(57)【要約】  本発明は、心臓に安全な抗糖尿病療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含むスリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない、リナグリプチン。
【請求項２】
リスクが、明細書中に記載の表１に示す通りであり、例えば、以下のハザード比（ＨＲ）：
2021530510.tif 000016
を特徴とする、請求項１に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項３】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、グリメピリドで治療された患者と比較して、有意により多数の患者が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症および／またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ＜７％）を達成するという結果をもたらす、リナグリプチン。
【請求項４】
治療継続性が、明細書中に記載の表３に示す通りであり、例えば、以下のオッズ比：
2021530510.tif 000017
を特徴とする、請求項３に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項５】
糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、全原因による死亡リスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない、リナグリプチン。
【請求項６】
リスクが、明細書中に記載の表２に示す通りであり、例えば、以下のハザード比（ＨＲ）：
2021530510.tif 000018
を特徴とする、請求項５に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項７】
リナグリプチンが、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む（１つまたは複数の）スリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉ）グリメピリドで治療された患者と比較して、有意により多数の患者が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症および／またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ＜７％）を達成するという結果をもたらす治療、
ｉｉｉ）全原因による死亡リスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｖ）（１つまたは複数の）フォーポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）が心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、非致死性脳卒中および／または不安定狭心症による入院を含む、（１つまたは複数の）フォーポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
をもたらす、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項８】
患者が少なくとも５．８６年間、治療に曝露され、且つ／または少なくとも６．２５年間、追跡される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項９】
糖尿病患者が、増大したかまたは高い心血管リスクがある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１０】
糖尿病患者が、先行ＣＶ疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、末梢閉塞性動脈疾患から選択される）、血管関連の終末器官損傷（例えば、障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、網膜症から選択される）、年齢≧７０歳、および／または２つ以上のＣＶリスク因子（例えば、高血圧、喫煙、脂質異常症、＞１０年のＴ２ＤＭの罹病期間から選択される）に基づくなどの、増大したかまたは高い心血管（ＣＶ）イベントのリスクを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１１】
糖尿病患者が、以下のＡ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）：
Ａ）心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、および末梢閉塞性動脈疾患から選択されるなどの、血管疾患の既往歴または現病、
Ｂ）（中等度に）障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、および網膜症から選択されるなどの、血管関連の糖尿病終末器官損傷、
Ｃ）高齢（例えば、≧７０歳）、および
Ｄ）−  進行２型糖尿病（例えば、＞１０年の罹病期間）、
−  高血圧、
−  現在の毎日の喫煙、
−  脂質異常症、
から選択される、少なくとも２つの心血管リスク因子
の１つまたは複数を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１２】
患者が、２型糖尿病および不十分な血糖コントロールを有する、すなわち、未治療であるか、あるいは、メトホルミンおよび／またはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法または２剤併用療法にも関わらず、またはメトホルミンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法または２剤併用療法におけるスルホニル尿素／グリニドにも関わらず、２型糖尿病および不十分な血糖コントロールを有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１３】
前記患者のリナグリプチンによる治療が、単剤療法または付加療法としてである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１４】
治療が、リナグリプチンによる治療に先立ち、（増大したかまたは高い）心血管リスクがある糖尿病患者を識別すること、特に心血管イベントの、増大したかまたは高いリスクがある糖尿病患者を識別することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１５】
リスクが、先行ＣＶ疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、末梢閉塞性動脈疾患から選択される）、糖尿病関連の血管終末器官損傷（例えば、障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、網膜症から選択される）、年齢≧７０歳、および／または２つ以上のＣＶリスク因子（例えば、高血圧、喫煙、脂質異常症、＞１０年のＴ２ＤＭの罹病期間から選択される）、例えば、請求項１１に規定のものなど、に基づく、請求項１４に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１６】
特に長期間にわたり、特に、前記治療が、例えば、アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患、心不全および／または慢性腎疾患のリスクを有するかまたはリスクに置かれているなどの、リスクがある患者におけるものを含む、心血管および腎安全性を特徴とする、２型糖尿病の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１７】
患者が、初期２型糖尿病および増大したＣＶリスクまたは確立された合併症を有する患者を含む、請求項１６に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１８】
患者が、確立された大血管および／または腎疾患歴によって証明された、高いかまたは増大したＣＶ（心−腎）リスクを有する患者を含む、請求項１６に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項１９】
リナグリプチンが、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む（１つまたは複数の）スリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉ）グリメピリドで治療された患者と比較して、有意により多数の患者が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症および／またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ＜７％）を達成するという結果をもたらす治療、
ｉｉｉ）全原因による死亡リスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｖ）（１つまたは複数の）フォーポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）が心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、非致死性脳卒中および／または不安定狭心症による入院を含む、（１つまたは複数の）フォーポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
をもたらす、請求項１６または１７に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項２０】
リナグリプチンが、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む（１つまたは複数の）スリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉ）心不全による入院のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉｉ）（１つまたは複数の）主要な腎アウトカムイベントが、腎死、持続性の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的低下を含む、（１つまたは複数の）主要な腎アウトカムイベントのリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｖ）アルブミン尿進行が、微量アルブミン尿陰性から、微量−または顕性アルブミン尿への変化、および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、アルブミン尿進行のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して、防止する、発生を遅らせる、または低減する治療、および／または
ｖ）（１つまたは複数の）微小血管腎および／または眼合併症が、腎死、持続性のＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固術の使用、糖尿病網膜症、硝子体出血および／または糖尿病関連の失明に対する抗ＶＥＧＦ治療薬の硝子体内注射の使用を含む、（１つまたは複数の）微小血管腎および／または眼合併症のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して、防止する、発生を遅らせる、または低減する治療
をもたらす、請求項１６または１８に記載の使用のための、リナグリプチン。
【請求項２１】
患者が、少なくとも５．９年間、治療に曝露され、且つ／または少なくとも６．２５年間、追跡される、請求項１６、１７または１９に記載の使用をするための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項２２】
患者が、少なくとも１．８年間または少なくとも１．９年間、治療に曝露され、且つ／または少なくとも２．２年間、追跡される、請求項１６、１８または２０に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項２３】
患者が、以下のＡ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）：
Ａ）心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、および末梢閉塞性動脈疾患から選択されるなどの、血管疾患の既往歴または現病、
Ｂ）（中等度に）障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、および網膜症から選択されるなどの、血管関連の糖尿病終末器官損傷、
Ｃ）高齢（例えば、≧７０歳）、および
Ｄ）−  進行２型糖尿病（例えば、＞１０年の罹病期間）、
−  高血圧、
−  現在の毎日の喫煙、
−  脂質異常症、
から選択される、少なくとも２つの心血管リスク因子
の１つまたは複数を有する、請求項１６、１７、１９または２１に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項２４】
患者が以下：
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりミリグラムアルブミン）または≧３０μｇ／分（１分当たりマイクログラムアルブミン）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりミリグラムアルブミン））および
大血管疾患既往歴、例えば以下のａ）からｆ）の１つまたは複数として定義されるものなど：
ａ）心筋梗塞既往歴、
ｂ）進行冠動脈疾患、
ｃ）高リスク１枝冠動脈疾患、
ｄ）虚血性または出血性脳卒中既往歴、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在、
および／または
（ｉｉ）障害された腎機能（例えば、ＣＶ併存疾患を伴うかまたは伴わない）、例えば、以下により定義されるものなど：
−  障害された腎機能（例えば、ＭＤＲＤ式により定義される）で、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴い、任意の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を伴う、または
−  障害された腎機能（例えば、ＭＤＲＤ式により定義される）で、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴い、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンまたは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりミリグラムアルブミン）または＞２００μｇ／分（１分当たりマイクログラムアルブミン）または＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりミリグラムアルブミン）を伴う、
を有する、請求項１６、１８、２０または２２に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【請求項２５】
リナグリプチンが、５ｍｇの経口１日用量で投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増大した心血管リスクがある患者または確立された合併症のある（ヒト）患者などにおける、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者（特に初期２型糖尿病を有する患者）の心臓に安全な抗糖尿病治療（特に長期間にわたる）に使用するための特定のＤＰＰ−４阻害薬、好ましくはリナグリプチン（１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能な）に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患（ＣＶＤ）は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の十分認識された合併症であり、この集団におけるＣＶリスクをさらに増大させることのない血糖降下療法に対する臨床的ニーズが存在する。
２型糖尿病を有する人々は、心血管疾患の増大したリスクがあり、治療選択肢における最近の進歩にも関わらず、心血管疾患は依然としてこの集団にとって死亡の主因である。
ごくわずかの長期直接比較試験がＣＶアウトカムまたはＣＶサロゲートに対する異なる糖尿病薬剤の効果を比較しており、且つ大多数が不十分な検出力の比較的短期のものであるため、特定の剤が長期心血管（ＣＶ）効果に関していかに比較に耐えるかは依然として不明である。
さらに、２００７年以来、新たな血糖降下剤は米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から、規制当局の承認の前後に、ＣＶ安全性を証明することが求められているが、これらのＣＶアウトカム試験の大部分は、実対照薬のないプラセボ対照の設定で行われる。したがって、これら試験は、比較有効性の評価を可能にすることはない。
【０００３】
