(57)【要約】  医学的障害、例えば緑内障、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、神経保護を必要とする障害、加齢黄斑変性又は糖尿病性網膜症を治療するためのエタクリン酸のオリゴマープロドラッグを含む治療活性化合物の新たなプロドラッグ、及び組成物。また、チモロールを、それを必要とするヒト等の患者に制御投与する方法であって、マイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏで投与することを含み、チモロールプロドラッグを含有するマイクロ粒子が、体温にてｐＨ６〜８の水溶液中で、少なくとも１００日間にわたるチモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す、方法。【選択図】図２２
2021507883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021507883.tif 000151
（式中、
Ｒ１１は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル及び−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、
（ｉｉ）ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするか、又は末端エーテル若しくはエステルを生じさせるためにキャップすることができる）、並びに、
（ｉｉｉ）
【化２】
2021507883.tif 000152
から選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ２から選択され、
ｍは４、５、６、７、８、９又は１０からなる群から選択される整数であり、
ｘ、ｙ及びｚは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０からなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2021507883.tif 000153
（式中、
Ｒ１３は、
【化４】
2021507883.tif 000154
から選択され、
Ｒ１４は、
【化５】
2021507883.tif 000155
2021507883.tif 000156
2021507883.tif 000157
2021507883.tif 000158
2021507883.tif 000159
から選択され、
Ｌ３は結合、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ（アルキル）−及び−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ−（アルキル）−から選択され、
Ｒ６は、いずれの場合にも独立してＣ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ３６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化６】
2021507883.tif 000160
から選択され、
Ｒ１０はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々がＲ３で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１７は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、尿酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ１８は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、尿酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ３６はＣ（Ｏ）Ａ、
【化７】
2021507883.tif 000161
から選択され、
Ｒ３７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｌ１は、
【化８】
2021507883.tif 000162
から選択され、
Ｌ２は、
【化９】
2021507883.tif 000163
から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
ｘ及びｙは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０からなる群から選択される整数である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化１０】
2021507883.tif 000164
（式中、
Ｒ１は、
【化１１】
2021507883.tif 000165
2021507883.tif 000166
から選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６は、いずれの場合にも独立してＣ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ３６から選択され、
Ｒ２２は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はステアロイルであり、
Ｒ３６はＣ（Ｏ）Ａ、
【化１２】
2021507883.tif 000167
から選択され、
Ｒ３７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
ｘ、ｙ及びｚは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０からなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
【請求項４】
式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＶ又は式ＸＶＩ：
【化１３】
2021507883.tif 000168
2021507883.tif 000169
（式中、
Ｒ１は、
【化１４】
2021507883.tif 000170
2021507883.tif 000171
から選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２２は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はステアロイルであり、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ３６はＣ（Ｏ）Ａ、
【化１５】
2021507883.tif 000172
から選択され、
Ｒ３７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ６は、いずれの場合にも独立してＣ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ３６から選択され、
ｘ、ｙ及びｚは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０からなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
【請求項５】
式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ又は式ＸＩＶ：
【化１６】
2021507883.tif 000173
（式中、
Ｒ４は、
【化１７】
2021507883.tif 000174
2021507883.tif 000175
から選択され、
Ｒ１４は、
【化１８】
2021507883.tif 000176
2021507883.tif 000177
2021507883.tif 000178
2021507883.tif 000179
から選択され、
Ｌ３は結合、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ（アルキル）−及び−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ−（アルキル）−から選択され、
Ｒ６は、いずれの場合にも独立してＣ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ３６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化１９】
2021507883.tif 000180
から選択され、
Ｒ１０はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々がＲ３で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１７は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、尿酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ１８は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、尿酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ３６はＣ（Ｏ）Ａ、
【化２０】
2021507883.tif 000181
から選択され、
Ｒ３７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｌ１は、
【化２１】
2021507883.tif 000182
から選択され、
Ｌ２は、
【化２２】
2021507883.tif 000183
から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ２から選択され、
ｘ、ｙ及びｚは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０から選択される整数である）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、
【化２３】
2021507883.tif 000184
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化２４】
2021507883.tif 000185
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式：
【化２５】
2021507883.tif 000186
の請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式：
【化２６】
2021507883.tif 000187
の請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式：
【化２７】
2021507883.tif 000188
の請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化２８】
2021507883.tif 000189
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
任意に薬学的に許容可能な担体中で請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
眼障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする宿主に投与することを含み、前記障害が緑内障、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、高い眼内圧（ＩＯＰ）に起因する視神経損傷、神経保護を必要とする障害、又は糖尿病性網膜症から選択される、方法。
【請求項１４】
前記障害が緑内障である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が滲出型加齢黄斑変性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物を硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物を硝子体内注射により投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物を結膜下注射により投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記宿主がヒトである、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
チモロールを、それを必要とする患者に制御投与する方法であって、マイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏで投与することを含み、該チモロールプロドラッグを含有するマイクロ粒子が、体温にてｐＨ６〜８の水溶液中で、少なくとも１００日間にわたる前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す、方法。
【請求項２２】
少なくとも１００日間にわたって前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも７０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出が見られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１００日間にわたって前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも７５％のチモロール自体の実質的に一貫した放出が見られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１００日間にわたって前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも８０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出が見られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１００日間にわたって前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも８５％のチモロール自体の実質的に一貫した放出が見られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１００日間にわたって前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも９０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出が見られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記放出を少なくとも１００日間にわたって少なくとも７日に１回アッセイする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記放出を少なくとも１００日間にわたって少なくとも１０日に１回アッセイする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記水溶液が緩衝生理食塩水である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記水溶液がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出が少なくとも１１０日間にわたって達成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出が少なくとも１２０日間にわたって達成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記チモロールのプロドラッグがチモロール−Ｎ−グリコール酸を含有するプロドラッグである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
前記チモロールのプロドラッグがチモロール−Ｏ−グリコール酸を含有するプロドラッグである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
前記チモロールのプロドラッグがチモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸を含有するプロドラッグである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
前記チモロールのプロドラッグがチモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−Ｏ−アセチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３７】
前記チモロールのプロドラッグがチモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−Ｏ−（ＰＬＡ）４アセチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３８】
前記チモロールプロドラッグがエステルを含有するプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記チモロールプロドラッグがアミドを含有するプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者がヒトである、請求項２１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
緑内障、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、高い眼内圧（ＩＯＰ）に起因する視神経損傷、神経保護を必要とする障害、又は糖尿病性網膜症から選択される眼障害を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
緑内障、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、高い眼内圧（ＩＯＰ）に起因する視神経損傷、神経保護を必要とする障害、又は糖尿病性網膜症から選択される眼障害を治療する薬剤の製造に使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
緑内障、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、高い眼内圧（ＩＯＰ）に起因する視神経損傷、神経保護を必要とする障害、又は糖尿病性網膜症から選択される眼障害の治療に使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
薬物療法におけるマイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグの使用であって、該チモロールプロドラッグを含有するマイクロ粒子が、体温にてｐＨ６〜８の水溶液中で、少なくとも１００日間にわたる前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す、使用。
【請求項４５】
患者へのチモロールの制御投与のためのマイクロ粒子薬剤の製造に有用なチモロールのプロドラッグであって、該チモロールプロドラッグを含有するマイクロ粒子が、体温にてｐＨ６〜８の水溶液中で、少なくとも１００日間にわたるチモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す、チモロールのプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年１２月１４日付けで出願された米国仮特許出願第６２／５９８，９４３号及び２０１８年４月２６日付けで出願された米国仮特許出願第６２／６６３，１３４号の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
眼は、特有の解剖学的構造及び生理機能を有する複雑な器官である。眼の構造は、前部及び後部の２つの部分に分けることができる。角膜、結膜、房水、虹彩、毛様体及び水晶体が前方部分にある。後方部分には、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経及び硝子体液が含まれる。眼の後区に影響を及ぼす最も一般的な疾患は、萎縮型及び滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、並びに糖尿病性網膜症である。前区に影響を及ぼす最も重要な疾患としては、緑内障、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎及び白内障が挙げられる。眼の視神経を損傷する緑内障は、視力喪失及び失明の主な原因である。緑内障の主な危険因子は、眼内圧（ＩＯＰ）であり、したがってＩＯＰの低下が現在、この疾患の治療アプローチの１つとされる。ＩＯＰ及び緑内障の治療のための薬物の例は、ループ利尿薬であるエタクリン酸（ＥＣＡ）及びチモロール等のβ遮断薬である。
【０００３】
眼内送達の問題に対処するために多数のタイプの送達系が考案されている。かかる送達系としては、従来のもの（溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、インサート及びゲル）、小胞（リポソーム、エキソソーム、ニオソーム（niosomes）、ディスコーム（discomes）及びファーマコソーム（pharmacosomes））、先端材料（強膜プラグ、遺伝子送達、ｓｉＲＮＡ及び幹細胞）、及び制御放出系（インプラント、ヒドロゲル、デンドリマー、イオン導入、コラーゲンシールド、ポリマー溶液、治療用コンタクトレンズ、シクロデキストリン担体、マイクロニードル及びマイクロエマルション、並びに微粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子））が挙げられる。
【０００４】
典型的な眼への薬物送達の経路は、局所、全身、結膜下、硝子体内、涙点、強膜内、経強膜、前部又は後部テノン嚢下、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下及び網膜下である。
【０００５】
局所点眼剤（Topical drops）は、その非侵襲性及び利便性から前眼部疾患を治療するために最も広く用いられている非侵襲的薬物投与経路である。ＥＣＡの局所点眼剤は、ウサギ及びサルの眼においてＩＯＰを低下させるのに効果的であったが、ＥＣＡの投与は、特により高い用量で角膜浮腫及び中等度の表在性角膜びらんも引き起こした（非特許文献１）。４匹の緑内障サルの眼へのＥＣＡ軟膏は、２．５％ＥＣＡという最高濃度で軽度の眼瞼浮腫、結膜充血及び眼脂（discharge）を引き起こした（非特許文献２）。局所投与は現在、有効性に要する用量で観察される有害な副作用から制限されている。効果的な局所送達に対する他の障壁は、涙液交換、鼻涙排液、反射性瞬目及び粘膜関門を含む。深部眼組織に達するのは、局所的に適用された投薬量の５％未満であると考えられている。
【０００６】
患者に局所点眼剤を１日最大４回滴下する必要がある場合がある。実際に、角膜移植者を含む或る特定の患者は、角膜組織において薬剤の治療量を継続的に維持する必要があり、患者によっては最大で１時間毎の適用を要することが多い、長期にわたる困難な投与計画に耐える必要がある。各反復投与は患者の時間の更なる投資を必要とするだけでなく、刺激及びノンコンプライアンスの可能性を高める。
【０００７】
眼の後部領域への薬物送達は通常、局所点眼剤とは異なる投与方法を必要とし、通例、硝子体内注射、眼周囲注射又は全身投与によって達成される。全身投与は、全身に対する眼の体積比、ひいては不必要な潜在全身毒性を考えると好ましくない。したがって、硝子体内注射が後部障害に対する現在最も一般的な薬物投与形態である。しかしながら、硝子体内注射は、この敏感な部位への異物の投与によって引き起こされる眼の炎症という一般的な副作用、眼内炎、出血、網膜剥離及び低い患者コンプライアンスに起因するリスクにも関連する。
【０００８】
眼周囲投与による経強膜送達が硝子体内注射の代替手段とみなされているが、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、リンパ流及び全身血流等の眼障壁により有効性が損なわれる。
【０００９】
眼疾患、特に後房の疾患を治療するためには、薬物を有効性が達成される量及び期間にわたって送達しなければならない。この一見単純な目標は、任意の薬物では実際に達成することが難しく、ＥＣＡを投与する場合に、化合物のアニオン形態の好ましくない親油性から特に困難である。ＥＣＡは、ｐｋａがおよそ２．８のカルボン酸であるため、ＥＣＡは、生理的ｐＨでアニオン形態として存在し、角膜を貫通するのが困難である。
【００１０】
眼障害に使用される一般的な薬物群の更なる例としては、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、β遮断薬、α−アドレナリン作動薬、副交感神経興奮薬、エピネフリン及び高浸透圧剤が挙げられる。
【００１１】
多数のプロスタグランジンカルボン酸が眼障害の治療、例えばＩＯＰの低下により効果的であるが、それらの親水性の性質により、効果的な療法を達成し得る前に眼の表面から急速に除去される可能性がある。結果として、プロスタグランジンは、眼への侵入及び「長期にわたる」滞留を可能とするように選択されたエステルの形態で投与される。眼内で在来エステラーゼ酵素によりプロスタグランジンエステルが切断され、活性種が放出される。この革新にもかかわらず、現在の点眼投与されるプロスタグランジン、例えばラタノプロスト、ビマトプロスト及びトラボプロストは、依然として毎日又は一日数回の投与計画を必要とし、一部の患者において眼の刺激又は充血を引き起こす恐れがある。加えて、緑内障に対するプロスタグランジン療法を受けている全ての緑内障患者のほぼ半数が、ＩＯＰの制御のために第２の薬剤を必要とする（非特許文献３）。
【００１２】
炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）が眼障害の治療に代替手段として、場合によってはプロスタグランジンと併せて使用される。残念ながら、これらの薬剤も毎日又は１日最大４回の投与を必要とし、同様に一部の患者において眼の刺激又は充血を引き起こす恐れがあることからコンプライアンスの問題が生じる可能性がある。
【００１３】
別の考え得る眼障害の治療方法は、ニューロンを直接保護することを含む。受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）及びデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤（ＤＬＫＩ）に関する予備データは、眼内圧の増大を治療する代わりに、スニチニブ及びクリゾチニブ等の分子により、関連する神経損傷を予防することができることを示唆している。残念ながら、スニチニブは臨床試験及び市販後臨床使用のどちらにおいても肝毒性が観察された。
【００１４】
眼障害の治療及び眼障害の治療と関連する化合物の合成を記載している参照文献としては、「プロスタグランジン誘導体（Prostaglandin derivatives）」と題するNicox S.A.に譲渡された特許文献１、「埋め込みデバイス及び方法のためのプロスタグランジン類縁体（Prostaglandin analogues for implant devices and methods）」と題するQlt Plug Delivery Incに譲渡された特許文献２、「眼内圧を低下させる１１−アシルプロスタグランジン（Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins）」と題するAllergan Inc.に譲渡された特許文献３、「９−Ｏ−アシル化プロスタグランジンＦ２ａ（9-O-Acylated prostaglandins F2a）」と題するUpjohn Co.に譲渡された特許文献４、「眼における高血圧又は緑内障の治療（Treatment for hypertension or glaucoma in eyes）」と題する塩野義製薬株式会社に譲渡された特許文献５、「４−（ｎ−アルキルアミン）−５，６−ジヒドロ−４ｈ−チエノ−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド及び中間生成物を得る方法（Method for obtaining 4-(n-alkylamine)-5,6-dihydro-4h-thieno-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides and intermediate products）」と題するRagactiveに譲渡された特許文献６、「２−（Ｎ−置換）アシルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（2-(N-Substituted)acylamino-1,3,4-thiadiazole-5-sulfonamides）」と題するAmerican Cyanamid Co.に譲渡された特許文献７、「チモロール誘導体（Timolol Derivatives）」と題する特許文献８、及び「眼障害の治療のための化合物及び組成物（Compounds and Compositions for the Treatment of Ocular Disorders）」と題するGraybug Vision, Inc.に譲渡された特許文献９が挙げられる。
【００１５】
他の文献としては、「立体異性体プロスタグランジンのリパーゼ触媒アセチル化のモデリング及び動力学的研究（The modelling and kinetic investigation of the lipase-catalyzed acetylation of stereoisomeric prostaglandins）」（非特許文献４）、「プロスタノイドのリパーゼ触媒アシル化（Lipase-catalyzed acylation of prostanoids）」（非特許文献５）及び「軟質サンゴであるロボフィタム・ディプレッサムに由来する新たなプロスタグランジン（ＰＧＦ）誘導体（New prostaglandin (PGF) derivatives from the soft coral Lobophyton depressum）」（非特許文献６）が挙げられる。
【００１６】
眼障害の治療のためのＥＣＡ及びＥＣＡ類縁体を記載している文献としては、「ウサギ及びサルにおける眼内圧に対する局所エタクリン酸付加物の効果（Effects of topical Ethacrynic acid adducts on intraocular pressure in rabbits and monkeys）」（非特許文献１）、「緑内障の患者における眼内圧に対する前房内注射されたエタクリン酸の効果（The effect of intracamerally injected Ethacrynic acid on intraocular pressure in patients with glaucoma）」（非特許文献７）、「緑内障サルの眼の眼内圧に対する局所エタクリン酸軟膏対チモロールの効果（Effects of Topical Ethacrynic acid Ointment vs. Timolol on Intraocular Pressure in Glaucomatous Monkey Eyes）」（非特許文献２）、「カルボジイミド／アシル化触媒法を用いたヒドロキシカルボン酸エステル及びメルカプトカルボン酸エステルのアシル化について（On the Acylation of Hydroxy- and Mercaptocarboxylic Acid Esters Using the Carbodiimide／Acylation Catalyst Method）」（非特許文献８）、「緑内障治療のためのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）フィルムからのエタクリン酸の制御放出（Controlled release of Ethacrynic acid from poly(lactide-co-glycolide) films for glaucoma treatment）」（非特許文献９）、及び「エタクリン酸の新規の抗緑内障プロドラッグ及びコドラッグ（Novel antiglaucoma prodrugs and codrugs of Ethacrynic acid）」（非特許文献１０）が挙げられる。
【００１７】
ＥＣＡプロドラッグを記載している特許出願としては、「眼科用薬（Ophthalmological Drugs）」と題するデューク大学に譲渡された特許文献１０、「エタクリン酸のヘキソース及びペントースプロドラッグ（Hexose and Pentose Prodrugs of Ethacrynic acid）」と題するアイオワ大学研究財団に譲渡された特許文献１１、「眼内圧を制御する抗緑内障薬の持続放出のための組成物（Compositions for the Sustained Release of Anti-Glaucoma Agents to control Intraocular Pressure）」と題するジョンズホプキンズ大学に譲渡された特許文献１２、「アンジオテンシン変換酵素阻害活性及び利尿活性を有する化合物（Compounds having Angiotensin Converting Enzyme Inhibitory Activity and Diuretic Activity）」と題するUSV Pharmaceutical Corporationに譲渡された特許文献１３、及び「ビス−（ｐ−アルコキシベンゼンアクリルケトン）様のグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ潜在的阻害剤（Bis-(p-alkoxy benzene acrylketone) like glutathione-S-transferase potential inhibitor）」と題する特許文献１４が挙げられる。
【００１８】
プロスタグランジンの誘導体を記載している特許出願としては、「Ｆ系の５−トランス−プロスタグランジン及び眼内圧降下剤としてのそれらの使用（5-tran-prostaglandins of the F series and their use as ocular hypotensives）」と題するAllerganに譲渡された特許文献１５、「緑内障及び眼高血圧を治療するための或る特定のプロスタグランジン類縁体の使用（Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension）」と題するAlcon Laboratoriesに譲渡された特許文献１６、「ジフルオロプロスタグランジン誘導体及びそれらの使用（Difluoroprostaglandin derivatives and their use）」と題する旭硝子株式会社及び参天製薬株式会社に譲渡された特許文献１７、「選択的な化学的に安定した薬物としての１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンの調製（Preparation of 15-deoxy-15,15-difluoroprostaglandins as selective and chemically-stable drugs）」と題する旭硝子株式会社に譲渡された特許文献１８、「１５−デオキシ−１５−モノフルオロプロスタグランジン誘導体の調製（Preparation of 15-deoxy-15-monofluoroprostaglandin derivatives）」と題する特許文献１９、「陣痛を誘発させ、動物の性周期を制御する薬剤としての含フッ素プロスタグランジンの調製（Preparation of fluorine-containing prostaglandins as agents for inducing labor and controlling animal sexual cycle）」と題する特許文献２０、「緑内障の治療のためのフッ素化プロスタグランジン誘導体の調製（Preparation of fluorinated prostaglandin derivatives for treatment of glaucoma）」と題する特許文献２１、「多置換アリールオキシ基を含有するプロスタグランジンの調製及びそれらの使用（Preparation of multi-substituted aryloxy-group containing prostaglandins and their use）」と題する参天製薬株式会社に譲渡された特許文献２２、並びに「眼疾患の治療のためのジフルオロプロスタグランジン誘導体の調製及びそれらの使用（Preparation of difluoroprostaglandin derivatives and their use for treatment of an eye disease）」と題する特許文献２３が挙げられる。
【００１９】
ジョンズホプキンズ大学は、「ＨＩＦ−１阻害剤の送達のための制御放出配合物（Controlled Release Formulations for the Delivery of HIF-1 Inhibitors）」と題する特許文献２４、「活性剤の送達のための非線状マルチブロックコポリマー−薬物コンジュゲート（Non-linear Multiblock Copolymer-drug Conjugates for the Delivery of Active Agents）」と題する特許文献２５、「眼区画への治療剤の持続送達（Sustained Delivery of Therapeutic Agents to an Eye Compartment）」と題する特許文献２６、「角膜同種移植片拒絶及び血管新生の予防のための糖質コルチコイド担持ナノ粒子（Glucorticoid-loaded Nanoparticles for Prevention of Corneal Allograft Rejection and Neovascularization）」と題する特許文献２７、「スニチニブ配合物及び眼障害の治療におけるその使用方法（Sunitinib Formulations and Methods for Use Thereof in Treatment of Ocular Disorders）」と題する特許文献２８、「スニチニブ配合物及び緑内障の治療におけるその使用方法（Sunitinib Formulation and Methods for Use Thereof in Treatment of Glaucoma）」と題する特許文献２９、「眼内圧を制御する抗緑内障薬の持続放出のための組成物（Compositions for the Sustained Release of Anti-Glaucoma Agents to Control Intraocular Pressure）」と題する特許文献１２、「粘液中での粒子輸送を補助するナノ結晶、組成物及び方法（Nanocrystals, Compositions, and Methods that Aid Particle Transport in Mucus）」と題する特許文献３０、「粘液障壁を介して急速に移動する薬物及び遺伝子担体粒子（Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly move Through Mucus Barriers）」と題する特許文献３１、「粘液を介した輸送を向上させる組成物及び方法（Compositions and Methods for Enhancing Transport through Mucus）」と題する特許文献３２、「粘膜付着の低減に関する組成物及び方法（Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion）」と題する特許文献３３、「組織に透過する大型ナノ粒子（Large Nanoparticles that Penetrate Tissue）」と題する特許文献３４、「粘液透過性遺伝子担体（Mucus Penetrating Gene Carriers）」と題する特許文献３５、「新規の自己集合乳化法によって作製される生分解性ステルスナノ粒子（Biodegradable Stealth Nanoparticles Prepared by a Novel Self-Assembly Emulsification Method）」と題する特許文献３６、「粘膜透過が増強されたナノ粒子配合物（Nanoparticles Formulations with Enhanced Mucosal Penetration）」と題する特許文献３７及び「粘液内層を介した急速透過のための脂質ベースの薬物担体（Lipid-based Drug Carriers for Rapid Penetration through Mucus Linings）」と題する特許文献３８を含む、眼内注射用の配合物を特許請求する多数の特許を出願している。
【００２０】
GrayBug Vision, Inc.は特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３及び特許文献４４、並びに特許文献４５及び特許文献４６に眼療法の治療のためのプロドラッグを開示している。眼療法のための凝集マイクロ粒子が特許文献４７、特許文献４８、特許文献４９及び特許文献５０に記載される。
【００２１】
「オリゴマー−β遮断薬コンジュゲート（Oligomer-Beta Blocker Conjugates）」と題する特許文献５１は、β遮断薬モノプロドラッグを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第８，０５８，４６７号
【特許文献２】国際公開第２００９／０３５５６５号
【特許文献３】米国特許第５，４４６，０４１号
【特許文献４】独国特許第２２６３３９３号
【特許文献５】米国特許第５，２９２，７５４号
【特許文献６】欧州特許第１３２９４５３号
【特許文献７】英国特許第８４４９４６号
【特許文献８】国際公開第１９９８／０７０４４号
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１７−００８００９２号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０４７４６６号
【特許文献１１】米国特許第５，５６５，４３４号
【特許文献１２】国際公開第２０１６／１１８５０６号
【特許文献１３】米国特許第４，６６１，５１５号
【特許文献１４】中国特許第１０３６１０６６９号
【特許文献１５】米国特許第５，７６７，１５４号
【特許文献１６】欧州特許出願公開第０６６７１６０号
【特許文献１７】欧州特許出願公開第０８５０９２６号
【特許文献１８】特開２００００８００７５号
【特許文献１９】特開平１１２５５７４０号
【特許文献２０】特開平１００８７６０７号
【特許文献２１】国際公開第９８１２１７５号
【特許文献２２】特開平１０２５９１７９号
【特許文献２３】欧州特許第８５０９２６号
【特許文献２４】国際公開第２０１３／１３８３４３号
【特許文献２５】国際公開第２０１３／１３８３４６号
【特許文献２６】国際公開第２０１１／１０６７０２号
【特許文献２７】国際公開第２０１６／０２５２１５号
【特許文献２８】国際公開第２０１６／１００３９２号
【特許文献２９】国際公開第２０１６／１００３８０号
【特許文献３０】国際公開第２０１３／１６６３８５号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０７２７１０号
【特許文献３２】国際公開第２００８／０３０５５７号
