(57)【要約】  本発明は、ｔｏｌｌ様受容体の相互作用に関連する疾患及び病態の処置における特定のピラゾロピペリジン誘導体の使用に関する。より具体的には、前記処置は、ＮＰＳＬＥの処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための式（ＩＩ）
【化１】
2021507889.tif 000016
（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＮＨＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３及び−（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯ（非置換であるか若しくは１〜２つのＲ９基で置換される）から独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｎＯＲ７、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｎが、１、２、３、４、５又は６であり；
ｍが、１、２、３、４、５又は６である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
【化２】
2021507889.tif 000017
（式中、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯ（非置換であるか若しくは１〜２つのＲ９基で置換される）から独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）の化合物である、請求項１に記載の使用のための式（ＩＩ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の使用のための式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化３】
2021507889.tif 000018
（式中、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための式（ＩＩａ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
前記化合物が、式（ＩＩｃ）：
【化４】
2021507889.tif 000019
のものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための式（ＩＩ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）
【化５】
2021507889.tif 000020
（式中、
Ｒ１が、水素、又はハロゲンで１回以上任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ２及びＲ３が両方ともメトキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が、水素又はメチルである、請求項６に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉａ）
【化６】
2021507889.tif 000021
の化合物である、請求項６に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
前記化合物が、式（Ｉｂ）
【化７】
2021507889.tif 000022
の化合物である、請求項６に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
ＮＰＳＬＥが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している患者の様々な神経学的及び／又は行動的臨床症状を指す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
ＮＰＳＬＥが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している患者の様々な神経学的及び／又は行動的臨床症状を指す、請求項６〜９のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための、請求項６〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＮＰＳＬＥを処置するための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１５】
ＮＰＳＬＥを処置するための薬剤の製造における、請求項６〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体の相互作用に関連する可能性のある疾患及び病態の処置における特定のピラゾール誘導体の使用に関する。より具体的には、前記処置は、中枢神経系（ＣＮＳ）ループスを含む、神経精神全身性エリテマトーデス（ＮＰＳＬＥ）の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第９，１２６，９９９  Ｂ２号明細書及び国際公開第２０１８／０４７０８１号パンフレットには、特定のピラゾロ−ピペリジン誘導体の合成及びいくつかの利用が記載されている。前記化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体７及び８（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８）に拮抗することが知られており、ＳＬＥ及びループス腎炎の処置に有用であるとされている。しかしながら、米国特許第９，１２６，９９９  Ｂ２号明細書及び国際公開第２０１８／０４７０８１号パンフレットには、ＮＰＳＬＥの処置に関して記載されていない。
【０００３】
ＣＮＳループスを含むＮＰＳＬＥの根本的な病態生理学的機構は、依然としてほとんど不明である。
【０００４】
しかしながら、Ｉ型インターフェロン依存性経路を含むいくつかの病原性経路が特定されている（Ｂｉａｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２０１７，Ｊｕｎ  ２２：５４６（７６５９）：５３９−５４３を参照）。現在、ＣＮＳループスを含むＮＰＳＬＥの処置に利用可能な治療法は存在しないものと考えられるため、それぞれの処置に対する高い医学的必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、このような処置を必要とする対象のＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防するための新規な方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩などのＴＬＲ７／ＴＬＲ８アンタゴニストを、ＮＰＳＬＥに罹患している患者に投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＮＺＢＷ／Ｆ１モデルにおける全身性疾患パラメータに対する式（Ｉｂ）の化合物の有効性。
【図２】ＮＺＢＷ／Ｆ１モデルにおける全身性及び神経病理学的疾患パラメータに対する式（ＩＩｃ）の化合物の有効性。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第１の実施形態において、本発明は、ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、以下の構造：
【化１】
2021507889.tif 000002
（式中、
Ｒ１が、水素、又はハロゲンで１回以上任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）
によって表される。
【０００８】
第２の実施形態において、本発明は、第１の実施形態に記載の使用のための式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、ハロゲンで１回以上任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、水素又はメチルである）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
第３の実施形態において、本発明は、第１の実施形態に記載の使用のための式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、ハロゲンで１回以上置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が水素である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
第４の実施形態において、本発明は、第１の実施形態に記載の使用のための式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ２及びＲ３が両方ともメトキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が、水素又はメチルである）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
