(57)【要約】  バイオリアクタシステムが、底床を有する容器と、容器内に配置された可撓性バイオプロセシングバッグと、容器の底床とバイオプロセシングバッグとの中間に配置された可撓性ブラダと、を含む。可撓性ブラダは、バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させて、バイオリアクタシステムのための排水性を向上またはターンダウン比を増加させるように選択的に膨張可能である。
2021525523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
底床(36)を有する容器(12)と、
前記容器(12)内に配置された可撓性のバイオプロセシングバッグ(20)と、
前記容器(12)の前記底床(36)と前記バイオプロセシングバッグ(20)との中間に配置された可撓性のブラダ(34)と、
を含むバイオリアクタシステム(10)であって、
前記可撓性のブラダは、前記バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させるように選択的に膨張可能である、
バイオリアクタシステム。
【請求項２】
前記容器は前記底床(36)に排水ポート(26)を含み、
前記バイオプロセシングバッグは、前記排水ポートと接続するように構成された出口ポート(33)を含み、前記出口ポートおよび前記排水ポートは協働して前記バイオプロセシングバッグの内容物の排出を促進する、
請求項1に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項３】
前記ブラダは、前記バイオプロセシングバッグの少なくとも一部を前記出口ポートのレベルの上方へ上昇させるように選択的に膨張可能である、
請求項1または2に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項４】
前記ブラダは、前記バイオプロセシングバッグの底部に漏斗状の形状を作成して、前記バイオプロセシングバッグの内容物を前記出口ポートに向けて注入するように選択的に膨張可能である、
請求項1から3のいずれか一項に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項５】
前記ブラダは、膨張状態において円環体または区分けされた円環体形状を有する、
請求項1から4のいずれか一項に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項６】
前記ブラダは、膨張状態においてくさび形を有する、
請求項1から5のいずれか一項に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項７】
前記可撓性のブラダは、前記容器の前記底床において前記排水ポートを概ね包囲するように成形および配置されている、
請求項1から6のいずれか一項に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項８】
前記ブラダは前記バイオプロセシングバッグと統合されている、
請求項1から7のいずれか一項に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項９】
前記容器は実質的に剛性である、
請求項1から8のいずれか一項に記載のバイオリアクタシステム。
【請求項１０】
バイオリアクタ容器(12)の底床(36)に可撓性ブラダ(34)を配置するステップと、
前記バイオリアクタ容器(12)内に前記可撓性ブラダ(34)の概ね上部に可撓性バイオプロセシングバッグ(20)を配置するステップと、
前記可撓性バイオプロセシングバッグ内でバイオプロセスを実行するステップと、
前記可撓性ブラダを膨張させて前記可撓性バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させるステップと、
を含む、バイオプロセシングの方法。
【請求項１１】
前記可撓性ブラダを加圧空気の供給部に接続するステップ
をさらに含む、請求項10に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１２】
前記可撓性ブラダを膨張させる前記ステップは、前記可撓性バイオプロセシングバッグの排水中に実行される、
請求項10または11に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１３】
前記バイオリアクタ容器の前記底床において排水ポート(26)を少なくとも部分的に包囲するように前記可撓性ブラダを配置するステップ