【特許文献３３】国際公開第２０１２／０６１７０３号
【特許文献３４】国際公開第２０１２／０３９９７９号
【特許文献３５】国際公開第２０１２／１０９３６３号
【特許文献３６】国際公開第２０１３／０９０８０４号
【特許文献３７】国際公開第２０１３／１１００２８号
【特許文献３８】国際公開第２０１３／１６６４９８号
【特許文献３９】米国特許出願公開第２０１８−０１１０８６４号
【特許文献４０】米国特許第９，８０８，５３１号
【特許文献４１】米国特許第９，９５６，３０２号
【特許文献４２】米国特許第１０，０９８，９６５号
【特許文献４３】米国特許第１０，１１７，９５０号
【特許文献４４】米国特許第１０，１１１，９６４号
【特許文献４５】国際公開第２０１７／０５３６３８号
【特許文献４６】国際公開第２０１８／１７５９２２号
【特許文献４７】米国特許出願公開第２０１７−０１３５９６０号
【特許文献４８】米国特許出願公開第２０１８−０３２６０７８号
【特許文献４９】国際公開第２０１７／０８３７７９号
【特許文献５０】国際公開第２０１８／２０９１５５号
【特許文献５１】米国特許出願公開第２０１０／２２７８６５号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Tingey, D.P. et al. Arch Ophthalmol. 1992; 110:699-702
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【非特許文献５】Parve, O. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(13):1853-1858
【非特許文献６】Carmely, S., et al. Tetrahedron Lett. 1980, 21(9):875-878
【非特許文献７】Melamed, S. et al. Am J Ophthalmol 1992, 113:508-512
【非特許文献８】Rao, N.H.; Roth, H.J. Arch. Pharm. 1989; 322:523-530
【非特許文献９】Wang et al. Biomaterials 2004; 25:4279-4285
【非特許文献１０】Cynkowsak G. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005; 15:3524-3527
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、眼内圧（ＩＯＰ）を含む眼障害を治療するための更なる化合物、組成物及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩ：
【化１】
2021507883.tif 000003
2021507883.tif 000004
のエタクリン酸及びチモロールのオリゴマープロドラッグを含む新たなプロドラッグ、並びにその組成物を提供する。
【００２６】
一実施の形態では、本発明は、活性プロドラッグを本明細書で論考されるように制御送達で、例えば持続送達を可能にするマイクロ粒子又はナノ粒子で与えることを含む、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの活性プロドラッグを眼に送達する方法である。一実施の形態では、活性剤の持続放出により眼内圧（ＩＯＰ）が低下する。一実施の形態では、エタクリン酸を眼内送達のためのエタクリン酸の放出を可能にする疎水性ポリマーに結合する。実施例９で論考されるように、ＰＬＡに連結したエタクリン酸は、エタクリン酸の放出をｉｎ  ｖｉｔｒｏで可能にした。２つのＰＬＡ単位に連結したエタクリン酸（２）は、４つのＰＬＡ単位に連結したエタクリン酸（１）と比較してより速く親エタクリン酸へと分解されたが（図１及び図２、実施例９）、６つのＰＬＡ単位に連結したエタクリン酸（２５）は、４つのＰＬＡ単位に連結したエタクリン酸（１）よりも僅かに遅く分解された（図１及び図３）。これにより、鎖長が２であることに対するＰＬＡ鎖長が４又は６であることの利点が強調される。付加的に、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）マイクロ粒子は、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１）マイクロ粒子よりも線形の放出プロファイルを有する（図１１）。ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）は、作用部位での薬物の一貫した１日曝露量を確実にするのに重要な因子である、３ヶ月〜６ヶ月の放出期間に理想的な放出時間枠で線形性を維持する。
【００２７】
本発明の実施の形態では、改良形態で送達される活性治療剤の少なくとも１つがループ利尿薬エタクリン酸、チロシンキナーゼ阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤及びβ遮断薬から選択される。活性治療剤の非限定的な例として、エタクリン酸、スニチニブ又は誘導体化されたスニチニブの変形（例えば、疎水性部分の共有結合に用いられ得るフルオロの代わりにヒドロキシル、アミノ、チオ、カルボキシ、ケト又は他の官能基により）、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、チモロール、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール及びベタキソロールが挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物は、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の期間にわたり、治療すべき障害に効果的な濃度を少なくとも眼内で維持するように制御された眼への活性化合物の投与に使用することができる。
【００２９】
幾つかの実施の形態では、プロドラッグはマイクロ粒子、マイクロカプセル、小胞、リザーバ又はナノ粒子中で与えられる。一実施の形態では、薬物は、線形の制御放出をもたらすポリマー配合物中で投与される。別の実施の形態では、放出は線形ではないが、指定の期間にわたる放出の最低濃度であっても治療上効果的な用量以上である。一実施の形態では、これは、本発明の疎水性プロドラッグを少なくとも乳酸、グリコール酸、プロピレンオキシド又はエチレンオキシドの部分を含むポリマー又はコポリマー等のポリマー送達材料に配合することによって達成される。特定の実施の形態では、ポリマー送達系としては、共有結合的に付着した又は混合されたポリエチレングリコールを含む又は含まないＰＬＧＡ、ＰＬＡ又はＰＧＡが挙げられる。例えば、疎水性薬物をＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ、ＰＬＡ又はＰＬＡ−ＰＥＧの混合物中で送達することができる。疎水性薬物をＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ、ＰＬＧＡ、又はＰＬＡ−ＰＥＧの混合物中で送達することができる。別の実施の形態では、ポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）又はポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）を含む。
【００３０】
別の開示される発明は、チモロールを、それを必要とする患者に制御投与する方法であって、マイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏで投与することを含み、チモロールプロドラッグを含有するマイクロ粒子が、体温にてｐＨ６〜８の水溶液中で、少なくとも１００日間にわたるチモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物（すなわち、親チモロールに向かう過程でのチモロールのプロドラッグの分解生成物）に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す、方法である。或る特定の実施の形態では、水溶液は緩衝溶液、例えばリン酸緩衝溶液である。他の実施の形態では、少なくとも１００日間、１１０日間若しくは更には１２０日間、又はそれ以上にわたってチモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又はそれ以上の親チモロール自体の実質的に一貫した放出を見ることができる。「全薬物」という用語は本明細書で使用される場合、最終的に親チモロールへと分解するチモロールプロドラッグ及び中間代謝産物の両方を指す。これは、チモロールのプロドラッグがエステル及び／又はアミド結合等の代謝的又は加水分解的に切断することができる複数の不安定な結合を有する場合に起こり得る。チモロールプロドラッグの例は、例えばグリコール酸及び／又は乳酸部分を有するチモロールプロドラッグである。幾つかの実施の形態では、チモロールのプロドラッグは、チモロール−Ｎ−グリコール酸を含有するプロドラッグ、チモロール−Ｏ−グリコール酸を含有するプロドラッグ、チモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸を含有するプロドラッグ、チモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−Ｏ−アセチル、チモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−Ｏ−（ＰＬＡ）４−アセチルであるか、又は例えば、プロドラッグは、エステルを含有するプロドラッグ若しくはアミドを含有するプロドラッグである。
【００３１】
驚くべきことに、本明細書に記載の選択されるチモロールプロドラッグマイクロ粒子が少なくとも２ヶ月、３ヶ月又は４ヶ月にわたってｉｎ  ｖｉｔｒｏで実質的に線形の放出速度を示し、親薬物放出と全薬物（すなわち、チモロールプロドラッグ、及び親チモロールに向かう過程でのプロドラッグの中間代謝分解生成物）放出との間の相関が高いことが発見された。言い換えると、チモロールプロドラッグを含むマイクロ粒子は、高モル百分率の活性化合物チモロールを一貫して送達することが可能であり、これは療法に有利である。
【００３２】
非限定的な実施の形態では、実施例１４で論考され、図２２に示されるように、化合物５０が、かかる特性を有するチモロールプロドラッグの一例である。同様の化学構造を有する他のチモロールプロドラッグ（例えば、実施例１４に示される）が、高度の一貫した親チモロール放出と併せて少なくとも２ヶ月間、３ヶ月間又は４ヶ月間の放出による実質的に線形の動態をｉｎ  ｖｉｔｒｏで示さないことから、これは予期せぬことである。例えば、化合物５１がポリマー分岐上に２つのＰＬＡ単位を有し、化合物５０が４つのＰＬＡ単位を有するという点でのみ化合物５０と異なる化合物５１は、実質的に線形の４ヶ月間の放出をｉｎ  ｖｉｔｒｏで示さない。化合物５１はまた、全薬物放出と親チモロール放出との間の相関が高い動態を示さない（図２４）。
【化２】
2021507883.tif 000005
【００３３】
或る特定の実施の形態では、薬物又はプロドラッグは、２つのポリマー、例えば（ｉ）本明細書に記載されるＰＬＧＡポリマー又はＰＬＡポリマー、及び（ｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドであるマイクロ粒子又はナノ粒子中で送達される。別の実施の形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、例えば（ｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＡポリマー、及び（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧのコポリマー等の３つのポリマーのブレンドである。付加的な実施の形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、（ｉ）ＰＬＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉｉ）（ｉｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの比率を有するＰＬＧＡポリマー、並びに（ｉｖ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドである。所望の治療効果を達成する、ＰＬＧＡ中のラクチド及びグリコリドの任意の比率を用いることができる。或る特定の例示的な非限定的な実施の形態では、記載のポリマーブレンド中のＰＬＡ対ＰＬＧＡの重量比は７７／２２、６９／３０、４９／５０、５４／４５、５９／４０、６４／３５、６９／３０、７４／２５、７９／２０、８４／１５、８９／１０、９４／５又は９９／１である。或る特定の実施の形態では、プロドラッグは、化合物５０である。
【００３４】
或る特定の実施の形態では、３つのポリマーのブレンドは、（ｉ）ＰＬＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡ、及び（ｉｉｉ）（ｉｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの比率を有するＰＬＧＡを含み、重量比は７４／２０／５（重量基準）、６９／２０／１０（重量基準）、６９／２５／５（重量基準）又は６４／２０／１５（重量基準）である。或る特定の実施の形態では、（ｉｉ）中のＰＬＧＡは８５／１５、７５／２５又は５０／５０のラクチド対グリコリド比を有する。或る特定の実施の形態では、（ｉｉｉ）中のＰＬＧＡは８５／１５、７５／２５又は５０／５０のラクチド対グリコリド比を有する。
【００３５】
或る特定の態様では、薬物又はプロドラッグは、（ｉ）ＰＬＧＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ又は（ｉｉ）ＰＬＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡを含むが、これらに限定されないＰＬＧＡ又はＰＬＡ及びＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達することができる。或る特定の態様では、薬物は、（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ／ＰＬＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達することができる。或る特定の実施の形態では、ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含むＰＬＡ、ＰＬＧＡ又はＰＬＡ／ＰＧＡのブレンドは、およそ約０．５重量％〜約１０重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約５重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約４重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約３重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約１．０重量％〜約３．０重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約１０％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約５％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ又は約０．１％〜約２％のＰＥＧ−ＰＬＧＡを含有する。
【００３６】
或る特定の非限定的な実施の形態では、記載の２つのポリマーブレンド中のＰＬＧＡ対ＰＥＧ−ＰＬＧＡの重量比（％）は約４０／１、４５／１、５０／１、５５／１、６０／１、６５／１、７０／１、７５／１、８０／１、８５／１、９０／１、９５／１、９６／１、９７／１、９８／１、９９／１である。ＰＬＧＡを酸又はエステルでキャップすることができる。非限定的な態様では、薬物は、ＰＬＧＡ７５：２５  ４Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ８５：１５  ５Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５  ６Ｅ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、又はＰＬＧＡ５０：５０  ２Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０の２つのポリマーのブレンド中で送達することができる。
【００３７】
或る特定の非限定的な実施の形態では、記載のポリマーブレンド中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの重量比（％）は約４０／１、４５／１、５０／１、５５／１、６０／１、６５／１、７０／１、７５／１、８０／１、８５／１、９０／１、９５／１、９６／１、９７／１、９８／１、９９／１である。ＰＬＡは酸でキャップされ得るか、又はエステルでキャップされ得る。或る特定の態様では、ＰＬＡはＰＬＡ  ４．５Ａである。非限定的な態様では、薬物は、ＰＬＡ  ４．５Ａ＋１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達される。
【００３８】
ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＥＧセグメントは、例えば非限定的な実施の形態では、少なくとも約１ｋＤａ、２ｋＤａ、３ｋＤａ、４ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ、９ｋＤａ若しくは１０ｋＤａ、通例１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ若しくは５０ｋＤａ以下、又は幾つかの実施の形態では、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ若しくは９ｋＤａの分子量を有し得る。或る特定の実施の形態では、ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＥＧセグメントは、約３ｋＤａ〜約７ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約７ｋＤａの分子量を有する。ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＬＧＡセグメントの非限定的な例は、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５又はＰＬＧＡ８５：１５である。一実施の形態では、ＰＥＧ−ＰＬＧＡセグメントは、ＰＥＧ（５ｋＤａ）−ＰＬＧＡ５０：５０である。
【００３９】
薬物又はプロドラッグをＰＬＧＡ＋ＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達する場合、所望の治療効果を達成する、ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド及びグリコリドの任意の比率を用いることができる。ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド／グリコリドの比率の非限定的な例示的な実施の形態は約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０又は９５／５である。一実施の形態では、ＰＬＧＡはブロックコポリマー、例えばジブロック、トリブロック、マルチブロック又は星状ブロックである。一実施の形態では、ＰＬＧＡはランダムコポリマーである。或る特定の態様では、ＰＬＧＡはＰＬＧＡ７５：２５  ４Ａ、ＰＬＧＡ８５：１５  ５Ａ、ＰＬＧＡ７５：２５  ６Ｅ又はＰＬＧＡ５０：５０  ２Ａである。
【００４０】
眼区画への活性物質の放出速度の減少は、これまで眼療法の重大な副作用であった炎症の減少をもたらし得る。
【００４１】
有効性を最大２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月の長時間にわたって維持した上での薬物又はプロドラッグの放出速度の減少が、眼への重大な損傷又は不快感を引き起こすことのない針による投与に十分に小さな粒子を用いて達成され、黒い点が眼に浮かぶような錯覚を患者に与えないことも重要である。これは通例、制御放出粒子をおよそ３００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５０μｍ、４５μｍ、４０μｍ、３５μｍ又は３０μｍ未満、例えばおよそ３０μｍ、２９μｍ、２８μｍ、２７μｍ、２６μｍ、２５μｍ、２４μｍ、２３μｍ、２２μｍ、２１μｍ又は２０μｍ未満とすべきことを意味する。一態様では、粒子はｉｎ  ｖｉｖｏで凝集してより大きな粒子を形成しない代わりに、概してそれらの投与サイズが維持され、サイズが時間と共に減少する。
【００４２】
コンジュゲートした薬物又はプロドラッグの疎水性は、分配係数（partition coefficient）（Ｐ；例えばオクタノール／水中でのＬｏｇＰ）又は分布係数（distribution coefficient）（Ｄ；例えばオクタノール／水中でのＬｏｇＤ）を用い、当業者に既知の方法に従って測定することができる。ＬｏｇＰは通例、水中で実質的に脱イオン化される化合物に用いられ、ＬｏｇＤは通例、水中でイオン化する化合物を評価するために用いられる。或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした誘導体化薬物はおよそ２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５又は６を超えるＬｏｇＰ又はＬｏｇＤを有する。他の実施の形態では、コンジュゲートした誘導体化薬物は、元の親水性薬物よりも高い、それぞれ少なくともおよそ１、１．５、２、２．５、３、３．５又は４のＬｏｇＰ又はＬｏｇＤ単位のＬｏｇＰ又はＬｏｇＤを有する。
【００４３】
本発明は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む。一実施の形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物は緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、Ｒｈｏ結合キナーゼによって媒介される障害、チロシンキナーゼ阻害剤によって媒介される障害、デュアルロイシンジッパーキナーゼによって媒介される障害、ＶＥＧＦによって媒介される障害、α２アドレナリン受容体によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、又は視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害である医学的障害の治療に使用される。別の実施の形態では、より一般には、治療される障害はアレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、血管新生加齢黄斑変性、地図状萎縮、又は糖尿病性網膜症である。一実施の形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、ＩＯＰを低下させるために使用される。一実施の形態では、活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、ＩＯＰと関連する視神経損傷の治療に使用される。
【００４４】
式Ｉの化合物は、エタクリン酸の単剤プロドラッグである。
【００４５】
代替的な実施の形態では、式Ｉの化合物は、エタクリン酸の疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００４６】
実施の形態では、式ＩＩ及び式ＩＩ’の化合物は、エタクリン酸及びブリモニジンのプロドラッグコンジュゲートの薬学的に許容可能な塩であり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００４７】
代替的な実施の形態では、式ＩＩ及び式ＩＩ’の化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びエタクリン酸のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００４８】
代替的な実施の形態では、式ＩＩ及び式ＩＩ’の化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びエタクリン酸のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００４９】
代替的な実施の形態では、式ＩＩ及び式ＩＩ’の化合物は、エタクリン酸及びスニチニブ誘導体のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００５０】
代替的な実施の形態では、式ＩＩ及び式ＩＩ’の化合物は、エタクリン酸及びプロスタグランジン誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００５１】
代替的な実施の形態では、式ＩＩ及び式ＩＩ’の化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤及びエタクリン酸の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００５２】
代替的な実施の形態では、式ＩＩ及び式ＩＩ’の化合物は、チモロール及びエタクリン酸の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００５３】
式ＩＩＩの化合物は、β遮断薬チモロールの単剤疎水性プロドラッグである。
【００５４】
代替的な実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、β遮断薬チモロールの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００５５】
式ＩＶの化合物は、β遮断薬カルテオロールの単剤疎水性プロドラッグである。
【００５６】
代替的な実施の形態では、式ＩＶ’の化合物は、β遮断薬レボブノロールの単剤疎水性プロドラッグである。
【００５７】
代替的な実施の形態では、式ＩＶ又は式ＩＶ’の化合物は、それぞれβ遮断薬カルテオロール又はレボブノロールの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００５８】
式Ｖの化合物は、β遮断薬メチプラノロールの単剤疎水性プロドラッグである。
【００５９】
代替的な実施の形態では、式Ｖの化合物は、β遮断薬メチプラノロールの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００６０】
式ＶＩの化合物は、β遮断薬ベタキソロールの単剤疎水性プロドラッグである。
【００６１】
代替的な実施の形態では、式ＶＩの化合物は、β遮断薬ベタキソロールの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００６２】
実施の形態では、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ及び式Ｘの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びβ遮断薬のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００６３】
代替的な実施の形態では、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ及び式Ｘの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びβ遮断薬のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００６４】
代替的な実施の形態では、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ及び式Ｘの化合物は、β遮断薬及びスニチニブ誘導体のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００６５】
代替的な実施の形態では、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ及び式Ｘの化合物は、β遮断薬及びプロスタグランジン誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００６６】
代替的な実施の形態では、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ及び式Ｘの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤及びβ遮断薬の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００６７】
代替的な実施の形態では、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ及び式Ｘの化合物は、エタクリン酸及びβ遮断薬の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００６８】
式ＸＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤ドルゾラミドの単剤疎水性プロドラッグである。
【００６９】
代替的な実施の形態では、式ＸＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤ドルゾラミドの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００７０】
式ＸＩＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤ブリンゾラミドの単剤疎水性プロドラッグである。
【００７１】
代替的な実施の形態では、式ＸＩＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤ブリンゾラミドの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００７２】
実施の形態では、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びβ遮断薬のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００７３】
代替的な実施の形態では、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及び炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００７４】
代替的な実施の形態では、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びスニチニブ誘導体のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００７５】
代替的な実施の形態では、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジン誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００７６】
代替的な実施の形態では、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤及び炭酸脱水酵素阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００７７】
代替的な実施の形態では、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物は、エタクリン酸及び炭酸脱水酵素阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００７８】
式ＸＶ及び式ＸＶＩの化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤スニチニブの単剤疎水性プロドラッグである。
【００７９】
代替的な実施の形態では、式ＸＶ及び式ＸＶＩの化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤スニチニブの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００８０】
式ＸＶＩＩの化合物は、エタクリン酸の単剤プロドラッグであり、眼における２単位のエタクリン酸の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００８１】
これらの化合物は、それを必要とする宿主、例えばヒトにおける眼障害の治療に使用することができる。一実施の形態では、下記により詳細に記載されるように有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩ、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を、任意にポリマー担体を含む薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、かかる障害を治療する方法が提供される。
【００８２】
局所又は局部送達により利益を得る可能性がある眼障害又は他の障害を治療するために、有効量の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意にポリマー担体を含む薬学的に許容可能な担体中で宿主に投与することを含む、別の実施の形態が提供される。療法は眼の前房又は後房への送達であり得る。特定の態様では、角膜、結膜、房水、虹彩、毛様体、水晶体、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経又は硝子体液の障害を治療するために活性化合物が投与される。
【００８３】
本明細書に記載の化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩ）はいずれも、本明細書に更に記載される組成物中で、任意の所望の投与形態、例えば硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下（sub-tenon）、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射により、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して、即時又は制御放出方式で眼に投与することができる。
【００８４】
本明細書に記載の式（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩ）のいずれにおいても、キラル炭素の立体化学が式中に具体的に指定されない場合、Ｒ鏡像異性体、Ｓ鏡像異性体、又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として炭素が用いられ得ることが意図される。式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＶＩＩ、式ＸＶ、及び式ＸＶＩでは、チモロールは、Ｉｓｔａｌｏｌ（商標）及びＴｉｍｏｐｔｉｃ（商標）等の市販のマレイン酸チモロール点眼液に用いられる（Ｓ）−立体化学を有する。どちらの米国ＦＤＡラベルにも、マレイン酸チモロールは、「不斉炭素原子を構造中に有し、左旋性異性体として提供される」単一鏡像異性体（（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノールマレエート）として記載される。（Ｓ）−鏡像異性体はＣＡＳ番号２６８３９−７５−８を有し、（Ｒ）−鏡像異性体はＣＡＳ番号２６８３９−７６−９を有するが、（Ｓ）−鏡像異性体のみが「チモロール」として記載される。同様に、市販品である、又はその類縁体であると提示される化合物は、他に指示のない限り、規制用途に認可された立体化学で提供される。
【００８５】
さらに、例えば、キラル炭素を有する、ポリ乳酸、ポリラクチド−コグリコリド又はポリプロピレンオキシドのオリゴマーを含むがこれらに限定されない同一又は変動するモノマーの反復単位を有するプロドラッグ部分は、全て同じ立体化学、ランダム立体化学（モノマー又はオリゴマーのいずれかによる）、ラセミ体（モノマー又はオリゴマーのいずれかによる）を有する、又は各オリゴマー単位においてＳ鏡像異性体単位のブロック、その後にＲ鏡像異性体単位のブロックが続く等の順序付けられているが異なる立体化学を有する、キラル炭素と共に使用され得る。幾つかの実施の形態では、乳酸は自然発生Ｓ鏡像異性体型で用いられる。
【００８６】
或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした活性薬物は少なくともおよそ５重量％、７．５重量％、１０重量％、１２．５重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％以上のコンジュゲートした活性薬物を含む生分解性マイクロ粒子又はナノ粒子中で送達される。幾つかの実施の形態では、生分解性マイクロ粒子は、一定期間をかけて分解されるか、又は一定期間続く制御送達をもたらし、いずれの場合にも少なくともおよそ２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の間持続する制御送達を提供する。幾つかの実施の形態では、担持マイクロ粒子が結膜下又は脈絡膜下注射により投与される。
【００８７】
或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした活性薬物は、薬学的に許容可能な塩形態として送達される。化合物の塩形態は、それぞれの遊離塩基形態又は遊離酸形態と比較して特徴的な溶液及び固体状態特性を示し、この理由から水溶解度、化学安定性及び物理安定性の問題を改善するために医薬塩が薬物配合物に用いられる。化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態と比べて向上した脂質ビヒクルへの溶解性を有する化合物の親油性塩形態は、一部にはその低い融点のために薬理学的特性の点で有利であることが多い。化合物の親油性塩形態は、経口及び非経口薬物送達のために水溶解度を増大させ、疎水性障壁を介した浸透を向上させ、脂質ベースの配合物中の薬物担持を向上させるために使用される。
【００８８】
構造がブロックコポリマー（例えば、「ｘ」のブロックに続く「ｙ」のブロック）として図示される本明細書に記載のポリマー部分の全てにおいて、ポリマーをランダム又は交互コポリマー（例えば、「ｘ」及び「ｙ」がランダムに分布しているか又は交互である）とし得ることが意図される。立体化学を具体的に示さない限り、不斉中心を有する各オリゴマーの個々の部分は各々、キラル炭素にて（Ｒ）配置若しくは（Ｓ）配置、又はラセミ混合物を含むその混合物で提示され得る。
【００８９】
下記の様々な式に他の式中で規定されるＲ基が用いられるが、各々のＲ基は、文脈により明確に変化しない限り、それが提示される最初の式中で提示される定義を有することが意図される。
【００９０】
本明細書に提示される式の殆どにおいて、プロドラッグは、通例記述子ｘ、ｙ又はｚを用いて規定される、規定の変数範囲の各活性部分及びプロドラッグ部分に共有結合した、又は記載されるプロドラッグ部分（複数の場合もある）を介して共有結合した１つ以上の活性部分として表される。下記に示すように、これらの記述子は、独立して下記に提示する数値範囲を有し得るが、殆どの実施の形態では、通例、同様に下記に提示するより狭い範囲内である。各変数は、或る変数の整数のいずれかが他の変数の整数のいずれかと共に用いられ得るように独立しており、各組合せは、別個に独立して開示されるとみなされ、単にスペースを考慮して下記にそのように提示される。
【００９１】
例えば、ｘ、ｙ及びｚは、独立して１〜３０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）とすることができる。或る特定の実施の形態では、ｘ又はｙ又はｚは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２、或る特定の態様では１、２、３、４、５又は６とすることができる。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３、４、５、６、７又は８である。或る特定の実施の形態では、ｙは１、２、３、４、５、６、７又は８である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３、４、５又は６である。或る特定の実施の形態では、ｙは１、２、３、４、５又は６である。或る特定の実施の形態では、ｚは１、２、３、４、５又は６である。或る特定の実施の形態では、ｙは１、２又は３である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２又は３である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２又は３であり、ｙは１、２、３、４、５又は６である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２又は３であり、ｙは１、２、３又は４である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３及び４から選択される整数であり、ｙは１である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３及び４から選択される整数であり、ｙは２である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３及び４から選択される整数であり、ｙは３である。
【００９２】
ｘ、ｙ又はｚが、
【化３】
2021507883.tif 000006
等、単一原子に関連して用いられる場合、ｘ、ｙ又はｚは、典型的には独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２、より典型的には１、２、３、４、５又は６、更には１、２、３若しくは４、又は１若しくは２である。
【００９３】
ｘ、ｙ又はｚが、例えば、
【化４】
2021507883.tif 000007
を含むが、これらに限定されないオリゴマー中のモノマー残基に関連して用いられる場合、ｘ、ｙ又はｚは幾つかの実施の形態では、独立して１、２、３、４、５、６、７又は８、更には例えば２、４又は６である。
【００９４】
本開示は、式Ｉ：
【化５】
2021507883.tif 000008
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。
【００９５】
Ｒ１１は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニルＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニルＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（少なくとも１つのＲ３置換基をアルキル鎖上に有するＣ１〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（少なくとも１つのＲ３置換基をアルケニル鎖上に有するＣ１〜３０アルケニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（少なくとも１つのＲ３置換基をアルキニル鎖上に有するＣ１〜３０アルキニル）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル及び−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド及び他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするか、又は末端エーテル若しくはエステルを生じさせるためにキャップすることができる）、並びに、
