(57)【要約】  本開示は、薬剤的に活性がある抗原結合タンパク質、例えばモノクローナル抗体の高濃度液体製剤を記載する。そのような製剤は、その抗原結合タンパク質にくわえて、少なくとも８０ｍＭの緩衝剤及び少なくとも８０ｍＭの安定剤を含む。さらに、本開示は、抗ＩＬ−１７Ｃ抗体の医薬製剤に関し、そのような製剤を作製する方法及びそれを使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、
ｂ）約５．０〜約７．０のｐＨを与える約８０〜１００ｍＭの緩衝剤、及び
ｃ）約８０〜１００ｍＭの安定剤
を含む、抗原結合タンパク質のための医薬製剤。
【請求項２】
前記緩衝剤がヒスチジンバッファーであり、前記安定剤がアミノ酸である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
ヒスチジンバッファー濃度が約１００Ｍｍである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
ヒスチジンバッファー濃度が１００ｍＭである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記ヒスチジンバッファーが塩酸ヒスチジンであり、前記アミノ酸がアルギニンである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
アルギニン濃度が約１００ｍＭである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
アルギニン濃度が１００ｍＭである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
約０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤をさらに含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記非イオン界面活性剤がポリソルベート２０又はポリソルベート８０である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度が０．０２％（重量／体積）である、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記緩衝剤が６．０±０．２のｐＨを与える、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
皮下又は筋肉内投与用の請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記抗原結合タンパク質が自己相互作用傾向を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記抗原結合タンパク質がモノクローナル抗体又はその抗体断片である、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記モノクローナル抗体又はその抗体断片がヒトＩＬ−１７Ｃ（配列番号１）に特異的に結合する、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記モノクローナル抗体又はその抗体断片が、配列番号１６及び１７にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記モノクローナル抗体又はその抗体断片が、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、注射装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬剤的に活性がある抗原結合タンパク質、例えばモノクローナル抗体の高濃度液体製剤を記載する。そのような製剤は、その抗原結合タンパク質にくわえて、少なくとも８０ｍＭの緩衝剤及び少なくとも８０ｍＭの安定剤を含む。さらに、本開示は、抗ＩＬ−１７Ｃ抗体の医薬製剤に関し、そのような製剤を作製する方法及びそれを使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
抗体の医薬への使用はここ数年で増加している。多くの場合、そのような抗体は、静脈内（ＩＶ）経路を介して注射される。代替的な投与経路は、皮下注射や筋肉内注射であり、患者のコンプライアンスや投与のしやすさという点で利点がある可能性がある。しかし、これらの注射経路は、注射される最終溶液中の高いタンパク質濃度を必要とする。
【０００３】
したがって、皮下注射用の抗体などの治療的に有効な抗原結合タンパク質を高濃度で安定な医薬製剤を提供することが望まれている。皮下注射の利点は、医療従事者が患者とのある程度短い介入で行うことができることである。さらに、患者は訓練を受けて自分で皮下注射を行うことができる。このような自己投与は、病院での治療が必要ない（医療資源の利用が減る）ため、維持投与時には特に有用である。
【０００４】
しかし、皮下注射のための容量が非常に限られているため、これらのタンパク質濃度は１００ｍｇ／ｍＬを超えることになり、タンパク質の安定性、タンパク質とタンパク質の相互作用、粘度の増加に関するいくつかの課題が明らかになっている。粘度は、治療用タンパク質の生物物理学的及び生化学的特性に関する問題だけでなく、このような高濃度タンパク質溶液の送達及び製造に関する問題でもある。溶液の粘度が高いほど、このような粘性のある溶液をシリンジや針を介して注射するのに時間がかかる。このように、注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）の性状は粘度に影響され、高濃度液体製剤の開発の際には考慮する必要がある。市販のオートインジェクターの多くは、溶液粘度が２０ｃＰ未満に制限されている。したがって、治療用抗体の高濃度液体製剤の開発においては、製造及び製品のそれぞれの送達に関して、粘度が非常に重要な因子となる。
【０００５】
これらの問題に対処するためには、好適な製剤組成物の開発が最も重要である。
【０００６】
しかし、特異的な抗体は、望ましくない自己相互作用のような性質を持っており、高濃度製剤には不向きである。この自己相互作用傾向は、高タンパク質濃度でのオリゴマー化、凝集、及び高粘度化につながる可能性がある。自己相互作用クロマトグラフィーや拡散相互作用パラメーターの決定のような、抗体の自己相互作用を検出し定量するためのいくつかのアッセイが利用可能である。例えば、Ｐｕｂｌｉｃｏｖｅｒ及びＶｉｎｃｚｅ（米国特許第７５１４９３８Ｂ２号）には、抗体を含むタンパク質で被覆されたミクロン及びサブミクロンスケールの粒子の相互作用及び凝集を調べるための誘電緩和分光法（ＤＲＳ）の使用が記載されている。Ｈｏｌｍａｎら（米国特許出願公開第２００７０２９１２６５Ａ１号）には、巨大分子の凝集を測定するための光散乱及び濃度信号を測定する二分岐光ファイバーシステムが記載されている。Ｏｂｒｅｚａｎｏｖａら（ｍＡｂｓ，７（２）：３５２−３６３，２０１５）には、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）及び光学密度マイクロタイタープレート抗体捕捉アッセイであるオリゴマー検出アッセイを使用して、５００を超える抗体の凝集傾向を系統的に測定することが記載されている。Ｇｅｏｇｈｅｇａｎら（ｍＡｂｓ，８（５）：９４１−９５０，２０１６）には、モノクローナル抗体の自己相互作用、粘性及び安定性を測定するための疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）保持時間、アフィニティーキャプチャーＳＩＮＳ、及び動的光散乱の使用が記載されている。コロイド状タンパク質相互作用を評価するために使用される現在の方法の概要は、Ｇｅｎｇら（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１０３（１１）：３３５６−３３６３，２０１４）によって提供されている。
【０００７】
したがって、自己相互作用傾向を有する抗体の高濃度製剤の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、抗原結合タンパク質、緩衝剤及び安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。より詳細には、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約５．０〜約７．０のｐＨを与える約８０〜約１２０ｍＭの緩衝剤及び約８０〜約１２０ｍＭの安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、抗原結合タンパク質は自己相互作用傾向を有する。
【０００９】
一態様では、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬ、１２５〜２００ｍｇ／ｍＬ、１３０〜１８０ｍｇ／ｍＬ、１４０±１０ｍｇ／ｍＬ、１５０±１０ｍｇ／ｍＬ、１６０±１０ｍｇ／ｍＬ、１７０±１０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約８０〜１２０ｍＭの緩衝剤及び約８０〜１２０ｍＭの安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、緩衝剤の濃度は約９０〜１１０ｍＭであり、安定剤の濃度は約９０〜１１０ｍＭである。
【００１１】
別の態様では、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約８０〜１２０ｍＭのヒスチジンバッファー及び約８０〜１２０ｍＭの安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、ヒスチジンバッファー濃度は約１００ｍＭである。さらなる態様では、ヒスチジンバッファー濃度は１００ｍＭである。別の態様では、ヒスチジンバッファーは塩酸ヒスチジンである。別の態様では、医薬製剤はｐＨが約５．０〜約７．０である。別の態様では、医薬製剤はｐＨが６．０である。別の態様では、抗原結合タンパク質は自己相互作用傾向を有する。
【００１２】
一態様では、本開示は、抗原結合タンパク質、緩衝剤及び安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、安定剤はアミノ酸である。さらなる態様では、アミノ酸はアルギニンである。
【００１３】
一態様では、本開示は、抗原結合タンパク質、緩衝剤及びアルギニンを含む該抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、アルギニン濃度は約１００ｍＭである。さらなる態様では、アルギニン濃度は１００ｍＭである。
【００１４】
一態様では、本開示は、抗原結合タンパク質、緩衝剤、安定剤を含み、さらに約０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤を含む該抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。さらなる態様では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は約０．０２％（重量／体積）である。
【００１５】
一態様では、本開示は、皮下又は筋肉内投与用の抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、本開示は、液体形態、再溶解された形態、凍結乾燥形態又は噴霧乾燥形態で、抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。
