(57)【要約】  本発明は、ピリミジンジオンシクロヘキセニル化合物のクラス及びこれらの化合物を糖質コルチコイドレセプター調節因子として使用する方法を提供する。【選択図】図１
2021525274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2021525274.tif 000117
若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
Ｌ1は、Ｃ1-4アルキレンであり、
Ａｒ1は、Ｃ6-12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換され、
各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、-ＳＯ2Ｒa1、又は-ＮＲa1Ｒa2であり、
Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲa3で任意に置換され、
各Ｒa3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、
Ａｒ2は、Ｃ6-12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換され、
各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＯＲb4、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb1、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＮＲb1Ｃ（Ｏ）Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2、又はＣ3-6シクロアルキルであり、
あるいは、隣接する環原子の２個のＲb基は、一体となってＣ5-8シクロアルキル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員複素環を形成することができ、
Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、
各Ｒb3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、そして
各Ｒb4は、独立してＣ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルである、
式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
【請求項２】
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
Ｌ1は、Ｃ1-4アルキレンであり、
Ａｒ1は、Ｃ6-12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換され、
各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＳＯ2Ｒa1、又は−ＮＲa1Ｒa2であり、
Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲa3で任意に置換され、
各Ｒa3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、
Ａｒ2は、Ｃ6-12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換され、
各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb1、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＮＲb1Ｃ（Ｏ）Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、又は−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2であり、
Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、
各Ｒb3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシである、
請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
【請求項３】
式Ｉａ
【化２】
2021525274.tif 000118
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個のＲa基で任意に置換される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、その各々は１〜２個のＲa基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ1は、フェニルであり、１〜２個のＲa基で任意に置換される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、又は−ＮＲa1Ｒa2であり、そして
Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒaは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＮＨ2、又はＮ（Ｍｅ）2である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、又は−ＮＲa1Ｒa2であり、そして
Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成する、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒaは、独立してＨ、Ｆ、ＣＦ3、又は１−ピロリジニルである、請求項１〜７及び１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ1は、フェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂ
【化３】
2021525274.tif 000119
を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ2は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ2は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラゾリル、又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ2は、フェニルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｃ
【化４】
2021525274.tif 000120
を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ2は、ピリジン−３−イルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉｄ
【化５】
2021525274.tif 000121
を有する、請求項１〜１６及び１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＯＲb4、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2、又はＣ3-6シクロアルキルであり、
Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する４〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、
Ｒb3の各々は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、そして
各Ｒb4は、独立してＣ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルである、
請求項１及び３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、又はＣ1-4ハロアルコキシである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎＢｕ、ｉＢｕ、ｓＢｕ、ｔＢｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロプロピルメチル、−Ｏ−シクロブチルメチル、−Ｏ−シクロペンチルメチル、−Ｏ−シクロヘキシルメチル、−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｅｔ、−Ｓ（Ｏ）2ｉＰｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＭｅ2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
１−ピロリジニル、１−ピペリジニル及び１−ピペラジニルの各々は、１〜２個のＲb3で任意に置換され、そして
各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＯＭｅである、
請求項１及び３〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＢｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピルメチル、−ＮＭｅ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）2Ｅｔ、−Ｓ（Ｏ）2ｉＰｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＭｅ2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３，３−ジメチル−１−ピペリジニル、３−メチル−１−ピペリジニル、３−メトキシ−１−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニル、又はシクロプロピルである、
請求項１、３〜２１及び２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又は−ＣＨ2ＯＨである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1は、Ｈである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
【化６−１】
2021525274.tif 000122
【化６−２】
2021525274.tif 000123
【化６−３】
2021525274.tif 000124
【化６−４】
2021525274.tif 000125
【化６−５】
2021525274.tif 000126
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
【化７−１】
2021525274.tif 000127
【化７−２】
2021525274.tif 000128
【化７−３】
2021525274.tif 000129
【化７−４】
2021525274.tif 000130
【化７−５】
2021525274.tif 000131
【化７−６】
2021525274.tif 000132
【化７−７】
2021525274.tif 000133
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
【化８−１】
2021525274.tif 000134
【化８−２】
2021525274.tif 000135
【化８−３】
2021525274.tif 000136
【化８−４】
2021525274.tif 000137
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
【化９】
2021525274.tif 000138
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
糖質コルチコイドレセプターを調節することを介して障害又は症状を治療する方法であって、前記方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３１に記載の薬学的組成物を投与し、それによって前記障害又は症状を治療することを含む、方法。
【請求項３３】
糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを介して障害又は症状を治療する方法であって、前記方法は、このような治療を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３１に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記障害又は症状は、肥満症、糖尿病、心血管疾患、高血圧症、シンドロームＸ、うつ、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知強化、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息及び鼻炎、副腎機能に関連する病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症、手術後の骨折、医学的異化（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）、精神病性大うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘導性体重増加、せん妄、うつ病患者における認知障害、ダウン症候群を有する個体における認知低下、インターフェロン−アルファ治療に関連する精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児における神経障害並びに片頭痛から成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記障害又は症状は、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記障害又は症状は、嗜癖障害である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記障害又は症状は、がんである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年６月４日に出願された米国特許仮出願第６２／６８０，３６２号に対する優先権を主張し、その全体が全ての目的のために本明細書において援用される。
【背景技術】
【０００２】
ヒトを含むほとんどの種において、生理的な糖質コルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。げっ歯類においては、生理的な糖質コルチコイドは、コルチコステロンである。糖質コルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌され、これは、ストレス及び食物に応答した、概日リズム変動と上昇の両方を示す。コルチゾールレベルは、外傷、手術、運動、不安及びうつを含む多くの身体的及び心理学的ストレスに対して、数分以内に応答する。コルチゾールは、ステロイドであり、細胞内の糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトでは、糖質コルチコイドレセプターは、２つの形態：７７７アミノ酸のリガンド結合ＧＲ−アルファ；および５０個のカルボキシ末端残基を欠くＧＲ−ベータアイソフォームで存在する。これらは、リガンド結合ドメインを含むので、ＧＲ−ベータは、天然のリガンドに結合することができず、核に恒常的に局在する。
【０００３】
高コルチゾール血症によって引き起こされる作用を含むコルチゾールの生物学的作用は、アゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニストなどのレセプター調節因子（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）を使用して、ＧＲレベルで調節することができる。いくつかの異なるクラスの作用物質が、ＧＲ−アゴニスト結合の生理学的作用を阻止することができる。これらのアンタゴニストには、ＧＲに結合することによって、アゴニストがＧＲに効率的に結合する及び／又はＧＲを活性化する能力を阻止する組成物が含まれる。そのような公知のＧＲアンタゴニストの１つであるミフェプリストンは、ヒトにおいて効果的な抗糖質コルチコイド剤であると見出された（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは、１０-9Ｍの解離定数（Ｋd）という高親和性でＧＲに結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。
【０００４】
コルチゾール（及びヒドロコルチゾン）はまた、鉱質コルチコイドレセプター、ＭＲとも結合する。コルチゾールは、ＧＲに対してよりもＭＲに対して高い親和性を有し、ＭＲは通常正常な生理学的条件下で完全に占有されるとみなされる。ストレス条件下では、コルチゾール濃度は増加し、ＧＲが占有されてくる。アルドステロンは、ＭＲにも結合し、アルドステロン及びコルチゾールは、ＭＲに対して同様の親和性を有する。しかしながら、糖質コルチコイドは、鉱質コルチコイドのレベルのおよそ１００倍で循環する。糖質コルチコイドによる過剰刺激を防ぐために、鉱質コルチコイド標的組織には酵素（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１）が存在する。
【０００５】
それを必要とする被験体に投与する場合、ステロイドは、意図された治療効果及び負の副作用の両方を提供することができる。当該技術分野において必要とされるのは、ＧＲを選択的に調節するための新規な組成物及び方法である。驚いたことに、本発明は、これら及び他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【０００６】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2021525274.tif 000003
若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
Ｌ1は、Ｃ1-4アルキレンであり、
Ａｒ1は、Ｃ6-12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換され、
各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、-ＳＯ2Ｒa1、又は-ＮＲa1Ｒa2であり、
Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、複素環は１〜２個のＲa3で任意に置換され、
各Ｒa3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、
Ａｒ2は、Ｃ6-12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換され、
各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＯＲb4、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb1、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＮＲb1Ｃ（Ｏ）Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2、又はＣ3-6シクロアルキルであり、
あるいは、隣接する環原子の２個のＲb基は、一体となってＣ5-8シクロアルキル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員複素環を形成することができ、
Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、
各Ｒb3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、そして
各Ｒb4は、独立してＣ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルである、
式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供する。
【０００７】
第２の態様において、本発明は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】
第３の態様において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節することを介して障害又は症状を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の薬学的組成物を投与し、それによってこの障害又は症状を治療することを含む。
【０００９】
第４の態様において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを介して障害又は症状を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の薬学的組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本発明の化合物を調製する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．概要
本発明は、グルココルチコイドを調節し、それにより有益な治療効果を提供することができる化合物を提供する。化合物には、ベンジルピリミジンジオンーシクロヘキセニルーフェニル群及びベンジルピリミジンジオンーシクロヘキセニルピリジニル群が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、また本発明の化合物によりＧＲ及び／又はＭＲ受容体を調節することにより疾患又は障害を治療する方法も提供する。
【００１２】
ＩＩ．定義
本明細書において使用される略語は、化学及び生物学的技術の範囲内における従来の意味を有する。
【００１３】
置換基が左から右へ書かれた従来の化学式によって明示される場合、置換基は構造を右から左へ書いて生じるだろう化学的に同一の置換基を同様に含み、例えば、−ＣＨ2Ｏ−はＯＣＨ2−と等価である。
【００１４】
「アルキル」とは、指示された炭素原子数（すなわち、Ｃ1-6とは、１〜６個の炭素を表す）を有する直鎖又は分岐の、飽和した、脂肪族基を指す。アルキルは、Ｃ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ1-6、Ｃ1-7、Ｃ1-8、Ｃ1-9、Ｃ1-10、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6及びＣ5-6等の、任意の数の炭素を含むことができる。Ｃ1−6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルキレン」とは、指示された炭素原子数（すなわち、Ｃ1-6とは、１〜６個の炭素を表す）を有し、少なくとも２個の他の基、すなわち、二価の炭化水素基をつなぐ、直鎖又は分岐の、飽和した、脂肪族基を指す。アルキレンにつなげられる２個の部分を、アルキレン基の同一の原子又は異なる原子につなぐことができる。例えば、直鎖アルキレンは、−（ＣＨ2）n−の二価の基であってもよく、ｎは、１，２，３，４，５又は６である。代表的なＣ1-4アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン及びｓｅｃ−ブチレンを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有し、指示された炭素原子数（すなわち、Ｃ2-6とは、２〜６個の炭素を表す）を有する、直鎖又は分岐の炭化水素を指す。アルケニルは、Ｃ2、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ2-7、Ｃ2-8、Ｃ2-9、Ｃ2-10、Ｃ3、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4、Ｃ4-5、Ｃ4-5、Ｃ5、Ｃ5-6，及びＣ6等の、任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は、１，２，３，４，５又はそれ以上を含むが、これらに限定されない、任意の適当な数の二重結合を有することができる。Ｃ2-4アルケニル基の例としては、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、又はブタジエニルがあるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を有し、指示された炭素原子数（すなわち、Ｃ2-6とは、２〜６個の炭素を表す）を有する、直鎖又は分岐のいずれかの炭化水素を指す。アルキニルは、Ｃ2、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ2-7、Ｃ2-8、Ｃ2-9、Ｃ2-10、Ｃ3、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4、Ｃ4-5、Ｃ4-6、Ｃ5、Ｃ5-6、及びＣ6等の、任意の数の炭素を含むことができる。Ｃ2-4アルキニル基の例としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル又はブタジイニルがあるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルコキシ」とは、アルキル基を付着点に接続する酸素原子を有するアルキル基を指し、ａｌｋｙｌ−Ｏ−と表す。アルキル基に関しては、アルコキシ基は、Ｃ1−6．等の、任意の適当な数の炭素原子を有することができる。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシがあるが、これらに限定されない。
【００１９】
「ヒドロキシアルキル」又は「アルキルヒドロキシ」とは、水素原子の少なくとも１個がヒドロキシル基に置き換えられたところの、上で定義したような、アルキル基を指す。アルキル基に関しては、ヒドロキシアルキル基又はアルキルヒドロキシル基は、Ｃ1−6等の、任意の適当な数の炭素原子を有することができる。例示的なＣ1-4ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシは１位又は２位にある）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシは１位、２位又は３位にある）、ヒドロキシブチル（ヒドロキシは１位、２位、３位又は４位にある）、１，２−ジヒドロキシエチル及び同様のものがあるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルコキシル−アルキル」とは、アルキル成分がアルコキシル成分を付着点に接続するところの、アルキル成分及びアルコキシル成分を有する基を指す。アルキル成分は、上で定義したように、アルキル成分が少なくとも二価である場合、アルコキシル成分を付着点に接続する、アルキレンである。アルキル成分は、Ｃ0-6、Ｃ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ1-6、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6及びＣ5-6等の、任意の数の炭素を含むことができる。アルコキシル成分は、上で定義したとおりである。アルコキシル−アルキル基の例としては、２−エトキシ−エチル及びメトキシメチルがあるが、これらに限定されない。
【００２１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２２】
「ハロアルキル」とは、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子に置き換えられたところの、上で定義したような、アルキルを指す。アルキル基に関しては、ハロアルキル基は、Ｃ1−6等の、任意の適当な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が含まれる。いくつかの例において、用語「ペルフルオロ」を、全ての水素がフッ素で置き換えられたところの、化合物又は基を定義しるために使用することができる。例えば、ペルフルオロメチルとは、１，１，１−トリフルオロメチルを指す。
【００２３】
「ハロアルコキシ」とは、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子に置き換えられたところの、アルコキシ基を指す。アルキル基に関しては、ハロアルコキシ基は、Ｃ1−6．等の、任意の適当な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基は、１個、２個、３個、又はそれ以上ハロゲンに置き換えることができる。全ての水素を例えばフッ素によって、などのハロゲンに置き換える場合、化合物はペル置換（ｐｅｒ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えばペルフルオロである。ハロアルコキシとしては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等があるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アミノ」とは、Ｒ基が、とりわけ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであることができるところの、Ｎ（Ｒ）2基を指す。Ｒ基は、同一でも異なることもできる。アミノ基は、第１級（各Ｒは水素）、第２級（１個のＲは水素）、又は第３級（各Ｒは水素以外）であることができる。
【００２５】
「アルキルアミン」とは、アルキル基の内部に、１個又は複数のアミノ基を有するアルキル基として定義されるアルキル基を指す。アミノ基は、第１級、第２級又は第３級であることができる。アルキルアミンは、ヒドロキシ基でさらに置換されてアミノーヒドロキシ基を形成することができる。本発明において有用なアルキルアミンとしては、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレンジアミン及びエタノールアミンがあるが、これらに限定されない。アミノ基は、アルキルアミンを付着点に化合物の残りによりつなぐことができ、アルキル基のオメガ位であることができ、又はアルキル基の少なくとも２個の炭素原子を互いにつなぐことができる。当業者は、他のアルキルアミンが本発明において有用であることを十分に理解するだろう。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子、又は指示された原子数を含む、飽和した又は部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式又は架橋多環式環アセンブリを指す。シクロアルキルは、Ｃ3-6、Ｃ4-6、Ｃ5-6、Ｃ3-8、Ｃ4-8、Ｃ5-8、Ｃ6-8、Ｃ3-9、Ｃ3-10、Ｃ3-11，及びＣ3-12等の、任意の数の炭素を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが含まれる。飽和二環式及び多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン及びアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、環内に１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、部分的に不飽和であることもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−及び１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−及び１，５−異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンがあるが、これらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルである場合、例示基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがあるが、これらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ3-6シクロアルキルである場合、例示基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがあるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されることができ、又は非置換であることもできる。
【００２７】