（ｖ）
【化６】
2021507883.tif 000009
から選択されるか、
又はＲ１１は、
【化７】
2021507883.tif 000010
から選択されるか、
又は代替的な実施の形態では、Ｒ１１は、
【化８】
2021507883.tif 000011
である。
【００９６】
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、水素を除く各々が、所望に応じて、また得られる化合物が安定しており、所望の目的を達成する場合に、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいが、基をそれ自体で置換することはできない。例えば、アルキルはアルキルで置換されない。
【００９７】
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ２から選択され、ハロゲン、シアノ及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３を除く各々が、所望に応じて、また得られる化合物が安定しており、所望の目的を達成する場合に、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいが、基をそれ自体で置換することはできない。例えば、アルキルはアルキルで置換されない。
【００９８】
ｍは、４〜１０の任意の整数（４、５、６、７、８、９又は１０）である。
【００９９】
ｘ、ｙ及びｚは、独立して１〜３０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）とすることができる。
【０１００】
一実施の形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）である。
【０１０１】
一実施の形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜１０の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。
【０１０２】
一実施の形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜８の整数（１、２、３、４、５、６、７、又は８）である。
【０１０３】
一実施の形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）である。
【０１０４】
一実施の形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して４〜１０の整数（４、５、６、７、８、９、又は１０）である。
【０１０５】
一実施の形態では、ｘは１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）であり、ｙは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）である。
【０１０６】
一実施の形態では、ｙは１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）であり、ｘは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）である。
【０１０７】
一実施の形態では、ｘは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）であり、ｙは１〜３の整数（１、２、又は３）である。
【０１０８】
一実施の形態では、ｙは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）であり、ｘは１〜３の整数（１、２、又は３）である。
【０１０９】
代替的な実施の形態では、ｘは２である。
【０１１０】
代替的な実施の形態では、ｘは３である。
【０１１１】
代替的な実施の形態では、ｘは４である。
【０１１２】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは１である。
【０１１３】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは２である。
【０１１４】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは３である。
【０１１５】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは４である。
【０１１６】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは５である。
【０１１７】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは６である。
【０１１８】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは７である。
【０１１９】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは８である。
【０１２０】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは１である。
【０１２１】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは２である。
【０１２２】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは３である。
【０１２３】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは４である。
【０１２４】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは５である。
【０１２５】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは６である。
【０１２６】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは７である。
【０１２７】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは８である。
【０１２８】
或る特定の実施の形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、又は６から選択され、ｚは１である。
【０１２９】
或る特定の実施の形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、又は６から選択され、ｚは２である。
【０１３０】
一実施の形態では、Ｒ１１は、
【化９】
2021507883.tif 000012
である。
【０１３１】
一実施の形態では、Ｒ１１は、
【化１０】
2021507883.tif 000013
である。
【０１３２】
一実施の形態では、Ｒ１１は、
【化１１】
2021507883.tif 000014
である。
【０１３３】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３４】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０１３５】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０１３６】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３７】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０１３８】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４ＯＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０１３９】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６ＣＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４０】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０１４１】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６Ｏ（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０１４２】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８ＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４３】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０１４４】
一実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８Ｏ（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０１４５】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）９〜１７ＣＨ３である。
【０１４６】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１〜１７ＣＨ３である。
【０１４７】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１３〜１７ＣＨ３である。
【０１４８】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１５〜１７ＣＨ３である。
【０１４９】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０１５０】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０１５１】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１５２】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０１５３】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０１５４】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）９〜１７ＣＨ３である。
【０１５５】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１〜１７ＣＨ３である。
【０１５６】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１３〜１７ＣＨ３である。
【０１５７】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１５〜１７ＣＨ３である。
【０１５８】
一実施の形態では、Ｒ１１の定義に使用されるＣ１〜３０アルキルは、Ｃ１〜２８、Ｃ１〜２６、Ｃ１〜２４、Ｃ１〜２２、Ｃ１〜２０、Ｃ１〜１８、Ｃ１〜１６、Ｃ１〜１４、Ｃ１〜１２、Ｃ１〜１０、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、又はＣ１〜４である。
【０１５９】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１の定義に使用されるＣ１〜３０アルキルは、Ｃ１０〜３０、Ｃ１２〜３０、Ｃ１４〜３０、Ｃ１６〜３０、Ｃ１８〜３０、Ｃ２０〜３０、又はＣ２５〜３０である。
【０１６０】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１の定義に使用されるＣ５〜３０アルキルは、Ｃ１0０〜３０、Ｃ１２〜３０、Ｃ１４〜３０、Ｃ１６〜３０、Ｃ１８〜３０、Ｃ２０〜３０、又はＣ２５〜３０である。
【０１６１】
代替的な実施の形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１０〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１０〜Ｃ３０アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（少なくとも１つのＲ３置換基をアルキル鎖上に有するＣ１０〜３０アルキル）から選択される。
【０１６２】
本開示は、式ＩＩ若しくは式ＩＩ’：
【化１２】
2021507883.tif 000015
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１６３】
Ｒ１３は、
【化１３】
2021507883.tif 000016
から選択されるか、又は、
Ｒ１３は、
【化１４】
2021507883.tif 000017
である。
【０１６４】
Ｒ１４は、
【化１５】
2021507883.tif 000018
2021507883.tif 000019
2021507883.tif 000020
2021507883.tif 000021
2021507883.tif 000022
から選択される。
【０１６５】
Ｌ３は結合、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ（アルキル）−及び−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ−（アルキル）−から選択される。
【０１６６】
Ｒ６は、いずれの場合にも独立してＣ（Ｏ）Ａ及び水素から選択されるか、又は代替的な実施の形態では、Ｒ６はＲ３６である。
【０１６７】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化１６】
2021507883.tif 000023
から選択され、ハロゲン、ニトロ及びシアノを除く各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよい。
【０１６８】
Ｒ１０はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ３、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される。
【０１６９】
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々がＲ３で任意に置換されていてもよい。
【０１７０】
Ｒ１７は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸又はポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を置換し、それぞれエーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、尿酸、ネルボン酸又はミード酸から得られる炭素フラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択される。
【０１７１】
Ｒ１８は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ３、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、尿酸、ネルボン酸及びミード酸に由来する炭素鎖を含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
から選択され、所望に応じて、これらの各々をＲ３で置換することができる。
【０１７２】
Ｒ３６は、Ｃ（Ｏ）Ａ、
【化１７】
2021507883.tif 000024
から選択されるか、又は代替的な実施の形態では、Ｒ３６は、
【化１８】
2021507883.tif 000025
から選択される。
【０１７３】
Ｒ３７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択される。
【０１７４】
Ｌ１は、
【化１９】
2021507883.tif 000026
から選択される。
【０１７５】
Ｌ２は、
【化２０】
2021507883.tif 000027
から選択される。
【０１７６】
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、各基を薬学的に許容可能であり、使用条件下で十分に安定した、例えばＲ３から選択される別の所望の置換基で任意に置換することができる。
【０１７７】
Ｒ３、ｘ及びｙは上記で規定される通りである。
【０１７８】
式ＩＩの一実施の形態では、Ｒ１３は、
【化２１】
2021507883.tif 000028
であり、ｘは４である。
【０１７９】
式ＩＩ又は式ＩＩ’の一実施の形態では、Ｒ１４は、
【化２２】
2021507883.tif 000029
から選択される。
【０１８０】
代替的な実施の形態では、Ｒ１４は、
【化２３】
2021507883.tif 000030
であり、Ｒ３６は、
【化２４】
2021507883.tif 000031
から選択される。
【０１８１】
代替的な実施の形態では、Ｒ１４は、
【化２５】
2021507883.tif 000032
であり、Ｒ６はＲ３６であり、Ｒ３６は、
【化２６】
2021507883.tif 000033
から選択される。
【０１８２】
一実施の形態では、ｘ及びｙは独立して１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）である。
【０１８３】
一実施の形態では、ｘ及びｙは独立して１〜１０の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。
【０１８４】
一実施の形態では、ｘ及びｙは独立して１〜８の整数（１、２、３、４、５、６、７、又は８）である。
【０１８５】
一実施の形態では、ｘ及びｙは独立して１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）である。
【０１８６】
一実施の形態では、ｘ及びｙは独立して４〜１０の整数（４、５、６、７、８、９、又は１０）である。
【０１８７】
一実施の形態では、ｘは１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）であり、ｙは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）である。
【０１８８】
一実施の形態では、ｙは１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）であり、ｘは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）である。
【０１８９】
一実施の形態では、ｘは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）であり、ｙは１〜３の整数（１、２、又は３）である。
【０１９０】
一実施の形態では、ｙは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）であり、ｘは１〜３の整数（１、２、又は３）である。
【０１９１】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは１である。
【０１９２】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは２である。
【０１９３】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは３である。
【０１９４】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは４である。
【０１９５】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは５である。
【０１９６】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは６である。
【０１９７】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは７である。
【０１９８】
代替的な実施の形態では、ｘは１であり、ｙは８である。
【０１９９】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは１である。
【０２００】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは２である。
【０２０１】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは３である。
【０２０２】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは４である。
【０２０３】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは５である。
【０２０４】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは６である。
【０２０５】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは７である。
【０２０６】
代替的な実施の形態では、ｘは２であり、ｙは８である。
【０２０７】
本開示は式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ及び式ＶＩ：
【化２７】
2021507883.tif 000034
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。
【０２０８】
Ｒ１は、
【化２８】
2021507883.tif 000035
2021507883.tif 000036
から選択される。
【０２０９】
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０２１０】
Ｒ２２は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はステアロイルである。
【０２１１】
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、各基を薬学的に許容可能であり、使用条件下で十分に安定した、例えばＲ３から選択される別の所望の置換基で任意に置換することができる。
【０２１２】
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ２から選択され、ハロゲン、シアノ及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３を除く各々が、所望に応じて、また得られる化合物が安定しており、所望の目的を達成する場合に、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいが、基をそれ自体で置換することはできない。例えば、アルキルはアルキルで置換されない。
【０２１３】
Ｒ６、ｘ、ｙ及びｚは上記で規定される通りである。
【０２１４】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化２９】
2021507883.tif 000037
であり、Ｒ６は水素である。
【０２１５】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３０】
2021507883.tif 000038
であり、Ｒ６は水素である。
【０２１６】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３１】
2021507883.tif 000039
であり、Ｒ６は水素である。
【０２１７】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３２】
2021507883.tif 000040
であり、Ｒ６は水素である。
【０２１８】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３３】
2021507883.tif 000041
であり、Ｒ６は水素である。
【０２１９】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３４】
2021507883.tif 000042
であり、Ｒ６は水素である。
【０２２０】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３５】
2021507883.tif 000043
であり、Ｒ６は水素である。
【０２２１】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３６】
2021507883.tif 000044
であり、Ｒ６は水素である。
【０２２２】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３７】
2021507883.tif 000045
であり、Ｒ６は水素である。
【０２２３】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化３８】
2021507883.tif 000046
であり、Ｒ６は水素である。
【０２２４】
代替的な実施の形態では、Ｒ１は、
【化３９】
2021507883.tif 000047
から選択される。
【０２２５】
一実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、薬学的に許容可能なＨＣｌ塩である。
【０２２６】
一実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、薬学的に許容可能なマレイン酸塩（maleic salt）である。
【０２２７】
本開示は式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ又は式Ｘ：
【化４０】
2021507883.tif 000048
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０２２８】
Ｒ４は、
【化４１】
2021507883.tif 000049
から選択される。
【０２２９】
Ｒ１４、ｘ、ｙ及びｚは上記で規定される通りである。
【０２３０】
一実施の形態では、式ＶＩＩの化合物は、薬学的に許容可能なＨＣｌ塩である。
【０２３１】
一実施の形態では、式ＶＩＩの化合物は、薬学的に許容可能なマレイン酸塩である。
【０２３２】
本開示は、式ＸＩ及び式ＸＩＩ：
【化４２】
2021507883.tif 000050
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。
【０２３３】
Ｒ１は上記で規定される通りである。
【０２３４】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化４３】
2021507883.tif 000051
である。
【０２３５】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化４４】
2021507883.tif 000052
である。
【０２３６】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化４５】
2021507883.tif 000053
である。
【０２３７】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化４６】
2021507883.tif 000054
である。
【０２３８】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化４７】
2021507883.tif 000055
である。
【０２３９】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化４８】
2021507883.tif 000056
である。
【０２４０】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化４９】
2021507883.tif 000057
である。
【０２４１】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５０】
2021507883.tif 000058
である。
【０２４２】
本開示は、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶ：
【化５１】
2021507883.tif 000059
（式中、Ｒ４は上記で規定される通りである）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。
【０２４３】
本開示は、式ＸＶ及び式ＸＶＩ：
【化５２】
2021507883.tif 000060
（式中、Ｒ１は上記で規定される通りである）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。
【０２４４】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５３】
2021507883.tif 000061
である。
【０２４５】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５４】
2021507883.tif 000062
である。
【０２４６】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５５】
2021507883.tif 000063
である。
【０２４７】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５６】
2021507883.tif 000064
である。
【０２４８】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５７】
2021507883.tif 000065
である。
【０２４９】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５８】
2021507883.tif 000066
である。
【０２５０】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化５９】
2021507883.tif 000067
である。
【０２５１】
一実施の形態では、Ｒ１は、
【化６０】
2021507883.tif 000068
である。
【０２５２】
本開示は、式ＸＶＩＩ：
【化６１】
2021507883.tif 000069
（式中、
Ｒ２３は、
【化６２】
2021507883.tif 000070
から選択され、
Ｒ２４は、
【化６３】
2021507883.tif 000071
であり、
ａ、ｂ及びｃは、独立して０〜３０から選択される整数（０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）であり、ａ及びｃの両方が０となることはない）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０２５３】
上記の式ＸＶＩＩに記載されるポリマー部分は、ブロックコポリマーとして描かれている（例えば、「ａ」のブロックの後に「ｂ」のブロックが続き、その後に「ｃ」のブロックが続く）が、ポリマーはランダムコポリマー又は交互コポリマーであってもよいことが意図される（例えば、「ａ」、「ｂ」及び「ｃ」はランダムに分布されているか、又は交互のいずれかである）。
【０２５４】
一実施の形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）から選択される。
【０２５５】
代替的な実施の形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜８の整数（１、２、３、４、５、６、７、又は８）から選択される。
【０２５６】
代替的な実施の形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）から選択される。
【０２５７】
代替的な実施の形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜３の整数（１、２、又は３）から選択される。
【０２５８】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは独立して１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）から選択され、ｂは１である。
【０２５９】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは独立して１〜３の整数（１、２、又は３）から選択され、ｂは１である。
【０２６０】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは独立して１〜１２の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）から選択され、ｂは１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）から選択される。
【０２６１】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは独立して１〜６の整数（１、２、３、４、５、又は６）から選択され、ｂは１〜３の整数（１、２、又は３）から選択される。
【０２６２】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは独立して１、２、３、及び４の間の整数から選択され、ｂは１である。
【０２６３】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは２であり、ｂは１である。
【０２６４】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは３であり、ｂは１である。
【０２６５】
代替的な実施の形態では、ａ及びｃは４であり、ｂは１である。
【０２６６】
代替的な実施の形態では、プロドラッグは、化合物５２、化合物５３、化合物５５又は化合物５６である：
【化６４】
2021507883.tif 000072
である。
【０２６７】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物又は塩を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も開示される。
【０２６８】
化合物５２、化合物５３、化合物５５又は化合物５６の化合物又は塩を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も開示される。
【０２６９】
緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、Ｒｈｏ結合キナーゼによって媒介される障害、デュアルロイシンジッパーキナーゼによって媒介される障害、α２アドレナリン受容体によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常によって媒介される障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮又は糖尿病性網膜症を含む眼障害を予防又は治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物又は塩を、かかる治療を必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む、方法が開示される。
【０２７０】
別の実施の形態では、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、又は式ＸＩＶの化合物が、緑内障によって引き起こされる眼内圧（ＩＯＰ）を減少させるために提供される。代替的な実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物が、緑内障に関連するものであるか否かに関わらず、眼内圧（ＩＯＰ）を減少させるために使用することができる。
【０２７１】
一実施の形態では、障害は、緑内障治療に対する潜在的な又は以前の低い患者コンプライアンスに起因する眼内圧（ＩＯＰ）の増大と関連する。また別の実施の形態では、障害は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）による潜在的な又は低い神経保護と関連する。このため、本明細書で提供される活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは、有効量を好適な方法で、それを必要とする宿主、通例ヒトに投与することによって宿主における緑内障を抑制又は阻害し得る。
【０２７２】
緑内障、眼内圧（ＩＯＰ）の増大、及び高い眼内圧（ＩＯＰ）又は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）に起因する視神経損傷と関連する障害を治療する方法であって、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、方法も開示される。
【０２７３】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び地図状萎縮と関連する障害を治療する方法であって、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、方法も開示される。一実施の形態では、加齢黄斑変性は滲出型加齢黄斑変性である。一実施の形態では、加齢黄斑変性は血管新生加齢黄斑変性である。
【０２７４】
本明細書に記載される炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグを与える、炭酸脱水酵素によって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。
【０２７５】
本明細書に記載されるＲｈｏ結合キナーゼ阻害剤のプロドラッグを与える、Ｒｈｏ結合キナーゼによって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。
【０２７６】
本明細書に記載されるβ遮断薬のプロドラッグを与える、β遮断薬によって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。
【０２７７】
本明細書に記載されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤のプロドラッグを与える、デュアルロイシンジッパーキナーゼによって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。
【０２７８】
本明細書に記載されるα２アドレナリン作動薬のプロドラッグを与える、α２アドレナリン受容体によって媒介される障害を治療する方法も、それを必要とする患者を治療するために提供される。
【０２７９】
本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ（それらの各々、並びにその全ての亜属及び種が個別かつ具体的に記載されるとみなされる）；
（ｂ）本明細書に更に記載される眼障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ；
（ｃ）緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮又は糖尿病性網膜症等の眼障害に関連する障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ；
（ｄ）緑内障、及び眼内圧（ＩＯＰ）の増大を伴う障害、又はＩＯＰ若しくは一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）のいずれかに関する神経損傷、並びに本明細書に更に記載される他の障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用；
（ｅ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び本明細書に更に記載される他の障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用；
（ｆ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物を製造に使用することを特徴とする、緑内障、並びにＩＯＰ及び一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の両方に関連する神経損傷を伴う障害、並びに本明細書に更に記載される他の障害を治療又は予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法；
（ｇ）効果的な宿主治療量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬配合物；
（ｈ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物；
（ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを製造する方法；並びに、
（ｊ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物を含有する薬物送達剤を含む治療薬を作製する方法。
（ｋ）チモロールを、それを必要とする患者に制御投与する方法であって、マイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏで投与することを含み、該チモロールプロドラッグを含有するマイクロ粒子が、体温にてｐＨ６〜８の水溶液中で、少なくとも１００日間にわたる前記チモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す、方法。
【図面の簡単な説明】
【０２８０】
【図１】３７℃で６日間にわたるエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝４）エチルエステル（１）の安定性を示す図である。実施例９で論考されるように、エステル連結が加水分解すると、親エタクリン酸が線形速度で生成する。親エタクリン酸を０’によって示し、１’〜４’は、１つ〜４つのＰＬＡ反復単位にコンジュゲートした非キャップエタクリン酸を示す。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、強度で測定される曲線下面積である。
【図２】３７℃で６日間にわたるエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝２）エチルエステル（２）の安定性を示す図である。実施例９で論考されるように、エステル連結が加水分解すると、親エタクリン酸が線形速度で生成する。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、強度で測定される曲線下面積である。
