(57)【要約】  本発明は、弾性食感を有し、且つ食用マトリックス（３）に埋め込まれるコア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有する複数のマイクロカプセル（２）を含有する多粒子固体剤形（１）に関する。マイクロカプセル（２）は、医薬品及び／又は微量栄養素であり得る活性成分を含有する。本発明の多粒子固体剤形は、水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物が流し込み成形される方法によって得ることができる。デンプン粒子は、流し込み成形後にのみ膨潤又は溶解する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
弾性食感を有する多粒子固体剤形を製造する方法であって、
水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物は、流し込み成形され、
前記混合物は、前記混合物の全重量に基づいて少なくとも５重量％の、３００を超える重合度を有する少なくとも１種のデンプンを含む、方法において、
前記マイクロカプセルは、少なくとも１種の医薬品及び／又は少なくとも１種の微量栄養素を封入することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記混合物は、流し込み成形中、６０Ｐａ・ｓ未満の動的粘度を有し、及び／又は前記混合物の前記粘度は、その調製から２時間後の前記混合物の前記粘度を、その調製から６時間後のその前記粘度と比較した場合、冷却なし及び加熱なしで少なくとも１００％だけ増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合物は、前記混合物の全重量に基づいて１０重量％〜４０重量％の粒状デンプン、好ましくは１５重量％〜３５重量％の粒状デンプン、最も好ましくは２０重量％〜２５重量％の粒状デンプンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記混合物は、第１マイクロカプセルの凝集塊を含み、それぞれの個々の第１マイクロカプセルは、第１シェルを有し、及び前記凝集塊は、外部シェルによって封入される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１シェル及び／又は前記外部シェルは、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記マイクロカプセルは、疎水性液体を封入し、前記液体は、好ましくは、少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記微量栄養素は、多価不飽和脂肪酸であり、前記多価不飽和脂肪酸は、遊離脂肪酸、塩、エステル、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）、リン脂質（ＰＬ）又はその混合物の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記多価不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のエステル、オメガ−６脂肪酸、オメガ−６脂肪酸のエステル又はその混合物である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１００個のマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形であって、１ｇ〜６ｇの重量を有し、且つ／又は少なくとも１０ｍｇの少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む流し込み成形多粒子固体剤形。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法によって得られ、且つ／又は好ましくは前記多粒子固体剤形の全重量に基づいて５重量％未満の水を含む、請求項９に記載の流し込み成形多粒子固体剤形。
【請求項１１】
２ｇ〜５ｇ、好ましくは３ｇ〜４ｇの重量を有し、且つ／又は少なくとも２０ｍｇ、好ましくは少なくとも３０ｍｇの少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む、請求項９又は１０に記載の流し込み成形多粒子固体剤形。
【請求項１２】
錠剤の形状を有さず、且つ好ましくは円錐形、球形、円柱形又はピラミッド形の形状を有する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の流し込み成形多粒子固体剤形。
【請求項１３】
少なくとも１００個のマイクロカプセルを含む多粒子固体剤形を流し込み成形するためのモーグルラインの使用。
【請求項１４】
前記多粒子固体剤形は、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の流し込み成形多粒子固体剤形である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項９〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の多粒子固体剤形を含むパッケージであって、前記多粒子固体剤形は、円錐形の形状を有する、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、経口投与のための多粒子固体剤形の製造に関する。
【０００２】
多粒子固体剤形は、通例の賦形剤及び添加剤と共にペレットを圧縮して錠剤を製造することによって製造される。前記ペレットは、活性成分を含有する。ペレットは、活性成分の放出を制御するために機能性コーティングも有し得る。
【０００３】
［発明の背景］