【００１６】
別の態様では、抗原結合タンパク質は自己相互作用傾向を有する。
【００１７】
別の態様では、抗原結合タンパク質はモノクローナル抗体である。
【００１８】
一態様では、本開示は抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供し、その抗原結合タンパク質は抗体である。別の態様では、抗体はモノクローナル抗体である。別の態様では、モノクローナル抗体は自己相互作用の傾向を有する。
【００１９】
国際公開第２０１７／１４０８３１号には、関連種（例えば、ヒト、マウス、カニクイザル）にわたって、ＩＬ−１７Ｃに結合し、ＩＬ−１７Ｃのその受容体への結合を阻害する抗体が開示されている。そのような抗体は、アトピー性皮膚炎及び乾癬に対するさまざまなインビボマウスモデルで有効であることが証明された。
【００２０】
一態様では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供する。一態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体はヒトＩＬ−１７Ｃ（配列番号１）に結合する。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。
【００２１】
一態様では、本開示は、本開示による医薬製剤を含む注射装置を提供する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、対象におけるＩＬ−１７Ｃ抗体を用いた治療に適した疾患又は病態を治療する方法を提供し、この方法は、本開示による製剤を対象に疾患又は病態を治療するのに有効な量で投与することを含む。一態様では、疾患又は病態は、炎症性疾患又は障害である。
【００２３】
別の態様では、本開示は、本開示による製剤が入った１つ又は複数のバイアル及び患者に製剤を皮下投与するための説明書を含むキットを提供する。
【００２４】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の安定な抗ＩＬ−１７Ｃ抗体製剤を含む注射装置を提供する。
【００２５】
別の態様では、本開示は、例えば関節リウマチ、乾癬、肺炎症、ＣＯＰＤようなの炎症性障害の治療及び／又は中等度〜重度のＡＤを含むアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療などの治療用途のための本開示による医薬製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＢＬＩベースの自己相互作用アッセイの実験手順の概要。（１）ベースラインステップ（２）目的のｍＡｂを用いることによるローディングステップ（［抗体］＝２５ｎＭ）（３）ヒトＦｃフラグメント（１μＭ）を用いた反応停止ステップ（４）会合反応（［抗体］＝２μＭ）。横軸はアッセイの時間経過を示す。
【図２】ＭＡＢ＃１の高タンパク質濃度製剤に至る３段階ＤｏＥアプローチの概要
【図３】自己相互作用傾向の応答等高線プロット。製剤として、ヒスチジン‐ＨＣｌをベースとするバッファーのみを界面活性剤なしで含んだ。
【図４】単量体含有量の応答等高線プロット（右）。製剤として、ヒスチジン‐ＨＣｌをベースとするバッファーのみを界面活性剤なしで含んだ。
【図５】１回目のスクリーニング後に行われた評価試験の濃縮手順とＳＥＣ分析。濃縮は、ＣｅｎｔｒｉＰｒｅｐ  Ｕｌｔｒａｃｅｌ  ＹＭ−３０（メルクミリポアズ）を用いて１５００×ｇで遠心分離することによって実験室規模で行った。
【図６】塩酸ヒスチジンをベースとする製剤を最適化するための第２の実験デザインの自己相互作用傾向及び単量体含有量（右）の応答等高線プロット。
【図７】塩酸ヒスチジンをベースとする製剤を最適化するための第２の実験デザインの単量体含有量の応答等高線プロット。
【図８】界面活性剤及びアルギニンの濃度に関する塩酸ヒスチジンをベースとする製剤を最適化するための第３の実験デザインの単量体含有量の変化の応答等高線図。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義及び詳細な説明
本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、又は生物学的な系に限定されないことを理解されたく、これらは当然ながら変化しうる。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、限定することを意図していないことを理解されたい。
【００２８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上、別段の明らかな指示がない限り、複数の言及対象を含む。したがって、例えば、「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」への言及は、２つ以上のポリペプチドの組み合わせなどを包含する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「約」は、量、継続時間などの測定可能な値を言及するとき、指定された値から±５％、±１％、及び±０．１％を含む、±２０％又は±１０％の変動を、そのような変動が開示の方法を実行するのに適切であるとして、包含することを意味する。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が関連する技術分野における当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及び材料が、本開示を試験するために実際には使用できるが、好ましい材料及び方法が本明細書に記載され、本開示を記載及びクレームするにあたって、以下の用語を使用することになる。
【００３０】
「医薬製剤」又は「製剤」という用語は、有効成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、製剤が投与されることになる対象に許容できないほど有毒な追加成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤は無菌である。「無菌」製剤は、無菌であるか、又はすべての生きた微生物及びその胞子を含まない。
【００３１】
「粘度」という用語は、指定された温度の流体によって示される流れに対する内部抵抗を指し、剪断応力の剪断速度に対する比率である。１ダイン／平方センチメートルの力により、面積が１平方センチメートルで１平方センチメートル離れた２つの平行な液体の表面が１ｃｍ／秒の速度で互いに通り過ぎる場合、液体は１ポアズの粘度を有する。１ポアズは１００センチポアズに等しい。一実施形態では、緩衝剤及び安定剤を含む製剤の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２５ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、約１５ｃＰ未満、又は約１０ｃＰ未満である。
【００３２】
見かけの粘度に言及すると、粘度の値は、温度、剪断速度、用いられる剪断応力などの測定が行われる条件に依存することが理解される。見かけの粘度は、適用された剪断速度に対する剪断応力の比率として定義される。見掛け粘度を測定するための代替法が数多くある。例えば、粘度は、好適なコーンプレート、平行プレート又は他のタイプの粘度計若しくはレオメーターによって試験することができる。
【００３３】
「ヒスチジンバッファー」は、アミノ酸ヒスチジンを含むバッファーである。ヒスチジンバッファーの例としては、塩酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが挙げられる。
【００３４】
「等張の」とは、製剤が人間の血液と本質的に同じ浸透圧を有することを意味し、等張性製剤は一般的に約２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有することになる。等張性は、蒸気圧又は凝固点降下型の浸透圧計を使用して測定することができる。
【００３５】
ある特定の実施形態では、本開示による医薬製剤は安定剤を含む。安定化剤としては、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、α−カゼイン、グロブリン、ａ−ラクトアルブミン、ＬＤＨ、リゾチーム、ミオグロビン、オボアルブミン、ＲＮＡアーゼＡが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、安定化剤としては、アミノ酸及びその代謝物、例えば、グリシン、アラニン（ａ−アラニン、β−アラニン）、アルギニン、ベタイン、ロイシン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、サルコシン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、オピン（アラノピン、オクトピン、ストロンビン）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）が挙げられる。一実施形態では、安定剤はアミノ酸である。一実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。一実施形態では、アルギニン濃度は約８０〜１２０ｍＭである。一実施形態では、アルギニン濃度は約１００＋／−２０ｍＭである。
【００３６】
ある特定の実施形態では、本開示による医薬製剤は非イオン界面活性剤を含む。非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０やポリソルベート８０など）、ポリエチレン−ポリプロピレン共重合体、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート（ｐｏｌｙｏｘ  ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｓｔｅａｒａｔｅｓ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（トリトン−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー、プルロニック（Ｐｉｕｒｏｎｉｃ））、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。一実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は約０．００５〜０．０４％（重量／体積）である。一実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は約０．０２％（重量／体積）である。一実施形態では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０である。
【００３７】
