(57)【要約】電磁気システム、および電磁気システムを組み立てるための対応する方法が、説明される。電磁気システムは、それぞれが流体および複数の磁性粒子を受容する流体チャンバを画定するように構成される、複数の流体容器と、複数の流体容器のうちの少なくとも１つの中に磁場を発生させるように構成される、複数の電磁石とを含む、流体処理システムにおいて使用されることができる。流体処理システムはまた、ＰＣＢボードを含み得、ＰＣＢボードは、ＰＣＢボード上に含まれる電気接触端子と、各電磁石上に含まれるばね荷重される接続部との間に電気接続を確立することによって電磁石に電流を供給する。制御コンポーネントが、各電磁石によって発生される電磁場を制御し、少なくとも１つの流体容器内に、各流体容器内の流体内の複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を発生させる。
2021530350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体処理システムであって、
複数の流体容器であって、各流体容器は、その中に流体と、複数の磁性粒子とを含有するように構成されている、流体チャンバを画定するように構成され、前記流体チャンバは、閉鎖下端から、大気に開放している開放上端まで延在するように構成され、前記流体処理システムを使用する処理のために前記流体を受容するように構成されている、複数の流体容器と、
複数の電磁石であって、各電磁石は、前記複数の流体容器のうちの少なくとも１つの中に磁場を発生させるように構成され、各電磁石は、複数のばね荷重される接続部を備える、複数の電磁石と、
複数の電気接触端子を備えるＰＣＢボードであって、各電気接触端子は、電力源から電気信号を受信するように構成され、各電気接触端子はさらに、対応する電磁石のばね荷重される接続部に接続し、前記電磁石に前記電気信号を供給する、前記対応する電磁石との電気接続を確立するように構成されている、ＰＣＢボードと、
前記複数の電磁石に結合された制御コンポーネントであって、前記制御コンポーネントは、各電磁石によって発生される前記電磁場を制御し、前記少なくとも１つの流体容器内に、各流体容器内の前記流体内の前記複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を発生させるように構成されている、制御コンポーネントと
を備える、流体処理システム。
【請求項２】
前記ＰＣＢボードはさらに、複数の孔を備え、各孔は、電磁石の少なくとも一部を受容するように構成されている、請求項１に記載の流体処理システム。
【請求項３】
少なくとも２つの電気接触端子は、各孔の円周に隣接して配置されている、請求項２に記載の流体処理システム。
【請求項４】
各電磁石は、対応する孔の中への挿入のために構成された搭載支柱を備える、請求項２に記載の流体処理システム。
【請求項５】
前記電気接触端子は、前記ＰＣＢボードに接続されている電気ワイヤを備える、請求項１に記載の流体処理システム。
【請求項６】
少なくとも１つの電磁石は、前記電磁石によって発生される前記電磁場を再成形するように構成されている、１つ以上の磁気レンズを備える、請求項１に記載の流体処理システム。
【請求項７】
前記ばね荷重される接続部は、少なくとも１つのばね荷重される押しピンを備える、請求項１に記載の流体処理システム。
【請求項８】
各電磁石は、コイル状の伝導性ワイヤを備え、各電磁石の前記ばね荷重される接続部は、その電磁石の前記コイル状の伝導性ワイヤに電気的に結合されている、請求項１に記載の流体処理システム。
【請求項９】
少なくとも１つの流体容器は、サンプルプレート内に配列された複数のサンプルウェルを備える、請求項１に記載の流体処理システム。
【請求項１０】
前記サンプルプレートは、９６ウェルサンプルプレートを備える、請求項９に記載の流体処理システム。
【請求項１１】
流体を処理するための方法であって、
流体および複数の磁性粒子を複数の流体容器に送達することと、
各電磁石上に含まれるばね荷重される接続部とＰＣＢボードの電気接触端子との間に電気接続を確立することによって、電力源から前記ＰＣＢボードに指向される電気信号を、前記ＰＣＢボード内に含まれる前記複数の電気接触端子を通して複数の電磁石に供給することと、
前記複数の電磁石を使用して、前記複数の流体容器のうちの少なくとも１つの中に磁場を発生させることと、
各電磁石によって発生される前記電磁場を制御し、前記少なくとも１つの流体容器内に、各流体容器内の前記流体内の前記複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を発生させることと
を含む、方法。
【請求項１２】
前記ＰＣＢボードはさらに、複数の孔を備え、前記方法はさらに、対応する孔の中に前記電磁石の少なくとも一部を挿入することによって、各電磁石と前記ＰＣＢボードとの間に接続を確立することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記電磁石内に含まれる前記ばね荷重される接続部を、前記対応する孔の円周に隣接して配置された前記電気接触端子に接続することによって、前記接続を確立することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記電磁石の搭載支柱を使用して、前記対応する孔の中に前記電磁石を挿入することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＣＢボード上の１つ以上のワイヤを使用して、前記ＰＣＢボードの中に前記複数の電磁石を接続することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
各電磁石内に含まれる１つ以上の磁気レンズを使用して、前記電磁石によって発生される前記電磁場を再成形することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連米国出願）
本願は、その全内容が参照することによって本明細書に組み込まれる、２０１８年７月２０日に出願された、米国仮出願第６２／７０１，００９号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（分野）
本開示は、概して、電磁構造と、電磁構造を組み立てるための方法に関し、より具体的には、電磁構造と、流体内に配置される磁性粒子を操作することによって流体を処理するために使用される電磁構造を組み立てるための方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
（導入）
サンプルの調製は、化学的および生物学的分析研究の重要な段階である。精密かつ信頼できる分析を達成するために、標的化合物が、複雑な未加工サンプルから処理され、分析機器に送達されなければならない。例えば、プロテオミクス研究は、概して、単一のタンパク質またはタンパク質群に焦点を合わせる。故に、生物学的サンプルが、サンプル中の他の細胞物質から標的タンパク質を単離するように処理される。タンパク質の消化、脱塩、単離、マトリクス浄化（例えば、免疫沈降）等の付加的処理が、多くの場合、要求される。塩、緩衝剤、洗剤、タンパク質、酵素、および他の化合物等の非標的物質が、典型的には、化学的ならびに生物学的サンプル中で見出される。これらの非標的物質は、例えば、分析機器によって検出される標的信号の量の低減を引き起こすことによって、分析に干渉し得る。したがって、複雑な未加工サンプルは、典型的には、非標的物質から着目化合物を単離するように、１つ以上の分離および／または抽出技法を受ける。
【０００４】
液体クロマトグラフィ（ＬＣ）は、異なる物質の複雑な混合物中に存在する着目分析物の分離のための、典型的な溶液ベースの技法である。液体クロマトグラフィは、概して、固体の不溶性母材にわたって液体サンプルを走流させることを伴い得る。液体サンプルは、ある条件、例えば、ｐＨ、塩分濃度、または溶媒組成条件下で、母材に対する親和性を有する、着目分析物を含み得る。ＬＣの間、混合物中の化学成分は、液体移動相の流動によって固定相を通して搬送されることができる。液体クロマトグラフィにおける分離は、分析物と移動相および固定相の両方の相互作用の差異に起因して生じ得る。
【０００５】
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、分析物が高圧力において液体移動相中の固定相を通して押進される、ＬＣのある形態である。高圧力を使用して分析物を押進させることは、分離された成分が固定相上に留まる時間、したがって、成分がカラム内に拡散する必要がある時間を短縮することができる。高性能液体クロマトグラフィは、典型的には、従来のＬＣ技法と比較してより良好な分解能および感度を達成するために分析機器によって使用され得る、処理されたサンプルをもたらすことができる。しかしながら、ＬＣは、サンプルを処理するために使用するには高価であり、複数の並列カラムが複数のサンプルを同時に処理するために要求されるような逐次的プロセスである、複雑な技法であり得る。加えて、ＬＣは、ある潜在的標的材料を不可逆的に吸着および／または共溶出することができる。ＨＰＬＣは、ＬＣ（例えば、典型的には、サンプルを処理するために約１０〜３０分を要求する）よりも迅速であり得るが、ＨＰＬＣの複雑性および費用は、例えば、プロセスを実行するために要求されるポンプならびに他の特殊機器に起因して、従来のＬＣをはるかに上回り得る。
