(57)【要約】【課題】磁気共鳴イメージングデータを取得するための方法及び材料の提供。【解決手段】対象の胃腸管構造のＭＲ画像であって、カプセル化ガス又は部分真空を含む粒子を含有する腸管造影剤製剤の上記対象への投与後に上記構造が撮像されると、上記構造の管腔がＴ１強調及びＴ２強調画像の両方において有用に暗化される、ＭＲ画像を提供する。本発明は、このようなＭＲ画像を取得するのに有用であるカプセル化ガス又は部分真空粒子造影剤を提供する。例示的な実施形態において、本発明は腸管造影剤製剤を提供する。例示的な製剤は、（ａ）水中に懸濁されたカプセル化ガス又は部分真空粒子を含有する腸管造影剤を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の胃腸管に対して実施される医用ＭＲイメージング手順と同時に行われる上記対象への経口送達のために製剤化された腸管造影剤製剤であって、
医薬的に許容される水性ビヒクル成分中に懸濁された粒子の集団を含む腸管造影剤を含み、
上記粒子は中心空隙を含み、上記中心空隙は、カプセル化ガス又は部分を上記空隙内に維持する固体シェルによって画定される、腸管造影剤製剤。
【請求項２】
対象の腹部又は骨盤に対して実施されるＭＲイメージング手順と同時に行われる上記対象への経口送達のために製剤化された腸管造影剤製剤であって、カプセル化ガス又は部分真空粒子を含有する腸管造影剤製剤。
【請求項３】
上記製剤が、診断上有効な量の上記腸管造影剤を含む単位用量製剤である、請求項１又は２に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項４】
上記製剤が、ヒト成人１用量あたり約８００ｍＬ〜約１５００ｍＬの単位用量製剤であり、体積が４００ｍＬ〜５００ｍＬ等のより小さな容器に分割されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項５】
上記製剤が、体積が約５０〜約１００ｍＬの単位用量製剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項６】
上記製剤が、体積が約１００ｍＬ〜約８００ｍＬの単位用量製剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項７】
上記カプセル化ガス又は部分真空粒子が、室温又は体温で安定である（例えば、中空ホウケイ酸マイクロスフェア、ガスを含浸させたシリコーンゴム、コーティングされたシリカゲル粒子、ヒートシールされたシリカゲル粒子、バリウムを含浸させてヒートシールされたシリカゲル粒子、ガス及びバリウムを含浸させたシリコーンゴム、セラミック中空微小粒子）、請求項１〜６のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項８】
上記製剤が、少なくとも約３％重量／重量パーセント（重量／重量パーセントとして約３％〜約５０％）の上記カプセル化ガス又は部分真空粒子を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項９】
上記製剤が、少なくとも約６％重量／重量パーセント（重量／重量パーセントとして約６％〜約３０％）の上記カプセル化ガス又は部分真空粒子を含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１０】
上記懸濁剤が、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール鎖、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１１】
上記製剤が単位用量製剤であり、約２０ｇを超える上記カプセル化ガス又は部分真空粒子を含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１２】
上記懸濁剤がキサンタンガムを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１３】
上記医薬的に許容されるビヒクルがさらに、腸での上記製剤の脱水を遅延させる添加剤、フレーバー剤、増粘剤、流動化剤、ｐＨ緩衝剤、緩下剤、浸透圧調整剤、及びこれらの組合せを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１４】
上記腸管造影剤が、水と同様の又は水より低い低Ｔ１信号を生成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１５】
上記腸管造影剤が、骨格筋と同様の又は骨格筋より低い低Ｔ２信号を生成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１６】
上記カプセル化ガス又は部分真空粒子が、約０．１５〜約０．６の真密度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１７】
上記カプセル化ガス又は部分真空粒子が、約５〜約６０マイクロメートルの平均直径を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１８】
上記カプセル化ガス又は部分真空粒子が、約６０〜約２００マイクロメートルの平均直径を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項１９】
上記腸管造影剤が、投与可能な腸管造影剤を調製するための指示、及び、場合によっては、上記投与可能な腸管造影剤を対象に投与するための１つ又は複数の機器とともに、ＭＲイメージングのための投与時間の近くで水又は他の上記医薬的に許容される水性ビヒクルと混合される粉末形態又は他の濃縮形態で提供される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項２０】
上記カプセル化ガス又は部分真空粒子が、上記製剤の重量の５％以上を構成する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の腸管造影剤製剤。
【請求項２１】
対象の造影ＭＲイメージングを取得する方法であって、診断上有効な量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の上記腸管造影剤製剤を上記対象に投与することを含む方法。
【請求項２２】
上記ＭＲ  ｋ−ｓｐａｃｅデータがＭＲ画像へと再構築される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
上記ＭＲ画像が、上記腸管造影剤製剤を腹部又は骨盤の他の物質と区別するために用いられる、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
上記画像が、上記対象の腹部及び骨盤から選択される領域の画像である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
上記腸管造影剤が、
（ａ）口、膣、膀胱、直腸、及び尿道から選択される自然な腔、
（ｂ）回腸嚢及び代用膀胱から選択される外科的に形成された空間、
（ｃ）瘻孔、洞管、及び膿瘍から選択される傷害によって形成された空間、又は、
（ｄ）カテーテル、チューブ、リザーバー、パウチ、及びポンプから選択される医療機器
からの送達によって上記対象に投与される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の腸管造影剤を含む第１のバイアル又はバイアルセットと、
（ｂ）第２の造影剤を含む第２のバイアルと、
（ｃ）上記第２の造影剤とともに又はなしで上記腸管造影剤を製剤化するための指示と
を含むキット。
【請求項２７】
上記対象を診断することを含む請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
上記対象が、悪性腫瘍、炎症、感染、及び虚血、並びにこれらの組合せから選択される考えられる又は既知の傷害について評価される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
上記対象が、腸又は腸に隣接する組織に関する解剖学的詳細について評価される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
対象の胃腸管の少なくとも一部の磁気共鳴画像であって、上記画像は第１の関心領域を含み、上記第１の関心領域は、上記対象の胃腸管構造の管腔と、上記管腔によって画定される上記対象の胃腸管構造の内部空隙とを含み、上記内部空隙内には、ガス又は部分真空をカプセル化する固体シェルを含む粒子が懸濁し分布している、磁気共鳴画像。
【請求項３１】
請求項３０に記載の２つ以上の磁気共鳴画像であって、上記画像が同じＭＲイメージング手順中に取得され、上記画像の少なくとも１つがＴ１強調画像であり、上記画像の少なくとも１つがＴ２強調画像である、磁気共鳴画像。
【請求項３２】
上記画像が、Ｔ２強調画像で上記管腔における信号が、軟部組織、腸管壁、又は腸管壁浮腫から選択される１種より低くなるまで暗化されたＴ２強調画像であり、上記画像が、暗化された腸管腔に隣接する腸管壁又は他の胃腸管構造上にＴ２強調画像アーチファクトを本質的に有さない、請求項３０に記載の磁気共鳴画像又は請求項３１に記載の磁気共鳴画像。
【請求項３３】
上記画像が、Ｔ１強調画像で上記管腔における信号が、軟部組織、腸管壁、又は静脈内造影組織から選択される１種より低くなるまで暗化されたＴ１強調画像であり、上記画像が、暗化された腸管腔に隣接する腸管壁又は他の胃腸管構造上にＴ１強調画像アーチファクトを本質的に有さない、請求項３０又は３１に記載の磁気共鳴画像。
【請求項３４】
上記Ｔ２強調画像が、Ｔ２強調画像で上記胃腸管管腔における信号が、軟部組織、腸管壁、又は腸管壁浮腫から選択される１種より低くなるまで暗化されたことを示し、上記画像が、暗化された腸管腔に隣接する腸管壁又は他の胃腸管構造上にＴ２強調画像アーチファクトを本質的に有さず、さらに、上記Ｔ１強調画像が、Ｔ１強調画像で上記胃腸管管腔における信号が、軟部組織、腸管壁、又は静脈内造影組織から選択される１種より低くなるまで暗化されたことを示し、上記画像が、暗化された腸管腔に隣接する腸管壁又は他の胃腸管構造上にＴ１強調画像アーチファクトを本質的に有さない、請求項３１に記載の磁気共鳴画像。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年８月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７１６，５００号の優先権を主張し、そのすべてが引用により本明細書に明確に援用される。
【背景技術】
【０００２】