現在の診療ガイドラインは、Ｔ２ＤＭの個人の治療において、メトホルミンを第一選択療法として推奨しており、メトホルミンの開始から３カ月以内に血糖コントロールが達成されない場合に、いくつかの治療選択肢を第二選択療法として提供している。スルホニル尿素（ＳＵ）およびＤＰＰ−４阻害薬は両方とも、第二選択肢の可能性（またはメトホルミンが不適切もしくは不適格である場合、第一選択肢の可能性）がある。ＳＵは、第一に利用可能な経口の血糖降下薬剤であり、１９５０年代後半以後臨床使用されている。臨床診療におけるＳＵの低コストおよび馴染み深さは、Ｔ２ＤＭにおける第一選択療法または付加療法としての引き続いての使用の根本的要因の可能性がある。しかし、広く使用されるスルホニル尿素の心血管安全性は依然として不確実である。
グリメピリドは、他のＳＵを上回る特定のベネフィットを有し、好ましい第二選択療法として頻繁に推奨される、第二世代のスルホニル尿素である。
グリメピリドと、Ｔ２ＤＭに対する他の第一または第二選択治療薬、例えばＤＰＰ−４阻害薬、特にリナグリプチンとの比較は、大きな関心の対象となるであろうし、現在の臨床診療に関連するであろう。
したがって、上昇したかまたは高いＣＶリスクがあり、且つ通常治療を受けている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者において、リナグリプチン（５ｍｇ）による治療の心血管（ＣＶ）罹患率および死亡率に対する長期の影響をグリメピリド（１〜４ｍｇ）と比較して調査するという目的、並びにそうした患者におけるリナグリプチン対グリメピリドの心血管安全性を証明するという目的がある。
【０００４】
心血管アウトカム試験（ＣＶＯＴｓ）は、欧州連合において臨床使用が承認されている３種のＤＰＰ−４阻害薬：サキサグリプチン、アログリプチンおよびシタグリプチン、に関して、各々がプラセボと比較されて報告された。安全性は、３剤全てに関する主要有害ＣＶイベント（ＭＡＣＥ）アウトカムに対する中立的効果があり、アテローム動脈硬化性ＣＶアウトカムに関し、クラスにわたって一様に実証された。しかし、心不全リスクに関するこのクラスの安全性は、不確実で、サキサグリプチンによる２７％という有意な増加があり、このことはインスリンシグナル伝達を刺激するいくつかの抗糖尿病剤が心不全リスクを上昇させるかもしれないという懸念をさらに大きくしている。非インスリン関連の機序は、いくつかのＤＰＰ−４阻害薬による心不全リスクに追加的に寄与することが示唆されている。
【０００５】
さらに、長期腎機能は、腎排泄されたリナグリプチンを除き、腎機能の低下に伴い用量調節を必要とするＤＰＰ−４阻害薬を用いた治療と特定の臨床的関連性がある；しかし、ＤＰＰ−４阻害薬ＣＶＯＴｓからの現在までに明らかになっている腎エビデンスは、不完全であり、クラスを通じて一貫していない。サキサグリプチン、アログリプチンおよびシタグリプチンを用いた以前のＣＶＯＴｓの限界は、試験コホート中の少数の患者のみがベースライン時に腎機能が低下していた（推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ2）ことである。さらに少数の患者で腎機能が著しく低下していた（ｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2）かまたは顕性アルブミン尿であった。実際、Ｔ２Ｄ患者の推定約５０％がＣＫＤに罹患しているが、以前のＣＶＯＴで、この集団を含むようデザインされたものはなく、いくつかの事例では腎機能が低下した患者は積極的に排除されていた。したがって、ＣＫＤはＴ２Ｄの最もよく見られる併存疾患であるにも関わらず、この重要であるが研究が過少で臨床的に治療困難な、腎臓負荷があり、且つ高い心−腎リスクがある患者集団におけるＤＰＰ−４阻害薬の長期臨床的安全性プロファイルに関して入手可能な情報は、非常に少ない。
【０００６】
ベースライン腎リスクによって階層化した安全性アウトカムの解析は、Ｔ２Ｄに加えてＣＫＤを有する患者が経験した罹患率の増加を明白にしている。心不全リスクは、これらの患者において、血行力学的および神経ホルモン機構を含む、多様な心−腎相互作用によって駆動される心不全とＣＫＤの間の同時罹患のために、格別の懸念でありうる。したがって、Ｔ２Ｄ患者における障害された腎機能は、ＣＶ死およびその他のＣＶイベントを含む超過死亡および有害アウトカムの主要な予測因子であり、Ｔ２Ｄは、末期腎疾患の最も多く見られる原因である。腎機能は、年齢とともに自然に低下し、且つ糖尿病は生涯にわたる疾患であるため、顕性ＣＫＤを伴わない患者であっても、併存疾患の将来的発現のリスクがあり、Ｔ２Ｄ患者におけるＣＫＤの存在のスクリーニングは、広く推奨される。
【０００７】
したがって、ＤＰＰ−４阻害薬の長期（心血管および腎臓）安全性プロファイルに関して、上昇したＣＶリスクにある初期２型糖尿病患者を（例えば、実対照薬との比較などで）含み、並びにＣＶまたは心疾患および／または慢性腎疾患（ＣＫＤ）の高いリスクがあり、これまで過少代表された患者、例えば確立されたＣＶおよび／または腎疾患を有する患者を（例えばプラセボ／標準治療との比較などで）含む広範な２型糖尿病患者にわたって、臨床試験を行う必要性がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の範囲内で、特定のＤＰＰ−４阻害薬、好ましくは、リナグリプチンは、本明細書において定義された１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能であり（例えば、単剤療法としてまたは付加療法として）、本発明の目的にとっておよび／または本明細書において言及された必要性または目的の１つまたは複数を満たすことにとって有用となる特性または効果を有することが今般、見出されている。
リナグリプチン（５ｍｇを１日１回、単剤療法としてまたは付加療法として）は、（増大したか、もしくは高い心血管リスクにあるか、または確立された心血管疾患のある２型糖尿病患者においてグリメピリドと比較して心血管安全性を評価する）心血管安全性試験において、長期臨床心血管安全性、並びに特定のベネフィット（例えば、治療継続性）を示す。
試験は、上昇したＣＶリスクにあるかまたは確立されたＣＶ疾患を有し、且つ初期２型糖尿病を有し、例えば罹病期間の中央値が６．２年で、全く治療を受けたことがないか、または１〜２種の血糖降下剤（例えば、メトホルミン）を投与された、成人を含んでいる。
これらの被験者は、医師が典型的に、日常の臨床診療において診察している患者を反映している。
この試験は、ＤＰＰ−４阻害薬心血管アウトカム試験において、試験および追跡期間の中央値が６年超という、これまで最長の期間にわたり試験されたリナグリプチンの安全性を評価した。
【０００９】
心血管安全性試験は、増大したかまたは高いＣＶリスクがあり、通常治療を受けている２型糖尿病患者において（例えば、安定なバックグラウンド血糖降下薬療法および心血管標準治療に加えて）、リナグリプチン（５ｍｇを１日１回）対グリメピリド（１〜４ｍｇ）−各々、単剤療法としてかまたは付加療法として−による治療のＣＶ安全性並びにＣＶ罹患率および死亡率に対する長期影響を評価した。
通常治療は、血糖降下剤（メトホルミンおよび／またはα−グルコシダーゼ阻害薬を含む）および心血管薬剤（降圧剤および脂質低下剤を含む）の両方を含む。
この心血管安全性試験（増大したか、もしくは高い心血管リスクにあるか、または確立された心血管疾患のある２型糖尿病患者においてリナグリプチン対グリメピリドの心血管安全性を評価する）の患者は、１日１回の５ｍｇのリナグリプチンにより、持続期間の中央値５．８６年の間、治療され、且つ持続期間の中央値６．２５年の間、観察された。
【００１０】
もう１つの（プラセボ対照）心血管（安全性）および腎アウトカム試験（心臓および／または腎臓疾患に関して高いかまたは非常に高いリスクにある２型糖尿病患者において、心血管安全性および腎臓／腎微小血管アウトカムを評価する）とともに、本（実対照薬）心血管安全性試験は、増大した／上昇した、もしくは高い心血管リスク（特定のリスク因子）にあるか、または確立された合併症（例えば、アテローム動脈硬化性心血管疾患）がある患者、並びに、特に心臓および／または腎臓疾患に関して高いかまたは非常に高い（血管、例えば心腎の）リスクにある（例えば、心血管および／または腎合併症もしくはイベントの高いかまたは非常に高いリスクにある）患者を含む、広範な２型糖尿病の成人において、リナグリプチンの長期の全般的な安全性プロファイルを実証する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１（心血管安全性試験における３Ｐ−ＭＡＣＥの初回発生までの期間）は、この心血管安全性試験における、スリーポイント（３Ｐ）ＭＡＣＥ（３Ｐ−ＭＡＣＥ、心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中として定義される主要有害心イベント）の初回発生までの期間を示す。
【図２】図２（心血管および腎微小血管アウトカム試験における３Ｐ−ＭＡＣＥの初回発生までの期間）は、この心血管（安全性）および腎（微小血管）アウトカム試験における、スリーポイント（３Ｐ）ＭＡＣＥ（３Ｐ−ＭＡＣＥ、心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中として定義される主要有害心イベント）の初回発生までの期間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
より詳細には、以下の知見が得られた：
心血管安全性試験
初期２型糖尿病および増大したＣＶリスクかまたは確立された合併症を有する成人患者における心血管リスクに対するリナグリプチンの効果を、多施設共同、国際共同、無作為化、二重盲検並行群間試験である、この心血管安全性試験において評価した。試験は、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を経験するリスクを、リナグリプチンとグリメピリドの間で、これらをＨｂＡ１ｃおよびＣＶリスク因子に関する地域標準に基づき標準治療（メトホルミンによるバックグラウンド療法を含む）に付加した場合に、比較した。試験は、イベントドリブンであり、患者は少なくとも６３１の主要アウトカムイベントが発生するまで追跡された。
総計６０３３人の患者が治療を受け（リナグリプチン５ｍｇ＝３０２３人、グリメピリド１ｍｇ〜４ｍｇ＝３０１０人）、中央値６．２５年の間追跡された（治療期間の中央値５．９年）。試験集団の約７３％が白人であり、１８％がアジア人であり、５％が黒人であった。平均年齢は６４歳であり、６０％が男性であった。
【００１３】
ベースライン時に、疾患の特徴のバランスが取られた。平均ＨｂＡ１ｃは７．１５％であり、参加者の２型糖尿病の平均罹病期間は約７．６年であり、さらに２０％がその時点で喫煙者であった。試験集団は、年齢≧７０歳の患者２０３０人（３４％）、心血管疾患を有する患者２０８９人（３５％）、およびベースライン時にｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2の、腎障害を有する患者１１３０人（１９％）を含んでいた。全体として、糖尿病薬物療法の使用歴は、治療群全体にわたりバランスが取られ（メトホルミンは８３％でバックグラウンド療法として継続され、スルホニル尿素は２８％で無作為化前に中止された）、インスリンを使用している患者は除外された。心血管リスクを低減するための薬物の使用もまた、バランスが取られた（アスピリン４７％、スタチン６５％、ＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢ７４％、β遮断薬３９％、およびカルシウムチャネル遮断薬３０％）。
【００１４】
この心血管安全性試験における主要評価項目は、スリーポイント（３Ｐ）ＭＡＣＥの初回発生までの期間であった。主要有害心イベントは、心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中として定義された。統計的解析計画は、３Ｐ  ＭＡＣＥの発生に関する非劣性を試験した。主要な副次評価項目は、追加の抗糖尿病薬物療法（レスキュー治療薬）を必要とすることなく、いかなる中等度（グルコース値＜７０ｍｇ／ｄＬで症候性の）または重度の（補助を必要とする）低血糖エピソードをも伴わず、且つベースラインから＞２％の体重増加なしに、血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ≦７．０％）を維持している試験治療を受けている患者の割合として定義される、治療継続性の複合を評価した。
【００１５】
この心血管安全性試験の主要評価項目の結果を、表１および図１に示す。リナグリプチンは、標準治療に加えた場合、グリメピリドと比較して、主要有害心血管イベントのリスクを増大させなかった。３Ｐ  ＭＡＣＥの発生率は、両治療群において同様であった；リナグリプチン（１０００患者人年当たり２０．７ＭＡＣＥ）およびグリメピリド（１０００患者人年当たり２１．２ＭＡＣＥ）。リナグリプチン関連のＭＡＣＥの推定ハザード比はグリメピリドに対して０．９８であった（９５％ＣＩ；０．８４，１．１４）。この信頼区間（ＣＩ）の上限値の１．１４は、事前に規定した１．３より大きいリスクマージンを考慮しなかったものである。結果は、患者のメトホルミン治療の有無に関わらず、一貫していた。
【００１６】
2021530510.tif 000002
【００１７】
生命状態（ｖｉｔａｌ  ｓｔａｔｕｓ）を、試験における被験者の９９．３％から得た。心血管安全性試験の間に、総計６４４例の死亡が記録された（表２）。これらの死亡のうち、５２％が、心血管死と判定された。全原因による死亡リスクは、治療群間で統計的有意差がなかった（ＨＲ：０．９１；９５％ＣＩ：０．７８，１．０６）。
【００１８】
2021530510.tif 000003
【００１９】
心血管安全性試験の副次評価項目の結果を表３に示す。初期の用量漸増期間（１６週間）後に、グリメピリドによる治療を受けた患者に比べ、リナグリプチンによる治療を受けた患者の有意により多数が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ≦７．０％）を達成した。
【００２０】
2021530510.tif 000004
【００２１】
全治療期間（治療期間の中央値５．９年）に関して、中等度または重度の低血糖症は、リナグリプチン治療で６．５％対グリメピリド治療で３０．９％であり、重度の低血糖症（補助を必要とする）は、リナグリプチン治療の０．３％に対してグリメピリド治療の２．２％で発生した。
【００２２】
したがって：
本発明は、リナグリプチンが、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む３ポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドと比較して増大させない治療をもたらす、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンに関する。
【００２３】
本発明は、リナグリプチンが、ＨｂＡ１ｃ≦７．０％で、レスキュー治療薬なしに、＞２％の体重増加なしに、且つ中等度／重度の低血糖エピソードの有無に関わらず、試験終了時に、試験薬物治療を受けた患者の複合評価項目に関して、継続性奏効者率が、有意により高いことを特徴とするなど、グリメピリドと比較してより持続的に治療をもたらす、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンに関する。
本発明は、リナグリプチンが、グリメピリドと比較して、全原因による死亡リスクを増大させない治療をもたらす、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンに関する。
【００２４】
本発明は、リナグリプチンが、４ポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）が、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、非致死性脳卒中および／または不安定狭心症による入院を含む、４ポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドと比較して増大させない治療をもたらす、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンに関する。
【００２５】
本発明は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、リナグリプチンが、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および非致死性脳卒中からなる群から選択される（１つまたは複数の）スリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉ）１つまたは複数のスリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）が心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、非致死性脳卒中および不安定狭心症による入院からなる群から選択される、（１つまたは複数の）フォーポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉｉ）全原因による死亡リスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｖ）グリメピリドで治療された患者と比較して、有意により多数の患者が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症および／またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ≦７％）を達成するという結果をもたらす治療、且つ／または
ｖ）ＣＶ死または心不全による入院のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療
をもたらす（例えば６．２５年時に）、リナグリプチンに関する。