をさらに含む、請求項10から12のいずれか一項に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１４】
前記可撓性ブラダを膨張させる前記ステップは、前記バイオプロセスの第1段階中に実行され、
前記方法は、前記バイオプロセスの第2段階中に前記可撓性ブラダを収縮させるステップをさらに含み、前記第2段階は時間的に前記第1段階の後に起こる、
請求項10から13のいずれか一項に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１５】
前記可撓性ブラダを膨張させる前記ステップは、前記可撓性バイオプロセシングバッグ内で前記バイオプロセスを実行する前に実行され、
前記方法は、
前記可撓性バイオプロセシングバッグ内で培養物を拡張し、前記培養物を拡張することにより、前記可撓性バイオプロセシングバッグ内の流体レベルを増加させるステップと、
前記可撓性バイオプロセシングバッグ内の前記流体レベルが増加するにつれて前記可撓性ブラダを収縮させるステップと、
をさらに含む、
請求項10から14のいずれか一項に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１６】
前記可撓性ブラダは、膨張状態において環状の区分けされた円環体またはくさび形の1つを有する、
請求項10から15のいずれか一項に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１７】
前記可撓性ブラダは、前記可撓性バイオプロセシングバッグと統合されている、
請求項10から16のいずれか一項に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１８】
前記可撓性ブラダを加圧空気の前記供給部に接続する前記ステップは、前記バイオリアクタ容器の底部における排水ポートを通して加圧空気の前記供給部からホースを挿入して、前記ホースを前記可撓性ブラダの入口ポートに接続するステップを含む、
請求項11から17のいずれか一項に記載のバイオプロセシングの方法。
【請求項１９】
バイオリアクタシステムに用いるための装置であって、
加圧空気の供給部に接続するように構成された入口ポートを有する可撓性ブラダ
を含み、
前記可撓性ブラダは、バイオリアクタ容器の底床に、同じく前記バイオリアクタ容器内に配置された可撓性バイオプロセシングバッグの下に配置されるように構成され、
前記可撓性ブラダは、加圧空気の供給で選択的に膨張し、前記可撓性バイオプロセシングバッグの形状または構成を変化させて前記バイオリアクタシステムの排水性を向上またはターンダウン比を増加させるように構成されている、
装置。
【請求項２０】
前記可撓性ブラダは、膨張状態において環状の区分けされた円環体またはくさび形の1つを有する、
請求項19に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、一般に、バイオプロセシングシステムおよび方法に関し、より詳細には、このようなシステムの単回使用培養バッグの形状および/または構成を選択的に変化させることができるバイオリアクタシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生化学的および/または生物学的プロセスを実行する、および/またはこのようなプロセスの液体および他の産物を操作するためのさまざまな容器、デバイス、構成要素および単位操作が知られている。ますます、バイオ医薬品製造プロセスに用いられる容器の滅菌に関連する時間、費用、および困難を回避するため、単回使用または使い捨てのバイオリアクタバッグおよび単回使用のミキサバッグがこのような容器として用いられている。たとえば、哺乳類、植物または昆虫の細胞および微生物培養物を含む生物学的材料(たとえば、動物および植物細胞)を、使い捨てまたは単回使用のミキサおよびバイオリアクタを用いて処理することができる。
【０００３】
バイオリアクタ混合システムの1つのタイプは、単回使用可撓性バッグが配置された剛性の円筒形容器を含む。滅菌済み使い捨てバッグの使用により、容器の洗浄という時間のかかるステップが不要になるとともに汚染の可能性が減少する。バッグは混合のための所望の流体で充填され、バッグ内に配置されたインペラ(容器の外側に配置された磁気駆動システムまたはモータによって駆動される)を用いて流体を混合する。処理される流体に応じて、システムは、監視、分析、サンプリング、および液体移送のためにバッグと結合された多数の流体ラインおよび異なるセンサ、プローブおよびポートを含むことができる。たとえば、回収ポートが通常、使い捨てバッグおよび容器の底部に配置され、プロセスが完了した後にバッグを回収および排水するために回収ラインをバッグに接続することが可能になる。