腸管造影剤を用いた医用磁気共鳴（ＭＲ）画像の取得は、対象を腸の腫瘍及び炎症、インプラント、並びに子宮内膜症について評価することや、腸外疾患をより良好に描出することを含む多くの臨床シナリオにとって有用である。生来の腸の外観は非常に変わりやすい。例えば、腸は、ＭＲイメージングの際に膨満状態又は非膨満状態であり得る。腸が非膨満状態で撮像されると、腸管壁肥厚の診断を炎症又は腫瘍から排除できないのが一般的である。同様に、腸の様々な部分の腸管腔におけるＭＲ信号は、同じＭＲスキャン内であっても、Ｔ１強調及びＴ２強調画像の両方で明るかったり、中間だったり、又は暗かったりするので、画像解釈時に紛らわしかったり、混乱させたりする。なぜなら、腸内及び腸周辺の多くの疾患及び病変が、Ｔ１及びＴ２強調画像において中間又は明るい信号の領域として現れるためである。これらの問題の解決を助けるために、理想的には腸管壁又は静脈内造影剤とは異なるＭＲ信号を有する材料を用いて、腸管造影剤を口又はチューブから腸内に投与して腸を膨満させることができる。
【０００３】
通常、生来の腸管腔は流体及びガスを含む。一般的に、生来の腸管腔流体は、Ｔ１強調画像で低信号を、Ｔ２強調画像で高信号を有する。このような流体は、Ｔ２強調画像で腸管壁浮腫を隠してしまうことがある。なぜなら、腸管腔の流体及び腸管壁の流体は同様の信号を示し得るためである。一般的に、生来の腸内ガスは、Ｔ１及びＴ２強調画像の両方で低信号を有する。しかしながら、生来の腸内ガスの集積はサイズがかなり大きい（＞５ｍｍ）ことが多いので、このような腸管腔内ガスの集積は、特に、腸管壁の静脈内造影剤増強のイメージングのために重要であるＴ１強調グラディエントエコーシーケンス及びＴ２強調脂肪抑制画像において、局所解剖学的詳細に干渉する周囲の低信号アーチファクトを引き起こし得る。さらに、腸管壁部分内に流体及びガスの領域が交互に存在すると、Ｔ２強調画像においてそれぞれ明るい信号及び暗い信号の領域が交互になって混乱させ得る。Ｔ１強調画像では、生来の腸内容物は、特に回腸及び結腸において、信号が非常に明るくなり得るため、Ｔ１強調画像での静脈内ガドリニウム造影剤による腸管壁の増強について評価能に干渉し得る。腸管腔全体でより均一な信号であれば、混乱が軽減されるであろう。
【０００４】
腸について造影剤を用いて取得された医用ＭＲ画像は明るくなって（すなわち「陽性」）、Ｔ１又はＴ２強調シーケンスのいずれかを用いると組織よりも実質的に大きい高信号を生じる。Ｔ１強調画像で明るい信号を生じる造影剤としては、希釈濃度のガドリニウム、マンガン、又は鉄等のＴ１短縮材料を含む造影剤が挙げられる。これら後者の造影剤は、Ｔ１短縮材料の濃度に応じて、明るい、中間、又は暗いコントラストを含む考えられる様々な信号をＴ２強調画像で生じる（Ｔ２強調画像において、低濃度では明るい信号を生じ、高濃度では多くの場合暗い信号を生じる）。濃度が高過ぎると、近くの解剖学的構造上に画像アーチファクトも引き起こし得る。一般的に、このような造影剤の信号のばらつきは望ましくなく、診断の曖昧さを引き起こし得る。
【０００５】
Ｔ２強調画像で明るい信号を生じる腸管造影剤としては、実質的な磁化率アーチファクトを引き起こす材料を含まない水系造影剤が挙げられる。このような造影剤としては、ほとんどの飲料又は低濃度経口バリウム製品が挙げられる。このような造影剤は、Ｔ２強調画像では明るい信号を、Ｔ１強調画像では中間〜低信号を示すことから、「二相性」と称される。
【０００６】
また、腸管造影剤は、Ｔ１及びＴ２強調シーケンスの両方で暗くなって（すなわち「陰性」）、両方のシーケンスで軟部組織と同様の又は軟部組織より低い信号を生じる。高濃度の鉄、ガドリニウム、又はマンガンを含む造影剤等は、Ｔ１強調及びＴ２強調シーケンスの両方で暗い信号を生じる。これらの造影剤は高価であるか、又は患者による耐容性が低い。Ｔ１及びＴ２強調シーケンスの両方で暗いコントラスト信号を生じる他の部類の造影剤としては、パーフルオロカーボン等のプロトンを含まない造影剤が挙げられる。これらの造影剤は、液状又はガス状で送達することができ、腸管腔でカプセル化されていても、遊離していてもよい。これら後者の造影剤の欠点としては、腹痛、吐気、室温と比べて体温での潜在的に危険な体積の膨張、及び肛門漏出が挙げられる。低Ｔ１及び低Ｔ２信号を得るために、高濃度バリウム又はクレイを使用することもできる。
【０００７】
Ｔ１及びＴ２強調イメージングの両方で暗い造影剤として使用される別の部類の材料としては、室内空気又は二酸化炭素等の遊離ガスが挙げられる。しかしながら、遊離ガスによる腸の充満は、好ましくない患者の不快感、吐気、及び痛みを伴う傾向がある。腸管チューブを介した送達は不快となり、腸内でのガスの化学的生成による送達は不快となるとともに、制御が不十分なガス膨張による不慮の腸穿孔のリスクがある。一般に、遊離ガスによる腸膨満は、磁化率又はディフェージングアーチファクトを含むＭＲイメージングアーチファクトを生じ、これによって、グラディエントエコーシーケンス、磁化率感受性シーケンス、及び拡散強調シーケンスで隣接組織において信号損失又は画像歪みが見られる。したがって、安全に投与され、患者の不快感及びリスクを最小限に抑え、且つイメージング手順において効果的で診断上有用な造影増強を提供するガス系造影剤の有利なコントラスト特性を有する腸管造影剤が当該技術分野において現在求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＭＲイメージングにおいてヒトの使用に適した安全で有効な低Ｔ１及び低Ｔ２信号の「暗い」経口造影剤の対象への投与後に取得されるＭＲ画像を提供することによって、上述の問題を解決する。暗いＴ１及びＴ２信号は、ガスをカプセル化するか又は部分真空を封入する小粒子を使用して得られる。カプセル化ガス又は部分真空粒子造影剤は、水性懸濁製剤中で送達されて、ＭＲイメージングの際に腸管腔を膨満させ、腸管腔のＭＲ信号を暗化させる。Ｔ１強調及びＴ２強調画像では、本発明の造影剤から得られる腸管腔における暗い信号が、腸管腔に本来存在するガスよりもやや暗くないだけなので、比較的均一で気を散らさない暗い腸管腔の外観にできる。生来の腸内の大きなガス室と異なり、本発明の粒子内の非常に小さなガス又は部分真空封入物は、隣接する解剖学的構造上に実質的なＭＲ画像アーチファクトを引き起こさないほど小さい。我々の発明の造影剤の使用によって可能となる比較的均一で暗い腸管腔の外観によって、ＭＲ画像のリーダーは、一般的にはＴ１及びＴ２強調ＭＲ画像で中間〜明るい信号として現れる腫瘍、炎症、出血、又は他の疾患の領域等の中間〜明るい信号の構造をより良好に可視化することができる。
【０００９】
本発明の本質の例示は、本発明の造影剤を、超音波イメージングに用いられるマイクロバブル造影剤と比較する際に見出される。本発明の腸管造影剤は、超音波イメージングに用いられるマイクロバブル造影剤と実質的に異なる。通常、超音波におけるマイクロバブルは、超音波がバブルの膨張及び収縮を引き起こすことによって超音波イメージングで信号を増幅することを可能にするアルブミン、炭水化物、脂質、又は生体適合性ポリマー等の可撓性材料によって表面コーティングされたパーフルオロカーボンガス又は窒素ガスのガスマイクロバブルである。通常、このような超音波造影剤マイクロバブルの平均径は２〜６ミクロン範囲であり、一般的な濃度レベルは１ｍＬあたりのマイクロバブル数が約１０００万個である。したがって、マイクロバブル型超音波造影剤製剤の体積の１％未満がガスで充満されているか又は中空であり、このような小さい体積分率のガス又は空隙空間は、暗い信号の造影剤としてＭＲイメージングで有用となるほど十分に低い信号を生成しない。ここに以下の２つの最近の総説論文を示す。
１）Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔｓ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇｅｎｅ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  著者：Ｆｅｒｒａｒａ，Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ；Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｒａｃｈｅｌ；Ｂｏｒｄｅｎ，Ｍａｒｋ．本のシリーズ：ＡＮＮＵＡＬ  ＲＥＶＩＥＷ  ＯＦ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ  第９巻  ４１５〜４４７ページ  出版：２００７
２）Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．著者：Ｌｉｎｄｎｅｒ，ＪＲ．ＮＡＴＵＲＥ  ＲＥＶＩＥＷＳ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ，第３巻  第６号  ５２７〜５３２ページ  出版：２００４年６月
【００１０】
対照的に、本発明の腸管ＭＲ造影剤は、ＭＲイメージングのために提案された以前のパーフルオロカーボン経口造影剤とは実質的に異なる。これらの以前の造影剤は、乳化されていてもいなくてもよい液状パーフルオロカーボンを含んでおり、また、これらのパーフルオロカーボンは臭化されていてもいなくてもよい。これらの以前の造影剤は、パーフルオロカーボンが体温でガスへと膨張し、暗い造影信号、さらに腸膨満を生じるように設計されている。パーフルオロカーボン造影剤の欠点は、投与が困難となること、患者に許容されない場合もある油状テクスチャーを有すること、並びに、罹患腸部分に投与された際にその膨張特性に安全上の懸念があることである。
【００１１】
様々な実施形態において、本発明は、遊離ガスの解釈や患者の不快感という落とし穴を伴わずに、ＭＲにおいて暗い腸管造影剤の利益を提供する。Ｔ１及びＴ２強調イメージングの両方において暗い腸管造影信号の利益としては、既存の造影剤と比較して腸管外軟部組織増強の優れた同定や、腸管壁浮腫及び腸腫瘍の優れた同定定が挙げられる。液体媒体は、遊離ガス又はパーフルオロカーボン造影剤の使用よりも得られる不快感が少ない。なぜなら、液体媒体は、遊離ガス又はパーフルオロカーボンよりも腸管腔内で体積が膨張する可能性が低く、稠度が油状でないためである。また、液体媒体に懸濁されたカプセル化ガス又は真空によって、遊離ガスでは一般に生じる腸管腔に隣接したイメージングアーチファクトの可能性も低減する。Ｔ２強調画像での暗さの強い信号によって、経口造影剤に用いられる現在の非マンガン非鉄含有飲料及び希釈バリウムで見られるような腸の隣接部分内の顕著に明るい状態から顕著に暗い状態への混乱させるような信号の変化が低減する。
【００１２】
以前のガス系造影剤と違って、例示的な実施形態において、本発明は、ガスをカプセル化するか又は真空を封入する粒子を含有する造影剤を提供する。例示的な実施形態において、シェルは、主に二酸化ケイ素、シリコン含有ゴム、セラミック、ポリマー、有機材料、又は他の生体適合性材料から構成され、製剤は、水媒体に懸濁されたカプセル化ガス又は真空粒子から構成される。様々な実施形態において、シェルは本質的に不透水性であり、水又は他の材料がカプセル化ガス又は真空に取って代わるのを防止する。様々な実施形態において、シェルは、粒子を水性媒体に懸濁させやすくし、且つその嗜好性を改善するポリマー又は他の基材を含む。