【００２６】
本発明による患者には、未治療であるか、あるいは、メトホルミンおよび／またはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法または２剤併用療法にも関わらず、またはメトホルミンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法または２剤併用療法におけるスルホニル尿素／グリニドにも関わらず、Ｔ２ＤＭおよび不十分な血糖コントロールを有する患者（例えば、未治療またはメトホルミンおよび／またはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤／２剤併用療法の場合、ＨｂＡ１ｃ６．５〜≦８．５％；メトホルミンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法もしくは２剤併用療法におけるスルホニル尿素／グリニドによる治療の場合、ＨｂＡ１ｃ６．５〜≦７．５％）が含まれる。
【００２７】
増大したかまたは高い心血管リスクにあるか、あるいは確立された合併症のある、本発明による（特にＴ２ＤＭを有する）患者は、以下：
−  先行ＣＶ疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、末梢閉塞性動脈疾患から選択される）
−  血管関連の終末器官損傷（例えば、（中等度に）障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、網膜症から選択される）、
−  年齢≧７０歳、および／または
−  ２つ以上のＣＶリスク因子（例えば、高血圧、喫煙、脂質異常症、＞１０年のＴ２ＤＭの罹病期間、から選択される）
の１つまたは複数を有してよい。
【００２８】
一実施形態において、糖尿病患者は以下のＡ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）：
Ａ）心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、および末梢閉塞性動脈疾患から選択されるなどの、血管疾患の既往歴または現病、
Ｂ）（中等度に）障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿および網膜症から選択されるなどの、血管関連の糖尿病終末器官損傷、
Ｃ）高齢（例えば、≧７０歳）、および
Ｄ）−  進行２型糖尿病（例えば、＞１０年の罹病期間）
−  高血圧、
−  現在の毎日の喫煙、
−  脂質異常症、
から選択される、少なくとも２つの心血管リスク因子
の１つまたは複数を有する。
【００２９】
本発明の目的において、リナグリプチン（好ましくは１日当たり５ｍｇ、経口投与、１つまたは複数の他の活性物質、例えば本明細書において記載されたものなどとの併用が可能である）による治療期間は、例えば、少なくとも１〜９年、好ましくは少なくとも約５〜７年などの、長期間にわたってよい。一実施形態において、治療曝露期間の中央値は、少なくとも約５．８６年である。一実施形態において、患者は少なくとも６．２５年間、追跡される。
本発明の他の態様は、前述のおよび以下の言及（実施例および特許請求の範囲を含む）から、当業者には明らかになる。
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明の範囲内で強調される特に好ましいＤＰＰ−４阻害薬は、リナグリプチンである。本明細書において使用される用語「リナグリプチン」は、リナグリプチン、あるいは、その水和物および溶媒和物、およびその非晶質または結晶形態を含む医薬的に許容されるその塩を表し、好ましくは、リナグリプチンは、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンを表す。
好ましくは、リナグリプチンは、５ｍｇの経口１日用量（例えば、２．５ｍｇを１日２回、または、好ましくは、５ｍｇを１日１回）で投与される。
【００３１】
さらなる（独立または従属）態様：
心血管（安全性）および腎微小血管アウトカム試験
２型糖尿病を有し、且つ確立された大血管または腎疾患歴によって証明された、増大したかまたは高いかまたは非常に高いＣＶリスクを有する成人患者における心血管リスクに対するリナグリプチンの効果を、多施設共同、国際共同、無作為化、二重盲検並行群間試験である、心血管および腎微小血管アウトカム試験において評価した。試験は、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を経験するリスクを、リナグリプチンとプラセボの間で、これらを糖尿病およびその他の心血管リスク因子に対する標準治療に加えて併用した場合に、比較した。試験は、イベントドリブンであり、患者は少なくとも６１１の主要アウトカムイベントが発生するまで追跡された。
総計６９７９人の患者が治療を受け（リナグリプチン５ｍｇ＝３４９４人；プラセボ＝３４８５人）且つ、中央値２．２年の間、追跡された（治療期間の中央値１．９年）。試験集団の約８０％が白人であり、９％がアジア人であり、６％が黒人であった。平均年齢は６６歳であり、６３％が男性であった。
【００３２】
ベースライン時の平均ＨｂＡ１ｃは８．０％であり、参加者の２型糖尿病の平均罹病期間は約１５年であり、さらに１０％がその時点で喫煙者であった。試験集団は、年齢≧７５歳の患者１２１１人（１７．４％）、および腎障害を有する患者４３４８人（６２．３％）を含んでいた。集団の約１９％がｅＧＦＲ４５≧〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2であり、集団の２８％がｅＧＦＲ３０≧〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2であり、１５％がｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ2であった。全体として、糖尿病薬物療法の使用は、治療群全体にわたりバランスが取られていた（メトホルミン５４％、スルホニル尿素３２％、およびインスリン５７％）。心血管リスクを低減するための薬物の使用もまた、バランスが取られた（アスピリン６２％、スタチン７２％、ＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢ８１％、β遮断薬６０％、およびカルシウムチャネル遮断薬４１％）。
心血管および腎微小血管アウトカム試験における主要評価項目は、スリーポイント（３Ｐ）ＭＡＣＥの初回発生までの期間であった。主要有害心イベントは、心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中として定義された。統計的解析計画は、（３Ｐ）ＭＡＣＥの発生に関する非劣性を試験した。副次評価項目は、腎死または持続性の末期腎疾患またはｅＧＦＲの４０％以上の持続的低下として定義される腎複合であった。
【００３３】
心血管および腎微小血管アウトカム試験の主要評価項目の結果を、以下の表４および図２に示す。（３Ｐ）ＭＡＣＥの発生率は、両治療群において同様であった；プラセボ（１０００患者人年当たり５６．３ＭＡＣＥ）およびリナグリプチン（１０００患者人年当たり５７．７ＭＡＣＥ）。リナグリプチン関連のＭＡＣＥの推定ハザード比はプラセボに対して１．０２であった（９５％ＣＩ；０．８９，１．１７）。この信頼区間の上限値の１．１７は、事前に規定したリスクマージン１．３超を超えなかった。
2021530510.tif 000005
【００３４】
心血管および腎微小血管アウトカム試験において、追加の判定されたイベントであった心不全による入院リスクの増加はなかった。リナグリプチン関連の心不全による入院の推定ハザード比は、プラセボに対し０．９０（９５％ＣＩ；０．７４，１．０８）であった。試験において、リナグリプチンによる治療を受けた２０９人（６．０％）の患者およびプラセボによる治療を受けた２２６人（６．５％）の患者が、心不全により入院した。
【００３５】
生命状態を、試験における被験者の９９．７％から得た。心血管および腎微小血管アウトカム試験の間に、総計７４０例の死亡が記録された（表５）。これらの死亡のうち、７０％が、心血管死と判定された。全原因による死亡リスクは、治療群間で統計的有意差がなかった（ＨＲ：０．９８；９５％ＣＩ：０．８４，１．１３）。
【００３６】
2021530510.tif 000006
【００３７】
腎複合の発生率は、両治療群において同様であった（表６）；プラセボ（１０００患者人年当たり４６．６の腎複合）およびリナグリプチン（１０００患者人年当たり４８．９の腎複合）。リナグリプチン関連の腎複合の推定ハザード比はプラセボに対して１．０４であった（９５％ＣＩ；０．８９，１．２２）。
【００３８】
2021530510.tif 000007
アルブミン尿進行（微量アルブミン尿陰性から、微量−または顕性アルブミン尿への変化、または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化）の解析において、リナグリプチン対プラセボに関してハザード比０．８６（９５％ＣＩ；０．７８，０．９５）が観察された。
【００３９】
微小血管評価項目は、腎死、持続性のＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的低下、アルブミン尿進行、糖尿病網膜症もしくは硝子体出血もしくは糖尿病関連の失明に対する網膜光凝固術または抗ＶＥＧＦ治療薬の硝子体内注射の使用の複合として定義された。複合微小血管評価項目の初回発生までの期間に関する推定ハザード比は、リナグリプチン対プラセボに関して０．８６（９５％ＣＩ；０．７８，０．９５）であり、主としてアルブミン尿進行により駆動されていた。
さらに、心血管および腎微小血管アウトカム試験に関してより詳細に以下に示す：
心血管および腎微小血管アウトカム試験における患者の約３／４が、ベースライン時に、腎機能低下（ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2）および／または顕性アルブミン尿（尿中アルブミン／クレアチニン比＞３００ｍｇ／ｇ）として定義される、よく見られるＣＫＤを有していた。
【００４０】
ＫＤＩＧＯは、アルブミン尿および腎リスクの組合せに基づき、低、中等度、高および非常に高リスクにより、（有害腎臓イベントに関する）腎予後を分類する。この国際的に認められた基準によれば、心血管および腎微小血管アウトカム試験における患者の４４％が、ベースライン時に非常に高いリスクがあり、さらに患者の２７％が、高いリスクがあり、７％のみが低いリスクがあった。
【００４１】
心血管および腎微小血管アウトカム試験以前のジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬の心血管アウトカム試験（ＣＶＯＴ）の限界は、試験コホートにおける少数の患者のみがベースライン時に腎機能低下（推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ2）を有していたことである。さらに少数の患者で腎機能が著しく低下していた（ｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2）かまたは顕性アルブミン尿（尿中アルブミン／クレアチニン比＞３００ｍｇ／ｇ）であった。対照的に、心血管および腎微小血管アウトカム試験における患者の６２％および１５％が、ベースライン時に腎機能が低下していたかまたは著しく低下しており、且つ顕性アルブミン尿の有病率は３９％であり、これはサキサグリプチンのＣＶＯＴにおいてベースライン時に顕性アルブミン尿を有した患者が１０％であったことに比肩する。シタグリプチンのＣＶＯＴに関して顕性アルブミン尿の有病率は、データを得ることができた限られた人数の患者に基づいており、アログリプチンのＣＶＯＴに関して、顕性アルブミン尿の有病率は、報告されなかった。
【００４２】
心臓と腎臓は、心不全と慢性腎疾患（ＣＫＤ）との間の同時罹患を駆動する多様な相互作用によって複雑に関連付けられている。心不全による入院（ＨＨＦ）のリスクは、障害された腎機能（ｅＧＦＲにより測定して）を呈している患者において上昇する。しかし、リナグリプチンは、ベースラインの腎機能に関わらず、ＨＨＦのリスクに影響を及ぼさなかった。
【００４３】
慢性腎疾患（ＣＫＤ）および心血管（ＣＶ）疾患を合併する２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の患者は、再発性ＣＶイベントおよび低血糖症の増大したリスクにある。これらの個人の治療は臨床的に困難であり、特にＧＦＲカテゴリーＧ３ｂ（ｅＧＦＲ３０〜４４ｍｌ／分／１．７３ｍ2）、Ｇ４（ｅＧＦＲ＜３０）およびＧ５（ｅＧＦＲ＜１５）において血糖降下薬剤の安全性および有効性に関するエビデンス基盤が乏しい。我々は、心血管および腎微小血管アウトカム試験において、ベースラインの特性並びにＣＶおよび腎アウトカムに対するＤＰＰ−４阻害薬リナグリプチン（ＬＩＮＡ）対プラセボ（ＰＢＯ）による効果を、ＧＦＲカテゴリー全体にわたって解析した。Ｔ２Ｄおよびｉ）ＣＶ疾患を合併し、ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇであるか、あるいはｉｉ）ＵＡＣＲに関わらず、ｅＧＦＲ＜４５ｍｌ／分／１．７３ｍ2であるか、またはｅＧＦＲ≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2およびＵＡＣＲ＞２００ｍｇ／ｇであるかのいずれかである患者を、二重盲検様式でＬＩＮＡ５ｍｇまたはプラセボ（ＰＢＯ）を１日１回、に無作為化した。主要アウトカムは、ＣＶ死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中（３Ｐ−ＭＡＣＥ）の初回発生であり、ＥＳＫＤ、腎死、またはｅＧＦＲのベースラインからの≧４０％の持続的低下の判定された副次複合アウトカムを伴った。その他の判定されたアウトカムは、入院した心不全（ｈＨＦ）および３Ｐ−ＭＡＣＥ要素を含んだ。ＧＦＲカテゴリー（Ｇ≦２、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂおよびＧ≧４）にわたるサブグループ−効果もまた評価した。ベースライン時に、６９７９人の参加者のうち、１５．２％がＧＦＲカテゴリーＧ≧４、２７．８％がＧ３ｂ、１９．３％がＧ３ａ、３７．７％がＧ≦２であった。Ｇ≧４（平均±ＳＤ  ｅＧＦＲ２３．４±４．２ｍＬ／分／１．７３ｍ2）またはＧ３ｂ（ｅＧＦＲ３７．２±４．１）の参加者は、Ｇ３ａ（ｅＧＦＲ５１．４±４．４）およびＧ≦２（ｅＧＦＲ８１．６±１６．７）の参加者と比較して、より多くのアルブミン尿、より長いＴ２Ｄ罹病期間を有し、より頻回にインスリン治療を受けていたが、スルホニル尿素およびメトホルミンによる治療頻度はより低かった。中間値２．２年間にわたり、ＬＩＮＡは、３Ｐ−ＭＡＣＥのリスク（ＨＲ：１．０２［９５％ＣＩ；０．８９，１．１７］）、副次腎複合アウトカム（１．０４［０．８９，１．２２］）、ｈＨＦ（０．９０［０．７４，１．０８］）、またはＣＶ死亡率（０．９６［０．８１，１．１４］）に影響を及ぼさなかった。
【００４４】
アルブミン尿カテゴリーの進行（すなわち、微量アルブミン尿陰性から、微量−／顕性アルブミン尿への変化、または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化）は、リナグリプチン群において（７６３／２１６２［３５．３％］）プラセボ群（８１９／２１２９［３８．５％］）よりも低頻度で発生した；ＨＲ：０．８６（９５％ＣＩ；０．７８，０．９５）、ｐ＝０．００３。
発生率は、腎機能が低下するにつれて高くなり、例えば３Ｐ−ＭＡＣＥ  ＰＢＯ発生率は、Ｇ≧４（１００患者人年当たり９．６）において、Ｇ≦２（１００患者人年当たり４．０）よりも２．４倍高かった一方で、腎複合は９．８倍（１００患者人年当たり１４．７対１．５）、ｈＨＦは４．１倍（１００人年当たり６．２対１．５）およびＣＶ死は３．０倍（１００患者人年当たり６．８対２．３）、それぞれ高かった。
一貫した中立的効果が全ＧＦＲカテゴリーにわたって観察された（交互作用ｐ値：０．８４［３Ｐ−ＭＡＣＥ］、０．３６［腎複合］、０．８８［ｈＨＦ］、０．２３［ＣＶ死亡率］）。
アルブミン尿の進行は、リナグリプチン対プラセボで全般的に有意に低減され、全ｅＧＦＲカテゴリーにわたって一貫した有益な効果が観察された（交互作用ｐ値：０．３５）。
有害イベント（ＡＥ）は、腎機能が低下するのに伴い増加したが、≧１のＡＥ、または≧１の重篤なＡＥの割合は、ＬＩＮＡおよびＰＢＯ間でＧＦＲカテゴリー全体にわたり、バランスが取れていた。ＨｂＡ１ｃは、有意に低減したが、全ＧＦＲカテゴリーにわたり、ＬＩＮＡ対ＰＢＯによる低血糖リスクの増大を伴わなかった。
Ｔ２ＤＭ並びに高いＣＶおよび腎リスクを有する成人の中で、中央値２．２年間にわたる、各々通常治療に加えてのリナグリプチンの使用はプラセボと比較して、副次腎アウトカムへの影響なしに、複合ＣＶアウトカムの非劣性リスクをもたらした。
ｈＨＦおよびその合併症に関して非常に高リスクにあるこの患者集団において、リナグリプチンは、ｈＨＦに関するリスクを増大させることなく使用されうる。
ＣＶおよび腎疾患を合併するＴ２Ｄ患者における大規模な国際的心血管（安全性）および腎微小血管アウトカム試験におけるこれらの知見は、特にＧＦＲカテゴリーＧ３ｂ（ｅＧＦＲ３０〜４４ｍｌ／分／１．７３ｍ2）、Ｇ４（ｅＧＦＲ＜３０）およびＧ５（ｅＧＦＲ＜１５）において血糖降下薬剤の安全性および有効性に関するエビデンス基盤が乏しい、臨床的に治療が困難な（心腎リスクが高い）患者さえも含む、広範な腎疾患にわたり使用されうるＴ２Ｄ治療薬としてのＬＩＮＡの安全性および忍容性を裏付ける。
【００４５】
この心血管（安全性）および腎微小血管アウトカム試験とのさらなる関連では、その開示が参照により本明細書に組み込まれその一部となる、ＥＰ１８１８４０３４．９、ＥＰ１８１８７２７２．２、ＥＰ１８１９７４７２．６、およびＥＰ１８２０２８４３．１を参照することができる。
