(57)【要約】  本発明は、臨床診断の分野にある。特に、本発明は、感染症の疑いがある、または感染症を有する対象の重症度の評価であって、特に、患者の試料中のプロカルシトニン（以下、ＰＣＴ）（配列番号１および／またはプロアドレノメデュリン（以下、ｐｒｏＡＤＭ））（配列番号３）またはその部分ペプチドまたは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）のレベルを測定することによる感染症からの、生理学的徴候または感染症のリスク因子が増加している可能性がある対象の、重症度の評価に関し、本発明は、これに関するワークフローに関する。さらに、本発明は、患者の除外／認定、および層別化、特に、再入院を回避するためのリスク評価、ならびに病院および退院後の死亡率のような感染症に関する評価に関する。【選択図】図１
2021507236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における感染症の重症度の評価方法であって、
（ｉ）前記対象からの体液の試料を提供するステップと、
（ｉｉ）前記試料における、プロカルシトニン（ＰＣＴ）（配列番号１）もしくはその断片または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベル、および／または
プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドもしくは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベルを決定するステップと、
（ｉｉｉ）前記決定されたＰＣＴレベルおよび／またはｐｒｏＡＤＭレベル、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベル、または前記それらの断片（複数可）のレベルを閾値レベルと比較することにより、特に感染症の疑いのあるまたは感染症を有する対象の、感染症の重症度を決定するステップと、を含む、方法。
【請求項２】
ＰＣＴの前記閾値レベルが０．１ｎｇ／ｍｌ未満または０．１ｎｇ／ｍｌ以上から選択され、ｐｒｏＡＤＭの閾値レベルが０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ未満または０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上から選択される、請求項１に記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項３】
ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ（配列番号２）または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその断片を使用する、請求項１または２に記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項４】
（ｉｖ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、前記対象は重症でない感染症を有し、
かつ／または
（ｖ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上および１．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、前記対象はほとんど重症でない感染症を有し、
かつ／または
（ｖｉ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、前記対象は低重症の感染症を有し、
かつ／または
（ｖｉｉ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、前記対象は非常に低重症の感染症を有し、
かつ／または
（ｖｉｉｉ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上、および１．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、前記対象は低重症の感染症を有し、
かつ／または
（ｉｘ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、前記対象は重症感染症を有し、
かつ／または
（ｘ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、１．３０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．４０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、前記対象は重症感染症を有し、
かつ／または
（ｘｉ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、２．２５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは２．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、前記対象は重症感染症を有し
かつ／または
（ｘｉｉ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、１．３０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．４０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、前記対象は高重症の感染症を有し、
かつ／または
（ｘｉｉｉ）ＰＣＴの前記閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の前記閾値レベルが、２．２５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは２．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、前記対象は非常に高重症の感染症を有する、請求項１に記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項５】
臨床決定の実行が、治療的発明または管理またはガイダンス、特に、薬物および他の健康製品または添加物、特に、抗生物質、酸素、流体を使用する高度な治療および療法、ならびに特に、集中治療室または救急治療室または他の特別治療室での治療の開始および／または変更もしくは停止を含み、臨床現場への投与または臨床現場からの退院を含み、患者の診断および関連する治療の評価を改善するための改善されたモニタリングおよび／またはさらなる診断経路の開始を含み、他の患者、特に入院患者の保護のための患者の隔離または非隔離を含む、対象を入院させるという決定を含んでおり、重症感染症の場合、そのような臨床決定には、医薬品の使用のような、および／または、外科的処置などの最小限または侵襲的手技、および／またはハルトマン液、血液または血液断片などの流体の適用、体液のバランス、循環および代謝を維持または回復するための流体ボーラスなどの臓器支持処置、および／または酸素、人工呼吸による呼吸サポートおよび／または血液希釈などの臓器支持処置、透析などのアフェレーシス腎代替療法、免疫抑制薬物療法、疼痛治療などの、治療的発明、または管理、またはガイダンスがさらに含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項６】
ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）が、１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ以上であり、以下の１つ以上の処置ｉ．）〜ｉｖ．）：
ｉ）中心ラインおよび／または異なる源と試料から血液培養検査を実施することと、
ｉｉ）ガイドラインに従って、好ましくは抗生物質の組み合わせを使用して、抗生物質の経口または静脈内投与を実施することと、
ｉｉｉ）ｉ）で陰性の試験結果が提供され、ＰＣＴが０．１ｎｇ／ｍｌ未満の場合は、抗生物質の投与を中止することと、
ｉｖ）乳酸、ＦＢＣ（全血球数）、Ｕ＆Ｅ（尿素および電解質）、ＬＦＴ（肝機能検査）、ＣＲＰ、凝固などの血液検査結果をモニタリングすることと、が該当する、請求項１〜５のいずれかに記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項７】
（ｉｖ）に該当する場合は、前記対象への抗生物質を差し控え、
（ｖ）に該当する場合は、前記対象への抗生物質を差し控え、明確化または精密検査のために任意選択的に、患者の試料を使用して少なくとも６〜１２時間または２４時間以内にＰＣＴのさらなる測定を行う必要があり、
（ｖｉ）に該当する場合は、前記対象に抗生物質を投与し、
（ｖｉｉ）に該当する場合は、前記対象に抗生物質を可能に差し控え、
（ｖｉｉｉ）に該当する場合は、前記対象に抗生物質を可能に投与し、明確化または精密検査のために任意選択的に、患者の試料を使用して少なくとも６〜１２時間または２４時間以内にＰＣＴのさらなる測定を行う必要があり、
（ｉｘｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ）のうちの１つに該当する場合は、前記対象に抗生物質を直ちに投与する、請求項４に記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項８】
（ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ）のうちの１つに該当する場合は、前記対象を入院させ、
かつ／または
（ｉｖ）または（ｖｉｉ）に該当する場合は、前記対象を退院させる、請求項４に記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項９】
対象における感染症の重症度の評価方法であって、
（ｉ）前記対象からの体液の試料を提供するステップと、
（ｉｉ）ＰＣＴレベルから独立して、
プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドもしくは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベルを決定するステップと、
（ｉｉｉ）前記決定されたｐｒｏＡＤＭレベル、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベル、または前記その断片（複数可）のレベルを閾値レベルと比較することにより感染症の重症度を決定するステップであって、
ａ）０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、病院への入院に対象を評価する臨床決定を指し、または
ｂ）１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、少なくとも２５％のおおよその死亡率を有する高リスクの感染症患者の識別を指し、または
ｃ）２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、少なくとも３５％のおおよその死亡率を有する非常に高リスクの感染症患者の識別を指し、または
ｄ）２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、ＩＣＵへの入院に対象を評価する臨床決定を指す、感染症の重症度を決定するステップと、を含む、方法。
【請求項１０】
ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）が、１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、以下の１つ以上の処置ｉ．）〜ｖｉ．）：
ｉ）フェイスマスクにより酸素を提供する（おおよそ１５Ｌ／分）ことと、
ｉｉ）流体ボーラス療法、特にハルトマン溶液（乳酸リンゲル液としても知られている）の迅速投与のための静脈内ボーラスを実施することと、
ｉｉｉ）中心ラインおよび／または異なる源および試料からの血液培養検査を実施することと、
ｉｖ）ガイドラインに従って、好ましくは抗生物質の組み合わせを使用して、抗生物質の経口または静脈内投与を実施することと、
ｖ）乳酸、ＦＢＣ（全血球数）、Ｕ＆Ｅ（尿素および電解質）、ＬＦＴ（肝機能検査）、ＣＲＰ、凝固などの血液検査結果をモニタリングすることと、
ｖｉ）尿量をモニタリングすることと、が該当し、
または、
ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）が２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、以下の処置ｖｉｉ．）：
ｖｉｉ）臨床パラメータおよび他の生命維持措置をチェックすることを含む、臓器機能不全をモニタリングすること、を追加で該当する必要がある、請求項１〜９のいずれかに記載の対象における感染症の重症度の評価方法。
【請求項１１】
体液の前記試料が、血液試料、血清試料、および血漿試料を含む群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が細菌感染症を有し、前記患者が発明の疑いを有し、前記患者の感染症にかかるリスクが増大し、前記患者が退院後の患者であり、前記患者がプライマリケアまたは救急車のような臨床現場、好ましくはＥＤまたはＩＣＵにいる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臨床診断の分野にある。特に、本発明は、感染症の疑いがある、または感染症を有する対象の重症度の評価であって、特に、患者の試料中のプロカルシトニン（以下、ＰＣＴ）および／またはプロアドレノメデュリン（以下、ｐｒｏＡＤＭ））（配列番号３）またはその部分ペプチドまたは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）のレベルを測定することによる感染症からの、生理学的徴候または感染症のリスク因子が増加している可能性がある対象の、重症度の評価に関し、本発明は、これに関するワークフローに関する。さらに、本発明は、患者の除外／認定、および層別化、特に、再入院を回避するためのリスク評価、ならびに病院および退院後の死亡率のような感染症に関する評価に関する。
【０００２】
評価された重症度により、臨床決定は、臨床現場への投与、または臨床現場からの退院、ならびに抗生物質、酸素、流体などの治療の開始および／または変更または停止、および／または改善されたモニタリングおよび／または患者および関連する治療の診断の評価を改善するためのさらなる診断経路の開始のように決定される。
【背景技術】
【０００３】
ＰＣＴは細菌感染と敗血症のマーカーであることが知られている。このペプチドプロホルモンの血中または血清中のレベルが高いと、重症感染症を示す。
【０００４】