【００１３】
ＭＲイメージングでは、本発明の例示的な材料は、水及び非脂肪軟部組織によって生成される範囲よりも低いＭＲ信号を発する。ガス又は部分真空である空隙は、プロトンをほとんど又は全く含まないので、もっぱら又はほとんどもっぱらプロトンから信号を得る臨床用ＭＲイメージングにおいて信号を最小限しか又は全く生成しない。このような信号の欠如は、水性媒体（すなわち腸管媒体）内で、カプセル化ガス又は部分真空粒子の数又はサイズを増減させるなど、カプセル化ガス又は部分真空の量を増減させること（これは、遊離ガス造影剤では可能でない選択肢である）によって容易に調節できる。また、ガス又は部分真空を封じ込めることによって、Ｔ２強調及びＴ１強調ＭＲイメージングシーケンスでの過剰なイメージングアーチファクトが防止される。
【００１４】
したがって、粒子を所望の腸管媒体中に製剤化できるということは、腸管運動、結果として腸管腔の暗化速度を改善できる賦形剤を添加できることを含む数多くの利益を伴う。造影剤製剤中で浸透圧賦形剤を使用すると、腸管腔内の造影剤製剤からの過剰な脱水が防止され、それによって、腸管腔を造影剤でより均一に満たすことができる。様々な実施形態において、糖アルコール、水酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、セルロース、又は腸通過速度を上げることが知られている他の材料を水性媒体に添加してもよい。
【００１５】
様々な実施形態において、腸膨満の程度を改善するために賦形剤を添加してもよい。この目的を達成するために、キサンタンガム、グアーガム、ポリエチレングリコール、水酸化マグネシウム、セルロース、シリカ、糖アルコール、又は他のフィラー等の賦形剤を導入して製剤の厚さを変更してもよい。
【００１６】
本発明の造影剤は、単独で又は他の造影剤と組合せて使用してもよい。したがって、本発明の暗い腸管造影剤は、ＭＲイメージングのための静脈内造影剤とともに使用してもよい。本発明の暗い腸管造影剤は、グラディエントエコーシーケンスで軟部組織体液よりもさらに低い信号を生成することによって、腸管壁及び隣接する血管構造の静脈内造影剤増強の明瞭性を改善するように製剤化してもよい。
【００１７】
本発明の暗い腸管造影剤は、ファンクショナルＭＲＩ研究に使用してもよい。したがって、本発明の造影剤は、腸ぜん動の評価や、様々な病状で起こり得るぜん動の非存在の評価を含むＭＲＩでの腸のファンクショナル研究で用いられる。低信号の腸管腔は、周囲の腹腔内脂肪又は実質臓器軟部組織とは信号が顕著に異なるであろうことから、腸管壁の動きは、連続的な非脂肪抑制画像で定量化できる。腸通過時間は、ＭＲイメージングモニタリング下の造影剤の通過の定期的研究によって評価できる。
【００１８】
例示的な実施形態において、本発明は、膣若しくは膀胱等の自然なもの、又は代用膀胱等の外科的に形成されたもの、又はチューブ、カテーテル、パウチ、リザーバー、若しくはポンプ等の人工的医療機器であってもよい消化器系及び他の体腔内にも送達することができる造影剤製剤を提供する。
【００１９】
様々な実施形態において、本発明は、本発明の造影剤が投与された対象のＭＲＩ画像を取得する手段を提供し、該手段において、上記画像は、上記対象の胃腸管（食道、胃、十二指腸、大腸、小腸等）における１つ又は複数の関心領域（ＲＯＩ）から取得される。様々な実施形態において、上記造影剤は、対象の腹部又は骨盤領域に位置する他の解剖学的構造のコントラストをあまり変更しない。したがって、例えば、対象の例示的な画像では、対象の細網内皮系又は尿路系のＲＯＩ臓器内で、対象の細網内皮系又は尿路系の１つ又は複数の臓器における本発明の腸管造影剤の分布に起因するコントラストが示されない。
【００２０】
様々な実施形態において、本発明は、本発明の造影剤を利用した本発明の方法によって取得されるＭＲ画像を提供する。様々な実施形態において、本発明の造影剤を利用して取得されるＭＲ画像は、腸管壁上に実質的な画像アーチファクトを伴わず、Ｔ１強調及びＴ２強調画像のいずれか又は両方で腸管壁、筋肉、リンパ節、又は腫瘍等の軟部組織よりも暗い信号を腸管腔において示す。様々な実施形態において、本発明の造影剤を利用して取得されるＭＲ画像は、Ｔ１強調画像において子宮内膜腫、血液製剤、静脈内造影組織、又は明るい信号の部分的に若しくは完全に消化された食物より低くなるまで腸管腔の暗化を示すが、暗化された腸管腔に隣接する腸管壁又は他の解剖学的構造上に実質的なＴ１強調画像アーチファクトを示さない（Ｔ１強調画像アーチファクトを本質的に有さない）。様々な実施形態において、本発明の造影剤を利用して取得されるＭＲ画像は、Ｔ２強調画像において水、腸管壁浮腫、腹水、嚢胞、又は膿瘍より低くなるまで腸管腔の暗化を示すが、暗化された腸管腔に隣接する腸管壁又は他の解剖学的構造上に実質的な画像アーチファクトを示さない。様々な実施形態において、本発明の造影剤を利用して取得されるＭＲ画像は、該造影剤が自然な腸管分泌物等によって希釈されても、Ｔ１強調画像で水信号を上回る腸管腔の矛盾した明化を示さない。
【００２１】
例示的な実施形態において、本発明の画像は、本発明の例示的な腸管造影剤で満たされた腸管腔の周りの腸管壁に関して検出可能な画像アーチファクトを示さない。
【００２２】
本発明の他の実施形態、目的、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１Ａ〜図１Ｅは、ボランティアの腹部に対する３Ｔ  ＭＲＩスキャンにおける例示的なカプセル化ガス又は部分真空造影剤のバイアルの信号強度を示す。３つの造影剤バイアルをボランティアの腹部に置き、市販の臨床用３Ｔ  ＭＲスキャナー（Ｓｋｙｒａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ドイツ）でスキャンした。従来の水性造影剤であるＶｏＬｕｍｅｎ（商標）（小さい矢印）は、水又は軟部組織の信号と同様のＡ）Ｔ１強調同位相、Ｂ）Ｔ１強調逆位相、及びＣ）Ｔ１強調脂肪抑制グラディエントエコーシーケンスでの中間信号を示す。従来の水性造影剤はまた、水の信号と同様のＤ）Ｔ２強調シングルショット及びＥ）Ｔ２強調ファストスピンエコー脂肪抑制シーケンスでの強い高信号を示す。比較として、例示的な水性媒体中２０％ｗｔ／ｗｔのホウケイ酸ガラスシェルを有するカプセル化ガス又は部分真空造影剤（粒子の真密度０．４５ｇ／ｃｃ）（矢頭）は、シーケンスがＴ１又はＴ２強調であるかどうかに関わらず、さらに脂肪抑制にも関わらず、すべてのＭＲシーケンスで軟部組織よりも低い信号を示す。第３のバイアル（大きな矢印）は、Ｔ１又はＴ２強調が用いられたかどうかに関わらず、非脂肪抑制シーケンスで中間〜高信号を示し、脂肪抑制シーケンスで非常に低い信号を示す７５％のシリコーンオイルエマルジョンを含む。上記造影剤のバイアルはキャノーラ油のバッグで覆われている。市販のＶｏＬｕｍｅｎ造影剤（Ｂｒａｃｃｏ、イタリア）は水、ソルビトール、及び０．０１％の硫酸バリウムから構成されており、ＭＲシーケンスパラメータは次の通りであった。Ａ＆Ｂ）それぞれ逆位相及び同位相：フリップ角７０度、スライス厚さ３．５ｍｍ、スライス間隔４．２ｍｍ、繰返し時間１７０ｍｓｅｃ、エコー時間１．３ｍｓｅｃ（逆位相の場合）及び２．４８ｍｓｅｃ（同位相の場合）、マトリックス２５６×２０８。ウインドウ幅／レベル１４９０／７２。Ｃ）脂肪抑制ありのＴ１−ｗ（ＶＩＢＥ）：フリップ角９．０度、スライス厚さ３．０ｍｍ、スライス間隔１．５ｍｍ、繰返し時間３．０６ｍｓｅｃ、エコー時間１．２ｍｓｅｃ、マトリックス３２０×１９０、ウインドウ幅／レベル５８４／２６。Ｄ）脂肪抑制なしのＴ２（ＳＳ  ＨＡＳＴＥ）：フリップ角１６０度、繰返し時間１６００ｍｓｅｃ、エコー時間９６ｍｓｅｃ、スライス厚さ３．０ｍｍ、スライス間隔３．６ｍｍ、マトリックス３２０×１９４、ウインドウ幅／レベル２０７１／９５１。Ｅ）脂肪抑制ありのＴ２（Ｔ２ターボスピンエコー）：フリップ角１６０度、スライス厚さ５．０ｍｍ、スライス間隔６．０ｍｍ、繰返し時間３０００ｍｓｅｃ、エコー時間１０１ｍｓｅｃ、マトリックス３２０×２４０、ウインドウ幅／レベル７６４〜３２５。
【００２４】
【図２】図２Ａ〜図２Ｂは、１．５Ｔ  ＭＲスキャナーでのウサギにおけるカプセル化部分真空又はガス粒子腸管造影剤（０．３％ｗｔ／ｗｔのキサンタンガムを含有する水性懸濁液中２０％ｗｔ／ｗｔの真密度０．４５ｇ／ｃｃの中空ホウケイ酸ガラスマイクロスフェア）の例示的なイメージングを示す。Ａ）水性懸濁液中２０％ｗｔ／ｗｔのカプセル化部分真空又はガス中空ホウケイ酸ガラス粒子（２０％ＥＰＶＧ）の腸内投与を行わない場合（左側画像）及び行う場合（右側画像）の３ｋｇのウサギのコロナルＴ１強調グラディエントエコー脂肪抑制画像である。２０％ＥＰＶＧ造影剤の投与後、腸は暗い信号材料で膨満し、腸解剖学的構造が造影剤なしの場合よりも良好に画定される。Ｂ）水性懸濁液中２０％ｗｔ／ｗｔのカプセル化部分真空又はガス中空ホウケイ酸粒子（２０％ＥＰＶＧ）の腸内投与を行わない場合（左側画像）及び行う場合（右側画像）の３ｋｇのウサギのコロナルＴ２強調シングルショット非脂肪抑制画像である。２０％ＥＰＶＧ造影剤の投与後、腸は暗い信号材料で膨満し、腸解剖学的構造が造影剤なしの場合よりも良好に画定される。
【００２５】
【図３−１】図３Ａ〜図３Ｂは、脂肪バッグ間に挟まれた造影剤バイアルで覆われているボランティアの例示的な３Ｔ  ＭＲ画像を示す。水性媒体中５％、１０％、１５％、２０％、及び３０％ｗｔ／ｗｔの比重０．４５の中空マイクロスフェアの懸濁液を含む異なる濃度の例示的なカプセル化部分真空又はガスホウケイ酸ガラスマイクロスフェアである。１５％、２０％、及び３０％ｗｔ／ｗｔの懸濁液は、脂肪抑制の使用に関わらず、すべてのＴ１及びＴ２強調画像にわたって低信号を示す。１０％ｗｔ／ｗｔの懸濁液は、すべてのシーケンスについて非脂肪軟部組織と同様の又は非脂肪軟部組織より低い信号を示す。比較として、ＶｏＬｕｍｅｎ及び水バイアルは、Ｔ１強調画像でのみ中間〜低信号を示す。キャノーラ油のみが、脂肪抑制を用いた場合に低信号を示す。ＶｏＬｕｍｅｎ造影剤（Ｂｒａｃｃｏ、イタリア）は、水性媒体中０．１％ｗｔ／ｗｔの硫酸バリウム懸濁液である。Ａ）Ｔ１強調グラディエントエコー。Ｂ）脂肪抑制ありのＴ１強調グラディエントエコー。
【００２６】
【図３−２】図３Ｃ〜図３Ｄは、脂肪バッグ間に挟まれた造影剤バイアルで覆われているボランティアの例示的な３Ｔ  ＭＲ画像を示す。水性媒体中５％、１０％、１５％、２０％、及び３０％ｗｔ／ｗｔの比重０．４５の中空マイクロスフェアの懸濁液を含む異なる濃度の例示的なカプセル化部分真空又はガスホウケイ酸ガラスマイクロスフェアである。１５％、２０％、及び３０％ｗｔ／ｗｔの懸濁液は、脂肪抑制の使用に関わらず、すべてのＴ１及びＴ２強調画像にわたって低信号を示す。１０％ｗｔ／ｗｔの懸濁液は、すべてのシーケンスについて非脂肪軟部組織と同様の又は非脂肪軟部組織より低い信号を示す。比較として、ＶｏＬｕｍｅｎ及び水バイアルは、Ｔ１強調画像でのみ中間〜低信号を示す。キャノーラ油のみが、脂肪抑制を用いた場合に低信号を示す。ＶｏＬｕｍｅｎ造影剤（Ｂｒａｃｃｏ、イタリア）は、水性媒体中０．１％ｗｔ／ｗｔの硫酸バリウム懸濁液である。Ｃ）Ｔ２強調シングルショット。Ｄ）Ｔ２強調ターボスピンエコー脂肪抑制。
