(57)【要約】【課題】癌の治療における使用のための、チューブリン重合阻害剤とポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤との新規組合せに関する。【解決手段】式Ｉの化合物などのチューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩とを使用して、癌を治療し、予防し、且つ／又は癌の発症及び／又は発生を遅延させる方法並びに併用療法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療における使用のための、チューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体と、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体との組合せ。
【請求項２】
前記チューブリン重合阻害剤が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩であり、
前記式Ｉが
【化１】
2021519262.tif 000016
（式中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は水素を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、及び（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、
【化２】
2021519262.tif 000017
から選択され
Ｒ１５は、水素及びメチルから選択され；且つ
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立に選択される）
により表される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記チューブリン重合阻害剤が、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）である式Ｉの化合物である、請求項１に記載の使用のための組合せ。
【請求項４】
前記チューブリン重合阻害剤が、コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐ（ジブレスタット）、ＡＶＥ−８０６２（オンブラブリン）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＭＰＣ−６８２７（アジクサ）、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、Ｏｘｉ−４５０３、ＢＰＩ−２３５８（プリナブリン）、ＭＮ０２９（デニブリン）、ＥＰＣ−２４０７（クリノブリン）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン）、Ｔ１１５、ＢＰＲ０Ｌ０７５、及びＡＢＴ−７５１から選択される、請求項１に記載の使用のための組合せ。
【請求項５】
前記チューブリン重合阻害剤が、化合物（プリナブリン）：
【化３】
2021519262.tif 000018
又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩である、請求項１に記載の使用のための組合せ。
【請求項６】
前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、フルゾパリブ、ＡＺＤ２４６１、ＵＰＦ  １０６９、ＰＪ３４、Ａ−９６６４９２、ＡＧ−１４３６１、Ｅ７４４９、及びＮＭＳ−Ｐ１１８から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項７】
前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤がオラパリブである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項８】
前記癌が原発腫瘍である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項９】
前記癌がＢＲＣＡ変異腫瘍である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１０】
前記癌が、ＢＲＣＡ変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、又は膵臓癌である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１１】
前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、咽頭癌、食道癌、膠芽腫、副腎癌、Ｂ細胞悪性腫瘍、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、胆嚢癌、胃癌、頭頚部の癌、肝細胞癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、皮膚癌、神経芽細胞腫、中皮腫、神経膠腫、口腔癌、小児癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍、下垂体腺腫、胸腺腫、腎細胞癌、呼吸器系の癌、唾液腺癌、肉腫、小腸癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、尿路系の癌、及び血液系癌からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１２】
前記癌が卵巣癌である、請求項１１に記載の使用のための組合せ。
【請求項１３】
前記卵巣癌がＢＲＣＡ変異卵巣癌である、請求項１１に記載の使用のための組合せ。
【請求項１４】
前記チューブリン重合阻害剤が、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）である式Ｉの化合物であり；前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤がオラパリブであり；且つ前記癌が卵巣癌である、請求項１に記載の使用のための組合せ。
【請求項１５】
式Ｉの前記化合物が、１日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１６】
前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、１日あたり０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【請求項１７】
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）又はその薬学的に許容される塩と、オラパリブ又はその薬学的に許容される塩とを含む、卵巣癌の治療における使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩を使用して、癌を治療し、予防し、且つ／或いは癌の発症及び／又は発生を遅延させる方法並びに併用療法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌は、特定の種類の細胞の制御されない成長をそれぞれ特徴とする多種多様な疾患を記載するのに使用されるフレーズである。癌は、そのような細胞を含む組織中で始まり、癌が診断の時点でさらなる組織に広がっていない場合、例えば、手術、放射線、又は別の種類の局所療法により治療できる。しかし、癌がその原発組織から転移した証拠がある場合、異なる治療の手法が典型的には使用される。実際に、転移の程度を確実に決定することは可能ではないので、なんらかの拡大の証拠が検出される場合は全身的な療法の手法が通常行われる。これらの手法は、例えば、癌細胞などの急速に分裂する細胞の成長を妨げる化学療法薬の投与を含む。他の手法は、対象中の癌細胞に対する免疫応答が惹起されるか又は増大される免疫療法の使用を含む。
【０００３】
卵巣癌（ＯＣ）は、卵巣組織中の制御不能な細胞成長により起こり、上皮ＯＣは全ＯＣの９０％を占める。ＯＣは、世界中で７番目に最もよく見られる女性の癌であり、およそ２５万人の女性が毎年ＯＣを有すると診断される。毎年およそ１４０，０００人の死亡の原因であり、この癌は全婦人科癌のうちで最高の死亡率を有する。膨大な統計は、乳癌の女性の最大８９％までが５年間生存する可能性があるのと比べて、ＯＣを有する女性は僅か４５％しか５年間生存する可能性がないことを示す。卵巣癌治療が直面する最大の問題の１つは、非特異的症状及び疾患のスクリーニングのための簡単で定型的な試験の欠如による、末期（ＩＩＩ及びＩＶ）の診断である。診断時におよそ７５％の患者がステージＩＩＩ又はＩＶの疾患を呈すると報告されている(Jelovac D, Armstrong DK. Recent Progress in the Diagnosis and Treatment of Ovarian Cancer. CA: a cancer journal for clinicians. 2011;61(3):183-203. doi:10.3322/caac. 20113)。
【０００４】
現在のＯＣの治療戦略は、手術及び白金系化学療法を含み、通常チューブリン阻害薬パクリタキセル及び抗新生物剤カルボプラチンが至適基準として使用される。末期ＯＣ患者の７０％〜８０％は最初にこの療法組合せに良好に反応するが、これらの患者の６０％超は多剤耐性のために疾患の再発を起こし（不応性ＯＣと呼ばれる）、それは７０％〜９０％において致命的であろう(Mantia-Smaldone GM et al., Targeted treatment of recurrent platinum-resistant ovarian cancer: current and emerging therapies. Cancer Management and Research. 2011;3:25-38)。
【０００５】
ＯＣは、通常末期に診断される無症状の疾患であり、患者のおよそ７５％が進行期（ステージＩＩＩ及びＩＶ）で診断される。３週ごとに与えられるカルボプラチンとパクリタキセルの組合せは依然としてＯＣの標準的な第一選択化学療法である。しかし、第一選択化学療法に対する耐性が、進行した疾患を有する患者によくみられ、ステージＩＩＩ又はＩＶ疾患を有する患者のおよそ８０％は第一選択併用化学療法後に再発する。全体的な薬物感受性に関して顕著な不均一性があるが、再発性ＯＣを有する患者は最終的に白金耐性及び／又は白金／パクリタキセル耐性疾患にかかる。現在の抵抗性／不応性ＯＣの第二選択療法は耐性機構に依存し、様々な細胞毒性剤、標的薬、及び抗血管新生生物製剤の様々な組合せが使用されているが、治療効能が限定されている。特に進行性疾患を有すると診断された女性では、５年相対生存率は低い。
【０００６】
微小管は、真核細胞の細胞骨格の重要な構成要素であり、細胞シグナリング及び有糸分裂などの種々の細胞機能において重要な役割を有する。それは、腫瘍学における確認された薬物標的であり、微小管を標的とする認可された抗癌薬が販売されている（例えば、パクリタキセル、ビンクリスチン、サゴピロン）。チューブリンを標的とする化合物は、チューブリンへのその結合及びチューブリン重合に対するその作用を特徴とする。化合物は、チューブリンの動態を妨げ、有糸分裂停止を起こすことにより、その抗癌性を示す。チューブリンを標的とする化合物は２種類ある：ｉ）チューブリン脱重合の阻害剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、サゴピロン）及びｉｉ）チューブリン重合の阻害剤（例えば、コルヒチン、コンブレタスタチン、ビンクリスチン、及びビンブラスチン）。天然に存在する三環式アルカロイドであるコルヒチンの結合能に関してチューブリン結合部位が記載され、これはチューブリン重合を阻害する。コルヒチン自体は、その狭い治療域のために有用な抗癌剤ではないが、この部位又はその近くに結合する多様な化学構造を有する化合物は、現在臨床又は前臨床開発にあり、例えば、コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐ（ジブレスタット(zybrestat)）、ＡＶＥ−８０６２（オンブラブリン）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＭＰＣ−６８２７（アジクサ(azixa)）、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、Ｏｘｉ−４５０３、ＢＰＩ−２３５８（プリナブリン）、ＭＮ０２９（デニブリン）、ＥＰＣ−２４０７（クリノブリン(crinobulin)）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン）、Ｔ１１５、ＢＰＲ０Ｌ０７５、ＡＢＴ−７５１がある。これら及び他のチューブリン重合阻害剤は、文献、例えば、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０１１／１５１４２３号及びEuropean J. Med. Chem., 87(2014) 89-124に、詳細に記載されている。