「シクロアルキル−アルキル」とは、アルキル成分がシクロアルキル成分を付着点に接続するところの、アルキル成分及びシクロアルキル成分を有する基を指す。アルキル成分は、上で定義したように、アルキル成分が少なくとも二価である場合、シクロアルキル成分を付着点に接続する、アルキレンである。アルキル成分は、Ｃ1-6、Ｃ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6及びＣ5-6等の、任意の数の炭素を含むことができる。シクロアルキル成分は、内部で定義したようなものである。例示的なシクロアルキル−アルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、又はシクロヘキシルメチルがあるが、これらに限定されない。
【００２８】
「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２個の員環及び１〜４個のＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子を有する飽和環系を指す。ヘテロ原子を、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−のように酸化することもできるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２の環要素等の、任意の数の環原子を含むことができる。１、２、３、若しくは４、又は１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、若しくは３〜４等の、任意の適当な数のヘテロ原子をヘテロシクロアルキル基に含むことができる。ヘテロシクロアルキル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−，１，３−及び１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン又はジチアン等の基を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基は、芳香族又は非芳香族環系に縮合してインドリンを含むが、これに限定されない、員環を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換とすることもでき、置換されることもできる。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、多くの中から、Ｃ1-6アルキル又はオキソ（＝Ｏ）で置換されることができる。
【００２９】
ヘテロシクロアルキル基を、環上の任意の位置を介して接続することができる。例えば、アジリジンは、１−又は２−アジリジンとすることができ、アゼチジンは、１−又は２−アゼチジンとすることができ、ピロリジンは、１−、２−又は３−ピロリジンとすることができ、ピペリジンは、１−、２−、３−又は４−ピペリジンとすることができ、ピラゾリジンは、１−、２−、３−、又は４−ピラゾリジンとすることができ、イミダゾリジンは、１−、２−、３−又は４−イミダゾリジンとすることができ、ピペラジンは、１−、２−、３−又は４−ピペラジンとすることができ、テトラヒドロフランは、１−又は２−テトラヒドロフランとすることができ、オキサゾリジンは、２−、３−、４−又は５−オキサゾリジンとすることができ、イソオキサゾリジンは、２−、３−、４−又は５−イソオキサゾリジンとすることができ、チアゾリジンは、２−、３−、４−又は５−チアゾリジンとすることができ、イソチアゾリジンは、２−、３−、４−又は５−イソチアゾリジンとすることができ、そしてモルホリンは、２−、３−又は４−モルホリンとすることができる。
【００３０】
ヘテロシクロアルキルが３〜８個の員環及び１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的な員環は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン及びジチアンを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、代表的な員環が、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン及びモルホリンを含むが、これらに限定されない、５〜６個の員環及び１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することもできる。
【００３１】
「アリール」とは、任意の適当な数の環原子及び任意の適当な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の環原子等の、任意の適当な数の環原子、及び６〜１０、６〜１２、又は６〜１４個の員環を含むことができる。アリール基は、単環式であっても、縮合して二環式又は三環式基を形成しても、又は結合によって接続されてビアリール基を形成してもよい。代表的なＣ6-12アリール基は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含む。他のアリール基は、メチレン接続基を有する、ベンジルを含む。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチル又はビフェニル等の、６〜１２個の員環を有する。他のアリール基は、フェニル又はナフチル等の、６〜１０個の員環を有する。いくつかの他のアリール基は、フェニル等の、６個の員環を有する。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、１〜５個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ等のヘテロ原子であるところの、５〜１６個の環原子を含有する単環式若しくは縮合二環式又は三環式芳香族環アセンブリを指す。ヘテロ原子を、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−のように酸化することもできるが、これらに限定されない。窒素原子（複数含む）を、四級化することもできる。ヘテロアリール基は、５〜６、５〜８、６〜８、５〜９、５〜１０、５〜１１又は５〜１２個の員環等の、任意の数の環原子を含むことができる。１、２、３、４、若しくは５個、又は１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、若しくは３〜５個等の任意の適当な数のヘテロ原子をヘテロアリール基に含むことができる。ヘテロアリール基は、５〜１０個の環部材及び１〜４個のヘテロ原子、５〜８個の環部材及び１〜４個のヘテロ原子、又は５〜８個の環部材及び１〜３個のヘテロ原子、又は５〜６個の環部材及び１〜４個のヘテロ原子、又は５〜６個の環部材及び１〜３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−，１，２，４−及び１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾール等の基を含むことができる。ヘテロアリール基は、フェニル環等の、芳香族環系に縮合してインドール及びイソインドール等のベンゾピロール、キノリン及びイソキノリン等のベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジン及びシンノリン等のベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランを含むが、これらに限定されない、部材を形成することもできる。他のヘテロアリール基は、ビピリジン等の、結合により接続された複数のヘテロアリール環を含む。
【００３３】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して接続することができる。例えば、ピロールは、１−、２−及び３−ピロールを含み、ピリジンは、２−、３−及び４−ピリジンを含み、イミダゾールは、１−、２−、４−及び５−イミダゾールを含み、ピラゾールは、１−、３−、４−及び５−ピラゾールを含み、トリアゾールは、１−、４−及び５−トリアゾールを含み、テトラゾールは、１−及び５−テトラゾールを含み、ピリミジンは、２−、４−、５−及び６−ピリミジンを含み、ピリダジンは、３−及び４−ピリダジンを含み、１，２，３−トリアジンは、４−及び５−トリアジンを含み、１，２，４−トリアジンは、３−、５−及び６−トリアジンを含み、１，３，５−トリアジンは、２−トリアジンを含み、チオフェンは、２−及び３−チオフェンを含み、フランは、２−及び３−フランを含み、チアゾールは、２−、４−及び５−チアゾールを含み、イソチアゾールは、３−、４−及び５−イソチアゾールを含み、オキサゾールは、２−、４−及び５−オキサゾールを含み、イソオキサゾールは、３−、４−及び５−イソオキサゾールを含み、インドールは、１−、２−及び３−インドールを含み、イソインドールは、１−及び２−イソインドールを含み、キノリンは、２−、３−及び４−キノリンを含み、イソキノリンは、１−、３−及び４−イソキノリンを含み、キナゾリンは、２−及び４−キナゾリンを含み、シンノリンは、３−及び４−シンノリンを含み、ベンゾチオフェンは、２−及び３−ベンゾチオフェンを含み、そしてベンゾフランは、２−及び３−ベンゾフランを含む。
【００３４】
いくつかのヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−及び１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフラン等の、５〜１０個の環部材及びＮ、Ｏ又はＳを含む１〜３個の環原子を有するものを含む。他のヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−，１，２，４−及び１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール及びイソオキサゾール等の５〜８個の環部材及び１〜３個のヘテロ原子を有するものを含む。いくつかの他のヘテロアリール基は、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びビピリジン等の９〜１２個の環部材及び１〜３個のヘテロ原子を有するものを含む。さらに他のヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾール等の５〜６個の環部材及びＮ、Ｏ又はＳを含む１〜２個の環原子を有するものを含む。
【００３５】
いくつかのヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−，１，２，４−及び１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン及びシンノリン等のように、５〜１０個の環部材及びただ１個の窒素ヘテロ原子を含む。他のヘテロアリール基は、フラン及びベンゾフラン等のように、５〜１０個の環部材及びただ１個の酸素ヘテロ原子を含む。いくつかの他のヘテロアリール基は、チオフェン及びベンゾチオフェン等のように、５〜１０個の環部材及びただ１個の硫黄ヘテロ原子を含む。さらに他のヘテロアリール基は、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−及び１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、及びシンノリン等のように、５〜１０個の環部材及び少なくとも２個のヘテロ原子を含む。
【００３６】
「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩のことを指す。薬学的に許容される塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容される塩は無毒性であると理解される。好適な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見られることができ、参照により本明細書中に援用される。
【００３７】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、及びアンモニウム、トリメチルーアンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）―メチルアンモニウムの塩等の、アンモニウム塩等のカチオン塩と塩を形成する。
【００３８】
例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの、鉱酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸等のような、同様の酸付加塩も、もしピリジル等のような、塩基性基が構造の一部を構成するならば可能である。
【００３９】
本化合物の中性の形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生されてもよい。本化合物の親の形態は、例えば、極性溶媒への溶解性等の、ある特定の物理的特性が様々な塩の形態と異なるが、それ以外の点では塩は、本発明の目的について化合物の親の形態と等価である。
【００４０】
「異性体」とは、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物のことを指す。本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００４１】
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の異性体からもう一方の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つのことを指す。例えば、以下の式の化合物は、平衡状態で存在することができる。
【化２】
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【００４２】
本明細書において使用される「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、及び直接又は間接に、特定量の特定成分の組み合わせに由来する、全ての生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容される」によって、キャリア（複数含む）、希釈剤（複数含む）又は賦形剤（複数含む）は、製剤の他の成分と適合しなければならず、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４３】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、活性な作用物質を被験体に投与すること及びその活性な作用物質が被験体によって吸収されることを助ける物質のことを指す。本発明において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、コーティング剤、甘味料、香料および着色料があるが、これらに限定されない。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するだろう。
【００４４】
「投与すること」とは、経口投与、座薬としての投与、局所的な接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内若しくは皮下投与、髄腔内投与又は例えば、小型―浸透圧ポンプなどの、緩徐な放出装置の被験体に対する埋め込みを指す。
【００４５】
「治療する（Ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療」とは、損傷、病態または症状の治療または回復における任意の成功の徴候（任意の客観的または主観的なパラメータ（例えば、軽減；緩解；症候を減少させること、または損傷、病態もしくは症状を患者にとって容認できるものにすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより消耗性にしないこと；患者の身体的または精神的幸福を改善すること）を含む）のことを指す。症候の治療または回復は、理学的検査、神経精神医学的検査および／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的なパラメータに基づいてもよい。
【００４６】
「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログ（例えば、デキサメタゾン）に特異的に結合する細胞内レセプターのファミリーのことを指す。糖質コルチコイドレセプターは、コルチゾールレセプターとも称される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異型ＧＲを含む。
【００４７】
「調節する（Ｍｏｄｕｌａｔｅ）」「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」は、明白な通常の意味にしたがって使用され、１つ又は複数の特性を変化させる又は異ならせる作用のことを指す。「調節」とは、１つ又は複数の特性を変化させる又は異ならせるプロセスのことを指す。例えば、標的タンパク質に調節因子の作用が適用される場合、調節することは、標的分子の特性若しくは機能又は標的分子の量を増加又は減少させることにより変化させることを意味する。
【００４８】
「調節因子」とは、標的分子のレベル若しくは標的分子の機能又はこの分子の標的物理的状態を増加又は減少させる組成物のことを指す。
【００４９】
「糖質コルチコイドレセプター」調節因子とは、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）の機能を調節する任意の組成物又は化合物のことを指す。調節は、ＧＲへのＧＲアゴニスト（例えば、コルチゾール又は合成若しくは天然のコルチゾールアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）ことを含むことができる。本発明のＧＲ調節因子は、以下の式Ｉの化合物を含む。
【００５０】
「アンタゴナイズする（Ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ）」及び「アンタゴナイズする（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ）」とは、レセプター分子におけるアゴニストの結合を阻止すること、又はレセプター−アゴニストによって生成されるシグナルを阻害することを指す。レセプターアンタゴニストは、アゴニストによって媒介される応答（例えば遺伝子発現）を阻止するか、または減衰させる。
【００５１】
「アンタゴニスト」とは、一定の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出できるほどに低下させることができる物質のことを指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの非存在下のコントロールと比較して発現又は活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％以下に阻害することができる。いくつかの実施形態において、阻害は、アンタゴニストの非存在下の発現又は活性より１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上である。
【００５２】
「阻害」、「阻害する」及び「インヒビター」とは、特定の作用又は機能を妨げる化合物又は妨げる方法を指す。
【００５３】
「障害」または「症状」とは、本発明の糖質コルチコイドレセプター調節因子で治療することができる患者または被験体の状態または健康状態のことを指す。いくつかの実施形態において、障害または症状の例としては、肥満症、高血圧症、うつ、不安およびクッシング症候群が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、障害または症状の例には、非アルコール性肝疾患及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎が含まれる。いくつかの実施形態において、障害または症状の例には、嗜癖障害が含まれる。いくつかの実施形態において、障害または症状の例には、がんが含まれる。
【００５４】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、過度のアルコール摂取以外の原因によって脂肪が肝臓に蓄積された（脂肪肝（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ））場合に起こる脂肪肝（ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ）のタイプの１つを指す。ＮＡＦＬＤは、疾患活動性のスペクトルをカバーするとみなされる。このスペクトルは、肝臓中の脂肪蓄積（脂肪肝（ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓ））として始まる。多くのＮＡＦＬＤの人々は、徴候がほとんどない又はない。患者は、疲労、倦怠感、及び鈍い右上腹部不快感を訴えてもよい。これはまれであるけれども、軽度の黄疸が認められてもよい。最も一般的なＮＡＦＬＤは、通例の血液検査中の肝機能検査異常に続いて診断される。定義によると、２０ｇ／ｄａｙを超える飲酒量（約２５ｍｌ／ｄａｙの正味エタノール）は、条件を除外する。
【００５５】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）とは、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態を指す。ＮＡＦＬＤは、進行して、脂肪肝が炎症及び線維症と組み合わさった状態である（脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）となることができる。ＮＡＳＨは、進行性疾患である。１０年の期間にわたり、ＮＡＳＨの患者のうちの２０％以下は肝臓の硬変症にかかり、１０％は肝疾患に関連する死を遂げる。
【００５６】
「がん」とは、白血病、癌腫及び肉腫を含む、哺乳類（例えば、ヒト）において見られる全てのタイプのがん、腫瘍又は悪性腫瘍を指す。
【００５７】
「患者」又は「被験体」とは、本明細書中に提供されるような薬学的組成物の投与によって治療されることができる疾患又は症状に苦しんでいるまたはかかりやすい、生存している生物のことを指す。非限定的な例としては、ヒト、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、ウマである、他の哺乳動物および他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。
【００５８】
「治療有効量」とは、特定された疾患もしくは症状を治療するかもしくは回復させるのに有用、または検出可能な治療的作用もしくは阻害性作用を示すのに有用な、化合物または薬学的組成物の量のことを指す。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の手法を使用して当業者によって確かめられる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
【００５９】
「１つの（Ａ）」、「１つの（ａｎ）」又は「１つの（ａ（ｎ））」とは、本明細書中に１群の置換基又は「置換基」に関連して使用される場合、少なくとも１つを表す。例えば、化合物が「１つの」アルキル又はアリールで置換される場合、この化合物は、少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールで任意に置換され、各アルキル及び／又はアリールは、任意に異なる。別の実施形態において、化合物が「１つの」置換基で置換される場合、この化合物は、少なくとも１つの置換基で置換され、各置換基に任意に異なる。
【００６０】
ＩＩＩ．化合物
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【化３】
2021525274.tif 000005
若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
Ｌ1は、Ｃ1-4アルキレンであり、
Ａｒ1は、Ｃ6−12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換され、
各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＳＯ2Ｒa1、又は−ＮＲa1Ｒa2であり、
Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲa3で任意に置換され、
各Ｒa3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、
Ａｒ2は、Ｃ6−12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換され、
各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＯＲb4、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb1、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＮＲb1Ｃ（Ｏ）Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2、又はＣ3-6シクロアルキルであり、
あるいは、隣接する環原子の２個のＲb基は、一体となってＣ5-8シクロアルキル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員複素環を形成することができ、
Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、
各Ｒb3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、そして
各Ｒb4は、独立してＣ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルである、
式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
Ｌ1は、Ｃ1-4アルキレンであり、
Ａｒ1は、Ｃ6−12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換され、
各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＳＯ2Ｒa1、又は−ＮＲa1Ｒa2であり、
Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲa3で任意に置換され、
各Ｒa3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、
Ａｒ2は、Ｃ6−12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換され、
各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb1、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＮＲb1Ｃ（Ｏ）Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、又は−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2であり、
Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環であり、１〜２個のＲb3で任意に置換され、
各Ｒb3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシである、
式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその異性体とすることができる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｌ1は、Ｃ1-4アルキレンである。Ｌ1のＣ1-4アルキレンは、メチレン（ＣＨ2）、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、又はｓｅｃ−ブチレンとすることができる。いくつかの実施形態において、Ｌ1は、ＣＨ2である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であり、
【化４】
2021525274.tif 000006
Ｒ1、Ａｒ1、及びＡｒ2は、本明細書において定義され記載されたとおりである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、Ｃ6−12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、１〜３個のＲa基で任意に置換されたＣ6−12アリールである。Ａｒ1のＣ6−12アリールは、フェニル、ナフチル及びビフェニルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、１〜３個のＲa基で任意に置換されたフェニルである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲa基で任意に置換される。Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルがあるが、これらに限定されない。Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、チアゾリル及びイソチアゾリルがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、ピリジニル又はチアゾリルであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル又はチアゾリルであり、その各々は１〜３個のＲa基で任意に置換される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、その各々は１〜２個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニルであり、１〜２個のＲa基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、ピリジニルであり、１〜２個のＲa基で任意に置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＳＯ2Ｒa1、又は−ＮＲa1Ｒa2である。Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲa3で任意に置換される。各Ｒa3は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ又は−ＮＲa1Ｒa2であり、Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルである。ＲaのＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はｔｅｒｔ-ブチルとすることができる。ＲaのＣ1-4アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシとすることができる。ＲaのＣ1-4ハロアルキルは、トリフルオロメチル、フルオロメチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルとすることができる。ＲaのＣ1-4ハロアルコキシは、トリフルオロメトキシ又は２，２，２，トリフルオロエトキシとすることができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルである。Ｒa1又はＲa2のＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ｒa1及びＲa2は、各々独立してＨ、Ｍｅ、又はＥｔである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、窒素原子に結合する場合Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲa3で任意に置換される。Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、及びモルホリンがあるが、これらに限定されない。
【００７２】