【００２７】
【図４−１】図４Ａ〜図４Ｂは、脂肪バッグ間に挟まれた造影剤バイアルで覆われているボランティアの例示的な１．５テスラＭＲ画像を示す。水性媒体中に懸濁された１５％、２０％、及び１５％ｗｔ／ｗｔのそれぞれ比重０．４５、０．４５、及び０．３４ｇ／ｃｃのカプセル化部分真空又はガスホウケイ酸ガラスマイクロスフェアの懸濁液を含む異なる濃度の例示的なカプセル化部分真空又はガスマイクロスフェアである。これらの３つの例示的なカプセル化部分真空又はガスマイクロスフェア懸濁液の各々は、脂肪抑制の使用に関わらず、すべてのＴ１及びＴ２強調画像にわたって低信号を示す。比較として、水、Ｒｅａｄｉ−Ｃａｔ２、及びＶｏＬｕｍｅｎバイアルは、Ｔ１強調画像で中間〜低信号を、Ｔ２強調画像で高信号を示す。Ｒｅａｄｉ−Ｃａｔ２造影剤（Ｂｒａｃｃｏ、イタリア）は、水性懸濁液中２％ｗｔ／ｗｔの硫酸バリウムから構成され、ＶｏＬｕｍｅｎ造影剤（Ｂｒａｃｃｏ、イタリア）は、水性媒体中０．１％ｗｔ／ｗｔの硫酸バリウム懸濁液である。ＳＧ４５＝「真密度０．４５」。ＳＧ３４＝「真密度０．３４」。Ａ）Ｔ１強調グラディエントエコー。Ｂ）脂肪抑制ありのＴ１強調グラディエントエコー。
【００２８】
【図４−２】図４Ｃ〜図４Ｄは、脂肪バッグ間に挟まれた造影剤バイアルで覆われているボランティアの例示的な１．５テスラＭＲ画像を示す。水性媒体中に懸濁された１５％、２０％、及び１５％ｗｔ／ｗｔのそれぞれ比重０．４５、０．４５、及び０．３４ｇ／ｃｃのカプセル化部分真空又はガスホウケイ酸ガラスマイクロスフェアの懸濁液を含む異なる濃度の例示的なカプセル化部分真空又はガスマイクロスフェアである。これらの３つの例示的なカプセル化部分真空又はガスマイクロスフェア懸濁液の各々は、脂肪抑制の使用に関わらず、すべてのＴ１及びＴ２強調画像にわたって低信号を示す。比較として、水、Ｒｅａｄｉ−Ｃａｔ２、及びＶｏＬｕｍｅｎバイアルは、Ｔ１強調画像で中間〜低信号を、Ｔ２強調画像で高信号を示す。Ｒｅａｄｉ−Ｃａｔ２造影剤（Ｂｒａｃｃｏ、イタリア）は、水性懸濁液中２％ｗｔ／ｗｔの硫酸バリウムから構成され、ＶｏＬｕｍｅｎ造影剤（Ｂｒａｃｃｏ、イタリア）は、水性媒体中０．１％ｗｔ／ｗｔの硫酸バリウム懸濁液である。ＳＧ４５＝「真密度０．４５」。ＳＧ３４＝「真密度０．３４」。Ｃ）Ｔ２強調シングルショット。Ｄ）Ｔ２強調ターボスピンエコー脂肪抑制。
【００２９】
【図５−１】図５Ａ〜図５Ｂは、脂肪バッグ間に挟まれた造影剤バイアルで覆われているボランティアの例示的な１．５テスラＭＲ画像を示す。中空ホウケイ酸ガラスシェルマイクロスフェア（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）はそれぞれ、Ｔ１強調及びＴ２強調画像の両方で低信号を示し、周囲構造上のアーチファクトは最小限に抑えられている。中空フェノールシェル（Ｂ）マイクロスフェアは、水に対して浸透性であるが、すべてのシーケンスで水と同様の信号を示す。固体シリカ造影剤（Ｆ）は、Ｔ２強調画像で低信号を示したが、Ｔ１強調脂肪抑制画像では水と同様の信号を示した。すべての造影剤は、水性懸濁液中２０％ｗｔ／ｗｔの濃度である。Ａ．直径１７ミクロン及び真密度０．６０ｇ／ｃｃの中空ホウケイ酸マイクロスフェア。Ｂ．直径５〜１３０ミクロンのフェノール中空マイクロスフェア。ｌＣ．直径３００〜６００ミクロンの中空セラミックマイクロスフェア。Ｄ．直径１００ミクロンの中空セラミックマイクロスフェア。Ｅ）直径５０ミクロンの中空銀コーティングセラミックマイクロスフェア。Ｆ．直径１００ミクロンの固体シリカ非晶質マイクロスフェア。Ｓ＝水信号の基準となる胃管腔。Ａ）Ｔ１強調グラディエントエコー。Ｂ）脂肪抑制ありのＴ１強調グラディエントエコー。
【００３０】
【図５−２】図５Ｃ〜図５Ｄは、脂肪バッグ間に挟まれた造影剤バイアルで覆われているボランティアの例示的な１．５テスラＭＲ画像を示す。中空ホウケイ酸ガラスシェルマイクロスフェア（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）はそれぞれ、Ｔ１強調及びＴ２強調画像の両方で低信号を示し、周囲構造上のアーチファクトは最小限に抑えられている。中空フェノールシェル（Ｂ）マイクロスフェアは、水に対して浸透性であるが、すべてのシーケンスで水と同様の信号を示す。固体シリカ造影剤（Ｆ）は、Ｔ２強調画像で低信号を示したが、Ｔ１強調脂肪抑制画像では水と同様の信号を示した。すべての造影剤は、水性懸濁液中２０％ｗｔ／ｗｔの濃度である。Ａ．直径１７ミクロン及び真密度０．６０ｇ／ｃｃの中空ホウケイ酸マイクロスフェア。Ｂ．直径５〜１３０ミクロンのフェノール中空マイクロスフェア。ｌＣ．直径３００〜６００ミクロンの中空セラミックマイクロスフェア。Ｄ．直径１００ミクロンの中空セラミックマイクロスフェア。Ｅ）直径５０ミクロンの中空銀コーティングセラミックマイクロスフェア。Ｆ．直径１００ミクロンの固体シリカ非晶質マイクロスフェア。Ｓ＝水信号の基準となる胃管腔。Ｃ）Ｔ２強調シングルショット。Ｄ）Ｔ２強調ターボスピンエコー脂肪抑制。
【００３１】
【図６】図６Ａ〜図６Ｃは、キサンタンガム、ソルビトール、及びフレーバー剤を含有する水性懸濁液中９％ｗｔ／ｗｔの真密度０．２９０ｇ／ｃｃのＥＰＶＧ中空ホウケイ酸ガラスマイクロスフェア１２００ｍＬの摂取前（左側画像）並びに摂取後３０分及び６０分（それぞれ中央及び右側画像）のボランティアの例示的な１．５テスラＴ１強調グラディエントエコー脂肪抑制コロナルＭＲ画像を示す。小腸（ＳＢ）及び近位結腸（Ｃ）は明るい管腔信号を示し、これによって、腸管壁描出が不明瞭になり、出血若しくは子宮内膜腫等の本来明るいＴ１信号の病的過程を同定する能力、又は静脈内造影剤が注入されるならば腸管壁増強を評価する能力が干渉され得る。ＥＰＶＧ経口造影剤の摂取後３０分で、小腸管腔は暗化され、小腸壁の描出が改善する。ＥＰＶＧ摂取後６０分で、近位結腸管腔も暗化され、結腸壁及びひだの描出が改善する。本発明の例示的な腸管造影剤で満たされた腸管腔の周りの腸管壁に関して検出可能な画像アーチファクトは見られない。胃（Ｓ）。
【００３２】
【図７】図７Ａ〜図７Ｃは、キサンタンガム、ソルビトール、及びフレーバー剤を含有する水性懸濁液中９％ｗｔ／ｗｔの真密度０．２９０ｇ／ｃｃのＥＰＶＧ中空ホウケイ酸ガラスマイクロスフェアの摂取前（左側画像）並びに摂取後３０分及び６０分（それぞれ中央及び右側画像）のボランティアの例示的な１．５テスラＴ２強調シングルショットコロナルＭＲ画像を示す。ＥＰＶＧ経口造影剤の摂取前、骨盤（Ｂ）及び近位結腸（Ｃ）における腸管腔は顕著に暗く且つ明るい信号を示し、混乱を招き得る。９％ＥＰＶＧ経口造影剤１２００ｍＬの摂取後３０分で、小腸管腔は暗化し、摂取後６０分で、骨盤及び近位結腸の両方における腸管腔がより均一に暗くなり、それにより、あらゆる腸管壁浮腫又は壁肥厚のより確信的な描出が可能となる。本発明の例示的な腸管造影剤で満たされた腸管腔の周りの腸管壁に関して検出可能な画像アーチファクトは見られない。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
Ｉ．序文
現在の二相性ＭＲ腸管造影剤の対象への投与後に取得される画像の重大な欠点は、造影剤の高いＴ２信号が浮腫及び多くの腫瘍の信号に似ていることから、Ｔ２強調イメージングで腸管壁浮腫及び高信号腸腫瘍を描出する能力が低いことである。このような画像を取得する際のさらなる現在の問題は、暗いＭＲ造影剤が多くの国で商品不足であること、造影剤の味及び外観の悪さ、並びに不快な副作用である。本発明は、Ｔ１及びＴ２強調ＭＲシーケンスの両方で優れた暗い（低）信号を有する画像を提供することで、Ｔ２強調イメージングでの腸管壁浮腫及び腫瘍の描出と、Ｔ１強調画像での腸管壁及び腫瘍の静脈内造影増強の可視化とを可能にする。本発明は、味が良く、且つ対象への投与後の不快感が最小限に抑えられる腸管造影剤製剤を提供する。
【００３４】
ＭＲイメージングにおいて、本発明の造影剤の信号は、Ｔ１及びＴ２強調イメージングの両方で腸管腔内の自然発生ガスと似ている。この有益な特徴は、腸管腔の均一な低信号外観を提供し、それによって、明るい信号の病状を強調することができる。現在の二相性ＭＲ造影剤は、低信号の腸内ガスも高頻度で含む腸管腔の視覚的に混乱させる外観を生じ得るＴ２強調イメージングでの明るい高信号を生成するが、均一な低信号はこれを改善する。例示的な実施形態において、関心領域内に本発明の腸管造影剤を含む本発明の画像は、腸内の自然発生ガスと本質的に区別できない強度を有するものとして該造影剤を表す。様々な実施形態において、ＭＲ画像の判読に熟練した放射線科医であれば、本発明の画像の視覚的解釈の際に、腸管造影剤と自然発生ガスとの間に最大でも５０％、好ましくは最大でも２５％、好ましくは最大でも１０％の差異しか検出しないであろう。
【００３５】
フルオロカーボンをベースとする以前の暗い腸管ＭＲ造影剤は、室温に比べて体温で造影剤の顕著な体積膨張を示し、それにより、腹部の不快感を引き起こし、腸穿孔のリスクがあった。また、これらの造影剤の油状の性質によって、低い患者耐容性及び肛門漏出が生じた。本発明の腸管造影剤は、非膨張性ガス及び部分真空粒子を含むことにより、患者に対する不快感及びリスクを低減する。なぜなら、本発明の製剤は、単なる水性懸濁液として挙動し、室温から体温で、すなわち対象への投与後に、体積があまり変わらないためである。
【００３６】
我々の発明は、様々な実施形態において、１）Ｔ１強調画像において脂肪及び静脈内ガドリニウム造影剤の両方よりも実質的に低いＭＲ信号、並びに２）Ｔ２強調画像において流体及び脂肪の両方よりも実質的に低いＭＲ信号という各特性の一方又は両方を有する造影剤が分布した対象のＲＯＩからＭＲ画像を提供する。我々の発明は、様々な実施形態において、腸管を速やかに通過し、腸管腔を良好に膨満させてＭＲイメージングを改善する味の良い造影剤も提供する。さらに、これらの特性を有する造影剤、このような造影剤を含む製剤、及び、上記造影剤又は製剤が投与された対象のＭＲ画像を取得する方法も提供する。
【００３７】
ＩＩ．定義
特に断りがない限り、本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、一般的に、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書で用いられる命名法、並びに有機化学、医薬処方、及び医用イメージングにおける実験手順は、当該技術分野で周知であり一般に用いられるものである。