【図３】実施例９で論考される、３７℃で６日間にわたるエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝６）−エチルエステル（２５）の安定性を示す図である。親エタクリン酸を０’によって示し、１’〜５’は、１つ〜５つのＰＬＡ反復単位にコンジュゲートした非キャップエタクリン酸を示す。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、強度で測定される曲線下面積である。
【図４】実施例１０に記載されるように、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）について薬物担持（ＤＬ）の増大と共に薬物放出速度が増大したことを示す図である。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される正規化累積薬物放出である。
【図５】種々のポリマーブレンド：（ｉ）ＰＬＡ／ＰＧＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡポリマーが異なるラクチド対グリコリド比を有するＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ、（ｉｉｉ）ＰＬＧＡポリマーが異なるラクチド対グリコリド比を有するＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ、（ｉｖ）ＰＬＡ、及び（ｖ）ＰＬＧＡのマイクロ粒子からのチモロール−Ｏ−エチルフマレート（１７）の薬物放出動態（実施例１１）を示す図である。全てのブレンドが１％ＰＥＧ−ＰＬＧＡも含有する。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される正規化累積薬物放出である。
【図６】実施例１１で論考される、ＰＬＡ／ＰＬＧＡブレンド、ＰＬＧＡブレンドから構成されるマイクロ粒子からのエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝４）エチルエステル（１）の薬物放出動態を示す図である。薬物は、およそ６６日間にわたって放出された。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出である。
【図７】実施例１１で論考される、チモロールのビスプロドラッグ（チモロール−コハク酸−チモロール−マレエート、チモロール−グルタル酸−チモロール−マレエート及びチモロール−フマレート−チモロール−マレエート）と比較した、７７／２２（ＰＬＡ  ４．５Ａ／ＰＬＧＡ８５１５  ５Ａ）ブレンドマイクロ粒子からのチモロール−Ｏ−ラウリルフマレートマレエート（１２）及びチモロール−Ｏ−ステアリルフマレート−マレエート（１３）の薬物放出動態を示す図である。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出である。
【図８】種々のポリマーブレンド：（ｉ）ＰＬＡ／ＰＧＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡポリマーが異なるラクチド対グリコリド比を有するＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ、（ｉｉｉ）ＰＬＧＡポリマーが異なるラクチド対グリコリド比を有するＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ、（ｉｖ）ＰＬＡ、及び（ｖ）ＰＬＧＡのマイクロ粒子からのエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エチルエステル（２）の薬物放出動態（実施例１１）を示す図である。全てのブレンドが１％ＰＥＧ−ＰＬＧＡも含有する。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出である。
【図９】種々のポリマーブレンド：（ｉ）ＰＬＡ／ＰＧＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡポリマーが異なるラクチド対グリコリド比を有するＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ、（ｉｉｉ）ＰＬＧＡポリマーが異なるラクチド対グリコリド比を有するＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ、（ｉｖ）ＰＬＡ、及び（ｖ）ＰＬＧＡのマイクロ粒子からのエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝６）−エチルエステル（２５）の薬物放出動態（実施例１１）を示す図である。全てのブレンドが１％ＰＥＧ−ＰＬＧＡも含有する。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出である。
【図１０】実施例１１で論考される、ＰＢＳ中の１％ＰＶＡ対水中の１％ＰＶＡで調製したＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）の配合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出である。
【図１１】実施例１１で論考される、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１）及びＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）マイクロ粒子の配合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの比較を示す図である。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出である。
【図１２】エタクリン酸モノプロドラッグである化合物１の合成を示す図である。
【図１３】チモロールモノプロドラッグである化合物９の合成を示す図である。
【図１４】チモロールモノプロドラッグである化合物１１の合成を示す図である。
【図１５】スニチニブ及びエタクリン酸のビスプロドラッグである化合物２３の合成を示す図である。化合物２４を同じ反応によって合成する。
【図１６】実施例１４に記載されるチモロールのビスプロドラッグをカプセル化するマイクロ粒子の代表的な粒子形態の画像である。
【図１７】実施例１４に記載される、化合物５４（表１１のバッチ５４−２）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。全薬物放出を親チモロール放出と比較する。全放出には化合物５４、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図１８】実施例１４に記載される、化合物５４（表１１のバッチ５４−１）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。全薬物放出を親チモロール放出と比較する。全放出には化合物５４、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図１９】実施例１４に記載される、化合物５５（表１１のバッチ５５−１、５５−２及び５５−３）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。各バッチについて全薬物放出を親チモロール放出と比較する。全放出には化合物５５、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図２０】実施例１４に記載される、化合物５６（表１１のバッチ５６−１、５６−２及び５６−３）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。各バッチについて全薬物放出を親チモロール放出と比較する。全放出には化合物５６、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図２１】実施例１４に記載される、化合物５２（表１１のバッチ５２−１）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。全薬物放出を親チモロール放出と比較する。全放出には化合物５２、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図２２】実施例１４に記載される、化合物５０（表１１のバッチ５０−１）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。全薬物放出を親チモロール放出と比較する。全放出には化合物５０、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。実施例１４で論考されるように、化合物５０は、線形薬物放出を示し、全薬物放出と親薬物放出との間の相関は高かった。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図２３】実施例１４に記載される、化合物５０（表１２のバッチ５０−Ａ及び５０−Ｂ）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。各バッチについて全薬物放出及び親薬物放出を示す。全放出には化合物５０、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。実施例１４で論考されるように、化合物５０は、線形薬物放出を示し、全薬物放出と親薬物放出との間の相関は高かった。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図２４】実施例１４に記載される、化合物５１（表１２のバッチ５１−Ａ）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。全薬物放出を親チモロール放出と比較する。全放出には化合物５１、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。実施例１４で論考されるように、化合物５１は、線形薬物放出を示さなかった。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図２５】実施例１４に記載される、化合物５３（表１２のバッチ５３−Ａ及び５３−Ｂ）をカプセル化するポリマーマイクロ粒子からの薬物放出のグラフである。バッチについて全薬物放出及び親薬物放出を示す。全放出には化合物５３、全ての既知の中間体及び親チモロールが含まれる。親放出は、親チモロール化合物のシグナルに対応する放出速度のみを指す。破線は、３ヶ月及び６ヶ月にわたる推定放出を表す。実施例１４で論考されるように、化合物５３は、線形薬物放出を示さなかった。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される放出を表す。
【図２６】ＨＰＬＣによって測定されるＰＢＳ中の化合物５０の安定性の測定を示す図である。化合物５０（６．７７３分の保持時間を有するプロドラッグ）、及び親チモロールを含む他の分解生成物を、分単位で測定されるそれらのそれぞれの保持時間によって表示する。実施例１５で論考されるように、化合物５０は、５日間にわたって分解生成物及び親チモロールへと分解される。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される強度である。
【図２７Ａ】ＨＰＬＣによって測定される１００％血清中の化合物５１の安定性の測定を示す図である。化合物５１（６．５５５分の保持時間を有するプロドラッグ）、及び親チモロールを含む他の分解生成物を、分単位で測定されるそれらのそれぞれの保持時間によって表示する。実施例１５で論考されるように、化合物５１は、５日間にわたって分解生成物及び親チモロールへと分解される。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される強度である。
【図２７Ｂ】ＨＰＬＣによって測定される５０％血清及び５０％ＰＢＳ中の化合物５１の安定性の測定を示す図である。化合物５１（６．５５５分の保持時間を有するプロドラッグ）、及び親チモロールを含む他の分解生成物を、分単位で測定されるそれらのそれぞれの保持時間によって表示する。実施例１５で論考されるように、化合物５１は、５日間にわたって分解生成物及び親チモロールへと分解される。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される強度である。
【図２７Ｃ】ＨＰＬＣによって測定される１００％ＰＢＳ中の化合物５１の安定性の測定を示す図である。化合物５１（６．５５３分の保持時間を有するプロドラッグ）、及び親チモロールを含む他の分解生成物を、分単位で測定されるそれらのそれぞれの保持時間によって表示する。実施例１５で論考されるように、化合物５１は、５日間にわたって分解生成物及び親チモロールへと分解される。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される強度である。
【図２８】ＨＰＬＣによって測定される１００％ＰＢＳ中の化合物５２の安定性の測定を示す図である。化合物５２（６．１０２分の保持時間を有するプロドラッグ）、及び親チモロールを含む他の分解生成物を、分単位で測定されるそれらのそれぞれの保持時間によって表示する。実施例１５で論考されるように、化合物５２は、１５日間にわたって分解生成物及び親チモロールへと分解される。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される強度である。
【図２９】ＨＰＬＣによって測定される１００％ＰＢＳ中の化合物５３の安定性の測定を示す図である。化合物５３（５．９７２分の保持時間を有するプロドラッグ）、及び親チモロールを含む他の分解生成物を、分単位で測定されるそれらのそれぞれの保持時間によって表示する。実施例１５で論考されるように、化合物５３は、８日間にわたって分解生成物及び親チモロールへと分解される。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される強度である。
【発明を実施するための形態】
【０２８１】
Ｉ．  専門用語
本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態を限定すると解釈すべきではない。実際に、本明細書に含まれる記載に提示される教示の利益を有する、本開示の主題が関する技術分野の当業者は、本開示の主題の多くの変更形態及び他の実施形態に想到する。したがって、本開示の主題が開示の具体的な実施形態に限定されず、変更形態及び他の実施形態が開示の主題の範囲に含まれることが意図されることを理解されたい。
【０２８２】
特定の用語が本明細書で用いられるが、これらは限定を目的とするのではなく、包括的及び記述的な意味でのみ用いられる。他に規定のない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、この今回記載される主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０２８３】
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０２８４】
本明細書に記載の式のいずれの化合物も、各々が具体的に記載されているかのように鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、シス／トランス異性体、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体を含む。
【０２８５】
いずれかの式の化合物は、キラル合成若しくは不斉合成により好適な光学的に純粋な前駆体から調製するか、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーのラセミ体若しくは混合物から任意の従来の技法、例えばキラルカラムを用いたクロマトグラフ分離、ＴＬＣ、若しくはジアステレオ異性体の調製、その分離及び所望のエナンチオマー若しくはジアステレオマーの再生により得ることができる。例えば、"Enantiomers, Racemates and Resolutions," by J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981)、S.H. Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977)、E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、及びS.H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), and Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY)を参照されたい。
【０２８６】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
【０２８７】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、又は式ＸＩＶの化合物、及び該化合物の使用を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【０２８８】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。本発明は、同位体修飾された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物を含む。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【０２８９】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
【０２９０】
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置で９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。
【０２９１】
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＡ、Ｌ１、Ｌ２又はＬ３のいずれかにおいて生じさせることができる。一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１３４、Ｒ１３５、Ｒ１４１、Ｒ３０１、Ｒ３３３、Ｒ３３４、Ｒ３３５、Ｒ３５０のいずれかから選択されるＲ基内に生じる。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。
【０２９２】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【０２９３】
ダッシュ記号（「−」）は文脈により規定され、その文字通りの意味に加えて置換基の付着点を示し得る。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。ダッシュ記号（「−」）は化学構造内の結合を示す場合もある。例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２はアミノ基（ＮＨ２）に結合したケト基の炭素を介して付着する。
【０２９４】
等号（「＝」）は文脈により規定され、その文字通りの意味に加えて置換基の付着点（付着が二重結合を介する）を示し得る。例えば、＝ＣＨ２は、親構造に二重結合し、１つの炭素と末端に結合した２つの水素とからなるフラグメントを表す。一方で、＝ＣＨＣＨ３は、親構造に二重結合し、２つの炭素からなるフラグメントを表す。上記の例では、立体異性体は区別されず、シス異性体及びトランス異性体の両方が独立してその基により表されることに留意されたい。
【０２９５】
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えない限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、一実施形態では原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基により芳香族部分の２つの水素が置き換えられる場合、対応する部分的に不飽和の環により芳香環が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
【０２９６】
安定な化合物又は安定な構造とは、文脈中で該当する合成中間体又は治療剤として使用するのに十分に長い滞留時間を有する化合物を指す。
【０２９７】
「アルキル」は直鎖飽和脂肪族炭化水素基である。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ３０である（すなわち、アルキル鎖は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０炭素長であり得る）。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員の長さを有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ０〜Ｃｎアルキルが本明細書で別の基と併せて、例えば（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）のように使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルをアルキルで更に置換し、分岐アルキルを作製することができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。
【０２９８】
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る、各々が独立してシス又はトランスである１つ以上の炭素間二重結合を有する直鎖脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、脂肪酸と同様の長鎖中の二重結合は天然に一般に見られる立体化学を有する。非限定的な例はＣ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル（すなわち、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個又は３０個の炭素を有する）及びＣ２〜Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルをアルキルで更に置換し、分岐アルケニルを作製することができる。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。
【０２９９】
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ２〜Ｃ８アルキニル又はＣ１０〜Ｃ３０アルキニル（すなわち、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個又は３０個の炭素を有する）である。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルをアルキルで更に置換し、分岐アルキニルを作製することができる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。
【０３００】
「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１〜８、炭素部分１〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン又はＣ１〜Ｃ２アルキレンであり得る。
【０３０１】
「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり得る。
【０３０２】
「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり得る。
【０３０３】
「アルケニルアルキニル」は一実施形態では、少なくとも１つの炭素間二重結合と少なくとも１つの炭素間三重結合とを有する二価炭化水素である。二価炭化水素が超原子価を生じず、例えば−Ｃ＝Ｃ≡Ｃ−Ｃ又は−Ｃ≡Ｃ≡Ｃ−Ｃを含む炭化水素であり、安定している必要があることが当業者には認識される。アルケニルアルキニルは例えば、４〜８炭素部分、４〜６炭素部分又は指定数の炭素原子、例えばＣ４〜Ｃ６アルケニルアルキニルであり得る。
【０３０４】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。
【０３０５】
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。
【０３０６】
「アミド」又は「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは結合する窒素とともにＣ３〜Ｃ７複素環式環を形成していてもよい）である。一実施形態では、Ｒａ及びＲｂ基は各々独立して上記のように任意に置換される。
【０３０７】
「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。炭素環式基は、典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する２つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換される。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。別の実施形態では、炭素環はケージ炭素環式基を含む。一実施形態では、炭素環は架橋炭素環式基を含む。ケージ炭素環式基の例はアダマンタンである。架橋炭素環式基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）が挙げられる。一実施形態では、ケージ炭素環式基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、架橋炭素環式基は上記のように任意に置換される。
【０３０８】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
【０３０９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのいずれかを示す。
【０３１０】
「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は１つ〜３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６〜約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素の原子又は基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ、Ｂ、及びＳから独立して選択される任意に１個又は２個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の飽和環式基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、アリール基としては、例えば任意に置換され得るジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、イソインドリン−１−オン及びインドリン−２−オンが挙げられる。
【０３１１】
「複素環（"heterocycle," or "heterocyclic ring"）」という用語は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、ケイ素、ホウ素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が独立して上記の１つ以上の置換基で任意に置換された３個〜約１２個、より典型的には３個、５個、６個、７個〜１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指す。複素環は３〜７の環員（２個〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は５〜１０の環員（４個〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。
【０３１２】
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式、二環式若しくは多環式の芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員、６員若しくは７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個、６個又は７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は８員〜１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員、６員又は７員芳香環が第２の芳香環又は非芳香環に縮合した８個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
「ヘテロシクロアルキル」は飽和環基である。これは例えばＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には３個〜約８個の環原子又は４個〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。
【０３１４】
「エステラーゼ」という用語は、エステルの加水分解を触媒する酵素を指す。本明細書で使用される場合、エステラーゼは本明細書に記載のプロスタグランジンの加水分解を触媒することができる。或る特定の例では、エステラーゼはプロスタグランジンのアミド結合の加水分解を触媒することができる酵素を含む。
【０３１５】
「投薬形態」は活性剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、バッカル投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
【０３１６】
「医薬組成物」は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ若しくは式Ｘの化合物又は塩等の少なくとも１つの活性剤と、薬学的に許容可能な担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
【０３１７】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態の化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。
【０３１８】
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から調製される塩が挙げられる。
【０３１９】
更なる非限定的な塩の例として、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、粘液酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マロン酸、マンデル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、パルミチン酸、ピログルタミン酸、セバシン酸、チオシアン酸、及びウンデシレン酸が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【０３２０】
「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
【０３２１】
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は通例ヒトであるが、より一般には哺乳動物であり得る。代替的な実施形態では、これは例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合がある。
【０３２２】
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は宿主、通例ヒトにおいて本明細書に記載の障害のいずれかを治療する、又は本明細書に記載の任意の生理学的若しくは病理学的障害と関連する根本原因若しくは症状を制御若しくは改善する生物学的効果をもたらす化合物の活性形態を意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ生成の条件を調整する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。本発明の或る特定の態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの親薬物の放出を遅くするために少なくとも１つの疎水性基を親薬物に共有結合させる。
【０３２３】
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に、選択される障害、通例は眼障害の症状の改善等の治療上の利益をもたらすのに効果的な量を意味する。或る特定の態様では、障害は緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経の再生／修復等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症である。
【０３２４】
「ｙ−リノレン酸」はγ−リノレン酸である。
【０３２５】
「ポリマー」という用語は本明細書で使用される場合、オリゴマーを含む。
【０３２６】
ＩＩ．  活性化合物の詳細な説明
或る特定の実施形態では、本明細書でより詳細に記載されるように生分解性オリゴマーに共有結合的に連結した、例えばエタクリン酸、チモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール、又はベタキソロールの親油性モノプロドラッグである眼内送達用の化合物が提供される。
【０３２７】
様々な実施形態において、２つの生物活性化合物が眼併用療法のために（任意に生分解性リンカー（複数の場合もある）、例えば本明細書全体を通して、例えば「−−に連結される」と詳細に例示される連結エステル、アミド結合等を含む生分解性リンカーを用いて）共有結合的に連結される。幾つかの実施形態では、ビスプロドラッグは、制御送達のために生分解性マイクロ粒子又はナノ粒子等の生分解性ポリマー送達系中にある。
一実施形態では、エタクリン酸がβ遮断薬（例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、エタクリン酸が炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド又はドルゾラミド）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、エタクリン酸がα作動薬（例えば、ブリモニジン又はアプラクロニジン）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、エタクリン酸がＲｈｏ結合キナーゼ阻害剤（例えばＹ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ  ５０５６２７０、Ｋ−１１５又はファスジル）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、エタクリン酸が神経保護（neuroprotectant）ＤＬＫ阻害剤（例えばスニチニブ、ＳＲ８１６５、アキシチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、クリゾチニブ、トザセルチブ（Tozasertib）、レスタウルチニブ、フォレチニブ又はＴＡＥ−６８４）に共有結合的に連結される。本発明は、各々の組合せが個別に記載されるかのように、ビスプロドラッグ中での列挙される活性物質（actives）の各々と他の各々の列挙される活性物質との特定の組合せを含む（スペースの効率のためにのみ、そのように表記される）。
【０３２８】
また別の実施形態では、β遮断薬（例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）が炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド又はドルゾラミド）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、β遮断薬（例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）がα作動薬（例えば、ブリモニジン又はアプラクロニジン）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、β遮断薬（例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）がＲｈｏ結合キナーゼ阻害剤（例えばＹ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ  ５０５６２７０、Ｋ−１１５又はファスジル）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、β遮断薬（例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）が神経保護ＤＬＫ阻害剤（例えば、スニチニブ、ＳＲ８１６５、アキシチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、クリゾチニブ、トザセルチブ（Tozasertib）、レスタウルチニブ、フォレチニブ又はＴＡＥ−６８４）に共有結合的に連結される。代替的な実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、これらの実施形態のためにPireddu, et. al., Pyridylthiazole-based urease as inhibitors of Rho associated protein kinases (ROCK 1 and 2) Med. Chem. Comm. 2012, 3, 699、Patel, et al., Identification of novel ROCK inhibitors with anti-migratory and anti-invasive activities Oncogene (2014) 33, 550-555、Patel, et al, "RKI-1447 is a potent inhibitor of the Rho-Associated ROCK Kinase with anti-Invasive and Antitumor Activities in Breast Cancer" Cancer Research, online July 30, 2012, 5025-5033)に開示されるものから選択することができる。米国特許第９，２２１，８０８号及び同第９，４０９，８６８号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）も参照されたい。この場合も、本発明は、各々の組合せが個別に記載されるかのように、ビスプロドラッグ中での列挙される活性物質の各々と他の各々の列挙される活性物質との特定の組合せを含む（スペースの効率のためにのみ、そのように表記される）。
【０３２９】
特定の実施形態では、スニチニブが上記に挙げられるβ遮断薬の１つに共有結合的に連結される。別の実施形態では、スニチニブがエタクリン酸に共有結合的に連結される。この場合も、本発明は、各々の組合せが個別に記載されるかのように、ビスプロドラッグ中での列挙される活性物質の各々と他の各々の列挙される活性物質との特定の組合せを含む（スペースの効率のためにのみ、そのように表記される）。
【０３３０】
他の様々な実施形態において、眼療法のための本明細書に記載される生物活性化合物を（任意に本明細書全体を通して詳細に例示される連結エステル、アミド結合等を含む生分解性リンカー（複数の場合もある）を用いて）第２の同じ生物活性化合物に共有結合的に連結し、眼併用療法のための生分解性二量体を生じさせる。二量体はより親油性であるため、特にポリマー送達系内での、例えば眼の親水性の硝子体内液（intravitreal fluid）中に投与した場合の経時的な活性化合物の制御送達を向上させる。生分解性ポリマー組成物に用いられる生分解性リンカーにより二量体化することができる生物活性化合物としては、エタクリン酸、チモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール、又はベタキソロールが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物を生分解性リンカーにより二量体化する方法は、本明細書全体を通して例示される。
【０３３１】
本発明によると、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ又は式ＸＩＶ：
【化６５】
2021507883.tif 000073
2021507883.tif 000074
2021507883.tif 000075
の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物が提供される。式Ｉは、眼内で代謝されてエタクリン酸を生じることができる、エステル又はアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したエタクリン酸とみなされ得る。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ＰＬＡに結合したエタクリン酸であり、ＰＬＡが４単位又は６単位の長さである。式ＩＩ及び式ＩＩ’は、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤又はβ遮断薬に共有結合したエタクリン酸とみなされ得る。式ＩＩＩは、眼内で代謝されてチモロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したチモロールとみなされ得る。式ＩＶは、眼内で代謝されてカルテオロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したカルテオロールとみなされ得る。式ＩＶ’は、眼内で代謝されてレボブノロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したレボブノロールとみなされ得る。式Ｖは、眼内で代謝されてメチプラノロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したメチプラノロールとみなされ得る。式ＶＩは、眼内で代謝されてベタキソロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したベタキソロールとみなされ得る。式ＶＩＩは、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、β遮断薬又はエタクリン酸に共有結合したチモロールとみなされ得る。式ＶＩＩＩは、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、β遮断薬又はエタクリン酸に共有結合したカルテオロールとみなされ得る。式ＶＩＩ’は、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、β遮断薬又はエタクリン酸に共有結合したレボブノロールとみなされ得る。式ＩＸは、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、β遮断薬又はエタクリン酸に共有結合したメチプラノロールとみなされ得る。式Ｘは、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、β遮断薬又はエタクリン酸に共有結合したベタキソロールとみなされ得る。式ＸＩは、眼内で代謝されてドルゾラミドを生じることができる、エステル又はアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したドルゾラミドとみなされ得る。式ＸＩＩは、眼内で代謝されてブリンゾラミドを生じることができる、エステル又はアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したブリンゾラミドとみなされ得る。式ＸＩＩＩは、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、β遮断薬又はエタクリン酸に共有結合したドルゾラミドとみなされ得る。式ＸＩＶは、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介して炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、β遮断薬又はエタクリン酸に共有結合したブリンゾラミドとみなされ得る。式ＸＶ及び式ＸＶＩは、眼内で代謝されてスニチニブを生じることができる、エステル又はアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したスニチニブとみなされ得る。式ＸＶＩＩは、眼内で代謝されて両方の活性種を生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してエタクリン酸に共有結合したエタクリン酸とみなされ得る。一実施形態では、化合物は緑内障の治療であり、したがって緑内障治療を必要とする宿主を治療するために有効量として使用することができる。別の実施形態では、化合物は宿主、通例はヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療するために緑内障と関連するもの以外の機構を介して作用する。
