(57)【要約】  本出願は、遊離形態の（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の様々な結晶形態、並びに組成物、それを製造する方法、及びそれを使用する方法に関する。いくつかの実施形態では、この結晶形態は水も含む（「水和物」）。この物質は、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患及び障害の治療で有用である。そのような疾患及び障害として、炎症性障害及び自己免疫障害、並びに肺及び気道の炎症が挙げられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態の化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態。
【請求項２】
形態Ｂを含む請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
下記の特性：
（ｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定された、２θを単位とする２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、及び２６．３±０．２°２θでの代表的なピークを含むＸ線粉末回折パターン；
（ｉｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θからなる群から選択される４つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターン；
並びに
（ｉｉｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θからなる群から選択される５つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターン
の内の１つを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶形態。
【請求項４】
図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する、請求項１、２、及び３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５】
図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１、２、３、及び４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する、請求項１、２、３、４、及び５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項７】
基本的に形態Ｂからなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
前記形態が実質的に相純粋形態の形態Ｂである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
前記化合物が水和物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１０】
形態ＨＢを含む、請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１１】
下記の特性：
（ｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定された、２θを単位とする２２．１±０．２°２θ、２３．８±０．２°２θ、２４．７±０．２°２θ、及び２８．７±０．２°２θでの代表的なピークを含むＸ線粉末回折パターン；
（ｉｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定された、１３．４±０．２°、２０．８±０．２°、２２．１±０．２°、２３．５±０．２°、２３．５±０．２°、２３．８±０．２、２４．７±０．２°２θ、２６．１±０．２°２θ、２６．９±０．２°２θ、２８．７±０．２°２θ、３０．４±０．２°２θ、３１．２±０．２°２θ、３３．８±０．２°２θ、及び３８．７±０．２°２θからなる群から選択される４つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターン；
並びに
（ｉｉｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定された１３．４±０．２°、２０．８±０．２°、２２．１±０．２°、２３．５±０．２°、２３．５±０．２°、２３．８±０．２、２４．７±０．２°２θ、２６．１±０．２°２θ、２６．９±０．２°２θ、２８．７±０．２°２θ、３０．４±０．２°２θ、３１．２±０．２°２θ、３３．８±０．２°２θ、及び３８．７±０．２°２θからなる群から選択される５つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターン
の内の１つを特徴とする、請求項９又は１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
図４に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する、請求項９、１０、及び１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１３】
図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項９、１０、１１、及び１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１４】
図６に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する、請求項９、１０、１１、１２、及び１３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１５】
前記水和物が一水和物である、請求項１、及び９〜１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１６】
基本的に形態ＨＢからなる、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１７】
前記形態が実質的に相純粋形態の形態ＨＢである、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の形態Ｂ、請求項９〜１７のいずれか一項に記載のＨＢ、並びに形態Ｂ及びＨＢの組合せからなる群から選択される結晶形態と、１種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の形態Ｂ、請求項９〜１７のいずれか一項に記載のＨＢ、並びに形態Ｂ及びＨＢの組合せからなる群から選択される結晶形態を、１種又は複数種の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記治療剤は、ＣＯＸ阻害剤、システイニル−ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンＣ４シンターゼ（ＬＴＣ４Ｓ）阻害剤、スタチン、スルファサラジン、メサラミン、カルシニュリン阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；免疫抑制特性を有するアスコマイシン；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸又はミコフェノール酸塩；ミコフェノール酸モフェチル；ＩＬ−１ベータ阻害剤からなる群から独立して選択される、医薬組成物。
【請求項２０】
必要としている対象において、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の形態Ｂ、請求項９〜１７のいずれか一項に記載のＨＢ、並びに形態Ｂ及びＨＢの組合せからなる群から選択される結晶形態の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態Ｂを製造する方法であって、
ｅ）（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の形態ＨＢをメタノール又は水／アルコールの混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程；
ｆ）前記懸濁混合物を、５０℃を超える温度まで加熱し且つ撹拌する工程；
ｇ）前記溶液を室温まで冷却して、懸濁混合物を形成する工程；
ｈ）懸濁液から結晶形態Ｂを回収する工程
を含む方法。
【請求項２２】
化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態ＨＢを製造する方法であって、
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を水又はＴＨＦ／水の溶媒混合物に溶解させて、溶液を形成する工程；
ｂ）前記溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液又はＮａＯＨの水溶液により３．３〜７．５のｐＨ数値に調整し、同時に撹拌して、懸濁液を得る工程；
ｃ）前記懸濁液から前記結晶形態ＨＢを回収する工程
を含む方法。
【請求項２３】
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を製造するために、下記工程ｄ）〜ｉ）：
ｄ）（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸にトルエンを添加する工程；
ｅ）ＨＣｌの水溶液を添加して反応混合物を形成する工程；
ｆ）前記反応混合物を約５０℃〜約６５℃の温度まで加熱し且つ撹拌する工程；
ｇ）前記反応混合物を約３５℃まで冷却する工程；
ｈ）水層を分離し、得られた有機層を１８℃〜２５℃の温度まで冷却して、懸濁液を得る工程；
ｉ）前記懸濁液から前記（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を回収する工程
をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般的に、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態に関する。本開示はまた、全般的に、この結晶形態を含む医薬組成物、並びにそのような結晶形態を得る方法、並びにＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患及び障害の治療でそのような結晶形態を使用する方法にも関する。そのような疾患及び障害として、炎症性障害及び自己免疫障害、並びに肺及び気道の炎症が挙げられ得る。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸は、２０１４年１２月１８日に出願された国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレット（このパンフレットは、その全体が参照により組み込まれる）においてＨＣｌ塩として初めて開示されており、式（Ｉ）：
【化１】
2021533111.tif 000002
の構造を有するＬＴＡ４Ｈ阻害剤である。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患及び障害の治療で有用である。そのような疾患及び病態として、炎症性障害及び自己免疫障害、並びに肺及び気道の炎症が挙げられる。
【０００４】
従って、式（Ｉ）の化合物は、下記の疾患又は障害の治療で有用である：急性又は慢性の炎症、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、アトピー性皮膚炎、乾癬、急性呼吸促迫症候群、免疫複合体媒介性肺損傷（ｉｍｍｕｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｊｕｒｙ）及び慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び術後外傷）、消化性潰瘍、好中球性皮膚症（例えば、限定されないが、壊疽性膿皮症、スイート症候群、挫瘡、及び好中球性蕁麻疹（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ））、免疫複合体媒介性糸球体腎炎（ｉｍｍｕｎｅ−ｃｏｍｐｌｅｘ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、自己免疫疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、及び全身性エリテマトーデス）、脈管炎（例えば、限定されないが、皮膚血管炎、ベーチェット病、及びヘノッホ・シェーンライン紫斑病）、心血管障害（例えば、限定されないが、高血圧、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、重篤な脚の虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈高血圧、及びレイノー症候群）、敗血症、炎症性及び神経障害性の疼痛、例えば関節痛、歯周病、例えば歯肉炎、耳感染、片頭痛、良性前立腺過形成、シェーグレン・ラルソン症候群、並びに癌（例えば、限定されないが、白血病及びリンパ腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、悪性黒色腫、腎癌、頭頚部腫瘍、並びに結腸直腸癌）。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、特に、急性又は慢性の炎症の治療で有用であり、特に、自己炎症性障害、例えば無菌の好中球炎症性障害（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、好中球性皮膚症（例えば、壊疽性膿皮症及び挫瘡）、脈管炎、関節リウマチ、痛風、並びに心血管疾患の治療で有用である。