【００３８】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」（１つ又は１種）は、その冠詞の文法上の対象が１つ又は複数（すなわち少なくとも１つ）であることを指すものとして本明細書で用いられる。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（１つの要素）」は１つの要素又は複数の要素を意味する。Ｚが４０より大きいヨウ素、バリウム、又は他の原子を含有する造影剤は、例示的な「高Ｚ」材料である。
【００３９】
「疾患」とは、動物が恒常性を維持できず、該疾患が回復しなければ動物の健康が悪化し続けるような動物の健康状態である。
【００４０】
「同時」投与とは、対象に対して実施される医用イメージング手順（例えばＭＲ）と併用した造影剤の使用を指す。当業者には理解されるように、対象への造影剤の同時投与は、対象の医用画像において造影剤が見えるように医用イメージング手順の実施中又は実施前に投与することを含む。
【００４１】
本発明の腸管造影剤を患者に投与する文脈において本明細書で用いられる用語「半減期」又は「ｔ１／２」とは、患者において薬の腸内濃度が半減するのに要する時間として定義される。多数のクリアランス機構、再分布、及び当該技術分野で周知の他のメカニズムに応じて、造影剤に関連する複数の半減期が存在し得る。「半減期」のさらなる説明は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９７、編集者ＤＦＡ  Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ及びＲＤ  Ｓｉｎｄｅｌａｒ、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、アムステルダム、１０１〜１２０ページ）に記載されている。
【００４２】
本明細書で用いられる「腸管造影剤製剤」とは、特に断りがない限り、対象への投与のための医薬的に許容される液状又はペースト状製剤を意味し、該製剤は、懸濁剤として少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とともに又はなしで、少なくとも１つの腸管造影剤を含んでおり、対象への投与で使用する前に、粉末、エマルジョン、又はマッシュ状等の本明細書に記載の腸管造影剤を医薬的に許容されるビヒクルに溶解、乳化、又は懸濁させることで調製される。好ましくは、上記医薬的に許容されるビヒクルは水系である。例示的な腸管造影剤製剤は、造影ＭＲイメージングを受ける対象の胃腸管の該ＭＲ画像の取得において有用である。例示的な腸管造影剤製剤は経口経路を介して対象に投与され、該製剤は、その味、におい、及び外観が不快でないので、患者による耐容性が良好である。
【００４３】
腸管造影剤を患者に投与する文脈において本明細書で用いられる用語「滞留時間」とは、腸管造影剤が投与後に患者の体内に留まる平均時間として定義される。より具体的には、この用語は、本発明の造影剤を用いた造影ＭＲイメージング研究を受ける対象の胃腸管における造影剤の滞留期間を指す。さらに、より具体的には、この滞留期間中、例示的な造影剤は、ＭＲイメージングの際にＲＯＩ内で所望の信号を生成するように大部分が機能的に損なわれていないままである。例として、望ましい滞留時間は、本発明の造影剤の非存在下の実質的に同じＲＯＩの実質的に同一の画像内の強度の少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約５０％だけ強度が低い（暗い）腸管腔内の造影剤関連暗化信号を示すように、対象の胃腸管の少なくとも一部（すなわちＲＯＩ）のＭＲ画像を取得するのに必要な時間と少なくとも同じくらいの長さである。例として、望ましくない滞留時間は、腸のＭＲ画像を取得するのに必要な時間と少なくとも同じくらいの長さであるものの、その時間中に造影剤が損傷又は破壊されて、ＭＲ画像が腸管腔内で実質的な造影剤関連暗化信号を示さないくらい十分に長いものである。
【００４４】
用語「磁気共鳴」（ＭＲ）とは、低磁場、１．５テスラ、３テスラ、及び高磁場（４テスラ以上）を含むあらゆる種類の磁気共鳴イメージングを指す。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「腸管造影剤」とは、造影剤を含むＲＯＩにおけるＴ１及びＴ２強調画像でＭＲ信号を低下させることに寄与する少なくとも１つの物質、及び、場合によっては、それ自体が味覚マスキング剤、酸化防止剤、湿潤剤、乳化剤等の他の成分を含んでいてもよい少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む乾燥又は非懸濁成分又は成分混合物を意味すると理解される。上記腸管造影剤は、好ましくは、懸濁媒体に懸濁されて本発明の腸管造影剤製剤を形成する。特定の実施形態において、腸管造影剤という用語は、他の臓器系ではなく対象の胃腸管において実質的に分布する造影剤を指す。一実施形態において、本発明の腸管造影剤は、細網内皮系（ＲＥＳ）への分布から本質的に除外される。別の言い方をすると、本発明の造影剤がＲＥＳへ分布する限り、そのように分布してもこの臓器系においてＭＲ造影剤として有用ではない。したがって、ＲＯＩが対象のＲＥＳの少なくとも一部を含む本発明の画像は、腸管造影剤に起因するＲＯＩで示されるＲＥＳ解剖学的構造において有用なレベルのコントラストを示さない。
【００４６】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」には、ガス／真空粒子と組合わせると、これらの粒子が浮遊状態で有用に保持され、得られる製剤が対象の免疫系及び他の系と無反応である任意の材料が含まれる。例としては、特に限定されないが、リン酸緩衝食塩水、水、油／水エマルジョン等のエマルジョン、及び様々な種類の湿潤剤等のあらゆる標準的な医薬担体が挙げられる。他の担体として無菌液も挙げられる。典型的には、このような担体は、デンプン、乳、砂糖、ソルビトール、メチルセルロース、ある種のクレイ、ゼラチン、ステアリン酸若しくはその塩、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、タルク、植物性油脂類、ゴム類、グリコール類、又は他の既知の賦形剤等の賦形剤を含む。このような担体は、フレーバー剤、テクスチャー剤、着色料、又は他の成分を含んでいてもよい。このような担体を含む組成物は周知の従来の方法によって製剤化される。例示的な担体は、少なくとも約３０分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約１２０分間保管する際に安定な（粒子があまり沈降又は凝集しない）腸管造影剤粒子の懸濁液を提供する。本発明の特定の製剤は長期安定性を特徴とし、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間以上安定である。本発明の例示的な製剤は２５℃でこのようなレベルの安定性を示す。例示的な担体は、本発明の画像における本発明の造影剤の暗化特性に干渉、競合、又は対抗しないものである。
【００４７】
本明細書で用いられる「投与する」とは、対象への経口投与、坐薬としての投与、局所接触、直腸内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、くも膜下腔内投与、あるいは外科的に形成されたパウチ又は外科的に留置されたカテーテル若しくは機器への滴下、あるいはミニ浸透圧ポンプ等の徐放機器の埋込みを意味する。好ましい投与経路は経口投与である。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「コーティング」及び「コーティングされた」とは、酸性又は中性又は塩基性のｐＨ値を有する環境内で生体適合性のあるコーティングを含むと理解される。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「粒子」とは、結晶、ビーズ（平滑、円形、又は球形粒子）、ペレット、球、及び顆粒等の約２０ｎｍより大きい任意の形状の自由流動性物質を指す。粒子は、中心空隙を有する中空球であってもよく、あるいは空隙ネットワークを形成する複数の内部空洞を含んでいてもよい。粒子についての例示的な具体的サイズとしては、約２０ｎｍ〜約５００ミクロン、例えば１ミクロン〜約１００ミクロンが挙げられ、これらは、全終点にわたってより大きな範囲内のそれぞれの直径範囲及びそれぞれの単一直径値を包含する。様々な実施形態において、上記粒子は約５ミクロンより大きい。さらなる有用な粒子サイズとしては、例えば、約５ミクロン〜約１００ミクロン、例えば約２０ミクロン〜約７０ミクロンが挙げられる。好ましい粒子はガス又は部分真空を含む。好ましい粒子中のガス又は部分真空によって、本発明の製剤を投与することで対象に供給される粒子に隣接する軟部組織に対して暗化された領域として該粒子を本発明の画像で示すことができる。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「懸濁剤」とは、液体（例えば水性又は油）中の粒状固体の懸濁液を形成及び／又は維持するのに有用なことが当該技術分野で知られている任意の簡便な薬剤を指す。例示的な懸濁剤は、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される。キサンタンガムは好ましい懸濁剤である。懸濁剤は任意の有用な量で用いることができる。懸濁剤の有用な量の例は、粉末状腸管造影剤製剤の約０〜約２０重量％の範囲内、経口懸濁液腸管造影剤製剤の約０〜約１０重量％の範囲内である。様々な実施形態において、上記懸濁剤は担体に溶解される。様々な実施形態において、上記懸濁剤は、水性懸濁液中の腸管造影剤製剤の約０．２〜０．６重量％の範囲内である。本発明は、粉末状腸管造影剤、及び該造影剤が担体／懸濁剤混合物中に懸濁された製剤の両方を提供する。
【００５１】
本発明の文脈において「安定」及び「安定な製剤」とは、腸管造影剤懸濁液の製剤化と、イメージング研究前又は研究中の対象への懸濁液の投与との間に異なる相又は層として各成分へ著しく分離することはない懸濁液を指す。好ましい実施形態において、本発明の製剤は安定な製剤である。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「カプセル化ガス又は部分真空」とは、生物学的使用の期待される滞留時間中にガス又は真空が閉じ込められた空間から最小限の量しか放出されないように閉じ込められ、外部環境との連通を大きく制限されたガス又は真空を指す。上記カプセル化ガスは、周囲雰囲気又は懸濁剤液体ビヒクルよりも低い、同じ、又は高い圧力であってもよい。上記閉じ込められた空間は、本明細書に記載されるようなＳｉ系材料で形成されたシェル等の固体シェルによって画定される。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「暗いコントラスト」、「暗い」、及び「より暗い」とは、非脂肪抑制ＭＲ画像（Ｔ１又はＴ２のいずれか）で脂肪よりも低いＭＲ信号を生成する材料、及び、造影剤に隣接した組織と比べた本発明のＭＲ画像での造影剤の外観を指す。
