(57)【要約】  チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍を処置、減少、抑制又は制御するのに使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）であって、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与及び／又は共刺激チェックポイント療法と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図しており、所望により、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を投与することを更に含む、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
2021529741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍を処置、減少、抑制又は制御するのに使用するための生存不能(non-viable)な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）であって、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、前記マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図されている、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２】
前記チェックポイント阻害療法が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又は他の抗原結合断片から選択される１又は複数の遮断薬の投与を含む、請求項１に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項３】
前記チェックポイント阻害療法が、前記１又は複数の遮断薬の治療量以下の量の投与及び／又は持続時間を含む、請求項１又は２に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項４】
前記１又は複数の腫瘍が肉腫、好ましくは軟部組織又は非軟部組織肉腫に関連している、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項５】
前記１又は複数の腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、黒色腫、がん腫、頭頸部がん及び皮膚がんから選択されるがんに関連する、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項６】
前記１又は複数の腫瘍が、膵臓、結腸直腸、前立腺、皮膚、又は卵巣のがんに関連している、請求項５に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項７】
前記１又は複数の腫瘍が転移性である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項８】
前記１又は複数の遮断薬が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アゼトリズマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、スパルタリズマブ、アベルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ＭＧＡ０１２、ＭＧＤ０１３、ＭＧＤ０１９、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、ＭＧＣ０１８、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＦＡＺ０５３、ＴＳＲ０２２、ＭＢＧ４５３、レラトリナブ（ＢＭＳ９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７、ペキシダルチニブ、ＬＹ３０２２８５５、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＧＤＣ０９１９、エパカドスタット、インドキシミド、ＢＭＳ９８６２０５、ＣＰＩ−４４４、ＭＥＤＩ９４４７、ＰＢＦ５０９、リリルマブ、及びそれらの組み合わせから選択され、好ましくは、前記１又は複数の遮断薬は、イピリムマブ、ニボルマブから選択される、請求項２から７のいずれか一項に記載の生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項９】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が非病原性熱殺菌マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１０】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、Ｍ．ｖａｃｃａｅ、Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ａｕｒｕｍ、Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１１】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が優先的にＲ型（rough variant）である、請求項１０に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１２】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、非経口経路、経口経路、舌下経路、経鼻経路、又は肺経路を介して投与されるためのものである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１３】
前記非経口経路が、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、腹腔内、又は静脈内、好ましくは皮内から選択される、請求項１２に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１４】
前記非経口経路が腫瘍内投与、腫瘍周囲投与、病変周囲投与又は病変内投与を含む、請求項１３に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１５】
前記マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次に共刺激チェックポイント療法を更に含み、前記共刺激チェックポイント療法が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又は他の抗原結合断片から選択される１又は複数の結合剤の投与を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１６】
前記１又は複数の結合剤が、ウトミルマブ、ウレルマブ、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ０４５１８６００、ＭＥＤＩ０５６２、ＧＳＫ３１７４９８８、ＭＥＤＩ６４６９、ＲＯ７００９７８９、ＣＰ８７０８９３、ＢＭＳ９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、バリルマブ、ＭＫ−４１６６、ＮＫＴ−２１４及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１４に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１７】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与が、前記チェックポイント阻害療法及び／又は前記共刺激チェックポイント療法の前及び／又は後に行われる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１８】
前記マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与及び／又はチェックポイント阻害療法及び／又は前記共刺激チェックポイント療法と同時、別個又は逐次に、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を投与することを更に含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項１９】
前記１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤が、養子細胞療法、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、メトホルミンなどの小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、温熱療法、光線療法、放射性切除療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、生物学的療法、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＯＫＩ−１７９、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、Ｐ１３Ｋデルタ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、低メチル化剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＭＩＷ８１５及びＳＹＮＢ１８９１を含む）などのＴＬＲ２、３、４、５、７、８又は９アゴニストを含むＴＬＲアゴニスト、及びＧＶＡＸ又はＣＩＭＡｖａｘなどのがんワクチンなどから選択される、請求項１８に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２０】
前記ＴＬＲアゴニストが、ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ）、クレスチン（ＰＳＫ）、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＩＭＯ−２１２５（ｔｉｌｓｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＣＭＰ−００１、ＭＧＮ−１７０３（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、エントリモド、ＳＤ−１０１、ＧＳ−９６２０、イミキモド、レシキモド、ＭＥＤＩ４７３６、ｐｏｌｙＩ：Ｃ、ＣＰＧ７９０９、ＤＳＰ−０５０９、ＶＴＸ−２３３７（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＭＥＤＩ９１９７、ＮＫＴＲ−２６２、Ｇ１００又はＰＦ−３５１２６７６及びそれらの組み合わせを含み、前記化学療法が、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、ロイコボリン、フォリン酸、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、フォルフィンロックス、パクリタキセル、ペメトレキサート、イリノテカン及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の薬剤の投与を含む、請求項１９に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２１】
前記化学療法が、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、ロイコボリン、フォリン酸、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、フォルフィンロックス、パクリタキセル、ペメトレキサート、イリノテカン及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の薬剤の投与を含む、請求項１９に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２２】
前記１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤は、腫瘍内、動脈内、静脈内、血管内、胸膜内、腹腔内、気管内、鼻腔内、肺内、髄腔内、筋肉内、内視鏡的、病変内、経皮的、皮下、局所的、定位的に、経口的に、又は直接注射又は灌流によって投与される、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２３】
前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性又はチェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示す、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２４】
前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、最初の投与から少なくとも約８週間又は１２週間、前記チェックポイント阻害剤療法に対する反応の欠如又は不十分な反応によって示される、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性を示す、請求項２３に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２５】
前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、前記チェックポイント療法に対する最初の反応を示すがその後に１又は複数の腫瘍の再発及び進行を伴うことによって示される、チェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示す、請求項２３に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２６】
前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、１又は複数のＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３阻害剤による処置に対して、先天的（原発性）耐性又は後天的（二次性）耐性を示す、請求項１から２５のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２７】
前記免疫調節剤が、複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスを介して前記対象の皮膚に投与される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用のための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）。
【請求項２８】
チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法であって、前記方法は、（ｉ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又は他の抗原結合断片から選択される１又は複数のチェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を、前記対象に同時、別個、又は逐次に投与することを含み、前記方法は、前記１又は複数のチェックポイント阻害剤又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して増大した治療効果をもたらす、方法。
【請求項２９】
