(57)【要約】  本発明は、ヒスタミン４受容体の様々な機能に関連する疾患を治療する医薬の製造に有用な新しい複素環化合物に関する。前記医薬は、特に、炎症性障害、アレルギー、疼痛、鼻ポリープ、鼻炎、慢性副鼻腔炎、鼻詰まり、鼻のかゆみ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻痒症、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎、眼炎、ドライアイ、心機不全、加齢黄斑変性症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎）、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、自己免疫性甲状腺疾、免疫介在性糖尿病、狼瘡、術後癒着、癌及び前庭障害などの治療又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2021525738.tif 000038
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和３−１２員モノ又はポリヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１は、非置換されるか、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれた１−３個の置換基で置換される）；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル；−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルコキシ；−Ｃ２−Ｃ７アルケニル；−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−アミノ；−アセト；−アミド；−スルホンアミド；−スルホニル；−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル；−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；−Ｃ１−Ｃ６アシル；−ＯＨ；−ニトロ（−ＮＯ２）；−Ｃ６−Ｃ１０アリール；−ヘテロシクリル；及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルから選ばれ（ここで、ヘテロシクリルは、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和３−６員ヘテロシクリルである）；
但し、Ｘ１がＮのとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２がＮのとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３がＮのとき、Ｒ４は存在しなく、Ｘ４がＮのとき、Ｒ５は存在しなく；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がすべてＣのとき、Ｒ３は水素又はフッ素（Ｆ）ではなく；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ａ環は、少なくとも２個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和５又は６員複素環であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、オキソ（＝Ｏ）又は＝ＮＨであり、Ｒ６及びＲ７の一つは、存在しなくてもよく；
前記で、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アシル及びアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−アミノ、−アミド、−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ１−Ｃ６アシル、−ＯＨ、−ニトロ（−ＮＯ２）、ヘテロシクリル及びフェニルよりなる群から選ばれる一つ以上（例えば、１−３個の置換基）の基で置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和３−６員ヘテロシクリルである。］
の構造を有する複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和３−１０員モノ又はポリヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換されるか、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれた１又は２個の置換基で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルコキシ、−アミノ、−アセト、−スルホンアミノ、−スルホニル、−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル、−カルボキシル、−ＯＨ；−ニトロ、−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−ヘテロシクリル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルから選ばれ、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和３−６員ヘテロシクリルであり；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ａ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた２−４個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５又は６員複素環であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、オキソ又は＝ＮＨであり、Ｒ６及びＲ７の一つは存在しなくてもよい、請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２は、Ｃであり、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮである請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、Ｘ３及びＸ４はＣである請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｎ及びＯから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和３−１０員モノ又はポリヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換されるか、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれた１又は２個の置換基で置換される請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルコキシ、−アミノ、−アセト、−スルホンアミノ、−スルホニル、−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル、−カルボキシル、−ＯＨ；−ニトロ、−ヘテロシクリルから選ばれ、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５又は６員ヘテロシクリルである請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項７】
Ａ環が、Ｎ及びＳから選ばれた２又は３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５又は６員複素環である請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項８】
Ｒ６は、オキソ又は＝ＮＨであり、Ｒ７は存在しない、請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ７がオキソである請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項１０】
下記化合物よりなる群から選ばれる請求項１に記載の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体：
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［４，３−ａ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン
８，９−ジブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）メタンスルフォンアミド；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−アミノ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；
８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアゾールで［４，３−ａ］ピラジン２，２−ジオキシド；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；
２−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；及び
２−ブロモ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン。
【請求項１１】
有効成分として、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
組成物が、ヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）を調節しうる活性を示す請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物が、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、眼疾患、皮膚疾患、呼吸器疾患、疼痛性疾患、心臓疾患及びヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）関連疾患よりなる群から選ばれた疾患の治療又は予防のためのものである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成物が、炎症性障害、アレルギー、疼痛、鼻ポリープ、鼻炎、慢性副鼻腔炎、鼻詰まり、鼻のかゆみ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻痒症、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎、眼炎、ドライアイ、心機不全、加齢黄斑変性症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎）、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、自己免疫性甲状腺疾、免疫介在性糖尿病、狼瘡、術後癒着、前庭障害及び癌よりなる群から選ばれた疾患の治療又は予防のためものである請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミン４受容体の様々な機能に関連する疾患を治療する医薬の製造に有用な新規の複素環化合物に関する。具体的には、前記医薬は、特に、炎症性障害（inflammatory disorder）、アレルギー（allergy）、疼痛（pain）、鼻ポリープ（nasal polyps）、鼻炎（rhinitis）、慢性副鼻腔炎（蓄膿症、chronic sinusitis）、鼻閉（鼻詰まり、nasal congestion）、鼻のかゆみ（nasal itch）、喘息（asthma）、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease）、リウマチ性関節炎（rheumatoid arthritis）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）、乾癬（psoriasis）、湿疹（eczema）、掻痒症（pruritus）、皮膚掻痒症（itch skin）、じんま疹（urticaria）、慢性特発性じんま疹（idiopathic chronic urticaria）、硬皮症（scleroderma）、アレルギー性結膜炎（conjunctivitis）、角結膜炎（keratoconjunctivitis）、眼炎（ocular inflammation）、ドライアイ（dry eye）、加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration）、心不全（cardiac dysfunction）、不整脈（arrhythmia）、アテローム性動脈硬化症（atherosclerosis）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）［大腸炎（colitis）、クローン病（Crohn’s disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）］、炎症性疼痛（inflammatory pain）、神経因性疼痛（neuropathic pain）、骨関節炎疼痛（osteoarthritic pain）、甲状腺自己免疫疾患（autoimmune thyroid disease）、免疫介在性（また、１型としても知らされた）糖尿病（immune-mediated［also known as type I］diabetes）、狼瘡（lupus）、術後癒着（post-operative adhesions）、前庭障害（vestibular  disorders）、及び癌（cancer）等の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
生体アミンであるヒスタミンは、神経伝達物質としての役割だけでなく、免疫反応と炎症反応において中心的な役割を果たしている。例えば、ヒスタミンは、抗原提示細胞（antigen-presenting cells; dendritic cells, macrophages）、Ｔ細胞、Ｂ細胞、上皮細胞（epithelial cells）、内皮細胞（endothelial cells）等の様々な機能を調節して、T細胞の増殖や樹状細胞（dendritic cells）と肥満細胞（mast cells）でのサイトカイン分泌を調節する（非特許文献１）。ヒスタミン受容体は、４つの亜類型（ヒスタミン１受容体、ヒスタミン２受容体、ヒスタミン３受容体及びヒスタミン４受容体）が報告されている（非特許文献２）。急性アレルギー反応、体内に偏在しているヒスタミン１受容体によって調節され（非特許文献３）、胃酸分泌、ヒスタミン１受容体と同様に体内に偏在しているヒスタミン２受容体によって調節される（非特許文献４）。中枢神経系の神経伝達物質の分泌は、ニューロンで発現するヒスタミン３受容体によって調節されると知られている（非特許文献５）。ヒスタミン４受容体は、ヒスタミン１受容体、ヒスタミン２受容体、ヒスタミン３受容体だけでは説明できない、多くのシグナル伝達プロセスの生理学的機能を追加的に説明している。ヒスタミン４受容体は、１９９４年に初めて報告され、そのクローニングは２０００年以降にのみ行われた。Ｇ−タンパク質共役受容体であるヒスタミン４受容体は、３９０個のアミノ酸からなり、Ｇｉ／ｏタンパク質と結合して活性化され、カルシウム濃度を上昇させたり、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）分泌を抑制したりする（非特許文献６）。ヒスタミン４受容体は、主に骨髄又は好酸球、好塩基球、Ｔ細胞、肥満細胞、単球（monocytes）、及び樹状細胞等で発現し、脾臓、胸腺、肺、心臓及び腸でも観察されている（非特許文献７、８）。ヒスタミン４受容体は、免疫反応において中枢的な役割を果たすだけでなく、様々な免疫細胞の活性化と遊走（migration）、及びサイトカインとケモカインの生成にも影響を及ぼしている（非特許文献９、１０、１１及び１２）。
【０００３】
様々なｉｎ  ｖｉｖｏ実験で、ヒスタミン４受容体が炎症と掻痒症において重要な役割を果たすことがよく知られている（非特許文献１３、１４）。特に、研究の結果、ヒスタミン４拮抗剤が、アレルギー性マウス喘息モデルにおいて、Ｔｈ２（Ｔヘルパ２型）反応を調節することにより肺の炎症を軽減することが分かり、ヒスタミン４拮抗剤がヒスタミン誘発性の掻痒症を効果的に抑制させることが確認された。このようなアレルギー性炎症と掻痒症に対する二重の効果は、ヒスタミン４受容体がアトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚疾患を治療ための優れた標的である可能性があるという根拠となった（非特許文献１５）。
【０００４】
免疫細胞において、ヒスタミン４受容体の様々な機能に対する拮抗作用が、炎症障害（inflammatory disorder）、掻痒症（pruritus）、疼痛（pain）、アレルギー性鼻炎（allergy rhinitis）、喘息（asthma）、リウマチ性関節炎（rheumatoid arthritis）、アトピー皮膚炎（atopic dermatitis）、慢性特発性じんま疹（idiopathic chronic urticaria）、炎症性疼痛（inflammatory pain）、神経障害性の痛み（neuropathic pain）、及び骨関節炎疼痛（osteoarthritic pain）等の疾患にも有用であることが期待されている。最近、加齢黄斑変性症疾患における脈絡膜血管新生（chroidal neovascularization）が、ヒスタミン４拮抗剤によって抑制される研究結果から、治療剤としての可能性が報告された（非特許文献１６）。
【０００５】
また、ヒスタミン４受容体アゴニストの単独治療又は併用治療に対する抗癌効果に関する研究結果が発表されており（非特許文献１７、１８及び１９）、抗癌剤としての開発が期待されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】W. Baumer et al., J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010, 8, 495-504
【非特許文献２】M. E. Parsons et al., Br. J. Pharmacol. 2006, 147, S127-S135
【非特許文献３】A. S. F. Ash et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1966, 27, 427-439
【非特許文献４】J. W. Black et al., Nature 1972, 236, 385-390
【非特許文献５】J. M. Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837
【非特許文献６】M. Shahid et al., The Open Immunology Journal, 2009, 2, 9-41
【非特許文献７】R. L. Thurmond et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 41-53
【非特許文献８】T. Nakamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 279, 615-620
【非特許文献９】R. Gutzmer et al., J. Immunol. 2005, 174, 5224-5232
【非特許文献１０】C. L. Hofstra et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 1212-1221
【非特許文献１１】D. Dijkstra et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 120, 300-307
【非特許文献１２】M. O'Reilly et al., J. Recept. Signal Transduct. Res. 2002, 22, 431-448
【非特許文献１３】P. J. Dunford et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119, 176-183