【００５４】
本明細書で用いられる「不快な味」とは、大多数のヒト患者が、含まれる上記腸管造影剤が摂取後に不快な味を有すると判断することを意味する。
【００５５】
ＩＩＩ．例示的な実施形態
Ａ．組成物
様々な実施形態において、本発明は、Ｔ１強調ＭＲ画像で低信号を、Ｔ２強調ＭＲ画像で中間〜低信号（暗い、より暗い）を生成する腸管又は非血管、非ＲＥＳの造影剤を提供する。鉄等の高磁化率材料とともに又はなしでカプセル化ガス又は部分真空粒子を使用することによって、脂肪及び軟部組織の信号よりも低い顕著に低いＭＲ信号を有する造影剤を形成することができる。例として、ガス又は真空は、有機及び無機ポリマー並びにガラスを含む任意の生体適合性材料によってカプセル化することができる。例示的な材料としては、シリコン系材料（例えば、ガラス等のＳｉＯ２）、セラミック、プラスチック、又は他の固体シェル材料が挙げられる。様々な実施形態において、上記カプセル化材料は、粒子全体のＭＲ信号を調節することによって、有用な低ＭＲ信号特性を有する新たな造影剤製剤を形成するのに有用である。本発明の造影剤は、低信号領域において調整可能なＭＲ信号を有する新たな部類の造影剤を提供する。本発明の造影剤の有用な用途の例として、腸管腔が軟部組織等の体組織及び腸管壁の病理状態と区別されるＭＲ画像の取得が挙げられる。
【００５６】
様々な実施形態において、本発明の造影剤の粒子のシェルは、シリカ、アルミナ、セラミック、ホウケイ酸ガラス等の無機材料から形成される。例示的な粒子シェルは、重量で有機原子よりも多くの無機原子を含む。例示的な粒子シェルは有機ポリマーから形成される。例示的な有機ポリマーシェル粒子は、アクリル酸、メタクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロロヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキシド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタクリレート、Ｎ置換アクリルアミド、Ｎ置換メタクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノ−スチレン、ｐ−アミノ−ベンジルスチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタクリル酸アミノエチル、２−メタクリロイルオキシ−トリメチルアンモニウムクロリド、及びポリビニリデンから調製されるポリマー又はコポリマーから形成される。様々な実施形態において、本発明の粒子のシェルは、Ｎ，Ｎ'−メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジメタクリレート、２，２'−（ｐ−フェニレンジオキシ）ジエチルジメタクリレート、ジビニルベンゼン、トリアリルアミン、及びメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネート）、又はこれらの組合せ等の多官能架橋モノマーから形成される。本発明の粒子の例示的なシェルとしては、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、及びポリアミド（ナイロン）が挙げられる。本発明の粒子のさらなる例示的な粒子シェルとしては、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタクリレート、及びポリスチレン−ポリアクリロニトリルを含むコポリマーが挙げられる。例示的な実施形態において、本発明の造影剤の粒子のシェルは、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリルコポリマー以外の材料で形成される。
【００５７】
様々な実施形態において、上記粒子の真密度は約０．０５ｇ／ｃｍ３より大きい。様々な実施形態において、本発明の造影剤の粒子の真密度は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．３、少なくとも約０．５、少なくとも約０．７、少なくとも約１、少なくとも約１．５、又は少なくとも約２ｇ／ｃｍ３である。
【００５８】
本発明の例示的な粒子は少なくとも部分的に真空化されている。様々な実施形態において、上記シェルによって画定される粒子の内部空間は、約１気圧以下、例えば、約０．８ａｔｍ未満、約０．６ａｔｍ未満、約０．３ａｔｍ未満、又は約０．１ａｔｍ未満の圧力を有する。
【００５９】
様々な実施形態において、上記粒子の内部空間は、本明細書で述べるように少なくとも部分的にガスで充満されている。様々な実施形態において、上記粒子内のガスは、上記粒子が形成されたときに存在した周囲空気であるが、上記粒子の製造中に上記粒子の前駆体材料が接触したガス状混合物であってもよい。上記粒子の内部が空気以外のガスで少なくとも部分的に充満されている場合、該ガスは、炭化水素、フルオロカーボン、又はハイドロフルオロカーボンでないことが好ましい。様々な実施形態において、上記ガスは元素ガスである。様々な実施形態において、上記ガスは硫黄系又は酸素含有である。様々な実施形態において、上記ガスは、キセノン、アルゴン、ネオン、ヘリウム、空気、又はこれらの組合せ以外である。例示的な実施形態において、上記ガスは少なくとも１つの硫黄原子を含む分子である。様々な実施形態において、上記ガスは、二酸化炭素、酸素、窒素、二酸化硫黄、又はこれらの組合せである。様々な実施形態において、上記粒子は、酸素、二酸化炭素、及び窒素を含むガスの少なくとも分圧をカプセル化する。
【００６０】
作動中、本発明の造影剤の粒子は、他の粒状造影剤と比較して特徴的な特性を有する。例えば、本発明の例示的な造影剤の粒子は、胃腸管又は他の体腔の管腔の内容物のＴ１又はＴ２強調ＭＲ画像においてＭＲ信号を増加させない。様々な例において、上記造影剤の粒子は、腸管又は他の体腔の管腔の内容物のＴ１又はＴ２強調ＭＲ画像においてＭＲ信号を減少させる。
【００６１】
様々な実施形態において、本発明は、対象の腸管腔を含む上記対象のＲＯＩのＭＲ画像を提供する。例示的なＭＲ画像では、上記造影剤が分布した管腔内の内容物は、ＲＯＩを含むＴ１又はＴ２強調画像においてＭＲ信号の減少を示す。例示的なＭＲ画像では、上記造影剤が分布した管腔内の内容物は、ＲＯＩを含むＴ１又はＴ２強調画像においてＭＲ信号の増加を示さない。本発明の造影剤を含む胃腸管構造から取得された例示的なＭＲ画像を本明細書に添付の図に示す。
【００６２】
本発明の例示的な造影剤は、非脂肪抑制Ｔ１又はＴ２強調画像において脂肪より低くなるまで胃腸管又は他の体腔の管腔のＭＲ信号を減少させる（暗化させる）。上記造影剤の例示的な粒子は、Ｔ１又はＴ２強調画像において軟部組織より低くなるまで胃腸管又は他の体腔の管腔のＭＲ信号を減少させる（暗化させる）。したがって、本発明の例示的なＭＲ画像は、非脂肪抑制Ｔ１又はＴ２強調画像において信号が脂肪より低くなるまで低減された、胃腸管又は他の体腔の管腔を組み込んだＲＯＩを含む。様々な実施形態において、本発明の例示的なＭＲ画像は、Ｔ１又はＴ２強調画像において信号が軟部組織より低くなるまで低減された、胃腸管又は他の体腔の管腔を組み込んだＲＯＩを含む。
【００６３】
様々な実施形態において、本発明は、本発明の造影剤が分布した対象の腸管腔を組み込んだＲＯＩを有するＭＲ画像を提供する。該画像は、目立った画像アーチファクトを生じずにＴ１強調及びＴ２強調イメージングで腸管腔の暗化を示す。
【００６４】
我々の発明の例示的な造影剤は、以下の利益のうちの１つ又は複数を有する改善されたＭＲイメージング用途を提供する。
１）本発明の造影剤を含む腸又は他の非血管中空構造の管腔が、現在入手可能な二相性ＭＲ造影剤で満たされた場合よりもより容易に軟部組織と識別される。
２）腸又は他の非血管中空構造の管腔を本発明の造影剤によって膨満させることができ、ＭＲイメージングにおいて、Ｔ１信号を増加させる静脈内ＭＲ造影剤（Ｔ１短縮ＭＲ造影剤）によって増強される血管構造又は軟部組織と区別することができる。
３）腸又は他の非血管中空構造の管腔におけるＭＲ画像信号を、該構造の静脈内造影剤関連壁増強（炎症又は新生物等の関連疾患を含む腸管壁、膀胱壁、他の壁）の評価に干渉せずに、本発明の造影剤で暗化させることができる。
４）投与される対象の脈管構造から本質的に除外される。
【００６５】
様々な実施形態において、本発明は、ガス又は部分真空をカプセル化する粒子をベースとする腸管造影剤を提供する。様々な実施形態において、上記造影剤は、脂肪、軟部組織、又は水よりも低い信号等の非常に低いＭＲ信号を提供するように選択される。様々な実施形態において、上記造影剤製剤は、水性媒体中の粒子内にカプセル化されたガス又は部分真空を含む。
【００６６】
本発明のカプセル化ガス又は部分真空粒子の例示的なカプセル化材料は、ガラス、ゲル、樹脂、セラミック、金属、ポリマー、又はゴム、又はこれらの材料の複数の組合せであってもよい。
【００６７】
例示的な実施形態において、上記粒子のガス又は部分真空のためのカプセル化材料はガラスである。本発明の粒子において有用な例示的なガラスとしては、カリ（酸化カリウム）、ソーダ（炭酸ナトリウム又は酸化ナトリウム）、酸化ナトリウム、石灰（酸化カルシウム）、三酸化ホウ素、ホウ酸、マグネシア、アルミナ、酸化鉄、又は他の酸化物等の添加物を配合した二酸化ケイ素等、二酸化ケイ素を含有するものが挙げられる。例示的な実施形態において、中空マイクロスフェアのガラスシェルは酸化ケイ素を単独成分又は主成分として含み、上述したガラス中の他の化学成分（主に酸化物）が、現在のガラス産業分野で見られるように、溶融、加工、及び改質を向上させる目的で少量存在する。例示的な実施形態において、ホウケイ酸ガラスのシェルは、約８０％のシリカ、約１３％の酸化ホウ素、約４％の酸化ナトリウム、及び約２〜３％の酸化アルミニウムからなる。
【００６８】
様々な実施形態において、上記粒子は、内部空隙を画定するシェル材料で形成される。例示的なシェル材料は、上記製剤にプロトンをほとんど又は全く与えない。様々な実施形態において、上記シェル材料は、上記製剤の低Ｔ１又は低Ｔ２信号に寄与し得る強磁性又は反磁性材料を本質的に含まない。様々な実施形態において、上記シェル材料は、上記製剤の低Ｔ１又は低Ｔ２信号に寄与し得る強磁性又は反磁性材料を含む。
【００６９】
例示的な実施形態において、上記粒子内のカプセル化ガスは、硫黄含有ガス、酸素、二酸化炭素、窒素、又はこれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。様々な実施形態において、上記ガスは二酸化硫黄又は亜硫酸塩である。様々な実施形態において、上記ガスは酸素、窒素、及び二酸化炭素の組合せである。