前記方法が、治療量以下の量の前記１又は複数のチェックポイント阻害剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記１又は複数のチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１、及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又は他の抗原結合断片から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記１又は複数の遮断薬が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アゼトリズマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、スパルタリズマブ、アベルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ＭＧＡ０１２、ＭＧＤ０１３、ＭＧＤ０１９、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、ＭＧＣ０１８、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＦＡＺ０５３、ＴＳＲ０２２、ＭＢＧ４５３、レラトリナブ（ＢＭＳ９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７、ペキシダルチニブ、ＬＹ３０２２８５５、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＧＤＣ０９１９、ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ｉｎｄｏｘｉｍｉｄ、ＢＭＳ９８６２０５、ＣＰＩ−４４４、ＭＥＤＩ９４４７、ＰＢＦ５０９、リリルマブ、及びそれらの組み合わせから選択され、好ましくは、前記１又は複数の遮断薬は、イピリムマブ、ニボルマブから選択される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記チェックポイント阻害療法が、前記マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次に行う共刺激チェックポイント療法を更に含み、前記共刺激チェックポイント療法が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又は他の抗原結合断片から選択される１又は複数の結合剤の投与を含み、前記方法が、１又は複数のチェックポイント阻害剤、共刺激チェックポイント療法又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して増大した治療効果をもたらす、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記１又は複数の結合剤が、ウトミルマブ、ウレルマブ、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ０４５１８６００、ＭＥＤＩ０５６２、ＧＳＫ３１７４９８８、ＭＥＤＩ６４６９、ＲＯ７００９７８９、ＣＰ８７０８９３、ＢＭＳ９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、バリルマブ、ＭＫ−４１６６、ＮＫＴ−２１４及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の結合剤の投与を含む。
【請求項３４】
前記マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、逐次に、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を投与することを更に含む、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法であって、、前記１又は複数のチェックポイント阻害剤、共刺激チェックポイント療法、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤、又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して増大した治療効果をもたらす、方法。
【請求項３５】
前記１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤が、養子細胞療法、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、メトホルミンなどの小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、温熱療法、光線療法、放射性切除療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、生物学的療法、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＯＫＩ−１７９、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、Ｐ１３Ｋデルタ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、低メチル化剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＭＩＷ８１５及びＳＹＮＢ１８９１を含む）などのＴＬＲ２、３、４、５、７、８又は９アゴニストを含むＴＬＲアゴニスト、及びＧＶＡＸ又はＣＩＭＡｖａｘなどのがんワクチンなどから選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＴＬＲアゴニストが、ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ）、クレスチン（ＰＳＫ）、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＩＭＯ−２１２５（ｔｉｌｓｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＣＭＰ−００１、ＭＧＮ−１７０３（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、エントリモド、ＳＤ−１０１、ＧＳ−９６２０、イミキモド、レシキモド、ＭＥＤＩ４７３６、ｐｏｌｙＩ：Ｃ、ＣＰＧ７９０９、ＤＳＰ−０５０９、ＶＴＸ−２３３７（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＭＥＤＩ９１９７、ＮＫＴＲ−２６２、Ｇ１００又はＰＦ−３５１２６７６及びそれらの組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化学療法が、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、ロイコボリン、フォリン酸、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、フォルフィンロックス、パクリタキセル、ペメトレキサート、イリノテカン及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の薬剤の投与を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤は、腫瘍内、動脈内、静脈内、血管内、胸膜内、腹腔内、気管内、鼻腔内、肺内、髄腔内、筋肉内、内視鏡的、病変内、経皮的、皮下、局所的、定位的に、経口的に、又は直接注射又は灌流によって投与される、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記新生物、腫瘍又はがんが肉腫、好ましくは軟部組織又は非軟部組織肉腫に関連している、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記新生物、腫瘍又はがんが、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、黒色腫、がん腫、頭頸部がん及び皮膚がんから選択されるがんに関連する、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記新生物、腫瘍又はがんが、膵臓、結腸直腸、前立腺、皮膚、又は卵巣のがんに関連している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記新生物、腫瘍又はがんが転移性である、請求項２８又は４０又は４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、Ｍ．ｖａｃｃａｅ、Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ａｕｒｕｍ、Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ、Ｍ．ｐｈｌｅｉ及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２８から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）がＲ型である、請求項２８から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及び／又はチェックポイント阻害剤が、前記非経口経路、経口経路、舌下経路、経鼻経路、又は肺経路を介して投与される、請求項２８から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記非経口経路が、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、腹腔内、又は静脈内から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記非経口経路が腫瘍内投与、腫瘍周囲投与、病変周囲投与又は病変内投与を含む、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、約１０４〜約１０１０細胞、好ましくは約１０７〜約１０９細胞の量で投与される、請求項２８から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記増大した治療効果は、全生存時間の延長により測定される、請求項２８から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記増大した治療効果は、無増悪生存期間の延長により測定される、請求項２８から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記増大した治療効果は、標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）、及び／又は１又は複数の非標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）又は完全奏効（ＣＲ）を含む、ＲＥＣＩＳＴ  １．１によって定義される１又は複数の前記腫瘍の腫瘍サイズの減少又は安定化によって測定される、請求項２８から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記増大した治療効果は、全奏効率の改善及び／又は生活の質の向上によって測定される、請求項２８から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性又はチェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示す、請求項２８から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、少なくとも約８週間又は１２週間、前記チェックポイント阻害剤療法に対する反応の欠如又は不十分な反応によって実証される、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性を示す、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、前記チェックポイント療法に対して最初の反応を示すがその後に１又は複数の腫瘍の再発及び進行を伴うことによって実証される、チェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示す、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項２８から５５のいずれか一項に記載の、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制、又は制御する方法であって、前記方法は、
（ｉ）複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスを提供することと、
（ｉｉ）前記マイクロニードルを前記対象の皮膚に貫通させ、前記マイクロニードルが前記皮膚に固定され、前記マイクロニードルデバイスから突出する固定状態にさせることと、
（ｉｉｉ）前記マイクロニードルを介して一定量の免疫調節剤を前記皮膚に送達し、前記免疫調節剤が、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含む、方法。
【請求項５７】
チェックポイント阻害剤抵抗性患者の皮膚に少なくとも１つの免疫調節剤を送達するための部品のキットであって、
複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスと、
１又は複数の免疫調節剤であって、
ＮＣＴＣ１１５６９などのＭ．ｖａｃｃａｅ、ＮＣＴＣ１３３６５などのＭ．ｏｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ａｕｒｕｍ、Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ、Ｍ．ｐｈｌｅｉ及びそれらの組み合わせなどの生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と、
ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、又はＩＤＯ、及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、又はそれらの抗原結合断片から選択されるチェックポイント阻害剤から選択される、１又は複数の免疫調節剤と
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん治療の分野に関する。特に、本発明は、チェックポイント阻害剤療法に抵抗性（耐性）を示す対象における腫瘍の発達及び／又は転移を防止、処置又は抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
進行がんを有するヒトにおいて、抗腫瘍免疫は、炎症促進性及び抗炎症性シグナル、並びに免疫刺激性及び免疫抑制性シグナルの厳密に制御された相互作用のため、効果を奏しないことが多い。免疫系は新たにトランスフォームした細胞を常に監視及び排除していると考えられている。したがって、がん細胞は、攻撃を逃避して（免疫編集）阻害シグナルの発現をアップレギュレートするために、免疫の圧力に反応してその表現型を変え得る。原発性腫瘍及び転移は免疫編集及びその他の破壊プロセスを介してその生存を維持する。抗腫瘍免疫破壊の主な機構の１つは、「Ｔ細胞疲弊（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）」として知られ、これは、抗原への慢性的露出により生じ、抑制性受容体のアップレギュレーションを特徴とする。これらの抑制性受容体は、制御されない免疫反応を防止するための免疫チェックポイントとして機能する。
【０００３】
ＰＤ−１及び共抑制性受容体、例えば細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン−３（Ｔ  ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｃｉｎ  ｄｏｍａｉｎ−３）（ＴＩＭ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３；ＣＤ２２３）等がしばしばチェックポイント制御因子と呼ばれる。これらは分子的「料金所（ｔｏｌｌｂｏｏｔｈ）」として働き、これらにより、細胞外情報が、細胞周期の進行及びその他の細胞内シグナル伝達プロセスが進行すべきかどうかを指示することができる。
【０００４】
ＴＣＲを介した特異的抗原認識に加えて、共刺激受容体により与えられるポジティブ及びネガティブシグナルのバランスによってＴ細胞活性化が調節される。これらの表面タンパク質は通常、ＴＮＦ受容体又はＢ７スーパーファミリーのいずれかのメンバーである。活性化共刺激分子に対するアゴニスト抗体及びネガティブ共刺激分子に対する遮断抗体はＴ細胞刺激を増強して腫瘍の破壊を促進し得る。
【０００５】
５５ｋＤの１型膜貫通タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  １）（ＰＤ−１又はＣＤ２７９）は、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、誘導性共刺激物質（ＩＣＯＳ）、及びＢＴＬＡを含むＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１発現はメモリーＴ細胞サブセット上でも種々の発現レベルで検出することができる。ＰＤ−１に特異的な２つのリガンドが同定されている：プログラム死リガンド１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １）（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１又はＣＤ２７４としても知られる）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ又はＣＤ２７３としても知られる）。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、マウス及びヒトの両方の系においてＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化をダウンレギュレートすることが示されている（Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７；１９：８１３−８２４）。ＰＤ−１と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上及び樹状細胞（ＤＣ）上で発現される、ＰＤ−１のリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との相互作用は、活性化Ｔ細胞免疫反応を下方制御するネガティブ調節刺激を伝達する。ＰＤ−１を遮断すると、このネガティブシグナルが抑制され、Ｔ細胞反応が増幅される。
【０００６】
