(57)【要約】  本発明は、ＴＬＲ７／８アンタゴニストとして有用な、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得る組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2021533125.tif 000498
で表される化合物であって、式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−ＣＮである；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、０または１である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、０、１、または２である；および
ｔは、０、１、または２である、前記化合物、
またはその誘導体、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体、および／または上記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、またはその誘導体、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体、および／または上記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項３】
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、またはその誘導体、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体、および／または上記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項４】
環Ａおよび環Ｂが、
【化２】
2021533125.tif 000499
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその誘導体、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体、および／または上記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｃ（Ｒ４）２またはＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその誘導体、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体、および／または上記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項６】
各Ｒ４が、独立して、
【化３】
2021533125.tif 000500
【化４】
2021533125.tif 000501
【化５】
2021533125.tif 000502
【化６】
2021533125.tif 000503
【化７】
2021533125.tif 000504
【化８】
2021533125.tif 000505
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその誘導体、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体、および／または上記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項７】
各Ｒ５が、独立して、メチル、シクロプロピル、−Ｆ、または−ＣＦ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその誘導体、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体、および／または上記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項８】
式Ｉ−ａ、
【化９】
2021533125.tif 000506
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＦ３、または−ＯＭｅである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
各Ｒ４が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
各Ｒ５が、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
式Ｉ−ｂ、
【化１０】
2021533125.tif 000507
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＯＭｅである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
各Ｒ４が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
各Ｒ５が、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
式Ｉ−ｃ、
【化１１】
2021533125.tif 000508
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＣＮである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
各Ｒ４が、独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
各Ｒ５が、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
式Ｉ−ｄ、
【化１２】
2021533125.tif 000509
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、−ＣＮである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
各Ｒ４が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
各Ｒ５が、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
例１〜３８８から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容し得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
患者におけるまたは生体試料におけるＴＬＲ７／８（またはその突然変異体）活性を阻害するための方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を該患者へ投与するステップ、または該生体試料をそれに接触させるステップを含む、前記方法。
【請求項２７】
ＴＬＲ７／８媒介障害の処置を、これを必要とする患者において行う方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を該患者へ投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２８】
障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対象におけるがんを処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を該対象へ投与するステップを含む、前記方法。
【請求項３０】
ＴＬＲ７／８媒介障害の処置における使用のための化合物であって、該化合物は、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩から選択され、障害は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択される、
前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、トール様受容体７／８（ＴＬＲ７／８）アンタゴニストとしての式（Ｉ）で表される化合物と、免疫障害、およびＴＬＲ７／８過剰発現に関する他の疾患の処置におけるそれらの使用とを提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
異なる特異性をもつ１０種の受容体の遺伝子ファミリーを目下含むトール様受容体（ＴＬＲ）は、細胞の病原体パターン認識系の一部であるが、これは、様々な感染症（細菌、ウイルス、真菌類）に対して防御するために進化してきた。ＴＬＲの活性化によって、サイトカイン応答、例としてインターフェロンの放出および特異的免疫細胞の活性化を伴う前記応答に繋がる。組織において選択されたＴＬＲの機能発現は、極めて異なるものである。受容体の一部は、ＴＬＲ４（E. coliリポ多糖ＬＰＳによって刺激される(stimulated)）など、細胞表面に、例として上皮細胞上に、位置しているか、またはＴＬＲ３、７、８および９は、特異的免疫細胞中、エンドソーム膜に位置している。後者はすべて、核酸によって活性化されるが、様々なタイプの核酸を認識する。実例として、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ配列を含有する一本鎖ＤＮＡによって活性化され、ＴＬＲ７および８は、一本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化される。
【０００３】
ＴＬＲは、様々な自己免疫および炎症性疾患に関係しており、全身性エリテマトーデスの発症機序における役割がＴＬＲ７によって果たされるのが最も明白な例としてある（Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008）。加えて、ＴＬＲ８多形は、リウマチ性関節炎に関連する（Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010）。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の様々なインヒビターが記載されてきたが、さらなるＴＬＲインヒビターが所望されている。とりわけ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の１種以上のための阻害性モチーフを有するポリヌクレオチドが、対象（例として、自己免疫疾患または炎症性障害を有する患者）における免疫応答を厳密に阻害するのに必要とされている。
【０００４】
ＴＬＲ７、８または９のアゴニストによって誘導される強力な免疫活性化をがんの処置のために利用するという大奮闘(strong efforts)が、ここ数年、世界的な試みとして続いている。しかしながら、がん免疫治療は、失敗という長い歴史を経験してきた。だが近年、がん免疫監視と、それによる免疫細胞サブセットの機能とに対する知識が、劇的に向上した。ＴＬＲ７またはＴＬＲ９のアゴニストは、がん単独治療または併用治療のため、またはワクチンアジュバントとして、臨床開発中である。がん免疫治療のためのＴＬＲアゴニストアプローチは、例としてサイトカイン、インターフェロンまたは単価ワクチン接種を使用するこれまでの奮闘とは異なる。ＴＬＲアゴニストを媒介する免疫活性化は、特異的免疫細胞（主として樹状細胞およびＢ細胞、続いて他の細胞）を介し多面的であり、前記免疫活性化によって自然免疫応答および適応免疫応答がもたらされる。その上、１種のインターフェロンのみならず、むしろ多くの異なるアイソフォームが一斉に誘導され、Ｉ型（アルファ、ベータ）のみならず、ＩＩ型（ガンマ、ＮＫ細胞）もまた（間接的に）誘導される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021533125.tif 000002
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物および立体異性体を提供する。
【０００６】
別の側面において、本発明は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の二重(dual)アンタゴニストである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。別の側面において、本発明は、ＴＬＲ７／８に関する障害の処置および／または予防に好適な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。別の側面において、本発明は、哺乳動物の、とくにヒトの病態におけるＴＬＲ７／８の活性または機能をモジュレートする、とくに阻害することができる化合物を提供する。ある態様において、化合物は、非脳浸透性（non-brain penetrant）化合物である。ある態様において、化合物は、本発明の化合物の構造に起因して、脳浸透性化合物である。
【０００７】
本発明の別の側面に従うと、自己免疫障害の処置および／または予防のための方法が提供される。
【０００８】
別の側面に従うと、本発明は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８に選択的な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【０００９】
別の側面に従うと、本発明は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８に選択的な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ある態様の詳細な記載
１．  本発明の化合物の一般記載
ある側面において、本発明は、ＴＬＲ７／８のアンタゴニストを提供する。いくつかの態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を包含するが、ここで各異型(variable)は、本明細書に定義されおよび記載されるとおりである。
【００１１】
２．  化合物および定義
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを包含し、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書に使用されるとき、以下の定義が、別様の表示がなされない限り、適用され得る。本発明の目的上、化学元素は、Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの周期表に従い同定される。加えて、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されるとき、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する、直鎖(straight-chain)（すなわち、非分枝）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく（また本明細書中、「炭素環」、「脂環」または「シクロアルキル」とも言及される）、当該分子のその他の部分(the rest of the molecule)に対して単一の付着点を有する。別様に特定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を包含する。他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を包含する。なおかつ他の態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を包含し、さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を包含する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指すが、これは、芳香族ではなく、当該分子のその他の部分に対して単一の付着点を有する。例示の脂肪族基は、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどの、線状の(linear)または分枝の、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基およびそれらのハイブリッドである。
【００１３】
用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。例示の低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
用語「低級ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、またはリンのうち１以上（窒素、硫黄、またはリンのいずれの酸化形態；いずれの塩基性窒素の四級化形態、または；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）を包含する）を意味する。
【００１６】
用語「不飽和（の）」は、本明細書に使用されるとき、ある部分(a moiety)が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１７】
本明細書に使用されるとき、用語「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）飽和または不飽和の、直鎖状の(straight)または分枝の、炭化水素鎖」は、本明細書に定義されるとおり直鎖または分枝の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
【００１８】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは、正の整数であって、好ましくは１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで、または２から３までである。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
【００１９】
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１以上の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を包含するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２１】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」中に見られるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総勢５〜１４個の環員(ring members)を有する単環式および二環式の環系を指すが、ここで前記系中少なくとも１個の環は、芳香族であり、およびここで前記系中各環は、３〜７個の環員を包含する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明のある態様において、「アリール」は、芳香族環系を指す。例示のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であるが、これらは任意に、１以上の置換基を包含する。用語「アリール」の範囲内に包含されるのにはまた、それが本明細書に使用されるとき、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の、１以上の非芳香族環と縮合されているところの基もある。
【００２２】
単独で使用されるか、またはより大きな部分の一部、例として「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−(heteroar-)」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有する；環状アレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、１個から５個までのヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のいずれの酸化形態、および塩基性窒素の四級化形態を包含する。ヘテロアリール基は、限定せずに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書に使用されるとき、ヘテロ芳香族環が、１以上のアリール、脂環、またはヘテロシクリル環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでそのラジカルまたは付着点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを包含する。ヘテロアリール基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用されるが、これら用語のいずれも、任意に置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式(cyclic)ラジカル」、および「ヘテロ環(heterocyclic ring)」は、交換可能に使用され、安定した５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式のヘテロ環部分を指すが、前記ヘテロ環部分は、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上の、好ましくは１〜４個の、上に定義されたとおりのヘテロ原子を有する。ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環中、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）である。
【００２４】
ヘテロ環が、そのペンダント基にヘテロ原子または炭素原子にて付着され得、安定した構造体をもたらし、環原子のいずれも任意に置換されていてもよい。かかる飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを包含する。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」、および「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書中交換可能に使用され、これらはまた、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでラジカルまたは付着点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書に使用されるとき、用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。用語「部分的に不飽和（の）」は、複数部位の不飽和を有する環を網羅することを意図するが、本明細書に定義されるとおりのアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図しない。
【００２６】
本明細書に記載のとおり、本発明のある化合物は、「任意に置換されていてもよい」部分を包含する。一般に、用語「置換（されている）」は、用語「任意に」が先行するか否かに関わらず、指定部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（されている）」は、その構造体（例として、
【化２】
2021533125.tif 000003
は、少なくとも
【化３】
2021533125.tif 000004
を指す；および
【化４】
2021533125.tif 000005
は、少なくとも
【化５】
2021533125.tif 000006
を指す）から、明示的または黙示的のいずれかの１個以上の水素に適用される。別様の表示がなされない限り、「任意に置換されていてもよい」基は、その基の置換可能な各位置にて好適な置換基を有し、いずれか所定の構造体中１より多くの位置が、特定の基から選択される１より多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、どの位置でも同じかまたは異なるかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に開示される１以上の目的のためにそれらの生成、検出、ある態様においてそれらの回収、精製、および使用を可能にする状態に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。
【００２７】
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で任意に置換される、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であるが、ここで、各Ｒ○は、下に定義されるとおり任意に置換されており、および各Ｒ○は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの５〜６員環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ○のうち独立に存在する２個は、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの３〜１２員の単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）を形成するが、これらは、下に定義されるとおり、任意に置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ○（または、Ｒ○のうち独立した存在の２個がそれらの介在原子と一緒になることによって形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であるが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、および各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを包含する。
【００２９】
「任意に置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているかあるいは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な近接炭素へ結合されている好適な二価の置換基は：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているかあるいは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。
【００３０】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２を包含するが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでした置換されておらず、および各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。
【００３１】
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を包含する；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義されるとおり任意に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ†のうち独立した存在の２個が、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）を形成する。
【００３２】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であるが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、および各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。
【００３３】
ある態様において、本明細書に使用されるとき用語「任意に置換されていてもよい（任意置換）」、「任意置換アルキル」、「任意置換「任意置換アルケニル」、「任意置換アルキニル」、「任意置換炭素環式」、「任意置換アリール」、「任意置換ヘテロアリール」、「任意置換ヘテロ環式」、およびいずれか他の任意に置換されていてもよい基は、その基上の水素原子の１個、２個、または３個以上の、典型的な置換基での独立した置き換えによって、置換された基または非置換の基を指すが、前記典型的な置換基は、これらに限定されないが、以下を包含する：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロ環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロ環式、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−カルボシクリル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−  −アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクリル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチル。
【００３４】
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー応答等のない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、かつ合理的なリスク対効果比(benefit/risk ratio)に釣り合っている、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファ−スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等を包含する。
【００３５】
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。薬学的に許容し得るさらなる塩は、適切であるとき、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含する。
【００３６】
別様に言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、その構造体の全異性体の（例として、鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の））形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳの立体配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することも意味する。したがって、単一の立体化学の異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の）混合物は、本発明の範囲内である。そのように言明されない限り、本発明の化合物の互変異性体の全形態は、本発明の範囲内である。
【００３７】
加えて、そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された(isotopically enriched)１個以上の原子の存在でしか異ならない化合物を包含することも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、あるいは１３Ｃがまたは１４Ｃが濃縮された炭素により炭素の置き換えを包含する本構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの態様において、基は、１以上の重水素原子を含む。
【００３８】
式Ｉで表される化合物が、その同位体標識された形態を包含することも、さらにまた意図する。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、本化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であって、かつ周知の方法によって式Ｉで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば夫々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを包含する。式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグ、または上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有するそのいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、多数の有益な方法(beneficial ways)において使用され得る。例えば、同位体標識された式Ｉで表される化合物は、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体がその中へ組み込まれているが、医薬および／または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわち三重水素（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、簡易な調製および優れた検出能のため、とりわけ好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）を式Ｉで表される化合物中へ組み込むことは、同位体標識された本化合物のより高い代謝安定性のため、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増大されたin vivoでの半減期またはより小さい投薬量へ直接変えるが、これらは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい態様を表す。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、本文中の例の部においておよび調製の部において、合成スキームおよび関連記載に開示の手順を実行すること、同位体非標識の反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物によって置き換えることによって通常調製され得る。
【００３９】
重水素（２Ｈ）はまた、一次動的同位体効果(the primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るためという目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次動的同位体効果は、同位体核(isotopic nuclei)の交換に起因する化学反応の速度変化であるが、これは順に、この同位体交換後の共有結合形成に要する基底エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合の基底エネルギーの低下をもたらし、よって律速の結合切断の速度低下を引き起こす。結合切断が、鞍点領域においてまたはその付近において、多重生成(multi-product)反応と同調して(along the coordinate of)生じる場合、生成物の分布比率は実質的に変更され得る。説明のため：重水素が、炭素原子へ交換不可能な位置にて結合した場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度の差異は典型的である。この速度の差異が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物へ首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、劇的に修正され得、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
【００４０】
治療剤を発見および開発したとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態パラメータを最適化することができる薬物動態プロファイルが劣る多くの化合物が、酸化的代謝を受けやすいと推測することは合理的である。目下入手可能なin vitro肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して安定性が改善された式Ｉで表される重水素化化合物の合理的設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増大の観点；および低減されたクリアランス、用量および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
【００４１】
以下は、上を説明することを意図する：酸化的代謝攻撃の潜在的複数部位（例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合した水素原子）を有する式Ｉで表される化合物は、水素原子の様々な組み合わせが（これら水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが、重水素原子によって置き換えられるように）重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善されている程度の、好ましくかつ正しい決定を可能にする。このように、親化合物の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として最大１００％まで延長され得ることが決定される。
【００４２】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝産物を減らすかまたは除くために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、毒性代謝産物が、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を通して生じる場合、重水素化類似体は、特定の酸化が律速ステップではないとしても、不要な代謝産物の生成を大いに減らすかまたは除くであろうことが合理的に推測され得る。重水素−水素交換に関する技術水準についてのさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993から見出され得る。
【００４３】
本明細書に使用されるとき、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性をもつ標的へ結合するか、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある態様において、モジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４４】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書に使用されるとき、本発明の化合物またはその組成物を含む試料とＴＬＲ７／８（および該化合物またはその組成物が存在しないＴＬＲ７／８を含む同等の試料）との間のＴＬＲ７／８活性の測定可能な変化を意味する。
【００４５】
本発明によって想定される置換基および異型の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、製造を可能にするのに充分な安定性を保有し、かつ本明細書に詳述される目的（例として、対象への治療的または予防的な投与）に有用な充分な期間、化合物の全体性を維持する化合物を指す。
【００４６】
本明細書の異型のいずれの定義における化学基のリストの列挙は、いずれか単一の基またはリストにある基の組み合わせとしてのその異型の定義を包含する。本明細書の異型のための態様の列挙は、いずれか単一の態様としてまたはいずれか他の態様またはそれらの部分と組み合わせたその態様を包含する。
【００４７】
３．  例示化合物の記載
一側面によると、本発明は、式Ｉ、
【化６】
2021533125.tif 000007
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供するが、式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−ＣＮである；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、０または１である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、０、１、または２である；ならびに
ｔは、０、１、または２である。
【００４８】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅである。
【００４９】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
【００５０】
ある態様において、Ｒ１は、−ＯＭｅである。
【００５１】
ある態様において、Ｒ１は、−ＯＥｔである。
【００５２】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００５３】
ある態様において、環Ａは、Ｃ６アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する６員の単環式ヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００５４】
ある態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００５５】
ある態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００５６】
ある態様において、環Ｂは、Ｃ６アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００５７】
ある態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００５８】
ある態様において、環Ａおよび環Ｂは、
【化７】
2021533125.tif 000008
である。
【００５９】
ある態様において、環Ａおよび環Ｂは、
【化８】
2021533125.tif 000009
である。
【００６０】
ある態様において、環Ａおよび環Ｂは、
【化９】
2021533125.tif 000010
である。
【００６１】
ある態様において、環Ａおよび環Ｂは、
【化１０】
2021533125.tif 000011
である。
【００６２】
ある態様において、環Ａおよび環Ｂは、
【化１１】
2021533125.tif 000012
である。
【００６３】
ある態様において、環Ａおよび環Ｂは、
【化１２】
2021533125.tif 000013
である。
【００６４】
ある態様において、環Ａおよび環Ｂは、
【化１３】
2021533125.tif 000014
である。
【００６５】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、−Ｈである。
【００６６】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６７】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、あるいは直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよいである。
【００６８】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルである；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６９】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００７０】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｆである。
【００７１】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、−Ｈである。
【００７２】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７３】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、あるいは直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７４】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、メチルである。
【００７５】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルである；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７６】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００７７】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、−Ｆである。
【００７８】
ある態様において、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、またはＯである。
【００７９】
ある態様において、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２である。ある態様において、Ｘは、ＣＨ２である。
【００８０】
ある態様において、Ｘは、Ｏである。
【００８１】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈである。
【００８２】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８３】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、あるいは直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８４】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルである；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８５】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８６】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８７】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８８】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化１４】
2021533125.tif 000015
【化１５】
2021533125.tif 000016
【化１６】
2021533125.tif 000017
【化１７】
2021533125.tif 000018
【化１８】
2021533125.tif 000019
【化１９】
2021533125.tif 000020
【化２０】
2021533125.tif 000021
である。
【００８９】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化２１】
2021533125.tif 000022
【化２２】
2021533125.tif 000023
である。
【００９０】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、−Ｈである。
【００９１】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９２】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、あるいは直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９３】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルである；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９４】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００９５】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、シクロプロピル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。
【００９６】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して
【化２３】
2021533125.tif 000024
−Ｆ、または−ＣＦ３である。
【００９７】
ある態様において、ｒ＝１である。ある態様において、ｔ＝１である。ある態様において、ｎ＝０である。ある態様において、ｐ＝０である。ある態様において、ｎ＝０かつｐ＝０の両方である。ある態様において、ｒ＝１かつｔ＝１である。ある態様において、ｒ＝１かつｔ＝１かつｋ＝１である。ある態様において、ｒ＝１かつｔ＝１かつｋ＝１かつｎ＝０かつｐ＝０である。
【００９８】
ある態様において、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【００９９】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ａ
【化２４】
2021533125.tif 000025
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供するが、式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、およびｔの各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１００】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３または−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ１は、−ＯＭｅである。
【０１０１】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、各Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化２５】
2021533125.tif 000026
である。ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化２６】
2021533125.tif 000027
である。
【０１０２】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチルである。
【０１０３】
ある態様において、ｒ＝１かつｔ＝１であり、すなわち、１つの置換基Ｒ４および１つの置換基Ｒ５をもつ態様である。ある態様において、これらの単一置換基Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化２７】
2021533125.tif 000028
および
【化２８】
2021533125.tif 000029
であるか、または
【化２９】
2021533125.tif 000030
および
【化３０】
2021533125.tif 000031
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化３１】
2021533125.tif 000032
および
【化３２】
2021533125.tif 000033
である。
【０１０４】
ある態様において、式Ｉ−ａで表される化合物は、式Ｉ−ａａ：
【化３３】
2021533125.tif 000034
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５の各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１０５】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３または−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ１は、−ＯＭｅである。
【０１０６】
ある態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、Ｒ４は、
【化３４】
2021533125.tif 000035
である。ある態様において、Ｒ４は、
【化３５】
2021533125.tif 000036
である。
【０１０７】
ある態様において、Ｒ５は、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ５は、メチルである。
【０１０８】
ある態様において、置換基Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化３６】
2021533125.tif 000037
および
【化３７】
2021533125.tif 000038
であるか、または
【化３８】
2021533125.tif 000039
および
【化３９】
2021533125.tif 000040
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化４０】
2021533125.tif 000041
および
【化４１】
2021533125.tif 000042
である。
【０１０９】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ｂ
【化４２】
2021533125.tif 000043
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供するが、式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、およびｔの各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１１０】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＯＭｅである。
【０１１１】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、各Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化４３】
2021533125.tif 000044
である。ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化４４】
2021533125.tif 000045
である。
【０１１２】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチルである。
【０１１３】
ある態様において、ｒ＝１かつｔ＝１であり、すなわち、１つの置換基Ｒ４および１つの置換基Ｒ５をもつ態様である。ある態様において、これらの単一置換基Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化４５】
2021533125.tif 000046
および
【化４６】
2021533125.tif 000047
であるか、または
【化４７】
2021533125.tif 000048
および
【化４８】
2021533125.tif 000049
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化４９】
2021533125.tif 000050
および
【化５０】
2021533125.tif 000051
である。
【０１１４】
ある態様において、式Ｉ−ｂで表される化合物は、式Ｉ−ｂａ：
【化５１】
2021533125.tif 000052
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５の各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１１５】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＯＭｅである。
【０１１６】
ある態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、Ｒ４は、
【化５２】
2021533125.tif 000053
である。ある態様において、Ｒ４は、
【化５３】
2021533125.tif 000054
である。
【０１１７】
ある態様において、Ｒ５は、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ５は、メチルである。
【０１１８】
ある態様において、置換基Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化５４】
2021533125.tif 000055
および
【化５５】
2021533125.tif 000056
であるか、または
【化５６】
2021533125.tif 000057
および
【化５７】
2021533125.tif 000058
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化５８】
2021533125.tif 000059
および
【化５９】
2021533125.tif 000060
である。
【０１１９】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ｃ
【化６０】
2021533125.tif 000061
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供するが、式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、およびｔの各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１２０】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１２１】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、各Ｒ４は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、各Ｒ４は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。
【０１２２】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化６１】
2021533125.tif 000062
である。
【０１２３】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチルである。
【０１２４】
ある態様において、ｒ＝１かつｔ＝１であり、すなわち、１つの置換基Ｒ４および１つの置換基Ｒ５をもつ態様である。ある態様において、これらの単一置換基Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化６２】
2021533125.tif 000063
および
【化６３】
2021533125.tif 000064
であるか、または
【化６４】
2021533125.tif 000065
および
【化６５】
2021533125.tif 000066
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化６６】
2021533125.tif 000067
および
【化６７】
2021533125.tif 000068
である。
【０１２５】
ある態様において、式Ｉ−ｃで表される化合物は、式Ｉ−ｃａ：
【化６８】
2021533125.tif 000069
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５の各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１２６】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１２７】
ある態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、Ｒ４は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、各Ｒ４は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。
【０１２８】
ある態様において、Ｒ４は、独立して、
【化６９】
2021533125.tif 000070
である。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ５は、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ５は、メチルである。
【０１３０】
ある態様において、置換基Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化７０】
2021533125.tif 000071
および
【化７１】
2021533125.tif 000072
であるか、または
【化７２】
2021533125.tif 000073
および
【化７３】
2021533125.tif 000074
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化７４】
2021533125.tif 000075
および
【化７５】
2021533125.tif 000076
である。
【０１３１】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ｄ
【化７６】
2021533125.tif 000077
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供するが、式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、およびｔの各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１３２】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１３３】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、各Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１３４】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化７７】
2021533125.tif 000078
である。
【０１３５】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチルである。
【０１３６】
ある態様において、ｒ＝１かつｔ＝１であり、すなわち、１つの置換基Ｒ４および１つの置換基Ｒ５をもつ態様である。ある態様において、これらの単一置換基Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化７８】
2021533125.tif 000079
および
【化７９】
2021533125.tif 000080
であるか、または
【化８０】
2021533125.tif 000081
および
【化８１】
2021533125.tif 000082
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化８２】
2021533125.tif 000083
および
【化８３】
2021533125.tif 000084
である。
【０１３７】
ある態様において、式Ｉ−ｄで表される化合物は、式Ｉ−ｄａ：
【化８４】
2021533125.tif 000085
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５の各々は、上に定義されているとおりであって、本明細書の上の態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されている。
【０１３８】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１３９】
ある態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１４０】
ある態様において、Ｒ４は、独立して、
【化８５】
2021533125.tif 000086
である。
【０１４１】
ある態様において、Ｒ５は、メチル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ５は、メチルである。
【０１４２】
ある態様において、Ｒ４およびＲ５は、互いに対して相対的にｃｉｓ−立体配置を有し、すなわち、それらの配向は、
【化８６】
2021533125.tif 000087
および
【化８７】
2021533125.tif 000088
であるか、または
【化８８】
2021533125.tif 000089
および
【化８９】
2021533125.tif 000090
であるかのいずれかである。いくつかの態様において、それらの配向は、
【化９０】
2021533125.tif 000091
および
【化９１】
2021533125.tif 000092
である。
【０１４３】
いくつかの態様において、本発明は、上に描かれる化合物から選択されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４４】
様々な構造の描写は、付着された基、ラジカル、電荷、または対イオンがないヘテロ原子を示していることがある。当業者は、かかる描写が、ヘテロ原子が水素へ付着されていることを指し示すことを意図していることに気付いている。（例として、
【化９２】
2021533125.tif 000093
は、
【化９３】
2021533125.tif 000094
であると理解される）。
【０１４５】
ある態様において、本発明の化合物は、下の例に提供されるスキームに従い合成された。
【０１４６】
４．  使用、製剤化および投与
薬学的に許容し得る組成物
他の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＬＲ７／８またはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＬＲ７／８またはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。
【０１４７】
用語「患者」または「対象」は、本明細書に使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４８】
用語「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、これとともに製剤化される化合物の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、たとえば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性の脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質（cellulose-based substances）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含するがこれらに限定されない。
【０１４９】
「薬学的に許容し得る誘導体」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能な本発明の化合物の、いずれの非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体をも意味する。
【０１５０】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に（rectally）、経鼻的に（nasally）、口腔に（buccally）、経膣的に、または埋込型リザーバー（an implanted reservoir）を介して、投与される。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の（intra-synovial）、大槽内の、髄腔内の、肝内の、病巣内の、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態（Sterile injectable forms）は、水性のまたは油脂性の懸濁液を包含する。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従い製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、であってもよい。採用される許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。
【０１５１】
この目的において、採用されるいずれの当たり障りのない（bland）固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤（injectables）の調製において有用であるが、前記注射剤としては、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油（とくにそれらのポリオキシエチル化型）がある。これら油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（エマルションおよび懸濁液を包含する薬学的に許容し得る剤形の製剤化において一般的に使用される）をも含有する。Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤（bioavailability enhancers）などの一般的に使用される他の界面活性剤もまた、薬学的に許容し得る固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているが、製剤化の目的において使用される。
【０１５２】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、いずれの経口的に許容し得る剤形において経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のための有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性の懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望するなら、ある甘味剤、香味剤または着色剤もまた、任意に加えられる。
【０１５３】
代わりに、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらは、前記剤を非刺激性の（non-irritating）好適な賦形剤と混合することによって調製され得、前記賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であるところ、直腸において融解して薬物を放出であろう。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
【０１５４】
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、とくに、目、皮膚、または下部腸管の疾患を包含する処置の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能なエリアまたは器官を包含するとき、局所的にも投与される。好適な局所製剤は、これら各エリアまたは器官のために容易に調製される。
【０１５５】
下部腸管のための局所適用は、経直腸座薬製剤（上を参照）でまたは好適な浣腸製剤で遂げられ得る。局所的に経皮性のパッチもまた、使用される。
【０１５６】
局所適用のために提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適な軟膏に製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水である。代わりに提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されない。
【０１５７】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって任意に投与される。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水における溶液、採用するベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤（promoters）、フッ素化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製される。
【０１５８】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品とともに、または食品を伴わずに投与されてもよい。いくつかの態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品を伴わずに投与される。他の態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品とともに投与される。
【０１５９】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と任意に組み合わせられる本発明の化合物の量は、処置される宿主（host）、投与の具体的なモードに依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。
【０１６０】
いずれの具体的な患者のための特定の投薬量および処置レジメンが、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食生活(diet)、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、および処置される具体的な疾患の重症度を包含する様々な因子に依存するであろうこともまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の具体的か化合物に依存するであろう。
【０１６１】
化合物および薬学的に許容し得る組成物の使用
本発明はさらにまた、ＴＬＲ７／８関連障害を患う対象を処置するための方法に関し、前記方法は、式Ｉおよび関連式で表される化合物の有効量を該対象へ投与することを含む。
【０１６２】
本発明の化合物は、ＴＬＲ７活性化に応答するがんのための抗がん剤として有用である。ある態様において、がんは、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、結腸（colon）、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓（kidney）、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓部（renal）、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部のがん；遺伝性がん、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性および急性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位のがんおよびＡＩＤＳ関連悪性腫瘍を包含するが、これらに限定されない。
【０１６３】
ある態様において、本発明の化合物は、皮膚または腎臓のがんを処置するために使用される。ＴＬＲ７の活性化に対する所定のがんの感度は、これらに限定されないが、原発性または転移性の腫瘍細胞量（tumor load）の減少（微縮小、部分縮小または完全縮小）の測定、血液像の変更、変更されたホルモンまたはサイトカインの血中濃度、腫瘍細胞量のさらなる増大の阻害、患者における疾患の安定化、疾患に関係のあるバイオマーカーまたは代用マーカーの査定、患者の延長された全生存期間（prolonged overall survival）、患者の疾患進行への延長された時間、患者の進行のない延長された生存期間、患者の疾患のない延長された生存期間、患者の改善された生活の質、または疾患の共存症のモジュレーション（例えば、これらに限定されないが、疼痛、悪液質、モビリゼーション、入院、変更された血液像、減量、創傷治癒、発熱）によって査定され得る。
【０１６４】
本発明による化合物はさらに、数多の異なる角度から免疫応答をモジュレートし得る（これによって、様々な障害の処置においてこれらを有用なものにさせる）免疫応答修飾因子（immune response modifiers）として有用であってもよい。
【０１６５】
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のとおりの化合物を使用して、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のインヒビター（例として、ＴＬＲインヒビター）を個体へ投与することを含む、個体の免疫応答を阻害する方法である。いくつかの変形（variations）において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性のおよびＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の、ＴＬＲ８依存性の、および別のＴＬＲ依存性の免疫応答を阻害する。そのように注記されない限り、用語ＴＬＲインヒビターは、本明細書に開示のＴＬＲインヒビターのいずれか１種を指す。いくつかの好ましい態様において、個体は、ヒト患者である。
【０１６６】
免疫調節の方法は、本開示によって提供され、免疫応答を包含するがこれに限定されない免疫応答を抑制および／または阻害するものを包含する。本開示はまた、自己免疫に関連する症状を包含するがこれに限定されない不要な免疫活性化に関連する症状を回復させるための方法をも提供する。本明細書に記載の方法による免疫抑制および／または阻害は、免疫応答の不要な活性化に関連する障害を患う個体を包含する個体に対して実践されてもよい。本開示はまた、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に誘導される応答を（例として、in vitroまたはin vivoで）阻害するための方法をも提供する。いくつかの変形において、細胞は、免疫応答に寄与する細胞からの応答を阻害するのに有効な量でＴＬＲインヒビターに接触させられる。
【０１６７】
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の阻害は、サイトカインに応答する様々な疾患または障害を処置および／または予防するのに有用である。ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８インヒビターが処置として使用されてもよい状態は、自己免疫疾患および炎症性障害を包含するが、これらに限定されない。本明細書に提供されるのは、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のインヒビターを個体へ投与することを含む、個体における疾患または障害を処置または予防する方法である。さらに提供されるのは、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のインヒビターを疾患または障害を有する個体へ投与することを含む、疾患または障害に関連する症状を回復させるための方法である。疾患または障害の発症を予防または遅延させるための方法もまた、本明細書に提供されるが、前記方法は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のうち１種以上のインヒビターの有効量を、疾患または障害を有する個体へ投与することを含む。ある態様において、インヒビターは、本明細書に記載のとおりの化合物である。
【０１６８】
本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連する。さらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患の１以上の症状を回復させる。なおもさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患を処置する。いっそうさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患の発症を予防または遅延する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性のおよびＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの側面において、少なくとも１種のＴＬＲインヒビターは、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で投与される。
【０１６９】
本明細書に提供されるのにはまた、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８インヒビターを個体へ投与することを含む、個体における自己免疫疾患を処置または予防する方法もある。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、関節痛、抗核抗体陽性、頬部発疹、または円板状発疹（discoid rash）によって特徴付けられる。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織、および／または結合組織に関連する。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、個体において、皮膚、筋組織、および／または結合組織の症状からは分からない。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、全身性である。自己免疫疾患は、限定せずに、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病（diabetes mellitus）、多発性硬化症（ＭＳ）、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、硬化性胆管炎、全身型の（systemic onset）関節炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、強皮症、シェーグレン病、白斑、多発筋炎、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、下垂体機能低下症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、自己免疫性皮膚疾患、ブドウ膜炎、悪性貧血、および副甲状腺機能低下症を包含する。自己免疫疾患はまたは、限定せずに、多発性血管炎重複症候群、川崎病、サルコイドーシス、糸球体腎炎、および寒冷症をも包含してもよい。
【０１７０】
いくつかの側面において、自己免疫疾患は、関節炎、膵炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、ループス、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、全身型の関節炎、および過敏性腸症候群でからなる群から選択される。
【０１７１】
他の側面において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、自己免疫性皮膚疾患、および多発性硬化症からなる群から選択される。
【０１７２】
他の側面において、自己免疫疾患は、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、およびＩ型糖尿病からなる群から選択される。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、糸球体腎炎である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、腎盂炎である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、硬化性胆管炎である。いくつかの側面において、自己免疫障害は、乾癬である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、リウマチ様疾患または障害である。いくつかの側面において、リウマチ様疾患または障害は、リウマチ性関節炎である。いくつかの側面において、疾患は、糖尿病および／または糖尿病関連疾患もしくは障害である。いくつかの側面において、ここで自己免疫疾患は、ＲＮＡ含有免疫複合体に関連する。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、シェーグレン疾患である。
【０１７３】
本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、炎症性障害に関連する。本明細書に使用されるとき、用語「炎症性障害」は、知られている自己免疫性の構成要素（例として、アテローム性動脈硬化症、喘息等）のない炎症性状態を網羅する。さらなる側面において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害の１以上の症状を回復させる。なおもさらなる側面において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害を処置する。いっそうさらなる側面において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害の発症を予防または遅延する。いくつかの側面において、炎症性障害は、非リウマチ性関節炎、腎線維症、および肝線維症からなる群から選択される。いくつかの側面において、炎症性障害は、界面皮膚炎である。いくつかのさらなる側面において、界面皮膚炎は、扁平苔癬、苔癬型皮疹、扁平苔癬様角化症、線状苔癬、慢性苔癬状角化症、多形紅斑、固定薬疹、苔癬状粃糠疹、光毒性皮膚炎、放射性皮膚炎、ウイルス性発疹症、皮膚筋炎、第２期梅毒、硬化性萎縮性苔癬、菌状息肉腫、水疱性類天疱瘡、黄色苔癬、汗孔角化症、慢性萎縮性肢端皮膚炎、および退行性の（regressing）黒色腫からなる群から選択される。いくつかの側面において、炎症性状態は、アトピー性皮膚炎（湿疹）などの皮膚障害である。いくつかの側面において、炎症性障害は、薬物性の肝臓および／または膵臓の炎症などの無菌性炎症状態である。いくつかのさらなる側面において炎症性疾患は、炎症性肝臓障害である。いくつかの他のさらなる側面において、炎症性疾患は、炎症性膵障害である。
【０１７４】
本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、慢性の病原体刺激（stimulation）に関連する。いくつかの変形において、免疫応答は、ＨＩＶによる感染に関連する。さらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患または障害のうち１以上の症状を回復させる。なおもさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患または障害を処置する。いっそうさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患または障害の発症を予防または遅延する。本明細書に提供される他の変形は、ＨＩＶにさらされたかまたは感染された個体の免疫阻害治療に関する。ＨＩＶにさらされたかまたは感染された個体へのＴＬＲインヒビターの投与は、ＨＩＶに誘導されるサイトカイン生成の抑制をもたらす。いくつかの側面において、少なくとも１種のＴＬＲインヒビターは、ＨＩＶにさらされたかまたは感染された個体において、ＨＩＶに誘導されるサイトカイン生成を抑制するのに有効な量で投与される。
【０１７５】
本明細書に提供されるのは、個体におけるTLR7および／またはTLR8依存性の免疫応答を阻害するための方法であって、前記方法は、ＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連する。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、リウマチ性関節炎の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、多発性硬化症の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、ループスである。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、ループスの１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、膵炎である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、膵炎の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、糖尿病である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、糖尿病の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、疾患は、シェーグレン疾患である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、シェーグレン疾患の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、炎症性障害に関連する。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、炎症性障害の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、慢性の病原体刺激に関連する。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、慢性の病原体刺激の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、ＨＩＶでの感染に起因するウイルス性疾患に関連する。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、ＨＩＶでの感染に起因するウイルス性疾患の１以上の症状を抑制するのに有効である。いずれかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９のうち１種以上のための阻害性モチーフを含むポリヌクレオチドである。
【０１７６】
個体へのＴＬＲインヒビターの投与を伴う方法のいずれかのいくつかの態様において（例として、免疫応答を阻害するか、自己免疫疾患または炎症性障害を処置するか、または予防する方法等）、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る安全性プロファイルを有する。ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓、膵臓、または他の器官の許容し得る程度に低い（もしあれば）毒性を包含する治療的に許容し得る組織学的プロファイルを有する。時折、ポリヌクレオチドは、肝臓、腎臓および膵臓などのある器官に対する毒性と関連する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、予測しないかつ有利な安全性プロファイルを有する。いくつかの態様において、安全性プロファイルは、毒性、組織学的プロファイル、および／または壊死（例として、肝臓、腎臓および／または心臓）の評価を包含する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得るレベルの毒性を有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、他のＴＬＲインヒビターと比較して低減されたレベルの毒性を有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、処置された個体の当初の体重と比較して、体重の治療的に許容し得る低減を誘導する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、総体重において５％、７．５％、１０％、１２．５、または１５％未満の低減を誘導する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓および／または心臓の評価の際、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る壊死スコアを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された壊死および／またはより良好な（例として、より低い）壊死スコアを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された腎細胞および／または肝細胞の壊死スコア、および／またはより良好な腎細胞および／または肝細胞の壊死スコアを有する。
【０１７７】
いくつかの態様において、本発明のあるＴＬＲインヒビターは、非脳浸透性化合物である。これらのＴＬＲインヒビターは、必ずしもＴＬＲインヒビターによる血液脳関門（ＢＢＢ）の浸透を必要としないかもしくはその恩恵を受けないものである、またはＢＢＢの浸透がそれにとって望ましくないものである、患者の障害または疾患の予防および／または処置に有用であり得る。
【０１７８】
結果的に、本発明は、動物、とくに哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＴＬＲ７を活性化させる方法を提供するが、前記方法は、有効量の式Ｉで表される化合物を動物へ投与することを含む。免疫応答の阻害のためのすべての組成物と同様に、具体的なＴＬＲインヒビター製剤の有効量およびその投与の方法は、個体、どのような状態が処置されることになっているのか、当業者には明らかな他の因子に基づき変動し得る。化合物の有効量は、当該技術分野において知られている因子に従って変動するであろうが、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。
【０１７９】
本発明はまた、有効量の式Ｉで表される化合物を動物へ投与することを含む、動物におけるウイルス感染症を処置する方法をも提供する。ウイルス感染症を処置または阻害するのに有効な量は、未処置の対照動物と比較して、ウイルス性の病変、ウイルス量、ウイルス産生速度、および死亡率などのウイルス感染症の兆候のうち１以上の低減を引き起こすであろう量である。正確な量は、当該技術分野において知られている因子に従って変動するであろうが、ＴＬＲ７の活性化に関して上に指し示されるとおりの用量、または約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。
【０１８０】
様々な態様において、式（Ｉ）および関連式で表される化合物は、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のＴＬＲ７／８へ結合するためのＩＣ５０を呈する。
【０１８１】
本発明の方法は、in-vitroまたはin-vivoでのいずれかで実施され得る。具体的な細胞の、本発明による化合物での処置に対する感受性は、研究過程であるかまたは臨床適用であるかに関わらず、in-vitro試験によって具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物(a culture of the cell)は、活性剤がＴＬＲ７／８活性の阻害することができるのに充分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。In-vitroでの処置は、生検試料または細胞株からの培養した細胞(cultivated cells)を使用して実行され得る。
【０１８２】
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば霊長類種、具体的にはヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する、齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等にも属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象となるものであって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１８３】
シグナル伝達経路の同定のため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードのあるステージの決定のため、相互作用する化合物は、シグナルをモジュレートするために利用され得る。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願に言及される臨床疾患において、ＴＬＲ７／８依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
【０１８４】
その上、予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための式（Ｉ）に従う化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の次の教示は、ＴＬＲ７／８活性の阻害のための化合物の使用に対して制限なく、有効(valid)かつ適用可能であると考えられる。
【０１８５】
本発明はまた、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用にも関する。さらにまた、本発明は、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。ある態様において、本発明は、ＴＬＲ７／８媒介障害の予防的または治療的処置のための医薬の生産のための、式Ｉに従う化合物またはその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１８６】
式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩はさらにまた、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として採用され得る。医薬は、好ましくは、化学作用によらない(non-chemical)やり方で、例として、活性成分を、少なくとも１種の固体の、流動体のおよび／または半流動体の担体あるいは賦形剤を、任意に、適切な剤形の他の活性物質の１種以上(a single or more)と併せ、組み合わせることによって、調製される。
【０１８７】
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物は、疾患の発病前またはその後に、１回または数回投与されることで、治療として作用し得る。本発明に関する使用の先述の化合物および医薬品は、治療的処置のために具体的に使用される。治療的に関係する効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和するか、あるいは疾患または病理学的状態に関連するかまたはその原因となる１以上の生理学的または生化学的パラメータを、部分的にまたは完全に、正常に戻す。モニタリングは、例として、応答をブーストして疾患の病原体および／または症状を完全になくすために、化合物が区別できる間隔で投与されるという条件で、ある種の処置と考えられる。同一の化合物または異なる化合物のいずれかが、適用され得る。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するためにも、またはＴＬＲ７／８活性に関連する障害の発生を前もって予防するためさえも、またはその生じて継続する症状を処置するために、使用され得る。
【０１８８】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性の素質(a familial disposition)、遺伝的欠陥、または先に生じた疾患などの、先述の生理学的または病理学的の状態のためのいずれの前提条件をも保有している場合、賢明である。
【０１８９】
本発明はさらにまた、本発明による少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を含む（あらゆる比率でのこれらの混合物も包含する）医薬に関する。ある態様において、本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
【０１９０】
本発明の意味における「医薬」は、式（Ｉ）で表される１以上の化合物またはその調製物(例として医薬組成物または医薬製剤)を含み、かつ、ＴＬＲ７／８活性に関連する疾患を患う患者の予防法、治療、経過観察またはアフターケアにおいて、彼らの全身状態のまたは生命体の具体的な領域の状態の病原体による変更(a pathogenic modification)が、少なくとも一時的にしか定着し得ないように使用され得る、医学分野におけるいずれの剤でもある。
【０１９１】
様々な態様において、活性成分は、単独で、または他の処置と組み合わせて投与されてもよい。相乗効果は、医薬組成物中１種より多くの化合物を使用することによって達成されてもよい、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、活性成分として少なくとももう１種の他の剤（式（Ｉ）で表される別の化合物または異なる構造の骨組みの化合物のいずれかである）と組み合わせられる。活性成分は、同時にまたは連続的に使用され得る。
【０１９２】
本開示のＴＬＲインヒビターは、１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。本明細書に記載のとおり、ＴＬＲインヒビターは、生理学的に許容し得る担体と組み合わせられ得る。本明細書に記載の方法は、抗炎症剤の投与などの、障害のための標準療法を補う他の治療と組み合わせて実践されてもよい。
【０１９３】
いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりのＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドと組み合わせて投与される。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、グルココルチコステロイドである。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、鉱質コルチコイドである。コルチコステロイドは、コルチコステロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、コルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Cortone）、アルドステロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、デキサメタゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Decadron）、プレドニゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Prelone）、フルドロコルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、ヒドロコルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、コルチゾールまたはCortef）、ヒドロキシコルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、ベタメタゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Celestone）、ブデソニドおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Entocort EC）、メチルプレドニゾロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Medrol）、プレドニゾロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Deltasone、Crtan、Meticorten、Orasone、またはSterapred）、トリアムシノロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、KenacortまたはKenalog）等を包含するが、これらに限定されない。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンまたは誘導体、そのプロドラッグ、異性体または類似体である。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾンまたは誘導体、そのプロドラッグ、異性体または類似体である。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾンである。
【０１９４】
いくつかの態様において、コルチコステロイドは、１日あたり約０．００１ｍｇ〜１ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、４０〜８０ｍｇ、８０〜１２０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜５００ｍｇ、または５００ｍｇ〜１０００ｍｇの間のいずれかで投与される。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇ、または３５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの間のいずれかで投与される。
【０１９５】
いくつかの態様において、併用治療において使用されるＴＬＲインヒビターは、送達されるＴＬＲインヒビターの量で与えられるが、例えば、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または１〜２０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１９６】
いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドを包含するがこれに限定されない１種以上の追加の治療剤と同時に投与される（同時投与）。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドを包含するがこれに限定されない１種以上の追加の治療剤と連続的に投与される（連続投与）。いくつかの態様において、連続投与は、ＴＬＲインヒビターまたは追加の治療剤を、約１分間、５分間、３０分間、１時間、５時間、２４時間、４８時間、または１週間以内のいずれかに続けて投与することを包含する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、追加の治療剤と同じ投与ルートによって投与される。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、追加の治療剤とは異なる投与ルートによって投与される。いくつかの態様において、追加の治療剤は、非経口的に（例として、中心静脈ライン、動脈内の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、皮内の、または皮下の注射）、経口的に、胃腸に、局所的に、鼻咽頭に、および経肺的に（例として吸入または鼻腔内に）投与される。いくつかの態様において、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。
【０１９７】
式Ｉで表される開示の化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的においてがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。
【０１９８】
上に定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示の式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療(medicinal therapy)を伴ってもよい。かかる薬物治療（例として、化学治療または標的治療）は、以下の抗腫瘍剤のうち１種以上を包含するが、好ましくはそのうち１種を包含する：
アルキル化剤：アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など；
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ改変剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など；
トポイソメラーゼインヒビター：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
微小管修飾因子：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；
抗代謝産物：アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール2,3、トリメトトレキサートなど；
抗がん抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など；
アロマターゼインヒビター：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小分子キナーゼインヒビター：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など；
光増感剤：メトキサレン3；ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など；
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ２ａ3、インターフェロン アルファ２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン1,3、組み換えインターフェロン ベータ−１ａ4など；
薬物コンジュゲート：デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など；
ワクチン：シプリューセル3；ビテスペン3、エメペピムト−Ｓ3、オンコバックス(oncoVAX)4、リンドペピムト3、トロバックス(troVax)4、MGN-16014、MGN-17034など；ならびに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビリルジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル(immucothel)4、ベリノスタット3、MGN-17034。
（1 Prop. INN（提案された国際一般名）；2 Rec. INN（推奨された国際一般名）；3 USAN（米国一般名）；4ＩＮＮなし）。
【０１９９】
いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと１以上の追加の治療剤との組み合わせは、ＴＬＲインヒビターまたは追加の治療剤が単独で投与されるときに投与される有効量と比較して、同じ結果を達成するために投与されるＴＬＲインヒビターおよび／または１以上の追加の治療剤の有効量（投薬体積(dosage volume)、投薬濃度(dosage concentration)、および／または投与される総薬物用量(total drug dose)を包含するが、これらに限定されない）を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターとコルチコステロイドとの組み合わせは、単独で投与されるコルチコステロイドと比較して、投与されるコルチコステロイドの有効量を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤の単独投与と比較して、治療剤投与の頻度を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤の単独投与と比較して、総処置期間を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤の単独投与に関連する副作用を低減させる。いくつかの態様において、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンまたは誘導体、そのプロドラッグ、異性体または類似体である。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。いくつかの態様において、有効量のＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、有効量のＴＬＲインヒビターまたは追加の治療剤の単独と比較して、より効率的である。
【０２００】
ＴＬＲインヒビターはまた、体液性および／または細胞媒介免疫応答のいずれかをモジュレートするいずれの材料（例えば、生のウイルス性の、細菌性の、または寄生性の免疫原；不活性化ウイルスの、腫瘍由来の、原生動物の、生命体由来の、真菌性の、または細菌性の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞(cellular)ワクチン；ＤＮＡワクチン；組み換えタンパク質；糖タンパク質；ペプチド；等）とも併せて使用するためのワクチンアジュバントとしても有用であってもよい。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターとワクチンとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、自己免疫疾患または炎症性障害の処置において使用される。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターとワクチンとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、感染性疾患の処置において使用される。
【０２０１】
いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターとコルチコステロイドとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、自己免疫疾患または炎症性障害の処置において使用される。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫皮膚疾患、多発性硬化症、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、およびＩ型糖尿病から選択されるがこれらに限定されない。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、シェーグレン疾患である。
【０２０２】
本明細書に提供されるのにはまた、本明細書に提供されるとおりのＴＬＲインヒビター、およびＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する方法における使用のための指示を含むキットもある。
【０２０３】
キットは、本明細書に記載のとおりのＴＬＲインヒビター（またはＴＬＲインヒビターを含む製剤）、および一連の指示、一般に書面による指示を含む１以上の容器を含んでもよいが、意図する処置（例として、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストに対する応答の抑制、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８依存性の免疫応答の抑制、自己免疫疾患の１以上の症状を回復させること、慢性炎症性疾患の症状を回復させること、ウイルスに対する応答におけるサイトカイン産生を減少させること、および／またはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８によって媒介される疾患または障害の１以上の症状を処置および／または予防すること）のためのＴＬＲインヒビターまたは製剤の使用および投薬量に関する指示を含有する電子記憶媒体（例として、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた、許容し得る。キットに包含される指示は一般に、意図する処置のための投薬量、投薬スケジュール、および投与のルートについての情報を包含する。ＴＬＲインヒビター（またはＴＬＲインヒビターを含む製剤）のための容器は、単位用量、大量包装(bulk packages)（例として、複数回用量の包装）または副単位(sub-unit)用量であってもよい。キットはさらに、アジュバントを含む容器を含んでいてもよい。
【０２０４】
別の側面において、本発明は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでいてもよいが、各々は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分を、溶解または凍結乾燥形態で含有する。
【０２０５】
本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載のとおりの疾患または障害、または１以上のその症状の発病を食い止めること(reversing)、緩和すること、遅延させること、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の症状が発症した後に施される。他の態様において、処置は、症状がないときに施される。例えば、処置は、症状の発病に先立ち（例として、病状の経歴に照らして、および／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体へ施される。処置はまた、症状が消散した後も、例えば、それらの再発を予防するかまたは遅延させるために継続する。
【０２０６】
化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、上に提供される障害を処置するのにまたはその重症度を低めるのに有効な、いずれの量およびいずれの投与のルートをも使用して投与される。要求される厳密な量は、対象の種、年齢、および総体的な状態、感染症の重症度、具体的な剤、その投与のモード等に依存して対象次第で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の一様性から、投薬量単位形態で製剤化される。本明細書に使用されるとき表現「投薬量単位形態」は、処置されることになっている患者に適切な剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決められるであろうことは理解されるであろう。いずれの具体的な患者または生命体にとって有効な特定の用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の化合物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；採用される特定の化合物の投与の時間、投与のルート、および排出速度；処置の期間；採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医術において周知の同様の因子を包含する様々な因子に依存するであろう。
【０２０７】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、ヒトおよび他の動物へ、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に(intravaginally)、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または点滴薬(drops)によるように）、口腔に、処置される感染症の重症度に依存して、経口スプレーまたは経鼻スプレーあるいは同種のものとして、投与され得る。ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果をえるために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）から約５０ｍｇ／ｋｇまでの投薬量レベルにて、１日につき１回以上、経口的にまたは非経口的に投与される。
【０２０８】
ある態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）および関連式で表される化合物ならびにその量の他の活性成分は、例えば、動物の年齢および重量、処置を要求する正確な疾患の状態およびその重症度、製剤の性質、および投与の方法を包含する数多の因子に依存し、最終的には、処置する医者または獣医によって決定される。しかしながら、有効量の化合物は一般に、１日あたり０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重（レシピエント（哺乳動物）の）までの範囲にあり、具体的に典型的には、１日あたり１から１０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にある。よって、７０ｋｇの重さの成体哺乳動物の１日あたりの実際量は通常、７０ｍｇと７００ｍｇとの間であるが、ここでこの量は、１日あたりの個々の用量として投与され得るか、または通常、毎日の総用量が同じになるように１日あたり一式の部分用量（例えば、２、３、４、５、６などの）で投与され得る。有効量の塩または溶媒和物あるいは有効量のその生理学的に機能的な誘導体は、有効量の化合物それ自体の画分として決定され得る。
【０２０９】
ある態様において、医薬製剤は、投薬量単位あたりの活性成分の既定量を含む、投薬量単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される疾患の状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、具体的に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得るか、あるいは医薬製剤は、投薬量単位あたりの既定量の活性成分を含む投薬量単位の形態で投与され得る。好ましい投薬量単位の製剤は、上に指し示されたとおりの毎日の用量または部分用量あるいは活性成分の対応するその画分を含む製剤である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に知られているプロセスを使用して調製され得る。
【０２１０】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含するが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は任意に、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含有する。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、および着色剤をも包含する。
【０２１１】
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性のまたは油脂性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して知られている技術(art)に従って製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションでもあり、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液としてである。採用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液、U.S.P.および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的において、採用され得るいずれの当たり障りのない固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物において使用される。
【０２１２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保定するフィルター(a bacterial-retaining filter)に通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌した固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２１３】
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることは、しばしば所望されることである。これは、難溶性の結晶または非晶材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、これは同様にして、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによっても達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物対ポリマーの比率および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入させることによっても調製される。
【０２１４】
経直腸または膣内(vaginal)投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤または担体（ココアバター、ポリエチレングリコールなど）と混合することによって調製され得る座薬、あるいは周囲温度では固体であるが体温では液体であるところ直腸または膣腔において融解して活性化合物を放出する座剤用ワックス(a suppository wax)である。
【０２１５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩(silicates)、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液減速(retarding)剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤(accelerators)、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。
【０２１６】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックス(porlymeric substances and waxes)を包含する。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。
【０２１７】
活性化合物はまた、上に注記されたとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されてもよい。常道である剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の錠剤用助剤(aids)をも含む。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックスを包含する。
【０２１８】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤(inhalants)またはパッチを包含する。活性構成要素は、薬学的に許容し得る担体およびいずれか必要な防腐剤または要求される緩衝剤と、滅菌状態下で混和される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬はまた、本発明の範囲内にもあるとして企図される。加えて、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮的パッチの使用を企図する。かかる剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作られ得る。吸収増強剤もまた、皮膚を越えて化合物の流れを増大するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０２１９】
一態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８活性を阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０２２０】
他の態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８、またはその突然変異体、活性を積極的なやり方で阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０２２１】
本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８の生物学的な役割を理解するためのユニークなツール（ＴＬＲ７／８の産生およびＴＬＲ７／８の相互作用に影響を及ぼすと、およびそれらによって影響を及ぼされると考えられる多数の因子の評価を包含する）としてin-vitroで有用である。本化合物はまた、ＴＬＲ７／８と相互作用する他の化合物の開発にも有用である。なぜなら、本化合物は、その開発を容易にする重要な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＴＬＲ７／８へ結合する本発明の化合物は、生細胞から、固定細胞から、生体液から、組織ホモジネートから、精製された天然の生体材料等から、ＴＬＲ７／８を検出するための試薬として使用され得る。例えば、かかる化合物を標識することによって、ＴＬＲ７／８を発現する細胞を同定し得る。加えて、それらのＴＬＲ７／８に対する結合能に基づき、本発明の化合物は、in-situ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）等、酵素精製において、または透過性細胞内部にＴＬＲ７／８を発現する細胞を精製することにおいて、使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究および診断的使用のための商業的な研究試薬としても利用され得る。かかる使用は、以下：様々な機能アッセイにおけるＴＬＲ７／８候補インヒビターの活性を定量化するための較正標準としての使用；化合物のランダムスクリーニングにおける、すなわちＴＬＲ７／８リガンドの新しいファミリーを探すことにおけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在クレームされているＴＬＲ７／８化合物の回収をブロックするために使用され得る；ＴＬＲ７／８との共結晶における使用、すなわち本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８へ結合している化合物の結晶を形成させることで、Ｘ線結晶構造解析によって酵素／化合物の構造の決定を可能にするであろう；他の研究および診断的適用、ここでＴＬＲ７／８は、好ましくは活性化されるか、またはかかる活性化は、ＴＬＲ７／８インヒビター等の既知の分量に対して好都合に較正される；細胞におけるＴＬＲ７／８の発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに、ＴＬＲ７／８結合リガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイを開発すること、を包含するが、これらに限定されない。
【０２２２】
本発明の化合物は、それら自体、および／または処置の有効性の診断のための身体測定と組み合わせて、のいずれかで適用され得る。該化合物を含有する医薬組成物およびＴＬＲ７／８に媒介される状態を処置するための該化合物の使用は、ヒトまたは動物に関わらず健康状態(the state of health)の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療に対する有望な新規アプローチである。経口的にバイオアベイラビルであり、かつ活性のある新しい本発明の化学成分(chemical entities)は、患者にとっての利便性および医師にとってのコンプライアンスを改善する。
【０２２３】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体の形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、高い特異性および安定性、低い製造コスト、および好都合な取扱性によって特徴付けられる。これらの特色は、再現性のある動作(a reproducible action)（ここで交差反応の欠如が包含される）にとっての基礎、および標的構造物との安定かつ確実な相互作用(a reliable and safe interaction)にとっての基礎を形成するものである。
【０２２４】
用語「生体試料」は、本明細書に使用されるとき、限定せずに、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を包含する。
【０２２５】
生体試料におけるＴＬＲ７／８、またはその突然変異体、活性のモジュレーションは、当業者に知られている様々な目的にとって有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生物標本の保管、および生物学的アッセイを包含するが、これらに限定されない。
【０２２６】
例示
下の例において描かれているとおり、ある例示態様において、化合物を、以下の一般手順に従い調製する。一般の方法が、本発明のある化合物の合成を描くが、以下の一般の方法および当業者に知られている他の方法も、本明細書に記載のとおりのすべての化合物、およびこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に対して適用され得ることは解されるであろう。
【０２２７】
以下の記載のプロセス、スキーム、および例において使用される記号および約束事(conventions)は、現代科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと整合する。
【０２２８】
別様の表示がなされない限り、すべての温度を、℃（セ氏度）で表現する。
【０２２９】
使用されるすべての溶媒は市販されており、さらに精製せずに使用した。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは一般に、Silica gel 60（０．０３５〜０．０７０ｍｍ粒子サイズ）を使用して実行した。
【０２３０】
すべてのNMR実験は、プロトンNMRについて４００ＭＨｚでのBruker 400 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 400 NMR Spectrometer上またはプロトンNMRについて３００ＭＨｚでのBruker 300 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 300 NMR Spectrometer上のいずれかで記録した。すべての重水素化溶媒は、典型的には０．０３％〜０．０５％ ｖ／ｖ テトラメチルシランを含有するが、これを参照シグナル（1Hおよび13Cともにδ０．００に設定）として使用した。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ分析は、UFLC 20-AD系およびLCMS 2020 MS検出器からなるSHIMADZU LC-MS機器上で実行した。使用されたカラムは、Shim-pack XR-ODS、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。線状勾配を適用し、９５％Ａ（Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ）にて始まり、２．２ｍｉｎかけて１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）にて終わらせた。総ラン時間は３．６ｍｉｎであった。カラム温度は、４０℃にて、１．０ｍＬ／ｍｉｎでの流速であった。Diode Array検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。質量分析計は、ｍ／ｚ９０〜９００の間で、０．６ｓのスキャン時間でスキャンした。
【０２３２】
一般に、本発明の式（Ｉ）および関連式に従う化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。かかる出発材料が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製されてもよい。一般に、式（Ｉ）および関連式で表されるいずれの個々の化合物にとっての合成経路は、各分子の特定の置換基に依存するであろう。かかる因子は当業者に解されるものである。例において下分に記載されている以下の一般の方法および手順は、式（Ｉ）および関連式で表される化合物を調製するために採用されてもよい。温度、溶媒、または共試薬（co-reagents）などの以下のスキームに描かれている反応条件は、例として与えられているだけであって、制限されるものではない。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等）が与えられている場合、他の実験条件もまた、別様に言明されない限り使用され得ることは解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な試薬または溶媒で変動してもよいが、かかる条件は、ルーティンの最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。保護および脱保護のすべての方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994および、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
中間体の調製
中間体１：  ８−［ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９４】
2021533125.tif 000095
【０２３３】
５−メチルピペリジン−３−オール：室温にて、５−メチルピリジン−３−オール（９．５０ｇ、８７．０６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２７６７ｍｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）およびＲｈ／Ｃ（２８６６ｍｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ圧力タンクに加え、これに続きＡｃＯＨ（２００ｍＬ）の添加を行った。タンクを真空化し、および水素で洗い流した。反応混合物を、６０℃にて１６ｈ、３０気圧の水素雰囲気下で水素化させた。反応が終わったとき、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、および濾過物を減圧下で濃縮したことで、標題化合物が茶色油（６．８０ｇ、６８％）として産生された。MS: 116 [M+H]+。
【０２３４】
８−［ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（４５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、５−メチルピペリジン−３−オール（２４６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を、１３０℃にて３ｈ攪拌した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチした。その結果得られる混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜６０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製したことで、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体が分離され、および、８−［ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが黄色固体（２７０ｍｇ、５２％）として産生された。MS: 269 [M+H]+。
中間体２：  ｃｉｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−オール
【化９５】
2021533125.tif 000096
【０２３５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノリン（９５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、５−メチルピペリジン−３−オール（６００ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４１６１ｍｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、DavePhos（５１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素雰囲気下で加えた。その結果得られる混合物を、１３０℃にて３ｈ、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、水中のアセトニトリル（４０ｍｉｎで５％〜９０％勾配）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製したことで、ｃｉｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−オールが黄色固体（６３８ｍｇ、６０％）として産生された。MS: 311 [M+H]+
中間体３：  ５−ブロモ−７−フルオロ−８−メチル−キノリン
【化９６】
2021533125.tif 000097
【０２３６】
２００ｍｌフラスコ中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１０．０ｇ；４９．０１ｍｍｏｌ）へ、グリセロール（１４．４４ｍｌ；１９６．０４ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（２．７３ｇ；９．８０ｍｍｏｌ）、および硫酸（１６ｍｌ；２９４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃にて４時間攪拌した。完了した反応を、室温まで冷却し、２００ｍｌのＤＣＭで希釈した。２Ｎ水酸化ナトリウム（２６９ｍｌ；５３９．１１ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却された混合物にゆっくりと加え、これに続き別の１００ｍｌのＤＣＭを加えた。混合物をｒｔにて３００ｍｉｎ攪拌した。分離された有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮した。粗製の茶色油を、Biotageシリカゲルカラム（３４０ｇ、ＥＡ／ヘキサン１０〜３５％で溶出する）によって精製したことで、標題化合物が白色固体（６．０ｇ、収率５１％）として産生された。MS: 241 [M+H]+。
中間体４：  ５−ブロモ−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル
【化９７】
2021533125.tif 000098
【０２３７】
５−ブロモ−８−ジブロモメチル−７−フルオロ−キノリン：５−ブロモ−７−フルオロ−８−メチル−キノリン（２０００ｍｇ；８．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３７４４ｍｇ；２０．８３ｍｍｏｌ）へ、６０ｍｌのＣＣｌ４を加え、これに続き２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２０５ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて終夜攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、および、固体を除去するために濾過した。濾過物を濃縮したことで、標題化合物が白色固体（２８００ｍｇ、収率８４．５％）として産生された。MS: 397/399 [M+H]+。
【０２３８】
５−ブロモ−７−フルオロ−キノリン−８−カルバルデヒド：アセトン（２００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−８−ジブロモメチル−７−フルオロ−キノリン（１１．０ｇ；２７．６５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液へ、ＡｇＮＯ３（１１．７４ｇ；６９．１２ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えた。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過物を１／３の体積まで濃縮し、および次いでＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮したことで、標題化合物が黄色固体（７．０ｇ、９９％）として産生され、これを直接次のステップ反応に使用した。MS: 255 [M+H]+。
【０２３９】
５−ブロモ−７−フルオロ−キノリン−８−カルバルデヒドオキシム：エタノール（３００ｍｌ）中の５−ブロモ−７−フルオロ−キノリン−８−カルバルデヒド（７．０ｇ；２７．５５ｍｍｏｌ）へ、ＮａＯＡｃ（４．５２ｇ；５５．１１ｍｍｏｌ）を加え、これに続きＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．３０ｇ；３３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃にて２時間攪拌した。完了した反応を冷却し、濾過し、および、固体を除去するためにエタノールで洗浄した。濾過物を濃縮したことで、標題化合物が薄黄色固体（７．２ｇ、収率９７％）として産生され、これを直接次のステップ反応に使用した。MS: 270 [M+H]+。
【０２４０】
５−ブロモ−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル：ＡＣＮ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−７−フルオロ−キノリン−８−カルバルデヒドオキシム（６．０ｇ；２２．３０ｍｍｏｌ）へ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０１ｇ；５．５７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１．２８ｍｌ；２２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流した。ＬＣＭＳは、所望の産物（〜６０％）および副産物の形成を示した。反応混合物を冷却し、および濃縮した。残渣を、１００ｍｌのＥＡおよび３０ｍｌの５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３中に溶解させた。分離された水性層を、５０ｍｌのＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮した。粗製のものをBiotageシリカゲルカラム（２００ｇ、ＥＡ／ヘキサン０〜６０％で溶出）で精製したことで、標題化合物（１２３０ｍｇ、収率２２％）が産生された。MS: 252 [M+H]+。
中間体５：  ５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化９８】
2021533125.tif 000099
【０２４１】
５−ブロモ−８−ヨード−［１，７］ナフチリジン：１０ｍｌのＡＣＮ中の５−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（４５８１ｍｇ；１８．８１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨウ化ナトリウム（８．４６ｇ；５６．４４ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の溶液へ、ＴＭＳＣｌ（２．３９ｍｌ；１８．８１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を加えた。懸濁液を２ｈ加熱還流させた。黄褐色の懸濁液を室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）の中へと注ぎ、および、茶色の懸濁液を室温にて１ｈ攪拌した。ベージュ色の固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させたことで、標題化合物が定量的収率で産出された。MS:335 [M+H]+.
【０２４２】
５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル：５−ブロモ−８−ヨード−［１，７］ナフチリジン（３．０７ｇ；９．１７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の入ったマイクロ波バイアルへ、銅（ｉ）シアン化物（０．９９ｇ；１１．０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、およびＭｅＣＮ（８．０ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃にてマイクロ波中で１ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、および濾過し、濃縮し、および残渣を直接次のステップに使用した。MS: 234 [M+H]+。
中間体６：  ５−ブロモ−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン
【化９９】
2021533125.tif 000100
【０２４３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−ヨード−［１，７］ナフチリジン（１２００ｍｇ；３．５８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、セシウムフッ化物（１０８８ｍｇ；７．１７ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）およびヨウ化銅（１３６５ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液へ、トリメチル−トリフルオロメチル−シラン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（３．５８ｍｌ；７．１７ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加え、混合物を、反応が完了するまでｒｔにて２ｈ攪拌した。反応をＥＡで希釈し、セライトに通して濾過し、濾過物を濃縮し、および残渣を精製のためのシリカカラム（０〜５０％ ＥＡ／ヘキサンで溶出）に供したことで、標題化合物が白色固体（９００ｍｇ、収率９０．７％）として産生された。LC-MS (M+1) = 278/280。
中間体７：  ８−ブロモ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル
【化１００】
2021533125.tif 000101
【０２４４】
５，８−ジブロモ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン：１００ｍｌ丸底フラスコ中において、２，５−ジブロモピリジン−３，４−ジアミン（２．０ｇ；７．４９３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５０．０ｍｌ）中に懸濁させ、および水中のグリオキサールの４０％溶液（２．１ｍｌ；１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。黄褐色の懸濁液を８０℃まで加熱し、および、黄色溶液を８０℃にて１ｈ３０ｍｉｎ攪拌した。橙色の溶液を室温まで冷却した。ベージュ色の懸濁液を濾過し、ベージュ色の固体を水およびヘキサンで洗浄し、および真空下で乾燥させたことで、１．３２ｇの５，８−ジブロモ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１．３２ｇ；５９．１％）が得られた。MS:290 [M+H]+。
【０２４５】
８−ブロモ−５−ヨード−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン：コンデンサを装着した５０ｍｌ丸底フラスコ中において、および窒素下で、５，８−ジブロモ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（７５０．０ｍｇ；２．５１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．１ｇ；７．５５４ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３１９．６μｌ；２．５１８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）に加えた。茶色の懸濁液を加熱還流させ、および黄褐色の懸濁液を還流にて２ｈ攪拌した。黄褐色の懸濁液を室温まで冷却させ、水（７０ｍｌ）の中へと注ぎ、および、茶色の懸濁液を室温にて３０ｍｉｎ攪拌した。ベージュ色の固体を濾過し、および、固体をＤＣＭおよびＭｅＯＨ中に溶解させ、PuriFlash 10gセライトカラム上に吸着させ、およびPuriFlash 40g 30uカラム（２０カラム体積に対するＤＣＭ）上のクロマトグラフィーによって精製した。メジャーな生成物は、０．９〜３．９カラム体積の間で溶出した。純粋画分を減圧下で濃縮し、および茶色固体を真空下で乾燥させたことで、４９２ｍｇの茶色固体が標題化合物（４９２．０ｍｇ；５６．１％）として与えられた。MS:336 [M+H]+。
【０２４６】
８−ブロモ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル：１０ｍｌマイクロ波バイアル中において、窒素下で、８−ブロモ−５−ヨード−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ；０．５７５ｍｍｏｌ）および銅（ｉ）シアン化物（６１．７ｍｇ；０．６８９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中に懸濁させた。管を密封し、および窒素で１０ｍｉｎ洗い流し、および黄褐色の懸濁液を８０℃にて８時間マイクロ波加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、セライト上で濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、PuriFlashセライト2gカラム上に吸収させ、およびPuriFlash 12g 30uカラム（５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ ２０％、１５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ ２０〜８０％）上のクロマトグラフィーによって精製した。メジャーな生成物は、ＡｃＯＥｔ ２０〜３９％（ラムダ 最大２４５ｎｍ）で溶出した。純粋画分を減圧下で濃縮し、およびオフホワイトの固体を真空下で乾燥させたことで、８４ｍｇのクリーム色固体が標題化合物（８４．０ｍｇ；５４．５％）として与えられた。MS:235 [M+H]+。
中間体８：  ８−ブロモ−５−メトキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン
【化１０１】
2021533125.tif 000102
【０２４７】
１００ｍｌ丸底フラスコ中において、窒素下で、５，８−ジブロモ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（５００．０ｍｇ；１．７３１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０．０ｍｌ）中に溶解させた。メタノール中のナトリウムメトキシド（５．２ｍｌ；２．５９６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を、ベージュ色の溶液に加えた。ベージュ色の懸濁液を６０℃まで加熱し、および、黄褐色の溶液を６０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。黄褐色の溶液を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、および減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）中に懸濁させた。ベージュ色の懸濁液を室温にて３０ｍｉｎ攪拌した。ベージュ色の固体を濾過し、水で洗浄し、および真空下で乾燥させたことで、３３１ｍｇのベージュ色の固体が標題化合物（３３１．０ｍｇ；７９．７％）として得られた。MS:240 [M+H]+。
中間体９：  ［ｃｉｓ−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール
【化１０２】
2021533125.tif 000103
【０２４８】
３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロパン酸：０℃にて、塩化水素水性溶液（１２Ｎ、１６０ｍｌ、１．９２ｍｏｌ）中の（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン酸（１７．０ｇ、５７．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（２０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（１５ｇ、２０６．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０．５ｈの期間にわたって滴加した。その結果得られる混合物を室温にて１５ｍｉｎ攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、および残渣を水（３００ｍｌ）で希釈した。その結果得られる混合物のｐＨ値を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で８に調整した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出し、および水性層をＨＣｌ溶液（３Ｎ）でｐＨ＝３に調整した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で再度抽出した。有機層を合わせ、および無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空下で濃縮したことで、３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロパン酸が薄茶色油（８．０ｇ、６４％）として産生された。MS: 213 [M+H]+。
【０２４９】
３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール：−１０℃にて、アセトニトリル（２５ｍｌ）中のリチウムトリフルオロメタンスルホナート（８５５ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（トリフルオロメチル）オキシラン（６．１７ｇ、５５．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、フェニルメタンアミン（５．５７ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ）を−１０℃にて滴加した。その結果得られる混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールが白色固体（７．８９ｇ、４１％）として産生された。MS: 220 [M+H]+。
【０２５０】
Anti−２−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−［（２）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］プロパンアミド：ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロパン酸（６．２０ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（１３．９６ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．３５ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４．９３ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）を順次室温にて加えた。その結果得られる溶液を室温にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（３００ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、anti−２−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−［（２）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］プロパンアミドが黄色固体（１．５９ｇ、１７％）として産生された。MS: 416 [M+H]+。
【０２５１】
ｃｉｓ−４−ベンジル−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オン：−３０℃にて、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のanti−２−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−［（２）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］プロパンアミド（８８３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。その結果得られる混合物を１３０℃にて４ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを氷水（２００ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｃｉｓ−４−ベンジル−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オンが薄紅色油（６３９ｍｇ、７９％）として産生された。MS: 380 [M+H]+。
【０２５２】
ｃｉｓ−４−ベンジル−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｃｉｓ−４−ベンジル−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オン（６３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のＢＨ３の溶液（１Ｎ、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それをＥｔＯＨ（４０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｃｉｓ−４−ベンジル−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリンが薄黄色油（３５４ｍｇ、５８％）として産生された。
【０２５３】
[cis-6-(トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール：室温にて、メタノール（１０ｍｌ）中のｃｉｓ−４−ベンジル−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン（１７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、パラジウム炭素（８７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および塩化水素溶液（０．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ、１２Ｎ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応フラスコを真空化し、および水素で洗い流した。反応混合物を、室温にて１２ｈ、水素雰囲気下で水素バルーンを使用して水素化させた。反応が済んだ後で、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、および濾過物を減圧下で濃縮したことで、［ｃｉｓ−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノールが薄黄色固体（８８ｍｇ、９８％）として産生された。MS: 186 [M+H]+。
中間体１０：  ８−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１０３】
2021533125.tif 000104
【０２５４】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（２２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、［ｃｉｓ−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６２９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を１３０℃にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜３０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、８−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが薄黄色油（１００ｍｇ、３１％）として産生された。MS: 339 [M+H]+。
中間体１１：  ５−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０４】
2021533125.tif 000105
【０２５５】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、［ｃｉｓ−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（５４０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、SPhos（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、SPhosパラダサイクルGen.3（３９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５１０ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素雰囲気下で加えた。その結果得られる混合物を、９０℃にて１３ｈ、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜４０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、５−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルが黄色固体（３００ｍｇ、３４％）として産生された。MS: 338 [M+H]+。
中間体１２：  ５−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化１０５】
2021533125.tif 000106
【０２５６】
５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび［ｃｉｓ−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノールから、黄色固体（６０％収率）として、中間体１１についての同じ方法を使用して標題化合物を調製した。MS: 339 [M+H]+。
中間体１３：  ［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］−メタノール
【化１０６】
2021533125.tif 000107
【０２５７】
５ｍｌマイクロ波バイアル中において、５−ブロモ−７−フルオロ−８−メチル−キノリン（２００．０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−モルホリン−２−イル）−メタノール（１０９．２８ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、RuPhos Pd（３４．８４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、RuPhos（３８．８７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）および炭酸カリウム（３４５．４１ｍｇ；２．５０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を、無水ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解させた。管を密封し、および窒素で５分間洗い流し、および懸濁を１００℃にて８ｈマイクロ波加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、およびＤＣＭ中に再溶解させた。溶液をPuriFlashセライト5gカラム上に吸収させ、およびPuriFlash 12g 30uカラム（５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ １０％、１８分間ヘキサン−ＡｃＯＥｔ ４０〜６０％）上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を減圧下で濃縮し、および黄色いゴム状物を真空下で乾燥させたことで、標題のもの（４５．０ｍｇ；０１７％）が与えられた。MS: 291 [M+H]+。
中間体１４：  ［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メタノール：
【化１０７】
2021533125.tif 000108
【０２５８】
マイクロ波バイアルへ、５−ブロモ−８−メチルキノリン（５３２．０ｍｇ；２．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−モルホリン−２−イル）−メタノール塩酸塩（４０１．５７ｍｇ；２．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ｉｉ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加体（５８．７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（３３．５４ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ．）、炭酸セシウム（１９５１．２７ｍｇ；５．９９ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）およびｔＢｕＯＨ（１２．０ｍｌ）を加えた。混合物を１００℃までマイクロ波中で４．５ｈ加熱し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、および濾過した。濾過物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮した。残渣をBiotageによって精製したことで、標題化合物が白色固体（１０３ｍｇ、１５％）として与えられた。MS: 273 [M+H]+。
中間体１５：  ５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化１０８】
2021533125.tif 000109
【０２５９】
５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（１．０７ｇ；４．４４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の入ったマイクロ波バイアルへ、（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−モルホリン−２−イル）−メタノール塩酸塩（０．７４ｇ；４．４４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、トリエチル−アミン（１．２５ｍｌ；８．８９ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中で１００℃にて２ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈、および濾過した。濾過物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中のヘキサン）によって精製したことで、標題化合物が淡黄色固体（２９．５ｍｇ、４１％）として産生された。MS: 285 [M+H]+。
中間体１６：  ５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キナゾリン−８−カルボニトリル
【化１０９】
2021533125.tif 000110
【０２６０】
２５ｍｌマイクロ波バイアル中において、（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−モルホリン−２−イル）−メタノール（１．０ｇ；５．９７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、５−ブロモ−キナゾリン−８−カルボニトリル（１．４０ｇ；５．９７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（２．９６ｍｌ；１７．９０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を、無水ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中に溶解させた。管を密封し、および黄色の溶液を１２０℃にて５ｈマイクロ波加熱した。黄色の溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍｌ）を残渣に加え、次いで固体懸濁液を濾過し、および乾燥させたことで、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キナゾリン−８−カルボニトリル（１２８０．０ｍｇ；７５％）が茶色固体として与えられた。MS: 285 [M+H]+。
中間体１７：  ［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−モルホリン−２−イル］−メタノール
【化１１０】
2021533125.tif 000111
【０２６１】
２５ｍｌマイクロ波バイアル中において、５−ブロモ−８−トリフルオロメチル−キノリン（５００．０ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−モルホリン−２−イル）−メタノール（２８５．１０ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、メタンスルホナート（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ｉｉ）（７５．７４ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（８４．５２ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）および炭酸カリウム（７５０．９８ｍｇ；５．４３ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を、無水ジオキサン（１０．０ｍｌ）中に溶解させた。管を密封し、および窒素で５分間洗い流し、および懸濁液を１００℃で８ｈマイクロ波加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、およびＤＣＭ中に再溶解させた。溶液をPuriFlashセライト5gカラム上に吸収させ、PuriFlash 10g 30uカラム（５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ １０％、１８分間ヘキサン−ＡｃＯＥｔ ４０〜６０％）上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を減圧下で濃縮し、および薄黄色油を真空下で乾燥させたことで、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−モルホリン−２−イル］−メタノール（２４５．０ｍｇ；４１％）が与えられた。MS:327 [M+H]+。
中間体１８：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸
【化１１１】
2021533125.tif 000112
【０２６２】
５０ｍｌ丸底フラスコ中へと、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］−メタノール（１４０．０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＤＣＭ（１５．０ｍｌ）を入れた。その結果得られる溶液を、水／氷浴中で０℃にて５分間攪拌し、次いで（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．３１ｇ；０．９６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。温度を１０℃まで上げた後で、tempo（１５．０７ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）および水（０．６０ｍｌ）を加えた。その結果得られる溶液を追加の２０分間、温度を水／氷浴中で１０℃に維持しながら攪拌した。反応溶液を２５℃にて追加の２ｈ攪拌し、これの後で黄色固体の懸濁液が茶色の溶液になった。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、次いで０．５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム（ａｑ）によりクエンチし、および、もう４５分間攪拌した。その結果得られる混合物を真空下で濃縮した。残渣を、１：１ ＤＣＭ／メタノールの混合物中に分散させ、濾過し、および濾過物を蒸発させたことで、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１０６．０ｍｇ；粗製）が黄色固体として与えられた。MS: 305 [M+H]+.
中間体１９：  ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１１２】
2021533125.tif 000113
【０２６３】
０℃にて、ジクロロメタン（３８ｍｌ）中の５−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（３１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と水（１９ｍｌ）との混合物へ、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６８６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。その結果得られる混合物を０℃にて８ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、および次いでトルエンと共沸させたことで、溶媒の大半を除去した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜１５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸が茶色油（１３４ｍｇ、７８％）として産生された。MS: 353 [M+H]+。
中間体２０：  ｃｉｓ−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１１３】
2021533125.tif 000114
【０２６４】
５−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルから、黄色油（４８％収率）として、中間体１９についての同じ方法を使用して標題化合物を調製した。MS: 352 [M+H]+。
中間体２１：  ｔｒａｎｓ−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアート：
【化１１４】
2021533125.tif 000115
【０２６５】
５−メチルピペリジン−３−オール：室温にて、酢酸（２００ｍｌ）中の５−メチルピリジン−３−オール（４．９０ｇ、４４．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｒｈ／Ｃ（１．４２ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１．４２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気で加えた。反応タンクを真空化し、および水素で洗い流した。反応混合物を室温にて１２ｈ、水素雰囲気下（１５気圧）で水素化させた。反応が済んだ後で、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、および濾過物を減圧下で濃縮したことで、５−メチルピペリジン−３−オールが茶色油（４．５０ｇ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝４：１、８７％）として産生された。MS: 116.2 [M+H]+。
【０２６６】
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート：０℃にて、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の５−メチルピペリジン−３−オール（４．０ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム水性溶液（２Ｎ、３０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。上記の攪拌された溶液へ、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．２９ｇ、４７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１５ｍｉｎの期間にわたって滴加した。反応混合物を室温にて２ｈ攪拌した。反応が済んだとき、反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、および酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜４０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラートが黄色固体（４．５０ｇ、６０％）として産生された。MS: 160.3 [M+H]+。
【０２６７】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート：テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２．７０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−ニトロ安息香酸（３．５２ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．８５ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４．４８ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて４ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。。（２００ｍｌ）。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートが黄色固体（４．０ｇ、９２％）として産生された。MS: 308.9 [M+H]+。
【０２６８】
ｔｒａｎｓ−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアート：ジオキサン（１５０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化水素水性溶液（６Ｎ、１５ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ攪拌した。反応が済んだとき、混合物のｐＨ値を飽和炭酸ナトリウム溶液で１０に調整し、および、その結果得られる混合物を真空下で濃縮したことで、有機溶媒を除去した。残存する混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したことで、ｔｒａｎｓ−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアートが黄色固体（３．７０ｇ、粗製）として産生された。MS: 265.0 [M+H]+。
中間体２２：  ｔｒａｎｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアート
【化１１５】
2021533125.tif 000116
【０２６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアート（３．７０ｇ、粗製）の溶液へ、８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（３．０８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．１４ｇ、３９．７７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を１２０℃にて３ｈ攪拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｔｒａｎｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアートが黄色固体（２．６２ｇ、２ステップに対して５７％）として産生された。MS: 418.0 [M+H]+。
中間体２３：  ｔｒａｎｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアート
【化１１６】
2021533125.tif 000117
【０２７０】
５０ｍｌシールド管中において、ジオキサン（１５ｍｌ）中の５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（４５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｒａｎｓ−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアート（８６７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、第３世代SPhosプレ触媒（２５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、SPhos（３７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で加えた。その結果得られる混合物を、９０℃にて１２ｈ、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｔｒａｎｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアートが黄色固体（１４４ｍｇ、１９％）として産生された。MS: 461.0 [M+H]+。
例の調製
【０２７１】
上記の中間体またはＷＯ ２０１７／１０６６０７Ａ１における中間体および市販の試薬を使用し、下記の方法に従って例を調製した。
例１：  ８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１１７】
2021533125.tif 000118
【化１１８】
2021533125.tif 000119
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−［［ｃｉｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］オキシ］エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート：ＤＭＦ（２０．０ｍｌ）中の８−［ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、水素化ナトリウム（８０４ｍｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて２０ｍｉｎ攪拌し、および次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７８８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜４０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、標題化合物が黄色固体（１７０ｍｇ、３５％）として産生された。MS: 481 [M+H]+。
【０２７３】
８−［ｃｉｓ−３−メチル−５−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩：ジオキサン（５０．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−［［ｃｉｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］オキシ］エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化水素溶液（１２Ｎ、１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ攪拌し、および次いで減圧下で濃縮したことで、標題化合物が黄色固体（８５ｍｇ、７４％）として産生された。MS: 381 [M+H]+。
【０２７４】
８−［ｃｉｓ−３−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：室温にて、メタノール（１０ｍｌ）中の８−［ｃｉｓ−３−メチル−５−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＡｃ（３０８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１０８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を順次加えた。その結果得られる混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD カラム、19×150 mm 5um；水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う)、１０ｍｉｎにおいて３５％〜６５％勾配；検出器、UV 254 nm。標題化合物が、薄黄色固体（１１ｍｇ、２１％）として得られた。MS: 395 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.95 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.90 (d、J = 1.7 Hz、1 H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.64 - 4.56 (m、1 H)、4.12 - 4.04 (m、1 H)、3.85 - 3.70 (m、3 H)、2.81 - 2.46 (m、12 H)、2.35 - 2.31 (m、1 H)、2.29 (s、3 H)、2.06 - 2.01 (m、1 H)、1.16 - 1.04 (m、1 H)、1.05 (d、J = 6.6 Hz、3 H).
【０２７５】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２：  ５−［ｃｉｓ−３−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノリン
【化１１９】
2021533125.tif 000120
【０２７６】
ｃｉｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロエチル）ピペラジンｅ−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 437 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.95 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1 H)、8.60 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.05 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.62 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.25 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.87 - 3.62 (m、4 H)、3.39 - 3.33 (m、1 H)、2.84 - 2.22 (m、16 H)、2.17 - 2.06 (m、1 H)、1.16 - 1.06 (m、1 H)、1.04 (d、J = 6.6 Hz、3 H).
例３：  ５−［ｃｉｓ−３−メチル−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノロン
【化１２０】
2021533125.tif 000121
【０２７７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｃｉｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−オール（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（２３２ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて１０ｍｉｎ攪拌し、および次いで１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD、150×190 mm、5um；水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う)、８ｍｉｎにおいて４５％〜７５％勾配；検出器、UV 254 nm。５−［ｃｉｓ−３−メチル−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノロンが黄色固体（２８ｍｇ、２４％）として得られた。MS: 422 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.95 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1 H)、8.60 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.62 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.25 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.89 - 3.59 (m、4 H)、3.39 - 3.33 (m、1 H)、2.64 - 2.39 (m、8 H)、2.38 - 2.28 (m、1 H)、2.16 - 2.06 (m、1 H)、1.67 - 1.57 (m、4 H)、1.53 - 1.46 (m、2 H)、1.16 - 1.06 (m、1 H)、1.04 (d、J = 6.6 Hz、3 H).
【０２７８】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例４：  ジエチル（２−［［ｃｉｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］オキシ］エチル）アミン
【化１２１】
2021533125.tif 000122
【０２７９】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−オールおよび（２−クロロエチル）ジエチルアミン塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 410 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.90 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1 H)、8.55 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.0 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.57 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.20 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.85 - 3.56 (m、4 H)、3.36 - 3.28 (m、1 H)、2.72 - 2.48 (m、7 H)、2.45 - 2.24 (m、2 H)、2.11 - 2.05 (m、1 H)、1.08 - 0.95 (m、10 H).
例５：  ８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１２２】
2021533125.tif 000123
【０２８０】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：０℃にて、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（１７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２２９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。その結果得られる溶液を室温にて１０ｈ攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、19×150 mm、5um、13 nm；移動相、水中のＭｅＯＨ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴う)、１０ｍｉｎにおいて３０％〜８０％勾配；検出器、UV 254 nm。８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが黄色固体（３０ｍｇ、１７％）として得られた。MS: 269 [M+H]+。
【０２８１】
８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：０℃にて、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られる混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、および次いで１−（２−クロロエチル）ピペリジン（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の 条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150 mm 5um；水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う)、１０ｍｉｎにおいて４０％〜７０％勾配；検出器、UV 254 nm。８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが薄黄色固体（１４ｍｇ、３６％）として得られた。MS: 380 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.90 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.23 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.65 - 4.55 (m、1 H)、4.12 - 4.03 (m、1 H)、3.85 - 3.71 (m、3 H)、2.79 - 2.45 (m、8 H)、2.35 - 2.27 (m、1 H)、2.05 - 2.01 (m、1 H)、1.68 - 1.55 (m、4 H)、1.54 - 1.45 (m、2 H)、1.21 - 1.09 (m、1 H)、1.05 (d、J = 6.7 Hz、3 H).
【０２８２】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例６：  ８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１２３】
2021533125.tif 000124
【０２８３】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび（２−クロロエチル）ジエチルアミン塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 368 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.90 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.23 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.66 - 4.56 (m、1 H)、4.12 - 4.03 (m、1 H)、3.82 - 3.68 (m、3 H)、2.77 - 2.57 (m、8 H)、2.35 - 2.27 (m、1 H)、2.06 - 2.0 (m、1 H)、1.21 - 1.02 (m、10 H).
例７：  （３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩
【化１２４】
2021533125.tif 000125
【０２８４】
［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン（８００ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ；３．１８ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）およびRuPhos（６７．３７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）の溶液を脱気し、および次いで２−メチル−プロパン−２−オールナトリウム（３０５ｍｇ；３．１８ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７４ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を加えた。結果として生じた混合物を100℃にて2時間攪拌した。反応が完了した後、粗製のものを、０〜５５％ ＥＡ／ヘキサンで溶出するシリカカラムによって精製したことで、標題化合物（７００ｍｇ、収率５９％）が産生された。LC-MS (M+1) = 411。
【０２８５】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩：１ｍｌのメタノール中の［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．６０ｍｌ；２．４０ｍｍｏｌ；４９．２５ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を、反応が完了するまでｒｔにて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテル中に懸濁させ、および次いで濾過したことで、標題化合物が黄色固体（１６ｍｇ、９４％）として産生された。LC-MS (M+1) = 311。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.12 (d、J = 3.9 Hz、1H)、8.60 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.33 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.8、4.1 Hz、1H)、3.73 (dd、J = 39.3、11.4 Hz、2H)、3.53 (d、J = 12.0 Hz、1H)、2.94 (t、J = 10.8 Hz、1H)、2.62 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.40 - 2.11 (m、2H)、1.30 (q、J = 12.0 Hz、1H)、1.10 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例８：５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル塩酸塩
【化１２５】
2021533125.tif 000126
【化１２６】
2021533125.tif 000127
【０２８６】
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３０ｍｌマイクロ波バイアル内において、５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（４７０ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５１ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、トリエチル−アミン（０．５６ｍｌ；４．０２ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）およびＤＭＦ（４．７ｍｌ）を加えた。管を密封し、および、反応が完了するまで１３０℃にて３ｈマイクロ波加熱した。溶媒を除去し、および残渣を、０〜５５％ ＥＡ／ヘキサンで溶出するシリカカラムによって精製したことで、標題化合物（６１０ｍｇ、８２．７％）が提供された。LC-MS (M+1) = 368。
【０２８７】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル塩酸塩（２）：１ｍｌのメタノール中の［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．２７ｍｌ；１．０９ｍｍｏｌ；２０．０ｅｑ．）を加え、および反応を、反応が完了するまでｒｔにて３時間攪拌した。溶媒を除去したことで、黄色の生成物が、標題化合物として定量的収率で産生された。LC-MS (M+1) = 268。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (dd、J = 4.1、1.2 Hz、1H)、8.66 - 8.56 (m、1H)、8.41 (s、1H)、7.87 (dd、J = 8.6、4.1 Hz、1H)、3.87 (dd、J = 11.1、3.1 Hz、1H)、3.80 - 3.72 (m、1H)、3.67 (s、1H)、3.64 - 3.54 (m、2H)、3.37 (s、1H)、2.99 (t、J = 11.0 Hz、1H)、2.68 (t、J = 11.6 Hz、1H)、2.40 - 2.14 (m、2H)、1.36 - 1.23 (m、2H)、1.10 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例９：  ５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化１２７】
2021533125.tif 000128
【０２８８】
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−クロロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２０ｍｌマイクロ波バイアル内において、５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン（５６０ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１７ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、RuPhos（５３ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）およびジオキサン（１０ｍｌ）を入れた。混合物を脱気し、次いで２−メチル−プロパン−２−オールナトリウム（２４３ｍｇ；２．５３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５８．８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を加えた。結果として生じた混合物を、反応が完了するまで９０℃にて４時間攪拌した。粗製のものをシリカカラムによって精製したことで、標題化合物（３００ｍｇ、収率３０％）が産生された。LC-MS (M+1) = 431/433。
【０２８９】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル：１０ｍｌマイクロ波管内において、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−クロロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、亜鉛シアン化物（９２ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた。混合物を脱気し、および次いでビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を加えた。管に蓋をし、および、反応が完了するまで１５０℃にて２時間マイクロ波加熱した。粗製のものを、２０〜７０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物が提供された。LC-MS (M+1) = 322。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.59 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、8.42 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.56 (s、1H)、3.81 - 3.64 (m、2H)、3.25 (td、J = 10.9、5.4 Hz、1H)、3.07 - 2.90 (m、1H)、2.72 (dd、J = 11.7、10.7 Hz、1H)、2.38 (d、J = 13.0 Hz、1H)、1.43 (dd、J = 12.3、4.9 Hz、2H)、1.36 - 1.21 (m、1H).
例１０：  （３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−エトキシ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミン
【化１２８】
2021533125.tif 000129
【０２９０】
エタノール（０．４ｍｌ）中の［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−クロロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、水酸化ナトリウム（２．０Ｍ 水性）（１．０ｍｌ；２．０ｍｍｏｌ；２８７．２３ｅｑ）を加えた。その結果得られる混合物を、反応が完了するまで１３０℃にて２４時間攪拌した。粗製のものを、２０〜７０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物が提供された。LC-MS (M+1) = 341。1H NMR (400 MHz、) δ 8.11 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、7.73 (dd、J = 8.5、1.7 Hz、1H)、7.05 (s、1H)、7.03 - 6.97 (m、1H)、3.81 (q、J = 7.1 Hz、2H)、2.66 - 2.54 (m、2H)、2.52 (p、J = 1.6 Hz、2H)、2.38 (ddd、J = 15.2、10.6、4.2 Hz、1H)、2.16 - 2.01 (m、2H)、1.74 (t、J = 10.8 Hz、1H)、1.52 (d、J = 12.7 Hz、1H)、0.73 (td、J = 7.1、1.8 Hz、3H)、0.63 - 0.48 (m、1H).
例１１：  ４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【化１２９】
2021533125.tif 000130
【０２９１】
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（４７ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、炭酸カリウム（３３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の混合物を、８０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却した。粗製のものを、水中の２０〜７０％ ＡＣＮ（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物が産生された。LC-MS (M+1) = 425。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.10 (d、J = 3.9 Hz、1H)、8.55 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.8、4.1 Hz、1H)、4.29 (d、J = 12.2 Hz、2H)、4.04 (dd、J = 11.7、3.4 Hz、1H)、3.66 - 3.49 (m、4H)、2.81 (dd、J = 13.5、8.2 Hz、1H)、2.57 (d、J = 4.5 Hz、2H)、2.08 (d、J = 12.1 Hz、2H)、1.91 (s、1H)、1.64 - 1.51 (m、3H)、1.39 (d、J = 13.3 Hz、2H)、0.93 (m、J = 7.3 Hz、4H).
【０２９２】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１２：  ８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チエタン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１３０】
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【０２９３】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）および３−ブロモ−チエタン１，１−ジオキシドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 372。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.0 (dd、J = 27.4、1.7 Hz、2H)、8.17 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.52 - 4.24 (m、3H)、4.13 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.92 (dt、J = 13.0、6.1 Hz、2H)、3.76 (h、J = 7.1 Hz、1H)、2.89 - 2.69 (m、1H)、2.59 (dp、J = 11.7、5.5 Hz、3H)、2.10 - 1.98 (m、1H)、1.88 (d、J = 6.6 Hz、1H)、1.04 - 0.73 (m、4H).
例１３：  （１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チエタン−３−イル）−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミン
【化１３１】
2021533125.tif 000132
【０２９４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミンおよび３−ブロモ−チエタン１，１−ジオキシドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 414。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (d、J = 4.2 Hz、1H)、8.47 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.32 (dt、J = 21.0、10.3 Hz、2H)、3.99 - 3.87 (m、2H)、3.75 (q、J = 7.3 Hz、1H)、3.51 (d、J = 11.2 Hz、1H)、2.95 (d、J = 32.9 Hz、1H)、2.59 (t、J = 6.8 Hz、1H)、2.38 (q、J = 12.3、11.8 Hz、2H)、2.13 - 1.84 (m、2H)、0.90 (dd、J = 26.8、9.1 Hz、3H)。0.85-0.9 (m、1H).
例１４：  ８−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−５−メチル−ピペリジン−１−イル｝−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１３２】
2021533125.tif 000133
【０２９５】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オールから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 382。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (dd、J = 34.5、1.7 Hz、2H)、8.16 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.44 (d、J = 12.0 Hz、1H)、4.18 (d、J = 14.2 Hz、2H)、3.60 (d、J = 12.6 Hz、3H)、2.77 (s、1H)、2.68 - 2.55 (m、2H)、2.07 (d、J = 13.0 Hz、1H)、1.88 (s、2H)、1.57 (d、J = 13.0 Hz、2H)、1.39 (d、J = 13.3 Hz、2H)、1.01 - 0.83 (m、3H).
例１５：  ３−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−フルオロ−２−メチル−プロピオン酸
【化１３３】
2021533125.tif 000134
【０２９６】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩および３−ブロモ−２−フルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 372。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.92 (dd、J = 12.8、1.8 Hz、2H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.39 - 4.14 (m、3H)、4.07 - 3.62 (m、3H)、2.97 (dd、J = 11.7、9.9 Hz、1H)、2.74 (dd、J = 12.4、10.3 Hz、1H)、2.19 - 2.0 (m、2H)、1.63 - 1.37 (m、4H)、1.04 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例１６：  ８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリルギ酸
【化１３４】
2021533125.tif 000135
【０２９７】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩および１−ブロモ−２−メチルプロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 340。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.24 (s、1H)、8.17 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.45 (dd、J = 11.8、2.7 Hz、1H)、4.18 (dd、J = 13.1、3.5 Hz、1H)、2.79 (dq、J = 10.8、5.3、3.8 Hz、1H)、2.62 (td、J = 11.7、4.9 Hz、2H)、2.55 - 2.52 (m、2H)、2.07 (d、J = 12.3 Hz、1H)、1.88 (dq、J = 10.8、7.0 Hz、1H)、1.09 (s、6H)、1.0 - 0.80 (m、4H).
