(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）：2021525717.tif 000114の化合物およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、本明細書に定義した値のうちのいずれかを有する）、ならびにその組成物および使用に関する。該化合物は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害剤として有用である。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびに癌を含む種々のＹＡＰ：ＴＥＡＤ性障害の処置においてこのような化合物および塩を使用する方法も含まれる。【選択図】なし
2021525717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
2021525717.tif 000097
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、
2021525717.tif 000098
であり、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ２がＣ５〜１０ヘテロアリールでありかつＲ３がＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素ではなく、かつ
Ｒ３がＯＲ９であるとき、Ｒ２はピリジルではなく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ８が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各Ｒ８は、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、および非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、非置換または置換ＣＲｆ２−Ｃ６〜１０アリール、ならびに３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄが各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、
Ｒｅが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択され、
Ｒｆが、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各Ｒｆは、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、かつ、
ＲｇおよびＲｈが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が各々独立して、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各Ｒ８は、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで各Ｃ１〜１０アルキルは、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、ならびに３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、
ＲｃおよびＲｄが各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で置換されていてもよく、かつ
Ｒｅが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、シアノおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、ＯＲ９である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ５〜１０ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
2021525717.tif 000099
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
2021525717.tif 000100
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
2021525717.tif 000101
である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ８が、
2021525717.tif 000102
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８が、
2021525717.tif 000103
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩｃ）：
2021525717.tif 000104
の化合物である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＩＩｃ）の化合物が、
2021525717.tif 000105
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｃ５〜１０ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、
2021525717.tif 000106
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、
2021525717.tif 000107
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、
2021525717.tif 000108
である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ８が、
2021525717.tif 000109
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、式（ＩＩｅ）：
2021525717.tif 000110
の化合物である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（ＩＩｅ）の化合物が、
2021525717.tif 000111
2021525717.tif 000112
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、各々水素である、請求項１０および１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、ハロゲンおよびＣ１〜２アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいＣ５〜６シクロアルキルである、請求項１０および１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
エチル５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
５−（４−シクロペンチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
エチル５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−（４−シクロヘキシルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
エチル５−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル５−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
エチル７−オキソ−５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
（Ｓ）−エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
（Ｒ）−エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
（Ｒ）−５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
エチル７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
Ｎ−エチル−７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
エチル５−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
Ｎ−シクロプロピル−７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
エチル２−メチル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル２−イソプロピル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル５−（４−イソプロポキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル５−（４−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル７−オキソ−５−（４−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
エチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、
５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピロリジン−３−カルボニトリル、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（２−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
１−（５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
癌の治療的および／または予防的処置のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
癌の治療的処置のための薬剤の調製のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
癌の治療的処置における使用のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
対象へ、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項において定義されるような化合物を投与することを含む、前記対象における癌の治療的処置のための方法。
【請求項２９】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項３０】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、肺癌、肝癌、卵巣癌、乳癌および扁平上皮がんからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
先に説明したような本発明。
【請求項３４】
式（ＩＩａ）
2021525717.tif 000113
の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ９が、Ｃ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素またはＣ１〜２アルキルである、化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、エチル５−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートである、請求項３４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３１日に出願された米国仮出願第６２／６７８，５６７号に対する優先権を主張するものであり、該出願はその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｈｉｐｐｏ経路は、細胞増殖および細胞死を調節するシグナル伝達経路であり、器官の大きさを決定する。該経路は、哺乳動物における腫瘍抑制因子としての役割を担っていると考えられており、該経路の障害はしばしば、ヒトの癌において検出される。該経路は、幹細胞および前駆細胞の自己複製および分化に関与しており、ならびに／または該自己複製および分化を調節する可能性がある。加えて、Ｈｉｐｐｏ経路は、創傷治癒および組織再生に関与する可能性がある。さらに、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、およびＭＡＰＫ／ＥＲＫなどの他のシグナル伝達経路に相互干渉し、このことは、広範な種々の生物学的事象に影響を及ぼす可能性があり、Ｈｉｐｐｏ経路の機能不全が癌に加えて多くのヒト疾患に関与することができたと考えられている。
【０００３】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の中心は、２つの転写コアクチベータ（Ｙｅｓ−関連タンパク質）およびＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフまたはタファジンとの転写コアクチベータ）のリン酸化をもたらすキナーゼのカスケード（ＨｉｐｐｏーＭＳＴ１〜２は、Ｌａｔｓ１〜２およびＮＤＲＩ−２の上流にある）からなる。非リン酸化型活性ＹＡＰは、細胞核内へと移行し、細胞核内においてその主要標的転写因子は、ＴＥＡＤドメイン含有ファミリー（ＴＥＡＤ１〜ＴＥＡＤ４、総じて「ＴＥＡＤ」）のうちの４つのタンパク質である。ＹＡＰは、ＴＥＡＤ（またはＳｍａｄ１、ＲＵＮＸ、ＥｒｂＢ４およびｐ７３などの他の転写因子）とともに、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、Ｇｌｉ２、Ｂｉｒｃ５、Ｂｉｒｃ２、線維芽細胞成長因子１（ＦＧＦ１）、およびアンフィレギュリン（ＡＲＥＧ）を含む種々の遺伝子の発現を誘導することが示されてきた。ＹＡＰと同様、非リン酸化型ＴＡＺは、細胞核内へと移動し、細胞核内において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、甲状腺転写因子１（ＴＴＦ−１）、Ｐａｘ３、ＴＢＸ５、ＲＵＮＸ、ＴＥＡＤ１およびＳｍａｄ２／３／４などの複数のＤＮＡ結合転写因子と相互作用する。ＹＡＰ／ＴＡＺ転写因子複合体によって活性化される遺伝子のうちの多くは、細胞の生存および増殖を媒介する。それゆえ、いくつかの条件下で、ＹＡＰおよび／またはＴＡＺは癌遺伝子として作用し、Ｈｉｐｐｏ経路は腫瘍抑制因子として作用する。
【０００４】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、動物の発生、器官の大きさの制御および幹細胞の調節の調節因子であるので、該シグナル伝達経路は、癌の発生に関係づけられてきた。インビトロでは、哺乳動物上皮細胞におけるＹＡＰまたはＴＡＺの過剰発現は、両タンパク質と転写因子のＴＥＡＤファミリーとの相互作用を経て、細胞の形質転換を誘導する。ＹＡＰ／ＴＡＺ転写活性の上昇は、上皮間葉転換などの発癌性特性を誘導するので、乳癌細胞に幹細胞特性を与えることも示された。インビボでは、マウス肝臓において、ＹＡＰの過剰発現またはその上流調節因子ＭＳＴ１〜２の遺伝子ノックアウトは、肝細胞癌の発生を惹起する。さらに、腫瘍抑制因子ＮＦ２がマウス肝臓において不活性であるとき、肝細胞癌の発生は、ＹＡＰの共不活性化によって完全に遮断することができる。
【０００５】
Ｈｉｐｐｏ腫瘍抑制因子経路の調節解除は、広範囲の癌の種類および悪性腫瘍の発生における主要事象であると考えられている。
【０００６】
この故に、ＹＡＰ、ＴＡＺ、ＴＥＡＤ、および／またはＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害を経たＨｉｐｐｏカスケードの薬理学的ターゲティングは、この経路の機能的変化を有する癌の処置のための大切なアプローチであろう。
【発明の概要】
【０００７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）
2021525717.tif 000003
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｃ５〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ２がＣ５〜１０ヘテロアリールでありかつＲ３がＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素ではなく、かつ
Ｒ３がＯＲ９であるとき、Ｒ２はピリジルではなく、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、および非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、非置換または置換ＣＲｆ２−Ｃ６〜１０アリール、および３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒｅが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択され、
Ｒｆが、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各Ｒｆは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ、
ＲｇおよびＲｈが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
実施形態において、Ｒ２は、
2021525717.tif 000004
であり、式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択され、ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、およびここで、各Ｒ８は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択された１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、ここで、ＲｇおよびＲｈは各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）
2021525717.tif 000005
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、
2021525717.tif 000006
であり、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ８が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各Ｒ８は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、および非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、非置換または置換ＣＲｆ２−Ｃ６〜１０アリール、および３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄが各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒｅが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択され、
Ｒｆが、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各Ｒｆは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ、
ＲｇおよびＲｈが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から各々独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
いくつかの他の実施形態は、先に説明した化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
いくつかの他の実施形態は、先に説明した化合物と、治療上不活性である担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
いくつかの他の実施形態は、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医療における使用のために提供する。
【００１３】
いくつかの他の実施形態は、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療活性のある物質としての使用のために提供する。
【００１４】
いくつかの他の実施形態は、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の処置または予防のために提供する。
【００１５】
いくつかの他の実施形態は、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の処置または予防のための薬剤の調製のために提供する。
【００１６】
いくつかの他の実施形態は、治療有効量の先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌を処置することを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、該哺乳動物における癌を処置するための方法を提供する。
【００１７】
いくつかの他の実施形態は、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を変調するために提供する。
【００１８】
いくつかの他の実施形態は、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性によって媒介された疾患または容態の処置または予防のために提供する。
【００１９】
いくつかの他の実施形態は、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または容態の処置または予防のための薬剤の調製のために提供する。
【００２０】
いくつかの他の実施形態は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤを、先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性を変調するための方法を提供する。
【００２１】
いくつかの他の実施形態は、治療有効量の先に説明したような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物におけるＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または容態を処置するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
Ｉ．定義
別段に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の具体的な語句は、次のように定義される。
【００２３】
「部分」および「置換基」という用語は、１つ以上の化学結合によって別の原子または分子へ付着し、それにより分子の一部を形成する原子または化学的に結合した原子の基を指す。
【００２４】
「置換された」という用語は、化合物または部分の水素原子のうちの少なくとも１つと別の置換基または部分との置き換えを指す。このような置換基の例としては、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、および複素環が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「ハロゲンによって置換されたアルキル」という用語は、（後で定義するような）アルキルの１つ以上の水素原子が、１つ以上のハロゲン原子によって置き換えられた事実を指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【００２５】
「アルキル」という用語は、別段に提供されない限り、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。例えば、詳細な実施形態において、該アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。詳細な実施形態において、該アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基は、場合により、本明細書に説明する１つ以上の置換基で、独立して置換されてもよい。
【００２６】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基を示し、式中、Ｒ’は、アルキル基である。アルコキシ基は、場合により、本明細書に説明する１つ以上の置換基で、独立して置換されてもよい。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２７】