ＰＣＴは細菌感染の重症度を反映し、特に敗血症、重度の敗血症、または敗血症性ショックへの感染の進行をモニターするために使用される。ＰＣＴを使用して、感染に関連した全身性炎症応答の活性を測定し、抗菌療法の成功を制御し、予後を推定することができる（Ａｓｓｉｃｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９３．Ｌａｎｃｅｔ  ３４１：５１５−８；Ｃｌｅｃ’ｈ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ３２：１１６６−９；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ  Ｊ  ４５：２９−３７；Ｍｅｉｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  １１：４７３−４８０；Ｗｕｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ  ５３：１５８−１６３）。敗血症の患者におけるＰＣＴレベルの増加は、死亡率と相関する（Ｏｂｅｒｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ  ３７：３６３−３６８）。
【０００５】
細菌感染症の間、血漿ＰＣＴ濃度は通常０．２５ｎｇ／ｍｌを超え、ＰＣＴ濃度は正常範囲を超えて上昇する可能性があるが、これはこれまで抗菌治療を必要とする細菌感染症に関連することが知られており、これらのＰＣＴ濃度はこれらの患者の有害事象の予後と関連している（Ｓｉｎｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１．Ｃｉｒｃ  Ｊ  ７５：１１８４−１１９１；Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  １５：３２５−３３１）。さらに、細菌感染症または敗血症の存在のカットオフとして、＞０．１ｎｇ／ｍｌのＰＣＴのレベルが示唆される。
【０００６】
ＰＣＴは、感染症の症状（例えば、呼吸または呼吸数の障害（例えば、息切れ、または咳）、異常な体温（３６℃未満または３８℃（発熱））、消化器系の障害（例えば、下痢、悪心または嘔吐）、泌尿器系の問題、循環障害（例えば、速脈、痛み、炎症徴候））がある患者の抗生物質の治療ガイダンスにすでに使用されている。下気道感染症の症状を示す救急部（ＥＤ）にいる患者では、ＰＣＴが測定され、ＰＣＴ濃度が＞０．２５ｎｇ／ｍＬまたは＞０．５ｎｇ／ｍＬの患者のみが抗生物質で治療された（Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｌａｎｃｅｔ  ３６３：６００−７）。市中肺炎（ＣＡＰ）患者の抗生物質治療は、血清ＰＣＴ濃度に基づいていた（ＰＣＴ濃度＜０．１ｎｇ／ｍＬでは強く推奨されない、ＰＣＴ濃度＜０．２５ｎｇ／ｍＬでは推奨されない、ＰＣＴ濃度＞０．２５ｎｇ／ｍＬで推奨、ＰＣＴ濃度が＞０．５ｎｇ／ｍＬで強く推奨され、ＰＣＴの５０〜８０％の減少のデルタは、抗生物質の投与を停止する時点を示す）（Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １７４：８４−９３；Ｓｃｈｕｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．２００９．ＪＡＭＡ３０２（１０）１０５９−１０６６）。ＰＣＴガイダンスは、患者の転帰を悪化させることなく、ＣＡＰにおける抗生物質の使用を大幅に削減した。同様に、上記と同じ決定閾値を使用したＰＣＴに基づく治療は、患者の転帰を損なうことなく、プライマリケアにおける急性呼吸器感染症の抗生物質使用を著しく削減した（Ｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２００８．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １６８：２０００−７；Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ  Ｅｘｐｒｅｓｓ；ｄｏｉ：１０．１１８３／０９０３１９３６．００１６３３０９）。
【０００７】
したがって、感染症に罹患している可能性のある患者の体液試料のＰＣＴレベルを決定してから、有害な可能性のある抗生物質療法を開始することが勧められる。血中または血清中のＰＣＴレベルが高い場合は、重度の細菌感染または敗血症の存在を示しており、抗生物質によるそれぞれの患者の治療が必要である。０．１ｎｇ／ｍＬ未満のＰＣＴ値は、非感染性疾患、非細菌性感染症を示すが、細菌感染症の初期段階も示す。患者を病院に入院させるという決定の範囲内で細菌感染を除外するために、次の６〜１２時間、または少なくとも次の２４時間以内の再測定が推奨される。この患者グループは過去には無視された。
【０００８】
さらに、先行技術は、診断においてプロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）およびアドレノメデュリンを決定する方法を記載しており（ＥＰ０６２２４５８Ｂ１，Ｌｅｗｉｓ  ＬＫ，Ｓｍｉｔｈ  ＭＷ，Ｙａｎｄｌｅ  ＴＧ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ＡＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ＭＧ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ（１−５２）ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｂｙ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｔｏｒａｇｅ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  １９９８；４４：５７１−７；Ｕｅｄａ  Ｓ，Ｎｉｓｈｉｏ  Ｋ，Ｍｉｎａｍｉｎｏ  Ｎ，Ｋｕｂｏ  Ａ，Ａｋａｉ  Ｙ，Ｋａｎｇａｗａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９９；１６０：１３２−６；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｋ，Ｋｉｔａｍｕｒａ  Ｋ，Ｅｔｏｈ  Ｔ，Ｎａｇａｔｏｍｏ  Ｙ，Ｔａｋｅｎａｇａ  Ｍ，Ｉｓｈｉｋａｗａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １９９６；１３１：９９４−８；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｋ，Ｋｉｔａｍｕｒａ  Ｋ，Ｈｉｒａｙａｍａ  Ｎ，Ｄａｔｅ  Ｈ，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ  Ｔ，Ｉｋｕｓｈｉｍａ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １９９６；１３１：６７６−８０．）、特に敗血症を診断する目的で（ＥＰ１１２１６００Ｂ１）記載している。
【０００９】
ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭは、診断目的でＥＰ１４８８２０９Ｂ１に開示されている（Ｓｔｒｕｃｋ  Ｊ，Ｔａｏ  Ｃ，Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ  ＮＧ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  Ａ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｏｆ  ｓｅｐｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００４；２５：１３６９−７２；Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ  ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ  Ｊ，Ａｌｏｎｓｏ  Ｃ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  Ａ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｄ−ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐｒｏ−ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２００５；５１：１８２３−９；Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ  Ｍ，Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ  ＮＧ，Ｓｔｏｌｚ  Ｄ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｃ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ  Ｒ，Ｈａｒｂａｒｔｈ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏ−ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ［ＩＳＲＣＴＮ０４１７６３９７］．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  ２００６；１０：Ｒ９６；Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ  Ｍ，Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ  ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ  Ｊ，Ｈａｒｂａｒｔｈ  Ｓ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  Ａ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｂ．Ｍｉｄ−ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐｒｏ−ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍａｒｋｅｒ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ：ａｎ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  ２００５；９：Ｒ８１６−２４）。
【００１０】
ＰＣＴと追加のリスク評価および予後支援を組み合わせることにより、感染とは無関係に患者の全体的な状態に焦点を当て、適切な療法と治療を導く際の患者の安全と医師の信頼を最大化できる（Ｓｃｈｕｅｔｚ  Ｐ，Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｂ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｐｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｓｅｐ  ２０１４；１０（９）：１２５５−１２６２）。
【００１１】
ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭとその前駆体であるｐｒｏＡＤＭは、救急科（ＥＤ）と集中治療室（ＩＣＵ）の両方で患者の敗血症状態のより正確で迅速なリスク評価を提供し（Ｔｒａｖａｇｌｉｎｏ  Ｆ，Ｄｅ  Ｂｅｒａｒｄｉｎｉｓ  Ｂ，Ｍａｇｒｉｎｉ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ（ＰＣＴ）  ａｎｄ  Ｍｉｄ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐｒｏ−Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  ｉｌｌ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ（ＥＤ）．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ  ｓｃｏｒｅ．ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２０１２；１２：１８４）、ならびに、さらに、血栓形成、組織死、低酸素症、臓器血流障害、そして最終的には臓器機能不全および臓器不全を含み得る、元の敗血症状態の結果として発生する可能性があるさらなる臨床合併症を発症するリスクを評価する。実際、正常な臓器の血流が観察された場合でも組織低酸素症が発生する可能性があり、検出が非常に困難になる。
【００１２】
しかしながら、患者の臨床的安全性を高め、患者の治療、特に治療的介入または管理またはガイダンスに関して医師を支援するために、プライマリケアや救急車、特にＥＤやＩＣＵなどの臨床現場に来院した患者の改善された、特に迅速な評価が必要である。
【発明の概要】
【００１３】
定義：
他に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。以下の用語およびその他の用語の追加の定義は、本明細書全体に記載されている。
【００１４】
「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、量の制限を示すのではなく、参照される項目の「少なくとも１つ」の存在を示す。
【００１５】
本出願で使用される場合、「約」および「おおよそ」という用語は、同等物として使用される。約／おおよその有無にかかわらず、本出願で使用される任意の数字は、当業者によって理解される通常の変動をカバーすることを意味する。本明細書で使用する場合、対象となる１つ以上の値に適用される「おおよそ」または「約」という用語は、述べられた基準値と同様の値を指す。特定の実施形態では、「おおよそ」または「約」という用語は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り（そのような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、指定された参照値のいずれかの方向（より大きいまたはより少ない）内に５％以下の範囲に入る値の範囲を指す。
【００１６】
ＥＤまたは他の臨床現場での患者の管理は、患者の治療、特に治療的介入または管理またはガイダンスに関して迅速かつ適切な決定を行う臨床スタッフの高い責任と関連している。患者は、呼吸や、喘息または中毒などの非感染性疾患に関連する可能性のあるその他の問題のような、非感染性疾患や病気と非常によく似た、臨床的な感染の徴候を示すことがよくある。障害の重症度に関連する、感染または感染のリスクの特定、ならびにさらなる治療選択および医学的トリアージに関する管理は、非常に重要である。感染にかかるまたは合併症の発症のリスクが高い患者（例えば、併存疾患のある患者、特に免疫応答が低下している高齢者または子供）は、管理が容易でないことがよくある。患者の評価に失敗すると、死亡リスクや、敗血症や臓器機能不全などの重大なイベントが増加する可能性がある。合併症および／または再入院（ｒｅｈｏｓｐｉｔａｌｉｓａｔｉｏｎ）を含む病院への再入院（ｒｅ−ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）（退院後段階）を避けるために、特に死亡のリスクに関連する、低い重度の病状の患者を退院させることが重要である。
【００１７】