【０００６】
磁性粒子またはビーズは、化学的および生物学的アッセイならびに診断のためのサンプル調製のために採用され得る、別の技術である。例証的磁性粒子が、米国特許第４，５８２，６２２号および米国特許第４，６２８，０３７号に説明されている。サンプル分離および抽出のために磁性粒子を採用するデバイスならびに方法の実施例が、米国特許第４，５５４，０８８号および米国特許第８，３６１，３１６号に説明されている。そのような磁性粒子は、典型的には、Ｍａｒｔｉｎ  Ａ．Ｍ．Ｇｉｊｓによって著され、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ  Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ（２００４；Ｉ：２２−４０）に公開された、「Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｂｅａｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｏｎ−ｃｈｉｐ：ｎｅｗ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」と題された論説に開示されるもの等の微小流体システムにおいて使用される。
【０００７】
磁性粒子技術は、高性能（例えば、デバイス感度および正確度）を提供し、また、アッセイプロトコルの容易な自動化も提供する、ロバストな技術である。多くの用途に関して、磁性粒子の表面は、混合物中の標的物質を他の物質と選択的に結合させ得る、抗体、レクチン、オリゴヌクレオチド、または他の生体反応性分子等の好適なリガンドもしくは受容体でコーティングされる。磁性粒子の分離および取扱技術における１つの主要な要素は、標的物質と粒子表面との間の反応率を向上させるための効率的な混合であり得る。懸濁磁性粒子が、磁力によって作動され、サンプル溶液の攪拌をもたらし、混合プロセスを向上または発生させることができる。例示的磁性粒子混合システムは、Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．によって著され、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（２００４；Ｉ：１３：７７９−７９０）に公開された、「Ａ  ｃｈａｏｔｉｃ  ｍｉｘｅｒ  ｆｏｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｂｅａｄ−ｂａｓｅｄ  ｍｉｃｒｏ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｅｒ」と題された論説、およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．によって著され、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ  Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ（２００８；Ｉ：４：３７５−３８９）に公開された、「Ａ  ｒａｐｉｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｒｉｖｅｎ  ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ」と題された論説に開示されている。
【０００８】
米国特許第６，２３１，７６０号、米国特許第６，８８４，３５７号、および米国特許第８，３６１，３１６号に開示されるもの等の磁性粒子を使用して流体を混合するためのいくつかの前述の技法は、容器内の磁場勾配の相対変位を誘発するように、機械的手段を使用して、静止している容器に対して磁石を移動させること、または静止している磁石に対する容器の移動を伴っている。そのような方法を使用する磁場勾配の変位は、磁性粒子を磁石位置の変化に伴って持続的に移動するように誘導することによって、容器内にある混合を引き起こし得る。しかしながら、容器内での磁場勾配の形成は、粒子を容器の壁に近接する領域内に誘引し、閉じ込め得、これは、混合効率および有効性を低減させる。国際特許出願公開第ＷＯ１９９１／０９３０８号に説明される別の技法は、その中に配列される磁性粒子を有するチャンバの周囲で相互に対面する２つの電磁石の使用を伴う。十分な周波数において２つの電磁石を順次通電および非通電させること（すなわち、バイナリオン／オフ制御）は、チャンバの中に配置された流体内に磁性粒子を懸濁させるように動作する。本方法に従って２つの電磁石を作動させることから結果として生じる粒子の移動は、チャンバ内の小さい面積に限定され得、比較的弱い混合力を発生させる。加えて、磁性粒子の一部は、磁場によって影響を受けない場合がある。影響を受けていない粒子は、チャンバ表面の近傍で凝集し、混合または親和性結合に寄与しない。
【０００９】
米国特許第８，５８５，２７９号は、封入されたサンプル容器内で磁性粒子を作動させるために、統合ポンプおよび流体チャネルの組み合わせにおける無線周波数（ＲＦ）駆動電磁石を採用する、微小流体チップデバイスを開示する。電磁石は、サンプル容器内の磁場勾配を変動させ、サンプル流体内の磁性粒子の移動をもたらすように構成されるシーケンスで作動される。しかしながら、微小流体チップデバイスを使用するサンプルの混合は、元来、微小流体デバイスの構成が限定数のサンプルの同時の処理のみを可能にするため、本質的に逐次的である。特定の構成に起因して、微小流体チップデバイスは、比較的大きいサンプル体積の損失および磁性粒子の損失を被る。加えて、微小流体チップ微小流体デバイスの封入されたチャネルおよびサンプル容器は、デバイスからのサンプル体積の装填ならびに収集の自動化に対して障壁をもたらし、処理されることが可能なサンプル体積を限定する。微小流体チップデバイスを使用して処理されるサンプルは、本デバイスの種々のチャネルおよび流体経路を通して進行することが要求されるため、広い接触表面積に必然的に暴露される。故に、微小流体チップデバイスを介して処理されるサンプルは、例えば、非特異的結合に起因して、高い飛沫同伴および低い回収の影響を受けやすい。
【００１０】
磁性粒子はまた、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．によって著され、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４；Ｉ：３：２３５−２４４）に公開された、「Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｔｕｒｅ  ｂｙ  Ａｎｔｉ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ＳＩＳＣＡＰＡ）」と題された論説に説明される、ＳＩＳＣＡＰＡ技法等のサンプルプレート用途においても使用されている。例示的磁気サンプルプレートシステムは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｅａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）によって提供されるＡｇｅｎｃｏｕｒｔ  ＳＰＲＩＰｌａｔｅ  ９６Ｒ−Ｒｉｎｇ  Ｓｕｐｅｒ  Ｍａｇｎｅｔ  Ｐｌａｔｅ、およびＡｌｐａｑｕａ（登録商標）（Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）によって提供されるＭａｇｎｕｍ  ＦＬＸを含む。これらの用途では、サンプルプレートは、磁石がサンプルウェルの間に突出するか、またはサンプルウェルが輪形状の磁石内に位置付けられることを可能にするかのいずれかであるように配列される、複数の固定磁場磁石を含む。サンプルウェル内の磁性粒子は、サンプルプレートの近傍に永久磁石を設置し、混合を助長することによって攪拌されることができる。他のタイプの自動混合デバイスは、概して、機械的攪拌によって（すなわち、サンプルプレートを振動させることによって）混合を達成しようとする。サンプルを処理した後、磁石は、ビーズをサンプルウェルの側面に閉じ込め、サンプル流体の除去を可能にするために使用されることができる。しかしながら、従来の磁気サンプルプレート用途において使用される固定磁場磁石は、ロバストな混合を達成することが可能ではない。例えば、磁性粒子は、概して、サンプルウェルの離散面積内で凝集し、集塊化する傾向がある。加えて、プレート自体が、分析のステップの間に移動されなければならず、これは、有意な自動化を要求する。
【００１１】