【０３３２】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて利尿薬エタクリン酸を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’又は式ＸＶＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、エステル又はアミド修飾を切断してエタクリン酸を放出させることができる。
【化６６】
2021507883.tif 000076
【０３３３】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性β遮断薬を放出することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ又は式ＸＶＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、エステル連結を切断してチモロール、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール及びベタキソロールを放出させることができる。
【化６７】
2021507883.tif 000077
【０３３４】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性カルボン酸化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ又は式ＸＩＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はエステル修飾を切断して親遊離酸化合物を放出させることができる。
【化６８】
2021507883.tif 000078
【０３３５】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性イミダゾール化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ又は式ＸＩＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してブリモニジンを放出させることができる。
【化６９】
2021507883.tif 000079
【０３３６】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性スルホンアミド化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ又は式ＸＩＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド又はメタゾラミドを放出させることができる。
【化７０】
2021507883.tif 000080
【０３３７】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性スニチニブ誘導体及び活性カルボン酸又は活性スルホンアミド化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は式ＸＶＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、プロドラッグを切断して親スニチニブ誘導体を放出させることができる。活性スニチニブ誘導体は、活性ＲＴＫＩであることが文献中で実証されているフェノール化合物である（Kuchar, M., et al. (2012). "Radioiodinated Sunitinib as a potential radiotracer for imaging angiogenesis-radiosynthesis and first radiopharmacological evaluation of 5-[125I]Iodo-Sunitinib." Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2850-2855）。眼障害及び緑内障の治療のためのスニチニブの配合物がそれぞれ特許文献２８及び特許文献２９に記載されている。
【０３３８】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性ＤＬＫ阻害剤を放出することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ又は式ＸＩＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド結合を切断してクリゾチニブ、ＫＷ−２４４９、ピペリジノＤＬＫ阻害剤、又はトザセルチブ誘導体をそれぞれ放出させることができる。
【化７１】
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【０３３９】
市販のプロスタグランジンのアミド及びエステルは眼内でプロドラッグとして作用すると考えられ、エステル又はアミド形態が眼内で内因性眼酵素により加水分解され、親化合物が薬理活性物質である遊離酸として放出される。しかしながら、これはまた、潜在的に毒性かつ潜在的に刺激性の低分子脂肪族アルコール、例えばイソブタノールを眼へと放出する。ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストを含む、現在使用されている殆どの薬物は眼内圧の低減に効果的である一方で、顕著なレベルの眼刺激を一部の患者において引き起こす恐れがある。
【０３４０】
上述の点に加えて、プロスタグランジンのイソプロピルエステル、例えばラタノプロスト及びフルプロステノールは高粘性のガラス状の油であり、取扱い及び点眼液への配合が困難な可能性がある。加えて、これらの化合物は潜在的に毒性の処理溶媒が残留する傾向があり得る。プロスタグランジンの高級アルキルエステル又はアミドは取扱いがより容易であり、加水分解時にアルコール又はアミンの刺激物として放出され得ない。
【０３４１】
プロスタグランジン自体、特に現在市場に出ているタイプの天然及び合成プロスタグランジンにより引き起こされる刺激に加えて、点眼液に通例使用される保存料が集団の一定の割合で潜在的に刺激を生じることが知られている。このため、プロスタグランジンは緑内障の治療にとって強力な治療剤の重要な群であることにも関わらず、これらの薬物の望ましくない副作用、特に眼の刺激及び炎症のために患者への使用が限定され、これらの薬物の使用からの患者の離脱と関連し得る。本明細書で開示されるプロスタグランジンの高級アルキルエステル及びアミドは、治療上効果的でありながら患者に対する刺激性がより低い可能性がある。
【０３４２】
別の開示される発明は、チモロールを、それを必要とする患者に制御投与する方法であって、マイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、チモロールプロドラッグを含有するマイクロ粒子が、体温にてｐＨ６〜８の水溶液中で、少なくとも１００日間にわたるチモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物（すなわち、親チモロールに向かう過程でのチモロールのプロドラッグの分解生成物）に対するモル比で少なくとも６０％のチモロール自体の実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す、方法である。或る特定の実施形態では、水溶液は緩衝溶液、例えばリン酸緩衝溶液である。他の実施形態では、少なくとも１００日間、１１０日間若しくは更には１２０日間、又はそれ以上にわたってチモロールのプロドラッグ又はその中間代謝産物に対するモル比で少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又はそれ以上の親チモロール自体の実質的に一貫した放出を見ることができる。「全薬物」という用語は本明細書で使用される場合、最終的に親チモロールへと分解するチモロールプロドラッグ及び中間代謝産物の両方を指す。これは、チモロールのプロドラッグがエステル及び／又はアミド結合等の代謝的又は加水分解的に切断することができる複数の不安定な結合を有する場合に起こり得る。チモロールプロドラッグの例は、例えばグリコール酸及び／又は乳酸部分を有するチモロールプロドラッグである。幾つかの実施形態では、チモロールのプロドラッグは、チモロール−Ｎ−グリコール酸を含有するプロドラッグ、チモロール−Ｏ−グリコール酸を含有するプロドラッグ、チモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸を含有するプロドラッグ、チモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−Ｏ−アセチル、チモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−Ｏ−（ＰＬＡ）４−アセチルであるか、又は例えば、プロドラッグは、エステルを含有するプロドラッグ若しくはアミドを含有するプロドラッグである。
【０３４３】
驚くべきことに、本明細書に記載の選択されるチモロールプロドラッグマイクロ粒子が少なくとも２ヶ月、３ヶ月又は４ヶ月にわたってｉｎ  ｖｉｔｒｏで実質的に線形の放出速度を示し、親薬物放出と全薬物（すなわち、チモロールプロドラッグ、及び親チモロールに向かう過程でのプロドラッグの中間代謝分解生成物）放出との間の相関が高いことが発見された。言い換えると、チモロールプロドラッグを含むマイクロ粒子は、高モル百分率の活性化合物チモロールを一貫して送達することが可能であり、これは療法に有利である。
【０３４４】
非限定的な実施形態では、実施例１４で論考され、図２２に示されるように、化合物５０が、かかる特性を有するチモロールプロドラッグの一例である。同様の化学構造を有する他のチモロールプロドラッグ（例えば、実施例１４に示される）が、高度の一貫した親チモロール放出と併せて少なくとも２ヶ月間、３ヶ月間又は４ヶ月間の放出による実質的に線形の動態を示さないことから、これは予期せぬことである。例えば、化合物５１がポリマー分岐上に２つのＰＬＡ単位を有し、化合物５０が４つのＰＬＡ単位を有するという点でのみ化合物５０と異なる化合物５１は、線形の４ヶ月間の放出を示さない。化合物５１はまた、全薬物放出と親チモロール放出との間の相関が高い動態を示さない（図２４）。
【化７２】
2021507883.tif 000082
【０３４５】
或る特定の実施形態では、プロドラッグは、２つのポリマー、例えば（ｉ）本明細書に記載されるＰＬＧＡポリマー又はＰＬＡポリマー、及び（ｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドであるマイクロ粒子又はナノ粒子中で送達される。別の実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、例えば（ｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＡポリマー、及び（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧのコポリマー等の３つのポリマーのブレンドである。付加的な実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、（ｉ）ＰＬＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉｉ）（ｉｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの比率を有するＰＬＧＡポリマー、並びに（ｉｖ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドである。所望の治療効果を達成する、ＰＬＧＡ中のラクチド及びグリコリドの任意の比率を用いることができる。或る特定の例示的な非限定的な実施形態では、記載のポリマーブレンド中のＰＬＡ対ＰＬＧＡの重量比は７７／２２、６９／３０、４９／５０、５４／４５、５９／４０、６４／３５、６９／３０、７４／２５、７９／２０、８４／１５、８９／１０、９４／５又は９９／１である。或る特定の実施形態では、プロドラッグは、化合物５０である。
【０３４６】
一実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態をｐＨ４〜１０の水溶液中で測定する。一実施形態では、ｐＨは４〜８である。一実施形態では、ｐＨは６〜８又は約６〜７である。一実施形態では、ｐＨは８〜１０である。一実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出動態を体温、すなわち３５℃〜４０℃、例えば約３６℃、３７℃、３８℃又は３９℃で測定する。一実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出動態を約３７℃で測定する。一実施形態では、水溶液は緩衝生理食塩水である。一実施形態では、水溶液はリン酸緩衝生理食塩水である。
【０３４７】
一実施形態では、本明細書に記載の条件下でのマイクロ粒子からの１００日間にわたる親チモロール及び／又はチモロールのプロドラッグのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、実質的に線形である。一実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも１００日間にわたる全薬物（すなわち、最終的に親チモロールへと分解するチモロールプロドラッグ及び中間代謝産物の両方）に対するモル比で少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％のチモロールの実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す。一実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも１００日間、少なくとも１１０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１２５日間、少なくとも１３０日間、少なくとも１３５日間又は少なくとも１４０日間にわたって全薬物に対するモル比で少なくとも６０％のチモロールの実質的に一貫した放出というｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を示す。
【０３４８】
或る特定の実施形態では、チモロールプロドラッグは、２つのポリマー、例えば（ｉ）本明細書に記載されるＰＬＧＡポリマー又はＰＬＡポリマー、及び（ｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドであるマイクロ粒子中で送達される。別の実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、例えば（ｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＡポリマー、及び（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧのコポリマー等の３つのポリマーのブレンドである。付加的な実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、（ｉ）ＰＬＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉｉ）（ｉｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの比率を有するＰＬＧＡポリマー、並びに（ｉｖ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドである。所望の治療効果を達成する、ＰＬＧＡ中のラクチド及びグリコリドの任意の比率を用いることができる。或る特定の例示的な非限定的な実施形態では、記載のポリマーブレンド中のＰＬＡ対ＰＬＧＡの重量比は７７／２２、６９／３０、４９／５０、５４／４５、５９／４０、６４／３５、６９／３０、７４／２５、７９／２０、８４／１５、８９／１０、９４／５又は９９／１である。或る特定の実施形態では、３つのポリマーのブレンドは、（ｉ）ＰＬＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡ、（ｉｉｉ）（ｉｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの比率を有するＰＬＧＡを含み、重量比は７４／２０／５（重量基準）、６９／２０／１０（重量基準）、６９／２５／５（重量基準）又は６４／２０／１５（重量基準）である。或る特定の実施形態では、（ｉｉ）中のＰＬＧＡは８５／１５、７５／２５又は５０／５０のラクチド対グリコリド比を有する。或る特定の実施形態では、（ｉｉｉ）中のＰＬＧＡは８５／１５、７５／２５又は５０／５０のラクチド対グリコリド比を有する。
【０３４９】
或る特定の態様では、チモロールプロドラッグは、（ｉ）ＰＬＧＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ又は（ｉｉ）ＰＬＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡを含むが、これらに限定されないＰＬＧＡ又はＰＬＡ及びＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達することができる。或る特定の態様では、チモロールプロドラッグは、（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ／ＰＬＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達することができる。或る特定の実施形態では、ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含むＰＬＡ、ＰＬＧＡ又はＰＬＡ／ＰＧＡのブレンドは、およそ約０．５重量％〜約１０重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約５重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約４重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約３重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約１．０重量％〜約３．０重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約１０％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約５％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ又は約０．１％〜約２％のＰＥＧ−ＰＬＧＡを含有する。
【０３５０】
或る特定の非限定的な実施形態では、記載の２つのポリマーブレンド中のＰＬＧＡ対ＰＥＧ−ＰＬＧＡの重量比（％）は約４０／１、４５／１、５０／１、５５／１、６０／１、６５／１、７０／１、７５／１、８０／１、８５／１、９０／１、９５／１、９６／１、９７／１、９８／１、９９／１である。ＰＬＧＡを酸又はエステルでキャップすることができる。非限定的な態様では、チモロールプロドラッグは、ＰＬＧＡ７５：２５  ４Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ８５：１５  ５Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５  ６Ｅ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、又はＰＬＧＡ５０：５０  ２Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０の２つのポリマーのブレンド中で送達することができる。
【０３５１】
或る特定の非限定的な実施形態では、記載のポリマーブレンド中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの重量比（％）は約４０／１、４５／１、５０／１、５５／１、６０／１、６５／１、７０／１、７５／１、８０／１、８５／１、９０／１、９５／１、９６／１、９７／１、９８／１、９９／１である。ＰＬＡは酸でキャップされ得るか、又はエステルでキャップされ得る。或る特定の態様では、ＰＬＡはＰＬＡ  ４．５Ａである。非限定的な態様では、チモロールプロドラッグ薬物は、ＰＬＡ  ４．５Ａ＋１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達される。ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＥＧセグメントは、例えば非限定的な実施形態では、少なくとも約１ｋＤａ、２ｋＤａ、３ｋＤａ、４ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ、９ｋＤａ若しくは１０ｋＤａ、通例１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ若しくは５０ｋＤａ以下、又は幾つかの実施形態では、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ若しくは９ｋＤａの分子量を有し得る。或る特定の実施形態では、ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＥＧセグメントは、約３ｋＤａ〜約７ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約７ｋＤａの分子量を有する。ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＬＧＡセグメントの非限定的な例は、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５又はＰＬＧＡ８５：１５である。一実施形態では、ＰＥＧ−ＰＬＧＡセグメントは、ＰＥＧ（５ｋＤａ）−ＰＬＧＡ５０：５０である。
【０３５２】
チモロールプロドラッグをＰＬＧＡ＋ＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達する場合、所望の治療効果を達成する、ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド及びグリコリドの任意の比率を用いることができる。ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド／グリコリドの比率の非限定的な例示的な実施形態は約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０又は９５／５である。一実施形態では、ＰＬＧＡはブロックコポリマー、例えばジブロック、トリブロック、マルチブロック又は星状ブロックである。一実施形態では、ＰＬＧＡはランダムコポリマーである。或る特定の態様では、ＰＬＧＡはＰＬＧＡ７５：２５  ４Ａ、ＰＬＧＡ８５：１５  ５Ａ、ＰＬＧＡ７５：２５  ６Ｅ又はＰＬＧＡ５０：５０  ２Ａである。
【０３５３】
特定の実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は６４％のＰＬＡ、２０％のＰＬＧＡ  ８５１５、１５％のＰＬＧＡ及び１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。特定の実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は７７％のＰＬＡ、２２％のＰＬＧＡ  ８５１５及び１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。特定の実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は、９９％のＰＬＡ及び１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。
【０３５４】
一実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は、１０μｍ〜６０μｍの平均直径を有する。一実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は、２０μｍ〜５０μｍの平均直径を有する。一実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は、３０μｍ〜４０μｍの平均直径を有する。一実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は、２５μｍ〜３５μｍの平均直径を有する。一実施形態では、ポリマーマイクロ粒子は、２０μｍ〜４０μｍの平均直径を有する。
【０３５５】
一実施形態では、放出速度を１００日間にわたって少なくとも３日に１回、少なくとも５日に１回、少なくとも７日に１回又は少なくとも１０日に１回アッセイする。一実施形態では、放出速度を２日に１回アッセイする。好ましい実施形態では、放出速度を７日に１回アッセイする。
【０３５６】
一実施形態では、ポリマーマイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグは、化合物５０又は化合物５２：
【化７３】
2021507883.tif 000083
である。
【０３５７】
代替的な実施形態では、ポリマーマイクロ粒子中のチモロールのプロドラッグは化合物５１、化合物５３、化合物５４、化合物５５又は化合物５６である。
【化７４】
2021507883.tif 000084
【０３５８】
ＩＩＩ．  医薬製剤
一実施形態は、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。或る特定の実施形態では、組成物は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は式ＸＶＩの化合物を薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含む。一実施形態では、組成物は眼障害又は眼疾患の治療のための医薬組成物である。組成物を用いて治療可能である非限定的な例示的な眼障害又は疾患としては、加齢黄斑変性、アルカリ浸食性（alkaline erosive）角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ブドウ膜炎、結膜炎、コンタクトレンズ誘発性角結膜炎、角膜剥離、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ疾患、萎縮型加齢黄斑変性、地図状萎縮、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、フックスジストロフィー、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎（keratoconjunctiva sicca）、角結膜炎炎症性疾患、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図−点−指紋状ジストロフィー、壊死性角膜炎、網膜、ブドウ膜又は角膜を侵す血管新生疾患、例えば血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除及び水晶体切除の併用後に生じる血管新生、視神経の血管新生、及び眼の穿通又は打撲性（contusive）眼損傷に起因する血管新生、神経麻痺性角膜炎、非感染性ブドウ膜炎、眼ヘルペス、眼リンパ腫、眼酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、全ブドウ膜炎、乳頭炎、扁平部炎、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後部ブドウ膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞、網膜剥離、網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺眼症、ブドウ膜炎、春季結膜炎、ビタミンＡ不足誘発性角膜軟化症、硝子体炎、並びに滲出型加齢黄斑変性が挙げられる。
【０３５９】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ若しくは式ＸＶＩ、又はその塩は、眼内送達について既知の任意の方法によって送達することができる。方法としては、従来のもの（溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、インサート及びゲル）；小胞（リポソーム、ニオソーム、ディスコーム及びファーマコソーム）、微粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子）、先端材料（強膜プラグ、遺伝子送達、ｓｉＲＮＡ及び幹細胞）；及び制御放出系（インプラント、ヒドロゲル、デンドリマー、イオン導入、コラーゲンシールド、ポリマー溶液、治療用コンタクトレンズ、シクロデキストリン担体、マイクロニードル及びマイクロエマルション）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６０】
或る特定の態様では、以下のものを含むが、これらに限定されない送達系が使用される：ｉ）分解性ポリマー組成物；ｉｉ）非分解性ポリマー組成物；（ｉｉｉ）ヒドロゲルを含むゲル；（ｉｖ）デポー剤；（ｖ）コアを含有する粒子；ｖｉ）表面コーティング粒子；ｖｉｉ）多層ポリマー粒子、又は非ポリマー粒子、又は混合ポリマー及び非ポリマー粒子；ｖｉｉｉ）ポリマーブレンド、及び／又はｉｘ）粒子の表面上にコーティングを有する粒子。ポリマーは例えば、疎水性領域を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約２ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約３ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約４ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約５ｋＤａの分子量を有する。或る特定の実施形態では、コポリマー又はポリマーブレンドの最大５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は更には９５％以上が疎水性ポリマー又はポリマーセグメントからなる。幾つかの実施形態では、ポリマー材料が最大２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は１０％以上の親水性ポリマーを含む。一実施形態では、疎水性ポリマーはＰＬＧＡを含む乳酸又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーである。一実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。或る特定の実施形態では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）等のトリブロックポリマーを使用する。薬物送達系が、例えば眼区画への注射による患者の眼区画への投与に好適であり得る。幾つかの実施形態では、コアは生体適合性ポリマーを含む。本明細書で使用される場合、文脈上他の指示のない限り、「薬物送達系」、「担体」及び「粒子組成物」は全て区別なく使用され得る。典型的な実施形態では、この送達系を眼内送達に使用する。
【０３６１】
薬物送達系中の粒子は、所望の結果を達成する任意の所望のサイズであり得る。適切な粒径は、本明細書で開示される教示を考慮して当業者が理解するように、投与方法、薬物送達系が投与される眼区画、用いられる治療剤及び治療すべき眼障害に基づいて変動し得る。例えば、幾つかの実施形態では、粒子は少なくとも約１ｎｍ又は約１ｎｍ〜約５０ミクロンの直径を有する。粒子は例えば、約１ｎｍ〜約１５ミクロン、１６ミクロン、１７ミクロン、１８ミクロン、１９ミクロン、２ミクロン、２１ミクロン、２２ミクロン、２３ミクロン、２４ミクロン、２５ミクロン、２６ミクロン、２７ミクロン、２８ミクロン、２９ミクロン若しくは３０ミクロン、又は約１０ｎｍ〜約３０ミクロン、３５ミクロン、４０ミクロン、４５ミクロン若しくは５０ミクロン未満、又は約１０ｎｍ〜約２８ミクロン未満、約１ｎｍ〜約５ミクロン、約１ｎｍ未満、約１ｎｍ〜約３ミクロン、又は約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、又は約２５ｎｍ〜約７５ｎｍ、又は約２０ｎｍ〜約３０ｎｍ未満、又は約１００ｎｍ〜約３００ｎｍの直径を有していてもよい。幾つかの実施形態では、平均粒径は最大約１ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、５０ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、３５０ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ又はそれ以上であり得る。幾つかの実施形態では、粒径は約１００ミクロン以下、約５０ミクロン以下、約３０ミクロン以下、約１０ミクロン以下、約６ミクロン以下、約５ミクロン以下、約３ミクロン以下、約１０００ｎｍ以下、約８００ｎｍ以下、約６００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下又は約１００ｎｍ以下であり得る。幾つかの実施形態では、粒子はナノ粒子又はマイクロ粒子であり得る。幾つかの実施形態では、薬物送達系は複数のサイズの粒子を含有し得る。粒子は全てナノ粒子、全てマイクロ粒子、又はナノ粒子とマイクロ粒子との組合せであり得る。
【０３６２】
ポリマー送達組成物中で活性物質を送達する場合、活性物質は均一に、不均一に、又はポリマーコーティングされたコア若しくは裸のコーティングされていないコアを含む多層組成物の１つ以上のポリマー層中に分散させることができる。
【０３６３】
幾つかの実施形態では、薬物送達系はコアを含む粒子を含む。幾つかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は式ＸＶＩの化合物は好適な量、例えばコアの少なくとも約１重量（ｗｔ）％、少なくとも約５ｗｔ％、少なくとも約１０ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約５０ｗｔ％、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約８５ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、少なくとも約９５ｗｔ％又は少なくとも約９９ｗｔ％の量でコア中に存在し得る。一実施形態では、コアは１００ｗｔ％の医薬品から形成される。場合によっては、医薬品は約１００ｗｔ％以下、約９０ｗｔ％以下、約８０ｗｔ％以下、約７０ｗｔ％以下、約６０ｗｔ％以下、約５０ｗｔ％以下、約４０ｗｔ％以下、約３０ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下又はに約１ｗｔ％以下の量でコア中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約８０ｗｔ％かつ約１００ｗｔ％以下の量で存在する）。他の範囲も可能である。
【０３６４】
コア粒子が比較的多量の医薬品（例えば、コア粒子の少なくとも約５０ｗｔ％）を含む実施形態では、コア粒子は概して、作用物質のポリマー担体へのカプセル化により形成される粒子と比較して医薬品の担持が増大する。より高い薬物担持は所望の効果を達成するために必要とされる粒子の数を、ポリマー担体を含有する粒子の使用と比較して少なくし得ることを意味するため、このことは薬物送達用途にとって利点となる。
【０３６５】
幾つかの実施形態では、コアは比較的低い水溶解度（すなわち、任意に１つ以上の緩衝液を含む水への溶解度）及び／又は固体材料を表面改質剤でコーティングする溶液への比較的低い溶解度を有する固体材料から形成される。例えば、固体材料は２５℃で約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又はコーティング溶液への溶解度）を有し得る。幾つかの実施形態では、固体材料は少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解度（又はコーティング溶液への溶解度）を有し得る。上述の範囲の組合せが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬかつ約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度又はコーティング溶液への溶解度）。他の範囲も可能である。固体材料は、ｐＨ範囲の任意の点（例えば、ｐＨ１〜ｐＨ１４）でこれら又は他の範囲の水溶解度を有し得る。
【０３６６】
幾つかの実施形態では、コアは、米国薬局方協会により分類される溶解度の範囲、例えば極めて溶けやすい（very soluble）：１０００ｍｇ／ｍＬ超；溶けやすい（freely soluble）：１００ｍｇ／ｍＬ〜１０００ｍｇ／ｍＬ；やや溶けやすい（soluble）：３３ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；やや溶けにくい（sparingly soluble）：１０ｍｇ／ｍＬ〜３３ｍｇ／ｍＬ；溶けにくい（slightly soluble）：１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ；極めて溶けにくい（very slightly soluble）：０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ；及び殆ど溶けない（practically insoluble）：０．１ｍｇ／ｍＬ未満の１つに含まれる材料から形成され得る。
【０３６７】
コアは疎水性であっても又は親水性であってもよいが、本明細書に記載の多くの実施形態では、コアは実質的に疎水性である。「疎水性」及び「親水性」には当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられ、当業者により理解されるように、本明細書の多くの例では相対的な用語である。材料の相対的疎水性及び親水性は、例えば接触角ゴニオメーター等の機器及びコア材料の充填粉末を使用して、測定対象の物質の平面に対する水滴の接触角を測定することによって決定することができる。
【０３６８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載のコア粒子は、１つ以上の安定剤／表面改質剤の存在下での固体材料（例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は式ＸＶＩの化合物）のナノ粉砕（nanomilling）によって作製することができる。固体材料の小粒子は、液体溶液中で集塊又は凝集することなく粒子の懸濁液を安定化するために、特に粒子の表面上に１つ以上の安定剤／表面改質剤の存在を必要とし得る。このような幾つかの実施形態では、安定剤が表面改質剤として作用し、粒子上にコーティングを形成し得る。
【０３６９】
湿式粉砕プロセスでは、粉砕は、１つ以上の安定剤（例えば、表面改質剤）、摩砕媒体、粉砕される固体（例えば、固体医薬品）及び溶媒を含有する分散液（例えば、水分散液）中で行うことができる。任意の好適な量の安定剤／表面改質剤が溶媒中に含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、安定剤／表面改質剤は、溶媒の少なくとも約０．００１％（容量に対するｗｔ％又は重量％（ｗ：ｖ））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約８０％の量で溶媒中に存在し得る。場合によっては、安定剤は約１００％の量で溶媒中に存在し得る（例えば、安定剤／表面改質剤が溶媒である場合）。他の実施形態では、安定剤は溶媒の約１００％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下又は約１％以下の量で溶媒中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、溶媒の約５％以下かつ少なくとも約１％の量）。他の範囲も可能である。選ばれる特定の範囲が、粘液を透過する粒子の能力に影響を及ぼし得る因子、例えば粒子表面上の安定剤／表面改質剤のコーティングの安定性、粒子上の安定剤／表面改質剤のコーティングの平均厚さ、粒子上の安定剤／表面改質剤の配向、粒子上の安定剤／表面改質剤の密度、安定剤／薬物比、薬物濃度、形成される粒子のサイズ及び多分散性、並びに形成される粒子の形態に影響を与える可能性がある。
【０３７０】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は式ＸＶＩ（又はそれらの塩）の化合物は溶媒中に任意の好適な量で存在し得る。幾つかの実施形態では、医薬品（又はその塩）は、溶媒の少なくとも約０．００１％（容量に対するｗｔ％又は重量％（ｗ：ｖ））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約８０％の量で存在する。場合によっては、医薬品（又はその塩）は溶媒の約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下又は約１％以下の量で溶媒中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、溶媒の約２０％以下かつ少なくとも約１％の量）。幾つかの実施形態では、医薬品は上記の範囲（但しｗ：ｖ）で存在する。
【０３７１】
