(57)【要約】ＣＤ３７に結合する免疫コンジュゲートを投与する方法が提供される。方法は、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを、必要に応じて抗ＣＤ２０療法と組み合わせて、それを必要とする者、たとえば、がん患者に、最小限の有害作用しかもたらさない治療に有効な投薬レジメンで投与することを含む。本明細書では、ヒト患者において、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を使用してがん処置を行う方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを含む医薬組成物を、３週間サイクルで週１回投与することを含み、
ａ）第１週において０．４ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｂ）第１週において０．２ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｃ）第１週において０．３ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｄ）第１週において０．３ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｅ）第１週において０．３ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｆ）第１週において０．４ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｇ）第１週において０．４ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｈ）第１週において０．５ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、
ｉ）第１週において０．５ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、または
ｊ）第１週において０．６ｍｇ／ｋｇの前記免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与されるものであり、
前記免疫コンジュゲートは、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３を含む抗体またはその抗原結合性断片と、（ｉｉ）マイタンシノイドとを含む、方法。
【請求項２】
前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号８のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号１１のアミノ酸配列を含む全長重鎖を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む全長軽鎖を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が、ＡＴＣＣ寄託ＰＴＡ−１０７２２として寄託されているｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣプラスミドによってコードされる軽鎖と同じアミノ酸配列を含む軽鎖と、ＡＴＣＣ寄託ＰＴＡ−１０７２３として寄託されているｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ１．０によってコードされる重鎖と同じアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記マイタンシノイドがＤＭ１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記マイタンシノイドが、ＳＭＣＣリンカーによって前記抗体または抗原結合性断片に連結されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含む全長重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む全長軽鎖とを含み、前記マイタンシノイドが、ＤＭ１であり、前記ＤＭ１が、ＳＭＣＣリンカーによって前記抗体に連結されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫コンジュゲートが、１抗体あたり１〜１０個のマイタンシノイドを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、前記免疫コンジュゲートを少なくとも２つ含み、前記免疫コンジュゲートが、１抗体あたり平均で３〜４個のマイタンシノイドを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、前記免疫コンジュゲートを少なくとも２つ含み、前記免疫コンジュゲートが、１抗体あたり平均で３．５個のマイタンシノイドを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫コンジュゲートが、６回の３週間サイクルにわたり投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫コンジュゲートが静脈内投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫コンジュゲートが、抗ＣＤ２０療法と組み合わせて投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ２０療法と前記免疫コンジュゲートが、別個の医薬組成物において投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ２０療法がリツキシマブである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
３７５ｍｇ／ｍ２の前記リツキシマブが投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記リツキシマブが３週間に１回投与される、請求項１７から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記リツキシマブが、前記３週間サイクルの１日目に投与される、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫コンジュゲートと前記リツキシマブが同じ日に投与される、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記リツキシマブが、前記免疫コンジュゲートが投与された後に投与される、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記リツキシマブが、６回の３週間サイクルにわたり投与される、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記リツキシマブが、４週間（１か月）に１回、２か月に１回、または３か月に１回投与される、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ２０療法が、リツキシマブの抗原結合性断片またはリツキシマブのバイオシミラーである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＣＤ２０療法が、オファツムマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブの抗原結合性断片、またはオファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブのバイオシミラーである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、前記免疫コンジュゲートを少なくとも２つ含み、前記免疫コンジュゲートが、１抗体あたり平均で３〜４個のマイタンシノイドを含み、前記抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含む全長重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む全長軽鎖とを含み、前記マイタンシノイドが、ＤＭ１であり、前記ＤＭ１が、ＳＭＣＣリンカーによって前記抗体に連結されており、前記免疫コンジュゲートが、３週間に１回、前記３週間サイクルの１日目に前記免疫コンジュゲートが投与された後に投与される３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブと組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
副腎皮質ステロイドを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記副腎皮質ステロイドが、前記免疫コンジュゲートの投与より前に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記副腎皮質ステロイドが、前記免疫コンジュゲートの投与の約３０〜約６０分前に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記免疫コンジュゲートが静脈内投与され、前記副腎皮質ステロイドが注入近傍時に（ｐｅｒｉ−ｉｎｆｕｓｉｏｎａｌｌｙ）投与される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記副腎皮質ステロイドが、前記免疫コンジュゲートの投与後に投与される、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記副腎皮質ステロイドが、前記免疫コンジュゲートを投与してから約１日〜約４日後に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記副腎皮質ステロイドが、前記免疫コンジュゲートの投与後２日目および３日目に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記副腎皮質ステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記副腎皮質ステロイドがデキサメタゾンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
増殖因子を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記増殖因子が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、およびペグフィルグラスチムからなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記増殖因子がＧ−ＣＳＦである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記がんがＢ細胞悪性疾患である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記がんが白血病またはリンパ腫である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＮＨＬが再発ＮＨＬである、または前記ＤＬＢＣＬが再発ＤＬＢＣＬである、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＮＨＬが難治性ＮＨＬである、または前記ＤＬＢＣＬが難治性ＤＬＢＣＬである、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが、再発および／または難治性ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫／粘膜関連リンパ組織（ＭＺＬ／ＭＡＬＴ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群より選択される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんが、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、たとえば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低グレード、中グレード、および高グレードＦＬを含む濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、結節および脾臓型）、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんがＣＤ３７を発現するものである、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートの毎週の投与によって、３週間を通して暴露が維持される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートの毎週の投与によって、好中球減少が限定される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートが、３週間サイクルにおいて週１回、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の３週間サイクルにわたり投与される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを、前記少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の３週間サイクルの毎週投与の後、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートが、完全奏効、部分奏効、または安定病態が観察されるまで、３週間サイクルにおいて週１回投与され、次いで、前記抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートが、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、一般に、がんなどの疾患の処置のために、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を、たとえば、抗ＣＤ２０療法（たとえば、リツキシマブ）と組み合わせて投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、先進国世界における主な死因の１つであり、米国だけでも、１００万を超える人々ががんと診断され、毎年５００，０００人が死亡している。全般に、３人に１人より多くが、その生涯の間に何らかの形のがんになると推定されている。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、米国において最も一般的ながんの１つであり、すべてのがんの約４％を占める。抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブは、患者予後に有意な効果をもたらしているが、患者が初回および次回から耐性を示すことがある。
ＧＰ５２−４０、テトラスパニン２６、またはＴＳＰＡＮ２６としても公知の白血球抗原ＣＤ３７（「ＣＤ３７」）は、プレＢから末梢成熟Ｂ細胞段階までの間にＢ細胞上に発現されるが、血漿細胞へと最終分化した後は存在しない（Ｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８７，  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．  １５２：１２−２１）。ＣＤ３７抗原は、Ｔ細胞、骨髄性細胞、および顆粒球上では微弱にしか発現されない（Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  １９８８，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １４０（３）９０５−９１４）。しかし、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）において見出されるものなどの悪性Ｂ細胞上にも、ＣＤ３７が発現される（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  １９８６，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３７（９）：３０１３−８）。この発現プロファイルは、ＣＤ３７が、Ｂ細胞悪性疾患の見込みある治療標的となることを示唆しており、また現在、Ｂ細胞悪性疾患のより有効な治療薬を求める、まだ対処されていない明確な医療ニーズが存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８７，  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．  １５２：１２−２１
【非特許文献２】Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  １９８８，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １４０（３）９０５−９１４