故に、サンプル流体の超高速均質混合および多数のサンプル流体のアクセス可能な並行処理を含む、磁性粒子を使用するサンプル混合ならびに分離の全体的速度および効率を改良する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第８，５８５，２７９号公報
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（要約）
本出願人の本教示の種々の側面による、装置、システム、および方法は、既知のシステムを用いて被られる、サンプル体積に関する限定、サンプル損失、ならびに磁性粒子損失を伴わない、電磁構造を使用する流体の処理を可能にする。一例として、流体は、流体内に配置される磁性粒子を使用して、（例えば、上部カバーを伴わない、周囲大気に開放している）開放流体容器内で処理されることができる。磁性粒子は、流体容器に隣接して配列される、例えば、流体容器の周囲を中心として２次元アレイに配列される、磁気構造によって発生される磁場によって攪拌されるように構成されることができる。
【００１４】
流体容器を囲繞する磁気構造への信号の選択的印加に基づいて、磁性粒子は、非限定的実施例として、急速かつ効率的に流体を混合する、および／または流体内の標的分析物を捕捉するように、流体内で回転、転回、ならびに／もしくは側方に左右に移動するように影響を受けることができる。磁気構造は、各電磁石が、その中に配置される磁性粒子に影響を及ぼすために効果的な所望の磁場を流体容器内で発生させるように個別に制御される、流体容器の周囲に配置される複数の電磁石から形成されることができる。
【００１５】
本教示の種々の側面によると、本システムは、本明細書に開示される方法およびシステムが、その内側の種々の異なる体積のサンプルの処理を可能にし得るように、容器内の混合チャンバへのサンプルの統合された微小流体送達を利用しない。微小流体ベースのシステムが、概して、完全に充填された微小流体ネットワークを通して固定量の液体を輸送するように、拡散、毛管力、または微小流体ポンプに依拠する、閉鎖系である一方で、本教示の種々の側面によるシステムおよび方法は、種々の体積の流体サンプルで充填もしくは部分的に充填され得る容器を利用し、それによって、例えば、サンプルの可用性または経費ならびに／もしくは特定のアッセイの要件に応じて、処理されるべきサンプル体積の低減または拡張を可能にすることができる。
【００１６】
いくつかの側面では、処理されるべきサンプル（およびそれを処理するために利用される試薬）は、例えば、（例えば、容器の開放端を通して挿入されるオートサンプラまたはピペットを介して）開放流体容器に直接添加されることができ、同様に、処置に続いて、（例えば、捕捉デバイスを介して）そこから直接除去されることができる。
【００１７】
一側面では、流体処理システムが、説明される。流体処理システムは、複数の流体容器と、複数の電磁石と、ＰＣＢボードと、複数の電磁石に結合される、制御コンポーネントとを含むことができる。各流体容器は、その中に流体と、複数の磁性粒子とを含有するように構成される、流体チャンバを画定するように構成されることができる。流体チャンバは、閉鎖下端から、大気に開放している開放上端まで延在するように構成され、また、流体処理システムを使用する処理のために流体を受容するように構成されることができる。各電磁石は、複数の流体容器のうちの少なくとも１つの中に磁場を発生させるように構成されることができる。さらに、各電磁石は、複数のばね荷重される接続部を備えることができる。ＰＣＢボードは、複数の電気接触端子を備えることができる。各電気接触端子は、電力源から電気信号を受信するように構成されることができる。各電気接触端子はさらに、対応する電磁石のばね荷重される接続部に接続し、電磁石に電気信号を供給する、対応する電磁石との電気接続を確立するように構成されることができる。制御コンポーネントは、複数の電磁石に結合されることができる。制御コンポーネントは、各電磁石によって発生される電磁場を制御し、少なくとも１つの流体容器内に、各流体容器内の流体内の複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を発生させるように構成されることができる。
【００１８】
別の側面では、流体処理のための方法が、説明される。流体処理方法は、流体および複数の磁性粒子を複数の流体容器に送達することと、各電磁石上に含まれるばね荷重される接続部とＰＣＢボードの電気接触端子との間に電気接続を確立することによって、電力源からＰＣＢボードに指向される電気信号を、ＰＣＢボード内に含まれる複数の電気接触端子を通して複数の電磁石に供給することと、複数の電磁石を使用して、複数の流体容器のうちの少なくとも１つの中に磁場を発生させることと、各電磁石によって発生される電磁場を制御し、少なくとも１つの流体容器内に、各流体容器内の流体内の複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を発生させることとを含むことができる。
【００１９】
他の実施例では、上記の側面のいずれか、または本明細書に説明される任意のシステム、方法、装置は、以下の特徴のうちの１つ以上を含むことができる。
【００２０】
ＰＣＢボードは、複数の孔を含むことができる。各孔は、電磁石の少なくとも一部を受容するように構成されることができる。孔は、少なくとも２つの電気接触端子が、各孔の円周に隣接して配置されるように構成されることができる。さらに、各電磁石は、対応する孔の中への挿入のために構成される、搭載支柱を含むことができる。加えて、または代替として、ＰＣＢボードの電気接触端子は、ＰＣＢボードに接続される、電気ワイヤを備えることができる。
【００２１】
少なくとも１つの電磁石は、電磁石によって発生される電磁場を再成形するように構成される、１つ以上の磁気レンズを備えることができる。さらに、各電磁石内に含まれる、ばね荷重される接続部は、少なくとも１つのばね荷重される押しピンを含むことができる。加えて、または代替として、各電磁石は、コイル状の伝導性ワイヤを備えることができる。各電磁石のばね荷重される接続部は、その電磁石のコイル状の伝導性ワイヤに電気的に結合されるように構成されることができる。
【００２２】
さらに、少なくとも１つの流体容器は、サンプルプレート内に配列される、複数のサンプルウェルを備えることができる。いくつかの側面では、サンプルプレートは、９６ウェルサンプルプレートを含むことができる。
【００２３】
本発明の他の側面および利点が、その全てが実施例としてのみ、本発明の種々の側面を例証する、以下の図面ならびに説明から明白となり得る。
【００２４】
種々の実施形態の詳細な説明が、一例として、以下の図面を参照して、本明細書に下記に提供される。図面が、例示的にすぎず、図面の全ての参照が、例証の目的のためのみに行われ、本明細書に下記に説明される実施形態の範囲をいかようにも限定することを意図していないことを理解されたい。便宜上、参照番号はまた、類似構成要素または特徴を示すように、図の全体を通して（オフセットの有無を問わず）繰り返されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】図１Ａ−１Ｄは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的流体処理システムを描写する。
【図１Ｂ】図１Ａ−１Ｄは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的流体処理システムを描写する。
【図１Ｃ】図１Ａ−１Ｄは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的流体処理システムを描写する。
【図１Ｄ】図１Ａ−１Ｄは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的流体処理システムを描写する。
【００２６】
【図２Ａ】図２Ａ−Ｂは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、流体処理システムの実施例を描写する。
【図２Ｂ】図２Ａ−Ｂは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、流体処理システムの実施例を描写する。
【００２７】
【図２Ｃ】図２Ｃ−２Ｆは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、電磁石、および電磁石を接続するための接続部の実施例を描写する。
【図２Ｄ】図２Ｃ−２Ｆは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、電磁石、および電磁石を接続するための接続部の実施例を描写する。
【図２Ｅ】図２Ｃ−２Ｆは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、電磁石、および電磁石を接続するための接続部の実施例を描写する。
【図２Ｆ】図２Ｃ−２Ｆは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、電磁石、および電磁石を接続するための接続部の実施例を描写する。
