(57)【要約】  本発明は医薬分野に関し、式（I）で表される１類のリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩、その製造方法、医薬組成物及びその使用に関する。該リコリン誘導体は、顕著の抗ウイルス活性を有し、手足口病等のウイルス性疾患の治療に用いることができる。 2021523215.tif 000112   （I）   【選択図】図１
2021523215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表されるリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩であって、
2021523215.tif 000078
（I）
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２であり、ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、Ａｒは、炭素原子数６〜１０のアリール環又は炭素原子数３〜１０のヘテロアリール環であり、Ｒは、モノ置換又は複数置換であってもよく、ここでＲは、独立に、水素、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ基、炭素原子数６〜１０のアリール基、炭素原子数１〜６のアルキニル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、炭素原子数３〜６のヘテロ原子置換のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６の脂肪アルキルアシル基、炭素原子数６〜１０の芳香族アシル基から選ばれ、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる、リコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリミジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾールから選ばれ、Ｒは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基、フェニル基、炭素原子数１〜４のアルキニル基、炭素原子数１〜４のアルケニル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載のリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
置換基Ｒのフェニル基での置換位置は、パラ位、メタ位又はオルト位であり、Ｒは、モノ置換、ビス置換又は複数置換である、ことを特徴とする請求項２に記載のリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
前記一般式（I）は、
１−フェノキシアセチル−リコリン（１）
2021523215.tif 000079
１−フェニルチオアセチル−リコリン（２）
2021523215.tif 000080
１−（４−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（３）
2021523215.tif 000081
１−（４−フェノキシブチリル）−リコリン（４）
2021523215.tif 000082
１−（３−フェノキシプロピオニル）−リコリン（５）
2021523215.tif 000083
１−（４−フルオロ−フェノキシアセチル）−リコリン（６）
2021523215.tif 000084
１−（４−ブロモ−フェノキシアセチル）−リコリン（７）
2021523215.tif 000085
１−（４−ニトロ−フェノキシアセチル）−リコリン（８）
2021523215.tif 000086
１−（４−ヨード−フェノキシアセチル）−リコリン（９）
2021523215.tif 000087
１−（４−イソプロピル−フェノキシアセチル）−リコリン（１０）
2021523215.tif 000088
１−（４−クロロ−フェニルチオアセチル）−リコリン（１１）
2021523215.tif 000089
１−（４−メチルフェノキシアセチル）−リコリン（１２）
2021523215.tif 000090
１−（２，４−ジメチル−フェノキシアセチル）−リコリン（１３）
2021523215.tif 000091
１−（２−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１４）
2021523215.tif 000092
１−（３−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１５）
2021523215.tif 000093
１−（２，４−ジクロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１６）
2021523215.tif 000094
１−（４−ニトロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１７）
2021523215.tif 000095
１−（４−メトキシ−フェノキシアセチル）−リコリン（１８）
2021523215.tif 000096
１−（２−ナフチル−フェノキシアセチル）−リコリン（１９）
2021523215.tif 000097
１−（４−フルオロ−フェニルチオアセチル）−リコリン（２０）
2021523215.tif 000098
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−フェニルチオアセチル）−リコリン（２１）
2021523215.tif 000099
１−［２−（４，６−ジメチル−ピリミジル）チオアセチル］−リコリン（２２）
2021523215.tif 000100
１−（３−フェニルプロピオニル）−リコリン（２３）
2021523215.tif 000101
１−（３−フェニルプロピオニル）−リコリン（２４）
2021523215.tif 000102
１−（４−フェニルブチリル）−リコリン（２５）
2021523215.tif 000103
１−（５−フェニルペンタノイル）−リコリン（２６）
2021523215.tif 000104
１−［３−（２−ピリジル）プロピオニル］−リコリン（２７）
2021523215.tif 000105
１−（５−フェノキシペンタノイル）−リコリン（２８）
2021523215.tif 000106
１−（１−チミジンアセチル）−リコリン（２９）