【非特許文献３】Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  １９８６，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３７（９）：３０１３−８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書では、ヒト患者において、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を使用してがん処置を行う方法が提供される。
【０００５】
ある特定の例では、ヒト患者においてがんを処置するための方法は、患者に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを含む医薬組成物を、３週間サイクルで週１回投与することを含み、ａ）第１週において０．２ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、ｂ）第１週において０．３ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与される、ｃ）第１週において０．３ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、ｄ）第１週において０．３ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、ｅ）第１週において０．４ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与される、ｆ）第１週において０．４ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、ｇ）第１週において０．４ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、ｈ）第１週において０．５ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．３ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、ｉ）第１週において０．５ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与される、またはｊ）第１週において０．６ｍｇ／ｋｇの免疫コンジュゲートが投与され、第２週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与され、第３週において０．２ｍｇ／ｋｇが投与されるものであり、免疫コンジュゲートは、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３を含む抗体またはその抗原結合性断片と、（ｉｉ）マイタンシノイドとを含む。
【０００６】
ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む。ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む全長重鎖を含む。ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む全長軽鎖を含む。ある特定の例では、抗体は、ＡＴＣＣ寄託ＰＴＡ−１０７２２として寄託されているｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣプラスミドによってコードされる軽鎖と同じアミノ酸配列を含む軽鎖と、ＡＴＣＣ寄託ＰＴＡ−１０７２３として寄託されているｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ１．０によってコードされる重鎖と同じアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
【０００７】
ある特定の例では、マイタンシノイドは、ＤＭ１である。ある特定の例では、マイタンシノイドは、ＳＭＣＣリンカーによって抗体または抗原結合性断片に連結されている。
【０００８】
ある特定の例では、抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む全長重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む全長軽鎖とを含み、マイタンシノイドは、ＤＭ１であり、ＤＭ１は、ＳＭＣＣリンカーによって抗体に連結されている。
【０００９】
ある特定の例では、免疫コンジュゲートは、１抗体あたり１〜１０個のマイタンシノイドを含む。
【００１０】
ある特定の例では、医薬組成物は、免疫コンジュゲートを少なくとも２つ含み、免疫コンジュゲートは、１抗体あたり平均で３〜４個のマイタンシノイドを含む。ある特定の例では、医薬組成物は、免疫コンジュゲートを少なくとも２つ含み、免疫コンジュゲートは、１抗体あたり平均で３．５個のマイタンシノイドを含む。
【００１１】
ある特定の例では、免疫コンジュゲートは、６回の３週間サイクルにわたり投与される。
【００１２】
ある特定の例では、免疫コンジュゲートは、静脈内投与される。
【００１３】
ある特定の例では、免疫コンジュゲートは、抗ＣＤ２０療法と組み合わせて投与される。ある特定の例では、抗ＣＤ２０療法と免疫コンジュゲートは、別個の医薬組成物において投与される。
【００１４】
ある特定の例では、抗ＣＤ２０療法は、リツキシマブである。ある特定の例では、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブが投与される。ある特定の例では、リツキシマブは、３週間に１回投与される。ある特定の例では、リツキシマブは、３週間サイクルの１日目に投与される。ある特定の例では、免疫コンジュゲートとリツキシマブが同じ日に投与される。ある特定の例では、リツキシマブは、免疫コンジュゲートが投与された後に投与される。ある特定の例では、リツキシマブは、６回の３週間サイクルにわたり投与される。ある特定の例では、リツキシマブは、４週間（１か月）に１回、２か月に１回、または３か月に１回投与される。
【００１５】
ある特定の例では、医薬組成物は、少なくとも２つの免疫コンジュゲートを含み、免疫コンジュゲートは、１抗体あたり平均で３〜４個のマイタンシノイドを含み、抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む全長重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む全長軽鎖とを含み、マイタンシノイドは、ＤＭ１であり、ＤＭ１は、ＳＭＣＣリンカーによって抗体に連結されており、免疫コンジュゲートは、３週間に１回、３週間サイクルの１日目に免疫コンジュゲートが投与された後に投与される３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブと組み合わせて投与される。
【００１６】
ある特定の例では、方法は、副腎皮質ステロイドを患者に投与することをさらに含む。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、免疫コンジュゲートの投与より前に投与される。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、免疫コンジュゲートの投与の約３０〜約６０分前に投与される。ある特定の例では、免疫コンジュゲートは、静脈内投与され、副腎皮質ステロイドは、注入近傍時に（ｐｅｒｉ−ｉｎｆｕｓｉｏｎａｌｌｙ）投与される。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、免疫コンジュゲートの投与後に投与される。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、免疫コンジュゲートを投与してから約１日〜約４日後に投与される。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、免疫コンジュゲートの投与後２日目および３日目に投与される。
【００１７】
ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクラメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンである。
【００１８】
ある特定の例では、方法は、増殖因子を患者に投与することをさらに含む。ある特定の例では、増殖因子は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、およびペグフィルグラスチムからなる群より選択される。ある特定の例では、増殖因子は、Ｇ−ＣＳＦである。
【００１９】
ある特定の例では、がんは、Ｂ細胞悪性疾患である。ある特定の例では、がんは、白血病またはリンパ腫である。ある特定の例では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ある特定の例では、ＮＨＬは、再発ＮＨＬである。ある特定の例では、ＮＨＬは、難治性ＮＨＬである。ある特定の例では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある特定の例では、ＤＬＢＣＬは、再発ＤＬＢＣＬである。ある特定の例では、ＤＬＢＣＬは、難治性ＤＬＢＣＬである。ある特定の例では、がんは、再発および／または難治性ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫／粘膜関連リンパ組織（ＭＺＬ／ＭＡＬＴ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群より選択される。ある特定の例では、がんは、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、たとえば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低グレード、中グレード、および高グレードＦＬを含む濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、結節および脾臓型）、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。
【００２０】
ある特定の例では、がんは、ＣＤ３７を発現する。
【００２１】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートの毎週の投与によって、３週間を通して暴露が維持される。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートの毎週の投与によって、好中球減少および／または他の有害事象が限定される。ある特定の例では、抗Ｃ３７免疫コンジュゲートの毎週の投与によって、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートの３週間に１回の投与に比べて、リツキシマブとの相乗効果が延長される。
【００２２】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の３週間サイクルにわたり毎週投与される。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、毎週投与する少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の３週間サイクルの後、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、毎週の投与後に完全奏効、部分奏効、または安定病態が観察された後、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、患者におけるＤｅｂｉｏ１５６２（「ＡＤＣ」）血中濃度のシミュレーションを、０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、０．２ｍｇ／ｋｇの週単位用量を３回、６サイクルにわたり投与した結果として（上のパネル）、または０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．３、０．２、および０．２ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（下のパネル）示す。
【００２４】
【図２】図２は、患者におけるＤｅｂｉｏ１５６２（「ＡＤＣ」）血中濃度のシミュレーションを、０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．３、０．３、および０．２ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（上のパネル）、または０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、０．３ｍｇ／ｋｇの週単位用量を３回、６サイクルにわたり投与した結果として（下のパネル）示す。
【００２５】
【図３】図３は、患者におけるＤｅｂｉｏ１５６２（「ＡＤＣ」）血中濃度のシミュレーションを、０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．４、０．２、および０．２ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（上のパネル）、または０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．４、０．３、および０．２ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（下のパネル）示す。
【００２６】
【図４】図４は、患者におけるＤｅｂｉｏ１５６２（「ＡＤＣ」）血中濃度のシミュレーションを、０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．４、０．３、および０．３ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（上のパネル）、または０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．５、０．２、および０．２ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（下のパネル）示す。
【００２７】
【図５】図５は、患者におけるＤｅｂｉｏ１５６２（「ＡＤＣ」）血中濃度のシミュレーションを、０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．５、０．３、および０．２ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（上のパネル）、または０．７ｍｇ／ｋｇを３週間に１回、６サイクルにわたり投与する場合と比較した、それぞれ０．６、０．２、および０．２ｍｇ／ｋｇの３回の週単位用量を６サイクルにわたり投与した結果として（下のパネル）示す。
【００２８】
【図６】図６は、コホートＡ（Ｑ３Ｗ−３週間に１回レジメン）およびコホートＢ（ＱＷ−３週間における毎週の投与レジメン）におけるＤｅｂｉｏ１５６２への患者暴露を反映する薬物動態パラメーターを示す。ＡＵＣｃｙｃｌｅ＝３週間サイクル中の曲線下面積、Ｃｌａｓｔ＝サイクル中において、次のＤｅｂｉｏ１５６２投与の前に測定された最後の濃度、Ｃｍａｘ＝サイクル毎に観察された最大濃度。Ｎは、対応する箱型図の構築に使用した観察の数を表す−被験体１人あたり複数の値が観察された可能性もある。箱型図は、中央値および第２５〜第７５百分位数を表す。
【００２９】
【図７】図７は、コホートＡ（Ｑ３Ｗ）およびコホートＢ（ＱＷ）において測定した、ＣＤ３＋Ｔ細胞上でのＣＤ３７受容体占有率（ＲＯ）のパーセンテージを示す。
【００３０】
【図８】図８は、Ｑ３Ｗレジメン（ライトグレーのコホートＡ）およびＱＷレジメン（ダークグレーのコホートＢ）における、２０１４  Ｌｕｇａｎｏ分類による最良全奏効（ＢＯＲ）および全奏効率（ＯＲＲ）のカテゴリカルプロットを示す。左側のパネルは、データをカテゴリー毎の患者の数として示す。右側のパネルは、データを、対応するコホートにおける評価可能な患者の総数を基準とした、各カテゴリーの患者のパーセンテージとして示す。このプロットは、コホートＡの１０人の患者およびコホートＢの６人の患者におけるデータに基づく。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、ＣＤ３７結合型免疫コンジュゲートのための新たな投薬レジメンを提供する。
Ｉ．定義
【００３２】
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および文言を以下で定義する。
【００３３】
本明細書で使用する用語「ＣＤ３７」とは、別段指摘しない限り、いずれかの未変性ＣＤ３７を指す。ＣＤ３７は、ＧＰ５２−４０、白血球抗原ＣＤ３７、およびテトラスパニン２６とも呼ばれる。用語「ＣＤ３７」は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ３７ばかりでなく、細胞においてプロセシングの結果として生じるいずれかの形態のＣＤ３７も包含する。この用語は、ＣＤ３７の自然に発生する改変体、たとえば、スプライス改変体、アレル改変体、およびアイソフォームも包含する。本明細書に記載のＣＤ３７ポリペプチドは、様々な供給源、たとえば、ヒト組織型から、もしくは別の供給源から単離する、または組換えもしくは合成による方法によって調製することができる。
【００３４】
