(57)【要約】  ポジオチニブと、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤との組合せ；ならびに組合せの使用が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の新生物を治療するための組合せ薬であって、ポジオチニブと少なくとも１つの細胞毒性剤および／または少なくとも１つの分子標的化薬剤との組合せを有効成分として含み、
前記少なくとも１つの細胞毒性剤が、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、
前記少なくとも１つの分子標的化薬剤が、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤からなる群より選択される、
組合せ薬。
【請求項２】
前記ＥＧＦＲファミリー阻害剤が抗ＥＧＦＲファミリー抗体である、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項３】
前記組合せが、ポジオチニブと抗ＥＧＦＲファミリー抗体とを含む、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項４】
前記抗ＥＧＦＲファミリー抗体が、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、マルゲツキシマブセツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、またはペルツズマブである、請求項３に記載の組合せ薬。
【請求項５】
前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項６】
前記組合せが、ポジオチニブとタキサンとを含む、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項７】
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルからなる群より選択される、請求項６に記載の組合せ薬。
【請求項８】
前記組合せが、ポジオチニブと塩基類似体とを含む、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項９】
前記塩基類似体が、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、およびデカルバジンからなる群より選択される、請求項８に記載の組合せ薬。
【請求項１０】
前記組合せが、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含む、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項１１】
前記白金系抗悪性腫瘍薬が、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択される、請求項１０に記載の組合せ薬。
【請求項１２】
前記組合せが、ポジオチニブとビンカアルカロイドとを含む、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項１３】
ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンからなる群より選択される、請求項１２に記載の組合せ薬。
【請求項１４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダホロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せからなる群より選択される、請求項５に記載の組合せ薬。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの細胞毒性剤が、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの分子標的化薬剤が、セツキシマブ、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、およびその任意の組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項１７】
前記組合せが、
（Ａ）ポジオチニブとパクリタキセル、
（Ｂ）ポジオチニブとシスプラチン、
（Ｃ）ポジオチニブと５−フルオロウラシル、
（Ｄ）ポジオチニブとセツキシマブ、
（Ｅ）ポジオチニブとトラスツズマブ、
（Ｆ）ポジオチニブとＴ−ＤＭ１、および
（Ｇ）ポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項１８】
前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項１９】
前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項１８に記載の組合せ薬。
【請求項２０】
前記新生物が、
（ｉ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｉｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｉｉｉ）ＨＥＲ２が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、
（ｉｖ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
（ｖ）ＨＥＲ２、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌、
（ｖｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌、ならびに
（ｖｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌
からなる群より選択される、請求項１９に記載の組合せ薬。
【請求項２１】
前記組合せおよび治療する前記新生物が、
（１）ポジオチニブとパクリタキセルであって、
（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル、
（２）ポジオチニブとシスプラチンであって、
（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとシスプラチン、
（３）ポジオチニブと５−フルオロウラシルであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌
を治療するためのポジオチニブと５−フルオロウラシル、
（４）ポジオチニブとセツキシマブであって、ＨＥＲ１の過剰発現のあるＬ８５８ＲとＴ７９０ＭのＥＧＦＲ置換、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ、
（５）ポジオチニブとトラスツズマブであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌または
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌
を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ、ならびに
（６）ポジオチニブとビノレルビンであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｂ）エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
（ｃ）ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または
（ｄ）ＨＥＲ２、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌
を治療するためのポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ薬。
【請求項２２】
対象の新生物を治療する方法であって、治療有効量のポジオチニブと少なくとも１つの細胞毒性剤および／または少なくとも１つの分子標的化薬剤を有効成分として個別に、または組み合わせて前記対象に投与することを含み、
前記少なくとも１つの細胞毒性剤が、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、
前記少なくとも１つの分子標的化薬剤が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤からなる群より選択される、
方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの細胞毒性剤が、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの分子標的化薬剤が、セツキシマブ、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、およびその任意の組合せからなる群より選択される、２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、
（ａ）ポジオチニブとパクリタキセル、
（ｂ）ポジオチニブとシスプラチン、
（ｃ）ポジオチニブと５−フルオロウラシル、
（ｄ）ポジオチニブとセツキシマブ、
（ｅ）ポジオチニブとトラスツズマブ、
（ｆ）ポジオチニブとＴ−ＤＭ１、および
（ｇ）ポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、または転移性細胞癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記新生物が、
（ｉ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異；ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｉｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｉｉｉ）ＨＥＲ２が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、
（ｉｖ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
（ｖ）ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌、
（ｖｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌、ならびに
（ｖｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌
からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与および治療する前記新生物が、
（１）ポジオチニブとパクリタキセルであって、
（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、または
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル、
（２）ポジオチニブとシスプラチンであって、
（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、または
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとシスプラチン、
（３）ポジオチニブと５−フルオロウラシルであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌
を治療するためのポジオチニブと５−フルオロウラシル、
（４）ポジオチニブとセツキシマブであって、ＨＥＲ１の過剰発現のあるＬ８５８ＲとＴ７９０ＭのＥＧＦＲ置換；ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ、
（５）ポジオチニブとトラスツズマブであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌
を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ、ならびに
（６）ポジオチニブとビノレルビンであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｂ）エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
（ｃ）ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または
（ｄ）ＨＥＲ２、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌
を治療するためのポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
対象の新生物を治療するためのキットであって、第一の部分と第二の部分とを含み、前記第一の部分がポジオチニブを含み、前記第二の部分が、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分を含み、
前記少なくとも１つの細胞毒性剤が、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、
前記少なくとも１つの分子標的化薬剤が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤からなる群より選択される、
キット。
【請求項３１】
対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含む、請求項３０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／６８９，５３０号の利益を主張するものであり、上記出願の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（開示の分野）
１つまたは複数の実施形態は、ポジオチニブと細胞毒性剤および／または分子標的化薬剤とを含む組合せ薬、ならびにその薬物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の簡単な説明）
ポジオチニブは、Ｈｅｒ１、Ｈｅｒ２、およびＨｅｒ４を含めた上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーを選択的かつ不可逆的に阻害する低分子量化合物である。ポジオチニブはまた、ＥＧＦＲならびにＨｅｒ２活性化および耐性変異体の阻害に極めて効果的な汎Ｈｅｒ阻害剤である。ポジオチニブの活性については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１８８，１０２（Ｂ）号および米国特許出願第２０１３／００７１４５２（Ａ１）号に開示されている。米国特許第８，１８８，１０２（Ｂ）号では、式１の化合物が実施例３６の化合物である。
【０００４】