多くの研究により、がん微小環境がＰＤ−Ｌ１−／ＰＤ−１シグナル伝達経路を操作すること、及びＰＤ−Ｌ１発現の誘導ががんに対する免疫反応の阻害に関連しており、これによりがんの進行及び転移が可能になることが示されている。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路は、複数の理由から、がん免疫回避の主要機構である。第１に、且つ最も重要なことに、この経路は、末梢に見られる活性化エフェクターＴ細胞の免疫反応のネガティブ調節に関与する。第２に、ＰＤ−Ｌ１はがん微小環境においてアップレギュレートされ、一方、ＰＤ−１も活性化腫瘍浸潤Ｔ細胞上でアップレギュレートされるため、阻害の悪循環が強化されている可能性がある。第３に、この経路は、双方向的シグナル伝達により先天的免疫調節及び適応免疫調節の両方に複雑に関わる。これらの要因により、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体は、がんによる免疫反応の操作及びがん自体の進行を促進するための中心点となる。
【０００７】
臨床試験で試験された最初の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂであるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、ブリストル・マイヤーズ  スクイブ社）であった。抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂはナイーブ細胞及び抗原を経験した細胞のいずれからも「ブレーキ」を除去する強力なチェックポイント阻害剤である。治療は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍機能を増大させ、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率を上げ、制御性Ｔ細胞の抑制的機能を阻害する。抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ療法の主な欠点は、自己免疫毒性が生じることである。
【０００８】
疲弊したＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現されるもう１つの重要な抑制性受容体としてＴＩＭ−３が同定されている。がんのモデルマウスでは、大部分の機能障害性の腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞が実際にＰＤ−１及びＴＩＭ−３を共発現することが示されている。
【０００９】
ＬＡＧ−３は、エフェクターＴ細胞機能を制限するように、及び制御性Ｔ細胞の抑制活性を増強するように働くもう１つの近年同定された抑制性受容体である。近年、マウスにおいて腫瘍浸潤性Ｔ細胞によりＰＤ−１及びＬＡＧ−３が広く共発現されること、及びがんのマウスモデルにおいてＰＤ−１及びＬＡＧ−３を合わせて遮断すると強力な相乗的抗腫瘍免疫反応が誘発されることが明らかにされた。
【００１０】
現在、ＰＤ−１及びそのリガンドＰＤ−Ｌ１の両方に対するアンタゴニストｍＡｂががんの処置のための開発の様々な段階にあり、最近のヒト臨床試験により、進行性疾患のがん患者における有望な結果が示されている。
【００１１】
第Ｉ相臨床試験に入るＢ７−Ｈ１／ＰＤ−１経路を遮断する最初の薬剤は、ブリストル・マイヤーズ  スクイブ社によって開発された完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１  ｍＡｂであるニボルマブ（ＭＤＸ−１１０６／ＢＭＳ−９３６５５８／ＯＮＯ−４５３８）であった。
【００１２】
ＢＲＡＦ野生型黒色腫患者においてニボルマブ及びイピリムマブの併用と、イピリムマブ単独とを比較した第ＩＩ相試験の結果、併用療法では６１％の客観的奏効率、単独療法では１１％の客観的奏効率が示され、完全奏効はそれぞれ患者の２２％及び０％であった。併用群患者の５４％、イピリムマブ群患者の２４％において、グレード３又は４の有害事象が処置下で発現したことが報告された。処置下で、ニボルマブ群患者の７．７％、ニボルマブ＋イピリムマブ群患者の３６．４％、及びイピリムマブ群患者の１４．８％において治験薬の中止につながったいずれかのグレードの有害事象が生じた。
【００１３】
免疫チェックポイント阻害剤療法は黒色腫で特に成功しており、承認された処置法には現在、抗ＰＤ−１（ニボルマブ及びペムブロリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４（イピリムマブ）、及び抗ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４併用療法が含まれている（ニボルマブ−イピリムマブ）。イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４）で処置された黒色腫患者の長期生存データは、患者の２０％が治療開始後５〜１０年の持続的な疾患制御又は反応の証拠を示していることを示している。ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１）で処置された黒色腫患者の奏効率は３年で３３％であり、患者の７０〜８０％が最初に臨床的反応を維持して反応した。
【００１４】
第ＩＩＩ相試験では、ニボルマブ及びイピリムマブ（１１．５か月、ＨＲ、０．４２、Ｐ＜０．００１）と、ニボルマブのみ（６．９か月、ＨＲ、０．５７、Ｐ＜０．００１）で処置された患者のＰＦＳ中央値がイピリムマブ単独（２．９か月）と比較して増加したことが示された。最低２８か月の追跡調査では、ＯＳの中央値は併用群又はニボルマブ単独群では到達せず、イピリムマブ単独では２０か月であった［ＨＲ：併用ｖｓ．イピリムマブ、０．５５（Ｐ＜０．０００１）；ニボルマブ対イピリムマブ、０．６３（Ｐ＜０．０００１）；参照１６］。２年間のＯＳ率は、ニボルマブ群とイピリムマブ群の併用群でそれぞれ６４％、５９％、４５％であった。
【００１５】
これらの臨床試験の結果は、免疫療法が進行期の転移性黒色腫患者の臨床管理に大きな影響を及ぼしたことを浮き彫りにしている。ただし、患者の約３５％〜６０％が抗ＰＤ−１ベースの免疫療法に対してＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍の反応評価基準）反応（１０％〜１２％が完全奏効）を示しているが、４０％〜６５％が最初はＲＥＣＩＳＴ反応が最小限であるか、まったく反応せず、レスポンダーの４３％が３年までに後天的耐性を発症する。
【００１６】
臨床試験データの分析により、（１）最初に反応して反応し続ける患者（レスポンダー）、（２）これまで反応しなかった患者（先天的耐性）、（３）最初に反応したが最終的には病気の進行（後天的耐性）を発症する患者の３つの広い集団を特定できる。
【００１７】
したがって、がん免疫療法で観察された前例のない持続的な奏効率にもかかわらず、大多数の患者は処置の恩恵を受けず（原発性耐性）、一部のレスポンダーは一定期間の反応後に再発する（後天的耐性）。いくつかの一般的ながんの種類（乳がん、前立腺がん、結腸がん）は非常に低い頻度で反応し、同じ患者内の異なる腫瘍間でも不均一な反応が見られる。チェックポイント阻害剤療法に対する先天的及び後天的な耐性の機構は完全には理解されておらず、これは、チェックポイント阻害剤療法に対する臨床的反応に関連する臨床的、分子的、及び免疫学的要因の完全な補完と長期的利益の理解が不完全なためである。更に、腫瘍の退縮がチェックポイント阻害剤によって誘発され、患者の腫瘍と免疫の相互作用の多様性を再現する能力を制限する免疫能力のある前臨床モデルはほとんど存在しない。
【００１８】
チェックポイント阻害剤に原発性耐性がある患者は、最初の治療に反応しない。進行中の研究は、腫瘍細胞内因性及び腫瘍細胞外因性の両方の要因が耐性機構に寄与することを示している。
【００１９】
原発性又は適応耐性につながる要因には、抗原変異の欠如、Ｔ細胞の枯渇、十分又は適切な腫瘍抗原提示及び／又はプロセシングの欠如、ＤＣ成熟障害、ＨＬＡ発現の喪失、いくつかのシグナル伝達経路の変化（ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ。ＳＴＡＴ、ＷＮＴ、ＩＦＮ）、ＩＤＯの誘導、ＣＤ７３のアップレギュレーション、構成的ＰＤ−Ｌ１発現、腫瘍内免疫細胞浸潤の障害（Ｔ細胞など）、代替免疫阻害チェックポイントの活性化（ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ、ＴＩＭ−３など）、代謝／炎症性メディエーターの活性化、ＶＥＧＦの過剰発現、及び免疫抑制細胞の活性化、例えば腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）などが含まれる。
【００２０】
がんの後天的耐性に関連する他の要因には、標的抗原、ＨＬＡの喪失、及びインターフェロンシグナル伝達の変化、並びにＴ細胞機能の喪失又はそのエピジェネティックな変化が含まれる。
【００２１】
前臨床モデルでチェックポイント阻害剤の有効性に影響を与えることが示されている免疫抑制細胞タイプには、Ｔｒｅｇ、ＭＤＳＣ、Ｔｈ２ＣＤ４Ｔ細胞、及びＭ２型腫瘍関連マクロファージが含まれる。これらの細胞タイプは、主にサイトカイン、ケモカイン、及びその他の可溶性メディエーターの放出を介して、抗腫瘍細胞毒性及びＴｈ１指向性Ｔ細胞活性を防ぐ免疫抑制腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を個別に及び集合的に促進する。これらの免疫抑制細胞タイプ（ＭＤＳＣやＴｒｅｇなど）の枯渇は、先天的耐性を克服する抗腫瘍免疫反応を増強することが実験的に示されている。
【００２２】
腫瘍組織内のＴｒｅｇ：Ｔｅｆｆｅｃｔｏｒ細胞（Ｔｅｆｆ）比が高いと、卵巣がん、膵管腺がん、肺がん、膠芽腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、その他の悪性腫瘍など、多くのがんの予後が悪化する。したがって、療法がＴｅｆｆを増加させない、及び／又はＴｒｅｇを枯渇させてＴｅｆｆ対Ｔｒｅｇの比率を増加させることができない腫瘍は、初期又は再発性疾患の設定中に、処置に耐性がある可能性が高い。
【００２３】
したがって、本発明の目的は、チェックポイント阻害剤療法に耐性があると特定された患者のがんを処置するための併用療法を提供することである。この併用療法は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）とチェックポイント阻害剤の遮断を含み、この療法は、チェックポイント阻害剤療法に対するそのような先天的又は後天的な耐性を克服する可能性がある。
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と相乗的に働くチェックポイント阻害剤を投与することによって、チェックポイント阻害剤抵抗性患者において、がん及び／又は転移の成立を処置及び／又は防止するための効果的方法を提供する。
【００２５】
本発明の第１の態様では、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍を処置、減少、抑制又は制御するのに使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図している。
【００２６】
本発明の第２の態様において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍の処置、減少、抑制又は制御において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次にチェックポイント阻害療法を受け、前記チェックポイント阻害療法が、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はそれらのＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対する他の抗原結合断片から選択される１又は複数の遮断薬の投与を含む。
【００２７】
本発明の第３の態様において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍の処置、減少、抑制又は制御において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次にチェックポイント阻害療法を受け、更に、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次の共刺激チェックポイント療法を含み、前記共刺激チェックポイント療法が、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はそれらのＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ及びそれらの組み合わせに対する他の抗原結合断片から選択される１又は複数の結合剤の投与を含む。
【００２８】
本発明の第４の態様において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍の処置、減少、抑制又は制御において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次にチェックポイント阻害療法を受け、更に、所望により、共刺激チェックポイント療法を含み、そして更に、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与及び／又はチェックポイント阻害療法及び／又は共刺激チェックポイント療法と同時、別個、又は逐次の１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤の投与を更に含み、
１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤が、養子細胞療法、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、メトホルミンなどの小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、温熱療法、光線療法、放射性切除療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、生物学的療法、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＯＫＩ−１７９、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、Ｐ１３Ｋデルタ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、低メチル化剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＭＩＷ８１５及びＳＹＮＢ１８９１を含む）などのＴＬＲ２、４、７、８又は９アゴニスト又はＴＬＲ５アゴニストを含むＴＬＲアゴニスト、及びＧＶＡＸ又はＣＩＭＡｖａｘなどのがんワクチンなどから選択される
【００２９】
本発明の第５の態様では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対するそれらの他の抗原結合断片から選択される１又は複数のチェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を、対象に同時、別個、又は逐次に投与することを含み、前記方法は、１又は複数のチェックポイント阻害剤又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して処置効果の増大をもたらし、所望により、前記方法が、前記チェックポイント阻害剤の処置量以下の量の投与を含む。
【００３０】
本発明の第６の態様では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対するそれらの他の抗原結合断片から選択される１又は複数のチェックポイント阻害剤、（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、及び（ｉｉｉ）共刺激チェックポイント療法であって、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はそれらのＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ及びそれらの組み合わせに対する他の抗原結合断片から選択される１又は複数の結合剤の投与を含む共刺激チェックポイント療法を、対象に同時、別個、又は逐次に投与することを含み、前記方法は、１又は複数のチェックポイント阻害剤、共刺激チェックポイント療法、又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して増大した治療効果をもたらす。
【００３１】