【０００７】
プリナブリン（ＢＰＩ−２３５８）は、癌、主として非小細胞肺癌の治療のために現在臨床開発されている小分子である。プリナブリンは、チューブリンモノマーに選択的に結合し、それによりチューブリンの重合を防ぐ。
【０００８】
プリナブリンは、以下の構造を有する化学化合物である。
【化１】
2021519262.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＯＣの詳細は、とりわけ、Reid et al., Cancer Biol Med 2017, doi:10.20892/j.issn.2095-3941,2016.0084; Koshiyama et al., BioMed Research International 2014 10.1155/2014/934261;及びChen et al. CANCER Supplement, May 15 2003, Vol 97, Number 10に提供されている。ＯＣの主な治療は手術及び化学療法であり、ほとんど全ての女性が手術を受ける。非常に早期のＯＣを有する女性は手術のみを必要とし得るが、大多数の患者は進行した段階で受診し、したがって、手術と化学療法の組合せを必要とする。
【００１０】
第一選択療法：上皮ＯＣを有する患者の第一選択療法は、チューブリン阻害薬（例えば、パクリタキセル）とＤＮＡ架橋（白金）薬（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）の組合せである。パクリタキセルは、チューブリン脱重合を阻害することにより、腫瘍細胞増殖を抑制する。白金化合物の細胞毒性活性は、そのＤＮＡとの結合並びに鎖内及び鎖間架橋の生成、並びにＤＮＡ中にコンフォメーション変化を起こすアダクトの形成により媒介される。これが、その後に複製を弱め、ＤＮＡ合成を阻害して、細胞死をもたらす。全体的な薬物感受性に関して顕著な不均一性があるが、再発性ＯＣを有する患者は、最終的に、白金耐性及び／又は白金／パクリタキセル耐性疾患にかかる。
【００１１】
第二選択療法：不応性ＯＣに対する現在の第二選択療法は、耐性機構に依存し、様々な細胞毒性剤、標的薬、及び抗血管新生生物製剤の様々な組合せが使用されているが（例えば、ゲムシタビン、ベバシズマブ、エトポシド、オラパリブ（ＰＡＲＰ阻害剤）、トポテカン、及びドキソルビシン）、治療効能が限定されている。特に多剤耐性のために進行性疾患を有すると診断された女性では、５年相対ＯＣ生存率は低い。そのため、この患者群のための新規第二選択療法の、膨大なまだ満たされていない医療ニーズに対処するギャップが市場に存在する。このように、ＯＣの効果的な治療のために新たな療法を開発する必要は差し迫っている。目的、関連する解決法、及びそれらの利点が、説明、実施例、及び請求項と共に記載される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の説明
本発明は、癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）治療上有効な量のチューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体及び（ｉｉ）治療上有効な量のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】卵巣癌の患者由来異種移植片における単独及びオラパリブと組み合わせたＮＯＶ２０２のインビボ抗腫瘍有効性の試験の結果を表す。詳細は実施例１に与えられている。
【図２】卵巣癌の患者由来異種移植片における単独及びオラパリブと組み合わせたＮＯＶ２０２のインビボ抗腫瘍有効性の平均体重変化を表す。詳細は実施例１に与えられている。
【図３】卵巣癌の患者由来異種移植片における、ＮＯＶ２０２、オラパリブ、及びプリナブリン単独、並びにＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せ、及びプリナブリンとオラパリブの組合せのインビボ抗腫瘍有効性の試験の結果を表す。詳細は実施例２に与えられている。Ａはビヒクルを表し、ＢはＮＯＶ２０２を表し、Ｃはオラパリブを表し、Ｄはプリナブリンを表し、ＥはＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せを表し、Ｆはプリナブリンとオラパリブの組合せを表す。治療の開始は第６日であり、治療終了は第１９日（ＮＯＶ２０２及びオラパリブ）及び第２０日（プリナブリン）であった。
【図４】卵巣癌の患者由来異種移植片における、ＮＯＶ２０２、オラパリブ、及びプリナブリン単独、並びにＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せ、及びプリナブリンとオラパリブの組合せのインビボ抗腫瘍有効性の平均体重変化を表す。詳細は実施例２に与えられている。Ａはビヒクルを表し、ＢはＮＯＶ２０２を表し、Ｃはオラパリブを表し、Ｄはプリナブリンを表し、ＥはＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せを表し、Ｆはプリナブリンとオラパリブの組合せを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩である。
【００１５】
したがって、一実施形態において、本発明は、癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩及び（ｉｉ）治療上有効な量のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、癌の治療に使用するための、組み合わせた式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を提供する；
前記式Ｉは下記により表される：
【化２】
2021519262.tif 000003
（式中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は水素を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、及び（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は下記から選択され：
【化３】
2021519262.tif 000004
Ｒ１５は、水素及びメチルから選択され；且つ
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立に選択される）。
【００１７】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物は、下記から選択される：
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
メチル５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート；
Ｎ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；及び
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（２−｛［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］［メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
（５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（｛２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［２−（｛４−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチルインドール−４−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−［（１，２−ジメチルベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン。
【００１８】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物は、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）である。
【００１９】
ＮＯＶ２０２は、以下の構造を有する化学化合物である：
【化４】
2021519262.tif 000005
ＮＯＶ２０２は、以下のＩＵＰＡＣ命名：Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを有する。その構造及び抗腫瘍作用は、とりわけ、Rickardson et al., Drug Design, Development and Therapy 2017: 11, 1335-1351及び国際公開第２０１２／１２７０３２号に記載されてきた。ＮＯＶ２０２を含む式Ｉの化合物を合成する方法は、国際公開第２０１２／１２７０３２号に記載されている。
【００２０】
ＮＯＶ２０２を含む式Ｉの化合物は、チューブリン重合の阻害及びそれによる微小管構造の集合の阻害によりその作用を及ぼし、それが細胞周期停止及びアポトーシスによる細胞死を起こす。ＮＯＶ２０２は、固形腫瘍及び血液系悪性腫瘍の両方を含むヒト癌細胞株のパネルにおいて強力な抗増殖活性を有することが示され、卵巣癌（ＯＣ）細胞株Ａ２７８０において非常に強力であることが示された。ＮＯＶ２０２は、多剤耐性ＯＣ細胞において、同質遺伝子的（薬剤感受性変異体）非耐性ＯＣ細胞においてと同様に有効であることも示された。Ａ２７８０／Ａｄｒ多剤耐性ＯＣ細胞株は、多剤耐性を与えるＰ糖タンパク質排出輸送体を過剰発現する。追加の実験において、ＮＯＶ２０２は、細胞死を起こすことにおいて非常に強力であることも示され、ＮＯＶ２０２が、ＯＣの第一選択療法の後に再発した女性のための潜在的な療法となり得ることを示している。
【００２１】
腫瘍血管系の発生は、腫瘍の成長及び悪性細胞の転移性拡大のために必須である。抗癌療法において血管系標的化薬剤を使用することの裏にある根拠は、癌細胞が、その成長及び拡大のための必須の栄養素及び酸素供給を奪われて、それにより治療成績が改善することである。ヒトＯＣ異種移植片モデルにおけるインビボ有効性試験は、ＮＯＶ２０２が、この癌モデルにおいて「至適基準」パクリタキセルに類似して腫瘍成長を８０％まで強力に抑制することを示す。強制経口投与により２０日間の期間にわたり動物に投与される場合治療は忍容性が良好であり、低いオフターゲット毒性を示唆した。
【００２２】
代替実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐ（ジブレスタット）、ＡＶＥ−８０６２（オンブラブリン）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＭＰＣ−６８２７（アジクサ）、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、Ｏｘｉ−４５０３、ＢＰＩ−２３５８（プリナブリン）、ＭＮ０２９（デニブリン）、ＥＰＣ−２４０７（クリノブリン）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン）、Ｔ１１５、ＢＰＲ０Ｌ０７５、及びＡＢＴ−７５１又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩から選択される。
【００２３】
典型的には、この実施形態によると、チューブリン重合阻害剤は、プリナブリン、すなわち式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩である。
【化５】
2021519262.tif 000006
【００２４】
したがって、一実施形態において、本発明は、癌の治療における使用のための、組み合わせたオラパリブ又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩と、プリナブリン又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体とを提供する。この態様の実施形態は、上記の最初に開示された態様の実施形態と同じである。
【００２５】
潜在的なチューブリン重合阻害剤の特定及び評価のための方法及びアッセイは、文献に広く記載されており、多くのアッセイが市販されている。例えば、チューブリンの重合に続いて、重合が起こる際の微小管への蛍光レポーターの組込みによる蛍光増大がある蛍光系のアッセイが使用できる。蛍光アッセイは、微小管重合体の濃度に比例する程度に光が微小管により散乱されるという事実に基づいている。チューブリン重合スクリーニングアッセイは、例えば、Mol. Cell Biol. 25(2005), 4488-4500, Mol. Cancer Res; 11(8) August 2013, 856-864に記載されており、例えば、Cytoskeleton Incから市販もされている。
