(57)【要約】  本発明は心臓および腎臓に安全な抗糖尿病療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、スリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、プラシーボで処置した患者と比較して増大せず、スリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、リナグリプチン。
【請求項２】
リスクが、明細書中に記載の表１に示される通りであり、例えば以下のハザード比（ＨＲ）：
2021530508.tif 000023
を特徴とする、請求項１に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項３】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、心不全のための入院のリスクを、プラシーボで処置した患者と比較して増大しない、リナグリプチン。
【請求項４】
リスクが、明細書中に記載の図２に示される通りであり、例えばハザード比（ＨＲ）０．９０（９５％ＣＩ；０．７４、１．０８）を特徴とする、請求項３に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項５】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、主要腎臓アウトカム事象のリスクを、プラシーボで処置した患者と比較して増大せず、主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、リナグリプチン。
【請求項６】
リスクが、本明細書の表２に示される通りであり、例えば以下のハザード比（ＨＲ）：
2021530508.tif 000024
を特徴とする、請求項５に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項７】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、プラシーボで処置した患者と比較して、アルブミン尿進行を防止する、その発生を遅延させる、またはそのリスクを低減し、アルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、リナグリプチン。
【請求項８】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、プラシーボで処置した患者と比較して、微小血管腎臓および／もしくは眼合併症を防止する、その発生を遅延させる、またはそのリスクを低減し、微小血管腎臓および／または眼合併症は、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、リナグリプチン。
【請求項９】
リナグリプチンが、以下：
ｉ）（１つ以上の）スリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療であって、（１つ以上の）スリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、治療、
ｉｉ）心不全のための入院のリスクを増大しない治療、
ｉｉｉ）（１つ以上の）主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療であって、（１つ以上の）主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、治療、
ｉｖ）アルブミン尿進行を防止する、その発生を遅延させる、またはそのリスクを低減することを伴う治療であって、アルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、治療、
ならびに／または
ｖ）（１つ以上の）微小血管腎臓および／または眼合併症を防止する、その発生を遅延させる、またはそのリスクを低減することを伴う治療であって、（１つ以上の）微小血管腎臓および／または眼合併症は、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、治療；
ならびに／または
ｉｖ）全死因死亡のリスクを増大しない治療、ならびに／または
ｖ）ＣＶ死のリスクを増大しない治療
をもたらす、請求項１〜８のいずれか１項に記載の糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１０】
患者が少なくとも１．８年もしくは少なくとも１．９年治療を受け、および／または少なくとも２．２年追跡される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１１】
糖尿病患者が高いまたは増大した血管（例えば心腎）リスクを有し、殊に高いまたは増大した心血管および／または腎臓合併症または事象のリスクを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１２】
患者が、罹患している大血管性疾患および／または腎疾患（例えばアルブミン尿および／または腎機能障害）（の病歴）に基づくような高いまたは増大した心血管および／または腎臓事象のリスクを有し；例えば、糖尿病患者がｉ）アルブミン尿および以前の大血管性疾患ならびに／またはｉｉ）所定の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害により定義されるような、大血管性（心血管）疾患を伴うまたは伴わない蔓延腎臓病または欠陥のある腎臓機能の証拠を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１３】
糖尿病患者が：
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）または≧３０μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム）として定義されるような）および以前の大血管性疾患、例えばａ）〜ｆ）の１つ以上として定義される：
ａ）以前の心筋梗塞、
ｂ）進行した冠状動脈疾患、
ｃ）高リスクの一枝冠状動脈疾患、
ｄ）以前の虚血性または出血性脳卒中、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在
ならびに／または
（ｉｉ）例えば：
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、何らかの尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）、または
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）もしくは＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）
により定義されるような腎機能障害（例えばＣＶ併存疾患ありまたはなし）
を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１４】
治療が、リナグリプチンによる治療に先立って、（高いまたは増大した）血管（例えば心腎）リスクを有する糖尿病患者を特定すること、殊に心血管および／または腎臓事象の高いまたは増大したリスクを有する糖尿病患者を特定することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１５】
治療が、リナグリプチンによる治療に先立って、心不全のリスクを有する糖尿病患者を特定することをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１６】
リスクが、罹患している大血管性疾患および／または腎疾患（例えばアルブミン尿および／または腎機能障害）（の病歴）に基づく、例えば、例えばｉ）アルブミン尿および以前の大血管性疾患ならびに／またはｉｉ）例えば請求項１３に定義されているような所定の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害により定義されるような、大血管性（心血管）疾患を伴うまたは伴わない蔓延腎臓病または欠陥のある腎臓機能の証拠に基づく、請求項１４または１５に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１７】
患者が、
微量アルブミン尿（ＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇ）もしくは顕性アルブミン尿（ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ）のようなアルブミン尿、
および／または
軽度（ｅＧＦＲ≧６０〜＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ≧４５〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度／重度（ｅＧＦＲ≧３０〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）もしくは重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の腎臓機能障害のような腎機能障害
を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【請求項１８】
心不全のリスクのある糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者を治療する方法であって、患者をリナグリプチンで治療することを含む、方法。
【請求項１９】
前記患者のリナグリプチンによる治療が、心不全のための入院のリスクを、プラシーボで処置した患者と比較して増大しない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
リナグリプチンによる治療に先立って心不全のリスクのある患者を特定することをさらに含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
心血管および／または腎臓事象に対して高いまたは増大したリスクを有する糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者を治療する方法であって、患者をリナグリプチンで治療することを含む、方法。
【請求項２２】
前記患者のリナグリプチンによる治療が、各々プラシーボで処置した患者と比較して、
ｉ）（１つ以上の）スリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療であって、（１つ以上の）スリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／もしくは非致死性脳卒中を含む、治療、
ｉｉ）心不全のための入院のリスクを増大しない治療、ならびに／または
ｉｉｉ）（１つ以上の）主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療であって、（１つ以上の）主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／もしくは推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、治療である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
リナグリプチンによる治療に先立って心血管および／または腎臓事象に対する（高いまたは増大した）リスクを有する患者を特定することをさらに含む、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
リスクが、例えばｉ）アルブミン尿および以前の大血管性疾患ならびに／またはｉｉ）例えば請求項１３に定義されているような所定の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害により定義されるような、罹患している大血管性疾患および／または腎疾患（例えばアルブミン尿および／または腎機能障害）（の病歴）に基づく、請求項２０または２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者が、
微量アルブミン尿（ＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇ）もしくは顕性アルブミン尿（ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ）のようなアルブミン尿、
および／または
軽度（ｅＧＦＲ≧６０〜＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ≧４５〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度／重度（ｅＧＦＲ≧３０〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）もしくは重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の腎臓機能障害のような腎機能障害
を有する、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者のリナグリプチンによる治療が、各々プラシーボで処置した患者と比較して
ｉｖ）全死因死亡のリスクを増大しない、および／または
ｖ）ＣＶ死のリスクを増大しない、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２７】
リナグリプチンが５ｍｇの経口１日用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の心血管および／または腎臓に安全な抗糖尿病性治療（殊に長期にわたる治療）に使用するための、ならびに／または、例えば心血管および／または腎臓事象または合併症のリスクが高いまたは増大している患者のような、例えば血管（心腎）リスクが高いまたは増大している患者のような、例えば心血管および／または微小血管（例えば腎性／腎臓）疾患を有するまたはそのリスクがある患者のような、（微小および／または大）血管疾患を有するかまたはそのリスクがある（ヒト）患者を含めてこれらの糖尿病患者において一定の微小および／または大血管性利益を提供するためのある種のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよい）に関する。
ある実施形態において、血管リスクが高い患者（殊に２型糖尿病患者）には高い心血管リスクがある患者が含まれ、その大多数が腎臓病（ＣＫＤ、心血管疾患の重大な危険因子である）も有する。
【０００２】
したがって、ある実施形態において、血管（心腎）リスクが高い患者（殊に２型糖尿病患者）には、腎臓病（ＣＫＤ）および／またはアルブミン尿および／または腎機能障害を有する患者（伝統的な抗糖尿病性治療装備が、特に進行した段階ではラベル制限される患者の「アンメットメディカルニーズ（ｕｎｍｅｔ−ｍｅｄｉｃａｌ  ｎｅｅｄ）集団」）が含まれる。例えば、この実施形態の患者は、ｅＧＦＲ＜４５ｍｌ／分／１．７３ｍ2またはｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2を有するような蔓延ＣＫＤおよび中等度〜重度の腎機能障害を有する。さらなる例として、本発明による患者は、蔓延ＣＫＤおよび／またはそれぞれＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇもしくはＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇを有するような微量または顕性アルブミン尿を有する。さらに別の例として、本発明による患者は腎機能障害（例えば、軽度、中等度、中等度／重度もしくは重度の腎臓機能障害）と微量または顕性アルブミン尿の両方を有する。
【背景技術】
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の人々は、心血管（ＣＶ）疾患および微小血管合併症、例えば慢性腎臓病（ＣＫＤ）および腎不全／腎臓機能障害の両方のリスクが増大している。２００８年、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニストのロシグリタゾンおよびムラグリタザルに関連する有害ＣＶ事象に対する懸念は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）が、Ｔ２Ｄの治療に関する新規な血糖降下薬はＣＶ安全性を実証するように命じることになった問題であった。それ故、このガイダンスに答えて過去１０年間にわたって実施されたＣＶアウトカム試験はＣＶ合併症に対するリスクが高いＴ２Ｄ患者に集中していた。対照的に、有害腎臓アウトカムのリスクが高い個人における新規な血糖降下薬の評価はわずかであり、相対的に無視されていた。
【０００４】
世界的におよそ５０％のＴ２Ｄ患者がＣＫＤのいくらかの証拠も有しており、これは末期腎臓病（ＥＳＫＤ）および早期死亡への進行のかなり増大したリスクと関連している。ＣＫＤはまたＣＶ事象に対する最強の危険因子の１つでもある。国際腎臓学会により開催された２０１６年のサミットでは、ＣＫＤを研究する臨床試験の量および質を増大させるために協調努力が必要であるという結論が出された。しかしながら、かかる研究を実施するには注目に値する課題が関与している。血糖降下薬による腎臓に関連する有効性および安全性アウトカムを評価するように特に設計された臨床試験の不足は、腎臓合併症のリスクが高いＴ２Ｄの患者における情報に基づく治療の意思決定を支持するための知識に重大なギャップを表す。
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤は現在、低血糖症または体重増加を引き起こす内因性のリスクがほとんどない経口の血糖降下薬として確立されている。今までにＣＶアウトカム研究で評価されたＤＰＰ−４阻害剤（サキサグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン）はアテローム性動脈硬化のＣＶ疾患アウトカムに関してＣＶ安全性を、プラシーボと比較して主要な有害ＣＶ事象に対する中立的効果と共に示している。しかしながら、心不全に対する入院の発生はサキサグリプチン対プラシーボのＳＡＶＯＲ−ＴＩＭＩ  ５３試験において統計的に上昇し、アログリプチン対プラシーボのＥＸＡＭＩＮＥ試験においては数値で増大したが、シタグリプチン対プラシーボのＴＥＣＯＳ試験において心不全入院の発生に対する影響は観察されなかった。これらの観察は米国においてＤＰＰ−４阻害剤クラスのすべてのメンバーに対するＦＤＡ製品ラベル警告を促した。
【０００５】
特に、これらの以前のＣＶアウトカム研究（サキサグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン）は、２型糖尿病および付随する慢性腎臓病（ＣＫＤ）の限定された数のみの人々、すなわちずっと高いＣＶリスクおよび腎臓機能障害のために限定された治療の選択肢を有する（特に進行した段階の）１群の患者を登録した。進行したＣＫＤの患者は大部分が血糖降下薬の以前のＣＶアウトカム研究から除外されていた結果として、この特定の集団に対する利用可能な安全性情報が不足（ｓｃａｒｉｔｙ）している。
したがって、殊に、リスクのある患者、例えばＣＶおよび腎臓合併症の両方を有するまたはそのリスクが増大しているもしくは高い患者（例えば欠陥のある腎臓機能（ＣＫＤ、腎臓機能障害）の証拠を有するＣＶ疾患を伴うまたは伴わない患者）において効果があり、耐容性が良好で、使用するのが容易であり（例えば、患者の腎臓機能と独立しており）、安全なＣＶおよび安全な腎臓の両方の臨床プロファイルを有するさらなる抗糖尿病性治療に対するニーズがある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の範囲内で、今や、本明細書に定義されている、１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいある種のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチンが、本発明の目的に対し、および／または本明細書に述べられているニーズの１つ以上を満たすのに有用となる特性を有することが見出された。
【０００７】
リナグリプチン（５ｍｇ、１日一回）は、（血管リスクが高いまたは増大している２型糖尿病の患者における心血管安全性および腎臓／腎性微小血管アウトカムを評価する）心血管および腎臓アウトカム試験において、血管合併症を最も受け易い患者（すなわち、例えば（心腎）リスクが罹患している大血管性疾患および／または腎疾患（の病歴）に基づく場合のような、本明細書に定義されているように（例えば状態Ｉ、状態ＩＩ参照）、ＣＶ／心臓および／または腎臓／腎性疾患を有するまたはそのリスクが高い患者のような、心腎リスクが高い患者）においてさえも、長期の臨床的安全性（心血管および腎臓の両方）ならびにある種の利益（例えばアルブミン尿の低減、微小血管腎臓および眼アウトカムの改善）を示す。
この心血管および腎臓アウトカム試験は２型糖尿病ならびに罹患しているＣＶおよび／または腎臓合併症の成人におけるリナグリプチン（５ｍｇ、１日一回）対プラシーボ（各々標準的治療に加えられたとき）のＣＶおよび腎臓／腎性微小血管アウトカムを評価するために設計されている。
標準的治療は血糖降下剤および心血管薬（降圧剤および脂質低下剤を含む）の両方を含む。
【０００８】
今までに２型糖尿病の患者で実施されたＣＶアウトカム試験のスペクトルと比較して、本心血管および腎臓アウトカム試験は重度の腎臓機能障害（例えば糸球体ろ過率が３０ｍＬ／分／ｍ２より低い腎機能障害）および／または上昇したアルブミン尿を有する大部分の患者を含めて蔓延腎臓病を有する個人の人数が最も高い。これらの個人は心腎リスクが高く、限定された血糖降下治療の選択肢に直面し、２型糖尿病における以前のＣＶアウトカム試験では大部分が過小評価されていた。この集団はまた、医師が日常診る患者を反映してもいる。
【０００９】
重要なことに、本心血管および腎臓アウトカム試験から、大多数が腎臓病も有する２型糖尿病および高い心血管リスクがある成人（糖尿病における他の心血管アウトカム試験で以前には過小評価されていた集団）において、リナグリプチンはプラシーボと比較して同様な心血管安全性を示すことが見出された。