「アリール」は、別段に提供されない限り、単環式、二環式または三環式芳香環を有する、５〜１６個の炭素環原子の環状芳香族炭化水素部分を意味する。例えば、詳細な実施形態において、該アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する。二環式アリール環系には、２個の縮合５員アリール環を有する縮合二環（５−５と示す）、５員アリール環および縮合６員アリール環を有する縮合二環（５−６および６−５と示す）、ならびに２個の縮合６員アリール環を有する二環（６−６と示す）が含まれる。該アリール基は、場合により、本明細書に定義するように置換されることができる。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。「アリール」という用語にはまた、環状芳香族炭化水素部分の部分的に水素化した誘導体も含まれるが、ただし、該環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１つの環が芳香族であり、各々が場合により置換されることを条件とする。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、別段に提供されない限り、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１６個の環原子の芳香族複素環式単環系、二環系、または三環系を示す。例えば、いくつかの態様において、単環式ヘテロアリール環は、５〜６員であってよい。いくつかの態様において、ヘテロアリール環は、５〜１０個の炭素原子を含有してよい。二環式ヘテロアリール環系には、２個の縮合５員ヘテロアリール環を有する縮合二環（５−５と示す）、５員アリール環および縮合６員ヘテロアリール環を有する縮合二環（５−６および６−５と示す）、ならびに２個の縮合６員アリール環を有する二環（６−６と示す）が含まれる。該ヘテロアリール基は、場合により、本明細書に定義するように置換されることができる。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。
【００２９】
相互交換可能に使用することができる「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という用語は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１個以上が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられたアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」は、別段に提供されない限り、環中に、単環、二環（架橋した二環を含む）、または三環、および３〜１０個の炭素原子を有する飽和したまたは部分的に飽和した炭素環式部分的を意味する。例えば、詳細な実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）。他の詳細な実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびこれらの部分的に飽和した（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、およびビシクロ［３．１．１］ヘプテニルが挙げられるが、それらに限定されない。該シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」
2021525717.tif 000007
などの「スピロシクロアルキル」様式で付着することができる。該シクロアルキル部分は、場合により、１つ以上の置換基で置換されることができる。
【００３２】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、別段に提供されない限り、環中に酸素、窒素、および硫黄から選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ環員を有し、かつ残りの環員が炭素である、３員、４員、５員、６員および７員の単環式複素環部分、７員、８員、９員および１０員の二環式（架橋した二環式を含む）複素環部分、または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員および１５員の三環式複素環部分を指す。例えば、詳細な実施形態において、複素環またはヘテロシクリルは、４員、５員、６員または７員の複素環を指す。いくつかの態様において、該複素環は、ヘテロシクロアルキルである。複素環の環原子に関して使用されるとき、窒素または硫黄はまた、酸化された形態にあってもよく、窒素は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルなどの１個以上の基で置換されてもよい。該複素環は、結果として安定した構造を生じるいかなるヘテロ原子または炭素原子においても、該複素環の付属基へ付着することができる。複素環原子のいずれもが、場合により、本明細書に説明する１つ以上の置換基で置換されることができる。このような飽和または部分的に不飽和の複素環の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環という用語という用語にはまた、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルなど、複素環が１個以上のアリール環、ヘテロアリール環、またはシクロアルキル環に縮合した基も含まれる。
【００３３】
「縮合二環式」という用語は、本明細書の他所に定義したような架橋したシクロアルキルおよび架橋したヘテロシクロアルキルを含む、２個の縮合環を含む環系を示す。該環は各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環である。いくつかの態様において、該環は各々独立して、Ｃ５〜６アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、および４〜６員の複素環である。縮合二環式環系の非限定例としては、Ｃ５〜６アリール−Ｃ５〜６アリール、Ｃ５〜６アリール−４〜６員のヘテロアリール、およびＣ５〜６アリール−Ｃ５〜６シクロアルキルが挙げられる。
【００３４】
別段に示されない限り、「水素」または「ヒドロ」という用語は、水素原子（−Ｈ）の部分を指すのであって、Ｈ２を指すのではない。
【００３５】
本明細書の説明において、構造または構造の部分の立体化学的性質が、例えば、太字のくさび形、または破線で示されていない場合、該構造または該構造の部分は、その立体異性体全てを包含するものとして解釈されるべきである。しかしながら、１つを超えるキラル中心が存在するいくつかの場合において、該構造および名称は、相対的な立体化学的性質を説明するのを助けるために、単一の鏡像異性体として表されることができる。
【００３６】
別段に示されない限り、「式の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ）」という用語は、該式によって定義されるような化合物の属から選択される何らかの化合物を指す（別段の記載がない場合、このような何らかの化合物の何らかの薬学的に許容される塩またはエステルを含む）。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保有する塩を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、製剤の他の成分と適合性がありかつ、その受容個体にとって有害ではない担体、希釈剤または賦形剤を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらに類するものなどの無機酸、好ましくは塩酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインおよびこれらに類するものなどの有機酸とともに形成されることができる。加えて、塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製されることができる。無機塩基から得られる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩ならびにこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン樹脂、トリメチルアミン樹脂、ジエチルアミン樹脂、トリエチルアミン樹脂、トリプロピルアミン樹脂、エタノールアミン樹脂、リジン樹脂、アルギニン樹脂、Ｎ−エチルピペリジン樹脂、ピペリジン樹脂、ポリアミン樹脂およびこれらに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、それらに限定されない。
【００３８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の非薬学的に許容される塩を提供し、これは、式（Ｉ）の化合物を単離または精製するための中間体として有用であることができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（例えば、プロドラッグとして使用されることになる式（Ｉ）の酸のメチルエステルおよびエチルエステル）の形態でも存在することができる。本発明の化合物はまた、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造加工の経過においてもたらされることができ、または、例えば、式（Ｉ）の初期的に無水の化合物の吸湿特性の結果として生じることができる。
【００３９】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または空間内におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間内におけるその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーとは、鏡像異性体ではない、１個以上のキラル中心において逆の立体配置を有する立体異性体である。互いの重ね合わせることができない鏡像である１個以上の不斉中心を保有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その１つまたは複数の不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列決定則（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｕｌｅｓ）によって、または該分子が偏光面を回転させる様式によって説明され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体）と表される。キラル化合物は、いずれかの個々の鏡像異性体として、またはその混合物として存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。ある特定の実施態様において、該化合物は、単一のジアステレオマーまたは鏡像異性体を用いて少なくとも約９０重量％だけ濃厚にされる。他の実施態様において、該化合物は、単一のジアステレオマーまたは鏡像異性体を用いて少なくとも約９５、９８、または９９重量％だけ濃厚にされる。
【００４０】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、位置異性体および個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は全て、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してもよく、それゆえ、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。いくつかの場合において、その立体化学的性質は、決定されてきておらず、または暫定的に割り当てられてきた。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、該有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、該化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために採用され、（−）または１は、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称されることがあり、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物としばしば呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これらは、化学的な反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に生じることができる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。鏡像異性体は、超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）など、キラル分離法によってラセミ混合物から分離されることができる。分離された鏡像異性体におけるキラル中心での立体配置の割り当ては、試案であってよく、説明目的のために化合物（ｌ）、（ｍ）および（ｎ）において図示されることができるのに対し、立体化学的性質は、Ｘ線結晶学データなどから定義上確立されている。
【００４２】
「治療有効量」の化合物という用語は、疾患の症状を予防し、緩和しもしくは寛解するために、処置中の対象の生存を長期化するために有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技術の内である。本発明による化合物の治療有効量または治療有効薬用量は、広範な限界値内で変動することができ、当技術分野で公知の様式で決定することができる。このような薬用量は、投与中の具体的な化合物（複数可）、投与経路、処置中の容態、および処置中の患者を含む各特定の症例において、個々の必要条件に対して調整されることになる。概して、体重およそ７０Ｋｇの成人への経口投与または非経口投与の場合において、約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または１ｍｇ〜１００ｍｇの１日薬用量が適切であるかもしれないが、下限値および上限値は、示されるときに超過していてもよい。１日薬用量は、単回用量として、または分割用量で、または非経口投与のために投与することができ、持続注入として付与してもよい。
【００４３】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクル」、または「治療上不活性である担体」という用語は、全体を通して相互交換可能に使用することができ、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤、ならびに医薬の投与と適合性のある他の材料および化合物を含む、医薬の投与と適合性のあるいかなる全ての材料も含むよう意図される。いずれかの従来の媒体または薬剤が該活性のある化合物と不適合である限りは例外として、本発明の組成物におけるその使用は考慮されている。補助的な活性のある化合物はまた、該組成物中に組み込むことができる。
【００４４】
本明細書の組成物の調製に有用な薬学的に許容される担体は、固体、液体または気体であることができ、したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティングされたまたは他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂上での結合または脂質−タンパク質ベシクル内での包装）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、およびこれらに類するものの形態をとることができる。該担体は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のものを含む種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、およびこれらに類するものから選択することができる。水、塩類溶液、デキストロース水溶液、およびグリコールは、特に（血液と等張性であるとき）液剤注射剤にとって好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、水溶液を製造するために水中で固体有効成分（複数可）を溶解し、該溶液を滅菌することによって調製された、有効成分（複数可）の滅菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、粉類、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、およびこれらに類するものが含まれる。該組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤およびこれらに類するものなど、従来の医薬添加物に供してもよい。適切な医薬担体およびその製剤は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて説明されている。このような組成物は、いかなる事象においても、受容個体への適切な投与のために適切な薬用量を調製するように、適切な担体と一緒に、有効量の活性化合物を含有することになる。
【００４５】
本明細書で使用される場合の「患者」または「個体」という用語は、ヒトなどの哺乳動物などの動物を指す。一実施形態では、患者または個体は、ヒトを指す。
【００４６】
本発明の方法の実施において、治療有効量の本発明の化合物のいずれか１つ、または本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルは、当技術分野において公知の有用なかつ許容され得る方法のうちのいずれかを介して、単一または併用のいずれかにおいて投与される。該化合物または組成物はしたがって、経口的に（例えば、口腔前庭）、舌下に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）、直腸に（例えば、坐剤または洗浄剤による）、経皮的に（例えば、皮膚電気穿孔）または吸入によって（例えば、エアゾールによって）、錠剤および懸濁剤を含む固体、液体または気体の薬用量の形態で投与することができる。該投与は、持続的な療法を用いてまたは単回用量療法において任意に、単一の単位剤形で実施することができる。治療用組成物はまた、パモ酸などの親油性塩とともに油エマルションもしくは油分散剤の形態で、または皮下投与もしくは筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であることもできる。
【００４７】
ＩＩ．開示された化合物の一般式および下位一般式
式（Ｉ）
2021525717.tif 000008
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｃ５〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ２がＣ５〜１０ヘテロアリールでありかつＲ３がＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素ではなく、かつ
Ｒ３がＯＲ９であるとき、Ｒ２はピリジルではなく、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、および非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、非置換または置換ＣＲｆ２−Ｃ６〜１０アリール、および３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒｅが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択され、
Ｒｆが、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各Ｒｆは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ、
ＲｇおよびＲｈが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から各々独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４８】
実施形態において、Ｒ２は、
2021525717.tif 000009
であり、式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択され、ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、置換または非置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、ならびにここで、各Ｒ８は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択された１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、ここで、ＲｇおよびＲｈは各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択される。
【００４９】
式（Ｉ）
2021525717.tif 000010
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、
2021525717.tif 000011
であり、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ８が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各Ｒ８は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、および非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、非置換または置換ＣＲｆ２−Ｃ６〜１０アリール、および３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄが各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒｅが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択され、
Ｒｆが、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各Ｒｆは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ、
ＲｇおよびＲｈが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から各々独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって置き換えられた式（Ｉ）中の１個以上の原子を有することによって同位体標識される。このような同位体標識された（例えば、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であるとみなされる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉだがこれらに限定されない水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいる該化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、これらの組み込みやすさおよび即時的な検出手段に関して、本目的にとって特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９パーセントの所与の同位体で濃厚にすることができる。
【００５１】
重水素、すなわち２Ｈなど、より重い同位体による置換によって、代謝安定性がより高くなり、結果としてある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の長期化または薬用量必要条件の低減を生じるかもしれない。
【００５２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を検討するための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、概して、当業者に既知の従来技術によって、または以前に採用された同位体標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を使用する、後述の実施例において説明するものに類似するプロセスによって調製することができる。
【００５３】
別の実施形態において、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）による化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む、医薬組成物を準備する。
【００５４】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本開示の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的方法または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバ内にあるとき、本開示の化合物に緩徐に変換することができる。
【００５５】
本開示のプロドラッグは、リン酸塩、リン酸エステル、アルキルリン酸塩、アルキルリン酸エステル、アシルエーテル、または後に考察するような他のプロドラッグ部分を含むことができる。いくつかの実施形態において、該プロドラッグ部分は、
2021525717.tif 000012
【００５６】
追加の種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、１個のアミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基は、アミド結合またはエステル結合を経て、本開示の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合する。該アミノ酸残基には、三文字記号によって通常表記される２０個の天然アミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。
【００５７】