国際公開第２０１３／０９２５８９号パンフレットは、経口投与のための多単位ペレット錠剤を開示している。国際公開第２０１３／０９２５８９号パンフレットの４頁では、ペレットの圧縮に関する問題が考察されている。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１０／２４７６４７号明細書のパラグラフ［０００６］に記載のように、ペレットの圧縮は、ペレットの機能性コーティングが損傷を受けるというリスクを伴い、その結果、患者にとってかなりのリスクが生じる。
【０００５】
一般的な錠剤プレスは、およそ７５ｋＮ／ｃｍ２の圧力を受ける。これまでのところ、このように高い圧力がかけられた場合、ペレットの損傷を防ぐか又は破損を避ける解決策はない。
【０００６】
マイクロカプセルは、ペレットよりも小さい。しかしながら、通例の賦形剤及び添加剤と共にマイクロカプセルを圧縮して、経口摂取のための多粒子固体剤形を得た場合、同様の問題が起こる。
【０００７】
国際公開第２００９／０１０３０５号パンフレットは、親油性健康成分の配合物を錠剤にプレスした場合の押出し成形損失の低減に関し、前記親油性健康成分は、修飾デンプンによって封入されている。
【０００８】
このように、多粒子固体剤形を製造するための改善された方法が必要とされている。
【０００９】
［発明の概要］
マイクロカプセルは、蜜ろう、デンプン、ゼラチン、親水コロイド又はポリアクリル酸などのシェル材料の薄いコーティング内の固体の小粒子又は液体の液滴として定義される。これらは、例えば、酸化に対して保護するため、且つ／又は酵素、香味、栄養素及び薬物などの活性成分の放出速度を制御するために使用される。
【００１０】
本発明によって解決される問題は、マイクロカプセルのシェル内の亀裂、穴等を回避することである。かかる損傷は、通常、マイクロカプセル及び通例の賦形剤を含む混合物が圧縮されて、多粒子固体剤形が製造されるときに生じる。
【００１１】
マイクロカプセルのシェル内の亀裂は、前記シェルによって封入された活性成分の漏れを生じ得る。したがって、本発明によって解決される他の問題は、多粒子固体剤形を製造する際に活性成分の漏出を防ぐことである。
【００１２】
一部の活性成分は、味が悪いか又は異臭がある。かかる活性成分の漏出により、固体剤形は、使用不可能となる。したがって、本発明によって解決される他の問題は、多粒子固体剤形を製造する際に欠陥品の数を少なくすることである。
【００１３】
さらに、異臭を有する固体剤形に関して、患者のコンプライアンスは低い。したがって、本発明によって解決される他の問題は、異臭を有するか又は酸化すると臭くなる活性成分を含む多粒子固体剤形に関する患者のコンプライアンスを高めることである。
【００１４】
意外なことに、多粒子固体剤形は、水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物を流し込み成形することによって製造することができる。一般に、前記粒状デンプンは、水と接触した場合にゆっくりと臭いを発する。粒状デンプンは、ゆっくりと臭いを発するため、マイクロカプセルを含む混合物は、流し込み前及び中に低い粘度を有する。しかしながら、流し込み後、粘度は、大きく増加し、その結果、以前には液体であったものは、弾性食感を有する固体剤形に変わる（遅くとも乾燥後）。
【００１５】
非粒状デンプンは、急速に臭いを発する。結果として、非粒状デンプンを含む混合物は、最初から高い粘度を有する。高粘性混合物の流し込み成形は、かかる混合物が十分に流動しないため、不可能である。
【００１６】
本発明の製造プロセス中、錠剤プレスは、使用されず、したがって上記の問題（ペレット、マイクロカプセルのシェル又はコーティングの亀裂又は穴等）が起こらない。
【００１７】
本発明は、弾性食感を有する多粒子固体剤形を製造する方法であって、水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物は、流し込み成形される、方法において、前記マイクロカプセルは、少なくとも１種の医薬品及び／又は少なくとも１種の微量栄養素を封入することを特徴とする方法に関する。好ましい微量栄養素は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。
【００１８】
本発明は、流し込み成形によって得られる多粒子固体剤形であって、少なくとも１００個のマイクロカプセルを含む多粒子固体剤形にも関する。
【００１９】
［発明の詳細な説明］
本発明の多粒子固体剤形は、好ましくは、１００℃未満、より好ましくは９０℃未満、最も好ましくは８５℃未満の温度で指定の混合物を流し込み成形することによって得られる。錠剤プレスは、使用されない。
【００２０】
したがって、本発明の多粒子固体剤形は、「流し込み成形」多粒子固体剤形と呼ばれる。
【００２１】
好ましくは自動化されたモーグルラインが流し込み成形に使用され得る。これまで、モーグルラインは、菓子製品の流し込み成形のみに使用されてきた。モーグルラインの既知の供給業者は、ＭＩＬＴＳＡＭ（Ｍｉｌｔｅｎｂｅｒｇ＆Ｓａｍｔｏｎ，Ｉｎｃ．，ウィルトン（Ｗｉｌｔｏｎ），コネチカット（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）０６８９７，ＵＳＡ）である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】食用マトリックス（３）に埋め込まれるコア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有する複数のマイクロカプセル（２）を含有する多粒子固体剤形（１）を概略的に図示する。通常、食用マトリックス（３）は、膨潤及び／又は溶解デンプン粒子を含む。医薬品及び／又は微量栄養素を封入するマイクロカプセルは、コア（２ａ）内に医薬品及び／又は微量栄養素を含む。本発明の一部の実施形態において、コア（２ａ）は、２種以上の異なる医薬品及び／又は２種以上の異なる微量栄養素を含む。
【００２３】
本発明の多粒子固体剤形は、マイクロカプセルを含む水性混合物を流し込み成形することによって得られる。本発明に関連して、細胞（細菌細胞など）及びウイルスは、「マイクロカプセル」という用語によって包含されない。
【００２４】