本明細書で使用する用語「ＣＤ２０」とは、別段指摘しない限り、いずれかの未変性ＣＤ２０ポリペプチドを指す。ＣＤ２０は、膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１（ＭＳ４Ａ１）、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、および白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６とも呼ばれる。用語「ＣＤ２０」は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ２０ポリペプチドばかりでなく、細胞においてプロセシングの結果として生じるいずれかの形態またはアイソフォームのＣＤ２０ポリペプチドも包含する。この用語は、ＣＤ２０ポリペプチドの自然に発生する改変体、たとえば、スプライス改変体およびアレル改変体によってコードされる改変体も包含する。本明細書に記載のＣＤ２０ポリペプチドは、様々な供給源、たとえば、ヒト組織型から、もしくは別の供給源から単離する、または組換えもしくは合成による方法によって調製することができる。明確に指摘する場合では、ＣＤ２０タンパク質をコードする核酸を指すのに「ＣＤ２０」を使用することがある。
【００３５】
用語「抗体」とは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述のものの組合せなどの標的を、自身の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を通して認識し、その標的に特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、無傷ポリクローナル抗体、無傷モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、および、抗体が所望の生物活性を示す限り、他のいずれかの改変された免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューとそれぞれ呼ばれるその重鎖定常ドメインの同一性に基づき、免疫グロブリンの主要な５クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、またはそのサブクラス（アイソタイプ）（たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）のいずれのものでもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、サブユニット構造および三次元立体配置が、異なり、周知されている。抗体は、裸でも、または毒素、放射性同位体などの他の分子にコンジュゲートされていてもよい。
【００３６】
用語「抗体断片」とは、無傷抗体の一部分を指す。「抗原結合性断片」、「抗原結合性ドメイン」、または「抗原結合性領域」とは、抗原に結合する、無傷抗体の一部分を指す。抗原結合性断片は、無傷抗体の抗原決定領域（たとえば、相補性決定領域（ＣＤＲ））を含有している場合がある。抗体の抗原結合性断片の例としては、限定はしないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、線形抗体、ならびに単鎖抗体が挙げられる。抗体の抗原結合性断片は、げっ歯動物（たとえば、マウス、ラット、またはハムスター）やヒトなどのいずれかの動物種から得ることができ、または人工的に生産することができる。
【００３７】
用語「抗ＣＤ３７抗体」または「ＣＤ３７に結合する抗体」とは、ＣＤ３７の標的化においてそれが診断剤および／または治療剤として有用となるような十分な親和性でＣＤ３７を結合しうる抗体を指す。抗ＣＤ３７抗体が、関連のない非ＣＤ３７タンパク質に結合する程度は、たとえば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定したとき、抗体のＣＤ３７への結合の約１０％未満にしかならない場合がある。ある特定の実施形態では、ＣＤ３７に結合する抗体は、解離定数（Ｋｄ）が１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下である。同様に、用語「抗ＣＤ２０抗体」または「ＣＤ２０に結合する抗体」とは、ＣＤ２０の標的化においてそれが診断剤および／または治療剤として有用となるような十分な親和性でＣＤ２０を結合しうる抗体を指す。抗ＣＤ２０抗体が、関連のない非ＣＤ２０タンパク質に結合する程度は、たとえば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定したとき、抗体のＣＤ２０への結合の約１０％未満にしかならない場合がある。ある特定の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体は、解離定数（Ｋｄ）が１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下である。
【００３８】
「モノクローナル抗体」とは、単一抗原決定基またはエピトープの高度に特異的な認識および結合に関与する均一な抗体集団を指す。これは、通常、異なる抗原決定基に向けられた異なる抗体を含む、ポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル」抗体またはその抗原結合性断片は、無傷および全長モノクローナル抗体ばかりでなく、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および、抗原認識部位を含む他のいずれかの改変された免疫グロブリン分子も包含する。さらに、「モノクローナル」抗体とは、限定はしないが、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物によるものを始めとするいくつもの方法で作製された、そうした抗体を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、区別なく使用され、当業界では一般的である。可変領域は、通常、抗体の一部分、一般に、軽鎖または重鎖の一部分、通常は、大体、成熟重鎖におけるアミノ末端の１１０〜１２０アミノ酸または１１０〜１２５アミノ酸、および成熟軽鎖における約９０〜１１５アミノ酸を指し、これらの領域は、抗体間で配列が大きく異なり、特定の抗体のその特定の抗原に対する結合および特異性において使用される。配列の変動性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中しており、可変ドメインにおけるより高度に保存された領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。いずれかの特定の機序または理論に拘るつもりはないが、軽鎖および重鎖のＣＤＲは、主に、抗体の抗原との相互作用および特異性を担うと考えられている。ある特定の実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。ある特定の実施形態では、可変領域は、げっ歯動物またはネズミＣＤＲと、ヒトフレームワーク領域（ＦＲ）とを含む。特定の実施形態では、可変領域は、霊長類（たとえば、非ヒト霊長類）可変領域である。ある特定の実施形態では、可変領域は、げっ歯動物またはネズミＣＤＲと、霊長類（たとえば、非ヒト霊長類）フレームワーク領域（ＦＲ）とを含む。
【００４０】
用語「ＶＬ」および「ＶＬドメイン」は、抗体の軽鎖可変領域を指すのに区別なく使用される。
【００４１】
用語「ＶＨ」および「ＶＨドメイン」は、抗体の重鎖可変領域を指すのに区別なく使用される。
【００４２】
可変ドメインにおける残基に言及するとき、一般には、Ｋａｂａｔの番号付けシステムが使用される（概ね、軽鎖の残基１〜１０７、および重鎖の残基１〜１１３）（たとえば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  （１９９１））。
【００４３】
Ｋａｂａｔのようなアミノ酸位置番号付けとは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  （１９９１）において抗体編成物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用された番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用すると、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮またはその中への挿入に対応して、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有しうる。たとえば、重鎖可変ドメインが、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）、重鎖ＦＲ残基８２の後に、挿入された諸残基（たとえば、Ｋａｂａｔによれば残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含む場合がある。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体について、抗体の配列を、Ｋａｂａｔ番号付けがなされた「標準」配列と、相同性領域において整列させることにより、決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに、構造ループの位置に言及している（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７  （１９８７））。Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用して番号付けすると、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループの終端は、ループの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４の間でばらつく（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームでは、Ｈ３５ＡおよびＨ３５Ｂの箇所に挿入が配置されるためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終わり、３５Ａだけが存在する場合、ループは３３で終わり、３５Ａおよび３５Ｂが両方存在する場合、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ  ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。
【表８】
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【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「定常領域」または「定常ドメイン」は、区別がなく、当業界で共通のその意味を有する。定常領域は、抗体の抗原への結合に直接は関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの種々のエフェクター機能を示しうる抗体部分、たとえば、軽鎖および／または重鎖のカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、一般に、免疫グロブリン可変ドメインに比べて、より保存されたアミノ酸配列を有する。ある特定の態様では、抗体または抗原結合性断片は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）に十分である定常領域またはその部分を含む。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「重鎖」は、抗体に関連して使用されるとき、定常ドメインのアミノ酸配列に基づく、別個のいずれかの型、たとえば、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）を指す場合があり、これらの型から、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭクラスの抗体が、ＩｇＧのサブクラス、たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含めて、それぞれ生み出される。重鎖アミノ酸配列は、当業界で周知されている。詳細な実施形態では、重鎖は、ヒト重鎖である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「軽鎖」は、抗体に関連して使用されるとき、定常ドメインのアミノ酸配列に基づく、別個のいずれかの型、たとえば、カッパ（κ）またはラムダ（λ）を指す場合がある。軽鎖アミノ酸配列は、当業界で周知されている。詳細な実施形態では、軽鎖は、ヒト軽鎖である。
【００４７】
用語「キメラ」抗体またはその抗原結合性断片とは、アミノ酸配列が２種またはそれより多くの種から得られている抗体またはその抗原結合性断片を指す。通常、軽鎖および重鎖両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、および性能を有する、哺乳動物（たとえば、マウス、ラット、ウサギなど）の１つの種から得られた抗体またはその抗原結合性断片の可変領域に対応し、定常領域は、別の種（通常はヒト）から得られた抗体またはその抗原結合性断片における配列に対して相同性を有していて、その種における免疫応答の惹起が回避される。
【００４８】
用語「ヒト化」抗体またはその抗原結合性断片とは、非ヒト（たとえば、ネズミ）配列を最小限しか含有していない特異な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはその断片である形態の、非ヒト（たとえば、ネズミ）抗体または抗原結合性断片を指す。通常、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、および性能を有する、非ヒト種（たとえば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲからの残基で置き換えられている（「ＣＤＲグラフト」されている）ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５  （１９８６）；  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７  （１９８８）；  Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６  （１９８８））。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性、および性能を有する、非ヒト種からの抗体または断片中の対応する残基で置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を、Ｆｖフレームワーク領域中および／または置き換えた非ヒト残基内の追加の残基の置換によってさらに修飾して、抗体またはその抗原結合性断片の特異性、親和性、および／または性能を精密化および最適化することもできる。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全部または実質上全部を含有している、少なくとも１つ、通常は２つまたは３つの可変ドメインを実質上全部含むが、ＦＲ領域は、全部または実質上全部が、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）、通常は、ヒト免疫グロブリン定常領域またはドメインの少なくとも一部分も含む場合がある。ヒト化抗体の生成に使用される方法の例は、米国特許５，２２５，５３９、Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ＵＳＡ，  ９１（３）：９６９−９７３  （１９９４）、およびＲｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  ９（１０）：８９５−９０４  （１９９６）に記載されている。ある特定の例では、「ヒト化抗体」は、表面が付け替えられた抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。
【００４９】
用語「ヒト」抗体またはその抗原結合性断片とは、ヒト免疫グロブリン遺伝子座由来のアミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を意味し、このような抗体または抗原結合性断片は、当業界で公知のいずれかの技術を使用して作製される。ヒト抗体またはその抗原結合性断片についてのこの定義は、無傷または全長抗体およびその断片を含む。
【００５０】
本明細書で使用する用語「バイオシミラー」とは、構造、生物活性、ならびに有効性、安全性、および免疫原性プロファイルについて、別のバイオ医薬品と非常に似通っているバイオ医薬品を指す。
【００５１】
「結合親和性」とは、一般に、分子（たとえば、抗体）の単一結合部位とその結合相手（たとえば、抗原）間の非共有結合性相互作用の全体の強度を指す。別段指摘しない限り、「結合親和性」とは、本明細書で使用する場合、結合する対（たとえば、抗体と抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘのその相手Ｙに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載する方法を始めとする、当業界で公知の共通の方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に、抗原を結合するのが緩徐であり、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般に、抗原をより急速に結合し、より長く結合したままとなる傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当業界で公知であり、本発明の目的では、それらのいずれを使用してもよい。