【０００４】
これらの単回使用可撓性バッグの容量は通常、約50リットルから約2,000リットルの範囲である。多くの用途において、たとえばスケールアップの初期段階中、使い捨てバッグの最大作業容量よりかなり少ない作業容量で培養することが望ましい。しかしながら、センサがバッグを貫く領域の上方にバッグ内の流体レベルを維持する必要性のようなシステムの制約により、一定の下方閾値未満の容量で作業することが不可能になることが時折ある。所与のバイオリアクタシステムが制御されながら有効に作動することができるこの最小容量は、ターンダウン比と呼ばれている。たとえば、多くの大規模細胞培養用途では、2,000Lのバイオリアクタにおいて商業規模の実行を完了することができる前に、細胞培養性能が適切にスケールされ、所望の細胞密度、生存率、グリコシル化パターン、および発現率を再現可能に実現することができるということが保証されるよう、まず小さなバイオリアクタにおいてプロセスを実行する。このスケールアップのプロセスは、非常に時間およびコストがかかる可能性があり、容量が増加する多数の異なるバイオリアクタの使用が要求される。したがって、バイオリアクタを低作業容量(高いターンダウン比)で動作させる能力が望ましいが、それは、こうすることにより、所望の回収容量までスケールアップするために必要とされるバイオリアクタの数を減少させることができるからである。今日、ほとんどのバイオリアクタは5:1の最大ターンダウン比を有し、これは、200Lの容器が約40Lまで制御されながら有効に動作することができるということを意味する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
既存のバイオリアクタシステムは、通常の性能と見なすことができるものに概して適しているが、ターンダウン比を増加および排水性を向上させたバイオリアクタシステムの必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、バイオリアクタシステムが、底床を有する容器と、容器内に配置された可撓性バイオプロセシングバッグと、容器の底床とバイオプロセシングバッグとの中間に配置された可撓性ブラダと、を含む。可撓性ブラダは、バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させるように選択的に膨張可能である。
【０００７】
他の一実施形態において、バイオプロセシングの方法が、バイオリアクタ容器の底床に可撓性ブラダを配置するステップと、容器内に可撓性ブラダの概ね上部に可撓性バイオプロセシングバッグを配置するステップと、可撓性バイオプロセシングバッグ内でバイオプロセスを実行するステップと、可撓性ブラダを膨張させて可撓性バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させるステップと、を含む。
【０００８】
さらに他の一実施形態において、バイオリアクタシステムに用いるための装置が、加圧空気の供給部に接続するように構成された入口ポートを有する可撓性ブラダを含む。可撓性ブラダは、バイオリアクタ容器の底床に、同じく容器内に配置された可撓性バイオプロセシングバッグの下に配置されるように構成されるとともに、加圧空気の供給で選択的に膨張し、可撓性プロセシングバッグの形状または構成を変化させてバイオリアクタシステムの排水性を向上またはターンダウン比を増加させるように構成されている。
【０００９】
本発明は、添付の図面を参照して、非限定的な実施形態の以下の説明を読むことからよりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の一実施形態によるバイオリアクタシステムの正面立面図である。
【図２】図1のバイオリアクタシステムの簡略化側面立面断面図であり、単回使用可撓性バッグおよび膨張可能ブラダがその中に配置され、ブラダを非膨張状態で示している。
【図３】図1のバイオリアクタシステムの簡略化上面平面図であり、膨張可能ブラダがその中に配置されている。
【図４】本発明の一実施形態による、膨張可能ブラダの斜視図である。
【図５】図1のバイオリアクタシステムの簡略化側面立面断面図であり、単回使用可撓性バッグおよび膨張可能ブラダがその中に配置され、ブラダを膨張状態で示している。
【図６】本発明の一実施形態による膨張可能ブラダの上面平面図であり、ブラダの寸法関係を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の例示的な実施形態を以下で詳細に参照し、その例を添付の図面に示す。可能な限り、図面全体を通して用いる同じ参照文字は、同じまたは同様の部分を指す。
