(57)【要約】  本発明は、Ｈ３Ｒアンタゴニストとしての式（Ａ）の化合物、ならびにそれらの調製および使用に関し、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、およびヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）機能の調節因子としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、ヒトにおけるＨ３Ｒ機能に関連する特定の障害および疾患の治療または予防における、化合物または医薬組成物の使用に関する。【化１】2021530556.tif 000067
2021530556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、
【化１】
2021530556.tif 000057
または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＳＦ５であり、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが少なくともＳＦ５であることを条件とし、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
環Ａは、Ｃ６−８アリールであり、
Ａｒは、Ｃ５−６アリールであり、前記Ｃ５−６アリールは、１、２、３、または４個のＲｅで任意に置換され、
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１は、ＳまたはＯであり、
Ｘ２は、
【化２】
2021530556.tif 000058
であり、式中、Ｒは、ＮまたはＣであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合するＲと共に、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環を形成し、前記Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環の各々は独立して、１、２、３、４、５、または６個のＲｆで任意に置換され、
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａの各々は独立して、Ｃ１−６アルキルで任意に置換され、
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜７員複素環であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜５の整数である、化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニルであり、前記フェニルが、１、２、３、または４個のＲｅで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、以下の部分式：
【化３】
2021530556.tif 000059
であり、式中、ｗ１は、０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｅが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、Ｎであり、Ｒ３、およびＲ４が、それらが結合する窒素原子と共に、３〜７員複素環を形成し、前記３〜７員複素環が独立して、１、２、３、４、または５個のＲｆで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、Ｃであり、Ｒ３、およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環を形成し、前記Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環の各々が独立して、１、２、３、４、または５個のＲｆで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｆが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｆが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、
【化４】
2021530556.tif 000060
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、メチル、エチル、
【化５】
2021530556.tif 000061
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、以下の部分式：
【化６】
2021530556.tif 000062
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２が、以下の部分式：
【化７】
2021530556.tif 000063
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｂ）〜（Ｄ）のいずれか１つを有し、
【化８】
2021530556.tif 000064
式中、ｏは、０〜４の整数であり、ｐは、１〜５の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
炭素−水素結合のいずれかが、炭素−重水素結合で置き換えられ得る、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造のうちの１つを有する化合物、
【化９−１】
2021530556.tif 000065
【化９−２】
2021530556.tif 000066
または薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上の他の治療薬をさらに含み、前記他の治療薬が、ＣＮＳ障害またはナルコレプシーの治療で使用される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＣＮＳ障害が、認知、精神、神経運動、または疼痛性である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記他の治療薬が、ドーパミン受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、非選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および／またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される活性成分をさらに含んでいる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
患者におけるＣＮＳ障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減するための薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
Ｈ３受容体に拮抗するための薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
患者におけるウイルス感染によって引き起こされるＣＮＳ障害またはナルコレプシーの予防、管理、治療、または軽減で使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体への拮抗で使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
患者におけるＣＮＳ障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
患者におけるＨ３受容体に拮抗する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品技術の分野に関し、具体的には、特定の化合物、それらの調製、および使用、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。例示されるように、本発明は、ＣＮＳ障害またはナルコレプシーを含む、患者における特定の障害または疾患を予防、治療、改善するための薬剤の製造で使用され得る可能性がある、特定の化合物、それらの調製、および対応する医薬組成物に関する。本発明の化合物および／または医薬組成物は、とりわけ、ニューロンヒスタミン受容体−３（Ｈ３Ｒ）を調節する（例えば、それに拮抗する）ように作用することによって、それらの治療上の利益を及ぼすと考えられる。
【背景技術】
【０００２】
シナプス後ヒスタミンのそのＨ３Ｒへの結合は、ヒスタミンだけでなく、様々な他の重要な神経伝達物質、例えば、アセチルコリン、ドーパミン、グルタミン酸塩、ノルアドレナリン、セロトニン、ＧＡＢＡなどの流量も制限する（例えば、Ｔ．Ａ．Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ｖ．６，ｐｐ．７７−８８  ２００６）。対照的に、Ｈ３Ｒアンタゴニスト（インバースアゴニストとしても既知）は、ＣＮＳ障害の多様な群（例えば、認知、精神、神経運動、疼痛性など）を治療するためにこれらの神経伝達流量を増加させることができた。（ｈｔｔｐ：／／ｍｏｌｐｈａｒｍ．ａｓｐｅｔｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｍｏｌｐｈａｒｍ／９０／５／６４９．ｆｕｌｌ．ｐｄｆ（２０１７年２月２６日にアクセス）、Ｈ３Ｒアンタゴニストに関する近年の特許出願の考察、Ｌａｚｅｗｓｋａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，ｖ．２８，ｐｐ．１７５−１９６  ２０１８、およびそこで引用される参考文献）。
【０００３】
過去１０年間にわたるナルコレプシーを治療するためのＨ３Ｒアンタゴニストの進行中の臨床試験（例えば、ｒｅｖｉｅｗ−ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５３４４４８８／ｐｄｆ／ｎｓｓ−９−０３９．ｐｄｆ（２０１８年２月２６日にアクセス））は、最初のＨ３ＲアンタゴニストであるピトリサントのＥＵ販売承認につながった（商標名＝Ｗａｋｉｘ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｍａ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｃｕｒｌ＝ｐａｇｅｓ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／００２６１６／ｈｕｍａｎ＿ｍｅｄ＿００１９５５．ｊｓｐ＆ｍｉｄ＝ＷＣ０ｂ０１ａｃ０５８００１ｄ１２４（２０１８年２月２６日にアクセス）。Ｗａｋｉｘおよびナトリウムオキシベート（商標名−Ｘｙｒｅｍ、そのＥＵ販売承認：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｍａ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｃｕｒｌ＝ｐａｇｅｓ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／０００５９３／ｈｕｍａｎ＿ｍｅｄ＿００１１６３．ｊｓｐ＆ｍｉｄ＝ＷＣ０ｂ０１ａｃ０５８００１ｄ１２４（２０１８年２月２６日にアクセス））は、ナルコレプシーおよびカタプレキシー（ナルコレプシー患者の約７０％を苦しめる）を特異的に治療するために販売されている現在の薬剤であるが、最初に滴定された患者のかなりの割合（約２０〜４０％）が、不十分な有効性および／または毒性のためにさらなる薬物投薬を中止している（それぞれ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５４１４６１７／ｐｄｆ／ｎｓｓ−９−１２７．ｐｄｆおよびｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５７２７６２２／ｐｄｆ／ｍａｉｎ．ｐｄｆ（両方とも２０１８年２月２６日にアクセス）。したがって、いくつかの他のＣＮＳ障害の影響を受けた患者と同様に、ナルコレプシー患者は、この割合を著しく低下させるためにより良い薬物を緊急に必要としている。
【０００４】
本出願に開示される化合物および医薬製剤は、とりわけ、Ｈ３Ｒに拮抗するように作用することによって、それらの治療上の利益を及ぼすと考えられる。
【発明の概要】
【０００５】
以下は、本発明のいくつかの態様の概要のみであるが、これらに限定されない。本明細書のすべての参照文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の開示が引用と異なる場合、本明細書の開示が優先するものとする。本発明は、Ｈ３Ｒを調節する、Ｈ３Ｒに拮抗する化合物および医薬組成物、それらの調製、ならびに対応する医薬組成物を提供する。本発明の化合物および／または医薬組成物は、ＣＮＳ障害またはナルコレプシーを含む、患者におけるＨ３Ｒに関連する特定の障害または疾患を予防、治療、改善するための薬剤の製造で使用され得る可能性ある。
【０００６】
具体的には、一態様において、本発明は、式（Ａ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化１】
2021530556.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＳＦ５であり、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが少なくともＳＦ５であることを条件とし、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
環Ａは、Ｃ６−８アリールであり、
Ａｒは、Ｃ５−６アリールであり、Ｃ５−６アリールは、１、２、３、または４個のＲｅで任意に置換され、
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１は、ＳまたはＯであり、
Ｘ２は、
【化２】
2021530556.tif 000004
であり、式中、Ｒは、ＮまたはＣであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合するＲと共に、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環を形成し、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環の各々は独立して、１、２、３、４、５、または６個のＲｆで任意に置換され、
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａの各々は独立して、Ｃ１−６アルキルで任意に置換され、
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜７員複素環であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜５の整数である。
【０００７】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
一実施形態において、Ａは、フェニルである。
【０００８】
一実施形態において、Ａｒは、フェニルであり、フェニルは、１、２、３、または４個のＲｅで任意に置換される。
【０００９】
一実施形態において、Ａｒは、以下の部分式：
【化３】
2021530556.tif 000005
であり、式中、ｗ１は、０、１、２、３、または４である。
【００１０】
一実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシである。
【００１１】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−４アルキルである。
【００１２】
一実施形態において、Ｒは、Ｎであり、Ｒ３、およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、３〜７員複素環を形成し、３〜７員複素環は独立して、１、２、３、４、または５個のＲｆで任意に置換される。
一実施形態において、Ｒは、Ｃであり、Ｒ３、およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環を形成し、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環の各々は独立して、１、２、３、４、または５個のＲｆで任意に置換される。
【００１３】
一実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである。
【００１４】
一実施形態において、Ｒｆは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、
【化４】
2021530556.tif 000006
である。
【００１５】
一実施形態において、Ｒａは、メチル、エチル、
【化５】
2021530556.tif 000007
である。
【００１６】
一実施形態において、Ｘ２は、以下の部分式：
【化６】
2021530556.tif 000008
のうちの１つである。
【００１７】
一実施形態において、Ｘ２は、以下の部分式：
【化７】
2021530556.tif 000009
のうちの１つである。
【００１８】
一実施形態において、式（Ｂ）を有する化合物が本明細書に提供され、
【化８】
2021530556.tif 000010
式中、ｏは、０〜４の整数であり、
Ｒｅ、Ｒｆは、本明細書で定義されるとおりである。
【００１９】
一実施形態において、式（Ｃ）を有する化合物が本明細書に提供され、
【化９】
2021530556.tif 000011
式中、Ｒｅ、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりである。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｄ）を有する化合物が本明細書に提供され、
【化１０】
2021530556.tif 000012
式中、ｐは、１〜５の整数であり、
Ｒｅは、本明細書で定義されるとおりである。
【００２１】
別の態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００２２】
一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００２３】
一実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の他の治療薬をさらに含み、他の治療薬は、ＣＮＳ障害またはナルコレプシーの治療で使用される。
【００２４】
一実施形態において、ＣＮＳ障害は、認知、精神、神経運動、または疼痛性である。
【００２５】
一実施形態において、他の治療薬は、ドーパミン受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、非選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される活性成分をさらに含んでいる。
【００２６】
別の態様において、患者におけるＣＮＳ障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減するための薬剤の製造における、化合物または医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
【００２７】
別の態様において、Ｈ３受容体に拮抗するための薬剤の製造における、化合物または医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
【００２８】
別の態様において、患者におけるウイルス感染によって引き起こされるＣＮＳ障害またはナルコレプシーの予防、管理、治療、または軽減で使用するための、化合物または医薬組成物が本明細書に提供される。
【００２９】
別の態様では、Ｈ３受容体への拮抗で使用するための化合物または医薬組成物が本明細書に提供される。
【００３０】
別の態様において、患者におけるＣＮＳ障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減する方法が本明細書に提供され、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【００３１】
別の態様において、患者におけるＨ３受容体に拮抗する方法が本明細書に提供され、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造する方法に関する。
【００３３】
本発明の化合物、医薬組成物、および方法の特定の実施形態において、式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載もしくは例示される種から選択される化合物であるか、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、有効量の式（Ａ）〜（Ｄ）の少なくとも１つの化合物または式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物の薬学的に許容される塩を各々含む、医薬組成物の調製方法に関する。本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体、またはそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。
【００３５】
固定用量として製剤化される場合、そのような混合生成物は、本明細書に記載される（または当業者に既知の）投与量範囲内の本発明の化合物、およびその投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または治療を用いる。本発明の化合物はまた、混合製剤が不適切である場合、既知の抗ＣＮＳ障害またはナルコレプシー剤と連続的に投与されてもよい。任意の併用療法において、本発明は、投与の順序が制限されず、式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物は、既知の抗ＣＮＳ障害またはナルコレプシー剤の投与の前または後のいずれかに投与されてもよい。そのような技法は、当業者ならびに担当医の技能の範囲内である。
【００３６】
さらに別の実施形態は、本発明の医薬製剤を対象に投与することによって、本発明の化合物を必要とする対象（例えば、ヒト）にそれを投与するための方法である。
【００３７】
さらに別の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される本発明の化合物と、任意に、１つ以上の薬学的に許容される添加剤または賦形剤とを混合することによって、本発明の医薬製剤を調製する方法である。
【００３８】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、ビーズ、カシェ剤、および坐薬が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分で構成されてもよい。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースが当該技術分野において既知である。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。様々な組成物についての薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで見ることができる。
【００３９】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。例えば、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加がある。液体形態調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【００４０】
吸入に好適なエアロゾル調製物は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい、溶液および粉末形態の固体を含み得る。
【００４１】
また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルションの形態をとることができ、この目的のために当該技術分野において慣習的であるようなマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【００４３】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【００４４】
好ましくは、化合物は、経口または静脈内投与される。
【００４５】
好ましくは、医薬調製物は、単位剤形である。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分化される。
【００４６】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらにより好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ変化または調整され得る。
【００４７】
用いられる実際の投与量は、患者の要件および治療されている状態の重症度に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、１日の総投与量は、必要に応じて分割され、１日の間に何回かに分けて投与されてもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態、および体格、ならびに治療されている症状の重症度などの要因を考慮した担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される１日の投薬レジメンは、１〜２回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００４８】
本明細書に開示されるいかなる実施形態も、実施形態が本発明の異なる態様の下で記載されていても、それらが互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。加えて、一実施形態におけるいかなる技術的特徴も、実施形態が本発明の異なる態様の下で記載されていても、それらが互いに矛盾しない限り、他の実施形態の対応する技術的特徴に応用され得る。
【００４９】
上記は、本明細書で開示される特定の態様を単に要約するにすぎず、本質的に限定することを意図するものではない。これらの態様、ならびに他の態様および実施形態は、以下でより詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
本開示の実施形態のこれらおよび他の態様および利点は、添付のスキームおよび図面を参照してなされる以下の説明から明らかになり、より容易に理解されるであろう。