【０００６】
特定の薬物の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の固体状態形態が、しばしば、薬物の調製の容易さ、吸湿性、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤の容易さ、胃腸液中での溶解速度、及びインビボバイオアベイラビリティの重要な決定要素である。結晶形は、同じ組成物が異なる格子配列中に結晶化して、特定の結晶形に特有な異なる熱力学的性質及び安定性が生じる場合に起こる。結晶形は、同じ化合物の異なる水和物又は溶媒和物も含み得る。どの形態が好ましいかを決定する際に、形態の多くの性質が比較され、好ましい形態が、多くの物性変数に基づいて選択される。調製の容易さ、安定性などの特定の側面が決定的であると思われる幾つかの状況において、１つの形態が好ましくなり得ることが完全にあり得る。他の状況において、異なる形態が、より高い溶解速度及び／又は優れたバイオアベイラビリティのために好ましくなり得る。
【０００７】
従って、化学物質の、複数種の結晶形態で結晶化するというこの能力は、薬物の品質保持期間、溶解度、製剤特性、及び加工特性に大きな影響を及ぼす可能性がある。加えて、薬物の作用は、この薬物の分子の多型による影響を受ける可能性がある。多形が異なると体内への取り込み率が異なる可能性があり、所望されるものと比べて生物学的活性が低くなるか又は高くなる。極端な場合には、望ましくない多形は毒性を示す可能性さえある。製造中での未知の結晶形態の発生は、重大な影響を及ぼす可能性がある。
【０００８】
特定の化合物若しくは化合物の塩が多形体を形成するかどうか、そのような多形体が治療用組成物における商業的利用に好適であるかどうか、又はどの多形体がそのような望ましい性質を示すかを予測することはまだ可能ではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、遊離形態（即ち、非塩形態）の（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態を提供する。特定の実施形態では、この遊離形態は、水をさらに含む（本明細書では水和物と称される）。
【００１０】
従って、本開示は、遊離形態の（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態を提供する。
【００１１】
本開示は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の水和物の結晶形態をさらに提供する。
【００１２】
これらの結晶形態の実施形態は、形態Ｂ及び形態ＨＢと本明細書で称される形態を含む。具体的な形態を特定するために本明細書で使用される名称、例えば、「形態Ｂ」又は「形態ＨＢ」は、類似又は同一の物理的及び化学的特性を有する他の物質に関して限定的であると考えられるべきではなく、むしろ、これらの名称が、やはり本明細書において提示されている特性化情報に従って解釈されるべき識別子に過ぎないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本明細書で形態Ｂと称される遊離形態の式（Ｉ）の化合物の、Ｘ軸に２θ（２−シータ）度及びＹ軸に相対強度を示す実例的なＸＲＰＤスペクトルを提供する。
【図２】本明細書で形態Ｂと称される遊離形態の式（Ｉ）の化合物の実例的なＤＳＣを提供する。
【図３】本明細書で形態Ｂと称される遊離形態の式（Ｉ）の化合物の実例的なＴＧＡを提供する。
【図４】本明細書で形態ＨＢと称される水和物形態の式（Ｉ）の化合物の、Ｘ軸に２θ（２−シータ）度及びＹ軸に相対強度を示す実例的なＸＲＰＤスペクトルを提供する。
【図５】本明細書で形態ＨＢと称される水和物形態の式（Ｉ）の化合物の実例的なＤＳＣを提供する。
【図６】本明細書で形態ＨＢと称される水和物形態の式（Ｉ）の化合物の実例的なＴＧＡを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
形態Ｂ及びＨＢのそれぞれのＸＲＰＤピークのより詳細な一覧表は、それぞれ以下の表１及び２に記載されており、表中では相対強度％（Ｉ／Ｉ０×１００）も与えられている。Ｘ線粉末回折のスペクトル又はパターンにおいて、例えば、装置面の変動（装置間の差異を含む）の結果として、度２θ（°２θ）で測定された値に固有の変動性があることが理解されるべきである。したがって、ＸＲＰＤピーク測定値には最大±０．２°２θの変動性があるが、そのようなピーク値がそれでも本明細書に記載される結晶性材料の特定の固体状態形態を代表すると考えられることが理解されるべきである。相対強度及び含水量など、ＸＲＰＤ実験及びＤＳＣ／ＴＧＡ実験から得られる他の測定値が、例えば、試料調製及び／又は保存及び／又は環境条件の結果として変動し得るが、測定値がそれでも本明細書に記載される結晶性材料の特定の固体状態形態を代表すると考えられることが理解されるべきである。
【００１５】
定義
本明細書で使用される場合、「約」及び「実質的」という用語は、特徴（例えば、吸熱、吸熱ピーク、発熱、ベースラインシフト等）に関して、これらの値が変動する可能性があることを示す。Ｘ線回折ピークの位置に関して、「約」又は「実質的」は、典型的なピークの位置及び強度のばらつきが考慮されていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的には０．２°といういくらかの装置間のばらつきを示すことを認識するだろう。時には、このばらつきは、装置の校正の差異に応じて０．２°よりも高い可能性がある。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置間のばらつき、並びに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプルの表面、及び当業者に既知の他の因子に起因するばらつきを示し、定性的な測定値としてのみ見なされるべきであることを認識するだろう。ＤＳＣの場合、観測される温度のばらつきは、温度変化の速度、並びにサンプル調製技術及び用いられる特定の装置に依存するだろう。そのため、ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムに関して本明細書で報告される吸熱／融点の値は、±５℃変動する可能性がある（そして、依然として、本明細書で説明されている特定の結晶形態の特徴であると見なされ得る）。他の特徴（例えば、重量パーセント（重量％）、反応温度）の文脈で使用される場合には、「約」という用語は、±５％の分散を示す。
【００１６】
「結晶形態」又は「結晶変態」又は「多形形態」又は「多形」という用語は、本明細書では互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「多形」は、同一の化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「非晶質」は、結晶ではない分子、原子、及び／又はイオンの固体形態を指す。非晶質固体は、確定的なＸ線回折パターンを示さない。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「実質的に相純粋（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｐｈａｓｅ  ｐｕｒｅ）」は、式（Ｉ）の化合物の任意の結晶形態に関して使用される場合、無水基準でこの化合物の重量を基準として、約９０重量％よりも高い相純度（例えば、式（Ｉ）の化合物の約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び約９９重量％超、並びに同様に例えば約１００重量％と同程度）を有する化合物を意味する。「相純粋」又は「相純度」という用語は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の特定の固体形態に関する相の均一性を指し、その旨が明示的に記載されていない限り、必ずしも高い化学的純度を意味しない。相純度を、当分野で既知の方法に従って（例えばＸＲＰＤを使用して）決定して、当分野で既知の１種又は複数種のアプローチを使用して（例えば、外部標準法、特定のスペクトル中の様々な相に帰属するライン（ピーク）の特徴の直接比較、又は内部標準法により）定量的な相分析を行ない得る。しかしながら、相純度のＸＲＰＤ定量は、非晶質物質の存在により複雑になる可能性がある。従って、相純度を決定するのに有用であり得る他の方法として、例えば、固体ＮＭＲ分光法、ラマン及び／又は赤外分光法が挙げられる。当業者は、これらの方法、及び相純度を決定するためにこれらの追加の（又は代替の）方法を採用する方法を容易に理解するだろう。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「実質的に化学的に純粋」は、式（Ｉ）の化合物の任意の結晶形態に関して使用される場合、（無水基準で）塩の重量を基準として、約９０重量％よりも高い化学的純度（例えば、式（Ｉ）の化合物の約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び約９９重量％超、並びに同様に例えば約１００重量％と同程度）を有する化合物を意味する。残余の物質は、一般に、他の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の他の立体異性体、反応不純物、出発物質、試薬、副生成物、並びに／又は特定の結晶形態の調製及び／若しくは単離及び／若しくは精製から生じる他の処理不純物）を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、当分野で既知の標準的で一般に認められている方法により測定した際に、約９０重量％を超える化学的純度を有すると決定されている場合に、実施的に化学的に純粋であるとみなされ得、約１０重量％未満の残余は、他の物質（例えば、式（Ｉ）の化合物の他の立体異性体、反応不純物、出発物質、試薬、副生成物、及び／又は処理不純物）を構成する。化学的純度を、当分野で既知の方法（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、又は赤外分光法）に従って決定し得る。当業者は、これらの方法、及び化学的純度を決定するためにこれらの追加の（又は代替の）方法を採用する方法を容易に理解するだろう。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「種（ｓｅｅｄ）」という用語は、式（Ｉ）の結晶性化合物の１種又は複数種の結晶を説明するための名詞として使用され得る。「播種する（ｓｅｅｄ）」という用語はまた、式（Ｉ）の結晶性化合物の前記１種又は複数種の結晶を環境（例えば、限定されないが、溶液、混合物、懸濁液、又は分散液）に導入する行為を説明するための動詞としても使用され得、この行為により、式（Ｉ）の結晶性化合物のより多くの結晶が形成される。
【００２１】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的反応若しくは医学的反応（例えば、酵素活性若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害）を引き出すか、又は症状を寛解させるか、病態を緩和するか、疾患の進行を遅くするか若しくは遅延させるか、又は疾患を予防する本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（ｉ）ＬＴＡ４Ｈにより媒介されるか又は（ｉｉ）ＬＴＡ４Ｈ活性と関連するか又は（ｉｉｉ）ＬＴＡ４Ｈの活性（正常若しくは異常）を特徴とする病態、又は障害、又は疾患の少なくとも部分的な緩和、阻害、予防、及び／又は寛解に有効であるか、又は（２）ＬＴＡ４Ｈの活性の減少若しくは阻害に有効であるか、又は（３）ＬＴＡ４Ｈの発現の減少若しくは阻害に有効である本発明の化合物の量を指す。非限定的な別の実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞の生物学的物質、又は培地に投与された場合に、ＬＴＡ４Ｈの活性の少なくとも部分的な減少若しくは阻害に有効であるか、又はＬＴＡ４Ｈの発現の部分的な若しくは完全な減少若しくは阻害に有効である本発明の化合物の量を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。好ましくは、この動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥、及び同類のものを指す。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、及び本発明の文脈（特に、特許請求の範囲の文脈）で使用される類似の用語は、別途本明細書で指示されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈されるものとする。
【００２４】
本明細書で説明されている全ての方法は、別途本明細書で指示されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書に記載されているありとあらゆる例又は例示的な言語（例えば「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明の理解をより良くすることのみが意図されており、他の方法で特許請求されている本発明の範囲への制限を提起しない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」、又は「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の減少若しくは抑制を指すか、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害についての「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療」という用語は、一実施形態では、この疾患又は障害を寛解させること（即ち、この疾患又はその臨床症状の内の少なくとも１種の発生を遅らせるか、又は停止させるか、又は減少させること）を指す。別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療」は、少なくとも１種の身体的パラメータ（例えば、患者により認識され得ないもの）を緩和するか又は寛解させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療」は、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、又は両方のいずれかで疾患又は障害を調節することを指す。一実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患又は障害の進行を遅延させることを指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害についての「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、又は「予防」という用語は、この疾患若しくは障害の予防的治療を指すか、又はこの疾患若しくは障害の発症を遅延させることを指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象が、治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質で利益を得る場合には、そのような治療を「必要としている」か、又は「それを必要としている」。
【００２９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる」を包含し、例えば、Ｘを含む組成物は、Ｘのみからなっていてもよいし、追加を含んでもよい（例えばＸ及びＹ）。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「組合せ」という用語は、１つの単位剤形での固定された組合せを指すか、又は式（Ｉ）の化合物の結晶形態と組合せパートナー（即ち、免疫療法剤）とを同時に独立して若しくは時間間隔内で別々に投与し得る（特に、この時間間隔は、この組合せパートナーが協同的な（例えば相乗的な）効果を示すことを可能にする）併用投与を指す。単一成分を、キットでパッケージしてもよいし、別々にパッケージしてもよい。成分（例えば、粉末又は液体）の内の一方又は両方を、投与前に所望の用量に再構成し得るか又は希釈し得る。
【００３１】
「同時投与」若しくは「併用投与」の用語、又は同様のものは、本明細書で利用される場合、必要としている単一の対象（例えば患者）への選択された組合せパートナーの投与を包含することを意味しており、薬剤が必ずしも同一の投与経路により又は同時に投与されない治療レジメンを含むことが意図されている。
【００３２】
「組合せ医薬」及び「組合せ製品」という用語は互換的に使用され、１つの単位剤形での固定された組合せを指すか、又は２種以上の治療薬を同時に独立して若しくは時間間隔内で別々に投与し得る（特に、この時間間隔は、この組合せパートナーが協同的な（例えば相乗的な）効果を示すことを可能にする）固定されていない組合せ若しくは併用投与のための要素のキットを指す。「固定された組合せ」という用語は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態と組合せパートナー（即ち、免疫療法剤）との両方を、単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与することを意味する。「固定されていない組合せ」という用語は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態と組合せパートナー（即ち、免疫療法剤）との両方を、同時に、並行して、又は具体的な時間制限なしに順次に、別々の実体として患者に投与し、そのような投与により、この患者の身体内で２種の化合物の治療有効レベルがもたらされることを意味する。後者はまた、カクテル療法（例えば、３種以上の治療薬の投与）にも適用される。好ましい実施形態では、組合せ医薬は、固定されていない組合せである。
【００３３】
「併用療法」という用語は、本開示で説明されているように、ＬＴＡ４Ｈ関連疾患を治療するための２種以上の治療薬の投与を指す。そのような投与は、実質的な同時（例えば、有効成分の比率が固定されている単一のカプセル）でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。或いは、そのような投与は、各有効成分のための複数での又は別々の容器（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、及び液剤）での同時投与を包含する。散剤及び／又は液剤を、投与前に所望の用量へと再構成し得るか又は希釈し得る。加えて、そのような投与はまた、順次での（ほぼ同時での又は異なる時点での）各種の治療薬の使用も包含する。いずれの場合でも、治療レジメンは、本明細書で説明されている病態又は障害の治療での薬物の組合せの有益な効果をもたらすだろう。
【００３４】
結晶形態及び使用
本開示は、本明細書で説明されており且つ特性化されている（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の（式（Ｉ）の化合物）の遊離形態の結晶形態に関する。
【００３５】
本開示はまた、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の水和物の結晶形態にも関する。より具体的には、本発明は、本明細書で説明されており且つ特性化されている（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の一水和物の結晶形態に関する。
【００３６】
一実施形態では、本開示は、約２５℃の温度で測定された、°２θを単位とする２４．１±０．２°２θでの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の遊離形態の結晶形態（形態Ｂ）を提供する。別の実施形態では、このＸＲＰＤパターンは、２２．６±０．２°２θ及び２６．３±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークをさらに含む。先の実施形態の一態様では、このＸＲＰＤパターンは、約２５℃の温度で測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、及び２８．５±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークをさらに含む。従って、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態のＸＲＰＤパターンは、約２５℃の温度で測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、及び２８．５±０．２°２θから選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの代表的なピークを含み得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態は、約２５℃の温度で測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークをさらに含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態のＸＲＰＤパターンは、約２５℃の温度で測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θから選択される１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の代表的なピークを含み得る。式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態のＸＲＰＤパターンは、表１で開示されており且つ約２５℃の温度で測定されたピークから選択される１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の代表的なピークを含み得る。
【００３７】
上記実施形態の別の態様では、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態は、約２５℃の温度で測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θからなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３８】
上記実施形態の別の態様では、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態は、約２５℃の温度で測定された１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θからなる群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３９】
上記実施形態のさらに別な態様において、遊離形態の式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する。形態Ｂの含水量が約０％〜約１％の範囲であり得るが、それでも上述又は表１中の１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態であると考えられ得ることが理解されるべきである。カールフィッシャー滴定法により決定される形態Ｂの含水量は０．１％である。
【００４０】
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の遊離形態の結晶形態を、熱的に特性化し得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態は、約１９７．４℃で始まる単一の吸熱ピーク（分解下での融解に相当する）を含む１０℃／分の加熱速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定された熱プロファイルを有する。
【００４１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形は、実質的に図２に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメータによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００４２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形は、図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は、１５０℃で約０．３２％である。
【００４３】
更に別の実施形態において、結晶形態Ｂは実質的に相純粋（ｐｈａｓｅ  ｐｕｒｅ）である。
【００４４】
さらに別の実施形態では、本発明は、化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態Ｂを製造する方法であって、
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の形態ＨＢをアルコール又は水／アルコールの混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程；
ｂ）この懸濁混合物を、５０℃を超える温度まで加熱し且つ撹拌する工程；
ｃ）この溶液を室温まで冷却して、懸濁混合物を形成する工程；
ｄ）この懸濁混合物から結晶形態Ｂを回収する工程
を含む方法に関する。
【００４５】