2021523215.tif 000107
１−（３−フタルイミドプロピオニル）−リコリン（３０）
2021523215.tif 000108
１−［３−（２−フリル）プロピオニル］−リコリン（３１）
2021523215.tif 000109
１−［３−（２−チエニル）プロピオニル］−リコリン（３２）
2021523215.tif 000110
１−［３−（３−インドリル）プロピオニル］−リコリン（３３）
2021523215.tif 000111
から選ばれる少なくとも１種である、ことを特徴とする請求項１に記載のリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載のリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、注射剤から選ばれる、ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は、放出制御性投与剤形、徐放性投与剤形、各種微粒投与システムから選ばれる、ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４の何れか１項に記載のリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩の、抗ウイルス医薬の製造のための使用。
【請求項９】
前記抗ウイルスは抗手足口病ウイルスＥＶ７１又は抗コクサッキーウイルスＡ１６型から選ばれる、ことを特徴とする請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に関し、具体的に１類の新規リコリン誘導体、それらを含む医薬組成物、及びそれらの、抗ウイルス医薬の製造のための使用に関する。  
【背景技術】
【０００２】
リコリン（Ｌｙｃｏｒｉｎｅ）とは、最初は、日本人の森島庫太が伝統生薬のヒガンバナの麟から分離したアルカロイドである。リコリン及びその誘導体は、抗ウイルス、抗炎、抗腫瘍、抗寄生虫、アセチルコリンエステラーゼの抑制及び心血管の保護等の様々な作用を有するのが生物学的活性研究により表明されている。
【０００３】
リコリンは複数種類のＲＮＡ及びＤＮＡウイルスに対して抗ウイルス活性を有する。ＧａｂｒｉｅｌｓｅｎＢらの研究により、リコリンは日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス等の複数種類のウイルスに対してインビトロで抑制活性を有することが発見されている。リコリンはポリオウイルス、ヘルペスウイルス、コクサッキーウイルスＢ２に対しても抑制作用を有し、抑制強度は濃度に関連し、その抗ウイルスの機構はＤＮＡポリメラーゼの抑制作用と関連する。一方、リコリンのウイルスの成長に対する遅延作用及びウイルスの生成総量に対する低下作用がウイルスタンパクの合成を阻害することと関連するとの研究結果もある。最近、国内外の学者によりリコリンの抗ウイルス作用について更なる研究が行われており、リコリンがＨＩＶ−１ウイルスの複製に対して明らかな抑制作用を有することが表明され、また、リコリンが抗ヒト急性呼吸症候群関連のコロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）の作用を有することも表明されているが、その作用機構は不明であり、さらなる研究が必要である。本発明者らは、前期研究としてリコリンの抗手足口ウイルス（ＥＶ７１）作用について研究を行っており、リコリンがインビトロ及びインビボのいずれにおいても良好の抗ＥＶ７１活性を有することを見出しており、且つリコリンがこのウイルスの３Ｄポリメラーゼを抑制できるとのことも発見した。本発明は、前期研究結果に基づき、リコリンの１位に対して構造修飾を行い、修飾された化合物が良好の抗ウイルス活性を有することを実証した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＬｉＳＹ，ＣｈｅｎＣ，ＺｈａｎｇＨＱ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈａｎｔｉｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．，２００５，６７（１）：１８−２３.
【非特許文献２】ＷａｎｇＰ，ＬｉＬＦ，ＷａｎｇＱＹ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ−Ｄｅｎｇｕｅ−ＶｉｒｕｓＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐＳｔｕｄｉｅｓｏｆＬｙｃｏｒｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，９（７）：１５２２−１５３３.
【非特許文献３】ＺｏｕＧ，ＢａｓａｇｏｉｔｉＦＰ，ＺｈａｎｇＢ，ｅｔａｌ．Ａｓｉｎｇｌｅ−ａｍｉｎｏａｃｉｄｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｉｎＷｅｓｔＮｉｌｅｖｉｒｕｓ２ＫｐｅｐｔｉｄｅｂｅｔｗｅｅｎＮＳ４ＡａｎｄＮＳ４Ｂｃｏｎｆｅｒｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｌｙｃｏｒｉｎｅ，ａｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００９，３８４（１）：２４２−２５２.
【非特許文献４】ＧａｂｒｉｅｌｓｅｎＢ，ＭｏｎａｔｈＴＰ，ＨｕｇｇｉｎｓＪＷ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ（ＲＮＡ）ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｓｅｌｅｃｔｅｄａｍａｒｙｌｌｉｄａｃｅａｅｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒｅｌａｔｅｄｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ，１９９２，５５（１１）：１５６９−１５８１.
【非特許文献５】ＳｚｌａｖｉｋＬ，ＧｙｕｒｉｓＡ，ＭｉｎａｒｏｖｉｔｓＪ，ｅｔａｌ．ＡｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＬｅｕｃｏｊｕｍｖｅｒｎｕｍａｎｄａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｍａｒｙｌｌｉｄａｃｅａｅａｌｋａｌｏｉｄｓ［Ｊ］．ＰｌａｎｔａＭｅｄ，２００４，７０（９）：８７１−８７３.