【００２６】
一実施形態において、前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、フルゾパリブ、ＡＺＤ２４６１、ＵＰＦ  １０６９、ＰＪ３４、Ａ−９６６４９２、ＡＧ−１４３６１、Ｅ７４４９、及びＮＭＳ−Ｐ１１８から選択される。
【００２７】
これらの及び他のＰＡＲＰ阻害剤は、文献(Ohmoto, A. and Yachida, S., Onco Targets and Therapy 2017: 10, 5195-5208)に詳細に記載されている。
【００２８】
潜在的なＰＡＲＰ阻害剤の特定及び評価のためのアッセイは、文献に広く記載されており、多くのアッセイが市販されている。例えば、ユニークなビオチン化ＮＡＤ基質のヒストンタンパク質への組込みを測定することによる、ＰＡＲＰ阻害剤のスクリーニングのための比色定量アッセイが使用できる。これらのアッセイにおける技術は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）鎖の形成が阻害されるＰＡＲＰの阻害剤のスクリーニングに理想的である。そのようなアッセイは、とりわけ、コスモ・バイオ株式会社から、及びTrevigen（登録商標）から入手可能である。或いは、蛍光スクリーニングアッセイを、インビトロ系におけるＰＡＲＰ−１阻害剤の特定に使用できる。この技法において、阻害剤は、ＰＡＲＰ媒介性のＮＡＤ＋枯渇が阻害される場合の蛍光シグナルの増加により特定される。蛍光スクリーニングアッセイは、例えば、Trevigen（登録商標）から利用可能である。
【００２９】
一実施形態において、前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤はオラパリブである。
【００３０】
オラパリブは、以下の化学構造を有する化学化合物である：
【化６】
2021519262.tif 000007
オラパリブは、以下のＩＵＰＡＣ命名：４−（３−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを有する。オラパリブはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤であり、ＢＲＣＡ欠損卵巣癌の治療において有用であることが知られている(Meehan and Chen, Gynecologic Oncology Research and Practice (2016) 3:3)。オラパリブの示唆される作用機序は、とりわけ、Yang et al., Sci Transl. Med. 9 eaal 1645, 2017において議論されている。
【００３１】
一実施形態において、前記癌は原発腫瘍である。
【００３２】
一実施形態において、前記癌は転移である。
【００３３】
一実施形態において、前記癌は固形腫瘍である。
【００３４】
一実施形態において、前記癌はＢＲＣＡ変異腫瘍である。
【００３５】
一実施形態において、前記癌は、ＢＲＣＡ変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、又は膵臓癌である。
【００３６】
一実施形態において、前記癌は、ｐ５３抑制遺伝子変異腫瘍である。
【００３７】
一実施形態において、前記癌は、ｐ５３変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である。
【００３８】
一実施形態において、前記癌は、全長変異型ｐ５３タンパク質の発現を伴うｐ５３ミスセンス変異腫瘍である。
【００３９】
一実施形態において、前記癌は、全長変異型ｐ５３タンパク質の発現を伴うｐ５３ミスセンス変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である。
【００４０】
一実施形態において、前記癌は、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異を伴う相同組換え修復欠損腫瘍である。
【００４１】
一実施形態において、前記癌は、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異を伴う相同組換え修復欠損乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である。
【００４２】
一実施形態において、前記癌は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＣＨＥＫ１、及びＣＨＥＫ２など、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異並びにプロモーターメチル化によるＢＲＣＡ１機能のエピジェネティックな喪失を伴う相同組換え修復欠損腫瘍である。
【００４３】
一実施形態において、前記癌は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＣＨＥＫ１、及びＣＨＥＫ２など、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異並びにプロモーターメチル化によるＢＲＣＡ１機能のエピジェネティックな喪失を伴う、相同組換え修復欠損乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である。
【００４４】
一実施形態において、前記癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、咽頭癌、食道癌、膠芽腫、副腎癌、Ｂ細胞悪性腫瘍、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、胆嚢癌、胃癌、頭頚部の癌、肝細胞癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、皮膚癌、神経芽細胞腫、中皮腫、神経膠腫、口腔癌、小児癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍、下垂体腺腫、胸腺腫、腎細胞癌、呼吸器系の癌、唾液腺癌、肉腫、小腸癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、尿路系の癌、及び血液系癌からなる群から選択される。
【００４５】
一実施形態において、前記癌は卵巣癌である。前記卵巣癌はＢＲＣＡ変異卵巣癌であり得る。
【００４６】
前記乳癌は、エストロゲン受容体陽性若しくは陰性、プロゲステロン受容体陽性若しくは陰性、ＨＥＲ−２陽性若しくは陰性、トリプルネガティブ乳癌、或いはＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２陽性若しくは陰性乳癌から選択され得る。
【００４７】
前記肺癌は、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌から選択され得る。
【００４８】
前記皮膚癌は、メラノーマ及び基底細胞癌から選択され得る。
【００４９】
前記肉腫は、ユーイング肉腫、線維肉腫、及び横紋筋肉腫から選択され得る。
【００５０】
前記血液系癌は、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択され得る。
【００５１】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物は、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）であり；前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤はオラパリブであり；且つ、前記癌は卵巣癌である。
【００５２】
本明細書において、用語「ＮＯＶ２０２」は、ＩＵＰＡＣ名Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを有する化合物を指す。
【００５３】
本明細書において、用語「オラパリブ(olaparib)」又は「オラパリブ(Olaparib)」は、ＩＵＰＡＣ名４−（３−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを有する化合物を指す。
【００５４】
本明細書において、用語「プリナブリン(plinabulin)」又は「プリナブリン(Plinabulin)」は、ＩＵＰＡＣ名（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−｛［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−２，５−ピペラジンジオンを有する化合物を指す。
【００５５】
本明細書において、用語「予防すること」は、卵巣癌と関連する生化学的変化、組織学的変化、及び／又は行動症状の１つ以上を阻害すること及び／又は回避することを含むがこれらに限定されない。
【００５６】
本明細書において、「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含むがこれに限定されない有益及び／又は所望の結果を得るための手法である。有益及び／又は所望の結果の非限定的な例は、下記の１つ以上を含む：生活の質を増加させること、疾患を治療するために要する１種以上の他の医薬の投与量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、根源的な疾患プロセス及び／又は過程を変化させること、並びに／或いは生存期間を延ばすこと。
【００５７】
本明細書において、用語「有効量」及び「治療上有効な量」は、少なくとも１つの疾患を予防すること、並びに／或いはその発症及び／又は発生を遅延させることを含むがこれらに限定されない所望の治療効果をもたらすのに充分な化合物又は医薬組成物の量を指す。治療上有効な量は、意図される用途、治療される対象（例えば、体重及び年齢を含む）、疾患及びその重症度、投与の経路及びタイミング、所望の効果（例えば、より少ない副作用）、使用される投与計画、並びに製剤及び送達系（ある場合）に応じて様々になり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用される薬物の「治療上有効な量」は、個別に使用される（すなわち単独療法における）薬物の「治療上有効な量」と同じ場合も、異なる（より少ないかより多いかのいずれか）場合もある。
【００５８】
一実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤は、１日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００５９】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物は、１日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される。
【００６０】
一実施形態において、前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は、１日あたり０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される。
【００６１】
一実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び／又は前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は静脈内注入により投与される。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００６２】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物及び／又は前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は静脈内注入により投与される。
【００６３】
一実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び／又は前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は経口投与される。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００６４】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物及び／又は前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は経口投与される。
【００６５】
一実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は、１４日サイクルの間、１日１回投与される。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンである。
