(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を開示し、かつ、ＦＧＦＲに関連する疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。2021523875.tif 000112
2021523875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021523875.tif 000093
（Ｌは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選ばれ；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲａで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され；
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３および
【化２】
2021523875.tif 000094
から選ばれ；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ；
あるいは、Ｒ１とＲ２は連結して共に一つの５〜６員環を形成しており、ここで、前記５〜６員環は任意に１、２または３個のＲで置換され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ；
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ；
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基は任意に１、２または３個のＲで置換される、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化３】
2021523875.tif 000095
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化４】
2021523875.tif 000096
は任意に１、２または３個のＲで置換される、請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
【化５】
2021523875.tif 000097
および
【化６】
2021523875.tif 000098
から選ばれる、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基およびモルホリル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基およびモルホリル基は任意に１、２または３個のＲａで置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は
【化７】
2021523875.tif 000099
から選ばれ、ここで、前記
【化８】
2021523875.tif 000100
は任意に１、２または３個のＲａで置換される、請求項５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は
【化９】
2021523875.tif 000101
から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２はＨおよびＭｅから選ばれる、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位Ｒ１−Ｌ−は
【化１０】
2021523875.tif 000102
から選ばれる、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａはピラゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基から選ばれる、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化１１】
2021523875.tif 000103
は
【化１２】
2021523875.tif 000104
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２は連結して共にピロリジン−２−オンを形成しており、ここで、前記ピロリジン−２−オンは任意に１、２または３個のＲで置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１３】
Ｒ１とＲ２は連結しており、構造単位
【化１３】
2021523875.tif 000105
は
【化１４】
2021523875.tif 000106
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
構造単位
【化１５】
2021523875.tif 000107
は
【化１６】
2021523875.tif 000108
から選ばれる、請求項１１または１３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下のものから選ばれる請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１７】
2021523875.tif 000109
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬは請求項１〜９で定義された通りである。）
【請求項１６】
下記式で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１８】
2021523875.tif 000110
【請求項１７】
以下のものから選ばれる請求項１６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１９】
2021523875.tif 000111
【請求項１８】
ＦＧＦＲに関連する疾患を治療する薬物の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は以下の優先権を要求する：
ＣＮ２０１８１０１３０６３１．３、出願日：２０１８−０２−０８。
【０００２】
技術分野
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩に関し、かつ、ＦＧＦＲに関連する疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）のシグナル伝達の受容体で、そのファミリーは４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）からなり、細胞外イムノグロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通領域およびチロシンキナーゼ領域を含む細胞部分で構成される糖タンパク質である。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、これらの受容体（ＦＧＦＲ）を介して細胞増殖、細胞分化、細胞遷移および血管新生などの多くの生理学の調節過程において重要な作用を果たす。ＦＧＦシグナル経路の異常（高度発現、遺伝子増幅、遺伝子突然変異、染色体再配置など）を腫瘍細胞の増殖、遷移、侵入および血管新生などの多くの病理過程と直接関連する証拠が多い。そのため、ＦＧＦＲは一つの重要な治療標的となり、研究・開発に幅広く注目されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
【化１】
2021523875.tif 000003
【０００６】
Ｌは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選ばれる。
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲａで置換される。
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換される。
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３および
【０００７】
【化２】
2021523875.tif 000004
【０００８】
から選ばれる。
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれる。
あるいは、Ｒ１とＲ２は連結して共に一つの５〜６員環を形成しており、ここで、前記５〜６員環は任意に１、２または３個のＲで置換される。
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれる。
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる。
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
本発明の一部の形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【０００９】
【化３】
2021523875.tif 000005
【００１０】
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化４】
2021523875.tif 000006
は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
【００１２】
【化５】
2021523875.tif 000007
【００１３】
および
【００１４】
【化６】
2021523875.tif 000008
【００１５】
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基およびモルホリル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アゼチジニル、ピペリジル基およびモルホリル基は任意に１、２または３個のＲａで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は
【００１８】
【化７】
2021523875.tif 000009
【００１９】
から選ばれ、ここで、前記
【００２０】
【化８】
2021523875.tif 000010
【００２１】
は任意に１、２または３個のＲａで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は
【００２３】
【化９】
2021523875.tif 000011
【００２４】
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨおよびＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位Ｒ１−Ｌ−は
【００２７】
【化１０】
2021523875.tif 000012
【００２８】
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２９】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはピラゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００３１】
【化１１】
2021523875.tif 000013
【００３２】
は
【００３３】
【化１２】
2021523875.tif 000014
【００３４】
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ1とＲ２は連結して共にピロリジン−２−オンを形成しており、ここで、前記ピロリジン−２−オンは任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３６】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１とＲ２は連結しており、構造単位
【００３７】
【化１３】
2021523875.tif 000015
【００３８】
は
【００３９】
【化１４】
2021523875.tif 000016
【００４０】
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００４２】
【化１５】
2021523875.tif 000017
【００４３】
は
【００４４】
【化１６】
2021523875.tif 000018
【００４５】
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４６】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる：
【００４７】
【化１７】
2021523875.tif 000019
【００４８】
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬは本発明で定義された通りである。）
【００４９】
本発明のほかの一部の形態は上記変量の任意の組み合わせから得られる。
【００５０】
また、本発明は、下記式で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【００５１】
【化１８】
2021523875.tif 000020
【００５２】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる：
【００５３】
【化１９】
2021523875.tif 000021
【００５４】
また、本発明は、ＦＧＦＲに関連する疾患を治療する薬物の製造における、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【発明の効果】
【００５５】
技術効果
本発明の化合物は、野生型ＦＧＦＲに対して高い抑制活性を示し、かつＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３に対する抑制活性が顕著にＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ４よりも良く、選択性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されたいない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００５７】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、たとえば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【００５８】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。
【００５９】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【００６０】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態に相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえば鏡像異性体または非鏡像異性体を多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【００６３】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」とは二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【００６４】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つまたは複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【００６５】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（−）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。
