(57)【要約】  本明細書のいくつかの実施形態は、患者の神経疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関連する呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する方法を含む。本明細書のいくつかの実施形態は、患者の神経疾患を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患を処置、その進行を遅延、又は、神経疾患を防止する方法を含み、神経疾患は、呼吸機能の低下を含む。いくつかの実施形態は、ALS患者のALS介入を遅らせる方法を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の神経疾患に関連する呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する方法であって、
神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するか、神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるか、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するか、又は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして、患者を選択する工程、及び
有効量の酸素化イオン水溶液を患者に投与し、それにより、神経疾患に関連する呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程
を含む、方法。
【請求項２】
酸素化イオン水溶液が、安定化した酸素含有ナノ構造を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造の大部分が、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水が、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、脊髄性筋萎縮症(SMA)(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、ハンチントン病、アルツハイマー病(AD)、及びパーキンソン病(PD)からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
神経疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、脊髄性筋萎縮症(SMA)(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、ハンチントン病、アルツハイマー病(AD)、及びパーキンソン病(PD)からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項５】
神経疾患が、DMD、及びSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項６】
患者が、ALSを有していない、請求項1若しくは2、又は4若しくは5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
酸素化イオン水溶液が、数週間の期間にわたって繰り返し対象に投与され、前記投与する工程が、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記投与する工程に続く少なくとも1週間、患者に対して人工呼吸器の使用を遅らせる工程を更に含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記投与する工程がない場合、人工呼吸器が、ある時点で予想され、その予想された時点を越えて遅らせる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
人工呼吸器が、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、又は、1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、若しくは6〜12週間、遅らせる、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与に続いて、患者の肺活量の阻害、又は低減若しくは低下を検出する工程を更に含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
呼吸機能の低下が、肺活量の低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は、肺活量の低下からなる、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を高める工程を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
肺活量が、SVC及び/又はFVCを含む、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
患者が、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するか、又は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
患者が、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下のリスクがあるか、又は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するとして選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
患者が、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するか、又は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するとして選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
患者が、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下のリスクがあるか、又は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
患者の神経疾患若しくはその症状を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患若しくはその症状を処置、その進行を遅延、又は、神経疾患若しくはその症状を防止する方法であって、神経疾患が、呼吸機能の低下を含み、
患者の呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止するのに効果的な量の酸素化イオン水溶液を患者に投与する工程、
それにより、神経疾患を軽減、阻害、低減、処置、その進行を遅延、又は、神経疾患を防止する工程
を含む、方法。
【請求項２１】
酸素化イオン水溶液が、安定化した酸素含有ナノ構造を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造の大部分が、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水が、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
酸素化イオン水溶液の量が、呼吸機能の低下を阻害するのに効果的である、請求項20又は21に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与する工程が、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液を患者に投与する工程を含み、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含む、請求項20から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
呼吸機能の低下を含む神経疾患を有するか、又は有するリスクがあるとして患者を選択する工程を更に含む、請求項20から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与する工程に続く少なくとも1週間、患者に対して人工呼吸器の使用を遅らせる工程を更に含む、請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与する工程がない場合、人工呼吸器が、ある時点で予想され、その予想された時点を越えて遅らせる、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
人工呼吸器が、少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、又は、1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、若しくは6〜12週間、遅らせる、請求項20から26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、脊髄性筋萎縮症(SMA)(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、ハンチントン病、アルツハイマー病(AD)、及びパーキンソン病(PD)からなる群から選択される、請求項20から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
神経疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、脊髄性筋萎縮症(SMA)(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、ハンチントン病、アルツハイマー病(AD)、及びパーキンソン病(PD)からなる群から選択される、請求項20から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
神経疾患が、DMD、及びSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)からなる群から選択される、請求項20から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
患者が、ALSを有していない、請求項20から27、及び29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む、請求項20から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
肺活量が、SVC及び/又はFVCを含む、請求項20から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する方法であって、
静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含む、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液をALS患者に投与する工程、並びに
前記投与する工程に続く少なくとも1週間、患者のALS介入を遅らせる工程
を含む、方法。
【請求項３５】
前記投与に続いて、ALS患者の肺活量低下の阻害を検出する工程を更に含む、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
ALS介入が、人工呼吸器を含む、請求項34又は35に記載の方法。
【請求項３７】
ALS介入が、気管切開術を含む、請求項34から36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
酸素化イオン水溶液が、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造の大部分が、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水が、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ、請求項34から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与する工程がない場合、ALS介入が、ある時点で予想され、その予想された時点を越えて遅らせる、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ALS介入が、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、又は12週間遅らせる、請求項34から39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ALS介入が、1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、又は6〜12週間、遅らせる、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ALS患者のALS介入を遅らせる方法であって、
ALS患者が、酸素化イオン水溶液で処置されていない場合の将来の時点で、ALS介入の必要があると同定する工程、
静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含む、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液をALS患者に投与する工程、並びに
少なくとも1週間、将来の時点を越えて、ALS介入を遅らせる工程
を含む、方法。
【請求項４３】
前記投与に続いて、ALS患者の肺活量の低下の阻害を検出する工程を更に含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
ALS介入が、人工呼吸器を含む、請求項42又は43に記載の方法。
【請求項４５】
ALS介入が、気管切開術を含む、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
酸素化イオン水溶液が、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造の大部分が、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水が、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ、請求項42から45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ALS介入が、少なくとも2週間、例えば少なくとも3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、又は12週間、将来の時点を越えて、遅らせる、請求項42から46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ALS介入が、1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、又は6〜12週間、将来の時点を越えて、遅らせる、請求項42から47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
患者の呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程を更に含む、請求項34から48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
呼吸機能の低下を経験するか、又は、呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして、ALS患者を選択する工程を更に含む、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
呼吸機能の低下が、肺活量の低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は、肺活量の低下からなる、請求項49又は50に記載の方法。
【請求項５２】
呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を高める工程を含む、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む、請求項49から52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
患者の呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する方法であって、
呼吸機能の低下を経験するか、又は、呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして、患者を選択する工程、並びに
静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含む、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液を患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項５５】
前記投与する工程に続く少なくとも1週間、患者に対して人工呼吸器の使用を遅らせる工程を更に含む、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与に続いて、患者の肺活量の低下の阻害又は低減を検出する工程を更に含む、請求項54又は55に記載の方法。
【請求項５７】
患者が、ALS患者である、請求項54から56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
患者が、呼吸機能の低下を経験するとして選択される、請求項54から57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
患者が、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される、請求項54から58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
呼吸機能の低下が、肺活量の低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は、肺活量の低下からなる、請求項54から59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を高める工程を含む、請求項54から60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む、請求項54から61のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
肺活量が、SVC及び/又はFVCを含む、請求項60から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
数週間の期間が、少なくとも約4週間、例えば少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50週間である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
数週間の期間が、少なくとも約20週間である、請求項1から64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
数週間の期間が、少なくとも約23週間である、請求項1から65のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
数週間の期間が、約20〜50週間である、請求項1から66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
数週間の期間が、約10〜20週間、10〜30週間、10〜40週間、10〜50週間、10〜60週間、20〜30週間、20〜40週間、20〜50週間、20〜60週間、30〜40週間、30〜50週間、30〜60週間、40〜50週間、40〜60週間、又は50〜60週間である、請求項1から67のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
酸素化イオン水溶液が、数週間の期間にわたって週1回、静脈内投与される、請求項1から68のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
酸素化イオン水溶液が、静脈内投与1回当たり少なくとも100ml、例えば少なくとも100ml、150ml、200ml、250ml、300ml、350ml、400ml、450ml、又は500mlの量で静脈内投与される、請求項1から69のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
酸素化イオン水溶液が、静脈内投与1回当たり少なくとも350mlの量で静脈内投与される、請求項1から70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
酸素化イオン水溶液が、静脈内投与1回当たり約100ml〜1000mlの量で静脈内投与される、請求項1から71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
酸素化イオン水溶液が、静脈内投与1回当たり約200ml〜600mlの量で静脈内投与される、請求項1から72のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
酸素化イオン水溶液が、静脈内投与1回当たり約300ml〜500mlの量で静脈内投与される、請求項1から73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
酸素化イオン水溶液が、数週間の期間にわたって週に少なくとも2回、吸入により投与される、請求項1から74のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
酸素化イオン水溶液が、数週間の期間にわたって週に少なくとも4回、吸入により投与される、請求項1から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
酸素化イオン水溶液が、数週間の期間にわたって週に少なくとも6回、吸入により投与される、請求項1から76のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
酸素化イオン水溶液が、数週間の期間にわたって週に2〜12回、吸入により投与される、請求項1から77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
酸素化イオン水溶液が、数週間の期間にわたって週に4〜8回、吸入により投与される、請求項1から78のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
酸素化イオン水溶液が、少なくとも2mlの量で吸入により投与される、請求項1から79のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
酸素化イオン水溶液が、少なくとも4mlの量で吸入により投与される、請求項1から80のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