【非特許文献１４】R. L. Thurmond et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404-413
【非特許文献１５】J. M. Cowden et al., J. Invest. Dermatol. 2010, 130, 1023-1033
【非特許文献１６】H. Kaneko et al., Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 3754-3763
【非特許文献１７】W. K. Cai et al., Eur. J. Cancer 2014, 50, 1195-1206
【非特許文献１８】N. A. Massari et al., Oncotarget 2017, 8, 26471-26491
【非特許文献１９】A. M. B. Abiuso et al., Eur. J. Cancer 2018, 91, 125-135
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、ヒスタミン４受容体を調節する新規の複素環化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、ヒスタミン４受容体の活性化又は抑制に関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、下記式（１）
【化１】
2021525738.tif 000002
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和３−１２員モノ又はポリヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１は、非置換されるか、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれた１−３個の置換基で置換される）；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル；−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルコキシ；−Ｃ２−Ｃ７アルケニル；−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−アミノ；−アセト；−アミド；−スルホンアミド；−スルホニル；−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル；−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；−Ｃ１−Ｃ６アシル；−ＯＨ；−ニトロ（−ＮＯ２）；−Ｃ６−Ｃ１０アリール；−ヘテロシクリル；及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルから選ばれ（ここで、ヘテロシクリルは、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和３−６員ヘテロシクリルである）；
但し、Ｘ１がＮのとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２がＮのとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３がＮのとき、Ｒ４は存在しなく、Ｘ４がＮのとき、Ｒ５は存在しなく；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がすべてＣのとき、Ｒ３は水素又はフッ素（Ｆ）ではなく；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ａ環は、少なくとも２個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和５又は６員複素環であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、オキソ（＝Ｏ）又は＝ＮＨであり、Ｒ６及びＲ７の一つは、存在しなくてもよく；
前記で、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アシル及びアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−アミノ、−アミド、−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ１−Ｃ６アシル、−ＯＨ、−ニトロ（−ＮＯ２）、ヘテロシクリル及びフェニルよりなる群から選ばれる一つ以上（例えば、１−３個の置換基）の基で置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子）を含む飽和又は不飽和３−６員ヘテロシクリルである。］の構造を有する複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体が提供される。
【００１０】
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和３−１０員モノ又はポリヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換されるか、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれた１又は２個の置換基で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルコキシ、−アミノ、−アセト、−スルホンアミノ、−スルホニル、−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル、−カルボキシル、−ＯＨ；−ニトロ、−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−ヘテロシクリル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルから選ばれ、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和３−６員ヘテロシクリルであり；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり；
Ａ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた２−４個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５又は６員複素環であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、オキソ又は＝ＮＨであり、Ｒ６及びＲ７の一つは存在しなくてもよい。
【００１１】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｘ１及びＸ２はＣであり、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮである。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、Ｘ３及びＸ４はＣである。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和３−１０員モノ又はポリヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換されるか、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選ばれた１又は２個の置換基で置換される。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルコキシ、−アミノ、−アセト、−スルホンアミノ、−スルホニル、−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル、−カルボキシル、−ＯＨ；−ニトロ、−ヘテロシクリルから選ばれ、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１−３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５又は６員ヘテロシクリルである
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ａ環は、Ｎ及びＳから選ばれた２又は３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５又は６員複素環である。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６は、オキソ又は＝ＮＨであり、Ｒ７は存在しない。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６及びＲ７は、オキソである。
【００１７】
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル置換基及び本明細書に記載の他の置換基（例えば、アルコキシ）のアルキル残基は、直鎖状又は分枝状であってもよい。また、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨードを含む。
【００１８】
本発明による式（１）の化合物の代表として、以下の化合物が挙げられるが、これに限定されない：
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；及び
９−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［４，３−ａ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン；
８，９−ジブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）メタンスルフォンアミド；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−アミノ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；
８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアゾールで［４，３−ａ］ピラジン２，２−ジオキシド；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；
２−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン；及び
２−ブロモ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン。
【００１９】
前記化合物の名前は、パーキンエルマー（PerkinElmer）のChemDraw Professional（Version 15.0.0.106）によって提供される命名法に従って記載した。
【００２０】
本発明による式（１）の化合物は、不斉炭素中心と不斉軸又は不斉平面を有することができるので、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体などのジアステレオ異性体として存在することができる、、これらすべての異性体及び混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
本発明による式（１）の化合物がラセミ体である場合、このラセミ体は、従来の分離方法、例えば、順相又は逆相のキラルカラムクロマトグラフィーを使用することによって、それぞれの異性体に分離することができる。対応する溶媒、好ましくは順相にヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールなど溶媒混合物を使用し、逆相に水とアセトニトリルなどの溶媒混合物を使用することができる。
【００２２】
本発明による式（１）の化合物はまた、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩（例えば、酸付加塩）を製造するのに有用な代表的な酸には、以下のものを含むが、これらに限定されない。塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンフル酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸及びウンデシレン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。さらに、アミン誘導体の分野で公知されており、使用されている他の酸性塩を含むこともできる。これらは、従来の既知の工程によって製造することができる。
【００２３】
本発明に従って提起された前記式（１）の化合物は、以下の実施例に記載される方法によって製造することができるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明による式（１）の化合物は、優れたヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）を調節できる活性を有する。したがって、本発明はまた、有効成分として、治療有効量の式（１）の化合物、その薬学的で許容される塩又は異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明による（１）の化合物は、ヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）活性阻害剤であり、炎症性障害、アレルギー、疼痛、鼻ポリープ、鼻炎、慢性副鼻腔炎、鼻閉（鼻詰まり）、鼻のかゆみ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）、乾癬、湿疹（eczema）、掻痒症（pruritis）、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎（keratoconjunctivitis）、眼炎、ドライアイ、心不全（cardiac dysfuction）、加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration）、不整脈（arrythmia）、アテローム性動脈硬化症（atherosclerosis）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎）、炎症性疼痛、神経因性疼痛（neuropathic pain）、骨関節炎疼痛（osteoarthritic pain）、甲状腺自己免疫疾患（autoimmune thyroid disease）、免疫介在性（また、１型としても知らされた）糖尿病（immune-mediated［also known as type I］diabetes）、狼瘡（lupus）、術後癒着（post-operative adhesions）、前庭障害（vestibular disorders）、及び癌などの治療又は予防に有用である。
【００２６】
本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体、受容体、結合剤、安定化剤及び／又は希釈剤と、有効成分として、治療有効量の式（１）の化合物、その薬学的で許容される塩又は異性体を混合することによって製造することができる。また、本発明による医薬組成物が注射液の形態で製造される場合、薬学的に許容される緩衝液、溶解補助剤及び／又は等張剤を本発明の式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体と混合することができる。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、当業者に知られているか又は利用可能な調製技術、及び適切な薬学的賦形剤を使用することにより、一つ以上の複数の投薬単位の医薬剤を含む医薬組成物の伝達形態で製造することができる。本発明の方法では、組成物は、例えば、口又は非経口投与、経皮、直腸、局所、又は眼の経路などの適切な伝達経路を介して、又は吸入によって投与することができる。前記医薬製剤は、錠剤、カプセル、香嚢（sachet）、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤（lozenge）、再調製（reconstitution）用粉末、液状製剤又は坐剤の形態であってもよい。例えば、組成物は、静脈内注射、スプレー、局所又は経口投与のための形態に製剤化することができる。
【００２８】
経口用製剤を製造する場合には、任意に従来の医薬担体を使用することができる。例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル及び溶液剤のような経口用液体製剤の場合、水、グリコール、オイル、アルコールなどを担体として使用でき；散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤のような固体製剤の場合には、デンプン、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与の容易性から錠剤及びカプセル剤が最も便利な剤形であり、錠剤及び丸剤は、腸溶剤として製造することが好ましい。
【００２９】
非経口製剤の場合、担体としては、通常は滅菌水が使用され、溶解補助制などの他の成分も含まれることがある。注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知技術により適合した分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤を使用して製造することができる。この目的に有用な溶媒には、水、リンゲル液及び等張性ＮａＣｌ溶液が含まれ、滅菌され、固定化された油もまた、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。モノ−、ジ−グリセリドを含む任意の非刺激性の固定化油をこの目的に使用することができ、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
【００３０】
経皮製剤の場合には、担体として、浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤を、任意に皮膚への非刺激性の適当な添加剤と組み合わせて使用することができる。添加剤には、皮膚を介した投与を強化すること及び／又は所望の組成物を製造するのに役に立つものを選択することができる。経皮製剤は、例えば、経皮パッチ、点滴剤又は軟膏などの様々な方式で投与することができる。
【００３１】
本発明による医薬組成物の投与量及び投与時間は、患者の疾患、状態、年齢、体重及び投与形態に従って適切に決定することができる。前記組成物は、成人の場合、１日当たり０．１〜２，０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの量で、単回又は複数回投与で投与することができるが、これに限定されない。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の式（１）の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体は、ヒスタミン４受容体の活性化又は抑制効果に優れているので、それを含有する医薬組成物は、ヒスタミン４受容体を調節しなければならない関連疾患の予防又は治療に有用である。また、本発明の式（１）の複素環化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体は、比較的長い半減期を有するので、比較的長期間ヒスタミン４受容体の活性を調節することができ、ヒスタミン４受容体を調節しなければならない関連疾患をより効果的に予防又は治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明を以下の実施例及び実験例により詳細に説明する。しかし、以下の実施例及び実験例は、本発明の理解を容易にすることのみを目的としており、本発明の保護範囲はそれに限定されない。
【００３４】
以下の実施例で使用される略語は、次のように定義される。
塩水（Brine）：塩（通常塩化ナトリウム）で飽和又はほとんど飽和された水
Ｃｅｌｉｔｅ：セライト
ＣＤＣｌ３：重水素化（Deuterated）クロロホルム
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣｓＦ：フッ化セシウム
ＣｕＢｒ２：臭化銅（ＩＩ）
