(57)【要約】【課題】疼痛管理に適した徐放麻酔薬を提供する。【解決手段】リシノール酸のトリグリセリド、ゲル化剤、ブピバカイン、および任意にコルチコステロイド、鎮痛剤、または抗炎症剤を含む生体適合性および生体侵食性の半固形ゲルを含む制御放出医薬組成物【選択図】図７
2021505670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）グリセリド混合物であって、
（ｉ）リシノール酸トリグリセリドと；
（ｉｉ）（ａ）Ｃ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物（ＳＵＰ  ＤＭ）；（ｂ）Ｃ8〜Ｃ18トリグリセリドの混合物（Ｇ４３／０１）；（ｃ）水添ココグリセリドの混合物（ＷＩＴ  Ｅ８５またはＷＩＴ  Ｅ７６）；および（ｄ）Ｃ10〜Ｃ18トリグリセリドの混合物（ＳＵＰ  Ｄ）からなる群から選ばれるグリセリド；或いは融点が３７℃〜７５℃にある他の固形グリセリドと；を
比率（ｉ）：（ｉｉ）が１０：１〜６：３（ｗ／ｗ）であるように含むグリセリド混合物と；
（Ｂ）（ｉ）鎮痛を少なくとも２日間提供する治療的有効量のブピバカインと；任意に（ｉｉ）コルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤と；を含む活性剤と；
を含む医薬製剤。
ただし、活性剤は０．０１〜６０重量％の濃度でグリセリド混合物に溶解される；ただし、医薬組成物は、生体適合性で、生体侵食性で、均質的で、且つ単相の半固形ゲルである；ただし、医薬組成物は半固形ゲルからなり、３０℃での粘度が５０〜２０００ｃＰｓである。
【請求項２】
活性剤はコルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
コルチコステロイドはグルココルチコステロイドであることを特徴とする、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
抗炎症剤は、ケトプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、ＣＯＸ−１阻害剤、およびＣＯＸ−２阻害剤からなる群から選ばれる非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であることを特徴とする、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
グリセリド混合物はＳＵＰ  ＤＭを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
グリセリド混合物は、８：１．０、８：１．１、８：１．２、８：１．３、８：１．４、８：１．５、８：１．６、８：１．７、８：１．８、８：１．９、８：２．０、８：２．１、８：２．２、８：２．３、８：２．４、８：２．５（ｗ：ｗ）の相対濃度でヒマシ油とＳＵＰ  ＤＭを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
インビトロで３７℃で測定した場合、ブピバカインの８０％未満が５日間内で半固形ゲルのデポから放出されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
インビトロで３７℃で測定した場合、ブピバカインの６０％未満が５日間内で半固形ゲルのデポから放出されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
インビトロで３７℃で測定した場合、ブピバカインの６６％未満が５日間内でデポから放出されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
粘度は３０℃で７０１ｃＰｓ未満であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
インビトロで３７℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも１週間放出することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
インビトロで３７℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも２週間放出することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
グリセリド混合物は、３７℃の生理的ｐＨの緩衝液中で１ｍｇ／ｍｌ未満または０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
グリセリド混合物はヒマシ油を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
グリセリド混合物はリシノール酸トリエステルとＳＵＰ  ＤＭを８：１．８（ｗ：ｗ）で含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
インビトロで３７℃で測定した場合、ブピバカインの８０％未満が５日間内で半固形ゲルのデポから放出されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
粘度は３０℃で７０１ｃＰｓ未満であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
インビトロで３７℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも1週間放出することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
インビトロで３７℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも２週間放出することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
術後痛を治療するために用いられることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
医薬製剤の単回注射は、７２時間の感覚遮断を提供するのに有効な量のブピバカインを含むことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
医薬製剤の単回注射は、実質的に限られた運動遮断を引き起こすことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御放出半固形医薬組成物であって、ヒマシ油およびゲル化剤を含む半固形脂質ビヒクル中に局所麻酔薬および抗炎症薬を含み、術後痛を治療するための局所麻酔薬の制御送達用の注射可能な製剤の形態である医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国では、毎年約１億回の手術が行われ、全身性オピオイドは術後痛を管理するために使用されているが、疼痛は患者の半数でしか十分に制御されていない。オピオイド術後痛管理処方で、オピオイドの濫用は加速されており、それは、毎年１６０万人の米国の外来外科手術患者が長期のオピオイド使用者となり、それらの１０％がオピオイド中毒になってしまうからである。このような酷い状況は、オピオイド処方の許容と、特に術後24時間以内の不十分な疼痛制御の結果である。さらに、退院時に処方されたオピオイドは３８％しか使用されておらず、濫用や違法な転用に利用できる錠剤の巨大な貯蔵庫として残される。
【０００３】
オピオイド薬物の需要を減らすために、麻酔薬は、硬膜外注射、末梢神経ブロック、または局所浸潤によって局所的に投与される。残念ながら、現在承認された麻酔薬の作用持続期間は１２時間未満である。手術直後の24時間が最も痛みを伴い、痛みの緩和とオピオイドの節制を確実にするために、強力な鎮痛効能が必要である。より多くの外来手術が行われているので、退院後の十分な疼痛制御が重要である。
【０００４】
ブピバカイン水溶液に比べて、リポソーム内に封入された承認麻酔薬ブピバカインの徐放性製剤（ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標））は、より長い作用持続期間を提供し、痛みの緩和は一般に２４時間しかなく、オピオイド使用のわずかな減少に関連する。
【０００５】
Viscusi，2017，J Am Coll Surg，225（Supp 2）：e37によると、ＨＴＸ−０１１を用いた第２相腱膜瘤切除術の研究において、術後の痛みを治療するための抗炎症剤メロキシカムおよびブピバカインポリ（オルトエステル）を含む医薬製剤では、患者の１６％が腱膜切除術後にもオピオイドを必要としなかったのに対し、ブピバカイン水溶液を単独で使用する場合、このような患者が７％であった。
【０００６】
ブピバカインの徐放性製剤用の耐加水分解性ポリエステル−乳酸・ヒマシ油共重合体を合成するために、研究者の努力がなされてきた。Sokolsky-Papkov，2009; Pharma Res，3：7-10および2010，J Pharma Sci，99：2732-38によると、ブピバカインを１０％（ｗ／ｖ）で疎水性の耐加水分解性ポリエステル−乳酸・ヒマシ油共重合体に配合した結果、分解速度が遅くなり、薬物の放出が延長され、神経ブロックが１〜２日間続いた。該脂肪酸系の生分解性ポリマーは、薬物放出のバーストなしで、１週間の間に貯蔵されたブピバカインの６０％を放出した。製剤を１回注射することで、６４時間の運動遮断と９６時間の感覚遮断が引き起こされた。しかしながら、該製剤には、全身毒性に繋がる酷いバースト放出という欠点がある。ブピバカイン濃度を１５％（ｗ／ｖ）に増やすことで、感覚遮断の持続期間が９６時間に延長され、バースト放出が１０％ブピバカインよりも少なくなった。この効果は製剤密度と疎水性の増加に起因し、薬物-ポリマーマトリックスへの水の浸透の減少をもたらす。
【０００７】
Shikanov，2007，J Control Release 117：97-103によると、注射可能な生分解性セバシン酸・リシノール酸共重合体における１０％（ｗ／ｖ）のブピバカインは、坐骨神経遮断を８〜３０時間延長することが示された。ポリマー主鎖に無水物結合（加水分解を受けるもの）を導入することで、製剤が生分解性になった。インビトロで、導入された薬物の７０％が１週間にわたって放出された。
【０００８】
制御放出局所麻酔薬製品を開発するために多くの努力がなされてきた。薬物送達ビヒクルは通常、薬物がマトリックスの拡散および／または分解により放出されるポリマーマトリックスからなる。局所麻酔薬は通常、マイクロスフェアまたはマイクロ粒子に封入またはカプセル化されており、注射するまたはインプラントの形で注入することにより、手術腔に投与できる。以下のように、グリセリド媒体からの局所麻酔薬の放出特性は各種の出版物において説明される。
【０００９】
Larsen，2008; Drug Develop Indust Pharm，34：297-304では、各種の油からのブピバカインの放出率を測定した結果が開示され、関節腔への関節内注射後の薬物放出をモデル化するために、非シンク条件下（回転透析セル）でのインビトロ測定を実施することが開示された。Larsenでは、分画ココナッツオイル（Ｃ8とＣ10飽和脂肪酸の混合物）からのブピバカインの放出率が開示され、２時間未満で、オイルからブピバカインが８０％放出された。Larsenでは、ココナッツオイルに匹敵するＭＹＲＩＴＯＬ（登録商標）３１８  ＰＨ（Ｃ8とＣ10飽和脂肪酸の混合物を含むトリグリセリド）からのブピバカインの放出を測定した結果も開示された。Larsenでは、ヒマシ油は、その非経口投与の歴史に基づいて、油溶液からの薬物放出を変更するための好ましい賦形剤と考えられることが開示された。Larsenではさらに、ＭＹＲＩＴＯＬ（登録商標）３１８  ＰＨ、ヒマシ油、ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７０１単独またはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）との組み合わせ、およびＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）７４２とＩＰＭとの組み合わせを含む、各種の油からのナプロキセンの放出率、並びに、ヒマシ油からの薬物放出率は他の植物油からの薬物放出率よりも遅く、リシノール酸ヒドロキシ基の水素結合供与能力を反映している可能性が最も高いことも開示された。