【００６６】
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
【００６７】
【化２０】
2021523875.tif 000022
【００６８】
）および楔形点線結合（
【００６９】
【化２１】
2021523875.tif 000023
【００７０】
）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
【００７１】
【化２２】
2021523875.tif 000024
【００７２】
）および棒状点線結合（
【００７３】
【化２３】
2021523875.tif 000025
【００７４】
）で一つの立体中心の相対配置を、波線（
【００７５】
【化２４】
2021523875.tif 000026
【００７６】
）で楔形実線結合（
【００７７】
【化２５】
2021523875.tif 000027
【００７８】
）または楔形点線結合（
【００７９】
【化２６】
2021523875.tif 000028
【００８０】
）を、あるいは波線（
【００８１】
【化２７】
2021523875.tif 000029
【００８２】
）で棒状実線結合（
【００８３】
【化２８】
2021523875.tif 000030
【００８４】
）および棒状点線結合（
【００８５】
【化２９】
2021523875.tif 000031
【００８６】
）を表す。
【００８７】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２、４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【００８８】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」または「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ、当該異性体またはエナンチオマーの含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。
【００８９】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」または「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体または二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体またはエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【００９０】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ、補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００９１】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。
【００９２】
用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００９３】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、たとえば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００９４】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００９５】
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００９６】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。
【００９７】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【００９８】
【化３０】
2021523875.tif 000032
【００９９】
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１００】
【化３１】
2021523875.tif 000033
【０１０１】
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１０２】
【化３２】
2021523875.tif 000034
【０１０３】
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１０４】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０１０５】
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。前記の環は単環も、スピロ環、縮合環および架橋環などの二環または多環系も含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは５〜７個の原子が環状に並んでいることを表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【０１０６】
別途に定義しない限り、「５〜６員環」は５〜６個の環原子からなるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。前記の環は単環も、スピロ環、縮合環および架橋環などの二環系も含む。別途に定義しない限り、当該環は任意に１、２または３個の独立にＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子を含む。前記５〜６員環は、５員環、６員環などを含む。「５〜６員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基などを含む。一方、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル環」はピペリジル基などを含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【０１０７】
別途に定義しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」は３〜６個の炭素原子からなる、飽和の環状炭化水素基を表し、単環系および二環系で、前記Ｃ３−６シクロアルキル基はＣ３−５シクロアルキル基、Ｃ４−５シクロアルキル基およびＣ５−６シクロアルキル基などを含み、１価、２価または多価のものでもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
別途に定義しない限り、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」自身またはほかの用語との併用はそれぞれ５〜６個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３または４個の環原子は独立にＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。それは単環系および二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。また、当該「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキル基および６員ヘテロシクロアルキル基を含む。５〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基およびテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基および３−ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１−ピペラジル基および２−ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３−モルホリル基および４−モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１、２−オキサジニル基、１、２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基やホモピペリジニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５〜６員ヘテロ芳香環」および「５〜６員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「５〜６員ヘテロアリール基」は５〜６個の環原子からなる、共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３または４個の環原子は独立にＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。５〜６員ヘテロアリール基はヘテロ原子または炭素原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。前記５〜６員ヘテロアリール基は５員ヘテロアリール基および６員ヘテロアリール基を含む。前記５〜６員ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基および３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基および３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基および５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基および５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１、２、３−トリアゾリル基、２Ｈ−１、２、３−トリアゾリル基、１Ｈ−１、２、４−トリアゾリル基および４Ｈ−１、２、４−トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基および５−イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基および５−チアゾリル基などを含む）、フリル基（２−フリル基および３−フリル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基および３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基またはピリミジニル基（２−ピリミジニル基および４−ピリミジニル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
別途に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分岐鎖の飽和の炭化水素基を表し、一部の実施形態において、前記アルキル基はＣ１−１２アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記アルキル基はＣ１−６アルキル基で、またもう一部の実施形態において、前記アルキル基はＣ１−３アルキル基である。それは単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基およびイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基およびｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基およびネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−６アルキル基」は直鎖または分岐鎖の１〜６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−６アルキル基はＣ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６およびＣ５アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ１−６アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基およびイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基およびｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基およびネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−３アルキル基」は直鎖または分岐鎖の１〜３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−３アルキル基はＣ１−２アルキル基およびＣ２−３アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ１−３アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基およびイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
別途に定義しない限り、「アルケニル基」は直鎖または分岐鎖の１個または複数個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。一部の実施形態において、前記アルケニル基はＣ２−８アルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記アルケニル基はＣ２−６アルケニル基で、またもう一部の実施形態において、前記アルケニル基はＣ２−４アルケニル基である。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の実例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