ｃｏｎｃ：濃（concentrated）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：完全に重水素化された（fully deuterated）ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｆｅ：鉄（Iron）
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩酸
ｎ−Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン
ＩＰＡ：イソブタンオール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＣＮ：シアン酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＨ水：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＰＯＢｒ３：臭化ホスホリル
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＴＢＡＣ：テトラブチルアンモニウムクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００３５】
実施例１：８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２】
2021525738.tif 000003
（ａ）７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０．０g、３５．９ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（３．７８ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５９ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８．５０ｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.79 (m, 4H), 2.65 - 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
【００３６】
（ｂ）Ｎ−（７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（１３１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４．６ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（３０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物Ｎ−（７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（３５１ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 - 3.86 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００３７】
（ｃ）８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（３５１ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８．４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２．１５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．８５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６５：３５）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２０７ｍｇ、６２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【００３８】
実施例２：８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３】
2021525738.tif 000004
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（６．６８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１７９ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（９．９９ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（７．００ｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 428 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【００３９】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（１０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．８３ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３３０ｍｇ、６１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.99 - 4.27 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
【００４０】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０６ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１．６５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．９５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６５：３５）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３３．０ｍｇ、１０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 3H), 4.65 (br s, 2H), 4.49 (br s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【００４１】
（ｄ）８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３３．０ｍｇ、０．０７３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２９４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１６９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。０℃で反応液に、ＤＩＰＥＡ（０．３００ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８．０ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.70 - 3.77 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)
【００４２】
実施例３：（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化４】
2021525738.tif 000005
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−メチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（３９２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９．６ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．８１８ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２５．０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５８２ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 442 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
【００４３】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（１１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．５７ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５５：４５）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４６０ｍｇ、７３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 481 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
【００４４】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４６０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．５６ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．３７１ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝４０：６０）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１２５ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
【００４５】
（ｄ）（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．６２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。０℃で反応液にＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（８１．０ｍｇ、８３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H)
【００４６】
実施例４：（Ｓ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化５】
2021525738.tif 000006
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−メチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（１９６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．７８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．４０９ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３０３ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 442 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
【００４７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３０３ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（６１．６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．４２ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２４０ｍｇ、７３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 481 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
【００４８】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．９９ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．３８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６９５ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝４０：６０）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１７ｍｇ、５１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
【００４９】
（ｄ）（Ｓ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．９９３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５７０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。０℃で反応液にＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物（Ｓ）−８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（７５．０ｍｇ、８３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.64 (br s, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 1H)
【００５０】
実施例５：８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化６】
2021525738.tif 000007
（ａ）７−ブロモ−２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１２３ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．７８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．４０９ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物７−ブロモ−２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１６５ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 368 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 12.5, 10.5 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H)
【００５１】
（ｂ）Ｎ−（７−ブロモ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
７−ブロモ−２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１６３ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（３９．８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４２ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（９２．０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７５：２５）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物Ｎ−（７−ブロモ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（７５．０ｍｇ、４２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 407 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.05 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H)
【００５２】
（ｃ）８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（７−ブロモ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（７４．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６３ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．２８２ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５０７ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１４．０ｍｇ、２０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 389 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 2.83 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H)
【００５３】
実施例６：８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの合成
（ａ）７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【化７】
2021525738.tif 000008
【００５４】
実施例１のステップ（ａ）で得られた７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．１４２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．４６ｍＬ）に溶解し、室温で３０分撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、ろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２４７ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI (+): 338 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (br s, 4H), 3.96 - 3.74 (m, 4H), 2.43 (br s, 4H), 2.21 (s, 3H)
【００５５】
（ｂ）８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの合成
７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４８ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（９６．０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０８２０ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ＝１００）とアミンシリカ状でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（５．８０ｍｇ、５．４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 364 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.16 (br s, 1H), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19 (br s, 4H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【００５６】