したがって、そのような患者の管理にワークフローを提供するには、１つ以上のカットオフレベル（同義：閾値レベル）のマーカーの組み合わせによってサポートされる複雑な決定木またはマトリックスが必要になり得る。
【００１８】
本発明の目的は、リスク評価および関連する臨床決定、特に退院、入院、退院後の患者の再入院、を含む、患者の感染の重症度の改善された評価に言及する。
本発明の課題は、提示された請求項によって解決される。
驚いたことに、ＰＣＴとｐｒｏ−ＡＤＭ、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭを補完的に使用することによる重症度の評価、および感染ならびに病状の重症度の認定／または除外により、これまでのワークフローを確立する目的での、対象の分類による臨床決定の管理の改善を可能になることが見出された。
【００１９】
したがって、本発明は、特に、感染症の疑いのあるまたは感染症を有する対象の重症度の評価方法であって、
（ｉ）該対象からの体液の試料を提供するステップと、
（ｉｉ）該試料における、プロカルシトニン（ＰＣＴ）（配列番号１）もしくはその断片または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベル、および
プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドもしくは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベルを決定するステップと、
（ｉｉｉ）該決定されたＰＣＴレベルおよびｐｒｏＡＤＭレベル、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベル、または該それらの断片（複数可）のレベルを閾値レベルと比較することにより、特に感染症の疑いのあるまたは感染症を有する対象の、感染症の重症度を決定するステップと、を含む、方法に関する。
【００２０】
驚くべきことに、本発明は、感染症のまたは感染症の疑いのある患者および感染症の重症度を管理するための、ＰＣＴおよびｐｒｏ−ＡＤＭまたはその断片（複数可）の相乗作用に言及する。ＰＣＴレベルが０．１ｎｇ／ｍＬ未満であり、ｐｒｏ−ＡＤＭまたはその断片（複数可）、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭが０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ未満の場合、評価された障害の低い重症度と、それぞれの死亡率のため、このような患者は、臨床現場、特にＥＤから退院するのが有利である。特に、ＰＣＴが０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏ−ＡＤＭまたはその断片（複数可）、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭが０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ未満の場合、感染症と患者を退院させる決定には関係なく、死亡率に関して深刻なリスクは低いままである。この場合、外来診療の場では、例えば、侵襲的な処置形式ではなく、抗生物質などの経口薬または局所薬を処方することで、治療を管理できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ワークフローを示す。
【図２】図２は、ワークフローを示す。
【図３】図３は、０．８８ｎｍｏｌ／Ｌの最適化されたＭＲ−ｐｒｏＡＤＭカットオフを使用したカプラン・マイヤープロットで、完全な除外の２８日死亡率を示す。
【図４】図４は、２８日死亡率の予測のためのＥＤ入院患者のＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【図５】図５は、既存の臓器機能（ＳＯＦＡが２ポイント以上）によって決定された、疾患の重症度のレベルが増加した患者を特定するためのＥＤ入院におけるＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【図６】図６は、ＥＤ入院時に抗生物質の投与が必要な患者におけるＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【図７】図７は、ＥＤ入院時に入院を必要とする患者におけるＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、重症度が評価された以下の場合に関する。
したがって、本発明は、特に、感染症の疑いのあるまたは感染症を有する対象の感染症の重症度の評価方法であって、
（ｉ）該対象からの体液の試料を提供するステップと、
（ｉｉ）該試料における、プロカルシトニン（ＰＣＴ）もしくはその断片または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベル、および
プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドもしくは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベルを決定するステップと、
（ｉｉｉ）該決定されたＰＣＴレベルおよびｐｒｏＡＤＭレベル、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベル、または該それらの断片（複数可）のレベルを閾値レベルと比較することにより、特に感染症の疑いのあるまたは感染症を有する対象の、感染症の重症度を決定するステップと、を含み、
（ｉｖ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、該対象は重症でない感染症を有し、
かつ／または
（ｖ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上および１．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、該対象はほとんど重症でない感染症を有し、
かつ／または
（ｖｉ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、該対象は低重症の感染症を有し、
かつ／または
（ｖｉｉ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、該対象は非常に低重症の感染症を有し、
かつ／または
（ｖｉｉｉ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、０．６ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上、および１．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ未満である場合、該対象は低重症の感染症を有し、
かつ／または
（ｉｘ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．２ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、該対象は重症感染症を有し、
かつ／または
（ｘ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、１．３０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．４０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、該対象は重症感染症を有し、
かつ／または
（ｘｉ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ未満であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、２．２５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは２．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、該対象は重症感染症を有し
かつ／または
ｘｉｉ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、１．３０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．４０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、該対象は高重症の感染症を有し、
かつ／または
ｘｉｉｉ）ＰＣＴの該閾値レベルが、０．０６ｎｇ／ｍｌ以上、より好ましくは０．０８ｎｇ／ｍｌ以上、最も好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の該閾値レベルが、２．２５ｎｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは２．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上、最も好ましくは２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、該対象は非常に高重症の感染症を有する、対象における感染症の重症度の評価方法に関する。
【００２３】
上記の症例は、患者の分類と相関している、重症度の低いものからより重症のそして最も重症なものへの重症度の発展を指す。
【００２４】
したがって、評価された重症度により、患者を除外するかまたは患者を認めるために、上記の事例（ｉｖ〜ｘｉｉｉ）を互いに区別することができる。
したがって、
（ｉｖ）は、重症でない感染患者に関し、それぞれ重症感染症を除外するべきで、入院の必要がなくおよび／または患者を退院させることに関する。
（ｖ）は、ほとんど重症でない感染患者に関し、感染の可能性または非感染性重症疾患がそれぞれ認められるべきで、隔離する必要なしに入院の必要がある。
（ｖｉ）は、低重症の感染患者に関し、感染の可能性または非感染性重症疾患がそれぞれ認められるべきで、隔離の必要なしに入院の必要がある。
（ｖｉｉ）は、非常に低重症の感染患者に関し、それぞれ重症感染症を除外するべきで、入院の必要がないか、および／または患者を退院させる。
（ｖｉｉｉ）は、低重症の感染患者に関し、それぞれ重症感染症であると認められるべきで、入院の必要性と隔離の必要性を有する。
（ｉｘ）は、重症感染患者に関し、それぞれ重症感染症であると認められるべきで、入院の厳密な必要および隔離の必要とより頻繁なモニタリングの必要がある。
（ｘ）は、重症感染患者に関し、それぞれ感染症の可能性、または合併症を発症する高いリスク（死亡リスク２５％）を伴う、感染症または非感染性の重症疾患にかかる高いリスクが認められるべきで、隔離の必要のない入院の必要がある。
（ｘｉ）は、重症感染患者に関し、それぞれ感染症の可能性、または合併症を発症する高いリスク（死亡リスク３５％）を伴う、感染症または非感染性の重症疾患にかかる高いリスクが認められるべきで、隔離の必要のない入院の必要がある。
（ｘｉｉ）は、非常に重症の感染患者に関し、それぞれ重症感染症と合併症を発症する高いリスク（死亡リスク２５％）が認められるべきで、入院の厳密な必要と隔離の必要がある。
（ｘｉｉｉ）は、非常に重症の感染患者に関し、それぞれ重症感染症と合併症を発症する非常に高いリスク（死亡リスク３５％）が認められるべきで、入院の厳密な必要およびＩＣＵなどの特殊ユニットへの入院と隔離の必要がある。
【００２５】
また、感染症が疑われる患者を治療する方法が提供され、この方法は、上記の態様のステップと、さらに
（ｉｉ）患者が（ｘ）重症感染患者、（ｘｉ）重症感染患者、（ｘｉｉ）非常に重症の感染患者、または（ｘｉｉｉ）非常に重症の感染患者として指定される場合、ＩＣＵ環境で患者に抗生物質を投与すること、を含む。
【００２６】
また、感染症が疑われる患者を治療する方法が提供され、この方法は、上記の態様のステップと、さらに
（ｉｉ）患者が（ｖｉ）低重症の感染患者または（ｖｉｉｉ）低重症の感染患者として指定される場合、ＩＣＵ環境の範囲外の病院で患者に抗生物質を投与すること、を含む。
【００２７】
また、感染症が疑われる患者を治療する方法も提供され、この方法は以下のステップ：
（ｉ）該対象からの体液の試料を提供するステップと、
（ｉｉ）該試料における、プロカルシトニン（ＰＣＴ）もしくはその断片または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベル、および
プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドもしくは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベルを決定するステップと、
（ｉｉｉ）ＰＣＴのレベルが０．０６ｎｇ／ｍｌより高く、ｐｒｏＡＤＭのレベルが０．６ｎｍｏｌ／Ｌより高い場合、抗生物質を患者に投与するステップと、を含む。
【００２８】
該認定の場合に言及する本発明の好ましい実施形態では、感染症の可能性のある状態（ｖ、ｖｉ、ｘ、ｘｉ）を制御するために、好ましくは最初の測定後少なくとも６〜１２時間または２４時間以内にＰＣＴの測定を繰り返されなければならないまたは、たとえば抗生物質による治療（ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ）に対する応答をモニターする。このアプローチにより、感染症の初期段階にある偽陰性の患者群を見つけることや、感染症にかかったりまたは合併症を発症するリスクが高い対象をモニターすることを可能とする。
【００２９】
該入院症例（ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ）に言及する本発明のさらに好ましい実施形態では、ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはそれらの断片（複数可）の定期的な再測定は同じ試料の重症度のモニタリングと治療管理のために実行される。
【００３０】
さらに、上記のケース（ｉｖ〜ｉｘ）は、以下のようにさらに互いを区別できる。
（ｉｖ）に該当する場合は、対象への抗生物質を差し控え、
（ｖ）に該当する場合は、対象への抗生物質を差し控え、明確化または精密検査のために任意選択的に、患者の試料を使用して少なくとも６〜１２時間または２４時間以内にＰＣＴのさらなる測定を行う必要がある。
【００３１】
（ｖｉ）に該当する場合は、対象に抗生物質を投与し、ウイルスまたは真菌感染症または細菌感染症の初期段階を特定するために、明確化または精密検査のために任意選択的に、ＰＣＴをさらに測定する。
【００３２】
（ｖｉｉ）に該当する場合は、特にＰＣＴ値が抗生物質を開始するための典型的なカットオフ（例えば、対象に対して０，２５ｎｇ／ｍＬ）を下回る場合、またはＰＣＴ値が抗生物質を開始するための典型的なカットオフを超えるか、または重度の感染症を発症する増加したリスクを有する患者で、抗生物質を開始する場合、抗生物質を対象に可能に差し控える。おそらく抗生物質は、非経口的に、例えば経口的または局所的に適用することができる。
【００３３】
（ｖｉｉｉ）に該当する場合は、特にＰＣＴ値が抗生物質を開始するための典型的なカットオフ（例えば、対象に対して０．２５ｎｇ／ｍＬ）を下回っている場合、またはＰＣＴ値が通常のカットオフを超え、または重度の感染症を発症する増加したリスクを有する患者で抗生物質を開始するための、明確化または精密検査のために任意選択的に、患者の試料を使用して少なくとも６〜１２時間または２４時間以内にＰＣＴをさらに測定を行うべきである。