酸素化イオン水溶液が、約1ml〜10mlの量で吸入により投与される、請求項1から81のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
酸素化イオン水溶液が、約2ml〜8mlの量で吸入により投与される、請求項1から82のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
吸入が、酸素化イオン水溶液の噴霧化を含む、請求項1から83のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
酸素化イオン水溶液が、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含み、ナノ構造の大部分が、100ナノメートル未満の直径を有する、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
酸素化イオン水溶液が、標準温度及び圧力で少なくとも15ppmの酸素、例えば少なくとも20ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、55ppm、60ppm、65ppm、70ppm、75ppm、80ppm、又は、例えば15ppm〜70ppm、20ppm〜70ppm、40ppm〜70ppm、15ppm〜60ppm、20ppm〜60ppm、若しくは40ppm〜60ppmの酸素を含む、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
酸素化イオン水溶液が、少なくとも40ppmの酸素を含む生理食塩水である、請求項1から86のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
酸素化イオン水溶液が、薬学的溶液であり、薬学的な生理食塩水が、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ、請求項1から87のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
酸素化イオン水溶液が、生理食塩水を含む、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
酸素化イオン水溶液中の酸素が、修飾又は荷電酸素種を含む、請求項1から89のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
酸素化イオン水溶液が、微量以下のオゾンを含む、請求項1から90のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
酸素化イオン水溶液中の酸素が、少なくとも3時間、標準温度及び圧力で、少なくとも15ppmの量で存在する、請求項1から91のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
酸素化イオン水溶液中の酸素が、少なくとも3時間、標準温度及び圧力で、少なくとも40ppmの量で存在する、請求項1から92のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
酸素化イオン水溶液が、分子状酸素により安定化した溶媒和電子を含む、請求項1から93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
酸素化イオン水溶液が、製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、60ppm、70ppm、又は80ppm)の酸素を含んだ、薬学的な生理食塩水であり、少なくとも200ml(例えば少なくとも200ml、250ml、300ml、又は350ml)の量で週1回、静脈内投与され、少なくとも2ml(例えば少なくとも1ml、2ml、3ml、又は4ml)の量で週に少なくとも6回、噴霧化を含む吸入により投与され、数週間の期間が、少なくとも20週間である、請求項1から94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
酸素化イオン水溶液が、製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、60ppm、70ppm、又は80ppm)の酸素を含んだ、薬学的な生理食塩水であり、少なくとも375mlの量で週1回、静脈内投与され、少なくとも4mlの量で週に少なくとも6回、噴霧化を含む吸入により投与され、数週間の期間が、少なくとも23週間である、請求項1から95のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する工程が、希突起膠細胞により髄鞘形成を向上する工程、シュワン細胞により髄鞘形成を向上する工程、神経髄鞘形成を支持又は向上する工程、脊髄での運動ニューロン損失を減らす工程、神経筋接合部を保護する工程、小膠細胞の保護機能を高める工程(例えば食作用)、中枢神経系(例えば脳及び/若しくは脊髄)での保護小膠細胞を活性化する工程、又は、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む、請求項1から96のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
数週間の期間の酸素化イオン水溶液での処置の後、対象の神経疾患の症状の防止、軽減、阻害、及び/又は低減を検出する工程を更に含む、請求項1から97のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
神経疾患の症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する工程が、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、CNS炎症の低減(炎症性神経膠での低下、及び/若しくはNFkB活性の低減)、非炎症性小膠細胞での上昇、希突起膠細胞の生存率、成熟化、及び機能の上昇、シュワン細胞による髄鞘形成の向上、ニューロンの分岐、可塑性及び神経伝達の強化、ニューロンの生存率の向上(抗アポトーシス)、ミトコンドリア生合成及び機能の刺激、又は、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む、請求項1から98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
数週間の期間の酸素化イオン水溶液での処置の後、血液サンプルのような対象のサンプルにおける、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、並びに/又は、NFkB活性の低減の少なくとも1つを検出する工程を更に含む、請求項1から99のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
酸素化イオン水溶液での処置が、患者の生存率を高める、請求項1から100のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
神経疾患が、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、PD、MS、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
神経疾患が、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
神経疾患が、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、又はPDの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
神経疾患が、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、又はMSの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
神経疾患が、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、又はHDの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
神経疾患が、ALS、DMD、又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
神経疾患が、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、MS、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
神経疾患が、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
神経疾患が、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、又はPDの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
神経疾患が、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、又はMSの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
神経疾患が、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、又はHDの少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
神経疾患が、DMD、又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つを含む、請求項1から33、又は64から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
神経疾患が、神経筋疾患を含む、請求項1から113のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
患者の神経疾患に関連する呼吸機能の低下の処置における使用であって、請求項1から114のいずれか一項に記載の方法を含む使用のための、請求項1から114のいずれか一項に規定の酸素化イオン水溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、2018年5月25日に出願された米国仮特許出願第62/676708号、2018年11月9日に出願された米国仮特許出願第62/758384号、及び、2018年11月9日に出願された米国仮特許出願第62/758415号の利益を主張し、その各々は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
呼吸機能は、神経筋疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、及びハンチントン病(HD)のような神経筋疾患において、並びに、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、及び多発性硬化症(MS)のような他の神経疾患においても損なわれうる。神経筋疾患に関連する筋力障害は、呼吸不全をもたらしうる。例えば、吸気筋力の低下により、肺胞換気を損なう可能性があり、同時に、呼気筋の衰弱により、気道分泌を十分に除去することができない。呼吸不全は、神経筋疾患の患者における罹患率及び死亡率の最も一般的な原因である(Raccaら(2010)、「Respiratory management of acute respiratory failure in neuromuscular diseases」Minerva Anestesiologica 76: 51〜62頁を参照)。
【０００３】
ALSは、運動ニューロンの損失を特徴とする、変性神経疾患である。症状として、随意筋の制御の喪失、これら筋肉の衰弱、及び脊髄性筋萎縮症が挙げられる。これは、会話困難、嚥下困難、及び呼吸困難をもたらす可能性がある。
【０００４】
免疫学的要素は、ALSに関連している。マクロファージ、好中球、T細胞、星状膠細胞、及び小膠細胞を含む、様々な種類の免疫細胞は、ALSのような免疫関連疾患の病理学に寄与しうる。加えて、炎症促進性サイトカイン(具体的にはTNF-α)は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びALSにおいて上昇することが見出されている(Greigら(2006) Ann NY Acad of Sci 1035:290〜315頁)
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第9,745,567号
【特許文献２】米国公開第200802190088号
【特許文献３】国際出願番号WO2008/052143
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Raccaら(2010)、「Respiratory management of acute respiratory failure in neuromuscular diseases」Minerva Anestesiologica 76: 51〜62頁
【非特許文献２】Greigら(2006) Ann NY Acad of Sci 1035:290〜315頁
【非特許文献３】Andrewsら、JAMA Neurol. 2018年
【非特許文献４】Abeら、Lancet Neurol 2017年
【非特許文献５】Guedesら(2012)、Arq. Neuropsiquiatr 70: 847〜851頁
【非特許文献６】Jonesら(2016)、「Respiratory function in Huntington's disease should be monitored from middle stage to preclude respiratory failure」Eur. Respir. J. doi: 10.1183/13993003.02215-2015 1〜3頁
【非特許文献７】Khiraniら(2014)、「Respiratory Muscle Decline in Duchenne Muscular Dystrophy」Pediatric Pulmonology 49:473〜481頁
【非特許文献８】Czaplinskiら、J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006年
【非特許文献９】Vallarolaら、J Neuroinflam 2018年
【非特許文献１０】Raoら、Scientific Reports 2016年
【非特許文献１１】Janaら、Neurochem Res 2018年
【非特許文献１２】Mondalら、PLoS ONE 2012年
【非特許文献１３】Mondalら、Neurochem Res 2017年
【非特許文献１４】Fialaら、J Neuroinflam 2010年
【非特許文献１５】Sheeanら、JAMA Neurol 2018年
【非特許文献１６】Straubら、「Loss of CHCHD10-CHCHD2 complexes required for respiration underlies the pathogenicity of a CHCHD10 mutation in ALS.」Hum Mol Genet 2018年、27(1): 178〜189頁
【非特許文献１７】Cozzolinoら、「Mitochondrial dynamism and the pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis.」Front Cell Neusci 2015年、9、doi: 10.3389/fncel.2015.0003
【非特許文献１８】Imaiら、「Twin CHCH Proteins, CHCHD2, and CHCHD10: Key Molecules of Parkinson's Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Frontotemporal Dementia.」Int J Mol Sci 2019年、20(4): doi: 10.3390/ijms20040908
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書のいくつかの実施形態は、神経筋疾患(例えばALS)のような、呼吸機能の低下を含む神経疾患を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患を処置、及び/又はその進行を遅延するための、方法、及び酸素化イオン水溶液の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
いくつかの実施形態は、患者の神経疾患に関連する呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する方法を含む。方法は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するか、神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるか、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するか、又は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして、患者を選択することを含みうる。方法は、有効量の酸素化イオン水溶液を患者に投与し、それにより、神経疾患に関連する呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することを含みうる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水は、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ。いくつかの実施形態では、神経疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、脊髄性筋萎縮症(SMA)(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病(AD)、及びパーキンソン病(PD)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、及びPDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、及びPDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、及びPDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、PD、及びMSからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、PD、及びMSからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、及びHDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、及びHDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、及びHDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、及びSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD及びSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALSである。いくつかの実施形態では、患者は、ALSを有していない。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわたって繰り返し対象に投与される。投与は、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含みうる。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続く少なくとも1週間、患者に対して人工呼吸器の使用を遅らせることを更に含む。いくつかの実施形態では、投与がない場合、人工呼吸器は、ある時点で予想され、その予想された時点を越えて遅らせる。い���つかの実施形態では、人工呼吸器は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、又は、1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、若しくは6〜12週間、遅らせる。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続いて、患者の肺活量の阻害、又は低減若しくは低下を検出することを更に含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下は、肺活量の低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は、肺活量の低下からなる。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減すること、肺活量の低下を停止すること、又は肺活量を高めることを含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減すること、又は肺活量の低下を停止することを含む。いくつかの実施形態では、肺活量は、SVC及び/又はFVCを含む。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するか、又は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下のリスクがあるか、又は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するとして選択される。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するか、又は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するとして選択される。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下のリスクがあるか、又は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態は、患者の神経疾患若しくはその症状を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患若しくはその症状を処置、その進行を遅延、又は、神経疾患若しくはその症状を防止する方法を含む。神経疾患は、呼吸機能の低下を含みうる。方法は、患者の呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止するのに効果的な量で、ある量の酸素化イオン水溶液を患者に投与することを含みうる。ゆえに、神経疾患は、軽減、阻害、処置、進行において遅延されうるか、又は防止されうる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水は、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の量は、呼吸機能の低下を阻害するのに効果的である。いくつかの実施形態では、投与は、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液を患者に投与することを含み、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含む。いくつかの実施形態では、方法は、呼吸機能の低下を含む神経疾患を有するか、又は有するリスクがあるとして患者を選択することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続く少なくとも1週間、患者に対して人工呼吸器の使用を遅らせることを更に含む。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の投与がない場合、人工呼吸器は、ある時点で予想され、その予想された時点を越えて遅らせる。いくつかの実施形態では、人工呼吸器は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、遅らせ、列挙した値のいずれか2つの間の範囲を含む、例えば、1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10