【００５１】
【図１】代表的な化合物のアンタゴニストモードにおけるＨ３受容体ＧＴＰγＳ結合親和性を示す。  図１Ａは、インバースアゴニストモードにおけるヒスタミンＨ３  ＧＴＰγＳ結合および阻害％曲線を示す。  図１Ｂは、インバースアゴニストモードにおけるヒスタミンＨ３  ＧＴＰγＳ結合および阻害％曲線を示す。
【図２】代表的な化合物のインバースアゴニストモードにおけるＨ３受容体ＧＴＰγＳ結合親和性を示す。  図２Ａは、アンタゴニストモードにおけるヒスタミンＨ３  ＧＴＰγＳ結合および阻害％曲線を示す。  図２Ｂは、アンタゴニストモードにおける代表的なヒスタミンＨ３  ＧＴＰγＳ結合および阻害％曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
簡潔にするために、特許および特許出願を含む本明細書で引用される刊行物の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００５３】
ほとんどの化学名は、本明細書においてＩＵＰＡＣ命名法を使用して作られた。いくつかの化学名は、当該技術分野で既知の異なる命名法または代替名もしくは商業名を使用して作られた。名称と構造との間に矛盾がある場合、構造が優先する。
【００５４】
定義および一般用語
ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、その例は、添付の構造および式に例示される。本発明は、特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修正、および同等物を包含することを意図する。当業者は、本発明の実施で使用され得る、本明細書に記載のものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に決して限定されない。定義された用語、用語の用法、記載された技法などを含むがこれらに限定されない、組み込まれた文献、特許、および類似の資料のうちの１つ以上が、本出願と異なる、または矛盾する場合、本出願が優先する。
【００５５】
明確にするために、別々の実施形態との関連で記載される本発明の特定の特徴がまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態との関連で記載される本発明の様々な特徴はまた、別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。
【００５６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．１９９４に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００７に記載され、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
上記および本開示全体を通して使用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。定義がない場合、当業者に既知の従来の定義が優先する。本明細書で提供される定義が、任意の引用された刊行物で提供される定義と矛盾する、または異なる場合、本明細書で提供される定義が優先する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらのオープンで非限定的な意味で使用される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００６１】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に示される定量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、本明細書に示されるすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、そのような所与の値に対する実験および／または測定条件に起因する同等値および近似値を含む、当業者に基づいて合理的に推測されるであろうそのような所与の値に対する近似値を指すことを意味することも理解される。収量がパーセンテージとして示される場合はいつでも、そのような収量は、特定の化学量論条件下で得ることができる同じ実体の最大量に関して収量が示される実体の質量を指す。パーセンテージとして示される濃度は、異なる指示がない限り、質量比を指す。
【００６２】
化学的定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和、直鎖、または分枝鎖炭化水素基を指す。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、およびヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書の様々な場所において、本明細書に開示される化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲のメンバーの１つ１つの個々の部分的組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することを特に意図する。
【００６４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本発明において互換的に使用され、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
【００６５】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、以前に定義されたアルキル基を指す。特に明記しない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基は、本明細書に開示される１つ以上の置換基で任意に置換され得る。本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、−（アルキレニル）−Ｏ−（アルキル）を意味し、各「アルキル」は独立して、上記で定義されたアルキル基である。
【００６６】
「アリール」は、単環式、二環式、または三環式の芳香族基を意味し、基のすべての環は、芳香族である。二環式または三環式系の場合、個々の芳香族環は、互いに融合される。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフタレン、およびアントラセンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
「シアノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子がシアノ（−ＣＮ）基によって置き換えられる、上記で定義されたアルキル基を示す。シアノアルキル基のアルキル部分は、分子の残りの部分への接続点を提供する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「重水素」という用語は、１つのプロトンおよび１つの中性子を有する水素の安定した同位体を意味する。
【００６９】
「カルボシクリル」および「炭素環」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、単環式、二環式、または三環式環系として３〜１２個の炭素原子を有する一価または多価環を指し、これは飽和しているか、または１つ以上の不飽和度を含有するが、芳香族環はカルボシクリル基中に存在することができない。
【００７０】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００７１】
「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、３〜１２個の炭素原子を含有する一価または多価の単環式、二環式、または三環式環を指し、環内の各１つ以上の原子は独立して、ヘテロ原子で置き換えられ、ヘテロ原子は本明細書で定義されるとおりであり、環は飽和していてもよいか、または１つ以上の不飽和度を含有するが、芳香族環は芳香族環内に存在することができない。
【００７２】
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、または三環式環系として３〜１２個の環炭素原子を有する一価または多価飽和環を指す。
【００７３】
当業者は、上に列挙または例示されたヘテロアリールおよびシクロアルキル基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを認識するであろう。
【００７４】
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の置換基で任意に置換され得るか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように置換され得る。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定された基または部分が１つ以上の好適な置換基を有することを意味する。本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、または指定された数の置換基によって置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を説明するために使用される場合、置換が、系上の任意の原子価許容位置で起こることを意味する。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「１つ以上の置換基」という表現は、系上の任意の原子価許容位置で起こり得る１個から最大可能置換数（複数可）を示す。特定の実施形態において、１つ以上の置換基は、１、２、３、４、または５個の置換基を意味する。別の実施形態において、１つ以上の置換基は、１、２、または３個の置換基を意味する。
【００７７】
満たされない原子価を有する、本明細書に示される任意の原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると考えられる。
【００７８】
任意の変数（例えば、アルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２、またはＲａ）が本明細書で提供される任意の式または説明において２つ以上の場所に現れる場合、各出現におけるその変数の定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。
【００７９】
本明細書で使用される場合、数値範囲は、連続的な整数を含むことが意図される。例えば、「０から４」または「０〜４」として表される範囲は、０、１、２、３、および４を含み、一方、「１０〜２０％」として表される範囲は、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、および２０％を含む。同様に、数値範囲は、連続した部分整数を含むことも意図される。例えば、「１〜２％」として表される範囲は、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、および２．０％を含む。
【００８０】
多官能性部分が示される場合、コアへの結合点は、線またはハイフンによって示される。例えば、アリールオキシ−は、アリールが酸素原子に結合している間、酸素原子がコア分子への結合点である部分を指す。
【００８１】
追加の定義
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト；チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ならびにラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００８２】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が含まれる。
【００８３】
「阻害剤」という用語は、化合物、薬物、酵素活性剤、または特定の生物活性を遮断するか、または別様に妨げるホルモンなどの分子を指す。
【００８４】
「調節因子」という用語は、所与のタンパク質、受容体、および／またはイオンチャネルの活性を増加もしくは減少させるか、または別様にそれに影響を与える本発明の化合物などの分子を指す。
【００８５】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患もしくは病状の兆候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは軽減、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患状態、症状、または病状における臨床的に意義のある変化をもたらすために必要とされる化合物、または化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定されてもよい。したがって、「有効量」という表現は、概して、活性物質が治療上所望の効果を有する量を指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、「予防的」および「治癒的」治療の両方を包含する。「予防的」治療は、疾患、疾患の症状、もしくは病状の発症の延期、現れ得る症状の抑制、または疾患もしくは症状の発症もしくは再発のリスクの低減を示すことが意図される。「治癒的」治療は、既存の疾患、症状、または状態の重症度の低減、または悪化の抑制を含む。したがって、治療は、既存の疾患症状の悪化の改善もしくは予防、追加の症状の発生の予防、症状の根本的な代謝原因の改善もしくは予防、障害もしくは疾患の阻害、例えば、障害もしくは疾患の発症の阻止、障害もしくは疾患の軽減、障害もしくは疾患の退行の誘発、疾患もしくは障害によって引き起こされる状態の軽減、または疾患もしくは障害の症状の停止を含む。
【００８７】
本明細書で使用される場合、化合物「の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ）」および化合物「を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａ）」という用語は、本発明の化合物、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。非限定的な技術分野の当業者は、神経障害および精神障害に現在罹患している患者を治療することができるか、または障害に罹患している患者を有効量の本発明の化合物で予防的に治療することによって治療することができることが認識される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。そのような用語は、医薬組成物に関連して、担体を構成する活性成分（複数可）および不活性成分（複数可）を含む生成物、ならびに成分のうちのいずれか２つ以上の組み合わせ、錯体形成、もしくは凝集から、または成分のうちの１つ以上の解離を引き起こすような他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００８９】
追加の化学物質の説明
本明細書に示される任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物、ならびに特定の変形または形態を表すことを意図する。例えば、本明細書に示される任意の式の化合物は、非対称中心またはキラル中心を有し得、したがって、異なる立体異性体型で存在し得る。一般式の化合物、ならびにそれらの混合物の光学異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを含むすべての立体異性体は、式の範囲内に入ると見なされる。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。そのような異性体型、およびそれらの混合物はすべて、本発明の一部として本明細書で企図される。したがって、本明細書に示される任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上の互変異性体またはアトロプ異性体型、およびそれらの混合物を表すことが意図される。
【００９０】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などが挙げられる。
【００９１】
「キラル」が、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００９２】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００９３】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、または生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば、電気泳動およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィの下で分離され得る。
【００９４】
本明細書で使用される立体化学的定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。
【００９５】
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、偏光平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と称され得、そのような立体異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、化学反応またはプロセスにおける立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得るラセミ混合物またはラセミ体と称される。
【００９６】
本明細書に開示される化合物（複数可）の任意の非対称原子（例えば、炭素など）は、ラセミ、または鏡像異性体的に富化された、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置であり得る。特定の実施形態において、各非対称原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。
【００９７】
出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、非対称炭素原子の数に応じて、可能な立体異性体のうちの１つの形態で、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などのそれらの混合物として存在し得る。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法を使用して分解され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、同じシクロアルキルフレームの別の置換基に対してシスまたはトランス配置を有し得る。
【００９８】
立体異性体の任意の得られる混合物は、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別晶析によって、構成成分の物理化学的相違に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーに分離され得る。最終生成物または中間体の任意の得られるラセミ体は、例えば、そのジアステレオマー塩を分離することによって、当業者に既知の方法によって光学対掌体に分解され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィ、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分解され得る。好ましい鏡像異性体はまた、非対称合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ  Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ  Ｅ．Ｇａｗｌｅｙ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａｕｂｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，２０１２）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）、Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００７）を参照されたい。
【００９９】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別晶析などの当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤、またはジアステレオマー塩の混合物の形成）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解または脱塩する）ことによって分離され得る。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離され得る。
【０１００】
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内である薬学的に許容される塩を形成することができる。「薬学的に許容される塩」は、非毒性であり、生理学的に許容でき、それが製剤化される医薬組成物に適合し、そうでなければ製剤化および／または対象への投与に好適である、式Ａの化合物の遊離酸または塩基の塩を指す。本明細書における化合物への言及は、別段の指示がない限り、前述の化合物の薬学的に許容される塩への言及を含むと理解される。
【０１０１】
化合物塩としては、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩が挙げられる。加えて、所与の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などであるがこれに限定されない酸性部分との両方を含有する場合、当業者は、化合物が双性イオン（「分子内塩」）として存在し得ることを認識するであろう。そのような塩は、本明細書で使用される「塩」という用語内に含まれる。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する培地などの培地、または後に凍結乾燥が続く水媒体中で、化合物を、同量などの好適な酸または塩基の量と反応させることによって調製され得る。
【０１０２】
例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【０１０３】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても既知）などが挙げられる。
【０１０４】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ならびにアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）、ならびに他のものなどの薬剤で四級化され得る。
【０１０５】
加えて、医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸および塩基は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＭＤ、ＦＤＡから入手可能）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０６】
加えて、本明細書に記載される任意の化合物はまた、そのような化合物の任意の非溶媒和形態、または水和物、溶媒和物、もしくは多形、およびそれらの混合物も、そのような形態が明示的に列挙されていない場合でさえ指すことが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で形成されるものを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【０１０７】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に任意に変換され得る。溶媒和物の調製方法は、一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、ならびに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、周囲温度よりも高い好適な量の溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解することと、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、結晶を標準的な方法によって単離することとを伴う。例えば、赤外分光法などの分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【０１０８】
本発明はまた、式（Ａ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本発明の方法におけるそのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」とは、式（Ａ）の化合物またはその塩の体内の薬理学的に活性な代謝産物を意味する。化合物の活性代謝産物は、当該技術分野で既知の、または利用可能な日常的な技法を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６、Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０、Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【０１０９】
本明細書に示される任意の式は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃを用いた）、反応速度研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈを用いた）、検出もしくは撮像技術［薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など］、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好適であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または用量要件の低減に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって、以下に記載のスキームまたは実施例および調製に開示される手順を実施することによって調製され得る。
【０１１０】
本明細書に記載される化合物に関する「塩」、「溶媒和物」、「多形」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体、およびラセミ体の塩、溶媒和物、および多形体に等しく適用されることが意図される。