【００３４】
（ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ）のうちの１つに該当する場合は、対象に抗生物質を直ちに投与する。
【００３５】
（ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ）のうちの１つに該当する場合は、対象に抗生物質を直ちに投与し、明確化または精密検査のために、ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片を少なくとも６〜１２時間または２４時間以内にさらに測定を行うべきである。患者は合併症を発症する高リスク（死亡リスク２５％〜３５％）を有し、したがって特に臓器機能不全、診断的介入（さらなるバイオマーカーまたはパラメータ）および、例えば酸素、流体、抗生物質（静脈内）の投与、腎置換、人工呼吸器などの臓器保護処置のような治療に関するさらなるモニタリングがなされる。再測定は、治療効果の評価をサポートする。
【００３６】
「可能に投与する」という用語は、投与が好ましく推奨されること、すなわち抗生物質の投与を実施する必要があることを意味し、必要であれば、低重度感染症における低用量の抗生物質または局所治療が好ましい。さらなる明確化または精密検査のために、患者の試料を用いた血液培養検査が実施され得る。
【００３７】
「可能に投与する」という用語は、投与が好ましく推奨されること、すなわち抗生物質の投与を実施する必要があることを意味し、必要であれば、低重症の感染症における低用量の抗生物質または局所治療が好ましい。さらなる明確化または精密検査のために、患者の試料を用いた血液培養検査が実施され得る。
【００３８】
低重症の感染症の場合（合併症や死亡率など）、抗生物質や抗炎症薬などの薬物による局所または経口治療の適用が必要である。臨床スタッフは患者を退院させる選択肢を有する。中程度または重症感染症のようなより重症な感染症における該適用は、静脈内または筋肉内のように望ましくは全身的であるべきであるが、少なくとも経口または局所またはそれらの組み合わせである。
【００３９】
しかしながら、すべての場合（ｉｖ〜ｘｉｉｉ）において、ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルの増加または減少を予測するために、ＰＣＴおよびｐｒｏＡＤＭまたはその断片の決定が行われ得る。これに関して、決定は、別々にまたは同時に行うことができる。ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片の該再測定は、偽陰性の感染性患者を回避するため、および／または治療応答をモニターするために、定期的に適用されることが好ましい。
【００４０】
したがって、本発明のさらに好ましい実施形態では、感染の重症度を評価する方法は、臨床決定の実行に適しており、特に薬物および他の健康製品または添加物、特に抗生物質、酸素、流体を使用する高度な治療および療法、ならびに特に集中治療室または救急治療室または他の特別治療室での治療の開始および／または変更もしくは停止を含み、臨床現場への投与または臨床現場からの退院を含み、患者の診断および関連する治療の評価を改善するための改善されたモニタリングおよび／またはさらなる診断経路の開始を含み、他の患者、特に入院患者の保護のための患者の隔離または非隔離を含む、対象の入院の決定を含んでいる。
【００４１】
特に、すべての場合（ｖｉ．、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、およびｘｉｉｉ．）で、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）が１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、以下の１つ以上の処置ｉ．）〜ｉｖ．）：
ｉ）中心ラインおよび／または異なる源および試料（血液、血清、血漿、尿、ＣＳＦ、体液など）から血液培養検査を実施することと、
ｉｉ）ガイドラインに従って、好ましくは抗生物質の組み合わせを使用して、抗生物質の経口または静脈内投与を実施することと、
ｉｉｉ）ｉ）で陰性の試験結果が提供され、ＰＣＴが０．１ｎｇ／ｍｌ未満の場合は、抗生物質の投与を中止することと、
ｉｖ）乳酸、ＦＢＣ（全血球数）、Ｕ＆Ｅ（尿素および電解質）、ＬＦＴ（肝機能検査）、ＣＲＰ、凝固などの血液検査結果をモニタリングすることと、が該当する。
【００４２】
しかしながら、ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の増加または減少するレベルを予測するために、ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片の決定を実施することができる。これに関して、決定は、別々にまたは同時に行うことができる。ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片の該再測定は、偽陰性の感染性患者を回避するため、および／または治療応答をモニターするために、定期的に適用されることが好ましい。
【００４３】
要約すると、本発明はワークフローを扱い、感染症の疑いがある、または感染症を有する患者、特にプライマリケア救急車、できればＥＤまたはＩＣＵのような臨床現場に現れた、特に増大するリスクを有する患者のリスク評価を有利に管理することができる。ここでは、ワークフローを図１に示する。
【００４４】
さらに、本発明者らは、ＰＣＴレベルの決定とは無関係に、プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドまたは断片の、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体または断片の、以下の閾値レベルが、さらなる臨床決定のための評価を可能にすることを見出した。
【００４５】
したがって、さらなる態様では、本発明は、以下のステップを含む、対象における感染症の重症度を評価するための方法であって、
（ｉ）該対象からの体液の試料を提供するステップと、
（ｉｉ）ＰＣＴレベルから独立して、
プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドもしくは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベルを決定するステップと、
（ｉｉｉ）該決定されたｐｒｏＡＤＭレベル、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベル、または該その断片（複数可）のレベルを閾値レベルと比較することにより感染症の重症度を決定するステップであって、
ａ．）０．８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、病院への入院に対象／患者を評価する臨床決定を指し、かつ／または
ｂ．）１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、少なくとも２５％のおおよその死亡率を有する高リスクの感染症患者または非感染症患者の識別を指し、かつ／または
ｃ．）２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、少なくとも３５％のおおよその死亡率を有する非常に高リスクの感染症患者または非感染症患者の識別を指し、かつ／または
ｄ．）２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上の閾値レベルは、ＩＣＵへの入院に対象／患者を評価する臨床決定を指す、感染症の重症度を決定するステップと、を含む方法を提供する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、重症感染症を有する患者を治療するための方法であって、
（ｉ）該対象からの体液の試料を提供するステップと、
（ｉｉ）ＰＣＴレベルから独立して、
プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号３）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその部分ペプチドもしくは断片、特に中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）（配列番号２）、または少なくとも１２アミノ酸残基の長さを有するその前駆体もしくは断片のレベルを決定するステップと、
（ｉｉｉ）該決定されたｐｒｏＡＤＭレベル、特にＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベル、または該その断片（複数可）のレベルを閾値レベルと比較することにより感染症の重症度を決定するステップと、
（ｉｖ）ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベルが１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の場合、抗生物質で患者を治療するステップと、を含む方法を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭレベルが２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上である場合、患者はＩＣＵ内にて抗生物質で治療される。
【００４８】
特に、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片が１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上であるすべての場合に、以下の１つ以上の処置ｉ．）〜ｖｉ．）：
ｉ）フェイスマスクにより酸素を提供する（おおよそ１５Ｌ／分）ことと、
ｉｉ）流体ボーラス療法、特にハルトマン溶液（乳酸リンゲル液としても知られている）の迅速投与のための静脈内ボーラスを実施することと、
ｉｉｉ）中心ライン、異なる源および試料（尿、脳脊髄液、体液など）からの血液培養検査を実施することと、
ｉｖ）ガイドラインに従って、好ましくは抗生物質の組み合わせを使用して、抗生物質の経口または静脈内投与を実施することと、
ｖ）乳酸、ＦＢＣ（全血球数）、Ｕ＆Ｅ（尿素および電解質）、ＬＦＴ（肝機能検査）、ＣＲＰ、凝固などの血液検査結果をモニタリングすることと、
ｖｉ）尿量／体液バランスをモニタリングすることと、が該当する。
【００４９】
特に、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）が２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上であるすべての場合に、次の処理ｖｉｉ．）：
ｖｉｉ）臨床パラメータおよび他の生命維持対策をチェックすることを含む、臓器機能不全をモニタリングすること、が追加で該当する。
【００５０】
しかしながら、ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の増加または減少するレベルを予測するために、ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片の決定を実施することができる。これに関して、決定は、別々にまたは同時に行うことができる。ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片の該再測定は、偽陰性の感染性患者を回避するため、および／または治療応答をモニターするために、定期的に適用されることが好ましい。
【００５１】
要約すると、本発明はワークフローを扱い、感染症の疑いがある、または感染症を有する患者、特にプライマリケア救急車、できればＥＤまたはＩＣＵのような臨床現場に現れた、特に増大するリスクを有する患者のリスク評価を有利に管理することができる。ここでは、ワークフローを図２に示する。
【００５２】
本発明の範囲内で、「プロカルシトニン（ＰＣＴ）」は、ＥＰ０６５６１２１Ｂ１およびＤＥ１００２７９５４Ａ１に記載されているような、１〜１１６アミノ酸または２〜１１６アミノ酸（ＰＣＴ２〜１１６）または３〜１１６アミノ酸（ＰＣＴ３−１１６）のアミノ酸配列またはその断片を有するヒトタンパク質またはポリペプチドであると理解される。したがって、ＰＣＴ断片の長さは、少なくとも１２アミノ酸、好ましくは５０のアミノ酸より多く、より好ましくは１１０アミノ酸より長い。ＰＣＴは、グリコシル化、リポシド化（ｌｉｐｏｓｉｄａｔｉｏｎ）、誘導体化などの翻訳後修飾を含んでいてもよい。ＰＣＴ自体は、カルシトニンとカタカルシンの前駆体である。ＰＣＴ１〜１１６のアミノ酸配列は、配列番号１に提示される。
【００５３】
アドレノメデュリン（ＡＤＭ）は、１８５アミノ酸を含む前駆体ペプチド（「プレプロアドレノメデュリン」または「ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭ」）としてコードされ、本明細書では配列番号４で提供される。ＡＤＭおよび特に生理活性ＡＤＭ形態は、ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭアミノ酸配列の９５〜１４６位を含み、そのスプライス産物である。
【００５４】
「プロアドレノメデュリン」（「Ｐｒｏ−ＡＤＭ」）は、シグナル配列を含まないｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭ（アミノ酸１〜２１）、すなわちｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸残基２２〜１８５を指す。「中間領域プロアドレノメデュリン」（「ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ」）は、ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸４５〜９２を指す。ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列は、配列番号２に示される。また、本明細書に記載の方法のために、ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭまたはＭＲ−ｐｒｏＡＤＭのペプチドおよびその断片を使用できることも本明細書で想定される。例えば、ペプチドおよびその断片は、ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭ（ＰＡＭＰペプチド）のアミノ酸２２〜４１またはｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭ（成熟アドレノメデュリン）のアミノ酸９５〜１４６を含み得る。ｐｒｏＡＤＭのＣ末端断片（ｐｒｅｐｒｏＡＤＭのアミノ酸１５３〜１８５）はアドレノテンシンと呼ばれる。ｐｒｏＡＤＭペプチドまたはＭＲ−ｐｒｏＡＤＭの断片は、例えば５個以上のアミノ酸を含む。したがって、ｐｒｏＡＤＭの断片は、例えば、ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ、ＰＡＭＰ、アドレノテンシンおよび成熟または生理活性アドレノメデュリンからなる群から選択することができ、好ましくは、本明細書では、断片は、ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭである。