【００１０】
O'Hanlon，2013，Lancet，special issue 1（S14） https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70040-8によると、ヒマシ油は、筋肉内（殿筋）投与のための、テストステロン補充療法用の市販の医薬品ＡＶＥＥＤ（登録商標）（ウンデカン酸テストステロン）注射における溶媒として使用されている。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＡＶＥＥＤ（登録商標）の血管系への不慮の漏れが、主に咳を特徴とするが、他の関連する症状を伴うこともある肺閉塞症、および肺油微小塞栓症（ＰＯＭＥ）という短期（６０分間以下）の結果に繋がる可能性があるため、血管内注射を避けるように注意すべきであることを発見した。油微小塞栓による肺血管系の機械的閉塞は、急性一過性肺高血圧症を引き起こし、軽度の咳から循環虚脱までの幅広い症状を引き起こす可能性がある。ＰＯＭＥは、肺の血管系に対する油滴の微小塞栓から生じ、呼吸器症状を引き起こすと想定される。他の医薬品にもヒマシ油が含まれるが、ＡＶＥＥＤ（登録商標）のヒマシ油の量は他の製品よりも比較的に多い。ＩＭ注射による大量のヒマシ油の即時／急速な放出／排出は、血管閉塞および潜在的な短期／一過性ＰＯＭＥに繋がる可能性がある。
【００１１】
Sundberg，ＷＯ ２０１１／１２１０８２では、（ａ）麻酔有効量のブピバカインまたはリドカインから選ばれる１種または複数種の局所麻酔薬と、（ｂ）１５〜７０重量％の量の、長鎖脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、またはそれらの混合物と、（ｃ）遊離長鎖飽和または不飽和脂肪酸と、および／または（ｄ）０〜３０重量％の量の、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロールホルマールまたはポリオキシエチル化ヒマシ油からなる１種または複数種の可溶化剤と、を含む水性安定化医薬ゲル化組成物が開示された。これらの組成物は、インビトロ粘膜付着性試験の結果に裏付けられるように、局所投与用である。
【００１２】
Richlin，ＵＳ７，６６６，９１４号では、ブピバカインまたはメピバカインから選ばれる局所麻酔薬と、並びにケトプロフェン、メロキシカムおよびナプロキセンから選ばれる抗炎症剤とを含む、局所送達および局在化用の組成物が開示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記システムは有用であるが、それらの製造プロセスが複雑で、煩雑で、高価である。さらに、それらは注射直後の初期のより高い薬物放出（「バースト」とも呼ばれる）にしばしば関連し、その後の薬物放出動態が一致性のない劣ったものであるため、動物実験およびヒト試験における疼痛緩和の信頼性に欠けている。疼痛管理に適した薬物の制御放出は依然として必要とされている。 従って、最初の肝心な２４時間にわたって効能を迅速に発現させ、その後の持続期間を７２時間まで延長し、術後痛を効果的に管理するには、より効果的な徐放麻酔薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一つにおいて、
（Ａ）グリセリド混合物であって、
（ｉ）リシノール酸トリグリセリドと；
（ｉｉ）（ａ）より高い割合で長鎖脂肪酸を有するＣ12〜Ｃ18脂肪酸トリグリセリドの混合物（ＳＵＰ  ＤＭ）；（ｂ）Ｃ12〜Ｃ18脂肪酸グリセリドの混合物（Ｇ４３／０１）；（ｃ）トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドの混合物（ＷＩＴ  Ｅ８５）；および（ｄ）Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸トリグリセリドの混合物（ＳＵＰ  Ｄ）からなる群から選ばれるグリセリド；或いは融点が３７℃〜７５℃にある他の固形グリセリドと；を
比率（ｉ）：（ｉｉ）が１０：１〜６：３（ｗ／ｗ）であるように含むグリセリド混合物と；
（Ｂ）（ｉ）鎮痛を少なくとも２日間提供する治療的有効量のブピバカインと；任意に（ｉｉ）コルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤と；を含む活性剤と；
を含む医薬組成物が提供され、
ただし、活性剤は０．０１〜６０重量％の濃度でグリセリド混合物に溶解される；ただし、医薬組成物は、生体適合性で、生体侵食性で、均質で、且つ単相の半固形ゲルである；ただし、医薬組成物は半固形ゲルからなり、３０℃での粘度が５０〜２０００ｃＰｓである。
【００１５】
医薬製剤の一つの実施形態において、活性剤はコルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤を含み、好ましくは、コルチコステロイドはグルココルチコステロイドであり、或いは、抗炎症剤は、ケトプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、ＣＯＸ−１阻害剤、およびＣＯＸ−２阻害剤からなる群から選ばれる非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【００１６】
もう一つの実施形態において、グリセリド混合物はＳＵＰ  ＤＭを含み、好ましくは、グリセリド混合物はヒマシ油とＳＵＰ  ＤＭを８：１．０、８：１．１、８：１．２、８：１．３、８：１．４、８：１．５、８：１．６、８：１．７、８：１．８、８：１．９、８：２．０、８：２．１、８：２．２、８：２．３、８：２．４、８：２．５（ｗ：ｗ）で含む。
【００１７】
もう一つの実施形態において、インビトロで３７℃で測定した場合、ブピバカインの８０％未満が５日間内で半固形ゲルのデポから放出される。
【００１８】
もう一つの実施形態において、粘度は３０℃で７０１ｃＰｓ未満である。
【００１９】
もう一つの実施形態において、インビトロで３７℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも１週間放出する。
【００２０】
もう一つの実施形態において、インビトロで３７℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも２週間放出する。
【００２１】
もう一つの実施形態において、グリセリド混合物は、３７℃の生理的ｐＨの緩衝液中で１ｍｇ／ｍｌ未満または０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する。
【００２２】
本発明のもう一つにおいて、グリセリド混合物は（ｉ）ヒマシ油を含み、且つ活性剤はコルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤を含み、好ましくは、コルチコステロイドはグルココルチコステロイドであり、或いは、抗炎症剤は、ケトプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、ＣＯＸ−１阻害剤、およびＣＯＸ−２阻害剤からなる群から選ばれる非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。好ましくは、グリセリド混合物はＳＵＰ  ＤＭを含み、且つグリセリド混合物はリシノール酸トリエステルとＳＵＰ  ＤＭを８：１．８（ｗ：ｗ）で含む。好ましくは、インビトロで３７℃で測定した場合、ブピバカインの８０％未満が５日間内で半固形ゲルのデポから放出され、粘度は３０℃で７０１ｃＰｓ未満であり、インビトロで３７℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも１〜２週間放出し、且つグリセリド混合物は、３７℃の生理的ｐＨの緩衝液中で１ｍｇ／ｍｌ未満または０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、異なるレベルのＳＵＰ  ＤＭおよびＳＵＰ  Ｄでゲル化されたヒマシ油ゲル製剤からのブピバカイン放出を示し、ただし：  ＣＯコントロール：ヒマシ油／ＢＵＰ  （９２／８）、  Ｇｅｌ  ００１  ＳｕｐＤＭ１２：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （８０／１２／８）、  Ｇｅｌ  ００２  ＳｕｐＤＭ２０：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００３  ＳｕｐＤＭ３０：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （６２／３０／８）、および  Ｇｅｌ  ００４  ＳｕｐＤ：ＣＯ／ＳＵＰ  Ｄ／ＢＵＰ  （７７／１５／８）；いずれもＰＢＳ、ｐＨ  ７．４、３７°Ｃである。
【図２】図２は、ＷＩＴ  Ｅ８５、Ｇ４３／０１、水添ヒマシ油、Ｓ３７８およびラノリンでゲル化されたヒマシ油ゲル製剤からのブピバカイン放出を示し、ただし：  Ｇｅｌ  ００５  Ｗｉｔ  Ｅ８５：ＣＯ／  ＷＩＴ  Ｅ８５／ＢＵＰ  （７７／１５／８）、  Ｇｅｌ  ００６  Ｇ４３０１：ＣＯ／  Ｇ４３０１／ＢＵＰ  （７７／１５／８）、  Ｇｅｌ  ００７  ＨＣＯ：ＣＯ／  ＨＣＯ  ／ＢＵＰ  （８０／１２／８）、  Ｇｅｌ  ００８  Ｓ３７８：ＣＯ／  Ｓ３７８  ／ＢＵＰ  （５２／４０／８）、および  Ｇｅｌ  ００９  Ｌａｎ：ＣＯ／  Ｌａｎ  ／ＢＵＰ  （７４／１８／８）；いずれもＰＢＳ、ｐＨ  ７．４、３７°Ｃである。
【図３】図３は、ＳＵＰ  ＤＭでゲル化されたヒマシ油ゲル製剤からのロテプレドノール放出を示す。Ｇｅｌ  ００１  Ｌｏｔｅ：ＣＯ／ＳｕｐＤＭ／ロテプレドノール（７７．８／１９．５／２．７）；ＰＢＳ、ｐＨ  ７．４、３７°Ｃである。
【図４】図４は、ＳＵＰ  ＤＭでゲル化されたヒマシ油ゲル製剤からのラタノプロスト放出を示す。Ｇｅｌ  ００１  Ｌａｔａ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ラタノプロスト（８０／１５／５）；ＰＢＳ、ｐＨ  ７．４、３７°Ｃである。
【図５】図５は、一連のブピバカインヒマシ油ゲル製剤の感覚機能の指標としてのホットプレート潜時−時間の関係を示し、ただし：  ＣＯコントロール：ヒマシ油／ＢＵＰ  （９２／８）、  Ｇｅｌ  ００１  ＳｕｐＤＭ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００２  ＳｕｐＤ：ＣＯ／ＳＵＰ  Ｄ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００３  Ｗｉｔ  Ｅ８５：ＣＯ／  ＷＩＴ  Ｅ８５／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、および  Ｇｅｌ  ００４  Ｇ４３０１：ＣＯ／  Ｇ４３／０１／ＢＵＰ  （７２／２０／８）。感覚遮断は、５６℃ホットプレートで記録された足潜時応答時間を使用して評価された。
