(57)【要約】  本発明は、癌の治療のためのＣＤ１３７作動薬との併用での以下の一般式Ｉ（式中、Ｒ１〜Ｒ７は本明細書に記載されるとおりである）のＨＤＡＣ阻害薬、又はその塩若しくは溶媒和物の医学的使用に関する。2021519292.tif 000019
2021519292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１３７作動薬と併用する癌の治療用医薬の製造のための以下の一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬
式Ｉ
【化１】
2021519292.tif 000017
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化２】
2021519292.tif 000018
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］又はその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
前記ＨＤＡＣ阻害薬が、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（別名４ＳＣ−２０２）、又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＨＤＡＣ阻害薬が４ＳＣ−２０２トシル酸塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＣＤ１３７作動薬が、ＩＮＢＲＸ−１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；ＩＮＨＩＢＲｘ  ＬＬＣ）、ＡＤＧ−１０６（Ａｄａｇｅｎｅ  Ｓｕｚｈｏｕ  Ｌｔｄ）、ＦＳ−１２０（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＣＢ−３０７（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＳＴＩＭ−４１ＢＢＬ（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−２２２（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＰＲＳ−３４４（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＧＥＮ−１０４６（ＢｉｏＮＴｅｃｈ  ＳＥ；Ｇｅｎｍａｂ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＢＶ）、ＡＧＥＮ−２３７３（Ａｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ）、ＣＤ１９−４−１ＢＢＬ（Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ  Ａ／Ｓ）、ＡＭ−１０５（ＡｂＣｌｏｎ  Ｉｎｃ）、ＣＴＸ−４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、ＴＭ−１２３＋ＵｎｉＣＡＲ−Ｔ（Ｃｅｌｌｅｘ  ＧｍｂＨ；ＧＥＭｏａＢ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ  ＧｍｂＨ）、ＲＴＸ−２４０（Ｒｕｂｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＣＵＥ−２０１（Ｃｕｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＲＴＸ−２２４（Ｒｕｂｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）、ＡＢＰ−３００（Ａｂｐｒｏ）、ＥＵ−１０１（Ｅｕｔｉｌｅｘ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＡＴＯＲ−１０１６（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＢ）、ＰＲＳ−３４３、ＰＲＳ−３４２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＥＴ−１４０又はリソカブタゲンマラロイセル（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＬＯＡｄ−７０３（Ｌｏｋｏｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＢ）、ＫＡＨＲ−１０５  ＫＡＨＲ−１０７（ＫＡＨＲ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ）、ＳＣＢ−３３３（Ｃｌｏｖｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＰ−０３１０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ  ＡＧ）、ＩＳＡＳ−０１（ＦａｓＣｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、及びＵｌｔｒａ−４１ＢＢＬ（Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記癌が、眼、ブドウ膜及び皮膚黒色腫を含む黒色腫、頭頸部癌、腎癌（ｒｅｎａｌ  ｃｅｎｃｅｒ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃食道癌及び結腸直腸癌を含むマイクロサテライト不安定性癌又はリンチ症候群、膀胱癌を含む尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、マイクロサテライト安定性及び不安定性の結腸直腸癌（ＣＲＣ）を含む消化管癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、上咽頭癌、基底細胞癌、子宮頸癌、肛門性器癌、カポジ肉腫、成人Ｔ細胞白血病、原発性滲出性リンパ腫、及びキャッスルマン病（Ｃａｓｔｌｅｍａｎｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記癌が、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肉腫（ｓａｒｋｏｍａ）、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌（詳細には胃食道癌及び結腸直腸癌）、膵癌、前立腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、及び扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療におけるＣＤ１３７作動薬と併用したＨＤＡＣ阻害薬の医学的適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の技術背景
ＣＤ１３７は、腫瘍壊死因子受容体ファミリーに属する活性化Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に発現する誘導性共刺激受容体であり、「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９」（ＴＮＦＲＳＦ９）、４−１ＢＢ及び「リンパ球活性化によって誘導される」（ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ＩＬＡ）としても知られる。ＣＤ１３７がＴ細胞にライゲートすると、シグナル伝達カスケードが惹起され、その結果、抗アポトーシス分子の上方制御、サイトカイン分泌、及びエフェクター機能の亢進が生じる。細胞傷害能が低下している機能不全Ｔ細胞において、４−１ＢＢのライゲーションは、エフェクター機能を回復させる強力な能力を実証する（Ｃｈｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１８，Ｂｌｏｏｄ，１３１，４９−５７）。
【０００３】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、細胞性遺伝子転写の調節に不可欠な一面である、詳細にはプロモーター及びエンハンサー領域における特定のヒストン部位からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。ＨＤＡＣはまた、ＤＮＡ結合タンパク質、転写因子、シグナルトランスデューサー、ＤＮＡ修復及びシャペロンタンパク質などの非ヒストンタンパク質のアセチル化を媒介することにより、遺伝子発現を間接的にも調節する（Ｖｅｒｖｅｒｉｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：４７−６０，２０１３；Ｖｉｔｔ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．Ｉｎ：ＲＳＣ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．４８：Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｄｉｔｏｒ：Ｎｅｓｓａ  Ｃａｒｅｙ．Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６）。
【０００４】
ＨＤＡＣ阻害薬は腫瘍細胞の増殖停止と、続く分化又はアポトーシスを生じさせるが、正常細胞は影響を受けないことが記載されている。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．によるレビュー論文（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １９４−２０２）に要約されているとおり、ＨＤＡＣ阻害薬はＧ１期及び／又はＧ２期に細胞周期停止を生じさせる。増殖抑制効果については、インビトロで、血液系腫瘍及び上皮性腫瘍の両方から生じる細胞株を含めた事実上全ての形質転換細胞型において確認されている。ＨＤＡＣ阻害薬の増殖抑制細胞機構は、細胞周期阻害因子ＣＤＫＮ１Ａ（ｐ２１）の発現の特異的誘導として記載されている。加えて、このレビュー論文は、腫瘍担持マウスにおけるＨＤＡＣ阻害薬による増殖停止の誘導について要約している。ＨＤＡＣ阻害薬の有効性は、乳癌、前立腺癌、肺癌及び胃癌、神経芽細胞腫及び白血病など、様々な癌型の動物モデルで実証されている。
【０００５】
利用可能な文献には、ＨＤＡＣ阻害薬による多くの癌型の治療が記載されている。ＨＤＡＣ阻害は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ、ｒａｆ−１、サイクリンＡ及びＢ、Ｂａｘ、Ｂａｄ、ｐ５３、ｃ−ｍｙｃ、カスパーゼ３、ｐ２１及びＥＲαなど、腫瘍関連過程において中心的な役割を果たす幾つものタンパク質の発現に効果がある。Ｖｉｌｌａｒ−Ｇａｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．によるレビューによれば（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１１２，１７１−１７８（２００４））、癌は後成的疾患であるとともに遺伝性疾患でもあると理解され、ＨＤＡＣ阻害薬を使用する主な目的は、プロモーター関連ヒストン脱アセチル化によって転写がサイレンシングされている腫瘍抑制遺伝子の遺伝子発現を回復させることであり得る。Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５．４５：４９５−５２８）は、ＨＤＡＣがヒストン以外にも幾つかの重要なタンパク質のアセチル化を促進する中での、ＨＤＡＣのエフェクターである癌細胞中のヒストン及び非ヒストン基質の分子機構及び結果をレビューしている。前記レビューによれば、アセチル化は、決定的な細胞内経路の調節に関与する多くのタンパク質の重要な翻訳後修飾であり、これらの基質の多くが、組織／発生特異的（ＥＫＬＦ、ＧＡＴＡ−１、ＥＲα、ＭｙｏＤ）、発癌性（ｃ−Ｍｙｂ）、腫瘍抑制性（ｐ５３）、又は更にはむしろ遍在性（ＴＦＩＩＥ、ＴＦＩＩＦ、ＴＣＦ、ＨＮＦ−４）の転写因子である。これらのタンパク質の調節は、細胞周期停止、分化及びアポトーシス（これらは全て、癌の治療に望ましい機構である）の誘導につながり得る。Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ，１１（１２），２００２）が、一般にＨＤＡＣ阻害薬に関して、及び癌療法におけるその適用に関して、更なるレビューを提供している。
【０００６】
米国立衛生研究所の公式ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ステータス：２０１６年２月）は、ＨＤＡＣ阻害薬で治療された癌適応疾患、とりわけ様々な形態の白血病（例えば、ＣＭＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、一般に固形腫瘍、小腸癌、中皮腫、前立腺癌、乳癌（男性及び女性）、肺癌（非小細胞及び小細胞を含む）、神経内分泌癌、悪性上皮性新生物、膵癌、皮膚癌（黒色腫を含む）、多発性骨髄腫、子宮頸癌、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、卵巣癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、胸腺腫、卵管癌、腹膜腫、鼻咽頭腫、前庭シュワン腫、髄膜腫、聴神経腫、神経線維腫症２型、甲状腺癌、尿路上皮腫、神経膠腫、脳癌、食道癌、星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、巨細胞膠芽腫、膠芽腫、神経膠肉腫、混合性神経膠腫及び脳新生物に関する５４５件の臨床試験を掲載している。
【０００７】
４ＳＣ−２０２  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドは、経口投与可能なＨＤＡＣ阻害薬ヒストン−デアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬である。
【０００８】
４ＳＣ−２０２は、第Ｉ相臨床試験（ＴＯＰＡＳ）において、様々な種類の血液癌を有する重点的前治療を受けた２４人の患者で判定されている。４ＳＣ−２０２は良好に忍容され、有害事象はほぼないか、及び／又は管理可能であった。抗腫瘍有効性の肯定的な徴候が観察され、１例が２８ヵ月間にわたる完全寛解、１例が８ヵ月間にわたる部分奏効例であった。知見はまた、８３％の患者における病態コントロール、５０％の患者における長期安定を示した。
【０００９】
国際公開第２００６／０９７４７４  Ａ１号パンフレットは特定のＮ−スルホニルピロール誘導体及びその医学的有用性について記載している。
【００１０】
国際公開第２００９／１１２５２２  Ａ１号パンフレットは、特定のＮ−スルホニルピロール誘導体の塩及びその医学的有用性について記載している。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】免疫適格性同系マウスＣ３８モデルにおける４ＳＣ−２０２、又はアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体の、４ＳＣ−２０２とこの抗体との併用と比較した抗腫瘍効果。いずれの場合にも、ｘ軸は時間（日）を表し、ｙ軸はｍｍ３単位での腫瘍容積を表す；ａ）媒体、ｂ）４ＳＣ−２０２、ｃ）ＣＤ１３７抗体及びｄ）４ＳＣ−２０２とＣＤ１３７抗体との併用。ダネットの多重比較検定を用いて治療群と媒体群との差を分析した。Ａ）パネルａは各群の全ての動物の平均値を示し、一方、パネルｂは、Ｃ３８モデルの２７日目データの箱ひげ図を示す（ｙ軸上に腫瘍容積（ｍｍ３）、中央値及び２５／７５パーセンタイルを示し、ひげは最小値から最大値までを示し、＋は平均値を示す。Ｂ）各群ａ〜ｄにおける動物の個体別の曲線。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ここで予想外にも、本発明のＨＤＡＣ阻害薬をＣＤ１３７作動薬と共に利用する併用療法が単剤療法と比較して有益な有効性を示すことが見出された。
【００１３】
本発明の特定の実施形態を以下の項目に挙げる：
１．ＣＤ１３７作動薬と併用する癌の治療用医薬の製造のための以下の一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物の使用
式Ｉ
【化１】
2021519292.tif 000003
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化２】
2021519292.tif 000004
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］。
【００１４】
２．ＨＤＡＣ阻害薬が、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（別名４ＳＣ−２０２）、又はその塩若しくは溶媒和物である、項目１に係る使用。
【００１５】
３．ＨＤＡＣ阻害薬が４ＳＣ−２０２トシル酸塩である、項目１に係る使用。
【００１６】
４．ＣＤ１３７作動薬が、ＩＮＢＲＸ−１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；ＩＮＨＩＢＲｘ  ＬＬＣ）、ＡＤＧ−１０６（Ａｄａｇｅｎｅ  Ｓｕｚｈｏｕ  Ｌｔｄ）、ＦＳ−１２０（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＣＢ−３０７（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＳＴＩＭ−４１ＢＢＬ（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−２２２（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＰＲＳ−３４４（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＧＥＮ−１０４６（ＢｉｏＮＴｅｃｈ  ＳＥ；Ｇｅｎｍａｂ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＢＶ）、ＡＧＥＮ−２３７３（Ａｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ）、ＣＤ１９−４−１ＢＢＬ（Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ  Ａ／Ｓ）、ＡＭ−１０５（ＡｂＣｌｏｎ  Ｉｎｃ）、ＣＴＸ−４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、ＴＭ−１２３＋ＵｎｉＣＡＲ−Ｔ（Ｃｅｌｌｅｘ  ＧｍｂＨ；ＧＥＭｏａＢ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ  ＧｍｂＨ）、ＲＴＸ−２４０（Ｒｕｂｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＣＵＥ−２０１（Ｃｕｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＲＴＸ−２２４（Ｒｕｂｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）、ＡＢＰ−３００（Ａｂｐｒｏ）、ＥＵ−１０１（Ｅｕｔｉｌｅｘ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＡＴＯＲ−１０１６（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＢ）、ＰＲＳ−３４３、ＰＲＳ−３４２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＥＴ−１４０又はリソカブタゲンマラロイセル（ｌｉｓｏｃａｂｔａｇｅｎｅ  ｍａｒａｌｅｕｃｅｌ）（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＬＯＡｄ−７０３（Ｌｏｋｏｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＢ）、ＫＡＨＲ−１０５  ＫＡＨＲ−１０７（ＫＡＨＲ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ）、ＳＣＢ−３３３（Ｃｌｏｖｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＰ−０３１０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ  ＡＧ）、ＩＳＡＳ−０１（ＦａｓＣｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、及びＵｌｔｒａ−４１ＢＢＬ（Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）からなる群から選択される、項目１〜３のいずれか１つに係る使用。
【００１７】
５．前記癌が、眼、ブドウ膜及び皮膚黒色腫を含む黒色腫、頭頸部癌、腎癌（ｒｅｎａｌ  ｃｅｎｃｅｒ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃食道癌及び結腸直腸癌を含むマイクロサテライト不安定性癌又はリンチ症候群、膀胱癌を含む尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、マイクロサテライト安定性及び不安定性の結腸直腸癌（ＣＲＣ）を含む消化管癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、上咽頭癌、基底細胞癌、子宮頸癌、肛門性器癌、カポジ肉腫、成人Ｔ細胞白血病、原発性滲出性リンパ腫、及びキャッスルマン病（Ｃａｓｔｌｅｍａｎｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）からなる群から選択される、項目１〜４のいずれか１つに係る使用。