別途に定義しない限り、「アルキニル基」は直鎖または分岐鎖の１個または複数個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素三重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。一部の実施形態において、前記アルキニル基はＣ２−８アルキニル基で、もう一部の実施形態において、前記アルキニル基はＣ２−６アルキニル基で、またもう一部の実施形態において、前記アルキニル基はＣ２−４アルキニル基である。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の実例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子団からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルキル原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキル基はＣ１−６ヘテロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキル基はＣ１−３ヘテロアルキル基である。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロアルキル基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキル基の分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の実例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続してもよく、たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１１６】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルケニル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子団からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルケニル原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルケニル基はＣ２−６ヘテロアルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルケニル基はＣ２−４ヘテロアルケニル基である。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロアルケニル基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルケニル基の分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルケニルオキシ基」、「アルケニルアミノ基」および「アルケニルチオ基」は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルケニル基を指す。ヘテロアルケニル基の実例は、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続してもよく、たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１１７】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキニル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子団からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルキニル原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキニル基はＣ２−６ヘテロアルキニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキニル基はＣ２−４ヘテロアルキニル基である。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロアルキニル基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキニル基の分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルキニルオキシ基」、「アルキニルアミノ基」および「アルキニルチオ基」は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキニル基を指す。ヘテロアルキニル基の実例は、
【０１１８】
【化３３】
2021523875.tif 000035
【０１１９】
を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続してもよく、たとえば、
【０１２０】
【化３４】
2021523875.tif 000036
【０１２１】
が挙げられる。
【０１２２】
別途に定義しない限り、「シクロアルキル基」は任意の安定した環状アルキル基を含み、それは単環、二環または三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。一部の実施形態において、前記シクロアルキル基はＣ３−８シクロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記シクロアルキル基はＣ３−６シクロアルキル基で、またもう一部の実施形態において、前記シクロアルキル基はＣ５−６シクロアルキル基である。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
別途に定義しない限り、「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状アルケニル基を含み、当該基の任意の位置に１個または複数個の炭素−炭素二重結合が含まれ、それは単環、二環または三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含むが、この系の環はいずれも非芳香性のものである。一部の実施形態において、前記シクロアルケニル基はＣ３−８シクロアルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記シクロアルケニル基はＣ３−６シクロアルケニル基で、またもう一部の実施形態において、前記シクロアルケニル基はＣ５−６シクロアルケニル基である。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
別途に定義しない限り、「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状アルキニル基を含み、当該基の任意の位置に１個または複数個の炭素−炭素三重結合が含まれ、それは単環、二環または三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。
【０１２５】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」自身あるいはほかの用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルキル基」を表し、それは単環、二環および三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は４〜６員ヘテロシクロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の実例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基およびテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基および３−ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１−ピペラジル基および２−ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３−モルホリル基および４−モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１、２−オキサジニル基、１、２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やオキセパニル基を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルケニル基」自身あるいはほかの用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルケニル基」を表し、それは単環、二環および三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含むが、この系の環はいずれも非芳香性のものである。また、当該「ヘテロシクロアルケニル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルケニル基は４〜６員ヘテロシクロアルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルケニル基は５〜６員ヘテロシクロアルケニル基である。ヘテロシクロアルケニル基の実例は、
【０１２７】
【化３５】
2021523875.tif 000037
【０１２８】
を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキニル基」自身あるいはほかの用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルキニル基」を表し、それは単環、二環および三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキニル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキニル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキニル基は４〜６員ヘテロシクロアルキニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキニル基は５〜６員ヘテロシクロアルキニル基である。別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。たとえば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２、２、２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。一部の実施形態において、前記アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基である。アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
別途に定義しない限り、本発明において用語「芳香環」と「アリール基」は入れ替えて使用してもよく、用語「芳香環」または「アリール基」は多不飽和の炭素環系を表し、それは単環、二環または多環系でもよく、ここで、そのうちの少なくとも一つの環が芳香性のもので、前記二環および多環系における各環が縮合している。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、一部の実施形態において、前記アリール基はＣ６−１２アリールで、もう一部の実施形態において、前記アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基および２−ナフチル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。上記任意の一つのアリール基の環系の置換基はいずれも本発明に記載の許容される置換基から選ばれる。
【０１３２】
別途に定義しない限り、本発明において用語「ヘテロ芳香環」と「ヘテロアリール基」は入れ替えて使用してもよく、用語「ヘテロアリール基」とは１、２、３または４個の独立にＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含有するアリール基（または芳香環）で、それは単環、二環または三環系でもよく、ここで、窒素原子は置換されたものでも無置換のものでもよく（すなわち、ＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で既に定義されたほかの置換基である）、かつ任意に第四級アンモニウム化され、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロアリール基は５〜１０員ヘテロアリール基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアリール基は５〜６員ヘテロアリール基である。前記ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基および３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基および３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基および５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基および５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１、２、３−トリアゾリル基、２Ｈ−１、２、３−トリアゾリル基、１Ｈ−１、２、４−トリアゾリル基および４Ｈ−１、２、４−トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基および５−イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基および５−チアゾリル基などを含む）、フリル基（２−フリル基および３−フリル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基および３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基および４−ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５−ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２−ベンゾイミダゾリル基などを含む）、インドリル基（５−インドリル基などを含む）、イソキノリル基（１−イソキノリル基および５−イソキノリル基などを含む）、キノキサリニル基（２−キノキサリニル基および５−キノキサリニル基などを含む）、キノリル基（３−キノリル基および６−キノリル基などを含む）、ピラジニル基、プリニル基、ベンゾオキサゾリル基を含むが、これらに限定されない。上記任意の一つのヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも本発明に記載の許容される置換基から選ばれる。
【０１３３】
別途に定義しない限り、用語「アルアルキル基」はアリール基がアルキル基に付いた基を含み、一部の実施形態において、前記アルアルキル基はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記アルアルキル基はＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル基である。アルアルキル基の実例は、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などを含むが、これらに限定されない。「アリールオキシ基」および「アリールチオ基」はそれぞれアルアルキル基における炭素原子（たとえばメチル基）が酸素または硫黄原子に置き換えられた基を表し、一部の実施形態において、前記アリールオキシ基はＣ６−１０アリール−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記アリールオキシ基はＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−基である。一部の実施形態において、前記アリールチオ基はＣ６−１０アリール−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記アリールチオ基はＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル−Ｓ−基である。アリールオキシ基およびアリールチオ基の実例は、フェノキシメチル基、３−（１−ナフトキシ）プロピル基、フェニルチオメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルアルキル基」はヘテロアリール基がアルキル基に付いた基を含み、一部の実施形態において、前記ヘテロアルアルキル基は５〜８員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルアルキル基は５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル基である。ヘテロアルアルキル基の実例は、ピロリルメチル基、ピラゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基などを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ基」および「ヘテロアリールチオ基」はそれぞれヘテロアルアルキル基における炭素原子（たとえばメチル基）が酸素または硫黄原子に置き換えられた基を表し、一部の実施形態において、前記ヘテロアリールオキシ基は５〜８員ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアリールオキシ基は５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−基である。一部の実施形態において、前記ヘテロアリールチオ基は５〜８員ヘテロアリール−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアリールチオ基は５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル−Ｓ−基である。ヘテロアリールオキシ基およびヘテロアリールチオ基の実例は、ピロリルオキシメチル基、ピラゾリルオキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、ピロリルチオメチル基、ピラゾリルチオメチル基、２−ピリジルチオメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍまたはＣｎ−Ｃｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、およびＣ９−１２などを含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、たとえば、３−１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、および６〜１０員環などを含む。