【００７０】
例示的な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は、約０．１〜約１．６ｇ／ｃｃの真密度を有する。例示的な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は、０．１〜１．０ｇ／ｃｃの間の真密度を有する。例示的な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は、約０．１５〜約０．６ｇ／ｃｃの真密度を有する。好ましい実施形態において、上記真密度は、約０．２〜約０．６であり、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、及び約０．６を含む。この文脈で用いられる「約」とは、＋／−０．０５を意味する。
【００７１】
本発明の製剤に有用である例示的なカプセル化ガス又は部分真空粒子としては、水と同様の真密度（例えば約０．１５〜約１．５ｇ／ｃｃ）を有するホウケイ酸マイクロスフェアが挙げられる。好ましい真密度は約０．２〜約０．６ｇ／ｃｃである。この文脈で用いられる「約」とは、＋／−０．０５を意味する。
【００７２】
ガスの同一性、ガスの圧力、部分的に真空化された粒子の内圧、及びこれらの組合せが異なる１つ又は２つ以上のカプセル化ガス又は部分真空粒子を一緒に使用してもよい。
【００７３】
本発明の製剤においては任意の有用な懸濁剤又は懸濁剤の組合せを利用することができる。様々な実施形態において、上記懸濁剤はチキソトロピー性であり、静止状態でゲル状媒体を形成するものの、撹拌すると液体を形成する。
【００７４】
例示的な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は、医薬的に許容される担体に懸濁されて腸管造影剤を形成する。
【００７５】
様々な実施形態において、鉄又はマンガン等の強磁性材料が、上記粒子のシェル中に存在するか、あるいは水性又は油性ビヒクルに懸濁された別々の粒子として又は溶解された材料として上記造影剤製剤中に存在することで、上記造影剤製剤全体のＴ１又はＴ２信号が低くなる。例示的な実施形態において、上記粒子は、担体及び懸濁剤を組合せたものに懸濁される。
【００７６】
例示的な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は、媒体中の懸濁状態の改善、真密度の増加、又はＭＲイメージングでスキャンされた際のＴ１若しくはＴ２ＭＲ信号の改変等、上記造影剤に有用な特性を付与するようにコーティングされる。
【００７７】
例示的な実施形態において、上記コーティングは、分子量が約３ｋｄ未満、約２ｋｄ未満、又は約１．５ｋｄ未満の有機分子を含む。例示的な実施形態において、上記コーティングは、有機酸（又はアルコール、アミン）及びその誘導体又は類似体、オリゴ糖、及びこれらの組合せから選択される１種である分子量が約３ｋｄ未満、約２ｋｄ未満、又は約１．５ｋｄ未満の有機分子を含む。
【００７８】
例示的な実施形態において、上記コーティングはアルブミン等のタンパク質である。
【００７９】
様々な実施形態において、本発明の粒子は生体適合性コーティングでコーティングされる。適切なコーティングは当該技術分野において既知であり、具体的な製剤及び／又は用途に対して適切なコーティングを選択することは当業者の能力の範囲内である。例えば、Ｙｅｈ  ＢＭ、Ｆｕ  Ｙ、Ｄｅｓａｉ  ＴのＷＯ２０１４１４５５０９Ａ１を参照されたい。
【００８０】
様々な実施形態において、上記造影剤の粒子は、投与及び対象内の滞留時間にわたって本質的に安定である。本明細書で用いられる「本質的に安定」とは、ＭＲイメージングが完了するまで、かなりの割合のカプセル化ガス又は部分真空粒子が壊れたり、漏れたり、液状を呈したり、又は液体で満たされたりしない粒子集団を指す。様々な実施形態において、本発明は、長期間懸濁されたままでも、懸濁液中のカプセル化ガス又は部分真空粒子が約１０％未満しか壊れたり、漏れたり、液状を呈したり、又は液体で満たされたりしない本質的に安定な粒子の造影剤製剤を提供する。長期間の例としては、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月以上が挙げられる。本発明の例示的な製剤は、対象への投与後及び対象内の滞留時間中、懸濁液中のカプセル化ガス又は部分真空粒子が約１０％未満しか壊れたり、漏れたり、液状を呈したり、又は液体で満たされたりしない粒子を含有する。
【００８１】
「固体シェル」とは、対象への本発明の造影剤の投与後及び少なくともイメージング実験の継続時間中、粒子の製造時に存在したガスを保持するか又は部分真空を維持するとともに、固体シェルにより形成された空隙内への液体の通過を遅延又は防止するために十分に不透過性であるシェルを指す。固体シェルは、ミセル、リポソーム、又はエマルジョン（例えば、パーフルオロカーボン若しくは他のエマルジョン）等、空気（又は他のガス）バブルが補足されたり、同伴されたり、又は安定化されたりする可逆性粒子とは、定義並びに物理的及び化学的形態において区別される。
【００８２】
本発明の製剤の懸濁相は任意の有用なサイズの粒子を含むことができる。上記粒子の具体的な直径の例としては、約１ｎｍ〜約５００ミクロン、例えば１ミクロン〜約１００ミクロンが挙げられる。様々な実施形態において、上記粒子は約５ミクロンより大きい。さらに有用な粒子サイズとしては、例えば、約５ミクロン〜約１００ミクロン、例えば約２０ミクロン〜約７０ミクロンが挙げられる。様々な実施形態において、上記粒子は、ガス又は部分真空が維持された空隙を包む固体シェルである。様々な実施形態において、上記粒子内の空隙空間の直径は上述した直径に相当する。特定された範囲は、全終点にわたってより大きな範囲内のそれぞれの直径範囲及びそれぞれの単一直径値を包含する。
【００８３】
本発明の製剤は、任意の有用な濃度で上記粒状造影剤を含むことができる。様々な実施形態において、上記製剤の重量の約５％（ｗ／ｗ、重量パーセントで表される）（例えば、全造影剤製剤約１００グラム中に含まれる造影剤粒子が約５グラム）〜５０％（ｗ／ｗ）が上記粒子である。例示的な実施形態において、上記粒子は、上記懸濁液造影剤製剤の約５％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）を構成する。様々な実施形態において、上記製剤は、約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の上記粒子を含有する。例示的な実施形態において、本発明は、約５％（ｗ／ｗ）〜約１２％（ｗ／ｗ）の上記粒子を含有する懸濁液造影剤製剤を提供する。例示的な製剤は、約９％（ｗ／ｗ）の上記粒子を含有する。この文脈で用いられる「約」とは、＋／−０．０５％を意味する。
【００８４】
本発明の製剤は、単一の腸管造影剤又は２種以上の腸管造影剤を含んでいてもよい。個々の粒状媒体は、任意の有用な濃度の単位に従って同様の又は異なる濃度で存在していてもよい。例示的な実施形態は、上記造影剤製剤全体において各々が水に比べてＭＲ信号に実質的に寄与する異なる濃度の１種又は複数種の粒子又は可溶性物質を含む。ここで、粒子の有用な濃度の例についての上記開示が適用でき、個々の粒子集団又は凝集体中の異なる粒子の全集団を指すものであってもよい。
【００８５】
本発明の懸濁液製剤は、医薬的に許容される担体ビヒクルに懸濁された本発明のカプセル化ガス又は部分真空粒子の集団を含む。上記ビヒクルは任意の他の有用成分を含む。例えば、いくつかの実施形態において、上記ビヒクルは水性媒体を含み、さらに、腸での上記製剤の脱水の遅延、フレーバーの付与、上記懸濁液の安定化、上記懸濁液の流動性の向上、上記懸濁液の増粘、ｐＨ緩衝作用の付与、及びこれらの組合せ等の第２の特性を上記製剤に付与する添加物を含む。
【００８６】
単回投与のために設計された製剤は本発明の範囲内である。これらの単位用量剤形は、投与された対象において検出可能なコントラストを付与するのに十分な量の本発明の製剤を含む。例示的な実施形態において、上記単位用量製剤は、単位用量が投与された対象の診断画像を診断上有意義に向上させるのに十分な腸管造影剤を収容する容器を含む。上記容器は、バイアル、注入バッグ、又は任意の他の適切な容器とすることができる。上記腸管造影剤は、予め処方された液体、濃縮物、又は粉末の形態であってもよい。例示的な実施形態において、上記対象は体重が約７０ｋｇである。例示的な実施形態において、上記画像は、対象の腹部、対象の骨盤、又はこれらの組合せから測定される。
【００８７】
様々な実施形態において、上記単位用量製剤は、ヒト成人１用量あたり約８００〜約１５００ｍＬの上記造影剤を含み、サイズが約３００〜約６００ｍＬ等のより小さな容器に分割されてもよい。例示的な実施形態において、上記腸管造影剤製剤は約５０〜約１００ｍＬの単位用量製剤である。例示的な実施形態において、上記腸管造影剤製剤は約１００ｍＬ〜約８００ｍＬの単位用量製剤である。
【００８８】
本明細書に記載する製剤はいずれも、任意の様々な経路を介した投与のために製剤化し、利用することができる。例示的な投与経路としては、経口、直腸、膣内、血管内、くも膜下腔内、膀胱内等が挙げられる。
【００８９】
様々な実施形態において、本発明の腸管造影剤は、幅広いｐＨ範囲（例えば約１．５〜約１０）にわたって化学的安定性を示す。胃は腸管内容物を１．５という低ｐＨに曝露し、胆汁及び小腸は腸管内容物を最大で１０という高ｐＨに曝露し得る。上記腸管造影剤が過剰に分解すると、Ｔ１及びＴ２強調ＭＲ画像で上記腸管造影剤製剤の低信号の損失が生じ得る。また、物理化学的安定性は安全性の重要な要素であり、反応又は有害事象のリスクを最小限にするのを助ける。胃腸管において上記腸管造影剤の過剰な溶解又は分解が生じたり、分解物が潜在的に有毒であったりする場合、有害反応が生じ得る。
【００９０】
様々な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は患者に傷害を引き起こさないであろうｐＨを有する。例示的な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は水性懸濁液中で中性ｐＨ（５．５〜９）を有する。例示的な実施形態において、上記カプセル化ガス又は部分真空粒子は水性懸濁液中で弱〜中程度のアルカリ性ｐＨ（８〜１０．５）を有する。
【００９１】
様々な実施形態において、本発明は、カプセル化ガス又は部分真空粒子の濃度が関心領域内で十分に高いままでイメージング実験を完了できるほど十分に長いｔ１／２を有する腸管造影剤及び造影剤製剤を提供する。様々な実施形態において、本発明は、本質的にすべての投与されたカプセル化ガス又は部分真空粒子が、対象の身体によって変化（代謝、加水分解、酸化等）する前に対象の身体から除去されることを可能にするほど十分に短いｉｎ  ｖｉｖｏ滞留時間を有する腸管造影剤及び製剤を提供する。