いくつかの実施形態において、各Ｒa3は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はＯＭｅである。いくつかの実施形態において、各Ｒa3は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＯＭｅである。いくつかの実施形態において、各Ｒa3は、Ｈである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、各Ｒaは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）2、Ｎ（Ｅｔ）2、又はピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態において、各Ｒaは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＮＨ2、又はＮ（Ｍｅ）2である。いくつかの実施形態において、各Ｒaは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、又はＣＦ3である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、各Ｒaは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、又は−ＮＲa1Ｒa2であり、Ｒa1及びＲa2は、一体となってＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成する。いくつかの実施形態において、各Ｒaは、独立してＨ、Ｆ、ＣＦ3、又は１−ピロリジニルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、フェニルである。いくつかの実施形態において、式Ｉ又はＩａの化合物は、式Ｉｂの化合物であり、
【化５】
2021525274.tif 000007
Ｒ1及びＡｒ2は、本明細書において定義及び記載されるとおりである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、Ｃ6−12アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、１〜４個のＲb基で任意に置換されたＣ6−12アリールである。Ａｒ2のＣ6−12アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、１〜４個のＲb基で任意に置換されたフェニルである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、１〜４個のＲb基で任意に置換される。Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルがあるが、これらに限定されない。Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、チアゾリル及びイソチアゾリルがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピリジニル、チアゾリル、又はピラゾリルであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はピラゾリルであり、その各々は１〜４個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラゾリル、又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、
【化６】
2021525274.tif 000008
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はピラゾリルであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物は、式Ｉｃの化合物であり、
【化７】
2021525274.tif 000009
Ｒ1及びＲbは、本明細書において定義され記載されたとおりである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピリジニルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。ピリジニルは、例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イルとすることができる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピリジン−３−イルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物は、式Ｉｄの化合物であり、
【化８】
2021525274.tif 000010
Ｒ1及びＲbは、本明細書において定義され記載されたとおりである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、チアゾリルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。チアゾリルは、例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、又はチアゾール−５−イルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、チアゾール−５−イルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピラゾリルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。ピラゾリルは、例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、又はピラゾール−５−イルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピラゾール−５−イルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＯＲb4、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2、又はＣ3-6シクロアルキルであるか、Ｒb1及びＲb2各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであるか、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する４〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、Ｒb3の各々は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシであり、そして各Ｒb4は、独立してＣ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb1、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、−ＮＲb1Ｃ（Ｏ）Ｒb2、−ＳＯ2Ｒb1、又は−ＳＯ2ＮＲb1Ｒb2である。Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換される。Ｒb3の各々は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、又は−ＳＯ2Ｒb1であり、Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する４〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、Ｒb3の各々は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシである。
【００８６】
ＲbのＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルとすることができる。ＲbのＣ1-4アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシとすることができる。ＲbのＣ1-4ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシは１位又は２位にある）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシは１位、２位又は３位にある）、又はヒドロキシブチルとすることができる。ＲbのＣ1-4ハロアルキルは、トリフルオロメチル、フルオロメチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルとすることができる。ＲbのＣ1-4ハロアルコキシは、トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシとすることができる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルである。Ｒb1及びＲb2のＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ、Ｍｅ、又はＥｔである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する３〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換される。Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、及びモルホリンがあるが、これらに限定されない。
【００８９】
いくつかの実施形態において、窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する４〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換される。Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン及びモルホリンがあるが、これらに限定されない。
【００９０】
いくつかの実施形態において、各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はＯＭｅである。いくつかの実施形態において、各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＯＭｅである。いくつかの実施形態において、各Ｒb3は、Ｈである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、又はＣ1-4ハロアルコキシである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎＢｕ、ｉＢｕ、ｓＢｕ、ｔＢｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロプロピルメチル、−Ｏ−シクロブチルメチル、−Ｏ−シクロペンチルメチル、−Ｏ−シクロヘキシルメチル、−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｅｔ、−Ｓ（Ｏ）2ｉＰｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＭｅ2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、及び１−ピペラジニルの各々は、１〜２個のＲb3で任意に置換され、そして各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＯＭｅである。いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｅｔ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、又は−Ｃ（Ｏ）−１−ピペラジニルであり、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、及び１−ピペラジニルの各々は、１〜２個のＲb3で任意に置換され、そして各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＯＭｅである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＢｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピルメチル、−ＮＭｅ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）2Ｅｔ、−Ｓ（Ｏ）2ｉＰｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＭｅ2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３，３−ジメチル−１−ピペリジニル、３−メチル−１−ピペリジニル、３−メトキシ−１−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＯ2Ｍｅ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３，３−ジメチル−１−ピペリジニル、３−メチル−１−ピペリジニル、３−メトキシ−１−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、又は−Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又は−ＣＨ2ＯＨである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1-6アルキルである。Ｒ1のＣ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、又はヘキシルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈであり、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物は、式Ｉｂ−１の化合物であり、
【化９】
2021525274.tif 000011
Ａｒ2は、本明細書において定義され記載されたとおりである。
【００９６】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル又はＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される
【００９７】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はピラゾリルであり、その各々は１〜２個のＲb基で任意に置換される。
【００９８】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、フェニルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｂ−１の化合物は、式Ｉｃ−１の化合物であり、
【化１０】
2021525274.tif 000012
Ｒbは、本明細書において定義され記載されたとおりである。
【００９９】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピリジニルであり、１〜２個のＲa基で任意に置換される。ピリジニルは、例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イルとすることができる。
【０１００】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピリジン−３−イルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｂ−１の化合物は、式Ｉｄ−１の化合物であり、
【化１１】
2021525274.tif 000013
Ｒbは、本明細書において定義され記載されたとおりである。
【０１０１】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、チアゾリルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。チアゾリルは、例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、又はチアゾール−５−イルとすることができる。式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、チアゾール−５−イルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。
【０１０２】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピラゾリルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。ピラゾリルは、例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、又はピラゾール−５−イルである。式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ピラゾール−５−イルであり、１〜２個のＲb基で任意に置換される。
【０１０３】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−ＮＲb1Ｒb2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲb1Ｒb2、又は−ＳＯ2Ｒb1であり、Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり、又は窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する４〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換され、Ｒb3の各々は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ又はＣ1-4アルキルである。Ｒb1及びＲb2のＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ｒb1及びＲb2は、各々独立してＨ、Ｍｅ、又はＥｔである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、窒素原子に結合する場合Ｒb1及びＲb2は、一体となって１〜２個の窒素原子を有する４〜６員複素環を形成し、１〜２個のＲb3で任意に置換される。Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、及びモルホリンがあるが、これらに限定されない。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はＯＭｅである。いくつかの実施形態において、各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＯＭｅである。いくつかの実施形態において、各Ｒb3は、Ｈである。
【０１０７】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、又はＣ1-4ハロアルコキシである。
【０１０８】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｅｔ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、又は−Ｃ（Ｏ）−１−ピペラジニルであり、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、及び１−ピペラジニルの各々は、１〜２個のＲb3で任意に置換され、各Ｒb3は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＯＭｅである。
【０１０９】
式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＯ2Ｍｅ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３，３−ジメチル−１−ピペリジニル、３−メチル−１−ピペリジニル、３−メトキシ−１−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、又は−Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルである。式Ｉｂ−１のいくつかの実施形態において、各Ｒbは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又は−ＣＨ2ＯＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化１２−１】
2021525274.tif 000014
【化１２−２】
2021525274.tif 000015
【化１２−３】
2021525274.tif 000016
【化１２−４】
2021525274.tif 000017
【化１２−５】
2021525274.tif 000018
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化１３−１】
2021525274.tif 000019
【化１３−２】
2021525274.tif 000020
【化１３−３】
2021525274.tif 000021
【化１３−４】
2021525274.tif 000022
【化１３−５】
2021525274.tif 000023
【化１３−６】
2021525274.tif 000024
から成る群から選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化１４−１】
2021525274.tif 000025
【化１４−２】
2021525274.tif 000026
【化１４−３】
2021525274.tif 000027
【化１４−４】
2021525274.tif 000028
から成る群から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化１５】
2021525274.tif 000029
から成る群から選択される。
【０１１４】
本発明の化合物は、塩として存在してもよい。本発明は、このような塩を含む。適用可能な塩の形態の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製されてもよい。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩などの塩基付加塩も含められる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性の形態を十分量の所望の酸と、そのままで又は好適な不活性な溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。適用可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、モノヒドロゲンリン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、ジヒドロゲンリン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、モノヒドロゲン硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から得られる塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄｓ）などのような有機酸の塩も含まれる。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性と酸性の両方の官能基を含む。
【０１１５】
他の塩は、本発明の方法において使用される化合物の酸塩又は塩基塩を含む。薬学的に許容される塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容される塩は無毒性であると理解される。好適な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見られることができ、参照により本明細書中に援用される。
【０１１６】
本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に依存して、薬学的に許容される塩は、比較的無毒性な酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性の形態を十分量の所望の塩基と、そのままでまたは好適な不活性な溶媒中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩などの塩基付加塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性の形態を十分量の所望の酸と、そのままでまたは好適な不活性な溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、モノヒドロゲンリン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、ジヒドロゲンリン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、モノヒドロゲン硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から得られる塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性の有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄｓ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性と酸性の両方の官能基を含む。
【０１１７】
本化合物の中性の形態は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親の形態は、ある特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）が様々な塩の形態と異なる。
【０１１８】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和の形態、及び水和の形態を含む溶媒和の形態で存在することができる。通常、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶性又は非晶質の形態で存在してもよい。通常、全ての物理的形態が、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内であると意図される。
【０１１９】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体（（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−又はアミノ酸の場合（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として絶対立体化学に関して定義されてよい）及び個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、不安定すぎて合成できない及び／又は単離できないと当該分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態の化合物を含むと意図される。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてよく、又は従来の手法を用いて分割されてよい。
【０１２０】
異性体は、同じ数および種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造上の配列または配置が異なる化合物を含む。
【０１２１】
本発明のある特定の化合物が、互変異性体で存在してもよいことは、当業者にとって明らかだろう（それらの化合物のそのような互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である）。互変異性体とは、平衡状態で存在し、一方の異性体からもう一方の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つのことを指す。例えば、以下の式の化合物は、平衡状態で存在することができる。
【化１６】
2021525274.tif 000030
Ｒ1がＨである式Ｉのいくつかの実施形態において、以下の式の化合物は、平衡状態で存在することができる。
【化１７】
2021525274.tif 000031
【０１２２】
特に明記しない限り、本明細書中に表される構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に対するＲ及びＳ配置を含むとも意味される。したがって、単一の立体化学異性体、並びに本化合物の鏡像異性およびジアステレオ異性の混合物は、本発明の範囲内である。
【０１２３】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において非天然の比率の同位体原子を含んでもよい。例えば、本発明の化合物は、放射性同位体又は安定同位体、例えば、ジュウテリウム（2Ｈ）、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、フッ素−１８（18Ｆ）、窒素−１５（15Ｎ）、酸素−１７（17Ｏ）、酸素−１８（18Ｏ）、炭素−１３（13Ｃ）または炭素−１４（14Ｃ）で放射標識されてよい。放射性であるか否かに関係なく、本発明の化合物の同位体的バリエーションの全てが、本発明の範囲内に包含される。
【０１２４】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチレザバーに配置された場合、本発明の化合物にゆっくり変換されることができる。
【０１２５】
ＩＶ．組成物
第２の態様において、本発明は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉｂの化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉｃの化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉｄの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
本発明の化合物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され投与されることができる。経口調製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、舐剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明の化合物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に、投与されることができる。また、本明細書において記載される化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与されることができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与されることができる。本発明の式Ｉの化合物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路（坐剤を含む）、ガス注入、散剤およびエアロゾル製剤によっても投与されることができる（例えば、ステロイド吸入剤について、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照）。したがって、本発明は、１つ又は複数の薬学的に許容されるキャリア及び／又は賦形剤及び式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含む薬学的組成物も提供する。
【０１２７】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体であることができる。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは、希釈剤、香味料、サーファクト（ｓｕｒｆａｃｔｓ）、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用してよい、１つ又は複数の物質であることができる。製剤化及び投与のための手法に関する詳細は、科学文献及び特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版を参照する。
【０１２８】
散剤において、キャリアは、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、必要な結合特性を有するキャリア及び必要とされる追加の賦形剤と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０１２９】
その散剤、カプセル剤、及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％〜７０％の活性化合物を含む。好適なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどである。用語「調製」は、他のｅｘｃｅｉｐｉｅｎｔｓを含む又は含まない活性成分がキャリアによって囲まれ、したがってそれと関連するカプセル剤を提供するキャリアとしての封入材料と活性化合物との製剤化を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及び舐剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及び舐剤を、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【０１３０】