【００４６】
特定の態様：
Ｘ１．したがって、さらなる態様（態様Ｘ１）において、本発明は、特に長期間にわたり、２型糖尿病の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、特に、前記治療が、例えば、アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患、心不全および／または慢性腎疾患などのリスクを有するかまたはリスクに置かれているなどの、リスクにある患者（例えば本明細書において開示のものなど）におけるものを含む、心血管および腎安全性（例えば、本明細書において開示のものなど）を特徴とする、リナグリプチンに関する。
Ｘ２．患者が、初期２型糖尿病および増大したＣＶリスクまたは確立された合併症（例えば、本明細書において開示のものなど）の患者を含む、本発明（例えば態様Ｘ１など）による使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【００４７】
Ｘ３．患者が、確立された大血管および／または腎疾患歴（例えば本明細書において開示のものなど）によって証明された、増大したかまたは高いＣＶリスクを有する患者を含む、本発明（例えば態様Ｘ１など）による使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【００４８】
Ｘ４．リナグリプチンが、本明細書において開示のように、例えば、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含むスリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉ）グリメピリドで治療された患者と比較して、有意により多数の患者が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症および／またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ＜７％）を達成するという結果をもたらす治療、
ｉｉｉ）全原因による死亡リスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｖ）フォーポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）が心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、非致死性脳卒中および／または不安定狭心症による入院を含む、フォーポイント主要有害心血管イベント（４Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療
をもたらす、本発明（例えば態様Ｘ１またはＸ２など）による使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【００４９】
Ｘ５．リナグリプチンが、本明細書において開示のように、例えば、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含むスリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉ）心不全による入院のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉｉ）主要な腎アウトカムイベントが、腎死、持続性の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的低下を含む、主要な腎アウトカムイベントのリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｖ）アルブミン尿進行が、微量アルブミン尿陰性から、微量−または顕性アルブミン尿への変化、および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、アルブミン尿進行のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して、防止する、発生を遅らせる、または低減する治療、および／または
ｖ）微小血管腎および／または眼合併症が腎死、持続性のＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固術の使用、糖尿病網膜症、硝子体出血および／または糖尿病関連の失明に対する抗ＶＥＧＦ治療薬の硝子体内注射の使用を含む、微小血管腎および／または眼合併症のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して、防止する、発生を遅らせる、または低減する治療
をもたらす、本発明（例えば態様Ｘ１またはＸ３など）による使用のためのリナグリプチン。
Ｘ６．患者が、少なくとも５．９年間、治療に曝露され、且つ／または少なくとも６．２５年間、追跡される、本発明（例えば態様Ｘ１、Ｘ２またはＸ４など）による使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【００５０】
Ｘ７．患者が、少なくとも１．８年間または少なくとも１．９年間、治療に曝露され、且つ／または少なくとも２．２年間、追跡される、本発明（例えば態様Ｘ１、Ｘ３またはＸ５など）による使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【００５１】
Ｘ８．患者が、以下のＡ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）：
Ａ）心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、および末梢閉塞性動脈疾患から選択されるなどの、血管疾患の既往歴または現病、
Ｂ）（中等度に）障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、および網膜症から選択されるなどの、血管関連の糖尿病終末器官損傷、
Ｃ）高齢（例えば、≧７０歳）、および
Ｄ）−  進行２型糖尿病（例えば、＞１０年の罹病期間）、
−  高血圧、
−  現在の毎日の喫煙、
−  脂質異常症、
から選択される、少なくとも２つの心血管リスク因子
の１つまたは複数を有する、本発明（例えば態様Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４またはＸ６など）による使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【００５２】
Ｘ９．患者が以下：
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりミリグラムアルブミン）または≧３０μｇ／分（１分当たりマイクログラムアルブミン）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりミリグラムアルブミン））
および
大血管疾患既往歴、例えば以下のａ）からｆ）の１つまたは複数として定義されるものなど：
ａ）心筋梗塞既往歴、
ｂ）進行冠動脈疾患、
ｃ）高リスク１枝冠動脈疾患、
ｄ）虚血性または出血性脳卒中既往歴、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在、
および／または
（ｉｉ）障害された腎機能（例えば、ＣＶ併存疾患を伴うかまたは伴わない）、例えば、以下により定義されるものなど：
−  障害された腎機能（例えば、ＭＤＲＤ式により定義される）で、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴い、任意の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を伴う、または
−  障害された腎機能（例えば、ＭＤＲＤ式により定義される）で、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴い、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンまたは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりミリグラムアルブミン）または＞２００μｇ／分（１分当たりマイクログラムアルブミン）または＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりミリグラムアルブミン）を伴う、
を有する、本発明（例えば態様Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５またはＸ７など）による使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【００５３】
さらなる実施形態：
一実施形態において、本明細書で言及する糖尿病患者は、抗糖尿病薬物による治療を以前に受けていない患者（薬物未治療患者）を含んでよい。したがって、一実施形態において、本明細書において記載の治療は、未治療患者において使用されてよい。本発明の治療の特定の実施形態において、ＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）は、そうした患者において、単独でまたは１つまたは複数の他の抗糖尿病薬との併用で、使用されてよい。別の実施形態において、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者は、通常の抗糖尿病バックグラウンド療法により前治療された患者、例えば、進行または後期２型糖尿病患者（通常の抗糖尿病療法に失敗した患者を含む）など、例えば、本明細書で規定の１つ、２つまたはそれ以上の通常の経口および／または非経口抗糖尿病薬物で血糖コントロールが不良である患者など、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、またはα−グルコシダーゼ阻害薬による（単剤−）療法にも関わらず、あるいはメトホルミン／スルホニル尿素、メトホルミン／チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素／α−グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン／スルホニル尿素、メトホルミン／インスリン、ピオグリタゾン／インスリンまたはスルホニル尿素／インスリンによる２剤併用療法にも関わらず血糖コントロールが不十分である患者などを含んでよい。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の治療は、例えば、本明細書において言及した通常の経口および／または非経口抗糖尿病薬の単剤−または２剤もしくは３剤併用療法による治療を経験した患者において使用されてよい。本発明の療法の特定の実施形態において、そうした患者において、ＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）は、そうした患者が前治療されているかまたは経験している、既存のまたは続行中の通常の経口および／または非経口抗糖尿病薬の単剤−または２剤もしくは３剤併用療法に追加してまたは付加して使用されてよい。
【００５４】
例えば、本明細書で言及する糖尿病患者（特に血糖コントロールが不十分である２型糖尿病患者）は、未治療であってよく、あるいは、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース、ボグリボース）、およびインスリンまたはインスリンアナログから選択される、１つまたは複数の（例えば１つまたは２つの）通常の抗糖尿病薬剤によって前治療されてよく、例えば：
メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害薬、スルホニル尿素またはグリニド単剤療法、またはメトホルミン＋α−グルコシダーゼ阻害薬、メトホルミン＋スルホニル尿素、メトホルミン＋グリニド、α−グルコシダーゼ阻害薬＋スルホニル尿素、またはα−グルコシダーゼ阻害薬＋グリニドの２剤併用療法により、
前治療または治療を経験しているなどであってよい。
【００５５】
そうした未治療患者に関する特定の実施形態において、ＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）は、単剤療法として、または例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン（好ましくはピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース、ボグリボース）、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ、またはインスリンまたはインスリンアナログなどとの初期併用療法として；好ましくは単剤療法として使用されてよい。
【００５６】
１つまたは２つの通常の抗糖尿病薬剤による前治療または治療を経験したそうした患者に関する特定の実施形態において、ＤＰＰ−４阻害薬（好ましくはリナグリプチン）は、付加併用療法として、すなわち、１つまたは複数の通常の抗糖尿病薬による療法にも関わらず血糖コントロールが不十分である患者における、１つまたは２つの通常の抗糖尿病薬剤による既存のまたはバックグラウンド療法に付加されて、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース、ボグリボース）、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ、およびインスリンまたはインスリンアナログから選択される１つまたは複数の（例えば１つまたは２つの）通常の抗糖尿病薬への付加治療としてなど、例えば：
メトホルミンへの、α−グルコシダーゼ阻害薬への、スルホニル尿素への、またはグリニドへの付加療法として；
あるいは、メトホルミン＋α−グルコシダーゼ阻害薬への、メトホルミン＋スルホニル尿素への、メトホルミン＋グリニドへの、α−グルコシダーゼ阻害薬＋スルホニル尿素への、またはα−グルコシダーゼ阻害薬＋グリニドへの付加療法として；
あるいは、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特にピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニドまたはα−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース、ボグリボース）を伴うかまたは伴わない、インスリンへの付加療法として、
使用されてよい。
【００５７】
本明細書に記載の糖尿病患者のさらなる一実施形態は、以下を含むメトホルミン療法に対し不適格の患者に関連してよい：
−  メトホルミン療法が禁忌となっている患者、例えば、表示に基づきメトホルミン療法に対する１つまたは複数の禁忌を有する患者、例えば以下：
腎疾患、腎障害または腎機能不全（例えば、地域で承認されたメトホルミンの製品情報により明記されたような）、
脱水症、
不安定または急性うっ血性心不全、
急性または慢性代謝性アシドーシス、および
遺伝性ガラクトース不耐症；
から選択される少なくとも１つの禁忌を有する患者など、
並びに
−  メトホルミンに起因する１つまたは複数の忍容できない副作用、特にメトホルミンに関連の胃腸管副作用を被る患者、例えば以下：
−  吐気、
−  嘔吐、
−  下痢、
−  腸管内ガス、および
−  重度の腹部不快感、
から選択される少なくとも１つの胃腸管副作用に苦しんでいる患者など。
【００５８】
本明細書で言及する糖尿病患者のさらなる一実施形態は、通常のメトホルミン療法が不適切である糖尿病患者、例えば、メトホルミンに対する忍容性が低い、不認容または禁忌のために、あるいは（軽度に）障害された／低下した腎機能（例えば≧６０〜６５歳などの高齢患者を含む）のために、低減用量メトホルミン療法を必要とする糖尿病患者などを、限定されることなく、含んでよい。
【００５９】
糖尿病患者のさらなる一実施形態は、例えば、上昇した血清クレアチニンレベル（例えば、患者の年齢に対して正常な上限を超える血清クレアチニンレベル、例えば、≧１３０〜１５０μｍｏｌ／ｌ、または男性で、≧１．５ｍｇ／ｄｌ（≧１３６μｍｏｌ／ｌ）、女性で、≧１．４ｍｇ／ｄｌ（≧１２４μｍｏｌ／ｌ）、または異常なクレアチニンクリアランス（例えば、糸球体濾過率（ＧＦＲ）≦３０〜６０ｍｌ／分）によって（別段の注記がない場合）示唆されうるような、腎疾患、腎機能不全、または腎機能の不全もしくは障害（軽度、中等度および／または重度腎障害を含む）を有する患者に言及しうる。
【００６０】
これに関連して、さらなる一実施形態において、軽度の腎障害は、５０〜８０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性で、≦１．７ｍｇ／ｄＬ、女性で、≦１．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルにほぼ相当）によって（別段の注記がない場合）例えば示唆されてよく；中等度の腎障害は、３０〜５０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性で、＞１．７〜≦３．０ｍｇ／ｄＬ、女性で、＞１．５〜≦２．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルにほぼ相当）によって（別段の注記がない場合）例えば示唆されてよく；且つ、重度の腎障害は、＜３０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性で、＞３．０ｍｇ／ｄＬ、女性で、＞２．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルにほぼ相当）によって（別段の注記がない場合）例えば示唆されてよい。末期腎疾患の患者は、透析（例えば、血液透析または腹膜透析）を必要とする。