さらに別の実施形態では、この方法は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の形態ＨＢを、メタノール、又は水／メタノールの混合物、又は水／１−プロパノールの混合物に懸濁させることを含む。
【００４６】
さらに別の実施形態では、この方法は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の形態ＨＢをメタノールに懸濁させることを含む。
【００４７】
さらに別の実施形態では、この方法は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の形態ＨＢを、水／１−プロパノールの混合物であって、水／１−プロパノールの比率は３０／７０重量％である、混合物に懸濁させることを含む。
【００４８】
さらに別の実施形態では、この方法は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の形態ＨＢを、水／メタノールの混合物であって、水／メタノールの比率は１：２〜１：９体積／体積（ｖ／ｖ）である、混合物に懸濁させることを含む。好ましくは、水／メタノールの比率は、１：２、１：４、及び１：９（ｖ／ｖ）から選択される。より好ましくは、水／メタノールの比率は、１：２ｖ／ｖである。
【００４９】
さらに別の実施形態では、この方法の工程ｂ）で使用される温度は、好ましくは６０℃を超えており、最も好ましくは７０℃を超えている。この実施形態のさらなる態様では、工程ｂ）での撹拌は２４時間を超えており、好ましくは３０時間を超えている。
【００５０】
さらに別の実施形態では、本発明は、化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態Ｂを製造する方法であって、工程ｄ）では、懸濁液からの結晶形態Ｂの回収をろ過により行なう、方法に関する。
【００５１】
さらに別の実施形態では、本発明は、化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態Ｂを製造する方法であって、工程ｄ）では、懸濁液からの結晶形態Ｂの回収を蒸留により行なう、方法に関する。
【００５２】
本発明は、約２５℃の温度で測定された、°２θを単位とする２４．７±０．２°２θでの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の水和物の結晶形態（形態ＨＢ）をさらに提供する。別の実施形態では、このＸＲＰＤパターンは、約２５℃の温度で測定された２２．１±０．２°２θ、２３．８±０．２°２θ、及び２８．７±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークをさらに含む。
【００５３】
或いは、式（Ｉ）の化合物の前記水和物の結晶形態のＸＲＰＤパターンは、約２５℃の温度で測定された２２．１±０．２°２θ、２３．８±０．２°２θ、２４．７±０．２°２θ、及び２８．７±０．２°２θから選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの代表的なピークを含み得る。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の前記水和物の結晶形態は、１３．４±０．２°２θ、２０．８±０．２°２θ、２６．１±０．２°２θ、及び３３．８±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークをさらに含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式（Ｉ）の化合物の前記水和物の結晶形態のＸＲＰＤパターンは、１３．４±０．２°２θ、２０．８±０．２°２θ、２２．１±０．２°２θ、２３．８±０．２°２θ、２４．７±０．２°２θ、２６．１±０．２°２θ、２８．７±０．２°２θ、及び３３．８±０．２°２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの代表的なピークを含み得る。式（Ｉ）の化合物の遊離形態の結晶形態のＸＲＰＤパターンは、表２で開示されており且つ約２５℃の温度で測定されたピークから選択される１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の代表的なピークを含み得る。
【００５５】
別の実施形態では、前記水和物形態は、約２５℃の温度で測定された１３．４±０．２°、２０．８±０．２°、２２．１±０．２°、２３．５±０．２°、２３．５±０．２°、２３．８±０．２、２４．７±０．２°２θ、２６．１±０．２°２θ、２６．９±０．２°２θ、２８．７±０．２°２θ、３０．４±０．２°２θ、３１．２±０．２°２θ、３３．８±０．２°２θ、及び３８．７±０．２°２θからなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００５６】
別の実施形態では、前記水和物形態は、約２５℃の温度で測定された１３．４±０．２°、２０．８±０．２°、２２．１±０．２°、２３．５±０．２°、２３．５±０．２°、２３．８±０．２、２４．７±０．２°２θ、２６．１±０．２°２θ、２６．９±０．２°２θ、２８．７±０．２°２θ、３０．４±０．２°２θ、３１．２±０．２°２θ、３３．８±０．２°２θ、及び３８．７±０．２°２θからなる群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００５７】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶形態は、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターンを有する。形態ＨＢの含水量が約２％〜約６％の範囲であり得て、それでも上述の１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する水和物であると考えられ得ることが理解されるべきである。カールフィッシャー滴定法により決定される形態ＨＢの含水量は５．１％である。
【００５８】
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の水和物の結晶形態を、熱的に特性化し得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶形態は、約９５℃で始まる吸熱ピーク（脱水に相当する）と、約１９８．５℃で始まる吸熱ピーク（分解下での融解に相当する）とを含む示差熱量分析プロファイルを有する。
【００５９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶形態は、実質的に図５に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメータによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００６０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶形態は、図６に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は１５０℃で約４．４６％である。
【００６１】
さらに別の実施形態において、上述の結晶形態ＨＢは一水和物形態である。
【００６２】
さらに別の実施形態において、結晶形態ＨＢは実質的に相純粋である。
【００６３】
さらに別の実施形態では、本発明は、化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態ＨＢを製造する方法であって、
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を水又はＴＨＦ／水の溶媒混合物に溶解させて、溶液を形成する工程；
ｂ）この溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液又はＮａＯＨの水溶液により３．３〜７．５のｐＨ数値に調整し、同時に撹拌して、懸濁液を得る工程；
ｃ）この懸濁液から結晶形態ＨＢを回収する工程
を含む方法に関する。
【００６４】
上記実施形態の特定の態様では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ａ）では、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を水に溶解させ、希釈係数は、１重量当たり少なくとも３０体積（即ち、１重量の化合物当たり３０体積の水、例えば、１ｋｇの化合物の場合に３０Ｌの水）であるかどうか、方法に関する。
【００６５】
上記実施形態の別の態様では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ａ）での溶媒混合物は、ＴＨＦ／水であり、希釈係数は、１重量当たり少なくとも１５体積（即ち、１重量の化合物当たり少なくとも１５体積のＴＨＦ／水の混合物；例えば、１ｋｇの化合物当たり１５ＬのＴＨＦ／水の混合物）であるかどうか、方法に関する。この実施形態の特定の態様では、ＴＨＦ／水の比率は、約１０：９０（ｗ／ｗ：重量比）である。
【００６６】
上記実施形態の別の態様では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ａ）を、透明な溶液が得られるまで、室温で実施するか、又は必要な場合には最大３５℃の温度で実施する、方法に関する。
【００６７】
さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｂ）では、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液を使用して、好ましくはＮａＨＣＯ３の５〜１０ｗ／ｗ％水溶液を使用して、３．３〜７．５のｐＨ数値に調整する、方法に関する。好ましくは、ｐＨを、約４又は約５にする。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｂ）では、ｐＨを、ＮａＯＨの水溶液を使用して、好ましくはＮａＯＨの３２ｗ／ｗ％水溶液を使用して、３．３〜７．５のｐＨ数値に調整する、方法に関する。好ましくは、ｐＨを、約４又は約５にする。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｂ）では、ｐＨを３．３〜７．５のｐＨ数値に調整し、同時に撹拌し、この撹拌を最大２０時間にわたり継続する、方法に関する。
【００７０】
さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｃ）では、懸濁液からの形態ＨＢの回収をろ過により実施する、方法に関する。
【００７１】
さらに別の実施形態では、本発明は、化合物（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態ＨＢを製造する方法であって、
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を水又はＴＨＦ／水の溶媒混合物に溶解させて、溶液を形成する工程；
ｂ）この溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液又はＮａＯＨの水溶液により３．３〜７．５のｐＨ数値に調整し、同時に撹拌して、懸濁液を得る工程；
ｃ）この懸濁液から結晶形態ＨＢを回収する工程
を含み、
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を製造するために、下記工程ｄ）〜ｉ）：
ｄ）（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸にトルエンを添加する工程；
ｅ）ＨＣｌの水溶液を添加して反応混合物を形成する工程；
ｆ）任意選択により加圧下で、この反応混合物を約５０℃〜約６５℃の温度まで加熱し且つ撹拌する工程；
ｇ）この反応混合物を約３５℃まで冷却する工程；
ｈ）水層を分離し、得られた有機層を１８℃〜２５℃の温度まで冷却して、懸濁液を得る工程；
ｉ）この懸濁液から（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩を回収する工程
をさらに含む方法に関する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、上記で説明されている形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｄ）では、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸／トルエンの比率が１：５〜１：１０（重量／重量）であるような量でトルエンを添加する、方法に関する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、上記で説明されている形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｅ）では、ＨＣｌの水溶液は、３０〜４０％水性ＨＣｌであり、好ましくは約３０％であり、ＨＣｌの量は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩の約１５当量である、方法に関する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、上記で説明されている形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｆ）では、約６０℃〜約６５℃の温度で反応混合物を加熱し、且つ１０〜１５時間にわたり撹拌する、方法に関する。