【０１１１】
本発明の化合物の説明
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩または異性体に関する。本発明はさらに、Ｈ３Ｒおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体の調節に有用である分子に関する。
【０１１２】
本発明は、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体、ならびに本明細書に記載される１つ以上の化合物およびその薬学的に許容される塩または異性体を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する、哺乳動物におけるＨ３Ｒを調節するための化合物、組成物、キット、および解毒剤の提供であり、
【化１１】
2021530556.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＳＦ５であり、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが少なくともＳＦ５であることを条件とし、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
環Ａは、Ｃ６−８アリールであり、Ａｒは、Ｃ５−６アリールであり、Ｃ５−６アリールは、１、２、３、または４個のＲｅで任意に置換され、
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１は、ＳまたはＯであり、
Ｘ２は、
【化１２】
2021530556.tif 000014
であり、式中、Ｒは、ＮまたはＣであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合するＲと共に、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環を形成し、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環の各々は独立して、１、２、３、４、５、または６個のＲｆで任意に置換され、
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａの各々は独立して、Ｃ１−６アルキルで任意に置換され、
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜７員複素環であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜５の整数である。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
一実施形態において、Ａは、フェニルである。
【０１１４】
一実施形態において、Ａｒは、フェニルであり、フェニルは、１、２、３、または４個のＲｅで任意に置換される。
【０１１５】
一実施形態において、Ａｒは、以下の部分式：
【化１３】
2021530556.tif 000015
であり、式中、ｗ１は、０、１、２、３、または４である。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシである。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−４アルキルである。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒは、Ｎであり、Ｒ３、およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、３〜７員複素環を形成し、３〜７員複素環は独立して、１、２、３、４、または５個のＲｆで任意に置換される。
一実施形態において、Ｒは、Ｃであり、Ｒ３、およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環を形成し、Ｃ３−７炭素環、３〜７員複素環の各々は独立して、１、２、３、４、または５個のＲｆで任意に置換される。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒｆは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、
【化１４】
2021530556.tif 000016
である。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒａは、メチル、エチル、
【化１５】
2021530556.tif 000017
である。
【０１２２】
一実施形態において、Ｘ２は、以下の部分式：
【化１６】
2021530556.tif 000018
のうちの１つである。
【０１２３】
一実施形態において、Ｘ２は、以下の部分式：
【化１７】
2021530556.tif 000019
のうちの１つである。
【０１２４】
一実施形態において、式（Ｂ）を有する化合物が本明細書に提供され、
【化１８】
2021530556.tif 000020
式中、ｏは、０〜４の整数であり、
Ｒｅ、Ｒｆは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１２５】
一実施形態において、式（Ｃ）を有する化合物が本明細書に提供され、
【化１９】
2021530556.tif 000021
式中、Ｒｅ、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１２６】
一実施形態において、式（Ｄ）を有する化合物が本明細書に提供され、
【化２０】
2021530556.tif 000022
式中、ｐは、１〜５の整数であり、
Ｒｅは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、以下の構造のうちの１つを有する化合物または薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
【化２１−１】
2021530556.tif 000023
【化２１−２】
2021530556.tif 000024
【０１２８】
別の態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【０１２９】
一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【０１３０】
一実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の他の治療薬をさらに含み、他の治療薬は、ＣＮＳ障害またはナルコレプシーの治療で使用される。
【０１３１】
一実施形態において、ＣＮＳ障害は、認知、精神、神経運動、または疼痛性である。
【０１３２】
一実施形態において、他の治療薬は、ドーパミン受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、非選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される活性成分をさらに含んでいる。
【０１３３】
別の態様において、患者におけるＣＮＳ障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減するための薬剤の製造における、化合物または医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
【０１３４】
別の態様において、Ｈ３受容体に拮抗するための薬剤の製造における、化合物または医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
【０１３５】
別の態様において、患者におけるウイルス感染によって引き起こされるＣＮＳ障害またはナルコレプシーの予防、管理、治療、または軽減で使用するための、化合物または医薬組成物が本明細書に提供される。
【０１３６】
別の態様では、Ｈ３受容体への拮抗で使用するための化合物または医薬組成物が本明細書に提供される。
【０１３７】
別の態様において、患者におけるＣＮＳ障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減する方法が本明細書に提供され、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【０１３８】
別の態様において、患者におけるＨ３受容体に拮抗する方法が本明細書に提供され、本方法は、治療有効量の化合物または医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１３９】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造する方法に関する。
【０１４０】
本発明の化合物の医薬組成物ならびに調製および投与
本発明は、本発明の化合物、例えば、例示的な化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の具体例によると、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、およびそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
【０１４１】
本発明は、本発明の化合物と１つ以上の治療用活性剤とを含有する、安全かつ有効な量の薬物との組み合わせを投与することを含む、疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を提供する。その中でも、薬物の組み合わせは、ＣＮＳ障害またはナルコレプシーの治療のための１つ以上の追加の薬物を含む。
【０１４２】
ＣＮＳ疾患またはナルコレプシーの治療のための他の薬物としては、ドーパミン受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、非選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本明細書に開示される医薬組成物の化合物の量は、生物学的試料および患者の機能不全Ｈ３Ｒを調節するために効果的に検出され得る量を指す。活性成分は、所望の治療効果に限定されない最適な薬学的有効性を提供する投与量、投与経路、および治療期間で、そのような治療を必要とする対象に投与されてもよい。投与量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、次いで患者が従う特別食、併用投薬、ならびに当業者が認識するであろう他の要因に応じて、患者によって異なるであろう。調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらにより好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ変化または調整され得る。
【０１４４】
用いられる実際の投与量は、患者の要件および治療されている状態の重症度に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、１日の総投与量は、必要に応じて分割され、１日の間に何回かに分けて投与されてもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態、および体格、ならびに治療されている症状の重症度などの要因を考慮した担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される１日の投薬レジメンは、単回または複数回の用量で投与され得る、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、１日当たり、患者当たり約１ｍｇ〜５０ｍｇ。
【０１４５】
本発明の化合物のうちの特定の化合物は、治療のために遊離形態で、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグとして存在することができることも理解されるであろう。薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは必要とする患者に投与されると、本明細書に別途記載される化合物、またはその治療上有効な代謝産物もしくは残渣を直接または間接的にもたらす任意の他の付加物もしくは誘導体を含む。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本明細書に開示される式（Ａ）の化合物を抽出し、次いで、粉末またはシロップなどで患者に与えることができる、バルク形態で調製および包装され得る。一般に、１日当たり０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルを患者に投与して、機能不全Ｈ３Ｒの効果的な調節を得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、各物理的に別個の単位が、安全かつ有効な量の本明細書に開示される式（Ａ）の化合物を含有する、単位剤形で調製および包装され得る。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に、約０．５ｍｇ〜１ｇ、または１ｍｇ〜５００ｍｇ、または５ｍｇ〜２００ｍｇ、またはより好ましくは２５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１４７】
本発明の医薬組成物が１つ以上の他の活性成分も含有する場合、本発明の化合物に加えて、本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化し得、各成分の有効用量に依存する。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は概して、約１０００：１〜約１：１０００、例えば、約２００：１〜１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも概して、前述の範囲内であるが、各場合において、組み合わせ中の各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたときに本発明の化合物の有効性を実質的に低減し、薬学的に許容されない組成物をもたらす相互作用であるように、混合されたときに医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤はもちろん、それを薬学的に許容される状態にするのに十分な高純度でなければならない。
【０１４９】
好適な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化するであろう。加えて、好適な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能で選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を促進する能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の生成を促進する能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、ある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部へと患者に投与されると、本発明の化合物を運ぶまたは輸送することを促進する能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを強化する能力で選択してもよい。
【０１５０】
好適な薬学的に許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、風味剤、風味マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、特定の薬学的に許容される賦形剤が２つ以上の機能を果たし得、賦形剤がどの程度製剤中に存在し、どのような他の成分が製剤中に存在するかに応じて代替の機能を果たし得ることを理解するであろう。
【０１５１】
当業者は、本発明で使用するための適切な量の好適な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能にする、当該技術分野における知識および技能を有する。加えて、薬学的に許容される賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能であるリソースが存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ），Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１５２】
Ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる）において、薬学的に許容される組成物の製剤化で使用される様々な担体、およびその調製のための既知の技法が開示されている。任意の従来の担体培地が、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすこと、または別様に薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどによって、本発明の化合物と不適合でない限り、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技法および方法を使用して調製される。当該技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１５４】
したがって、本発明の別の態様は、医薬組成物の調製方法に関する。医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含有し、方法は、様々な成分を混合することを含む。本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、例えば、通常の周囲温度および周囲圧力で調製され得る。
【０１５５】
本発明の化合物は典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、カシェ剤などの経口投与、（２）再構成のための滅菌溶液、懸濁液、および粉末などの非経口投与、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐薬などの直腸投与、（５）エアロゾル、溶液、および乾燥粉末などの吸入、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適したものが挙げられる。
【０１５６】
本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブル薬用キャンディ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶性コーティング錠剤、糖コーティング錠剤、またはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが腸内で溶解または崩壊し、したがって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック、およびフタル酸酢酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖コーティング錠剤は、好ましくない味または臭いを覆い隠し、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る、糖コーティングによって包囲された圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、およびフタル酸酢酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的な特徴を付与する。多重圧縮錠剤は、層状錠剤、プレスコーティング錠剤、またはドライコーティング錠剤を含む、２回以上の圧縮サイクルによって作られた圧縮錠剤である。
【０１５７】
錠剤剤形は、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に記載される１つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて、粉末、結晶、または顆粒形態の活性成分から調製され得る。風味剤および甘味剤は、チュアブル錠剤および薬用キャンディの形成において特に有用である。
【０１５８】
本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る、軟質または硬質カプセルとして提供され得る。硬質ゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られており、２つのセクションで構成され、一方は他方をすっぽりと覆い、したがって活性成分を完全に封入する。軟質弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールを添加することによって可塑化される、ゼラチンシェルなどの軟質の球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有してもよい。好適な防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにアスコルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書に提供される液体、半固体、および固体剤形は、カプセルに封入され得る。好適な液体および半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が挙げられる。そのような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、および同第４，４１０，５４５号に記載されるように調製され得る。カプセルはまた、活性成分の溶解を改善または維持するために当業者に既知のようにコーティングされ得る。
【０１５９】
本明細書に提供される医薬組成物は、エマルション、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップを含む、液体および半固体剤形で提供され得る。エマルションは、１つの液体が、水中油または油中水であり得る別の液体全体にわたって小球の形態で分散される２相系である。エマルションは、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含んでもよい。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を含んでもよい。水性アルコール溶液は、薬学的に許容されるアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、ならびに１つ以上のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコールおよびエタノールを含んでもよい。エリキシル剤は、透明で甘味のある含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含有し得る。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために便利に測定されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈されてもよい。
【０１６０】
他の有用な液体および半固体剤形としては、本明細書に提供される活性成分（複数可）、ならびに１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含有するものが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバミド酸塩などの１つ以上の酸化防止剤をさらに含んでもよい。
【０１６１】
必要に応じて、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化され得る。製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に微粒子材料をコーティングするかまたは埋め込むことによって、放出を延長または維持するように調製され得る。
【０１６２】
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供されてもよい。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製され得る。
【０１６３】
本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として提供され得る。非発泡性顆粒または粉末で使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０１６４】
着色剤および風味剤は、上記のすべての剤形で使用され得る。
【０１６５】
本明細書に開示される化合物はまた、標的化薬剤担体として可溶性ポリマーに結合され得る。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルで置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパトアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。化合物はさらに、薬剤、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、ならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーの制御放出を達成するのに好適である、生分解性ポリマーのクラスに結合され得る。
【０１６６】
本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的化放出剤形、およびプログラム放出剤形を含む、即時放出剤形または放出調節剤形として製剤化されてもよい。
【０１６７】
本明細書に提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分と、または所望の作用を補完する物質と共製剤化されてもよい。
【０１６８】
本明細書に提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または埋め込みによって非経口的に投与され得る。本明細書で使用される場合、非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与が挙げられる。
【０１６９】
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、薬学の当業者に既知の従来の方法に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記を参照）。
【０１７０】