【００６１】
別のさらなる実施形態において、腎疾患、腎機能不全または腎障害の患者は、慢性腎機能低下または障害の患者を含んでよく、（別段の注記がない場合）糸球体濾過率（ＧＦＲ、ｍｌ／分／１．７３ｍ2）によって以下の５病期に階層化することができる：正常ＧＦＲ≧９０（持続性のアルブミン尿（例えばＵＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇ）または既知の器質的もしくは遺伝性腎疾患のいずれかを加えてもよい）を特徴とする第１期；軽度の腎障害を表すＧＦＲの軽度の低下（ＧＦＲ６０〜８９）を特徴とする第２期；中等度の腎障害を表すＧＦＲの中等度の低下（ＧＦＲ３０〜５９）を特徴とする第３期［またはより詳細に：軽度−中等度の腎障害を表すＧＦＲの軽度−中等度の低下（ＧＦＲ４５〜５９）を特徴とする第３ａ期、中等度−重度の腎障害を表すＧＦＲの中等度−重度の低下（ＧＦＲ３０〜４４）を特徴とする第３ｂ期］；重度の腎障害を表すＧＦＲの重度の低下（ＧＦＲ１５〜２９）を特徴とする第４期；透析を必要とすることまたは確立された腎不全（末期腎疾患、ＥＳＲＤ）を表すＧＦＲ＜１５を特徴とする終末第５期。
慢性腎疾患およびその病期（ＣＫＤ１〜５）は、したがって、腎障害（アルブミン尿）または障害された推定糸球体濾過率（ＧＦＲ＜６０［ｍｌ／分／１．７３ｍ2］、腎障害の有無に関わらず）のいずれかの存在に基づくなどして、通常、特徴付けられるかまたは分類されてよい。
【００６２】
アルブミン尿期は、本明細書において開示のようにおよび／または尿中アルブミン／クレアチニン比（例えば通常、ＵＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇ、場合によっては≧２０μｇ／分アルブミン排泄率）によって、例えば、分類されてよく、例えば、微量アルブミン尿は、ＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇ（場合によっては２０〜２００μｇ／分）によって、あるいは別の実施形態において、ＵＡＣＲ３０〜２００ｍｇ／ｇによって例えば、分類されてよく、且つ／または顕性アルブミン尿はＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ（場合によっては＞２００μｇ／分）によって、あるいは別の実施形態において、ＵＡＣＲ＞２００ｍｇ／ｇによって例えば、分類されてよい。非常に高いＵＡＣＲ≧２０００ｍｇ／ｇは、ネフローゼとして分類されてよい。
糖尿病患者のさらなる一実施形態は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬および／またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）による療法にも関わらず、アルブミン尿コントロールが不良である患者に言及しうる。
【００６３】
糖尿病患者のさらなる一実施形態は、微小−（腎−）および／または大−（心血管−）疾患歴および／または薬物治療を経験している患者（好ましくは糖尿病患者、特に２型糖尿病患者）、例えば、ＣＫＤ／糖尿病性腎症、腎障害および／または（微量−または顕性）アルブミン尿、および／または大血管疾患（例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧）、および／または微小血管疾患（例えば、糖尿病性腎症、神経障害、網膜症）であり、且つ／またはアセチルサリチル酸、降圧剤および／または脂質低下剤薬物療法を、例えば、アセチルサリチル酸、ＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ，β−遮断薬、カルシウム拮抗薬または利尿薬、またはそれらの組合せによる（以前のまたは続行中の）療法などを、および／またはフィブラート、ナイアシンまたはスタチン、またはそれらの組合せによる（以前のまたは続行中の）療法を経験している患者に言及しうる。
ＤＰＰ−４阻害薬は、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）などのバックグラウンド療法と併用（例えば、追加または付加）で、患者に投与されてよい。
本発明の範囲内で、本発明による、組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）、組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）または併用（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｕｓｅｓ）は、活性化合物または活性成分の、同時、逐次または個別投与を想定してよいことが理解されよう。
【００６４】
これに関連して、本発明の意味の範囲内で「組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」または「組み合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」は、例えば化合物または成分の、同時、逐次または個別使用などの、固定的および非固定的（例えば、自由な）形態（キットを含む）および使用を、限定されることなく、含んでよい。
本発明の組合せ投与は、活性化合物または活性成分を一緒に投与すること、例えば活性化合物または活性成分を単一のまたは２つの別個の製剤もしくは剤形で、同時に投与することなどにより行われてよい。別法として、投与は活性化合物または活性成分を逐次的に、例えば２つの別個の製剤または剤形で、連続的になどで、投与することにより行われてよい。
【００６５】
本発明の併用療法に関して、活性化合物または活性成分は、別個に投与されてもよく（これは、活性化合物または活性成分が別個に製剤化されることを含意する）、あるいは全体として製剤化されてもよい（これは、活性化合物または活性成分が同一の調製物に、または同一の剤形に製剤化されることを含意する）。したがって、本発明の組合せの１つの成分の投与は、組合せの他の成分の投与の前、投与と同時、または投与に続いてであってよい。
【００６６】
別段の注記がない限り、併用療法は、第一選択、第二選択または第三選択療法、あるいは初期または付加併用療法または代替療法を表してよい。
別段の注記がない限り、単剤療法は、第一選択療法（例えば、食事制限および運動のみにより血糖コントロールが不十分な患者、例えば、薬物未治療患者、典型的には診断後早期の患者および／または抗糖尿病薬剤による治療歴がない患者、および／または例えば腎障害のためなどで、メトホルミン療法が禁忌であるかまたは、例えば不忍容であるためなどで、メトホルミン療法が不適切である患者などの、メトホルミン療法に不適格な患者の治療）を表してよい。
別段の注記がない限り、付加併用療法は、第二選択または第三選択療法（例えば、（食事制限および運動に加えた）１つまたは２つの通常の抗糖尿病薬剤による治療にも関わらず、血糖コントロールが不十分な患者、典型的には、１つまたは２つの抗糖尿病薬剤による前治療を受けている患者、例えばそうした既存の抗糖尿病バックグラウンド薬物療法を受けている患者など、の治療）を表してよい。
別段の注記がない限り、初期併用療法は、第一選択療法（例えば、食事制限および運動のみにより血糖コントロールが不十分な患者、例えば、薬物未治療患者、典型的には診断後早期の患者および／または抗糖尿病薬剤による治療歴がない患者、の治療）を表してよい。
【００６７】
種々の代謝機能障害がしばしば同時に発生するので、いくつかの異なる活性成分を互いに組み合わせるよう指示されることはかなり多い。したがって、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ−４阻害薬が、他の抗糖尿病物質、特に血糖レベルまたは血中脂質レベルを低下させ、血中ＨＤＬレベルを上昇させ、血圧を低下させるか、あるいはアテローム性動脈硬化または肥満症の治療に適応される活性物質、のうちから選択される、１つまたは複数の活性物質などの、各々の障害に慣用される１つまたは複数の活性物質と併用される場合、改善された治療アウトカムが得られることがある。
【００６８】
上記のＤＰＰ−４阻害薬は、単剤療法におけるそれらの使用に加え、１つまたは複数の他の活性物質と組み合わせて使用されてもよく、それによって改善された治療結果を得ることができる。そうした併用治療は、物質の自由な組合せとして、または固定的な組合せの形態で、例えば錠剤またはカプセルで、与えられてよい。これに必要な併用相手の医薬用製剤は、医薬用組成物として商業的に入手可能であるか、または通常の方法を用いて当業者により製剤化されてもよい。医薬用組成物として商業的に入手可能な活性物質は、先行技術において数多くの場で、例えば、毎年出版される薬物リスト、連邦製薬工業協会（ｆｅｄｅｒａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ）の「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ（登録商標）」において、または「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」の名称で知られる、処方箋薬に関する製造者の情報の毎年更新される編集物において、記載されている。
【００６９】
抗糖尿病併用相手の例は、メトホルミン；スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリドおよびグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；α−グルコシダーゼ遮断薬、例えばアカルボース、ボグリボースおよびミグリトール；インスリンおよびインスリンアナログ、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、ｒ−ＤＮＡ−インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル、インスリン亜鉛懸濁液およびインスリングラルギン；アミリンおよびアミリンアナログ（例えば、プラムリンチドまたはダバリンチド）；ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド（ＡＶＥ−００１０）、ＬＹ−２４２８７５７（ＧＬＰ−１のＰＥＧ化バージョン）、デュラグルチド（ＬＹ−２１８９２６５）、セマグルチドまたはアルビグルチド；および／またはＳＧＬＴ２−阻害薬、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン（ＫＧＴ−１２５１）、アチグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジンまたはトホグリフロジンなどである。
【００７０】
メトホルミンは通常、１日当たり約５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、最高２５００ｍｇまで変化する用量で、約１００ｍｇ〜５００ｍｇもしくは２００ｍｇ〜８５０ｍｇ（１日１〜３回）、または約３００ｍｇ〜１０００ｍｇを１日１回もしくは２回、または遅延放出メトホルミンを約１００ｍｇ〜１０００ｍｇもしくは好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で１日１回もしくは２回、または約５００ｍｇ〜２０００ｍｇを１日１回、の種々の投与レジメンを用いて投与される。特定の用量強度（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は、２５０、５００、６２５、７５０、８５０および１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩であってよい。
ピオグリタゾンの用量は通常、１日１回、約１〜１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇである。
ロシグリタゾンは通常、１日１回（または２回に分けて）、４〜８ｍｇの用量で投与される（典型的な用量強度は２、４および８ｍｇである）。
【００７１】
グリベンクラミド（グリブリド）は通常、１日１回（または２回に分けて）２．５〜５から２０ｍｇの用量で投与される（典型的な用量強度は１．２５、２．５および５ｍｇである）か、または微粒子グリベンクラミドが１日１回（または２回に分けて）０．７５〜３から１２ｍｇの用量で投与される（典型的な用量強度は１．５、３、４．５および６ｍｇである）。
グリピジドは通常、２．５から１０〜２０ｍｇを１日１回（または最高４０ｍｇまでを２回に分けて）の用量で投与される（典型的な用量強度は５および１０ｍｇである）か、または持続放出グリベンクラミドが１日１回、５〜１０ｍｇ（最高２０ｍｇまで）の用量で投与される（典型的な用量強度は２．５、５および１０ｍｇである）。
グリメピリドは通常、１日１回、１〜２から４ｍｇ（最高８ｍｇまで）の用量で投与される（典型的な用量強度は１、２および４ｍｇである）。
グリベンクラミド／メトホルミンの２剤併用は通常、１．２５／２５０ｍｇを１日１回から１０／１０００ｍｇを１日２回の用量で投与される（典型的な用量強度は１．２５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
【００７２】
グリピジド／メトホルミンの２剤併用は通常、１日２回、２．５／２５０〜１０／１０００ｍｇの用量で投与される（典型的な用量強度は２．５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇである）。
グリメピリド／メトホルミンの２剤併用は通常、１日２回、１／２５０〜４／１０００ｍｇの用量で投与される。
ロシグリタゾン／グリメピリドの２剤併用は通常、４／１ｍｇを１日１または２回から４／２ｍｇを１日２回の用量で投与される（典型的な用量強度は４／１、４／２、４／４、８／２および８／４ｍｇである）。
ピオグリタゾン／グリメピリドの２剤併用は通常、１日１回、３０／２〜３０／４ｍｇの用量で投与される（典型的な用量強度は３０／４および４５／４ｍｇである）。
ロシグリタゾン／メトホルミンの２剤併用は通常、１日２回、１／５００〜４／１０００ｍｇの用量で投与される（典型的な用量強度は１／５００、２／５００、４／５００、２／１０００および４／１０００ｍｇである）。
ピオグリタゾン／メトホルミンの２剤併用は通常、１５／５００ｍｇを１日１または２回から１５／８５０ｍｇを１日３回の用量で投与される（典型的な用量強度は１５／５００および１５／８５０ｍｇである）。
【００７３】
非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤のナテグリニドは通常、６０〜１２０ｍｇの用量で食事と共に投与される（最高３６０ｍｇ／日まで、典型的な用量強度は６０および１２０ｍｇである）；レパグリニドは通常、０．５〜４ｍｇの用量で食事と共に投与される（最高１６ｍｇ／日まで、典型的な用量強度は０．５、１および２ｍｇである）。レパグリニド／メトホルミンの２剤併用は、１／５００および２／８５０ｍｇの用量強度で利用可能である。
アカルボースは通常、２５〜１００ｍｇの用量で食事と共に投与される。ミグリトールは通常、２５〜１００ｍｇの用量で食事と共に投与される。
【００７４】
血中脂質レベルを低下させる併用相手の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害薬、例えばシムバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン；フィブラート、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィブラートおよびエトフィルリンクロフィブラート；ニコチン酸およびその誘導体、例えばアシピモックス；ＰＰＡＲ−α作動薬；ＰＰＡＲ−δ作動薬；ＰＰＡＲ−α／δ作動薬；アシル補酵素Ａの阻害薬：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；ＥＣ２．３．１．２６）の阻害薬、例えばアバシミブ；コレステロール吸収阻害薬、例えばエゼチミブ；胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム；胆汁酸輸送の阻害薬；ＨＤＬ調節活性物質、例えばＤ４Ｆ、リバースＤ４Ｆ、ＬＸＲ調節活性物質およびＦＸＲ調節活性物質；ＣＥＴＰ阻害薬、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）またはＷＯ２００７／００５５７２の化合物１２（アナセトラピブ）；ＬＤＬ受容体修飾薬；ＭＴＰ阻害薬（例えばロミタピド）；およびＡｐｏＢ１００アンチセンスＲＮＡである。
アトルバスタチンの用量は通常、１日１回、１ｍｇ〜４０ｍｇまたは１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
【００７５】
血圧を低下させる併用相手の例は、β−遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロール；利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリドおよびトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｐｉｄｉｎｅ）、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼム；ＡＣＥ阻害薬、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル；並びにアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンである。
テルミサルタンの用量は通常、１日当たり２０ｍｇ〜３２０ｍｇまたは４０ｍｇ〜１６０ｍｇである。