ＤＰＰ−４阻害剤クラスの２つのメンバーの米国ラベルには心不全のための入院の増大したリスクが含まれるが、リナグリプチンは心不全のための入院の増大したリスクを示さない。
【００１０】
加えて、本心血管および腎臓アウトカム試験から、大多数が腎臓病も有する２型糖尿病および高い心血管リスクがある成人（糖尿病における他の心血管アウトカム試験で以前には過小評価されていた集団）において、リナグリプチンはプラシーボと比較して同様な腎性／腎臓安全性を示すことが見出された。
また、本心血管および腎臓アウトカム試験から、リナグリプチンは、低血糖症のリスクを増大することなくアルブミン尿ならびにＨｂＡ１ｃを低減することが見出された。さらに、本心血管および腎臓アウトカム試験から、リナグリプチンは微小血管腎臓および眼アウトカムを改善することが見出された。
【００１１】
高い血管リスクで２型糖尿病を有する患者におけるリナグリプチンによる心血管安全性および腎臓微小血管アウトカムを評価するこの心血管および腎臓アウトカム試験の患者は（標準的治療に加えて）５ｍｇのリナグリプチンで１日一回処置され、２．２年の中間持続時間が観察されている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１（この心血管および腎臓アウトカム試験における（３Ｐ）ＭＡＣＥの最初の発生までの時間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｆｉｒｓｔ  Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ））は、この心血管および腎臓アウトカム試験におけるスリーポイント（３Ｐ）ＭＡＣＥ（３Ｐ−ＭＡＣＥ、心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中として定義される主要心臓有害事象）の最初の発生までの時間を示す。
【図２】図２は、この心血管および腎臓アウトカム試験における、リナグリプチン（ＬＩＮＡ）対プラシーボ（ＰＢＯ）の、個々および複合の心不全（ＨＦ）関連アウトカム、心不全（ｈＨＦ）事象のための再入院、利尿療法の開始に対する、および対象のサブグループにおける影響を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、この心血管および腎臓アウトカム試験における糖化ヘモグロビンレベル（平均±ＳＥ）の経時的変化を示す。糖化ヘモグロビンレベルにおけるベースラインからの変化は、混合モデルとして反復測定分析の使用により計算された。モデルはベースライン推定糸球体ろ過量を有する線形共変量としてのベースライン糖化ヘモグロビン、地理的領域、無作為化処置、訪問、無作為化処置交互作用による訪問、および固定効果として訪問交互作用によるベースライン糖化ヘモグロビンを含んでいた。
【図３Ｂ】図３Ｂは、この心血管および腎臓アウトカム試験における低血糖症の発生率を示す。低血糖事象を報告した医師の発生率が示されており、医師は血糖値＜５４ｍｇ／ｄｌの低血糖事象もしくは重度の事象、または重度の低血糖事象を報告した。重度の事象は炭水化物、グルカゴンまたは他の蘇生作用を積極的に投与するために別の人の支援を必要とする事象と定義される。
【図３Ｃ】図３Ｃは、この心血管および腎臓アウトカム試験におけるポストベースラインで（ｐｏｓｔ−ｂａｓｅｌｉｎｅ）導入された血糖降下薬を示す。最初の試験投与後に血糖降下薬が開始され同一の好ましい名称の以前の（進行中または中止したのいずれかの）処方のない患者のパーセントが示されている。投与量増加は考慮されない。対応する抗糖尿病薬の最初の開始までの時間に対するハザード比（ＨＲ）はＣｏｘ回帰モデルに基づく。
【図３Ｄ】図３Ｄは、この心血管および腎臓アウトカム試験におけるインスリンの開始または用量増加を示す。インスリンの開始または用量増加までの時間に対するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値およびＨＲ（９５％信頼区間）。インスリンの開始はインスリンの連続期間≧３ヶ月であれば考えられた。インスリン用量増加は≦１０単位；＞１０および≦２０単位；＞２０単位のベースラインの１日のインスリン用量の患者に対してそれぞれ＞５０％；＞３０％；＞２０％の少なくとも３ヶ月に対する増加と定義された。
【図４Ａ−４Ｄ】図４Ａ〜４Ｄは、この心血管および腎臓アウトカム試験における一次およびさらなる心血管アウトカムを示し、図４Ａは３Ｐ−ＭＡＣＥの最初の発生までの時間を示し、図４Ｂは心血管（ＣＶ）死の最初の発生までの時間を示し、図４Ｃは全死因死亡の最初の発生までの時間を示し、図４Ｄは心不全のための入院の最初の発生までの時間を示す。
【図５Ａ−５Ｄ】図５Ａ〜５Ｄは、この心血管および腎臓アウトカム試験における主要二次アウトカムおよびさらなる微小血管アウトカムを示し、図５Ａは腎臓複合アウトカムの最初の発生までの時間を示し、図５Ｂは腎死または持続性末期腎疾患の最初の発生までの時間を示し、図５Ｃはアルブミン尿進行の最初の発生までの時間を示し、図５Ｄは複合微小血管エンドポイントの最初の発生までの時間を示す。
【図６】図６は、この心血管および腎臓アウトカム試験における低血糖症リスクが上昇している患者のサブグループにおける低血糖症率を示す。
【図７】図７は、この心血管および腎臓アウトカム試験における全試験集団およびアジア人患者における心血管アウトカムおよび死亡率を示す。ＣＩ信頼区間、ＣＶ心血管、ＨＲハザード比、ＭＡＣＥ主要有害心血管事象。
【図８】図８は、この心血管および腎臓アウトカム試験における全試験集団およびアジア人患者における腎臓および微小血管アウトカムを示す。a腎不全、持続性ＥＳＫＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、糖尿病性網膜症、硝子体出血、または糖尿病関連失明に対する網膜光凝固の使用または抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射による死亡；b糖尿病性網膜症に対する網膜のレーザー凝固療法または抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射、硝子体出血、または糖尿病関連失明。ＣＩ信頼区間；ｅＧＦＲ推定糸球体ろ過量、ＥＳＫＤ末期腎疾患、ＨＲハザード比、ＶＥＧＦ血管内皮増殖因子。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
より詳細にいうと、以下の発見がなされた：
心血管および腎臓アウトカム試験
有効性：
２型真性糖尿病および罹患している大血管性または腎疾患（例えば本明細書に定義されている）の病歴により証明される増大したＣＶリスクの成人患者における心血管リスクに対するリナグリプチンの効果を多施設国際共同無作為化二重盲検並行群間試験で評価した。試験では、リナグリプチンとプラシーボとの間で、これらを糖尿病（ＨｂＡ１ｃ）に対する標準的治療処置に加えて付随して使用したとき主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、心血管リスク因子および腎疾患を経験するリスクを比較した。試験は事象駆動型であり、少なくとも６１１の一次アウトカム事象が生じるまで患者を追跡した。
【００１４】
合計６９７９例の患者を処置し（リナグリプチン５ｍｇ＝３４９４例；プラシーボ＝３４８５例）、メジアンの２．２年間追跡した（処置期間のメジアン１．９年）。研究集団のおよそ８０％がコーカサス人、９％がアジア人、６％が黒人であった。平均の年齢は６６歳であり、６３％が男性であった。
【００１５】
ベースラインの平均ＨｂＡ１ｃは８．０％であり、参加者はおよそ１５年の２型真性糖尿病の平均持続時間を有しており、さらに１０％が習慣的な喫煙者であった。試験集団は年齢≧７５歳の患者１２１１例（１７．４％）および腎臓機能障害の患者４３４８例（６２．３％）を含んでいた。集団のおよそ１９％が中等度の腎臓機能障害（ｅＧＦＲ≧４５〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有し、集団の２８％がやや重度の腎臓機能障害（ｅＧＦＲ≧３０〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有し、１５％が重度の腎臓機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有していた。全体として、糖尿病薬物の使用は処置群でバランスがとれていた（メトホルミン５４％、スルホニル尿素３２％、インスリン５７％）。心血管リスクを低下させる薬物の使用もバランスがとれていた（アスピリン６２％、スタチン７１％、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢ８１％、ベータ遮断薬６０％、およびカルシウムチャネル遮断薬４１％）。
【００１６】
この試験における一次エンドポイントはスリーポイント（３Ｐ）ＭＡＣＥの最初の発生までの時間であった。主要心臓有害事象は心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中と定義された。統計解析計画で（３Ｐ）ＭＡＣＥの発生に対する非劣性に関して試験した。非劣性が示されたら、階層試験戦略が（３Ｐ）ＭＡＣＥおよび腎臓複合に対して並行して優越性を含んでいた。二次エンドポイントは、腎死または持続性末期腎疾患またはｅＧＦＲの４０％以上の持続的な低下と定義される腎臓複合であった。
２．２年の平均追跡（処置期間のメジアン１．９年）後、リナグリプチンは、標準的治療に追加したとき、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）または腎臓アウトカム事象のリスクを増大しなかった（表１＋表２および図１）。
【００１７】
この試験の一次エンドポイント（ＣＶ死の最初の事象、非致死性ＭＩまたは非致死性脳卒中の複合（ＭＡＣＥ））の結果を表１および図１に示す。（３Ｐ）ＭＡＣＥの発生は両方の処置アームで同様であった；プラシーボ（１０００人年当たり５６．３のＭＡＣＥ）およびリナグリプチン（１０００人年当たり５７．７のＭＡＣＥ）。プラシーボに対するリナグリプチンに関連するＭＡＣＥの推定ハザード比は１．０２であった（９５％ＣＩ；０．８９、１．１７）。この信頼区間の上限１．１７は１．３より大きい予め決められたリスクリスクマージンを排除した。
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【００１８】
この試験において、心不全のための入院のリスクの増大はなく、これは付加的な判定事象であった。プラシーボに対するリナグリプチンに関連する心不全のための入院の推定ハザード比は０．９０であった（９５％ＣＩ；０．７４、１．０８）。試験において、リナグリプチンで処置した２０９例（６．０％）の患者およびプラシーボで処置した２２６例（６．５％）の患者が心不全のために入院した。
【００１９】
試験において対象の９９．７％で生命状態が得られた。合計７４０例の死亡がこの試験中に記録された（表３）。これらの死亡のうち、７０％は心血管死と判定された。全死因死亡のリスクは処置群間で統計的に差異がない（ＨＲ：０．９８；９５％ＣＩ：０．８４、１．１３）。
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【００２０】
腎臓複合（腎死または持続性末期腎疾患またはｅＧＦＲの４０％以上の持続的な低下と定義される）の発生は両方の処置アームで同様であった；プラシーボ（１０００人年当たり４６．６の腎臓複合）およびリナグリプチン（１０００人年当たり４８．９の腎臓複合）。プラシーボに対するリナグリプチンに関連する腎臓複合の推定ハザード比は１．０４であった（９５％ＣＩ；０．８９、１．２２）。
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アルブミン尿進行に対する分析（正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への、または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化）においてハザード比０．８６（９５％ＣＩ  ０．７８、０．９５）が対プラシーボのリナグリプチンに対して観察された。
【００２１】
（腎臓および眼アウトカムの）複合微小血管エンドポイントに対する最初の発生までの時間に対する推定ハザード比は対プラシーボのリナグリプチンに対して０．８６であり（９５％ＣＩ  ０．７８、０．９５）；主としてアルブミン尿進行により駆動された。腎臓および眼アウトカムの微小血管エンドポイントは、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、糖尿病性網膜症に対する網膜光凝固の使用もしくは抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射または硝子体出血または糖尿病関連失明の複合と定義された。
【００２２】
安全性：
このアウトカム研究では、２型糖尿病を有する、および罹患している大血管性または腎疾患の病歴により示される増大したＣＶリスクがある患者における対プラシーボのリナグリプチンの心血管および腎臓に対する安全性を評価した。研究はリナグリプチン（５ｍｇ）で処置した３４９４例の患者およびプラシーボで処置した３４８５例の患者を含んでいた。いずれの処置も、ＨｂＡ１ｃおよびＣＶ危険因子に対する局所標準を標的とする標準的治療に追加した。この研究からの安全性データはリナグリプチンの以前の公知の安全性プロファイルと一致した。リナグリプチンを受けた患者における有害事象および重篤な有害事象の全体の発生はプラシーボを受けた患者と同様であった。新しい安全性の知見は観察されなかった。
【００２３】
処置した集団において、（支援を必要とする）重度の低血糖事象が３．０％のリナグリプチン患者および３．１％のプラシーボ患者で報告された。ベースライン時にスルホニル尿素を使用していた患者のうち、重度の低血糖症の発生はリナグリプチン処置患者で２．０％、プラシーボ処置患者で１．７％であった。ベースライン時にインスリンを使用していた患者のうち、重度の低血糖症の発生はリナグリプチン処置患者で４．４％、プラシーボ処置患者で４．９％であった。
全体の研究観察期間において判定された急性膵炎がリナグリプチンで処置した９例（０．３％）の患者で、プラシーボで処置した５例（０．１％）の患者で報告された。
この研究において、水疱性類天疱瘡がリナグリプチンで処置した７例（０．２％）の患者で報告されたが、プラシーボで処置した患者ではなかった。
【００２４】
結論：
この試験では、心血管リスクが高い２型糖尿病の患者において心血管および腎臓アウトカムに対するリナグリプチンの効果を評価した。ＤＰＰ−４阻害剤を用いた他の完了したＣＶアウトカム試験とは異なり、この試験は罹患している大血管性疾患を有する患者に加えて蔓延腎臓病の患者を特に高い割合で含んでおり、それにより心血管および腎臓事象を極めて受け易い集団を研究した。この試験において、リナグリプチンはＣＶ死、非致死性ＭＩ、または非致死性脳卒中（３Ｐ−ＭＡＣＥ）の最初の発生までの時間に関して標準的治療に加えたプラシーボより非劣性であることが示された。また、心不全またはその他あらゆる心不全エンドポイントのための入院に関する増大したリスクもなかった。リナグリプチンは、腎死、持続性ＥＳＲＤまたはｅＧＦＲのベースラインからの４０％以上の持続的な低下の最初の発生までの時間においてプラシーボに匹敵した。リナグリプチンは低血糖症に関するリスクを増大することなくアルブミン尿ならびにＨｂＡ１ｃを低減した。リナグリプチンは全体として耐容性が良好であり、この研究における安全性プロファイルはこの薬剤の公知のプロファイルと一致した。要約すると、リナグリプチンの心血管および腎臓に対する安全性が罹患している大血管性および／または蔓延腎臓病を有するＣＶ高リスク集団において立証された。
したがって：
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療をもたらし、３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）が、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、リナグリプチンに関する。
【００２５】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンによる治療の結果、プラシーボによる処置と比べてスリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクに関して例えば１．０２（９５％ＣＩ；０．８９、１．１７）のハザード比（ＨＲ）を生じるような明細書中に記載の表１に示されているスリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを生じる、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが心不全のための入院のリスクを増大しない治療をもたらす、リナグリプチンに関する。
【００２６】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンによる治療の結果、プラシーボによる処置と比べて心不全のための入院のリスクに関して例えば０．９０（９５％ＣＩ；０．７４、１．０８）のハザード比（ＨＲ）を生じるような本明細書中に記載の図２に示されている心不全のための入院に関するリスクを生じる、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療をもたらし、主要腎臓アウトカム事象が、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、リナグリプチンに関する。
【００２７】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンによる治療の結果、例えばプラシーボによる処置に対して腎臓アウトカム事象のリスクに関して１．０４（９５％ＣＩ；０．８９、１．２２）のハザード比（ＨＲ）を生じるような本明細書の表２に示されている主要腎臓アウトカム事象のリスクを生じる、リナグリプチンに関する。
【００２８】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、
ｉ）リナグリプチンが３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しないこと、ここで３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／もしくは非致死性脳卒中を含み、
ｉｉ）リナグリプチンが心不全のための入院のリスクを増大しないこと、ならびに／または
ｉｉｉ）リナグリプチンが主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しないこと、ここで主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／もしくは推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む
ことを特徴とする、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンがあらゆる原因による死亡（全死因死亡）のリスクを増大しない治療をもたらす、リナグリプチンに関する。
【００２９】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンによる治療の結果、例えばプラシーボによる処置に対して全死因死亡に関して０．９８（９５％ＣＩ；０．８４、１．１３）のハザード比（ＨＲ）を生じるような本明細書の表３に示されている全死因死亡のリスクを生じる、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが心血管原因の死亡（ＣＶ死）のリスクを増大しない治療をもたらす、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンによる治療の結果、例えばプラシーボによる処置に対してＣＶ死に関して０．９６（９５％ＣＩ；０．８１、１．１４）のハザード比（ＨＲ）を生じるような本明細書の表３に示されているＣＶ死のリスクを生じる、リナグリプチンに関する。
【００３０】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記リナグリプチン治療の結果、（例えば２．２年で）プラシーボ処置に対して１より有意に大きい（例えば３Ｐ−ＭＡＣＥのリスクに関するハザード比（ＨＲ）に対して０．８９〜１．１７の９５％信頼区間（ＣＩ））３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクに関するＨＲを生じることがなく、３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）が、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、リナグリプチンに関する。
【００３１】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記リナグリプチン治療の結果、（例えば２．２年で）プラシーボ処置に対して１より有意に大きい（例えば主要腎臓アウトカム事象のリスクに関するハザード比（ＨＲ）に対して０．８９〜１．２２の９５％信頼区間（ＣＩ））主要腎臓アウトカム事象のリスクに関するＨＲを生じることがなく、主要腎臓アウトカム事象が、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記リナグリプチン治療の結果、（例えば２．２年で）心不全のための入院の割合の数値上の低下を生じ、および／またはプラシーボ処置に対して１より有意に大きい（例えば心不全のための入院のリスクに関するハザード比（ＨＲ）に対して０．７４〜１．０８の９５％信頼区間（ＣＩ））心不全のための入院のリスクに関するＨＲを生じない、リナグリプチンに関する。
【００３２】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記リナグリプチン治療の結果、（例えば２．２年で）あらゆる原因による死亡の割合の数値上の低下を生じ、および／またはプラシーボ処置に対して１より有意に大きい（例えば全死因死亡のリスクに関するハザード比（ＨＲ）に対して０．８４〜１．１２の９５％信頼区間（ＣＩ））あらゆる原因による死亡のリスクに関するＨＲを生じない、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記リナグリプチン治療の結果、（例えば２．２年で）心血管死の割合の数値上の低下を生じ、および／またはプラシーボ処置に対して１より有意に大きい（例えばＣＶ死のリスクに関するハザード比（ＨＲ）に対して０．８１〜１．１４の９５％信頼区間（ＣＩ））心血管死のリスクに関するＨＲを生じない、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンがアルブミン尿進行のリスクを低減することを伴う治療をもたらし、アルブミン尿進行が、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、リナグリプチンに関する。