非経口投与を目的とする医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、封鎖剤またはキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、ならびに不活性ガスが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含み得る。
【０１７１】
好適な水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸加リンゲル注射液が挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、植物由来の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、大豆油、水添植物油、水添大豆油、ならびにココナッツ油の中鎖トリグリセリド、ならびにパーム種子油が挙げられるが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ならびにジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
好適な抗菌剤または防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。好適な局所麻酔剤としては、プロカイン塩酸塩が挙げられるが、これに限定されない。好適な懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。好適な乳化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、およびトリエタノールアミンオレエートを含む、本明細書に記載されるものが挙げられる。好適な封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。好適なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，Ｋａｎｓ．）などのシクロデキストリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本明細書に提供される医薬組成物は、単回または複数回投与のために製剤化され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに包装される。複数回投与の非経口製剤は、静菌または静真菌濃度の抗菌剤を含有しなければならない。すべての非経口製剤は、当該技術分野で既知であり、かつ実践されるように、滅菌されなければならない。
【０１７４】
一実施形態において、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前に滅菌ビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性生成物として提供される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性生成物として提供される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌エマルションとして提供される。
【０１７５】
医薬組成物は、埋め込み型デポー剤として投与するために、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化され得る。一実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、固体内部マトリックス中に分散され、固体内部マトリックスは、体液中に不溶性であるが医薬組成物中の活性成分が内部を通って拡散することを可能にする、外側ポリマー膜によって包囲される。
【０１７６】
好適な内部マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
【０１７７】
好適な外側ポリマー膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニルのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
【０１７８】
他の態様において、本発明の医薬組成物は、吸入、例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液組成物として、患者への投与に適した剤形に調製される。一実施形態において、本発明は、乾燥粉末としての吸入による患者への投与に適した剤形に関する。一実施形態において、本発明は、乾燥粉末としての吸入による患者への投与に適した剤形に関する。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、細粉として本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、細粉として１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。乾燥粉末での使用に特に適した薬学的に許容される賦形剤は、当業者に既知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖、二糖、および多糖を含む。細粉は、例えば、微紛化および粉砕によって調製され得る。一般に、サイズ低減された（例えば、微紛化された）化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値によって定義され得る（例えば、レーザー回折を使用して測定される場合）。
【０１７９】
エアロゾルは、液化推進剤中に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を懸濁または溶解することによって形成され得る。好適な推進剤としては、ハロカーボン、炭化水素、および他の液化ガスが挙げられる。代表的な推進剤としては、トリクロロフルオロメタン（推進剤１１）、ジクロロフルオロメタン（推進剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（推進剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが挙げられる。式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むエアロゾルは、典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。そのようなデバイスは、当業者に既知である。
【０１８０】
エアロゾルは、製剤の物理的安定性を改善するために、弁性能を改善するために、溶解度を改善するために、または味を改善するために、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒、および他の賦形剤などのＭＤＩと共に典型的に使用される追加の薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。
【０１８１】
経皮投与に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間密接に接触したままであることを目的とした個別のパッチとして提示され得る。例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に一般的に記載されるように、イオン導入によってパッチから送達され得る。
【０１８２】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として製剤化され得る。軟膏、クリーム、およびゲルは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加して、水性または油性基剤で製剤化され得る。したがって、そのような基剤は、例えば、水および／または油、例えば、液体パラフィン、もしくは植物油、例えば、ラッカセイ油もしくはヒマシ油、または溶媒、例えば、ポリエチレングリコールを含んでもよい。基剤の性質に従って使用され得る増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、ならびに／またはモノステアリン酸グリセリル、ならびに／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０１８３】
ローションは、水性または油性基剤で製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、または増粘剤も含有する。
【０１８４】
外用の粉末は、任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、またはデンプンを用いて形成され得る。ドロップは、１つ以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤、または防腐剤も含む水性または非水性基剤で製剤化され得る。
【０１８５】
局所製剤は、患部に１日１回以上の塗布を介して投与され得、皮膚領域にわたって密封包帯法が有利に使用され得る。連続または長時間の送達は、接着性リザーバー系を介して達成され得る。
【０１８６】
本発明の化合物および組成物の使用
本明細書に開示される本発明の化合物または医薬組成物は、対象における障害または疾患を治療、予防、改善、または軽減するための薬剤、ならびにＨ３Ｒを調節する（例えば、それに拮抗する）ための他の薬剤の製造に使用され得、本発明の化合物は、優れた薬物動態および薬力学特性を有し、毒性副作用が少ない。
【０１８７】
具体的には、本発明の組成物の化合物の量は、Ｈ３Ｒを効果的かつ検出可能に調節する（例えば、それに拮抗する）ことができる。本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈ３Ｒに関連する疾患を予防、治療、または軽減するために使用され得、そのような疾患は、ＣＮＳ障害またはナルコレプシーを含む。
【０１８８】
療法
一実施形態において、本明細書に開示される療法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む。本明細書に開示される各実施例は、上記疾患を治療する方法を含み、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む。
【０１８９】
一実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、および直腸投与が含まれる。非経口投与は、腸内または経皮以外の投与経路を指し、典型的には、注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、ならびに皮下注射または注入が含まれる。局所投与には、皮膚への塗布、ならびに眼内、膣内、吸入、および鼻腔内投与が含まれる。一実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、吸入によって投与され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、鼻腔内投与され得る。
【０１９０】
一実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、１回、または複数回用量が所与の期間にわたって異なる間隔で投与される投薬レジメンに従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回、または４回投与されてよい。一実施形態において、用量は、１日１回投与される。さらなる実施形態において、用量は、１日２回投与される。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。本発明の化合物またはその医薬組成物に好適な投薬レジメンは、その化合物の薬物動態特性、例えば、その吸収、分布、ならびに代謝および消失の半減期に依存し、これらは当業者によって決定され得る。加えて、本発明の化合物またはその医薬組成物について、そのようなレジメンが投与される期間を含む好適な投薬レジメンは、治療されている障害、治療されている障害の重症度、治療されている患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技能内の同様の要因に依存する。好適な投薬レジメンは、個々の患者の投薬レジメンに対する耐性を考慮して、または個々の患者が変化を必要とするにつれて経時的に、調整を必要とし得ることが、そのような当業者によってさらに理解されるであろう。
【０１９１】
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時に、またはその前もしくは後に投与され得る。本発明の化合物は、別個に、同じもしくは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０１９２】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組み合わせの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢、および個体状態、治療されている障害もしくは疾患、またはその重症度に依存する。当業者の医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、治療、または阻止するために必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
【０１９３】
上記の投与特性は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルなどの非ヒト霊長類、またはその単離された臓器、組織、および調製物を有利に使用して、インビトロおよびインビボ試験と関連付けられ得る。本発明の化合物は、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態においてインビトロで、かつ例えば、懸濁液として、または水溶液中に局所、吸入、腸内、または非経口、有利に静脈内を介してインビボで適用され得る。
【０１９４】
一実施形態において、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの本明細書に開示される化合物の治療有効用量。医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの化合物の投与量を提供するべきである。特別な実施形態において、薬学的単位剤形は、単位剤形当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。特別な実施形態において、薬学的単位剤形は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇの活性成分を提供するように調製される。
【０１９５】
発明の好ましい実施形態
一般的な合成手順
本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を提供する。しかしながら、これらの実施形態は、単に本発明を実施する方法を提供し、本発明は、これらの実施形態に限定されないことを理解されたい。
【０１９６】
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法によって調製され得、置換基は、さらに記載される場合を除き、上記式（Ａ）について定義されるとおりである。本発明をさらに例示するために、以下の非限定的なスキームおよび実施例が提示される。
【０１９７】
当業者は、記載される化学反応が、本明細書に開示される多数の他の化合物を調製するように容易に適合され得ることを認識し、本明細書に開示される化合物を調製するための代替方法は、本明細書に開示される範囲内であると見なされる。当業者は、以下の実施例によって実証されるように、出発物質が異なってもよく、本発明によって包含される化合物を生成するために追加のステップが用いられてもよいことを認識するであろう。場合によっては、特定の反応性官能基の保護は、上記の変換のいくつかを達成するために必要であり得る。一般に、保護基のそのような必要性、ならびにそのような基を付着および除去するために必要な条件は、有機合成の当業者には明らかであろう。例えば、本発明による例示されない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、うまく実施され得る。あるいは、本発明に開示される既知の反応条件または反応は、本明細書に開示される他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識される。
【０１９８】
以下に記載される実施例では、別段の指示がない限り、すべての温度は摂氏度で示される。試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＪ＆Ｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらなる精製なしで使用した。
【０１９９】
化合物の調製
本発明の化合物（その塩、エステル、水和物、または溶媒和物を含む）は、任意の既知の有機合成技法を使用して調製され得、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。
【０２００】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
【０２０１】
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって監視され得る。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法、またはクロマトグラフィ法、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィ−質量分析法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって監視され得る。化合物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４−８８３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）および順相シリカクロマトグラフィを含む様々な方法によって、当業者によって精製され得る。
【０２０２】
本発明の化合物は、当業者に理解されるように、合成有機化学の技術分野で既知の合成方法、またはその変形と共に、以下に記載される方法を使用して合成され得る。好ましい方法としては、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、式（Ｂ〜Ｄ）の本発明の化合物は、以下に列挙される例示的な一般合成スキームに概説されるステップに従って合成され得、合成スキームに含まれる反応物または反応物の化学基の略語が実施例に定義される。
【０２０３】
式（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を有する化合物に対する一般合成スキーム（１〜７）を以下に示す。
スキーム１：式（Ｂ）を有する化合物の一般合成
【化２２】
2021530556.tif 000025
スキーム１に従って、式（Ｂ）を有する化合物に対する合成が、参考文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，７６，４７８１−４７８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，４５，１０７１−１０７４、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１１，１５，３２３０−３２３３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，４７８０−４７８９、ＵＳ２００５／１８２０４５Ａ１）に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。ニトロベンゼン誘導体１をクロロホルムでアルカリ化し、次いで加水分解して酸３を形成し、これをＨＣｌ中のＦｅによって還元して、アニリン４を得る。このようにして、酸４の５による凝縮、続く環化反応により、化合物（Ｂ）を得る。
【０２０４】
スキーム２：中間化合物５の合成
【化２３】
2021530556.tif 000026
スキーム２に従って、式（５）を有する化合物に対する合成が、参照文献（ＵＳ２００５／１８２０４５Ａ１、ＷＯ２０１７／２０１１６１Ａ１）に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体６を臭化ヒドロキシアルキルによって置換して、フェニルエーテル７を得て、次いでこれを化合物８にアミノ化する。このようにして、Ｐｄ／Ｃの存在下での後続の水素化は、中間体５をもたらす。
【０２０５】
スキーム３：中間化合物８の代替合成
【化２４】
2021530556.tif 000027
代替的に、スキーム３に従って、式（８）を有する化合物に対する合成が、参照文献（ＵＳ２００５／１８２０４５Ａ１、ＷＯ２０１７／２０１１６１Ａ１）に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体６をアルコール誘導体９によって置換して、フェニルエーテル化合物８を形成する。
【０２０６】
スキーム４：式（Ｃ）を有する化合物の一般合成
【化２５】
2021530556.tif 000028
スキーム４に従って、式（Ｃ）を有する化合物に対する合成が、参照文献（ＵＳ２００５／１８２０４５Ａ１、ＷＯ２０１７／２０１１６１Ａ１）に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。アニリン誘導体４を１０で環化して、化合物（Ｃ）を得る。
【０２０７】
スキーム５：中間化合物１０の合成
【化２６】
2021530556.tif 000029
スキーム５に従って、式（１０）を有する化合物に対する合成が、参照文献（ＵＳ２００５／１８２０４５Ａ１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，２１，６８８９−６９０１、ＵＳ２００９／３０６３７５Ａ１）に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体６をＮ−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−オールによって置換して、ニトロベンゼン誘導体１１を形成し、これを脱保護に供してアミン１２を得る。このようにして、化合物１２をアシル化し、続いて還元して、化合物１０を得る。
【０２０８】
スキーム６：式（Ｄ）を有する化合物の一般合成
【化２７】
2021530556.tif 000030
スキーム６に従って、式（Ｄ）を有する化合物に対する合成が、参照文献（ＵＳ２００５／１８２０４５Ａ１、ＷＯ２０１７／２０１１６１Ａ１）に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。アニリン誘導体４を化合物１５で環化して、化合物Ｄを得る。
【０２０９】
スキーム７：中間化合物１５の合成
【化２８】
2021530556.tif 000031
スキーム７に従って、式（１５）を有する化合物に対する合成が、参照文献（ＵＳ２００５／１８２０４５Ａ１）に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体６をアルコール誘導体１６によって置換して、フェニルエーテル化合物１７を形成し、これを還元して化合物１５を得る。
【０２１０】
例示的な化合物の調製および特性化
本開示に包含される化合物は、異なるスキームを介して調製され得る。様々なスキームを介した２２個の例示的化合物の詳細な調製プロセスは、以下に記載され、特性化結果もまた列挙される。
【０２１１】
特に明記しない限り、すべての試薬を、さらなる精製なしに商業的供給業者から購入した。必要に応じて、標準方法による溶媒乾燥を用いた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に使用したプレートは、アルミニウムプレート上に予めコーティングしたＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４（０．２４ｎｍ厚）であり、次いでＵＶ光（３６５ｎｍおよび２５４ｎｍ）下で、またはエタノール中の５％のドデカモリブドリン酸での染色およびその後の加熱を通して可視化した。カラムクロマトグラフィを、商業的供給業者からのシリカゲル（２００〜４００メッシュ）を使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、室温においてＡｇｉｌｅｎｔ  ４００−ＭＲ  ＮＭＲ分光計（１Ｈに対して４００．００ＭＨｚ）上で記録した。溶媒シグナルを、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ，３．３１ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６，２．５０ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ，４．７９ｐｐｍ）の参照として使用した。以下の略語を使用して、多重度を説明した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ．ｓ＝ブロードシングレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｍ＝マルチプレット。実験の詳細で使用される他の略語は、以下のとおりである：δ＝テトラメチルシランからの１００万分の１低磁場の化学シフト、Ａｒ＝アリール、Ａｃ＝アシル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｎ＝ベンジル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｈｚ＝ヘルツ、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、Ｊ＝結合定数（ＮＭＲで）、ｍｉｎ＝分（複数可）、ｈ＝時間（複数可）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｐｒｅｐ＝分取、ＰＥ＝石油エーテル、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｔｅｒｔ＝三級、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ。
【実施例】
【０２１２】
以下に詳述する本発明の実施形態は、本発明を説明するための例示的なものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。特定の技術または条件を有しない実施例は、当該技術分野の文書中の技術または条件に従って、または製品説明書に従って実行され得る。製造業者のない試薬または機器は、従来の購入を通して入手可能である。当業者は、以下の実施例によって実証されるように、出発物質が異なってもよく、本発明によって包含される化合物を生成するために追加のステップが用いられてもよいことを認識するであろう。