ある特定の実施形態では、本開示による医薬製剤はさらに金属キレート剤を含む。金属キレート剤としては、ＥＤＴＡ及びＥＧＴＡが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、金属キレート剤はＥＤＴＡである。一実施形態では、ＥＤＴＡ濃度は約０．０１〜約０．０２ｍＭである。一実施形態では、ＥＤＴＡ濃度は約０．０５ｍＭである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「自己相互作用」及び「自己会合」という用語は互換性があり、特定のタンパク質が１つ又は複数の同一のタンパク質に非特異的に結合することを指す。非特異的という用語は、弱い力による結合を指す。静電相互作用、ファンデルワールス相互作用又は疎水性相互作用を介して、２つ以上の同一の完全な抗体が、可逆的又は不可逆的な二量体、三量体、又は高次の多量体を形成する自己会合は、「非特異的」である。好ましい実施形態では、自己会合は可逆的である。抗体又は抗体断片などの抗原結合タンパク質は、ｋＤ（拡散相互作用パラメーター）の値が０ｍＬ／ｇ未満である場合、自己相互作用傾向を有するとみなされる。一実施形態では、自己相互作用傾向を有する抗原結合タンパク質は、ｋＤ（拡散相互作用パラメーター）が、０ｍＬ／ｇ未満、又は−５ｍＬ／ｇ未満、又は−１０ｍＬ／ｇ未満、又は−１５ｍＬ／ｇ未満、又は−２０ｍＬ／ｇ未満である。一実施形態では、自己相互作用傾向を有する抗原結合タンパク質は、ｋＤ（拡散相互作用パラメーター）が約−２３ｍＬ／ｇである。一実施形態では、自己相互作用傾向を有する抗原結合タンパク質は、リン酸緩衝生理食塩水中でｋＤ（拡散相互作用パラメーター）が、０ｍＬ／ｇ未満、又は−５ｍＬ／ｇ未満、又は−１０ｍＬ／ｇ未満、又は−１５ｍＬ／ｇ未満、又は−２０ｍＬ／ｇ未満である。一実施形態では、自己相互作用傾向を有する抗原結合タンパク質は、リン酸緩衝生理食塩水中でｋＤ（拡散相互作用パラメーター）が約−２３ｍＬ／ｇである。好ましくは、ｋＤ（拡散相互作用パラメーター）は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．Ｖｏｌ．１０３又はＭｅｎｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１０３に記載の動的光散乱法を用いて、リン酸緩衝生理食塩水中で測定される。
【００３９】
一実施形態では、抗原結合タンパク質はモノクローナル抗体又はその断片である。一実施形態では、モノクローナル抗体又はその断片は、マウス、キメラ、ヒト化、又は完全ヒトである。一実施形態では、モノクローナル抗体又はその断片はＩＬ−１７Ｃに結合する。
【００４０】
一態様では、本開示の医薬製剤は、凍結及び解凍の際に安定である。「安定な」製剤とは、意図された保存温度、例えば２〜８℃で保存したときに、その中のタンパク質がすべて、物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を本質的に保持する製剤である。製剤は、保存に際して、その物理的及び化学的安定性、並びにその生物学的活性を本質的に保持することが望ましい。一般に、保存期間は製剤の意図された有効期間に基づいて選択される。さらに、製剤は、製剤の凍結（例えば−７０℃。）及び解凍、例えば１、２又は３サイクルの凍結及び解凍後に安定であるべきである。タンパク質の安定性を測定するためのさまざまな分析技術が当該技術分野で利用可能であり、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ’，２４７−３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｌｅｅ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．  Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１０：２９−９０（１９９３）、に概説されている。安定性は、選択した温度で、選択した期間測定することができる。安定性は、さまざまな方法で定性的及び／又は定量的に評価することができ、例えば、凝集体形成の評価（例えばサイズ排除クロマトグラフィーを用いる、濁度を測定することによる、かつ／又は目視検査による）、陽イオン交換クロマトグラフィー又はキャピラリーゾーン電気泳動を用いた電荷不均一性の評価、Ｎ末端又はＣ末端（ｅａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）配列解析、質量分析、還元された抗体及び完全な抗体を比較するためのＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析、ペプチドマップ（例えばトリプシンやＬＹＳ−Ｃ）分析、抗体の生物学的活性又は抗原結合機能の評価などが挙げられる。
【００４１】
一実施形態では、本開示の医薬製剤は、皮下又は筋肉内投与に適する。
【００４２】
「ＩＬ−１７Ｃ」とは、インターロイキン１７Ｃとして知られるタンパク質（ＨＵＧＯヒトゲノム命名法委員会ではＩＤ５９８３、マウスゲノムインフォマティクス（ＭＧＩ）データベースではＩＤ２４４６４８６で同定）を指す。ＩＬ−１７Ｃは、いくつかの古い出版物ではＣＸ２又はＩＬ−２１と呼ばれている。しかし、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞で特異的に発現するが、他のほとんどの組織では発現しないＩＬ−２１サイトカインと混同すべきではない（Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ  ｅｔ  ａｌ（２０００）．Ｎａｔｕｒｅ  ４０８（６８０８）：５７−６３）。ヒトＩＬ−２１は４番染色体上に位置し、ＩＤ６００５によりＨＧＮＣデータベースで同定される。
【００４３】
ヒトＩＬ−１７Ｃは１６番染色体上に位置し、アミノ酸配列が（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９Ｐ０Ｍ４）：
ＭＴＬＬＰＧＬＬＦＬＴＷＬＨＴＣＬＡＨＨＤＰＳＬＲＧＨＰＨＳＨＧＴＰＨＣＹＳＡＥＥＬＰＬＧＱＡＰＰＨＬＬＡＲＧＡＫＷＧＱＡＬＰＶＡＬＶＳＳＬＥＡＡＳＨＲＧＲＨＥＲＰＳＡＴＴＱＣＰＶＬＲＰＥＥＶＬＥＡＤＴＨＱＲＳＩＳＰＷＲＹＲＶＤＴＤＥＤＲＹＰＱＫＬＡＦＡＥＣＬＣＲＧＣＩＤＡＲＴＧＲＥＴＡＡＬＮＳＶＲＬＬＱＳＬＬＶＬＲＲＲＰＣＳＲＤＧＳＧＬＰＴＰＧＡＦＡＦＨＴＥＦＩＨＶＰＶＧＣＴＣＶＬＰＲＳＶ（配列番号１）である。
【００４４】
マウスＩＬ−１７Ｃはアミノ酸配列が（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ８Ｋ４Ｃ５）：
ＭＳＬＬＬＬＧＷＬＰＴＧＭＴＨＱＤＰＰＳＷＧＫＰＲＳＨＲＴＬＲＣＹＳＡＥＥＬＳＨＧＱＡＰＰＨＬＬＴＲＳＡＲＷＥＱＡＬＰＶＡＬＶＡＳＬＥＡＴＧＨＲＲＱＨＥＧＰＬＡＧＴＱＣＰＶＬＲＰＥＥＶＬＥＡＤＴＨＥＲＳＩＳＰＷＲＹＲＩＤＴＤＥＮＲＹＰＱＫＬＡＶＡＥＣＬＣＲＧＣＩＮＡＫＴＧＲＥＴＡＡＬＮＳＶＱＬＬＱＳＬＬＶＬＲＲＱＰＣＳＲＤＧＴＡＤＰＴＰＧＳＦＡＦＨＴＥＦＩＲＶＰＶＧＣＴＣＶＬＰＲＳＴＱ（配列番号４）である。
【００４５】
カニクイザルＩＬ−１７Ｃはアミノ酸配列が（ＸＰ＿００５５９２８２５．１）：
ＭＴＬＬＰＧＬＬＦＬＴＷＬＨＡＣＬＡＨＱＤＰＦＬＲＧＨＰＨＴＨＧＴＰＲＣＹＳＡＥＥＬＰＬＧＱＡＰＰＨＬＬＡＲＧＡＫＷＧＱＡＬＰＶＡＬＶＳＳＬＥＡＡＧＨＲＲＲＨＤＲＰＳＡＡＴＱＣＰＶＬＲＰＥＥＶＬＥＡＤＴＨＱＲＳＩＳＰＷＲＹＲＶＤＴＤＥＤＲＹＰＱＫＬＡＦＡＥＣＬＣＲＧＣＩＤＰＲＴＧＲＥＴＡＡＬＮＳＶＲＬＬＱＳＬＬＶＬＲＲＲＰＣＳＲＤＧＳＧＬＰＴＰＧＡＦＡＦＨＴＥＦＩＲＶＰＶＧＣＴＣＶＬＰＲＳＶ（配列番号５）である。
【００４６】
「ＩＬ−１７ＲＡ」という用語はインターロイキン１７受容体Ａとして知られるタンパク質を指す。ヒトＩＬ−１７ＲＡはアミノ酸配列が（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９６Ｆ４６）：
ＭＧＡＡＲＳＰＰＳＡＶＰＧＰＬＬＧＬＬＬＬＬＬＧＶＬＡＰＧＧＡＳＬＲＬＬＤＨＲＡＬＶＣＳＱＰＧＬＮＣＴＶＫＮＳＴＣＬＤＤＳＷＩＨＰＲＮＬＴＰＳＳＰＫＤＬＱＩＱＬＨＦＡＨＴＱＱＧＤＬＦＰＶＡＨＩＥＷＴＬＱＴＤＡＳＩＬＹＬＥＧＡＥＬＳＶＬＱＬＮＴＮＥＲＬＣＶＲＦＥＦＬＳＫＬＲＨＨＨＲＲＷＲＦＴＦＳＨＦＶＶＤＰＤＱＥＹＥＶＴＶＨＨＬＰＫＰＩＰＤＧＤＰＮＨＱＳＫＮＦＬＶＰＤＣＥＨＡＲＭＫＶＴＴＰＣＭＳＳＧＳＬＷＤＰＮＩＴＶＥＴＬＥＡＨＱＬＲＶＳＦＴＬＷＮＥＳＴＨＹＱＩＬＬＴＳＦＰＨＭＥＮＨＳＣＦＥＨＭＨＨＩＰＡＰＲＰＥＥＦＨＱＲＳＮＶＴＬＴＬＲＮＬＫＧＣＣＲＨＱＶＱＩＱＰＦＦＳＳＣＬＮＤＣＬＲＨＳＡＴＶＳＣＰＥＭＰＤＴＰＥＰＩＰＤＹＭＰＬＷＶＹＷＦＩＴＧＩＳＩＬＬＶＧＳＶＩＬＬＩＶＣＭＴＷＲＬＡＧＰＧＳＥＫＹＳＤＤＴＫＹＴＤＧＬＰＡＡＤＬＩＰＰＰＬＫＰＲＫＶＷＩＩＹＳＡＤＨＰＬＹＶＤＶＶＬＫＦＡＱＦＬＬＴＡＣＧＴＥＶＡＬＤＬＬＥＥＱＡＩＳＥＡＧＶＭＴＷＶＧＲＱＫＱＥＭＶＥＳＮＳＫＩＩＶＬＣＳＲＧＴＲＡＫＷＱＡＬＬＧＲＧＡＰＶＲＬＲＣＤＨＧＫＰＶＧＤＬＦＴＡＡＭＮＭＩＬＰＤＦＫＲＰＡＣＦＧＴＹＶＶＣＹＦＳＥＶＳＣＤＧＤＶＰＤＬＦＧＡＡＰＲＹＰＬＭＤＲＦＥＥＶＹＦＲＩＱＤＬＥＭＦＱＰＧＲＭＨＲＶＧＥＬＳＧＤＮＹＬＲＳＰＧＧＲＱＬＲＡＡＬＤＲＦＲＤＷＱＶＲＣＰＤＷＦＥＣＥＮＬＹＳＡＤＤＱＤＡＰＳＬＤＥＥＶＦＥＥＰＬＬＰＰＧＴＧＩＶＫＲＡＰＬＶＲＥＰＧＳＱＡＣＬＡＩＤＰＬＶＧＥＥＧＧＡＡＶＡＫＬＥＰＨＬＱＰＲＧＱＰＡＰＱＰＬＨＴＬＶＬＡＡＥＥＧＡＬＶＡＡＶＥＰＧＰＬＡＤＧＡＡＶＲＬＡＬＡＧＥＧＥＡＣＰＬＬＧＳＰＧＡＧＲＮＳＶＬＦＬＰＶＤＰＥＤＳＰＬＧＳＳＴＰＭＡＳＰＤＬＬＰＥＤＶＲＥＨＬＥＧＬＭＬＳＬＦＥＱＳＬＳＣＱＡＱＧＧＣＳＲＰＡＭＶＬＴＤＰＨＴＰＹＥＥＥＱＲＱＳＶＱＳＤＱＧＹＩＳＲＳＳＰＱＰＰＥＧＬＴＥＭＥＥＥＥＥＥＥＱＤＰＧＫＰＡＬＰＬＳＰＥＤＬＥＳＬＲＳＬＱＲＱＬＬＦＲＱＬＱＫＮＳＧＷＤＴＭＧＳＥＳＥＧＰＳＡ（配列番号２）である。
【００４７】
「ＩＬ−１７ＲＥ」という用語はインターロイキン１７受容体Ｅとして知られるタンパク質を指す。ヒトＩＬ−１７ＲＥはアミノ酸配列が（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ８ＮＦＲ９）：
ＭＧＳＳＲＬＡＡＬＬＬＰＬＬＬＩＶＩＤＬＳＤＳＡＧＩＧＦＲＨＬＰＨＷＮＴＲＣＰＬＡＳＨＴＤＤＳＦＴＧＳＳＡＹＩＰＣＲＴＷＷＡＬＦＳＴＫＰＷＣＶＲＶＷＨＣＳＲＣＬＣＱＨＬＬＳＧＧＳＧＬＱＲＧＬＦＨＬＬＶＱＫＳＫＫＳＳＴＦＫＦＹＲＲＨＫＭＰＡＰＡＱＲＫＬＬＰＲＲＨＬＳＥＫＳＨＨＩＳＩＰＳＰＤＩＳＨＫＧＬＲＳＫＲＴＱＰＳＤＰＥＴＷＥＳＬＰＲＬＤＳＱＲＨＧＧＰＥＦＳＦＤＬＬＰＥＡＲＡＩＲＶＴＩＳＳＧＰＥＶＳＶＲＬＣＨＱＷＡＬＥＣＥＥＬＳＳＰＹＤＶＱＫＩＶＳＧＧＨＴＶＥＬＰＹＥＦＬＬＰＣＬＣＩＥＡＳＹＬＱＥＤＴＶＲＲＫＫＣＰＦＱＳＷＰＥＡＹＧＳＤＦＷＫＳＶＨＦＴＤＹＳＱＨＴＱＭＶＭＡＬＴＬＲＣＰＬＫＬＥＡＡＬＣＱＲＨＤＷＨＴＬＣＫＤＬＰＮＡＴＡＲＥＳＤＧＷＹＶＬＥＫＶＤＬＨＰＱＬＣＦＫＦＳＦＧＮＳＳＨＶＥＣＰＨＱＴＧＳＬＴＳＷＮＶＳＭＤＴＱＡＱＱＬＩＬＨＦＳＳＲＭＨＡＴＦＳＡＡＷＳＬＰＧＬＧＱＤＴＬＶＰＰＶＹＴＶＳＱＡＲＧＳＳＰＶＳＬＤＬＩＩＰＦＬＲＰＧＣＣＶＬＶＷＲＳＤＶＱＦＡＷＫＨＬＬＣＰＤＶＳＹＲＨＬＧＬＬＩＬＡＬＬＡＬＬＴＬＬＧＶＶＬＡＬＴＣＲＲＰＱＳＧＰＧＰＡＲＰＶＬＬＬＨＡＡＤＳＥＡＱＲＲＬＶＧＡＬＡＥＬＬＲＡＡＬＧＧＧＲＤＶＩＶＤＬＷＥＧＲＨＶＡＲＶＧＰＬＰＷＬＷＡＡＲＴＲＶＡＲＥＱＧＴＶＬＬＬＷＳＧＡＤＬＲＰＶＳＧＰＤＰＲＡＡＰＬＬＡＬＬＨＡＡＰＲＰＬＬＬＬＡＹＦＳＲＬＣＡＫＧＤＩＰＰＰＬＲＡＬＰＲＹＲＬＬＲＤＬＰＲＬＬＲＡＬＤＡＲＰＦＡＥＡＴＳＷＧＲＬＧＡＲＱＲＲＱＳＲＬＥＬＣＳＲＬＥＲＥＡＡＲＬＡＤＬＧ（配列番号３）
【００４８】
マウスＩＬ−１７ＲＥはアミノ酸配列が（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ８ＢＨ０６）：