【図５ａ】図５ａは、一連のブピバカインヒマシ油ゲル製剤の感覚機能の指標としてのホットプレート潜時−時間の関係を示し、ただし：  ＣＯコントロール：ヒマシ油／ＢＵＰ  （９２／８）、  Ｇｅｌ  ００１  ＳｕｐＤＭ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００２  ＳｕｐＤ：ＣＯ／ＳＵＰ  Ｄ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００３  Ｗｉｔ  Ｅ８５：ＣＯ／  ＷＩＴ  Ｅ８５／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、および  Ｇｅｌ  ００４  Ｇ４３０１：ＣＯ／  Ｇ４３／０１／ＢＵＰ  （７２／２０／８）。感覚遮断は、５６℃ホットプレートで記録された足潜時応答時間を使用して評価された。
【図６】図６は、一連のブピバカインヒマシ油ゲル製剤の足運動能力測定値−時間の関係を示し、ただし：  ＣＯコントロール：ヒマシ油／ＢＵＰ  （９２／８）、  Ｇｅｌ  ００１  ＳｕｐＤＭ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００２  ＳｕｐＤ：ＣＯ／ＳＵＰ  Ｄ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００３  Ｗｉｔ  Ｅ８５：ＣＯ／  ＷＩＴ  Ｅ８５／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、および  Ｇｅｌ  ００４  Ｇ４３０１：ＣＯ／  Ｇ４３／０１／ＢＵＰ  （７２／２０／８）。足運動能力テストは、１から４のスケールを使用して、動物が跳ねてその後肢に体重をかける能力を評価する。
【図６ａ】図６ａは、一連のブピバカインヒマシ油ゲル製剤の足運動能力測定値−時間の関係を示し、ただし：  ＣＯコントロール：ヒマシ油／ＢＵＰ  （９２／８）、  Ｇｅｌ  ００１  ＳｕｐＤＭ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００２  ＳｕｐＤ：ＣＯ／ＳＵＰ  Ｄ／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、  Ｇｅｌ  ００３  Ｗｉｔ  Ｅ８５：ＣＯ／  ＷＩＴ  Ｅ８５／ＢＵＰ  （７２／２０／８）、および  Ｇｅｌ  ００４  Ｇ４３０１：ＣＯ／  Ｇ４３／０１／ＢＵＰ  （７２／２０／８）。足運動能力テストは、１から４のスケールを使用して、動物が跳ねてその後肢に体重をかける能力を評価する。
【図７】図７は、一連の抗炎症剤含有ブピバカインヒマシ油ゲル製剤の感覚機能の指標としてのホットプレート潜時−時間の関係を示し、ただし：  Ｇｅｌ  ００５  ＳｕｐＤＭ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （８０／１２／８）、  Ｇｅｌ  ００５  ＳｕｐＤＭ  ＋  ＢｅｔＶ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  ＢｅｔＶ（７９．９５／１２／８／０．０５）、  Ｇｅｌ  ００５  ＳｕｐＤＭ  ＋  Ｋｅｔｏ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  Ｋｅｔｏ  （７９．８５／１２／８／０．１５）、  Ｇｅｌ  ００６  ＳｕｐＤＭ  ＋  Ｂｅｔ：：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  Ｂｅｔ  （７１．９５／２０／８／０．０５）、  Ｇｅｌ  ００６  ＳｕｐＤＭ  ＋  ＭＰ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／ＭＰ  （７１．８５／２０／８／０．１５）、および  Ｇｅｌ  ００６  ＳｕｐＤＭ  ＋  ＴＡ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  ＴＡ  （７１．８５／２０／８／０．１５）。感覚遮断は、５６℃ホットプレートで記録された足潜時応答時間を使用して評価された。
【図８】図８は、一連のブピバカインヒマシ油ゲル製剤の足運動能力測定値−時間の関係を示し、ただし：  Ｇｅｌ  ００５  ＳｕｐＤＭ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ  （８０／１２／８）、  Ｇｅｌ  ００５  ＳｕｐＤＭ  ＋  ＢｅｔＶ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  ＢｅｔＶ（７９．９５／１２／８／０．０５）、  Ｇｅｌ  ００５  ＳｕｐＤＭ  ＋  Ｋｅｔｏ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  Ｋｅｔｏ  （７９．８５／１２／８／０．１５）、  Ｇｅｌ  ００６  ＳｕｐＤＭ  ＋  Ｂｅｔ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  Ｂｅｔ  （７１．９５／２０／８／０．０５）、  Ｇｅｌ  ００６  ＳｕｐＤＭ  ＋  ＭＰ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／ＭＰ  （７１．８５／２０／８／０．１５）、および  Ｇｅｌ  ００６  ＳｕｐＤＭ  ＋  ＴＡ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ＢＵＰ／  ＴＡ  （７１．８５／２０／８／０．１５）。足運動能力テストは、１から４のスケールを使用して、動物が跳ねてその後肢に体重をかける能力を評価する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
＜生体侵食性半固形ゲル技術の利点＞
本明細書に記載される製剤は、薬物の治療濃度が迅速に達成され、且つ少なくとも７２時間維持されるように、延長されたブピバカイン放出を提供する。延長された放出プロファイルの潜在的な利点は、痛みの迅速な緩和を達成し、痛みの部位でより高いレベルの活性薬物を経時的に維持し、痛みのより大幅の緩和を潜在的に提供し、手術後の痛みの緩和を７２時間維持することである。
【００２５】
本明細書に記載される動物モデル実験により、鎮痛剤ブピバカインの７２時間の連続放出が実証される。
【００２６】
＜生体侵食性半固形ゲル技術のメリット＞
本明細書に記載される製剤には、顕著な初期バーストが見られない。一般的に、制御放出注射剤は、初期バースト（注射直後の薬物のより高い放出）に関連する。インビトロでの薬物放出と動物実験により、我々の生体侵食性半固形ゲル技術に基づく注射剤は、他の市販の注射剤制御放出技術に通常関連する注射後バーストの発生が少ないことが示された。例えば、ＮＵＴＲＯＰＩＮ（登録商標）（注射用のｒＤＮＡ由来ソマトロピン）の薬物放出プロファイルは、バーストが非常に大きいが、その後の薬物放出が非常に遅い。
【００２７】
本明細書に記載される半固形ゲル技術における薬物濃度は、２０％とも高く、他の制御放出技術で典型的な薬物濃度よりかなり高い。例えば、この半固形薬物送達技術を使用して、長時間作用型メピバカインを開発したが、ビヒクルにおける薬物の低い溶解度のせいで、ポリオルトエステルビヒクルには、約３重量％のメピバカインしか担持できない。また、典型的な植物油におけるブピバカインの溶解度は３重量％未満である。オリーブオイル、コーンオイル、ゴマ油および植物油におけるブピバカインの溶解度は、それぞれ２．５重量％、２．８重量％、３．０重量％、２．５重量％と測定された。
【００２８】
本明細書に記載される半固形ゲル製剤は、粘度が非常に低く、３０℃で約１０，０００ｍＰａ．ｓ以下、好ましくは１０００ｍＰａ．ｓ以下である。従って、２１Ｇ、ひいては２３Ｇの針などの小さな針を介して注射することができ、注射中に最小限の痛み（水溶液注射と同様）を示す。また、本明細書に記載されている半固形ゲル製剤は、薬物装填のためのより高い容量を有するので、注射に必要な薬物製品の容量がより少ない。注射量が少なく、粘度の低い半固形製剤により、投与が簡単で痛みが少ない。ポリオルトエステルの半固形製剤の粘度は数千ｍＰａ．ｓで、２１Ｇの針で注射することは困難である。
【００２９】
本明細書に記載されている製剤は天然脂肪酸のグリセリドを含む。これらの化合物は、リパーゼによってグリセロールと遊離脂肪酸に容易に加水分解される。これらの化合物は無毒であり、体内で優れた生体適合性を示す。本明細書に記載される製剤は、生分解性で、生体侵食性で、且つ完全に吸収可能である。動物実験において、投与後２週間で、創傷治癒に対する半固形製剤の悪影響は見られなかった。投与部位はピンクに見え、坐骨神経は正常に見え、炎症、壊死、潰瘍、または感染は見られなかった。
【００３０】
マイクロスフェアおよび他のポリマー系の注射可能な制御放出システムに比べて、本明細書に記載される半固形ゲル製剤は、より低コストで容易に製造される。有効成分と半固形ゲルビヒクル成分は、比較的に低い高温で溶媒を使用せずに簡単に混合される。比較的に低融点の固形グリセリド（５０℃未満）（ゲル化剤）が使用されるため、製造プロセスは約６０℃であることに注意すべきである。
【００３１】
さらに、本明細書に記載される製剤は、部位特異的送達のために直接的に投与できる。製剤は、数日から１か月の期間にわたって持続的な薬物放出を提供するため、薬理作用の持続期間が増加し、薬物投与の頻度が減少する。全身投与に比べて、製剤は（局所薬物送達による）副作用も軽減する。使い易さにより、患者のコンプライアンスが向上する。
【００３２】
＜定義＞
技術的および科学的用語はいずれも、薬物送達分野の当業者によって一般的に使用および理解されるそれらの従来の定義に従って、本明細書で使用される。本明細書で用いられる専門用語は以下に定義される。
【００３３】
「活性剤」とは、外用によって若しくは皮下、結膜下、皮内、筋肉内、眼内、または関節内注射によって対象に投与でき、局所的または全身的に作用するあらゆる活性剤を含む。これらの薬剤の例は、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス薬、イトラコナゾールなどの殺カビ剤、殺疥癬虫剤または殺シラミ剤を含む）、防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ニトロフラゾン、またはニトロメルソル）、ステロイド（例えばエストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、またはアドレノコルチコイド）、治療用ポリペプチド（例えばエクセナチド、オクトレオチド、インスリン、エリスロポエチン、または骨形成タンパク質などの形態形成タンパク質）、コルチコステロイド、鎮痛剤および抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、インドメタシン、メロキシカム、ＣＯＸ−１阻害剤、またはＣＯＸ−２阻害剤）、化学療法薬および抗腫瘍薬（例えばパクリタキセル、メクロレタミン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、またはタモキシフェン）、化学療法に続く悪心および嘔吐の予防および治療のための５−ヒドロキシトリプトファン（セロトニン）３（５−ＨＴ3）受容体拮抗薬（例えばグラニセトロン、オンダンセトロン、またはパロノセトロン）、麻薬（例えばモルヒネ、メペリジン、またはコデイン）、典型的な抗精神病薬（例えばハロペリドールまたはフルフェナジン）および非定型抗精神病薬（例えばリスペリドン、クロザピン、オランザピン、またはパリペリドン）を含む抗精神病薬、血管新生阻害剤（例えばコンブレスタチン、コントルトロスタチン、または抗血管内皮増殖因子）、多糖類、ワクチン、抗原、ＤＮＡおよびその他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはｓｉＲＮＡを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
