(57)【要約】（本明細書ではＳＪＢ−０１とも呼ばれる）２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドの多形及びアモルファス形態。多形形態は、アルファ形、ベータ形、またはガンマ形であってよい。一部の態様では、本開示は、本明細書に記載の多形またはアモルファス形態及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
2021522341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
2021522341.tif 000060
のベータ形多形であって、前記多形が、実質的に純粋な多形である、前記ベータ形多形。
【請求項２】
約１０．９３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
約７．８０°及び１０．９３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項４】
約７．８０°、９．７９°、１０．９３°、１１．９５°、１６．９５°、１７．５８°、１８．９４°、２０．８０°、２１．９５°、２４．０２°、２５．１７°、及び２８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
図３８に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項６】
約１６３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項７】
図３９に実質的に示される熱重量分析及び示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項８】
前記多形が、５μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する、請求項１に記載の多形。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2021522341.tif 000061
のアルファ形多形であって、前記多形が、実質的に純粋な多形である、前記アルファ形多形。
【請求項１０】
約６．３７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の多形。
【請求項１１】
約６．３７°及び８．６０°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の多形。
【請求項１２】
約６．３７°、８．６０°、９．０６°、１０．７２°、１１．７６°、１２．７１°、１４．６２°、１７．１３°、１９．７４°、２３．０２°、及び２４．９９°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の多形。
【請求項１３】
図３３に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の多形。
【請求項１４】
約１５７°Ｃに吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項９に記載の多形。
【請求項１５】
前記多形が、６μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する、請求項９に記載の多形。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2021522341.tif 000062
のガンマ形多形であって、前記多形が、実質的に純粋な多形である、前記ガンマ形多形。
【請求項１７】
約５．６２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の多形。
【請求項１８】
約４．３１°及び５．６２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の多形。
【請求項１９】
約４．３１°、５．６２°、及び６．７１°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の多形。
【請求項２０】
図４７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の多形。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2021522341.tif 000063
のアモルファス形態であって、前記アモルファス形態が、実質的に純粋である、前記アモルファス形態。
【請求項２２】
図４２に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載のアモルファス形態。
【請求項２３】
図４３に実質的に示される熱重量分析及び示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項２１に記載のアモルファス形態。
【請求項２４】
前記アモルファス形態が、５μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する、請求項２１に記載のアモルファス形態。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多形またはアモルファス形態及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、経口で、脂肪内で、動脈内で、関節内で、頭蓋内で、皮内で、病変内で、筋肉内で、鼻腔内で、眼内で、心膜内で、腹腔内で、胸膜内で、前立腺内で、直腸内で、クモ膜下腔内で、気管内で、腫瘍内で、臍内で、膣内で、静脈内で、小胞内で、硝子体内で、リポソームで、局所で、粘膜で、非経口で、直腸で、結膜下で、皮下で、舌下で、局所で、経頬で、経皮で、経膣で、クリーム中で、脂質組成物中で、カテーテルによる、洗浄剤による、連続注入による、注入による、吸入による、注射による、局所送達による、または局所灌流による投与のために、製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、経口、動脈内、静脈内、または局所投与用に製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、硬質または軟質カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁剤、固体分散剤、ウェハー、またはエリキシル剤として製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、錠剤として製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、ローション、クリーム、ゲル剤、油、軟膏、塗剤、または懸濁剤として製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、経皮パッチとして製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
さらに、溶解性及び分散性を増強する増強剤を含む、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物の微粉化ベータ形多形を含み、前記多形が、９９％超の純度を有し、前記医薬組成物が、錠剤として製剤化される、医薬組成物。
【請求項３４】
処置を必要とする対象を処置する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多形またはアモルファス形態を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
処置または予防を必要とする対象の状態または疾患を処置または予防する方法であって、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記疾患が、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般的な病状による精神病性障害；物質または薬物誘導性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質パーソナリティー障害；統合失調症型パーソナリティー障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持療法、再発予防、及び安定化）；躁病；軽躁病；認知不全；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；認知障害；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏性；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；ＰＴＳＤ；高齢者の認知症及び興奮及びせん妄；過敏性腸症候群及び炎症性腸障害を含む炎症性疾患；嘔吐；子癇前症；気道過敏性；限定されないが良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、転移性前立腺腫、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、及び黒色表皮腫）、卵巣過形成症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高卵巣内アンドロゲン濃度の他の症状（例えば、濾胞性成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全の子宮出血、不妊症）ならびにアンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）を含む生殖障害及び性ホルモン依存性疾患；ならびに婦人科障害及び不妊症から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、統合失調症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記状態が、ほてりである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ほてりが、前記対象の卵巣または精巣の除去に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ほてりが、乳癌処置に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ほてりが、アンドロゲン遮断療法に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ほてりが、性腺機能不全症または低血清ゴナドトロピンレベルに関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記ほてりが、白血病を有する対象に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記ほてりが、ノンディッパー型高血圧症に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記ほてりが、カルチノイド症候群に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記ほてりが、閉経後のアンドロゲン過剰症に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記ほてりが、思春期早発症に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患または状態が、過剰体脂肪及び／または過剰体重である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患または状態が、レプチン関連疾患である、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患または状態が、ホルモン不均衡である、請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
疾患の前記処置のための薬品の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多形またはアモルファス形態の使用。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2021522341.tif 000064
の多形を生成する方法であって、式（Ｉ）の化合物及び酢酸イソプロピルを組み合わせて、第１の溶液を形成すること；前記第１の溶液を蒸留して、前記酢酸イソプロピルをアセトンと交換し、第２の溶液を形成すること；ｎ−ヘプタンを前記第２の溶液に添加して、アセトン：ｎ−ヘプタン比が１：２である懸濁液を形成すること；前記懸濁液を５５℃の温度に加熱すること及び、前記加熱懸濁液を−２０℃の温度に徐冷して、前記式（Ｉ）の化合物のベータ形多形を含む組成物を形成すること、を含む前記方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物の前記生成多形が、ベータ形多形である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年４月２７日に出願された米国仮出願第６２／６６４，０２０号の利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
近年、ニューロキニン受容体が、ＣＮＳ疾患の標的として提案されている（Ａｌｂｅｒｔ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４，１４２１−１４３３，２００４）。ニューロキニン（またはタキキニン）は、Ｐ物質（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含むニューロペプチドのファミリーである。これらの物質の生物学的効果は、主に３つのニューロキニン受容体ＮＫ１、ＮＫ２、及びＮＫ３への結合及び活性化により影響を受ける。一部の交差反応性が恐らく存在するが、ＳＰは、最高の親和性を有し、ＮＫ１の内因性リガンドであると考えられる。同様に、ＮＫＡは、ＮＫ２の内因性リガンドであると考えられ、ＮＫＢは、ＮＫ３の内因性リガンドであると考えられる。
【０００３】
ＮＫ３は主に、皮質領域、例えば、前頭皮質、頭頂皮質、及び帯状皮質；扁桃体の核、例えば、基底核、中心核、及び外側核；海馬；ならびに中脳構造、例えば、腹側被蓋領域、黒質緻密部、及び背側縫線核（Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４，９６７−９７５，２００５）を含む領域の中心に発現する。さらに、ラットの形態学的研究は、ＮＫＢニューロン及び視床下部生殖軸間の推定上の相互作用の証拠を提供している（Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４８９，３７２−３８６，２００５）。ＮＫＢの発現は、弓状核ニューロンにおいてエストロゲン受容体α及びダイノルフィンと共局在することが示される（Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４９８，７１２−７２６，２００６；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５，２９５９−２９６，２００４）。さらに、ＮＫ３受容体は、ニューロンの視床下部弓状核で高度に発現され、これらは、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）放出の調節に関与する。
【０００４】
ＮＫ−３受容体の活性化は、ドーパミン、アセチルコリン、及びセロトニン放出を調節することが示されており、それにより、精神異常、不安、うつ病、統合失調症、肥満、疼痛、及び炎症を含む様々な障害の処置のためのＮＫ３受容体モジュレーターの治療的有用性が示唆される（Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０，９３９−９６０，２０００）。ＮＫ３受容体モジュレーターはまた、性ホルモン依存性疾患の処置に治療的有用性を有し得る。
ＮＫ３受容体の新しい強力で選択的なアンタゴニストは、ＮＫＢ及びＮＫ３受容体が関与する多数の疾患または状態の処置及び／または予防に有用な薬物の調製に治療的価値のものであってよい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｌｂｅｒｔ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４，１４２１−１４３３，２００４
【非特許文献２】Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４，９６７−９７５，２００５
【非特許文献３】Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４８９，３７２−３８６，２００５
【非特許文献４】Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４９８，７１２−７２６，２００６
【非特許文献５】Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５，２９５９−２９６，２００４
【非特許文献６】Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０，９３９−９６０，２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の要旨
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021522341.tif 000003
の多形に関する。
【０００７】
一部の実施形態では、多形は、α形、β形、またはγ形である。一部の実施形態では、多形は、実質的に純粋なα形、実質的に純粋なβ形、または実質的に純粋なγ形である。
【０００８】
一部の実施形態では、多形（例えば、アルファ形）は、約６．３７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、アルファ形）は、約６．３７°及び８．６０°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、アルファ形）は、約６．３７°、８．６０°、９．０６°、１０．７２°、１１．７６°、１２．７１°、１４．６２°、１７．１３°、１９．７４°、２３．０２°、及び２４．９９°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、アルファ形）は、実質的に図３３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０００９】
一部の実施形態では、多形（例えば、ベータ形）は、約１０．９３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、ベータ形）は、約７．８０°及び１０．９３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、ベータ形）は、約７．８０°、９．７９°、１０．９３°、１１．９５°、１６．９５°、１７．５８°、１８．９４°、２０．８０°、２１．９５°、２４．０２°、２５．１７°、及び２８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、ベータ形）は、実質的に図３８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１０】
一部の実施形態では、多形（例えば、ガンマ形）は、約５．６２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、ガンマ形）は、約４．３１°及び５．６２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、ガンマ形）は、約４．３１°、５．６２°、及び６．７１°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、ガンマ形）は、実質的に図４７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１１】
一部の実施形態では、多形（例えば、アルファ形）は、約１５７℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、ベータ形）は、約１６３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。一部の実施形態では、多形（例えば、アルファ及びベータ形）は、実質的に図３４に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００１２】
一部の実施形態では、多形（例えば、ベータ形）は、実質的に図３９に示される熱重量分析及び示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００１３】
一部の実施形態では、多形は、約５μｇ／ｍＬまたは約６μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する。一部の実施形態では、そのような溶解度は、３７℃のものである。
【００１４】
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021522341.tif 000004
のアモルファス形態に関する。
【００１５】
一部の実施形態では、アモルファス形態は、実質的に図４２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、アモルファス形態は、実質的に図４３に示される熱重量分析及び示差走査熱量測定サーモグラムを有する。一部の実施形態では、アモルファス形態は、５μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する。一部の実施形態では、そのような溶解度は、３７℃のものである。
【００１６】
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021522341.tif 000005
のベータ形多形に関し、多形が、実質的に純粋である。
【００１７】
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2021522341.tif 000006
のアルファ形多形に関し、多形が、実質的に純粋である。
【００１８】
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2021522341.tif 000007
のガンマ形多形に関し、多形が、実質的に純粋である。
【００１９】
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2021522341.tif 000008
のアモルファス形態に関し、アモルファス形態が、実質的に純粋である。
【００２０】
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載の多形またはアモルファス形態及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口で、脂肪内で、動脈内で、関節内で、頭蓋内で、皮内で、病変内で、筋肉内で、鼻腔内で、眼内で、心膜内で、腹腔内で、胸膜内で、前立腺内で、直腸内で、クモ膜下腔内で、気管内で、腫瘍内で、臍内で、膣内で、静脈内で、小胞内で、硝子体内で、リポソームで、局所で、粘膜で、非経口で、直腸で、結膜下で、皮下で、舌下で、局所で、経頬で、経皮で、経膣で、クリーム中で、脂質組成物中で、カテーテルによる、洗浄剤による、連続注入による、注入による、吸入による、注射による、局所送達による、または局所灌流による投与のために、製剤化される。
【００２２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口、動脈内、静脈内、または局所投与のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、硬質もしくは軟質カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁剤、固体分散体、ウェハー、またはエリキシル剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ローション、クリーム、ゲル剤、油、軟膏、塗剤、または懸濁剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、経皮パッチとして製剤化される。
【００２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物はさらに、溶解性及び分散性を増強する増強剤を含む。
【００２４】
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の微粉化ベータ形多形を含む医薬組成物に関し、多形が、９９％を超える純度を有し、医薬組成物が、錠剤として製剤化される。
【００２５】
一部の態様では、本開示は、処置を必要とする対象を処置する方法に関し、方法が、本明細書に記載の多形またはアモルファス形態を対象に投与することを含む。
【００２６】
一部の態様では、本開示は、処置または予防を必要とする対象の状態または疾患を処置または予防する方法に関し、方法が、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００２７】