溶媒中の医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率も変動し得る。幾つかの実施形態では、医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率は、少なくとも０．００１：１（重量比、モル比又はｗ：ｖ比）、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１又は少なくとも５００：１であり得る。場合によっては、医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率は１０００：１（重量比又はモル比）以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下又は０．１：１以下であり得る。
【０３７２】
上記に参照された範囲の組合せが可能である（例えば、少なくとも５：１かつ５０：１以下の比率）。他の範囲も可能である。
【０３７３】
安定剤／表面改質剤は、例えばポリマー又は界面活性剤であり得る。ポリマーの例は、下記により詳細に記載されるようなコーティングへの使用に好適なポリマーである。界面活性剤の非限定的な例としては、Ｌ−ａ−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ種子油が挙げられる。上述の化合物の誘導体も可能である。上述の化合物及び本明細書に記載の他のものの組合せを、本発明の粒子中に表面改質剤として使用することもできる。本明細書に記載のように、幾つかの実施形態では、表面改質剤は安定剤、界面活性剤及び／又は乳化剤として作用し得る。幾つかの実施形態では、表面改質剤は粘液中での粒子輸送を補助し得る。
【０３７４】
幾つかの実施形態では、粉砕に使用される安定剤が粒子を粘液透過性にするコーティングを粒子表面上に形成し、他の実施形態では、粒子が形成された後に安定剤を１つ以上の他の表面改質剤に交換することができることを理解されたい。例えば、或る方法では、第１の安定剤／表面改質剤が粉砕プロセス中に使用され、コア粒子の表面をコーティングし、次いで第１の安定剤／表面改質剤の全て又は一部を第２の安定剤／表面改質剤に交換し、コア粒子表面の全て又は一部をコーティングすることができる。場合によっては、第２の安定剤／表面改質剤は第１の安定剤／表面改質剤よりも粒子を粘液透過性にすることができる。幾つかの実施形態では、複数の表面改質剤を含むコーティングを有するコア粒子を形成することができる。
【０３７５】
他の実施形態では、コア粒子は沈殿法により形成することができる。沈殿法（例えば、ミクロ沈殿（microprecipitation）法、ナノ沈殿（nanoprecipitation）法）は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は式ＸＶＩの化合物と溶媒とを含む第１の溶液を形成することを含み得るが、材料は溶媒に実質的に溶解性である。溶液を材料が実質的に不溶性である別の溶媒を含む第２の溶液に添加し、それにより材料を含む複数の粒子を形成することができる。場合によっては、１つ以上の表面改質剤、界面活性剤、材料及び／又は生物活性剤が第１及び／又は第２の溶液中に存在し得る。コーティングはコアを沈殿させるプロセス中に形成され得る（例えば、沈殿及びコーティング工程を実質的に同時に行うことができる）。他の実施形態では、粒子は初めに沈殿法を用いて形成され、続いて表面改質剤による粒子のコーティングを行う。
【０３７６】
幾つかの実施形態では、沈殿法を用いて式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は式ＸＶＩの化合物の塩の粒子（例えば、ナノ結晶）を形成することができる。概して、沈殿法はコアとして使用される材料を溶媒に溶解させ、これを次いで賦形剤を含む又は含まない混和性の貧溶媒に添加して、コア粒子を形成することを含む。この技法は、水溶液に溶解性の医薬品（例えば、比較的高い水溶解性を有する作用物質）の粒子の調製に有用であり得る。幾つかの実施形態では、１つ以上の荷電又はイオン性基を有する医薬品を対イオン（例えば、カチオン又はアニオン）と相互作用させ、錯塩を形成することができる。
【０３７７】
本明細書に記載のように、幾つかの実施形態では、コア粒子を形成する方法は、ナノ粉砕、並びに粒子上にコーティングを形成すること及び粒子を粘液透過性にすることの両方に好適な安定剤を選ぶことを含む。例えば、下記により詳細に記載されるように、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ１２７の存在下でのピレンのナノ粉砕により作製されるモデル化合物ピレンの２００ｎｍ〜５００ｎｍのナノ粒子が、確立されているポリマーベースのＭＰＰと同じ速度で生理学的粘液サンプルに透過することができる粒子を生じることが実証されている。興味深いことに、下記により詳細に記載されるように、試験した安定剤／表面改質剤のごく一部しかナノ粉砕、及び粒子を粘液透過性にする粒子上のコーティングの形成の両方に好適であるという基準に適合しないことが観察された。
【０３７８】
ＩＶ．  ポリマー送達材料の説明
薬物送達系の粒子は生体適合性ポリマーを含み得る。本明細書で使用される場合、「生体適合性ポリマー」という用語は、許容することができない副作用が患者に生じることなく患者に投与することができる任意のポリマーを包含する。
【０３７９】
生体適合性ポリマーの例としては、ポリスチレン；ポリ（ヒドロキシ酸）；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリアミド；ポリカーボネート；ポリアルキレン；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリアルキレングリコール；ポリ（エチレングリコール）；ポリアルキレンオキシド；ポリ（エチレンオキシド）；ポリアルキレンテレフタレート；ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；ポリビニルエステル；ポリハロゲン化ビニル；ポリ（塩化ビニル）；ポリビニルピロリドン；ポリシロキサン；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（酢酸ビニル）；ポリウレタン；ポリウレタンのコポリマー；誘導体化セルロース；アルキルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース；セルロースエーテル；セルロースエステル；ニトロセルロース；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース；ヒドロキシブチルメチルセルロース；セルロースアセテート；セルロースプロピオネート；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテートフタレート；カルボキシルエチルセルロース；セルローストリアセテート；セルロース硫酸ナトリウム塩；アクリル酸のポリマー；メタクリル酸；メタクリル酸のコポリマー；メタクリル酸の誘導体；ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（エチルメタクリレート）；ポリ（ブチルメタクリレート）；ポリ（イソブチルメタクリレート）；ポリ（ヘキシルメタクリレート）；ポリ（イソデシルメタクリレート）；ポリ（ラウリルメタクリレート）；ポリ（フェニルメタクリレート）；ポリ（メチルアクリレート）；ポリ（イソプロピルアクリレート）；ポリ（イソブチルアクリレート）；ポリ（オクタデシルアクリレート）；ポリ（酪酸）；ポリ（吉草酸）；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）のコポリマー；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）のブレンド；ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；ＨＥＭＡとアクリレートとのコポリマー；ＨＥＭＡとポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）とのコポリマー；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）；アクリレートポリマー／コポリマー；アクリレート／カルボキシルポリマー；アクリレートヒドロキシル及び／又はカルボキシルコポリマー；ポリカーボネート−ウレタンポリマー；シリコーン−ウレタンポリマー；エポキシポリマー；ニトロセルロース；ポリテトラメチレンエーテルグリコールウレタン；ポリメチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリエチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリプロピルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリブチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリメチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリエチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリプロピルアクリレート−２−ヒドロキシメタクリレートコポリマー；ポリブチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；コポリマーメチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリマー／コポリマー；アクリレートカルボキシル及び／又はヒドロキシコポリマー；オレフィンアクリル酸コポリマー；エチレンアクリル酸コポリマー；ポリアミドポリマー／コポリマー；ポリイミドポリマー／コポリマー；エチレン酢酸ビニルコポリマー；ポリカーボネートウレタン；シリコーンウレタン；ポリビニルピリジンコポリマー；ポリエーテルスルホン；ポリガラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）及びポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）；ポリジメチルシロキサン；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（オルトエステル）；ポリアミン；ポリエーテル；ポリエステル；ポリカーバメート；ポリ尿素；ポリイミド；ポリスルホン；ポリアセチレン；ポリエチレンイミン；ポリイソシアネート；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；ポリアクリロニトリル；ポリアリレート；並びに上述のいずれか２つ以上の組合せ、コポリマー及び／又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、粒子は疎水性材料及び少なくとも１つの生物活性剤を含む。或る特定の実施形態では、疎水性材料がポリマーの代わりに使用される。他の実施形態では、疎水性材料がポリマーに加えて使用される。
【０３８０】
本明細書に記載の活性化合物は相互貫入ポリマーネットワークを含むポリマー材料に物理的に混合しても、又はポリマー材料に共有結合させてもよい。
【０３８１】
線状、非線状又は線状マルチブロックポリマー又はコポリマーを、眼への送達に有用なナノ粒子、マイクロ粒子及びインプラント（例えばロッド、ディスク、ウエハ等）を形成するために使用することができる。ポリマーは、線状連結又は多価分岐点を介して共有結合的に接続し、少なくとも３つのポリマーセグメントを含有する非線状マルチブロックコポリマーを形成する１つ以上の疎水性ポリマーセグメント及び１つ以上の親水性ポリマーセグメントを含有し得る。ポリマーは、１つ以上のポリマーセグメントに共有結合的に付着した１つ以上の治療、予防又は診断薬を更に含有するコンジュゲートであってもよい。ポリマー−薬物コンジュゲートを用いることによって、より制御された薬物担持及び薬物放出プロファイルを有する粒子を形成することができる。加えて、溶解性薬物の濃度、ひいては毒性を最小限に抑えるようにコンジュゲートの溶解性を制御することができる。
【０３８２】
１つ以上の疎水性ポリマーセグメントは独立して、任意の生体適合性の疎水性ポリマー又はコポリマーであり得る。場合によっては、１つ以上の疎水性ポリマーセグメントも生分解性である。好適な疎水性ポリマーの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリカプロラクトン等のポリエステル、ポリセバシン酸無水物等のポリ無水物、及びそれらのコポリマーが挙げられる。或る特定の実施形態では、疎水性ポリマーはポリセバシン酸無水物等のポリ無水物、又はそれらのコポリマーである。１つ以上の親水性ポリマーセグメントは任意の親水性、生体適合性、非毒性のポリマー又はコポリマーであり得る。親水性ポリマーセグメントは例えば、ポリ（アルキレングリコール）、多糖、ポリ（ビニルアルコール）、ポリピロリドン、ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標））又はそれらのコポリマーであり得る。好ましい実施形態では、１つ以上の親水性ポリマーセグメントはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるか、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から構成される。
【０３８３】
特許文献２９及び特許文献２８が、本発明によって提供され、本明細書に更に記載されるＩＯＰ降下剤を送達するために本発明に使用することもできる或る特定のスニチニブ送達系を記載している。例えば、特許文献２９及び特許文献２８に用いられるものと同様の、ポリマースニチニブ薬物配合物を調製するプロセスを用いることができる：（ｉ）ＩＯＰ降下剤又はその塩を有機溶媒中に溶解又は分散させ、（ｉｉ）工程（ｉ）の溶液／分散液と、少なくとも約３００ｃＰｓ（又は場合によっては少なくとも約３５０ｃＰｓ、４００ｃＰｓ、５００ｃＰｓ、６００ｃＰｓ、７００ｃＰｓ若しくは８００ｃＰｓ、若しくはそれ以上）の粘度を有するポリマー溶液とを混合し、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の薬物ポリマー溶液／分散液と、任意に界面活性剤又は乳化剤を含む水溶液とを混合し、溶媒を含んだカプセル化マイクロ粒子を形成し、（ｉｖ）マイクロ粒子を単離する。薬物担持は作製方法及び使用する溶媒にも大きく影響を受ける。例えば、Ｓ／Ｏ／Ｗ一重エマルション法では、Ｏ／Ｗ一重エマルション法より高い担持が得られる。加えて、Ｗ／Ｏ／Ｗ二重エマルションは、より疎水性の低い塩形態の薬物担持を一重Ｏ／Ｗエマルションに対して顕著に改善することが示されている。連続相と分散相との比率は、粒子固化速度の調整によりカプセル化効率及び薬物担持を顕著に変更し得る。溶媒の蒸発によるポリマー固化の速度は、マイクロ粒子内の空隙率の程度に影響を及ぼす。大きなＣＰ：ＤＰ比はより迅速なポリマー沈殿、より低い空隙率、並びにより高いカプセル化効率及び薬物担持をもたらす。しかしながら、粒子調製時の溶媒の蒸発速度を減少させることも、高極性化合物の薬物担持の改善につながる可能性がある。有機相が蒸発すると、有機相内の高極性化合物が粒子の表面へと動き、カプセル化及び薬物担持の不良が生じる。温度又は撹拌速度を減少させることにより溶媒蒸発速度を減少させることで、高極性化合物のカプセル化効率及び薬物担持％を増大させることができる。本明細書に概説される活性化合物のいずれかを送達するために、これらの技術を当業者は用いることができる。
【０３８４】
米国特許第８，８８９，１９３号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６３２１号は例えば、（ｉ）生分解性ポリマーポリラクチド−コ−グリコリドを含むコアを含むマイクロ粒子と、（ｉｉ）マイクロ粒子と非共有結合的に会合したコアと会合したコーティング（ここで、コーティング分子は親水性領域及び疎水性領域を有し、親水性領域はポリエチレングリコールである）と、（ｉｉｉ）治療有効量の治療剤とを含む薬物送達系を、例えば眼の硝子体腔への硝子体内注射により眼に有効量投与することを含む、それを必要とする患者において眼障害を治療する方法を開示しており、この薬物送達系は少なくとも３ヶ月の期間にわたる治療剤の硝子体腔への持続放出をもたらし、眼の硝子体腔は粒子をコーティングしていない場合よりも少なくとも１０％低い炎症又は眼内圧を示す。或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は約５０ミクロン又は３０ミクロン以下であり得る。米国特許第８，８８９，１９３号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６３２１号に記載されている送達系を使用して、本明細書に記載の活性剤のいずれかを送達することができる。
【０３８５】
幾つかの実施形態では、薬物送達系は表面上にコーティングを有する粒子を含有し、コーティング分子は親水性領域と、任意に疎水性領域とを含む。
【０３８６】
薬物送達系はコーティングを含み得る。コーティングは、例えば結合、吸着又は錯体化により粒子の表面上に配置することができる。コーティングは粒子内に混ぜ合わせ又は分散させ、粒子の表面上に配置することもできる。
【０３８７】
均一又は不均一なポリマー又はポリマーコーティングは例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は同様の物質であり得る。コーティングは例えば、ビタミンＥ−ＰＥＧ  １ｋ又はビタミンＥ−ＰＥＧ  ５ｋ等であり得る。ビタミンＥ−ＰＥＧ  ５ｋは、粒子の表面上にＰＥＧの緻密なコーティングを与えるのに役立つことができる。コーティングはポリアルキレンオキシド、例えばポリオキシエチレン（ＰＥＯ）（本明細書でポリエチレングリコールとも称される）、又はポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）（本明細書でポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とも称される）から構成されるような非イオン性界面活性剤を含んでいても、２つ以上のアルキレンオキシドのコポリマーを含んでいてもよい。
【０３８８】
ポリマー又はコポリマーは例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーであり得る。
【０３８９】
幾つかの実施形態では、コーティングはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えばエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー（すなわち、ポロキサマー）を含み得る。本発明への使用に好適なポロキサマーの例としては、例えばポロキサマー１８８、２３７、３３８及び４０７が挙げられる。これらのポロキサマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）という商品名で市販されており（BASF，Mount Olive，N.J.から市販されている）、それぞれＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７に対応する。ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−６８に対応する）は、約７０００Ｄａ〜約１００００Ｄａ又は約８０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ又は約８４００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−８７に対応する）は、約６０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ又は約６５００Ｄａ〜約８０００Ｄａ又は約７７０００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１０８に対応する）は、約１２０００Ｄａ〜約１８０００Ｄａ又は約１３０００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１４６００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１２７に対応する）は、約Ｅ１０１Ｐ５６Ｅ１０１〜約Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６又は約Ｅ１０１Ｐ５６Ｅ１０１又は約Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６の比率でのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーであり、約１００００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１４０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１３０００Ｄａ又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有する。例えば、ポロキサマー又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーのＮＦ形態を使用することができる。
【０３９０】
幾つかの実施形態では、ポリマーは例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０５であり得る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３は、約３０００Ｄａ〜約６０００Ｄａ又は約４０００Ｄａ〜約６０００Ｄａ又は約４９５０Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０５は、約５０００Ｄａ〜約８０００Ｄａ又は約６０００Ｄａ〜約７０００Ｄａ又は約６５００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。
【０３９１】
幾つかの実施形態では、ポリマーは約９０００Ｄａ以上、約１００００Ｄａ以上、約１１０００Ｄａ以上又は約１２０００Ｄａ以上の平均分子量を有し得る。例示的な実施形態では、ポリマーは約１００００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１４０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１３０００Ｄａ又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５及びＦ−１２７から選択することができる。幾つかの実施形態では、ポリマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１２７であり得る。代表的な実施形態では、ポリマーは粒子と会合する。例えば、ポリマーは粒子に共有結合的に付着することができる。代表的な実施形態では、ポリマーは、選択されるポリマーに共有結合的に付着し、一般にＰＥＧ化粒子と称されるものを生じるポリエチレングリコールを含む。
【０３９２】
幾つかの実施形態では、コーティングはコア粒子と非共有結合的に会合する。この会合は、分子間力、双極子間相互作用、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、静電相互作用等を含む、２つの物質が互いに対して実質的に同じ位置にとどまることを可能にする分子間相互作用の任意の力又は機構により保持することができる。幾つかの実施形態では、コーティングは粒子に吸着する。代表的な実施形態によると、非共有結合コーティングは、例えば静電力又はファンデルワールス力により粒子との会合を促進する部分又はセグメントから構成され得る。幾つかの実施形態では、相互作用はコーティングの疎水性部分と粒子との間のものである。実施形態には、粒子に付着しているが、粒子とコーティングとの組合せの周囲の環境に対して親水性領域、例えばＰＥＧに富んだ領域を提示する粒子とコーティングとの組合せが含まれる。粒子とコーティングとの組合せは、親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を与えることができ、生物学的に不活性であり得る。
【０３９３】
本明細書で開示される組成物及び方法による使用に好適なポリマーは、疎水性領域及び親水性領域を有する分子で構成され得る。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、コーティングとして使用される場合、分子の疎水性領域は粒子の表面との吸着相互作用を形成することで、それとの非共有結合的会合を維持することが可能であり、親水性領域は周辺の水性であることが多い環境に対して配向すると考えられる。幾つかの実施形態では、親水性領域は、周辺環境中の物質との接着相互作用を回避する又は最小限に抑えることを特徴とする。コーティング中の好適な疎水性領域としては、例えば単独での又は互いに若しくは他の物質と組み合わせたＰＰＯ、ビタミンＥ等を挙げることができる。コーティング中の好適な親水性領域としては、例えば単独での又は互いに若しくは他の物質と組み合わせたＰＥＧ、ヘパリン、ヒドロゲルを形成するポリマー等を挙げることができる。
【０３９４】
本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約１．８ｋＤａ若しくは少なくとも約２ｋＤａ若しくは少なくとも約２．４ｋＤａ若しくは少なくとも約２．８ｋＤａ若しくは少なくとも約３．２ｋＤａ若しくは少なくとも約３．６ｋＤａ若しくは少なくとも約４．０ｋＤａ若しくは少なくとも約４．４ｋＤａ若しくは少なくとも約４．８ｋＤａ若しくは少なくとも約５．２ｋＤａ若しくは少なくとも５．６ｋＤａ若しくは少なくとも６．０ｋＤａ若しくは少なくとも６．４ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＰＯセグメント等の疎水性セグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティングは、約１．８ｋＤａ〜約１０ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約４．５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約３．５ｋＤａ又は約３ｋＤａ〜約５ｋＤａ又は約３ｋＤａ〜約６ｋＤａ又は約４ｋＤａ〜約６ｋＤａ又は約４ｋＤａ〜約７ｋＤａの分子量を有するＰＰＯセグメントを有し得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の疎水性領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。
【０３９５】
本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約１．８ｋＤａ若しくは少なくとも約２ｋＤａ若しくは少なくとも約２．４ｋＤａ若しくは少なくとも約２．８ｋＤａ若しくは少なくとも約３．２ｋＤａ若しくは少なくとも約３．６ｋＤａ若しくは少なくとも約４．０ｋＤａ若しくは少なくとも約４．４ｋＤａ若しくは少なくとも約４．８ｋＤａ若しくは少なくとも約５．２ｋＤａ若しくは少なくとも５．６ｋＤａ若しくは少なくとも６．０ｋＤａ若しくは少なくとも６．４ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＥＧセグメント等の疎水性セグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティングは、約１．８ｋＤａ〜約１０ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約４．５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約３．５ｋＤａの分子量を有するＰＥＧセグメントを有し得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の疎水性領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。
【０３９６】
本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約４ｋＤａ若しくは少なくとも約８ｋＤａ若しくは少なくとも約１２ｋＤａ若しくは少なくとも約１６ｋＤａ若しくは少なくとも約２０ｋＤａ若しくは少なくとも約２４ｋＤａ若しくは少なくとも約２８ｋＤａ若しくは少なくとも約３２ｋＤａ若しくは少なくとも約３６ｋＤａ若しくは少なくとも約４０ｋＤａ若しくは少なくとも約４４ｋＤａ、少なくとも約４８ｋＤａ若しくは少なくとも約５２ｋＤａ若しくは少なくとも約５６ｋＤａ若しくは少なくとも約６０ｋＤａ若しくは少なくとも約６４ｋＤａ若しくは少なくとも約６８ｋＤａ若しくは少なくとも約７２ｋＤａ若しくは少なくとも約７６ｋＤａ若しくは少なくとも約８０ｋＤａ若しくは少なくとも約８４ｋＤａ若しくは少なくとも約８８ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＬＧＡセグメント等のセグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。
【０３９７】
幾つかの実施形態では、コーティングは例えば以下のものの１つ以上を含み得る：アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジオクタデシル−アンモニウムブロミド等）、糖又は糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン）、粘液溶解薬、Ｎ−アセチルシステイン、マグワート（mugwort：ヨモギ）、ブロメライン、パパイン、クレロデンドルム（clerodendrum：クサギ属）、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、エルドステイン、ｒｈＤＮアーゼを含む様々なＤＮアーゼ、寒天、アガロース、アルギン酸、アミロペクチン、アミロース、β−グルカン、カロース、カラギーナン、セロデキストリン、セルリン、セルロース、キチン、キトサン、クリソラミナリン、カードラン、シクロデキストリン、デキストリン、フィコール、フルクタン、フコイダン、ガラクトマンナン、ゲランガム、グルカン、グルコマンナン、グリコカリックス、グリコーゲン、ヘミセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ケフィラン、ラミナリン、ゴム糊（mucilage）、グリコサミノグリカン、天然ガム、パラミロン、ペクチン、多糖ペプチド、シゾフィラン、シアリルルイスｘ、デンプン、糊化デンプン（starch gelatinization）、スガマデクス、キサンタンガム、キシログルカン、Ｌ−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油、レシチン、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、並びに上述のいずれか２つ以上の組合せ。
【０３９８】
粒子−コーティングの組合せは、本明細書で開示又は示唆される粒子及びコーティング物質の任意の組合せで構成され得る。かかる組合せの例としては、例えばポリスチレン−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１２７が挙げられる。
【０３９９】
本発明の一態様では、本明細書に記載される有効量の活性化合物が、例えば送達及び／又は徐放送達の便宜上、ナノ粒子に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的物理特性を調整する能力をもたらす。これらのナノスケール作用物質は、より効果的な及び／又はより簡便な投与経路を提供し、治療による毒性を低下させ、製品ライフサイクルを延長し、最終的に医療費を低減する可能性がある。治療用送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とし得る。
【０４００】
本発明の別の態様では、ナノ粒子又はマイクロ粒子は、粘液への粒子の通過を容易にする表面剤でコーティングされる。該ナノ粒子及びマイクロ粒子は、以前に達成されているよりも高濃度の表面剤を有し、粘液を介した極めて迅速な拡散という予期せぬ特性をもたらす。本発明は、該粒子を作製する方法を更に含む。本発明は、患者の治療に該粒子を使用する方法を更に含む。
【０４０１】
多数の会社が、本発明と併せて使用することができる眼障害の治療のためのマイクロ粒子を開発している。例えばAllerganは、眼内注射に好適な高粘度担体中に配合される治療剤を送達するため、又は非眼障害を治療するための生分解性ミクロスフェアを開示している（米国特許出願公開第２０１０／００７４９５７号及び米国特許出願公開第２０１５／０１４７４０６号を参照されたい）。一実施形態では、米国特許出願公開第２０１０／００７４９５７号は、複数の生分解性ミクロスフェアと、治療剤と、粘性の担体とを含む生体適合性の眼内薬物送達系を記載しており、担体は０．１／秒の剪断速度、２５℃で少なくとも約１０ｃｐｓの粘度を有する。Allerganはまた、媒体中に分散した複数のマイクロ粒子を含む、患者の眼に注射することができる複合薬物送達材料を開示しており、マイクロ粒子は薬物と生分解性又は生体内分解性コーティングとを含有し、媒体はデポー剤形成材料中に分散した薬物を含み、媒体組成物は眼への注射時にゲル化又は凝固することができる（２０１２年１月２３日の優先権を主張している国際公開第２０１３／１１２４３４号を参照されたい）。Allerganは、この発明を用いて固体持続薬物送達系を眼内に切開することなく植え込むデポー剤手段を提供することができると述べている。概して、デポー剤は注射時に注射による投与が困難又は不可能であり得る粘度を有する材料へと変換される。加えて、Allerganは、充血を生じることなく前眼房内に効果的に保持される直径が４０μｍ〜２００μｍ、平均直径が６０μｍ〜１５０μｍの生分解性ミクロスフェアを開示している。米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号を参照されたい。ミクロスフェアは、投与後７日間を超えて前眼房へと放出される眼病態に効果的な薬物を含有する。これらの大粒子の投与は、概して忍容性が低い１μｍ〜３０μｍの粒子を注射することの欠点を克服することが意図される。
【０４０２】
別の実施形態では、上記の送達系のいずれかを使用して、粘液を介した送達を容易にする又は高めることができる。
【０４０３】
粒子を調製する一般的な技法としては、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、転相、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法を下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、粒子形成時に粒子に任意に組み込むことができる。
【０４０４】
溶媒蒸発
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、薬物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大半が蒸発し、固体ナノ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態を有するナノ粒子をこの方法によって得ることができる。
【０４０５】
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有する薬物は、製造プロセス中に水の存在により分解される可能性がある。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の２つの方法を用いることができる。
【０４０６】
溶媒除去
溶媒除去を、加水分解に不安定な薬物から粒子を調製するために用いることもできる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解させる。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。固体粒子がエマルションから形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外的形態は薬物の同一性に大きく依存する。
【０４０７】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に溶媒除去により形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む溶媒除去により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去により形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、溶媒除去により形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の溶媒除去により形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、溶媒除去により形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０４０８】
噴霧乾燥
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流により駆動される微粉化ノズルを通して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁し、溶媒を微小滴から蒸発させ、粒子を形成する。この方法を用いて０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲の粒子を得ることができる。
【０４０９】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の噴霧乾燥分散液のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、噴霧乾燥分散液を錠剤に配合するが、コーティングしない。
【０４１０】
転相
粒子は薬物から転相法を用いて形成することができる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を「良」溶媒に溶解し、溶液を薬物に対する強い非溶媒に注ぎ込み、好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子を自発的に生じさせる。この方法を用いて、通例狭い粒径分布を有する、例えば約１００ナノメートル〜約１０ミクロンを含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
【０４１１】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に転相によって形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む転相により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、転相により形成される粒子は、本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、転相により形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の転相により形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、転相により形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０４１２】
コアセルベーション
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法が当該技術分野で、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号において既知である。コアセルベーションは、２つの不混和性の液相への薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）溶液の分離を含む。一方の相は高濃度の薬物を含有する濃密コアセルベート相であり、第２の相は低濃度の薬物を含有する。濃密コアセルベート相内で薬物はナノスケール又はマイクロスケールの小滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩の添加（単純コアセルベーション）、又は別のポリマーを添加することで高分子間錯体を形成すること（複雑コアセルベーション）によって誘導することができる。
【０４１３】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者にコアセルベーションにより形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含むコアセルベーションにより形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載のコアセルベーションにより形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０４１４】
低温キャスティング
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alの米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及びスニチニブ）を溶媒に溶解する。次いで、薬物溶液の凝固点未満の温度で混合物を液体非溶媒の入った容器へと霧化することで、薬物小滴が凍結する。小滴及び薬物の非溶媒を温めると、小滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
【０４１５】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に低温キャスティングにより形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む低温キャスティングにより形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の低温キャスティングにより形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０４１６】
Ｖ．  治療剤の制御放出
治療剤の放出速度は、ポリマー材料中に溶解した治療剤の濃度と関連付けられ得る。多くの実施形態では、ポリマー組成物は、治療剤の所望の溶解性をもたらすように選択される非治療剤を含む。ポリマーの選択は、マトリックス中での治療剤の所望の溶解性をもたらすように行うことができる。例えば、ヒドロゲルは親水性材料の溶解性を促進し得る。幾つかの実施形態では、官能基をポリマーに付加して、マトリックス中での治療剤の所望の溶解性を増大させることができる。幾つかの実施形態では、添加剤を使用して治療剤の放出動態を制御することができる。例えば、添加剤を使用して、ポリマー中での治療剤の溶解性を増大又は減少させることにより治療剤の濃度を制御することで、治療剤の放出動態を制御することができる。溶解性は、マトリックスへの治療剤の溶解形態の溶解性を増大及び／又は減少する適切な分子及び／又は物質を加えることによって制御することができる。治療剤の溶解性は、マトリックス及び治療剤の疎水及び／又は親水特性と関連付けられ得る。油及び疎水性分子をポリマーに添加して、マトリックス中での疎水性治療剤の溶解性を増大させることができる。