【００３３】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記リナグリプチン治療の結果、（例えば２．２年で）プラシーボ処置に対して１より有意に低い（例えばアルブミン尿進行のリスクに関するハザード比（ＨＲ）に対して、例えば０．８６のような０．７８〜０．９５の９５％信頼区間（ＣＩ））アルブミン尿進行の割合および／またはアルブミン尿進行のリスクに関するＨＲの数値上の低下を生じ、アルブミン尿進行が、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、リナグリプチンに関する。
【００３４】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンがアルブミン尿進行のリスクを低減することを伴う治療をもたらし、アルブミン尿進行が、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含み、アルブミン尿進行の前記リスクがプラシーボと比較して約５％〜約２５％または約１０％〜約２０％低減され、例えばプラシーボと比較して約１４％低減される、リナグリプチンに関する。
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが微小血管腎臓および／または眼合併症のリスクを低減することを伴う治療をもたらし、微小血管腎臓および／または眼合併症が、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、リナグリプチンに関する。
【００３５】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記リナグリプチン治療の結果、（例えば２．２年で）微小血管腎臓および／もしくは眼合併症の割合ならびに／またはプラシーボ処置に対して１より有意に低い（例えばアルブミン尿進行のリスクに関するハザード比（ＨＲ）に対して、例えば０．８６のような０．７８〜０．９５の９５％信頼区間（ＣＩ））微小血管腎臓および／もしくは眼合併症のリスクに関するＨＲの数値上の低下を生じ、微小血管腎臓および／または眼合併症が、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、リナグリプチンに関する。
【００３６】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが微小血管腎臓および／または眼合併症のリスクを低減することを伴う治療をもたらし、微小血管腎臓および／または眼合併症が、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含み、微小血管腎臓および／または眼合併症の前記リスクがプラシーボと比較して約５％〜約２５％または約１０％〜約２０％低減され、例えばプラシーボと比較して約１４％低減される、リナグリプチンに関する。
【００３７】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、
ｉ）リナグリプチンが３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療であって、３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、治療、
ｉｉ）リナグリプチンが心不全のための入院のリスクを増大しない治療、
ｉｉｉ）リナグリプチンが主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療であって、主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、治療、ならびに／または
ｉｖ）リナグリプチンがアルブミン尿進行のリスクを防止または低減する治療であって、ここでアルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、治療
であることを特徴とする、リナグリプチンに関する。
【００３８】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、
ｉ）リナグリプチンが３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療であって、３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、治療、
ｉｉ）リナグリプチンが心不全のための入院のリスクを増大しない治療、
ｉｉｉ）リナグリプチンが主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療であって、主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、治療、
ｉｖ）リナグリプチンがアルブミン尿進行のリスクを防止または低減する治療であって、アルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、治療、ならびに／または
ｖ）リナグリプチンが微小血管腎臓および／または眼合併症のリスクを防止または低減する治療であって、微小血管腎臓および／または眼合併症は、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、治療
であることを特徴とする、リナグリプチンに関する。
【００３９】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが（例えば２．２年で）以下：
ｉ）プラシーボで処置した患者と比較して（１つ以上の）スリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療であって、１つ以上のスリーポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および非致死性脳卒中からなる群から選択される、治療、
ｉｉ）プラシーボで処置した患者と比較して心不全のための入院のリスクを増大しない治療、
ｉｉｉ）プラシーボで処置した患者と比較して全死因死亡のリスクを増大しない治療、
ｉｖ）プラシーボで処置した患者と比較して心血管（ＣＶ）死のリスクを増大しない治療、
ｖ）プラシーボで処置した患者と比較して（１つ以上の）腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療であって、１つ以上の腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下からなる群から選択される、治療、
ｖｉ）プラシーボで処置した患者と比較してアルブミン尿進行を防止する、その発生を遅延させる、またはそのリスクを低減することを伴う治療であって、アルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化からなる群から選択される、治療、ならびに／または
ｖｉｉ）プラシーボで処置した患者と比較して（１つ以上の）微小血管腎臓および／または眼合併症を防止する、その発生を遅延させる、またはそのリスクを低減することを伴う治療であって、１つ以上の微小血管腎臓および／または眼合併症は、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および糖尿病関連失明からなる群から選択される、治療
をもたらす、リナグリプチンに関する。
【００４０】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者を（特に心血管および／または腎臓合併症または事象のリスクを増大することなく）治療する方法で使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、前記方法は１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンをそれを必要とする患者に投与することを含み、
前記患者のリナグリプチンによる治療は、プラシーボで処置した患者と比較して心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）もしくは非致死性脳卒中の（一次心血管、３Ｐ−ＭＡＣＥ）複合エンドポイントの割合を増大しない、ならびに／または
前記患者のリナグリプチンによる治療は、プラシーボで処置した患者と比較して心不全のための入院の割合を増大しない、ならびに／または
前記患者のリナグリプチンによる治療は、プラシーボで処置した患者と比較して全死因死亡の割合を増大しない、ならびに／または
前記患者のリナグリプチンによる治療は、プラシーボで処置した患者と比較して心血管死の割合を増大しない、ならびに／または
前記患者のリナグリプチンによる治療は、プラシーボで処置した患者と比較して腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下の（二次腎臓）複合エンドポイントの割合を増大しない、ならびに／または
前記患者のリナグリプチンによる治療は、プラシーボで処置した患者と比較して正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化の（アルブミン尿進行）複合エンドポイントの割合を増大しない、ならびに／または
前記患者のリナグリプチンによる治療は、プラシーボで処置した患者と比較して腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血または糖尿病関連失明の複合（微小血管、腎臓および眼アウトカム）エンドポイントの割合を増大しない、
リナグリプチンに関する。
【００４１】
ある種の例において、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、リナグリプチンが心不全のための入院の発生のリスクを低減する、発生を防止する、または（最初の）発生（までの時間）を遅延させることを特徴とする、リナグリプチンに関する。
ある実施形態において、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤（インスリンを含まない）と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、リナグリプチンが心不全のための入院の発生のリスクを低減する、発生を防止する、または（最初の）発生（までの時間）を遅延させることを特徴とし、患者がインスリンによるバックグラウンド薬物治療を受けていない、リナグリプチンに関する。
【００４２】
ある種の例において、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、リナグリプチンがアルブミン尿進行の発生のリスクを低減する、発生を防止する、（最初の）発生（までの時間）を減速するまたは遅延させることを特徴とし、アルブミン尿進行が、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、リナグリプチンに関する。
ある実施形態において、前記アルブミン尿進行のリスクが治療によりプラシーボと比較して約５％〜約２５％または約１０％〜約２０％低減され、例えばプラシーボと比較して約１４％低減される。
【００４３】
ある種の例において、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、リナグリプチンが微小血管腎臓および／または眼合併症の発生のリスクを低減する、発生を防止するまたは（最初の）発生（までの時間）を遅延させることを特徴とし、微小血管腎臓および／または眼合併症が、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、リナグリプチンに関する。
ある実施形態において、前記微小血管腎臓および／または眼合併症のリスクが治療によりプラシーボと比較して約５％〜約２５％または約１０％〜約２０％低減され、例えばプラシーボと比較して約１４％低減される。
特定の実施形態において、本発明による患者は糖尿病（例えば１型もしくは２型糖尿病またはＬＡＤＡ、特に２型糖尿病）を有する対象である。
特に、本発明による患者はヒト、特にヒト成人である。
殊に、本発明による患者はヒト２型糖尿病患者である。
【００４４】
本発明による糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者は、例えば糖尿病患者がｉ）アルブミン尿および以前の大血管性疾患ならびに／またはｉｉ）例えば本明細書に定義されている（例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩ）ような所定の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害により定義されるような、大血管性（心血管）疾患を伴うまたは伴わない蔓延腎臓病または欠陥のある腎臓機能の証拠を有する場合のような、例えば罹患している大血管性および／または腎疾患（例えば本明細書に定義されている）の病歴により証明されるような、心血管（ＣＶ）および／または腎臓リスクが高いまたは増大した患者を含む。
特別な実施形態において、本発明による糖尿病患者は（微小および／または大）血管疾患、合併症または事象を有する（有していた）またはそのリスクがある患者を含み、例えばかかる患者は血管リスクが高く、殊にＣＶおよび腎臓合併症または（主要）事象の両方のリスクが高く、特にかかる患者はＣＶ疾患を伴うまたは伴わない欠陥のある腎臓機能の証拠を有する。
【００４５】
例えば、かかる血管リスクが高い本発明による患者は
（状態ａ）：
アルブミン尿（例えば微量または顕性アルブミン尿）
および
以前の大血管性（例えば心臓もしくは脳血管）疾患（例えば心筋梗塞、冠状動脈疾患、（虚血性または出血性）脳卒中、頸動脈疾患および／または末梢動脈障害）；
の両方
ならびに／または
（軽度もしくは中等度）腎臓機能障害（例えばＣＫＤ段階１、２もしくは３、例えばＣＫＤ段階１、２（軽度）もしくは３ａ（軽度〜中等度）、好ましくはｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2）および顕性アルブミン尿
または
（中等度もしくは重度）腎臓機能障害（例えばＣＫＤ段階３もしくは４、例えばＣＫＤ段階３ｂ（中等度〜重度）もしくは４（重度）、好ましくはｅＧＦＲ１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2）、アルブミン尿ありもしくはなし（例えば微量もしくは顕性アルブミン尿ありもしくはなし）
のいずれか
を有する。
【００４６】
より詳細には、かかる血管リスクが高い本発明による患者は
（状態ｂ）：
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）または≧３０μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム））および
以前の大血管性疾患、例えばａ）〜ｆ）の１つ以上として定義される：
ａ）以前の心筋梗塞、
ｂ）進行した冠状動脈疾患、
ｃ）高リスクの一枝冠状動脈疾患、
ｄ）以前の虚血性または出血性脳卒中、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在、
ならびに／または
（ｉｉ）例えば
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、何らかの尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）、または
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）もしくは＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）
により定義されるような腎機能障害（例えばＣＶ併存疾患ありまたはなし）
を有する患者（好ましくは糖尿病、特に２型糖尿病患者）である。
さらにより詳細には、かかる血管リスクが高い本発明による患者は、各々本明細書中以下に定義されている状態Ｉ（実施形態１）および／または状態ＩＩ（実施形態２）を有する患者（好ましくは糖尿病、特に２型糖尿病患者）である。
【００４７】
状態Ｉ：
アルブミン尿（例えば、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）または≧３０μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム））および
以前の大血管性疾患、例えばａ）〜ｆ）の１つ以上として定義される：
ａ）以前の心筋梗塞（例えば＞２ヶ月）、
ｂ）進行した冠状動脈疾患、例えば次のいずれか１つにより定義される：
・冠動脈造影またはＣＴ血管造影による２以上の主冠状動脈（例えばＬＡＤ、ＣＸまたはＲＣＡ）における内腔径の≧５０％狭小化、
・内腔径の≧５０％狭小化を有する左主幹冠状動脈、
・≧２の主冠状動脈の以前の経皮または外科的血管再生（例えば≧２ヶ月）、
・例えば１つの主冠状動脈の以前の経皮または外科的血管再生（例えば≧２ヶ月）および少なくとも１つの追加の主冠状動脈の冠動脈造影またはＣＴ血管造影による内腔径の≧５０％狭小化の組合せ、
ｃ）例えば１つの主冠状動脈の内腔径の≧５０％狭小化（例えば血管再生されてない患者における冠動脈造影またはＣＴ血管造影による）および以下の少なくとも１つの存在として定義されるような高リスクの一枝冠状動脈疾患：
・例えば：
−左脚ブロック、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、再分極異常を伴う左心室肥大、または調律された心室リズム、異常なＳＴ−Ｔセグメントの場合の心房性細動のない患者における陽性のＥＣＧ運動負荷試験、
−誘発された局所収縮期壁運動異常を示す陽性の負荷心エコー図、
−ストレス誘発された可逆灌流異常を示す陽性の核心筋灌流画像ストレス試験、
−不安定狭心症の確認された診断を有する病院から退院した患者（例えば≧２〜１２ヶ月）
のいずれかにより確認されるような陽性の非侵襲性ストレス試験、
ｄ）以前の虚血性または出血性脳卒中（例えば＞３ヶ月）、
ｅ）例えば：
−内腔径の≧５０％狭小化と推定される少なくとも１つの病変を伴うイメージング技術、
−以前の経皮または外科的頸動脈血管再生
のいずれかにより確認されるような頸動脈疾患の存在（例えば症状を示すまたは示さない）、
ｆ）例えば：
−以前の四肢血管形成、ステント留置またはバイパス手術、
−大循環不十分に起因する以前の四肢または足の切断、
−少なくとも１つの四肢における内腔径の≧５０％狭小化の末梢動脈狭窄の血管造影法の証拠（例えば末梢動脈の定義：総腸骨動脈、内腸骨動脈、外腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈）
のいずれかにより確認されるような末梢動脈疾患の存在。
【００４８】
状態ＩＩ：
例えば：
・ｅＧＦＲ１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、何らかの尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）、または
・ｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）もしくは＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）
により定義されるような腎機能障害（例えばＣＶ併存疾患ありまたはなし）。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、例えば２型真性糖尿病の持続時間が＞５年または＞１０年または＞１５年の長期にわたる２型糖尿病患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、例えば≧６５歳の年齢または≧７５歳の年齢の年配の患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、腎臓機能障害を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、軽度の腎臓機能障害（ｅＧＦＲ≧６０〜＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、中等度の腎臓機能障害（ｅＧＦＲ≧４５〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、やや重度の腎臓機能障害（ｅＧＦＲ≧３０〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、重度の腎臓機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、正常な腎臓機能（ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、微量アルブミン尿（ＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇ）を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、顕性アルブミン尿（ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ）を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、正常アルブミン尿（ＵＡＣＲ＜３０ｍｇ／ｇ）を有する患者を含む。
【００４９】
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、例えば、ｉ）例えば微量アルブミン尿（ＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇ）もしくは顕性アルブミン尿（ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ）のようなアルブミン尿を有する、および／または