【化２９−１】
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【化２９−２】
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【０２１３】
実施例１：２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｉ）
【化３０】
2021530556.tif 000034
【０２１４】
ステップ１：２−（ジクロロメチル）−１−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（１９）
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中ｔ−ＢｕＯＫ（８．１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中１−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（１８）（６．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（３．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃において滴下した。反応物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでｐＨ＝４になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でクエンチした。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）によって精製して、黄色油として表題化合物１９（６．０ｇ、７５％）を得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６（ｓ，１  Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５２（ｓ，１  Ｈ）。
【０２１６】
ステップ２：２−ニトロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２０）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中２−（ジクロロメチル）−１−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（１９）（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（７２．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いでｐＨ＝４になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸化した。得られた混合物をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ／＝５：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、オフホワイト色固体として表題化合物２０（０．２ｇ、５０％）を得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３１（ｓ，１  Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０２１８】
ステップ３：２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（０．３ｍＬ）中２−ニトロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２０）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｆｅ粉末（１２３．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、ＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として表題化合物２１（１９０ｍｇ、９８％）を得た。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．７。
【０２２０】
ステップ４：２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｉ）
Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（２２）（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、灰色固体として標題化合物Ｉ（１２０ｍｇ、３２％）を得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２  Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２  Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２  Ｈ），２．４６（ｓ，３  Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２  Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２  Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．９。
【０２２２】
実施例２：（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）
【化３１】
2021530556.tif 000035
【０２２３】
ステップ１：１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２４）
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中４−ニトロフェノール（２３）（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１，３−ジブロモプロパン（５．８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１６時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、オフホワイト色固体として表題化合物２４（２．１ｇ、５７％）を得た。
【０２２４】
ステップ２：（Ｓ）−２−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（２５）
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２４）（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１６時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物２５（２５１ｍｇ、９５％）を得た。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．９。
【０２２６】
ステップ３：（Ｓ）−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（２６）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｓ）−２−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（２５）（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物２６（２２２ｍｇ、１００％）を得た。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３４．９。
【０２２８】
ステップ４：（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（Ｓ）−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（２６）（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を１時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＩＩ（ＨＣｌ塩中４０ｍｇ、３５％）を得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，２  Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２  Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２  Ｈ），２．３６−２．０８（ｍ，７  Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２  Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１  Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．１。
【０２３０】
実施例３：３−（４−（３−（アゼパン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ）
【化３２】
2021530556.tif 000036
【０２３１】
ステップ１：１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）アゼパン（２７）
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２４）（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアゼパン（１９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１６時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物２７（２１７ｍｇ、７８％）を得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７８．９。
【０２３３】
ステップ２：４−（３−（アゼパン−１−イル）プロポキシ）アニリン（２８）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）アゼパン（２７）（２１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物２８（１９３ｍｇ、１００％）を得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４８．９。
【０２３５】
ステップ３：３−（４−（３−（アゼパン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、４−（３−（アゼパン−１−イル）プロポキシ）アニリン（２８）（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を１時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＩＩＩ（ＨＣｌ塩中５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２  Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２  Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２  Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２  Ｈ），２．１８（ｓ，３  Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，４  Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，４  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８．１。
【０２３７】
実施例４：（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）
【化３３】
2021530556.tif 000037
【０２３８】
ステップ１：（Ｒ）−２−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（２９）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２４）（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピロリジン（８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１６時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物２９（１００ｍｇ、７６％）を得た。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．９。
【０２４０】
ステップ２：（Ｒ）−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３０）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中（Ｒ）−２−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（２９）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物３０（８９ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。
【０２４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３４．９。
【０２４２】
ステップ３：（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（Ｒ）−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３０）（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＩＶ（ＨＣｌ塩中５０ｍｇ、４３％）を得た。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２  Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２  Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，２  Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，５  Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２  Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．０。
【０２４４】
実施例５：（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｖ）
【化３４】
2021530556.tif 000038
【０２４５】
ステップ１：（Ｓ）−３−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン（３１）
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２４）（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチルピペリジン塩酸塩（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１６時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物３１（２４８ｍｇ、８９％）を得た。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７８．９。
【０２４７】
ステップ２：（Ｓ）−４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｓ）−３−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン（３１）（２４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、パラジウム炭素（２５ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物３２（２２１ｍｇ、１００％）を得た。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４８．９。
【０２４９】
ステップ３：（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｖ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（Ｓ）−４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３２）（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物Ｖ（ＨＣｌ塩中５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２  Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，２  Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１  Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１  Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２  Ｈ），２．１８（ｓ，３  Ｈ），１．９８−１．７３（ｍ，５  Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８．１。
【０２５１】
実施例６：３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩ）
【化３５】
2021530556.tif 000039
【０２５２】
ステップ１：１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（３４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続いて４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３３）（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ／＝１：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物３４（２００ｍｇ、７１％）を得た。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８０．９。
【０２５４】
ステップ２：２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３５）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（３４）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物３５（１７８ｍｇ、１００％）を得た。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５０．９。
【０２５６】
ステップ３：３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３５）（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＶＩ（ＨＣｌ塩中５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７５（ｓ，３  Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２  Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２  Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２  Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２  Ｈ），２．１６（ｓ，３  Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２  Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．０。
【０２５８】
実施例７：２−メチル−３−（４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩ）
【化３６】
2021530556.tif 000040
【０２５９】
ステップ１：３−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（３６）
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２４）（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−メチルピロリジン塩酸塩（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１６時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物３６（１１０ｍｇ、８３％）を得た。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．９。
【０２６１】
ステップ２：４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３７）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中３−メチル−１−（３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（３６）（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物３７（９８ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３４．９。
【０２６３】
ステップ３：２−メチル−３−（４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（３７）（８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＶＩＩ（ＨＣｌ塩中５７ｍｇ、５６％）を得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１．５  Ｈ），３．３３−３．００（ｍ，４  Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，０．５  Ｈ），２．３８−２．０４（ｍ，７  Ｈ），１．６８−１．４６（ｍ，１  Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．０。
【０２６５】
実施例８：３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）
【化３７】
2021530556.tif 000041
【０２６６】
ステップ１：２−ニトロ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノール（３８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（３４）（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応物を４時間撹拌し、０℃まで徐々に温めた。反応混合物を−１０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物３８（９０ｍｇ、１４％）を得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７２−６．５８（ｍ，２  Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，２  Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２  Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，２  Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，４  Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．９。
【０２６８】
ステップ２：２−アミノ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノール（３９）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中２−ニトロ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノール（３８）（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物３９（８０ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．９。
【０２７０】