【非特許文献６】ＮｏｚａｋｉＪＲ，ＫｉｍＴ，ＩｍａｋｕｒａＹ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｌｋａｌｏｉｄｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍａｍａｒｙｌｌｉｄａｃｅａｅｏｎｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｓｖｉｒｕｓ［Ｊ］．ＲｅｓＶｉｒｏｌ，１９８９，１４０（２）：１１５−１２８.
【非特許文献７】ＨｗａｎｇＹＣ，ＣｈｕＪＨ，ＹａｎｇＰＬ，ｅｔａｌ．Ｒａｐｉｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｈａｔｉｎｔｅｒｆｅｒｅｗｉｔｈｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｕｓｉｎｇａｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄａｓｓａｙ［Ｊ］．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．２００８，７７（３）：２３２−２３６.
【非特許文献８】Ｖｒｉｊｓｅｎ，Ｒ．，ＶａｎｄｅｎＢｅｒｇｈｅ，Ｄ．，Ｖｌｉｅｒｉｎｃｋ，Ａ．，ｅｔａｌ．Ａｌｙｃｏｒｉｎｅ：ａｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９８６，２６１（２）：５０５−５０７.
【非特許文献９】ＬｉｕＪＮ，ＹａｎｇＹＪ，ＸｕＹＦ，ｅｔａｌ．Ｌｙｃｏｒｉｎｅｒｅｄｕｃｅｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ７１−ｉｎｆｅｃｔｅｄｍｉｃｅｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＶｉｒｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌ，２０１１，８（１）：４８３−４９１.
【非特許文献１０】ＨｅＪ，ＱｉＷＢ，ＷａｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ａｍａｒｙｌｌｉｄａｃｅａｅａｌｋａｌｏｉｄｓｉｎｈｉｂｉｔｎｕｃｌｅａｒ−ｔｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｅｘｐｏｒｔｏｆｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＲＮＰ）ｃｏｍｐｌｅｘｏｆｈｉｇｈｌｙｐａｔｈｏｇｅｎｉｃａｖｉａｎｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓＨ５Ｎ１［Ｊ］．ＩｎｆｌｕｅｎｚａａｎｄＯｔｈｅｒＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＶｉｒｕｓｅｓ，２０１３，７（６）：９２２−９３１.
【非特許文献１１】ＣｈｅｎＤＺ，ＪｉａｎｇＪＤ，ＺｈａｎｇＫＱｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉ−ＨＣＶａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＳＡＲｓｔｕｄｙｏｆ（＋）−ｌｙｃｏｒｉｃｉｄｉｎｅｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｈｏｓｔｈｅａｔ−ｓｔｒｅｓｓｃｏｇｎａｔｅ７０（Ｈｓｃ７０）［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２０１３，２３（９）：２６７９−２６８２.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする技術的課題は、リコリン誘導体及びその医薬として許容し得る塩、その医薬組成物及びその抗ウイルス医薬の製造のための使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の技術的課題を解決するために、本発明は以下のような技術的手段を提供する。
本発明の技術的手段の第一方面は、下記一般式（I）で表されるリコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
2021523215.tif 000003
（I）
【０００７】
式（I）中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２であり、ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、Ａｒは、炭素原子数６〜１０のアリール環又は炭素原子数３〜１０のヘテロアリール環であり、Ｒは、モノ置換又は複数置換であってもよく、ここでＲは、独立に、水素、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ基、炭素原子数６〜１０のアリール基、炭素原子数１〜６のアルキニル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、炭素原子数３〜６のヘテロ原子置換のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６の脂肪アルキルアシル基、炭素原子数６〜１０の芳香族アシル基から選ばれる。
【０００８】
Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリミジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールから選ばれるのが好ましく、Ｒは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基、フェニル基、炭素原子数１〜４のアルキニル基、炭素原子数１〜４のアルケニル基から選ばれるのが好ましい。置換基Ｒのフェニル基での置換位置は、パラ位、メタ位、オルト位であり、Ｒは、モノ置換、ビス置換又は複数置換であってよい。
リコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩は、以下のような化合物からなる群から選ばれるのがより好ましい。
１−フェノキシアセチル−リコリン（１）
2021523215.tif 000004
１−フェニルチオアセチル−リコリン（２）
2021523215.tif 000005
１−（４−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（３）
2021523215.tif 000006
１−（４−フェノキシブチリル）−リコリン（４）
2021523215.tif 000007
１−（３−フェノキシプロピオニル）−リコリン（５）
2021523215.tif 000008
１−（４−フルオロ−フェノキシアセチル）−リコリン（６）
2021523215.tif 000009
１−（４−ブロモ−フェノキシアセチル）−リコリン（７）
2021523215.tif 000010
１−（４−ニトロ−フェノキシアセチル）−リコリン（８）
2021523215.tif 000011
１−（４−ヨード−フェノキシアセチル）−リコリン（９）
2021523215.tif 000012
１−（４−イソプロピル−フェノキシアセチル）−リコリン（１０）
2021523215.tif 000013
１−（４−クロロ−フェニルチオアセチル）−リコリン（１１）
2021523215.tif 000014
１−（４−メチルフェノキシアセチル）−リコリン（１２）
2021523215.tif 000015
１−（２，４−ジメチル−フェノキシアセチル）−リコリン（１３）
2021523215.tif 000016
１−（２−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１４）
2021523215.tif 000017
１−（３−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１５）
2021523215.tif 000018