【００１８】
６．前記癌が、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肉腫（ｓａｒｋｏｍａ）、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌（詳細には胃食道癌及び結腸直腸癌）、膵癌、前立腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、及び扁平上皮癌からなる群から選択される、項目１〜４のいずれか１つに係る使用。
【００１９】
特定の実施形態において、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドは、８０〜１２０、詳細には９０〜１１０、より詳細には９５〜１０５、更により詳細には約１００ｍｇ／日の用量、又はそれに代えて前述の用量のいずれかの２倍、又はそれに代えて前述の用量のいずれかの４倍で投与され、ここで前記１日用量のいずれも、任意選択で２分割量（各々が前述の量の半分）で１日２回、詳細には朝及び夕方に各１つずつ投与される（ここで詳細には、夕方の用量は、朝の用量の１０〜１４、より詳細には１１〜１３、更により詳細には約１２時間後に投与される）。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、作動薬とは詳細には、受容体、この場合にはＣＤ１３７と相互作用する治療剤であり、これは前記受容体を活性化し、それにより受容体の生物学的応答を生じさせ、又はそれを増加させる。
【００２１】
特定の実施形態において、ＣＤ１３７作動薬は、抗体、例えばモノクローナル又は二重特異性モノクローナル抗体、融合タンパク質、組換えタンパク質、アンチカリン、アプタマー、腫瘍崩壊ウイルス、及び細胞免疫療法からなる群から選択されてもよい。
【００２２】
特定の実施形態において、ＣＤ１３７作動薬は、ＣＤ１３７特異的抗体、例えば、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）、ＡＢＰ−３００（Ａｂｐｒｏ）、ＥＵ−１０１（Ｅｕｔｉｌｅｘ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、又はＡＴＯＲ−１０１６（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＢ）、ＣＤ１３７特異的アンチカリン、例えば、ＰＲＳ−３４３、又はＰＲＳ−３４２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＥＴ−１４０又はリソカブタゲンマラロイセル（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＬＯＡｄ−７０３（Ｌｏｋｏｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＢ）、ＫＡＨＲ−１０５又はＫＡＨＲ−１０７（ＫＡＨＲ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ）、ＳＣＢ−３３３（Ｃｌｏｖｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＰ−０３１０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ  ＡＧ）、ＩＳＡＳ−０１（ＦａｓＣｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、及びＵｌｔｒａ−４１ＢＢＬ（Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）からなる群から選択される。
【００２３】
特定の他の実施形態において、ＣＤ１３７作動薬は、ＩＮＢＲＸ−１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；ＩＮＨＩＢＲｘ  ＬＬＣ）、ＡＤＧ−１０６（Ａｄａｇｅｎｅ  Ｓｕｚｈｏｕ  Ｌｔｄ）、ＦＳ−１２０（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＣＢ−３０７（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＳＴＩＭ−４１ＢＢＬ（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−２２２（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＰＲＳ−３４４（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＧＥＮ−１０４６（ＢｉｏＮＴｅｃｈ  ＳＥ；Ｇｅｎｍａｂ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＢＶ）、ＡＧＥＮ−２３７３（Ａｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ）、ＣＤ１９−４−１ＢＢＬ（Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ  Ａ／Ｓ）、ＡＭ−１０５（ＡｂＣｌｏｎ  Ｉｎｃ）、ＣＴＸ−４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、ＴＭ−１２３＋ＵｎｉＣＡＲ−Ｔ（Ｃｅｌｌｅｘ  ＧｍｂＨ；ＧＥＭｏａＢ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ  ＧｍｂＨ）、ＲＴＸ−２４０（Ｒｕｂｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＣＵＥ−２０１（Ｃｕｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＲＴＸ−２２４（Ｒｕｂｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）、ＡＢＰ−３００（Ａｂｐｒｏ）、ＥＵ−１０１（Ｅｕｔｉｌｅｘ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＡＴＯＲ−１０１６（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＢ）、ＰＲＳ−３４３、ＰＲＳ−３４２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＥＴ−１４０又はリソカブタゲンマラロイセル（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＬＯＡｄ−７０３（Ｌｏｋｏｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＢ）、ＫＡＨＲ−１０５  ＫＡＨＲ−１０７（ＫＡＨＲ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ）、ＳＣＢ−３３３（Ｃｌｏｖｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＰ−０３１０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ  ＡＧ）、ＩＳＡＳ−０１（ＦａｓＣｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、及びＵｌｔｒａ−４１ＢＢＬ（Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、詳細にはＩＮＢＲＸ−１０５、ＡＤＧ−１０６、ウトミルマブ、ウレルマブ、及びリソカブタゲンマラロイセル、より詳細にはウトミルマブ及びウレルマブからなる群から選択される。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、アンチカリンとは、標的（この場合にはＣＤ１３７）に特異的に結合する能力を有するタンパク質構造体であり、これは同じ標的に結合する抗体と同等の結合強度及び選択性を示す。アンチカリンは、構造的にはヒトリポカリンから誘導される人工タンパク質であり、その質量及びアミノ酸数の点で典型的な抗体よりも小さい。アンチカリン技術は、独国Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって商品化されている。ある種の具体的なアンチカリンは、国際公開第２０１６／１７７７６２Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１６／１７７８０２号パンフレット又は国際公開第２０１６／１８４８８２号パンフレットに詳述されているものである。
【００２５】
特定の実施形態において、ＣＤ１３７作動薬は、詳細にはＥＣ５０  ２５０ｎＭ以下、より詳細には１００ｎＭ以下、更により詳細には７５ｎＭ以下の、ＣＤ１３７への結合及びその活性化を例えばＥＬＩＳＡアッセイで決定可能な分子、例えば抗ＣＤ１３７抗体又は抗ＣＤ１３７アンチカリンである。このコンテクストで、詳細には生物学的製剤に、より詳細には抗体に用いることのできる詳細なＥＬＩＳＡは、以下のアッセイである：
【００２６】
材料及び方法：
・ＣＤ１３７作動薬
・組換えＣＤ１３７、ＣＤ１３７の細胞外部分又はＣＤ１３７（特にヒト）の細胞外部分を含むキメラタンパク質
・西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にカップリングした、ＣＤ１３７作動薬に特異的な捕捉抗体
・ＥＬＩＳＡプレート９６ウェル高結合型（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５５０６１）
・ＰＢＳ（例えば、Ｇｉｂｃｏ  ＃２１３００−０５８）
・ＢＳＡ（例えば、Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ３７３３）
・Ｔｗｅｅｎ２０（例えば、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ１３７９）
・ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）ＥＬＩＳＡ基質（例えば、Ｔｈｅｒｍｏによる１−Ｓｔｅｐ（商標）Ｕｌｔｒａ  ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ基質溶液  ＃３４０２９）
・ブロッキング溶液：ＰＢＳ中１％ＢＳＡ
・洗浄溶液：０．０５％Ｔｗｅｅｎ含有ＰＢＳ
・停止溶液：硫酸２５０ｍＭ
【００２７】
１．ＰＢＳに０．１〜１μｇ／ｍＬ組換えＣＤ１３７、ＣＤ１３７の細胞外部分又はＣＤ１３７の細胞外部分を含むキメラタンパク質を溶解させて、ＥＬＩＳＡ  ９６ウェルプレートに各ウェル１００μＬの前記溶液を加え、プレートを４℃で１２〜２４時間インキュベートする（それによりウェルをＣＤ１３７でコートする）
２．続いて、溶液を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で２回洗浄する
３．続いてウェル当たり２００μＬのブロッキング溶液を加え、室温（約２２℃）で１時間インキュベートする
４．続いて、ブロッキング溶液を除去し、各ウェルを１×２００μＬ洗浄溶液で洗浄する
５．続いて、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ中のＣＤ１３７作動薬の１００μＬ段階希釈液をそれぞれのウェルに加え（特に好適な段階希釈液範囲は、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１２５μＭ、０．０６μＭ、０．０３μＭ、０．０１５μＭ、８ｎＭ、４ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．００３ｎＭ、及び０．００１ｎＭを含み得る）、室温で１時間インキュベートする
６．続いて、上清を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で４回洗浄する
７．続いて、１％ＢＳＡ含有）ＰＢＳ中の捕捉抗体溶液（例えばヤギ抗ヒトＩｇＧ−ＨＲＰ、５０ｎｇ／ｍｌ〜５μｇ／ｍｌ、典型的には滴定により決定されることになる）を各ウェルにつき１００μＬ加え、室温で４５分インキュベートする
８．続いて、上清を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で６回洗浄する
９．続いて、ウェル当たり１００μＬのＴＭＢ基質を加える
１０．反応が十分に完了したところで（異なるＣＤ１３７作動薬希釈液間に色のグラデーションが見えるようになったとき、典型的には基質添加の５〜２０分後）、ウェル当たり１００μＬ  ２５０ｍＭ硫酸を加える（反応を停止させるため）
１１．続いて、好適なプレートリーダー（例えばＴｅｃａｎ  Ｓｕｎｒｉｓｅ）において吸光度を４５０ｎｍで測定する
１２．ＣＤ１３７作動薬濃度に対する４５０ｎｍでの相対吸光度としてデータをプロットし、好適なソフトウェア（例えばＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して好適な薬理学的モデル（例えばＥｍａｘモデル）に対する好適な曲線フィッティングを使用してＥＣ５０値を計算する。
【００２８】
例えば、組換え抗ＣＤ１３７及び捕捉抗体は、このアッセイの具体的な形態では、ヤギ抗ヒトＩｇＧ  Ｈ＆Ｌ（ＨＲＰ）：Ａｂｃａｍ、ａｂ６８５８；組換えヒト４  １ＢＢ／ＴＮＦＲＳＦ９／ＣＤ１３７：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ９２２０−４Ｂであってもよい。
【００２９】
或いは、ＣＤ１３７作動薬は、例えばビオチン（Ｂ型）コンジュゲーションキット（Ａｂｃａｍ、ａｂ１０２８６７を製造者の指示に従い使用してビオチン化し、ストレプトアビジン−ＨＲＰコンジュゲート、例えばストレプトアビジン（ＨＲＰ）（Ａｂｃａｍ、ａｂ７４０３）を使用して検出することができる。
【００３０】
代替的な競合フォーマット：上記のアッセイ手順は競合フォーマットで実行することができ、これは例えば小分子ＣＤ１３７作動薬の結合の決定に好適である。
【００３１】
ステップ５では、ＣＤ１３７作動薬の段階希釈液を加え（特に好適な段階希釈範囲は、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１２５μＭ、０．０６μＭ、０．０３μＭ、０．０１５μＭ、８ｎＭ、４ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．００３ｎＭ及び０．００１ｎＭを含む可能性がある）、組換えＣＤ１３７リガンドを加える（例えば行列パターンの段階希釈、対してＣＤ１３７リガンドの好適な濃度を決定するためのＣＤ１３７作動薬の段階希釈、これは前述の希釈と同様の範囲であり得る）。ステップ７では、捕捉抗体は組換えＣＤ１３７リガンドに特異的である。好適なＩＣ５０値は１００ｎＭ以下、詳細には７５ｎＭ以下、より詳細には５０ｎＭ以下である。
【００３２】
ＣＤ１３７作動薬は、小分子（分子量が約６００以下、詳細には５００以下、より詳細には４００以下のもの）又は生物学的製剤（本明細書で使用されるとき、抗体、修飾抗体、抗体断片及び他のタンパク質、例えばアンチカリンなど）であってもよい。
【００３３】
詳細な実施形態において、ＣＤ１３７作動薬は、抗体、より詳細にはヒト抗体又はヒト化抗体である。
【００３４】
ＣＤ１３７作動薬は固定用量で投与されてもよく、固定用量とは、特に抗体などの生体分子又はアンチカリンの場合に、それぞれの患者の体重を考慮しない、あらゆる患者に等しく投与される用量を意味する。
【００３５】
ＣＤ１３７作動薬は、それぞれのＣＤ１３７作動薬について医師が典型的に使用する用量、詳細にはそれぞれの政府当局によって承認されている用量で投与されるべきである。典型的には、生物学的製剤（抗体、修飾抗体、抗体断片及び他のタンパク質など）であるＣＤ１３７作動薬は、治療サイクル（本明細書に記載されるとおりの特定の治療サイクルであってよい）の初日にのみ投与されるべきである。これは患者系内でのその長い半減期に起因する。
【００３６】
本発明の意味するところの用語の抗体は、抗原、この場合にはＣＤ１３７への結合能を有するあらゆる抗体、抗体断片、及びその誘導体を含む。これは、完全モノクローナル抗体及びまたそうした抗体のエピトープ結合断片も包含する。これに関連して、エピトープ結合断片（本明細書では抗体断片又は抗体誘導体とも称される）は、抗原への結合能を有する抗体中のあらゆる領域を含む。本発明における詳細な抗体断片の例は、明示的に限定されるわけではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、個々の鎖の（単鎖）可変断片（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合した可変断片（ｓｄＦｖ）、及び軽鎖の可変領域（ＶＬ）又は重鎖の可変領域（ＶＨ）をいずれか含有する断片を含む。更に、これには、ダイアボディ、及びテトラボディなど、組換えで調製された抗体が含まれる。
【００３７】
抗体断片は、単独か、又はヒンジ領域並びに定常領域の第１、第２及び第３領域（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）から選択される更なる領域との組み合わせかのいずれかで可変領域を含有する。また、用語の抗体は、抗体の異なる領域が異なる種に由来するキメラ抗体、例えば、マウス可変領域がヒト定常領域と組み合わされた抗体を含む。
【００３８】
抗体断片は、任意選択でリンカーによって互いにつながっている。リンカーは、完全抗体の抗原特異性を呈するようなＶＬとＶＨとの三次元の折り畳みを抗体断片が有するように選択される短い（詳細には１０〜２０アミノ酸残基）可動性のペプチド配列を含む。詳細なリンカーは、構造（ＧｌｙｘＳｅｒｙ）［ｘ及びｙは、１〜１０、詳細には３〜５から選択される］のグリシン−セリンリンカーである。更に、詳細なリンカーは、抗体誘導体のプロテアーゼ耐性を高めることのできるペプチド配列を含む。
【００３９】
本明細書に記載されるとおりの治療サイクルは１回以上繰り返すことができ、典型的には必要に応じて何回も繰り返され、これは典型的には医師が、例えば疾患状態（進行性疾患、疾患安定、腫瘍退縮等）、及び／又は治療の忍容性に基づき決定する。
【００４０】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、いずれの場合にも、非絶食状態の患者に投与され得る。
【００４１】
特定の実施形態において、癌は固形腫瘍又は血液腫瘍である；
【００４２】
詳細には、「難治性」とは、療法によって安定が得られないことを意味し、「不応性」とは、療法によって得られる最良の奏効が６ヵ月以下の疾患安定であり、その後疾患進行が続くことを意味し、「再発性」とは、一時的奏効である縮小の後、疾患進行が続くことを意味し、ここで奏効、進行、安定が含まれる疾患状態は、ＲＥＣＩＳＴ又は免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）基準バージョン−参考文献Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，４５，２２８−２４７；Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３，Ｊｕｌ  １５；１９（１４）：３９３６−４  ３）に従い決定される。
【００４３】
特定の詳細な実施形態において、癌は免疫学的に熱い癌である。免疫学的に熱いとは、詳細には、腫瘍がＴ細胞によって十分に浸潤される；免疫系の目に見える；例えばＭＨＣ  Ｉ又はＩＩによる腫瘍抗原提示を呈することを意味する。これは、例えば免疫組織化学により決定することができ、その方法は、例えば、Ａｒｐｉｔａ  Ｋａｂｉｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１５；６（３）：５２０４−５２１０及びその中にある具体的な方法に関する参考文献に記載される方法など、当該技術分野において周知である：詳細には、癌は、イムノスコア１〜４、より詳細には２〜４に対応する免疫細胞浸潤を有する腫瘍である。他の実施形態において、癌は免疫学的に冷たい癌、詳細には、イムノスコア０〜２、より詳細には０〜１に対応する免疫細胞浸潤を有する腫瘍である。他の実施形態において、癌は、イムノスコア２〜３に対応する免疫細胞浸潤を有する腫瘍である。
【００４４】
特定の実施形態において、対象又は患者は、免疫チェックポイント阻害薬療法に対して難治性又は不応性又は再発性であり、ここで不応性は、詳細には、詳細には、２０％未満、より詳細には１０％未満、詳細には前向き臨床試験において１０％未満の奏効率に関係する。詳細には、前記免疫チェックポイント阻害薬療法は、適応免疫に影響を及ぼすチェックポイント阻害薬療法、より詳細には、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害薬の投与を含む療法であり、ここで前記免疫チェックポイント阻害薬は、単独で、又は他の活性薬剤との併用で投与されてもよい。
【００４５】
特定の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して、１％未満のＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００４６】
他の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して、１％〜５％のＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００４７】