【００２８】
【図３】図３Ａ−３Ｂは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、開放ウェル磁気サンプルプレートの実施例を図示する。
【００２９】
【図４】図４は、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的流体処理システムを描写する。
【００３０】
【図５】図５は、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的流体処理構造およびその混合パターンを描写する。
【００３１】
【図６】図６は、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的な流体処理および分析システムを描写する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（詳細な説明）
本開示は、概して、電磁気システムと、電磁気システムを組み立てるための対応する方法とに関する。いくつかの実施形態では、電磁気システムは、その中に分散される磁性粒子を利用することによって、流体サンプルを混合、分離、フィルタリング、または別様に処理するために使用されることができる。流体処理システムは、流体をマクロまたはミクロスケールで処理するように構成されることができる。一般に、マクロスケールは、ミリリットル範囲内の流体体積を伴い得る一方、ミクロスケール流体処理は、マイクロリットル、ピコリットル、またはナノリットル等、ミリリットル範囲を下回る流体体積を伴い得る。しかしながら、流体処理システムは、本明細書に説明されるように動作することが可能な任意の流体体積を処理することができる。
【００３３】
図１Ａ−１Ｄは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、例証的流体処理システム１００を描写する。図１Ａに示される流体処理システム１００は、実施例として提供され、本明細書に説明されるシステム、デバイス、および方法は、多くの異なる流体処理システムと連動して使用されることができる。さらに、流体処理システム１００は、本明細書に説明されるシステム、デバイス、および方法の実施形態に従った使用のために１つのみの可能性として考えられる流体処理システムを表し、他の構成ならびに動作特性を有する流体処理システムおよび／またはそのコンポーネントが全て、同様に、本明細書に説明されるシステム、デバイス、ならびに方法に従って使用されることができる。
【００３４】
流体処理システム１００は、複数の流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎと、流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎ内に磁場勾配または磁力を発生させるように構成される、磁気構造１０５とを有する、流体処理構造１３０を含むことができる。各流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎは、概して、任意のタイプ／数の容器を含み得る。容器は、サンプル流体を保持するように構成されることができる。容器は、その中に、サンプルウェル、バイアル、流体リザーバ、マイクロタイタプレート内のウェル、または同等物等の、流体含有チャンバを画定する、任意の好適な容器であることができる。概して、任意の好適な数の流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎが、使用されることができる。
【００３５】
概して、各流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎは、流体サンプルを含有することができる。さらに、各流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎは、サンプル容器への流体サンプルおよび／または試薬の挿入ならびに／もしくはそれからの流体サンプルおよび／または試薬の除去を可能にする、開放サンプル容器（例えば、大気に開放している）であることができる。例えば、流体サンプル容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎは、いったん流体が処理されると、容器の開放端を通して挿入されるオートサンプラまたはピペットを介した流体サンプルの直接挿入、ならびに／もしくは捕捉デバイスを介したサンプルの直接除去を可能にするように配列されることができる。流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎは、種々の構造を備えることができる。例えば、流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎは、高スループットサンプル調製を可能にするように構成される、複数のウェルまたはバイアルを含む、多重バイアルアレイ構造であることができる。
【００３６】
各流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎ内の流体サンプルは、その中に配置される、複数の磁性粒子１２０を含むことができる。磁性粒子は、サンプル流体が各流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎに移送される前および／または後に、サンプル流体をそれに移送することに先立って、サンプル流体に添加されることができる。
【００３７】
磁性粒子１２０は、磁場の影響下で撹拌され得るように構成されることができる。下記にさらに詳細に説明されるように、磁場は、磁気構造１３０を使用して発生されることができる。例えば、磁場は、流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎに隣接して配列される、１つ以上の電磁石を使用して発生されることができる。磁性粒子１２０またはその一部は、限定ではないが、種々の酸化鉄材料（例えば、Ｆｅ２Ｏ３、ＳｉＯ２でコーティングされたＦｅ２Ｏ３、Ｆｅ３Ｏ４、もしくは同等物）等の強磁性材料を含む、種々の磁気的に影響を受けやすい材料から形成されることができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、磁性粒子１２０は、非磁性コーティングでコーティングされた磁性「コア」を含むことができる。例えば、磁性粒子１２０は、流体と反応しないように、および／または着目材料（例えば、生体材料）に選択的に結合するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、磁性粒子１２０の少なくとも一部は、常磁性ビーズを含むことができる。いくつかの実装では、常磁性ビーズを使用するとき、磁性粒子１２０の少なくとも一部は、流体中の磁性粒子１２０を撹拌する、および／または本システム内での磁性粒子１２０の移動を促進する、強磁性の磁性粒子を含むことができる。
【００３９】
加えて、または代替として、磁性粒子は、Ｃ１８アルキル基等の種々のアルキル基で修飾されるビーズ（「Ｃ１８ビーズ」）を含むことができる。非限定的実施例として、そのようなＣ１８ビーズは、ペプチドおよびタンパク質の消化物の精製、脱塩、ならびに濃縮のために使用されることができる。さらに、磁性粒子は、例えば、抗体（「親和性ビーズ」）でコーティングされ、サンプル内の特定の分析物の選択的結合を提供することによって官能化されている、ビーズを含むことができる。磁性粒子１２０は、国際特許出願公開文書第ＷＯ２０１５／１２８７２５号（その全教示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されるもの等の球状および／または棒形状（すなわち、磁気撹拌バー）等の種々の形状を有することができる。
【００４０】
磁気構造１０５は、流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎの周囲に配置される、複数の電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍを使用して形成されることができる。磁気構造１３０内の各電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍは、個々に制御され、流体容器内に、その中に配置される磁性粒子に影響を及ぼすために効果的な所望の磁場を発生させることができる。例えば、磁気構造１３０は、急速かつ効率的に流体を混合する、および／または流体内の標的分析物を捕捉するために、複数の電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍの組み合わせられた効果が異なる強度ならびに／もしくは指向性等の異なる特性を伴うサンプル容器内に磁場を生成するように構成されることができる。
【００４１】