例１７：  ２−メチル−１−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロパン−２−オール
【化１３５】
2021533125.tif 000136
【０２９８】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および１−ブロモ−２−メチルプロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 382。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.48 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.1 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.12 (s、1H)、3.54 (d、J = 10.9 Hz、1H)、2.88 (d、J = 10.8 Hz、1H)、2.64 - 2.22 (m、5H)、2.18 - 1.93 (m、2H)、1.52 (s、1H)、1.07 (s、6H)、1.03 - 0.55 (m、4H).
例１８：  ２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン
【化１３６】
2021533125.tif 000137
【０２９９】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタートおよび４−（ブロモアセチル）モルホリンから、標題化合物を調製した。MS: 437 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.04 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.42 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、7.97 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.08 (d、J = 7.9 Hz、1H)、3.73 - 3.60 (m、6H)、3.55 - 3.52 (m、3H)、3.40 (t、J = 4.8 Hz、2H)、3.36 - 3.30 (m、1H)、3.10 - 3.02 (m、1H)、2.66 (dd、J = 10.6、7.6 Hz、1H)、2.37 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.25 - 2.17 (m、1H)、1.09 (q、J = 11.9 Hz、1H)、1.0 (d、J = 6.6 Hz、3H)。
例１９：  Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝エチル）アミノスルホンアミド
【化１３７】
2021533125.tif 000138
【０３００】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタートおよび［（２−ブロモエチル）スルファモイル］アミンから、標題化合物を調製した。MS: 432 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ  9.04 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.44 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.96 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.49 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.05 (d、J = 8.0 Hz、1H)、3.81 - 3.74 (m、2H)、3.31 (d、J = 11.6 Hz、1H)、3.13 - 3.07 (m、2H)、2.93 - 2.84 (m、2H)、2.53 (d、J = 12.0 Hz、1H)、2.37 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.28 (d、J = 12.4 Hz、1H)、2.18 - 2.08 (m、1H)、1.12 - 0.94 (m、4H)。
例２０：  Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝エチル）メタンスルホンアミド
【化１３８】
2021533125.tif 000139
【０３０１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタートおよびＮ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミドから、標題化合物を調製した。MS: 431 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.09 - 9.01 (m、1H)、8.43 (dd、J = 8.5、1.5 Hz、1H)、7.97 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.07 (d、J = 7.9 Hz、1H)、3.56 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.33 (d、J = 11.7 Hz、1H)、3.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.10 - 2.83 (m、6H)、2.44 (t、J = 10.7 Hz、1H)、2.36 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.19 (d、J = 12.7 Hz、1H)、2.13 - 2.03 (m、1H)、0.99 (d、J = 6.6 Hz、3H)、0.98 - 0.87 (m、1H)。
例２１：  ８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（３−メタンスルホニルプロピル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルメタンスルホンアミド
【化１３９】
2021533125.tif 000140
【０３０２】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタートおよび１−ブロモ−３−メタンスルホニルプロパンから、標題化合物を調製した。MS: 388 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.16 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.46 (d、J = 11.7 Hz、1H)、4.14 (d、J = 12.2 Hz、1H)、3.30 (d、J = 1.2 Hz、2H)、3.16 (dd、J = 6.4、4.0 Hz、2H)、2.96 (s、3H)、2.86 - 2.67 (m、2H)、2.65 - 2.52 (m、2H)、2.50 (p、J = 1.8 Hz、4H)、2.05 (d、J = 12.5 Hz、1H)、1.95 - 1.66 (m、3H)、0.93 (t、J = 6.6 Hz、4H)。
例２２：  ３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化１４０】
2021533125.tif 000141
【０３０３】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および３−ブロモ−プロピオンアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 382。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (dd、J = 21.1、1.8 Hz、2H)、8.04 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.34 (s、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.73 (s、1H)、4.28 (d、J = 11.4 Hz、1H)、4.02 (d、J = 11.8 Hz、1H)、2.80 (d、J = 6.4 Hz、3H)、2.48 - 2.43 (m、1H)、2.21 (t、J = 6.8 Hz、2H)、2.05 (d、J = 12.5 Hz、1H)、1.91 (s、1H)、1.64 (d、J = 6.5 Hz、1H)、1.01 - 0.76 (m、4H).
例２３：  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
【化１４１】
2021533125.tif 000142
【０３０４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩およびＮ−（２−ブロモ−エチル）−メタンスルホンアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 432。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (dd、J = 21.3、1.8 Hz、2H)、8.04 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.19 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、6.92 (s、1H)、4.30 (d、J = 11.0 Hz、1H)、4.07 - 3.92 (m、1H)、3.03 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.91 (s、3H)、2.83 (d、J = 10.7 Hz、1H)、2.74 (t、J = 5.7 Hz、2H)、2.48 - 2.43 (m、2H)、2.06 (d、J = 13.1 Hz、1H)、1.99 - 1.83 (m、1H)、1.75 (s、1H)、1.0 - 0.80 (m、4H).
例２４：  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
【化１４２】
2021533125.tif 000143
【０３０５】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩およびＮ−（２−ブロモエチル）エタン−１−スルホンアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 446。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.99 (d、J = 22.3 Hz、2H)、8.04 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.96 (s、1H)、4.31 (d、J = 11.7 Hz、1H)、4.0 (d、J = 11.9 Hz、1H)、3.08 - 2.93 (m、4H)、2.83 (d、J = 11.2 Hz、1H)、2.72 (s、2H)、2.45 (d、J = 11.1 Hz、2H)、2.05 (d、J = 12.2 Hz、1H)、1.91 (s、1H)、1.75 (s、1H)、1.19 (td、J = 7.3、2.0 Hz、3H)、1.01 - 0.78 (m、4H).
例２５：  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−アセトアミドギ酸
【化１４３】
2021533125.tif 000144
【０３０６】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩およびＮ−（２−クロロ−エチル）−アセトアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 442。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.0 - 8.87 (m、2H)、8.54 (s、1H)、8.08 (t、J = 6.5 Hz、1H)、7.30 (t、J = 9.6 Hz、1H)、4.31 (d、J = 11.8 Hz、1H)、4.17 (q、J = 12.3 Hz、1H)、3.97 (d、J = 12.0 Hz、1H)、3.84 (d、J = 12.3 Hz、1H)、3.77 (dt、J = 10.7、5.2 Hz、2H)、3.57 (d、J = 5.4 Hz、1H)、3.45 (d、J = 5.6 Hz、1H)、2.79 (t、J = 11.1 Hz、1H)、2.74 - 2.59 (m、1H)、2.37 (d、J = 2.2 Hz、2H)、2.23 (q、J = 31.3、22.4 Hz、2H)、1.46 (q、J = 11.9 Hz、1H)、1.30 (q、J = 11.9 Hz、1H)、1.16 - 0.99 (m、3H).
例２６：  ４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【化１４４】
2021533125.tif 000145
【０３０７】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩およびＮ−（２−クロロ−エチル）−アセトアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 425。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (d、J = 22.3 Hz、2H)、8.05 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.29 (d、J = 12.2 Hz、2H)、4.04 (dd、J = 11.7、3.4 Hz、1H)、3.69 - 3.48 (m、4H)、2.81 (dd、J = 13.5、8.2 Hz、2H)、2.57 (d、J = 4.5 Hz、2H)、2.08 (d、J = 12.1 Hz、1H)、1.91 (s、1H)、1.61 - 1.45 (m、2H)、1.39 (d、J = 13.3 Hz、2H)、0.93 (t、J = 7.3 Hz、4H).
例２７：  １−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２−オン
【化１４５】
2021533125.tif 000146
【０３０８】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および１−（２−ブロモ−エチル）−イミダゾリジン−２−オンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 422。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.0 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.49 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.04 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.22 (s、1H)、3.60 - 3.47 (m、1H)、3.34 (dd、J = 8.9、6.5 Hz、2H)、3.20 (t、J = 7.9 Hz、2H)、3.09 (hept、J = 6.6 Hz、2H)、2.95 (s、1H)、2.69 (s、2H)、2.37 (td、J = 11.1、7.1 Hz、2H)、2.14 - 1.85 (m、2H)、1.62 (s、1H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3H)、0.84 (t、J = 11.7 Hz、1H).
例２８：  ５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−２−オン
【化１４６】
2021533125.tif 000147
【０３０９】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および５−ブロモメチル−ピロリジン−２−オンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 408。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.05 - 8.89 (m、2H)、8.42 (s、1H)、8.08 (t、J = 8.5 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.50 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.94 (d、J = 14.0 Hz、2H)、3.75 (m、1H)、3.37 (d、J = 11.7 Hz、1H)、3.13 (d、J = 4.7 Hz、1H)、2.99 (dd、J = 13.0、7.6 Hz、1H)、2.71 (t、J = 11.0 Hz、1H)、2.61 (q、J = 11.9 Hz、1H)、2.37 (td、J = 23.1、19.0、10.1 Hz、3H)、2.13 (s、1H)、1.91 (d、J = 11.4 Hz、1H)、1.25 (dt、J = 46.9、12.0 Hz、1H)、1.09 (dd、J = 9.7、7.2 Hz、3H).
例２９：  ３−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−オキサゾリジン−２−オン
【化１４７】
2021533125.tif 000148
【０３１０】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および３−（２−ブロモ−エチル）−オキサゾリジン−２−オンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 423。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (d、J = 3.9 Hz、1H)、8.49 (dd、J = 8.6、1.6 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.23 (t、J = 8.0 Hz、2H)、3.55 (q、J = 7.0、5.7 Hz、2H)、3.29 (s、1H)、3.22 (td、J = 6.5、2.9 Hz、2H)、2.95 (s、1H)、2.82 - 2.65 (m、2H)、2.38 (td、J = 11.1、5.2 Hz、2H)、2.06 (dd、J = 32.7、11.4 Hz、2H)、1.75 (d、J = 6.6 Hz、1H)、0.99 - 0.87 (m、3H)、0.83 (d、J = 11.7 Hz、1H).
例３０：  ３−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン
【化１４８】
2021533125.tif 000149
【０３１１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および３−（２−ブロモ−エチル）−ピロリジン−２−オンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 421。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.48 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.49 (s、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、3.53 (d、J = 11.3 Hz、1H)、3.21 - 3.04 (m、2H)、2.92 (s、1H)、2.64 (s、2H)、2.44 - 2.30 (m、2H)、2.25 (dd、J = 9.1、4.6 Hz、1H)、2.21 - 1.91 (m、3H)、1.89 - 1.73 (m、1H)、1.61 (d、J = 9.7 Hz、2H)、1.32 (dt、J = 14.2、7.9 Hz、1H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3H)、0.89 - 0.76 (m、1H).
例３１：  ３−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−オキサゾリジン−２−オンギ酸
【化１４９】
2021533125.tif 000150
【０３１２】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および３−（２−ブロモ−エチル）−オキサゾリジン−２−オンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 424。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.94 (d、J = 6.4 Hz、2H)、8.47 (s、1H)、8.07 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.51 (d、J = 11.6 Hz、1H)、4.41 (t、J = 8.1 Hz、2H)、3.94 (d、J = 11.8 Hz、1H)、3.71 (t、J = 8.3 Hz、2H)、3.57 (s、2H)、3.46 (s、1H)、3.19 (d、J = 6.2 Hz、2H)、2.74 (t、J = 11.0 Hz、1H)、2.61 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.31 (d、J = 12.5 Hz、1H)、2.12 (s、1H)、1.18 (q、J = 12.0 Hz、1H)、1.08 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例３２：  ３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロパン−１−スルホン酸メチルアミド
【化１５０】
2021533125.tif 000151
【０３１３】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミンおよび３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸メチルアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 445。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (s、1H)、8.48 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.66 (d、J = 10.3 Hz、1H)、7.20 (d、J = 7.9 Hz、1H)、6.86 (s、1H)、3.53 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.04 (t、J = 7.9 Hz、1H)、2.90 (s、1H)、2.68 (s、2H)、2.56 (t、J = 2.7 Hz、2H)、2.38 (d、J = 9.2 Hz、3H)、2.17 - 1.90 (m、3H)、1.87 (s、1H)、1.83 - 1.64 (m、2H)、1.03 - 0.91 (m、3H)、0.91 - 0.79 (m、1H).
例３３：  ２−メチル−４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ブタン−２−オール
【化１５１】
2021533125.tif 000152
【０３１４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オールから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 396。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.0 - 8.83 (m、1H)、8.61 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.61 (dt、J = 6.4、3.0 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.2 Hz、1H)、3.64 (d、J = 11.3 Hz、1H)、3.40 (s、1H)、3.08 (d、J = 11.3 Hz、1H)、2.87 (p、J = 9.8、8.3 Hz、2H)、2.48 (dt、J = 23.2、11.1 Hz、2H)、2.24 (d、J = 12.7 Hz、1H)、2.13 (s、2H)、1.70 (t、J = 7.6 Hz、2H)、1.23 (s、6H)、1.08 - 0.77 (m、4H).
例３４：  ３−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロパン−１−スルホン酸アミド
【化１５２】
2021533125.tif 000153
【０３１５】
マイクロ波管へ、８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３−ブロモ−プロパン−１−スルホン酸アミド（５６ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０８ｍｌ；０．４７ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）およびＮＭＰ（１ｍｌ）を入れた。混合物を８０℃にて４時間攪拌した。粗製のものを、１０〜６０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（３３ｍｇ、収率：４５％）が提供された。LC-MS (M+1) = 389。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (dd、J = 31.1、1.9 Hz、2H)、8.16 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.18 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.75 (s、2H)、4.50 - 4.36 (m、1H)、4.20 - 4.09 (m、1H)、3.03 (dd、J = 9.1、6.5 Hz、2H)、2.85 - 2.63 (m、3H)、2.58 (dt、J = 15.5、11.4 Hz、2H)、2.05 (d、J = 12.6 Hz、1H)、1.83 (p、J = 7.0 Hz、3H)、1.01 - 0.85 (m、3H).
【０３１６】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３５：  ５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化１５３】
2021533125.tif 000154
【０３１７】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび３−ブロモ−プロパン−１，２−ジオールから、標題化合物を調製した。MS: 342.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.17 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.48 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.36 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、5.75 (s、3H)、3.81 - 3.72 (m、2H)、3.57 - 3.48 (m、3H)、2.92 (s、1H)、2.73 (dd、J = 11.9、4.5 Hz、1H)、2.60 (q、J = 10.6 Hz、2H)、2.54 (s、1H)、2.09 (d、J = 12.6 Hz、1H)、1.99 (s、1H)、0.95 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例３６：  Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化１５４】
2021533125.tif 000155
【０３１８】
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン（５５．０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド（３２．９５ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびトリエチル−アミン（４４．９８ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）の混合物を、８０℃にて終夜攪拌した。ひとたび完了したら、反応を、アセトニトリル／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ修飾（modified））勾配での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（４．５０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；６．４％）が産出された。MS: 397.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.48 (dt、J = 10.1、3.1 Hz、1H)、8.08 - 8.02 (m、1H)、7.68 - 7.63 (m、1H)、7.34 (s、1H)、7.19 (d、J = 8.1 Hz、1H)、3.57 - 3.48 (m、1H)、3.32 (s、2H)、2.99 - 2.89 (m、1H)、2.85 - 2.72 (m、1H)、2.37 (td、J = 10.9、4.7 Hz、2H)、2.20 (t、J = 6.8 Hz、1H)、2.12 - 1.95 (m、2H)、0.93 (dd、J = 6.5、3.5 Hz、3H)、0.86 (q、J = 11.5 Hz、1H).
例３７：  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−アセトアミドギ酸
【化１５５】
2021533125.tif 000156
【０３１９】
１０ｍｌマイクロ波 管内において、ＡＣＮ（３ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（３００ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、Ｎ−（２−クロロ−エチル）−アセトアミド（１６６ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、ヨウ化ナトリウム（３９．０１ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；０．３０ｅｑ．）およびトリエチル−アミン（０．３０ｍｌ；２．１７ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）の混合物を、反応が完了するまで８０℃にて７２時間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却した。粗製のものを、２０〜６０％ ＣＡＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（１５０ｍｇ、収率３９％）が産生された。LC-MS (M+1) = 372。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 24.6、8.7 Hz、1H)、8.42 (s、1H)、8.09 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.68 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、7.24 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.18 (d、J = 25.1 Hz、1H)、4.0 (s、1H)、3.69 - 3.46 (m、4H)、2.79 (t、J = 10.9 Hz、1H)、2.64 (d、J = 10.4 Hz、1H)、2.40 (t、J = 9.8 Hz、1H)、2.33 (s、1H)、2.24 (s、1H)、2.20 - 2.06 (m、2H)、1.33 (d、J = 12.4 Hz、1H)、1.16 (q、J = 13.2、12.3 Hz、1H)、0.97 (d、J = 6.3 Hz、3H).
【０３２０】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３８：  ３−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロパン−１−スルホン酸アミド
【化１５６】
2021533125.tif 000157
【０３２１】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルおよび３−ブロモ−プロパン−１−スルホン酸アミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 442。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (d、J = 4.2 Hz、1H)、8.51 (d、J = 8.5 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.71 (dd、J = 8.9、4.2 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.74 (s、2H)、3.57 (t、J = 13.5 Hz、3H)、3.02 (dd、J = 9.1、6.7 Hz、4H)、2.88 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.70 (d、J = 6.8 Hz、2H)、2.29 (d、J = 12.2 Hz、1H)、2.03 (d、J = 47.9 Hz、1H)、1.81 (t、J = 7.8 Hz、2H)、1.25 (q、J = 12.0 Hz、1H)、0.95 (d、J = 6.6 Hz、1H).
例３９：  ３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロパン−１−スルホン酸アミド
【化１５７】
2021533125.tif 000158
【０３２２】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミンおよび３−ブロモ−プロパン−１−スルホン酸アミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 431。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.9 Hz、1H)、8.56 - 8.45 (m、1H)、8.05 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.8、4.2 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.74 (s、2H)、3.53 (d、J = 11.7 Hz、1H)、3.02 (dd、J = 9.2、6.4 Hz、2H)、2.91 (s、1H)、2.69 (h、J = 5.2 Hz、2H)、2.37 (td、J = 11.3、4.0 Hz、2H)、2.15 - 1.90 (m、2H)、1.82 (q、J = 7.3 Hz、2H)、0.94 (d、J = 6.4 Hz、3H)、0.86 (q、J = 11.9 Hz、1H).
例４０：  ｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−尿素
【化１５８】
2021533125.tif 000159
【０３２３】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルおよび（２−クロロ−エチル）−尿素から、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 407。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.10 - 8.99 (m、1H)、8.52 (d、J = 8.5 Hz、1H)、8.24 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.72 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1H)、5.89 (d、J = 5.9 Hz、1H)、5.42 (s、2H)、3.57 (t、J = 12.6 Hz、2H)、3.03 (q、J = 6.4 Hz、3H)、2.88 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.63 (d、J = 6.5 Hz、2H)、2.29 (d、J = 12.5 Hz、1H)、1.87 (s、1H)、1.25 (q、J = 12.0 Hz、1H).
例４１：  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
【化１５９】
2021533125.tif 000160
【０３２４】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）およびＮ−（２−ブロモ−エチル）−メタンスルホンアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 389。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (dd、J = 32.5、1.7 Hz、2H)、8.17 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.5 Hz、1H)、6.92 (s、1H)、4.46 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.14 (d、J = 12.2 Hz、1H)、3.02 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.91 (s、3H)、2.83 - 2.67 (m、2H)、2.59 (dt、J = 17.0、11.3 Hz、3H)、2.05 (d、J = 12.4 Hz、1H)、1.82 (d、J = 44.5 Hz、2H)、1.04 - 0.84 (m、3H).
例４２：  ８−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ６−チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−５−メチル−ピペリジン−１−イル｝−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６０】
2021533125.tif 000161
【０３２５】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）および３−ブロモメチル−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 400。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.10 - 8.86 (m、2H)、8.16 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.44 (d、J = 11.7 Hz、1H)、4.15 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.26 - 3.10 (m、2H)、3.04 (q、J = 12.2、10.6 Hz、1H)、2.86 - 2.65 (m、3H)、2.65 - 2.54 (m、2H)、2.22 (s、1H)、2.05 (d、J = 13.1 Hz、1H)、1.94 - 1.70 (m、3H)、0.93 (d、J = 6.8 Hz、4H).
例４３：  ８−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チエタン−３−イル）−エチルアミノ］−５−メチル−ピペリジン−１−イル｝−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６１】
2021533125.tif 000162
【０３２６】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）および３−（２−ブロモ−エチル）−チエタン１，１−ジオキシドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 400。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.92 (d、J = 17.1 Hz、2H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.58 (d、J = 11.9 Hz、1H)、4.26 (dd、J = 14.1、9.6 Hz、2H)、4.21 - 4.07 (m、1H)、3.86 (dd、J = 14.2、6.6 Hz、2H)、3.02 (t、J = 10.9 Hz、1H)、2.73 (q、J = 6.6 Hz、1H)、2.63 (dt、J = 13.5、6.6 Hz、2H)、2.20 (d、J = 12.5 Hz、1H)、1.93 (q、J = 7.4 Hz、2H)、1.04 (d、J = 6.8 Hz、3H).
例４４：  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−アセトアミド
【化１６２】
2021533125.tif 000163
【０３２７】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルおよびＮ−（２−クロロ−エチル）−アセトアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 406。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.05 (d、J = 4.3 Hz、1H)、8.70 - 8.52 (m、1H)、8.22 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.70 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.37 (s、1H)、4.02 (s、1H)、3.69 (s、1H)、3.56 (d、J = 11.1 Hz、1H)、3.44 (s、2H)、3.13 (s、3H)、2.93 (s、1H)、2.68 (s、1H)、2.01 (d、J = 19.4 Hz、1H)、1.96 - 1.66 (m、3H)、1.60 - 1.30 (m、1H).
例４５：  ｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−尿素
【化１６３】
2021533125.tif 000164
【０３２８】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミンおよび（２−クロロ−エチル）−尿素から、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 396。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (d、J = 4.2 Hz、1H)、8.54 - 8.42 (m、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、5.94 (d、J = 34.6 Hz、1H)、5.45 (d、J = 22.7 Hz、2H)、3.53 (d、J = 11.1 Hz、1H)、3.03 (q、J = 6.1 Hz、2H)、2.92 (s、1H)、2.67 - 2.54 (m、2H)、2.37 (q、J = 10.2、9.5 Hz、2H)、2.18 - 1.89 (m、2H)、1.65 (s、1H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3H)、0.86 (q、J = 11.8 Hz、1H).
例４６：  エタンスルホン酸｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−アミド
【化１６４】
2021533125.tif 000165
【０３２９】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよびエタンスルホン酸（２−ブロモ−エチル）−アミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 403。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (d、J = 33.6 Hz、2H)、8.16 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.95 (s、1H)、4.46 (d、J = 11.8 Hz、1H)、4.13 (d、J = 12.3 Hz、1H)、3.01 (q、J = 7.4 Hz、3H)、2.76 (d、J = 36.2 Hz、3H)、2.59 (dd、J = 20.2、10.9 Hz、1H)、2.04 (d、J = 12.7 Hz、1H)、1.83 (d、J = 41.6 Hz、2H)、1.25 - 1.11 (m、2H)、0.93 (t、J = 7.5 Hz、3H).
例４７：  ８−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［（オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６５】
2021533125.tif 000166
【０３３０】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび３−ブロモメチル−オキセタンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 338。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (d、J = 31.1 Hz、2H)、8.16 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.62 (t、J = 6.9 Hz、2H)、4.44 (d、J = 12.5 Hz、1H)、4.27 (s、2H)、4.16 (d、J = 12.7 Hz、1H)、3.0 (p、J = 7.0 Hz、1H)、2.88 (d、J = 7.4 Hz、2H)、2.77 (s、1H)、2.58 (q、J = 11.2、10.8 Hz、2H)、2.06 (d、J = 12.6 Hz、1H)、1.88 (s、1H)、1.69 (s、1H)、0.99 - 0.84 (m、3H).
例４８：  ５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−２−オン
【化１６６】
2021533125.tif 000167
【０３３１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および５−ブロモメチル−ピロリジン−２−オンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 407。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.48 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.60 (s、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、3.63 - 3.46 (m、3H)、2.93 (s、1H)、2.58 (tt、J = 11.8、6.9 Hz、2H)、2.38 (t、J = 10.9 Hz、2H)、2.19 - 1.89 (m、4H)、1.81 - 1.56 (m、2H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3H)、0.84 (t、J = 11.8 Hz、1H).
例４９：  Ｎ−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−アセトアミド
【化１６７】
2021533125.tif 000168
【０３３２】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩およびＮ−（２−クロロ−エチル）−アセトアミドから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 353。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.92 (dd、J = 15.3、1.8 Hz、2H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.22 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.66 - 4.52 (m、1H)、4.21 - 4.04 (m、1H)、3.36 (t、J = 6.5 Hz、2H)、3.10 - 2.98 (m、1H)、2.85 (td、J = 6.5、2.4 Hz、2H)、2.70 - 2.54 (m、2H)、2.19 (d、J = 12.8 Hz、1H)、2.12 - 2.01 (m、1H)、1.97 (s、3H)、1.15 (t、J = 7.3 Hz、1H)、1.11 - 0.99 (m、3H).
例５０：  ４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【化１６８】
2021533125.tif 000169
【０３３３】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オールから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 424。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.53 - 8.44 (m、1H)、8.06 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.1 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.19 (s、1H)、3.59 (q、J = 13.3、11.9 Hz、4H)、2.90 (s、1H)、2.55 (s、3H)、2.39 (t、J = 11.6 Hz、2H)、2.17 - 1.96 (m、2H)、1.53 (dd、J = 17.0、7.6 Hz、2H)、1.37 (d、J = 13.4 Hz、2H)、1.04 - 0.82 (m、4H).
例５１：  １−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エタノン
【化１６９】
2021533125.tif 000170
【０３３４】
｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：１０ｍｌマイクロ波管中において、（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２２０ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ブロモ−酢酸メチルエステル（１４６ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、トリエチル−アミン（０．２７ｍｌ；１．９１ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）およびＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、反応が完了するまで８０℃にて７時間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、および次いでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（２０８ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。混合物を、反応が完了するまでｒｔにて終夜攪拌した。溶媒を除去し、および残渣を、ヘキサン／ＥＡ ０〜５０％で溶出する２５ｇシリカカラム上にローディングしたことで、標題化合物（１２８ｍｇ、収率：４２％）が産生された。LC-MS (M+1) = 482。
【０３３５】
｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸リチウム：ＴＨＦ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の中の｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（１２８ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、リチウム水酸化物水和物（２２ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の混合物を、ｒｔにて終夜攪拌した。溶媒を除去したことで、黄色固体が標題化合物として産生された。LC-MS (M+1) = 467。
【０３３６】
１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−エタノン：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸リチウム（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物をｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌し、および次いでエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０３ｍｌ；０．１６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびアゼチジン−３−オール（０．０２ｍｌ；０．２１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。混合物を、反応が完了するまで追加の１時間攪拌した。反応を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸、ブライン、５％ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。残渣を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、および塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．１８ｍｌ；０．７４ｍｍｏｌ；７．０ｅｑ．）を加えた。混合物を、反応が完了するまでｒｔにて２時間攪拌した。溶媒を除去し、および、残渣を、０〜６０％ ＣＡＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（１８ｍｇ、収率：４０％）が提供された。LC-MS (M+1) = 423。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.03 - 8.83 (m、1H)、8.58 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.63 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.60 (d、J = 6.3 Hz、1H)、4.40 (s、1H)、4.24 (s、1H)、4.02 - 3.88 (m、1H)、3.80 (s、1H)、3.61 (d、J = 11.5 Hz、1H)、3.33 (s、1H)、3.07 (d、J = 11.4 Hz、1H)、2.48 (dt、J = 31.4、11.2 Hz、2H)、2.29 - 1.96 (m、2H)、1.12 - 0.85 (m、4H).
【０３３７】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例５２：  Ｎ−メトキシ−４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ブチルアミド
【化１７０】
2021533125.tif 000171
【０３３８】
４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノキサリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−酪酸リチウムおよびＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩から、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 426。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.92 (d、J = 4.4 Hz、2H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.50-5.31 (m、1H)、4.40 (d、J = 11.8 Hz、1H)、4.06 - 3.91 (m、1H)、3.70 (s、3H)、3.09 (s、2H)、2.86 - 2.67 (m、2H)、2.54 (t、J = 11.3 Hz、2H)、2.17 (d、J = 8.2 Hz、2H)、2.07 (s、1H)、1.87 (s、2H)、1.17 (s、1H)、1.04 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例５３：  １−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロパン−１−オン
【化１７１】
2021533125.tif 000172
【０３３９】
３−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−プロピオン酸リチウムおよびアゼチジン−３−オールから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 437。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.9 Hz、1H)、8.49 (dd、J = 8.7、2.1 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.7、3.9 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、5.68 (d、J = 6.2 Hz、1H)、4.43 (d、J = 6.3 Hz、1H)、4.27 (t、J = 7.9 Hz、1H)、4.0 (t、J = 8.6 Hz、1H)、3.82 (d、J = 8.3 Hz、1H)、3.55 (d、J = 5.0 Hz、2H)、3.18 (s、1H)、2.96 (s、1H)、2.80 (s、2H)、2.38 (d、J = 9.3 Hz、2H)、2.18 (d、J = 8.0 Hz、2H)、2.13 - 1.83 (m、2H)、0.94 (d、J = 6.1 Hz、3H)、0.86 (d、J = 12.0 Hz、1H).
例５４：  Ｎ−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チエタン−３−イル）−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化１７２】
2021533125.tif 000173
【０３４０】
３−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−プロピオン酸リチウムおよび１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チエタン−３−イルアミンから、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 485。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.11 - 8.96 (m、1H)、8.77 (s、1H)、8.50 (d、J = 8.9 Hz、1H)、8.22 - 8.0 (m、2H)、7.68 (s、1H)、7.22 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.52 (t、J = 11.3 Hz、2H)、4.34 (d、J = 7.9 Hz、1H)、4.03 (d、J = 11.8 Hz、3H)、3.59 (d、J = 11.4 Hz、2H)、3.13 (s、1H)、2.95 (s、2H)、2.35 (s、2H)、2.10 (dd、J = 37.0、14.6 Hz、2H)、0.96 (d、J = 6.9 Hz、3H).
例５５：  Ｎ−メトキシ−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化１７３】
2021533125.tif 000174
【０３４１】
３−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−プロピオン酸リチウムおよびＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩から、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 411。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.04 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.53 (t、J = 7.2 Hz、1H)、8.16 - 8.03 (m、1H)、7.69 (dd、J = 8.8、4.0 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.0 Hz、1H)、3.60 (s、4H)、3.13 (s、1H)、2.82 - 2.57 (m、2H)、2.40 - 2.15 (m、2H)、2.06 (s、1H)、1.22 - 1.02 (m、1H)、0.98 (d、J = 6.5 Hz、2H).
例５６：  Ｎ−メチル−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化１７４】
2021533125.tif 000175
【０３４２】
３−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−プロピオン酸リチウムおよびメタンアミン塩酸塩から、標題化合物を調製した。LC-MS (M+1) = 395。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.61 (d、J = 8.2 Hz、1H)、8.07 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、7.30 (d、J = 7.9 Hz、1H)、3.72 (s、1H)、3.56 - 3.37 (m、2H)、3.23 (s、2H)、2.76 (s、3H)、2.63 - 2.42 (m、2H)、2.35 (d、J = 12.5 Hz、1H)、2.20 (s、1H)、1.17 (d、J = 12.2 Hz、1H)、1.14 - 0.93 (m、3H).
例５７：  ５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１７５】
2021533125.tif 000176
【化１７６】
2021533125.tif 000177
【０３４３】
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−７−フルオロ−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５ｍｌマイクロ波管中の５−ブロモ−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加体（１６ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびジオキサン（２ｍｌ）の混合物を脱気し、および次いで１００℃にて６００ｍｉｎマイクロ波加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示唆した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン ２０〜８０％で溶出するシリカカラム５０ｇ上のクロマトグラフィーによって精製したことで、標題化合物が産生され、これを直接次のステップ反応に使用した。LC-MS (M+1) = 385。
【０３４４】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル：ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中の［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−７−フルオロ−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）へ、トリフルオロ−酢酸（６５２ｍｇ；５．７２ｍｍｏｌ；２０．０ｅｑ．）を加えた。混合物を、反応が完了するまでｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を除去し、および、残渣を、１０〜５０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出するprep watersによって精製したことで、標題化合物が与えられた。LC-MS (M+1) = 285。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.05 (ddd、J = 15.7、4.2、1.6 Hz、1H)、8.43 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1H)、7.15 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.57 (d、J = 13.0 Hz、1H)、3.44 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.0 (td、J = 10.7、5.4 Hz、2H)、2.50-2.54 (m、1H)、2.05 - 1.86 (m、2H)、1.60 (s、2H)、0.93 (d、J = 6.4 Hz、3H)、0.85 (d、J = 12.3 Hz、1H).
例５８：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−７−フルオロ−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド
【化１７７】
2021533125.tif 000178
【０３４５】
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（４０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸（２９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＤＩＥＰＡ（０．０５ｍｌ；０．２８ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の溶液へ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（９３ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を、反応が完了するまでｒｔにて１時間攪拌した。粗製のものを、２０〜６０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物を産生した。LC-MS (M+1) = 407。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.04 - 8.91 (m、1H)、8.59 (dd、J = 8.6、1.6 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1H)、7.50 (s、1H)、7.38 (s、1H)、7.10 (d、J = 11.8 Hz、1H)、4.19 (t、J = 11.3 Hz、1H)、3.85 (s、3H)、3.79 (d、J = 11.8 Hz、1H)、3.52 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.38 (s、2H)、2.58 (q、J = 11.0 Hz、2H)、2.13 (d、J = 11.6 Hz、1H)、1.22 (q、J = 12.5 Hz、2H)、1.05 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例５９：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−７−フルオロ−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド
【化１７８】
2021533125.tif 000179
【０３４６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（２０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．７０ｅｑ．）を加えた。ｒｔにて１００ｍｉｎ攪拌した後で、エチル−イソプロピル−アミン（０．０４ｍｌ；０．２１ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）および５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（２０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を、反応が終わるまで、ｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を除去し、および、残渣を、２０〜６０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物が産生された。LC-MS (M+1) = 396。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (dd、J = 4.3、1.6 Hz、1H)、8.59 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、7.62 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1H)、7.11 (d、J = 11.8 Hz、1H)、4.24 - 4.11 (m、1H)、3.78 (d、J = 12.3 Hz、1H)、3.51 (q、J = 7.4 Hz、2H)、3.05 - 2.92 (m、3H)、2.80 (p、J = 7.5 Hz、1H)、2.61 - 2.50 (m、2H)、2.47 (dd、J = 7.7、2.1 Hz、2H)、2.32 (d、J = 3.9 Hz、3H)、2.18 - 2.02 (m、2H)、1.22 (t、J = 12.6 Hz、1H)、1.05 (d、J = 6.4 Hz、3H).
【０３４７】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例６０：Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−プロピオンアミド
【化１７９】
2021533125.tif 000180
【０３４８】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルトリフルオロアセタートおよび２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸から、標題化合物を調製した。MS: 409 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) d 8.99 (s、1H)、8.65 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.14 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.68 (dd、J = 8.1、3.9 Hz、1H)、7.30 (dd、J = 8.2、2.5 Hz、1H)、4.44 - 4.29 (m、1H)、4.09 (p、J = 4.3 Hz、1H)、3.82 - 3.61 (m、4H)、3.0 (q、J = 13.7、11.3 Hz、2H)、2.72 (q、J = 10.9 Hz、1H)、2.36 (d、J = 12.5 Hz、1H)、1.77 - 1.62 (m、1H)。
例６１：  １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化１８０】
2021533125.tif 000181
【０３４９】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルトリフルオロアセタートおよび１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 446 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.0 (dd、J = 4.3、1.5 Hz、1H)、8.66 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、8.15 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.39 - 4.23 (m、1H)、3.75 - 3.60 (m、2H)、3.14 - 2.89 (m、4H)、2.60 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.35 (d、J = 12.6 Hz、1H)、2.28 (s、3H)、2.24 - 2.15 (m、1H)、2.06 (ddd、J = 14.9、11.6、7.0 Hz、2H)、1.93 - 1.68 (m、4H)、1.60 (q、J = 12.1 Hz、1H).
例６２：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化１８１】
2021533125.tif 000182
【０３５０】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルトリフルオロアセタートおよびグリコール酸から、標題化合物を調製した。MS: 379 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.99 (dd、J = 4.2、1.4 Hz、1H)、8.73 - 8.57 (m、1H)、8.14 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.68 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.46 - 4.32 (m、1H)、4.02 (s、2H)、3.66 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.14 - 2.92 (m、2H)、2.74 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.35 (d、J = 12.2 Hz、1H)、1.73 (q、J = 12.2 Hz、1H)、1.41 - 1.27 (m、1H)、.
例６３：  ２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化１８２】
2021533125.tif 000183
【０３５１】
ｃｉｓ−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−アミン塩化水素および２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 520 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.98 - 8.91 (m、2 H)、8.08 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.50 - 4.44 (m、1 H)、4.33 - 4.21 (m、1 H)、4.20 - 4.11 (m、1 H)、3.0 - 2.90 (m、2 H)、2.80 (t、J = 11.2 Hz、1 H)、2.68 - 2.60 (m、2 H)、2.54 - 2.42 (m、2 H)、2.39 (s,
例６４：  ３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］プロパンアミド
【化１８３】
2021533125.tif 000184
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 463 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.97 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1 H)、8.69 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.08 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.39 - 4.26 (m、1 H)、3.71 - 3.58 (m、2 H)、3.12 - 2.90 (m、2 H)、2.71 - 2.62 (m、2 H)、2.58 (t、J = 11.1 Hz、1 H)、2.49 - 2.33 (m、3 H)、2.28 (s、6 H)、1.63 - 1.50 (m、1 H).
例６５：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
【化１８４】
2021533125.tif 000185
【０３５２】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルおよび３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 420 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1 H)、8.68 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.17 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.38 - 4.26 (m、1 H)、3.80 - 3.64 (m、2 H)、3.14 - 2.96 (m、2 H)、2.74 - 2.66 (m、2 H)、2.61 (t、J = 11.2 Hz、1 H)、2.48 - 2.35 (m、3 H)、2.31 (s、6 H)、1.65 - 1.52 (m、1 H).
例６６：  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化１８５】
2021533125.tif 000186
【０３５３】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 504 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.0 - 8.94 (m、1 H)、8.69 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.08 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.40 - 4.35 (m、1 H)、3.65 - 3.57 (m、2 H)、3.09 - 3.06 (m、3 H)、3.02 - 2.91 (m、1 H)、2.75 - 2.39 (m、9 H)、2.39 - 2.32 (m、1 H)、2.32 (s、3 H)、1.75 - 1.61 (m、1 H).
例６７：  ２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化１８６】
2021533125.tif 000187
【０３５４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 519 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.97 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1 H)、8.68 (dd、J = 8.7、1.8 Hz、1 H)、8.07 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.40 - 4.28 (m、1 H)、3.73 - 3.55 (m、2 H)、3.14 - 2.88 (m、2 H)、2.64 - 2.54 (m、3 H)、2.52 - 2.38 (m、3 H)、2.36 (s、2 H)、2.29 (s、3 H)、1.78 - 1.64 (m、4 H)、1.63-1.56 (m、1 H).
例６８：  （３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
【化１８７】
2021533125.tif 000188
【０３５５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 483 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.43 - 9.37 (m、1 H)、9.20 - 9.15 (m、1 H)、8.14 - 8.07 (m、1 H)、7.51 (d、J = 11.1 Hz、1 H)、4.40 - 4.28 (m、1 H)、3.68 - 3.55 (m、2 H)、3.36 - 3.32 (m、2 H)、3.32 - 3.27 (m、2 H)、3.15 - 2.96 (m、2 H)、2.86 (s、3 H)、2.76 - 2.66 (m、4 H)、2.46 (s、2 H)、2.43 - 2.33 (m、1 H)、2.07 - 1.88 (m、4 H)、1.71 - 1.57 (m、1 H).
例６９：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１８８】
2021533125.tif 000189
【０３５６】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 429 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.36 (dd、J = 8.5、1.5 Hz、1 H)、9.13 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1 H)、8.07 (dd、J = 8.5、5.5 Hz、1 H)、7.38 (d、J = 11.5 Hz、1 H)、4.27 - 4.23 (m、1 H)、3.69 - 3.62 (m、1 H)、3.43 - 3.35 (m、3 H)、3.32 - 3.24 (m、2 H)、2.87 (s、3 H)、2.65 (s、3 H)、2.63 - 2.53 (m、2 H)、2.45 (s、2 H)、2.19 - 2.11 (m、2 H)、2.04 - 1.87 (m、4 H)、1.33 - 1.15 (m、1 H)、1.06 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例７０：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化１８９】
2021533125.tif 000190
【０３５７】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 451 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d、ppm) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1 H)、8.42 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1 H)、8.16 (s、1 H)、7.65 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1 H)、7.19 (d、J = 8.6 Hz、1 H)、4.42 - 4.31 (m、1 H)、3.62 - 3.46 (m、2 H)、3.19 - 2.69 (m、7 H)、2.65 - 2.33 (m、9 H)、2.37 - 2.34 (m 、1 H)、2.29 (s、3 H)、1.75 - 1.65 (m、1 H).
例７１：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１９０】
2021533125.tif 000191
【０３５８】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−カルボニトリルおよび２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 479 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.73 (s、1 H)、9.32 (s、1 H)、8.31 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.37 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、4.38 - 4.26 (m、1 H)、3.90 - 3.77 (m、2 H)、3.17 - 3.06 (m、2 H)、2.83 - 2.65 (m、3 H)、2.59 - 2.50 (m、2 H)、2.41 - 2.30 (m、3 H)、2.28 (s、3 H)、1.99 - 1.76 (m、4 H)、1.72 - 1.57 (m、1 H).
例７２：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩
【化１９１】
2021533125.tif 000192
【０３５９】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 423 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.93 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.88 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.09 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.43 - 4.26 (m、2 H)、4.23 - 4.06 (m、1 H)、3.39 - 3.31 (m、2 H)、2.88 (s、3 H)、2.84 - 2.62 (m、2 H)、2.45 (s、2 H)、2.17 - 1.78 (m、7 H)、1.40 - 1.14 (m、2 H)、1.01 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例７３：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１９２】
2021533125.tif 000193
【０３６０】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.05 - 8.98 (m、1 H)、8.67 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.39 - 4.27 (m、1 H)、3.80 - 3.70 (m、1 H)、3.70 - 3.63 (m、1 H)、3.13 - 2.92 (m、2 H)、2.68 - 2.53 (m、3 H)、2.48 - 2.37 (m、2 H)、2.36 (s、3 H)、2.28 (s、3 H)、1.78 - 1.53 (m、5 H).
例７４：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１９３】
2021533125.tif 000194
【０３６１】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 391 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.04 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.96 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.33 (d、J = 7.3 Hz、1 H)、8.21 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、6.21 (s、1 H)、4.44 - 4.21 (m、2 H)、3.95 - 3.89 (m、1 H)、3.67 (s、2 H)、2.85 - 2.64 (m、2 H)、2.21 (s、3 H)、2.06 - 1.82 (m、2 H)、1.27 - 1.09 (m、1 H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例７５：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）プロペンアミド
【化１９４】
2021533125.tif 000195
【０３６２】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.96 - 8.91 (m、2 H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.72 - 4.55 (m、1 H)、4.36 - 4.16 (m、2 H)、3.12 - 2.80 (m、3 H)、2.68 (t、J = 7.3 Hz、2 H)、2.43 (t、J = 7.6、6.5 Hz、2 H)、2.39 - 2.32 (m、1 H)、2.30 (s、6 H)、1.69 - 1.55 (m、1 H).
例７６：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１９５】
2021533125.tif 000196
【０３６３】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 477 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.96 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.92 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.13 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.34 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.71 - 4.63 (m、1 H)、4.31- 4.16 (m、2 H)、3.16 - 2.82 (m、3 H)、2.69 - 2.62 (m、2 H)、2.57 - 2.46 (m、2 H)、2.39 (s、2 H)、2.37 - 2.35 (m、1 H)、2.34 (s、3 H)、1.83- 1.68 (m、4 H)、1.71 - 1.57 (m、1 H).
例７７：  ２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化１９６】
2021533125.tif 000197
【０３６４】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 479 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.96 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.92 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.13 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.69 - 4.61 (m、1 H)、4.34 - 4.16 (m、2 H)、3.06 (t、J = 11.7 Hz、1 H)、2.99 - 2.82 (m、3 H)、2.70 - 2.55 (m、4 H)、2.49 (s、3 H)、2.40 - 2.31 (m、1 H)、2.13 - 1.89 (m、4 H)、1.71 - 1.57 (m、1 H)、1.49 - 1.40 (m、1 H).
例７８：  ３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］プロペンアミド
【化１９７】
2021533125.tif 000198
【０３６５】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 - 8.87 (m、2 H)、8.04 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.59 (br s、1 H)、4.28 - 4.07 (m、3 H)、2.71 - 2.62 (m、3 H)、2.62 - 2.52 (m、1 H)、2.45 - 2.37 (m、2 H)、2.29 (s、6 H)、2.17 - 2.02 (m、2 H)、1.23 - 1.10 (m、1 H)、1.02 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例７９：  Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロペンアミド
【化１９８】
2021533125.tif 000199
【０３６６】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 367 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.93 - 8.88 (m、2 H)、8.09 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.35 (dd、J = 23.1、10.0 Hz、2 H)、4.17 - 4.11 (m、1 H)、2.81 - 2.60 (m、4 H)、2.46 - 2.35 (m、2 H)、2.29 (s、6 H)、2.16 - 2.0 (m、2 H)、1.33 - 1.11 (m、1 H)、1.01 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例８０：  ２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
【化１９９】
2021533125.tif 000200
【０３６７】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 466 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.10 - 9.0 (m、2 H)、8.22 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.84 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.47 - 4.32 (m、1 H)、4.19 - 4.09 (m、1 H)、4.04 - 3.95 (m、1 H)、3.57-3.42 (m、2 H)、3.36 - 3.30 (m、1 H)、3.21 - 2.98 (m、3 H)、2.85 (s、3 H)、2.45 (s、2 H)、2.32 - 2.23 (m、1 H)、2.21 - 2.11 (m、1 H)、2.05 - 1.84 (m、4 H)、1.43 - 1.30 (m、1 H)、1.07 (d、J = 6.6 Hz、3 H).
例８１：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化２００】
2021533125.tif 000201
【０３６８】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.05 - 8.98 (m、1 H)、8.67 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.39 - 4.27 (m、1 H)、3.80 - 3.70 (m、1 H)、3.70 - 3.63 (m、1 H)、3.13 - 2.92 (m、2 H)、2.68 - 2.53 (m、3 H)、2.48 - 2.37 (m、2 H)、2.36 (s、3 H)、2.28 (s、3 H)、1.78 - 1.53 (m、5 H).
例８２：  Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２０１】
2021533125.tif 000202
【０３６９】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 461 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.01 (dd、J = 4.3、1.7 Hz、1 H)、8.68 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.17 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.42 - 4.31 (m、1 H)、3.70 - 3.65 (m、2 H)、3.07 (s、2 H)、3.05 - 2.95 (m、2 H)、2.78 - 2.43 (m、9 H)、2.39 - 2.32 (m、1 H)、2.30 (s、3 H)、1.77 - 1.63 (m、1 H).
例８３：  ２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化２０２】
2021533125.tif 000203
【０３７０】
標題化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸からであった。MS: 468 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.97 - 8.91 (m、1 H)、8.66 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.23 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.26 - 4.22 (m、1 H)、3.68 - 3.60 (m、1 H)、3.43 - 3.36 (m、1 H)、2.73 - 2.65 (m、2 H)、2.58 - 2.44 (m、4 H)、2.35 - 2.31 (m、2 H)、2.29 (s、3 H)、2.22 - 2.08 (m、2 H)、2.0 - 1.77 (m、4 H)、1.24 - 1.10 (m、1 H)、1.05 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例８４：  ２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化２０３】
2021533125.tif 000204
【０３７１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 465 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1 H)、8.66 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.23 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.30 - 4.19 (m、1 H)、3.70 - 3.62 (m、1 H)、3.43 - 3.36 (m、1 H)、2.64 - 2.56 (m、2 H)、2.56 - 2.40 (m、4 H)、2.35 (s、2 H)、2.29 (s、3 H)、2.25 - 2.11 (m、2 H)、1.78 - 1.62 (m、4 H)、1.24 - 1.10 (m、1 H)、1.08 - 1.02 (m、3 H).
例８５：  ２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
【化２０４】
2021533125.tif 000205
【０３７２】
標題化合物を、（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸で調製した。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 10.15 (br s、1 H)、9.19 - 9.13 (m、1 H)、9.09 - 9.02 (m、1 H)、8.18 (d、J = 7.4 Hz、1 H)、8.03 - 7.95 (m、1 H)、7.82 (d、J = 7.7 Hz、1 H)、7.37 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.07 (d、J = 10.6 Hz、1 H)、3.45 - 3.37 (m、1 H)、3.26 - 3.17 (m、3 H)、3.15 - 3.01 (m、2 H)、2.76 - 2.68 (m、6 H)、2.51 - 2.36 (m、2 H)、2.31 (s、2 H)、2.17 - 1.82 (m、4 H)、1.73 - 1.65 (m、2 H)、1.18 - 1.03 (m、1 H)、0.95 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例８６：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２０５】
2021533125.tif 000206
【０３７３】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 396 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.90 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1 H)、8.46 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1 H)、7.62 - 7.46 (m、3 H)、7.08 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、4.11 - 4.03 (m、1 H)、3.33 - 3.23 (m、1 H)、3.20 - 3.10 (m、1 H)、2.89 (s、2 H)、2.64 (s、3 H)、2.47 - 2.24 (m、10 H)、2.14 (s、3 H)、2.09 - 1.86 (m、2 H)、1.22 - 1.04 (m、1 H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例８７：  ２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化２０６】
2021533125.tif 000207
【０３７４】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 465 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.86 (dd、J = 4.3、1.7 Hz、1 H)、8.65 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、7.61 - 7.49 (m、2 H)、7.19 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、4.35 - 4.22 (m、1 H)、3.52 - 3.37 (m、2 H)、3.04 - 2.93 (m、2 H)、2.89 - 2.75 (m、1 H)、2.69 (s、3 H)、2.62 - 2.29 (m、7 H)、2.25 (s、3 H)、1.78 - 1.63 (m、4 H)、1.59 - 1.41 (m、1 H).