ステップ３：３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、２−アミノ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノール（３９）（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＶＩＩＩ（２５ｍｇ、２６％）を得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７６−６．５９（ｍ，２  Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，２  Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，２  Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，２  Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，２  Ｈ），２．５２（ｓ，３  Ｈ），２．３８−２．１４（ｍ，４  Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．０。
【０２７２】
実施例９：（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＸ）
【化３８】
2021530556.tif 000042
【０２７３】
ステップ１：（Ｓ）−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４０）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−ブロモプロパン−１−オール（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１１９１ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチルピペリジン塩酸塩（５８７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として表題化合物４０（３５０ｍｇ、粗生成物）を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０２７４】
ステップ２：（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−３−メチルピペリジン（４１）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中（Ｓ）−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４０）（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３３）（３４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ／＝１：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物４１（３００ｍｇ、２つのステップに対して４５％）を得た。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０８．９。
【０２７６】
ステップ３：（Ｓ）−２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（４２）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−３−メチルピペリジン（４１）（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、黒色油として表題化合物４２（２７０ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７８．９。
【０２７８】
ステップ４：（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＸ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（Ｓ）−２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（４２）（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＩＸ（ＨＣｌ塩中４０ｍｇ、３０％）を得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７５（ｓ，３  Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２  Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２  Ｈ），２．８８−２．７１（ｍ，１  Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１  Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２  Ｈ），２．１６（ｓ，３  Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１  Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，３  Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，１  Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４８．１。
【０２８０】
実施例１０：（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ）
【化３９】
2021530556.tif 000043
【０２８１】
ステップ１：（Ｒ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４３）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中３−ブロモプロパン−１−オール（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピロリジン（４３）（２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物４４（１２７ｍｇ、６４％）を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０２８２】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−２−メチルピロリジン（４４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中（Ｒ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４３）（１２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続いて４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３３）（１３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ／＝１：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物４４（８１ｍｇ、３４％、２つのステップ）を得た。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９４．９。
【０２８４】
ステップ３：（Ｒ）−２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（４５）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中（Ｒ）−１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−２−メチルピロリジン（４４）（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、バイオレット色油として表題化合物４５（７３ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．９。
【０２８６】
ステップ４：（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣に、（Ｒ）−２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（４５）（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）、２５℃を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。水相を分離した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物Ｘ（ＨＣｌ塩中３０ｍｇ、２３％）を得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８２（ｓ，１  Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７５（ｓ，３  Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１  Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２  Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，２  Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，３  Ｈ），２．１７（ｓ，３  Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２  Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．１。
【０２８８】
実施例１１：３−（３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩ）
【化４０】
2021530556.tif 000044
【０２８９】
ステップ１：１−（３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（４７）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでその後、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（４６）（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ／＝１：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物４７（１７０ｍｇ、６１％）を得た。
【０２９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８０．９。
【０２９１】
ステップ２：３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（４８）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中１−（３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジン（４７）（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物４８（１５２ｍｇ、１００％）を得た。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５０．９。
【０２９３】
ステップ３：３−（３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣に、３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（４８）（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＸＩ（ＨＣｌ塩中５０ｍｇ、４０％）を得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２  Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７６（ｓ，３  Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２  Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２  Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２  Ｈ），２．２３（ｓ，３  Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２  Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２  Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．０。
【０２９５】
実施例１２：３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩ）
【化４１】
2021530556.tif 000045
【０２９６】
ステップ１：３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４９）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中３−ブロモプロパン−１−オール（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５３２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および３−メチルピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物４９（８６ｍｇ、６２％）を得た。
【０２９７】
ステップ２：１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−３−メチルピロリジン（５０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４９）（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続いて４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３３）（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ／＝１：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物５０（３８ｍｇ、２１％）を得た。
【０２９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９４．９。
【０２９９】
ステップ３：２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（５１）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−３−メチルピロリジン（５０）（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、油として表題化合物５１（３４ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．９。
【０３０１】
ステップ４：３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（５１）（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。水相を分離した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＸＩＩ（ＨＣｌ塩中３３ｍｇ、４５％）を得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，３  Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，２  Ｈ），３．３３−３．０７（ｍ，４  Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，０．５  Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，０．５  Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２  Ｈ），２．１６（ｓ，３  Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１  Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，１  Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．２  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．１。
【０３０３】
実施例１３：（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩＩ）
【化４２】
2021530556.tif 000046
【０３０４】
ステップ１：（Ｓ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（５２）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中３−ブロモプロパン−１−オール（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン（３１２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として表題化合物５２（３６３ｍｇ、粗生成物）を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３０５】
ステップ２：（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−２−メチルピロリジン（５３）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中（Ｓ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（５２）（３６３ｍｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１１１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３３）（３９５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ／＝１：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物５３（３７０ｍｇ、２つのステップに対して５８％）を得た。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９４．９。
【０３０７】
ステップ３：（Ｓ）−２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（５４）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピル）−２−メチルピロリジン（５３）（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、黒色油として表題化合物５４（３３０ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．９。
【０３０９】
ステップ４：（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣に、（Ｓ）−２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリン（５４）（１０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＸＩＩＩ（ＨＣｌ塩中２４ｍｇ、２２％）を得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，３  Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２  Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２  Ｈ），２．３６−２．０７（ｍ，７  Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．１。
【０３１１】
実施例１４：３−（４−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＶ）
【化４３】
2021530556.tif 000047
【０３１２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（３．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、Ｂｏｃ２Ｏ（９．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでその後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで分離した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として表題化合物５５（４．０ｇ、９１％）を得た。
【０３１３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５）（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、続いて１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、淡黄色固体として表題化合物５６（２．０ｇ、６２％）を得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２  Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２  Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，１  Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，２  Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，２  Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２  Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２  Ｈ），１．４７（ｓ，９  Ｈ）。
【０３１５】
ステップ３：４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５７）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６）（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体として標題化合物５７（１．６ｇ、９９％）を得た。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．９。
【０３１７】
ステップ４：１−シクロプロピル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（５８）
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５７）（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃に加熱し、１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物５８（０．６ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．９。
【０３１９】
ステップ５：４−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリン（５９）
ＭｅＯＨ中１−シクロプロピル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（５８）（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物５９（０．２ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．９。
【０３２１】
ステップ６：３−（４−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＶ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、４−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリン（５９）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を２時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＩＶ（４０ｍｇ、４２％）を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６４（ｓ，１  Ｈ），８．４６−８．３５（ｍ，１  Ｈ），７．９８−７．８７（ｍ，１  Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，２  Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，２  Ｈ），４．８７−４．７２（ｍ，１  Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２  Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，１  Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，１  Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，３  Ｈ），２．３９−２．１０（ｍ，３  Ｈ），２．０８−１．８７（ｍ，１  Ｈ），１．２２−０．９２（ｍ，４  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１。