一部の実施形態では、疾患は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般的な病状による精神病性障害；物質または薬物誘導性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質パーソナリティー障害；統合失調症型パーソナリティー障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持療法、再発予防、及び安定化）；躁病；軽躁病；認知不全；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；認知障害；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏性；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；ＰＴＳＤ；高齢者の認知症及び興奮及びせん妄；過敏性腸症候群及び炎症性腸障害を含む炎症性疾患；嘔吐；子癇前症；気道過敏性；限定されないが、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、及び黒色表皮腫）、卵巣過形成症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高卵巣内アンドロゲン濃度の他の症状（例えば、濾胞性成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全の子宮出血、不妊症）ならびにアンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）を含む生殖障害及び性ホルモン依存性疾患；ならびに婦人科障害及び不妊症から選択される。
【００２８】
一部の実施形態では、疾患は、統合失調症である。
【００２９】
一部の実施形態では、状態は、ほてりである。一部の実施形態では、ほてりは、対象の卵巣もしくは精巣の除去、乳癌処置、アンドロゲン遮断療法、性腺機能不全症、または低血清ゴナドトロピンレベルに関連し、対象は、白血病、ノンディッパー型高血圧、カルシノイド症候群、閉経後アンドロゲン過剰症、または思春期早発症を有する。
【００３０】
一部の実施形態では、疾患または状態は、過剰な体脂肪及び／または過剰な体重である。一部の実施形態では、疾患または状態は、レプチン関連疾患である。一部の実施形態では、疾患または状態は、ホルモン不均衡である。
【００３１】
一部の態様では、本開示は、疾患の処置のための薬品の製造における本明細書に記載の多形またはアモルファス形態の使用に関する。
【００３２】
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2021522341.tif 000009
の多形（例えば、ベータ形多形）を生成する方法に関し、方法が、式（Ｉ）の化合物及び酢酸イソプロピルを組み合わせて、第１の溶液を形成すること；第１の溶液を蒸留して、酢酸イソプロピルをアセトンと交換し、第２の溶液を形成すること；ｎ−ヘプタンを第２の溶液に添加して、懸濁液を形成すること（アセトン：ｎ−ヘプタン比が、１：２である）；懸濁液を５５℃の温度に加熱すること、ならびに加熱懸濁液を−２０℃の温度に徐冷して、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形を含む組成物を形成すること、を含む。
【００３３】
特許または出願ファイルには、カラーで実行された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開のコピーは、請求及び必要な料金の支払いに応じて官庁により提供されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＳＪＢ−０１の化学構造を提供する。ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）のｐＫａの設定、実験的に決定されたｐＫａ値は、対応する酸性（赤）または塩基性（青）部位の近くに位置し、理論上のｐＫａ値は、下の括弧内に示される。
【図２】０％の共溶媒（Ｌ１００１４２−６９−１）への外挿に使用されるＳＪＢ−０１のＹａｓｕｄａ−Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙプロットを提供する。
【図３】ｐＨの関数としてのＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−６９−１）種の分布を示すグラフを提供する。
【図４】ｐＨの関数としてのＳＪＢ−０１のＢｊｅｒｒｕｍプロットを提供し、理論（実線）（Ｌ１００１４２−６９−１）に適合する実験データ（点）の分布を示す。
【図５】ｐＨの関数（Ｌ１００１４２−６５−４）としてＬｏｇＤ分布プロファイルを提供し、ｌｏｇＤ７．４０は、３．０４であった。
【図６】ｐＨの関数としてのＳＪＢ−０１のＢｊｅｒｒｕｍプロットを提供し、理論（実線）に適合する実験データ（点）の分布を示す。２次実線は、分配溶媒（Ｌ１００１４２−６５−４）がない状態の水性媒体中の種の分布に対応する。
【図７】ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβのＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを提供する。
【図９】ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβのＤＶＳ等温線を提供する。実験後の形状変化はない。
【図１０】ＤＭＳＯ−ｄ６中の、ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）の溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、パターンβを提供する。
【図１１】ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβの顕微鏡画像を提供する。
【図１２】ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβの粒度分布を示す。
【図１３】Ｌ１００１４２−２１−１（ロット番号１７−１２６０７）、Ｌ１００１４２−１−１（ロット番号２２２３１６８）、及びブランク（希釈剤、ＡＣＮ：水１：１体積）のクロマトグラムを昇順で提供する。ピーク表が、表１に示される。
【図１４】参照用のパターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）のＸＲＰＤパターン、ならびに様々な量のパターンα（Ｌ１００１４２−５−２４は、純粋なパターンαである）を示すＩＰＡ（Ｌ１００１４２−５−１７）、ＩＰＡ：水（Ｌ１００１４２−５−２３）、ＭＩＢＫ（Ｌ１００１４２−５−２４（α））、及びＭｔＢＥ（Ｌ１００１４２−５−２５）の蒸発による固体のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５】参照用のパターンα及びβのＸＲＰＤパターン、ならびに−２０℃、ＥｔＯＡｃ中での再結晶化による固体で示される新しいパターンγ（＋β）（Ｌ１００１４２−１６−２）を示す。
【図１６】（１）最初の試料、（２）１日後の同じ試料、（３）翌日のバイアルの固体の５０℃でのＩＰＡの蒸発による固体のＸＲＰＤパターン（Ｌ１００１４２−２８−３）、（４）５０℃でのＭＩＢＫの蒸発から回収された固体で示されるパターンβを示す。
【図１７】５０℃でのＩＰＡの滞留蒸発による固体のＤＳＣサーモグラム、パターンα（Ｌ１００１４２−２８−３）を提供する。
【図１８】最初にサンプリングされた場合の１−ＰｒＯＨからの固体のＸＲＰＤパターン、及びサンプリング後のバイアルからの固体のＸＲＰＤパターン（Ｌ１００１４２−３７−１）を示す。
【図１９】パターンβをもたらすＬ１００１４２−３７−１を含むゲルを播種することにより形成された固体のＸＲＰＤパターン、及び微量のβを伴うパターンαをもたらす、未播種のゲルから得られた固体のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】最初にサンプリングされた場合の１−ＰｒＯＨからの固体、５０℃で３０分間乾燥した後の固体、及びサンプリングの１時間後のバイアルからの固体のＸＲＰＤパターンを示す（Ｌ１００１４２−３７−６）。
【図２１】依然として、パターンα及びβの両方に固有の２つの融解吸熱を示す、乾燥パターンα（Ｌ１００１４２−３７−６）のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【図２２】最初にサンプリングされた場合の１−ＰｒＯＨからの固体、及びサンプリングの１時間後のバイアルからの固体のＸＲＰＤパターン（Ｌ１００１４２−３７−５）を示す。
【図２３】まず１８０℃に加熱され、次に、２５℃に冷却された遊離塩基パターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）のＤＳＣサーモグラムを提供する。実験後、パンの内容物をＸＲＰＤで分析した（図２４）。
【図２４】ＤＳＣ（図２３のサーモグラム）により観察された、参照用のＳＪＢ−０１パターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）のＸＲＰＤ、及び溶融させ、次に冷却している物質により示されるアモルファスパターンを示す。
【図２５】低強度で広いこぶを示すアモルファス粉末（Ｌ１００１４２−１９−１）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２６】自由流動性アモルファスＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１９−１）のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを提供する。
【図２７】１４０℃に加熱された自由流動性アモルファス遊離塩基（Ｌ１００１４２−１９−１）のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを提供する。実験後のパンの内容物をＸＲＰＤで分析した（図２８）。
【図２８】参照用のパターンα及びβのＸＲＰＤパターン、ならびに熱処理直後、その後の２週間後に、アモルファス遊離塩基を１４０℃に加熱して、回収された固体のＸＲＰＤパターンを示す。熱処理は、ＴＧＡ／ＤＳＣにより観察され、このサーモグラムは、図２７に提示される。
【図２９】形成後（１）（２つの異なるＸＲＰＤ試料がその時点で同じバッチから調製されたので、わずかに異なって見える２つのパターンが提示される）、５日後（２）、１７日後（３）、及び８５℃に加熱した後（４）（図３０に示される加熱のサーモグラム）、の粉末アモルファス遊離塩基（Ｌ１００１４２−１９−１）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３０】粉末アモルファス遊離塩基（Ｌ１００１４２−１９−１）の８５℃への加熱のＤＳＣサーモグラムを提供する。実験後のパンの内容物のＸＲＰＤは、図２９の（４）とラベル付けされたパターンを示す。
【図３１】粉末アモルファス遊離塩基（１００１４２−１９−１）を１４０℃に加熱することにより生成されたパターンα＋βの変化が、２週間室温で放置された後、パターンαの微量のみを有するパターンに変化することを示す。参照用のパターンβ及びαが示される。
【図３２】４０℃／７５％のＲＨで、１週間前及び１週間後のアモルファスＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１９−１）及びパターンα（Ｌ１００１４２−３７−５）のＸＲＰＤパターンを示す。参照用のパターンβが示される。
【図３３】パターンα（試料Ｌ１００１４２−３７−１ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３４】パターンα及びβの両方に固有の２つの融解吸熱を示す乾燥パターンα（Ｌ１００１４２−３７−６）のＤＳＣサーモグラムを提供する。パターンαが、溶融時にパターンβとして再結晶化し、続いて、パターンβを溶融する可能性がある。
【図３５】パターンα（Ｌ１００１４２−３７−５）のＤＶＳ等温線を提供する。
【図３６】ＤＶＳの前（下）及び後（上）のパターンα（Ｌ１００１４２−３７−５）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３７】パターンα（Ｌ１００１４２−３７−６）の顕微鏡画像を提供する。
【図３８】固体ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３９】固体ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム、パターンβを提供する。
【図４０】固体ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβのＤＶＳ等温線を提供する。実験後の形状変化はない。
【図４１】固体ＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）、パターンβの顕微鏡画像を提供する。
【図４２】アモルファスＳＪＢ−０１固体のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】アモルファスＳＪＢ−０１固体のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを提供する。
【図４４】自由流動性アモルファス遊離塩基ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１９−１）の顕微鏡画像を提供する。
【図４５】粉末アモルファス遊離塩基ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−３４−１）のＤＶＳ等温線を提供する。実験後のＸＲＰＤが、図４６に提示される。
【図４６】ＤＶＳ前及びＤＶＳ後のアモルファス遊離塩基ＳＪＢ−０１のＸＲＰＤパターン（図４５に提示される等温線）を示す。
【図４７】パターンβからの減算によるＳＪＢ−０１パターンγのＸＲＰＤを示す。
【図４８】パターンβを示す塩スクリーニングで観察された結晶性固体の全てのＸＲＰＤを示す。パターンは、表６のデータに対応する。
【図４９】ＸＲＰＤパターンを示し、室温（２２〜２３℃）で種々の溶媒中でスラリー化された固体に対する全てがパターンβに一致する。ＩＤラベルに対応する条件が、表７に見出される。
【図５０】ＸＲＰＤパターンを示し、全ては、５０℃で種々の溶媒中でスラリー化された固体についてパターンβに一致する。ＩＤラベルに対応する条件が、表７に見出される。
【図５１】ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）を投入物質として用いる徐冷及び急冷結晶化のＸＲＰＤパターンを示し、全てがパターンβと一致する。実験の詳細及び結果が、表８にまとめられる。
【図５２】投入物質としてＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−２１−１）を用いる徐冷結晶化のＸＲＰＤパターンを示し、全てがパターンβと一致する。ラベルが、表９に対応する。
【図５３】投入物質としてＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−２１−１）を用いる急冷結晶化のＸＲＰＤパターンを示し、全てがパターンβと一致する。ラベルが、表９に対応する。
【図５４】滞留冷却結晶化実験から得られた固体のＸＲＰＤパターンを示す。ラベルは、表１０の実験ＩＤに対応する。
【図５５】貧溶媒結晶化実験から得られた固体のＸＲＰＤパターンを示し、全てがパターンβと一致する。ラベルは、表１１の実験ＩＤに対応する。
【図５６】参照用の遊離塩基パターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）ならびにＴＨＦ（Ｌ１００１４２−１３−３）、アセトン（Ｌ１００１４２−１３−４）、及びＭＩＢＫ（Ｌ１００１４２−１３−６）のフラッシュ蒸発から得られた固体のＸＲＰＤパターンを示す。実験の詳細が、表１２に提示される。
【図５７】パターンβに一致するＭＩＢＫ（Ｌ１００１４２−２５−１）の回転蒸発による固体のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５８】ＭＩＢＫまたはＩＰＡの撹拌蒸発から得られた固体のＸＲＰＤパターンを示し、全てがパターンβと一致する。ラベルは、表１４の実験ＩＤに対応する。
【図５９】４０、５０、及び６０℃でのＩＰＡの蒸発から得られた固体のＸＲＰＤパターンを示す。全てがパターンβである。
【図６０】ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１、パターンβ）乾燥を粉砕後に、または１５μＬの選択された溶媒で、回収された固体のＸＲＰＤパターンを示す。形状に変化はないが、乾燥及びＭｔＢＥドロップミリングされた試料は、出発物質よりも結晶性が実質的に低い。ラベルは、表１６の実験ＩＤに対応する。
【図６１】ｉｎ−ｓｉｔｕでの塩の形成及び水との不均化から得られた固体のＸＲＰＤパターン（下から上へ順序付けられたＬ１００１４２−１８−１→Ｌ１００１４２−１８−１２）を示し、表１７に見出すことができるものを詳述する。全ての固体により示されたパターンは、パターンβである。
【図６２】溶融物の冷却／固化後に得られた透明な「割れたガラス」遊離塩基（左）、ならびに、針及びスパチュラでガラスをこすりとった／粉砕した後の白色粉末状のアモルファス遊離塩基（右）の写真を提供する。
【図６３】粉末アモルファス遊離塩基（Ｌ１００１４２−１９−１）のｘ軸に時間及び温度を示すＤＳＣサーモグラムを提供して、時系列で熱イベントを示し、あるサイクルから次のサイクルまでの同じ熱範囲での挙動の違いを強調する。
【図６４】粉末アモルファス遊離塩基（Ｌ１００１４２−１９−１）のｘ軸に温度を示すＤＳＣサーモグラムを提供して、時系列で熱イベントを示し、あるサイクルから次のサイクルまでの同じ熱範囲での挙動の違いを強調する。
【図６５】針で突いた後の図６３〜６４のＤＳＣ実験の試料（同じパン内）の加熱について記録されたＤＳＣサーモグラムを提供する。
【図６６】ＩＰＡ（Ｌ１００１４２−１４−１）、水（Ｌ１００１４２−１４−２）、ＩＰＡ：水（９：１体積）（Ｌ１００１４２−１４−３）、ＩＰＡｃ（Ｌ１００１４２−１４−４）、ＭｔＢＥ（Ｌ１００１４２−１４−５）、及びシクロヘキサン（Ｌ１００１４２−１４−６）の参照用の遊離塩基パターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）、及びアモルファス遊離塩基のスラリーから得られた固体のＸＲＰＤパターンを示す。実験の詳細が、表１８に提示される。
【図６７】１ｍＭのＨＣＬ、ｐＨ３．０におけるＳＪＢ−０１の固有の溶解速度を示す。
【図６８Ａ】ラットにおける固体化合物の吸収を示す。Ａ：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける固体微粉化ＳＪＢ−０１の吸収を示す。Ｂ：化合物の用量比例性を示す。
【図６８Ｂ】ラットにおける固体化合物の吸収を示す。Ａ：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける固体微粉化ＳＪＢ−０１の吸収を示す。Ｂ：化合物の用量比例性を示す。
【図６９】ＳＪＢ−０１、アルファ形のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【図７０】ＳＪＢ−０１、ベータ形のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【図７１】ＳＪＢ−０１、アルファ形のＴＧＡサーモグラムを提供する。
【図７２】ＳＪＢ−０１のＨＳＭ偏光画像を提供する。（注：＊針状結晶が、この温度でも観察される）。
【図７３】ＳＪＢ−０１のＸ線回折図を提供する。赤：アルファ（バッチ６０１１９−８０）、青：ベータ（バッチ６００９５−０７６）。
【図７４】ＳＪＢ−０１、アルファのＩＲスペクトルを提供する。
【図７５】ＳＪＢ−０１、アルファ（赤）及びベータ（青）のＩＲスペクトルを提供する。
【図７６】ＳＪＢ−０１のＵＶスペクトルを提供する。
【図７７】（１）１００Ｋで収集された単結晶データから計算された、（２）２９０Ｋで収集された単結晶データから計算された、及び（３）室温（約２９８Ｋ）でバルク試料から収集されたパターンβの、ＳＪＢ−０１のＸＲＰＤパターンを提供する。
【図７８】原子標識スキームを使用したＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４９−７４−１３）の２つの結晶学的に独立した分子の５０％の確率レベルでの熱楕円体表現を提供する。破線は、密接な接触を示す。水素結合は、細い破線として描かれる。Ｎ４−Ｈ４…Ｆ１水素結合は、かなり長く（２．５５６（１９）Å）、それ故、せいぜい非常に弱い相互作用であることに留意すべきである。２つの分子は、正しい相対的な向きで示される。
【図７９】第２の分子を反転した後の、全てのラベル付き原子を介して計算されたＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４９−７４−１３）の２つの独立した分子のオーバーレイを提供する。ＲＭＳ偏差は、０．０９Åである。
【図８０】ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４９−７４−１３）の構造のパッキングプロットを提供する。パネルＡ、Ｂ、及びＣは、それぞれ、結晶学的ａ−、ｂ−、及びｃ−軸に沿った投影のパッキングを示す。水素結合は、細い破線として描かれる。
【図８１】ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４９−７４−１３）の構造の模擬粉末回折図を提供する。
【図８２】緩衝液のＳＪＢ−０１溶解度（スケール０．００４〜０．０１１ｍｇ／ｍＬ）対ｐＨ（スケール０〜８）のプロットを提供する。
【図８３】ＨＰＬＣピーク面積をＳＪＢ−０１の濃度に関連付けるために使用される検量線を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本開示は、（本明細書ではＳＪＢ−０１とも呼ばれる）２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドの複数の多形及びアモルファス形態の発見に関するものである。ＳＪＢ−０１は、ＮＫ３受容体アンタゴニストである。ＳＪＢ−０１は、選択的ＮＫ３受容体アンタゴニストである（例えば、少なくともＮＫ１及びＮＫ２よりもＮＫ３について選択的である）。一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2021522341.tif 000010
の多形及びアモルファス形態に関する。記載された多形及びアモルファス化合物を含む医薬組成物、記載された化合物を含む組成物を使用して精神病またはほてりなどの状態または疾患を処置する方法、ならびに記載された化合物を製造する方法も開示される。
【００３６】
定義
本明細書で別途定義されない限り、本出願に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者らにより一般に理解される意味を有するものとする。さらに、別途文脈により必要とされない限り、単数形の用語は、複数を含み、複数形は、単数形を含むものとする。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、本発明に必須である組成物、方法、キット、及びそれらのそれぞれの構成要素（複数可）に関して使用され、さらに、必須であるかどうかにかかわらず、不特定の要素を含める余地がある。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「から本質的にからなる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。用語は、本発明のその実施形態の基本的及び新規または機能的特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない追加の要素の存在を可能にする。
【００３９】
「からなる」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、キット、及びそれらのそれぞれの構成要素を指し、これらは、実施形態のその説明に記載されていない要素を除く。
【００４０】
操作例以外は、または別途示された場合、本明細書で使用される成分または反応条件の量を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によりされると理解されるべきである。パーセンテージに関連して使用される場合、「約」という用語は、±１％を意味し得る。
【００４１】
「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形の用語は、別途文脈で明らかに示されない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」という単語は、文脈が別途明示しない限り、「及び」を含むことを意図される。さらに、核酸またはポリペプチドについて与えられた全ての塩基サイズまたはアミノ酸サイズ、及び全ての分子量または分子量の値は、概算であり、説明のために提供されていることを理解されるべきである。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法及び物質を本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法及び物質が以下に記載される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。略語、「例えば」、標準例（Ｌａｔｉｎ  ｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａ）に由来し、非限定例を示すために本明細書に使用される。従って、「ｅ．ｇ．」という略語は、「例えば」という用語と同義である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム、及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸の塩及び有機酸を含む。
【００４３】
好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００４４】
好適な有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、及び８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載される薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４５】
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる。