【００６６】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は、１４日サイクルの間、１日１回投与される。
【００６７】
本発明の一態様において、チューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び治療上有効な量のオラパリブ又はその薬学的に許容される塩を含む、卵巣癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【００６８】
本発明の一実施形態において、ＮＯＶ２０２又はその薬学的に許容される塩及び治療上有効な量のオラパリブ又はその薬学的に許容される塩を含む、卵巣癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【００６９】
本発明の一実施形態において、プリナブリン又はその薬学的に許容される塩及び治療上有効な量のオラパリブ又はその薬学的に許容される塩を含む、卵巣癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【００７０】
本発明は、癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）治療上有効な量のチューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩及び（ｉｉ）治療上有効な量のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００７１】
一実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩である。
【００７２】
したがって、本発明は、癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩及び（ｉｉ）治療上有効な量のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法を提供し；
前記式Ｉは下記により表される：
【化７】
2021519262.tif 000008
（式中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は水素を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、及び（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は下記から選択され：
【化８】
2021519262.tif 000009
Ｒ１５は、水素及びメチルから選択され；且つ
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立に選択される）。
【００７３】
代替実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐ（ジブレスタット）、ＡＶＥ−８０６２（オンブラブリン）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＭＰＣ−６８２７（アジクサ）、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、Ｏｘｉ−４５０３、ＢＰＩ−２３５８（プリナブリン）、ＭＮ０２９（デニブリン）、ＥＰＣ−２４０７（クリノブリン）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン）、Ｔ１１５、ＢＰＲ０Ｌ０７５、及びＡＢＴ−７５１又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩から選択される。
【００７４】
典型的には、この実施形態によると、チューブリン重合阻害剤は、プリナブリン、すなわち式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩である。
【化９】
2021519262.tif 000010
【００７５】
したがって、本発明は、癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）治療上有効な量のオラパリブ又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩及び（ｉｉ）治療上有効な量のプリナブリン又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
この態様の実施形態は、上記で開示された態様の実施形態と同じである。前記対象は、典型的には、ヒト対象を含む哺乳類の対象である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の併用療法は、個別の療法が単独で与えられる場合に（すなわちチューブリン重合阻害剤単独療法、及びＰＡＲＰ阻害剤単独療法）必要となり得るよりも低い投与量の１種以上の個別の療法を含み得る。この減少した投与量は、療法と関連する１種以上の副作用を減少させ得る。例えば、いくつかの実施形態において、同じ又はより大きい治療効果が、個別の療法に一般的に使用される量より少量（例えば、より低い投与量又は低頻度の投薬スケジュール）の、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤又は両方を、併用療法において使用して達成される。さらに一例として、いくつかの実施形態において、少量の、前記チューブリン重合阻害剤、前記ＰＡＲＰ阻害剤、又は両方を使用すると、化合物と関連する１種以上の副作用の数、重症度、頻度、及び／又は継続期間が減少する。非限定的な例として、併用療法は、個別の療法に一般的に使用される投与量と比べて、（ｉ）より低い投与量の前記チューブリン重合阻害剤及びより低い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤；（ｉｉ）より低い投与量の前記チューブリン重合阻害剤及び同じ投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤；（ｉｉｉ）より低い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及び同じ投与量の前記チューブリン重合阻害剤を含み得る。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の併用療法は、個別の療法が単独で与えられる場合に（すなわち式Ｉの化合物単独療法、及びＰＡＲＰ阻害剤単独療法）必要であろうよりも低い投与量の１種以上の個別の療法を含み得る。この減少した投与量は、療法と関連する１種以上の副作用を減少させ得る。例えば、いくつかの実施形態において、同じ又はより大きい治療効果が、個別の療法に一般的に使用される量よりも、より少量（例えば、より低い投与量又は低頻度の投薬スケジュール）の、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤又は両方を、併用療法において使用して達成される。さらに一例として、いくつかの実施形態において、少量の、式Ｉの前記化合物、前記ＰＡＲＰ阻害剤、又は両方を使用すると、化合物と関連する１種以上の副作用の数、重症度、頻度、及び／又は継続期間が減少する。非限定的な例として、併用療法は、個別の療法に一般的に使用される投与量と比べて、（ｉ）より低い投与量の式Ｉの前記化合物及びより低い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤；（ｉｉ）より低い投与量の式Ｉの前記化合物及び同じ投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤；（ｉｉｉ）より低い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及び同じ投与量の式Ｉの前記化合物を含み得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の併用療法は、個別の療法が単独で与えられる場合（すなわち前記チューブリン重合阻害剤単独療法及び前記ＰＡＲＰ阻害剤単独療法）に必要であろうよりも高い投与量の個別の療法を含み得る。例えば、併用療法のいくつかの実施形態において、薬物の一方（チューブリン重合阻害剤又はＰＡＲＰ阻害剤）の投与量は、個別の療法に一般的に使用されるその投与量より低いが、もう一方の薬物は、個別の療法に一般的に使用されるその投与量と等しいか又はより高い投与量で与えられる。非限定的な例として、併用療法は、（ｉ）より高い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及びより低い投与量の前記チューブリン重合阻害剤；又は（ｉｉ）より高い投与量の前記チューブリン重合阻害剤及びより低い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤を含み得る。場合によっては、一方の薬物の投与量を増加させると同時に他方の投与量を減少させることは、より低い投与量を有する薬物の副作用を緩和するという利点及び個別の療法と同じ又はより高い治療効果を得るという利点の一方又は両方を有し得る。さらに、一例として、いくつかの実施形態において、併用療法は、個別の療法に一般的に使用される用量と比べて、（ｉ）より高い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及びより高い投与量の前記チューブリン重合阻害剤；（ｉｉ）より高い投与量の前記チューブリン重合阻害剤及び同じ投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤；又は（ｉｉｉ）より高い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及び同じ投与量の前記チューブリン重合阻害剤を含み得る。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の併用療法は、個別の療法が単独で与えられる場合（すなわち式Ｉの前記化合物単独療法及び前記ＰＡＲＰ阻害剤単独療法）に必要であろうよりも高い投与量の個別の療法を含み得る。例えば、併用療法のいくつかの実施形態において、薬物の一方（式Ｉの化合物又はＰＡＲＰ阻害剤）の投与量は、個別の療法に一般的に使用されるその投与量よりも低いが、もう一方の薬物は、個別の療法に一般的に使用されるその投与量と等しいか又はより高い投与量で与えられる。非限定的な例として、併用療法は、（ｉ）より高い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及びより低い投与量の式Ｉの前記化合物；又は（ｉｉ）より高い投与量の式Ｉの前記化合物及びより低い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤を含み得る。場合によっては、一方の薬物の投与量を増加させると同時に他方の投与量を減少させることは、より低い投与量を有する薬物の副作用を緩和するという利点及び個別の療法と同じ又はより高い治療効果を得るという利点の一方又は両方を有し得る。さらに、一例として、いくつかの実施形態において、併用療法は、個別の療法に一般的に使用される用量と比べて、（ｉ）より高い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及びより高い投与量の式Ｉの前記化合物；（ｉｉ）より高い投与量の式Ｉの前記化合物及び同じ投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤；又は（ｉｉｉ）より高い投与量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及び同じ投与量の式Ｉの前記化合物を含み得る。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の併用療法は、卵巣癌と関連する１つ以上の症状の重症度を、治療前の同じ対象の対応する症状と比べて、又は併用療法を受けていない他の対象の対応する症状と比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％以上減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の投与は、対照と比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％以上など、卵巣癌の尺度(measure)の低下の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物と前記ＰＡＲＰ阻害剤の組合せの投与は、対照と比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％以上など、卵巣癌の尺度の低下の減少をもたらす。
【００８２】
いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤と前記ＰＡＲＰ阻害剤の組合せは、対象に、単一の剤形で、及び／又は各活性薬剤の別々な投与により投与され得る。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物と前記ＰＡＲＰ阻害剤の組合せは、対象に、単一の剤形で、及び／又は各活性薬剤の別々な投与により投与され得る。
【００８４】
いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、錠剤、丸剤、カプセル、又は液剤に製剤化され得る。チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の製剤は、適切に選択され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤、前記ＰＡＲＰ阻害剤、又は両方は、非経口投与用の液剤に製剤化される。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、カプセル内に収容された分離した領域又は別個のカプレット中に製剤化され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、錠剤中の分離した層中に製剤化され得る。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００８５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、錠剤、丸剤、カプセル、又は液剤に製剤化され得る。式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の製剤は、適切に製剤化され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物、前記ＰＡＲＰ阻害剤、又は両方は、非経口投与用の液剤に製剤化される。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、カプセル内に収容された分離した領域又は別個のカプレット中に製剤化され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、錠剤中の分離した層中に製剤化され得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、卵巣癌を治療し、予防し、且つ／或いは卵巣癌の発症及び／又は発生を遅延させるための医薬組成物は、治療上有効な量の前記チューブリン重合阻害剤、治療上有効な量の前記ＰＡＲＰ阻害剤、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、卵巣癌を治療し、予防し、且つ／或いは卵巣癌の発症及び／又は発生を遅延させるための医薬組成物は、治療上有効な量の式Ｉの前記化合物、治療上有効な量の前記ＰＡＲＰ阻害剤、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、別々の組成物として、及び任意選択で異なる形態として、例えば、別々の錠剤又は液剤として投与できる。例えば、いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は１日１回経口錠剤として投与され、前記チューブリン重合阻害剤は１日１回経口錠剤として投与される。さらに、非限定的な例として、前記チューブリン重合阻害剤と前記ＰＡＲＰ阻害剤は両方とも、別々に経口錠剤として投与される。また、さらに、非限定的な例として、前記チューブリン重合阻害剤と前記ＰＡＲＰ阻害剤は両方とも、別々に注射液として投与される。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、別々の組成物として、及び任意選択で異なる形態として、例えば、別々の錠剤又は液剤として投与できる。例えば、いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は１日１回経口錠剤として投与され、式Ｉの前記化合物は１日１回経口錠剤として投与される。さらに、非限定的な例として、式Ｉの前記化合物と前記ＰＡＲＰ阻害剤は両方とも、別々に経口錠剤として投与される。また、さらに、非限定的な例として、式Ｉの前記化合物と前記ＰＡＲＰ阻害剤は両方とも、別々に注射液として投与される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤が別々の組成物として投与される場合：
−癌を治療し、予防し、且つ／或いは癌の発症及び／又は発生を遅延させるために前記ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の前記チューブリン重合阻害剤及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与され；且つ
−癌を治療し、予防し、且つ／或いは癌の発症及び／又は発生を遅延させるために前記チューブリン重合阻害剤と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤が別々の組成物として投与される場合：
−癌を治療し、予防し、且つ／或いは癌の発症及び／又は発生を遅延させるために前記ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の式Ｉの前記化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与され；且つ
−癌を治療し、予防し、且つ／或いは癌の発症及び／又は発生を遅延させるために式Ｉの前記化合物と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の前記ＰＡＲＰ阻害剤及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与される。
【００９２】
本発明の一態様において、癌を治療するか又は腫瘍サイズを減少させるのに使用するためのキットであって、（ｉ）チューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩；及び（ｉｉ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を含むキットが提供される。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００９３】
一実施形態において、癌を治療するか又は腫瘍サイズを減少させるのに使用するためのキットであって、（ｉ）式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩；及び（ｉｉ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を含むキットが提供される。
【００９４】
一実施形態において、式Ｉの前記化合物は、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）であり；前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤はオラパリブであり；且つ前記癌は卵巣癌である。
【００９５】
代替実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤はプリナブリンであり；前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤はオラパリブであり；且つ前記癌は卵巣癌である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は同時に投与され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は連続的に投与され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は間欠的に投与され得る。前記チューブリン重合阻害剤の投与と前記ＰＡＲＰ阻害剤の投与の間の時間の長さは、所望の治療効果を達成するように調整され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、僅か数分離れて投与され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は、数時間（例えば、約２、４、６、１０、１２、２４、又は３６時間）離れて投与され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の一方の１を超える用量を、残りの治療剤の投与の間に投与することが好都合であり得る。例えば、一方の治療剤を、１時間で、次いで他方の治療剤の投与後に１１時間で再び投与することができる。いくつかの実施形態において、それぞれの前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の治療効果は、継続期間の少なくとも一部分で重なり合うはずであり、そのため、併用療法の全体的な治療効果は、部分的に併用療法の組合せ又は相乗効果に起因し得る。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は同時に投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は連続的に投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は間欠的に投与され得る。式Ｉの前記化合物の投与と前記ＰＡＲＰ阻害剤の投与の間の時間の長さは、所望の治療効果を達成するように調整され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は僅か数分離れて投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤は数時間（例えば、約２、４、６、１０、１２、２４、又は３６時間）離れて投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の一方の１を超える用量を、残りの治療剤の投与の間に投与することが好都合であり得る。例えば、一方の治療剤を、１時間で、次いで他方の治療剤の投与後に１１時間で再び投与することができる。いくつかの実施形態において、それぞれの式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の治療効果は、継続期間の少なくとも一部分で重なり合うはずであり、そのため、併用療法の全体的な治療効果は、部分的に併用療法の組合せ又は相乗効果に起因し得る。
【００９８】
前記チューブリン重合阻害剤及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の用量は、各薬剤の薬力学特性、投与の方式(mode)経路、治療される患者の健康、望まれる治療の程度、存在する場合同時療法の性質及び種類、治療の頻度、並びに所望の効果の性質を含む、いくつかの因子に依存し得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤は、１日あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日あたり１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、５ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、１０ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、又は２００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、又は約２００ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日用量(dosage)又は１２００ｍｇ／日の投与量で投与され得る。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【００９９】
式Ｉの前記化合物及び前記ＰＡＲＰ阻害剤の用量は、各薬剤の薬力学特性、投与の方式経路、治療される患者の健康、望まれる治療の程度、存在する場合同時療法の性質及び種類、治療の頻度、並びに所望の効果の性質を含む、いくつかの因子に依存し得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、１日あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日あたり１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、５ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、１０ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、又は２００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、又は約２００ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は４００ｍｇ／日用量の投与量で投与され得る。