本発明に関連して、「固体剤形」という用語は、経口投与されるか又は食べることができる剤形に限定される。これは、錠剤と同様に、全体として飲み込むことができる小さい剤形を含む。しかしながら、大きすぎて咀嚼なしで飲み込めない剤形も含まれる。剤形のサイズは、食用マトリックスに埋め込まれるマイクロカプセルのサイズ及び性質に適応させる必要があることが当業者によって理解される。機能性コーティングを有するマイクロカプセルを使用した場合、咀嚼によって機能性コーティングが損傷を受け得るため、剤形を咀嚼すべきではない。かかる場合、剤形は、咀嚼なしで飲み込むのに十分に小さくなければならない。好ましくは、本発明の固体剤形は、少なくとも１ｍｇ、より好ましくは少なくとも１００ｍｇ、最も好ましくは少なくとも１ｇの重量を有する。
【００２５】
本発明に関連して、「機能性コーティング」という用語は、活性成分が制御放出又は徐放様式で放出されるようにマイクロカプセル（２）のシェル（２ｂ）を覆う層を意味する。本発明によるマイクロカプセルは、好ましくは、機能性コーティングを有さない。
【００２６】
本発明による多粒子固体剤形は、欧州特許第２０１５６４２Ｂ１号明細書及び欧州特許第２４１０８６５Ｂ１号明細書に記載の方法を用いて製造することができる。前記特許では、マイクロカプセルを含む組成物は、開示されておらず；それらは、菓子物品に関する。欧州特許第２０１５６４２Ｂ１号明細書及び欧州特許第２４１０８６５Ｂ１号明細書に開示のデンプン粒子のいずれかを本発明に関連して使用することができる。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態において、欧州特許第２４１０８６５Ｂ１号明細書（パラグラフ［００３９］〜［００４５］を参照されたい）に記載の方法と同様の流し込み成形方法が使用される。
【００２８】
本発明に従い、水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物が流し込み成形される。混合物の粘度が高すぎる場合、流し込み成形は、不可能である。したがって、流し込み成形中、本発明の混合物は、６０Ｐａ・ｓ未満、好ましくは５０Ｐａ・ｓ未満、最も好ましくは４０Ｐａ・ｓ未満の動的粘度を有する。
【００２９】
本発明に関連して、「動的粘度」は、欧州特許第２４１０８６５Ｂ１号明細書のパラグラフ［００９３］に説明されるように測定される。
【００３０】
本発明のデンプン粒子は、水性混合物中で膨潤又は溶解する。したがって、混合物の動的粘度は、時間が経つにつれて増加する。本発明の一実施形態において、水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物の粘度が流し込み成形後の４時間以内に冷却なし及び加熱なしで少なくとも１００％だけ増加するように、デンプン粒子が流し込み成形後にのみ膨潤又は溶解するように方法が行われる。本発明の好ましい実施形態において、前記混合物の粘度は、流し込み成形後の２時間以内に冷却なしで少なくとも２００％だけ増加する。
【００３１】
適切なデンプン粒子は、即座に膨潤せず且つ／又は即座に溶解しない。好ましくは、欧州特許第２４１０８６５Ｂ１号明細書のパラグラフ［００１１］〜［００１４］に記載のデンプン粒子が使用される。したがって、本発明で使用されるデンプン粒子は、好ましくは、＞１μｍ及び＜５００μｍの平均粒径を有する。
【００３２】
本発明に関連して使用されるデンプン粒子は、任意選択的に噴霧乾燥、ローラー乾燥又は押出し及び任意選択的に粉砕と併せて、少なくとも１種のデンプンを溶解、ゼラチン化又は可塑化することによって得ることができる。
【００３３】
本発明に適したデンプン粒子は、好ましくは、欧州特許第２４１０８６５Ｂ１号明細書のパラグラフ［００１５］〜［００１８］に記載のデンプンを含む。好ましいデンプンは、特にＣｅｒｅｓｔａｒ（例えば、ＣｒｅａｍＴｅｘ  ７５７２５）及びＥｍｓｌａｎｄ（例えば、Ｅｍｄｅｎ  ＫＨ  １５）において入手可能である。
【００３４】
本発明に従って流し込み成形される混合物は、好ましくは、少なくとも５重量％の、３００を超える、好ましくは４００を超える、最も好ましくは５００を超える重合度を有する少なくとも１種のデンプンを含む。かかるデンプンは、欧州特許第２４１０８６５ＥＰＢ１号明細書のパラグラフ［００１５］で説明されるように、長鎖デンプンとして知られている。これに関連して、重量％は、流し込み成形される混合物の全重量を参照する。
【００３５】
本発明の流し込み成形多粒子固体剤形は、弾性食感を有する。したがって、請求項に記載の多粒子固体剤形は、引き伸ばされるか又は圧縮された後にその形状に自然に戻ることができる。本発明の多粒子剤形を引き伸ばすか又は圧縮するために使用される力は、かかる試験を行う場合に妥当でなければならないことが当業者によって理解される。一例として、その力は、剤形を破壊するのに必要な力よりも小さくなければならない。好ましい実施形態において、多粒子固体剤形の食感は、グミベアなどのグミキャンディの食感に類似している。したがって、多粒子固体剤は、２本の指で引き伸ばすか又は圧縮した後にその形状に自然に戻る。
【００３６】
本発明によるマイクロカプセルは、通常、１μｍ〜約２０００μｍの平均直径を有する。このサイズが小さいため、何百ものマイクロカプセルが食用マトリックス中に埋め込まれ得る。本発明による流し込み成形多粒子固体剤形は、好ましくは、少なくとも１００個のマイクロカプセル、より好ましくは少なくとも２００個のマイクロカプセル、最も好ましくは３００個を超えるマイクロカプセルを含む。
【００３７】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、弾性食感を有し、且つ少なくとも１００個のマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、前記マイクロカプセルは、機能性コーティングを有するか又は有さないことを特徴とする流し込み成形多粒子固体剤形に関する。
【００３８】