【０１３６】
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換される官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【０１３７】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１、１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブトキシカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２、５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、Ｐｄ（ｄｂａ）２はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）は４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテンを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを、ＡＵＣは血漿中薬物濃度−時間曲線下の面積を、ＡＵＣ０−ｌａｓｔはゼロ時点から最後の検出可能な時点までの血漿中薬物濃度−時間曲線下の面積を、ＡＵＣ０−ｉｎｆはゼロ時点から無限大までの血漿中薬物濃度−時間曲線下の面積を、Ｃｍａｘはピーク濃度を、ＭＲＴは平均滞留時間を、ＭＲＴ０−ｌａｓｔはゼロ時点から最後の検出可能な時点までの平均滞留時間を、ＭＲＴ０−ｉｎｆはゼロ時点から無限大までの平均滞留時間を、Ｔｍａｘはピーク到達時間を、Ｔ１／２は半減期を、Ｃ０は初期濃度を、Ｃｌはクリアランスを、Ｔｌａｓｔは最後の定量可能な時点を、ＰＯは経口投与を表す。
【０１４０】
化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【実施例】
【０１４１】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【０１４２】
参照例１：断片ＢＢ−１
【０１４３】
【化３６】
2021523875.tif 000038
【０１４４】
工程１：化合物ＢＢ−１−３の合成
化合物ＢＢ−１−２（２．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物ＢＢ−１−１（２．６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（６．０ｍＬ）およびジオキサン（２５．０ｍＬ）に溶解させた後、さらに［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を入れ、窒素ガスの保護下で１００℃に加熱して１６時間反応させた。得られた反応液を吸引ろ過して回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製して化合物ＢＢ−１−３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
工程２：化合物ＢＢ−１の合成
化合物ＢＢ−１−３（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびピリジン（２０９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２１３．２８μＬ、１ｅｑ）をクロロホルム（２０．０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した後、さらに臭素（４２２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１３６．２２μＬ、１ｅｑ）を入れた。室温の２８℃で１８時間反応させた。反応物をチオ硫酸ナトリウム（１．０ｍＬ）でクエンチングさせ後、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：１）。化合物ＢＢ−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１４６】
参照例２：断片ＢＢ−２
【０１４７】
【化３７】
2021523875.tif 000039
【０１４８】
【化３８】
2021523875.tif 000040
【０１４９】
工程１：化合物ＢＢ−２−３の合成
窒素ガスの保護下で、化合物ＢＢ−２−１（２．０ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ、１ｅｑ、ＨＣｌ）をクロロベンゼン（１５．０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で化合物ＢＢ−２−２（８．３ｇ、６５．６９ｍｍｏｌ、５．８ｍＬ、３．５ｅｑ）を滴下し、混合物をゆっくり９０℃に昇温させて１６時間撹拌した。反応系に水（３０．０ｍＬ）および酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を入れ、静置して層分離し、同時に水相を酢酸エチル（２０．０ｍＬ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０．０ｍＬ）で１回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２：１）によって分離・精製し、化合物ＢＢ−２−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８．７［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：７．２６（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０１５０】
工程２：化合物ＢＢ−２の合成
マイクロ波管において、窒素ガスの保護下で、化合物ＢＢ−２−３（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物ＢＢ−１−２（２１３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ、５５．８６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を入れ、混合物を１２０℃のマイクロ波によって３０分間撹拌した。そのまま反応液を濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって（ＴＬＣによる検出、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）分離し、化合物ＢＢ−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０１５１】
参照例３：断片ＢＢ−３
【０１５２】
【化３９】
2021523875.tif 000041
【０１５３】
【化４０】
2021523875.tif 000042
【０１５４】
工程１：化合物ＢＢ−３−１の合成
化合物ＢＢ−２（１５０ｍｇ、６６０．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５２ｍｇ、９９０．９４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ、３３．０３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９ｍｇ、６６．０６μｍｏｌ、２１．４２μＬ、０．１ｅｑ）および酢酸カリウム（１９４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解させ、当該混合液を窒素ガスの保護下で９０℃に加熱して続いて１６時間反応させた。熱いうちにろ過し、ろ液を減圧で溶媒がなくなるまで濃縮し、酢酸エチルと石油エーテルの混合溶液（１０．０ｍＬ）（酢酸エチル：石油エーテル＝５：１）を入れて３０分間スラリー化させ、ろ過して化合物ＢＢ−３−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程２：化合物ＢＢ−３の合成
化合物ＢＢ−３−１（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物ＢＢ−３−２（５１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７９ｍｇ、１５５．１３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）および炭酸カリウム（６４３．２０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をジオキサン（４０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）に溶解させ、当該反応混合液を窒素ガスの保護下で１００℃に加熱して２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）を入れ、３分間撹拌し、固体が析出し、ろ過し、得られた固体を水で３回洗浄し（１０．０ｍＬ×３）、酢酸エチルで洗浄し（１０．０ｍＬ×３）、さらにこの固体をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留しながら回転乾燥した。化合物ＢＢ−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】
参照例４：断片ＢＢ−４
【０１５７】
【化４１】
2021523875.tif 000043
【０１５８】
【化４２】
2021523875.tif 000044
【０１５９】
工程１：化合物ＢＢ−４−２の合成
窒素ガスの保護下で、化合物ＢＢ−４−１（５．０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３５０．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴においてメタンスルホニルクロリド（３．１ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ、１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（２．８ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、２ｅｑ）を入れ、滴下終了後、２５℃に昇温させて２時間撹拌した。反応液に水（１５．０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）で１回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物ＢＢ−４−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０１６０】
工程２：化合物ＢＢ−４−４の合成
化合物ＢＢ−４−３（３．３ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で０℃において水素化ナトリウム（８８８ｍｇ、２２．２１μｍｏｌ、１．１ｅｑ、純度：６０％）を入れ、０℃で１時間撹拌した。その後、化合物ＢＢ−４−２（６．２ｇ、２２．２１μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を入れ、９５℃に昇温させて１時間反応させた。反応液を２５℃に冷却し、水（１０．０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングさせた。反応液を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機層を合併し、水（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって（ＴＬＣによる検出、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）分離・精製し、化合物ＢＢ−４−４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
工程３：化合物ＢＢ−４−５の合成
窒素ガスの保護下で、化合物ＢＢ−４−４（２．２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４６８ｍｇ、６３９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）および酢酸カリウム（１．３ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を入れ、窒素ガスで反応系を３回置換した後、１００℃に昇温させて２時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、珪藻土でろ過した。ろ液を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合併し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物ＢＢ−４−５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
工程４：化合物ＢＢ−４−６の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１−１からＢＢ−１−３の合成工程を参照し、化合物ＢＢ−４−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程５：化合物ＢＢ−４の合成
化合物ＢＢ−４−６（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を入れ、添加終了後、２５℃に昇温させて２時間反応させた。反応液を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合併し、水（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって（ＴＬＣによる検出、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）分離・精製し、化合物ＢＢ−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例１：００１７
【０１６５】
【化４３】
2021523875.tif 000045
【０１６６】
【化４４】
2021523875.tif 000046
【０１６７】
工程１：化合物００１７−２の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１−１からＢＢ−１−３の合成工程を参照し、化合物００１７−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０１６８】