１−（２，４−ジクロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１６）
2021523215.tif 000019
１−（４−ニトロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１７）
2021523215.tif 000020
１−（４−メトキシ−フェノキシアセチル）−リコリン（１８）
2021523215.tif 000021
１−（２−ナフチル−フェノキシアセチル）−リコリン（１９）
2021523215.tif 000022
１−（４−フルオロ−フェニルチオアセチル）−リコリン（２０）
2021523215.tif 000023
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−フェニルチオアセチル）−リコリン（２１）
2021523215.tif 000024
１−［２−（４，６−ジメチル−ピリミジン）チオアセチル］−リコリン（２２）
2021523215.tif 000025
１−（３−フェニルプロピオニル）−リコリン（２３）
2021523215.tif 000026
１−（３−フェニルプロピオニル）−リコリン（２４）
2021523215.tif 000027
１−（４−フェニルブチリル）−リコリン（２５）
2021523215.tif 000028
１−（５−フェニルペンタノイル）−リコリン（２６）
2021523215.tif 000029
１−［３−（２−ピリジル）プロピオニル］−リコリン（２７）
2021523215.tif 000030
１−（５−フェノキシペンタノイル）−リコリン（２８）
2021523215.tif 000031
２９：１−（１−チミジンアセチル）−リコリン（２９）
2021523215.tif 000032
１−（３−フタルイミドプロピオニル）−リコリン（３０）
2021523215.tif 000033
１−［３−（２−フリル）プロピオニル］−リコリン（３１）
2021523215.tif 000034
１−［３−（２−チエニルチオフェン）プロピオニル］−リコリン（３２）
2021523215.tif 000035
１−［３−（３−インドリル）プロピオニル］−リコリン（３３）
2021523215.tif 000036
本発明の技術的手段の第二方面は、第一方面に係る前記化合物の製造方法を提供し、以下のような反応スキーム（I）を含む。
2021523215.tif 000037
反応スキーム（I）
【０００９】
リコリンの２位のヒドロキシ基を、シランを用いて先に選択的に保護し、次いで１位のヒドロキシ基と異なる酸とを反応させ、最後にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の作用下において、２位のシランを除去すればよい。
【００１０】
本発明の化合物は、その分子内にアルカリ性基を含み、本分野から公認されているように、酸処理により医薬として許容し得る塩に転化される。これらの塩として、無機酸塩及び有機酸塩が含まれるが、無機酸塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩等が挙げられ、有機酸塩は、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、サクシネート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１１】
本発明の技術的手段の第三方面は、医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本発明の第一方面に係る前記リコリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤又は類似する剤形で経口投与してもよく、又は注射、軟膏、坐剤又は類似する剤形で非経腸的投与してもよい。これらの医薬製剤は、本分野で熟知されている補助剤、例えば接着剤、賦形剤、安定剤、崩壊剤、矯味剤、潤滑剤等を用いて一般的方法により調製でき、投与量は症状及び患者の年齢、疾患、又は障害の性質及び重症度、投与の経路と方式に従って変更されるが、成年患者の経口投与の場合を例とすると、本発明の化合物を正常投与時の１日あたりの総投与量は１〜１０００ｍｇであるのがよく、５〜５００ｍｇが好ましく、投与方式は単回投与、又は、例えば２回又は３回に分けて投与する分割投与でよい。また、静脈内注射による投与の場合を例とすると、１日あたりの総投与量は０．１〜１００ｍｇであるのがよく、０．５〜５０ｍｇが好ましく、１回〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００１３】
本発明の技術的手段の第四方面は、第一方面に係る前記リコリン誘導体及びその医薬として許容し得る塩又は第三方面に係る前記医薬組成物の抗ウイルス医薬の製造のための使用を提供する。前記抗ウイルスは、抗手足口病ウイルスＥＶ７１及びＣＡＶ１６から選ばれる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は特に式（I）で表されるリコリン誘導体を提供し、主にリコリンの1位のヒドロキシ基に異なる置換基を導入している。予備活性スクリーニングにより、これらの誘導体は、リコリンに比べて、抗ウイルスの活性が上向され、且つ毒性が低下され、選択性指数が増大されていることが表明された。従って、本発明の誘導体は、良好の抗ウイルス見込みを有する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物１のＥＶ７１感染マウスの治療における生存率を示す図である。
【図２】化合物１のＥＶ７１感染マウスの治療における症状の比較結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
略記：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＨＦ：テトラハイドロフラン
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
【００１７】
本発明は１類のリコリン誘導体、それらを含む塩、溶媒和物、プロドラックと医薬組成物の使用を公開しており、当業者は、本文の内容を参考し、プロセスパラメータを適当に改変することにより本案を実現できる。特別に言うべきことは、如何なる類似の入れ替え及び改変も、当業者にとっては自明であり、それらは何れも本発明の範囲内であると見なされる。本発明の方法及び使用についてはすでに好ましい実施例により記述されており、当業者にとって、本発明の内容、要旨及び範囲を脱離しない範囲内で本文で記述した方法及び使用に対して改変又は適当に変更と組み合わせを行うことにより、本発明の技術案を実現及び使用できるのは明らかでだろう。
以下、実施例により、更に本発明を説明する。
【実施例１】
【００１８】
１−フェノキシアセチル−リコリン（１）
2021523215.tif 000038
【００１９】
１−ａ：リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（２．０ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（４．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＦ（４．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＤＭＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、遮光、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。ろ過し、ろ過液を分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し２−ＴＢＳ−リコリンを得る。
【００２０】
１−ｂ：上記２−ＴＢＳ−リコリン、フェノキシ酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００２１】