【００１２】
本明細書で用いられるとき、「可撓性」または「折り畳み可能」という用語は、柔軟な、または破損することなく曲がることができる構造または材料を指し、圧縮可能または拡張可能である材料を指すこともできる。可撓性構造の一例は、ポリエチレンフィルムで形成されたバッグである。「剛性」および「半剛性」という用語は、本明細書において「折り畳み不可能」である構造、すなわち通常の力の下で折られ、畳まれ、またはその他の方法で変形してその伸長寸法を実質的に減少させない構造を説明するように互換的に用いられる。文脈に応じて、「半剛性」は「剛性」の要素より可撓性である構造、たとえば屈曲可能なチューブまたは導管であるが、依然として通常の条件および力の下で長手方向に崩壊しないものを示すこともできる。
【００１３】
「容器」は、この用語が本明細書で用いられるとき、場合によっては、可撓性バッグ、可撓性コンテナ、半剛性コンテナ、剛性コンテナ、または可撓性もしくは半剛性管を意味する。本明細書で用いられるような「容器」という用語は、可撓性または半剛性の単回使用可撓性バッグである壁または壁の一部を有するバイオリアクタ容器、ならびに、たとえば、細胞培養/精製システム、混合システム、媒体/緩衝液調製システム、および濾過/精製システム、たとえば、クロマトグラフィおよび接線流フィルタシステム、およびこれらに関連する流路を含む、生物学的または生化学的プロセシングに一般的に用いられる他のコンテナまたは導管を包含するように意図されている。本明細書で用いられるとき、「バッグ」という用語は、たとえば、中の内容物のためのバイオリアクタまたはミキサとして用いられる可撓性または半剛性のコンテナまたは容器を意味する。
【００１４】
本明細書で用いられるとき、「ターンダウン比」という用語は、バイオリアクタの動作範囲の幅を指し、バイオリアクタの最大動作容量の最小動作容量に対する比率として定義される。たとえば、最大動作容量が200リットルで最小動作容量が40リットルのバイオリアクタは、5:1のターンダウン比を有する。本明細書で用いられるとき、「排水性」は、一回分の排出または回収中にバイオリアクタの内容物を容易かつ完全に排出する能力を指す。
【００１５】
本発明の実施形態は、底床を有する容器と、容器内に配置された可撓性バイオプロセシングバッグと、容器の底床とバイオプロセシングバッグとの中間に配置された可撓性ブラダと、を有するバイオリアクタシステムを提供する。可撓性ブラダは、バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させて、バイオリアクタシステムのための排水性を向上またはターンダウン比を増加させるように選択的に膨張可能である。
【００１６】
図1および図2を参照すると、本発明の一実施形態によるバイオリアクタシステム10が示されている。バイオリアクタシステム10は、複数の脚16を有するベース14の上部に取り付けられた概して剛性のバイオリアクタ容器12または支持構造を含む。容器12は、たとえば、ステンレス鋼、ポリマー、複合体、ガラス、または他の金属から形成することができ、形状は円筒形とすることができるが、本発明のより広い態様から逸脱することなく他の形状も利用することができる。容器12は、容器12内に配置された単回使用可撓性バッグ20に支持を提供するリフトアセンブリ18を装備することができる。容器12は、可撓性バッグ20内の流体レベルを見ることが可能になる1つまたは複数ののぞき窓22、ならびに容器12の下方領域に配置された窓24を含むことができる。窓24により、可撓性バッグ20内にさまざまなセンサおよびプローブ(図示せず)を挿入および配置するため、ならびに流体、ガスなどを追加する、または可撓性バッグ20から引き出すための1つまたは複数の流体ラインを可撓性バッグ20に接続するための容器12の内部へのアクセスが可能になる。重要なプロセスパラメータを監視および制御するためのセンサ/プローブおよびコントロールは、たとえば、温度、圧力、pH、溶存酸素(DO)、溶存二酸化炭素(pCO2)、混合速度、およびガス流量の任意の1つまたは複数、および組合せを含む。図1に示すように、容器12はまた、その底面に、可撓性バッグ20の内容物を排出および/または回収するため、排出管類を接続することができる排出ポート26を含むことができる。
【００１７】