週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、又は6〜12週間、遅らせる。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、ハンチントン病、AD、及びPDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、ハンチントン病、AD、及びPDからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、及びSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD及びSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、患者は、ALSを有していない。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減すること、又は肺活量の低下を停止することを含む。いくつかの実施形態では、肺活量は、SVC及び/又はFVCを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態は、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する方法を含む。方法は、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液をALS患者に投与することを含みうる。投与は、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含みうる。方法は、投与に続く少なくとも1週間、患者のALS介入を遅らせることを含みうる。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続いて、ALS患者の肺活量(例えば、SVC及び/又はFVC)の低下を軽減することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、前記投与に続いて、ALS患者においてSVC及び/又はFVCにより測定された肺活量のような、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することを更に含む。例として、患者は、呼吸機能の低下を経験するか、又はそのリスクがあるとして、及び、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)の処置、軽減、阻害、低減、その低下の進行の遅延、又はその低下の防止の必要があるとして、選択することができる。「阻害する」、「低減する」、及び「遅延する」のような用語(これらの語根の変形を含む)が、呼吸機能の低下に関連して本明細書に言及されている場合、また、呼吸機能の低下の速度を阻害、低減、遅延することが明確に意図されることは、留意されたい。呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することの例として、肺活量が低下する速度を低減すること(例えば、SVC及び/若しくはFVCの低下の速度を低減すること)、肺活量の低下を停止すること、並びに/又は肺活量を改善することが挙げられる。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減すること、肺活量の低下を停止すること、又は肺活量を高めることを含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減すること、又は肺活量の低下を停止することを含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻
害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減することを含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量の低下を停止すること、又は肺活量を高めることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続いて、ALS患者の肺活量(例えば、SVC及び/又はFVC)の低下の軽減を検出することを更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、ALS介入は、人工呼吸器及び/又は気管切開術の使用を含む。いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造(例えばナノバブル)の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水は、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素、列挙した値のいずれか2つの間の範囲を含む、例えば、少なくとも20ppm、30ppm、40ppm、50ppm、又は60ppmの酸素を含んだ。方法の実施形態のいくつかでは、酸素化イオン水溶液の投与がない場合、ALS介入は、ある時点で予想され、酸素化イオン水溶液の投与を含む方法に従って、ALS介入は、その予想された時点を越えて遅らせる。いくつかの実施形態の方法では、ALS介入が、少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、又は12週間遅らせる。いくつかの実施形態の方法では、ALS介入は、1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、又は6〜12週間、遅らせる。方法のいくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液での処置は、ALS患者の生存率を高める。生存率は、ALS患者が酸素化イオン水溶液を受けない場合に予想される時点を越えて高めることができる。
【００１１】
いくつかの実施形態は、ALS患者のALS介入を遅らせる方法を含む。方法は、ALS患者が、酸素化イオン水溶液で処置されていない場合の将来の時点で、ALS介入の必要があると同定することを含みうる。方法は、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液をALS患者に投与することを含みうる。投与は、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含みうる。従って、ALS介入は、少なくとも1週間、将来の時点を越えて遅らせることができる。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続いて、ALS患者の肺活量(例えば、SVC及び/又はFVC)の低下の阻害を検出することを更に含む。いくつかの実施形態の方法では、ALS介入は、人工呼吸器及び/又は気管切開術の使用を含む。いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含む、薬学的な生理食塩水であり、ナノ構造(例えばナノバブル)の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有し、薬学的な生理食塩水は、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ。いくつかの実施形態の方法では、ALS介入が、少なくとも2週間、例えば少なくとも3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、又は12週間、将来の時点を越えて遅らせる。いくつかの実施形態の方法では、ALS介入は、1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間、又は6〜12週間、将来の時点を越えて遅らせる。いくつかの実施形態の方法では、数週間の期間は、少なくとも約10週間、例えば少なくとも約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50週間である。
【００１２】
以下は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの方法に従って意図され、先の段落の方法のいずれも含むが、限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、数週間の期間は、少なくとも約4週間、例えば少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、数週間の期間は、少なくとも約11週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、数週間の期間は、少なくとも約23週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、数週間の期間は、約20〜50週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、数週間の期間は、約10〜20週間、10〜30週間、10〜40週間、10〜50週間、10〜60週間、20〜30週間、20〜40週間、20〜50週間、20〜60週間、30〜40週間、30〜50週間、30〜60週間、40〜50週間、40〜60週間、又は50〜60週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわたって週1回、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与1回当たり少なくとも100ml、例えば少なくとも100ml、150ml、200ml、250ml、300ml、350ml、400ml、450ml、又は500mlの量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与1回当たり少なくとも350mlの量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与1回当たり約100ml〜1000mlの量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与1回当たり約200ml〜600mlの量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与1回当たり約300ml〜500mlの量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与1回当たり少なくとも375mlの量で静脈内投与される。いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与1回当たり約300ml〜500mlの量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわたって週に少なくとも2回、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわたって週に少なくとも4回、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわたって週に少なくとも6回、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわたって週に2〜12回、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわ���って週に4〜8回、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、少なくとも2mlの量で、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、少なくとも4mlの量で、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、約1ml〜10mlの量で、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、約2ml〜8mlの量で、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、吸入は、酸素化イオン水溶液の噴霧化を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造を含み、ナノ構造の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水
溶液は、標準温度及び圧力で少なくとも15ppmの酸素、例えば少なくとも20ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、55ppm、60ppm、65ppm、70ppm、75ppm、80ppm、又は、例えば15ppm〜70ppm、20ppm〜70ppm、40ppm〜70ppm、15ppm〜60ppm、20ppm〜60ppm、若しくは40ppm〜60ppmの酸素を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、少なくとも40ppmの酸素を含む、生理食塩水である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、薬学的溶液であり、薬学的な生理食塩水は、製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んだ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液中の酸素は、修飾又は荷電酸素種を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、微量以下のオゾンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液中の酸素は、少なくとも3時間、標準温度及び圧力(典型的には0℃及び100kPa)で、少なくとも15ppmの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液中の酸素は、少なくとも3時間、標準温度及び圧力で、少なくとも40ppmの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、分子状酸素により安定化した溶媒和電子を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、60ppm、70ppm、又は80ppm)の酸素を含んだ、薬学的な生理食塩水であり、少なくとも200ml(例えば少なくとも200ml、250ml、300ml、又は350ml)の量で週1回、静脈内投与され、少なくとも2ml(例えば少なくとも1ml、2ml、3ml、又は4ml)の量で週に少なくとも6回、噴霧化を含む吸入により投与され、数週間の期間は、少なくとも20週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液は、製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm、又は80ppm)の酸素を含んだ、薬学的な生理食塩水であり、少なくとも約375mlの量で週1回、静脈内投与され、少なくとも約4mlの量で週に少なくとも6回、噴霧化を含む吸入により投与され、数週間の期間は、少なくとも23週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、希突起膠細胞により髄鞘形成を向上すること、シュワン細胞により髄鞘形成を向上すること、神経髄鞘形成を支持又は向上すること、脊髄での運動ニューロン損失を減らすこと、神経筋接合部を保護すること、小膠細胞の保護機能を高めること(例えば食作用)、中枢神経系(例えば脳及び/若しくは脊髄)での保護小膠細胞を活性化すること、又は、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、方法は、数週間の期間の酸素化イオン水溶液での処置の後、対象の神経疾患の症状の防���、軽減、阻害、及び/又は低減を検出することを更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患の症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減することは、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、CNS炎症の低減(炎症性神経膠での低下、及び/若しくはNFkB活性の低減)、非炎症性小膠細胞での上昇、希突起膠細胞の生存率、成熟化、及び機能の上昇、シュワン細胞による髄鞘形成の向上、ニューロンの分岐、可塑性及び神経伝達の強化、ニューロンの生存率の向上(抗アポトーシス)、ミトコンドリア生合成及び機能の刺激、又は、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態の方法では、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減することは、希突起膠細胞により髄鞘形成を向上すること、シュワン細胞により髄鞘形成を向上すること、神経髄鞘形成を支持又は向上すること、脊髄での運動ニューロン損失を減らすこと、神経筋接合部を
保護すること、小膠細胞の保護機能を高めること(例えば食作用)、中枢神経系(例えば脳及び/若しくは脊髄)での保護小膠細胞を活性化すること、又は、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む(理論によって制限されないが、列挙した項目のいかなる組合せも、ALSの症状の阻害、処置、防止、軽減、及び/又は低減と相関付けられ、これらを生じうることが意図される)。いくつかの実施形態の方法では、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減することは、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、CNS炎症の低減(例えばNFkB活性の低減)、並びに/若しくはミトコンドリア生合成及び機能の刺激、又は、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態の方法では、患者は、ミトコンドリア機能の不全、例えばミトコンドリア呼吸障害を有するとして選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、方法は、数週間の期間の酸素化イオン水溶液での処置の後、血液サンプルのような対象のサンプルにおける、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、並びに/又は、NFkB活性の低減の少なくとも1つを検出することを更に含む。いくつかの実施形態の方法では、方法は、数週間の期間の酸素化イオン水溶液での処置の後、ALSの症状の阻害、処置、防止、軽減、及び/又は低減を検出することを更に含む。いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液での処置は、ALS患者の生存率を高める。生存率は、ALS患者が酸素化イオン水溶液を受けない場合に予想される時点を越えて高めることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、酸素化イオン水溶液での処置は、患者の生存率を高める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、MS、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若し
くはSMA III型)、HD、AD、PD、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、又はHDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、DMD、又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、又はHDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法に対して、神経疾患は、ALS、DMD、又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態は、患者の呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止する方法を含む。方法は、呼吸機能の低下を経験するか、又は、呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして、患者を選択することを含みうる。方法は、数週間の期間にわたって繰り返し酸素化イオン水溶液を患者に投与することを含みうる。投与は、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含みうる。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続く少なくとも1週間、患者に対して人工呼吸器の使用を遅らせることを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、前記投与に続いて、患者の肺活量の低下の阻害、又は低減を検出することを更に含む。いくつかの実施形態では、患者は、ALS患者である。いくつかの実施形態では、患者は、呼吸機能の低下を経験するとして選択される。いくつかの実施形態では、患者は、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下は、肺活量の低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は、肺活量の低下からなる。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減すること、肺活量の低下を停止すること、又は肺活量を高めることを含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止することは、肺活量が低下する速度を低減すること、又は肺活量の低下を停止することを含む。いくつかの実施形態では、肺活量は、SVC及び/若しくはFVCを含むか、SVC及び/若しくはFVCから本質的になるか、又は、SVC及び/若しくはFVCからなる。いくつかの実施形態では、肺活量は、SVCを含むか、SVCから本質的になるか、又は、SVCからなる。
【００１４】
いくつかの実施形態は、患者の神経疾患に関連する呼吸機能の低下の処置における使用であって、本明細書の方法のいずれかを含む使用のための、本明細書の方法のいずれかの酸素化イオン水溶液を含む。いくつかの実施形態は、ALSの処置における使用のための、本明細書に記載の方法の酸素化イオン水溶液を含む。使用は、本明細書の方法のいずれかを含みうる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】酸素化イオン水溶液(RNS60)についての経時的な溶解酸素安定性の曲線の例を例示するグラフである。