１−ｃ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（５３．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２０．０ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００２２】
１−フェニルチオアセチル−リコリン（２）
2021523215.tif 000039
【００２３】
２−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、フェニルチオ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００２４】
２−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（３２．０％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．１８−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００２５】
１−（４−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（３）
2021523215.tif 000040
【００２６】
３−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れて，有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００２７】
３−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（８４．１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２０．０ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００２８】
１−（４−フェノキシブチリル）−リコリン（４）
2021523215.tif 000041
【００２９】
４−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−フェノキシ酪酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れて、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００３０】
４−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し白色固体（２２．３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００３１】
１−（３−フェノキシプロピオニル）−リコリン（５）
2021523215.tif 000042
【００３２】
５−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−フェノキシプロピオン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００３３】
５−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ），１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（１１．５％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００３４】
１−（４−フルオロ−フェノキシアセチル）−リコリン（６）
2021523215.tif 000043
【００３５】
６−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００３６】
６−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し白色固体（４５．６％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，４Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２０．０ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００３７】
１−（４−ブロモ−フェノキシアセチル）−リコリン（７）
2021523215.tif 000044
【００３８】
７−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００３９】
７−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し白色固体（４８．６％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【００４０】
１−（４−ニトロ−フェノキシアセチル）−リコリン（８）
2021523215.tif 000045
【００４１】
８−ａ：上記２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００４２】
８−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ），１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（４３．５％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【００４３】
１−（４−ヨード−フェノキシアセチル）−リコリン（９）
2021523215.tif 000046
【００４４】
９−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００４５】
９−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し白色固体（４８．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【００４６】
１−（４−イソプロピル−フェノキシアセチル）−リコリン（１０）
2021523215.tif 000047
【００４７】
１０−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−イソプロピル−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００４８】
１０−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し白色固体（５９．８％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｄ，６Ｈ）。
【実施例１１】
【００４９】
１−（４−クロロ−フェニルチオアセチル）−リコリン（１１）
2021523215.tif 000048
【００５０】
１１−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−フェニルチオ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００５１】
１１−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し白色固体（６６．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【００５２】
１−（４−メチルフェノキシアセチル）−リコリン（１２）
2021523215.tif 000049
【００５３】
１２−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−メチルフェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００５４】
１２−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（５５．３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【００５５】