本発明の第７の態様では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物複結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対するそれらの他の抗原結合断片から選択される１又は複数のチェックポイント阻害剤、（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、及び（ｉｉｉ）養子細胞療法、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、メトホルミンなどの小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、温熱療法、光線療法、放射性切除療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、生物学的療法、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＯＫＩ−１７９、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、Ｐ１３Ｋデルタ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、低メチル化剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＭＩＷ８１５及びＳＹＮＢ１８９１を含む）などのＴＬＲ２、４、７、８又は９アゴニスト又はＴＬＲ５アゴニストを含むＴＬＲアゴニスト、及びＧＶＡＸ又はＣＩＭＡｖａｘなどのがんワクチンなどから選択される１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤の投与、を対象に、同時、別個、逐次に投与することを含み、前記方法が、１又は複数のチェックポイント阻害剤、共刺激チェックポイント療法、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤、又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して治療効果の増大をもたらす。
【００３２】
本発明は、以下の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】膵臓がんの異種移植モデル（ＫＰＣ細胞を皮下注射）における、チェックポイント阻害剤（ａｎｔ−ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ）の同時投与の有無にかかわらず、熱殺菌されたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ｏｂｕｅｎｓｅ（ＮＣＴＣ  １３３６５）（ＩＭＭ−１０１）の調製物の効果を示している。
【図２】乳がんの同系マウスモデル（皮下注射されたＥＭＴ−６細胞）における、チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１  ｍＡｂ）の同時投与の有無にかかわらず、熱殺菌されたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ｏｂｕｅｎｓｅ（ＮＣＴＣ１３３６５）（ＩＭＭ−１０１）の調製物の効果を示しており、ここで、グラフは、例３に詳述されているように、時間±ＳＥに対する平均腫瘍体積を示している。
【図３】抗ＣＴＬＡ−４処置のみを受けたマウス、又はＩＭＭ−１０１及び抗ＣＴＬＡ−４からなる併用処置を受けたマウスである対照マウスにおいて例２に詳述されるように、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍に浸潤するＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞及びＦｏｘＰ３  Ｔｒｅｇ細胞の比率を示す。このグループで有意な増加（Ａｎｏｖａ  ｐ＜０．０５）が見つかった。下のグラフは、抗ＰＤ−１処置のみを受けたマウス、又はＩＭＭ−１０１及び抗ＰＤ−１からなる併用処置を受けたマウスである対照マウスにおいて、腫瘍に浸潤するＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞及びＦｏｘＰ３  Ｔｒｅｇ細胞の比率を示す。
【図４】例３に詳述されているように、ＥＭＴ−６細胞株を使用した乳がんのマウスモデルにおいて、抗ＰＤ−１抗体又はＩＭＭ−１０１による抗ＰＤ−１抗体の効果を調査する研究の概略図を示している。
【図５】ＥＭＴ−６細胞株を使用した乳がんのマウスモデルにおける、ビヒクル、抗ＰＤ−１抗体、又は抗ＰＤ−１抗体とＩＭＭ−１０１の組み合わせの腫瘍体積の変化への影響を例３で詳細に示している。
【図６】例３に詳述されているように、ＥＭＴ−６細胞株を使用した乳がんのマウスモデルにおける、ビヒクル、抗ＰＤ−１抗体又はＩＭＭ−１０１を伴う抗ＰＤ−１抗体の投与後のＣＤ８／Ｔｒｅｇ比への影響を示している。
【図７】例３に詳述されているように、ＥＭＴ−６細胞株を使用した乳がんのマウスモデルにおける、ビヒクル、抗ＰＤ−１抗体又はＩＭＭ−１０１を伴う抗ＰＤ−１抗体の投与後のＩＮＦ−ガンマ／ＩＬ−１０比への影響を示している。
【図８】野生型（ＷＴ）及びＢａｔｆ−／−マウスを使用した研究の概略図と、ＩＭＭ−１０１のｓ．ｃ注入後のＷＴ及びＢａｔｆ−／−マウスにおけるＩＮＦ−ガンマ放出に対するＣＤ１０３＋ＤＣの影響に関するグラフデータを示している。
【図９】チェックポイント耐性黒色腫（Ｂ１６Ｆ１０）のマウスモデルにおいて、チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１  ｍＡｂ）の同時投与の有無にかかわらず、腫瘍に隣接して皮下投与された、熱殺菌されたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ｏｂｕｅｎｓｅ（ＮＣＴＣ１３３６５）（ＩＭＭ−１０１）の製剤の効果を示し、グラフは平均腫瘍体積±ＳＥへの影響を経時的に示している。
【図１０】図９と同じであるが、グラフはＳＥなしの平均腫瘍体積への影響を示している（エラーバーなし）。
【図１１】図９と同じであるが、グラフは研究１６日目までの平均腫瘍体積±ＳＥへの影響を示している。
【図１２】図９と同じであるが、グラフは腫瘍体積の中央値への影響を示している。
【図１３】図９と同じであるが、グラフは研究１６日目までの腫瘍体積の中央値への影響を示している。
【図１４】図９と同じであるが、グラフはカプランマイヤー生存グラフである。
【図１５】チェックポイント耐性膵臓がん（Ｐａｎ０２）のマウスモデルにおいて、チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１  ｍＡｂ）の同時投与の有無にかかわらず、腫瘍に隣接して皮下投与された、熱殺菌されたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ｏｂｕｅｎｓｅ（ＮＣＴＣ１３３６５）（ＩＭＭ−１０１）の製剤の効果を示し、グラフは平均腫瘍体積±ＳＥへの影響を経時的に示している。
【図１６】図１５と同じであるが、グラフはＳＥなしの平均腫瘍体積への影響を示している（エラーバーなし）。
【図１７】図１５と同じであるが、グラフは研究３７日目までの平均腫瘍体積±ＳＥへの影響を示している。
【図１８】図１５と同じであるが、グラフは腫瘍体積の中央値への影響を示している。
【図１９】図１５と同じであるが、グラフは研究３７日目までの腫瘍体積の中央値への影響を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及び１又は複数のチェックポイント阻害剤の投与を含む、チェックポイント抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、低減、抑制又は制御するための方法を提供する。これは、チェックポイント阻害剤耐性動物モデルにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（チェックポイント阻害剤）と組み合わせた全細胞熱殺菌マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみの投与よりも強力な相乗的な抗−腫瘍活性又は、抗腫瘍活性をもたらすという驚くべき発見に基づいている。更に、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）による処置は、異なるがん細胞株を有する多くの動物モデルにおいて細胞傷害性Ｔリンパ球活性を改善することが示されている。この改善された活性は、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的及び／又は原発性又は適応的耐性を低下させるのに役立つと考えられる。
【００３５】
したがって、いくつかの併用療法は、先天的及び／又は原発性又は適応的耐性を逆転又は低減することが当技術分野で知られているが、本明細書に開示される本発明は、治療効果を改善し、したがってより多くの割合のチェックポイント抵抗性患者における反応を改善するように最適化される併用療法を提供する。
【００３６】
本発明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語が最初に定義される。追加の定義は、詳細な説明全体に記載されている。
【００３７】
「チェックポイント阻害剤」とは、ＴＮＦ受容体又はＢ７スーパーファミリーのいずれかのメンバーである表面タンパク質上で作用する薬剤であり、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３、及び／又はそれらのそれぞれのリガンド、例えばＰＤ−Ｌ１、から選択されるネガティブ共刺激（共阻害）分子に結合する薬剤を含む。「遮断薬」は、上記の共刺激分子及び／又はそれらの各リガンドに結合する剤である。「チェックポイント阻害剤」及び「遮断薬」は、全体を通して同義的に（ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅａｂｌｙ）使用される。
【００３８】
本発明において、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）とは、Ｔｈ１及びマクロファージの活性化／分化、並びに細胞傷害性細胞活性を含む先天的免疫及び１型免疫を刺激し、免疫調節機構を介して不適切な抗Ｔｈ２応答を独立してダウンレギュレートする構成要素である。
【００３９】
「腫瘍」、「がん」、及び「新生物」という用語は同義的に使用され、対応する正常な細胞が成長、増殖、又は生存するよりも旺盛に成長、増殖、又は生存している細胞又は細胞集団、例えば細胞の増殖障害又は分化障害を指す。典型的には、成長は制御されない。「悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）」という用語は、近くの組織の浸潤を指す。「転移」という用語は、対象内における、原発性腫瘍又は原発性がんとは異なるその他の部位、位置、又は領域への腫瘍、がん、又は新生物の拡散又は播種を指す。
【００４０】
「プログラム死１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １）」、「プログラム細胞死１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  １）」、「タンパク質ＰＤ−１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＤ−１）」、「ＰＤ−１」、及び「ＰＤ１」という用語は同義的に使用され、ヒトＰＤ−１のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＰＤ−１と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４１】
「ＯＸ４０」、「ＣＤ１３７」及び「ＯＸ−４０」という用語は同義的に使用され、ヒトＯＸ４０のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＯＸ４０と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４２】
「ＧＩＴＲ」及び「グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子」という用語は互換的に使用され、ヒトＧＩＴＲのバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＧＩＴＲと共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４３】
「ＣＤ１３７」及び「４−１ＢＢ」という用語は同義的に使用され、ヒトＣＤ１３７のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＣＤ１３７と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４４】
「Ｂ７−Ｈ３」及び「ＣＤ２７６」という用語は同義的に使用され、ヒトＢ７−Ｈ３のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＢ７−Ｈ３と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４５】
「Ｂ７−Ｈ４」及び「ＶＴＣＮ１」という用語は同義的に使用され、ヒトＢ７−Ｈ４のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＢ７−Ｈ４と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４６】
「Ａ２ＡＲ」及び「アデノシンＡ２Ａ受容体」という用語は同義的に使用され、ヒトＡ２ＡＲのバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＡ２ＡＲと共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４７】
「ＩＤＯ」及び「インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ」という用語は同義的に使用され、ヒトＩＤＯのバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＩＤＯと共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４８】
「細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４」、「ＣＴＬＡ−４」、「ＣＴＬＡ４」、及び「ＣＴＬＡ−４抗原」という用語は同義的に使用され、ヒトＣＴＬＡ−４のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、及びＣＴＬＡ−４と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを包含する。
【００４９】
本明細書において、「処置量より少ない用量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｏｓｅ）」とは、がんの処置に単独で投与される時、通常の若しくは典型的な治療化合物の用量又は比較的短い治療の持続時間より少ない治療化合物（例えば抗体）の用量若しくは治療の持続時間を意味する。既知の治療化合物の典型的な用量は、当業者に知られているか、又は日常的な実験作業を通じて決定することができる。
【００５０】
「治療有効量」という用語は、好ましくはがん疾患症状の重篤度の低下、がん疾患症状のない期間の頻度及び持続時間の増加、又は疾患の苦痛による機能障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）若しくは身体障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）の防止をもたらす、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と組み合わせたチェックポイント阻害剤の量として定義される。「有効量」又は「薬剤的有効量」という用語は、所望の生物学的又は治療的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、がんの徴候、症状、若しくは原因のうち１若しくは複数の、減少、改善、緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ）、軽減、遅延、及び／若しくは緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）、又は生物学的システムの任意のその他の所望される変化であり得る。がんに関して、有効量は、腫瘍を縮小するのに十分な量、及び／又は腫瘍の成長速度を低下させる（例えば腫瘍成長を抑制する）のに十分な量、又はその他の望ましくない細胞増殖を防止する若しくは遅延させるのに十分な量を含み得る。いくつかの実施形態では、有効量は、発達を遅延させるのに十分な量、生存期間を延長するのに十分な量、又はがん若しくは腫瘍の安定化を誘導するのに十分な量である。好ましくは、治療効果は、標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）、及び／又は１又は複数の非標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）又は完全奏効（ＣＲ）を含む、ＲＥＣＩＳＴ  １．１によって定義される１又は複数の前記腫瘍の腫瘍サイズの減少又は安定化によって測定される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、再発を防止する又は遅延させるのに十分な量である。治療有効量は、１又は複数の投与で投与され得る。薬物又は組み合わせの治療有効量は以下の１又は複数の結果をもたらし得る：ｉ）がん細胞数を減少させる、（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させる、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞浸潤をある程度阻害する、遅らせる、速度を低下させる、及び好ましくは停止する、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度速度を低下させ、好ましくは停止する）、（ｖ）腫瘍成長を阻害する、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／又は再発を防止する又は遅延させる、及び／又は（ｖｉｉ）がんに関連する症状の１又は複数をある程度軽減する。例えば、腫瘍の処置では、「処置有効投与量」は、ベースライン測定値に対して少なくとも約５％、例えば少なくとも約１０％、約２０％、又は約６０％以上の腫瘍縮小を誘導し得る。ベースライン測定値は処置されていない対象から得られ得る。