【０１００】
いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、５ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、１２００ｍｇ／日の投与量で投与され得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で２週ごとに投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で２週ごとに投与される。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤は、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で２週ごとに投与される。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎月投与される。いくつかの実施形態において、前記チューブリン重合阻害剤は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎月投与される。チューブリン重合阻害剤は、例えばプリナブリンであり得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で２週ごとに投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で２週ごとに投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で２週ごとに投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎月投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの前記化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎月投与される。
【０１０３】
本発明のいくつかの実施形態において、チューブリン重合阻害剤は式Ｉの化合物である。好ましくは、この実施形態によると、式Ｉの化合物は、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）である。本発明の代替実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐ（ジブレスタット）、ＡＶＥ−８０６２（オンブラブリン）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＭＰＣ−６８２７（アジクサ）、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、Ｏｘｉ−４５０３、ＢＰＩ−２３５８（プリナブリン）、ＭＮ０２９（デニブリン）、ＥＰＣ−２４０７（クリノブリン）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン）、Ｔ１１５又はＢＰＲ０Ｌ０７５、ＡＢＴ−７５１である。好ましくは、この実施形態によると、チューブリン重合阻害剤はプリナブリンである。
【０１０４】
本発明は、以下の非限定的な例において説明される。
【実施例】
【０１０５】
実施例１．
卵巣癌の患者由来異種移植片（Ｏｖ１０５８４）における単独及びオラパリブと組み合わせたＮＯＶ２０２の抗腫瘍有効性の試験
ＮＭＲＩ：ｎｕ／ｎｕ雌性(Janvier)マウス（８週齢）を下記の通り使用した：ビヒクル群に４匹の動物、ＮＯＶ２０２群、オラパリブ群、及びＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せ群にそれぞれ４匹の動物。ＮＯＶ２０２を国際公開第２０１２／１２７０３２号に記載の通り合成した。オラパリブをLC Laboratoriesから購入した。患者由来異種移植片Ｏｖ１０５８４を継代数７で使用した。全マウスに、２×２ｍｍの組織片を皮下に第０日に与え、腫瘍を、治療の開始前に１１８ｍｍ３（平均）の触知可能な大きさに達するようにした（第８試験日）。ＮＯＶ２０２群に投与量３０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、オラパリブ群に投与量１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せ群は、単独療法と同じ用量及びスケジュールを有した。ＮＯＶ２０２を朝に与え（５ｍｌ／ｋｇ）、オラパリブを午後に与えた（１０ｍｌ／ｋｇ）。全３群に、１４日間１日１回投与した（第８〜第２２日）。動物の腫瘍体積及び体重を定期的に測定した（全群で第７、９、１３、１５、１９、２２、２７日、組合せ群を継続して測定した、第２９、３３、３６、４０、４３、４７、５０、５４、５７日）。
【０１０６】
ＮＯＶ２０２は、Ｏｖ１０５８４の成長を有意に阻害し、３７％（安定）のＴ／Ｃ（腫瘍／対照）(tumor/control)値をもたらした。ＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せは明確な相乗効果を有した。Ｔ／Ｃ値は、単独療法後のＮＯＶ２０２の３７％及びオラパリブの２０％と比べて、組合せ群では３％に改善した。腫瘍寛解は、療法の最後でほとんど完全であり（平均ＲＴＶ＝０．４、第２２日）、第４０日まで継続した（平均ＲＴＶ＝０．８）。
【０１０７】
３０ｍｇ／ｋｇ  ＮＯＶ２０２による１４日間の毎日の治療は忍容性が良好であった。治療停止の１日後に、マウスは６％の体重減を示したが、それはすぐに回復した。ＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せも忍容性が良好であった。結果を図１に示す。動物の平均体重変化を図２に示す。
【０１０８】
実施例２．
卵巣癌の患者由来異種移植片（Ｏｖ１０５８４）における、ＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せ対プリナブリンとオラパリブの組合せの抗腫瘍有効性の試験
ＮＭＲＩ：ｎｕ／ｎｕ雌性(Janvier)マウス（８週齢）を下記の通り使用した：ビヒクル群に４匹の動物、ＮＯＶ２０２群、オラパリブ群、プリナブリン群、ＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せ群、及びプリナブリンとオラパリブの組合せ群にそれぞれ４匹の動物。ＮＯＶ２０２を国際公開第２０１２／１２７０３２号に記載の通り合成した。オラパリブをLC Laboratoriesから購入し、プリナブリンをSellechemから購入した。患者由来異種移植片Ｏｖ１０５８４を継代数４で使用した。全マウスに、２×２ｍｍの組織片を左脇腹皮下に第０日に与え、腫瘍を、治療の開始前に１０８ｍｍ３（平均）の触知可能な大きさに達するようにした（第６試験日）。ＮＯＶ２０２群に投与量３０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、オラパリブ群に投与量１００ｍｇ／ｋｇで経口投与し、プリナブリンを投与量７．５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。ＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せ群は、単独療法と同じ用量及びスケジュールを有し、ＮＯＶ２０２を朝に与え（５ｍｌ／ｋｇ）、オラパリブを午後に与えた（１０ｍｌ／ｋｇ）。プリナブリンとオラパリブの組合せ群は、単独療法と同じ用量及びスケジュールを有した。ＮＯＶ２０２及びオラパリブを１４日間１日１回投与し（第６日〜第１９日）、プリナブリンを、第１、４、８、１１、１５日に１日１回投与した。動物の腫瘍体積及び体重を、全群で、定期的に測定した（第６、７、９、１２、１４、１６、１９、２３、２６、及び２９日）。
【０１０９】
ＮＯＶ２０２は、Ｏｖ１０５８４の成長を有意に阻害し、３２％（安定）のＴ／Ｃ（腫瘍／対照）値をもたらした。ＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せは明確な相乗効果を有した。Ｔ／Ｃ値は、単独療法後のＮＯＶ２０２の３２％、オラパリブの４５％、及びプリナブリンの５８％と比べて、組合せ群で６％に改善した。プリナブリンとオラパリブの組合せも相乗効果を有した。Ｔ／Ｃ値は組合せ群で１４％に改善した。
【０１１０】
１４日間の毎日の治療は、全群で忍容性が良好であった。結果を図３に表す。動物の平均体重変化を図４に表わす。Ａはビヒクルを表し、ＢはＮＯＶ２０２を表し、Ｃはオラパリブを表し、Ｄはプリナブリンを表し、ＥはＮＯＶ２０２とオラパリブの組合せを表し、Ｆはプリナブリンとオラパリブの組合せを表す。
【０１１１】
発明の項目
１．癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）治療上有効な量のチューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体及び（ｉｉ）治療上有効な量のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法。
【０１１２】
２．項目１の方法であって、チューブリン重合阻害剤が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩であり、式Ｉは下記により表される、方法：
【化１０】
2021519262.tif 000011
（式中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は水素を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、及び（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は下記から選択され：
【化１１】
2021519262.tif 000012
Ｒ１５は、水素及びメチルから選択され；且つ
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立に選択される）。
【０１１３】
３．項目２の方法であって、チューブリン重合阻害剤が、下記から選択される式Ｉの化合物である、方法：
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
メチル５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート；
Ｎ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；及び
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（２−｛［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］［メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
（５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（｛２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［２−（｛４−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチルインドール−４−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−［（１，２−ジメチルベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン。
【０１１４】
４．項目１の方法であって、チューブリン重合阻害剤が、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）である式Ｉの前記化合物である、方法。
【０１１５】
５．項目１の方法であって、チューブリン重合阻害剤が、コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐ（ジブレスタット）、ＡＶＥ−８０６２（オンブラブリン）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＭＰＣ−６８２７（アジクサ）、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、Ｏｘｉ−４５０３、ＢＰＩ−２３５８（プリナブリン）、ＭＮ０２９（デニブリン）、ＥＰＣ−２４０７（クリノブリン）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン）、Ｔ１１５、ＢＰＲ０Ｌ０７５、及びＡＢＴ−７５１から選択される、方法。
【０１１６】