【図２】ALSにおけるRNS60の第IIa相オープンラベル治験の概略表示である。
【図３Ａ】静的肺活量(SVC)についての個々の患者のデータのグラフである。
【図３Ｂ】ベースラインからのSVC変化についての個々の患者のデータのグラフである。
【図４】11C-PBR28のPET画像のベースラインからの変化のグラフである。
【図５Ａ】鞘で覆っている希突起膠細胞の数に対するインビトロのRNS60の効果を示すグラフである。データは、RNS-60で処置した対照及び希突起膠細胞について示している。
【図５Ｂ】RNS60で処置した希突起膠細胞が、より長い、鞘で覆うプロセスを有していたことを示すグラフである。データは、RNS-60で処置した対照1及び希突起膠細胞2について示している。
【図６Ａ】ALSマウスにおいてRNS60が神経鞘髄形成を支持することを示すグラフである。CNPase及びMBPが鞘髄の成分であり、CNPaseについて示している。
【図６Ｂ】ALSマウスにおいてRNS60が神経鞘髄形成を支持することを示すグラフである。CNPase及びMBPが鞘髄の成分であり、MBPについて示している。
【図７Ａ】RNS60がALSマウスの骨髄での運動ニューロン損失を減らすことを示すグラフである。
【図７Ｂ】RNS60がALSマウスの骨髄での運動ニューロン損失を減らすことを示す画像である。スケールバーは100μMである。
【図７Ｃ】RNS60がALSマウスの骨髄での運動ニューロン損失を減らすことを示す画像である。スケールバーは100μMである。
【図７Ｄ】RNS60が、ALSマウスの骨髄での運動ニューロン損失を減らすことを示す画像である。スケールバーは100μMである。
【図７Ｅ】RNS60がALSマウスにおける神経筋接合部(NMJ)を保護することを示すグラフである。
【図８Ａ】RNS60が運動ニューロンを保護することを明示しているデータのための、神経筋系における関連する領域を示す概略図である。
【図８Ｂ】RNS60が運動ニューロンを保護することを明示しているデータのグラフである。
【図８Ｃ】RNS60が鞘髄の成分を保護することを明示しているデータのための、神経筋系における関連する領域を示す概略図である。
【図８Ｄ】RNS60が鞘髄の成分を保護することを明示しているデータのグラフである。
【図８Ｅ】RNS60が神経筋接合部又はNMJを保護することを明示しているデータのための、神経筋系における関連する領域を示す概略図である。
【図８Ｆ】RNS60が神経筋接合部又はNMJを保護することを明示しているデータのグラフである。
【図９Ａ】RNS60が小膠細胞の保護機能を高める(インビトロ)ことを示すグラフである。
【図９Ｂ】RNS60が小膠細胞の保護機能を高める(インビトロ)ことを示すグラフである。
【図１０Ａ】RNS60がALSマウスの骨髄での保護小膠細胞を活性化することを示すグラフである。IL-4(保護サイトカイン)のレベルを示す。
【図１０Ｂ】RNS60がALSマウスの骨髄での保護小膠細胞を活性化することを示すグラフである。Ym1[保護(M2)膠細胞のマーカー]のレベルを示す。
【図１１Ａ】健康なマウスにおけるCD68陽性の(保護)小膠細胞を示す顕微鏡画像である。
【図１１Ｂ】ALS対照マウスにおけるCD68陽性の(保護)小膠細胞を示す顕微鏡画像である。
【図１１Ｃ】RNS60で処置したALSマウスにおけるCD68陽性の(保護)小膠細胞を示す顕微鏡画像である。
【図１２】RNS60がミトコンドリアのストレス下でALS患者由来の細胞を保護することを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
いくつかの実施形態は、ALSのような変性神経疾患の処置における使用のための酸素化イオン水溶液に関する。酸素化イオン水溶液が、ALSを有する対象において、肺活量(例えば、SVC、及び/又は努力肺活量(FVC))の低下を阻害しうることが、本明細書で報告されている。肺活量の低下の速度は、呼吸不全、気管切開術、及び死亡を含む、ALSでの臨床事象に関連する。本明細書のいくつかの実施形態に従って酸素化イオン水溶液で処置されるALS対象において、気管切開術又は人工呼吸器のような、ALS介入を遅らせることができることが、本明細書で意図される。いくつかの実施形態による方法がまた、ALSを有する対象の死亡の時点を遅らせることができることが意図される。
【００１７】
予想外に、フェーズIIa試験において、肺活量の低下の速度は、(対照と比較して)酸素化イオン水溶液で処置されるALS患者でおよそ5倍を遅延した(実施例2を参照)。出願者の知る限りでは、リルゾール及び/又はエダラボンのような、ALSの従来の処置が、肺活量低下の速度を低減しうるという公表されたデータは存在しない(例えば、Andrewsら、JAMA Neurol. 2018年、及び、Abeら、Lancet Neurol 2017年を参照)。従って、肺活量低下の阻害が、ALSの重症度を阻害、処置、及び/又は低減する、酸素化イオン水溶液の有効性を実証するだけでなく、更に、酸素化イオン水溶液での処置に続いて、ALS介入を遅らせることもできることが、本明細書で意図される。これは、人工呼吸器及び気管切開術のような侵襲性介入を遅らせることを含み、感染のリスク、食事能力の喪失、及び発話能力の喪失に関連しうる。従って、本明細書のいくつかの実施形態に従って人工呼吸器及び/又は気管切開術までの時間を遅らせることは、有利でありうる。
【００１８】
いくつかの実施形態は、患者の呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止するのに使用するための酸素化イオン水溶液に関する。呼吸機能は、神経疾患、例えば、ALS、DMD、SMA(I型、II型、及び/若しくはIII型)、並びに/又はHDのような神経筋疾患、並びに、AD、PD、及びMSのような他の神経疾患に関連しうる。酸素化イオン水溶液が、神経疾患を有する対象において、呼吸機能の十分容認できるインジケーターである、肺活量(例えば、SVC、及び/又はFVC)の低下を阻害しうることが、本明細書で報告されている(実施例2を参照)。理論によって制限されないが、酸素化イオン水溶液が、例えば、運動ニューロン及び神経筋接合部、並びに支持グリア細胞における神経保護効果を有することが意図される。従って、いくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液は、SVC及び/又はFVCのような呼吸機能の関連した低下を有する神経疾患(又はその症状)を処置、軽減、阻害、低減、処置、その進行を遅延、又は、それを防止するのに有用であると意図される。「阻害する」、「低減する」、及び「遅延する」のような用語(これらの語根の変形を含む)が、呼吸機能の低下に関連して本明細書に言及されており、また、呼吸機能の低下の速度を阻害、低減、遅延することが明確に意図されることは、留意されたい。いくつかの実施形態では、神経疾患、及び/又は神経疾患に関連する呼吸機能の低下に罹患するか、又はそのリスクがある患者は、酸素化イオン水溶液で処置することができ、人工呼吸器のような介入を遅らせることができる。いくつかの実施形態による方法がまた、本明細書に記載の神経疾患を有する対象の死亡の時点を遅らせることができることが意図される。
【００１９】
神経疾患
フェーズIIa試験において、肺活量の低下の速度は、(対照と比較して)酸素化イオン水溶液で処置されるALS患者でおよそ5倍を遅延した(実施例2を参照)。出願者の知る限りでは、リルゾール及び/又はエダラボンのような、ALSの従来の処置が、肺活量低下の速度を低減しうるという公表されたデータは存在しない(例えば、Andrewsら、JAMA Neurol. 2018年、及び、Abeら、Lancet Neurol 2017年を参照)。更に、いくつかの神経筋疾患は、呼吸機能の低下に関連する。例えば、SMA(I型、II型、及びIII型)のような緩徐進行性運動ニューロン疾患は、慢性呼吸不全の急性増悪を引き起こしうる(Raccaら、Minerva Anestesiologica 76: 51〜62頁)。PD患者は、疾患の初期段階でさえ、対照より低い呼吸圧を有することが報告されているが、これらの呼吸変化は、ドーパミン作動障害と関連がないと思われ(Guedesら(2012)、Arq. Neuropsiquiatr 70: 847〜851頁)、呼吸変化が、運動ニューロンに関連しうるが、ドーパミン作動性ニューロンのレベルでの介入を必要としないことを示唆する。同様に、ハンチントン病では、呼吸中枢の調節異常により、不規則な呼吸パターンが生じ、筋強度及び肺容量が低下する(Jonesら(2016)、「Respiratory function in Huntington's disease should be monitored from middle stage to preclude respiratory failure」Eur. Respir. J. doi: 10.1183/13993003.02215-2015 1〜3頁)。DMDは、進行性筋肉衰弱を起こし、FVCでの低下は、DMDの進行に関連する。実際に、FVCは、DMDの進化の過程で、モニタリングする有意な臨床パラメーターと考えられる(Khiraniら(2014)、「Respiratory Muscle Decline in Duchenne Muscular Dystrophy」Pediatric Pulmonology 49:473〜481頁)。ALSはまた、低下した呼吸機能に関連し、肺活量は、ALS患者において、生存及び疾患の進行のインジケーターである(例えば、Czaplinskiら、J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006年を参照)。ゆえに、神経保護効果、例えば、運動ニューロンの保護、神経筋接合部、及び/又は運動ニューロンを支持するグリア細胞が、神経疾患に関連する呼吸機能の低下を阻害することができ、神経筋疾患のような神経疾患を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患を処置、その進行を遅延、又は、神経疾患を防止するのに有用でありうることは理解されよう。本明細書の実施例2において示す通り、いくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液は、静的肺活量の低下の速度を阻害した。更に、実施例3〜実施例8において示す通り、いくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液は、インビトロでの希突起膠細胞培養(実施例3)、及びマウスALSモデル(実施例4〜実施例8)の両方の神経筋系の成分において保護効果を有する。理論によって制限されないが、いくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液が、例えば、運動ニューロン及び神経筋接合部(実施例6を参照)、並びに支持グリア細胞における神経保護効果を通して、神経疾患における呼吸機能の低下(又は、呼吸機能の低下の速度)を阻害、低減、処置、防止、又はその進行を遅延することができるが意図される。従って、いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、患者の神経疾患を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患を処置、その進行を遅延、又は、神経疾患を防止することができる。神経疾患の例として、限定されないが、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、PD、及びMSが挙げられる。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD���SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、及びMSからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、MS、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、MS、HD、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、MS、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、PD、及びMSからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、及びMSからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、MS、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、MS、HD、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、MS、AD、及びPDからなる群から選択され、列挙した項目のいずれかの2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、及び/又はHDのような神経筋疾患である。肺活量(例えば、SVC、及び/又はFVC)は、呼吸機能のインジケーターに相当しうる。
【００２０】
肺活量低下の阻害が、DMD、SMA、例えば、SMA I型(重症)、SMA II型(中等症)、又はSMA III型(軽症)、HD、AD、PD、及びMSのような神経疾患における、酸素化イオン水溶液の有効性を実証するだけでなく、更に、酸素化イオン水溶液での処置(呼吸機能の低下を遅延させる)に続いて、人工呼吸器の処置を遅らせることもできることが意図される。人工呼吸器は、感染のリスク、食事能力の喪失、及び発話能力の喪失に関連しうる。従って、本明細書のいくつかの実施形態に従って人工呼吸器までの時間を遅らせることは、有利でありうる。
【００２１】
酸素化イオン水溶液が、いくつかの実施形態の方法、使用、及び医薬において、神経疾患に関連する呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は、その低下を防止するのに有用でありうることが意図される。簡単にするために、別段明確に記載しない限り、本明細書で使用される場合、「神経疾患」とは、少なくともALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、MS、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、ギラン-バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、重篤疾患多発ニューロパチー(CIP)、及び/又は遺伝性感覚性ニューロパチー(HMSN)、並びに、列挙した項目のいずれかの2つ以上のサブセット、並びに、一覧の個別の項目、例えば、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、MS、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNを意図する。簡単にするために、別段明確に記載しない限り、本明細書で使用される場合、「神経疾患」とは、少なくともALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、及び/又はHD、並びに、列挙した項目のいずれかの2つ以上のサブセット、並びに、一覧の個別の項目、例えば、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、及び/又はHDを意図する。
【００２２】
いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、又はSMA III型)、HD、AD、PD、MS、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、MS、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、ハンチントン病、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、ハンチントン病、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、ハンチントン病、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、ハンチントン病、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、灰白髄炎(ポリオ後症候群)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ症候群)、GBS、CIDP、CIP、及び/又はHMSNの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、及び/又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、AD、PD、及び/又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、HD、AD、PD、及び/又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、HD、AD、PD、及び/又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、AD、PD、及び/又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患はAD、PD、及び/又はMSの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、及び/又はPDの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、PD、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、PD、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、PD、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、PD、及び/又はADの少な���とも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、PD、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、PD、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、HD、PD、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、ハンチントン病、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、ハンチントン病、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、ハンチントン病、及び/又はADの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、及び/又はHDの少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、及び/又はHDの少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、及び/又はHDの少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、及び/又はHDの少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、DMD、及び/又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、DMD、及び/又はSMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)の少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、ALS、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、及び/又はHDの少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは使用のための組成物)では、神経疾患は、SMA(例えば、SMA I型、SMA II型、若しくはSMA III型)、及び/又はHDの少なくとも1つのような神経筋疾患を含む。
【００２３】
酸素化イオン水溶液
「酸素化イオン水溶液」とは、本明細書で使用される場合、酸素及びイオンを含む界面動電的に生成された液体を含むか、液体から本質的になるか、又は、液体からなる溶液を指す。「界面動電的に生成された液体」(この語根の変形を含む)が、本明細書に言及されている場合はいつも、界面動電的に生成された液体を含む酸素化イオン水溶液もまた、明確に意図されることは、理解されよう。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、帯電安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)のイオン水溶液を含むか、イオン水溶液から本質的になるか、又は、イオン水溶液からなるが、ナノ構造の大部分は、約100ナノメートル未満の直径を有し、イオン水溶液中で安定である。酸素化イオン水溶液は、他の酸素化液体、例えば、酸素化非動電的液体(例として、圧力釜の酸素化液体等)とは異なる。
【００２４】
本明細書のいくつかの実施形態の方法、医薬、及び使用に好適な酸素化イオン水溶液は、例えば、米国特許第9,745,567号(その全体を参照により本明細書に組み込まれる)に詳述される混合デバイスを使用して生成することができる。酸素化イオン水溶液を作製するための方法及びデバイスはまた、米国公開第200802190088号、及び国際出願番号WO2008/052143(その全体を参照により本明細書に組み込まれる)に詳述される。例として、本明細書のいくつかの実施形態の方法、医薬、及び使用に好適な酸素化イオン水溶液は、流体力学的に誘発された、局所的な(例えば、液体体積全体に対して不均一である)界面動電効果(例えば、電圧/電流パルス)、例としてデバイスの特徴に局所的な効果の存在下で生成することができる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、表面関連二重層、及び/又は流動電流効果と組み合わせた、流体力学的に誘発された、局所的な界面動電効果を特徴とする。
【００２５】