ＥＧＦＲは、受容体部分とチロシンキナーゼ部分とからなるタンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼのうち最初に知られた増殖因子受容体であり、細胞膜を介して細胞外のシグナルを細胞内に伝達する。ＥＧＦＲチロシンキナーゼファミリーには、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１、Ｈｅｒ２／ＥｒｂＢ２、Ｈｅｒ３／ＥｒｂＢ３、およびＨｅｒ４／ＥｒｂＢ４（以降、それぞれ「Ｈｅｒ１、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、およびＨｅｒ４」とも呼ぶ）という４種類のサブタイプ受容体がある。これらはいずれも、ホモ二量体またはファミリーの２つの異なるメンバーを含むヘテロ二量体の形でシグナル伝達複合体を形成し得る。ＥＧＦＲは、細胞内シグナル伝達を介する正常な細胞調節に不可欠な役割を果たしているが、受容体を介して伝達されるシグナルが過剰発現または活性化変異体により制御できない場合、ＥＧＦＲが細胞シグナル伝達系を活性化して、腫瘍細胞の成長または分化、血管新生、転移、および耐性発現を誘導する。（Ｗｅｌｌｓ  Ａ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ１．，１９９９，３１，６３７およびＮａｎｃｙ  Ｅ．Ｈｙｎｅｓ  ａｎｄ  Ｈｅｉｄｉ  Ａ．Ｌａｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５，３４１，２００５）。ＥＧＦＲはこれまでに、大部分の固形癌細胞に高頻度で異常に過剰発現または変異していることが報告されており、このことが予後不良の原因となっている。このため、ＥＧＦＲを介する癌細胞のシグナル伝達を遮断すれば、抗癌効果が優れたものになるという期待をもって、ＥＧＦＲを標的とする抗癌剤を開発する研究が盛んに進められてきた。
【０００５】
ＥＧＦＲ標的化抗癌剤は、受容体の細胞外ドメインを標的とするモノクローナル抗体と、細胞内チロシンキナーゼを標的とする低分子量薬物とに分類される。ＥＧＦＲ標的抗体薬の例としては、Ｈｅｒ２特異的ヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブおよびＨｅｒ１特異的キメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体であるセツキシマブが挙げられる。トラスツズマブおよびセツキシマブは、Ｈｅｒ２陽性進行乳癌および胃癌、ならびにＨｅｒ１陽性転移性結腸直腸癌および頭頸部癌に対してそれぞれ治療剤として単独で、または併用療法の形で使用される。ＥＧＦＲ標的低分子量薬物の例としては、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１の選択的阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブ、ならびにＥＧＦＲとＨｅｒ２の両方の阻害剤であるラパチニブが挙げられる。ゲフィチニブおよびエルロチニブは肺癌に対する治療剤として使用され、ラパチニブはＨｅｒ２陽性進行乳癌に使用されており、他の固形癌治療に適応を拡大するため臨床試験が現在実施されている。
【０００６】
一方、近年、ＥＧＦＲ標的療法で耐性が発現することにより、使用薬物の応答時間が短くなることが報告されている。ＥＧＦＲ活性化変異を有し、ゲフィチニブまたはエルロチニブで治療した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者が、約８〜１６か月後に薬物に対する耐性を示し、患者の約６０％がＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異による耐性を示すことが報告されている（Ｈｅｌｅｎａ  Ａ．Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９（８），２２４０，２０１３）。さらに、抗体薬トラスツズマブで治療したＨｅｒ２陽性転移性乳癌患者の場合には、患者の６６％〜８８％が様々な機序によるｄｅ  ｎｏｖｏ耐性または獲得耐性を示すことがわかっている（Ａｌｉｃｅ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  １３（４），２２３，２０１３）。
【０００７】
この点に関して、ＥＧＦＲ標的化治療剤は、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２過剰発現または変異のある固形癌の治療に相当な効果があるという事実にもかかわらず、一次および二次耐性が生じることによりその効果を長期間にわたって維持できないという点で、その開発には制約がある。このため、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２過剰発現または変異のある固形癌の治療での効果を増強し、耐性を克服することができる効果的な治療薬が喫緊に必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明はこのような必要性に対処するものである。一実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための組合せ薬であって、有効成分として、ポジオチニブと、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つのものとの組合せを含む、組合せ薬が提供される。
【０００９】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための１つまたは複数の薬物の調製への組合せ薬の使用を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法であって、治療有効量のポジオチニブと、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つのものとを含む、有効成分の組合せを投与することを含む、方法が提供される。
【００１１】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するためのキットであって、第一の部分と第二の部分とを含み、第一の部分がポジオチニブを含み、第二の部分が、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分を含む、キットが提供される。キットはまた、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含み得る。
【００１２】
添付図面を併せた以下の実施形態に関する説明から、これらの態様および／またはその他の態様が明らかになり、さらに容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】乳癌細胞株であり、Ｈｅｒ２過剰発現型でトラスツズマブ感受性のＢＴ−４７４細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図１Ａは、１０μＭのシスプラチンおよび濃度範囲０．２５ｎＭ〜２ｎＭのポジオチニブの単独および組合せでの用量反応曲線を示す。
【図１Ｂ】乳癌細胞株であり、Ｈｅｒ２過剰発現型でトラスツズマブ感受性のＢＴ−４７４細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図１Ｂは、濃度範囲０．２５ｎＭ〜２ｎＭのパクリタキセルおよびポジオチニブの単独およびパクリタキセル：ポジオチニブ＝１：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図１Ｃ】乳癌細胞株であり、Ｈｅｒ２過剰発現型でトラスツズマブ感受性のＢＴ−４７４細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図１Ｃは、５μＭの５−ＦＵおよび濃度範囲０．２５ｎＭ〜２ｎＭのポジオチニブの単独および組合せでの用量反応曲線を示す。
【図１Ｄ】乳癌細胞株であり、Ｈｅｒ２過剰発現型でトラスツズマブ感受性のＢＴ−４７４細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図１Ｄは、濃度範囲５ｎＭ〜１００ｎＭのトラスツズマブおよび濃度範囲０．０５ｎＭ〜１ｎＭのポジオチニブの単独およびトラスツズマブ：ポジオチニブ＝１００：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図２Ａ】乳癌細胞株であり、ＨＥＲ２過剰発現型、トラスツズマブ耐性で、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図２Ａは、濃度範囲０．３ｎＭ〜２．５ｎＭのパクリタキセルおよびポジオチニブの単独およびパクリタキセル：ポジオチニブ＝１：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図２Ｂ】乳癌細胞株であり、ＨＥＲ２過剰発現型、トラスツズマブ耐性で、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図２Ｂは、濃度範囲６０ｎＭ〜５００ｎＭの５−ＦＵおよび濃度範囲０．３ｎＭ〜２．５ｎＭのポジオチニブの単独および５−ＦＵ：ポジオチニブ＝２００：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図２Ｃ】乳癌細胞株であり、ＨＥＲ２過剰発現型、トラスツズマブ耐性で、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図２Ｃは、濃度範囲０．５ｎＭ〜２５ｎＭのトラスツズマブおよび濃度範囲０．０５ｎＭ〜２．５ｎＭのポジオチニブの単独およびトラスツズマブ：ポジオチニブ＝１０：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図３】エストロゲン受容体陽性乳癌細胞株であり、Ｈｅｒ１およびＨｅｒ２が過剰発現しないＭＣＦ−７細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図３は、２ｎＭのビノレルビンおよび濃度範囲０．１μＭ〜１０μＭのポジオチニブの単独および組合せでの用量反応曲線を示す。
【図４】乳癌細胞株であり、Ｈｅｒ２過剰発現型、トラスツズマブ耐性で、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図４は、１ｎＭのビノレルビンおよび濃度範囲１μＭ〜１０μＭのポジオチニブの単独および組合せでの用量反応曲線を示す。
【図５】食道癌細胞株であり、Ｈｅｒ２過剰発現型であるＴＥ−４細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図５は、濃度範囲１０ｎＭ〜５０，０００ｎＭの５−ＦＵおよび０．５ｎＭのポジオチニブの単独および組合せでの用量反応曲線を示す。
【図６Ａ】ＮＳＣＬＣ細胞株であり、Ｈｅｒ１  Ｌ８５８Ｒ変異を有するＨＣＣ８２７細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図６Ａは、濃度範囲０．５ｎＭ〜２０ｎＭのパクリタキセルおよび濃度範囲０．０５ｎＭ〜２ｎＭポジオチニブの単独およびパクリタキセル：ポジオチニブ＝１０：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図６Ｂ】ＮＳＣＬＣ細胞株であり、Ｈｅｒ１  Ｌ８５８Ｒ変異を有するＨＣＣ８２７細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図６Ｂは、濃度範囲０．１ｎＭ〜４μＭのシスプラチンおよび濃度範囲０．０５ｎＭ〜２ｎＭのポジオチニブの単独およびシスプラチン：ポジオトチニブ（ｐｏｚｉｏｔｏｔｉｎｉｂ）＝２，０００：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図７Ａ】Ｈｅｒ１  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異を有するＮＳＣＬＣ細胞株のＨ１９７５細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図７Ａは、濃度範囲１．５ｎＭ〜５０ｎＭのパクリタキセルおよび濃度範囲０．１５ｎＭ〜５ｎＭのポジオチニブの単独およびパクリタキセル：ポジオチニブ＝１０：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図７Ｂ】Ｈｅｒ１  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異を有するＮＳＣＬＣ細胞株のＨ１９７５細胞に対する相乗効果の例を示す図である。図７Ｂは、濃度範囲８０ｎＭ〜５，０００ｎＭのセツキシマブおよび濃度範囲０．４ｎＭ〜２５ｎＭのポジオチニブの単独およびセツキシマブ：ポジオトチニブ（ｐｏｚｉｏｔｏｔｉｎｉｂ）＝２００：１の比の組合せでの用量反応曲線を示す。
【図８Ａ】Ｃａｌｕ３細胞株に対するポジオトニブ（Ｐｏｚｉｏｔｎｉｂ）とペメトレキセドまたはレトロゾールの組合せの効果を示す図である。
【図８Ｂ】Ｃａｌｕ３細胞株に対するポジオトニブ（Ｐｏｚｉｏｔｎｉｂ）とペメトレキセドまたはレトロゾールの組合せの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
これより諸実施形態について詳細に言及し、その例を添付図面に示すが、図面全体を通して、同じ参照番号は同じ要素を指す。この点に関して、本実施形態は様々な形態を有し得るものであり、本明細書に記載される説明を限定するものとして解釈されるべきでなない。したがって、実施形態は単に、本説明の諸態様を説明するため、図面を参照しながら以下に記載されるものに過ぎない。本明細書で使用される「および／または」という用語は、１つまたは複数の関連する列挙項目のありとあらゆる組合せを含む。「〜のうちの少なくとも１つ」などの表現は、要素のリストの前に記載される場合、要素のリスト全体を修飾するものであり、そのリストの個々の要素を修飾するものではない。
【００１５】
一実施形態では、新生物を治療するための組合せ薬が提供される。さらに具体的な実施形態では、新生物は、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連するものであり、組合せ薬は、有効成分として、ポジオチニブと、少なくとも１つの細胞毒性剤および／または少なくとも１つの分子標的化薬剤との組合せを含む。
【００１６】
ポジオチニブ、すなわち、１−［４−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、あるいはその薬学的に許容される水和物および／または塩は、式１によって表される構造を有する。
【化１】
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【００１７】
薬学的に許容される塩は、無機酸塩、有機酸塩、または金属塩であり得る。無機酸塩は、塩酸、リン酸、硫酸、または二硫酸の塩であり得る。有機酸塩は、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、ベシル酸、カンシル酸、またはエジシル酸の塩であり得る。金属塩は、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、またはカリウム塩であり得る。一実施形態では、ポジオチニブは、錠剤形態の塩酸塩であり得る。ポジオチニブを０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。
【００１８】
ポジオチニブは、Ｈｅｒ１、Ｈｅｒ２、およびＨｅｒ４を含めた上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーを選択的かつ不可逆的に阻害する低分子量化合物である。ポジオチニブはまた、ＥＧＦＲならびにＨｅｒ２活性化および耐性変異体の阻害に極めて効果的な汎Ｈｅｒ阻害剤である。ポジオチニブの活性については、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１８８，１０２（Ｂ）号および米国特許出願第２０１３／００７１４５２（Ａ１）号に開示されている。米国特許第８，１８８，１０２（Ｂ）号では、式１の化合物が実施例３６の化合物である。ポジオチニブは、Ｈｅｒ１またはＨｅｒ２の過剰発現または活性化変異体のある様々な癌腫の腫瘍細胞の成長をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害し、ゲフィチニブまたはエルロチニブに耐性を示す肺癌細胞の成長を効果的に阻害する。ポジオチニブはまた、そのような腫瘍細胞を移植した動物体である異種移植動物モデルの腫瘍成長を効果的に遮断する。さらに、ポジオチニブには、ＥＧＦＲおよびその変異に対して広範囲にわたる優れた阻害効果があり、治療ドメインは、他の既知のＥＧＦＲ標的化抗体薬物および低分子量薬物に耐性を示す領域を含め、広範囲にわたり、より効果的なものであり得る。これに基づく他の薬物との併用療法でも、従来の治療剤を用いることによって得られる効果と比較して、様々な固形癌に対する耐性効果が改善されることがあり、奏効率が改善され、生存期間が延びることがある。