【００４６】
アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル−、ジメチル−、トリメチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、ジエチル−、ｎ−ブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、化合物の「治療的有効量」という用語は、該化合物の投与を含む治療的介入における、所与の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒、緩和、または部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量は、「治療的有効量」として定義される。各目的のための有効量は、疾患または損傷の重症度、ならびに対象の体重及び一般的状態に依存するであろう。適切な投薬量を決定することは、値のマトリックスを構築し、マトリックス内の異なる点を試験することにより、所定の実験を使用して達成され得ることが理解されるであろう。これは全て、訓練された医師の通常のスキルの範囲内である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「処置」及び「処置すること」という用語は、疾患または障害などの状態を防止することを目的とした患者の管理及びケアを意味する。用語は、患者が罹患している所与の状態に対する処置の全範囲、例えば、症状もしくは合併症を緩和し、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させ、症状及び合併症を緩和もしくは軽減し、及び／または疾患、障害、もしくは状態を治癒もしくは排除し、ならびに状態を予防する活性化合物の投与、を含むことが意図され、予防は、疾患、状態、または障害を防止することを目的として、患者の管理及びケアとして理解されるべき、症状または合併症の発症を予防する活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、防止的（予防的）及び治療的（治癒的）処置は、本発明の２つの別々の態様である。処置される患者は、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトである。
【００４９】
用語及び略語
【表３５】
2021522341.tif 000011
【００５０】
多形及びアモルファス形態
本開示は、（本明細書では、ＳＪＢ−０１とも呼ばれる）２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドの複数の多形及びアモルファス形態の発見に関し、これは、式（Ｉ）：
【化９】
2021522341.tif 000012
の分子構造を有する。ＳＪＢ−０１は、Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２の分子式及び３９３．４６ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。一部の実施形態では、ＳＪＢ−０１は、２つのｐＫａ値、５．８３±０．１１の酸性値及び３．０３±０．１１の塩基性値を有することを特徴とする。一部の実施形態では、ＳＪＢ−０１はさらに、４．７３±０．１４のＬｏｇＰ値及びＬｏｇＤ７．４０＝３．０４であるＬｏｇＤプロファイルを有することを特徴とする。
【００５１】
一部の実施形態では、複数の多形形態は、アルファ形、ベータ形、及びガンマ形を含む。一部の態様では、２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドのアルファ多形形態が提供される。他の態様では、２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドのベータ多形形態が提供される。一部の態様では、２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドのガンマ多形形態が提供される。他の態様では、２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドのアモルファス形態が提供される。
【００５２】
アルファ形
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形は、アルファ形である。一部の態様では、多形は、実質的に図３３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。一部の態様では、多形は、実質的に図３４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。多形は、実質的に図３５に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを示し得る。
【００５３】
例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳプロット、またはＴＧＡグラフを指す場合の「実質的に示される」という用語は、本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないパターン、サーモグラム、プロット、またはグラフを含むが、それは、当業者により考慮される場合、実験誤差または偏差の範囲内にある。
【００５４】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、以下のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：（ａ）実質的に図３３に示されるＸＲＰＤパターン、（ｂ）実質的に図３４に示されるＤＳＣサーモグラム、及び、（ｃ）実質的に図３５に示されるＤＶＳ等温線プロット。
【００５５】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、アルファ形多形）は、実質的に図３３に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度−反射の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを示すＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、実装、及び器具、ならびにスペクトルを得るために使用される分析手順及び設定を含む多くの要因に応じて変化し得ると理解すべきである。本明細書に記載のピーク識別は、＋／−０．２度２θの変動を包含することが意図される。
【００５６】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約６．３７°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約６．３７°及び８．６０°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約６．３７°、８．６０°、及び１０．７２°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約６．３７°、８．６０°、９．０６°、１０．７２°、及び１４．６２°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約６．３７°、８．６０°、９．０６°、１０．７２°、１１．７６°、１７．１３°、及び２３．０２°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約６．３７°、８．６０°、９．０６°、１０．７２°、１１．７６°、１２．７１°、１４．６２°、１７．１３°、１９．７４°、２３．０２°、及び２４．９９°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５７】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、アルファ形）は、約１３．８６、１０．２７、及び８．２５（Å）の面間距離（ｄ間隔）値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特定のそのような態様では、ＸＲＰＤパターンはさらに、約９．７５、７．５２、５．１７、及び３．８６（Å）の面間距離（ｄ間隔）値でのピークを含む。
【００５８】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、アルファ形）は、図３３に記載のものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００５９】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、アルファ形多形）は、約１５７．１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での６〜８μｇ／ｍＬの範囲の水及び模擬流体への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での６μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での８μｇ／ｍＬの絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での７μｇ／ｍＬの絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）への溶解度を有する。
【００６０】
一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の多形は、実質的に純粋なアルファ形多形である。一部の態様では、「実質的に純粋な」は、他の多形形態、アモルファス形態、及び／または不純物を含む他の物質を含まない物質を指す。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、アルファ形であり、８０％超、例えば、８５％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超、９９．８％超、（及び上述のいずれかの特定の実施形態では、１００％未満）の純度を有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、約９５％または少なくとも約９５％の純度を有するアルファ形である。
【００６１】
ベータ形
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形は、ベータ形である。一部の態様では、多形は、実質的に図３８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。一部の態様では、多形は、実質的に図３９に示されるサーモグラフィー分析（ＴＧＡ）／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。多形は、実質的に図４０に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを示し得る。
【００６２】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、以下のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：（ａ）実質的に図３８に示されるＸＲＰＤパターン、（ｂ）実質的に図３９に示されるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム、及び、（ｃ）実質的に図４０に示されるＤＶＳ等温線プロット。
【００６３】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形多形）は、実質的に図３８に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する、２θ度−反射のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを示すＸＲＰＤパターンを有する。本明細書に記載のピーク識別は、＋／−０．２度２θの変動を包含することが意図される。
【００６４】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約１０．９３°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約７．８０°及び１０．９３°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、多形は、約７．８０°、９．７９°及び１０．９３°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約７．８０°、９．７９°、１０．９３°、２５．１７°、及び２０．８０°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約７．８０°、９．７９°、１０．９３°、１１．９５°、１６．９５°、１７．５８°、２５．１７°、及び２０．８０°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約７．８０、９．７９°、１０．９３°、１１．９５°、１６．９５°、１７．５８°、２５．１７°、２０．８０°、２１．９５°、及び２８．２５°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約７．８０°、９．７９°、１０．９３°、１１．９５°、１６．９５°、１７．５８°、１８．９４°、２０．８０°、２１．９５°、２４．０２°、２５．１７°、及び２８．２５°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形）は、約１１．３２３及び８．０８６（Å）の面間距離（ｄ間隔）値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形）は、約１１．３２３、９．０２９、及び８．０８６（Å）の面間距離（ｄ間隔）値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特定のそのような態様では、ＸＲＰＤパターンはさらに、約７．４０、５．２３、５．０４、４．６８、４．５３、４．２７、４．０５、３．７０、３．６２、３．５３、及び３．１６（Å）の面間距離（ｄ間隔）値にピークを含む。
【００６６】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形）は、図３８で記載されたものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００６７】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形多形）は、約１６３℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での５〜８μｇ／ｍＬの範囲または６〜１０μｇ／ｍＬの範囲の水及び模擬流体への溶解度を有する。多形の溶解度は、水溶液のｐＨに応じて変動し得る。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での５μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での８μｇ／ｍＬの絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約３７℃での６μｇ／ｍＬの絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）への溶解度を有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形）は、約３７℃での６．４〜９．８μｇ／ｍＬの緩衝液への溶解度を有する。特定の態様では、緩衝液中の式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形）の溶解度は、ｐＨの増加とともに減少する。
【００６８】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形多形）は、光学顕微鏡法を使用して識別される棒状のモルフォロジーを有する。一部の態様では、粒子は、１００μｍを超える長さを有する。一部の態様では、粒子は、約１００μｍ以上の長さを有する。
【００６９】
一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の多形は、実質的に純粋なベータ形多形である。一部の態様では、「実質的に純粋な」は、他の多形形態、アモルファス形態、及び／または不純物を含む他の物質を含まない物質を指す。純度は、例えば、ＨＰＬＣまたはＮＭＲにより評価されてもよい。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、ベータ形であり、８０％超、例えば、８５％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超、９９．８％超（及び上述のいずれかの特定の実施形態では、１００％未満）の純度を有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、約９５％または少なくとも約９５％の純度を有するベータ形である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、約９９％または少なくとも約９９％の純度を有するベータ形である。
【００７０】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形）は、２つの結晶学的に独立した分子を含む結晶構造を有する。一部の態様では、２つの結晶学的に独立した分子は、疑似中心対称二量体を形成する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ベータ形）は、図７８で記載されたものと実質的に同様の２つの結晶学的に独立した分子を含む結晶構造を特徴とする。
【００７１】
ガンマ形
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形は、ガンマ形である。一部の態様では、多形は、実質的に図４７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。特定のそのような実施形態では、ガンマ形は、ベータ形と共に共結晶化される。
【００７２】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、ガンマ形多形）は、実質的に図４７に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する、２θ度−反射の少なくとも２つまたは少なくとも３つを示すＸＲＰＤパターンを有する。本明細書に記載のピーク識別は、＋／−０．２度２θの変動を包含することが意図される。
【００７３】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約５．６２°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約４．３１°及び５．６２°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形は、約４．３１°、５．６２°、及び６．７１°２θ（＋／−０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７４】
一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の多形は、実質的に純粋なガンマ形多形である。一部の態様では、「実質的に純粋な」は、他の多形形態、アモルファス形態、及び／または不純物を含む他の物質を含まない物質を指す。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、ガンマ形であり、８０％超、例えば、８５％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超、９９．８％超、（及び上述のいずれかの特定の実施形態では、１００％未満）の純度を有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、約９５％または少なくとも約９５％の純度を有するガンマ形である。
【００７５】
アモルファス形態
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、アモルファス形態である。一部の態様では、アモルファス形態は、実質的に図４２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。一部の態様では、アモルファス形態は、実質的に図４３に示されるサーモグラム分析（ＴＧＡ）／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。アモルファス形態は、実質的に図４５に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを示し得る。
【００７６】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態は、以下のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：（ａ）実質的に図４２に示されるＸＲＰＤパターン、（ｂ）実質的に図４３に示されるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム、及び、（ｃ）実質的に図４５に示されるＤＶＳ等温線プロット。
【００７７】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態は、約３７℃での５〜１８μｇ／ｍＬの範囲の水及び模擬流体への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態は、約３７℃での５μｇ／ｍＬの水への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態は、約３７℃での１８μｇ／ｍＬの絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）への溶解度を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態は、約３７℃での６μｇ／ｍＬの絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）への溶解度を有する。
【００７８】
一部の実施形態では、化合物（Ｉ）のアモルファス形態は、実質的に純粋なアモルファス形態である。一部の態様では、「実質的に純粋な」は、多形形態及び／または不純物を含む他の物質を含まない物質を指す。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、アモルファス形態であり、８０％超、例えば、８５％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超、９９．８％超（及び上述のいずれかの特定の実施形態では、１００％未満）の純度を有する。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、約９５％または少なくとも約９５％の純度を有するアモルファス形態である。
【００７９】
多形またはアモルファス形態を生成する方法
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドの１つまたはそれより多くの多形またはアモルファス形態は、２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドから調製されてもよい。
【００８０】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なベータ形多形である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のガンマ形多形である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なガンマ形多形である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のアルファ形多形である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なアルファ形多形である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なアモルファス形態である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形及び式（Ｉ）の化合物のアルファ形多形を含む。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形及び式（Ｉ）の化合物のガンマ形多形を含む。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のガンマ形多形及び式（Ｉ）の化合物のアルファ形多形を含む。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形、式（Ｉ）の化合物のアルファ形多形、及び式（Ｉ）の化合物のガンマ形多形を含む。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製形態は、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形及び式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態を含む。
【００８１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物を溶媒と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物のうちの１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を生成することを含む。一部の態様では、溶媒は、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を生成するための好適な溶媒または好適な溶媒の混合物である。一部の態様では、溶媒は、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、トルエン、ニトロメタン、酢酸メチル、アニソール、及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される。