【００７５】
さらに別の実施形態では、本発明は、上記で説明されている形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｆ）を加圧下で実施し、即ち、反応器の開放圧を、反応混合物から流出するＨＣｌの量を最小限に抑えるように設定した、方法に関する。好ましくは、この開放圧は、約２０００ｍｂａｒに設定されている
【００７６】
さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢを製造する方法であって、工程ｉ）では、懸濁液からの（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸塩酸塩の回収を、ろ過又は遠心分離により実施する、方法に関する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ、又は形態ＨＢ、又はこれらの組合せ）の治療有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。特定の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｂと、１種又は複数種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。さらに別の態様では、本発明は、実質的に相純粋で結晶形態Ｂを含む医薬組成物に関する。さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｂを含み、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の少なくとも１種の他の固体形態をさらに含む医薬製剤に関する。この実施形態の一態様では、この他の固体形態は、結晶形態ＨＢである。さらに別の実施形態では、この他の固体形態は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の非晶質形態である。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢと、１種又は複数種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。さらに別の態様では、本発明は、実質的に相純粋形態で結晶形態ＨＢを含む医薬組成物に関する。さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢを含み、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の少なくとも１種の他の固体形態をさらに含む医薬製剤に関する。この実施形態の一態様では、この他の固体形態は、結晶形態Ｂである。さらに別の実施形態では、この他の固体形態は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の非晶質形態である。
【００７９】
他の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ、形態ＨＢ、又はこれらの組合せ）の治療有効量と、１種又は複数種の治療薬とを含む組合せ（特に医薬組合せ）に関する。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｂと、１種又は複数種の治療薬とを含む医薬組合せに関する。さらに別の態様では、本発明は、実質的に相純粋形態の結晶形態Ｂと、１種又は複数種の治療薬とを含む医薬組合せに関する。さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｂを含み、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の少なくとも１種の他の固体形態をさらに含む医薬組合せに関する。この実施形態の一態様では、この他の固体形態は、結晶形態ＨＢである。さらに別の実施形態では、この他の固体形態は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の非晶質形態である。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢと、１種又は複数種の治療薬とを含む医薬組合せに関する。さらに別の態様では、本発明は、実質的に相純粋形態の結晶形態ＨＢと、１種又は複数種の治療薬とを含む医薬組合せに関する。さらに別の実施形態では、本発明は、結晶形態ＨＢを含み、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の少なくとも１種の他の固体形態をさらに含む医薬組合せに関する。この実施形態の一態様では、この他の固体形態は、結晶形態Ｂである。さらに別の実施形態では、この他の固体形態は、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の非晶質形態である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、上記で説明されている医薬組合せであって、治療薬は、免疫抑制剤、又は免疫調節剤、又は他の抗炎症剤からなる群から独立して選択される、医薬組合せを提供する。より具体的には、この治療薬は、下記からなる群から選択される：ＣＯＸ阻害剤、システイニル−ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト）、ロイコトリエンＣ４シンターゼ（ＬＴＣ４Ｓ）阻害剤、スタチン、スルファサラジン、メサラミン、カルシニュリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ又はＦＫ  ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、バイオリムス−７、又はバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸又はミコフェノール酸塩；ミコフェノール酸モフェチル；ＩＬ−１ベータ阻害剤。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、必要としている対象の、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害を治療する方法であって、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ、形態ＨＢ、又はこれらの組合せ）の治療有効量を、単独で又は１種若しくは複数種の治療薬と組み合わせて、必要としている対象に投与することを含む方法に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、必要としている対象の、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害を治療する方法であって、上記で説明されている医薬組成物を、単独で又は１種若しくは複数種の治療薬と組み合わせて、前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、必要としている対象の、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害を治療する方法であって、上記で説明されている医薬組合せを前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害の治療のための、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ、形態ＨＢ、又はこれらの組合せ）の単独での又は１種若しくは複数種の治療薬との組合せでの使用に関する。
【００８７】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害の治療での使用のための（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ、形態ＨＢ、又はこれらの組合せ）に関する。
【００８８】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害の治療での使用のための、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ、形態ＨＢ、又はこれらの組合せ）と１種又は複数種の治療薬との組合せに関する。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、上記で説明されている治療方法、使用、使用のための化合物、又は使用のための組合せであって、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害は、炎症性障害及び自己免疫障害、並びに肺及び気道の炎症から選択される、治療方法、使用、使用のための化合物、又は使用のための組合せに関する。より具体的には、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害は、下記から選択される：急性又は慢性の炎症、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、アトピー性皮膚炎、乾癬、急性呼吸促迫症候群、免疫複合体媒介性肺損傷及び慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び術後外傷）、消化性潰瘍、好中球性皮膚症（例えば、限定されないが、壊疽性膿皮症、スイート症候群、挫瘡、及び好中球性蕁麻疹）、免疫複合体媒介性糸球体腎炎、自己免疫疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、及び全身性エリテマトーデス）、脈管炎（例えば、限定されないが、皮膚血管炎、ベーチェット病、及びヘノッホ・シェーンライン紫斑病）、心血管障害（例えば、限定されないが、高血圧、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、重篤な脚の虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈高血圧、及びレイノー症候群）、敗血症、炎症性及び神経障害性の疼痛、例えば関節痛、歯周病、例えば歯肉炎、耳感染、片頭痛、良性前立腺過形成、シェーグレン・ラルソン症候群、並びに癌（例えば、限定されないが、白血病及びリンパ腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、悪性黒色腫、腎癌、頭頚部腫瘍、並びに結腸直腸癌）。好ましい実施形態では、ＬＴＡ４Ｈの阻害により概して寛解される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び術後外傷）、並びに好中球性皮膚症（例えば、限定されないが、壊疽性膿皮症、スイート症候群、挫瘡、及び好中球性蕁麻疹）から選択される。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、上記実施形態に係る方法、使用、又は使用のための組合せであって、治療薬を、単一の組成物で一緒に投与するか、又は２種以上の異なる組成物形態で別々に投与する、方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、上記で説明されている方法、使用、又は使用のための組合せであって、治療薬を、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態と同時に、その前に、又はその後に投与する、方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００９２】
本発明の結晶形態の性質
本明細書に記載の結晶形態は、好都合な性質を有することが見出された。選択の基準は、毒物学的考察、結晶性、融点、吸湿性、バルクでの安定性、賦形剤との適合性、水溶液のｐＨ、水及び水性媒体への溶解度、モルホロジー、取扱い及び多形体挙動である。遊離形態Ｂ及び水和物形態ＨＢは、特に、既に公知であり国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレットに記載されているＨＣｌ塩よりも優れた挙動を示した。ＨＣｌ塩は腐食性であることが分かっており、鋼クーポン＃１．２７６７の場合には強い腐食であり、及び鋼クーポン＃１．２８０３の場合には中程度の腐食であり、従って、さらなる開発には不適切であることが分かった。
【００９３】
結晶形態Ｂは、柱状傾向を示す高結晶質である（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の無水形態である。結晶形態Ｂはわずかに吸湿性であり、ＤＶＳによる２５℃及び９０％ＲＨでの最大水取り込みは０．７％未満である。
【００９４】