第５の実施形態において、本発明は、第１の実施形態に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、ここで、前記化合物は、式（Ｉａ）
【化２】
2021507889.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１２】
第６の実施形態において、本発明は、第１の実施形態に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、ここで、前記化合物は、式（Ｉｂ）
【化３】
2021507889.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１３】
第７の実施形態において、本発明は、第１の実施形態に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、ここで、前記化合物は、（４−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノンである。
【００１４】
実施形態８において、本発明は、ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、以下の構造：
【化４】
2021507889.tif 000005
（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＮＨＲ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３及び−（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯ（非置換であるか若しくは１〜２つのＲ９基で置換される）から独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｎＯＲ７、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｎが、１、２、３、４、５又は６であり；
ｍが、１、２、３、４、５又は６である）
によって表される。
【００１５】
実施形態９において、本発明は、前記化合物が、式（ＩＩａ）：
【化５】
2021507889.tif 000006
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯ（非置換であるか若しくは１〜２つのＲ９基で置換される）から独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物である、実施形態８に記載の使用のための式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
実施形態１０において、本発明は、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである、実施形態９に記載の使用のための式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１７】
実施形態１１において、本発明は、前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化６】
2021507889.tif 000007
（Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物である、実施形態９又は１０に記載の使用のための式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１８】
実施形態１２において、本発明は、実施形態８〜１１のいずれか１つの記載の使用のための式（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供し、ここで、化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；又はその薬学的に許容できる塩である。この化合物はまた、式（ＩＩｃ）：
【化７】
2021507889.tif 000008
によって表される。
【００１９】
実施形態１２ａにおいて、本発明は、実施形態８〜１１のいずれか１つの記載の使用のための、遊離形態の式（ＩＩｃ）の化合物を提供する。
【００２０】
実施形態１２ｂにおいて、本発明は、実施形態８〜１１のいずれか１つの記載の使用のための、水和物形態の式（ＩＩｃ）の化合物を提供する。
【００２１】
実施形態１２ｃにおいて、本発明は、実施形態８〜１１のいずれか１つに記載の使用のための（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミドの水和物の結晶形態を提供する。この実施形態のさらなる態様において、本発明は、実施形態８〜１１のいずれか１つに記載の使用のための（Ｓ）−Ｎ−（４−（（５−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）モルホリン−３−カルボキサミドの七水和物の結晶形態を提供する。このような結晶形態は、参照により本明細書に援用される、２０１８年５月１８日に出願された特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８７４４８号明細書（代理人整理番号：ＰＡＴ０５８１０３−ＷＯ−ＰＣＴ）に記載されている。
【００２２】
本明細書において使用される際、神経精神全身性エリテマトーデス（ＮＰＳＬＥ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）症状（ＣＮＳループス）及び末梢神経系（ＰＮＳ）におけるニューロパチーを含む、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している患者の様々な神経学的及び／又は行動的臨床症状を指す。ループスの神経精神症状は、軽度から重度まで様々であり（Ｋｉｖｉｔｙ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｍｅｄ．２０１５  Ｍａｒ  ４；１３：４３を参照）、ＳＬＥの患者の最大で７５％が発症している。疾患重症度、クオリティ・オブ・ライフ、及び予後に対する神経精神症状の影響は、ＳＬＥの患者の罹患率及び死亡率の主な原因の１つであると考えられる。
【００２３】
本発明は、典型的にＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の阻害によるＮＰＳＬＥ患者の処置に関し、特に、ＴＬＲ７の阻害を含み得る。重要なことに、本出願人は、機構的考察に拘束されることを望まないため、本発明は、ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は、ＮＰＳＬＥの処置及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物又は実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容できる塩を、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
さらに他の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者のＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防するための方法であって、有効量の、実施形態１〜７のいずれか１つに記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
さらに他の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者のＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防するための方法であって、有効量の、実施形態８〜１２のいずれか１つに記載されるとおりの式（ＩＩ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
さらに他の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者のＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防するための方法であって、有効量の、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
さらに他の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者のＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防するための方法であって、有効量の、実施形態８〜１２のいずれか１つに記載の式（ＩＩ）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防するための薬剤の製造における、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３０】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防するための薬剤の製造における、実施形態７〜１２に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３１】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は、複数も含み、逆もまた同様である。