血中ＨＤＬレベルを上昇させる併用相手の例は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬；内皮リパーゼの阻害薬；ＡＢＣ１の調節薬；ＬＸＲα拮抗薬；ＬＸＲβ作動薬；ＰＰＡＲ−δ作動薬；ＬＸＲα／β調節薬、およびアポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現および／または血漿濃度を上昇させる物質である。
【００７６】
肥満症の治療のための併用相手の例は、シブトラミン；テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）；アリザイム（セチリスタット）；デクスフェンフルラミン；アキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）；カンナビノイド受容体１拮抗薬、例えばＣＢ１拮抗薬リモナバン（ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ）；ＭＣＨ−１受容体拮抗薬；ＭＣ４受容体作動薬；ＮＰＹ５およびＮＰＹ２拮抗薬（例えばベルネペリット）；β３−ＡＲ作動薬、例えばＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７；５ＨＴ２ｃ受容体作動薬、例えばＡＰＤ３５６（ロルカセリン）；ミオスタチン阻害薬；Ａｃｒｐ３０およびアディポネクチン；ステロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害薬；脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害薬；ＣＣＫ受容体作動薬；グレリン受容体修飾薬；Ｐｙｙ３−３６；オレキシン受容体拮抗薬；およびテソフェンシン；並びに２剤併用のブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラマート／フェンテルミンおよびプラムリンチド／メトレレプチンである。
【００７７】
アテローム性動脈硬化の治療のための併用相手の例は、ホスホリパーゼＡ２阻害薬；チロシンキナーゼの阻害薬（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）、例えばＰＤＧＦ−受容体−キナーゼ（ＥＰ−Ａ−５６４４０９、ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、およびＷＯ２００６／０４１９７６を参照）；ｏｘＬＤＬ抗体およびｏｘＬＤＬワクチン；ａｐｏＡ−１  Ｍｉｌａｎｏ；ＡＳＡ；およびＶＣＡＭ−１阻害薬である。
【００７８】
さらに、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害薬は、ＧＬＰ−１以外であってよいＤＰＰ−４の基質と（特に、ＤＰＰ−４の抗炎症性基質と）併用されてよく、本発明の目的において、そうしたＤＰＰ−４の基質は、例えば、限定されることなく、以下のうちの１つまたは複数を含む：
インクレチン：
グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）
向神経活性：
サブスタンスＰ
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）
ペプチドＹＹ
エネルギー恒常性：
ＧＬＰ−２
プロラクチン
脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）
その他のホルモン：
ＰＡＣＡＰ２７
ヒト絨毛性ゴナドトロピンα鎖
成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）
黄体ホルモンα鎖
インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）
ＣＣＬ８／エオタキシン
ＣＣＬ２２／マクロファージ由来ケモカイン
ＣＸＣＬ９／インターフェロンγ誘導モノカイン
ケモカイン：
ＣＸＣＬ１０／インターフェロンγ誘導タンパク質−１０
ＣＸＣＬ１１／インターフェロン誘導性Ｔ細胞走化性因子
ＣＣＬ３Ｌ１／マクロファージ炎症性タンパク質１αアイソフォーム
ＬＤ７８β
ＣＸＣＬ１２／ストロマ細胞由来因子１αおよびβ
その他：
エンケファリン、ガストリン放出ペプチド、バソスタチン−１、
ペプチドヒスチジンメチオニン、サイロトロピンα。
さらにまたは加えて、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害薬は、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬および／またはＡＲＢから選択されるなどの、腎症の治療に適応される１つまたは複数の活性物質と併用されてよい。
さらにまたは加えて、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害薬は、心血管疾患またはイベント（例えば主要心血管イベント）の治療または予防に適応される１つまたは複数の活性物質と併用されてよい。
【００７９】
さらに、任意選択で加えて、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害薬は、１つまたは複数の抗血小板薬、例えば（低用量）アスピリン（アセチルサリチル酸）、選択的ＣＯＸ−２もしくは非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害薬、またはＡＤＰ受容体阻害薬、例えばチエノピリジン（例えばクロピドグレルまたはプラスグレル）、エリノグレルまたはチカグレロル、またはトロンビン受容体拮抗薬、例えばボラパクサールと併用されてよい。
【００８０】
その上さらに、任意選択で加えて、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害薬は、１つまたは複数の抗凝固薬、例えばヘパリン、クマリン（例えばワルファリンまたはフェンプロクモン）、第Ｘａ因子の五糖阻害薬（例えばフォンダパリヌクス）、または直接トロンビン阻害薬（例えばダビガトランなど）、または第Ｘａ因子阻害薬（例えばリバーロキサバンまたはアピキサバンまたはエドキサバンまたはオタミキサバンなど）と併用されてよい。
なおその上さらに、任意選択で加えて、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害薬は、心不全の治療のための１つまたは複数の剤（例えばＷＯ２００７／１２８７６１において言及されたものなど）と併用されてよい。
【００８１】
本発明は、本明細書に記載の具体的実施形態によりその範囲が限定されるべきでない。本明細書に記載の実施形態に加えて本発明の種々の変更形態が、当業者には、本開示から明らかになりうる。そうした変更形態は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
本明細書において引用した全ての特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００８２】
本発明がより十分に理解されるように、本明細書で与えられた実施例を明記する。本発明のさらなる実施形態、特徴、効果、特性または態様は実施例から明らかになりうる。実施例は、例として、本発明を限定することなく、本発明の原理を例証するのに役立つ。
【００８３】
２型糖尿病におけるリナグリプチン対グリメピリドの心血管アウトカム試験−
初期２型糖尿病および増大している心血管リスクまたは確立された合併症を有する患者においてリナグリプチン対スルホニル尿素であるグリメピリドの長期の心血管影響を評価する。
増大したかまたは高い心血管リスクにある２型糖尿病患者の治療
２型糖尿病患者の適切な集団におけるリナグリプチンによる治療の、心血管罹患率および死亡率および関連する有効性パラメータ（例えばＨｂＡ１ｃ、空腹時血漿グルコース、治療継続性）に対する長期影響を、以下のように調査する：
【００８４】
血糖コントロールが不十分（未治療あるいは現在、例えば、メトホルミンおよび／またはα−グルコシダーゼ阻害薬による（単剤または２剤併用療法で）治療を受けている（例えばＨｂＡ１ｃ６．５〜８．５％を有する）か、あるいは、メトホルミンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬の有無に関わらず、例えば、スルホニル尿素またはグリニドによる（単剤または２剤併用療法で）治療を現在、受けている（例えばＨｂＡ１ｃ６．５〜７．５％を有する））で、且つ、例えば、以下に示すリスク因子Ａ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）の１つまたは複数として定義される、心血管イベントのリスクが増大したかまたは高い、２型糖尿病患者を無作為化*して、長期間にわたり（例えば４３２週まで）、リナグリプチン（５ｍｇ、１日１回、１つまたは複数の他の活性物質、例えば、既存の抗糖尿病バックグラウンドに付加されたものなどとの併用が可能）により治療し、スルホニル尿素であるグリメピリド（１４ｍｇ、１日１回）により治療した患者と比較する。
*無作為化時に、患者がＳＵまたはグリニドによる治療を受けている場合、この分泌促進物質療法を中止して、試験薬物療法に置き換える。分泌促進物質による治療を受けていない患者に対しては、既存のレジメンに試験薬物療法を付加する。
【００８５】
評価のための有効性基準
主要評価項目
主要複合評価項目の以下の判定された要素のいずれかの初回発生までの期間：
ＣＶ死（致死性脳卒中および致死性ＭＩを含む）、非致死性脳卒中、または非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを除く）（「初回３−ポイント主要有害心血管イベント［３Ｐ−ＭＡＣＥ］までの期間」とも称される）。
主要な副次評価項目
１）複合評価項目の以下の判定された要素のいずれかの初回発生までの期間：ＣＶ死（致死性脳卒中および致死性ＭＩを含む）、非致死性脳卒中、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを除く）、または不安定狭心症による入院（「初回４Ｐ−ＭＡＣＥまでの期間」とも称される）。
２）治療継続性の複合評価項目：（用量漸増期終了時の第６回の来所と最終来所との間に）レスキュー治療薬の必要なしに、（第６回の来所と最終来所との間に）＞２％の体重増加なしに、且つ（第６回の来所と最終来所との間に）中等度／重度の低血糖エピソードなしに、最終来所時に血糖コントロールを維持していた（ＨｂＡ１ｃ≦７．０％）、試験終了時の試験薬物療法を受けた患者の割合。
３）治療継続性の複合評価項目：（第６回の来所と最終来所との間に）レスキュー治療薬の必要なしに、且つ（第６回の来所と最終来所との間に）＞２％の体重増加なしに、最終来所時に血糖コントロールを維持していた（ＨｂＡ１ｃ≦７．０％）、試験終了時の試験薬物療法を受けた患者の割合。
【００８６】
副次評価項目
副次ＣＶ評価項目：
以下の判定された要素、ＣＶ死（致死性脳卒中および致死性ＭＩを含む）、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを除く）、および非致死性脳卒中、の少なくとも１つの発生（「３Ｐ−ＭＡＣＥの発生」とも称される）。
以下の判定された要素、ＣＶ死（致死性脳卒中および致死性ＭＩを含む）、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを除く）、非致死性脳卒中、および不安定狭心症による入院、の少なくとも１つの発生（「４Ｐ−ＭＡＣＥの発生」とも称される）。
全ての判定されたイベントの複合評価項目の以下の要素：ＣＶ死（致死性脳卒中および致死性ＭＩを含む）、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、心不全による入院、冠動脈血管再生術（ＣＡＢＧ、ＰＣＩ）のための入院、のいずれかの発生および初回発生までの期間。
【００８７】
副次糖尿病関連評価項目
以下の実験室パラメータ：ＨｂＡ１ｃ、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ、ＭＤＲＤ式）、尿中アルブミン、におけるベースラインから最終来所時までの変化。
尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）に基づくアルブミン尿カテゴリーにおける何らかの移行。
【００８８】
心血管イベントのリスク因子Ａ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）：
Ａ）（心）血管疾患既往歴（例えば、年齢４０〜８５歳）：
−  心筋梗塞（例えば、≧６週間）、
−  冠動脈疾患（例えば、血管造影図で、左主冠動脈のまたは少なくとも２本の主冠動脈における内腔径の狭窄が≧５０％）、
−  経皮的冠動脈インターベンション（例えば、≧６週間）、
−  冠動脈バイパス術（例えば、≧４年または手術後の再発性狭心症を伴う）、
−  虚血性または出血性脳卒中（例えば、≧３カ月）、
−  末梢閉塞性動脈疾患（例えば、肢バイパス術歴または経皮的経管血管形成術歴；循環機能不全による肢または足切断歴；血管造影上または超音波で検出された主肢動脈（総腸骨動脈、内腸骨動脈、外腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈）の顕著な血管狭窄（＞５０％）：少なくとも片側での足関節：上腕血圧比＜０．９０を伴う、間欠性跛行歴）、
Ｂ）血管関連の糖尿病終末器官損傷（例えば、年齢４０〜８５歳）：
−  障害された腎機能（例えば、ｅＧＦＲＦ３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2で、ＭＤＲＤ式で定義された中等度に障害された腎機能）、
−  微量−または顕性アルブミン尿（例えば、微量アルブミン尿、またはランダムスポット尿中アルブミン／クレアチニン比≧３０μｇ／ｍｇ）、
−  網膜症（例えば、増殖性網膜症、または網膜管新生または網膜レーザー凝固療法歴）、
Ｃ）高齢（例えば、年齢≧７０歳）、
Ｄ）以下の心血管リスク因子の少なくとも２つ（例えば、年齢４０〜８５歳）：
−  進行２型糖尿病（例えば、＞１０年の罹病期間）、
−  高血圧（例えば、収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇまたは、少なくとも１つの血圧降下治療、例えば≦６カ月間）、
−  現在の毎日の喫煙、
−  （アテローム生成性）脂質異常症または高ＬＤＬコレステロール血中レベル（例えば、ＬＤＬコレステロール≧１３５ｍｇ／ｄＬ）または脂質異常に対する少なくとも１つの治療（例えば≦６カ月間）。
【００８９】
結果
概略の結論
試験患者および試験プロトコールの遵守：
素因
総計６０７７人の患者を無作為化し、６０６８人を治療した。１施設の患者からのデータは解析データセットから除外された；したがって、ＴＳは６０３３人の患者から成っていた。全体として、試験の早期中止の頻度は低く、２群間でバランスが取れていた（リナグリプチン：４．１％、グリメピリド：３．８％）。１％未満の患者が、生命状態の追跡から離脱した（リナグリプチン：０．８％、グリメピリド：０．７％）。試験薬物療法の早期中止は、治療群間で同等であり（リナグリプチン：３７．３％、グリメピリド：３９．１％）、有害イベントによるものが最も高頻度であり（ＡＥ：リナグリプチン：１５．１％、グリメピリド：１７．４％）あるいはＡＥのために患者が試験薬物療法を継続して受けるのを拒んだことによるもの（リナグリプチン：１０．２％、グリメピリド：１０．９％）であった。
【００９０】
人口統計
試験の集団は意図された通りであり、患者はＣＶイベントの増大したリスクを有したという選択基準に従っていた。人口統計学的特性は、治療群全体にわたり十分にバランスが取れていた。主要なベースライン特性（平均および標準偏差［ＳＤ］または患者の割合）は、以下の通りであった：
患者は、６４．０歳（９．５歳）であった。
患者の６０．０％が男性、４０．０％が女性であった。
患者は、大部分が白人（７３．０％）であり、あるいはアジア人（１７．６％）であった；１７．１％がヒスパニック系またはラテン系であった。
診断からの期間は、７．６年（６．１年）であった。
患者は、３０．０８ｋｇ／ｍ2（５．１ｋｇ／ｍ2）のＢＭＩを有していた。
患者は、７．１５％（０．５７％）のＨｂＡ１ｃレベルを有していた。
患者は、１４０．０ｍｇ／ｄＬ（３０．５ｍｇ／ｄＬ）の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルを有していた。
患者は、７６．８ｍＬ／分／１．７３ｍ2（１９．８ｍＬ／分／１．７３ｍ2）のｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ式）を有していた。
ＵＡＣＲ＜３０ｍｇ／ｇの患者の割合は、７４．０％であった。
曝露
試験における期間の中央値は、両治療群において６．２５年であり、試験薬物療法への曝露期間の中央値は両治療群において５．８６年であった。
【００９１】
有効性の結果
３Ｐ−ＭＡＣＥおよび４Ｐ−ＭＡＣＥ（主要および第一の主要な副次評価項目）および要素
主要評価項目は満たされ、リナグリプチンは３Ｐ−ＭＡＣＥまでの期間に関して、９５．４７％ＣＩの上限が１．３未満（片側ｐ＜０．０００１）であったので、グリメピリドに対して非劣性であることが証明された。全体で、リナグリプチン群の３５６人の患者（１１．８％）およびグリメピリド群の３６２人の患者（１２．０％）が、３Ｐ−ＭＡＣＥイベントを経験したことが報告された（ＨＲ＝０．９８；９５．４７％ＣＩ：０．８４，１．１４）。９５．４７％ＣＩの上限は、１．０超で、試験階層の次の段階であったので、リナグリプチンの優越性に関する主要評価項目の解析は、満たされなかった（片側ｐ＝０．３８１３）。３ＰＭＡＣＥに寄与する各イベントタイプを有した患者の割合は、全般的に治療群間でバランスが取れていた（ＣＶ死：リナグリプチン４．３％、グリメピリド４．２％；非致死性ＭＩ：４．７％対４．６％；非致死性脳卒中：２．８％対３．４％）。