【００５２】
治療化合物の治療有効量は、対象において腫瘍サイズを縮小し得る、又は別の方法で症状を改善させ得る。当業者であれば、対象の大きさ、対象の症状の重篤度、及び選択される具体的な組成物又は投与経路等の要因に基づいてそのような量を決定することができるであろう。
【００５３】
「免疫反応」という用語は、がん細胞への選択的ダメージ、がん細胞の破壊、又はヒトの体からのがん細胞の排除をもたらす、例えばリンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、及び上記細胞又は肝臓によって産生される可溶性巨大分子（抗体、サイトカイン、及び補体を含む）の作用を指す。
【００５４】
本明細書において「抗体」という用語は、全抗体及び任意の抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）又はそれらの単鎖を含む。
【００５５】
本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」という用語（又は単に「抗体部分」）は、受容体及びそのリガンド（例えば、ＰＤ−１）に特異的に結合する能力を保持している抗体の１又は複数の断片を指し、以下を含む：（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨＩドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片、及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。単鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を用いて得ることができ、断片は、インタクトな抗体と同じように有用性についてスクリーニングされる。
【００５６】
本明細書において、「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。
【００５７】
本明細書において、「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する抗体を含むことが意図される。
【００５８】
「ヒト化抗体」という用語は、マウス等の別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトのフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を指すことが意図される。ヒトフレームワーク配列内で更なるフレームワーク領域修飾がなされてもよい。
【００５９】
抗体に加え、適切な標的に対する結合親和性を有するペプチド等のその他の生物学的分子もチェックポイント阻害剤として作用し得る。
【００６０】
「処置」、「処置（療法）」という用語は、統計的に有意な様式で、状態（例えば、疾患）、状態の症状を治す、治癒する、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、軽減する（ｒｅｌｉｅｖｅ）、変化させる、処置する、改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善する（ｉｍｐｒｏｖｅ）、若しくは影響を与える目的で、又は疾患の症状、合併症、生化学的徴候の発生を防止若しくは遅延させる目的で、又は疾患、状態、若しくは障害の更なる発達を停止若しくは阻害する目的で活性薬剤を投与することを指す。
【００６１】
本明細書において、「対象」という用語は、ヒト及びヒトではない動物を含むことが意図される。好ましい対象には、免疫反応の強化を必要とするヒト患者が含まれる。方法は、Ｔ細胞媒介性免疫反応を増強することにより処置され得る障害を有するヒト患者の処置に特に適している。具体的な実施形態では、方法はインビボでのがん細胞の処置に特に適している。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤抵抗性患者」という用語は、チェックポイント阻害剤療法に非反応性であると特定された患者を指す。抵抗性患者は、チェックポイント阻害剤療法に対して先天的（原発性）耐性を示すことがある。先天的耐性は、最初の投与から少なくとも約８週間、又は１２週間、前記チェックポイント阻害剤療法に対する反応の欠如又は不十分な反応によって実証されることがある。抵抗性患者は、チェックポイント阻害剤療法に対して後天的（二次性）耐性を示すことがある。後天的耐性は、前記チェックポイント療法に対する最初の反応によって示され得るが、その後の再発及び１又は複数の腫瘍の進行を伴う。チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、非限定的な例として、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３阻害剤、又はそれらの組み合わせを含むいずれのチェックポイント阻害剤に対して非反応性であり得る。
【００６３】
本明細書において、「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」若しくは「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」という用語は、投与が同じ日に行われることを意味する。「逐次投与（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「逐次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）」若しくは「別個（ｓｅｐａｒａｔｅ）」という用語は、投与が異なる日に行われることを意味する。
【００６４】
本明細書において、「同時」投与は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と、チェックポイント阻害剤療法及び／又は共刺激チェックポイント療法、及び／又は１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を含む薬剤又は方法とを、互いに約２時間以内、約１時間以内、又はそれ以下で施すことを含む。好ましくは「同時」投与は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と、チェックポイント阻害剤療法及び／又は共刺激チェックポイント療法、及び／又は１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を含む薬剤又は方法とが同時に投与されることを指す。
【００６５】
本明細書において、「別個」投与は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と、チェックポイント阻害剤療法及び／又は共刺激チェックポイント療法、及び／又は１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を含む薬剤又は方法とを、約１２時間超、約８時間超、約６時間超、約４時間超、又は約２時間超の間隔をおいて施すことを含む。
【００６６】
本明細書において、「逐次」投与は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と、チェックポイント阻害剤療法及び／又は共刺激チェックポイント療法、及び／又は１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を含む薬剤又は方法とを、それぞれ複数のアリコート及び／又は複数回投与として、及び／又は、別個の機会に行う投与を含む。生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、チェックポイント阻害剤療法及び／又は共刺激チェックポイント療法、及び／又は１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤の投与の後前及び／又は後に患者に投与され得る。あるいは、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、チェックポイント阻害剤療法及び／又は共刺激チェックポイント療法、及び／又は１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤による処置後、患者に引き続き適用される。
【００６７】
選択肢の使用（例えば、「又は」）は、選択肢のうちいずれか一方、両方、又はその任意の組み合わせを意味すると理解されるべきである。本明細書において、不定冠詞（“ａ”又は“ａｎ”）は、記載又は列挙されている構成要素の「１又は複数」を指すと理解されるべきである。
【００６８】
本明細書において、「約」とは、当業者に決定される具体的値の許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは、その値がどのように測定又は決定されたか、すなわち測定系の限界に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術分野の慣習に従って、１以内の、又は１を超える標準偏差内であることを意味し得る。あるいは、「約」は、２０％までの範囲を意味し得る。特に断りのない限り、本願及び請求項中で具体的な値が記載される場合、「約」の意味は、その具体的値の許容可能な誤差範囲内であると想定されるべきである。
【００６９】
Ｍ．ｖａｃｃａｅ及びＭ．ｏｂｕｅｎｓｅは、宿主に複雑な免疫反応を誘発することが示されている。これらの製剤による処置は、Ｔｈ１及びマクロファージの活性化や細胞傷害性細胞活性など、先天的及び１型免疫を刺激する。それらはまた、免疫調節機構を介して不適切なＴｈ２反応を独立してダウンレギュレートする。マウス及びヒトの免疫細胞を用いた実験で、ＩＭＭ−１０１（生存不能な全細胞Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ）が抗原提示マクロファージ及び樹状細胞（ＤＣ）の強力な活性化因子であり、ＤＣ活性化が典型的な１型免疫反応をもたらし、ＣＤ４＋Ｔヘルパー１リンパ球（Ｔｈ１ｓ）及びＣＤ８＋細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の形成及び活性化、並びにＩＭＭ−１０１の活性化されたＤＣが存在するリンパ節におけるサイトカインインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生増加を伴う。
【００７０】
更に、他の実験では、ＩＭＭ−１０１がナチュラルキラー細胞（ＮＫ）及びガンマ／デルタ受容体（γδ−Ｔ細胞）を発現するＴ細胞の数及び活性化も増加させることが示されている。Ｔｈ１及びＣＴＬは、攻撃のために特定の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を発現するために腫瘍細胞を必要とするが、ＮＫ及びγδ−Ｔ細胞は腫瘍細胞を殺すためにそのようなＴＡＡの存在を必要としない。これらの４つの異なる免疫細胞は協調して働き、効果的な抗腫瘍反応を形成する。がんに関連して、膵臓がんモデルでＩＭＭ−１０１の観察された抗腫瘍効果はＣＤ８＋Ｔ細胞の枯渇によって完全に無効にされる可能性があるため、ＩＦＮ−γ産生ＣＴＬの形成がＩＭＭ−１０１処置からの最も重要な結果である可能性が高い。
【００７１】
マクロファージを活性化するＩＭＭ−１０１の能力は、炎症誘発性マクロファージ由来サイトカイン（ＤＣを１型免疫反応に歪めるために必要なＩＬ−１２など）の放出を通じてＤＣの活性化を支援するだけでなく、腫瘍関連免疫抑制２型マクロファージを腫瘍攻撃性１型マクロファージに変化させるため重要であり得る。この後者の特徴は、同様の熱殺菌されたマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉで示された。
【００７２】
ＩＭＭ−１０１の重要な機能は、ＤＣを活性化して成熟させ、ｃＤＣ１として知られる樹状細胞のサブクラス（つまり、１型免疫反応に必要なＤＣ）にする能力である。十分な数のｃＤＣ１のアクティブ化は、ＣＰＩが有効であるための前提条件であることが示されている。
【００７３】
一般的に、ＴＡＡ発現腫瘍細胞を特異的に攻撃するＩＮＦ−γ産生Ｔｈ１及びＣＴＬ、並びに他の機構を介して腫瘍を攻撃する活性化ＮＫ及びγδ−Ｔ細胞をもたらす１型免疫反応が身体の主要な機構であり、効果的な抗がん反応の前提条件であると考えられており、したがって免疫性炎症処置の中核となるはずであり、前臨床データは、ＩＭＭ−１０１がそのような必要な１型免疫反応を刺激できることを示している。
【００７４】
ＤＣプライミングに対するＩＭＭ−１０１の影響は、インビトロで研究されており、ＩＭＭ−１０１は、ヒト及びマウスのＤＣの両方で表現型の活性化及びサイトカイン産生を誘導する用量依存的な能力を示すことがわかった。例えば、ＧＭ−ＣＳＦ由来のマウスＤＣは、ＩＭＭ−１０１に対して用量依存的な反応を示し、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０、及びＭＨＣ  ＩＩの膜発現が上昇し、ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ４０、及び一酸化窒素の産生が増加し、これらはすべてＴ細胞の効果的な抗原依存性活性化に不可欠な分子である。更に、ヒト単球由来のＤＣは、ＩＭＭ−１０１に対して同様の反応を示し、ＣＤ８０、ＣＤ８６、並びにＭＨＣ  ＩＩのアップレギュレーション及び関連するいくつかのサイトカインの分泌を示し、ＤＣの明確な活性化を示した。インビトロでのＩＭＭ−１０１への曝露はまた、ＩＭＭ−１０１が抗原を処理及び提示する能力を増強することによってＤＣに機能的に影響を与えることを示した。
【００７５】
インビボ実験は、ＩＭＭ−１０１活性化ＤＣがＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化し、ＩＭＭ−１０１（インビトロ）活性化ＧＭ−ＣＳＦ由来マウスＤＣのナイーブ受容マウスへの皮下養子移入の７日後に、流入領域リンパ節細胞調製物の再刺激後にＩＦＮ−γの分泌を促進できることを示した。
【００７６】
本明細書に開示される、いくつかの異なるチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）と生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）（ＩＭＭ−１０１）との組み合わせが、３つの異なるがん細胞株（乳房、膵臓、及びチェックポイント耐性型の黒色腫、Ｂ１６Ｆ１０）を使用する動物モデルで調査された。これらの実験では、ＣＰＩ（又はＩＭＭ−１０１）処置のみでは、原発腫瘍の増殖を制御するのに中程度の効果から不十分な効果しかなかったが、ＣＰＩとＩＭＭ−１０１との組み合わせは、乳がんにおいて正の傾向を示し、膵臓がんの腫瘍体積の減少に非常に効果的であった。ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比の増加は、乳房腫瘍及び黒色腫内で見られた。ＩＦＮ−γ／ＩＬ−１０（ＩＬ−１０はＴｒｅｇによって産生されるサイトカイン）比の増加もまた、乳がんモデルの脾臓で見られた。これらの増加した比率は、ＣＴＬ活性の改善及び免疫抑制活性の低下を強く示唆しており、これは、ヒト又は動物対象におけるチェックポイント阻害剤療法に対する原発性及び／又は二次性耐性の低下又は阻害をもたらすと予想される。
【００７７】
本発明の一態様では、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、全細胞非病原性熱殺菌マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含む。本発明で使用するためのマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ）種の例としては、Ｍ．ｖａｃｃａｅ、Ｍ．ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｉｓｔｉｂｉｌｅ、Ｍ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｍ．ｄｕｖａｌｉｉ、Ｍ．ｐｈｌｅｉ、Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ｓｐｈａｇｎｉ、Ｍ．ａｉｃｈｉｅｎｓｅ、Ｍ．ｒｈｏｄｅｓｉａｅ、Ｍ．ｎｅｏａｕｒｕｍ、Ｍ．ｃｈｕｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｔｏｋａｉｅｎｓｅ、Ｍ．ｋｏｍｏｓｓｅｎｓｅ、Ｍ．ａｕｒｕｍ、Ｍ．ｗ、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ；Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ；Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ；Ｍ．ｓｉｍｉａｅ；Ｍ．ｇａｓｔｒｉ；Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ；Ｍ．ｔｅｒｒａｅ；Ｍ．ｔｒｉｖｉａｌｅ；Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ；Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ；Ｍ．ｐａｒａｆｆｉｎｉｃｕｍ；Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ；Ｍ．ａｖｉｕｍ；Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ；Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ；Ｍ．ｄｉｅｒｎｈｏｆｅｒｉ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ；Ｍ．ｔｈａｍｎｏｐｈｅｏｓ；Ｍ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ；Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ；Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ；Ｍ．ｃｈｅｌｏｎｅｉ；Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；Ｍ．ｌｅｐｒａｅ；Ｍ．ｌｅｐｒａｅｍｕｒｉｕｍ、及びその組み合わせが含まれる。
