(57)【要約】化合物、ならびにがんの処置のための、これらの化合物を単独でかまたはさらなる剤と組み合わせて使用する方法、およびこれらの化合物の組成物が、開示される。2021522168.tif 000188本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
2021522168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７４】
2021522168.tif 000177
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体であって、式（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり；
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＮは独立して、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、または
【化７５】
2021522168.tif 000178
であり；
ここで
Ｌ１は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは独立して、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
Ｌ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＮ（Ｒａ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）、または
【化７６】
2021522168.tif 000179
であり；
ここで：
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒｅ、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；そして
ＲＥまたはＲＷの該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルＣＮからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてハロ、オキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａとＲｂとは一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる環を形成し得；ここで該環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣＯＲｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化７７】
2021522168.tif 000180
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体であって、式（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり；
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、およびＲＮであり；
ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル基、または単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＮは独立して、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、または
【化７８】
2021522168.tif 000181
であり；
ここで
Ｌ１は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは独立して、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
Ｌ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
環Ａは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
ここで該単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、または単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３〜８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−ＳＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）、または
【化７９】
2021522168.tif 000182
であり；
ここで：
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；そして
ＲＥまたはＲＷの該アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、単環式−Ｃ３〜６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、および単環式Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、単環式−Ｃ３〜６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１およびＲ２は、同じ原子に結合している場合、これらが結合している原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル基を形成し得、該単環式ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、単環式−Ｃ３〜６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａおよびＲｂは、同じ原子に結合している場合、一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる単環式環を形成し得；ここで該環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣＯＲｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷ、ｍおよびｎの各々が請求項１で定義されたとおりである、式（Ｉａ）：
【化８０】
2021522168.tif 000183
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷ、ｍおよびｎの各々が請求項１で定義されたとおりである、式（Ｉｂ）：
【化８１】
2021522168.tif 000184
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｘ、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、およびＲＷの各々が請求項１で定義されたとおりである、式（ＩＩ）：
【化８２】
2021522168.tif 000185
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、およびＲＷの各々が請求項１で定義されたとおりである、式（ＩＩａ）：
【化８３】
2021522168.tif 000186
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、およびＲＷの各々が請求項１で定義されたとおりである、式（ＩＩｂ）：
【化８４】
2021522168.tif 000187
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項８】
表１から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または治療、ならびに少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または治療をさらに含有する、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害するための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
がんを処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
前記がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、および切除療法から選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または治療を、その必要がある患者に施す工程をさらに包含する、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記さらなる抗がん剤または治療は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アルテゾリズマブ、およびニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、またはイピリムマブである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項１９】
がんを処置するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項２０】
がんを処置するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤。
【請求項２１】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害することによる処置の対象となるがんまたは疾患もしくは状態を処置または予防することを必要とする被験体において、該がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防するためのキットであって：
ａ）  請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体；
ｂ）  モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）  ラベルまたは使用説明書
を備える、キット。
【請求項２２】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害することによる処置の対象となるがんまたは疾患もしくは状態を処置または予防することを必要とする被験体において、該がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防するためのキットであって：
ａ）  請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体；
ｂ）  モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合画分；および必要に応じて
ｃ）  さらなる治療剤；および必要に応じて：
ｄ）  ラベルまたは使用説明書
を備える、キット。
【請求項２３】
がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防することを必要とする被験体において、該がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防するためのキットであって：
ａ）  請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体；
ｂ）  抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）  さらなる治療剤；および必要に応じて；
ｄ）  ラベルまたは使用説明書
を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／７６３，１１５号（２０１８年４月１９日出願）の利益を主張する。この米国仮出願は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、概して、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が、本明細書中に提供される。
【背景技術】
【０００３】
背景
プログラム死−１（ＣＤ２７９）は、Ｔ細胞上の受容体であり、そのリガンドであるプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）またはＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７−ＤＣ）のいずれかに結合すると、このＴ細胞受容体からの活性化シグナルを抑制することが示されている。ＰＤ−１を発現しているＴ細胞が、そのリガンドを発現している細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害性をはじめとする抗原性の刺激に応答する機能活性が低下する。ＰＤ−１／ＰＤ−リガンドの相互作用は、感染症もしくは腫瘍の消散中または自己寛容の発生中の免疫応答をダウンレギュレートする。慢性的な抗原刺激（例えば、腫瘍疾患または慢性感染症において生じるもの）は、高レベルのＰＤ−１を発現し、慢性抗原に対する活性に関して正常に機能しないＴ細胞をもたらす。これは、「Ｔ細胞の疲弊」と呼ばれる。Ｂ細胞も、ＰＤ−１／ＰＤ−リガンドの抑制および「疲弊」を示す。
【０００４】
ＰＤ−Ｌ１に対する抗体を用いたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ライゲーションの遮断は、Ｔ細胞の活性化を回復させ、増強すると多くの系において示されている。進行がんを有する患者は、ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体による治療の恩恵を受ける。腫瘍および慢性感染症の前臨床動物モデルは、モノクローナル抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断が、免疫応答を高めることができ、腫瘍拒絶または感染制御をもたらすことができることを示した。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断による抗腫瘍免疫療法は、組織学的に異なるいくつかの腫瘍に対する治療的な免疫応答を増強し得る。
【０００５】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の妨害は、慢性感染系においてもＴ細胞の活性の増大を示した。マウスの慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症も、ＰＤ−Ｌ１の遮断によって、ウイルスクリアランスの改善および免疫の回復を示す。ＨＩＶ−１に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する防御の増大およびＣＤ４＋Ｔ細胞のウイルス枯渇を示す。ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の遮断は、ＨＩＶ患者、ＨＣＶ患者またはＨＢＶ患者由来のＴ細胞に対する抗原特異的機能をインビトロにおいて回復させ得る。
【０００６】
したがって、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断する作用物質が望まれる。ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断または阻害する小分子作用物質が、特に望まれる。出願人は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤またはＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤としての活性を有するがゆえにがんを有する患者の処置に有用であり得る小分子化合物を発見した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2021522168.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供し、式（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり；
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＮは独立して、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、または
【化２】
2021522168.tif 000004
であり；
ここで
Ｌ１は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは独立して、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
Ｌ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＮ（Ｒａ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）、または
【化３】
2021522168.tif 000005
であり；
ここで：
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒｅ、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；そして
ここでＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルＣＮからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてハロ、オキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａとＲｂとは一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる環を形成し得；ここでこの環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣＯＲｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０００８】
１つの実施形態において、式（Ｉ）：
【化４】
2021522168.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり；
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＮは独立して、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、または
【化５】
2021522168.tif 000007
であり；
ここで
Ｌ１は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは独立して、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
Ｌ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）、または
【化６】
2021522168.tif 000008
であり；
ここで：
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；そして
ここでＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａとＲｂとは一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる環を形成し得；ここでこの環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣＯＲｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。表１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体もまた、本明細書中に提供される。
【０００９】
本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【００１０】
本開示は、がんを処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【００１１】
１つの実施形態は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体の使用を提供し、その使用は、それを必要とする前記患者に前記式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【００１２】
１つの実施形態において、がんを処置するための方法が提供され、ここで、そのがんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんであり、その方法は、がんの処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【００１３】
１つの実施形態において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための方法が提供され、そのがんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんから選択され、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、その必要がある患者に投与する工程を包含し、少なくとも１つのさらなる抗がん剤または治療を、その必要がある患者に投与する工程を、さらに包含する。特定の実施形態において、このさらなる抗がん剤または治療は、その必要がある患者のための、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、および切除療法から選択される。
【００１４】
１つの実施形態において、ＨＢＶを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【００１５】
１つの実施形態において、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される、患者におけるがんまたは症状を処置するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供される。処置され得るさらなる疾患または症状としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ）マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
１つの実施形態において、本開示は、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤と併用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供する。
【００１７】
１つの実施形態において、本開示は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなるチェックポイント阻害剤と併用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供する。
【００１８】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１９】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体ならびに少なくとも１つのさらなる抗がん剤および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２０】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、ＨＢＶ感染症の処置に適した少なくとも１つのさらなる治療薬および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２１】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１活性もしくはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用が媒介するがんまたは疾患もしくは症状の処置においてその化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含むキットを提供する。
【００２２】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、少なくとも１つのさらなる抗がん剤、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１活性もしくはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用が媒介する疾患もしくは症状の処置においてその化合物（単数または複数）を使用するためのラベル（単数もしくは複数）および／または指示書を含むキットを提供する。
【００２３】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物；および容器を含む製造品を提供する。１つの実施形態において、容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済みシリンジ、または静注バッグであり得る。
【００２４】
１つの実施形態において、本開示は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
定義
本開示において使用されるとき、以下の語および句は、別段明確に示されないか、またはそれらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。
【００２７】
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどについて述べる。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されるものではなく、むしろ、例示的な実施形態の説明として提供されていると認識されるべきである。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、以下の語、句および符号は、それらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。
【００２９】
２つの文字または符号の間に存在するものではないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用されている。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合される。化学基の最前部または最後部におけるダッシュは、便宜上の事であり；化学基は、それらの通常の意味を失わなければ、１つまたはそれより多くのダッシュを伴って表されてもよいし、伴わずに表されてもよい。化学的にまたは構造的に要求されない限り、方向性は、その化学基が記載または命名される順序によって明示も暗示もされない。
【００３０】
下に示されるような化学基における波線、例えば、
【化７】
2021522168.tif 000009
は、結合点を示し、すなわち、その基と別の説明されている基とを接続する、途切れた状態の結合を示している。
【００３１】
接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、次に続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００３２】
本明細書中での「約」ある値またはパラメータへの言及は、その値自体またはそのパラメータ自体に関する実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態において、用語「約」は、示される量±１０％を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示される量±５％を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
【００３３】
用語「置換される」は、指定の原子または基におけるいずれか１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）水素原子が水素以外の１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）置換基で置き換えられることを意味するが、但し、その指定の原子の通常の原子価を超えない。その１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基によって置換される、置換アリールなど）は、これらの置換基が同じであっても異なっていても、本明細書中における包含を意図されていない。別段述べられない限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換の最大数は、３である。例えば、他の２つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した２つの酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。例えば、用語「置換アリール」には、「アルキルアリール」が含まれるが、これに限定されない。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体は非置換である。
【００３４】
「置換される」基には、その置換される基の単一の原子にモノラジカル置換基が結合された（例えば、分枝を形成する）実施形態も含まれ、置換基が、その置換される基の隣接する２つの原子に結合したジラジカル架橋基であることにより、その置換される基において縮合環を形成し得る実施形態も含まれる。
【００３５】
「アルキル」とは、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み；「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００３６】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有する脂肪族基のことを指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有する脂肪族基のことを指す。用語「アルキニル」は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
【００３８】
「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」または「−Ｏ−アルキル」のことを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
【００３９】
「ハロアルコキシ」とは、１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたようなアルコキシ基のことを指す。
【００４０】
「アミノ」とは、基−ＮＲｙＲｚのことを指し、ここで、ＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；それらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【００４１】
「アリール」とは、単一の環（例えば、単環式）、または縮合環系を含む複数の環（例えば、二環式もしくは三環式であって、このうちの１つもしくはそれより多くの縮合環が、完全不飽和もしくは部分不飽和であるもの）を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。本明細書中で使用されるアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロインダニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｄａｎｕｙｌ）およびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、決して、下記に定義されるヘテロアリールを包含せず、ヘテロアリールと重複もしない。１つまたはそれより多くのアリール基が、ヘテロアリール環と縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、アリール基が鎖の末端をなすのか（モノラジカル）または鎖内に存在するのか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、アリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、本明細書中で使用されるとき、「Ａ−アリール−Ｂ」におけるアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「Ａ−Ｂ−アリール」におけるアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各アリール基上に存在してもよい。
【００４２】
用語「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）−アルキルのことを指し、ここで、アルキルは、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換される、上で定義されたようなアルキル基を含む。
【００４３】
用語「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２−アルキルのことを指し、ここで、アルキルは、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換される、同様に上で定義されたようなアルキル基を含む。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、単一の環または複数の環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を有する飽和または部分飽和の環式アルキル基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族炭素環式（部分飽和環式アルキル）基のことを指す。
【００４５】
「シアノアルキル」とは、シアノ（ＣＮ）で置換されたアルキル基のことを指す。
【００４６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４７】
用語「ハロアルキル」とは、１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）水素原子がハロゲンによって置換された、示されている炭素原子のアルキル基を有するモノラジカルまたはジラジカルのことを指す。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−などが挙げられる。同様に、用語「ハロアルコキシ」、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルとは、アルキル基の１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）水素原子がハロゲンによって置換されたアルコキシ基のことを指す。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦＣＨ２Ｆなどが挙げられる。当業者は、同様の定義が、上記のアルケニルアナログおよびアルキニルアナログ（例えば、Ｃ２〜４ハロアルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜４ハロアルキニル）にも当てはまることを承知している。
【００４８】
「ヘテロアルキル」とは、１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）炭素原子（および任意の付随する水素原子）が各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例として、１、２または３つの炭素原子が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられ得る。ヘテロ原子基としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。
【００４９】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれより多くの環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合した環を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族基のことを指す。この用語には、１つまたはそれより多くの縮合した環が、完全不飽和または部分不飽和である縮合環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキサニル、インドリニルおよびピラゾリルが挙げられる。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、ヘテロアリール基が鎖の末端をなすのか（モノラジカル）または鎖内に存在するのか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、ヘテロアリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、「Ａ−ヘテロアリール−Ｂ」におけるヘテロアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「Ａ−Ｂ−ヘテロアリール」におけるヘテロアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各ヘテロアリール基上に存在してもよい。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含せず、アリールと重複もしない。
【００５０】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれより多くの環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指す。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクリルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクリル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロシクリル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する１つまたはそれより多くの（例えば、１または２つの）４〜１０員の環状部分を有する、ヘテロシクリルの隣接しない２つの原子において接続された４〜１０員の環状部分のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクリルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、用語「スピロ−ヘテロシクリル」とは、３〜１０員のヘテロシクリルが１つまたはそれより多くのさらなる環を有する環系であって、その１つまたはそれより多くのさらなる環は、３〜１０員のシクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルであり、その１つまたはそれより多くのさらなる環の単一の原子は、その３〜１０員のヘテロシクリルの原子でもある、環系のことを指す。スピロ−ヘテロシクリルの例としては、二環式環系および三環式環系、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、３〜１２個の炭素原子、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜６個のヘテロ原子または１〜４個のヘテロ原子を環内に有する単一の環または複数の縮合した環を有するモノラジカルまたはジラジカルの飽和または不飽和基のことを指す。その基が、その分子の末端をなさない場合、それは、ジラジカルであり、ジラジカルとして解釈され、すなわち、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクレンとも称される。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロ−ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なく（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）ヘテロシクリルとみなされる。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含すると意図されており、その環は、その分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。ヘテロシクリルは、１つまたはそれより多くのオキソおよび／またはチオキソ基を含み得る。
【００５２】
「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒのことを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；それらの各々が、本明細書中で定義されるように必要に応じて置換されてよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル−カルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。
【００５３】
用語「Ｎ−アルキル化された」は、一置換アミン基または二置換アミン基または三置換アミン基の水素原子の１つの代わりにアルキル基が用いられることを意味する。アルキル化が、三置換アミン基上で生じるとき、アルコニウム塩が生成され、すなわち、窒素原子上に正電荷が生じる。Ｎ−アルキル化は、通常、環窒素原子におけるアルキル置換と関連する。
【００５４】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮのことを指す。
【００５５】
用語「オキソ」とは、基＝Ｏのことを指す。
【００５６】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのことを指す。
【００５７】
用語「エステル」または「カルボキシルエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｙＲｚによって必要に応じてさらに置換されてもよく、ここでＲｚは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｙは、０、１または２である。
【００５８】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲのことを指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらの各々は、必要に応じて置換されてもよい）または本明細書中に記載もしくは例証される基であるか、または両方のＲが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複素環式基（例えば、モルホリノ）（これらもまた必要に応じて置換されてもよい）を形成する。
【００５９】
用語「アミド」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲのことを指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらの各々は、必要に応じて置換されてもよい）または本明細書中に記載もしくは例証される基であるか、または両方のＲが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複素環式基（例えば、モルホリノ）（これらもまた必要に応じて置換されてもよい）を形成する。
【００６０】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒのことを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【００６１】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒのことを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【００６２】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキルシクロアルキル」、「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルヘテロシクリル」は、アルキル部分を介してその分子の残部に結合される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のことを指すと意図されており、ここで、用語「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されるとおりである。例示的なアルキルアリール基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００６３】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、ならびにその記載には、前記事象または状況が生じる場合およびそれらが生じない場合が含まれることを意味する。
【００６４】
通常使用されるある特定の代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、１つの部分として本明細書中で言及される場合（例えば、アリールアルキル）、最後に述べられる基が、その部分がその分子の残部に結合する原子を含んでいる。
【００６５】
ある基が結合によって表される場合、複数の隣接する基が、同じであるか異なるかを問わず、結合によって表されるとき、単結合を構成する。例えば、基「−Ｌ１−Ｖ１−Ｌ２−」は、Ｌ１、Ｖ１およびＬ２の各々が、結合である場合、単結合を構成する。
【００６６】
所与の基（部分）が第２の基に結合されると本明細書中に記載され、結合部位が明確でない場合、その所与の基は、その所与の基の任意の利用可能な部位で結合され得るか、または第２の基の任意の利用可能な部位に結合され得る。例えば、「アルキル置換フェニル」は、結合部位が明確でない場合、アルキル基の任意の利用可能な部位がフェニル基の任意の利用可能な部位に結合された状態であり得る。この点において、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられ得る、その基の部位である。