【００８２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、冷却結晶化、蒸発結晶化、乾式及び液滴粉砕、ならびに塩不均化を含む。一部の態様では、冷却結晶化法は、急冷及び徐冷及び滞留冷却を含む。一部の態様では、蒸発結晶化法は、フラッシュ蒸発、回転蒸発、撹拌蒸発、及び滞留蒸発を含む。
【００８３】
一部の態様では、多形（例えば、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形）は、式（Ｉ）の化合物を１つまたはそれより多くの溶媒に溶解させることにより生成される。一部の態様では、溶媒は、トルエン、メチルエチルケトン、ニトロメタン、酢酸メチル、アニソール、１−ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の態様では、溶媒は、２−プロパノール、水、メタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ヘプタン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の態様では、溶媒は、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の態様では、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の態様では、溶媒は、メチルイソブチルケトン、２−プロポナール、１−プロポナール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８４】
一部の態様では、多形（例えば、式（Ｉ）の化合物のアルファ形多形）は、式（Ｉ）の化合物を１−プロポナールに溶解させることにより生成される。溶解化合物は、約８５〜９５℃または約９０℃に設定されてもよい。１−プロポナールは、ゲルを得るために蒸発させてもよい。次に、ゲルは、ゲルが結晶化するまで、約４５〜５５℃または約５０℃に設定されてもよい。結晶性固体は、アルファ形多形を含んでもよい。
【００８５】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物のアモルファスは、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形を約１７０〜１８０℃または約１７５℃に溶融することにより生成される。次に、溶融物は、白色流動性粉末を形成するように粉砕される固体を得るために冷却される。得られた粉末は、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態を含んでもよい。
【００８６】
一部の態様では、多形（例えば、ガンマ形多形）は、式（Ｉ）の化合物の溶液、例えば、酢酸エチル溶液、を飽和させることにより生成される。飽和は、ほぼ室温で生じる。飽和後、組成物は、−２０℃で１週間保存される。１週間保存された組成物は、ガンマ形多形を含んでもよい。
【００８７】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を生成することを含み、溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、トルエン、ニトロメタン、酢酸メチル、アニソール、及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される。
【００８８】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含むスラリー組成物を生成することを含み、溶媒が、トルエン、メチルエチルケトン、ニトロメタン、酢酸メチル、アニソール、及び１−ブタノールからなる群より選択される。一部の実施形態では、スラリーは、２２〜２３℃の温度で形成され、２〜３日間維持される。一部の実施形態では、スラリーは、５０℃の温度で形成され、２日間維持される。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００８９】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒（溶媒が、２−プロパノール：水（８５：１５）、メタノール：水（８５：１５）、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びアセトン：ヘプタン（２：１）からなる群より選択される）を組み合わせて、飽和溶液を生成すること；ならびに飽和溶液を急冷または徐冷して、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること、を含む。一部の実施形態では、飽和溶液は、５０℃の温度で形成される。一部の態様では、飽和溶液の急冷は、氷浴中で飽和溶液を入れること、及び飽和溶液を約０℃の温度に冷却させることを含む。他の態様では、飽和溶液の徐冷は、飽和溶液を３時間にわたって２２〜２３℃の温度に冷却することを含む。一部の態様では、飽和溶液の徐冷は、飽和溶液の温度を１時間当たり５℃低下させることを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９０】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、飽和溶液を生成すること（溶媒が、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、及び１−ブタノールからなる群より選択される）；ならびに、飽和溶液を滞留冷却して、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること、を含む。一部の実施形態では、飽和溶液は、２２〜２３℃の温度または６３℃の温度で形成される。一部の実施形態では、飽和溶液の滞留冷却は、飽和溶液を−２０℃に約２４時間または約１〜２週間の期間設定することを含む。一部の実施形態では、飽和溶液の滞留冷却は、飽和溶液を２２〜２３℃で２４時間設定することを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形、ガンマ形多形、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９１】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、溶液を生成すること（溶媒が、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、及びアセトンからなる群より選択される）；ならびに、貧溶媒を溶液に滴加して、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること（貧溶媒が、水またはヘプタンである）を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９２】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、溶液を生成すること（溶媒が、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、及びアセトンからなる群より選択される）；ならびに、溶液を貧溶媒に添加して、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること（貧溶媒が、水またはヘプタンである）を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９３】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、溶液を生成すること（溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、及びメチルイソブチルケトンからなる群より選択される）；ならびに、溶液を表面に滴下して堆積させて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含むゲルを形成すること、を含む。一部の実施形態では、溶液は、５０℃の温度で調製され、１２０℃の温度で表面に堆積される。溶媒は、表面に溶液を堆積させた後に蒸発させてもよい。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９４】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、溶液を生成すること（溶媒が、メチルイソブチルケトンである）；ならびに、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること、を含む。一部の実施形態では、溶媒は、７０℃の温度でロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９５】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、ほぼ飽和した溶液を生成すること（溶媒が、２−プロパノール及びメチルイソブチルケトンからなる群より選択される）；ならびに、溶媒をほぼ飽和した溶液から一晩蒸発させて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること（ほぼ飽和した溶液が、蒸発中に撹拌される）、を含む。一部の実施形態では、ほぼ飽和した溶液は、５０℃の温度で調製される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９６】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を組み合わせて、溶液を生成すること（溶媒が、２−プロパノール、メチルイソブチルケトン、１−プロポナール、及び１−ブタノールからなる群より選択される）；ならびに、溶液から溶媒を滞留蒸発させて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること、を含む。一部の実施形態では、溶媒は、２−プロパノールまたはメチルイソブチルケトンである。一部の実施形態では、溶媒を蒸発させる前に、溶液を６０℃に加熱し、蒸発温度は、５０℃である。一部の実施形態では、溶液は、（例えば、５０℃の温度で）飽和溶液であり、蒸発温度は、４０℃〜６０℃である。一部の実施形態では、溶媒は、１−ブタノールまたは１−プロポナールであり、蒸発温度は、９０℃〜１００℃である。一部の実施形態では、蒸発によりゲルがもたらされ、ゲルは、５０℃に設定される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形、アルファ形多形、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９７】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物を粉砕カプセル内で毎回３０秒間３回粉砕して、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成することを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒と組み合わせて粉砕され、溶媒は、メタノール：水（８５：１５）、エタノール、２−プロパノール、メチルイソブチルケトン、及びｔｅｒｔ−−ブチルメチルエーテルからなる群より選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９８】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解させて、溶液を生成すること；溶液に酸を加えて、酸性溶液を形成すること（酸が、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、及びトルエンスルホン酸からなる群より選択される）；ならびに、酸性溶液に水を加えて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること、を含む。一部の実施形態では、方法は、２２〜２３℃の温度または５０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【００９９】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物を溶融すること；及び、溶融化合物を冷却して、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態を含む固体を形成すること、を含む。一部の実施形態では、溶融化合物は、２５℃の温度に冷却される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物を融解させるために、１７５℃または１８０℃の温度に加熱される。
【０１００】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物を１７５℃の温度に加熱して、溶融化合物を形成すること；溶融化合物を冷却して、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態を含む固体を形成すること；ならびに、溶媒を固体に添加して、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む組成物を形成すること（溶媒が、２−プロポナール、２−プロポナール：水（９：１）、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、水、及びシクロヘキサンからなる群より選択される）、を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の生成された多形は、ベータ形多形である。
【０１０１】
上述のいずれかの特定の態様では、実質的に純粋な結晶形態、特に、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なベータ形多形、を生成する方法において多形を生成する方法。特定の実施形態では、投入化合物は、実質的に不純物を含まない。特定の態様では、方法は、式（Ｉ）の化合物をアセトンに溶解させて、第１の溶液を形成すること、ｎ−ヘプタンを溶液に徐々に添加して、懸濁液を形成すること（アセトン：ｎ−ヘプタン比が１：２である）；懸濁液を約５５℃の温度に加熱すること、及び懸濁液を約−２０℃の温度に徐冷して、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形を得ること、を含む。
【０１０２】
特定の態様では、実質的に純粋な結晶形態、特に、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なベータ形多形、を生成する方法は、式（Ｉ）の化合物及び酢酸イソプロピルを組み合わせて、第１の溶液を形成すること；第１の溶液を蒸留して、酢酸イソプロピルをアセトンと交換し、第２の溶液を形成すること；ｎ−ヘプタンを第２の溶液に添加して、懸濁液を形成すること（アセトン：ｎ−ヘプタン比が、１：２である）；懸濁液を約５５℃の温度に加熱すること、ならびに、加熱懸濁液を約−２０℃の温度に徐冷して、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形を得ること、を含む。
【０１０３】
特定の実施形態では、多形を生成する上述の方法は、溶媒の組み合わせを使用することを含む。特定の実施形態では、実質的に純粋な形態の多形を生成する方法は、再結晶化を含む。
【０１０４】
医薬組成物
一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の多形を含む。特定の態様では、組成物は、本明細書に記載の多形のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態及び式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの多形を含む。組成物は、医薬組成物であってよい。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のベータ形を含む組成物を提供する。
【０１０５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。医薬組成物は、本明細書に記載の形態うちの１つまたはそれより多く（例えば、アルファ形、ベータ形、ガンマ形、及び／またはアモルファス形態のうちの１つまたはそれより多く）を含んでもよい。一部の態様では、医薬組成物は、本明細書に記載の多形のうちの２つを含む。他の態様では、医薬組成物は、本明細書に記載の多形のうちの３つを含む。一部の態様では、構成する医薬は、本明細書に記載のアモルファス形態を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、実質的に純粋な多形またはアモルファス形態を含んでも、他の多形、アモルファス形態、及び／または不純物を実質的に含まなくてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、実質的に純粋なベータ形多形（例えば、他の多形、アモルファス形態、及び／または不純物を実質的に含まないベータ形多形）を含む。
【０１０６】
一部の実施形態では、化合物の特定の多形及びアモルファス形態に関して「実質的に純粋」または「実質的に遊離」という用語は、その形態を含む組成物が、他の多形形態、アモルファス形態、及び／または不純物を含む他の物質の９５％重量未満、９０％重量未満、８０％重量未満、７０％重量未満、６０％重量未満、５０％重量未満、４０％重量未満、３０％重量未満、２０％重量未満、１０％重量未満、５％重量未満、または１重量％未満を含有することを意味する。特定の実施形態では、「実質的に純粋な」または「実質的に含まない」は、他の多形形態、アモルファス形態、及び／または不純物を含む他の物質を含まない物質を指す。不純物は、例えば、化学反応の副産物または残留試薬、混入物質、分解生成物、他の多形形態、アモルファス形態、水、及び溶媒を含んでもよい。
【０１０７】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形（例えば、アルファ形、ベータ形、ガンマ形）は、８０％超、例えば、８５％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超、９９．８％超（及び上述のいずれかの特定の実施形態では、１００％未満）の純度を有する。
【０１０８】
一部の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の多形及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含み、多形が、α形である。一部の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の多形及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含み、多形が、β形である。一部の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の多形及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含み、多形が、γ形である。一部の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。一部の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含み、多形が、α形、β形、γ形、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される形態を有する。
【０１０９】
一部の態様では、医薬組成物はさらに、１つまたはそれより多くの追加の治療薬及び／または有効成分を含む。特定の態様では、医薬組成物はさらに、抗精神病薬を含む。特定の態様では、医薬組成物はさらに、副作用としてほてりがある１つ以上の薬物を含む。特定の態様では、医薬組成物はさらに、低用量ホルモン補充療法を含む。一部の態様では、医薬組成物はさらに、１つまたはそれより多くの選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含む。一部の態様では、医薬組成物はさらに、１つまたはそれより多くのセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）を含む。
【０１１０】
本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されるような従来の手法に従って、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに他の任意の既知のアジュバント及び賦形剤と共に製剤化されてもよい。
【０１１１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物への投与に適する１つまたはそれより多くの適合性のある固体もしくは液体ビヒクル、充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質を意味する。好ましい実施形態では、薬学的に許容される担体は、有効成分の生物学的活性の有効性を妨げない非毒性物質である。本明細書で使用される「適合性」という用語は、医薬組成物の構成成分が、通常の使用状況下での医薬組成物の医薬有効性を実質的に低減させる相互作用がないような方法で、薬剤と及び互いに混合することができることを意味する。薬学的に許容される担体は、処置されるヒトまたは非ヒト動物への投与に適するように、十分に高純度で十分に低毒性でなければならない。
【０１１２】
薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例は、発熱性物質不含水；等張食塩水；リン酸緩衝液；糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びテオブラマ油；ポリオール、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；糖；アルギン酸；カカオバター（坐剤ベース）；乳化剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤及び滑沢剤、ならびに着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防止剤、及び防腐剤が存在することもできる。医薬組成物は、複数の異なる薬学的に許容される担体を含有することができることが理解されるであろう。
【０１１３】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いられる薬学的に許容される担体は、実用的なサイズと投薬量の関係を提供するのに十分な濃度または量で使用される。全体として、薬学的に許容される担体は、例えば、医薬組成物の約４０％〜約９９．９９９９９重量％、例えば、約６０％〜約９９．９９％、例えば、約８０％〜約９９／９７％、約９０％〜約９９．９５％、約９５％〜約９９．９％、または約９８％〜約９９％を含んでもよい。
【０１１４】
経口投与及び局所適用のための単位剤形の調製に適する薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。それらの選択は、本発明の目的のために重要ではない味、コスト、及び／または貯蔵安定性のような２次的考察に依存することになり、当業者が難なく行うことができる。
【０１１５】
薬学的に許容される組成物は、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野で周知の他の物質を含み得る。本発明の化合物と共に使用されるべき薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、化合物が投与される方法により決定される。特に、ペプチドの例示的な薬学的に許容される担体は、米国特許第５，２１１，６５７号に記載される。そのような調製物は通常、塩、緩衝液、防腐剤、適合性担体、及び必要に応じて、他の治療薬を含有してもよい。医学で使用される場合、塩は、薬学的に許容されるべきであるが、特定の実施形態では、非薬学的に許容される塩が、その薬学的に許容される塩を調製するために都合よく使用されてもよい。そのような薬理学的及び薬学的に許容される塩としては、以下の酸から調製されるもの：塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸などを含むが、これらに限定されない。さらに、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類塩として調製することができる。また、化合物は薬学的に許容されるプロドラッグとして提供することができるか、または活性代謝物を使用することができることが理解されるであろう。さらに、薬剤は、例えば、標的化部分、それらの取り込み、生物学的半減期を増加させる部分（例えば、ペグ化）などで、修飾され得ることが理解されるであろう。
【０１１６】
医薬組成物はさらに、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝液、防腐剤、適合性担体、アジュバント、及び必要に応じて、他の治療成分を含んでもよい。
【０１１７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、デポ剤、吸入剤、及び注射、ならびに経口、非経口、または外科的投与のための通常の方法などの固体、半固体、液体、または気体形態の調製物に製剤化される。本発明はまた、インプラントなどによる、局所投与用に製剤化される医薬組成物を包含する。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤または懸濁液として製剤化される。
【０１１８】
多形及びアモルファス形態及びそれらの組成物の使用