試験階層は達成されなかったため、さらなる解析は全て、探索的であるとみなされた。
主要評価項目と一致して、初回４Ｐ−ＭＡＣＥまでの期間に関して治療差は認められなかった（ＨＲ＝０．９９；９５．４７％ＣＩ：０．８６，１．１４；片側ｐ＝０．４３３４）。リナグリプチン群の３９８人の患者（１３．２％）およびグリメピリド群の４０１人の患者（１３．３％）が、４Ｐ−ＭＡＣＥイベントを経験した。４Ｐ−ＭＡＣＥに寄与する各イベントタイプを有した患者の割合は、全般的に治療群間でバランスが取れていた（ＣＶ死：リナグリプチン４．１％、グリメピリド４．１％；非致死性ＭＩ：４．４％対４．３％；非致死性脳卒中：２．８％対３．３％；不安定狭心症による入院：１．９％対１．８％）。
主要評価項目および主要な副次評価項目の感度解析は、種々の解析セットおよび打ち切りアプローチを使用し、結果は、主要な解析と一致していた。同様に、一貫した結果が概ねサブグループ全体にわたって、観察された。
【００９２】
さらなる解析は、全原因死亡率に関して有意な治療差はなかったことを示した（リナグリプチン群患者の１０．２％、１０００リスク人年当たりの発生率１６．８；グリメピリド群１２．３％、１８．４；ハザード比０．９１、９５％ＣＩ：０．７８，１．０６、ｐ＝０．２２６３）、ＣＶ死（両群５．６％、９．２；ＨＲ１．００、９５％ＣＩ：０．８１，１．２４、ｐ＝０．９８６３）、および非ＣＶ死（リナグリプチン群患者の４．６％、１０００リスク人年当たりの発生率７．６；グリメピリド群５．６％、９．２；ハザード比０．８２、９５％ＣＩ：０．６６，１．０３、ｐ＝０．０８３９）。
さらに、心不全アウトカムを解析した。心不全のみによる入院に関して、有意な治療差はなかった：リナグリプチン群患者の３．７％、１０００リスク人年当たりの発生率６．４；グリメピリド群３．１％、５．３；ハザード比１．２１、９５％ＣＩ：０．９２，１．５９、ｐ＝０．１７６１、またはＣＶ死と組み合わせて解析した場合（両群７．８％、１３．４；ＨＲ１．００、９５％ＣＩ：０．８４，１．２０、ｐ＝０．９６７１）。同様に、治験担当者が報告した心不全ＡＥに関して、有意な治療差はなかった（リナグリプチン５．５％、９．５；グリメピリド５．２％、９．０；ＨＲ１．０６、９５％ＣＩ：０．８５，１．３２、ｐ＝０．５８４４）。
【００９３】
治療継続性（第二および第三の主要な副次評価項目）および要素
第二および第三の主要な副次評価項目は両方とも一致して、リナグリプチンがグリメピリドと比較してより高い治療継続性を有したことを示した；リナグリプチン群において、グリメピリド群と比較してより高い奏効者率が得られた。第二の主要な副次評価項目に関して、リナグリプチン群患者の１６．０％およびグリメピリド群患者の１０．２％が奏効者であった（ＯＲ＝１．６８；９５．４７％ＣＩ：１．４３，１．９６；ｐ＜０．０００１）。第三の主要な副次評価項目に関して、リナグリプチン群患者の１７．４％およびグリメピリド群患者の１４．１％が奏効者であった（ＯＲ＝１．２９；９５．４７％ＣＩ：１．１１，１．４８；ｐ＝０．０００４）。感度およびサブグループ解析は、全般的に主要解析と一致していた。
【００９４】
治療継続性評価項目の要素のさらなる解析は、用量漸増期終了時の第６回の来所と最終来所との間に中等度／重度の低血糖エピソードを有した患者の割合は、リナグリプチン群において、グリメピリド群と比較して、有意に低かった（リナグリプチン群：患者の５．６％、グリメピリド群：２７．５％；オッズ比０．１６；９５％ＣＩ：０．１３，０．１９；ｐ＜０．０００１）。
さらに、グリメピリド群は初期の数値的体重増加を示したが、リナグリプチン群は、時間経過と共に、グリメピリド群と比較して、有意且つ継続性の差のある、適度の体重減少を示した（調整平均差−１．６１ｋｇ；９５％ＣＩ：−１．９２，−１．２９；ｐ＜０．０００１）。
リナグリプチン群の患者は、レスキュー治療薬の初回摂取までの期間が有意に短かった（１０００リスク人年当たりの発生率：リナグリプチン１２８．６、グリメピリド１１５．５；ｐ＝０．００３５）が、レスキュー治療薬を使用した患者の割合は、両治療群間で同等であった（リナグリプチン：４９．３％、グリメピリド：４７．１％）。これは、用量漸増期終了時のグリメピリド群におけるＨｂＡ１ｃのより大きな初期低下と一致している。
試験の経過中に、治療群間のＨｂＡ１ｃ差は減少して、勾配が交差し、両治療群において同等な経時的ＨｂＡ１ｃコントロール／経時的にグリメピリドに比べてより持続的なリナグリプチンのＨｂＡ１ｃ低下効果を示した（ベースラインから最終来所時までの変化に関する表７を参照）。
【００９５】
判定により確認された何らかのイベント（副次ＣＶ評価項目）
何らかの判定されたイベントの発生および発生までの期間において、リナグリプチン群とグリメピリド群との間に差はなかった（リナグリプチン群：患者の１７．１％、グリメピリド群：１７．８％；ＨＲ０．９６；９５％ＣＩ：０．８５，１．０９）。
副次糖尿病関連評価項目
ベースラインから最終来所時までの変化は、全般的にリナグリプチンおよびグリメピリド治療群で同等であった（表７）。いくつかの結果は、統計的に有意な治療差を示したが、これらは小さく、且つ臨床的に妥当であるとはみなされなかった。ベースラインから最終来所時までのＵＡＣＲカテゴリーにおける移行は、治療群間で同等であった；最終来所時に、リナグリプチン群の患者の５８．４％が依然として正常ＵＡＣＲ（＜３０ｍｇ／ｇ）を有し、１４．１％が微量アルブミン尿（≧３０〜≦３００ｍｇ／ｇ）を有し、１．４％の患者が顕性アルブミン尿（＞３００ｍｇ／ｇ）を有した。グリメピリド群において、患者の５７．７％がベースライン時および最終来所時に正常ＵＡＣＲを有し、１６．０％の患者が微量アルブミン尿を有し、１．４％の患者が顕性アルブミン尿を有した。
【００９６】
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【００９７】
結論：
この試験は、上昇した心血管リスクがあり、標準治療（主としてメトホルミンバックグラウンド治療）を受けている２型糖尿病患者における、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中（３−ポイントＭＡＣＥ）の初回発生までの期間に関するリナグリプチンのグリメピリドに対する非劣性を証明した。リナグリプチンのグリメピリドに対する優越性は、３−ポイントＭＡＣＥ評価項目に関しては、達成されなかった。同様に、初回４−ポイントＭＡＣＥ（３−ポイントＭＡＣＥ要素に不安定狭心症による入院を加えたもの）までの期間に関して、治療差は認められなかった。全原因死亡率、心血管死、および心不全アウトカムに関して、有意な治療差はなかった。
リナグリプチン治療の効果はグリメピリドと比較して、より継続した；継続性奏効者率は、試験薬物療法を受けている患者の試験終了時における複合評価項目に関して、有意に高く、ＨｂＡ１ｃ≦７．０％で、レスキュー治療薬なしで、＞２％の体重増加なく、且つ中等度／重度の低血糖エピソードを伴うかまたは伴わなかった。さらなる治療継続性評価項目の結果は、この観察結果を裏付けた。
有意且つ一貫した低血糖症のリスクの低下が、全ての低血糖症解析にわたり、グリメピリド群と比較して、リナグリプチン群において観察された。リナグリプチン群の患者は、グリメピリド群と比較して、経時的に継続し、且つ有意な差を伴い、体重の適度の減少を示した。ＨｂＡ１ｃコントロールは、治療の最初の数週以内でのグリメピリド群における一過性の低ＨｂＡ１ｃレベルを除き、両治療群において経時的に同様であった。同様な割合の患者が試験終了時までに、レスキュー治療薬を使用した；初回使用までの期間は、グリメピリド群における初期のより低いＨｂＡ１ｃレベルのために、異なった。全原因死亡率の解析は、両群において同等の結果を示した。
この試験集団において、リナグリプチンの安全性プロファイルは、この薬剤の既知の安全性プロファイルと一致していた；リナグリプチンに関する新たな安全性シグナルは、認められなかった。
さらに：
リナグリプチンを支持する非有意な推定が、非心血管死に関して認められた（ＨＲ０．８２（９５％ＣＩ：０．６６，１．０３［ｐ＝０．０８］）。
【００９８】
特定の実施形態
Ａ）リナグリプチン心血管安全性試験
この心血管安全性試験は、ＨｂＡ１ｃおよびＣＶリスク因子に関する地域標準を目標として、標準治療（患者の８３％でのメトホルミンによるバックグラウンド療法を含む）に加えたリナグリプチン５ｍｇ（３０２３人）またはグリメピリド１〜４ｍｇ（３０１０人）により治療された初期２型糖尿病および増大したＣＶリスクまたは確立された合併症を有する６０３３人の患者における無作為化試験であった。試験集団の平均年齢は６４歳であり、年齢≧７０歳の患者２０３０人（３４％）を含んだ。試験集団は、心血管疾患のある患者２０８９人（３５％）およびベースライン時にｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ2で腎障害のある患者１１３０人（１９％）を含んだ。ベースライン時の平均ＨｂＡ１ｃは、７．１５％であった。
試験は、心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中（３Ｐ−ＭＡＣＥ）の初回発生の複合である、主要心血管評価項目に関する非劣性を証明するようデザインされた。
中間値６．２５年の追跡（治療期間の中央値５．８６年）の後、リナグリプチンは主要有害心血管イベントのリスクを、グリメピリドと比較して増大しなかった（表８）。結果は、患者のメトホルミン治療の有無に関わらず、一貫していた。
【００９９】
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【０１００】
主要な副次評価項目である治療継続性の複合は、追加の抗糖尿病薬物療法（レスキュー治療薬）の必要なしに、いかなる中等度（グルコース値≦７０ｍｇ／ｄＬで症候性の）または重度（補助を必要とする）の低血糖エピソードもなしに、且つ＞２％の体重増加なしに、最終来所時に血糖コントロールを維持していた（ＨｂＡ１ｃ≦７．０％）、初期の用量漸増期間（１６週間）後に、試験治療を受けた患者の割合として定義された。リナグリプチン治療を受けた患者のより多数（４８１人、１６．０％）が、グリメピリド（３０５人、１０．２％）と比較して、この主要な副次評価項目を達成した。
全治療期間（治療期間の中央値５．９年）に関して、中等度または重度の低血糖症の患者の割合は、リナグリプチン治療で６．５％対グリメピリド治療で３０．９％であり、重度の低血糖症は、リナグリプチン治療を受けた患者の０．３％に対してグリメピリド治療の患者の２．２％で発生した。
【０１０１】
したがって：
Ａ１．糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、スリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大せず、３Ｐ−ＭＡＣＥは、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含む、リナグリプチン。
【０１０２】
Ａ２．リスクが、明細書中に記載の表１に示す通りであり、例えば、以下のハザード比（ＨＲ）：
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を特徴とする、実施形態Ａ１に従って使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１０３】
Ａ３．糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療における使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、グリメピリドで治療された患者と比較して、有意により多数の患者が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症および／またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ＜７％）を達成するという結果をもたらす、リナグリプチン。
Ａ４．治療継続性が、明細書中に記載の表３に示す通りであり、例えば、以下のオッズ比：
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を特徴とする、実施形態Ａ３に従って使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１０４】
Ａ５．リナグリプチンが、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含むスリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、グリメピリドで治療された患者と比較して増大させない治療、
ｉｉ）グリメピリドで治療された患者と比較して、患者の有意により多数が、追加の抗糖尿病薬物療法を必要とすることなく、中等度または重度の低血糖症および／またはベースラインから＞２％の実質的な体重増加なしに、持続性の血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ＜７％）を達成するという結果をもたらす治療
をもたらす、実施形態Ａ１〜Ａ４のいずれか１つに従って、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療において使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
Ａ６．患者が少なくとも５．８６年間、治療に曝露され、且つ／または少なくとも６．２５年間、追跡される、実施形態Ａ１〜Ａ５のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
Ａ７．糖尿病患者が、増大したかまたは高い心血管リスクがある、実施形態Ａ１〜Ａ６のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１０５】
Ａ８．糖尿病患者が、先行ＣＶ疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、末梢閉塞性動脈疾患から選択される）、血管関連の終末器官損傷（例えば、障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、網膜症から選択される）、年齢≧７０歳、および／または２つ以上のＣＶリスク因子（例えば、高血圧、喫煙、脂質異常症、＞１０年のＴ２ＤＭの罹病期間から選択される）に基づくなどの、増大したかまたは高いＣＶイベントのリスクを有する、実施形態Ａ１〜Ａ７のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１０６】
Ａ９．糖尿病患者が、以下のＡ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）：
Ａ）心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、および末梢閉塞性動脈疾患から選択されるなどの、血管疾患の既往歴または現病、
Ｂ）（中等度に）障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、および網膜症から選択されるなどの、血管関連の糖尿病終末器官損傷、
Ｃ）高齢（例えば、≧７０歳）、および
Ｄ）−  進行２型糖尿病（例えば、＞１０年の罹病期間）、
−  高血圧、
−  現在の毎日の喫煙、
−  脂質異常症、
から選択される、少なくとも２つの心血管リスク因子
の１つまたは複数を有する、実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１０７】
Ａ１０．患者が、２型糖尿病および不十分な血糖コントロールを有する、すなわち、未治療であるか、あるいは、メトホルミンおよび／またはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法または２剤併用療法にも関わらず、またはメトホルミンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬による単剤療法または２剤併用療法におけるスルホニル尿素／グリニドにも関わらず、２型糖尿病および不十分な血糖コントロールを有する、実施形態Ａ１〜Ａ９のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
Ａ１１．前記患者のリナグリプチンによる治療が、単剤療法または付加療法としてである、実施形態Ａ１〜Ａ１０のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１０８】
Ａ１２．治療が、リナグリプチンによる治療に先立ち、心血管リスクがある（例えば、ＣＶリスク因子を有する）糖尿病患者を識別するステップ、特に心血管イベントの、増大したかまたは高いリスクがある糖尿病患者を識別するステップをさらに含む、実施形態Ａ１〜Ａ１１のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１０９】
Ａ１３．リスクが、先行ＣＶ疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性または出血性脳卒中、うっ血性心不全、末梢閉塞性動脈疾患から選択される）、糖尿病関連の血管終末器官損傷（例えば、障害された腎機能、（微量−または顕性）アルブミン尿、網膜症から選択される）、年齢≧７０歳、および／または２つ以上のＣＶリスク因子（例えば、高血圧、喫煙、脂質異常症、＞１０年のＴ２ＤＭの罹病期間から選択される）、例えば、実施形態Ａ９に規定のものなど、に基づく、実施形態Ａ１２に従って使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１１０】
さらなる態様または実施形態：