実施例７：８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化８】
2021525738.tif 000009
（ａ）３−ヒドラジニル−２−ニトロピリジンヒドロフルオリドの合成
３−フルオロ−２−ニトロピリジン（５．５６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２．２８ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７８．０ｍＬ）に溶解し、室温で１３時間撹拌した。反応液にヒドラジン一水和物（０．５６９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、ろ過し、減圧下で乾燥して、赤色の固体化合物３−ヒドラジニル−２−ニトロピリジンヒドロフルオリド（６．５５ｇ、９６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 155 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H)
【００５７】
（ｂ）２−（２−ニトロピリジン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミドの合成
３−ヒドラジニル−２−ニトロピリジン（３．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）とＫＯＣＮ（２．５２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０．７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（４１．４ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分撹拌し、Ｈ２Ｏを加えた。生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物２−（２−ニトロピリジン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３．７９ｇ、９３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.24 (br s, 2H)
【００５８】
（ｃ）１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの合成
２−（２−ニトロピリジン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３．７９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．３６６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をトリエトキシメタン（８０．０ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）に溶解し、１２０℃で１時間撹拌した。反応液にＥｔＯＨを加え、ろ過し、生成された固体を減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３．０５ｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.78 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H)
【００５９】
（ｄ）２−（４−メトキシベンジル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの合成
１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３．０５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４７ｍＬ）に溶解し、６０％ＮａＨ（０．５８９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（２．３１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４７ｍＬ）に溶解し、０℃で反応液にゆっくり加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、オレンジ色の固体化合物２−（４−メトキシベンジル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３．４８ｇ、７２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
【００６０】
（ｅ）１−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの合成
２−（４−メトキシベンジル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３．４８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５３．２ｍＬ）とＨ２Ｏ（４．０２ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（５．９４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）とｃｏｎｃＨＣｌ（０．４０４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１時間還流さし、室温に冷却した。反応液にＭｅＯＨを加え、ｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＝１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物１−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２．３３ｇ、７４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)
【００６１】
（ｆ）１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの合成
１−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２．３３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７８．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２．２７ｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
【００６２】
（ｇ）８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成
１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（２９．２ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．９０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。反応液にＨ２Ｏを加え、ろ過し、得られた固体化合物を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝８５：１５）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、コムガルセクの固体化合物８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１８１ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.92 (br s, 1H), 12.54 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H)
【００６３】
（ｈ）８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５０．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（０．４９６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で３時間３０分撹拌した。反応液を０℃で冷却し、１−メチルピペラジン（２．９６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝８０：２０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の化合物８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（７．６０ｍｇ、１２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 364 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 4.22 (br s, 4H), 2.51 - 2.47 (m, 4H), 2.18 (br s, 3H)
【００６４】
実施例８：８−ブロモ−７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化９】
2021525738.tif 000010
（ａ）５−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンの合成
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．００ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９．２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１９．２ｍＬ）を加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物５−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．２７ｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 252 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.51 - 8.18 (m, 2H)
【００６５】
（ｂ）５−ブロモ−６−クロロピリジン−２，３−ジアミンの合成
５−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．２７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．０２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０１ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（２．８１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びｃｏｎｃＨＣｌ（０．０７６０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、反応液をｃｅｌｉｔｅでろ過した後減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、灰色の固体化合物５−ブロモ−６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（１．０３ｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 222 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.93 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.09 (s, 2H)
【００６６】
（ｃ）７−ブロモ−６−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンの合成
５−ブロモ−６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（１．０３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をシュウ酸ジエチル（９．２６ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）に溶解し、１３０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成された固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物７−ブロモ−６−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．１９ｇ、９３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 276 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.65 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H)
【００６７】
（ｄ）７−ブロモ−２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
７−ブロモ−６−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（５０６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（６．１０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１５時間撹拌した。反応液を０℃で冷却し、氷水（１２．０ｍＬ）をゆっくり加え、生成された固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物７−ブロモ−２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４１７ｍｇ、７３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 312 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1H)
【００６８】
（ｅ）７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
７−ブロモ−２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４１７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４４ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（０．２９５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１９５ｍｇ、３９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.41 (s, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 4H), 2.64 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)
【００６９】
（ｆ）Ｎ−（７−ブロモ−６−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１９５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（４６．６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１７ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物Ｎ−（７−ブロモ−６−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１１５ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 415 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 4H), 2.48 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００７０】
（ｇ）８−ブロモ−７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（７−ブロモ−６−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１１５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５３ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．６４５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１６ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物８−ブロモ−７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（５１．０ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 397 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.50 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 4H), 2.48 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００７１】
実施例９：８−ブロモ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１０】
2021525738.tif 000011
【００７２】
実施例８で得られた８−ブロモ−７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．０１ｍＬ）に溶解し、ＣｓＦ（９２．０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を９０℃で１時間撹拌し、逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６５：３５）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物８−ブロモ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（５．５０ｍｇ、７．２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００７３】
実施例１０：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１１】
2021525738.tif 000012
（ａ）２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキノキサリン−２−イル）アセトアミドの合成
３−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノキサリン（４９０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（１４３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．９ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキノキサリン−２−イル）アセトアミド（３４５ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 347 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【００７４】