好適な固体の賦形剤は、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む）、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ又は他の植物由来のデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、アラビア及びトラガントを含むゴム、並びにゼラチン及びコラーゲンを含むタンパク質を含むが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。
【０１３１】
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに好適な有機溶媒または溶媒混合物も含んでよい好適なコーティング剤（例えば、濃縮された糖の溶液）が提供される。生成物の識別のため、又は活性化合物の量（すなわち、投与量）を特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよい。本発明の医薬品はまた、例えば、ゼラチンからできた押し込み型カプセル、並びにゼラチンおよびコーティング剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできた密封された軟カプセルを使用して、経口的に使用されることもできる。押し込み型カプセルは、充填剤又は結合剤（例えば、ラクトース又はデンプン）、滑沢剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）及び必要に応じて安定剤と混合される式Ｉの化合物を含んでもよい。軟カプセルでは、式Ｉの化合物は、安定剤を含む又は含まない好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール）に溶解又は懸濁されてもよい。
【０１３２】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ろうをまず融解し、活性化合物を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズのモールドに注ぎ込み、冷却し、それにより、凝固させる。
【０１３３】
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口の注射のために、液体の調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化されてもよい。
【０１３４】
経口使用に適した水溶液は、活性化合物を水に溶解し、所望のとおり、好適な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることによって、調製されてもよい。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性の材料（例えば、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）及び分散剤又は湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）とともに水に分散することによって、生成されることができる。その水性懸濁液は、１つ又は複数の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味料及び１つ又は複数の甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテーム又はサッカリン）も含むことができる。製剤は、オスモル濃度について調整されることができる。
【０１３５】
使用する直前に、経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１３６】
式Ｉの化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油）並びに鉱油（例えば、流動パラフィン）；又はこれらの混合物に懸濁することによって、油性懸濁液を製剤化することができる。その油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含むことができる。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトール又はスクロース）を、美味な経口調製物を提供するために加えることができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的製剤は、水中油型エマルジョンの形態とすることができる。油相は、上に記載された、植物油若しくは鉱油又はこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレエート）及びこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。エマルジョンは、シロップ剤及びエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および香味料も含むことができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤又は着色剤も含むことができる。
【０１３７】
本発明の式Ｉの化合物は、経皮的に、局所的経路により、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、パウダー及びエアロゾルとして製剤化されることができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物及び本発明の組成物はまた、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても送達されることができる。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して投与されることができる（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照；生分解性で注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照）；又は経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照）。経皮的経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。
【０１３９】
本発明の式Ｉの化合物の薬学的製剤は、塩として提供されることができ、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含むがこれらに限定されない、多くの酸と形成されることができる。塩は、水性又は対応する遊離塩基の形態である他のプロトン性溶媒中により可溶性である傾向にある。他の場合においては、調製物は、使用前に緩衝剤と組み合わせた、ｐＨ範囲が４．５〜５．５の、１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトール中の凍結乾燥した散剤であってもよい。
【０１４０】
本発明の式Ｉの化合物の薬学的製剤は、塩として提供されることができ、塩基、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、及びアンモニウム、トリメチルーアンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）―メチルアンモニウムの塩等の、アンモニウム塩等のカチオン塩と形成されることができる。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明の式Ｉの化合物の製剤は、リポソームを使用することによって送達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、又はエンドサイトーシスされ、すなわち、そのリポソームに付着されたリガンド、又は細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接付着されたリガンドを使用することによって送達されて、エンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを有するか、又は別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソームを使用することによって、インビボにおいてＧＲ調節因子を標的細胞に送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照）
【０１４２】
医薬品は、好ましくは、単位剤形で存在する。このような形態において、調製物は、適切な量の活性化合物を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物でありことができ、その包装は、別々の量の調製物を含む（例えば、パック詰めされた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の散剤）。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であることができ、又は包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１４３】
単位用量調製物中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途及び抗力にしたがって、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇで変動してもよく、又は調整されてもよい。組成物はまた、所望であれば、他の適合性の治療剤を含んでもよい。
【０１４４】
投与計画はまた、当業者に周知の薬物動態パラメータ、すなわち、吸収速度、生物学的利用率、代謝率、クリアランス等を考慮に入れる（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５１：３３７−３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ５４：５９−６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５０：６１０−６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８；ｔｈｅｌａｔｅｓｔＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，ｓｕｐｒａを参照）。最先端を使用すると、臨床医は各個別の患者、ＧＲ及び／又はＭＲ調節因子並びに治療される疾患又は症状について投与計画を決定することができる。
【０１４５】
式Ｉの化合物の調製物の単回投与又は複数回投与は、患者によって必要とされ、許容される用量及び頻度に依存して、投与されることができる。製剤は、病状を効果的に治療するのに十分な量の作用物質を提供すべきである。したがって、１つの実施形態において、式Ｉの化合物の経口投与用の薬学的製剤は、１日あたり体重キログラムあたり約０．５〜約３０ｍｇの一日量である。他の実施形態においては、投与量は、１日あたり患者あたり体重キログラムあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇである。血流に、体腔に、又は器官の管腔に、経口的に投与されるのと対照的に、脳脊髄液（ＣＳＦ）空間等の、解剖学的に隔離された部位に薬剤を投与する場合特に、低用量を使用することができる。局所投与においてはかなりの高用量を使用することができる。非経口的に投与可能な式Ｉの化合物の製剤の実際的方法は、当業者にとって既知で明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，ｓｕｐｒａなどのような出版物により詳細に記載される。Ｎｉｅｍａｎ，“Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ  Ａｃｔｉｏｎ，”Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ＤｅＧｒｕｙｔｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８７）も参照。
【０１４６】
本明細書において記載される化合物は、互いに、糖質コルチコイドレセプターを調節する際に有用であると公知の他の活性な作用物質と、又は単独では有効ではなくてもよいが活性な作用物質の有効性に寄与することができる補助剤と、組み合わせて使用されることができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、共投与には、第２の作用物質の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０又は２４時間以内の１つの作用物質の投与が含まれる。共投与には、同時、ほぼ同時（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０又は３０分以内）又は任意の順序での順次の投与が含まれる。いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、両活性な作用物質を含む単一の薬学的組成物を調製することによって、達成されることができる。いくつかの実施形態において、活性な作用物質は、別々に製剤化されることができる。いくつかの実施形態において、活性な作用物質及び／又は補助剤は、互いに連結又は結合体化してもよい。
【０１４８】
本発明の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物が１つ又は複数の許容されるキャリアに製剤化された後、それを適切な容器に配置し、示された条件の処置についてラベルすることができる。式Ｉの化合物の投与のために、このようなラベリングとしては、例えば、投与の量、頻度及び方法に関する説明書等があげられるであろう。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与又は体腔若しくは器官の管腔への投与等）のために有用である。投与用の製剤は、通常、１つ又は複数の薬学的に許容されるキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水及びリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒または懸濁媒として使用されることができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用されることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において同様に使用されることができる。これらの溶液は、滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌手法によって滅菌されてもよい。それらの製剤は、生理学的条件に近づけるために必要とされるような薬学的に許容される補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、浸透圧調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含んでもよい。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は、大きく変動することができ、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択される。ＩＶ投与の場合、その製剤は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）であることができる。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化されることができる。滅菌された注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）であることもできる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物の製剤は、リポソームを使用することによって送達されることができ、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、又はエンドサイトーシスされ、すなわち、そのリポソームに付着されたリガンド、又は細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接付着されたリガンドを使用することによって送達されることができ、エンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを有するか、又は別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソームを使用することによって、インビボにおいて本発明の組成物を標的細胞に送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照）。
【０１５１】
Ｖ．方法
第３の態様において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節することを介して障害又は症状を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の薬学的組成物を投与し、それによって障害又は症状を治療することを含む。
【０１５２】
第４の態様において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを介して障害又は症状を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の薬学的組成物を投与することを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される手法を使用して糖質コルチコイドレセプターの活性を調節する方法を提供する。例示的な実施形態において、方法は、ＧＲを、有効量の、式１の化合物等の、本発明の化合物と接触させること、及びＧＲ活性の変化を検出することを含む。
【０１５４】
例示的な実施形態において、ＧＲ調節因子は、ＧＲ活性のアンタゴニスト（本明細書中、「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とも称される）である。糖質コルチコイドレセプターは、本明細書中で使用される場合、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）へのＧＲアゴニスト（例えば、コルチゾール及び合成又は天然のコルチゾールアナログ）の結合を部分的に又は完全に阻害する（アンタゴナイズする）ことによって、そのアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物のことを指す。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ＧＲ調節因子は、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストである。本明細書中で使用される場合、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとは、別の核レセプター（ＮＲ）ではなくＧＲに優先的に結合することによって、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物又は化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、アルドステロンレセプター（ＡＲ）又はプロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、アルドステロンレセプター（ＡＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、任意の他のＮＲに対するＫｄよりも少なくとも１０倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲに結合する。いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、任意の他のＮＲに対するＫｄよりも少なくとも１００倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲに結合する。いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、任意の他のＮＲに対するＫｄよりも少なくとも１０００倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲに結合する。
【０１５７】
本発明とともに使用するのに適した障害又は症状の例としては、肥満症、糖尿病、心血管疾患、高血圧症、シンドロームＸ、うつ、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知強化、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息及び鼻炎、副腎機能に関連する病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、欠損創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症、手術後の骨折、医学的異化（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）、精神病性大うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘導性体重増加、せん妄、うつ病患者における認知障害、ダウン症候群を有する個体における認知低下、インターフェロン−アルファ治療に関連する精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児における神経障害並びに片頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、障害または症状は、精神病性大うつ病、ストレス障害又は抗精神病薬誘導性体重増加である
【０１５８】
いくつかの実施形態において、障害又は症状は、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎である。いくつかの実施形態において、障害又は症状は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態において、障害又は症状は、非アルコール性脂肪性肝炎である。
【０１５９】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、過度のアルコール摂取以外の原因によって脂肪が肝臓に蓄積された（脂肪肝（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ））場合に起こる脂肪肝（ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ）のタイプの１つである。ＮＡＦＬＤは、疾患活動性のスペクトルをカバーするとみなされる。このスペクトルは、肝臓中の脂肪蓄積（脂肪肝（ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ））として始まる。多くのＮＡＦＬＤの人々は、徴候がほとんどない又はない。患者は、疲労、倦怠感、及び鈍い右上腹部不快感を訴えてもよい。これはまれであるけれども、軽度の黄疸が認められてもよい。最も一般的なＮＡＦＬＤは、通例の血液検査中の肝機能検査異常に続いて診断される。定義によると、２０ｇ／日を超える飲酒量（約２５ｍｌ／日の正味エタノール）は、条件を除外する。
【０１６０】
ＮＡＦＬＤは、進行して、脂肪肝が炎症及び線維症と組み合わさった状態である（脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）となることができる。ＮＡＳＨは、進行性疾患である。１０年の期間にわたり、ＮＡＳＨの患者のうちの２０％以下は肝臓の硬変症にかかり、１０％は肝疾患に関連する死を遂げる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、障害又は症状は、嗜癖障害である。嗜癖障害（物質乱用及び物質依存症等）は、アルコール又は薬物の過剰使用を引き起こす一般的な障害である。障害としての、物質乱用とは、不法物質の乱用又は合法物質（例えばアルコール）の乱用的使用のことを指す。物質依存症は、物質の使用に関連する重要な問題が発生した場合でさえ、薬物又はアルコールを継続して使用することと記述される嗜癖障害である。徴候には、上昇した許容度、すなわち、所望の効果を達成するための増加した量の物質の必要性；使用の減少に伴う禁断症状；使用を減少するための失敗に終わった努力；物質を取得するための活動に費やされる増加した時間；社会的及び娯楽的活動からの撤回；及び物質使用の程度により遭遇した身体的又は心理学的問題を認識してもなお、物質の使用を継続すること、が含まれる。化学物質依存症も、化学物質（通常薬物又はアルコール）の脅迫使用及びその使用により引き起こされる全ての問題にもかかわらずその使用を中止できないことと記述される嗜癖障害である。特に嗜癖障害の青年によって、乱用されることが多い物質としては、アルコール、マリファナ、幻覚剤、コカイン、アンフェタミン、オピエート、タンパク質同化ステロイド薬、吸入薬、メタンフェタミン、又はタバコが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
癌（Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）とは、上皮細胞で構成され、周辺組織に浸潤し、転移を生じる傾向がある悪性新生物のことを指す。本明細書中に提供される化合物又は方法で治療されることができる例示的な癌には、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺嚢癌、腺様嚢胞癌、腺ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平上皮癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、大脳様癌、胆管細胞癌、絨毛膜癌、膠様癌、面皰癌、体癌、篩状癌、よろい状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱細胞癌、管癌、緻密ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮アデノイド癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｆｉｂｒｏｓｕｍ）、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞癌、腺上皮にできる悪性腫瘍、顆粒膜細胞癌、毛母基癌、血液様癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子質癌、腎明細胞癌（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小児型胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒガン腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞ガン腫、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様腫瘍（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌、粘液性ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞ガン腫、粘表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性ガン腫、類骨癌、乳頭癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状ガン腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様ガン腫、総排泄腔癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイドガン腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、ストリングガン腫（ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細血管拡張性ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節性癌、いぼ状癌、絨毛ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｌｏｓｕｍ）、髄膜腫、神経鞘腫、及び上衣細胞腫が含まれる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、方法は、１つ又は複数の第２の作用物質（例えば、治療剤）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１つ又は複数の第２の作用物質（例えば、治療剤）を治療有効量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、糖質コルチコイドレセプターを調節するのに有用であることが既知の作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、肥満症、糖尿病、心血管疾患、高血圧症、シンドロームＸ、うつ、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知強化、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息及び鼻炎、副腎機能に関連する病気、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息及び鼻炎、副腎機能に関連する病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、欠損創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症、手術後の骨折、医学的異化（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）、精神病性大うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘導性体重増加、せん妄、うつ病患者における認知障害、ダウン症候群を有する個体における認知低下、インターフェロン−アルファ治療に関連する精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児における神経障害、又は片頭痛を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、精神病性大うつ病、ストレス障害又は抗精神病薬誘導性体重増加を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、嗜癖障害を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、がんを治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、抗がん剤である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、化学療法薬である。
【０１６４】
肉腫は、一般的に胚性結合組織のような物質から構成され、一般的に線維性又は均質な物質に埋め込まれた密接に詰まっている細胞から構成される。本明細書中に提供される化合物又は方法で治療されることができる肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛膜がん、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、又は血管拡張型肉腫（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｌｔｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）が含まれる。
【０１６５】
黒色腫とは、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍のことを指す。本明細書中に提供される化合物又は方法で治療されることができる黒色腫には、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性メラノーマ、爪下黒色腫（ｓｕｂｕｎｇａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、又は表在拡大型黒色腫が含まれる。
【０１６６】