追加の種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本開示の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されることができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本開示の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ら，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概略されているように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などだがこれらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化されることができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、ヒドロキシル基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様、含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されるアルキルエステルであることができるか、またはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に説明されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じるラジカル）などの基で置き換えることが挙げられる。
【００５８】
プロドラッグ誘導体の追加例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｗｉｄｄｅｒ，ら．編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ著  ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【００５９】
加えて、本開示は、本開示の化合物の代謝産物を準備する。本明細書で使用する場合、「代謝産物」は、説明された化合物またはその塩の体内での代謝を経て生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による開裂、およびこれらに類するものから生じることができる。
【００６０】
代謝生成物は典型的には、本開示の化合物の放射性標識した（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、該同位体を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに非経口投与し、代謝を十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）発生させておき、その変換生成物を尿、血液、または他の生理学的試料から単離することによって特定される。これらの生成物は、標識されているので、容易に単離される（他は、代謝産物中で生存しているエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ分析、ＬＣ／ＭＳ分析、またはＮＭＲ分析によって決定される。概して、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それがインビボでは別途認められない限り、本開示の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００６１】
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、該溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。概して、全ての物理的形態は、本開示によって企図される用途について等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００６２】
ある特定の実施形態において、本開示化合物は、ＴＥＡＤに結合し、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を崩壊させる、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害剤（「ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤」）である。実施形態において、本開示化合物は、該化合物の能力を経て、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を阻害する、固形腫瘍を特徴とする癌を含む癌の処置に有用である。
【００６３】
開示化合物は、以下の数値を付けられた実施形態において示すように提供される。
【００６４】
実施形態１
実施形態１には、式（Ｉ）
2021525717.tif 000013
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｃ５〜１０アリールまたは
2021525717.tif 000014
であり、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびにその塩であって、式中、
Ｒ２がＣ５〜１０ヘテロアリールでありかつＲ３がＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素ではなく、かつ
Ｒ３がＯＲ９であるとき、Ｒ２はピリジルではなく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ８が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各Ｒ８は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、および非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、非置換または置換ＣＲｆ２−Ｃ６〜１０アリール、および３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄが各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒｅが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択され、
Ｒｆが、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各Ｒｆは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ、
ＲｇおよびＲｈが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から各々独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００６５】
実施形態２
実施形態１のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2021525717.tif 000015
であり、
Ｒ３は、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各Ｒ８は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ９は、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで各Ｃ１〜１０アルキルは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、および３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するよう環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、シアノおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
実施形態３
実施形態１もしくは２のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、ＯＲ９である。
【００６７】
実施形態４
実施形態３のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ９は、非置換エチルである。
【００６８】
実施形態５
実施形態３もしくは４のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ５〜１０ヘテロアリールである。
【００６９】
実施形態６
実施形態３もしくは４のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
2021525717.tif 000016
からなる群から選択される。
【００７０】
実施形態７
実施形態３もしくは４のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
2021525717.tif 000017
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００７１】
実施形態８
実施形態７のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素であり、かつＲ８は、
2021525717.tif 000018
からなる群から選択される。
【００７２】
実施形態９
実施形態７のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ８は、
2021525717.tif 000019
からなる群から選択される。
【００７３】
実施形態１０
実施形態１もしくは２のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩｃ）
2021525717.tif 000020
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００７４】
実施形態１１
実施形態１０のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、式（ＩＩｃ）の化合物は、
2021525717.tif 000021
からなる群から選択される
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００７５】
実施形態１２
実施形態１もしくは２のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００７６】
実施形態１３
実施形態１２のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、および−エチル−ＯＨからなる群から選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、環化して、窒素を含有する４員環または５員環を形成し、該環は、メチル、エチル、ＯＨ、シアノ、ＣＨ２−Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から各々独立して選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換される。
【００７７】
実施形態１４
実施形態１２もしくは１３のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ５〜１０ヘテロアリールである。
【００７８】
実施形態１５
実施形態１２もしくは１３のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
2021525717.tif 000022
からなる群から選択される。
【００７９】
実施形態１６
実施形態１２もしくは１３のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
2021525717.tif 000023
からなる群から選択される。
【００８０】
実施形態１７
実施形態１２もしくは１３のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
2021525717.tif 000024
である
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００８１】
実施形態１８
実施形態１７のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素であり、かつＲ８は、
2021525717.tif 000025
からなる群から選択される。
【００８２】
実施形態１９
実施形態１もしくは２のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩｅ）
2021525717.tif 000026
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００８３】
実施形態２０
実施形態１９のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、式（ＩＩｅ）の化合物は、
2021525717.tif 000027
2021525717.tif 000028
からなる群から選択される。
【００８４】
実施形態２１
実施形態１、２および１２〜１９のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は各々、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで、各Ｒ１０およびＲ１１は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されてもよい。
【００８５】
実施形態２２
実施形態１、２および１２〜１９のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は環化して、３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されてもよい。
【００８６】
実施形態２３
実施形態１、２および１２〜１９のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は環化して、３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成する。
【００８７】
実施形態２４
実施形態１、２および１２〜１９のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は環化して、３〜８個の環員を有する置換環を形成し、ここで３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で置換される。
【００８８】
実施形態２５
実施形態１、２および１２〜１３および１５〜１９のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は各々、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで、各Ｒ１０およびＲ１１は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、シアノ、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ
Ｒ２は、
2021525717.tif 000029
であり、式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルおよび非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、かつ各Ｒ８は、メチル、ハロゲン、Ｃ３〜４シクロアルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換されてもよい
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００８９】
実施形態２６
実施形態１、２、１２〜１３および１５〜１９のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は、３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、３〜８個の環員を有する環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、シアノ、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換されており、かつ
Ｒ２は、
2021525717.tif 000030
であり、式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルおよび非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、かつ各Ｒ８は、メチル、ハロゲン、Ｃ３〜４シクロアルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換されてもよい
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９０】
実施形態２７
実施形態１〜２７のある特定の変化形において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルである。実施形態１〜２７の他の変化形において、Ｒ１は、水素である。実施形態１〜２７の他の変化形において、Ｒ１は、ハロゲンである。実施形態１〜２７の他の変化形において、Ｒ１は、フルオロである。実施形態１〜２７の他の変化形において、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキルである。実施形態１〜２７の他の変化形において、Ｒ１は、ＣＨ３である。
【００９１】
実施形態２８
実施形態において、式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）
2021525717.tif 000031
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、およびＣ１〜１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ９が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、および非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、非置換または置換ＣＲｆ２−Ｃ６〜１０アリール、および３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成するようＮと環化したＲ１０およびＲ１１からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、および３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、ここで、
Ｒｆがが、水素、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各Ｒｆは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択され、
ＲａおよびＲｂが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ８が、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各Ｒ８は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、ここで、
ＲｃおよびＲｄが各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されており、
Ｒｅが、水素、ハロゲン、ＯＨ，Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ＲｇおよびＲｈが各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択される、式（ＩＩ）の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９２】
実施形態２９
実施形態２８のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ９は、Ｃ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜２アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、該４員環は、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、非置換または置換Ｃ６アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６アリール、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１〜２アルキルであり、各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３シクロアルキル、およびＣ６アリールからなる群から選択される１〜５個のＲｅ基で場合により置換される
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９３】
実施形態３０
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ９は、Ｃ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜２アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、該４員環は、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、１個または２個のハロゲンで場合により置換されたシクロヘキシルである
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９４】
実施形態３１
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ９は、Ｃ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜２アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、該４員環は、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、１個または２個のＣ１〜２アルキルで場合により置換されたシクロヘキシルである
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９５】
実施形態３２
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ９は、Ｃ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜２アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、該４員環は、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｏ−フェニルである
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９６】
実施形態３３
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ９は、Ｃ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜２アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、該４員環は、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、１〜３個のハロゲン、Ｃ１〜２アルキルで場合により置換されたＣ１〜４アルキルである
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９７】
実施形態３４
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ９は、Ｃ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜２アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、該４員環は、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、フェニルである
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９８】
実施形態３５
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜２アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、非置換または置換Ｃ６アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６アリール、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１〜２アルキルであり、各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３シクロアルキル、およびＣ６アリールからなる群から選択される１〜５個のＲｅ基で場合により置換される
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９９】
実施形態３６