結晶形態ＨＢは、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の水和形態である。ＴＧＡデータ及びＤＶＳデータは、結晶形態ＨＢが一水和物であることを示す。結晶形態ＨＢは、１０〜９０％ＲＨでは吸湿性ではないが、１０％ＲＨ未満では水を失う。ＨＢへの段階的再水和は、１０％ＲＨで及び６０％ＲＨ超で生じる。
【００９５】
溶液中での安定性：
溶媒による平衡化を実行して、溶媒中での形態ＨＢの相対的な安定性を調べた。形態ＨＢ  ５０ｍｇを、２５℃で水浴中において２４時間（若しくは７日、若しくは２８日）にわたり又は５０℃で７日にわたり、溶媒１ｍＬで平衡化させる。この溶液をろ過し、空気中で１０分にわたり乾燥させる。生じた固体を、ＸＲＰＤで分析する。
【００９６】
下記の様々な溶媒を調べた：アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサン、エタノール、ヘプタン、メタノール、ＴＨＦ、１０／９０〜９０／１０のアセトン／水混合物、１０／９０〜９０／１０のアセトニトリル／水混合物、１０／９０〜９０／１０のジオキサン／水混合物、及び１０／９０〜９０／１０のエタノール／水混合物、テトラヒドロフラン／水（５０／５０）、及び１−プロパノール／水（７０／３０）。
【００９７】
７日又は２８日にわたり２５℃で、多形ＨＢは、様々な溶媒中で変化を示さなかったが、アセトン、ジオキサン、エタノール、メタノール、及びＴＨＦ中では、非晶質物質又はゲル様物質に変わった。しかしながら、７日にわたり５０℃で、形態ＨＢは、多くの溶媒中で非晶質になった。メタノール中では、形態ＨＢは形態Ｂへと変わった。形態ＨＢから形態Ｂへの変換は、低水含有量で概して生じる（表３）。
【００９８】
【表１】
2021533111.tif 000003
【００９９】
２５℃及び５０℃における様々な水分活性での競合スラリー実験を実施した。様々な水分活性での変態ＨＢ及びＢの（１：１）物理的混合物の競合スラリーも実施した。
【０１００】
【表２】
2021533111.tif 000004
【０１０１】
２５℃において、混合物は、ａｗ≦０．５の水分活性で純粋な形態Ｂに変わった。上記の水分活性では、混合物は変化しないままであった。５０℃でも同様の傾向を見ることができたが、形態Ｂへの変換のための最大水分活性は、ａｗ≦０．７に上昇した。
【０１０２】
【表３】
2021533111.tif 000005
【０１０３】
変態ＨＢは、は、熱い又は沸騰しているメタノール（即ち、約５０℃〜約６５℃の温度）でのスラリーを介して無水変態Ｂに変わることを発見した。同様に、変態Ｂを、変態ＨＢから、水性溶媒混合物中における８０℃での高温スラリーを介してさらに得ることができる。変態Ｂは他の形態に変わらず、従ってより良好な安定性を示す。
【０１０４】
バルクでの及び賦形剤混合物との固体安定性
形態Ｂ及び形態ＨＢの化学的安定性及び物理的安定性を調べ、個々の形態を、２５〜８０℃の範囲の温度にて高湿度に曝露した。両方の形態を、下記で説明する様々な試験条件に供した：
試験条件１：８０℃、５０℃、８０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）又は５０℃／７５％ＲＨにて密封容器中で１週間。
試験条件２：８０℃にて開放容器中で１週間。
試験条件３：５０℃にて密封容器中で１週間。
試験条件４：５０℃／７５％ＲＨにて開放容器中で１週間。
試験条件５：室温／９２％ＲＨにて開放容器中で１週間。
【０１０５】
分解生成物をＨＰＬＣで分析し、試料をＸＲＰＤで分析して、固体へのあらゆる変化を検出した。
【０１０６】
【表４】
2021533111.tif 000006
【０１０７】
上記で説明した試験条件下では、形態Ｂは良好な安定性を示し、全く変わらなかった。変態ＨＢは、湿度がない８０℃を除いて、全ての条件で安定であった。
【０１０８】
加えて、形態Ｂは４０℃／９０％ＲＨで１週間安定であることを発見しており、水和物の形成を検出しなかった。従って、形態Ｂを好ましい形態と確認しており、なぜならば、形態Ｂは高い相対湿度（ＲＨ）への曝露時に水和しないからである。
【０１０９】
物理的安定性
圧縮下での挙動：結晶形態ＨＢの物理的安定性も評価した。結晶形態ＨＢ  ３００ｍｆを、液圧プレス（錠剤の直径１３ｍｍ）により１０トンで５分にわたり圧縮した。次いで、試料をＸＲＰＤで特徴付けて、固体でのあらゆる変化を検出した。
【０１１０】
結晶形態ＨＢに関するＸＲＰＤにより、結晶形態の変化を観察しなかった。従って、結晶形態ＨＢは良好な物理的安定性特性を有することが分かった。
【０１１１】
粉砕下での挙動：結晶形態ＨＢの物理的安定性も評価した。結晶形態Ｂ又はＨＢ  ５０ｍｇを、３分にわたり乳鉢中において手動で粉砕した。結晶形態ＨＢの粉砕は、ＸＲＰＤによるいかなる変化ももたらさなかった。
【０１１２】
造粒シミュレーション実験下での挙動：結晶形態ＨＢの物理的安定性を、造粒シミュレーション実験でも評価した。この実験では、造粒溶媒を、固体が十分に濡れるまで結晶形態ＨＢに滴下した。次いで、この混合物を、２５℃で、各添加の間にボルテックスした。次いで、この混合物を真空下で乾燥させた。物質（粉砕後）の結晶性を、ＸＲＰＤ及び／又はＤＳＣで再評価した。造粒溶媒は、水又はエタノールであった。造粒溶媒としてエタノール又は水を使用した造粒時に、多形ＨＢのＸＲＰＤは、形態変化を示さなかった。
【０１１３】
溶解度
形態Ｂは、４〜７のｐＨ値で０．０５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【０１１４】
形態Ｂは、ＦａＳＳＩＦ−Ｖ２（ｐＨ＝６．６）では０．０７ｍｇ／ｍＬという生体関連媒体の水性緩衝液での溶解度を示し、ＦｅＳＳＩＦ−Ｖ２（ｐＨ＝５．９）では０．１８ｍｇ／ｍＬという生体関連媒体の水性緩衝液での溶解度を示す。
【０１１５】
形態ＨＢは、模擬胃液（ｐＨ＝２のＳＧＦ）では０．７５ｍｇ／ｍＬという生体関連媒体の水性緩衝液での溶解度を有し、ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ＝６．５）では０．０９ｍｇ／ｍＬという生体関連媒体の水性緩衝液での溶解度を有し、ＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ＝５．８）では０．００９ｍｇ／ｍＬという生体関連媒体の水性緩衝液での溶解度を有する。
【０１１６】
まとめると、結晶形態Ｂは、溶液状態及び固体状態の両方において化学的安定性及び物理的安定性を示している。結晶形態ＨＢは、広い湿度範囲にわたり安定しており、且つ結晶性が高いが、高温ではメタノール又は水性溶媒中で形態Ｂへと変わる。
【０１１７】
医薬組成物、組合せ、投与量、及び投与
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態を単独で使用し得るか、又はこの結晶形態を、医薬組成物であって、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤も含み、少なくも２種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含むことが多い医薬組成物に製剤化し得る。いくつかの適切な賦形剤が、本明細書で開示されている。本出願の意図及び範囲から逸脱することなく、当該技術分野で既知の他の賦形剤を使用してもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を利用する。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容できる賦形剤」として、当業者に既知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）、ありとあらゆる溶媒、担体、希釈剤、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤、酸化防止剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、添加剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料、及び同類のもの、並びにこれらの組合せが挙げられる。従来の賦形剤が有効成分に非適合性でない限り、あらゆる治療剤又は医薬組成物でのあらゆる従来の賦形剤の使用が本願により企図されていることを理解すべきである。
【０１２０】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与など、特定の投与経路用に製剤できる。更に、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）にも、液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）にも作り上げることができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、担体又は緩衝剤、並びに溶媒、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び増量剤などの補助剤を含んでよい。
【０１２１】
典型的には、医薬組成物は、有効成分を、下記などの少なくとも１種の賦形剤と共に含む錠剤又はカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／若しくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤では、更に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／若しくはポリビニルピロリドン；所望の場合；
ｄ）カプチゾール、ＰＥＧ、グリセリン、シクロデキストリンなどの共溶媒和物質（ｃｏ−ｓｏｌｖａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含む水性ビヒクルなどの担体；
ｅ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；並びに／又は
ｆ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤。
【０１２２】
錠剤は、当技術分野に公知である方法により、フィルムコート又は腸溶コートのいずれかを施されていてよい。
【０１２３】
好ましくは、化合物又は組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤など、経口投与用に調製され、任意選択で医薬製品の投薬単位を保存及び／又は分注するのに好適な多用量フォーマットに包装される。好適な包装の例には、密封されたフォイル、投薬単位容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
【０１２４】
錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容される賦形剤との混合物して含有し得る。
【０１２５】
これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒／崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシアガム；並びに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管系での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続作用を提供するために、公知の技法によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用することができる。経口用製剤は、有効成分と不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンとが混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油とが混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１２６】
更に本発明は、水が特定の化合物の分解を促進し得ることに基づき、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。
【０１２７】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低含水量成分を使用し、低水分量又は低湿度条件下に調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保管することができる。したがって無水組成物は、適切な処方キットに収容できるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、これらに限定されるものではないが、気密封止された金属箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
【０１２８】