工程２：化合物００１７−３の合成
窒素ガスの保護下で、化合物００１７−２（５２０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトリクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で一括でピリジン（２５８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、２６３．５３μＬ、１．１ｅｑ）を入れ、０℃に降温させて化合物臭素（４７４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１５３μＬ、１ｅｑ）を滴下し、混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応液を０℃に降温させ、ゆっくり１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）で１回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝１：０：０〜４：３：１）によって分離・精製し、化合物００１７−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程３：化合物００１７の合成
化合物ＢＢ−２（５０ｍｇ、１７８．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５ｍｇ、１７８．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（４ｍｇ、１７．８１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６−トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、３５．６２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）および酢酸カリウム（５２ｍｇ、５３４．３７μｍｏｌ、３ｅｑ）、化合物００１７−３（５０ｍｇ、１９５．９３μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（１６ｍｇ、１９．５９μｍｏｌ、０．１１ｅｑ）、炭酸セシウム（１７４ｍｇ、５３４．３７μｍｏｌ、３ｅｑ）を入れ、窒素ガスで反応系を３回置換し、混合物を１００℃で８時間撹拌した。そのまま反応液を減圧濃縮した。得られた粗製品を、酢酸エチル（４．０ｍＬ）で溶解させ、分取プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって分離・精製し、得られた黄色油状の液体をメタノール（５．０ｍＬ）で溶解させ、不溶物をろ過で除去し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ｗａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％〜５８％、６ｍｉｎ）によって分離・精製し、化合物００１７を得た。
【０１７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０１７１】
実施例２：００１８
【０１７２】
【化４５】
2021523875.tif 000047
【０１７３】
合成経路：
【０１７４】
【化４６】
2021523875.tif 000048
【０１７５】
工程１：化合物００１８−２の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１−１からＢＢ−１−３の合成工程を参照し、化合物００１８−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：９．０７−９．０１（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、１Ｈ）。
【０１７６】
工程２：化合物００１８−３の合成
当該工程は化合物００１７−２から００１７−３の合成工程を参照し、化合物００１８−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程３：化合物００１８の合成
化合物ＢＢ−２（６１ｍｇ、２１９．０５μｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６１ｍｇ、２３８．９７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（５ｍｇ、２３．９０μｍｏｌ、０．１２ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６−トリイソプロピルビフェニル（２３ｍｇ、４７．７９μｍｏｌ、０．２４ｅｑ）および酢酸カリウム（５９ｍｇ、５９７．４１μｍｏｌ、３ｅｑ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、１００℃で３０分間撹拌し、２５℃に降温させ、化合物００１８−３（５０ｍｇ、１９９．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（１８ｍｇ、２１．９１μｍｏｌ、０．１１ｅｑ）、炭酸セシウム（８３ｍｇ、５９７．４１μｍｏｌ、３ｅｑ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、混合物を１００℃で８時間撹拌した。そのまま反応液を濃縮した。得られた粗製品を、メタノール（５．０ｍＬ）で溶解させ、不溶物をろ過で除去し、ろ液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％〜４８％、７ｍｉｎ）によって分離・精製し、化合物００１８のトリフルオロ酢酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物００１８を得た。
【０１７８】
化合物００１８のトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｔ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１７９】
実施例３：００２３
【０１８０】
【化４７】
2021523875.tif 000049
【０１８１】
【化４８】
2021523875.tif 000050
【０１８２】
工程１：化合物００２３の合成
化合物ＢＢ−３−１（１００ｍｇ、２６８．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に入れ、さらに化合物ＢＢ−１（７２ｍｇ、２６８．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ、２６．８７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、８０５．９７μｍｏｌ、３ｅｑ）を入れ、当該反応液を１００℃で３時間反応させた。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）を入れて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して黒色固体の粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０ｍｉｎ）によって分離・精製し、化合物００２３の塩酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物００２３を得た。
化合物００２３の塩酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：８．８８（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｓ、２Ｈ）６．６７（ｓ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、６Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０１８３】
実施例４：００２７
【０１８４】
【化４９】
2021523875.tif 000051
【０１８５】
【化５０】
2021523875.tif 000052
【０１８６】
工程１：化合物００２７−１の合成
窒素ガスの保護下で、化合物ＢＢ−２（２５０ｍｇ、８９０．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２０．０ｍＬ）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０℃でゆっくり塩化スルホニル（８４ｍｇ、６２３．４３μｍｏｌ、６２．３３μＬ、０．７ｅｑ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応液にメタノール（５．０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングさせ、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：１）によって（ＴＬＣによる検出、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）分離し、化合物００２７−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程２：化合物００２７の合成
三口フラスコにおいて、化合物００２７−１（５９ｍｇ、１８６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２ｍｇ、２０５．１４μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、２０．５１μｍｏｌ、０．１１ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６−トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ、４１．０３μｍｏｌ、０．２２ｅｑ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、６１５．４２μｍｏｌ、３．３ｅｑ）をジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスで反応系における空気を置換し、そして飽和の窒素ガスにおいて、１００℃に昇温させて還流させながら３０分間撹拌し、２５℃に降温させ、化合物００１５−３（５０ｍｇ、１８６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、１８．６５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、５５９．４７μｍｏｌ、３ｅｑ）、ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を入れ、窒素ガスで反応系における空気を置換し、そして飽和の窒素ガスにおいて、１００℃に昇温させて還流させながら８時間撹拌した。そのまま反応液を濃縮した。得られた粗製品を、高速液体クロマトグラフィーによって分離・精製し（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０ｍｍ５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％−６０％、８ｍｉｎ）、化合物００２７のトリフルオロ酢酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物００２７を得た。
化合物００２７のトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０１８８】
実施例５：００２９
【０１８９】
【化５１】
2021523875.tif 000053
【０１９０】
【化５２】
2021523875.tif 000054
【０１９１】
工程１：化合物００２９−１の合成
０℃で化合物ＢＢ−２（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に入れ、さらに１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）塩（８３３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を入れ、当該反応液を２０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥して黄色固体の粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）によって（ＴＬＣによる検出、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）分離し、化合物００２９−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程２：化合物００２９の合成
化合物００２９−１（８００ｍｇ、２６７．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（３．０ｍＬ）に入れ、さらにビス（ピナコラト）ジボロン（９５ｍｇ、３７４．９６μｍｏｌ、１．４ｅｑ）、酢酸カリウム（７９ｍｇ、８０３．４９μｍｏｌ、３ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５ｍｇ、２６．７８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ、４０．１７μｍｏｌ、１３．０２μＬ、０．１５ｅｑ）に入れ、当該反応液を窒素ガスの保護下で１００℃において３０分間反応させ、２５℃に降温させ、さらに炭酸カリウム（７４ｍｇ、５３５．６６μｍｏｌ、２ｅｑ）、化合物ＢＢ−１（７２ｍｇ、２６７．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（２２ｍｇ、２６．７８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、水（２．０ｍＬ）を入れ、窒素ガスで反応系を３回置換し、当該反応液を窒素ガスの保護下で１００℃において１６時間反応させた。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２５．０ｍＬ、２５．０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得た。高速液体クロマトグラフィーによって分離して（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０ｍｍ５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６１．２５％、７ｍｉｎ）精製し、化合物００２９のトリフルオロ酢酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物００２９を得た。
化合物００２９のトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）６．８２−６．８６（ｍ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１９３】
実施例６：００３３
【０１９４】
【化５３】
2021523875.tif 000055
【０１９５】
【化５４】
2021523875.tif 000056
【０１９６】
工程１：化合物００３３−２の合成