１−（２，４−ジメチル−フェノキシアセチル）−リコリン（１３）
2021523215.tif 000050
【００５６】
１３−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００５７】
１３−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（５７．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【００５８】
１−（２−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１４）
2021523215.tif 000051
【００５９】
１４−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００６０】
１４−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（６４．３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．４７（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【００６１】
１−（３−クロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１５）
2021523215.tif 000052
【００６２】
１５−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００６３】
１５−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（５６．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【００６４】
１−（２，４−ジクロロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１６）
2021523215.tif 000053
【００６５】
１６−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００６６】
１６−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（７９．１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【００６７】
１−（４−ニトロ−フェノキシアセチル）−リコリン（１７）
2021523215.tif 000054
【００６８】
１７−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００６９】
１７−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し緑色固体（７９．６％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【００７０】
１−（４−メトキシ−フェノキシアセチル）−リコリン（１８）
2021523215.tif 000055
【００７１】
１８−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００７２】
１８−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（８４．５％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d６．６７−６．５８（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【００７３】
１−（２−ナフチル−フェノキシアセチル）−リコリン（１９）
2021523215.tif 000056
【００７４】
１９−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、２−ナフチル−フェノキシ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００７５】
１９−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（５９．６％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【００７６】
１−（４−フルオロ−フェニルチオアセチル）−リコリン（２０）
2021523215.tif 000057
【００７７】
２０−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルチオ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００７８】
２０−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（４６．７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【００７９】
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−フェニルチオアセチル）−リコリン（２１）
2021523215.tif 000058
【００８０】
２１−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチル−フェニルチオ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００８１】
２１−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（８２．７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２２】
【００８２】
１−［２−（４，６−ジメチル−ピリミジン）チオアセチル］−リコリン（２２）
2021523215.tif 000059
【００８３】
２２−ａ：上記２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、２−（４，６−ジメチル−ピリミジン）チオ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００８４】
２２−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（４６．９％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，７Ｈ）。
【実施例２３】
【００８５】
１−（３−フェニルプロピオニル）−リコリン（２３）
2021523215.tif 000060
【００８６】
２３−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロピオン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００８７】
２３−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（２３．９％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２０．０ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【００８８】
１−（３−フェニルプロピオニル）−リコリン（２４）
2021523215.tif 000061
【００８９】
２４−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００９０】
２４−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（４５．７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．１６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【００９１】
１−（４−フェニルブチリル）−リコリン（２５）
2021523215.tif 000062
【００９２】