【００５２】
本明細書で結合親和性に言及するのに使用する「またはより良好」とは、分子とその結合相手間のより強い結合を指す。本明細書で使用する「またはより良好」は、より小さい数のＫｄ値によって表されるより強い結合を指す。たとえば、抗原に対する親和性が「０．６ｎＭまたはより良好」である抗体について、抗原に対する抗体の親和性は、０．６ｎＭ未満、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、または０．６ｎＭ未満のいずれかの値である。
【００５３】
「特異的に結合する」とは、一般に、抗体がその抗原結合性ドメインを介してエピトープに結合すること、および、結合には、抗原結合性ドメインとエピトープ間の多少の相補性が必然的に伴うことを意味する。この定義によれば、抗体は、エピトープに、その抗原結合性ドメインを介して、手当たり次第の無関係なエピトープに結合するより容易に結合するとき、そのエピトープに「特異的に結合する」とされる。用語「特異性」は、本明細書では、ある特定の抗体をある特定のエピトープに結合させる相対的親和性を性格付けるのに使用される。たとえば、抗体「Ａ」は、所与のエピトープに対して、抗体「Ｂ」より高い特異性を有すると考えられる場合もあり、または抗体「Ａ」は、エピトープ「Ｃ」に、関連エピトープ「Ｄ」に対して有する特異性より高い特異性で結合するとされる場合もある。
【００５４】
「優先的に結合する」とは、抗体がエピトープに、関連、同様、相同、または類似エピトープに結合するより容易に、特異的に結合することを意味する。したがって、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、関連エピトープと交差反応する場合があるとしても、そのエピトープに、関連エピトープより高い見込みで結合することになる。
【００５５】
「単離」されているポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物とは、自然界では見出されない形態であるポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物には、これらがもはや自然界で見出される形態ではない程度にまで精製されているものが含まれる。ある特定の例では、単離されている抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、夾雑物を含んでいない）、少なくとも６０％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋である材料を指す。
【００５７】
本明細書で使用する用語「免疫コンジュゲート」または「コンジュゲート」とは、細胞結合性因子（すなわち、抗ＣＤ３７抗体またはその断片）に連結されている化合物またはその誘導体を指し、一般式：Ｃ−Ｌ−Ａ［式中、Ｃ＝細胞毒、Ｌ＝リンカー、Ａ＝抗ＣＤ３７抗体または抗体断片］によって規定される。免疫コンジュゲートは、逆の順序の一般式：Ａ−Ｌ−Ｃによって規定することもできる。
【００５８】
用語「Ｄｅｂｉｏ１５６２」とは、ｈｕＣＤ３７−３抗体（配列番号２〜７によって表されるＣＤＲ、配列番号８のＶＨ、および配列番号１０のＶＬを含む）と、ＳＭＣＣリンカーと、ＤＭ１マイタンシノイドとを含有した本明細書に記載の免疫コンジュゲートを指す。ナラツキシマブエムタンシン（ｎａｒａｔｕｘｉｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）としても公知であり、以前はＩＭＧＮ５２９として公知であった。
【００５９】
「リンカー」とは、化合物、通常は、マイタンシノイドなどの薬物を、抗ＣＤ３７抗体またはその断片などの細胞結合性因子に、安定な共有結合様式で連結することのできるいずれかの化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が活性を有するままとなる条件で、酸誘発性切断、光誘発性切断、ペプチダーゼ誘発性切断、エステラーゼ誘発性切断、およびジスルフィド結合切断に対して感受性を有する、または実質的に抵抗性になる場合がある。適切なリンカーは、当業界で周知されており、たとえば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、感光性基、ペプチダーゼ不安定基、およびエステラーゼ不安定基がこれに含まれる。リンカーには、本明細書に記載され、当業界で公知であるような、帯電リンカーおよびその親水性形態も含まれる。
【００６０】
用語「がん」および「がん性」とは、細胞の集団が無秩序な細胞成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指し、またはそれを形容する。がんの例としては、限定はしないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられる。「腫瘍」および「新生物」とは、前がん性病変を含めて、良性（非がん性）または悪性（がん性）いずれかの、過度の細胞成長または増殖の結果として生じる１つまたは複数の細胞を指す。処置および／または予防することのできる「がん」または「腫瘍形成性」疾患の例としては、ＮＨＬを始めとするＢ細胞リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、たとえば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低グレード、中グレード、および高グレードＦＬを含む濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、結節および脾臓型）、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。
【００６１】
用語「がん細胞」、「腫瘍細胞」、および文法にかなった同義語は、腫瘍細胞集団の塊を構成する非腫瘍形成性細胞、および腫瘍形成性幹細胞（がん幹細胞）の両方を含めた、腫瘍または前がん性病変から派生する細胞の全集団を指す。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍細胞」は、専ら分化能のないそうした腫瘍細胞に言及するとき、こうした腫瘍細胞をがん幹細胞と区別するために、用語「非腫瘍形成性」によって修飾される。
【００６２】
用語「被験体」とは、特定の処置のレシピエントとなる、限定はしないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯動物などを始めとするいずれかの動物（たとえば、哺乳動物）を指す。通常、用語「被験体」および「患者」は、ヒト被験体に関して、本明細書では区別なく使用される。
【００６３】
１種または複数のさらなる治療剤「と組み合わせて」の投与は、いずれかの順序での同時（並行）および連続投与を包含する。
【００６４】
用語「医薬製剤」とは、活性成分の生物活性が有効になるのを可能にする形態であり、製剤が投与されることになる被験体に対して許容されない毒性を有する追加の構成要素を含有しない調製物を指す。製剤は、滅菌されている場合もある。
【００６５】
本明細書で開示するような抗体または免疫コンジュゲートの「有効量」は、詳細に明記された目的を成し遂げるのに十分な量である。「有効量」は、明記された目的に関して、実験的に、また型通りに求めることができる。
【００６６】
用語「治療有効量」とは、被験体または哺乳動物における疾患または障害の「処置」に有効な、抗体または他の薬物の量を指す。がんの場合では、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させる、腫瘍サイズまたは負荷を縮小する、周囲臓器へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度緩徐にする、ある特定の実施形態では阻止する）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩徐にする、ある特定の実施形態では阻止する）、腫瘍成長をある程度阻害する、がんと関連する症状の１つまたは複数をある程度緩和する、かつ／あるいは、無進行生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、もしくは全生存（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、もしくは一部の場合では、安定病態（ＳＤ）の増進、進行性疾患（ＰＤ）の低減、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、またはこれらのいずれかの組合せなどの、順調な応答をもたらす場合がある。「処置する」の本明細書における定義を参照されたい。薬物は、既存のがん細胞の成長を予防し、かつ／または死滅させうる程度に、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性となりうる。「予防有効量」とは、必要な投与量および時間で、所望の予防成果を実現するのに有効な量を指す。通常は、必ずしもそうでないが、疾患のより初期の段階またはそれより前の段階にある被験体において予防的な用量が使用されるため、予防有効量は、治療有効量より少なくなる。
【００６７】
用語「順調に応答する」とは、一般に、被験体において有益な状態を引き起こすことを指す。がん処置に関して、この用語は、被験体に対して治療効果をもたらすことを指す。がんにおけるプラスの治療効果は、いくつかの手段によって測定することができる（Ｗ．Ａ．  Ｗｅｂｅｒ，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  ５０：１Ｓ−１０Ｓ  （２００９）を参照されたい）。たとえば、腫瘍成長阻害、分子マーカー発現、血清マーカー発現、および分子イメージング技術は、すべて、抗がん治療薬の治療有効性の評価に使用することができる。診察室では、たとえば、無進行生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、もしくは全生存（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、もしくは一部の場合では、安定病態（ＳＤ）の増進、進行性疾患（ＰＤ）の低減、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、またはこれらのいずれかの組合せによって、順調な応答を評価することができる。
【００６８】
新薬の承認のためには、国立がん研究所および米国食品医薬品局が定める基準によって、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＤｏＲ、およびＯＳを測定することができる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  （２００３）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（７）：１４０４−１４１１を参照されたい。
【００６９】
「無進行生存」（ＰＦＳ）とは、登録から疾患進行または死亡までの時間を指す。ＰＦＳは、一般に、カプラン−マイヤー方法を使用して要約される。一般に、無進行生存とは、がんが悪化することなく患者が生きたままでいる状況を指す。
【００７０】
「腫瘍無増悪期間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患無増悪期間であると定義される。ＴＴＰは、一般に、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して測定される。
【００７１】
「完全奏効」もしくは「完全寛解」または「ＣＲ」は、処置に応答した、腫瘍またはがんのすべての徴候の消失を示す。これは、必ずしもがんが治癒したことを意味するとは限らない。たとえば、（標的であろうと標的でなかろうと）いずれかの病的なリンパ節が、短軸において１０ｍｍ未満に縮小していなければならない。固形腫瘍における完全奏効は、一般に、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して測定される。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，  Ｅ．Ａ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ４５：  ２２８−４７  （２００９）。ＮＨＬにおける完全奏効は、一般に、Ｌｕｇａｎｏ分類を使用して測定される。Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，  ３２：  ３０５９−３０６７  （２０１４）。必要に応じて、他の腫瘍応答基準も、関連適応症に使用される場合がある。
【００７２】
「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に応答した、身体における１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズもしくは体積またはがんの程度の縮小を指す。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，  Ｅ．Ａ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ４５：  ２２８−４７  （２００９）。Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，  ３２：  ３０５９−３０６７  （２０１４）。
【００７３】
「安定病態」または「ＳＤ」とは、進行または再発のない疾患を指す。安定病態では、部分奏効について適格となるのに十分な腫瘍縮小もなければ、研究中で最小の合計直径を基準とした、進行性疾患として適格となるのに十分な腫瘍増加もない。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，  Ｅ．Ａ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ４５：  ２２８−４７  （２００９）。Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，  ３２：  ３０５９−３０６７  （２０１４）。
【００７４】
「進行性疾患」または「ＰＤ」とは、もう１つの新たな病変もしくは腫瘍の出現、および／または既存の非標的病変の明確な進行、および／または標的病変の直径の合計の、研究中で最小の合計（これには、研究中で最小ならベースライン合計も含まれる）を基準とした少なくとも２０％の増加を指す。合計は、２０％という相対的な増加に加えて、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加も示さなければならない（注：１つまたは複数の新たな病変の出現も進行とみなされる）。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，  Ｅ．Ａ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ４５：  ２２８−４７  （２００９）。Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，  ３２：  ３０５９−３０６７  （２０１４）。
【００７５】
「無病生存」（ＤＦＳ）とは、処置中および処置後の、患者が無疾患のままである時間の長さを指す。
【００７６】
「奏効期間」（ＤｏＲ）とは、より前の応答（ＰＲまたはより良好）から疾患進行または死亡までの時間を指す。
【００７７】
「全生存」（ＯＳ）とは、患者登録から死亡まで、または生きていることが最後にわかっている日において打ち切られるまでの時間を指す。ＯＳには、無処置または未処置の個体または患者と比べた平均余命の延長が含まれる。全生存とは、無作為化または処置の時期から、１年、５年など、定められた期間にかけて患者が生きたままでいる状況を指す。
【００７８】
特定の腫瘍、組織、または細胞試料におけるＣＤ３７の「過剰発現」という用語は、型または起源が同じである非患部組織または細胞に存在するより高いレベルで存在するＣＤ３７（ＣＤ３７ポリペプチドまたはこのようなポリペプチドをコードする核酸）を指す。そのような過剰発現は、たとえば、変異、遺伝子増幅、転写の増加、または翻訳の増加によって引き起こされる場合がある。
【００７９】
「処置する」、もしくは「処置」、もしくは「処置するため」、または「改善する」もしくは「改善するため」などの用語は、診断された病的状態もしくは障害を治癒させ、減速させ、その症状を減らし、かつ／またはその進行を止める治療施策を指す。したがって、処置を必要とする者には、すでに障害と診断されている、または障害をもつ疑いのある者が含まれる。ある特定の実施形態では、本発明の方法に従って、被験体ががんについて好結果に「処置」されるのは、患者が次の１つまたは複数を示す場合である。すなわち、がん細胞の数の減少もしくはその完全な欠如；腫瘍負荷の軽減；たとえば、がんの軟部組織および骨への拡散を始めとする、周囲臓器へのがん細胞浸潤の阻害もしくは欠如；腫瘍転移の阻害もしくは欠如；腫瘍成長の阻害もしくは欠如；特定のがんと関連する１つもしくは複数の症状の緩和；罹病率および死亡率の低減；生活の質の向上；腫瘍の腫瘍形成性、腫瘍形成頻度、もしくは腫瘍形成能の低下；腫瘍中のがん幹細胞の数もしくは出現率の減少；腫瘍形成性細胞の非腫瘍形成性状態への分化；無進行生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、もしくは全生存（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定病態（ＳＤ）の増進、進行性疾患（ＰＤ）の低減、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、またはこれらのいずれかの組合せ。