癌（Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）とは、上皮細胞で構成され、周辺組織に浸潤し、転移を生じる傾向がある悪性新生物のことを指す。本明細書中に提供される化合物又は方法で治療されることができる例示的な癌には、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺嚢癌、腺様嚢胞癌、腺ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平上皮癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、大脳様癌、胆管細胞癌、絨毛膜癌、膠様癌、面皰癌、体癌、篩状癌、よろい状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱細胞癌、管癌、緻密ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮アデノイド癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｆｉｂｒｏｓｕｍ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉｃａｒｃｉｎｏｍａ）、コロイド腺癌、巨細胞癌（ｇｉａｎｔｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺上皮にできる悪性腫瘍、顆粒膜細胞癌、毛母基癌、血液様癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子質癌、腎明細胞癌、小児型胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンペッカー癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ−ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様腫瘍（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌、粘液性ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌、乳頭癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様ガン腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、総排泄腔癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイドガン腫（ｓｏｌａｎｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ）、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、ストリング癌、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節性癌、いぼ状癌、絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｌｏｓｕｍ）、髄膜腫、神経鞘腫、及び上衣細胞腫が含まれる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、方法は、１つまたは複数の第２の作用物質（例えば治療剤）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１つ又は複数の第２の作用物質を治療有効量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、糖質コルチコイドレセプター及び／又は鉱質コルチコイドレセプターを調節するのに有用であることが既知の作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、肥満症、糖尿病、心血管疾患、高血圧症、シンドロームＸ、うつ、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知強化、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息及び鼻炎、副腎機能に関連する病気、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息及び鼻炎、副腎機能に関連する病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、欠損創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症、手術後の骨折、医学的異化（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）、精神病性大うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘導性体重増加、せん妄、うつ病患者における認知障害、ダウン症候群を有する個体における認知低下、インターフェロン−アルファ治療に関連する精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児における神経障害、又は片頭痛を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、精神病性大うつ病、ストレス障害又は抗精神病薬誘導性体重増加を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、嗜癖障害を治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、がんを治療するための作用物質である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、抗がん剤である。いくつかの実施形態において、第２の作用物質は、化学療法薬である。
【０１６８】
ＶＩ．併用療法
本発明の方法によれば、式Ｉの化合物又はその薬学的組成物は、他の抗がん剤（抗がん剤）と併用して共投与されることができる。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法薬である。
【０１６９】
本発明の化合物と併用して使用するのに適した化学療法薬は、米国特許出願公開第２０１５０２１８２７４号、及びｈｔｔｐ：／／ｃｈｅｍｏｃａｒｅ．ｃｏｍ／ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ／ｗｈａｔ−ｉｓ−ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ａｓｐｘにも開示されるような、がん細胞を死滅させる又はがん細胞の増殖を抑制する特性を有する薬剤を含む。これらの薬剤としては、微小管阻害薬（例えば、タキサン及びビンカアルカロイド）、トポイソメラーゼ阻害薬及び代謝拮抗薬（例えば、そのように作用するヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン））、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、挿入剤、シグナル伝達経路と干渉できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
アルキル化剤は、細胞の静止期において最も活性である。これらのタイプの薬剤は、細胞周期に非特異的である。式Ｉの化合物又はその薬学的組成物と併用して使用されることができる例示的なアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、ＵｒａｃｉｌｎｉｔｒｏｇｅｎＭｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標）、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標）、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、）、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレントリエチレンチオホスフォルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファンｂｕｓｕｌｆａｎ（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、及びダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられるが、限定されない。さらなる例示的なアルキル化剤としては、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤとしても知られる、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−ｓａｒｃｏｌｙｓｉｎ、及びフェニルアラニンマスタードとしても知られる、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られる、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標）、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られる、ＣｅｅＮＵ（登録商標））、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られる、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、及び���ｅｏｓａｒ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミドとしても知られる、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られる、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、Ｐｒｅｄｎｕｍｕｓｔｉｎｅ、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ｍｕｓｔｉｎｅ及びメクロルエタミン塩酸塩としても知られる、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡとしても知られる、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、並びにベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられるが、限定されない。
【０１７１】
抗腫瘍抗生物質は、土壌菌類Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の菌種により産生される天然物から得られる化学薬剤である。これらの薬剤は、細胞周期の複数の時期に作用し、細胞周期特異的とみなされる。アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、及びイダルビシン）、クロモマイシン（例えば、ダクチノマイシン及びプリカマイシン）、マイトマイシン及びブレオマイシンを含むが、限定されない、いくつかの種類の抗腫瘍抗生物質がある。
【０１７２】
代謝拮抗薬は、細胞周期特異的である化学療法治療の種類である。細胞がこれらの代謝拮抗物質を細胞代謝に組み込むと、細胞は分裂できなくなる。これらの種類の化学療法薬剤には、メトトレキサートなどの葉酸アンタゴニスト；５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、及びゲムシタビンなどのピリミジンアンタゴニスト；６−メルカプトプリン及び６−チオグアニンなどのプリンアンタゴニスト；クラドリビン、フルダラビン、ネララビン及びペントスタチンなどのアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれる。
【０１７３】
本発明の化合物と併用して使用されることができる例示的なアントラサイクリンには、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン、及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ，Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、ＩｄａｍｙｃｉｎＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン、及びデアセチルラビドマイシンが含まれる。
【０１７４】
微小管阻害薬は、ビンカアルカロイド及びタキサンを含む。本発明のＳＧＲＭと併用して使用されることができる例示的なビンカアルカロイドとしては、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩としても知られる、ビンカロイコブラスチン及びＶＬＢ、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）及びＶｅｌｂａｎ（登録商標））；及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられるが、限定されない。本発明のＳＧＲＭと併用して使用されることができる例示的なタキサンとしては、パクリタキセル及びドセタキセルが挙げられるが、限定されない。パクリタキセル剤の非限定的な例としては、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ，Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより発売）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル，Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ，Ｐｒｏｔａｒｇａにより発売）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、ＣｅｌｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃにより発売）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２，ＩｍｍｕｎｏＧｅｎにより発売）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル；Ｌｉら．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（２００７）８７：２２５−２３０）を参照，及びグルコース抱合型パクリタキセル（例えば、２′−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルコハク酸塩，Ｌｉｕら．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ（２００７）１７：６１７−６２０）を参照が挙げられる。
【０１７５】
本発明の化合物と併用して使用されることができる例示的なプロテオソーム阻害剤には、例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カルフィルゾミブ（ＰＸ−１７１−００７、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）；イキサゾミブクエン酸塩（ＭＬＮ−９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）；及びＯ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（−２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−セリナミド（ＯＮＸ−０９１２）が挙げられるが、限定されない。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、化学療法薬は、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン（ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エストラムスチン、カルムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、マンノスルファン、ブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ＳＮ−３８、ＡＲＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ルビフェン（ｒｕｂｉｆｅｎ）、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ディフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ８０９２７、ＤＸ−８９５Ｉｆ、ＭＡＧ−ＣＰＴ、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ａｃｃａｔｉｎＩＩＩ、１０−デアセチルタキソール、７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール、セファロマンニン、１０−デアセチル−７−エピタキソール、７−エピタキソール、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、１０−デアセチルセファロマンニン、ゲムシタビン、イリノテカン、アルブミン結合パクリタキセル、オキサリプラチン、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、イリノテカンリポソーム及びエトポシド並びにその組み合わせから成る群から選択される。
【０１７７】
特定の実施形態において、化学療法薬は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）又は他の規制機関によって認可された、経験的最適化に依存する、用量及びスケジュールによって案内されることができる用量及びスケジュールで投与される。いくつかの場合において、化学療法薬は、約１００〜１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜７００ｍｇ、又は約４００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、又は７００ｍｇの用量で投与される。投与スケジュールは、例えば、毎週、５日毎、４日毎、毎日以外の他の日毎、１日あたり２回又は３回で変動することができる。１つの実施形態において、化学療法薬は、ずっと又は治療期間の一部の間、毎日、他の日毎又は４日毎に、毎日１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、２６０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、タキサンであり、例えば、本発明の方法によれば、ＦＤＡによって認可されたタキサンの用量である、任意の標準的な用量で使用されることができる。様々な実施形態において、タキサンは、ｎａｂ−パクリタキセルでああり、２８日サイクル毎に１、８及び１５日目に３０分にわたり静脈内注入として体表面積の平方メートル当たり８０ｍｇ〜１２５ｍｇに及ぶ用量で投与される。
【０１７８】
さらなる実施形態において、１つ以上の化学療法薬を、同時に又は任意の順序で順次、治療期間の全体又は一部で投与してもよい。２つの薬剤を、同一又は異なる投与計画に従って投与してもよい。
【０１７９】
本発明の化合物と化学療法薬の各種組み合わせ（又はこのような薬剤と化合物の組み合わせ）を、患者の腫瘍量を減少させるために使用してもよい。「併用療法」又は「併用して」によっては、これらの投与方法は本明細書中に記載された範囲内ではあるけれども、治療薬を同時に投与しなければならない及び／又は共に送達するために製剤化しなければならないことを意味することを意図しない。本発明の化合物及び化学療法薬は、同一又は異なる投与計画に従って投与されることができる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬学的組成物及び化学療法薬は、任意の順序で順次、治療期間の全体又は一部で投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び抗がん剤は、同時に又はほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、又は３０分以内）投与される。併用療法の非限定的な例は、例えば、本発明の化合物を「Ａ」として、化学療法計画の一部として与えられる、抗がん剤又は化合物を「Ｂ」として、本発明の化合物及び化学薬剤を投与すると、以下の通りである。
Ａ／Ｂ／ＡＢ／Ａ／ＢＢ／Ｂ／ＡＡ／Ａ／ＢＡ／Ｂ／ＢＢ／Ａ／ＡＡ／Ｂ／Ｂ／ＢＢ／Ａ／Ｂ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ｂ／ＡＢ／Ｂ／Ａ／ＢＡ／Ａ／Ｂ／ＢＡ／Ｂ／Ａ／ＢＡ／Ｂ／Ｂ／ＡＢ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ／ＡＢ／Ａ／Ａ／ＢＡ／Ａ／Ａ／ＢＢ／Ａ／Ａ／ＡＡ／Ｂ／Ａ／ＡＡ／Ａ／Ｂ／Ａ
【０１８０】
治療的化合物又は治療的薬剤の患者に対する投与は、もしあれば、毒性を考慮して、治療の、このような化合物の投与のための一般的なプロトコルに従う。外科的処置を、記載された治療と併用して適用してもよい。
【０１８１】
本発明の方法は、手術、放射線照射、標的化された治療、免疫療法、成長因子阻害剤又は血管新生抑制因子の使用などの他の治療手段と併用することができる。
【実施例】
【０１８２】
ＶＩＩ．実施例
一般的方法
全ての出発物質及び溶媒を商業的供給源から又は文献引用にしたがって調製して取得した。特に明記しない限り全ての反応を攪拌した。有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で常に乾燥させた。水素化は、記載される条件又はガスオートクレーブ（ボンベ）の圧力下でターレスＨ−Ｃｕｂｅ流通反応装置で実施した。
【０１８３】
カラムクロマトグラフィーを、指示された量を使用するプレパックシリカ（２３０〜４００ｍｅｓｈ、４０〜６３μｍ）カートリッジで実施した。強酸性カチオン交換（ＳＣＸ）をスペルコから購入し、使用前に１Ｍ塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製予定の反応混合物を最初にメタノール（ＭｅＯＨ）で希釈し、数滴の酢酸（ＡｃＯＨ）で酸性にした。この溶液をＳＣＸ上に直接ロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。次に望みの物質をＭｅＯＨ中の１％アンモニア（ＮＨ3）で洗浄することにより溶出した。
【０１８４】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣを、方法Ａ又は方法Ｂのいずれでも２１５ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して実施した。方法Ａ：１０分間で０．１％ｖ／ｖギ酸を含有する水―アセトニトリル（Ｈ2Ｏ−ＭｅＣＮ）勾配で溶出するＷａｔｅｒｓＸ−ＳｅｌｅｃｔＰｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム。方法Ｂ：１０分間で０．１％重炭酸アンモニウムを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出するＷａｔｅｒｓＸ−ＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム。
【０１８５】
分析法
逆相高速液体クロマトグラフィー
【０１８６】
方法１：４０℃でのＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨＣ１８２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出を使用する４分間で０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出した流速２．５〜４．５ｍＬｍｉｎ-1。勾配情報：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜した、０〜３．００分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで維持し、流速を４．５ｍＬｍｉｎ-1まで上昇させた、３．００〜３．０１分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで維持した、３．０１〜３．５０分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻し、流速を３．５０ｍＬｍｉｎ-1に減少させた、３．５０〜３．６０分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで維持した、３．６０〜３．９０分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで維持し、流速を２．５ｍＬｍｉｎ-1に減少させた、３．９０〜４．００分。
【０１８７】
方法２：４０℃でのＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨＣ１８、２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）、２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する４分間で１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出した流速２．５〜４．５ｍＬｍｉｎ-1。勾配情報：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜した、０〜３．００分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで維持し、流速を４．５ｍＬｍｉｎ-1まで上昇させた、３．００〜３．０１分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで維持した、３．０１〜３．５０分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻し、流速を３．５０ｍＬｍｉｎ-1に減少させた、３．５０〜３．６０分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで維持した、３．６０〜３．９０分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで維持し、流速を２．５ｍＬｍｉｎ-1に減少させた、３．９０〜４．００分。
【０１８８】
方法３：４０℃でのＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣＣ１８１．７μｍ（２．１×３０ｍｍ）、２１０ｎｍと４００ｎｍとの間のＰＤＡ検出を使用する３分間で０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出した流速０．７ｍＬ．ｍｉｎ-1。勾配情報：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮの、０〜０．１１分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜した、０．１１〜２．１５分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで維持した、２．１５〜２．４９分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮから９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮへ下がって傾斜した、２．４９〜２．５６分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮの、２．５６〜３．００分。
【０１８９】
方法４：４０℃でのＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔＵＰＬＣＣ１８１．７μｍ（２．１×３０ｍｍ）、２１０ｎｍと４００ｎｍとの間のＰＤＡ検出を使用する３分間で０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出した流速０．７ｍＬ．ｍｉｎ-1。勾配情報：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮの、０〜０．０８分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜した、０．０８〜０．７０分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで維持した、０．７〜０．８分、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮから９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮへ下がって傾斜した、０．８〜０．９分、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮの、０．９〜１．００分。
【０１９０】
ＬＣＭＳ法
【０１９１】
方法Ａ：陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を備えるＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計を使用して実験を実施した。溶媒系は、最初の５０秒間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の４分間で５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配だった。最終的な溶媒系は、さらに１分間一定のままだった。
【０１９２】
方法Ｂ：陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー及びＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８  １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を備えるＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ２０００四重極質量分析計を使用して実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の１分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の８分間で５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配だった。最終的な溶媒系は、さらに５分間一定のままだった。
【０１９３】
方法Ｃ：陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を備えるＺＭＤ四重極質量分析計を使用して実験を実施した。溶媒系は、最初の５０秒間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の４分間で５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配だった。最終的な溶媒系は、さらに１分間一定のままだった。
【０１９４】
方法Ｄ：４０℃に維持された、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン１００×２．１ｍｍを使用するＰＤＡＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣシステムと接続されたＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ２０００四重極質量分析計を使用して実験を実施した。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー供給源を有する。初期の溶媒系は、０．４分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の６．４分間で５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配だった。
【０１９５】