【００６７】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【００６８】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式だけが異なる異性体である。
【００６９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にラセミ混合物を指示するために使用される。
【００７０】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００７１】
本開示の化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を有し得、ラセミ混合物または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎを不斉中心の数とすると、２ｎ個の立体異性体が存在し得る）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物、溶媒和物、もしくは非ラセミ混合物を合成のどこか適切な段階において分割することによって、または従来の手段によって化合物を分割することによって、入手され得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、それらのすべてが、別段明確に示されない限り、本明細書の構造によって描写されると意図されている。
【００７２】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ  Ｓシステムに従って特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳによって特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋または左旋（ｌａｅｖｏｒｏｔａｒｙ））に応じて（＋）または（−）として指示され得る。
【００７３】
化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡した状態で存在する。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されているかを問わず、および互変異性体間の平衡の性質を問わず、化合物は、アミドとイミド酸の両方の互変異性体を含むと当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００７４】
用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示されるような他の任意の式の化合物と溶媒とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。
【００７５】
用語「水和物」とは、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示される他の任意の式の化合物と水とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。
【００７６】
用語「プロドラッグ」とは、インビボにおいて、変換されておよび／または分子の残部から切り離されて、活性な薬物を提供し得る化学基を含む、本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の誘導体のことを指す。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの薬学的に受容可能な塩またはその生物学的に活性な代謝産物も、本開示の範囲内である。
【００７７】
式（Ｉ）または本明細書中に開示される任意の式をはじめとした本明細書中に与えられる任意の式または構造は、それらの化合物の非標識の形態および同位体標識された形態を表すと意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたはそれより多くの（例えば、１つ〜３つ、または１つ〜５つの）原子が、選択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられていること以外は、本明細書中に与えられる式によって描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉであるがこれらに限定されない。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージング技術（例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）（薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む））または患者の処置において有用であり得る。本開示の化合物のそのような同位体標識されたアナログは、同じ化合物の非標識の形態よりも改善された薬物動態学的特性および／または薬力学的特性を提供し得るので、それらのアナログも、本明細書中に開示される疾患の処置に有用であり得る。本明細書中の化合物のそのような同位体標識された（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｌｅｖｅｌｅｄ）形態またはアナログは、本開示の範囲内である。当業者は、化合物または化合物の態様を同位体標識して、本明細書中に開示される化合物の同位体アナログまたは放射標識アナログに到達するための手順に従って、そのような同位体標識された形態を調製および使用することができる。
【００７８】
所与の化合物の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、生物学的にもその他の理由で望ましくないことはない、所与の化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよび混合トリアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アミン上の置換基のうちの少なくとも２つは、異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などから選択される。２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一体となって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のものであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの２つを水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの１つを水素として有し、三置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちのいずれも水素として有しない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、種々の置換基（例えば、水素、必要に応じて置換されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなど）から選択される。
【００７９】
好適なアミンの具体例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが単なる例として挙げられる。
【００８０】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８１】
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒質および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒質または作用物質が、活性成分と不適合でないかまたは本明細書中に別段示されない限り、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。
【００８２】
用語「抗がん剤」は、悪性疾患すなわちがん性疾患の処置に有効な任意の薬物である。有効性は、阻害、部分的もしくは完全な緩解、寿命の延長、生活の質の改善、または治癒を意味し得る。本明細書中に開示されるようなまたは当業者に公知の化学的組成物を含む抗がん薬には、いくつかの主要なクラスがあり、それらとしては、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物およびホルモンが挙げられる。
【００８３】
用語「さらなる抗がん剤」は、本明細書中で使用されるとき、本明細書中に開示される式（Ｉ）に記載の化合物に加えての、第２、第３、第４、第５などの抗がん剤の使用または併用を意味する。
【００８４】
用語「抗がん治療」は、がんを処置するための現在知られている任意の治療的方法を意味する。
【００８５】
用語「遮断剤」または「チェックポイント阻害剤」は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する免疫腫瘍学剤のクラスである。
【００８６】
用語「処置」または「処置する」は、１）疾患もしくは症状を予防するかまたは疾患もしくは症状から保護する、すなわち、臨床症候が発症しないようにする目的；２）疾患もしくは症状を阻害する、すなわち、臨床症候の発症を停止もしくは抑制する目的；あるいは３）疾患もしくは症状を軽減する、すなわち、臨床症候を復帰させる目的での、本明細書中に開示される症状または疾患を有するかまたはそれらに罹りやすい被験体（例えば、ヒト）への本開示に係る化合物（単数または複数）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態において、用語「処置」または「処置する」とは、疾患もしくは症状を軽減することまたは臨床症候を後退させることを指す。
【００８７】
本明細書中で使用されるとき、用語「予防する」とは、それを必要とする患者の予防的処置のことを指す。予防的処置は、病気に罹患するリスクがある被験体に適切な用量の治療薬を提供することによってその病気の発生を実質的に防ぐことによって達成され得る。遺伝子変異または突然変異を有する素因の存在は、変更できない可能性がある。しかしながら、本明細書中で使用される予防的処置（予防）は、それらの症候またはそのような遺伝子変異もしくは素因によって生じる疾患を有するという臨床上の結果を回避する／回復させる可能性を有する。
【００８８】
ヒトの医療では、最終的な誘導事象（単数または複数）が不明であり得るか、不顕性であり得るか、またはその事象（単数または複数）の発生のかなり後まで患者が確認され得ないので、「予防する」と「抑制する」とを区別することは必ずしも可能でないことを当業者は理解するだろう。ゆえに、本明細書中で使用されるとき、用語「予防」は、本明細書中で定義されるような「予防する」と「抑制する」の両方を包含する「処置」の要素として意図される。用語「防御」は、本明細書中で使用されるとき、「予防」を含むと意味される。
【００８９】
用語「患者」とは、通常、「哺乳動物」のことを指し、それらとしては、ヒト、サル、ウサギ、マウス、家庭内の動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者という用語は、本明細書中で定義されるような処置を必要とするヒトのことを指す。
【００９０】
化合物
ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として機能する化合物、そのような化合物ならびにそのような化合物を含む組成物を、必要に応じて１つまたはそれより多くのさらなる抗がん剤または抗がん治療と併用して使用する方法が、本明細書中に提供される。ある基または変数が１つより多く出現する本明細書中で論じられるすべての実施形態において、その基または変数は、独立して、その後のリストから選択されると意図されている。化合物に関するすべての実施形態が、その任意の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、プロドラッグまたは互変異性体を含むことがさらに企図される。
【００９１】
１つの実施形態において、式（Ｉ）：
【化８】
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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり；
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＮは独立して、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、または
【化９】
2021522168.tif 000011
であり；
ここで
Ｌ１は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは独立して、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
Ｌ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＮ（Ｒａ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）、または
【化１０】
2021522168.tif 000012
であり；
ここで：
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒｅ、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；そして
ここでＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルＣＮからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてハロ、オキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａとＲｂとは一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる環を形成し得；ここでこの環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣＯＲｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００９２】
１つの実施形態において、式（Ｉ）：
【化１１】
2021522168.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり；
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＮは独立して、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、または
【化１２】
2021522168.tif 000014
であり；
ここで
Ｌ１は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは独立して、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
Ｌ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−ＳＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）、または
【化１３】
2021522168.tif 000015
であり；
ここで：
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；そして
ここでＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａとＲｂとは一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる環を形成し得；ここでこの環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣＯＲｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００９３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の全ての例における各環は独立して、単環式または非縮合二環式（すなわち、スピロ）である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の全ての例における各環は、単環式である。
【００９４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）：
【化１４】
2021522168.tif 000016
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり；
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、およびＲＮであり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル基、または単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＮは独立して、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、または
【化１５】
2021522168.tif 000017
であり；
ここで
Ｌ１は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは独立して、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
Ｌ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
環Ａは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
ここでこの単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、または単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＣＮ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３〜８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−ＳＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）、または
【化１６】
2021522168.tif 000018
であり；
ここで：
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１、またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；そして
ＲＥまたはＲＷのアルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、単環式−Ｃ３〜６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒａ、および単環式Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、単環式−Ｃ３〜６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１およびＲ２は、同じ原子に結合している場合、これらが結合している原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル基を形成し得、この単環式ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、単環式−Ｃ３〜６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａおよびＲｂは、同じ原子に結合している場合、一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる単環式環を形成し得；ここでこの環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣＯＲｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、単環式−Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、単環式−Ｃ１〜６アルキルアリール、単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および単環式−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００９５】
式（Ｉａ）：
【化１７】
2021522168.tif 000019
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体もまた提供され、式（Ｉａ）において、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷ、ｍおよびｎの各々は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９６】
式（Ｉｂ）：
【化１８】
2021522168.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体もまた提供され、式（Ｉｂ）において、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷ、ｍおよびｎの各々は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の全ての例における各環は独立して、単環式または非縮合二環式（すなわち、スピロ）である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の全ての例における各環は、単環式である。
【００９８】
式（ＩＩ）：
【化１９】
2021522168.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体もまた提供され、式（ＩＩ）において、Ｘ、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９９】
式（ＩＩａ）：
【化２０】
2021522168.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体もまた提供され、式（ＩＩａ）において、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１００】
式（ＩＩｂ）：
【化２１】
2021522168.tif 000023
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体もまた提供され、式（ＩＩｂ）において、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０１】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の全ての例における各環は独立して、単環式または非縮合二環式（すなわち、スピロ）である。特定の実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の全ての例における各環は、単環式である。
【０１０２】
本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2021522168.tif 000024
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供し、式（ＩＩＩ）において、Ｘ、Ｚ１、Ｚ３、ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義されるとおりであり、そして各Ｒ５は独立して、−ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１０３】
本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
2021522168.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供し、式（ＩＩＩ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は独立して、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各ｎは独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ３は独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；
各ｍは独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は独立して、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａとＲｂとは一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる環を形成し得；ここでこの環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＯ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０１０４】
本開示は、式（ＩＩＩａ）：
【化２４】
2021522168.tif 000026
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供し、式（ＩＩＩａ）において：
Ｘは、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は独立して、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｚ３は独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
あるいはＲａとＲｂとは一緒になって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである３個〜８個の環原子からなる環を形成し得；ここでこの環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＯ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０１０５】
１つの実施形態において、各Ｚ３は独立して、ハロ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１０６】
１つの実施形態において、各Ｚ３は独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、
【化２５】
2021522168.tif 000027
からなる群より選択される。
【０１０７】
１つの実施形態において、各Ｚ３は独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択される。
【０１０８】
１つの実施形態において、各Ｚ３は独立して、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、各Ｚ３は独立して、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜６シアノアルキルからなる群より選択される。
【０１１０】
別の実施形態において、各Ｚ３はメトキシである。
【０１１１】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳＯ２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、および−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）から選択され；ここで
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、または−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリールであり；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルから選択され；そして
ｕは、０、１、２、または３である。
【０１１２】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳＯ２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、および−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂから選択され；ここで
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、または−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；そして
ｕは、０、１、２、または３である。
【０１１３】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは独立して、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、および−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）から選択され；ここで
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルから選択され；そして
ｕは、０、１、２または３である。
【０１１４】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、または
【化２６】
2021522168.tif 000028
であり；
ここで
各Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから選択され；
ｐは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは独立して、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｚは、０、１、または２であり；
そしてＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、および−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０１１５】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、または
【化２７】
2021522168.tif 000029
であり；
ここで
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは独立して、０、１、２、または３であり；
ｑは独立して、０、１、２、または３であり；
ｚは、０、１、２、または３であり；
そしてＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、または−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択される。
【０１１６】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷはそれぞれ、
【化２８】
2021522168.tif 000030
であり；
ここで
Ｖ２は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｃは独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｌ３は独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｔは独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
各Ｒｅは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから選択され；
各Ｒｆは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され；
ｐは独立して、０、１、２、または３であり；
ｑは独立して、０、１、２、または３であり；
ｚは、０、１、２、または３であり；
そしてＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ただし、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは窒素原子を含む。
【０１１７】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、または−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１１８】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；そして
Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１１９】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷが、それぞれ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；そして
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１２０】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ−ＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここでアルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個〜２個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；そして
各Ｒｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１２１】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２であり、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されている。
【０１２２】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２であり、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、およびＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２はＨである。
【０１２３】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、または−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルであり；
ここでヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２はＨである。
【０１２４】
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１〜６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクリルであり；ここで各ヘテロシクリルは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、ピロリジン−２−オン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、ピロリジン、アゼチジン、アゼチジン−２−オン、ピペリジン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−イミノイミダゾリジン−４−オン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、５−オキサ−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−オン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−オン、ピペラジン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、オキサゾリジン−２−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、ピペリジン−２−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、またはピロリジン−２，５−ジオンであり、
ここで各々は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲａ、−Ｃ１〜６シアノアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキルＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ１〜６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２はＨである。
【０１２５】
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥは各々独立して：
【化２９】
2021522168.tif 000031
【化３０】
2021522168.tif 000032
から選択される。
【０１２６】
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥの各々は独立して：
【化３１】
2021522168.tif 000033
から選択される。
【０１２７】
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥの各々は独立して：
【化３２】
2021522168.tif 000034
【化３３】
2021522168.tif 000035
から選択される。
【０１２８】
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥの各々は独立して：
【化３４】
2021522168.tif 000036
から選択される。
【０１２９】
特定の実施形態において、各Ｚ１は独立して、ハロである。特定の実施形態において、各Ｚ１はクロロである。
【０１３０】
特定の実施形態において、各Ｚ３は独立して、Ｃ１〜６アルコキシである。特定の実施形態において、各Ｚ３はメトキシである。
【０１３１】
特定の実施形態において、ＲＥまたはＲＷのいずれも、必要に応じて置換された縮合５，６−芳香環でも５，６−ヘテロ芳香環でもない。特定の実施形態において、Ｚ１、Ｚ３、ＲＮ、ＲＥまたはＲＷのいずれも、必要に応じて置換された縮合５，６−芳香環でも５，６−ヘテロ芳香環でもない。
【０１３２】
特定の実施形態において、表１に示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供される。
【０１３３】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、約８５０ｇ／ｍｏｌ未満、または約８００ｇ／ｍｏｌ未満、または約７５０ｇ／ｍｏｌ未満、または約７００ｇ／ｍｏｌ未満、あるいは約５００〜約８５０ｇ／ｍｏｌの間、または約５００〜約６００ｇ／ｍｏｌの間、または約５５０〜約６５０ｇ／ｍｏｌの間、または約６００〜約７００ｇ／ｍｏｌの間、または約６５０〜約７５０ｇ／ｍｏｌの間、または約７００〜約８００ｇ／ｍｏｌの間、または約７５０〜約８５０ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有する。
【０１３４】
当業者は、本明細書中に開示される基（例えば、ＲＥ）の各々およびすべての実施形態が、残りの基（例えば、ＲＷ、Ｚ１、Ｚ３など）の各々の他の任意の実施形態と組み合わされて、本明細書中に開示されるような式（Ｉ）の完全な化合物が生成され得ることを承知しており；それらの各々が、本開示の範囲内であると見なされる。
【０１３５】
製剤および方法
ＰＤ−１およびそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞の阻害および疲弊において重要な役割を果たす、単量体Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、２つの細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインから構成され、一方で、ＰＤ−１は、１つの細胞外Ｉｇ様ドメインおよび細胞内テールから構成される。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体の結晶構造は、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１に１：１の化学量論で結合して、単量体複合体を形成していることを明らかにする。この配置は、異なるリガンド結合様式、および他の共阻害受容体／リガンド相互作用（例えば、シグナル伝達においてオリゴマー化が重要な役割を果たすＣＴＬＡ−４／Ｂ７）とは異なるシグナル伝達機構を表す（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００１；４１０（６８２８）；６０４−８を参照のこと）。ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１へのエンゲージメントは、ＴＣＲシグナル伝達と一緒になって、ＰＤ−１の細胞質ドメインチロシンのリン酸化、ならびにＳｒｃ相同性２含有チロシンホスファターゼ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）の動員をもたらす。これらのホスファターゼは、ＴＣＲ関連タンパク質を脱リン酸化し、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびＡｋｔキナーゼ活性化の遮断、グルコース代謝の妨害、ならびにＩＬ−２およびＩＦＮ−γ分泌の阻害を含めた、下流のシグナル伝達の変化をもたらす。
【０１３６】
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のいずれかに結合する、がん免疫療法のために開発されたモノクローナル抗体は、特に黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎臓癌（ＲＣＣ）および膀胱がんについて、患者において有意な応答速度を実証した。これらの研究の多くは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸の遮断が腫瘍部位でのＴ細胞の細胞障害活性の増強をもたらすことを示している（例えば、Ｗｈｅｒｒｙ  ＥＪ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１；１２（６）；４９２−９を参照のこと）。がんに加えて、この経路の阻害は、ＨＢＶなどの慢性ウイルス感染の防除または排除の有望性もまた示している（例えば、Ｂｅｎｇｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１４；６１（６）；１２１２−９、Ｆｉｓｉｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０；１３８（２），６８２−９３，９３  ｅ１−４、Ｆｉｓｉｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２；１４３（６），１５７６−８５  ｅ４を参照のこと）。
【０１３７】
方法
１つの実施形態において、本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として有用な式（Ｉ）もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、ＰＤ−Ｌ１を二量体化するかまたはＰＤ−Ｌ１の二量体形成を誘導もしくは安定化することによって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する。
【０１３８】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、ＨＢＶ感染を処置するのに適切な少なくとも１つのさらなる治療剤、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１３９】
１つの実施形態において、患者における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害することによる処置の対処となるＨＢＶ感染または状態を処置するために有用な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供される。
【０１４０】
別の実施形態において、本開示は、ＨＢＶを処置または排除するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。急性感染の間のＨＢＶの排除は、機能的なＨＢＶ特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞の出現に関連付けられる。対照的に、慢性感染は、ウイルス感染の防除が不可能である、機能障害のＨＢＶ特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞の存在によって、特徴付けられる。ＣＨＢにおけるＨＢＶ特異的Ｔ細胞の機能障害に寄与し得る機構としては、持続的な高レベルのウイルス負荷および抗原レベルに起因する、阻害性Ｔ細胞受容体（例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４およびＴＩＭ−３）の上方調節が挙げられる。全ての阻害性免疫反応のうちでもとりわけ、ＰＤ−１が、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞で最も頻繁に上方調節される。さらに、ＣＨＢ患者における循環中および肝臓内のＨＢＶ特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞の大部分が、疲弊し、そして高レベルのＰＤ−１を発現することを、多数の研究が確認している。顕著なことには、ＨＢＶ特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞によるエフェクターサイトカインの欠損は、ＣＨＢ患者から単離されたＰＢＭＣにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を抗ＰＤ−Ｌ１抗体で遮断することによって、部分的に逆転された。これらの臨床前データと一致して、ＣＨＢ被験体におけるα−ＰＤ−１治療を評価する臨床研究は、大部分の被験体におけるＨＢｓＡｇレベルの有意な低下を示した。これは、２０人の患者のうちの、０．５  ｌｏｇ１０を超えるＨＢｓＡｇレベルの低下を示した３人、および機能的治癒（持続的なＨＢｓＡｇ損失および抗ＨＢｓＡｂの出現）を経験した１人の被験体を含む。まとめて考慮すると、これらの知見は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸の阻害がＣＨＢ患者においてＴ細胞機能を改善し得、そして機能的治癒の割合を増大させ得ることを実証する。本明細書中に、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、そしてＰＤ−Ｌ１二量化を誘導することによりＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する、選択的かつ強力なＰＤ−Ｌ１低分子阻害剤が開示される。