【００８０】
用語「前処置する」および「前処置」とは、抗ＣＤ３７治療薬の投与より前に行われる治療施策を指す。たとえば、本明細書においてより詳細に述べるとおり、抗ＣＤ３７治療薬の投与の前の約１週間、約５日、約３日、約２日、または約１日もしくは２４時間以内に、ステロイド（たとえば、副腎皮質ステロイド）などの予防薬が投与される場合がある。予防薬は、抗ＣＤ３７治療薬と同じ日に、抗ＣＤ３７治療薬より前に投与される場合もある。
【００８１】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書では、いずれかの長さのアミノ酸ポリマーを指すのに区別なく使用される。ポリマーは、線状または分枝状である場合があり、修飾されたアミノ酸を含む場合もあり、非アミノ酸によって中断されている場合もある。この用語は、自然に、または介入、たとえば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識用構成要素とのコンジュゲーションなどの他のいずれかの操作もしくは修飾によって修飾されているアミノ酸ポリマーも包含する。定義の範囲内には、たとえば、アミノ酸の１種または複数の類似体（たとえば、非天然アミノ酸などが含まれる）を含有したポリペプチド、ならびに当業界で公知の他の変更形態も含まれる。本発明のポリペプチドは、抗体を主体としたものであるため、ある特定の実施形態では、ポリペプチドが単鎖または会合鎖として存在する場合があることは理解される。
【００８２】
本開示および請求項において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないと規定されない限り、複数形を包含する。
【００８３】
実施形態が、術語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（含む）を用いて記載される場合は常に、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」（からなる）および／または「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」（から本質的になる）の観点で記載される、他の点では類似した実施形態も提供されると理解される。
【００８４】
本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの文言において使用される用語「および／または」は、両方の「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、および「Ｂ」を包含するものとする。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの文言において使用される用語「および／または」は、次の実施形態、すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）のそれぞれを包含するものとする。
ＩＩ．抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート
【００８５】
本明細書に記載の方法は、ＣＤ３７に特異的に結合する免疫コンジュゲートを投与する方法となる。こうした薬剤を、本明細書では、「ＣＤ３７免疫コンジュゲート」または「抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート」と呼ぶ。このような免疫コンジュゲートは、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片と薬物（たとえば、マイタンシノイド）とを含む。薬物（たとえば、マイタンシノイド）は、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片に、リンカー（たとえば、ＳＭＣＣリンカー）によって取り付けることができる。免疫コンジュゲートが多数の薬物（たとえば、１〜１０個のマイタンシノイド）を含有している場合もあり、各薬物（たとえば、マイタンシノイド）が、リンカー（たとえば、ＳＭＣＣリンカー）によって、抗体またはその抗原結合性断片に連結されている場合がある。
【００８６】
抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、たとえば、ヒトＣＤ３７に結合しうる。ヒトＣＤ３７の全長アミノ酸配列は、当業界で公知であり（ＮＰ＿００１７６５．１）、本明細書でも配列番号１として提供する。
【化１】
2021525735.tif 000003
（配列番号１）
【００８７】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、腫瘍細胞の増殖を阻害する、腫瘍中のがん幹細胞の出現率を低下させることによって腫瘍の腫瘍形成性を低減する、腫瘍成長を阻害する、生存を増進する、腫瘍細胞の細胞死を誘発する、腫瘍形成性細胞を非腫瘍形成性の状態へと分化させる、または腫瘍細胞の転移を予防するという効果の１つまたは複数を有する。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）によって、細胞傷害剤による細胞死が誘発される。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、腫瘍成長を阻害しうる。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（たとえば、異種移植マウスモデルおよび／またはがんを有するヒトにおいて）、腫瘍成長を阻害しうる。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、参照により全体が本明細書に援用される米国公開第２０１１／０２５６１５３号において以前に記載されているとおり、抗体ｈｕＣＤ３７−３またはその断片、改変体、および誘導体を含むものでよい。
【００８８】
一部の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、ヒト化抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【００８９】
一部の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、ヒト化抗ＣＤ３７−３抗体（「ｈｕＣＤ３７−３」）の重鎖および軽鎖可変領域ＣＤＲ配列を含む。ｈｕＣＤ３７−３のＣＤＲ配列を、以下で表１および２に提供する。
表１：可変重鎖ＣＤＲアミノ酸配列
【表１】
2021525735.tif 000004
表２：可変軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列
【表２】
2021525735.tif 000005
【００９０】
一部の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、それぞれ配列番号２、３、および４を含む可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列と、それぞれ配列番号５、６、および７を含む可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列とを含む抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【００９１】
一部の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、本明細書に記載の可変軽鎖または可変重鎖を含む。一部の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、本明細書で提供する可変軽鎖および可変重鎖両方を含む。ｈｕＣＤ３７−３抗体（バージョン１．０およびバージョン１．１）の可変軽鎖および可変重鎖配列を、以下で表３および４に提供する。
表３：可変重鎖アミノ酸配列
【表３】
2021525735.tif 000006
表４：可変軽鎖アミノ酸配列
【表４】
2021525735.tif 000007
【００９２】
抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、全長軽鎖または全長重鎖を含む場合もある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、全長軽鎖および全長重鎖両方を含む場合がある。ｈｕＣＤ３７−３（バージョン１．０）の全長軽鎖および重鎖配列を、以下で表５および６に提供する。
表５：全長重鎖アミノ酸配列
【表５】
2021525735.tif 000008
表６：全長軽鎖アミノ酸配列
【表６】
2021525735.tif 000009
【００９３】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、組換えプラスミドＤＮＡであるｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣ（２０１０年３月１８日付でＡＴＣＣに寄託されたＡＴＣＣ寄託品目名ＰＴＡ−１０７２２）によってコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する軽鎖または軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片を含む場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片は、組換えプラスミドＤＮＡであるｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ．１．０（２０１０年３月１８日付でＡＴＣＣに寄託されたＡＴＣＣ寄託品目名ＰＴＡ−１０７２３）によってコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖または重鎖可変領域を含む場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片は、組換えプラスミドＤＮＡであるｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣ（ＰＴＡ−１０７２２）によってコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖または軽鎖可変領域と、組換えプラスミドＤＮＡであるｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ．１．０（ＰＴＡ−１０７２３）によってコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖または重鎖可変領域とを含む場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）組換えプラスミドＤＮＡであるｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣ（ＰＴＡ−１０７２２）によってコードされるＶＬ−ＣＤＲと同じアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲと、（ｉｉ）組換えプラスミドＤＮＡであるｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ．１．０（ＰＴＡ−１０７２３）によってコードされるＶＨ−ＣＤＲと同じアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲとを含む場合がある。
【００９４】
本明細書で提供する場合、ある特定の例では、約１〜約８個の薬物分子、たとえば、マイタンシノイドが、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片に連結される。一態様では、免疫コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり１、２、３、４、５、６、７、または８個のマイタンシノイドを含む。一態様では、免疫コンジュゲートは、抗体もしくはその抗原結合性断片１つあたり約１〜約８個のマイタンシノイド、抗体もしくはその抗原結合性断片１つあたり約２〜約７個のマイタンシノイド、抗体もしくはその抗原結合性断片１つあたり約２〜約６個のマイタンシノイド、抗体もしくはその抗原結合性断片１つあたり約２〜約５個のマイタンシノイド、抗体もしくはその抗原結合性断片１つあたり約３〜約５個のマイタンシノイド、または抗体もしくはその抗原結合性断片１つあたり約３〜約４個のマイタンシノイドを含む。
【００９５】
ある特定の例では、本明細書で提供する組成物は、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり約１〜約１０個のマイタンシノイドを含む、たとえば、抗体またはその抗原結合性断片１つあたりのマイタンシノイドの平均数が、約２〜約８（たとえば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）個である、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを含む。
【００９６】
ある特定の例では、本明細書で提供する組成物は、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり平均で約２±０．５、約３±０．５、約４±０．５、約５±０．５、約６±０．５、約７±０．５、または約８±０．５個の薬物分子（たとえば、マイタンシノイド）が取り付けられた抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを含む。ある特定の態様では、本明細書で提供する組成物は、１抗体あたり平均で約３．５±０．５個の薬物分子（たとえば、マイタンシノイド）を有する抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを含む。ある特定の態様では、本明細書で提供する組成物は、１抗体あたり平均で３．５±０．５個の薬物分子（たとえば、マイタンシノイド）を有する抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを含む。
【００９７】
本明細書で使用する場合、表現「細胞結合性因子に連結」または「抗ＣＤ３７抗体または断片に連結」とは、細胞結合性因子である抗ＣＤ３７抗体または断片に、適切な連結基を介して結合している少なくとも１つの薬物誘導体またはその前駆体を含むコンジュゲート分子を指す。１つの連結基が、ＳＭＣＣである。
【００９８】
適切なマイタンシノイドの例としては、マイタンシノールおよびマイタンシノール類似体のエステルが挙げられる。マイタンシノールおよびマイタンシノール類似体のように、微小管生成を阻害し、哺乳動物細胞に対する毒性が高度であるいずれかの薬物が含まれる。
【００９９】
適切なマイタンシノールエステルの例としては、修飾された芳香族環を有するもの、および他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのような適切なマイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号、第４，２５６，７４６号、第４，２９４，７５７号、第４，３０７，０１６号、第４，３１３，９４６号、第４，３１５，９２９号、第４，３３１，５９８号、第４，３６１，６５０号、第４，３６２，６６３号、第４，３６４，８６６号、第４，４５０，２５４号、第４，３２２，３４８号、第４，３７１，５３３号、第５，２０８，０２０号、第５，４１６，０６４号、第５，４７５，０９２号、第５，５８５，４９９号、第５，８４６，５４５号、第６，３３３，４１０号、第７，２７６，４９７号、および第７，４７３，７９６号で開示されている。
【０１００】
ある特定の例では、本発明の免疫コンジュゲートは、正式にはＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシンと呼ばれる含チオールマイタンシノイド（ＤＭ１）を細胞傷害剤として利用する。ＤＭ１は、次の構造式（Ｉ）によって表される。
【化２】
2021525735.tif 000010
【０１０１】
別の例では、本発明のコンジュゲートは、含チオールマイタンシノイドであるＮ２’−デアセチル−Ｎ２’（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（たとえば、ＤＭ４）を細胞傷害剤として利用する。ＤＭ４は、次の構造式（ＩＩ）によって表される。
【化３】
2021525735.tif 000011
【０１０２】
立体障害のあるチオール結合を含有した側鎖を含む別のマイタンシノイドが、（ＤＭ３と呼ばれる）Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシンであり、次の構造式（ＩＩＩ）によって表される。
【化４】
2021525735.tif 000012
【０１０３】
いくつかのコンジュゲートの構造を表したものを以下に示す。
【化５】
2021525735.tif 000013
【化６】
2021525735.tif 000014
【０１０４】
本発明には、上記のいずれかの構造によって示されるいずれかの化合物またはコンジュゲートについてのいずれかの立体異性体およびその混合物も含まれる。
【０１０５】
