(57)【要約】【課題】ラニフィブラノールの重水素化誘導体の提供。【解決手段】本発明は、ラニフィブラノールの重水素化誘導体、特に治療、具体的には線維性疾患の治療に使用される該誘導体に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021533101.tif 000005
（式中、上記Ｒ１〜Ｒ７のうち、少なくとも１つの基は重水素原子であり、その他の基は水素原子である）で表されるラニフィブラノールの重水素化誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項２】
少なくとも上記Ｒ１はＤである、請求項１に記載の重水素化誘導体。
【請求項３】
４−（１−（２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ブタン酸である請求項２に記載の重水素化誘導体。
【請求項４】
上記Ｒ２〜Ｒ７のうち少なくとも１つの基はＤである、請求項１に記載の重水素化誘導体。
【請求項５】
上記Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つの基、及び／又は上記Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１つの基、及び／又は上記Ｒ６及びＲ７のうち少なくとも１つの基はＤである、請求項４に記載の重水素化誘導体。
【請求項６】
４−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−５−クロロ−インドール−２−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテリオブタン酸である請求項５に記載の重水素化誘導体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の重水素化誘導体又はその塩若しくは溶媒和物と、適切な担体とを含む組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の重水素化誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療に使用される請求項１〜６のいずれか一項に記載の重水素化誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
線維性疾患、特に、肝線維症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、慢性腎臓病、特発性肺線維症等の肺線維症、及び全身性強皮症から選択される線維性疾患の治療に使用される請求項１〜６のいずれか一項に記載の重水素化誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラニフィブラノールの重水素化誘導体、特に治療、具体的には線維性疾患の治療に使用される該誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラニフィブラノール又は４−（１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−５−クロロ−インドール−２−イル）ブタン酸は、特に全身性強皮症（ＳＳｃ）及び非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するのに有用なＰＰＡＲ受容体アゴニストである。具体的には、ラニフィブラノールは他のインドール誘導体と共に特許文献１に記載されており、特に高トリグリセリド血症、高コレステロール血症の予防又は治療のために、より一般的には脂質及び炭水化物代謝の混乱時の正常パラメーターの回復のために、更には内皮機能不全、炎症性疾患、又は神経変性の治療の場合に使用されることが記載されている。
【０００３】
代謝安定性、場合によっては細胞透過性を改善することで代謝を変化させる手段として重水素化分子を使用する利点が知られている（非特許文献１〜５、特許文献２、３）。重水素化医薬品の合成もまた、いくつかの文献に記載されている（非特許文献６、７）。
【０００４】
しかし、重水素による水素置換が化学物質の代謝に及ぼす効果は未だ予測不能であり、多くの著者にとって医薬品の重水素化は確実な調節手段とは見なされていないと認められる（非特許文献８〜１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２６０９７号
【特許文献２】国際公開第２０１７／１３６３７５号
【特許文献３】国際公開第２０１８／０３９５２１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍａｅｈｒ＆ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３８７８−３８８８
【非特許文献２】Ｋｅｒｅｋｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０
【非特許文献３】Ｈａｒｂｅｓｏｎ＆Ｔｕｎｇ，Ｍｅｄｃｈｅｍ  Ｎｅｗｓ  ２０１４，２  ９−２２
【非特許文献４】Ｇａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１
【非特許文献５】ＤｅＷｉｔｔ＆Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１８，５７，４７２−４７３
【非特許文献６】Ｍｏｄｕｔｗａ＆ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２０１０，５３  ６８６−６９２
【非特許文献７】Ｊｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  １９９７，３９  ６２５−６３０
【非特許文献８】Ｆｏｓｔｅｒ，ＡＢ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  １９８５，１４：１−４０
【非特許文献９】Ｆｉｓｈｅｒ，ＭＢ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ，２００６，９：１０１−０９
【非特許文献１０】Ｋａｔｓｎｅｌｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｅｃｉｎｅ  ２０１３，１９  ６  ６５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2021533101.tif 000002
【０００９】
（式中、上記Ｒ１〜Ｒ７のうち、少なくとも１つの基は重水素原子（Ｄ）であり、その他の基は水素原子（Ｈ）である）で表されるラニフィブラノールの重水素化誘導体に関する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの重水素化誘導体を含む組成物、特に医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明はまた、治療、特に線維性疾患の治療に使用される式（Ｉ）で表される重水素化誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2021533101.tif 000003
【００１４】
（式中、上記Ｒ１〜Ｒ７のうち、少なくとも１つの基は重水素原子であり、その他の基は水素原子である）で表されるラニフィブラノールの重水素化誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明の第１実施形態によれば、少なくとも上記Ｒ１はＤである。
【００１６】
特に、上記ラニフィブラノールの重水素化誘導体は４−（１−（２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ブタン酸である。
【００１７】
本発明の他の実施形態によれば、上記Ｒ２〜Ｒ７のうち少なくとも１つの基はＤである。より好ましくは、上記Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つの基、及び／又は上記Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１つの基、及び／又は上記Ｒ６及びＲ７のうち少なくとも１つの基はＤである。更に好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はＤである。