他の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して、５％〜５０％のＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００４８】
他の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して、５０％より高いＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００４９】
特定の実施形態において、癌は、免疫チェックポイント阻害薬療法に対する有効性に関して陰性予測的である。他の実施形態において、癌は、免疫チェックポイント阻害薬療法に対する有効性に関して陽性予測的である。詳細には、前記免疫チェックポイント阻害薬療法は、適応免疫に影響を及ぼすチェックポイント阻害薬療法、より詳細にはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害薬の投与を含む療法であり、ここで前記免疫チェックポイント阻害薬は、単独で、又は他の活性薬剤との併用で投与されてもよい。
【００５０】
特定の実施形態において、癌は腫瘍突然変異荷重が低い又は中程度であり、詳細には１００万ヌクレオチド塩基当たり２０個未満、より詳細には１０個未満の突然変異を有する。他の実施形態において、癌は腫瘍突然変異荷重が高く、詳細には１００万ヌクレオチド塩基当たり２０個より多い突然変異を有する。
【００５１】
免疫学的に熱い又は冷たい腫瘍は、ある場合には、ＴＧＦβ、ＰＤ−Ｌ１及びＣＤ８発現などの特定の細胞パラメータ（Ｍａｒｉａｔｈａｓａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．２０１８，Ｎａｔｕｒｅ．５５４：５４４−５４８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ２５５０１に記載されるとおり）；突然変異荷重（Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７７：２５００−２５０１．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｃ１７１３４４４に記載されるとおり）；イムノスコア（免疫細胞の局在、数及び種類に基づく）（Ｇａｌｏｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．２０１２，Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１０：１．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７９−５８７６−１０−１に記載されるとおり）；腸内マイクロバイオーム（ｇｕｔ  ｍｉｃｏｂｉｏｍｅ）（不均一性の程度及び特定の微生物種の保有率）（Ｒｏｕｔｙ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｓｃｉｅｎｃｅ（８０−．）．３７０６：ｅａａｎ３７０６．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｎ３７０６に記載されるとおり）；免疫細胞集団及びそれが癌患者の予後に及ぼす効果（Ｆｒｉｄｍａｎ，Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａ．，２０１７，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５−８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１７．１０１にレビューされるとおり）、及び（Ａｎｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１７；５（２３）：４６８）にレビューされるとおりの更なる要因：フィーカリバクテリウム属（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及び他のフィルミクテス門（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）で強化されたベースラインマイクロバイオーム；好中球対リンパ球比；好中球数及びＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）レベル；相対好酸球数及び相対リンパ球数；ＣＤ８＋Ｔ細胞密度及びβ−カテニン；ＪＡＫ  ２（ヤヌスキナーゼ２）の存在又は非存在及びβ−２−ミクログロブリン突然変異；ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンムチン−３）レベル；突然変異荷重；ＭＨＣクラスＩ分子への結合能を有する腫瘍テトラペプチド配列（ネオ抗原）のレベル；ネオ抗原腫瘍内不均一性及びクローナルネオ抗原負荷量；ＰＤ−Ｌ１（プログラム死−１受容体リガンド）発現レベル；ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシンホモログ）発現レベル；ＣＤ８＋Ｔ細胞拡大；ベースライン時の（β鎖による）Ｔ細胞受容体レパートリーの広さに基づき決定されてもよい。
【００５２】
特定の詳細な実施形態において、癌はＣＤ１３７作動薬による治療に好適であり、これは詳細には、それに対してＣＤ１３７作動薬療法が承認されている癌、即ち当該療法が少なくとも１ヵ国で規制当局による上市承認を取得済みの癌である。
【００５３】
特定の詳細な実施形態において、癌は、黒色腫（詳細には眼及びブドウ膜黒色腫だが、また皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、詳細には胃食道癌及び結腸直腸癌）、膀胱癌を含む尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）を含む消化管癌（マイクロサテライト安定性及び不安定性）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、上咽頭癌、基底細胞癌、子宮頸癌、肛門性器癌、カポジ肉腫、成人Ｔ細胞白血病、原発性滲出性リンパ腫、及びキャッスルマン病（Ｃａｓｔｌｅｍａｎｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）からなる群から選択される。
【００５４】
特定の詳細な実施形態において、癌は、乳癌、詳細にはトリプルネガティブ乳癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肉腫（ｓａｒｋｏｍａ）、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌（詳細には胃食道癌及び結腸直腸癌）、膵癌、前立腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、及び扁平上皮癌からなる群から選択される。
【００５５】
本発明との関連において腫瘍中の免疫細胞の数及び／又は総細胞数に対するその割合は、当業者に公知の標準方法によって決定可能であり、詳細な実施形態では、患者から入手可能なホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料において、
１）前記試料の５〜１０μＭ切片を切り出し、
２）切片を４％ＰＦ（パラフィン）に固定し、
３）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
４）市販の血清（ＰＢＳ中５％）を加え、２０分間インキュベートし、
５）ＣＤ３＋又はＣＤ８＋に対する市販の一次抗体を加え、６０分間インキュベートし（ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌの希釈）、
６）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
７）二次ビオチン化抗体（一次抗体の定常領域に結合する）を加え、３０分間インキュベートし、
８）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
９）ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ（例えばＪａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ）を加え、３０分間インキュベートし、
１０）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
１１）発色剤（例えばＡＥＣ基質色素原Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−Ｕｓｅ、Ｄａｋｏ  ＃Ｋ３４６４）を、特に十分に染色されるまで加え（典型的には顕微鏡下で発色を観察する、典型的には５分間）
１２）水でリンスし
１３）市販のＨＴＸ溶液で対比染色し
１４）水性封入剤（例えばＤＡＫＯ）でマウントし
１５）ＣＤ３＋又はＣＤ８＋細胞数を決定し
１６）任意選択で、ＣＤ３＋又はＣＤ８＋細胞数を腫瘍容積中の総細胞数（例えば前記特定の癌型における典型的な細胞数に基づく）で除すことにより細胞数比率を決定する
ことによるか；
又は以下のアッセイにより決定可能である
各腫瘍試料につき２スライドを自動免疫組織化学染色装置（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＸＴ、Ｖｅｎｔａｎａ）を使用して：１つはＣＤ３、及び１つはＣＤ８既製モノクローナル抗体（ＨａｌｉｏＤｘ）で染色する。
ｕｌｔｒａＶｉｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＤＡＢ検出キット（Ｖｅｎｔａｎａ）で染色を実施し、続いて対比染色する（Ｂｌｕｉｎｇ試薬、Ｖｅｎｔａｎａ）。
染色したスライドを洗浄し、脱水し、マウントし、カバーガラスで覆う。
全スライドスキャナ（Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒ  ＸＲ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を使用して、染色したスライドのデジタル画像を入手し、ソフトウェアプログラム（Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標）アナライザー、ＨａｌｉｏＤｘ）によって分析するか、又はカウントして細胞数を決定し、及び任意選択で上記のとおり比率を決定する。
（任意選択：３つの外部対照−１つの陰性組織（胎盤）及び２つの陽性（１つの組織：扁桃腺及び細胞株ペレット）−を含む１つの別個の対照スライドをＩＨＣラン毎に同様に処理し、染色及びスキャンステップのモニタリングが可能となる）。
【００５６】
特定の実施形態において、前記癌を有する患者は、前記癌に対する少なくとも１つの全身的前治療歴、
例えば前記癌に対する少なくとも１つの全身的化学療法前治療歴、
例えばＣＤ１３７作動薬の投与を含む少なくとも１つの全身的前治療歴
を有する。
【００５７】
本発明の特定の実施形態において、前記全身的化学療法前治療歴は、１つ以上の化学療法剤を全身投与する治療であり、かかる化学療法剤は、単独で、又は更なる薬剤との併用で使用されてもよい。
【００５８】
本発明の特定の実施形態において、前記癌を有する前記患者は、前記癌に対するＣＤ１３７作動薬の投与を含む少なくとも１つの全身的前治療歴を有し、前記少なくとも１つの全身的前治療に対して前記患者は非奏効例であったか、又は前記癌は難治性若しくは再発性であった。
【００５９】
本発明では、治療は、癌に罹患している対象、詳細には、癌、詳細には本明細書に記載される特定の癌種に罹患しているヒト対象の治療であってもよい。前記対象はまた、本明細書において特定の文脈で使用されるとき、患者とも呼ばれ得る。
【００６０】
ＨＤＡＣ阻害薬は、それぞれの塩、溶媒和物及び水和物を包含することが意図される。
【００６１】
本発明では、ＨＤＡＣ阻害薬及びＣＤ１３７作動薬は、典型的には治療有効量で投与されるべきである。
【００６２】
ＨＤＡＣ阻害薬は、第１の態様（態様Ａ）において、式Ｉの化合物
【化３】
2021519292.tif 000005
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又は
Ｑ１は非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化４】
2021519292.tif 000006
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］、
及びこれらの化合物の塩である。
【００６３】
ＨＤＡＣ阻害薬は、態様Ａの一実施形態である第２の態様（態様Ｂ）において、式Ｉの化合物
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化５】
2021519292.tif 000007
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中
Ａｒ２はベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］、
及びこれらの化合物の塩である。
【００６４】
ＨＤＡＣ阻害薬は、同様に態様Ａの一実施形態である第３の態様（態様Ｃ）において、式Ｉの化合物
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合、又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に（ｉｎｄｅｎｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリール−ヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化６】
2021519292.tif 000008
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］、
及びこれらの化合物の塩である。
【００６５】
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル及びメチル基である。
【００６６】
２〜４Ｃ−アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル基である。
【００６７】
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、このうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが特記される例である。
【００６８】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、メチル基であって、上記に挙げた３〜７Ｃ−シクロアルキル基のうちの１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる特記される例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチル基である。
【００６９】
１〜４Ｃ−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状、又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（ジメチレン）（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）及びテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【００７０】
２〜４Ｃ−アルキレンは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状、又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、エチレン（ジメチレン）（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）及びテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【００７１】
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を含有する基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシ及びメトキシ基である。
【００７２】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つであって、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルコキシ基のうちの１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル及び２−エトキシエチル基である。
【００７３】
１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた２〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つであって、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルコキシ基のうちの１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル及び２−エトキシエチル基である。
【００７４】
ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つを表す。挙げることのできる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００７５】
ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた２〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つを表す。挙げることのできる例は、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００７６】
フェニル−１〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つであって、フェニル基によって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、ベンジル及びフェネチル基である。
【００７７】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つ又は２つを含有する。特記される例ｒｅｄは、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基、特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基である。
【００７８】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、上記に挙げたモノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基のうちの１つを含有する。挙げることのできる例は、Ｎ−メチル  −Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基であり、このうちＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基が特記される例である。
【００７９】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニルは、上記に挙げたモノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基のうちの１つが結合しているスルホニル基を表す。挙げることのできる例は、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニル基であり、このうちＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル（ジメチルスルファモイル）基［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−］が特記される例である。
【００８０】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基は、例えば、プロピオニルアミノ（Ｃ２Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ（アセトアミド）基（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００８１】
１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ基は、例えば、エタンスルホニルアミノ（エチルスルホニルアミノ）（Ｃ２Ｈ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−）及びメタンスルホニルアミノ（メチルスルホニルアミノ）基（ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−）である。
【００８２】
１〜４Ｃ−アルキルスルホニルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つが結合しているスルホニル基である。例はメタンスルホニル（メチルスルホニル）基（ＣＨ３ＳＯ２−）である。
【００８３】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つが結合しているカルボニル基である。例はアセチル基（ＣＨ３ＣＯ−）である。