マイタンシノイドは、たとえば、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）でよい。
【０１０６】
免疫コンジュゲートは、本明細書に記載の一部の例によれば、細胞に内部移行しうる。したがって、免疫コンジュゲートは、ＣＤ３７発現細胞に吸収され、または内部移行したときに、治療効果を発揮しうる。
【０１０７】
ＩＩＩ．抗ＣＤ２０療法
ある特定の例では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を、抗ＣＤ２０療法と組み合わせて投与することを含む。
【０１０８】
ある特定の例では、抗ＣＤ２０療法は、リツキシマブ、その抗原結合性断片、またはそのバイオシミラーである。ある特定の例では、抗ＣＤ２０療法は、オファツムマブ、その抗原結合性断片、またはそのバイオシミラーである。ある特定の例では、抗ＣＤ２０療法は、オビヌツズマブ、その抗原結合性断片、またはそのバイオシミラーである。ある特定の例では、抗ＣＤ２０療法は、ベルツズマブ、その抗原結合性断片、またはそのバイオシミラーである。
【０１０９】
ある特定の例では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を、リツキシマブと組み合わせて投与することを含む。リツキシマブは、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）として市販されている抗ＣＤ２０抗体である。リツキシマブの可変重鎖および可変軽鎖アミノ酸配列を表７に提供する。
表７：リツキシマブ可変重鎖および可変軽鎖アミノ酸配列
【表７】
2021525735.tif 000015
【０１１０】
本明細書で使用する場合、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）と「組み合わせた」リツキシマブの投与は、リツキシマブと抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の同時または順次投与を包含する。ある特定の例では、リツキシマブと抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、たとえば、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与と同じ日にリツキシマブが投与される状況で、別個の医薬組成物として順次投与される。
【０１１１】
抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の、リツキシマブと組み合わせた使用は、「相乗作用」をもたらし、結果として「相乗的」となりうる、すなわち、活性成分を一緒に使用したときに実現される効果が、化合物を別々に使用して得られる効果の合計より大きくなる。これについては、参照により全体が本明細書に援用されるＷＯ２０１６／２００６７６に記載されている。Ｄｅｂｉｏ１５６２とリツキシマブの組合せは、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）および胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、ならびにＭＣＬを含む多様なＮＨＬサブタイプを表す細胞株パネルにおいて、相乗的なアポトーシス促進活性を示した。
【０１１２】
ＩＶ．抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートを含む医薬組成物の投与方法
本開示は、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を（必要に応じて、抗ＣＤ２０療法（たとえば、リツキシマブ）と組み合わせて）ヒト患者に投与してがんを処置するための、週単位の投薬量レジメンに関する。がんは、たとえば、Ｂ細胞悪性疾患である場合がある。
【０１１３】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、３週間サイクルにおいて週１回、たとえば、２１日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の毎週の投与によって、ＣＤ３７抗原のＤｅｂｉｏ１５６２への一定かつ長期の暴露を維持することができる。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の毎週の投与によって、標的細胞上でＣＤ３７抗原の飽和状態を維持しながら、安全性の問題（たとえば、好中球減少）のリスクを制限することもできる。リツキシマブを、たとえば、３週間に１回（たとえば、２１日サイクルの１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与した後）投与することもできる。リツキシマブと組み合わせた抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の毎週の投与によって、リツキシマブとの相乗効果を長引かせることができる。リツキシマブは、４週間（１か月）に１回、２か月に１回、または３か月に１回投与することもできる。
【０１１４】
患者は、少なくとも２回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、少なくとも３回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、少なくとも４回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、少なくとも５回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、少なくとも６回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。
【０１１５】
患者は、１回〜６回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、２回〜６回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、３回〜６回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、４回〜６回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。患者は、５回〜６回の３週間（２１日）サイクルにわたり処置される場合がある。
【０１１６】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１１７】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１１８】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１１９】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１２０】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１２１】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１２２】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１２３】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１２４】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１２５】
ある特定の例では、第１週において（たとえば、１日目に）０．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第２週において（たとえば、８日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与され、第３週において（たとえば、１５日目に）０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与される。第１週において（たとえば、１日目に、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が投与された後）、リツキシマブが、たとえば、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される場合もある。
【０１２６】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）は、静脈内投与される。ある特定の例では、リツキシマブは、静脈内投与される。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）とリツキシマブが両方とも、静脈内投与される（たとえば、同じ日に、別個の組成物として、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の後にリツキシマブが投与される）。
【０１２７】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、３週間サイクルにおいて毎週投与された後、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。たとえば、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、ただ１回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、２回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、３回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、４回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、５回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、６回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、７回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、８回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、９回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、１０回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、１１回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、１２回の連続した３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合もある。
【０１２８】
抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも１回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも２回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも３回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも４回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも５回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも６回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも７回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも８回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも９回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも１０回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも１１回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、少なくとも１２回の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。
【０１２９】
抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、順調な成果（たとえば、完全奏効、部分奏効、または安定病態）が観察されるまで、１回または複数の３週間サイクルにおいて毎週投与され、次いで、３週間に１回、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される場合がある。
【０１３０】
本発明は、ヒト被験体においてがんを処置する方法であって、治療有効量のＣＤ３７結合性因子を被験体（たとえば、処置を必要とする被験体）に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性疾患である。ある特定の実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫、ＮＨＬ、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、小細胞型リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、低グレード、中グレード、および高グレード（ＦＬ）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、未分類ＮＨＬ、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、がんは、再発または難治性ＮＨＬである。
【０１３１】
ある特定の例では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ＤＬＢＣＬは、再発ＤＬＢＣＬでもよい。ＤＬＢＣＬは、難治性（すなわち、第１選択の処置に応答しない、またはその処置後に疾患進行を示す）ＤＬＢＣＬでもよい。ある特定の例では、ＤＬＢＣＬは、難治性ＤＬＢＣＬでない。
【０１３２】
ある特定の例では、必要に応じて抗ＣＤ２０療法と組み合わせた抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートの投与によって、無進行生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、奏効期間（ＤＯＲ）、全生存（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定病態（ＳＤ）が増進される。
【０１３３】
ある特定の例では、ヒト被験体は、がんのための少なくとも１回の事前の処置レジメンを受けている。ある特定の例では、ヒト被験体は、がんのための６回以下の事前の処置レジメンを受けている。ある特定の例では、ヒト被験体は、がんのための、少なくとも１回の事前の処置、但し６回以下の事前の処置レジメンを受けている。ある特定の例では、ヒト被験体は、抗ＣＤ２０療法による処置をすでに受けている。ある特定の例では、抗ＣＤ２０療法は、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０抗体による処置を含むものであった。
【０１３４】
本明細書で提供する場合、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、医薬組成物において投与することができる。ある特定の例では、医薬組成物は、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）と、薬学的に許容される媒体とを含む。したがって、本明細書では、生理的に許容される担体、賦形剤、または安定剤中に所望の純度を有するその抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を含む医薬組成物を投与する方法が提供される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０）  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度で、レシピエントに対して非毒性である。（たとえば、Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｗｉｔｈ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：  Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ  Ｐｌｕｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．  （２００３）、Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００４）、Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （２０００）を参照されたい）。ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用される組成物は、滅菌されていてもよい。これは、たとえば、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に実現される。