【００７８】
生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、好ましくはＭ．ｖａｃｃａｅ、Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ａｕｒｕｍ、Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ、及びそれらの組み合わせから選択されるより好ましくは、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）はＲ型（ｒｏｕｇｈ  ｖａｒｉａｎｔ）である。
【００７９】
患者に投与されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の量は、患者の免疫系ががん又は腫瘍に対して効果的な免疫反応を開始できるような、患者の防御免疫反応を誘発するのに十分な量である。本発明の特定の実施形態では、典型的には１０３〜１０１１生物体、好ましくは１０４〜１０１０生物体、より好ましくは１０６〜１０１０生物体、更により好ましくは１０６〜１０９生物体であり得る、本発明における使用のための有効量のマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含む格納手段（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ  ｍｅａｎｓ）が提供される。最も好ましくは、本発明における使用のためのマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の量は１０７〜１０９個の細胞又は生物体である。典型的には、本発明に係る組成物は、ヒト及び動物に対する使用のため１０８〜１０９細胞の用量で投与され得る。あるいは、用量は、０．０１ｍｇ〜５ｍｇ又は０．０１ｍｇ〜５ｍｇの生物体、好ましくは０．１ｍｇ〜２ｍｇ又は０．１ｍｇ〜２ｍｇの生物体であり、より好ましくは、用量は約１ｍｇ又は１ｍｇの生物体である。用量は、懸濁剤又は乾燥剤のいずれかとして調製され得る。
【００８０】
Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ、Ｍ．ｖａｃｃａｅ及びＭ．ｏｂｕｅｎｓｅが特に好ましい。
【００８１】
本発明は、固形がん又は非固形がんなどの新生物疾患を処置するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「処置」は、新生物疾患の防止、減少、制御、及び／又は阻害を包含する。そのような疾患には、肉腫、がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺がん、黒色腫、骨髄腫、芽細胞腫、神経膠腫、リンパ腫、又は白血病が含まれる。典型的ながんとしては、例えば、がん腫、肉腫、腺がん、黒色腫、神経（芽細胞腫、神経膠腫）、中皮腫、及び細網内皮系、リンパ性、又は造血性の新生物障害（例えば、骨髄腫、リンパ腫、又は白血病）が含まれる。具体的な態様では、新生物、腫瘍、又はがんは、肺腺がん、肺がん、びまん性又は間質性胃がん、結腸腺がん、前立腺がん、食道がん、乳がん、膵臓腺がん、卵巣腺がん、副腎腺がん、子宮内膜腺がん、又は子宮腺がんを含む。
【００８２】
新生物、腫瘍、及びがんには、良性、悪性、転移性、及び非転移性のものが含まれ、新生物、腫瘍、若しくはがんのすべてのステージ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶ）若しくはグレード（Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３等）、又は進行中、悪化中、安定化された、若しくは寛解中の新生物、腫瘍、がん、若しくは転移が含まれる。本発明に従って処置され得るがんとしては、限定されるものではないが、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸管、歯肉、頭、腎臓、肝臓、肺、咽頭鼻部、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮が含まれる。更に、がんは、限定されるものではないが、具体的には以下の組織型である可能性がある：新生物、悪性がん、がん腫、未分化、巨大及び紡錘細胞がん、小細胞がん、乳頭がん、扁平上皮がん、リンパ上皮がん、基底細胞がん、石灰化上皮がん、移行上皮がん、乳頭状移行上皮がん、腺がん、ガストリノーマ、悪性胆管がん、肝細胞がん、肝細胞がんと胆管がんの組み合わせ、小柱腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫性ポリープの腺がん、腺がん、家族性大腸腺腫症、固形がん、カルチノイド腫瘍、悪性細気管支−肺胞上皮内腺がん、乳頭腺がん、色素性腎細胞がん、好酸性がん、好酸性腺がん、好塩基球がん、明細胞腺がん、顆粒細胞がん、濾胞腺がん、乳頭状及び濾胞性腺がん、非カプセル化硬化性がん、副腎皮質がん、子宮内膜がん、皮膚付属器がん、アポクリン腺がん、皮脂腺がん、子宮頸部腺がん、粘表皮がん、嚢胞腺がん、乳頭状嚢胞腺がん、乳頭状漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、粘液性腺がん、印環細胞がん、浸潤性乳管がん、髄様がん、小葉がん、炎症性がん、パジェット病、乳房、腺房細胞がん、腺扁平上皮がん、扁平上皮化生を伴う腺がん、胸腺腫、悪性卵巣間質腫瘍、悪性莢膜、悪性顆粒膜細胞腫、悪性アンドロブラストーマ、悪性セルトリ細胞がん、レイディグ細胞腫瘍、悪性脂質細胞腫瘍、悪性傍神経節腫、悪性乳房外傍神経節腫、悪性褐色細胞腫、血管球血管肉腫、悪性黒色腫、無色素性黒色腫、表在性黒色腫、巨大な色素性母斑における悪性黒色腫、転移性黒色腫、悪性黒子、悪性黒子黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、線維形成性黒色腫、類上皮細胞黒色腫、青色母斑、悪性肉腫、線維肉腫、線維性組織球腫、悪性粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胚性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、間質性肉腫、混合腫瘍、ミュラー混合腫瘍、腎芽腫、肝芽腫、がん肉腫、間葉腫、悪性ブレンナー腫瘍、悪性葉状腫瘍、悪性滑膜肉腫、中皮腫、悪性異胚芽腫、胚性がん、奇形腫、悪性、卵巣甲状腺腫、悪性、絨毛がん、中腎腫、悪性血管肉腫、血管内皮腫、悪性カポジ肉腫、血管周囲細胞腫、悪性リンパ管肉腫、骨肉腫、皮質近傍骨肉腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、悪性間葉性軟骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、ユーイング肉腫、歯原性腫瘍、悪性骨髄芽球性歯肉腫、エナメル上皮腫、悪性エナメル上皮線維肉腫、松果体腫瘍、悪性脊索腫、神経膠腫、悪性上衣腫、星状細胞腫、原形質星状細胞腫、原線維性星細胞腫、星状芽細胞腫、膠芽腫、乏突起膠腫、乏突起芽細胞腫、原始神経外胚葉、小脳肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、嗅覚神経原性腫瘍、髄膜腫、悪性神経線維肉腫、神経鞘腫、悪性顆粒細胞腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、ホジキンの傍肉芽腫、悪性リンパ腫、小リンパ球性悪性リンパ腫、大細胞、びまん性、悪性リンパ腫、濾胞性、菌状息肉腫、その他の特定の非ホジキンリンパ腫、悪性組織球増殖症、多発性骨髄腫、肥満細胞肉腫、免疫増殖性小腸疾患、白血病、リンパ性白血病、形質細胞白血病、赤白血病、リンパ肉腫細胞白血病、骨髄性白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、肥満細胞白血病、巨核芽球性白血病、骨髄性肉腫、有毛細胞白血病。好ましくは、がんは、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、黒色腫、頭頸部がん、皮膚がん、及び軟部組織肉腫、及び／又はその他の形態のがん腫から選択される。腫瘍は転移性又は悪性腫瘍であり得る。
【００８３】
より好ましくは、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、前立腺がん、皮膚がん、卵巣がん、又は肺がんである。
【００８４】
本発明の一実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍を処置、減少、抑制又は制御するのに使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図している。
【００８５】
本発明の実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍の処置、減少、抑制又は制御において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次にチェックポイント阻害療法を受け、前記チェックポイント阻害療法が、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はそれらのＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対する他の抗原結合断片から選択される１又は複数の遮断薬の投与を含む。
【００８６】
本発明の一実施形態では、チェックポイント阻害療法は、前記１又は複数の遮断薬の治療量以下の量及び／又は持続時間の投与を含む。
【００８７】
１又は複数の遮断薬が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アゼトリズマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、スパルタリズマブ、アベルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ＭＧＡ０１２、ＭＧＤ０１３、ＭＧＤ０１９、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、ＭＧＣ０１８、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＦＡＺ０５３、ＴＳＲ０２２、ＭＢＧ４５３、レラトリナブ（ＢＭＳ９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７、ペキシダルチニブ、ＬＹ３０２２８５５、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＧＤＣ０９１９、エパカドスタット、インドキシミド、ＢＭＳ９８６２０５、ＣＰＩ−４４４、ＭＥＤＩ９４４７、ＰＢＦ５０９、リリルマブ、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００８８】
本発明の一実施形態では、１又は複数の遮断薬は、好ましくはイピリムマブ及び／又はニボルマブである。
【００８９】
本発明の実施形態において、チェックポイント阻害剤療法は、好ましくはチェックポイント阻害剤抵抗性患者における、原発性の腫瘍若しくはがんの他の部位への転移、又は原発性の腫瘍若しくはがんから遠位にある別の部位での転移性の腫瘍若しくはがんの形成若しくは成立を減少させる又は阻害することにより、腫瘍若しくはがんの再発、又は腫瘍若しくはがんの進行を阻害する又は減少させるために、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と併せて用いて、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はそれらのＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対する他の抗原結合断片から選択される１又は複数の遮断薬を投与することを含む。
【００９０】
本発明の実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍の処置、減少、抑制又は制御において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次にチェックポイント阻害療法を受け、前記チェックポイント阻害療法が、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はそれらのＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対する他の抗原結合断片から選択される１又は複数の遮断薬の投与を含み、ＲＥＣＩＳＴ  １．１で定義されているように、標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）及び／又は１又は複数の非標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）又は完全奏効（ＣＲ）を含み、好ましくは１又は複数の前記腫瘍の腫瘍サイズの減少又は安定化によって測定されるように、いずれかの処置単独と比較して、処置による利益が増大し、強力且つ耐久性のある免疫反応を誘発する可能性を有する。
【００９１】
本発明の一実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性患者におけるがんの処置のための薬剤の製造において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図している。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者においてがんを処置するための併用療法が提供され、これは、（ｉ）Ｔｈ１及びマクロファージの活性化、並びに細胞傷害性細胞活性を含む先天的免疫及び１型免疫を刺激し、（ｉｉ）免疫調節機構を介して不適切な抗Ｔｈ２反応を独立してダウンレギュレートする生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）；及びチェックポイント阻害剤を含み、所望により、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）がＭ．ｖａｃｃａｅ、Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ又はＭ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉから選択される。
【００９３】
本発明のさらなる実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者におけるがんを処置するための併用療法が提供され、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含み、これは免疫に対する以下の免疫刺激効果の少なくとも１つの任意の組み合わせを媒介する：（ｉ）免疫反応の増加、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化の増加、（ｉｉｉ）細胞傷害性Ｔ細胞活性の増加、（ｉｖ）ＮＫ細胞活性の増加、（ｖ）Ｔｈ１７活性の増加、（ｖｉ）Ｔ細胞抑制の緩和、（ｖｉｉ）炎症誘発性サイトカイン分泌の増加、（ｖｉｉｉ）ＩＬ−２分泌の増加、（ｉｘ）Ｔ細胞によるインターフェロン−ｙ産生の増加、（ｘ）Ｔｈ１反応の増加、（ｘｉ）Ｔｈ２反応の減少、（ｘｉｉ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、ｉＭＣ、間葉系間質細胞、ＴＩＥ２発現単球の少なくとも１つを減少又は排除する、（ｘｉｉｉ）制御性細胞活性及び／又は骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、ｉＭＣ、間葉系間質細胞、ＴＩＥ２発現単球の１又は複数の活性を低下させる、（ｘｉｖ）Ｍ２マクロファージの減少又は排除、（ｘｖ）Ｍ２マクロファージの腫瘍形成促進活性の減少、（ｘｖｉ）Ｎ２好中球の減少又は排除、（ｘｖｉｉ）Ｎ２好中球の腫瘍形成活性の減少、（ｘｖｉｉｉ）Ｔ細胞活性化の阻害の減少、（ｘｉｘ）ＣＴＬ活性化の阻害の減少、（ｘｘ）ＮＫ細胞活性化の阻害の減少、（ｘｘｉ）Ｔ細胞枯渇の逆転、（ｘｘｉｉ）Ｔ細胞反応の増加、（ｘｘｉｉｉ）細胞傷害性細胞の活性の増加、（ｘｘｉｖ）抗原特異的記憶反応の刺激、（ｘｘｖ）がん細胞のアポトーシス又は溶解の誘発、（ｘｘｖｉ）がん細胞に対する細胞毒性又は細胞傷害性効果の刺激、（ｘｘｖｉｉ）がん細胞の直接死滅の誘導、及び／又は（ｘｘｖｉｉｉ）補体依存性細胞傷害の誘導、及び／又は（ｘｘｉｘ）抗体依存性細胞媒介性細胞傷害の誘導。