【０１４１】
１つの実施形態において、本開示は、がんを処置することを必要とする患者において、がんを処置する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびアルテゾリズマブ（ａｒｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）から選択される１つまたはそれより多くのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１４２】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１４３】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、および少なくとも１つのさらなる抗がん剤、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１４４】
本開示は、治療において使用するための、式（Ｉ）もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供する。別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供する。
【０１４５】
１つの実施形態において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状の処置のために有用な、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供される。本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を用いて処置され得るがんとしては、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんが挙げられる。
【０１４６】
１つの実施形態において、リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病が挙げられるがこれらに限定されない、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状の処置のために有用な、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供される。処置され得るさらなる疾患または状態としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
１つの実施形態において、ＨＢＶを処置する方法が提供され、この方法は、その必要がある患者に、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体を投与する工程を包含する。
【０１４８】
「投与する」または「投与」とは、患者への１つまたはそれより多くの治療薬の送達のことを指す。１つの実施形態において、投与は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が、治療を必要とする患者に投与される唯一の活性成分である、単独療法である。別の実施形態において、投与は、２つまたはそれより多くの治療薬が処置の経過中に一緒に送達されるような同時投与である。１つの実施形態において、２つまたはそれより多くの治療薬は、単回投与形態もしくは「併用投与単位（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）」に共製剤化され得るか、または別々に製剤化され、その後、組み合わされて、通常、静脈内投与用もしくは経口投与用の、一層または二層の錠剤またはカプセルとしての併用投与単位にされ得る。
【０１４９】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、それを必要とするヒト患者に有効量（例えば、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記化合物）で投与される。１つの実施形態において、有効量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。１つの実施形態において、有効量は、１日あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。他の実施形態において、有効量は、１日あたり約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１００ｍｇである。
【０１５０】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および少なくとも１つのさらなる抗がん剤は、独立して、１つの化合物または複数の化合物につき１製剤あたり、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇという各作用物質の有効量で、それを必要とするヒト患者に投与される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体とさらなる化合物との併用処置の有効量は、独立して、１化合物につき１日あたり約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体とさらなる化合物との併用処置の有効量は、独立して、１化合物につき１日あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体とさらなる化合物との併用処置の有効量は、各構成要素に対して、１日あたり各々、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約５００ｍｇである。
【０１５１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、および／または本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体とさらなる抗がん剤もしくはその薬学的に受容可能な塩との併用は、１日１回投与される。なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および／もしくはさらなる抗がん剤またはその薬学的に受容可能な塩が、１日目および最大１ヶ月間にわたって毎日または１日おきまたは毎週、１化合物につき約１０ｍｇ〜約５００ｍｇという負荷量として投与された後、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および／あるいは１つもしくはそれより多くのさらなる抗がん剤または抗がん治療の規則的なレジメンが行われる。維持量は、多構成要素の薬物レジメンの各構成要素に対して、毎日または毎週の１〜５００ｍｇであり得る。有資格の介護者または処置を行う医師は、どの投与レジメンが特定の患者または特定の主症状にとって最善であるかを承知しており、その患者に対する適切な処置レジメンの決定を行う。したがって、別の実施形態において、有資格の介護者は、患者の特定のニーズに合うように、本明細書中に開示されるような本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および／またはさらなる作用物質の投与レジメンを調整することができる。したがって、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体の量および実際に投与されるさらなる作用物質の量は、通常、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物（例えば、塩または遊離塩基）およびそれらの相対的な活性、個々の患者の齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして医師が決定することが理解されるだろう。
【０１５２】
同時投与には、構成要素の薬物、例えば、１つまたはそれより多くの本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体と１つまたはそれより多くのさらなる（例えば、第２、第３、第４または第５の）抗がん剤または他の治療薬との投与も含まれ得る。１つまたはそれより多くの本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体と１つまたはそれより多くのさらなる抗がん剤または他の治療薬とのそのような併用は、各作用物質または組み合わせの薬物動態学的特性および／または薬力学特性に応じて、同時に投与され得るか、または各投与の合理的な時間内（例えば、約１分以内〜２４時間以内）に順番に（一方の後に他方が）投与され得る。同時投与は、固定された組み合わせによる処置も含み得、ここで、その処置レジメンの作用物質は、一定投与量で併用可能であるか、または組み合わされた投与媒体、例えば、固体、液体もしくはエアロゾルで併用可能である。１つの実施形態において、キットを用いて、薬物または薬物構成要素が投与され得る。
【０１５３】
したがって、本開示の１つの実施形態は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害剤による処置の対象となる疾患、例えば、がんを処置する方法であり、その方法は、１つまたはそれより多くの本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および１つまたはそれより多くのさらなる抗がん剤の治療有効量の製剤を、例えばキットを介して、それを必要とする患者に投与する工程を含む。有資格の介護者が、治療有効量の本開示の任意の化合物または化合物の組み合わせを投与するかまたはその投与を指示することが理解されるだろう。
【０１５４】
「静脈内投与」は、静脈への直接的な物質の投与、すなわち「静脈内に」投与することである。他の投与経路と比べて、静脈内（ＩＶ）経路は、身体全体に流体および薬剤を送達する、より速い方法である。注入ポンプによって、送達される薬剤の流速および総量の正確な制御が可能になり得る。しかしながら、流速の変更が、重大な結果をもたらさない場合、またはポンプが利用可能でない場合、点滴バッグを患者の位置より上に配置し、クランプを用いて速度を制御することによって、点滴が単純に流れるように放置されることが多い。あるいは、患者が高流速を要求し、ＩＶアクセスデバイスがそれに対応するのに十分大きい直径である場合、急速注入器を使用できる。これは、流体を強制的に患者に注入するために流体バッグの周囲に配置された膨らませることができるカフ、または注入される流体を加熱し得る同様の電気的デバイスである。患者が、ある特定の時点にのみ薬剤を要求するとき、さらなる流体を必要としない間欠注入が用いられる。それは、点滴静注（ポンプまたは重力滴下）と同じ手法を用い得るが、薬剤が完全に投与された後、ＩＶアクセスデバイスからチューブを取り外す。いくつかの薬剤は、シリンジがＩＶアクセスデバイスに接続され、薬剤が直接注射される（それが静脈を刺激し得るかまたは急激すぎる効果を引き起こし得る場合、ゆっくり注射される）ことを意味する、ＩＶプッシュまたはボーラスによっても投与される。薬剤が、ＩＶチューブの流体流に注射されたら、それがチューブから患者に達することを保証する何らかの手段が存在しなければならない。通常、これは、流体流が正常に流れることを可能にすることによって医薬を血流に持ち込むことによって達成される；しかしながら、第２の流体注射は時折、注射の後に医薬をより迅速に血流に押し込むための「フラッシュ」として用いられる。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせは、ＩＶ投与単独によって、または経口経路もしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素の投与と組み合わせて、投与され得る。
【０１５５】
「経口投与」は、口から物質が摂取される投与経路であり、これには、頬側投与、唇下投与および舌下投与、ならびに経腸投与および例えば薬剤がいずれの経口粘膜とも直接接触しないようにチューブを介して行われない限り、気道を介する投与が含まれる。治療薬の経口投与の代表的な形態としては、錠剤またはカプセルの使用が挙げられる。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、経口経路のみによって、またはＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素の投与と組み合わせて投与され得る。
【０１５６】
薬学的製剤
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、薬学的製剤中で投与され得る。本開示により想定される薬学的製剤／組成物は、キャリアに加えて、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、あるいは本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、例えばイピリムマブまたはその薬学的に受容可能な塩などのさらなる作用物質と必要に応じて組み合わせた組み合わせ物を含有する。
【０１５７】
本開示によって企図される薬学的製剤／組成物は、注射による投与も意図されている場合があり、それらとしては、水溶液、油性懸濁液、エマルジョン（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油を含む）ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌された水溶液および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。食塩水における水溶液は、慣習的に注射にも使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用され得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散物の場合、必要な粒径の維持、および／または界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって微生物の作用が防止され得る。
【０１５８】
滅菌された注射可能な溶液は、必要な量の構成要素の化合物を、上で列挙されたようなまたは必要とされるような様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込んだ後、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散物は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒および上に列挙されたものから必要な他の成分を含む滅菌されたビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液を調製するための滅菌された粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末＋任意のさらなる所望の成分を予め濾過滅菌されたその溶液から得る真空乾燥法および凍結乾燥法である。
【０１５９】
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体をその目的に有用なさらなる作用物質／治療またはその薬学的に受容可能な塩と必要に応じて併用して含む薬学的組成物を作製する際、活性成分は、通常、賦形剤もしくはキャリアによって希釈され、かつ／もしくは封入されるか、またはそのようなキャリアと混合され、それらの薬学的組成物は、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る。賦形剤が、希釈剤となるとき、賦形剤は、活性成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する固体、半固体または液体の材料（上記のような）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大２０重量％の活性な化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌された注射可能な溶液および滅菌、包装された散剤の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、さらに、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。
【０１６０】
本開示の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の急速放出、徐放または遅延放出を提供するように製剤化され得る。１つの実施形態において、徐放製剤が使用される。経口投与用の制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システム（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ）が挙げられる。
【０１６１】
ある特定の組成物は、好ましくは、単位剤形に製剤化される。用語「単位剤形」または「併用投与単位」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、例えば、錠剤、カプセル、アンプルまたは注射用バイアルにおいて、所定の量の１つまたはそれより多くの活性な材料（例えば、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体）を、必要に応じて、所望の効果が生じるように計算されたさらなる作用物質と併用して、好適な薬学的賦形剤と合わせて含む。しかしながら、実際に投与される活性な各作用物質の量は、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびそれらの相対的な活性、個々の患者の齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして医師が決定することが理解されるだろう。
【０１６２】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均一な混合物を含む固体のプレ製剤化組成物を形成する。これらのプレ製剤化組成物のことを均一として言及するとき、組成物が、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に再分割され得るように、それらの活性成分は、組成物全体にわたって均等に分散されていることが意味されている。
【０１６３】
本開示の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を必要に応じて第２の作用物質と併用して含む錠剤または丸剤は、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るかまたはその他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬エレメントおよび外側の投薬エレメントを含み得、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。１つの実施形態において、内側の投薬エレメントが本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を含み得、外側の投薬エレメントが第２のもしくはさらなる作用物質を含み得るか、またはその逆である。あるいは、組み合わされた投薬単位は、カプセルまたは錠剤におけるように並んで配置され得、ここで、その錠剤またはカプセルの一部または半分が、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体の製剤で満たされ、その錠剤またはカプセルの他の部分または残りの半分が、さらなる作用物質を含む。
【０１６４】
種々の材料が、そのような腸溶層またはコーティングに使用され得、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ａｃｉｄｓ）、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。当業者は、本明細書中に開示される製剤の製造において使用される手法および材料を承知している。
【０１６５】
「徐放製剤」または「持続放出製剤」は、長期間にわたって治療薬を身体内にゆっくり放出するようにデザインされた製剤であるのに対して、「即時放出製剤」は、短時間にわたって治療薬を身体内に迅速に放出するようにデザインされた製剤である。いくつかの場合において、即時放出製剤は、治療薬が身体の所望の標的（例えば、胃）に到達したときにだけ放出されるようにコーティングされ得る。当業者は、過度の実験を行うことなく本開示の化合物の徐放製剤を開発することができる。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせは、徐放製剤だけを介して、または経口、ＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素の投与と併用して、送達され得る。
【０１６６】
凍結乾燥製剤も、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を単独でまたはさらなる抗がん剤と併用して投与するために使用され得る。当業者は、凍結乾燥に適している原薬の凍結乾燥製剤の作製方法および使用方法を承知している。
【０１６７】
噴霧乾燥製剤も、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を単独でまたはさらなる抗がん剤と併用して投与するために使用され得る。当業者は、噴霧乾燥に適している原薬の噴霧乾燥製剤の作製方法および使用方法を承知している。他の公知の製剤化の手法も、本明細書中に開示される化合物または化合物の組み合わせを製剤化するために使用され得る。
【０１６８】
１つの実施形態において、指示書は、がん（例えば、白血病またはリンパ腫を含む）を処置するために薬学的組成物を使用することに向けられている。特定の実施形態において、がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。１つの実施形態において、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫には、低悪性度のＢ細胞疾患（例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫が挙げられる）ならびに侵攻性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）が挙げられる）が包含される。１つの実施形態において、がんは、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【０１６９】
特定のバリエーションにおいて、指示書は、自己免疫疾患を処置するために薬学的組成物を使用することに向けられている。自己免疫疾患の特定の実施形態は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症および狼瘡が含まれる。
【０１７０】
製造品
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアが含められている容器を含む製造品が提供される。その製造品は、本開示に提供される薬学的組成物を含んでいる、ボトル、バイアル、アンプル、一度使用するだけの使い捨てアプリケーターなどであり得る。その容器は、種々の材料（例えば、ガラスまたはプラスチック）から形成され得、１つの態様において、がんまたは炎症症状の処置において使用するための指示を示すラベルをその容器上に含むか、またはその容器と関連した状態で含む。
【０１７１】
活性成分は、合理的な化学的および物理的安定性を提供することができる任意の材料（例えば、アルミニウム箔のバッグ）の中に包装され得ることが理解されるべきである。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の単位剤形も提供される。
【０１７３】
本開示に提供されるいずれの薬学的組成物も、各組成物および全組成物が、製造品での使用のために明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、製造品において使用され得る。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体；ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１活性またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用によって媒介される疾患または症状の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または使用説明書を含むキットも提供される。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物；および容器を含む製造品も提供される。１つの実施形態において、その容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済みシリンジまたは静注バッグであり得る。
【０１７６】
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物とさらなる作用物質との組み合わせ物の製剤化は、前記化合物またはその塩を１つまたはそれより多くの無毒性の薬学的に受容可能なビヒクル、キャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中で賦形剤またはキャリア材料と総称される）と混ぜることによって達成され得る。本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した薬学的組成物の形態で、かつ治療的に有効な用量で、投与され得る。本開示の化合物または化合物の組み合わせ物は、従来の薬学的賦形剤を含む投与製剤として、経口的、経粘膜的、非経口的（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および鼻腔内を含む）に送達され得る。
【０１７７】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体と、がんの処置のために有用なさらなる作用物質との組み合わせ物は、錠剤、カプセル剤または予め混合されたＩＶ液剤として、固定用量または併用量の製剤として製剤化され得る。別の実施形態において、その固定用量の組み合わせ物は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、およびさらなる抗がん剤を含有する。他の固定用量の製剤としては、予め混合された液剤、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル化スプレーまたはパッチとしての提供が挙げられ得る。本明細書中で使用されるとき、固定用量または併用量の製剤は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体の活性成分と少なくとも１つのさらなる作用物質との同時投与と同義である。
【０１７８】
併用療法
式（Ｉ）もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が、１つまたはそれより多くのさらなる活性剤または治療と併用して患者に投与される処置方法もまた、提供される。本明細書中に記載される化合物は、これらのさらなる治療剤のうちの１つまたはそれより多くと一緒に、または組み合わせて、使用され得る。１つまたはそれより多くの治療剤としては、遺伝子、リガンド、受容体、タンパク質、因子の、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、モジュレーター、刺激因子、遮断薬、アクチベーターもしくは抑制剤、例えば、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１遺伝子（ＡＢＬ、例えばＡＢＬ１）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（例えばＡＣＣ１／２）、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ、例えばＡＣＫ１）、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体（例えば、Ａ２Ｂ、Ａ２ａ、Ａ３）、アデニレートシクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１、副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ）、エロリジン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ、アルカリホスファターゼ、α１アドレナリン作用性受容体、α２アドレナリン作用性受容体、α−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、例えばＡＬＫ１）、アンドロゲン受容体、アンギオポエチン（例えば、リガンド−１、リガンド−２）、アンギオテンシノゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ１（ＡＫＴ）プロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３）、アポリポタンパクＡ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（例えば、１、２）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ、例えばＡＳＫ１）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイド（Ａｓｔｅｒｏｉｄ）ホモログ１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、毛細血管拡張性運動失調およびＲａｄ  ３関連（ＡＴＲ）セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、オーロラプロテインキナーゼ（例えば、１、２）、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスＩＡＰ反復配列含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、ベイシジン（Ｂａｓｉｇｉｎ）、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（切断点クラスター領域）タンパク質および遺伝子、βアドレナリン作用性受容体、β−カテニン、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂ−リンパ球細胞接着分子、Ｂ−リンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質−１０リガンド、骨形成タンパク質−９リガンドモジュレーター、ブラキュリータンパク質、ブラジキニン受容体、Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよび外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫ、例えばＣＡＭＫＩＩ）、がん精巣抗原２、がん精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２）、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ（ＣＫ、例えばＣＫＩ、ＣＫＩＩ）、カスパーゼ（例えば、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−９）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８−ＦＡＤＤ様レギュレーター、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）受容体（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２受容体、絨毛性ゴナドトロピン、ｃ−Ｋｉｔ（チロシン−プロテインキナーゼＫｉｔまたはＣＤ１１７）、クローディン（例えば、６、１８）、分化クラスター（ＣＤ）、例えば、ＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド受容体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原；クラステリン（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）（ＣＬＵ）遺伝子、クラステリン、ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、結合組織増殖因子、ＣＯＰ９シグナロソーム（ＣＯＰ９  ｓｉｇｎａｌｏｓｏｍｅ）サブユニット５、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）受容体、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２−９）、シクロオキシゲナーゼ（例えば、１、２）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼヤマアラシ、チトクロムＰ４５０  １１Ｂ２、チトクロムＰ４５０  １７、チトクロムＰ４５０  １７Ａ１、チトクロムＰ４５０  ２Ｄ６、チトクロムＰ４５０  ３Ａ４、チトクロムＰ４５０レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達−１、サイトカインシグナル伝達−３、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４、ＤＤＲ２遺伝子、Ｄｅｌｔａ様タンパク質リガンド（例えば、３、４）、デオキシリボヌクレアーゼ、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ジスコイジン（ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ）ドメイン受容体（ＤＤＲ、例えばＤＤＲ１）、ＤＮＡ結合タンパク質（例えば、ＨＵ−β）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ、ＤＮＡジャイレース、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ（例えば、α）��ＤＮＡプライマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ−ドパクロムトートメラーゼ（Ｌ−ｄｏｐａｃｈｒｏｍｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒａｓｅ）、棘皮動物微小管様タンパク質４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、延長因子１α２、延長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン（Ｅｎｄｏｓｉａｌｉｎ）、エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エンドセリン（例えば、ＥＴ−Ａ、ＥＴ−Ｂ）、ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー２（ＥＺＨ２）、エフリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（例えば、Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４）、エフリンＢ２リガンド、上皮増殖因子、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピジェン（Ｅｐｉｇｅｎ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ−ｂ２（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２トリ正赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ２）チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ３チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ４チロシンキナーゼ受容体、Ｅ−セレクチン、エストラジオール１７βデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体（例えば、α、β）、エストロゲン関連受容体、真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エクスポーティン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（例えば、１、２）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、因子（例えば、Ｘａ、ＶＩＩａ）、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）、フェリチン、ＦＧＦ−２リガンド、ＦＧＦ−５リガンド、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例えばＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４）、フィブロネクチン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ−３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）、フォーカルアドヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ、例えばＦＡＫ２）、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原１（ＦＯＬＨ１）、葉酸受容体（例えば、α）、フォレート、フォレート輸送体１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、対塩基性アミノ酸切断酵素（ＦＵＲＩＮ）、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン−３、ガングリオシドＧＤ２、糖質コルチコイド、糖質コルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミナーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ、例えば３−β）、グリピカン３（ＧＰＣ３）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）リガンド、増殖因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａグルコース調節タンパク質）カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ１）、熱ショックタンパク質（例えば、２７、７０、９０α、β）、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性内毒素受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ（Ｈｅｐａｒａｎａｓｅ）、肝細胞増殖因子、ＨＥＲＶ−Ｈ  ＬＴＲ結合タンパク質２、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンＨ２受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ、例���ば１、２、３、６、１０、１１）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ−２α）、ＨＬＡクラスＩＩ抗原、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（例えば、Ｅ６、Ｅ７）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素症誘導因子−１α（ＨＩＦ１α）、インプリンティング母性発現転写（Ｈ１９）遺伝子、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）、チロシン−プロテインキナーゼＨＣＫ、Ｉ−κ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫ、例えばＩＫＫｂｅ）、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２遺伝子、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２遺伝子、ＩＬ−２受容体αサブユニット、ＩＬ−２、ＩＬ−受容体、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、免疫グロブリン（例えば、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍ）、免疫グロブリンＦｃ受容体、免疫グロブリンγＦｃ受容体（例えば、Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、例えばＩＤＯ１）、インドールアミンピロール２，３−ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インスリン受容体、インスリン様増殖因子（例えば、１、２）、インテグリンα−４／β−１、インテグリンα−４／β−７、インテグリンα−５／β−１、インテグリンα−Ｖ／β−３、インテグリンα−Ｖ／β−５、インテグリンα−Ｖ／β−６、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、インターフェロン（例えば、α、α２、β、γ）、黒色腫に存在しないインターフェロン誘導タンパク質２（ＡＩＭ２）、インターフェロンＩ型受容体、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３受容体α２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、インターロイキン−２、インターロイキン−２９リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（例えば、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２）、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）遺伝子、キスペプチン（ＫｉＳＳ−１）受容体、ＫＩＴ遺伝子、ｖ−ｋｉｔ  Ｈａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ  ４ネコ肉腫ウイル