いくつかの実施形態の方法、使用、及び医薬の酸素化イオン水溶液は、安定した(例えば、帯電安定化した)酸素含有ナノ構造を含む。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、超酸素化され、例えば、標準生理食塩水中に、少なくとも20ppm、40ppm、又は60ppmの溶存酸素を含む。例えば、15ppm以下の溶存酸素レベルを有するイオン水溶液が、より高い溶存酸素レベルを有する酸素化イオン水溶液と同様に定性的である、生理学的効果を有することができ(米国特許第9,745,567号、実施例16及び実施例24を参照)、少なくとも20ppmの酸素レベルを有する酸素化イオン水溶液が、インビボでの炎症のサイトカインマーカーを阻害することができる(米国特許第9,745,567号、実施例13を参照)ことを示している。従って、いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、標準温度及び圧力で、少なくとも15ppmの酸素、例えば、少なくとも20ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、55ppm、60ppm、65ppm、70ppm、75ppm、又は80ppmの酸素、列挙した値のいずれか2つの間の範囲を含む、例えば、15ppm〜80ppm、20ppm〜80ppm、25ppm〜80ppm、30ppm〜80ppm、35ppm〜80ppm、40ppm〜80ppm、45ppm〜80ppm、50ppm〜80ppm、55ppm〜80ppm、60ppm〜80ppm、15ppm〜75ppm、20ppm〜75ppm、25ppm〜75ppm、30ppm〜75ppm、35ppm〜75ppm、40ppm〜75ppm、45ppm〜75ppm、50ppm〜75ppm、55ppm〜75ppm、60ppm〜75ppm、15ppm〜70ppm、20ppm〜70ppm、25ppm〜70ppm、30ppm〜70ppm、35ppm〜70ppm、40ppm〜70ppm、45ppm〜70ppm、50ppm〜70ppm、55ppm〜70ppm、60ppm〜70ppm、15ppm〜65ppm、20ppm〜65ppm、25ppm〜65ppm、30ppm〜65ppm、35ppm〜65ppm、40ppm〜65ppm、45ppm〜65ppm、50ppm〜65ppm、55ppm〜65ppm、60ppm〜65ppm、15ppm〜60ppm、20ppm〜60ppm、25ppm〜60ppm、30ppm〜60ppm、35ppm〜60ppm、40ppm〜60ppm、45ppm〜60ppm、50ppm〜60ppm、又は55ppm〜60ppmの溶存酸素を含む。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、生理食塩水を含むか、生理食塩水から本質的になるか、又は、生理食塩水からなる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、少なくとも40ppmの酸素を含む、生理食塩水を含むか、生理食塩水から本質的になるか、又は、生理食塩水からなる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、細胞膜電位及び細胞膜伝導性の少なくとも1つのモジュレーションを実現するのに十分な量で、安定した(例えば、帯電安定化した)酸素含有ナノ構造を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の溶存酸素含量、塩分濃度、無菌性、pH等は、液体が界面動電的に生成された時に確立される。実施例1に示す通り、本明細書のいくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液の溶存酸素レベルは、数か月間、密閉した容器内で安定した状態を保つことができる。従って、製造された時点で、例えば医薬品としての酸素化イオン水溶液の溶存酸素含量が、酸素化イオン水溶液を同定する適切な方法でありうることが意図される(臨床的な使用と同時に溶存酸素含量を決定することは非現実的である)。例えば、いくつかの実施形態の方法(又は相当する使用若しくは医薬)の酸素化イオン水溶液は、製造された時点で、特定レベルの溶存酸素、例えば、少なくとも約20ppmの溶存酸素を有しうる。溶存酸素の量とは、標準温度及び圧力での量を指すことができ、測定させる方法に対して単純であるが、製造のいずれか又は全てが、標準温度及び/又は圧力で行う必要がないように構成すべきである。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、酸素化イオン水溶液が製造された時点で、少なくとも15ppmの溶存酸素(標準温度及び圧力で)の、例えば、少なくとも20ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、55ppm、60ppm、65ppm、70ppm、75ppm、又は80ppm、列挙した値のいずれか2つの間の範囲を含む、例えば、20ppm〜80ppm、25ppm〜80ppm、30ppm〜80ppm、35ppm〜80ppm、40ppm〜80ppm、45ppm〜80ppm、50ppm〜80ppm、55ppm〜80ppm、60ppm〜80ppm、15ppm〜75ppm、20ppm〜75ppm、25ppm〜75ppm、30ppm〜75ppm、35ppm〜75ppm、40ppm〜75ppm、45ppm〜75ppm、50ppm〜75ppm、55ppm〜75ppm、60ppm〜75ppm、15ppm〜70ppm、20ppm〜70ppm、25ppm〜70ppm、30ppm〜70ppm、35ppm〜70ppm、40ppm〜70ppm、45ppm〜70ppm、50ppm〜70ppm、55ppm〜70ppm、60ppm〜70ppm、15ppm〜65ppm、20ppm〜65ppm、25ppm〜65ppm、30ppm〜65ppm、35ppm〜65ppm、40ppm〜65ppm、45ppm〜65ppm、50ppm〜65ppm、55ppm〜65ppm、60ppm〜65ppm、15ppm〜60ppm、20ppm〜60ppm、25ppm〜60ppm、30ppm〜60ppm、35ppm〜60ppm、40ppm〜60ppm、45ppm〜60ppm、50ppm〜60ppm、又は55ppm〜60ppmの溶存酸素の、溶存酸素含量(標準温度及び圧力で)を有する。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、酸素化イオン水溶液が製造された時点で、上記の溶存酸素含量の1つを有する、薬学的な生理食塩水である。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、少なくとも40ppmの酸素を含む、生理食塩水である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の酸素化イオン水溶液のいずれも、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含み、ナノ構造の大部分が、100ナノメートル未満の直径を有する。
【００２７】
いくつかの実施形態の方法、使用、及び医薬の酸素化イオン水溶液は、修飾又は荷電酸素種を含む。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の酸素は、分子状酸素を含むか、分子状酸素から本質的になるか、又は、分子状酸素からなる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、オゾンを含まないか、又は、微量以下のオゾン(例えば、観察可能な物理的若しくは生理学的な効果を有さない量のオゾン)を含む。理論によって制限されないが、いくつかの実施形態の方法、使用、及び医薬の酸素化イオン水溶液が、溶媒和電子、及び、界面動電的な修飾又は荷電酸素種の形態の少なくとも1つを含むことが意図される。界面動電的な修飾は、与えた電荷により安定化した酸素含有ナノ構造を含むか、酸素含有ナノ構造から本質的になるか、又は、酸素含有ナノ構造からなることができる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、分子状酸素により安定化した溶媒和電子を含む。いくつかの実施形態では、溶媒和電子、又は界面動電的な修飾若しくは荷電酸素種は、酸素化イオン水溶液中に、少なくとも0.01ppm、少なくとも0.1ppm、少なくとも0.5ppm、少なくとも1ppm、少なくとも3ppm、少なくとも5ppm、少なくとも7ppm、少なくとも10ppm、少なくとも15ppm、又は少なくとも20ppmの量で存在する。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、分子状酸素により、少なくとも部分的に、安定化した溶媒和電子を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態の方法、使用、及び医薬による酸素化イオン水溶液が、長期間、密閉した容器内で安定していることを示していることは留意されたい(実施例1を参照)。いくつかの実施形態では、本明細書の方法、使用、又は医薬のいずれかの酸素化イオン水溶液に対して、酸素化イオン水溶液中の酸素は、少なくとも3時間、標準温度及び圧力で、少なくとも15ppmの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書の方法、使用、又は医薬のいずれかの酸素化イオン水溶液に対して、酸素化イオン水溶液中の酸素は、少なくとも1か月間、例えば少なくとも2、3、4、5、又は6か月間、標準温度及び圧力で、少なくとも15ppmの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書の方法、使用、又は医薬のいずれかの酸素化イオン水溶液に対して、酸素化イオン水溶液中の酸素は、少なくとも3時間、標準温度及び圧力で、少なくとも40ppmの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書の方法、使用、又は医薬のいずれかの酸素化イオン水溶液に対して、酸素化イオン水溶液中の酸素は、少なくとも1か月間、例えば少なくとも2、3、4、5、又は6か月間、標準温度及び圧力で、少なくとも40ppmの量で存在する。
【００２９】
酸素化イオン水溶液は、無菌であってもよく、適切な経路で投与することができる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の塩分濃度、無菌性、pH等の少なくとも1つは、(例えば無菌生理食塩水又は適切な希釈剤を使用して)液体の投与の前に投与の経路に生理学的に適合するように、適切に調整される。好ましくは、液体の塩分濃度、無菌性、pH等の少なくとも1つを調整するために使用される希釈剤、及び/又は生理食塩水、及び/又は緩衝組成物はまた、界面動電的な液体であるか、或いは、適合性である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、生理食塩水(F-、Cl-、Br-、I-、PO4-、SO4-、及び窒素系アニオンを含むが、限定されない、任意の好適なアニオン成分を伴う各場合において、例えば、1つ又は複数の溶解塩、例として、アルカリ金属系の塩(Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+等)、アルカリ土類系の塩(例としてMg++、Ca++)等、又は、遷移金属系の陽イオン(例としてCr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn等))を含む。特定の態様は、様々な組合せ及び濃度において、並びに、任意で対イオンの混合物と共に、イオン溶液(例えば、Na+、K+、Ca++、Mg++、遷移金属イオン等)に基づく混合塩を含む。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、標準生理食塩水(例えば、およそ0.9%のNaCl、又は約0.15MのNaCl)を含む。特定の態様では、いくつかの実施形態の方法、使用、及び医薬による酸素化イオン水溶液は、少なくとも0.0002M、少なくとも0.0003M、少なくとも0.001M、少なくとも0.005M、少なくとも0.01M、少なくとも0.015M、少なくとも0.1M、少なくとも0.15M、又は少なくとも0.2Mの濃度で、生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の伝導性は、少なくとも10μS/cm、少なくとも40μS/cm、少なくとも80μS/cm、少なくとも100μS/cm、少なくとも150μS/cm、少なくとも200μS/cm、少なくとも300μS/cm、又は少なくとも500μS/cm、少なくとも1mS/cm、少なくとも5mS/cm、10mS/cm、少なくとも40mS/cm、少なくとも80mS/cm、少なくとも100mS/cm、少なくとも150mS/cm、少なくとも200mS/cm、少なくとも300mS/cm、又は少なくとも500mS/cmである。いくつかの実施形態では、任意の塩は、酸素化イオン水溶液に含まれうるが、但し、本明細書に開示する通り、生物学的に活性な塩安定化したナノ構造(例えば、塩安定化した酸素含有ナノ構造)の形成を可能にする。
【００３１】
いくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液は、医薬としての用途、又は医療用途であり得る。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、医薬組成物の一部である。従って、酸素化イオン水溶液を含む、方法、使用、又は医薬が、本明細書で言及されている場合はいつも、酸素化イオン水溶液を含む医薬組成物を含む、相当する方法、使用、又は医薬もまた、明確に意図される。医薬組成物は、酸素化イオン水溶液を含むか、酸素化イオン水溶液から本質的になるか、又は、酸素化イオン水溶液からなることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酸素化イオン水溶液に加えて、有効成分を含む。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、静脈内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、スプレー又は噴霧化のような、吸入用に製剤化される。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、無菌性組成物で患者に投与され、酸素化イオン水溶液を含むか、酸素化イオン水溶液から本質的になるか、又は、酸素化イオン水溶液からなることができる。従って、酸素化イオン水溶液は、組織又は細胞を含まない組成物、例えば血液を含まない組成物で患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、血液を含まない溶液で患者に投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、それを必要とする患者において、例えばDMD、SMA(I型、II型、及び/若しくはIII型)、HD、AD、並びに/又はPDで、抗炎症性及び/又は神経保護効果を有する。例えば、いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、CNS炎症の低減(炎症性神経膠での低下、及び/若しくはNFkB活性の低減)、非炎症性小膠細胞での上昇、希突起膠細胞の生存率、成熟化、及び機能の上昇、ニューロンの分岐、可塑性及び神経伝達の強化、ニューロンの生存率の向上(抗アポトーシス)、並びに/又は、ミトコンドリア生合成及び機能の刺激に効果的である。例えば、いくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液は、ミトコンドリア呼吸障害を軽減することが示されている(実施例9)。従って、いくつかの実施形態の方法では、患者は、ミトコンドリア機能の不全、例えばミトコンドリア呼吸障害を有するとして選択される。理論によって制限されないが、酸素化イオン水溶液は、神経疾患において、例えば、呼吸機能の低下を含む神経筋疾患での運動ニューロンにおいて、神経保護効果を発揮するのに効果的であり、ゆえに、呼吸機能の低下を阻害、低減、又は遅延すると意図される。
【００３３】
患者の神経疾患に関連する呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する方法
いくつかの実施形態は、患者の神経疾患に関連する呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する方法を含む。該方法は、患者を選択する工程を含むことができる。例として、患者は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するか、神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるか、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するか、又は神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして選択されうる。該方法は、有効量の酸素化イオン水溶液を患者に投与して、このように、神経疾患に関連する呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止することを含みうる。呼吸機能の低下は、SVC及び/又はFVC等の肺活量の低下を含みうるか、肺活量の低下から本質的になりうるか、又は、肺活量の低下からなりうる。酸素化イオン水溶液を投与する工程を含む、神経疾患に関連する呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する方法が挙げられるところではどこでも、神経疾患に関連する呼吸機能の低下を処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止することにおける使用のための酸素化イオン水溶液(又は酸素化イオン水溶液を含む医薬組成物)も同様に明示的に考慮されることが、認められることになる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、それが製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm又は80ppm)の酸素を含む。例として、本明細書に記載されている通り、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する方法のいくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造を含む薬学的な生理食塩水溶液であることができ、そのナノ構造の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有する。薬学的な生理食塩水溶液は、その薬学的な生理食塩水溶液が製造された時点で50ppm以上の酸素を含みうる。
【００３５】
いくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液での神経疾患患者の処置が、静的肺活量(SVC)の低下の速度を阻害することができ、その結果、SVCの低下が遅くなること又は低下がないことが、本明細書で示されてきた。実施例2を参照されたい。詳細には、いくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液でのALS患者の処置が、ALS患者において、SVCの低下の速度を約1/5遅らせることが示されてきた。注目すべきことに、11人中5人の患者が、SVCの低下を示さなかった(実施例2)。その上、酸素化イオン水溶液が神経保護効果を有すると示されてきた(実施例3〜8)ので、いくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液が、本明細書に記載されている通り、神経疾患を有する(若しくは有するリスクにある)患者において有用でありうることが考慮され、これもまた、運動ニューロン、膠細胞、及び/又は神経筋接合部、例えばDMD、SMA(I型、II型及び/又はII型)、ハンチントン病、AD及び/又はPDのうちの少なくとも1つに対する低下及び/又は損傷と関連することがある。いくつかの実施形態では、患者は、DMD及び/又はSMAのうちの少なくとも1つを有する。いくつかの実施形態では、患者はALSを有していない。
【００３６】
いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、対象に、数週間の期間にわたって繰り返し投与される。投与は、本明細書に記載されている通り、静脈内投与、吸入、又は、静脈内投与及び吸入を含むことができる。いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液が投与される週の期間は、少なくとも4週間、例えば少なくとも  約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50週間を含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲を含む。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約20週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約23週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は、約4〜20週間、4〜30週間、4〜40週間、4〜50週間、4〜60週間、6〜20週間、6〜30週間、6〜40週間、6〜50週間、6〜60週間、8〜20週間、8〜30週間、8〜40週間、8〜50週間、8〜60週間、10〜20週間、10〜30週間、10〜40週間、10〜50週間、10〜60週間、20〜30週間、20〜40週間、20〜50週間、20〜60週間、30〜40週間、30〜50週間、30〜60週間、40〜50週間、40〜60週間又は50〜60週間である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、該方法は、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を増大させる工程を含む。いくつかの実施形態では、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程を含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%又は100%の、肺活量の低下における減少を含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば10%〜100%の減少、10%〜20%、10%〜30%、10%〜40%、10%〜50%、10%〜60%、10%〜70%、10%〜80%、10%〜90%、10%〜95%、10%〜99%若しくは10%〜100%の、肺活量の低下における減少を含み、及び/又は肺活量の低下の不在を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態の方法では、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又は低下を防止することが検出される。いくつかの実施形態では、該方法は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の阻害、低減、処置、その低下の進行の遅延、又はその低下の防止を検出する工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%又は100%の、肺活量の低下における減少を検出する工程を更に含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば10%〜100%の減少、10%〜20%、10%〜30%、10%〜40%、10%〜50%、10%〜60%、10%〜70%、10%〜80%、10%〜90%、10%〜95%、10%〜99%、10%〜100%、10%〜30%、10%〜40%、10%〜50%、10%〜60%、10%〜70%、10%〜80%、10%〜90%、10%〜95%、10%〜99%、10%〜100%の、肺活量の低下における減少を検出する工程、並びに/又は肺活量(例えばSVC及び/若しくはFVC)の低下の不在を検出する工程を更に含む(本明細書に記載されている肺活量低下の不在はまた、肺活量低下の速度における減少とも考えられうることが特記される)。いくつかの実施形態では、該方法(又は対応する使用若しくは医薬)は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の不在を検出する工程を更に含む。
【００３９】