【００３２】
本明細書において使用される際、「アルキル」という用語は、２０個以下の炭素原子を有する完全に飽和した分枝鎖状又は非分枝鎖状炭化水素部分を指す。特に示されない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される際、「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を指し、ここで、アルキルは、本明細書において上に定義される。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。典型的に、アルコキシ基は、約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００３４】
本明細書において使用される際、ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基又は残基を指す。ハロゲンは、好ましくは、フルオロであり得る。
【００３５】
本明細書において使用される際、ハロゲンで１回以上任意選択的に置換されるアルキルという用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル又はペンタフルオロエチルを指し得る。
【００３６】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。
【００３７】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。
【００３８】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、典型的に、生物学的に又は他の形で不都合でない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸性及び／又は塩基性塩を形成することが可能である。
【００３９】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００４０】
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００４１】
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。
【００４２】
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００４３】
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
【００４４】
本発明の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的に、水若しくは有機溶媒中、又は両者の混合物中で行われる。一般に、実行可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及びＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見られる。
【００４５】
本明細書において使用される際、「遊離形態」という用語は、塩形成を伴わない化合物自体を指す。
【００４６】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照）、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香剤、染料など及びそれらの組合せを含む。従来の担体が有効成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物におけるその使用が想定される。
【００４７】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き起こし、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患の進行を遅くし若しくは遅らせ、又は疾患を予防する（例えば、ＮＰＳＬＥに関連する症状を改善する；ＮＰＳＬＥの病態を軽減する、ＮＰＳＬＥの進行を遅くし若しくは遅らせる）本発明の化合物の量を指す。
【００４８】
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、動物を指す。典型的に、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態において、対象は、ヒトである。ある実施形態において、ヒト対象は、患者とも呼ばれる。
【００４９】
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
【００５０】
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするか又は停止させるか又は軽減すること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、物理的に、（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。一実施形態において、ＮＰＳＬＥを処置することは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している患者の様々な神経学的及び／又は行動的臨床症状を処置することを指す。それらの神経学的及び／又は行動的臨床症状としては、米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）の定義（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １９９９，４２（４）：５９９−６０８）によれば、１９の症状が挙げられる：無菌性髄膜炎、脳血管障害、脱髄性症候群、頭痛、運動障害、脊髄症、発作性障害、急性錯乱状態、不安障害、認知機能障害、神経障害、気分障害及び精神病性障害並びに末梢性症候群ギラン・バレー症候群、自律神経障害、単ニューロパチー、重症筋無力症、脳神経のニューロパチー、神経叢障害及び多発ニューロパチー。
【００５１】
本明細書において使用される際、「予防すること」という用語は、疾患又は障害の開始又は発生又は進行を遅らせること（すなわち、上に定義される神経学的及び／又は行動的臨床症状の開始又は発生又は進行を遅らせること）を指す。
【００５２】
本明細書において使用される際、対象が生物学的に、医学的に又はクオリティ・オブ・ライフにおいて、処置から利益を得られる場合、このような対象は、このような処置「を必要とする」。
【００５３】
本明細書において使用される際、本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書において特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【００５４】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。あらゆる例の使用、又は本明細書に示される例示的な文言（例えば「など」）は、本発明をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別に権利請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００５５】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体又は鏡像異性体に富んだ、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−形態で存在し得る。
【００５６】
したがって、本明細書において使用される際、本発明の化合物の使用は、可能な異性体、例えば回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。明確にするために、位置異性体は、上記によって包含されない。
【００５７】
異性体の得られた混合物のいずれも、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００５８】
最終生成物又は中間体の得られたラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性酸又は塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性又は塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分が、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸とともに形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物を、それらの光学対掌体に分割するのに用いられてもよい。ラセミ体生成物も、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分割され得る。
【００５９】
投与及び医薬組成物