マイクロカプセル（２）のコア（２ａ）は、少なくとも１種の活性成分を含む。活性成分の性質に応じて、コアは、液体、固体又はその混合物であり得る。本発明の一実施形態において、マイクロカプセルは、少なくとも１種の疎水性又は親水性化合物を封入する。前記化合物は、医薬品及び／又は微量栄養素であり得る。
【００３９】
医薬品の例は、μ−オピオイド受容体アゴニストなどのオピオイド、例えばアルフェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボメタドン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィンオキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール及び薬剤として許容されるその塩である。
【００４０】
したがって、本発明の一実施形態は、弾性食感を有し、且つマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、前記マイクロカプセルは、オピオイドなどの医薬品を封入し、前記オピオイドは、好ましくは、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボメタドン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィンオキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール及び薬剤として許容されるその塩からなる群から選択されることを特徴とする流し込み成形多粒子固体剤形に関する。
【００４１】
微量栄養素の例は、ビタミン、ミネラル、植物抽出物又は微生物オイル若しくは海産オイルなどのオイルである。
【００４２】
微生物によって産生されるか又は微生物細胞から得られるオイルは、「微生物オイル」と呼ばれる。藻類及び／又は真菌によって産生されるオイルは、それぞれ藻類及び／又は真菌オイルと呼ばれる。
【００４３】
本明細書で使用される「微生物」とは、藻類、細菌、真菌、原生生物、酵母及びその組み合わせ、例えば単細胞生物などの生物を意味する。微生物としては、限定されないが、黄金藻類（例えば、ストラメノパイル界（ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ）の微生物）；緑色藻類；ケイ藻綱；渦鞭毛藻類（例えば、クリプテコジニウム・コーニイ（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ  ｃｏｈｎｉｉ）又はＣ．コーニイ（Ｃ．ｃｏｈｎｉｉ）などのクリプテコジニウム（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ）属のメンバーを含む渦鞭藻綱（Ｄｉｎｏｐｈｙｃｅａｅ）目の微生物）；ヤブレツボカビ（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉａｌｅｓ）目の微細藻類；酵母（子嚢菌綱（Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）又は担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ））；及びケカビ（Ｍｕｃｏｒ）属、限定されないが、モルティエレラ・アルピナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ａｌｐｉｎａ）及びモルティエレラ・セクト．スクムケリ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ｓｅｃｔ．ｓｃｈｍｕｃｋｅｒｉ）などのモルティエレラ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ）属及び限定されないが、ピシウム・インシディオサム（Ｐｙｔｈｉｕｍ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ）などのクサレカビ（Ｐｙｔｈｉｕｍ）属の真菌が挙げられる。
【００４４】
一実施形態において、微生物は、モルティエレラ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ）属、クリプテコジニウム（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ）属、トラウストキトリウム（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属及びその混合物に由来する。更なる実施形態において、微生物は、クリプテコジニウム・コーニイ（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ  Ｃｏｈｎｉｉ）に由来する。更なる実施形態において、微生物は、モルティエレラ・アルピナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ａｌｐｉｎａ）に由来する。また更なる実施形態において、微生物は、シゾキトリウム（Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）種に由来する。また更なる実施形態において、微生物は、クリプテコジニウム・コーニイ（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ  Ｃｏｈｎｉｉ）、モルティエレラ・アルピナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ａｌｐｉｎａ）、シゾキトリウム（Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）種及びその混合物から選択される。
【００４５】