したがって、本発明の文脈において、ｐｒｏＡＤＭの断片は、好ましくはＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ、ＰＡＭＰ、アドレノテンシンおよび成熟アドレノメデュリンからなる群から選択することができ、本明細書では最も好ましくは断片はＭＲ−ｐｒｏＡＤＭである。
【００５５】
ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ（ＥＰ１４８８２０９Ｂ１）は優れた血漿安定性を示し、これは特に有利である。さらに、ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ断片の長さは、少なくとも１２アミノ酸、好ましくは２５アミノ酸を超える、より好ましくは４０アミノ酸を超える。
【００５６】
さらに、本発明は、ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭの前駆体、すなわち、ｐｒｏＡＤＭ（配列番号３）およびｐｒｅｐｒｏＡＤＭ（配列番号４）、ならびにそれらの断片を包含する。本発明の範囲内で、「プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）」は、１〜１８５のアミノ酸配列を有するヒトタンパク質またはポリペプチドであると理解される。したがって、ｐｒｏＡＤＭ断片の長さは、少なくとも１２アミノ酸、好ましくは８０アミノ酸を超える、より好ましくは１５０アミノ酸を超える。ｐｒｏＡＤＭには、グリコシル化、リポシド化（ｌｉｐｏｓｉｄａｔｉｏｎ）、誘導体化などの翻訳後修飾が含まれる場合がある。
【００５７】
とりわけ、Ｎ末端に２１アミノ酸のシグナル配列を含むこの前駆体ペプチドは、「プレプロアドレノメデュリン」（ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭ）と呼ばれる（Ｋｉｔａｍｕｒａ  Ｋ，Ｓａｋａｔａ  Ｊ，Ｋａｎｇａｗａ  Ｋ，Ｋｏｊｉｍａ  Ｍ，Ｍａｔｓｕｏ  Ｈ，Ｅｔｏ  Ｔ．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＤＮＡ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９３：１９４：７２０−７２５）。Ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭは１８５アミノ酸を含み、配列番号４による配列を有する。Ｐｒｅ−ｐｒｏ−ＡＤＭの既知の断片には、ＰＡＭＰ（ＡＡ  ２２−４１）、ＭＲ−ｐｒｏ−ＡＤＭ（中間領域プロアドレノメデュリン）（ＡＡ  ４５−９２）（配列番号２）、ＡＤＭ（アドレノメデュリン）、およびＡＤＭの生理活性形態（ＡＡ  ９５−１４６）、ＣＴ−ｐｒｏ−ＡＤＭ（アドレノテンシン）（ＡＡ  １５３−１８５）および「プロアドレノメデュリン」（ｐｒｏＡＤＭ）（ＡＡ  ２２−１８５）（配列番号３）が含まれる。
【００５８】
これまでに、ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭの切断で形成されたペプチド断片の実質的に数個の断片のみがより正確に特徴付けられており、特に生理的に活性なペプチドアドレノメデュリン（ＡＤＭ）および「ＰＡＭＰ」、ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭのシグナルペプチドの２１アミノ酸に続く、２０アミノ酸（２２−４１）を含む、ペプチドである。
【００５９】
診断のための（プレ）プロアドレノメデュリンのＮ末端断片もＥＰ０６２２４５８Ｂ１に記載されており、例えばＰＡＭＰ（Ｈａｓｈｉｄａ  Ｓ，Ｋｉｔａｍｕｒａ  Ｋ，Ｎａｇａｔｏｍｏ  Ｙ，Ｓｈｉｂａｔａ  Ｙ，Ｉｍａｍｕｒａ  Ｔ，Ｙａｍａｄａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｕｌｔｒａ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏ−ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ＰＡＭＰ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００４；３７：１４−２１）である。
【００６０】
診断のための（プレ）プロアドレノメデュリンのＣ末端断片、すなわちＣＴ−プロ−ＡＤＭ（アドレノテンシン）もＥＰ２１１１５５２Ｂ１に記載されている。
【００６１】
本明細書で使用される「対象または同義の患者」という用語は、医療を受けている、または疾患、特に感染症のために医療を受けなければならない、生きているヒトまたは非ヒト生物を指す。これには、病状の徴候がないか調査されている明確な病気のない人が含まれる。したがって、本明細書に記載の方法およびアッセイは、ヒトおよび獣医学的疾患の両方に該当する。
【００６２】
本発明の意味での「増大したリスクを有する患者」という用語は、特に、感染症にかかるか、または合併症を発症する素因がより高い対象を意味する。そのような患者は、自己免疫障害、糖尿病、または、癌または免疫系例えば扁桃腺の一部の喪失を有するもしくは例えば移植またはＨＩＶ後の免疫抑制薬で治療されている患者などの宿主応答の欠陥、または、特定の年齢群、高齢者や幼児、乳児など、または、例えば心不全、心筋炎、心膜炎、心臓弁欠損症、アテローム性動脈硬化症もしくは腎不全などの心臓血管異常、ＣＯＰＤ、喘息もしくは嚢胞性線維症などの呼吸器障害、皮膚欠損、例えば火傷またはより広い皮膚炎症、消化管異常、例えばクローン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｃｒｏｈｎ）、胃炎または胆石；または肝障害、例えば、肝炎、肝硬変または薬物／アルコール依存症または中毒症などの臓器欠陥を有する患者；または認知能力の障害、例えば無感覚な患者または認知症、または重篤な有害事象を起こすリスクが高い薬の服用、または肥満、などの併存症または身体的または精神的な制限を持っている可能性がある。
【００６３】
本発明の意味における「治療的介入または管理またはガイダンス」という用語は、バイオマーカー値または臨床パラメータの組み合わせにおける臨床像に基づく医療活動の決定を意味する。決定されたＰＣＴおよび／またはＡＤＭ値が重度の障害または感染症、あるいは感染症または合併症を起こすリスクの増大を示している場合には、医療行為、例えば抗生物質および／または医薬品などの薬物の投与および／または外科的手技のような最小限または侵襲的手技および／または、例えばハルトマン液、血液または血液断片輸血などの流体の適用、体液バランス、循環および代謝を維持または回復するための流体ボーラスのような臓器支持処置および／または例えば酸素、人工呼吸（例えば、機械的人工呼吸）による呼吸サポート、および／または例えば、血液希釈、アフェレーシス腎代替療法、例えば、透析、免疫抑制薬、例えば、ステロイドなどの臓器支持処置、疼痛治療または他の患者からの患者の隔離。
【００６４】
本発明の意味における「感染」という用語は、細菌、ウイルス、真菌または寄生虫などの病原菌によるそれらの増殖による生物の体組織の侵入、ならびに感染組織およびそれらが産生する毒素に対する宿主組織の反応を意味する。伝染病または感染性疾患としても知られる感染症は、感染に起因する病気である。このような感染症は、抗生物質を投与することにより好適に治療することができる。
【００６５】
ｖｉ〜ｘｉｉｉで使用される「感染」という用語には、前述の説明の説明に加えて、特に０．１ｎｇ／ｍＬ未満のＰＣＴの場合、感染の初期段階、細菌感染の初期段階、非細菌感染または他の感染のない疾患または障害も含み、これらはｐｒｏＡＤＭまたはその断片のコンビナトリアル測定により特に０，８８ｎｍｏｌ／Ｌ以上、１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ以上、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ以上または２．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上で重症として評価できる。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明は、細菌によって引き起こされる感染、すなわち細菌感染に関する。愁訴や症状は、細菌の種類や細菌感染の場所によって異なる。そのような愁訴や症状は、他の疾患や障害と重複することが多く、頭痛、体の特定の部分（腹部など）にある痛みの訴え、温度調節不全（＞３８℃（発熱）、＞３６℃）、咳、痰の産生、呼吸困難、頻呼吸および胸膜痛を含む群から選択される呼吸器症状、聴診中の所見（例えば、ラ音、捻髪音）および感染の徴候（中核体温＞３８℃、震え）と消化管感染の徴候（吐き気、嘔吐、下痢）、泌尿器系の問題、速脈のような循環障害、調節不全血圧、年齢、免疫系の障害、その他の感染症の徴候またはリスク因子、からなる群から選択できる。
【００６７】
感染症の典型的な症状は、局所的な赤み、熱、腫れ、痛みである。細菌感染症の特徴の１つは、局所的な痛み、体の特定の部分にある痛みである。たとえば、切り傷が発生して細菌に感染すると、感染部位に痛みが生じる。細菌性咽頭痛は、喉の片側のより多くの痛みが特徴である。痛みが片方の耳だけに発生した場合、耳の感染症は細菌である可能性が高い。
【００６８】
上記のように、細菌感染症の症状は感染症のタイプによって異なる。感染部位によって症状は異なる。ただし、その部位が少しでも感染している場合、症状は常に発生する。気道に細菌感染が見られると、喉や呼吸に関連する症状が見られる。喉の感染は、高い汚染の地域に住んでいる人々に非常によく見られる。肺炎は、自然免疫力が非常に低下する子供や高齢者に非常によく見られる。気管支炎、副鼻腔炎および咽頭炎は、細菌感染症に苦しむ人々にも見られる。細菌感染が気道にある場合、着色した鼻汁と頭痛が一般的に発生する。
【００６９】
消化管で感染が見つかった場合（胃腸炎など）、症状は主に消化の問題に関連している。胃の炎症と痛みは通常経験される。下痢および嘔吐は、消化管の感染を示す他の症状である。重度の細菌感染症の症状の結果として、吐き気、例えば、胃酸過多および脱水症との代謝不均衡も経験される可能性がある。
【００７０】
膣部位の悪臭または魚臭は、膣感染症の症状である。女性の膣には、臓器に良いバクテリアがいくつかある。ただし、このタイプの細菌の生産が不規則である場合、感染につながる可能性がある。尿路感染症の細菌感染症状には、かゆみや小便器の痛みがある。膣感染症や尿路感染症は、腎臓などの内臓にさらなる炎症を引き起こす可能性があるため、無視してはならない。
【００７１】
髄膜炎は、脳と脊髄を覆う膜における細菌感染の深刻な結果である。これは成人にも見られるが、乳児はこの問題の影響を受けやすくなっている。髄膜炎の一般的な細菌感染症の症状は、体と首のこわばり、頭痛、過敏症、発熱または通常の温度より低い、皮膚の発疹である。
【００７２】
丹毒は真皮の急性細菌感染症であり、炎症を引き起こす。患者は通常、高熱、震え、悪寒  頭痛、嘔吐を含む症状を、最初の感染から４８時間以内に発症する。紅斑性皮膚病変は急速に拡大し、はっきりと境界が定められた隆起した縁を有する。それは、オレンジの皮と同じような一貫性のある、赤く、腫れた、温かく、固く、痛みを伴う発疹のように見える。より深刻な感染症は、小胞、水疱、および点状出血を引き起こし、皮膚壊死を引き起こす可能性がある。リンパ節が腫れ、リンパ浮腫が発生することがある。ときおり、リンパ節に広がる赤い線が見られる。感染症は、顔、腕、指、足、つま先を含む皮膚のあらゆる部分に発生する可能性があるが、四肢を好む傾向がある。脂肪組織は最も感染しやすく、通常は目、耳、頬の周りの顔の部位である。
【００７３】
腹膜炎は、腹腔と内臓の一部を覆う漿膜である腹膜の炎症である。腹膜炎は限局性または全身性である場合があり、感染に起因する場合がある（腹部外傷または虫垂炎で発生する可能性がある中空器官の破裂が原因であることが多い）。腹膜炎の主な症状は、急性腹痛、腹部圧痛、および腹壁防御である。これらの症状の局在は、腹膜炎が限局性であるか（例えば、穿孔前の虫垂炎または憩室炎）、または腹部全体の全身性であるかによって異なる。どちらの場合も、痛みは通常、全身性腹痛として始まり（内臓腹膜層の神経支配が不十分に限局しているため）、後で局所化することがある（体性神経支配の壁側腹膜層が関与する）。感染した腹膜炎の最も一般的な原因は、胃腸管の一部の穿孔と腹膜の破壊である。
【００７４】
胆管炎は胆管の炎症である。最も一般的な原因は細菌感染である。胆管炎の典型的な三徴候は、発熱、黄疸、右上腹部の腹痛である。
【００７５】
胆嚢炎は胆嚢の炎症であり、通常、右上腹部の痛みとして現れる。これには通常、微熱、嘔吐、吐き気が伴う。
【００７６】
骨髄炎は骨または骨髄の感染症を意味する。一般に、微生物は３つの基本的な方法の１つ以上を介して骨に感染する可能性がある：血流を介して、感染の局所領域から隣接して、または関節置換術や骨折や根管歯の内部固定などの医原性の原因を含む貫通性外傷による。骨髄炎の徴候と症状には、発熱、感染部位の痛み、腫れ、熱感、感染部位の発赤などがある。
【００７７】
これに関して、最も危険な細菌感染症は、臓器の機能不全を引き起こして死に至る重篤な状態である敗血症を引き起こす。発熱と体内の激しい震えが敗血症の細菌感染症の症状である。関節の痛みは敗血症の患者にも感じられる。感染が内臓に広がるのを抑え、サイトカインストームとその致命的な結果を防止または克服するために、これは直ちに治療されなければならない。敗血症の場合、患者は集中治療のために入院する。あるいは、敗血症という用語は、感染に対する調節不全の宿主応答によって引き起こされる生命にかかわる臓器機能不全として定義されてもよい。臨床的操作化（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）のために、臓器機能不全は、好ましくは、２％以上の順次臓器不全評価（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｏｒｇａｎ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＯＦＡ））スコアの増加によって表すことができ、これは１０％を超える院内死亡率と関連している。敗血症性ショックは、特に深刻な循環、細胞、および代謝異常が敗血症のみの場合よりも死亡リスクが高い敗血症のサブセットとして定義することができる。敗血症性ショックの患者は、血液量減少症のない状態で、平均血圧を６５ｍｍＨｇ以上に維持し、血清乳酸値を２ｍｍｏｌ／Ｌ（＞１８ｍｇ／ｄＬ）超に維持するための昇圧剤要件によって臨床的に特定できる。重症敗血症とは、臓器機能不全、低灌流異常、または敗血症誘発性低血圧に関連する敗血症を指す。低灌流異常には、乳酸アシドーシス、乏尿症、精神状態の急性変化が含まれる。敗血症誘発性低血圧は、他の低血圧の原因（心原性ショックなど）がない場合、収縮期血圧が約９０ｍｍＨｇ未満であるか、ベースラインから約４０ｍｍＨｇ以上低下があることにより定義される。敗血症性ショックは、低灌流異常または臓器機能不全の存在とともに、適切な輸液蘇生にもかかわらず敗血症誘発性低血圧が持続する重症敗血症として定義される（Ｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＨＥＳＴ  １０１（６）：１６４４−５５、１９９２）。本明細書で使用される「敗血症」という用語は、敗血症の発展におけるすべての可能な段階に関する。