２５−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、４−フェニル酪酸（１．２ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００９３】
２５−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（３１．６％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔＪ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２６】
【００９４】
１−（５−フェニルペンタノイル）−リコリン（２６）
2021523215.tif 000063
【００９５】
２６−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、５−フェニルペンタン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００９６】
２６−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（２８．７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２７】
【００９７】
１−［３−（２−ピリジン）プロピオニル］−リコリン（２７）
2021523215.tif 000064
【００９８】
２７−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−（２−ピリジン）プロピオン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【００９９】
２７−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して，カラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（３４．０％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d８．４１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２８】
【０１００】
１−（５−フェノキシペンタノイル）−リコリン（２８）
2021523215.tif 000065
【０１０１】
２８−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、５−フェノキシペンタン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【０１０２】
２８−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（２２．７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０１０３】
１−（１−チミジンアセチル）−リコリン（２９）
2021523215.tif 000066
【０１０４】
２９−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、１−チミジンアセチル（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【０１０５】
２９−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（３５．９％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d９．１８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０１０６】
１−（３−フタルイミドプロピオニル）−リコリン（３０）
2021523215.tif 000067
【０１０７】
３０−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−フタルイミドプロピオン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【０１０８】
３０−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（２８．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０１０９】
１−［３−（２−フラン）プロピオニル］−リコリン（３１）
2021523215.tif 000068
【０１１０】
３１−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−（２−フラン）プロピオン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【０１１１】
３１−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（２３．９％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０１１２】
１−［３−（２−チオフェン）プロピオニル］−リコリン（３２）
2021523215.tif 000069
【０１１３】
３２−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−（２−チオフェン）プロピオン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【０１１４】
３２−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（２１．８％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０１１５】
１−［３−（３−インドリル）プロピオニル］−リコリン（３３）
2021523215.tif 000070
【０１１６】
３３−ａ：２−ＴＢＳ−リコリン（１．０ｍｍｏｌ）、３−（３−インドリル）プロピオン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタンを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し用意する。
【０１１７】
３３−ｂ：上記の生成物、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを５０ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で原料の残りがないまで撹拌する。分液ロートに移し、５０ｍＬのジクロロメタンを入れ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離し黄色固体（１８．１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）：d７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）。
［薬理学実験］
実験例１
【０１１８】
抗ＥＶ７１ウイルスのインビトロ実験
ＲＤ細胞を１×１０４／ウェルとなるように調整して９６ウェルプレートに播種し、ＴＣＩＤ５０が１００個であるＥＶ７１ウイルスを感染させる。２時間後、異なる濃度の誘導体を投与し、投与４８時間後、ＭＴＴを加え、マイクロプレートリーダにて細胞生存率を測定し、ＥＣ５０値を計算する。感染させてない細胞に対しても同様に異なる濃度の誘導体を投与し、ＣＣ５０値の測定に用いる。
2021523215.tif 000071
実験例２
【０１１９】
抗コクサッキーウイルスＡ１６型（ＣＡＶ１６）ウイルスのインビトロ実験
ＲＤ細胞を１×１０４／ウェルとなるように調整して９６ウェルプレートに播種し、ＴＣＩＤ５０が１００個であるＣＡＶ１６ウイルスを感染させる。２時間後、異なる濃度の誘導体を投与し、投与４８時間後、ＭＴＴを加え、マイクロプレートリーダにて細胞生存率を測定し、ＥＣ５０値を計算する。感染させてない細胞に対しても同様に異なる濃度の誘導体を投与し、ＣＣ５０値の測定に用いる。
2021523215.tif 000072