更なる実施形態において、微生物としては、限定されないが、モルティエレラ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ）属、コニディオボルス（Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）属、クサレカビ（Ｐｙｔｈｉｕｍ）属、エキビョウキン（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ）属、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、クラドスポリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）属、ケカビ（Ｍｕｃｏｒ）属、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、ロードトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）属、エントモフソーラ（Ｅｎｔｏｍｏｐｈｔｈｏｒａ）属、エキノスポランギウム（Ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属及びミズカビ（Ｓａｐｒｏｌｅｇｎｉａ）属に属する微生物が挙げられる。
【００４６】
また更なる実施形態において、微生物は、限定されないが、トラウストキトリウム（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属（アルジメンタレ（ａｒｕｄｉｍｅｎｔａｌｅ）、アウレウム（ａｕｒｅｕｍ）、ベンチコラ（ｂｅｎｔｈｉｃｏｌａ）、グロボスム（ｇｌｏｂｏｓｕｍ）、キンネイ（ｋｉｎｎｅｉ）、モチバム（ｍｏｔｉｖｕｍ）、マルチルジメンタレ（ｍｕｌｔｉｒｕｄｉｍｅｎｔａｌｅ）、パキデルマム（ｐａｃｈｙｄｅｒｍｕｍ）、プロリフェルム（ｐｒｏｌｉｆｅｒｕｍ）、ロゼウム（ｒｏｓｅｕｍ）、ストリアツム（ｓｔｒｉａｔｕｍ）を包含する種）；シゾキトリウム（Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属（アグレガツム（ａｇｇｒｅｇａｔｕｍ）、リムナセウム（ｌｉｍｎａｃｅｕｍ）、マングロベイ（ｍａｎｇｒｏｖｅｉ）、ミヌツム（ｍｉｎｕｔｕｍ）、オクトスポルム（ｏｃｔｏｓｐｏｒｕｍ）を包含する種）；ウルケニア（Ｕｌｋｅｎｉａ）属（アモエボイデア（ａｍｏｅｂｏｉｄｅａ）、ケルゲレンシス（ｋｅｒｇｕｅｌｅｎｓｉｓ）、ミヌタ（ｍｉｎｕｔａ）、プロフンダ（ｐｒｏｆｕｎｄａ）、ラジアテ（ｒａｄｉａｔｅ）、サイレンス（ｓａｉｌｅｎｓ）、サルカリアナ（ｓａｒｋａｒｉａｎａ）、シゾキトロプス（ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｏｐｓ）、ビスルゲンシス（ｖｉｓｕｒｇｅｎｓｉｓ）、ヨルケンシス（ｙｏｒｋｅｎｓｉｓ）を包含する種）；オーランチオキトリウム（Ａｕｒａｎｔｉａｃｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；オブロンギキトリウム（Ｏｂｌｏｎｇｉｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；サイコイドキトリウム（Ｓｉｃｙｏｉｄｏｃｈｙｔｉｕｍ）；パリエンティキトリウム（Ｐａｒｉｅｎｔｉｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；ボツリオキトリウム（Ｂｏｔｒｙｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；及びその組み合わせなどのヤブレツボカビ（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉａｌｅｓ）目の微細藻類に由来する。ウルケニア（Ｕｌｋｅｎｉａ）属に記載の種は、シゾキトリウム（Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属のメンバーであるとみなされるであろう。他の実施形態において、微生物は、ヤブレツボカビ（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉａｌｅｓ）目に由来する。さらに他の実施形態において、微生物は、トラウストキトリウム（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）に由来する。また更なる実施形態において、微生物は、シゾキトリウム（Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属に由来する。
【００４７】
特定の実施形態において、オイルは、海産オイルを含み得る。適切な海産オイルの例としては、限定されないが、大西洋魚油、太平洋魚油若しくは地中海魚油又はそのいずれかの混合物若しくは組み合わせが挙げられる。より具体的な実施例において、適切な魚油としては、限定されないが、タラ油、カツオ油、イワシ油、テラピア油、マグロ油、スズキ油、ハリバット油、フウライカジキ油、バラクーダ油、タラ油、ニシン油、サーディン油、カタクチイワシ油、カラフトシシャモ油、ニシン油、サバ油、サケ科の魚の油、マグロ油及びサメ油、そのいずれかの混合物又は組み合わせなどが挙げられ得る。本明細書で使用される他の適切な海産オイルとしては、限定されないが、ジンドウイカ類の油、イカ油、タコの油、クリールの油、アザラシ油、クジラの油及びそのいずれかの混合物又は組み合わせなどが挙げられる。
【００４８】
海産油は、オメガ−６脂肪酸及び／又はオメガ−３脂肪酸などのオメガ脂肪酸を含む。ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのオメガ−３脂肪酸を含む多粒子固体剤形の製造は、脂肪酸が酸化すると生じる魚臭い異臭のために特に厄介である。
【００４９】
本発明の一実施形態は、弾性食感を有し、且つ少なくとも２００個のマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、前記マイクロカプセルは、機能性コーティングを有さないことを特徴とし、且つ／又は前記マイクロカプセルは、ビタミン、ミネラル、植物抽出物、オイル又はその混合物などの少なくとも１種の微量栄養素を封入することを特徴とする多粒子固体剤形に関する。
