(57)【要約】単離された抗ＣＤ３８抗体を皮下投与する方法が開示される。この方法は、自己免疫疾患、及び血液疾患を含めたがんに有効な治療を提供する。また、抗ＣＤ３８抗体の単位剤形も開示される。【選択図】図１２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における疾患の治療方法であって、前記方法が、前記被験者に、十分な単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与することを含み、前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域とを含み、前記疾患が、ＣＤ３８への結合が適応となるものであり、前記抗体が、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される、方法。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３８抗体の前記投与が、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＣＤ３８抗体を投与することが、貧血、溶血性貧血、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）または治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の３０％未満の発生率をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が自己免疫疾患またはがんである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、全身性軽鎖アミロイドーシス、及び移植片対宿主病からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患が、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患が多発性骨髄腫である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＶＨ鎖領域が、配列番号９のアミノ酸配列を有し、前記ＶＬ鎖領域が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列とを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が、１３５〜１，８００ミリグラム、６００〜１，８００ミリグラム、１，２００〜１，８００ミリグラム、４５〜１，２００ミリグラム、４５〜６００ミリグラム、４５〜１３５ミリグラム、１３５〜１，２００ミリグラム、１３５〜６００ミリグラム、または１，２００〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒト抗ＣＤ３８抗体が、薬学的に許容される組成物の形態で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記投薬量が１週間投薬量である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
被験者における血液癌の治療方法であって、前記方法が、前記被験者に単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与することを含み、前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域とを含み、前記抗体が、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される、前記方法。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３８抗体を投与することが、溶血性貧血を含めた貧血、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）または治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の３０％未満の発生率をもたらす、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＲＢＣの１０％未満の枯渇をもたらす、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、血小板の１０％未満の枯渇をもたらす、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記血液癌が、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記血液癌が多発性骨髄腫である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＶＨ鎖領域が、配列番号９のアミノ酸配列を有し、前記ＶＬ鎖領域が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体が、１３５〜１，８００ミリグラム、６００〜１，８００ミリグラム、１，２００〜１，８００ミリグラム、４５〜１，２００ミリグラム、４５〜６００ミリグラム、４５〜１３５ミリグラム、１３５〜１，２００ミリグラム、１３５〜６００ミリグラム、または１，２００〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヒト抗ＣＤ３８抗体が、薬学的に許容される組成物の形態で投与される、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記投薬量が１週間投薬量である、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
配列番号９を含む重鎖可変領域と、配列番号１０を含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体を含む、単位剤形であって、前記単離された抗体が、ＣＤ３８に結合し、かつヒト赤血球には結合せず、前記単位剤形が、前記抗体の４５〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化される、前記単位剤形。
【請求項２８】
前記単位剤形が、前記抗体の１３５〜１，８００ミリグラム、６００〜１，８００ミリグラム、１，２００〜１，８００ミリグラム、４５〜１，２００ミリグラム、４５〜６００ミリグラム、４５〜１３５ミリグラム、１３５〜１，２００ミリグラム、１３５〜６００ミリグラム、または１，２００〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化される、請求項２７に記載の単位剤形。
【請求項２９】
単離された抗体が、配列番号１１を含む重鎖と、配列番号１２を含む軽鎖とを含む、請求項２７または請求項２８に記載の単位剤形。
【請求項３０】
前記単位剤形が、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される血液癌の治療における前記抗体の皮下投与用に製剤化される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３１】
前記血液癌が多発性骨髄腫である、請求項３０に記載の単位剤形。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３５】
前記投薬量が１週間投薬量である、請求項２７〜３４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月２８日に出願された米国仮出願第６２／６４９，４８９号の利益を主張するものであり、同出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
単離された抗ＣＤ３８抗体を、皮下（ＳＣ）投与を介して投与するための方法及び組成物が開示される。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ３８（別名、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ）は、長いＣ末端の細胞外ドメインと、短いＮ末端の細胞質ドメインとを有する、ＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８は、ＣＤ１５７及びアメフラシＡＤＰＲシクラーゼを含む、関連する膜結合型または可溶性酵素の群の一員である。この酵素のファミリーは、ＮＡＤを環状ＡＤＰリボースまたはニコチン酸−アデニンジヌクレオチドリン酸に変換する固有の能力を有する。ＣＤ３８は、Ｃａ２＋の動員、ならびにホスホリパーゼＣγ、ＺＡＰ−７０、ｓｙｋ、及びｃ−ｃｂｌを含めた多数のシグナル伝達分子のチロシンリン酸化を介したシグナル伝達に関与する。これらの観察に基づいて、ＣＤ３８は、リンパ系細胞の正常な発達中のそれらの成熟及び活性化における重要なシグナル伝達分子である。造血細胞の中でも、リンパ球増殖、サイトカイン放出、Ｂ細胞及び骨髄系細胞の発達及び生存の制御、ならびに樹状細胞（ＤＣ）の成熟の誘導を含めた各種の機能効果がＣＤ３８媒介性シグナル伝達に帰するとされている。
【０００４】
ＣＤ３８は、未熟造血細胞において発現され、成熟造血細胞においては下方制御され、活性化リンパ球及び形質細胞において高レベルで再発現される。例えば、活性化Ｂ細胞、形質細胞、活性化ＣＤ４＋  Ｔ細胞、活性化ＣＤ８＋  Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、成熟ＤＣ、及び活性化単球においてＣＤ３８の高発現が見られる（例えば、米国特許第８，３６２，２１１号を参照されたい）。
【０００５】
ＣＤ３８に対する自己抗体の存在は、糖尿病、慢性自己免疫性甲状腺炎、及びグレーブス病を含めたいくつかの疾患に関連付けられている（Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２６：４２６−４３１、Ｍａｌｌｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：７５２、及びＡｎｔｏｎｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．２７：６９５−７０７を参照されたい）。
【０００６】
ＣＤ３８の発現増加は、自己免疫疾患及びがんを含めた様々な疾患で報告されている。かかる疾患には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）が含まれる。ＲＡの患者では、対照と比較して関節組織で形質細胞が増加している。ＳＬＥの患者では、より活動性の疾患を有する患者において末梢血で形質芽球が増加している。リツキシマブ等の現在のＣＤ２０ベースのＢ細胞枯渇療法は、ＣＤ２０＋  Ｂ細胞を効果的に枯渇させるが、形質細胞または形質芽球については、それらがＣＤ２０を発現しないため、直接かつ効果的に枯渇することはできない。この考えと一致して、高レベルの形質細胞または形質芽球を有するＲＡまたはＳＬＥの患者は、ＣＤ２０ベースの療法から実質的な臨床的有用性を得る可能性が低い。故に、形質細胞及び形質芽球ならびにＮＫ細胞及び活性化Ｔ細胞上で高発現されるＣＤ３８を標的とする治療薬が、ＲＡ及びＳＬＥ、ならびにＣＤ−３８発現を特徴とする他の疾患に対する有効な治療を提供し得る。
【０００７】
特に、ＣＤ３８の発現増加が、造血起源の様々な疾患、ならびにそれに由来する細胞株において報告されており、血液癌における負の予後マーカーとして記載されている。かかる疾患には、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病を含めたＢ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、Ｂ細胞及びＴ細胞急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、前リンパ性／骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ＮＫ細胞白血病、形質細胞白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、ならびにホジキンリンパ腫（ＨＬ）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ＣＤ３８発現は、例えば、Ｂ−ＣＬＬ（Ｄｕｒｉｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １６：３０−３５、及びＭｏｒａｂｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．２５：９２７−９３２）、及び急性骨髄性白血病（Ｋｅｙｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．２４：１５３−１５９）等の病態を有する患者に対する予後指標である。したがって、ＣＤ３８は、造血系の疾患の治療において有用な標的を提供する。
【０００８】
いくつかの抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８関連がんの治療に関して臨床試験が進行中である。しかしながら、ＣＤ３８に対する先行技術の治療用抗体は全て赤血球（ＲＢＣ）及び血小板に結合して、ＲＢＣへの非生産的な結合に陥ることに起因する、より高い必要投薬量につながる。ＣＤ３８は、ＲＢＣ上で、骨髄腫細胞上でのレベルよりもおよそ１０００倍低いレベルで発現されるが（ｄｅＷｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６（３）：１８４０−１８４８）、活動性疾患を有するＭＭ（多発性骨髄腫）患者の血中には各骨髄腫細胞につきおよそ３６，０００個のＲＢＣが存在する（Ｗｉｔｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ  ７２（１）：１０８−１１３）。そのため、ＲＢＣ上で、腫瘍細胞上におけるよりも３６倍多くのＣＤ３８分子が発現される。故に、抗ＣＤ３８抗体を用いた現在の治療は、ＲＢＣ結合を乗り越えた有効性を得るために高用量が必要とされることから、静脈内投与を必要とする。例えば、ダラツムマブ（抗ＣＤ３８  ＩｇＧ１  ｍＡｂ、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）、ＦＤＡ承認済みであり、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙから市販されている）は、最適な抗腫瘍活性を得るために、非常に高い用量（≧１６ｍｇ／ｋｇ）及び集中的なレジーム（毎週８回、隔週８回、次いで毎月）を必要とする（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１０１（６）：７２１−７２４）。
【０００９】
したがって、ＲＢＣに結合する抗ＣＤ３８抗体を用いた治療は、現在のところ、治療有効性を達成するのに高容量の抗体が必要とされる故、そのような大容量が皮下投与に好適でないことから、静脈内投与に焦点が当てられている。例えば、ダラツムマブは、標的飽和に≧１６ｍｇ／ｋｇ（例えば、７０ｋｇの患者につきおよそ１１２０ｍｇ）が必要とされるため、低容量で投与することができない。最も高い既知の皮下製剤濃度は、２００ｍｇ／ｍｌである（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、セトリズマブペゴルとも称される）。最も高い既知の皮下製剤濃度である２００ｍｇ／ｍｌを用いると、ダラツムマブの最小予測注射容量は、皮下投与には非常に大きい容量である５．６〜１１．２ｍＬとなろう。この大容量及び濃度の制限を考慮すると、ダラツムマブは、分散及び吸収を補助するためのヒアルロニダーゼと一緒にして１５ｍｌ容量で皮下投与されなければならない。
【００１０】
別の抗ＣＤ−３８抗体であるイサツキシマブ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｇｅｎｚｙｍｅから市販されており、現在、第３相臨床試験が進行中である）は、第３相試験において１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇで投与されており、これは７０ｋｇの患者につき７００〜１４００ｍｇに相当する。ここでもまた、最も高い既知の皮下製剤濃度である２００ｍｇ／ｍＬを用いると、イサツキシマブの予測注射容量は３．５〜１４ｍＬとなろう。
【００１１】
現在の臨床現場における先行技術の抗ＣＤ３８抗体ではより高い用量及び容量が必要とされることに加えて、それらがＲＢＣ及び血小板を標的とすることにより、例えば、溶血性貧血（ＲＢＣが、それらが補充され得るよりも迅速に破壊される病態）等の重篤な副作用を引き起こし得る。非盲検、単一群試験において、イサツキシマブは、３ｍｇ／ｋｇで２週間毎（Ｑ２Ｗ、ｎ＝２３）、１０ｍｇ／ｋｇでＱ２Ｗを２サイクル、続いてＱ４Ｗ（ｎ＝２５）、１０ｍｇ／ｋｇでＱ２Ｗ（ｎ＝２４）、及び２０ｍｇ／ｋｇで毎週、４回投薬（１サイクル）、続いてＱ２Ｗ（ｎ＝２５）により、総計９７人の患者に静脈内投与された。最も一般的な重度の（グレード３／４）有害事象は貧血であり、これは２４％の患者に影響を及ぼした（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ−ｃｏｖｅｒａｇｅ／ａｓｃｏ−２０１６／ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ−ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ−ｆｏｒ−ｈｅａｖｉｌｙ−ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ−ｍｙｅｌｏｍａ，ｔｈｅ  ２０１６  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ならびにＲｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３４（ｓｕｐｐｌ）：ａｂｓｔｒ  ８００５を参照されたい）。重度の貧血に加えて、血小板減少症及び好中球減少症もまた、一般的な重度の有害事象である（それぞれ２２．９％、１８．４％、及び１８．４％、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｂｌｏｏｄ  １３２（ｓｕｐｐｌ．１）：ＡＳＨ  ａｂｓｔｒａｃｔ  １５５／ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）。同様に、血球数低下（ＷＢＣ、ＲＢＣ、及び血小板）、貧血、及び血小板減少症は、ダラツムマブに対する周知の重篤な副作用である。１つのダラツムマブ試験では、全ての患者のうちの４５％が貧血を経験し（このうちの１９％はグレード３であった）、患者の４８％が血小板減少症を経験した（このうちの１０％はグレード３であり、このうちの８％はグレード４であった）（例えば、Ｄａｒｚａｌｅｘ（ダラツムマブ）処方情報Ｈｏｒｓｈａｍ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．２０１８、ならびに総説論文Ｃｏｓｔｅｌｌｏ（２０１７）Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８（１）：２８−３７を参照されたい）。さらに、治療用モノクローナル抗体の静脈内投与は、重度の輸注関連反応（ＩＲＲ）につながり得る。一般的なＩＲＲには、鼻閉、咳、アレルギー性鼻炎、咽喉刺激、呼吸困難、悪寒、悪心、低酸素症、高血圧等が含まれるが、これらに限定されない（Ｕｓｍａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｂｌｏｏｄ  １２８（１）：３７−４４）。ダラツムマブでは、患者の４８％が治療薬の最初の投薬でＩＲＲを経験し（Ｕｓｍａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｂｌｏｏｄ  １２８（１）：３７−４４）、このうちの３％が重度であった（Ｄａｒｚａｌｅｘ（ダラツムマブ）処方情報Ｈｏｒｓｈａｍ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ  ２０１８）。同様に、イサツキシマブを受けた患者の４０．４％でＩＲＲが報告されており、このうち４．６％が重度として報告されている（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｂｌｏｏｄ  １３２：（ｓｕｐｐｌ  １）ＡＳＨ  ａｂｓｔｒａｃｔ  １５５／ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）。故に、イサツキシマブまたはダラツムマブで治療されている患者は、これらの生命を脅かす副作用及び他の重篤な副作用に関して注意深く監視しなければならない。
【００１２】
ＡＢ７９は、高い親和性（Ｋｄ＝６．１×１０−１０Ｍ）でＣＤ３８に特異的に結合する、完全ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＡＢ７９は、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）を介した細胞枯渇によって、ＣＤ３８を発現している腫瘍細胞の成長を阻害する。ＡＢ７９はまた、健常な被験者及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者から単離された血中の形質細胞及び形質芽球のレベルを低減する（ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４２１２８号）。健常なカニクイザルにおいて、各細胞型に対する枯渇の効率は、ＣＤ３８発現のレベル及びＡＢ７９用量レベルと正の相関があった（ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４２１２８号）。さらに、ＡＢ７９は、関節リウマチのサルモデルにおいて抗炎症性活性及び疾患修飾活性が実証された（米国特許第ＵＳ８，３６２，２１１号）。
【００１３】
臨床現場における多くのＣＤ３８抗体がＲＢＣに結合し、したがって、皮下投与に好適ではなく、それが危険な副作用をもつことを考慮すると、当該技術分野において、自己免疫疾患及び血液学的形態のがん等のＣＤ３８への結合が適応となる疾患の治療のための、より安全で、より好都合かつより有効である皮下抗体製剤に対する必要性が残っている。
【発明の概要】
【００１４】
本明細書では、単離された抗ＣＤ３８抗体を皮下投与することを含む、例えば、自己免疫疾患及び血液癌等の、ＣＤ３８への結合が適応となる疾患の治療方法が提供される。
【００１５】
一態様では、本発明は、被験者におけるＣＤ３８への結合が適応となる疾患の治療方法を提供し、該方法は、ＣＤ３８への結合が適応となる疾患を有する被験者に、該疾患を治療するのに十分な治療上有効量の単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与するステップを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む可変重（ＶＨ）鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む可変軽（ＶＬ）鎖領域とを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される。
【００１６】
別の態様では、本発明は、被験者におけるＣＤ３８への結合が適応となる疾患の治療方法を提供し、該方法は、該ＣＤ３８への結合が適応となる疾患を有する被験者に、該疾患を治療するのに十分な治療上有効量の単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与するステップを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸置換を有するそれらの配列のバリアントを含むＶＨ鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸置換を有するそれらの配列のバリアントを含むＶＬ鎖領域とを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される。
【００１７】
別の態様では、本発明は、被験者におけるＣＤ３８への結合が適応となる疾患の治療方法を提供し、該方法は、該ＣＤ３８への結合が適応となる疾患を有する被験者に、該疾患を治療するのに十分な治療上有効量の単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与するステップを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むＶＨ鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むＶＬ鎖領域とを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される。
【００１８】
一態様では、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体は、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない。
【００１９】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体治療薬を投与することは、貧血、溶血性貧血、好中球減少症、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）または治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の発生率をもたらす。ＴＥＡＥは、原因を問わず薬物の最後の用量から最大約３０日後に観察または診断される有害事象である。ＴＥＡＥは、抗ＣＤ３８抗体とは無関係であるか、または抗ＣＤ３８抗体に具体的に関連し得る、疾患または治療に関連する任意の根本的原因を有し得る。好適には、抗ＣＤ３８抗体を投与することは、貧血、溶血性貧血、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の３０％未満の発生率をもたらし得る。
【００２０】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体治療薬を投与することは、貧血、溶血性貧血、好中球減少症、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）の６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の発生率をもたらす。ＴＲＡＥは、治療担当医師が治療に使用された薬物と有害事象との間に因果関係の可能性があると考える有害事象である。故に、ＴＲＡＥは、抗ＣＤ３８抗体に具体的に関連すると見なされる。好適には、抗ＣＤ３８抗体を投与することは、貧血、溶血性貧血、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数のＴＲＡＥの３０％未満の発生率をもたらし得る。
【００２１】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体治療薬を投与することは、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす。
【００２２】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体治療薬を投与することは、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす。
【００２３】
一態様では、疾患は、自己免疫疾患またはがんである。
【００２４】
一態様では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、全身性軽鎖アミロイドーシス、及び移植片対宿主病からなる群から選択される。
【００２５】
一態様では、血液癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される。
【００２６】
一態様では、血液癌は、多発性骨髄腫である。
【００２７】
別の態様では、自己免疫疾患は、全身性軽鎖アミロイドーシスである。
【００２８】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００２９】
好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【００３０】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号９のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを有し、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを有する。
【００３１】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。
【００３２】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００３３】
好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【００３４】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントと、配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントとを含む。
【００３５】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列とを含む。
【００３６】
一態様では、治療上有効量は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量である。好適には、治療上有効量は、４５〜１，２００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、４５〜６００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、４５〜１３５ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１３５〜１，８００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１３５〜１，２００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１３５〜６００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、６００〜１，８００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、６００〜１，２００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１，２００〜１，８００ミリグラムの投薬量であり得る。
【００３７】
一態様では、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、薬学的に許容される組成物の形態で投与される。
【００３８】
別の態様では、本発明は、被験者における血液癌の治療方法を提供し、該方法は、血液癌を有する被験者に、血液癌を治療するのに十分な治療上有効量の単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与するステップを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含むＶＨ鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含むＶＬ鎖領域とを含み、該抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される。
【００３９】
別の態様では、本発明は、被験者における血液癌の治療方法を提供し、該方法は、血液癌を有する被験者に、血液癌を治療するのに十分な治療上有効量の単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与するステップを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸置換を有するそれらの配列のバリアントを含むＶＨ鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３または最大３つのアミノ酸置換を有するそれらの配列のバリアントを含むＶＬ鎖領域とを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される。
【００４０】
別の態様では、本発明は、被験者における血液癌の治療方法を提供し、該方法は、血液癌を有する被験者に、血液癌を治療するのに十分な治療上有効量の単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与するステップを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むＶＨ鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むＶＬ鎖領域とを含み、該抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される。
【００４１】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体は、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない。
【００４２】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体を投与することは、溶血性貧血を含めた貧血、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）またはＴＥＡＥの６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、３％未満、または１％未満の発生率をもたらす。好適には、抗ＣＤ３８抗体を投与することは、貧血、溶血性貧血、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療関連有害事象またはＴＥＡＥの３０％未満の発生率をもたらし得る。
【００４３】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体を投与することは、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす。
【００４４】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体を投与することは、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす。
【００４５】
一態様では、血液癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される。
【００４６】
一態様では、血液癌は、多発性骨髄腫である。
【００４７】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００４８】
好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【００４９】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号９のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを有し、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを有する。