更に本発明は、有効成分である本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種又は複数種の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書において「安定剤」と称される。この種の薬剤としては、これらに限定されるものではないが、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤等が挙げられる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対し、有効成分が約１〜１０００ｍｇ、又は有効成分が約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１０〜５０ｍｇの単位用量とすることができる。化合物、医薬組成物、又はこれらの組合せの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢、及び個体の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床家、又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、治療、又は阻害するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１３０】
上述の投与量の特徴は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離された臓器、組織、及びそれらの調製物を使用する生体外及び生体内試験で実証可能である。本発明の化合物は、生体外に溶液形態で、例えば、好ましくは水溶液で、及び生体内に経腸的、非経口的のいずれかで、有利には静脈内に、例えば懸濁液として又は水溶液中で適用することができる。生体内への投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲とすることができる。生体内での治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１３１】
他の実施形態において、上記実施形態による少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１３２】
本明細書で説明されている（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態は、医薬有効成分（ＡＰＩ）としても有用であり、１種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を組み込み且つヒト対象への投与に適している製剤を調製するための材料としても有用である。
【０１３３】
従って、本開示の一実施形態では、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ又は形態ＨＢ）は、実質的に相純粋形態で提供される。実質的に相純粋形態の（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態（形態Ｂ又は形態ＨＢ）を使用して、１種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含み得る医薬組成物を調製し得る。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態は、医薬組成物中でこの結晶形態の結晶性を保持しない場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ又はＨＢは、例えば噴霧乾燥又は湿式造粒を含む、医薬組成物を調製する方法で使用され得、そのため、結晶形態Ｂ又はＨＢは、得られた医薬組成物中でほとんど又は全く検出されない可能性がある。
【０１３４】
治療キット
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物の結晶形（形態Ｂ又は形態ＨＢ）を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の小包等、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。この種のキットの例は、錠剤やカプセル剤等の包装に通常使用されるブリスターパックである。
【０１３５】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、又は別々の組成物を互いに滴定するために使用することができる。本発明のキットは、通常、服薬遵守を支援するために、投与指示書を含む。
【０１３６】
本発明の併用療法において、式（Ｉ）の化合物の結晶形（すなわち、形態Ｂ又は形態ＨＢ）及び他の療法剤は、同じ製造業者によっても、異なる製造業者によっても、製造及び／又は製剤されてよい。更に、式（Ｉ）の化合物の結晶形及び他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（又は医師の指導の下で）投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形と他の治療剤との連続的な投与の間に、合わせて併用療法にすることができる。
【０１３７】
従って、本発明は、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療するための、本明細書で説明されている結晶形態（即ち、形態Ｂ又は形態ＨＢ）の使用であって、医薬品は、別の治療薬と一緒の投与用に調製されている、使用を提供する。本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療するための治療薬の使用であって、医薬品は、形態（Ｉ）の化合物の結晶形態と共に投与される、使用も提供する。
【０１３８】
本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療する方法での使用のための式（Ｉ）の化合物の結晶形態（即ち、形態Ｂ又は形態ＨＢ）であって、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、別の治療薬と一緒の投与用に調製されている、結晶形態も提供する。本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療する方法での使用のための別の免疫療法剤であって、この他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態と一緒の投与用に調製されている、別の免疫療法剤も提供する。本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療する方法での使用のための式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、別の治療薬と共に投与される、結晶形態も提供する。本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療する方法での使用のための別の治療薬であって、この他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態と共に投与される、別の治療薬も提供する。
【０１３９】
本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療するための式（Ｉ）の化合物の結晶形態の使用であって、患者は（例えば２４時間以内に）別の治療薬により既に治療されている、使用も提供する。本発明はまた、ＬＴＡ４Ｈの阻害により寛解される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患）を治療するための別の治療薬の使用であって、患者は（例えば２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物の結晶形態により既に治療されている、使用も提供する。
【０１４０】
組合せ：
本発明の結晶形態と組み合わせて使用される追加の治療薬として、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、又は化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
例えば、本発明の化合物を、下記と組み合わせて使用し得る：ＣＯＸ阻害剤、システイニル−ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト）、ロイコトリエンＣ４シンターゼ（ＬＴＣ４Ｓ）阻害剤、スタチン、スルファサラジン、メサラミン、カルシニュリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ又はＦＫ  ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、バイオリムス−７、又はバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸又はミコフェノール酸塩；ミコフェノール酸モフェチル；ＩＬ−１ベータ阻害剤。
【０１４２】
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸の結晶形態の調製：
結晶形は、例えば、好適な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、融解物からの成長、別の相からの固体状態変換、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を含む種々の方法により調製できる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化又は再結晶化の技法には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度を低下させること、分子及び／又は塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング（ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｅｅｄｉｎｇ）、溶媒混合物の凍結乾燥、並びに貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）（逆溶媒（ｃｏｕｎｔｅｒｓｏｌｖｅｎｔ）の溶媒混合物への添加がある。本明細書に記載される結晶形を調製する例示的な方法は以下に詳細に述べられる。
【０１４３】
多形体を含む薬物の結晶、調製の方法、及び薬物結晶の特性化は、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ，Ｒ．Ｒ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，ａｎｄ  Ｊ．Ｇ．Ｓｔｏｗｅｌｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ（１９９９）に議論されている。
【０１４４】
溶媒を利用する結晶化技法では、１種又は複数種の溶媒の選択は、典型的には、化合物の溶解度、結晶化技法、及び溶媒の蒸気圧などの１つ又は複数の因子に依存する。例えば、化合物が第１の溶媒に可溶化されて溶液を与え、それに続いて貧溶媒が加えられて溶液中の化合物の溶解度が減少して、結晶の形成をもたらすなど、溶媒の組合せが利用され得る。貧溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【０１４５】
結晶を調製する一方法において、化合物は好適な溶媒に懸濁及び／又は撹拌されてスラリーが与えられ、それは加熱されて溶解が促進され得る。本明細書での用語「スラリー」は、追加の量の化合物も含んで、所与の温度で化合物と溶媒の不均一な混合物を与え得る、化合物の飽和溶液を意味する。これは、懸濁液とも称されることがある。
【０１４６】
種結晶を結晶化混合物に加えて、結晶化を促進することができる。シーディングを利用して、特定の多形体の成長を制御することも、結晶性生成物の粒径分布を制御することもできる。したがって、必要とされる種晶の量の計算は、例えば、“Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｂａｔｃｈ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ，”Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｎｙｖｌｔ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１，２６，３６９−３７７に記載の通り、利用可能な種晶の大きさ及び平均的な生成物粒子の所望の大きさによる。一般に、サイズが小さい種晶が、バッチ中の結晶の成長を効果的に制御するために必要とされる。サイズが小さい種晶は、大きい結晶のふるい分け、粉砕、若しくは微粉化により、又は溶液の微細結晶化（ｍｉｃｒｏ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）により生成させることができる。結晶の粉砕又は微粉化が所望の結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍ）からの結晶性形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ  ｆｏｒｍ）の変化（すなわち非晶質への、又は別の多形体への変化）を全く起こさないことに注意を払うべきである。
【０１４７】