【００１９】
細胞毒性剤は、細胞に対する細胞毒性効果を有する薬剤を指す。細胞毒性効果は、標的細胞（すなわち、腫瘍細胞）を枯渇させること、除去すること、および／または殺すことを指す。細胞毒性剤は、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金系抗悪性腫瘍剤、抗体系ＥＧＦＲ阻害剤、抗体系ＨＥＲ２／３阻害剤、血管新生阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６阻害剤、またはアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのものであり得る。組合せは、少なくとも２つの細胞毒性剤を含み得る。例えば、組合せは、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、血管新生阻害剤、および白金系抗悪性腫瘍薬からなる群より選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つのもの、あるいはこれらのものすべてを含み得る。
【００２０】
代謝拮抗剤は、ヌクレオチドの塩基であるプリンまたはピリミジンの形成を抑制することによって細胞でのＤＮＡ合成を阻害する薬物であり得る。一実施形態では、代謝拮抗剤は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（Ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、デカルバジン、ヒドロキシウレア、およびアスパラギナーゼからなる群より選択され得る。さらに具体的な実施形態では、代謝拮抗剤は塩基類似体であり、本明細書の塩基類似体という用語は、プリン塩基類似体に加えて、５−フルオロウラシルなどのヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体を含む。
【００２１】
有糸分裂阻害剤は、微小管不安定化剤、微小管安定剤、またはその組合せであり得る。有糸分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、またはその組合せから選択され得る。特定の実施形態では、有糸分裂阻害剤は、例えば特に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバイタキセル（ｃａｂａｉｔａｘｅｌ）を含めたタキサンである。別の特定の実施形態では、有糸分裂阻害剤は、例えば特に限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンを含めたビンカアルカロイド、またはその誘導体である。
【００２２】
有糸分裂阻害剤は、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−マイタンシノイドコンジュゲートＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブ・メルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組合せ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモリド、エロイテロビン、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキル化剤」とは、核酸に１つまたは複数のアルキル基（ＣｎＨｍ、式中、ｎおよびｍは整数である）を付加する物質のことである。本発明では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、およびその組合せからなる群より選択される。ナイトロジェンマスタードの非限定的な例としては、メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、ベンダムスチン、イホスファミド、メルファラン、メルファランフルフェナミド、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。ニトロソ尿素の非限定的な例としては、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。スルホン酸アルキルの非限定的な例としては、ブスルファンおよびその薬学的に許容される塩が挙げられる。トリアジンの非限定的な例としては、ダカルバジン、テモゾロミド、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。エチレンイミンの非限定的な例としては、チオテパ、アルトレタミン、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。その他のアルキル化剤としては、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ（商標）、Ａｃ−２２５  ＢＣ−８、ＡＬＦ−２１１１、トロホスファミド、ＭＤＸ−１２０３、チオウレイドブチロニトリル、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、グルフォスファミド、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとＰＢＤ  ＡＤＣの組合せ、ＢＰ−Ｃ１、トレオスルファン、ニフルチモックス、トシル酸インプロスルファン、ラニムスチン、ＮＤ−０１、ＨＨ−１、２２Ｐ１Ｇ細胞とイホスファミドの組合せ、エストラムスチンリン酸塩、プレドニムスチン、ルルビネクテジン、トラベクテジン、アルトレアタミン（ａｌｔｒｅａｔａｍｉｎｅ）、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、ホテムスチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン、アパジコン、ＳＧ−２０００、ＴＬＫ−５８７４７、ラロムスチン、プロカルバジン、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２４】
血管新生阻害剤とは、血管の新たな成長（血管新生）を阻害する物質のことである。血管新生阻害剤には、内在性で、身体の制御の正常な一部であるものもあれば、医薬品または食事から体外から摂取されるものもある。少なくとも１つの実施形態では、血管新生阻害剤としては、ベブシズマブ（ｂｅｖｃｉｚｕｍａｂ）、スニチニブ、ソラフェニブ、またはパゾパチニブ（ｐａｚｏｐａｔｉｎｉｂ）が挙げられる。
【００２５】
白金系抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択され得る。
【００２６】
本明細書で使用される「分子標的化薬剤」とは、対象に投与したとき、単一分子または一群の分子の機能に干渉する物質、好ましくは、腫瘍の成長および進行に関与する物質のことである。本発明の分子標的化薬剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現およびその他の細胞機能のモジュレーター、免疫系モジュレーター、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣｓ）、ならびにその組合せが挙げられる。
【００２７】
分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体ファミリー阻害剤（ＥＧＦＲｉ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫｉ）、パルボシクリブ、ＥＲＫ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、熱ショックタンパク質９０阻害剤（ＨＳＰ９０ｉ）、Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＭＥＫ１／ＭＥＫ２阻害剤トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）、Ｒａｓ阻害剤、ナトリウム−グルコース共役輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤、およびその組合せから選択され得る。
【００２８】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤としても知られる適切なナトリウム−グルコース共役輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤としては、ナトリウム／グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害剤が挙げられる。
【００２９】
分子標的化薬剤は、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）、アレムツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、デニロイキンディフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カルフィルゾミブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、アリトレチノイン、ベキサロテン、エベロリムス、ロミデプシン、テムシロリムス、トレチノイン、ボリノスタット、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。分子標的化薬剤は、抗体、または抗体部分、または抗体−薬物コンジュゲートを含み得る。
【００３０】
ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネチニブ（ｃａｎｅｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、トラスツズマブ、マルゲツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ペルツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、セツキシマブ、イコチニブ、アファチニブ、およびその薬学的に許容される塩から選択され得る。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブなどの抗体系ＥＧＦＲ阻害剤であり得、別の実施形態では、それはネシツムマブであり、また別の実施形態では、それはパンチツムマブ（ｐａｎｔｉｔｕｍｕｍａｂ）である。分子標的化薬剤は、抗ＥＧＦＲファミリー抗体または抗ＥＧＦＲファミリー抗体を含む複合体であり得る。抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、抗ＨＥＲ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、または抗ＨＥＲ４抗体であり得る。
【００３１】
ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４、またはその変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物は、組織の異常な成長であり得、それが塊を形成する場合、それはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、およびその変異体の少なくとも１つの過剰発現、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、もしくはその変異体をコードする少なくとも１つの遺伝子の増幅を有する腫瘍と呼ばれることが多い。一実施形態では、変異体は、エクソン１８、１９、２０、および２１のいずれか、またはその任意の組合せに存在し得る。例えば、変異体は、エクソン１９欠失、Ｔ７９０Ｍ置換、Ｌ８２８Ｒ置換、またはその組合せを有するＨＥＲ１であり得る。別の実施形態では、変異はＨＥＲ２エクソン２０、例えばエクソン２０挿入変異などであり得る。別の実施形態では、エクソン１９もしくは２０、またはその両方に１つまたは複数の変異が存在し得る。例えば、１つまたは複数のＥＧＦＲエクソン２０変異は、アミノ酸７６３〜７７８の間に１つまたは複数の３〜１８ヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含む。
【００３２】
他の実施形態では、対象は、Ａ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３からなる群より選択される１つまたは複数の残基に２つ、３つ、または４つのＥＧＦＲエクソン２０変異を有することが判定されたものであり得る。別の実施形態では、対象は、残基Ｃ７９７にＥＧＦＲ変異がないことが判定されたものであり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＥＧＦＲ変異は、エクソン２０のＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３に置換および／または欠失を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のエクソン２０変異は、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ７７１ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される。
【００３３】
ある特定の実施形態では、対象由来のゲノム試料は、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織に由来するものであり得る。特定の態様では、ＥＧＦＲエクソン２０変異の存在を核酸シーケンシング（例えば、腫瘍組織または血漿由来の循環遊離ＤＮＡのＤＮＡシーケンシング）またはＰＣＲ解析により判定する。
【００３４】
他の実施形態は、患者の癌を治療する方法であって、対象に有効量のポジオチニブおよび第二の細胞毒性剤を投与することを含み、対象が、１つまたは複数のエクソン１９またはエクソン２０変異を有することが判定されている、方法を提供する。
【００３５】
本明細書で使用される「過剰発現」は、タンパク質が正常細胞よりも高いレベルで発現することを表す。発現レベルは、免疫組織化学、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、または発色ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）を用いて測定することができる。新生物は、非小細胞肺癌を含めた肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、また転移性細胞癌であり得る。
【００３６】
対象は哺乳動物であり得る。哺乳動物はヒトであり得る。
【００３７】
治療有効量の本発明の組合せの投与は、この組合せが、治療有効量の成分化合物の個別投与と比較して、以下に挙げる改善された特性のうちの１つまたは複数のものをもたらす点で、個々の成分化合物よりも有利である：ｉ）もっとも活性の高い単一薬剤よりも抗癌効果が高い、ｉｉ）相乗的もしくは極めて相乗的な抗癌活性がある、ｉｉｉ）抗癌活性を増強し、副作用プロファイルを軽減する投与プロトコルである、ｉｖ）毒性作用プロファイルを軽減する、ｖ）治療域を増大させる、ｖｉ）１つもしくは両方の成分化合物のバイオアベイラビリティを増大させる、またはｖｉｉ）個々の成分化合物よりもアポトーシスを増大させる。