【００５０】
本発明の多粒子固形剤を製造する場合、水性混合物が流し込み成形される。水性混合物中に疎水性液を分散又は溶解することは、不可能であることが多いのに対して、疎水性液がシェル（２ｂ）によって囲まれているため、水性混合物中にマイクロカプセルを分散させることが可能である。シェル（２ｂ）が修飾デンプン、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物などの親水コロイドを含むか又はそれからなる場合、良好な結果が達成される。
【００５１】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、弾性食感を有し、且つ少なくとも１００個のマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、前記マイクロカプセルのそれぞれは、好ましくは、少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む疎水性液を封入することを特徴とし、且つ／又は前記マイクロカプセルのそれぞれは、少なくとも１種のシェルを有し、前記シェルは、好ましくは、修飾デンプン、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物などの少なくとも１種の親水コロイドを含むか又はそれからなることを特徴とする多粒子固体剤形に関する。
【００５２】
好ましい実施形態において、多価不飽和脂肪酸は、遊離脂肪酸、塩、脂肪酸エステル（例えば、メチル若しくはエチルエステル）、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）及び／若しくはリン脂質（ＰＬ）又はその混合物の形態である。
【００５３】
また好ましい実施形態において、多価不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸又はその混合物である。最も好ましい実施形態において、多価不飽和脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。
【００５４】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、弾性食感を有し、且つ少なくとも１００個のマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、前記マイクロカプセルは、オメガ−３脂肪酸及びオメガ−６脂肪酸（ドコサヘキサエン酸が特に好ましい）からなる群から好ましくは選択される少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を封入することを特徴とし、且つ／又は前記マイクロカプセルは、少なくとも１種のシェルを有し、前記シェルは、好ましくは、修飾デンプン、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物などの少なくとも１種の親水コロイドを含むか又はそれからなることを特徴とする多粒子固体剤形に関する。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施形態において、流し込み成形多粒子固体剤形は、国際公開第０３／０８６１０４号パンフレットに開示されるマイクロカプセルを含む。国際公開第０３／０８６１０４号パンフレットの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。前記実施形態において、多粒子固体剤形は、第１マイクロカプセルの凝集塊を含み、それぞれの個々の第１マイクロカプセルは、第１シェルを有し、及び凝集塊は、外部シェルによって封入される。好ましくは、第１シェル及び／又は外部シェルは、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物を含む。前記凝集塊は、流し込み成形に特に適している。
【００５６】
したがって、本発明の好ましい実施形態において、流し込み成形多粒子固体剤形は、弾性食感を有し、前記多粒子固体剤形は、第１マイクロカプセルの凝集塊を含み、それぞれの個々の第１マイクロカプセルは、第１シェルを有し、及び凝集塊は、外部シェルによって封入され、第１シェル及び／又は外部シェルは、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物を含み、前記第１シェルは、好ましくは、多価不飽和脂肪酸を含む疎水性液を封入する。
【００５７】
前記実施形態において、多価不飽和脂肪酸は、好ましくは、遊離脂肪酸、塩、脂肪酸エステル（例えば、メチル若しくはエチルエステル）、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）及び／若しくはリン脂質（ＰＬ）又はその混合物の形態であり、前記価不飽和脂肪酸は、好ましくは、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸又はその混合物である。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、弾性食感を有し、且つ少なくとも１００個のマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、前記マイクロカプセルは、欧州特許第１７３６０６０Ｂ１号明細書の請求項１に記載のマイクロカプセル、又は欧州特許第１７３６０６０Ｂ２号明細書の請求項１に記載のマイクロカプセル、又は欧州特許第１４９２４１７Ｂ１号明細書の請求項１に記載のマイクロカプセル、又は欧州特許第１４９２４１７Ｂ２号明細書の請求項１に記載のマイクロカプセルであることを特徴とする多粒子固体剤形に関する。これらの付与された欧州特許のすべては、国際公開第０３／０８６１０４号パンフレットの特許ファミリーのメンバーである（上記を参照されたい）。したがって、欧州特許第１７３６０６０Ｂ１号明細書、欧州特許第１７３６０６０Ｂ２号明細書、欧州特許第１４９２４１７Ｂ１号明細書及び欧州特許第１４９２４１７Ｂ２号明細書の内容も参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