（ｂ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキノキサリン−２−イル）アセトアミド（３４５ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．９６ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２．３２ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．１７ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 4H), 2.43 - 2.41 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)
【００７５】
実施例１１：８−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１２】
2021525738.tif 000013
【００７６】
実施例１０で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１０５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．６４０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（１７９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びｃｏｎｃＨＣｌ（０．００４８６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、反応液をｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物８−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（８５．０ｍｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 299 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００７７】
実施例１２：８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１３】
2021525738.tif 000014
（ａ）３−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノキサリンの合成
２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（２．４０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９８．０ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（２．７４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をろ過して不溶性物質を除去した。有機層に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物３−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノキサリン（２．０６ｇ、６８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 308 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (br s, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
【００７８】
（ｂ）２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキノキサリン−２−イル）アセトアミドの合成
３−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノキサリン（２．０６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（０．６０３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６６．９ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキノキサリン−２−イル）アセトアミド（１．０８ｇ、４７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 347 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００７９】
（ｃ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキノキサリン−２−イル）アセトアミド（１．０８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３１．２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（４．３５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２．４３ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５３９ｍｇ、５３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.88 - 3.86 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【００８０】
（ｄ）８−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５３９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３．１ｍＬ）とＨ２Ｏ（３．２８ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（９１７ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とｃｏｎｃＨＣｌ（０．０２４９ｍＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間還流し、室温に冷却した。反応液にＭｅＯＨを加え、ｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（８０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物８−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３１２ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 299 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 4H), 2.49 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【００８１】
（ｅ）８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
８−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４．４７ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液にＣｕＢｒ２（１５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３１．０ｍｇ、１３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【００８２】
実施例１３：８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１４】
2021525738.tif 000015
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロ−６−ニトロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（２．４０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９８．０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル−（メチル）カルバメート塩酸塩（４．３８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロ−６−ニトロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１．６６ｇ、４３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
【００８３】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−６−ニトロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロ−６−ニトロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１．６６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（０．３８０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２．２ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（０．８７４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＝１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−６−ニトロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（９８８ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 433 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.07 - 4.15 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
【００８４】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−６−ニトロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（８９９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．５８３ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５０℃で２２時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（６９１ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 415 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.12 - 4.15 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
【００８５】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（６２９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２．１ｍＬ）とＨ２Ｏ（３．０４ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（８４８ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とｃｏｎｃＨＣｌ（０．０２３１ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間４０分還流し、室温に冷却した。反応液にＭｅＯＨを加え、ｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４３６ｍｇ、７５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 385 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【００８６】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７．０８ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液にＣｕＢｒ２（２３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝３５：６５）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６１．０ｍｇ、１３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 448 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.55 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【００８７】
（ｆ）８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６１．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５８０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３３５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２１時間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．７６０ｍＬ）を０℃で加えた、３０分間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＝１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２７．０ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 348 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)
【００８８】
実施例１４：９−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［４，３−ａ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化１５】
2021525738.tif 000016
（ａ）６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの合成
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（３．６８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をシュウ酸ジエチル（８５．０ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）に溶解し、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＨを加えた。生成された固体を減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４．６４ｇ、９８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 241 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.07 - 7.05 (m, 1H)
【００８９】
（ｂ）６−ブロモ−２，３−ジクロロキノキサリンの合成
６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４．６４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（９６．４ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．５２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５０℃で６７時間撹拌し、０℃で冷却し、Ｈ２Ｏをゆっくり加えた。生成された固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ろ液を減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物６−ブロモ−２，３−ジクロロキノキサリン（３．５３ｇ、６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H)
【００９０】
（ｃ）６−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドラジニルキノキサリンの合成
６−ブロモ−２，３−ジクロロキノキサリン（７２４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２６．０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．１９０ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣にＤＣＭを加え、生成された固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧下で乾燥した。濾過させた固体をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物６−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドラジニルキノキサリン（１７９ｍｇ、２５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H)
【００９１】
（ｄ）（Ｚ）−Ｎ’−（７−ブロモ−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデンン）−２−クロロアセトヒドラジドの合成
６−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドラジニルキノキサリン（１７９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．５４ｍＬ）に溶解し、クロロアセチルクロリド（０．０５２４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４０分間撹拌し、逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５０：５０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物（Ｚ）−Ｎ’−（７−ブロモ−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデンン）−２−クロロアセトヒドラジド（２１５ｍｇ、９４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.53 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H)
【００９２】
（ｅ）９−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［４，３−ａ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンの合成