６．項目１の方法であって、チューブリン重合阻害剤が、チューブリン重合阻害剤が、化合物（プリナブリン）：
【化１２】
2021519262.tif 000013
又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩である、方法。
【０１１７】
７．前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、フルゾパリブ、ＡＺＤ２４６１、ＵＰＦ  １０６９、ＰＪ３４、Ａ−９６６４９２、ＡＧ−１４３６１、Ｅ７４４９、及びＮＭＳ−Ｐ１１８から選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【０１１８】
８．前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、オラパリブである、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【０１１９】
９．前記対象がヒト患者である、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【０１２０】
１０．前記対象が、癌と診断された、癌の治療中である、又は癌からの療法後回復中である、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【０１２１】
１１．前記癌が原発腫瘍である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２２】
１２．前記癌が転移である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２３】
１３．前記癌が固形腫瘍である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２４】
１４．前記癌がＢＲＣＡ変異腫瘍である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２５】
１５．前記癌が、ＢＲＣＡ変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、又は膵臓癌である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２６】
１６．前記癌が、ｐ５３抑制遺伝子変異腫瘍である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２７】
１７．前記癌が、ｐ５３変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２８】
１８．前記癌が、全長変異型ｐ５３タンパク質の発現を伴うｐ５３ミスセンス変異腫瘍である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１２９】
１９．前記癌が、全長変異型ｐ５３タンパク質の発現を伴うｐ５３ミスセンス変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１３０】
２０．前記癌が、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異を伴う相同組換え修復欠損腫瘍である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１３１】
２１．前記癌が、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異を伴う相同組換え修復欠損乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１３２】
２２．前記癌が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＣＨＥＫ１、及びＣＨＥＫ２など、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異並びにプロモーターメチル化によるＢＲＣＡ１機能のエピジェネティックな喪失を伴う相同組換え修復欠損腫瘍である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１３３】
２３．前記癌が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＣＨＥＫ１、及びＣＨＥＫ２など、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異並びにプロモーターメチル化によるＢＲＣＡ１機能のエピジェネティックな喪失を伴う、相同組換え修復欠損乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１３４】
２４．前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、咽頭癌、食道癌、膠芽腫、副腎癌、Ｂ細胞悪性腫瘍、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、胆嚢癌、胃癌、頭頚部の癌、肝細胞癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、皮膚癌、神経芽細胞腫、中皮腫、神経膠腫、口腔癌、小児癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍、下垂体腺腫、胸腺腫、腎細胞癌、呼吸器系の癌、唾液腺癌、肉腫、小腸癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、尿路系の癌、及び血液系癌からなる群から選択される、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【０１３５】
２５．前記癌が、卵巣癌である、項目２４に記載の方法。
【０１３６】
２６．前記癌が、ＢＲＣＡ変異卵巣癌である、項目２４に記載の方法。
【０１３７】
２７．前記乳癌が、エストロゲン受容体陽性若しくは陰性、プロゲステロン受容体陽性若しくは陰性、ＨＥＲ−２陽性若しくは陰性、トリプルネガティブ乳癌、或いはＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２陽性若しくは陰性乳癌から選択される、項目２４に記載の方法。
【０１３８】
２８．前記肺癌が、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌から選択される、項目２４に記載の方法。
【０１３９】
２９．前記皮膚癌が、メラノーマ及び基底細胞癌から選択される、項目２４に記載の方法。
【０１４０】
３０．前記肉腫が、ユーイング肉腫、線維肉腫、及び横紋筋肉腫から選択される、項目２４に記載の方法。
【０１４１】
３１．前記血液系癌が、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される、項目２４に記載の方法。
【０１４２】
３２．前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、１日あたり０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される、項目１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【０１４３】
３３．前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が静脈内注入により投与される、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【０１４４】
３４．前記チューブリン重合阻害剤及び／又は前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が経口投与される、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【０１４５】
３５．前記チューブリン重合阻害剤及び前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、１４日サイクルの間、１日１回投与される、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【０１４６】
３６．前記チューブリン重合阻害剤が、１日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される、項目１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【０１４７】
３７．前記チューブリン重合阻害剤が、式Ｉの化合物である、項目３６に記載の方法。
【０１４８】
３８．前記チューブリン重合阻害剤が、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）である式Ｉの化合物であり；前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤がオラパリブであり；且つ前記癌が卵巣癌である、項目１〜４及び７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【０１４９】
３９．チューブリン重合阻害剤がプリナブリン又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体であり；ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブ又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩である、項目１に記載の方法。
【０１５０】
４０．前記癌が、項目１１〜３１のいずれか一項で規定されるとおりである、項目３９に記載の方法。
【０１５１】
４１．癌の治療における使用のための、組合せの、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩と、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体；ここで、式Ｉは、式Ｉは下記により表される：
【化１３】
2021519262.tif 000014
（式中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は水素を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、及び（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は下記から選択され：
【化１４】
2021519262.tif 000015
Ｒ１５は、水素及びメチルから選択され；且つ
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立に選択される）。
【０１５２】
３８．項目３７に記載の使用のための組合せであって、前記式Ｉの化合物が下記から選択される、組合せ：
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
メチル５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート；
Ｎ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；及び
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（２−｛［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］［メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
（５−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（｛２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［２−（｛４−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，２−ジメチルインドール−４−イル）−Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−［（１，２−ジメチルベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチルインドール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン。
【０１５３】
４２．項目４１に記載の使用のための組合せであって、前記式Ｉの化合物が、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）である、組合せ。
【０１５４】