ＭＧＳＰＲＬＡＡＬＬＬＳＬＰＬＬＬＩＧＬＡＶＳＡＲＶＡＣＰＣＬＲＳＷＴＳＨＣＬＬＡＹＲＶＤＫＲＦＡＧＬＱＷＧＷＦＰＬＬＶＲＫＳＫＳＰＰＫＦＥＤＹＷＲＨＲＴＰＡＳＦＱＲＫＬＬＧＳＰＳＬＳＥＥＳＨＲＩＳＩＰＳＳＡＩＳＨＲＧＱＲＴＫＲＡＱＰＳＡＡＥＧＲＥＨＬＰＥＡＧＳＱＫＣＧＧＰＥＦＳＦＤＬＬＰＥＶＱＡＶＲＶＴＩＰＡＧＰＫＡＳＶＲＬＣＹＱＷＡＬＥＣＥＤＬＳＳＰＦＤＴＱＫＩＶＳＧＧＨＴＶＤＬＰＹＥＦＬＬＰＣＭＣＩＥＡＳＹＬＱＥＤＴＶＲＲＫＫＣＰＦＱＳＷＰＥＡＹＧＳＤＦＷＱＳＩＲＦＴＤＹＳＱＨＮＱＭＶＭＡＬＴＬＲＣＰＬＫＬＥＡＳＬＣＷＲＱＤＰＬＴＰＣＥＴＬＰＮＡＴＡＱＥＳＥＧＷＹＩＬＥＮＶＤＬＨＰＱＬＣＦＫＦＳＦＥＮＳＳＨＶＥＣＰＨＱＳＧＳＬＰＳＷＴＶＳＭＤＴＱＡＱＱＬＴＬＨＦＳＳＲＴＹＡＴＦＳＡＡＷＳＤＰＧＬＧＰＤＴＰＭＰＰＶＹＳＩＳＱＴＱＧＳＶＰＶＴＬＤＬＩＩＰＦＬＲＱＥＮＣＩＬＶＷＲＳＤＶＨＦＡＷＫＨＶＬＣＰＤＶＳＨＲＨＬＧＬＬＩＬＡＬＬＡＬＴＡＬＶＧＶＶＬＶＬＬＧＲＲＬＬＰＧＳＧＲＴＲＰＶＬＬＬＨＡＡＤＳＥＡＱＲＲＬＶＧＡＬＡＥＬＬＲＴＡＬＧＧＧＲＤＶＩＶＤＬＷＥＧＴＨＶＡＲＩＧＰＬＰＷＬＷＡＡＲＥＲＶＡＲＥＱＧＴＶＬＬＬＷＮＣＡＧＰＳＴＡＣＳＧＤＰＱＡＡＳＬＲＴＬＬＣＡＡＰＲＰＬＬＬＡＹＦＳＲＬＣＡＫＧＤＩＰＲＰＬＲＡＬＰＲＹＲＬＬＲＤＬＰＲＬＬＲＡＬＤＡＱＰＡＴＬＡＳＳＷＳＨＬＧＡＫＲＣＬＫＮＲＬＥＱＣＨＬＬＥＬＥＡＡＫＤＤＹＱＧＳＴＮＳＰＣＧＦＳＣＬ（配列番号６）である。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原と相互作用するジスルフィド結合によって相互に連結された少なくとも２つの重鎖（Ｈ）と２つの軽鎖（Ｌ）を含むタンパク質を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（以下ＶＨと略記する）及び重鎖定数領域とから構成されている。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインで構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（以下ＶＬと略記する）と軽鎖定常領域とから構成されている。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成されている。ＶＨ及びＶＬ領域はさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に細分でき、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する。それぞれのＶＨ及びＶＬは、３個のＣＤＲと４個のＦＲがアミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順序で並んでいる。ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系のさまざまな細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介しうる。「抗体」という用語には、例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体及びキメラ抗体が含まれる。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであってよい。軽鎖と重鎖はともに構造的相同性と機能的相同性の領域に分けられる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「抗体フラグメント」という成句は、抗原と（例えば、結合、立体障害、空間分布の安定化によって）特異的に相互作用する能力を保持する抗体の１つ又は複数の部分を指す。結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）、並びに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされているが、組換え法を用いて、これらのドメインを単一のタンパク質鎖として作出可能にする合成リンカーによって結合させることができる。ＶＬ及びＶＨ領域は対となって、１価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）を形成する。例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３）を参照。そのような一本鎖抗体もまた、「抗体断片」という用語内に包含されることが意図される。これらの抗体断片は当業者に公知の従来の技術を用いて得られ、それら断片は、完全な抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングされる。抗体断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディー（ｍａｘｉｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディー（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、細胞内抗体、ダイアボディー（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、テトラボディー（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ｖ−ＮＡＲ及びｂｉｓ−ｓｃＦｖに組み込むことができる（例えばＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｄｓｏｎ、（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３：１１２６−１１３６を参照）。抗体断片は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドをベースとするスキャフォールドにグラフトすることができる（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号を参照）。抗体断片は、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に１対の抗原結合部位を形成する１対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む単鎖分子に組み込むことができる（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８：１０５７−１０６２及び米国特許第５，６４１，８７０号）。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」又は「ヒト抗体断片」は、フレームワーク領域とＣＤＲ領域がともにヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体及び抗体断片を含む。ヒト抗体はまた、それぞれの系が、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がともにヒト由来の配列と同等である可変領域を有する抗体の形で抗体ができることを条件に、合成ライブラリー又はトランスジェニックマウス（例えばゼノマウス（ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ））から単離することができる。
【００５２】
さらに、抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もそのような配列に由来する。ヒト由来のものとしては、例えば、ヒト生殖細胞配列、又はヒト生殖細胞配列の変異型、又は例えばＫｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７−８６に記載のヒトフレームワーク配列解析に由来するコンセンサスフレームワーク配列を含む抗体が挙げられる。
【００５３】
免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、よく知られた番号付けスキーム、例えばカバット（Ｋａｂａｔ）番号付けスキーム、チョシア（Ｃｈｏｔｈｉａ）番号付けスキーム、又はカバットとチョシアの組み合わせを用いて定めることができる（例えばＳｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ．Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７−９４８）、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１−３２４２  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３、及びＡｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８を参照）。
【００５４】
本明細書において「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗体断片」は、ヒト由来の配列に由来する定常抗体領域を有する抗体分子と定義され、可変抗体領域若しくはその一部、又はＣＤＲのみが他の種に由来する。例えば、ヒト化抗体はＣＤＲグラフティングでき、そこにおいて可変ドメインのＣＤＲが非ヒト由来であり、一方で可変ドメインの１つ又は複数のフレームワークがヒト由来であり、定常ドメイン（存在す場合）がヒト由来である。
【００５５】
本明細書において「キメラ抗体」又は「キメラ抗体断片」という用語は、ある種に見られる配列に由来又は対応する定常抗体領域及び別の種に由来する可変抗体領域を有する抗体分子として定義される。好ましくは、定常抗体領域は、ヒトに見られる配列に由来又は対応し、可変抗体領域（例えばＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ又はＦＲ領域）は、非ヒト動物、例えばマウス、ラット、ウサギ又はハムスターに見られる配列に由来する。
【００５６】
「単離された抗体」という用語は、抗原特異性が異なる他の抗体又は抗体断片を実質的に含まない抗体又は抗体断片を指す。さらに、単離された抗体又は抗体断片は、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まないことがある。したがって、いくつかの態様では、提供される抗体は、異なる特異性を有する抗体から分離された単離された抗体である。単離された抗体はモノクローナル抗体でありうる。単離された抗体は組換えモノクローナル抗体でありうる。しかし、標的のエピトープ、アイソフォーム又はバリアントに特異的に結合する単離された抗体は、他の関連する抗原、例えば他の種由来の抗原（例えば種ホモログ）に対する交差反応性を有することがある。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「組換え抗体」という用語には、自然には存在しない手段で調製、発現、作製又は分離されたすべての抗体が含まれる。例えば、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから選択され単離された抗体、及びヒト免疫グロブリン遺伝子の全部若しくは一部のスプライシング、他のＤＮＡ配列への配列を含むいずれかの他の手段によって調製、発現、作成又は単離された抗体、又はヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック若しくはトランス染色体導の動物（例えばマウス）若しくはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体。好ましくは、そのような組換え抗体は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト生殖細胞免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対する動物トランスジェニックが使用される場合には、インビボ体細胞突然変異誘発）を受けることができ、したがって、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞のＶＨ及びＶＬ配列に由来し、関連する一方で、インビボにおけるヒト抗体生殖細胞レパートリー内に自然には存在しない可能性がある配列である。組換え抗体はモノクローナル抗体でありうる。一実施形態では、本明細書に開示の抗体及び抗体断片は、米国特許出願第１３／３２１，５６４号又は米国特許出願第１３／２９９，３６７号に開示のＹｌａｎｔｈｉａ（登録商標）抗体ライブラリーから単離される。該出願はともに、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して独自の結合特異性と親和性を有する独自の結合部位を呈する。