磁気構造１３０は、種々の構成で配列されることができる。例えば、磁気構造１３０は、２次元アレイに配列されることができる。代替として、または加えて、磁気構造１３０は、磁性粒子の３次元の移動を可能にし得る、２次元アレイの複数の層として配列されることができる。磁気構造１３０は、流体サンプル内での磁性粒子の移動を促進するために、流体容器の周囲を中心として配置されることができる。さらに、磁気構造１３０は、磁気構造（例えば、流体容器を囲繞する電磁石）への電気信号の選択的印加が、流体サンプル中の磁性粒子を流体サンプル内で回転、転回、および／または側方に移動させるように構成されることができる。
【００４２】
本明細書に説明される、磁性粒子に影響を及ぼすための磁気アセンブリの使用は、従来の磁性粒子処理システム等の既存技術に優る種々の技術的利点を提供することができる。例えば、本明細書に開示される磁性構造は、種々の体積のサンプル流体における増加したサンプル接触率のために、拡散率を有意に向上させる、および／または磁気免疫学的アッセイにおける分析物捕捉効率を向上させることができる。さらに、本明細書に開示される磁気構造は、より迅速かつより効果的なサンプル混合を提供するように、磁性粒子に影響を及ぼし、したがって、サンプル混合の効率の増加を提供することができる。加えて、本教示に従って構成される流体処理構造を使用してサンプルを処理することは、迅速な反応速度を発生させることができる。例えば、免疫学的親和性プルダウン、洗浄、溶出／変性、還元、アルキル化、および消化手順を含む、タンパク質処理は、手動の管内処理のための１日または２日の処理時間と比較して、約１０〜１２分で完了されることができる。増加した処理速度は、例えば、流体処理の律速ステップ（例えば、ＬＣの律速ステップ）および既知の微小流体プラットフォームの中で少ない固定体積を利用する必要性のため、拡散の克服に起因して達成される。加えて、そのような迅速な効率的サンプル処理は、本教示に従って構成される流体処理構造が、サンプル反応ウェルの大型アレイの中に統合され、それによって、サンプル処理を増加させ、例えば、オートサンプラを介した自動化を可能にし得るため、同時にサンプル反応容器の大型アレイを横断して達成されることができる。本明細書に説明される流体処理システムはまた、前述の非限定的実施例に加えて、複数の他の技術的利点を提供することもできる。
【００４３】
記載されるように、磁気構造１０５はさらに、複数の電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍを含む。４つの電磁石（例えば、電磁石１１０−１、１１０−２、１１０−３、１１０−４）が、図１Ａに、各流体容器（例えば、流体容器１１５−１））を囲繞するものとして描写されているが、本明細書に開示される実施形態は、任意の具体的な数の電磁石に限定されない。概して、任意の好適な数の電磁石（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、以上の電磁石）が、各流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎ内に磁場勾配もしくは磁力を発生させるために使用されることができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、４つの電磁石（例えば、電磁石１１０−１、１１０−２、１１０−３、１１０−４）は、四重極磁石構造と同一に、または実質的に同様に動作するように構成されることができる。電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍは、例えば、強磁性コア電磁石を含む、当技術分野において公知の任意好適な電磁石を含むことができる。さらに、電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍは、正方形、長方形、丸みを帯びた形状、楕円形、または本明細書に開示される種々の側面に従って動作することが可能な任意の他の形状を含む、種々の形状を有することができる。
【００４５】
流体処理システム１００はまた、コントローラ１２５を含むことができる。コントローラ１２５は、１つ以上の無線周波数（ＲＦ）信号、直流（ＤＣ）信号、交流（ＡＣ）信号、または同等物の印加を介して電磁石を差動的に作動させるように構成されることができる。加えて、または代替として、複数の電磁石に印加されるＡＣ信号は、サンプル流体内での電磁石の所望される移動に影響を及ぼすために、相互に対して異なる位相遅延を呈することができる。さらに、ＤＣ信号は、非限定的な実施例として、流体が、磁性粒子の吸引を伴わずに容器から引き出され得るように、電磁石を隔離する（例えば、流体容器の片側に引き寄せる）ために効果的であることができる。
【００４６】
コントローラ１２５は、磁気構造１０５に動作可能に結合され、電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍによって生成される磁場を制御するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、コントローラ１２５は、電気信号を複数の電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍに供給するように構成される、１つ以上の電源（図示せず）を制御するように構成されることができる。電気信号は、無線周波数（ＲＦ）波形、直流（ＤＣ）、交流（ＡＣ）、または同等物の形態にあることができる。ＡＣ波形が、概して、流体サンプルの混合を助長するように電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍに印加され得る、波形の実施例として本明細書で使用されるが、本教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の好適なタイプの電流が、本明細書で考慮される。
【００４７】
例えば、ＤＣ信号は、加えて、または代替として、磁性粒子１２０を流体容器１１５−１の一側面に引き寄せ（およびバルク流体から引き出し）、混合ステップ後に容器からの流体移送を補助する、ならびに／もしくは磁性粒子の吸引を防止するために、１つ以上の電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍに印加されることができる。
【００４８】
コントローラ１２５は、電磁石を作動させることが可能な任意のタイプの好適なデバイスおよび／または電気コンポーネントであることができる。コントローラ１２５は、電磁石のそれぞれのソレノイドを通して通過する電流を制御することによって、電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍのそれぞれによって生成される磁場を調整するように動作することができる。加えて、または代替として、コントローラ１２５は、電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍを制御するための命令を提供するように構成されるアプリケーションを実行するコンピューティングデバイス等、論理デバイス（図示せず）ならびに／もしくはメモリを含む、またはそれに結合されることができる。アプリケーションは、オペレータ入力および／または流体処理システム１００からのフィードバックに基づいて命令を提供することができる。例えば、アプリケーションは、コントローラ１２５による実行のための１つ以上のサンプル処理プロトコルを含むことができる、ならびに／もしくはメモリは、それを記憶するように構成されることができる。
【００４９】
各電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍは、コントローラ１２５によって、個別にアドレス指定され、作動されることができる。例えば、コントローラ１２５は、電磁石のうちの１つ以上が異なる磁場を発生させるように、異なる位相のＡＣ電気信号を電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍのうちの１つ以上のそれぞれに供給することができる。このように、流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎ内で磁気構造１０５によって発生される磁場勾配は、サンプル流体内での磁性粒子１２０の移動を操作するように、急速かつ効果的に制御されることができる。いくつかの実施形態では、ＲＦ波形およびその特性（例えば、位相偏移）が、サンプル処理プロトコルに従って電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍに印加されることができる。本教示に照らして、磁気構造１０５が、限定ではないが、タンパク質アッセイ、サンプル誘導体化（例えば、ステロイド誘導体化、ガスクロマトグラフィのためのサンプル誘導体化等）、および／またはサンプル精製ならびに脱塩を含む、種々のプロセスにおいてサンプル流体内の磁性粒子１２０を操作するために利用され得ることを理解されたい。本処理に続いて、処理された流体は、分析のために質量分析計（ＭＳ）等の種々の分析機器に送達されることができる。
【００５０】