一部の実施形態では、本明細書に記載の多形及びアモルファス形態は、純粋な化合物として単独で（例えば、対象に）投与することができる。代わりの態様では、多形またはアモルファス形態は、医薬組成物または製剤の形態で投与される。
【０１１９】
一部の実施形態では、本発明は、治療に使用される本発明の組成物に関する。本明細書に記載の組成物及び使用のいずれかの場合、特定の実施形態では、ベータ形多形が投与される（例えば、ベータ形が式（Ｉ）の化合物の主要な種である組成物）。
【０１２０】
一部の態様は、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を投与することにより、対象の疾患または障害を処置または予防する方法が本明細書に開示される。一部の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形を含む。一部の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態を含む。一部の態様では、治療的有効量の医薬組成物は、対象に投与される。障害または疾患は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般的な病状による精神病性障害；物質または薬物誘導性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質パーソナリティー障害；統合失調症型パーソナリティー障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持療法、再発予防、及び安定化）；躁病；軽躁病；認知不全；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；過剰な体重；過剰な体脂肪；認知障害；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏性；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；ＰＴＳＤ；高齢者の認知症及び興奮及びせん妄；過敏性腸症候群及び炎症性腸障害を含む炎症性疾患；嘔吐；子癇前症；気道過敏性；限定されないが、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、及び黒色表皮腫）、卵巣過形成症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高卵巣内アンドロゲン濃度の他の症状（例えば、濾胞性成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全の子宮出血、不妊症）ならびにアンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）を含む生殖障害及び性ホルモン依存性疾患；婦人科障害、ならびに不妊症から選択されてもよい。
【０１２１】
一部の態様は、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を投与することにより、対象のほてりを処置または予防する方法が本明細書に開示される。一部の態様では、ほてりは、閉経、卵巣または精巣の除去、乳癌の処置、アンドロゲン遮断療法、性腺機能不全症及び低血清ゴナドトロピンレベル、白血病、ノンディッパー型高血圧、カルシノイド症候群、閉経後のアンドロゲン過剰症、または男性及び女性の思春期早発症の結果として生じる。一部の態様では、ほてりは、薬物誘発性のほてりである。一部の態様では、処置または予防の方法は、それを必要とする対象におけるものである。一部の態様では、対象は、閉経後または閉経周辺期の女性である。一部の態様では、ほてりを処置または予防する方法は、ベータ形多形などの本開示の化合物または医薬化合物のいずれかを、１日１回の投与に適する形態で（または１日１回投与の投与計画に従って）投与することによるものである。
【０１２２】
本明細書に開示の一部の態様は、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を投与することにより、対象の婦人科障害及び不妊症を処置する方法である。一部の態様では、方法は、補助受胎におけるＬＨサージの抑制を含む。一部の実施形態では、化合物は、男性の去勢を引き起こし、及び／または男性の性衝動を阻害するために投与される。
【０１２３】
本明細書に開示の一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を投与することにより、対象の過剰な体脂肪及び／または過剰な体重を処置（例えば、体重増加を処置、予防、阻止、及び／または低減）するための方法が本明細書に開示される。一部の態様では、対象の体脂肪及び／または過剰体重の過剰を処置する方法は、体脂肪及び／または体重を減少させること；体重増加の防止及び／または体重増加の停止すること；血漿トリグリセリドレベルを減少または維持すること；レプチン耐性を改善すること；高血糖症を低減させること及び／または糖尿病の発生率または重症度を減少させること；高脂血症及び／または高トリグリセリド血症を低減させること；食物摂取量を減少させること；心血管障害、睡眠障害、代謝状態、または糖尿病関連状態を含む体重増加に関連する少なくとも１つの状態を改善すること；摂食障害、夜間摂食症候群、強迫性摂食、過食症、または多食症から選択される状態を少なくとも部分的に改善する（例えば、発症を終了または低減させる）こと；腹部脂肪の蓄積を予防または減少させること、を含む。
【０１２４】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を投与することにより、対象のレプチン関連疾患を処置または予防するための方法が本明細書に開示される。レプチン関連疾患の例としては、糖尿病（例えば、１型糖尿病）、心血管疾患、またはメタボリックシンドロームなどの代謝障害；先天性及び後天性脂肪異栄養症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または高脂血症などの脂質調節障害；先天性レプチン欠損症（ＣＬＤ）；運動誘発性視床下部性無月経などの視床下部性無月経；Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群；及び骨粗鬆症が挙げられる。
【０１２５】
一部の態様は、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を投与することにより、ホルモン不均衡に罹患する対象を処置するための方法が本明細書に開示される。ホルモン不均衡に罹患し得る対象は、例えば、乳癌、子宮頸部癌、もしくは子宮癌の処置のための、または女性の健康障害、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、重い月経出血、及び多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の処置のためのエストロゲン低下療法を受ける女性；閉経周辺期中及び閉経後に生じるエストロゲンの自然な加齢に伴う減少を経験している女性；例えば、前立腺癌または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置のためのアンドロゲン低下療法を受けた男性；ならびに血中テストステロンの自然な加齢に伴う減少を経験している男性を含む。
【０１２６】
一部の実施形態では、本開示は、統合失調症の処置のための方法を提供し、方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を、それを必要とする患者に投与することを含む。特に、該処置は、統合失調症の陽性、陰性、及び／または認知症状の処置を含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、本開示は、認知不全を処置する方法を提供し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を、それを必要とする患者に投与することを含む。特に、該認知不全は、ワーキングメモリ、注意及び警戒、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶、推論及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び／または社会的認知の低下として現れる。
【０１２８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、併用療法の一部として投与される。一部の態様では、併用療法は、治療薬との多形またはアモルファス形態の同時投与を含む。他の態様では、併用療法は、多形またはアモルファス形態及び治療薬の連続投与を含む。
【０１２９】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、Ｄ２アンタゴニストと組み合わせて投与される。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、標的ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、アドレナリン作動性アルファ２受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル、もしくはグリシントランスポーターＧｌｙＴ１のうちの１つまたはそれより多くのアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニストと；または、標的セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンアルファ−７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体、もしくはドーパミンＤ５受容体のうちの１つまたはそれより多くのアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニスト、と組み合わせて投与される。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態及び他の抗精神病化合物のそのような併用投与は、逐次的または付随的であってよい。Ｄ２アンタゴニストまたは部分アゴニストの例としては、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、及びアリピプラゾールが挙げられる。
【０１３１】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、低用量ホルモン補充療法と組み合わせて投与される。特定の態様では、多形またはアモルファス形態は、低用量ホルモン補充療法の有効性を高める。
【０１３２】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、１つまたはそれより多くの選択的セロトニン再取り込み阻害薬と組み合わせて投与される。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、１つまたはそれより多くのセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）と組み合わせて投与される。
【０１３３】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、副作用としてほてりを有する治療薬または薬物と組み合わせて投与される。
【０１３４】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日投薬量は、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってよい。正確な投薬量は、投与の頻度及び様式、性別、年齢、体重、及び処置されるべき対象の一般的な状態、処置されるべき状態の性質及び重症度、処置されるべき任意の付随する疾患、当業者らに既知の処置及び他の要因の所望の効果に依存するであろう。
【０１３５】
成人の代表的な経口投薬量は、１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物、例えば、１〜５００ｍｇ／日、例えば、１〜１００ｍｇ／日、例えば、１〜５０ｍｇ／日、例えば、２〜２０ｍｇ／日、または、例えば、もしくは１０〜３０ｍｇ／日（例えば、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２２．５ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、もしくは３０ｍｇ／日）であろう。
【０１３６】
一実施形態では、本発明は、疾患の処置のための薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態の使用に関する。一部の態様では、疾患は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般的な病状による精神病性障害；物質または薬物誘導性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質パーソナリティー障害；統合失調症型パーソナリティー障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持療法、再発予防、及び安定化）；躁病；軽躁病；認知不全；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；認知障害；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏性；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；ＰＴＳＤ；高齢者の認知症及び興奮及びせん妄；過敏性腸症候群及び炎症性腸障害を含む炎症性疾患；嘔吐；子癇前症；気道過敏性；限定されないが、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、及び黒色表皮腫）、卵巣過形成症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高卵巣内アンドロゲン濃度の他の症状（例えば、濾胞性成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全の子宮出血、不妊症）ならびにアンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）を含む生殖障害及び性ホルモン依存性疾患；婦人科障害、ならびに不妊症から選択される。
【０１３７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、ほてりを処置または予防するための薬品の製造に使用される。一部の態様では、ほてりは、閉経、卵巣または精巣の除去、乳癌の処置、アンドロゲン遮断療法、性腺機能不全症及び低血清ゴナドトロピンレベル、白血病、ノンディッパー型高血圧、カルシノイド症候群、閉経後のアンドロゲン過剰症、または男性及び女性の思春期早発症の結果として生じる。一部の態様では、ほてりは、薬物誘発性のほてりである。
【０１３８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態を投与することにより対象の婦人科障害及び不妊症を処置または予防するための薬品の製造に使用される。
【０１３９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、過剰な体脂肪及び／または過剰な体重を処置または予防（例えば、体重増加を処置、予防、阻止、及び／または低減）するための薬品の製造に使用される。
【０１４０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、レプチン関連疾患を処置または予防するための薬剤の製造に使用される。レプチン関連疾患の例としては、糖尿病（例えば、１型糖尿病）、心血管疾患、またはメタボリックシンドロームなどの代謝障害；先天性及び後天性脂肪異栄養症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または高脂血症などの脂質調節障害；先天性レプチン欠損症（ＣＬＤ）；運動誘発性視床下部性無月経などの視床下部性無月経；Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群；及び骨粗鬆症が挙げられる。
【０１４１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、ホルモン不均衡を罹患する対象を処置するための薬品の製造に使用される。ホルモン不均衡に罹患し得る対象は、例えば、乳癌、子宮頸部癌、もしくは子宮癌の処置のための、または女性の健康障害、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、重い月経出血、及び多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の処置のためのエストロゲン低下療法を受ける女性；閉経周辺期中及び閉経後に生じるエストロゲンの自然な加齢に伴う減少を経験している女性；例えば、前立腺癌または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置のためのアンドロゲン低下療法を受けた男性；ならびに血中テストステロンの自然な加齢に伴う減少を経験している男性を含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、対象の体重及び／または体脂肪の低減を促進するための美容処置の製造に使用される。「美容処置」は、体重及び／または体脂肪の減少を刺激する（例えば、セルライトを低減する）ことにより体の外観を改善することにより、対象に美的／美容効果を提供することが意図される。それは、対象が体重を安定化させ、局所的脂肪沈着なしに痩せ続けることを可能にする。
【０１４３】
一実施形態では、本発明は、統合失調症の処置のための薬品の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、該処置は、統合失調症の陽性、陰性、及び／または認知症状の処置を含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、本発明は、患者の補助受胎におけるＬＨサージを抑制する薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明は、レプチン関連疾患を処置及び／または予防する医薬品の製造における本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、認知不全の処置のための薬品の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、該認知不全は、ワーキングメモリ、注意及び警戒、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶、推論及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び／または社会的認知の低下として現れる。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般的な病状による精神病性障害；物質または薬物誘導性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質パーソナリティー障害；統合失調症型パーソナリティー障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持療法、再発予防、及び安定化）；躁病；軽躁病；認知不全；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏性；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者の認知症及び興奮及びせん妄から選択される疾患の処置に使用される本発明の化合物に関する。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、統合失調症の処置に使用される本発明の化合物に関する。特に、該処置は、統合失調症の陽性、陰性、及び／または認知症状の処置を含む。
【０１４９】
一実施形態では、本発明は、認知不全の処置に使用される本発明の化合物に関する。特に、該認知不全は、ワーキングメモリ、注意及び警戒、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶、推論及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び／または社会的認知の低下として現れる。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、抗精神病薬と共に本発明の組成物を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、該抗精神病薬は、標的ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、アドレナリン作動性アルファ２受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル、もしくはグリシントランスポーターＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニストから；または標的セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチン性アルファ７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体、もしくはドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストから選択される。そのような抗精神病薬の特定の例としては、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、及びアリポプラゾールが挙げられる。
【０１５１】
本明細書に記載の多形は、薬学的に許容される溶液中で投与されてもよく、これは、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝液、防腐剤、適合性担体、アジュバント、及び必要に応じて、他の治療成分を規定通りに含有してもよい。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、固体、半固体、液体または気体形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、デポ剤、吸入剤、及び注射、ならびに経口、非経口、または外科的投与のための通常の方法の調製物に製剤化されてもよい。本発明はまた、インプラントなどによる、局所投与用に製剤化される医薬組成物を包含する。
【０１５３】
経口投与に適する組成物は、カプセル剤、錠剤、甜剤などの別個の単位として提示されてもよく、それぞれが、所定量の活性剤を含有する。他の組成物としては、シロップ剤、エリキシル剤、またはエマルション剤などの水性液体または非水性液体中の懸濁液が挙げられる。
【０１５４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形またはアモルファス形態は、組織に直接投与されてもよい。直接組織投与は、直接注射により達成されてもよい。多形またはアモルファス形態は、１回投与されても、複数回の投与で投与されてもよい。複数回投与される場合、多形またはアモルファス形態は、異なる経路を介して投与されてもよい。例えば、最初の（または最初の数回の）投与は、罹患組織に直接行われてもよいが、その後の投与は、全身的であってよい。
【０１５５】
経口投与の場合、組成物は、多形またはアモルファス形態を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に製剤化することができる。そのような担体により、多形またはアモルファス形態が、処置される対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤化されることが可能になる。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤として得、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コアを得るために、任意に、好適な補助剤を添加した後、得られた混合物を粉砕して、顆粒の混合物を加工することができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤は、添加されてもよい。必要に応じて、経口製剤はまた、内部酸性状態を中和するために生理食塩水または緩衝液中で製剤化されても、任意の担体なしで投与されてもよい。
【０１５６】
糖衣錠コアは、好適なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または顔料は、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特性決定するために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【０１５７】
経口的に使用することができる医薬調製物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の柔らかく密封されたカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて、安定剤と混合して有効成分を含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。経口投与用に製剤化されたミクロスフェアも使用されてもよい。そのようなミクロスフェアは、当該技術分野で十分に定義されている。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適する投薬量のものでなければならない。口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または甜剤の形態であってよい。
【０１５８】