本発明の化合物の治療的使用では、このような化合物は、単独で又は医薬組成物の一部として治療有効量で投与される。したがって、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の趣旨では、特に示されない限り、溶媒和物及び水和物が、一般に、組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は、滅菌されている。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、治療される障害若しくは疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、処置し、又は障害若しくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【００６１】
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁液として又は水溶液中で、経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む方法を用いて調製され得る。例として、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とともに、遊離形態、又は薬学的に許容できる塩の形態における本発明の化合物を用いた、混合、造粒及び／又はコーティング方法によって製造される。
【００６３】
水が、特定の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに提供する。
【００６４】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水若しくは低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を用いて調製され得る。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製及び貯蔵され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装される。好適な包装の例としては、限定はされないが、密封箔、プラスチック、単位容量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップ包装が挙げられる。
【００６５】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１つ又は複数の薬剤を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるこのような薬剤としては、限定はされないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液などが挙げられる。
【００６６】
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、経皮投与、非経口、静脈内投与、筋肉内投与、経肺投与、吸入投与、鼻腔内投与、眼内投与及び局所投与などの投与の特定の経路のために製剤化され得る。
【００６７】
経口用投与剤形
本発明の医薬組成物は、個別の剤形として経口投与され得、このような剤形としては、限定はされないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、チュアブル錠、トローチ剤、分散性粉末剤、粒剤、シロップ、風味付けされたシロップ、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、食用フォーム又はホイップ、及び水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液が挙げられる。
【００６８】
したがって、経口投与については、有効量の本発明の化合物を含む、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、硬又は軟カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、トローチ剤、カプレット、丸薬、粒剤又は分散性粉末剤を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、フォーム、ホイップ又は乳剤を含む）で構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供され得、及び／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの補助剤を含有し得る。
【００６９】
経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製され、このような組成物は、医薬品として見栄えが良く且つ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含有し得る。
【００７０】
典型的に、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料
のうちの１つ以上と一緒に、活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
【００７１】
錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシでんぷん、又はアルギン酸；結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続される作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される）として示され得る。
【００７２】
非経口用剤形
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、限定はされないが、皮下、ボーラス注入を含む静脈内、筋肉内、及び動脈内を含む様々な経路によって、非経口投与され得る。
【００７３】
特定の注射用組成物は、水性等張性溶液又は懸濁液であり、坐薬は、脂肪乳剤又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され得、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質も含有し得る。前記組成物は、従来の混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれにしたがって調製され、典型的には約０．１〜７５％、又は約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００７４】
局所用剤形
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ローション、ゲル、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液又はクリームの形態の、本発明の化合物を含有する医薬組成物の局所適用によって投与され得る。
【００７５】
例えば、皮膚及び眼への、局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又は例えば、エアゾールなどによる送達のためのスプレー用製剤が挙げられる。このような局所送達系は、例えば、皮膚癌の治療のため、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための、皮膚適用に特に適しているであろう。したがって、それらは、当該技術分野において周知の化粧品、製剤を含め、局所に使用するのに特に好適である。これは、可溶化剤、安定剤、強壮促進剤、緩衝液及び保存料を含有し得る。
【００７６】
本明細書において使用される際、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独でか、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）又は好適な噴射剤の使用を伴うか又は伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴射器又は噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で、通常、送達され得る。
【００７７】
直腸投与
特定の実施形態において、本発明の本発明の医薬組成物は、坐薬、かん腸剤、軟膏、クリーム、直腸フォーム又は直腸ゲルの形態で、直腸投与され得る。特定の実施形態において、このような坐薬は、脂肪乳剤又は懸濁液、カカオ脂又は他のグリセリドから調製される。
【００７８】
デポー投与
特定の実施形態において、本発明の本発明の医薬組成物は、デポー製剤として製剤化され得る。このような製剤は、注入（例えば、皮下に又は筋肉内に）によって、又は筋肉内注射によって投与される。特定の実施形態において、このような製剤は、ポリマー又は疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として含む。
【００７９】
一実施形態において、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、経口経路によって投与される。
【００８０】
併用治療
本明細書において提供される本発明の化合物及び医薬組成物は、単独で、又は１つ又は複数のさらなる治療剤、例えば抗ＣＤ４０抗体から選択される、例えば低分子量抗マラリア剤又はバイオ医薬品と組み合わせて投与され得る。
【００８１】