【０１３５】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を含む医薬組成物を投与する方法であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり１〜１０個のマイタンシノイドを含む、方法が、本明細書において提供される。ある特定の例では、医薬組成物中の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり２〜８個のマイタンシノイドを含む。
【０１３６】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を含む医薬組成物を投与する方法であって、医薬組成物中の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり平均で２〜６個のマイタンシノイドを含む、方法が、本明細書において提供される。ある特定の例では、医薬組成物中の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり平均で２〜５個のマイタンシノイドを含む。ある特定の例では、医薬組成物中の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり平均で３〜４個のマイタンシノイドを含む。ある特定の例では、医薬組成物中の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片１つあたり平均で３．５個のマイタンシノイドを含む。
【０１３７】
ある特定の例では、方法は、副腎皮質ステロイドを患者に投与することをさらに含む。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンでよい。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、前処置として、すなわち、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与より前に投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約１日後〜約５日後にさらに少なくとも１回、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約１日後〜約４日後にさらに少なくとも１回、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約１日後〜約３日後にさらに少なくとも１回、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約１日後〜約２日後にさらに少なくとも１回、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約２日後〜約５日後にさらに少なくとも１回、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約２日後〜約４日後にさらに少なくとも１回、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約２日後〜約３日後にさらに少なくとも１回、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間、ならびに抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与後約２日および約３日の時点で、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）を投与している間、ならびに抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与後約２日および約３日の時点で、投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、近傍時注入（ｐｅｒｉ−ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によって投与される場合がある。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与の３０〜６０分前に投与される。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与の３０〜６０分前に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与後１〜３日目にさらに少なくとも１回投与される。注入前の静脈内ステロイド投与は、血液に対する有害作用を解消することがわかっている。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、注入後２日目および３日目の少なくとも一方において投与される。
【０１３８】
ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、静脈内投与される。ある特定の例では、ステロイドは、経口投与される。
【０１３９】
ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与の３０〜６０分前に静脈内投与され、３週間の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート投与サイクルの２日目および３日目に、経口投与される。
【０１４０】
ある特定の例では、投与される副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンになる場合がある。ある特定の例では、投与される副腎皮質ステロイドは、メチルプレドニゾロンになる場合がある。ある特定の例では、投与される副腎皮質ステロイドは、プレドニゾロンになる場合がある。
【０１４１】
ある特定の例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのデキサメタゾンが投与される。ある特定の例では、約８ｍｇ〜約１０ｍｇのデキサメタゾンが投与される。ある特定の例では、約１０ｍｇのデキサメタゾンが投与される。ある特定の例では、約８ｍｇのデキサメタゾンが投与される。ある特定の例では、約１０ｍｇのデキサメタゾンが、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与の３０〜６０分前に静脈内投与される。ある特定の例では、約１０ｍｇのデキサメタゾンが、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与時に、また抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与から約１〜約５日後に再び、静脈内投与される。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与の３０〜６０分前に静脈内投与され、注入後２日目および３日目に、８ｍｇの１用量のデキサメタゾンが経口的に送達される。
【０１４２】
ある特定の例では、１０ｍｇのデキサメタゾンが、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与の３０〜６０分前に静脈内投与され、８ｍｇのデキサメタゾンが、３週間の抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート投与サイクルの２日目および３日目に経口投与される。
【０１４３】
ある特定の例では、方法は、増殖因子を患者に投与することをさらに含む。白血球増殖因子の投与方法は、たとえば、参照により全体が本明細書に援用される、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２４：  ３１８７−３２０５  （２００６）において概説されている。増殖因子処置によって、好中球減少の可能性は低減しうる。ある特定の例では、増殖因子は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）でよい。ある特定の例では、増殖因子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）でよい。ある特定の例では、増殖因子は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）でよい。ある特定の例では、増殖因子は、フィルグラスチムでよい。ある特定の例では、増殖因子は、ｐｅｇ化されていてもよく、たとえば、ｐｅｇ化Ｇ−ＣＳＦでよい。ある特定の例では、増殖因子は、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）として市販されているペグフィルグラスチムでよい。
【０１４４】
ある特定の例では、増殖因子は、前処置として、すなわち、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）の投与より前に投与される場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が、３週間（約２１日）サイクルで投与され、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの間のいずれかの時点で投与される場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７免疫コンジュゲート（たとえば、Ｄｅｂｉｏ１５６２）が、３週間（約２１日）サイクルで投与され、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの早期から中期に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約２１日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約２０日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約１９日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約１８日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約１７日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約１６日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約１４日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの１日目〜約１２日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの約１５日目〜約２１日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの約３日目〜約１０日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの約３日目〜約１０日目に少なくとも２回投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの約３日目〜約１０日目に少なくとも３回投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの約４日目〜約１０日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの５日目〜８日目の少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの５日目、６日目、および８日目から選択される少なくとも１日に投与される場合がある。ある特定の例では、増殖因子は、３週間（約２１日）サイクルの５、６、および８日目に投与される場合がある。
【０１４５】
ある特定の例では、増殖因子の投与日１日あたり約１μｇ／体重ｋｇ〜約１５μｇ／体重ｋｇの用量でＧ−ＣＳＦが投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約５μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約１０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０１４６】
ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日約２００μｇ〜約６００μｇの用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日約３００μｇ〜約５００μｇの用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日約３００μｇ〜約４８０μｇの用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約３００μｇ／日の用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約４００μｇ／日の用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約４８０μｇ／日の用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約５００μｇ／日の用量で投与される。
【０１４７】
ある特定の例では、増殖因子の投与日１日あたり約１００μｇ／ｍ２〜約５００μｇ／ｍ２の用量でＧＭ−ＣＳＦが投与される。ある特定の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、約２５０μｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
【０１４８】
ある特定の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日約２００μｇ〜約６００μｇの用量で投与される。ある特定の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日約３００μｇ〜約５００μｇの用量で投与される。ある特定の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日約３００μｇ〜約４８０μｇの用量で投与される。ある特定の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、約３００μｇ／日の用量で投与される。ある特定の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約４００μｇ／日の用量で投与される。ある特定の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、約４８０μｇ／日の用量で投与される。ある特定の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、約５００μｇ／日の用量で投与される。
【０１４９】
ある特定の例では、ペグフィルグラスチムが、１サイクルあたり約６ｍｇの用量で投与される。ある特定の例では、ペグフィルグラスチムは、１サイクルあたり約１０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の例では、ペグフィルグラスチムは、１サイクルあたり約１０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の例では、ペグフィルグラスチムは、１サイクルあたり約５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の例では、ペグフィルグラスチムは、１サイクルあたり約５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の例では、ペグフィルグラスチムは、１サイクルあたり約５０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の例では、ペグフィルグラスチムは、１サイクルあたり約１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１５０】
ある特定の例では、副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦを投薬プロトコールに投与することで、より高い用量を投与することが可能になる。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与により、患者が処置をより長く続ける。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与により、観察される好中球減少がより少ない。ある特定の例では、副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与により、より多くの臨床的利益が観察される。
【０１５１】
本開示の実施形態は、本開示のある特定の抗体の調製および本開示の抗体を使用する方法について詳細に記載する以下の非限定的な実施例を参照することでさらに明確となりうる。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多数の改変がなされてもよいことは、当業者に明白となる。
【実施例】