例８８：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化２０７】
2021533125.tif 000208
【０３７５】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−カルボニトリルおよび２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 425 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.68 (s、1 H)、9.30 (s、1 H)、8.28 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.26 - 4.14 (m、1 H)、3.95 - 3.87 (m、1 H)、3.70 - 3.63 (m、1 H)、3.10 - 3.06 (m、2 H)、2.93 - 2.67 (m、4 H)、2.65 - 2.56 (m、5 H)、2.24 - 1.84 (m、6 H)、1.31 - 1.17 (m、1 H)、1.05 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例８９：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２０８】
2021533125.tif 000209
【０３７６】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−カルボニトリルおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 408 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.60 (s、1 H)、9.37 (s、1 H)、8.37 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.77 (d、J = 7.7 Hz、1 H)、7.25 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.07 - 4.03 (m、1 H)、3.79 - 3.72 (m、1 H)、3.66 - 3.59 (m、1 H)、2.97 (s、2 H)、2.82 - 2.52 (m、9 H)、2.38 - 2.34 (m、3 H)、2.13 - 1.91 (m、2 H)、1.33 - 1.20 (m、2 H)、0.95 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例９０：  （２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド  ＆例９１：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【化２０９】
2021533125.tif 000210
【０３７７】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム Repaired CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度、検出器、UV 220 nm。（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例９０： MS: 422 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.92 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.88 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.69 - 4.52 (m、1 H)、4.34 - 4.23 (m、2 H)、4.21 - 4.05 (m、1 H)、3.08 - 2.96 (m、1 H)、2.88 - 2.75 (m、1 H)、2.76 - 2.39 (m、8 H)、2.28 (s、3 H)、2.15 - 1.94 (m、2 H)、1.35 - 1.16 (m、4 H)、1.01 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例９１： MS: 422 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.91 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.88 (d、J = 1.8 Hz、1 H),、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.62 - 4.58 (m、1 H)、4.40 - 4.25 (m、2 H)、4.21 - 4.09 (m、1 H)、3.09 - 2.99 (m、1 H)、2.88 - 2.78 (m、1 H)、2.76 - 2.44 (m、8 H)、2.29 (s、3 H)、2.14 - 1.92 (m、2 H)、1.34 - 1.21 (m、4 H)、1.03 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例９２：  （２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド  ＆例９３：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【化２１０】
2021533125.tif 000211
【０３７８】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK ADH、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン(0.1％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて９０％均一濃度；検出器、UV 220 nm。（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例９２： MS: 464 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (dd、J = 4.3、1.8 Hz、1 H)、8.67 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1 H)、7.24 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.26 - 4.22 (m、1 H)、3.67 - 3.60 (m、1 H)、3.43 - 3.36 (m、1 H)、3.09 - 3.0 (m、1 H)、2.76 - 2.38 (m、10 H)、2.29 (s、3 H)、2.23 - 2.04 (m、2 H)、1.28 - 1.14 (m、4 H)、1.06 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例９３： MS: 464 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (dd、J = 4.3、1.8 Hz、1 H)、8.67 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.62 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1 H)、7.24 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.26 - 4.22 (m、1 H)、3.67 - 3.60 (m、1 H)、3.43 - 3.36 (m、1 H)、3.09 - 3.0 (m、1 H)、2.76 - 2.38 (m、10 H)、2.29 (s、3 H)、2.23 - 2.04 (m、2 H)、1.28 - 1.14 (m、4 H)、1.05 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例９４：  （２Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］プロパンアミド  ＆例９５：  （２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］プロパンアミド
【化２１１】
2021533125.tif 000212
【０３７９】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK IC-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＥｔＯＨヘキサン（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて９３％均一濃度；検出器、UV 254 nm。（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例９４： MS: 518 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.97 (dd、J = 4.3、1.7 Hz、1H)、8.68 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.08 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.34 (m、J = 15.5、10.8、4.2 Hz、1H)、3.60 (d、J = 11.1 Hz、2H)、3.06 (m、J = 6.9 Hz、2H)、2.96 (m、J = 11.2 Hz、1H)、2.84-2.17 (m、13H)、1.65 (m、J = 12.3 Hz、1H)、1.24 (d、J = 6.9 Hz、3H).
例９５： MS: 518 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.0 - 8.94 (m、1 H)、8.68 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.08 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.41 - 4.28 (m、1 H)、3.64 - 3.57 (m、2 H)、3.14 - 3.0 (m、2 H)、2.96 (t、J = 11.2 Hz、1 H)、2.76 - 2.45 (m、9 H)、2.40 -2.35 (m、1 H)、2.34 (s、3 H)、1.72 - 1.59 (m、1 H)、1.24 (d、J = 6.9 Hz、3 H).
例９６：  （２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−１−（８−シアノキナゾリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド  ＆例９７：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−１−（８−シアノキナゾリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【化２１２】
2021533125.tif 000213
【０３８０】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−カルボニトリルおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム Repaired CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度、カラム Repaired Chiral Cellulose-SB、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（２０ｍｍｏｌ ＮＨ３）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例９６： MS: 422 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.61 (s、1 H)、9.37 (s、1 H)、8.38 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.72 (d、J = 7.5 Hz、1 H)、7.25 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.07 - 3.99 (m、1 H)、3.81 - 3.73 (m、1 H)、3.66 - 3.58 (m、1 H)、3.06 - 2.96 (m、1 H)、2.80 - 2.66 (m、2 H)、2.49 - 2.19 (m、8 H)、2.13 (s、3 H)、2.09 - 1.89 (m、2 H)、1.32 - 1.18 (m、1 H)、1.08 (d、J = 6.9 Hz、3 H)、0.95 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例９７： MS: 422 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.61 (s、1H)、9.36 (s、1H)、8.37 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.71 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.08-3.98 (m、1H)、3.75 (d、J = 12.7 Hz、1H)、3.63 (d、J = 11.7 Hz、1H)、3.01 (q、J = 6.9 Hz、1H)、2.72 (dt、J = 23.2、11.5 Hz、2H)、2.44 (d、J = 14.7 Hz、4H)、2.33 (s、4H)、2.15 (s、3H)、2.05 (s、1H)、1.97 (d、J = 12.8 Hz、1H)、1.25 (q、J = 12.0 Hz、1H)、1.08 (d、J = 6.9 Hz、3H)、0.95 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例９８：  （２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド  ＆例９９：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロペンアミド
【化２１３】
2021533125.tif 000214
【０３８１】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、Repaired Chiral-ADH、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．２％ ＩＰＡ）、２０ｍｉｎにおいて８５％均一濃度；検出器、UV 220 nm。（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例９８： MS: 476 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.0 - 8.91 (m、2 H)、8.15 (d、J = 8.3、1.1 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.68 - 4.60 (m、1 H)、4.30 - 4.18 (m、2 H)、3.16 - 3.03 (m、2 H)、2.98 - 2.87 (m、2 H)、2.69 - 2.64 (m、8 H)、2.40 (s、3 H)、2.37 - 2.29 (m、1 H)、1.78 - 1.65 (m、1 H)、1.27 (d、J = 6.9 Hz、3 H).
例９９： MS: 476 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.97-8.91 (m、2 H)、8.14 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.69 - 4.61 (m、1 H)、4.26 - 4.19 (m、2 H)、3.15 - 3.03 (m、2 H)、2.98 - 2.87 (m、2 H)、2.80 - 2.52 (m、8 H)、2.42 (s、3 H)、2.36 - 2.29 (m、1 H)、1.79 - 1.66 (m、1 H)、1.28 (d、J = 6.9 Hz、3 H).
例１００：  （２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド  ＆例１０１：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロペンアミド
【化２１４】
2021533125.tif 000215
【０３８２】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム Repaired ADH、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて９０％均一濃度；検出器、UV 220 nm。（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例１００： MS: 475 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.04 - 8.98 (m、1 H)、8.68 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.39 - 4.27 (m、1 H)、3.74 - 3.63 (m、2 H)、3.11 - 2.95 (m、3 H)、2.73 - 2.41 (m、9 H)、2.38 - 2.31 (m、1 H)、2.30 (s、3 H)、1.74 - 1.61 (m、1 H)、1.25 (d、J = 6.9 Hz、3 H).
例１０１： MS: 475 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.04 - 8.98 (m、1 H)、8.68 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.39 - 4.27 (m、1 H)、3.74 - 3.63 (m、2 H)、3.11 - 2.95 (m、3 H)、2.73 - 2.41 (m、9 H)、2.38 - 2.31 (m、1 H)、2.30 (s、3 H)、1.74 - 1.61 (m、1 H)、1.25 (d、J = 6.9 Hz、3 H).
例１０２：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパンアミド  ＆例１０３：  （２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパンアミド
【化２１５】
2021533125.tif 000216
【０３８３】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK IE-3、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて90％均一濃度；検出器、UV 254 nm。（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロペンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例１０２： MS: 423 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.93 - 8.88 (m、2 H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.86 (br s、1 H)、4.41 - 4.23 (m、2 H)、4.18 - 4.13 (m、1 H)、3.66 - 3.57 (m、1 H)、3.14 - 3.05 (m、1 H)、2.89 - 2.79 (m、2 H)、2.71 (t、J = 11.7 Hz、1 H)、2.45 - 2.35 (m、1 H)、2.33 - 2.23 (m、1 H)、2.14 - 2.03 (m、3 H)、1.91 - 1.85 (m、2 H)、1.65 - 1.51 (m、2 H)、1.37 - 1.21 (m、4 H)、1.03 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例１０３： MS: 423 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94- 8.87 (m、2H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.60 (s、1H)、4.32 (dd、J = 22.5、12.3 Hz、2H)、4.14 (m、J = 8.4、5.7、4.1 Hz、1H)、3.62 (m、J = 9.2、4.8 Hz、1H)、3.05 (t、J = 6.9 Hz、1H)、2.87 -2.78 (m、2H)、2.78 - 2.69 (m、1H)、2.37 (t、J = 10.6 Hz、1H)、2.27 (t、J = 10.7 Hz、1H)、2.15 -2.05 (m、2H)、1.96 - 1.77 (m、2H)、1.59 (t、J = 11.0 Hz、2H)、1.33- 1.28 (m、1H)、1.24 (s、3H)、1.03 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例１０４：  （２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］プロパンアミド  ＆例１０５：  （２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］プロパンアミド
【化２１６】
2021533125.tif 000217
【０３８４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK IE-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（２０ｍｍｏｌ ＮＨ３）、２０ｍｉｎにおいて８５％均一濃度；検出器、UV 254 nm。（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロペンアミドのキラリティは無作為に割り当てられた。）
例１０４: MS: 465 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1 H)、8.66 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.23 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.31 - 4.18 (m、1 H)、3.68 - 3.56 (m、2 H)、3.43 - 3.35 (m、1 H)、3.13 - 3.04 (m、1 H)、2.88 - 2.76 (m、2 H)、2.60 - 2.45 (m、2 H)、2.46 - 2.24 (m、2 H)、2.22 - 2.09 (m、2 H)、1.91 - 1.87 (m、2 H)、1.65 - 1.52 (m、2 H)、1.26 - 1.14 (m、4 H)、1.05 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例１０５： MS: 465 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1H)、8.66 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.03 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.31-4.18 (m、1H)、3.62 (m、J = 12.8、11.2、4.4 Hz、2H)、3.43-3.35 (m、1H)、3.09 (m、J = 6.9 Hz、1H)、2.82 (m、J = 12.2、5.7 Hz、2H)、2.53 (m、J = 22.2、11.1 Hz、2H)、2.35 (m、J = 46.2、10.7 Hz、2H)、2.21-2.09 (m、2H)、1.87 (d、J = 13.3 Hz、2H)、1.59 (m、J = 12.6、8.0、3.3 Hz、2H)、1.27-1.14 (m、4H)、1.05 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１０６：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル］アセトアミド  ＆例１０７：  Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）アセトアミド
【化２１７】
2021533125.tif 000218
【０３８５】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下の分取ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、８ｍｉｎにおいて３２％〜６８％勾配；検出器、UV 254 nm。
例１０６： MS: 461 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1 H)、8.52 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 7.4 Hz、1 H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.19 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.06 - 4.0 (m、1 H)、3.54 - 3.45 (m、1 H)、3.37 - 3.32 (m、1 H)、2.99 - 2.83 (m、2 H)、2.71 - 2.58 (m、2 H)、2.48 - 2.22 (m、6 H)、2.18 - 2.12 (m、1 H)、2.05 - 1.93 (m、5 H)、1.54 - 1.48 (m、1 H)、1.27 - 1.21 (m、1 H)、1.12 - 1.05 (m、1 H)、0.94 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例１０７： MS: 461 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.95 (dd、J = 4.3、1.7 Hz、1H)、8.66 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.64 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.24 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.23 (s、1H)、3.64 (d、J = 11.4 Hz、2H)、3.45 (m、1H)、3.16 (d、J = 11.6 Hz、2H)、2.67 (d、J = 25.2 Hz、4H)、2.58-2.31 (m、6H)、2.16 (s、3H)、1.81 (d、J = 9.9 Hz、1H)、1.39-1.02 (m、5H).
例１０８：  ２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
【化２１８】
2021533125.tif 000219
【０３８６】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−酢酸から、標題化合物を合成した。MS: 423.6 [M+H]+。H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.91 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1H)、8.47 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1H)、7.79 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.55 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、7.51 (dd、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.08 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.10 - 3.98 (m、1H)、3.16 (d、J = 10.6 Hz、1H)、2.75 - 2.65 (m、3H)、2.65 (d、J = 1.0 Hz、3H)、2.64 - 2.58 (m、1H)、2.32 (dt、J = 18.3、10.9 Hz、2H)、2.08 - 1.99 (m、3H)、1.97 (d、J = 6.8 Hz、3H)、1.56 (t、J = 12.8Hz、3H)、1.06 (dq、J = 24.1、11.9 Hz、4H)、0.93 (dd、J = 6.5、3.5 Hz、9H).
例１０９：  ２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
【化２１９】
2021533125.tif 000220
【０３８７】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−酢酸から、標題化合物を合成した。MS: 477.6。[M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.93 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1H)、7.93 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.58 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、7.54 (dd、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.19 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.13 (s、1H)、3.14 (s、1H)、2.76 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.70 (s、2H)、2.61 (q、J = 6.6 Hz、1H)、2.16 (d、J = 12.2 Hz、1H)、2.08 - 1.99 (m、2H)、1.97 (s、2H)、1.57 (t、J = 12.5 Hz、3H)、1.44 (q、J = 12.3 Hz、1H)、1.08 (s、2H)、0.93 (d、J = 6.6 Hz、6H).
例１１０：  Ｎ−［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド  ＆例１１１：  Ｎ−［（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド  ＆例
【化２２０】
2021533125.tif 000221
【０３８８】
５，５−ジフルオロ−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−酢酸から標題化合物を合成し、これに続き、以下の条件下のキラルＳＦＣ分離を行った：カラム、IA、Prep SFC-P100；移動相、エタノール中の０．５％ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）、４０℃／８０ｂａｒ、７０ｇ／ｍｉｎ；波長：240nm。
例１１０： MS: 44.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.94 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1H)、8.51 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1H)、7.97 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.59 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、7.55 (dd、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.20 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.24 (d、J = 5.7 Hz、0H)、2.70 (d、J = 9.9 Hz、2H)、2.67 (d、J = 0.9 Hz、3H)、2.61 (p、J = 6.7 Hz、1H)、2.44 (d、J = 11.5 Hz、1H)、2.06 - 1.95 (m、5H)、1.57 (s、3H)、1.16 - 1.02 (m、2H)、0.92 (d、J = 6.6 Hz、6H).
例１１１： MS: 445.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.94 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1H)、8.51 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1H)、7.97 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.59 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、7.55 (dd、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.20 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.23 (d、J = 5.7 Hz、0H)、2.70 (d、J = 9.9 Hz、2H)、2.67 (d、J = 0.9 Hz、3H)、2.61 (p、J = 6.7 Hz、1H)、2.44 (d、J = 11.5 Hz、1H)、2.06 - 1.95 (m、5H)、1.56 (s、3H)、1.16 - 1.02 (m、2H)、0.92 (d、J = 6.6 Hz、6H).
例１１２：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］へプタ−６−イル）−アセトアミド
【化２２１】
2021533125.tif 000222
【０３８９】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および（３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］へプタ−６−イル）−酢酸から、標題化合物を合成した。MS: 425.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.93 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.44 (dt、J = 8.4、1.6 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 23.9、7.5 Hz、1H)、7.52 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1H)、7.04 (d、J = 11.5 Hz、1H)、4.08 - 3.93 (m、1H)、3.20 (d、J = 11.4 Hz、1H)、2.90 - 2.71 (m、4H)、2.64 - 2.58 (m、1H)、2.53 (d、J = 2.3 Hz、3H)、2.41 - 2.31 (m、3H)、2.29 (d、J = 6.4 Hz、3H)、2.25 - 2.12 (m、3H)、2.04 - 1.92 (m、3H)、1.57 - 1.48 (m、1H)、1.05 (q、J =12.0 Hz、1H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１１３：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−２−（３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］へプタ−６−イル）−アセトアミド
【化２２２】
2021533125.tif 000223
【０３９０】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミンおよび（３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］へプタ−６−イル）−酢酸から、標題化合物を合成した。MS: 479.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.95 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.49 (dd、J = 8.5、1.7 Hz、1H)、7.92 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.55 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 11.3 Hz、1H)、4.11 (dd、J = 10.8、5.0 Hz、2H)、3.14 (s、1H)、2.90 - 2.70 (m、5H)、2.62 (d、J = 13.4 Hz、1H)、2.55 (d、J = 2.4 Hz、3H)、2.48 - 2.34 (m、2H)、2.29 (s、2H)、2.25 - 2.09 (m、4H)、1.77 - 1.70 (m、1H)、1.53 (d、J = 8.3 Hz、1H)、1.45 (q、J = 12.3 Hz、1H).
例１１４：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化２２３】
2021533125.tif 000224
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（［［（３Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート：ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−［（３Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−イル］酢酸（２１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したことで、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミドが黄色固体（６０ｍｇ、粗製）として産生され、これを、さらなる精製はせずに次のステップで使用した。
【０３９２】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド：メタノール（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、粗製）の溶液へ、塩化水素の水性溶液（６Ｎ、１ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、８ｍｉｎにおいて１５％〜４５％勾配；検出器、UV 254 nm。Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミドが黄色固体（２６ｍｇ、２ステップに対して３０％）として得られた。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.93 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.89 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.44 - 4.27 (m、2 H)、4.17 - 4.12 (m、1 H)、2.93 - 2.86 (m、4 H)、2.78 (t、J = 11.3 Hz、1 H)、2.68 (t、J = 11.6 Hz、1 H)、2.53 (d、J = 16.0 Hz、2 H)、2.17 - 1.67 (m、6 H)、1.33 - 1.16 (m、1 H)、1.02 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
【０３９３】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１１５：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２２４】
2021533125.tif 000225
【０３９４】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミンおよび（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 425 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.98 - 8.93 (m、1 H)、8.50 (dd、J = 8.4、1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.55 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1 H)、7.21 (d、J = 11.3 Hz、1 H)、4.17 - 4.12 (m、1 H)、3.54 -3.46 (m、1 H)、3.27 - 3.06 (m、3 H)、2.87 - 2.75 (m、3 H)、2.66 - 2.57 (m、1 H)、2.55 (d、J = 2.3 Hz、3 H)、2.17 - 2.09 (m、1 H)、2.02 - 1.87 (m、1 H)、1.72 -1.51 (m、4 H).
例１１６：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化２２５】
2021533125.tif 000226
【０３９５】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 381 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.91 - 8.87 (m、2 H)、8.09 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.45 - 4.23 (m、3 H)、4.15 - 4.09 (m、1 H)、3.71 - 3.61 (m、1 H)、3.05 - 2.90 (m、2 H)、2.86 - 2.57 (m、2 H)、2.40 - 2.25 (m、1 H)、2.16 - 2.01 (m、2 H)、1.91 - 1.81 (m、1 H)、1.37 -1.23 (m、1 H)、1.02 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例１１７：  ２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化２２６】
2021533125.tif 000227
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 507 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.07 - 9.01 (m、1 H)、8.60 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.11 (dd、J = 16.0、7.7 Hz、2 H)、7.71 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.22-4.05 (m、1 H)、3.54 - 3.47 (m、2 H)、3.24 - 3.20 (m、2 H)、2.89 (t、J = 11.5 Hz、1 H)、2.79 - 2.55 (m、5 H)、2.43 (d、J = 18.7 Hz、2 H)、2.22 - 2.14 (m、1 H)、1.78 - 1.45 (m、5 H).
例１１８：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化２２７】
2021533125.tif 000228
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 465 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.04 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.96 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.24 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、8.14 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.34 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.71 - 4.61 (m、1 H)、4.17 - 3.90 (m、2 H)、3.10 (t、J = 11.9 Hz、1 H)、2.99 - 2.93 (m、1 H)、2.84 (t、J = 11.5 Hz、1 H)、2.76 - 2.59 (m、4 H)、2.51-2.40 (m、2 H)、2.17 - 2.08 (m、2 H)、1.80 - 1.45 (m、5 H).
例１１９：  ２−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化２２８】
2021533125.tif 000229
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝メチル）シクロプロピル］カルバマートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 419 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.0 - 8.91 (m、2 H)、8.14 (d、J = 8.4、1.8 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.4、1.5 Hz、1 H)、4.67 (d、J = 11.7 Hz、1 H)、4.31 - 4.17 (m、2 H)、3.15 - 2.78 (m、3 H)、2.37 - 2.33 (m、3 H)、1.66 - 1.57 (m、1 H)、0.70 - 0.63 (m、2 H)、0.63 - 0.53 (m、2 H).
例１２０：  ２−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化２２９】
2021533125.tif 000230
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバモイル｝メチル）シクロプロピル］カルバマートおよび  ジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 365 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.02 - 8.86 (m、2 H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.43 - 4.29 (m、2 H)、4.23 - 4.11 (m、1 H)、2.85 - 2.61 (m、2 H)、2.57 (s、2 H)、2.16 - 2.03 (m、2 H)、1.26 - 1.16 (m、1 H),1.08 - 0.96 (m、5 H)、0.95 -0.82 (m、2 H).
例１２１：  ２−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−１，７−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル］アセトアミド
【化２３０】
2021533125.tif 000231
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−１，７−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝メチル）シクロプロピル］カルバマートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 354 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.02 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1 H)、8.61 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.05 (s、1 H)、7.79 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、4.30 -4.17 (m、1 H)、3.62 - 3.54 (m、1 H)、3.33 - 3.29 (m、1 H)、2.96 (s、3 H)、2.58 - 2.42 (m、2 H)、2.33 (s、2 H)、2.22 - 2.07 (m、2 H)、1.25 - 1.11 (m、1 H)、1.05 (d、J = 6.4 Hz、3 H)、0.66 - 0.61 (m、2 H)、0.59 - 0.49 (m、2 H).
例１２２：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３１】
2021533125.tif 000232
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 353 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.91 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1 H)、8.47 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1 H)、7.84 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.59 - 7.48 (m、2 H)、7.09 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、4.03 - 3.98 (m、1 H)、3.51 - 3.43 (m、1 H)、3.30 - 3.23 (m、1 H)、3.19 - 3.12 (m、1 H)、2.85 - 2.72 (m、3 H)、2.64 (s、3 H)、2.44 (t、J = 10.7 Hz、1 H)、2.30 (t、J = 11.2 Hz、1 H)、2.12 - 1.86 (m、2 H)、1.68 - 1.50 (m、3 H)、1.18 - 1.05 (m、1 H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例１２３：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３２】
2021533125.tif 000233
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 461 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.0 - 8.94 (m、1 H)、8.69 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.08 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.37 - 4.26 (m、1 H)、3.67 - 3.57 (m、3 H)、3.19 - 2.80 (m、4 H)、2.65 (t、J = 11.1 Hz、1 H)、2.40 - 2.32 (m、1 H)、2.21 - 2.09 (m、1 H)、1.85 - 1.70 (m、3 H)、1.70 - 1.56 (m、1 H).
例１２４：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３３】
2021533125.tif 000234
【０４０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 419 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 (dd、J = 16.6、1.8 Hz、2 H)、8.13 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.67 -4.59 (m、1 H)、4.27 - 4.15 (m、2 H)、3.71 - 3.63 (m、1 H)、3.11 - 2.82 (m、5 H)、2.37 - 2.30 (m、1 H)、2.25 - 2.09 (m、1 H)、1.88 - 1.57 (m、4 H).
例１２５：  （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３４】
2021533125.tif 000235
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 418 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.99 (dd、J = 4.3、1.7 Hz、1 H)、8.66 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.15 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.68 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1 H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.43 - 4.21 (m、1 H)、3.69 - 3.56 (m、3 H)、3.15 - 2.82 (m、4 H)、2.65 (t、J = 11.2 Hz、1 H)、2.39 - 2.29 (m、1 H)、2.21 - 2.06 (m、1 H)、1.87 - 1.50 (m、4 H).
例１２６：  （２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３５】
2021533125.tif 000236
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 418 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.01 (dd、J = 4.3、1.7 Hz、1 H)、8.67 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.17 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.69 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.37 - 4.25 (m、1 H)、3.74 - 3.59 (m、3 H)、3.17 - 2.86 (m、4 H)、2.67 (t、J = 11.2 Hz、1 H)、2.39 - 2.32 (m、1 H)、2.19 - 2.07 (m、1 H)、1.87 - 1.50 (m、4 H).
例１２７：  （２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］ブタンジアミド
【化２３６】
2021533125.tif 000237
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−カルバモイル−１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝エチル］カルバマートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 425 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.94 - 8.83 (m、2 H)、8.03 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.27 - 3.97 (m、3 H)、3.70 - 3.59 (m、1 H)、2.77 - 2.41 (m、4 H)、2.17 - 2.04 (m、2 H)、1.31 - 1.15 (m、1 H)、1.01 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例１２８：  （２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］ブタンジアミド
【化２３７】
2021533125.tif 000238
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−カルバモイル−１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝エチル］カルバマートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 424 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.97 - 8.91 (m、1 H)、8.66 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.23 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.25 - 4.21 (m、1 H)、3.68 - 3.59 (m、2 H)、3.43 - 3.36 (m、1 H)、2.67 - 2.44 (m、4 H)、2.20 - 2.11 (m、2 H)、1.26 - 1.13 (m、1 H)、1.05 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例１２９：  （２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］ブタンジアミド
【化２３８】
2021533125.tif 000239
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−カルバモイル−１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバモイル｝エチル］カルバマートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 388 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.95 - 8.87 (m、1 H)、8.46 - 8.37 (m、1 H)、7.82 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、7.50 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1 H)、7.35 (br s、1 H)、7.01 (d、J = 11.6 Hz、1 H)、6.81 (br s、1 H)、4.03 - 3.94 (m、1 H)、3.47 - 3.37 (m、2 H)、3.23 - 3.13 (m、1 H)、2.54 - 2.47 (m、3 H)、2.46 - 2.24 (m、3 H)、2.21 -1.89 (m、3 H)、1.83 (br s、2 H)、1.17 - 0.99 (m、1 H)、0.91 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例１３０：  （２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］ブタンジアミド
【化２３９】
2021533125.tif 000240
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−カルバモイル−１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝エチル］カルバマートおよびジオキサン中の塩化水素から、標題化合物を調製した。MS: 370 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.93 - 8.87 (m、1 H)、8.47 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1 H)、7.83 (d、J = 7.9 Hz、1 H)、7.58 - 7.47 (m、2 H)、7.36 (br s、1 H)、7.07 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、6.83 (br s、1 H)、4.06 - 3.94 (m、1 H)、3.48 - 3.41 (m、3 H)、3.20 - 3.11 (m、1 H)、2.64 (s、3 H)、2.45 - 2.25 (m、4 H)、2.21 - 1.88 (m、3 H)、1.15 - 1.02 (m、1 H)、0.93 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例１３１：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］アセトアミド  ＆例１３２：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］アセトアミド
【化２４０】
2021533125.tif 000241
【０４１０】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−カルボニトリルおよび２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝酢酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下の分取ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、Repaired CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて８０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
例１３１： MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ  9.61 (s、1H)、9.36 (s、1H)、8.41 - 8.33 (m、1H)、8.06 - 7.95 (m、1H)、7.30 - 7.21 (m、1H)、4.52 (s、0H)、4.40 (s、0H)、4.10 - 3.91 (m、0H)、3.85 - 3.76 (m、1H)、3.67 - 3.57 (m、1H)、3.10 - 2.99 (m、1H)、2.90 - 2.79 (m、1H)、2.76 - 2.59 (m、3H)、2.50 - 2.37 (m、2H)、2.28 - 1.91 (m、5H)、1.37 - 1.04 (m、3H)、0.94 (d、J = 6.4 H、3H).
例１３２： MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.61 (s、1 H)、9.36 (s、1 H)、8.37 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、8.0 (d、J = 7.1 Hz、1 H)、7.25 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.46 (d、J = 49.4 Hz、1 H)、4.04 - 4.0 (m、1 H)、3.85 - 3.78 (m、1 H)、3.67 - 3.59 (m、1 H)、3.09 - 2.98 (m、1 H)、2.92 - 2.84 (m、1 H)、2.76 - 2.55 (m、5 H)、2.25 - 2.15 (m、1 H)、2.13 - 1.89 (m、4 H)、1.37 - 1.32 (m、2 H)、1.22 -1.09 (m、1 H)、0.94 (d、J = 6.4 Hz、3 H).
例１３３：  ２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
【化２４１】
2021533125.tif 000242
【０４１１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 353.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.91 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1H)、8.48 (ddd、J = 8.4、1.8、0.8 Hz、1H)、7.67 (t、J = 7.5 Hz、1H)、7.55 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、7.52 (dt、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、7.08 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.05 (s、1H)、3.17 (d、J = 11.3 Hz、1H)、2.69 - 2.64 (m、3H)、2.36 (dtd、J = 30.4、10.9、5.1 Hz、3H)、1.98 (d、J = 12.7 Hz、1H)、1.67 (s、1H)、1.09 (qd、J = 12.0、4.6 Hz、1H)、0.95 (dd、J = 6.5、1.2 Hz、3H)、0.88 (dddd、J = 9.9、7.8、4.8、2.4 Hz、1H)、0.41 - 0.27 (m、3H)、0.25 - 0.13 (m、1H).
例１３４：  （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化２４２】
2021533125.tif 000243
【０４１２】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸から、標題化合物を調製した。MS: 375.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.97 (d、J = 3.6 Hz、1H)、8.61 (s、1H)、8.50 (s、1H)、8.10 (s、3H)、7.56 (s、1H)、7.07 (d、J = 11.5 Hz、1H)、4.10 (s、1H)、3.88 (q、J = 6.6 Hz、1H)、3.45 (s、3H)、3.39 (q、J = 7.0 Hz、1H)、3.24 (d、J = 10.7 Hz、1H)、2.55 (d、J = 2.2 Hz、3H)、2.48 - 2.37 (m、1H)、2.03 (d、J = 14.4 Hz、2H)、1.20 - 1.03 (m、5H)、0.96 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例１３５：  （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化２４３】
2021533125.tif 000244
【０４１３】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩およびｂｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＨから、標題化合物を合成した。MS: 361.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、重水素オキシド) δ 9.23 (dd、J = 8.5、1.6 Hz、1H)、8.98 (dd、J = 5.6、1.5 Hz、1H)、7.94 (dd、J = 8.5、5.6 Hz、1H)、7.31 (d、J = 11.5 Hz、1H)、4.22 (s、1H)、4.06 (dd、J = 5.5、4.1 Hz、1H)、3.97 - 3.82 (m、2H)、3.71 (s、1H)、3.51 (d、J = 8.7 Hz、1H)、3.34 (d、J = 11.9 Hz、1H)、2.64 (t、J = 11.0 Hz、1H)、2.55 (d、J = 1.7 Hz、3H)、2.47 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.14 (d、J = 11.5 Hz、2H)、1.15 (q、J = 12.6 Hz、1H)、0.95 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例１３６：  ２−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
【化２４４】
2021533125.tif 000245
【０４１４】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミンおよび４−カルボキシメチル−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を合成した。MS: 454.3 [M+H]+。
例１３７：  ２−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−２−ピロリジン−３−イル−アセトアミド
【化２４５】
2021533125.tif 000246
【０４１５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミンおよび３−（カルボキシ−フルオロ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。MS: 439.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 - 8.94 (m、1H)、8.49 - 8.44 (m、1H)、8.32 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.88 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.83 (ddd、J = 8.5、4.2、1.5 Hz、1H)、7.41 - 7.36 (m、1H)、4.20 (s、2H)、4.04 (s、3H)、2.90 - 2.64 (m、6H)、2.11 (s、2H)、1.65 (s、3H)、1.15 (s、3H)、0.84 (s、3H).
例１３８：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【化２４６】
2021533125.tif 000247
【０４１６】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリルおよび４−カルボキシメチル−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、類似したやり方で調製した。MS: 464.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.09 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.72 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1H)、7.32 (d、J = 7.8 Hz、1H)、4.15 (s、2H)、3.57 (d、J = 11.7 Hz、2H)、3.20 (s、2H)、2.94 (t、J = 11.6 Hz、2H)、2.13 (dt、J = 49.4、7.2 Hz、5H)、1.50 (q、J = 12.1 Hz、2H)、1.30 (s、3H).
例１３９：  １−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］尿素
【化２４７】
2021533125.tif 000248
【０４１７】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−イソシアナート−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：０℃にて、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリホスゲン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。その結果得られる混合物を０℃にて３ｈ攪拌し、および次いで減圧下で濃縮したことで、８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−イソシアナート−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが薄黄色固体（５４ｍｇ、粗製）として産生され、これを、さらなる精製はせずに次のステップで使用した。MS: 348.2 [M+H]+。
【０４１８】
１−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］尿素：ジクロロメタン（８ｍｌ）中の８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−イソシアナート−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（５４ｍｇ、粗製の）の溶液へ、ＤＩＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（２−アミノエチル）ジメチルアミン（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（５ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、８ｍｉｎにおいて１５％〜４０％勾配；検出器、UV 254 nm。１−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］尿素が薄黄色固体（２３ｍｇ、２ステップに対して１８％）として得られた。MS: 436 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.99 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.26 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、6.32 (d、J = 7.3 Hz、1 H)、5.89 - 5.79 (m、1 H)、4.78 - 4.68 (m、1 H)、4.20 - 4.10 (m、1 H)、3.91 - 3.76 (m、1 H)、3.27 - 2.75 (m、5 H)、2.33 - 2.23 (m、2 H)、2.19 - 2.13 (m、7 H)、1.57 - 1.43 (m、1 H).
【０４１９】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１４０：  １−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］尿素
【化２４８】
2021533125.tif 000249
【０４２０】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび（２−アミノエチル）ジメチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 382 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.19 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.31 (d、J = 8.6 Hz、1 H)、6.14 (d、J = 7.3 Hz、1 H)、5.79 - 5.72 (m、1 H)、4.43 - 4.36 (m、1 H)、4.30 - 4.22 (m、1 H)、3.72 - 3.68 (m、1 H)、3.16 - 3.0 (m、2 H)、2.75 - 2.63 (m、2 H)、2.29 - 2.22 (m、2 H)、2.14 (s、6 H)、2.0 -1.76 (m、2 H)、1.12 - 0.98 (m、1 H)、0.90 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例１４１：  ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］尿素
【化２４９】
2021533125.tif 000250
【０４２１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび（２−アミノエチル）ジメチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 425 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.01 - 8.95 (m、2 H)、8.06 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.12 (d、J = 7.5 Hz、1 H)、5.81 - 5.71 (m、1 H)、4.26 - 4.10 (m、2 H)、3.77 - 3.71 (m、1 H)、3.19 - 3.01 (m、2 H)、2.66 - 2.52 (m、2 H)、2.32 - 2.22 (m、2 H)、2.15 (s、6 H)、1.98 - 1.92 (m、2 H)、1.10 - 0.96 (m、1 H)、0.92 (d、J = 6.3 Hz、3 H).
例１４２：  ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］尿素
【化２５０】
2021533125.tif 000251
【０４２２】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび（２−アミノエチル）ジメチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 479 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.04 - 8.98 (m、2 H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.37 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.30 (d、J = 7.5 Hz、1 H)、5.83 (t、J = 5.3 Hz、1 H)、4.59 - 4.50 (m、1 H)、4.12 - 4.01 (m、1 H)、3.90 - 3.84 (m、1 H)、3.22 - 2.85 (m、4 H)、2.75 (t、J = 11.3 Hz、1 H)、2.32 - 2.22 (m、2 H)、2.22 - 2.19 (m、1 H)、2.15 (s、6 H)、1.53 - 1.36 (m、1 H).
例１４３：  １−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］尿素
【化２５１】
2021533125.tif 000252
【０４２３】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび（２−アミノエチル）ジメチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 435 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.09 - 9.03 (m、1 H)、8.58 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.71 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、6.28 (d、J = 7.3 Hz、1 H)、5.79 (t、J = 5.4 Hz、1 H)、3.99 - 3.94 (m、1 H)、3.59 - 3.56 (m、2 H)、3.25 - 3.01 (m、3 H)、2.93 (t、J = 11.5 Hz、1 H)、2.57 (t、J = 11.1 Hz、1 H)、2.31 - 2.17 (m、3 H)、2.12 (s、6 H)、1.46 - 1.33 (m、1 H).
例１４４：  ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］尿素
【化２５２】
2021533125.tif 000253
【０４２４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミンおよび（２−アミノエチル）ジメチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 478 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.08 - 9.0 (m、1 H)、8.60 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.08 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.71 (dd、J = 8.6、4.1 Hz、1 H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、6.31 (d、J = 7.5 Hz、1 H)、5.83 (t、J = 5.4 Hz、1 H)、4.02 - 3.96 (m、1 H)、3.55 - 3.46 (m、2 H)、3.27 - 3.03 (m、3 H)、2.87 (t、J = 11.4 Hz、1 H)、2.61 - 2.51 (m、1 H)、2.36 - 2.25 (m、2 H)、2.25 - 2.20 (m、1 H)、2.17 (s、6 H)、1.49 - 1.30 (m、1 H).
例１４５：  ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］尿素
【化２５３】
2021533125.tif 000254
【０４２５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メチルキノリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−アミンおよび（２−アミノエチル）ジメチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 388 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.98 - 8.90 (m、1 H)、8.44 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1 H)、7.53 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1 H)、7.04 (d、J = 11.5 Hz、1 H)、6.09 (d、J = 7.5 Hz、1 H)、5.73 (t、J = 5.4 Hz、1 H)、3.88 - 3.79 (m、1 H)、3.48 - 3.39 (m、1 H)、3.25 - 3.16 (m、1 H)、3.16 - 2.98 (m、2 H)、2.57 - 2.51 (m、3 H)、2.41 - 2.21 (m、4 H)、2.13 (s、6 H)、2.03 - 1.93 (m、2 H)、1.02 - 0.84 (m、4 H).
例１４６：  ３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］尿素
【化２５４】
2021533125.tif 000255
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート：０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミン（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）への溶液へ、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリホスゲン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へを滴加した。その結果得られる混合物を０℃にて３ｈ攪拌し、および次いでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られる溶液を、室温にて追加の１６ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したことで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートが薄黄色固体（１１０ｍｇ、粗製）として産生され、これをさらなる精製はせずに次のステップで使用した。
【０４２７】
３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］尿素：メタノール（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、粗製）の溶液へ、ＨＣｌ水性溶液（６Ｎ、３．３ｍｌ、１９．９９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて５ｈ攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒidge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う)、８ｍｉｎにおいて２５％〜４５％勾配；検出器、UV 254 nm。３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］尿素が白色固体（５９ｍｇ、２ステップに対して４５％）として得られた。MS: 436 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.06 - 8.98 (m、1 H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、5.99 - 5.69 (m、2 H)、3.88 - 3.80 (m、1 H)、3.63 - 3.54 (m、1 H)、3.52 - 3.37 (m、2 H)、2.92 - 2.82 (m、1 H)、2.74 - 2.64 (m、1 H)、2.49 - 2.33 (m、3 H)、2.30 - 2.17 (m、1 H)、2.10 - 1.95 (m、2 H)、1.72 - 1.66 (m、1 H)、1.56 - 1.50 (m、1 H)、1.39 - 1.13 (m、2 H)、1.07 - 0.91 (m、4 H).
例１４７：  １−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−尿素
【化２５５】
2021533125.tif 000256
【０４２８】
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−尿素：シンチレーションバイアル中において、窒素下で、（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）（５３．１０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ；０．６９ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）の溶液に懸濁させた。懸濁液を室温にて５ｍｉｎ攪拌し、次いで４−ニトロクロロギ酸フェニル（４２．０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．０３ｍｌ；０．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。反応を終夜攪拌した。
【０４２９】
反応を１ｍｌにまで濃縮し、および以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um 13nm；移動相、０．１％ＮＨ４ＯＨを修飾剤（modifier）として伴うＣＡＮ／水；検出器、UV 254 nm。純粋画分を冷凍し、および凍結乾燥させたことで、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−尿素（３１．４０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；５０．３％）が白色固体として与えられた。MS: 450 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.0 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.52 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.03 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.1 Hz、1H)、5.76 (t、J = 7.2 Hz、2H)、3.85 (s、1H)、3.34 (s、5H)、2.60 (d、J = 8.7 Hz、2H)、2.40 (q、J = 11.4 Hz、2H)、2.12 (s、3H)、1.95 (q、J = 14.2、11.2 Hz、4H)、1.78 - 1.61 (m、2H)、1.39 - 1.20 (m、2H)、1.03 - 0.88 (m、3H).
例１４８：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【化２５６】
2021533125.tif 000257
【０４３０】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミンおよび４−カルボキシメチル−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、類似したやり方（例えば１３６）で、標題化合物を調製した。
【０４３１】
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に、バイアル中で、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド：Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、２−ブロモ−エタノール（２１ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）および炭酸カリウム（３８ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）を組み合わせた。反応を１００℃にて終夜攪拌した。反応を、アセトニトリル／水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ修飾された）勾配での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（２８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；５５．９％）が得られた。MS: 455.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.39 (s、1H)、9.17 (dd、J = 4.1、1.5 Hz、1H)、8.55 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、8.10 (d、J = 7.1 Hz、1H)、7.87 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、5.26 (s、1H)、4.04 (s、1H)、3.75 (d、J = 11.6 Hz、4H)、3.62 - 3.53 (m、1H)、3.15 (s、3H)、2.65 (ddt、J = 11.0、7.2、3.8 Hz、2H)、2.31 (dt、J = 12.7、5.4 Hz、2H)、2.16 (d、J = 12.6 Hz、2H)、2.07 - 1.95 (m、2H)、1.77 - 1.64 (m、2H)、1.15 (q、J = 12.2 Hz、1H)、0.96 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例１４９：  ４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化２５７】
2021533125.tif 000258
【化２５８】
2021533125.tif 000259
【０４３２】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（２００ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（６５ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、およびジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（１５８ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）をバイアルに加えた。次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）およびトリエチル−アミン（１４７ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を加えた。反応を１時間攪拌した。粗製のものを、アセトニトリル／水勾配（０．１％ ＮＨ４ＯＨ修飾された）での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（１８．５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；７．２％）が得られた。MS: 526.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.17 (dd、J = 4.1、1.6 Hz、1H)、8.55 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、8.38 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.04 (d、J = 7.1 Hz、1H)、7.93 (s、2H)、7.87 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.21 (s、2H)、4.01 (d、J = 16.0 Hz、3H)、3.75 (d、J = 11.7 Hz、1H)、3.06 (d、J = 14.6 Hz、2H)、2.83 (s、1H)、2.70 - 2.60 (m、2H)、2.32 - 2.21 (m、1H)、1.99 (d、J = 12.7 Hz、2H)、1.49 (d、J = 6.2 Hz、1H)、1.38 (s、1H)、1.25 (d、J =3.6 Hz、6H)、1.15 (q、J = 12.2 Hz、2H)、0.96 (d、J = 6.4 Hz、3H)。
例１５０：  ２−［（２−アミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
【化２５９】
2021533125.tif 000260
【化２６０】
2021533125.tif 000261
【０４３３】
２−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド：８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよびブロモ−酢酸から、類似したやり方（例えば５９）で、標題化合物を調製した。
【０４３４】
２−［（２−アミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に、バイアル中で、２−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド（２７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エタノール（９ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（１９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を組み合わせた。反応を１００℃まで終夜加熱した。ひとたび反応が完了したら、それをアセトニトリル／水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ修飾された）勾配での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（５．１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；１７．８％）が得られた。MS: 412.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.19 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.88 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.28 (d、J = 8.9 Hz、1H)、4.43 (s、1H)、4.27 (dd、J = 24.8、13.0 Hz、3H)、3.95 (s、2H)、3.44 (s、2H)、3.09 (s、2H)、2.83 (t、J = 11.5 Hz、2H)、2.69 (t、J = 11.4 Hz、2H)、2.56 (d、J = 5.3 Hz、5H)、1.96 (d、J = 13.9 Hz、3H)、1.23 (d、J = 12.0 Hz、2H)、0.93 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例１５１：  （３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミン
【化２６１】
2021533125.tif 000262
【化２６２】
2021533125.tif 000263
【０４３５】
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：マイクロ波バイアル中において、５−ブロモ−８−メトキシ−［１，７］ナフチリジン（０．５８ｇ；２．４３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６２ｇ；２．９１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加体（９９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（５６ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）および炭酸セシウム（１．５８ｇ；４．８５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を、無水ジオキサン（１１ｍｌ）中に溶解させた。反応を窒素下に置き、およびマイクロ波中で８５℃まで８時間加熱した。反応を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカ上で精製したことで、標題化合物（５７８ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；６４．０％）が産出された。MS: 373.5 [M+H]+。
【０４３６】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミン：［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５．０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、反応バイアル中でジオキサン（２ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ；２．４８ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を加え、および反応を４時間攪拌した。混合物を、アセトニトリル／水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ修飾された）勾配での分取ＨＰＬＣを介して精製したことで、標題化合物（１１４．０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；８４．３％）が産出された。MS: 273.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.94 (dd、J = 4.3、2.1 Hz、1H)、8.38 - 8.33 (m、1H)、7.78 (dd、J = 8.8、4.0 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、4.02 (d、J = 1.8 Hz、3H)、3.27 - 3.18 (m、1H)、3.10 (d、J = 11.4 Hz、2H)、2.98 (s、2H)、2.28 (t、J = 10.8 Hz、2H)、1.94 (s、2H)、0.91 (d、J = 6.3 Hz、3H)、0.80 (q、J = 12.1 Hz、1H).
例１５２：  ５−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル｝−キノリン−８−カルボニトリル
【化２６３】
2021533125.tif 000264
【０４３７】
３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＣＥ（５ｍｌ）中の５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩（３）（１９９．０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１１８．５３ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）および氷酢酸（０．００３ｍｌ；０．０５ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）の溶液を１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４７．２３ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の添加がこれに続いた。その結果得られる溶液を、アルゴン下で周囲温度にて完了まで攪拌した。粗製の生成物を、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用したフラッシュシステム上で精製したことで、３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２．３０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；３０．２％）が、濃縮後に油状残渣として与えられた。MS:518 [M+H]+。
【０４３８】
５−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル｝−キノリン−８−カルボニトリル：攪拌子の入った丸底フラスコ中へと、３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２．３０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、最小限のジクロロメタン中に溶解させた。バイアルを、Ａｒ入口を固定されたゴム隔壁で密封し、次いで塩化水素（エーテル中２Ｍ）（０．３５ｍｌ；０．７０ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を加えた。反応を、ＬＣＭＳ分析により決定される完了まで攪拌するようにした。粗製のものを塩基性条件の下で分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４２．８％）が、凍結乾燥後に白色のフワフワした固体として与えられた。MS:418 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.05 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.50 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.24 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.71 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.1 Hz、1H)、3.55 (t、J = 12.2 Hz、2H)、3.05 (s、1H)、2.99 - 2.76 (m、3H)、2.38 (dd、J = 19.1、8.4 Hz、2H)、2.27 (d、J = 12.4 Hz、1H)、2.11 (s、1H)、1.74 (d、J = 13.0 Hz、1H)、1.56 - 1.36 (m、2H)、1.36 - 1.18 (m、2H)、1.04 - 0.90 (m、1H).