Ｂ）リナグリプチン心血管（安全性）および腎微小血管アウトカム試験
この心血管および腎微小血管安全性／アウトカム試験は、ＨｂＡ１ｃ、ＣＶリスク因子および腎疾患に関する地域標準を目標とする標準治療に加えたリナグリプチン５ｍｇ（３４９４人）またはプラセボ（３４８５人）で治療された、２型糖尿病を有し、確立された大血管／心血管または腎疾患歴によって証明された、増大したかまたは高いかまたはさらには非常に高いＣＶリスクを有する６９７９人の患者における無作為化試験であった。試験集団は、年齢≧７５歳の患者１２１１人（１７．４％）および腎障害のある患者４３４８人（６２．３％）を含んだ。集団の約１９％がｅＧＦＲ≧４５〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、集団の２８％がｅＧＦＲ≧３０〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有し、且つ１５％がｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ2を有した。ベースライン時の平均ＨｂＡ１ｃは、８．０％であった。
試験は、心血管死または非致死性心筋梗塞（ＭＩ）または非致死性脳卒中（３Ｐ−ＭＡＣＥ）の初回発生の複合である、主要心血管評価項目に関する非劣性を証明するようデザインされた。腎複合評価項目は、腎死または持続性の末期腎疾患またはｅＧＦＲの４０％以上の持続的低下として定義された。
【０１１１】
中間値２．２年の追跡（治療期間の中央値１．９年）の後、リナグリプチンは、標準治療に加えた場合、主要有害心血管イベントまたは腎アウトカムイベントのリスクを増大しなかった（表９および図２）。２型糖尿病の患者においてリナグリプチンなしの標準治療と比較して観察された追加の判定された評価項目である心不全による入院のリスクの増大はなかった（表１０）。
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【０１１２】
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【０１１３】
アルブミン尿進行（微量アルブミン尿陰性から、微量−または顕性アルブミン尿への変化、または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化）の解析において、リナグリプチン対プラセボに関して推定ハザード比は、０．８６（９５％ＣＩ；０．７８，０．９５）であった。微小血管評価項目は、腎死、持続性のＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的低下、アルブミン尿進行；糖尿病網膜症もしくは硝子体出血もしくは糖尿病関連の失明に対する網膜光凝固術または抗ＶＥＧＦ治療薬の硝子体内注射の使用の複合として定義された。複合微小血管評価項目の初回発生までの期間についての推定ハザード比は、リナグリプチン対プラセボに関して０．８６（９５％ＣＩ；０．７８，０．９５）であり、主としてアルブミン尿進行により駆動されていた。
【０１１４】
したがって：
Ｂ１．前記（特定の）実施形態（例えばＡ１〜Ａ１３）のいずれか１つに従って糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療において使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含むスリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない、リナグリプチン。
Ｂ２．リスクが以下のハザード比（ＨＲ）：
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を特徴とする、実施形態Ｂ１に従って使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１１５】
Ｂ３．前記実施形態のいずれか１つに従って、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療において使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、プラセボで治療された患者と比較して、心不全による入院のリスクを増大させない、リナグリプチン。
Ｂ４．リスクがハザード比（ＨＲ）０．９０（９５％ＣＩ；０．７４，１．０８）を特徴とする、実施形態Ｂ３に従って使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１１６】
Ｂ５．前記（特定の）実施形態のいずれか１つに従って糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療において使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、主要な腎アウトカムイベントが、腎死、持続性の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的低下を含む、主要な腎アウトカムイベントのリスクを、プラセボで治療された患者と比較して増大させない、リナグリプチン。
Ｂ６．リスクが以下のハザード比（ＨＲ）：
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を特徴とする、実施形態Ｂ５に従って使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１１７】
Ｂ７．前記（特定の）実施形態のいずれか１つに従って糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療において使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、アルブミン尿進行が、微量アルブミン尿陰性から、微量−または顕性アルブミン尿への変化、および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、アルブミン尿進行のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して、防止する、発生を遅らせる、または低減する、リナグリプチン。
【０１１８】
Ｂ８．前記（特定の）実施形態のいずれか１つに従って糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療において使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンであって、前記患者のリナグリプチンによる治療が、微小血管腎および／または眼合併症が腎死、持続性のＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固術の使用、糖尿病網膜症、硝子体出血および／または糖尿病関連の失明に対する抗ＶＥＧＦ治療薬の硝子体内注射の使用を含む、微小血管腎および／または眼合併症のリスクを、プラセボで治療された患者と比較して、防止する、発生を遅らせる、または低減する、リナグリプチン。
【０１１９】
Ｂ９．リナグリプチンが、以下：
ｉ）心血管死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および／または非致死性脳卒中を含むスリーポイント主要有害心血管イベント（３Ｐ−ＭＡＣＥ）のリスクを増大させることがない治療、
ｉｉ）心不全による入院のリスクを増大させることがない治療、
ｉｉｉ）主要な腎アウトカムイベントが、腎死、持続性の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および／または推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の４０％以上の持続的低下を含む、主要な腎アウトカムイベントのリスクを、増大させることがない治療、
ｉｖ）アルブミン尿進行が、微量アルブミン尿陰性から、微量−または顕性アルブミン尿への変化、および／または微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への変化を含む、アルブミン尿進行のリスクを防止する、発生を遅らせる、または低減する治療、および／または
ｖ）微小血管腎および／または眼合併症が、腎死、持続性のＥＳＲＤ、ｅＧＦＲの≧５０％の持続的低下、アルブミン尿進行、網膜光凝固術の使用、糖尿病網膜症、硝子体出血および／または糖尿病関連の失明に対する抗ＶＥＧＦ治療薬の硝子体内注射の使用を含む、微小血管腎および／または眼合併症のリスクを防止する、発生を遅らせる、または低減する治療
をもたらす、実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれか１つに従って糖尿病（好ましくは２型糖尿病）患者の治療において使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
Ｂ１０．患者が、少なくとも１．８年間または少なくとも１．９年間、治療に曝露され、且つ／または少なくとも２．２年間、追跡される、実施形態Ｂ１〜Ｂ９のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
Ｂ１１．糖尿病患者が、高いかまたは（非常に）増大した血管リスクがある、例えば、心臓および腎臓疾患に関して高いかまたは非常に高い（血管）リスクがある、特に心血管および／または腎合併症またはイベントの高いかまたは非常に高い（血管）リスクがある、実施形態Ｂ１〜Ｂ１０のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１２０】
Ｂ１２．患者が、確立された大血管疾患および／または腎疾患（例えば、アルブミン尿および／または障害された腎機能）に基づくなどの心血管および／または腎イベントの高リスクなどの、心臓および腎臓疾患に関して高いかまたは非常に高いリスクを有する；例えば、糖尿病患者が、大血管（心血管）疾患を伴うかまたは伴わずに、ｉ）アルブミン尿および大血管疾患既往歴および／またはｉｉ）事前に規定した尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）である障害された腎機能により定義されるような、よく見られる腎疾患または腎機能障害のエビデンスを有するなどの、実施形態Ｂ１〜Ｂ１１のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１２１】
Ｂ１３．糖尿病患者が以下：
（ｉ）アルブミン尿（微量または顕性）（例えば、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧３０ｍｇ／ｇクレアチニンまたは≧３０ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりミリグラムアルブミン）または≧３０μｇ／分（１分当たりマイクログラムアルブミン）または≧３０ｍｇ／２４時間（２４時間当たりミリグラムアルブミン））および
大血管疾患既往歴、例えば以下のａ）からｆ）の１つまたは複数として定義されるものなど：
ａ）心筋梗塞既往歴、
ｂ）進行冠動脈疾患、
ｃ）高リスク１枝冠動脈疾患、
ｄ）虚血性または出血性脳卒中既往歴、
ｅ）頸動脈疾患の存在、
ｆ）末梢動脈疾患の存在、
および／または
（ｉｉ）障害された腎機能（例えば、ＣＶ併存疾患を伴うかまたは伴わない）、例えば、以下により定義されるものなど：
−  障害された腎機能（例えば、ＭＤＲＤ式により定義される）で、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴い、任意の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を伴う、または
−  障害された腎機能（例えば、ＭＤＲＤ式により定義される）で、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）≧４５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ2を伴い、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）＞２００ｍｇ／ｇクレアチニンまたは＞２００ｍｇ／ｌ（尿１リットル当たりミリグラムアルブミン）または＞２００μｇ／分（１分当たりマイクログラムアルブミン）または＞２００ｍｇ／２４時間（２４時間当たりミリグラムアルブミン）を伴う、
を有する、実施形態Ｂ１〜Ｂ１２のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１２２】
Ｂ１４．患者が、２型糖尿病および不十分な血糖コントロールを有する、すなわち、未治療であるか、あるいは、何らかの抗糖尿病バックグラウンド療法（例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬および／またはチアゾリジンジオンを含む）により前治療されている、実施形態Ｂ１〜Ｂ１３のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
Ｂ１５．前記患者のリナグリプチンによる治療が、単剤療法または付加療法としてである、実施形態Ｂ１〜Ｂ１４のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１２３】
Ｂ１６．治療が、リナグリプチンによる治療に先立ち、血管リスクがある糖尿病患者を識別するステップ、特に心血管および／または腎イベントの高いリスクがある糖尿病患者を識別するステップをさらに含む、実施形態Ｂ１〜Ｂ１５のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
Ｂ１７．治療が、リナグリプチンによる治療に先立ち、心不全のリスクがある糖尿病患者を識別するステップをさらに含む、実施形態Ｂ１〜Ｂ１６のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１２４】
Ｂ１８．リスクが、確立された大血管疾患および／または腎疾患（例えば、アルブミン尿および／または障害された腎機能）、例えば、ｉ）アルブミン尿および大血管疾患既往歴および／またはｉｉ）事前に規定した尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）である障害された腎機能により定義されるような、例えば、実施形態Ｂ１３において定義されるものなど、に基づく、実施形態Ｂ１６またはＢ１７に従って使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１２５】
Ｂ１９．患者が、アルブミン尿、例えば、微量アルブミン尿（ＵＡＣＲ３０〜３００ｍｇ／ｇ）または顕性アルブミン尿（ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ）、
および／または
障害された腎機能、例えば、軽度（ｅＧＦＲ≧６０〜＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ2）、中等度（ｅＧＦＲ≧４５〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2）、中等度／重度（ｅＧＦＲ≧３０〜＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ2）または重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ2）の腎障害を有する、実施形態Ｂ１〜Ｂ１８のいずれか１つによる使用のための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチン。
【０１２６】
したがって、広範な２型糖尿病患者にわたるリナグリプチンの長期（心血管および腎）安全性プロファイルは、
Ａ）例えば実施形態Ａ１〜Ａ１１のいずれか１つによるなどの、増大したＣＶリスクがある患者（初期２型糖尿病、≦５年の罹病期間、ＨｂＡ１ｃ：６．５〜８％、上記の態様Ａを参照）、および
Ｂ）例えば実施形態Ｂ１〜Ｂ１９のいずれか１つによるなどの、ＣＶまたは心疾患および／または慢性腎疾患（ＣＫＤ）の高リスクがある患者（確立されたＣＶおよび／または腎疾患、ＨｂＡ１ｃ：６．５〜１０％、上記の態様Ｂを参照）、
を含む、２本の独自の心血管アウトカム試験Ａ（心血管（安全性）および腎微小血管アウトカム試験）およびＢ（心血管安全性試験）において確立されている。
【０１２７】
本発明は、例えば、アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患、心不全および／または慢性腎疾患などのリスクを有するかまたはリスクに置かれているなどの、リスクがある患者（例えば本明細書に記載の、特に上記の態様Ａおよび／またはＢによる）におけるものを含む、２型糖尿病の治療（特に心血管および腎安全性を特徴とし、特に長期治療期間にわたる）に使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンをさらに提供する。
【０１２８】
本発明は、例えば、アテローム動脈硬化性ＣＶ疾患、心不全および／または慢性腎疾患などのリスクを有するかまたはリスクに置かれているなどの、リスクがある患者（例えば本明細書に記載の、特に上記の態様Ａおよび／またはＢによる）におけるものを含む、２型糖尿病患者におけるアルブミン尿の治療（特に心血管および腎安全性を特徴とし、特に長期治療期間にわたる）に使用するための１つまたは複数の他の活性薬剤との併用が可能なリナグリプチンをさらに提供する。
【図１】
2021530510.tif 000019
【図２】
2021530510.tif 000020
【国際調査報告】
2021530510.tif 000021
2021530510.tif 000022
2021530510.tif 000023