方法Ｅ：陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー及びＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ５ミクロン  Ｃ１８  １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を備えるＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＨＰ１１００ＬＣシステムと接続されたＷａｔｅｒｓ  ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏ三重四重極質量分析計を使用して実験を実施した。初期の溶媒系は、最初の１分間は０．１％ギ酸を含有する８５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する１５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１３分間で５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配だった。溶媒系は、初期の溶媒条件に戻す前にさらに７分間一定のままだった。
【０１９６】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＢＢＦＯ５ｍｍプローブを装着したＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚＡｖａｎｃｅＩＩＩ分光計、又はＢｒｕｋｅｒ５ｍｍ  ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅTMを備えたＢｒｕｋｅｒ５００ＭＨｚＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤ分光計を使用して記録した。スペクトルは、別段の指示がない限り２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴と比較して参照した。化学シフトをｐｐｍ単位で報告する。データをＢｒｕｋｅｒＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアを使用して取得した。
【０１９７】
一般的合成法
本発明の化合物を、当該技術分野において周知な各種方法によって調製することができる。
【０１９８】
式Ｉａ−１の化合物への１つの合成経路は、重要な中間体ケトンＨを含む。式Ｈのケトンを得るための１つの経路をスキーム１に描く。スキーム１には特定の試薬が含まれるけれども、合成を実現するために代わりの試薬又は溶媒を使用できることは当業者にとって明らかだろう。出発物質、４−ヒドロキシシクロヘキサノン中のヒドロキシル基を保護するためにはベンジル以外の保護基は適切であろうことも、当業者にとって明らかだろう。ピリミジン中の２個のヒドロキシル基を保護するためにはメチル以外の保護基も使用することができる。
スキーム１．ケトンＨの合成
【化１８】
2021525274.tif 000032
【０１９９】
適当に保護された４−ヒドロキシシクロヘキサノンを、トリフラート（Ｄ）などの適切なカップリングパートナーへと変換することができる。この変換を、適当な塩基（ＬＤＡ等）、及び適切な試薬（フェニルビストリフリミド等）を使用することにより実現することができる。反応は、任意の適当な溶媒（テトラヒドロフラン等）中で適切な温度（−７８℃等）で行うことができる。シクロヘキセン誘導体と望みのピリミジン基との結合を、ビニルトリフラート（Ｄ）をボロン酸ビニル（Ｅ）に変換し、その後ボロン酸ビニル（Ｅ）を適切なブロモピリミジン（Ｃ）とパラジウム触媒のもとで反応させることにより実現することができる。ビニルトリフラート（Ｄ）からボロン酸ビニル（Ｅ）への変換は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等の、適当なホウ素試薬を使用することにより実現することができる。反応は、適当な溶媒（ジオキサン等）中で適切な温度（８０℃等）で行う。変換のために代わりのホウ素試薬、パラジウム触媒、溶媒及び温度を使用することもできることは、当業者にとって明白だろう。ボロン酸ビニル（Ｅ）のブロモピリミジン（Ｃ）との反応は、適切な温度（８０℃等）で適当な溶媒（含水ジオキサン等）中の塩基（炭酸ナトリウム）存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の、適切なパラジウム触媒を使用することにより、任意の適当な条件下で実現できる。結合した生成物（Ｆ）のケトン（Ｈ）への変換は、シクロヘキセンの対応するシクロヘキサンへの還元、そしてベンジル保護基の除去及びその後のアルコールのケトンへの酸化により実現される。都合が良いことには、ベンジル保護基の除去及び炭素―炭素二重結合の還元を、水素化条件でのたった１つの反応で実現することができる。水素化は、適切な温度（室温等）で適当な溶媒（メタノール等）中例えばパールマン触媒等の、適当な触媒の存在下実行される。得られたアルコール（Ｇ）の酸化を、ある温度（室温等）である溶媒（ジクロロメタン等）中の塩基（炭酸水素ナトリウム等）の存在下、例えばデス・マーチンペルヨージナン等の、当業者にとって既知の任意の適当な酸化剤を使用して実現することができる。
【０２００】
式Ｃのブロモピリミジンを、当業者にとって明白な任意の実行可能な方法により調製することができる。１つの適当な方法は、ブロモージメトキシピリミジンの臭素化及びその後のある温度（−７８℃等）で適当な溶媒（テトラヒドロフラン等）中塩基（ｎ−ブチルリチウム等）の存在下適切なアリールメチルハライドとの反応を含む。この方法をスキーム２に要約する。
スキーム２．ブロモピリミジンＣの合成
【化１９】
2021525274.tif 000033
【０２０１】
ケトンＨをいくつかの方法で式Ｉａ−１の化合物に変換することができる。１つの適切な方法は、スキーム３に記載するように、ケトンＨをビニルトリフラート（Ｊ）に変換し、ビニルトリフラート（Ｊ）を適切なアリールボロン酸と結合することである。アリールボロン酸を、スキーム３に示すように、適切な臭化アリール（Ｖ）からその場で調製してもよい。
スキーム３．ケトンＨの式Ｉａ−１の化合物への変換
【化２０】
2021525274.tif 000034
【０２０２】
ケトンＨのビニルトリフラート（Ｊ）への変換を、低温で（−７８℃等）適当な溶媒（テトラヒドロフラン等）中適当な塩基（リチウムジイソプロピルアミン等）及び適当なトリフレート化試薬（例えばフェニルビストリフルイミド等）との反応による等、当業者にとって既知の任意の適当な条件を使用して実行することができる。ビニルトリフラートのアリールボロン酸との結合を、適切な温度（８０℃等）である溶媒（含水ジオキサン等）中ある塩基（炭酸ナトリウム等）の存在下、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の、適当なパラジウム触媒の存在下で行うことができる。式Ｉａ−１の化合物の調製における最終段階は、ピリミジンジオン構造を遊離させるための保護基の除去を含む。脱保護を、例えば高温（１００℃等）で適当な溶媒中（ジメチルスルホキシド等）ピリジン塩酸塩の使用による、等の当業者にとって既知の任意の適当な方法を使用して実行することができる。アリールボロン酸は、市販であるか、又は当業者にとって既知の標準的な手順を使用して容易に調製できるかのいずれかである。
【０２０３】
ケトンＨを式Ｉａ−１の化合物に変換するための代わりの方法は、アリールリチウム試薬等の、適当なアリール−金属試薬との反応及びその後の得られたアルコールを除去して望みのシクロヘキセンを提供することを含む。アリール−金属試薬の付加を、例えばアリールハライドを低温（−７８℃等）で適切な溶媒中（テトラヒドロフラン等）適当な塩基（ブチルリチウム等）で処理することによる等の、当業者にとって既知の任意の方法を使用して実現することができる。メチル保護基を除去すると、前述のように式Ｉａ−１の化合物を提供する。この方法をスキーム４に描く。
スキーム４．ケトンＨからの代わりの方法
【化２１】
2021525274.tif 000035
【０２０４】
式Ｉａ−１の化合物の代わりの合成法をスキーム５に要約する。
スキーム５．式Ｉａ−１の化合物の代わりの合成法
【化２２】
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【０２０５】
この経路においては、式Ｑの適当な置換アリールシクロヘキセンを、ある温度（室温等）適切な溶媒（エタノール等）中、例えばＥＤＣ等の適当なカップリング剤、及び適当な塩基（ジメチルアミノピリジン等）の存在下メルドラム酸と反応させる。得られたケトエステル（Ｒ）を、次にある温度（０℃等）で適切な溶媒（テトラヒドロフラン等）中塩基（水素化ナトリウム等）の存在下適切なアリールメチルハライドでアルキル化することができる。得られた置換ケトエステル（Ｓ）の環化を、チオグアニジンと反応させてチオピリミジンを提供する等の、当業者にとって既知の任意の標準的な条件によって実現することができる（Ｔ）。環化を、適当な温度（室温等）で塩基（ナトリウム・エトキシド等）存在下適切な溶媒中（エタノール等）で実現することができる。チオカルボニルの望みのカルボニルへの変換を、例えばジオキサン中のクロロ酢酸を使用することにより、容易に実現することができる。あるいは、置換ケトエステル（Ｓ）をグアニジンで環化して対応するグアニジンーピリミジン（Ｕ）を形成することもでき、望みのピリミジンジオンをグアニジンーピリミジンの高温（７０℃等）で適当な溶媒（含水酢酸等）中亜硝酸ナトリウムで反応することにより取得することもできる。
【０２０６】
式Ｑのアリールシクロヘキセンを、当業者にとって既知の任意の適当な方法によって取得することができる。
スキーム６．アリールシクロヘキセン４の合成
【化２３】
2021525274.tif 000037
【０２０７】
スキーム６に示される、１つの適当な方法は、適当な４−シクロヘキサノンカルボン酸のエステルから出発し、このケトンをビニルトリフラート（Ｏ）等の適当なカップリングパートナーに変換することを含む。この変換を、例えば低温（−７８℃等）で適切な溶媒（テトラヒドロフラン等）中適当な塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等）の存在下トリフレート化試薬（フェニルビストリフルイミド等）を使用による、等の当業者にとって既知の任意の適当な方法を使用して実行することができる。得られたビニルトリフラート（Ｏ）を、高温（９０℃等）で適当な溶媒（含水ジオキサン）中塩基（炭酸ナトリウム）の存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の、パラジウム触媒の使用によりアリールボロン酸と結合することができる。エステルの加水分解を、例えば含水ジオキサン中の水酸化ナトリウムの使用等である、任意の標準的な条件下で実現することができる。
【０２０８】
例えば、式Ｉｂ−１の化合物を、図１に詳述されるように、上述した一般的方法によって調製することができる。
【０２０９】
実施例１：４’−（５−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
中間体Ａ：４−ブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン
【化２４】
2021525274.tif 000038
【０２１０】
−７８℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中のＬＤＡの攪拌溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）（２５．８ｍＬ，５１．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジメトキシピリミジン（１０．３ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、冷却槽を除去し、混合物を３０分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（３×４０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれから硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して標記化合物４−ブロモ−２，６−ジメトキシピリミジンをオレンジ色の固体として得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
【０２１１】
中間体Ｂ：４，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン
【化２５】
2021525274.tif 000039
【０２１２】
室温でＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１，１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ａ）（１０．３ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）（５．５１ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（４．３４ｍＬ，８４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）で希釈し、この層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて相分離器カートリッジによりろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２２０ｇ，イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶離）により精製して標記化合物４，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン（８．４８ｇ，６０％）を薄いオレンジ色の固体として得た。分析データ：Ｒt２．２４分（方法１）；ｍ／ｚ２９７／２９９／３０１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２１３】
中間体Ｃ−１：５−ベンジル−４−ジブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン
【化２６】
2021525274.tif 000040
【０２１４】
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ｂ）（８．４８ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１２．５ｍＬ，３１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、それから臭化ベンジル（１０．２ｍＬ，８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間にわたり室温まで暖め、それから飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、イソヘキサン中の０〜５％ＴＨＦ、勾配溶離）により精製し、標記化合物５−ベンジル−４−ジブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン（７．７０ｇ，７８％）を薄い黄色の油として得た。分析データ：Ｒt２．６３分（方法１）；ｍ／ｚ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２１５】
中間体Ｄ：４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸
【化２７】
2021525274.tif 000041
【０２１６】
−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）（３６．６ｍＬ，７３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン（１３．６ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴下した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２５．０ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたり滴下する前に得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応を−７８℃で１時間攪拌し、それから一晩室温までゆっくり暖めた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水／飽和ブライン（１：１，１００ｍＬ）との間で分配した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３３０ｇ，イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶離）により精製して標記化合物４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１４．８ｇ，５９％）を薄い黄色の油として得た。分析データ：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３８‐７．２２（５Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｔ），４．５４（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｍ），２．５４‐２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３８‐２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９６‐１．８１（２Ｈ，ｍ）。
【０２１７】
中間体Ｅ：２−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２８】
2021525274.tif 000042
【０２１８】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（中間体Ｄ）（１４．８ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．３ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．９ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、混合物にＮ2を通して５分間通気することにより脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（３．５８ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、セライトを通して混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３３０ｇ，イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ，勾配溶離）により精製して標記化合物２−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．８８ｇ，４７％）を薄い黄色の固体として得た。分析データ：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３９‐７．１７（５Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．４９（１Ｈ，ｄ），３．６０（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１０‐１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｍ），１．１８（１２Ｈ，ｓ）。
【０２１９】
中間体Ｆ−１：５−ベンジル−４−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン
【化２９】
2021525274.tif 000043
【０２２０】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ベンジル−４−ジブロモ−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ｃ−１）（６．５２ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）及び２−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｅ）（６．６３ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２０ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3（４．９２ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物にＮ2を通して５分間通気することにより混合物を脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（０．８６２ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間加熱した。反応を室温まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２０ｇ，イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ，勾配溶離）により精製して標記化合物５−ベンジル−４−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（６．７９ｇ，６４％）を無色の油として得た。分析データ：Ｒt２．９９分（方法１）；ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２２１】
中間体Ｇ−１：４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサノール
【化３０】
2021525274.tif 000044
【０２２２】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の５−ベンジル−４−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ｆ−１）（６．７９ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭素担持水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ）（１．１５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４ｂａｒのＨ2ガスで２０時間水素化した。セライトを通して混合物をろ過し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇ，イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶離）により精製して標記化合物４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサノール（〜３：１のジアステレオ異性体混合物）（５．０１ｇ，８２％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt２．２０分及び２．２８分（方法１）；ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２２３】
中間体Ｈ：４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサノン
【化３１】
2021525274.tif 000045
【０２２４】
室温でジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサノール（中間体Ｇ−１）（５．００ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨＣＯ3（１．４１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加え、それからデス・マーチンペルヨージナン（７．１０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２５分間攪拌し、それから水（１００ｍＬ）を加えた。この層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇ，イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶離）により精製して標記化合物４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサノン（３．９５ｇ，７９％）を厚い無色の油として得たが、静置時に凝固した。分析データ：Ｒt２．３４分（方法１）；ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２２５】
中間体Ｊ−１：４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸
【化３２】
2021525274.tif 000046
【０２２６】
−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．３０ｍＬ，９．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（３．６４ｍＬ，９．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサノン（中間体Ｈ−１）（２．７０ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する前に反応を１５分間攪拌した。得られた溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３．１０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する前に−７８℃で１時間攪拌した。反応を−７８℃で１時間攪拌し、それから一晩室温までゆっくり暖めた。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）．との間で分配した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、それからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇ，イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶離）により精製して標記化合物４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（３．９３ｇ，ｑｕａｎｔ．）を厚い無色のゴムとして得た。分析データ：Ｒt３．１０分（方法１）；ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２２７】
中間体Ｋ−１ａ：４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化３３】
2021525274.tif 000047
【０２２８】
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（中間体Ｊ−１）（０．１１１ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−４−シアノフェニル）ボロン酸（４４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（０．５ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3（５６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物にＮ2を通して５分間通気することにより混合物を脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（２０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応を室温まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｇ，イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ，勾配溶離）により精製して標記化合物４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（８８ｍｇ，７３％）を厚い無色のゴムとして得た。分析データ：Ｒt３．１７分（方法１）；ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２２９】
４’−（５−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化３４】
2021525274.tif 000048
【０２３０】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中の４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（中間体Ｋ−１ａ）（０．０８０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（０．２０７ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。この層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、相分離器カートリッジによりろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｇ，イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ，勾配溶離）により精製して標記化合物４’−（５−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（０．０４４ｇ，５８％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt２．３３分（方法１）；ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．１２（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３１‐７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０‐７．０８（３Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１１‐１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
実施例２〜実施例３８：４―置換―５−ベンジル−６−（シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表１に示す以下の化合物群を、実施例１に記載されたのと同様の方法によって調製した。
【表１−１】
2021525274.tif 000049
【表１−２】
2021525274.tif 000050
【表１−３】
2021525274.tif 000051
【表１−４】
2021525274.tif 000052
【表１−５】
2021525274.tif 000053
【表１−６】
2021525274.tif 000054
【表１−７】
2021525274.tif 000055
【表１−８】
2021525274.tif 000056
【表１−９】
2021525274.tif 000057
【表１−１０】
2021525274.tif 000058
【０２３２】
実施例３９：（Ｒ）−４’−（５−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−ｙｌ）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
実施例４０：（Ｓ）−４’−（５−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−ｙｌ）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化３５】
2021525274.tif 000059
実施例１の化合物（２２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解し、それから超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のキラル分離（ＬｕｘＣ３（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，５ｕｍ），４０℃，４ｍＬ／ｍｉｎ，２５：７５ＭｅＯＨ：ＣＯ2）により精製した。合わせた画分を次に真空濃縮して（Ｒ）−４’−（５−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−ｙｌ）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を白色固体として、そして（Ｓ）−４’−（５−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−ｙｌ）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt２．３１分（方法１）；ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；ａｎｄＲt２．３２分（方法１）；ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。立体化学を任意に割り当てた。