例１５３：  ８−［ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２６４】
2021533125.tif 000265
【０４３９】
８−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：メタノール（２０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアート（３２４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を４０℃にて５ｈ攪拌した。反応が済んだとき、固体を濾別し、および濾過物を減圧下で濃縮したことで、８−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが黄色固体（２００ｍｇ、粗製）として産生された。MS: 269.0 [M+H]+。
【０４４０】
ｔｒａｎｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルメタンスルホナート：０℃にて、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の８−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、粗製）の溶液へ、ＴＥＡ（２１５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（９８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた。その結果得られる混合物を室温にて１５ｈ攪拌した。反応が済んだとき、反応を、次いで水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜６６％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｔｒａｎｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルメタンスルホナートが黄色固体（１７０ｍｇ、２ステップに対して６３％）として産生された。MS: 347.0 [M+H]+。
【０４４１】
８−［ｃｉｓ−３−アジド−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルメタンスルホナート（１５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＮ３（６１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を７０℃にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、８−［ｃｉｓ−３−アジド−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが黄色固体（６８ｍｇ、５１％）として産生された。MS: 294.3 [M+H]+。
【０４４２】
８−［ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の８−［ｃｉｓ−３−アジド−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチニルトリメチルシラン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウム（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および水（０．６ｍｌ）中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて窒素雰囲気下で加えた。その結果得られる混合物にマイクロ波を８０℃にて２ｈ、窒素雰囲気下で照射した。反応が済んだとき、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う)、７ｍｉｎにおいて２５％〜４９％勾配；検出器、UV 254 nm。８−［ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが橙色固体（３５ｍｇ、４７％）として得られた。MS: 320.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.05 (d、J = 1.7 Hz、1 H)、8.98 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.32-8.17 (m、2 H)、7.77 (d、J = 1.0 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、5.01-4.89 (m、1 H)、4.73-4.63 (m、1 H)、4.21-4.12 (m、1 H)、3.37 (t、J = 11.6 Hz、1 H)、2.83 (t、J = 11.9 Hz、1 H)、2.38-2.29 (m、1 H)、2.21-2.07 (m、1 H)、1.93-1.78 (m、1 H)、1.03 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
【０４４３】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１５４：  ５−［ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
【化２６５】
2021533125.tif 000266
【０４４４】
ｔｒａｎｓ−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾアートから、標題化合物を調製した。MS: 363.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (s、1 H)、8.99 (s、1 H)、8.27 (s、1 H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.77 (s、1 H)、7.33 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、5.01-4.95 (m、1 H)、4.58-4.47 (m、1 H)、4.07-4.03 (m、1 H)、3.28-3.21 (m、1 H),2.78-2.71 (m、1 H)、2.39-2.29 (m、1 H)、2.20-2.14 (m、1 H)、1.92-1.73 (m、1 H)、1.04 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
例１５５：  ５−［ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
【化２６６】
2021533125.tif 000267
【０４４５】
３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン：１５０ｍｌシールド管中において、ジオキサン（６０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−メチルピリジン（４．７５ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｈ−ピラゾール（５．６５ｇ、８３．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．７３ｇ、５５．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（１６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１２０℃にて１２ｈ、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンが薄黄色固体（４．０ｇ、９０％）として産生された。MS: 159.9 [M+H]+。
【０４４６】
ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン：室温にて、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３．０ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、パラジウム炭素（９５０ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）および塩化水素溶液（１２Ｎ、２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応タンクを真空化し、および水素で洗い流した。反応混合物を６０℃にて１２ｈ、水素雰囲気下（５０気圧）で水素化させた。反応が済んだ後で、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、および、濾過物のｐＨ値をＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（７Ｍ）で９に調整した。その結果得られる混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンが茶色油（１．５２ｇ、４９％）として産生された。MS: 166.2 [M+H]+。
【０４４７】
８−［ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（１７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、DavePhos（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で加えた。反応混合物にマイクロ波放射線を１３０℃にて３ｈ、窒素雰囲気下で照射した。反応が済んだとき、反応混合物を、次いで水（５ｍｌ）で希釈した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、７ｍｉｎにおいて３０％〜５５％勾配；検出器、UV 254 nm。５−［ｃｉｓ−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリンが黄色固体（２７ｍｇ、１４％）として得られた。MS: 362.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.98 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.06 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.85 (d、J = 2.3 Hz、1 H)、7.47 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.29-6.23 (m、1 H)、4.68-4.58 (m、1 H)、4.47-4.40 (m、1 H)、4.10-4.02 (m、1 H)、3.18 (t、J = 11.4 Hz、1 H)、2.71 (t、J = 11.6 Hz、1 H)、2.28-2.20 (m、1 H)、2.14-2.09 (m、1 H)、1.84-1.70 (m、1 H)、1.02 (d、J = 6.6 Hz、3 H).
例１５６：  ８−［ｃｉｓ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２６７】
2021533125.tif 000268
【０４４８】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン：５０ｍｌシールド管中において、ジオキサン（１６ｍｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．８５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｈ−ピラゾール（２．４７ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．２１ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１２０℃にて１２ｈ、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンが白色固体（１．１７ｇ、４４％）として産生された。MS: 213.9 [M+H]+。
【０４４９】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン：室温にて、エタノール（ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化水素溶液（６Ｎ、２ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応タンクを真空化し、および水素で洗い流した。反応混合物を、６０℃にて１６ｈ、水素雰囲気下（３０気圧）で水素化させた。反応が済んだ後で、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、および、濾過物のｐＨ値をＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（７Ｍ）で９に調整した。その結果得られる混合物を減圧下で濃縮し、および残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜１５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジンが薄黄色油（４８０ｍｇ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝４：１、５２％）として産生された。MS: 220.2 [M+H]+。
【０４５０】
８−［ｃｉｓ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５，８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素雰囲気下で加えた。反応混合物にマイクロ波を１３０℃にて１３ｈ、窒素雰囲気下で照射した。反応が済んだとき、反応混合物を、次いで水(5ml)で希釈した。その結果得られる混合物を酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う)、７ｍｉｎにおいて３５％〜５９％勾配；検出器、UV 254 nm。８−［ｃｉｓ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルが黄色固体（２４ｍｇ、１６％）として得られた。MS: 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.02 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.26 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.92 (d、J = 2.3 Hz、1 H)、7.53 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.34-6.28 (m、1 H)、4.83-4.71 (m、1 H)、4.56-4.49 (m、1 H)、4.47-4.39 (m、1 H)、3.41 (t、J = 11.6 Hz、1 H)、3.27-3.07 (m、2 H)、2.50-2.42 (m、1 H)、2.30-2.08 (m、1 H).
例１５７：  ５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
【化２６８】
2021533125.tif 000269
【０４５１】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン：ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピペリジン−３−アミン（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、オキサアルデヒド（７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ホルマリン（３７％、９７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を８０℃にて５時間攪拌した。反応が済んだとき、反応混合物を、次いでＫＯＨ溶液（１Ｎ、３ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、７ｍｉｎにおいて３９％〜４５％勾配；検出器、UV 254 nm。標題化合物が黄色固体（３５ｍｇ、３２％）として得られた。MS: 362.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.99 (d、J = 1.5 Hz、1 H)、8.05 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.37-7.25 (m、2 H)、6.91 (s、1 H)、4.57-4.51 (m、1 H)、4.41-4.31 (m、1 H)、4.10-4.0 (m、1 H)、3.17 (t、J = 11.3 Hz、1 H)、2.68 (t、J = 11.6 Hz、1 H)、2.30 - 1.94 (m、2 H)、1.79-1.61 (m、1 H)、1.01 (d、J = 6.5 Hz、3 H).
【０４５２】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１５８：  ５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２６９】
2021533125.tif 000270
【０４５３】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル、オキサアルデヒド、ホルマリンおよび酢酸アンモニウムから、標題化合物を調製した。MS: 318.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 - 9.0 (m、1 H)、8.61 - 8.51 (m、1 H)、8.22 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.69 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.41-7.22 (m、2 H)、6.91 (s、1 H)、4.73-4.58 (m、1 H)、3.67-3.56 (m、1 H)、3.50-3.39 (m、1 H)、3.12 (t、J = 11.2 Hz、1 H)、2.57 (t、J = 11.5 Hz、1 H)、2.29-2.04 (m、2 H)、1.75-1.57 (m、1 H)、0.99 (d、J = 6.3 Hz、3 H).
例１５９：  ５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル］−８−メチルキノリン
【化２７０】
2021533125.tif 000271
【０４５４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−３−アミン、オキサアルデヒド、ホルマリンおよび酢酸アンモニウムから、標題化合物を調製した。MS: 307.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 8.94-8.86 (m、1 H)、8.56-8.46 (m、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.59-7.44 (m、2 H)、7.32 (s、1 H)、7.11 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、6.90 (s、1 H)、4.68-4.53 (m、1 H)、3.43-3.34 (m、1 H)、3.25-3.14 (m、1 H)、3.04-2.90 (m、1 H)、2.63 (s、3 H)、2.44-2.30 (m、1 H)、2.24-2.04 (m、2 H)、1.66-1.48 (m、1 H)、0.95 (d、J = 6.3 Hz、3 H).
例１６０：  （Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−プロピオンアミド
【化２７１】
2021533125.tif 000272
【０４５５】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）（４５．０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ｄ−グリセリン酸カルシウム塩二水和物（２２．７１ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；０．６０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（６５．７４μｌ；０．４０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２．０ｍｌ；２５．９４ｍｍｏｌ；４４．４４Ｖ）中の混合物へ、ｂｏｐ（７０．１９ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物をｒｔにて終夜攪拌した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製したことで、標題化合物が黄色固体（３５．０ｍｇ；７５％）として産生された。MS: 356 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.19 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、5.49 (d、J = 5.6 Hz、1H)、4.66 (t、J = 5.8 Hz、1H)、4.28 (d、J = 12.1 Hz、1H)、4.19 (d、J = 13.1 Hz、1H)、4.0 - 3.84 (m、2H)、3.59 (ddd、J = 11.0、5.5、3.6 Hz、1H)、3.47 (dt、J = 11.0、6.1 Hz、1H)、2.91 (dd、J = 12.2、10.8 Hz、1H)、2.73 - 2.63 (m、1H)、1.96-1.83 (m、2H)、1.31 (q、J = 12.4 Hz、1H)、0.92 (d、J = 6.3 Hz、3H).
【０４５６】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１６１：  （Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド：
【化２７２】
2021533125.tif 000273
【０４５７】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）および２，３−ジヒドロキシイソ吉草酸から、標題化合物を調製した。第１の溶出液は、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）による。MS: 384 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.79 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、5.52 (d、J = 5.8 Hz、 1H)、4.69 (s、1H)、4.24 (dd、J = 34.0、12.6 Hz、2H)、4.06 - 3.93 (m、1H)、3.64 (d、J = 5.8 Hz、1H)、2.91 (t、J = 11.8 Hz、1H)、2.68 (t、J = 11.8 Hz、1H)、1.97 - 1.87 (m、2H)、1.34 (q、J = 12.3 Hz、1H)、1.12 (s、3H)、1.07 (s、3H)、0.93 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例１６２：  （Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド：
【化２７３】
2021533125.tif 000274
【０４５８】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）および２，３−ジヒドロキシイソ吉草酸から、標題化合物を調製した。第２の溶出液は、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）による。MS: 384 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.80 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.5 Hz、1H)、5.59 (d、J = 5.7 Hz、1H)、4.69 (s、1H)、4.28 - 4.18 (m、2H)、4.05 - 3.93 (m、1H)、3.65 (d、J = 5.6 Hz、1H)、2.96 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.69 (t、J = 11.9 Hz、1H)、1.98 - 1.86 (m、2H)、1.31 (q、J = 12.3 Hz、1H)、1.11 (s、3H)、1.08 (s、3H)、0.93 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例１６３：  （Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アミド  および例１６４：  （Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２７４】
2021533125.tif 000275
【０４５９】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩（１４０．０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３−フルオロ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１．３４ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（１７６．９８μｌ；１．０７ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１．０ｍｌ；１２．９７ｍｍｏｌ；３６．４３ｅｑ．）中の混合物へ、ｂｏｐ（１８８．９６ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、および濃縮したことで、粗製の３−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル］−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０．０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）が産生され、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４６０】
メタノール（１．９０ｍｌ；１０．０Ｖ）中の粗製の３−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル］−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０．０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（０．８９ｍｌ；３．５５ｍｍｏｌ；１０．０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物をｒｔにて終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗製のものをＤＭＳＯ中に溶解させ、ｐＨ〜８まで中性化し、および分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製した。
【０４６１】
第１の溶出液は、例１６３（６５．０ｍｇ；８４％）（未知のピロリジン環の絶対立体化学）として割り当てられた。MS: 436 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.39 (dd、J = 8.0、2.7 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.72 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.32 - 4.20 (m、1H)、3.61 - 3.47 (m、2H)、3.29 - 3.14 (m、3H)、3.13 - 2.82 (m、5H)、2.77 (t、J = 11.2 Hz、1H)、 2.25 - 2.07 (m、2H)、2.04 - 1.87 (m、1H)、1.78 (q、J = 12.9、12.3 Hz、1H).
【０４６２】
第２の溶出液は、例１６４（６３ｍｇ、８２％）（未知のピロリジン環の絶対立体化学）として割り当てられた。MS: 436 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.39 (dd、J = 7.9、2.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.72 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.32 - 4.21 (m、1H)、3.60 - 3.48 (m、2H)、3.28 - 3.16 (m、3H)、3.10 - 2.96 (m、3H)、2.92 - 2.82 (m、2H)、2.76 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.29 - 2.11 (m、2H)、2.06 - 1.93 (m、1H)、1.78 (q、J = 12.3 Hz、1H).
例１６５：  ２−（３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］へプタ−６−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
【化２７５】
2021533125.tif 000276
【０４６３】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン二塩酸塩（５０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］へプタ−６−イル）−酢酸（３０．５９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（１００．６５μｌ；０．６１ｍｍｏｌ；４．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１．０ｍｌ；１２．９７ｍｍｏｌ；８５．４１ｅｑ．）中の混合物へ、ｂｏｐ（８０．５９ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物をｒｔにて終夜攪拌した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製したことで、標題化合物が黄色固体（５０．０ｍｇ；８１％）として産生された。MS: 408 [M+H]+。
例１６６：  ３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド
【化２７６】
2021533125.tif 000277
【０４６４】
｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：乾いた丸底フラスコ中において、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１０３．５１ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、１−プロパンホスホン酸無水物（０．３６ｍｌ；０．６０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ；１．７４ｍｍｏｌ；３．５０ｅｑ．）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）（１９０．１０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を加え、および、反応を室温にて１時間攪拌するようにした。粗製のものを、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの勾配での１５ミクロンカラムを使用したBiotage上で精製したことで、標題化合物が提供され、これは直接Ｂｏｃ−脱保護反応へ進められた。MS: 481 [M+H]+。
【０４６５】
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド：攪拌子の入った丸底フラスコ中へと、｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０．３０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、最小限のジクロロメタン中に溶解させた。バイアルを、アルゴン入口を固定されたゴム隔壁で密封し、次いで塩化水素（エーテル中２Ｍ）（１．２５ｍｌ；２．５０ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を加えた。反応を、ＬＣＭＳ分析により決定される完了まで攪拌した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製したことで、標題化合物（１２９ｍｇ、６８％）が産生された。MS:381 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.52 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.94 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.04 (s、1H)、3.52 (d、J = 10.1 Hz、1H)、3.35 (s、1H)、2.72 (t、J = 6.6 Hz、2H)、2.43 (q、J = 11.4 Hz、2H)、2.20 - 2.12 (m、2H)、1.99 (d、J = 13.5 Hz、1H)、1.09 (q、J = 12.2 Hz、1H)、0.95 (d、J = 6.4 Hz、3H).
【０４６６】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１６７：  （Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化２７７】
2021533125.tif 000278
【０４６７】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸から、標題化合物を調製した。MS: 397 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.81 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.67 (t、J = 5.5 Hz、1H)、4.13 - 3.97 (m、1H)、3.48 (p、J = 5.3 Hz、2H)、3.43 - 3.33 (m、2H)、3.18 (dd、J = 6.3、4.9 Hz、1H)、2.43 (t、J = 11.3 Hz、1H)、1.97 (dd、J = 48.9、36.6 Hz、4H)、1.16 (q、J = 12.0 Hz、1H)、0.95 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１６８：  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド
【化２７８】
2021533125.tif 000279
【０４６８】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）およびメチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.78 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.67 (t、J = 5.6 Hz、1H)、4.08 (s、1H)、3.43 (ddt、J = 43.3、10.8、5.6 Hz、4H)、2.90 (s、1H)、2.42 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.22 (s、3H)、2.15 - 1.85 (m、3H)、1.18 (q、J = 12.9、12.1 Hz、2H)、0.95 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１６９：  （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド
【化２７９】
2021533125.tif 000280
【０４６９】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸から、標題化合物を調製した。MS:411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.84 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.55 (d、J = 4.9 Hz、1H)、4.05 (d、J = 11.3 Hz、1H)、3.74 (p、J = 6.2、5.8 Hz、1H)、3.49 (d、J = 10.5 Hz、1H)、2.89 (d、J = 4.8 Hz、1H)、2.43 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.17 - 1.92 (m、2H)、1.74 (s、2H)、1.15 (q、J = 12.0 Hz、1H)、1.04 (d、J = 6.3 Hz、3H)、0.95 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１７０：  （Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド
【化２８０】
2021533125.tif 000281
【０４７０】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸から、標題化合物を調製した。MS:425 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.06 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.85 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.55 (s、1H)、4.08 (d、J = 10.0 Hz、1H)、3.48 (d、J = 9.8 Hz、1H)、3.0 (s、1H)、2.43 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.15 - 1.93 (m、2H)、1.77 (s、2H)、1.07 (d、J = 14.0 Hz、7H)、0.95 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１７１：  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリフルオロメチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド
【化２８１】
2021533125.tif 000282
【０４７１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリフルオロメチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピオン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、流速７０ｇ／ｍｉｎおよびＣＯ２上のメタノール溶液中の０．５％ＤＭＥＡの２１％の均一濃度勾配でのCel-4カラムを使用したＳＦＣによるキラル分離を行った。MS:435 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.04 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.60 (dt、J = 8.7、1.3 Hz、1H)、8.08 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.70 (ddd、J = 8.6、4.2、1.4 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1H)、3.49 (dd、J = 18.0、11.8 Hz、2H)、3.28 - 3.12 (m、4H)、2.87 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.65 (t、J = 11.1 Hz、1H)、2.17 (d、J = 12.1 Hz、2H)、2.08 (s、1H)、1.12 (d、J = 6.9 Hz、3H).
例１７２：  （Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリフルオロメチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド
【化２８２】
2021533125.tif 000283
【０４７２】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリフルオロメチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン  塩酸塩（２）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、流速７０ｇ／ｍｉｎおよびＣＯ２上のメタノール溶液中の０．５％ＤＭＥＡの１０％の均一濃度勾配でのＩＣカラムを使用したＳＦＣによるキラル分離を行った。MS:451 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.59 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.08 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.97 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.67 (t、J = 5.6 Hz、1H)、4.17 (s、1H)、3.57 - 3.34 (m、4H)、3.18 (t、J = 5.5 Hz、2H)、2.87 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.66 (t、J = 11.0 Hz、1H)、2.16 (d、J = 11.8 Hz、1H)、1.77 (s、2H)、1.61 (q、J = 12.2 Hz、1H).
例１７３：  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化２８３】
2021533125.tif 000284
【０４７３】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（３）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から、標題化合物を調製した。MS: 383 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.87 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.56 (s、1H)、4.27 (s、2H)、4.02 - 3.84 (m、1H)、3.01 (s、1H)、2.82 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.76 - 2.62 (m、1H)、2.03 - 1.68 (m、4H)、1.20 (q、J = 11.7 Hz、1H)、1.08 (d、J = 13.2 Hz、6H)、0.92 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１７４：  （Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２８４】
2021533125.tif 000285
【０４７４】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（３）および（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 365 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.18 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.90 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.23 (dd、J = 33.3、12.4 Hz、2H)、3.87 (s、0H)、3.51 (dd、J = 8.8、5.4 Hz、1H)、2.91 - 2.73 (m、4H)、2.73 - 2.62 (m、1H)、2.01 - 1.82 (m、4H)、1.73 - 1.51 (m、4H)、1.25 (q、J = 12.5 Hz、2H)、0.92 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例１７５：  （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２８５】
2021533125.tif 000286
【０４７５】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（３）および（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 365 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.19 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.89 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.28 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.32 (d、J = 11.8 Hz、1H)、3.97 - 3.80 (m、1H)、3.48 (dd、J = 8.7、5.4 Hz、1H)、2.90 - 2.75 (m、4H)、2.68 (dd、J = 12.7、11.0 Hz、1H)、2.0 - 1.83 (m、3H)、1.71 - 1.53 (m、3H)、1.25 (q、J = 12.0 Hz、1H)、0.91 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例１７６：  （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２８６】
2021533125.tif 000287
【０４７６】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 407 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.52 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.86 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.02 (ddt、J = 15.9、11.7、6.0 Hz、1H)、3.47 (td、J = 11.4、10.0、6.5 Hz、2H)、3.34 (d、J = 3.8 Hz、1H)、2.79 (td、J = 6.4、1.8 Hz、2H)、2.55 (d、J = 10.9 Hz、1H)、2.42 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.17 - 1.86 (m、2H)、1.68 - 1.50 (m、3H)、1.29 - 1.10 (m、1H)、0.94 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１７７：  （Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２８７】
2021533125.tif 000288
【０４７７】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 407 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.0 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.52 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.86 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.10 - 3.95 (m、1H)、3.54 - 3.40 (m、2H)、3.34 (s、1H)、2.87 - 2.71 (m、2H)、2.56 (t、J = 10.9 Hz、1H)、2.42 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.15 - 1.85 (m、3H)、1.72 - 1.52 (m、3H)、1.17 (q、J = 12.0 Hz、1H)、0.94 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１７８：  （Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド
【化２８８】
2021533125.tif 000289
【０４７８】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.77 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.74 (t、J = 5.5 Hz、1H)、3.57 (dd、J = 10.1、5.8 Hz、1H)、3.47 (d、J = 9.2 Hz、1H)、3.11 (dd、J = 10.1、5.3 Hz、1H)、2.55 (d、J = 10.9 Hz、2H)、2.43 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.16 - 1.76 (m、4H)、1.19 (q、J = 11.9 Hz、1H)、1.06 (s、3H)、0.95 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１７９：  ピペリジン−４−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド：
【化２８９】
2021533125.tif 000290
【０４７９】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.52 (dt、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.66 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、7.58 (dd、J = 10.0、7.8 Hz、1H)、7.19 (dd、J = 8.1、3.7 Hz、1H)、3.46 (d、J = 11.4 Hz、1H)、3.34 (s、1H)、3.01 (d、J = 9.0 Hz、1H)、2.89 (d、J = 12.5 Hz、1H)、2.41 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.17 - 1.89 (m、3H)、1.70 (d、J = 9.9 Hz、2H)、1.49 - 1.08 (m、5H)、0.94 (dd、J = 6.6、1.3 Hz、3H).
例１８０：  ３−アミノ−ピペリジン−３−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２９０】
2021533125.tif 000291
【０４８０】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 436 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.23 (d、J = 31.8 Hz、2H)、8.05 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、3.34 (d、J = 12.0 Hz、2H)、2.98 (d、J = 10.1 Hz、1H)、2.79 (s、1H)、2.75 - 2.53 (m、3H)、2.44 (td、J = 11.2、3.1 Hz、1H)、2.16 - 1.93 (m、2H)、1.86 (q、J = 9.3 Hz、1H)、1.69 (s、1H)、1.44 (d、J = 11.2 Hz、2H)、1.27 - 1.10 (m、1H)、0.96 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１８１：  ピペリジン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２９１】
2021533125.tif 000292
【０４８１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（２）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.0 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.52 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.04 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.80 - 7.60 (m、2H)、7.19 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.08 - 3.91 (m、1H)、3.48 (dd、J = 11.3、4.0 Hz、1H)、3.0 - 2.82 (m、2H)、2.41 (tdd、J = 15.5、9.9、5.5 Hz、4H)、2.23 - 1.89 (m、3H)、1.62 - 1.32 (m、4H)、1.09 (q、J = 12.1 Hz、1H)、0.94 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１８２：  １−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２９２】
2021533125.tif 000293
【０４８２】
ピペリジン−４−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸から、標題化合物を調製した。MS: 522 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.71 - 7.59 (m、2H)、7.21 (d、J = 8.1 Hz、1H)、5.14 (dd、J = 13.1、4.7 Hz、1H)、4.17 - 3.82 (m、3H)、3.81 - 3.40 (m、3H)、3.04 (t、J = 12.5 Hz、1H)、2.41 (q、J = 11.4、10.8 Hz、1H)、2.29 - 1.84 (m、4H)、1.84 - 1.07 (m、9H)、1.07 - 0.85 (m、6H).
例１８３：  ピペリジン−２−カルボン酸  ［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２９３】
2021533125.tif 000294
【０４８３】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩（３）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 431 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.05 (dd、J = 4.3、1.6 Hz、1H)、8.57 (dt、J = 8.6、1.9 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.78 (dd、J = 7.9、5.4 Hz、1H)、7.71 (ddd、J = 8.6、4.2、0.8 Hz、1H)、7.31 (dd、J = 8.1、3.8 Hz、1H)、4.17 (s、1H)、3.52 (dd、J = 27.6、9.9 Hz、2H)、3.19 (s、1H)、3.02 (d、J = 9.8 Hz、1H)、2.91 (t、J = 11.8 Hz、2H)、2.77 - 2.62 (m、1H)、2.26 - 2.04 (m、2H)、1.66 (dt、J = 24.5、11.7 Hz、3H)、1.45 (d、J = 11.6 Hz、1H)、1.39 - 1.15 (m、3H).
例１８４：  ２−［１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
【化２９４】
2021533125.tif 000295
【０４８４】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（３）および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸から、標題化合物を調製した。MS:547 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.02 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.71 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.54 (s、1H)、4.35 (s、1H)、4.16 (s、1H)、3.98 (s、1H)、3.62 - 3.50 (m、3H)、3.44 (s、1H)、2.94 (t、J = 11.6 Hz、2H)、2.60 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.18 (d、J = 12.1 Hz、1H)、2.11 - 1.81 (m、4H)、1.64 (d、J = 13.4 Hz、2H)、1.50 (q、J = 12.3 Hz、1H)、0.99 (d、J = 6.2 Hz、5H).
例１８５：  ピペリジン−３−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−アミド
【化２９５】
2021533125.tif 000296
【０４８５】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩（３）および３−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。MS: 432 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.05 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.57 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.24 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.98 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.71 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.12 (s、1H)、3.63 - 3.47 (m、2H)、2.98 - 2.72 (m、3H)、2.64 - 2.53 (m、1H)、2.39 (t、J = 11.9 Hz、1H)、2.17 (dd、J = 11.8、9.1 Hz、2H)、1.71 (d、J = 12.7 Hz、1H)、1.59 - 1.40 (m、3H)、1.37 - 1.19 (m、1H).
例１８６：  ３−ジメチルアミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド
【化２９６】
2021533125.tif 000297
【０４８６】
｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：メタノール（１ｍｌ）および酢酸（０．０５ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド塩酸塩（３）（４４．３ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、パラホルムアルデヒド（８．１ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．１１ｍｌ；０．１１ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）の溶液を、Ａｒ下で周囲温度にて８〜１０ｈ攪拌した。所望の産物を、塩基性条件の下で分取ＨＰＬＣによって、フワフワした白色固体として単離した。MS: 409 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.53 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.96 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.02 (s、1H)、3.52 (d、J = 9.7 Hz、1H)、2.43 (tdd、J = 11.5、7.1、4.4 Hz、4H)、2.21 (td、J = 6.9、3.3 Hz、2H)、2.11 (s、7H)、1.99 (d、J = 12.9 Hz、1H)、1.08 (q、J = 12.0 Hz、1H)、0.95 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１８７：  ８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル塩酸塩
【化２９７】
2021533125.tif 000298
【０４８７】
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１０ｍｌマイクロ波バイアル中において、８−ブロモ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル（８０．０ｍｇ；０．２９８ｍｍｏｌ）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５．８ｍｇ；０．４４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５５．２μｌ；０．８９４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中に溶解させた。管を密封し、および窒素で１０ｍｉｎ洗い流し、および茶色の懸濁液を１３０℃にて３ｈマイクロ波加熱した。茶色の溶液を水（５０ｍｌ）の上に注ぎ、および酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨ中に溶解させ、PuriFlash 4g 30uカラム上に吸着させ、およびPuriFlash 12g 30uカラム（５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ １０％、１５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ １０〜６０％）上のクロマトグラフィーによって精製したことで、メジャーな生成物がＡｃＯＥｔ ４３〜４９％（ラムダ 最大２７８ｎｍ）で溶出した。純粋画分を減圧下で濃縮し、および固体を真空下で乾燥させたことで、標題化合物が橙色固体（１０８．０ｍｇ；９８．３％）として産生された。MS: 369 [M+H]+。
【０４８８】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル塩酸塩：１００ｍｌ丸底フラスコ中において、［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５．０ｍｇ；０．２３１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３．０ｍｌ）中に溶解させた。塩酸の溶液（１．７ｍｌ；６．９２１ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、および橙色の溶液を室温にて終夜攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を薄橙色の溶液に加え、および桃色の懸濁液を室温にて１ｈ攪拌した。桃色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、および真空下で乾燥させたことで、標題化合物が黄色固体（７７．０ｍｇ；１０９．５％）として産生された。MS: 269 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、重水素オキシド) d 9.15 (d、J = 1.9 Hz、1H)、9.10 (d、J = 1.9 Hz、1H)、8.45 (s、1H)、4.70 (d、J = 12.6 Hz、1H)、4.14 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.76 (qd、J = 9.9、8.3、4.0 Hz、1H)、3.24 (t、J = 11.6 Hz、1H)、2.89 (t、J = 12.0 Hz、1H)、2.37 (d、J = 12.4 Hz、1H)、2.24 - 2.10 (m、1H)、1.44 (q、J = 12.0 Hz、1H)、1.10 (d、J = 6.5 Hz、3H)。
例１８８：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
【化２９８】
2021533125.tif 000299
【０４８９】
２０ｍｌシンチレーションバイアル中において、８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル塩酸塩（６０．０ｍｇ；０．１９７ｍｍｏｌ）、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸（６２．３ｍｇ；０．３９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７１．５μｌ；０．９８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中に溶解させた。酢酸エチル中の５０％ ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（３４７．４μｌ；０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、および、橙色の溶液を室温にて終夜攪拌した。黄色の溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、PuriFlash 6g 50u NH2カラム上に吸収させ、およびPuriFlash 35g 30u NH2カラム（５カラム体積に対するＡｃＯＥｔ−ＤＣＭ ４０％、１０カラム体積に対するＡｃＯＥｔ−ＤＣＭ ４０〜１００％）上のクロマトグラフィーによって精製したことで、メジャーな生成物がＤＣＭ ５０−８７％（ラムダ 最大２８０）で溶出した。純粋画分を減圧下で濃縮し、固体をアセトニトリルおよび水中に溶解させ、および凍結乾燥させたことで、標題化合物が橙色固体(40.0mg；49.7％)として提供された。MS:409 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 9.02 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.97 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.41 (s、1H)、7.10 (d、J = 7.9 Hz、1H)、4.66 - 4.57 (m、1H)、4.37 - 4.27 (m、1H)、4.22 (ddq、J = 16.2、8.5、4.3 Hz、1H)、3.09 - 2.96 (m、2H)、2.83 (dd、J = 12.0、10.6 Hz、1H)、2.77 (dd、J = 12.6、11.0 Hz、1H)、2.58 (s、4H)、2.47 (s、4H)、2.31 (s、3H)、2.24 - 2.15 (m、1H)、2.10 (ddt、J = 10.8、7.7、4.0 Hz、1H)、1.19 (q、J = 11.8 Hz、1H)、1.04 (d、J = 6.5 Hz、3H)。
【０４９０】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例１８９：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
【化２９９】
2021533125.tif 000300
【０４９１】
−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル塩酸塩および３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロパン酸塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 422 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 9.02 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.96 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.43 (s、1H)、5.36 (d、J = 7.5 Hz、1H)、4.59 (ddt、J = 12.2、4.1、1.8 Hz、1H)、4.31 (ddt、J = 12.7、3.8、1.5 Hz、1H)、4.21 (tdd、J = 10.5、7.9、4.5 Hz、1H)、2.87 - 2.72 (m、4H)、2.26 (s、3H)、2.24 - 2.14 (m、3H)、2.08 (ddd、J = 10.9、7.0、4.0 Hz、1H)、1.89 (t、J = 10.9 Hz、2H)、1.67 (d、J = 10.6 Hz、2H)、1.63 - 1.57 (m、2H)、1.35 - 1.24 (m、3H)、1.15 (q、J = 11.7 Hz、1H)、1.02 (d、J = 6.6 Hz、3H)。
例１９０：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオンアミド
【化３００】
2021533125.tif 000301
【０４９２】
−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル塩酸塩および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS:423 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 9.02 (t、J = 1.7 Hz、1H)、8.97 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.42 (s、1H)、4.66 - 4.59 (m、1H)、4.58 - 4.52 (m、1H)、4.36 - 4.28 (m、1H)、4.22 - 4.13 (m、1H)、3.13 - 3.03 (m、1H)、2.84 - 2.73 (m、2H)、2.64 - 2.42 (m、6H)、2.32 (s、3H)、2.14 (s、3H)、1.25 (d、J = 7.3 Hz、3H)、1.21 - 1.11 (m、1H)、1.04 (d、J = 6.5 Hz、3H)。
例１９１：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
【化３０１】
2021533125.tif 000302
【０４９３】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン−８−カルボニトリル塩酸塩および３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロパン酸塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 9.61 (s、1H)、9.40 (s、1H)、8.11 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.13 (d、J = 8.2 Hz、1H)、5.33 (d、J = 7.3 Hz、1H)、4.24 (dtd、J = 15.6、7.6、3.9 Hz、1H)、3.98 (ddt、J = 11.7、4.1、1.9 Hz、1H)、3.62 (ddt、J = 12.4、3.9、1.8 Hz、1H)、2.84 (d、J = 11.8 Hz、2H)、2.73 - 2.58 (m、2H)、2.26 (s、3H)、2.23 - 2.03 (m、4H)、1.89 (t、J = 10.8 Hz、2H)、1.72 - 1.64 (m、2H)、1.64 - 1.55 (m、2H)、1.36 - 1.21 (m、3H)、1.11 (q、J = 11.9 Hz、1H)、1.0 (d、J = 6.5 Hz、3H)。
例１９２：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【化３０２】
2021533125.tif 000303
【０４９４】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩および（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸から、標題化合物を調製した。MS:425 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.82 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.0 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.87 (t、J = 6.2 Hz、1H)、4.40 - 4.21 (m、3H)、2.82 (dd、J = 12.1、10.2 Hz、1H)、2.75 (dd、J = 12.6、10.8 Hz、1H)、2.70 - 2.59 (m、2H)、2.54 (d、J = 23.8 Hz、2H)、2.36 - 2.28 (m、5H)、2.15 (dt、J = 13.3、2.4 Hz、1H)、2.08 - 1.98 (m、1H)、1.96 - 1.89 (m、2H)、1.84 - 1.74 (m、1H)、1.27 - 1.11 (m、2H)、0.99 (d、J = 6.6 Hz、3H)。
例１９３：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−イミダゾール−１−イル−プロピオンアミド
【化３０３】
2021533125.tif 000304
【０４９５】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩および３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 390 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 8.95 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.81 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.01 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.49 (t、J = 1.1 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.04 (t、J = 1.1 Hz、1H)、6.94 (t、J = 1.3 Hz、1H)、5.61 (d、J = 7.2 Hz、1H)、4.34 (t、J = 6.3 Hz、2H)、4.30 - 4.14 (m、3H)、2.78 - 2.64 (m、2H)、2.60 (dd、J = 6.8、5.8 Hz、2H)、2.12 - 1.98 (m、2H)、1.10 (q、J = 11.4 Hz、1H)、0.97 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例１９４：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド
【化３０４】
2021533125.tif 000305
【０４９６】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩および３−モルホリン−４−イルプロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 409 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.83 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.28 (s、1H)、7.99 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.42 (ddd、J = 12.1、4.2、2.1 Hz、1H)、4.39 - 4.30 (m、1H)、4.20 (dtd、J = 14.9、7.2、4.4 Hz、1H)、3.74 (t、J = 4.7 Hz、4H)、2.82 - 2.69 (m、2H)、2.69 - 2.63 (m、2H)、2.54 (s、4H)、2.42 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.21 - 2.11 (m、1H)、2.02 (tdd、J = 13.7、8.6、5.3 Hz、1H)、1.10 (q、J = 11.9 Hz、1H)、0.99 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１９５：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−３−ジメチルスルファモイル−プロピオンアミド
【化３０５】
2021533125.tif 000306
【０４９７】
８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩および３−（ジメチルスルファモイル）プロパン酸から、標題化合物を調製した。MS: 431 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 8.96 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.84 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.0 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.17 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.87 (d、J = 7.1 Hz、1H)、4.32 - 4.16 (m、3H)、3.28 (td、J = 7.1、3.2 Hz、2H)、2.89 (s、6H)、2.80 - 2.67 (m、3H)、2.19 - 2.11 (m、1H)、2.05 (dtd、J = 10.5、6.7、3.6 Hz、1H)、1.32 - 1.16 (m、2H)、1.01 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例１９６：  （Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化３０６】
2021533125.tif 000307
【０４９８】
２０ｍｌシンチレーションバイアル中において、窒素下で、８−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル塩酸塩（８０．０ｍｇ；０．２６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（３４．１ｍｇ；０．２８９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０．４ｍｇ；０．３１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８．２ｍｇ；０．３１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２８．６μｌ；１．３１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中に溶解させた。橙色の溶液を室温にて２日間攪拌した。橙色の溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、PuriFlash 4g 30uカラム上に吸収させ、およびPuriFlash 12g 30uカラム（５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ ３０％、１０カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ ３０〜１００％、５カラム体積に対するＡｃＯＥｔ）上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を減圧下で濃縮し、および、残渣をアセトニトリル中に溶解させ、および凍結乾燥させたことで、標題化合物が橙色固体（６９．０ｍｇ；６６．９％）として与えられた。MS:369 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 9.03 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.96 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.43 (s、1H)、6.50 (d、J = 7.8 Hz、1H)、4.56 (ddt、J = 12.1、4.1、1.8 Hz、1H)、4.31 (ddt、J = 12.6、3.7、1.6 Hz、1H)、4.24 (dddd、J = 14.7、10.5、8.0、4.2 Hz、1H)、4.01 (d、J = 3.1 Hz、1H)、2.90 (dd、J = 12.1、10.4 Hz、1H)、2.79 (dd、J = 12.7、10.9 Hz、1H)、2.25 - 2.05 (m、4H)、1.24 (q、J = 11.7 Hz、1H)、1.04 (d、J = 7.0 Hz、3H)、1.03 (d、J = 6.7 Hz、3H)、0.87 (d、J = 6.9 Hz、3H)。
例１９７（異性体１）：  ５−（（Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリル  ＆例１９８（異性体２）：  ５−（（Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリル
【化３０７】
2021533125.tif 000308
【０４９９】
１００ｍｌ丸底フラスコ中において、［１−（８−シアノ−キノリン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０．０ｍｇ；１．８５４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中に溶解させた。ＴＦＡ（４．３ｍｌ；５５．６１１ｍｍｏｌ）を黄色の溶液に加え、および橙色の溶液を室温にて１ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解させ、および2 5g Silicycle SilicaPrep Carbonateカラムに通して濾過し、およびその結果得られる溶液を減圧下で濃縮し、および真空下で乾燥させたことで、９２２ｍｇの黄色固体が与えられた。２つの異性体が、以下の条件下のキラル分取ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、ADH、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０Ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、４０℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。
【０５００】
異性体１： 白色固体（１３７．０ｍｇ；２５．６％）。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) d 9.09 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.60 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.39 (s、2H)、8.32 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.74 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1H)、3.87 (s、1H)、3.67 (dd、J = 12.3、3.6 Hz、1H)、3.64 - 3.45 (m、2H)、3.14 (dd、J = 12.5、8.9 Hz、1H)、2.65 (dq、J = 18.4、7.5、5.7 Hz、1H)、2.29 (ddt、J = 23.1、13.7、8.8 Hz、1H)。MS:289 [M+H]+。Rt 2.70min。ee 96.0％。
【０５０１】
異性体２： 白色固体（１３６．０ｍｇ；２５．４％）。MS:289 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 9.09 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.65 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.04 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.55 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.12 (d、J = 7.9 Hz、1H)、3.50 (ddd、J = 12.7、8.4、4.1 Hz、2H)、3.43 (dd、J = 11.7、3.5 Hz、1H)、3.29 - 3.12 (m、1H)、2.93 (t、J = 10.0 Hz、1H)、2.58 - 2.42 (m、1H)、1.99 - 1.81 (m、1H)、1.45 (s、2H)。Rt 3.11 min。ee 96％.
例１９９：  （３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−メトキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミン
【化３０８】
2021533125.tif 000309
【０５０２】
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−メトキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３０ｍｌマイクロ波バイアル中において、８−ブロモ−５−メトキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（３２０．０ｍｇ；１．３３３ｍｍｏｌ）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２８．５ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加体（５４．４ｍｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（３１．１ｍｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ；３．９９９ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１２．０ｍｌ）中に懸濁させた。管を密封し、および窒素で１５ｍｉｎ洗い流し、および無色の曇った溶液を１２０℃にて４時間マイクロ波加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、セライト上で濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、PuriFlash 4g 30uカラム上に吸着させ、およびPuriFlash 40g 30uカラム（５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ ２０％、１５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ ２０〜１００％）上のクロマトグラフィーによって精製したことで、メジャーな生成物がＡｃＯＥｔ ５９〜６８％（ラムダ＝２４０）で溶出した。純粋画分を減圧下で濃縮し、および黄色固体を真空下で乾燥させたことで、標題化合物が黄色固体（２００．０ｍｇ；４０．２％）として与えられた。MS:374 [M+H]+。
【０５０３】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−メトキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イルアミン：２０ｍｌシンチレーションバイアル中において、［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−メトキシ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０．０ｍｇ；０．５０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中に溶解させた。ＴＦＡ（１．９ｍｌ；２５．４３８ｍｍｏｌ）を橙色の溶液に加え、および黄褐色の溶液を室温にて１ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍｌ）で希釈し、およびSilicCycle Si-Carbonate 5g上で濾過した。黄褐色の溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、PuriFlash 6g 50u NH2カラム上に吸着させ、およびPuriFlash 20g 30u NH2カラム（１０カラム体積に対するＤＣＭ）上のクロマトグラフィーによって精製したことで、メジャーな生成物が１．１〜２．６カラム体積の後で溶出した（ラムダ 最大＝２３２）。純粋画分を減圧下で濃縮したことで、標題化合物が橙色油（１２１．０ｍｇ；８５．９％）として与えられた。MS: 274 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) d 9.01 (d、J = 1.9 Hz、1H)、8.89 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.87 (s、1H)、4.19 (s、3H)、3.82 (ddt、J = 10.7、3.9、1.7 Hz、1H)、3.63 (ddt、J = 11.1、3.7、1.8 Hz、1H)、3.25 (ddt、J = 11.3、10.2、4.1 Hz、1H)、2.36 (t、J = 10.8 Hz、1H)、2.30 (t、J = 10.8 Hz、1H)、2.17 - 2.05 (m、2H)、0.99 (d、J = 6.4 Hz、3H)、0.90 (td、J = 12.7、11.1 Hz、1H)。
例２００：  Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝スルホンアミド
【化３０９】
2021533125.tif 000310
【化３１０】
2021533125.tif 000311
【０５０４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタート：ジクロロメタン（４．０ｍｌ；３．６０Ｖ）中のＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（１．１１ｇ、２．７１、１．０ｅｑ．）の攪拌された懸濁液へ、室温にてＴＦＡ（１．０ｍｌ；１３．０７ｍｍｏｌ；４．８２ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を、室温にて３．５ｈ攪拌した。溶媒を除去した。残渣を２回トルエン（１０ｍｌ）とともに蒸発させたことで、淡黄色の粘性油が与えられ、これを精製せずに次のステップに直接使用した。MS: 310 [M+H]+。
【０５０５】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド：ＤＣＭ（５ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアナート（０．２９ｍｌ；３．３１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ０℃にて２−ブロモエタノール（０．２３ｍｌ；３．３１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を３０分間室温まで温め、およびＤＣＭ（５ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタート（７００．０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液およびＴＥＡ（３６８．０９ｍｇ；３．６４ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）へ０℃にて加えた。その結果得られる混合物を室温まで温め、および１．５ｈ攪拌した。反応を、水（１０ｍｌ）を加えたことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。残渣を直接次のステップにさらなる精製はせずに使用した。MS: 459 [M+H]+。
【０５０６】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］スルホンアミド：アセトニトリル（２ｍｌ、２０Ｖ）中のＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（９７．６５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、ＴＥＡ（１０７．７７ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を加え、これに続き４−アミノ−１−メチルピペリジン（４８．６４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を８０℃にて１．５ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製したことで、標題化合物が白色固体（７８．８ｍｇ；７５％）として産生された。MS: 486 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3)  δ 9.03 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.43 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、7.96 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.05 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.72 (br s、1H)、4.45 (s、1H)、3.79 - 3.64 (m、2H)、3.32 - 3.24 (m、2H)、2.96 - 2.90 (m、2H)、2.52 (t、J = 11.1 Hz、1H)、2.36 (s、3H)、2.35 (t、J = 11.1 Hz、1H) 2.29 - 2.18 (m、3H)、2.16 - 1.94 (m、2H)、1.80 - 1.65 (m、3H)、1.06 (d、J = 12.0 Hz、1H)、0.99 (d、J = 6.6 Hz、3H)。
【０５０７】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２０１：  Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝スルホンアミド
【化３１１】
2021533125.tif 000312
【０５０８】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドおよび２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 514 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ  9.07 - 9.01 (m、1H)、8.44 (dd、J = 8.5、1.5 Hz、1H)、7.97 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.50 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.07 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.23 (d、J = 31.9 Hz、2H)、3.77 - 3.69 (m、2H)、3.32 (d、J = 11.4 Hz、1H)、3.18 - 2.97 (m、3H)、2.65 - 2.53 (m、1H)、2.46 - 2.25 (m、3H)、2.27 (d、J = 12.5 Hz、1H)、2.22 - 2.08 (m、3H)、1.74 - 1.68 (m、2H)、1.58 -1.50 (m、6H)、1.05 (q、J = 11.6 Hz、1H)、1.02 (d、J = 6.6 Hz、3H)。
例２０２：  Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］スルファモイル｝−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化３１２】
2021533125.tif 000313
【０５０９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］スルファモイル｝カルバマート：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔＢｕＯＨ（２０．２４ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．４０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、室温にてクロロスルホニルイソシアナート（０．０２ｍｌ；０．２０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を室温にて１５ｍｉｎ攪拌し、および、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタート（８２．５５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ０℃にて加え、これに続きＴＥＡ（２１．７１ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を、添加後１ｈ、室温にて攪拌した。反応を、水（１０ｍｌ）を加えたことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮したことで、淡黄色の粘性油が与えられた。残渣を次のステップに直接使用した。MS:489 [M+H]+。
【０５１０】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノスルホンアミド：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］スルファモイル｝カルバマート（４１０．３６ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された懸濁液へ、室温にてＴＦＡ（３ｍｌ、３９．２１ｍｍｏｌ、４６．７ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ攪拌した。溶媒を除去したことで、粘性の油が与えられた。残渣を、さらなる精製はせずに次のステップに直接使用した。MS:389 [M+H]+。
【０５１１】
Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］スルファモイル｝−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド：Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノスルホンアミド（７７．６８ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を含んだフラスコへ、室温にて、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸（４７．１６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＴＥＡ（１２１．４３ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；６．０ｅｑ．）を加え、これに続きＨＡＴＵ（１１４．０７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を室温にて１８ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製したことで、標題化合物が白色固体（３１．４ｍｇ；３０％）として産生された。MS:528 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3)  δ 9.02 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.59 (s、1H)、8.44 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、7.95 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.04 (d、J = 8.0 Hz、1H)、3.79-3.71 (m、2H)、3.37 - 3.26 (m、2H)、2.60 (s、3H)、2.56 (t、J = 12.0 Hz、1H)、2.44 (q、J = 10.4、9.7 Hz、2H)、2.34 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.23 - 2.15 (m、4H)、2.11-  2.04 (m、1H)、1.99 - 1.90 (d、J = 3.6 Hz、1H)、1.86 - 1.79 (m、2H)、1.69 - 1.55 (m、2H)、1.04 (q、J = 11.8 Hz、1H)、0.95 (d、J = 6.6 Hz、3H)。
【０５１２】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２０３：  Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］スルファモイル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
【化３１３】
2021533125.tif 000314
【０５１３】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］アミノスルホンアミドおよび２−モルホリノ酢酸塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS:516 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.05 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1H)、8.42 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、7.97 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.06 (d、J = 8.0 Hz、1H)、5.22 (d、J = 6.7 Hz、1H)、3.83 - 3.71 (m、1H)、3.71 - 3.66 (m、5H)、3.34-3.29 (m、1H)、3.15 - 2.99 (m、2H)、2.63 (t、J = 10.9 Hz、1H)、2.54 - 2.51 (m、4H)、2.37 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.25 - 2.15 (m、1H)、2.15 - 2.08 (m、1H)、1.11 (q、J = 11.9 Hz、1H)、1.0 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例２０４：  （３Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化３１４】
2021533125.tif 000315
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート：（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタート（７５．７６ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を含んだフラスコへ、室温にてＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）、（Ｒ）−１−ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸（５４．８９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＴＥＡ（１０３．２１ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；６．０ｅｑ．）を加え、これに続きＨＡＴＵ（９６．９６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を室温にて１ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮したことで、淡黄色の粘性油が与えられ、これを次のステップに直接使用した。MS:507 [M+H]+。
【０５１５】
（３Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド：ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（８１．０５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、室温にてＴＦＡ（１．０ｍｌ；１３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ攪拌した。溶媒を除去した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製したことで、標題化合物が白色固体（５４．１ｍｇ；８４％）として産生された。MS:407 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.03 (dd、J = 4.4、1.7 Hz、1H)、8.49 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、7.95 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.50 (dd、J = 8.5、4.1 Hz、1H)、7.04 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.14 (d、J = 7.7 Hz、1H)、4.31 - 4.21 (m、1H)、3.64 (d、J = 11.1 Hz、1H)、3.48 - 3.30 (m、4H)、3.08 - 3.02 (m、1H)、2.46 - 2.39 (m、2H)、2.35 - 2.27 (m、1H)、2.22 - 2.11 (m、3H)、1.73 - 1.47 (m、3H)、1.09 (q、J = 12.0 Hz、1H)、1.01 (d、J = 6.3 Hz、3H)。
【０５１６】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２０５：  ３−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド：
【化３１５】
2021533125.tif 000316
【０５１７】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタートおよび１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 425 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ  9.04 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1H)、8.53 (dt、J = 8.6、1.9 Hz、1H)、7.96 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.52 (ddd、J = 8.6、4.2、1.1 Hz、1H)、7.07 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.36 (t、J = 7.0 Hz、1H)、4.38 - 4.30 (m、1H)、3.73 - 3.67 (m、1H)、3.37 - 3.33 (m、1H)、3.26 (td、J = 12.3、11.3、3.8 Hz、1H)、3.21 - 3.07 (m、3H)、2.50 - 2.41 (m、2H)、2.29 - 2.26 (m、1H)、2.26 - 2.0 (m、3H)、1.10 (q、J = 11.9Hz、1H)、1.03 (d、J = 6.5 Hz、3H)。
例２０６：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド
【化３１６】
2021533125.tif 000317
【０５１８】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタートおよび１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 436 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.10 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.47 (dt、J = 8.6、2.0 Hz、1H)、8.05 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.60 (ddd、J = 8.6、4.2、1.1 Hz、1H)、7.14 (d、J = 7.9 Hz、1H)、6.45 (t、J = 6.9 Hz、1H)、4.44 - 4.37 (m、1H)、3.82 - 3.76 (m、1H)、3.66 - 3.62 (m、1H)、3.34 - 3.24 (m、1H)、3.21 - 3.06 (m、3H)、2.95 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.89 - 2.81 (m、1H)、2.61 - 2.55 (td、J = 11.2、2.0 Hz、1H)、2.51 - 2.46 (m、1H)、2.45 - 2.24 (m、1H)、2.21 - 2.02 (m、1H)、1.57 (q、J = 12.2 Hz、1H)。
例２０７：  Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−２−（１，１−ジオキソ−１λ6−チエタン−３−イル）アセトアミド
【化３１７】
2021533125.tif 000318
【化３１８】
2021533125.tif 000319
【０５１９】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；トリフルオロ酢酸を含んだフラスコへ、室温にて、ＤＭＦ、２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）酢酸（３０．６７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＴＥＡ（５０．４２ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；４．０ｅｑ．）を加え、これに続きＨＡＴＵ（９４．７２ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。その結果得られる混合物を室温にて１ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、および濾過した。濾過物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを修飾剤として伴うＡＣＮ／水）によって精製したことで、標題化合物が白色固体（４６．１ｍｇ、８９％）として産生された。MS:414 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.19 (d、J = 8.5 Hz、1H)、8.07 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.38 - 4.18 (m、4H)、3.86 (dddd、J = 10.4、8.9、6.2、2.9 Hz、3H)、2.86 - 2.60 (m、3H)、2.57 - 2.45 (m、6H)、1.15 (q、J = 12.0 Hz、1H)、0.91 (d、J = 6.5 Hz、3H)。
【０５２０】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２０８：  （３Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド
【化３１９】
2021533125.tif 000320
【０５２１】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸および（３Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］モルホリン−３−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 381 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.19 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.84 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.30 (d、J = 12.5 Hz、1H)、4.19 (d、J = 11.9 Hz、1H)、3.92 (d、J = 11.7 Hz、1H)、3.79 - 3.70 (m、1H)、3.59 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.39 (q、J = 10.8、10.2 Hz、2H)、2.88 - 2.75 (m、2H)、2.74 - 2.63 (m、2H)、1.91 (t、J = 15.5 Hz、2H)、1.24 (q、J = 12.1 Hz、1H)、0.92 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例２０９：  （３Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド
【化３２０】
2021533125.tif 000321
【０５２２】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸および（３Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］モルホリン−３−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 381 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.20 (dd、J = 8.6、2.1 Hz、1H)、7.80 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.30 (d、J = 12.7 Hz、1H)、4.19 (d、J = 12.0 Hz、1H)、3.91 (d、J = 14.3 Hz、1H)、3.73 (dt、J = 11.1、2.9 Hz、1H)、3.64 - 3.54 (m、1H)、3.40 (dt、J = 19.5、9.8 Hz、2H)、3.28 (d、J = 8.6 Hz、2H)、2.93 - 2.62 (m、5H)、1.94 (d、J = 15.5 Hz、2H)、1.26 (q、J = 12.0 Hz、1H)、0.93 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例２１０：  （３Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシブタンアミド  ＆例２１１：  （３Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシブタンアミド
【化３２１】
2021533125.tif 000322
【０５２３】
８−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸および４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸から、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下のキラルＳＦＣ分離を行った：カラム、IA-H（4.6×100mm）、Prep SFC-P100；移動相、ＣＯ２／メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ。
【０５２４】
例２１０： MS: 397 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.88 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.55 (d、J = 4.5 Hz、1H)、4.35 (d、J = 13.1 Hz、1H)、4.26 (d、J = 12.5 Hz、1H)、3.94 (s、2H)、3.13 - 3.05 (m、1H)、2.72 (dd、J = 26.2、10.7 Hz、2H)、2.30 - 2.18 (m、2H)、0.92 (d、J = 6.4 Hz、3H).