【００９２】
様々な実施形態において、上記製剤の小腸の腸管通過時間は健常対象において１２時間未満である。例示的な実施形態において、上記製剤は、腸管通過時間を加速させるためにソルビトール、ポリエチレングリコール、又は両方を含む。
【００９３】
例示的な実施形態において、本発明は、投与されたカプセル化ガス又は部分真空粒子の大部分が、対象の身体によって変化する前に胃腸管を介して除去され、溶解又は変化した部分が尿路によって排出されるようにゆっくり溶解又は分解する腸管造影剤を提供する。
【００９４】
本発明の医薬製剤は、場合によっては、苦い又は不快な味を隠すための甘味料、フレーバー剤、及び／又は追加の味覚改良剤、懸濁剤、滑剤、酸化防止剤、保存剤、並びに他の従来の賦形剤の１つ又は複数など、賦形剤及び他の成分を必要に応じて含んでいてもよい。
【００９５】
本発明の懸濁液は、場合によっては、１つ又は複数の酸化防止剤、必要に応じて、味覚改良剤、甘味料、滑剤、懸濁剤、及び保存剤を含んでいてもよい。
【００９６】
認識されるように、上記随意の成分は、本発明の粉末製剤又は本発明の経口懸濁液に添加してもよい。
【００９７】
本明細書で使用するのに好適な酸化防止剤としては、この目的のために当該技術分野で知られている任意の簡便な薬剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、システイン塩酸塩、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、ＥＤＴＡが挙げられ、メタ重亜硫酸ナトリウム又は重亜硫酸ナトリウムが好ましい。
【００９８】
当業者には明らかとなるように、酸化防止剤は上記製剤を酸化から保護する量で用いることができる。
【００９９】
本発明の製剤に使用される甘味料は、この目的のために当該技術分野で知られている任意の簡便な薬剤であってもよく、スクロース、フルクトース、デキストロース、キシリトール、ソルビトール、又はマンニトールのような天然甘味料や、アスパルテーム、アセスルファムＫ、及びスクラロース等の人工甘味料等の任意の適合性のある甘味料群から選択してもよい。キシリトール及びアスパルテームが好ましい甘味料である。
【０１００】
味をさらに改善するためにフレーバー剤及びフレーバー改良剤又は味覚改良剤も使用でき、この目的のために当該技術分野で知られている任意の簡便な薬剤であってもよく、特に限定されないが、オレンジフレーバー、バニラフレーバー、カンゾウフレーバー、オレンジバニラフレーバー、クレーム・デ・ミント、チェリーフレーバー、チェリーバニラフレーバー、ベリーミックスフレーバー、パッションフルーツフレーバー、洋ナシフレーバー、イチゴフレーバー、マンダリンオレンジフレーバー、バブルガムフレーバー、トロピカルポンチフレーバー、ブドウ用ジューシー成分、ブドウフレーバー、人工ブドウフレーバー、ブドウバブルガムフレーバー、トゥッティフルッティフレーバー、カンキツフレーバー、レモンフレーバー、チョコレートフレーバー、コーヒーフレーバー、及びこれらの組合せが挙げられる。
【０１０１】
懸濁剤は、この目的のために当該技術分野で知られている任意の簡便な薬剤であってもよく、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択でき、キサンタンガムが好ましい。懸濁剤は、上記粉末製剤の約０〜約２０重量％の範囲内の量、上記経口懸濁液製剤の約０〜約１０重量％の範囲内の量で用いてもよい。
【０１０２】
保存剤は、この目的のために当該技術分野で知られている任意の簡便な薬剤であってもよく、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等の薬剤有効成分と適合性のある任意の化合物からなる群から選択でき、メチルパラベンが好ましい。
【０１０３】
本発明はさらに、臨床及び／又は研究の場で使用されるキットも提供する。例示的なキットは、（ａ）本発明の腸管造影剤を含む第１のバイアルと、（ｂ）懸濁剤を含む第２のバイアルと、（ｃ）上記腸管造影剤を懸濁液として使用及び／又は製剤化するための指示とを含む。様々な実施形態において、上記キットはさらに、第２の造影剤を含む別のバイアルと、第１及び第２の腸管造影剤を臨床又は研究の場で投与及び／又は製剤化するための指示とを含む。
【０１０４】
Ｂ．方法
本発明はまた、本発明の製剤を利用して、本発明の製剤が投与された対象から臨床上有意義なＭＲ画像を取得及び向上する方法を提供する。該方法は、診断上有効な量の本発明の上記腸管造影剤製剤を対象に投与することと、対象のＭＲ画像を取得することとを含む。上記造影剤の経口投与が一般的に好ましい。例示的な実施形態において、上記方法は、対象の胃腸管の構造から画像を取得することを含む。様々な実施形態において、該構造は、内部空隙を画定する管腔を含み、本発明の造影剤が上記空隙内に、少なくとも画像が取得されるＲＯＩ内に分布する。
【０１０５】
本発明の方法は、当該技術分野で認識されている臨床及び研究用磁気共鳴イメージング装置、データ取得方法、データ処理方法、並びに画像生成及び分析方法を利用する。当業者であれば、これらの手順に精通しており、本明細書での説明を必要としない。
【０１０６】
例示的な実施形態において、本発明は、本発明の腸管造影剤が分布した対象の領域から対象の造影ＭＲ画像を提供する。
【０１０７】
本発明の画像及び本発明の方法によって取得される画像は本発明の造影剤を利用する。上記画像は対象の身体の任意の断面から撮像される。例示的な実施形態において、上記画像は対象の腹部及び／又は骨盤からのものである。様々な実施形態において、本明細書に記載するように、上記画像は、対象の胃腸系の少なくとも一部を組み込んだＲＯＩから取得される。
【０１０８】
以下の実施例は本発明の例示的な実施形態を説明するために提供され、その範囲を規定又は限定するものではない。
【実施例】
【０１０９】
（実施例１）
カプセル化ガス又は部分真空微小粒子は一般的な市販されているものであり、当業者に周知の多くの方法で製造することができる。一般的な範囲の方法では、高温に加熱されるとガスを放出できる物質である「発泡剤」を利用する。カプセル化ガス又は部分真空微小粒子の製造例としては、シェル材料（ガラス若しくはセラミックフリット、粉末、又は溶液の形態）及び発泡剤を、シェル材料を溶融するのに十分な温度に加熱した後、発泡剤からガス放出を引き起こして中空微小粒子を形成し、次いで中空微小粒子を冷却することが挙げられる。加熱温度は、異なる種類のカプセル化ガス又は部分真空微小粒子を作製するために、様々なシェル材料に応じて例えば摂氏８００〜１５００度の範囲であってもよい。別のプロセスとしては、多孔性ガラス又はセラミック材料を加熱して、ガス又は部分真空が粒子内部に保持されるように表面をわずかに溶融してシールすることが挙げられる。加熱チャンバー中の部分真空を上記方法で利用して、生成物において得られたカプセル化ガス又は部分真空粒子の得られた割合及び物理的特徴を調整することができる。上昇気流又は下降気流とともに又はなしで重力を利用して、加熱ゾーン中の粒子の滞留時間を調節することで、得られるカプセル化ガス又は部分真空微小粒子の直径及び真密度に影響を及ぼすことができる。微小粒子サブ集団のさらなる選択は、直径又は真密度等の物理的特徴に基づく数多くの機械的手段によって得ることができる。
【０１１０】
腸管ＭＲ造影剤製剤の安全性を考慮して、微小粒子シェル材料（シリカ、ガラス、ホウケイ酸ガラス、セラミック、ポリマー等）は、生物学的に安全で不活性（例えば、毒性レベルの鉛、カドミウム等の元素を含有しない材料）となるように選択される。
【０１１１】
（実施例２）
水溶液中のカプセル化ガス又は部分真空微小粒子の安定な懸濁液は、懸濁剤を使用して得ることができる。例えば、０．１５〜０．５％のキサンタンガムを使用して、水中に１０〜５０％ｗｔ／ｗｔの真密度０．３４〜１．２のカプセル化ガス又は部分真空粒子（Ｐｏｔｔｅｒｓ  Ｂｅａｄｓ）を懸濁させた。得られた粒子懸濁液は１２か月超にわたってＭＲイメージングにおいて均一のままであった。懸濁液の粘度は５０〜２４００ｇ／ｃｍ−ｓｅｃの範囲であった。
【０１１２】
ウサギ及びラットでのＩｎ  ｖｉｖｏイメージング実験から、本発明のカプセル化ガス又は部分真空粒子造影剤製剤によって、Ｔ１及びＴ２強調画像で腸における信号の暗化が得られることが明らかとなった。０．３％ｗｔ／ｗｔのキサンタンガムを含有する水性懸濁液中２０％ｗｔ／ｗｔの真密度０．４５ｇ／ｃｃの中空ホウケイ酸ガラスマイクロスフェアを図示する。図２。
【０１１３】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ実験から、最大３０ｍＬ／ｋｇの用量でカプセル化ガス又は部分真空粒子造影剤の懸濁液の胃管栄養法による投与を反復するにあたって優れたマウス、ラット、ウサギ、及びイヌの耐容性が示され、最長１年間の観察において明らかな健康上の影響がなかった。マウス及びウサギを真密度０．６０ｇ／ｃｃの３Ｍ  ＩＭ３０Ｋ中空ホウケイ酸ガラスマイクロスフェアを用いて試験し、マウスを真密度０．４５ｇ／ｃｃのＰｏｔｔｅｒｓ  Ｂｅａｄｓ中空ホウケイ酸ガラスマイクロスフェアを用いて試験した。ラットを真密度０．６０ｇ／ｃｃ及び０．４５ｇ／ｃｃのＰｏｔｔｅｒｓ  Ｂｅａｄｓ中空ホウケイ酸ガラスマイクロスフェアを用いて試験した。マウスは、これらの同じカプセル化ガス又は部分真空粒子造影剤の気管内投与に対して優れた耐容性を、皮下投与及び腹腔内投与に対して最小限〜軽度の炎症（これらの造影剤の腸管外への誤投与又は漏出を示す）を伴うものの良好な耐容性を示した。
【０１１４】
１．５Ｔ及び３Ｔスキャナーでの例示的なカプセル化ガス又は部分真空粒子造影剤のバイアルのＭＲイメージングから、脂肪抑制パルスの使用に関わらず、Ｔ１強調イメージングで造影剤の一貫した中間〜低信号が、Ｔ２強調イメージングで低信号が示された（図１、図３、図４、及び図５）。
【０１１５】
１．５Ｔスキャナーで撮像された、ボランティアに経口投与された例示的なカプセル化ガス又は部分真空粒子造影剤の例示的な製剤のＭＲイメージングから、目立った画像アーチファクトを生じずにＴ１強調及びＴ２強調イメージングで腸管腔の暗化が示された（図６及び図７）。
【０１１６】
様々な例示的実施形態及び実施例を参照して本発明を説明した。当業者には明らかとなるように、本発明の他の実施形態及び変形例が、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者によって考案され得る。添付の特許請求の範囲は、このような実施形態及び等価な変形例をすべて含むものとして解釈されるべきである。
【０１１７】
本明細書中で引用されたそれぞれの特許、特許出願、及び刊行物の開示は、それらのすべてが引用により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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