ス癌遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−１４デメチラーゼ、ＬＤＬ受容体関連タンパク質−１、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、リステリオリシン、Ｌ−セレクチン、黄体化形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ−３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原−３受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン（Ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）、Ｌｙｎ（Ｌｃｋ／Ｙｅｓ  ｎｏｖｅｌ）チロシンキナーゼ、リジンデメチラーゼ（例えば、ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）、リゾホスファチデート−１受容体、リソソーム関連膜タンパク質ファミリー（ＬＡＭＰ）遺伝子、リジルオキシダーゼホモログ２、リジルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ、例えばＬＯＸＬ２）、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）、肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、腫瘍ヴォールトタンパク質（Ｍａｊｏｒ  ｖａｕｌｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＭＡＰＫ−活性化プロテインキナーゼ（例えば、ＭＫ２）、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ、例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９）、Ｍｃｌ−１分化タンパク質、Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、Ｍｅｌａｎ−Ａ（ＭＡＲＴ−１）黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Ｐｍｅｌ  １７、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、黒色腫関連抗原（例えば、１、２、３、６）、膜銅アミンオキシダーゼ、メソセリン（Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝生成物産性グルタミン酸受容体１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、メタスチン（Ｍｅｔａｓｔｉｎ）、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアセチルＣｏＡチオラーゼ、マイトジェン活性プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ、例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２）、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的（セリン／トレオニンキナーゼ）、ｍＴＯＲ複合体（例えば、１，２）、ムチン（例えば、１、５Ａ、１６）、ｍｕｔ  Ｔホモログ（ＭＴＨ、例えばＭＴＨ１）、Ｍｙｃ癌原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病１（ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ  ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム排泄増加性ペプチド受容体Ｃ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  １）（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン２（Ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ  ２）、ＮＦκＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ９）、一酸化窒素シンターゼ、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ３受容体、ＮＫＧ２  Ａ  Ｂ活性化ＮＫ受容体、ノルアドレナリン輸送体、Ｎｏｔｃｈ（例えば、Ｎｏｔｃｈ−２受容体、Ｎｏｔｃｈ−３受容体、Ｎｏｔｃｈ−４受容体）、核因子赤血球２関連因子２、核性因子（ＮＦ）κＢ、ヌクレオリン（Ｎｕｃｌｅｏｌｉｎ）、ヌクレオホスミン（Ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ）、ヌクレオホスミン未分化リンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）、２オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ、２，５−オリゴアデニレートシンテターゼ、Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体（例えば、ｄｅｌｔａ）、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、ＯＸ−４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４  ＴＮＦＲＳＦ４、またはＣＤ１３４）受容体、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍サプレッサータンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ、例えばα、δ、γ）、Ｐ−糖タンパク質（例えば、１）、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ、例えばα、δ、γ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤増殖因子、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、例えばα、β）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、例えばα、β）、多機能薬物耐性輸送体、Ｐｌｅｘｉｎ  Ｂ１、ＰＬＫ１遺伝子、ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、例えばＰＡＲＰ１、２および３）、黒色腫で優先的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル結合タンパク質（ＰｒＰＢ）、プロバブル転写因子ＰＭＬ、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１阻害剤（ＰＤ−Ｌ１）、プロサポシン（Ｐｒｏｓａｐｏｓｉｎ）（ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイド受容体（ＥＰ４）、前立腺特異的抗原、前立腺性酸性フォスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質Ｅ７、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、プロテインキナーゼ（ＰＫ、例えばＡ、Ｂ、Ｃ）、プロテインチロシンキナーゼ、プロテインチロシンホスファターゼβ、癌原遺伝子セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（ＰＩＭ、例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３）、Ｐ−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（ＰＹＫ）、５−α−レダクターゼ、Ｒａｆプロテインキナーゼ（例えば、１、Ｂ）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体（例えば、γ）、レチノイドＸ受容体、Ｒｈｅｂ（脳で富化したＲａｓホモログ）ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ（Ｒａｓホモログ）関連プロテインキナーゼ２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ（例えば、Ｍ２サブユニット）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｉ、ＩＩ）、Ｒｏｎ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ  Ｎａｎｔａｉｓ）チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳ癌原遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、γ−セクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、筋内質カルシウムＡＴＰアーゼ（Ｓａｒｃｏ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ＡＴＰａｓｅ）、カスパーゼの第二ミトコンドリア由来アクチベーター（ＳＭＡＣ）タンパク質、分泌された縮れ関連タンパク質−２（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｆｒｉｚｚｌｅｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、セマフォリン−４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（ＴＢＫ、例えばＴＢＫ１）、シグナル伝達および転写（ＳＴＡＴ、例えばＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３、ＳＴＡＴ−５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、前立腺の６回膜貫通上皮抗原（ＳＴＥＡＰ）遺伝子、ＳＬサイトカインリガンド、スムーズンド（ＳＭＯ）受容体、ヨウ化ナトリウム共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ、ソマトスタチン受容体（例えば、１、２、３、４、５）、ソニックヘッジホッグタンパク質、Ｓｏｎ  ｏｆ  ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ（ＳＯＳ）、特異的タンパク質１（Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ（例えば、１、２）、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体−１、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子、ストローマ細胞由来因子１リガンド、ＳＵＭＯ（小ユビキチン様修飾因子）、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン−１（Ｓｙｎｄｅｃａｎ−１）、シヌクレインα、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、ｔａｎｋ−結合キナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質ζ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素（ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、ＴＧＦβ２リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チモシン（Ｔｈｙｍｏｓｉｎ）（例えば、α１）、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連死ドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ、例えば１−１３）、トポイソメラーゼ（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスホーミング増殖因子（ＴＧＦ、例えばβ）キナーゼ、トランスホーミング増殖因子ＴＧＦ−β��容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、トランスロケーション関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ−２カルシウムシグナル伝達物質、栄養膜糖タンパク質（ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、例えばα、β）、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体、腫瘍進行遺伝子座２（ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍抑制候補２（ＴＵＳＣ２）遺伝子、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびＥＧＦ様ドメイン（ＴＩＥ）受容体を有するチロシンキナーゼ、チロシンプロテインキナーゼＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ−１４、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ−１受容体、ＶＥＧＦ−２受容体、ＶＥＧＦ−３受容体、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３受容体、癌原遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、Ｗｅｅ−１プロテインキナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原１、ウィルムス腫瘍タンパク質、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質、ジンクフィンガータンパク質転写因子またはこれらの任意の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、１つの実施形態において、がんおよび／あるいはがんと同時に現れるまたはがんによって悪化されるかもしくは引き起こされる疾患または症候、例えば、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性疾患および／もしくは炎症性疾患、ならびに／あるいは急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、必要に応じて、がん、がんから起こるまたはがんと同時に現れるアレルギー性障害および／または自己免疫性疾患および／または炎症性疾患
ならびに／あるいは急性炎症反応の処置に有用であり得るさらなる作用物質（例えば、第２、第３、第４または第５の活性な作用物質）と併用して投与する工程を含む。第２、第３、第４または第５の活性な作用物質での処置は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体での処置の前、この処置と同時、またはこの処置の後であり得る。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、別の活性剤と、単一の剤形内で組み合わせられる。本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体と併用して使用され得る好適な抗腫瘍治療薬または抗がん治療薬としては、化学療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前述の化学療法剤のうちの少なくとも１つを含む組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。放射線治療の抗腫瘍剤も、単独でまたは化学療法剤と併用して使用され得る。
【０１７９】
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、化学療法剤感作物質（ｃｈｅｍｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）として有用であり得るので、他の化学療法薬、特に、アポトーシスを誘導する薬物との併用において有用であり得る。したがって、１つの実施形態において、本開示は、化学療法に対するがん細胞の感度を高めるための方法を提供し、その方法は、化学療法を必要とするかまたは化学療法を受けている患者に、化学療法剤を、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体とともに、その化学療法剤に対するがん細胞の感度を高めるのに十分な量で投与する工程を含む。
【０１８０】
抗がん併用療法
本明細書中に記載される化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）、放射線治療薬、抗新生物剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾因子または編集因子（ｅｄｉｔｏｒｓ）（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼもしくは合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞免疫療法剤、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ−Ｔ）のうちの１つもしくはそれより多くのもの、またはそれらの任意の組み合わせとともに使用され得るかまたは併用され得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であり得る。１つの実施形態において、本願は、本明細書中に記載される化合物およびさらなる治療剤を、治療における同時、別個または逐次の使用のための併用調製物として含有する製品を提供する。
【０１８１】
本明細書中で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法の」（または化学療法剤を用いる処置の場合には「化学療法」）とは、がんの処置に有用なあらゆる非タンパク質性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例としては：アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）））；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が挙げられる）；アセトゲニン、特に、ブラタシンおよびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ）；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン、カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（その合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩが挙げられる）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；５−アザシチジン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、エボホスファミド（ｅｖｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホレムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγＩＩおよびカリケアミシンｐｈｉＩ１）、ジネマイシンＡが挙げられるジネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、エスペラミシン、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルニノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビ���ン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンが挙げられる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトン；抗副腎（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタン；葉酸補充薬（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；放射線治療薬、例えばラジウム−２２３；トリコテセン、特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）、およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ−０１４、テセタキセル（ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）；白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、ＮＣ−６００４ナノプラチン（ＮＣ−６００４  ｎａｎｏｐｌａｔｉｎ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ポリサッカリド−Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキ��ン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（２，２’，２’’−ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトロキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；バンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼオローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；ＮＵＣ−１０３１；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸、または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本明細書中に記載される化合物は、上記さらなる治療剤のうちの１つまたはそれより多くと共に使用され得るか、または組み合わせられ得る。治療剤は、それらの機構によって、例えば、以下の群に分類され得る：
代謝拮抗物質／抗がん剤、例えば、ピリミジンアナログであるフロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、ＣＰＸ−３５１（リポソームシタラビン、ダウノルビシン）、およびＴＡＳ−１１８；
プリンアナログ、葉酸アンタゴニスト（例えば、プララトレキセート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ））、および関連する阻害剤；
抗増殖／抗有糸分裂剤（ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）などの天然産物、微小管阻害薬、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、およびエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）が挙げられる；
ＤＮＡ損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホロアミド；
ＤＮＡメチル化阻害剤、例えば、グアデシタビン（ＳＧＩ−１１０）、ＡＳＴＸ７２７；
抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）；
酵素、例えば、Ｌ−アスパラギンを系統的に代謝し、そして独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ；
抗血小板剤；
ＤＮＡｉオリゴヌクレオチド標的化Ｂｃｌ−２、例えばＰＮＴ２２５８；
潜伏したヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する作用物質、例えば、パノビノスタットおよびロミデプシン；
アスパラギナーゼ刺激因子、例えば、クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））およびＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ−００１、ＥＲＹ−ＡＳＰ）カラスパルガーゼペゴル（ｃａｌａｓｐａｒｇａｓｅ  ｐｅｇｏｌ）；
汎Ｔｒｋ、ＲＯＳ１およびＡＬＫ阻害剤、例えば、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ＴＰＸ−０００５；
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、例えば、アレクチニブ、セリチニブ；
抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードであるシクロホスファミドおよびアナログ（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルニトロソウレア（カルムスチン）およびアナログ、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン（ダカルバジン）；
抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質、例えば葉酸アナログ（メトトレキサート）；
白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、およびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、ならびにアミノグルテチミド；
ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド）、ならびにアロマターゼ阻害剤（レトロゾールおよびアナストロゾール）；
抗凝固剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビンの阻害剤；
フィブリン溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレル；
抗遊走剤；
抗分泌剤（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；
免疫抑制剤、例えば、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノレート；
増殖因子阻害剤、および血管内皮細胞増殖因子阻害剤；
線維芽細胞増殖因子阻害剤、例えば、ＦＰＡ１４；
抗ＶＥＧＦＲ抗体、例えば、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＧＮＲ−０１１、タニビルマブ（ｔａｎｉｂｉｒｕｍａｂ）；
抗ＶＥＧＦ／ＤＤＬ４抗体、例えば、ＡＢＴ−１６５；
抗カドヘリン抗体、例えば、ＨＫＴ−２８８；
抗ＣＤ７０抗体、例えば、ＡＭＧ−１７２；
抗ロイシンリッチリピート含有１５（ＬＲＲＣ１５）抗体、例えば、ＡＢＢＶ−０８５、およびＡＲＧＸ−１１０；
アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素ドナー；
アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＥＧ３５１５６、ＩＯＮＩＳ−ＫＲＡＳ−２．５Ｒｘ、ＥＺＮ−３０４２、ＲＸ−０２０１、ＩＯＮＩＳ−ＡＲ−２．５Ｒｘ、ＢＰ−１００（プレキシゲベルセン（ｐｒｅｘｉｇｅｂｅｒｓｅｎ））、ＩＯＮＩＳ−ＳＴＡＴ３−２．５Ｒｘ；
ＤＮＡ干渉オリゴヌクレオチド、例えば、ＰＮＴ２２５８、ＡＺＤ−９１５０；
抗ＡＮＧ−２抗体、例えば、ＭＥＤＩ３６１７、およびＬＹ３１２７８０４；
抗ＡＮＧ−１／ＡＮＧ−２抗体、例えば、ＡＭＧ−７８０；
抗ＭＥＴ／ＥＧＦＲ抗体、例えば、ＬＹ３１６４５３０；
抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、ＡＢＴ−４１４、ＡＭＧ−５９５、ネシツムマブ、ＡＢＢＶ−２２１、デパツキシズマブマホドチン（ＡＢＴ−４１４）、トムゾツキシマブ（ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、ＡＢＴ−８０６、ベクティビックス、モドツキシマブ（ｍｏｄｏｔｕｘｉｍａｂ）、ＲＭ−１９２９；
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば、エマクツヅマブ、ＬＹ３０２２８５５、ＡＭＧ−８２０、ＦＰＡ−００８（カビラリズマブ（ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ））；
抗ＣＤ４０抗体、例えば、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ−ＣＤ４０、ＡＰＸ−００５Ｍ、ＡＢＢＶ−４２８；
抗エンドグリン抗体、例えば、ＴＲＣ１０５（カロツキシマブ（ｃａｒｏｔｕｘｉｍａｂ））；
抗ＣＤ４５抗体、例えば、１３１Ｉ−ＢＣ８（ｌｏｍａｂ−Ｂ）；
抗ＨＥＲ３抗体、例えば、ＬＪＭ７１６、ＧＳＫ２８４９３３０；
抗ＨＥＲ２抗体、例えば、マルゲツキシマブ（ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＥＤＩ４２７６、ＢＡＴ−８００１；
抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、例えば、ＩＭＭＵ−１１４；
抗ＩＬ−３抗体、例えば、ＪＮＪ−５６０２２４７３；
抗ＯＸ４０抗体、例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ（ｔａｖｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ））、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＲＧ−７８８８、ＧＳＫ−３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ−９８６１７８、ＧＢＲ−８３８３、ＡＢＢＶ−３６８；
抗ＥｐｈＡ３抗体、例えば、ＫＢ−００４；
抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブ、ＩＧＮ−００２；
抗ＣＤ２０／ＣＤ３抗体、例えば、ＲＧ７８２８；
抗ＣＤ３７抗体、例えば、ＡＧＳ６７Ｅ、オトレルツズマブ（ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（ＴＲＵ−０１６）；
抗ＥＮＰＰ３抗体、例えば、ＡＧＳ−１６Ｃ３Ｆ；
抗ＦＧＦＲ−３抗体、例えば、ＬＹ３０７６２２６、Ｂ−７０１；
抗ＦＧＦＲ−２抗体、例えば、ＧＡＬ−Ｆ２；
抗Ｃ５抗体、例えば、ＡＬＸＮ−１２１０；
抗ＣＤ２７抗体、例えば、バルリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）（ＣＤＸ−１１２７）；
抗ＴＲＯＰ−２抗体、例えば、ＩＭＭＵ−１３２
抗ＮＫＧ２ａ抗体、例えば、モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）；
抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、ＨＭＢＤ−００２；
抗ＰＶＲＩＧ抗体、例えば、ＣＯＭ−７０１；
抗ＥｐＣＡＭ抗体、例えば、ＶＢ４−８４５；
抗ＢＣＭＡ抗体、例えば、ＧＳＫ−２８５７９１６
抗ＣＥＡ抗体、例えば、ＲＧ−７８１３；
抗分化クラスター３（ＣＤ３）抗体、例えば、ＭＧＤ０１５；
抗葉酸受容体α抗体、例えば、ＩＭＧＮ８５３；
ＭＣＬ−１阻害剤、例えば、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ−３９７、Ｓ−６４３１５、およびＡＺＤ−５９９１、４８３−ＬＭ、Ａ−１２１０４７７、ＵＭＩ−７７、ＪＫＹ−５−０３７；
ｅｐｈａ２阻害剤、例えば、ＭＭ−３１０；
抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、レラトリマブ（ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）（ＯＮＯ−４４８２）、ＬＡＧ−５２５、ＭＫ−４２８０、ＲＥＧＮ−３７６７；
ｒａｆキナーゼ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＲＡＦ−２６５；
ポリコームタンパク質（ＥＥＤ）阻害剤、例えば、ＭＡＫ６８３；
抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＩＬ−２Ｒ抗体、例えば、ＲＧ７４６１；
抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体、例えば、ＲＧ７３８６；
抗フコシル−ＧＭ１抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６０１２；
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えば、ラリメチニブ（ｒａｌｉｍｅｔｉｎｉｂ）；
ＰＲＭＴ１阻害剤、例えば、ＭＳ２０３；
スフィンゴシンキナーゼ２（ＳＫ２）阻害剤、例えば、オパガニブ（ｏｐａｇａｎｉｂ）；
ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤、例えば、ＢＣＩ−３３２；
核因子赤血球２関連因子２刺激因子、例えば、オマベロキソロン（ｏｍａｖｅｌｏｘｏｌｏｎｅ）（ＲＴＡ−４０８）；
トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）阻害剤、例えば、ＬＯＸＯ−１９５、ＯＮＯ−７５７９；
抗ＩＣＯＳ抗体、例えば、ＪＴＸ−２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９；
抗ＤＲ５（ＴＲＡＩＬ２）抗体、例えば、ＤＳ−８２７３；
抗ＧＤ２抗体、例えば、ＡＰＮ−３０１；
抗インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）抗体、例えば、ＣＪＭ−１１２；
抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体、例えば、ＴＸ−２５０；
抗ＣＤ３８−アテヌキン（ａｎｔｉ−ＣＤ３８−ａｔｔｅｎｕｋｉｎｅ）、例えば、ＴＡＫ５７３；
抗ムチン１抗体、例えば、ガチポツズマブ（ｇａｔｉｐｏｔｕｚｕｍａｂ）；
ムチン１阻害剤、例えば、ＧＯ−２０３−２Ｃ；
ＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤、例えば、ＢＩＯ−１１００６；
葉酸アンタゴニスト、例えば、アルホリチキソリン（ａｒｆｏｌｉｔｉｘｏｒｉｎ）；
ガレクチン−３阻害剤、例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２；
リン酸化Ｐ６８阻害剤、例えば、ＲＸ−５９０２；
ＣＤ９５／ＴＮＦモジュレーター、例えば、オルファネルゲンオバデノベク（ｏｆｒａｎｅｒｇｅｎｅ  ｏｂａｄｅｎｏｖｅｃ）；
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＡＢＴＬ−０８１２；
汎ＰＩＭキナーゼ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ−０５３９１４；
ＩＬ−１２遺伝子刺激因子、例えば、ＥＧＥＮ−００１、タボキノゲンテルセプラスミド（ｔａｖｏｋｉｎｏｇｅｎｅ  ｔｅｌｓｅｐｌａｓｍｉｄ）；
熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、ＴＡＳ−１１６、ＰＥＮ−８６６；
ＶＥＧＦ／ＨＧＦアンタゴニスト、例えば、ＭＰ−０２５０；
ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＴＡＫ−６５９；
ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＳＮ−００２；
ＦＬＴ３チロシンキナーゼ、例えば、ＦＦ−１０１０１；
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ−３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）、例えば、ＣＤＸ−３０１；
ＦＬＴ３／ＭＥＫ１阻害剤、例えば、Ｅ−６２０１；
ＩＬ−２４アンタゴニスト、例えば、ＡＤ−ＩＬ２４；
ＲＩＧ−Ｉアゴニスト、例えば、ＲＧＴ−１００；
エロリジン刺激因子、例えば、トプサリシン（ｔｏｐｓａｌｙｓｉｎ）；
Ｐ−糖タンパク質１阻害剤、例えば、ＨＭ−３０１８１Ａ；
ＣＳＦ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＲＲＹ−３８２、ＢＬＺ−９４５；
ＣＣＲ８阻害剤、例えば、Ｉ−３０９、ＳＢ−６４９７０１、ＨＧ−１０１３、ＲＡＰ−３１０；
抗メソセリン抗体、例えば、ＳＥＬ−４０３；
チミジンキナーゼ刺激因子、例えば、アグラチマゲンベサデノベク（ａｇｌａｔｉｍａｇｅｎｅ  ｂｅｓａｄｅｎｏｖｅｃ）；
Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤、例えば、ＰＣＭ−０７５；
ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、ＴＭＸ−１０１（イミキモッド）；
ＮＥＤＤ８阻害剤、例えば、ペボネジスタット（ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）（ＭＬＮ−４９２４）、ＴＡＳ−４４６４；
多面発現性経路モジュレーター、例えば、アバドミド（ａｖａｄｏｍｉｄｅ）（ＣＣ−１２２）；
ＦｏｘＭ１阻害剤、例えば、チオストレプトン；
抗ＭＵＣ１抗体、例えば、Ｍａｂ−ＡＲ−２０．５；
抗ＣＤ３８抗体、例えば、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＯＲ−２０２；
ＵＢＡ１阻害剤、例えば、ＴＡＫ−２４３；
Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＶＡＬ−２０１；
ＶＤＡＣ／ＨＫ阻害剤、例えば、ＶＤＡ−１１０２；
ＢＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＡＳＮ−００３；
Ｅｌｆ４ａ阻害剤、例えば、ロヒニチブ（ｒｏｈｉｎｉｔｉｂ）、ｅＦＴ２２６；
ＴＰ５３遺伝子刺激因子、例えば、ａｄ−ｐ５３；
ＰＤ−Ｌ１／ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＧＮＳ−１４８０；
レチノイン酸受容体α（ＲＡＲα）阻害剤、例えば、ＳＹ−１４２５；
ＳＩＲＴ３阻害剤、例えば、ＹＣ８−０２；
ストローマ細胞由来因子１リガンド阻害剤、例えば、オラプテセドペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ  ｐｅｇｏｌ）（ＮＯＸ−Ａ１２）；
ＩＬ−４受容体モジュレーター、例えば、ＭＤＮＡ−５５；
アルギナーゼ−Ｉ刺激因子、例えば、ペグジラルギナーゼ（ｐｅｇｚｉｌａｒｇｉｎａｓｅ）；
トポイソメラーゼＩ阻害剤／低酸素症誘導因子−１α阻害剤、例えば、ＰＥＧ−ＳＮ３８（フィルテカンペゴル）；
低酸素症誘導因子−１α阻害剤、例えば、ＰＴ−２９７７、ＰＴ−２３８５；
ＣＤ１２２アゴニスト、例えば、ＮＫＴＲ−２１４；
ｐ５３腫瘍サプレッサータンパク質刺激因子、例えば、ケベトリン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）；
Ｍｄｍ４／Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えば、ＡＬＲＮ−６９２４；
キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、例えば、フィラネシブ（ｆｉｌａｎｅｓｉｂ）（ＡＲＲＹ−５２０）；
ＣＤ８０−ｆｃ融合タンパク質阻害剤、例えば、ＦＰＴ−１５５；
Ｍｅｎｉｎおよび混合系統系白血病（ＭＬＬ）阻害剤、例えば、ＫＯ−５３９；
肝臓ｘ受容体アゴニスト、例えば、ＲＧＸ−１０４；
ＩＬ−１０アゴニスト、例えば、ＡＭ−００１０；
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ−２阻害剤、例えば、バルリチニブ（ｖａｒｌｉｔｉｎｉｂ）；
ＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えば、ボロラニブ（ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）；
ＩＲＡＫ４阻害剤、例えば、ＣＡ−４９４８；
抗ＴＬＲ−２抗体、例えば、ＯＰＮ−３０５；
カルモジュリンモジュレーター、例えば、ＣＢＰ−５０１；
糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、レラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）（ＣＯＲＴ−１２５１３４）；
カスパーゼの第二ミトコンドリア由来アクチベーター（ＳＭＡＣ）タンパク質阻害剤、例えば、ＢＩ−８９１０６５；
ラクトフェリンモジュレーター、例えば、ＬＴＸ−３１５；
Ｋｉｔチロシンキナーゼ／ＰＤＧＦ受容体αアンタゴニスト、例えば、ＤＣＣ−２６１８；
ＫＩＴ阻害剤、例えば、ＰＬＸ−９４８６；
エクスポーティン１阻害剤、例えば、エルタネキソル（ｅｌｔａｎｅｘｏｒ）；
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２／Ｅｐｈｂ４阻害剤、例えば、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）；
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ＩＭＧＮ−７７９；
抗ＫＭＡ抗体、例えば、ＭＤＸ−１０９７；
抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ−３３２１３６７、ＭＢＧ−４５３；
抗ＣＤ５５抗体、例えば、ＰＡＴ−ＳＣ１；
抗ＰＳＭＡ抗体、例えば、ＡＴＬ−１０１；
抗ＣＤ１００抗体、例えば、ＶＸ−１５；
抗ＥＰＨＡ３抗体、例えば、フィバツズマブ（ｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）；
抗Ｅｒｂｂ抗体、例えば、ＣＤＸ−３３７９、ＨＬＸ−０２、セリバンツマブ（ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）；
抗ＡＰＲＩＬ抗体、例えば、ＢＩＯＮ−１３０１；
抗Ｔｉｇｉｔ抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６２０７、ＲＧ−６０５８；
ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、例えば、ＳＴＮＭ−０１；
ＲＡＳ阻害剤、例えば、ＮＥＯ−１００；
ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、例えば、ＯＰＳ−２０１；
ＣＥＢＰＡ遺伝子刺激因子、例えば、ＭＴＬ−５０１；
ＤＫＫ３遺伝子モジュレーター、例えば、ＭＴＧ−２０１；
ｐ７０ｓ６ｋ阻害剤、例えば、ＭＳＣ２３６３３１８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、例えば、Ｍ８８９１、ＡＰＬ−１２０２；
アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５阻害剤、例えば、ＧＳＫ−３３２６５９５；
抗プログラム細胞死タンパク質１（抗ＰＤ−１）抗体、例えば、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７７、ＳＣＨ−９００４７５、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３−９１−４）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＧＬＳ−０１０（ＷＢＰ−３０５５）、ＡＫ−１０３（ＨＸ−００８）、ＭＧＡ−０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＲＥＧＮ−２８１０（セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ））、ＡＧＥＮ−２０３４、ＪＳ−００１、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）（ＣＢＴ−５０１）、ＬＺＭ−００９、ＢＣＤ−１００、ＬＹ−３３０００５４、ＳＨＲ−１２０１、ＢＡＴ−１３０６、ならびに抗プログラム死−リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）抗体、例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ＣＫ−３０１、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＥＤＩ０６８０、ＣＸ−０７２、ＣＢＴ−５０２、ＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ））、ＴＳＲ−０４２（ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ））、ＪＴＸ−４０１４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＳ−１００１（ＷＢＰ−３１５５、ＫＮ−０３５、ＩＢＩ−３０８、ＦＡＺ−０５３、およびＭＤＸ１１０５−０１；
ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、例えば、ＣＡ−１７０；
抗ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦβ抗体、例えば、Ｍ７８２４；
抗トランスフェリン抗体、例えば、ＣＸ−２０２９；
抗ＩＬ−８（インターロイキン−８）抗体、例えば、ＨｕＭａｘ−Ｉｎｆｌａｍ；
ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調）阻害剤、例えば、ＡＺＤ０１５６；
ＣＨＫ１阻害剤、例えば、ＧＤＣ−０５７５、ＬＹ２６０６３６８（プレキサセルチブ（ｐｒｅｘａｓｅｒｔｉｂ））、ＳＲＡ７３７、ＲＧ７７４１（ＣＨＫ１／２），；
ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば、ＢＬ−８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサホル（ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（ＴＧ−００５４）、Ｘ４Ｐ−００２、Ｘ４Ｐ−００１−ＩＯ；
ＥＸＨ２阻害剤、例えば、ＧＳＫ２８１６１２６；
ＨＥＲ２阻害剤、例えば、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ツカチニブ（ｔｕｃａｔｉｎｉｂ）（ＯＮＴ−３８０）；
ＫＤＭ１阻害剤、例えば、ＯＲＹ−１００１、ＩＭＧ−７２８９、ＩＮＣＢ−５９８７２、ＧＳＫ−２８７９５５２；
ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ−５０６９；
ＧＭ−ＣＳＦ抗体、例えば、レンジルマブ（ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）；
ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＳＣ２４９０４８４Ａ（ネジセルチブ（ｎｅｄｉｓｅｒｔｉｂ））、ＶＸ−９８４、ＡｓｉＤＮＡ（ＤＴ−０１）；
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＸＳ−１９６、およびソトラスタウリン（ｓｏｔｒａｓｔａｕｒｉｎ）；
選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、例えば、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ＲＧ６０４６、ＲＧ６０４７、エラセストラント（ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ）（ＲＡＤ−１９０１）およびＡＺＤ９４９６；
選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡｓ）、例えば、Ｈ３Ｂ−６５４５；
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、例えば、ＧＴＸ−０２４、およびダロルタミド（ｄａｒｏｌｕｔａｍｉｄｅ）；
トランスホーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）キナーゼアンタゴニスト、例えば、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）；  