【００３８】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル原子を含み得るか、別の形で２つの鏡像異性体として存在することが可能なものであり得る。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物のほかにも、精製した鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮した混合物を含む。また、本明細書では、「ポジオチニブ」、「細胞毒性剤」、および「分子標的化薬剤」という用語はそれぞれ、状況に適合する場合、言及する化合物と密接に関係のあるあらゆる形態を包含することが理解される。例えば、本明細書の「ポジオチニブ」、「細胞毒性剤」、および「分子標的化薬剤」という用語にはそれぞれ、あらゆる互変異性体および互変異性体の混合物のほかにも、その薬学的に許容される溶媒和物および／または塩がその範囲内に含まれる。この包含される範囲の原則は、「細胞毒性剤」および「分子標的化薬剤」という用語そのものだけでなく、これらの２つの用語によって定義されるグループに属する任意の特定の薬物のメンバーにも適用される。例えば、本明細書で使用される「シスプラチン」という用語は、そのあらゆる互変異性体または互変異性体の混合物のほかにも、薬学的に許容される溶媒和物および／または塩を包含し、ポジオチニブと組み合わせた「細胞毒性剤」という用語についても全く同じことが言える。
【００３９】
本発明の化合物は、溶質（本発明では、溶質は、ポジオチニブまたはその塩と、細胞毒性剤もしくはその塩および／または分子標的化薬剤もしくはその塩であり得る）と溶媒によって形成される可変的な化学量論組成の複合体であると理解される、溶媒和物を形成し得る。本発明の目的に合うこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものであり得る。適切な溶媒の例としては、特に限定されないが、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、および酢酸が挙げられる。好適には、使用する溶媒は薬学的に許容される溶媒である。好適には、使用する溶媒は水である。
【００４０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によって容易に調製される。
【００４１】
一実施形態では、少なくとも１つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系およびビンカアルカロイド抗悪性腫瘍剤、ならびにアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される。少なくとも１つの実施形態では、アロマターゼ阻害剤はレトロゾールおよびアナストロゾールを含む。
【００４２】
別の実施形態では、少なくとも１つの分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、例えばエベロリムス、テムシロリムス、およびシロルムス（ｓｉｒｏｌｕｍｕｓ）からなる群より選択される。
【００４３】
特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブと抗ＥＧＦＲファミリー抗体とを含む。別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブとタキサンとを含む。また別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブと塩基類似体とを含む。また別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含む。さらにまた別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブとビンカアルカロイドとを含む。
【００４４】
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと抗ＥＧＦＲファミリー抗体とを含み得る。抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、マルゲツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、またはペルツズマブであり得る。組合せの例は、ポジオチニブとトラスツズマブ；またはポジオチニブとセツキシマブであり得る。ポジオチニブは塩酸塩形態であり得る。組合せは、細胞毒性剤をさらに含み得る。細胞毒性剤は有糸分裂阻害剤であり得る。有糸分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、またはその組合せであり得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物であり得る。組合せの例は、ポジオチニブとトラスツズマブとビノレルビンとを含み得る。ビノレルビンは注射剤の形態であり得る。タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。組合せの例は、ポジオチニブとセツキシマブとパクリタキセルとを含み得る。パクリタキセルは注射剤の形態であり得る。
【００４５】
ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。トラスツズマブは、体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与し得る。セツキシマブは、体表面積１ｍ２当たり１００ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与し得る。
【００４６】
ビノレルビンは、体表面積１ｍ２当たり０．５ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。また、パクリタキセルは、体表面積１ｍ２当たり１００ｍｇ〜３００ｍｇの量で投与し得る。
【００４７】
特に、商標名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）で販売されているトラスツズマブは、乳癌の治療に使用されているモノクローナル抗体である。具体的には、同剤は、ＨＥＲ２受容体陽性の乳癌を治療するのに使用される。トラスツズマブは、静脈内への低速注射および皮膚直下への注射によって投与される。
【００４８】
セツキシマブは、転移性結腸直腸癌、転移性非小細胞肺癌、および頭頸部癌の治療に使用されている上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。セツキシマブは、米国およびカナダでは製薬会社のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社が、米国およびカナダ以外では製薬会社のＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡが商標名Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）で販売し、静脈内注入によって投与される、キメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体である。日本では、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社、およびＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社が共同販売している。
【００４９】
特に、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で販売されているパクリタキセル（ＰＴＸ）は、多数のタイプの癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、および膵臓癌が含まれる。同薬は静脈内注射によって投与される。
【００５０】
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと有糸分裂阻害剤とを含み得る。有糸分裂阻害剤は、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−マイタンシノイドコンジュゲート、ＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブ・メルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組合せ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモリド、エロイテロビン、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブとタキサン、ビンカアルカロイド、またはその組合せとを含み得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物であり得る。タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。組合せの例は、ポジオチニブとパクリアタキセル（ｐａｃｌｉａｔａｘｅｌ）；またはポジオチニブとビノレルビンとを含み得る。新生物は、Ｈｅｒ２が過剰発現する乳癌であり得る。
【００５１】
さらなる実施形態では、組合せは、ポジオチニブと、パクリタキセルなどの有糸分裂阻害剤とを含み得る。さらに別の実施形態では、細胞毒性剤は、ポジオチニブ単独またはポジオンチニブ（ｐｏｚｉｏｎｔｉｎｉｂ）と第二の細胞毒性剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤、例えばＲａｆ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、またはＥＲＫ阻害剤などであり得る。
【００５２】
ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。また、ビノレルビンは、体表面積１ｍ２当たり０．５ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。また、パクリタキセルは、体表面積１ｍ２当たり１００ｍｇ〜３００ｍｇの量で投与し得る。
【００５３】
特に、商標名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（商標）で販売されているビノレルビン（ＮＶＢ）は、多数のタイプの癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには、乳癌および非小細胞肺癌が含まれる。同薬は静脈内注射によって、または経口的に投与される。ビノレルビンは、薬剤のビンカアルカロイドファミリーに含まれる。同薬は、微小管の正常な機能を妨害し、それにより細胞分裂を停止させることによって作用すると考えられている。
【００５４】
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと、ｍＴＯＲ阻害剤ならびにＡＫＴおよび／またはＰ１３ｋ系阻害剤とを含み得る。ｍＴＯＲ阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（商標）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（商標）、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダホロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブとラパマイシンとを含み得る。ラパマイシンは注射剤の形態であり得る。シロリムスとしても知られるラパマイシンは、細菌のストレプトミセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産生される化合物である。
【００５５】
ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。また、ラパマイシンは、体表面積１ｍ２当たり０．５ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与し得る。
【００５６】
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと代謝拮抗剤とを含み得る。代謝拮抗剤は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、デカルバジン、ヒドロキシウレア、およびアスパラギナーゼからなる群より選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブと５−フルオロウラシルとを含み得る。５−フルオロウラシルは注射剤の形態であり得る。
【００５７】
ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。５−フルオロウラシルは、体表面積１ｍ２当たり１００ｍｇ〜３，０００ｍｇの量で投与し得る。
【００５８】
特に、商標名Ａｄｒｕｃｉｌ（商標）で販売されているフルオロウラシル（５−ＦＵ）は、癌の治療に使用されている薬剤である。同剤は、静脈内注射によって結腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、および子宮頸癌に使用される。基底細胞癌にはクリーム剤として使用される。フルオロウラシルは、薬剤の代謝拮抗剤およびピリミジン類似体ファミリーに含まれる。その作用の仕方は完全には明らかではないが、チミジル酸合成酵素の作用を遮断し、それによりＤＮＡの産生を停止させると考えられている。
【００５９】
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含み得る。白金系抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブとシスプラチンとを含み得る。シスプラチンは注射剤の形態であり得る。
【００６０】
ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。シスプラチンは、体表面積１ｍ２当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの量で投与し得る。
【００６１】
シスプラチンは、多数の癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、中皮腫、脳腫瘍、および神経芽腫が含まれる。同薬は、静脈内注射によって使用される。シスプラチンは、薬剤の白金系抗悪性腫瘍剤ファミリーに含まれる。同薬は、部分的には、ＤＮＡと結合し、ＤＮＡ複製を阻害することによって作用する。
【００６２】
組合せは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含み得る。担体（１つまたは複数）は、製剤の他の成分と適合性があり、医薬製剤の能力があり、その被投与者に対して有害でないという意味で許容されるものでなければならない。したがって、本発明の別の態様では、組合せ薬、すなわち、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される溶媒和物もしくはその塩と、細胞毒性剤および／または分子標的化薬剤とを組合せたものであって、前記細胞毒性剤および／または分子標的化薬剤が、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を包含するものを、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬製剤の調製のための工程も提供される。上記の通り、用いるこのような組合せ医薬の要素を、別個の医薬組成物として提供するか、１つの医薬製剤に製剤化し得る。
【００６３】