ｉｉ）例えば軽度（ｅＧＦＲ≧６０〜＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ≧４５〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度／重度（ｅＧＦＲ≧３０〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）もしくは重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の腎臓機能障害のような腎機能障害を有する
ような腎臓病の患者を含み；
特定の下位の実施形態において、本発明による患者はアルブミン尿および腎臓機能障害の両方を有する。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、１種または２種の抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、メトホルミンを含む少なくとも１種の抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、スルホニル尿素を含む少なくとも１種の抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、インスリンを含む少なくとも１種の抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、インスリンを含まない少なくとも１種の抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、心血管リスクを低減するための少なくとも１種のバックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、アスピリンまたは血小板凝集阻害剤である、心血管リスクを低減するための少なくとも１種のバックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、スタチンである、心血管リスクを低減するための少なくとも１種のバックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
【００５０】
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、ＡＣＥ（アンジオテンシン転換酵素）阻害剤またはＡＲＢ（アンジオテンシン受容体遮断薬）である、心血管リスクを低減するための少なくとも１種のバックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、利尿剤またはカルシウムチャネル遮断薬である、心血管リスクを低減するための少なくとも１種のバックグラウンド薬物治療を有する患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、太り過ぎである患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、肥満体である患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、標準体重である患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、ヨーロッパ地域出身である患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、北アメリカ地域出身である患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、南アメリカ地域出身である患者を含む。
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、アジア地域出身である患者を含む。
【００５１】
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、有害腎臓事象に関するリスクが高い患者を含む（ｅＧＦＲおよびアルブミン尿カテゴリーによるＣＫＤの予後）：
高いリスク：
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＞３００およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）＞６０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）３０〜２９９およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）４５〜５９、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＜３０およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）３０〜４４。
【００５２】
さらなる実施形態において、本発明による患者は、限定されることはないが、有害腎臓事象に関するリスクが非常に高い患者を含む（ｅＧＦＲおよびアルブミン尿カテゴリーによるＣＫＤの予後）：
非常に高いリスク：
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＞３００およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）４５〜５９もしくは３０〜４４もしくは＜３０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）３０〜２９９およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）３０〜４４もしくは＜３０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＜３０およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）＜３０。
【００５３】
したがって、本発明は、（微小および／または大）血管疾患を有するまたはそのリスクがある糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者、例えば心血管および／または微小血管の（例えば腎性）疾患を有するまたはそのリスクがある患者、例えば高いまたは増大した血管（心腎）リスク（例えば上記および下記に記載されている、例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩを有するような）がある患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンに関する。
【００５４】
ある実施形態において、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、患者が、リナグリプチンによる治療の開始前に
・薬剤未投与である、またはＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤もしくはＳＧＬＴ−２阻害剤による処置を除いて何らかの抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療で７日以上連続して予め処置されている、
・少なくとも８週間の間変化しない１日用量の抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療を受ける、ここでインスリンがバックグラウンド療法の一部であれば、平均の１日のインスリン用量は開始時の１日のインスリン用量と比較して８週以内で１０％を超えて変化することはない、
・≧６．５％および≦１０．０％のＨｂＡ１ｃを有する、
・肥満度指数（ＢＭＩ）≦４５ｋｇ／ｍ２を有する、ならびに
・ａ）アルブミン尿および以前の大血管性疾患および／またはｂ）所定のＵＡＣＲを有する腎機能障害により定義される、例えば
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）または≧３０μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム））および
以前の大血管性疾患、例えばａ）〜ｆ）の１つ以上として定義される：
ａ）以前の心筋梗塞、
ｂ）進行した冠状動脈疾患、
ｃ）高リスクの一枝冠状動脈疾患、
ｄ）以前の虚血性または出血性脳卒中、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在；
ならびに／または
（ｉｉ）例えば：
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、何らかの尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）、または
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）もしくは＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）
により定義されるような腎機能障害（例えばＣＶ併存疾患ありまたはなし）
のような心血管または腎臓事象の高いリスクを有する
男性または女性の患者であることを特徴とする、リナグリプチンに関する。
【００５５】
また、本発明は、罹患している大血管性疾患および／または微小血管（腎性）疾患（例えば本明細書でａ）アルブミン尿および以前の大血管性疾患ならびに／またはｂ）所定のＵＡＣＲを有する腎機能障害により定義されているような、例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩ参照）に基づいて、増大したまたは高い血管リスク（例えば増大した（微小および／または大）血管疾患のリスク、例えば増大した心血管および／または腎臓のリスク）を有する糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者を治療する方法にも関し、この方法は患者をリナグリプチン（１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよい）で処置することを含む。
【００５６】
さらに、本発明は、増大したまたは高い血管リスク（例えば増大した（微小および／または大）血管疾患、例えば増大した心血管および／または腎臓リスク）の糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者を、（例えば本明細書に記載されている、例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩを有するような）罹患している大血管性疾患および／または微小血管（腎性）疾患に基づいて、
ｉ）３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大させずに治療する方法であって、３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、方法、
ｉｉ）心不全のための入院のリスクを増大しない治療、
ｉｉｉ）主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大させずに治療する方法であって、主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、方法、
ｉｖ）アルブミン尿進行のリスクを予防または低減して治療する方法であって、アルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、方法、ならびに／または
ｖ）微小血管腎臓および／または眼合併症のリスクを予防または低減して治療する方法であって、ここで微小血管腎臓および／または眼合併症は、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、方法
に関し、
方法は患者をリナグリプチン（１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよい）で処置することを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、かかる（微小および／または大）血管疾患を有するまたはそのリスクがある患者の治療は、リナグリプチンによる治療に先立って、かかる患者を、例えば本明細書に記載されているような罹患している大血管性疾患および／または微小血管（腎性）疾患に基づいて（例えば本明細書に記載されているようなＣＶ疾患を伴うまたは伴わない欠陥のある腎臓機能の証拠に基づいて、例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩ参照）特定するステップをさらに含み得る。
【００５８】
また、したがって、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）の治療においてそれを必要とする患者に使用するための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、治療が、
ｉ）リナグリプチンが３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療であって、３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、治療、
ｉｉ）リナグリプチンが心不全のための入院のリスクを増大しない治療、
ｉｉｉ）リナグリプチンが主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療であって、主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、治療、
ｉｖ）リナグリプチンがアルブミン尿進行のリスクを防止または低減する治療であって、アルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、治療、ならびに／または
ｖ）リナグリプチンが微小血管腎臓および／または眼合併症のリスクを防止または低減する治療であって、微小血管腎臓および／または眼合併症は、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、治療
であることを特徴とし、
（微小および／または大）血管疾患を有するまたはそのリスクがある（ヒト）患者、例えば心血管および／または微小血管（例えば腎性）疾患を有するまたはそのリスクがある患者、例えば血管（心腎）リスクが高いまたは増大している（例えば上記および下記に記載されているような、例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩを有する）患者を含む、リナグリプチンに関する。
【００５９】
ある実施形態において、本発明は、心不全のリスクがある糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、
リナグリプチンが心不全のための入院のリスクを増大しない治療をもたらす、リナグリプチンに関する。
さらなる実施形態において、本発明は、心不全のリスクがある糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者を心不全のための入院のリスクを増大することなく治療する方法に関し、方法は患者をリナグリプチン（１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよい）で処置することを含む。
【００６０】
かかる心不全のリスクがある患者の治療は、リナグリプチンによる治療に先立って、かかる患者を、例えば本明細書に記載されているような罹患している大血管性疾患および／または微小血管（腎性）疾患に基づいて（例えば本明細書に記載されているような、例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩを有する、ＣＶ疾患を伴うまたは伴わない欠陥のある腎臓機能の証拠に基づいて）特定するステップをさらに含み得る。
【００６１】
さらにまた、したがって、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、
ｉ）リナグリプチンが３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大しない治療であって、３ポイント主要有害心血管事象（３Ｐ−ＭＡＣＥ）は、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、治療
ｉｉ）リナグリプチンが心不全のための入院のリスクを増大しない治療、
ｉｉｉ）リナグリプチンが主要腎臓アウトカム事象のリスクを増大しない治療であって、主要腎臓アウトカム事象は、腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的な低下を含む、治療、
ｉｖ）リナグリプチンがアルブミン尿進行のリスクを予防または低減することを伴う治療であって、ここでアルブミン尿進行は、正常アルブミン尿から微量もしくは顕性アルブミン尿への変化および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、治療、ならびに／または
ｖ）リナグリプチンが微小血管腎臓および／または眼合併症のリスクを予防または低減することを伴う治療であって、微小血管腎臓および／または眼合併症は、腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固の使用、糖尿病性網膜症のための抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用、硝子体出血および／または糖尿病関連失明を含む、治療
をもたらし、
例えば罹患している大血管性疾患および／または腎疾患（例えばアルブミン尿および／または腎機能障害）の（病歴）に基づき、例えばｉ）アルブミン尿および以前の大血管性疾患および／またはｉｉ）所定の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害により定義され、例えば：
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）または≧３０μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム））および
以前の大血管性疾患、例えばａ）〜ｆ）の１つ以上として定義される：
ａ）以前の心筋梗塞、
ｂ）進行した冠状動脈疾患、
ｃ）高リスクの一枝冠状動脈疾患、
ｄ）以前の虚血性または出血性脳卒中、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在；
ならびに／または
（ｉｉ）例えば
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、何らかの尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）、または
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）もしくは＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム）を有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）により定義される
により定義されるような腎機能障害（例えばＣＶ併存疾患ありまたはなし）
を有する、血管（心腎）リスク（例えば心血管および／または腎臓事象の高いまたは増大したリスク）が高いまたは増大した（ヒト）患者を含む、リナグリプチンに関する。
【００６２】
ある種の例において、本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１種以上の他の活性薬剤と組み合わせてもよいリナグリプチンであって、リナグリプチンが微小（腎臓もしくは眼）または大血管（心臓または脳血管）疾患、合併症または事象のリスクを低減する、防止する、保護する、その発生を遅延させる、その進行を遅延させる、および／または処置することを伴う治療をもたらし；（微小および／または大）血管疾患を有するまたはそのリスクがある（ヒト）患者、例えば心血管および／または微小血管（例えば腎性）疾患を有するまたはそのリスクがある患者、例えば血管（心腎）リスクが高いまたは増大した（例えば上記および下記に記載されている、例えば状態ａ、状態ｂ、状態Ｉ、または状態ＩＩを有する）患者を含む、リナグリプチンに関する。
【００６３】
本出願の意味または目的の内で、リナグリプチンのいずれかのリスク特徴／特性はプラシーボと比べ得る。データのあらゆる（リスク）解析は（標準的治療に加えた）プラシーボと比較してリナグリプチンを用いる薬剤研究で見られるようなハザード比（ＨＲ）（およびその統計的有意性）に基づき得る。あるいは、データのあらゆる解析は（標準的治療に加えた）プラシーボと比較してリナグリプチンを用いる薬剤研究で見られるような数値差（例えば発生数、例えば統計的有意性に到達しないような発生数）に基づき得る。
【００６４】
本発明の目的からリナグリプチン（好ましくは５ｍｇ／日、経口で投与され、例えば本明細書に記載されているもののような１種以上の他の活性物質と組み合わせてもよい）による治療の持続時間は例えば少なくとも１〜５年、または少なくとも１２〜４８ヶ月、または少なくとも１８〜５４ヶ月、好ましくは少なくとも約２０〜２４ヶ月のような長い期間にわたることができる。ある実施形態において、処置曝露のメジアンは少なくとも約１．８または１．９年である。ある実施形態において、患者は少なくとも２．２年間追跡される。
本発明の他の態様は以上および以下（実施例および特許請求の範囲を含む）の説明から当業者に明らかになる。
【００６５】
発明の詳細な説明
本発明内で強調されるべき特に好ましいＤＰＰ−４阻害剤はリナグリプチンである。本明細書で使用される用語「リナグリプチン」はリナグリプチンまたはその水和物および溶媒和物ならびにその非晶質もしくは結晶性形態を含めてその薬学的に許容できる塩を指し、好ましくはリナグリプチンは１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンを指す。
好ましくは、リナグリプチンは５ｍｇの経口１日用量（例えば１日二回２．５ｍｇ、または好ましくは１日一回５ｍｇ）で投与される。
【００６６】
さらなる実施形態：