【００７８】
したがって、感染の重症度は、患者の死、臓器機能不全、または他の生命を脅かす状態などの症状、愁訴および有害事象または転帰と相関している。本発明の方法およびキットはまた、ＰＣＴおよびｐｒｏ−ＡＤＭに加えて、少なくとも１つのさらなるバイオマーカー、マーカー、臨床スコアおよび／またはパラメータを決定することを含み得る。
【００７９】
本明細書で使用される場合、パラメータは、特定のシステムの定義に役立つことができる特性、機能、または測定可能な要素である。パラメータは、疾患／障害／臨床状態のリスク、好ましくは臓器機能不全（複数可）などの健康および生理学関連の評価にとって重要な要素である。さらに、パラメータは、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療的介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定および評価される特性として定義される。例示的なパラメータは、急性生理学および慢性健康評価ＩＩ（Ａｃｕｔｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ＩＩ（ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ））、簡易急性生理学スコア（ｔｈｅ  ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｓｃｏｒｅ（ＳＡＰＳＩＩスコア））、迅速順次臓器不全評価スコア（ｑｕｉｃｋ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｃｏｒｅ（ｑＳＯＦＡ））、順次臓器不全評価スコア（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｃｏｒｅ（ＳＯＦＡスコア））、体格指数、体重、年齢、性別、ＩＧＳ  ＩＩ、液体摂取量、白血球数（特に好中球桿状顆粒球（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｎｄｆｏｒｍ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ）、分葉核好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）、赤血球数、血小板数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ナトリウム、カリウム、温度、血圧、ドーパミン、ビリルビン、呼吸数、酸素分圧、世界脳神経外科学会（ＷＦＮＳ）グレーディング、およびグラスゴー昏睡尺度（ＧＣＳ）からなるグループから選択できる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「マーカー」、「代理（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）」、「予後マーカー」、「因子」または「バイオマーカー」または「生物学的マーカー」などの用語は交換可能に使用され、測定可能および定量可能な生物学的マーカー（例えば、特定のタンパク質または酵素濃度またはその断片、特定のホルモン濃度またはその断片、または生物学的物質またはその断片の存在）に関連し、これらは、疾患／障害／臨床状態のリスク、好ましくは有害事象など、健康および生理学関連の評価の指標として機能する。マーカーまたはバイオマーカーは、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療的介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定および評価できる特性として定義される。バイオマーカーは、試料（血液、血漿、尿、または組織検査として）で測定できる。
【００８１】
該対象の少なくとも１つのさらなるマーカーおよび／またはパラメータは、乳酸塩のレベル、ＣＲＰ、該対象の順次臓器不全評価スコア（ＳＯＦＡスコア）、該対象の簡易急性生理学スコア（ＳＡＰＳＩＩ）、該対象の急性生理学および慢性健康評価ＩＩ（ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ）スコアと、可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｓＦｌｔ−１）のレベル、ヒストンＨ２Ａ、ヒストンＨ２Ｂ、ヒストンＨ３、ヒストンＨ４、カルシトニン、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、トロポニン、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、膵石タンパク質（ＰＳＰ）、骨髄細胞発現誘発性受容体１（Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ１（ＴＲＥＭ１））、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１、インターロイキン２４（ＩＬ−２４）、インターロイキン２２（ＩＬ−２２）、インターロイキン（ＩＬ−２０）その他のＩＬ、プレセプシン（ｓＣＤ１４−ＳＴ）、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、アルファ１アンチトリプシン、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ２）、メタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ８）、マトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、マトリックスメタロプロテイナーゼ７（ＭＭＰ７、胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）、クロモグラニンＡ、Ｓ１００Ａタンパク質、Ｓ１００Ｂタンパク質および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、ネオプテリン、プロアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ、ｐｒｏＡＶＰまたはコペプチン（Ｃｏｐｅｐｔｉｎ））、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ｐｒｏ−ＡＮＰ）、Ｅ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＰ−１０、ＣＣＬ１／ＴＣＡ３、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２／ＭＣＰ−５、ＣＣＬ１３／ＭＣＰ−４、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２／ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２／ＭＤＣ、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ４Ｌ１／ＬＡＧ−１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＣＸＣＬ２／ＭＩＰ−２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７／Ｐｐｂｐ、ＣＸＣＬ９、ＩＬ８／ＣＸＣＬ８、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＦＡＭ１９Ａ１、ＦＡＭ１９Ａ２、ＦＡＭ１９Ａ３、ＦＡＭ１９Ａ４、ＦＡＭ１９Ａ５、ＣＬＣＦ１、ＣＮＴＦ、ＩＬ１１、ＩＬ３１、ＩＬ６、ＩＣＡＭ、レプチン、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１３、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＥ、ＩＦＮＧ、ＩＦＮＺ、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ５／ＩＦＮａＧ、ＩＦＮω／ＩＦＮＷ１、ＢＡＦＦ、４−１ＢＢＬ、ＴＮＦＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＣＤ７０、ＣＤ９５Ｌ／ＣＤ１７８、ＥＤＡ−Ａ１、ＴＮＦＳＦ１４、ＬＴＡ／ＴＮＦＢ、ＬＴＢ、ＴＮＦａ、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１２、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１５、ＴＮＦＳＦ４、ＩＬ１８、ＩＬ１８ＢＰ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｆ１０、ＩＬ１Ｆ３／ＩＬ１ＲＡ、ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ１Ｆ６、ＩＬ１Ｆ７、ＩＬ１Ｆ８、ＩＬ１ＲＬ２、ＩＬ１Ｆ９、ＩＬ３３またはそれらの断片、からなる群から選択することができる。
【００８２】
乳酸塩、または乳酸は、式ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨの有機化合物で、血液を含む体液で発生する。乳酸の血液検査は、体内の酸塩基ホメオスタシスの状態を決定するために行われる。乳酸は、細胞の代謝産物であり、細胞が十分な酸素を欠き（低酸素状態）、エネルギー生産の効率の低い手段に切り替えなければならいない場合、または状態が乳酸の過剰生産またはクリアランス障害を引き起こす場合に、蓄積する可能性がある。乳酸アシドーシスは、細胞や組織内の酸素量が不十分であること（低酸素症）によって引き起こされる可能性があり、例えば、ショック、敗血症性ショック、うっ血性心不全など、細胞や組織に供給される酸素量の減少につながる可能性がある状態にある人がいる場合、乳酸検査は低酸素症と乳酸アシドーシスの重症度の検出と評価に役立ち得る。
【００８３】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、血漿などの体液に含まれる五量体タンパク質である。ＣＲＰレベルは炎症に応答して上昇する可能性がある。ＣＲＰ値の測定とグラフ化は、疾患の進行または治療の有効性を判断するのに役立つ。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「順次臓器不全評価スコア」または「ＳＯＦＡスコア」は、集中治療室（ＩＣＵ）での滞在中の患者の状態を追跡するために使用される１つのスコアである。ＳＯＦＡスコアは、人の臓器機能の範囲または不全率を決定するためのスコアリングシステムである。スコアは６つの異なるスコアに基づいており、それぞれ呼吸器系、心血管系、肝臓系、凝固系、腎臓系、神経系のスコアである。平均と最高のＳＯＦＡスコアの両方が結果の予測因子である。ＩＣＵの最初の２４〜４８時間のＳＯＦＡスコアの増加は、少なくとも５０％〜最大９５％の死亡率を予測する。９未満のスコアでは予測死亡率が３３％になり、１４を超えると９５％に近いか９５％を超えることがある。
【００８５】
本明細書で使用する場合、クイックＳＯＦＡスコア（ｑＳＯＦＡ）は、患者の臓器機能不全または死亡リスクを示すスコアリングシステムである。スコアは３つの基準に基づいている：１）精神状態の変化、２）１００ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧の低下、３）毎分２２呼吸を超える呼吸数。これらの状態が２つ以上ある患者は、臓器機能不全を起こしたり、死亡したりするリスクが高くなる。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ」または「急性生理学および慢性健康評価ＩＩ」は、疾患の重症度分類スコアリングシステムである（Ｋｎａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５）。集中治療室（ＩＣＵ）への患者の入院から２４時間以内に適用でき、１２の異なる生理学的パラメータ：ＡａＤＯ２またはＰａＯ２（ＦｉＯ２に依存）、体温（直腸）、平均動脈圧、動脈のｐＨ、心拍数、呼吸数、ナトリウム（血清）、カリウム（血清）、クレアチニン、ヘマトクリット、白血球数、グラスゴー昏睡尺度、に基づいて決定できる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「ＳＡＰＳ  ＩＩ」または「簡易急性生理学スコアＩＩ」は、疾患または障害の重症度を分類するためのシステムに関連する（Ｌｅ  Ｇａｌｌ  ＪＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｅｗ  Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｓｃｏｒｅ（ＳＡＰＳ  ＩＩ）  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ／Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ．ＪＡＭＡ．１９９３；２７０（２４）：２９５７−６３．を参照されたい）。ＳＡＰＳ  ＩＩスコアは、１２の生理学的変数と３つの疾患関連変数で構成されている。ポイントスコアは、１２の通例の生理学的測定値、以前の健康状態に関する情報、およびＩＣＵへの入院時に取得されたいくつかの情報から計算される。ＳＡＰＳ  ＩＩスコアはいつでも、望ましくは２日目に決定できる。「最悪」の測定値は、最も高いポイント数に相関する測定値として定義される。ＳＡＰＳ  ＩＩスコアの範囲は０〜１６３ポイントである。分類システムには次のパラメータが含まれる：年齢、心拍数、収縮期血圧、体温、グラスゴー昏睡尺度、機械的人工呼吸またはＣＰＡＰ、ＰａＯ２、ＦｉＯ２、尿量、血液尿素窒素、ナトリウム、カリウム、重炭酸塩、ビリルビン、白血球、慢性疾患と入院の種類。死亡率とＳＡＰＳ  ＩＩの合計スコアとの間にはＳ字型の関係がある。ＳＡＰＳＩＩスコア２９ポイントで対象の死亡率が１０％、ＳＡＰＳＩＩスコア４０ポイントで死亡率が２５％、ＳＡＰＳＩＩスコア５２ポイントで死亡率が５０％、ＳＡＰＳＩＩスコアが６４ポイントで死亡率が７５％、ＳＡＰＳＩＩスコア７７ポイントで死亡率は９０％である（Ｌｅ  Ｇａｌｌ  ｌｏｃ．ｃｉｔ．）。
【００８８】
ＰＣＴおよび／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のマーカーとしての使用に関して、本明細書で使用する場合、「比較する」という用語は、患者におけるマーカーの存在または量を、所定の状態にかかっていることが知られている、またはそのリスクがあることが知られている人におけるその存在または量と比較することを指す。患者試料のマーカーレベルは、特定の予後と関連していることが知られているレベルと比較できる。試料のマーカーレベルは予後と相関していたと言われている。すなわち、当業者は、マーカーレベルを使用して、患者が有害事象に罹る特定のリスクを有するかどうかを決定し、それに応じて対応することができる。あるいは、試料のマーカーレベルを、良好な転帰（例えば、有害事象にかかるリスクが低い）に関連することがわかっているマーカーレベルと比較することもできる。
【００８９】