医薬製剤は、１単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で提供し得る。当業者に公知の通り、１用量当たりの有効成分の量は、治療する病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって決まる。好ましい単位投与製剤は、１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な割合の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬製剤は、製薬分野で周知のいずれかの方法によって調製し得る。
【００６４】
細胞毒性剤および／または分子標的化薬剤と組み合わせたポジオチニブは、任意の適切な経路によって投与し得る。適切な経路としては、経口、経直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、真皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せの被投与者の状態および治療する癌によって異なるものとなり得ることが理解されよう。また、投与する薬剤をそれぞれ同じ経路または異なる経路で投与してよく、全成分化合物を１つの医薬組成物／製剤に調合してもよいことが理解されよう。好適には、全成分化合物を別個の医薬組成物として投与する。
【００６５】
本発明の化合物または組合せをカプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの使いやすい剤形に組み込む。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体として、持続放出材料、例えば単独の、またはロウと組み合わせたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを挙げ得る。固体担体の量は多種多様であるが、好適には、１投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであり得る。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルなどの無菌注射用液剤、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態にするのが好適である。
【００６６】
例えば、錠剤またはカプセル剤形態での経口投与には、活性薬物成分を経口用で無毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせ得る。化合物を適切な微細な大きさに粉砕し、同様に粉砕した食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールなどの医薬担体と混合することにより散剤を調製する。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤のうちの１つまたは複数のものが存在してもよい。
【００６７】
製剤は、上に挙げた成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮し、当該技術分野で従来用いられている他の薬剤を含んでよいことを理解するべきであり、例えば、経口投与に適したものとして、香味剤を挙げ得る。
【００６８】
別の態様では、治療有効量の本発明の組合せ（細胞毒性剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および／または分子標的化薬剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と組み合わせたポジオチニブまたはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは塩）をあるレジメンで同時に、または連続的にヒトに投与する。投与する本発明の薬剤の治療有効量は通常、例えば、対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重症度、製剤の性状、および投与経路を含めた多数の因子によって決まる。最終的には、治療有効量は主治医の判断によるものとなる。
【００６９】
好適には、本発明は、野生型または変異体であるＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物の治療に関するものである。これには、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のうちの１つが野生型である、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のうちの２つが変異体である、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のうちの２つが野生型である、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のうちの１つが変異体である、ならびにＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４がいずれも変異体である、患者が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される「野生型」という用語は、当該技術分野で理解されているものであり、遺伝子改変のない天然の集団にみられるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。同じく当該技術分野で理解されている通り、「変異体」は、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチドにみられる対応するアミノ酸または核酸と比較して、それぞれアミノ酸または核酸に対して少なくとも１つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。変異体という用語には、核酸鎖の配列中に、最も広くみられる（野生型の）核酸鎖と比較して、単一の塩基対の差異が存在する、一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の野生型もしくは変異体であるか、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４遺伝子の増幅がみられるか、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４タンパク質の過剰発現がみられる癌を含めた新生物は、既知の方法によって確認される。
【００７１】
例えば、野生型または変異体ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシング技術、特に限定されないがそれぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含めたＤＮＡおよびＲＮＡ検出技術、ならびに／あるいは様々なバイオチップおよびアレイ技術、またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって同定できる。野生型および変異体ポリペプチドは、特に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、または免疫細胞化学などの免疫診断技術を含めた様々な技術によって検出できる。
【００７２】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物の治療のための１つまたは複数の薬物の調製への組合せ薬の使用が提供される。
【００７３】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法であって、治療有効量のポジオチニブと細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つのものとを含む有効成分の組合せを投与することを含む、方法が提供される。組合せ、およびＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物に関する説明は、上の説明で明記したものと同じである。
【００７４】
特定の実施形態では、新生物は、以下のものからなる群より選択される：
（ｉ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌；
（ｉｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌；
（ｉｉｉ）ＨＥＲ２が発現しているが、過剰発現はみられないエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌；
（ｉｖ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌；
（ｖ）ＨＥＲ２、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌；
（ｖｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌；
（ｖｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌；
（ｖｉｉｉ）１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌は、アミノ酸７６３〜７７８の間に１つまたは複数の３〜１８ヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含むか、Ａ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３からなる群より選択される１つまたは複数の残基に２つ、３つ、または４つのＥＧＦＲエクソン２０変異を有し、かつ／あるいは残基Ｃ７９７にＥＧＦＲ変異がない。
（ｉｘ）Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ７７１ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される１つまたは複数のエクソン２０変異を有する非小細胞肺癌。
【００７５】
さらなる特定の実施形態では、組合せおよび治療する新生物は、以下のものからなる群より選択される：
（１）ポジオチニブとパクリタキセルであって、
（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル；
（２）ポジオチニブとシスプラチンであって、
（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとシスプラチン；
（３）ポジオチニブと５−フルオロウラシルであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、あるいは
（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌
を治療するためのポジオチニブと５−フルオロウラシル；
（４）ＨＥＲ１の過剰発現のあるＬ８５８ＲとＴ７９０ＭのＥＧＦＲ置換を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ；
（５）ポジオチニブとトラスツズマブであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌または
（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌
を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ；ならびに
（６）ポジオチニブとビノレルビンであって、
（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｂ）エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
（ｃ）ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または
（ｄ）ＨＥＲ２、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌
を治療するためのポジオチニブとビノレルビン。
【００７６】
本明細書ではまた、本発明の組合せを用いて癌を治療する方法であって、組合せ薬の構成薬物をプロドラッグの形態で投与する、方法が企図される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者によって容易に調製される。
【００７７】
投与プロトコルに言及するとき、「日」、「１日当たり」などの用語は、午前零時に始まり、次の午前零時に終わる１暦日内の時間を指す。
【００７８】
本明細書で使用される「治療すること」という用語およびその派生語は、必要とする患者に対して治療効果のあるレジメンを意味する。ある特定の病態に関する場合、治療することは：（１）その病態の１つもしくは複数の生物学的症状の状態を改善もしくは予防すること、（２）（ａ）その病態を引き起こす、もしくはその病態の原因となる生物学的カスケードの１つもしくは複数の地点、または（ｂ）その病態の１つもしくは複数の生物学的症状に干渉すること、（３）その病態もしくはその治療に関連する１つもしくは複数の症状、作用、もしくは副作用を軽減すること、あるいは（４）その病態またはその病態の１つもしくは複数の生物学的症状の進行を遅らせることを意味する。それには予防的治療も企図される。当業者には、「予防」が絶対語ではないことが理解されよう。医学では、「予防」は、病態もしくは生物学的症状の可能性または重症度を実質的に下げるための、またはそのような病態またはその生物学的症状の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すことが理解されている。予防的治療は、例えば、対象に癌が発現するリスクが高いと考えられる場合、例えば対象に強力な癌の家族歴がある場合、または対象が発癌物質に曝露したことがある場合などに適切なものである。
【００７９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求める、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、その量を投与していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに効果的な量をその範囲内に含む。
【００８０】
本明細書で使用される「組合せ」という用語は、治療有効量の構成薬物、すなわち、細胞毒性剤および／または分子標的化薬剤と組み合わせたポジオチニブ、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を同時に投与すること、または別個に連続投与する任意の方法を意味する。投与が同時ではない場合、化合物を互いにごく近い時間で投与するのが好ましい。さらに、化合物を同じ剤形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与し得る。好適には、両化合物を経口投与する。
【００８１】
好適には、本発明の組合せを「指定の期間」内に投与する。
【００８２】
本明細書で使用される「指定の期間」という用語およびその派生語は、本発明の組合せの構成薬物のうちの１つと別の構成薬物の投与の間の時間間隔を意味する。特に明記されない限り、指定の期間は、同時投与を含み得る。２成分組合せ薬の一実施形態では、本発明の化合物をともに１日１回投与する場合、指定の期間は、ポジオチニブと他方を１日のうちに適切な順序で投与するタイミングを指す。本発明の化合物の一方または両方を１日１回より多く投与する場合、指定の日の各化合物の１回目の投与に基づいて指定の期間を算出する。指定の時間を算出するとき、指定の日の１回目に続く本発明の化合物の投与をすべて考慮に入れるわけではない。
【００８３】
好適には、化合物を「指定の期間」内に投与し、同時には投与しない場合、両化合物を互いに約２４時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、または１時間以内に投与し、この場合、指定の期間は、約２４時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、または１時間となる。本明細書で使用される場合、２成分組合せ薬の実施形態については、間隔が約４５分未満のポジオチニブと他方の構成薬物の投与は同時投与であるとする。