図１Ｂは、流体容器１１５−１の実施例を図示する。図１Ｂに示されるように、流体容器１１５−１は、開放上端１１５ａ（例えば、周囲の大気に開放している）から下側閉鎖端１１５ｂまで延在することができる。そのような配列下で、流体は、流体容器１１５−１の開放上端１１５ａを通して流体容器１１５−１の中に装填される、および／またはそれから除去されることができる。例えば、図１Ｂに示されるように、１つ以上の液体装填／収集デバイス１３５が、流体容器１１５−１の開放上端１１５ａの中に挿入され、流体容器１１５−１の内外に液体を装填ならびに／もしくは除去するために使用されることができる。容器１１５−１は、除去可能なキャップ（図示せず）を含むことができる。キャップは、任意の好適な様式で配列されることができる。例えば、キャップは、種々の処理手順の間に、開放上端１１５ａ（例えば、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管）に結合されることができる。例えば、キャップは、混合、汚染、および／または蒸発の間に流体の逃散を防止するために使用されることができる。本明細書に開示される実施形態と併用され得る液体装填／収集デバイス１３５の実施例は、限定ではないが、手動サンプル装填デバイス（例えば、ピペット）、多重チャネルピペットデバイス、音響液体取扱デバイス、および／またはオートサンプラを含むことができる。液体は、さらなる処理または分析のために分析デバイス１４０（例えば、質量分析計）に移送されることができる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、（例えば、流体チャンバの底部１１５ｂの上方のある高さに、流体容器の周囲を中心として配列される）電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍの単一の層が、流体容器内の特定の平面内に磁性粒子１２０を捕捉する、および／または懸濁させる、流体容器１１５−１、１１５−２、・・・、１１５−ｎ内に磁場を発生させるように作動されることができる。例えば、磁性粒子１２０は、流体収集プロセスの間に、および／または流体チャンバの下側表面上の材料との接触が回避されることになる、材料（例えば、流体チャンバの下側表面に付着する細胞）の上方の平面内で流体（例えば、試薬）を処理するために、流体容器の底部から離れるように磁性粒子を移動させるように特定の平面内に懸濁されることができる。
【００５２】
磁気構造１０５は、種々の流体処理システムおよび流体取扱デバイスの中に組み込まれることができる。例えば、図１Ｂに示されるように、磁気構造１０５は、磁気混合器の混合要素として機能する、独立型混合デバイス１１２として動作することができる。
【００５３】
さらに、図１Ｂに示されるように、いくつかの実施形態では、アクチュエータ１５０が、コントローラ１２５を起動するために利用されることができる。具体的には、流体容器１１５が、コントローラ１２５を起動し、電磁石１１０−１、１１０−２、１１０−３、１１０−４を作動させるように、アクチュエータ１５０に対して押し付けられることができる。さらに、磁気構造１０５（図１Ａ）は、従来の４、８、１２、または９６ウェルサンプルプレート等のサンプルプレートのサンプル容器内で磁性粒子１２０を混合するために使用されることができる。加えて、または代替として、磁気構造１０５は、開放ウェルサンプルプレート（すなわち、大気に開放している、除去可能カバーもしくはキャップでシールされる、および／または部分的に封入される）のサンプルウェル内で磁性粒子１２０を混合するように構成されることができる。
【００５４】
図１Ｃに示されるように、サンプルプレート１６０の流体容器１１５−１（すなわち、サンプルウェル）は、電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍの間に形成される空洞内で下方に嵌合することができる。さらに、図１Ｄに示されるように、サンプルプレート１６０は、サンプルウェル１１５−１が電磁石１１０−１、１１０−２、・・・、１１０−ｍに隣接して配列され得るように、その平面１７０上等の流体処理システム１００の一部の上に設置されることができる。
【００５５】
図２Ａ−Ｂを参照すると、本教示の種々の側面による、流体処理システム２００の実施例が、描写される。図２Ａに示されるように、分解図に描写される流体処理システム２００は、ベースプレート２１０と、ＰＣＢボード２２０と、複数の電磁構造２３０と、その略平面状の上側表面２４０ａから延在する複数のサンプルウェル２４２を画定する、上側プレート２４０とを備えることができる。上側プレート２４０は、サンプルウェルが、略円形の断面形状を有する、９６ウェルの形式として図２Ａに描写されているが、上側プレート２４０が、上記で議論されるように、種々の断面形状および最大容積を呈する任意の数のサンプルウェル２４２を含み得ることが、当業者によって理解されるであろう。例えば、本教示によると、開放サンプルウェル２４２はそれぞれ、種々の体積の流体サンプルで充填または部分的に充填され、それによって、例えば、サンプルの可用性もしくは経費および／または特定のアッセイの要件に応じて、処理されるべきサンプル体積の低減もしくは拡張を可能にすることができる。さらに、上側プレート２４０が、全て非限定的な実施例として、ポリマー材料（例えば、ポリスチレンまたはポリプロピレン）等の、当技術分野において公知である、もしくは本教示に従って以降に展開される任意の好適な材料を使用して製造され得ることを理解されたい。加えて、当技術分野において公知であるように、表面は、種々の表面コーティングでコーティングされ、増加された親水性、疎水性、不動態化性、または細胞もしくは他の分析物への増加された結合性を提供することができる。いくつかの側面では、上側プレート２４０の底面２４０ｂは、下記に議論されるように、流体処理システムの下側部分と（恒久的にまたは除去可能に）係合するように構成されることができる。例えば、図２Ｂに示されるように、いくつかの側面では、底面２４０ｂは、電磁構造２３０の上端２３０ａに係合するために、その中に形成されるくぼみ、またはそれを通して電磁構造の一部が延在し、サンプルウェル２４２のそれぞれの周囲に、かつそれを中心として配置され得るボアを含むことができる。
【００５６】
流体処理システム２００はさらに、ＰＣＢボード２２０と、ベースプレート２１０と、複数の電磁石２３０とを含むことができる。示されるように、ＰＣＢボード２２０は、それに電気信号が電力源（図示せず）によって印加され得、それに電磁石２３０が電気的に結合され得る、複数の電気接点２２２を備えることができる。本明細書に別様に議論されるように、ＰＣＢボード２２０は、各電磁石２３０が、コントローラによって、電気信号のそれへの選択的印加を通して個々にアドレス指定および作動され得るように構成されることができる。
【００５７】
加えて、ＰＣＢボード２２０は、それを通して電磁構造の一部がベースプレート２１０まで延在し得る、複数の孔２２４を含むことができる。ベースプレート２１０は、電磁石２３０を搭載するように構成される。ベースプレート２１０はまた、ヒートシンクとして機能することもできる。例えば、図２Ａに示されるように、電磁石２３０は、電磁石２３０が電気接点２２２上に着座されると孔２２４を通して延在する、搭載支柱２３２を含むことができる。搭載支柱２３２は、搭載支柱２３２と関連付けられる伝導性導線が、ベースプレート２１０に電気的に結合され得るように構成されることができる。示されるように、ベースプレート２１０は、搭載支柱２３２がそれと確実な係合状態にあることを確実にするように、搭載支柱２３２に対応するボアを含むことができる。さらに、電磁石２３０は、その周囲に、ＰＣＢボードの電気接点２２２に電気的に結合される、コイル状の伝導性ワイヤ２３４が存在し得る、上側支柱を含むことができる。伝導性ワイヤ２３４は、電磁石２３０の上端２３０ａ内のコイルホルダ２５５の中で終端することができる。コイルホルダ２５５は、非伝導性材料から成ることができる。
【００５８】
図２Ｃ−２Ｅは、本教示のいくつかの側面による、電磁石２３０の実施例を図示する。示されるように、電磁石２３０は、電磁石２３０の上端２３０ａに配置される、上側極２８２と、下側極２８４とを含むことができる。いくつかの側面では、非伝導性材料７２５が、電磁石２３０の外部部分の少なくとも一部を囲繞することができる。例えば、図２Ｄに示されるように、断熱材２３１が、電磁石２３０を隔離するために使用されることができる。概して、当技術分野において入手可能な任意の好適な非伝導性材料が、電磁石２３０を隔離するために使用されることができる。
【００５９】
電磁石２３０の上側極２８２は、導電性材料から成ることができる。いくつかの側面では、上側極２８２および下側極２８４は、断熱材２３１を使用して電気的に絶縁される、単一部品から成ることができる。電磁石２３０はまた、１つ以上の磁気レンズ２５０を含むことができる。磁気レンズ２５０は、電磁石２３０に隣接するサンプルウェル２４２（容器）内に磁場を再成形するように構成されることができる。
【００６０】