呼吸機能の低下に対する介入、例えば人工呼吸器は、それら自体のリスクを保持する又は望ましくない副作用を有するおそれがあることが考慮される。したがって、本明細書におけるいくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液での処置を通じて人工呼吸器処置を遅らせることが有利でありうる。このように、いくつかの実施形態における酸素化イオン水溶液での処置によって人工呼吸器を遅らせることは、このようなリスク及び副作用を遅らせる又は回避することができる。その上、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験している患者を、いくつかの実施形態における酸素化イオン水溶液で処置することは、患者の生存率を上げることができる。生存率は、その患者が酸素化イオン水溶液を受けなかった場合に予想されたであろう時間を越えて上がりうる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の投与の不在下で、人工呼吸器が、ある時点で、予想されたであろうが、人工呼吸器はその予想された時間を越えて遅らせる。
【００４０】
本明細書に記載されている方法のうちの任意のものでは、人工呼吸器は、少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間又は12週間、遅らせることができ、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間又は6〜12週間を含む。人工呼吸器を絶えず又は頻繁に遅らせること(例えば、患者が、いくつかの実施形態の酸素化イオン性水性流体での処置に起因して、肺活量の低下を患っていないため)がまた、本明細書における実施形態の方法、使用及び薬剤に従って人工呼吸器を「遅らせる」ことでも考慮されることが特記される。いくつかの実施形態では、人工呼吸器は絶えず又は頻繁に遅らせる。
【００４１】
本明細書に記載されている方法のうちの任意のものについて、いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下は、肺活量の低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は肺活量の低下からなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法のうちのいくつかは、前記投与に続き、患者における肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の阻害又は低減を検出する工程を更に含む。
【００４２】
本明細書に記載されている方法のうちの任意のものについて、いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を増大させる工程を含む。本明細書に記載されている方法のうちの任意のものについて、いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む。本明細書に記載されている方法のうちの任意のものについて、いくつかの実施形態では、肺活量はSVC及び/又はFVCを含む。
【００４３】
本明細書に記載されている方法のうちの任意のものについて、患者が、例えば本明細書に記載されている神経疾患及び/又は呼吸機能の低下を有している又は有するリスクがあることによって、酸素化イオン水溶液から利益を受けそうな患者が選択されうることが考慮される。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するか、又は神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下のリスクがあるか、又は神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するとして選択される。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患のリスクがあり、呼吸機能の低下を経験するか、又は神経疾患を有し、呼吸機能の低下を経験するとして選択される。いくつかの実施形態では、患者は、神経疾患を有するリスクがあり、呼吸機能の低下のリスクがあるか、又は神経疾患を有し、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される。
【００４４】
ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する方法、及びALS患者におけるALS介入を遅らせる方法
いくつかの実施形態は、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する方法を含む。該方法は、酸素化イオン水溶液を、ALS患者に、数週間の期間にわたって繰り返し投与する工程を含むことができる。投与は、静脈内投与、吸入、又は静脈内投与及び吸入を含むことができる。該方法は、酸素化イオン水溶液が投入された後に、患者におけるALS介入を遅らせる工程を含むことができる。遅らされうるALS介入の例には、人工呼吸器の使用及び/又は気管切開術が挙げられる。いくつかの実施形態では、ALS介入は、患者が、酸素化イオン水溶液での処置の不在下でその介入を必要とすると予想されたであろう将来の時間から遅らせる。その将来の時点は、酸素化イオン水溶液の投与が始まる時間でありうる又は酸素化イオン水溶液の投与が始まった時間の後でありうる。すなわち、いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液の投与の不在下で、ALS介入は、酸素化イオン水溶液の投与の時間に及び酸素化イオン水溶液の投与の際に予想されており、そのALS介入は、その予想されていた時間を越えて遅らせる。いくつかの実施形態では、ALS介入の予想された時間は、(酸素化イオン水溶液での処置の不在下での)肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)低下の予想された速度に基づいて見積もられ、そのALS介入は、(酸素化イオン水溶液での処置の不在下での)肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)低下の、予想された速度に従って算出された時間から遅らせる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、それが製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm又は80ppm)の酸素を含んでいた。
【００４５】
例として、本明細書に記載されている通り、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する方法のいくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含む薬学的な生理食塩水溶液であることができ、そのナノ構造(例えばナノバブル)の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有する。薬学的な生理食塩水溶液は、その薬学的な生理食塩水溶液が製造された時点で50ppm以上の酸素を含むことができる。
【００４６】
いくつかの実施形態は、ALS患者におけるALS介入を遅らせる方法を含む。該方法は、患者が酸素化イオン水溶液で処置されない場合に、将来の時間にALS介入を必要とするALS患者を特定することを含むことができる。該方法は、酸素化イオン水溶液を、ALS患者に、数週間の期間にわたって繰り返し投与する工程を更に含むことができる。例として、投与は、静脈内投与、吸入、又は静脈内投与及び吸入を含むことができる。該方法は、ALS介入を、将来の時間を少なくとも1週間越えて遅らせる工程を含むことができる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、それが製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm又は80ppm)の酸素を含んでいた。例として、本明細書に記載されている通り、ALS介入を遅らせる方法のいくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造(例えばナノバブル)を含む薬学的な生理食塩水溶液であることができ、そのナノ構造(例えばナノバブル)の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有する。薬学的な生理食塩水溶液は、その薬学的な生理食塩水溶液が製造された時点で50ppm以上の酸素を含むことができる。
【００４７】
いくつかの実施形態による、酸素化イオン水溶液でのALS患者の処置が、静的肺活量(SVC)の低下の速度を阻害することができ、その結果、SVCの低下が遅くなること又は低下がないことが、本明細書で示されてきた。実施例2を参照されたい。詳細には、いくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液でのALS患者の処置は、ALS患者におけるSVCの減少の速度を約1/5遅らせることが示されてきた。注目すべきことに、11人中5人の患者が、SVCの低下を示さなかった(実施例2)。したがって、いくつかの実施形態では、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、若しくは低減する方法、又はALS介入を遅らせる方法(又は対応する使用若しくは医薬において)は、ALS患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程を更に含む。患者は、呼吸機能の低下を患っている又は呼吸機能の低下のリスクがありうる。呼吸機能の低下は、SVC及び/又はFVC等の肺活量の低下を含みうるか、肺活量の低下から本質的になりうるか、又は肺活量の低下からなりうる。いくつかの実施形態では、該方法は、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程を含み、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を増大させる工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程を含み、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程を含み、肺活量が低下する速度を低減する工程を含む。いくつかの実施形態では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、酸素化イオン水溶液の投与に続く、少なくとも10%の、肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の速度における減少を含み、例えば少なくとも10%、20%、
30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%又は100%の減少を含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば10%〜100%の減少、10%〜20%、10%〜30%、10%〜40%、10%〜50%、10%〜60%、10%〜70%、10%〜80%、10%〜90%、10%〜95%、10%〜99%、10%〜100%、10%〜30%、10%〜40%、10%〜50%、10%〜60%、10%〜70%、10%〜80%、10%〜90%、10%〜95%、10%〜99%若しくは10%〜100%の、肺活量の低下における減少、及び/又は肺活量の低下の不在を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止することが検出される。したがって、いくつかの実施形態では、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、若しくは低減する方法、又はALS介入を遅らせる方法(又は対応する使用若しくは医薬において)は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の阻害を検出する工程を更に含む。したがって、いくつかの実施形態では、該方法(又は対応する使用若しくは医薬)は、少なくとも10%の、酸素化イオン水溶液の投与に続き、肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の速度における減少を検出する工程、例えば少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%又は100%の減少を検出する工程を更に含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば10%〜100%の減少、10%〜20%、10%〜30%、10%〜40%、10%〜50%、10%〜60%、10%〜70%、10%〜80%、10%〜90%、10%〜95%、10%〜99%、10%〜100%、10%〜30%、10%〜40%、10%〜50%、10%〜60%、10%〜70%、10%〜80%、10%〜90%、10%〜95%、10%〜99%若しくは10%〜100%の、肺活量の低下における減少を検出する工程を更に含み、及び/又は肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の不在を検出する工程を更に含む(本明細書に記載されている肺活量低下の不在はまた、肺活量低下の速度における減少であるとも考えられうることが特記される)。いくつかの実施形態では、該方法(又は対応する使用若しくは医薬)は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下の不在を検出する工程を更に含む。
【００４９】
ALS介入が、それら自体のリスクを保持する又は望ましくない副作用を有するおそれがあることが考慮される。したがって、本明細書におけるいくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液での処置を通じてALS介入を遅らせることが有利でありうる。ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、若しくは低減する方法において遅らせうるALS介入の例、又は本明細書に記載されている通り、ALS患者におけるALS介入を遅らせる例(又は対応する使用若しくは医薬)には、人工呼吸器及び/又は気管切開術が挙げられる。人工呼吸器又は気管切開術のいずれもが、不快感、及び感染(例えば人工呼吸器に伴う肺炎)のリスクの上昇を引き起こすおそれがあることが特記される。このように、いくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液での処置によってALS介入を遅らせる工程は、このようなリスク及び副作用を遅らせる又は回避することができる。その上、いくつかの実施形態の酸素化イオン水溶液でのALS患者の処置は、患者の生存率を上げることができる。生存率は、患者が酸素化イオン水溶液を受けなかった場合に予想されたであろう時間を越えて上がることができる。
【００５０】
ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、若しくは低減する方法、又は本明細書に記載されているALS患者におけるALS介入を遅らせる方法(又は対応する使用若しくは医薬)の任意のものでは、ALS介入は、少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間又は12週間、遅らせることができ、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間又は6〜12週間を含む。ALS介入を絶えず又は頻繁に遅らせること(例えば、ALS患者が、いくつかの実施形態の酸素化イオン性水性流体での処置に起因して、肺活量の低下を患っていないため)はまた、本明細書における実施形態の方法、使用及び薬剤に従ってALS介入を「遅らせる」ことでも考慮される。いくつかの実施形態では、ALS介入は、絶えず又は頻繁に遅らせる。
【００５１】
いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液が投与される週の期間は、少なくとも4週間、例えば少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50週間を含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲を含む。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約20週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約23週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は、約4〜20週間、4〜30週間、4〜40週間、4〜50週間、4〜60週間、6〜20週間、6〜30週間、6〜40週間、6〜50週間、6〜60週間、8〜20週間、8〜30週間、8〜40週間、8〜50週間、8〜60週間、10〜20週間、10〜30週間、10〜40週間、10〜50週間、10〜60週間、20〜30週間、20〜40週間、20〜50週間、20〜60週間、30〜40週間、30〜50週間、30〜60週間、40〜50週間、40〜60週間又は50〜60週間である。
【００５２】
患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する方法
いくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液が、静的肺活量(SVC)の低下の速度を阻害することができ、その結果、SVCの低下が遅くなること又は低下がないことが、本明細書で示されてきた。実施例2を参照されたい。したがって、本明細書におけるいくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液は、それを必要とする患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止するために使用することができる。いくつかの実施形態では、患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する方法が、記載されている。該方法は、呼吸機能の低下を経験するか、又は呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして患者を選択する工程を含むことができる。該方法は、酸素化イオン水溶液を、本明細書に記載されている患者に投与する工程を含むことができる。酸素化イオン水溶液は、本明細書に記載されている通り、数週間の期間にわたって繰り返し投与されうる。投与は、静脈内投与、吸入、又は静脈内投与及び吸入を含むことができる。例として、患者は、本明細書に記載されている神経疾患を患っていることがあり、これは、呼吸機能の低下を引き起こすおそれがあるか、又は呼吸機能の低下を経験するリスクがあることがある。
【００５３】
本明細書に記載されている酸素化イオン水溶液の投与が、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止することができるので、酸素化イオン水溶液の投与に続き、損なわれた呼吸機能のための処置が遅らせうる又は回避されうることが考慮される。いくつかの実施形態では、該方法は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、患者のための人工呼吸器の使用を少なくとも1週間、遅らせる工程を含む。いくつかの実施形態では、損なわれた呼吸機能のための処置(例えば人工呼吸器)は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間又は12週間、遅らせ、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間又は6〜12週間を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液が投与される週の期間は、少なくとも4週間、例えば少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50週間を含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲を含む。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約20週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約23週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は、約4〜20週間、4〜30週間、4〜40週間、4〜50週間、4〜60週間、6〜20週間、6〜30週間、6〜40週間、6〜50週間、6〜60週間、8〜20週間、8〜30週間、8〜40週間、8〜50週間、8〜60週間、10〜20週間、10〜30週間、10〜40週間、10〜50週間、10〜60週間、20〜30週間、20〜40週間、20〜50週間、20〜60週間、30〜40週間、30〜50週間、30〜60週間、40〜50週間、40〜60週間又は50〜60週間である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、該方法は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、患者における肺活量の低下の阻害又は低減を検出する工程を更に含む。肺活量の低下の阻害又は低減は、酸素化イオン水溶液が投与されてから少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17週間後、及び19又は20週間後に検出することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態の方法では、患者は、呼吸機能の低下を経験するとして選択される。いくつかの実施形態の方法では、患者は、呼吸機能の低下のリスクがあるとして選択される。いくつかの実施形態の方法では、患者はALS患者である。
【００５７】
いくつかの実施形態の方法では、呼吸機能の低下は、肺活量、例えばSVC及び/又はFVCの低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は肺活量の低下からなる。
【００５８】
いくつかの実施形態の方法では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を増大させる工程を含む。いくつかの実施形態の方法では、呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む。いくつかの実施形態の方法では、肺活量はSVC及び/又はFVCを含む。
【００５９】
患者における呼吸機能の低下を含む患者の神経疾患を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患を処置、その進行を遅延、又は神経疾患を防止する方法
いくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液が、静的肺活量(SVC)の低下の速度を阻害することができ、その結果、SVCの低下が遅くなること又は低下がないことが、本明細書において示されてきた。実施例2を参照されたい。その上、呼吸機能の低下は、本明細書に記載されている神経疾患、例えばDMD、SMA(I型、II型又はIII型)、HD、AD及びPDに関連する。したがって、本明細書におけるいくつかの実施形態による酸素化イオン水溶液が、それを必要とする患者における呼吸機能の低下を阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止するために使用できることが考慮される。いくつかの実施形態では、患者の神経疾患若しくはその症状を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患若しくはその症状を処置、その進行を遅延、又は神経疾患若しくはその症状を防止する方法が、記載されている。神経疾患は、呼吸機能の低下を含みうる。該方法は、患者における呼吸機能の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止するために有効な量の酸素化イオン水溶液を患者に投与する工程を含みうる。このように、該方法は、神経疾患若しくはその症状を軽減、阻害、低減、処置、その進行を遅延、又は神経疾患若しくはその症状を防止することを含みうる。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、安定化した酸素含有ナノ構造を含む薬学的な生理食塩水溶液であり、そのナノ構造の大部分は、100ナノメートル未満の直径を有し、そこで、薬学的な生理食塩水溶液は、それが製造された時点で少なくとも20ppmの酸素を含んでいた。
【００６０】
酸素化イオン水溶液を投与する工程を含む、患者における神経疾患を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患を処置、その進行を遅延、又は神経疾患を防止する方法が挙げられているところではどこでも、神経疾患を軽減、阻害、その症状を低減、神経疾患を処置、その進行を遅延、又は神経疾患を防止することにおける使用のための酸素化イオン水溶液(又は酸素化イオン水溶液を含む医薬組成物)が同様に明示的に考慮されることが、認められることになる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、数週間の期間にわたって繰り返し投与される。投与は、静脈内投与、吸入、又は静脈内投与及び吸入を含むことができる。いくつかの実施形態の方法では、酸素化イオン水溶液が投与される週の期間は、少なくとも4週間、例えば少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50週間を含み、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲を含む。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約20週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約23週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は、約4〜20週間、4〜30週間、4〜40週間、4〜50週間、4〜60週間、6〜20週間、6〜30週間、6〜40週間、6〜50週間、6〜60週間、8〜20週間、8〜30週間、8〜40週間、8〜50週間、8〜60週間、10〜20週間、10〜30週間、10〜40週間、10〜50週間、10〜60週間、20〜30週間、20〜40週間、20〜50週間、20〜60週間、30〜40週間、30〜50週間、30〜60週間、40〜50週間、40〜60週間又は50〜60週間である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、該方法は、呼吸機能の低下を経験するか、又は呼吸機能の低下を経験するリスクがあるとして患者を選択する工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、呼吸機能の低下を含む神経疾患を有するか、又は有するリスクがあるとして患者を選択する工程を含む。
【００６３】
本明細書に記載されている酸素化イオン水溶液の投与が、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止することができるので、酸素化イオン水溶液の投与に続き、損なわれた呼吸機能のための処置(例えば人工呼吸器)が遅らせうる又は回避されうることが考慮される。いくつかの実施形態では、該方法は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、少なくとも1週間、患者のための人工呼吸器の使用を遅らせる工程を含む。いくつかの実施形態では、損なわれた呼吸機能のための処置(例えば人工呼吸器)は、酸素化イオン水溶液の投与に続き、少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間又は12週間、遅らせ、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば1〜12週間、例えば1〜2週間、1〜3週間、1〜4週間、1〜5週間、1〜6週間、1〜7週間、1〜8週間、1〜9週間、1〜10週間、1〜11週間、1〜12週間、2〜3週間、2〜4週間、2〜5週間、2〜6週間、2〜7週間、2〜8週間、2〜9週間、2〜10週間、2〜11週間、2〜12週間、3〜4週間、3〜5週間、3〜6週間、3〜7週間、3〜8週間、3〜9週間、3〜10週間、3〜11週間、3〜12週間、4〜5週間、4〜6週間、4〜7週間、4〜8週間、4〜9週間、4〜10週間、4〜11週間、4〜12週間、5〜6週間、5〜7週間、5〜8週間、5〜9週間、5〜10週間、5〜11週間、5〜12週間、6〜7週間、6〜8週間、6〜9週間、6〜10週間、6〜11週間又は6〜12週間を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態の方法では、該方法は、酸素化イオン水溶液の投与の工程に続き、患者における肺活量の低下の阻害又は低減を検出する工程を更に含む。肺活量の低下の阻害又は低減は、酸素化イオン水溶液が投与されてから少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17週間後、及び19又は20週間後に検出することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態の方法では、神経疾患は、DMD、SMA(I型、II型又はIII型)、HD、AD及びPDのうちの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD、SMA(I型、II型又はIII型)又はHDのうちの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、DMD又はSMA(I型、II型又はIII型)のうちの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、患者はALSを有していない。
【００６６】
いくつかの実施形態の方法では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量(例えばSVC及び/又はFVC)の低下を停止する工程を含む。いくつかの実施形態の方法では、呼吸機能の低下は、肺活量の低下を含むか、肺活量の低下から本質的になるか、又は肺活量の低下からなる。いくつかの実施形態の方法では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、肺活量の低下を停止する工程、又は肺活量を増大させる工程を含む。いくつかの実施形態の方法では、呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する工程は、肺活量が低下する速度を低減する工程、又は肺活量の低下を停止する工程を含む。いくつかの実施形態の方法では、肺活量はSVC及び/又はFVCを含む。
【００６７】
方法のための更なる選択肢
以下の選択肢は、本明細書に記載されている方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)の任意のものに従って考慮され、例えば、本明細書に記載されているALSの症状を処置、防止、軽減、若しくは低減する方法、本明細書に記載されているALS患者におけるALS介入を遅らせる方法、及び/又は本明細書に記載されている患者における呼吸機能の低下(又は呼吸機能の低下の速度)を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する方法が考慮される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、酸素化イオン水溶液が投与される週の期間は、少なくとも4週間を含む。例えば、いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、少なくとも約4週間、例えば少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50週間である週の期間にわたって投与され、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲を含む。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約20週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は少なくとも約23週間である。いくつかの実施形態では、週の期間は、約4〜20週間、4〜30週間、4〜40週間、4〜50週間、4〜60週間、6〜20週間、6〜30週間、6〜40週間、6〜50週間、6〜60週間、8〜20週間、8〜30週間、8〜40週間、8〜50週間、8〜60週間、10〜20週間、10〜30週間、10〜40週間、10〜50週間、10〜60週間、20〜30週間、20〜40週間、20〜50週間、20〜60週間、30〜40週間、30〜50週間、30〜60週間、40〜50週間、40〜60週間又は50〜60週間である。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液が投与される週の期間は、約20〜50週間である。
【００６９】
いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、数週間の期間にわたって少なくとも毎週、例えば少なくとも20週間にわたって毎週投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1週間当たり1回のみ投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1週間当たり1回超、投与される。いくつかの実施形態では、酸素化イオン水溶液は、吸入(例えば噴霧化)を介して、数週間の期間にわたって、例えば約20〜50週間にわたって、1週間に複数回投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、20〜50週間の期間にわたって少なくとも毎週投与され、且つ吸入(例えば噴霧化)を介して、1週間当たり複数回(例えば1週間当たり少なくとも6回)投与される。例として、本明細書におけるいくつかの実施形態に従って、神経疾患(例えばALS)患者を少なくとも23週間にわたって酸素化イオン水溶液を使用して処置することが肺活量低下の速度を阻害することが示されてきた(実施例2を参照されたい)。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、酸素化イオン水溶液は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1回の静脈内投与当たり少なくとも約100ml、例えば少なくとも100ml、150ml、200ml、250ml、300ml、350ml、400ml、450ml、500ml、600ml、700ml、800ml、900ml又は1000mlの量で投与され、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲を含む。例えば、いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、静脈内に、1回の静脈内投与当たり約100ml〜2000ml又はそのサブ範囲の酸素化イオン水溶液が投与され、例えば1回の静脈内投与当たり約100ml〜1500ml、100ml〜1000ml、100ml〜900ml、100ml〜800ml、100ml〜700ml、100ml〜500ml、100ml〜400ml、100ml〜300ml、100ml〜200ml、200ml〜900ml、200ml〜800ml、200ml〜700ml、200ml〜500ml、200ml〜400ml、200ml〜300ml、300ml〜900ml、300ml〜800ml、300ml〜700ml、300ml〜500ml又は300ml〜400mlの酸素化イオン水溶液が投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1回の静脈内投与当たり少なくとも350mlの量で投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1回の静脈内投与当たり少なくとも375mlの量で投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1回の静脈内投与当たり約350〜400mlの量で投与される。いくつかの実施形態の、神経疾患(例えばALS)の症状を阻害、処置、防止、軽減するか、若しくは低減する方法(又は対応する使用若しくは医薬)、又は神経疾患(例えばALS)患者における神経疾患(例えばALS)介入を遅らせる方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1回の静脈内投与当たり約100ml〜1000mlの量で投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1回の静脈内投与当たり約200ml〜600mlの量で投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、静脈内に、1回の静脈内投与当たり約300ml〜500mlの量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、酸素化イオン水溶液は、本明細書に記載されているように静脈内に投与されるのに加えて、本明細書に記載されているように吸入を介して投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、酸素化イオン水溶液は、吸入を介して投与される。例えば、吸入は、噴霧化を含むことができる。例えば、吸入は、スプレーを含むことができる。いくつかの実施形態の方法(又は本明細書に記載されている対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入によって、数週間の期間にわたって1週間当たり少なくとも2回、例えば1週間当たり少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14回投与され、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば、数週間の期間にわたって1週間当たり2〜14回、1週間当たり2〜12回、1週間当たり2〜10回、1週間当たり2〜8回、1週間当たり2〜7回、1週間当たり3〜14回、1週間当たり3〜10回、1週間当たり3〜8回、1週間当たり3〜7回、1週間当たり4〜14回、1週間当たり4〜10回、1週間当たり4〜8回、1週間当たり4〜7回、1週間当たり5〜14回、1週間当たり5〜10回、1週間当たり5〜8回、1週間当たり5〜7回、1週間当たり6〜15回、1週間当たり6〜10回、1週間当たり6〜8回又は1週間当たり6〜7回を含む。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入によって、数週間の期間にわたって1週間当たり少なくとも6回投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入によって、数週間の期間にわたって1週間当たり2〜12回投与される。いくつかの実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入によって、数週間の期間にわたって1週間当たり4〜8回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、酸素化イオン水溶液は、本明細書に記載されているように吸入によって投与されるのに加えて、本明細書に記載されているように静脈内に投与される。
【００７２】
吸入(例えば噴霧化又はスプレー)によって投与される酸素化イオン水溶液の量は、いくつかの実施形態の方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)では、少なくとも約2mlを含むことができる。いくつかの実施形態の方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)では、少なくとも2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml又は20mlの酸素化イオン水溶液が、吸入によって投与され、列挙した値のうちの任意の2つの間の範囲、例えば1ml〜8ml、1ml〜10ml、1ml〜20ml、2ml〜8ml、2ml〜10ml、2ml〜20ml、3ml〜8ml、3ml〜10ml、3ml〜20ml、4ml〜8ml、4ml〜10ml又は4ml〜20mlを含む。いくつかの実施形態の方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入(例えば噴霧化又はスプレー)によって、少なくとも2mlの量で投与される。いくつかの実施形態の方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入(例えば噴霧化又はスプレー)によって、少なくとも4mlの量で投与される。いくつかの実施形態の方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入(例えば噴霧化又はスプレー)によって、約1ml〜10mlの量で投与される。いくつかの実施形態の方法(又はそれらの対応する使用若しくは医薬)では、酸素化イオン水溶液は、吸入(例えば噴霧化若しくはスプレー)によって、約2ml〜8mlの量で投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、方法(又は本明細書に記載されている対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、酸素化イオン水溶液は、それが製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm又は80ppm)の酸素を含む薬学的な生理食塩水溶液であり、且つ静脈内に、毎週、少なくとも200ml(例えば少なくとも200ml、250ml、300ml又は350ml)の量で投与され、且つ噴霧化を含む吸入によって、1週間当たり少なくとも6回、少なくとも2ml(例えば少なくとも1ml、2ml、3ml又は4ml)の量で投与され、週の期間は少なくとも20週間である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、方法(又は本明細書に記載されている対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、酸素化イオン水溶液は、それが製造された時点で少なくとも20ppm(例えば少なくとも30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm又は80ppm)の酸素を含む薬学的な生理食塩水溶液であり、且つ静脈内に、毎週、少なくとも約375mlの量で投与され、且つ噴霧化を含む吸入によって、1週間当たり少なくとも6回、少なくとも約4mlの量で投与され、週の期間は少なくとも23週間である。任意選択で、薬学的な生理食塩水溶液は、他の有効成分又は非有効成分を含むことができる。
【００７５】
本明細書におけるいくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液での処置が、希突起膠細胞により髄鞘形成を向上することができる(実施例3を参照されたい)、神経髄鞘形成を支持又は向上することができる(実施例4を参照されたい)、脊髄での運動ニューロン損失を減らすことができる(実施例5を参照されたい)、神経筋接合部を保持することができる(実施例6を参照されたい)、小膠細胞の保護機能(例えば食作用)を高めることができる(実施例7を参照されたい)、中枢神経系(例えば脳及び/又は脊髄)での保護小膠細胞を活性化することができる(実施例8を参照されたい)、及びALS患者に関連するミトコンドリア欠乏を抱える細胞を保護することができる(実施例9を参照されたい)ことが、本明細書において示されてきた。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、ALSの症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する工程は、希突起膠細胞により髄鞘形成を向上する工程、シュワン細胞により髄鞘形成を向上する工程、神経髄鞘形成を支持又は向上する工程、脊髄での運動ニューロン損失を減らす工程、神経筋接合部を保護する工程、小膠細胞の保護機能を高める工程(例えば食作用)、及び/又は中枢神経系(例えば脳及び/若しくは脊髄)での保護小膠細胞を活性化する工程のうちの1つ又は複数を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、該方法は、数週間の期間にわたる酸素化イオン水溶液での処置後に、対象の神経疾患(例えばALS)の症状の防止、軽減、及び/又は低減を検出する工程を更に含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものについて、神経疾患(例えばALS)の症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する工程は、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、CNS炎症の低減(炎症性神経膠の低下及び/若しくはNFkB活性の低減)、非炎症性小膠細胞での上昇、希突起膠細胞の生存率、成熟化及び機能の上昇、ニューロンの分岐、可塑性及び神経伝達の強化、ニューロンの生存率の向上(抗アポトーシス)、並びに/又はミトコンドリア生合成及び機能の刺激のうちの1つ又は複数を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法(又は対応する使用若しくは医薬)のうちの任意のものは、末梢炎症の低減(エフェクターT細胞を下方調節、及び/若しくは調節性T細胞を上方調節)、CNS炎症の低減(炎症性膠細胞の減少及び/若しくはNFkB活性の低減)、非炎症性小膠細胞での上昇、希突起膠細胞の生存率、成熟化及び機能の上昇、ニューロンの分岐、可塑性及び神経伝達の増強、ニューロンの生存率の向上(抗アポトーシス)、並びに/又はミトコンドリア生合成及び機能の刺激のうちの1つ又は複数を検出する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、患者は、損なわれたミトコンドリア生合成及び/又は機能を有するとして選択される。
【実施例】
【００７７】
(実施例1)
酸素化イオン水溶液の安定性
酸素化イオン水溶液を、米国特許第9,745,567号に記載されている通り、混合装置を用いて生じさせた。該溶液を使用して、100ナノメートル未満の平均直径を有する電荷安定酸素ガス含有ナノ構造を含有する溶液である薬剤製品を製造した。
【００７８】
薬剤製品のこの実施例のロットのために、バルク薬剤物質をバルクにおいて製造し、次いで薬剤製品容器中に充填し、薬剤製品を調製した。この実施例の薬剤製品を調製した(例えばシリンジ、IVバッグ又はガラスバイアル中に充填した)時点で、その溶解した酸素含有量を50ppm以上でスペックした。
【００７９】