患者のコンプライアンスを高めるために、流し込み成形される混合物は、好ましくは、果実風味及び／又は糖を含有する。本発明の好ましい実施形態において、糖は、少なくとも１種の甘味料で置き換えられる。好ましい甘味料は、マルチトールシロップ及びステビオールグリコシドである。意外なことに、多粒子固体剤形が甘味料としてマルチトールシロップ及び／又はステビオールグリコシドを含む場合、本発明の流し込み成形多粒子固体剤形の弾性食感は、負の影響を受けない。
【００６０】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、弾性食感を有し、且つマイクロカプセルと少なくとも１種の甘味料とを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、前記マイクロカプセルは、コア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有することを特徴とし、及び前記シェル（２ｂ）は、修飾デンプン、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物などの少なくとも１種の親水コロイドを含むことを特徴とし、及び前記シェル（２ｂ）は、ビタミン、ミネラル、植物抽出物、オイル又はその混合物を封入し、好ましくはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などの少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む疎水性液を封入することを特徴とする多粒子固体剤形に関する。
【００６１】
本発明の流し込み成形多粒子固体剤形は、好ましくは、１ｇ〜６ｇ、好ましくは２ｇ〜５ｇ、最も好ましくは３ｇ〜４ｇの総重量を有する。本発明の好ましい実施形態において、流し込み成形多粒子固体剤形は、少なくとも１０ｍｇ、好ましくは少なくとも２０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも３０ｍｇの少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む。
【００６２】
したがって、本発明のより好ましい実施形態は、弾性食感を有し、且つマイクロカプセルを含む流し込み成形多粒子固体剤形において、多粒子固体剤形は、１ｇ〜６ｇの重量を有することを特徴とし、及び前記マイクロカプセルは、コア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有することを特徴とし、及び前記シェル（２ｂ）は、修飾デンプン、ゼラチン、ポリリン酸塩、アラビアゴム、アルジネート、キトサン、カラゲナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース又はその混合物などの少なくとも１種の親水コロイドを含むことを特徴とし、前記シェル（２ｂ）は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸及び／又はその混合物を含む疎水性液を封入することを特徴とし、及び前記多粒子固体剤形は、少なくとも１０ｍｇ、好ましくは少なくとも２０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも３０ｍｇの少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含むことを特徴とする流し込み成形多粒子固体剤形に関する。
【００６３】
前記のより好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸は、好ましくは、遊離脂肪酸、塩、脂肪酸エステル（例えば、メチル若しくはエチルエステル）、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）、リン脂質（ＰＬ）又はその混合物の形態である。
【００６４】
本発明による多粒子固体剤形は、本発明の方法によって得ることができる。
【００６５】
本発明は、弾性食感を有する多粒子固体剤形を製造する方法において、水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物は、流し込み成形され、前記混合物は、好ましくは、混合物の全重量に基づいて少なくとも５重量％の、３００を超える重合度を有する少なくとも１種のデンプンを含み、前記マイクロカプセルは、少なくとも１種の医薬品及び／又は少なくとも１種の微量栄養素を封入することを特徴とする方法に関する。
【００６６】
本発明の方法で使用される混合物は、流し込み成形に適していなければならず、すなわち、混合物の粘度は、適度に低くなければならない。本発明の好ましい実施形態において、前記混合物は、流し込み成形中、６０Ｐａ・ｓ未満、好ましくは５０Ｐａ・ｓ未満、最も好ましくは４０Ｐａ・ｓ未満の動的粘度を有する。
【００６７】
混合物のデンプン粒子は、前記混合物の粘度が流し込み成形後に冷却又は加熱なしで増加するように流し込み成形後にのみ膨潤又は溶解する。本発明の好ましい実施形態において、前記混合物の粘度は、その調製から２時間後の前記混合物の粘度を、その調製から６時間後のその粘度と比較した場合、冷却なし及び加熱なしで少なくとも１００％だけ増加する。
【００６８】
混合物の粘度は、デンプンの量及びデンプンの重合度などの様々な因子によって影響を受ける。その重合度（ＤＰ）をどのように決定するかは、当業者に公知である。本発明の一実施形態において、重合度（ＤＰ）は、Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｌ；Ｎｏｒｄｉｎ，Ｐ．による“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ”，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９６３，５（２）：１７５−１７８に記載のように決定される。