抗トランスホーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）抗体、例えば、ＬＹ３０２２８５９、ＮＩＳ７９３、およびＸＯＭＡ  ０８９；
二重特異性抗体、例えば、ＭＭ−１４１（ＩＧＦ−１／ＥｒｂＢ３）、ＭＭ−１１１（Ｅｒｂ２／Ｅｒｂ３）、ＪＮＪ−６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＰＲＳ−３４３（ＣＤ−１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＪＮＪ−６１１８６３７２（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＡＭＧ−２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ−９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、バンシズマブ（ｖａｎｃｉｚｕｍａｂ）（アンギオポエチン／ＶＥＧＦ）、ＰＦ−０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＦＭ−１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、フロテツズマブ（ｆｌｏｔｅｔｕｚｕｍａｂ）（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ−１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ−１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＭＣＬＡ−１２８（ＨＥＲ２／ＨＥＲ３）、ＪＮＪ−０８１９、ＪＮＪ−７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＡＭＧ−７５７（ＤＬＬ３−ＣＤ３）、ＭＧＤ−０１３（ＰＤ−１／ＬＡＧ−３）、ＡＫ−１０４（ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１）、ＡＭＧ−３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ−４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＢＩ−８３６８８０（ＶＥＦＧ／ＡＮＧ２）、ＪＮＪ−６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ−００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、およびＭＧＤ−００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）；
変異体選択的ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＰＦ−０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ（ｎａｚａｒｔｉｎｉｂ））、ＡＳＰ８２７３、ＡＣＥＡ−００１０、およびＢＩ−１４８２６９４；
抗ＧＩＴＲ（糖質コルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質）抗体、例えば、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ−１５４、ＩＮＣＡＧＮ−１８７６、ＴＲＸ−５１８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−１２４８、およびＧＷＮ−３２３；
抗ｄｅｌｔａ様タンパク質リガンド３（ＤＤＬ３）抗体、例えば、ロバルピツズマブテシリン（ｒｏｖａｌｐｉｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｓｉｒｉｎｅ）；
抗クラステリン抗体、例えば、ＡＢ−１６Ｂ５；
抗エフリン−Ａ４（ＥＦＮＡ４）抗体、例えば、ＰＦ−０６６４７２６３；
抗ＲＡＮＫＬ抗体、例えば、デノスマブ；
抗メソセリン抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６１４８、および抗ＭＳＬＮ−ＭＭＡＥ；
抗リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ（ＮａＰ２Ｂ）抗体、例えば、リファスツズマブ（ｌｉｆａｓｔｕｚｕｍａｂ）
抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、例えば、ＡＢＢＶ−３９９；
アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰＩ−４４４、ＡＺＤ−４６３５、プレラデナント（ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ）、およびＰＢＦ−５０９；
α−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）阻害剤、例えば、ＣＰＩ−６１３；
ＸＰＯ１阻害剤、例えば、セリノキソル（ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ）（ＫＰＴ−３３０）；
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤、例えば、エナシデニブ（ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂ）（ＡＧ−２２１）；
ＩＤＨ１阻害剤、例えば、ＡＧ−１２０、ならびにＡＧ−８８１（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）、ＩＤＨ−３０５、ならびにＢＡＹ−１４３６０３２；
インターロイキン−３受容体（ＩＬ−３Ｒ）モジュレーター、例えば、ＳＬ−４０１；
アルギニンデイミナーゼ刺激因子、例えば、ペグアルギミナーゼ（ｐｅｇａｒｇｉｍｉｎａｓｅ）（ＡＤＩ−ＰＥＧ−２０）；
抗体薬物結合体、例えば、ＭＬＮ０２６４（抗ＧＣＣ、グアニニルシクラーゼＣ）、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブエムタンシン、Ｋａｄｃｙｃｌａ）、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（ｈＣＤ７４−ＤＯＸ）、ブレンツキシマブベドチン、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ、ポラツズマブベドチン（ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＳＧＮ−ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ＳＡＲ３４１９、イサクツズマブゴビテカン（ｉｓａｃｔｕｚｕｍａｂ  ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）、エンホルツマブベドチン（ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＡＳＧ−１５ＭＥ、ＤＳ−８２０１（（トラスツズマブデルクステカン（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ））、２２５Ａｃ−リンツズマブ（２２５Ａｃ−ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、Ｕ３−１４０２、１７７Ｌｕ−テトラキセタン−テツロマ（ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ−ｔｅｔｕｌｏｍａ）、チソツマブベドチン（ｔｉｓｏｔｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）、アネツマブラブタンシン（ａｎｅｔｕｍａｂ  ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＣＸ−２００９、ＳＡＲ−５６６６５８、Ｗ−０１０１、ポラツズマブベドチン、およびＡＢＢＶ−０８５；
クローディン−１８阻害剤、例えば、クローディキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）；
β−カテニン阻害剤、例えば、ＣＷＰ−２９１；
抗ＣＤ７３抗体、例えば、ＭＥＤＩ−９４４７（オレクルマブ（ｏｌｅｃｌｕｍａｂ））、ＣＰＸ−００６、ＩＰＨ−５３、ＢＭＳ−９８６１７９、およびＮＺＶ−９３０；
ＣＤ７３アンタゴニスト、例えば、ＡＢ−６８０、ＰＳＢ−１２３７９、ＰＳＢ−１２４４１、ＰＳＢ−１２４２５、およびＣＢ−７０８；
ＣＤ３９／ＣＤ７３アンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ−１６６２；
ケモカイン受容体２（ＣＣＲ）阻害剤、例えば、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＣＸ−８７２、およびＢＭＳ−８１３１６０（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）
チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ＯＮＸ−０８０１；
ＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害剤、例えば、ロルラチニブ；
タンキラーゼ（ｔａｎｋｙｒａｓｅ）阻害剤、例えば、Ｇ００７−ＬＫ；
Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えば、ＣＭＧ−０９７、およびＨＤＭ−２０１；
ｃ−ＰＩＭ阻害剤、例えば、ＰＩＭ４４７；
ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、およびＰＬＸ８３９４；
スフィンゴシンキナーゼ−２（ＳＫ２）阻害剤、例えば、Ｙｅｌｉｖａ（登録商標）（ＡＢＣ２９４６４０）；
細胞周期阻害剤、例えば、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１／２）、およびサパシタビン（ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）；
ＡＫＴ阻害剤、例えば、ＭＫ−２２０６、イパタセルチブ（ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、アフレセルチブ（ａｆｕｒｅｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ５３６３、およびＡＲＱ−０９２、カピバセルチブ（ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、およびトリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；
抗ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４）阻害剤、例えば、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ＡＧＥＮ−１８８４、およびＢＭＳ−９８６２１８；
ｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ＡＭＧ−３３７、サボリチニブ（ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）（ＡＲＱ−１９７）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）、およびテポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）、ＡＢＴ−７００、ＡＧ２１３、ＡＭＧ−２０８、ＪＮＪ−３８８７７６１８（ＯＭＯ−１）、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、およびＨＱＰ−８３６１；
ｃ−Ｍｅｔ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−８１７３７８、およびＴＡＳ−１１５；
ｃ−Ｍｅｔ／ＲＯＮ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−７７７６０７；
ＢＲＡＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＢＧＢ−２８３；
ｂｃｒ／ａｂｌ阻害剤、例えば、レバスチニブ（ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ）、アスシミニブ（ａｓｃｉｍｉｎｉｂ）；
ＭＮＫ１／ＭＮＫ２阻害剤、例えば、ｅＦＴ−５０８；
ｍＴＯＲ阻害剤／チトクロムＰ４５０  ３Ａ４刺激因子、例えば、ＴＹＭＥ−８８
リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）阻害剤、例えば、ＣＣ−９００１１；
汎ＲＡＦ阻害剤、例えば、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、およびＴＡＫ−５８０；
Ｒａｆ／ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＲＧ７３０４；
ＣＳＦ１Ｒ／ＫＩＴおよびＦＬＴ３阻害剤、例えば、ペキシダルチニブ（ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ）（ＰＬＸ３３９７）；
キナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ；
Ｅセレクチンアンタゴニスト、例えば、ＧＭＩ−１２７１；
分化誘導因子、例えば、トレチノイン；
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）；
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ−３９８（リポソームイリノテカン）、ボサロキシン（ｖｏｓａｒｏｘｉｎ）およびＧＰＸ−１５０、アルドキソルビシン（ａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ＡＲ−６７、マレベルチニブ（ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ）、ＡＳＴ−２８１８、アビチニブ（ａｖｉｔｉｎｉｂ）（ＡＣＥＡ−００１０）、およびイロフルベン（ＭＧＩ−１１４）；
コルチコステロイド、例えば、コーチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン；
増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
ヌクレオシドアナログ、例えば、ＤＦＰ−１０９１７；
Ａｘｌ阻害剤、例えば、ＢＧＢ−３２４（ベムセンチニブ）、およびＳＬＣ−０２１１；
ＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ−０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＴＥＮ−０１０、ＡＺＤ−５１５３、ＡＢＴ−７６７、ＢＭＳ−９８６１５８、ＣＣ−９００１０、ＧＳＫ５２５７６２（モリブレシブ（ｍｏｌｉｂｒｅｓｉｂ））、ＮＨＷＤ−８７０、ＯＤＭ−２０７、ＧＳＫ−２８２０１５１、ＧＳＫ−１２１０１５１Ａ、ＺＢＣ２４６、ＺＢＣ２６０、ＺＥＮ３６９４、ＦＴ−１１０１、ＲＧ−６１４６、ＣＣ−９００１０、ミベブレシブ（ｍｉｖｅｂｒｅｓｉｂ）、ＢＩ−８９４９９９、ＰＬＸ−２８５３、ＰＬＸ−５１１０７、ＣＰＩ−０６１０、およびＧＳ−５８２９；
ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）、ＡＢＴ−７６７、およびＢＧＢ−２９０；
プロテアソーム阻害剤、例えば、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ（ｍａｒｉｚｏｍｉｂ）；
グルタミナーゼ阻害剤、例えば、ＣＢ−８３９；
ワクチン、例えば、ペプチドワクチンＴＧ−０１（ＲＡＳ）、ＧＡＬＥ−３０１、ＧＡＬＥ−３０２、ネリペピムト−ｓ（ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ−ｓ）、ＳｕｒＶａｘＭ、ＤＳＰ−７８８８、ＴＰＩＶ−２００、ＰＶＸ−４１０、ＶＸＬ−１００、ＤＰＸ−Ｅ７、ＩＳＡ−１０１、６ＭＨＰ、ＯＳＥ−２１０１、ガリンペピムト−Ｓ（ｇａｌｉｎｐｅｐｉｍｕｔ−Ｓ）、ＳＶＮ５３−６７／Ｍ５７−ＫＬＨ、ＩＭＵ−１３１；細菌ベクターワクチン、例えば、ＣＲＳ−２０７／ＧＶＡＸ、アキサリモゲンフィロリスバク（ａｘａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｆｉｌｏｌｉｓｂａｃ）（ＡＤＸＳ１１−００１）；アデノウイルスベクターワクチン、例えば、ナドファラゲンフィラデノベク（ｎａｄｏｆａｒａｇｅｎｅ  ｆｉｒａｄｅｎｏｖｅｃ）；自己由来Ｇｐ９６ワクチン；樹状細胞ワクチン、例えば、ＣＶａｃｔｍ、スタプルデンセル−Ｔ（ｓｔａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）、エルトラプルデンセル−Ｔ（ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）、ＳＬ−７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ロカプルデンセル−Ｔ（ｒｏｃａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）（ＡＧＳ−００３）、ＤＣＶＡＣ、ＣＶａｃｔｍ、スタプルデンセル−Ｔ、エルトラプルデンセル−Ｔ、ＳＬ−７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ＡＤＸＳ３１−１４２；腫瘍崩壊ワクチン、例えば、タリモジンラヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、ペキサスチモゲンデバシレプベク（ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ  ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ）、ＧＬ−ＯＮＣ１、ＭＧ１−ＭＡ３、パルボウイルスＨ−１、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、エナデノツシレブ（ｅｎａｄｅｎｏｔｕｃｉｒｅｖ）、ＭＧ１ＭＡ３、ＡＳＮ−００２（ＴＧ−１０４２）；治療用ワクチン、例えば、ＣＶＡＣ−３０１、ＣＭＰ−００１、ＰＦ−０６７５３５１２、ＶＢＩ−１９０１、ＴＧ−４０１０、ＰｒｏｓｃａＶａｘＴＭ；腫瘍細胞ワクチン、例えば、Ｖｉｇｉｌ（登録商標）（ＩＮＤ−１４２０５）、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ−Ｌワクチン；生弱毒化、組換え、血清型１ポリオウイルスワクチン、例えば、ＰＶＳ−ＲＩＰＯ；アダグロキサドシモレニン（Ａｄａｇｌｏｘａｄ  ｓｉｍｏｌｅｎｉｎ）；ＭＥＤＩ−０４５７；ＤＰＶ−００１、腫瘍由来のオートファゴソーム富化がんワクチン；ＲＮＡワクチン、例えば、ＣＶ−９２０９、ＬＶ−３０５；ＤＮＡワクチン、例えば、ＭＥＤＩ−０４５７、ＭＶＩ−８１６、ＩＮＯ−５４０１；ＭＶＡ−ｐ５３などのｐ５３を発現する改変ワクシニアウイルスアンカラワクチン；ＤＰＸ−サービバク（ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ）；ＢｒｉａＶａｘＴＭ；ＧＩ−６３０１；ＧＩ−６２０７；およびＧＩ−４０００；
抗ＤＬＬ４（ｄｅｌｔａ様リガンド４）抗体、例えば、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）；
ＳＴＡＴ−３阻害剤、例えば、ナパブカシン（ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ）（ＢＢＩ−６０８）；
ＡＴＰアーゼｐ９７阻害剤、例えば、ＣＢ−５０８３；
スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤、例えば、Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）、以前はＬＤＥ−２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ−０４４９）、ＢＭＳ−８３３９２３、グラスデギブ（ｇｌａｓｄｅｇｉｂ）（ＰＦ−０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０、およびイトラコナゾール；
インターフェロンαリガンドモジュレーター、例えば、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ロペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ｒｏｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−２ｂ）（ＡＯＰ−２０１４、Ｐ−１１０１、ＰＥＧ  ＩＦＮ  α−２ｂ）、マルチフェロン（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンα１ｂ、ロフェロン−Ａ（Ｃａｎｆｅｒｏｎ、Ｒｏ−２５−３０３６）、インターフェロンアルファ−２ａ後発生物製剤（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ、Ｉｎｔｅｒ  ２Ａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ後発生物製剤（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ−Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｋａｗｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｋａｆｅｒｏｎ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ペグ化インターフェロンα−１ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ後発生物製剤（Ａｍｅｇａ）、組換えヒトインターフェロンα−１ｂ、組換えヒトインターフェロンα−２ａ、組換えヒトインターフェロンα−２ｂ、ベルツズマブ−ＩＦＮα２ｂ結合体（ベルツズマブ−ＩＦＮα２ｂ結合体）、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ−１０１）、およびインターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ−１０５００、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）；
インターフェロンγリガンドモジュレーター、例えば、インターフェロンγ（ＯＨ−６０００、Ｏｇａｍｍａ  １００）；
ＩＬ−６受容体モジュレーター、例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、およびＡＳ−１０１（ＣＢ−０６−０２、ＩＶＸ−Ｑ−１０１）；
テロメラーゼモジュレーター、例えば、テルトモチド（ｔｅｒｔｏｍｏｔｉｄｅ）（ＧＶ−１００１、ＨＲ−２８０２、Ｒｉａｖａｘ）およびイメテルスタット（ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ）（ＧＲＮ−１６３、ＪＮＪ−６３９３５９３７）；
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド（ＣＣＲＧ−８１０４５）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、グアデシタビン（Ｓ−１１０、ＳＧＩ−１１０）、ＫＲＸ−０４０２、ＲＸ−３１１７、ＲＲｘ−００１、およびアザシチジン；
ＤＮＡジャイレース阻害剤、例えば、ピキサントロンおよびソブゾキサン；
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、例えば、ＡＢＴ−２６３、ベネトクラクス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）（ＡＢＴ−１９９）、ＡＢＴ−７３７、およびＡＴ−１０１；
Ｎｏｔｃｈ阻害剤、例えば、ＬＹ３０３９４７８（クレニガセスタット（ｃｒｅｎｉｇａｃｅｓｔａｔ））、タレキシツマブ（ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）（抗Ｎｏｔｃｈ２／３）、およびＢＭＳ−９０６０２４；
抗ミオスタチン阻害剤（ａｎｔｉ−ｍｙｏｓｔａｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、例えば、ランドグロズマブ（ｌａｎｄｏｇｒｏｚｕｍａｂ）；
ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えば、ＰＥＧＰＨ−２０；
Ｗｎｔ経路阻害剤、例えば、ＳＭ−０４７５５、ＰＲＩ−７２４、およびＷＮＴ−９７４；
γ−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＰＦ−０３０８４０１４、ＭＫ−０７５２、およびＲＯ−４９２９０９７；
Ｇｒｂ−２（増殖因子受容体結合タンパク質−２）阻害剤、例えば、ＢＰ１００１；
ＴＲＡＩＬ経路誘導化合物、例えば、ＯＮＣ２０１、およびＡＢＢＶ−６２１；
フォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤、例えば、ＶＳ−４７１８、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）、およびＧＳＫ２２５６０９８；
ヘッジホッグ阻害剤、例えば、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソニデジブ（ＬＤＥ２２５）、グラスデギブおよびビスモデギブ；
オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、アリセルチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）（ＭＬＮ−８２３７）、およびＡＺＤ−２８１１、ＡＭＧ−９００、ベラセルチブ（ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ）、およびＥＮＭＤ−２０７６；
ＨＳＰＢ１モジュレーター（熱ショックタンパク質２７、ＨＳＰ２７）、例えば、ブリブジン、およびアパトルセン（ａｐａｔｏｒｓｅｎ）；
ＡＴＲ阻害剤、例えば、ＢＡＹ−９３７、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ６７８３、ＶＸ−８０３、ＶＸ−９７０（ベルゾセルチブ（ｂｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ））およびＶＸ−９７０；
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、セパニセルチブ（ｓａｐａｎｉｓｅｒｔｉｂ）およびビスツセルチブ（ｖｉｓｔｕｓｅｒｔｉｂ）（ＡＺＤ２０１４）、ならびにＭＥ−３４４；
ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ２１４１７９５、オミパリシブ（ｏｍｉｐａｌｉｓｉｂ）、およびＲＧ６１１４；
Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、ＡＵＹ９２２、オナレスピブ（ｏｎａｌｅｓｐｉｂ）（ＡＴ１３３８７）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ５４２２；
マウス二重微小染色体（ｍｄｍ２）癌遺伝子阻害剤、例えば、ＤＳ−３０３２ｂ、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ−２３２、ＨＤＭ２０１、およびイダサヌトリン（ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ）（ＲＧ７３８８）；
ＣＤ１３７アゴニスト、例えば、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウトミルマブ（ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ−０５０８２５６６）；
ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ−８１５）、ＳＢ−１１２８５、ＭＫ−１４５４、ＳＲ−８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ−５３２、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ−１、ＳＲ−８２９１；
ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、ＦＧＦ−４０１、ＩＮＣＢ−０５４８２８、ＢＡＹ−１１６３８７７、ＡＺＤ４５４７、ＪＮＪ−４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５、およびＤｅｂｉｏ−１３４７；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤、例えば、ＴＶＢ−２６４０；
抗ＫＩＲモノクローナル抗体、例えば、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ−２１０２）、およびＩＰＨ−４１０２；
抗原ＣＤ１９阻害剤、例えば、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ−５５１、ＡＦＭ−１１、およびイネビリズマブ；
ＣＤ４４結合剤、例えば、Ａ６；
タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤、例えば、ＬＢ−１００；
ＣＹＰ１７阻害剤、例えば、セビテロネル（ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）（ＶＴ−４６４）、ＡＳＮ−００１、ＯＤＭ−２０４、ＣＦＧ９２０、および酢酸アビラテロン；
ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＩＲＸ４２０４；
ヘッジホッグ／スムーズンド（ｈｈ／Ｓｍｏ）アンタゴニスト、例えば、タラデギブ（ｔａｌａｄｅｇｉｂ）、およびパチデギブ（ｐａｔｉｄｅｇｉｂ）；
補体Ｃ３モジュレーター、例えば、Ｉｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ；
ＩＬ−１５アゴニスト、例えば、ＡＬＴ−８０３、ＮＫＴＲ−２５５、およびｈｅｔＩＬ−１５；
ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー２）阻害剤、例えば、タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ−２８１６１２６；
腫瘍溶解性ウイルス、例えば、ペラレオレプ（ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ）、ＣＧ−００７０、ＭＶ−ＮＩＳ治療、ＨＳＶ−１７１６、ＤＳ−１６４７、ＶＣＮ−０１、ＯＮＣＯＳ−１０２、ＴＢＩ−１４０１、タサデノツレブ（ｔａｓａｄｅｎｏｔｕｒｅｖ）（ＤＮＸ−２４０１）、ボシマジンアミレトロレプベク（ｖｏｃｉｍａｇｅｎｅ  ａｍｉｒｅｔｒｏｒｅｐｖｅｃ）、ＲＰ−１、ＣＶＡ２１、Ｃｅｌｙｖｉｒ、ＬＯＡｄ−７０３、およびＯＢＰ−３０１；
ＤＯＴ１Ｌ（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えば、ピノメトスタット（ｐｉｎｏｍｅｔｏｓｔａｔ）（ＥＰＺ−５６７６）；
毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、百日咳菌アデニレートシクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼアクチベーター；
ＤＮＡプラスミド、例えば、ＢＣ−８１９；
ＰＬＫ  １、２、および３のＰＬＫ阻害剤、例えば、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）（ＰＬＫ１）；
ＷＥＥ１阻害剤、例えば、ＡＺＤ１７７５（アダボセルチブ（ａｄａｖｏｓｅｒｔｉｂ））；
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＡＴ１３１４８、およびＫＤ０２５；
ＥＲＫ阻害剤、例えば、ＧＤＣ−０９９４、ＬＹ３２１４９９６、およびＭＫ−８３５３；
ＩＡＰ阻害剤、例えば、ＡＳＴＸ６６０、ｄｅｂｉｏ−１１４３、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）、ＡＰＧ−１３８７、およびＬＣＬ−１６１；
ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、ルルビネクチン（ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ）（ＰＭ−１１８３）、およびＣＸ−５４６１；
チューブリン阻害剤、例えば、ＰＭ−１８４、ＢＡＬ−１０１５５３（リサバンブリン（ｌｉｓａｖａｎｂｕｌｉｎ））、ＯＸＩ−４５０３、フルオラパシン（ｆｌｕｏｒａｐａｃｉｎ）（ＡＣ−０００１）、およびプリナブリン（ｐｌｉｎａｂｕｌｉｎ）；
Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬ４）アゴニスト、例えば、Ｇ１００、ＧＳＫ１７９５０９１、およびＰＥＰＡ−１０；
延長因子１α２阻害剤、例えば、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）；
ＣＤ９５阻害剤、例えば、ＡＰＧ−１０１、ＡＰＯ−０１０、およびアスネルセプト（ａｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）；
ＷＴ１阻害剤、例えば、ＤＳＰ−７８８８；
スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）阻害剤、例えば、Ｈ３Ｂ−８８００
ＰＤＧＦＲα／ＫＩＴ変異体特異的阻害剤、例えば、ＢＬＵ−２８５；
ＳＨＰ−２阻害剤、例えば、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ−０９９）、ＲＭＣ−４５５０、ＪＡＢ−３０６８、およびＲＭＣ−４６３０；または
レチノイドＺ受容体γ（ＲＯＲγ）アゴニスト、例えば、ＬＹＣ−５５７１６。
【０１８３】
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体と併用して使用され得る他の化学療法薬の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン特異的作用物質（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）および生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）が挙げられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、および／またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって働く他の作用物質と併用して使用される。
【０１８５】
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を抗炎症剤と併用して投与する処置方法が、本明細書中に含められる。抗炎症剤としては、ＮＳＡＩＤｓ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｇｅｎａｓｅ）酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
ＮＳＡＩＤｓの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの併用、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤｓの例としては、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１に対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）および／またはロフェコキシブも挙げられる。
【０１８７】
さらなる実施形態において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
抗炎症剤は、コルチコステロイドでもあり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニゾンから選択され得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、抗炎症性治療薬は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、代謝阻害剤（例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤）である。
【０１９１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ））、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである少なくとも１つの抗炎症性化合物と併用して使用される。
【０１９２】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、免疫抑制化合物（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル）である少なくとも１つの活性な作用物質と併用して使用される。
【０１９３】
他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、１つまたはそれより多くのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（例えば、化合物Ａ、ＢおよびＣ（それらの構造は下記に提供される）を含む）またはその薬学的に受容可能な塩と併用して使用される。
【０１９４】
【化３５】
2021522168.tif 000037
【０１９５】
化合物Ａ、ＢおよびＣは、ＷＯ２０１５／０１７４６０およびＷＯ２０１５／１００２１７に開示されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／または汎ＰＩ３Ｋの阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例としては、ＡＣＰ−３１９、ＡＥＺＡ−１２９、ＡＭＧ−３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ））、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ８０−６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＩＰＩ−５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、リゴサチブ、ＲＰ５０９０、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ））、ＴＧＸ２２１、ＷＸ−０３７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ワートマニン、ＺＳＴＫ４７４、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）およびＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例としては、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００７７、ＩＮＣＢ５０４６５、ＲＰ６５３０、およびＳＲＸ３１７７が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤と併用して使用され得る。ＳＹＫ阻害剤の例としては、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、ＢＡＹ−６１−３６０６、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）（ＰＲＴ−０６２６０７）、エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ−５２３、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）、ならびに米国特許第８，４５０，３２１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものおよびＵ．Ｓ．２０１５／０１７５６１６に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と併用して使用され得る。ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ならびに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対する受容体を標的化し得る。ＴＫＩの例としては、アファチニブ、ＡＲＱ−０８７、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ（ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ、ラドチニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブおよびＴＨ−４０００が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＴＫＩとしては、アファチニブ、ＡＲＱ−０８７（デラザンチニブ（ｄｅｒａｚａｎｔｉｎｉｂ））、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、セジラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、ラドチニブ、ロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）、スルファチニブ（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブ、チボアニブ（ｔｉｖｏａｎｉｂ）、ＴＨ−４０００、およびＭＥＤＩ−５７５（抗ＰＤＧＦＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
なおも他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ）の１つまたはそれより多くの阻害剤、またはＬＯＸＬに結合する物質（例えば、ヒトＬＯＸＬ２に対して産生された免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む）と併用して使用される。ＬＯＸＬ阻害剤としては、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５の阻害剤が挙げられる。ＬＯＸＬ阻害剤の例としては、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＯＸＬ２阻害剤の例としては、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤と併用して使用され得る。ＴＬＲ８阻害剤の例としては、Ｅ−６８８７、ＩＭＯ−４２００、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−９２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、モトリモド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモド、ＶＴＸ−１４６３およびＶＴＸ−７６３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ９）阻害剤と併用して使用され得る。ＴＬＲ９阻害剤の例としては、ＡＳＴ−００８、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、レフィトリモド（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、リテニモド（ｌｉｔｅｎｉｍｏｄ）、ＭＧＮ−１６０１およびＰＵＬ−０４２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、ＢＴＫ（ブルトン（Ｂｒｕｔｉｎｇ’ｓ）チロシンキナーゼ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＢＴＫ阻害剤の例は、米国特許第７，４０５，２９５号に開示されている化合物である。ＢＴＫ阻害剤のさらなる例としては、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ−３１１１、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ−２９５１（エボブルチニブ（ｅｖｏｂｒｕｔｉｎｉｂ））、チラブルチニブ（ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＯＮＯ−４０５９）、ＰＲＮ−１００８、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＣＣ−２９２）およびＴＡＫ−０２０が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＴＫ阻害剤のさらなる例としては、ＣＢ９８８、Ｍ７５８３、ベカブルチニブ（ｖｅｃａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＡＲＱ−５３１、ＳＨＲ−１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ−１２、およびＴＡＳ−５３１５が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＢＥＴ阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＢＥＴ阻害剤の例は、ＷＯ２０１４／１８２９２９（その全内容が参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物である。