本明細書で使用される「試料」という用語は、関心のある対象の評価、診断、予後、または査定、患者などの治療ガイダンスの目的で得られる体液の試料を指す。好ましい試験試料には、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、痰、および胸水が含まれる。さらに、当業者は、いくつかの検査試料が、分画または精製手順、例えば、全血の血清または血漿成分への分離後に、より容易に分析されることを理解するであろう。
【００９０】
したがって、本発明の好ましい実施形態では、試料は、血液試料、血清試料、血漿試料、脳脊髄液試料、唾液試料および尿試料または前述の試料のいずれかの抽出物を含む群から選択される。好ましくは、試料は血液試料、最も好ましくは血清試料または血漿試料である。
【００９１】
本発明の文脈における「血漿」という用語は、遠心分離後に得られる抗凝固剤を含む血液の実質的に無細胞の上清である。例示的な抗凝固剤には、ＥＤＴＡまたはクエン酸塩などのカルシウムイオン結合化合物およびヘパリネート（ｈｅｐａｒｉｎａｔｅ）またはヒルジンなどのトロンビン阻害剤が含まれる。無細胞血漿は、抗凝固処理された血液（例えば、クエン酸塩、ＥＤＴＡまたはヘパリン添加血液）を、例えば２０００〜３０００ｇで少なくとも１５分間遠心分離することにより得ることができる。
【００９２】
本発明の文脈における「血清」という用語は、血液が凝固した後に収集される全血の液体画分である。凝固血（血餅）を遠心分離すると、上澄みとして血清が得られる。
【００９３】
「尿」という用語は、排尿（ｕｒｉｎａｔｉｏｎ）（または排尿（ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ））と呼ばれるプロセスを通じて腎臓から分泌され、尿道から排泄される体の液体産物である。
【００９４】
本発明の意味における「定期的な再測定」という用語は、例えば、６時間ごと、１２時間ごと、非常に好ましいのは２４時間ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、または病院の場所の変更、退院、入院、または治療の中止もしくは変更の前などの決定プロセスで好ましい、繰り返し時間枠内を意味する。
【００９５】
本発明の意味での「重症度の評価」という用語は、重症度および関連する感染症の発症の診断および進行のモニタリング、特にその重症度による異なる段階での感染症の検出およびマーキングを意味する。さらに、用語「重症度の評価」は、特に定義された症例（上記）で提供されるように、さらなる予後に従って対象を異なるリスク群に分類することに関する。これに関して、リスク評価は、予防的および／または治療的手段を適用するための層別化にも関連する。
【００９６】
したがって、本発明の文脈における用語「診断」は、対象における感染の認識および検出、および／または感染の認定または除外、および関連する重症度、特に重症感染症に関する。
【００９７】
「モニタリング」という用語は、既に診断された感染、感染関連障害または合併症またはリスクを追跡すること、例えば、疾患の進行、または特定の治療が感染または感染に関連する障害または合併症またはリスクの進行に及ぼす影響、および治療の応答の評価を分析することに関する。陽性応答は、マーカー値を正常範囲にシフトし、患者の健康状態を全般的に改善し（例：痛みが少ない、呼吸が改善される、発熱がないなど）、適切な治療法の指標、および／または医療行為または適用形式（例えば、静脈内から経口またはその逆）、治療手順／投薬の変更、停止または追加する必要性または医療場所の変更（通常のステーションからＩＣＵまたはその逆または退院）を指示する。
【００９８】
本発明はさらに、キット、キットの使用およびそのようなキットが使用される方法に関する。本発明は、本明細書の上記および下記で提供される方法を実施するためのキットに関する。本明細書で提供される、例えば、方法に関連して提供される定義は、本発明のキットにも適用される。特に、本発明は、該対象における感染症または感染症の疑いの評価、リスク層別化、モニタリング、治療ガイダンスおよび／または治療制御のためのキットに関する。
【００９９】
診断検査の感度と特異度は、検査の分析的な「品質」だけでなく、異常な結果を構成するものの定義にも依存する。実際には、受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）は、通常、「正常」（つまり、明らかに健康）集団と「疾患」（すなわち、感染症に罹患している患者）集団における、変数の値とその相対頻度をプロットすることによって計算される。対処する特定の診断問題に応じて、参照群は必ずしも「正常」である必要はないが、別の疾患または状態に罹患している患者の群である可能性があり、そこから関心のある疾患群は区別されなければならない。特定のマーカーについては、疾患のある対象とない対象のマーカーレベルの分布が重なる可能性がある。そのような条件下では、検査は１００％の精度で正常と疾患を完全に区別するわけではなく、重複の領域は、検査が正常と疾患を区別できない場所を示す。閾値が選択され、それを超えると（またはそれを下回ると、マーカーが疾患によってどのように変化するかに応じて）、検査は異常と見なされ、それを下回ると検査は正常と見なされる。ＲＯＣ曲線下面積は、認知された測定によって状態を正しく特定できる確率の尺度である。ＲＯＣ曲線は、検査結果が必ずしも正確な数値を与えない場合でも使用できる。結果をランク付けできる限り、ＲＯＣ曲線を作成できる。たとえば、「病気」の試料に対する検査の結果は、程度に応じてランク付けされる（たとえば、１＝低い、２＝通常、３＝高い）。このランキングは、「通常の」集団の結果を、および作成されたＲＯＣ曲線と相関させることができる。これらの方法は、当技術分野でよく知られている（たとえば、Ｈａｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．１９８２．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １４３：２９−３６を参照）。好ましくは、閾値は、約０．５を超える、より好ましくは約０．７を超えるＲＯＣ曲線面積を提供するように選択される。この文脈における「約」という用語は、所与の測定の＋／−５％を指す。
【０１００】
ＲＯＣ曲線の横軸は（１−特異度）を表し、偽陽性率とともに増加する。曲線の縦軸は感度を表し、真陽性率とともに増加する。したがって、選択された特定のカットオフについて、（１−特異度）の値を決定することができ、対応する感度を得ることができる。ＲＯＣ曲線下面積は、測定されたマーカーレベルが疾患または状態（たとえば、予後）を正しく特定できる確率の尺度である。したがって、ＲＯＣ曲線下面積を使用して、検査の有効性を判断できる。
【０１０１】
特定の実施形態では、マーカーおよび／またはマーカーパネルは、少なくとも約７０％の特異度、より好ましくは少なくとも約８０％の特異度、さらにより好ましくは少なくとも約８５％の特異度、よりさらに好ましくは少なくとも約９０％の特異度、および最も好ましくは少なくとも約９５％の特異度と組み合わせて、少なくとも約７０％の感度、より好ましくは少なくとも約８０％の感度、さらにより好ましくは少なくとも約８５％の感度、よりさらに好ましくは少なくとも約９０％の感度および、最も好ましくは、少なくとも約９５％の感度を示すように選択される。特に好ましい実施形態では、感度と特異度の両方が少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、さらにより好ましくは少なくとも約８５％、よりさらに好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％である。この文脈における「約」という用語は、所与の測定の＋／−５％を指す。
【０１０２】
閾値レベルは、例えばカプラン・マイヤー分析から得ることができ、疾患の発生または有害な転帰および／または死亡の確率は、集団におけるそれぞれのマーカーの、例えば五分位数と相関している。この分析によれば、８０パーセンタイルを超えるマーカーレベルを有する対象は、本発明に従って有害事象にかかるリスクが著しく増加している。この結果は、旧知のリスク要因を調整するＣｏｘ回帰分析によってさらにサポートされる。他のすべての対象に対する最高の四分位数は、本発明による疾患への罹患または有害な転帰および／または死亡の可能性の増加するリスクと非常に有意に関連している。
【０１０３】
他の好ましいカットオフ値は、例えば、準拠集団の９０、９５または９９パーセンタイルである。８０パーセンタイルよりも高いパーセンタイルを使用することにより、特定される偽陽性の対象の数を減らすが、リスクがまだ高いにもかかわらず、中等度の対象を特定できない場合がある。したがって、「偽陽性」も特定する代わりに、リスクのある対象のほとんどを特定する方が適切であると見なされるかどうか、または中程度のリスクでいくつかの対象を見逃す代わりに、主に高リスクの対象を特定することが適切であると見なされるかによって、カットオフ値を適応させることができる。
個人のマーカーレベル値と他の予後検査室および臨床パラメータを使用して個人のリスクを計算する他の数学的可能性は、たとえば、ＮＲＩ（Ｎｅｔ  Ｒｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎインデックス）またはＩＤＩ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎインデックス）である。インデックスは、Ｐｅｎｃｉｎａ（Ｐｅｎｃｉｎａ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．：Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｄｄｅｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍａｒｋｅｒ：ｆｒｏｍ  ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ＲＯＣ  ｃｕｒｖｅ  ｔｏ  ｒｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．Ｓｔａｔ  Ｍｅｄ．２００８；２７：１５７−１７２）に従って計算できる。
【０１０４】
ここで、ＰＣＴとｐｒｏ−ＡＤＭおよびその断片（複数可）の前述のカットオフは、５％、１０％、１５％、１６％、１７％まで変化する可能性があり、これは診断方法と装置、および通常の、患者集団内の生物学的変動によるものである。たとえば、前述のｐｒｏ−ＡＤＭまたはその断片の１０％変動を含む０．８８ｎｍｏｌ／Ｌのカットオフは、０，７９２〜０，９６８ｎｍｏｌ／Ｌの範囲になり、他の言及されたカットオフとの重複はない。
【０１０５】
好ましい検出方法は、例えば、質量分析（ＭＳ）、発光イムノアッセイ（ＬＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、化学発光および蛍光イムノアッセイ、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、発光ベースのビーズアレイ、磁気ビーズベースのアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、イムノクロマトグラフィーストリップテストなどの迅速なテスト形式、レアクリプテートアッセイ（ｒａｒｅ  ｃｒｙｐｔａｔｅ  ａｓｓａｙ）、自動化システム／アナライザー例えばＫＲＹＰＴＯＲアッセイなど、のさまざまな形式のイムノアッセイを含む。
【０１０６】
アッセイは、同種または異種アッセイ、競合および非競合アッセイであってよい。特に好ましい実施形態では、アッセイは、非競合的イムノアッセイであるサンドイッチアッセイの形態であり、検出および／または定量化される分子は、第１抗体および第２抗体に結合される。第１抗体は、固相、例えば、ビーズ、ウェルまたは他の容器の表面、チップまたはストリップに結合され得、そして第２抗体は、例えば、色素で、放射性同位元素、または反応性もしくは触媒活性部分で、標識された抗体である。次に、被検物質に結合した標識抗体の量を適切な方法で測定する。「サンドイッチアッセイ」に関連する一般的な構成と手順は、十分に確立されており、当業者に知られている（Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｅｄ．Ｄａｖｉｄ  Ｗｉｌｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＬＴＤ，Ｏｘｆｏｒｄ；３ｒｄ  ｅｄ．（Ｍａｙ  ２００５），ＩＳＢＮ−１３：９７８−００８０４４５２６７；Ｈｕｌｔｓｃｈｉｇ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００６  Ｆｅｂ；１０（１）：４−１０．ＰＭＩＤ：１６３７６１３４、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０７】
好ましい実施形態では、アッセイは、２つの捕捉分子、好ましくは、両方が液体反応混合物中に分散体として存在する抗体を含み、第１の標識成分は、第１の捕捉分子に付着され、ここで、該第１の標識成分は、蛍光または化学ルミネセンス消光または増幅に基づく標識システムの一部であり、該マーキングシステムの第２の標識成分は、第２の捕捉分子に取り付けられ、その結果、両方の捕捉分子が被検物質に結合すると、試料を含む溶液中で形成されたサンドイッチ複合体の検出を可能にする測定可能な信号が生成される。
【０１０８】
さらにより好ましくは、該標識システムは、蛍光色素または化学発光色素、特にシアニン型の色素と組み合わせた希土類クリプテートまたは希土類キレートを含む。
【０１０９】
本発明の文脈において、蛍光ベースのアッセイは、例えば、ＦＡＭ（５−または６−カルボキシフルオレセイン）、ＶＩＣ、ＮＥＤ、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ＩＲＤ−７００／８００、シアニン色素、例えばＣＹ３、ＣＹ５、ＣＹ３．５、ＣＹ５．５、Ｃｙ７、Ｘａｎｔｈｅｎ、６−カルボキシ−２’，４’，７’，４，７−ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、ＴＥＴ、６−カルボキシ−４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトジフルオレセイン（ＪＯＥ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−６−カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、５−カルボキシローダミン−６Ｇ（Ｒ６Ｇ５）、６−カルボキシローダミン−６Ｇ（ＲＧ６）、ローダミン、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ローダミン１１０、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲなどのＢＯＤＩＰＹ染料、オレゴングリーン、クマリン例えばウンベリフェロン、ベンズイミド、例えばＨｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８、フェナントリジン、例えばテキサスレッド（Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ）、ヤキマイエロー（Ｙａｋｉｍａ  Ｙｅｌｌｏｗ）、アレキサフルーア（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ）、ＰＥＴ、エチジウムブロマイド、アクリジニウム色素、カルバゾール色素、フェノキサジン色素、ポルフィリン色素、ポリメチン色素など、を含む群から選択され得る色素の使用を含む。