【０４１７】
マトリックス中に溶解した治療剤の濃度に基づく移動速度を制御する代わりに又はそれに加えて、ポリマー組成物の表面積を制御して、組成物からの所望の薬物移動速度を達成することができる。例えば、より大きな露出表面積は表面への活性剤の移動速度を増大し、より小さな露出表面積は表面への活性剤の移動速度を減少する。露出表面積は幾つもの方法で、例えば露出表面のキャスタレーション（castellation）、涙液又は涙液膜と接続した露出チャネルを有する多孔性表面、露出表面の陥凹、露出表面の突出のいずれかにより増大させることができる。露出表面は、溶解し、塩が溶解した後に多孔キャビティを残す塩の添加によって多孔性とすることができる。本発明においては、これらの傾向を用いて、これらのより急速な放出の経路を回避することでポリマー組成物からの活性物質の放出速度を減少させることができる。例えば、表面積を最小限にするか、又はチャネルを回避することができる。
【０４１８】
さらに、２つ以上の薬物を組み合わせて放出する能力を有するインプラント、例えば米国特許第４，２８１，６５４号に開示される構造（シェル）を使用することができる。例えば緑内障治療の場合、複数のプロスタグランジン又はプロスタグランジン及びコリン作動薬又はアドレナリン拮抗薬（β遮断薬）、例えばＡｌｐｈａｇａｎ（Allegan，Irvine，CA，USA）、又はプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤で患者を治療することが望ましい場合がある。
【０４１９】
加えて、例えば米国特許出願公開第２００２／００５５７０１号に開示されるもののような薬物含浸メッシュ、又は米国特許出願公開第２００５／０１２９７３１号に記載されるような層状の生体安定性ポリマーを使用してもよい。或る特定のポリマー法を用いて、薬物を本明細書に記載されるデバイスに組み込むことができる。例えばいわゆる「自己送達型薬物」又はＰｏｌｙｍｅｒ  Ｄｒｕｇ（Polymerix Corporation，Piscataway，NJ，USA）は治療上有用な化合物及び生理学的に不活性のリンカー分子のみへと分解するように設計され、米国特許出願公開第２００５／００４８１２１号（East）（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に更に詳述されている。かかる送達ポリマーを、ポリマー腐食及び分解の速度に等しく、療法の全期間を通して一定の放出速度をもたらすために本明細書に記載されるデバイスに用いることができる。かかる送達ポリマーは、デバイスのコーティングとして又は薬物デポー注射剤（例えば、本明細書に記載のリザーバ）のミクロスフェアの形態で使用することができる。更なるポリマー送達技術、例えば米国特許出願公開第２００４／０１７０６８５号（Carpenter）に記載のもの及びMedivas（San Diego，CA，USA）から利用可能な技術を、本明細書に記載されるデバイスに適合させることもできる。
【０４２０】
ＶＩ．  式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩの化合物を調製するプロセス
略語
ＣＡＮ  アセトニトリル
Ａｃ  アセチル
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｕ  ブチル
ＣＡＮ  硝酸アンモニウムセリウム
ＣＢｚ  カルボキシベンジル
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ  メタノール
ＣｓＦ  フッ化セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化第一銅
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＬ  薬物担持
ＤＭＡ
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ  ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＢｕ、ｉ−Ｂｕ、ｉｓｏＢｕ  イソブチル
ｉＰｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉｓｏＰｒ  イソプロピル
ｉＰｒ２ＮＥｔ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｍｅ  メチル
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
Ｍｓ  メシル
ＭｓＣｌ  塩化メシル
ＭＴＢＥ  メチルｔブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＥｔ３  トリメチルアミン
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ  ４−メトキシベンジルエーテル
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
Ｐｒ  プロピル
Ｐｙ、ｐｙ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＴ  テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート
ｔＢｕ、ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔブチル
ｔＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ  トリメチルアミン
Ｔｆ２Ｏ  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  トリメチルシラン
ＴＭＳＢｒ  ブロモトリメチルシラン
ｔＲ  保持時間
Ｔｒｏｃ  ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Ｚｎ（ＣＮ）２  シアン化亜鉛
【０４２１】
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
【０４２２】
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は、下記のスキームによって作製することができる。
【０４２３】
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
【０４２４】
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。
【０４２５】
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、ラセミ体が固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。
【０４２６】
ｉｉｉ）酵素分解−鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。
【０４２７】
ｉｖ）酵素不斉合成−少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、鏡像異性体として純粋な又は鏡像異性体として濃縮された所望の鏡像異性体の合成前駆物質を得る合成技術。
【０４２８】
ｖ）化学不斉合成−キラル触媒又はキラル補助剤を使用して達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望の鏡像異性体を合成する合成技術。
【０４２９】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する、鏡像異性体として純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る。
【０４３０】
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換−ラセミ体に由来するジアステレオマーを平衡化して、所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから解放する。
【０４３１】
ｖｉｉｉ）速度論的光学分割−この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒との鏡像異性体の不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
【０４３２】
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（Enantiospecific）合成−合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得る合成技術。
【０４３３】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
【０４３４】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によって鏡像異性体を分離する技術。
【０４３５】
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中への１つの鏡像異性体の選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
【０４３６】
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送−ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
【０４３７】
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
【実施例】
【０４３８】
実施例１．  式Ｉの化合物の非限定的な例
【化７５】
2021507883.tif 000085
【０４３９】
実施例２Ａ．  式ＩＩの化合物の非限定的な例
【化７６】
2021507883.tif 000086
2021507883.tif 000087
2021507883.tif 000088
【０４４０】
実施例２Ｂ．  式ＩＩの化合物の非限定的な例
【化７７】
2021507883.tif 000089
【０４４１】
実施例３．  式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式Ｘ及び式ＸＩＩの化合物の非限定的な例
【化７８】
2021507883.tif 000090
2021507883.tif 000091
2021507883.tif 000092
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2021507883.tif 000096
【０４４２】
実施例４．  式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ及び式Ｘの化合物の非限定的な例
【化７９】
2021507883.tif 000097
2021507883.tif 000098
2021507883.tif 000099
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2021507883.tif 000102
【０４４３】
ｘ及びｙの実施形態
【０４４４】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは１である。
【０４４５】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは２である。
【０４４６】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは３である。
【０４４７】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは４である。
【０４４８】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは５である。
【０４４９】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは６である。
【０４５０】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは７である。
【０４５１】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは８である。
【０４５２】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは１である。
【０４５３】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは２である。
【０４５４】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは３である。
【０４５５】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは４である。
【０４５６】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは５である。
【０４５７】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは６である。
【０４５８】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは７である。
【０４５９】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは８である。
【０４６０】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは１である。
【０４６１】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは２である。
【０４６２】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは３である。
【０４６３】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは４である。
【０４６４】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは５である。
【０４６５】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは６である。
【０４６６】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは７である。
【０４６７】
一実施形態では、ｘは３であり、ｙは８である。
【０４６８】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは１である。
【０４６９】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは２である。
【０４７０】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは３である。
【０４７１】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは４である。
【０４７２】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは５である。
【０４７３】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは６である。
【０４７４】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは７である。
【０４７５】
一実施形態では、ｘは４であり、ｙは８である。
【０４７６】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは１である。
【０４７７】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは２である。
【０４７８】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは３である。
【０４７９】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは４である。
【０４８０】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは５である。
【０４８１】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは６である。
【０４８２】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは７である。
【０４８３】
一実施形態では、ｘは５であり、ｙは８である。
【０４８４】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは１である。
【０４８５】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは２である。
【０４８６】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは３である。
【０４８７】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは４である。
【０４８８】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは５である。
【０４８９】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは６である。
【０４９０】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは７である。
【０４９１】
一実施形態では、ｘは６であり、ｙは８である。
【０４９２】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは１である。
【０４９３】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは２である。
【０４９４】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは３である。
【０４９５】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは４である。
【０４９６】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは５である。
【０４９７】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは６である。
【０４９８】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは７である。
【０４９９】
一実施形態では、ｘは７であり、ｙは８である。
【０５００】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは１である。
【０５０１】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは２である。
【０５０２】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは３である。
【０５０３】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは４である。
【０５０４】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは５である。
【０５０５】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは６である。
【０５０６】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは７である。
【０５０７】
一実施形態では、ｘは８であり、ｙは８である。
【０５０８】
実施例５．  本発明の化合物の非限定的な例
【化８０】
2021507883.tif 000103
2021507883.tif 000104
2021507883.tif 000105
2021507883.tif 000106
【０５０９】
上記の構造の一実施形態では、
【化８１】
2021507883.tif 000107
は、
【化８２】
2021507883.tif 000108
で置き換えられ、ここで、Ａは上記で規定される。
【０５１０】
上記の構造の別の実施形態では、
【化８３】
2021507883.tif 000109
は、
【化８４】
2021507883.tif 000110
で置き換えられる。
【０５１１】
実施例６．  本発明の化合物の付加的な非限定的な例
表１、表２及び表３に式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶ’、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は式ＸＶＩの化合物の非限定的な例を示す。表１に提示する本発明の選択化合物について特性データを与える。
【０５１２】
【表１】
2021507883.tif 000111
2021507883.tif 000112
2021507883.tif 000113
2021507883.tif 000114
2021507883.tif 000115
2021507883.tif 000116
2021507883.tif 000117
2021507883.tif 000118
【０５１３】
【表２】
2021507883.tif 000119
2021507883.tif 000120
2021507883.tif 000121
【０５１４】
【表３】
2021507883.tif 000122
【０５１５】
【表４】
2021507883.tif 000123
2021507883.tif 000124
【０５１６】
実施例７．  エタクリン酸を含有する化合物の分析法開発
エタクリン酸のプロドラッグのＨＰＬＣ法
ＥＣＡのプロドラッグを５０／５０の水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＦＡ）中、６０℃で加熱することによってチャレンジし、分解物を、Ｃ−１８結合固定相を備える逆相ＨＰＬＣを用いて分離した。様々なピークの同定が質量分析検出器、及び利用可能な標準との保持時間の比較によって達成された。
【０５１７】
エタクリン酸親化合物及びそれらのＰＬＡコンジュゲート誘導体のクロマトグラフィー分離は、固定相としてWatersのＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を備えるAgilentの１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ  ＬＣＭＳを用い、移動相としてアセトニトリル／水を用いて達成された。勾配分離法は表４に概説する。分析は１０μＬの注入量、１．２ｍＬ／分の流速及び２３０ｎｍの検出波長、２５℃で行った。エタクリン酸及びＰＬＡコンジュゲート化合物の保持時間は表５に示す。
【０５１８】
【表５】
2021507883.tif 000125
【０５１９】
【表６】
2021507883.tif 000126
【０５２０】
ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）プロドラッグ（２５）は、５つの中間体へと加水分解され、最終的に親ＥＣＡ化合物を放出することが見出された。表６に、個々の中間体及び親化合物の全ての計算質量及び構造を示す。計算質量イオンを１００〜１０００の質量での正及び負の極性の取得、フラグメンテーション２５０、ゲイン１、閾値１５０及び速度２０８０ｕ／秒によりＭＳ  Ｇ６１３５Ｂ検出器を用いて抽出した。個々の質量分析ピーク同定についての抽出イオン及び極性を表７に概説する。
【０５２１】
【表７】
2021507883.tif 000127
【０５２２】
【表８】
2021507883.tif 000128
【０５２３】
実施例８．  本発明の選択化合物の薬物溶解度
各試験のために、およそ５ｍｇ〜１０ｍｇを１０ｍＬ容ガラスバイアルに移した。水性又は有機溶媒を各バイアルに添加し、５０ｍｇ／ｍＬの全体濃度を達成した。２分〜３分間激しくボルテックスし、超音波洗浄器内で５分間超音波処理した後、非溶解薬物を１２００ｒｐｍで５分間遠沈してペレットを生成した。薬物含量分析のために上清を回収し、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアルへと濾過した。標準検量線に対して比較することによって薬物濃度を決定した。表４は水、ＤＭＳＯ及びＤＣＭ中の選択化合物の溶解度である。
【０５２４】
エタクリン酸の全てのプロドラッグは、それぞれ低い水溶解度及び高い有機溶解度（水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ未満及びＤＭＳＯ中で５０ｍｇ／ｍＬ超）を示した。チモロールプロドラッグの溶解度はリンカー、末端基、ＰＬＡ反復単位の数及び塩形態を含む多数のパラメーターによって制御された。例えば、Ｏ−エチルフマレート（１７）とコンジュゲートしたチモロールが非常に低い水溶解度（１．０ｍｇ／ｍＬ未満）を示し、一方で、Ｏ−スクシネートリンカー（４）とのコンジュゲーションは、高い水溶解度（５０ｍｇ／ｍＬ超）をもたらした。
【０５２５】
【表９】
2021507883.tif 000129
【０５２６】
実施例９．  エタクリン酸プロドラッグのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性
３７℃でのエタクリン酸のプロドラッグのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性が図１及び図２のそれぞれで実証される。明らかなように、両方のエタクリン酸のプロドラッグが６日間にわたって着実に分解される。エステル連結が加水分解されるにつれ、親化合物が線形速度で生成する。親化合物への分解速度は、エタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エチルエステル（１）の分解動態と比較して、より短いエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝２）−エチルエステル（２）でより速い。
【０５２７】
３７℃でのエタクリン酸のプロドラッグのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性が図１及び図３のそれぞれで更に実証される。ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エチルエステルプロドラッグ（１）の分解速度は、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）−エチルエステルプロドラッグ（２５）よりも僅かに速い。しかしながら、遊離薬物への変換速度は、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）−エチルエステルプロドラッグ（２５）と比較してＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エチルエステルプロドラッグ（２）で顕著に速い。ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）の僅か５６％と比較して、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）プロドラッグ（１）のおよそ９４％が６日目までに遊離ＥＣＡへと変換された。また、６日目までに初期プロドラッグの全てが中間体及び遊離薬物のそれぞれへと分解された。
【０５２８】
実施例１０．  薬物担持
薬物担持％（％ＤＬ）を決定するために、１０ｍｇの粒子をガラスシンチレーションバイアルに量り取り、１０ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）で溶解した。溶液を０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、薬物含量を標準検量線に対して参照されるＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した。薬物担持の結果を表９に提示する。
【０５２９】
分散相における理論担持（％薬物質量／ポリマー質量）の増大により、形成される粒子内での％ＤＬが増大し得る。１５質量％、２０質量％、３０質量％及び４０質量％の理論担持で調製されたＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）粒子（２５）は、％ＤＬがそれぞれ１３．５、１８．１、２７．４及び３８．２の粒子を生じた（表１０）。薬物放出速度は、薬物担持の増大に伴って増大し、最高の薬物放出速度は、３８．２％ＤＬの粒子で観察された（図４）。この％ＤＬの増大に伴う放出速度の増大は、マイクロ粒子の表面近くの薬物又は表面に結合した薬物の分布に起因し得る。
【０５３０】
【表１０】
2021507883.tif 000130
2021507883.tif 000131
【０５３１】
【表１１】
2021507883.tif 000132
【０５３２】
実施例１１．  チモロール及びエタクリン酸プロドラッグの薬物放出動態
チモロール−Ｏ−エチルフマレート（１７）の粒子分解及び薬物放出動態に対するモノマー比及び分子量、ポリマー末端基（エステル又は酸）、固有粘度及びポリマーブレンド比を含むポリマー組成の影響を評価し、図５に示した。グリコリドに対するＤＬ−ラクチドのモル％を増大させると粒子分解速度が遅くなり、薬物放出が延長された。異なるモノマー比を有するポリマー（すなわちＰＬＡ、ＰＬＧＡ８５１５、ＰＬＧＡ５２５、ＰＬＧＡ５０５０；ここで、８５１５は、８５％のＤＬ−ラクチド及び１５％のグリコリドを指す）を粒子内に組み込むことにより、粒子からの薬物放出の線形速度を達成して、バースト又はラグを最小限に抑え、放出の持続時間を延長するように粒子の分解速度を微調整することが可能である。酸形態からエステル形態へのポリマーの末端基修飾は、粒子分解及び薬物放出を遅くする点で同様の効果を示した。興味深いことに、異なるモノマー比、末端基及び分子量を有する多数の異なるポリマーをブレンドすることで、３ヶ月〜６ヶ月の線形放出プロファイルを達成する放出動態の最適化が可能であった。７８／２２（ＰＬＡ  ５Ａ／ＰＬＧＡ８５１５  ４．５Ａ）及び６５／２０／１５（ＰＬＡ  ４Ａ／ＰＬＧＡ６５１５  ４．５Ａ／ＰＬＧＡ５０５０  ４Ａ）ポリマーブレンドにより、３ヶ月〜６ヶ月の線形放出配合物に理想的な粒子が生成された。加えて、ＰＬＡ及びＰＬＧＡのコポリマーのブレンドにより、薬物放出速度の大幅な低下がもたらされた（図６）。ＰＬＡ中のメチル側基の存在による疎水性の増大は、吸水及びポリマー骨格内のエステル連結の加水分解の減少をもたらし、粒子のバルク浸食が遅くなった。放出速度は、塩形態とは無関係であった。チモロールの５つの異なるモノ及びビスプロドラッグをカプセル化する同じポリマー組成のブレンド粒子の比較評価（図７）から、５つの粒子配合物の放出速度の相違がほんの僅かであることが明らかとなった。このため、放出速度は、単にリンカーの物理化学的特性によって決まるのではなく、むしろリンカーのタイプ及びリンカーコンジュゲーションの部位を含み得るパラメーターの組合せに起因すると考えるべきである。
【０５３３】
図６に、ＰＬＧＡマイクロ粒子からのエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エチルエステル（１）の放出動態を示す。薬物は、およそ６６日間にわたって放出された。
【０５３４】
図８及び図９に、ＰＬＧＡマイクロ粒子からのエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エチルエステル（１）及びエタクリン酸−ＰＬＡ（ｎ＝６）−エチルエステル（２５）のそれぞれの放出動態を示す。薬物を多数の配合物から９０日超にわたって放出させた。連続相の選択もＥＣＡ−マイクロ粒子の物理化学的特性において重要な役割を果たすことが見出された。ＰＢＳ中の１％ＰＶＡを用いて生成した粒子を水中の１％ＰＶＡで生成した粒子に対して比較した（図１０）。水中の１％ＰＶＡで調製したＥＣＡ−プロドラッグをカプセル化するマイクロ粒子は、同等のサイズ及び％ＤＬを示した。しかしながら、バースト放出は、水中の１％ＰＶＡで調製した粒子よりもＰＢＳ中の１％ＰＶＡで調製した粒子について顕著に高かった。
【０５３５】
これらの初期配合物スクリーニングに基づいて、１％のｍＰＥＧ−ＰＬＧＡ及び９９％のＰＬＡ１００  ４．５Ａ：ＰＬＧＡ８５１５  ５Ａ（７７：２２）から構成される配合物をＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１）及びＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）プロドラッグのリード配合物として選択した。粒子を水中の１％ＰＶＡで調製した。リードＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１）及びＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）粒子配合物の放出プロファイルを図１１に示す。ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１）マイクロ粒子の放出は、急速な初期相及びより遅い二次相を特徴とする典型的な二相性放出プロファイルに従う。放出曲線の比較により、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝６）（２５）マイクロ粒子について、ＥＣＡ−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１）マイクロ粒子と比べてはるかに線形の放出プロファイルが明らかとなり、作用部位での薬物の一貫した１日曝露量を確実にするのに重要である、３ヶ月〜６ヶ月の放出期間に理想的な放出時間枠で線形性が維持される。
【０５３６】
実施例１２．  本発明の代表的なリンカーの合成
スキーム１：コハク酸モノエチルエステル（Ｌ−１）の合成：
【化８５】
2021507883.tif 000133
【０５３７】
工程−１：コハク酸モノエチルエステル（Ｌ−１）の調製：
エタノール（１００ｍＬ）中のジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で直接濃縮した。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を有機層から分離し、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、ＤＣＭ（３００×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物Ｌ−１を無色の液体（１１．５ｇ、３９．３％）として得た。
【０５３８】
スキーム２：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノエチルエステル（Ｌ−２）の合成：
【化８６】
2021507883.tif 000134
【０５３９】
工程−１：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノエチルエステル（Ｌ−２）の調製：
エタノール（５０ｍＬ）中のフラン−２，５−ジオン（５ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で直接濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ（４５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を有機層から分離し、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、ＤＣＭ（１５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物Ｌ−２を無色の液体（３．３ｇ、４５．２％）として得た。
【０５４０】
スキーム３：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノドデシルエステル（Ｌ−３）の合成：
【化８７】
2021507883.tif 000135
【０５４１】
工程−１：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノドデシルエステル（Ｌ−３）の調製：
トルエン（１０ｍＬ）中のドデカン−１−オール（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−２，５−ジオン（０．５２６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。得られる混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性化した（ｐＨ＝１０）。水層を有機層から分離し、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、酢酸エチル（１００×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物Ｌ−３を白色の固体（１．１ｇ、７３％）として得た。
【０５４２】
スキーム４：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノオクタデシルエステル（Ｌ−４）の合成：
【化８８】
2021507883.tif 000136
【０５４３】
工程−１：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノオクタデシルエステル（Ｌ−４）の調製：
トルエン（１０ｍＬ）中のオクタデカン−１−オール（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−２，５−ジオン（０．３６２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。得られる混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性化した（ｐＨ＝１０）。その水層を有機層から分離し、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、酢酸エチル（１００×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物Ｌ−４を白色の固体（０．８ｇ、５８．８％）として得た。
【０５４４】
実施例１３．  本発明の代表的な化合物の合成
スキーム５：（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（化合物１）の合成：
【化８９】
2021507883.tif 000137
【０５４５】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン１−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（３．２ｍＬ、３１．７２ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物１−２を淡黄色の液体（５．５ｇ、６３％）として得た。
【０５４６】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−３）の調製：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１−２（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０．４３ｍＬ、１．６１８ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１−３を無色の液体（２００ｍｇ、７４％）として得た。
【０５４７】
工程３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）の調製：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１−３（１．５ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５０％ウェット）を１００ｍＬ容オートクレーブ容器に取った。反応混合物を２５℃〜３０℃、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、１−４を無色の液体（７００ｍｇ、５８％）として得た。
【０５４８】
工程３ａ：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（１−５）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン１−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１．９２ｍＬ、３１．９８ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１−５を無色の液体（６．６ｇ、６０％）として得た。
【０５４９】
工程４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１−６）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル１−４（５．４７３ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３．０１４ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル１−５（２ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊（reaction mass）を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１−６を無色の液体（４．２ｇ、７０％）として得た。
【０５５０】
工程５：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１−７）の調製：
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１−６（４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．４９ｍＬ、１．０Ｍ、１０．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６３ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を揮発性物質の蒸発後に得た。粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％の酢酸エチル）により精製して、生成物１−７を無色の液体（１．０ｇ、４３％）として得た。
【０５５１】
工程６：（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（化合物１）の調製：