【００５９】
「ＩＬ−１７Ｃのアンタゴニスト」及び「ＩＬ−１７Ｃアンタゴニスト」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ＩＬ−１７Ｃの活性又は機能を阻害する任意の分子を指す。「ＩＬ−１７Ｃアンタゴニスト」という用語には、ＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本開示のＩＬ−１７Ｃアンタゴニストは、ヒトＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体である。そのような抗体は、マウス抗体や、ラット抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などのいずれのタイプの抗体であってもよい。
【００６０】
「ＩＬ−１７Ｃに特異的なアンタゴニスト抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」又は「ＩＬ−１７Ｃに特異的なアンタゴニスト抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、ＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する抗体又は抗体断片を指す。より好ましくは、ＩＬ−１７Ｃアンタゴニストは、ＩＬ−１７Ｃに特異的に結合し、ＩＬ−１７Ｃの受容体へのＩＬ−１７Ｃの結合を阻害するモノクローナル抗体などの抗体又は抗体断片であり、ＩＬ−１７Ｃの受容体としては、ＩＬ−１７ＲＥ及びＩＬ−１７ＲＡが挙げられる。そのような抗体は、マウス抗体や、ラット抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などのいずれのタイプの抗体であってもよい。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「に特異的に結合する（ｂｉｎｄｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｔｏ）」、「に特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ）」、「に特異的である（ｉｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔｏ／ｆｏｒ）」又は「特異的に認識する」という用語は、生体分子を含む異なる分子の集団の存在下で、標的と抗体の間の結合などの測定可能で再現性のある相互作用を指し、これは標的の存在を決定するものである。例えば、ある標的（エピトープでありうる）に特異的に結合する抗体は、その抗体が他の標的に結合するよりも、より高い親和性、アビディティーで、より容易に、かつ／又はより長い持続時間でこの標的に結合する抗体である。例えば、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを実施して特異的結合を決定することができる。スコア付けは、標準的な発色現像（例えば、過酸化水素を用いた、ホースラディッシュペルオキシダーゼ付き二次抗体とテトラメチルベンジジン）で行うことができる。あるいくつかのウェルの反応は、例えば４５０ｎｍでの光学密度によってスコア付けされる。典型的なバックグラウンド（＝陰性反応）はＯＤが０．１でありうる。典型的な陽性反応はＯＤが１でありうる。つまり、陽性／陰性の差は１０倍を超える可能性があることを意味する。典型的には、結合特異性の決定は、単一の参照抗原だけでなく、粉ミルクや、ＢＳＡ、トランスフェリンなどの約３〜５つの無関係な抗原のセットを使用することによって行われる。
【００６２】
問い合わせアミノ酸配列と対象アミノ酸配列の間の「パーセント同一性」は、ペアワイズＢＬＡＳＴＰアライメントを行った後、対象アミノ酸配列が問い合わせアミノ酸配列に対して問い合わせカバレッジ１００％の場合にＢＬＡＳＴＰアルゴリズムによって算出される「同一性」値であり、パーセンテージで表される。問い合わせアミノ酸配列と対象アミノ酸配列の間のそのようなペアワイズＢＬＡＳＴＰアライメントは、米国国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のウェブサイトで利用可能なＢＬＡＳＴＰアルゴリズムのデフォルト設定を用いて、低複雑度領域のフィルター（ｆｉｌｔｅｒ  ｆｏｒ  ｌｏｗ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｒｅｇｉｏｎｓ）をオフにして実行される。重要なことに、問い合わせアミノ酸配列は、本明細書の１つ又は複数の請求項で特定されるアミノ酸配列によって記載されうる。
【００６３】
問い合わせ配列は、対象配列と１００％同一であってもよく、対象配列と比較して、パーセント同一性が１００％未満であるようなアミノ酸改変を一定の整数の数まで含んでいてもよい。例えば、問い合わせ配列は、対象配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％同一である。このような改変は、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、置換（保存的置換及び非保存的置換を含む）、又は挿入を含み、前記（ｓａｉｄ）改変は、問い合わせ配列のアミノ末端位置若しくはＣ末端（ｅａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）位置、又はそれらの末端位置の間の任意の位置で、問い合わせ配列中のアミノ酸の間に個別に、又は問い合わせ配列内の１つ若しくは複数の連続したグループの中に散在している。
【００６４】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の安定な抗ＩＬ−１７Ｃ抗体製剤を含む注射装置を対象とる。皮下送達の場合、製剤は、（限定されないが）シリンジ、注射装置（例えばＩＮＪＥＣＴ−ＥＡＳＥ（商標）及びＧＥＮＪＥＣＴ（商標）装置）、注入ポンプ（例えばＡｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（商標）など）、ペン型注射器（ＧＥＮＰＥＮ（商標）など）、針無し装置（例えばＭＥＤＤＥＣＴＯＲ（商標）及びＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（商標））などの好適な装置を介して投与することができる。
【００６５】
本開示に係る剤的に活性がある抗ＩＬ−１７Ｃ抗体の医薬製剤は、皮下注射として投与でき、その投与は１、２、３、又は４週間の時間間隔で数回を繰り返される。一実施形態では、薬剤的に活性がある抗ＩＬ−１７Ｃ抗体の医薬製剤は、１週間に１回又は２週間に１回投与される。注射液の全量は、ほとんどの場合、１〜１０分、好ましくは２〜６分、最も好ましくは１〜３分の時間内に投与される。
【００６６】
実施形態
一実施形態では、本開示は、抗原結合タンパク質、緩衝剤及び安定剤を含むその抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。より詳細には、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約５．０〜約７．０のｐＨを与える約１００ｍＭの緩衝剤及び約１００ｍＭの安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、抗原結合タンパク質は自己相互作用傾向を有する。
【００６７】
一実施形態では、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬ、１２５〜２００ｍｇ／ｍＬ、１３０〜１８０ｍｇ／ｍＬ、１４０±１０ｍｇ／ｍＬ、１５０±１０ｍｇ／ｍＬ、１６０±１０ｍｇ／ｍＬ、１７０±１０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。さらなる実施形態では、医薬製剤は抗原結合タンパク質を含み、１４０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約５．０〜約７．０のｐＨを与える約１００ｍＭの緩衝剤及び約１００ｍＭの安定剤を含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は抗原結合タンパク質を含み、１５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約５．０〜約７．０のｐＨを与える約１００ｍＭの緩衝剤及び約１００ｍＭの安定剤を含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は抗原結合タンパク質を含み、１６０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約５．０〜約７．０のｐＨを与える約１００ｍＭの緩衝剤及び約１００ｍＭの安定剤を含む。
【００６８】
別の実施形態では、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約１００ｍＭのヒスチジンバッファー及び約１００ｍＭの安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファー濃度は１００ｍＭである。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファーは塩酸ヒスチジンである。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが約５．０〜約７．０である。別の態様では、医薬製剤はｐＨが６．０である。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は自己相互作用傾向を有する。別の実施形態では、安定剤はアミノ酸である。さらなる態様では、アミノ酸はアルギニンである。別の実施形態では、アルギニン濃度は約１００ｍＭである。さらなる実施形態では、アルギニン濃度は１００ｍＭである。一実施形態では、医薬製剤は、さらに約０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤を含む。別の実施形態では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。さらなる実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は約０．０２％（重量／体積）である。