【０５２５】
例２１１： MS: 397 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.03 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.20 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.88 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.56 (d、J = 4.1 Hz、1H)、4.36 (d、J = 12.7 Hz、1H)、4.24 (d、J = 12.0 Hz、1H)、3.94 (s、2H)、2.81 - 2.64 (m、2H)、2.38 - 2.20 (m、3H)、2.16 (d、J = 2.1 Hz、7H)、0.92 (d、J = 6.5 Hz、3H).
例２１２：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３２２】
2021533125.tif 000323
【化３２３】
2021533125.tif 000324
【０５２６】
２５ｍＬマイクロ波バイアルへ、８−ブロモ−キノキサリン−５−カルボニトリル（９０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ｒａｃ−（２ｒ，６ｒ）−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）モルホリン（８４．５４ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ；０．８５ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）および無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）を加えた。管を密封し、および黄色の溶液を１２５℃にて３ｈマイクロ波加熱した。固体を反応混合物の濾過により収集し、および、次いでメタノールおよび水で洗浄したことで、標題化合物が黄色固体（６５ｍｇ、収率：  ５０％）として提供された。MS: 337 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.04 (dd、J = 33.1、1.8 Hz、2H)、8.28 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.18 (dd、J = 10.8、2.5 Hz、1H)、4.63 (dt、J = 12.5、2.3 Hz、1H)、4.23 - 4.02 (m、2H)、3.38 (dd、J = 12.5、10.8 Hz、1H)、3.0 - 2.82 (m、1H)、2.54 (s、3H)、1.24 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２１３：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３２４】
2021533125.tif 000325
【化３２５】
2021533125.tif 000326
【０５２７】
２５ｍｌマイクロ波バイアル中において、ｒａｃ−（２ｒ，６ｒ）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩（５０．０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、８−ブロモ−キノキサリン−５−カルボニトリル（５３．２７ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（０．１１ｍｌ；０．６８ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解させた。管を密封し、および黄色の溶液を１２０℃にて２ｈマイクロ波加熱した。揮発物を蒸発させ、および残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させた。溶液をPuriFlash 12gカラム上に吸着させ、および、クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、勾配は５分間８０〜２０％、次いで２５分間３５〜６５％）によって精製した。所望の画分を合わせ、および蒸発させたことで、８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル（４７．０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）が黄色固体として与えられた。MS: 337 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.01 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.26 (dd、J = 10.8、2.6 Hz、1H)、4.66 (dt、J = 12.5、2.2 Hz、1H)、4.22 - 4.07 (m、2H)、3.40 - 3.32 (m、1H)、2.94 (dd、J = 12.4、10.2 Hz、1H)、2.38 (s、3H)、1.25 (d、J = 6.1 Hz、3H).
【０５２８】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２１４：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３２６】
2021533125.tif 000327
【０５２９】
８−ブロモ−キノキサリン−５−カルボニトリルおよびｒａｃ−（２ｒ，６ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルモルホリン塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS:363 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.16 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.26 (dd、J = 10.7、2.7 Hz、1H)、4.61 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.27 - 4.08 (m、2H)、3.31 - 3.22 (m、1H)、2.94 (dd、J = 12.2、10.2 Hz、1H)、2.14 (tt、J = 8.3、4.9 Hz、1H)、1.15 - 1.06 (m、2H)、1.06 - 0.92 (m、2H).
例２１５：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３２７】
2021533125.tif 000328
【０５３０】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナート：２０ｍｌシュレンク反応器中へと、８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（４６０．０ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）、４−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（６１６．９１ｍｇ；３．２４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を入れた。これに、２０℃での攪拌を伴うＴＥＡ（４５１．０２μｌ；３．２４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の添加が続いた。その結果得られる溶液を２０℃にて３ｈ攪拌した。反応を、次いで２０ｍｌの水の添加によりクエンチした。その結果得られる溶液を２×５０ｍｌのＤＣＭで抽出し、および、有機層を合わせ、および無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空下で濃縮した。残渣を１５分間、Biotage（PuriFlashカラム、15μ Si HP、25g)上のクロマトグラフィー；ヘキサン／酢酸エチル、８０〜２０％から２０〜８０％までの勾配、によって精製したことで、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（６３０．０ｍｇ；８９％）が黄色固体として与えられた。MS: 439 [M+H]+。
【０５３１】
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル：２５ｍｌバイアル中へと、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（４５．０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２９．４７ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、ＭｅＣＮ（１．５０ｍｌ）、ＴＥＡ（４４．６３μｌ；０．３２ｍｍｏｌ；３．１３ｅｑ．）を入れた。その結果得られる 溶液を８０℃にて１０ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を真空下で濃縮した。残渣を２０分間、酢酸エチル／石油エーテル（００：１００〜５０：５０）を用いたBiotage（PuriFlashカラム、15μ Si HP、25g）上のクロマトグラフィーによって精製した。これは結果として８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル（５．７０ｍｇ；１５％）を黄色固体として生じた。MS: 439 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.88 (d、J = 2.1 Hz、1H)、8.13 (dd、J = 8.5、1.7 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.2、1.7 Hz、1H)、4.32 (dt、J = 12.3、2.2 Hz、1H)、4.17 - 3.93 (m、3H)、3.12 (dd、J = 13.8、11.8 Hz、1H)、2.98 (q、J = 12.6 Hz、1H)、2.88 (t、J = 7.2 Hz、2H)、2.82 - 2.63 (m、4H)、2.28 (dt、J = 15.0、7.6 Hz、2H)、1.27 (dd、J = 6.2、1.7 Hz、3H)。
【０５３２】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２１６：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３２８】
2021533125.tif 000329
【０５３３】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよびアゼチジン−３−オールから、標題化合物を調製した。MS: 340 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 9.0 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.04 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.08 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.54 - 4.43 (m、1H)、4.12 (t、J = 12.2 Hz、2H)、4.06 - 3.89 (m、2H)、3.79 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.09 (s、2H)、2.86 - 2.68 (m、4H)、2.09 (bs、1H)、1.29 (d、J = 6.6 Hz、3H).
例２１７：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３２９】
2021533125.tif 000330
【０５３４】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよび４−ジエチルアミノ−ピペリジンから、標題化合物を調製した。MS: 423 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.99 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.05 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.08 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.22 (d、J = 11.9 Hz、1H)、4.15-4.08 (m、3H)、3.14 (d、J = 11.0 Hz、1H)、2.97 (d、J = 10.8 Hz、1H)、2.75 (t、J = 11.0 Hz、2H)、2.69-2.58 (m、6H)、2.50 (d、J = 6.2 Hz、1H)、2.15 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.04 (t、J = 11.4 Hz、1H)、1.80 (bs、2H)、1.67 - 1.57 (m、2H)、1.29 (d、J = 3.3 Hz、3H)、1.10 (bs、6H)。
例２１８：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３３０】
2021533125.tif 000331
【０５３５】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよび３−メチルアゼチジン−３−オールトリフルオロ酢酸から、標題化合物を調製した。MS: 354 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.89 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.12 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.18 (ddt、J = 24.1、12.0、2.2 Hz、2H)、4.07 - 3.90 (m、2H)、3.51 - 3.40 (m、2H)、3.18 (dd、J = 11.4、7.9 Hz、2H)、2.86 - 2.62 (m、4H)、1.49 (s、3H)、1.26 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例２１９：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３３１】
2021533125.tif 000332
【０５３６】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよびピペリジン−４−オールから、標題化合物を調製した。MS:268 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.12 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.22 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.32 - 4.19 (m、2H)、4.17 - 4.01 (m、2H)、3.84 - 3.72 (m、1H)、3.28 - 3.10 (m、2H)、2.93 - 2.60 (m、6H)、2.02 - 1.92 (m、2H)、1.79 - 1.66 (m、2H)、1.29 (d、J = 4.7 Hz、3H).
例２２０：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３３２】
2021533125.tif 000333
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから、標題化合物を調製した。MS: 354 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.91 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.16 (s、1H)、7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.55 (tt、J = 5.0、2.2 Hz、1H)、4.33 - 4.23 (m、2H)、4.17 (dt、J = 12.1、2.0 Hz、1H)、4.14 - 4.05 (m、1H)、3.70 - 3.38 (m、3H)、3.30 - 3.17 (m、3H)、2.82 (ddd、J = 12.1、10.5、7.1 Hz、2H)、2.27 (dtd、J = 14.2、8.6、5.8 Hz、1H)、2.05 - 1.94 (m、1H)、1.33 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２２１：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３３３】
2021533125.tif 000334
【０５３７】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよび（ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン。MS: 354 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.91 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.51 (tt、J = 5.3、2.6 Hz、1H)、4.34 - 4.28 (m、1H)、4.28 - 4.20 (m、1H)、4.19 - 4.12 (m、1H)、4.07 (ddq、J = 12.5、6.2、3.1、2.4 Hz、1H)、3.32 - 3.12 (m、5H)、3.08 (dd、J = 12.9、8.5 Hz、1H)、2.81 (ddd、J = 12.1、10.4、7.2 Hz、2H)、2.32 - 2.20 (m、1H)、1.98 - 1.86 (m、1H)、1.31 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２２２：  ８−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル｝−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３３４】
2021533125.tif 000335
【０５３８】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよび２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。MS: 396 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.91 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.15 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.40 - 4.28 (m、2H)、4.21 - 4.08 (m、2H)、3.65 - 3.36 (m、5H)、3.25 (q、J = 7.3 Hz、1H)、2.90 - 2.81 (m、2H)、2.56 (m、1H)、2.14 (qd、J = 8.7、5.8、4.0 Hz、2H)、1.37 - 1.33 (m、3H)、1.30 - 1.25 (m、6H).
例２２３：  ７−フルオロ−８−メチル−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−キノリン
【化３３５】
2021533125.tif 000336
【０５３９】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］−メタノールおよび４−（１−ピロリジニル）ピペリジンから、標題化合物を調製した。MS: 427 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.88 (dd、J = 4.3、1.6 Hz、1H)、8.62 (dd、J = 8.5、1.7 Hz、1H)、7.49 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1H)、7.05 (d、J = 11.3 Hz、1H)、4.17 - 3.99 (m、2H)、3.29 - 3.11 (m、3H)、3.03 - 2.95 (m、1H)、2.81 - 2.32 (m、11H)、2.22 - 2.04 (m、3H)、1.95 (tt、J = 9.9、3.4 Hz、2H)、1.88 - 1.74 (m、4H)、1.59 (qd、J = 12.3、4.0 Hz、2H)、1.24 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２２４：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−キナゾリン−８−カルボニトリル
【化３３６】
2021533125.tif 000337
【０５４０】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キナゾリン−８−カルボニトリルおよび１−メチル−ピペラジンから、標題化合物を調製した。MS: 367 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.69 (s、1H)、9.32 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.29 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.23 - 4.12 (m、1H)、4.08 (dt、J = 11.8、6.4 Hz、1H)、3.59 (dd、J = 25.1、12.1 Hz、2H)、2.84 (dd、J = 16.8、11.4 Hz、2H)、2.75 - 2.36 (m、10H)、2.30 (s、3H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２２５：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アゼチジン−３−イルスルファニルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩
【化３３７】
2021533125.tif 000338
【化３３８】
2021533125.tif 000339
【０５４１】
３−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルスルファニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２０ｍｌマイクロ波管中において、８−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（４００ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、炭酸セシウム（７２７ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）の混合物を、反応が完了するまで８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、およびＥＡ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。残渣を、１０〜７０％ ヘキサン／ＥＡで溶出するシリカカラム（５０ｇ）によって精製したことで、標題化合物（４００ｍｇ、収率：８６．５％）が産生された。MS:456 [M+H]+。
【０５４２】
８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アゼチジン−３−イルスルファニルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）：メタノール（５ｍｌ）中の３−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルスルファニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（２．２０ｍｌ；８．７８ｍｍｏｌ；１０．０ｅｑ．）を加えた。混合物を、反応が完了するまでｒｔにて３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、および乾燥させたことで、標題化合物（３７０ｍｇ、９８．４％）が提供された。MS: 356 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.94 (dd、J = 26.3、1.8 Hz、2H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.45 (dtd、J = 9.4、6.4、4.3 Hz、2H)、4.30 - 4.12 (m、3H)、4.09 - 3.93 (m、4H)、3.68 (s、5H)、2.98 - 2.64 (m、4H)、1.29 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例２２６：  ８−｛（２Ｒ，６Ｒ）−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アゼチジン−３−イルスルファニルメチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル｝−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３３９】
2021533125.tif 000340
【０５４３】
８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アゼチジン−３−イルスルファニルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）（５０．０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、１−ブロモ−２−メチル−プロパン−２−オール（２６．７９ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍｌ；０．３５ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中に入れた。反応混合物を６０℃にて終夜攪拌した。反応が完了した後で、粗製のものを、アセトニトリル／水（０．１％ＮＨ４ＯＨで改変された）勾配での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（５．３０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；１０．６％）が得られた。MS: 428.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.98 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.35 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.13 (d、J = 12.3 Hz、2H)、4.0 (s、1H)、3.86 (s、3H)、3.66 (q、J = 6.5、6.0 Hz、2H)、3.60 (dd、J = 13.8、7.1 Hz、2H)、3.03 - 2.94 (m、2H)、2.84 - 2.65 (m、6H)、2.30 (s、2H)、1.18 (d、J = 6.2 Hz、3H)、1.01 (s、6H).
例２２７：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルスルファニルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３４０】
2021533125.tif 000341
【０５４４】
１０ｍｌマイクロ波管中における［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（５５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、炭酸セシウム（８１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、３−メルカプト−プロパン−１，２−ジオール（２７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）の混合物を、７０℃で終夜攪拌した。反応が完了した後で、粗製のものを、２０〜７０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（１５ｍｇ、収率３１％）が産生された。MS:375 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.04 - 8.92 (m、1H)、8.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.77 (d、J = 5.1 Hz、1H)、4.57 (t、J = 5.6 Hz、1H)、4.43 - 4.31 (m、1H)、4.23 - 4.10 (m、1H)、3.90 (ddp、J = 8.6、6.4、2.2 Hz、2H)、3.60 (p、J = 5.4 Hz、1H)、3.37 (d、J = 10.5 Hz、2H)、2.84 - 2.63 (m、4H)、2.63 - 2.51 (m、2H)、1.18 (d、J = 6.2 Hz、3H).
【０５４５】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２２８：  １−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸
【化３４１】
2021533125.tif 000342
【０５４６】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよび４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（２）から、標題化合物を調製した。MS: 414 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.95 (dd、J = 30.3、1.8 Hz、2H)、8.17 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.42 (t、J = 10.0 Hz、1H)、4.31 (d、J = 12.0 Hz、1H)、4.23 - 4.02 (m、2H)、3.63 (s、2H)、2.85 (ddd、J = 12.3、10.3、5.0 Hz、2H)、2.44 (tt、J = 23.6、11.6 Hz、2H)、2.26 - 2.02 (m、2H)、1.35 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２２９  （異性体１）：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］スルファニル｝メチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル  ＆例２３０（異性体２）：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］スルファニル｝メチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３４２】
2021533125.tif 000343
【０５４７】
２つの異性体が、８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルスルファニルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリルの、以下の条件下のキラル分取ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、AS-H、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０Ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、４０℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。
異性体１： MS: 375.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (dd、J = 33.0、1.8 Hz、2H)、8.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.77 (d、J = 5.0 Hz、1H)、4.57 (t、J = 5.6 Hz、1H)、4.37 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.17 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.08 (q、J = 5.2 Hz、5H)、3.90 (dddd、J = 10.5、8.5、6.0、2.4 Hz、2H)、3.60 (q、J = 5.5 Hz、1H)、3.36 (t、J = 5.4 Hz、3H)、3.17 (d、J = 5.0 Hz、12H)、2.84 - 2.80 (m、1H)、2.80 - 2.71 (m、3H)、2.68 (s、1H)、1.17 (d、J = 6.2 Hz、3H).
異性体２： MS: 375.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (dd、J = 33.0、1.8 Hz、2H)、8.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.77 (d、J = 5.0 Hz、1H)、4.57 (t、J = 5.6 Hz、1H)、4.37 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.17 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.08 (q、J = 5.2 Hz、5H)、3.90 (dddd、J = 10.5、8.5、6.0、2.4 Hz、2H)、3.60 (q、J = 5.5 Hz、1H)、3.36 (t、J = 5.4 Hz、3H)、3.17 (d、J = 5.0 Hz、12H)、2.84 - 2.80 (m、1H)、2.80 - 2.71 (m、3H)、2.68 (s、1H)、1.17 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２３１：  ８−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３４３】
2021533125.tif 000344
【０５４８】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルエステル：２０ｍｌシュレンク反応器中へと、８−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（５０．０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ＤＣＭ（５．０ｍｌ）、４−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（６７．０６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を入れた。これに、２０℃での攪拌を伴うＴＥＡ（４９．０２μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の添加が続いた。その結果得られる溶液を、２０℃にて３ｈ攪拌した。粗製のものをPuriFlash カラム上にローディングし、および１５分間、Biotage（PuriFlash カラム、15μ Si HP、25g）上のクロマトグラフィー；ヘキサン／酢酸エチル、８０〜２０％から２０〜８０％までの勾配、によって精製したことで、標題化合物（６２．０ｍｇ；８０％）が黄色固体として与えられた。MS:439 [M+H]+。
【０５４９】
８−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル：２５ｍｌバイアル中へと、トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルエステル（３０．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、１−メチルピペラジン（７．５４ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、ヨウ化ナトリウム（１５．３８ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、ＭｅＣＮ（１．５０ｍｌ）およびＴＥＡ（２９．７６μｌ；０．２１ｍｍｏｌ；３．１３ｅｑ．）を入れた。反応溶液を、１００℃にて１０ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を１０分間、酢酸エチル／石油エーテル（１０：９０〜１００：００）、次いでＭｅＯＨ／ジクロロメタン ５：９０を用いたシリカゲルカラム上に適用したことで、標題化合物（６．６０ｍｇ；２６％）が橙色のゴム状物として産生された。MS: 367 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.95 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.12 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.31 - 4.23 (m、2H)、4.16 - 3.98 (m、1H)、3.82 - 3.70 (m、2H)、3.61 (dd、J = 12.3、3.1 Hz、1H)、3.40 - 3.36 (m、1H)、2.90 - 2.73 (m、3H)、2.62 - 2.51 (m、4H)、1.36 (d、J = 6.3 Hz、3H).
【０５５０】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２３２：  ８−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３４４】
2021533125.tif 000345
【０５５１】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルエステルおよび４−（１−ピロリジニル）ピペリジンから、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.95 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.88 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.12 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.25 (tq、J = 6.5、3.9、3.5 Hz、2H)、3.83 - 3.68 (m、2H)、3.62 (dd、J = 12.3、3.4 Hz、1H)、3.40 - 3.35 (m、1H)、3.13 (s、1H)、3.05 - 2.92 (m、1H)、2.82 - 2.74 (m、2H)、2.67 (d、J = 5.8 Hz、4H)、2.15 (ddd、J = 26.6、12.0、2.6 Hz、3H)、1.96 (d、J = 12.6 Hz、2H)、1.84 (p、J = 3.2 Hz、4H)、1.60 (ddt、J = 19.3、12.7、6.9 Hz、2H)、1.35 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例２３３：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３４５】
2021533125.tif 000346
【０５５２】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸：５０ｍＬ丸底フラスコ中へと、８−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（１８００．０ｍｇ；６．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＤＣＭ（１５．０ｍｌ）を入れ、その結果得られる溶液を、水／氷浴中で０℃にて５分間攪拌し、次いで（ジアセトキシヨード）ベンゼン（４．０８ｇ；１２．６６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。温度を１０℃まで上げた後で、ｔｅｍｐｏ（１９７．８４ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）および水（０．８０ｍｌ）を夫々加えた。その結果得られる溶液を追加の２０分間、温度を水／氷浴中で１０℃に維持しながら攪拌した。反応溶液を２５℃で追加の２ｈ攪拌し、これの後で黄色固体の懸濁液が茶色の溶液になった。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、次いで０．５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム（ａｑ）によりクエンチし、および、もう４５分間攪拌した。その結果得られる混合物を真空下で濃縮した。残渣を、１：１ ＤＣＭ／メタノールの混合物中に分散させ、セライトに通して濾過し、および濾過物を蒸発させたことで、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（２１００．０ｍｇ；粗製）が黄色固体として与えられた。それを、さらなる精製はせずに次のステップへ持ち込んだ。MS: 299 [M+H]+。
【０５５３】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド：５０ｍｌ丸底フラスコ中へと、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１５０．０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を入れ、ｈａｔｕ（２５８．２４ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加え、およびその結果得られる溶液をｒｔにて１０分間攪拌し、これの後で、（ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（６１ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ；１．３ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を夫々加えた。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ攪拌した。３ｍｌのＤＭＳＯを加え、および生成物を、各１．２５ｍｌの４回の注入での０５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用したwatersの逆相系上で精製した。所望の画分を蒸発させたことで、標題化合物（８２．０ｍｇ；４９％）が黄色固体として提供された。MS: 372 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 9.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.90 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.06 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.19 - 7.05 (m、2H)、4.56 - 4.44 (m、2H)、4.23 - 4.10 (m、2H)、3.86 (p、J = 5.0 Hz、1H)、3.68 - 3.44 (m、4H)、2.93 (t、J = 12.0 Hz、1H)、2.77 (d、J = 10.4 Hz、1H)、1.59 (s、2H)、1.36 (d、J = 6.2 Hz、3H).
【０５５４】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２３４：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３４６】
2021533125.tif 000347
【０５５５】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールから、標題化合物を調製した。MS: 372 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (d、J = 1.9 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.9 Hz、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.57 (dq、J = 12.5、2.8 Hz、1H)、4.46 (dd、J = 10.7、2.8 Hz、1H)、4.21 - 4.06 (m、2H)、3.75 (dd、J = 6.6、4.7 Hz、1H)、3.50 (dd、J = 29.4、5.0 Hz、2H)、3.39 - 3.25 (m、2H)、2.93 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.83 (dd、J = 12.2、10.1 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２３５：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−［１，３’］ビアゼチジニル−１’−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３４７】
2021533125.tif 000348
【０５５６】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール二塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 423 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.92 (d、J = 2.5 Hz、1H)、8.15 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.61 - 4.43 (m、3H)、4.29 - 4.18 (m、1H)、4.06 (ddd、J = 20.6、11.1、7.6 Hz、3H)、3.81 (d、J = 10.8 Hz、1H)、3.59 (dq、J = 7.2、3.7、3.0 Hz、1H)、3.36 (d、J = 6.5 Hz、2H)、3.14 (d、J = 7.8 Hz、2H)、3.08 - 2.99 (m、1H)、2.87 - 2.79 (m、1H)、1.51 (s、3H)、1.32 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２３６：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド
【化３４８】
2021533125.tif 000349
【０５５７】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸３−アミノピペリジン−２，６−ジオンから、標題化合物を調製した。MS: 409 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d/MeOD) δ 8.92 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.84 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.01 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.58 - 7.43 (m、1H)、7.08 (d、J = 5.6 Hz、1H)、4.55 (dt、J = 12.5、6.1 Hz、1H)、4.48 - 4.31 (m、2H)、4.16 - 4.03 (m、2H)、2.98 - 2.81 (m、1H)、2.81 - 2.58 (m、3H)、2.47 - 2.34 (m、1H)、1.99 - 1.81 (m、1H)、1.30 (d、J = 5.9 Hz、3H).
例２３７：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３４９】
2021533125.tif 000350
【０５５８】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.16 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (dq、J = 12.1、2.3 Hz、1H)、4.47 (dd、J = 10.7、2.8 Hz、1H)、4.25 - 4.01 (m、3H)、3.67 (ddd、J = 13.8、4.1、1.9 Hz、1H)、3.40 (dd、J = 13.9、8.2 Hz、1H)、3.04 (s、1H)、2.98 - 2.77 (m、2H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２３８：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３５０】
2021533125.tif 000351
【０５５９】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールから、標題化合物を調製した。MS: 356 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.15 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (dt、J = 12.2、2.4 Hz、1H)、4.46 (dd、J = 10.8、2.8 Hz、1H)、4.22 - 4.02 (m、2H)、3.94 - 3.80 (m、1H)、3.44 - 3.34 (m、1H)、3.20 (dd、J = 13.5、7.2 Hz、1H)、2.93 (dd、J = 12.2、10.8 Hz、1H)、2.83 (dd、J = 12.2、10.2 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.2 Hz、3H)、1.18 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例２３９：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−アミド
【化３５１】
2021533125.tif 000352
【０５６０】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および４−（２−アミノエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシドから、標題化合物を調製した。MS: 459 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.44 (d、J = 10.7 Hz、1H)、4.19 - 4.06 (m、2H)、3.41 (t、J = 6.5 Hz、2H)、3.10 (t、J = 7.0 Hz、8H)、2.92 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.83 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.71 (t、J = 6.5 Hz、2H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例２４０：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド
【化３５２】
2021533125.tif 000353
【０５６１】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンから、標題化合物を調製した。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.56 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.44 (dt、J = 10.5、2.0 Hz、1H)、4.16 - 4.04 (m、2H)、3.93 - 3.87 (m、1H)、3.64 (t、J = 11.1 Hz、2H)、3.40 (dt、J = 12.4、5.8 Hz、1H)、3.29 (d、J = 6.6 Hz、1H)、2.86 (dq、J = 34.0、11.6 Hz、3H)、2.70 (d、J = 11.7 Hz、1H)、2.30 (s、3H)、2.15 (td、J = 11.6、3.3 Hz、1H)、1.88 (td、J = 10.9、3.8 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H)。
例２４１：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
【化３５３】
2021533125.tif 000354
【０５６２】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.92 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.13 (dd、J = 8.3、1.7 Hz、1H)、7.33 - 7.13 (m、1H)、4.61 - 4.47 (m、2H)、4.42 (dt、J = 10.8、2.2 Hz、1H)、4.20 - 3.99 (m、2H)、3.08 - 2.66 (m、5H)、2.53 - 2.42 (m、1H)、2.39 - 2.25 (m、3H)、1.73 (dt、J = 13.7、6.8 Hz、1H)、1.37 (dd、J = 6.2、1.7 Hz、3H)、0.94 (d、J = 7.8 Hz、1H)、0.64 - 0.47 (m、2H)、0.28 - 0.11 (m、2H)。
例２４２：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化３５４】
2021533125.tif 000355
【０５６３】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−アセチルピペリジン−４−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 423 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.55 (d、J = 12.0 Hz、2H)、4.46 - 4.39 (m、1H)、4.23 - 3.88 (m、4H)、3.23 (t、J = 12.9 Hz、1H)、2.98 - 2.71 (m、3H)、2.13 (s、3H)、2.01 - 1.83 (m、2H)、1.65 - 1.43 (m、2H)、1.35 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２４３：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド
【化３５５】
2021533125.tif 000356
【０５６４】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドから、標題化合物を調製した。MS: 383 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.55 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.42 (dd、J = 10.9、2.7 Hz、1H)、4.25 - 4.03 (m、2H)、3.44 - 3.35 (m、3H)、3.01 (bs、1H)、2.92 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.82 (t、J = 11.3 Hz、1H)、1.96 (s、3H)、1.36 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２４４：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド
【化３５６】
2021533125.tif 000357
【０５６５】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（２−アミノエチル）（エチル）メチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 383 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.13 (dd、J = 8.3、1.3 Hz、1H)、7.30 - 7.12 (m、1H)、4.56 (dd、J = 12.0、2.4 Hz、1H)、4.42 (dt、J = 10.7、2.1 Hz、1H)、4.15 (dd、J = 12.3、2.1 Hz、1H)、4.12 - 4.04 (m、1H)、3.41 (q、J = 6.4 Hz、2H)、2.91 (t、J = 11.7 Hz、1H)、2.81 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.62 - 2.47 (m、4H)、2.31 (d、J = 1.4 Hz、3H)、1.35 (d、J = 6.2 Hz、3H)、1.11 (td、J = 7.2、1.4 Hz、3H).
例２４５：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド
【化３５７】
2021533125.tif 000358
【０５６６】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびＣ−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミンから、標題化合物を調製した。MS:395 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.44 (d、J = 10.4 Hz、1H)、4.20 - 4.04 (m、2H)、3.58 - 3.47 (m、1H)、3.24 (q、J = 6.8、6.4 Hz、1H)、3.08 (dt、J = 9.6、4.9 Hz、1H)、2.98 - 2.77 (m、2H)、2.48 (s、1H)、2.41 (s、3H)、2.35 - 2.25 (m、1H)、2.02 - 1.91 (m、1H)、1.83 - 1.74 (m、2H)、1.62 (dt、J = 13.3、7.4 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２４６：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化３５８】
2021533125.tif 000359
【０５６７】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。MS: 370 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.59 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.48 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.22 - 4.02 (m、2H)、3.29 (s、2H)、2.93 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.84 (t、J = 11.2 Hz、1H)、1.37 (d、J = 6.1 Hz、3H)、1.21 (s、6H).
例２４７：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化３５９】
2021533125.tif 000360
【０５６８】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 463 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 - 4.49 (m、1H)、4.41 (dt、J = 10.7、1.9 Hz、1H)、4.15 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.12 - 4.05 (m、1H)、3.85 - 3.72 (m、1H)、3.15 - 2.96 (m、4H)、2.92 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.82 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.50 (t、J = 11.7 Hz、2H)、1.83 (d、J = 12.3 Hz、2H)、1.67 (q、J = 12.0 Hz、2H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２４８：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイル−プロピル）−アミド
【化３６０】
2021533125.tif 000361
【０５６９】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（ｒ）−（−）−２−アミノブタンアミド塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 383 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.15 (dd、J = 8.3、1.6 Hz、1H)、7.27 (dd、J = 8.3、1.6 Hz、1H)、4.59 (dd、J = 12.1、2.4 Hz、1H)、4.48 (dt、J = 10.7、2.2 Hz、1H)、4.41 (t、J = 6.4 Hz、1H)、4.15 (td、J = 11.9、9.7、4.1 Hz、2H)、2.89 (dt、J = 34.8、11.5 Hz、2H)、1.90 (dq、J = 13.6、7.7、6.6 Hz、1H)、1.81 - 1.66 (m、1H)、1.37 (dd、J = 6.1、1.6 Hz、3H)、0.97 (td、J = 7.5、1.6 Hz、3H).
例２４９：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３６１】
2021533125.tif 000362
【０５７０】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.33 - 8.05 (m、1H)、7.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.46 (dd、J = 10.9、2.6 Hz、1H)、4.14 (dd、J = 13.6、9.7 Hz、3H)、3.67 (dd、J = 13.9、4.1 Hz、1H)、3.40 (dd、J = 13.9、8.2 Hz、1H)、2.92 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.83 (t、J = 11.2 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２５０：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３６２】
2021533125.tif 000363
【０５７１】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（２Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (dd、J = 8.5、1.6 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.57 (dd、J = 12.2、2.4 Hz、1H)、4.46 (dt、J = 10.8、2.1 Hz、1H)、4.23 - 4.05 (m、3H)、3.66 (dd、J = 13.9、4.1 Hz、1H)、3.47 - 3.35 (m、2H)、2.91 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.82 (t、J = 11.2 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H)。
例２５１：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（２，２−ジオキソ−２ラムダ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３６３】
2021533125.tif 000364
【０５７２】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 428 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.92 (s、1H)、8.15 (dd、J = 8.6、2.9 Hz、1H)、7.25 (dd、J = 8.4、2.9 Hz、1H)、4.75 (s、2H)、4.59 (d、J = 10.6 Hz、1H)、4.50 (d、J = 12.5 Hz、1H)、4.42 (s、4H)、4.29 (s、2H)、4.11 - 3.98 (m、2H)、3.07 - 2.97 (m、1H)、2.82 (t、J = 11.0 Hz、1H)、1.33 (dd、J = 6.7、2.9 Hz、3H).
例２５２：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド
【化３６４】
2021533125.tif 000365
【０５７３】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。MS: 386 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.57 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.47 - 4.41 (m、1H)、4.13 (dd、J = 20.4、8.5 Hz、2H)、3.86 (q、J = 5.0、4.5 Hz、1H)、3.53 - 3.36 (m、6H)、3.31 - 3.22 (m、1H)、2.92 (td、J = 12.2、11.6、2.5 Hz、1H)、2.83 (t、J = 11.2 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H)。
例２５３：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド
【化３６５】
2021533125.tif 000366
【０５７４】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンから、標題化合物を調製した。MS: 427 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.98 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.15 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.48 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.23 - 4.03 (m、2H)、3.58 - 3.41 (m、2H)、2.94 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.84 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.71 (d、J = 11.8 Hz、2H)、2.32 (d、J = 10.8 Hz、5H)、1.93 - 1.64 (m、4H)、1.37 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２５４：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−アミド
【化３６６】
2021533125.tif 000367
【０５７５】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 435 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.01 - 8.95 (m、1H)、8.95 - 8.88 (m、1H)、8.14 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.62 - 4.49 (m、2H)、4.43 (dd、J = 10.8、2.8 Hz、1H)、4.22 - 4.05 (m、2H)、3.81 (q、J = 6.5 Hz、2H)、3.43 - 3.31 (m、2H)、3.19 (q、J = 9.6 Hz、2H)、2.91 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.83 (dd、J = 12.1、10.2 Hz、1H)、1.38 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２５５：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルファモイル）エチル］モルホリン−２−カルボキサミド
【化３６７】
2021533125.tif 000368
【０５７６】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および２−アミノ−ｎ−メチルエタンスルホンアミド塩酸塩から、標題化合物を調製した。MS: 419 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.99 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.99 (t、J = 5.9 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.03 (s、1H)、4.59 - 4.44 (m、1H)、4.30 (dd、J = 10.8、2.8 Hz、1H)、4.09 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.98 (ddd、J = 10.4、6.2、2.3 Hz、1H)、3.48 (td、J = 8.4、7.7、4.0 Hz、2H)、3.18 (dd、J = 7.6、6.6 Hz、2H)、2.90 (dd、J = 12.4、10.8 Hz、1H)、2.79 (dd、J = 12.5、10.4 Hz、1H)、2.59 (s、3H)、1.26 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例２５６：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド
【化３６８】
2021533125.tif 000369
【０５７７】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および２−メタンスルホニルエタン−１−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 404 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.99 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.05 (t、J = 5.9 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.55 - 4.44 (m、1H)、4.30 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.09 (d、J = 12.3 Hz、1H)、3.97 (ddd、J = 10.4、6.2、2.3 Hz、1H)、3.56 (q、J = 6.6 Hz、2H)、3.02 (s、3H)、3.32 - 3.27 (m、2H)、 2.90 (dd、J = 12.5、10.8 Hz、1H)、2.79 (dd、J = 12.5、10.4 Hz、1H)、1.26 (d、J = 6.3 Hz、3H)。
例２５７：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（１，１−ジオキソ−１λ6−チオラン−３−イル）メチル］−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド
【化３６９】
2021533125.tif 000370
【０５７８】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および３−（アミノメチル）−１λ6−チオラン−１，１−ジオンから、標題化合物を調製した。MS: 430 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.99 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.06 (t、J = 6.2 Hz、1H)、7.27 (dd、J = 8.5、1.2 Hz、1H)、4.48 (dd、J = 12.3、2.4 Hz、1H)、4.30 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.15 - 4.05 (m、1H)、3.97 (ddd、J = 10.4、6.2、2.4 Hz、1H)、3.27 - 3.22 (m、2H)、3.18 (ddd、J = 12.6、8.1、3.8 Hz、2H)、3.04 (dt、J = 13.2、8.7 Hz、1H)、2.93 (ddd、J = 12.5、10.8、1.9 Hz、1H)、2.81 (dd、J = 12.9、9.8 Hz、2H)、2.58 (dq、J = 14.0、7.1、6.4 Hz、1H)、2.22 - 2.08 (m、1H)、1.78 (dq、J = 13.3、9.2 Hz、1H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例２５８：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（１，１−ジオキソ−１λ6−チエタン−３−イル）メチル］−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド
【化３７０】
2021533125.tif 000371
【０５７９】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および３−（アミノメチル）−１λ6−チエタン−１，１−ジオンから、標題化合物を調製した。MS: 416 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.99 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.22 (t、J = 6.6 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.49 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.29 (dd、J = 10.7、2.7 Hz、1H)、4.25 - 4.17 (m、2H)、4.10 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.0 - 3.88 (m、1H)、3.41 - 3.35 (m、1H)、2.90 (dd、J = 12.4、10.8 Hz、1H)、2.84 - 2.75 (m、1H)、2.73 - 2.65 (m、1H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２５９：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１λ6−チエタン−３−イル）エチル］−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド
【化３７１】
2021533125.tif 000372
【０５８０】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および３−（２−アミノエチル）−１λ6−チエタン−１，１−ジオンから、標題化合物を調製した。MS: 430 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.99 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.90 (t、J = 6.1 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.99 (s、1H)、4.49 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.27 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.25 - 4.17 (m、2H)、4.09 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.01 - 3.92 (m、1H)、3.86 - 3.79 (m、2H)、3.12 (q、J = 6.5 Hz、2H)、2.90 (dd、J = 12.4、10.8 Hz、1H)、2.80 (dd、J = 12.4、10.3 Hz、1H)、2.48 - 2.41 (m、1H)、1.78 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例２６０：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（３−メタンスルホニルプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド
【化３７２】
2021533125.tif 000373
【０５８１】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および３−メタンスルホニルプロパン−１−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 418 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.99 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.98 (t、J = 6.1 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.50 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.29 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.10 (d、J = 12.3 Hz、1H)、3.97 (ddd、J = 10.3、6.2、2.3 Hz、1H)、3.27 - 3.19 (m、2H)、3.13 - 3.05 (m、2H)、2.92 (dd、J = 12.4、10.8 Hz、1H)、2.81 (dd、J = 12.4、10.4 Hz、1H)、1.86 (dt、J = 14.8、7.0 Hz、2H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２６１：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２６２：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド
【０５８２】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールから標題化合物を作り、およびＳＦＣによって分離させた。条件は以下のとおりとした：カラム、IG-H、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、４５℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
【化３７３】
2021533125.tif 000374
異性体１： MS:399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (s、1H)、9.0 (s、1H)、8.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.81 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.78 (d、J = 4.0 Hz、1H)、4.52 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.30 (d、J = 10.6 Hz、1H)、4.11 (d、J = 12.5 Hz、1H)、3.98 (d、J = 8.7 Hz、1H)、3.74 - 3.61 (m、1H)、3.30 - 3.23 (m、3H)、3.10 (dt、J = 13.6、6.7 Hz、1H)、3.01 - 2.76 (m、2H)、2.23 (t、J = 7.4 Hz、1H)、2.17 (d、J = 2.3 Hz、6H)、1.27 (d、J = 6.4 Hz、3H).
異性体２： MS:399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (s、1H)、9.0 (s、1H)、8.26 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.78 (s、1H)、4.52 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.30 (d、J = 10.8 Hz、1H)、4.11 (d、J = 12.5 Hz、1H)、3.98 (d、J = 9.2 Hz、1H)、3.65 (s、1H)、3.28 - 3.19 (m、0H)、3.19 - 3.07 (m、1H)、2.88 (ddd、J = 41.7、23.5、12.0 Hz、2H)、2.26 - 2.20 (m、1H)、2.17 (d、J = 2.2 Hz、6H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２６３：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−｛［（３Ｓ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２６４：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−｛［（３Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド
【０５８３】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および１−（４−メチルモルホリン−３−イル）メタンアミンから標題化合物を作り、およびＳＦＣによって分離させた。条件は以下のとおりとした：カラム、ADH、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、４５℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
【化３７４】
2021533125.tif 000375
異性体１： MS:411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.0 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.72 (t、J = 6.0 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.50 (dt、J = 12.4、2.3 Hz、1H)、4.30 (dd、J = 10.7、2.7 Hz、1H)、4.13 - 4.07 (m、1H)、3.98 (ddd、J = 10.4、6.3、2.4 Hz、1H)、3.65 (ddd、J = 11.3、8.4、3.3 Hz、3H)、3.49 - 3.32 (m、2H)、3.15 (dd、J = 11.3、9.5 Hz、1H)、3.12 - 3.01 (m、1H)、2.99 - 2.87 (m、1H)、2.86 - 2.77 (m、1H)、2.70 - 2.60 (m、2H)、2.25 (s、3H)、2.20 - 2.09 (m、2H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
異性体２： MS:411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.0 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.71 (t、J = 6.0 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.53 - 4.46 (m、1H)、4.30 (dd、J = 10.7、2.7 Hz、1H)、4.14 - 4.07 (m、1H)、3.98 (ddd、J = 10.4、6.2、2.3 Hz、1H)、3.70 - 3.61 (m、2H)、3.44 (td、J = 10.9、2.5 Hz、1H)、3.36 (ddd、J = 13.7、6.2、3.2 Hz、1H)、3.15 (dd、J = 11.4、9.5 Hz、1H)、3.06 (dt、J = 13.3、6.4 Hz、1H)、2.91 (dd、J = 12.4、10.8 Hz、1H)、2.82 (dd、J = 12.5、10.4 Hz、1H)、2.72 - 2.60 (m、2H)、2.25 (s、3H)、2.19 - 2.09 (m、2H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２６５：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］モルホリン−２−カルボキサミド
【化３７５】
2021533125.tif 000376
【０５８４】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミンから、標題化合物を調製した。MS:411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.0 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.72 (t、J = 5.8 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.50 (dt、J = 12.3、2.4 Hz、1H)、4.28 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.11 (dt、J = 12.5、2.2 Hz、1H)、3.98 (ddd、J = 10.4、6.3、2.4 Hz、1H)、3.57 (t、J = 4.7 Hz、5H)、3.27 - 3.18 (m、1H)、2.91 (dd、J = 12.5、10.8 Hz、1H)、2.81 (dd、J = 12.5、10.4 Hz、1H)、2.42 - 2.35 (m、7H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２６６：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸  ［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド
【化３７６】
2021533125.tif 000377
【０５８５】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キナゾリン−８−カルボニトリルおよび（２−アミノエチル）（エチル）メチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 383 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.74 (s、1H)、9.35 (s、1H)、8.34 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.51 (dd、J = 10.9、2.6 Hz、1H)、4.19 (ddt、J = 9.5、6.4、3.6 Hz、1H)、3.87 (dd、J = 12.3、2.4 Hz、1H)、3.65 - 3.54 (m、1H)、3.42 (hept、J = 6.8 Hz、2H)、2.97 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.90 - 2.82 (m、1H)、2.54 (dt、J = 20.7、6.9 Hz、4H)、2.30 (s、3H)、1.36 (d、J = 6.2 Hz、3H)、1.11 (t、J = 7.2 Hz、3H).
例２６７：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド
【化３７７】
2021533125.tif 000378
【０５８６】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キナゾリン−８−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−メチル−２−（アミノメチル）モルホリンから、標題化合物を調製した。MS: 411 [M+H]+。1HNMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.73 (s、1H)、9.33 (s、1H)、8.32 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.53 (dd、J = 11.0、2.5 Hz、1H)、4.19 (dd、J = 9.9、6.2 Hz、1H)、3.89 (t、J = 12.7 Hz、2H)、3.69 - 3.55 (m、3H)、3.35 (qd、J = 13.9、5.7 Hz、2H)、2.98 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.87 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.78 (d、J = 11.5 Hz、1H)、2.70 (d、J = 11.7 Hz、1H)、2.30 (s、3H)、2.15 (td、J = 11.7、3.4 Hz、1H)、1.88 (t、J = 10.9 Hz、1H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２６８：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−アミド
【化３７８】
2021533125.tif 000379
【０５８７】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−キナゾリン−８−カルボニトリルおよび４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミントリフルオロアセタートから、標題化合物を調製した。MS: 465 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.74 (s、1H)、9.35 (s、1H)、8.34 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 7.5、2.8 Hz、1H)、4.48 (d、J = 10.4 Hz、1H)、4.17 (s、1H)、3.85 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.71 (q、J = 4.3 Hz、5H)、3.58 (d、J = 12.5 Hz、1H)、3.04 - 2.92 (m、1H)、2.86 (t、J = 10.7 Hz、1H)、2.61 (q、J = 4.1 Hz、4H)、2.28 (s、1H)、2.10 - 1.77 (m、4H)、1.53 - 1.12 (m、7H).
例２６９：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３７９】
2021533125.tif 000380
【０５８８】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.14 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.66 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、7.85 (dd、J = 8.8、4.1 Hz、1H)、4.54 (d、J = 10.5 Hz、1H)、4.16 (h、J = 6.4、6.0 Hz、2H)、3.84 (d、J = 12.2 Hz、1H)、3.66 (dd、J = 13.9、4.0 Hz、1H)、3.53 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.40 (dd、J = 13.9、8.2 Hz、1H)、3.0 - 2.81 (m、2H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２７０：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド
【化３８０】
2021533125.tif 000381
【０５８９】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび（２−アミノエチル）（エチル）メチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 383 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.14 (d、J = 4.2 Hz、1H)、8.67 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.38 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.8、4.2 Hz、1H)、4.56 - 4.46 (m、1H)、4.24 - 4.09 (m、1H)、3.84 (d、J = 12.0 Hz、1H)、3.53 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.42 (hept、J = 7.0 Hz、2H)、2.91 (dt、J = 22.8、11.3 Hz、2H)、2.54 (dt、J = 20.8、7.0 Hz、4H)、2.30 (s、3H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H)、1.11 (t、J = 7.2 Hz、3H).
例２７１：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド
【化３８１】
2021533125.tif 000382
【０５９０】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンから、標題化合物を調製した。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.59 - 4.45 (m、1H)、4.21 - 4.11 (m、1H)、3.96 - 3.88 (m、1H)、3.84 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.70 - 3.60 (m、2H)、3.53 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.40 (ddd、J = 13.9、9.1、4.8 Hz、1H)、3.31 - 3.24 (m、1H)、2.92 (dt、J = 17.6、11.8 Hz、2H)、2.78 (d、J = 11.5 Hz、1H)、2.70 (d、J = 11.7 Hz、1H)、2.30 (s、3H)、2.15 (td、J = 11.7、3.5 Hz、1H)、1.91 - 1.83 (m、1H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２７２：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
【化３８２】
2021533125.tif 000383
【０５９１】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.67 (dd、J = 8.6、1.6 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.49 (dd、J = 10.7、2.8 Hz、2H)、4.21 - 4.10 (m、1H)、3.83 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.53 (d、J = 12.2 Hz、1H)、3.10 - 2.85 (m、3H)、2.80 - 2.65 (m、2H)、2.46 (td、J = 9.8、5.0 Hz、1H)、2.37 (t、J = 8.9 Hz、3H)、1.74 (ddd、J = 13.3、10.6、6.3 Hz、1H)、1.38 (d、J = 6.2 Hz、3H)、0.94 (d、J = 7.0 Hz、1H)、0.68 - 0.48 (m、2H)、0.26 - 0.11 (m、2H).