【００５０】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。
【００５１】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００５２】
好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【００５３】
一態様では、ＶＨ鎖領域は、配列番号１１のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを有し、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを有する。
【００５４】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列とを含む。
【００５５】
一態様では、治療上有効量は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量である。好適には、治療上有効量は、４５〜１，２００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、４５〜６００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、４５〜１３５ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１３５〜１，８００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１３５〜１，２００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１３５〜６００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、６００〜１，８００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、６００〜１，２００ミリグラムの投薬量であり得る。好適には、治療上有効量は、１，２００〜１，８００ミリグラムの投薬量であり得る。
【００５６】
一態様では、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、薬学的に許容される組成物の形態で投与される。好適には、薬学的に許容される組成物は、皮下投与に好適であり得る。
【００５７】
別の態様では、本発明は、配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有する重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む単離された抗体を含む、単位剤形を提供し、該単離された抗体は、ＣＤ３８に結合し、該単位剤形は、該抗体の４５〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化される。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖領域は、配列番号９に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００５８】
好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【００５９】
好適には、本発明は、配列番号９の重鎖可変領域のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントと、配列番号１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントとを含む単離された抗体を含む、単位剤形を提供し得、該単離された抗体は、ＣＤ３８に結合し、該単位剤形は、該抗体の４５〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化される。
【００６０】
別の態様では、本発明は、配列番号９の重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む単離された抗体を含む、単位剤形を提供し、該単離された抗体は、ＣＤ３８に結合し、かつヒト赤血球には顕著に結合せず、該単位剤形は、該抗体の４５〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化される。
【００６１】
一態様では、重鎖は、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号１１に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＶＬ鎖領域は、配列番号１２に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【００６２】
好適には、重鎖は、配列番号１１のアミノ酸配列または最大３つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み得、軽鎖は、最大３つのアミノ酸置換を有する配列番号１２のアミノ酸配列を含み得る。
【００６３】
一態様では、重鎖は、配列番号１１のアミノ酸配列を含み得、軽鎖は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み得る。
【００６４】
一態様では、該単位剤形は、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される血液癌の治療における該抗体の皮下投与用に製剤化される。
【００６５】
一態様では、血液癌は、多発性骨髄腫である。
【００６６】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体は、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない。
【００６７】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす。
【００６８】
一態様では、抗ＣＤ３８抗体は、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす。
【００６９】
一態様では、療法において使用するためのヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該抗体は、投与後に顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与され得る。好適には、該抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与され得る。
【００７０】
一態様では、療法において使用するためのヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該抗体は、投与後に顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさず、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で皮下投与される。好適には、投与後に顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさないヒト抗ＣＤ３８抗体は、本明細書で定義されるような抗ＣＤ３８抗体であり得る。
【００７１】
一態様では、投与後に顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない単離された抗体を含む、単位剤形が提供され、該単離された抗体は、ＣＤ３８に結合し、かつヒト赤血球には結合せず、該単位剤形は、該抗体の４５〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化される。
【００７２】
一態様では、療法において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化される。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与される。
【００７３】
一態様では、ＣＤ３８への結合が適応となる疾患の治療において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化される。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与される。
【００７４】
多くの態様では、本明細書に記載されるように投与される抗ＣＤ３８抗体の投薬量は、１週間投薬量である。
【００７５】
一態様では、療法において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化される。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与される。
【００７６】
好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の範囲の投薬量で投与され得る。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化され得る。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化され、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の範囲の投薬量で投与され得る。
【００７７】
一態様では、がんの治療において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供される。好適には、がんは、血液癌であり得る。
【００７８】
一態様では、血液癌の治療において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化される。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与され得る。
【００７９】
好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の範囲の投薬量で投与され得る。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化され得る。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化され、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の範囲の投薬量で投与され得る。
【００８０】
一態様では、血液癌の治療において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化され、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の範囲の投薬量で投与される。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与され得る。
【００８１】
好適には、血液癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫であり得る。好適には、血液癌は、多発性骨髄腫であり得る。
【００８２】
一態様では、自己免疫疾患の治療において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供される。
【００８３】
一態様では、自己免疫疾患の治療において使用するための、本明細書で定義されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体が提供され、該ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化される。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与され得る。
【００８４】
好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の範囲の投薬量で投与され得る。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化され得る。好適には、ヒト抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与用に製剤化され、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の範囲の投薬量で投与され得る。
【００８５】
好適には、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、全身性軽鎖アミロイドーシス、または移植片対宿主病であり得る。
【００８６】
一態様では、本明細書で定義されるような単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を含む、薬学的組成物が提供される。
【００８７】
一態様では、本発明による単位剤形を含む、薬学的組成物が提供される。
【００８８】
一態様では、療法において使用するための、本発明による薬学的組成物が提供される。
【００８９】
一態様では、ＣＤ３８への結合が適応となる疾患の治療において使用するための、本発明による薬学的組成物が提供される。
【００９０】
一態様では、自己免疫疾患の治療において使用するための、本発明による薬学的組成物が提供される。好適には、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、全身性軽鎖アミロイドーシス、または移植片対宿主病であり得る。好適には、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり得る。好適には、自己免疫疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）であり得る。好適には、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であり得る。好適には、自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）であり得る。好適には、自己免疫疾患は、移植片対宿主病であり得る。
【００９１】
別の態様では、がんの治療において使用するための、本発明による薬学的組成物が提供される。好適には、がんは、血液癌であり得る。好適には、血液癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫であり得る。好適には、血液癌は、多発性骨髄腫であり得る。好適には、血液癌は、慢性リンパ芽球性白血病であり得る。好適には、血液癌は、慢性リンパ性白血病であり得る。好適には、血液癌は、形質細胞性白血病であり得る。好適には、血液癌は、急性骨髄性白血病であり得る。好適には、血液癌は、慢性骨髄性白血病であり得る。好適には、血液癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。好適には、血液癌は、バーキットリンパ腫であり得る。
【００９２】
一態様では、疾患の治療用の医薬の製造のための、本明細書で定義されるような単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体の使用が提供される。
【００９３】
別の態様では、疾患の治療用の医薬の製造のための、本発明による単位剤形の使用が提供される。
【００９４】
好適には、疾患は、ＣＤ３８への結合が適応となるものであり得る。
【００９５】
好適には、疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、全身性軽鎖アミロイドーシス、または移植片対宿主病等の自己免疫疾患であり得る。
【００９６】
好適には、疾患は、がんであり得る。好適には、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫等の血液癌であり得る。
【００９７】
好適には、医薬は、皮下投与用に製剤化され得る。
【００９８】
好適には、医薬は、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の投薬量を提供するように製剤化され得る。
【００９９】
好適には、医薬は、皮下投与用に製剤化され、４５〜１，８００ミリグラムの抗体の投薬量であり得る。
【０１００】
これら及び他の実施形態、特徴及び潜在的な利点は、以下の説明及び図面を参照して明らかとなろう。
【０１０１】
本発明の目的及び特徴は、下記に説明される図面を参照することによってよりよく理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】ＰＤ研究においてフローサイトメトリー解析に使用した抗体の表を示す。
【図２】ＳＣ投薬群のＰＫデータを示す。抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、妥当性確認済みの定性的電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイにより検出した。発生率は経時的に増加し、それが約１０００（約ｌｏｇ（７））の特定の閾値力価に達したときにＰＫに影響を及ぼした。
【図３】ＡＢ７９のカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）（カニクイザル（ｃｙｎｏ））におけるＰＫデータ及びモデルを示す。パネルＡ及びＢは、８つのサル研究の生のＰＫデータを示す。（パネルＡ）最初の投薬後の最初の７日間。（パネルＢ）全観察期間。用量は色分けされ、ＳＣデータは省略された（図２）。パネルＣは、青色のボックスでマークされた標的介在性薬物動態（ＴＭＤＤ）を含む最終ＰＫモデル構造を図示する。ＶＣは、ＡＢ７９濃度が観察される（濃度でマークされる）中央コンパートメントの容積を表す。ＶＰは、末梢コンパートメントの容積を表す。Ｒ総計は、抗体が結合した、及び結合していない受容体ＣＤ３８のコンパートメントを表す。ＫＳＹＮ及びＫＤＥＧは、当該受容体の生成速度定数及び分解速度定数を表し、ＫＩＮＴは、内部移行速度定数（複合体消失速度定数）を表す。ＫＳＳは、ＫＳＳ＝（ＫＯＦＦ＋ＫＩＮＴ）／ＫＯＮとして定義される定常状態定数であり、式中、ＫＯＦＦは解離であり、ＫＯＮは結合速度定数である。パネルＤ〜Ｆは、ＴＭＤＤ成分を含まない線形２コンパートメントモデル予測（中央値、９５％予測区間）及び３つの最低用量の観察されたデータ（研究８）の重ね合わせを示す。パネルＤ、Ｅ、及びＦ間の時間スケールは異なることに留意されたい。
【図４】研究７における投薬後２日間のＲＢＣに対するＡＢ７９処置の効果及び投薬後初日の総リンパ球数を示す。
【図５】１３週間の毒物学研究におけるＡＤＡの効果を示す。評価は、最終的な母集団ＰＫモデル（図１、表４）を参照する。用量及び投与経路により層別化された以下の適合度（ＧＯＦ）プロットが提示される（Ｋｅｉｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＣＰＴ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：ｅ５０）：（１）条件付き重み付き残差（ＣＷＲＥＳ）対時間、（２）観察された濃度対母集団モデル予測、（３）ＣＷＲＥＳ対母集団モデル予測、及び（４）観察された濃度対個別モデル予測。
【図６Ａ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｂ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｃ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｄ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｅ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｆ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｇ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｈ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｉ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図６Ｊ】用量及び投与経路によって層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）最終的な母集団ＰＫモデルについてのＧＯＦプロットを示す。
【図７】ヒト及びサルＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞の表面上でのＣＤ３８発現の比較を示す。フローサイトメトリー測定値は標準化されており、シグナルは、同量の蛍光強度を示す可溶性蛍光分子数（ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＭＯＥＦ）で報告される。ヒト及びサルの血液リンパ球は、類似したレベルのＡＢ７９に結合する。サルＮＫ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ１５９ａ＋）、Ｂ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ２０＋）、及びＴ細胞（ＣＤ３＋）、ならびにヒトＮＫ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ１６／ＣＤ５６＋）、Ｂ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ１９＋）、及びＴ細胞（ＣＤ３＋）上でのＣＤ３８発現レベルの直接比較をフローサイトメトリーによって評価した。各細胞集団についてのＡＢ７９染色の蛍光強度中央値（ＭＦＩ）は、Ｒａｉｎｂｏｗ  Ｂｅａｄｓ（Ｓｐｈｅｒｏｔｅｃｈ、Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＩＬ）を用いて作成された標準曲線を用いてＭＯＥＦ単位に変換された。示されるデータは、各種の３つの個体からのものであり、各細胞型についてのＭＯＥＦ±ＳＤを示す。血液リンパ球間でＣＤ３８発現の差異が存在し、このうち、ＡＢ７９結合のレベル（ＭＯＥＦ）の高さは、ＮＫ細胞＞Ｂ細胞＞Ｔ細胞である。ＡＢ７９結合のパターンは、サル由来の血液細胞中で類似しているが、ＡＢ７９結合／ＣＤ３８発現のレベルはより低い。
【図８】プラセボ処置動物のＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞数データの個体間及び個体内変動を示す。
【図９】研究（上段）または性別（下段）によって層別化された投薬前のＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞数（１μＬ当たりの細胞数）を示す。
【図１０】ＡＢ７９依存性ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞枯渇を示す。提示されるグラフは、ＡＢ７９の最初の投薬による処置後の最初の７日間以内に生じた変化に焦点を当てる。それによって、毎週または隔週の投薬スケジュールでの単回投薬及び複数回投薬研究からのデータをプールすることが可能であった。グラフＡ〜Ｃは、それぞれ、ＮＫ細胞の個々の最小細胞数（すなわち、最大ＰＤ効果）、最初の投薬から７日後の個々の細胞数、ならびに用量毎の平均細胞枯渇プロファイル及びＰＫ−ＰＤモデル構造を示す。グラフＥ〜Ｆは、Ｂ細胞についての同じ情報を示し、グラフＧ〜Ｉは、Ｔ細胞についての同じ情報を示す。
【図１１】ＡＢ７９のシミュレートされたヒトＰＫ、ならびにＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞枯渇プロファイルを示す。スケーリングされたサルのＰＫ及びＰＫ−ＰＤモデルに基づいて、単回ＩＶ及びＳＣ投薬の５つのＰＫ及び細胞枯渇プロファイルをシミュレートした（０．０００３〜１ｍｇ／ｋｇ）。左側のプロットは、ＩＶ投与後のデータを示し、右側のプロットは、ＳＣ投与後のデータを示す。最初の段のプロットは、ＰＫプロファイルを表示する。０．０５μｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）が水平の破線により示される。最低用量のＰＫは、ノイズに完全に重ね合わせられ、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量でのみ、ＰＫはＬＬＯＱを上回るレベルに達した。
【図１２】健常なボランティアにおけるＡＢ７９の単回漸増用量研究（毒性研究）についての計画を示す。７４人の被験者における総計６つのＩ．Ｖ．及び４つのＳ．Ｃ．コホートを無作為化し、ＡＢ７９の単回投薬を与えた。各コホートの後、用量漸増の前に、広範な盲検化された安全性、ＰＫ及びＰＤデータが再検討された。健常なボランティアの免疫抑制の可能性を回避するために、停止基準には標的細胞の枯渇が含まれた。各被験者を投薬後９２日間追跡調査した。
【図１３Ａ】投与経路で層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）ＰＫ−ＰＤモデルについてのＧＯＦプロットを示す（ＮＫ細胞）。
【図１３Ｂ】投与経路で層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）ＰＫ−ＰＤモデルについてのＧＯＦプロットを示す（Ｂ細胞）。
【図１３Ｃ】投与経路で層別化された（ＩＶ−赤色、ＳＣ−青色）ＰＫ−ＰＤモデルについてのＧＯＦプロットを示す（Ｔ細胞）。
【図１４】ＡＢ７９が抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）によって細胞枯渇を媒介することを示す。ヒトＢ系列細胞株におけるＣＤ３８受容体数ならびにＡＤＣＣ及びＣＤＣに対する感受性の比較。増加したＣＤ３８発現を有する細胞株は、ＡＤＣＣにより感受性があった。ＣＤ３８を発現しないヒトリンパ芽球細胞株（ＭＶ−４−１１）、またはＣＤ３８に密接に関連する分子であるＣＤ１５７をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞株においては、ＡＤＣＣは何ら見られなかった（データは図示せず）。ＥＣ５０、５０％有効濃度；ｎｄ、未実施；ＳＤ、標準偏差。
【図１５】ＡＢ７９がサルリンパ球の枯渇を媒介することを示す。ＡＢ７９は、フローサイトメトリーを用いてＦｌｏｗ−Ｃｏｕｎｔ（商標）フルオロスフェア（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）で定量したとき、雌性カニクイザル（ｎ＝４／用量群）においてＡＢ７９の単回ＩＶ投薬後に血中ＮＫ細胞＞Ｂ細胞＞Ｔ細胞を用量依存的に枯渇させた。試料を処置前（−１週目）、１日目：投薬前、投薬後１５分、３０分、１時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間、９６時間、及び１６８時間、１０日目、１５日目、２２日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、及び５７日目で収集した。明確にするために２週間のデータのみが示される。各時点で平均細胞数の値を算出し、これを用いてベースラインの数に対する％を算出した。
【図１６】ヒト破傷風トキソイド（ＴＴｄ）リコール応答がＡＢ７９処置によって低減されることを示す。ＣＢ１７／ＳＣＩＤマウスを抗アシアロＧＭ１で処置してＮＫ細胞を排除し、次いで２５×１０６個のヒト末梢血リンパ球を与えた。７〜１０日後、ヒトＩｇの評価のために血清試料を収集し、Ｉｇのレベルを無作為化の基とした。マウスにＴＴｄを与えてリコール応答を誘導し、示される抗体で２回／週、１０日間処置した。最後の処置から３日後、血清を収集し、抗ＴＴｄ抗体に関して分析した。ＡＢ７９は、ＴＴｄリコール応答を用量依存的に抑制した。ＡＢ７９は、リコール応答を、リツキサン（Ｒｔｘ）（アイソタイプ（アイソ）、Ｒｔｘ、及びＡＢ７９（全て１０ｍｇ／ｋｇで）に類似した程度に低減した。
【図１７】ＡＢ７９がサイトカイン誘導を誘導しないことを示す。ＡＢ７９（可溶性）は、４人の異なる被験者から収集したＰＢＭＣ中で、２４時間のインキュベーション後にＩＬ−６レベルを増加させなかった。これと比較して、ＩｇＧ１アイソタイプ対照ＰＨＡ（陽性対照）は、全ての被験者においてサイトカインレベルを増加させ、細胞がＩＬ−６を産生する能力を有することを実証した。４８時間刺激したＰＢＭＣで、ならびにＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、及びＴＮＦαを試験したときに、類似した結果が見られた（データは図示せず）。
【図１８Ａ】図１８Ｂの乾式結合、湿式結合、及び可溶性実験のセットアップを示す（Ｓｔｅｂｂｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：３３２５−３３３１から修正した）。
【図１８Ｂ】ＡＢ７９がアゴニスト活性を有しないことを示す。ＡＢ７９は、それを溶液中でウェルに添加したときに高濃縮されており、液体を蒸発させたか（乾式結合）、これと対比して、ＡＢ７９を溶液中でウェルに結合させたか（湿式結合）、またはＰＢＭＣに直接添加した（可溶性）。ＡＢ７９は、試験されたいずれの条件下でも２４時間後にＩＬ−６またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、またはＴＮＦαを刺激しなかった。ＩＬ−８は、ＰＢＭＣによって構成的に産生されており、いずれの処置によっても変化しなかった（データは図示せず）。
【図１９】カニクイザルＣＤ４５＋リンパ球へのＡＢ７９結合の評価を示す。溶解していないカニクイザル全血におけるＡＢ７９のＣＤ４５＋リンパ球への結合。ＣＤ４５＋リンパ球にゲートをかけ、次いで、ＡＢ７９（黒色のヒストグラム）の結合またはアイソタイプ対照（赤色のヒストグラム）の結合を評価した。赤色の破線の右側の細胞の割合に図示されるように、ＡＢ７９結合がリンパ球のサブセット上で検出された。アイソタイプ対照のリンパ球への結合は、ほとんどから全く観察されない。
【図２０Ａ】平均観察Ｃｍａｘ及び投薬前トラフ（ｎｇ／ｍｌ）レベル（サイクル１及びサイクル２）を示す。Ａｂ７９のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【図２０Ｂ】平均観察Ｃｍａｘ及び投薬前トラフ（ｎｇ／ｍｌ）レベル（サイクル１及びサイクル２）を示す。Ａｂ７９の濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【図２１】皮下投与されたＡｂ７９が用量依存的様態で血中の形質芽球のレベルを低減したことを示す。
【図２２】皮下投与されたＡｂ７９が用量依存的様態で骨髄穿刺液中の形質芽球のレベルを低減したことを示す。
【図２３】皮下投与されたＡｂ７９が用量依存的様態で骨髄穿刺液中の形質細胞のレベルを低減したことを示す。
【図２４】ＡＢ７９の単回ＳＣ投与後の、健常な被験者の末梢血中のＮＫ細胞のレベルを示す。ＳＣ、皮下。
【図２５】プラセボ対照、０．１、０．３、または０．６ｍｇ  ｋｇ−１のＡＢ７９（ＳＣ）の単回注射後の、健常な被験者由来の末梢血中の形質芽球、単球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のレベルを示す。
【数１】
2021519295.tif 000003
絶対単球（細胞／μＬ）、……ＮＫ細胞（細胞／μＬ）、
【数２】
2021519295.tif 000004
総Ｔ細胞（細胞／μＬ）、−−−−Ｂ細胞（細胞／μＬ）、
【数３】
2021519295.tif 000005
形質芽球細胞（細胞／μＬ）。中央の曲線は、中央値を表す。ＮＫ、ナチュラルキラー（細胞）；ＳＣ、皮下。
【図２６】ヒトＲＢＣへのＡＢ７９及びダラツムマブの結合（個々のドナーの蛍光中央値）を示す。未標識ＡＢ７９（５００μｇ／ｍｌ）または未標識ダラツムマブ（５００μｇ／ｍｌ）の存在または不在下で、ビオチン−ストレプトアビジン−ＢＶ４２１  ＡＢ７９（０、０．１、１０、１００μｇ／ｍｌ）またはビオチン−ストレプトアビジン−ＢＶ４２１ダラツムマブ（０、０．１、１、１０、１００μｇ／ｍｌ）と共に室温で３時間、穏やかなシェーカー上でインキュベートした、４人の健常なボランティア由来の末梢血。記号解：
【数４】
2021519295.tif 000006
ＡＢ７９−ビオチン−ｓｔｒｅｐ−ＢＶ４２１、
【数５】
2021519295.tif 000007
冷ＡＢ７９及びＡＢ７９−ビオチン−ｓｔｒｅｐ−ＢＶ４２１、
【数６】
2021519295.tif 000008
ダラツムマブ−ビオチン−ｓｔｒｅｐ−ＢＶ４２１、
【数７】
2021519295.tif 000009
冷ダラツムマブ及びダラツムマブ−ビオチン−ｓｔｒｅｐ−ＢＶ４２１。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本発明は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与による、ＣＤ−３８関連疾患の治療方法に関する。
【０１０４】
活動性疾患を有する患者の血管系において、ＲＢＣ上で、骨髄腫細胞上におけるよりもおよそ約３６倍多くのＣＤ３８分子が発現される。故に、例えば、未結合の抗体が骨髄の中に通過して、骨髄腫細胞上で発現されるＣＤ３８を飽和させ得る前に、ＣＤ３８のオフターゲット発現が飽和している必要があり得る。これは、ＲＢＣ及び血小板に強く結合する、ダラツムマブ及びイサツキシマブ等の当該技術分野における他の抗ＣＤ３８抗体が、有効性を達成するために高用量の全身投与を必要とし得ることの説明となり得る。
【０１０５】
ＡＢ７９、ダラツムマブ、イサツキシマブ、及びＭＯＲ２０２は、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）によって主として腫瘍を殺傷するＩｇＧ１である。この機構は、ＮＫ細胞等のエフェクター細胞が標的細胞上の抗体に結合し、溶解性シナプスを形成して、集中的様態で細胞傷害性物質を分泌することを必要とする。血中でのこれらのエフェクター細胞の頻度は、ＲＢＣ及び血小板のそれよりも桁違いに低い。例えば、血中のＲＢＣ対ＮＫ細胞の比は、２０，０００：１である。結果として、ダラツムマブ、イサツキシマブ、及びＭＯＲ２０２のエフェクター活性は、エフェクター細胞が、ＲＢＣ及び血小板に結合した抗ＣＤ−３８抗体に主として結合するため、腫瘍から逸らされて、腫瘍との溶解性シナプスの形成を阻止し、これによりＡＤＣＣ効率が低くなる。
【０１０６】
ＲＢＣ及び血小板に結合する抗ＣＤ３８抗体による患者の治療は、生命を脅かす副作用をもたらす恐れがある。例えば、１つの研究では、ＭＯＲ２０２による再発性または難治性多発性骨髄腫の治療により、いくつかの重篤な治療関連有害事象またはＴＥＡＥが生じた（例えば、Ｒａａｂ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｂｌｏｏｄ  １２６：３０３５を参照されたい）。いずれのグレードでも最も一般的なＴＥＡＥは、貧血（１５人の患者、３４％）、疲労（１４人の患者、３２％）、輸注関連反応（ＩＲＲ）及び白血球減少症（各々１３人の患者、３０％）、リンパ球減少症及び悪心（各々１１人の患者、２５％）であった。グレード≧３のＴＥＡＥが２８人の患者（６４％）で報告され、このうち最も一般的なものには、リンパ球減少症（８人の患者、１８％）、白血球減少症（５人の患者、１１％）、及び高血圧（４人の患者、９％）が含まれた。ＩＲＲは主に最初の注入中に生じ、１人の患者（グレード３）を除いて全てグレード１〜２であった。感染症が一般的に報告されたが（２６人の患者、５９％）、症例の大多数は、治療に関連するとは見なされなかった。ＭＯＲ２０２は、ＩＶ注入を介してのみ臨床的に使用されている。
【０１０７】