【００６９】
別の実施形態では、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約１００ｍＭのヒスチジンバッファー及び約１００ｍＭのアルギニンを含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファー濃度は１００ｍＭである。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファーは塩酸ヒスチジンである。さらなる実施形態では、アルギニン濃度は１００ｍＭである。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが約５．０〜約７．０である。別の態様では、医薬製剤はｐＨが６．０である。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は自己相互作用傾向を有する。さらなる実施形態では、医薬製剤は、さらに約０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤を含む。別の実施形態では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。さらなる実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は約０．０２％（重量／体積）である。別の実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は０．０２％（重量／体積）である。
【００７０】
一実施形態では、本開示は、皮下又は筋肉内投与用の抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。
【００７１】
一実施形態では、本開示は、抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供し、その抗原結合タンパク質は抗体又はその抗体断片である。別の実施形態では、抗体はモノクローナル抗体又はその抗体断片である。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、自己相互作用の傾向を有する。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、−５ｍＬ／ｇ未満、又は−１０ｍＬ／ｇ未満、又は−１５ｍＬ／ｇ未満、又は−２０ｍＬ／ｇ未満のｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、−５ｍＬ／ｇ未満、又は−１０ｍＬ／ｇ未満、又は−１５ｍＬ／ｇ未満、又は−２０ｍＬ／ｇ未満のｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。ここで、ｋＤ値は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．Ｖｏｌ．１０３又はＭｅｎｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１０３に記載の動的光散乱法を用いてリン酸緩衝生理食塩水中で測定された。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、約−２３ｍＬ／ｇのｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、−２３ｍＬ／ｇのｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。
【００７２】
別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、リン酸緩衝生理食塩水中で自己相互作用の傾向を有する。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、リン酸緩衝生理食塩水中で−５ｍＬ／ｇ未満、又は−１０ｍＬ／ｇ未満、又は−１５ｍＬ／ｇ未満、又は−２０ｍＬ／ｇ未満のｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、リン酸緩衝生理食塩水中で−５ｍＬ／ｇ未満、又は−１０ｍＬ／ｇ未満、又は−１５ｍＬ／ｇ未満、又は−２０ｍＬ／ｇ未満のｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。ここで、ｋＤ値は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．Ｖｏｌ．１０３又はＭｅｎｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１０３に記載の動的光散乱法を用いてリン酸緩衝生理食塩水中で測定された。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、リン酸緩衝生理食塩水中で約−２３ｍＬ／ｇのｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、リン酸緩衝生理食塩水中で−２３ｍＬ／ｇのｋＤ（拡散相互作用パラメーター）値を特徴とする自己相互作用の傾向を有する。
【００７３】
別の実施形態では、抗体又はその抗体断片は、単離された抗体若しくはその抗体断片又は組換え抗体若しくはその抗体断片である。別の実施形態では、モノクローナル抗体又はその抗体断片は、ヒト抗体若しくは抗体断片、ヒト化抗体若しくは抗体断片、又はキメラ抗体若しくは抗体断片である。
【００７４】
一実施形態では、本開示は、約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、約１００ｍＭのヒスチジンバッファー及び約１００ｍＭのアルギニンを含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその抗原結合タンパク質はＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片である。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファーは塩酸ヒスチジンである。一実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片はヒトＩＬ−１７Ｃ（配列番号１）に結合する。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号１６及び１７にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖を含む。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファー濃度は１００ｍＭである。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファーは塩酸ヒスチジンである。さらなる実施形態では、アルギニン濃度は１００ｍＭである。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが約５．０〜約７．０である。別の態様では、医薬製剤はｐＨが６．０である。さらなる実施形態では、医薬製剤は、さらに約０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤を含む。別の実施形態では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。さらなる実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は約０．０２％（重量／体積）である。別の実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は０．０２％（重量／体積）である。
【００７５】
一実施形態では、本開示は、１００〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、１００ｍＭのヒスチジンバッファー及び１００ｍＭのアルギニンを含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供し、その抗原結合タンパク質はＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片である。一実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片はヒトＩＬ−１７Ｃ（配列番号１）に結合する。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号１６及び１７にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖を含む。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファー濃度は１００ｍＭである。さらなる実施形態では、ヒスチジンバッファーは塩酸ヒスチジンである。さらなる実施形態では、アルギニン濃度は１００ｍＭである。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが約５．０〜約７．０である。別の態様では、医薬製剤はｐＨが６．０である。さらなる実施形態では、医薬製剤は、さらに約０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤を含む。別の実施形態では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。さらなる実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は約０．０２％（重量／体積）である。別の実施形態では、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の濃度は０．０２％（重量／体積）である。
【００７６】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）約５．０〜約７．０のｐＨを与える約１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）約１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）約０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤
【００７７】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）約１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）約５．０〜約７．０のｐＨを与える約１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）約１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）約０．０２％（重量／体積）の非イオン界面活性剤
【００７８】
一実施形態では、非イオン界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。
【００７９】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤
【００８０】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）０．０２％（重量／体積）の非イオン界面活性剤
【００８１】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０
【００８２】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）０．００５〜０．０５％（重量／体積）の非イオン界面活性剤
【００８３】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）０．０２％（重量／体積）の非イオン界面活性剤
【００８４】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片のための医薬製剤を提供し、そこにおいてその製剤は次を含む。
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、及び
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０
【００８５】
一実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片はヒトＩＬ−１７Ｃ（配列番号１）に結合する。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１領域、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２領域、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３領域、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１領域、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号７のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１領域、配列番号８のアミノ酸配列のＨＣＤＲ２領域、配列番号９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ３領域、配列番号１３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１領域、配列番号１４のアミノ酸配列のＬＣＤＲ２領域及び配列番号１５のアミノ酸配列のＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号１６及び１７にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９にそれぞれ９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖を含む。別の態様では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。
【００８６】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００８７】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１４０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００８８】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００８９】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭのヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９０】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９１】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１４０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９２】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９３】
一実施形態では、本開示はＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
を含み、そのＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９４】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１００〜２５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
からなり、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９５】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１４０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
からなり、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９６】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
からなり、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９７】
一実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃ抗体のための医薬製剤を提供し、この製剤は、
ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ｃ抗体
ｂ）６．０±０．２のｐＨを与える１００ｍＭの塩酸ヒスチジンバッファー
ｃ）１００ｍＭのアルギニン、
ｄ）０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、
からなり、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１６及び１７によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ抗体は、配列番号１８及び１９によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はｐＨが６である。
【００９８】
一実施形態では、本開示による医薬製剤は、凍結及び解凍の際に安定である。
【００９９】
一実施形態では、本開示による医薬製剤は、皮下又は筋肉内投与用である。
【０１００】
一実施形態では、本開示による医薬製剤は、液体形態又は再溶解された形態である。
【０１０１】
一実施形態では、本開示は、本開示による医薬製剤を含む注射装置を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、本開示は、対象におけるＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片を用いた治療に適した疾患又は病態の治療に使用するための本明細書に開示の医薬製剤を提供し、本開示による製剤を対象に疾患又は病態を治療するのに有効な量で投与することを含む。一実施形態では、疾患又は病態は、炎症性疾患又は障害である。別の実施形態では、疾患又は病態は、関節リウマチ、乾癬、肺炎症、ＣＯＰＤ及び／又は中等度〜重度のＡＤを含むアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療である。
【０１０３】
別の実施形態では、本開示は、対象におけるＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片を用いた治療に適した疾患又は病態を治療する方法を提供し、この方法は、本開示による製剤を対象に疾患又は病態を治療するのに有効な量で投与することを含む。一実施形態では、疾患又は病態は、炎症性疾患又は障害である。別の実施形態では、疾患又は病態は、関節リウマチ、乾癬、肺炎症、ＣＯＰＤ及び／又は中等度〜重度のＡＤを含むアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療である。
【０１０４】
別の実施形態では、本開示は、本開示による製剤が入った１つ又は複数のバイアル及び患者に製剤を皮下投与するための説明書を含むキットを提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の安定な医薬製剤を含む注射装置を提供する。別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の製剤が入った１つ又は複数のバイアル及び患者に製剤を皮下投与するための説明書を含むキットを提供する。別の実施形態では、キットはさらに、患者に製剤を皮下投与するための注射装置を含む。
【０１０６】
別の実施形態では、本開示は、例えば関節リウマチ、乾癬、肺炎症、ＣＯＰＤようなの炎症性障害の治療及び／又は中等度〜重度のＡＤを含むアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療などの治療用途のための本開示による医薬製剤を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本開示は、対象における抗ＩＬ−１７Ｃ抗体又はその抗体断片を用いた治療に適した疾患又は病態を治療する方法を提供し、この方法は、本開示による製剤を対象に前記疾患又は病態を治療するのに有効な量で投与することを含む。別の実施形態では、前記疾患又は病態は、例えば関節リウマチ、乾癬、肺炎症、ＣＯＰＤ及び／又は中等度〜重度のＡＤを含むアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療のような炎症性障害である。
【０１０８】
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【実施例】
【０１０９】
実施例１：ＩＬ−１７Ｃ抗体の自己相互作用傾向の決定
モノクローナル抗体の高濃度液体製剤の粘度上昇は、分子間相互作用によって説明することができる（Ｂｉｎａｂａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．３２）。このような相互作用を自己会合又は自己相互作用と呼ぶ。自己相互作用過程のタンパク質濃度依存性は、光散乱法、例えば動的光散乱法によって検出することができる。このアッセイ原理は、科学において十分に確立されており（例えば、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．Ｖｏｌ．１０３、Ｍｅｎｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１０３）、分子の相互拡散係数を明らかにすることにつながる。抗体濃度に分子の相互拡散係数を一次式でフィッティングすることで、パラメーターｋＤ（拡散相互作用パラメーター）を算出することができる。このパラメーターは、第２のビリアル係数に関連しており、自己相互作用の傾向を有する抗体は、ｋＤ値が０未満である。
【０１１０】
ＭＡＢ＃１では、リン酸緩衝生理食塩水中で上記の動的光散乱法を用いて測定して、ｋＤは−２３．６±０．９ｍＬ／ｇであった。この値は、抗体自己相互作用と呼ばれる抗体分子間の吸引性の相互作用を示す。