例２７３：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド
【化３８３】
2021533125.tif 000384
【０５９２】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびＣ−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 395 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.75 - 8.63 (m、1H)、8.39 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.52 (dd、J = 10.9、2.5 Hz、1H)、4.22 - 4.03 (m、1H)、3.85 (d、J = 12.2 Hz、1H)、3.52 (td、J = 10.0、4.4 Hz、2H)、3.23 (ddd、J = 13.6、9.9、6.4 Hz、1H)、3.08 (dt、J = 9.6、4.7 Hz、1H)、2.93 (ddt、J = 21.2、14.8、7.9 Hz、2H)、2.47 (s、1H)、2.41 (s、3H)、2.32 - 2.19 (m、1H)、2.02 - 1.89 (m、1H)、1.77 (qd、J = 8.7、8.3、5.3 Hz、2H)、1.61 (dq、J = 14.2、7.3 Hz、1H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２７４：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド
【化３８４】
2021533125.tif 000385
【０５９３】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびＣ−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−２−イル）−メチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.59 - 4.45 (m、1H)、4.21 - 4.11 (m、1H)、3.96 - 3.88 (m、1H)、3.84 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.70 - 3.60 (m、2H)、3.53 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.40 (ddd、J = 13.9、9.1、4.8 Hz、1H)、3.31 - 3.24 (m、1H)、2.92 (dt、J = 17.6、11.8 Hz、2H)、2.78 (d、J = 11.5 Hz、1H)、2.70 (d、J = 11.7 Hz、1H)、2.30 (s、3H)、2.15 (td、J = 11.7、3.5 Hz、1H)、1.91 - 1.83 (m、1H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２７５：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド
【化３８５】
2021533125.tif 000386
【０５９４】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびＣ−（（Ｒ）−４−メチル−モルホリン−２−イル）−メチルアミンから、標題化合物を調製した。MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.59 - 4.45 (m、1H)、4.21 - 4.11 (m、1H)、3.96 - 3.88 (m、1H)、3.84 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.70 - 3.60 (m、2H)、3.53 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.40 (ddd、J = 13.9、9.1、4.8 Hz、1H)、3.31 - 3.24 (m、1H)、2.92 (dt、J = 17.6、11.8 Hz、2H)、2.78 (d、J = 11.5 Hz、1H)、2.70 (d、J = 11.7 Hz、1H)、2.30 (s、3H)、2.15 (td、J = 11.7、3.5 Hz、1H)、1.91 - 1.83 (m、1H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２７６：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド
【化３８６】
2021533125.tif 000387
【０５９５】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミンから、標題化合物を調製した。MS: 395 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、7.92 - 7.79 (m、1H)、4.59 - 4.47 (m、1H)、4.17 (p、J = 7.0 Hz、1H)、3.90 - 3.76 (m、1H)、3.52 (dd、J = 13.4、4.0 Hz、2H)、3.22 (dd、J = 13.6、6.4 Hz、1H)、3.09 (dd、J = 9.4、4.9 Hz、1H)、2.92 (dt、J = 22.0、11.3 Hz、2H)、2.54 - 2.45 (m、1H)、2.41 (d、J = 1.6 Hz、3H)、2.30 (q、J = 8.9 Hz、1H)、1.96 (dt、J = 16.1、8.0 Hz、1H)、1.77 (p、J = 7.3 Hz、2H)、1.62 (dq、J = 14.3、7.4 Hz、1H)、1.37 (d、J = 5.9 Hz、3H).
例２７７：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−アミド
【化３８７】
2021533125.tif 000388
【０５９６】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミントリフルオロアセタートから、標題化合物を調製した。MS: 465 [M+H]+。1H  (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (s、1H)、8.67 (d、J = 8.5 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、7.86 (dt、J = 7.9、3.0 Hz、1H)、4.47 (d、J = 10.5 Hz、1H)、4.16 (d、J = 8.5 Hz、1H)、3.82 (d、J = 12.2 Hz、1H)、3.71 (d、J = 4.7 Hz、5H)、3.52 (d、J = 12.1 Hz、1H)、2.92 (dt、J = 21.7、11.6 Hz、2H)、2.61 (t、J = 4.4 Hz、4H)、2.28 (s、1H)、2.10 - 1.89 (m、4H)、1.54 - 1.24 (m、7H).
例２７８：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２７９：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３８８】
2021533125.tif 000389
【０５９７】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸から、標題化合物を調製し、および、これに続き、以下の条件下の分取ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ ＦＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.99 (dd、J = 17.4、1.8 Hz、2H)、8.20 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.36 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.62 (dd、J = 10.9、2.7 Hz、1H)、4.58 (s、1H)、4.48 (d、J = 12.0 Hz、2H)、3.90 (m、J = 6.8、4.3 Hz、1H)、3.39 (dd、J = 13.5、4.3 Hz、1H)、3.25-3.16 (m、2H)、3.15-3.05 (m、1H)、1.18 (d、J = 6.3 Hz、3H)
異性体２： MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.01 - 8.96 (m、2 H)、8.20 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.36 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、4.75 - 4.54 (m、2 H)、4.48 (d、J = 12.3 Hz、2 H)、3.93 - 3.84 (m、1 H)、3.42 - 3.33 (m、1 H)、3.27 - 3.04 (m、3 H)、1.18 (d、J = 6.3 Hz、3 H).
例２８０：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２８１：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３８９】
2021533125.tif 000390
【０５９８】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸および（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールから、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下の分取ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK ID-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＩＰＡ中のヘキサン（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 426 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.69 (t、J = 5.7 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.85 (d、J = 5.0 Hz、1 H)、4.74 - 4.70 (m、1 H)、4.60 (t、J = 5.7 Hz、1 H)、4.57 - 4.49 (m、1 H)、4.44 - 4.34 (m、2 H)、3.59 - 3.49 (m、1 H)、3.39 - 3.15 (m、4 H)、3.15 - 3.03 (m、2 H).
異性体２： MS: 426 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ  9.10 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.68 (t、J = 5.7 Hz、1H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.85 (d、J = 5.0 Hz、1H)、4.72 (s、1H)、4.60 (t、J = 5.7 Hz、1H)、4.53 (dd、J = 10.9、2.7 Hz、1H)、4.39 (dd、J = 10.1、3.4 Hz、1H)、3.55 (q、J = 5.6 Hz、1H)、3.39 - 3.15 (m、3H)、3.15 - 3.01 (m、2H).
例２８２：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２８３：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３９０】
2021533125.tif 000391
【０５９９】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸および（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールから、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下の分取ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK IG-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＩＰＡ中のヘキサン（２０ｍＭ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 426 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.71 (t、J = 5.7 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.87 (d、J = 4.9 Hz、1 H)、4.78 - 4.67 (m、1 H)、4.62 (t、J = 5.7 Hz、1 H)、4.58 - 4.48 (m、1 H)、4.44 - 4.33 (m、2 H)、3.60 - 3.49 (m、1 H)、3.30 - 3.01 (m、6 H)
異性体２： MS: 426 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.01 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.28 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.69 (t、J = 5.7 Hz、1H)、7.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.85 (d、J = 4.9 Hz、1H)、4.80 - 4.67 (m、1H)、4.60 (t、J = 5.7 Hz、1H)、4.50 (d、J = 2.5 Hz、1H)、4.42- 4.22 (m、2H)、3.57 -3.45 (m、1H)、3.31 (s、1H)、3.25- 2.85 (m、5H).
例２８４：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２８５：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３９１】
2021533125.tif 000392
【０６００】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールから、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下の分取ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK IE-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＩＰＡ中のヘキサン（２０ｍＭ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 424 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.0 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.96 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.18 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.75 - 4.61 (m、2 H)、4.54 - 4.43 (m、2 H)、3.33 - 3.28 (m、2 H)、3.28 - 3.05 (m、2 H)、1.22 (s、3 H)、1.21 (s、3 H).
異性体２： MS: 424 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.98 (dd、J = 16.6、1.8 Hz、2H)、8.18 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.75-4.61 (m、2H)、4.54-4.43 (m、2H)、3.31 (s、2H)、3.22 (dd、J = 12.2、10.8 Hz、1H)、3.10 (dd、J = 12.6、10.8 Hz、1H)、1.22 (d、J = 2.8 Hz、6H).
例２８６：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２８７：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３９２】
2021533125.tif 000393
【０６０１】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸および（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールから、標題化合物を調製し、これに続き、以下の条件下の分取ＨＰＬＣ上で分離させた：カラム、CHIRALPAK IA、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.29 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.67 (t、J = 5.8 Hz、1 H)、7.37 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.79 - 4.67 (m、2 H)、4.57 - 4.49 (m、1 H)、4.44 - 4.34 (m、2 H)、3.76 - 3.65 (m、1 H)、3.24 - 2.95 (m、4 H)、1.01 (d、J = 6.1 Hz、3 H).
異性体２： MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.28(d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.66 (t、J = 5.8 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.79 - 4.67 (m、2 H)、4.57 - 4.49 (m、1 H)、4.44 - 4.34 (m、2 H)、3.76 - 3.65 (m、1 H)、3.26 - 2.97 (m、4 H)、1.03 (d、J = 6.2 Hz、3 H).
例２８８：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３９３】
2021533125.tif 000394
【０６０２】
｛（Ｓ）−５−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−５−アザ−スピロ［２．４］へプタ−７−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５０ｍｌ丸底フラスコ中へと、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（８０．０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）へｈａｔｕ（２０３．９５ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加え、およびその結果得られる溶液をｒｔにて１０分間攪拌し、これの後で、（Ｓ）−（５−アザ−スピロ［２．４］へプタ−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８．３２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ；０．８０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を夫々加えた。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ攪拌した。揮発物を蒸発させ、および残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させた。溶液をPuriFlash 12gカラム上に吸収させ、および、クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、勾配は５分間８０〜２０％、次いで２５分間３０〜７０％）によって精製したことで、標題化合物（７５．０ｍｇ；５６％）が黄色油として産生された。MS:493 [M+H]+。
【０６０３】
８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル：｛（Ｓ）−５−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−５−アザ−スピロ［２．４］へプタ−７−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．３１ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をジオキサン（０．２ｍｌ）中に懸濁させた。ジオキサン中の塩酸（０．２５ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ；１０．０ｅｑ．）を懸濁液に滴加し、これは添加がなされると均一な溶液になった。その結果得られる溶液を４時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、および残渣を４ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させた。生成物を、各１ｍｌの４回の注入での０５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系上で精製した。所望の画分を蒸発させたことで、標題化合物（１２．５０ｍｇ；３０％）が黄色固体として提供された。MS: 393 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.90 (dd、J = 19.5、1.7 Hz、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (dd、J = 8.4、3.5 Hz、1H)、4.70 (ddd、J = 21.3、10.5、2.4 Hz、1H)、4.47 (dd、J = 12.4、6.5 Hz、1H)、4.14 - 3.95 (m、3H)、3.82 - 3.71 (m、1H)、3.65 (t、J = 11.3 Hz、1H)、3.57 - 3.44 (m、1H)、3.21 - 3.05 (m、2H)、2.91 - 2.81 (m、1H)、1.32 (dd、J = 11.5、6.2 Hz、3H)、0.91 (dd、J = 9.9、4.2 Hz、1H)、0.76 - 0.59 (m、3H).
【０６０４】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例２８９：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化３９４】
2021533125.tif 000395
【０６０５】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 417 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.25 (dd、J = 8.4、2.0 Hz、1H)、4.62 - 4.46 (m、2H)、4.46 - 4.33 (m、1H)、4.14 (ddt、J = 12.0、10.0、3.1 Hz、2H)、3.22 (d、J = 3.1 Hz、1H)、3.10 - 3.02 (m、1H)、2.99 - 2.81 (m、3H)、2.72 (tdd、J = 12.1、3.2、1.7 Hz、1H)、1.99 - 1.88 (m、1H)、1.87 - 1.70 (m、1H)、1.37 (dd、J = 6.2、1.8 Hz、3H).
例２９０：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド
【化３９５】
2021533125.tif 000396
【０６０６】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 413 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (dd、J = 8.5、1.7 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (dd、J = 12.1、2.5 Hz、1H)、4.49 (dt、J = 10.7、2.3 Hz、1H)、4.14 (t、J = 10.2 Hz、2H)、3.57 - 3.40 (m、2H)、3.0 - 2.79 (m、6H)、1.89 - 1.55 (m、4H)、1.37 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２９１：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（５−アザ−スピロ［３．５］ノナ−８−イル）−アミド
【化３９６】
2021533125.tif 000397
【０６０７】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.92 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.54 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.41 (d、J = 10.7 Hz、1H)、4.19 - 4.04 (m、2H)、4.0 - 3.87 (m、1H)、2.93 (q、J = 12.0 Hz、2H)、2.81 (q、J = 12.2、11.5 Hz、2H)、2.30 - 1.76 (m、8H)、1.57 - 1.41 (m、2H)、1.36 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２９２：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド
【化３９７】
2021533125.tif 000398
【０６０８】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.57 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.48 (d、J = 11.1 Hz、1H)、4.13 (t、J = 10.4 Hz、2H)、3.68 (d、J = 19.6 Hz、2H)、3.19 - 2.89 (m、5H)、2.84 (t、J = 11.6 Hz、1H)、2.0 (dtd、J = 45.3、16.6、14.5、8.9 Hz、2H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２９３：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−アゼチジン−３−イルメチル）−アミド
【化３９８】
2021533125.tif 000399
【０６０９】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および３−（アミノメチル）−３−フルオロ−１−ｂｏｃ−アゼチジンから、標題化合物を調製した。MS: 385 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.15 (dd、J = 8.4、1.2 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.58 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.52 - 4.45 (m、1H)、4.19 - 4.07 (m、2H)、3.84 - 3.62 (m、6H)、2.94 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.84 (t、J = 11.1 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例２９４：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−アミド塩酸塩（２）
【化３９９】
2021533125.tif 000400
【０６１０】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（３ｓ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製し、およびＨＣｌ塩として単離した。MS: 385 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.84 (s、1H)、9.60 (s、1H)、9.08 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.0 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.15 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.29 - 5.10 (m、1H)、4.59 - 4.44 (m、2H)、4.39 - 4.34 (m、1H)、4.13 (dt、J = 12.5、2.2 Hz、1H)、3.98 (ddd、J = 10.4、6.2、2.4 Hz、1H)、3.63 - 3.45 (m、4H)、3.02 - 2.95 (m、1H)、2.84 (dd、J = 12.5、10.4 Hz、1H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例２９５：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩（２）
【化４００】
2021533125.tif 000401
【０６１１】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバマートから、標題化合物を調製し、およびＨＣｌ塩として単離した。MS: 449 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.92 - 4.76 (m、1H)、4.62 - 4.46 (m、1H)、4.38 (d、J = 12.8 Hz、1H)、4.27 - 4.09 (m、3H)、3.19 (dt、J = 24.3、13.1 Hz、4H)、2.83 (d、J = 22.4 Hz、1H)、2.65 (dd、J = 40.4、12.0 Hz、3H)、2.45 (t、J = 14.4 Hz、2H)、1.81 - 1.64 (m、2H)、1.32 (d、J = 6.0 Hz、3H) .
例２９６：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−｛［（３Ｓ）−モルホリン−３−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例２９７：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−｛［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド
【０６１２】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシラートから、標題化合物を作り、およびＳＦＣによって分離させた。条件は以下のとおりである：カラム、ADH、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ NH4OH、４５℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
【化４０１】
2021533125.tif 000402
異性体１： MS:397 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.0 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.77 (t、J = 5.9 Hz、1H)、7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.48 (dt、J = 12.5、2.3 Hz、1H)、4.29 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.15 - 4.08 (m、1H)、3.97 (ddd、J = 10.5、6.2、2.4 Hz、1H)、3.62 (dt、J = 12.8、3.3 Hz、2H)、3.34 (dd、J = 10.6、2.9 Hz、1H)、3.08 - 3.02 (m、2H)、2.93 (dd、J = 12.4、10.8 Hz、1H)、2.84 - 2.73 (m、3H)、2.73 - 2.64 (m、1H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
異性体２： MS:397 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.08 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.0 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.78 (t、J = 6.0 Hz、1H)、7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.48 (dt、J = 12.4、2.4 Hz、1H)、4.29 (dd、J = 10.8、2.7 Hz、1H)、4.15 - 4.08 (m、1H)、3.97 (ddd、J = 10.4、6.2、2.3 Hz、1H)、3.68 - 3.58 (m、2H)、3.39 - 3.25 (m、1H)、3.07 (td、J = 8.3、1.8 Hz、2H)、2.93 (dd、J = 12.4、10.8 Hz、1H)、2.89 - 2.71 (m、3H)、2.71 - 2.64 (m、1H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２９８：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−アミド
【化４０２】
2021533125.tif 000403
【０６１３】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−フルオロ−８−メチル−キノリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および（３ｓ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 391 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.90 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.65 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.52 (dd、J = 8.5、4.3 Hz、1H)、7.09 (d、J = 11.2 Hz、1H)、5.18 - 4.99 (m、1H)、4.57 - 4.49 (m、1H)、4.35 (dtd、J = 25.0、8.6、4.5 Hz、1H)、4.20 - 4.11 (m、1H)、3.89 - 3.63 (m、1H)、3.56 (d、J = 12.0 Hz、1H)、3.29 - 3.08 (m、3H)、2.73 (ddt、J = 29.3、22.9、10.8 Hz、3H)、2.60 (s、3H)、1.34 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例２９９：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化４０３】
2021533125.tif 000404
【０６１４】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製し、これに続きＤＣＭ中のＴＦＡで脱Ｂｏｃさせ、および、５〜９５％ ＡＣＮ／水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系で精製した。MS: 417 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.75 (d、J = 2.4 Hz、1H)、9.35 (d、J = 1.9 Hz、1H)、8.41 - 8.26 (m、1H)、7.35 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.59 (t、J = 9.6 Hz、1H)、4.49 - 4.32 (m、1H)、4.26 - 4.15 (m、1H)、3.90 - 3.81 (m、1H)、3.59 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.22 (t、J = 12.9 Hz、1H)、2.96 (dq、J = 60.6、16.2、14.3 Hz、4H)、2.72 (t、J = 13.0 Hz、1H)、1.93 (dt、J = 16.0、8.1 Hz、1H)、1.82 - 1.69 (m、1H)、1.37 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３００：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド
【化４０４】
2021533125.tif 000405
【０６１５】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製し、これに続きＤＣＭ中のＴＦＡで脱Ｂｏｃさせ、および、５〜９５％ ＡＣＮ／水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系で精製した。MS: 413 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) 9.15 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.40 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.56 (dd、J = 10.9、2.5 Hz、1H)、4.18 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.91 - 3.72 (m、1H)、3.60 - 3.40 (m、3H)、3.07 - 2.77 (m、6H)、1.90 - 1.49 (m、4H)、1.38 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３０１：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−アゼチジン−３−イルメチル）−アミド
【化４０５】
2021533125.tif 000406
【０６１６】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸および３−（アミノメチル）−３−フルオロ−１−ｂｏｃ−アゼチジンから、標題化合物を調製し、これに続きＤＣＭ中のＴＦＡで脱Ｂｏｃさせ、および、５〜９５％ ＡＣＮ／水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系で精製した。MS: 385 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.40 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.67 - 4.45 (m、2H)、4.18 (dt、J = 12.0、7.1 Hz、1H)、3.89 - 3.60 (m、6H)、3.53 (d、J = 12.0 Hz、1H)、2.94 (dt、J = 26.7、11.5 Hz、2H)、1.38 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３０２：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化４０６】
2021533125.tif 000407
【０６１７】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製し、これに続きＤＣＭ中のＴＦＡで脱Ｂｏｃさせ、および、５〜９５％ ＡＣＮ／水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系で精製した。MS: 417 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.14 (dd、J = 4.2、1.5 Hz、1H)、8.67 (dt、J = 8.7、1.8 Hz、1H)、8.39 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.94 - 7.82 (m、1H)、4.58 (ddd、J = 11.0、8.4、2.7 Hz、1H)、4.40 (ddt、J = 22.3、12.2、4.6 Hz、1H)、4.27 - 4.11 (m、1H)、3.83 (ddt、J = 11.7、9.0、2.3 Hz、1H)、3.53 (dt、J = 12.2、2.2 Hz、1H)、3.25 (t、J = 7.2 Hz、1H)、3.12 - 2.82 (m、4H)、2.74 (t、J = 12.9 Hz、1H)、2.02 - 1.89 (m、1H)、1.85 - 1.72 (m、1H)、1.39 (d、J = 6.3、1.3 Hz、3H).
例３０３（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３０４（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４０７】
2021533125.tif 000408
【０６１８】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK ID-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＩＰＡ中のヘキサン（２０ｍＭ ＮＨ３Ｈ２Ｏを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 439 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.99 (dd、J = 17.9、1.8 Hz、2 H)、8.19 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、5.11 (dt、J = 59.6、4.0 Hz、1 H)、4.71 - 4.62 (m、2 H)、4.51 - 4.32 (m、3 H)、3.29 - 3.09 (m、5 H)、2.87 - 2.77 (m、1 H).
異性体２： MS: 439 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.03 - 8.94 (m、2 H)、8.19 (d、J = 8.3、1.7 Hz、1 H)、7.35 (d、J = 8.3、1.3 Hz、1 H)、5.14 (dt、J = 55.2、4.0 Hz、1 H)、4.72 - 4.62 (m、2 H)、4.53 - 4.30 (m、3 H)、3.33 - 3.08 (m、5 H)、2.87 - 2.77 (m、1 H).
例３０５（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３０６（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４０８】
2021533125.tif 000409
【０６１９】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK セルロース-SB、0.46×15cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.99 - 7.91 (m、1 H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.77- 4.65(m、1 H)、4.61 - 4.53 (m、1 H)、4.44 - 4.32 (m、2 H)、3.43 - 3.36 (m、2 H)、3.29 - 3.05 (m、3 H)、2.85 - 2.59 (m、4 H)、1.74 - 1.37 (m、4 H).
異性体２： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.04 (m、J = 29.2、1.9 Hz、2H)、8.27 (dd、J = 8.3、3.8 Hz、1H)、7.96 (m、J = 6.4 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、4.80-4.64 (m、1H)、4.56 (dd、J = 10.8、2.6 Hz、1H)、4.36 (m、J = 14.1 Hz、2H)、3.36 (m、J = 20.9、6.4、3.2 Hz、3H)、3.17 (m、J = 33.3、11.7 Hz、2H)、2.84-2.58 (m、4H)、1.70-1.39 (m、4H).
例３０７（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３０８（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４０９】
2021533125.tif 000410
【０６２０】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK セルロース-SB、0.46×15cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 453 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.05 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.28 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、8.14 - 8.09 (m、1 H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.74 - 4.69 (m、1 H)、4.60 - 4.50 (m、1 H)、4.46 - 4.30 (m、2 H)、3.69 - 3.51 (m、3 H)、3.27 - 3.09 (m、3 H)、3.0 - 2.84 (m、3 H)、2.01 - 1.78 (m、2 H).
異性体２： MS: 453 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、8.14 - 8.09 (m、1 H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.74 - 4.69 (m、1 H)、4.60 - 4.52 (m、1 H)、4.44 - 4.32 (m、2 H)、3.68 - 3.49 (m、3 H)、3.27 - 3.09 (m、3 H)、3.01 - 2.83 (m、3 H)、2.0 - 1.80 (m、2 H).
例３０９（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３１０（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４１０】
2021533125.tif 000411
【０６２１】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IA、0.46×15cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 453 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.98 (br s、1 H)、9.73 (br s、1 H)、9.11 - 9.03 (m、1.8 Hz、2 H)、8.40 (t、J = 6.3 Hz、1 H)、8.27 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.80 - 4.51 (m、2 H)、4.49 - 4.20 (m、2 H)、3.72 - 3.56 (m、2 H)、3.41 - 3.07 (m、6 H)、2.24 - 2.02 (m、2 H).
異性体２： MS: 453 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.05 (m、J = 21.1、1.6 Hz、2H)、8.28 (m、J = 8.3、1.8 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.42-7.33 (m、1H)、4.69 (s、1H)、4.55 (d、J = 10.7 Hz、1H)、4.36 (m、J = 13.4 Hz、2H)、3.65-3.41 (m、3H)、3.16 (m、J = 24.0、11.7 Hz、3H)、2.96-2.73 (m、3H)、2.02-1.70 (m、2H).
例３１１（異性体１）：  ８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル  ＆例３１２（異性体２）：  ８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化４１１】
2021533125.tif 000412
【０６２２】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（７Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］へプタン−７−イル］カルバマートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK ID-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＭｅＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて８０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 447 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.12 - 9.07 (m、1 H)、9.05 - 8.97 (m、1 H)、8.32 - 8.26 (m、1 H)、7.43 - 7.36 (m、1 H)、4.80 - 4.66 (m、1 H)、4.47 - 4.26 (m、2 H)、3.95 - 3.93 (m、0.5 H)、3.78 - 3.75 (m、0.5 H)、3.56 - 3.52 (m、1 H)、3.39 - 3.33 (m、1.5 H)、3.27 - 3.12 (m、3 H)、3.09 - 3.01 (m、0.5 H)、1.66 - 1.61 (m、1 H)、0.82 - 0.74 (m、1 H)、0.67 - 0.33 (m、3 H).
異性体２： MS: 447 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.20 - 9.15(m、1 H)、9.05 - 8.97 (m、1 H)、8.32 - 8.26 (m、1 H)、7.43 - 7.36 (m、1 H)、4.80 - 4.66 (m、1 H)、4.47 - 4.26 (m、2 H)、3.95 - 3.93 (m、0.5 H)、3.82 - 3.35 (m、3 H)、3.29 - 3.15 (m、3 H)、3.11 - 3.01 (m、0.5 H)、1.65 - 1.58 (m、1 H)、0.80 - 0.72 (m、1 H)、0.66- 0.30 (m、3 H).
例３１３（異性体１）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３１４（異性体２）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４１２】
2021533125.tif 000413
【０６２３】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを伴う）、２５ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 220 nm。
異性体１： MS: 452 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.06 - 8.98 (m、1 H)、8.72 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1 H)、8.19 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1 H)、7.38 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.80 - 4.68 (m、2 H)、3.80 - 3.51 (m、4 H)、3.24 - 2.87 (m、6 H)、2.18 - 1.83 (m、2 H).
異性体２： MS: 452 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.02 (m、J = 4.3、1.7 Hz、1H)、8.72 (m、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.19 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.70 (m、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.80 - 4.63 (m、2H)、3.84-3.63 (m、3H)、3.57 (d、J = 11.7 Hz、1H)、3.23 - 2.78 (m、6H)、2.0 (m、 2H).
例３１５（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３１６（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４１３】
2021533125.tif 000414
【０６２４】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IH、0.46×15cm、3um；移動相、２５ｍｉｎにおいてＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを伴う）；検出器、UV 220 nm。
異性体１： MS: 466 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 - 9.03 (m、1 H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1 H)、8.27 (d、J = 7.9 Hz、1 H)、8.02 - 7.92 (m、1 H)、7.78 - 7.67 (m、1 H)、7.45 - 7.36 (m、1 H)、4.86 - 4.76 (m、1 H)、4.71 - 4.62 (m、1 H)、3.70 - 2.88 (m、7 H)、2.76 - 2.56 (m、4 H)、1.72 - 1.32 (m、4 H).
異性体２： MS: 466 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ  9.07 (d、J = 4.2 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.27 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.97 (m、J = 6.2 Hz、1H)、7.73 (m、J = 8.6、4.3 Hz、1H)、7.40 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.81 (d、J = 9.6 Hz、1H)、4.67 (d、J = 10.3 Hz、1H)、3.52 (m、J = 10.8 Hz、2H)、3.35 (d、J = 6.1 Hz、2H)、3.29 (m、J = 5.5 Hz、1H)、3.17-3.01 (m、1H)、2.96 (d、J = 11.7 Hz、1H)、2.65 (d、J = 14.8 Hz、4H)、1.49 (m、4H).
例３１７（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３１８（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４１４】
2021533125.tif 000415
【０６２５】
ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK ID-3、0.46×15cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.25 - 9.19 (m、1 H)、8.76 - 8.69 (m、1 H)、8.56 (s、1 H)、8.10 -7.81 (m、2 H)、4.89 - 4.77 (m、1 H)、4.72 - 4.65 (m、1 H)、3.71- 3.62 (m、2 H)、3.46 - 3.28 (m、2 H)、3.19 - 3.09 (m、3 H)、2.83 - 2.57 (m、4 H)、1.71 - 1.38 (m、4 H).
異性体２： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.20 - 9.13 (m、1 H)、8.73 - 8.66 (m、1 H)、8.55 (s、1 H)、8.08 -7.79 (m、2 H)、4.85 - 4.74 (m、1 H)、4.70 - 4.62 (m、1 H)、3.68- 3.59(m、2 H)、3.46 - 3.26 (m、2 H)、3.22 - 3.07 (m、3 H)、2.80 - 2.55 (m、4 H)、1.70 - 1.35 (m、4 H).
例３１９（異性体１）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３２０（異性体２）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４１５】
2021533125.tif 000416
【０６２６】
ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IC、0.46×10cm、3 um；移動相、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２５ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 220 nm。
異性体１： MS: 453 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.25 - 9.19 (m、1 H)、8.73 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1 H)、8.56 (s、1 H)、8.13 (t、J = 6.2 Hz、1 H)、7.95 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1 H)、4.88 - 4.79 (m、1 H)、4.71 - 4.64 (m、1 H)、3.71 - 3.63 (m、2 H)、3.60 - 3.47 (m、2 H)、3.30 - 3.22 (m、2 H)、3.20 - 3.09 (m、1 H)、2.95 - 2.72 (m、4 H)、1.92 - 1.70 (m、2 H).
異性体２： MS: 453 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.20 - 9.16 (m、1 H)、8.69 (dd、J = 8.8、1.6 Hz、1 H)、8.59 (s、1 H)、8.11 (t、J = 6.2 Hz、1 H)、7.95 (dd、J = 8.8、4.1 Hz、1 H)、4.90 - 4.79 (m、1 H)、4.68 - 4.59 (m、1 H)、3.75 - 3.67 (m、2 H)、3.58 - 3.45 (m、2 H)、3.29 - 3.09 (m、3 H)、2.99 - 2.70 (m、4 H)、1.88 - 1.65 (m、2 H).
例３２１：  （Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化４１６】
2021533125.tif 000417
【０６２７】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル：５０ｍｌ丸底フラスコ中へと、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（７０．０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を入れた。Ｈａｔｕ（１０７．０７ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加え、およびその結果得られる溶液をｒｔにて１０分間攪拌し、これの後で、ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（４３．８１ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ；０．７０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を夫々加えた。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ攪拌した。揮発物を蒸発させ、および残渣を４ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させた。生成物を、各１ｍｌの４回の注入での０５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系上で精製した。所望の画分を蒸発させたことで、標題化合物（４９．０ｍｇ；５２％）が黄色のゴム状物として提供された。MS:400 [M+H]+。
【０６２８】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸：５０ｍｌ丸底フラスコ中へと、ＭｅＯＨ（１８．０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（２００．０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を入れた。次いでＮａＯＨ（５００．７５μｌ；５．０１ｍｍｏｌ；１０．０ｅｑ．）を加え、およびその結果得られる溶液を６０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、各３ｍｌの６回の注入での０５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）の勾配を使用した逆相系上で精製した。所望の画分を蒸発させたことで、標題化合物（１４４．０ｍｇ；７５％）が黄色固体として与えられた。MS:386 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (d、J = 1.4 Hz、1H)、9.0 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.62 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.53 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.36 (dt、J = 11.1、3.2 Hz、1H)、4.28 (dt、J = 8.2、4.1 Hz、1H)、4.11 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.06 - 3.95 (m、1H)、3.80 (dd、J = 10.9、4.3 Hz、1H)、3.65 (td、J = 10.2、9.7、3.9 Hz、1H)、3.31 (s、2H)、3.01 - 2.78 (m、2H)、1.29 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３２２（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド  ＆例３２３（異性体２）：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド：
【化４１７】
2021533125.tif 000418
【０６２９】
２つの異性体が、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドの、以下の条件下のキラル分取ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、AS-H、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０Ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、４０℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。
異性体１： MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.92 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.13 (dd、J = 8.3、1.7 Hz、1H)、7.33 - 7.13 (m、1H)、4.61 - 4.47 (m、2H)、4.42 (dt、J = 10.8、2.2 Hz、1H)、4.20 - 3.99 (m、2H)、3.08 - 2.66 (m、5H)、2.53 - 2.42 (m、1H)、2.39 - 2.25 (m、3H)、1.73 (dt、J = 13.7、6.8 Hz、1H)、1.37 (dd、J = 6.2、1.7 Hz、3H)、0.94 (d、J = 7.8 Hz、1H)、0.64 - 0.47 (m、2H)、0.28 - 0.11 (m、2H).
異性体２： MS: 421 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.92 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.13 (dd、J = 8.3、1.7 Hz、1H)、7.33 - 7.13 (m、1H)、4.61 - 4.47 (m、2H)、4.42 (dt、J = 10.8、2.2 Hz、1H)、4.20 - 3.99 (m、2H)、3.08 - 2.60 (m、5H)、2.50 - 2.41 (m、1H)、2.40 - 2.25 (m、3H)、1.73 (dt、J = 13.7、6.8 Hz、1H)、1.37 (dd、J = 6.2、1.7 Hz、3H)、0.94 (d、J = 7.8 Hz、1H)、0.64 - 0.47 (m、2H)、0.28 - 0.11 (m、2H).
例３２４（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド  ＆例３２５（異性体２）：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド
【化４１８】
2021533125.tif 000419
【０６３０】
２つの異性体が、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミドの、以下の条件下のキラル分取ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、WHELKO-01、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０Ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、４０℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。
異性体１： MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.01 - 8.95 (m、1H)、8.92 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.13 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.24 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.57 (dt、J = 12.2、2.4 Hz、1H)、4.44 (dd、J = 10.8、2.8 Hz、1H)、4.21 - 4.04 (m、2H)、3.91 (dd、J = 11.7、3.2 Hz、1H)、3.65 (ddt、J = 11.5、7.8、2.7 Hz、2H)、3.42 (dd、J = 13.8、4.8 Hz、1H)、3.35 - 3.26 (m、1H)、2.96 - 2.77 (m、3H)、2.70 (t、J = 11.8 Hz、1H)、2.32 (s、3H)、2.18 (td、J = 11.6、3.4 Hz、1H)、1.91 (t、J = 10.9 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
異性体２： MS: 411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.95 - 8.89 (m、1H)、8.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.57 (dt、J = 12.2、2.4 Hz、1H)、4.45 (dd、J = 10.8、2.8 Hz、1H)、4.21 - 4.04 (m、2H)、3.92 (dd、J = 11.8、3.2 Hz、1H)、3.70 - 3.60 (m、2H)、3.40 (dd、J = 13.7、4.7 Hz、1H)、3.32 (dd、J = 13.6、6.9 Hz、1H)、2.97 - 2.78 (m、3H)、2.72 (d、J = 11.8 Hz、1H)、2.33 (s、3H)、2.19 (td、J = 11.6、3.4 Hz、1H)、1.92 (t、J = 10.9 Hz、1H)、1.35 (s、3H).
例３２６（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド  ＆例３２７（異性体２）：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド
【化４１９】
2021533125.tif 000420
【０６３１】
２つの異性体が、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミドの、以下の条件下のキラル分取ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、IC-H、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０Ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、４０℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。
異性体１： MS: 386 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.57 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.47 - 4.41 (m、1H)、4.13 (dd、J = 20.4、8.5 Hz、2H)、3.86 (q、J = 5.0、4.5 Hz、1H)、3.53 - 3.36 (m、6H)、3.31 - 3.22 (m、1H)、2.92 (td、J = 12.2、11.6、2.5 Hz、1H)、2.83 (t、J = 11.2 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
異性体２： MS: 386 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.14 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.57 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.47 - 4.41 (m、1H)、4.13 (dd、J = 20.4、8.5 Hz、2H)、3.86 (q、J = 5.0、4.5 Hz、1H)、3.53 - 3.36 (m、6H)、3.31 - 3.22 (m、1H)、2.92 (td、J = 12.2、11.6、2.5 Hz、1H)、2.83 (t、J = 11.2 Hz、1H)、1.36 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例３２８：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−８−トリフルオロメチル−キノリン
【化４２０】
2021533125.tif 000421
【０６３２】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチルエステル：２０ｍｌシュレンク反応器中へと、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−モルホリン−２−イル］−メタノール（２４０．０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）、４−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（２８０．４４ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を入れた。これに、２０℃での攪拌を伴うＴＥＡ（２０５．０２μｌ；１．４７ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の添加が続いた。その結果得られる溶液を、２０℃にて３ｈ攪拌した。反応を、次いで２０ｍｌの水の添加によりクエンチした。その結果得られる溶液を２×２０ｍｌのＤＣＭで抽出し、および、有機層を合わせ、および無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空下で濃縮した。残渣を１５分間、Biotage（PuriFlash カラム、15μ Si HP、12g）上のクロマトグラフィー；ヘキサン／酢酸エチル、０８〜２０％から２０〜８０％までの勾配、によって精製したことで、標題化合物（２４７．０ｍｇ；７０％）が無色固体として与えられた。MS: 481 [M+H]+。
【０６３３】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−キノリン：２５ｍｌバイアル中へと、トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチルエステル（２４０．０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨウ化ナトリウム（３７４．３４ｍｇ；２．５０ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）およびアセトン（５．０ｍｌ）を入れた。その結果得られる溶液を７０℃にて１６ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、および、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および５０ｍｌ 水性ＮａＨＳＯ３（５％）溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、および濃縮したことで、標題化合物（２１１．０ｍｇ；９７％）が黄色固体として与えられた。MS: 437 [M+H]+。
【０６３４】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−８−トリフルオロメチル−キノリン：２５ｍＬバイアル中へと、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−キノリン（３０．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（２１．２２ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、ＤＭＦ（１．５０ｍｌ）、ＴＥＡ（２９．９１μｌ；０．２２ｍｍｏｌ；３．１３ｅｑ．）を入れた。その結果得られる溶液を８０℃にて２ｈ加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、およびＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させた。溶液をPuriFlash 4gカラム上に吸収させ、および１８分間、クロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、勾配 ９８〜２％ 〜 ９０〜１０％）によって精製した。純粋画分を減圧下で濃縮したことで、標題化合物（２０．８０ｍｇ；６５％）がオフホワイトの固体として与えられた。MS: 463 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (dd、J = 4.2、1.8 Hz、1H)、8.69 (dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、8.06 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.21 (dddd、J = 9.7、7.0、4.8、2.2 Hz、1H)、4.10 (dtt、J = 12.4、6.2、3.1 Hz、1H)、3.47 - 3.26 (m、8H)、3.24 - 3.15 (m、2H)、2.72 - 2.56 (m、4H)、2.35 (q、J = 13.3 Hz、2H)、2.23 - 2.14 (m、2H)、2.13 - 2.01 (m、4H)、1.79 (qdd、J = 12.0、6.2、4.2 Hz、2H)、1.37 - 1.29 (m、1H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H).
【０６３５】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３２９：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−８−トリフルオロメチル−キノリン
【化４２１】
2021533125.tif 000422
【０６３６】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−キノリンおよび４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンから、標題化合物を調製した。MS: 479 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 9.0 (dd、J = 4.3、1.6 Hz、1H)、8.74 (dd、J = 8.7、1.7 Hz、1H)、8.10 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.44 - 4.31 (m、1H)、4.17 (ddt、J = 11.1、6.8、3.5 Hz、1H)、3.77 (q、J = 5.8、5.2 Hz、4H)、3.55 - 3.40 (m、3H)、2.96 (d、J = 6.0 Hz、2H)、2.76 - 2.65 (m、8H)、2.51 (tt、J = 11.0、3.7 Hz、1H)、2.11 (dqd、J = 13.0、6.3、3.7、3.1 Hz、2H)、1.80 (q、J = 12.5 Hz、2H)、1.35 (dd、J = 20.1、6.7 Hz、4H).
例３３０：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−８−トリフルオロメチル−キノリン
【化４２２】
2021533125.tif 000423
【０６３７】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−キノリンおよび１−メチル−ピペラジンから、標題化合物を調製した。MS: 409 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (dd、J = 4.2、1.7 Hz、1H)、8.69 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.06 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.63 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.21 (t、J = 8.3 Hz、1H)、4.11 (ddd、J = 10.1、6.2、2.3 Hz、1H)、3.51 - 2.93 (m、10H)、2.83 (s、3H)、2.79 - 2.58 (m、4H)、2.61 (s、0H)、1.27 (d、J = 6.3 Hz、3H)、。
例３３１：  ２−｛１−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−プロパン−２−オール
【化４２３】
2021533125.tif 000424
【０６３８】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−キノリンおよび２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。MS: 438 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.73 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.08 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.65 (dd、J = 8.6、4.2 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.43 (t、J = 9.8 Hz、1H)、4.29 - 4.12 (m、1H)、3.61 - 3.36 (m、8H)、2.73 (td、J = 11.2、4.5 Hz、2H)、2.56 (q、J = 8.6 Hz、1H)、2.15 (q、J = 8.2、7.6 Hz、2H)、1.35 - 1.31 (m、3H)、1.29 - 1.25 (m、6H).
例３３２：  Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド
【化４２４】
2021533125.tif 000425
【化４２５】
2021533125.tif 000426
【０６３９】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナート：ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（０．７６ｇ；２．６６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、室温にてｐ−トルエン塩化スルホニル（０．６１ｇ；３．１９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加え、これに続きＴＥＡ（０．７４ｍｌ；５．３１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を、水を加えたことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮物を濃縮したことで、標題化合物が淡黄色固体（１２００ｍｇ；粗製）として与えられた。MS:439 [M+H]+。
【０６４０】
５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アジドメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル：ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（２１４３．７８ｍｇ；４．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、室温にてアジ化ナトリウム（４２９．０７ｍｇ；６．６０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。混合物を５５℃にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残らなかったことを示した。それを蒸発させたことで、標題化合物（１３６０ｍｇ；粗製）が与えられた。MS:310 [M+H]+。
【０６４１】
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル：ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中の５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アジドメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（１３３３．２０ｍｇ；４．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（１６９０．０、６．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の攪拌された溶液へ、室温にてＨ２Ｏを加えた。混合物を還流にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えることにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮したことで、標題化合物（２３００ｍｇ；粗製）が与えられた。MS:284 [M+H]+。
【０６４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート：５０ｍｌ丸底フラスコ中へと、ＡＣＮ（２．０ｍｌ）中の５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（１００．０ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を入れた。１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸（１０５．１ｍｇ；０．４５３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、Ｈａｔｕ（１７２．１ｍｇ；０．４５３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１５７．７μｌ；０．９０５ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を夫々加えた。その結果得られる混合物を室温にて2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、および真空下で濃縮した。残渣を１８分間、酢酸エチル／石油エーテル（１０：１００〜５０：５０）を用いたBiotage（PuriFlashカラム、15μ Si HP、10g）上のクロマトグラフィーによって精製したことで、標題化合物が産生された。MS:499 [M+H]+。
【０６４３】
Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（１４１．６６ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ攪拌した。溶媒を除去した。残渣を逆相カラムによって精製したことで、標題化合物（２４ｍｇ、２０％）が与えられた。MS: 399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ  9.18 (dd、J = 4.2、1.6 Hz、1H)、8.39 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、8.30 (s、1H)、7.70 (dd、J = 8.6、4.1 Hz、1H)、6.93 (s、1H)、4.06 - 4.0 (m、2H)、3.74 - 3.66 (m、1H)、3.43 - 3.28 (m、4H)、3.28 - 3.08 (m、3H)、2.86 - 2.74 (m、2H)、2.46 - 2.29 (m、1H)、2.22 - 2.03 (m、1H)、1.31 (d、J = 6.3 Hz、3H)。
【０６４４】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３３３：  Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化４２６】
2021533125.tif 000427
【０６４５】
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸から、標題化合物を調製した。MS: 399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.17 (d、J = 4.6 Hz、1H)、8.43 - 8.35 (m、1H)、8.29 (d、J = 3.4 Hz、1H)、7.69 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1H)、6.80 (d、J = 81.3 Hz、1H)、4.06 - 3.97 (m、2H)、3.68 - 3.55 (m、1H)、3.41 - 2.95 (m、7H)、2.86 - 2.68 (m、3H)、2.04 - 1.63 (m、3H)、1.30 (t、J = 5.3 Hz、3H)。
例３３４（異性体１）：  （３Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド    ＆  例３３５（異性体２）：  （３Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
【０６４６】
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸から標題化合物を作った。２つの異性体が、ＳＦＣキラル分離から得られた。ＳＦＣ条件は、カラム、IG-H、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、４５℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
【化４２７】
2021533125.tif 000428
異性体１： MS: 413 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.19 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.54 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.36 (s、1H)、8.27 (s、1H)、7.87 (dd、J = 9.0、4.1 Hz、1H)、3.96 (q、J = 7.9 Hz、2H)、3.49 (t、J = 11.1 Hz、2H)、3.29 - 3.16 (m、2H)、2.83 (dq、J = 33.8、11.2 Hz、4H)、2.70 - 2.55 (m、2H)、2.32 (d、J = 9.7 Hz、2H)、2.24 (s、3H)、2.09 - 1.91 (m、1H)、1.18 (d、J = 6.1 Hz、3H)。
【化４２８】
2021533125.tif 000429
異性体２： MS: 413 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ  9.19 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.54 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.36 (s、1H)、8.27 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.8、4.0 Hz、1H)、3.95 (d、J = 10.0 Hz、2H)、3.50 (t、J = 10.1 Hz、2H)、3.29 - 3.15 (m、2H)、2.77 (dddd、J = 48.2、40.4、18.9、11.1 Hz、6H)、2.29 (d、J = 27.6 Hz、5H)、2.12 - 1.89 (m、1H)、1.18 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例３３６（異性体１）：  （３Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド  ＆例３３７（異性体２）：  （３Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド
【０６４７】
２つの異性体が、Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミドのＳＦＣキラル分離によって得られた。ＳＦＣ条件は、カラム、ADH、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、４５℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
【化４２９】
2021533125.tif 000430
異性体１： MS: 399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.18 (dd、J = 4.0、1.9 Hz、1H)、8.39 (d、J = 8.5 Hz、1H)、8.30 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.75 - 7.66 (m、1H)、6.95 (d、J = 6.3 Hz、1H)、4.07 - 3.97 (m、2H)、3.75 - 3.64 (m、1H)、3.46 - 3.12 (m、6H)、2.81 (td、J = 10.9、2.6 Hz、2H)、2.48 - 2.40 (m、1H)、2.23 - 2.08 (m、1H)、1.31 - 1.26 (m、4H)。
【化４３０】
2021533125.tif 000431
異性体２： MS: 399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.18 (dd、J = 3.9、1.9 Hz、1H)、8.39 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.30 (s、1H)、7.70 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、6.94 (d、J = 6.5 Hz、1H)、4.07 - 3.99 (m、2H)、3.73 - 3.67 (m、1H)、3.41 - 3.16 (m、6H)、2.82 (td、J = 11.1、5.4 Hz、2H)、2.50 - 2.35 (m、1H)、2.27 - 2.08 (m、1H)、1.31 - 1.26 (m、4H)。
例３３８（異性体１）：  （３Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド  ＆例３３９（異性体２）：  （３Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【０６４８】
２つの異性体が、Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミドのＳＦＣキラル分離によって得られた。ＳＦＣ条件は以下である：カラム、ADH、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、４５℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
【化４３１】
2021533125.tif 000432
異性体１： MS: 413 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ  9.17 (dd、J = 4.0、1.7 Hz、1H)、8.38 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、8.30 (s、1H)、7.69 (dd、J = 8.6、4.1 Hz、1H)、6.89 (d、J = 6.2 Hz、1H)、4.05 - 3.98 (m、2H)、3.71 - 3.59 (m、1H)、3.39 - 3.24 (m、2H)、3.16 (dd、J = 33.4、14.4 Hz、1H)、3.06 - 2.99 (m、1H)、2.84 - 2.67 (m、3H)、2.70 (t、J = 12.5 Hz、1H)、2.28 - 2.08 (m、1H)、2.0 - 1.93 (m、1H)、1.76 - 1.61 (m、2H)、1.38 - 1.18 (m、4H)。
【化４３２】
2021533125.tif 000433
異性体２:MS: 413 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.20 (dd、J = 4.0、1.7 Hz、1H)、8.41 (dd、J = 8.7、1.5 Hz、1H)、8.32 (s、1H)、7.72 (dd、J = 8.6、4.1 Hz、1H)、6.92 (d、J = 6.3 Hz、1H)、4.08 - 4.0 (m、2H)、3.69 - 3.63 (m、1H)、3.41 - 3.27 (m、3H)、3.26 - 3.03 (m、3H)、2.87 - 2.67 (m、3H)、2.29 - 2.09 (m、1H)、2.0 - 1.93 (m、1H)、1.76 - 1.61 (m、1H)、1.37 - 1.26 (m、4H).
例３４０（異性体１）：  （２Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド  ＆例３４１（異性体２）：  （２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
【化４３３】
2021533125.tif 000434
【０６４９】
８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび乳酸から標題化合物を作った。２つの異性体が、ＳＦＣキラル分離から得られた。ＳＦＣ条件は、カラム、カラム、AS-H、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、４０℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
異性体１： MS:356 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.95 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.76 (t、J = 6.1 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.5 Hz、1H)、5.52 (br s、1 H)、4.20 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.15 - 4.10 (d、J = 12.3 Hz、1H)、3.98 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.91 - 3.77 (m、1H)、3.24 (t、J = 6.2 Hz、2H)、2.73 (ddd、J = 12.5、10.4、2.5 Hz、2H)、1.21 - 1.17 (m、6H)。
異性体２： MS:356 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.95 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.76 (t、J = 6.0 Hz、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.53 (br s、1H)、4.20 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.13 (d、J = 12.2 Hz、1H)、4.03 - 3.95 (m、1H)、3.85 (dt、J = 12.9、6.2 Hz、1H)、3.24 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.72 (dd、J = 12.3、10.4 Hz、2H)、1.23 - 1.17 (m、6H).