【００８４】
単独での又は別の基の一部としてのトリルには、ｏ−トリル、ｍ−トリル及びｐ−トリルが含まれる。
【００８５】
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、臭素、又は特に塩素又はフッ素である。
【００８６】
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）で構成されるビスアリール基である。Ａａ１には、限定されないが、ビフェニル基、例えば１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イル基が含まれ得る。
【００８７】
Ａａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、以下の基：
【化７】
2021519292.tif 000009
（式中、置換基Ｒ６１は、ベンゼン環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位若しくはパラ位で結合してもよい）、例えば２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、又は特に、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、又はなおも特に、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどを挙げることができる。
【００８８】
例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば、
３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル及び４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【００８９】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともにメチルである］；
例えば、
２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル及び３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【００９０】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素である］；
例えば、
Ｒ６１１がシクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、及び
Ｒ６１２が水素である、
例えば、
４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル及び４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル
から選択されるいずれかなどであるか、
又は
Ｒ６１１が水素、シクロペンチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、及び
Ｒ６１２が水素である、
例えば、
４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル及び４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル
から選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
【００９１】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する］；
例えば、
４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル及び３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【００９２】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、Ｔ５は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ４は１−メチル−ピペリジン−４−イルである］；
例えば、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イルなどを挙げることができる。
【００９３】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである］；
例えば、
Ｒ６１が、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド又はヒドロキシメチルである、
例えば、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル及び３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどであるか、
又は
Ｒ６１が、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである
例えば、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル及び４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
【００９４】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は両方ともにメチルである］；
例えば、
３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル及び４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【００９５】
Ｒ６１置換Ａａ１基の例は、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【００９６】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【００９７】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【００９８】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【００９９】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、
４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、
４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、
３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、
３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル及び４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、
４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、
４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、及び
３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１００】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、及び４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１０１】
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及びこれらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基である。
【０１０２】
Ｈｈ１には、限定されないが、ビチオフェニル、例えばチオフェン−３−イル−チオフェニル又はチオフェン−２−イル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、例えばピラゾール−１−イル−ピリジニル又はピラゾール−４−イル−ピリジニル、一例では６−（ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、イミダゾリル−ピリジニル、例えばイミダゾール−１−イル−ピリジニル、ピラゾリル−チオフェニル、例えばピラゾール−４−イル−チオフェニル、一例では５−（ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、又はピリジニル−チオフェニル基、例えばピリジン−２−イル−チオフェニル、ピリジン−３−イル−チオフェニル又はピリジン−４−イル−チオフェニル、一例では５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル又は５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル、又はチアゾリル−チオフェニル、例えばチアゾール−４−イル−チオフェニル、一例では５−（チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル又はチアゾリル−ピリジニル基、一例では６−（チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１０３】
具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピリジニル−チオフェニル、例えば５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピラゾリル−チオフェニル、例えば５−（ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ビピリジル、例えば２，４’−ビピリジル−５−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、チアゾリル−チオフェニル、例えば５−（チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピラゾリル−ピリジニル、例えば６−（ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、チアゾリル−ピリジニル、例えば６−（チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１０４】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−チオフェニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−チオフェニル、一例では５−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−チオフェン−２−イル、例えば５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１０５】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−ピリジニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジニル又は６−［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル、例えば６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１０６】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−チオフェニル、例えば以下の基など：
【化８】
2021519292.tif 000010
（式中、置換基Ｒ６１は、ピリジニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、一例では５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１０７】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−チアゾリル］−チオフェニル、例えば以下の基など：
【化９】
2021519292.tif 000011
例えば［２−（Ｒ６１）−チアゾール−４−イル］−チオフェニル、一例では５−［２−（Ｒ６１）−チアゾール−４−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１０８】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−ピリジニル、例えば以下の基など：
【化１０】
2021519292.tif 000012
（式中、置換基Ｒ６１は、末端ピリジニル環が他のピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル又は６−［（Ｒ６１）−ピリジニル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル［即ち２’−（Ｒ６１）−２，４’−ビピリジル−５−イル］又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル［即ち６’−（Ｒ６１）−２，３’−ビピリジル−５−イル］などを挙げることができる。
【０１０９】
例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともに水素であるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１１０】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−２，４’−ビピリジル−５−イル又は６’−（Ｒ６１）−２，３’−ビピリジル−５−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともに水素であるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、４Ｎ−メチル−ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ基を形成する］；
例えば２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イルなどを挙げることができる。
【０１１１】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、及び６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１１２】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルを挙げることができる。
【０１１３】
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１１４】
Ａｈ１には、限定されないが、フェニル−チオフェニル、例えば５−フェニル−チオフェン−２−イル、又はフェニル−ピリジル、例えば６−フェニル−ピリジン−３−イル、基が含まれ得る。
【０１１５】
具体的な詳細において、例示的Ａｈ１基には、フェニル−チオフェニル、例えば５−（フェニル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。
【０１１６】
更に具体的な詳細において、例示的Ａｈ１基には、フェニル−ピリジニル、例えば６−（フェニル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１１７】
Ａｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば以下の基など：
【化１１】
2021519292.tif 000013
（式中、置換基Ｒ６１は、フェニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、一例では５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１１８】
更にＡｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば以下の基など：
【化１２】
2021519292.tif 000014
（式中、置換基Ｒ６１は、フェニル環がピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は６−［（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１１９】
例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル及び５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１２０】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともにメチルである］；
例えば、
５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル及び５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１２１】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素である］；
例えば、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル及び５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１２２】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである］；
例えば５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１２３】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する］；
例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル及び５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１２４】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともにメチルである］；
例えば、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル及び６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１２５】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ基を形成する］；
例えば６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１２６】
Ｒ６１置換Ａｈ１基の例は、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。
【０１２７】
Ｒ６１置換Ａｈ１基の別の例は、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。Ｒ６１置換Ａｈ１基の更なる例は、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであってもよく式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。Ｒ６１置換Ａｈ１基の別の例は、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。
【０１２８】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、
５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、
６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、及び
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、及び５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１２９】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルを挙げることができる。
【０１３０】
基Ｈｈ１及びＡｈ１の各々は環炭素原子を介して部分Ｔ１に結合することが明記されなければならない。
【０１３１】
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１３２】
前記Ｈａ１基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１３３】
Ｈａ１には、限定されないが、フラニル−フェニル、チオフェニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル、例えばピラゾール−１−イル−フェニル又はピラゾール−４−イル−フェニル、イミダゾリル−フェニル、例えばイミダゾール−１−イル−フェニル、イソオキサゾリル−フェニル、又はピリジニル−フェニル基、又はチアゾリル−フェニル、例えばチアゾール−４−イル−フェニル基が含まれ得る。