特に図2を参照すると、バイオリアクタシステム10の概略側面立面断面図が示されている。この中に示すように、単回使用可撓性バッグ20は、容器12内に配置されてこれによって拘束されている。可撓性バッグ20は、バッグの内側の底部中央で磁気ハブ30に取り付けられたインペラ28を含み、磁気ハブは、同じくバッグ20の内側底部に配置されたインペラプレート(図示せず)上で回転する。容器12の外部の磁気ドライブ32が、磁気ハブ30を回転させて可撓性バッグ20の内容物を混合するための原動力を提供する。図2は、磁気駆動インペラの使用を示しているが、上部駆動インペラを含む、他のタイプのインペラおよび駆動システムも可能である。単回使用可撓性バッグ20は、排出ポート26と位置を合わせて、これに結合されるように構成された出口ポート33をさらに含み、必要に応じて所望されるとき、プロセシング後にバッグ20を排水するためにこれとの流体連通を提供する。
【００１８】
図2および図3に示すように、バイオリアクタシステム10はまた、可撓性バッグ20の下の容器12の底面または床36に置かれている膨張可能ブラダ34を含む。特に、ブラダ34は、容器12の底床36と可撓性バッグ20の底部との中間に配置されている。図3に示すように、膨張可能ブラダ34は、略U形状であり、容器12における排出ポート26に向かって概して延在する一対の対向する脚部38、40を有する。膨張ポート42が、以降で議論するように、膨張可能ブラダ34を選択的に膨張および収縮させるために脚38、40の1つに設けられているが、膨張ポートは、本発明のより広い態様から逸脱することなくブラダ上の他の場所に配置することができる。図4は、膨張可能ブラダ34のより詳細な図を提供する。図4中に示すように、膨張可能ブラダ34は、区分けされた円環体の形状をとることができ、容器12およびバッグ20の周辺形状に概ね対応する周辺形状を有する。
【００１９】
以降で詳細に議論するように、ブラダ34は、ブラダ34の上部に位置する可撓性バッグ20の形状、配置および容量(および、特に、可撓性バッグ20の底部の形状および配置)を変化させるように選択的に膨張可能および収縮可能である。図2は、ブラダ34をその収縮状態で示す一方、図5は、ブラダ34をその完全膨張状態で示す。一実施形態において、ブラダ34は、以降で議論するように、収縮状態と膨張状態との間の任意の中間状態に膨張することができる。
【００２０】
実施形態において、単回使用可撓性バッグ20は、ホモポリマーまたはコポリマーのような、適切な可撓性材料で形成されている。これはまた、複数の可撓性層を含む積層体で形成することができ、このような各層は、ホモポリマーまたはコポリマーを含むことができる。可撓性材料は、USPクラスVI認証されたもの、たとえば、シリコーン、ポリカーボネート、ポリエチレン、およびポリプロピレンとすることができる。可撓性材料の非限定的な例は、ポリエチレン(たとえば、線状低密度ポリエチレンおよび超低密度ポリエチレン)、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルジクロリド、ポリ塩化ビニリデン、エチレン酢酸ビニル、ポリカーボネート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ナイロン、シリコーンゴム、他の合成ゴムおよび/またはプラスチックのようなポリマーを含む。可撓性コンテナの一部は、剛性ポリマー、たとえば、高密度ポリエチレン、金属、またはガラスのような実質的に剛性の材料を含むことができる。一実施形態において、膨張可能ブラダ34は、単回使用可撓性バッグ20と同じ、または異なる可撓性材料から形成することができる。
【００２１】
図6は、例示的なブラダ34の上面平面図であり、ブラダのさまざまな寸法関係を示している。たとえば、約22インチの内径を有するGeneral ElectricのXDR-200単回使用攪拌タンクバイオリアクタのような約200リットルの最大作業容量を有するバイオリアクタおよび使い捨てバッグでは、ブラダ34は、図6に示す構成を有することができ、ここでAは約4インチ、Bは約15 3/4インチ、Cは約19 3/4インチ、Dは約5インチ、およびEは約11 1/2インチである。他の寸法関係およびブラダ構成も可能である。以下で詳細に議論するように、膨張可能ブラダは、バイオリアクタシステムが所望のほぼすべての流体容量で作動することが可能になるようにサイズ設定することができる。特に、ブラダ34の容量は、膨張状態において、可撓性バッグ20内の流体のレベルが、センサが可撓性バッグ20を貫く点の上方になるように選択することができる。加えて、ブラダ34の形状は、インペラの動作を包囲するが、これと干渉しないように選択することができる(上部取り付けまたは底部取り付けのインペラのいずれかが利用される場合)。
【００２２】