例３４２：  Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化４３４】
2021533125.tif 000435
【０６５０】
［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メタノールおよび２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸から標題化合物を作った。MS:411 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.94 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.50 (dd、J = 8.5、1.8 Hz、1H)、7.47 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.40 (dd、J = 8.5、4.2 Hz、1H)、7.02 (d、J = 7.5 Hz、1H)、5.88 (t、J = 5.8 Hz、1H)、4.04 - 3.95 (m、2H)、3.65 (ddd、J = 13.9、7.0、3.6 Hz、1H)、3.22 - 3.16 (m、1H)、3.12 (t、J = 11.5 Hz、2H)、2.84 (d、J = 11.2 Hz、2H)、2.75 (s、3H)、2.58 (td、J = 10.9、4.4 Hz、2H)、2.27 (s、3H)、2.13 (d、J = 7.0 Hz、2H)、1.96 (td、J = 11.8、2.4 Hz、2H)、1.86 - 1.78 (m、1H)、1.74 (d、J = 13.1 Hz、2H)、1.33 (q、J = 12.1 Hz、2H)、1.25 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３４３：  Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド
【化４３５】
2021533125.tif 000436
【０６５１】
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホナートおよび１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸から標題化合物を作った。MS:399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.60 (s、1H)、9.44 (s、1H)、8.17 (dd、J = 8.2、0.8 Hz、1H)、7.08 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.92 (d、J = 6.3 Hz、1H)、4.11 - 4.01 (m、2H)、3.71 - 3.65 (m、1H)、3.45 - 3.32 (m、3H)、3.30 - 3.08 (m、4H)、2.84 (ddd、J = 12.1、10.4、1.6 Hz、1H)、2.76 (dd、J = 12.3、10.2 Hz、1H)、2.46 - 2.31 (m、1H)、2.23 - 2.05 (m、1H)、1.29 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例３４４（異性体１）：  （３Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド  ＆例３４５（異性体２）：  （３Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミド
【０６５２】
２つの異性体が、Ｎ−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキナゾリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−３−フルオロピロリジン−３−カルボキサミドのＳＦＣキラル分離によって得られた。ＳＦＣ条件は、以下である：カラム、IG-H、Prep SFC-P100；移動相、メタノール ＋ ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、４５℃／８０ｂａｒ、１００ｇ／ｍｉｎ；検出器、PDA。構造の立体配置は、暫定的に割り当てられた。
【化４３６】
2021533125.tif 000437
異性体１： MS:399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ  9.60 (s、1H)、9.45 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.17 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.08 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.92 (d、J = 6.5 Hz、1H)、4.11 - 4.0 (m、2H)、3.74 - 3.62 (m、1H)、3.46 - 3.39 (m、2H)、3.38 - 3.33 (m、1H)、3.29 - 3.24 (m、1H)、3.32 - 3.09 (m、2H)、2.84 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.76 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.46 - 2.31 (m、1H)、2.21 - 2.05 (m、1H)、1.33 - 1.24 (m、4H)。
【化４３７】
2021533125.tif 000438
異性体２： MS:399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ  9.60 (d、J = 1.3 Hz、1H)、9.45 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.18 (dd、J = 8.2、1.3 Hz、1H)、7.08 (dd、J = 8.2、1.2 Hz、1H)、6.92 (d、J = 6.3 Hz、1H)、4.14 - 3.96 (m、2H)、3.74 - 3.63 (m、1H)、3.47 - 3.39 (m、2H)、3.39 - 3.31 (m、1H)、3.28 - 3.10 (m、3H)、2.84 (t、J = 11.3 Hz、1H)、2.76 (t、J = 11.2 Hz、1H)、2.39 (ddt、J = 30.5、15.2、7.9 Hz、1H)、2.16 (ddt、J = 26.9、13.4、6.2 Hz、1H)、1.34 - 1.24 (m、4H)。
例３４６：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド
【化４３８】
2021533125.tif 000439
【０６５３】
４−（｛［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５０ｍｌ丸底フラスコ中へと、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４０．０ｍｇ；０．１２１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を入れた。Ｈａｔｕ（６８．８ｍｇ；０．１８１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加え、およびその結果得られる溶液をｒｔにて１０分間攪拌し、これの後で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（４２．１ｍｇ；０．１８１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（６３．１μｌ；０．３６２ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を夫々加えた。その結果得られる混合物を室温にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。それをセライトに通して濾過し、および真空下で濃縮した。残渣を１８分間、酢酸エチル／石油エーテル（１０：９００〜７０：３０）を用いたBiotage（PuriFlashカラム、15μ Si HP、10g）上のクロマトグラフィーによって精製したことで、標題化合物（４６．０ｍｇ；７４．４％）が黄色油として産生された。MS: 513 [M+H]+。
【０６５４】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド：２，２，２−トリフルオロエタノール（２．０ｍｌ）中の４−（｛［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６．０ｍｇ；０．０９０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、パラホルムアルデヒド（３２．３ｍｇ；０．３５９ｍｍｏｌ；４．０ｅｑ．）、およびギ酸（６７．７μｌ；１．７９５ｍｍｏｌ；２０．０ｅｑ．）を加えた。混合物を１００℃にてマイクロ波下で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、メジャーな所望の生成物を伴って反応が完了したことを示した。揮発物を蒸発させ、３ｍｌのＤＭＳＯを加えた。生成物を、各２ｍｌの２回の注入での０５〜４５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系上で精製した。所望の画分を蒸発させたことで、標題化合物（１３．１ｍｇ；３４．２％）が黄色固体として提供された。MS: 427 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.75 (s、1H)、9.35 (s、1H)、8.34 (dd、J = 8.2、2.3 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.2、2.2 Hz、1H)、4.57 (dd、J = 10.6、3.0 Hz、1H)、4.19 (d、J = 8.7 Hz、1H)、3.87 (d、J = 12.3 Hz、1H)、3.59 (d、J = 12.5 Hz、1H)、3.54 - 3.38 (m、2H)、3.0 (t、J = 11.5 Hz、1H)、2.88 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.73 (d、J = 11.8 Hz、2H)、2.46 - 2.25 (m、5H)、1.79 (dd、J = 44.8、12.3 Hz、4H)、1.37 (d、J = 5.8 Hz、3H).
【０６５５】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３４７：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（５−メチル−５−アザ−スピロ［３．５］非８−イル）−アミド
【化４３９】
2021533125.tif 000440
【０６５６】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−キナゾリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 435 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.74 (s、1H)、9.35 (s、1H)、8.34 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.50 (d、J = 10.6 Hz、1H)、4.18 (t、J = 8.2 Hz、1H)、4.03 - 3.82 (m、2H)、3.59 (d、J = 12.4 Hz、1H)、2.99 (td、J = 11.6、4.2 Hz、1H)、2.87 (t、J = 11.4 Hz、1H)、2.73 (d、J = 13.5 Hz、1H)、2.56 (p、J = 7.7、6.0 Hz、1H)、2.44 - 2.30 (m、4H)、2.23 (q、J = 9.7 Hz、1H)、2.16 - 2.05 (m、1H)、1.97 - 1.57 (m、7H)、1.37 (d、J = 6.0 Hz、3H).
例３４８：  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド
【化４４０】
2021533125.tif 000441
【０６５７】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。MS: 427 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.15 (dd、J = 4.1、1.6 Hz、1H)、8.68 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.40 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.8、4.2 Hz、1H)、4.56 (dd、J = 10.9、2.6 Hz、1H)、4.25 - 4.09 (m、1H)、3.84 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.59 - 3.45 (m、3H)、2.94 (dt、J = 26.0、11.4 Hz、2H)、2.71 (d、J = 11.6 Hz、2H)、2.31 (s、5H)、1.91 - 1.66 (m、4H)、1.38 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３４９（異性体１）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３５０（異性体２）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４４１】
2021533125.tif 000442
【０６５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート：ＤＭＦ（４ｍｌ）中のｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボン酸（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を順次室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ攪拌した。反応が済んだとき、反応を、次いで水（３０ｍｌ）で希釈した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したことで、標題化合物が黄色固体（１００ｍｇ、粗製）として産生され、これを、さらなる精製はせずに次のステップに直接使用した。MS: 553 [M+H]+。
【０６５９】
ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド：ジオキサン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］ｆｏｒｍアミド］メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、粗製）の溶液へ、ＨＣｌ溶液（水中６Ｎ、１ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮したことで、標題化合物が黄色固体（１００ｍｇ、粗製）として産生され、これを、さらなる精製はせずに次のステップに直接使用した。MS: 453 [M+H]+。
【０６６０】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド＆（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド：ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中のｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、粗製）の溶液へ、ホルマリン溶液（３７％、４．２ｍｌ）およびＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を順次室温にて加えた。その結果得られる混合物を室温にて４ｈ攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を最初に以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う)、８ｍｉｎにおいて２８％〜５２％勾配；検出器、UV 254 nm。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRAL Cellulose-SB、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを伴う）、２５ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.25 - 9.19 (m、1 H)、8.76 - 8.69 (m、1 H)、8.56 (s、1 H)、8.16 - 8.12 (m、1 H)、7.99 - 7.91 (m、1 H)、4.86 - 4.81 (m、1 H)、4.71 - 4.64 (m、1 H)、3.70 - 3.63 (m、2 H)、3.58 - 3.40 (m、2 H)、3.30 - 3.22 (m、2 H)、3.19 - 3.08 (m、1 H)、2.69 - 2.52 (m、2 H)、2.41 - 2.31 (m、1 H)、2.21 (s、3 H)、2.10 - 1.79 (m、2 H).
異性体２： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.17 - 9.06 (m、1 H)、8.73 - 8.66 (m、1 H)、8.57 (s、1 H)、8.13 - 8.07 (m、1 H)、8.01 - 7.92 (m、1 H)、4.85 - 4.78 (m、1 H)、4.69 - 4.63 (m、1 H)、3.73 - 3.65 (m、2 H)、3.55 - 3.39 (m、2 H)、3.31 - 3.23 (m、2 H)、3.20 - 3.08 (m、1 H)、2.67 - 2.51 (m、2 H)、2.43 - 2.34 (m、1 H)、2.21 (s、3 H)、2.08 - 1.76 (m、2 H).
【０６６１】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３５１（異性体１）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３５２（異性体２）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４４２】
2021533125.tif 000443
【０６６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（［［ｃｉｓ−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートから標題化合物を作った。２つの異性体が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK セルロース-SB、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを伴う）、２５ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 481 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.25 - 9.19 (m、1 H)、8.76 - 8.69 (m、1 H)、8.56 (s、1 H)、8.08 - 8.01 (m、1 H)、7.99 - 7.91 (m、1 H)、4.87 - 4.78 (m、1 H)、4.72 - 4.65 (m、1 H)、3.71 - 3.62 (m、2 H)、3.53 - 3.22 (m、3 H)、3.22 - 3.03 (m、1 H)、2.57 - 2.53 (m、2 H)、2.16 (s、3 H)、2.14 - 2.05 (m、2 H),1.79 - 1.49 (m、4 H).
異性体２： MS: 481 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.20 - 9.15 (m、1 H)、8.72 - 8.64(m、1 H)、8.55 (s、1 H)、8.05 - 7.90 (m、2 H)、4.90 - 4.79 (m、1 H)、4.71 - 4.66 (m、1 H)、3.70 - 3.61 (m、2 H)、3.53 - 3.03 (m、4 H)、2.60 - 2.55 (m、2 H)、2.18 (s、3 H)、2.15 - 2.03 (m、2 H),1.80 - 1.45 (m、4 H).
例３５３（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３５４（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４４３】
2021533125.tif 000444
【０６６３】
ＨＣＯＯＨ（５ｍｌ）中のｃｉｓ−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、（ＨＣＨＯ）ｎ（２８５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られる混合物を１００℃にて３ｈ攪拌した。反応が済んだ後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、および、残渣を最初に以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、８ｍｉｎにおいて３２％〜６２％勾配；検出器、UV 254 nm。次いで２つの鏡像異性体の生成物が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IG-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン／ＤＣＭ（５：１、０．１％ＤＥＡを伴う）、２５ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 480 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.41 - 9.32 (m、1 H)、9.28 - 9.20 (m、1 H)、8.47 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、8.19 - 8.08 (m、1 H)、7.65 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、4.87 - 4.77 (m、2 H)、3.85 - 3.71 (m、1 H)、3.71 - 3.43 (m、5 H)、3.35 - 3.09 (m、4 H)、2.89 (s、3 H)、2.16 - 1.99 (m、4 H).
異性体２： MS: 480 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ  9.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、9.24 (m、1H)、8.47 (d、J = 8.1 Hz、1H)、8.14 (m、1H)、7.65 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.82 (d、J = 10.2 Hz、2H)、3.80 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.75- 3.40 (m、5H)、3.32 (s、1H)、3.26- 2.98 (m、3H)、2.89 (s、3H)、2.19-1.91 (m、4H).
【０６６４】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３５５（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（（Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３５６（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（（Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４４４】
2021533125.tif 000445
【０６６５】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミドおよびパラホルムアルデヒドから、標題化合物を調製した。２つのジアステレオマーの生成物が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IG-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm．
異性体１： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ  9.10 (d、J = 1.8 Hz、1H)、9.07 (s、1H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1H)、8.06 (t、J = 6.2 Hz、1H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.71 (s、2H)、4.56 (dd、J = 10.9、2.7 Hz、1H)、4.38 (dd、J = 18.8、12.3 Hz、3H)、3.55 - 3.43 (m、2H)、3.18 (dt、J = 33.6、11.6 Hz、2H)、2.60 (dt、J = 35.1、10.5 Hz、4H)、2.38 (q、J = 7.6 Hz、1H)、2.22 (s、3H)、2.21 (s、1H)、1.95 (dddd、J = 49.2、27.5、13.7、6.7 Hz、2H).
異性体２： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.13 - 8.99 (m、2 H)、8.33 - 8.26 (m、1 H)、8.10 - 8.02 (m、1 H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.73 - 4.69 (m、1 H)、4.60 - 4.52 (m、1 H)、4.44 - 4.32 (m、2 H)、3.55 - 3.43 (m、2 H)、3.28 - 3.09 (m、2 H)、2.71 - 2.51 (m、3 H)、2.43 - 2.33 (m、1 H)、2.22 (s、3 H)、2.10 - 1.80 (m、2 H).
例３５７（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３５８（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４４５】
2021533125.tif 000446
【０６６６】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミドおよびパラホルムアルデヒドから、標題化合物を調製した。２つのジアステレオマーの生成物が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IA、0.46×10cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.04 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.40 - 8.28 (m、2 H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.80 - 4.72 (m、1 H)、4.61 - 4.36 (m、3 H)、3.70 - 3.49 (m、2 H)、3.43 - 3.14 (m、6 H)、2.69 (s、3 H)、2.45 - 2.01 (m、2 H).
異性体２： MS: 467 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.12 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.05 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.37 - 8.25 (m、2 H)、7.42 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.76 - 4.70 (m、1 H)、4.64 - 4.54 (m、1 H)、4.47 - 4.33 (m、2 H)、3.69 - 3.51 (m、2 H)、3.30 - 3.09 (m、6 H)、2.71 (s、3 H)、2.44 - 2.02 (m、2 H).
例３５９（異性体１）：  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド  ＆例３６０（異性体２）：  （２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４４６】
2021533125.tif 000447
【０６６７】
ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−カルボキサミドおよびパラホルムアルデヒドから、標題化合物を調製した。２つの鏡像異性体の生成物が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IC-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 481 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.06 (d、J =  1.8 Hz、1H)、9.02 (d、J =  1.8 Hz、1H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.96 (m、J = 6.3 Hz、1H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.70 (m、1H)、4.57 (m、1H)、4.37 (m、2H)、3.46-3.33 (m、2H)、3.27-3.09 (m、2H)、2.55 (m、2H)、2.17 (s、3H)、2.11 (m、2H)、1.68 (m、J = 12.5、3.2 Hz、3H)、1.61-1.56 (m、1H).
異性体２： MS: 481 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.10 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、9.03 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.30 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.96 (t、J = 6.3 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.75 - 4.66 (m、1 H)、4.61 - 4.53 (m、1 H)、4.44 - 4.32 (m、2 H)、3.42 - 3.32 (m、2 H)、3.29 - 3.11 (m、2 H)、2.58 - 2.50 (m、2 H)、2.16 (s、3 H)、2.15 - 2.06 (m、2 H)、1.78 - 1.50 (m、4 H).
例３６１（異性体１）：  ８−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル  ＆例３６２（異性体２）：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化４４７】
2021533125.tif 000448
【０６６８】
（ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート：０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の８−［ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液へ、水素化ナトリウム（６３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を数バッチにて加えた。その結果得られる混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、および次いでＴｓＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したことで、標題のものが黄色固体（９９ｍｇ、７２％）として産生された。MS: 493 [M+H]+。
【０６６９】
８−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル＆８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル：ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、アゼチジン−３−オール（３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られる混合物を１００℃にて１６ｈ攪拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍｌ）の添加によりクエンチした。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を以下の条件下の分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを伴う）、８ｍｉｎにおいて３８％〜７０％勾配；検出器、UV 254 nm。次いで２つの鏡像異性体の生成物が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IE-3、0.46×5 cm、3 um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン（２０ｍＭ ＮＨ３Ｈ２Ｏを伴う）、２０ｍｉｎにおいて７５％均一濃度；検出器、UV 220 nm。
異性体１： MS: 394 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.99 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.93 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.17 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、4.54 - 4.42 (m、2 H)、4.42 - 4.32 (m、1 H)、4.13 - 4.02 (m、2 H)、3.83 - 3.69 (m、2 H)、3.13 - 3.01 (m、3 H)、2.98 - 2.88 (m、1 H)、2.84 - 2.65 (m、2 H).
異性体２： MS: 394 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.98 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.17 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.55-4.42 (m、2H)、4.37 (m、1H)、4.07 (m、2H)、3.83-3.68 (m、2H)、3.14-3.0 (m、3H)、2.93 (dd、J = 12.6、11.0 Hz、1H)、2.85-2.62 (m、2H).
【０６７０】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３６３（異性体１）：  ８−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−（［２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル  ＆例３６４（異性体２）：  ８−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（［２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］メチル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化４４８】
2021533125.tif 000449
【０６７１】
（ｃｉｓ−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートおよび１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−オンから、標題化合物を調製した。２つの鏡像異性体の生成物が、以下の条件下のキラル−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、CHIRALPAK IG-3、0.46×5cm、3um；移動相、ＥｔＯＨ中のヘキサン／ＤＣＭ（３：１、０．１％ＤＥＡを伴う）、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度；検出器、UV 254 nm。
異性体１： MS: 461 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.0 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.93 (d、J = 1.8 Hz、1H)、8.18 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.53 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.48-4.40 (m、1H)、4.28 (s、1H)、4.20 (m、J = 12.3、2.2 Hz、1H)、3.12 (dd、J = 11.9、10.7 Hz、1H)、2.93 (dd、J = 12.3、10.5 Hz、2H)、2.73 (d、J = 12.0 Hz、7H)、1.90 (m、4H).
異性体２： MS: 461 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.03 - 8.98 (m、1 H)、8.96 - 8.91 (m、1 H)、8.23- 8.15 (m、1 H)、7.36 - 7.29 (m、1 H)、4.62 - 4.55 (m、1 H)、4.48 - 4.40 (m、1 H)、4.37 - 4.33 (m、1 H)、4.24 - 4.16 (m、1 H)、3.19 - 3.09 (m、2 H)、3.08 - 2.67 (m、8 H)、1.99 - 1.94 (m、4 H).
例３６５：  １−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４４９】
2021533125.tif 000450
【化４５０】
2021533125.tif 000451
【０６７２】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルエステル：ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（９３３ｍｇ；３．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、ｐ−トルエン塩化スルホニル（７５０ｍｇ；３．９４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加え、これに続きＴＥＡ（０．９１ｍｌ；６．５６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。混合物を、反応が完了するまでｒｔにて４時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮したことで、標題化合物が黄色固体（１４８６ｍｇ、定量的収率）として提供され、これを精製せずに次のステップ反応に直接使用した。MS: 439 [M+H]+。
【０６７３】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル：２５ｍＬマイクロ波バイアル中へと、トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルエステル（１４４２ｍｇ；３．２９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨウ化ナトリウム（２４６４ｍｇ；１６．４４ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）を入れた。密封されたバイアルを８０℃にて終夜攪拌した。完了した反応をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、１５ｍｌの水性ＮａＨＳＯ３（１０％）溶液で洗浄し、および次いでＮａＨＣＯ３（５％）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および、濃縮したことで、標題化合物が黄色固体（１３００ｍｇ）として与えられ、これを精製せずに次のステップ反応へ直接持ち込んだ。MS: 395 [M+H]+。
【０６７４】
１−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル：１０ｍｌマイクロ波管中において、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（７０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、炭酸セシウム（１１５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３４ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）を入れた。密封された管を、反応が完了するまで８０℃にて３時間攪拌した。粗製のものを、移動相：２０〜６０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（７０ｍｇ、４３％）が産生された。MS: 393 [M+H]+。
【０６７５】
１−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：水（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の中の１−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、リチウム水酸化物水和物（４ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の混合物を、反応が完了するまでｒｔにて３時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣へＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その結果得られる混合物を、反応が完了するまでｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。粗製のものを、分取ＨＰＬＣ、移動相１０〜６０％ ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸を含有）、によって精製したことで、標題化合物（１２ｍｇ、収率：８１％）が産生された。MS: 379 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.06 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.94 (s、1H)、8.76 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.26 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.76 - 4.54 (m、2H)、4.37 - 4.21 (m、2H)、4.15 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.85 (s、3H)、2.80 (dt、J = 37.9、11.4 Hz、2H)、1.14 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３６６：  ５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−ピペラジン−１−イルメチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５１】
2021533125.tif 000452
【化４５２】
2021533125.tif 000453
【０６７６】
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−ピペラジンｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２５ｍｌバイアル中において、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（３８２ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ピペラジンｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０２ｍｇ；４．８５ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）の混合物を、反応が完了するまで６０℃にて６時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（８０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮したことで、化合物が産生され、これを次のステップ反応に直接使用した。MS: 453 [M+H]+。
【０６７７】
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−ピペラジン−１−イルメチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）の溶液へ、２ｍｌのＴＦＡを加えた。その結果得られる混合物を、反応が完了するまでｒｔにて１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（水性）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。残渣を、移動相：１０−６０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有）での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（３００ｍｇ）が産生された。MS: 351 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 9.19 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.58 (d、J = 8.6 Hz、1H)、8.38 (s、1H)、7.88 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.11 - 3.91 (m、2H)、3.54 (dd、J = 22.6、12.1 Hz、2H)、2.77 (q、J = 10.9 Hz、2H)、2.65 (d、J = 5.0 Hz、3H)、2.46 - 2.19 (m、6H)、1.17 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例３６７：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５３】
2021533125.tif 000454
【０６７８】
２５ｍｌバイアル中へと５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（５０．０ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（４３．２ｍｇ；０．２５４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）およびＴＥＡ（５５．２μｌ；０．３９７ｍｍｏｌ；３．１３ｅｑ．）を入れた。反応溶液を８０℃にて１０ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。３ｍｌのＤＭＳＯを加え、およびその結果得られる溶液をPall acrodisc 0.45umで濾過した。生成物を、各１ｍｌの２回の注入での０５〜６０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系上で精製した。所望の画分を蒸発させたことで、標題化合物（８．０ｍｇ；１５％）が黄色固体として提供された。MS: 437 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.19 - 9.07 (m、1H)、8.63 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.34 (s、1H)、7.83 (dt、J = 6.7、3.0 Hz、1H)、4.21 - 3.97 (m、2H)、3.72 (t、J = 4.1 Hz、4H)、3.53 (dd、J = 16.5、12.5 Hz、2H)、3.20 (d、J = 12.0 Hz、1H)、3.05 (d、J = 11.8 Hz、1H)、2.88 - 2.72 (m、2H)、2.67 - 2.37 (m、6H)、2.30 - 2.07 (m、3H)、1.93 (ddd、J = 13.6、6.6、3.2 Hz、2H)、1.69 - 1.50 (m、2H)、1.27 (dd、J = 6.4、2.1 Hz、3H).
【０６７９】
以下の化合物を、類似したやり方で合成した。
例３６８：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５４】
2021533125.tif 000455
【０６８０】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび１−メチルピペラジンから、標題化合物を調製した。MS: 367 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.12 (s、1H)、8.63 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.34 (s、1H)、7.92 - 7.73 (m、1H)、4.20 - 3.99 (m、2H)、3.53 (dd、J = 16.6、12.5 Hz、2H)、3.03 - 2.35 (m、12H)、2.30 (s、3H)、1.27 (d、J = 5.8 Hz、3H).
例３６９：  ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５５】
2021533125.tif 000456
【０６８１】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび３，３−ジフルオロピペリジン−４−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 403 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.13 (s、1H)、8.64 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.34 (s、1H)、7.83 (d、J = 8.9 Hz、1H)、4.27 - 3.98 (m、2H)、3.75 - 3.41 (m、3H)、3.09 - 2.73 (m、4H)、2.65 (dt、J = 22.2、14.4 Hz、2H)、2.43 (tt、J = 29.0、16.2 Hz、2H)、1.95 - 1.82 (m、1H)、1.67 - 1.53 (m、1H)、1.28 (d、J = 6.4 Hz、3H).
例３７０：  ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−アミノメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５６】
2021533125.tif 000457
【０６８２】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびＣ−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−メチルアミントリフルオロアセタートから、標題化合物を調製した。MS: 399 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.12 (s、1H)、8.63 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.35 (s、1H)、7.82 (dt、J = 7.3、3.0 Hz、1H)、4.29 - 3.97 (m、2H)、3.54 (t、J = 14.0 Hz、2H)、3.03 - 2.84 (m、3H)、2.78 (dd、J = 21.1、9.1 Hz、4H)、2.64 - 2.38 (m、3H)、1.89 (t、J = 12.4 Hz、2H)、1.82 - 1.58 (m、2H)、1.28 (dd、J = 6.3、2.3 Hz、3H).
例３７１：  ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５７】
2021533125.tif 000458
【０６８３】
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（７０．０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−エチル−ピペラジン（１０１．３８ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を、１００℃にて終夜攪拌した。ひとたび完了したら、反応を、アセトニトリル／水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ修飾された）勾配での分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（１６．３０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；２４．１％）が産出された。MS: 381.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.19 (dd、J = 4.1、1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、7.87 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.08 - 3.91 (m、2H)、3.58 - 3.47 (m、2H)、2.77 (q、J = 11.0 Hz、2H)、2.41 (dd、J = 6.0、2.1 Hz、4H)、2.34 (s、3H)、2.27 (q、J = 7.2 Hz、4H)、1.17 (d、J = 6.2 Hz、3H)、0.97 (t、J = 7.2 Hz、3H).
【０６８４】
以下の例を、類似したやり方で合成した。
例３７２：  ５−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル｝−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５８】
2021533125.tif 000459
【０６８５】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび２−ピペラジン−１−イル−エタノールから、標題化合物を調製した。MS: 397 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.19 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.58 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、7.87 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.33 (t、J = 5.5 Hz、1H)、3.54 (d、J = 14.3 Hz、3H)、3.47 (q、J = 6.2 Hz、4H)、2.40 (s、5H)、2.34 (t、J = 6.2 Hz、3H)、1.17 (d、J = 6.3 Hz、3H).
例３７３：  ５−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル｝−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４５９】
2021533125.tif 000460
【０６８６】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび１−アミノ−３−フルオロ−プロパン−２−オールから、標題化合物を調製した。MS: 360 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.12 (d、J = 3.6 Hz、1H)、8.65 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.36 (s、1H)、7.83 (dt、J = 8.1、3.5 Hz、1H)、4.45 (d、J = 8.7 Hz、1H)、4.33 (d、J = 8.9 Hz、1H)、4.20 - 4.04 (m、2H)、3.95 (d、J = 18.8 Hz、1H)、3.52 (d、J = 10.6 Hz、2H)、2.99 - 2.58 (m、6H)、1.28 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３７４：  Ｎ−｛２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルスルファニル］−エチル｝−アセトアミド
【化４６０】
2021533125.tif 000461
【０６８７】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびＮ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミドから、標題化合物を調製した。MS: 386 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.19 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.60 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.39 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.04 - 7.82 (m、2H)、3.99 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.62 (d、J = 12.1 Hz、1H)、3.52 (dd、J = 12.0、2.0 Hz、1H)、3.22 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.81 (dt、J = 31.9、11.3 Hz、2H)、2.66 (dt、J = 21.0、6.6 Hz、3H)、1.80 (d、J = 1.4 Hz、3H)、1.18 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例３７５：  Ｎ−｛２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチルスルファニル］−エチル｝−アセトアミド
【化４６１】
2021533125.tif 000462
【０６８８】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび４−メタンスルホニル−ピペリジンから、標題化合物を調製した。MS: 360 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (dd、J = 3.9、1.9 Hz、1H)、8.59 (d、J = 8.5 Hz、1H)、8.38 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 - 7.79 (m、1H)、4.14 - 3.85 (m、2H)、3.53 (t、J = 13.7 Hz、2H)、3.13 (d、J = 10.9 Hz、1H)、3.01 (d、J = 12.7 Hz、2H)、2.91 (d、J = 1.7 Hz、3H)、2.77 (dt、J = 16.8、11.1 Hz、2H)、2.46 (s、2H)、2.15 - 1.85 (m、4H)、1.68 - 1.43 (m、2H)、1.17 (d、J = 6.1 Hz、3H).
例３７６：  ５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４６２】
2021533125.tif 000463
【０６８９】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから、標題化合物を調製した。MS: 402 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (d、J = 4.1 Hz、1H)、8.66 - 8.52 (m、1H)、8.39 (s、1H)、7.87 (dd、J = 8.8、4.2 Hz、1H)、4.0 (d、J = 18.8 Hz、2H)、3.64 - 3.44 (m、2H)、3.03 (d、J = 32.9 Hz、6H)、2.91 - 2.60 (m、4H)、1.16 (d、J = 5.8 Hz、3H).
例３７７：  ５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４６３】
2021533125.tif 000464
【０６９０】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび（４−フルオロテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから、標題化合物を調製した。MS: 400 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.25 - 9.13 (m、1H)、8.60 (dt、J = 8.7、1.3 Hz、1H)、8.38 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、3.96 (t、J = 8.3 Hz、2H)、3.78 - 3.42 (m、6H)、2.90 - 2.56 (m、6H)、1.79 (d、J = 4.5 Hz、1H)、1.78 - 1.59 (m、4H)、1.18 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３７８：  ５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−｛［（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４６４】
2021533125.tif 000465
【０６９１】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび３−アミノメチル−オキセタン−３−オールから、標題化合物を調製した。MS: 370 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (dd、J = 4.1、1.5 Hz、1H)、8.61 (dd、J = 8.7、1.5 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、5.64 (s、1H)、4.36 (p、J = 6.2 Hz、4H)、3.96 (dt、J = 12.5、5.9 Hz、2H)、3.55 (dd、J = 27.5、12.1 Hz、2H)、2.94 - 2.62 (m、6H)、1.80 (s、1H)、1.18 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３７９：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４６５】
2021533125.tif 000466
【０６９２】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびピペラジン−２−オンから、標題化合物を調製した。MS: 367 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (dt、J = 4.0、1.6 Hz、1H)、8.66 - 8.55 (m、1H)、8.38 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.7、4.0 Hz、1H)、7.69 (s、1H)、4.07 (d、J = 8.4 Hz、1H)、3.97 (t、J = 7.8 Hz、1H)、3.52 (t、J = 11.0 Hz、2H)、3.20 - 3.08 (m、2H)、3.04 (d、J = 2.0 Hz、2H)、2.87 - 2.66 (m、3H)、2.66 - 2.53 (m、1H)、1.18 (dd、J = 6.3、2.0 Hz、3H).
例３８０：  Ｎ−（２−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−アセトアミド
【化４６６】
2021533125.tif 000467
【０６９３】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよびＮ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミドから、標題化合物を調製した。MS: 369 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.18 - 9.03 (m、1H)、8.63 (dd、J = 8.7、1.5 Hz、1H)、8.34 (s、1H)、7.82 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、4.08 (tdd、J = 9.0、5.4、3.0 Hz、2H)、3.54 (dd、J = 4.8、2.3 Hz、2H)、3.35 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.95 - 2.70 (m、6H)、1.97 (s、3H)、1.29 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３８１：  ５−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル｝−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
【化４６７】
2021533125.tif 000468
【０６９４】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルおよび１−アセチルピペリジン−４−アミンから、標題化合物を調製した。MS: 409 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.25 - 9.14 (m、1H)、8.59 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.38 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.87 (ddd、J = 8.6、4.1、1.2 Hz、1H)、4.19 - 4.07 (m、1H)、4.04 - 3.81 (m、2H)、3.71 (d、J = 13.7 Hz、1H)、3.56 (dd、J = 34.1、12.1 Hz、2H)、3.05 (t、J = 12.4 Hz、1H)、2.89 - 2.56 (m、6H)、1.97 (d、J = 1.2 Hz、3H)、1.86 - 1.66 (m、3H)、1.29 - 1.12 (m、4H)、1.06 (q、J = 11.0、10.5 Hz、1H).
例３８２：  ４−｛［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−スルホンアミド
【化４６８】
2021533125.tif 000469
【０６９５】
１ｍｌ ＤＣＭ中の２−メチル−プロパン−２−オール（２３ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）の溶液へ、クロロスルホニルイソシアナート（０．０２ｍｌ；０．２８ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。混合物をｒｔにて２時間攪拌し、次いで５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−ピペラジン−１−イルメチル−モルホリン−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ；０．４３ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を加えた。結果として生じた混合物を、反応が完了するまでｒｔにて２時間攪拌した。反応を０．１ｍｌ メタノールでクエンチし、および次いで１ｍｌのＴＦＡを加えた。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が終わったことを示唆した。溶媒を除去した。残渣をＴＥＡでｐＨ＞７まで中性化し、および分取ＨＰＬＣによって精製したことで、標題化合物（８ｍｇ；１３％）が提供された。MS: 360 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.59 (dd、J = 8.7、1.7 Hz、1H)、8.38 (d、J = 1.4 Hz、1H)、7.87 (dd、J = 8.7、4.2 Hz、1H)、6.72 (s、2H)、4.0 (dd、J = 36.5、7.6 Hz、2H)、3.53 (t、J = 14.1 Hz、2H)、2.94 (t、J = 5.0 Hz、3H)、2.78 (dt、J = 17.3、11.2 Hz、2H)、2.61 (d、J = 7.8 Hz、2H)、2.46 - 2.34 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.1 Hz、3H)、0.93 (td、J = 7.2、1.5 Hz、1H).
例３８３：  ［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イル］−メタノール
【化４６９】
2021533125.tif 000470
【０６９６】
２０ｍｌマイクロ波バイアルへ、５−ブロモ−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン（１２００ｍｇ；４．２１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−モルホリン−２−イル）−メタノール塩酸塩（７４１ｍｇ；４．４２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、ＴＥＡ（１．８９ｍｌ；１０．５３ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）およびＤＭＡ（５．７ｍｌ）を加えた。管に蓋をし、および、１５０℃にて４．５時間マイクロ波加熱し、反応混合物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、および濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡを含有）で溶出する100gシリカカラムによって精製したことで、標題化合物（９２３ｍｇ、収率：６７％）が得られた。MS: 328 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.17 (dd、J = 4.1、1.8 Hz、1H)、8.61 (dd、J = 8.8、1.8 Hz、1H)、8.33 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.89 (dd、J = 8.8、4.1 Hz、1H)、4.78 (t、J = 5.6 Hz、1H)、3.99 (t、J = 8.1 Hz、1H)、3.88 (dd、J = 10.6、5.6 Hz、1H)、3.53 (ddd、J = 13.7、9.7、3.6 Hz、1H)、3.49 - 3.35 (m、3H)、2.74 (dt、J = 25.2、11.1 Hz、2H)、2.51 (t、J = 2.0 Hz、1H)、1.18 (dd、J = 6.1、1.5 Hz、3H).
例３８４：（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ６−チオピラン−４−イル）−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミン
【化４７０】
2021533125.tif 000471
【０６９７】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチルエステル：ＤＣＭ（２．７０ｍｌ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イル］−メタノール（９２３ｍｇ；２．８２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液へ、ｐ−トルエン塩化スルホニル（６４５．１６ｍｇ；３．３８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を室温にて加え、これに続きＴＥＡ（０．７９ｍｌ；５．６４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を加えた。混合物を、反応が完了するまでＲＴで４時間攪拌した。反応をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮したことで、標題化合物が黄色固体（１２００ｍｇ、収率：８８％）として産生され、これを次のステップ反応に直接使用した。MS: 432 [M+H]+。
【０６９８】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン：２５ｍＬバイアルへ、トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチルエステル（１３５８ｍｇ；２．８２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨウ化ナトリウム（２１１３ｍｇ；１４．１０ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）を入れた。混合物を、次いで、反応が完了するまで８０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を、ＥＡ（１００ｍｌ）および水性ＮａＨＳＯ３（１０％）溶液（１５ｍｌ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３ａｑ（５％）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および、濃縮したことで、標題化合物が黄色固体として与えられ、これを精製せずに次のステップへ直接持ち込んだ。MS: 438 [M+H]+。
【０６９９】
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ６−チオピラン−４−イル）−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミン：１０ｍｌマイクロ波管中において、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン（４３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ６−チオピラン−４−イルアミン（１０２ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；７．０ｅｑ．）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）の混合物を、反応が完了するまで８０℃にて３時間攪拌した。粗製のものを分取ＨＰＬＣ（塩基性の、水中１０〜６０％ＡＣＮ）によって精製したことで、標題化合物（７ｍｇ；１６％）が産生された。MS: 459 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.10 (d、J = 4.2 Hz、1H)、8.67 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、7.83 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.09 (s、2H)、3.47 (t、J = 13.6 Hz、2H)、3.18 (s、2H)、3.08 (d、J = 10.9 Hz、2H)、2.94 - 2.84 (m、1H)、2.84 - 2.67 (m、3H)、2.25 (s、2H)、2.06 (dd、J = 12.7、8.1 Hz、2H)、1.29 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３８５（異性体１）：  （（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミン  ＆例３８６（異性体２）：  （（Ｒ）−４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミン
【化４７１】
2021533125.tif 000472
【化４７２】
2021533125.tif 000473
【０７００】
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン（６７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（４−メチルモルホリン−２−イル）メテナミン（１３９ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；７．０ｅｑ．）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）の混合物を、８０℃にて３時間攪拌した。粗製のものを分取ＨＰＬＣ（移動相：１０〜６０％ ＡＣＮ／水（０．１％アンモニアを含有））によって精製したことで、以下の２つの化合物が与えられた。
異性体１： MS: 440 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.16 (dd、J = 4.1、1.6 Hz、1H)、8.62 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.32 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.95 - 7.80 (m、1H)、3.95 (ddd、J = 16.0、11.4、7.7 Hz、2H)、3.75 (ddd、J = 11.2、3.3、1.7 Hz、1H)、3.55 - 3.36 (m、4H)、2.85 - 2.54 (m、7H)、2.14 (d、J = 1.2 Hz、3H)、1.93 (td、J = 11.4、3.3 Hz、1H)、1.70 (t、J = 10.6 Hz、2H)、1.18 (d、J = 6.2 Hz、3H).
異性体２： MS: 440 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.16 (dd、J = 4.1、1.6 Hz、1H)、8.62 (dd、J = 8.6、1.7 Hz、1H)、8.32 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.95 - 7.80 (m、1H)、3.95 (ddd、J = 16.0、11.4、7.7 Hz、2H)、3.75 (ddd、J = 11.2、3.3、1.7 Hz、1H)、3.55 - 3.36 (m、4H)、2.85 - 2.54 (m、7H)、2.14 (d、J = 1.2 Hz、3H)、1.93 (td、J = 11.4、3.3 Hz、1H)、1.70 (t、J = 10.6 Hz、2H)、1.18 (d、J = 6.2 Hz、3H).
例３８７：  ５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン
【化４７３】
2021533125.tif 000474
【０７０１】
２５ｍｌバイアル中へと、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヨードメチル−６−メチル−モルホリン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−［１，７］ナフチリジン（５０．０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、１−メチル−ピペラジン（１３．７５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）およびＴＥＡ（４９．７４μｌ；０．３６ｍｍｏｌ；３．１３ｅｑ．）を入れた。反応溶液を、８０℃にて１０ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。３ｍｌのＤＭＳＯを加え、およびその結果得られる溶液をPall acrodisc 0.45umで濾過した。生成物を、各２ｍｌの２回の注入での０５〜６０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用した逆相系上で精製した。所望の画分を蒸発させたことで、標題化合物（２８．０ｍｇ；６０％）が黄色固体として提供された。MS: 410 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.10 (s、1H)、8.65 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.27 (s、1H)、7.87 - 7.75 (m、1H)、4.16 (p、J = 5.3 Hz、1H)、4.07 (dq、J = 10.0、6.4 Hz、1H)、3.45 (t、J = 13.6 Hz、2H)、2.90 - 2.37 (m、12H)、2.30 (s、3H)、1.27 (d、J = 6.2 Hz、3H)。
例３８８：  ５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルボニトリル
【化４７４】
2021533125.tif 000475
【０７０２】
５−ブロモ−８−メチル−キノリン１−オキシド：５０ｍＬフラスコ中において、無水トリクロロメタン（２０．０ｍｌ）中の５−ブロモ−８−メチルキノリン（２０００．０ｍｇ；９．０１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２４８６．５３ｍｇ；１０．８１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を０℃にて少量ずつ加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、および次いで５％の水性ＮａＨＳＯ３、飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および減圧下で濃縮したことで、標題化合物（２２００．０ｍｇ；粗製）が与えられた。MS: 238 [M+H]+。
【０７０３】
５−ブロモ−８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン：Ｐ−トルエン塩化スルホニル（１５１３．４５ｍｇ；７．９４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）および１０％の水性の炭酸カリウム（４０．０ｍｌ）を、クロロホルム（３０．０ｍｌ）中の５−ブロモ−８−メチル−キノリン１−オキシド（１８００．０ｍｇ；５．２９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の攪拌された溶液に加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。水５０ｍｌを加え、およびクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および次いで真空にて蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させ、PuriFlash 50gカラム上に吸収させ、および１８分間、クロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、勾配９０〜１０％ 〜 ２０〜８０％）によって精製した。純粋画分を減圧下で濃縮したことで、標題化合物（３６０．０ｍｇ；２９％）が与えられた。MS: 238、240 [M+H]+。
【０７０４】
５−ブロモ−８−ジブロモメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン：ＣＣｌ４（１０．０ｍｌ）中の５−ブロモ−８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３６０．０ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５７０．８８ｍｇ；３．１８ｍｍｏｌ；２．１０ｅｑ．）混合物へ、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３７．２４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ．）を加えた。その結果得られる溶液を８０℃にて終夜攪拌した。ｒｔまで冷却した後で、沈殿物を濾別し、および濾過物を蒸発させたことで、標題化合物（５９８．０ｍｇ；粗製）が黄色固体として与えられた。MS:395、397 [M+H]+。
【０７０５】
５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルバルデヒドオキシム：１００ｍｌシール管中の５−ブロモ−８−ジブロモメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（５９８．０ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ギ酸ナトリウム（２５３．０４ｍｇ；３．５３ｍｍｏｌ；２．６０ｅｑ．）、Ｈ２Ｏ（１．１０ｍｌ；６１．１８ｍｍｏｌ；４５．０ｅｑ．）、ＨＣＯＯＨ（１０．０ｍｌ；２６５．０７ｍｍｏｌ；１９４．９７ｅｑ．）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１１９．３４ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の混合物を、８５℃にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のオキシムとアルデヒド（夫々２：１比率）の混合物を示唆した。反応を濃縮し、および熱い酢酸エチル中に溶解させた。沈殿物を濾別した。親となる液体を濃縮し、および乾燥させることで、粗製の５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルバルデヒドオキシム（３２０．０ｍｇ；粗製）と５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルバルデヒドとの２：１の混合物が与えられた。MS: 267 [M+H]+。
【０７０６】
５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルボニトリル：危険分析：コンデンサを装着した２００ｍｌ梨型フラスコ中において、５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルバルデヒドオキシム（４８０．０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および酢酸銅（ｉｉ）一水和物（２８．７１ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を、無水ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）中に懸濁させた。酢酸（４１１．５４μｌ；７．１９ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）をベージュ色の懸濁液に加え、および、反応混合物を３時間加熱還流させた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応をセライトに通して濾過した。濾過物を蒸発させたことで、５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルボニトリル（４３６．０ｍｇ；粗製）が黄色固体として与えられた。MS:250 [M+H]+。
【０７０７】
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１０ｍｌマイクロ波バイアル中において、５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルボニトリル（１６８．０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７３．７２ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、メタンスルホナート（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ｉｉ）（４５．１３ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２５．１８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）および炭酸セシウム（３５１．６４ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１２．０ｍｌ）を加えた。管を密封し、および窒素で１５ｍｉｎ洗い流し、および、クリーム色の懸濁液を１００℃にて５時間マイクロ波加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、およびPuriFlashセライト5gカラム上に吸収させ、次いでPuriFlash 25g（５カラム体積に対するヘキサン−ＡｃＯＥｔ １０％、１８分間ヘキサン−ＡｃＯＥｔ ３０〜７０％）上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を減圧下で濃縮し、および薄黄色油を真空下で乾燥させたことで、標題化合物（５７．０ｍｇ；２４％）が与えられた。MS: 437 [M+H]+。
【０７０８】
５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−カルボニトリル：［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（８−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中に溶解させた。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を、反応混合物に加えた。その結果得られる溶液を２時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させ、および、SiliaPrep（商標）SPE Cartridges Carbonate（１ｇ；６ｍｌ）に通して濾過した。濾過物を蒸発させたことで、標題化合物（３４．８０ｍｇ；８２％）が黄色のゴム状物として与えられた。MS: 337 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.11 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.85 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.04 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.68 (d、J = 9.8 Hz、1H)、3.51 (t、J = 11.0 Hz、2H)、3.20 (d、J = 10.0 Hz、1H)、2.89 (d、J = 9.8 Hz、2H)、2.57 (d、J = 11.1 Hz、1H)、2.34 (d、J = 14.5 Hz、1H)、1.37 (q、J = 12.3、11.9 Hz、1H).
【０７０９】
例３８９：ＨＥＫ／２９３ ＴＬＲ７細胞アッセイ
384 CulturePlates（Corning 3765）中へ、Phenol redなしのＤＭＥＭ（gibco#31053）および１０％の加熱不活性化されたウシ胎仔血清、１％ ペニシリン−ストレプトマイシン、および２ｍＭ Ｌ−グルタミンの３０ｕＬ中５０００ｃ／ｗのＴＬＲ７／ＮＦＫｂ ＨＥＫ細胞を入れた。細胞を３７℃、１０％二酸化炭素および９０％相対湿度にて２４ｈインキュベートした。３ｕＬの対照、標準、および化合物をウェル中へ分注し、３０ｍｉｎインキュベートし、次いで２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中にて３ｕＬのＲ８４８アゴニスト（１０ｕＭ最終濃度）を加えた。５時間のインキュベーション後、それらを室温にて１５ｍｉｎ静置させた。これに１０ｕＬのSteady-Glo基質試薬を加え、アッセイプレートを１５００ｒｐｍにて５ｍｉｎ振盪した。アッセイプレートを室温にて３０ｍｉｎ動かさず、次いでEnVision上でプレートを読み取った。
【０７１０】
例３９０：ＨＥＫ／２９３ ＴＬＲ８細胞アッセイ
384 CulturePlates（Corning 3765）中へ、Phenol redなしのＤＭＥＭ（gibco#31053）および１０％の加熱不活性化されたウシ胎仔血清、１％ ペニシリン−ストレプトマイシン、および２ｍＭ Ｌ−グルタミンの３０ｕＬ中５０００ｃ／ｗのＴＬＲ７／ＮＦＫｂ ＨＥＫ細胞を入れた。細胞を３７℃、１０％二酸化炭素および９０％相対湿度にて２４ｈインキュベートした。３ｕＬの対照、標準、および化合物をウェル中へ分注し、３０ｍｉｎインキュベートし、次いで２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中にて３ｕＬのＲ８４８アゴニスト（３０ｕＭ最終濃度）を加えた。５時間のインキュベーション後、それらを室温にて１５ｍｉｎ静置させた。これに１０ｕＬのSteady-Glo基質試薬を加え、アッセイプレートを１５００ｒｐｍにて５ｍｉｎ振盪した。アッセイプレートを室温にて３０ｍｉｎ動かさず、次いでEnVision上でプレートを読み取った。
【０７１１】
結果を以下の表中に与える。
Ａ：ＩＣ５０＜７５ｎＭ
Ｂ：ＩＣ５０：７５ｎＭ〜１５０ｎＭ
Ｃ：ＩＣ５０＞１５０ｎＭ
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【０７１２】
例３９１．  医薬調製物
（Ａ）注射バイアル：２回蒸留（bidistilled）した水中１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌濾過して注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含油する。
【０７１３】
（Ｂ）座薬：２０ｇの本発明による活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと溶融させて鋳型中へ注ぎ、冷却する。各座薬は２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０７１４】
（Ｃ）溶液：溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留した水中１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整して溶液を最大１ｌにし、放射線によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用し得るものである。
【０７１５】
（Ｄ）軟膏：５００ｍｇの本発明による活性成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合する。
【０７１６】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明による活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモのデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で錠剤が与えられる。
【０７１７】
（Ｆ）コーティングされた錠剤：錠剤を、例Ｅに類似して圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用いて従来のやり方でコーティングする。
【０７１８】
（Ｇ）カプセル：２ｋｇの本発明による活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
【０７１９】
（Ｈ）アンプル：６０ｌの２回蒸留した水中１ｋｇの本発明による活性成分の溶液を、滅菌濾過してアンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【０７２０】
（Ｉ）吸入スプレー:１４ｇの本発明による活性成分を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構付スプレー容器中へ移す。溶液は口または鼻の中へスプレーされ得るものである。１回のスプレー発射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【０７２１】
本発明の数多の態様が本明細書に記載されているが、ベーシックな例が変更されることで本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として表される特定の態様によるよりはむしろ、添付のクレームによって定義されるべきであることは、解されるであろう。
【国際調査報告】
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