【００８４】
好適には、本発明の組合せを「指定の期間」にわたって投与する場合、化合物をある「継続期間」にわたって共投与することになる。
【００８５】
本明細書で使用される「継続期間」という用語およびその派生語は、示される連続日数にわたって、本発明の両方の化合物を「指定の期間」内に投与し、そののち任意選択で、連続する幾日かにわたって成分化合物のうち一方のみを投与することを意味する。
【００８６】
「指定の期間」の投与に関して、少なくとも１つの実施形態では、治療の過程で、両化合物を少なくとも１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、１４日間、または３０日間、指定の期間内に投与し、この場合、継続期間は少なくとも１日、２日、３日、５日、７日、１４日、または３０日となる。治療の過程で両化合物を３０日超にわたって指定の期間内に投与する場合、その治療は長期治療であるとし、癌の状態の再評価または患者の状態の変化などの事象の変化によりプロトコルの修正が必要になるまで継続する。
【００８７】
さらに「指定の期間」の投与に関して、別の実施形態では、２成分組合せ薬を用いる治療の過程で、両構成薬物を少なくとも１日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、７日、または８日となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日２日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも１日間、連日２日間、連日３日間、連日４日間、連日５日間、連日６日間、または連日７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも３日、４日、５日、６日、７日、８日、または９日となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日３日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも１日間、連日２日間、連日３日間、連日４日間、連日５日間、連日６日間、または連日７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日４日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも１日間、連日２日間、連日３日間、連日４日間、または連日７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも５日、６日、７日、８日、または１１日となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日５日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも１日間、連日２日間、連日３日間、連日４日間、または連日５日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも６日、７日、８日、９日、または１０日となる。別の実施形態では、治療の過程で、両化合物を連日１〜３日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を連日３〜７日間投与する。
【００８８】
別の実施形態では、治療の過程で、両化合物を連日３〜６日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を連日１〜４日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を連日２日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を連日３〜７日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を７日の期間にわたって１〜３日間、指定の期間内に投与し、７日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。さらに別の実施形態では、治療の過程で、両化合物を７日の期間にわたって２日間、指定の期間内に投与し、７日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。
【００８９】
さらに「指定の期間」の投与に関して、２成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、両化合物を少なくとも１日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、７日、または８日となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日２日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも１日間、連日２日間、連日３日間、連日４日間、連日５日間、連日６日間、または連日７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも３日、４日、５日、６日、７日、８日、または９日間となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日３日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも１日間、連日２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または連日７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日４日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも１日間、連日２日間、連日３日間、連日４日間、または連日７日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも５日、６日、７日、８日、または１１日となり；好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日５日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、または連日５日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも６日、７日、８日、９日、または１０日となる。好適には、治療の過程で、両化合物を連日１〜３日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を連日３〜７日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を連日３〜６日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を連日１〜４日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を連日２日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を連日３〜７日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を７日の期間にわたって１〜３日間、指定の期間内に投与し、７日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を７日の期間にわたって２日間、指定の期間内に投与し、７日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。
【００９０】
さらに「指定の期間」の投与に関して、２成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を７日の期間にわたって１〜３日間、指定の期間内に投与し、７日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。好適には、この７日のプロトコルを２サイクルまたは１４日間；好適には４サイクルまたは２８日；好適には継続投与で反復する。
【００９１】
好適には、２成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を７日の期間にわたって１〜３日間、指定の期間内に投与し、７日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。好適には、この７日のプロトコルを２サイクルまたは１４日間；好適には４サイクルまたは２８日間；好適には継続投与で反復する。
【００９２】
好適には、２成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を１４日の期間にわたって１〜５日間、指定の期間内に投与し、１４日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。好適には、この１４日のプロトコルを２サイクルまたは２８日間；好適には継続投与で反復する。
【００９３】
好適には、２成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を１４日の期間にわたって１〜５日間、指定の期間内に投与し、１４日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。好適には、この１４日のプロトコルを２サイクルまたは２８日間；好適には継続投与で反復する。
【００９４】
好適には、化合物を「指定の期間」に投与しない場合、それらを連続的に投与する。本明細書で使用される「連続投与」という用語は、例えば２成分組合せ薬の一実施形態では、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方を１日または連日２日以上投与し、ポジオチニブと他の構成薬物のうちの他方を１日または連日２日以上連続的に投与することを意味する。特に明記されない限り、「連続投与」は、２成分組合せ薬の場合の本明細書に記載される投与プロトコルはいずれも、治療の開始とともに開始し、治療の終了とともに終了する必要はなく、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方の投与とそれに続く他方の投与、または示される投与プロトコルが、治療の過程の同じ時点で実施されることのみが必要とされる。本明細書ではまた、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方と、他方の連続投与の間に用いる休薬日が企図される。本明細書で使用される休薬日とは、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方の連続投与の後、かつ他方の投与の前であり、ポジオチニブも他方の構成薬物も投与しない日数のことである。好適には、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、および１４日から選択される日数である。
【００９５】
連続投与に関して：
好適には、例えば２成分組合せ薬の一実施形態では、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方を連日１〜３０日間投与し、次いで任意選択の休薬日を設け、次いで、他方を連日１〜３０日間投与する。
【００９６】
好適には、例えば２成分組合せ薬の一実施形態では、他方の構成薬物を順序の最初に投与し、次いで任意選択の休薬日を設け、次いでポジオチニブを投与する。
【００９７】
好適には、ポジオチニブを順序の最初に投与し、次いで任意選択の休薬日を設け、次いで他方の構成薬物を投与する。
【００９８】
「指定の期間」の投与および「連続」投与の後に、１つまたは複数のサイクルの反復投与を実施するか、交互投与プロトコルを実施することができ、その反復投与または交互投与プロトコルの前に休薬日を設けてよいことが理解される。
【００９９】
好適には、本発明による組合せの一部として投与するポジオチニブの量は、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇから選択される量となり；好適には、その量は約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇから選択され；好適には、その量は約１ｍｇ〜約５０ｍｇから選択され；好適には、その量は約５ｍｇ〜約５０ｍｇから選択され；好適には、その量は約１ｍｇ〜約３０ｍｇから選択され；好適には、その量は約５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択され；好適には、その量は約１ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され；好適には、その量は約０．１ｍｇ〜約５ｍｇから選択され；好適には、その量は１ｍｇとなり、好適には、その量は５ｍｇとなり、好適には、その量は１０ｍｇとなり、好適には、その量は２０ｍｇとなり、好適には、その量は３０ｍｇとなり；好適には、その量は５０ｍｇとなる。したがって、本発明による組合せの一部として投与するポジオチニブの量は、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇから選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与するポジオチニブの量は、好適には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、および５０ｍｇから選択される。好適には、選択した量のポジオチニブを１日１〜４回、１つまたは複数の錠剤で投与する。好適には、選択した量のポジオチニブを１日２回、１つまたは複数の錠剤で投与する。好適には、選択した量のポジオチニブを１日１回、１つまたは複数の錠剤で投与する。好適には、ポジオチニブの投与を負荷量として開始する。好適には、負荷量は、維持量の２〜１００倍；好適には２〜１０倍；好適には２〜５倍；好適には２倍；好適には３倍；好適には４倍；好適には５倍の量となる。好適には、負荷量を１〜７日間；好適には１〜５日間；好適には１〜３日間；好適には１日間；好適には２日間；好適には３日間投与し、次いで、維持投与プロトコルを実施する。
【０１００】
好適には、本発明による組合せの一部として投与し、ポジオチニブではない第二の構成薬物の量は、約０．１ｍｇ〜約３，５００ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ〜約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択される量となり；好適には、その量は約１．０ｍｇ〜約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約１０．０ｍｇ〜約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約５０．０ｍｇ〜約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約１００．０ｍｇ〜約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約１００．０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇから選択され；好適には、その量は約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、その量は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｍ２から選択され；好適には、選択した量のポジオチニブではない第二の構成薬物を１日１〜４回投与する。好適には、選択した量の第二の構成薬物を１日１〜４回投与する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、ポジオチニブと他の構成薬物（１つまたは複数）に対して指定される量はいずれも、１用量当たりに投与する遊離または非塩および非溶媒和化合物の量として示される。