使用中、膨張可能ブラダ34は、単回使用可撓性バッグを容器12内へ挿入する前に容器12の底部に配置することができる。膨張可能ブラダ34の膨張ポート42を次いで容器12における排水ポートを通って延在するホースを通して、またはインペラ用の磁気ドライブが延在する容器12における底部開口を通して計装用空気供給部に接続することができる。一実施形態において、計装用空気は、膨張用に30〜90psiを提供することができる。単回使用可撓性バッグ20が次いでブラダ34(その収縮状態にある)の上部に配置され、バッグ20における出口ポート33が容器12の排出ポート26に接続され、インペラ28が、当該技術においてこれまでに知られている方法で、磁気ドライブ32に結合される。
【００２３】
一動作モードにおいて、バイオプロセシング動作がバッグ内で従来の方法で実行される。プロセシング後、たとえば回収ステップ中、またはバッグの排水が必要な任意のとき、バッグ20の内容物は、排出ポート26を通して放出することができる。排水または回収中、バッグ20における流体レベルが低下するにつれて、計装用空気の供給を用いてブラダ34を膨張させることができる。図5に示すように、ブラダ34は、膨張すると、可撓性バッグ20に接触する領域においてバッグ20を上方へ持ち上げる。ブラダ34は、区分けされた円環体の形状である場合、バッグ20の底部、外周に沿って上方へバッグ20を押す。したがってブラダ34を膨張させることにより、可撓性バッグ20の底部の構成および形状が変化し、バッグ20の底部に漏斗状構成が作成される。漏斗状形状により、バッグ20内の流体が出口ポート33および排水ポート26に向かって流れるため、これは、特に排水の最終段階中、バッグの排水が容易になるように機能する。これは、可撓性バッグが全排水プロセス中、容器の底部でほぼ平らに置かれる結果、流体レベルが低下するにつれて完全な排水に至らず、および/または排水が非常に遅くなる既存のシステムとは対照的である。
【００２４】
他の一動作モードにおいて、膨張可能ブラダ34を利用してターンダウン比を増加および向上させることができる。たとえば、ブラダ34および可撓性バッグ20が前述の方法で容器12に配置されると、ブラダを膨張させてバッグ20の少なくとも一部を容器12の底部から持ち上げることができる。一実施形態において、プロセス媒体をブラダ34の膨張の前または後のいずれかにバッグ20に加えることができる。ブラダ34を膨張させることにより、バッグ20が完全に容器12の底部に位置するときと比較して、バッグの容量が事実上減少し、バッグ20内の流体レベルが上昇する。ブラダ34がその膨張状態で、バッグ20にプロセス媒体があると、バイオプロセシングを次いで開始させて従来の方法で実行することができる。プロセスが拡張されてバッグ内の流体レベルが増加するにつれて、バッグ20の最大作業容量を利用することができるようにブラダ34を(一度にまたは段階的に)収縮させることができる。特に、ブラダ34は、その一回分が拡張されるにつれて漸進的に(または本質的に瞬時に)収縮させることができる。
【００２５】
プロセシングの初期段階中にブラダ34を膨張させることによって、バイオリアクタシステムのための改善されたターンダウン比を達成することができる。たとえば、200リットルの使い捨てバッグを用いる従来の200リットルのバイオリアクタは、40リットルの最小動作容量を有することができ、5:1のターンダウン比に相当する。これは、40リットルの最小動作容量で、バッグ内の流体レベルがセンサの上方にあることになり、所望のプロセス制御が可能になることを意味する。しかしながら、バッグにおいて40リットル未満で、バッグにおける流体のレベルが、正確なセンサの読み取り値を取得することができない(読み取れるとしても)点まで低下する可能性がある。したがって、このような従来のシステムにおいて、40リットル未満の容量ではプロセスを有効に実行することができない。
【００２６】
たとえば、10〜15リットルのその膨張状態における内部容量を有することができる、本明細書に記載の膨張可能ブラダ34を用いることによって、バイオリアクタの最小動作容量を約25〜30リットルに押し下げることができる。特に、ブラダ34の膨張を利用して、バッグ内の最小流体レベルを(たとえば、センサの上方のレベルに)維持し、バッグがはるばる容器の底部まで延びている場合にさもなければ必要であろうより低い流体容量でバイオプロセシング動作を実行することができる。たとえば、上述の200リットルのバイオリアクタで、流体の容量が、たとえば、25〜30リットルであれば、流体のレベルは、プロセス条件およびパラメータの正確な感知に要求されるレベル未満になり得る。しかしながら、ブラダ34の膨張により、流体が上方に変位し、正確な感知に要求されるレベルの上方へ流体レベルが押し上げられ、これによってバイオリアクタがより低い流体容量で作動することが可能になる。したがって、ブラダ34の膨張により最小動作容量を40リットルから約25〜30リットルへ減少させることが可能になる上述の例において、バイオリアクタシステムのターンダウン比を約6:1から8:1、またはこれ以上に増加させることができる。