本発明の組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、治療される障害若しくは疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、処置し、又は障害若しくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【００８２】
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁液として又は水溶液中で、経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００８３】
本発明の化合物は、１つ又は複数の他の治療剤と同時に、又はその前若しくはその後に投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じか又は異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸であり、これは、治療活性があるか、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療活性を促進する。
【００８４】
本発明の化合物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤としては、限定はされないが、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤、及びステロイドホルモン、神経学的薬及び抗凝固剤が挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）としては、限定はされないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリドが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される抗リウマチ化合物としては、限定はされないが、メトトレキサートが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される抗マラリア化合物としては、限定はされないが、クロロキン及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて使用される、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の阻害剤としても知られている、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の阻害剤としては、限定はされないが、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））、ブリシビモド及びＢＲ３−Ｆｃが挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される免疫抑制剤としては、限定はされないが、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸、シクロホスファミド、アザチオプリン及びラキニモド（５−クロロ−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されるステロイドホルモンとしては、限定はされないが、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）が挙げられる。
【００９１】
ＮＰＳＬＥの特定の神経精神症状に応じて、抗鬱薬、抗てんかん薬、抗精神病薬を含むがこれらに限定されない神経薬との組合せが想定され得る。血栓が、ＮＰＳＬＥの原因の１つとして疑われるため、抗血小板薬療法又は抗凝固剤との組合せが想定され得る。
【実施例】
【００９２】
実験部分
本発明に使用するための化合物の調製：
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の合成は、それぞれ米国特許第９，１２６，９９９号明細書及びＰＣＴ出願国際公開第２０１８／０４７０８１号パンフレットに記載されている。したがって、米国特許第９，１２６，９９９号明細書及び国際公開第２０１８／０４７０８１号パンフレットは両方とも、参照により援用される。
【００９３】
従来技術及び重要性：
抗１型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）抗体が、最近、ループス患者のＰｈ２ｂ試験において有効性を示した（Ｒ．Ｆｕｒｉｅらによって発表された、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，６９，３７６−３８６，２０１７）。ＩＦＮＡＲの阻害はまた、ループスの５６４Ｉｇｉマウスモデルにおいて自己免疫表現型を減少させた。このモデルにおいて、濾胞樹状細胞（ＦＤＣ）が、主なＩＦＮα源として特定された：自己抗体及び核小体の免疫複合体が、エンドソーム受容体ＴＬＲ７によってＦＤＣからＩＦＮαを生じさせる（Ａ．Ｄａｓらによって発表された、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４６，１０６−１１９，２０１７）。５６４Ｉｇｉモデルにおける関連する試験では、抗ＩＦＮＡＲ処置は、ＣＮＳ病変（反応性ミクログリア、シナプス喪失、及び神経物質のミクログリア貪食）、及び行動的表現型に対する防護作用があった（Ｂｉａｌａｓらによって発表された、Ｎａｔｕｒｅ  ５４６，ｐｐ  ５３９，２０１７）。
【００９４】
概念：
上記に基づいて、本発明者らは、ＴＬＲ７アンタゴニスト、例えば本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物又は特に式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物、特に式（ＩＩａ）若しく（ＩＩｂ）若しく（ＩＩｃ）の化合物が、５６４Ｉｇｉマウスループスモデルにおいて、ＩＦＮα産生をブロックし、Ｂ細胞寛容を回復させ、末梢性自己免疫の進行を停止させ、したがって、ＣＮＳ病変を軽減するという科学的概念を生み出した。
【００９５】
実験及び考察：
時間差の（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）２段階の手法を用いて、５６４Ｉｇｉマウスにおける式（Ｉｂ）の化合物及び式（ＩＩｃ）の化合物の有効性を試験する。ＴＬＲ８がげっ歯類において機能しないことが文献（Ｆｏｒｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８０：３７２９−３７３８を参照）から知られている。しかしながら、米国特許第９，１２６，９９９  Ｂ２号明細書から、式（Ｉｂ）の化合物を含むそれらの基礎となる化合物が、二重ＴＬＲ７／８アンタゴニストであることが知られている。国際公開第２０１８／０４７０８１号パンフレットから、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の化合物が、二重ＴＬＲ７／８アンタゴニストであることも知られている。この理由のため、上で回避されるように、ＴＬＲ８がげっ歯類において機能しないため、本発明の化合物の結果は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体に対する化合物の有効性に依存するか又は依存しないことがある。その結果として、以下の動物実験において得られる本発明の化合物の効果は、必ずしも、ＴＬＲ８に結び付けられるとは限らない。
【００９６】
（１）ＩＦＮα依存性自己免疫を低下させる式（Ｉｂ）の化合物又は式（ＩＩｃ）の化合物の能力の試験：
５６４Ｉｇｉマウス（群当たりｎ＝５）を、２週間の期間にわたって食物を介して式（Ｉｂ）の化合物又はビヒクルで処置する。式（Ｉｂ）の化合物は、強力なＴＬＲ７アンタゴニストであり、すなわちリポソームトランスフェクション試薬と複合された一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）による刺激の後のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＦＮα分泌の抑制によって決定した際に、３５ｎＭのＩＣ５０を有する。この化合物は、同様のアッセイにおいて３６ｎＭのＩＣ５０でＴＮＦαを抑制するため、ＴＬＲ８アンタゴニスト成分も有する。式（ＩＩｃ）の化合物は、強力なＴＬＲ７アンタゴニストであり、すなわち、２０１７年９月６日に出願された国際公開第２０１８／０４０８１号パンフレットに開示されるｈｕＰＢＭＣ  ＴＬＲ７アンタゴニストＩＦＮαアッセイによって決定した際に、４ｎＭのＩＣ５０を有する。この化合物は、同様のアッセイにおいて、１６６ｎＭのＩＣ５０でＴＮＦαを抑制するため、ＴＬＲ８アンタゴニスト成分も有する。
【００９７】
マウスを定期的に出血させ、血液細胞を、ｑＰＣＲによってインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の発現についてアッセイする。ＣＤ６９発現を、薬力学的マーカーとして、生体外Ｒ８４８刺激の後に血液から測定し、血液中の化合物暴露を決定する。１５日目に、マウスを殺処分し、脾臓及びリンパ節を、フローサイトメトリー分析及び免疫組織化学のために取る。この分析は、自己抗体特異的（Ｉｄ  ｐｏｓ）Ｂ細胞、胚中心Ｂ細胞（ＧＣ）及び形質芽球の頻度並びに及びＩＦＮαの発現に焦点を合わせている。脾臓組織を、ＩＳＧ分析のために採取する。抗核小体抗体力価を、ＥＬＩＳＡによって血清から決定する。