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜２アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、該４員環は、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個のＲｅ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素またはＣ１〜２アルキルであり、かつ
Ｒ８は、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、非置換または置換Ｃ６アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６アリール、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、各ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１〜２アルキルであり、各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３シクロアルキル、およびＣ６アリールからなる群から選択される１〜５個のＲｅ基で場合により置換される
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１００】
実施形態３７
実施形態２８〜２９のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択される１個または２個のＲｅ基で各々場合により置換された３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素であり、かつ
Ｒ８は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０ハロアルキル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＮＲｇＲｈからなる群から選択される１〜５個のＲｅ基で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、ＲｇおよびＲｈは各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択される
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１０１】
実施形態３８
実施形態３７のある特定の変化形またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎで環化して、４〜５個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、少なくとも１つの環員は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびシアノからなる群から選択される１個または２個のＲｅ置換基で置換され、
Ｒ８は、シクロヘキシルである
あるいはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１０２】
実施形態３９
実施形態２８もしくは２９のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、ＯＲ９である。
【０１０３】
実施形態４０
実施形態３９のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ９は、非置換エチルである。
【０１０４】
実施形態４１
実施形態３９もしくは４０のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々、水素であり、ならびに非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるＲ８であって、ここで、各ＲｃおよびＲｄは各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルおよび非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、かつ各Ｒ８は、メチル、ハロゲン、Ｃ３〜４シクロアルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換されてもよい
【０１０５】
実施形態４２
実施形態３９もしくは４０のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素であり、かつＲ８は、
2021525717.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１０６】
実施形態４３
実施形態４１のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ８は、
2021525717.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１０７】
実施形態４４
実施形態２８もしくは２９のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１０８】
実施形態４５
実施形態４４のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、および−エチル−ＯＨからなる群から選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、環化して、窒素を含有する４員環または５員環を形成し、該環は、メチル、エチル、ＯＨ、シアノ、ＣＨ２−Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から各々独立して選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換される。
【０１０９】
実施形態４６
実施形態３９もしくは４０のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々、水素であり、ならびに非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ１〜１０ハロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、非置換または置換Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換ＮＲｃＲｄからなる群から選択されるＲ８であって、ここで、各ＲｃおよびＲｄは各々独立して、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルおよび非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、かつ各Ｒ８は、メチル、ハロゲン、Ｃ３〜４シクロアルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換されてもよい
【０１１０】
実施形態４７
実施形態４４もしくは４５のある特定の変化形、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々水素であり、かつＲ８は、
2021525717.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１１１】
実施形態４８
実施形態４４もしくは４５のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は各々、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで、各Ｒ１０およびＲ１１は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されてもよい。
【０１１２】
実施形態４９
実施形態４４もしくは４５のある特定の変化形、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１０およびＲ１１は環化して、３〜８個の環員を有する非置換または置換の環を形成し、ここで、３〜８個の環員を有する環は、１〜５個のＲｅ基で場合により置換されてもよい。
【０１１３】
実施形態５０
実施形態４４または４５のある特定の変化形において、Ｒ１０およびＲ１１は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル、シアノ、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される１〜２個のＲｅ基で場合により置換されている。
【０１１４】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物には、表３に列挙する化合物、およびその立体異性体、その互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１５】
ＩＩＩ．医薬組成物および投与
別の態様には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。一実施形態において、本組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態において、本組成物は、治療上不活性である担体をさらに含む。別の実施形態において、本組成物は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を測定できるような方法で崩壊させるのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態において、本組成物は、それを必要とする患者への投与のために製剤される。
【０１１６】
本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミンスルファート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩もしくは電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、経皮的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、舌下に、膣内に、腹腔内、肺内、皮内、硬膜内のまたは植え込まれた貯蔵器を介して投与することができる。本明細書で使用する場合の「非経口的な」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内および頭蓋内への注射または注入の技術が含まれる。
【０１１８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む組成物は、経口投与のための固体剤形として製剤される。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む固体剤形は、（ｉ）クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、（ｉｉ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはシリル酸などの充填剤または増量剤、（ｉｉｉ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースまたはアカシアなどの結合剤、（ｉｖ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｖ）アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモでんぷんもしくはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩または炭酸ナトリウム、（ｖｉ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｖｉｉ）第四級アンモニウム塩などの吸収加速剤、（ｖｉｉｉ）セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、（ｉｘ）カオリンまたはベントナイトクレイなどの吸収剤、および（ｘ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤のうちの１つ以上をさらに含む。ある特定の実施形態において、該固体経口剤形は、カプセル剤、錠剤または丸剤として製剤される。ある特定の実施形態において、該固体経口剤形は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態において、固体経口剤形のためのこのような組成物は、ラクトースまたは乳糖などの１つ以上の賦形剤、ポリエチレングリコール、およびこれらに類するものなど、１つ以上の賦形剤を含む１つ以上の賦形剤を含む軟質および硬質ゼラチン充填カプセル内で充填剤として製剤されてもよい。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを場合により含む。該錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、乳白剤を場合により含んでもよく、また、有効成分（複数可）のみを、または優先的には腸管のある特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物のものでもあることができる。組成物を包埋する例としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびそれに類するなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチン充填カプセルにおける充填剤としても採用することができるポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０１２０】
別の実施形態において、組成物は、式（Ｉ）の微量封入化合物またはその塩を含み、１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【０１２１】
別の実施形態において、組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、経口投与のための液状薬用量製剤を含み、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルのうちの１つ以上を場合によりさらに含む。ある特定の実施形態において、液状剤形は場合により、水または他の溶媒、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびに該可溶化剤および該乳化剤の混合物などの不活性希釈剤のうちの１つ以上をさらに含む。ある特定の実施形態において、液状経口組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着香料および香料などの１つ以上のアジュバントを場合によりさらに含む。
【０１２２】
注射用調製物、例えば、滅菌済み注射用水性または油性懸濁剤は、公知の技術によって、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを用いて製剤することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶剤中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌済み注射用溶液、懸濁液、またはエマルションでもあることができる。採用することができるビヒクルおよびび溶媒には、水、リンゲル液、米国薬局方、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌済みの不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来通り採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激の不揮発性油も採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
【０１２３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、または滅菌水もしくは他の滅菌済み注射媒中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の効果を長期化するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることはしばしば望まれる。このことは、水難溶性の結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。次に、該化合物の吸収速度は、該化合物の溶解速度に依存しており、該溶解速度は順に、結晶の大きさおよび結晶形態によることができる。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収遅延は、油ビヒクル中に該化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性重合体中に該化合物の微量封入マトリックスを形成することによって生成される。化合物と重合体との比および採用される特定の重合体の性質によって、化合物放出速度は制御することができる。他の生分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションの中に該化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、直腸投与または膣内投与のための組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用蝋などの適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、大気温では固体だが体温では液体でありそれゆえ直腸内または膣内で融解し、式（Ｉ）の化合物を放出するものと混合することによって調製することができる坐剤として製剤される。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例となる剤形には、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および場合により防腐剤または緩衝剤と混合される。追加の製剤例としては、眼科用製剤、点耳剤、点眼剤、および経皮パッチが挙げられる。経皮剤形は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を媒体、例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解するまたは分散させることによって生成することができる吸収増強剤はまた、皮膚を通過する化合物の流れを上昇させるために使用することもできる。該速度は、速度制御膜を提供することによってかまたは重合体マトリックスまたはジェル中に該化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の鼻内のエアゾール製剤または吸入製剤は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用率を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を採用する、塩類溶液中の溶液として調製することができる。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、食品とともにまたは食品なしで投与することができる。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される組成物は、食品なしで投与される。ある特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品とともに投与される。
【０１２９】
いかなる特定の患者に対する具体的な薬用量および処置投与計画も、年齢、体重、全身の健康状態、性別、喫食、投与回数、排泄率、薬物の組み合わせ、担当医の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む、種々の因子によることになる。該組成物中に提供される式（Ｉ）の化合物またはその塩の量はまた、該組成物中の特定の化合物にもよることになる。
【０１３０】
一実施形態において、１回の投与当たり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であることになり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であることになる。別の実施形態において、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１３１】
例となる錠剤経口剤形は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。該錠剤を製剤するプロセスは、粉状成分を一緒に混合することと、ＰＶＰの溶液とさらに混合することとを含む。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、約２〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を適切な緩衝剤溶液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解し、所望の場合、浸透圧付与剤、例えば、塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンフィルタを用いてフィルタにかけて、不純物および汚染物を除去することができる。
【０１３２】
ＩＶ．適応症および併用療法
本開示の化合物は、小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤である。小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤は、例えば、肺癌、乳癌、頭頚部癌、結腸癌、卵巣癌、肝癌、脳癌および前立腺癌、中皮腫ならびに／または白血病を含むがこれらに限定されない癌の診断または処置に有用である。他の実施形態において、小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤は、肺癌、肝癌、卵巣癌、乳癌および／または扁平癌を含むがこれらに限定されない固形腫瘍を特徴とする癌の診断または処置に有用である。いくつかの実施形態において、該固形腫瘍は、ＹＡＰ／ＴＡＺ増幅またはＮｆ２欠失／突然変異を有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本開示には、癌の治療および／または予防処置のための、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物のうちのいずれかの使用が含まれる。他の実施形態において、本開示には、癌の治療および／または予防処置のための薬剤の調製のための、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物のうちのいずれかの使用が含まれる。他の実施形態において、本開示には、癌の治療および／または予防処置のための、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本開示には、癌の治療および／または予防処置のための方法が含まれ、該方法には、有効量の本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。
【０１３５】
乳癌
本開示の化合物は、単独で投与することができ、または、該化合物は、乳癌の処置のための併用療法において使用することができる。例えば、該併用療法には、本開示の化合物を投与することと、乳癌の処置のために少なくとも１種類の追加の治療薬（例えば、１種類、２種類、３種類、４種類、５種類、または６種類の追加の治療薬）を投与することとが含まれる。
【０１３６】
乳癌についての標準治療は、疾患の特徴（腫瘍、病期、疾患のペースなど）および患者の特徴（年齢、生体マーカー発現および内在性表現型による）処置の選択肢に関する一般的な手引きは、ＮＣＣＮガイドライン（例えば、ＮＣＣＮ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，第２版，２０１６、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１６，ｐｐ．１−２０２）において、およびＥＳＭＯガイドライン（Ｓｅｎｋｕｓ，Ｅ．，ら．Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５；２６（付録５）：ｖ８−Ｖ３０、およびＣａｒｄｏｓｏ  Ｆ．，ら．Ｌｏｃａｌｌｙ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１２；２３（付録７）：ｖｉｉ１１−ｖｉｉ１９．））において説明されている。
【０１３７】
いくつかの態様において、該化合物は、１種類以上の他の治療薬と組み合わせた乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。さらなる態様において、該化合物は、早期乳癌または局所的進行乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。さらなる態様において、該化合物は、進行乳癌または転移性乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。
【０１３８】
特に、本開示の化合物は、単独で、または手術、全身化学療法（術前または術後のいずれか）および／もしくは放射線療法を概して含む、乳癌のための標準治療処置選択肢との組み合わせにおいてのいずれかで使用することができる。腫瘍および患者の特徴により、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、またはネオアジュバント（術前）療法として投与することができる。
【０１３９】