化合物は、全身的に送達することが望ましい場合、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による、非経口投与のために製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加防腐剤を含む、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションのような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。
【０１５９】
非経口投与のための調製物は、無菌の水溶液または非水溶液、懸濁液、エマルション、及び他の非水性ビヒクルを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。送達用の非水性ビヒクルの追加の例としては、１０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰベータＣＤ）、２５％のポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアラート（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（登録商標））、２５％のポリオキシル３５水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））、１００％のマクロゴール６グリセロールカプリロカプラート（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７（登録商標））；１００％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、１００％Ｖｉｓｃｏｌｅｏ、及び９０：１０のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４：ＰＥＧ４００が挙げられる。
【０１６０】
水性担体は、水、アルコール／水溶液、エマルション、または生理食塩水及び緩衝培地を含む懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンガーのデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガー、または不揮発性油を含む。静脈内ビヒクルは、液体及び栄養素補充剤、電解質補充剤（リンガーのデキストロースに基づくものなど）などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスなどの防腐剤及び他の添加剤も存在してもよい。
【０１６１】
医薬組成物は、任意の好適な経路、例えば、経口、直腸、鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、皮内、大槽内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、及び皮内を含む）経路による投与に具体的に製剤化されてもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、処置されるべき対象の一般的な状態及び年齢、処置されるべき状態の性質、及び選択される有効成分に依存することが理解されよう。
【０１６２】
経口投与用の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、丸剤、甜剤、散剤、及び顆粒剤などの固体剤形を含む。必要に応じて、それらは、コーティングとともに調製することができる。
【０１６３】
経口投与用の液体剤形は、液剤、エマルション剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。
【０１６４】
非経口投与用の医薬組成物は、滅菌水性及び非水性注射可能溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、ならびに使用前に滅菌注射可能溶液または分散液で再構成されるべき滅菌粉末を含む。
【０１６５】
他の好適な投与形態としては、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが挙げられる。経皮パッチは、皮膚上に配置され、皮膚を通して血流に特定の用量の薬物を送達するために使用されてもよい。一部の態様では、経皮パッチは、医薬組成物の制御放出を提供する。
【０１６６】
都合上、本発明の化合物は、本発明の化合物の約０．１〜５００ｍｇ、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの量の該化合物を含有する単位剤形で投与される。
【０１６７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の多形（例えば、ベータ形多形）は、錠剤などの固体剤形で製剤化される。多形は、錠剤として製剤化する前に微粉化されてもよい。一部の態様では、錠剤は、７〜１０ｍｇの量の多形を含むか、または、錠剤は、７．５ｍｇもしくは１０ｍｇの量の多形を含んでもよい。一部の態様では、多形（例えば、ベータ形多形）は、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、または２５ｍｇの多形の総量を含む１つまたはそれより多くの錠剤で対象に１日１回投与される。特定の態様では、多形は、実質的に純粋なベータ形多形である（例えば、不純物、他の多形、またはアモルファス形態を実質的に含まない）。実質的に純粋なベータ形多形は、９５％超または９９％超の純度を有してもよい。特定の態様では、本開示は、活性医薬成分が、式（Ｉ）の化合物のベータ形多形（本明細書に記載される）錠剤などの固体剤形を提供し、これは、微粉化されてもよく、実質的に純粋であってもよい。
【０１６８】
静脈内、髄腔内、筋肉内、及び同様の投与などの非経口経路の場合、通常、用量は、経口投与に用いられる用量の約半分のオーダーである。
【０１６９】
好適な医薬担体としては、不活性固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液、及び種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、テラアルバ、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、及び水である。次に、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成された医薬組成物は、開示された投与経路に適する様々な剤形で容易に投与される。
【０１７０】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル剤または錠剤などの別個の単位として提示されてもよく、それぞれは、所定量の有効成分を含有し、これは、好適な賦形剤を含んでもよい。さらに、経口投与可能な製剤は、粉末または顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型または油中水型液体エマルションの形態であってよい。
【０１７１】
固体担体が経口投与に使用される場合、調製物は、錠剤、例えば、硬質ゼラチンカプセル剤、粉末もしくはペレット形態、またはトローチ剤もしくは甜剤の形態であってよい。固体担体の量は、変動し得るが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。
【０１７２】
液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ剤、エマルション剤、ソフトゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液などの無菌の注射可能な液剤の形態であってよい。
【０１７３】
錠剤は、有効成分を通常のアジュバント及び／または希釈剤を混合することにより調製され、続いて、従来の打錠機で混合物を圧縮されてもよい。アジュバントまたは希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどを含む。着色料、香料、防腐剤などのような目的のために通常使用される他の任意のアジュバントまたは添加剤は、それらが有効成分と適合性があるという条件で使用されてもよい。
【０１７４】
キット
本明細書に記載の多形及び／またはアモルファス形態は、キットで提供することができる。キットは、（ａ）式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれより多くの多形及び／またはアモルファス形態、例えば、１つまたはそれより多くの化合物を含む組成物、ならびに、（ｂ）情報資料、を含む。一部の実施形態では、キットはさらに、抗精神病薬を含む。一部の態様では、抗精神病薬が、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、標的ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、アドレナリン作動性アルファ２受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル、もしくはグリシントランスポーターＧｌｙＴ１のうちの１つまたはそれより多くのアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニストと；または、標的セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンアルファ−７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体、もしくはドーパミンＤ５受容体のうちの１つまたはそれより多くのアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニスト、から選択される。
【０１７５】
そのような抗精神病薬の特定の例としては、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン及びアリピプラゾールが挙げられる。
【０１７６】
情報資料は、本明細書に記載の方法及び／または本明細書に記載の方法の構成要素の使用に関連する記述的、教育的、マーケティング、または他の資料であり得る。例えば、情報資料は、化合物、及び一部の態様では、抗精神病薬を対象に投与するための方法を記載してもよい。情報資料は、好適な方法で、例えば、好適な用量、剤形、または投与様式で、本明細書に記載の化合物を投与する使用説明書を含み得る。一部の実施形態では、使用説明書は、有効量の化合物を投与することを推奨する。情報資料は、好適な対象を選択するための使用説明書を含み得る。
【０１７７】
キットの情報資料は、その形式に制限はない。多くの場合、情報資料、例えば、使用説明書は、印刷物、例えば、印刷されたテキスト、図面、及び／または写真、例えば、ラベルまたは印刷されたシートで提供される。しかし、情報資料はまた、ブライユ点字、コンピュータ読み取り可能な資料、ビデオ録画、またはオーディオの録音などの他の形式で提供することができる。別の実施形態では、キットの情報資料は、リンクまたは連絡先情報、例えば、実際の住所、電子メールアドレス、ハイパーリンク、ウェブサイト、または電話番号であり、キットの使用者が、本明細書に記載の阻害薬及び／またはその使用についての実質的な情報を得ることができる。当然、情報資料は、任意の形式の組み合わせで提供することもできる。
【０１７８】
化合物に加えて及び一部の態様では、抗精神病薬は、キットは、溶媒もしくは緩衝液、安定剤もしくは防腐剤、及び／または本明細書に記載の状態もしくは障害を処置するための薬剤などの他の成分を含み得る。あるいは、他の成分は、キットに含まれる可能性があるが、化合物とは異なる組成物または容器に含まれる可能性がある。そのような実施形態では、キットは、化合物及び他の成分を混合するための、または化合物を他の成分と共に使用するための使用説明書を含み得る。
【０１７９】
本明細書に記載の化合物は、任意の形態、例えば、液体、乾燥、または凍結乾燥形態で提供することができる。グルタミン代謝阻害薬は、実質的に純粋及び／または無菌であることが好ましい。化合物が液体溶液で提供される場合、液体溶液は、好ましくは、水溶液であり、無菌水溶液が好ましい。化合物が乾燥形態として提供される場合、再構成は一般に、好適な溶媒の添加による。溶媒、例えば、滅菌水または緩衝液は、必要に応じて、キットで提供することができる。
【０１８０】
キットは、化合物及び抗精神病薬を含有する組成物のための１つまたはそれより多くの容器を含み得る。一部の実施形態では、キットは、化合物（例えば、組成物中）、抗精神病薬、及び情報資料のための別々の容器、間仕切り、または仕切りを含有する。例えば、化合物及び抗精神病薬はそれぞれ、ボトル、バイアル、またはシリンジ中に含有させることができ、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケットに含有させることができる。他の実施形態では、キットの別々の要素は、単一の分割されていない容器内に含有される。例えば、化合物（例えば、組成物中）及び抗精神病薬は、ラベルの形で情報資料が添付されたボトル、バイアル、または注射器に含有される。一部の実施形態では、キットは、複数（例えば、パック）の個々の容器を含み、それぞれが、化合物（例えば、組成物中）及び抗精神病薬の１つまたはそれより多くの単位剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）を含有する。例えば、キットは、複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含み、それぞれが、単一の単位用量の薬剤を含む。キットの容器は、気密及び／または防水にすることができる。
【０１８１】
識別された全ての特許及び他の刊行物は、例えば、本開示に関連して使用され得るそのような刊行物に記載された方法論、を記載及び開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日より前の開示のためにのみ提供される。この点に関して、先行発明または他の任意の理由により、発明者らがそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。これらの文書の日付に関する全ての記述または内容に関する表現は、出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性に関していかなる承認を与えるものではない。
【０１８２】
まだ示されていない範囲で、本明細書に記載及び説明された種々の実施形態のうちのいずれか１つがさらに、本明細書に開示の他の実施形態のうちのいずれかに示される特徴を組み込むために修正され得ることを、当業者らに理解されるであろう。
【０１８３】
以下の実施例は、本発明の一部の実施形態及び態様を示す。定義されたように、種々の修正、追加、置換などは、本発明の趣旨または範囲を変更することなく実施することができ、そのような修正及び変形が、続く特許請求の範囲に記載の通り、本発明の範囲内に包含されることが、当業者らに明らかであろう。以下の実施例は、決して本発明を限定しない。
【実施例】
【０１８４】
実施例１：ＳＪＢ−０１のｐＫａ及びＬｏｇＰ／Ｄの実験的決定
ＳＪＢ−０１のｐＫａ決定
ｐＫａの決定及び設定が、ＳＪＢ−０１で完了した（図１）。約２ｍｇのＳＪＢ−０１（１００１４２−１−１）を、共溶媒として様々な濃度のＭｅＯＨで３回滴定して、Ｙａｓｕｄａ−Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙプロット（Ｌ１００１４２−６５−４、図２及び表１）を作成した。Ｙａｓｕｄａ−Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙプロットを０％の共溶媒に外挿すると、ｐＫａ（図３）が決定され、これらは、酸性５．７６、塩基性３．０３である。酸性ｐＫａは、赤であり、塩基性ｐＫａは、青である。Ｂｊｅｒｒｕｍプロットは、理論モデルに適合した実験データの良好な相関関係を示す（図４）。
【０１８５】
【表１】
2021522341.tif 000013
【０１８６】
ＳＪＢ−０１のＬｏｇＰ／Ｄの決定
分配溶媒として１−オクタノールを使用して、ＳＪＢ−０１遊離塩基についてｌｏｇＰ及びｌｏｇＤを決定した（表２）。ＬｏｇＰは、構造の予測値よりも大きい４．７３であると実験的に決定され、対応するＢｊｅｒｒｕｍプロットが図６に示される。特定のｐＨでのＡＰＩの分布に基づいて、ＳＪＢ−０１のｌｏｇＤプロファイル（図５）を作成した。
【０１８７】
ｐＨ範囲全体での水溶性の低さに起因する、ＳＪＢ−０１のｌｏｇＰ実験の実施に伴う課題がある。
【０１８８】
【表２】
2021522341.tif 000014
【０１８９】
ｐＫａ及びｌｏｇＰの理論計算
理論上の計算に基づいて、以下の設定及び値を決定した。
最強のｐＫａ（塩基）：２．１±０．９
最強のｐＫａ（酸）：１１．８±１．０
【化１０】
2021522341.tif 000015
【０１９０】
マイクロステージのｐＫａ値の寄与
静的にマイクロステージ（ＭＳ）は、ＳＪＢ−０１の観察されたマクロ状態に寄与する分子の全体的な熱力学的変動に役割を果たすミクロ状態を含有する。以下により、対応するマイクロステージ及び各値に関連する影響を伴うＳＪＢ−０１の予測ｐＫａ値を示す。
２．１±０．９  １００％のＭＳ１
１１．８±１．０  １００％のＭＳ２
ＭＳ１及びＭＳ２は、以下の寄与で構成される。
【化１１】
2021522341.tif 000016
【０１９１】
ＬｏｇＰ
分子の特徴的な原子またはフラグメント領域に基づいて、ＳＪＢ−０１のＬｏｇＰを以下の値に予測した。２つの計算を行い、予測は、以下の通りである：
３．２６（中程度の信頼性、ＲＩ＝０．６９）
４．０６±０．７５
【化１２】
2021522341.tif 000017
【０１９２】
計測器
ｐＫａ、ＬｏｇＰ／Ｄ滴定
Ｐｉｏｎ  ＰＵＬＳＥ  Ａｔｔａｉｎソフトウェアを使用して、ｐＫａ及びｌｏｇＰ／Ｄデータを収集した。Ｐｉｏｎ  ＰＵＬＳＥ溶液は、全ての滴定に使用され、イオン強度調整された水（０．１５ＭのＫＣｌ）、０．５ＭのＨＣｌ、及び０．５ＭのＮａＯＨを使用することから構成された。ＨＥＰＥＳ（プローブ検証）、ＫＨＰ（ＫＯＨ濃度測定）、水性電位差滴定、及びｌｏｇＰ／Ｄ電位差滴定に、パージガス（アルゴン）を使用した。
【０１９３】
Ｐｉｏｎ  ＰＵＬＳＥは、オーバーヘッド可変速スターラー、ダブルジャンクションＡｇ／ＡｇＣｌ  ｐＨプローブ、光路長１ｃｍのＵＶプローブ、２５６ビットフォトダイオードアレイを備えたＣａｒｌ−Ｚｅｉｓｓ分光光度計、及び温度プローブが装備された。機器のｐＨは、１．８〜１２．２の範囲であり得る。互換性のある共溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、及び１，４−ジオキサンである。電位差滴定法またはＵＶ測定法のいずれかにより、ｐＫａ測定を完了させた。分配溶媒として水飽和１−オクタノールを使用して、ｌｏｇＰ／Ｄを測定した。Ｐｉｏｎ  ＰＵＬＳＥリファインソフトウェアを使用して、データをリファインした。
【表３６】
2021522341.tif 000018
【０１９４】
実施例２：ＳＪＢ−０１の塩スクリーニング及び多形スクリーニング
ベースラインの特性決定
ＳＪＢ−０１のベースライン特性決定は、ロット番号２２２３１６８（Ｌ１００１４２−１−１）で実施され、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、同時熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、ならびに光学顕微鏡を含んでいた。わずかに純度の低いＳＪＢ−０１、ロット番号１７−１２６０７（Ｌ１００１４２−２１−１）の第２のバッチを利用して、多形の傾向への不純物の影響を決定する追加のスクリーニング実験を実施した。２つのバッチの純度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で比較した。
【０１９５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤを、ＳＪＢ−０１遊離塩基（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）で行った。ＳＪＢ−０１遊離塩基は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが示された固体試料であった。物質（図７）により示されるパターンは、パターンβであることが判明した。
【０１９６】
熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）
固体は、ピークが約１６２．９℃の、約１５９℃の融解開始温度を有する。固体は、無水であった（図８）。
【０１９７】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
２回の収着／脱着サイクルでＤＶＳを使用して、パターンβを分析した。固体は、２５℃で２〜９５％の相対湿度で、約０．１２％を可逆的に収容した。従って、それは、吸湿性ではない（図９）。
【０１９８】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）
ＤＭＳＯ−Ｄ６におけるＳＪＢ−０１（ロット＃２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）の溶液１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、パターンβを得た（図１０）。
【０１９９】
光学顕微鏡法
パターンβのモルフォロジーは、図１１に示される棒状である。
【０２００】
粒径分析
一般的な方法を、粒径分析に使用した。結果は、図１２に示される。サイズは、以下のものである。
中央値＝１６０μｍ
Ｄ［１０］＝４０μｍ
Ｄ［５０］＝１６０μｍ
Ｄ［９０］＝３３６μｍ
【０２０１】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による純度
ＨＰＬＣを、ＳＪＢ−０１の２つのバッチで実行して、以下の「機器−高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）」に記載の一般的な方法を使用して、化学純度及び不純物プロファイルを比較した。双方ともに、ピーク面積％で９９％を超える純度を有し、面積％が０．０３未満のピークは含まれない。バッチ１７−１２６０７（Ｌ１００１４２−２１−１）は、ＲＲＴ０．８及び０．９３で溶出する不純物の含有量が高いので、９９．２％の純度を有したが、ＲＲＴ１．０７でのピークは含まれず、これは、ロット番号２２２３１６８（Ｌ１００１４２−１−１）に純度９９．７％で存在する（図１３）。
【０２０２】
【表３】
2021522341.tif 000019
【０２０３】
１４種類の溶媒の溶解度測定及び短期間のスラリー
溶解度の測定を２つの温度（２３℃及び５０℃）、１４の異なる溶媒中で重量分析法により行った。約２５〜３５ｍｇの固体を２ｍＬのバイアルに分散し、０．７５ｍＬの溶媒を添加して、スラリーを形成した。次に、スラリーを２日間撹拌した。バイアルを遠心分離し、重量分析法による溶解度測定のために上清を収集した。溶解度データは、表４にまとめられる。
【０２０４】
ＸＲＰＤ分析のために、スラリーの固体及び蒸発後の固体を収集した。パターンαは、図１４に示される、５０℃でのＩＰＡまたはＭＩＢＫの蒸発から得られた固体について示された。データは、表４にまとめられ、図１４は、ＸＲＰＤパターンを示す。
【０２０５】
【表４】
2021522341.tif 000020
【０２０６】
省略された塩スクリーニング
ＳＪＢ−０１遊離塩基（Ｌ１００１４２−１−１）の２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ中８％ｗ／ｗ）のストック溶液を調製し、０．２００ｍＬ（約２２ｍｇの遊離塩基に相当する）をバイアルに分注した。カウンターイオン（ＣＩ）溶液を約５％ｗ／ｗのＥｔＯＨ溶液として投与し、内容物を混合し、溶媒を３０℃で一晩蒸発させた。次に、固体をさらに、真空オーブン内、５０℃で３時間乾燥させた。スクリーニングに選択されたＣＩ及びそのｐＫａ値は、表５に提示される。
【０２０７】
スクリーニングのために、３つの溶媒：ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、及びＩＰＡ：水（９：１体積）を選択した。０．２２ｍＬ（１０体積）の選択された溶媒を、対応するバイアルに添加し、内容物を室温（２２〜２３℃）で２日間撹拌した。流動可能な固体が生じた場合、それをＸＲＰＤで分離及び特性決定した。溶液の相が均質である場合、バイアルに蓋をせず、溶媒を蒸発させた。ＸＲＰＤを、蒸発した溶媒から回収された固体で実施した。
【０２０８】
実験から回収された全ての結晶性固体のＸＲＰＤパターンは、遊離塩基パターンβと一致し、ｐＫａの違いにより液相で形成されている可能性があるにもかかわらず、塩が固体として形成されなかったことを示す。スクリーニング中に記録された全てのデータの概要が、表６に提示される。
【０２０９】
【表５】
2021522341.tif 000021
【０２１０】
【表６−１】
2021522341.tif 000022
【表６−２】
2021522341.tif 000023
【０２１１】
多形スクリーニング
追加の溶媒における結晶パターンβのスラリー実験
７つの溶媒のうちの１つの溶媒０．３ｍＬ中のＳＪＢ−０１遊離塩基（パターンβ、Ｌ１００１４２−１−１）のスラリーを、室温（２２〜２３℃）及び５０℃で作成し、撹拌した。詳細の概要について表７、ＸＲＰＤパターンについて図４９〜５０を参照のこと。室温（２２〜２３℃）でベンジルアルコールに約９０ｍｇを添加したにもかかわらず、スラリーは全く形成されず、全ての固体が急速に溶解し、室温（２２〜２３℃）及び５０℃の両方でこの溶媒からの結果は適用可能でない。数日後（実験に依存）に回収された固体により示される全てのＸＲＰＤパターンは、パターンβと一致した。
【０２１２】
【表７】
2021522341.tif 000024
【０２１３】
冷却結晶化
ＳＪＢ−０１ロットＬ１００１４２−１−１を用いる急冷及び徐冷
５０℃で選択された溶媒中、約２５ｍｇのＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）を用いて飽和溶液を形成することにより、急冷及び徐冷実験を実施した。急冷実験では、バイアルを氷浴に入れることにより、溶液を０℃まで急冷した。徐冷実験では、溶液を３時間かけて室温（２２〜２３℃）に冷却した。得られた固体は全て、パターンβであり、ＸＲＰＤにより確認された（図５１）。実験の詳細及び結果が、表８にまとめられる。