【０３２３】
実施例１５：３−（４−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＶ）
【化４４】
2021530556.tif 000048
【０３２４】
ステップ１：１−シクロブチルピペリジン−４−オール（６０）
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびブロモシクロブタン（１．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間還流下で加熱し、次いで２５℃に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物６０（１．４ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．７９−３．６１（ｍ，１  Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２  Ｈ），２．０８−１．８２（ｍ，６  Ｈ），１．７９−１．４８（ｍ，５  Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，１  Ｈ）。
【０３２６】
ステップ２：１−シクロブチル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（６１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−シクロブチルピペリジン−４−オール（６０）（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物６１（０．８ｇ、３２％）を得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２  Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２  Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１  Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１  Ｈ），２．６８−２．５１（ｍ，２  Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２  Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，４  Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，４  Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．９。
【０３２８】
ステップ３：４−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリン（６２）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中１−シクロブチル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（６１）（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色固体として表題化合物６２（０．６ｇ、９６％）を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１  Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，２  Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，２  Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，４  Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，２  Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．９。
【０３３０】
ステップ４：３−（４−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＶ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、４−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリン（６２）（８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を２時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＶ（９０ｍｇ、５０％）を得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６５（ｓ，１  Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，２  Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，２  Ｈ），４．８２−４．６９（ｍ，１  Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，１  Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１  Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１  Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，１  Ｈ），２．５０（ｓ，３  Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，５  Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２  Ｈ），２．０６−１．７３（ｍ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１。
【０３３２】
実施例１６：３−（４−（（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＶＩ）
【化４５】
2021530556.tif 000049
【０３３３】
ステップ１：１−シクロペンチル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（６３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５７）（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨを１滴加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物６３（２６０ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．９。
【０３３５】
ステップ２：（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（６４）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中シクロペンチル（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（６３）（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物６４（２３０ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．９。
【０３３７】
ステップ３：３−（４−（（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＶＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（６４）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を２時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＶＩ（３０ｍｇ、２８％）を得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２  Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２  Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１  Ｈ），３．６９−３．４６（ｍ，３  Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２  Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１  Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１  Ｈ），２．３３（ｓ，３  Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，４  Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，３  Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１。
【０３３９】
実施例１７：２−メチル−７−（ペンタフルオロスルファニル）−３−｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（ＸＶＩＩ）
【化４６】
2021530556.tif 000050
【０３４０】
ステップ１：１−メチル−２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（６５）
Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中１−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）とＨＮＯ３（２ｍＬ）との混合物を０℃で添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣相をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥおよびＰＥ／ＤＣＭ＝−２：１）によって精製して、薄黄色油として表題化合物６５（５８１ｍｇ、９６％）を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｓ，１  Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．６８（ｓ，３  Ｈ）。
【０３４２】
ステップ２：１−メチル−２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（６６）
ピリジン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中１−メチル−２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（６５）（５８１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＭｎＯ４（２．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で４８時間撹拌し、次いで追加のＫＭｎＯ４（２．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によって酸化し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、白色固体として表題化合物６６（４５０ｍｇ、７０％）を得た。
【０３４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ＋］＝２９１．９。
【０３４４】
ステップ３：２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（６７）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中１−メチル−２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（６６）（４５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色固体として表題化合物６７（３５０ｍｇ、８６％）を得た。
【０３４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６３．８。
【０３４６】
ステップ４：２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−７−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＶＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（６７）（２３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間８０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＶＩＩ（３３０ｍｇ、６３％）を得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１１（ｓ，１  Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２  Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２  Ｈ），２．３１（ｓ，３  Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，２  Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２  Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．１。
【０３４８】
実施例１８：３−（４−（（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＶＩＩＩ）
【化４７】
2021530556.tif 000051
【０３４９】
ステップ１：シクロペンチル（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（６８）
４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５７）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物６８（１２０ｍｇ、９８％）を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．９。
【０３５１】
ステップ２：（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（６９）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中シクロペンチル（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（６８）（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物６９（１００ｍｇ、９２％）を得て、これをさらなる精製なしに次に使用した。
【０３５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．９。
【０３５３】
ステップ３：３−（４−（（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＶＩＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流し、次いで濃縮乾固した。残渣に、（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（６９）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＶＩＩＩ（３０ｍｇ、２８％）を得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１  Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，２  Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２  Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１  Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，３  Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２  Ｈ），１．９１−１．５７（ｍ，９  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．１。
【０３５５】
実施例１９：３−（４−（（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＸ）
【化４８】
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【０３５６】
ステップ１：シクロヘキシル（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（７０）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５７）（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈した。反応物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物７０（３００ｍｇ、９３％）を得た。
【０３５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．９。
【０３５８】
ステップ２：（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（７１）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中シクロヘキシル（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（７０）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物７１（２５０ｍｇ、９２％）を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１  Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２  Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２  Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１  Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，４  Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，４  Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，６  Ｈ）。
【０３６０】
ステップ３：３−（４−（（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＸ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン（７１）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＩＸ（２０ｍｇ、１８％）を得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６６（ｓ，１  Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２  Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，２  Ｈ），４．６２（ｓ，１  Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，２  Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，１  Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，１  Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１  Ｈ），２．４１（ｓ，３  Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２  Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，４  Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，３  Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，２  Ｈ），１．３８−１．１７（ｍ，３  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．１。
【０３６２】
実施例２０：２−メチル−３−（４−（（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＸ）
【化４９】
2021530556.tif 000053
【０３６３】
ステップ１：（１−メチルピペリジン−４−イル）（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（７２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５７）（１６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応物を０〜２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として標題化合物７２（１００ｍｇ、４６％）を得た。
【０３６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４７．９。
【０３６５】
ステップ２：（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（７３）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中（１−メチルピペリジン−４−イル）（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（７２）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）を２５℃で一度に添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、油として表題化合物７３（９１ｍｇ、粗生成物）を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１７．９。
【０３６７】
ステップ４：２−メチル−３−（４−（（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＸ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（７３）（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として標題化合物ＸＸ（ＨＣｌ塩中３７ｍｇ、２６％）を得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），４．７３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２  Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，３  Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，２  Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，２  Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，３  Ｈ），２．２１（ｓ，３  Ｈ），２．０７−１．７９（ｍ，６  Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５８７．１。
【０３６９】
実施例２１：２−メチル−３−（４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＸＩ）
【化５０】
2021530556.tif 000054
【０３７０】
ステップ１：（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７４）
Ｅｔ３Ｎ（２３５．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）中４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５７）（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１２６．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を３０分間撹拌し、次いで２５℃まで温め、続いてＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物７４（２５０ｍｇ、９７％）を得た。
【０３７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．９。