【０２３３】
実施例４１：５−ベンジル−６−（２’−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−ｙｌ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
中間体Ｋ−１ｂ：４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化３６】
2021525274.tif 000060
【０２３４】
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（中間体Ｊ−１）（０．１６５ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及び４−ボロノ−３−クロロ安息香酸（０．０７９ｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．０８４ｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。５分間Ｎ2を通気することにより混合物を脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）（２９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間１５分間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。この層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｇカラム，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して標記化合物４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（０．１１７ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，収率６６．４％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt３．１７分（方法１）；ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２３５】
中間体Ｋ−１ｃ：（４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化３７】
2021525274.tif 000061
【０２３６】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中の４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（中間体Ｋ−１ｂ）（０．１１３ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（０．１０２ｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチルピペラジン（０．０３０ｍｌ，０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、続けてジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍｌ，０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水／飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１：１，１０ｍＬ）との間で分配した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれからＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｇカラム，０〜１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して標記化合物（４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（０．１３０ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，収率９７％）を厚い黄色のゴムとして得た。分析データ：Ｒt１．９４分（方法１）；ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２３７】
５−ベンジル−６−（２’−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８】
2021525274.tif 000062
【０２３８】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（４’−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（中間体Ｋ−１ｃ）（０．１２１ｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（０．２５６ｇ，２．２１２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）（１０ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄しながら、ＳＣＸカラムを通してろ過した。カラムをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の０．７ＭＮＨ3で洗浄する前にろ液を廃棄した。ろ液を真空濃縮し、残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で粉砕して標記化合物５−ベンジル−６−（２’−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０３１ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，収率２６．２％）を灰色がかった白色の固体として得た。分析データ：Ｒt１．３６分（方法１）；ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２４−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．６６−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｍ）（ＮＨは目に見えず、３個の脂肪族プロトンは、ＤＭＳＯシグナルの下に見える）。
【０２３９】
実施例４２：５−ベンジル−６−（２’−クロロ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９】
2021525274.tif 000063
上記化合物を、実施例４１に記載されたような手順にしたがってピロリジンを有する中間体Ｋ−２から調製した。分析データ：Ｒt２．１３分（方法１）；ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２４０】
実施例４３：５−ベンジル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
中間体Ｋ−１ｄ：５−ベンジル−４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン
【化４０】
2021525274.tif 000064
【０２４１】
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（中間体Ｊ−１）（０．１５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）及び（２−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０５１ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ，０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間Ｎ2を通気することにより混合物を脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｇカラム，０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して標記化合物５−ベンジル−４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（９５ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，収率６７．２％）を厚い無色のゴムとして得た。分析データ：Ｒt３．０２分（方法１）；ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２４２】
中間体Ｋ−１ｅ：５−ベンジル−２，４−ジメトキシ−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン
【化４１】
2021525274.tif 000065
【０２４３】
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に５−ベンジル−４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ｋ−１ｄ）（６０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１２．１１ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、ＲｕｐｈｏｓＧ３（１１．８９ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間Ｎ2を通気することにより脱気した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（ＴＨＦ中１Ｍ）（４２７μｌ，０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水（５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加えた。この層を分離し、有機相をブラインで洗浄し（４×５ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカラム，イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物５−ベンジル−２，４−ジメトキシ−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン（４７ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，収率６９．５％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt１．４７分（方法３）；ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２４４】
５−ベンジル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４２】
2021525274.tif 000066
【０２４５】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の５−ベンジル−２，４−ジメトキシ−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン（中間体Ｋ−１ｅ）（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（８６ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配した。この層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、相分離器によりろ過し、そして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカラム，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して生成物を得た。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカラム，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により再精製して５−ベンジル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，収率４０．８％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt０．８９分（方法３）；ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，８Ｈ）．
【０２４６】
実施例４４〜実施例５０及び実施例１１３：２−置換５−ベンジル−６−（４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表２に示す以下の化合物を、実施例４３に記載されたのと同様の方法によって調製した。
【表２−１】
2021525274.tif 000067
【表２−２】
2021525274.tif 000068
【０２４７】
実施例５１：５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，ギ酸
中間体Ｏ：４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル
【化４３】
2021525274.tif 000069
【０２４８】
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１２．９３ｍｌ，１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．８７３ｍｌ，１１．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、それから１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．６２ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ×２）、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ上のクロマトグラフィー（８０ｇカラム，０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）（ＥＬＳＤ検出を使用したＧｒａｃｅ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製し、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（１．７４ｇ，５．５８ｍｍｏｌ，収率４７．５％）を無色の油として得た。分析データ：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．６９−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２４９】
中間体Ｐ−１：４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル
【化４４】
2021525274.tif 000070
【０２５０】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（中間体Ｏ）（８００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）及び（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（５０５ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６１７ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。Ｎ2を５分間通気することにより混合物を脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（２１６ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、真空で初期体積の半分まで減らした。残留物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配した。セライトを通して二相混合物をろ過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製してエチル４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（５３６ｍｇ，１．７３７ｍｍｏｌ，収率６５．６％）を黄色の油として得た。分析データ：Ｒt２．４３分（方法１）；ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑｄ，２Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【０２５１】
中間体Ｑ−１：４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化４５】
2021525274.tif 000071
【０２５２】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（中間体Ｐ−１）（５３６ｍｇ，１．７９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（５Ｍ水溶液）（２ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加え、３時間攪拌を継続した。反応を真空濃縮し、４０℃で一晩デシケーター内で完全に乾燥させた。残留物を１ＭＨＣｌで酸性化し、どんよりと曇った、油状懸濁液を形成した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍｌ）、合わせた有機物を疎水性フリットにより乾燥させ、真空濃縮して４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（４５６ｍｇ，１．６６４ｍｍｏｌ，収率９３％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt１．８８分（方法１）；ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２５３】
中間体Ｒ−１：３−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロピオン酸エチル
【化４６】
2021525274.tif 000072
【０２５４】
室温でＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（中間体Ｑ−１）（４５６ｍｇ，１．６８１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（２６７ｍｇ，１．８４９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２２６ｍｇ，１．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（３８７ｍｇ，２．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１ＭＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し（２×４ｍＬ）、合わせた有機相を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、相分離器によりろ過し、そして真空濃縮した。残留物をエタノール（ＥｔＯＨ）（５ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し、そして１．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカラム，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して３−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロピオン酸エチル（４９２ｍｇ，１．２９７ｍｍｏｌ，収率７７％）を無色の油として得た。分析データ：Ｒt２．２７分（方法１）；ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）．1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），５．６０−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２５５】
中間体Ｓ−１：３−オキソ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロピオン酸エチル
【化４７】
2021525274.tif 000073
【０２５６】
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０．５ｍｇ，１．５１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロピオン酸エチル（中間体Ｒ−１）（４９２ｍｇ，１．４４１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に暖め、３０分間攪拌した。２−（ブロモメチル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（３６５ｍｇ，１．５１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を６０℃で２．５時間加熱した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（３×３ｍＬ）。有機抽出物を合わせてそれから硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム，０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、３−オキソ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロピオン酸エチル（６４９ｍｇ，１．１５２ｍｍｏｌ，収率８０％）を透明な薄い黄色の油として得た。分析データ：Ｒt１．７９分（方法１）；ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２５７】
中間体Ｔ−１：５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化４８】
2021525274.tif 000074
【０２５８】
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中のチオ尿素（５７６ｍｇ，７．５７ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウム（１６１ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応を０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の３−オキソ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロピオン酸エチル（中間体Ｓ−１）（６４９ｍｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を１．５時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）とＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液との間で分配した。有機相を疎水性フリットにより乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ上のクロマトグラフィー（４０ｇカラム，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２３０ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ，収率３７．７％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt１．４５分（方法１）；ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２５９】
５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，ギ酸塩
【化４９】
2021525274.tif 000075
【０２６０】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２３０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍｌ）中の２−クロロ酢酸（４２３ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を週末にわたり１００℃で加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）溶液とＤＣＭ（２×１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を疎水性フリットにより乾燥させ、真空濃縮して赤い泡状物質を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，酸性（０．１％ギ酸），酸性，Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中１０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製して５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，ギ酸塩（１００ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，収率４０．３％）を薄い黄色の固体として得た。分析データ：Ｒt１．３３分（方法１）；ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。ＤＭＳＯ−ｄ６中の1ＨＮＭＲ１６４８−６６−１は、９８％の純度で生成物の構造と一致した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，１Ｈ）。実施例５１は部分的なギ酸塩に見える。
【０２６１】
実施例５２〜実施例８４：４−置換５−ベンジル−６−（シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表３に示す以下の化合物を、実施例１に記載されたのと同様の方法によって調製した。
【表３−１】
2021525274.tif 000076
【表３−２】
2021525274.tif 000077
【表３−３】
2021525274.tif 000078
【表３−４】
2021525274.tif 000079
【表３−５】
2021525274.tif 000080
【表３−６】
2021525274.tif 000081
【表３−７】
2021525274.tif 000082
【表３−８】
2021525274.tif 000083
【表３−９】
2021525274.tif 000084
【０２６２】
実施例８５：５−ベンジル−６−（２’−クロロ−４’−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
中間体Ｖ−１：１−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化５０】
2021525274.tif 000085
【０２６３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（５００ｍｇ，２．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８６０ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（４０２μｌ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで一晩暖めた。反応を室温まで冷却し、それからＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、有機物をＮａＯＨ（２Ｍ，２×１０ｍＬ）、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、それから真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して１−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３５７ｇ，１．１９８ｍｍｏｌ，収率５７．７％）を透明な油として得た。分析データ：Ｒt２．８６分（方法１）；質量観測できず。
【０２６４】
中間体Ｖ−２：１−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロポキシベンゼン
【化５１】
2021525274.tif 000086
【０２６５】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール（２５０ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１１７８ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）及びブロモシクロプロパン（７２９ｍｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩１５０℃に加熱した。反応を冷却し、ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）との間で分配し、有機物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して１−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロポキシベンゼン（２０８ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ，収率６７．６％）を透明な油として得た。分析データ：Ｒt１．８２分（方法３）；質量観測できず。
【０２６６】
中間体Ｖ−３：２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2021525274.tif 000087
【０２６７】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの溶液（４００ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（８６２μｌ，６．１８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１２３６μｌ，２．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、疎水性フリットを通過させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ，１．１８３ｍｍｏｌ，収率９６％）を黄色の固体として得た。分析データ：Ｒt１．５０分（方法３）；質量観測できず。
【０２６８】
中間体Ｖ−４：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2021525274.tif 000088
【０２６９】
４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２００ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で抽出した。疎水性フリットを通過させることにより有機相を乾燥させ、それから真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１８２ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ，収率８８％）を無色の結晶性固体として得た。分析データ：Ｒt１．４４分（方法３）；質量観測できず。