【０２１４】
【表８】
2021522341.tif 000025
【０２１５】
ＳＪＢ−０１ロットＬ１００１４２−２１−１を用いる急冷及び徐冷
冷却結晶化スクリーニング実験を、ＳＪＢ−０１の第２のバッチ、ロット１７−１２６０７（Ｌ１００１４２−２１−１）で繰り返した。溶媒の比例量を維持しながら、より小さなスケールである約１７ｍｇを使用した。結果に変化は全く観察されず、回収された全ての固体のＸＲＰＤパターンは、パターンβと一致した。データは、表９にまとめられる。
【０２１６】
【表９】
2021522341.tif 000026
【０２１７】
滞留冷却結晶化
ＳＪＢ−０１の飽和溶液は、選択された溶媒中、選択された初期温度で作製した。次に、これらの飽和溶液を最終温度に設定し、撹拌せずに放置した。沈殿した固体を収集し、ＸＲＰＤで分析した。種々の実験の条件は、表１０にまとめられ、ＸＲＰＤパターンは、図５４に示される。
【０２１８】
ＳＪＢ−０１遊離塩基（Ｌ１００１４２−１−１）の飽和溶液は、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＡＣＮ、ＭＩＢＫ、ＭｔＢＥ、及びＩＰＡｃ中、室温（２２〜２３℃）で調製し、−２０℃に設定した。１週間後、樹枝状白色固体がバイアルＬ１００１４２−１６−２（ＥｔＯＡｃ）の内壁に現れた。これらを収集し、パターンβの全ての予想されるピークと共に、ＸＲＰＤパターンで新しい固有の反射を示した（図１５）。白色透明のブロック結晶が、バイアルの残部に現れ、これらは、ＸＲＰＤ分析によりパターンβを示した。
【０２１９】
ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−２１−１）のＥｔＯＡｃ飽和溶液を室温（２２〜２３℃）で作製し、次に、−２０℃に設定した。ブロック状の白色透明結晶を１週間後に収集し（Ｌ１００１４２−２２−３）、ＸＲＰＤで分析した場合、パターンβを示した。
【０２２０】
ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）のＥｔＯＡｃ飽和溶液を室温（２２〜２３℃）で作製し、次に、−２０℃に設定した。３時間後、依然として透明溶液をＬ１００１４２−１６−２と共に播種し、これは、パターンγ＋βの混合物を示した。翌日、ブロック状の白色透明結晶を収集し（Ｌ１００１４２−２７−１）、ＸＲＰＤで分析される場合、パターンβを示した。
【０２２１】
ＩＰＡ及び１−ＢｕＯＨ中のＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）の飽和溶液を６３℃で作製し、次に、室温（２２〜２３℃）に設定した。飽和ＩＰＡの追加バイアルを作製し、−２０℃に設定した。翌日、３つのバイアル全てから結晶性固体を収集し、ＸＲＰＤで分析された場合、全てがパターンβを示した。
【０２２２】
【表１０】
2021522341.tif 000027
【０２２３】
貧溶媒結晶化
約２５ｍｇのＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）を２ｍｌのバイアルに計量し、選択された溶媒に溶解させた。直接の添加の場合、沈殿が観察されるまで、貧溶媒を溶液に滴加した。逆実験の場合、等体積の貧溶媒を、別のバイアル中で調製し、ＳＪＢ−０１溶液を一度に全て貧溶媒に添加した。実験を室温（２２〜２３℃）で実施した。結果は、表１１に提示される。
【０２２４】
直接または逆実験で貧溶媒としてヘプタンを使用することにより、アセトンまたは酢酸では、沈殿が観察されなかった。水を直接添加して、ＴＨＦ中にオイリングが生じた。他の全ての固体のＸＰＲＤパターンは、パターンβであった。ＸＲＰＤパターンについて、図５５を参照のこと。
【０２２５】
【表１１】
2021522341.tif 000028
【０２２６】
蒸発結晶化
フラッシュ蒸発
６つの溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、アセトン、ＣＡＮ、及びＭＩＢＫ）中のＳＪＢ−０１遊離塩基（Ｌ１００１４２−１−１）の溶液を、５０℃で調製した。これらを１２０℃で顕微鏡スライドに滴加して、溶媒が急速に蒸発し、無色透明のゲルがスライド上に残った。粘稠な発泡がアセトンの蒸発中に生じ、ガラスピペットで気泡を消すことにより、これを妨げて、スライド上の一部の白色不透明固体を得た。溶媒の蒸発が完了するとすぐに、スライドを熱源から取り外した。ゲル内で白色不透明固体への変化が、室温でさらに２時間にわたって、さらに２つのスライド（ＴＨＦ及びＭＩＢＫからのゲル）で観察された。白色固体を示すスライドをこすりとり、ＸＲＰＤで分析した。全てが、結晶性の低いパターンβであった（図５６）。核形成を開始するために、透明なゲルが残っているスライドをひっかいたが、１ヶ月後までに、変換は観察されなかった。これらの実験のデータは、表１２にまとめられる。
【０２２７】
【表１２】
2021522341.tif 000029
【０２２８】
ロータリーエバポレーター
約２５ｍｇのＳＪＢ−０１を１．５ｍＬのＭＩＢＫに溶解させ、溶媒を７０℃の湯浴を使用してロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた固体は、透明で無色であり、バイアルの内壁に付着していた。２４時間にわたって、Ｌ１００１４２−２５−１（投入としてＬ１００１４２−１−１を使用）は、白色不透明な固体に変化し、これは、ＸＲＰＤ分析でパターンβを示した（図５７）。試料Ｌ１００１４２−２５−２（投入としてＬ１００１４２−２１−１を使用）のアモルファスガラス内に白色不透明な領域が成長した。
【０２２９】
【表１３】
2021522341.tif 000030
【０２３０】
撹拌蒸発
パターンαの前例が、５０℃でのＩＰＡ及びＭＩＢＫの蒸発から得られており、ＳＪＢ−０１をＩＰＡまたはＭＩＢＫに溶解させることにより、パターンαの生成を目的とした実験を実施して、５０℃でほぼ飽和溶液を形成し、次に、溶媒を一晩蒸発させるために、キャップを取り外した。蒸発中、溶液を撹拌し続けた。全ての実験により、パターンβが得られた。表１４は、実験の条件及び結果の概要を提供し、ＸＲＰＤは、図５８に示される。
【０２３１】
【表１４】
2021522341.tif 000031
【０２３２】
滞留蒸発
パターンαの前例が、５０℃でのＩＰＡ及びＭＩＢＫの蒸発から得られており、ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）をＭＩＢＫ、ＩＰＡ、１−ＰＡ、または１−ＢｕＯＨに溶解させ、且つ溶媒を選択された温度で撹拌せずに蒸発させることにより、パターンαの生成を目的とした実験を実施した。条件及び結果は、表１５にまとめられ、ＸＲＰＤは、図１６、図１８〜２０、及び図５９に示される。パターンαが得られた場合、ＸＲＰＤ用に採取された試料は、ＸＲＤプレート上で２４時間安定であったが、試料が採取されたバイアルに残った固体は、１時間後でも、微量のαのみを含む主にパターンβに変化した。
【０２３３】
ＭＩＢＫ及びＩＰＡ中のＳＪＢ−０１の飽和溶液を調製し、５０℃で蒸発させた。ＭＩＢＫ（Ｌ１００１４２−２８−４）からの固体は、パターンβを生じ、ＩＰＡ（Ｌ１００１４２−２８−３）からの固体は、ＸＲＰＤによりパターンα（図１０）を示した。同じＸＲＤプレートは、翌日もパターンαを示したが、バイアルに残った固体は、パターンβにほぼ完全に変換されていた。ＸＲＤ試料のＤＳＣ、パターンα（Ｌ１００１４２−２８−３）、１５１．０の開始温度及び１５６．６℃のピークを有する大きな吸熱、ならびに計算された開始及び１６０．９℃のピークを有する小さな吸熱を示した（図１７）。これらの２つの吸熱は、それぞれＳＪＢ−０１パターンα及びβの融点に対応する。
【０２３４】
ＩＰＡ中のＳＪＢ−０１の飽和溶液を作製し、６つのバイアルに分けた。ＩＰＡが撹拌せずに蒸発するために、４０℃（Ｌ１００１４２−３５−１及びＬ１００１４２−３５−２）、５０℃（Ｌ１００１４２−３５−３及びＬ１００１４２−３５−４）、ならびに６０℃（Ｌ１００１４２−３５−５及びＬ１００１４２−３５−６）の各温度に２つを設定した。４０及び５０℃で、パターンβが回収された。６０℃で、ゲルが形成され、パターンβは、両方のバイアルについてゲル内で成長した。ＸＲＰＤパターンが図５９に提示される。
【０２３５】
９０℃で１−プロパノール及び１−ＢｕＯＨから蒸発させると、ゲルが得られた。１−プロパノール（Ｌ１００１４２−３７−１）の蒸発から生じたゲルから、パターンαは、５０℃で時間の経過とともに成長した。ＸＲＰＤ分析のためにサンプリングした後、バイアルに残った固体は、微量のαを伴うパターンβに変化した（図１８）。１−ＢｕＯＨ（Ｌ１００１４２−３７−２）は、２４時間後５０℃でゲルのままであった。
【０２３６】
ＳＪＢ−０１の１−プロパノール溶液を９０℃で蒸発させることにより形成されたゲルの２つのバイアルを、５０℃に設定し、パターンαを播種した。ゲルは、一晩でパターンβに変換した（Ｌ１００１４２−３７−３及びＬ１００１４２−３７−４）。９０℃で１−プロパノールを蒸発させることにより、播種せずにパターンαを生成する第２の試みは、サンプリング時に約３分の１がパターンα（＋微量のβ）に変換されたゲルが生成された（Ｌ１００１４２−３７−５）。これらのＸＲＰＤパターンは、図１９に示される。
【０２３７】
１−プロパノールに溶解したＳＪＢ−０１の２つのバイアルを９０℃に設定した。１−プロパノールを蒸発させてゲルを得、ゲル内では、結晶形の核形成及び増殖が開始した後、５０℃に移行して、ゲルのバルクの結晶化が可能になった。ＸＲＰＤで分析された両方のバイアルの試料は、パターンαを示す。バイアル内の固体は、１時間以内に主にパターンβに変化し、ＸＲＤプレート上の固体は、この期間にわたってαのままであった。
【０２３８】
ＤＳＣのためにＬ１００１４２−３７−６のＸＲＤプレートから試料を使用し、パターンα及びβの融解に特有の温度で２つの融解吸熱を示す（図２１）。
【０２３９】
【表１５】
2021522341.tif 000032
【０２４０】
乾式及び液滴粉砕
約２５ｍｇのＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４２−１−１）を、ミリングカプセル中に計量し、２５μＬの（もしあれば）選択溶媒を添加した。固体を３回、毎回３０秒間粉砕した。固化を防ぐために、固体を粉砕の３０秒毎にカプセルの内壁からこすりとった。粉砕された物質のＸＲＰＤは、形態の変化を示さなかった。乾式粉砕された物質及びＭｔＢＥで粉砕された物質は、出発物質よりも実質的に結晶化度が低かった。表１６は、実験条件及び結果をまとめたものであり、ＸＲＰＤは、図６０に示される。
【０２４１】
【表１６】
2021522341.tif 000033
【０２４２】
塩の不均化
この一連の実験では、強酸を使用して、液体中にｉｎ−ｓｉｔｕで塩を形成し、次に、水を添加することにより、それを遊離塩基に不均化した。塩が固体として沈殿しないことは、すでに観察された。種々の酸性溶液からの不均化は、遊離塩基の異なる多形が潜在的に生じ得る。
【０２４３】
２．２体積のＥｔＯＨに約２２ｍｇのＳＪＢ−０１遊離塩基（Ｌ１００１４２−１−１）を溶解させ且つＣＩを添加させることにより、塩を形成した。ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、及びメタンスルホン酸が２０体積％のＥｔＯＨ溶液としてもたらされ、ベンゼンスルホン酸が、３７重量％のＥｔＯＨ溶液としてもたらされた。溶液に、別のおおよその量のＥｔＯＨを添加して、総量にした。トルエンスルホン酸を固体として添加した。反応混合物を適切な温度で撹拌し、全ての溶液は、透明で沈殿物のないままであった。１５体積の水を一度に塩溶液に添加し、撹拌を続けた。白色スラリーは、室温（２２〜２３℃）で（５分未満）及び５０℃で約１５分後に、急速に生じ、Ｌ１００１４２−１８−８では、スラリーの出現は著しく遅かった（約２０分）。得られた固体をＸＲＰＤで特性決定し、全ては、図６１に示されるパターンβを示した。新しい形態は、観察されなかった。これらの実験はまた、ＳＪＢ−０１の任意の塩が形成される可能性が低いことを示した。データは、表１７にまとめられる。
【０２４４】
【表１７】
2021522341.tif 000034
【０２４５】
アモルファス生成
遊離塩基パターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）を１８０℃に加熱して、試料を完全に溶融させ、次に、２５℃に冷却し、ＤＳＣで観察した（図２３）。発熱が温度を減少させる際に全く観察されず、無色透明のガラス（脆い）をパンから回収し、ＸＲＰＤで特性決定した。ガラスは、特徴的なアモルファスパターンを生じた（図２４の青いトレースを参照のこと）。従って、液体遊離塩基溶融物を冷却すると、アモルファス物質が生成されると推測される。
【０２４６】
ＳＪＢ−０１パターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）を加熱ブロック中で１７５℃に加熱して溶融させることにより、アモルファス遊離塩基を生成し、次に、溶融物を冷却して（加熱プレートの電源を切り、冷却させて）、無色透明なガラス状固体を得た（図６２、左）。この脆い固体をこすりとり、針及びスパチュラで、白色流動性粉末に粉砕した（図６２、右）。
【０２４７】
流動性アモルファス粉末（Ｌ１００１４２−１９−１）は、ＸＲＰＤにより特徴的なアモルファスパターンを生じた（図２５）。ＴＧＡ／ＤＳＣによる熱分析（図２６）は、ＴＧＡサーモグラムにおいて５０〜１２５℃に、０．５１％の重量損失を示す。アモルファス物質の結晶化を示す開始温度１２１．７℃の発熱、次に、１５２．６及び１５７．０℃の開始温度を有する２つの重なり合う吸熱を含む、ＤＳＣサーモグラムに多数の特徴がある。これらの２つの重なり合う吸熱ピークは、それぞれパターンα及びβの融解イベントである。
【０２４８】
アモルファスＳＪＢ−０１遊離塩基の熱処理
１４０℃の温度まで自由流動性アモルファス遊離塩基１００１４２−１９−１の試料で、ＴＧＡ／ＤＳＣを実施した（図２７）。約１２０℃の開始で、予想される発熱が観察された。実験後のパン内容物のＸＲＰＤ分析は、パターンα及びβの混合物を示した（図２８）。物質を２週間後ＸＲＰＤで分析し、観察されたパターンが変化しており、パターンαがパターンβにほぼ完全に変換された。これは、パターンαが周囲条件下で安定でないことを示す。
【０２４９】
アモルファス遊離塩基のスラリー
バイアル内で約１５ｍｇのＳＪＢ−０１遊離塩基パターンβ（Ｌ１００１４２−１−１）を１７５℃に加熱して融解し、液体を冷却させることにより、アモルファス遊離塩基を生じた。無色透明ガラスに、７５μＬ（約５体積）の６つの溶媒及び撹拌内容のうちの１つを添加した。白色スラリーは、ＩＰＡ、ＩＰＡ：水（９：１体積）、ＩＰＡｃ、及びＭｔＢＥで容易に（１０分未満）発生した。ＸＲＰＤによるこれらの固体の収集及び分析は、全てがパターンβであることを示す（図６５）。３６時間後、水及びシクロヘキサンからの固体を分析のために収集し、パターンβも得た（図６５）。データの概要が表１８に示される。
【０２５０】
【表１８】
2021522341.tif 000035
【０２５１】
ＸＲＰＤによるアモルファス安定性
粉末状アモルファス遊離塩基は、５日後及び１７日後にＸＲＰＤにより特性決定され、依然として、アモルファスパターンを示した（図２９）。また、約６２℃にピークのある小さな吸熱を越えて加熱しても（試料を８５℃に加熱する、図３０を参照のこと）、固体の観察されたパターンに差がなかった。
【０２５２】
高湿度での安定性
パターンα（Ｌ１００１４２−３７−５）、β（Ｌ１００１４２−１−１）、及び自由流動性アモルファス固体（Ｌ１００１４２−１９−１）ＳＪＢ−０１を、４０℃／７５％のＲＨ環境に１週間曝露した。実験後の固体のＸＲＰＤは、α及びアモルファス固体がパターンβにかなり変換されていることを示す。図３２を参照のこと。
【０２５３】
水及び模擬流体への溶解度
パターンα、β及びアモルファス遊離塩基の溶解度を、３７℃で水、ＦａＳＳＩＦ（絶食状態で模擬腸液）及びＦａＳＳＧＦ（絶食状態で模擬胃液）中で測定した。固体をそれぞれの溶液中で２４時間スラリー化し、次に、ＨＰＬＣによる分析のために、液体をシリンジ濾過で単離した。データは、表１９にまとめられ；全ての溶液における全ての形態の溶解度は、マイクログラムスケールである。本質的に、これらのいずれも、平衡溶解度の点で他のものより実質的に有利ではない。
【０２５４】
【表１９】
2021522341.tif 000036
【０２５５】
固体形態の特性決定及び考察
パターンα
パターンαは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＤＶＳを使用し、顕微鏡画像を視覚的に使用して、特性決定される。パターンα（試料Ｌ１００１４２−３７−１ａ）に対し得られたＸＲＰＤパターンが、図３３で提供され、種々のＸＲＰＤピークは、表２０で確認される。パターンα及びβの両方に固有の２つの融解吸熱を示す乾燥パターンα（Ｌ１００１４２−３７−６）のＤＳＣサーモグラムが図３４で提供される。パターンαは、溶融時にパターンβとして再結晶し、続いて、パターンβが溶融する可能性がある。パターンα（Ｌ１００１４２−３７−５）のＤＶＳ等温線プロットが図３５で提供される。ＤＶＳの前（下）及び後（上）のパターンα（Ｌ１００１４２−３７−５）のＸＲＰＤパターンが図３６に示される。パターンα（Ｌ１００１４２−３７−６）の顕微鏡画像が図３７で提供される。
【０２５６】
【表２０】
2021522341.tif 000037
【０２５７】
パターンβ
パターンβは、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣ、ＤＶＳを使用し、顕微鏡画像を視覚的に使用して特性決定される。パターンβであるＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）で得られたＸＲＰＤパターンが図３８で提供され、種々のＸＲＰＤピークが表２１に確認される。パターンβであるＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムが図３９で提供される。パターンβであるＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）のＤＶＳ等温線プロットが図４０で提供される。実験後の形状変化はない。パターンβであるＳＪＢ−０１（ロット番号２２２３１６８、Ｌ１００１４２−１−１）の顕微鏡画像が図４１で提供される。
【０２５８】
【表２１】
2021522341.tif 000038
【０２５９】
アモルファス
アモルファス固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣ、ＤＶＳを使用し、顕微鏡画像を視覚的に使用して特性決定される。アモルファス固体について得られたＸＲＰＤパターンが図４２で提供される。アモルファス固体のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムが図４３で提供される。粉末アモルファス遊離塩基（Ｌ１００１４２−３４−１）のＤＶＳ等温線プロットが図４５で提供される。ＤＶＳ前後のアモルファス遊離塩基のＸＲＰＤパターンが図４６で提供される。自由流動性アモルファス遊離塩基（Ｌ１００１４２−１９−１）の顕微鏡画像が図４４で提供される。
【０２６０】
パターンγ
パターンγは、パターンβとの混合物としてのみ得られた。それ故、パターンβを差し引くことにより、パターンγの特徴的なピークを識別した。パターンβから差し引くことによるパターンγのＸＲＰＤが図４７で提供され、種々のＸＲＰＤピークが表２２で確認される。
【０２６１】
【表２２】
2021522341.tif 000039
【０２６２】
計測器
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ３＋を使用して、示差走査熱量測定を実施した。所望の量の試料は、ピンホールのある密閉アルミニウムパンで直接計量される。代表的な試料質量は、３〜５ｍｇである。代表的な温度範囲は、毎分１０℃の加熱速度で３０℃〜３００℃である（合計時間２７分）。ＤＳＣの代表的なパラメーターが以下に記載される。
【表３７】
2021522341.tif 000040
【０２６３】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  １を使用して、動的蒸気収着（ＤＶＳ）を行った。試料を、試料パンに載せ、微量天秤から吊るした。ＤＶＳ測定の代表的な試料質量は、２５ｍｇである。蒸留水にバブリングされた窒素ガスは、望ましい相対湿度を提供する。代表的な測定は、ステップを含む。
１．  ５０％のＲＨで平衡化する
２．  ５０％〜２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、及び２％）−各湿度で最小５分、最大６０分保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である。
３．  ２％〜９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）−各湿度で最小５分、最大６０分を保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である。
４．  ９５％〜２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）−各湿度で最小５分、最大６０分保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である。
５．  ２％〜５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）−各湿度で最小５分、最大６０分保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である。
【０２６４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２２０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２２０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣを使用して、化学純度について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。流量範囲が０．２〜５．０ｍＬ／分であり、動作圧力の範囲が０〜６００ｂａｒであり、温度範囲が周囲よりも５℃上〜６０℃であり、波長範囲が１９０〜６００ｎｍである。
【表３８】
2021522341.tif 000041
【０２６５】
顕微鏡検査法
２．５Ｘ、１０Ｘ、２０Ｘ、及び４０Ｘの対物レンズ及び偏光子が備えられたＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏ  Ｓｃｏｐｅ  Ａ１を使用して、光学顕微鏡検査を実施した。画像を、内蔵型Ａｘｉｏｃａｍ  １０５デジタルカメラでキャプチャし、Ｚｅｉｓｓにより提供されるＺＥＮ  ２（ブルーエディション）ソフトウェアを使用して処理する。
【０２６６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
プロトンＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ  分光計で行った。４ｍＬのバイアル中で、固体を０．７５ｍＬの重水素化溶媒に溶解させ、ＮＭＲチューブ（Ｗｉｌｍａｄ  ５ｍｍ  ｔｈｉｎ  ｗａｌｌ  ８”２００ＭＨｚ、５０６−ＰＰ−８）に移した。代表的な測定は通常、１６スキャンである。ＮＭＲの代表的なパラメーターが以下に記載される。
【表３９】
2021522341.tif 000042
【０２６７】
熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ及びＤＳＣ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して、熱重量分析及び示差走査熱量測定を行った。所望の量の試料は、ピンホールのある密閉アルミニウムパンで直接計量される。測定のための代表的な試料質量は、５〜１０ｍｇである。代表的な温度範囲は、毎分１０℃の加熱速度で３０℃〜３００℃である（合計時間２７分）。保護ガス及びパージガスは、窒素である（２０〜３０ｍＬ／分及び５０〜１００ｍＬ／分）。ＤＳＣ／ＴＧＡの代表的なパラメーターが以下に記載される。
【表４０】
2021522341.tif 000043
【０２６８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用して、粉末Ｘ線回折を行った。試料をＳｉゼロリターンウェハー上で調製した。代表的なスキャンは、４０ｋＶ及び１５ｍＡで５分間にわたって０．０５度のステップサイズを有する４〜３０度の２θのものである。高解像度スキャンは、４０ｋＶ及び１５ｍＡで３０分間にわたってステップサイズ０．０５度である、４〜４０度の２θのものである。ＸＲＰＤの代表的なパラメーターが以下に記載される。
【表４１】
2021522341.tif 000044
【０２６９】
結言
ベースラインの特性決定をベースの固体化合物で実施した。これらの特性決定は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＴＧＡ、ＤＶＳ、プロトンＮＭＲ、及び偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を含む。固体（ロット番号２２２３１６８）をパターンβと示した。ＸＲＰＤは、固体が結晶性であることを示した。ＴＧＡは、パターンβに対し３０℃〜１８０℃で約０．１％の重量減少を示した。３０℃〜３００℃の温度範囲で１６２．９℃にピークを有する１つの熱イベントがＤＳＣサーモグラムで観察される。パターンβの動的蒸気収着は、固体が、相対湿度２％〜９５％で、ほとんど水分を収容しない（約０．１％）ことを示した。ＸＲＰＤは、ＤＶＳ後も不変のままだった。ＰＬＭは、固体が、一部の粒子の長さが１００μｍを超える大きな棒状のモルフォロジーを有することを明らかにした。４０℃で相対湿度７５％に１週間さらした固体に、湿度試験を行い、続いて、ＸＲＰＤ分析を行った。ＸＲＰＤは、１週間の試験後も不変のままである。２つの温度（２３℃及び５０℃）、１４の異なる溶媒中で、定量的溶解度測定を重量分析法で実施した。ほとんどの有機溶媒への溶解度は、中程度から高いものであった。