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のエタクリン酸１−８（９．４３３ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（６．８６ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１−７（８ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２９２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４００×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、化合物１を無色のワックス（８ｇ、５３．９％）として得た。
【０５５２】
スキーム６．  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（化合物２）の合成
【化９０】
2021507883.tif 000138
【０５５３】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（２−２）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン２−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１．９２ｍＬ、３１．９８ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、生成物２−２を無色の液体（６．６ｇ、６０％）として得た。
【０５５４】
工程２：２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（化合物２）の調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエタクリン酸１−８（３．１１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．２６ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル２−２（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製して、化合物２を無色のワックス（１．４ｇ、３７．３％）として得た。
【０５５５】
スキーム７：ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エタクリン酸（化合物３）の合成：
【化９１】
2021507883.tif 000139
【０５５６】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（３−２）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン３−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（３．２ｍＬ、３１．７２ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物３−２を淡黄色の液体（５．５ｇ、６３％）として得た。
【０５５７】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（３−３）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル３−２（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０．４３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間にわたって撹拌し、得られる反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物３−３を無色の液体（２００ｍｇ、７４％）として得た。
【０５５８】
工程３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（３−４）の調製：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル３−３（１．５ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５０％ウェット）を１００ｍＬ容オートクレーブ容器に取った。反応混合物を２５℃〜３０℃、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、３−４を無色の液体（７００ｍｇ、５８％）として得た。
【０５５９】
工程４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−６）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル３−５（６．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル３−４（１７．３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４０５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物３−６を淡黄色の液体（５．８ｇ、９４％）として得た。
【０５６０】
工程５：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−７）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−６（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物３−７を淡黄色の液体（４２０ｍｇ、７８％）として得た。
【０５６１】
工程６：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ＊６＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（３−９）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド３−８（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−７（２．２７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、生成物３−９をオフホワイト色の固体（１．５ｇ、６５％）として得た。
【０５６２】
工程７：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ＊６＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（３−１０）の調製：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ＊６＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（３−９）（１．８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．２３ｍＬ、１．０Ｍ、４．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中４％のメタノール）により精製して、生成物３−１０をオフホワイト色の固体（１．０ｇ、７７％）として得た。
【０５６３】
工程８：ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−エタクリン酸（化合物４）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエタクリン酸１−８（２．４７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ＊６＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル３−１０（５．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、化合物３をオフホワイト色の固体（２．５ｇ、３４％）として得た。
【０５６４】
スキーム８：コハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（化合物４）の合成：
【化９２】
2021507883.tif 000140
【０５６５】
工程１：コハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（化合物４）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロパン−２−オール４−１（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（０．３５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物４をオフホワイト色の固体（８００ｍｇ、６１％）として得た。
【０５６６】
スキーム９：Ｎ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−１−メチル−エチルエステル（化合物２３）の合成：
【化９３】
2021507883.tif 000141
【０５６７】
工程１：［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−酢酸２−ヒドロキシ−プロピルエステル（２３−３）の調製：
ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中のプロパン−１，２−ジオール２３−２（８１６ｍｇ、１０．７２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４３０ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物に、エタクリン酸１−８（６５０ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物２３−３を無色の粘稠液体（５３０ｍｇ、６８％）として得た。
【０５６８】
工程２：コハク酸モノ−（２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−１−メチル−エチル）エステル（２３−４）の調製：
ジクロロメタン（５．３ｍＬ）中の［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−酢酸２−ヒドロキシ−プロピルエステル２３−３（５３０ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（１９０．８ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間にわたって撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％→２％のメタノール）により精製して、生成物２３−４を無色の粘稠液体（５１０ｍｇ、４０％）として得た。
【０５６９】
工程３：Ｎ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−１−メチル−エチルエステル（化合物２３）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のコハク酸モノ−（２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−１−メチル−エチル）エステル２３−４（４３０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及び５−アミノスニチニブ２３−５（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチした。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、化合物２３を橙色の固体（２８０ｍｇ、３４％）として得た。
【０５７０】
スキーム１０：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（化合物２５）の合成
【化９４】
2021507883.tif 000142
【０５７１】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（３−２）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン３−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（３．２ｍＬ、３１．７２ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物３−２を淡黄色の液体（５．５ｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．４，［Ｍ＋ＮＨ４＋］＋２７０．３。
【０５７２】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（３−３）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル３−２（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０．４３ｍＬ、１．６１８ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物３−３を無色の液体（２００ｍｇ、７４％）として得た。この物質を更に精製することなく次の工程に持ち越した。
【０５７３】
工程３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（３−４）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル３−３（１．５ｇ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物３−４を無色の液体（７００ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．６２〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝８．０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３９９．１。
【０５７４】
工程４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−６）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル３−２（６．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル３−４（１７．３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（８．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４０５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物３−６を薄黄色の液体（５．８ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．４９〜７．３３（ｍ，１１Ｈ）、５．２０〜５．１５（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋６５２．８。
【０５７５】
工程５：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−７）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−６（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物３−７を薄黄色の液体（４２０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、５．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  １Ｈ）、４．９８〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋５６２．３；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ５４３．１。
【０５７６】
工程６：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２５−１）の調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−７（７．４４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４１１ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（２ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、生成物２５−１を無色の液体（６．０ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、５．２３〜５．１５（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３９（ｍ，１２Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋７３５．０。
【０５７７】
工程７：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２５−２）の調製：
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル２５−１（７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４．６４ｍＬ、１．０Ｍ、１４．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１４％の酢酸エチル）により精製して、生成物２５−２を無色の液体（３．０ｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４９（ｄ，１Ｈ）、５．２４〜５．１５（ｍ，３Ｈ）、５．１５〜５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（クインテット，１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３９（ｍ，１５Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４９６．７。
【０５７８】
工程８：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（化合物２５）の調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエタクリン酸１−８（１．９５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、２５−２（２．８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラム（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、生成物である化合物２５を無色のワックス（２．２ｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３２（ｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、５．２７〜５．１３（ｍ，７Ｈ）、５．０９（ｑ，１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３９（ｍ，１８Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６５．１、［Ｍ＋ＮＨ４］＋７８１．１。
【０５７９】
スキーム１１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（化合物２６）の合成
【化９５】
2021507883.tif 000143
【０５８０】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（２−２）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２，５−ジオン３−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１．９２ｍＬ、３１．９８ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、生成物２−２を無色の液体（６．６ｇ、６０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４５（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｑ，１Ｈ）、４．２４〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ，［Ｍ＋Ｎａ］＋２１３．７。
【０５８１】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１−６）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル３−４（５．４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３．０ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（２．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１−６を無色の液体（４．２ｇ、７０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．６１〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、５．１７（ｑ，１Ｈ）、５．０８（ｑ，１Ｈ）、４．９５（ｑ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，１Ｈ）、４．１５〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４〜１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．７（ｔ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０５８２】
工程３：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１−７）の調製：
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１−６（４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．４９ｍＬ、１．０Ｍ、１０．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６３ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％の酢酸エチル）により精製して、生成物１−７を無色の液体（１．０ｇ、４３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．５０（ｄ，１Ｈ）、５．２１〜５．０３（ｍ，３Ｈ）、４．２３〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、１．５１〜１．３８（ｍ，９Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、１．７１（ｔ，３Ｈ）。
【０５８３】
工程４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（２６−１）の調製：
ジクロロメタン（８４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−７（１７．７８ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（７．２ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（８．４ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％の酢酸エチル）により精製して、生成物２６−１を無色の液体（１０．０ｇ、４７．６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．５２〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、５．２５〜５．１５（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｑ，１Ｈ）、４．９３（ｑ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３９（ｍ，１８Ｈ）、１．３５〜１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０５８４】
工程５：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（２６−２）の調製：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル２６−１（１０．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１７．４４ｍＬ、１．０Ｍ、１７．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８８ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１４％の酢酸エチル）により精製して、生成物２６−２を無色の液体（４．５ｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４９（ｄ，１Ｈ）、５．２４〜５．０４（ｍ，７Ｈ）、４．２１（クインテット，１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３９（ｍ，２１Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋６４０．８。
【０５８５】
工程６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（化合物２６）の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエタクリン酸１８−１（２．８５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル２６−２（４．５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラム（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、生成物である化合物２６を無色のワックス（３．０ｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３２（ｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、５．２７〜５．１３（ｍ，９Ｈ）、５．０９（ｑ，１Ｈ）、４．１７〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．３９（ｍ，２４Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９０９．７。
【０５８６】
スキーム１２：５−［５−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（化合物２７）の合成：
【化９６】
2021507883.tif 000144
【０５８７】
工程１：５−［５−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（化合物２７）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のエタクリン酸１−８（１．４８ｇ、４．９０１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．７０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９０１ｍｍｏｌ）及び５−アミノスニチニブ２７−１（２．５ｇ、４．９０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間にわたって撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を冷水でクエンチした。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、化合物２７を橙色の固体（２．０ｇ、６０％）として得た。
【０５８８】
スキーム１３：Ｎ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−１−メチル−エチルエステル（化合物２８）の合成：
【化９７】
2021507883.tif 000145
【０５８９】
工程１：［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−酢酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（２８−３）の調製：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のエタクリン酸１−８（２．６３ｇ、８．６９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１１．０６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．４８１ｍｍｏｌ）及びチモロール４−１（２．５ｇ、７．９０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間にわたって撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％の酢酸エチル）により精製して、生成物２８−３をオッフホワイトの固体（２．５ｇ、５２％）として得た。
【０５９０】
工程２：［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−酢酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレイン酸塩（化合物２８）の調製：
アセトン（７．５ｍＬ）中の［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−酢酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル２８−３（２．５ｇ、４．１５５ｍｍｏｌ）の溶液にマレイン酸（０．４３４ｇ、３．７４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物２８をオフホワイト色の固体（２．３ｇ、７７％）として得た。
【０５９１】
スキーム１４：ペンタン二酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（化合物４２）の合成：
【化９８】
2021507883.tif 000146
【０５９２】
工程１：ペンタン二酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（化合物４２）の調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロパン−２−オール４−１（２．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−ピラン−５，６−ジオン（０．８６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物４２をオフホワイト色の固体（２．０ｇ、７３％）として得た。
【０５９３】
実施例１４．  チモロール化合物の薬物放出
一連のチモロールプロドラッグ（化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４、化合物５５及び化合物５６）をポリマーマイクロ粒子内にカプセル化した。
【化９９】
2021507883.tif 000147
【０５９４】
チモロールのプロドラッグを含有するマイクロ粒子を、水中油型溶媒蒸発マイクロカプセル化法を用いて配合した。ポリマーを初めに、溶解薬物を添加した水不混和性有機溶媒に溶解した。簡潔に述べると、ＰＬＧＡ（１４０ｍｇ〜２００ｍｇ）、ＰＬＡ（１４０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ）又は様々なラクチドとグリコリドとの組成を有するＰＬＧＡ及びＰＬＡのブレンド、並びにＰＬＧＡ５０／５０−ＰＥＧ５ｋ（１．４ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ）を２ｍＬの塩化メチレンに溶解した。プロドラッグ（理論担持の１３．８％〜５０％）を激しくボルテックスし、超音波洗浄器内で超音波処理することで１ｍＬのＤＭＳＯ又は酢酸エチルに溶解し、ポリマー溶液に添加した。水相は、乳化を安定化する界面活性剤として１％ＰＶＡを含む２００ｍＬのＰＢＳ又は水からなるものとした。水相を、SilversonのＬ５Ａ−Ｍ卓上型ミキサーを用いて５０００ｒｐｍで混合した。分散相を水相に迅速に添加し、５０００ｒｐｍで１分間混合して、水中油型エマルションを生成し、材料を小滴として分散させた。有機溶液を５００ｒｐｍで絶えず撹拌しながら、周囲温度で２時間蒸発させた。粒子懸濁液を３０分間沈降させた後、溶液をデカントし、残存粒子を回収し、蒸留脱イオン水に懸濁し、１０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により水を用いて３回洗浄して、任意の残留溶媒を除去した。ペレットを回収し、一晩凍結乾燥した。
【０５９５】
粒径及びサイズ分布を、１００μｍ径の開口を有するBeckman CoulterのＭｕｌｔｓｉｚｅｒ  ＩＶを用い、少なくとも５００００カウントのサンプルサイズに基づいて決定した。粒径は体積加重平均直径として表す。簡潔に述べると、２ｍｇ〜５ｍｇの粒子を１ｍＬの再蒸留水に懸濁し、１００ｍＬのＩＳＯＴＯＮ  ＩＩ溶液が入ったビーカーに添加した。測定値は粒子のコインシデンス（coincidence）が６％〜１０％に達した時点で得た。表１１に各試験化合物について生成したマイクロ粒子のサイズを概説する。全てのチモロールビスプロドラッグ担持マイクロ粒子の体積加重平均直径は、配合パラメーターに応じておよそ２６μｍ〜２９μｍの範囲であった。
【０５９６】
薬物担持（ＤＬ）％を決定するために、１０ｍｇの粒子をガラスシンチレーションバイアルに量り取り、１０ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）で溶解した。溶液を０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、薬物含量を標準検量線に対して参照されるＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した。薬物担持の結果を表１１に提示する。全体として、チモロールのビスプロドラッグは、３０％の理論担持レベルであっても高い担持効率でのマイクロ粒子のカプセル化に適していた。
【０５９７】
【表１２】
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【０５９８】
粒子形態を、株式会社ニコンのＥｃｌｉｐｓｅ  ＴＳ−１００光学顕微鏡を用いて評定した。簡潔に述べると、３ｍｇ〜５ｍｇの粒子を１ｍＬの水に懸濁した。１０μＬ容量の粒子懸濁液をスライドガラス上に移し、直接撮像した。全てのチモロールのビスプロドラッグのマイクロ粒子配合物が球形の形態であることが見出された（図１６）。
【０５９９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を、ＰＢＳ及び１％Ｔｗｅｅｎ  ２０（ｐＨ７．４）の放出媒体中で評価した。簡潔に述べると、１０ｍｇの粒子を４ｍＬの放出媒体に懸濁した。粒子懸濁液をオービタルシェーカー上において１５０ｒｐｍ、３７℃でインキュベートした。様々な時点で３ｍＬの放出媒体を回収し、懸濁液に３ｍＬの新たな放出媒体を補充した。回収した放出サンプルを凍結し、薬物含量の分析まで−８０℃で保管した。回収したサンプルを０．２μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。図１７〜図２２に、表１１のチモロールのビスプロドラッグをカプセル化するマイクロ粒子の全及び親チモロール放出プロファイルを示す。
【０６００】
チモロール−ビス−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（化合物５４）、チモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝２）（化合物５５）及びチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝２）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（化合物５６）をカプセル化するマイクロ粒子配合物は全て、１２０日超にわたって全プロドラッグ、中間体及び親を放出することができた（図１７、図１８、図１９及び図２０）。しかしながら、親チモロール薬物の放出量は、合わせた全てのプロドラッグ及び中間体の全放出よりも顕著に少ない。チモロールのβ−アドレナリン受容体遮断又は拮抗活性がその天然形態で最も高いため、これはｉｎ  ｖｉｖｏでその生物活性に影響を及ぼし得る。
【０６０１】
対照的に、チモロールの２つのビスプロドラッグであるチモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−ＯＡｃ（化合物５２）及びチモロール−ビス−Ｎ，Ｏ−グリコール酸−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）（化合物５０）は、他の分解生成物ではなく、主に天然親チモロールとして分解し、放出することが見出された（図２１及び図２２）。図２２に示されるように、全薬物放出と親チモロールとの間の相関は高い。しかしながら、チモロール−Ｎ，Ｏ−ビス−グリコール酸−ＯＡｃ（化合物５２）のみがｉｎ  ｖｉｔｒｏでおよそ７０日間の最大放出期間を有していた（図２１）。対照的に、チモロール−ビス−Ｎ，Ｏ−グリコール酸−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）（化合物５０）は、１４０日を超える線形放出プロファイルを有し、親チモロールが主な化合物としてマイクロ粒子から放出された（図２２）。
【０６０２】
チモロールプロドラッグをカプセル化するポリマーマイクロ粒子の付加的なバッチの薬物放出を研究した。マイクロ粒子を上記のように調製した。配合パラメーターを表１２に与える。
【０６０３】
【表１３】
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【０６０４】
図２３に示されるように、化合物５０の両方のバッチ（バッチ５０−Ａ及びバッチ５０−Ｂ）が４ヶ月の線形薬物放出を達成した。同様に図２３に示されるように、全薬物放出（化合物５０＋他の分解生成物＋チモロールと規定される）は、チモロール放出とよく相関する。化合物５０の全薬物放出は、主にチモロール親薬物である。
【０６０５】
図２４に示されるように、化合物５１の薬物放出は、４ヶ月の基準を満たさず、全薬物放出と親薬物放出との間の相関は乏しかった。図２５に、化合物５３が同様に一貫して線形薬物放出の４ヶ月の基準を満たさなかったことが示される。線形の４ヶ月の薬物放出は、化合物５０によってのみ達成された。化合物５０は、表１１及び表１２の他のチモロールプロドラッグと比較して、全薬物放出と親チモロール薬物放出との間の最良の相関を示した。
【０６０６】
実施例１５．  チモロールプロドラッグの安定性
５日間にわたるＰＢＳ中の化合物５０の安定性が図２６に示される。グラフ上の各点は、ＨＰＬＣによって測定される０日目、１日目、２日目、３日目、４日目又は５日目の化合物５０、親チモロール及び４つの分解生成物の保持時間である。プロドラッグ（保持時間＝６．７７３）は、５日間にわたって親チモロール薬物（保持時間＝４．４）及び他の分解生成物へと分解されるが、図２６に示されるように、化合物５０は、主にチモロール親薬物へと分解され、吸光度によって測定されるチモロール濃度は、他の分解生成物と比較して高い。
【０６０７】
化合物５１の安定性を１００％血清（図２７Ａ）、５０％血清及び５０％ＰＢＳ（図２７Ｂ）、並びに１００％ＰＢＳ（図２７Ｃ）中でＨＰＬＣによって測定した。グラフ上の各点は、測定される０日目、１日目、２日目、３日目、４日目又は５日目の化合物５１、親チモロール及び４つの分解生成物の保持時間である。１００％血清中では（図２７Ａ）、化合物５１（保持時間＝６．５５５）は、５日間にわたって親チモロール及び他の４つの分解生成物へと分解されたが、５日目の親チモロールの濃度は、他の分解生成物の濃度と同様である。安定性を５０％血清及び５０％ＰＢＳ（図２７Ｂ）中で測定した場合に同様の結果が達成された。１００％ＰＢＳ（図２７Ｃ）中では、親チモロールは、５日目の研究の終了時に最も顕著な分解生成物ですらなかった。５．４５４分の保持時間を有する分解生成物の濃度が親チモロール（保持時間＝４．４分）の濃度よりも高い。
【０６０８】
化合物５２の安定性をＰＢＳ中で測定し（図２８）、化合物５３の安定性をＰＢＳ中で測定した（図２９）。化合物５２は、研究の過程で親チモロールへと分解される。化合物５３は、親チモロール（保持時間＝４．０４分）へと分解されるが、５．６６１分の保持時間を有する相当量の付加的な分解生成物も８日間の研究の過程で観察された。
【０６０９】
これらの結果から、化合物５０の驚くべき薬物放出特性が強調される。化合物５０は、線形の４ヶ月の薬物放出を一貫して達成する唯一の化合物であった。安定性研究においても、化合物５０は、分解プロセス中に高濃度のチモロールを生じた。
【０６１０】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021507883.tif 000196
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2021507883.tif 000202
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2021507883.tif 000206
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
2021507883.tif 000216
【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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2021507883.tif 000222
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