（Ｚ）−Ｎ’−（７−ブロモ−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデンン）−２−クロロアセトヒドラジド（８７．０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．４９ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（０．０１８７ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間３０分撹拌し、室温に冷却した。反応液に１−メチルピペラジン（０．２７７ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）とアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）と逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物９−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［４，３−ａ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン（１．１０ｍｇ、１．１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 377 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 2.34 - 2.32 (m, 4H), 2.13 (s, 3H)実施例１５：８，９−ジブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１６】
2021525738.tif 000017
実施例１２の精製手順にて表題化合物を得た。
LC/MS ESI (+): 440 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 2.58 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)
【００９３】
実施例１６：Ｎ−（４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）メタンスルフォンアミドの合成
【化１７】
2021525738.tif 000018
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（メチルスルホンアミド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノ−２−オキソ−１，２−ティヒドゥロイマダジョ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をピリジン（８６７μＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２６．４μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（メチルスルホンアミド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（８６．０ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 6.3, 9.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【００９４】
（ｂ）Ｎ−（４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）メタンスルフォンアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（メチルスルホンアミド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（８６．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４３０μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物Ｎ−（４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）メタンスルフォンアミド（４４．０ｍｇ、６５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
【００９５】
実施例１７：８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１８】
2021525738.tif 000019
（ａ）２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２６ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２３８μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１０４μＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６１．０ｍｇ、４４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.82 (brs, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)
【００９６】
（ｂ）Ｎ−（７−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６１．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０５ｍＬ）に溶解し、グリコールアミド（２３．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（４２．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間３０分撹拌した。反応液を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝８０：２０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物Ｎ−（７−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（５５．０ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.29 (brs, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (brs, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【００９７】
（ｃ）８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（７−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（５５．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６３ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１９１μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４１μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で６時間３０分撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（９．３０ｍｇ、１３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
【００９８】
実施例１８：８−アミノ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１９】
2021525738.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．６０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１００μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物８−アミノ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 285 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 5.6, 9.0 Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)
【００９９】
実施例１９：８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２０】
2021525738.tif 000021
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７．８０ｍＬ）に溶解し、硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１７８ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（１０．５ｍｇ、０．０７８０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＣ（２６０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を４０℃で２２時間撹拌した。反応液を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６５：３５）により精製して生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６０．０ｍｇ、１９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 404 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 - 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 6.0, 10.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
【０１００】
（ｂ）８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６０．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｌ）をＤＣＭ（１．４８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１１４μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３６．０ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (dd, J =7.5, 9.3 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 4.8, 9.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)
【０１０１】
実施例２０：８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２１】
2021525738.tif 000022
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１．４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．９５２ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル−（メチル）カルバメート塩酸塩（２７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１時間撹拌した。反応液をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（９４．０ｍｇ、２１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 384 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
【０１０２】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（９４．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４４ｍＬ）に溶解し、グリコールアミド（２７．５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（５０．７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌した。反応液を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝４５：５５）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、象牙色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６６．０ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.72 - 4.17 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
【０１０３】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６６．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５６ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１８２μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２６μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を７０℃で３時間３０分撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１．０ｍｇ、１７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (brs, 2H), 4.51 (brs, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
【０１０４】
（ｄ）８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１．０ｍｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２７２μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０．４μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間３０分撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（５．９０ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (brs, 2H), 4.20 (brs, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)
【０１０５】
実施例２１：８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化２２】
2021525738.tif 000023
８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（０．０２９０ｍＬ、０．０２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、凍結乾燥して、象牙色の固体化合物８−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI (+): 348 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 (brs, 2H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 2.60 (brt, J = 5.3 Hz, 3H)
【０１０６】
実施例２２：３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化２３】
2021525738.tif 000024
（ａ）７−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンの合成
６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（３０．０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成された固体をろ過し、ＥｔＯＨとｎ−Ｈｅｘで洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物７−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．２２ｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.26 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H)
【０１０７】
（ｂ）３，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成
７−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（２．９５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（７．８４μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮して、２，３，７−トリクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンを得た。得られた２，３，７−トリクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンをＤＣＭ（１０．１ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（２８２μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物３，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２２０ｍｇ、７３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.70 (brd, J = 5.0 Hz, 4H), 3.37 - 3.36 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【０１０８】
（ｃ）Ｎ−（７−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
３，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２２０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６９ｍＬ）に溶解し、グリコールアミド（６６．５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成された固体をろ過し、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物Ｎ−（７−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１７５ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (brs, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
【０１０９】