化合物００３３−１（２．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（２４．０ｍＬ）、メタノール（４５．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ゆっくりトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、１８．８ｍＬ、４ｅｑ）のｎ−ヘキサン溶液を入れ、０℃で続いて１時間反応させ、さらに２０℃に昇温させて２２時間反応させた。反応液をそのまま減圧で蒸留しながら回転乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜３０：１）によって（ＴＬＣによる検出、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）分離し、化合物００３３−２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程２：化合物００３３−３の合成
化合物００３３−２（１５０ｍｇ、６６０．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５２ｍｇ、９９０．９４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ、３３．０３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９ｍｇ、６６．０６μｍｏｌ、２１．４２μＬ、０．１ｅｑ）および酢酸カリウム（１９４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解させ、当該混合液を窒素ガスの保護下で９０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液に水（１０．０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留しながら回転乾燥して粗製品を得た。粗製品を分取プレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝７：３：１）によって分離・精製した。化合物００３３−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
工程３：化合物００３３の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程を参照し、化合物００３３の粗製品を得、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７４％、７．５ｍｉｎ）によって分離・精製し、化合物００３３の塩酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物００３３を得た。
化合物００３３の塩酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
実施例７：００３６
【０２００】
【化５５】
2021523875.tif 000057
【０２０１】
【化５６】
2021523875.tif 000058
【０２０２】
工程１：化合物００３６−３の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程を参照し、化合物００３６−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
工程２：化合物００３６−４の合成
湿潤パラジウム炭素（８０ｍｇ、純度：１０％）をメタノール（５０．０ｍＬ）に溶解させ、化合物００３６−３（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を入れ、当該反応液を水素化瓶において４０ｐｓｉの水素ガスの圧力下で２０℃で３時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液をそのまま減圧で蒸留しながら回転乾燥し、化合物００３６−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
工程３：化合物００３６−５の合成
当該工程は化合物ＢＢ−４−６からＢＢ−４の合成工程を参照し、化合物００３６−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程４：化合物００３６の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程を参照し、化合物００３６の粗製品を得、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、９ｍｉｎ）によって分離・精製し、化合物００３６の塩酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物００３６を得た。
化合物００３６の塩酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１４（ｍ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７６−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｔ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）。
【０２０６】
実施例８：００６０
【０２０７】
【化５７】
2021523875.tif 000059
【０２０８】
【化５８】
2021523875.tif 000060
【０２０９】
工程１：化合物００６０−１の合成
当該工程は化合物ＢＢ−２から００２７−１の合成工程を参照し、化合物００６０−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
工程２：化合物００６０の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程を参照し、化合物００６０の粗製品を得、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％〜４２％、８ｍｉｎ）によって分離・精製し、化合物００６０のトリフルオロ酢酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物００６０を得た。
化合物００６０のトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：（ｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
実施例９、１０：００４８、００４９
【０２１２】
【化５９】
2021523875.tif 000061
【０２１３】
【化６０】
2021523875.tif 000062
【０２１４】
【化６１】
2021523875.tif 000063
【０２１５】
工程１：化合物００４８−２、００４９−２の合成
化合物ＢＢ−４−３（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物００４８−１（６０２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３９６．０４μＬ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ヨウ化カリウム（１９９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させ、当該反応液を６０℃に加熱して４時間反応させた。反応液に水（２０．０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留しながら回転乾燥し、化合物００４８−２と００４９−２の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程２：化合物００４８、００４９の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程と同様で、化合物００４８と００４９の混合物を得、さらにキラル分割し（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＥｔＯＨ］；Ｂ％：３０％〜３０％、ｍｉｎ）、化合物００４８（保持時間３．８７分）および化合物００４９（保持時間４．１１分）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
００４８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｔ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
００４９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．７７−３．７２（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０２１７】
実施例１１、１２：００４３、００５１
【０２１８】
【化６２】
2021523875.tif 000064
【０２１９】
【化６３】
2021523875.tif 000065
【０２２０】
【化６４】
2021523875.tif 000066
【０２２１】
工程１：化合物００４３−２の合成
窒素ガスの保護下で、化合物００４３−１（５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１５．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、２ｅｑ）を入れ、０℃でメタンスルホニルクロリド（５９０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、３９８．４９μＬ、１ｅｑ）を滴下し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応系に水（２０．０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングさせ、抽出して層分離し、同時に有機相を水（５．０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ）で１回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物００４３−２を得た。
【０２２２】
工程２：化合物００４３−３の合成
窒素ガスの保護下で、化合物００４３−２（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物ＢＢ−４−３（２３８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（７４４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を入れ、混合物を１００℃で２時間３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）で反応液を希釈し、水（１０．０ｍＬ×５）で洗浄した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０．０ｍＬ）で１回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物００４３−３と化合物００５１−３の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程３：化合物００４３、００５１の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程を参照し、化合物００４３と化合物００５１の混合物を得、さらにキラル分割し（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、ｍｉｎ）、化合物００４３（保持時間３．９７分）および化合物００５１（保持時間４．３１５分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
００４３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｄ、２Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ、２Ｈ）。
００５１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｔ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．２８（ｍ、４Ｈ）。
【０２２４】
実施例１３：００５６
【０２２５】
【化６５】
2021523875.tif 000067
【０２２６】
【化６６】
2021523875.tif 000068
【０２２７】
工程１：化合物００５６の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程を参照し、化合物００５６の粗製品を得、粗製品をジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解させ、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって分離・精製して化合物００５６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２２８】
実施例１４：００３８
【０２２９】
【化６７】
2021523875.tif 000069
【０２３０】
【化６８】
2021523875.tif 000070
【０２３１】
工程１：化合物００３８−２の合成
化合物ＢＢ−３（２０ｍｇ、４７．８２μｍｏｌ、１ｅｑ）、リン酸カリウム（２０ｍｇ、９５．６４μｍｏｌ、２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｍｇ、９．５６４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）および００３８−１（２５．１６ｍｇ、９５．６４μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、１００℃において８時間反応させた。水（３．０ｍＬ）を入れ、固体が析出し、吸引ろ過して化合物００３８−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程２：化合物００３８の合成
化合物００３８−２（１３ｍｇ、２７．４０μｍｏｌ、２．８０ｍＬ、１ｅｑ）およびエチルアミン（２５ｍｇ、５４７．９８μｍｏｌ、３５．８６μＬ、２０ｅｑ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、２５℃において２時間反応させた。減圧濃縮した後、分離して化合物００３８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｔ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０２３３】
実施例１５と１６：００４６と００４５
【０２３４】
【化６９】
2021523875.tif 000071
【０２３５】
【化７０】
2021523875.tif 000072
【０２３６】
【化７１】
2021523875.tif 000073
【０２３７】
工程１：化合物００４６−２の合成
当該工程は化合物００４３−１から００４３−２の合成工程を参照し、化合物００４６−２を得た。
【０２３８】
工程２：化合物００４６−４の合成
化合物００４６−３（３．０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（２３．４ｇ、７２．０９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）および化合物００４６−２（３．６ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、１６０℃において２時間反応させた。吸引ろ過し、水（５０．０ｍＬ）を入れ、さらに酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濃縮して化合物００４６−４と化合物００４５−４の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程３：化合物００４６、００４５の合成