使用される略語：ブピバカイン、ＢＵＰ；ベタメタゾン、ＢＥＴ；ベタメタゾン吉草酸エステル、ＢＥＴＶ；ケトプロフェン、ＫＥＴＯ；メチルプレドニゾロン、ＭＰ；トリアムシノロンアセトニド、ＴＡ；メロキシカム、ＭＥＬＯ。
【００３５】
本明細書に記載される半固形製剤は、収斂剤、制汗剤、刺激剤、発紅剤、発疱剤、硬化剤、腐食剤、焼痂剤、角質溶解剤、日焼け防止剤、および色素沈着抑制剤および鎮痒剤を含む様々な外皮用薬などの他の局所作用活性剤にも適用できる。
【００３６】
用語「半固形」は、中程度の圧力下で流動可能な材料の物理的状態を表す。より具体的には、半固形材料の粘度は、３０℃で１０，０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）未満である。
【００３７】
用語「生体侵食性」とは、インシチュで徐々に分解、溶解、加水分解および／または侵食される材料を指す。一般的に、本明細書に記載される「生体侵食性」半固形ゲルは、加水分解可能な材料であり、主に脂肪分解と加水分解の両方を介してインシチュで生体侵食される。
【００３８】
本発明にかかる半固形脂質、溶媒および他の薬剤は、「生体適合性」でなければならず、即ち、使用環境で刺激や壊死を引き起こしてはいけない。使用環境は流動的な環境であり、皮下、結膜下、筋肉内、血管内（高/低流量）、心筋内・外膜、腫瘍内、または脳内の部分、創傷部位、人や動物の狭い関節腔または体腔を含んでも良い。
【００３９】
＜ヒマシ油およびゲル化剤＞
ヒマシ油は、本明細書に記載される半固形製剤の好ましいトリグリセリド成分である。ヒマシ油は、脂肪酸鎖の約９０％がリシノール酸エステルであるトリグリセリドである。オレイン酸エステルとリノールエステル酸は他の重要な成分である。ヒマシ油は、一部の注射可能な医薬品で（他の水不溶性物質を乳化および可溶化するための）溶媒として使用されているが、エモリエント効果のために使用される眼科用製剤を含む局所製剤で最も広く使用されている。
【００４０】
ヒマシ油は、２５℃で約７００ｃＰの粘度を有する液体である。比較的に粘性の高い植物油であるが、３７℃で水またはＰＢＳにヒマシ油を１滴加えると、すぐに広がり、水溶液の表面に散逸して最終的には小さな液滴を形成する。従って、ヒマシ油は徐放性デポに適合しない。
【００４１】
しかしながら、ヒマシ油は触媒を用いたヒマシ油の水素化により、硬くて高融点（８５〜８８℃）のワックスである水添ヒマシ油（ヒマシワックス）に変換されると、水素化ヒマシワックスは経口および局所医薬製剤において徐放剤として使用されている。経口製剤では、水添ヒマシ油は徐放性錠剤の製造に使用され、カプセル潤滑剤製剤として使用されている。局所製剤では、クリームやエマルションに剛性を与えるために使用されている。
【００４２】
ブピバカインヒマシ油溶液製剤を使用した下記の実験結果により、ヒマシ油は、その比較的に高い粘度およびブピバカイン遊離塩基の体液への比較的に遅い溶解のせいで、臨床的に関連する疼痛モデルであるラット坐骨神経遮断において、ブピバカインの鎮痛効果を約２時間から４〜６時間までにしか延長できないことが示された。
【００４３】
驚くことに、本明細書では、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＤＭ（ＳＵＰ  ＤＭ）などの固形ゲル化剤をヒマシ油に添加すると、ヒマシ油が柔らかい半固形ゲルに変換するということが見出された。ＳＵＰ  ＤＭが５％である場合、ゲル化は室温で非常にゆっくり引き起こされる（体温３７℃で流動性である）。ＳＵＰ  ＤＭが１０％以上である場合、室温でゲル化が引き起こされる。ＳＵＰ  ＤＭの量が増えると、ゲル化が開始する時間は短くなる。２０％のレベルでは、形成される半固形ゲルは依然としてソフトゲルであり、２１Ｇの針で注射可能である。ＳＵＰ  ＤＭの量が３０％に増加すると、形成される半固形ゲルは比較的に硬いゲルになり、２１Ｇの針で注射することが困難になる。
【００４４】
形成されるヒマシ油ゲルは、室温の液体から室温のゲルに変換する特性を特徴として、且つ半固形ゲルは３７℃の水中に置かれる時、明確なゲルとして保持される。
【００４５】
さらに、多分ヒマシ油とゲル化剤の間の凝集相互作用および比較的に疎水性の半固形ゲル構造の原因で、ヒマシ油はゆっくり水中に放出される。本明細書の結果は、ＣＯを含む製剤からの活性薬物の放出動態を示す。安定したゲル製剤は、活性薬物の徐放を制御するために人体に投与された後、製剤が長期にわたる明確なデポとして持続することを保証し、且つ血管閉塞および潜在的な肺油微小塞栓症に繋がる動物またはヒトの血流へのヒマシ油の望ましくない急速な放出を防ぐことができる。さらに、形成される柔らかい半固形ゲル製剤の低粘度（３０℃で約３５０ｃＰ）の性質により、２１Ｇの針から簡単に注射できる、或いは局所薬物送達に適用できる。
【００４６】
本明細書にかかるゲル化剤は、薬学的に許容されるヒマシ油適合性材料である。ヒマシ油はトリグリセリドの混合物であるため、固形または半固形のグリセリドはヒマシ油と適合性を有し、半固形ゲルを形成する。
【００４７】
より具体的には、適切なゲル化剤は、混合エステルの固形トリグリセリド、脂肪酸の固形部分グリセリド、トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドの混合物、およびステロールエステルラノリンなどの他のヒマシ油適合性ゲル化剤であっても良い。これらのゲル化剤はヒマシ油と構造的に類似するので、それらは適合性があると予想される。物理的には、これらの材料は室温で固形または半固形脂質の形を取ることができ、且つ溶解度も低く、３７℃の生理的ｐＨの緩衝液中で１ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有するはず。ゲル化剤が親水的過ぎて水溶性である場合、活性薬剤の著しいバーストを引き起こし、特に活性薬剤が比較的に可溶性である場合、これで望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。ゲル化剤は主要な半固形脂質よりも著しく不溶性であると、活性薬物と主要な半固形脂質が完全に溶解して体内に吸収された時にも、体内にかなり長く滞在する。
【００４８】
ヒマシ油と適合性を有して活性薬物用の半固形ゲル送達ビヒクルを形成するのに有用な固形または半固形脂質は、混合エステルの固形トリグリセリド、脂肪酸の固形部分グリセリド、トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドの混合物、および融点が１００℃未満、好ましくは３７℃〜７５℃、より好ましくは３７℃〜５０℃のステロールエステルラノリンなどの他のヒマシ油適合性ゲル化剤を含む。特に高濃度（＞２０重量％）で融点が高くなり過ぎると、半固形ゲルが硬質となり、半固形ゲル製剤の注射可能性に影響する。
【００４９】
ヒマシ油に添加して半固形ゲルを形成することができる固形トリグリセリドは、融点が４２．５℃〜４６℃のＣ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰ  ＤＭ；融点が４２℃〜４５℃のＣ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）Ｄ（ＳＵＰ  Ｄ）；融点が３７．８℃〜３９．８℃のＣ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＣＭ（ＳＵＰ  ＣＭ）；融点が３９℃〜４２℃のＣ10〜Ｃ18脂肪酸のトリグリセリドであるＳＯＦＴＩＳＡＮ（登録商標）３７８（Ｓ３７８）；並びに融点が８５℃〜８８℃の水添ヒマシ油を含む。
【００５０】
ヒマシ油に添加して半固形ゲルを形成することができる脂肪酸の固形部分グリセリドは、融点が４２℃〜４５℃のＣ8〜Ｃ18脂肪酸のグリセリドであるＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１（Ｇ４３／０１）；融点が５４℃〜６４℃のモノステアリン酸グリセリルであるＧＥＬＥＯＬTM；融点が３７℃〜４０℃のＣ12〜Ｃ18脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのグリセリド混合物であるＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１（Ｇ３９／０１）；並びに融点が６５℃〜７７℃のベヘン酸グリセリルであるＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８  ＡＴＯを含む。
【００５１】
ヒマシ油に添加して半固形ゲルを形成することができるトリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドの混合物は、融点が４２℃〜４４℃のＷＩＴＥＰＳＯＬ（登録商標）Ｅ８５（ＷＩＴ  Ｅ８５）；並びに融点３７℃〜３９℃のＷＩＴＥＰＳＯＬ（登録商標）Ｅ７６（ＷＩＴ  Ｅ７６）を含む。
【００５２】
さらに、他のヒマシ油適合性ゲル化剤、例えば融点が３８℃のステロールエステルラノリンは、ヒマシ油に添加して半固形ゲルを形成することができる。
ヒマシ油に添加されるゲル化剤の濃度は変更できる。例えば、ゲル化剤の濃度（重量％）は、約８〜３０重量％、好ましくは約１０〜２０重量％の範囲であっても良い。
【００５３】
ゲル化剤と混合されたヒマシ油（最終送達ビヒクル）、および活性成分を有する送達ビヒクルは、３７℃で体内に投与されると、明確な長期持続性デポを形成でき、徐々に分解／侵食し、そして体液に溶解することができ、且つ半固形脂質は最終的に、脂肪分解と呼ばれるプロセスを通じてリパーゼによって天然遊離グリセロールと遊離脂肪酸に加水分解される。
【００５４】
＜ヒマシ油半固形ゲル製剤の調製＞
本明細書に記載される活性剤のヒマシ油半固形ゲル製剤は、ヒマシ油およびゲル化賦形剤と共に直接混合することによって、或いは既に形成された半固形ゲルと混合することによって調製できる。機械的混合プロセスを適切な温度、通常は６０℃〜９０℃で行うことで、ゲル化賦形剤とヒマシ油を完全に溶融して溶液にし、任意の機械的手段で活性薬物を溶解または粉砕して、透明な溶液または均質な懸濁液にする。真空を適用して気泡を避けることができ、窒素を適用して活性薬物および送達ビヒクル成分の酸化を低減することができる。均質で均一な医薬組成物を達成した後、活性剤の半固形ゲル製剤を室温まで冷却することができる。
【００５５】
＜局所麻酔薬の半固形ゲル医薬組成物＞
局所麻酔薬は、一時的な神経伝導ブロックを誘発し、外科的処置、歯科的処置、および創傷における疼痛緩和のための局所鎮痛効果をもたらす。
【００５６】
臨床局所麻酔薬は、アミド型およびエステル型という２種類の局所麻酔薬のうちの１種に属する。アミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカインを含む。エステル型局所麻酔薬は、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、プロパラカイン、テトラカインを含む。局所麻酔薬は、遊離塩基として、または酸付加塩として、またはそれらの混合物として存在しても良い。２つの異なる局所麻酔薬の混合物、または同じ局所麻酔薬の２つの形態（遊離塩基の形態と酸付加塩の形態）の混合物を使用して、所望の薬理効果と放出速度と持続期間を達成できる。
【００５７】
活性剤（遊離塩基）は、脂肪酸および他の薬学的に許容される酸との塩に容易に変換できる。ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸などの飽和および不飽和脂肪酸はいずれも天然脂肪酸であり、使用できる。このような変換により、半固形ビヒクルへの適合性と溶解性を向上できる。選択された活性剤は、半固形ビヒクルに配合される前に予め塩に変換することができ、或いは製剤製造プロセスにおいて１：１のモル比または他のモル比で同時に半固形ビヒクルに添加することができる。