実験例３
【０１２０】
化合物１のＥＶ７１感染マウスに対する治療効果
マウスは、１０日齢のＳＰＦ級のＩＣＲマウスをメスとオスがそれぞれ半分を占める様にして用意する。プラセボ群と化合物１群とをそれぞれ設けて治療を行い、毎群のマウスの数は１０匹とする。腹腔内注射によりマウスに対してウイルス感染を行い、感染２時間後から腹腔内注射により投与を開始し、化合物１の投与量は１ｍｇ／ｋｇ体重／日とし、プラセボ群は同じ量の生理食塩水を注射する。各群に対して、毎日１回投与を行い、７日間連続に投与する。ウイルスを感染させた日から、継続して１４日間観察し、観察は毎日２回とし、マウスの体重、症状及び生存率を記録する。結果から分かるように、化合物１で治療したマウスの死亡率は４０％にまで低下されるが、プラセボ群のマウスの死亡率は１００％である（図１）。また、治療群のマウスの症状は減弱され、体重の低減及び麻痺特徴も明らかに緩やかになっており、１４日後生存のマウスは正常に恢復している（図２）。
［薬物動態学実験］
実験例１
【０１２１】
化合物６の血漿薬物動態学実験
体重２０〜２２ｇ、オスのＩＣＲマウスに腹腔内注射により化合物６（１．５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、投与後５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈのそれぞれの時点で眼窩から採血して、ヘパリンを入れ氷上に置いて凝血を防止し、７０００ｒ／ｍｉｎで７分間遠心分離を行って血漿を分離し用意する。化合物６を投与後の血漿サンプル２０μＬを取ってアセトニトリル６０μＬを入れてタンパク質を沈澱させ、１３３００ｒ／ｍｉｎで７分間高速遠心分離を行い、６０μＬの上清液を取って、再び１３３００ｒ／ｍｉｎで４分間高速遠心分離を行い、５μＬの上清液を取ってＵＰＬＣ／ＭＳ分析を行う。血漿薬物動態学は、Ｗｉｎｎｏｌｉｎソフトウェアで分析し、ノンコンパートメントモデルを介してフィッティングする。薬物動態学パラメーターは表３に示す。
2021523215.tif 000073
実験例２
【０１２２】
化合物２０の血漿薬物動態学実験
体重２０〜２２ｇのオスＩＣＲマウスに腹腔内注射により化合物２０（１．５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、投与後５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈのそれぞれの時点で眼窩から採血して、ヘパリンを入れ氷上に置いて凝血を防止し、７０００ｒ／ｍｉｎで７分間遠心分離を行って血漿を分離し用意する。化合物２０を投与後の血漿サンプル２０μＬを取ってアセトニトリル６０μＬを入れてタンパク質を沈澱させ、１３３００ｒ／ｍｉｎで７分間高速遠心分離を行い、６０μＬの上清液を取って、再び１３３００ｒ／ｍｉｎで４分間高速遠心分離を行い、５μＬの上清液を取ってＵＰＬＣ／ＭＳ分析を行う。血漿薬物動態学は、Ｗｉｎｎｏｌｉｎソフトウェアで分析し、ノンコンパートメントモデルを介してフィッティングする。薬物動態学パラメーターは表４に示す。
2021523215.tif 000074
(毒性実験)
実験例１
【０１２３】
ＩＣＲマウスの腹腔内注射による化合物６の単回投与の毒性試験
１０日齢のＩＣＲマウス２２匹をランダムに１７群に分け、腹腔内注射により化合物６を単回投与し、投与量はそれぞれ０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、４０、８０、１００、１６０、２００、２５０、３００、４７０、５００、１０００、２０００ｍｇ／ｋｇとし、各群ごとに１−２匹の動物を含むようにし、オスとメスの交番で投与を実施する。投与後に現れる動物の中毒症状及び中毒症状が現れる時間、表現程度、発展過程、動物死亡前の特徴及び死亡時間を観察する。死亡動物は解剖して、主な臓器の改変を観察し、観察期間は１４日間とする。投与１日後、１６０ｍｇ／ｋｇの投与量群の動物の体重は投与当日に比べて３ｇ低下し、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、４０、８０、１００ｍｇ／ｋｇの投与量群の動物の体重は増加しており、詳しくは表５に示す。該試験条件下において、ＩＣＲマウスに腹腔内注射より化合物６を単回投与の際の、最小致死投与量は２００ｍｇ／ｋｇであり、最大許容投与量は１６０ｍｇ／ｋｇである。
2021523215.tif 000075
実験例２
【０１２４】
ＩＣＲマウスの腹腔内注射による化合物２０の単回投与の毒性試験
１０日齢のＩＣＲマウス２４匹をランダムに１９群に分け、腹腔内注射により化合物２０を単回投与し、投与量はそれぞれ０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１３６、１６０、２７０、３２０、５００、６９０、１０００、２０００ｍｇ／ｋｇとし、各群ごとに１−２匹の動物を含むようにし、オスとメスの交番で投与を実施する。投与後に現れる動物の中毒症状及び中毒症状が現れる時間、表現程度、発展過程、動物死亡前の特徴及び死亡時間を観察する。死亡動物は解剖して、主な臓器の改変を観察し、観察期間は１４日間とする。投与１日後、８０−１３６ｍｇ／ｋｇの投与量群の動物の体重は投与当日に比べて変化なし又は０．２−０．３ｇ低下し、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、４０、８０ｍｇ／ｋｇの投与量群の動物の体重は増加しており、詳しくは表６に示す。該試験条件下において、ＩＣＲマウスに腹腔内注射より化合物２０を単回投与の際の、最小致死投与量は１６０ｍｇ／ｋｇであり、最大許容投与量は１３６ｍｇ／ｋｇである。
2021523215.tif 000076
実験例３
【０１２５】
化合物６のヒスチジン欠損型ネズミチフス菌復帰突然変異試験
ヒスチジン欠損型ネズミチフス菌復帰突然変異試験プレート取り込み予備培養法を用い、化合物６のＴＡ１００、ＴＡ１０２菌株に対する変異原性作用をテストする。化合物６の活性化及び非活性化条件下での投与量は８、４０、２００、１０００、５０００mｇ／プレートとし、ＴＡ１００、ＴＡ１０２に対する変異誘発作用を測定する。該試験条件下で、化合物６は８〜５０００mｇ／プレート濃度範囲内において、活性化及び非活性化条件下で、ＴＡ１００、ＴＡ１０２のいずれに対しても明らかな変異原性作用を現さなく、結果は陰性であり、表７に示す。
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【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年7月7日(2021.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
ＩＣＲマウスの腹腔内注射による化合物２０の単回投与の毒性試験
１０日齢のＩＣＲマウス２４匹をランダムに１９群に分け、腹腔内注射により化合物２０を単回投与し、投与量はそれぞれ０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１３６、１６０、２７０、３２０、５００、６９０、１０００、２０００ｍｇ／ｋｇとし、各群ごとに１−２匹の動物を含むようにし、オスとメスの交番で投与を実施する。投与後に現れる動物の中毒症状及び中毒症状が現れる時間、表現程度、発展過程、動物死亡前の特徴及び死亡時間を観察する。死亡動物は解剖して、主な臓器の改変を観察し、観察期間は１４日間とする。投与１日後、８０−１３６ｍｇ／ｋｇの投与量群の動物の体重は投与当日に比べて変化なし又は０．２−０．３ｇ低下し、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、４０、８０ｍｇ／ｋｇの投与量群の動物の体重は増加しており、詳しくは表６に示す。該試験条件下において、ＩＣＲマウスに腹腔内注射より化合物２０を単回投与の際の、最小致死投与量は１６０ｍｇ／ｋｇであり、最大許容投与量は１３６ｍｇ／ｋｇである。
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実験例３
【国際調査報告】
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