ＣＤ３８を標的とする他のＭｏｒｐｈｏｓｙｓ抗体が知られている（例えば、ＷＯ２００６／１２５６４０を参照されたく、これはＭＯＲ０３０７７、ＭＯＲ０３０７９、ＭＯＲ０３０８０、及びＭＯＲ０３１００の４種のヒト抗体、ならびにＯＫＴ１０及びＩＢ４の２種のマウス抗体を開示する）。これらの先行技術の抗体は、様々な理由で、本発明により使用するための抗体（例えば、ＡＢ７９）に劣っている。ＭＯＲ０３０８０は、ヒトＣＤ３８及びカニクイザルＣＤ３８に結合するが、ヒトＣＤ３８への親和性は低い（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＫＤ＝２７．５ｎｍ）。ＯＫＴ１０は、ヒトＣＤ３８及びカニクイザルＣＤ３８に結合するが、ヒトＣＤ３８への親和性は低い／中程度である（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＫＤ＝８．２８ｎｍ）。ＭＯＲ０３０７９は、高い親和性（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＫＤ＝２．４ｎｍ）でヒトＣＤ３８に結合するが、カニクイザルＣＤ３８には結合しない。ＭＯＲ０３１００及びＭＯＲ０３０７７は、中程度のまたは低い親和性（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＫＤ＝それぞれ１０ｎｍ及び５６ｎｍ）でヒトＣＤ３８に結合する。比較すると、本発明により使用するための抗体（例えば、ＡＢ７９）は、ヒトＣＤ３８への高い親和性（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＫＤ＝５．４ｎｍ）をもってヒト及びカニクイザルＣＤ３８に結合する。その上、先行技術の抗体は、ＡＤＣＣならびにＣＤＣ活性が不十分である。
【０１０８】
より効率的なＡＤＣＣの利点は、抗ＣＤ３８治療薬を低容量注射として送達できることである。本発明により使用するための抗体（例えば、ＡＢ７９）が１００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される場合、８０ｋｇの骨髄腫患者に対して効果的な用量が、＜１．０ｍＬの単回皮下注射として投与され得る。対照的に、この患者に同等の形態（すなわち、１００ｍｇ／ｍＬ）で送達されるダラツムマブまたはイサツキシマブの有効用量は、それぞれ１２．８ｍＬまたは８〜１６ｍＬの投与を必要とするであろう。
【０１０９】
抗ＣＤ３８の方法及び単位投薬量は、本明細書において、治療上有効用量の抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供し、それによって、予想外の有益性を提供すると共に、高用量の全身抗ＣＤ３８抗体療法の投与の副作用、不都合、及び費用を防止する。
【０１１０】
本発明は、血液癌を含めたＣＤ３８への結合が適応となる疾患を治療するために、治療上有効量の単離された抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に皮下投与するための方法及び単位剤形を提供する。一部の実施形態では、皮下投与用の抗体は、配列番号９を含む重鎖可変領域（またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列）と、配列番号１０を含む軽鎖可変領域（またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列）とを含む。本明細書に提供される抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与によって投与されるときに治療上有効であることが可能である。
【０１１１】
本発明の抗ＣＤ３８抗体の別の利点は、臨床現場におけるいくつかの他の抗ＣＤ３８抗体とは異なり、本発明の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ＡＢ７９）が、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）（カニクイザル（ｃｙｎｏ））ＣＤ３８に結合することが可能であり、投薬、毒性、有効性等の前臨床評価のために有用な動物モデルを提供するということである。
【０１１２】
本発明の抗ＣＤ３８抗体の別の利点は、それらを用いて、同じエピトープにてＣＤ−３８への結合を競合する、本発明の方法及び単位投薬量において有用であり得る他の抗体についてスクリーニングし得ることである。
【０１１３】
本明細書で別途定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。それらの用語の意味及び範囲は明確なはずである。しかしながら、何らかの潜在的なあいまいさがある場合、いずれの辞書による定義または付帯的定義よりも本明細書に提供される定義が優先される。さらに、文脈上他の解釈を要する場合を除き、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。「または」という用語は、別途定めのない限り「及び／または」を含む。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」という用語の使用は、限定するものではない。「要素」及び「成分」等の用語は、別途具体的な定めのない限り、１つの単位を含む要素及び成分、ならびに１つよりも多くの副単位を含む要素及び成分の両方を包含する。
【０１１４】
一般に、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学及びタンパク質、ならびに核酸化学及びハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法、及びそれらの技法は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。本発明の方法及び技法は、一般に、別途指示されない限り、当該技術分野で周知の従来の方法に従って、また本明細書全体を通して引用され、考察される種々の一般的及びより具体的な参考資料に記載されるように行われる。酵素反応及び精製技法は、製造業者の仕様書に従って、当該技術分野で一般的に遂行されるように、または本明細書に記載されるように行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び製薬化学に関連して使用される命名法（ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｓ）、ならびにそれらの検査手順及び技法は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、及び患者の治療には標準的技法が使用される。
【０１１５】
全ての見出し及び節の表記は、明確にするため及び参照目的で使用されるにすぎず、決して限定するものとして見なされるべきではない。例えば、当業者であれば、本明細書に記載される本発明の趣旨及び範囲に従って、異なる見出し及び節からの本開示の種々の態様を適宜組み合わせることの有用性を理解しよう。
【０１１６】
本発明がより容易に理解されるように、選ばれた用語が下記に定義される。
【０１１７】
「ヒトＣＤ３８」及び「ヒトＣＤ３８抗原」という用語は、本明細書で定義されるような、配列番号１のアミノ酸配列、または、エピトープ等のその機能性画分を指す（表１）。一般に、ＣＤ３８は、短い細胞質内尾部、膜貫通ドメイン、及び細胞外ドメインをもつ。「カニクイザルＣＤ３８」及び「カニクイザルＣＤ３８抗原」という用語は、ヒトＣＤ３８のアミノ酸配列と９２％同一である、配列番号２のアミノ酸配列を指す（表１）。ＣＤ３８の同義語には、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ、環状ＡＤＰリボース−ヒドロラーゼ１、ＡＤＰリボシルシクラーゼ、ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、ＣＤ３８−ｒｓ１、Ｉ−１９、ＮＩＭ−Ｒ５抗原、２’−ホスホ−環状−ＡＤＰ−リボーストランスフェラーゼ、２’−ホスホ−ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ、２’−ホスホ−環状−ＡＤＰ−リボーストランスフェラーゼ、２’−ホスホ−ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ、Ｔ１０が含まれる。
【表１】
2021519295.tif 000010
【０１１８】
「治療上有効量」及び「治療上有効投薬量」という用語は、障害またはその１つもしくは複数の症状の重症度及び／または継続期間を低減もしくは緩和する；障害が進むことを予防する；障害の退行を引き起こす；障害に関連する１つもしくは複数の症状の再発、発症、発現、もしくは進行を予防する；または所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量でかつそのような期間にわたって、別の治療薬（例えば、予防剤または治療剤）の予防もしくは治療効果（複数可）を強化もしくは改善するのに十分である、治療薬の量を指す。治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き出す医薬の能力等の要因により様々であり得る。治療上有効量の抗体は、治療上有益な効果が、抗体または抗体部分のいかなる毒性または有害な効果にも勝るものである。腫瘍治療のための治療上有効量の抗体は、それが疾患の進行を安定させる能力によって測定されてもよい。化合物ががんを阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測となる動物モデル系で評価されてもよい。
【０１１９】
「患者」及び「被験者」という用語は、ヒト及び他の動物の両方、特に哺乳動物を含む。故に、本明細書に開示される組成物、投薬量、及び方法は、ヒトの療法及び獣医療法の両方に適用可能である。一実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
【０１２０】
「ＣＤ３８への結合が適応となる疾患」という用語は、結合パートナー（例えば、本発明の抗ＣＤ３８抗体）のＣＤ３８への結合が、疾患の１つまたは複数の症状の緩和を含めた予防効果または治癒効果を提供する疾患を意味する。かかる結合は、ＣＤ３８の他の因子もしくは結合パートナーの遮断、ＣＤ３８の中和、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、補体活性化、または疾患が予防もしくは治療される何らかの他の機構をもたらすことが可能である。ＣＤ３８の因子及び結合パートナーには、ＣＤ３８に対する自己抗体が含まれ、これは本発明の抗ＣＤ３８抗体によって遮断される。かかる結合は、細胞または細胞のサブセット、例えばＭＭ細胞による、ＣＤ３８の発現の結果として適応となる可能性があり、それによって、ＣＤ３８の結合パートナーを被験者に提供することにより、例えば溶血またはアポトーシスを介した、当該細胞の除去、例えば溶解がもたらされる。ＣＤ３８のかかる発現は、例えば、正常な細胞と比べて、または非疾患状態もしくは疾患状態のいずれかの間の他の細胞型と比べて、正常な、過剰発現された、不適切に発現されたＣＤ３８、またはＣＤ３８の活性化の結果であってもよい。
【０１２１】
「血液癌」という用語は、造血組織の悪性新生物を指し、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫を包含する。異常なＣＤ３８発現に関連する病態の非限定的な例としては、多発性骨髄腫（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３５１−３５６）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）（Ｄｕｒｉｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １６：３０−３５、Ｍｏｒａｂｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．２５：９２７−９３２、Ｍａｒｉｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎｅｏｐｌａｓｍａ  ４０（６）：３５５−３５８、及びＪｅｌｉｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１１５：８５４−８６１）、急性リンパ芽球性白血病（Ｋｅｙｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．２４：１５３−１５９、及びＭａｒｉｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎｅｏｐｌａｓｍａ  ４０（６）：３５５−３５８）、慢性骨髄性白血病（Ｍａｒｉｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎｅｏｐｌａｓｍａ  ４０（６）：３５５−３５８）、急性骨髄性白血病（Ｋｅｙｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．２４：１５３−１５９）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにこれらの白血病の全てのサブタイプ及び病期（例えば、ＣＭＬ芽球期（ＢＰ）、慢性期（ＣＰ）、または移行期（ＡＰ））、ならびに他の血液疾患が挙げられるが、これらに限定されず、これらは当業者に周知の形態学的、組織化学的、及び免疫学的技法によって定義される。
【０１２２】
「新生物」及び「新生物性病態（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」という用語は、無制御な成長、分化の欠如、脱分化、局所組織浸潤、及び転移を含めた１つまたは複数の症状をもたらす、正常な制御の喪失を特徴とする細胞の増殖に関連する病態を指す。
【０１２３】
「単離された抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。例えば、ＣＤ３８に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。しかしながら、ヒトＣＤ３８またはカニクイザルＣＤ３８のエピトープ、アイソフォーム、またはバリアントに特異的に結合する単離された抗体は、例えば、ＣＤ３８種のホモログ等の他の種に由来する、他の関連する抗原への交差反応性を有してもよい。その上、単離された抗体は、他の細胞物質及び／または化学物質を実質的に含まない場合がある。
【０１２４】
「赤血球（ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）」、「ＲＢＣ」、及び「赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）」という用語は、酸素を細胞及び組織に運搬し、二酸化炭素を呼吸器官に運搬し戻す、骨髄由来のヘモグロビン含有血液細胞を指す。ＲＢＣは、赤血球（ｒｅｄ  ｃｅｌｌ）、赤血球（ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｒｐｕｓｃｌｅ）、ヘマタイド、及び赤血球系細胞とも称される。
【０１２５】
特定の抗体、タンパク質、またはペプチドと、抗原、エピトープ、または他の化学種との相互作用を参照しての「特異的結合」、「〜に特異的に結合する」、及び「〜に特異的である」という用語は、非特異的相互作用とは測定できるほどに異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、対照分子の結合と比較した、ある分子の結合を決定することによって測定することができ、対照分子とは、一般に、結合活性を有しない類似した構造の分子である。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子との競合によって決定することができる。本発明の抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８リガンドに特異的に結合する。「特異的結合」、「〜に特異的に結合する」、及び「〜に特異的である」という用語はまた、相互作用が、化学種上の特定の構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）の存在に依存することも意味する。例えば、抗体は、タンパク質を全体として認識してそれに結合するのではなく、特定のタンパク質構造を認識してそれに結合する。抗体がエピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識済みの「Ａ」及び抗体を含有する反応において、エピトープＡ（または遊離した未標識のＡ）を含有する分子の存在は、抗体に結合した標識済みのＡの量を低減するであろう。特定の抗原またはエピトープに対する特異的結合は、例えば、抗原またはエピトープに対して少なくとも約１０−４Ｍ、少なくとも約１０−５Ｍ、少なくとも約１０−６Ｍ、少なくとも約１０−７Ｍ、少なくとも約１０−８Ｍ、少なくとも約１０−９Ｍ、少なくとも約１０−１０Ｍ、少なくとも約１０−１１Ｍ、少なくとも約１０−１２Ｍ、またはそれを超えるＫＤを有する抗体によって示され得、ここで、ＫＤは、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、対照分子に対して、当該抗原またはエピトープと比べて２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍以上大きいＫＤを有するであろう。また、特定の抗原またはエピトープに対する特異的結合は、例えば、抗原またはエピトープに対して、対照と比べて少なくとも２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍以上大きい、当該エピトープに対するＫＡまたはＫａを有する抗体によって示され得、ここで、ＫＡまたはＫａは、特定の抗体−抗原相互作用の会合速度を指す。
【０１２６】
「ある期間にわたって」という用語は、任意の期間、例えば、数分間、数時間、数日間、数ヶ月間、または数年間を指す。例えば、ある期間にわたってとは、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも３０分間、少なくとも６０分間、少なくとも７５分間、少なくとも９０分間、少なくとも１０５分間、少なくとも１２０分間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも１年間、またはそれらの間の任意の時間間隔を指すことができる。換言すれば、本組成物からの抗体は、それが投与される個体によって、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも３０分間、少なくとも６０分間、少なくとも７５分間、少なくとも９０分間、少なくとも１０５分間、少なくとも１２０分間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも１年間の期間、またはそれらの間の任意の時間間隔にわたって吸収され得る。
【０１２７】
ある成分を「実質的に」含む組成物とは、当該組成物が約８０重量％超の当該成分を含有することを意味する。好適には、当該組成物は、約９０重量％超の当該成分を含み得る。好適には、当該組成物は、約９５重量％超の当該成分を含み得る。好適には、当該組成物は、約９７重量％超の当該成分を含み得る。好適には、当該組成物は、約９８重量％超の当該成分を含み得る。好適には、当該組成物は、約９９重量％超の当該成分を含み得る。
【０１２８】
「約」という用語は、最大１０％の規模のわずかな変動のみがある、数、程度、容量、時間等が近い範囲を指す。
【０１２９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。担体には、対象化合物を１つの器官、または身体の部分から、別の器官、または身体の部分に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材料が含まれる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、静脈内投与に好適である。別の実施形態では、薬学的に許容される担体は、局所領域注射に好適である。別の実施形態では、薬学的に許容される担体は、皮下投与に好適である。別の実施形態では、薬学的に許容される担体は、皮下注射に好適である。
【０１３０】
「薬学的組成物」という用語は、被験者への投与及び疾患の治療に好適な調製物を指す。本発明の抗ＣＤ３８抗体が医薬品として哺乳動物、例えばヒトに投与される場合、それらは、「そのままで」、または抗ＣＤ３８抗体を薬学的に許容される担体及び／または他の賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物として、投与することができる。薬学的組成物は、特定の投薬量の抗ＣＤ３８抗体を特定の濃度、特定の量、または特定の容量で投与するための単位剤形の形態であり得る。抗ＣＤ３８抗体を、単独でまたは予防剤、治療剤、及び／または薬学的に許容される担体と組み合わせてのいずれかで含む、薬学的組成物が提供される。好適には、薬学的組成物は、本発明による単位剤形を、単独でまたは予防剤、治療剤、及び／または薬学的に許容される担体と組み合わせてのいずれかで含み得る。好適には、薬学的組成物は、本明細書に記載されるようなヒト抗ＣＤ３８抗体を、単独でまたは予防剤、治療剤、及び／または薬学的に許容される担体と組み合わせてのいずれかで含み得る。
【０１３１】
慣習的な抗体の構造単位は、典型的には、四量体を含む。各四量体は、典型的には、２つの同一のポリペプチド鎖対から構成され、各対が１本の「軽」鎖（典型的に約２５ｋＤａの分子量を有する）と、１本の「重」鎖（典型的に約５０〜７０ｋＤａの分子量を有する）とを有する。ヒト軽鎖は、カッパ及びラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして、抗体のアイソタイプを定義する。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない、いくつかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むが、これらに限定されないサブクラスを有する。故に、「アイソタイプ」は、それらの定常領域の化学特性及び抗原特性によって定義される、免疫グロブリンのサブクラスのうちのいずれかを指す。既知のヒト免疫グロブリンアイソタイプは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＭ１、ＩｇＭ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥである。治療用抗体はまた、アイソタイプ及び／またはサブクラスのハイブリッドを含むことができる。
【０１３２】
各可変重（ＶＨ）及び可変軽（ＶＬ）領域（約１００〜１１０アミノ酸長）は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる３つの超可変領域と、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）（約１５〜３０アミノ酸長）とから構成され、これらはアミノ末端からカルボキシ末端へと、以下の順序、すなわちＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４で配置されている。「可変」とは、ＣＤＲの配列が抗体間で大幅に異なり、それによって固有の抗原結合部位を決定するという事実を指す。
【０１３３】
超可変領域は、一般に、軽鎖可変領域におけるアミノ酸残基約２４〜３４（ＬＣＤＲ１、「Ｌ」は軽鎖を表す）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９〜９７（ＬＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変領域における約３１〜３５Ｂ（ＨＣＤＲ１、「Ｈ」は重鎖を表す）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）前後からのアミノ酸残基（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）、及び／または超可変ループを形成するそれらの残基（例えば、軽鎖可変領域における残基２６〜３２（ＬＣＤＲ１）、５０〜５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１〜９６（ＬＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変領域における２６〜３２（ＨＣＤＲ１）、５３〜５５（ＨＣＤＲ２）、及び９６〜１０１（ＨＣＤＲ３））を包含する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７）。
【０１３４】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは、一般に、可変ドメインにおける残基（およそ、軽鎖可変領域の残基１〜１０７及び重鎖可変領域の残基１〜１１３）に言及する際に使用され（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）、ＥＵ番号システムはＦｃ領域に使用される。
【０１３５】
「免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン」という用語は、特有の三次構造を有する免疫グロブリンの領域を指す。可変ドメインに加えて、各重鎖及び軽鎖は、定常ドメイン、すなわち定常重（ＣＨ）ドメイン、定常軽（ＣＬ）ドメイン、及びヒンジドメインを有する。ＩｇＧ抗体の関連において、ＩｇＧアイソタイプは各々、３つのＣＨ領域を有する。各ＨＣ及びＬＣのカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主として担う定常領域を定義する。したがって、ＩｇＧの関連における「ＣＨ」ドメインは以下の通りである：「ＣＨ１」とは、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスによる１１８〜２２０位を指す。「ＣＨ２」とは、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスによる２３７〜３４０位を指し、「ＣＨ３」とは、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスによる３４１〜４４７位を指す。
【０１３６】
重鎖の別のタイプのＩｇドメインは、ヒンジ領域である。「ヒンジ領域」という用語は、抗体の第１の定常ドメインと第２の定常ドメインとの間のアミノ酸を含む、柔軟なポリペプチドを指す。構造的に、ＩｇＧのＣＨ１ドメインは、ＥＵによる２２０位で終わり、ＩｇＧのＣＨ２ドメインは、ＥＵによる残基２３７位で始まる。故に、ＩｇＧに関して、抗体ヒンジは、本明細書では２２１位（ＩｇＧ１におけるＤ２２１）〜２３６位（ＩｇＧ１におけるＧ２３６）を含むように定義され、ここで、番号付けは、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスによる。一部の実施形態では、例えばＦｃ領域の関連において、下部ヒンジが含まれ、この「下部ヒンジ」は、一般に、２２６位または２３０位を指す。
【０１３７】
「Ｆｃ領域」という用語は、最初の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体の定常領域、及び一部の実例ではヒンジの一部を含む、ポリペプチドを指す。故に、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにこれらのドメインのＮ末端にある柔軟なヒンジを指す。ＩｇＡ及びＩｇＭの場合、ＦｃはＪ鎖を含んでもよい。ＩｇＧの場合、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣγ２及びＣγ３（Ｃγ２及びＣγ３）、ならびにＣγ１（Ｃγ１）とＣγ２（Ｃγ２）との間の下部ヒンジ領域を含む。Ｆｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧの重鎖Ｆｃ領域は通常、残基Ｃ２２６またはＰ２３０からそのカルボキシル末端を含むように定義され、ここで、番号付けは、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスによる。一部の実施形態では、下記により完全に記載されるように、例えば、１つまたは複数のＦｃγＲ受容体またはＦｃＲｎ受容体への結合を改変するために、アミノ酸修飾がＦｃ領域に対して行われる。
【０１３８】
ＣＤ３８抗体
したがって、本発明は、皮下投与方法及び単位剤形において利用される、ヒト及び霊長類ＣＤ３８タンパク質に特異的に結合する単離された抗ＣＤ３８抗体を提供する。本発明において特に有用であるのは、ヒト及び霊長類の両方のＣＤ３８タンパク質に結合する抗体であり、特に、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ、カニクイザル（Ｃｒａｂ  ｅａｔｉｎｇ  ｍａｃａｑｕｅ）、本明細書で「カニクイザル（ｃｙｎｏ）」とも称される）等の霊長類が臨床試験で使用される。
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明の抗ＣＤ３８抗体は、ヒト配列の番号付けに基づいてＫ１２１、Ｆ１３５、Ｑ１３９、Ｄ１４１、Ｍ１４２、Ｅ２３９、Ｗ２４１、Ｓ２７４、Ｃ２７５、Ｋ２７６、Ｆ２８４、Ｖ２８８、Ｋ２８９、Ｎ２９０、Ｐ２９１、Ｅ２９２、Ｄ２９３、及びＳ２９４を含めたいくつかのアミノ酸残基にてＣＤ３８と相互作用する。好適には、本発明の抗ＣＤ３８抗体は、ヒト配列の番号付けに基づいて、配列番号１のＫ１２１、Ｆ１３５、Ｑ１３９、Ｄ１４１、Ｍ１４２、Ｅ２３９、Ｗ２４１、Ｓ２７４、Ｃ２７５、Ｋ２７６、Ｆ２８４、Ｖ２８８、Ｋ２８９、Ｎ２９０、Ｐ２９１、Ｅ２９２、Ｄ２９３、及びＳ２９４を含めたいくつかのアミノ酸残基にてＣＤ３８と相互作用し得る。好適には、本発明の抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２のＫ１２１、Ｆ１３５、Ｑ１３９、Ｄ１４１、Ｍ１４２、Ｅ２３９、Ｗ２４１、Ｆ２７４、Ｃ２７５、Ｋ２７６、Ｆ２８４、Ｖ２８８、Ｋ２８９、Ｎ２９０、Ｐ２９１、Ｅ２９２、Ｄ２９３、及びＳ２９４を含めたいくつかのアミノ酸残基にてＣＤ３８と相互作用する。これらの残基は、カニクイザルにおいてはＳ２７４が実際はＦ２７４であることを除いて、ヒト及びカニクイザルの両方で同一であることに留意されたい。これらの残基は、特定の抗原結合ペプチドの足跡（ｆｏｏｔｐｒｉｎｔ）内での免疫優性エピトープ及び／または残基を表し得る。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明により使用するための抗ＣＤ３８抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、ＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む重鎖と、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む軽鎖とを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、ＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む重鎖と、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む軽鎖とを含む。一部の実施形態では、該抗体は、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＨ鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、当該配列の残りは、配列番号９に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【０１４１】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号９の可変重（ＶＨ）鎖アミノ酸配列を含む重鎖を含む。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩＳＷＮＧＧＫＴＨＹＶＤＳＶＫＧＱＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡ（配列番号９）。
【０１４２】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好適には、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、ＶＬ鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、ＶＬ配列の残りは、配列番号１０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【０１４３】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１０の可変軽（ＶＬ）鎖アミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＤＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＲＤＳＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬ（配列番号１０）。
【０１４４】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号９のＶＨ鎖アミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントを含む重鎖と、配列番号１０のＶＬ鎖アミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントを含む軽鎖とを含む。
【０１４５】
当業者には理解されようが、可変重鎖及び軽鎖は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン配列、一般にはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４に結合され得る。
【０１４６】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。好適には、重鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、重鎖の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、重鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、重鎖の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、重鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、重鎖の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、重鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、重鎖の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、重鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、重鎖の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、重鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、重鎖の残りは、配列番号１１に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【０１４７】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１１の重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列を含む。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩＳＷＮＧＧＫＴＨＹＶＤＳＶＫＧＱＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）。