【００９８】
実験結果：ＩＳＧ及び生体外刺激ＣＤ６９が、ビヒクル群と対照的に、式（Ｉｂ）の化合物又は式（ＩＩｃ）の化合物で処置された５６４  Ｉｇｉマウスにおいて阻害され、これにより、５６４  ＩｇｉモデルがＴＬＲ７依存性であることが確認される。
【００９９】
（２）ＮＰＳＬＥ症状を軽減する式（Ｉｂ）の化合物又は式（ＩＩｃ）の化合物の能力の試験：
５６４Ｉｇｉ及びＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウス（群当たりｎ＝１０）を、８週齢から開始して１４週齢まで６週間の期間にわたって食物を介して式（Ｉｂ）の化合物又は式（ＩＩｃ）の化合物又はビヒクルで処置する。上記の実験１と同様に、マウスを定期的に出血させ、血液細胞を、ｑＰＣＲによってインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の発現についてアッセイする。ＣＤ６９発現を、薬力学的マーカーとして、生体外Ｒ８４８刺激の後に血液から測定し、血液中の化合物暴露を決定する。１２週齢から開始して、マウスに、高架式十字迷路、新奇なＹ字型迷路、三部屋式社会的相互作用アッセイ、及びプレパルス抑制試験などの行動試験を受けさせる。実験の最後に、以下の分析を行うために血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、脾臓、及び脳組織を採取するために、マウスを殺処分した。：脾臓を、ｑＰＣＲによってＩＳＧ発現について、並びに免疫組織化学及びフローサイトメトリーによって自己抗体特異的（Ｉｄ  ｐｏｓ）Ｂ細胞、胚中心Ｂ細胞（ＧＣ）及び形質芽球について分析する。抗核小体抗体力価を、ＥＬＩＳＡによって血清から決定する。脳を、ＩＳＧについてｑＰＣＲによって分析し、ミクログリアを、免疫組織化学及びフローサイトメトリーによって試験する。さらに、ＣＤ６９発現を、薬力学的マーカーとして、生体外Ｒ８４８刺激の後に血液から測定し、血液中の化合物暴露を決定し、血清、脳及びＣＳＦ中の代謝産物レベルを決定する。
【０１００】
実験結果：ビヒクル群のマウスと対照的に、式（Ｉｂ）の化合物又は式（ＩＩｃ）の化合物で処置された５６４Ｉｇｉ又はＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウスは、ＮＰＳＬＥ症状の低下した進行を示し、すなわち、様々な行動試験における減少した異常な行動、インターフェロンシグナル伝達及び神経病理学的症状を示すＣＮＳに対する組織学的及び分子変化の減少、及びより少ない量の神経毒性の可能性がある代謝産物を示す。これらの神経病理学的所見と並行して、抗核小体抗体及び末梢血中の神経成分に対する抗体のより低い力価並びに脾臓におけるＩＳＧのより低い発現。総合して、式（Ｉｂ）の化合物又は式（ＩＩｃ）の化合物による処置の後のＮＰＳＬＥの５６４Ｉｇｉ又はＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１動物モデルにおけるより弱い神経病理学的所見は、特に、ＮＰＳＬＥにおけるＴＬＲ７の病因的役割を示し得る。
【０１０１】
３）ＮＰＳＬＥのマウスモデルにおけるＴＬＲ７／８アンタゴニストによって与えられる神経防護作用
ＮＰＳＬＥの診断は、ＣＮＳ障害を有するＳＬＥ患者のサブグループを定義する。ループスのＮＺＢＷ／Ｆ１マウスモデルは、神経病理学的症状を示し（Ｂｉａｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１７  ５４６（７６５９）：５３９−５４３；Ｋｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９０，１０２（２）”１６５−１７７）、式の化合物は、このモデル、例えば腎臓病変における全身的な読み取り（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒｅａｄｏｕｔ）に関して保護を与える（図１）。
【０１０２】
図１：ＮＺＢＷ／Ｆ１モデルにおける全身性疾患パラメータに対する式（Ｉｂ）の化合物の有効性。ＮＺＢＷ／Ｆ１マウスを、２８週齢から開始して、経口（ｐ．ｏ．）で１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉｂ）の化合物（黒丸）又はビヒクル（白丸）で１日１回（ｑ．ｄ．）処置した。ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウスのタンパク尿（Ｕｒｉｓｔｉｘ，Ｂａｙｅｒ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及び体重を、２０週齢から開始して、実験全体を通して毎週記録した。２のタンパク尿スコア（スコア０：タンパク質が検出されない、１：微量、２：＞３０ｍｇ／ｄｌ、３：＞１００ｍｇ／ｄｌ、４：＞３００ｍｇ／ｄｌ、５：＞２０００ｍｇ／ｄｌ）の時点で、動物を、ｎ＝１５の実験群に無作為に分けた。体重減少が２０％に達するか又は動物が２回連続で５のタンパク尿スコアを有したら、個々の動物を実験から外し、その最後のタンパク尿スコアを、実験の残りのために記録した。いずれかの群の動物の５０％が実験から外されたら直ぐに試験を停止した。Ａ、生存、ｐ＝０．０２、ログランク検定、Ｂ、タンパク尿、＊、ｐ＜０．０５、＊＊、ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１、対応のないｔ検定。点は平均±ＳＥＭを表す。
【０１０３】
式（ＩＩｃ）の化合物は、このモデルにおいて脳病変の特異的マーカーを減少させることが分かった。式（ＩＩｃ）の化合物は、全身的な読み取りをブロックし（図２ａ、ｂ）、ＮＭＤＡＲ自己抗体の発現を用量依存的に阻害し（図２ｃ）、このＮＭＤＡＲ自己抗体の発現は、ヒトにおけるＮＰＳＬＥに関連付けられ（Ｏｍｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００５  １２（５）：３９２−３９８；Ｒｏｂｂｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １９９８  ３１（５）：６２３−３１）、神経機能を直接乱す（Ｆａｕｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２０１０，１０７（４３）：１８５６９−７４）。さらに、式（ＩＩｃ）の化合物は、循環中のＮＦ−Ｌレベルをブロックし（図２ｄ）、ＮＦ−Ｌは、ＣＮＳに対する炎症性傷害の広く使用されている臨床バイオマーカーである（例えば、Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｄｉｓ．Ｔｒｅａｔ，２０１８  １４：２２４１−２２５４）。式（ＩＩｃ）の化合物が、抗ＮＭＤＡＲ自己抗体及びＮＦ−Ｌの血中濃度を阻害したため、式（ＩＩｃ）の化合物が、ＮＰＳＬＥにおける神経防護の役割を有することが実証された。
【０１０４】
材料及び方法
雌１２週齢ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウス（ＮＺＢＮＺＷＦ１／ＯｌａＨｓｄ）を、Ｅｎｖｉｇｏ  ＲＭＳ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｂｌａｃｋｔｈｏｒｎ，Ｂｉｃｅｓｔｅｒ，ＵＫ）から入手した。６：００ａ．ｍ．〜６：００ｐ．ｍ．の時間規制された明期で、２１±２℃及び５５±１０％の相対湿度で、マウスを飼育し（３〜５匹のマウス／個別に換気されるケージ、ＩＶＣ）、自由に給餌した。Ｅｎｖｉｇｏからの健康監視レポート（Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｒｅｐｏｒｔ）（Ｒｅｐｏｒｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：１７−９２１２；２０１７年１月４日から）において、以下の日和見感染細菌感染が報告された：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含む）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）（α−溶血連鎖球菌を含む）。１５週齢の時点で、マウスを一意に特定するために、無線周波数識別トランスポンダ（Ｔ−ＳＬ  Ｓｌｉｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ，ＤａｔａＭａｒｓ）を、イソフルラン麻酔下で、ランセットを用いてうなじに皮下注入した。全ての試験は、動物保護のためのスイスの法律を厳守して行われ、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｂａｓｅｌ  Ｓｔａｄｔ（Ａｎｉｍａｌ  Ｌｉｃｅｎｓｅ  Ｎｏ．ＢＳ−２８６８）によって承認された。
【０１０５】
体重及びタンパク尿の監視
到着から２０週齢まで、体重を毎週記録した。２０週齢から開始して、体重を週に２回記録し、タンパク尿を、実験の最後まで毎週測定した。マウスが２３週齢になったときに、薬剤処置を開始した。
【０１０６】