【０１３４】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、ピラゾリル−フェニル、例えば３−（ピラゾリル）−フェニル又は４−（ピラゾリル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、ピリジニル−フェニル、例えば４−（ピリジニル）−フェニル又は３−（ピリジニル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、イソオキサゾリル−フェニル、例えば４−（イソオキサゾリル）−フェニル又は３−（イソオキサゾリル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、チアゾリル−フェニル、例えば４−（チアゾリル）−フェニル又は３−（チアゾリル）−フェニルが含まれ得る。
【０１３５】
更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（ピラゾール−４−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１３６】
Ｈａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、一例では３−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、例えば３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルなどを挙げることができる。
【０１３７】
Ｈａ１のＲ６１置換及び／又はＲ６２置換誘導体の非限定的な例としては、（メチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、例えば３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルなどを挙げることができる。
【０１３８】
更にＨａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−フェニル、例えば以下の基など：
【化１３】
2021519292.tif 000015
（式中、置換基Ｒ６１は、ピリジニル環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどを挙げることができる。
【０１３９】
例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば、
４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル及び３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４０】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともに水素である］；
例えば、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４１】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル［式中、Ｒ６１はメトキシである］；例えば、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４２】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１４３】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１４４】
基Ｈｈ１、Ａｈ１及びＨａ１の一部として、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択される挙げられるヘテロアリール基は、例えば、５員環ヘテロアリール基、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル、及び、６員環ヘテロアリール基、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されてもよい。
【０１４５】
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１４６】
前記Ｈａ２基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１４７】
前記Ｈａ２基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有する。
【０１４８】
前記Ｈａ２基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有し、及びこれによってヘテロアリール部分は前記ベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
【０１４９】
Ｈａ２には、限定されないが、インドリル−フェニル、ベンゾチオフェニル−フェニル、ベンゾフラニル−フェニル、ベンズオキサゾリル−フェニル、ベンゾチアゾリル−フェニル、インダゾリル−フェニル、ベンズイミダゾリル−フェニル、ベンズイソオキサゾリル−フェニル、ベンズイソチアゾリル−フェニル、ベンゾフラザニル−フェニル、ベンゾトリアゾリル−フェニル、ベンゾチアジアゾリル−フェニル、キノリニル−フェニル、イソキノリニル−フェニル、キナゾリニル−フェニル、キノキサリニル−フェニル、シンノリニル−フェニル、インドリジニル−フェニル又はナフチリジニル−フェニルが含まれ得る。
【０１５０】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ２基には、３−（インドリル）−フェニル又は４−（インドリル）−フェニルが含まれ得る。
【０１５１】
更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ２基には、３−（インドール−５−イル）−フェニル又は４−（インドール−５−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１５２】
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ｈａ３基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１５３】
Ｈａ３には、限定されないが、チアジアゾリル−フェニル（例えば［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル又は［１，２，５］チアジアゾール−３−イル−フェニル）、オキサジアゾリル−フェニル（例えば［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル又は［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）、トリアゾリル−フェニル（例えばトリアゾール−１−イル−フェニル又は［１，２，３］トリアゾール−４−イル）又はテトラゾリル−フェニル（例えばテトラゾール−１−イル−フェニル又はテトラゾール−５−イル−フェニル）基が含まれ得る。
【０１５４】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ３基には、トリアゾリル−フェニル、例えば３−（トリアゾリル）−フェニル又は４−（トリアゾリル）−フェニルが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ３基には、３−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−フェニル又は４−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−フェニルが含まれ得る。
【０１５５】
Ｈａ３のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾリル｝−フェニル、例えば｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、一例では３−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどを挙げることができる。
【０１５６】
例示的Ｒ６１置換Ｈａ３基としては、より詳細には、例えば、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ基を形成する］；
例えば４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどを挙げることができる。
【０１５７】
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ｈａ４基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１５８】
前記Ｈａ４基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、これによってヘテロアリール部分はそのベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
【０１５９】
Ｈａ４には、限定されないが、インドリニル−フェニル、イソインドリニル−フェニル、（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−フェニル又は（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル）−フェニル、（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）−フェニル、クロマニル−フェニル、クロメニル−フェニル又は（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル）−フェニルが含まれ得る。
【０１６０】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、例えば３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル又は４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、例えば、（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、例えば３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル又は４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルなどが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、例えば３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、例えば、（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル又は（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−フェニル、例えば３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニルなどが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１６１】
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環を表す。
【０１６２】
Ｈａｒ２には、限定されないが、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンが含まれ得る。
【０１６３】
具体的な詳細において、例示的Ｈａｒ２基はピリジンであり得る。
【０１６４】
Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系を表し、これは部分Ａを介してカルボキサミド基の窒素原子に結合する。Ｃｙｃ１には、限定されないが、Ｒ７１及び／又はＲ７２によって置換されている２−アミノフェニルが含まれ得る。具体的な詳細において、例示的Ｃｙｃ１基は２−アミノフェニルであり得る。
【０１６５】
単独での又は別の基の一部としてのナフチルには、ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イルが含まれる。
【０１６６】
本発明の意味において、本発明に係る化合物の２つの構造部分が、意味「結合」を有する構成要素を介してつながっているとき、前記２つの部分は単結合で他方の部分に直接結び付くことが理解されるべきである。
【０１６７】
Ｒ６１が−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４［式中、Ｕは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す］の意味を有するとき、Ｒ６１は基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４である。
【０１６８】
当業者に公知のとおり、モルホリノ、４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノ、ピロリジノなどの表現は、それぞれ、モルホリン−４−イル、４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルなどを表す。
【０１６９】
一般に、特に言及されない限り、本明細書において言及される複素環式基は、その可能なあらゆる異性体形態を指す。本明細書において言及される複素環式基は、特に注記されない限り、特にその可能なあらゆる位置異性体を指す。従って、例えば、単独での又は別の基の一部としてのピリジル又はピリジニルという用語には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
【０１７０】
本明細書に明記されるとおり任意選択で置換されている構成要素は、特に注記しない限り、任意の可能な位置で置換されていてもよい。
【０１７１】
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての炭素環式基は、特に注記しない限り、任意の置換可能な環炭素原子でその所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
【０１７２】
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての複素環式基は、特に注記しない限り、例えば任意の置換可能な炭素環又は環窒素原子など、任意の置換可能な位置でその所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
【０１７３】
四級化可能なイミノ型環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、詳細にはそれらのイミノ型環窒素原子上で挙げられる置換基又は親分子基によって四級化されなくてもよい。
【０１７４】
本明細書において言及される不十分な価数の複素環の任意のヘテロ原子は、１つ又は複数の水素原子を有して価数を満たすと仮定される。
【０１７５】
任意の構成要素に任意の可変要素が２回以上出現するとき、各々の定義は独立している。
【０１７６】
専門家の知識によれば、本発明の式Ｉの化合物並びにその塩は、例えば結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って、本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、並びに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が含まれる。
【０１７７】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ６１及びＲ６２は、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１基の任意の可能な位置において結合することができ、これによって末端環における結合が強調される；
別の実施形態において、Ｑ１は、Ｒ６１による一置換であって、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１又はＡｈ１であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＡａ１、Ｈａ１又はＨａ２であって、この各々がＲ６１による一置換であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であって、この各々がＲ６１による一置換であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であって、この各々がＲ６１による一置換であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であって、この各々が非置換である。
【０１７８】
本発明の意味の範囲内で、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１の末端環とは、これらの基の中でＴ１部分に直接結合していない環部分を指す。
【０１７９】
当業者は、その専門知識のために、本発明の説明において言及される可変要素の特徴のある種の組み合わせが、化学的に安定性の低い（ｌｅｓ  ｓｔａｂｌｅ）化合物につながり得ることを認識する。これは、例えば、−化学安定性に不利な形で−２つのヘテロ原子（Ｓ、Ｎ又はＯ）が直接接触するか、又は１つの炭素原子によって隔てられているに過ぎないある種の化合物に当てはまり得る。特に、本発明に係る化合物は、上記に挙げた可変置換基の組み合わせが化学的に安定性の低い化合物につながらないものである。
【０１８０】
更に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３が１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合、又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４が１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８１】
特に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜２Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜２Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３が１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４が１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８２】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１がメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又はメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３が１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４が１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｒ６２がメチルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基（これらは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
例えば、
Ｈｈ１がピリジニル−チオフェニル、チアゾリル−チオフェニル、ピラゾリル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、又はチアゾリル−ピリジニルであるなどであり、
Ａｈ１が、フェニル基と、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニルであるなどであり、
Ｈａ１が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル、３−（チアゾリル）−フェニル、３−（ピラゾリル）−フェニル、３−（イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ピリジニル）−フェニル、４−（チアゾリル）−フェニル、４−（ピラゾリル）−フェニル、又は４−（イソオキサゾリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ２が、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル及びナフチリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ２が３−（インドリル）−フェニル、又は４−（インドリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ３が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ３が３−（トリアゾリル）−フェニル、又は４−（トリアゾリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ４が、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ４が３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニルであるなどであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８３】