化合物ＢＢ−３（６０．０ｍｇ、１４３．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）、リン酸カリウム（６１ｍｇ、２８６．９１μｍｏｌ、２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ、２８．６９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、化合物００４６−４と化合物００４５−４の混合物（９２ｍｇ、２８６．９１μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、１００℃において８時間反応させた。減圧濃縮して粗製品を得、高速液体クロマトグラフィーによって分離して化合物００４６と化合物００４５の混合物を得、最後にキラル分割し（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％（Ｂ）−０．５ｍｉｎ、５％〜４０％（Ｂ）−３．５ｍｉｎ、４０％（Ｂ）−２．５ｍｉｎ、５％（Ｂ）−１．５ｍｉｎ；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃）、化合物００４６（保持時間３．８７分）および化合物００４５（保持時間４．１１分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
００４６：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．７７−６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、７Ｈ）。
００４５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、５Ｈ）。
【０２４０】
実施例１７：００２８
【０２４１】
【化７２】
2021523875.tif 000074
【０２４２】
【化７３】
2021523875.tif 000075
【０２４３】
工程１：化合物００２８−１の合成
当該工程は化合物ＢＢ−３−１からＢＢ−３の合成工程を参照し、化合物００２８−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
工程２：化合物００２８の合成
化合物００２８−１（４３ｍｇ）を塩酸−酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ、４Ｍ）に溶解させ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、そのまま反応液を回転乾燥した。得られた粗製品を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ｗａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ５μｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％〜７１％、７ｍｉｎ）によって分離・精製し、化合物００２８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．４９（ｄ、２Ｈ）６．６０−６．６２（ｔ、１Ｈ）４．２１（ｍ、１Ｈ）３．８７（ｓ、６Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．２７（ｍ、２Ｈ）２．７８（ｍ、２Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）２．２１（ｍ、２Ｈ）１．８７−２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０２４５】
実施例１８：００１６
【０２４６】
【化７４】
2021523875.tif 000076
【０２４７】
【化７５】
2021523875.tif 000077
【０２４８】
工程１：化合物００１６の合成
化合物００２８（１００ｍｇ、１６２．１８μｍｏｌ、１ｅｑ、ＴＦＡ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）に入れ、さらにホルムアルデヒド水溶液（１３１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１２０．７５μＬ、純度３７％、１０ｅｑ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、８１０．９１μｍｏｌ、５ｅｑ）、硫酸ナトリウム（４６ｍｇ、３２４．３６μｍｏｌ、３２．９１μＬ、２ｅｑ）を入れ、当該反応液を２０℃で１時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０ｍｍ５μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％〜４５．７５％、７ｍｉｎ）によって分離・精製した。化合物００１６のトリフルオロ酢酸塩を得、当該塩に酢酸エチルを入れて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物００１６を得た。
化合物００１６のトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：８．６６（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、２Ｈ）６．６５（ｔ、１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３７（ｍ、４Ｈ）。
【０２４９】
実施例１９：００３１
【０２５０】
【化７６】
2021523875.tif 000078
【０２５１】
【化７７】
2021523875.tif 000079
【０２５２】
工程１：化合物００３１−１の合成
当該工程は化合物ＢＢ−４−２からＢＢ−４−４の合成工程を参照し、化合物００３１−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程２：化合物００３１の合成
当該工程は化合物ＢＢ−４−５から００１６の合成工程を参照し、化合物００３１を得た。
化合物００３１のトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｄ、２Ｈ）６．６２（ｔ、１Ｈ）４．６３（ｓ、１Ｈ）３．８６（ｓ、９Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）３．４８（ｍ、２Ｈ）２．９０（ｍ、４Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）２．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５４】
実施例２０：００３５
【０２５５】
【化７８】
2021523875.tif 000080
【０２５６】
【化７９】
2021523875.tif 000081
【０２５７】
工程１：化合物００３５の合成
化合物００２８（９０ｍｇ粗製品）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、磁気的撹拌しながら１−ブロモ−２−メトキシエタン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を入れ、２５℃で１６時間反応させた。反応完了後、反応液を酢酸エチル（３０．０ｍＬ、３０．０ｍＬ、３０．０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合併し、水（３０．０ｍＬ、３０．０ｍＬ、３０．０ｍＬ）で３回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製品を、高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製し、化合物００３５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．６１（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｄ、２Ｈ）６．５９（ｔ、１Ｈ）４．４３（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８７（ｍ、１２Ｈ）３．５４−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．３６−３．４０（ｍ、３Ｈ）３．２８（ｍ、２Ｈ）２．９６（ｍ、２Ｈ）２．６５（ｍ、２Ｈ）２．４６（ｓ、３Ｈ）２．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５８】
実施例２１：００５９
【０２５９】
【化８０】
2021523875.tif 000082
【０２６０】
【化８１】
2021523875.tif 000083
【０２６１】
工程１：化合物００５９−２の合成
当該工程は化合物ＢＢ−４−４からＢＢ−４−５の合成工程を参照し、１６時間反応させ、化合物００５９−２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程２：化合物００５９の合成
当該工程は化合物ＢＢ−１から００２３の合成工程を参照し、化合物００５９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．６６（ｍ、４Ｈ）２．３５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０２６３】
実施例２２、２３、２４、２５：００６２、００６３、００６４、００６５
【０２６４】
【化８２】
2021523875.tif 000084
【０２６５】
【化８３】
2021523875.tif 000085
【０２６６】
【化８４】
2021523875.tif 000086
【０２６７】
【化８５】
2021523875.tif 000087
【０２６８】
【化８６】
2021523875.tif 000088
【０２６９】
工程１：化合物００６２−２、００６２−３の合成
化合物００４４−３（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物００６２−１（１．５ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および炭酸セシウム（９．４ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をイソプロパノール（６０．０ｍＬ）に溶解させ、８６℃で８時間反応させた。吸引ろ過、濃縮して製品を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：１）によって分離・精製し、化合物００６２−２と００６２−３の混合物を得た。
【０２７０】
工程２：化合物００６２、００６３、００６４、００６５の合成
化合物ＢＢ−３（１２０ｍｇ、２８６．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６ｍｇ、５７．３８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、リン酸カリウム（１８３ｍｇ、８６０．７４μｍｏｌ、３ｅｑ）、化合物００６２−２と化合物００６２−３の混合物（１９２ｍｇ、５７３．８３μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、１００℃において８時間反応させた。水（３．０ｍＬ）を入れ、固体が析出し、吸引ろ過して混合物の製品を得た。キラル分割し（カラム：ＹＭＣＣＨＩＲＡＬＡｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２ＯＩＰＡ］；Ｂ％：５５％〜５５％、ｍｉｎ）、化合物００６２（保持時間１．６９７分）、００６３（保持時間２．５９分）、００６４（保持時間２．８８１分）、００６５（保持時間４．４１１分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
００６２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．１９（ｍ、２Ｈ）。
００６３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．１９（ｍ、２Ｈ）。
００６４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．４７−６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、２Ｈ）。
００６５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．４７−６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０２７１】
実験例１：野生型キナーゼの体外における抑制活性の評価
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性アッセイ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ）によってＩＣ５０値を測定することによって被験化合物のヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４に対する抑制能力を評価した。
【０２７２】
緩衝液の条件：２０ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭグリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
【０２７３】
試験の手順：室温において、被験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭ溶液に調製して使用に備えた。基質を新しく調製された緩衝液に溶解させ、それに被験キナーゼを入れて均一に混合した。音響学技術（Ｅｃｈｏ５５０）によって被験化合物を溶解させたＤＭＳＯ溶液を上記均一に混合した反応液に入れた。反応液における化合物濃度は、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、４１．２ｎＭ、１３．７ｎＭ、４．５７ｎＭ、１．５２ｎＭ、０．５０８ｎＭ、あるいは１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０３８ｎＭであった。１５分間インキュベートした後、３３Ｐ−ＡＴＰ（放射能０．０１μＣｉ／μｌ、相応する濃度は表１に示された）を入れて反応を開始させた。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４およびその基質の提供先のカタログ番号、ロット番号および反応液における濃度の情報は表１に示された。反応は室温で１２０分間行った後、反応液をＰ８１イオン交換ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８−９１５）に滴下した。０．７５％リン酸溶液でろ紙を繰り返して洗浄した後、ろ紙に残ったリン酸化基質の放射性を測定した。キナーゼ活性のデータは被験化合物のキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみ含有）のキナーゼ活性の比で表示され、Ｐｒｉｓｍ４ソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ）によって曲線フィッティングを行ってＩＣ５０値を得、実験結果は表２に示す通りであった。
【０２７４】
【表１−１】
2021523875.tif 000089
【０２７５】
【表１−２】
2021523875.tif 000090
【０２７６】
【表２】
2021523875.tif 000091
【０２７７】
結論：本発明の化合物は、野生型ＦＧＦＲのいずれに対しても良い抑制活性を示し、かつＦＧＦＲ２、３対ＦＧＦＲ１、４の選択性が高い。