（ｄ）３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（７−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１７５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．４６ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（６０７μＬ、７．７９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、６９％）を得た
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H)
【０１１０】
実施例２３：８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化２４】
2021525738.tif 000025
（ａ）Ｎ−（３，７−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
７−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１２．９ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＤＭＦ（０．０７８０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮して、２，３，７−トリクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンを得た。得られた２，３，７−トリクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンとグリコールアミド（７６０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．９ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物Ｎ−（３，７−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１４０ｍｇ、１０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H)
【０１１１】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ−（３，７−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１４０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（１７１ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５６ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２８６μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で３０分撹拌し、逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜０：１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡い茶色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.89 (m, 3H), 4.67 - 4.14 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【０１１２】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（３８７μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２１ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２６．８μＬ）を室温で加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜０：１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（７２．０ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
【０１１３】
（ｄ）８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２６５μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４０分撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、反応液をＥｔＯＡｃで洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１３．０ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.26 (brs, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 3H)
【０１１４】
実施例２４：８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２５】
2021525738.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７４１μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１１３μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分撹拌した。反応液をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−クロロ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１１．０ｍｇ、４９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.63 - 4.30 (m, 2H), 4.17 - 3.87 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)
【０１１５】
実施例２５：８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２６】
2021525738.tif 000027
（ａ）７−ブロモ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンの合成
６−ブロモピリジン−３，４−ジアミン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（２２．９ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成された固体をろ過し、ＥｔＯＨとｎ−Ｈｅｘで洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物７−ブロモ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．１０ｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 242 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.16 (brs, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.17 (s, 1H)
【０１１６】
（ｂ）Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
７−ブロモ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（７．２３ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（７７．０μＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮して、７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンを得た。得られた７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンとグリコールアミド（１１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をスルホラン（８．２３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４７３μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１０５ｍｇ、１４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 317 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H)
【０１１７】
（ｃ）Ｎ−（７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（４０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６３０μＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（２８．０μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１０分撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後減圧下で蒸留して淡い茶色の固体化合物Ｎ−（７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（４２．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 - 8.70 (s, 1H), 7.72 - 7.71 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.98 - 4.96 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 4H), 2.48 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【０１１８】
（ｄ）８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（４２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５１μＬ）に溶解し、室温でメタンスルホニルクロリド（１２９μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）とピリジン（２６７μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜０：１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｍｇ、５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 2.51 - 2.46 (m, 4H), 2.21 - 2.19 (m, 3H)
【０１１９】
実施例２６：８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２７】
2021525738.tif 000028
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６６．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（６９．４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１１６μＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で３０分撹拌し、逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜０：１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（８２．０ｍｇ、８４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 4.89 (m, 3H), 4.71 - 4.21 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【０１２０】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８５６μＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．５７ｍｍｏｌ）とピリジン（４１５μＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、逆相シリカでのコルロムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜０：１００）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６４．０ｍｇ、８３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.03 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.14 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【０１２１】
（ｃ）８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６２．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９２０μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２１１μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分撹拌した。反応液をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３２．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.60 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
【０１２２】
実施例２７：８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアゾールで［４，３−ａ］ピラジン２，２−ジオキシドの合成
【化２８】
2021525738.tif 000029
（ａ）７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの合成
７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と２ＭのＮＨ３  ＩＰＡ溶液（６．１３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２１時間撹拌した。反応液にｎ−Ｈｅｘを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（３７２ｍｇ、９４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.57 (brs, 4H), 2.67 (brs, 4H), 2.41 (s, 3H)
【０１２３】
（ｂ）８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアゾールで［４，３−ａ］ピラジン２，２−ジオキシドの合成
７−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（２７０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）をピリジン（２．７８ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロメタンスルホニルクロリド（１．５１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣をｐｌａｔｅ  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏで３０分撹拌し、ろ過して、黄色固体化合物８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアゾールで［４，３−ａ］ピラジン２，２−ジオキシド（６．５０ｍｇ、２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 399 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.30 (brs, 4H), 2.59 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)
【０１２４】
実施例２８：８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化２９】
2021525738.tif 000030
（ａ）Ｎ−（７−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
Ｎ−（３，７−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１９０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．３２ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（１５５μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で３０分撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後減圧下で蒸留して、淡茶色の固体化合物Ｎ−（７−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２２０ｍｇ、９４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【０１２５】
（ｂ）８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Ｎ−（７−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２２０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２７ｍＬ）に溶解し、室温でメタンスルホニルクロリド（７６４μＬ、９．８０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．５９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）とシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２６．０ｍｇ、１１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.87 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.13 (m, 2H), 2.81 (s, 3H)
【０１２６】
実施例２９：２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化３０】
2021525738.tif 000031
（ａ）６−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンの合成
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をシュウ酸ジエチル（２７．９ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成された固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物６−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（２．７０ｇ、９６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.51 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