したがって、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、メトトレキサート、および／または５−フルオロウラシルなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０１４０】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＡＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＴＡＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシルを投与すること（ＣＭＦ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、エピルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＦＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５−フルオロウラシル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＦＡＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン、特にドセタキセルまたはパクリタキセルを投与することとを含む。
【０１４１】
一実施形態において、本開示の化合物が転移性乳癌の処置における使用のためであるとき、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エルブリン、イキサベピロン、メトトレキサート、および／または５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、転移性乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセルおよびカペシタビンを投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、転移性乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、ゲムシタビンおよびパクリタキセルを投与することとを含む。
【０１４２】
乳癌−ホルモン受容体陽性（ＥＲ＋および／またはＰＲ＋）
さらなる態様において、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌（エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性および／もしくはプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳癌とも呼ぶ）を処置するための方法を提供する。該実施形態のさらなる態様において、該乳癌は、早期ＥＲ＋乳癌または局所的進行ＥＲ＋乳癌とも称される早期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌または局所的進行ＨＲ＋乳癌である。さらなる態様において、該乳癌は、進行性ＥＲ＋乳癌または転移性ＥＲ＋乳癌とも称される進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌または転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌である。
【０１４３】
いくつかの態様において、該化合物は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。さらなる態様において、該化合物は、早期ＥＲ＋乳癌または局所的進行ＥＲ＋乳癌とも称される早期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌または局所的進行ＨＲ＋乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。該実施形態のさらなる態様において、該化合物は、進行性ＥＲ＋乳癌または転移性ＥＲ＋乳癌とも称される進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌または転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。一実施形態において、該方法は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌に罹患している個体に、有効量の本開示の化合物を、１種類以上の他の治療薬と組み合わせて投与することを含む。
【０１４４】
特に、本開示の化合物は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌のために、単独で、または手術、全身化学療法（術前または術後のいずれか）および／もしくは放射線療法を概して含む標準治療の処置選択肢との組み合わせのいずれかで使用することができる。腫瘍および患者の特徴により、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、またはネオアジュバント（術前）療法として投与することができる。
【０１４５】
一実施形態において、本開示の化合物は、内分泌療法との組み合わせにおけるホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌の処置における使用のためにある。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タモキシフェンを投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤を投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンおよびエベロリムス、パルボシクリブおよびレトロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、フルオキセメステロン、ならびに／またはエチニルエストラジオールなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０１４６】
一実施形態において、本開示の化合物は、１種類以上の化学療法薬との組み合わせにおける、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌の処置における使用のためにある。一実施形態において、該併用療法は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌またはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、メトトレキサート、および／または５−フルオロウラシルなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０１４７】
一態様において、本開示の化合物は、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの組み合わせ（ＡＣ化学療法）における使用のためにある。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＴＡＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシルを投与すること（ＣＭＦ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、エピルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＦＥＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５−フルオロウラシル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与すること（ＦＡＣ化学療法）とを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセルまたはパクリタキセルなどのタキサンを投与することとを含む。
【０１４８】
一実施形態において、本開示の化合物は、転移性乳癌の処置における使用のためにある。一実施形態において、該併用療法は、転移性乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エルブリン、イキサベピロン、メトトレキサート、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、転移性乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセルおよびカペシタビンを投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、転移性乳癌の処置における使用のために、本開示の化合物を投与することと、ゲムシタビンおよびパクリタキセルを投与することとを含む。
【０１４９】
乳癌−ＨＥＲ２＋
さらなる態様において、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を処置するための方法を提供する。該実施形態のさらなる態様において、該乳癌は、早期Ｈｅｒ２＋乳癌または局所的進行Ｈｅｒ２＋乳癌とも称される早期Ｈｅｒ２＋乳癌または局所的進行Ｈｅｒ２＋乳癌である。さらなる態様において、該乳癌は、進行Ｈｅｒ２＋陽性乳癌または転移性ＥＲ＋乳癌とも称される進行乳癌である。
【０１５０】
いくつかの態様において、該化合物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。さらなる態様において、該化合物は、早期ＥＲ＋乳癌または局所的進行ＥＲ＋乳癌とも称される早期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌または局所的進行ＨＲ＋乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。該実施形態のさらなる態様において、該化合物は、進行Ｈｅｒ２＋陽性乳癌または転移性ＥＲ＋乳癌とも称される進行Ｈｅｒ２＋陽性乳癌の処置のための併用療法における使用のためにある。一実施形態において、該方法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌に罹患している個体に、有効量の本開示の化合物を、１種類以上の他の治療薬と組み合わせて投与することを含む。
【０１５１】
特に、本開示の化合物は、単独で、または手術、全身化学療法（術前または術後のいずれか）および／もしくは放射線療法を概して含む、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌のための標準治療の処置選択肢との組み合わせで使用することができる。腫瘍および患者の特徴により、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、またはネオアジュバント（術前）療法として投与することができる。
【０１５２】
一実施形態において、該併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を処置するために、本開示の化合物を投与することと、Ｈｅｒ２抗体を投与することとを含む。一態様において、該併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を処置するために、本開示の化合物を投与することと、トラスツズマブまたはペルツズマブを投与することとを含む。
【０１５３】
別の態様において、該併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を処置するために、本開示の化合物を投与することと、化学療法を投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を処置するために、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドに続いてトラスツズマブを投与することとを含む。さらなる実施形態において、本開示の化合物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を処置するための、化学療法に続いてタキサンおよびトラスツズマブとの組み合わせにおけるＨｅｒ２＋陽性乳癌の処置における使用のためにある。別の態様において、本開示の化合物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を処置するための、トラスツズマブ（ハーセプチン）およびペルツズマブ（パージェタ）との組み合わせにおけるＨｅｒ２＋陽性乳癌の処置における使用のためにある。
【０１５４】
別の態様において、本開示の化合物は、ドセタキセル、カルボプラチンおよびトラスツズマブ（ＴＣＨ化学療法）との組み合わせにおいて使用される。さらなる態様において、本開示の化合物は、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブおよびペルツズマブとの組み合わせにおいて投与される。さらなる態様において、本開示の化合物は、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド（ＦＥＣ化学療法ならびにペルツズマブ、トラスツズマブおよびドセタキセルまたはパクリタキセルとの組み合わせにおいて投与される。別の態様において、本開示の化合物は、パクリタキセルおよびトラスツズマブとの組み合わせにおいて使用される。さらなる態様において、本開示の化合物は、ペルツズマブおよびトラスツズマブおよびパクリタキセルまたはドセタキセルとの組み合わせにおいて投与される。
【０１５５】
本開示の化合物が、転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳癌の処置における使用のためにある場合、該化合物はまた、ドキソルビシン（Ａ）（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン（Ｅ）（エレンス）、シクロホスファミド（Ｃ）（シトキサン）、カルボプラチン（プラチノール）、シスプラチン（パラプラチン）、ドセタキセル（Ｔ）（タキソテル）、パクリタキセル（タキソール）、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、カペシタビン（ゼローダ）、ゲムシタビン（シンザー（Ｃｙｎｚａｒ））、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラベン）、およびイキサベピロン（イクセンプラ）からなる群から選択される１種類以上の化学療法薬との組み合わせにおいて使用することもでき、一態様において、本開示の化合物は、アド−トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）との組み合わせにおける転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳癌の処置における使用のためにある。
【０１５６】
詳細な態様において、本開示の化合物は、トラスツズマブおよびペルツズマブおよびタキサンとの組み合わせにおける、転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳癌の処置における使用のためにある。一態様において、タキサンは、ドセタキセルである。別の態様において、タキサンは、パクリタキセルである。
【０１５７】
乳癌−三重陰性
本開示の化合物は、単独で、または手術、全身化学療法（術前または術後のいずれか）および／もしくは放射線療法を概して含む、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）のための標準治療の処置選択肢との併用療法で使用することができる。
【０１５８】
ＴＮＢＣのための標準治療は、疾患（病期、疾患のペースなど）および患者（年齢、共存疾患、症状など）の両方の特徴によって決定される。処置の選択肢に関する一般的な手引きは、ＮＣＣＮガイドライン（例えば、ＮＣＣＮ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，第２版，２０１６、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１６，ｐｐ．１−２０２）において、およびＥＳＭＯガイドライン（Ｓｅｎｋｕｓ，Ｅ．，ら．Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５；２６（付録５）：ｖ８−Ｖ３０、およびＣａｒｄｏｓｏ  Ｆ．，ら．Ｌｏｃａｌｌｙ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１２；２３（付録７）：ｖｉｉ１１−ｖｉｉ１９．））において説明されている。Ｒｏｄｌｅｒ，Ｅ，ら．Ｂｒｅａｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ．２０１０／２０１１；３２：９９−１２２も参照されたい。
【０１５９】
転移性ＴＮＢＣ
全身化学療法は、転移性ＴＮＢＣに罹患している患者のための標準的な処置であるが、標準的な投与計画または順序は存在しない。表１に示すような単剤の細胞毒性化学療法薬は概して、転移性ＴＮＢＣに罹患している患者のための主要選択肢とみなされるが、表２に示すものなどの併用化学療法投与計画は、例えば、侵襲性疾患および内臓への関与があるときに使用することができる。利用することができる化学療法の組み合わせに関する追加の詳細は、早期および局所的進行処置選択肢に関する節において後に提供される。処置はまた、異なる単剤処置の逐次回も包含することができる。姑息的手術および放射線は、局所的合併症を管理するために適宜利用することができる。
【０１６０】
本明細書に提供する方法には、本開示の化合物を転移性ＴＮＢＣに罹患している患者に、表１に列挙する単剤化学療法薬のうちの１つとの組み合わせで、または表１に列挙する異なる化学療法薬の逐次回との組み合わせで投与することを含む。このような方法は、場合により、手術および／または放射線処置と組み合わせることができる。
2021525717.tif 000035
【０１６１】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、またはエピルビシンなどのアントラサイクリンを投与することとを含む。
【０１６２】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、パクリタキセル、ドセタキセルまたはアルブミン結合パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）などのタキサンを投与することとを含む。
【０１６３】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、例えば、カペシタビンまたはゲムシタビンを含む代謝拮抗薬を投与することとを含む。
【０１６４】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ビノレルビン、エリブリンまたはイキサベピロンなどの非タキサン微小管阻害剤を投与することとを含む。
【０１６５】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、カルボプラチンまたはシスプラチンなどの白金化合物を投与することとを含む。
【０１６６】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シクロホスファミドなどのアルキル化薬を投与することとを含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、後の表２に要約するような化学療法薬の組み合わせとともに投与される。
【０１６８】
転移性ＴＮＢＣを処置するための追加の手引きは、Ｊｏｎｅｓ，ＳＥ，ら．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｃｏｎｃｏｌ．２００６；２４：５３８１−５３８７、Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ−Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ  ＢＡＭ，ら．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２００７；１４：３３３５−３３４４、およびＫｅｌｌ  ＭＲ，ら．ＭＢＪ．２００７；３３４：４３７−４３８において提供される。
【０１６９】
早期および局所的進行ＴＮＢＣ
早期および潜在的に切除可能な局所的進行ＴＮＢＣに罹患している（すなわち遠隔転移疾患に罹患していない）患者は、全身化学療法を用いるまたは用いない局所領域療法（放射線療法を用いるまたは用いない外科的切除）で管理される。
【０１７０】
外科的処置は、乳房温存（例えば、余白のある原発腫瘍を除去することに焦点を当てる腫瘍切除）であることができ、またはより広範であること（例えば、乳房組織の全部を完全に除去することを目的とする乳房切除術）ができる。放射線療法は、術後に残存している顕微レベルの癌細胞を殺滅する目的で、典型的には、乳房／胸壁および／または所属リンパ節に術後投与される。乳房温存手術の場合、放射線は、残存している乳房組織に、および時には所属リンパ節（腋窩リンパ節を含む）に投与される。乳房切除術の場合、局所再発の危険性がより高いと予測する因子が存在する場合、放射線をなおも投与することができる。
【０１７１】
一実施形態において、本開示の化合物は、手術処置との組み合わせで、ネオアジュバント療法またはアジュバント療法のいずれかとして投与される。別の実施形態において、本開示の化合物は、放射線処置の前または後に投与される。なおも別の実施形態において、本開示の化合物は、手術処置および放射線処置との組み合わせで投与される。
【０１７２】
腫瘍および患者の特徴により、化学療法は、アジュバント（術後）設定またはネオアジュバント（術前）設定において投与することができる。現行の指針によって推奨される、ＴＮＢＣを処置するために使用されるアジュバント／ネオアジュバント化学療法投与計画の例を表２に示す。本開示の化合物は、表２に示す投与計画のうちのいずれかと組み合わせることができる。
2021525717.tif 000036
【０１７３】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アントラサイクリンおよびアルキル化薬、場合により続いてタキサンを投与することとを含む。１つのこのような実施形態において、本開示の化合物は、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドに続いてタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）とともに投与され、これは、ＡＣ→Ｔと指定される化学療法投与計画である。
【０１７４】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アントラサイクリンおよびアルキル化薬を投与することとを含む。例えば、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＡＣと呼ばれるドキソルビシンまたはリポソームドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与することとを含む。別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＥＣと呼ばれる化学療法投与計画であるエピルビシンおよびシクロホスファミドを投与することとを含む。
【０１７５】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン、アントラサイクリンおよびアルキル化薬を投与することとを含む。例えば、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＴＡＣと示される化学療法投与計画であるドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与することとを含む。
【０１７６】
別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサンおよびアルキル化薬を投与することとを含む。１つのこのような実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＴＣと呼ばれる化学療法投与計画であるドセタキセルおよびシクロホスファミドを投与することとを含む。
【０１７７】
なおも別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサンおよびアルキル化薬を投与することとを含む。例えば、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＴＣと呼ばれる化学療法投与計画であるドセタキセルおよびシクロホスファミドを投与することとを含む。
【０１７８】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アルキル化薬、メトトレキサート、および代謝拮抗薬を投与することとを含む。一例として、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アルキル化薬、メトトレキサート、および代謝拮抗薬を投与することとを含む。１つのこのような実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＣＭＦと呼ばれる化学療法投与計画であるシクロホスファミド、メトトレキサートおよびフルオロウラシルを投与することとを含む。
【０１７９】
別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、およびアルキル化薬を投与することとを含む。１つのこのような実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＦＡＣと示される化学療法投与計画であるフルオロウラシル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与することとを含む。別のこのような実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＦＥＣと呼ばれる化学療法投与計画であるフルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミドを投与することとを含む。