【０１１１】
自己相互作用する傾向を有する抗体（ＭＡＢ＃１など）のための高タンパク質濃度での好適な製剤を見つけるために、Ｓｕｎらによる論文（２０１３，ｍＡｂｓ，Ｖｏｌ．５）に基づいて、バイオ層干渉法をベースとする高スループットの方法を確立した。この方法は、目的の抗体が非共有結合的相互作用によってセンサー表面（例えば抗ヒトＦｃバイオセンサー）に結合されるキャプチャーステップを含む。その後、ヒトＦｃタンパク質のような好適な飽和剤がセンサー表面を飽和させる。平衡が確立されたことを確認するために、少なくとも１２００秒間、会合反応を観察する。詳細な説明を図１に示す。
【０１１２】
平衡時の高い信号強度は、自己相互作用傾向が高いことを表す。アッセイの結果として、Ｒｒｅｌというパラメーターを会合平衡における信号及び捕捉された抗体の量の比として導入した。このアッセイの結果は、動的光散乱法及び粘度測定によって得られた結果と相関していた（表２を参照）。
【０１１３】
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【０１１４】
実施例２：自己相互作用傾向を有する抗体の高濃度製剤の特定
好適な製剤組成物を見つけるために、３段階のスクリーニングアプローチを実験計画法（ＤｏＥ）に基づいて考案した。このアプローチの中で、塩酸ヒスチジン、スクシナートクロリド（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムのようないくつかの緩衝物質を、塩化ナトリウム、トレハロース、スクロース、アルギニン、メチオニン、マンニトール又はソルビトールのような賦形剤と組み合わせて試験した。３００ｍＯｓｍの理論上の最大オスモル濃度を選択した。また、ポリソルベート２０やポリソルベート８０のような界面活性剤もいくつかの濃度で試験に含んだ。実験計画の概要を図２に示す。
【０１１５】
加速安定性試験（４０℃で２週間、［タンパク質］＝１ｍｇ／ｍＬ）で各実験デザインを試験した。アッセイのセットアップは、高性能サイズ排除クロマトグラフィーと上記のＢＬＩベースの自己相互作用アッセイで構成した。ＤｏＥソフトＭＯＤＤＥ  Ｐｒｏ（Ｕｍｅｔｒｉｃｓ（商標））を用いて、「単量体部分の変化」及び「自己相互作用傾向」の応答を、各ＤｏＥセットアップで最適化した。目標は、自己相互作用傾向及び単量体部分の変化の両方を最小にするように緩衝液組成を計算し、理想的には皮下投与に適した高濃度製剤を明らかにすることであった。
【０１１６】
１回目のスクリーニングでは、いくつかのｐＨ値が異なる緩衝物質、さまざまな塩／糖比及び安定剤や界面活性剤の有無が、調査の一部であった。ヒスチジン−ＨＣｌをベースとする製剤の結果を図３及び図４に示す。
【０１１７】
ＭＡＢ＃１の単量体部分（図４）を分析したところ、糖の化学的性質がｐＨ範囲と共に抗体に最も強い影響を示した。より酸性のｐＨと糖アルコールが抗体を安定化させた。アルギニンと組み合わせたソルビトールは不安定化特性を示したが、アルギニンとトレハロースの組み合わせはタンパク質に影響を及ぼさなかった。
【０１１８】
ＭＡＢ＃１の自己相互作用傾向を最小にするためには、高濃度のアルギニンと共に、塩の糖に対する高い比率が有効であると思われた（図３）。ｐＨ値は、５．５〜７のｐＨ範囲で最小の自己相互作用が予測されるので、上記の基準を満たしていれば重要ではなかった。６．０のｐＫＡに応じて緩衝能力が最も高いので、ｐＨ値６．０と定めた。さらに、界面活性剤の存在は、ＢＬＩベースのアッセイで生じた反応を減少させた。図３の曲線の理由は、モデル内に二次項と相互作用項が存在していたからであった。したがって、自己相互作用を最小にするのに、他のバッファーの組み合わせも可能であった。
【０１１９】
１回目のスクリーニングラウンド後、評価試験を実施した。緩衝物質として塩酸ヒスチジン、スクシナートクロリド、リン酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムのいずれかを含有する少なくとも４つのバッファー組成物中に、低いタンパク質濃度で抗体を製剤化した。次いで、このタンパク質溶液を少なくとも１００ｍｇ／ｍＬに濃縮し、５±３℃で１０日間保存した。濃縮手順及びサイズ排除クロマトグラフィー分析を図５に示す。
【０１２０】
塩酸ヒスチジンは、単量体の安定性（ＳＥＣ実験では約９５％相対面積）が与えられ、粘度が１５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で２０ｍＰａ＊ｓ未満であるので、さらなる検討に向けて緩衝物質として選んだ。さらに、選択した塩酸ヒスチジン製剤中のタンパク質を実験室スケールで濃縮するには、限られた労力しか必要としなかった。以下のバッファーを次のＤｏＥに基づくスクリーニングラウンドに使用した：５０ｍＭヒスチジン−ＨＣｌ  ｐＨ６．０、５０ｍＭアルギニン、７５ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．０２％ツィーン２０。
【０１２１】
２回目のスクリーニングラウンド（ＤｏＥ２）では、賦形剤の種類や濃度を変えることによって、選択した製剤をさらに最適化した。
【０１２２】
タンパク質の自己相互作用傾向を低下させるための改良条件をスクリーニングしたところ、ツィーン２０もツィーン８０も存在しないことが応答に重要な影響を示した（図６）。しかし、安定化剤としてメチオニン又はアルギニンの存在は自己相互作用に影響を与えた。図に示されているように、より低い応答の値は、５０ｍＭメチオニンの代わりに５０ｍＭアルギニンを使用することによって達成することができた。その効果は、バッファーの濃度やｐＨに依存しなかった。これら２つのパラメーターについても、改善された範囲を得ることができた。ｐＨ値が６．０のｐＫａに近い高ヒスチジン濃度で、抗体の自己相互作用の最も低い応答を観察した。
【０１２３】
製剤の開発では、単量体部分に関してタンパク質に対する安定化効果が非常に重要な基準である。そこで、二次基準として、単量体の含有量を高く維持しつつ自己相互作用を低くする緩衝系を選択することとした。したがって、図７は、単量体の含有量に関する製剤改良の結果を示している。このモデルでは、ポリソルベート２０と比較してポリソルベート８０の不安定化効果が示唆された。この影響は、組成物中にメチオニンが存在する場合には弱めることができた。この知見は、抗体単量体に対するメチオニンの安定化効果を示している。１回目のスクリーニングラウンドで予想されたように、より酸性のｐＨ値の方が中性のｐＨ値よりも多くの単量体を維持した。自己相互作用を低下させるのにそうであったように、単量体タンパク質を維持するには、高濃度の塩酸ヒスチジンが好ましい。２回目のスクリーニングラウンドでは、１００ｍＭ塩酸ヒスチジン、ｐＨ６．０、５０ｍＭアルギニン及び０．０２％ポリソルベート２０を含有する製剤が得られた。必要とされる約３００ｍＯｓｍの理論的オスモル濃度を満たすために、２５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。
【０１２４】
３回目のスクリーニングラウンド（ＤｏＥ３）では、さらに界面活性剤と安定剤の濃度を最適化した。ＤｏＥ３により、ポリソルベート２０の低濃度でアルギニンの可能な限り高い濃度を使用すると、単量体部分の減少が最小限になるという結論に至った（図８）。応答等高線プロットから、アルギニンによる安定化の最適は１００ｍＭでは達成されず、さらに高い濃度でも分子のより高い安定性が達成される可能性があることが示唆された。興味深いことに、有意な効果がないため、ＭＡＢ＃１の自己相互作用傾向を低下させる有効なモデルは作ることができなかった。この結果は、アルギニンや界面活性剤の存在さえも、抗体の自己会合の傾向を減少させるのを助けることを示唆する。したがって、低い自己相互作用傾向は、アルギニン（＜１００ｍＭ）及びポリソルベート２０濃度（０．００１〜０．１％（体積／体積））の試験範囲内で確かである。
【０１２５】
３回目の最適化の結果は、１００ｍＭ塩酸ヒスチジン、１００ｍＭアルギニン及び０．００１％（体積／体積）ポリソルベート２０に基づく製剤であった。
【０１２６】
機械的ストレスはＤｏＥに基づく製剤開発に含まれていなかったので、振盪ストレス研究をその後開始した。本研究の結果は、より高いポリソルベート濃度が、振盪時に抗体の単量体含有量を維持するのに有益であるということであった（水平振盪、４００ｒｐｍ）。したがって、最終的なＭＡＢ＃１高タンパク質液体製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬのＭＡＢ＃１を、ｐＨ６．０で、１００ｍＭ塩酸ヒスチジン、１００ｍＭアルギニン、０．０２％ポリソルベート２０中に有する。
【０１２７】
実施例３：安定性試験及び有効期間の評価
非ＧＭＰ下で科学的根拠のある分析法を用いて、安定性試験を行って、コロイド（ＵＨＰ−ＳＥＣ−ＭＡＬＳ、ＣＥ−ＳＤＳ）と化学的安定性（ＨＰ−ＣＥＸ）を評価した。さらに、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法でタンパク質濃度を測定し、ＳＰＲで有効抗体含有量の濃度を分析した。皮下投与への適合性を確認するために、この安定性試験では、パラメーターとして動的粘度を含めた。試料を、意図した保存条件（５℃±３℃）で２４か月間、加速保存条件（２５℃±３℃）で６か月間、倒立状態で保存する。
【０１２８】
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【０１２９】
１２か月間の安定性データは、ＵＨＰ−ＳＥＣのこの期間における凝集体（＋０．５％）及び断片（＋０．３％）のわずかな増加を伴った単量体のわずかな減少傾向（１２か月間で０．８％）を示し、一方、その１２か月間ではｃＧＥプロファイル、ＣＩＥＸ電荷パターン、及び結合活性に変化は見られなかった（表３）。
【０１３０】
２４か月間の安定性データは、ＵＨＰ−ＳＥＣのこの期間における凝集体（＋０．９％）及び断片（＋０．４％）のわずかな増加を伴った単量体のわずかな減少傾向（２４か月間で１．３％）を示し、一方、その２４か月間では、ｃＧＥプロファイル、ＣＩＥＸ電荷パターン、及び結合活性に変化は見られなかった（表３）。
【０１３１】
これらの観察結果は、加速条件（２５℃±３℃）で保存した試料から得られたデータでも確認されており、６か月以内に、ＵＨＰ−ＳＥＣでは凝集体の１．２％の増加及びフラグメントの１．７％の増加を伴って単量体含有量が２．９％減少した。ＣＩＥＸで測定した主なチャージバリアントの相対面積は、酸性種の増加６％、塩基性種の増加２％を伴って７％下がった。ＭＡＢ＃１の相対的結合活性はｔ０と比較して９％下がった（表４）。
【０１３２】
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【０１３３】
さらに、粘度測定実験を行って、ＭＡＢ＃１製剤の流動挙動を決定した。動的粘度は、キネクサスウルトラプラスコーンプレートレオメーター（マルバーン）で、２５℃の固定温度にて測定した。このレオメーターは、角度１°、直径４０ｍｍの測定コーンを備えた。実験は、約８０μｌの試料を用いて、測定ギャップ０．０３ｍｍで行った。剪断ランプ（ｓｈｅａｒ−ｒａｍｐ）実験は、１０〜１，０００ｓ−１の剪断範囲を用いて行った。２０ｍＰａ＊ｓ未満の一定の動的粘度が、試験した剪断範囲にわたって観察され、試料がニュートン系に類似していることが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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