ある実施形態において、本明細書で言及される糖尿病患者は以前に抗糖尿病薬で処置されたことがない患者（薬剤未投与の患者）を含み得る。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載されている治療は薬剤未投与の患者において使用され得る。本発明の治療のいくつかの実施形態において、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）はかかる患者において単独で、または１種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用され得る。別の実施形態において、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者は慣用の抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療で予め処置された患者、例えば進行または末期２型真性糖尿病の患者（慣用の抗糖尿病療法に失敗した患者を含む）、例えば本明細書に定義されているような１種、２種またはそれ以上の慣用の経口および／または非経口抗糖尿病性薬剤による不適切な血糖管理の患者、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、インスリンもしくはインスリン類似体、またはα−グルコシダーゼ阻害剤による（単剤）療法にもかかわらず、あるいはメトホルミン／スルホニル尿素、メトホルミン／チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素／α−グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン／スルホニル尿素、メトホルミン／インスリン、ピオグリタゾン／インスリンまたはスルホニル尿素／インスリンによる二剤併用療法にもかかわらず不充分な血糖管理の患者を含み得る。こうして、ある実施形態において、本明細書に記載されている治療は療法、例えば本明細書に述べられている慣用の経口および／または非経口抗糖尿病性単剤または二剤または三剤併用投薬を受けている患者に使用され得る。本発明の療法のいくつかの実施形態において、かかる患者で、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）は、かかる患者が予め処置されるまたは受ける現存または継続している慣用の経口および／または非経口抗糖尿病薬単剤または二剤または三剤併用投薬に加えて使用されるまたは追加され得る。
【００６７】
例えば、本明細書で言及される糖尿病患者（特に血糖管理が不充分な２型糖尿病患者）は治療未経験であってもよいし、またはメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）、およびインスリンまたはインスリン類似体から選択される１種以上（例えば１種または２種）の慣用の抗糖尿病薬で予め処置されていてもよく、例えば：
メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素もしくはグリニド単剤療法、またはメトホルミン＋α−グルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン＋スルホニル尿素、メトホルミン＋グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤＋スルホニル尿素、またはα−グルコシダーゼ阻害剤＋グリニド二剤併用療法
で予め処置されるまたは受けていてもよい。
【００６８】
かかる治療未経験の患者に関連するいくつかの実施形態において、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）は単剤療法として、または例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、またはインスリンもしくはインスリン類似体によるような初期併用療法として；好ましくは単剤療法として使用され得る。
【００６９】
かかる１種または２種の慣用の抗糖尿病薬で予め処置されているまたは受けている患者に関連するいくつかの実施形態において、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）は、アドオン併用療法として、すなわち１種以上の慣用の抗糖尿病薬による療法にもかかわらず血糖管理が不充分な患者において１種または２種の慣用の抗糖尿病薬による現存のまたはバックグラウンド療法に追加して、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される１種以上（例えば１種または２種）の慣用の抗糖尿病薬に対するアドオン療法として、例えば：
メトホルミンに対する、α−グルコシダーゼ阻害剤に対する、スルホニル尿素に対するもしくはグリニドに対するアドオン療法として；
またはメトホルミン＋α−グルコシダーゼ阻害剤に対する、メトホルミン＋スルホニル尿素に対する、メトホルミン＋グリニドに対する、α−グルコシダーゼ阻害剤＋スルホニル尿素に対する、もしくはα−グルコシダーゼ阻害剤＋グリニドに対するアドオン療法として；
またはメトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニドもしくはα−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース）と共にまたはなしにインスリンに対するアドオン療法として
使用され得る。
【００７０】
本明細書に記載されている糖尿病患者のさらなる実施形態は、メトホルミン療法にふさわしくない患者、例えば、
−メトホルミン療法が禁忌である患者、例えばラベルに従うメトホルミン療法に対して１つ以上の禁忌を有する患者、例えば：
腎疾患、腎臓機能障害または腎機能障害（例えば、局部的に認可されたメトホルミンの製品情報に明記されているような）、
脱水症、
不安定または急性鬱血性心不全、
急性または慢性の代謝性アシドーシス、および
遺伝性のガラクトース不耐症
から選択される少なくとも１つの禁忌を有する患者；
ならびに
−メトホルミンを原因とする１つ以上の耐えられない副作用、特にメトホルミンに関連する胃腸の副作用を患う患者、例えば：
吐き気、
嘔吐、
下痢、
腸内ガス、および
重度の腹部不快感
から選択される少なくとも１つの胃腸の副作用を患う患者
に関し得る。
【００７１】
本明細書で言及される糖尿病患者のさらなる実施形態は、限定されることはないが、通常のメトホルミン療法が適当でない糖尿病患者、例えばメトホルミンに対する低下した耐容性、不耐容性もしくは禁忌のため、または（軽度に）障害のある／低下した腎臓機能のために低減した用量のメトホルミン療法を必要とする糖尿病患者（例えば≧６０〜６５歳のような年配の患者を含む）を含み得る。
【００７２】
糖尿病患者のさらなる実施形態は腎疾患、腎機能障害、または腎臓機能の機能不全もしくは機能障害（軽度、中等度および／または重度の腎臓機能障害を含む）を有する患者を指してもよく、例えば上昇した血清クレアチニンレベル（例えばその年齢の通常の上限を超える血清クレアチニンレベル、例えば≧１３０〜１５０μｍｏｌ／ｌ、または男性の場合≧１．５ｍｇ／ｄｌ（≧１３６μｍｏｌ／ｌ）、女性の場合≧１．４ｍｇ／ｄｌ（≧１２４μｍｏｌ／ｌ））または異常なクレアチニンクリアランス（例えば糸球体ろ過率（ＧＦＲ）≦３０〜６０ｍｌ／分）により（他に断らなければ）示唆され得る。
【００７３】
これに関連して、さらなる実施形態において、軽度の腎臓機能障害は例えば（他に断らなければ）５０〜８０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性の場合≦１．７ｍｇ／ｄＬ、女性の場合≦１．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチンレベルにほぼ対応する）により示唆され得；中等度の腎臓機能障害は例えば（他に断らなければ）３０〜５０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性の場合＞１．７〜≦３．０ｍｇ／ｄＬ、女性の場合＞１．５〜≦２．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルにほぼ対応する）により示唆され得；重度の腎臓機能障害は例えば（他に断らなければ）＜３０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性の場合＞３．０ｍｇ／ｄＬ、女性の場合＞２．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルにほぼ対応する）により示唆され得る。末期腎疾患の患者は透析（例えば血液透析または腹膜透析）を必要とする。
【００７４】
別のさらなる実施形態において、腎疾患、腎機能障害または腎臓機能障害の患者は、（他に断らなければ）糸球体ろ過率（ＧＦＲ、ｍｌ／分／１．７３ｍ2）によって５つの病期：正常なＧＦＲ≧９０（加えて持続性のアルブミン尿（例えばＵＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇ）または公知の構造的もしくは遺伝性腎疾患を有してもよい）により特徴付けられる段階１；軽度の腎臓機能障害を記述するＧＦＲの軽度の低下（ＧＦＲ６０〜８９）により特徴付けられる段階２；中等度の腎臓機能障害を記述するＧＦＲの中等度の低下（ＧＦＲ３０〜５９）により特徴付けられる段階３［またはより詳細には：軽度〜中等度の腎臓機能障害を記述するＧＦＲの軽度〜中等度の低下（ＧＦＲ４５〜５９）により特徴付けられる段階３ａ、中等度〜重度の腎臓機能障害を記述するＧＦＲの中等度〜重度の低下（ＧＦＲ３０〜４４）により特徴付けられる段階３ｂ］；重度の腎臓機能障害を記述するＧＦＲの重度の低下（ＧＦＲ１５〜２９）により特徴付けられる段階４；および透析を必要とするまたは罹患している腎不全（末期腎疾患、ＥＳＲＤ）を記述するＧＦＲ＜１５により特徴付けられる最終段階５に階層化することができる慢性の腎不全または機能障害を有する患者を含み得る。
したがって、慢性腎臓病およびその段階（ＣＫＤ１〜５）は通常、例えば腎傷害（アルブミン尿）または低下した推定糸球体ろ過量（ＧＦＲ＜６０［ｍｌ／分／１．７３ｍ2］、腎傷害ありまたはなし）の存在に基づいて特徴付けまたは分類することができる。
【００７５】
アルブミン尿段階は例えば本明細書に開示されているように、および／または尿中アルブミン／クレアチニン比（例えば通常はＵＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇ、いくつかの場合には≧２０μｇ／分アルブミン排泄率）により分類され得、例えば微量アルブミン尿は例えばＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇ（いくつかの場合には２０〜２００μｇ／分）もしくは、別の実施形態において、ＵＡＣＲ３０〜２００ｍｇ／ｇにより分類され得、および／または顕性アルブミン尿は例えばＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ（いくつかの場合には＞２００μｇ／分）もしくは、別の実施形態において、ＵＡＣＲ＞２００ｍｇ／ｇにより分類され得る。非常に高いＵＡＣＲ≧２０００ｍｇ／ｇはネフローゼとして分類され得る。
糖尿病患者のさらなる実施形態はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤および／またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を用いた療法にもかかわらずアルブミン尿の不適切な管理を伴う患者を指し得る。
【００７６】
糖尿病患者のさらなる実施形態は微小（腎臓）および／または大（心血管）病歴および／または投薬、例えばＣＫＤ／糖尿病性ネフロパシー、腎臓機能障害および／または（微量もしくは顕性）アルブミン尿、ならびに／または大血管性疾患（例えば冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧）、ならびに／または微小血管疾患（例えば糖尿病性ネフロパシー、神経障害、網膜症）、ならびに／またはアセチルサリチル酸、降圧剤および／または脂質低下薬、例えばアセチルサリチル酸、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウム−アンタゴニストもしくは利尿剤、またはこれらの組合せによる（以前のまたは進行中の）療法、ならびに／またはフィブラート、ナイアシンもしくはスタチンまたはこれらの組合せによる（以前のまたは進行中の）療法を有する患者（好ましくは糖尿病患者、特に２型糖尿病患者）を指し得る。
【００７７】
糖尿病患者のさらなる実施形態は糖尿病性ネフロパシー患者（例えばＡＣＥｉまたはＡＲＢを用いるような追加の標準バックグラウンド療法を受けていてもいなくてもよい）、例えば、典型的にはより長い糖尿病罹病期間（＞５年）、腎臓機能障害（例えば軽度（６０〜＜９０のｅＧＦＲｍｌ／分／１．７３ｍ2）または中等度（３０〜＜６０のｅＧＦＲｍｌ／分／１．７３ｍ2）の腎臓機能障害）および／またはより高いベースラインＵＡＣＲ（例えば進行した段階の微量もしくは顕性アルブミン尿）を有する≧６５歳の年齢の脆弱な糖尿病性ネフロパシー患者を指し得る。
【００７８】
糖尿病患者のさらなる実施形態は糖尿病性ネフロパシーの患者、殊にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤および／またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）による（例えば以前または進行中の）療法を受けている患者、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤および／またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を用いた療法にもかかわらずアルブミン尿の管理が不適切な患者を指し得る。
ＤＰＰ−４阻害剤は、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）のようなバックグラウンド薬物と組み合わせて（例えば追加、アドオンで）患者に投与され得る。
本発明の範囲内で、本発明による組合せ、組成物または併用は活性な構成要素または成分の同時、順次または別々の投与を予測し得ることと理解されたい。
これに関連して、本発明の意味の範囲内で「組合せ」または「組み合わせた」は、限定されることなく、固定されたおよび固定されてない（例えば自由な）形態（キットを含む）および使用、例えば構成要素または成分の同時、順次または別々の使用を含み得る。
【００７９】
本発明の併用投与は活性な構成要素または成分を投与することにより、例えばそれらを同時に１つの単一または２つの別々の製剤または剤形で投与することにより行い得る。あるいは、投与は活性な構成要素または成分を順次、例えば引き続いて２つの別々の製剤または剤形で投与することにより行い得る。
本発明の併用療法の場合、活性な構成要素または成分は別々に投与され得（別々に製剤化されていることを意味する）、または全部一緒に製剤化され得る（同一の調製物もしくは同一の剤形として製剤化されることを意味する）。したがって、本発明の組合せの１つの要素の投与はその組合せの他の要素の投与の以前でも、同時でも、または後でもよい。
他に断らない限り、併用療法は第一選択、第二選択もしくは第三選択療法、または初期もしくはアドオン併用療法もしくは補充療法を指し得る。
他に断らない限り、単剤療法は第一選択療法（例えば食事および運動単独での血糖管理が不充分な患者、例えば薬剤未投与の患者、典型的には診断後早期のおよび／もしくは以前に抗糖尿病薬で処置されていない患者、ならびに／または例えば腎臓機能障害のためにメトホルミン療法にふさわしくない患者例えばメトホルミン療法が禁忌の、もしくは例えば不耐容のために不適当な患者の療法）を指し得る。
他に断らない限り、アドオン併用療法は第二選択または第三選択療法（例えば（食事と運動に加えて）１種または２種の慣用の抗糖尿病薬による療法にもかかわらず血糖管理が不充分な患者、典型的には１種または２種の抗糖尿病薬で予め処置された患者、例えばかかる現存する抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療の患者の療法）を指し得る。
他に断らない限り、初期併用療法は第一選択療法（例えば食事および運動単独による血糖管理が不充分な患者、例えば薬剤未投与の患者、典型的には診断後早期のおよび／または以前に抗糖尿病薬で処置されていない患者の療法）を指し得る。
【００８０】
異なる代謝機能障害が同時に起こることが多いので、いくつかの異なる有効成分を互いに組み合わせることが頻繁に指示される。したがって、診断される機能障害に応じて、ＤＰＰ−４阻害剤をそれぞれの障害に対して慣用の１種以上の活性物質、例えば他の抗糖尿病性物質、殊に血液中の血糖レベルもしくは脂質レベルを下げる、血液中のＨＤＬレベルを上げる、血圧を下げる、またはアテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療で指示される活性物質の中から選択される１種以上の活性物質と組み合わせると、改善された治療成果を得ることができる。
【００８１】
上に述べたＤＰＰ−４阻害剤は、単剤療法でのその使用に加えて、改善された治療結果を得ることができる１種以上の他の活性物質と併せて使用してもよい。かかる併用治療は物質の自由な組合せとして、または固定された組合せの形態で、例えば錠剤もしくはカプセル剤で与えられ得る。このために必要な組合せ相手の医薬製剤は医薬組成物として商業的に入手され得る、または慣用的な方法を用いて当業者により製剤化され得る。医薬組成物として商業的に入手され得る活性物質は従来技術で数多くのところ、例えば年一回出版される医薬品のリスト、欧州製薬団体連合会（ｔｈｅ  ｆｅｄｅｒａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ）の「Rote Liste（登録商標）」、または「Physicians' Desk Reference」として知られている処方薬に関する製造業者情報の毎年改訂される編集物に記載されている。
【００８２】
抗糖尿病性組合せ相手の例はメトホルミン；スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎ）、グリボルヌリドおよびグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、例えばアカルボース、ボグリボースおよびミグリトール；インスリンおよびインスリン類似体、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌｕｓｉｌｉｎ）、ｒ−ＤＮＡ−インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル、インスリン亜鉛懸濁液およびインスリングラルギン；アミリンおよびアミリン類似体（例えばプラムリンチドまたはダバリンチド）；ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン−４、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド（ＡＶＥ−００１０）、ＬＹ−２４２８７５７（ＧＬＰ−１のＰＥＧ化型）、デュラグルチド（ＬＹ−２１８９２６５）、セマグルチドまたはアルビグルチド；ならびに／またはＳＧＬＴ２−阻害剤、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン（ＫＧＴ−１２５１）、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジンもしくはトホグリフロジンである。
【００８３】
メトホルミンは通常様々な投与計画を用いて約５００ｍｇ〜２０００ｍｇで、１日当たり２５００ｍｇまでで変化する用量で、約１００ｍｇ〜５００ｍｇまたは２００ｍｇ〜８５０ｍｇ（１日当たり１〜３回）、または１日当たり一回もしくは二回で約３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または遅延放出性のメトホルミンは１日当たり一回もしくは二回約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１日当たり一回約５００ｍｇ〜２０００ｍｇの用量で与えられる。特定の投薬量強度は２５０、５００、６２５、７５０、８５０および１０００ｍｇの塩酸メトホルミンであり得る。
ピオグリタゾンの投薬量は通常１日一回約１〜１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇである。
ロシグリタゾンは通常１日一回（または二回に分けて）４〜８ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は２、４および８ｍｇである）。
【００８４】
グリベンクラミド（グリブリド）は通常１日一回（または二回に分けて）２．５〜５〜２０ｍｇの用量で与えられ（典型的な投薬量強度は１．２５、２．５および５ｍｇである）、または微粉化グリベンクラミドは１日一回（または二回に分けて）０．７５〜３〜１２ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は１．５、３、４．５および６ｍｇである）。
【００８５】
グリピジドは通常１日一回２．５〜１０〜２０ｍｇ（もしくは二回に分けて４０ｍｇまで）の用量で与えられ（典型的な投薬量強度は５および１０ｍｇである）、または持続放出性のグリベンクラミドは１日一回５〜１０ｍｇ（２０ｍｇまで）の用量である（典型的な投薬量強度は２．５、５および１０ｍｇである）。
グリメピリドは通常１日一回１〜２〜４ｍｇ（８ｍｇまで）の用量で与えられる（典型的な投薬量強度は１、２および４ｍｇである）。
【００８６】
グリベンクラミド／メトホルミンの二剤組合せは通常１日一回１．２５／２５０〜１日二回１０／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は１．２５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリピジド／メトホルミンの二剤組合せは通常１日二回２．５／２５０〜１０／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は２．５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリメピリド／メトホルミンの二剤組合せは通常１日二回１／２５０〜４／１０００ｍｇの用量で与えられる。