【０１５２】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例証の目的のためのものにすぎないこと、ならびにそれに照らした種々の改変または変更が、当業者に示唆されるところとなり、本出願の真意および権限の範囲内に含まれることは理解される。
（実施例１）
週単位投薬スケジュールの設計
【０１５３】
Ｄｅｂｉｏ１５６２の週単位投薬スケジュールを、安全性プロファイルが向上し、腫瘍のＤｅｂｉｏ１５６２への暴露期間が最適化されるように設計して、有効性を高めた。
【０１５４】
以前の研究において集められたすべての薬物動態学的（ＰＫ）、薬力学的（ＰＤ）、および安全性データに基づき、投薬スケジュールシミュレーションを可能にするモデリングアルゴリズムを設計した。３週間毎の投与と比較した、種々の週単位投薬スケジュールでの患者におけるＤｅｂｉｏ１５６２薬物濃度のシミュレーションを、図１〜５に示す。各シナリオを１０００回シミュレートし、シミュレーションを平均および９０％予測区間として要約した。シミュレーションは、６回の処置サイクルについて実施した。シミュレーションから、Ｄｅｂｉｏ１５６２のこうした週単位投薬スケジュールでは、３週単位スケジュールと比べて、各３週間サイクルにわたりのＣＤ３７受容体のＤｅｂｉｏ１５６２への暴露が延長され、Ｃｍａｘが低減するはずであることが示されている（Ｃｍａｘは、高すぎる場合、毒性と関連する場合もある）。
【０１５５】
そうした週単位投薬量レジメンの一例として、各サイクルの１、２、および３週目に、それぞれ、０．４／０．２／０．２ｍｇ／ｋｇ（３週間で累積０．８ｍｇ／ｋｇ）とすれば、ＤＬＢＣＬ患者についてＤｅｂｉｏ１５６２の利益−リスクが最適化されると予想される。
【０１５６】
安全性に関して、３週間の合計用量は、フェーズ１において（Ｇ−ＣＳＦなしでの）Ｄｅｂｉｏ１５６２についての最大耐用量（ＭＴＤ）として以前に求められている１ｍｇ／ｋｇを超えないということになる。フェーズ１研究において、０．２〜０．４ｍｇ／ｋｇの用量で１回のＱ３Ｗ投薬の間、患者の大半に好中球カウントの減少がなかったことも注目すべきである。そのため、（Ｑ３Ｗの３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブと組み合わせた）より頻繁な０．４／０．２／０．２ｍｇ／ｋｇでのＱＷ投薬スケジュールは、好中球減少のリスクを高めないはずである。
【０１５７】
有効性に関しては、単剤療法フェーズ１研究において、観察されたＣｍａｘから導かれた「理論上」の受容体占有率（ＲＯ）値から、低い用量レベルでさえ、ＣＤ３７部位の９５％を優に超える飽和（平均で９６．２％〜９９．９％の間）が予想されたことが示された。したがって、０．４ｍｇ／ｋｇの負荷用量に続く０．２ｍｇ／ｋｇの２回の週単位用量によって、３週間サイクルを通して妥当な標的飽和が実現されることが予想される。
【０１５８】
そのため、より頻繁な投薬によって、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブの３週間毎（Ｑ３Ｗ）の投薬と組み合わされたＤｅｂｉｏ１５６２の相乗効果およびエフェクターを媒介とする活性が延長される結果、有効性が向上することが予想される。
（実施例２）
再発または難治性ＤＬＢＣＬの患者におけるリツキシマブと組み合わせたＤｅｂｉｏ１５６２（ＱＷ）の研究
【０１５９】
再発および／または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および他の形態の非ホジキンリンパ腫の患者における、リツキシマブと組み合わせたＤｅｂｉｏ１５６２の有効性および忍容性を確認するために、フェーズ２臨床試験が開始されており、（Ｑ３Ｗの３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブと組み合わせた）実施例１において開発した週単位のＤｅｂｉｏ１５６２投薬スケジュールを含めて実施されている（ＮＣＴ０２５６４７４４）。試験は、３部を含む。第１部は、Ｒ／Ｒ  ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫／粘膜関連リンパ組織（ＭＺＬ／ＭＡＬＴ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはスポンサーの承認が得られた他のＮＨＬサブタイプであると診断されている約１５人の患者が登録される安全性前段階である。第２部は、Ｄｅｂｉｏ１５６２の３週間に１回（Ｑ３Ｗ）および週１回（ＱＷ）の投与の安全性および有効性の初期評価である。再発ＤＬＢＣＬであると診断されている約３０人の患者が登録される。第３部は、再発ＤＬＢＣＬであると診断されている約３０人の追加の患者が登録される、拡張フェーズである。
研究設計
【０１６０】
安全性前段階である第１部には、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＭＺＬ／ＭＡＬＴ、または他のＮＨＬサブタイプである患者が参加する。少なくとも６人のＤＬＢＣＬおよび６人のＦＬ  ＮＨＬ患者が登録される。患者には、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、Ｄｅｂｉｏ１５６２およびリツキシマブが同じ日（すなわち、１日目）に静脈内（ＩＶ）で与えられる。Ｄｅｂｉｏ１５６２が０．７ｍｇ／ｋｇの用量で与えられた後、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブが与えられる。安全性およびＰＫデータを見直した後、０．７ｍｇ／ｋｇ用量のＩＭＧＮまたは代わりのより高い（１．０ｍｇ／ｋｇ）もしくはより低い用量のＤｅｂｉｏ１５６２を用いて、Ｑ３Ｗ投薬スケジュールを継続する。
【０１６１】
Ｑ３ＷおよびＱＷ投薬レジメンの安全性および有効性の初期評価である第２部では、再発ＤＬＢＣＬの患者が、Ｄｅｂｉｏ１５６２の投薬レジメンに従う２つの平行コホート：コホートＡ（Ｑ３Ｗ投薬スケジュールでの２１日処置サイクル）およびコホートＢ（週１回［ＱＷ］投薬スケジュールでの２１日処置サイクル）に登録される。コホートＡにおける患者には、Ｑ３Ｗ投薬スケジュールで、同じ日（１日目）にＤｅｂｉｏ１５６２およびリツキシマブが静脈内で与えられる。Ｄｅｂｉｏ１５６２は、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で与えられる（続いて、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブが与えられる）。コホートＢには、Ｄｅｂｉｏ１５６２のＱＷ投薬スケジュールが割り当てられる。すなわち、２１日処置サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、それぞれ、０．４、０．２、および０．２ｍｇ／ｋｇのＤｅｂｉｏ１５６２が静脈内投与される。リツキシマブは、各処置サイクルの１日目に、（ＩＭＧＮ５２９に続いて）３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。どちらのコホートにおける患者も、最大６回の２１日サイクルにわたり処置される。
【０１６２】
拡張である第３部では、追加の再発ＤＬＢＣＬ患者が登録される。患者は、リツキシマブと併せた、Ｑ３Ｗおよび／またはＱＷ  Ｄｅｂｉｏ１５６２の６回の２１日サイクルで処置される。
【０１６３】
すべての部において、抗腫瘍活性がＬｕｇａｎｏ分類によって評価される。
【０１６４】
すべての部において、患者には、ステロイド予防が講じられる。Ｄｅｂｉｏ１５６２およびリツキシマブを与える前に、患者には、８ｍｇ（または同等量）の静脈内デキサメタゾン、経口または静脈内アセトアミノフェン３２５〜６５０ｍｇ、および抗ヒスタミン薬（たとえば、２５〜５０ｍｇのジフェンヒドラミンまたは同等物）が、Ｄｅｂｉｏ１５６２注入のおよそ３０〜６０分前に与えられる。患者は、注入後２日目および３日目に、８ｍｇ／日の経口デキサメタゾンを服用するようにも指示される。必要なら、患者は、好中球減少を和らげるために、顆粒球コロニー刺激因子による支援も受けながら処置される。
患者
【０１６５】
成人（１８才以上）患者は、世界保健機関（ＷＨＯ）分類２００８に従って、再発および／または難治性ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＺＬ／ＭＡＬＴ、ＭＣＬ、または他のＮＨＬサブタイプであることが組織病理学的に確認されている。患者は、６回以下の事前の処置レジメンを受けたことがあり、リンパ腫についての国際作業部会ガイドラインに従う、評価可能または測定可能な疾患を有する。患者は、ＥＣＯＧ病期が０〜２である。
【０１６６】
研究の第２部および第３部については、患者は、再発ＤＬＢＣＬの診断が組織病理学的および臨床的に確認されている。患者は、第１選択治療後少なくとも２４週間の奏効期間を示す場合、再発疾患を有するとみなされる。
【０１６７】
ＣＬＬまたはＳＬＬを有する患者は存在しない。参加から１４日以内に事前の抗ＣＤ３６療法または抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法を受けた患者は存在しなかった。
安全性および薬物動態評価
【０１６８】
研究中は終始、有害事象が継続的にモニターされる。有害事象には、研究薬物に関係するとみなされるかどうかに関わりなく、臨床研究のいずれかのフェーズにおいて生じる身体徴候、症状、または検査値変化（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｃｈａｎｇｅ）によって示唆される、解剖学的、生理的、または代謝機能における、有害な、病的な、または意図しないいずれかの変化が含まれる。評価されるＰＫパラメーターには、限定はしないが、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、消失半減期（ｔ１／２）、Ｖｓｓ、ＣＬ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣｉｎｆが含まれる。これらは、Ｄｅｂｉｏ１５６２、総および／または裸ヒト化ＣＤ３７抗体（ｈｕＣＤ３７−３）、ＤＭ１（遊離および結合）、ならびに潜在的な異化産物、および総リツキシマブの血漿濃度から導かれる。
有効性評価
【０１６９】
最良全奏効（ＯＲ）は、評価可能な各患者について、ＣＲ、ＰＲ、安定病態（ＳＤ）、または再発疾患／ＰＤとして求められる。全奏効率（ＯＲＲ）は、用量コホート、ならびに９５％信頼区間（ＣＩ）を伴って応答が生じた用量によって表にまとめられる。応答評価可能の定義に適合するために、患者は、ベースライン時に放射線撮影評価を受け、少なくとも１用量のＤｅｂｉｏ１５６２およびリツキシマブを与えられていなければならず、また少なくとも１回の投薬後腫瘍評価を受けていなければならない。カプラン−マイヤー方法を使用して、１年時の全生存（ＯＳ）が分析される。（実施可能なら）ＯＳ中央値および９５％ＣＩ。奏効期間（ＤｏＲ）は、目的の応答（ＰＲまたはＣＲ）に達する評価可能なすべての患者について推定される。カプラン−マイヤー方法を使用して、６か月および１年の無進行生存（ＰＦＳ）が分析される。
【０１７０】
ＱＷ投薬スケジュールの暴露、すなわちＣｍａｘ、有効性、および安全性は、Ｑ３Ｗスケジュールと比較される。
（実施例３）
Ｑ３ＷおよびＱＷ投薬レジメンにおけるＤｅｂｉｏ１５６２薬物動態学および薬力学の研究
【０１７１】
実施例２におけるコホートＡおよびＢからの被験体で、薬物動態学的および薬力学的研究を行った。サイクル中のいくつかの時点で血液を採取し、薬物動態測定に使用した。
【０１７２】
予備的な結果から、暴露率（Ｃｍａｘ）は、Ｑ３Ｗ投薬レジメンとＱＷ投薬レジメン間で、概ね用量に比例することが明らかになった（図６）。しかし驚いたことに、ＱＷ投薬レジメンについての、曲線下面積（ＡＵＣ）によって特徴付けられるような、３週間サイクルを通しての血漿における暴露の程度は、Ｑ３Ｗ投薬レジメンのものと似通っていた（図６）。これは、３週間で投与された合計用量が概ね同じである（Ｑ３Ｗについての０．７ｍｇ／ｋｇに対し、ＱＷについては、０．４＋０．２＋０．２＝０．８ｍｇ／ｋｇ）としても、以前の報告において、Ｄｅｂｉｏ１５６２のクリアランスが、０．４ｍｇ／ｋｇや０．２ｍｇ／ｋｇなどの低い用量で実質的により高く、半減期はより短かったことがわかっているため（Ｓｔａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ３６：  ８６９−８７６  （２０１８）を参照されたい）、意外であった。それにもかかわらず、コホートＢスケジュールのような、そうしたより低い用量の投与は、暴露（ＡＵＣ）の実質的な減少をもたらさなかった。加えて、Ｃｌａｓｔ（サイクル中において、次のＤｅｂｉｏ１５６２投与の前に測定された最後のＤｅｂｉｏ１５６２濃度）から、ＱＷ投薬レジメンでは、３週間サイクルを通してＱ３Ｗ投薬レジメンより高いＤｅｂｉｏ１５６２濃度を維持することが可能になったことが明らかになった（図６）。
【０１７３】
このデータによって、３週間に１回の用量を３回の週単位用量に分けることが暴露に有利になったことが実証された。暴露の程度（ＡＵＣ）は、どちらの投薬レジメンにおいても維持されるとはいえ、ＱＷレジメンにおけるより高いＣｌａｓｔから、ＱＷ投薬レジメンでは、３週間サイクルを通して、腫瘍細胞に対するより高い平均濃度圧力が維持されることが示唆される。このため、たとえば、抗ＣＤ２０療法と組み合わせたとき、Ｄｅｂｉｏ１５６２の有効性が向上することが予想される。その上、Ｃｍａｘは、ＱＷレジメンにおいてＱ３Ｗレジメンより低く、ＱＷ投与が、有害作用のリスクを高めないことが示唆された。
【０１７４】
Ｄｅｂｉｏ１５６２の受容体占有率（ＲＯ）を、コホートＡおよびＢにおける被験体から得た試料において、ＣＤ１９＋Ｂ、ＣＤ３＋Ｔ、およびＣＤ５６＋ＮＫ細胞について測定した。Ｂ細胞は枯渇が急速であったために、この特定のリンパ球集団のＲＯ評価は不可能であった。コホートＡおよびＢにおいて、ＣＤ３＋ＴおよびＣＤ５６＋ＮＫリンパ球集団上に発現されたＣＤ３７分子の８０％より多くが、Ｃ１Ｄ１（サイクル１−１用量目）の時点で、投与後のＤｅｂｉｏ１５６２によって急速に占有される。Ｃ１Ｄ２（サイクル１−２用量目）およびＣ１Ｄ３の時点で観察された最大ＲＯは、両方のコホートについて９０％を超えていた。分析した患者において、サイクル２およびサイクル３におけるＤｅｂｉｏ１５６２の再投与直前に収集した試料では、ＲＯが観察されなかった。すなわち、急速（Ｃ１Ｄ１）かつ完全（８０％超）なＲＯが両方のコホートにおいて観察され、コホート間に明らかな差はなかった。図７は、ＣＤ３＋細胞におけるサイクル１、２、および３の時点での予備的な個々のＲＯ測定を示す。
【０１７５】
薬物動態およびＲＯデータは、Ｑ３Ｗ用量を毎週の投与（ＱＷ）に分けても、暴露または標的到達が危うくならないことを示唆している。毎週の投与は、たとえば、リツキシマブと組み合わせたとき、ＣＤ３７を有する細胞に対する「暴露圧力」を、３週間サイクルの間維持することになる。
【０１７６】
薬物動態暴露を、Ｄｅｂｉｏ１５６２に対する応答が様々である患者においても比較した（図８）。予備的な奏効率は、ＱＷレジメンにおいてより高いように思われた。ＱＷレジメンの完全奏効者（ＣＲ）における暴露（ＡＵＣ）は、Ｑ３ＷレジメンのＣＲにおけるものより高かった。同時に、ＱＷレジメンとＱ３Ｗレジメンにおいて、安全性は互角であった。
【０１７７】
総じて、これらの結果は、３週間サイクルにおけるＤｅｂｉｏ１５６２の投与を週１回に分けた結果、３週間に１回の投与に比べて、３週間サイクルあたりの暴露率（Ｃｍａｘ）は低くなり、暴露の程度（ＡＵＣ）は同様になり、腫瘍細胞に対する濃度圧力（Ｃｌａｓｔ）は増大したことを示している。
【０１７８】
発明の概要（Ｓｕｍｍａｒｙ）および要約（Ａｂｓｔｒａｃｔ）の部ではなく、発明を実施するための形態（Ｄｅｔａｉｌｅｄ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）の部は、請求項の解釈に使用されるものであると認識される。発明の概要（Ｓｕｍｍａｒｙ）および要約（Ａｂｓｔｒａｃｔ）の部は、本発明者（ら）が企図するような、すべてではない１つまたは複数の本発明の例示的な実施形態を明記しており、本発明および添付の請求項を決して限定するものではない。
【０１７９】
本発明について、明細に記した諸機能およびそれらの関係の実現について説明する実用本位の構成ブロックを用いて上に記載してきた。こうした実用本位の構成ブロックの境界は、本明細書では、記載の都合上、任意に定められている。明細に記した諸機能およびそれらの関係が適切に実行される限り、それに代わる境界が定められてもよい。
【０１８０】
前述の詳細な実施形態についての説明によって、本発明の全般的な性質が十分に明らかとなる結果、他者が、当分野の技量の範囲内の知識を適用することにより、本発明の一般概念から逸脱することなく、必要以上の実験なしに、そのような詳細な実施形態を容易に改変し、かつ／または種々の適用例に適合させることができるようになる。したがって、そのような適合化および改変は、本明細書において示す教示および指針に基づき、開示した実施形態の均等物の意味および範囲の内にあるものとされる。本明細書における語法または述語は、限定でなく説明目的のためのものであるため、当業者が、教示および指針に照らして、本明細書の語法または述語を解釈するものと理解される。
【０１８１】
本発明の幅および範囲は、上述の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきでないが、唯一以下の請求項およびその均等物に従って規定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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