【０１４８】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。好適には、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１２に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【０１４９】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１２の軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含む。
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＤＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＲＤＳＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１２）。
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１１のＨＣアミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントと、配列番号１２のＬＣアミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントとを含む。
【０１５０】
本発明は、ヒト及びカニクイザルの両方のＣＤ３８に結合し、かつ以下のアミノ酸残基、すなわち、ヒトの番号付けに基づいて、配列番号１及び配列番号２のＫ１２１、Ｆ１３５、Ｑ１３９、Ｄ１４１、Ｍ１４２、Ｅ２３９、Ｗ２４１、Ｓ２７４、Ｃ２７５、Ｋ２７６、Ｆ２８４、Ｖ２８８、Ｋ２８９、Ｎ２９０、Ｐ２９１、Ｅ２９２、Ｄ２９３、及びＳ２９４の少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％と相互作用する抗体を包含する。好適には、該抗体は、これらのアミノ酸残基の少なくとも９０％と相互作用し得る。好適には、該抗体は、これらのアミノ酸残基の少なくとも９５％と相互作用し得る。好適には、該抗体は、これらのアミノ酸残基の少なくとも９７％と相互作用し得る。好適には、該抗体は、これらのアミノ酸残基の少なくとも９８％と相互作用し得る。好適には、該抗体は、これらのアミノ酸残基の少なくとも９９％と相互作用し得る。好適には、該抗体は、以下のアミノ酸、すなわち、ヒトの番号付けに基づいて、配列番号１及び配列番号２のＫ１２１、Ｆ１３５、Ｑ１３９、Ｄ１４１、Ｍ１４２、Ｅ２３９、Ｗ２４１、Ｓ２７４、Ｃ２７５、Ｋ２７６、Ｆ２８４、Ｖ２８８、Ｋ２８９、Ｎ２９０、Ｐ２９１、Ｅ２９２、Ｄ２９３、及びＳ２９４のうちの少なくとも１４個（例えば、少なくとも１５個または少なくとも１６個）と相互作用し得る。
【０１５１】
一部の実施形態では、該抗体は、完全長である。本明細書における「完全長抗体」とは、本明細書に概説されるような１つまたは複数の修飾を含めて、可変及び定常領域を含む、抗体の天然の生物学的形態を構成する構造を意味する。
【０１５２】
代替として、該抗体は、抗体断片、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書で「抗体模倣体」と称されることがある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体融合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｕｓｉｏｎ）（「抗体コンジュゲート」と称されることがある）、及びそれぞれ各々の断片を含むが、これらに限定されない、様々な構造であり得る。具体的な抗体断片には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなるＦａｂ断片、（ｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｉｉ）単一の抗体のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｉｖ）単一の可変部分からなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）、（ｖ）単離されたＣＤＲ領域、（ｖｉ）２つの連結したＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｖｉｉ）ＶＨドメイン及びＶＬドメインがペプチドリンカーによって連結され、これにより当該２つのドメインが会合して抗原結合部位を形成することが可能となる、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、（Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６，Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３）、（ｖｉｉｉ）二重特異性一本鎖Ｆｖ（ＷＯ０３／１１１６１）、ならびに（ｉｘ）遺伝子融合によって構築される多価または多重特異性断片である、「ダイアボディ」または「トリアボディ」が含まれるが、これらに限定されない（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．３２６：４６１−４７９、ＷＯ９４／１３８０４、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８）。
【０１５３】
好適には、該抗体は、Ｆａｂ断片であり得る。好適には、該抗体は、Ｆｖ断片であり得る。好適には、該抗体は、Ｆｄ断片であり得る。好適には、抗体構造は、単離されたＣＤＲ領域であり得る。好適には、該抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片であり得る。好適には、該抗体は、ｓｃＦｖ断片であり得る。
【０１５４】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から１日、２日、４日、８日、１０日、１５日、２０日、２５日、及び／または３０日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１５５】
「顕著なレベルの細胞枯渇」という用語は、被験者にとって有害な帰結を有する細胞枯渇のレベルに関する場合がある。
【０１５６】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から１日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１５７】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から２日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１５８】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から４日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１５９】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から８日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１６０】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から１０日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１６１】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から１５日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１６２】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から２０日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１６３】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から２５日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１６４】
一部の実施形態では、該抗体は、投与から３０日後に、顕著なレベルの赤血球枯渇及び／または血小板枯渇を引き起こさない。
【０１６５】
好適には、本発明により使用するための抗体は、治療後に、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらし得る。好適には、本発明により使用するための抗体は、治療後に、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらし得る。
【０１６６】
抗体修飾
本発明は、バリアント抗ＣＤ３８抗体をさらに提供する。つまり、ＣＤＲにおけるアミノ酸修飾（親和性成熟）、Ｆｃ領域におけるアミノ酸修飾、グリコシル化バリアント、他のタイプの共有結合性修飾等を含むが、これらに限定されない、本発明の抗体に対して行うことができるいくつかの修飾が存在する。
【０１６７】
「バリアント」という用語は、親ポリペプチドのものとは異なるポリペプチドを意味する。アミノ酸バリアントは、アミノ酸の置換、挿入、及び欠失を含むことができる。一般に、バリアントは、本明細書に記載されるように、タンパク質の機能が依然として存在する限り、任意の数の修飾を含むことができる。つまり、例えば、ＡＢ７９のＣＤＲを用いて作成されたアミノ酸バリアントの場合、抗体は、ヒト及びカニクイザルの両方のＣＤ３８に依然として特異的に結合するはずである。「バリアントＦｃ領域」という用語は、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために野生型または親Ｆｃ配列のものとは異なる、Ｆｃ配列を意味する。Ｆｃバリアントは、Ｆｃポリペプチド自体、Ｆｃバリアントポリペプチドを含む組成物、またはアミノ酸配列を指す場合がある。例えば、アミノ酸バリアントがＦｃ領域を用いて作成される場合、バリアント抗体は、抗体の特定の用途または適応症に必要とされる機能を維持するはずである。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換、例えば、１〜１０、１〜５、１〜４、１〜３、及び１〜２個の置換を利用することができる。例えば、米国特許出願第１１／８４１，６５４号、同第１２／３４１，７６９号、米国特許公開第２００４０１３２１０号、同第２００５００５４８３２号、同第２００６００２４２９８号、同第２００６０１２１０３２号、同第２００６０２３５２０８号、同第２００７０１４８１７０号、ならびに米国特許第６，７３７，０５６号、同第７，６７０，６００号、及び同第６，０８６，８７５号（これらの特許の全ては、参照によりそれらの全体が明示的に援用される）に一般に概説されるように１つまたは複数の位置で、特にＦｃ受容体への結合を増加させる特定のアミノ酸置換のために、好適な修飾を行うことができる。
【０１６８】
好適には、バリアントは、親配列の機能を維持し、すなわち、バリアントは、機能性バリアントである。好適には、バリアント配列を含む抗体は、親抗体の機能を維持し、すなわち、バリアント配列を含む抗体は、ヒトＣＤ３８に結合することが可能である。好適には、バリアントでの治療は、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらし得る。好適には、バリアントでの治療は、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらし得る。
【０１６９】
バリアントは、類似性（すなわち、類似した化学特性／機能を有するアミノ酸残基）の観点から考慮することができ、好ましくは、バリアントは、配列同一性の観点から表される。
【０１７０】
配列比較は、目視により、またはより通常は、容易に入手可能な配列比較プログラムの補助により実施することができる。これらの一般公開された、及び市販のコンピュータプログラムは、２つ以上の配列間の配列同一性を算出することができる。
【０１７１】
例えば、野生型または操作型タンパク質のＦｃ領域において１〜５つの修飾、ならびにＦｖ領域において１〜５つの修飾を有することが望ましい場合がある。バリアントポリペプチド配列は、好ましくは、親配列（例えば、ＡＢ７９の可変領域、定常領域、及び／または重鎖及び軽鎖配列）に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性をもつであろう。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し得る。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有し得る。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも９２％の配列同一性を有し得る。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも９７％の配列同一性を有し得る。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも９８％の配列同一性を有し得る。好適には、バリアントは、親配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。
【０１７２】
一実施形態では、配列同一性は、配列の全体にわたって決定される。一実施形態では、配列同一性は、本明細書に列挙される配列と比較されている候補配列の全体にわたって決定される。
【０１７３】
「アミノ酸置換」という用語は、親ポリペプチド配列における特定の位置でのアミノ酸の、別のアミノ酸との置き換えを意味する。例えば、置換Ｓ１００Ａは、１００位のセリンがアラニンと置き換えられているバリアントポリペプチドを指す。好適には、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。好適には、バリアントは、１つまたは複数の、例えば、２つまたは３つの保存的アミノ酸置換を含み得る。類似した生化学特性を有するアミノ酸が、保存的置換を介して置換され得るアミノ酸として定義され得る。
【０１７４】
本明細書で具体的な個々のアミノ酸を参照することにより別途明示的に定められない限り、アミノ酸は、下記に列挙されるような保存的置換を用いて置換され得る。脂肪族極性非荷電アミノは、システイン、セリン、トレオニン、メチオニン、アスパラギン、またはグルタミン残基であり得る。脂肪族極性荷電アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、またはアルギニン残基であり得る。芳香族アミノ酸は、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン残基であり得る。保存的置換は、例えば、下記の表２に従って行われ得る。２列目の同じブロックにあるアミノ酸、好ましくは３列目の同じ行にあるアミノ酸が、互いに置換され得る。
【０１７５】
【表２】
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【０１７６】
「アミノ酸挿入」という用語は、親ポリペプチド配列における特定の位置でのアミノ酸の付加を意味する。
【０１７７】
「アミノ酸欠失」という用語は、親ポリペプチド配列における特定の位置でのアミノ酸の除去を意味する。
【０１７８】
「親抗体」及び「前駆体抗体」という用語は、その後修飾されてバリアントを作成する未修飾抗体を意味する。ある実施形態では、本明細書における親抗体は、ＡＢ７９である。ある実施形態では、本明細書における親抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＨ鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＬ鎖とを含む。ある実施形態では、本明細書における親抗体は、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列とを含む。親抗体は、ポリペプチド自体、親抗体を含む組成物、またはそれをコードするアミノ酸配列を指す場合がある。したがって、「親Ｆｃポリペプチド」という用語は、バリアントを作成するように修飾されるＦｃポリペプチドを意味する。
【０１７９】
「野生型（ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ）」、「野生型（ＷＴ）」、及び「天然」という用語は、アレル変異を含めて、自然界で見出されるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。野生型タンパク質、ポリペプチド、抗体、免疫グロブリン、ＩｇＧ等は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。
【０１８０】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体のＣＤＲのうちの１つまたは複数において１つまたは複数のアミノ酸修飾が行われる。一般に、任意の単一のＣＤＲにおいてわずか１、２、または３個のアミノ酸が置換され、一般に、一組のＣＤＲ内で４、５、６、７、８、９、または１０個以下の変更が行われる。しかしながら、任意のＣＤＲにおける置換なし、１、２、または３つの置換の任意の組み合わせが、独立してかつ任意選択で、任意の他の置換と組み合わされ得ることが理解されるべきである。
【０１８１】
一部の実例では、ＣＤＲにおけるアミノ酸修飾は、「親和性成熟」と称される。「親和性成熟」抗体とは、１つまたは複数のＣＤＲにおいて、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす改変（複数可）をもたない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす１つまたは複数の改変（複数可）を有する抗体である。一部の実例では、抗体の、その抗原に対する親和性を減少させることが望ましい場合がある。
【０１８２】
親和性成熟は、抗原に対する抗体の結合親和性を、「親」抗体と比較して、少なくとも約１０％〜５０％、１００％、１５０％、もしくはそれを超えて、または１〜５倍増加させるために行うことができる。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル濃度またはさらにはピコモル濃度の親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、既知の手順によって生産される（例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：７７９−７８３、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３、Ｓｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６）。
【０１８３】
代替として、「サイレント」である、例えば、抗原に対する抗体の親和性を顕著に改変しないアミノ酸修飾を、例えば、本発明の抗体のＣＤＲのうちの１つまたは複数において行うことができる。これらは、（本発明の抗体をコードする核酸に対して行うことができるような）発現の最適化を含めた、いくつかの理由で行うことができる。
【０１８４】
故に、バリアントＣＤＲ及び抗体が、本発明のＣＤＲ及び抗体の定義内に含まれる。つまり、本発明の抗体は、配列番号３〜８に記載のＣＤＲのうちの１つまたは複数においてアミノ酸修飾を含むことができる。追加として、下記に概説されるように、アミノ酸修飾はまた、独立してかつ任意選択で、フレームワーク及び定常領域を含めた、ＣＤＲの外側の任意の領域においても行うことができる。
【０１８５】
一部の実施形態では、ヒトＣＤ３８（配列番号１）及びカニクイザルＣＤ３８（配列番号２）に特異的であるＡＢ７９のバリアント抗体が記載される。この抗体は、６つのＣＤＲから構成され、この抗体の各ＣＤＲは、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、及び／または配列番号８とは、０、１、または２つのアミノ酸置換だけ異なり得る。
【０１８６】
上記に概説される修飾に加えて、他の修飾を行うことができる。例えば、分子は、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するジスルフィド架橋を組み込むことによって安定化されてもよい（Ｒｅｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１４：１２３９−１２４５）。追加として、下記に概説されるように行うことができる、抗体の様々な共有結合性修飾が存在する。
【０１８７】
抗体の共有結合性修飾は、本発明の範囲内に含まれ、常にではないが一般には、翻訳後に行われる。例えば、抗体のいくつかのタイプの共有結合性修飾は、抗体の特定のアミノ酸残基を、選択の側鎖またはＮ末端もしくはＣ末端残基と反応可能な有機誘導体化剤と反応させることによって分子に導入される。
【０１８８】
一部の実施形態では、本発明の抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８における１つまたは複数の残基または領域に特異的に結合するが、同時に、ＢＳＴ−１（骨髄間質細胞抗原１）及び／またはＭｏ５（ＣＤ１５７とも呼ばれる）等の、ＣＤ３８に対して相同性を有する他のタンパク質とは交差反応しない。
【０１８９】
典型的には、交差反応性の欠如は、好適なアッセイ条件下で、十分な量の分子を用いてＥＬＩＳＡ及び／またはＦＡＣＳ解析によって評定したときの、分子間の約５％未満の競合阻害を意味する。
【０１９０】
ＣＤ３８活性の阻害及び副作用低減
開示される抗体は、リガンド−受容体相互作用の遮断または受容体成分相互作用の阻害において利用されてもよい。本発明の抗ＣＤ３８抗体は、「遮断性」または「中和性」であり得る。「中和抗体」という用語は、ＣＤ３８への結合により、ＣＤ３８の生物活性、例えば、それがリガンドと相互作用する能力、酵素活性、シグナル伝達能力、及び特に、それが活性化リンパ球を引き起こす能力の阻害がもたらされる、抗体を指す。ＣＤ３８の生物活性の阻害は、当該技術分野で既知のいくつかの標準的なインビトロまたはインビボアッセイのうちの１つまたは複数によって評定することができる。
【０１９１】
（例えば、ＣＤ３８抗体のＣＤ３８への結合の阻害／遮断に言及する際の）「結合を阻害する」及び「結合を遮断する」という用語は、部分的及び完全な阻害／遮断の両方を包含する。ＣＤ３８抗体のＣＤ３８への結合の阻害／遮断は、阻害または遮断なしでＣＤ３８抗体がＣＤ３８に結合するときに生じる正常なレベルまたはタイプの細胞シグナル伝達を低減または変化させ得る。阻害及び遮断はまた、抗ＣＤ３８抗体と接触しているときのＣＤ３８に対するＣＤ３８抗体の結合親和性の、抗ＣＤ３８抗体と接触していないリガンドと比較した任意の測定可能な減少、例えば、ＣＤ３８抗体のＣＤ３８への結合の、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または１００％の遮断を含むことを意図する。好適には、ＣＤ３８抗体のＣＤ３８への結合の遮断は、少なくとも約７０％であり得る。好適には、ＣＤ３８抗体のＣＤ３８への結合の遮断は、少なくとも約８０％であり得る。好適には、ＣＤ３８抗体のＣＤ３８への結合の遮断は、少なくとも約９０％であり得る。
【０１９２】
開示される抗ＣＤ３８抗体はまた、細胞成長を阻害し得る。「成長を阻害する」という用語は、抗ＣＤ３８抗体と接触しているときの細胞成長の、抗ＣＤ３８抗体と接触していない同じ細胞の成長と比較した任意の測定可能な減少、例えば、細胞培養物の成長の、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または１００％の阻害を指す。好適には、成長の阻害は、少なくとも約７０％であり得る。好適には、成長の阻害は、少なくとも約８０％であり得る。好適には、成長の阻害は、少なくとも約９０％であり得る。
【０１９３】
一部の実施形態では、開示される抗ＣＤ３８抗体は、活性化リンパ球及び形質細胞を枯渇させることが可能である。この関連における「枯渇」という用語は、被験者における活性化リンパ球及び／または形質細胞の血清中レベルの、未治療の被験者と比較した測定可能な減少を意味する。一般に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または１００％の枯渇が見られる。好適には、枯渇は、少なくとも５０％であり得る。好適には、枯渇は、少なくとも６０％であり得る。好適には、枯渇は、少なくとも７０％であり得る。好適には、枯渇は、少なくとも８０％であり得る。好適には、枯渇は、少なくとも９０％であり得る。好適には、枯渇は、１００％であり得る。下記で実施例に示されるように、本発明の抗体が示す１つの特定の利点は、投薬後のこれらの細胞の回復性である。つまり、一部の治療（例えば、例として抗ＣＤ２０抗体による）に関して知られているように、細胞枯渇は、長期間持続し、望まれない副作用を引き起こし得る。本明細書に示されるように、活性化リンパ球及び／または形質細胞に対する影響は、回復可能である。
【０１９４】
本発明の抗ＣＤ３８抗体は、先行技術の抗ＣＤ３８抗体と比較して低減された副作用を可能にする。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、ＴＥＡＥを誘導しない。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、ＭＯＲ２０２等の他の抗ＣＤ３８抗体と比較して、患者集団におけるＴＥＡＥの発生率の低減を可能にする。ＴＥＡＥは、典型的には、グレード１、２、３、４、及び５により言及され、グレード１が、最も重症度が低いＴＥＡＥであり、グレード５が、最も重症度が高いＴＥＡＥである。抗腫瘍薬の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）標準に関するＦＤＡ及び他のガイドラインに基づいて（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｖｓ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｆｔｐ１／ＣＴＣＡＥ／ＣＴＣＡＥ＿４．０３＿２０１０−０６−１４＿ＱｕｉｃｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ＿５ｘ７．ｐｄｆ、ならびにｈｔｔｐｓ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ＿ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｃｔｃ．ｈｔｍ、及びＮｉｌｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｋｏｋｅ（２００１）Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍ．Ｊ．３５：１２８９−１２９９を参照されたい）、かかるグレードは一般に以下のように決定される。グレード１は軽度である：症状がないか、または軽度の症状がある；臨床所見または診断所見のみ；処置を要しない。グレード２は中等度である：最小限、局所的、または非侵襲的処置を要する；年齢相応の手段的日常生活活動（「ＡＤＬ」）の制限。グレード３は重度または医学的に重要であるが、ただちに生命を脅かすものではない：入院または入院期間の延長を要する；活動不能／動作不能；身の回りのＡＤＬの制限。グレード４は生命を脅かす帰結である；緊急処置を要する。グレード５はＡＥに関連する死亡である。
【０１９５】
一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、ＭＯＲ２０２等の他の抗ＣＤ３８抗体と比較して、患者集団におけるＴＥＡＥのグレードの低減を可能にする。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、他の抗ＣＤ３８抗体と比較して、グレード５からグレード４へのＴＥＡＥのグレードの低減を可能にする。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、他の抗ＣＤ３８抗体と比較して、グレード４からグレード３へのＴＥＡＥのグレードの低減を可能にする。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、他の抗ＣＤ３８抗体と比較して、グレード３からグレード２へのＴＥＡＥのグレードの低減を可能にする。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、他の抗ＣＤ３８抗体と比較して、グレード２からグレード１へのＴＥＡＥのグレードの低減を可能にする。
【０１９６】
一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、貧血（溶血性貧血を含む）、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、リンパ球減少症、及び悪心からなる群から選択される、１つまたは複数のＴＥＡＥのグレードの低減を可能にする。一部の実施形態では、本発明により使用するための抗体、例えばＡＢ７９は、貧血（溶血性貧血を含む）、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、リンパ球減少症、及び悪心からなる群から選択される、１つまたは複数のＴＥＡＥの発生の低減を可能にする。
【０１９７】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＲＢＣの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、ＡＢ７９抗体は、ＲＢＣの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、ＡＢ７９抗体は、ＲＢＣの１０％未満の枯渇をもたらす。
【０１９８】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、血小板の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、ＡＢ７９抗体は、血小板の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、ＡＢ７９抗体は、血小板の１０％未満の枯渇をもたらす。
【０１９９】
一部の実施形態では、溶血性貧血を含めた貧血の存在及び／またはグレードを決定するために、診断試験が使用される。ヘモグロビンレベルの測定を含む、溶血性貧血を含めた貧血に対する診断試験。一般に、ヘモグロビンレベルは、以下のように解釈される：（ｉ）極めて軽度／貧血の不在：≧１２．０ｇ／ｄＬ、（ｉｉ）軽度：１０〜１２ｇ／ｄＬ、（ｉｉｉ）中等度：８〜１０ｇ／ｄＬ、（ｉｖ）重度：６〜８ｇ／ｄＬ、及び（ｖ）極めて重度：≦６ｇ／ｄＬ。ハプトグロビンレベルの測定を含む、溶血性貧血を含めた貧血に対する他の診断試験。一般に、ハプトグロビンレベル≦２５ｍｇ／ｄＬが、溶血性貧血を含めた貧血の存在の指標となる。他の診断試験には、直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ）（直接クームス試験とも称される）が含まれ、これは、ＲＢＣがインビボで、免疫グロブリン、補体、またはそれらの両方によりコーティングされているかどうかを決定するために使用される。
【０２００】
一部の実施形態では、血小板減少症の存在及び／またはグレードを決定するために、診断試験が使用される。一般に、血小板減少症の診断試験には、血液１マイクロリットル（μＬ）当たりの血小板の数の測定が含まれる。通常、血液１μＬ当たり１５０×１０３−４５０×１０３個の血小板が存在する。一般に、血液１μＬ当たり＜１５０×１０３個の血小板が存在するとき、血小板減少症と診断される。血液１μＬ当たり７０〜１５０×１０３個が存在する場合、軽度の血小板減少症と一般に診断される。１μＬ当たり２０〜７０×１０３個が存在する場合、中等度の血小板減少症と一般に診断される。血液１μＬ当たり＜２０×１０３個が存在する場合、重度の血小板減少症と一般に診断される。
【０２０１】
疾患の兆候
本発明の抗体、方法、及び投薬単位は、ＣＤ３８関連疾患の治療または緩和を含めた、様々な用途において利用される。
【０２０２】
ＣＤ３８は、未熟造血細胞において発現され、成熟細胞においては下方制御され、活性化リンパ球及び形質細胞において高レベルで再発現される。例えば、活性化Ｂ細胞、形質細胞、活性化ＣＤ４＋  Ｔ細胞、活性化ＣＤ８＋  Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、成熟樹状細胞（ＤＣ）、及び活性化単球においてＣＤ３８の高発現が見られる。ある特定の病態は、ＣＤ３８を発現する細胞に関連し、ある特定の病態は、細胞の表面上でのＣＤ３８の過剰発現、高密度発現、または上方制御された発現に関連する。細胞集団がＣＤ３８を発現するか否かは、診断用途に関して下記に一般に記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、所与の集団における、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によって標識されている細胞のパーセンテージのフローサイトメトリーによる決定、または免疫組織化学的アッセイによって決定することができる。例えば、細胞の約１０〜３０％でＣＤ３８発現が検出される細胞の集団が、ＣＤ３８に対して弱陽性を有すると見なされ得、細胞の約３０％超でＣＤ３８発現が検出される細胞の集団がＣＤ３８に対して確定的陽性と見なされ得るが（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３５１−３５６にある通り）、他の基準を用いて、細胞の集団がＣＤ３８を発現するかどうかを決定することができる。細胞の表面上での発現の密度は、例えば、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体を用いて蛍光標識された細胞の平均蛍光強度のフローサイトメトリー測定等の、当該技術分野で既知の方法を用いて決定することができる。
【０２０３】
本発明の治療用抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８陽性細胞に結合して、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ経路の両方を含む複数の作用機序を介してこれらの細胞の枯渇をもたらす。
【０２０４】
ある特定の病態が、ＣＤ３８を発現する細胞に関連すること、及びある特定の病態が、細胞の表面上でのＣＤ３８の過剰発現、高密度発現、または上方制御された発現に関連することは、当該技術分野で既知である。細胞集団がＣＤ３８を発現するか否かは、診断用途に関して下記に一般に記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、所与の集団における、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によって標識されている細胞のパーセンテージのフローサイトメトリーによる決定、または免疫組織化学的アッセイによって決定することができる。例えば、細胞の約１０〜３０％でＣＤ３８発現が検出される細胞の集団が、ＣＤ３８に対して弱陽性を有すると見なされ得、細胞の約３０％超でＣＤ３８発現が検出される細胞の集団がＣＤ３８に対して確定的陽性と見なされ得るが（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３５１−３５６にある通り）、他の基準を用いて、細胞の集団がＣＤ３８を発現するかどうかを決定することができる。細胞の表面上での発現の密度は、例えば、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体を用いて蛍光標識された細胞の平均蛍光強度のフローサイトメトリー測定等の、当該技術分野で既知の方法を用いて決定することができる。