【０２０３】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、ＴＢＫ（Ｔａｎｋ結合キナーゼ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＴＢＫ阻害剤の例は、ＷＯ２０１６／０４９２１１に開示されている化合物である。
【０２０４】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＭＭＰ阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。例示的なＭＭＰ阻害剤としては、ＭＭＰ１〜１０の阻害剤が挙げられる。ＭＭＰ９阻害剤のさらなる例としては、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、チペマスタット（ｃｉｐｅｍａｓｔａｔ）（Ｒｏ  ３２−３５５５）、ＧＳ−５７４５（アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ））およびＷＯ  ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、ＯＸ４０阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＯＸ４０阻害剤の例は、Ｕ．Ｓ．８，４５０，４６０（その全内容が参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物である。
【０２０６】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、ＪＡＫ−１阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＪＡＫ−１阻害剤の例は、ＷＯ２００８／１０９９４３に開示されている化合物である。他のＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ））、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ−０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（かつてのタソシチニブ）、ＩＮＣＢ０５２７９３、およびＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＩＤＯ阻害剤の例は、ＷＯ２０１６／１８６９６７に開示されている化合物である。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ１阻害剤との併用において、がんの処置に有用であり、そのＩＤＯ１阻害剤としては、ＢＬＶ−０８０１、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、ＧＢＶ−１０１２、ＧＢＶ−１０２８、ＧＤＣ−０９１９、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、ＮＫＴＲ−２１８、ＮＬＧ−９１９系ワクチン、ＰＦ−０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ−３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ−２００８０２およびｓｈＩＤＯ−ＳＴが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＤＯ１阻害剤の他の例としては、ＢＭＳ−９８６２０５、ＥＯＳ−２００２７１、ＫＨＫ−２４５５、ＬＹ−３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。式（Ｉ）の化合物との併用処置に有用なＭＥＫ阻害剤としては、アントロキノノール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−５１８）、ＭＴ−１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ユプロセルチブ（ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）およびトラメチニブが挙げられる。他の例示的なＭＥＫ阻害剤としては、ＰＤ−０３２５９０１、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ−９０００３、およびレファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）が挙げられる。
【０２０９】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。ＡＳＫ阻害剤としては、例えばセロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）を含む、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤と併用され得る。ＣＤ４７阻害剤の例としては、抗ＣＤ４７ｍＡｂ（Ｖｘ−１００４）、抗ヒトＣＤ４７ｍＡｂ（ＣＮＴＯ−７１０８）、ＣＣ−９０００２、ＣＣ−９０００２−ＳＴ−００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＲＣＴ−１９３８およびＴＴＩ−６２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤と併用され得る。ＣＤＫ阻害剤としては、ＣＤＫ１、２、３、４、６および９の阻害剤（例えば、アベマシクリブ、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ））、ＡＴ−７５１９、ＦＬＸ−９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴサチブ、セリネクサー、ＵＣＮ−０１およびＴＧ−０２）が挙げられる。他の例示的なＣＤＫ阻害剤としては、ジナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、イブランス（ｉｂｒａｎｃｅ）、ＳＹ１３６５、ＣＴ−７００１、ＳＹ−１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）、およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）が挙げられる。
【０２１２】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、がんを処置するために、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤と併用され得る。ＤＤＲ阻害剤には、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤が含まれる。ＤＤＲ阻害剤の例としては、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９−０１４２３４５（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１１−０２８７０１１（Ｏｎｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、米国特許第８，５７５，３５３号に開示されているものおよびその等価物）と併用され得る。ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ−２４１、ＡＲ−４２、ＢＥＢＴ−９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ−５８１、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、ＣＵＤＣ−９０７（フィメピノスタット（ｆｉｍｅｐｉｎｏｓｔａｔ））、エンチノスタット、ジビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例としては、チノスタムスチン（ｔｉｎｏｓｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、レメチノスタット（ｒｅｍｅｔｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤と併用され得る。造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤の例としては、ＷＯ１８１８３９５６、ＷＯ１８１８３９６４、ＷＯ１８１６７１４７、およびＷＯ１６０９０３００に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
抗ホルモン剤：「化学療法剤」の定義には、抗ホルモン剤もまた含まれ、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、ならびに腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く、上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸または誘導体である。
【０２１６】
抗エストロゲンおよびＳＥＲＭｓの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭが挙げられる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トリオキシフェン、ケトキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。
【０２１７】
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲンの産生を調節する。例としては、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。
【０２１８】
抗アンドロゲンの例としては、アパルタミド（ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ）、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ−２０１、ＡＰＣ−１００、ＯＤＭ−２０４が挙げられる。
【０２１９】
プロゲステロン受容体アンタゴニストの例としては、オナプリストンが挙げられる。
【０２２０】
抗血管新生剤：抗血管新生剤としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ（ｎｅｃｕｐａｒａｎｉｂ）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン（ｃｌｕｐｅｉｎｅ））、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、プロリンアナログが挙げられるマトリックス代謝のモジュレーター、例えば、ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’−ジピリジル、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、メタロプロテイナーゼ−３のニワトリ阻害剤（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、テトラデカ硫酸β−シクロデキストリン、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸二ナトリウム（ｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ−４−ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）または「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ＢＢ−９４、Ｓ１００Ａ９の阻害剤、例えば、タスキニモド（ｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤としては、これらの血管新生増殖因子に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体：β−ＦＧＦ、α−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２が挙げられる。
【０２２１】
抗線維化剤：抗線維化剤としては、β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびにリジルオキシダーゼの阻害剤ならびにコラーゲンの異常な体積に関連する疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関してＵＳ  ４９６５２８８に開示される化合物、および種々の病理学的線維症状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関してＵＳ  ４９９７８５４に開示される化合物（これらは、本明細書中に参考として援用される）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関してＵＳ  ４９４３５９３、ＵＳ  ５０２１４５６、ＵＳ  ５０５９７１４、ＵＳ  ５１２０７６４、ＵＳ  ５１８２２９７、２−（１−ナフチルオキシメチル）−３−フルオロアリルアミン（２−（１−ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ）−３−ｆｌｕｏｒｏａｌｌｙｌａｍｉｎｅ）に関してＵＳ  ５２５２６０８、およびＵＳ  ２００４−０２４８８７１に記載されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２２】
例示的な抗線維化剤としてはまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特定すると、このカルボニルと結合した後に、共鳴により安定化される生成物を生成する第一級アミンが挙げられ、例えば、以下の第一級アミンである：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびこれらの誘導体；セミカルバジドおよび尿素誘導体；ＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル；２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、およびｐ−ハロベンジルアミンなどの不飽和または飽和ハロアミン；ならびにセレノホモシステインラクトン。
【０２２３】
他の抗線維化剤は、細胞に侵入するかまたは侵入しない、銅キレート剤である。例示的な化合物としては、リジルオキシダーゼによるリジルおよびヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ化からもたらされるアルデヒド誘導体を遮断する、間接的な阻害剤が挙げられる。例としては、チオールアミン、特に、Ｄ−ペニシラミン、およびそのアナログ、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート、およびナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物が挙げられる。
【０２２４】
免疫療法剤：免疫療法剤としては、患者を処置するのに適した治療用抗体が挙げられるが、これらに限定されない。治療用抗体のいくつかの例としては、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、ＡＢＰ−９８０、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ（ａｍａｔｕｘｉｍａｂ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ、カンツズマブ（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ジヌツキシマブ（ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファルレツズマブ（ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ（ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゲレムタツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６、およびＭＤＸ−１０１）、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、レクサツムマブ（ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モガムリズマブ、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナプツモマブ（ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、ＯＢＩ−８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスードトクス（ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、チガツズマブ（ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、および３Ｆ８が挙げられる。リツキシマブは、辺縁層リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫が挙げられる低悪性度Ｂ細胞がんを処置するために使用され得る。リツキシマブと化学療法剤との組み合わせ物は、特に有効である。
【０２２５】
例示された治療用抗体はさらに、インジウム−１１１、イットリウム−９０（９０Ｙ−クリバツズマブ（９０Ｙ−ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ））、またはヨウ素−１３１などの放射性同位体粒子で標識され得るか、または組み合わせられ得る。
【０２２６】
がん遺伝子療法および細胞療法：変異または変化した遺伝子を置き換えるための、がん細胞への正常遺伝子の挿入；変異した遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変；がん細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ；患者自身の免疫系のほとんどを置換してがん細胞に対する免疫応答を高めるように、または患者自身の免疫系（Ｔ細胞もしくはナチュラルキラー細胞）を活性化してがん細胞を殺滅するように、またはがん細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入を含む；がんに対する内因性の免疫応答性をさらに変更するために細胞の活性を改変する遺伝的アプローチが挙げられる、がん遺伝子療法および細胞療法。
【０２２７】
遺伝子編集因子：ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステムからなる群より選択される。
【０２２８】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であって、ここで、そのＣＡＲは、腫瘍抗原結合ドメインを含む。その免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。ＴＣＲ−Ｔ細胞は、腫瘍細胞の表面に存在する腫瘍由来のペプチドを標的化するように操作される。細胞は、自己細胞または同種異系細胞であり得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態において、この細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン、または一次シグナル伝達ドメインと共刺激ドメインとの両方を含む。いくつかの実施形態において、この一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲβ（ＦｃεＲｌｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０、およびＤＡＰ１２からなる群より選択される１つまたはそれより多くのタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、この共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−Ｉ）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ  １  ｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ  １  ｌａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１  ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１  ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、およびＮＫＧ２Ｄからなる群より選択される１つまたはそれより多くのタンパク質の機能的ドメインを含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、この膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のα鎖、β鎖またはζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ−１（ＣＤ１  ｌａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒ  ｕ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１  ｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１  ｌａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１  ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１  ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、およびＮＫＧ２Ｃからなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、この抗原結合ドメインは、腫瘍抗原に結合する。いくつかの実施形態において、この腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、および１９Ａ２４供称される）；Ｃ−型レクチン様分子−１（ＣＬＬ−１またはＣＬＥＣＬＩ）；ＣＤ３３；上皮増殖因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｌｌｌ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２−８）ａＮｅｕＳＡｃ（２−３）ｂＤＧａｉｐ（１−４）ｂＤＧＩｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞変異（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ  Ａｇ）または（ＧａＩＮＡｃｕ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲＩ）；Ｆｍｓ様、チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３受容体サブユニットα−２（ＩＬ−１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソセリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；前立腺セリン２（ＴｅｓｔｉｓｉｎまたはＰＲＳＳ２１）；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子受容体β（ＰＤＧＦＲ−β）；ステージ特異的胎児抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；ｄｅｌｔａ様３（ＤＬＬ３）；葉酸受容体α；受容体チロシン−プロテインキナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）；前立腺性酸性フォスファターゼ（ＰＡＰ）；延長因子２変異（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（Ｐｒｏｓｏｍｅ、Ｍａｃｒｏｐａｉｎ）サブユニット、β型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）およびエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ−ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリン型−Ａ受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルＬｅｗｉｓ接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；前立腺の６回膜貫通上皮抗原Ｉ（ＳＴＥＡＰ１）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質結合受容体クラスＣ群５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）；染色体Ｘオープンリーティングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアリン酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ｕｒｏｐｌａｋｉｎ  ２）（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン作用性受容体β３（ＡＤＲＢ３）；ｐａｎｎｅｘｉｎ  ３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質結合受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、ローカスＫ９（ｌｏｃｕｓ  Ｋ  ９）（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容器５１Ｅ２（ＯＲＳ  ＩＥ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−ｌａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳトランスロケーションバリアント遺伝子６（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンギオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；黒色腫がん精巣抗原−１（ＭＡＤＣＴ−１）；黒色腫がん精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３、（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロステイン（ｐｒｏｓｔｅｉｎ）；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１またはガレクチン８）、Ｔ細胞により認識される黒色腫抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫トランスロケーション切断点；アポトーシスの黒色腫阻害剤（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；チトクロムＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ  ＩＢＩ）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳすなわちＢｒｏｔｈｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ  Ｓｉｔｅｓ）、Ｔ細胞により認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ  Ｉ）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物受容体（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  Ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＲＡＧＥ−Ｉ）；腎臓ユビキタス（ｒｅｎａｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ）１（ＲＵＩ）；腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ  Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ  Ｅ７）；腸管カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０−２変異（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲＩ）；ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄ストローマ細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン−３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群より選択される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、この腫瘍抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＢＭＣＡ、ＣＡ−１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ−ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ−１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＨＥＲ１−ＨＥＲ２の併用、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３の併用、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＭ１．２４、ＨＭＷ−ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ−１３Ｒ−α２、ＩＬ−２、ＩＬ−２２Ｒ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１−ＣＡＭ、Ｌ１−細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌｌ−ＣＡＭ、ＭＡＧＥ  Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ−１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ−３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒｌ（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ−Ｉ、Ｇタンパク質結合受容体、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管新生因子、外因性同系結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）、癌遺伝子産物、抗葉酸受容体、ｃ−Ｍｅｔ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ１）、エフリンＢ２、上皮腫瘍抗原、エストロゲン受容体、胎児アセチルコリン（ａｃｅｔｈｙｃｈｏｌｉｎｅ）ｅ受容体、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、κ鎖、κ軽鎖、ｋｄｒ、λ鎖、リビン（ｌｉｖｉｎ）、黒色腫関連抗原、メソセリン、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、壊死抗原、腫瘍胎児抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、ｔＥＧＦＲ、テネイシン、Ｐ２−ミクロブロブリン（Ｐ２−Ｍｉｃｒｏｇｉｏｂｕｉｉｎ）、およびＦｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）から選択される。
【０２３４】
細胞療法の非限定的な例としては、アルゲンパンツセル−Ｌ（Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ）、シプリューセル−Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、（ＢＰＸ−５０１）リボゲンレクリューセル（ｒｉｖｏｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）ＵＳ９０８９５２０、ＷＯ２０１６１００２３６、ＡＵ−１０５、ＡＣＴＲ−０８７、活性化同種異系ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ−１０９−ＡＡＮＫ、ＭＧ−４１０１、ＡＵ−１０１、ＢＰＸ−６０１、ＦＡＴＥ−ＮＫ１００、ＬＦＵ−８３５造血幹細胞、イミレクリューセル−Ｔ（Ｉｍｉｌｅｃｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、バルタリューセル−Ｔ（ｂａｌｔａｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、ＰＮＫ−００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ−１５０４、ＥＴ−１５０１、ＥＴ−１５０２、ＥＴ−１９０、ＣＤ１９−ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ−１０５０処置骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ−９２細胞、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス形質転換ｈｕＣＡＲＴ−ｍｅｓｏ細胞、ＣＡＲＴ−２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９−２８ｚ／４−１ＢＢＬ  ＣＡＲ  Ｔ細胞、自己由来４Ｈ１１−２８ｚ／ｆＩＬ−１２／ＥＦＧＲｔ  Ｔ細胞、ＣＣＲ５−ＳＢＣ−７２８−ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４−１ＢＢＺ、ＣＨ−２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ−ＮＹ−ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ−ＲＴＳ−ＩＬ−１２、ＩＭＡ−１０１、ＩＭＡ−２０１、ＣＡＲＭＡ−０５０８、ＴＴ−１８、ＣＭＤ−５０１、ＣＭＤ−５０３、ＣＭＤ−５０４、ＣＭＤ−５０２、ＣＭＤ−６０１、ＣＭＤ−６０２、およびＣＳＧ−００５が挙げられる。
【０２３５】
さらなる作用物質としては、腫瘍標的化抗原が以下のものであるものが挙げられる：
α−フェトプロテイン、例えば、ＥＴ−１４０２、およびＡＦＰ−ＴＣＲ；
炭疽菌毒素受容体１、例えば、抗ＴＥＭ８  ＣＡＲ  Ｔ−細胞療法；
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、例えば、ｂｂ−２１２１、ＵＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＥＴ−１４０、ＫＩＴＥ−５８５、ＭＣＭ−９９８、ＬＣＡＲ−Ｂ３８Ｍ、ＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＳＥＡ−ＢＣＭＡ、ＢＢ２１２、ＵＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＥＴ−１４０、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１、およびＡＵＴＯ−２（ＡＰＲＩＬ−ＣＡＲ）；
抗ＣＬＬ−１抗体、例えば、ＫＩＴＥ−７９６；
Ｂ７ホモログ６、例えば、ＣＡＲ−ＮＫｐ３０およびＣＡＲ−Ｂ７Ｈ６；
Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９、例えば、ＴＢＩ−１５０１、ＣＴＬ−１１９  ｈｕＣＡＲＴ−１９  Ｔ細胞、ＪＣＡＲ−０１５  ＵＳ７４４６１９０、ＪＣＡＲ−０１４、ＪＣＡＲ−０１７、（ＷＯ２０１６１９６３８８、ＷＯ２０１６０３３５７０、ＷＯ２０１５１５７３８６）、アキシカブタゲンシロロイセル（ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ  ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ）（ＫＴＥ−Ｃ１９）、ＵＳ７７４１４６５、ＵＳ６３１９４９４、ＵＣＡＲＴ−１９、ＥＢＶ−ＣＴＬ、Ｔチサゲンレクロイセル−Ｔ（ＣＴＬ０１９）、ＷＯ２０１２０７９０００、ＷＯ２０１７０４９１６６、ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ζ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４−１ＢＢＬアーマードＣＡＲ  Ｔ細胞療法、Ｃ−ＣＡＲ−０１１、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ−２８−ζＴ細胞、ＰＣＡＲ−０１９、ＭａｔｃｈＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ−０１、およびＩＭ１９  ＣＡＲ−Ｔ；
Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０、例えば、ＡＴＴＣＫ−２０；
Ｂリンパ球細胞接着、例えば、ＵＣＡＲＴ−２２、およびＪＣＡＲ−０１８（ＷＯ２０１６０９０１９０）；
ＮＹ−ＥＳＯ−１、例えば、ＧＳＫ−３３７７７９４、およびＴＢＩ−１３０１；
炭酸脱水酵素、例えば、ＤＣ−Ａｄ−ＧＭＣＡＩＸ；
カスパーゼ９自殺遺伝子、例えば、ＣａｓｐａＣＩＤｅ  ＤＬＩ、およびＢＰＸ−５０１；
ＣＣＲ５、例えば、ＳＢ−７２８；
ＣＤｗ１２３、例えば、ＭＢ−１０２、およびＵＣＡＲＴ−１２３；
ＣＤ２０ｍ、例えば、ＣＢＭ−Ｃ２０．１；
ＣＤ４、例えば、ＩＣＧ−１２２；
ＣＤ３０、例えば、ＣＡＲＴ３０（ＣＢＭ−Ｃ３０．１；
ＣＤ３３、例えば、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ３３；
ＣＤ３８、例えば、Ｔ−００７、ＵＣＡＲＴ−３８；
ＣＤ４０リガンド、例えば、ＢＰＸ−２０１；
ＣＥＡＣＡＭタンパク質４モジュレーター、例えば、ＭＧ７−ＣＡＲＴ；
クローディン６、例えば、ＣＳＧ−００２；
ＥＢＶ標的化、例えば、ＣＭＤ−００３；
ＥＧＦＲ、例えば、自己由来４Ｈ１１−２８ｚ／ｆＩＬ−１２／ＥＦＧＲｔ  Ｔ細胞；
エンドヌクレアーゼ、例えば、ＰＧＮ−５１４、ＰＧＮ−２０１；
エプスタイン−バーウイルス特異的Ｔリンパ球、例えば、ＴＴ−１０；
Ｅｒｂｂ２、例えば、ＣＳＴ−１０２、ＣＩＤｅＣＡＲ；
ガングリオシド（ＧＤ２）、例えば、４ＳＣＡＲ−ＧＤ２；
グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、例えば、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＰＳＭＡ、ＣＡＲＴ−ＰＳＭＡ−ＴＧＦsＲＤＮ、およびＰ−ＰＳＭＡ−１０１；
グリピカン−３（ＧＰＣ３）、例えば、ＴＴ−１６、およびＧＬＹＣＡＲ；
ヘモグロビン、例えば、ＰＧＮ−２３６；
肝細胞増殖因子受容体、例えば、抗ｃＭｅｔ  ＲＮＡ  ＣＡＲ  Ｔ；
ヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質、例えば、ＫＩＴＥ−４３９；
免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＩ、例えば、ＡＣＴＲ０８７；
ＩＬ−１２、例えば、ＤＣ−ＲＴＳ−ＩＬ−１２；
ＩＬ−１２アゴニスト／ムチン１６、例えば、ＪＣＡＲ−０２０；
ＩＬ−１３α２、例えば、ＭＢ−１０１；
ＩＬ−２、例えば、ＣＳＴ−１０１；
Ｋ−Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼ、例えば、抗ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ  ｍＴＣＲ細胞療法；
神経細胞接着分子Ｌ１  Ｌ１ＣＡＭ（ＣＤ１７１）、例えば、ＪＣＡＲ−０２３；
潜伏膜タンパク質１／潜伏膜タンパク質２、例えば、Ａｄ５ｆ３５−ＬＭＰｄ１−２形質転換自己由来樹状細胞；
黒色腫関連抗原１０、例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１０Ｃ７９６Ｔ  ＭＡＧＥ−Ａ１０  ＴＣＲ；
黒色腫関連抗原３／黒色腫関連抗原６（ＭＡＧＥ  Ａ３／Ａ６）、例えば、ＫＩＴＥ−７１８；
メソセリン、例えば、ＣＳＧ−ＭＥＳＯ、およびＴＣ−２１０；
ＮＫＧ２Ｄ、例えば、ＮＫＲ−２；
Ｎｔｒｋｒ１チロシンキナーゼ受容体、例えば、ＪＣＡＲ−０２４；
Ｔ細胞受容体、例えば、ＢＰＸ−７０１、およびＩＭＣｇｐ１００；
Ｔリンパ球、例えば、ＴＴ−１２；
腫瘍性浸潤リンパ球、例えば、ＬＮ−１４４、およびＬＮ−１４５；
ウィルムス腫瘍タンパク質、例えば、ＪＴＣＲ−０１６、およびＷＴ１−ＣＴＬ；
【０２３６】
被験体
提供される処置の方法の任意のものが、がんを有すると診断されたか、またはがんを有する疑いがある被験体（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、被験体とは、哺乳動物をいい、例えばヒトを含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、この被験体は、がんまたは過剰増殖性疾患に関連する１つまたはそれより多くの症状を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態において、この被験体は、がんに関連する１つまたはそれより多くの症状を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態において、この被験体は、がんの早期段階にある。他の実施形態において、この被験体は、がんの進行段階にある。
【０２３８】
確実に、この被験体は、診断されていようといまいと、がんまたは過剰増殖性疾患の危険があるか、あるいはがんまたは過剰増殖性疾患を発症するように遺伝的にかもしくは他の方法で（例えば、危険因子）罹患しやすいヒトであり得る。本明細書中で使用される場合、「危険がある」被験体とは、がんを発症する危険がある被験体である。この被験体は、検出可能な疾患を有しても有していなくてもよく、そして本明細書中に記載される処置方法の前に、検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。危険がある被験体は、１つまたはそれより多くのいわゆる危険因子を有し得、これらは、本明細書中に記載される、がんの発症に相関する測定可能なパラメータである。これらの危険因子のうちの１つまたはそれより多くを有する被験体は、その危険因子（単数または複数）を有さない個体よりも高い、がんを発症する可能性を有する。これらの危険因子としては、例えば、年齢、性別、人種、食事、以前の疾患の病歴、以前の疾患の存在、遺伝子（例えば、遺伝性）懸念事項、および環境曝露が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、がんの危険がある被験体としては、例えば、この疾患を経験したことがある親族を有する被験体、およびその危険が遺伝子または生化学的マーカーの分析により決定される被験体が挙げられる。
【０２３９】
さらに、この被験体は、１つまたはそれより多くの標準的な治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせを受けているヒトであり得る。従って、１つまたはそれより多くのキナーゼ阻害剤が、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組み合わせを施す前、施し中、または施し後に投与され得る。
【０２４０】
１つの実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に実質的に不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方である、ヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に不応性である。
【０２４１】