【０２７０】
中間体Ｖ−５：４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2021525274.tif 000089
【０２７１】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５００ｍｇ，１．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１９５μｌ，８．５８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ（１７１５μｌ，３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、疎水性フリットを通過させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、溶媒を減圧下で濃縮して黄色の残留物を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４２０ｍｇ，１．３７４ｍｍｏｌ，収率８０％）を綿状の白色固体として得た。分析データ：Ｒt１．４２分（方法３）；質量観測できず。
【０２７２】
中間体Ｖ−６：２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）−１，３−ジフルオロベンゼン
【化５５】
2021525274.tif 000090
【０２７３】
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）に、水中３５重量％のヒドラジン（３８９μｌ，４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られたどんよりと曇った溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。疎水性フリットを通過させることにより合わせた有機物を乾燥させ、真空濃縮して粗４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンスルホノヒドラジドを白色固体として得た。固体の半分をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（６７３ｍｇ，６．８６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３４５μｌ，４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。無色の反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルに吸着させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１００ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ，収率４０．２％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt１．３０分（方法３）；質量観測できず。
【０２７４】
中間体Ｋ−１ｆ：５−ベンジル−４−（２’−クロロ−４’−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン
【化５６】
2021525274.tif 000091
【０２７５】
１−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン（０．０３ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０３ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（０．０３ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（０．００５ｇ，６．１２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。混合物を排気し、窒素で（３ｘ）バックフィルし（３ｘ）、それから一晩９０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却した。ジオキサン（１ｍＬ）中の４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（中間体Ｊ−１）（０．０３５ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液及び水（０．５ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．０４５ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液を次に加え、その後Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭの第２の部分（０．００５ｇ，６．１２μｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、窒素で（３ｘ）バックフィルし（３ｘ）、それから１時間９０℃（浴温）に加熱した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルに直接吸着させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ，０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）により精製して５−ベンジル−４−（２’−クロロ−４’−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率２９．３％）を無色の油として得た。分析データ：Ｒt２．３４分（方法３）；ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２７６】
５−ベンジル−６−（２’−クロロ−４’−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５７】
2021525274.tif 000092
【０２７７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５−ベンジル−４−（２’−クロロ−４’−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ｋ−１ｆ）（１０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン塩酸塩（３０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間１００℃に加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。得られた沈殿物をろ過により分離し、一晩真空で乾燥させ、５−ベンジル−６−（２’−クロロ−４’−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，収率５９．１％）を灰色がかった白色の固体として得た。分析データ：Ｒt１．７７分（方法３）；ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
表４に示す以下の化合物を、実施例８５に記載されたのと同様の方法によって調製した。
【表４−１】
2021525274.tif 000093
【表４−２】
2021525274.tif 000094
【表４−３】
2021525274.tif 000095
【表４−４】
2021525274.tif 000096
【表４−５】
2021525274.tif 000097
【表４−６】
2021525274.tif 000098
【表４−７】
2021525274.tif 000099
【０２７９】
実施例１０９：（Ｒ）−５−ベンジル−６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例１１０：（Ｓ）−５−ベンジル−６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５８】
2021525274.tif 000100
実施例１０のサンプル（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解し、それから超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のキラル分離（Ｌｕｘ３ｕｍ（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４４．６＊１００ｍｍ，３ｕｍ），３５℃，４ｍＬ／ｍｉｎ，５０：５０ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）：ＣＯ2）により精製した。合わせた画分を次に真空濃縮して（Ｒ）−５−ベンジル−６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ，Ｘｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−５−ベンジル−６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt２．６７分（方法１）；ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；ａｎｄＲt２．６７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。立体化学を任意に割り当てた。
【０２８０】
実施例１１１：５−ベンジル−６−（４’−シクロプロピル−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
中間体Ｋ−１ｇ：５−ベンジル−４−（４’−ブロモ−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン
【化５９】
2021525274.tif 000101
【０２８１】
水（１．２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７６ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（４．８ｍｌ）中の４−（５−ベンジル−２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸（中間体Ｊ−１）（１５０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）及び（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（７５ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、５分間Ｎ2を通気することにより混合物を脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（２６．７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ，０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して５−ベンジル−４−（４’−ブロモ−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（９５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，収率５５．９％）を無色の油として得た。分析データ：Ｒt２．３３分（方法３）；ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２８２】
中間体Ｋ−１ｈ：５−ベンジル−４−（４’−シクロプロピル−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン
【化６０】
2021525274.tif 000102
【０２８３】
水（１．２ｍＬ）中のリン酸カリウム（３０．７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（４．８ｍｌ）中の５−ベンジル−４−（４’−ブロモ−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ｋ１−ｇ）（３５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０３１ｍｇ，７．２４μｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（９．３３ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、５分間Ｎ2を通気することにより混合物を脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８１３ｍｇ，３．６２μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ，０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して５−ベンジル−４−（４’−シクロプロピル−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（３３ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率９０％）を無色の油として得た。分析データ：Ｒt２．３３分（方法３）；ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、
【０２８４】
５−ベンジル−６−（４’−シクロプロピル−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６１】
2021525274.tif 000103
【０２８５】
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の５−ベンジル−４−（４’−シクロプロピル−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン（中間体Ｋ−１ｈ）（３２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン塩酸塩（８３ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間１００℃に加熱した。混合物を室温まで冷却させ、それから水（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を氷浴で冷却し、ろ過し、固体を氷浴イソ−ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、デシケーター内で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して５−ベンジル−６−（４’−シクロプロピル−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率４７．０％）を白色固体として得た。分析データ：Ｒt１．７２分（方法３）；ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ８．４，６．９，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ８．０，１．８，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ１２．９，１．８，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ１５．７，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｏｂｓｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ８．５，４．３，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
実施例１１２：５−ベンジル−６−（４’−シクロプロピル−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６２】
2021525274.tif 000104
上記化合物を実施例１１１に記載されたような手順にしたがって（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸と共に中間体Ｊ−１から調製した。分析データ：Ｒt１．８２分（方法３）；ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２８７】
実施例１１４：６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
中間体Ｕ−１：２−アミノ−６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６３】
2021525274.tif 000105
【０２８８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロピオン酸エチル（中間体Ｓ−２、中間体Ｓ−１と同様の方法で調製した）（２８４ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、グアニジンＨＣｌ（２５５ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６９ｍｇ，２．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩８０℃に加熱し、それから〜５０℃に冷却し、次に酢酸（１２２μｌ，２．１３２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり少量ずつ加え、その後水（５ｍＬ）を１５分間にわたり加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、それから疎水性フリットを通過させることにより有機相を乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して２−アミノ−６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，収率２０．９０％）を無色の結晶性固体として得た。分析データ：Ｒt０．７３分（方法４）；ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２８９】
６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６４】
2021525274.tif 000106
【０２９０】
９０％含水ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｕ−１）（６０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間攪拌した。水（０．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７８ｍｇ，１．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を次に加え、混合物を１８時間９０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（０．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７８ｍｇ，１．１３７ｍｍｏｌ）の追加部分を加え、混合物をさらに１８時間９０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（３ｍＬ）で希釈し、週末にわたり静置させた。形成された固体をろ過により分離し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄して６−（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率２９．９％）を無色の固体として得た。分析データ：Ｒt１．８７分（方法３）；ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）．ＤＭＳＯ−ｄ６中の1ＨＮＭＲ２４００−３４−１は、９９％の純度で生成物の構造と一致した。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例１１５：５−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−（２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６５】
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中間体Ｗ：２−（２，３−ジフルオロベンジル）マロン酸ジエチル
【化６６】
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【０２９２】
水素化ナトリウム（０．５４９ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（１．８９６ｍｌ，１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（１．６６７ｍｌ，１３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機物を合わせて、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ，０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して２−（２，３−ジフルオロベンジル）マロン酸ジエチル（２．４ｇ，８．０５ｍｍｏｌ，収率６４．５％）を無色の油として得た。分析データ：Ｒt０．７１分（方法４）；ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２９３】
中間体Ｘ：２−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸
【化６７】
2021525274.tif 000109
【０２９４】
エタノール（５ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロベンジル）マロン酸ジエチル（中間体Ｗ）（１．６５５ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３８ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、無色固体残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１×２０ｍＬ）、これを廃棄した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、それから疎水性フリットを通過させることにより乾燥させ、真空濃縮して２−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（１．４０５ｇ，５．３３ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色の油として得た。分析データ：Ｒt１．２６分（方法３）；ｍ／ｚ質量観測できず。
【０２９５】
中間体Ｓ−３：２−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
【化６８】
2021525274.tif 000110
【０２９６】
ＣＤＩ（２８５ｍｇ，１．７６０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（中間体Ｑ−２）（５００ｍｇ，１．６７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、室温で３時間攪拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド（１２５７μｌ，２．５１ｍｍｏｌ）を−１０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（中間体Ｘ）（６４９ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、５分間攪拌した。溶液を室温まで暖め、シリンジを介して以前に形成されたＣＤＩ付加物に滴下した。反応混合物を７５℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、１ＭＨＣｌ(水)（２０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）及びイソヘキサン（１５ｍＬ）を加えた。この層を分離し、有機層を１０重量％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し（２×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ，０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して２−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（４４０ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ，収率５１．０％）を無色のガラスとして得た。分析データ：Ｒt１．７５分（方法３）；ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２９７】
標記化合物を、実施例１０８に概説される手順にしたがって中間体Ｓ−３から調製した。分析データ：Ｒt１．３１分（方法３）；ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２９８】
実施例１１６＆実施例１１７：５−置換６−（２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−ｙｌ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表５に示す以下の化合物を、実施例１１５に記載されたのと同様の方法によって調製した。
【表５】
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【０２９９】
実施例１１９：Ｈｅｐ  Ｇ２  ＴＡＴ  Ｋｉ
ＴＡＴの糖質コルチコイド媒介性活性化は、糖質コルチコイドレセプター−アゴニスト複合体によるＴＡＴプロモーター内の糖質コルチコイド応答エレメントのトランス活性化によって生じる。以下のプロトコルは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝細胞癌腫細胞株；ＥＣＡＣＣ，ＵＫ）におけるデキサメタゾンによるＴＡＴの誘導を計測するためのアッセイを説明する。
【０３００】
Ａ．Ａｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１−２４５２の文献に概説されているように、ＴＡＴ活性を計測した。デキサメタゾンは、２０ｎＭという平均ＥＣ５０値（最大半量効果）でＴＡＴの産生を誘導した。
【０３０１】
１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清；２ｍＭＬ−グルタミン及び１％（ｖ／ｖ）ＮＥＡＡが補充されたＭＥＭＥ培地を使用して、３７℃、５％／９５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２／大気においてＨｅｐＧ２細胞を培養した。そのＨｅｐＧ２細胞を計数し、フェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０、１０％（ｖ／ｖ）チャコール処理済み（ｃｈａｒｃｏａｌｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳ、２ｍＭＬ−グルタミン中に０．１２５×１０6細胞／ｍｌの密度が得られるように調整し、２００μｌ中の２５，０００細胞／ウェルで９６ウェル滅菌組織培養マイクロタイタープレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０３０２】
成長培地を除去し、アッセイ培地｛フェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭＬ−グルタミン＋１０μＭフォルスコリン｝で置き換えた。１００ｎＭデキサメタゾンの負荷に対して被験化合物をスクリーニングした。化合物を１０ｍＭストックから１００％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドに半対数段階希釈した。次いで、８点の半対数希釈曲線を作成した後、アッセイ培地に１：１００希釈することにより、１０×最終アッセイ［化合物］を得た：これにより、０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド中、１０〜０．００３μＭの範囲の最終アッセイ［化合物］が得られた。
【０３０３】
被験化合物を、マイクロタイタープレートにおいて、３７℃、５／９５（ｖ／ｖ）ＣＯ2／大気で３０分間、細胞とプレインキュベートした後、１００ｎＭデキサメタゾンを加え、続いて２０時間経過することにより、最適なＴＡＴ誘導をもたらした。
【０３０４】
次いで、ＨｅｐＧ２細胞を、４℃で１５分間、プロテアーゼインヒビターカクテルを含む３０μｌの細胞溶解緩衝液で溶解した。次いで、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、５．４ｍＭチロシンナトリウム塩、１０．８ｍＭアルファケトグルタレート及び０．０６ｍＭピリドキサール５’リン酸を含む１５５μｌの基質混合物を加えた。３７℃で２時間インキュベーションした後、１５μｌの１０Ｍ水酸化カリウム水溶液を加えることによって、その反応を終結させ、プレートを３７℃でさらに３０分間インキュベートした。ＴＡＴ活性の生成物を、λ３４０ｎｍにおける吸光度によって計測した。
【０３０５】
［化合物］に対して％阻害（１００ｎＭデキサメタゾンＴＡＴ刺激に対して正規化されたもの）をプロットし、そのデータを４パラメータロジスティック方程式に当てはめることによって、ＩＣ50値を計算した。アンタゴニストがデキサメタゾンに関する競合的インヒビターであると仮定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して、ＩＣ50値をＫｉ（平衡解離定数）に変換した。
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【０３０６】
実施例１２０：ラット薬物動態（ＰＫ）試験
ラットＰＫ試験を、１群あたり３匹で雄のスプラーグドーリーラット（又は相当するもの）で実施した。化合物を、各カセットが３個の被験化合物及びＰＫパラメータが既知の１個の対照化合物を含む、カセットあたり４個の化合物のカセットで評価した。ラットを、頚静脈で挿管した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ及び９０％メチルセルロース等の、好適なビヒクルを使用して経口強制飼養により投与した。実施例１、実施例１０、実施例１４、及び実施例２０の化合物を、１．２５ｍｇ／ｋｇの名目用量で評価し実施例３２の化合物を、３ｍｇ／ｋｇの名目用量で評価した。血液サンプルを投与後２４時間までの各種時点で収集し、処理して血漿を提供した。血漿サンプル中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ分析により測定した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用してＣmax及びＡＵＣを計算した。試験された各化合物のＣmax濃度を表７に列挙した。
【表７】
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【０３０７】
前述の本発明は、理解を明確にする目的で例証および実施例によっていくらか詳細に説明されてきたが、当業者は、ある特定の変更および改変が添付の請求項の範囲内で実施されてもよいことを認識するだろう。さらに、本明細書中に提供される各参考文献は、その各参考文献が個別に参照により援用されたかのように同程度にその全体が参照により援用される。本願と本明細書中に提供される参考文献との間で矛盾がある場合、本願が支配するものとする。
【図１】
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【国際調査報告】
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