【０２０５】
一態様では、本発明は、患者に薬学的有効量の開示される抗体を投与することを含む、ＣＤ３８を発現する細胞の増殖に関連する病態の治療方法を提供する。一部の実施形態では、病態はがんであり、特定の実施形態では、がんは血液癌である。一部の実施形態では、病態は、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫である。一部の実施形態では、病態は、多発性骨髄腫である。
【０２０６】
本発明の一部の実施形態では、血液癌は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性リンパ性白血病の群から選択される。本発明の一部の実施形態では、血液癌は、慢性リンパ性白血病である。本発明の一部の実施形態では、血液癌は、慢性骨髄性白血病である。本発明の一部の実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病である。本発明の一部の実施形態では、血液癌は、急性リンパ性白血病である。
【０２０７】
一部の実施形態では、病態は、多発性骨髄腫である。
【０２０８】
ＣＬＬは、西洋世界で最も一般的な成人白血病である。ＣＬＬは、リンパ節及び他のリンパ系組織に影響を及ぼす成熟した外観のリンパ球のクローン性増殖を伴い、進行性で骨髄の浸潤及び末梢血中の存在が見られる。Ｂ細胞型（Ｂ−ＣＬＬ）がほとんどの症例を占める。
【０２０９】
Ｂ細胞型の慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）
Ｂ−ＣＬＬは、長年にわたって長期に及ぶ様態で骨髄及び末梢血に蓄積するアネルギー性の単クローン性Ｂ系列細胞の進行性の増加を特徴とする、不治の疾患である。ＣＤ３８の発現は、Ｂ−ＣＬＬの独立した予後不良因子と見なされる（Ｈａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｌｏｏｄ  ９９：１０２３−９）。
【０２１０】
Ｂ−ＣＬＬは、緩慢性及び侵攻性の２つのサブタイプによって特徴付けられる。これらの臨床表現型は、免疫グロブリン重鎖可変領域（ＩｇＶＨ）遺伝子における体細胞変異の存否と相関がある。本明細書で使用されるとき、緩慢性Ｂ−ＣＬＬは、変異したＩｇＶＨ遺伝子を有する及び／または緩慢性Ｂ−ＣＬＬに関連する１つもしくは複数の臨床表現型を呈する被験者における障害を指す。本明細書で使用されるとき、侵攻性Ｂ−ＣＬＬという語句は、変異していないＩｇＶＨ遺伝子及び／または侵攻性Ｂ−ＣＬＬに関連する１つもしくは複数の臨床表現型を呈する被験者における障害を指す。
【０２１１】
現在のＢ−ＣＬＬの標準治療は緩和的であり、主に細胞分裂阻害剤のクロラムブシルまたはフルダラビンにより行われる。再発が生じた場合、フルダラビン、シクロホスファミドを、リツキシマブ（ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体）またはアレムツズマブ（ＣＤ５２に対するモノクローナル抗体）と組み合わせて用いる併用療法が開始されることが多い。１つの研究では、再発性または難治性侵攻性Ｂ細胞ＮＨＬの３５人の患者が、高用量化学療法（ＨＣＴ）を受け、続いて４０日目から開始してリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を毎週、４回にわたって投薬し、１８０日目から開始してさらに４回の投薬を反復した。リツキシマブ注入は、忍容性が良好であり、グレード３／４の輸液関連毒性が１件のみ見られた。この試験で観察された予期されない有害事象は、患者の半数超における遅発性好中球減少症であった（１９／３５人の患者、グレード３または４の好中球減少症のエピソードが４６件、Ｋｏｓｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １６：２００４−２０１５（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／２４０２６３９にてオンラインで見出され得る））。別の研究では、６人の患者が、アレムツズマブを静脈内注入により週３回、隔日で１２週にわたって受けた。用量は、患者が忍容できるまで日単位で漸増された（３、１０、次いで３０ｍｇ）。主なＴＥＡＥは、血液学的有害事象における貧血、好中球減少症（各々６／６人の患者）、及び血小板減少症（５／６人の患者）であった（Ｉｓｈｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．４７（１）：５４−６０）。故に、血液学的有害事象が減少した、Ｂ−ＣＬＬの治療に対する重大な未だ満たされない医療上の必要性が存在する。一部の実施形態では、開示される抗ＣＤ３８抗体を用いたＢ−ＣＬＬの治療方法が提供され、下記に概説されるように、これは、上記の薬物のうちのいずれかを任意選択でかつ独立して含む併用療法を用いて行われてもよい。
【０２１２】
多発性骨髄腫（ＭＭ）
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄における形質細胞の腫瘍性増殖を特徴とするＢ細胞系列の悪性障害である。健常なボランティアにおける薬理学的所見が、ＭＭのさらなる調査を支持した（Ｆｅｄｙｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｂｌｏｏｄ  １３２：３２４９（参照によりその全体が本明細書に援用される））。骨髄腫細胞の増殖は、骨の溶解性病変（穴）、赤血球数の減少、異常なタンパク質の生成（腎臓、神経、及び他の臓器への付随的な損傷を伴う）、免疫系機能の低減、及び血中カルシウムレベルの上昇（高カルシウム血症）を含めた様々な影響を引き起こす。現在のところ、治療選択肢には化学療法が含まれ、可能な場合、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が伴うことが好ましい。これらの治療レジメンは、中程度の奏効率を示す。しかしながら、全生存期間のわずかな変化のみが観察され、生存期間中央値は、およそ３年間である。故に、多発性骨髄腫の治療に対する重大な未だ満たされない医療上の必要性が存在する。一部の実施形態では、開示される抗体を用いた多発性骨髄腫の治療方法が提供される。
【０２１３】
意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）及びくすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）
意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）及びくすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）は、骨髄における単クローン性形質細胞増殖及び末端臓器損傷の不在を特徴とする、無症候性の前悪性障害である。
【０２１４】
くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）は、形質細胞の無症候性の増殖性障害であり、症候性または活動性多発性骨髄腫への進行リスクが高い（Ｋｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６（２５）：２５８２−２５９０）。ＳＭＭを定義する国際的なコンセンサス基準が２００３年に採択され、患者のＭタンパク質レベルが＞３０ｇ／Ｌ及び／または骨髄中クローン性形質細胞＞１０％であることが要件である（Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（２００３）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１２１：７４９−７５７）。患者は、臓器障害または骨の病変もしくは症状等の関連する組織障害を有してはならない。最近の研究では、ｉ）進行している疾患を有する患者、及びｉｉ）進行していない疾患を有する患者の、ＳＭＭの２つのサブセットが特定された（Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（２００３）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１２１：７４９−７５７）。
【０２１５】
ＳＭＭは、末端臓器損傷が不在であることから、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）に類似する（Ｋｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６（２５）：２５８２−２５９０）。しかしながら、臨床的には、ＳＭＭは、２０年で活動性多発性骨髄腫またはアミロイドーシスに進行する可能性がはるかに高い（ＳＭＭでは７８％の確率対ＭＧＵＳでは２１％の確率）（Ｋｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６（２５）：２５８２−２５９０）。
【０２１６】
ＭＧＵＳを定義する国際的なコンセンサス基準では、患者のＭタンパク質レベルが＜３０ｇ／Ｌ、骨髄中形質細胞＜１０％、及び臓器障害または骨の病変もしくは症状を含めた関連する組織障害が不在であることが要件である（Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（２００３）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１２１：７４９−７５７）。
【０２１７】
全身性軽鎖アミロイドーシス
アミロイドーシスは、異なるタイプのタンパク質が細胞外不溶性原線維として凝集する、タンパク質ミスフォールディング病のファミリーを指す。これらは、複合の多系統疾患である。一般的なタイプの全身性アミロイドーシスは、全身性軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスである（Ｇｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４：２５７−８２）。多発性骨髄腫と同様に、ＡＬアミロイドーシスは、形質細胞腫瘍である。ＡＬアミロイドーシスは、過剰な単クローン性免疫グロブリン遊離軽鎖を産生する、骨髄における小さなクローン性形質細胞集団によって引き起こされる、高齢者のまれな進行性の致死的疾患である。いったん循環すると、これらの病的軽鎖は、誤って折り畳まれ、凝集し、内臓に線維性物質として沈着する。アミロイド原線維沈着物は、クローン性形質細胞によって分泌される同じ遊離軽鎖タンパク質である（Ｃｏｈｅｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｅｎｚｏ（２０１０）Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０：２８７−９４、Ｍｅｒｌｉｎｉ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌｏｔｔｉ（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３４９（６）：５８３−９６、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｂｌｏｏｄ（ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）１１６（２１）：ａｂｓｔｒ  １９０９）。このアミロイド原線維沈着の結果として、末端臓器損傷及び最終的には死が引き起こされる。クローン性形質細胞を抑制する療法は、循環する有毒な遊離軽鎖を産生する工場を除去することによってＡＬアミロイドーシス疾患を緩和し、これが次いで、臓器機能及び生存率を改善し得る。全身性ＡＬアミロイドーシスに対する規制上の承認を受けた治療はない。使用される薬剤は、多発性骨髄腫を治療するために使用されるものである。故に、ＡＬアミロイドーシスの患者の治療に対する重大な未だ満たされない医療上の必要性が存在し、形質細胞上のＣＤ３８の標的化が、意義のある治療戦略である。
【０２１８】
他のＣＤ３８関連病態
本発明の抗体、方法、及び投薬単位は、炎症に関連する疾患及び病態、ならびに免疫疾患、特に活性化リンパ球に関連する疾患等のＣＤ３８関連疾患の治療または緩和を含めた、様々な用途において利用される。本発明の抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８陽性細胞に結合して、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ経路の両方を含む複数の作用機序を介して、活性化リンパ球等のこれらの細胞の枯渇をもたらす。
【０２１９】
故に、疾患の構成要素としてＣＤ３８の発現増加またはＣＤ３８発現細胞の数の増加のいずれかを示す任意の自己免疫疾患が、本発明の抗体を用いて治療され得る。これらには、同種膵島移植片拒絶、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン症候群、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、第ＶＩＩＩ因子欠乏症、線維筋痛症−線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、橋本甲状腺炎、血友病Ａ、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ神経障害、ＩｇＭ多発神経障害、免疫媒介性血小板減少症、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬（ｌｉｃｈｅｎ  ｐｌａｎｔｕｓ）、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、１型真性糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｒｏｎｄｒｉｔｉｓ）、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｇａｍｍａｇｌｏｂｉｎｕｌｉｎｅｍｉａ）、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、実質臓器移植片拒絶、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、全身性軽鎖アミロイドーシス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、例えば、疱疹状皮膚炎脈管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｎｅｒ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２０】
一部の実施形態において特に有用であるのは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、全身性軽鎖アミロイドーシス、及び移植片対宿主病を含むが、これらに限定されない自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない、いくつかの疾患の診断及び／または治療において使用するための本抗体の使用である。一態様では、疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。一態様では、疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）である。一態様では、疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。一態様では、疾患は、潰瘍性大腸炎である。一態様では、疾患は、移植片対宿主病である。一態様では、疾患は、全身性軽鎖アミロイドーシスである。
【０２２１】
故に、例えば、高い形質細胞レベルを示すＳＬＥ患者等の高い形質細胞含量を有する患者、ならびにＣＤ２０ベースの療法に不応答性であることが示されるＲＡ患者が治療され得る。
【０２２２】
インビボ投与のための抗体組成物
本発明により使用される抗体の製剤は、所望の純度を有する抗体を、任意選択的な薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８０）Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）、凍結乾燥製剤または水性液剤の形態で保管用に調製される。
【０２２３】
本明細書における製剤はまた、治療されている特定の適応症に対する必要に応じて１つよりも多くの活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない、相補的活性を有する活性化合物を含有し得る。例えば、他の特異性を有する抗体を提供することが望ましい場合がある。代替として、または追加として、該組成物は、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害剤、及び／または小分子アンタゴニストを含み得る。かかる分子は、好適には、意図される目的に有効である量で組み合わせて存在する。
【０２２４】
皮下投与
ＡＢ７９等の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、治療上有効である十分な投薬量で投与することができ、それによって皮下投与を可能にする。皮下投与は、低侵襲の投与様式であり、最も用途が広く、したがって短期及び長期療法に使用され得る望ましい投与様式と見なされる。一部の実施形態では、皮下投与は、注射によって行うことができる。一部の実施形態では、複数回の注射または複数のデバイスが必要とされる場合、注射またはデバイスの部位を交替させることができる。
【０２２５】
したがって、皮下製剤は、特に、患者の一生涯を通して（例えば、子供の生後１年目ほどにも早期から開始して）製剤を定期的にとる必要があり得ることから、患者が自己投与するのにはるかにより容易である。さらに、皮下送達の容易性及び速さは、患者の服薬遵守の増加、及び必要に応じた薬のより迅速な利用を可能にする。故に、本明細書に提供される抗ＣＤ３８抗体の皮下製剤は、先行技術に勝る実質的な有益性を提供し、ある特定の未だ満たされない必要性を解決する。
【０２２６】
一部の実施形態では、本発明の抗体は、皮下経路を介して、既知の方法に従って被験者に投与される。一部の実施形態では、本発明の抗体は、皮下注射によって投与することができる。具体的な実施形態では、皮下製剤は、反復または連続注射のために、患者の同じ部位に皮下注射される（例えば、上腕、大腿の前面、腹部の下部、または上背部に投与される）。他の実施形態では、皮下製剤は、患者の異なる部位または交替の部位に皮下注射される。製剤の単回または複数回投与が採用され得る。
【０２２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される皮下単位剤形は、がんの治療に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される皮下単位剤形は、血液癌の治療に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される皮下単位剤形は、多発性骨髄腫の治療に使用することができる。
【０２２８】
一部の実施形態では、本発明の抗体は、先行技術の抗体と比較して増加した生物学的利用能を有する。一部の実施形態では、本発明の抗体の生物学的利用能は、ヒトＲＢＣに結合する先行技術の抗体と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％、またはそれを超えて増加する。一部の実施形態では、ヒトＲＢＣに結合する先行技術の抗体と比較して、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、もしくは３００％、またはそれを超える、本発明の抗体の生物学的利用能。好適には、生物学的利用能は、５０％増加し得る。好適には、生物学的利用能は、６０％増加し得る。好適には、生物学的利用能は、７０％増加し得る。好適には、生物学的利用能は、８０％増加し得る。好適には、生物学的利用能は、９０％増加し得る。
【０２２９】
一部の実施形態では、生物学的利用能の増加は、皮下投与を可能にする。
【０２３０】
一部の実施形態では、本発明の抗体は、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及び／またはＴ細胞の枯渇につながる。一部の実施形態では、本発明の抗体は、Ｂ細胞またはＴ細胞の枯渇と比較したＮＫ細胞の枯渇の増加を可能にする。一部の実施形態では、本発明の抗体は、Ｂ細胞と比較したＮＫ細胞の枯渇の増加、ならびにＴ細胞と比較したＮＫ細胞の枯渇の増加を可能にする。一部の実施形態では、本発明の抗体は、Ｂ細胞と比較したＮＫ細胞の枯渇の増加、ならびにＴ細胞と比較したＢ細胞の枯渇の増加を可能にする。一部の実施形態では、本発明の抗体は、Ｂ細胞と比較したＮＫ細胞の枯渇の増加、及びＴ細胞と比較したＢ細胞の枯渇の増加を可能にする。好適には、本発明の抗体は、ＣＤ３８−細胞と比較したＣＤ３８＋細胞の枯渇の増加を可能にし得る。
【０２３１】
ある特定の実施形態では、皮下投与後の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも５０％〜少なくとも８０％である。ある特定の実施形態では、皮下投与後の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも６０％〜少なくとも８０％である。ある特定の実施形態では、皮下投与後の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも５０％〜７０％である。ある特定の実施形態では、皮下投与後の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも５５％〜６５％である。ある特定の実施形態では、皮下投与後の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも５５％〜７０％である。
【０２３２】
ある特定の実施形態では、皮下投与後の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、または少なくとも８５％である。好適には、生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも５０％であり得る。好適には、生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも６０％であり得る。好適には、生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも７０％であり得る。好適には、生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも８０％であり得る。好適には、生物学的利用能は、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも９０％であり得る。
【０２３３】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して５０％〜８０％である方法を提供する。
【０２３４】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５０％である方法を提供する。
【０２３５】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５５％である方法を提供する。
【０２３６】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも６０％である方法を提供する。
【０２３７】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも６５％である方法を提供する。
【０２３８】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも７０％である方法を提供する。
【０２３９】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも７５％である方法を提供する。
【０２４０】
一部の実施形態では、本開示は、皮下投与後の本発明の抗体の生物学的利用能が、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも８０％である方法を提供する。
【０２４１】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体を含む単位剤形を提供し、該抗ＣＤ３８抗体は、ＲＢＣの１０％未満の枯渇をもたらす。
【０２４２】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体を含む単位剤形を提供し、該抗ＣＤ３８抗体は、血小板の１０％未満の枯渇をもたらす。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、単回ボーラス注射で皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、毎月皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、２週間毎に皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、毎週皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、週２回皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、毎日皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、１２時間毎に皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、８時間毎に皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、６時間毎に皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、４時間毎に皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、２時間毎に皮下投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体は、１時間毎に皮下投与される。
【０２４４】
一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約４５ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量で投与される。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約１３５ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約６００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約４５ｍｇ〜約１，２００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約１３５ｍｇ〜約１，２００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約６００ｍｇ〜約１，２００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約４５ｍｇ〜約１３５ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約４５ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、皮下単位剤形は、約１３５ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、投薬量は、体重１キログラム当たりのｍｇ数である。一部の実施形態では、投薬量は、１日投薬量である。
【０２４５】
単位剤形
一部の実施形態では、治療用抗ＣＤ３８抗体は、単位剤形の一部として製剤化される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む重鎖を含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、ＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む重鎖と、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）または最大３つのアミノ酸変化を有するそれらの配列のバリアントを含む軽鎖とを含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、ＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む重鎖と、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含む軽鎖とを含む。一部の実施形態では、該抗体は、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。好適には、重鎖は、以下のＣＤＲアミノ酸配列、すなわち、ＧＦＴＦＤＤＹＧ（配列番号３、ＨＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＩＳＷＮＧＧＫＴ（配列番号４、ＨＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨ（配列番号５、ＨＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含み得、重鎖の残りは、配列番号９に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。一部の実施形態では、該抗体は、配列番号９の可変重（ＶＨ）鎖アミノ酸配列を含む重鎖を含む。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩＳＷＮＧＧＫＴＨＹＶＤＳＶＫＧＱＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡ（配列番号９）。
【０２４６】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好適には、軽鎖は、以下のＣＤＲ配列、すなわち、ＳＳＮＩＧＤＮＹ（配列番号６、ＬＣＤＲ１  ＡＢ７９）、ＲＤＳ（配列番号７、ＬＣＤＲ２  ＡＢ７９）、及びＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳ（配列番号８、ＬＣＤＲ３  ＡＢ７９）を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１０の可変軽（ＶＬ）鎖アミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＤＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＲＤＳＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬ（配列番号１０）。
【０２４７】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号９のＶＨ鎖アミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントを含む重鎖と、配列番号１０のＶＬ鎖アミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントを含む軽鎖とを含む。
【０２４８】
当業者には理解されようが、可変重鎖及び軽鎖は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン配列、一般にはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４に結合され得る。一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。好適には、重鎖は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、重鎖の残りは、配列番号１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１１の重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列を含む。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩＳＷＮＧＧＫＴＨＹＶＤＳＶＫＧＱＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＬＦＨＤＳＳＧＦＹＦＧＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）。
【０２４９】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。好適には、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８によって定義されるようなＣＤＲ配列を含み得、軽鎖の残りは、配列番号１２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有し得る。一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１２の軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含む。
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＤＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＲＤＳＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１２）。
【０２５０】
一部の実施形態では、該抗体は、配列番号１１のＨＣアミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントと、配列番号１２のＬＣアミノ酸配列または本明細書に記載されるようなそのバリアントとを含む。
【０２５１】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体を含む製剤は、単位剤形である。一部の実施形態では、単位剤形は、約４５ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約１３５ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約６００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約１，２００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約４５ｍｇ〜約１，２００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約１３５ｍｇ〜約１，２００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約６００ｍｇ〜約１，２００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約４５ｍｇ〜約１３５ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約４５ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約１３５ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量を投与するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、投薬量は、体重１キログラム当たりのｍｇ数である。一部の実施形態では、投薬量は、１日投薬量である。