本明細書中で使用される場合、「治療有効量」とは、特定の経路を調節し、これによって適応症を罹患している被験体（例えば、ヒト）を処置するため、または適応症の既存の症状を軽減するために十分な量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書中に提供される詳細な開示を考慮して、当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態において、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルキソリチニブまたはその薬学的に受容可能な塩と、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、または化合物Ｅおよびその薬学的に受容可能な塩は、（ｉ）罹患細胞の数を減少させること；（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させること；（ｉｉｉ）疾患細胞の、周囲器官への浸潤を阻害し、遅延させ、ある程度遅くし、そして好ましくは止めること；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えば、ある程度遅くし、そして好ましくは止める）こと；（ｖ）腫瘍成長を阻害すること；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延すること；および／あるいは（ｖｉｉ）がんまたは骨髄増殖性疾患に関連する症状のうちの１つまたはそれより多くをある程度軽減することが可能である。他の実施形態において、治療有効量の化合物Ｂまたは化合物Ｃと、治療有効量のオビヌツズマブは、（ｉ）がん細胞の数を減少させること；（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させること；（ｉｉｉ）がん細胞の、周囲器官への浸潤を阻害し、遅延させ、ある程度遅くし、そして好ましくは止めること；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えば、ある程度遅くし、そして好ましくは止める）こと；（ｖ）腫瘍成長を阻害すること；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延すること；および／あるいは（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうちの１つまたはそれより多くをある程度軽減することが可能である。種々の実施形態において、この量は、がんの症状のうちの１つまたはそれより多くを軽減し、緩和し、縮小し、そして／または遅延させるために十分である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、このがんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）である。１つの実施形態において、このがんは微少残存白血病（ＭＲＤ）である。さらなる実施形態において、このがんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、および難治性ｉＮＨＬから選択される。特定の実施形態において、このがんは低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、このがんは難治性ｉＮＨＬである。１つの実施形態において、このがんは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。他の実施形態において、このがんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０２４３】
特定の実施形態において、このがんは固形腫瘍であり、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；乳がん（転移性乳がんが挙げられる）；前立腺がん（アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんが挙げられる）；腎がんまたは腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ  ｏｒ  ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、転移性腎臓癌；肝細胞がんが挙げられる）；肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＢＡＣ）、および肺の腺がんが挙げられる）；卵巣がん（例えば、進行性上皮または原発性腹膜がんが挙げられる）；子宮頚がん；胃がん；食道がん；頭頚部がん（例えば、頭頚部の扁平上皮癌が挙げられる）；黒色腫；神経内分泌がん（転移性神経内分泌腫瘍が挙げられる）；脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫、および成人異型性アストロサイトーマが挙げられる）；骨がん；および軟部組織肉腫、肝臓癌、直腸がん、陰茎癌、外陰部がん、甲状腺がん、唾液腺癌、子宮内膜または子宮癌、ヘパトーマ、肝細胞がん、肝臓がん、胃腸がんが挙げられる胃のがん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、腹膜のがん、肺の扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ）、胃食道がん、胆管がん、胆嚢がん、結腸直腸／虫垂がん、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）からなる群より選択される。
【０２４４】
提供される処置の方法の任意のものが、種々の段階のがんを処置するために使用され得る。例として、がんの段階としては、早期、進行、局所進行、寛解、難治性、寛解後の再発および進行性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
リンパ腫または白血病の併用療法：いくつかの化学療法剤は、リンパ腫または白血病を処置するのに適している。これらの剤としては、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ベータアレチン（ｂｅｔａ  ａｌｅｔｈｉｎｅ）、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標）、ＰＳ−３４１）、ブリオスタチン１、ブスルファン（ｂｕｌｓｕｌｆａｎ）、キャンパス−１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ−５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビンおよびリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）（１７−ＡＡＧ）、ハイパーＣＶＡＤ（高分画（ｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、およびシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルボプラチン、およびエトポシド）、イホスファミド、塩酸イリノテカン、インターフェロンα−２ｂ、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、ω−３脂肪酸、Ｏｍｒ−ＩｇＧ−ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ＰＥＧ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えイ���ターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、リツキシマブ、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブおよびＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブおよびＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブおよびＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブおよびＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（リツキシマブおよびＭＣＰ）、Ｒ−ロスコビチン（Ｒ−ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン（ｓｔｙｒｙｌ  ｓｕｌｐｈｏｎｅ）、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、またはスベロイル（ｓｕｂｅｒｏｙｌ）、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）が挙げられる。
【０２４６】
１つの改変されたアプローチは、放射線療法であり、ここでモノクローナル抗体が、インジウム−１１１、イットリウム−９０、およびヨウ素−１３１などの放射性同位体と併用される。併用療法の例としては、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、およびＢＥＸＸＡＲ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
上記治療は、幹細胞移植または処置を補充または組み合わせられ得る。治療手順としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、インビトロで処置された末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０２４８】
非ホジキンリンパ腫の併用療法：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置は、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、およびＭＣＰなど）、放射線免疫療法、ならびにこれらの組み合わせ、特に、抗体療法と化学療法との統合の使用を含む。
【０２４９】
結合していないモノクローナル抗体の例としては、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ（ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ（ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ＳＧＮ−４０、および抗ＣＤ７４が挙げられる。
【０２５０】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置において使用される、実験抗体剤の例としては、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ミラツズマブ、およびベバシズマブが挙げられる。
【０２５１】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準的なレジメンの例としては、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＦＣＭ、Ｒ−ＣＶＰ、およびＲ−ＭＣＰが挙げられる。
【０２５２】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんのための放射線免疫療法の例としては、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））およびヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が挙げられる。
【０２５３】
マントル細胞リンパ腫の併用療法：マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための治療処置としては、ＣＨＯＰ、ハイパーＣＶＡＤ、およびＦＣＭなどの併用化学療法が挙げられる。これらのレジメンはまた、モノクローナル抗体リツキシマブを補充されて、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ハイパーＣＶＡＤ−Ｒ、およびＲ−ＦＣＭを形成し得る。上記治療の任意のものが、ＭＣＬを処置する目的で、幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わせられ得る。
【０２５４】
ＭＣＬを処置するための代替のアプローチは、免疫療法である。１つの免疫療法は、リツキシマブなどのモノクローナル抗体を使用する。別のものは、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づくがんワクチン、例えばＧＴＯＰ−９９を使用する。
【０２５５】
ＭＣＬを処置するための改変されたアプローチは、放射線免疫療法であり、ここではモノクローナル抗体が、放射性同位体粒子と組み合わせられ、例えば、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））である。別の例において、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）ＣＨＯＰでの引き続きの処置で使用される。
【０２５６】
ＭＣＬを処置するための他のアプローチは、高用量の化学療法と組み合わせられた自己由来幹細胞移植、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標）またはＰＳ−３４１）を投与すること、あるいはサリドマイドなどの抗血管新生剤を、特にリツキシマブと組み合わせて投与することを含む。
【０２５７】
別の処置アプローチは、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、そして化学療法に対するがん細胞の感受性を増大させる薬物、例えばオブリメルセンを、他の化学療法剤と組み合わせて投与することである。
【０２５８】
さらなる処置アプローチは、細胞成長および細胞死でさえも阻害し得る、ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ−７７９）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＳＦ−１１２６、ＰＱＲ−３０９（ビミラリシブ（ｂｉｍｉｒａｌｉｓｉｂ））、ボキスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ならびにテムシロリムスを、リツキサン（登録商標）、ベルケード（登録商標）、および他の化学療法剤と組み合わせたものである。
【０２５９】
ＭＣＬのための、他の最近の治療が開示されている。このような例としては、フラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ死受容体ＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、ならびにゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が挙げられる。
【０２６０】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の併用療法：ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される治療剤としては、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自己由来ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ベータアレチン、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、キャンパス−１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ−５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ−ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イホスファミド、インジウム−１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、ヨウ素−１３１トシツモマブ、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モノクローナル抗体ＣＤ１９（例えば、チサゲンレクロイセル−Ｔ、ＣＡＲＴ−１９、ＣＴＬ−０１９）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、ω−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペントスタチン、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、リツキシマブ、サルグラモスチン、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム−９０ヒト化エプラツズマブ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２６１】
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、インビトロで処置された末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０２６２】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の併用療法：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するために使用される治療剤としては、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭについて列挙された作用物質の多く、ならびにこれらの任意の組み合わせ、例えばＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥが挙げられる。
【０２６３】
慢性リンパ球性白血病の併用療法：慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される治療剤の例としては、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭについて列挙された作用物質の多く、ならびに併用化学療法および化学免疫療法（以下の一般的な併用レジメン：ＣＶＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ−ＩＣＥ、ＦＣＲ、およびＦＲが挙げられる）が挙げられる。
【０２６４】
骨髄線維症の併用療法：骨髄線維症阻害剤としては、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例は、サリデギブおよびビスモデギブである。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ギルテリチニブ、ラドチニブ、およびカボザンチニブである。
【０２６５】
過剰増殖性障害の併用療法：過剰増殖性障害を処置するために、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、およびゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルが、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤と一緒に使用され得る。
【０２６６】
膀胱がんの併用療法：膀胱がんを処置するために使用される治療剤としては、アテゾリズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、イホスファミド（ｉｄｏｓｆａｍｉｄｅ）、インターフェロンアルファ−２ｂ、メトトレキサート、マイトマイシン、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、チオテパ、ビンブラスチン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２６７】
乳がんの併用療法：乳がんを処置するために使用される治療剤としては、アルブミン結合パクリタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２６８】
トリプルネガティブ乳がんの併用療法：トリプルネガティブ乳がんを処置するために使用される治療剤としては、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタキセル、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６９】
結腸直腸がんの併用療法：結腸直腸がんを処置するために使用される治療剤としては、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７０】
去勢抵抗性前立腺がんの併用療法：去勢抵抗性前立腺がん処置するために使用される治療剤としては、アビラテロン、カバジタキセル、ドセタキセル、エンザルタミド、プレドニゾン、シプリューセル−Ｔ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７１】
食道および食道胃接合部のがんの併用療法：食道および食道胃接合部のがんを処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７２】
胃がんの併用療法：胃がんを処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７３】
頭頚部がんの併用療法：頭頚部がんを処置するために使用される治療剤としては、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ビノレルビン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７４】
肝胆がんの併用療法：肝胆がんを処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、シスプラチン、フルオロピリミジン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、オキサリプラチン、ソラフェニブ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７５】
肝細胞癌の併用療法：肝細胞癌を処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ソラフェニブ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７６】
非小細胞肺がんの併用療法：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するために使用される治療剤としては、アファチニブ、アルブミン結合パクリタキセル、アレクチニブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７７】
小細胞肺がんの併用療法：小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を処置するために使用される治療剤としては、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｍｅ）、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ（ｉｐｉｌｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７８】
黒色腫の併用療法：黒色腫がんを処置するために使用される治療剤としては、アルブミン結合パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、コビエムチニブ（ｃｏｂｉｅｍｔｉｎｉｂ）、ダブラフェニブ、ダカルバジン（ｄａｃｒａｂａｚｉｎｅ）、ＩＬ−２、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ニトロソウレア、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、イピリムマブ（ｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、テモゾロミド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２７９】
卵巣がんの併用療法：卵巣がんを処置するために使用される治療剤としては、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アルブミン結合パクリタキセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｂａｂｉｎｅ）、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リポソームドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２８０】
膵臓がんの併用療法：膵臓がんを処置するために使用される治療剤としては、５−フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２８１】
腎臓癌の併用療法：腎臓癌を処置するために使用される治療剤としては、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、レバンチニブ（ｌｅｖａｎｔｉｎｉｂ）、ニボルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２８２】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、それぞれのがんの処置におけるケアの標準との併用において、がんの処置に有用である。当業者は、特定のがん治療分野におけるまたは所与のがんに関する、所与の日付時点におけるケアの標準を承知している。
【０２８３】
本願のある特定の実施形態は、１つまたはそれより多くのさらなる治療薬を含むかまたは使用する。その１つまたはそれより多くのさらなる治療薬は、がん、炎症、自己免疫疾患および／または関連症状の処置に有用な作用物質であり得る。その１つまたはそれより多くのさらなる治療薬は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫治療薬、治療用抗体、放射線治療薬、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫治療薬、治療用抗体、放射線治療薬、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤またはそれらの任意の組み合わせとともに使用され得るかまたは併用され得る。
【０２８４】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるさらなる抗がん剤と必要に応じて併用される本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗抗炎症剤または免疫調節剤とともに使用され得るかまたは併用され得る。
【０２８５】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、および少なくとも１つのさらなる抗がん剤またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を含むキットが提供される。１つの実施形態において、キットは、がんまたは炎症症状の処置において使用するための指示書を含む。１つの実施形態において、キットにおける指示書は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんから選択されるがんを処置するための薬学的組成物の使用に向けられている。
【０２８６】
本願は、１つまたはそれより多くの標準治療（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはそれらの組み合わせ）を受けている被験体を処置するための方法も提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物を前記被験体に投与または同時投与する工程を含む。したがって、１つまたはそれより多くの本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体またはその薬学的に受容可能な塩が、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはそれらの組み合わせの投与前、投与中または投与後に投与され得る。
【０２８７】
１つの実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に実質的に不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方である、ヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に不応性である。
【０２８８】
１つの実施形態において、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（高分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド））から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に不応性である。
【０２８９】
化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）の他の例を下記に記載する。さらに、ある特定のリンパ腫の処置が、Ｃｈｅｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｊ．Ｐ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８，３５９（６），ｐ．６１３−６２６；およびＷｉｅｒｄａ，Ｗ．Ｇ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＬＬ”Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００６，ｐ．２８５−２９４において概説されている。米国におけるリンパ腫発生パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ，Ｌ．Ｍ．ら、“Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｂｙ  ＷＨＯ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，１９９２−２００１”Ｂｌｏｏｄ  ２００６，１０７（１），ｐ．２６５−２７６においてプロファイルされている。
【０２９０】
リンパ腫または白血病を処置する免疫治療薬の例としては、リツキシマブ（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）、アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシズマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる免疫療法剤としては、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づいたがんワクチンの使用が挙げられ、例えば、リンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。
【０２９１】
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法剤の例としては、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ（Ｆｌｕｄａｒａ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ＰＥＧ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペリフォシン、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｒ−ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）、ボリノスタットおよびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（���分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）およびＲ−ＭＣＰ（リツキシマブＭＣＰ）が挙げられる。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫である。本明細書中に記載される化合物との併用において使用するのに適した作用物質としては、必要に応じて他の化学療法薬（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチン）を伴うダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチンと、ビンブラスチンと、ＤＴＩＣ、テモゾロマイドまたはＹＥＲＶＯＹＴＭとの併用が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に開示される化合物は、黒色腫の処置において、サイトカイン（例えば、インターフェロンアルファ、インターロイキン２および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））を含む免疫療法薬とも併用され得る。
【０２９３】
本明細書中に記載される化合物は、黒色腫の処置において、ワクチン治療と併用しても使用され得る。抗黒色腫ワクチンは、ポリオ、麻疹および流行性耳下腺炎などのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために使用される抗ウイルスワクチンといくつかの点で似ている。弱くなった黒色腫細胞または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部を患者に注射して、黒色腫細胞を破壊するように身体の免疫系を刺激し得る。
【０２９４】
腕または脚に限定される黒色腫は、例えば、隔離された脚の温熱灌流法を用いて、本明細書中に記載される１つまたはそれより多くの化合物を含む作用物質の組み合わせでも処置され得る。この処置プロトコルは、関わっている脚の循環を身体の残りの部分から一時的に分離し、脚に供給している動脈に高用量の化学療法を注射するので、重篤な副作用を引き起こし得るこれらの用量に内部器官を曝露することなく、高用量が腫瘍の領域に提供される。通常、流体は、１０２°〜１０４°Ｆに加温される。この化学療法の手順において最もよく使用される薬物は、メルファランである。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の作用物質とともに、および必要に応じて本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体と併用して、投与され得る。
【０２９５】
治療的処置は、幹細胞の移植または処置とともに、上述の治療のいずれかによって補われ得るか、またはそれらのいずれかと併用され得る。改変アプローチの１つの例は、モノクローナル抗体が放射性同位体粒子（例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１）と併用される放射免疫療法である。併用療法の例としては、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰとの併用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物による処置との併用において有用な他の治療的手技としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、インビトロで処置された末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素法、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、本願は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、ＭＭＰ９結合タンパク質および／または１つもしくはそれより多くのさらなる治療薬、ならびに薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、薬学的組成物は、ＭＭＰ９結合タンパク質、１つまたはそれより多くのさらなる治療薬、および薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５を含む。
【０２９８】
１つの実施形態において、薬学的組成物は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、免疫調節剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態において、薬学的組成物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗炎症剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗新生物剤または抗がん剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体との併用処置に有用なＭＭＰ９化合物としては、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、チペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）およびＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
１つの実施形態において、１つまたはそれより多くのさらなる治療薬は、免疫調節剤、例えば、免疫賦活剤または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態において、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ−１経路を含む免疫チェックポイントの機能を変化させることができる作用物質である。他の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤としては、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０または抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７または抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０または抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０または抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体およびＡ２ａＲ薬物が挙げられる。そのようなある特定の免疫経路遺伝子産物に対しては、そのような遺伝子産物の小分子調節因子のような、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストの使用が企図される。１つの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤には、サイトカイン媒介性のシグナル伝達経路におけるメディエーターの機能を変化させることができるような作用物質が含まれる。
【０３００】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くのさらなる治療または抗がん剤は、がんの遺伝子治療または細胞療法である。がんの遺伝子治療および細胞療法には、正常な遺伝子をがん細胞に挿入して、変異したまたは変化した遺伝子を置き換えること；変異した遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変；がん細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ；患者自身の免疫系のほとんどを置換してがん細胞に対する免疫応答を高めるように、または患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化してがん細胞を殺滅するように、またはがん細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入；がんに対する内因性免疫応答をさらに変更するために細胞活性を改変する遺伝的アプローチが含まれる。非限定的な例は、アルゲンパンツセル−Ｌ（２つの膵臓細胞株）、シプリューセル−Ｔ、遺伝子ｐ５３のＳＧＴ−５３リポソームナノ送達（ｓｃＬ）；Ｔ細胞療法（例えば、ＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ  チサゲンレクロイセル−Ｔ（ＣＴＬ０１９）ＷＯ２０１２０７９０００、ＷＯ２０１７０４９１６６、アキシカブタゲンシロロイセル（ＫＴＥ−Ｃ１９）ＵＳ７７４１４６５、ＵＳ６３１９４９４、ＪＣＡＲ−０１５  ＵＳ７４４６１９０、ＪＣＡＲ−０１４、ＪＣＡＲ−０２０、ＪＣＡＲ−０２４、ＪＣＡＲ−０２３、ＪＴＣＲ−０１６、ＪＣＡＲ−０１８  ＷＯ２０１６０９０１９０、ＪＣＡＲ−０１７、（ＷＯ２０１６１９６３８８、ＷＯ２０１６０３３５７０、ＷＯ２０１５１５７３８６）、ＢＰＸ−５０１  ＵＳ９０８９５２０、ＷＯ２０１６１００２３６、ＡＵ−１０５、ＵＣＡＲＴ−２２、ＡＣＴＲ−０８７、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１；活性化同種異系ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ−１０９−ＡＡＮＫ、ＦＡＴＥ−ＮＫ１００、ＬＦＵ−８３５造血幹細胞である。
【０３０１】
１つの実施形態において、１つまたはそれより多くのさらなる治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。腫瘍は、抗原への慢性的な曝露に起因し、阻害性受容体のアップレギュレーションを特徴とする、Ｔ細胞疲弊として知られる機構を利用することによって、免疫系を破壊する。これらの阻害性受容体は、制御できない免疫反応を防ぐために、免疫チェックポイントとして働く。
【０３０２】
ＰＤ−１および阻害性コ受容体（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球減弱因子（Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＭｕｃｉｎドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などは、チェックポイント制御因子と称されることが多い。それらは、細胞外の情報に基づいて、細胞周期進行および他の細胞内のシグナル伝達プロセスが進むべきか否かに影響する分子決定基として作用する。
【０３０３】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介した特異的な抗原認識に加えて、Ｔ細胞活性化は、共刺激受容体によって提供される正のシグナルと負のシグナルとのバランスによって制御される。これらの表面タンパク質は、通常、ＴＮＦ受容体またはＢ７スーパーファミリーのメンバーである。活性化する共刺激分子に対するアゴニスト抗体および負の共刺激分子に対する阻止抗体が、Ｔ細胞の刺激を高めて、腫瘍の破壊を促進し得る。
【０３０４】
５５ｋＤの１型膜貫通タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１またはＣＤ２７９）は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであるＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、誘導性共刺激物質（ＩＣＯＳ）およびＢＴＬＡを含むＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞上および活性化Ｂ細胞上で高度に発現される。ＰＤ−１の発現は、メモリーＴ細胞サブセット上でも様々な発現レベルで検出され得る。ＰＤ−１に特異的な２つのリガンド、すなわち、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であって、Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても知られる）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣまたはＣＤ２７３としても知られる）が同定されている。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、マウスとヒトの両方の系において、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化をダウンレギュレートすると示されている（Ｏｋａｚａｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７；１９：８１３−８２４）。ＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２（抗原提示細胞（ＡＰＣ）上および樹状細胞（ＤＣ）上に発現される）との相互作用によって、負の制御性刺激が伝達されて、活性化Ｔ細胞の免疫応答が下方調節される。ＰＤ−１が遮断されると、この負のシグナルが抑制され、Ｔ細胞応答が増幅される。数多くの研究が、がんの微小環境がＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路を操っていること、およびＰＤ−Ｌ１発現の誘導ががんに対する免疫応答の阻害と関連するがゆえにがんの進行および転移を可能にさせていることを示している。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路は、いくつかの理由で、がん免疫回避の主要な機構である。この経路は、末梢に見られる活性化エフェクターＴ細胞の免疫応答の負の制御に関わっている。ＰＤ−Ｌ１は、がん微小環境においてアップレギュレートされるが、ＰＤ−１は、活性化された腫瘍浸潤Ｔ細胞上でもアップレギュレートされるので、阻害の不完全なサイクルを増強する可能性がある。この経路は、双方向のシグナル伝達を介した自然免疫と適応免疫の両方の制御にも複雑に関わっている。これらの因子は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体を、がんが免疫応答を操り、それ自体の進行を促進し得る中心点にしている。
【０３０５】
臨床試験において試験される第１の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂであるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）であった。ＣＴＬＡ−４は、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、およびＴ細胞活性化のＶ−ドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）も含む、受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂは、ナイーブの細胞と抗原を経験した細胞の両方による「中断」を無くす強力なチェックポイント阻害剤である。
【０３０６】