【００５８】
組成物中に存在する活性剤の量は、活性薬物の治療的有効量、生物学的または治療的効果の所望の持続期間、および組成物の放出プロファイルなどのいくつかの要因によって、広い範囲内に変更できる。活性剤の濃度は、約０．０１〜６０重量％、好ましくは約５〜４０重量％、より好ましくは約５〜２０重量％の範囲であっても良い。
【００５９】
局所麻酔薬半固形ゲル製剤に、コルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤を添加することができ、好ましくは、コルチコステロイドはグルココルチコステロイドであり、或いは、抗炎症剤は、ケトプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、ＣＯＸ−１阻害剤、およびＣＯＸ−２阻害剤からなる群から選ばれる非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。抗炎症薬の濃度は、薬物の効力とその臨床投与量に基づいて選択される。抗炎症薬の濃度は、炎症を局所的に抑制するために、約０．０１〜１重量％、好ましくは約０．０３〜０．５重量％、より好ましくは約０．０３％〜０．１５％の範囲であっても良い。
【００６０】
グリセリド混合物は、８：１．０、８：１．１、８：１．２、８：１．３、８：１．４、８：１．５、８：１．６、８：１．７、８：１．８、８：１．９、８：２．０、８：２．１、８：２．２、８：２．３、８：２．４、８：２．５（ｗ：ｗ）の相対濃度でヒマシ油とゲル化剤を含む。
【００６１】
ゲル化剤の濃度（重量％）は、約８〜３０重量％、好ましくは約１０〜２０重量％の範囲であっても良い。
また、オレイン酸、リノール酸などの天然浸透成分、およびアゾン、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドンなどの合成成分を含む浸透促進剤、酸化防止剤、防腐剤のような薬学的に許容される薬剤、および着色剤または香味剤などの他の不活性剤を添加しても良い。
【００６２】
本明細書に記載される本半固形製剤の該半固形ゲル医薬組成物は、滑らかな半固形ゲル組織を有する。従って、組成物は、皮下、結膜下、皮内、筋肉内、硬膜外または髄腔内注射用の２１Ｇ〜２５Ｇの針付きシリンジに充填することができ、或いは手術創／部位や露出した皮膚又は粘膜などの既に開いている部位にも便利に適用できる。
【００６３】
注射または外用による投与後、活性剤は、持続的且つ制御された方式で組成物から放出される。放出速度は、治療効果の所望の持続期間に対応するために、各種の手段で調節することができる。例えば、異なるレベルのゲル化剤を使用することで、速度を増減できる。また、異なるゲル化剤を選択することによって、或いはそれらの量を変更することによって、或いはそれらの組み合わせによって変更することもできる。さらに、活性剤の水溶性がより低い形態、例えばそれらの塩基形態または脂肪酸との複合体を使用して、活性物質の放出を遅らせることができる。
【００６４】
＜医薬用途＞
本明細書の局所麻酔薬半固形ゲル医薬組成物は、皮膚または粘膜などの既に開いている部位に局所的に適用すること、或いは注射器に充填して手術腔および創傷内の異なる層（腹膜の切開を横切り、皮膚の切開の真下など）に直接注射することができる。本医薬品は、通常中程度手術および大手術に伴う切開および深部内臓痛の両方の局所治療を可能にする。本医薬品は、痛みが最もヒトを衰弱させる手術後の最初の３日間、痛みを緩和させる。本製品には、腹部、婦人科、胸部、または整形外科などの中等度手術/大手術後の術後痛を管理するために広く使用される可能性がある。
【００６５】
＜他の半固形ゲル医薬製剤＞
本明細書に記載される本半固形製剤の例示的な組成物およびそれらの使用は、以下のものを含む：目の炎症の治療用の眼科薬であるロテプレドノールなどのコルチコステロイドを含有する組成物；開放隅角緑内障または高眼圧症の治療用のラタノプロストなどの緑内障薬；黄斑変性症および網膜血管新生の治療用のコンブレスタチンなどの抗血管新生剤；および眼への眼科用薬物の制御放出用のその他の組成物。
【００６６】
組成物中に存在する活性剤の量は、活性薬物の治療的有効量、生物学的または治療的効果の所望の持続期間、および組成物の放出プロファイルなどのいくつかの要因によって、広い範囲内に変更できる。活性剤の濃度は、約０．０１〜６０重量％、好ましくは約１〜１０重量％の範囲であっても良い。
【００６７】
主要な半固形脂質の濃度は、約１〜９９重量％、好ましくは約５〜８０重量％の範囲であっても良い。第１修飾賦形剤の濃度は、約１〜５０重量％、好ましくは約５〜２０重量％の範囲であっても良い。第２種類のゲル化剤の濃度は、約０．１〜１０重量％、好ましくは約０．５〜５重量％の範囲であっても良い。さらに、酸化防止剤、防腐剤などの他の薬学的に許容される薬剤、および着色剤または香味剤などの他の不活性剤を添加しても良い。
【００６８】
＜１．背景＞
〔ａ．  Ｓ７０１〕
ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７０１（Ｓ７０１）は、水酸化ナトリウムの存在下でヒマシ油をグリセロールでエステル交換することにより製造される。ヒマシ油（ＣＯ）はＳ７０１の出発物質である。Ｓ７０１は、投与部位のみで軽度／中程度の可逆的な炎症反応を引き起こすが、ラット、ウサギ、およびイヌの実験において、創傷治癒や瘢痕形成に影響しない。
【００６９】
発明者らは、Ｓ７０１のバッチが一致していないこと、即ち、外観が液体から部分的液体／部分的半固体、半固体、またはペーストに変化し、この変化が製剤の物理的状態およびインビトロ放出に影響を与えることを見出した。例えば、使用されるＳ７０１のバッチが液体である場合、インビトロでの薬物の放出はより速い。
【００７０】
〔ｂ．ヒマシ油（ＣＯ）〕
ＣＯは、組成および粘度などの物理的特性に関して一致性のある材料である。ヒマシ油は持続可能な「デポ」ではなく、油の溶液である。注射すると、特に大量のボーラス（３〜５ｍＬ）を使用すると、血管閉塞と潜在的な肺油微小塞栓症を引き起こす可能性がある。比較的に大量のヒマシ油の急速な放出または排出は安全性の問題になる恐れがある。
【００７１】
〔ｃ．ゲル化剤〕
本明細書に記載される研究の１つの目的は、ヒマシ油を、可溶化薬物の放出を制御し、且つ周囲組織へのヒマシ油の放出を制御する安定なゲルに変換させることである。もう一つの目的は、薬物の急速な放出および/またはヒマシ油の排出を防ぐことである。
【００７２】
薬学的に許容されるゲル化剤はテストされた。ステアリン酸アルミニウムやステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸のアルミニウム塩が一般的に使用される。カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどのポリマーも使用される。天然ペクチンやデンプンなどの多糖類は通常、水系に使用され、ＣＯと適合性がない。分子サイズと化学組成のばらつきにより、異なる由来のペクチンは異なるゲル化能力を提供することが分かった。他の天然ポリマーと同様に、ペクチンの主な問題はサンプル間の再現性の不一致であり、これにより、薬物送達特性の再現性が低下する可能性がある。
【００７３】
ゲル化実験は以下のように行われた。目標量のゲル化剤とヒマシ油を秤量し、ガラスバイアルに移して密封した。混合物を水浴で約９６℃に約１０分間加熱し、次に１分間渦巻いた。該プロセスを合計３０分間で３回繰り返したことで、ゲル化剤をヒマシ油に溶解した。カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの３つのポリマーを０．２％のレベル（２ｍｇのポリマーを１ｇのヒマシ油に加えること）でテストし、９６℃で３０分間加熱して渦巻いた。それらは全くヒマシ油に溶解できなかった。
【００７４】
ヒマシ油において、ジステアリン酸アルミニウムを０．１％、０．５％および１％でテストした。結果により、９６℃で３０分間加熱して渦巻いた後、ヒマシ油におけるジステアリン酸アルミニウムの溶解度は０．１％未満であることが示された。一晩室温に冷却してもゲルは形成されなかった。
【００７５】
テストされた上記の「ゲル化剤」はいずれもＣＯに可溶性がなく、ＣＯと適合性がなかった。
【００７６】
次に、比較的に高い融点のグリセリドをテストし、ゲル化の開始からゲル化の完了までの時間、および３７℃で水中へのヒマシ油の放出を測定した。インビトロおよびインビボの研究により、比較的に高い融点のグリセリドとＣＯを含む製剤は、顕著に優れたブピバカインの制御放出を提供したので、鎮痛効力が向上したことが示された。さらに、ＣＯはトリグリセリドであり、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドの混合物である市販のＳ７０１よりも炎症の発生が少なかった。
抗炎症剤の添加は効力を顕著に改善した。
【００７７】
＜２．ブピバカイン半固形ゲル製剤＞
〔ａ．純ヒマシ油におけるブピバカインの溶解度〕
ヒマシ油におけるブピバカインの溶解度は、成分を７０〜８０℃の高温で混合することでブピバカインをヒマシ油に溶解させ、周囲温度に冷却される時に透明な油溶液になる清澄な溶液を形成することにより測定される。５％〜２０％の範囲のブピバカインはヒマシ油に容易に溶解できる。
【００７８】
〔ｂ．ヒマシ油ゲルを形成するために必要なＳＵＰＤＭ量〕
８ｗｔ％のブピバカインの存在下でヒマシ油の半固形ゲル製剤を形成するために必要なゲル化剤の量は、７０〜８０℃の高温で成分を混合しながら、室温に冷却後に均一で半透明または不透明なゲル製剤になる清澄な溶液を形成することにより測定される。表１の結果により、１０％〜３０％の範囲のゲル化剤ＳＵＰ  ＤＭは半透明または不透明な半固形ゲル製剤を形成できることが示された。
【００７９】
ゲル化剤ＳＵＰ  ＤＭが５重量％である場合、ゲル化は室温で非常にゆっくり引き起こされる（体温３７℃で流動性である）。ＳＵＰ  ＤＭが１０重量％以上である場合、ゲル化は２１℃で引き起こされる。ＳＵＰ  ＤＭの量が増えると、ゲル化が開始する時間は短くなる。２０％のレベルでは、形成される半固形ゲルは依然としてソフトゲルであり、２１Ｇの針で注射可能である。ＳＵＰ  ＤＭの量が３０％に増加すると、形成される半固形ゲルは比較的に硬いゲルになり、２１Ｇの針で注射することが困難になる。結果により、１０％から２０％のＳＵＰ  ＤＭをゲル化剤として使用し、優れた注射可能性を備える良好なブピバカイン半固形ゲル製剤を形成できることが示された。
【００８０】
【表１】
2021505670.tif 000003
【００８１】
形成されるヒマシ油ゲルは、室温の液体から室温のゲルに変換する特性を特徴として、且つ半固形ゲルは３７℃の水中に置かれる時、明確なゲルとして保持される。３７℃の水中に置いてテストされるヒマシ油ブピバカイン半固形ゲル製剤は、１５％ＳＵＰ  ＤＭで調製された。
【００８２】
さらに、多分ヒマシ油とゲル化剤の間の凝集相互作用および比較的に疎水性の半固形ゲル構造の原因で、ヒマシ油は非常にゆっくり水中に放出されることが観察された。
５％〜１５％の範囲のブピバカインは、ヒマシ油とＳＵＰ ＤＭ混合物の半固形脂質混合物に容易に溶解できる。最大で１５％のブピバカインが最終の半固形ゲル製剤混合物に可溶であったが、長期保存中の潜在的な薬物結晶化を回避するために１０％未満が選択された。
【００８３】
ブピバカインの濃度は、その効力および臨床投与量に基づいて選択される。典型的な長さ１０〜１５ｃｍの外科用開口部に対して、３〜５ｍＬの投与体積で、塩酸ブピバカイン（ブピバカインＰＩ）の最大推奨単一成人投与量の４００ｍｇに基づいて、目標のブピバカイン濃度は８０〜１３０ｍｇ／ｍＬである。
【００８４】
〔ｃ．他のゲル化剤〕