冷却された結晶化混合物は真空下でろ過することができ、単離された固体を、冷再結晶化溶媒などの好適な溶媒で洗浄して、窒素パージ下で乾燥させると、所望の結晶形を与えることができる。単離された固体を、固体状態核磁気共鳴、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折などの好適な分光学的又は分析技法により分析して、好ましい結晶形の生成物の形成を確認することができる。生じた結晶形は、典型的には、結晶化手順に元々利用された化合物の重量に基づいて、約７０重量％を超える単離収率、好ましくは９０重量％を超える単離収率の量で製造される。生成物は、必要な場合、共粉砕（ｃｏ−ｍｉｌｌｅｄ）されるか、又はメッシュスクリーンに通されて、生成物を砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）できる。
【０１４８】
或いは、結晶形態を、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸を調製するための最終プロセスの反応媒体から直接調製し得る。このことを、例えば、最終プロセス工程において、（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸が結晶化され得る溶媒又は溶媒の混合物を利用することにより達成し得る。加えて、結晶形態を、蒸留又は溶媒添加技法により得ることができる。
【０１４９】
下記で簡単に論じる方法に加えて、様々な分析方法を、本明細書で説明されている物質の内のいずれかの特性化に使用し得ることを理解すべきである。
【０１５０】
下記の非限定的な実施例は、本開示を説明するものである。
【実施例】
【０１５１】
略語：
ＩＴ：内部温度
Ｔｊ：反応器ジャケット温度
Ｔｒ：反応温度
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｒｐｍ：毎分回転数
【０１５２】
実施例１：結晶形態ＨＢの調製
【化２】
2021533111.tif 000007
２５００Ｌのガラス内張り反応器に、Ｉｎｔ−１（５５ｋｇ）及びトルエン（８１０ｋｇ）を入れ、この混合物を撹拌した（５５ｒｐｍ、固定）。３１％  ＨＣｌ（２３２ｋｇ）を添加した。この反応器の開放圧を、２０００ｍｂａｒに設定した。内部温度を６５℃に調整し、１１時間２９分にわたり６５〜６６℃の内部温度（ＩＴ）で撹拌した（６０ｒｐｍ）。次いで、内部温度を３５℃に調整した。次いで、水溶液８２ｋｇをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ−ｔｒａｐ様装置により減圧下で分離し（ＩＴｍａｘ＝４４℃）、内部温度を約２０に調整した。この系を、８０分にわたり１９〜２４℃で撹拌した。遠心分離により固体を回収した。このウェットケーキを、トルエン（帯電防止剤２０ｍＬを添加した５０ｋｇ）及びジクロロメタン（５０ｋｇ）で洗浄した。この固体を、チタントレイ乾燥機中において８時間２６分にわたり、６０℃に設定したＪＴ  Ｂａｋｅｒ亜硫酸水素ナトリウム溶液で、１９５ｍｂａｒ下にて乾燥させた。
【０１５３】
塩酸塩（Ｉｎｔ−２）を得た。
【０１５４】
５０Ｌのガラス内張り反応器に、Ｉｎｔ−２  ５ｋｇを入れ、この反応器に、ＴＨＦ／水（ｗ／ｗ＝７．２／６４）の５９ｋｇ溶媒混合物も入れた。この混合物を、２時間にわたり３２〜３４℃で撹拌した（いくつかの不溶性粒子を観察した）。この溶液を、バッグフィルタ及び０．２μｍ粒子フィルタにより、連続的にろ過した。
【０１５５】
ろ液を、別の０．２μｍ粒子フィルタを介して別の容器に移した。この別の容器に、ＮａＨＣＯ３（０．９８９ｋｇ）の水（１５ｋｇ）溶液を入れた。入れている間に、白色の固体が沈殿した。全てを入れた後、この固体は安定して液体中に浮遊しており、撹拌を停止した場合には目に見えて沈下しなかった。６７分にわたり３００ｒｐｍで撹拌した後、この系をサンプリングしてｐＨ紙で試験し、結果は４であった。２０時間にわたり３００ｒｐｍで撹拌した後、この系をろ別した。フィルタ中の固体を精製水５０ｋｇで洗浄し、形態ＨＢを得た。
【０１５６】
或いは、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレットで説明されている実施例２９（２８ｇ、３５ｍｍｏｌ）と、水３６０ｇ及びＴＨＦ  ４０ｇを含む溶媒混合物とを一緒に混合し、２０分にわたり撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝５に調整した。１８時間にわたり撹拌し続けた後、この混合物をろ別して多形ＨＢをウェットケーキ２５．６ｇで得、このウェットケーキを、さらに精製することなく多形形態Ｂ（実施例２を参照されたい）の調製に使用した。
【０１５７】
或いは、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレットで説明されている実施例２９（１５．０ｇ、６５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を水４５０ｍＬに添加し、１時間にわたり撹拌した。この溶液を、水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ約４に調整した。この混合物を１７時間にわたり室温で撹拌した後、ろ別した。フィルタケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて形態ＨＢ  １４．７ｇを得、この形態ＨＢを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡで特性化した（それぞれ図４〜図６）。
【０１５８】
実施例２：水和物結晶形態Ｂの調製
【化３】
2021533111.tif 000008
第１の方法：形態ＨＢ  ５０５ｍｇを２０ｍｌのガラス容器に秤量し、メタノール６ｍＬを添加する。このスラリーを５０℃に加熱し、磁気撹拌機を使用して４日にわたり撹拌する。この懸濁液を室温まで冷却してろ別する。回収した固体を、真空下で２．５時間にわたり４０℃にて乾燥させる。この白色固体を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡで分析した（それぞれ図１〜図３）。
【０１５９】
第２の方法：６０℃超の温度での水／ＭｅＯＨ（２：８、１：９、１：２ｖ／ｖ）中における形態ＨＢの撹拌によっても、形態Ｂが得られるだろう。例えば、形態ＨＢ  ２０．７ｇ（乾燥重量）を、ＭｅＯＨ  ８１０ｍＬ及びＨ２Ｏ  ９０ｍＬを含む予め混合した溶媒混合物に添加した。生じた混合物を３６時間にわたり６８℃まで加熱した後、２５℃まで冷却した。この混合物を、さらに２時間にわたり撹拌してろ別した。フィルタケーキを真空下で乾燥させて、形態Ｂ（１５．８ｇ、収率７６％）を白色粉末として得た。
Ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．４７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件），Ｒｔ＝１４．８５分（ＨＰＬＣ条件），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）８．２４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ，１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）１３５．７（ｄ，１Ｆ）ｐｐｍ
【０１６０】
形態Ｂの特性化のために、下記のＵＰＬＣ−ＭＳ条件及びＨＰＬＣ条件を使用した：ＵＰＬＣ−ＭＳ条件：装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ、粒径：１．７μｍ）；カラム温度：３０℃、移動相（勾配）：水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸（Ｖ／Ｖ＝９０／１０から１５／８５へ）。流速０．５ｍＬ／分。検出波長：２１０ｎｍ；ＨＰＬＣ条件：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ、内径３．０ｍｍ、粒径３．５μｍ）、カラム温度３０℃；移動相（勾配）：水中の０．１％リン酸及びアセトニトリル（Ｖ／Ｖ＝９０／１０から１５／８５へ）。流速０．７ｍＬ／分。検出波長：２１０ｎｍ。
【０１６１】
第３の方法では、出発物質である形態ＨＢ（１重量）を、室温で、１−プロパノール／水  ７０／３０重量％（４１．３重量）中の懸濁液として反応器１に入れる。この懸濁液を、ジャケット温度（Ｔｊ）＝９０℃（（反応温度（Ｔｒ）＞８０℃）まで加熱して、完全に可溶化させる。この溶液を、５００ｍｂａｒ圧で、予め加熱したろ過装置（８５〜９０℃でのフィルタジャケット）に通してろ過し、反応器に２に移す。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ親水性０．４５ｕｍ及びセルロースＳｅｉｔｚ  Ｋ２５０Ｐフィルタを使用して、清澄ろ過を実施する。両方のフィルタを、１−プロパノール／水  ７０／３０混合物で予め濡らす。搬送ライン及びフィルタを、１−プロパノール／水  ７０／３０重量％（４．５重量）で洗浄し、出発物質の懸濁液／溶液で反応器２へと再結合させる（温度低下に起因して、回収反応器中では自発的な固体形成を観察する場合がある）。
【０１６２】
蒸留
（反応器２への）懸濁液を、約Ｔｊ＝８５℃（Ｔｒ＞８０℃）まで再び加熱して、完全に可溶化させる。完全な可溶化が達成されると、反応器温度を７０〜７５℃で制御し、１−プロパノール（０．１重量）中に懸濁させたサイズが小さい種（０．０１重量）（形態Ｂ）を添加する。ジャケット温度を上昇させて（約８０〜８５℃で）蒸留を開始し、真空を５００ｍｂａｒに設定する。蒸留プロセスを開始し、内部反応器温度を７０〜７５℃に制御し、真空を４５０〜５００ｍｂａｒに設定する。この蒸留プロセス中に、留去されたものの代わりに、新たな１−プロパノール溶媒（７０重量）を添加する（一定体積での蒸留）。
【０１６３】
蒸留プロセスの終わりに、真空を開放して反応器内容物を２０℃まで冷却する。この懸濁液を、ＩＰＣ制御のためにサンプリングする（水の残留量は２重量％未満）。
【０１６４】
ろ別及び洗浄
固体をろ別し、１−プロパノールで洗浄する（２回×１０重量）。この固体は、長い針のような形状の粒子を特徴とする。
【０１６５】
この固体を、２４時間にわたり、撹拌下で、真空（残圧１０〜２０ｍｂａｒ）下にて４５〜５０℃で乾燥させる。
【０１６６】
粉末Ｘ線回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、反射配置でＢｒｕｋｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄ８を使用して得た。粉末を、ゼロバックグラウンドＳｉウェハサンプルホルダを使用して分析した。放射線は、ＣｕＫα（ｌ＝１．５４１８Å）であった。パターンを、２°〜４０°の２シータで測定した。
【０１６７】
【表５】
2021533111.tif 000009
【０１６８】
【表６】
2021533111.tif 000010
【０１６９】
ＤＳＣ：
示差走査熱量測定を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＤＳＣ  ２５００）を使用して各結晶形態に関して実行した。各分析のために、試料２〜４ｍｇを、ピンホール蓋で閉じたアルミニウムＴゼロるつぼに入れた。加熱速度は、３０〜３００°の温度範囲で毎分１０℃であった。温度をセルシウス度（℃）で報告し、エンタルピーをグラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きで示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿されたオンセット温度に関して評価した。この方法により測定された試料温度の精度は約±１℃内であり、融解熱を約±５％の相対誤差内で測定し得る。
【０１７０】
結晶形態Ｂ及びＨＢを使用して生成された実例的なＤＳＣトレースを、それぞれ図２及び図４に示す。
【０１７１】
形態Ｂ：融解吸熱：Ｔｏｎｓｅｔ＝１９７．４℃（分解下での融解）
形態ＨＢ：融解吸熱：Ｔｏｎｓｅｔ＝９５℃（脱水）及びＴｏｎｓｅｔ＝１９８．５℃（分解下での融解）
【０１７２】
熱重量分析（ＴＧＡ）：
ＴＡ−ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ５０００を使用してＴＧＡ曲線を得た。試料５〜１５ｍｇをアルミるつぼに入れて密閉した。密閉したるつぼに、分析直前にロボットオートサンプラにより穴を開けた。ＴＧＡ曲線を、３０〜３００℃で１０℃／分にて測定した。ＬｏＤ（乾燥減量（Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｄｒｙｉｎｇ））を、４０℃〜１５０℃で算出した。重量減少を、測定した試料温度に対してプロットする。温度をセルシウス度（℃）で報告し、重量減少を％で報告する。
【０１７３】
結晶形態Ｂ及びＨＢを使用して生成された実例的なＴＧＡトレースを、それぞれ図３及び図６に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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