【０１８０】
なおも別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、およびアルキル化薬に続いてタキサンを投与することとを含む。例として、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＦＥＣ（またはＣＥＦ）→Ｔと呼ばれる化学療法投与計画であるフルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミドに続いてドセタキセルまたはパクリタキセルを投与することとを含む。別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＦＡＣ→Ｔと呼ばれる化学療法投与計画であるフルオロウラシル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドに続いてパクリタキセルを投与することとを含む。
【０１８１】
さらに別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサンおよび代謝拮抗薬を投与することとを含む。例として、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセルおよびカペシタビンを投与することとを含む。別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ＧＴと呼ばれる化学療法投与計画であるパクリタキセルおよびゲムシタビンを投与することとを含む。
【０１８２】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗薬および白金化合物を投与することとを含む。例えば、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与することとを含む。
【０１８３】
別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗薬および非タキサン微小管阻害剤を投与することとを含む。１つのこのような実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびビノレルビンを投与することとを含む。１つのこのような実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ゲムシタビンおよびビノレルビンを投与することとを含む。
【０１８４】
なおも別の実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサンおよびＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）を投与することとを含む。例えば、一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、パクリタキセルおよびベバシズマブを投与することとを含む。
【０１８５】
早期および局所的進行ＴＮＢＣを処置するための追加の手引きは、Ｓｏｌｉｎ  ＬＪ．，Ｃｌｉｎ  Ｂｒ  Ｃａｎｃｅｒ．２００９；９：９６−１００、Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ＧＭ，ら．Ｃａｎｃｅｒ．２００９；１１５：９４６−９５１、Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ−Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ  ＢＡＭ，ら．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．２００７；１４：３３３５−３３４４、およびＫｅｌｌ  ＭＲ，ら．ＭＢＪ．２００７；３３４：４３７−４３８において提供されている。
【０１８６】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
本開示の化合物は、単独で投与することができ、または、該化合物は、併用療法において使用することができる。例えば、該併用療法には、本開示の化合物を投与することと、少なくとも１種類の追加の治療薬（例えば、１種類、２種類、３種類、４種類、５種類、または６種類の追加の治療薬）を投与することとが含まれる。
【０１８７】
いくつかの態様において、該化合物は、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、またはこれらの組み合わせなどの非小細胞肺癌ＮＳＣＬＣの処置のための併用療法における使用のためにある。
【０１８８】
一実施形態において、該ＮＳＣＬＣは、潜伏期、０期、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期、またはＩＶ期にある。
【０１８９】
一実施形態において、該ＮＳＣＬＣは、潜伏期、０期、ＩＡ期、ＩＢ期、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＶ期にある。
【０１９０】
本開示は、アジュバント処置またはネオアジュバント処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０１９１】
本開示は、第１の選択処置、第２の選択処置、または第３の選択処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０１９２】
本開示は、単剤処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０１９３】
本開示は、ＩＶ期または再発疾患の処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０１９４】
本開示は、手術、放射線療法、またはこれらの組み合わせと組み合わされた処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０１９５】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、ニンテダニブ、ビンブラスチン、および／またはペメトレキセドなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０１９６】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アファチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、塩酸エルロチニブ、オシメルチニブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、アレクチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、および／またはオナルツズマブなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０１９７】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アファチニブ、クリゾチニブ、塩酸エルロチニブ、および／またはゲフィチニブなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０１９８】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、および／またはニボルマブなどのチェックポイント阻害薬を投与することとを含む。
【０１９９】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、ニンテダニブ、ビンブラスチン、ペメトレキセド、アファチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、塩酸エルロチニブ、オシメルチニブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、アレクチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、オナルツズマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、および／またはニボルマブなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０２００】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）
本開示の化合物は、単独で投与することができ、または、該化合物は、併用療法において使用することができる。例えば、該併用療法には、本開示の化合物を投与することと、少なくとも１種類の追加の治療薬（例えば、１種類、２種類、３種類、４種類、５種類、または６種類の追加の治療薬）を投与することとが含まれる。
【０２０１】
いくつかの態様において、該化合物は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置のための併用療法における使用のためにある。
【０２０２】
一実施形態において、該ＳＣＬＣは、小細胞癌（燕麦細胞癌）、混合型小細胞／大細胞癌または組み合わされた小細胞癌である。
【０２０３】
一実施形態において、該ＳＣＬＣは、潜伏期、０期、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期、またはＩＶ期にある。
【０２０４】
一実施形態において、該ＳＣＬＣは、潜伏期、０期、ＩＡ期、ＩＢ期、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＶ期にある。
【０２０５】
一実施形態において、該ＳＣＬＣは、Ｉ〜ＩＩＩ期（限定された病期）にある。
【０２０６】
本開示は、ＩＶ期（重症期）の第１の選択処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０２０７】
本開示は、ＩＶ期（再発した疾患または難治性疾患）の第２の選択処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０２０８】
本開示は、ＩＶ期（再発した疾患または難治性疾患）の第３の選択処置のための開示化合物の使用に向けられる。
【０２０９】
一実施形態において、本開示の化合物は、エトポシド、白金化合物、イリノテカン、トポテカン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、ドキソルビシン、タキサン、およびゲムシタビンから選択される１種類以上の追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態において、該白金化合物は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。別の実施形態において、該ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはビノレルビンである。別の実施形態において、該アルキル化薬は、シクロホスファミドまたはイホスファミドである。別の実施形態において、該タキサンは、ドセタキセルまたはパクリタキセルである。
【０２１０】
卵巣癌
さらなる態様において、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、卵巣癌（卵巣上皮癌（ＥＯＣ）、卵巣胚細胞腫瘍、または卵巣間質腫瘍など）を処置するための方法を提供する。該実施形態のさらなる態様において、該卵巣癌は、卵巣上皮癌（ＥＯＣ）である。該実施形態のさらなる態様において、該卵巣癌は、卵巣胚細胞腫瘍である。該実施形態のさらなる態様において、該卵巣癌は、卵巣間質細胞腫瘍である。一実施形態において、本方法は、卵巣癌に罹患している個体に、有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
【０２１１】
本開示の化合物は、卵巣癌を処置するために、単独で投与することができ、または該化合物は、併用療法において使用することができる。例えば、該併用療法には、本開示の化合物を投与することと、少なくとも１種類の追加の治療薬（例えば、１種類、２種類、３種類、４種類、５種類、または６種類の追加の治療薬）を投与することとが含まれる。
【０２１２】
いくつかの態様において、該化合物は、卵巣癌（卵巣上皮癌（ＥＯＣ）、卵巣胚細胞腫瘍、または卵巣間質腫瘍など）の処置のための併用療法における使用のためにある一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、白金化合物（カルボプラチン、シスプラチン、あまり頻用されないオキサリプラチンまたはイプロプラチンなど）、および／またはタキサン（パクリタキセルもしくはドセタキセル、またはアルブミン結合パクリタキセル（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル））などの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、カルボプラチンおよびタキサン（パクリタキセルもしくはドセタキセルまたはアルブミン結合パクリタキセル（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）など）を投与することとを含む。
【０２１３】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アルブミン結合パクリタキセル（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、白金化合物（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはイプロプラチンなど）、および／またはタキサン（パクリタキセルもしくはドセタキセル、またはアルブミン結合パクリタキセル（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル））などの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０２１４】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ベバシズマブおよびタキサン（パクリタキセルもしくはドセタキセルまたはアルブミン結合パクリタキセル（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）など）を投与することとを含む。
【０２１５】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン、エトポシド、および／またはブレオマイシンなどの少なくとも１種類の追加の治療薬を投与することとを含む。
【０２１６】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン（プラチノール）、エトポシド、およびブレオマイシン（ＰＥＢ（またはＢＥＰ））を投与することとを含む。
【０２１７】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、パクリタキセル（タキソール）、イホスファミド、およびシスプラチン（ＴＩＰ）を投与することとを含む。
【０２１８】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ビンブラスチン、イホスファミド、およびシスプラチン（ＶｅｌＰ）を投与することとを含む。
【０２１９】
一実施形態において、該併用療法は、本開示の化合物を投与することと、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、およびシスプラチン（ＶＩＰ）を投与することとを含む。
【０２２０】
Ｖ．製造方法
別の実施形態において、対象化合物を生成するためのプロセスが提供される。スキームＩに関して、本開示の化合物を生成するための一般的な合成手順が示されている。
2021525717.tif 000037
【０２２１】
スキームＩのステップ１において、ハロゲン化アリール化合物を化合物ＩＩａと反応させて、化合物ＩＩｂを生じる。該反応を、酢酸などの溶媒中で、約１２０〜１５０℃の温度で約１０〜２０時間行ってもよい。いくつかの実施形態において、該温度は約１３０℃であり、この反応時間は約１６時間である。
【０２２２】
スキームＩのステップ２において、化合物ＩＩｂを適切なＲ８−ボロラン試薬およびＰｄ触媒と反応させることによってＰｄ触媒カップリング反応を行い、化合物ＩＩｃを製造する。いくつかの実施形態において、該Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。該反応は、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、水および１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、約８０〜１２０℃の温度で約１０〜２０時間行う。いくつかの実施形態において、該温度は約１００℃であり、この反応時間は約１６時間である。
【０２２３】
本開示には、スキームＩにおいて概略される先のプロセスにより製造されるときの化合物が含まれる。スキームＩにおいて概略されるプロセスによって製造することができる例示的な構造および化合物は、実施形態３〜１１に含まれている。
【０２２４】
別の実施形態において、対象化合物を生成するためのプロセスは、スキームＩＩにおいて示すように提供される。
2021525717.tif 000038
【０２２５】
スキームＩＩのステップ１において、化合物ＩＩｃを化合物ＩＩｄに加水分解する。いくつかの実施形態において、該加水分解は、塩基の存在下で、エタノールおよび水などの溶媒中で、約５０〜１００℃の温度で、約１０〜２０時間の反応時間で行う。いくつかの詳細な実施形態において、該塩基は、水酸化リチウム一水和物であり、該反応の温度は、７５℃であり、該反応時間は、約１６時間である。
【０２２６】
スキームＩＩのステップ２において、化合物ＩＩｄを塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、約１０〜３０℃の温度で、約１０〜２０時間の反応時間で適切なアミン、ＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させて、化合物ＩＩｅを製造する。いくつかの実施形態において、該反応の温度は２０℃であり、該反応時間は１６時間である。
【０２２７】
本開示には、スキームＩＩにおいて概略される先のプロセスにより製造される化合物が含まれる。スキームＩＩにおいて概略されるプロセスによって製造することができる例示的な構造および化合物は、実施形態１２〜１９に含まれている。
【実施例】
【０２２８】
ＶＩ．実施例
以下は、本開示の方法および組成物の実施例である。先に提供した一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施されてもよいことは理解される。本開示は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されることになる。しかしながら、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
【０２２９】
中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって、および／または逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、および／または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製した。別段の記載がない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲクロマトグラフィー機器（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．製）上でＩＳＣＯまたはＳｉｌｉＣｙｃｌｅのいずれかからの事前充填シリカゲルカートリッジを用いて行った。
【０２３０】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）は、（１）ＥＳＩ＋モードにおけるＡｇｉｌｅｎｔテクノロジー６１１０／６１２０／Ｇ１９４６／Ｇ１９２５Ｂ四重極、または（２）ＥＳＩ＋モードにおける島津液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）２０１０質量分析計を用いて実施した。質量スペクトルデータは概して、別段の記述がない限り、親イオンを示すに過ぎない。（ＭＳデータまたはＨＲＭＳデータは、示す場合、特定の中間体または化合物が準備される。）
【０２３１】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、（１）Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＮＭＲ分光計、または（２）Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＮＭＲ分光計を用いて実施し、テトラメチルシランに対して言及された。ＮＭＲデータは、示す場合、詳細な中間体または化合物が準備される。）
【０２３２】
実施例１
エチル５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000039
【０２３３】
ステップ１：エチル５−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−プロパノアート（２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ｐＨ８へ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で摩砕して、エチル５−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを白色の固形物（０．８ｇ、２９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□１１．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，４Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ステップ２：エチル５−（４’，４’−ジフルオロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル５−（４−ブロモフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル５−（４’，４’−ジフルオロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを白色の固形物（１１０ｍｇ、５０％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ステップ３：エチル５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル５−（４’，４’−ジフルオロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ炭素（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１６時間、Ｈ２（１気圧）の下で撹拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固形物（３９．４ｍｇ、３５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例２
エチル５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000040
表題化合物を実施例１の手順により、２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４．６ｍｇ、１４％収率）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例３
５−（４−シクロペンチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000041
【０２３８】
ステップ１：５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の実施例２由来のエチル５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート、（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム一水和物（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１６時間撹拌した。この揮発性溶媒を減圧下で除去し、この反応混合物をｐＨ７に２ＮのＨＣｌで調整した。得られた沈殿物をフィルタにかけて、５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を白色の固形物（１５０ｍｇ、９０％収率）として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０２３９】
ステップ２：５−（４−シクロペンチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミンヒドロクロリド（５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固形物（８４ｍｇ、５０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．０２（ｍ，７Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例４