【０３７２】
ステップ２：（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７５）
ＭｅＯＨ中（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７４）（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物７５（２３０ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０。
【０３７４】
ステップ３：２−メチル−３−（４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＸＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７５）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＸＩ（１５ｍｇ、１４％）を得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１  Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２  Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，２  Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２  Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２  Ｈ），３．３５（ｓ，３  Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１  Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，２  Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４  Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．２。
【０３７６】
実施例２２：３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＸＩＩ）
【化５１】
2021530556.tif 000055
【０３７７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５）（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって数回に分けて添加し、次いでその後、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３３）（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜５：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物７６（１．７ｇ、８３％）を得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５４（ｓ，１  Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．６２−４．５０（ｍ，１  Ｈ），３．９４（ｓ，３  Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２  Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，２  Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２  Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２  Ｈ），１．４７（ｓ，９  Ｈ）。
【０３７９】
ステップ２：４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（７７）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７６）（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応物を２時間還流下で加熱し、次いで濃縮して、黄色固体として表題化合物７７（１．３ｇ、９３％）を得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．９０−４．８６（ｍ，１  Ｈ），３．９５（ｓ，３  Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２  Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２  Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２  Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２９３．９。
【０３８１】
ステップ３：（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（７７）（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（２４７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物７８（０．４ｇ、７９％）を得た。
【０３８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．９。
【０３８３】
ステップ４：（４−（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７９）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７８）（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、油として表題化合物７９（３６０ｍｇ、９８％）を得た。
【０３８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．９。
【０３８５】
ステップ５：３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＸＩＩ）
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、（４−（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（７９）（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物ＸＸＩＩ（２０ｍｇ、１７％）を得た。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８５（ｓ，１  Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，１  Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２  Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２  Ｈ），３．８２（ｓ，３  Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２  Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２  Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，２  Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，４  Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２  Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．１。
【０３８７】
実施例２３：薬理学的研究
本実施例では、薬理学的特性が、式Ｉ〜ＸＸＩＩを有する化合物で詳細に記載されている。
【０３８８】
ヒスタミンＨ３受容体ＧＴＰγＳ結合親和性の評価
ヒスタミンＨ３受容体は、ＣＮＳおよび末梢神経系におけるヒスタミンシグナルを媒介する。ヒスタミンＨ３受容体は、Ｇｉ／Ｇｏに直接結合し、後続のＧＴＰγＳ結合をもたらす。ＧＴＰγＳ結合アッセイは、放射性リガンド結合アッセイと同様の方法で膜調製物を使用して行われるが、これらは機能アッセイであり、アゴニスト、アンタゴニスト、およびインバースアゴニスト活性を区別するために使用され得る。そのようなアッセイは、αサブユニットの固有のＧＴＰａｓｅ活性に非常に耐性のあるＧ−タンパク質αサブユニットに対して高い親和性を有する放射性リガンドを提供し、これにより放射能のカウントを可能にするのに十分な期間結合したままである、［３５Ｓ］−グアノシン−５’−Ｏ−（３−チオ）三リン酸を使用して行われる。高いヒスタミンＨ３受容体発現を有するＨＥＫ２９３／Ｇａ１５／ｈＨ３Ｒ細胞株を使用して、ＧＴＰγＳ結合アッセイを行って、代表的な化合物のＨ３受容体ＧＴＰγＳ結合親和性を決定した。インバースアゴニストおよびアンタゴニスト活性の結果を表１に示すが、代表的な化合物に対するＨ３Ｒ  ＧＴＰγＳ結合親和性および阻害％曲線は、インバースアゴニストモードおよびアンタゴニストモードのそれぞれについて図１Ａ、１Ｂおよび２Ａ、２Ｂに示す。
【０３８９】
１．ヒスタミンＨ３受容体リガンドのアンタゴニストおよびインバースアゴニスト薬理学的パラメータを決定するための［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
材料：ＧＴＰΓＳ、［３５Ｓ］（ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ、カタログ番号ＮＥＧ０３０Ｈ００１ＭＣ）、ＤＭＳＯ（ＡＭＲＥＳＣＯ、カタログ番号０２３１）、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（商標）−２０（ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ、カタログ番号６０１３６２１）、ＣＥＬＬＹＴＩＣ（商標）Ｍ細胞溶解試薬（ＳＩＧＭＡ、カタログ番号Ｃ２９７８−２５０ＭＬ）、（Ｒ）（−）−Α−メチルヒスタミン（ＳＩＧＭＡ、カタログ番号Ｈ１２８）、ＧＤＰ（ＳＩＧＭＡ、カタログ番号Ｇ７１２７）、ＧＦ／Ｃプレート（ＰＥ、カタログ番号６００５１７４）。
【０３９０】
実験手順：１）ＨＥＫ２９３／Ｇａ１５／ｈＨ３Ｒのための膜調製、２）標準結合アッセイ。簡潔に述べると、膜パラチオンについて、ＨＥＫ２９３／Ｇａ１５／ｈＨ３Ｒ細胞をコンフルエントに達するまで増殖させ、採取し、細胞ペレットをＴＥＬ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのＰＭＳＦ）中に懸濁した。均質化し、１，０００ｇで１０分間遠心分離する。上清を４６，０００ｇで３０分間遠心分離する。膜ペレットを０．３２Ｍのスクロース、ｐＨ７．０を有する５０ｍＭのＴｒｉｓ中に懸濁する。１ｍｇのタンパク質／ｍＬで等分する。冷凍状態を保ち、使用まで−８０℃で保存する。すべての化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭのストックを作製することによって調製した。１０ｍＭのストックを最高濃度（１μＭ）として使用して、９６ウェルプレート中のＤＭＳＯを使用して１０点、３倍希釈スキームを行って、化合物用量プレートを作製した。Ｈ３Ｒ  ＧＴＰγＳ結合アッセイを以下のように実施した：膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、ＧＤＰおよび膜をアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、および０．２％  ＢＳＡ）に添加する。２０分間氷上に置く。インバースアゴニストモードの場合：アッセイプレートに２０μＬの試験化合物（１μＭからの１０点、３倍希釈）、２０μＬの緩衝液、１４０μＬの膜溶液（ＧＤＰ  １０μＭ、膜タンパク質２０μｇ／ウェル）を添加し、室温で３０分間プレインキュベートする。２０μＬの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終２００ｐＭ）を添加し、室温で６０分間インキュベートする。アンタゴニストモードの場合：アッセイプレートに２０μＬのアゴニスト（Ｒ−アルファ−メチルヒスタミン、最終濃度１μＭ）、２０μＬの試験化合物（最終最高濃度１μＭ、３倍希釈、１０点）、２０μＬの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終２００ｐＭ）、１４０μＬの膜溶液（合計２００μＬ、ＧＤＰ  １０μＭ、膜タンパク質２０μｇ／ウェル）を添加する。室温で６０分間インキュベートする。ＧＦ／Ｃ（非ＰＥＩコーティング）プレート上のアッセイプレートを濾過して、アッセイを停止させる。ＧＦ／Ｃプレートを１時間乾燥させる。５０μＬのシンチレーション液を添加し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ上でカウントする。
【０３９１】
データ分析：ＣＰＭ値を、以下の式で％阻害に計算した：
インバースアゴニストモードの場合：阻害％＝（ＤＭＳＯ対照ＣＰＭ−化合物ＣＰＭ）／（ＤＭＳＯ対照ＣＰＭ−ＧＴＰ対照ＣＰＭ）×１００。
【０３９２】
アンタゴニストモードの場合：阻害％＝（Ｒ−アルファ−メチル−ヒスタミン対照ＣＰＭ−化合物ＣＰＭ）／（Ｒ−アルファ−メチル−ヒスタミン対照ＣＰＭ−ＤＭＳＯ対照ＣＰＭ）×１００。
【０３９３】
ＩＣ５０を、対数（阻害剤）対応答の方程式で、Ｐｒｉｓｍ５を使用して計算した。
【０３９４】
２．実験結果：
【表１】
2021530556.tif 000056
【０３９５】
最後に、本発明を実施するための他の方法があることに留意されたい。したがって、本発明の実施形態は、例として記載されるものであるが、本発明は、記載される内容に限定されるものではなく、本発明または特許請求の範囲に追加される同等物の範囲内でさらなる修正が行われ得る。
【０３９６】
本明細書に引用されるすべての刊行物または特許は、参照により本発明に組み込まれる。
【０３９７】
本明細書全体を通した「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「いくつかの実施形態」、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「別の実施例」、「一実施例」、「特定の実施例」、または「いくつかの実施例」への言及は、実施形態または実施例に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態または実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所における「いくつかの実施形態において」、「一実施形態において（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態において（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「別の実施例において」、「一実施例において」、「特定の実施例において」、または「いくつかの実施例において」などの語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態または実施例を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態または実施例において任意の好適な方法で組み合わされ得る。
【０３９８】
説明的な実施形態が図示および記載されているが、上記の実施形態は、本開示を限定すると解釈されてはならず、本開示の趣旨、原理、および範囲から逸脱することなく、変更、代替、および修正が実施形態において行われ得ることが当業者に理解されるであろう。
【図１Ａ】
2021530556.tif 000068
【図１Ｂ】
2021530556.tif 000069
【図２Ａ】
2021530556.tif 000070
【図２Ｂ】
2021530556.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月1日(2021.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021530556.tif 000072
（式中、
Ｒｆは、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒｆは、水素、およびメチルから選択され、
Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｆは、水素であり、
Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｆは、水素、およびメチルから選択され、
Ｒｅは、水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2021530556.tif 000073
の２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化３】
2021530556.tif 000074
の（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化４】
2021530556.tif 000075
の（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化５】
2021530556.tif 000076
の３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化６】
2021530556.tif 000077
の３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化７】
2021530556.tif 000078
の（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化８】
2021530556.tif 000079
の（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
【化１２】
2021530556.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩を含む、ナルコレプシーを治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１は、水素、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１は、水素、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、水素である、
請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
【化１４】
2021530556.tif 000081
の２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩ）、
３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）、
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩ）
（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩＩ）、または
これらの何れかの薬学的に許容される塩
を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
【化１５】
2021530556.tif 000082
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩の、ナルコレプシーを治療するための医薬の製造における使用。
【請求項２０】
Ｒ１は、水素、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ１は、水素、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、水素である、
請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化１６】
2021530556.tif 000083
の２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩ）、
３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）、
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩ）
（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩＩ）、および
これらの何れかの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
【化１７】
2021530556.tif 000084
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩を含む、ナルコレプシー関連カタプレキシーを治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ１は、水素、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
【化１８】
2021530556.tif 000085
の２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩ）、
３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）、
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩ）
（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩＩ）、または
これらの何れかの薬学的に許容される塩
を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
【化１９】
2021530556.tif 000086
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩の、医薬の製造における使用。
【請求項３０】
【化２０】
2021530556.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩を含む、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する睡眠障害を治療するための医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ１は、水素、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
【化２１】
2021530556.tif 000088
の２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩ）、
３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）、
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩ）
（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩＩ）、または
これらの何れかの薬学的に許容される塩
を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
【化２２】
2021530556.tif 000089
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩の、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する睡眠障害を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項３５】
【化２３】
2021530556.tif 000090
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩を含む、パーキンソン病を有する患者の睡眠障害を治療するための医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ１は、水素、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、
請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
【化２４】
2021530556.tif 000091
の２−メチル−３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩ）、
３−（２−メトキシ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）、
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ）、
３−（２−メトキシ−４−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩ）
（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−６−（ペンタフルオロスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＸＩＩＩ）、または
これらの何れかの薬学的に許容される塩
を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
【化２５】
2021530556.tif 000092
（式中、
Ｒ１は、水素、およびＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルコキシから選択される）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容される塩の、パーキンソン病を有する患者の睡眠障害を治療するための医薬の製造における使用。
【国際調査報告】
2021530556.tif 000093
2021530556.tif 000094
2021530556.tif 000095