上記の実験的アプローチを使用して、ブピバカイン半固形ゲル製剤を形成するのに適切な他のヒマシ油適合性ゲル化剤を特定した。融点が４２．５℃〜４６℃のＣ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰ  ＤＭに加えて、他の固形または半固形トリグリセリドは、融点が４２℃〜４５℃のＣ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）Ｄ（ＳＵＰ  Ｄ）；融点が３７．８℃〜３９．８℃のＣ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＣＭ（ＳＵＰ  ＣＭ）；融点が３９℃〜４２℃のＣ10〜Ｃ18脂肪酸のトリグリセリドであるＳＯＦＴＩＳＡＮ（登録商標）３７８（Ｓ３７８）；並びに融点が８５℃〜８８℃の水添ヒマシ油を含む。これらは、ヒマシ油がブピバカインの存在下で半固形ゲル製剤を形成できるようにするゲル化剤としてもテストされた。
【００８５】
下記の半固形局所麻酔薬医薬組成物は、以下のように調製された：局所麻酔薬、ヒマシ油、およびゲル化剤をガラス容器に入れ、次いで使用される局所麻酔薬とビヒクル成分の特性に応じて約６０℃〜９０℃に加熱し、半固形脂質とゲル化剤を溶液に完全に溶融し、且つ活性薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させ、混合中に透明な溶液を形成する。均質で均一な医薬組成物を達成した後、局所麻酔薬の半固形製剤を自然に周囲温度まで冷却することができる。
【実施例】
【００８６】
ＧＭＰ品質と量で入手可能な市販の製品は表２に従って使用された。
【００８７】
【表２】
2021505670.tif 000004
【００８８】
［実施例１］ＳＵＰ  Ｄ
Ｃ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰ  Ｄの融点は４２℃〜４５℃である。ＣＯとＳＵＰ  Ｄの比率の研究は表３に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約７５℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
【００８９】
ＳＵＰ ＤＭおよびＳＵＰ Ｄは、類似の特性および融点を示すため、ゲル化が開始して完了するのにほぼ同じ時間がかかった。約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜２０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。
【００９０】
【表３】
2021505670.tif 000005
【００９１】
［実施例２］ＳＵＰ  ＣＭ
Ｃ12〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＳＵＰ  ＣＭの融点は３７．８℃〜３９．８℃である。ＣＯとＳＵＰ  ＣＭの比率の研究は表４に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約７５℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
【００９２】
ＳＵＰ ＣＭはより低い融点を有するため、ＳＵＰ ＣＭの方がＳＵＰ ＤＭである場合よりも、ゲル化が開始して完了するのに時間がかかった。
約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜２０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。
【００９３】
【表４】
2021505670.tif 000006
【００９４】
［実施例３］Ｓ３７８
Ｃ10〜Ｃ18脂肪酸トリグリセリドの混合物であるＳ３７８の融点は３９℃〜４２℃であり、且つ半固形の形態である。そのゲル化能は硬い固形のものよりも低く、他の固形トリグリセリドに比べてより高い量/濃度で使用された。４０重量％のＳ３７８レベルでは、ゲル化の開始には約６：３０分間かかったが、ゲル化の完了には３６：００分間かかった。
【００９５】
ＣＯとＳ３７８の比率の研究は表５に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約７５℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
【００９６】
約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、３０〜５０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。20％のレベルでは、製剤は室温まで冷却した後も流動性があった。
【００９７】
【表５】
2021505670.tif 000007
【００９８】
［実施例４］水添ヒマシ油
水添ヒマシ油固形トリグリセリド（ＨＣＯ）は、８５〜８８℃の比較的に高い融点を有する。その融点が高いため、該ゲル化剤を完全に溶融し、ヒマシ油と均一に混合し、半固形ゲルを形成するためには、８８℃以上に加熱する必要がある。
【００９９】
ＣＯとＨＣＯの比率の研究は表６に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約９０℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した／渦巻いた。約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜１５重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。２０％のレベルでは、ゲル化の開始には約１：２５分間かかったが、ゲル化の完了には５分間かかった。製剤は比較的に硬いゲルになり、２１Ｇの針で注射することが困難になった。
【０１００】
【表６】
2021505670.tif 000008
【０１０１】
脂肪酸の固形部分グリセリドは、融点が４２℃〜４５℃のＣ8〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＧ４３／０１；融点が５４℃〜６４℃のモノステアリン酸グリセリルであるＧＥＬＥＯＬTM；融点が６５℃〜７７℃のベヘン酸グリセリルであるＣＯＭ；および融点が３７℃〜４０℃のＣ12〜Ｃ18脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのグリセリド混合物であるＧ３９／０１を含む。これらは、ヒマシ油がブピバカインの存在下で半固形ゲル製剤を形成できるようにするゲル化剤としてもテストされた。
【０１０２】
［実施例５］Ｇ４３／０１
Ｃ8〜Ｃ18トリグリセリドの混合物であるＧ４３／０１の融点は４２℃〜４５℃である。ＣＯとＧ４３／０１の比率の研究は表７に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約７５℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した／渦巻いた。
【０１０３】
１５％および２０％のＧ４３／０１の場合、ゲル化の開始にはそれぞれ約８：３０分間および６：３０分間かかり、ゲル化の完了にはそれぞれ１５：００分間および１３：００分間かかった。
【０１０４】
約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜２０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。
【０１０５】
【表７】
2021505670.tif 000009
【０１０６】
［実施例６］ＣＯＭ
ＣＯとＣＯＭの比率の研究は表８に示す。該固形ベヘン酸グリセリルの融点は６５〜７７℃である。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約８０℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した／渦巻いた。
【０１０７】
約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜２０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。１０および１５重量％のレベルでは、２１Ｇの針で注射可能であった。２０％のレベルでは、製剤は比較的に硬いゲルになり、２１Ｇの針で注射することができなかった。
【０１０８】
【表８】
2021505670.tif 000010
【０１０９】
［実施例７］ＧＥＬ
ＣＯとＧＥＬの比率の研究は表９に示す。該固形モノステアリン酸グリセリルの融点は５４〜６４℃である。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約７５℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した／渦巻いた。
【０１１０】
約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜２０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。
【０１１１】
【表９】
2021505670.tif 000011
【０１１２】
［実施例８］ＷＩＴ  Ｅ８５およびＷＩＴ  Ｅ７６
トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドの混合物、例えば融点が４２℃〜４４℃のＷＩＴ  Ｅ８５、および融点が３７℃〜３９℃のＷＩＴ  Ｅ７６を、ゲル化剤としてテストし、ヒマシ油がブピバカインの存在下で半固形ゲル製剤を形成できるようにした。
【０１１３】
ＣＯとＷＩＴ  Ｅ８５の比率の研究は表１０に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約７５℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した／渦巻いた。
【０１１４】
ゲル化の開始には約８：３０分間および６：３０分間かかり、ゲル化の完了には１５：００分間および１３：３０分間かかった。
約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜２０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。
【０１１５】
【表１０】
2021505670.tif 000012
【０１１６】
［実施例９］天然ステロールエステル、ラノリン（ＬＡＮ）
ＬＡＮは「エステル」であり、構造的には「グリセリルエステル」に類似しており、トリグリセリドヒマシ油と適合性がある。その融点は３８℃である。１８重量％のＬＡＮでは、ゲル化の開始には約３：３０分間かかったが、その粘度が高いせいで、ゲル化の完了には７：００分間かかった。
【０１１７】
ＣＯとＬＡＮの比率の研究は表１１に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約７５℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した／渦巻いた。
【０１１８】
約１ｍＬの熱溶液を５ｍＬのプレフィルドシリンジに充填し、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。それらは、１０〜２０重量％のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、２１Ｇの針で注射可能であった。
【０１１９】
【表１１】
2021505670.tif 000013
【０１２０】
［実施例１０］ロテプレドノールエタボネート