【０１０２】
したがって、本発明はさらに、ポジオチニブおよび他の構成薬物（１つまたは複数）と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するためのキットであって、第一の部分と第二の部分とを含み、第一の部分がポジオチニブを含み、第二の部分が、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分を含む、キットが提供される。キットはまた、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含み得る。
【０１０４】
ポジオチニブ、細胞毒性剤、および分子標的化薬剤に関する説明、ならびに「ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体」および「過剰発現」という表現は、上の説明で明記したものと同じである。
【０１０５】
本明細書で使用される「組合せキット」という用語は、薬物を投与するのに用いる医薬組成物または組成物を意味する。例えば、ポジオチニブあるいはその薬学的に許容される溶媒和物および／または塩と、細胞毒性剤および分子標的化薬剤の薬学的に許容される塩または溶媒和物を含めた細胞毒性剤および分子標的化薬剤から選択される少なくとも１つのものとを関連させる。化合物を同時に投与できる場合、その化合物のうちの少なくとも２つは、錠剤などの単一の医薬組成物の形であり得る。化合物を同時に投与しない場合、組合せキットには、ポジオチニブと他の構成薬物（１つまたは複数）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が別個の医薬組成物の形で含まれることになる。組合せキットは、ポジオチニブと他の構成薬物（１つまたは複数）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単一のパッケージに入った別個の医薬組成物の形で、または別個のパッケージに入った別個の医薬組成物の形で含み得る。
【０１０６】
組合せキットでは、成分が、連続投与、個別投与、および／または同時投与に適した形態で提供され得る。
【０１０７】
「組合せキット」はまた、用法・用量指示などの指示とともに提供され得る。このような用法・用量指示は、例えば製剤ラベルによって、医師に提供される種類のものであっても、あるいは医師によって提供される種類のもの、例えば患者への指示などであってもよい。
【０１０８】
別の実施形態では、必要とする対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法が記載され、ここでは、本明細書に記載される適切な併用療法の実施前に、対象のＥＧＦＲ、例えばＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４などの遺伝子型および／または表現型状態を判定する。さらに別の実施形態では、このような対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の状態を適切な免疫組織化学またはｉｎ−ｓｉｔｕリハイブリダイゼーション法によって判定し得る。さらに別の実施形態では、本発明はまた、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する病態を発現するリスクのあるヒト患者を、最初にそのようなヒト患者個人のＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４変異に対する素因を判定し、次いで、治療効果のある本明細書に記載される組合せを投与することによって治療する方法を提供する。
【０１０９】
これより、以下の実施例を参照しながら、１つまたは複数の実施形態についてさらに詳細に説明する。ただし、これらの実施例は、その１つまたは複数の実施形態の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１１０】
実施例１：細胞成長阻害アッセイおよび組合せに関するデータ解析
ＥＧＦＲ過剰発現型または変異型癌細胞株を用いて、癌細胞成長阻害に対する本発明の組成物の効果を実施した。
【０１１１】
１．細胞株および細胞成長条件ならびに個々の化合物およびその組合せのＩＣ５０決定
癌細胞および細胞成長条件に関する情報を下の表１に示す。
【０１１２】
【表１】
2021529177.tif 000003
【０１１３】
略号
ＥＲ：エストロゲン受容体；ＰＲ：プロゲステロン受容体；ＨＥＲ２：ヒト上皮成長因子受容体２；ＨＥＲ１：ヒト上皮成長因子受容体１；ＰＩＫ３ＣＡ：ホスホイノシチド−３−キナーゼ、触媒性、アルファポリペプチド；ＰＴＥＮ：ホスファターゼ・テンシン・ホモログ；＋：陽性（過剰発現）；−：陰性；ｍ：変異体；ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；ＦＢＳ：ウシ胎児血清。
【０１１４】
Ｈ１９７５以外の全細胞を細胞播種前に７２時間培養した。細胞を９６ウェルプレートに４〜１５×１０３細胞／ウェルで播いた。播種から約２４時間後、細胞を個々の被験化合物、または２つの薬剤のモル比が一定である、もしくはモル比が一定でない２つの被験化合物の組合せの１０種類の２倍または３倍段階希釈物に曝露した。３×１０３細胞／ウェルで２日間としたＨ１９７５以外の細胞を化合物の存在下で３日間インキュベートした。
【０１１５】
２．細胞成長阻害（ＣＩ）の測定
「Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１（３），１１１２−６」に従い、細胞タンパク質含有量の測定に基づく細胞成長阻害をスルホローダミンＢ比色アッセイにより求めた。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（商標）プレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を読み取った。Ｈ１９７５細胞については、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（商標）９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を製造業者のプロトコルに従って加えることにより、細胞成長（％）を求めた。
【０１１６】
インキュベート時間（２〜３日）にわたって被験薬剤または被験薬剤の組合せで処置した後、シグナルを溶媒（ＤＭＳＯ）で処置した細胞と比較して、細胞成長の阻害を推定した。細胞成長（％）を以下の方程式により算出した。
成長阻害の百分率を以下のものを用いて算出した：
ａ．Ｔｉ＝Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
ｂ．Ｔｉ＜Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
Ｔの値はそれぞれ吸光度を意味する。Ｔｚ：時間ゼロ（被験群の処置前の細胞密度群）、Ｃ：被験薬剤を用いた１００％対照成長、Ｔｉ：その濃度レベルの薬物の存在下での被験成長。５０％の阻害がみられる濃度であるＧＩ５０は［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から算出した。
【０１１７】
Ｃａｌｃｕｓｙｎ（商標）ソフトウェアを用いて、効力に対する組合せの効果を併用指数により評価した。２つの化合物の併用指数（ＣＩ）の範囲を表２に記載する。
【０１１８】
【表２】
2021529177.tif 000004
【０１１９】
３．結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞成長に対する単一の各薬剤の成長阻害効果および組合せの効果（ＣＩ）を表３ａ〜３ｆにまとめる。
【０１２０】
【表３】
2021529177.tif 000005
【０１２１】
【表４】
2021529177.tif 000006
【０１２２】
【表５】
2021529177.tif 000007
【０１２３】
【表６】
2021529177.tif 000008
【０１２４】
【表７】
2021529177.tif 000009
【０１２５】
【表８】
2021529177.tif 000010
【０１２６】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ｖ６を用いて、ポジオチニブとパートナー薬物の組合せの５０パーセント成長阻害値（ＧＩ５０）を算出し、組合せのＧＩ５０の用量での単回投与成長阻害（％）も算出した。ＣａｌｃｕＳｙｎ（商標）（Ｂｉｏｓｏｆｔ社）を用いることにより、組合せのＧＩ５０の用量での併用指数（ＣＩ）を評価した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞成長に対する組合せの効果を表４にまとめる。
【０１２７】
【表９】
2021529177.tif 000011
【０１２８】
実施例２：選択した細胞株の細胞増殖に対する相乗効果に関する試験
この実施例では、単独の、または他の薬剤と組み合わせたポジオチニブで処置した選択した癌細胞株Ｃａｌｕ−３、ＢＴ−４７４、およびＳＫ−ＢＲ−３に対する直接的な細胞殺滅効果を評価した。
【０１２９】
１．細胞株および細胞成長条件ならびに個々の化合物およびその組合せのＩＣ５０決定。
いずれの細胞も、記載した培地中、温度３７℃、ＣＯ２  ５％、湿度９５％で培養した。細胞を９６ウェルプレートに４〜１５×１０３細胞／ウェルで播いた。播種から約２４時間後、細胞を個々の被験化合物、または２つの薬剤のモル比が一定である、もしくはモル比が一定でない２つの被験化合物の組合せの１０種類の２倍または３倍段階希釈物に曝露した。細胞を化合物の存在下で３日間インキュベートした。
【０１３０】
個別および組合せレジメンそれぞれの成長阻害効果を下に記載する。
【０１３１】
【表１０】
2021529177.tif 000012
【０１３２】
【表１１】
2021529177.tif 000013
【０１３３】
【表１２】
2021529177.tif 000014
【０１３４】
様々な作用機序を示す個々の被験化合物の細胞阻害活性をＣａｌｕ−３、ＢＴ−４７４、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞株で検討した。ポジオチニブは、３つの細胞株に対する細胞増殖阻害の効力が高く、ＩＣ５０がそれぞれ、Ｃａｌｕ−３に対して０．００１μＭ〜０．００９μＭ、ＢＴ−４７４に対して０．００１５μＭ未満および０．００１μＭ、ＳＫ−ＢＲ−３に対して０．００１μＭであった。Ｃａｌｕ−３細胞株に対しては、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブのＩＣ５０がそれぞれ４．４７５μＭ、０．１６７μＭ、および０．０４２μＭであり、ＢＴ−４７４は、レトロゾール、パルボシクリブ、およびトラメチニブによる処置に対してわずかに応答を示すか、全く応答を示さなかった。ペメトレキセドはこれらの２つの細胞には効果を示さず、むしろ、Ｔ−ＤＭ１が最も応答性が高く、ＩＣ５０は、Ｃａｌｕ−３に対して９０．４４９μｇ／ｍｌ、ＳＫ−ＢＲ−３に対して０．０３０μｇ／ｍｌ未満であった。
【０１３５】
２．細胞成長阻害（ＣＩ）の測定
インキュベート時間（２〜３日）にわたって被験薬剤または被験薬剤の組合せで処置した後、シグナルを溶媒（ＤＭＳＯ）で処置した細胞と比較して、細胞成長の阻害を推定した。細胞成長（％）を以下の方程式により算出した。
【０１３６】
ブリス独立モデルおよびロウェヴェ（Ｌｏｗｅｗｅ）相加性モデルの両方を用いて成長阻害の百分率を算出した。５より大きいスコアが相乗効果を表し、−５未満のスコアが拮抗作用を表す。
【０１３７】
【表１３】
2021529177.tif 000015
【０１３８】
３．結果
Ｃａｌｕ−３、ＢＴ−４７４、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞株を、下の表に示す組合せで示される通りに、それぞれ６×６の組合せ行列で第二の化合物と組み合わせたポジオチニブを用い、３７℃、ＣＯ２  ５％、湿度９５％で３日間試験した：
【０１３９】
【表１４】
2021529177.tif 000016
【０１４０】
【表１５】
2021529177.tif 000017
【０１４１】
下の表に、選択した癌細胞株に対する２化合物の組合せのＣＩ値（または細胞生存率のグラフ）を示す。
【０１４２】
【表１６】
2021529177.tif 000018
【０１４３】
【表１７】
2021529177.tif 000019
【０１４４】
【表１８】
2021529177.tif 000020
【０１４５】
図８（Ａ）および（Ｂ）に、Ｃａｌｕ３細胞株に対するポジオトニブ（Ｐｏｚｉｏｔｎｉｂ）とペメトレキセドまたはレトロゾールの組合せの効果を示す。
【０１４６】
【表１９】
2021529177.tif 000021
【０１４７】
【表２０】
2021529177.tif 000022
【０１４８】
【表２１】
2021529177.tif 000023
【０１４９】
【表２２】
2021529177.tif 000024
【０１５０】
【表２３】
2021529177.tif 000025
【０１５１】
この試験は、Ｃａｌｕ−３、ＢＴ−４７４、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞株に対して考え得る上記の組合せの相乗効果をさらに評価するために実施したものである。併用指数（ＣＩ）を用いた解析から、ほとんどの組合せが、特に２つの被験化合物で処置したとき、それぞれの中間濃度範囲で相乗効果を示した。
【０１５２】
４．考察
上の表に示される通り、ポジオチニブと別の薬物の組合せは、一実施形態では、ＨＥＲ１またはＨＥＲ  ２遺伝子が過剰発現するか変異している乳癌、胃癌、肺癌、または食道癌の細胞に関する成長阻害試験で相乗効果を示した。
【０１５３】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の場合、Ｈｅｒ１を活性化させる変異であるｅｘｏｎ１９ｄｅｌ変異を有するＨＣＣ８２７細胞にパクリタキセルまたはシスプラチンをポジオチニブと組み合わせて投与したところ、優れた相乗効果がみられた。ポジオチニブを５−ＦＵと組み合わせたところ、同じ試験条件下で相乗効果は全く観察されなかった。Ｔ７９０Ｍ変異の存在により第一世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対して耐性を示す細胞株のＨ１９７５細胞では、ポジオチニブをＥＧＦＲ抗体のセツキシマブと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のＧＩ５０以下の濃度で優れた相乗効果がみられた。Ｈ１９７５細胞では、ポジオチニブをパクリタキセルまたは５−ＦＵと組み合わせたとき、一部の濃度で相乗効果がみられたが、ポジオチニブをシスプラチンと組み合わせたとき、同じ試験条件下で全く相乗効果は観察されなかった。
【０１５４】
乳癌の場合、ポジオチニブをパクリタキセル、シスプラチン、または５−ＦＵと組み合わせたとき、Ｈｅｒ２過剰発現型でエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性のＢＴ−４７４細胞に対して高い相乗効果がみられた。ポジオチニブをトラスツズマブと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のＧＩ５０以下の一部の濃度で弱い相乗効果がみられた。ポジオチニブをビノレルビンと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のＧＩ５０以下の濃度で相乗効果は観察されなかった。同様に、ビノレルビンをポジオチニブと組み合わせたとき、Ｈｅｒ２過剰発現型でＥＲ陰性のＳＫ−ＢＲ−３細胞に対して、相乗効果を示す十分な効果が観察された。一方、ＨＥＲｒ２過剰発現型、ＥＲ陽性であり、トラスツズマブ耐性である細胞株のＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞には、ポジオチニブとビノレルビンの組合せが一部の濃度で相乗効果を示し、この組合せは、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２過剰発現型ではなく、ＥＲ陽性のＭＣＦ−７細胞に対してあらゆる濃度で相乗効果を示した。