強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が独立に水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、
（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、３−（１−メチル−インドリル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドリル）−フェニル、
例えば、
３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルなどであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−チオフェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−ピリジニル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、
例えば、
３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルなどであるか
［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中
Ｔ２はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］
のいずれかであり；
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８４】
強調されるべき本発明の態様Ａに係る他の化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中
Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３はメチルであり、
Ｒ６１４はメチルであり、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１は水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、
（１−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、
（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、３−（１−メチル−インドリル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドリル）−フェニル、
例えば、
３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルなどであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−チオフェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−ピリジニル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、
例えば、
３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルなどであるか
［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中
Ｔ２はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］
のいずれかであり；
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８５】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか１つである］；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、
３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルであるか
［式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル及び３−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか１つである］
のいずれかであり；
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８６】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか１つであり；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルであるか
［式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル及び３−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか１つである］
のいずれかであり；
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８７】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４’−アミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル及び３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（４−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８８】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４’−アミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル及び３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（４−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルからなる群か
ら選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１８９】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９０】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨｈ１は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９１】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨｈ１は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９２】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３は水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１４は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９３】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、
３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニルである式Ｉのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９４】
別の実施形態において、更に特に言及するに値する本発明の態様Ｂに係るなおも更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１４は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル又はビピリジルであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９５】
強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニルであり、
Ｒ６１はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１はメチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に水素又はメチルであり、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９６】
強調されるべき本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、
３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニルである式Ｉのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９７】
別の実施形態において、強調されるべき本発明の態様Ｂに係るなおも更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか［式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成するか（式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、
又は
Ｕが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか
のいずれかである］、
又は
Ｑ１が５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであるか［式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１がメチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであって、
Ｒ６１２が水素であるか、
若しくはＲ６１１及びＲ６１２が水素であるか、
若しくはＲ６１１及びＲ６１２がメチルであるか、
若しくはＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）
のいずれかであり、
いずれか
Ｕは−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−６−イル又は３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−６−イルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９８】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか［式中
Ｒ６１はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１はメチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成するか（式中
Ｈｅｔ２はルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、
又は
Ｕが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか
のいずれかである］、
又は
Ｑ１が５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２はメチルであり、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルであるか［式中
Ｒ６１は、アミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
Ｑ１が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９９】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、
３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２００】
特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０１】
一実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０２】
別の実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０３】
本発明の態様Ｃの第１の実施形態（実施形態Ｃ１）において、更に言及するに値する本発明の態様Ｃに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立に、水素、又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０４】
態様Ｃの第２の実施形態（実施形態Ｃ２）において、更に言及するに値する本発明の態様Ｃに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に、水素、又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１によって置換されていて、Ａａ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＨａ３であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０５】
特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−フェニル、又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−フェニルであるか、
又はＱ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−チオフェニル、又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−チオフェニルであるか、
又はＱ１が［モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イソオキサゾリル］−フェニル、又は［モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イソオキサゾリル］−チオフェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルであり、
Ｈｈ１がピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０６】
特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＨａ１であるか、
又はＱ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−フェニル、又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−フェニルであるか
のいずれかであり
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルであり、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０７】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されていて、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであるか、
又はＱ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであるか
又はＱ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されていて、ピリジニル−チオフェニルであるか、
又はＱ１がフェニル環上でＲ６１によって置換されていて、フェニル−チオフェニルであるか、
又はＱ１が３−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、４−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、３−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニルであるか、
又はＱ１が［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−チオフェニルであるか、
又はＱ１が３−［ジメチル−イソオキサゾリル］−フェニル又は４−［ジメチル−イソオキサゾリル］−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルコキシ、アミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０８】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されていて、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が３−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、４−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、３−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルコキシ、アミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０９】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル又は４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともにメチルであるか、
又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）
のいずれかであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式の化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１０】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル又は４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともにメチルであるか、
又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）
のいずれかであり、
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１１】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２が１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１２】
更に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１３】
更に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１４】
特に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、及び５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１５】
特に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、及び５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１６】
本発明に係る化合物の特別な利益は、以下の実施形態のうちの１つ、又は可能な場合、２つ以上の組み合わせに−本発明の範囲内で−包含される本発明の化合物に関する：
【０２１７】
本発明に係る化合物の実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である式Ｉの化合物に関する。
【０２１８】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がアミノピリジルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がＣｙｃ１であり、これによってその下位実施形態においてＣｙｃ１が２−フェニルとなる式Ｉの化合物に関する。
【０２１９】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ１が結合である式Ｉの化合物に関する。