エチル５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000042
表題化合物を実施例１の手順により、２−シクロヘキセン−１−ボロン酸ピナコールエステル（６３．２ｍｇ、３２％収率）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例５
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000043
【０２４２】
ステップ１：５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を実施例３、ステップ１の手順により、実施例４由来のエチル５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを用いて調製して、黄色の固形物（８５０ｍｇ、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３、ステップ２の手順により、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および２−（メチルアミノ）エタノールを用いて調製して、白色の固形物（７．３ｍｇ、４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例６
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2021525717.tif 000044
表題化合物を実施例５の手順により、Ｎ−メチルエタンアミンを用いて調製して、白色の固形物（３２．１ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．２３−１．１６（ｍ，４Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例７
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2021525717.tif 000045
表題化合物を実施例５の手順により、ジメチルアミンヒドロクロリドを用いて調製して、白色の固形物（８８．６ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．５３−１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例８
３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−（４−シクロヘキシルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000046
表題化合物を実施例５の手順により、アゼチジンヒドロクロリドを用いて調製して、４．４ｍｇ（３％収率）の白色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例９
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000047
表題化合物を実施例５の手順により、３−メチルアゼチジン−３−オールヒドロクロリドを用いて調製して、白色の固形物（５１．４ｍｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３２（ｍ，７Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例１０
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000048
表題化合物を実施例５の手順により、アゼチジン−３−オールヒドロクロリドを用いて調製して、白色の固形物（４４．５ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．１９（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例１１
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000049
表題化合物を実施例５の手順により、３−メチルアゼチジンヒドロクロリドを用いて調製して、白色の固形物（２２．３ｍｇ、９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．２３−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例１２
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000050
表題化合物を実施例５の手順により、３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリドを用いて調製して、白色の固形物（１０．１ｍｇ、３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例１３
エチル５−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000051
実施例１３ａの調製：エチル５−クロロ−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000052
【０２５２】
ステップ１：エチル５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のナトリウム（２２．２ｇ、９６６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３０．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（７６．６ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）中へ溶解し、ｐＨ６に１ＮのＨＣｌで調整した。この沈殿物をフィルタにかけ、真空下で乾燥させて、エチル５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを白色の固形物（３０ｇ、６９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５３】
ステップ２：エチル５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
エチル５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（６８ｍＬ、７３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（４１ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水（３００ｍＬ）中に緩徐に注ぎ、ｐＨ８に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で調整した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを黄色の固形物（３０ｇ、８５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５４】
ステップ３：エチル５−クロロ−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１４０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。得られた沈殿物をフィルタにかけた後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）およびＴＨＦ（２０ｍＬ×２）でよくすすいで、１３ａを白色の固形物（６ｇ、６４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000053
【０２５５】
ステップ１：１−ブロモ−４−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．０３ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（２．１１ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（４０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、１−ブロモ−４−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンを白色の固形物（４００ｍｇ、１４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１５３（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２５６】
ステップ２：２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解した１−ブロモ−４−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを白色の固形物（２２０ｍｇ、６２％収率）として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０２５７】
ステップ３：エチル５−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、およびエチル５−クロロ−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固形物（２５．１ｍｇ、１０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例１４
エチル５−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000054
【０２５９】
ステップ１：４−ブロモ−２−メチル−１−フェノキシベンゼン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のフェニルボロン酸（３．９１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルフェノール（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．１４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４５ｍＬ、５３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。この粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、４−ブロモ−２−メチル−１−フェノキシベンゼンを透明な液体（２．５ｇ、８８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
ステップ２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを実施例１３、ステップ２の手順により、４−ブロモ−２−メチル−１−フェノキシベンゼンを用いて調製して、黄色の油（９００ｍｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２６１】
ステップ３：エチル５−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
表題化合物を実施例１３、ステップ３の手順により、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製して、白色の固形物（５８ｍｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例１５
エチル７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000055
表題化合物を実施例１３、ステップ３の手順により、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製して、白色の固形物（３９．１ｍｇ、８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2021525717.tif 000056
表題化合物を、実施例３の手順により、実施例１５由来のエチル７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを用いて調製して、白色の固形物（１９７．５ｍｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１７
Ｎ−エチル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2021525717.tif 000057
表題化合物を実施例１６の手順により、エチルアミンヒドロクロリドを用いて調製して、白色の固形物（１８６．７ｍｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１０−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例１８
エチル７−オキソ−５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000058
表題化合物を実施例１３、ステップ３の手順により、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジンを用いて調製して、白色の固形物（１．７ｍｇ、２．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例１９および２０
（Ｓ）−エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートおよび
（Ｒ）−エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートであって、任意に割り当てられている。
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000059
【０２６７】
ステップ１：Ｎ−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルシクロペンタノン（２．３６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で４−メチルフェニルスルホノヒドラジド（３．９２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．６ｇ、９４％収率）を得、これをさらなる精製なしで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
ステップ２：１−ブロモ−４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンゼン
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）−４−メチルベンゼンスルホノ−ヒドラジド（５．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１２．５４ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、１−ブロモ−４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンゼン（１ｇ、２０％収率）を無色の油として得た。
【０２６９】
ステップ３：２−［４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン。
２−［４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを実施例１３、ステップ２の手順により、１−ブロモ−４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンゼンを用いて調製して、２−［４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７００ｍｇ、５９％収率）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
ステップ４：エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを実施例１３、ステップ３の手順により、２−［４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製して、白色の固形物（３００ｍｇ、５９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップ５：エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートのキラル分離
ラセミエチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＹＭＣキラルアミロースｃ、０．１％ＮＨ４ＯＨ含有イソクラティック５５％ＥｔＯＨ、３８℃、５．５分）によって分離して、２０．３ｍｇ（３３．８％収率）の鏡像異性体１を得た。キラルＳＦＣピーク１（保持時間＝４．５９８分）、％鏡像体過剰率＝９９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
第２のピークを収集して、２０．２ｍｇ（３３．７％収率）の鏡像異性体２を得た。キラルＳＦＣピーク２（保持時間＝８．１７５分）、％鏡像体過剰率＝９９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例２１および２２
（Ｒ）−５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよび
（Ｓ）−５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであって、任意に割り当てられている。
2021525717.tif 000060
ステップ１：５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ラセミ５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを実施例３の手順により、エチル５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを用いて調製して、４０ｍｇ（２つのステップにわたって４４．２％）の白色の固形物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップ２：５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのキラル分離
ラセミ５−（４−（２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＹＭＣキラルアミロースｃ、０．１％ＮＨ４ＯＨ含有イソクラティック５５％ＥｔＯＨ、３８℃、９．９分）によって分離して、５．１ｍｇ（１２．８％収率）の鏡像異性体１を得た。キラルＳＦＣピーク１（保持時間＝４．３９０分）、％鏡像体過剰率＝９９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８３ー１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
第２のピークを収集して、５．１ｍｇ（１２．８％収率）の鏡像異性体２を得た。キラルＳＦＣピーク２（保持時間＝７．３４３分）、％鏡像体過剰率＝９９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８２ー１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例２３
エチル７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000061
【０２７７】
ステップ１：エチル３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート
トルエン（１５ｍＬ）中の４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（８．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．５ｇ、６４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。炭酸ジエチル（１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアートを黄色の油（５．７ｇ、５１％収率）として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０２７８】
ステップ２：エチル７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のエチル３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１４３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。この有機層を水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。この粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固形物（４２．１ｍｇ、１５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例２４
Ｎ−エチル−７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2021525717.tif 000062
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の実施例２３由来のエチル７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を密封したチューブ内で１００℃で３６時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固形物（３９ｍｇ、１８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例２５
Ｎ−メチル−７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2021525717.tif 000063
表題化合物を実施例２４の手順により、ＥｔＯＨ中のメタンアミンを用いて調製して、白色の固形物（２３ｍｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例２６
エチル５−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000064
表題化合物を実施例１３、ステップ３の手順により、（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ボロン酸を用いて調製して、白色の固形物（２５．７ｍｇ、１３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2021525717.tif 000065
表題化合物を実施例３の手順により、実施例２３由来の７−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートをエチル５−（４−シクロペンチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートの代わりに、およびシクロプロピルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンヒドロクロリドの代わりに用いて調製して、白色の固形物（８．１ｍｇ、２つのステップにわたって１０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、３８４．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２８３】
実施例２８
エチル２−メチル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000066
表題化合物を実施例２３の手順により、１−（４−フェノキシフェニル）エタン−１−オンを４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりに、およびエチル５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートをエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの代わりに用いて調製して、白色の固形物（４８．７ｍｇ、２つのステップにわたって２．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例２９
エチル２−イソプロピル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000067
【０２８５】
ステップ１：エチル５−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃でＮＢＳ（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、フィルタにかけ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートを黄色の固形物（２．７ｇ、８９％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