【０１５５】
また、ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性であり、ＨＥＲ１過剰発現型のトリプル陰性乳癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞では、ポジオチニブとビノレルビンの組合せにより、一部の濃度で相乗効果が観察された。トラスツズマブ耐性乳癌細胞のうちＨＥＲ２が過剰発現する細胞であるＭＢＡ−ＭＢ−４５３細胞では、パクリタキセル、５−ＦＵ、シスプラチン、またはトラスツズマブをポジオチニブと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のＧＩ５０以下の濃度で優れた相乗効果が観察された。
【０１５６】
ポジオチニブを他の薬物と組み合わせることによる相乗効果は、ＨＥＲ２過剰発現型の食道癌細胞株であるＴＥ細胞に対してポジオチニブを５−ＦＵと組み合わせたときにも優れたものであった。さらに、ＨＥＲ２過剰発現型の胃癌細胞株であるＮ−８７細胞に対してポジオチニブをトラスツズマブと組み合わせたとき、一部の濃度で相乗効果が観察された。
【０１５７】
以上の結果は、ポジオイトニブ（ｐｏｚｉｏｉｔｎｉｂ）と他の標的抗癌剤または細胞毒性抗癌剤の組合せが、一実施形態では、乳癌、胃癌、肺癌、および食道癌などの癌に対して極めて効果的であり、従来の治療剤に耐性を示す癌を効果的に阻害し得ることを示している。一実施形態による組合せが、ＨＥＲ１もしくはＨＥＲ２過剰発現もその変異体もない癌細胞に対してさせ効果的であり得ることが確認される。
【０１５８】
上記の通り、１つまたは複数の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための組合せ薬が提供され、この組合せを用いて新生物を効果的に治療し得る。
【０１５９】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法が提供され；必要とする患者にこの方法を用いると、新生物が効果的に治療され得る。
【０１６０】
別の実施形態では、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための組合せキットおよび医薬組成物を用いて、新生物を効果的に治療し得る。
【０１６１】
本発明のその他の態様は、ポジオチニブと少なくとも１つの細胞毒性剤および／または少なくとも１つの分子標的化薬剤の新規な組合せおよび組合せの薬物レジメンを有効成分として含み、少なくとも１つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され；少なくとも１つの分子標的化薬剤は、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤からなる群より選択される。ＥＧＦＲファミリー阻害剤は抗ＥＧＦＲファミリー抗体であり得る。組合せは、ポジオチニブと抗ＥＧＦＲファミリー抗体とを含み得るものであり、抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、トラスツズマブ、マルゲツキシマブセツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、またはペルツズマブであり得る。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤はｍＴＯＲ阻害剤であり得る。組合せは、ポジオチニブとタキサンとを含み得る。タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルからなる群より選択され得る。組合せは、ポジオチニブと塩基類似体とを含み得る。塩基類似体は、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、およびデカルバジンからなる群より選択され得る。組合せは、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含み得る。白金系抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択され得る。組合せは、ポジオチニブとビンカアルカロイドとを含み得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンからなる群より選択され得る。ｍＴＯＲ阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダホロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せからなる群より選択され得る。少なくとも１つの細胞毒性剤は、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。少なくとも１つの分子標的化薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。組合せ薬は、（Ａ）ポジオチニブとパクリタキセル；（Ｂ）ポジオチニブとシスプラチン；（Ｃ）ポジオチニブと５−フルオロウラシル；（Ｄ）ポジオチニブとセツキシマブ；（Ｅ）ポジオチニブとトラスツズマブ；および（Ｆ）ポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。
【０１６２】
組合せ薬レジメンには、新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群より選択され得る。新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択され得る。新生物は、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌；（ｉｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌；（ｉｉｉ）ＨＥＲ２が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌；（ｉｖ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌；（ｖ）ＨＥＲ２、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌；（ｖｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌；ならびに（ｖｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌からなる群より選択され得る。
【０１６３】
組合せ薬および治療する新生物は、（１）（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル；（２）（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとシスプラチン；（３）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌；または（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌を治療するためのポジオチニブと５−フルオロウラシル；（４）Ｌ８５８ＲとＴ７９０ＭのＥＧＦＲ置換、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する、ＨＥＲ１の過剰発現のある非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ；（５）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌または（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ；ならびに（６）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、（ｂ）エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、（ｃ）ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または（ｄ）ＨＥＲ２、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌を治療するためのポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。
【０１６４】
本発明の別の態様は、必要とする対象またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２が過剰発現する癌を発現するリスクのある対象の新生物を治療する方法に関するものであり、この方法は、有効成分として治療有効量のポジオチニブと少なくとも１つの細胞毒性剤および／または少なくとも１つの分子標的化薬剤を個別に、または組み合わせて対象に投与することを含み、少なくとも１つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され；少なくとも１つの分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤からなる群より選択される。この方法の少なくとも１つの細胞毒性剤は、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。この方法の少なくとも１つの分子標的化薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。個別の、または組み合わせる投与は、（ａ）ポジオチニブとパクリタキセル；（ｂ）ポジオチニブとシスプラチン；（ｃ）ポジオチニブと５−フルオロウラシル；（ｄ）ポジオチニブとセツキシマブ；（ｅ）ポジオチニブとトラスツズマブ；および（ｆ）ポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。この方法の新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、または転移性細胞癌であり得る。新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択され得る。新生物は、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異；ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、（ｉｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌；（ｉｉｉ）ＨＥＲ２が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌；（ｉｖ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌；（ｖ）ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌；（ｖｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌；ならびに（ｖｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌からなる群より選択され得る。
【０１６５】
この方法の投与および治療する新生物は、（１）（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル；（２）（ａ）Ｌ８５８Ｒ置換、Ｔ７９０Ｍ置換、および／またはエクソン１９欠失のＥＧＦＲ変異、ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとシスプラチン；（３）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現のある食道癌を治療するためのポジオチニブと５−フルオロウラシル；（４）ＨＥＲ１の過剰発現のあるＬ８５８ＲとＴ７９０ＭのＥＧＦＲ置換；ならびに／あるいはＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３置換、および／またはエクソン２０欠失からなる群より選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ；（５）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現のある胃癌を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ；ならびに（６）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、（ｂ）エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、（ｃ）ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または（ｄ）ＨＥＲ２、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌を治療するためのポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。
【０１６６】
本発明の別の態様は、対象の新生物を治療するためのキットに関するものであり、このキットは、第一の部分と第二の部分とを含み、第一の部分はポジオチニブを含み、第二の部分は、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分を含み、少なくとも１つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、少なくとも１つの分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤からなる群より選択される。キットは、対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含み得る。
【０１６７】
本明細書に記載される実施形態は、単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定しないものとして考えるべきであることを理解するべきである。各実施形態に含まれる特徴または態様についての説明は通常、他の実施形態の他の同様の特徴または態様に対して利用可能であるものとして考えられるべきである。ここまで、図面を参照しながら１つまたは複数の実施形態を説明してきたが、当業者には、のちの請求項によって定められる本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、実施形態の形態および詳細に様々な改変を施し得ることが理解されよう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2021529177.tif 000027
【図１Ｃ】
2021529177.tif 000028
【図１Ｄ】
2021529177.tif 000029
【図２Ａ】
2021529177.tif 000030
【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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