【０１１０】
本発明の文脈において、化学発光ベースのアッセイは、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｊ．Ｉ．Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ；ｅｄｉｔｏｒ，Ｍ．Ｈｏｗｅ−Ｇｒａｎｔ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９３，ｖｏｌ．１５，ｐ．５１８−５６２で化学発光材料について説明された物理的原理に基づく色素の使用を含み、これは５５１〜５６２頁の引用を含めて参照により本明細書に組み込まれる。好ましい化学発光染料は、アクリジニウムエステルである。
【０１１１】
本明細書で言及されるように、「アッセイ」または「診断アッセイ」は、診断の分野で適用される任意のタイプであり得る。そのようなアッセイは、特定の親和性を有する１つ以上の捕捉プローブへの検出されるべき被検物質の結合に基づくことができる。捕捉分子と標的分子または目的の分子との間の相互作用に関して、親和性定数は、好ましくは、１０8Ｍ-1より大きい。
【０１１２】
本発明の文脈において、「捕捉分子」は、試料から標的分子または目的の分子、すなわち被検物質（すなわち、本発明の状況で、ＰＣＴおよびその断片および／またはｐｒｏ−ＡＤＭまたは断片）を結合するために使用され得る分子である。したがって、捕捉分子は、空間的に、また表面電荷、疎水性、親水性、ルイスドナーおよび／またはアクセプターの有無などの表面特徴の観点から、標的分子または目的の分子に特異的に結合するために適切に成形する必要がある。これにより、結合は、例えば、捕捉分子と標的分子または目的の分子の間のイオン性、ファンデルワールス、パイ−パイ、シグマ−パイ、疎水性または水素結合相互作用、または前述の相互作用の２つ以上の組み合わせによって媒介され得る。本発明の文脈において、捕捉分子は、例えば、核酸分子、炭水化物分子、ＰＮＡ分子、タンパク質、抗体、ペプチドまたは糖タンパク質を含む群から選択され得る。好ましくは、捕捉分子は抗体であり、標的分子または目的の分子に対して十分な親和性を有するその断片を含み、組換え抗体または組換え抗体断片、ならびに該抗体の化学的および／または生化学的に修飾された誘導体または長さが少なくとも１２アミノ酸の鎖を有するバリアントに由来する断片を含む。
【０１１３】
さらに、本発明は、データの入力および評価、関連するワークフローコンテンツまたは該決定ツリーまたはマトリックスの処理、測定値および管理推奨の出力のためのコンピュータベースのツールに関し、臨床決定の管理をサポートするために、例えば人工知能および／または機械学習を使用することによることを含めることができ、ここで、参照データは、ＰＣＴまたはそのフラグメントの決定されたレベル、および／またはｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）の決定されたレベルを該参照データと比較するため、コンピュータで読み取り可能な媒体に格納され、および／または構成されたコンピュータ実行可能コードの形式で使用され、参照データは、本発明の開示された実施形態において上記に示された閾値レベルを指す。
【０１１４】
実施例および図３〜図７
本発明は、以下の実施例および図によってさらに説明される。これらの実施例および図は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本明細書に記載される本発明をより詳しく説明するために提供される本発明の態様の好ましい実施形態を表す。
【０１１５】
患者：
言及された患者は、生理学的徴候または感染のリスク因子の増加もってＥＤに来た。ＥＤへの入院後、血液試料を採取した（時点０）。血漿（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭの場合）および血清（ＰＣＴの場合）の濃度は、ＴＲＡＣＥ（Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ）技術と新しいサンドイッチイムノアッセイ（Ｋｒｙｐｔｏｒ  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｐｌｕｓ  Ａｎａｌｙｓｅｒ、ＢＲＡＨＭＳ、Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ、ドイツ）を組み合わせて測定した。研究のエンドポイントは、特に抗生物質による治療と２８日死亡率であった。
【０１１６】
統計分析：
２８日の死亡率に関する臨床的特徴の違いは、カテゴリ変数のχ2検定を使用して、分布の正規性に応じて、連続変数のスチューデントのｔ検定またはマンホイットニーＵ検定のいずれかで評価された。正規分布変数と非正規分布変数は、それぞれ平均（標準偏差）と中央値［第１四分位−第３四分位］で表された。抗生物質のガイダンス、病状、特に感染の重症度、および２８日以内の死亡率の予測と、各バイオマーカー他の臨床パラメータおよびスコアとの関連は、例えば、受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＲＯＣ）、ロジスティックおよびコックス回帰分析を使用して評価された。ロジスティック回帰モデルは、バイオマーカーまたはスコアを単独で使用して作成されたか、死亡率や治療などの変数で調整され、例えば、オッズ比（ＯＲ）および９５％信頼区間［９５％ＣＩ］として表現された。両側ｐ＜０．０５は統計的に有意であると見なされた。すべてのデータは、確立された統計ソフトウェアを使用して分析された。適切な参照レベルとカットオフを確立するために、この種の分析を可能にするソフトウェア、例えば、ＳＡＳからＪＭＰ１２、ＪＭＰ１３、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙなどがあるが利用可能である。
群：
統計計算は、以下に基づく
１群、（ｉｖ）を指し、
ＰＣＴ＜０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ＜０．８８である
Ｎ＝１２９
入院／入院率：３３．１％
抗生物質の投与率：６５．３％
抗生物質の静脈内投与率：２２．６％
抗生物質の経口投与率：４１．９％
２８日死亡率：０．０％
２群、（ｖ）を指し、
ＰＣＴ＜０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ≧０．８８である
Ｎ＝６８
入院／入院率：８３．８％
抗生物質の投与率：６７．７％
抗生物質の静脈内投与率：４６．２％
抗生物質の経口投与率：２３．１％
２８日死亡率：８．９％
３群、（ｖ）を指し、
ＰＣＴ＜０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ≧０．８８および＜１．２８
Ｎ＝２９
入院／入院率：８２．５％
抗生物質の投与率：６０．０％
抗生物質の静脈内投与率：３５．９％
抗生物質の経口投与率：２０．５％
２８日死亡率：５．０％
１ｂ群、（ｖｉｉ）を指し、
ＰＣＴ≧０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ＜０．８８である
Ｎ＝１０６
入院／入院率：６１．３％
抗生物質の投与率：８７．４％
抗生物質の静脈内投与率：３２．６％
抗生物質の経口投与率：３８．９％
２８日死亡率：０．０％
２ｂ群、（ｖｉｉｉ）を指し、
ＰＣＴ＜０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ≧０．８８である
Ｎ＝４１９
入院／入院率：９６．２％
抗生物質の投与率：９２．８％
抗生物質の静脈内投与率：８１．６％
抗生物質の経口投与率：１０．４％
２８日死亡率：１６．０％
３ｂ群、（ｖｉｉｉ）を指し、
ＰＣＴ≧０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ≧０．８８および＜１．２８
Ｎ＝９９
入院／入院率：９０．０％
抗生物質の投与率：８４．３％
抗生物質の静脈内投与率：５５．１％
抗生物質の経口投与率：２９．２％
２８日死亡率：０．０％
４群：ＰＣＴ≧０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ≧１．５０
Ｎ＝２６２
入院率：９７．３％
抗生物質の投与率：９６．０％
抗生物質の静脈内投与率：９２．２％
抗生物質の経口投与率：４．１％
２８日死亡率：２４．７％
【表１】
2021507236.tif 000003
４群：ＰＣＴ＜０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ≧１．５０
Ｎ＝１８
入院率：９４．４％
抗生物質の投与率：８８．９％
抗生物質の静脈内投与率：７２．２％
抗生物質の経口投与率：２２．２％
２８日死亡率：２２．２％
５群：ＰＣＴ＜０．１およびＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ≧１．５０
Ｎ＝４
【０１１７】
図３は、０．８８ｎｍｏｌ／Ｌの最適化されたＭＲ−ｐｒｏＡＤＭカットオフを使用したカプラン・マイヤープロットで、完全な除外の２８日死亡率を示す。
【０１１８】
図４は、２８日死亡率の予測のためのＥＤ入院患者のＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【表２】
2021507236.tif 000004
【０１１９】
表１は、１．５ｎｍｏｌ／ｌのＭＲ−ｐｒｏＡＤＭカットオフ、ＡＵＣ０．８４（０．７８−０．８９）、感度０．８［０．６１−０．９２］、特異度０．７９［０．７５−０．８２］、ＰＰＶ０．１５［０．１２−０．１８］、ＮＰＶ０．９９［０．９８−０．９９］、ＬＲ＋３．７４［２．９６−４．７２］、ＬＲ−０．２５［０．１２−０．５２］、およびＯＲ１４．７［５．９−３６．７］を示す。表１は、２．０ｎｇ／ｍｌのＰＣＴカットオフ、ＡＵＣ０．６８（０．５９−０．７７）、感度０．８［０．６１−０．９２］、特異度０．４９［０．４５−０．５３］、ＰＰＶ０．０７［０．０６−０．０８］、０．９８［０．９６−０．９９］のＮＰＶ、１．５８［１．３０−１．９１］のＬＲ＋、０．４１［０．２−０．８３］のＬＲ−、およびＯＲ３．９［１．６−９．６］を示す。
【０１２０】
図５は、既存の臓器機能（ＳＯＦＡが２ポイント以上）によって決定された、疾患の重症度のレベルが増加した患者を特定するためのＥＤ入院におけるＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【表３】
2021507236.tif 000005
【０１２１】
表２は、１．２８ｎｍｏｌ／ｌのＭＲ−ｐｒｏＡＤＭカットオフ、ＡＵＣ０．７８（０．６９−０．８７）、感度０．８７［０．６６−０．９７］、特異度０．６［０．５６−０．６４］、ＰＰＶ０．０７［０．０６−０．０９］、ＮＰＶ０．９９［０．９８−１．００］、ＬＲ＋２．１８［１．８２−２．６３］、ＬＲ−０．２２［０．０８−０．６２］、およびＯＲ１０．１［２．０−３４．３］を示す。表２は、０．４７ｎｇ／ｍｌのＰＣＴカットオフ、ＡＵＣ０．７１（０．６１−０．８２）、感度０．７［０．４７−０．８７］、特異度０．６６［０．６３−０．７０］、ＰＰＶ０．０７［０．０５−０．０８］、ＮＰＶ０．９８［０．９７−０．９９］、ＬＲ＋２．０７［１．５５−２．７７］、ＬＲ−０．４６［０．２５−０．８５］、およびＯＲ４．５［１．８−１１．１］を示す。
【０１２２】
図６は、ＥＤ入院時に抗生物質の投与が必要な患者におけるＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【表４】
2021507236.tif 000006
【０１２３】
表３は、０．８８ｎｍｏｌ／ｌのＭＲ−ｐｒｏＡＤＭカットオフ、ＡＵＣ０．７７（０．７２−０．８１）、感度０．７８［０．７４−０．８２］、特異度０．６４［０．５６−０．７１］、ＰＰＶ０．８６［０．８４−０．８８］、ＮＰＶ０．５０［０．４５−０．５６］、ＬＲ＋２．１６［１．７６−２．６５］、ＬＲ−０．３４［０．２８−０．４２］、およびＯＲ６．４［４．４−９．３］を示す。表３は、０．１ｎｇ／ｍｌのＰＣＴカットオフ、ＡＵＣ０．７３（０．６９−０．７８）、感度０．８５［０．８１−０．８８］、特異度０．５０［０．４２−０．５７］、ＰＰＶ０．８３［０．８１−０．８５］、ＮＰＶ０．５３［０．４７−０．６０］、ＬＲ＋１．６９［１．４５−１．９７］、ＬＲ−０．３０［０．２４−０．３９］、およびＯＲ５．６［３．８−８．２］を示す。
【０１２４】
図７は、ＥＤ入院時に入院を必要とする患者におけるＡＤＭ（黒）とＰＣＴ（灰色）のＲＯＣ分析を示す。
【表５】
2021507236.tif 000007
【０１２５】
表４は、０．８８ｎｍｏｌ／ｌのＭＲ−ｐｒｏＡＤＭカットオフ、ＡＵＣ０．７８（０．７４−０．８２）、感度０．７９［０．７６−０．８３］、特異度０．６５［０．５７−０．７２］、ＰＰＶ０．８６［０．８３−０．８８］、ＮＰＶ０．５４［０．４９−０．５９］、ＬＲ＋２．２６［１．８４−２．７７］、ＬＲ−０．３２［０．２６−０．３９］、およびＯＲ７．１［４．９−１０．４］を示す。表４は、ＡＵＣ０．７３（０．６９−０．７７）で０．１９ｎｇ／ｍｌのＰＣＴカットオフ、感度０．６３［０．５９−０．６７］、特異度０．７３［０．６６−０．７９］、ＰＰＶ０．８６［０．８３−０．８９］、ＮＰＶ０．４２［０．３９−０．４６］、ＬＲ＋２．３１［１．８−２．９５］、ＬＲ−０．５１［０．４４−０．５９］、およびＯＲ４．５［３．１−６．６］を示す。
【０１２６】
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明および添付の図から当業者には明らかになるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されている。さらに、すべての値は概算であり、説明のために提供されていることを理解されたい。
【０１２７】
配列
配列番号１（ＰＣＴのアミノ酸配列）：
2021507236.tif 000008
配列番号２（ＭＲ−ｐｒｏ−ＡＤＭのアミノ酸配列）：
2021507236.tif 000009
配列番号３（ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列）
2021507236.tif 000010
配列番号４（ｐｒｅ−ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列）
2021507236.tif 000011
【図１】
2021507236.tif 000012
【図２】
2021507236.tif 000013
【図３】
2021507236.tif 000014
【図４】
2021507236.tif 000015
【図５】
2021507236.tif 000016
【図６】
2021507236.tif 000017
【図７】
2021507236.tif 000018
【配列表】
2021507236000001.app
【国際調査報告】
2021507236.tif 000019
2021507236.tif 000020
2021507236.tif 000021
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