４３．項目４１〜４２のいずれか一項に記載の使用のための組合せであって、前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、フルゾパリブ、ＡＺＤ２４６１、ＵＰＦ  １０６９、ＰＪ３４、Ａ−９６６４９２、ＡＧ−１４３６１、Ｅ７４４９、及びＮＭＳ−Ｐ１１８から選択される、組合せ。
【０１５５】
４４．項目４１〜４３のいずれか一項に記載の使用のための組合せであって、前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、オラパリブである、組合せ。
【０１５６】
４５．前記癌が原発腫瘍である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１５７】
４６．前記癌が転移である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１５８】
４７．前記癌が固形腫瘍である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１５９】
４８．前記癌がＢＲＣＡ変異腫瘍である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６０】
４９．前記癌が、ＢＲＣＡ変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、又は膵臓癌である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６１】
５０．前記癌が、ｐ５３抑制遺伝子変異腫瘍である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６２】
５１．前記癌が、ｐ５３変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６３】
５２．前記癌が、全長変異型ｐ５３タンパク質の発現を伴うｐ５３ミスセンス変異腫瘍である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６４】
５３．前記癌が、全長変異型ｐ５３タンパク質の発現を伴うｐ５３ミスセンス変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６５】
５４．前記癌が、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異を伴う相同組換え修復欠損腫瘍である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６６】
５５．前記癌が、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異を伴う相同組換え修復欠損乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６７】
５６．前記癌が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＣＨＥＫ１、及びＣＨＥＫ２など、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異並びにプロモーターメチル化によるＢＲＣＡ１機能のエピジェネティックな喪失を伴う相同組換え修復欠損腫瘍である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６８】
５７．前記癌が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＣＨＥＫ１、及びＣＨＥＫ２など、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２以外の修復遺伝子の変異並びにプロモーターメチル化によるＢＲＣＡ１機能のエピジェネティックな喪失を伴う、相同組換え修復欠損乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、又は膵臓癌である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１６９】
５８．前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、咽頭癌、食道癌、膠芽腫、副腎癌、Ｂ細胞悪性腫瘍、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、胆嚢癌、胃癌、頭頚部の癌、肝細胞癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、皮膚癌、神経芽細胞腫、中皮腫、神経膠腫、口腔癌、小児癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍、下垂体腺腫、胸腺腫、腎細胞癌、呼吸器系の癌、唾液腺癌、肉腫、小腸癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、尿路系の癌、及び血液系癌からなる群から選択される、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１７０】
５９．前記癌が、卵巣癌である、項目５８に記載の使用のための組合せ。
【０１７１】
６０．前記癌が、ＢＲＣＡ変異卵巣癌である、項目５９に記載の使用のための組合せ。
【０１７２】
６１．前記乳癌が、エストロゲン受容体陽性若しくは陰性、プロゲステロン受容体陽性若しくは陰性、ＨＥＲ−２陽性若しくは陰性、トリプルネガティブ乳癌、或いはＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２陽性若しくは陰性乳癌から選択される、項目５８に記載の使用のための組合せ。
【０１７３】
６２．前記肺癌が、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌から選択される、項目５８に記載の使用のための組合せ。
【０１７４】
６３．前記皮膚癌が、メラノーマ及び基底細胞癌から選択される、項目５８に記載の使用のための組合せ。
【０１７５】
６４．前記肉腫が、ユーイング肉腫、線維肉腫、及び横紋筋肉腫から選択される、項目５８に記載の使用のための組合せ。
【０１７６】
６５．前記血液系癌が、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される、項目５８に記載の使用のための組合せ。
【０１７７】
６６．前記前記式Ｉの化合物が、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）であり；前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤がオラパリブであり；且つ前記癌が卵巣癌である、項目４１〜６５のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１７８】
６７．前記式Ｉの化合物が、１日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される、項目４１〜６６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１７９】
６８．前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、１日あたり０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される、項目４１〜６６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１８０】
６９．前記式Ｉの化合物及び／又は前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が静脈内注入により投与される、項目４１〜６８のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１８１】
７０．前記式Ｉの化合物及び／又は前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が経口投与される、項目４１〜６８のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１８２】
７１．前記式Ｉの化合物及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、１４日サイクルの間、１日１回投与される、項目４１〜７０のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１８３】
７２．ＮＯＶ２０２及び／又はその薬学的に許容される塩と、オラパリブ及び／又はその薬学的に許容される塩とを含む、卵巣癌の治療における使用のための医薬組成物。
【０１８４】
７３．癌を治療すること又は腫瘍サイズを減少させることにおける使用のためのキットであって、（ｉ）項目１又は項目３６に記載の、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩；及び（ｉｉ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又は、及び／又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を含むキット。
【０１８５】
７４．前記式Ｉの化合物が、Ｎ２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＯＶ２０２）であり；前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤がオラパリブであり；且つ前記癌が卵巣癌である、項目７３に記載の使用のためのキット。
【０１８６】
７５．癌の治療における使用のための、組合せの、オラパリブ又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩と、プリナブリン又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体。
【０１８７】
７６．前記癌が、項目４５〜６５のいずれか一項で規定されるとおりである、項目７２に記載の使用のための組合せ。
【０１８８】
７７．癌の治療における使用のための、組合せの、チューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩と、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体。
【０１８９】
７８．チューブリン重合阻害剤が、コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐ（ジブレスタット）、ＡＶＥ−８０６２（オンブラブリン）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＭＰＣ−６８２７（アジクサ）、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、Ｏｘｉ−４５０３、ＢＰＩ−２３５８（プリナブリン）、ＭＮ０２９（デニブリン）、ＥＰＣ−２４０７（クリノブリン）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン）、Ｔ１１５又はＢＰＲ０Ｌ０７５、ＡＢＴ−７５１から選択される、項目７７に記載の使用のための組合せ。
【０１９０】
７９．チューブリン重合阻害剤が、プリナブリンである、項目７７又は７８に記載の使用のための組合せ。
【０１９１】
８０．前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、フルゾパリブ、ＡＺＤ２４６１、ＵＰＦ  １０６９、ＰＪ３４、Ａ−９６６４９２、ＡＧ−１４３６１、Ｅ７４４９、及びＮＭＳ−Ｐ１１８から選択される、項目７７〜７９のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１９２】
８１．前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤がオラパリブである、項目７７〜８０のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【０１９３】
８２．前記癌が、項目４５〜６５のいずれか一項で規定されるとおりである、項目７７〜８１のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
【図１】
2021519262.tif 000019
【図２】
2021519262.tif 000020
【図３】
2021519262.tif 000021
【図４】
2021519262.tif 000022
【国際調査報告】
2021519262.tif 000023
2021519262.tif 000024
2021519262.tif 000025
2021519262.tif 000026
2021519262.tif 000027
2021519262.tif 000028