【０２５２】
一部の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ３８抗体の単位剤形は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、及び／または希釈剤をさらに含んでもよい。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、本発明による単位剤形を含む薬学的組成物として提供される。好適には、薬学的組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、及び／または希釈剤をさらに含んでもよい。
【０２５３】
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスが投与されてもよいし、いくつかの分割用量が経時的に投与されてもよいし、または用量は、治療状況の緊急事態によって示されるように比例的に低減されるか、もしくは増加されてもよい。組成物は、投与の容易性及び投薬量の均一性のために単位剤形で製剤化され得る。本明細書で使用される場合の単位剤形とは、一部の実施形態では、被験者を治療するための単位の投薬（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指すことができ、各単位が、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の活性化合物を含有する。
【０２５４】
本発明の単位剤形についての明細事項は、（ａ）活性化合物の固有の特性及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の治療のためにかかる活性化合物を調合する技術分野に本質的に存在する制限によって決定付けられ、またそれらに直接依存する。
【０２５５】
本発明で使用される抗ＣＤ３８抗体の効率的な投薬量及び投薬量レジメンは、治療対象となる疾患または病態のタイプ及び重症度に左右され、当業者により決定され得る。
【０２５６】
一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約４５〜約１，８００ｍｇの１週間投薬量で皮下投与によって投与される。好適には、１週間投薬量は、約１３５〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約６００〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約１，２００〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約４５〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約１３５〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約６００〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約４５〜約１３５ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約４５〜約６００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約１３５〜約６００ｍｇであり得る。
【０２５７】
かかる投与は、例えば、３〜５回等の１〜１４回、反復されてもよい。本発明で使用される抗ＣＤ３８抗体の治療上有効量についての例となる非限定的な範囲は、約４５〜約１，８００ｍｇである。好適には、投薬量は、約１３５〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約６００〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約１，２００〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約４５〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約１３５〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約６００〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約４５〜約１３５ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約４５〜約６００ｍｇであり得る。好適には、投薬量は、約１３５〜約６００ｍｇであり得る。
【０２５８】
非限定的な例として、本発明による治療は、２４、１８、１２、８、６、４、２、もしくは１時間毎の単回もしくは分割用量を用いて、またはそれらの任意の組み合わせで、治療の開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０日目のうちの少なくとも１日、または代替として、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０週目のうちの少なくとも１週、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、１日当たり約４５〜約１，８００ｍｇ、例えば、４５、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０、８００、８２０、８４０、８６０、８８０、９００、９２０、９４０、９６０、９８０、１０００、１０２０、１０４０、１０６０、１０８０、１１００、１１２０、１１４０、１１６０、１１８０、１２００、１２２０、１２４０、１２６０、１２８０、１３００、１３２０、１３４０、１３６０、１３８０、１４００、１４２０、１４４０、１４６０、１４８０、１５００、１５２０、１５４０、１５６０、１５８０、１６００、１６２０、１６４０、１６６０、１６８０、１７００、１７２０、１７４０、１７６０、１７８０、または１８００ｍｇの量の抗体の１日投薬量として提供されてもよい。好適には、１日投薬量は、約４５ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１３５ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１５０ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約２００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約３００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約４００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約５００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約６００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約７００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約８００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約９００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１０００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１１００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１２００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１３００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１４００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１５００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１６００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１７００ｍｇであり得る。好適には、１日投薬量は、約１８００ｍｇであり得る。
【０２５９】
一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約４５〜約１，８００ｍｇの１週間投薬量で投与される。好適には、１週間投薬量は、約１３５〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約６００〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約１，２００〜約１，８００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約４５〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約１３５〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約６００〜約１，２００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約４５〜約１３５ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約４５〜約６００ｍｇであり得る。好適には、１週間投薬量は、約１３５〜約６００ｍｇであり得る。かかる投与は、例えば、３〜５回等の１〜１４回、反復されてもよい。投与は、１〜１２時間の期間等の１〜２４時間の期間にわたる連続注入によって行われてもよい。かかるレジメンは、例えば、６ヶ月または１２ヶ月後に、必要に応じて１回または複数回反復されてもよい。投薬量は、投与してすぐの血中の本発明の化合物の量を測定することによって、例えば、生体試料を採取し、抗ＣＤ３８抗体の抗原結合領域を標的とする抗イディオタイプ抗体を用いることによって、決定または調整されてもよい。
【０２６０】
一実施形態では、治療用抗体は、１００ｍｇ／ｍｌ濃度で製剤化される。一部の実施形態では、１．７５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．２５ｍＬ、または２．５ｍＬ容量が、大腿、腹部、または腕に注射される。一部の実施形態では、１．７５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．２５ｍＬ、または２．５ｍＬ容量が、大腿または腹部に注射される。一部の実施形態では、２．２５ｍＬ容量が、大腿または腹部に注射される。一部の実施形態では、用量は、４時間、６時間、８時間、または１０時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、用量は、８時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、２、４、６、または８用量が投与される。一部の実施形態では、用量は、２時間毎に投与される。
【０２６１】
さらなる実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、週１回２〜１２週間投与される。好適には、該抗体は、週１回、例えば３〜１０週間投与され得る。好適には、該抗体は、週１回、例えば４〜８週間投与され得る。好適には、該抗体は、週１回、例えば５〜７週間投与され得る。
【０２６２】
ある実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、経時的に変化する頻度で皮下投与される。好適には、該抗体は、週１回８週間、次いで２週間に１回１６週間、次いでそれ以降、許容できない毒性が観察されるか、または他の理由に起因する被験者の治療中止まで、２８日間の治療サイクルで４週間に１回投与され得る。
【０２６３】
一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、維持療法により、例えば、週１回６ヶ月以上の期間投与される。
【０２６４】
一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗ＣＤ３８抗体の１回の注入、続いて放射性同位体にコンジュゲートされた抗ＣＤ３８抗体の注入を含むレジメンにより投与される。レジメンは、例えば、７〜９日後に反復されてもよい。
【０２６５】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体を含む単位剤形を提供し、該抗ＣＤ３８抗体は、ＲＢＣの１０％未満の枯渇をもたらす。
【０２６６】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体を含む単位剤形を提供し、該抗ＣＤ３８抗体は、血小板の１０％未満の枯渇をもたらす。
【０２６７】
一部の実施形態では、本発明により使用するための抗ＣＤ３８抗体は、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、化学療法剤と組み合わせて使用される。ＤＮＡ損傷化学療法剤の非限定的な例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン及びそれらの類似体または代謝産物、ならびにドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、及びダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）、ＤＮＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）、ブレオマイシン等のＤＮＡ挿入剤及びフリーラジカル発生剤、ならびにヌクレオシド模倣体（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０２６８】
細胞複製を妨害する化学療法剤には、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連する類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連する類似体；サリドマイド、レナリドマイド、及び関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を含めたＮＦ−κＢ阻害剤；がんにおいて過剰発現された、不適切に発現された、または活性化されたタンパク質に結合し、それによって細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ）；ならびに、阻害が細胞複製を下方制御する、がんにおいて上方制御される、過剰発現される、不適切に発現される、または活性化されることが知られるタンパク質または酵素の他の阻害剤が含まれる。
【０２６９】
一部の実施形態では、本発明の抗体は、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）での治療の前に、それと同時に、またはその後に使用することができる。
【０２７０】
治療手段
本発明の方法では、疾患または病態に関して正の治療応答を提供するために療法が使用される。「正の治療応答」という用語は、疾患もしくは病態の改善、及び／または疾患もしくは病態に関連する症状の改善を指す。例えば、正の治療応答は、以下の疾患の改善のうちの１つまたは複数を指すであろう：（１）新生物細胞の数の低減、（２）新生物細胞の死滅の増加、（３）新生物細胞の生存の阻害、（５）腫瘍成長の阻害（すなわち、ある程度の緩徐化、好ましくは停止）、（６）増加した患者の生存率、及び（７）疾患または病態に関連する１つまたは複数の症状のいくらかの緩和。
【０２７１】
任意の所与の疾患または病態における正の治療応答は、その疾患または病態に特有の標準化された応答基準によって決定することができる。腫瘍応答は、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線画像法、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、骨スキャン画像法、内視鏡検査、ならびに骨髄穿刺法（ＢＭＡ）及び循環中の腫瘍細胞の計数を含めた腫瘍生検試料採取等のスクリーニング技法を用いて、腫瘍形態（すなわち、全体的な腫瘍負荷、腫瘍サイズ等）の変化に関して評定することができる。
【０２７２】
これらの正の治療応答に加えて、療法を受けている被験者は、疾患に関連する症状の改善という有益な効果を経験する可能性がある。Ｂ細胞腫瘍の場合、被験者は、いわゆるＢ症状、例えば、寝汗、発熱、体重減少、及び／または蕁麻疹の減少を経験する可能性がある。前悪性病態の場合、抗ＣＤ３８治療用抗体による療法は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を患う被験者における、関連する悪性病態の発症、例えば、多発性骨髄腫の発症を遮断し得、及び／またはその発症前の時間を延長し得る。
【０２７３】
疾患の改善は、完全奏効として特徴付けられ得る。「完全奏効」という用語は、いずれの以前に異常であったＸ線解析、骨髄、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）、または骨髄腫の場合は異常であったモノクローナルタンパク質の正常化を伴う、臨床的に検出可能な疾患の不在を指す。
【０２７４】
かかる応答は、本発明の方法による治療後、少なくとも４〜８週間、または少なくとも６〜８週間持続し得る。代替として、疾患の改善は、部分奏効であるとして分類され得る。「部分奏効」という用語は、新たな病変の不在下での、全ての測定可能な腫瘍負荷（すなわち、被験者に存在する悪性細胞の数、または腫瘍体積の測定された大きさもしくは異常なモノクローナルタンパク質の量）の少なくとも約５０％の減少を指す場合があり、これは少なくとも４〜８週間、または少なくとも６〜８週間持続し得る。
【０２７５】
本発明による治療は、使用される医薬の「治療上有効量」を含む。
【０２７６】
「治療上有効量」及び「治療上有効投薬量」という用語は、障害またはその１つもしくは複数の症状の重症度及び／または継続期間を低減もしくは緩和する；障害が進むことを予防する；障害の退行を引き起こす；障害に関連する１つもしくは複数の症状の再発、発症、発現、もしくは進行を予防する；または所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量でかつそのような期間にわたって、別の治療薬（例えば、予防剤または治療剤）の予防もしくは治療効果（複数可）を強化もしくは改善するのに十分である、治療薬の量を指す。治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き出す医薬の能力等の要因により様々であり得る。治療上有効量はまた、治療上有益な効果が、抗体または抗体部分のいかなる毒性または有害な効果にも勝るものである。腫瘍治療のための抗体の「治療上有効量」は、それが疾患の進行を安定させる能力によって測定されてもよい。化合物ががんを阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測となる動物モデル系で評価されてもよい。
【０２７７】
代替として、組成物のこの特性は、当業者に既知のインビトロアッセイによって、化合物が細胞成長を阻害するか、またはアポトーシスを誘導する能力を検査することによって評価されてもよい。治療上有効量の治療化合物は、被験者において腫瘍サイズを減少させ得るか、または他の様態で症状を緩和し得る。当業者であれば、被験者のサイズ、被験者の症状の重症度、及び選択された特定の組成物または投与経路のような要因に基づいて、かかる量を決定可能であろう。
【０２７８】
抗ＣＤ３８抗体キット
本発明の別の態様では、血液癌に関連する疾患または病態の治療用のキットが提供される。一実施形態では、キットは、ＡＢ７９等の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体のある用量を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供されるキットは、本明細書に提供されるような液体または凍結乾燥製剤の１回または複数回用量を含有し得る。キットが、ＡＢ７９等の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の凍結乾燥製剤を含む場合、一般に、キットはまた、液体製剤の再構成に好適な液体、例えば、滅菌水または薬学的に許容される緩衝液も含有するであろう。一部の実施形態では、キットは、医療従事者による皮下投与用または自宅での使用のためにシリンジに予め詰められた、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体製剤を含み得る。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、キットは、ＡＢ７９等の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の単回投与または投薬用であろう。他の実施形態では、キットは、皮下投与用のＡＢ７９等の本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体の複数回用量を含有し得る。一実施形態では、キットは、医療従事者による皮下投与用または自宅での使用のためにシリンジに予め詰められた、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体製剤を含み得る。
【０２８０】
製品
他の実施形態では、上述の障害の治療に有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器及びラベルを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能な栓を有するバイアルであってもよい）。組成物中の活性薬剤は、抗体である。容器上の、または容器に関連付けられたラベルは、組成物が選択の病態を治療するために使用されることを示す。製品は、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書を含む添付文書を含めた、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【実施例】
【０２８１】
実施例１：カニクイザルにおける抗ＣＤ３８抗体のモデルベースの特性評価
抗ＣＤ３８抗体ＡＢ７９は、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）（カニクイザル（ｃｙｎｏ））ＣＤ３８に結合する点で、多発性骨髄腫の治療に対して最近承認された細胞溶解性ＣＤ３８モノクローナル抗体であるダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（商標））とは区別される。この固有の機能は、ＡＢ７９の薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び安全性を特性評価するための前臨床研究でのカニクイザルの使用を支持した。この目的で、薬物の濃度、免疫原性を測定し、カニクイザルサルの血中のＴ、Ｂ、及びＮＫリンパ球を定量するためのアッセイを開発した。８つの薬理学的及び毒性学的前臨床研究において、これらのパラメータを評定した。試験された細胞集団のうち、ＣＤ３８はＮＫ細胞上で最も高発現される。したがって、ＮＫ細胞に対する薬物効果が、考慮される標的細胞である形質芽球、形質細胞、及び他の活性化リンパ球に対する効果に最も近くなると想定する。
【０２８２】
データを、０．０３〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲を用いた健常なサルにおける８つの研究からプールし、細胞型の各々についての薬物動態及び曝露−効果関係を記述する数理モデルを開発した。ＮＫ細胞の枯渇が、ＡＢ７９の最も感度の高い薬力学的効果として特定された。この枯渇を、代謝回転モデル（ＥＣ５０＝３４．８μｇ／ｍＬ（枯渇率に対して））を用いて記述し、完全な枯渇は、０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬で達成された。また、直接応答モデル（ＥＣ５０＝９．４３μｇ／ｍＬ）を用いてＴ細胞数に対する中程度の効果、及び４通過コンパートメントモデル（ＥＣ５０＝１９．３μｇ／ｍＬ（枯渇率に対して））を用いてＢ細胞数に対する中程度の効果が観察された。これらの分析は、測定されたリンパ球サブセットの各々が、異なる速度でＡＢ７９により取り除かれ、血液コンパートメントを枯渇させるのに異なる期間を必要とするという観察を実証した。
【０２８３】
ＰＫ及びＰＤデータを記述する数理モデルは、薬物曝露と効果との間の関係に関する機構的洞察及び定量的洞察を得るために有用なツールである（Ｆｒｉｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：４７１３−４７２１、Ｍａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３１：５１０−５１８、Ｈａｎ  ａｎｄ  Ｚｈｏｕ（２０１１）Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖ．２：３５９−３６８）。分布及び消失、サルとヒトとの間の生理学的及び遺伝的類似性を含む、ＩｇＧ抗体の典型的なＰＫ特徴を活用して、ＡＢ７９の薬理学を説明することができる（Ｇｌａｓｓｍａｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｈａｓａｒ（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１：２０−３３、Ｋａｍａｔｈ（２０１６）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２１−２２：７５−８３）。追加として、それらのモデルは、健常なヒト被験者におけるＰＫ濃度及びＰＤ効果を予測するために成功裏に適用されてきた（Ｈａｎ  ａｎｄ  Ｚｈｏｕ（２０１１）Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖ．２：３５９−３６８）。
【０２８４】
材料及び方法
サル研究の要約が、時間順で表３に示される。単回投薬研究２、７、及び８は、主として、静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）投与したＡＢ７９のＰＫ及びＰＤを評価するために行った。安全性、ＰＫ及びＰＤを評価するために、ＧＬＰ条件下での４週間の研究２つ（研究１及び３）及び１３週間の研究３つ（研究４、５、及び６）を含む、反復投薬研究を行った。１３週間の研究５では、投薬過誤が生じた。最低用量群の動物が、一時点（２回目の投薬）で意図された０．１ｍｇ／ｋｇの代わりに０．０１ｍｇ／ｋｇを受け、次いで０．１ｍｇ／ｋｇで継続した。これらのデータは、実際に投与した投薬量の正しい情報と共にデータセットに追加した。研究６は、研究５の０．１ｍｇ／ｋｇの低用量、週１回の群を反復した。全ての動物研究は、米国国立衛生研究所により採択され、公布されたＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌに準拠して行った。
【表３】
2021519295.tif 000012
【０２８５】
生物分析
ＰＫは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒｅｎｏ，ＮＶ）により開発され、実施された妥当性確認済みの方法を用いて分析した。簡潔に述べると、間接的酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて、ＡＢ７９の濃度をサル血清中で測定した。９６ウェルマイクロタイターフォーマットを、ＡＢ７９に対する抗イディオタイプ抗体でコーティングした。ブランク、標準物質、及びＡＢ７９を種々の濃度で含有する品質管理（ＱＣ）試料をプレートに添加し、室温（ＲＴ）で５５〜６５分間インキュベートした。マイクロタイタープレートを洗浄した後、ペルオキシダーゼ標識アフィニピュアマウス抗ヒトＩｇＧ（ペルオキシダーゼＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅマウス抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃγ断片特異的、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を添加し、プレート上でさらに５５〜６５分間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）をウェルに添加して、発色団を発生させ、停止液（２Ｎの硫酸）の添加によって発色現像を停止させた。４５０ｎｍでの吸光度を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ（登録商標）１９０マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定し、ＡＢ７９濃度を、４パラメータロジスティック重み付け（１／ｙ２）標準検量線を用いて算出した。研究１（表３）において、血清中のＡＢ７９の定量下限（ＬＬＯＱ）は０．０６１μｇ／ｍＬであり、全ての他の研究においては、それは０．０５μｇ／ｍＬであった。
【０２８６】
抗ＡＢ７９抗体の決定（免疫原性）
サル血清の抗薬物抗体（ＡＤＡ）のスクリーニングは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒｅｎｏ，ＮＶ）により妥当性を確認され、実施された定性的電気化学発光（ＥＣＬ）法を用いて分析した。簡潔に述べると、未希釈の血清試料を３００ｍＭの酢酸と共にインキュベートした。酸解離した試料を、ビオチン化ＡＢ７９、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧで標識されたＡＢ７９（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにて標識された）、及び１．５ＭのＴｒｉｚｍａ塩基の混合物中でインキュベートして、酸を中和し、免疫複合体を形成した。次いで、この複合体をストレプトアビジンコーティングＭＳＤプレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に添加し、結合させた。洗浄後、ＭＳＤ読み取り緩衝液Ｔ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）をプレートに添加し、その後、Ｒｕ（ｂｐｙ）３の電気化学反応を介してＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標）を励起して、発光（光）を発生させ、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いてこれを読み取ることによって、複合体を検出した。発光の量は、個々の試料の血清中に存在するサル抗ＡＢ７９抗体のレベルと相関があった。
【０２８７】
血液細胞の特性評価
ヒトとサルとの間のＡＢ７９結合のレベルを評価し、比較するために、各々からの血液試料をナトリウムヘパリン管中に収集した。血液のアリコート（１００μＬ）を適切な容量の抗体と混合し（図１）、室温で１５〜２０分間、暗所でインキュベートした。インキュベーション後、１ｍＬのＢＤ  ＦＡＣＳ溶解液（１倍、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を添加して、赤血球を溶解させ、細胞を室温で１０分間、暗所でインキュベートし、次いで遠心分離し、デカントし、ウシ血清アルブミン（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む１ｍＬの染色緩衝液中に再懸濁した。細胞を再度遠心分離し、デカントし、２５０μＬのＦｌｏｗ  Ｆｉｘ（カルシウム及びマグネシウム不含ダルベッコＰＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中の１％パラホルムアルデヒド）、蛍光を、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてフローサイトメトリー解析によって測定した。サルＮＫ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ１５９ａ＋）、Ｂ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ２０＋）、及びＴ細胞（ＣＤ３＋）、ならびにヒトＮＫ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ１６／ＣＤ５６＋）、Ｂ細胞（ＣＤ３−、ＣＤ１９＋）、及びＴ細胞（ＣＤ３＋）を測定した。各細胞集団についてのＡＢ７９染色の平均蛍光強度を、Ｒａｉｎｂｏｗ  Ｂｅａｄｓ（Ｓｐｈｅｒｏｔｅｃｈ、Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＩＬ）を用いて作成された標準曲線を用いて、同量の蛍光強度を示す可溶性蛍光分子数（ＭＯＥＦ）の単位に変換した。
【０２８８】
表３に概要が示される研究において、細胞を染色し、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒｅｎｏ，ＮＶ）により開発され、実施された妥当性確認済みの方法を用いて分析した。サル血液試料を、ＡＢ７９処置前、及びＡＢ７９処置後の複数の時点でナトリウムヘパリン管中に収集し、特定のリンパ球集団を、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてフローサイトメトリー解析によって測定した。市販の抗体及びＣＤ３８抗体（Ａｂ１９、米国特許第８，３６２，２１１号）を、染色に最適な濃度に滴定した。サルＣＤ３８＋／−、Ｔ細胞（ＣＤ３＋）、Ｂ細胞（ＣＤ３−／ＣＤ２０＋）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（ＣＤ３−／ＣＤ２０−／ＣＤ１６＋）集団を特定し、ＣＤ４５ＴｒｕＣｏｕｎｔ（商標）管（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてリンパ球を定量した。各血液試料のおよそ１００μＬのアリコートを９６ウェルプレートの適切なウェルに入れ、抗体を示される容量で添加し、混合し、室温で最低３０分間、暗所でインキュベートした。インキュベーション後、赤血球を溶解させ、試料を混合し、室温でさらに１０分間、暗所でインキュベートした。プレートを遠心分離し、上清をデカントした。次いで、細胞ペレットを１，８００μＬの染色緩衝液中に再懸濁し、試料を混合し、遠心分離し、上清をデカントした。細胞ペレットを、ウシ胎仔血清を含む５００μＬの染色緩衝液中に再懸濁し、およそ３００μＬの細胞懸濁液を解析のために９６ウェルＶ底プレートに移した。ＮＫ細胞パーセンテージ、ならびに総計Ｔ細胞及びＢ細胞のパーセンテージを、ＴｒｕＣｏｕｎｔ（商標）管（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で得た細胞数値に適用し、これを用いて、各細胞集団についての絶対細胞数を決定した。研究１〜４においては、ＣＤ３８＋  ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞のサブセットを、標示される抗ＣＤ３８抗体ＡＢ７９またはＡｂ１９を用いてベースラインで評定した（図１）。ＴＳＦ−１９は異なるエピトープに結合するものの、結果は非常に類似していたため、別個に提示されない。処理された試料は直ちに分析した。