【００９４】
本発明のさらなる実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者におけるがんを処置するための併用療法が提供され、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含み、これはＣＴＬ活性を促進し、ＣＴＬ活性には、１又は複数の炎症誘発性サイトカインの分泌及び／又はＣＴＬを介した標的細胞の死滅が含まれ、及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞媒介性細胞枯渇を促進し、及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性細胞枯渇を促進し、及び／又はＮＫ細胞活性、及び／又はＮＫ細胞増殖及び／又はＮＫ細胞媒介性細胞枯渇を増大し、増大したＮＫ細胞活性は、標的細胞の枯渇の増加及び／又は炎症誘発性サイトカイン放出を含み、及び／又はＣＤ１０３＋ＣＤ１４１＋ＤＣのアップレギュレーション又は刺激、及び／又は制御性細胞（Ｔｒｅｇ）の分化、増殖及び／又は活性、及び／又は骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、増殖、浸潤及び／又は活性を減少又は排除し、及び／又は誘導性Ｔｒｅｇ（ｉＴｒｅｇ）の標的部位への浸潤を減少又は排除する。
【００９５】
本発明の実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍の処置、減少、抑制又は制御において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次にチェックポイント阻害療法を受け、更に、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次に共刺激チェックポイント療法を含み、前記共刺激チェックポイント療法が、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はそれらのＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ及びそれらの組み合わせに対する他の抗原結合断片から選択される１又は複数の結合剤の投与を含む。
【００９６】
本発明の一実施形態では、共刺激チェックポイント療法は、ウトミルマブ、ウレルマブ、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ０４５１８６００、ＭＥＤＩ０５６２、ＧＳＫ３１７４９８８、ＭＥＤＩ６４６９、ＲＯ７００９７８９、ＣＰ８７０８９３、ＢＭＳ９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、バリルマブ、ＭＫ−４１６６、ＮＫＴ−２１４及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の結合剤の投与を含む。
【００９７】
本発明の一実施形態では、前記生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与は、チェックポイント阻害療法及び／又は共刺激チェックポイント療法の前及び／又は後に行われる。
【００９８】
本発明のさらなる実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍を処置、減少、抑制又は制御するのに使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）であって、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図しており、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与及び／又はチェックポイント阻害療法及び／又は共刺激チェックポイント療法と同時、別個、又は逐次に、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を投与することを更に含む、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供される。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態では、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤が、養子細胞療法、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、メトホルミンなどの小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、温熱療法、光線療法、放射性切除療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、生物学的療法、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＯＫＩ−１７９、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、Ｐ１３Ｋデルタ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、低メチル化剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＴＬＲ２、３、４、７、８又は９アゴニストを含むＴＬＲアゴニスト、又はＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）などのＴＬＲ５アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＭＩＷ８１５及びＳＹＮＢ１８９１を含む）、及びＧＶＡＸ又はＣＩＭＡｖａｘなどのがんワクチンなどから選択される。
【０１００】
本発明の別の実施形態では、１又は複数の追加の抗がん処置は、国際公開第２０１３／０７９９８号に記載されているように、免疫原性細胞死療法をもたらす。本療法により、アポトーシス（１型）、オートファジー（２型）及びネクローシス（３型）を含む腫瘍免疫原性細胞死が誘導され、そのときに、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞の活性などの免疫反応の誘導及び樹状細胞に接近しやすい提示抗原などの標的としての作用がいずれも可能な腫瘍抗原が放出される。免疫原性細胞死療法は、次善のレべル、すなわち、腫瘍の完全な除去又は根絶を意図するものではないが、それでもなお一部の腫瘍細胞又は組織が壊死するような非治癒的療法で施行されてもよい。当業者は、使用する技術、患者の年齢、疾病状態及び特に腫瘍又は転移がんの大きさ及び位置に応じて、これを得るために必要な処置の範囲について理解するであろう。特に好ましい処置には、マイクロ波照射、定位切除放射線（ＳＡＢＲ）などの標的放射線療法、動脈塞栓術、凍結療法、超音波療法、高光度集束超音波、サイバーナイフ療法、温熱療法、高周波切除、冷凍切除術、電気メス加熱術、温水注入、アルコール注入、動脈塞栓術、放射線照射、光線力学的処置、レーザービーム照射及びこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０１】
本発明のさらなる実施形態では、ＴＬＲアゴニストが、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ）、クレスチン（ＰＳＫ）、ＩＭＯ−２１２５（ｔｉｌｓｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＣＭＰ−００１、ＭＧＮ−１７０３（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、エントリモド、ＳＤ−１０１、ＧＳ−９６２０、イミキモド、レシキモド、ＭＥＤＩ４７３６、ｐｏｌｙＩ：Ｃ、ＣＰＧ７９０９、ＤＳＰ−０５０９、ＶＴＸ−２３３７（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＭＥＤＩ９１９７、ＮＫＴＲ−２６２、Ｇ１００又はＰＦ−３５１２６７６及びそれらの組み合わせを含む。
【０１０２】
本発明のさらなる実施形態では、化学療法が、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、ロイコボリン、フォリン酸、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、フォルフィンロックス、パクリタキセル、ペメトレキサート、イリノテカン及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の薬剤の投与を含む。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態において、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤は、腫瘍内、動脈内、静脈内、血管内、胸膜内、腹腔内、気管内、鼻腔内、肺内、髄腔内、筋肉内、内視鏡的、病変内、経皮的、皮下、局所的、定位的に、経口的に、又は直接注射又は灌流によって投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性又はチェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示す。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、最初の投与から少なくとも約８週間又は１２週間、前記チェックポイント阻害剤療法に対する反応の欠如又は不十分な反応によって実証される、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性を示す。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、前記チェックポイント療法に対して最初の反応を示すがその後の１又は複数の腫瘍の再発及び進行を伴うことによって実証される、チェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示すが、。
【０１０７】
本発明の更に別の好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、１又は複数のＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３阻害剤による処置に対して、先天的（原発性）耐性又は後天的（二次性）耐性を示す。
【０１０８】
本発明の一実施形態では、チェックポイント阻害療法及び／又は共刺激チェックポイント療法は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と相乗的に作用する。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対するそれらの他の抗原結合断片から選択される１又は複数のチェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を、対象に同時、別個、又は逐次に投与することを含み、前記方法は、１又は複数のチェックポイント阻害剤又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（）単独の投与と比較して増大した治療効果をもたらし、所望により、チェックポイント阻害療法が、前記１又は複数の遮断薬の治療量以下の量の投与及び／又は持続時間を含む。
【０１１０】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又はＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１及びそれらの組み合わせに対するそれらの他の抗原結合断片から選択される１又は複数のチェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を、対象に同時、別個、又は逐次に投与することを含む。
【０１１１】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アゼトリズマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、スパルタリズマブ、アベルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ＭＧＡ０１２、ＭＧＤ０１３、ＭＧＤ０１９、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、ＭＧＣ０１８、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＦＡＺ０５３、ＴＳＲ０２２、ＭＢＧ４５３、レラトリナブ（ＢＭＳ９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７、ペキシダルチニブ、ＬＹ３０２２８５５、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＧＤＣ０９１９、エパカドスタット、インドキシミド、ＢＭＳ９８６２０５、ＣＰＩ−４４４、ＭＥＤＩ９４４７、ＰＢＦ５０９、リリルマブ、及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数のチェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を、対象に同時、別個、又は逐次に投与することを含む。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態において、１又は複数のチェックポイント阻害剤は、イピリムマブ及び／又はニボルマブから選択される。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記１又は複数の腫瘍は、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、黒色腫、がん腫、頭頸部がん、皮膚がん及び軟部組織肉腫から選択されるがんに関連し、好ましくは、前記１又は複数の腫瘍は膵臓がん、結腸直腸がん、前立腺がん、皮膚がん、卵巣がんである。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）１又は複数のチェックポイント阻害剤、（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、及び（ｉｉｉ）共刺激チェックポイント療法を、対象に同時、別個、又は逐次に投与することを含み、共刺激チェックポイント療法は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又は他の抗原結合断片から選択される１又は複数の結合剤の投与を含み、前記方法が、１又は複数のチェックポイント阻害剤、共刺激チェックポイント療法、又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して増大した治療効果をもたらし、所望により、前記共刺激チェックポイント療法は、前記結合剤の使用量以下の量の投与及び／又は持続時間を含む。
【０１１５】
本発明のさらなる実施形態では、共刺激チェックポイント療法は、ウトミルマブ、ウレルマブ、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ０４５１８６００、ＭＥＤＩ０５６２、ＧＳＫ３１７４９８８、ＭＥＤＩ６４６９、ＲＯ７００９７８９、ＣＰ８７０８９３、ＢＭＳ９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、バリルマブ、ＭＫ−４１６６、ＮＫＴ−２１４及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の結合剤の投与を含む。
【０１１６】
本発明のさらなる実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、前記方法は、対象に同時、別個、又は逐次に、（ｉ）１又は複数のチェックポイント阻害剤、（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、及び（ｉｉｉ）共刺激チェックポイント療法を、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に投与することを含み、前記共刺激チェックポイント療法が、１又は複数の結合剤の投与を含み、前記結合剤がアゴニスト抗体であり、所望により、前記方法は、前記共刺激チェックポイント結合剤の使用量以下の量の投与及び／又は持続時間を含む。
【０１１７】
本発明のさらなる実施形態において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍の処置、減少、抑制又は制御において使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に、別個に、又は逐次にチェックポイント阻害療法を受け、前記チェックポイント阻害療法が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、ＩＤＯ、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、ＤｃＲ３及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、ＡＤＣ（抗体−薬物結合体）、Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、プロボディ、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）、又は他の抗原結合断片から選択される２つ以上の遮断薬の投与を含み、所望により、前記チェックポイント阻害療法が、前記遮断薬の治療量以下の量の投与及び／又は持続時間を含む。