ロシグリタゾン／グリメピリドの二剤組合せは通常１日一回もしくは二回４／１〜１日二回４／２ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は４／１、４／２、４／４、８／２および８／４ｍｇである）。
ピオグリタゾン／グリメピリドの二剤組合せは通常１日一回３０／２〜３０／４ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は３０／４および４５／４ｍｇである）。
ロシグリタゾン／メトホルミンの二剤組合せは通常１日二回１／５００〜４／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は１／５００、２／５００、４／５００、２／１０００および４／１０００ｍｇである）。
ピオグリタゾン／メトホルミンの二剤組合せは通常１日一回もしくは二回１５／５００〜１日三回１５／８５０ｍｇの用量で与えられる（典型的な投薬量強度は１５／５００および１５／８５０ｍｇである）。
【００８７】
非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤ナテグリニドは通常食事と共に６０〜１２０ｍｇの用量で与えられる（３６０ｍｇ／日まで、典型的な投薬量強度は６０および１２０ｍｇである）；レパグリニドは通常食事と共に０．５〜４ｍｇの用量で与えられる（１６ｍｇ／日まで、典型的な投薬量強度は０．５、１および２ｍｇである）。レパグリニド／メトホルミンの二剤組合せは１／５００および２／８５０ｍｇの投薬量強度で利用可能である。
アカルボースは通常食事と共に２５〜１００ｍｇの用量で与えられる。ミグリトールは通常食事と共に２５〜１００ｍｇの用量で与えられる。
【００８８】
血液中の脂質レベルを下げる組合せ相手の例はＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン；フィブラート、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィブラートおよびエトフィリンクロフィブラート（ｅｔｏｆｙｌｌｉｎｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）；ニコチン酸およびその誘導体、例えばアシピモックス；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；ＰＰＡＲ−アルファ／デルタアゴニスト；アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；ＥＣ  ２．３．１．２６）の阻害剤、例えばアバシミブ；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム；胆汁酸輸送の阻害剤；ＨＤＬ調節活性物質、例えばＤ４Ｆ、リバースＤ４Ｆ、ＬＸＲ調節活性物質およびＦＸＲ調節活性物質；ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）または国際公開第２００７／００５５７２号パンフレットの化合物１２（アナセトラピブ）；ＬＤＬ受容体モジュレーター；ＭＴＰ阻害剤（例えばロミタピド）；ならびにＡｐｏＢ１００アンチセンスＲＮＡである。
アトルバスタチンの投薬量は通常１日一回１ｍｇ〜４０ｍｇまたは１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
【００８９】
血圧を下げる組合せ相手の例はベータ遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロール；利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エピレレノン、アミロリドおよびトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン（ｌｅｒｃａｎｉｐｉｄｉｎｅ）、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼム；ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリル；ならびにアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンである。
テルミサルタンの投薬量は通常１日当たり２０ｍｇ〜３２０ｍｇまたは４０ｍｇ〜１６０ｍｇである。
【００９０】
血液中のＨＤＬレベルを上昇させる組合せ相手の例はコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼの阻害剤；ＡＢＣ１のレギュレーター；ＬＸＲアルファアンタゴニスト；ＬＸＲベータアゴニスト；ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；ＬＸＲアルファ／ベータレギュレーター、ならびにアポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現および／または血漿濃度を増大する物質である。
【００９１】
肥満の治療のための組合せ相手の例はシブトラミン；テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）；アリザイム（ａｌｉｚｙｍｅ）（セチリスタット）；デクスフェンフルラミン；アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）；カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えばＣＢ１アンタゴニストリモノバント；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５ならびにＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリト）；ベータ３−ＡＲアゴニスト、例えばＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７；５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、例えばＡＰＤ３５６（ロルカセリン）；ミオスタチン阻害剤；Ａｃｒｐ３０およびアディポネクチン；ステロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤；脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤；ＣＣＫ受容体アゴニスト；グレリン受容体モジュレーター；Ｐｙｙ３−３６；オレキシン受容体アンタゴニスト；およびテソフェンシン；ならびに二剤組合せブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラメート／フェンテルミンおよびプラムリンチド／メトレレプチンである。
【００９２】
アテローム性動脈硬化の治療のための組合せ相手の例はホスホリパーゼＡ２阻害剤；チロシン−キナーゼの阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）、例えばＰＤＧＦ−受容体−キナーゼ（欧州特許出願公開第５６４４０９号明細書、国際公開第９８／３５９５８号パンフレット、米国特許第５０９３３３０号明細書、国際公開第２００４／００５２８１号パンフレット、および国際公開第２００６／０４１９７６号パンフレット参照）；ｏｘＬＤＬ抗体およびｏｘＬＤＬワクチン；ａｐｏＡ−１  Ｍｉｌａｎｏ；ＡＳＡ；ならびにＶＣＡＭ−１阻害剤である。
【００９３】
さらに、本発明のある種のＤＰＰ−４阻害剤は本発明目的からＧＬＰ−１以外であり得るＤＰＰ−４の基質（特にＤＰＰ−４の抗炎症性基質）と組み合わせて使用され得、かかるＤＰＰ−４の基質は例えば、限定されることはないが、以下の１つ以上を含む：
インクレチン：
グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）
神経活性剤：
サブスタンスＰ
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）
ペプチドＹＹ
エネルギー恒常性：
ＧＬＰ−２
プロラクチン
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）
その他のホルモン：
ＰＡＣＡＰ２７
ヒト絨毛性ゴナドトロピンアルファ鎖
成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）
黄体形成ホルモンアルファ鎖
インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）
ＣＣＬ８／エオタキシン
ＣＣＬ２２／マクロファージ由来ケモカイン
ＣＸＣＬ９／インターフェロン−ガンマ−誘発モノカイン
ケモカイン：
ＣＸＣＬ１０／インターフェロン−ガンマ−誘発タンパク質−１０
ＣＸＣＬ１１／インターフェロン−誘発性Ｔ細胞ａ科学誘引物質
ＣＣＬ３Ｌ１／マクロファージ炎症性タンパク質１アルファアイソフォーム
ＬＤ７８ベータ
ＣＸＣＬ１２／ストローマ細胞由来因子１アルファおよびベータ
その他：
エンケファリン、ガストリン−放出ペプチド、バソスタチン−１、
ペプチドヒスチジンメチオニン、サイロトロピンアルファ
さらに、または加えて、本発明のある種のＤＰＰ−４阻害剤は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢから選択されるような、ネフロパシーの治療において指示される１種以上の活性物質と組み合わせて使用され得る。
さらに、または加えて、本発明のある種のＤＰＰ−４阻害剤は心血管疾患または事象（例えば主要心血管事象）の治療または予防において指示される１種以上の活性物質と組み合わせて使用され得る。
【００９４】
また、任意に加えて、本発明のある種のＤＰＰ−４阻害剤は、１種以上の抗血小板薬、例えば（低用量）アスピリン（アセチルサリチル酸）、選択的ＣＯＸ−２もしくは非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、またはＡＤＰ受容体阻害剤、例えばチエノピリジン（例えばクロピドグレルもしくはプラスグレル）、エリノグレルもしくはチカグレロル、またはトロンビン受容体アンタゴニスト、例えばボラパキサルと組み合わせて使用してもよい。
【００９５】
またさらに、任意に加えて、本発明のある種のＤＰＰ−４阻害剤は、１種以上の抗凝血剤、例えばヘパリン、クマリン（例えばワルファリンもしくはフェンプロクモン）、第Ｘａ因子の五糖類阻害剤（例えばフォンダパリヌクス）、または直接トロンビン阻害剤（例えばダビガトラン）、または第Ｘａ因子阻害剤（例えばリバーロキサバンもしくはアピキサバンもしくはエドキサバンもしくはオタミキサバン）と組み合わせて使用してもよい。
なおさらにまた、任意に加えて、本発明のある種のＤＰＰ−４阻害剤は、心不全の処置のための１種以上の薬剤（例えば国際公開第２００７／１２８７６１号パンフレットに述べられているもの）と組み合わせて使用してもよい。
本発明は本明細書に記載されている具体的な実施形態により範囲が限定されることはない。本明細書に記載されているものに加えて本発明の様々な修正が本開示から当業者には明らかになろう。かかる修正は添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。
本明細書で引用したすべての特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００９６】
本発明がより完全に理解されるように、以下に実施例を挙げる。本発明のさらなる実施形態、特徴、効果、特性または態様が実施例から明らかとなるであろう。実施例は、本発明の原理を制限することなく例としてそれを説明する役に立つ。
血管リスクが高い２型糖尿病の患者において心血管安全性および腎臓微小血管アウトカムを評価する心血管および腎臓アウトカム試験
心血管および腎臓微小血管のリスクが高い２型真性糖尿病の患者の処置：
２型真性糖尿病の（例えば高い血管リスクおよび／または進行した段階の糖尿病性腎臓病；例えば罹患しているＣＶ疾患、腎臓病または両方を有する）患者の適切な集団におけるリナグリプチンによる処置（１種以上の他の活性物質、例えば１種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせてもよい）の心血管および腎臓の（微小血管）安全性、罹患率および／または死亡率および関連の有効性パラメーター（例えばＨｂＡ１ｃ、空腹時血糖値、処置の持続可能性）に対する長期的影響を次のように調べることができる：
【００９７】
（薬剤未投与または≧連続７日であればＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤またはＳＧＬＴ−２阻害剤による処置を除いて何らかの抗糖尿病性バックグラウンド薬物治療により予め処置された、例えばＨｂＡ１ｃ６．５〜１０％を有する）不充分な血糖管理、および心血管事象の高いリスクを有する２型糖尿病患者、例えば以下により定義される：
アルブミン尿（微量または顕性）および以前の大血管性疾患：例えば以下に示される状態Ｉにより定義される；
ならびに／または
腎機能障害：例えば以下に示される状態ＩＩにより定義される；
状態Ｉ：
アルブミン尿（例えば尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）または≧３０μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム））および
以前の大血管性疾患、例えばａ）〜ｆ）の１つ以上として定義される：
ａ）以前の心筋梗塞（例えば＞２ヶ月）、
ｂ）進行した冠状動脈疾患、例えば以下のいずれか１つにより定義される：
・冠動脈造影またはＣＴ血管造影による２つ以上の主冠状動脈（例えばＬＡＤ（左前下行枝）、ＣＸ（回旋）またはＲＣＡ（右冠状動脈））における内腔径の≧５０％狭小化、
・内腔径の≧５０％狭小化を有する左主幹冠状動脈、
・≧２つの主冠状動脈の以前の経皮または外科的血管再生（例えば≧２ヶ月）、
・例えば１つの主冠状動脈の以前の経皮または外科的血管再生（例えば≧２ヶ月）および少なくとも１つの追加の主冠状動脈の冠動脈造影またはＣＴ血管造影による内腔径の≧５０％狭小化の組合せ、
ｃ）例えば１つの主冠状動脈の内腔径の≧５０％狭小化（例えば血管再生されてない患者における冠動脈造影またはＣＴ血管造影による）および以下の少なくとも１つの存在として定義されるような高リスクの一枝冠状動脈疾患：
・例えば：
−左脚ブロック、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、再分極異常を伴う左心室肥大、または調律された心室リズム、異常なＳＴ−Ｔセグメントの場合の心房性細動のない患者における陽性のＥＣＧ運動負荷試験、
−誘発された局所収縮期壁運動異常を示す陽性の負荷心エコー図、
−ストレス誘発された可逆灌流異常を示す陽性の核心筋灌流画像ストレス試験、
−不安定狭心症の確認された診断を有する病院から退院した患者（例えば≧２〜１２ヶ月）
のいずれかにより確認されるような陽性の非侵襲性ストレス試験、
ｄ）以前の虚血性または出血性脳卒中（例えば＞３ヶ月）、
ｅ）例えば：
−内腔径の≧５０％狭小化と推定される少なくとも１つの病変を伴うイメージング技術、
−以前の経皮または外科的頸動脈血管再生、
のいずれかにより確認されるような頸動脈疾患の存在（例えば症状を示すまたは示さない）、
ｆ）例えば：
−以前の四肢血管形成、ステント留置またはバイパス手術、
−大循環機能不全に起因する以前の四肢または足の切断、
−少なくとも１つの四肢における内腔径の≧５０％狭小化の末梢動脈狭窄の血管造影法の証拠（例えば末梢動脈の定義：総腸骨動脈、内腸骨動脈、外腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈）
のいずれかにより確認される末梢動脈疾患の存在、
【００９８】
状態ＩＩ：
腎機能障害（例えばＣＶ併存疾患ありまたはなし）、例えば以下のいずれかにより定義される：
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を何らかの尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）と共に有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）、または
・推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有する尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンもしくは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりのアルブミンのミリグラム）もしくは＞２００μｇ／分（１分当たりのアルブミンのマイクログラム）もしくは＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりのアルブミンのミリグラム）と共に有する腎機能障害（例えばＭＤＲＤ式により定義される）；
かかる患者を、長期にわたる期間（例えば少なくとも１２〜４８ヶ月、好ましくは少なくとも約２０〜２４ヶ月）リナグリプチン（好ましくは５ｍｇ／日、好ましくは錠剤の形態で経口投与される、１種以上の他の活性物質、例えば本明細書に記載されているものと組み合わせてもよい）で処置し、（標準的治療に加えてアドオン療法として）プラシーボで処置された患者と比較する。
【００９９】
プラシーボで処置された患者と比較した治療の成功の証拠は、プラシーボと比較した非劣性または優越性、例えば心臓または脳血管事象の最初の発生までにかかる（より長い）時間、例えば複合ＣＶエンドポイントの次の要素：心血管死（致死性脳卒中、致死性心筋梗塞および突然死を含む）、非致死性心筋梗塞（無症状心筋梗塞を除く）、非致死性脳卒中、および例えば心不全のための（任意の）入院；のいずれかの最初の発生までの時間ならびに／または
腎臓微小血管事象の最初の発生までにかかる（より長い）時間、例えば複合腎臓エンドポイントの次の要素：腎死、持続性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、およびｅＧＦＲの４０％以上（もしくは５０％以上）の持続的な低下のいずれかの最初の発生までの時間に見ることができる
【０１００】
さらなる治療の成功は、心血管死、（非）致死性心筋梗塞、無症状ＭＩ、（非）致死性脳卒中、不安定狭心症のための入院、冠状動脈血管再生のための入院、末梢血管再生のための入院、（鬱血性）心不全のための入院、全死因死亡、腎死、持続性末期腎疾患、ｅＧＦＲの損失、顕性アルブミン尿の新たな発生、アルブミン尿の進行、ＣＫＤの進行、抗網膜症療法の必要性；またはアルブミン尿、腎臓機能、ＣＫＤの改善；または認知機能の改善もしくは加速認知低下の予防／加速認知低下に対する保護のいずれかの（より小さい）数またはその最初の発生までにかかる（より長い）時間に見ることができる。
認知機能は、例えばミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、トレイルメイキングテスト（ＴＭＴ）および／または言語流暢性テスト（ＶＦＴ）を用いるような認知機能の尺度として標準的な試験により評価することができる。
【０１０１】
（プラシーボと比較した）追加の治療の成功はＨｂＡ１ｃおよび／またはＦＰＧのベースラインからのより大きな変化に見ることができる。
さらなる追加の治療の成功は研究目的維持血糖管理（例えばＨｂＡ１ｃ＜／＝７％）にある研究処置の患者のより大きな割合に見ることができる。
さらなる追加の治療の成功はＨｂＡ１ｃ＜／＝７％を得るために（処置の間）追加の抗糖尿病薬を必要とすることなく研究終了時に血糖管理を維持する研究処置の患者のより大きな割合に見ることができる。
さらなる追加の治療の成功は研究処置でインスリンを開始したまたはインスリンで処置したまたは使用したインスリン用量の用量を低下させた患者のより低い割合に見ることができる。
さらなる追加の治療の成功は体重のベースラインからのより少ない変化または≦２％体重増加の患者のより大きい割合または研究終了時に≧２％体重増加の患者のより低い割合に見ることができる。
【０１０２】
それぞれのサブグループ分析がこの研究において、微量または顕性アルブミン尿を有してもまたは有さなくてもよい、例えば段階３までのような慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有し、および／または４５まで下がる、もしくは３０まで下がる推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ；ｍＬ／分／１．７３ｍ2）レベルを有する患者、例えば中等度の段階（ＣＫＤ段階３、ｅＧＦＲ３０〜６０）の、特に軽度〜中等度の段階（ＣＫＤ段階３ａ）の、例えばｅＧＦＲレベル４５〜５９を有する、または中等度〜重度の段階（ＣＫＤ段階３ｂ）の、例えばｅＧＦＲレベル３０〜４４を有する（慢性）腎臓機能障害の患者に対して行われ得る。
【０１０３】
上の研究の全参加者の三分の二超（７１％）がベースラインにおけるｅＧＦＲおよびアルブミン尿カテゴリーにより高いリスク（２７．２％）または極めて高いリスク（４３．５％）の（腎臓の）予後を有するとして分類される：
ｅＧＦＲおよびアルブミン尿カテゴリーによる研究集団におけるＣＫＤの予後
高いリスク：
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＞３００およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）＞６０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）３０〜２９９およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）４５〜５９、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＜３０およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）３０〜４４；
極めて高いリスク：
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＞３００およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）４５〜５９もしくは３０〜４４もしく＜３０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）３０〜２９９およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）３０〜４４もしくは＜３０、または
ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＜３０およびｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ２）＜３０。
それぞれのサブグループ分析はまた、この研究において上に定義された高いリスクまたは極めて高いリスクの腎臓の予後を有する患者に対しても行われ得る。
【０１０４】
結果
概略の結論
試験患者および試験プロトコルのコンプライアンス：
試験の集団は意図された通りであり、診療でしばしば出会う集団における心血管および腎臓アウトカムの評価が可能になった。６９７９例の処置した患者が主要な地理的地域および人種を示した。組み入れ基準に従って、患者はすべてＣＶ事象の高いリスクを有していた。
【０１０５】
患者の大部分（７４％）はベースラインでｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２または尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３００ｍｇ／ｇとして定義される蔓延腎臓病を有していた。患者の半分以上（５７％）が大血管性疾患とアルブミン尿の両方に罹患していた。全体として、患者集団の７１％が彼らのｅＧＦＲおよびアルブミン尿状況に基づいて有害腎臓事象に対する高いリスクまたは極めて高いリスクがあると考えられた（ＫＤＩＧＯリスク分類）。
全体として、すべての人口学的および臨床的特性は処置群間でバランスがとれていた。患者の１％未満が生命状態について追跡不能となった。試験投薬の早期の中止はリナグリプチン群よりプラシーボ群でやや高かった。重大なプロトコル違反はいずれの処置群でもほとんど報告されず、患者の＞９９％がパープロトコル解析セットに含まれた。試験期間のメジアンはリナグリプチンおよびプラシーボ群の両方で２．２年であった。処置曝露のメジアンはリナグリプチンおよびプラシーボ群でそれぞれ１．９および１．８年であった。
【０１０６】
有効性：
一次および主要二次エンドポイント
合計８５４例の患者が判定確認された一次エンドポイント事象（次の判定確認された要素のいずれかの最初の発生：ＣＶ死、非致死性ＭＩ、または非致死性脳卒中［３Ｐ−ＭＡＣＥ］）と共に報告された。リナグリプチン群の４３４例の患者（１２．４％）およびプラシーボ群の４２０例の患者（１２．１％）で事象があった。リナグリプチン対プラシーボに関するＣｏｘ比例ハザード回帰モデルに基づくハザード比（ＨＲ）は１．０２（９５％ＣＩ０．８９、１．１７）であった。したがって、リナグリプチンはプラシーボに対して非劣性で、９５％ＣＩの上限が１．３未満であって、プラシーボより優れていないことが立証された。
【０１０７】
合計６３３例の患者が判定確認された主要二次エンドポイント事象（次の判定確認された要素のいずれかの最初の発生：腎死、持続性ＥＳＲＤ（末期腎疾患）またはｅＧＦＲ（推定糸球体ろ過量）のベースラインからの４０％以上の持続的な低下［複合腎臓エンドポイント１］）と共に報告された。リナグリプチン群で３２７例の患者（９．４％）が、プラシーボ群で３０６例の患者（８．８％）が事象を伴った。リナグリプチン対プラシーボのＣｏｘ回帰に基づくＨＲは１．０４（９６％ＣＩ０．８８、１．２３）であった。したがって、リナグリプチンはプラシーボより優れていないことが判明した。組み合わせた持続性ＥＳＲＤまたは腎死の分析に対して観察された正の傾向（リナグリプチン：１３６例の患者［３．９％］、プラシーボ：１５４例の患者［４．４％］が事象を有する）にもかかわらず、０．８７のＨＲは統計的に有意でなかった。
一次および主要二次エンドポイントの感度分析をＰＰＳ（パープロトコルセット）、ＯＳ（オントリートメントセット）、ＴＳ（処置セット）＋３０日打ち切りアプローチおよびＴＳ（処置セット）＋０日打ち切りアプローチで行ったところ、すべての結果が主分析の知見と一致した。
【０１０８】
また一次エンドポイントをある範囲のサブグループについて分析し、一般に処置効果に対するのと一致した結果がサブグループについて観察された。ベースライン時にインスリン処置ありもしくはなしの患者間で、あるいは対象の他のサブグループにおいて、例えばベースライン時に蔓延腎臓病のあるもしくはなしの患者またはｅＧＦＲカテゴリーにわたって処置効果に有意差は観察されなかった。
2021530508.tif 000005
【０１０９】
三次エンドポイント
ＣＶアウトカム
４Ｐ−ＭＡＣＥ、ＣＶ死、全死因死亡、およびＭＩ関連エンドポイントのエンドポイントに関して、リナグリプチンおよびプラシーボ群の間で有意差は観察されなかった。
脳血管結果
致死性および非致死性脳卒中ならびに一過性脳虚血発作のエンドポイントに関して、リナグリプチンおよびプラシーボ群間で有意差は観察されなかった。
【０１１０】
心不全エンドポイント結果
心不全のための入院；ＣＶ死または心不全のための入院；全死因死亡または心不全のための入院；および心不全ＡＥのエンドポイントに関して、リナグリプチンで処置した患者およびプラシーボの患者の間で有意差は観察されなかった。また、心不全の病歴を有するまたは有さない患者のサブグループおよび蔓延腎臓病を有するまたは有さないものでも差異は観察されなかった。ベースライン時にインスリンを使用するまた使用しない患者に関して、インスリンを使用する患者における中立の結果に対してインスリンを使用しない患者におけるリナグリプチンを好む処置交互作用によるかなりのサブグループが観察された。
2021530508.tif 000006
【０１１１】
腎臓アウトカム結果
持続性ＥＳＲＤまたは腎死に関する処置群間で有意差はなかった。
判定された複合腎臓エンドポイント２（腎死、持続性ＥＳＲＤ、もしくはｅＧＦＲのベースラインからの５０％以上の持続的な低下）または複合腎臓エンドポイント３（腎死、持続性ＥＳＲＤ、もしくはｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ）＜６０ｍｌ／分／ｍ２を伴うｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ）のベースラインからの３０％以上の持続的な低下）（後者は判定されなかったが、中央検査室データのみに基づく）に関してリナグリプチン群およびプラシーボ群間で有意差は観察されなかった。
また、ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ）＜６０ｍｌ／分／ｍ２を伴うｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ）のベースラインからの３０％以上の持続的な低下；ならびに腎死、持続性ＥＳＲＤまたはＣＶ死の他の組み合わせたエンドポイントに関して処置群間でも有意差はなかった。
【０１１２】
微小血管結果
複合微小血管アウトカム１（腎死、持続性ＥＳＲＤ、ｅＧＦＲのベースラインからの５０％以上の持続的な低下、アルブミン尿進行、糖尿病性網膜症に対する抗ＶＥＧＦ療法の網膜光凝固もしくは抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射の使用または硝子体出血または糖尿病関連失明）までの時間のエンドポイントに関して、プラシーボ群と比較してリナグリプチン群においてリスクは有意に低下した。差異は主にリナグリプチン群におけるアルブミン尿進行のより低い発生により駆動された。
また、それぞれ４０％および３０％のｅＧＦＲの低下を使用する複合微小血管アウトカム２および３のエンドポイントに関して、リスクはプラシーボ群と比較してリナグリプチン群において有意に低下した。これらの差異もまた、リナグリプチン群におけるアルブミン尿進行のより低い発生により駆動された。
【０１１３】
アルブミン尿関連結果
アルブミン尿進行のエンドポイントに関して、リスクはリナグリプチン群においてプラシーボ群と比較して有意に低下した。微量および顕性アルブミン尿の新たな発生はいずれもアルブミン尿進行と方向性が一致し、より大きい低下は蔓延したアルブミン尿または蔓延腎臓病の患者で観察された。リナグリプチン群においてプラシーボと比較してＵＡＣＲの統計的に有意で臨床的に意味のある低下が１３２週まで観察され、ベースライン時に蔓延腎臓病の患者でより大きな効果が見られた。ｅＧＦＲの経時的変化および慢性腎臓病（ＣＫＤ）の状況における推移のさらなるエンドポイントが評価されたが、処置群間で臨床的に意味のある差異は観察されなかった。
さらなる三次エンドポイント結果
ステント血栓症、末梢血管新生のための入院、および網膜症関連エンドポイントのエンドポイントはすべてリナグリプチンおよびプラシーボ処置群間で有意差を示さなかった。
【０１１４】
他のエンドポイント
ＨｂＡ１ｃのベースラインからの経時的変化における処置群間の差異は１３２週の訪問まで有意であった。研究終了訪問時に追加の抗糖尿病薬またはバックグラウンド抗糖尿病薬の増大なしに血糖管理を達成した患者の割合はプラシーボ群よりリナグリプチン群で有意に大きかった。抗糖尿病薬にかかわらず研究の終了時に血糖管理を達成した患者の割合に対して同様なパターンが観察された（リナグリプチン：１０１２例の患者［２９．０％、プラシーボ：６８５例の患者［１９．７％］）。同様なパターンが空腹時血糖値（ＦＰＧ）に対して観察され、有意差が８４週まで処置群間で観察された。
体重または腹囲の変化に関して研究の間処置群間で臨床的に意味のある差異は観察されなかった。ベースライン時にインスリン使用のない患者において、強化の開始またはインスリンの開始までの時間はリナグリプチンで処置した患者でプラシーボで処置した患者より遅かった。
【０１１５】
結論：
この試験では、心血管リスクの高い２型糖尿病の患者において心血管および腎臓アウトカムに対するリナグリプチンの効果を評価した。ＤＰＰ−４阻害剤を用いた他の完了したＣＶアウトカム試験と違って、この試験は、罹患している大血管性疾患の患者に加えて特に高い割合の蔓延腎臓病の患者を含み、したがって心血管および腎臓事象に対して極めて脆弱な集団を研究した。この試験で、リナグリプチンは、ＣＶ死、非致死性ＭＩ、または非致死性脳卒中（３Ｐ−ＭＡＣＥ）の最初の発生までの時間に関して標準的治療に加えたプラシーボと比較して非劣性であることが示された。また、心不全のための入院またはその他のいずれかの心不全エンドポイントに対する増大したリスクもなかった。リナグリプチンは、腎死、持続性ＥＳＲＤまたはｅＧＦＲのベースラインからの４０％以上の持続的な低下の最初の発生までの時間においてプラシーボに匹敵していた。リナグリプチンは低血糖症に対するリスクを増大することなくアルブミン尿ならびにＨｂＡ１ｃを低下させた。リナグリプチンは全体として耐容性が良好であり、この研究における安全性プロファイルは薬剤の公知のプロフファイルと一致していた。要約すると、リナグリプチンの心血管および腎臓に対する安全性が罹患している大血管性および／または蔓延腎臓病を有するＣＶ高リスク集団において立証された。
【０１１６】
さらにより詳細に：
本心血管および腎臓アウトカム試験における２型糖尿病および心腎疾患を有する患者の心不全アウトカムに対するリナグリプチンの効果
バックグラウンドおよび目的：２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の人々は、特に付随する心血管（ＣＶ）および／または腎臓病の状況で、心不全のための入院（ｈＨＦ）に対するリスクが増大している。ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤の全部ではないがいくつかは高ＣＶリスク集団において増大したｈＨＦと関連していた。ここで発明者らは、付随するＣＶおよび／または慢性腎臓病のためにｈＨＦに対するリスクが高いＴ２Ｄの参加者を登録した大規模ＣＶアウトカム試験である高い血管リスクの２型糖尿病を有する患者における心血管安全性および腎臓微小血管アウトカムを評価する心血管および腎臓アウトカム試験からのＤＰＰ−４阻害剤リナグリプチン（ＬＩＮＡ）対プラシーボ（ＰＢＯ）によるＨＦアウトカムの分析を提示する。
材料および方法：Ｔ２Ｄならびに付随するＣＶおよび／または腎臓病を有する人々を無作為化して、標準的治療に加えて１日一回（１：１）ＬＩＮＡ  ５ｍｇまたはＰＢＯを与えた。すべてのｈＨＦ、ＣＶアウトカム、および死亡を、ＬＩＮＡ対プラシーボを比較する個々および複合のＨＦ関連アウトカム分析で中央判定した。医師により報告されたＨＦ関連有害事象が、判定により確認されようとされまいと、それらも分析した。地域およびＨＦの病歴に対して調節するＣｏｘ比例ハザードモデルを最初の事象の分析に使用した。再発性のｈＨＦ事象は負の二項モデルを用いて分析した。ｈＨＦに対するＬＩＮＡの効果を、ＨＦの病歴、インスリンの使用、年齢＜または≧６５歳、ｅＧＦＲ＜または≧６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、および地理的地域を含むベースラインサブグループにわたって比較した。
結果：この心血管および腎臓アウトカム試験は６９７９例の参加者を登録した。平均年齢６５．９歳、ＢＭＩ３１．３ｋｇ／ｍ２、ｅＧＦＲ５４．６ｍｌ／分／ｍ２およびＨｂＡ１ｃ８．０％；６２．９％が男性；５８．５％が虚血性心疾患を有し、２６．８％がＨＦの病歴を有していた。メジアンの追跡は２．２年であり、試験完全性および生命状態利用可能性はそれぞれ９８．６％および９９．７％であった。ＬＩＮＡはｈＨＦの最初の事象までの時間のリスクに影響を及ぼさなかった（ＬＩＮＡ２０９／３４９４、２７．７／１０００人年対ＰＢＯ２２６／３４８５、３０．４／１０００人年；ＨＲ０．９０［９５％ＣＩ０．７４、１．０８］）。ＬＩＮＡ対ＰＢＯの一致して中立の効果が一連の個々および複合のＨＦ関連アウトカム、再発性ｈＨＦ事象、および利尿療法の開始にわたって観察された（図２、個々および複合のＨＦ関連アウトカム、再発性ｈＨＦ事象、利尿療法の開始に対する、ならびに対象のサブグループにおけるＬＩＮＡ対ＰＢＯの効果）。対象のサブグループにわたって、ベースラインのインスリンの使用により、また地域により異質性が観察された。ここで、ベースラインのインスリンの使用がないものの間でＬＩＮＡの結果、しかしベースラインのインスリンの使用によるものではなく、ｈＨＦの名目上有意な低減が生じ（ｐ交互作用＝０．０３６）、また北アメリカおよびアジアではＬＩＮＡによりｈＨＦの名目上有意な低減があった（ｐ交互作用＝０．０３７）。
結論：Ｔ２Ｄならびに付随するＣＶおよび／または腎臓病を有する患者における大規模国際的なＣＶアウトカム試験で、リナグリプチンはＨＦの病歴を有するおよび有しない参加者の間を含め、ｈＨＦまたは他のＨＦ関連アウトカムに対するリスクを増大しなかった。
【０１１７】
また、さらにより詳細に：
本心血管および腎臓アウトカム試験における２型糖尿病および腎臓病を有する患者の腎臓および心血管アウトカムに対するリナグリプチンの効果
バックグラウンド：２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は末期腎臓病（ＥＳＫＤ）の一般的原因であるので、腎臓アウトカムに対する血糖降下療法の効果は、殊にＣＫＤの人々において大変興味深い。
方法：本心血管および腎臓アウトカム試験では、Ｔ２Ｄおよびｉ）ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇの、付随するＣＶ疾患またはｉｉ）蔓延したＣＫＤ（すなわちＧＦＲ＜４５ｍｌ／分／１．７３ｍ2および／もしくはＵＡＣＲ＞２００ｍｇ／ｇ）を有する人々を無作為化して、二重盲検法で１日一回ＤＰＰ−４阻害剤リナグリプチン（５ｍｇ）またはプラシーボを受けさせた。一次ＣＶエンドポイントは３Ｐ−ＭＡＣＥであり、主要二次腎臓エンドポイント（判定されたＥＳＫＤ、腎死、またはｅＧＦＲのベースラインからの≧４０％の持続的な低下）およびその他の腎臓アウトカム（アルブミン尿およびｅＧＦＲスロープを含む）も評価した。サブグループをベースラインの腎臓機能（ｅＧＦＲ≧／＜４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２およびｅＧＦＲ≧／＜３０、４５または６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）により評価した。
結果：２７の国にまたがる６６０施設からの６９７９例の参加者（平均年齢６５．９歳、ＨｂＡ１ｃ８．０％、ｅＧＦＲ５４．６ｍｌ／分／１．７３ｍ２、４３％がｅＧＦＲ≦４５、および８０．３％がＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ）をメジアンの２．２年間追跡した。リナグリプチンはアルブミン尿進行およびアルブミン尿レベルを低減し；ｅＧＦＲスロープ（表４）は影響を受けなかった。二次腎臓エンドポイント（ＨＲ１．０４［０．８９、１．２２］）、腎死、または持続性ＥＳＫＤ（０．８７［０．６９、１．１０］）、および腎死、持続性ＥＳＫＤ、または血清クレアチニンの持続≧倍増（０．９２［０．７７、１．１１］）、ならびに３Ｐ−ＭＡＣＥおよび心不全のための入院の割合（表４）も無作為化群間で同様であった。すべてのアウトカムは低下したｅＧＦＲを有するものにおいてより高い発生率で起こったが、結果は腎臓機能サブグループにわたって一致した（すべてｐ異質性＞０．１）。
結論：リナグリプチンは長期のｅＧＦＲスロープまたはその他の腎臓アウトカムに影響を及ぼすことなくアルブミン尿の進行を遅くした。リナグリプチンはまた、臨床的証拠が特に乏しかった進行したＣＫＤの患者におけるＣＶ安全性も示した。
【０１１８】
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【０１１９】
また、さらにより詳細に：
研究デザイン
本心血管および腎臓アウトカム試験のデザインは既に記載されている（Rosenstock J, Perkovic V, Alexander J et al. Rrationale, Cardiovasc Diabetol. 2018;17:39、その開示は本明細書に組み込まれている）。簡単にいうと、これは、２７ヶ国にまたがる６６０施設で行われ、少なくとも６１１例の参加者が判定で確認された一次のアウトカム事象を有するまで続けることを意図した無作為化された二重盲検の、プラシーボを対照とした臨床試験であった。
【０１２０】
研究参加者
２型糖尿病、ＨｂＡ１ｃ６．５〜１０．０％（両端を含む）、および高いＣＶリスクを有する成人が対象となる適格性があった。高いリスクはｉ）高いレベルのアルブミン尿（尿中アルブミン：クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞３０ｍｇ／ｇもしくは同等として定義される微量もしくは顕性アルブミン尿）および罹患している大血管性疾患、ならびに／またはｉｉ）腎機能障害（ｅＧＦＲ４５〜７５ｍｌ／分／１．７３ｍ2およびＵＡＣＲ＞２００ｍｇ／ｇもしくは同等、またはＵＡＣＲに関係なくｅＧＦＲ１５〜４５）として定義された。大血管性疾患適格基準は心筋梗塞、冠状動脈疾患、脳卒中、頸動脈疾患、または末梢動脈疾患の文書に記録され確認された病歴に基づいていた。ｅＧＦＲ＜１５として定義されるまたは持続的透析を必要とする末期腎臓病（ＥＳＫＤ）の参加者は除外された。
【０１２１】
研究手順
適格性のある個人を１日一回二重盲検経口リナグリプチン５ｍｇまたは釣り合う用量のプラシーボに１：１で無作為化した。処置割り当ては地理的地域（北アメリカ、ラテンアメリカ、ヨーロッパ［＋南アフリカ］、およびアジア）による階層化を有するコンピューターで作り出したランダム配列により決定された。無作為化に続いて、参加者は１２週後の研究訪問のために戻り、その後研究終了まで２４週毎に戻った。最終の追跡訪問は処置の終了後３０日目に予定された。血糖均衡を維持するために、医師は、盲険のままにされる研究処置割り当てとは独立して、試験の間中適切な標準的治療に従って血糖管理のための追加の投薬（ＤＰＰ−４阻害剤、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、およびＳＧＬＴ２阻害剤を除く）をモニタリングし使用することが勧められた。他のＣＶ危険因子の治療が適用できるガイドラインおよび進行中の標準治療に従って勧められた。通常より早く研究投薬を中止した患者はＣＶおよび主要二次腎臓アウトカム事象の確認のために追跡し、現地の法律および規則に従ってすべての無作為化された患者に関する研究完了時の生命状態情報を収集しようとした。
【０１２２】
研究アウトカム
一次アウトカムはＣＶ死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中（３−ポイント主要有害ＣＶ事象；ＭＡＣＥ）の最初の発生までの時間として定義された。主要二次アウトカムは複合の判定確認された腎死、ＥＳＫＤ、またはｅＧＦＲのベースラインからの≧４０％の持続的な低下の最初の発生までの時間として定義された。さらなるアウトカムはＨＦのための入院までの時間、全死因死亡、腎死またはＥＳＫＤの複合、ならびにアルブミン尿、ハード腎臓アウトカムおよび主要な目事象を含んでいた微小血管複合アウトカムを含む。追加のアウトカムはアルブミン尿カテゴリーの進行およびＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化であった。安全性は報告された有害事象に基づいて評価された。
【０１２３】
結果
研究参加者
６９９１例の患者を無作為化し、そのうちの６９７９例に少なくとも１用量の研究薬剤を受けさせ、一次分析に含ませる。全体として、参加者の９８．７％が研究を完了し、患者の２５．６％は通常より早く研究薬剤を中止した。生命状態は研究完了時９９．７％の患者で利用可能であった。ベースライン臨床特性は群間でバランスをとり、患者はＣＶおよび腎臓病危険因子に関して全体として良好に管理され（表５）：５７％が罹患しているＣＶ疾患を、７４％が蔓延腎臓病（ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ2および／またはＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇクレアチニンとして定義される）を、３３％がＣＶおよび腎臓病の双方を有していた。１５．２％がｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2を有していた。処置持続時間および観察時間のメジアンはそれぞれ１．９および２．２年であった。
【０１２４】
血糖管理
処置の１２週後、全体的な低血糖症リスクを増大することなく（図３Ｂ）、より多くの患者が前から存在するインスリン療法の用量を開始または増大したプラシーボ群における（図３Ｄ）追加の血糖降下薬のより高い使用にもかかわらず（図３Ｃ）、リナグリプチン対プラシーボを用いて調節された糖化ヘモグロビンの平均の差は−０．５１％（９５％ＣＩ−０．５５〜−０．４６）（図３Ａ）、全研究持続時間にわたる全体の差は−０．３６％（９５％ＣＩ−０．４２、−０．２９；最小二乗平均に基づく）であった。