【００６９】
好ましくは、その混合物は、混合物の全重量に基づいて１０重量％〜４０重量％の粒状デンプン、好ましくは１５重量％〜３５重量％の粒状デンプン、最も好ましくは２０重量％〜２５重量％の粒状デンプンを含む。
【００７０】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、弾性食感を有する多粒子固体剤形を製造する方法において、水、マイクロカプセル及びデンプン粒子を含む混合物は、流し込み成形され、前記マイクロカプセルは、少なくとも１種の医薬品及び／又は少なくとも１種の微量栄養素を封入し、前記混合物の粘度は、その調製から２時間後の前記混合物の粘度を、その調製から６時間後のその粘度と比較した場合、冷却なし及び加熱なしで少なくとも１００％だけ増加することを特徴とする方法に関する。
【００７１】
本発明のまた好ましい実施形態は、弾性食感を有する多粒子固体剤形を製造する方法において、水、マイクロカプセル及び粒状デンプンを含む混合物は、流し込み成形され、前記混合物は、混合物デンプン粒子の全重量に基づいて１０重量％〜４０重量％の粒状デンプンを含み、前記マイクロカプセルは、少なくとも１種の医薬品及び／又は少なくとも１種の微量栄養素を封入し、前記混合物は、混合物の全重量に基づいて少なくとも５重量％の、３００を超える重合度を有する少なくとも１種のデンプンを含むことを特徴とする方法に関する。
【００７２】
これらの好ましい実施形態において、本明細書で既に記載されたマイクロカプセルが好ましくは使用される。
【００７３】
流し込み成形には、いずれかの適切な型が使用され得る。得られる多粒子固体剤形の形状は、選択される型の形状によって得られる。流し込み成形多粒子固体剤形は、好ましくは、錠剤形状ではない。好ましい形状は、円錐形、球形、円柱形又はピラミッド形であり、流し込み成形された多粒子固体剤形が特に好ましい。
【００７４】
流し込み成形多粒子固体剤形は、多粒子固体剤形の全重量に基づいて好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは２重量％未満の水を含む。したがって、流し込み成形される混合物中の水の量に応じて、その水の少なくとも一部を除去するために、乾燥工程が流し込み成形後に必要である場合がある。
【００７５】
いずれかの適切な包装材料を使用して、本発明による流し込み成形多粒子固体剤形を包装することができる。本発明の好ましい実施形態において、流し込み成形多粒子固体剤形は、箱、ボトル、ブリスター又は袋に包装される。本発明の流し込み成形多粒子固体剤形が円錐形の形状を有する場合、特に省スペースである。
【００７６】
活性成分が異臭を有する場合、患者のコンプライアンスが不良である。これは、魚臭い異臭を有する活性成分に特に当てはまる。意外なことに、本発明の流し込み成形多粒子固体剤形を使用した場合、患者のコンプライアンスを向上させることができる。患者は、本発明による流し込み成形多粒子固体剤形の味、形及び／又は食感を高く評価すると思われる。
【００７７】
したがって、本発明は、好ましくは、魚臭い異臭などの異臭を有する活性成分に関する患者のコンプライアンスを高めるための、本発明の流し込み成形多粒子固体剤形の使用にも関する。好ましい実施形態において、前記使用の流し込み成形多粒子固体剤形は、果実風味である。
【００７８】
［実施例］
本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。
【００７９】
［実施例１］
実施例１において、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）がモデル物質として選択された。ＤＨＡは、オメガ−３脂肪酸である。他の大部分のオメガ−３脂肪酸のように、ＤＨＡは、酸化しやすい。酸化すると、ＤＨＡは、魚臭い異臭を発し、非常に少ない量でさえ摂取する際に容易に認識される。
【００８０】
実施例１において、ＭＥＧ−３（登録商標）ＤＨＡ  Ｈ粉末（ＤＳＭ（登録商標）から入手可能）を水、デンプン粒子、糖、果実風味及び他の補助化合物と混合する。得られた混合物は、６０Ｐａ・ｓ未満の動的粘度を有し、すなわち欧州特許第２０１５６４２Ｂ１号明細書の実施例１に説明されるように流し込み成形するのに十分な液状であった。このようにして、円錐形状の多粒子固体剤形が得られた。その円錐は、グミキャンディと類似の弾性食感を有した。円錐は、それぞれ３．６ｇの全重量を有し、且つ４０ｍｇのＤＨＡを含んだ。
【００８１】
官能評価パネルにより、魚臭い味は、認識されなかった。
【００８２】
［実施例２］
実施例１を繰り返した。しかしながら、実施例２では、糖の代わりに甘味料（マルチトールシロップ剤及びステビオール配糖体）が使用される。弾性食感を有する円錐体が実施例１と同様に流し込み成形された。
【００８３】
実施例１の円錐体（糖あり）を実施例２の円錐体（糖の代わりに甘味料を使用）と直接比較すると、甘味に関して軽微な差が明らかとなった。しかしながら、実施例１の円錐体も実施例２の円錐体も魚臭い異臭がなかった。
【００８４】
実施例２の円錐体の弾性は、実施例１の円錐体の弾性とほぼ同等であった。
【００８５】
［実施例３］
実施例１を繰り返した。しかしながら、実施例３では、ＭＥＧ−３（登録商標）ＤＨＡ  Ｈ粉末の代わりにＬｉｆｅ’ｓ  ＤＨＡ（登録商標）Ｓ２４−Ｐ１００粉末（これもＤＳＭ（登録商標）から入手可能）を使用した。Ｌｉｆｅ’ｓ  ＤＨＡ（登録商標）Ｓ２４−Ｐ１００は、菜食主義者用原料由来のＤＨＡを封入するマイクロカプセルを含む。
【００８６】
弾性食感を有する円錐体が実施例１と同様に製造された。官能評価パネルにより、魚臭い味は、認識されなかった。
【図１】
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【国際調査報告】
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