【００２７】
ブラダ34は、区分けされた円環体の形状を有するものとして本明細書に示して説明しているが、本発明はこの点においてこのように限定されない。実際、ブラダの形状または構成は、可撓性バッグの構成または形状、容器および/またはその底床の構成または形状、ならびに排水ポートおよび/またはインペラ/駆動コンポーネントの場所の1つまたは複数に応じて、排水または回収中に所望される任意の流体流構成を提供するように選択することができる。たとえば、ブラダ34は、円環体、環状、またはくさび形とすることができるが、長方形、三角形などのような他の形状および構成もまた、本発明のより広い態様から逸脱することなく可能である。一実施形態において、ブラダの周辺形状は、容器の内部周辺形状(内部側壁によって画定された)に対応、またはこれを反映するように選択することができる。加えて、ブラダ34の容量は、上述のように、排水を容易にするよう、またはターンダウン比を所望の程度まで増加させるように選択することができる。
【００２８】
膨張可能ブラダは、略円筒形の平底バイオリアクタ容器で用いるために本明細書で示して説明してきたが、他の構成を有するバイオリアクタでブラダを用いることができるようにさまざまな修正を行うことができる。たとえば、ブラダのサイズ、形状および構成は、任意の形状(正方形、長方形などを含む)、任意の底部構成(平らまたは漏斗形状)の容器で、および任意のインペラ構成(上部取り付けまたは底部取り付け)でブラダを用いることができるように選択できることが意図されている。
【００２９】
一実施形態において、単回使用可撓性バッグ20を容器12内に配置する前に容器内で配向される別個の構成要素ではなく、ブラダ34はバッグ20自体と統合させることができる。たとえば、ブラダ34は、バッグ20が2つの別個の部屋を含むことになるようにバッグ20の底部に溶接することができ、一方は膨張可能ブラダの形態であり、他方はプロセス媒体を保持してバイオプロセシング動作を実行するためのものである。統合されたバッグとブラダは、ブラダとプロセシング部屋との両方を単一のステップにおいて容器に設置することができるため、設置の容易さが望まれる状況において利用することができる。コスト削減が主な関心事である場合、排水および回収後に膨張可能ブラダを再利用することができるように別個のブラダとバッグを利用することができる。
【００３０】
上で議論したように、本発明の可撓性ブラダはしたがって、バイオリアクタシステムのための排水性を改善するとともに、可撓性バッグ内の流体レベルをブラダの膨張時にセンサの上方のレベルへ選択的に上昇させる能力を提供することによってシステムのターンダウン比を増加させることを可能にする。また、膨張および収縮のレベルを正確に制御する能力により、これまで当該技術において見られなかった程度まで、製造プロセスにわたる正確な制御が可能になる。
【００３１】
一実施形態において、バイオリアクタシステムが提供される。バイオリアクタシステムは、底床を有する容器と、容器内に配置された可撓性バイオプロセシングバッグと、容器の底床とバイオプロセシングバッグとの中間に配置された可撓性ブラダと、を含む。可撓性ブラダは、バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させるように選択的に膨張可能である。一実施形態において、容器は床に排水ポートを含み、バイオプロセシングバッグは、排水ポートと接続するように構成された出口ポートを含み、出口ポートおよび排水ポートは協働してバイオプロセシングバッグの内容物の排出を促進する。一実施形態において、ブラダは、バイオプロセシングバッグの少なくとも一部を出口ポートのレベルの上方へ上昇させるように選択的に膨張可能である。一実施形態において、ブラダは、バイオプロセシングバッグの底部に漏斗状形状を作成して、バイオプロセシングバッグの内容物を出口ポートに向けて注入するように選択的に膨張可能である。一実施形態において、ブラダは、膨張状態において円環体または区分けされた円環体形状を有する。他の一実施形態において、ブラダは、膨張状態においてくさび形を有する。一実施形態において、可撓性ブラダは、容器の底床において排水ポートを概ね包囲するように成形および配置されている。一実施形態において、ブラダはバイオプロセシングバッグと統合されている。一実施形態において、容器は実質的に剛性である。
【００３２】