ロテプレドノール（クロロメチル１７−エトキシカルボニルオキシ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート）（ＡＬＲＥＸ（登録商標）またはＬＯＴＥＭＡＸ（登録商標））のエステル形態のロテプレドノールエタボネートは、眼科で使用されるコルチコステロイドである。該薬の眼への適用は、アレルギーによる（処方箋による）眼の炎症の他、慢性型角膜炎（例えばアデノウイルスまたはサイゲソンの角膜炎）、春の角結膜炎、松果体炎、および上強膜炎への治療を含む。該薬は眼内圧に殆ど影響を与えない。
【０１２１】
半固形製剤であるＧｅｌ  ００１  Ｌｏｔｅ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ロテプレドノール（７７．８／１９．５／２．７）は、ヒマシ油、ＳＵＰ  ＤＭおよび薬物をガラスバイアルに秤量し、蓋を閉めることにより調製した。ビヒクル成分を水浴で９０℃に加熱することで溶融し、ロテプレドノールを溶解して清澄な溶液を形成し、室温に冷却後に半透明の柔らかいペーストになった。
【０１２２】
［実施例１１］ラタノプロスト
ラタノプロスト（ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標））は、眼内圧を低下させることにより緑内障または高眼圧症を治療するために使用される。
【０１２３】
半固形製剤であるＧｅｌ  ００１  Ｌａｔａ：ＣＯ／ＳＵＰ  ＤＭ／ラタノプロスト（８０／１５／５）は、ヒマシ油、ＳＵＰ  ＤＭおよび薬物をガラスバイアルに秤量し、蓋を閉めることにより調製した。ビヒクル成分を水浴で９０℃に加熱することで溶融し、ラタノプロストを溶解して清澄な溶液を形成し、室温に冷却後に半透明の柔らかいペーストになった。
【０１２４】
［実施例１２］インビトロ放出
下記の半固形局所麻酔薬の半固形医薬組成物は、以下のように調製された：局所麻酔薬、ヒマシ油、およびゲル化剤をガラス容器に入れ、次いで約７０℃〜９０℃に加熱し、ゲル化剤を完全に溶融して溶液にし、且つ活性薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させ、混合中に透明な溶液を形成した。均質で均一な医薬組成物を達成した後、局所麻酔薬の半固形製剤を自然に周囲温度まで冷却した。該半固形製剤は半透明または不透明の柔らかいゲルになった。
【０１２５】
COコントロール：CO/BUP (92/8)、
Gel 001 SupDM12：CO/SUP DM /BUP (80/12/8)、
Gel 002 SupDM20：CO/SUP DM /BUP (72/20/8)、
Gel 003 SupDM30：CO/SUP DM /BUP (62/30/8)、
Gel 004 SupD：CO/SUP D /BUP (77/15/8)、
Gel 005 Wit E85：CO/ WIT E85 /BUP (77/15/8)、
Gel 006 G4301：CO/ G4301 /BUP (77/15/8)、
Gel 007 HCO：CO/ HCO /BUP (80/12/8)、
Gel 008 S378：CO/ S378 /BUP (52/40/8)、
Gel 009 Lan：CO/ LAN /BUP (74/18/8)、
Gel 010 Azone：CO/ SUP DM/BUP/アゾン(77.5/12/8/2.5)、
Gel 001 Lote：CO/ SUP DM/ロテプレドノール(77.8/ 19.5 /2.7)、
Gel 001 Lata：CO/ SUP DM/ラタノプロスト(80/15/5)。
【０１２６】
ブピバカインのインビトロ放出プロファイルは、多孔質膜に封入された約５０ｍｇの製剤を、攪拌せずにｐＨ７．４で１００ｍＬのＰＢＳ含有ガラス瓶に入れることによって評価された。それぞれの時点で、サンプルを採取し、ブピバカイン含有量を２２０ｎｍのＵＶ−Ｖｉｓで、ロテプレドノールを２７７ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓで、ラタノプロストを２１０ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓで解析した。
【０１２７】
リストされた全ての半固形組成物の薬物放出プロファイルは、図１〜４にまとめる。
ブピバカインヒマシ油ゲル製剤は、手術後最大で７２時間、その部位で有効なブピバカインレベルを送達することにより、迅速でかつ持続的な疼痛緩和を達成することを目的とした。半固形ゲルは、通常の長さ１０〜１５ｃｍの外科用開口部に適した投与体積（最大で３〜５ｍＬ）で同等のブピバカインレベルを送達し、且つ送達の終わりに、半固形脂質ゲルは溶解／侵食および吸収されると予期される。水性媒体が半固形ゲルに拡散すると、製剤表面のブピバカインが溶解することにより、即時かつ迅速な局所的な疼痛緩和がもたらされる。水性媒体が半固形脂質ゲルに浸透すると、半固形脂質は表面侵食とバルク侵食の両方で侵食され、徐々に周囲の水性媒体に溶解し、ブピバカインは徐々に拡散し、一定の期間にわたって持続的に周囲の水性媒体に放出される。
【０１２８】
図１に示すように、８重量％のブピバカインを含むブピバカインヒマシ油溶液製剤はコントロール製剤として使用された。ヒマシ油ブピバカイン油溶液は、静的条件下（攪拌なし）で４時間で２０％以上、２４時間で５０％以上、４８時間でほぼ７０％の顕著なバーストをもたらした。２日目から５日目までの追加の１０％の放出後、インビトロ放出曲線は平坦になった。100％未満の回収率は、サンプル前処理中のブピバカインのろ過損失およびUV-Vis法の不正確さが原因であることに注意すべきである。ヒマシ油からの不十分なブピバカイン放出動態は、その比較的に高い粘度およびブピバカイン遊離塩基の体液への比較的に遅い溶解のおかげで、ラットの坐骨神経遮断モデルで鎮痛反応を約４〜６時間延長することができた。
【０１２９】
ヒマシ油が１２％〜３０％の範囲のＳＵＰ  ＤＭおよびＳＵＰ  Ｄのいずれかによってゲル化されると、４時間でブピバカインの約５％しか放出されず、２４時間で１６〜１８％、４８時間で２７〜３２％、および５日目で５４〜５８％放出された。２つのゲル化剤の疎水性が高く、ゲルデポ構造が安定しているため、ブピバカインは徐々に周囲の水系に放出された。
【０１３０】
図２に示すように、ＷＩＴ  Ｅ８５、Ｇ４３／０１、ＨＣＯ、Ｓ３７８およびＬＡＮによってゲル化されたブピバカインヒマシ油ゲル製剤は、４時間でブピバカインの約５％しか放出されず、２４時間で２０％未満、４８時間で２９〜３４％、５日目で５３〜６１％放出された。5つのゲル化剤はいずれも非常に疎水性であり、ゲルデポへの水の浸透を遅らせ、ブピバカインの放出を遅らせることができた。Ｓ３７８とＬＡＮの融点が低いため、形成されるゲルデポは柔らかく、ブピバカインの放出はわずかに速くなった。同様に、５つのブピバカインヒマシ油ゲル製剤では、ブピバカインが２〜３週間にわたって徐々に周囲の水性媒体に放出された。
【０１３１】
図３は、ＳＵＰ  ＤＭによってゲル化されたヒマシ油ゲル製剤からのロテプレドノールエタボネートの放出を示し、ロテプレドノールエタボネートは比較的に水溶性であるため、７日間のロテプレドノール放出プロファイルをもたらした。
【０１３２】
図４は、ＳＵＰ  ＤＭによってゲル化されたヒマシ油ゲル製剤からのラタノプロストの放出を示す。ラタノプロストは非常に疎水性の高い薬剤であり、１０日目に２７％しか放出されなかった。ラタノプロストは、インビトロで１か月以上持続的に放出された。
【０１３３】
〔本明細書に記載される製剤の制御放出のメカニズム〕
半固形ゲル製剤が水性環境に置かれると、水は半固形脂質マトリックス中に拡散し、製剤表面の活性剤は最初に周囲の水性媒体に徐々に溶解する。水性媒体が半固形脂質ゲルに浸透すると、半固形脂質は表面侵食とバルク侵食の両方で侵食され、徐々に周囲の水性媒体に溶解し、活性剤は徐々に拡散し、一定の期間にわたって持続的に周囲の水性媒体に放出される。
【０１３４】
〔薬物放出速度に影響する要因〕
活性剤の放出速度は、半固形ゲルビヒクル成分および活性成分の両方によって影響され、治療効果の所望の持続期間に対応するために、各種の手段で調節することができる。
【０１３５】
半固形ゲルビヒクルについて、活性剤の放出速度は、異なる水溶解度および/または溶解速度を有する、異なるタイプ/レベル/量/比疎水性のグリセリドゲル化剤を使用することによって、向上または低下させることができる。半固形脂質の水溶解度と溶解速度が低下すると、半固形ゲルが溶解して吸収されるのに時間がよりかかるため、活性剤が十分に低い溶解性を示す限り、薬物放出の持続期間が長くなる。
【０１３６】
さらに、活性剤の水溶性がより低い形態、例えばそれらの塩基形態または脂肪酸との複合体を使用して、活性物質の放出を遅らせることができる。
ブピバカインは、遊離塩基または塩の形態にすることができ、例えば塩酸ブピバカインは、ＭＡＲＣＡＩＮＥTM、ＳＥＮＳＯＲＣＡＩＮＥ（登録商標）およびＶＩＶＡＣＡＩＮＥ（登録商標）を含む各種の商品名で広く市販されている。ブピバカインの塩酸（ＨＣｌ）塩は６００ｍｇ／ｍＬ（ＢＡＳＦ  ＭＳＤＳシート）の水溶解度を有するが、ブピバカインの遊離塩基形態は０．０９７７ｍｇ／ｍＬの予測水溶解度を有する（ＤｒｕｇＢａｎｋデータ）。さらに、薬物ブピバカインの水溶解度をさらに低下させる必要がある場合は、ブピバカインを脂肪酸および他の低溶解度酸との塩に変換することができる。
【０１３７】
［実施例１３］粘度測定
半固形製剤の粘度測定の目的は、本明細書に記載される半固形製剤が非常に低い粘度を有し、２３Ｇから２１Ｇの針を介して容易に注射できることを実証するためである。
【０１３８】
〔粘度測定手順〕
半固形製剤の粘度は、コーンスピンドルＣＰＥ−５１を使用して、較正されたブルックフィールドＲＶＤＶ−Ｉ  Ｐｒｉｍｅ  ＣＰモデル粘度計で測定された。まず、密封されたガラスバイアルに保存された半固形製剤サンプルを、サンプルが流動性のある粘稠な液体になるまで、オーブンで約４０℃〜５０℃に加熱した。次に、約０．５グラムの各サンプルを、温めたサンプルカップの中央に量り取った。泡を可能な限り避けた。サンプルカップを粘度計に取り付け、トルク百分率が１０％〜１００％になるように適切な回転速度で粘度を測定した。目標温度での粘度とトルク百分率を記録した。室温でのこれらの材料の柔らかいペーストの性質により、半固形製剤の粘度を３０℃で測定し、その時点で半固形製剤は圧力下で流動性のある粘稠な液体／半固体になった。センチポアズ（ｃＰ）およびミリパスカル・秒（ｍＰａ・ｓ）は、粘度のＣＧＳおよびＳＩ単位である。１ｃＰ  ＝  １ｍＰａ・ｓ。全ての半固形製剤の粘度は３０℃で測定された。
【０１３９】
〔粘度データ〕
（優れた生理化学的プロファイル−低粘度ゲル製剤）
ヒマシ油は、２５℃で約７００ｃＰ、３０℃で４５１ｃＰの粘度を有する液体である。
【０１４０】
抗炎症剤を含むおよび含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤の粘度値は、１６１ｃＰｓ〜７０１ｃＰｓの範囲の低粘度特性を示し、それらの大部分は３０℃で４００ｃＰｓ未満であった。ゲル化剤は２つの役割を果たし、１つはヒマシ油をゲル化すること、もう１つは製剤の粘度を下げてシリンジ通過性と注射可能性を改善することである。
【０１４１】
これらの製剤はゲルの形態であっても、それらは２１Ｇの針を介して容易に注射され、切開部位への単一の容易な点滴投与（針有りまたは無し）を可能にする。
【０１４２】
（ブピバカインヒマシ油ゲル製剤の粘度値）
抗炎症剤を含むおよび含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤の粘度結果を表１２にまとめる。全ての半固形製剤の粘度は３０℃で測定された。
【０１４３】
【表１２】
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【０１４４】
ＣＯ／ＨＣＯ／ブピバカイン（８２／１０／８）製剤は、高融点成分ＨＣＯの原因で、６０℃で完全に溶融せず、その粘度は測定されなかった。