【０１２７】
（ｂ）２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
６−クロロ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（１６．９ｍＬ）を加え、１３０℃で２４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷水（５０．０ｍＬ）をゆっくり加え、生成された固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（９４５ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 234 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
【０１２８】
（ｃ）Ｎ−（２，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（９４５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（６０５ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物Ｎ−（２，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（３７３ｍｇ、３４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 4.99 (s, 2H)
【０１２９】
（ｄ）Ｎ−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
Ｎ−（２，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．７０ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（１６２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応液を６０℃で１０分撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物Ｎ−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２１５ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (brs, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.24 (s, 3H)
【０１３０】
（ｅ）２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２１０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１．００ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
【０１３１】
実施例３０：２−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化３１】
2021525738.tif 000032
２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン（９５．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）に溶解し、ブロモトリメチルシラン（６４１μＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で３日撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物２−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン（２４．０ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
【０１３２】
実施例３１：２−クロロ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化３２】
2021525738.tif 000033
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ−（２，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１６４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（２０１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３３５μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応液を２５℃で３０分撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５０：５０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２４１ｍｇ、９５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (brs, 1H), 5.81 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
【０１３３】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４．２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１．１０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．４０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝４０：６０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、茶色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１３８ｍｇ、２４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【０１３４】
（ｃ）２−クロロ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５６７μＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温で１０分撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン（６５．０ｍｇ、８６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 4.61 - 3.55 (m, 1H), 2.36 (brs, 1H), 2.25 (s, 3H)
【０１３５】
実施例３２：２−ブロモ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化３３】
2021525738.tif 000034
（ａ）６−ブロモ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンの合成
６−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をシュウ酸ジエチル（１０．４ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成された固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、茶色の固体化合物６−ブロモ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．２０ｇ、９８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 242 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.51 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
【０１３６】
（ｂ）２，３，６−トリブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
６−ブロモ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．１０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１８．０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１１．４ｍＬ）に溶解し、ＰＯＢｒ３（３．９０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１００℃で１５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝４０：６０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物２，３，６−トリブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７９５ｍｇ、４８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 366 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
【０１３７】
（ｃ）Ｎ−（２，６−ジブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
２，３，６−トリブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とグリコールアミド（３４２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．８００ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物Ｎ−（２，６−ジブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２３０ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 4.98 (s, 2H)
【０１３８】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ−（２，６−ジブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（２２５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（２０８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４７μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応液を２５℃で１０分撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５０：５０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２５５ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.34 (brs, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.61 - 4.28 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
【０１３９】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモ−８−オキソ−８，９−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．４００ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９００ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝４０：６０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモ−８−オキソ−８，９−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６７．０ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.01 - 4.69 (m, 1H), 4.59 - 4.26 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
【０１４０】
（ｆ）２−ブロモ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモ−８−オキソ−８，９−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３０７μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカでのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−ブロモ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８（９Ｈ）−オン（４３．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 4.61 - 3.55 (m, 1H), 2.41 (brs, 1H), 2.25 (s, 3H)
【０１４１】
実験例１：ヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）結合も分析
前記実施例で製造された化合物、国際公開番号ＷＯ２０１０／０３０７８５号の実施例５５の化合物、及び国際公開番号ＷＯ２０１３／０４８２１４号の実施例４の化合物を、ＤＭＳＯ溶液で１，０００倍（ｖ／ｗ）希釈した後、希釈された化合物溶液１μＬを９９μＬの分析緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）と混合して、１μＭ濃度で調製した。調製された化合物溶液２０μＬを９６−ウェルプレートの各ウェルに分注し、非特異的結合と総結合度を計算するために、分析緩衝液で希釈された２０μＬの１００μＭヒスタミンと１％ＤＭＳＯ溶液も各ウェルに分注した。１５μｇのヒトヒスタミン４受容体過剰発現細胞膜（Multispan）を１６０μＬの分析緩衝液に希釈し、各ウェルに分注した。［３Ｈ］標識ヒスタミン（PerkinElmer）を１０ｎＭ濃度に希釈し、各ウェルに２０μＬを分注した後、３０分間、２７℃インキュベータで放置した。反応後、１００μＬの混合物を０．５％ポリエチレンアミンを予め吸収させたガラス繊維プレートに分注し、非結合［３Ｈ］標識ヒスタミンを真空で除去した。２００μＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で６回洗浄した後、プレートを３７℃オーブンで１８時間乾燥させた。１００μＬのｂｅｔａＳｃｉｎｔカクテル溶液を各ウェルに分注し、１０分後にヒトヒスタミン４受容体に結合されている［３Ｈ］標識ヒスタミンのＣＰＭ値（count per minute）をＭｉｃｒｏ ｂｅｔａ２（登録商標）で測定した。本発明の化合物に対するヒトヒスタミン４受容体の結合親和性（％抑制）は、エクセル（Excel）プログラムによって分析し、評価結果は表１に示した。
【表１】
2021525738.tif 000035
【０１４２】
実験例２：薬物動態実験
［薬物調製］
前記実施例で製造された化合物のマウス投与液として、国際公開番号ＷＯ２０１０／０３０７８５号の実施例５５の化合物、及び国際公開番号ＷＯ２０１３／０４８２１４号の実施例４の化合物、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液９９．７５％と２Ｎ  ＨＣｌ０．２５％を順次に加えて、５ｍｇ／ｍＬにした。だたし、実施例１０の化合物の場合、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液９９．５％と２Ｎ  ＨＣｌ０．５％を加えた。
【０１４３】
［実験法］
ＩＣＲマウスの重量は２０〜３０ｇ適切であった。本発明の化合物の投与量は、１０ｍＬ／ｋｇであり、Ｚｏｎｄｅを利用して経口投与された。採血は、抗凝固剤でコーティングされた毛細管を使用した眼窩静脈採血により０．５、１、２、４、７、及び２４時間で行った後、遠心分離機を利用して血漿を分離し、冷凍保管した。
【０１４４】
［分析法］
動物から採取された血漿と基準濃度の物質は、固相抽出方法を利用して前処理した後、本発明の化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＵＰＬＣ、ＡＰＩ−４０００Ｑｔｒａｐ）を利用して決定した。得られた濃度値に従って、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Version 7.0）を使用して薬物動態パラメーターを求め、半減期（ｔ１／２）、最大血中濃度（Ｃｍａｘ）及び曲線下面的（ＡＵＣａｌｌ）は下記表２に示した。
【表２】
2021525738.tif 000036
* NC: 計算されていない
【０１４５】
実験例３：ヒスタミン誘発掻痒症動物モデルにおける掻痒症抑制効果実験
［実験動物］
雌のＩＣＲマウス（８週齢）は、Orient Chemical Co., Ltd.から購入した。動物は、温度（２３±３℃）、湿度（５０±５％）を制御し、餌と水を自由に摂取できる照明の条件下で飼育した。実験の１時間前に水と餌を中断した。
【０１４６】
［実験法：掻痒症誘発及び測定］
実験の２４時間前に、ｐｒｕｒｉｔｏｇｅｎ（ヒスタミン、４０μＬ当たり３００ｎｍｏｌの濃度になるように、食塩水注射液に溶解して調製）の皮下注射を容易にするためにイソフルランによる吸入麻酔下にクリッパー（８０００ＡＤ、ＴＨＲＩＶＥ）を利用して吻側部分の毛を除去した。マウス（群当たりｎ＝１０）を５つの群（正常群、対照群及び３つの実験群）に分けた。動物は同様の体重分布のために無作為化された。ヒスタミン投与の３０分前に、正常群と対照群には賦形剤（２次蒸溜水に２０％シクロデキストリンを加え、調製）を、実験群には前記実施例１３で製造された化合物、国際公開番号ＷＯ２０１０／０３０７８５号の実施例５５の化合物、及び国際公開番号ＷＯ２０１３／０４８２１４号の実施例４の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ用量で賦形剤に溶解した）を経口投与した（１０ｍＬ／ｋｇ）。血中濃度は２４時間持続されるため、ヒスタミンは経口投与の７時間後に投与した。ヒスタミン投与直後、個体間独立的な空間からなる観察用ケージに入れ、カメラ（ＰｏｗｅｒＳｈｏｔ  Ｎ２、Ｃａｎｏｎ社製）を利用して２０分間ビデオ撮影した。撮影の最後に、記録されたビデオを利用して、ヒスタミン投与後２０分間の実験動物の引っ掻き回数を測定した。引っ掻き回数は、動物の後足で引っ掻いてから後足を口に入れるまでの一連の行動を１回として計数した（J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 19(1), 176-183）。すべてのデータは、エクセルとｐｒｉｓｍを利用して分析され、各投与群の引っ掻き回数を平均±標準偏差で示した。化合物の抑制効果は、ヒスタミンに対する最大応答のパーセンテージとして示した（１００％対照群）。統計学的分析は、ダネット検定を使用した一次元配置分散分析を利用した分析した。ｐ＜０．０５の値は、統計的に有意であるとみなされた。本発明の化合物の抑制効果は表３に示した。
化合物の抑制効果（％）＝（対照群引っ掻き回数−実験群引っ掻き回数）／（対照群引っ掻き回数）×１００
【表３】
2021525738.tif 000037
【国際調査報告】
2021525738.tif 000039
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2021525738.tif 000041