【０２８９】
ＰＫモデル開発
ＰＫモデル開発の間、１、２、及び３コンパートメントモデル構造を調査した。２コンパートメントモデルは、適合度（ＧＯＦ）プロット及び目的関数値（ＯＦＶ）の減少によって判断されるように、１コンパートメントモデルよりも明らかに優れていた。診断プロットの目視検査に基づいて、第３のコンパートメントの導入は、データを十分に記述するのに必要でなかった。生物学的利用能（Ｆ）は、ロジット変換、Ｆ＝ｅｘｐ（ＰＡＲ）／（１＋ｅｘｐ（ＰＡＲ））（式中、ＰＡＲはモデルパラメータを表す）を用いてモデル化して、推定値が０〜１の間に確実に境界を定められるようにした。低濃度での非線形ＰＫは、標的介在性薬物動態（ＴＭＤＤ）プロセスの準定常状態（ＱＳＳ）近似モデルによりモデル化した（Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ（２００９）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５：８０３−８１２）。
【０２９０】
モデルの略図が図３のＣに提供される。ＱＳＳ近似に関しては、遊離薬物Ｃ、標的Ｒ、及び薬物標的複合体ＲＣの定常状態濃度が、全ての他のプロセスと比較して非常に迅速に確立されると想定する。これは、結合プロセスが解離及び内部移行プロセスと均衡がとれていること、ならびに以下の等式が適切な単位で適用されることを含意する：ＫＯＮ＊Ｃ＊Ｒ＝（ＫＯＦＦ＋ＫＩＮＴ）＊ＲＣ（式中、ＫＯＮは結合速度定数、ＫＯＦＦは解離速度定数、ＫＩＮＴは内部移行速度定数を表す）。
【０２９１】
被験体間変動（ＢＳＶ）を全てのパラメータについて調査し、以下のタイプの指数関数モデルによりモデル化した：ＰＡＲｉ＝ＴＶＰＡＲ＊ｅＥＴＡＰＡＲｉ（式中、ＰＡＲｉは個体であり、ＴＶＰＡＲは、典型的なパラメータ推定値であり、ＥＴＡＰＡＲｉは、個体ｉの偏差の推定値である）。ＥＴＡＰＡＲｉ値は、平均値ゼロの正規分布に従うと想定した。残差は、付加及び比例複合誤差モデルにより記述した（Ｂｅａｌ  ａｎｄ  Ｓｈｅｉｎｅｒ（１９９２）ＮＯＮＭＥＭ  Ｕｓｅｒ  Ｇｕｉｄｅｓ，ｉｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＣＡ）。
【０２９２】
ＡＢ７９のＰＫに対する潜在的な共変量効果を特定するために、以下のパラメータを調査した：体重、性別、用量、投与経路、及び研究。
【０２９３】
ＰＫ−ＰＤモデル開発
３つの細胞型の各々について、ＰＫ−ＰＤモデル開発を別個に行った。モデル開発には、薬物投与に近い（投薬後＜８時間）測定値は、複数の血液試料が短時間にわたって採取されたことに恐らく起因して、それらが非特異的な薬物非依存性効果によって影響を受けたため、利用しなかったことに留意されたい（図４）。ＰＫモデル及びパラメータ推定値は固定した。種々の形態の代謝回転、通過コンパートメント、及び直接応答モデルを試験した（Ｆｒｉｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：４７１３−４７２１、Ｍａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３１：５１０−５１８）。代謝回転モデルにおいては、薬物効果は、ヒル係数を用いてまたは用いずにＥｍａｘタイプモデルの形態で細胞消失速度に対して導入した。ここでの表記において、Ｅｍａｘモデルは、以下の形態の薬物濃度ｃの関数ｆである：ｆ（ｃ）＝ＥＭＡＸ＊ｃＨ／（ｃＨ＋Ｃ５０Ｈ）（ＥＭＡＸは最大効果、Ｃ５０は最大効果の半数が達成される濃度、Ｈはヒル係数を表す）。通過コンパートメントモデル（ＴＣＭ）においては、薬物効果は、異なる位置、すなわち増殖速度、循環細胞、及び第３の通過コンパートメントに対して導入し、試験した。また、これらの効果の組み合わせ、及びデータが循環から増殖速度へのフィードバック機構の存在を支持するかどうかもまた試験した。追加として、薬物濃度−効果曲線を記述するために、ヒル係数を用いた及び用いないＥｍａｘタイプの直接応答モデルを試験した。
【０２９４】
ベースライン細胞数、細胞生成速度（ＫＩＮ）、通過コンパートメントモデルにおける通過時間（ＭＴＴ）、Ｃ５０、及びＥＭＡＸに対する被験体間変動を推定するために、ランダム効果パラメータを導入した。データセットにおいて個々の平均ベースライン細胞レベルを提供した（列ＢＬ）。これは、このモデルにおける典型値として使用した。個体の全ての測定値に基づいて個体のベースライン推定値を調整することができるように、ランダム効果パラメータを追加した。ＰＤ残差は、比例誤差モデルにより記述した。
【０２９５】
モデル化（ＰＫ及びＰＫ−ＰＤ）の過程中のモデル検証のために、ＯＦＶ、標準誤差、ＧＯＦプロット、及び個別予測対データプロットを用いて、モデルを評定し、それらを代替モデルと比較した。
【０２９６】
以下のソフトウェアパッケージを利用した：ＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．２）、ＫＩＷＩ（バージョン１．６）、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｍａｄｏｎｎａ（バージョン８．３．１４）、ＰＳＮ（バージョン４）、及びＲ（バージョン３．３．０）。
【０２９７】
データセット準備
８つのサル研究からのデータセットを収集し、単一のフォーマットで再編成し、ＮＯＮＭＥＭで読み取り可能な３つの別個のＰＫ−ＰＤデータセットにマージした。３つのデータセットの各々は、サルの個々の特性（研究、ＩＤ、群、体重、性別）、投薬情報、ＰＫ、及びＮＫ、Ｂ、またはＴ細胞のいずれかのデータを含んでいた。対照群の動物については、暗にＡＢ７９の血清中レベルがないことを想定して、細胞数のみをデータセットに追加し、ＰＫデータは追加しなかった。抗薬物免疫原性ステータス（ＡＤＡ）についての時間分解された情報、つまり、定量的測定結果を含むＴＩＴＥＲ及び０／１フラグ変数ＡＤＡＦ（ＡＤＡがＡＢ７９の濃度に影響を及ぼす場合はＡＤＡＦ＝１、そうでない場合はＡＤＡＦ＝０）を、別個の列で各観察値に追加した。ＡＤＡ力価は、異なる研究において異なる方法の明細事項により測定したため、研究間で値を定量的に直接比較することはできない。ＡＤＡ情報を全ての研究にわたって一貫した様態で利用するために、以下の手順を各動物について別個に適用した：７日間より後の時点で、最初に測定したレベルよりも増加したＡＤＡ力価は、ＡＤＡ陽性と見なし、データセットにおいてフラグを立てた（ＡＤＡＦ＝１）。一時点で試料がＡＤＡ陽性とフラグを立てられた場合、この動物において、測定された力価を問わず、その時点以降に採取した全ての試料もまたＡＤＡ陽性とフラグを立てた。ＡＤＡ陽性の観察値は、モデル開発中のパラメータ推定には使用しなかった。ＡＤＡにより影響を受けたＰＫ濃度のサンプリング時点からのＰＤ測定値もまた、ＡＤＡＦ＝１でフラグを立てられたことに留意されたい。
【０２９８】
細胞数データについては、各細胞型（ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞）についての個々のベースライン値を、所与の動物の全ての入手可能な投薬前測定値の平均値として算出した。ほとんどの研究で、これは単一の測定値であった。次いで、各動物のベースライン値を、第１の投薬事象（時間＝０）の時点での観察値として、及び列ＢＬにおける定数値として、それぞれの動物の各観察値に追加した。このベースライン値に基づいて、各々観察された細胞数についてのベースラインに対するパーセントを算出し、データセットに追加した。
【０２９９】
サルＰＫパラメータのスケーリング
最終的なＰＫ及びＰＫ−ＰＤモデルを、ヒト初回投与臨床試験に向けたＰＫ及びＰＫ−ＰＤプロファイルをシミュレートするための開始点として使用した。治療用モノクローナル抗体からのデータの比較分析では、サルにおける研究から導出されたＰＫパラメータをスケーリングして、許容される正確度でヒトのＰＫプロファイルを予測可能であることが示されている（Ｈａｎ  ａｎｄ  Ｚｈｏｕ（２０１１）Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖ．２：３５９−３６８）。同刊行物は、０．８５の固定指数を用いて、モノクローナル抗体のヒトクリアランスを確実に予測できることを示した。したがって、この関係をヒトクリアランスパラメータ（ＣＬ、Ｑ）のスケーリングに適用し、一方で、容量パラメータ（ＶＣ、ＶＰ）は、体重（ＢＷ）間の直接的な関係を用いてスケーリングした。
【数８】
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【０３００】
結果
ＡＢ７９の薬物動態
ＰＫデータセットは、プラセボ群を除く健常なサルにおける全ての８つの研究からプールした（表３）。総計で、セットは、１４０匹の動物からのデータを含んでおり、このうちの５８匹が雄であり、８２匹が雌であった。研究された動物の体重は、２．１〜４．７ｋｇの範囲であり、用量は、体重１ｋｇ当たり０．０３〜１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であった。研究７の１つの群及び研究８の３つの群では、０．０３、０．１、０．３、及び１ｍｇ／ｋｇの用量をＳＣ投与した（総計１５匹の動物）。プールされたデータセットは、ＬＬＯＱを超える２，１９９個の測定可能なＰＫ観察値を含んでいた（図３のＡ、Ｂ）。ＡＢ７９濃度と並行して、ＡＤＡを評定した。２２９個のＰＫ観察値は、ＡＤＡに影響を受けることが見出された（図５）。ＰＫは、最初の投薬後に最も密にサンプリングされ、長期の毒物学研究においてさえ、ほとんどの動物が９８日目より前に終了した。研究４のみが回復群を含み、８０ｍｇ／ｋｇ群から２匹、３０ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ群の各々から１匹の、４匹の動物からのＰＫデータを集めることができたのみであった（図３のＢ）。
【０３０１】
最初に、サル研究の各々について、標準的なノンコンパートメント技法（ＮＣＡ）を用いてＰＫ分析を行った。単回投薬研究（ＩＶボーラス注射または３０分間のＩＶ注入）に基づいて、終末相（Ｖｚ）中の分布容積は６４〜１１６ｍＬ／ｋｇ、クリアランスは６．０４〜１４．７ｍＬ／ｋｇ／日、終末消失半減期（Ｔ１／２）は４．７５〜１１．２日間の範囲と算出された。濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最大濃度（Ｃｍａｘ）値は、広範囲にわたって用量に比例して増加することが見出された。最低用量群のＰＫプロファイル（＜１ｍｇ／ｋｇ、図３のＤ〜Ｆ）のみが、０．５μｇ／ｍＬを下回る濃度で、恐らくは標的介在性機構（ＴＭＤＤ）によって引き起こされる、非線形に増大するクリアランスの証拠を提供する（Ｋａｍａｔｈ（２０１６）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２１−２２：７５−８３）。２つの最低用量群（用量＞０．３ｍｇ／ｋｇ）を除く全てのサル研究のデータに基づいて、線形２コンパートメントモデルを構築した。最低用量群のＰＫをシミュレートし、測定された濃度と重ね合わせると、線形モデルが濃度を過大に予測していることが明らかであった（図３のＤ〜Ｆ）。
【０３０２】
単回用量のＳＣ投与後の入手可能なＰＫデータにより、Ｃｍａｘが同じ用量のＳＣ群においてＩＶ群と対比して７０〜８０％低いこと、及びＡＵＣが同等であることが明らかとなった。雄性サルと雌性サルとの間のＰＫパラメータの差異は何ら観察されなかった。これらの初期分析の結果をモデル開発の開始点として使用した。
【０３０３】
ＰＫモデル開発
モデル開発は、単回ＩＶ投薬データで開始し、次いで、より複合のデータを利用して初期モデルを徐々に拡張した。他の治療用抗体と同様に、ＰＫは、線形２コンパートメントモデルに全体的に従う（Ｋａｍａｔｈ（２０１６）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２１−２２：７５−８３）。低濃度での加速クリアランスを記述する非線形消失成分（ＴＭＤＤ）を、準定常状態（ＱＳＳ）近似によりモデル化した（Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ（２００９）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５：８０３−８１２）。薬物−標的会合プロセスが、薬物の解離、分布、及び消失のプロセス、ならびに標的及び薬物−標的複合体の消失のプロセスよりもはるかに速いという想定が、単純化されたＴＭＤＤモデルにつながる（図３、表４）。低濃度でのデータの量は比較的少なく、その結果、ソフトウェアプログラムの単回の推定実行では全てのパラメータが推定されなかった。したがって、ＴＭＤＤモデルのパラメータは、低量単回投薬研究７及び８のデータに焦点を当てることによって最初に推定した。次いで、結果として得られたＴＭＤＤパラメータ推定値を、全データセットについての最終推定中に固定したまま維持した（表４）。
【０３０４】
【表４】
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【０３０５】
吸収パラメータＫＡ及びＦの推定値は、ＳＣ群のデータを追加したときに得た。全てのＳＣデータは、研究７及び８からの４つのより低い単回投薬群からのものである。これらのより低い用量（≦１ｍｇ／ｋｇ）は、臨床的に意義のある範囲を網羅していたが、より高い用量についてパラメータ推定値の一般化可能性を制限する可能性がある。
【０３０６】
ＰＫパラメータの被験体間変動（ＢＳＶ）は、指数関数モデルにより記述した。吸収速度（ＫＡ）、クリアランス（ＣＬ）、及び末梢分布容積（ＶＰ）は、約４０％の推定ＢＳＶを有し、中央分布容積（ＶＣ）は、約２０％の推定ＢＳＶを有した（表４）。共変量分析により、ＶＣに対する投与経路の効果が特定された。ＶＣの典型値は、ＩＶ投与された場合０．１４１Ｌであり、ＳＣ投与された場合０．０４３Ｌであった（約７０％小さい）。他の有意な共変量効果は特定されなかった。低濃度でのデータ量が限定されるため、ＴＭＤＤパラメータの被験体間変動及び個別予測は、内部移行速度ＫＩＮＴに対してのみ推定された（ＢＳＶ：４９％）。残差誤差、ＯＦＶ、標準誤差、ＧＯＦプロット、及び個々の曲線適合に基づくモデル評価は、最終モデルが健常なサルにおけるＡＢ７９のＰＫを十分に記述することを裏付けた（表４、図６）。
【０３０７】
薬力学
ヒト及びサルの血中ＮＫ細胞、Ｔ細胞、及びＢ細胞上でのＡＢ７９結合のレベルをフローサイトメトリー解析によって比較した。図７に示されるように、サルリンパ球は、ＡＢ７９の同量の蛍光強度を示す蛍光分子数（ＭＯＥＦ）に基づいて、それらのヒト対応物と比較して若干より低いＣＤ３８発現レベルを有したが、細胞型間の関係は類似しており、例えば、ＣＤ３８発現はＮＫ細胞＞Ｂ細胞＞Ｔ細胞であった。これらのデータは、ヒトにおけるＰＤ活性に対するＡＢ７９の可能性を予測するのに役立つ意義のあるモデルとして、この非ヒト霊長類種を使用することを支持する。
【０３０８】
薬物曝露（ＰＫ）と、細胞枯渇の程度及び継続期間（ＰＤ）との間の関係の詳細な定量分析のために、入手可能な場合、プラセボ処置動物を含む、８つ全てのサル研究のＰＫ濃度、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞数からのデータセットをまとめた（表３）。データセットの最初の特性評価により、ベースラインで、Ｔ細胞が１μＬ当たり３，７３２細胞の中央値（四分位範囲（ＩＱＲ）：２，８８１〜５，１７６）を有し、１μＬ当たり１，２７９細胞のＢ細胞（ＩＱＲ：８６０．８〜１，８９０）及び１μＬ当たり６８５細胞のＮＫ細胞（ＩＱＲ：４８２．８〜９７０．１）と比較して、最も豊富なリンパ球サブタイプであることが示された。これらの細胞集団上でのベースラインＣＤ３８発現を研究１〜４で評定した（表３、ｎ＝６７）。ＮＫ細胞の８６．７％（ＳＤ１１．３）がＣＤ３８を発現し、変動はより小さかった。対照的に、Ｂ細胞の５８．７％（ＳＤ２７．０）及びＴ細胞の３４．５％（ＳＤ２４．５）がＣＤ３８を発現し、変動はより大きかった。
【０３０９】
プラセボ処置動物からのデータは、細胞型の各々の平均数が、１つの個体内での変動性から予想されようものを超えて、個々の動物間で経時的に変動することを示した（図８）。例えば、個々のプラセボ曲線のＢ細胞数の平均変動係数は２７％であったが、個々の平均Ｂ細胞レベルは、４３６．６〜４，３８９の範囲であった。追加として、雄性及び雌性動物、ならびに異なる研究の動物からの平均ベースラインリンパ球数間にもまた差異が存在し、変動性を高めた（図９）。これらの結果に基づいて、処置後の各細胞数を、各時点で、絶対細胞数ではなくパーセント単位でその個々のベースライン値に対して算出した。例えば、３３％の値は、試料において細胞数がベースライン細胞数の１／３であったことを意味する。これは、全データセットにわたって比較可能な標準化された値を提供した。
【０３１０】
ＡＢ７９結合細胞の枯渇の急速な発生は、初期血中濃度がリンパ球数の減少を主導することを示唆する（図１０）。０．３ｍｇ／ｋｇのＡＢ７９のＩＶ投薬で、ＮＫ細胞に対する最大効果の中央値は、９３．９％の枯渇であった（すなわち、ベースライン細胞数の６．１％が残存する）。０．１ｍｇ／ｋｇでは、ピークの枯渇は７１％であった（ベースラインの２９％が残存する）。用量＞０．３ｍｇ／ｋｇでは、ＮＫ細胞は血液コンパートメント中でほぼ完全に枯渇した（最下点（範囲）、ベースラインの１．０６％（０．１７、６．２３）、図１０のＡ）。０．３ｍｇ／ｋｇの単回投薬後、回復の反応速度は個体間で大きく変動していたものの、ＮＫ細胞がベースラインの５０％の平均値に回復するのにおよそ７日間かかった（図１０のＢ、Ｃ）。これらの結果と一致して、ＮＫ機能をまた研究７で動物のサブセットにおいて試験した（ｎ＝３／群、表３）。この実験は用量依存性の低減を示し、０．１ｍｇ／ｋｇのＡＢ７９で処置された動物において処置後４８時間で血中ＮＫ活性の最小の変化（１００：１エフェクターでの溶解％：標的比率±ＳＤ；４４．５％±２３．６％対４１．４％±２５．８％）、及び１．０ｍｇ／ｋｇで処置された動物においてＮＫ活性のほぼ完全な喪失（１００：１エフェクターでの溶解％：標的比率±ＳＤ；３７．４％±１０．３％対６．８％±１２．５％）が見られた。ＮＫ細胞機能は、測定された次の時点である５７日で回復を示した（１００：１エフェクターでの溶解％：標的比率±ＳＤ；１６．０％±１１．９％）。
【０３１１】
Ｂ細胞及びＴ細胞は、ＮＫ細胞と比較してより低い程度に枯渇したが、これはそれらのより低いＣＤ３８発現レベルと一致する（図７）。例えば、０．３ｍｇ／ｋｇのＡＢ７９のＩＶでは、Ｂ細胞は、ベースラインの４５％までの最大枯渇レベルの中央値を有し、Ｔ細胞は、ベースラインの４３％まで枯渇した（図１０のＤ、Ｇ）。この用量レベルでは、全ての動物において、Ｂ細胞数のベースラインからの５０％の低減は達成されなかった。≧３０ｍｇ／ｋｇの最高用量でのみ、Ｂ細胞はほぼ完全に枯渇した（図１０のＤ）。Ｔ細胞は、Ｂ細胞と同様の程度に枯渇したが、回復はより速かった（図１０のＧ〜Ｉ）。
【０３１２】
２つの研究７及び８において、ＩＶ及びＳＣ投薬（図１０のＣ、Ｆ、Ｉ）を比較した。投与経路間での細胞枯渇の明白な差異はなかった。より低い用量では（研究８）、ベースライン値を５０％下回る持続的な（＞２４時間）細胞枯渇がＮＫ細胞集団でのみ見られ、Ｔ細胞及びＢ細胞では見られなかったが、全ての細胞は、早期の時点で特定の細胞枯渇を示した。ＮＫ細胞枯渇の発生の時期は、投与経路を問わず用量群間で類似しているように思われ、枯渇の継続期間は、用量依存性であった。全ての試験群における細胞回復は、５７日目までに見られた。
【０３１３】
ＰＫ−ＰＤモデル
ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞に対するＡＢ７９曝露の効果を記述するために、別個のＰＫ−ＰＤモデルを開発した。ＰＫ−ＰＤモデル化の間、ＰＫパラメータは、最終ＰＫモデルの推定値に固定したまま維持し、様々なＰＤモデルを試行した（詳細については、材料及び方法を参照されたい）。末梢血中のＮＫ細胞集団は、代謝回転モデルにより十分に記述され、枯渇させる薬物効果は、ＥｍａｘタイプモデルによるＰＫ濃度を介して、枯渇速度に関連付けられた。このモデルにおいて、ＥＭＡＸは、追加のＮＫ細胞枯渇の最大速度を表し、Ｃ５０は、追加のＮＫ細胞枯渇の速度が最大半量となる濃度を表す。ＮＫ細胞の構造的ＰＫ−ＰＤモデルは、以下の形態のものである：
【数９】
2021519295.tif 000015
【０３１４】
式中、ＮＫは実際のＮＫ細胞数、ＫＩＮは生成速度、ＫＯＵＴは、薬物が存在しないときの消失速度を表す。所与のベースライン測定値で、ＢＬ  ＫＯＵＴは、等式ＫＯＵＴ＝ＫＩＮ／ＢＬによって定義されることに留意されたい。ｃは、中央コンパートメントにおけるＡＢ７９濃度を表す。全てのパラメータが一度に推定されたとき、ソフトウェアプログラムは、安定した結果を生成しなかった。ＫＩＮ、ＥＭＡＸ、及びＣ５０の個々の推定値は、高い相関があった。その上、異なる用量の最大効果間の区別が限定されること（前の節を参照されたい）、及び個体間変動が大きいことに起因して、全てのパラメータの正確な推定値を期待することはできなかった。一連の推定において、３つのパラメータＫＩＮ、ＥＭＡＸ、及びＣ５０のうちの１つまたは２つを異なる値に固定し、その他は推定した。ＫＩＮを１０，０００に固定し、ＥＭＡＸを３２２にして、安定した実行及び妥当な適合度が達成された。典型的なＣ５０推定値は２９．０μｇ／ｍＬであった（表５）。追加として、選択されたＫＩＮ及びＥＭＡＸ値の感度を、より高い値及びより低い値の異なる組み合わせを選定することによって試験した。被験体間変動は、ＮＫ生成速度ＫＩＮが１１３％、Ｃ５０が１４９％と大きかったが、これは、ベースラインでの及び処置動物間の個体差が大きいことと一致している。このモデルを残差誤差、ＯＦＶ、標準誤差、ＧＯＦプロット、及び個々の曲線適合に基づいて評価した（表５、図４）。
【０３１５】
【表５】
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【０３１６】
通過コンパートメントモデルは、ＡＢ７９誘導性Ｂ細胞枯渇を記述するために、直接応答または代謝回転モデルよりも優れていた。４通過コンパートメントが十分であることが判明し、薬物効果は、枯渇率に対するＥｍａｘタイプモデルにより記述した。ＮＫ細胞枯渇モデルと同様に、ＥＭＡＸは最大速度を表し、Ｃ５０は速度が最大半量となる濃度を表す。故に、Ｂ細胞の構造的ＰＫ−ＰＤモデルは、以下の５つの等式によって求められる：
【数１０】
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【数１１】
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【数１２】
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【０３１７】
ＴＲｉ（ｉ＝１〜４）は、４通過コンパートメントを表す。ＫＴＲ、ＫＰＲＯＬ、及びＫＣＩＲＣは、以下の等式ＫＴＲ＝ＫＰＲＯＬ＝ＫＣＩＲＣ＝４／ＭＴＴによって定義され、式中、ＭＴＴは、通過時間を意味する（Ｆｒｉｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：４７１３−４７２１）。Ｂは、血中のＢ細胞数を表し、ｃは、中央コンパートメントにおけるＡＢ７９濃度を表す。
【０３１８】
ＥＭＡＸを２．３７に固定すると、典型的なＣ５０は１９．５μｇ／ｍＬであり、典型的な平均通過時間（ＭＴＴ）は８．４８日間であった（表５）。最大ＡＢ７９濃度に対する最大効果の遅延がよく捕捉された。このモデルは、ＡＢ７９が循環Ｂ細胞に主として影響を及ぼすことを示す。前駆細胞に対する追加の効果及びフィードバックループは、入手可能なサルＢ細胞データを記述するために何ら必要でなかった。ＭＴＴについて１３５％及びベースラインＢ細胞レベル（ＢＡＳＥ）について２４．１％の被験体間変動は、動物間で個体差が大きいことを示す。
【０３１９】
迅速な回復を伴うＴ細胞の薬物誘導性枯渇は、下記の直接応答モデルにより十分に記述された：Ｔ（ｃ）＝ＢＬＴ＊（１−ＥＭＡＸ＊ｃ／（ｃ＋Ｃ５０））（式中、Ｔは、実際のＴ細胞数を表し、ＢＬＴは、ベースラインでのＴ細胞数を表し、ｃは、中央コンパートメントにおけるＡＢ７９濃度を表す）。典型的なＣ５０は１１．８６μｇ／ｍＬと推定され、典型的なＥＭＡＸは０．４７であったことから、この実例では、Ｔ細胞の約半分のみがＡＢ７９によって枯渇可能であることを示す（表５）。しかしながら、ＥＭＡＸについての被験体間変動は、７０％に近かったことに留意されたい。このモデルにおいては、ＮＫ及びＢ細胞枯渇モデルとは異なり、Ｃ５０は、Ｔ細胞の枯渇が最大半量であった濃度を表す。
【０３２０】
ＮＫ細胞に関しては、残差誤差、ＯＦＶ、標準誤差、ＧＯＦプロット、及び個々の曲線適合に基づくＢ細胞及びＴ細胞についての最終ＰＫ−ＰＤモデルのモデル評価により、それらが入手可能なサルデータを十分に記述することが裏付けられた（表５、図４）。
【０３２１】
ヒトＰＫ及び細胞枯渇のシミュレーション
サルＰＫ及びＰＫ−ＰＤモデルを、健常なボランティアにおけるヒト初回投与（ＦＩＨ）臨床試験に向けた設計を支持し、選択された用量の正当性を説明するために、ヒトＰＫ及び細胞数データのモデルベースのシミュレーションのための開始点として使用した。この目的で、サルデータから導出されたＴＭＤＤを含むモデル構造がまた、ヒトＰＫ及び結果として続くリンパ球枯渇の主な特徴を記述すると想定した。ヒトＰＫパラメータについての予測を得るために、以下のサルＰＫパラメータの推定値をスケーリングした：モノクローナル抗体に対する単純明快なアプローチを用いた、中央及び末梢分布容積（ＶＣ、ＶＰ）、ならびにクリアランス（ＣＬ）及びコンパートメント間クリアランス（Ｑ）（Ｈａｎ  ａｎｄ  Ｚｈｏｕ（２０１１）Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖ．２：３５９−３６８）。ＡＢ７９は、完全ヒトモノクローナル抗体であるため、ヒトにおける免疫原性はサルで観察されるものよりも低いことが予想される。したがって、モデル化及びシミュレーションに関して、データセットからＡＤＡ陽性試料を除外した。
【０３２２】
スケーリングされたモデルを用いて、曝露量、ならびにＦＩＨ研究で計画されるような２時間の注入（ＩＶ）または皮下注射（ＳＣ）を介した０．０００３〜１．０ｍｇ／ｋｇの単回投薬についてのＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞枯渇プロファイルをシミュレートした（図１１）。シミュレーションによると、０．０００３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬後に、リンパ球数に対するいかなる観察可能な薬物誘導性効果、及びＬＬＯＱを上回る測定可能でさえないＰＫ濃度も予想されないであろう。変動性に起因して、また用量群のサイズが限定されることに起因して、ＮＫ細胞数に対する最小の検出可能な薬物効果は、少なくとも１０％の低減であろうことを想定した。０．０１ｍｇ／ｋｇのＩＶ及び０．０３ｍｇ／ｋｇのＳＣの用量では、ＮＫ細胞がベースラインの残存する９０％未満まで枯渇されようことが予測された。
【０３２３】
０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬では、ＮＫ細胞が注入終了後３時間以内にベースラインの残存する１７％まで枯渇し、１１日後に５０％超まで回復することを予測した（図１１）。同じ用量で、このモデルは、Ｂ細胞が２．５日後にベースラインの６７％まで最大限に枯渇し、Ｔ細胞がベースラインの８６％まで即座に枯渇することを予測する。同じ０．３ｍｇ／ｋｇの用量の皮下投与について、このモデルは、それがより少ない、かつより後での最大枯渇をもたらすことを予測した（ベースラインと比べた最下点：ＮＫ細胞３７％、Ｂ細胞７４％、Ｔ細胞９４％）。
【０３２４】
これらのインビトロ及びインビボ前臨床研究は、サルが、ＡＢ７９の薬理学を研究するのに適切な動物モデルであることを実証する。多様な用量及び投薬レジメンを用いた８つのサル研究からのＮＫ、Ｂ、及びＴリンパ球の密にサンプリングされたＰＫ及び細胞数データは、ＡＢ７９用量、曝露量、及び細胞枯渇の間の関係を包括的かつ定量的に理解するための豊富なデータソースを提供する。作成された母集団のＰＫ及びＰＫ−ＰＤモデルは、観察されたデータを十分に記述し、サルでの将来の研究のみならず、ヒト被験者での臨床試験においても曝露量及びリンパ球枯渇を予測する強力なツールを提供する。
【０３２５】
健常なボランティアにおけるヒト初回投与（ＦＩＨ）単回漸増用量試験が実施された（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２２１９２５６）（図１２）。ＡＢ７９の意図される薬理学的効果は、活性化リンパ球の枯渇である。しかしながら、リンパ球の重大かつ持続的な枯渇（強化された薬理学）は、免疫系の障害につながる可能性があり、これは患者または健常な研究参加者にとって忍容できないものであろう。したがって、０．０００３ｍｇ／ｋｇの安全なＩ．Ｖ．開始用量がＦＩＨ試験に選定された。
【０３２６】
サルのデータは、ＮＫ細胞枯渇が最も感度の高い生物学的効果であると決定されたことを示唆した。ＰＫ−ＮＫシミュレーション結果は、最も感度の高い薬理学的効果（ＮＫ細胞枯渇）がヒトにおいて検出可能であることが予想される、０．０１ｍｇ／ｋｇのＩＶの最小用量レベルを決定するのに役立った。ＦＩＨ試験から新たに現れているデータにより、ＡＢ７９の用量依存性及び細胞型特異的な枯渇効果の全体的なパターンが、モデルベースの予測と一致することが明らかとなった（原稿は準備中）。ＡＢ７９は、予測よりもさらに効率的であるように思われる。例えば、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬で、ヒト被験者におけるＮＫ細胞は、ベースライン１０％未満が残存するまで枯渇した。この用量でのサルにおける最下点中央値（最も低い枯渇点）は２０．０％であった（図１０）。
【０３２７】
３つの細胞溶解性抗ＣＤ３８モノクローナル抗体（ダラツムマブ、イサツキシマブ、及びＭＯＲ２０２）は、多発性骨髄腫に対して臨床開発段階にある（ｖａｎ  ｄｅ  Ｄｏｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２７０：９５−１１２）。ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（商標）、静脈内注入として与えられる）は、米国において多発性骨髄腫に対して、及び欧州において非ホジキンリンパ腫に対して最近承認された。ＡＢ７９とは異なり、ダラツムマブは、サルＣＤ３８と交差反応しない。したがって、ここでのカニクイザルにおけるＡＢ７９による結果と、ダラツムマブとの比較は可能でなかった。その上、多発性骨髄腫の患者は、高レベルのＣＤ３８陽性悪性細胞を有し、このことにより、このがんの適応症に対してはより高い有効抗体濃度が必要とされ得る。（ｄｅ  Ｗｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：１８４０−１８４８）。
【０３２８】
しかしながら、ＡＢ７９が約１ｍｇ／ｋｇで末梢ＮＫ細胞の完全な枯渇及び約３ｍｇ／ｋｇでＢ細胞の完全な枯渇を達成したにもかかわらず、ダラツムマブが多発性骨髄腫において１６ｍｇ／ｋｇの毎週ＩＶ投薬で承認されていることは注目に値する（図１０）。
【０３２９】
８つのサル研究からの豊富なデータベースにもかかわらず、いくつかの制限が認識された。ＡＢ７９は、研究された最低用量である０．０３ｍｇ／ｋｇであってもＮＫ細胞を効果的に枯渇させる。かかる低用量では、ＰＫは、生物分析アッセイの定量限界を下回って迅速に低下し、これがより低い用量での曝露−効果関係の解明を阻止した。その上、前臨床開発中、最大細胞枯渇が最大薬物濃度の直後に生じることが認識されたが、枯渇の初期段階の解明は、全体的な試料数、及び可能性として、血液採取の反復に起因する非特異的な細胞枯渇（採血効果）によって技術的に制限される。採血効果は、ＡＢ７９に結合しない細胞型の枯渇を特徴とする一過性汎血球減少症として観察され、用量依存性ではなかったことから、それが、ＡＢ７９の何らかの特定の効果ではなく複数回の採血の結果としての血液量の喪失に起因することが示唆される（図１３）。結果として、とりわけＮＫ細胞枯渇に関してモデルパラメータを正確に推定する能力は制限され、ＫＩＮ及びＥＭＡＸの典型値は、安定した十分な推定結果を達成するのに固定を必要とした。
【０３３０】
組織形質細胞または形質芽球に対するＡＢ７９の効果は、測定することができなかった。しかしながら、形質細胞及び形質芽球と同様に、ＮＫ細胞は、それらの表面上に高レベルのＣＤ３８を有し、特定のリンパ球サブセットの細胞枯渇効率は、ＣＤ３８の発現レベルに少なくとも部分的に左右される。したがって、形質芽球及び形質細胞に対するＡＢ７９の細胞溶解効果は、ＮＫ細胞に対する効果と同等であり得る。現在のところ、サルにおけるＡＢ７９処置の長期的効果についての情報は限定される。１３週間の毒物学研究における動物の小さいサブセットのみが、回復群においてより長い期間にわたって調査され、全ての用量群における動物のほとんどがＡＤＡを生じた。その上、異なるリンパ球サブセットのベースライン値及び枯渇プロファイルは、個体間で大きく変動していた。したがって、ＡＢ７９の長期的効果は、サルでは調査することができず、ヒトで研究する必要があろう。
【０３３１】
ヒトデータの新たな現れに伴い、ヒト及びサルのＰＫ及びＰＤデータを詳細に比較することは興味深いであろう。ヒトデータに基づくＰＫモデルの構築及びサルモデルとの比較により、ＡＢ７９のＴＭＤＤモデルの精密化が可能となるであろう。患者における研究で作成されたデータは、Ｂ系列細胞のＡＢ７９媒介性枯渇が、ＲＡ患者とＳＬＥ患者との間、ならびに多発性骨髄腫患者及び健常な被験者のそれらとの間でどのように比較されるかについての洞察を提供する。ＣＤ３８発現レベルに加えて、細胞枯渇効率に影響を及ぼし得る被験者または疾患関連因子の調査もまた重要であり、治療の個別化につながる可能性がある。追加として、ＡＢ７９と、ダラツムマブ及び／または他のＣＤ３８抗体とのインビトロ及びインビボでの徹底的な直接比較により、抗ＣＤ３８抗体の薬理学及びそれらの最適な用途についての貴重な情報が明らかとなろう。
【０３３２】
豊富な薬理学的データならびにＰＫ及びＰＫ−ＰＤモデルは、カニクイザルにおいて曝露−効果関係の特性評価を可能にした。ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞のモデルベースの分析は、血液リンパ球サブセットの各々が異なる速度で抗体により枯渇し、血液コンパートメントを満たすのに異なる期間を必要とするという知見を支持し、定量した。これらのモデルは、臨床試験の準備において異なる投薬シナリオ下でＰＫ及びＰＤデータをシミュレーションするために優れた手段であることが判明した。
【０３３３】
実施例２：ＡＢ７９によるＣＤ３８＋細胞枯渇
ＣＤ３８は、ＡＢ７９結合に基づいて、ヒト形質芽球、形質細胞、ＮＫ細胞、ならびに活性化Ｔ細胞及びＢ細胞上で発現されるｃＡＤＰＲヒドロラーゼであるが、成熟血小板または赤血球上には存在しない。関節リウマチ（ＲＡ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の患者において、形質細胞、ならびに活性化Ｂ細胞及びＴ細胞は、疾患の重要な原因物質であり得る。ＣＤ２０を標的とし、ＣＤ２０低／陰性である形質芽球を直接枯渇させない他のＢ細胞選択的療法とは異なり、ＣＤ３８は、形質芽球及び形質細胞上で、高レベルで発現されることにより、これらの細胞をＡＢ７９の直接の標的とする。ヒト血液細胞及び細胞株を用いたインビトロ研究では、ＡＢ７９のＣＤ３８への結合がＰＢＭＣにおけるサイトカイン活性化をもたらさないことが示され、ＡＢ７９が下記で考察されるようにアゴニストではないことを実証する。むしろ、ＡＢ７９は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣによるヒトＢ系列細胞株の細胞枯渇を媒介し、ほとんどの実例で、増加したＣＤ３８発現を有する細胞株は、細胞溶解により感受性があった（図１４）。これは、枯渇の効率がＣＤ３８発現レベル及びＡＢ７９用量レベルと相関があった、健常なカニクイザルにおける知見と一致している。高レベルのＣＤ３８を発現するＮＫ細胞は、ＣＤ３８の発現がより少ないＣＤ２０＋  Ｂ細胞及びＣＤ３＋  Ｔ細胞よりも大きい程度に枯渇した（図１５）。インビボでは、ＡＢ７９は、マウス養子移入モデルにおいて抗原に対するヒトＢ細胞リコール応答を強力に抑制した（図１６）。まとめると、これらのデータは、自己免疫疾患におけるＡＢ７９のさらなる調査を支持する。