体重、ＢＰ、ＬＤＬ−Ｃ
全体として、体重、収縮期および拡張期の血圧ならびに低／高密度リポタンパク質コレステロールの変化は群間で差異がなかった。血圧降下薬、抗凝血剤またはＬＤＬ−コレステロール降下剤の新たな導入はリナグリプチンおよびプラシーボアーム間で同様であった。
【０１２５】
心血管アウトカムおよび死亡
一次複合３−ポイントＭＡＣＥは、リナグリプチンに無作為化された４３４／３４９４例（１２．４％）の患者（１００人年当たり５．７７）およびプラシーボに無作為化された４２０／３４８５例（１２．１％）の患者（１００人年当たり５．６３）で起こった。リナグリプチンはプラシーボに対して非劣性であったが（ＨＲ１．０２［９５％ＣＩ０．８９、１．１７］、ｐ非劣性＝０．０００２；表６および図４Ａ）、優越性を達成しなかった（ｐ＝０．７３９８）。一次アウトカムの事前に指定された感度分析は一致した結果を与えた。全体として、一次アウトカムに対するリスクは、糖化ヘモグロビンおよびカルシウムチャネル遮断薬の使用のサブグループに対するいくらかの異質性の兆候は別として事前に指定されたサブグループにわたって一致していた（表７）。４−ポイントＭＡＣＥはリナグリプチンおよびプラシーボアームにおいてそれぞれ４６３／３４９３例（１３．３％）対４５９／３４８５例（１３．２％）で起こった（ＨＲ１．００［９５％ＣＩ０．８８、１．１３］、ｐ＝０．９５９８）。同様に、ＣＶ死を含む個々の要素アウトカムのリスクに対して有意差は観察されなかった（表６；図４Ｂ）。あらゆる原因の死亡はリナグリプチン（１０．５％、１００人年当たり４．６９）およびプラシーボ処置した参加者（１０．７％、１００人年当たり４．８０）で同様の割合で起こった（ＨＲ０．９８［９５％ＣＩ０．８４、１．１３］、ｐ＝０．７４０２）（表６；図４Ｃ）。
【０１２６】
腎臓および微小血管アウトカム
主要二次腎臓アウトカムはリナグリプチン（９．４％、１００人年当たり４．８９）およびプラシーボで処置した参加者（８．８％、１００人年当たり４．６６）アーム間で同様の割合で起こった（ＨＲ１．０４［９５％ＣＩ０．８９、１．２２］、ｐ＝０．６２）（表６、図５Ａ）；事前に指定された感度およびサブグループ分析は、２型糖尿病の持続時間に対するいくらかの異質性の兆候は別として、類似の結果を示した；表８。腎死、持続性ＥＳＫＤ、またはｅＧＦＲの５０％以上の持続的な低下の複合は同様な結果を示した（表６）。持続性ＥＳＫＤまたは腎臓病による死亡の複合を含む「ハード腎臓事象」の追加のアウトカムは統計的に差異がなかった（３．９％、１００人年当たり１．７８対４．４％、１００人年当たり２．０４；ＨＲ０．８７［９５％ＣＩ０．６９、１．１０］、ｐ＝０．２４［表６、図５Ｂ］）。
【０１２７】
アルブミン尿カテゴリーの進行（すなわち正常アルブミン尿から微量アルブミン尿への変化、または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化）はリナグリプチンにおいて（７６３／２１６２例［３５．３％］、１００人年当たり２１．４）プラシーボアーム（８１９／２１２９例［３８．５％］、１００人年当たり２４．５）より少ない頻度で起こった；ＨＲ０．８６（９５％ＣＩ０．７８、０．９５）、ｐ＝０．００３４（表６、図５Ｃ）。腎臓および主要な目事象の双方を含む別の事前に指定された微小血管複合アウトカム（腎死、ＥＳＫＤ、またはｅＧＦＲの５０％の持続的な低下、アルブミン尿進行、糖尿病性網膜症のための網膜レーザー凝固もしくは抗ＶＥＧＦ注射、硝子体出血、または糖尿病関連失明）はリナグリプチンで処置した参加者においてプラシーボに割り当てられたものより少ない頻度で起こった（ＨＲ０．８６［９５％ＣＩ０．７８、０．９５］、ｐ＝０．００３２）（表６、図５Ｄ）。目アウトカムはリナグリプチンおよびプラシーボアーム間で統計的に差異がなかった（ＨＲ０．７３［９５％ＣＩ０．４７、１．１２］、ｐ＝０．１４７２）、表９、表１０。
【０１２８】
心不全
ＨＦのための入院は、リナグリプチンに無作為化された２０９／３４９４例の患者（６．０％；１００人年当たり２．７７）およびプラシーボに無作為化された２２６／３４８５例の患者（６．５％；１００人年当たり３．０４）で起こり、２つの処置群間で有意差はなかった（ＨＲ０．９０［９５％ＣＩ０．７４、１．０８］、ｐ＝０．２６３５）（表６；図４Ｄ）。事前に指定された感度分析は一致した結果を与えた。ＣＶ死の最初の事象までの時間またはＨＦのための入院の複合アウトカムはリナグリプチンに無作為化された４０６／３４９４例の患者（１１．６％；１００人年当たり５．３７）およびプラシーボに無作為化された４２２／３４８５例の患者（１２．１％；１００人年当たり５．６６）で起こり、ここでも２つの処置群間で有意差はなかった（ＨＲ０．９４［９５％ＣＩ０．８２、１．０８］、ｐ＝０．３８８１）。
【０１２９】
ｈＨＦまたは死亡の複合アウトカムに関してリナグリプチン対プラシーボに対して差異がなかった（４０６対４２２の事象；ＨＲ０．９４、９５％ＣＩ０．８２、１．０８）ことに加えて、ｈＨＦもしくは全死因死亡（４９９対５１８の事象；ＨＲ０．９５、９５％ＣＩ０．８４、１．０７、医師により報告されたＨＦ事象（２４３対２７１の事象；ＨＲ０．８７［０．７３、１．０３］）、または医師により報告された事象もしくは判定されたｈＨＦの最初の事象までの時間の組合せ（３０５対３２６の事象、ＨＲ０．９２［０．７９、１．０８］）に関してもリナグリプチン対プラシーボに対して差異がなかった。再発性の事象分析において、ｈＨＦ事象の累積数（最初＋再発）はリナグリプチンおよびプラシーボ群で差異がなく（３２６対３５９の事象；率比０．９４、９５％ＣＩ０．７５、１．２５）、リナグリプチン群の合計６０例（１．７％）の参加者およびプラシーボ群の７８例（２．２％）が≧２のｈＨＦ事象を有していた。ループ利尿剤の新たな導入はリナグリプチンおよびプラシーボ間で差異がなく（３１８／２５３０対３２４／２４６１例の参加者、ＨＲ０．９４、９５％ＣＩ０．８１、１．１０）、ループ利尿剤またはｈＨＦの新たな開始の複合アウトカムにおいて差異がなかった（３３０／２５３０対３３３／２４６１例の参加者、ＨＲ０．９５、９５％ＣＩ０．８２、１．１１）。ｈＨＦの事前に指定されたおよび事後に規定された感度分析は一次分析と一致する結果を与えた。
【０１３０】
ｈＨＦの発生はベースライン特性により定義されたサブグループで実質的に変化した（表１１）。しかし、ベースライン時にＨＦの病歴を有していたまたは有していない参加者のサブセットで、処置群間でｈＨＦに有意差は観察されなかった（交互作用のｐ−値０．８１０４）。また、ＣＶ死（ｐ交互作用０．７６３）、または一次アウトカム３−ポイントＭＡＣＥ（ｐ交互作用０．９５８８）に対するベースラインのＨＦ病歴による無作為化された処置割り当ての影響についても異質性は観察されなかった。
【０１３１】
分析されたいくつかのサブグループにより（表１１）：地域により（表１１）；ベースライン時のインスリン使用により（表１１）；およびベースラインＢＰによりｈＨＦに対するリナグリプチンの効果の統計的な異質性があった。リナグリプチンでプラシーボより統計的に有意に低いｈＨＦのリスクが北アメリカまたはアジアから登録されたもの（ｐ交互作用＝０．０３６８）およびベースライン時にインスリンで処置しなかったもの（ｐ交互作用＝０．０３６０）に対して観察された。加えて、リナグリプチンのｈＨＦ効果の異質性もベースライン収縮期ＢＰ（ＳＢＰ）により観察され、＜１４０ｍｍＨｇのサブグループにおいてリナグリプチンでプラシーボより統計的により低いｈＨＦのリスクが観察されたが、ＳＢＰ≧１４０ｍｍＨｇのサブグループでは観察されなかった（交互作用のｐ−値０．００６０）；しかしながら、ｐ交互作用はＳＢＰ＜対≧１６０ｍｍＨｇに対して０．１１１３であった。ｈＨＦに対する事象率はベースライン時に蔓延腎臓病（ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２および顕性アルブミン尿として定義される：１００人年当たり３．６５対蔓延腎臓病のない群で１．３７）を有するプラシーボ群の参加者で２．７倍、そして低いｅＧＦＲ（ｅＧＦＲ＜３０：１００人年当たり６．２３対ｅＧＦＲ≧６０で１．４７）の参加者で４．２倍増大した。しかしながら、処置アームにより異なる効果は認められなかった（ｐ交互作用＝０．３９１８、および０．８８２７）。
【０１３２】
ベースライン時、無作為化の前１年以内に９４５例（１３．５％）の参加者について（リナグリプチン群４５８例、プラシーボ群４８７例）ＬＶ  ＥＦが捕らえられた。ＥＦ評価の様式は様々であるが、心エコー検査は非常に最も一般的に使用される方法であり（９０．２％）、ＥＦ−評価と無作為化との間の平均の日数はリナグリプチンおよびプラシーボ群でそれぞれ１２７および１５３日であった。平均の無作為化前ＥＦはリナグリプチン群で５４％、プラシーボ群で５５％であり、それぞれ３１．９％および２９．２％がＥＦ≦５０％を有し（平均ＬＶ  ＥＦはそれぞれ３９．１±８．４％および３９．２±７．６％）、１１．６％および１１．７％のみがＥＦ≦４０％を有する（平均ＬＶ  ＥＦはそれぞれ２９．７±６．４％および３１．７±６．１％）。全体で１１６のｈＨＦ事象が無作為化前のＥＦ−評価を有する参加者で起こった。少なくとも１つのｈＨＦ事象を有するこれらのうち、平均の無作為化前ＥＦはリナグリプチン対プラシーボ群でそれぞれ４６．１±１３．８％対４７．７±１２．８％であったが、ｈＦＨ事象のないもので対応する平均の前ＥＦは５４．７±１１．８％および５５．２±１２．０％であった。ｈＨＦ（ｐ交互作用＝０．１４１）に対して、ｈＨＦもしくはＣＶ死の複合アウトカム（ｐ交互作用＝０．１５８）に対して、または３−ポイントＭＡＣＥ（ｐ交互作用＝０．３１０）に対してＥＦ＜または≧５０％により分類される無作為化前ＥＦによるリスクに対するリナグリプチン効果の異質性はなかった。
【０１３３】
他の安全性および有害事象
有害事象、重篤な有害事象、および研究薬剤中止に至る有害事象はリナグリプチンまたはプラシーボで処置した患者において同様な割合で起こった（表６）。類天疱瘡事象（リナグリプチン７［０．２％］対０プラシーボ］、皮膚病変（リナグリプチン５［０．２％］対プラシーボ１［＜０．１％）］）、および判定確認された急性膵炎事象（リナグリプチン９［０．３％］対プラシーボ５［０．１％］）に対する数値上の不均衡が観察された。慢性膵炎の判定確認された事象は同様な頻度（リナグリプチン２［０．１％］対プラシーボ３［０．１％］）で起こった。
【０１３４】
悪性腫瘍は双方の群において同様な頻度（リナグリプチン１１６［３．３％］対プラシーボ１３４［３．８％］）で起こった。報告された膵臓がんの全体事象はまれであったが、数値上はリナグリプチン（１１［０．３％］）でプラシーボ群（４［０．１％］）より高かった。腫瘍学専門家評価委員会は各々の処置アームの１つの症例を研究薬剤処置に関連している可能性があると見做した。
【０１３５】
確認された低血糖有害事象（重度の低血糖症の事象を含む）はリナグリプチンおよびプラシーボアームで全体として同様な割合の患者で起こった（表６、図３Ｂ）。ベースライン時にスルホニル尿素を服用していた患者においてプラシーボと比較して数値の上で高い割合の低血糖症がリナグリプチンで観察されたが、低血糖症に対する増大したリスクのある他のサブグループでは観察されなかった（図６）。
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【０１３６】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１３９】
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【０１４０】
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【０１４１】
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【０１４２】
心血管および腎臓アウトカム試験に関してまたさらにより詳細に：
心血管および腎臓（微小血管）アウトカム試験の約４分の３の患者がベースライン時に低下した腎臓機能（ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）および／または顕性アルブミン尿（尿中アルブミン／クレアチニン比＞３００ｍｇ／ｇ）と定義される蔓延ＣＫＤを有していた。
【０１４３】
ＫＤＩＧＯは、アルブミン尿および腎臓のリスクの組合せに基づいて低い、中程度、高いおよび極めて高いリスクに従って（有害腎臓事象に対する）腎臓の予後を分類している。この国際的に承認されている標準によると、心血管および腎臓アウトカム試験の４４％の患者がベースライン時に極め高いリスクにあり、さらに２７％の患者が高いリスクにあり、７％のみが低いリスクであった。
【０１４４】
心血管および腎臓アウトカム試験の前のジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤心血管アウトカム試験（ＣＶＯＴ）の限界は研究コホートの少数の患者だけがベースライン時に低下した腎臓機能（推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）を有していたことである。さらに少ない患者が重度に低下した腎臓機能（ｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）または顕性アルブミン尿（尿中アルブミン／クレアチニン比＞３００ｍｇ／ｇ）を有していた。それに反して、心血管および腎臓アウトカム試験における６２％および１５％の患者がベースライン時に低下したまたは重度に低下した腎臓機能を有しており、顕性アルブミン尿の有病率は３９％であり、これはサキサグリプチンＣＶＯＴにおいてベースライン時に顕性アルブミン尿の患者が１０％であったことと対比される。シタグリプチンＣＶＯＴの顕性アルブミン尿有病率はデータが入手可能であった患者の限定された数に基づいており；アログリプチンＣＶＯＴの顕性アルブミン尿の有病率は報告されていない。
【０１４５】
心臓および腎臓は心不全および慢性腎臓病（ＣＫＤ）の同時に起きる罹患率を御する多様な相互作用により複雑に関連付けられている。心不全のための入院（ＨＨＦ）リスクは腎機能障害（ｅＧＦＲにより測定される）を示す患者において上昇している。しかし、リナグリプチンはベースラインの腎臓機能にかかわらずＨＨＦのリスクに影響を及ぼさなかった。
【０１４６】
付随する慢性腎臓病（ＣＫＤ）および心血管（ＣＶ）疾患を有する２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の人々は再発性ＣＶ事象および低血糖症に対するリスクが増大している。これらの個人の治療は臨床的に困難であり、特にＧＦＲカテゴリーＧ３ｂ（ｅＧＦＲ３０〜４４ｍｌ／分／１．７３ｍ２）、Ｇ４（ｅＧＦＲ＜３０）およびＧ５（ｅＧＦＲ＜１５）において、血糖降下薬の安全性および有効性に対する証拠が乏しい。本発明者らは、心血管および腎臓アウトカム試験におけるＧＦＲカテゴリーにわたってＤＰＰ−４阻害剤リナグリプチン（ＬＩＮＡ）対プラシーボ（ＰＢＯ）によるベースライン特性ならびにＣＶおよび腎臓アウトカムに対する効果を分析した。Ｔ２Ｄならびにｉ）ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇおよび付随するＣＶ疾患、またはｉｉ）ＵＡＣＲに関係なくｅＧＦＲ＜４５ｍｌ／分／１．７３ｍ2、もしくはｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2およびＵＡＣＲ＞２００ｍｇ／ｇを有する人々を二重盲検法でＬＩＮＡ５ｍｇまたはプラシーボ（ＰＢＯ）にｑ．ｄ．無作為化した。一次アウトカムはＣＶ死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の最初の発生（３Ｐ−ＭＡＣＥ）であり、ＥＳＫＤ、腎死、またはｅＧＦＲのベースラインからの≧４０％の持続的な低下の判定された二次複合アウトカムを伴った。他の判定されたアウトカムは入院した心不全（ｈＨＦ）および３Ｐ−ＭＡＣＥ要素を含んでいた。ＧＦＲカテゴリー（Ｇ≦２、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂおよびＧ≧４）にわたるサブグループ効果も評価した。６９７９例の参加者のうち、ベースライン時に１５．２％がＧＦＲカテゴリーＧ≧４、２７．８％がＧ３ｂ、１９．３％がＧ３ａ、３７．７％がＧ≦２であった。Ｇ≧４（平均±ＳＤｅＧＦＲ２３．４±４．２ｍＬ／分／１．７３ｍ2）またはＧ３ｂ（ｅＧＦＲ３７．２±４．１）の参加者はＧ３ａ（ｅＧＦＲ５１．４±４．４）およびＧ≦２（ｅＧＦＲ８１．６±１６．７）と比較してより多くのアルブミン尿、より長いＴ２Ｄ持続時間を有し、より頻繁にインスリンで処置されたが、スルホニル尿素およびメトホルミンによる処置はより少なかった。メジアンの２．２年を超えて、ＬＩＮＡは３Ｐ−ＭＡＣＥ（ＨＲ．１．０２［９５％ＣＩ、０．８９、１．１７］）、二次腎臓複合アウトカム（１．０４［０．８９、１．２２］）、ｈＨＦ（０．９０［０．７４、１．０８］）、またはＣＶ死亡（０．９６［０．８１、１．１４］）に対するリスクに影響を及ぼさなかった。
アルブミン尿カテゴリーの進行（すなわち正常アルブミン尿から微量／顕性アルブミン尿への変化、または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化）はリナグリプチン（７６３／２１６２［３５．３％］）でプラシーボ群（８１９／２１２９［３８．５％］）より少ない頻度で起こった；ＨＲ０．８６（９５％ＣＩ０．７８、０．９５）、ｐ＝０．００３。
発生は腎臓機能が低下するとより高くなり、例えば３Ｐ−ＭＡＣＥ  ＰＢＯ発生率はＧ≧４（１００人年当たり９．６）ではＧ≦２（１００人年当たり４．０）に対して２．４倍高く、腎臓複合は９．８倍（１００人年当たり１４．７対１．５）、ｈＨＦは４．１倍（人年当たり６．２対１．５）、ＣＶ死は３．０倍（１００人年当たり６．８対２．３）それぞれ高かった。一致した中立的効果がすべてのＧＦＲカテゴリーにわたって観察された（交互作用のｐ−値：０．８４［３Ｐ−ＭＡＣＥ］、０．３６［腎臓複合］、０．８８［ｈＨＦ］、０．２３［ＣＶ死亡］）。
アルブミン尿の進行は全体的にプラシーボに対してリナグリプチンで有意に低減し、一致した有益な効果はすべてのｅＧＦＲカテゴリーにわたって観察された（交互作用のｐ−値：０．３５）。
有害事象（ＡＥ）は腎臓機能が低下すると共に増大したが、≧１ＡＥ、または≧１の重篤なＡＥの割合はＬＩＮＡとＰＢＯとでＧＦＲカテゴリーにわたって釣り合っていた。ＨｂＡ１ｃは有意に低下したが、ＬＩＮＡ対ＰＢＯですべてのＧＦＲカテゴリーにわたって低血糖症に対するリスクは増大しなかった。
Ｔ２ＤＭならびに高いＣＶおよび腎臓リスクの成人間で、メジアンの２．２年にわたって各々通常治療に加えてプラシーボと比較してリナグリプチンを使用すると、二次腎臓アウトカムに対する影響はなく複合ＣＶアウトカムの非劣性のリスクが得られた。
ｈＨＦおよびその合併症に対するリスクが極めて高いこの患者集団において、リナグリプチンはｈＨＦに対するリスクを増大することなく使用することができる。
Ｔ２Ｄならびに付随するＣＶおよび腎疾患を有する患者に対する大規模国際的心血管（安全性）および腎臓（微小血管）アウトカム試験におけるこれらの知見は、特にＧＦＲカテゴリーＧ３ｂ（ｅＧＦＲ３０〜４４ｍｌ／分／１．７３ｍ２）、Ｇ４（ｅＧＦＲ＜３０）およびＧ５（ｅＧＦＲ＜１５）の場合血糖降下薬の安全性および有効性の証拠が乏しい、臨床的に困難な患者（高い心腎リスクがある）も含めて広範囲の腎臓病に対して使用することができるＴ２Ｄ療法としてのＬＩＮＡの安全性および耐容性を支持する。
【０１４７】
なおさらにまた、心血管および腎臓アウトカム試験に関してさらにより詳細に：
目的
ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤であるリナグリプチンは、国際共同心血管および腎臓アウトカム試験において罹患している心血管疾患（ＣＶＤ）および／または腎臓病を有する２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者で心血管および腎臓に対する安全性を示した。本発明者らは、リナグリプチンの効果をアジア人の患者で心血管および腎臓アウトカム試験において研究した。
【０１４８】
方法
ＨｂＡ１ｃ６．５〜１０．０％で、ＣＶＤに罹患しており、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞３０ｍｇ／ｇで、および／または蔓延腎臓病（推定糸球体ろ過量［ｅＧＦＲ］１５〜＜４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２もしくは≧４５〜７５でＵＡＣＲ＞２００ｍｇ／ｇ）のＴ２ＤＭ患者を通常治療に追加したリナグリプチンまたはプラシーボに無作為化した。一次エンドポイントは心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中（３−ポイントＭＡＣＥ）の最初の発生までの時間であった。
【０１４９】
結果
全試験集団およびアジア人患者における心血管アウトカムおよび死亡率の結果を図７に示す。全試験集団およびアジア人患者における腎臓および微小血管アウトカムの結果を図８に示す。
６９７９例の患者のうち、５５５例（８．０％）がアジアに住むアジア人であった。メジアンの２．２年の追跡の間、３−ポイントＭＡＣＥが全体集団と一致して（ハザード比［ＨＲ］：１．０２；９５％信頼区間［ＣＩ］：０．８９〜１．１７；地域による処置交互作用に対するＰ−値：０．３３４９）リナグリプチンおよびプラシーボ患者のそれぞれ２９／２７２例（１０．７％）および３３／２８３例（１１．７％）で起こった（ＨＲ：０．９０；９５％ＣＩ：０．５５〜１．４８）。アジア人患者における同様な中立性が腎不全による死亡、末期腎臓病への進行、または≧４０％のｅＧＦＲ低下の二次腎臓エンドポイントを含む他の心腎事象で見られた（ＨＲ：０．９６、９５％ＣＩ：０．５８〜１．５９）。リナグリプチンは心不全のための入院のリスクの名目上の低下を伴った（ＨＲ：０．４７；９５％ＣＩ：０．２４〜０．９５）。全体としてアジア人患者において、リナグリプチンは全体集団と一致してプラシーボと同様な有害事象率を有していた。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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