【００１８】
特に、上記ラニフィブラノールの重水素化誘導体は４−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−５−クロロ−インドール−２−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテリオブタン酸である。
【００１９】
本発明の重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ラニフィブラノールの薬学的に許容される塩、特に当該酸と薬学的に許容される非毒性無機又は有機塩基とを組み合わせた塩と同様である。上記無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウムの水酸化物を使用できる。上記有機塩基としては、例えば、アミン、アミノアルコール、リジン若しくはアルギニン等の塩基性アミノ酸、又はベタイン若しくはコリン等の第四級アンモニウム官能基を有する化合物を使用できる。
【００２０】
本発明の化合物は、ラニフィブラノールの通常の調製方法、例えば特許文献１に記載の方法に従って調製され、これらの通常の方法で使用される非同位体濃縮中間体を重水素化合成中間体で置き換える。
【００２１】
本発明はまた、本発明の重水素化誘導体又はその塩若しくは溶媒和物、特に薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、その使用に適した担体とを含む組成物に関する。
【００２２】
治療に使用する場合、本発明の組成物は医薬組成物であることが有利であり、上記担体は、想定される投与方法に従って選択された薬局方の通常の賦形剤を含む。
【００２３】
このような組成物は当業者に知られており、具体的には特許文献１及びＷＯ２０１５／１８９４０１に記載されている。
【００２４】
経口投与、例えば錠剤、カプセル、トローチ、ゲル、シロップ、経口懸濁液の形態の経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される重水素化誘導体を１〜１０００ｍｇ、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、又は１０００ｍｇ含むことが有利である。
【００２５】
本発明はまた、治療に使用される式（Ｉ）で表される重水素化誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２６】
本発明の重水素化誘導体の他の治療用途は、ラニフィブラノール及びその類似体について知られているものと同様であり、例えば特許文献１及びＷＯ２０１５／１８９４０１に記載のものが挙げられる。
【００２７】
よって、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、インスリン抵抗性、糖尿病、又は肥満や、血清リポタンパク質の不均衡に起因する心血管疾患に対抗するのに使用される式（Ｉ）で表される重水素化誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明の化合物はまた、内皮機能不全関連疾患、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、高血圧、脳血管障害、特定の炎症性疾患（例えば関節リウマチ）、及び神経変性（特にアルツハイマー病又はパーキンソン病等）を予防又は治療することを目的とした薬剤の有効成分として有用である。
【００２８】
本発明は特に、線維性疾患の治療に使用される式（Ｉ）で表される重水素化誘導体に関する。一実施形態において、線維性疾患とは、心臓、肺、肝臓、腎臓、消化管、皮膚、筋肉等、線維症を発症し得る器官に影響を及ぼす異常である。上記線維性疾患は、特に、肝線維症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、慢性腎臓病、特発性肺線維症等の肺線維症、及び全身性強皮症から選択される。
【００２９】
本発明はまた、治療を待っている患者の上述した線維性疾患を治療する方法に関し、上記方法は、上記患者に式（Ｉ）で表される重水素化誘導体を投与すること、特に、選択された投与方法に適した形態で上記（Ｉ）で表される重水素化誘導体を含む医薬組成物として投与することを含む。
【００３０】
治療される線維性疾患を検出するための適切な診断方法によって、特に治療対象患者の線維性組織中のＰＰＡＲ受容体発現レベルを分析することによって、患者治療の必要性を事前に判断しておくことが有利である。
【実施例】
【００３１】
略語
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化法
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００３２】
実施例１：４−［５−クロロ−１−［（２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル）］インドール−２−イル］ブタン酸
調製例１：２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール
ｎ−ＢｕＬｉ（３７．０ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ；２．５Ｍヘキサン溶液）を１，３−ベンゾチアゾール（５．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に滴下し、−７８℃まで冷却した。滴下終了後、−７８℃で反応混合物にＤ２Ｏ（４ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を添加した。全体を３０分間攪拌後、室温に戻した。反応をＬＣＭＳ分析によりモニタリングした。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、全体をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過し、減圧留去して得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０から４０％のＥｔＯＡｃのｎ−ヘプタン溶液）によって精製して、調製例１の化合物（３．２２ｇ、収率６４％）を茶色油状物として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０−２５４ｎｍ）純度：９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４６−７．５８（２Ｈ，ｍ）；８．０８−８．１９（２Ｈ，ｍ）。
【００３３】
調製例２：２−ジュウテリオ−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール（調製例１、２．９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を硫酸溶液（１３ｍＬ）に０℃でゆっくりと添加し、次いで、温度を０℃未満に保ちながら硝酸（６．４ｍＬ）を滴下した。その後、反応混合物を室温に戻し、１２時間攪拌してから、氷水混合物上で加水分解させた。黄色沈殿物をろ別し、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて、所望の生成物（調製例２、１．４ｇ、収率３７％）を黄色結晶として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０−２５４ｎｍ）純度＞９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７−８．３８（２Ｈ，ｍ）；９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００３４】
調製例３：２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン
塩化スズ粉末（７．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を調製例２の化合物（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）混合物（６０ｍＬ）溶液に添加し、この溶液を室温で４時間攪拌した。反応終了時に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）カートリッジでろ過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過し、減圧留去して得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０から２０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、所望の化合物（調製例３、９７０ｍｇ、収率５８％）を茶色結晶として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０−２５４ｎｍ）純度：９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３８（２Ｈ，ｓ）；６．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ及びＪ＝２．２Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００３５】
調製例４：２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリド
塩化チオニル（１．１ｍＬ）水溶液（４．５ｍＬ）を０℃で調製し、４℃で一晩保管した。この水溶液に塩化銅（Ｉ）（０．０５ｅｑ．）を−１０℃で添加した。調製例３の化合物（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を温度を２５℃未満に保ちながら塩酸（３．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を−１０℃まで冷却してから亜硝酸ナトリウム溶液（３．３ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、１．１ｅｑ．）を温度が−２℃を超えないように添加した。得られた混合物を−２℃で１５分間攪拌し、最初の塩化チオニル水溶液に−５℃で滴下した。その後、反応混合物を−５℃で３時間攪拌し、次いで水中で加水分解させた。形成された沈殿物をろ過してから水で洗浄して、所望の生成物（調製例４、２５５ｍｇ、収率３７％）を薄茶色結晶として得た。この化合物を精製せずに次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０−２５４ｎｍ）純度：９４％。
【００３６】
調製例５：Ｎ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド
アルゴン下、４−クロロ−２−ヨードアニリン（５６４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水ピリジン（８ｍＬ）に溶解させ、調製例４の化合物（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）を添加した。次いで、この溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０から３０％のＥｔＯＡｃのｎ−ヘプタン溶液）によって精製して、所望の生成物（調製例５、０．７３ｇ、収率７３％）を茶色結晶として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０−２５４ｎｍ）純度：９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ及びＪ＝２．３Ｈｚ）；７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ及びＪ＝１．８Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；１０．０３（１Ｈ，ｓ）。
【００３７】
調製例６：４−［５−クロロ−１−［（２−ジュウテリオ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル）］インドール−２−イル］ブタン酸
アルゴン下、調製例５の化合物（１．３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、５−ヘキシン酸（３６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ヨウ化銅（５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、及びトリエチルアミン（６０６μＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応終了時にこの混合物を１Ｎ塩酸水溶液に取り、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過し、減圧留去して得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０から５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、所望の生成物（実施例１、１．０５ｇ、収率８３％）を茶色結晶として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０−２５４ｎｍ）純度：９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−２．０１（２Ｈ，ｍ）；２．２９−２．４１（２Ｈ，ｍ）；３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．６１（１Ｈ，ｓ）；７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ及びＪ＝２．０Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ及びＪ＝１．８Ｈｚ）；８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；１２．１３（１Ｈ，ｓ）。５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分析による重水素導入率：９８％。
【００３８】
実施例２：４−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−５−クロロ−インドール−２−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテリオブタン酸
調製例７：２−（１，１，２，２，３，３，４，４−オクタジュウテリオ−４−ヨード−ブトキシ）テトラヒドロピラン
ヨードトリメチルシラン（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を０℃でＴＨＦ−Ｄ８（１０ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）に添加した。０℃で２時間攪拌後、エーテル（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、その後デカンテーションした。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗反応物を０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、その後ジヒドロピラン（１２．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びｐＴｓＯＨ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．００２ｅｑ．）を添加した。その後、反応混合物を０℃で一晩攪拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×１５ｍＬ）、次いで塩水で順に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。粗反応物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１：２０から１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（調製例７、２３ｇ、収率６２％）を無色油状物として得た。この生成物をそのまま次の工程で使用した。
【００３９】
調製例８：２−（１，１，２，２，３，３，４，４−オクタジュウテリオヘキサ−５−インオキシ）テトラヒドロピラン