毎週のタンパク尿測定では、腹部をさすることによってガラス毛管中に尿を採取し、直ぐに、氷冷した９６ウェルプレートに移した。新鮮尿中のタンパク質レベルを、標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，Ａ−８８０６）を用いて、定量的タンパク質アッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ  ＃５０００００６）を用いて測定した。大部分が約０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク尿レベルに達したとき、マウスを異なる処置群に割り当てた。
【０１０７】
体重減少が１０日前と比較して２０％に達するか又は動物が２回連続で１０ｍｇ／ｍｌ以上のタンパク尿レベルを有したら（２４〜４８時間置き）、個々のマウスを実験から外した。対照群（「ビヒクル」群とも呼ばれる、薬剤を含まない食物を与える）の動物の５０％が、臨床的に関連するタンパク尿（≧５ｍｇ／ｍｌ）を発生したら直ぐに試験を停止した。
【０１０８】
化合物を充填した食物（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製
式（ＩＩｃ）の化合物を、マウスの餌に以下のように混合した：式（ＩＩｃ）の化合物を、乾燥粉末化した食物に加えた（実験の最後の２．５週間にわたってＭａｕｓ／Ｒａｔｔｅ  Ｈａｌｔｕｎｇ「ＧＬＰ」ＮＡＦＡＧ３８９０及びＮＡＦＡＧ３３０２、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ，Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。水（５０％  ｗ／ｗ）を加えて、均質な生地を得て、それを、１．５〜２．０ｃｍの長さのペレットに押し出して切断した。ペレットを、脱水機（Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ  ＥＸＣ１０ＥＬ，Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）において３７℃で２４時間脱水した。薬剤を含まない対照ペレットを、並行して調製した。
【０１０９】
餌に混合した化合物を用いた雌ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウスにおけるパイロットＰＫ／ＰＤ試験は、生体外血液ＰＤ読み取りに基づいて、完全に有効な最小用量として、食物中０．０３％を示唆した。これに基づいて、０．０１％及び０．１％の式（ＩＩｃ）の化合物、すなわち、０．１又は１ｇ／ｋｇの食物が、この試験のために選択された。
【０１１０】
マウスに、２週間置きに新鮮な食物を与え、マウス当たりの一日の食物消費を、食物摂取を日数及びケージ当たりのマウス数で除算することによって計算した。食物消費は、与えられた食物からケージに残された食物を差し引いたものとして定義された。
【０１１１】
処置群
２３週齢の時点で、マウスを、４つの処置群のうちの１つに割り当てた：
（１）食物中０．０１％の式（ＩＩｃ）の化合物（ｎ＝１４）、開始時のタンパク尿０．５ｍｇ／ｍｌ、
（２）食物中０．１％の式（ＩＩｃ）の化合物（ｎ＝１４）、開始時のタンパク尿０．５ｍｇ／ｍｌ、
（３）対照食物（ｎ＝１４）、化合物を加えない、開始時のタンパク尿０．５ｍｇ／ｍｌ（すなわち「ビヒクル」群）
全てのマウスの処置を、同じ日に開始し、実験の最後、すなわち４１週齢まで維持した。血液を、実験中の指示された時点における薬剤暴露（ＰＫ）、ＰＤ及びＡＮＡ測定のために採取した。
【０１１２】
１．血清中の自己抗体の測定
ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウスを、尾静脈（生存中）から又は心臓穿刺（終末期）によって出血させてマイクロチューブＺ−ゲル（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｅｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中に入れた。血清を、遠心分離（１００００ｇ、１０分、室温）によって単離し、−８０℃に保持した。
【０１１３】
Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｈｕｂｅｒｌａｂ，Ａｅｓｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、抗Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）サブユニット２Ａ（ＮＲ２Ａ）抗体の検出のために、希釈された１００μｇ／ｍｌのサケ精子ＤＮＡ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、１０μｇ／ｍｌの子ウシ胸腺ヒストン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＩ）、１ユニット／ウェルのリボソームＰ（Ｉｍｍｕｎｏｖｉｓｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｄａｌｅ，ＡＫ）、１ユニット／ウェルのＳｍｉｔｈ抗原（Ｉｍｍｕｎｏｖｉｓｉｏｎ）、又は２０μｇ／ｍｌのＤＷＥＹＳペプチド（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−ＡＥＥＡｃ−ＮＨｚトリフルオロアセテート、Ｂａｃｈｅｍ，Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のいずれかで、一晩４℃で、ＰＢＳ中で被覆した。プレートを、ＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）中で洗浄し、室温で１時間にわたってＰＢＳ／１％ｖ／ｖのＢＳＡ（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともにインキュベートし、ＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０中で洗浄した。ＰＢＳ／１％のＢＳＡ（１００μｌ）中１：１００又は１：３００の血清希釈物を、室温で２時間にわたって加え、プレートを、ＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０中で洗浄し、ＨＲＰ共役アイソタイプ特異的検出抗体を、室温で２時間にわたって加えた（ポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＧ１、ポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、ポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＧ３及びポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＭについては１／５０００、これらは全てＳｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）製；ポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＧについては１／１００００、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）。プレートを洗浄し、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えた。１００μｌ／ウェルの１ＮのＨＣｌを加えることによって反応を停止させ、ＯＤをλ＝４５０ｎｍで測定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）。データをＯＤ（４５０ｎｍ）／（ｘ−バックグラウンド）として表した。
【０１１４】
ＳＳ−Ａでプレコートされたプレート（Ａｌｐｈａ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ）製のＥｌｉｓａキット）を、１００μｌのキャリブレータ又は１／１００希釈された血清とともにインキュベートした。室温で１時間後、プレートを洗浄緩衝液で洗浄し、キットにおいて提供される１／１００ヤギ抗マウスＩｇ  ＨＲＰを、室温で３０分間加えた。プレートを洗浄し、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質を加えた。１００μｌ／ウェルの停止液を加えることによって反応を停止させ、ＯＤをλ＝４５０ｎｍ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５）で測定した。
【０１１５】
各化合物で処置された動物のための各自己抗体レベルをパーセントとして表すことによって、自己抗体レベルパーセントを計算し、１００％を、ビヒクル処置群における対応する自己抗体の平均レベルとして定義した。抗Ｓｍｉｔｈ、抗リボゾームＰ、及び抗ＮＭＤＡＲ（ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ）についてのパーセンテージを、複合スコアのために平均した。
【０１１６】
２．血清中のニューロフィラメント軽鎖の測定