【０２２０】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されていて、Ａａ１、Ｈａ１又はＨａ２である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されていて、Ａｈ１又はＨｈ１である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されていて、Ｈａ３である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、又は４−（ピリジン−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（ピリジン−３−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−４−イル）−フェニル又は４−（ピリジン−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々末端フェニル部分でＲ６１によって置換されている１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２２１】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２２２】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、ピリジニル部分でＲ６１によって置換されているピリジニル−チオフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、例えば５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、末端ピリジニル部分でＲ６１によって置換されているビピリジルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル、例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル又は６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、例えば２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、フェニル部分でＲ６１によって置換されているフェニル−チオフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、フェニル部分でＲ６１によって置換されているフェニル−ピリジニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル又は６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−インドール−５−イル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジニル、例えば２−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、トリアゾリル部分でＲ６１によって置換されているトリアゾリル−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、例えば３−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２である式Ｉの化合物に関する。
【０２２３】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２が結合である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２が１〜４Ｃ−アルキレン、例えば１〜２Ｃ−アルキレンなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がジメチレンである式Ｉの化合物に関する。
【０２２４】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がトリメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともに水素である式Ｉの化合物に関する。
【０２２５】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともにメチルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで４Ｎ−メチル−ピペラジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４である式Ｉの化合物に関する。
【０２２６】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ３がジメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ３がトリメチレンである式Ｉの化合物に関する。
【０２２７】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が両方ともにメチルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで４Ｎ−メチル−ピペラジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。
【０２２８】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中
Ｔ４が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ３が１Ｎ−メチル−ピペリジン−４イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２２９】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｏ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ５が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ４が１Ｎ−メチル−ピペリジン−４イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２３０】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つであり；及びＲ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。
【０２３１】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つであり；及びＲ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【０２３２】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２３３】
本発明に係る化合物の特別な実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、及びＲ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の別の特別な実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、及びＲ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【０２３４】
本発明はまた、本明細書において上記に定義される実施形態の一部又は全ての可能な組み合わせ及び部分集合も含むことが理解されるべきである。
【０２３５】
本発明に係る例示的化合物には、
１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４．（Ｅ）−３−｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０．（Ｅ）−３−｛１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（２’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２４．４’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
２５．４’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
２６．（Ｅ）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
２７．（Ｅ）−３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
２８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
２９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３０．３’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
３１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
３２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
３３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
３４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
３７．（Ｅ）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
３８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
４０．（Ｅ）−３−［１−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
４１．（Ｅ）−３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
４２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
４３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４４．４’−｛３−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピロール−１−スルホニル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
４５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４６．（Ｅ）−３−｛１−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
４７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
４８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
４９．（Ｅ）−３−［１−（４’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
５０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５３．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６０．（Ｅ）−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
６１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
６２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、及び
６３．（Ｅ）−３−［１−（４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか１つ及びその塩が含まれ得る。
【０２３６】
更に、本発明に係る例示的化合物にはまた、
６４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６５．（Ｅ）−３−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
６６．（Ｅ）−３−［１−（３’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
６７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
６９．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
７０．（Ｅ）−３−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
７１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
７２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
７４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
７６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
７７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
８０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
８３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
８４．（Ｅ）−３−［１−（４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
８６．（Ｅ−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８７．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９１．（Ｅ）−３−［１−（４’−アミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
９２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
９３．（Ｅ）−３−［１−（４’−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
９４．（Ｅ）−３−｛１−［５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
９５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
９７．（Ｅ）−３−｛１−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
９８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１００．（Ｅ）−３−｛１−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１０１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−５−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０５．（Ｅ）−３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１０６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１０７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１１０．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛５−［４−（メチレンスルホニルアミノ（ｍｅｔｈｙｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１１２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３’−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１１３．（Ｅ）−３−（１−｛５−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
１１４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１１５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１１６．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１７．（Ｅ）−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１８．（Ｅ）−３−｛１−［３’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
１１９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１２０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、及び
１２１．（Ｅ）−３−｛１−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか１つ及びその塩も含まれ得る。
【０２３７】
前述のある実施形態において、本発明に係る例示的化合物には、特に、前述のとおりの化合物２、４、７、１６、２６、２８、３２、３３、３８、４２及び４６からなる群から選択されるいずれか１つ、及びその塩が含まれ得る。
【０２３８】
本明細書で使用されるとき、４ＳＣ−２０２と（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（その化学名）とは同義的に使用され、両方とも、以下の式の化合物を指す：
【化１４】
2021519292.tif 000016
【０２３９】
ＨＤＡＣ阻害薬に好適な塩は、酸付加塩又は塩基を含む塩である。特に、製薬業で慣例的に用いられている薬理学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基を挙げることができる。好適なものは、一方では、水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、こうした酸は等モル量比又はそれと異なる比、特に等モル量比で塩調製に利用されている。他方では、塩基を含む塩もまた、−状況次第では−好適であり、こうした塩基は等モル量比、又はそれと異なる比で塩調製に用いられている。例えば工業規模でのＨＤＡＣ阻害薬の調製中にプロセス生成物として入手され得る薬理学的に許容できない塩が、当業者に公知の方法によって薬理学的に許容可能な塩に変換される。本発明によれば、ＨＤＡＣ阻害薬並びにその塩は、例えば結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って本発明の範囲内には、ＨＤＡＣ阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、並びにＨＤＡＣ阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、特にＨＤＡＣ阻害薬又はその塩の分子当たり約０．５、１又は２つの溶媒和物又は水分子を含むような溶媒和物又は水和物が含まれる。
【０２４０】
本発明との関連における詳細な塩は、４ＳＣ−２０２と、ＨＢｒ、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘミエタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及び２−ナフタレンスルホン酸、より詳細にはトルエンスルホン酸との、詳細には約１：１のモル比の塩である。
【０２４１】
ＨＤＡＣ阻害薬、詳細には４ＳＣ−２０２及びその塩は、例えば、それぞれ国際公開第２００６／０９７４７４  Ａ１号パンフレット及び国際公開第２００９／１１２５２２  Ａ１号パンフレットに詳細に記載されるとおり調製することができる。
【０２４２】
生物学的製剤、例えば抗体であるＣＤ１３７作動薬がＣＤ１３７に結合する能力は、幅広い一連のアッセイ、例えば本明細書に記載されるとおりのＥＬＩＳＡアッセイを伴うＥＬＩＳＡ法又はフローサイトメトリー法を用いる標的タンパク質又は細胞の精製ドメインをいずれか用いるインビトロ／インビボ及び／又は細胞ベースのアッセイにより評価することができる。
【０２４３】
ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）は、ヒンジ突然変異（Ｓ２２８Ｐ）抗体を有するヒト化アゴニストモノクローナルＩｇＧ４である。３週間毎に０．１ｍｇ／ｋｇという決定された最大耐量では、ウレルマブは比較的良好に忍容され、疲労（１６％）及び悪心（１３％）が最も多く見られた治療関連ＡＥであったとともに、ＩＦＮ誘導性遺伝子及びサイトカインの誘導によって実証される免疫学的及び薬力学的活性と関連付けられた（Ｓｅｇａｌ  ｅｔ  ａｌ，２０１７，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３，１９２９−１９３６）。
【０２４４】
ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）は、Ｔ細胞共刺激受容体４−１ＢＢ／ＣＤ１３７の完全ヒトＩｇＧ２  ｍＡｂ作動薬である。
【０２４５】
本発明に係るＨＤＡＣ阻害薬、詳細には４ＳＣ−２０２、及びそのそれぞれの塩の、並びにＣＤ１３７作動薬についての生物学的及び医薬的特性は、限定はされないが、本明細書に引用される参考文献を含めた先行技術に詳細に記載されている。
【０２４６】
本発明の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬とＣＤ１３７作動薬とは、同時、逐次又は個別投与されてもよい。
【０２４７】