新たに蒸留したＤＭＳＯ（６０ｍＬ）にリチウムアセチリド（１９．９４ｇ、１８６．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を溶解させた溶液を５℃で調製例７の化合物（３０ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ．）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を２時間攪拌してから、ＮＨ４Ｃｌ溶液で０℃で加水分解させた。次いで、この混合物をヘキサンで抽出し、硫酸銅（５％、２０ｍＬ）溶液、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮して、所望の生成物（調製例８、１０．７ｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。この生成物を精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【００４０】
調製例９：１，１，２，２，３，３，４，４−オクタジュウテリオヘキサ−５−イン−１−オール
調製例８の化合物（１０．７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を０℃でＴＨＦ（１２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）の混合物に溶解させた溶液にｐＴｓＯＨ（３６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を小分けにして添加し、得られた反応混合物を一晩攪拌した。次いで、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。粗反応物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１：２０から１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（調製例９、５ｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。この生成物をそのまま次の工程で使用した。
【００４１】
調製例１０：２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテリオヘキサ−５−イン酸
調製例９の化合物（９．２５ｇ、８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のアセトン（８７ｍＬ）溶液に攪拌下、Ｊｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ３（１７．４５ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の１０Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２１８ｍＬ）溶液）を０℃で５分かけて添加した。次いで、反応混合物を１時間攪拌後、減圧濃縮した。直ちにエーテル（１３０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を添加した。得られた固体をろ別し、ろ液をエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、所望の生成物（調製例１０、９．１７ｇ、収率８９％）を橙色油状物として得た。この生成物を精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【００４２】
調製例１１：４−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−５−クロロ−インドール−２−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテリオブタン酸
ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミド（１６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ヘキサ−５−イン酸（調製例１０、５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ、１．２４ｅｑ．）、ヨウ化銅（３３５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、トリエチルアミン（１３０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）の混合物を窒素下、１１０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。不溶物をろ別し、ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。粗反応物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してから、ＤＣＭから再結晶させて、所望の生成物（実施例２、２．３ｇ、収率１５％）を白色固形物として得た。５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分析による重水素導入率：＞９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び２．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
【００４３】
実施例３：薬理活性
本発明の化合物を生物学的試験に供して、特定の症状を治療又は予防できる可能性を評価した。まず、これらの化合物が核内受容体ＰＰＡＲの活性化因子として作用する能力を測定した。
【００４４】
トランス活性化試験を一次スクリーニング検査として用いた。マウス又はヒト受容体のキメラＰＰＡＲ−Ｇａｌ４（受容体ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４又はＰＰＡＲδ−Ｇａｌ４又はＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）を発現するプラスミド及びレポータープラスミド５Ｇａｌ４ｐＧＬ３  ＴＫ  ＬｕｃでＣｏｓ−７細胞をトランスフェクトした。このトランスフェクションは、化学薬品（Ｊｅｔ  ＰＥＩ）を使用して行った。
【００４５】
トランスフェクトした細胞を３８４ウェルプレートに分配し、２４時間静置した。２４時間後、培地を交換した。試験対象の生成物を培地に添加した（終濃度１０−４〜３×１０−１０Ｍ）。一晩インキュベーション後、メーカーの説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従い、「ＳｔｅａｄｙＧｌｏ」の添加後のルシフェラーゼ発現を測定した。
【００４６】
１０−５Ｍのフェノフィブリン酸（ＰＰＡＲαアゴニスト）、１０−８ＭのＧＷ５０１５１６（ＰＰＡＲδアゴニスト）、及び１０−６Ｍのロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）を参照として使用した。
【００４７】
結果は、適切な参照の活性％（参照＝１００％）である基礎値と比較した誘導率（倍率）として示す。効果濃度曲線及びＥＣ５０は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）ソフトウェアを使用して算出した。
【００４８】
【表１】
2021533101.tif 000004
【００４９】
上記表から分かるように、ラニフィブラノールの重水素化誘導体はＰＰＡＲ受容体の３つのサブタイプ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲδ）を活性化し、各サブタイプについてＥＣ５０値は２．５μＭ未満であった。また、２つのＰＰＡＲサブタイプのＥＣ５０比は１００未満である又は０．０１を超えることが注目される。
【００５０】
参考文献
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１１．ＷＯ２００７／０２６０９７
１２．ＷＯ２０１５／１８９４０１
１３．ＷＯ２０１７／１３６３７５
１４．ＷＯ２０１８／０３９５２１
【国際調査報告】
2021533101.tif 000006
2021533101.tif 000007