図２Ａに戻って参照すると、ベースプレート２１０は、完全な電気回路を形成するために接地されることができる。ＰＣＢボード２２０は、１つ以上の電気信号が複数の電気接点２２２に印加され、電流を接触点２２２から電磁構造２３０を通して流動させ得るように構成されることができる。
【００６１】
図２Ｄ−２Ｆに示されるように、ＰＣＢボードと各電磁石２３０との間の接続は、複数の伝導性のばね荷重される押しピン２７０、２７１を使用して達成されることができる。２つのばね荷重される押しピンとして説明され、示されているが、電磁石２３０をＰＣＢボードに接続することが可能な任意の好適な構造および任意の好適な数の構造が、本教示に従って利用されることができる。ばね荷重される押しピン２７０、２７１は、伝導性ワイヤ２３４に接続し、ＰＣＢコントロールボードから伝導性ワイヤ２３４に電気信号を伝導するように構成されることができる。
【００６２】
具体的には、電流は、ＰＣＢボード２２２の電気接点から、ばね荷重される押しピン２７０、２７１およびワイヤコイル２３４を通して流動することができる。電流の方向は、特定の接点２２２に印加される信号の電圧に依存し得る。ワイヤコイル２３４は、その指向性が電流の方向に依存する、ワイヤコイル２３４を通して、かつそれを中心として磁場を発生させるように、ソレノイドとして作用することができる。電磁構造２３０の上端２３０ａは、種々の形状（例えば、その周囲でワイヤがコイル状になる、支柱と実質的に同一の断面形状）を有することができる。例えば、上端２３０ａは、磁場を集中させる、および／またはサンプルウェル内でのその均一性を増加させる、レンズとして作用するように、伝導性材料から選択的に形状され、サンプルウェルの周辺表面に対応するように成形されることができる。
【００６３】
ばね荷重される押しピン２７０、２７１は、ＰＣＢボード上の対応する接触面積２２２と接続し得るように構成されることができる。例えば、図２Ｅに示されるように、ばね荷重される押しピン２７０、２７１は、ＰＣＢボード上の対応する接点２２２、２２２’と接続するように構成される。記載されるように、ＰＣＢボード上の対応する接点２２２、２２２’は、ＰＣＢコントロールボードから電磁石２３０の伝導性ワイヤ２３４に電気信号を転送する電気接続を確立するために、ばね荷重される押しピン２７０、２７１を受容し、それに接続するように構成されている、ＰＣＢボード上の電気接点であることができる。
【００６４】
例えば、いくつかの側面では、対応する接点２２２、２２２’は、ばね荷重される押しピン２７０、２７１のための接続点としての役割を果たすように構成される、ＰＣＢボード上に形成される、小さい孔であることができる。さらに、マルチウェル処理システムにおいて、電気信号は、概して、単一のＰＣＢボード（例えば、図２Ａに示されるＰＣＢボード２２０）によって制御される、電磁石に同時に送信される。例えば、図２Ａの流体システム２００に示されるサンプルトレイ等の９６ウェルサンプルトレイに関して要求される電気信号を発生させるために、少なくとも１１７個の電磁構造２３０が、独立して、かつ同時に作動される必要がある。本教示に従って構成される電磁石およびＰＣＢボードは、ばね荷重される押しピン２７０、２７１を使用して電磁石２３０とＰＣＢボードとの間に接続を確立することによって、より安定した、かつよりロバストな電気信号制御を可能にし、より便宜的な電磁構造置換ならびにより便宜的な電磁構造およびピンアセンブリを提供する。
【００６５】
図２Ｅに戻って参照すると、ＰＣＢボード内の各孔２２４は、孔２２４の円周に隣接して、またはその周囲に配置される、複数の接触面積２２２、２２２’を備えることができる。接触面積２２２、２２２’は、電圧源（例えば、ＡＣまたはＤＣ電圧源）の個別の端子ならびに／もしくはそれへの電圧の送達のためのコントローラに接続し得るように構成されることができる。いくつかの側面では、ＰＣＢボードは、それぞれが一連のウェル（例えば、４個または１６個の孔）を備える、複数の小領域Ｓ１を備えることができる。ウェルまたは孔は、略正方形形状構成を画定するように、相互から等距離で離間されることができる。さらに、各電磁石２３０のばね荷重される押しピン２７０、２７１は、ＰＣＢボード上に個別の接続部２２２、２２２’との接点を確立し得るように構成されることができる。
【００６６】
図２Ｆに示されるように、いくつかの側面では、ＰＣＢボードと電磁石２３０との間の接続は、ＰＣＢボードの上に接続部を溶接またははんだ付けすることによって確立されることができる。代替として、または加えて、ワイヤ端子が、接続部を形成および確立するために使用されることができる。
【００６７】
ＰＣＢボードによって電磁石２３０に転送されるＡＣ電流は、約３００Ｈｚの周波数範囲を含むことができる。本周波数範囲において、ＰＣＢボード内の要素間のクロストークの確率が、低減される（例えば、銅トレースまたはＰＣＢボードの内側）。いくつかの側面では、１アンペア未満の動作電流が、使用されることができる。
【００６８】
図３Ａは、本明細書に開示されるいくつかの側面による、開放ウェル磁気サンプルプレートの実施例を図示する。図３Ａに示されるように、９６ウェルサンプルプレート３０５は、複数のサンプルウェル３１５を含むことができる。菱形形状のサンプルウェル３１５が、図３Ａに描写されているが、サンプルウェル３１５は、任意の好適な形状を有することができる。例えば、サンプルウェルは、正方形形状、長方形形状、丸みを帯びた形状、楕円形、または本教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の他の形状であることができる。
【００６９】
各サンプルウェル３１５は、図２Ａ−２Ｆに関連して説明される電磁石等、複数の電磁石３２０ａ−ｄを含む磁気構造３１０によって、その周辺を中心として囲繞されることができる。磁気構造３１０および本出願人の教示の種々の側面に従ってＡＣ駆動発振磁場を使用して磁性粒子を混合する方法は、サンプルウェル３１５の大型開放アレイとして構成されるサンプルプレートデバイスを含む、既存のサンプルプレートデバイスの中に組み込まれることができる。例えば、磁気構造３１０は、業界標準９６サンプルウェルアレイ３０５等の標準サンプルプレートデバイスを受容するように構成されることができる。これは、例えば、標準サンプルウェルプレートと一致する幾何学形状を有する、電磁石３２０ａ−ｄおよび磁気構造３１０の形成を使用することによって達成されることができる。このように、流体チャネルおよびポンプは、要求されず、限定ではないが、非特異的結合ならびに飛沫同伴（すなわち、使い捨てサンプルプレートの使用）を含む、これらの要素に関連する流体処理課題を低減させ、さらに排除する。加えて、開放ウェルサンプルシステムの使用は、オートサンプラと他の自動流体取扱システムとの統合等、サンプル装填および収集のためのより効率的な方法を提供する。このように、本出願人の教示の種々の側面による流体処理システムは、流体操作および機械的複雑性の観点から単純かつ効率的である、サンプルの大型のアレイの同時処理を可能にし得る。
【００７０】
加えて、または代替として、種々の試薬、磁性粒子、ならびに／もしくは他のプロセス要素が、低減されたサンプル操作を用いて完全なアッセイを実施するために、サンプルプレート３０５のサンプルウェル３１５の中に組み込まれることができる。例えば、サンプルプレートの各行または列内のサンプルウェル３１５は、要求される使用の順序で特定のアッセイに関して要求されるプロセス要素を含むことができる。タンパク質処理アッセイを伴う実施例では、プルダウンビーズが、サンプルウェルの第１の列３５０ａ内に配置されることができ、イオン交換ビーズが、サンプルウェルの第２の列３５０ｂ内に配置されることができ、トリプシンでコーティングされたビーズが、サンプルウェルの第３の列３５０ｃ内に配置されることができる。このように、サンプルの処理は、タンパク質処理アッセイを実施し、その中で実施される処理ステップを促進するために、各ウェルを囲繞する電磁石を適切に作動させるために、１つの列（例えば、列３５０ａ）から別の列（例えば、列３５０ｂ）にサンプルを移送することのみを要求することができる。
【００７１】
図３Ａおよび３Ｂのサンプルウェル３１５の流体チャンバは、流体的に隔離されているものとして描写されているが、また、サンプルプレート３０５が、加えて、種々のサンプルウェル３１５間での液体移動を促進するための、流体チャネル、弁、ポンプ、または同等物を含む、種々の液体取扱要素を含み得ることも理解されたい。例えば、１つ以上の空気圧式に制御される圧力マニホールドが、サンプルプレート３０５上に統合され、可動部品を要求することなく、サンプルウェル３１５間で、試薬が充填されたポートおよび試薬リザーバ間で、ならびに／もしくは試薬リザーバとサンプルウェルとの間で流体を自動的に移送することができる。
【００７２】