ロット放出試験を、この実施例の薬剤製品のロットについて行った。酸素レベルの延長試験を実施して、DOプロファイルを経時的に確立した。図1は、ロット安定性について経時的に得た曲線を示す。充填66か月後、このロットは、約43ppmのDO含有量を有していた。
【００８０】
66か月にて、このロットから、酸素化イオン性生理食塩水溶液を回収し、炎症のマウスモデルにおいて抗炎症活性について試験した、メスSJL/jマウスをMBPで免疫にし、免疫の第10日に脾臓及びリンパ節を回収し、続いてロット(充填後66か月)からの5%及び10%酸素化イオン水溶液薬剤製品、又はその対照若しくは処理している変形体のうちの1つの存在下、脾細胞及びリンパ節細胞を処置した。24時間後、Foxp3及びIL-10m並びに他の関連するマーカーのTreg、Th17、Th1及びTh2のmRNA発現を、先に報告された通り(Mondal、2013年)、測定した。43ppmほど低いDOレベルを有する、ロットからの酸素化イオン水溶液薬剤製品は、IL-10及びTregマーカーFoxP3において、逆転するMBPが誘起した低減の活性を示した。
【００８１】
このように、生理食塩水を含み、(本明細書におけるいくつかの実施形態の方法、使用及び薬剤に従った)製造の時点で少なくとも50ppmの溶解酸素を有する酸素化イオン水溶液を、首尾よく生成することができ、溶解酸素レベルを少なくとも66か月間、安定に維持できることが示されてきた。その上、66か月後、酸素化イオン水溶液は、インビボで抗炎症活性を保持した。
【００８２】
(実施例2)
ALSに対する酸素化イオン水溶液の治験
(製造の時点で少なくとも50ppmの溶解酸素含有量を有する)酸素化イオン水溶液RNS60の第I相安全性治験を、健康なヒト対象への静脈内(IV)及び吸入(噴霧化)の投与について完了し、処置に関連する深刻な有害事象(SAE)はなかった。本明細書における実施例では、「RNS60」は、標準の食塩水、及び製造の時点で少なくとも50ppmの溶解酸素含有量を含む、酸素化イオン水溶液を指す。
【００８３】
更に、第IIa相オープンラベル治験をALS患者において実施し、延長したIVの効果を試験し、RNS60の投薬を吸入させた。試験を16人の患者において実施した。各患者を、静脈内に、RNS60 375mlで1週間当たり1回、且つ吸入(噴霧化)により、RNS60 4mlで1週間当たり6回処置した。安全性、ALSFRS-R、SVC及びATLIS (strength)を第0日に測定した。安全性、ALSFRS-R、SVC及びATLISを第11週に測定した。安全性、ALSFRS-R、SVC及びATLISを第23週に測定した。加えて、血液バイオマーカーを測定し、10人の患者のサブ群において、PBR28 PET/MRIを炎症バイオマーカーとして第0日に実施し、第18週と第23週との間に再度実施した。タイムラインを図2に図式で要約する。
【００８４】
第IIa相治験において、処置に関連したSAEはなかった。更に、バイタルサイン又は臨床検査に負の変化はなかった。更に、有害事象(AE)に起因する参加者の離脱はなかった。RNS60は良好な忍容性を示した。
【００８５】
RNS60で処置したALS患者において、SVCは予想よりも約1/5遅い速度で低下した。肺活量は、ALS患者における生存率及び疾患進行の指標である(例えばCzaplinskiら、J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006年を参照されたい)。ALS患者について報告された所与の低下速度、23週間にわたる平均SVCドロップは、約15%ポイントであると予想していたが、ところが観察した平均低下率は約3%ポイントであった。総じて、低下の平均速度約は約80%の低減であり、注目すべきことに、11人中5人の患者は23週間にわたり低下を示さなかった。ALS患者におけるSVCの低減と改善された結果との間のネクサスには一貫性があり、Andrewsらによる研究(JAMA Neurol. 2018年)は、SVC低下の速度を低減することが、呼吸不全の発病、気管切開術及び死亡を含むALS疾患のマイルストーンに影響を及ぼすと予想している。SVCレベルのスコア(予想の%として)を図3Aに示す。ベースラインからのSVC変化を図3Bに示す。以下のTable 1(表1)に要約している通り、RNS60はSVC低下を劇的に遅らせた。ALSFRS-Rの低下は、PROACTデータベースから報告された-1.02ポイントの1か月平均の低下よりもいくらか低かった(Atassiら、2014年)ものの、ATLISスコアは影響を受けず、この治験は、これらの更なる終了点に任意の効果を検出するようには強化しなかった。RNS60で処置した患者におけるALSFRS-Rスコア(他の態様の評価と共に呼吸機能の評価を組み入れる機能的な格付けスケール)のいくらか低い低下は、RNA60処置で観察されるSVCの低下の阻害と一貫性があり且つ支持性がある。
【００８６】
【表１】
2021525796.tif 000003
【００８７】
このように、臨床データは、本明細書におけるいくつかの実施形態によるALS患者に投与した酸素化イオン水溶液が、SVCの低下の速度を劇的に阻害したことを示している。
【００８８】
RNS60で処置した患者におけるSVC低下がより低いことは、以下の前臨床的知見と一貫性がある。これには、ALSマウスにおける運動ニューロン損失の防止(Vallarolaら、J Neuroinflam 2018年を参照されたい)、ALSマウスにおける神経筋神経支配の保持(Vallarolaら、J Neuroinflam 2018年を参照されたい)、ALSマウスにおける神経髄鞘形成の保護(Vallarolaら、J Neuroinflam 2018年を参照されたい)、並びにインビトロの希突起膠細胞による髄鞘形成の改善(Raoら、Scientific Reports 2016年、及びJanaら、Neurochem Res 2018年を参照されたい)が挙げられる。
【００８９】
第IIa相臨床治験における他のトレンドは、前臨床研究において観察したRNS60の抗炎症効果を実証した。これらを以下のTable 2(表2)に要約する。
【００９０】
【表２】
2021525796.tif 000004
【００９１】
このように、臨床データは、本明細書におけるいくつかの実施形態による、ALS患者に投与した酸素化イオン水溶液が、抗炎症効果を有し、これが、先の前臨床研究において観察した抗炎症効果と相関性があることを示している。
【００９２】
PET画像を、選択したバイオマーカーにおいて更に実施した。11C-PBR28は、膠細胞細胞に結合して活性化させ、ALS患者の運動皮質において、より高いシグナルを示している。PBR28は、炎症と保護膠細胞とを区別していない。この治験では、9人中7人の患者がベースラインからのPBR28シグナル増加を示した(図4)。この観察した増加は、ALSマウスにおける知見を忠実に写し出しており、ここで、RNS60の治療効果は、保護星状膠細胞及び小膠細胞の増大を含んでいた(Vallarolaら, J Neuroinflam 2018)。
【００９３】
第IIa相治験において、血液バイオマーカーのレベルもまた測定した。結果を以下のTable 3(表3)に要約する。
【００９４】
【表３】
2021525796.tif 000005
【００９５】
IL-17のレベル、炎症促進性サイトカイン(典型的にはALS患者においてアップレギュレートする。Fialaら、J Neuroinflam 2010年を参照されたい)は、下方のトレンドを示した。ALSにおいて保護性であるFoxP3+Tregsのレベル(Sheeanら、JAMA Neurol 2018年を参照されたい)は、安定なままであった。このように、本明細書におけるいくつかの実施形態に従った、酸素化イオン性溶液でのALS対象の処置は、バイオマーカーIL-17及びFoxP3によって測定したところ、炎症において下方のトレンドをもたらしている。
【００９６】
(実施例3)
RNS60が、希突起膠細胞によって髄鞘形成を改善することを観察した(インビトロ)。ナノ繊維を用いる髄鞘形成のモデルを使用してインビトロ分析を実施した。RNS60は、鞘で覆っている希突起膠細胞の数を増加させた。RNS60はまた、希突起膠細胞1つ当たりの鞘で覆うプロセスの数を増加させた(図5Aを参照されたい)。注目すべきことに、RNS60で処置した希突起膠細胞2は、対照1よりも長い、鞘で覆うプロセスを有しており(図5Bを参照されたい)、これは、髄鞘形成が改善されたことを示す。これは、RNS60が、生体エネルギー論の支持を通じて希突起膠細胞の生存及び分化を直接支持していることを示す更なる作業と一貫性がある(Raoら、Scientific Reports 2016年)。
【００９７】
(実施例4〜6)
実施例4〜6は、ALSのマウスモデルにおけるRNS60の治験を指す。トランスジェニック動物(B6SJL-TgN SOD-1-SOD1G93A-1Gur)を、元々はJackson laboratories(米国)から得、次いで、Mario Negri Institute for Pharmacological Research社、イタリア、ミラノ(IRFMN)にて、C57BL6/J上に維持した(以下ではC57BL/6-SOD1G93Aと示し、又は「ALSマウス」と称する)。この動物を、SPF(特定病原体フリー)標準条件(22±1°C、55±10%相対湿度及び12時間の明/暗スケジュール)下で1ケージ当たり3〜4頭収容し、食事(標準ペレット、Altromin、MT、Rieper)及び水を自由に摂取させた。
【００９８】
メスC57BL/6-SOD1G93Aマウスを、RNS60 300μl又は通常の生理食塩水(NS)での腹腔内(i.p.)注射によって隔日に処置した。SOD1G93Aマウス(1群あたり22頭のマウス)の処置を、体重がピークレベルにあり且つ後肢が震え及び低減した外転の最初の徴候を示しているが運動性能及び筋力は損なわれていないときに評価した疾患の発病から、開始した。これは、マウスコロニーにおいて15週齢にて起こり、したがって、全てのマウスについて第105日に処置を開始する。1セットのマウス(1群当たり8頭)を、20週齢(前兆となる段階)で、病理組織の分析、生化学の分析、及び分子の分析のために犠牲にした。各群の残り(n=14)は、生存率の効果を評価するために最終段階まで続けた。
【００９９】
(実施例4)
RNS60がALSマウスにおける神経髄鞘形成を支持することが示された。CNPase及びMBPaがミエリンの成分である。図6Aに示す通り、RNS60でのALSマウスの処置は、通常の生理食塩水/プラセボで処置したALSマウス対照と比べてCNPaseタンパク質レベルを有意に上げた(P<0.01)。RNS60は、対照に対してMBPのレベルを上げたが、その上昇は統計的に有意ではなかった。図6B。
【０１００】
(実施例5)
RNS60がALSマウスの脊髄における運動ニューロン損失を減らすことが示された。図7Aに示すように、RNS60で処置したALSマウスの運動ニューロンの百分率は、通常の生理食塩水/プラセボで処置した対照ALSマウスよりも有意に高かった(P<0.001)。図7B〜7Dは、一連の顕微鏡画像であり、これは、RNS60で処置したALSマウス(図7D)中の運動ニューロンの数が、非処置の対照ALSマウス(図7C)における数よりも多いことを示している。
【０１０１】
(実施例6)
RNS60がALSマウスにおけるNMJを保持することが示された。図7Eに示す通り、除神経したNMJの百分率は、RNS60で処置したALSマウスにおいて、通常の生理食塩水/プラセボで処置した対照ALSマウスよりも有意に低かった(P<0.05)。
【０１０２】
実施例4〜6:要約
実施例4〜6の要約において、RNS60が、ALSマウスにおける神経筋系の複数の構成要素を保護することが示され、これは、運動ニューロンを保護すること、髄鞘形成を保護すること、及びNMJを保護することを含む(図8A〜8F)。このように、本明細書におけるいくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液でのALSのインビボ処置が、神経筋系の複数の構成要素を保護することが示されている。
【０１０３】
(実施例7)
RNS60が小膠細胞の保護機能を向上させる(インビトロ)ことが示された。詳細には、RNS60は、ニューロンの健康において特筆すべき役割を果たす重要なハウスキーピング機能である小膠細胞の食作用を高める(損傷したミエリンデブリを除去する)。図5Aに示す通り、食作用は、RNS60で処置した未分化小膠細胞(「M0」)において、未分化小膠細胞単独におけるよりも有意に高かった(P<0.05)。図5Bに示す通り、食作用はまた、RNS60で処置した炎症性小膠細胞(「M1」)において、炎症性小膠細胞単独におけるよりも有意に高かった。
【０１０４】
このように、本明細書におけるいくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液での小膠細胞のインビトロ処置が小膠細胞の保護機能を向上させることが示されている。
【０１０５】
(実施例8)
RNS60がALSマウスの脊髄内で保護小膠細胞を活性化させることが示された。
【０１０６】
RNS60処置は、IL-4(保護サイトカイン)のレベルを上げ(図10A)、保護(M2)膠細胞のマーカーであるYm1のドロップを防止した(図10B)。更に、RNS60で処置したALSマウス(図11C)では、未処置の対照ALSマウス(図11B)と比べてデブリ清浄小膠細胞が増大した。デブリ清浄小膠細胞がより少ないことを、健康なマウスにおいて観察した(図11A)。
【０１０７】
このように、本明細書におけるいくつかの実施形態に従った、酸素化イオン水溶液でのALSマウスのインビボ処置が、脊髄内の保護小膠細胞を活性化させることが示されている。
【０１０８】
(実施例9)
ヒトの細胞におけるミトコンドリア機能に対する酸素化イオン水溶液RNS60の効果を直接調べるために、CHCHD10遺伝子におけるR15L突然変異を保持するALS患者から、誘導多能性肝細胞(iPSC)技術を介して誘導した細胞を、使用した。CHCHD10は、酸化的リン酸化の調節中に含まれているミトコンドリア内膜中のタンパク質をコードする(OXPHOS (Straubら、「Loss of CHCHD10-CHCHD2 complexes required for respiration underlies the pathogenicity of a CHCHD10 mutation in ALS.」Hum Mol Genet 2018年、27(1): 178〜189頁)。CHCHD10における常染色体優性突然変異は、孤発性及び家族性ALS患者において、この疾患の可能な原因として特定されてきた(Cozzolinoら、「Mitochondrial dynamism and the pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis.」Front Cell Neusci 2015年、9、doi: 10.3389/fncel.2015.0003; Imaiら、「Twin CHCH Proteins, CHCHD2, and CHCHD10: Key Molecules of Parkinson's Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Frontotemporal Dementia.」Int J Mol Sci 2019年、20(4): doi: 10.3390/ijms20040908)。したがって、CHCHD10細胞株は、ALSの状況における、損なわれたミトコンドリア機能に関連するモデルである。CHCHD10 R15L突然変異細胞を、ガラクトースを含有する培地中で培養し、これは、それらに、ATP生成のために、ほとんど完全にOXPHOSに頼ることを強制し、遅い増殖及びアポトーシスの増加を引き起こす。
【０１０９】
詳細には、細胞は、CHCHD10 R15L突然変異を保持するALS患者から、iPSC技術を用いて誘導した。細胞を、最適な培地中で3日間プレートして培養し、次にガラクトース培地へ移した。RNS60又は通常の生理食塩水(NS、10体積%)を、その培地に、細胞をガラクトース培地へ移す24時間前に添加した。細胞を、ガラクトース培地中、10%のRNS60又は10%のNSを含有する培地の毎日の変化を伴って更に4日間培養し、生存している細胞をカウントした。しかしながら、RNS60で処置したとき、NSで処置した細胞と比べたときに有意に高い数の細胞がガラクトース培地中で生存しており(図12)、これは、ミトコンドリア欠損を有するALS患者からの細胞に対するRNS60の生存促進効果を明示している。
【０１１０】
この実施例におけるデータは、本明細書で記載されている通り、ALS患者の細胞を保護することに対する、及びASLの状況において呼吸機能(例えばSVC等の肺活量)の低下の速度を阻害することに対する酸素化生理食塩水溶液の有効性に支持的であり且つ一貫性がある。このように、これらのデータは、本明細書におけるいくつかの実施形態による、呼吸機能(例えばSVC等の肺活量)の低下を軽減、阻害、低減、処置、その低下の進行を遅延、又はその低下を防止する酸素化生理食塩水溶液に支持的であり且つ一貫性がある。
【０１１１】
先に記載した実施形態のうちの少なくともいくつかでは、ある実施形態中で使用されている1つ又は複数の要素は、このような置き換えが技術的に実施不可能でない限り、別の実施形態中で互換的に使用することができる。様々な他の省略、追加及び修正が、特許請求している主題の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている方法、組成物、キット及び使用になされてよいことが、当業者によって認められることになる。全てのこのような修正及び変更は、添付の特許請求の範囲によって定義されている通り、主題の範囲内に落とし込まれることが意図される。
【０１１２】
本明細書中にある、実質的に任意の複数及び/又は単数の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び/又は用途に適当であるように、複数から単数へ及び/又は単数から複数へ翻訳することができる。様々な単数/複数の置き換えが、明解さのために、本明細書に明示的に記載されうる。
【０１１３】
一般に、本明細書において、特に添付の特許請求の範囲(例えば添付の特許請求の範囲の本体)において使用する用語は、「オープン」用語(例えば、用語「を含む(including)」は「を含むがこれらに限定されない」と解釈されるべきであり、用語「有する」は、「少なくとも・・・を有する」と解釈されるべきであり、用語「が挙げられる(include)」は、「が挙げられるがこれらに限定されない」と解釈されるべきである、等)であると一般に意図されることが、当業者には理解されることになる。特定の数の、導入された請求項の記述が意図される場合、このような意図は、その請求項において明白に記述されることになり、このような記述の不在下ではこのような意図は存在しないことが、当業者には更に理解されることになる。例えば、理解への助けとして、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記述を導入するのに、導入語句「少なくとも1つの」及び「1つ又は複数の」の語法を含有することができる。しかしながら、このような語句の使用は、同一の請求項が導入語句「1つ又は複数の」又は「少なくとも1つの」、及び「a」又は「an」等の不定冠詞(例えば、「a」及び/又は「an」は、「少なくとも1つの」又は「1つ又は複数の」を意味すると解釈されるべきである)を含むときであっても、不定冠詞「a」又は「an」による請求項の記述の導入が、このような導入された請求項の範囲の記述を含有する任意の特定の請求項を、唯一のこのような記述を含有する実施形態に限定することを示唆すると解釈されるべきではなく、請求項の記述を導入するために使用される定冠詞の使用についても同じことが真である。加えて、特定の数の、導入された請求項の記述が明白に記述されている場合であっても、当業者は、このような記述が、少なくとも記述された数(例えば、「2つの記述」の、他の修飾語なしの、ただそれだけの記述は、少なくとも2つの記述、又は2つ以上の記述を意味する)を意味すると解釈されるべきであると認めることになる。更に、「A、B及びC等のうちの少なくとも1つの」への類似の慣用例が使用されるところでのこれらの例において、一般に、このような慣用例は、当業者がこの慣用例を理解するという意味において意図される(例えば、「A、B及びCのうちの少なくとも1つを有する系」は、A単独、B単独、C単独、Aと
Bと一緒に、AとCと一緒に、BとCと一緒に、及び/又はAとBとCと一緒に、等を有する系を含みうるがこれらに限定されない)。事実上、明細書、特許請求の範囲又は図面の簡単な説明のいずれにおいてであれ、2つ以上の別の用語を提示している任意の分離性の言葉及び/又は語句は、用語のうちの1つ、用語のうちのいずれか、又は両方の用語を含む可能性が考慮されると理解されるべきであると当業者には更に理解されることになる。例えば、語句「A又はB」は、「A」又は「B」、又は「A及びB」の可能性を含むと理解されることになる。
【０１１４】
加えて、本開示の様相又は態様がマーカッシュグループの点で記載されているところでは、当業者は、その開示がまた、それによって、マーカッシュグループのメンバーのうちの個々のメンバー又はサブメンバーの点で記載されていることを認めることになる。
【０１１５】
当業者には理解されることになる通り、任意の及び全ての目的について、例えば書面による明細書を提供することに関して、本明細書において開示されている全ての範囲はまた、任意の及び全ての可能なサブ範囲、並びにそのサブ範囲の組合せも包含する。任意の列挙した範囲は、少なくとも二等分、三等分、四等分、五等分、十等分などにブレークダウンされている同じ範囲を十分に記載している及び可能にしていると容易に認めることができる。非限定的な例として、本明細書において検討されている各範囲は、下部1/3、中部1/3及び上部1/3等に即座にブレークダウンすることができる。当業者にこれもまた理解されることになるように、「最大で」、「少なくとも」、「超」、「未満」など等の全ての言語は、記述されている数を含み、且つ上で検討されているサブ範囲へとその後にブレークダウンされうる範囲を指す。最後に、当業者に理解されることになるように、範囲は、それぞれの個々のメンバーを含む。このように、例えば、1〜3の項を有する群は、1、2、3の項を有する群を指す。同様に、1〜5の項を有する群は、1、2、3、4又は5の項を有する群を指す、等である。
【０１１６】
方法が本明細書で開示されているところではどこでも、例えば神経疾患(例えばALS)の症状を阻害、処置、防止、軽減するか、若しくは低減する方法、又は神経疾患(例えばALS)患者における神経疾患(例えばALS)介入を遅らせる方法が、本明細書に開示されており、対応する使用、又は使用のための組成物若しくは薬剤もまた、明示的に考慮されている。例えば、「酸素化イオン水溶液を投与する工程を含む、神経疾患(例えばALS)の症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減する方法」の開示について、更に考慮されるのは、神経疾患(例えばALS)の症状を阻害、処置、防止、軽減、又は低減することにおける使用のための酸素化イオン水溶液である。例えば、酸素化イオン水溶液を投与する工程を含む、神経疾患患者における神経疾患介入を遅らせる方法の開示について、更に考慮されるのは、神経疾患の症状を処置、防止、軽減、又は低減することにおける使用であって、神経疾患における神経疾患介入を遅らせることを含む使用のための酸素化イオン水溶液である。
【０１１７】
様々な態様及び実施形態が本明細書で開示されてきたが、他の態様及び実施形態が当業者には明らかとなる。本明細書で開示されている様々な態様及び実施形態は、例示の目的のためであり、以下の特許請求の範囲によって示される真の範囲及び趣旨を限定することは意図されない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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