ステップ２：エチル２−ブロモ−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中のエチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノアート（４．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびエチル５−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。この粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−ブロモ−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを黄色の固形物（０．８ｇ、１５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７−１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８７】
ステップ３：エチル７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。この反応溶液をｐＨ７に１ＮのＨＣｌで調整した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、固形物を得、これを次に分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを白色の固形物（３５ｍｇ、７６％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
ステップ４：エチル２−イソプロピル−７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル７−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ炭素（１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１気圧）の下で６時間撹拌した。この反応溶液をフィルタにかけ、真空下で蒸発乾固させて、表題化合物を白色の固形物（１７ｍｇ、４１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例３０
エチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000068
表題化合物を実施例１３、ステップ３の手順により、（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−ボロン酸を用いて調製して、白色の固形物（２９．０ｍｇ、４１．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ，１２Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例３１
エチル５−（４−イソプロポキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000069
表題化合物を実施例１３、ステップ３の手順により、（４−イソプロポキシフェニル）−ボロン酸を用いて調製して、白色の固形物（３４．４ｍｇ、４８．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例３２
エチル５−（４−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000070
【０２９２】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアニリン
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアミン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２４４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアニリンを油（６００ｍｇ、９３％）として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０２９３】
ステップ２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
表題化合物を実施例１３，ステップ２の手順により、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアニリン（５００ｍｇ、４８％収率）を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
ステップ３：エチル５−（４−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
表題化合物を実施例１３，ステップ３の手順により、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１９ｍｇ、１６％収率）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，１Ｈ）、０．４８−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．２９−０．２７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例３３
エチル７−オキソ−５−（４−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000071
【０２９６】
ステップ１：１−ブロモ−４−（１−フェニルビニル）ベンゼン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６５６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．８ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。４−ブロモベンゾフェノン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−ブロモ−４−（１−フェニルビニル）ベンゼンを無色の油（１００ｍｇ、２５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．４８−５．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
ステップ２：１−ブロモ−４−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼン
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨーダイド（３４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−フェニルビニル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、８０℃に１６時間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。この粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル）によって精製して、１−ブロモ−４−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼンを無色の油（８０ｍｇ、３７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
ステップ３：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを実施例１３、ステップ２の手順により、１−ブロモ−４−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼンを用いて調製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを褐色の固形物（８０ｍｇ、８５％収率）として得、これをさらなる精製なしで直接使用した。
【０２９９】
ステップ４：エチル７−オキソ−５−（４−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
表題化合物を実施例１３、ステップ３の手順により、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製して、白色の固形物（１２．１ｍｇ、９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，７Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例３４
エチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
2021525717.tif 000072
表題化合物を実施例１、ステップ１および２の手順により、フェニルボロン酸を用いて調製して、固形物（２００ｍｇ、２つのステップにわたって６７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例３５
５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000073
表題化合物を、実施例８の手順により、実施例３４由来のエチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを用いて調製して、固形物（１３．５ｍｇ、２つのステップにわたって１１．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例３６
５−（４−シクロブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021525717.tif 000074
【０３０３】
ステップ１：エチル５−（４−シクロブチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
エチル５−（４−シクロブチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを、実施例１３、ステップ３の手順により、（４−シクロヘキシルフェニル）ボロン酸を用いて調製して、白色の固形物（３５０ｍｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
ステップ２：５−（４−シクロブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３の手順により、エチル５−（４−シクロブチルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを用いて調製して、白色の固形物（１７．１ｍｇ、６．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．６８ー３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例３７
（Ｒ）−１−（５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
2021525717.tif 000075
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３８．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルヒドロクロリド（１１７．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を混合物中に添加し、該溶液を２０℃でさらに２時間撹拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル５５〜８５／水中０．２２５％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ、４８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３１−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．２１（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例３８
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000076
実施例５について概略された手順に従って、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメチル）アゼチジンヒドロクロリド（１７１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から調製した表題化合物（２５．２ｍｇ、１０％）を白色の固形物として提供し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．５５−６．１５（ｍ，２Ｈ）、４．７２−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．２６（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０３０７】
実施例３９
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000077
実施例５について概略された手順に従って、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アゼチジンヒドロクロリド（８６．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製した表題化合物（９５．２ｍｇ、５９％）を白色の固形物として提供し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．８０−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４１−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０３０８】
実施例４０
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000078
実施例５について概略された手順に従って、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−３−メチル−アゼチジンヒドロクロリド（１４９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から調製した表題化合物（３７．４ｍｇ、１５％）を白色の固形物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．５０−１．２４（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例４１
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000079
実施例５について概略された手順に従って、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−（フルオロメチル）アゼチジンヒドロクロリド（６７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製した表題化合物（７４．３ｍｇ、４９％）を白色の固形物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．７６−４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．４７−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例４２
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000080
実施例５について概略された手順に従って、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド（６４．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製した表題化合物（１０５．７ｍｇ、８４％）を白色の固形物として提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例４３
（Ｒ）−５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（２−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000081
実施例５について概略された手順に従って、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）アゼチジンヒドロクロリド（５６．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製した表題化合物（５６．４ｍｇ、４７％）を白色の固形物として提供し、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例４４
１−（５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
2021525717.tif 000082
実施例５について概略された手順に従って、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボニトリルヒドロクロリド（０．３８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）から調製した表題化合物（３２０ｍｇ、４５％）を白色の固形物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．８０−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例４５および４６
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（３−（フルオロメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000083
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000084
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000085
ステップ１：５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（シス−３−（フルオロメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000086
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。次に、シス−３−（フルオロメチル）−２−メチル−アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセタート（２４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃でさらに２時間撹拌した。鹹水（３０ｍＬ）をこの反応物に添加した。得られた沈殿物をフィルタにかけた。フィルタケークを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の２％メタノール）によってさらに精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６３％収率）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．８８−４．６２（ｍ，３Ｈ）、４．４５−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ，７Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
2021525717.tif 000087
【０３１４】
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−［シス−３−（フルオロメチル）−２−メチル−アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ）によって分割して、５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−２−メチル−アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（７２ｍｇ、３６％収率）を白色の固形物（ＳＦＣ上のピーク２）および５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−２−メチル−アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（９０ｍｇ、７６％ジアステレオマー過剰率）（ＳＦＣ上のピーク３）を白色の固形物として得た。
【０３１５】
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−２−メチル−アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８８−４．６２（ｍ，３Ｈ）、４．４５−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，７Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−２−メチル−アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（９０ｍｇ、７６％ジアステレオマー過剰率）を分取ＳＦＣ（カラム：ＹＭＣキラルアミロースＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ）によってさらに精製して、表題化合物（５２ｍｇ、２６％収率）（ＳＦＣ上のピーク１）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．８８−４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．５４−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３６（ｍ，７Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ  塩酸
Ｈ２Ｏ  水
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３  亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｐーＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
Ｐｄ（ｄｐｐｆ））Ｃｌ２  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０３１８】
実施例４７
精製済みＨｉｓタグ付きＴＥＡＤタンパク質（ＹＡＰ結合ドメイン、アミノ酸２１７〜４４７）を、ユウロピウム標識した抗Ｈｉｓ抗体トレーサー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＡＤ０１１０）とともにプレインキュベートする。次に、小分子阻害剤をＴＥＡＤ−Ｅｕタンパク質複合体とともに３０分間インキュベートして、ＴＥＡＤタンパク質に対する結合を可能にする。ストレプトアビジン−ｘｌ６６５アクセプター（ＣＩＳ−Ｂｉｏカタログ番号６１０ＳＡＸＡＣ）とともにプレインキュベートしたビオチン化ＹＡＰペプチド（アミノ酸５０〜１００）をこの化合物−ＴＥＡＤ混合物に添加する。次に、このＴＥＡＤ−ＹＡＰ−阻害剤混合物を室温で６０分間インキュベートする。全ての反応をポリスチレンプレート内で行う。６０分後、該プレートをプレートリーダー上で、ＴＲ−ＦＲＥＴモードを用いて、６６５ｎｍ／６１５ｎｍの波長で読み取る。ＹＡＰがＴＥＡＤに期待通り結合する場合、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、結合後にＹＡＰおよびＴＥＡＤの近接から生じる。ペピチド１７（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍカタログ番号Ｓ８１６４）などの阻害剤がＹＡＰ−ＴＥＡＤ結合に干渉する場合、このＹＡＰ：ＴＥＡＤ相互作用の崩壊は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下を生じる。ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用（ＰＰｉ）阻害剤としての化合物の効力は、非線形４パラメータ曲線適合を用いて生じるＩＣ５０値またはＥＣ５０値によって決定される。開示化合物の代表例が、ＥＣ５０データを生じるために均質的時間分解蛍光（ＨＴＦＲ）によって測定されるようなアミノ酸５０〜１００から切り詰められたＴＥＡＤ２またはＴＥＡＤ３とＹＡＰとの間の相互作用を阻害することができる程度を以下の表３に提供する。
生物学的データ
2021525717.tif 000088
2021525717.tif 000089
2021525717.tif 000090
2021525717.tif 000091
2021525717.tif 000092
2021525717.tif 000093
2021525717.tif 000094
2021525717.tif 000095
2021525717.tif 000096
【国際調査報告】
2021525717.tif 000115
2021525717.tif 000116
2021525717.tif 000117