さらに、各電磁石３２０ａ−ｄは、１つを上回るサンプルウェル３１５内に磁場を発生させるように、１つを上回るサンプルウェル３１５と関連付けられることができる。図３Ｂに描写されるように、電磁石３２０ａは、サンプルウェル３１５ａ−ｄのそれぞれの中に磁場を発生させることができる。故に、電磁石３２０ａは、電磁石３２０ｂ−ｄを伴うサンプルウェル３１５ｄを基準として電磁構造３１０を形成することができる。加えて、電磁石３２０ａは、電磁石３２０ｃ、３２０ｅ、および３２０ｆを伴うサンプルウェル３１５ｃを基準として電磁構造３１０を形成することができる。このように、各電磁石３２０ａ−ｆは、複数のサンプルウェル３１５ａ−ｄ内に配列される磁性粒子に影響を及ぼすように構成されることができる。故に、より少ない電磁石３２０ａ−ｆが、サンプルウェル３１５ａ−ｄのトレイ内で磁性粒子を作動させるために使用されることができる。例えば、１１７個のみの電磁石３２０ａ−ｆが、サンプルウェル３１５ａ−ｄ毎に４つの電磁石を使用する９６ウェルサンプルトレイのための３８４個の電磁石（９６×４）と比較して、９６ウェルサンプルプレートのために要求され得る。全てのサンプルプレートの抽出が、全サンプルプレートに関する抽出プロセスを完了させるために約数秒の処理時間を用いて、電磁石３２０ａ−ｆの代替行を順に作動させることによって達成されることができる。
【００７３】
図４は、本明細書に説明される種々の側面による、例証的流体処理システムを図式的に図示する。図４に示されるように、流体処理システム４００は、関連付けられる流体容器４１５ａ−ｆ内に磁場勾配を発生させるように構成される、複数の磁気構造４０５ａ−ｆを含むことができる。各磁気構造４０５ａ−ｆは、電磁石４１０ａ−ｌのうちのあるものが磁気構造４０５ａ−ｆの間で共有される、複数の電磁石４１０ａ−ｌを含むことができる。電磁石４１０ａ−ｌは、以下の例示的位相遅延方程式４２０等の異なる位相遅延を有する、ＲＦ信号のそこへの印加を介して制御されることができる。
【数１】
2021530350.tif 000003
式中、Ｉは、電流を示し、ｆは、周波数を示し、ｔは、時間を示す。
【００７４】
図４に示されるように、電磁石４１０ａ、・・・、４１０ｌは、電磁石に対応する位相遅延方程式４２０に従って、Ａ−Ｄと標識される。磁気構造４０５ａ−ｆの電磁石４１０ａ−ｌの位相遅延は、隣接電磁石のための９０°位相偏移を生成する。しかしながら、１８０°位相遅延、２７０°位相遅延、または同等物等の他の位相偏移値が、本出願人の教示の種々の側面に従って使用され得るため、実施形態は、そのように限定されない。種々の側面では、位相遅延方程式４２０による電磁石４１０ａ−ｌの作動は、サンプルウェル４１５ａ、４１５ｅ、および４１５ｃの中の磁性粒子（図示せず）を時計回り運動で混合させ、サンプルウェル４１５ｂ、４１５ｄ、および４１５ｆの中の磁性粒子を反時計回り運動で混合させる。本出願人の教示の種々の側面に従って攪拌される磁性粒子を使用して、流体を混合することは、磁性粒子を各流体容器内で均質に分散させ、最適な暴露および流体との向上された混合を提供する。
【００７５】
図５は、本出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理構造およびその混合パターンを描写する。グラフ５０５は、出願人の教示の種々の側面による、時間間隔Ｔ１−Ｔ５における流体処理構造５００の電磁石５２０ａ−ｄへの電流の印加から結果として生じる、磁場５１０ａ、５１０ｂを描写する。種々の側面では、磁場５１０ａ、５１０ｂの波形は、持続的な磁性粒子混合および改良される混合効率を促進するように、容器内での磁性粒子の例示的概略移動５２５を発生させる、正弦波を表す。磁場５１０ａ、５１０ｂは、相互に対する９０°位相偏移を有し、磁場５１０ａは、電磁石５２０ａおよび５２０ｄに対応し、磁場５１０ｂは、電磁石５２０ｂおよび５２０ｃに対応する。
【００７６】
図５の例証的描写では、電磁石５２０ａ−ｄが、同一の電気信号がそれに印加されるときに、各電磁石によって発生される磁場の配向が、概して、異なるように、流体サンプルに対して異なる場所に配列されることを理解されたい。同様に、電磁対（すなわち、５２０ａおよび５２０ｄならびに５２０ｂおよび５２０ｃ）が、流体サンプルの対向側に配列されるため、各対の中の電極によって発生される磁場は、同一規模ならびに逆位相の電気信号が各対の中の電磁石に印加されるときに同一方向にある。したがって、方程式（１）−（４）の正弦波電気信号が、それぞれ、電磁石５２０ａ−ｄに印加されるとき、サンプル流体中の結果として生じる磁場は、図５で図式的に描写されるように経時的に変動し、電磁石５２０ａおよび５２０ｄの対がともに、磁場５１０ａを発生させ、電磁石５２０ｂおよび５２０ｃの対がともに、磁場５１０ｂを発生させ（磁場５１０ｂは、磁場５１０ａに対して９０°遅延される）、それによって、図式的に描写されるような種々の時点における粒子の移動５２５に起因して、略反時計回りの様式で流体に混合を被らせる。したがって、異なる混合パターンが、磁気構造の電磁石に印加されるＡＣ波形を制御することによってもたらされることができる。
【００７７】
本出願人の本教示に従って説明される磁気構造および流体処理システムは、ＬＣ、ＣＥ、またはＭＳデバイス等の、当技術分野で公知である、もしくは本教示に従って以降に展開ならびに修正される、種々の分析機器と組み合わせて使用されることができる。
【００７８】
ここで図６を参照すると、本出願者の教示の種々の側面による、１つの例証的流体処理および分析システムが、図式的に描写されている。図６に示されるように、流体処理システム６１０は、いくつかの実施形態による、磁気構造および開放ウェルサンプルプレートを使用して、流体サンプルを処理するように構成されることができる。処理された流体は、全て非限定的実施例として、手動サンプル装填デバイス（例えば、ピペット、マルチチャネルピペット）、または液体取扱ロボット、オートサンプラ、もしくは音響液体取扱デバイス（例えば、ＬａｂＣｙｔｅ，Ｉｎｃ．（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって製造されるＥｃｈｏ（登録商標）５２５液体ハンドラ）等の種々の自動システムのうちのいずれかを使用して、流体処理システム６１０から収集されることができる。
【００７９】
処理された流体は、渦駆動サンプル移送デバイス等の種々の流体移送デバイスを使用して移送されることができる。上記に記載されるように、１つのサンプルウェルから除去されるサンプルは、さらなる処理ステップのためにプレート上の異なるサンプルウェルに添加されることができる、または下流分析器に送達されることができる。例えば、いくつかの側面では、処理されたサンプルは、インラインＬＣ分離のためにＬＣカラム６１５に送達されることができ、溶出液は、処理された分析物のイオン化のためにイオン源６２０に送達され、続いて、キャリアガスを通したそれらの移動度に基づいてイオンを分析するＤＭＳ６２５、および／またはそれらのｍ／ｚ比に基づいてイオンを分析する質量分析計６３０によって、分析されることができる。いくつかの側面では、処理されたサンプルは、イオン源６１５に直接移送され、分離は、例えば、米国特許第８，２１７，３４４号（その全教示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されるようなＭＳと直列に配置される微分移動度分光計（ＤＭＳ）アセンブリによって提供されることができる。化学的分離のためのＤＭＳアセンブリと組み合わせて本出願者の本教示に従って説明される、流体処理システムは、ＭＳ分析のためにサンプルを処理するためのＬＣ（またはＨＰＬＣ）カラムの必要性を排除し得る。種々の側面では、処理されたサンプルは、表面音響波噴霧（ＳＡＷＮ）装置、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）デバイス、およびマトリクス支援導入イオン化（ＭＡＩＩ）源を使用して、ＭＳ等の分析機器の中に導入されてもよい。
【００８０】
本明細書は、ある例証的な非限定的実施形態の文脈において利点を開示するが、種々の変更、代用、並び替え、および改変が、添付の請求項によって定義されるような本明細書の範囲から逸脱することなく成され得る。さらに、任意の一実施形態に関連して説明される、任意の特徴もまた、任意の他の実施形態に適用可能であり得る。
【図１Ａ】
2021530350.tif 000004
【図１Ｂ】
2021530350.tif 000005
【図１Ｃ】
2021530350.tif 000006
【図１Ｄ】
2021530350.tif 000007
【図２Ａ】
2021530350.tif 000008
【図２Ｂ】
2021530350.tif 000009
【図２Ｃ】
2021530350.tif 000010
【図２Ｄ】
2021530350.tif 000011
【図２Ｅ】
2021530350.tif 000012
【図２Ｆ】
2021530350.tif 000013
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2021530350.tif 000015
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2021530350.tif 000019
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