【０３３４】
ヒトＰＢＭＣを複数の条件下でＡＢ７９により処置し、炎症性サイトカイン放出を測定した。ＡＢ７９は、ヒトタンパク質に対して９１％のタンパク質同一性を共有するサルＣＤ３８と交差反応するため、カニクイザルを用いて、細胞型特異的枯渇とＡＢ７９用量との関係を示した。第２の動物モデルであるマウス養子移入ヒトＰＢＭＣを用いて、ＡＢ７９がヒト抗体産生細胞を標的とし得るかどうかを決定した。
【０３３５】
ＡＢ７９はＣＤ３８に結合し、ＡＤＣＣ及びＣＤＣを媒介する
受容体数は、マウス抗ヒトＣＤ３８抗体（クローンＨＩＴ２）を用いてＦＩキット（ＤＡＫＯ、カタログ番号Ｋ００７８）により決定し、染色された試料の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を規定数の抗体分子が結合した５つのビーズ集団のＭＦＩから作成された検量線に変換することによって算出した。絶対受容体数は、抗ＣＤ３８抗体のＭＦＩからアイソタイプ対照（マウスＩｇＧ１）のＭＦＩを差し引くことによって算出した。
【０３３６】
ＣＤＣは、細胞株を１０，０００細胞／ウェルでプレートし、ＡＢ７９、対照ＩｇＧ、または培地を添加することによって評価した。５点用量−応答曲線（０．００１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を典型的に実施した。ウサギ補体（２〜１５ｕｌ、番号ＣＬ  ３４４１  ＣｅｄａｒＬａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、対照ウェルを除いて各ウェルに添加した。ＣｙｔｏＴｏｘ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７１／Ｇ７５７３）を用いて、発光によって細胞傷害作用を検出した。試験された群：細胞単独、細胞＋補体、細胞＋ＩｇＧ対照＋補体、細胞＋ＡＢ７９＋補体。ＣＤＣ％等式：ＣＤＣ％＝１００−（（ＲＬＵ（試験）／ＲＬＵ（補体単独））×１００）。
【０３３７】
ＡＤＣＣは、５０００個の標的細胞／ウェル（Ｔ、細胞株）を、５０ｍｌのＡＢ７９、対照ＩｇＧ、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（１％、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、または培地単独、及び５０ｍｌのヒトエフェクター（Ｅ）ＰＢＭＣと共に、Ｔ：Ｅ細胞１：２５〜１：５０の比でプレートすることによって試験した。９点抗体用量−応答曲線（０．０００００１〜１００ｎＭ）を典型的に実施した。実験的溶解＝ＰＢＭＣ＋細胞株＋抗体。自然溶解＝抗体を含まないＰＢＭＣ＋細胞株。最大溶解＝細胞株＋Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００。細胞傷害作用は、ＣｙｔｏＴｏｘ−Ｇｌｏ（商標）細胞傷害性発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評定した。
【０３３８】
ＡＢ７９はアゴニスト活性を有しない
ヒトＰＢＭＣにおいてサイトカイン産生を誘導するＡＢ７９処置の能力を、陰性ＩｇＧ１アイソタイプ対照及び陽性対照であるＰＨＡ、抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）、または抗ＣＤ５２（Ｃａｍｐａｔｈ）抗体と比較した。
【０３３９】
可溶性ＡＢ７９は、２４時間のインキュベーション後に、４人の異なる被験者から収集したＰＢＭＣにおいて、ＩｇＧ１アイソタイプ対照と比較してＩＬ−６レベル（平均値±ＳＤ）を増加させなかった。ＰＨＡは、全ての被験者においてサイトカインレベルを増加させ、この細胞がＩＬ−６を産生する能力を有することを実証した。４８時間刺激したＰＢＭＣで、ならびにＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、及びＴＮＦαを試験したときに、類似した結果が見られた（データは図示せず）（図１８）。
【０３４０】
抗体が細胞に提示される方法は、抗体の成績、すなわち、リガンド結合及び細胞応答に寄与し得る（Ｓｔｅｂｂｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：３３２５−３３３１）。Ｓｔｅｂｂｉｎｇｓらは、抗体を高濃縮し、ウェル表面に接着させた場合、例えば、抗体を溶液中でウェルに添加し、液体を蒸発させた場合（乾式結合）、溶液中でウェルに結合させた（湿式結合）、またはＰＢＭＣに直接添加した（可溶性）抗体と比較して、アゴニスト抗体に対する最大細胞応答（サイトカイン放出）が生じることを示した（図１８Ａ）。ＡＢ７９は、これらのアプローチのうちのいずれを用いてもサイトカイン産生を刺激しなかった（図１８Ｂ）。
【０３４１】
ＡＢ７９（１００ｍｇ／ｍｌ）は、試験されたいずれの条件下でも２４時間後にＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、またはＴＮＦαを刺激しなかった。ＡＢ７９は、ＩＬ−１０も、ＧＭ−ＣＳＦも誘導しなかったが、両方とも抗ＣＤ３によって誘導された（図示せず、抗ＣＤ３を除く全ての値はＬＬＯＱを下回る）。ＩＬ−８は、ＰＢＭＣによって構成的に産生されており、いずれの処置によっても変化しなかった（データは図示せず）（表６）。
【０３４２】
【表６】
2021519295.tif 000020
【０３４３】
ＡＢ７９はＣＤ３８＋細胞を枯渇させる
ＡＢ７９は、ＣＤ３８に高い親和性で結合し、ＣＤＣ及びＡＤＣＣを媒介する。ＡＢ７９はアゴニストではなく、ヒトＰＢＭＣからのサイトカイン放出を誘導しなかった。ＡＢ７９は、ヒト及びカニクイザルの両方からのＣＤ３８に結合した。両方の種からのリンパ球は、ＡＢ７９染色の蛍光強度中央値に基づいて、ＮＫ細胞＞Ｂ細胞＞Ｔ細胞と、類似した細胞特異的ＣＤ３８発現パターンを有した。ＡＢ７９での処置は、可逆的、細胞特異的、かつ用量依存的様態でサルリンパ球を枯渇させた。ＡＢ７９は、マウス養子移入モデルにおいてヒト抗体リコール応答を効果的に遮断した。
【０３４４】
ＳＣ注射によるＡＢ７９で処置されたコホートにおいて、ＮＫ細胞（図２４）及び形質芽球（図２５）の用量依存性の低減が用量≧０．１ｍｇ  ｋｇ−１で観察され、０．６ｍｇ  ｋｇ−１の注射を受けた全ての被験者内では形質芽球が≧９０％低減した。ＮＫ細胞の７５％の低減が０．６ｍｇ  ｋｇ−１で生じ（データは図示せず）、このうちＣｍａｘは２３．０ｎｇ  ｍＬ−１であった（表７）。形質芽球及びＮＫ細胞のレベルは、注射後８時間以内でベースラインから低減され、４８時間のｔｍａｘを示した。ベースラインレベルまでの回復の所要時間はばらついており、０．１、０．３、及び０．６ｍｇ  ｋｇ−１用量についてのベースラインまでの回復（すなわち、ベースラインレベルの−２０％以内）は、それぞれ平均４、７８、及び５０日間を必要とした（データは図示せず）。総リンパ球、Ｂ細胞及びＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、単球（図２５）ならびに顆粒球、赤血球及び血小板（データは図示せず）については、最小限の低減が観察されたか、または低減は何ら観察されなかった。
【０３４５】
【表７】
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【０３４６】
ＡＢ７９及びダラツムマブ赤血球結合の要約
ＡＢ７９及びダラツムマブのＲＢＣ結合プロファイルを比較した。図２６に図示されるように、試験された４人のドナーのうち３人において医薬品間でＲＢＣ結合（すなわち、ＭＦＩ）の規模に差異があるように思われる。しかしながら、この差異は、抗体の各々の上でのビオチンレベルの差に起因する可能性があり、このうちダラツムマブがＡＢ７９よりも１．６倍〜２．０倍高いビオチンを有した。抗体の蛍光標識の潜在的な差異を制御する代替分析は、各抗体の濃度対結合プロファイルを比較するためのものであり、有用な測定基準は、最大結合が生じる（すなわち、抗原の最大の特異的結合（Ｂｍａｘ））濃度である。Ｂｍａｘは、４人のドナーのうち３人で、両方の抗体について同一である（例えば、ドナー１では１μｇ／ｍＬ）。まとめて、これらのデータは、アッセイの現在の解像限界（これは１０倍である）内で、両方の抗体が類似した親和性で結合することを示す。結論として、ＡＢ７９及びダラツムマブの両方が、このアッセイにおいて互いの１０倍以内である親和性でＲＢＣに結合した。これらの抗体のＲＢＣに対する結合親和性の１０倍以上の差異は、このアッセイ系内において存在しなかった。
【０３４７】
実施例３：再発性／難治性（ｒ／ｒ）多発性骨髄腫（ＭＭ）のヒト患者において単剤として皮下投与されたＡＢ７９の安全性、忍容性、有効性、薬物動態、及び免疫原性を調査する第１／２ａ相研究
この研究の目的は、再発性及び／または難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）の参加者において、研究の第１相における安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、用量制限毒性（ＤＬＴ）、及び最大耐量（ＭＴＤ）／第２相の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を評価し、ＡＢ７９単剤療法の臨床活性の予備評価を提供することである。この研究は、少なくともプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉｄ）、アルキル化剤、及びステロイドで以前に治療されたことのあるＲＲＭＭの患者を含む。患者は、難治性疾患を有するか、または少なくとも１つのＰＩ及び少なくとも１つのＩＭｉＤに不耐性である必要があり、かつ、３つ以上の前治療を受けたことがあるか、またはそれらの治療のうちの１つがＰＩ及びＩＭｉＤの組み合わせを含んでいた場合は少なくとも２つの前治療を受けたことがあるかのいずれかである必要がある。第１ｂ相用量漸増部分では、抗ＣＤ３８剤への以前の曝露が許容されるが、必須ではない。研究の第２ａ相拡大部分では、患者はまた、治療中いずれかの時点で少なくとも１つの抗ＣＤ３８モノクローナル療法に不応性の疾患を有していなければならない。研究は、およそ４２人の参加者を含む、米国で実施された多施設試験である。
【０３４８】
第１相
第１相の研究母集団は、１８歳以上のおよそ２４人の成人参加者からなる。患者特性が表８に示される。
【表８】
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【０３４９】
第１相の参加者は、下記の６つの用量漸増ＡＢ７９治療群のうちの１つに割り付けられる：コホート１：４５ｍｇ、コホート２：１３５ｍｇ、コホート３：３００ｍｇ、コホート４：６００ｍｇ、コホート５：１２００ｍｇ、及びコホート６：１８００ｍｇ（表９）。ＡＢ７９は、皮下注射により、週１回８週間、次いで２週間に１回１６週間、次いでそれ以降、疾患進行（ＰＤ）、許容できない毒性、または他の理由に起因する治療中止まで、２８日間の治療サイクルで４週間に１回送達される。参加者は、各投薬日に、ＡＢ７９の投与の１〜３時間前に以下のような前投薬を受けてもよい：例えば、デキサメタゾン（２０ｍｇ）、アセトアミノフェン（６５０〜１０００ｍｇ）、ジフェンヒドラミン（２５〜５０ｍｇ）、及びモンテルカスト（１０ｍｇ）。
【０３５０】
【表９】
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【０３５１】
この研究の全参加期間は、３６ヶ月間（３年間）である。第１相では、ＰＤ以外の任意の他の理由で治療を停止する参加者は、治験薬の最終投薬から最大１２ヶ月間、またはＰＤ、死亡、追跡不能、同意書の撤回、もしくは研究の終了まで、４週間毎に施設で無増悪生存期間（ＰＦＳ）追跡調査を引き続き受ける。参加者は、追跡調査評価のために、治験薬の最終投薬から３０日間、または後続の代替抗がん療法の開始までのいずれか早い方まで追跡される。
【０３５２】
第１相の主要評価項目測定基準
最大１年間の主要評価項目測定基準は、以下を含む：
・１つまたは複数の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が報告される参加者の数
・用量制限毒性（ＤＬＴ）を有する参加者の数：ＤＬＴは、以下の事象のうちのいずれかとして定義される：外的原因に明らかに起因する事象を除く、グレード４の臨床検査値異常；グレード３の悪心／嘔吐、７２時間未満持続する疲労、７日以内に１以下（≦）のグレードまたはベースラインまで解消するアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の上昇、対症療法に応答する注射反応（ＩＲ）を除く、３以上（≧）のグレードの非血液学的ＴＥＡＥ；グレード≧３の溶血、グレード３の臨床的に意味のある出血を伴う血小板数低下または数の増加を除く、米国国立がん研究所による有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）グレード≧４の血液学的ＴＥＡＥ；及びサイクル２の開始前に次の予定される注射の２週間を超える（＞）遅延を引き起こす治療関連毒性からの不完全な回復が、ＤＬＴと見なされる。
・グレード３以上のＴＥＡＥを有する参加者の数：ＡＥグレードは、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版に従って評価される。軽度としてスケーリングされるグレード１；中等度としてスケーリングされるグレード２；重度または医学的に重要であるが、ただちに生命を脅かすものではないとしてスケーリングされるグレード３；生命を脅かす帰結としてスケーリングされるグレード４；及びＡＥに関連する死亡としてスケーリングされるグレード５。
・重篤なＴＥＡＥを有する参加者の数
・治療中止につながるＴＥＡＥを有する参加者の数
・用量変更につながるＴＥＡＥを有する参加者の数
【０３５３】
副次評価項目測定基準：
副次評価項目測定基準は、以下を含む：
・Ｃｍａｘ：ＡＢ７９の最大観察血清中濃度［時間枠：サイクル１及び２：１日目投薬前及び投薬後の複数の時点（最大１６８時間）］。
・Ｔｍａｘ：ＡＢ７９の最大観察血清中濃度（Ｃｍａｘ）到達時間［時間枠：サイクル１及び２：１日目投薬前及び投薬後の複数の時点（最大１６８時間）］。
・ＡＵＣ：ＡＢ７９の時間０から最後の定量可能な濃度の時間までの血清中濃度時間曲線下面積［時間枠：サイクル１及び２：１日目投薬前及び投薬後の複数の時点（最大１６８時間）］。
・第１相：ＯＲＲ［時間枠：最大１年間］：ＯＲＲは、研究中に５０％以上の腫瘍縮小のＰＲを達成した参加者のパーセンテージとして定義される。ＰＲは、血清中Ｍタンパクの≧５０％の低減、及び２４時間尿中Ｍタンパクの≧９０％または＜２００ｍｇ／２４時間までの低減として定義される。
・最小応答（ＭＲ）を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：最大１年間］：ＭＲは、血清中Ｍタンパクの≧２５％ただし≦４９％の低減、及び２４時間尿中Ｍタンパクの５０％〜８９％の低減として定義される。
・抗薬物抗体（ＡＤＡ）陽性を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：最大１年間］。
【０３５４】
結果：
２０１９年３月５日現在、１９人の患者が４つの投薬コホート（４５ｍｇ、１３５ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇ）にわたって登録され、少なくとも１サイクルのＡＢ７９を受けた。２０１９年３月５日現在、９人の患者が治療に関して依然として監視されており、９人の患者が疾患進行によりＡＢ７９を中止し、１人の患者が同意書を撤回した。
【０３５５】
２０１９年３月５日現在、４つ全てのコホート（４５ｍｇ、１３５ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇ）にわたるＤＬＴ評価可能患者において用量制限毒性（ＤＬＴ）は何ら報告されていない。いかなる注射部位反応または全身性輸注反応もない。薬物関連ＳＡＥ、研究中の死亡、または研究中止につながるＡＥは何ら報告されなかった（表１０を参照されたい）。さらに、１件のグレード３の一過性治療関連好中球数減少事象及び１件の一過性貧血を除いて、いかなる注目すべき臨床検査所見もない。１人の患者における疾患進行は、グレード３の血小板数減少、貧血、及びクレアチニン増加に関連していた。この研究は継続中であり、患者は引き続き追跡されている。
【０３５６】
【表１０】
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【０３５７】
２０１９年３月５日現在、４つ全てのコホートにわたる因果関係を問わない基本語による最も一般的な（＞２人の患者における）ＴＥＡＥは、貧血（ｎ＝７人の患者）、不眠症（ｎ＝各々５人の患者）、上気道感染症、めまい、頭痛、及び高血圧（ｎ＝各々４人の患者）、ならびに下痢、疲労、食欲減退、及び筋痙縮（ｎ＝各々３人の患者）である。全てのＡＥは、グレード３であった貧血（ｎ＝２人の患者）、下痢、減少血小板数、好中球数減少、クレアチニン増加、頭痛、高血圧、及び筋骨格系疼痛（ｎ＝各々１人の患者）を除いて、グレード１または２であった。１件の好中球数低下の事象及び１件の貧血の事象のみが治験薬に関連するとして報告された。ＩＲＲ、サイトカイン放出症候群、または注射部位反応の症例は何ら観察されていない。したがって、本発明は、ダラツムマブ、イサツキシマブ、またはＭＯＲ２０２等の以前の抗ＣＤ３８抗体と比較して、臨床用途での安全な抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０３５８】
図２０は、皮下投与されたＡｂ７９の曝露量が、用量を経時的に増加させることで増加したことを示し、これは標的介在性薬物クリアランスと一致する。
【０３５９】
皮下投与されたＡｂ７９は、血中の形質芽球（図２１）、骨髄穿刺液中の形質芽球（図２２）、及び骨髄穿刺液中の形質細胞（図２３）のレベルを用量依存的様態で低減した。ＣＤ３８は、毎週≧４５ｍｇの用量で末梢血中の標的細胞上で飽和し、≧３００ｍｇの用量で骨髄中の標的細胞上で飽和した。骨髄及び末梢血中の標的細胞のレベルは、≦３００ｍｇの用量で、用量依存的様態で低減された。
【０３６０】
進行したＲＲＭＭの患者において、ＡＢ７９は、一部の患者における疾患負荷の少なくとも５０％の低減及び他の患者における長期の疾患安定化から明らかなように、抗腫瘍活性の初期兆候を示した。この薬物の臨床有益性を特性評価するためには追加のデータが必要とされるものの、新たに現れているデータは、ＡＢ７９の継続的な開発を支持する。
【０３６１】
２つのＣＤ３８  ｍＡｂが現在、臨床開発段階にあり、このうち静脈内ダラツムマブは、ＭＭ（再発性及び新たな診断）の患者に対して承認され、静脈内イサツキシマブは、調査中である。ダラツムマブ単剤療法または標準抗骨髄腫レジメンと組み合わせたダラツムマブによる最も頻繁に見られる副作用（≧２０％）は、輸注関連反応（ＩＲＲ）、好中球減少症、血小板減少症、疲労、悪心、下痢、便秘、嘔吐、筋痙縮、関節痛、腰痛、発熱、悪寒、めまい、不眠症、咳、呼吸困難、末梢浮腫、末梢感覚神経障害、及び上気道感染症である（Ｄａｒｚａｌｅｘ  ＵＳＰＩ）。ダラツムマブは、アナフィラキシー反応を含めた重度の及び／または重篤な輸注反応を引き起こす可能性があり、全ての患者のおよそ半分で報告されている（Ｄａｒｚａｌｅｘ  ＵＳＰＩ）。重要な点として血液適合性試験を複雑にし得る、ある特定の臨床検査アッセイへのダラツムマブの干渉にも注意を払わなければならない（Ｄａｒｚａｌｅｘ  ＵＳＰＩ）。ヒト化抗ＣＤ３８モノクローナル抗体であるイサツキシマブもまた、多発性骨髄腫において調査されている。イサツキシマブに関して報告されるＡＥ（≧２４％）には、輸注反応、悪心、疲労、呼吸困難、及び咳が含まれ、これらは典型的にはグレード≦２であった（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＪＣＯ  ３４（１５）：８００５、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｂｌｏｏｄ  １３２（ｓｕｐｐｌ．１）：ＡＳＨ  ａｂｓｔｒａｃｔ  １５５／ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ））。したがって、入手可能な証拠に基づいて、臨床成績を改善し続けるために、選択性がより高く、故により効力が高く、結果として毒性がより少なく、患者の利便性が改善された、新世代のＣＤ−３８標的療法を含む、新たな薬剤に対する必要性が残っている。
【０３６２】
第２相
第２ａ相の研究母集団は、およそ１８人の参加者からなる。第２ａ相の用量及び前投薬は、第１相の先行するコホートからの入手可能な安全性、有効性、ＰＫ、及び薬力学的データの再検討に基づく。
【０３６３】
【表１１】
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【０３６４】
第２ａ相の主要評価項目測定基準
最大１年間の主要評価項目測定基準は、以下を含む：
・全奏効率（ＯＲＲ）：ＯＲＲは、研究中に５０パーセント（％）以上の腫瘍縮小の部分奏効（ＰＲ）を達成した参加者のパーセンテージとして定義される。ＰＲは、血清中Ｍタンパクの≧５０％の低減、及び２４時間尿中Ｍタンパクの≧９０％または２４時間当たり２００ミリグラム（ｍｇ／）未満（＜）までの低減として定義される。
【０３６５】
第２ａ相の副次評価項目測定基準
最大１年間の副次評価項目測定基準は、以下を含む：
・第２ａ相：ＤＬＴを有する参加者の数
・第２ａ相：１つまたは複数のＴＥＡＥが報告される参加者の数
・第２ａ相：用量変更につながるＴＥＡＥを有する参加者の数
・第２ａ相：治療中止につながるＴＥＡＥを有する参加者の数
・第２ａ相：臨床的に重要な臨床検査値を有する参加者の数
・第２ａ相：臨床的に重要なバイタルサイン測定値を有する参加者の数
・第２ａ相：奏効期間（ＤＯＲ）：ＤＯＲは、最初の応答報告の日付から最初に報告されたＰＤの日付までの時間である。ＰＤは、以下のうちのいずれかにおける最も低い応答値からの≧２５％の増加である：血清中Ｍタンパク（増加は≧０．５ｇ／ｄＬでなければならない。開始時Ｍ成分が≧５ｇ／ｄＬである場合、再発を定義するには≧１ｇ／ｄＬの血清中Ｍ成分の増加で十分である）、及び／または尿中Ｍタンパク（増加は≧２００ｍｇ／２４時間でなければならない）、及び／または測定可能な血清中及び／または尿中Ｍタンパクレベルを有しない参加者においてのみ、異常な（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）／異常でない（ｕｎｉｎｖｏｌｖｅｄ）遊離軽鎖（ＦＬＣ）レベル間の差異（増加は＞１０ｍｇ／ｄＬでなければならない）、ならびに測定可能な血清及び／または尿中Ｍタンパクレベルを有しない、かつＦＬＣレベルによって測定可能な疾患を有しない参加者においてのみ、骨髄形質細胞パーセンテージ（パーセンテージは≧１０％でなければならない）、または新たな骨の病変もしくは軟組織形質細胞腫の確定的発症または骨の病変もしくは軟組織形質細胞腫のサイズの増加、及び形質細胞増殖性障害のみに起因し得る高カルシウム血症の発症。
・第２ａ相：無増悪生存期間（ＰＦＳ）：ＰＦＳは、最初の投薬の日付からＰＤの最も早い日付までの時間である。ＰＤは、以下のうちのいずれかにおける最も低い応答値からの≧２５％の増加である：血清中Ｍタンパク（増加は≧０．５ｇ／ｄＬでなければならない。開始時Ｍ成分が≧５ｇ／ｄＬである場合、再発を定義するには≧１ｇ／ｄＬの血清中Ｍ成分の増加で十分である）、及び／または尿中Ｍタンパク（増加は≧２００ｍｇ／２４時間でなければならない）、及び／または測定可能な血清中及び／または尿中Ｍタンパクレベルを有しない参加者においてのみ、異常な／異常でないＦＬＣレベル間の差異（増加は＞１０ｍｇ／ｄＬでなければならない）、ならびに測定可能な血清及び／または尿中Ｍタンパクレベルを有しない、かつＦＬＣレベルによって測定可能な疾患を有しない参加者においてのみ、骨髄形質細胞パーセンテージ（パーセンテージは≧１０％でなければならない）、または新たな骨の病変もしくは軟組織形質細胞腫の確定的発症または骨の病変もしくは軟組織形質細胞腫のサイズの増加、及び形質細胞増殖性障害のみに起因し得る高カルシウム血症の発症。
・第２ａ相：全生存期間（ＯＳ）：ＯＳは、最初の投薬の日付から任意の原因に起因する死亡の日付までの時間として定義される。
・第２ａ相：奏効までの時間（ＴＴＲ）：ＴＴＲは、最初の投薬の日付から最初の応答報告（部分奏効（ＰＲ）またはそれよりも良好）の日付までの時間として定義される。ＰＲは、血清中Ｍタンパクの≧５０％の低減、及び／または２４時間尿中Ｍタンパクの≧９０％または＜２００ｍｇ／２４時間までの低減として定義される。
【０３６６】
第１相及び第２ａ相研究の組み入れ基準：
被験者は、ＡＢ７９の最初の投薬前に指定される最小間隔内で以下の治療／手順のうちのいずれかの最終投薬を受けた：骨髄腫特異的療法（３０日間のウォッシュアウト期間）、抗体療法（抗ＣＤ３８を含む）（１２０日間のウォッシュアウト期間）、コルチコステロイド療法（３０日間のウォッシュアウト期間）、自家移植（９０日間のウォッシュアウト期間）、放射線療法（３０日間のウォッシュアウト期間）、大手術（３０日間のウォッシュアウト期間）。
【０３６７】
ＭＭの参加者の場合、測定可能な疾患は以下のうちの１つとして定義される：（ａ）血清中Ｍタンパク≧５００ｍｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）、（ｂ）尿中Ｍタンパク≧２００ｍｇ／２４時間、（ｃ）血清中タンパク電気泳動（ＳＰＥＰ）または尿中タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）において測定可能なＭタンパクを有しない参加者の場合、血清中ＦＬＣ比が異常（ａｂｎｏｒｍａｌ）であることを前提として、異常な（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）ＦＬＣレベル≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）を有する血清中ＦＬＣアッセイ結果。
【０３６８】
前治療は、以下の基準の全てを満たす必要がある：（ａ）少なくともプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉｄ）、アルキル化剤、及びステロイドで以前に治療された参加者、（ｂ）少なくとも１つのＰＩ及び少なくとも１つのＩＭｉｄに不応性または不耐性の参加者；患者は、≧３つの前治療ラインを受けたことがあるか、またはそれらのラインのうちの１つがＰＩ及びＩＭｉｄの組み合わせを含んでいた場合は少なくとも２つの前治療ラインを受けたことがあるかのいずれかである、（ｃ）参加者は、単剤としてまたは組み合わせで抗ＣＤ３８薬剤に以前に曝露されていることが可能であるが、これは必須ではない。
【０３６９】
研究の第２ａ相部分では、ＭＭの参加者はまた、治療中いずれかの時点で少なくとも１つの抗ＣＤ３８モノクローナル抗体療法に不応性でなければならない。「不応性」は、Ｍタンパクの少なくとも２５％の増加、または治療中のもしくは治療停止後６０日以内のＰＤとして定義される。「治療ライン」は、１サイクルまたは複数サイクルの計画された治療プログラムとして定義される。これは、計画された１サイクルまたは複数サイクルの単剤療法または併用療法、ならびに計画された様態で投与される一連の治療からなってもよい。ＰＤ、再発、または毒性の結果として、計画された治療コースが他の治療剤（単独でまたは組み合わせて）を含むように変更される場合、新たな治療ラインが開始する。治療外の（ｏｆｆ  ｔｈｅｒａｐｙ）計画される観察期間が疾患に対する追加の治療の必要性によって中断される場合にも、新たな治療ラインが開始する。
【０３７０】
研究の除外基準：
１．米国国立がん研究所による有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）グレード≧３の感覚神経障害または運動神経障害。
２．同種幹細胞移植を受けたことがある。
３．抗ＣＤ３８抗体療法を受けたことがあり、ＡＢ７９を受ける前の１２０日間のウォッシュアウト期間を満たしていない。
４．以前の骨髄腫治療または手順（化学療法、免疫療法、放射線療法）に対する副作用からＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード≦１またはベースラインまで回復していない。
５．ＭＭの中央神経系（ＣＮＳ）病変の臨床徴候。
６．活動性慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症、活動性ＨＩＶ、またはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症。
７．ＰＯＥＭＳ（多発神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性ガンマグロブリン血症、及び皮膚の変化）症候群、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、孤立性形質細胞腫、アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはＩｇＭ骨髄腫。
８．スクリーニングでクームス検査陽性を有する。
【０３７１】
参照による援用
本願全体を通して引用され得る、全ての引用された参考資料（参考文献、特許、特許出願、及びウェブサイト）の内容は、あたかも各々個々の参考資料が、参照によりその全体が任意の目的で援用されるよう具体的かつ個々に示されているのと同じ程度に、参照によりそれらの全体が任意の目的で本明細書に明示的に援用され、それらの中に引用される参考資料も同様である。
【０３７２】
均等物
本開示は、その趣旨または本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化されてもよい。したがって、上述の実施形態は、あらゆる点で本開示を限定するのではなく例示するものと見なされるべきである。故に、本開示の範囲は上述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味及びその均等範囲内に属する全ての変化が本開示に包含されることを意図している。当業者に明白である本発明を実施するための変更は、添付の特許請求の範囲内にあることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2021519295.tif 000032
【図６Ｃ】
2021519295.tif 000033
【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図６Ｊ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月5日(2019.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における再発性／難治性多発性骨髄腫の治療方法であって、前記方法が、前記被験者に、十分な単離されたヒト抗ＣＤ３８抗体を皮下投与することを含み、前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域とを含み、前記抗体が、４５〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される、方法。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３８抗体の前記投与が、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＣＤ３８抗体を投与することが、貧血、溶血性貧血、血小板減少症、疲労、輸注関連反応（ＩＲＲ）、白血球減少症、及びリンパ球減少症からなる群から選択される、グレード３または４の１つまたは複数の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）または治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の３０％未満の発生率をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＶＨ鎖領域が、配列番号９のアミノ酸配列を有し、前記ＶＬ鎖領域が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列とを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が、１３５〜１，８００ミリグラム、６００〜１，８００ミリグラム、１，２００〜１，８００ミリグラム、４５〜１，２００ミリグラム、４５〜６００ミリグラム、４５〜１３５ミリグラム、１３５〜１，２００ミリグラム、１３５〜６００ミリグラム、または１，２００〜１，８００ミリグラムの投薬量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒト抗ＣＤ３８抗体が、薬学的に許容される組成物の形態で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記投薬量が１週間投薬量である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
配列番号９を含む重鎖可変領域と、配列番号１０を含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体を含む、単位剤形であって、前記単離された抗体が、ＣＤ３８に結合し、かつヒト赤血球には結合せず、前記単位剤形が、前記抗体の４５〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化され、前記単位剤形が、再発性／難治性多発性骨髄腫の治療における前記抗体の皮下投与用に製剤化される、前記単位剤形。
【請求項１２】
前記単位剤形が、前記抗体の１３５〜１，８００ミリグラム、６００〜１，８００ミリグラム、１，２００〜１，８００ミリグラム、４５〜１，２００ミリグラム、４５〜６００ミリグラム、４５〜１３５ミリグラム、１３５〜１，２００ミリグラム、１３５〜６００ミリグラム、または１，２００〜１，８００ミリグラムの投薬量での皮下投与用に製剤化される、請求項１１に記載の単位剤形。
【請求項１３】
単離された抗体が、配列番号１１を含む重鎖と、配列番号１２を含む軽鎖とを含む、請求項１１または請求項１２に記載の単位剤形。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、溶血性貧血または血小板減少症を引き起こさない、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＲＢＣの１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、血小板の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の枯渇をもたらす、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１７】
前記投薬量が１週間投薬量である、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の単位剤形。
【国際調査報告】
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