他の実施形態において、バイオプロセシングの方法が提供される。この方法は、バイオリアクタ容器の底床に可撓性ブラダを配置するステップと、容器内に可撓性ブラダの概ね上部に可撓性バイオプロセシングバッグを配置するステップと、可撓性バイオプロセシングバッグ内でバイオプロセスを実行するステップと、可撓性ブラダを膨張させて可撓性バイオプロセシングバッグの形状または構成の少なくとも1つを変化させるステップと、を含む。一実施形態において、この方法はまた、可撓性ブラダを加圧空気の供給部に接続するステップを含む。可撓性ブラダを加圧空気の供給部に接続するステップは、容器の底部における排水ポートを通して加圧空気の供給部からホースを挿入して、ホースを可撓性ブラダの入口ポートに接続するステップを含むことができる。一実施形態において、可撓性ブラダを膨張させるステップは、可撓性バイオプロセシングバッグの排水中に実行される。一実施形態において、この方法はまた、容器の底床において排水ポートを少なくとも部分的に包囲するように可撓性ブラダを配置するステップを含むことができる。一実施形態において、可撓性ブラダを膨張させるステップは、バイオプロセスの第1段階中に実行され、この方法はまた、バイオプロセスの第2段階中に可撓性ブラダを収縮させるステップを含むことができ、第2段階は時間的に第1段階の後に起こる。一実施形態において、可撓性ブラダを膨張させるステップは、可撓性バイオプロセシングバッグ内でバイオプロセスを実行する前に実行され、この方法はまた、可撓性バイオプロセシングバッグ内で培養物を拡張し、培養物を拡張することにより、可撓性バイオプロセシングバッグ内の流体レベルを増加させるステップと、可撓性バイオプロセシングバッグ内の流体レベルが増加するにつれて可撓性ブラダを収縮させるステップと、を含むことができる。一実施形態において、可撓性ブラダは、膨張状態において環状の区分けされた円環体またはくさび形の1つを有する。一実施形態において、可撓性ブラダは可撓性バイオプロセシングバッグと統合されている。
【００３３】
さらに他の一実施形態において、バイオリアクタシステムに用いるための装置が提供される。この装置は、加圧空気の供給部に接続するように構成された入口ポートを有する可撓性ブラダを含む。ブラダは、バイオリアクタ容器の底床に、同じく容器内に配置された可撓性バイオプロセシングバッグの下に配置されるよう、および加圧空気の供給で選択的に膨張し、可撓性プロセシングバッグの形状または構成を変化させてバイオリアクタシステムの排水性を向上またはターンダウン比を増加させるように構成されている。一実施形態において、可撓性ブラダは、膨張状態において環状の区分けされた円環体またはくさび形の1つを有する。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、単数形で規定されて「a」または「an」という単語で始まる要素またはステップは、上記要素またはステップの複数の除外が明示的に述べられていない限り、これらを除外しないと理解されるべきである。さらに、本発明の「一実施形態」への言及は、規定された特徴も組み込む追加の実施形態の存在を除外するものとして解釈されるように意図されていない。また、明示的に反対に述べられていない限り、特定の特性を有する要素または複数の要素を「comprising(含む)」、「including(含む)」、または「having(有する)」実施形態は、その特性を有さない追加のこのような要素を含むことができる。
【００３５】
この書面の説明は、例を用いて、最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態を開示するとともに、当業者が、任意のデバイスまたはシステムを作製および使用すること、ならびに任意の組み込まれた方法を実行することを含め、本発明の実施形態を実施することを可能にする。本発明の特許性の範囲は、請求項によって定義され、当業者が想到する他の例を含むことができる。このような他の例は、請求項の文字通りの文言と異ならない構造的要素を有する場合、または請求項の文字通りの文言との非実質的な差違がある同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であるように意図されている。
【符号の説明】
【００３６】
10  バイオリアクタシステム
12  容器
14  ベース
16  脚
18  リフトアセンブリ
20  バッグ
22  のぞき窓
24  窓
26  排出ポート(排水ポート)
28  インペラ
30  磁気ハブ
32  磁気ドライブ
33  出口ポート
34  ブラダ
36  底床
38  脚
40  脚
42  膨張ポート
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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