治療は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍機能を高め、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比を高め、制御性Ｔ細胞の抑制機能を阻害する。ＴＩＭ−３は、疲弊したＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現される別の重要な阻害性受容体として同定された。がんのマウスモデルにおいて、最も機能障害性の腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、実際にＰＤ−１およびＬＡＧ−３を共発現することが示された。ＬＡＧ−３は、エフェクターＴ細胞の機能を制限し、制御性Ｔ細胞の抑制活性を増強するように作用する、最近同定された別の阻害性受容体である。ＰＤ−１およびＬＡＧ−３は、マウスの腫瘍浸潤Ｔ細胞によって広範に共発現されること、およびＰＤ−１とＬＡＧ−３との組み合わされた遮断によって、がんのマウスモデルにおいて強力で相乗的な抗腫瘍免疫応答が誘発されることが最近明らかにされた。
【０３０７】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、本明細書中に開示される式（Ｉ）の免疫チェックポイント阻害剤を１つまたはそれより多くのさらなる免疫チェックポイント阻害剤と併用して使用することを提供する。１つの実施形態において、本開示は、がんを処置または予防するために、本明細書中に開示される式（Ｉ）の免疫チェックポイント阻害剤を１つまたはそれより多くのさらなる免疫チェックポイント阻害剤および抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメントと併用して使用することを提供する。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１および／もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害剤であり得る。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体またはそれらの組み合わせであり得る。別の実施形態によると、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペンブロリズマブ抗体、ピジリズマブ抗体またはそれらの組み合わせであり得る。
【０３０８】
さらに、ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ２−ＩｇＧ組換え融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４によっても標的にされ得る。免疫応答における阻害性経路のさらなるアンタゴニストとしては、ＩＭＰ３２１、可溶性ＬＡＧ−３  Ｉｇ融合タンパク質、および腫瘍に対する免疫応答を増大させるために使用されるＭＨＣクラスＩＩアゴニストが挙げられる。リリルマブは、ＫＩＲ受容体に対するアンタゴニストであり、ＢＭＳ９８６０１６は、ＬＡＧ３のアンタゴニストである。ＴＩＭ−３−ガレクチン−９経路は、これもまたチェックポイント阻害に対する有望な標的である別の阻害性チェックポイント経路である。ＲＸ５１８は、複数のタイプの免疫細胞（制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および活性化樹状細胞を含む）の表面上に発現されるＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである糖質コルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を標的にし、活性化する。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、ＩＭＰ３２１、リリルマブおよび／またはＢＭＳ９８６０１６と併用して使用され得る。
【０３０９】
本明細書中に記載される組成物および方法において使用され得る抗ＰＤ−１抗体としては、完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であるＮｉｖｏｌｕｍａｂ／ＭＤＸ−１１０６／ＢＭＳ−９３６５５８／ＯＮＯ１１５２；ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であるピジリズマブ（ＭＤＶ９３００／ＣＴ−０１１）；ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であるペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５／ペンブロリズマブ／ランブロリズマブ）；デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）およびアテゾリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される組成物および方法において使用され得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、アベルマブ；完全ヒトＩｇＧ４抗体であるＢＭＳ−９３６５５９；ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ−７４４６）；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８ＣおよびＭＤＸ１１０５−０１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１０】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、それを必要とする患者に、抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブおよび／またはピジリズマブと併用して投与される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物との併用処置に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブまたはアベルマブである。１つの実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント経路を阻害する。別の実施形態において、免疫チェックポイント経路は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００およびＰＤ−１から選択される。本明細書中に記載される組成物および方法において式（Ｉ）の化合物と併用して使用され得るさらなる抗体としては、米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号にそれぞれ開示されている抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。
【０３１１】
１つの実施形態において、１つまたはそれより多くのさらなる治療薬は、抗炎症剤である。ある特定の他の実施形態において、抗炎症剤は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤である。本明細書中で使用されるとき、用語「ＴＮＦアルファ」、「ＴＮＦ−α」および「ＴＮＦα」は、相互交換可能である。ＴＮＦ−αは、主にマクロファージによって分泌されるが、リンパ系細胞、マスト細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞および神経組織をはじめとした種々の他の細胞型によっても分泌される、炎症促進性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、血清中のエンドトキシン誘導因子、カケクチンおよび分化誘導因子としても知られる。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーは、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦベータ、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）およびＬＩＧＨＴ（リンホトキシンに相同であって、誘導性の発現を示し、Ｔリンパ球によって発現される受容体であるＨＶＥＭに対してＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合する）、他の生理学的プロセスの中でも、体系的な炎症、腫瘍溶解、アポトーシスおよび急性期反応の惹起に関わる最も重要なサイトカインのいくつかを含む。
【０３１２】
上記の治療薬は、本明細書中に開示される化合物と併用して使用されるとき、例えば、参照されるマニュアル、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに示されている量、または有資格の介護者、すなわち、当業者に広く知られている量で使用され得る。本開示の方法では、そのような他の治療薬は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体の投与前、投与と同時、または投与後に投与され得る。ある特定の他の治療薬は、単一の製剤またはキットに適用できるとき、組み合わされて、単一の製剤またはキットにされ得る。例えば、錠剤、カプセルまたは液体の製剤が、他の錠剤、カプセルまたは液体の製剤と組み合わされて、１つの固定用量または併用量の製剤またはレジメンにされ得る。他の組み合わせも、別々に、同時に、またはその他の方法で投与され得る。
【０３１３】
ＨＢＶに対する併用療法
ある特定の実施形態において、ＨＢＶ感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置または予防するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはそれより多くの（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。１つの実施形態において、ＨＢＶ感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、治療有効量の１つまたはそれより多くの（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
【０３１４】
ある特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、ＨＢＶ感染症の処置に適した、治療有効量の１つまたはそれより多くの（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
【０３１５】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、１、２、３、４つまたはそれより多くのさらなる治療薬と併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、２つのさらなる治療薬と併用される。他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、３つのさらなる治療薬と併用される。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、４つのさらなる治療薬と併用される。その１、２、３、４つまたはそれより多くのさらなる治療薬は、同じクラスの治療薬から選択される異なる治療薬であり得、かつ／またはそれらは、異なるクラスの治療薬から選択され得る。
【０３１６】
ＨＢＶ併用療法の投与
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が、上に記載されたような１つまたはそれより多くのさらなる治療薬と併用されるとき、組成物の構成要素は、同時または連続レジメンとして投与される。連続的に投与されるとき、その組み合わせは、２回またはそれより多くの投与で投与され得る。
【０３１７】
本明細書中に開示される化合物と１つまたはそれより多くのさらなる治療薬との同時投与は、一般に、各作用物質の治療有効量が患者の身体内に存在するような、本明細書中に開示される化合物と１つまたはそれより多くのさらなる治療薬との同時投与または連続投与のことを指す。
【０３１８】
同時投与は、単位投与量の本明細書中に開示される化合物の投与の投与前または投与後の、単位投与量の１つまたはそれより多くのさらなる治療薬を含む。本明細書中に開示される化合物は、１つまたはそれより多くのさらなる治療薬の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が、まず投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはそれより多くのさらなる治療薬が投与される。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはそれより多くのさらなる治療薬が、まず投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が、まず投与された後、ある時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１つまたはそれより多くのさらなる治療薬が投与される。他の実施形態において、単位用量の１つまたはそれより多くのさらなる治療薬が、まず投与された後、ある時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与用の単位剤形として、例えば、経口投与用の固形剤形として、１つまたはそれより多くのさらなる治療薬と併用される。
【０３２０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の処置に有用な１つまたはそれより多くの他の化合物を必要に応じて含み得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態において、その錠剤は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための別の活性成分を含み得る。
【０３２１】
ある特定の実施形態において、そのような錠剤は、１日１回の投与に適している。
【０３２２】
本明細書中に記載される化合物は、化学療法剤、免疫調節物質、免疫治療薬、治療用抗体、治療用ワクチン、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）、遺伝子修飾因子または遺伝子編集因子（ｇｅｎｅ  ｅｄｉｔｏｒｓ）（例えば、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞）およびＴＣＲ−Ｔ（操作されたＴ細胞受容体）剤）またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つまたはそれより多くのものとともに使用され得るかまたは併用され得る。
【０３２３】
上記の実施形態において、さらなる治療薬は、抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、さらなる治療薬は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）併用薬、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための他の薬物、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、アポリポタンパク質Ａ１調節因子、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球減弱因子阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節因子、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的にする化合物、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、サイトカイン、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、エピジェネティック修飾因子、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、遺伝子修飾因子または編集因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ  ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質調節因子、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質刺激物質、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節因子、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の分泌またはアセンブリの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰｓ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫グロブリンアゴニスト、免疫グロブリンＧ調節因子、免疫調節物質、インドールアミン−２、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ１リガンド、インターフェロンアルファ２リガンド、インターフェロンアルファ５リガンド調節因子、インターフェロンアルファリガンド、インターフェロンアルファリガンド調節因子、インターフェロンアルファ受容体リガンド、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンリガンド、インターフェロン受容体調節因子、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化因子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）遺伝子治療剤、Ａｘｌの調節因子、Ｂ７−Ｈ３の調節因子、Ｂ７−Ｈ４の調節因子、ＣＤ１６０の調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＩＣＯＳの調節因子、Ｍｅｒの調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、ＯＸ４０の調節因子、ＳＩＲＰアルファの調節因子、ＴＩＧＩＴの調節因子、Ｔｉｍ−４の調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（Ｎ��ＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激物質、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節因子、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、組換えサイモシンアルファ−１、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡｓ）、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激物質（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＮＯＤ１の刺激物質、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節因子、サイモシンアゴニスト、サイモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ−３アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激物質、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節因子、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置することを必要とする患者において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための方法が、本明細書中に提供され、この方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、有効量の１つまたはそれより多くの抗ＨＣＶ剤、例えば、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＮＳ３阻害剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の本明細書中に記載される化合物を、有効量のＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このＮＳ５Ａ阻害剤は、レジパスビルまたはベルパタスビル（ｖｅｌｐａｔａｓｖｉｒ）である。いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の本明細書中に記載される化合物を、有効量のＮＳ５Ｂ阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このＮＳ５Ｂ阻害剤は、ソホスブビルまたはメリシタビン（ｍｅｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）である。いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の本明細書中に記載される化合物を、有効量のＮＳ３阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このＮＳ３阻害剤はボキシラプレビル（ｖｏｘｉｌａｐｒｅｖｉｒ）である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、この患者は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、有効量のＮＳ５Ａ阻害剤と、有効量のＮＳ５Ｂ阻害剤との、有効量の両方と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、このＮＳ５Ａ阻害剤はレジパスビルであり、そしてこのＮＳ５Ｂ阻害剤はソホスブビルである。いくつかの実施形態において、この患者は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、ＮＳ５Ａ阻害剤とＮＳ５Ｂ阻害剤との、有効量の固定用量の組み合わせ物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、この患者は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、レジパスビルとソホスブビルと有効量の固定用量の組み合わせ物（例えば、レジパスビル９０ｍｇ／ソホスブビル４００ｍｇ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、この患者は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、有効量のハーボニー（登録商標）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、この患者は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、ベルパタスビルとソホスブビル有効量の固定铧辇臣蒵臣袐苣鮁觧袼뻤袁臣膀菣ꮃ菣뾂苣鎃菣醼볯邼뷯螽볯붂菣릂菣鎃菣钼볯邼뷯螽볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣꺁苦薀臣膀鳦릊蟩꺁鳦躘듧뢛룤ꮁ꣨覼臣貂苣隌郥ꦉ苣膀鳦릊蟩꺁볯邽뷯貽뷯鎽뷯袼駧늌闥馨볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鎁臣ꎂ胨꾁胣覜諥辇臣겜飦내鯦궸臣風볨閁苣讂賥袐觧銂胣覜諥辇臣꺼볯閼볯뮘껥ꒉ臣覜諥辇臣꺼볯閼볯뮘껥ꒉ臣꺁鳦릊蟩꺁룤릖胣誁苣뎁뿥膦臣鲿臣ꚁ胣꺼볯鎼飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣꺁苦薀臣膀鳦릊蟩꺁鳦躘듧뢛룤ꮁ꣨覼臣貂苣隌郥ꦉ苣膀鳦릊蟩꺁苣鮃苣隃菣ꮃ菣ꮃ菣뾂苣鎃菣膀臣袂臣鲃苣랂菣鞃菣鎃菣袼뻤袁臣膀苣鮃苣隃菣ꮃ볯邼볯趽뷯込菣ꮃ菣뾂苣鎃菣醼볯邼뷯螽볯鲃苣랂菣鞃菣鎃菣醼볯邼뷯螽볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣꺁苦薀臣膀鳦릊蟩꺁鳦躘듧뢛룤ꮁ꣨覼臣貂苣隌郥ꦉ苣膀鳦릊蟩꺁볯辽뷯薽뷯覽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧꾁胣ꢼ볯뚼臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣醼臣뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣隻臣隌郥ꦉ苣薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮐ臣鞾苣ꂌ觥ꢁ臣ꚁꏨꒉ賥閁苣讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁臣ꂌ觥꾁胣ꢼ볯뚼苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁裥꺁듦Ꞁ裦蚈볯设臣낁胣鎼裢뢂苣궂苣늂菣벃苣袼볯꒼볯覼飩뎮觥膀苣鶃菣鶃苣뎃菣꾂돨ꆼ볯뾪꿧ꂛ귥膀苣ꮃ苣誃菣벂飩뎮觥膀볯銈臣袂臣뒼裢ꪃ菣醃郧鮸볥ꂛ귥뮘껥ꒉ胣隃菣袃菣膃菣랂菣궂菣벃苣袼볯뒼볯覼飩뎮觥膀볯ꎼ볯銼苣ꊃ苣ꒂ菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣ꎼ볯醼볯鞼飩뎮觥膀볯꒼볯隼볯뮘껥ꒉ胣ꎼ볯鎼볯閼飩뎮觥膀볯꒼볯ꊂ苣讃苣袃臣袂臣뾪꿧ꂛ귥膀볯ꊼ뷯ꆼ뷯銂꣦蒚臣馁苣隌郥ꦉ胣ꊼ黥鶂苧뎂苣鞊軥袼볯ꊼ뷯ꆼ뷯覼苣馨髧ꮁ臣讂賥袐觧膀苣ꊂ苣뎃菣꾂돨ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂菣뢂菣것菣뾂菣膀藥覜뗧袐胦視鋧뚊볯꺼볯袼뷯莽뷯꒼볯ꆼ볯뮘껥ꒉ胣랂苣궃菣ꎂ菣뎃飩뎮觥膀듧麃若뎮胦뒼菣뎃菣莐雩ꎀ苣뎃菣꾂돨钼볯覽뷯覽볯覼飩뎮觥膀볯꺼볯鶃菣ꆃ菣벃苣뮘껥ꒉ胣ꢂ菣覃菣꾂菣ꊂ菣벂ꫨ肯鯥邭胣ꢂ菣뢂苣趃菣ꎂ菣꾂뿤뺣鯥邭胣閃苣ꮃ菣붂苣覃볯鞏껥鎽苣뒂菣릂菣膀볯ꊼ뷯ꆼ뷯뮘껥ꒉ胣ꢼ볯鎽볯螽臣蚈돦뺁臣꾁苣뮂菣隃菣꺁飩뎮觥膀볯ꊼ볯₶꒼볯ꆼ菣ꪃ菣ꦃ菣벂飩뎮觥膀볯ꊼ볯螤ꏨ뮘껥ꒉ胣ꢼ볯뚼†볯꺼볯鎽뷯뮘껥ꒉ胣ꢼ볯뚼苣ꒂ菣릂뻤ꖅ飩뎮觥膀볯ꊼ뷯뮘껥ꒉ胣ꊼ黥鶂苧Ꞥ苣뎃菣궃菣鞃苣뎃菣꾂돨뾪꿧ꂛ귥膀볯讞苨躂ꓥꢂ菣馃菣벃菣뾂菣醃苣ꪳ裥肿觧ꪳ胣ꊼ黥鶂苧讧胩뾂菣醃苣ꪳꫨ肯鯥邭胣ꊼ黥鶂苧ꢡ鷩鞊軥袼볯ꊼ뷯ꆼ뷯覼飩뎮觥膀볯讞苨躂ꇨꊝ諦龎볯ꢼ볯鎽볯螽볯꺁裥貳臣龁臣ꊂ苣뎃菣ꪃ臣뮘껥ꒉ胣ꊼ黥鶂苧Ꚃ苣ꮃ苣ꖼ諦龎飩뎮觥膀볯讞苨躂苣ꒂ菣릂ꓨ붣飩뎮觥膀苨躂苣ꒂ菣릂꟦ꂀ苣뎃菣꾂돨뮘껥ꒉ胣ꢼ볯뚼裢醼胩ꊻ蛥떅듧뮘껥ꒉ胣銃苣ꮃ菣讃菣벃苣뮘껥ꒉ胣ꦼ볯낼뷯뮘껥ꒉ胣ꦼ볯銈볯ꊂ苣讃苣袃胣ꦼ볯銈볯ꊂ苣讃苣袃胣超雧뾪꿧ꦉ돨膀苣뎃菣벃菣ꊂ菣뎃裢銼飩뎮觥膀菣鲃菣꾂菣ꪂ菣覃菣肃苣뾂菣벂臣뮘껥ꒉ胣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣銈볯ꪃ苣뎃菣膀뷯邽뷯钼飩뎮觥膀菣뢂菣螃菣膃菣벃苣뮘껥ꒉ胣銃苣袃菣螃菣膃菣벃苣뮘껥ꒉ胣ꮼ볯궼볯뮘껥ꒉ胣ꮼ볯궼볯뮘껥ꒉ胣궂菣벃듧麃菣꾂菣뎃꟦鞏껥鎽苣隃菣ꆂ菣ꪃ菣Ꞽ菣뎃菣벃볯뮘껥ꒉ胣ꪃ菣醃郧뮴胦隌臩鶼귥鎼飩뎮觥膀菣뎃菣袃苣랂菣馃菣뾂迥릮뷤뮴胦隌鯥邭胣ꆼ뷯貽臣뾪꿧ꂛ귥膀볯鞼裢ꢼ볯꺁ꫨ肯鯥邭胣ꊼ볯銈볯钼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯꒼볯隼볯꺁ꫨ肯鯥邭胣ꎼ볯醼볯醼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯꒼볯鞼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯꒼볯鞼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯꒼볯邼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯ꦼ볯늼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯ꖼ볯ꖼ볯꺁ꫨ肯鯥邭胣ꦼ볯꾼볯꺁ꫨ肯鯥邭胣궼뷯銽臣뾪꿧ꂛ귥膀볯ꮼ볯銼볯꺁ꫨ肯鯥邭胣꺼볯Ꞽ볯꒼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯뢼볯邼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯ꦼ볯낼苣ꮃ菣ꆂ臣뾪꿧ꂛ귥膀볯ꦼ볯ꦼ볯꺁ꫨ肯鯥邭胣뒼뷯趽裢钼臣뾪꿧ꂛ귥膀볯馽뷯辽臣뾪꿧ꂛ귥膀볯膽볯銈苣Ꚃ菣뎂菣ꮃ藩놅볨膀菣ꪃ菣鞃菣覃볯꺼볯ꎼ볯覼飩뎮觥膀菣膃菣ꦃ菣궂菣벃듧麃迥릮뷤銼볯钼飩뎮觥膀볯꾼볯銼臩鶼귥몈뿦ꦉ돨膀ꃦ뾂菣醃苣ꪳ飩뎮觥膀ꃦ뾂菣醃苣ꪳꫨ肯鯥邭胣낼볯銈볯뮘껥ꒉ胣낼볯銈볯醼飩뎮觥膀菣鞃菣뢂菣鞃菣ꪃ菣ꒂ苣ꆃ菣벃苣뮘껥ꒉ胣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣躃苣袃菣ꮃ裢鎼苣誃菣벂볯낼볯鎼볯覼飩뎮觥膀菣膃菣ꒂ菣뢅ꫨ躰胦몁볤邭볯몈뿦ꦉ돨膀胩ꊻ蛥떅듧뮘껥ꒉ胣ꪃ菣貃苣것苣벃苣뮘껥ꒉ胣늼볯ꆼ†볯꺼볯鶃菣ꆃ菣벃苣뮘껥ꒉ胣뎼볯ꎼ볯邼볯醼臩鶼귥뮘껥ꒉ胣뎼볯ꆼ볯ꆨ胥ꦉ胣뎼뷯莽菣궃苣뎃苣誃菣벂飩뎮觥膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃臩鶼귥꺁裥肿觧ꪳ볯뎼볯ꦼ볯Ꞽ볯꺁苣뒂菣릂菣膀볯꾼볯醼臣몈뿦ꦉ돨膀볯내菨ꢡ鷩隳苣뎃菣꾂돨ꎼ볯銼볯뮘껥ꒉ胣뒼裢내菨ꢡ鷩隳苣뎃菣꾂돨ꎼ볯颼ꫨ肯鯥邭胣떂苣ꊃ苣뎃苣뒂菣릂菣膀苣ꒂ菣랂菣ꊂ菣閃苣醼菣겂菣覃胣뒼뷯趽裢鎼飩뎮觥膀볯겼볯銈볯ꊂ苣讃苣袃胣뒼볯늼裢鞼苣뒂菣릂菣膀볯겼볯銈볯ꊂ苣讃苣袃胣뒼볯늼볯몁볤邭裥肿觧ꪳ胣钽뷯貽뷯颧迥릮뷤袼볯겼볯覼ꫨ肯鯥邭胣Ꚃ苣ꮃ苣ꪃ菣貃苣것苣膃菣것菣꾂苣벃苣뮘껥ꒉ臣袂臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁볯銂郥뾁뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ臣膀볯ꊼ볯떽铧겖胣ꢼ볯뚼菣꾂菣뎃胣ꢼ볯뚼†볯꺼볯鶃菣ꆃ菣벃苣뮘껥ꒉ胣超雧뾪꿧ꦉ돨钽뷯貽뷯颧迥릮뷤袼볯겼볯覼ꫨ肯鯥邭胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣ꊂ菣閃苣鞏껥鎽菣겂菣覃胣銃苣ꮃ菣讃菣벃苣뮘껥ꒉ胣ꊼ黥鶂苧ꢡ鷩鞊軥袼볯ꊼ뷯ꆼ뷯覼飩뎮觥膀듧麃若뎮胦뒼菣뎃菣莐雩ꎀ苣뎃菣꾂돨钼볯覽뷯覽볯覼飩뎮觥膀苣꾂菣閃苣ꪃ菣뮘껥ꒉ胣ꢼ볯뚼苣ꒂ菣릂뻤ꖅ飩뎮觥膀苣뎃菣뮂菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣馨髧隌苣ꒂ菣릂뷯늼볯ꆼ胣躽裥邭맥覸볯꺼볯袼뷯覽볯꺼볯覼臣袂臣蒽뷯늼볯ꆼ뷯ꢂ菣覃菣꾂菣ꊂ菣벂ꫨ肯鯥邭胣ꪃ菣貃苣것苣膃菣袼뷯覽뷯辽뷯閽뷯薽뷯辽뷯覽뷯薽볯것菣꾂苣벃苣뮘껥ꒉ胣ꢼ볯뚼†볯鞊軥뮘껥ꒉ胣놅鳦邵郥Ꞁ雩낒諧꒼볯ꆼ볯莽뷯莽볯꺼볯覼飩뎮觥膀菣ꆂ菣趃苣ꒂ菣뢼迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃胣ꢼ볯뚼諦鎽胣ꎼ볯늼볯놂菣ꮂ苣뎃苣뎃苣뒂菣릂菣膀苣ꒂ菣랂菣ꊂ苣讃苣袃胣떂苣袃苣ꒂ菣膀ꃦ뾂菣醃苣ꪳꫨ肯鯥邭胣것菣躃苣뎃藩颪냥Ꞁ臩鶼귥醼裥肿觧ꪳ胣꺼볯꒼볯몈뿦ꦉ돨膀菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꒂ菣랂菣벃菣鎼裢궂菣벃苣袼볯ꦼ볯ꮼ볯뮘껥ꒉ胣ꒂ菣覃菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂苣誃菣벂볯ꦼ볯꾼볯貵럨뮘껥ꒉ胣낼볯銈볯뮘껥ꒉ胣낼볯銈볯醼飩뎮觥膀뗧鮏臣떂苣ꊃ苣뎃苣ꮃ菣ꆂ裢醼胣隃菣袃菣膃菣랂菣궂菣벃苣袼볯뒼볯覼飩뎮觥膀볯꒼볯뮘껥ꒉ胣ꢼ볯뚼ꓨ붣飩뎮觥膀苣ꮃ苣誃菣벂飩뎮觥誁苣뎁믤꺁볯ꊼ볯겖觧讁苣뢁諦閁苣讂볯ꒁ胣銼臣膀볯ꒁ胣钼臣뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣閁苣ꪁ苣뮲駧겖臣떽铧閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊼ볯떽铧겖戼㹲 ꢼ볯뚼苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁뷤ꢔ雨꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀볯늼볯뚼볯꒼볯袼駧늌闥馨볯袼菣躃菣鎃菣뢂苣鞃菣궂苣ꮃ菣麃菣뢅ꇥꢁ苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃볯薽뷯钽뷯覽뷯覽뷯膽뷯覽뷯薽볯覼볯ꆼ볯뢼裢銼볯鎼臣ꦃ菣隃苣뎃臣낼볯Ꞽ裢ꦼ볯꺼裢ꊂ菣閃苣鮼볯ꊼ볯銈볯邼볯ꊂ菣鮃菣ꮃ볯膽뷯薽뷯辽뷯覽뷯覼臣낼볯Ꞽ裢ꦼ볯꺼苣ꮃ菣ꆂ볯誁苣뎁볯꺼볯銈볯颼볯邼볯ꦼ볯꾼裢馼볯醼볯ꢁ볯Ꞽ볯馼볯钼볯貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隻臣ꢼ볯뚼雨ꦉ戼㹲 ꢼ볯뚼苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁믤꺁雨ꦉ臣设臣鞁臣꾁胣ꊂ菣閃苣銈菣覃菣궂苣袃菣鶃菣뎃胣ꊂ菣覃苣붂菣ꮃ볯膽뷯蒽뷯颽뷯隽뷯銽볯膀菣벃苣銈菣覃菣궂苣랂菣랂菣貃苣것苣랂菣膀볯겼裢邼볯钼胣ꎼ볯ꎼ裢邼볯鞼볯膀苣ꮃ菣랂苣鎃菣袼뷯貽뷯閽뷯覽뷯膽뷯覽뷯薽볯膀苣벂菣龃菣膀苣꾂菣릂菣ꪃ菣ꆼ胣늂菣膃苣钃苣ꪃ菣袼苣뎃菣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邼볯颼볯颼볯袼볯薽뷯钽뷯銽뷯ₘ낼뷯膽뷯趽뷯覼胣뎱鯥겅雩ꪕ迥銼볯醼볯込볯銼볯閼볯隼볯袼볯辽뷯覽뷯膽†볯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯鎽볯膀뇧붛藥讖闧랏볯邼볯鎼볯邼볯閼볯隼볯鎼볯꺼뷯隽뷯銽뷯₁뒼뷯薽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯覼胣뎱鯥릉꣨견볯閼볯鎼볯颼볯랏볯Ꞽ뷯貽뷯膽뷯₄뎼뷯覽뷯躽뷯薽뷯覼胣뎱鯥겅雩ꪕ迥銼볯醼볯込볯邼볯邼볯銼볯袼볯覽뷯薽뷯蒽†볯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯膀뇧붛藥讖闧랏볯邼볯鎼볯邼볯钼볯邼볯邼볯Ꞽ뷯貽뷯膽뷯₄뎼뷯覽뷯躽뷯薽뷯覼胣뎱鯥겅雩ꪕ迥銼볯醼볯込볯鎼볯钼볯銼볯袼볯覽뷯薽뷯蒽†볯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯膀볯뎼볯邼볯钼볯銼볯閼볯隼볯袼볯辽뷯覽뷯膽†볯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯鎽볯膀볯뎼볯邼볯鎼볯銼볯醼볯鞼볯袼볯辽뷯覽뷯膽†볯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯鎽볯膀뇧붛藥讖闧랏볯邼볯钼볯邼볯钼볯邼볯銼볯늼뷯莽뷯薽볯膀볯꾼볯邼볯钼볯鎼볯钼볯邼볯늼뷯莽뷯薽볯膀뇧붛藥讖闧랏볯邼볯鎼볯邼볯隼볯閼볯鞼볯늼뷯莽뷯薽볯膀볯꾼볯邼볯钼볯鎼볯颼볯鞼볯ꪼ뷯躽뷯鎽뷯躽볯膀볯꾼볯邼볯钼볯鎼볯醼볯隼볯ꪼ뷯躽뷯鎽뷯躽볯膀볯꾼볯邼볯钼볯鎼볯醼볯邼볯ꪼ뷯躽뷯鎽뷯躽볯膀볯꾼볯邼볯钼볯鎼볯醼볯鞼볯ꪼ뷯躽뷯鎽뷯躽볯膀볯꾼볯邼볯閼볯邼볯馼볯醼볯袼볯膽뷯鎽뷯薽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯醼볯颼볯閼볯袼볯膽뷯鎽뷯薽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯邼볯醼볯颼볯袼볯膽뷯鎽뷯薽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯醼볯钼볯隼볯袼볯膽뷯鎽뷯薽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯醼볯钼볯閼볯袼볯膽뷯鎽뷯薽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯醼볯醼볯颼볯袼볯膽뷯鎽뷯薽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯邼볯隼볯钼볯袼볯辽뷯覽뷯膽볯膀볯뎼볯邼볯閼볯銼볯閼볯閼볯袼볯辽뷯覽뷯膽볯膀볯뎼볯邼볯钼볯醼볯颼볯鎼볯袼볯辽뷯覽뷯膽볯膀볯뎼볯邼볯閼볯鎼볯閼볯閼볯袼볯辽뷯覽뷯膽볯膀볯뎼볯邼볯閼볯醼볯鞼볯鎼볯袼볯辽뷯覽뷯膽볯膀볯뎼볯邼볯閼볯銼볯钼볯閼볯袼볯辽뷯覽뷯膽볯膀볯뎼볯邼볯閼볯銼볯馼볯銼볯膀볯꺼뷯隽뷯銽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯邼볯鎼볯銼볯颼볯꺼뷯隽뷯銽뷯覼胣떼볯馼볯颼볯銼볯颼볯꺼뷯隽뷯銽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯醼볯钼볯閼볯袼볯膽뷯鎽뷯薽뷯覼胣랼볯銼볯醼볯醼볯钼볯銼볯袼볯辽뷯袽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯邼볯醼볯醼볯颼볯ꦼ뷯莽뷯钽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯醼볯鞼볯閼볯袼볯貽뷯颽뷯鎽†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯貼볯躽뷯躼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯鞼볯鞼볯颼볯ꚼ뷯薽뷯閽뷯ₓꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯ꦼ뷯莽볯覼胣랼볯銼볯醼볯醼볯颼볯颼볯袼볯貽뷯颽뷯鎽†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯貼볯躽뷯躼볯膀뇧붛藥讖闧랏볯邼볯钼볯邼볯鎼볯邼볯閼볯꾼뷯辽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽볯膀뇧붛藥讖闧랏볯邼볯鎼볯邼볯鞼볯鎼볯鞼볯꾼뷯辽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽볯膀뇧붛藥讖闧랏볯邼볯鎼볯邼볯醼볯颼볯邼볯꾼뷯辽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽볯膀볯꾼볯邼볯隼볯閼볯馼볯钼볯Ꞽ뷯躽뷯躽뷯薽뷯袽볯ꎼ뷯躽뷯钽뷯貽뷯膽뷯覽뷯躽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯邼볯鞼볯邼볯銼볯Ꞽ뷯躽뷯躽뷯薽뷯袽볯ꎼ뷯躽뷯钽뷯貽뷯膽뷯覽뷯躽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯邼볯鞼볯醼볯閼볯ꖼ뷯覽뷯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯鎽볯誁苣뎁볯뎼볯邼볯钼볯鎼볯醼볯醼볯袼볯邽뷯钽뷯薽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯邼볯邼볯邼볯隼볯ꖼ뷯覽뷯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯鎽볯膀볯뎼볯邼볯钼볯醼볯钼볯隼볯袼볯閽뷯躽뷯覽뷯薽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯邼볯鞼볯钼볯銼胣떼볯銼볯醼볯邼볯醼볯閼볯醼볯놼뷯膽뷯钽뷯莽뷯貽볯膀볯뎼볯邼볯隼볯邼볯馼볯邼볯袼볯閽뷯躽뷯覽뷯薽뷯覼胣떼볯銼볯醼볯邼볯鞼볯邼볯钼볯놼뷯膽뷯钽뷯莽뷯貽볯膀볯꾼볯邼볯钼볯隼볯鞼볯颼볯놼뷯膽뷯钽뷯莽뷯貽볯膀볯뎼볯醼볯隼볯鎼볯ꊼ볯袼볯銽뷯骽뷯躽†볯薽뷯辽뷯覽뷯鎽볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣节臣ꪁ臣꺁賥袐觧誁苣뎁볯讞苨躂苣ꒂ菣릂볯ꢼ볯뚼볯銂蟥꺽臣讂臣膂臣隻臣겖觧ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣떽铧閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣袂臣ꪁ賥袐觧袼뻤袁臣膀볥ꦼ臣뮻蓦꺁賥袐觧覼臣膀믤辄臣閊룤辇臣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧袼뻤袁臣膀볯邼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯꺁賥袐觧覼臣膀볯ꒁ臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁볯设臣낁胣醼胣銼胣鎼胣钼臣膀볯节臣辁臣銼臣膀볯鲀볯ꒁ臣龁臣醼胣钼臣꺁볯閁苣ꪁ苣뮲駧겖臣떽铧閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦궸臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ臣膀볯鲀볯邼뷯螽臣蚃菣鮃菣ꮃ苣ꦃ菣Ꞃ菣龃菣閃菣ꮃ藩ꦡ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣ꦃ菣Ꞃ菣龃菣颃菣閃菣ꮃ藩ꦡ臣龁臣蚃菣鮃菣ꮃ苣ꦃ菣Ꞃ菣龃菣ꢁ뷤ꢔ臣貂苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣閼胣醼볯鮼볯鲀볯閼볯閼胣銼볯鮼볯鲀볯閼볯銼볯鲀볯邼볯銼볯鲀볯邼볯醼볯鲀볯邼볯뺁臣꾁볯邼胣鎼볯趽뷯꺁菣躃菣鎃菣ꊂ菣閃苣誃菣覃菣麃菣뢅ꇥ膀菣躃菣鎃菣ꊂ菣閃苣誃菣覃菣龃菣麃菣뢅ꇥ뺁臣꾁菣躃菣鎃菣ꊂ菣閃苣誃菣覃臣떽铧閁苣讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦궸臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ臣膀볯邼뷯螽臣蚃菣鮃菣ꮃ苣ꦃ菣Ꞃ菣龃菣閃菣ꮃ藩ꦡ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣ꦃ菣Ꞃ菣龃菣颃菣閃菣ꮃ藩ꦡ臣龁臣蚃菣鮃菣ꮃ苣ꦃ菣Ꞃ菣龃菣ꢁ뷤ꢔ臣貂苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣銼볯趽뷯꺁菣躃菣鎃菣ꊂ菣閃苣誃菣覃菣麃菣뢅ꇥ膀菣躃菣鎃菣ꊂ菣閃苣誃菣覃菣龃菣麃菣뢅ꇥ뺁臣꾁菣躃菣鎃菣ꊂ菣閃苣誃菣覃臣떽铧閁苣讂胣겜飦내鯦궸臣讖ꓧ閁苣讂苣蚁臣隌郥ꦉ볯设臣낁胣込볯꺁賥袐觧覼臣膀諦躸蟩꺁郥蒵臣袐苣鮁臣躘ꋧ讁臣讀裥ꮁ裥馌臣貂臣蒁苣뒠郥ꢁ郥颁苣蚁臣膀믤辄臣閊룤辇臣隌郥ꦉ볯设臣낁胣閼볯趽뷯鲀볯邼볯趽뷯꺁賥袐觧覼臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ迦鮾臣貂苣鲽铧ꦉ돨ꢁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣醼볯邼胣钼볯邼뷯螽臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣閃菣ꮃ藩ꦡ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣颃菣閃菣ꮃ藩ꦡ臣龁臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣ꢁ뷤ꢔ臣貂苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣醼볯邼뷯螽胣醼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣銼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣銼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣鎼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣鎼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣銼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣銼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣鎼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣鎼볯邼뷯螽볯醼볯邼뷯螽胣钼볯邼뷯螽볯銼볯邼뷯螽胣銼볯邼뷯螽볯銼볯邼뷯螽胣鎼볯邼뷯螽볯銼볯邼뷯螽胣鎼볯邼뷯螽볯銼볯邼뷯螽胣钼볯邼뷯螽볯銼볯邼뷯螽胣鎼볯邼뷯螽볯銼볯邼뷯螽胣钼볯邼뷯螽볯鎼볯邼뷯螽胣钼볯邼臣龁臣鎼볯邼뷯螽胣钼볯邼뷯螽臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣閃菣ꮃ藩ꦡ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣颃菣閃菣ꮃ藩ꦡ臣龁臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣ꢁ뷤ꢔ臣貂苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣鎼볯邼뷯螽臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣閃菣ꮃ藩ꦡ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣颃菣閃菣ꮃ藩ꦡ臣龁臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣ꢁ뷤ꢔ臣貂苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣銼볯邼뷯螽臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣閃菣ꮃ藩ꦡ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣颃菣閃菣ꮃ藩ꦡ臣龁臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣ꢁ뷤ꢔ臣貂苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣醼볯邼뷯螽臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣閃菣ꮃ藩ꦡ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣颃菣閃菣ꮃ藩ꦡ臣龁臣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣ꢁ뷤ꢔ臣貂苣芀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣袂臣ꪁ賥袐觧袼뻤袁臣膀볥ꦼ臣隌郥ꦉ볯꾁胣閊룤辇臣蒐뗧뾁郥辂臣貁飦몢臣ꒁ胥ꖈ臣鞈賦閁苣ꚁ臣讂ꃥ袐臣貐臣袂臣ꮁ胣뮻蓦꺁諦躸蟩꺁賥袐觧袼뻤袁臣膀볯邼뷯螽胣閼볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯ꞁ胣겜飦내鯦궸臣邏뻤閁苣讂뷤ꢔ觧ꪳ臣떽铧閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦궸臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ苣膀볯ꒁ臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁볯设臣낁胣醼胣銼胣鎼胣钼臣膀볯节臣辁臣銼臣뺁臣꾁볯鲀볯ꒁ臣龁臣醼胣钼臣꺁볯閁苣ꪁ苣뮲駧겖臣蒵臣袐苣鮁臣ꮐ苣궂菣袃臣邏뻤閁苣讂胣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