【０２７０】
広範囲の溶媒及び手法：スラリー実験、冷却結晶化（−２０℃まで急速、低速、及び滞留）、貧溶媒結晶化（直接及び逆）、蒸発結晶化（フラッシュ、回転蒸発、撹拌、滞留）、液滴粉砕、ｉｎ−ｓｉｔｕ塩の不均化、ゲルからの結晶化、及び溶媒中のアモルファススラリーを使用して、多形スクリーニングを行った。約２４０試料を生成し、ＸＲＰＤで分析した。スクリーニングの結果は、３つのパターン：α、β、及びγであり、この後者をパターンβと混合した。
【０２７１】
パターンβは、最も頻繁に観察されたパターンであった。純粋なパターンαを、１−プロパノール溶液の蒸発により生成した。ＡＰＩの酢酸エチル溶液を室温で飽和させ、続いて、−２０℃で１週間保存することにより、パターンγを一旦生成した。これにより、パターンβと混合されたパターンγが得られた。しかし、このパターンは、再度再現されなかった。
【０２７２】
パターンαは、結晶性であり、パターンβよりも安定性が低いことが判明した。パターンαの融解ピークは、１５７．１℃であった。パターンαの動的蒸気収着は、固体が、相対湿度２％〜９５％で、ほとんど水分を収容しない（約０．６％）ことを示した。ＸＲＰＤは、ＤＶＳ後も不変のままだった。水及び模擬流体へのパターンαの溶解度は、６〜８μｇ／ｍＬの範囲であった。
【０２７３】
ＡＰＩを１７５℃で溶融し、続いて、室温まで急冷することにより、アモルファス固体を生成し、これにより、硬質ゲル状の物質を得た。硬質ゲルを粉砕すると、ＸＲＰＤによりアモルファスであることが判明した流動性粉末を得た。水及び模擬流体へのアモルファス固体の溶解度は、５〜１８μｇ／ｍＬの範囲であった。アモルファス形態は、周囲環境で少なくとも１７日間安定したままであった。
【０２７４】
実施例３：ＳＪＢ−０１を特性決定するさらなるデータ
ＳＪＢ−０１の化学名は、２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドであり、それは、本明細書で示されるキラル化学構造：
【化１３】
2021522341.tif 000045
を有する。
【０２７５】
ＳＪＢ−０１は、１ｍｇ  約２．５４μｍｏｌ；１ｍｏｌ／Ｌ  約３９３．４６ｍｇ／ｍＬの変換係数を有する。
【０２７６】
ｐＫａ値を滴定により測定した。ＳＪＢ−０１は、ｐＫａ値が測定可能な検出限界２を下回る弱塩基である。
【０２７７】
オクタノール−緩衝液２相システムで振とうフラスコ法により、ＬｏｇＰ／Ｄ７．４値を測定した。ＬｏｇＰ／Ｄ７．４を３．３と測定し、これは、化合物が、血液脳関門を透過するのに適する親油性を有することを示す。
【０２７８】
ＳＪＢ−０１の複数のバッチを調製し、調製された種々の遊離塩基のＣＨＮ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＫＦ、及びＸ線の結果を表２７にまとめた。
【０２７９】
【表２７】
2021522341.tif 000046
【０２８０】
ＳＪＢ−０１は、酸素ならびに２、４、６、及び７．４のｐＨ範囲にさらされる場合に安定であることが判明した。しかし、水溶液中及び極端な露光下では、化合物の１００％が２４時間後に分解された。固体化合物は、化合物の約８６％が残っている２４時間後、この極端な露光下でわずかに分解されることが判明した。非水性ビヒクル中に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、化合物は、室温に保ち、光から覆われた場合に、少なくとも４ヶ月間安定であることが判明した。
【０２８１】
３つの結晶形及びアモルファス固体の中で、パターンβが、最も安定した多形であった。固体形態のいずれもが、水及び模擬流体に対して優れた溶解性を示さなかった。
【０２８２】
３つの異なる加熱速度でのＤＳＣ測定をアルファ及びベータバッチ（２００９−Ｖ−０６８０）で行った。バッチ６０２１５−２６Ｅ（アルファ）では、開始温度は、加熱速度を変化させる場合、１５２．３〜１５２．９℃である（図６９）。
【０２８３】
バッチ６００９５−７６（ベータ）の場合、開始温度は、１５９．１〜１５９．４℃にある（図７０）。狭い間隔は、純粋な融解を示唆する。わずかに高い融解エンタルピーと組み合わされたベータのより高い融点（図６９及び図７０の値を参照のこと）は、ベータが安定な形態であることを示唆する。
【０２８４】
ベータバッチ６００９５−７６の融解温度は、バッチ６００９５−０５６／６で見られるよりも幾分高く（１５３．７℃−ベータでも）、これは、後者が不純物を含有することを反映し得る（広い融解間隔にも反映される）。さらに、一部のアルファバッチでは、より広い間隔で、溶融が生じる。
【０２８５】
アルファ及びベータ多形形態の両方の２つのバッチは、ホットステージ顕微鏡で加熱されており、画像は、異なる温度で記録されている。試料を１５５℃まで２０℃／分の加熱速度で加熱した。次に、加熱を１℃のステップで継続し、各温度で約２分間一時停止した（２００９−Ｖ−６７８）。
【０２８６】
室温で形成された結晶は、１つのアルファバッチ及び２つのベータバッチについて類似していた：それらは、様々なサイズの小さな立方体を形成した（図７２）。他のアルファバッチ（６０２１５−２６Ｅ）では、より大きな立方体が観察された。
【０２８７】
アルファの場合、バッチ６０２１５−２６Ｅの溶融は、他のバッチよりも低い温度で始まる。
【０２８８】
ベータ、バッチ６００９５−５６を加熱すると、融点（１５９℃）付近で、針状の外観が見られた。これは、異なる多形の形成に起因するものであってよい。２つのバッチ（６０２１５−２６Ｅ及び６００９５−５６）では、ＤＳＣの結果で確認される非常に広い温度間隔で溶融が生じた。これは、溶融中の不純物または変化に起因するものであってよい。ベータ、バッチ６００９５−７６の場合、融解は、はるかに狭い間隔で生じ、これは、純粋なベータ形態の融解を反映し得る。
【０２８９】
ＳＪＢ−０１では、２つの多形形態が最初に合成されたバッチ間で発見され、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を使用して示された（図７３）。バッチ４及び７は、α形と呼ばれるが、バッチ６及び８は、β形と呼ばれる。両方の形態の融点は、１５２〜１５４℃であった。
【０２９０】
さらに、ＳＪＢ−０１に対する赤外分光法を得た。表２３にまとめられ且つ図７４〜７５に見られる、ＳＪＢ−０１の２つの多形形態間のわずかな違いだけが観察された。わずかな違いは、２つの結晶構造の結合パターンが、ほぼ同じであることを示した。
【０２９１】
【表２３】
2021522341.tif 000047
【０２９２】
化合物のＵＶ−ｖｉｓスペクトルは、２９０〜７００ｎｍの領域で吸光度を示した（図７６）。
【０２９３】
ＳＪＢ−０１の水溶性が低く、熱力学的平衡溶解度が、β−多形形態の場合、ｐＨ７．４で約８μｇ塩基／ｍｌであり、α−多形形態の場合、約１４μｇ／ｍｌであると測定される。
【０２９４】
さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬理学的研究、ならびに化合物の毒性評価に使用される多数のビヒクルにおいて、ＳＪＢ−０１の溶解度を調査した。試験されたビヒクルの選択が表２４に示される。
【０２９５】
【表２４】
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【０２９６】
ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰベータＣＤ）及び他の水性賦形剤への溶解度は、非常に低く、続いて、非水性ビヒクルが、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究に使用されている。皮下投与で実施された実験では、１．２％のレシチンで安定化された２０％のビスコレオを含有するエマルションが使用されている。経口投与では、１００％のＰＥＧ４００を使用した。
【０２９７】
ＳＪＢ−０１の毒性評価のための製剤を検討した。１００％のＰＥＧ４００、ならびにＧｅｌｕｃｉｒｅ及びＰＥＧ４００の混合物で、最高の溶解度を得た。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ：ＰＥＧを用いて製剤化すると、約４５℃での投与を含む処理時間が増加するので、ｍｉｎｉ−ＭＴＤ（最大耐量）及び１４日間の毒性投与研究を含む初期の毒性評価で製剤化のために、１００％のＰＥＧ４００を選択した。到達した最大用量は、１４０ｍｇ／ｋｇであった−可能な最高の用量は、ビヒクルとしてＰＥＧ４００と共に到達可能である。この用量では臨床的観察が得られたので、用量をさらに増加させることができるかどうかを検討した。製剤の観点から、溶液がＰＥＧ４００懸濁液中の化合物を投与するよりも高い生物学的利用能をもたらすという仮定の下で、ビヒクルとしてＧｅｌｕｃｉｒｅ：ＰＥＧを使用することにより、これのみを行うことができる。以下の表では、同様に、ビヒクルの許容用量も考慮に入れて、可溶化形態で与えられるＳＪＢ−０１の最大用量が提供される。さらに、ＳＪＢ−０１の異なる多形形態は、表２５に見ることができるように、非常に異なる溶解度を示す。
【０２９８】
【表２５】
2021522341.tif 000049
【０２９９】
イヌにおける規制安全性（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓａｆｅｔｙ）研究では、１００％のＰＥＧ４００を使用することができる。しかし、１〜２ｍｌ／ｋｇで使用することができる最大量は、化合物が可溶化される場合、イヌの最大単回用量がα形及びβ形の場合それぞれ２８〜５６ｍｇ／ｋｇまたは２０〜４０ｍｇ／ｋｇであることを示す。
【０３００】
塩がＰＥＧ４００のような非水性賦形剤への溶解度を大幅に減少させるので、最大濃度が使用される場合、毒性評価用の化合物が遊離塩基としてもたらされるはずである。
【０３０１】
ＳＪＢ−０１のベータ多形形態の溶解度をさらに、生体関連培地で試験した。絶食状態の小腸液（ＦａＳＳＩＦ）は、ｐＨ６．０を維持するために、３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム（胆汁酸）、０．７５ｍＭのレシチン（リン脂質）、及びリン酸緩衝液を含有していた。摂食状態の小腸液（ＦｅＳＳＩＦ）は、５倍高い濃度のタウロコール酸ナトリウム及びレシチンを含有し、それにより、化合物のミセル可溶化能力が高くなった。ＦｅＳＳＩＦ緩衝液のｐＨを、酢酸緩衝液で５．０に維持した。結果は、表２６にまとめられる。
【０３０２】
【表２６】
2021522341.tif 000050
【０３０３】
胆汁成分が存在すると、ＳＪＢ−０１のベータ多形形態の溶解度が大幅に増加した。胆汁成分による小腸において増強可溶化は、ヒトにおいて反映されることになり、従って、生物学的利用能は、低い水溶性から予想されるよりも高いことがある。さらに、薬物が食物と共に投与される場合、溶解度がさらにＦｅＳＳＩＦ培地で増加するので、可溶化の増加、従って、生物学的利用能の増加が期待され得る。
【０３０４】
ＳＪＢ−０１のベータ多形形態について、固有溶解速度（ＩＤＲ）を計算した。化合物の錠剤をプレスし、溶解チャンバに入れた。続いて、物質が、表面から溶媒に溶解する速度を測定した。最初に、実験を標準緩衝液（０．００１ＭのＨＣｌ  ｐＨ３．０）中で実施した。これは、固定状態での胃の状態を反映する。ＩＤＲの検査は、化合物が非常にゆっくりと溶解したことを示した。結果は、０．００２ｍｇ／ｃｍ２・分のＩＤＲを示した（図６７）。
【０３０５】
ＳＪＢ−０１の可溶化への胆汁成分の影響が大きいので、ＩＤＲをＦｅＳＳＩＦ培地で実行した。これは、ヒトの摂食状態を反映する。驚くべきことに、最初の実験は、ＩＤＲがさらに、胆汁成分の存在下で増加しないことを示した。
【０３０６】
化合物の開発可能性を評価する手段として、ＳＪＢ−０１を固体として経口投与する可能性をラットで調査した。臨床的に適切な用量（１、５、及び１０ｍｇ／ｋｇ）をマイクロ懸濁液としてラットに投与した。さらに、粒径の影響を調査するために、同様に、比較のために懸濁液（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
【０３０７】
ＳＪＢ−０１のマイクロ懸濁液を投与した場合、絶対的な生物学的利用能は、低用量（１及び５ｍｇ／ｋｇ）で約２０％であったが、１０ｍｇ／ｋｇ（約３０％）で著しく増加し、用量比例性が指数関数的パターンに従うことを示唆した（図６８Ａ〜６８Ｂ）。５ｍｇ／ｋｇでの粒径（１０及び５０μｍ）を比較する場合、生物学的利用能に違いがなかった。低用量での吸収が溶解制限されていないことを示唆する。高用量での生物学的利用能の指数関数的増加は、より高い生物学的利用能を受け取るために、代謝酵素または輸送システムを飽和させる必要があることを示し得る。
【０３０８】
ＳＪＢ−０１に関して、開発可能性評価を行った。ＳＪＢ−０１の非常に低い水溶性及び低いｐＫａ値は、胃腸管における限られた可溶化をもたらし得る。さらに、この潜在的な問題を調査するために、化合物のＩＤＲを測定し、化合物の非常に遅い溶解速度を実証した。それ故、これらの結果に基づいて、経口投与時に固形ＳＪＢ−０１がラットにどの程度吸収されるかを見るのは驚くべきことであった。ラットにマイクロ懸濁液として１０ｍｇ／ｋｇのＳＪＢ−０１を投与した場合、絶対生物学的利用能は、非常に良好であった（約３０％）。これは、粒径ならびに胃及び／または腸液が、可能な従来の錠剤またはカプセル製剤の化合物開口部の生物学的利用能にプラスの影響を与えることを明確に示す。
【０３０９】
低ＩＤＲを考慮した場合、驚くほど高い生物学的利用能を説明するために、生体関連培地への溶解度を実施した。また、ラットの腸内環境を反映した摂食状態の培地中のＩＤＲを測定した。絶食した胃の状態を絶食状態及び摂食状態で模擬腸液と比較する場合、溶解度が増加した。しかし、驚くべきことに、ＩＤＲはさらに、標準のＩＤＲ培地と比較して、摂食状態で模擬腸液では改善されなかった。
【０３１０】
Ｃｕｒａｔｏｌｏ（１９９８）により記載されるように、ＳＪＢ−０１の最大吸収用量（ＭＡＤ）は、以下の式に従って計算することができる：
ＭＡＤ＝Ｓ＊Ｋａ＊ＳＩＷＶ＊ＳＩＴＴ
式中、Ｓが、ｐＨ６．５での溶解度（ｍｇ／ｍｌ）であり、Ｋａが、経腸吸収率定数（十分に吸収された化合物の場合、０．０３分−１）、ＳＩＷＶが、小腸の水量（ここでは、２５０ｍｌに設定される）であり、ＳＩＴＴが、小腸通過時間（４．５時間＝２７０分と想定される）である。この式を使用すると、ＳＪＢ−０１の最大吸収可能用量は、１６ｍｇである。表２８に示すように、ＭＡＤの計算はさらに、生体関連媒体の溶解度を使用することにより詳述することができる。従って、摂食状態の状況では、ＭＡＤは、ＳＪＢ−０１の場合３８ｍｇまで増加する。
【０３１１】
【表２８】
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【０３１２】
ＳＪＢ−０１のヒト用量は、５ｍｇ以下（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ及びＳｔｅｉｎｉｇｅｒ−Ｂｒａｃｈ，Ｒｅｐｏｒｔ  ０４６−８４５−２００９）であると予測される。ＭＡＤの計算が予測されるヒト用量の範囲内であるので、化合物の生物学的利用能の問題は予測されない。
【０３１３】
実施例４：ＳＪＢ−０１の単結晶構造、ベータ形多形
メチルイソブチルケトン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの溶液から蒸発させることにより、パターンβであるＳＪＢ−０１のＸ線品質の単結晶を成長させた（試料Ｌ１００１４９−７４−１３）。１００Ｋでの結晶（０．２２×０．４１×０．４６ｍｍ３）でデータを収集し、単斜晶系Ｐ２１空間群で解析した。リファインメントの最終的な残差値は、Ｒ１＝０．０２２９（Ｉ＞２σ（Ｉ））及びｗＲ２＝０．０６１３（全データ）である。ｗＲ２を用いる解は、Ｒ１値の約２倍である。
【０３１４】
ＳＪＢ−０１の２つの分子及び溶媒なしが、非対称ユニットを含む。非対称単位の両方の分子は、Ｓエナンチオマー（キラル炭素Ｃ１及びＣ３１、図７８）であり、Ｐ２１空間群に反転中心、鏡面、または滑り面対称要素がないので、結晶内に１つのエナンチオマーしか必要ない。絶対配置の設定を、０．０１６（１６）のリファインされたＦｌａｃｋパラメーターに基づいて高い信頼性で行った。フラックパラメーター１は、正しい解が決定された立体配置の逆であることを示すことになり、０．５は、結晶が両方のエナンチオマーを含有することを示すことになり、０．０は、決定された解が正しいことを示す。
【０３１５】
結晶構造は、溶媒含有または保持の問題を示唆するいかなる細孔またはチャネルも示さない。図７７は、１００Ｋ及び２９０Ｋで収集された単結晶データから計算されたＸＲＰＤパターンのオーバーレイ、ならびに室温（約２９８Ｋ）でのパターンβの実験的ＸＲＰＤパターンを示す。１００Ｋ及び２９０Ｋで計算されたパターンは、若干の有意差を示し、これは、温度範囲（両方の温度で単位格子パラメーターについて表２９を参照のこと）上の単位格子のｃ軸のかなりの変化に起因し得る。パターンβの２９０Ｋでの計算パターン及び実験パターンが一致する。
【０３１６】
【表２９】
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【０３１７】
試料調製
メチルイソブチルケトン（ＭＩＫＢ）メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）混合物中の化合物ＳＪＢ−０１の試料を得た。それは、良質ないくつかの結晶を含有していた。データ収集のために選択された標本は、０．２２×０．４１×０．４６ｍｍ３の寸法を有するブロックであった。鉱油（ＳＴＰオイルトリートメント）を用いてＭｉＴｅＧｅｎ（商標）マウントに、結晶を載せた。第１の回折パターンは、非メロヘドラル双晶の兆候がなく、結晶が良質であることを示した。
【０３１８】
データ収集及びデータ整理
ＩμＳマイクロソースのＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４１７８Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ２  ＣＣＤ検出器に接続されたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｘ８カッパ回折計で、回折データ（φ−及びω−スキャン）を１００Ｋで収集した。プログラムＳＡＩＮＴを用いてデータ整理を行い、プログラムＳＡＤＡＢＳを用いて、当量に基づいて半経験的吸収補正を行った（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２０１５，４８，３−１０）。結晶特性及びデータ／リファイン統計の概要が表３０に示される。
【０３１９】
【表３０】
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【０３２０】
構造解明及びリファインメント
プログラムＳＨＥＬＸＴ（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．２０１５，Ａ７１，３−８）を使用する直接的方法で構造を解析し、確立されたリファインメント手法を使用するＳＨＥＬＸＬ（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．２０１５，Ｃ７１，３−８）を用いて、全データでＦ２に対してリファインした（Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００９，１５，５７−８３）。全ての非水素原子を異方的にリファインした。炭素結合した水素原子を全て、幾何学的に計算された位置に配置し、（メチル基に対し１．５倍）結合する原子のＵｅｑの１．２倍にＵｉｓｏを拘束しながら、騎乗モデルを使用してリファインした。窒素上の水素原子の座標を、差分フーリエ合成からとり、その後、Ｎ−Ｈ距離に距離制限を用いて、それらの水素原子を半自由にリファインした（アミドＮ−Ｈの場合、目標値０．８８（２）Å、アミンＮ−Ｈの場合、０．９１（２）Å）。さらなる制限を適用しなかった。
【０３２１】
結晶構造
化合物ＳＪＢ−０１は、単斜晶系キラル空間群Ｐ２１を結晶化し、２つの結晶学的に独立したＳＪＢ−０１の分子を有し、非対称単位に溶媒を含まない（図７８）。
【０３２２】
結晶構造では、ＳＪＢ−０１の２つの結晶学的に独立した分子が、２つの分岐した古典的な水素結合により結合している疑似中心対称二量体を形成する。これらのうち、２つの相互作用、すなわち、Ｎ１−Ｈ１…Ｏ４及びＮ４−Ｈ４…Ｏ２は、はるかに強力であるが、他の２つは、弱い（Ｎ１−Ｈ１…Ｆ２）、非常に弱い（Ｎ４−Ｈ４…Ｆ１）と考えられるべきである。さらに、２つの分子内水素結合（Ｎ３−Ｈ３…Ｏ２及びＮ６−Ｈ６…Ｏ４）があるが、得られる５員環の形状が幾分密接している。パッキングは、３つの非古典的なＣ−Ｈ…Ｏ相互作用により幾分安定化される。古典的な水素結合が図７８に描かれ（但し、Ｎ６−Ｈ６…Ｏ４が、図７８の分子の配向の斜視図のために隠れている）、全ての水素結合が表３１に示される。
【０３２３】
【表３１】
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【０３２４】
２つの結晶学的に独立した分子は、よく重なる。図７９は、キラル炭素原子上のフェニル基及びシクロプロピル基、さらには、窒素結合しているエチル基を除く全ての非水素原子を介して計算されたオーバーレイを示す。このオーバーレイでは、第２の分子が反転している。全ての非水素原子で計算されたＲＭＳ偏差は、０．０９Åである。
【０３２５】
分子は、キラルであり、絶対構造は、共鳴散乱シグナルに基づいて決定することができる。Ｐａｒｓｏｎｓ法により計算されるＦｌａｃｋ−ｘパラメーター（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．２００４，Ａ６０，ｓ６１）は、０．０１６（１６）にリファインした。Ｈｏｏｆｔ  ＆  Ｓｐｅｋ（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００８，４１，９６−１０３）により導入された方法を使用する異常シグナルの分析により、絶対構造が適切である確率が１、構造がラセミツインである確率が０、絶対構造が不完全である確率が０と計算されている。それ故、構造のキラル炭素原子が、第１の分子内に構成Ｃ１：Ｓを、第２の分子内にＣ３１：Ｓを有することを、高い信頼度で決定することができる。結晶学的に独立した分子はともに、同じ構成を有する。図８０は、構造のパッキングプロットを示し、図８１は、模擬粉末パターンを示す。
【０３２６】
実施例５：ＳＪＢ−０１、ベータ形多形の調製
投入ＳＪＢ−０１化合物を合成した。ＳＪＢ−０１ベータ形は、種々の分離プロセスを利用した結晶化後に得られ得る。特定の実施形態では、投入ＡＰＩのＨＣｌ塩を使用した。好ましいプロセスでは、塩基化合物の最終的な脱保護をＩＰＡｃで完了させた。反応溶液を水、水中の５％の重炭酸ナトリウム、及び水で洗浄した。得られたＩＰＡｃ層は、蒸留によりアセトンに溶媒交換した。ｎ−ヘプタンを添加して、ＳＪＢ−０１の１：２アセトン：ｎ−ヘプタン懸濁液を作成した。懸濁液を５５℃に加熱して溶解させ、−２０℃に徐冷して、濾過した。この記載されたプロセスを使用して、７ｋｇのベータ形多形ＳＪＢ−０１を得た。
【０３２７】
実施例６：ＳＪＢ−０１のベータ形多形のｐＨ溶解度研究
緩衝液への溶解度
ｐＨ１．３及び７．４（１３合計）の水性緩衝液を調製し、３ｍＬを約１５ｍｇのＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４９−４４−１、ジェット粉砕）に添加した。これらのスラリーをホットプレート上、３７℃で２４時間撹拌した。固体が液体表面に凝集して浮遊する明らかな傾向があったので、確実に固体を完全に混合及び湿潤させるために、撹拌の最初の２時間以内に超音波処理及びボルテックスを用いた。超音波処理及びボルテックスの後、その上に浮遊した固体と共に、溶液（スラリー）中で懸濁しているかなりの固体があった。２４時間後、約２ｍＬの溶液をシリンジ濾過して、試料を収集した。フィルターを通過した最初の１ｍＬの溶液を廃棄し、第２の０．５〜１ｍＬの溶液をＨＰＬＣ分析に使用した。試料を希釈せずにＨＰＬＣに注入した。表３２は、データの概要を示し、図８２は溶解度対ｐＨのプロットを示す。
【０３２８】
生成されたｐＨに関する溶解度プロファイルは、比較的変化が少なかった。ｐＨの増加とともに溶解度が減少する傾向が観察された。ＫＨＰ緩衝液は、同様のｐＨの他の緩衝液よりもわずかに高い溶解度を示した（図８２）。
【０３２９】
【表３２−１】
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【表３２−２】
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【０３３０】
ＨＰＬＣの検量線及び方法
ＳＪＢ−０１（Ｌ１００１４９−４４−１）をメスフラスコに直接計量し、ＡＣＮ：水（６：４体積）で容量まで満たして、検量線を構築する。表３３は、データポイントを示し、図８３は、検量線を示す。使用されたＨＰＬＣ法の詳細が表３４に示され；これらは、以前の溶解研究で使用されたパラメーターに従う。
【０３３１】
【表３３】
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【０３３２】
【表３４】
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【０３３３】
物質
【表４２】
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【０３３４】
実施例７：臨床試験における多形
式（Ｉ）の化合物のベータ形多形は、第Ｉ相臨床試験で使用されている。臨床試験中、投与された懸濁液中のベータ形多形を、健康な対象に投与した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2021522341.tif 000074
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８Ａ】
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【図６８Ｂ】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【国際調査報告】
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