抗炎症剤を含むおよび含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤の粘度値は、１６１ｃＰｓ〜７０１ｃＰｓの範囲の低粘度特性を示し、それらの大部分は３０℃で４００ｃＰｓ未満であった。ラノリンを除く全てのゲル化剤は、ワックス状の固体であり、脂肪酸の長いアルキル鎖から由来のワックス状の特性により、ゲル製剤の粘度を下げるために潤滑剤として機能する。活性成分ブピバカインは可塑剤としても機能し、ゲル製剤の粘度を下げることができる。非常に少量の抗炎症薬は、通常、ゲル製剤の粘度に影響を与えない。
【０１４５】
表１２に挙げられる抗炎症剤を含むおよび含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤は全て、２１Ｇの針を用いて機械的圧力（剪断力）で容易に注射可能である。
ＣＯ／ＨＣＯ／ブピバカイン（８２／１０／８）製剤は、高融点成分ＨＣＯの原因で、６０℃で完全に溶融せず、その粘度は測定されなかった。しかし、該製剤は依然として２１Ｇの針で注射可能である。
【０１４６】
［実施例１４］皮膚反応の評価
Ｓ７０１を使用して以前に開発された半固形製剤と共に、抗炎症剤を含むおよび含まない下記のブピバカインヒマシ油ゲル製剤を、胸部のきれいに剃った背部側面で皮下注射により各動物に投与した。
【０１４７】
半固形S701：S701/SUP A/BUP (79/13/8)、
半固形S701+ BetV： S701/SUP A/BUP (78.95/13/8/0.05)、
Gel DM：CO/SUP DM/BUP (81/11/8)、
Gel DM + BetV：CO/SUP DM/BUP /BetV(80.95/11/8/0.05)。
【０１４８】
浮腫/紅斑の注射部位反応データは表１３に従って評価された。
【０１４９】
【表１３】
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【０１５０】
テストされた製剤の注射部位の浮腫／紅斑の結果は表１４および１５に示す。半固形製剤の沈着に起因する触知可能な腫瘤（浮腫得点２〜３）は、注射直後に全ての動物の投与領域で明らかであった。半固形Ｓ７０１は、１日目と２日目に浮腫を示し、３日目から８日目にかけて徐々に治まった。０．０５％の吉草酸ベタメタゾンの存在下で、浮腫は解消された。半固形Ｓ７０１も、１日目と２日目に中程度の浮腫を示し、３日目から８日目にかけて徐々に治まった。０．０５％の吉草酸ベタメタゾンの存在下で、紅斑は１日目と２日目に減少された。
【０１５１】
ブピバカインヒマシ油ゲル製剤であるＧｅｌ  ＤＭは、注射部位のみで極わずかまたは最小限の浮腫および紅斑を示した。
【０１５２】
【表１４】
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【０１５３】
【表１５】
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【０１５４】
［実施例１５］インビボラット坐骨神経遮断試験
体重が２００ｇ〜２５０ｇの雄ラットを用いて、異なる半固形製剤のそれぞれによって誘発された神経伝導遮断の持続期間を評価した。ラットは毎日取り扱われ、検査の前にテストパラダイムに少なくとも６０分間慣れた。感覚と運動の遮断を以下に説明するように調べた。感覚テストに加え、各時点で運動テストを行い、歩行姿勢と足の配置によってラットが後脚を動かす能力を調べた。施設、州、および連邦の動物福祉規制に準拠して、動物を取り扱い、世話をした。プロトコルはＩＡＣＡＣによって承認された。
【０１５５】
全てのラットを、酸素中の３．５％〜４．０％のイソフルランで麻酔し、１．５％〜２．０％のイソフルランで維持した。無菌条件下で、左大腿部の毛を剃り、上部１／３部分を切開した。大腿筋を鈍的切開によって優しく切開し、坐骨神経を露出させた。半固形ゲル製剤を、ハムストリングと部位の深部での筋膜面における直視下で、坐骨神経に隣接して配置した。最も浅い筋膜層を１本の縫合糸で閉じた。外皮の端を近づけ、外科用ステープルで閉じた。全てのラットに対して、坐骨神経の左側に薬物含有半固形製剤を埋め込んだ。
【０１５６】
ホットプレート測定：各時点で、ラットを５６℃のホットプレートに置き、後足を持ち上げる潜時を（動物の両方の足について）少なくとも５分間の間隔で３回記録した。痛覚過敏または損傷の発生を防止するために、１０秒のカットオフ潜時を使用した。３つの測定値の平均を特定の時点の最終測定値として使用した。
【０１５７】
足の配置：両方の足について、訓練された研究者によって動物を優しく保持し、足を一度に１つずつ、足の指に到達するまでゆっくりと試験台の端を滑らせ、５回繰り返した。  各時点で、ラットがそのテスト用足をプラットフォームの表面に成功に配置できた場合、得点を１（従って、各足の最大得点は５）にし、失敗した場合は０にした。
【０１５８】
足運動能力測定：１〜４のスケールを使用する足運動能力テストは、以下のレベルに従って、動物が跳ねてその後脚に体重をかける能力を評価した（Castillo、1996、Anesthesiology 85：1157- 66）：
(1)  通常の外観。
(2)  無傷の背屈、しかしラットの尾を上げると爪先の開きに障害のある。
(3)  開く能力のない完全な足底屈曲。
(4)  ３番の上で歩行障害もある。
各時点で足運動能力評価も採用した。両方の足について、動物を訓練された研究者によって背中に優しく抱いた。
【０１５９】
解剖：投与後２週間の時点で、手術部位の皮膚を検査して、創傷治癒への影響があるかどうかを観察した。その後、半固形製剤が投与された部位を再度切開し、麻酔下で肉眼観察した。検査終了後、ラットをＣＯ2で安楽死させた。
【０１６０】
〔１．術後痛緩和のための所望の効力/鎮痛プロファイル〕
手術直後の初日が非常に痛みを伴い、痛みの緩和とオピオイドの節制を確実にするために、強力な鎮痛効能が必要である。製品が初日に十分な鎮痛を提供しない場合は、オピオイド救急薬が必要である。
【０１６１】
理想的には、ブピバカイン半固形ゲル製剤は、それらの達成が非常に困難であったが、（１）外傷後の最初の肝心な２４時間にわたって所望の鎮痛効能を提供するための十分に迅速な放出、（２）効果の持続期間を７２時間まで十分に延長するための十分に遅い放出、（３）長期間にわたって必要な速度で放出するために適切な使用量、および（４）便利な投与のための十分に小さい体積および十分に低い粘度、を提供する。
【０１６２】
〔２．ブピバカインヒマシ油ゲル製剤〕
ヒマシ油ゲル製剤から放出されたブピバカインの薬力学的活性は、ラットの坐骨神経遮断モデルで評価した場合、単独のブピバカインヒマシ油溶液に比べて、より大きな鎮痛活性をもたらした（図５）。ブピバカインヒマシ油ゲル製剤の感覚機能の指標としてのホットプレート潜時−時間の関係は図５に示す。感覚遮断は、５６℃ホットプレートで記録された足潜時応答時間を使用して評価された。
【０１６３】
８重量％のブピバカインを含むブピバカインヒマシ油溶液製剤はコントロール製剤として使用された。ヒマシ油ブピバカイン油溶液は、その比較的に高い粘度とブピバカイン遊離塩基の体液への比較的に遅い溶解のおかげで、ラット坐骨神経遮断モデルで約４〜６時間の限られた鎮痛反応をもたらした。
【０１６４】
しかしながら、ゲル化剤の助けを借りて、ヒマシ油ブピバカインゲル製剤は、最初の２４時間にわたって強力な感覚および運動遮断を提供し、且つ鎮痛の程度に応じて最大で７２時間まで部分的遮断を延長する（２日目は中程度の遮断、３日目の部分的遮断、これは、１日目が極度の痛み、２日目が中程度の痛み、３日目が軽度の痛みのみという典型的な外科手術患者の痛みの強さプロファイルに合致した。）
【０１６５】
ブピバカインヒマシ油ゲル製剤の足運動能力測定値−時間の関係は図６に示す。足運動能力テストは、１〜４のスケールを使用して、動物が跳ねてその後肢に体重をかける能力を評価する。
【０１６６】
ブピバカインヒマシ油ゲル製剤群は、最初の２４時間にわたって強力な運動遮断をもたらし、鎮痛の程度に応じて最大で４８時間まで部分的遮断を延長した（図６）のに対し、ブピバカインヒマシ油溶液製剤は２時間の強力な運動遮断をもたらし、部分的遮断を６時間まで延長した。効果的な鎮痛を提供するには、外傷手術後の最初の２４時間の強力な運動遮断が必要である。運動機能は、全ての群で可逆的であり、投与後７２時間で正常値に戻った。
【０１６７】
（手術部位の創傷治癒と解剖）
投与後２週間の時点で、手術部位の皮膚を検査して、創傷治癒への影響があるかどうかを観察した。創傷治癒に対するゲル製剤の悪影響は観察されず、手術部位は約２週間で良好に治癒した。製剤投与後、ブピバカインヒマシ油ゲル製剤ではわずかな浮腫と紅斑しか観察されなかった。
【０１６８】
半固形製剤が投与された部位を再度切開し、麻酔下で肉眼観察した。投与部位はピンクに見え、坐骨神経は正常に見え、炎症、壊死、潰瘍、または感染は見られなかった。さらに、殆どのゲル製剤が溶解して吸収され、投与部位で少量のデポ残留物しか観察されなかった。
【０１６９】
〔３．  抗炎症剤を含むブピバカインヒマシ油ゲル製剤〕
外科的切開のような急性損傷後の炎症反応は、ブピバカインを含む局所麻酔薬が知覚神経伝導を遮断する能力を損なう術後炎症をもたらす。後者は、炎症反応によって生成される酸性環境の結果であり、鎮痛剤が神経細胞膜に浸透することを妨げる。ＢＥＴ、ＢＥＴＶ、ＭＰ、ＫＥＴＯ、またはＴＡなどの抗炎症剤を配合することで外科的炎症反応を克服し、７２時間まで痛みの軽減を最大化するために、抗炎症剤を含むブピバカインヒマシ油ゲル製剤を調製した。
【０１７０】
抗炎症剤を含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤に比べて、抗炎症剤を含むブピバカインヒマシ油ゲル製剤には、神経遮断の増強が７２時間にわたって観察された。
【０１７１】
抗炎症剤の添加で確認されたように、ブピバカインヒマシ油ゲル製剤は、抗炎症剤を含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤に比べて、最初の２４時間で鎮痛効果がより大きく（強度が向上する）、且つ外傷後７２時間にわたって強力な感覚と運動遮断および中程度の部分的遮断をもたらした。さらに、抗炎症剤を含むブピバカインヒマシ油ゲル製剤は、部分的な感覚遮断を９６時間、ひいては最大で１２０時間まで延長した（図７および８）。従って、抗炎症剤を含むブピバカインヒマシ油ゲル製剤は、中等度/大規模な腹部、婦人科、胸部、および整形外科などの各種の非常に痛みを伴う手術の術後痛の管理に使用することができ、臨床的有用性が拡大される。
【０１７２】
（ブピバカインＣＯ半固形ゲル製剤の安定性）
ブピバカインＣＯゲル製剤は、オートクレーブによる熱処理および最終滅菌に対して、並びに−５℃、４℃、２５℃、および４０℃の各種の保管条件下で安定である。それらを調製し、ガラスのプレフィルドシリンジに充填し、得られた製剤をオートクレーブを使用して滅菌した（蒸気滅菌サイクル１２１℃ｘ２０分間）。ブピバカイン関連物質の総量は、製造および蒸気滅菌サイクル後、約０．１０％であった。４０℃で１か月保管した後、さらに０．１％のブピバカインが分解／酸化された。ブピバカインＣＯゲル製剤は、室温条件下で安定することが期待されている。さらに、上記の全ての保管条件下で1か月間、相分離、沈殿、薬物結晶化が発生しなかった。
【０１７３】
本出願は２０１７年１２月６日に提出された米国出願第１５／８３３，８９９号の優先権を主張する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５ａ】
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【図６】
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【図６ａ】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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