ＨＤＡＣ阻害薬の投与は、特定の実施形態では、朝食若しくは軽い朝食後３０分以内又は夕食若しくは軽い夕食後３０分以内であってもよい。
【０２４８】
本発明との更なる関連において、用語「活性薬剤」は、疾患又は病態に医学的効果（例えばその改善）を及ぼす医薬品を指し、前記用語には詳細には、４ＳＣ−２０２及びウレルマブなど、ＨＤＡＣ阻害薬及びＣＤ１３７作動薬が含まれる。
【０２４９】
本発明の実施形態において、活性薬剤は、前記活性薬剤のうちの１つ以上と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物で提供されてもよい。詳細には、ＨＤＡＣ阻害薬とＣＤ１３７作動薬とは、別個の医薬品で提供されてもよい。
【０２５０】
かかる医薬組成物は、例えば１つ以上の医薬組成物と包装材料とを含む医薬製品のコンテクストで提供されてもよい。前記包装材料は、典型的には、本明細書に詳述される疾患の治療に当該の１つ又は複数の活性薬剤が有用であることを指示するラベル又は添付文書を含む。包装材料、ラベル及び添付文書は、他の点では、一般に関連する有用性のある医薬品に標準的な包装材料、ラベル及び添付文書と見なされるものと同様である又は類似している。
【０２５１】
本発明に係る医薬組成物は、それ自体公知で当業者が精通している方法によって調製される。医薬組成物としては、活性薬剤はそのまま利用されるか、又は詳細には好適な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング錠、カプセル、カプレット、坐薬、パッチ（例えばＴＴＳとして）、エマルション、懸濁液、ゲル又は溶液の形態で利用されるかのいずれかであり、活性薬剤含有量は有利には０．１〜９５％であり、ここで助剤及び／又は賦形剤の適切な選択により、活性薬剤及び／又は所望の作用発現にまさに適した医薬品投与形態（例えば遅延放出形態又は腸溶形態）を実現することができる。
【０２５２】
当業者は、自身の専門知識ゆえに、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に好適な助剤、媒体、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶媒に加えて、ゲル形成剤、軟膏基剤、及び他の賦形剤、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色料、錯化剤又は透過促進剤を使用することができる。
【０２５３】
本発明の実施においては、及び上述のその使用の詳細、特徴又は目的に応じて、本発明に係る活性薬剤は、併用療法で個別に、逐次的に、同時に又は時間差で（例えば併用単位剤形として（ＣＤ１３７作動薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合））、別個の単位剤形又は隣接する個別的な単位剤形として、固定配合剤（ＣＤ１３７作動薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合）又は非固定配合剤として、キット・オブ・パーツとして、又は混合物として（ＣＤ１３７作動薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合））投与されてもよい。
【０２５４】
「固定配合剤」は、第１の活性成分と少なくとも１つの更なる活性成分とが１つの単位投薬量中又は単一の実体中（ＣＤ１３７作動薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合）に一緒に存在する併用として定義される。「固定配合剤」の一例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが、単一の製剤中など、同時投与用の混合物中に存在する医薬併用である。「固定配合剤」の別の例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが、混合物中にあるのでなく１つの単位で存在する医薬併用である。
【０２５５】
「キット・オブ・パーツ」は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが２つ以上の単位で存在する併用として定義される。「キット・オブ・パーツ」の一例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが別個に存在する併用である。キット・オブ・パーツの成分は、個別、逐次、同時又は時間差投与されてもよい。
【０２５６】
本発明に係る併用又はキット・オブ・パーツの第１の活性成分及び更なる活性成分は、別個の製剤として（即ち互いに独立に）提供されてもよく、これらは続いて、併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のため一体にされるか；又は併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のための併用パックの別個の成分として一緒に包装及び提供される。
【０２５７】
本発明に係る併用又はキット・オブ・パーツの第１の活性成分及び更なる活性成分の医薬製剤のタイプは同様であってもよく、即ち両方の成分が別個の錠剤又はカプセルに製剤化され、又は異なってもよく、即ち、例えば一方の活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が例えば非経口投与用、詳細には静脈内投与用に製剤化されるなど、異なる投与形態に適していてもよい。
【０２５８】
本発明の更なる態様は、療法において任意の順序で逐次、個別、同時又は時間差使用するためのＨＤＡＣ阻害薬と１つ以上の更なる治療剤とを非固定的な形態で含む併用である。任意選択で前記併用は、療法におけるその使用に関する説明書を含む。
【０２５９】
本発明の更なる態様は、ＨＤＡＣ阻害薬と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤との調製物及び１つ以上の更なる治療剤；任意選択で、療法における同時、逐次、個別又は時間差使用に関する説明書を含む併用調製物、例えばキット・オブ・パーツなどである。
【０２６０】
本発明の更なる態様は、投薬量単位のＨＤＡＣ阻害薬と、投薬量単位の１つ以上の更なる治療剤と、任意選択で療法における同時、逐次又は個別使用に関する説明書とを含むキット・オブ・パーツである。
【０２６１】
本発明の更なる態様は、療法における同時、逐次又は個別使用のための、ＨＤＡＣ阻害薬、又は前記化合物を含む１つ以上の医薬組成物；及び１つ以上の更なる治療剤、又は前記治療剤を含む１つ以上の医薬組成物を含む医薬製品である。任意選択でこの医薬製品は、前記療法における使用に関する説明書を含む。
【０２６２】
本発明の更なる態様は、ＨＤＡＣ阻害薬と１つ以上の更なる治療剤と任意選択で薬理学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを混合物中に含む単位剤形としての医薬組成物である。
【０２６３】
本発明の更なる態様は、１つ以上の更なる治療剤との同時、逐次又は個別使用に関する説明書と共にＨＤＡＣ阻害薬を含む商業的パッケージである。
【０２６４】
加えて、本発明に係る併用は術前又は術後治療に使用することができる。
【０２６５】
更に加えて、本発明に係る併用は、放射線療法との併用で、詳細には患者を標準放射線療法に向けて増感させるのに使用することができる。
【０２６６】
本発明に係る併用及び本発明に係る医薬組成物の投与は、当該技術分野で利用可能な一般に認められている投与様式のいずれで実施されてもよい。好適な投与様式の例示となる例には、静脈内、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮及び直腸送達が含まれる。本発明の詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬の投与は経口送達により、ＣＤ１３７作動薬の投与は、生物学的製剤の場合には非経口、詳細には静脈内であり、例えば小分子の場合には経口送達による。
【０２６７】
本発明の実施形態において、用量とは、遊離形態の化合物、即ち遊離酸又は遊離塩基形態の化合物に関する化合物の量を指す。結果的に、かかる遊離酸又は遊離塩基形態の付加物、塩等は、実際には対イオン又は付加物パートナーの重量を考慮するため対応してより高い用量で投与されることになる。例えば、４ＳＣ−２０２トシル酸塩に関して、「１００ｍｇ  ４ＳＣ−２０２の用量」は、（概数で）１３８ｍｇ  ４ＳＣ−２０２トシル酸塩に関する−１００ｍｇ  ４ＳＣ−２０２遊離塩基及び３８ｍｇトルエンスルホン酸を含む（４ＳＣ−２０２の分子量＝４４７．５１３ｇ／ｍｏｌ；４ＳＣ−２０２トシル酸塩の分子量＝６１９．７１１ｇ／ｍｏｌ；従って１００：４４７．５１３×６１９．７１１＝１３８）。
【０２６８】
本発明を詳細に説明したが、本発明の範囲はこれらの説明される特徴又は実施形態のみに限定されるものではない。当業者には明らかであろうとおり、添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく当該技術分野において公知の知識に基づき及び／又は特に本発明の開示（例えば明示的、黙示的又は固有の開示）に基づき、説明される発明に修正、類推、変形、派生、対応及び適合が行われてもよい。
【０２６９】
本明細書で使用されるとき、〜を含むという用語は、特に指定のない限り、「〜を含むが、限定はされない」を意味すると理解されるべきである。
【０２７０】
本明細書で使用されるとき、「投与される」のような表現は、「投与されるべきである」を指す。
【０２７１】
本明細書で使用されるとき、癌の治療とは、癌に罹患している対象、例えば癌に罹患しているヒト対象、又は癌患者の治療も同様に指し得る。
【０２７２】
本発明において、活性薬剤の投与は、活性薬剤の連日投薬期間と、活性薬剤のうちの１つのみが投与されるか、又は活性薬剤が投与されない期間とを含み得る特定のスケジュールに従い得る。特に、かかるスケジュールは治療サイクルからなり、ここで典型的にはかかる治療サイクルは、必要に応じた回数だけ、即ち治療を担当する医師が適切と見る回数だけ繰り返すことができる。
【０２７３】
治療サイクルは、詳細には１２〜１６日治療サイクル、２週間治療サイクル、１７〜２５日治療サイクル、３週間治療サイクル、２４〜３２日治療サイクル、４週間治療サイクル、３０〜４０日治療サイクル、５週間治療サイクル、３７〜４７日治療サイクル、又は６週間治療サイクル、より詳細には２週間、３週間、４週間、５週間、又は６週間治療サイクル、更により詳細には２週間、３週間、又は４週間治療サイクル、なおも更により詳細には２週間又は３週間治療サイクル、なおも更により詳細には３週間治療サイクルである。
【０２７４】
典型的には、１つ又は複数のＣＤ１３７作動薬が生物学的製剤である場合、それは各治療サイクルの初日にのみ投与される。次に治療サイクルは、例えば典型的には医師によって適用されるとおりの、及び／又は政府当局によって承認されているとおりの、１つ又は複数のＣＤ１３７作動薬の通常の投与サイクルに従う。１つ又は複数のＣＤ１３７作動薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合、それは典型的には、ＨＤＡＣ阻害薬の投与スケジュールに従い又は持続的に、又は異なるパターン、例えばＨＤＡＣ阻害薬に関して本明細書に記載されるものの異なるパターンに従い投与することができる（例えばＨＤＡＣ阻害薬が隔日投与され、及び経口投与可能な、ＣＤ１３７作動薬が連日投与される）。
【０２７５】
詳細な実施形態において、治療は、ＨＤＡＣ阻害薬のみが投与される（即ちＣＤ１３７作動薬は投与されない）初回治療サイクルを含み得る。前記初回治療サイクルの後、次にＣＤ１３７作動薬と本明細書に詳述されるとおりのＨＤＡＣ阻害薬との併用による治療が続く。前記治療サイクルは、他の点では（ＣＤ１３７作動薬の投与を除いて）、ＨＤＡＣ阻害薬の継続期間及び用量設定に関して本明細書に記載されるとおりの治療サイクルと等しくてもよい。
【０２７６】
特定の実施形態では、各治療サイクルにおいて、ＨＤＡＣ阻害薬が一定の日数にわたって投与された後、何日もの間にわたってＨＤＡＣ阻害薬が投与されなくてもよい。詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、３週間治療サイクルにおいて１４日間毎日、又は２週間治療サイクルにおいて７日間毎日投与され、いずれの場合もその後７日間、ＨＤＡＣ阻害薬が投与されない。
【０２７７】
他の詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は連続投与され、即ち治療継続期間中、１日用量が毎日投与される。
【０２７８】
詳細な実施形態において、ウレルマブは３週間治療サイクルの１日目に、詳細には約０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２７９】
特定の第２の薬剤と併用してその一般的及び特異的な形態で使用されるべき癌治療用医薬の製造のための特定の化合物の使用についての参考文献及び特許請求の範囲は同様に、
ａ）前記第２の薬剤と併用した癌治療用医薬の製造のための前記化合物の使用；
ｂ）前記疾患又は病態の治療方法であって、治療上有効且つ忍容可能な量の前記特定の化合物を、それを必要としている対象に投与すること、及び治療上有効且つ忍容可能な量の前記第２の薬剤を前記対象に投与することを含む方法；
ｃ）前記疾患又は病態の治療方法であって、治療上有効且つ忍容可能な量の前記特定の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含み、前記特定の化合物が前記第２の薬剤と併用して使用されるべきである、方法；
ｄ）前記第２の薬剤と併用した前記疾患又は病態の治療のための前記特定の化合物を含む組成物；
ｅ）前記疾患又は病態の治療のための前記特定の化合物を含む組成物であって、前記第２の薬剤と併用して使用されるべき組成物；前記第２の薬剤と併用した前記疾患又は病態の治療における使用のための前記特定の化合物；
ｆ）前記第２の薬剤と併用して使用されるべき前記疾患又は病態の治療における使用のための前記特定の化合物；
及びその逆に関する。
【実施例】
【０２８０】
以下の例は、本発明を限定することなく本発明を更に例示するために提供される。
【０２８１】
材料及び方法
１．１．試験物質
・４ＳＣ−２０２（トシル酸塩）、
・抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）抗体（クローン：ＬＯＢ１２．３、カタログ：ＢＥ０１６９、アイソタイプ：ラットＩｇＧ１、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）、
【０２８２】
１．２．媒体
・４ＳＣ−２０２を２％メトセル溶液に２ｍｇ／ｍｌ（活性化合物）で懸濁した。
・抗ＣＤ１３７抗体を１ｍｇ／ｍｌの最終濃度に達するようにＰＢＳで希釈した。
・
【０２８３】
１．３．治療用量
・４ＳＣ−２０２は２０ｍｇ／ｋｇ（４ＳＣ−２０２遊離塩基基準）で１日２回投与した。
・抗ＣＤ１３７抗体は１０ｍｇ／ｋｇで注射した。
【０２８４】
１．４．投与経路
・４ＳＣ−２０２は栄養チューブで強制経口投与（ｐｅｒ  ｏｓ、ＰＯ）した。
・抗ＣＤ１３７抗体はマウスの腹膜腔に腹腔内注射した。
・いずれの場合にも、投与容積は１０ｍＬ／ｋｇであり、最新のマウス個体体重に合わせて調整した。
【０２８５】
１．５．癌細胞株及び培養条件
１．５．１．癌細胞株
Ｃｏｌｏｎ  ３８（Ｃ３８、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス結腸腺癌細胞株）腫瘍断片。
【０２８６】
１．５．２．インビボ腫瘍増幅
Ｃ３８断片は、使用時まで、液体窒素下でＤＭＳＯ／ＳＶＦ／ＲＰＭＩ  １６４０培地（１０／１０／８０）中に凍結保存した。試験パート１では、Ｃ３８凍結断片を３７℃で５分間解凍し、ＲＰＭＩ  １６４０培地で２回リンスした後、マウスに皮下（ＳＣ）移植した。
【０２８７】
１．６．動物の使用
１．６．１．動物
・動物はＦＥＬＡＳＡガイドラインに従いＳＰＦ健康状態に管理した、
・動物飼育及び実験手順は、フランス及びヨーロッパ規則並びにＮＲＣ実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）［２、３］に従い実現した、
・動物はＲＦＩＤトランスポンダーで個体識別した、
・各ケージに特定の番号表示を付した。
【０２８８】
１．６．２．飼育条件［２、３］
動物は飼育室で制御された環境条件下に管理した：
・温度：２２±２℃、
・湿度５５±１０％、
・光周期（１２時間明期／１２時間暗期）、
・ＨＥＰＡろ過空気、
・毎時１５回の換気、再循環なし。
・動物の飼育舎は、無菌の十分な空間に敷料材、餌及び水、環境的及び社会的充実（集団飼育）を備えたものとした：天板フィルタポリカーボネートＥｕｒｏｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ又はＩＶケージ；コーンコブ敷料（商品番号：ＬＡＢ  ＣＯＢ  １２、ＳＥＲＬＡＢ、仏国）；２５ｋＧｙ照射飼料（Ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）  Ｓｏｅｓｔ、独国）；免疫不全げっ歯類用の完全食品−ＮＭ  Ｅｘｔｒｕｄａｔｅ；免疫適格げっ歯類用の完全食品−Ｒ／Ｍ−Ｈ  Ｅｘｔｒｕｄａｔｅ；無菌の０．２μｍでろ過した水；環境の充実化（ＳＩＺＺＬＥ−ｄｒｉ  ｋｒａｆｔ−Ｄ２０００４ＳＥＲＬＡＢ、仏国）。
【０２８９】
１．６．３．動物におけるＣ３８腫瘍の誘発
３５匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの右側腹部にＣ３８腫瘍断片を皮下移植した。腫瘍容積が５００〜１０００ｍｍ３に達したところで腫瘍を外科的に切除し、０日目に腫瘍断片（３０〜５０ｍｇ）を２２４匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの右側腹部に皮下移植した。
【０２９０】
１．６．４．治療スケジュール
腫瘍が１００〜２００ｍｍ３の平均容積に達したとき（１０日目）、治療を開始した。Ｖｉｖｏ  Ｍａｎａｇｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｅｓ、Ｃｏｕｔｅｒｎｏｎ、仏国）を用いて動物をその個々の腫瘍容積に応じた各２０匹の動物の群に無作為化した。統計的検定（分散分析、ＡＮＯＶＡ）を実施して群間の均一性を検証した。治療スケジュールは以下のとおり選択した：
・群１の動物は２４日間連続で媒体の１日２回ＰＯ投与を受けた（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日の両治療間は１２時間空けた、
・群２の動物は２４日間連続で２０ｍｇ／ｋｇの４ＳＣ−２０２の１日２回ＰＯ投与を受けた（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日の両治療間は１２時間空けた、
・群３の動物は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１３７抗体の１回のＩＰ注射を３日毎に４回受けた（Ｑ３Ｄ×４）、
・群４の動物は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１３７抗体の１回のＩＰ注射を３日毎に４回受け（Ｑ３Ｄ×４）、それとの併用で２４日間連続で２０ｍｇ／ｋｇの４ＳＣ−２０２の１日２回ＰＯ投与を受けた（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日の両治療間は１２時間空けた。抗ＣＤ１３７抗体治療は４ＳＣ−２０２の朝の治療から６時間後に実施した、
【０２９１】
１．６．５．マウス殺処分及び腫瘍採取
２８日目に各群１０匹のマウスを殺処分した。殺処分当日は、４ＳＣ−２０２治療下のマウスは朝の治療のみを受けた。
【０２９２】
１．６．６．腫瘍及び臨床モニタリング
試験データは全て、動物の体重測定値、腫瘍容積、臨床及び死亡記録、及び治療を含め、スケジュールを組み、Ｖｉｖｏ  Ｍａｎａｇｅｒ（登録商標）データベース（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｅｓ、Ｄｉｊｏｎ、仏国）に記録した。
【０２９３】
生存能力及び行動は毎日記録した。体重は週２回測定した。週２回、腫瘍の長さ及び幅をノギスで測定し、以下の式により腫瘍容積を推定した：
腫瘍容積＝幅２×長さ／２
【０２９４】
このデータは、４ＳＣ−２０２をＣＤ１３７作動薬と併用すると（群ｄ）、単独での４ＳＣ−２０２（群ｄ）又はＣＤ１３７作動薬（群ｃ）単独のいずれによる単剤療法と比較しても、より強力で有意な腫瘍制御が得られることを実証している（図１Ａ、２７日目データについて示される箱ひげ図は、中央値及び２５／７５パーセンタイルと共に全てのデータ点を含み、ひげは最小値から最大値までを示し、＋は平均値を示す−統計：クラスカル・ワリス検定、抗ＣＤ１３７についてｐ＝０．００２７（＊＊）、抗ＣＤ１３７と４ＳＣ−２０２との併用についてｐ＜０．０００１（＊＊＊＊））。各群の動物に関する個々の曲線の分析は、抗ＣＤ１３７抗体単独（群ｃ）が一部の腫瘍（２０例中７例）の退縮をもたらした一方、併用（群ｄ）はそれより大幅に多い動物（２０例中１５例）に腫瘍の退縮及び寛解を生じさせたことを明らかにしている（図１Ｂ）。２７日目を過ぎたデータは図示せず。
【０２９５】
要約すれば、ＨＤＡＣ阻害薬４ＳＣ−２０２とＣＤ１３７作動薬との併用は、予想外にも、ほとんどの試験対象において有意な腫瘍縮小及び更には寛解までも示した一方、単独で服用された各化合物はそれを示さなかった。
【図１Ａ）】
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【図１Ｂ）】
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【国際調査報告】
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