血清中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦ−Ｌ）を、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定した。ＭｕｌｔｉＡｒｒａｙ  ９６プレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、５５０ｒｐｍで撹拌しながら、４℃で一晩、０．０５Ｍの炭酸塩−重炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．６、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中の５０μｌ／ウェルの１．２５μｇ／ｍｌの抗ＮＦ−Ｌマウスモノクローナル抗体（４７：３（ＵＤ１）、ＵｍａｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｕｍｅａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で被覆した。翌日、プレートを、撹拌（８００ｒｐｍ）しながら室温で１時間にわたって、１００μｌ／ウェルのＴＢＳ／３％のＢＳＡ（両方ともＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いてブロックした。その間に、ウシ脊髄（Ｕｍａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）から精製されたＮＦ−Ｌ標準を、３００μｇ／ｍｌのＨｅｔｅｒｏＢｌｏｃｋ（Ｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｂｏｚｅｍａｎ，ＭＴ）を含有するアッセイ希釈剤（トリス−緩衝生理食塩水ＴＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／１％のＢＳＡ）中で調製して、４０００ｐｇ／ｍｌ〜７．８１２５ｐｇ／ｍｌの範囲の連続２倍１０点標準曲線を得た。プレートを、ＴＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で洗浄し、標準ウェルのために３００μｇ／ｍｌのＨｅｔｅｒｏＢｌｏｃｋ又はサンプルウェルのための６００μｇ／ｍｌのＨｅｔｅｒｏＢｌｏｃｋを含有する２５μｌ／ウェルのアッセイ希釈剤を加えた。標準又は非希釈サンプル（２５μｌ／ウェル）をプレートに加え、撹拌（８００ｒｐｍ）しながら室温で２時間インキュベートした。プレートを、ＴＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で洗浄し、アッセイ希釈剤中の２５μｌ／ウェルの０．１８７５μｇ／ｍｌのビオチン化抗ＮＦＬマウスモノクローナル抗体（２：１（ＵＤ３）、Ｕｍａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を加えた。プレートを、撹拌（８００ｒｐｍ）しながら室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ２０で洗浄し、アッセイ希釈剤中の２５μｌ／ウェルのスルホ−ＴＡＧ標識ストレプトアビジン（０．２５μｇ／ｍｌ、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を加えた。プレートを、撹拌（８００ｒｐｍ）しながら室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で洗浄し、１５０μｌ／ウェルのＲｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を加えた。電気化学発光を、Ｍｅｓｏ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｓ６００  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて定量化した。
【０１１７】
他の列挙される実施形態
実施形態１ａ．ＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＩ）：
【化８】
2021507889.tif 000009
（式中、
Ｌが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｍＮＨＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ７）ｎＮＨＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＤ３）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３及び−（ＣＨ２）ｎＯＲ７から選択され；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯ（非置換であるか若しくは１〜２つのＲ９基で置換される）から独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｎＯＲ７、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ９が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｎが、１、２、３、４、５又は６であり；
ｍが、１、２、３、４、５又は６である）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１１８】
実施形態２ａ．前記化合物が、式（ＩＩａ）：
【化９】
2021507889.tif 000010
（式中、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＤ３であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯ（非置換であるか若しくは１〜２つのＲ９基で置換される）から独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ９が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び１〜３つの−ＯＨで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態１ａに記載の方法。
【０１１９】
実施形態３ａ．化合物が、式（ＩＩａ）
（式中、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＯから独立して選択される１〜２つの環員を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルである）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態２ａに記載の方法。
【０１２０】
実施形態４ａ．前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化１０】
2021507889.tif 000011
（式中、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態１ａ〜３ａのいずれか１つに記載の方法。
【０１２１】
実施形態５ａ．前記化合物が、式（ＩＩｃ）：
【化１１】
2021507889.tif 000012
の化合物；又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態１ａ〜４ａのいずれか１つに記載の方法。
【０１２２】
実施形態６ａ．ＮＰＳＬＥを処置及び／又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）：
【化１２】
2021507889.tif 000013
（式中、
Ｒ１が、水素、又はハロゲンで１回以上任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１２３】
実施形態７ａ．化合物が、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１が、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ２及びＲ３が両方ともメトキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が、水素又はメチルである）の化合物；又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態６ａに記載の方法。
【０１２４】
実施形態８ａ．前記化合物が、式（Ｉａ）
【化１３】
2021507889.tif 000014
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態６ａ又は７ａに記載の方法。
【０１２５】
実施形態９ａ．前記化合物が、式（Ｉｂ）
【化１４】
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の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態６ａ、７ａ又は８ａに記載の方法。
【０１２６】
実施形態１０ａ．ＮＰＳＬＥが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している患者の様々な神経学的及び／又は行動的臨床症状を指す、実施形態１ａ〜９ａのいずれか１つに記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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