【０２７８】
実施例２：化合物の薬物動態学の評価
実験目的：被験化合物のマウス体内における薬物動態学
実験材料：
ＣＤ−１マウス（オス）、溶媒（０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース０．５％（ｖ／ｖ）ツイン８０水溶液）、化合物００２７のトリフルオロ酢酸塩。
【０２７９】
１、投与製剤の調製：
溶媒は０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース０．５％（ｖ／ｖ）ツイン８０水溶液で、以下の手順で調製された。
ａ．約５０％体積の精製水を適切な容器に入れ、約６０℃〜７０℃に加熱した。
ｂ．水温が所定値の範囲に達したら、加熱器を消した。ゆっくり所要量のメチルセルロースを上記容器に撹拌しながら入れた。
ｃ．目視で清澄な溶液になるまで４℃で撹拌しつづけた。
ｄ．所要体積のツイン８０を上記溶液に入れた。目視でツイン８０が均一に分散し、かつ清澄な溶液になるまで撹拌しつづけた。
ｅ．適量の純水で上記溶液を最終の体積にした。
ｆ．均一な溶液になるまで撹拌しつづけた。
胃内投与製剤の調製：
ａ．適量の被験品を秤量してガラス瓶に入れた。
ｂ．７０％体積の溶媒（０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース０．５％（ｖ／ｖ）ツイン８０水溶液）を入れた。
ｃ．目視で均一になるまで製剤を撹拌し、必要によって水浴や超音波を使用した。
ｅ．残りの体積の０．５％メチルセルロース＋０．５％ツイン８０を補充し、均一に撹拌した。
【０２８０】
２．投与
１、２群目の動物はそれぞれ単回の胃内投与で５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬの化合物を投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
投与前に動物の体重を量り、体重に基づいて投与体積を計算した。
【０２８１】
３．サンプルの採取と処理
伏在静脈採血の手段によって所定の時点で（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈ）全血サンプル（３０μｌ）を採取し、そして試験記録に実際の採血時間を記録した。採取時点の許容される誤差は投与１時間内の時点±１分間、ほかの時点は論理的時間±５％であった。
すべての血液サンプルはすぐにラベルが貼ってあるＫ２−ＥＤＴＡを含有する市販品の遠心管に移した。血液サンプルを採取した後、４℃、３２００回／分で１０分間遠心して上清の血漿を吸い取り、迅速にドライアイスに置き、−２０℃またはそれ以下の温度に維持し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。そして薬物動態学パラメーターを計算し、実験結果は表３に示す通りであった。
【０２８２】
実験結果：表３に示す通りであった。
【０２８３】
【表３】
2021523875.tif 000092
【０２８４】
ＮＤは未確認を表す。
結論：本発明の化合物のマウスにおける薬物動態学の指標は良かった。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月12日(2020.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021523875.tif 000113
（Ｌは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選ばれ；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲａで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され；
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３および
【化２】
2021523875.tif 000114
から選ばれ；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ；
あるいは、Ｒ１とＲ２は連結して共に一つの５〜６員環を形成しており、ここで、前記５〜６員環は任意に１、２または３個のＲで置換され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ；
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ；
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基は任意に１、２または３個のＲで置換される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化３】
2021523875.tif 000115
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化４】
2021523875.tif 000116
は任意に１、２または３個のＲで置換される、請求項１または２に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
【化５】
2021523875.tif 000117
および
【化６】
2021523875.tif 000118
から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基およびモルホリル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基およびモルホリル基は任意に１、２または３個のＲａで置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は
【化７】
2021523875.tif 000119
から選ばれ、ここで、前記
【化８】
2021523875.tif 000120
は任意に１、２または３個のＲａで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は
【化９】
2021523875.tif 000121
から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２はＨおよびＭｅから選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位Ｒ１−Ｌ−は
【化１０】
2021523875.tif 000122
から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａはピラゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基から選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化１１】
2021523875.tif 000123
は
【化１２】
2021523875.tif 000124
から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２は連結して共にピロリジン−２−オンを形成しており、ここで、前記ピロリジン−２−オンは任意に１、２または３個のＲで置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１とＲ２は連結しており、構造単位
【化１３】
2021523875.tif 000125
は
【化１４】
2021523875.tif 000126
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
構造単位
【化１５】
2021523875.tif 000127
は
【化１６】
2021523875.tif 000128
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が以下のものから選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【化１７】
2021523875.tif 000129
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬは請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りである。）
【請求項１６】
下記式で表される化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【化１８】
2021523875.tif 000130
【請求項１７】
前記化合物が以下のものから選ばれる、請求項１６に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【化１９】
2021523875.tif 000131
および
【化２０】
2021523875.tif 000132
【請求項１８】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）に関連する疾患の治療のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
ＮＤは未確認を表す。
結論：本発明の化合物のマウスにおける薬物動態学の指標は良かった。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
＜１＞  式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
2021523875.tif 000133
（Ｌは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選ばれ；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲａで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され；
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３および
2021523875.tif 000134
から選ばれ；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ；
あるいは、Ｒ１とＲ２は連結して共に一つの５〜６員環を形成しており、ここで、前記５〜６員環は任意に１、２または３個のＲで置換され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ；
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ；
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
＜２＞  Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基は任意に１、２または３個のＲで置換される、＜１＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜３＞  Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
2021523875.tif 000135
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔおよび
2021523875.tif 000136
は任意に１、２または３個のＲで置換される、＜２＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜４＞  Ｒａはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
2021523875.tif 000137
および
2021523875.tif 000138
から選ばれる、＜３＞に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
＜５＞  Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基およびモルホリル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基およびモルホリル基は任意に１、２または３個のＲａで置換される、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜６＞  Ｒ１は
2021523875.tif 000139
から選ばれ、ここで、前記
2021523875.tif 000140
は任意に１、２または３個のＲａで置換される、＜５＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜７＞  Ｒ１は
2021523875.tif 000141
から選ばれる、＜６＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜８＞  Ｒ２はＨおよびＭｅから選ばれる、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜９＞  構造単位Ｒ１−Ｌ−は
2021523875.tif 000142
から選ばれる、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜１０＞  環Ａはピラゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基から選ばれる、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜１１＞  構造単位
2021523875.tif 000143
は
2021523875.tif 000144
から選ばれる、＜１０＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜１２＞  Ｒ１とＲ２は連結して共にピロリジン−２−オンを形成しており、ここで、前記ピロリジン−２−オンは任意に１、２または３個のＲで置換される、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその異性体。
＜１３＞  Ｒ１とＲ２は連結しており、構造単位
2021523875.tif 000145
は
2021523875.tif 000146
から選ばれる、＜１２＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜１４＞  構造単位
2021523875.tif 000147
は
2021523875.tif 000148
から選ばれる、＜１１＞または＜１３＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
＜１５＞  以下のものから選ばれる＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
2021523875.tif 000149
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬは＜１＞〜＜９＞で定義された通りである。）
＜１６＞  下記式で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
2021523875.tif 000150
＜１７＞  以下のものから選ばれる＜１６＞に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
2021523875.tif 000151
＜１８＞  ＦＧＦＲに関連する疾患を治療する薬物の製造における、＜１＞〜＜１７＞のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2021523875.tif 000152
2021523875.tif 000153
2021523875.tif 000154
2021523875.tif 000155
2021523875.tif 000156
2021523875.tif 000157