【０１１８】
本発明のさらなる実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍を処置、減少、抑制又は制御するのに使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図しており、前期チェックポイント阻害療法が、２つ以上の遮断薬の投与を含み、前記２つ以上の遮断薬がＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１及びＬＡＧ−３、又はＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の組み合わせのいずれか１つに対するものである。
【０１１９】
適切な特定の組み合わせには、デュルバルマブ＋トレメリムマブ、ニボルマブ＋イピリムマブ、ペムブロリズマブ＋イピリムマブ、ＭＥＤＩ０６８０＋デュルバルマブ、ＰＤＲ００１＋ＦＡＺ０５３、ニボルマブ＋ＴＳＲ０２２、ＰＤＲ００１＋ＭＢＧ４５３、ニボルマブ＋ＢＭＳ  ９８６０１６、ＰＤＲ００１＋ＬＡＧ５２５、ペムブロリズマブ＋ＩＭＰ３２１、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）＋ＲＥＧＮ３７６７、及びその他の適切な組み合わせが含まれる。
【０１２０】
本発明の実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における１又は複数の腫瘍を処置、減少、抑制又は制御するのに使用するための生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が提供され、前記チェックポイント阻害剤抵抗性患者が、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に、チェックポイント阻害療法を受けることを意図しており、更に、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次の共刺激チェックポイント療法を含み、ＣＴＬＡ−４とＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４とＯＸ４０、ＣＴＬＡ−４とＩＤＯ、ＯＸ−４０とＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１とＯＸ−４０、ＣＤ２７とＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１とＣＤ１３７、ＰＤ−Ｌ１とＣＤ１３７、ＯＸ−４０とＣＤ１３７、ＣＴＬＡ−４とＩＤＯ、ＰＤ−１とＩＤＯ、ＰＤ−Ｌ１とＩＤＯ、ＰＤ−１、及び、Ａ２ＡＲ、ＰＤ−Ｌ１とＡ２ＡＲ、ＰＤ１とＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１とＧＩＴＲ、ＰＤ１とＩＣＯＳ、ＰＤ−Ｌ１とＩＣＯＳ、ＰＤ１とＣＤ２７、ＰＤ−Ｌ１とＣＤ２７、ＰＤ１とＣＤ１２２、ＰＤ−Ｌ１とＣＤ１２２、ＰＤ１及びＣＳＦ１Ｒ、ＰＤ−Ｌ１及びＣＳＦ１Ｒの組み合わせのいずれか１つ、並びに他のそのような適切な組み合わせに対する。
【０１２１】
適切な特定の組み合わせには、アベルマブ＋ウトミルマブ、ニボルマブ＋ウレルマブ、ペムブロリズマブ＋ウトミルマブ、アテゾリズマブ＋ＭＯＸＲ０９１６±ベバシズマブ、アベルマブ＋ＰＦ−０４５１８６００、デュルバルマブ＋ＭＥＤＩ０５６２、ペムブロリズマブ＋ＧＳＫ３１７４９９８、トレメリムマブ＋デュルバルマブ＋ＭＥＤＩ６４６９、トレメリムマブ＋ＭＥＤＩ０５６２、ウトミルマブ＋ＰＦ−０４５１８６００、アテゾリズマブ＋ＲＯ７００９７８９、トレメリムマブ＋ＣＰ８７０８９３、ニボルマブ＋ＢＭＳ９８６１５６、ＰＤＲ００１＋ＧＷＮ３２３、ニボルマブ＋ＪＴＸ−２０１１、アテゾリズマブ＋ＧＤＣ０９１９、イピリムマブ＋エパカドスタット、イピリムマブ＋インドキシミド、ニボルマブ＋ＢＭＳ９８６２０５、ペムブロリズマブ＋エパカドスタット、アテゾリズマブ＋ＣＰＩ−４４４、デュルバルマブ＋ＭＥＤＩ９４４７、ＰＤＲ００１＋ＰＢＦ５０９、ニボルマブ＋バリルマブ、アテゾリズマブ＋バリルマブ、ニボルマブ＋ＮＫＴＲ−２１４、デュルバルマブ＋ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、デュルバルマブ＋ＬＹ３０２２８５５、ニボルマブ＋ＦＰＡ００８、ペムブロリズマブ＋ペキシダルチニブ、ＰＤＲ００１＋ＢＬＺ９４５、トレメリムマブ＋ＬＹ３０２２８５５が含まれる。
【０１２２】
本発明のさらなる実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性対象における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制又は制御する方法が提供され、方法は、対象に同時、別個、又は逐次に、（ｉ）１又は複数のチェックポイント阻害剤、（ｉｉ）生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、及び（ｉｉｉ）共刺激チェックポイント療法を、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に投与することを含み、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤を投与することを更に含み、前記方法が、１又は複数のチェックポイント阻害剤、共刺激チェックポイント療法、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤、又は生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）単独の投与と比較して増大した治療効果をもたらす。
【０１２３】
本発明の実施形態又は方法では、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤が、養子細胞療法、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、メトホルミンなどの小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、温熱療法、光線療法、放射性切除療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、生物学的療法、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＯＫＩ−１７９、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、Ｐ１３Ｋデルタ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、低メチル化剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）などのＴＬＲ２、３、４、５、７、８又は９アゴニストを含むＴＬＲアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＭＩＷ８１５及びＳＹＮＢ１８９１を含む）、及びＧＶＡＸ又はＣＩＭＡｖａｘなどのがんワクチンなどから選択される。
【０１２４】
本発明の別の方法では、抗がん処置は、マイクロ波照射、高周波焼灼、定位切除放射線療法（ＳＡＢＲ）などの標的放射線療法、塞栓術、凍結療法、超音波、高強度集束超音波、サイバーナイフ、温熱療法、冷凍切除、エレクトロトーム加熱、熱水注入、アルコール注入、塞栓術、放射線被曝、光力学療法、レーザービーム照射、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０１２５】
本発明の実施形態又は方法では、ＴＬＲアゴニストが、ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ）、クレスチン（ＰＳＫ）、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＩＭＯ−２１２５（ｔｉｌｓｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＣＭＰ−００１、ＭＧＮ−１７０３（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、エントリモド、ＳＤ−１０１、ＧＳ−９６２０、イミキモド、レシキモド、ＭＥＤＩ４７３６、ｐｏｌｙＩ：Ｃ、ＣＰＧ７９０９、ＤＳＰ−０５０９、ＶＴＸ−２３３７（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＭＥＤＩ９１９７、ＮＫＴＲ−２６２、Ｇ１００又はＰＦ−３５１２６７６及びそれらの組み合わせを含む。
【０１２６】
適切な特定の組み合わせには、イピリムマブ＋ＭＧＮ１７０３、ペムブロリズマブ＋ＣＭＰ００１、ペムブロリズマブ＋ＳＤ１０１、トレメリムマブ＋ＰＦ−３５１２６７６、レシキモド＋ペンボリズマブが含まれる。
【０１２７】
本発明の実施形態又は方法では、化学療法が、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、ロイコボリン、フォリン酸、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、フォルフィンロックス、パクリタキセル、ペメトレキサート、イリノテカン及びそれらの組み合わせから選択される１又は複数の薬剤の投与を含む。
【０１２８】
本発明の実施形態又は方法において、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤は、腫瘍内、動脈内、静脈内、血管内、胸膜内、腹腔内、気管内、鼻腔内、肺内、髄腔内、筋肉内、内視鏡的、病変内、経皮的、皮下、局所的、定位的に、経口的に、又は直接注射又は灌流によって投与される。
【０１２９】
本発明の実施形態又は方法において、新生物、腫瘍又はがんは、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、黒色腫、がん腫、頭頸部がん、皮膚がん及び軟部組織肉腫から選択されるがんに関連し、好ましくは、前記新生物、腫瘍又はがんは膵臓がん、結腸直腸がん、前立腺がん、皮膚がん、卵巣がんに関連し、所望により、新生物、腫瘍又はがんは転移性である。
【０１３０】
本発明の更に好ましい実施形態又は方法において、新生物、腫瘍又はがんは、肉腫、好ましくは軟部組織又は非軟部組織肉腫に関連している。特に好ましい非軟部組織肉腫には、骨肉腫（骨肉腫、ユーイング肉腫）及び軟骨肉腫が含まれる。特に好ましい肉腫には、多形性未分化肉腫（ＵＰＳ）、血管肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬ）、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、類上皮肉腫、粘液型脂肪肉腫、肺胞軟部肉腫、傍脊索腫（ｐａｒａｃｈｏｒｄｏｍａ）／多形性脂肪肉腫、骨外性粘液型軟骨性肉腫又は悪性末梢神経鞘腫が含まれる。患者は、５０歳未満、又は２０〜３０歳未満、又は１０代若しくは青年（１６歳未満）、又は子供（０〜１４歳）であり得る。所望により、１又は複数の肉腫腫瘍がＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−１の染色／発現の増加を示す。所望により、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及び／又はチェックポイント阻害剤及び／又は共刺激結合剤は、腫瘍内、腫瘍周囲、病変周囲又は病変内投与を介して投与される。
【０１３１】
本発明の一実施形態又は方法では、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、Ｍ．ｖａｃｃａｅ、Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ａｕｒｕｍ、Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ、及びそれらの組み合わせから、所望によりＲ型（ｒｏｕｇｈ  ｖａｒｉａｎｔ）の形態で選択される。好ましくは、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅである。
【０１３２】
本発明の実施形態又は方法において、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及び／又はチェックポイント阻害剤及び／又は共刺激結合剤は、非経口経路、経口経路、舌下経路、経鼻経路又は肺経路を介して投与され、好ましくは、前記非経口経路は、皮下、皮内、皮下、腹腔内、静脈内、腫瘍内、腫瘍周囲、病変周囲又は病変内投与から選択される。
【０１３３】
本発明の実施形態又は方法では、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、約１０４〜約１０１０細胞、好ましくは約１０７〜約１０９細胞の量で投与される。
【０１３４】
さらなる実施形態において、本発明の方法は、１）転移を潜在的に又は実際に発症する腫瘍又はがん細胞の成長、増殖、移動性又は浸潤性を低減又は阻害する、２）原発腫瘍又はがんから生じる、原発腫瘍又はがんとは異なる１又は複数の他の部位、場所又は領域への転移の形成又は確立を低減又は阻害する、３）転移が形成された、又は確立された後の原発腫瘍又はがんとは異なる１又は複数の他の部位、場所又は領域での転移の成長又は増殖を低減又は阻害する、４）転移が形成された、又は確立された後の追加の転移の形成又は確立を低減又は阻害する、５）全生存期間の延長、６）無増悪生存期間の延長、７）疾患の安定化、８）生活の質の向上のうちの１又は複数を含む。
【０１３５】
さらなる実施形態では、本発明の方法は、標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）、及び／又は１又は複数の非標的腫瘍の安定した疾患（ＳＤ）又は完全奏効（ＣＲ）を含む、所望によりＲＥＣＩＳＴ  １．１によって定義される１又は複数の腫瘍の腫瘍サイズの減少又は安定化によって測定されるように、増大した治療効果をもたらす。
【０１３６】
本発明の実施形態又は方法において、チェックポイント阻害剤抵抗性患者は、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性又はチェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示し、（ｉ）患者は、少なくとも約８週間又は１２週間、チェックポイント阻害剤療法に対する反応の欠如又は不十分な反応によって実証される、チェックポイント阻害剤療法に対する先天的（原発性）耐性を示す、又は、（ｉｉ）患者は、前記チェックポイント療法に対して最初の反応を示すがその後の１又は複数の腫瘍の再発及び進行を伴うことによって実証される、チェックポイント阻害剤療法に対する後天的（二次性）耐性を示す。
【０１３７】
しかしながら、治療上の利益又は改善は、すべての標的増殖細胞（例えば、新生物、腫瘍又はがん、又は転移）の治癒又は完全な破壊、あるいは新生物、腫瘍又はがん、又は転移などの細胞の過剰増殖性障害などの、細胞増殖に関連する又はそれらによって引き起こされるすべての病状、有害な症状又は合併症の切除である必要はない。例えば、腫瘍又はがん細胞塊の部分的破壊、又は腫瘍又はがんの進行又は悪化を阻害することによる腫瘍又はがん塊、サイズ又は細胞数の安定化は、たとえ少数であっても、死亡率を低下させ、腫瘍又はがんの塊、サイズ、又は細胞の一部又は大部分が残っている場合でも、数日、数週間、又は数か月寿命を延ばすことができる。
【０１３８】
治療効果の特定の非限定的な例には、新生物、腫瘍若しくはがん、又は転移体積（サイズ又は細胞質量）又は細胞数の減少が含まれ、新生物、腫瘍若しくはがん体積の増加を阻害若しくは防止（例えば、安定化）し、新生物、腫瘍若しくはがんの進行、悪化若しくは転移を遅らせるか若しくは阻害し、又は新生物、腫瘍若しくはがんの増殖、成長若しくは転移を阻害する。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、本明細書に開示される組み合わせ及び方法は、（時点反応評価から導き出され、腫瘍負荷に基づいて）ｉｒＲＣに従って、検出可能又は測定可能な改善又は全体的反応を提供し、（ｉ）ｉｒＣＲ−測定可能かどうかにかかわらず、すべての病変が完全に消失し、新しい病変がない（最初に文書化された日から４週間以上の繰り返しの連続評価による確認）、（ｉｉ）ｉｒＰＲ−ベースラインに対して５０％以上の腫瘍量の減少（最初の文書化から少なくとも４週間後の連続評価によって確認）のうちの１又は複数を含む。
【０１４０】
本発明の方法は、すぐには効力を発しないことがある。例えば、処置の後に、新生物、腫瘍又はがん細胞の数又は質量の増加が続くことがあるが、時間の経過とともに、所与の対象における腫瘍細胞の質量、サイズ又は細胞数の最終的な安定化又は減少が起こり得る。
【０１４１】
本発明の実施形態において、本明細書に開示される組み合わせ及び方法は、（ｉ）全生存期間、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全奏効率、（ｉｖ）転移性疾患の減少、（ｖ）炭水化物抗原１９．９（ＣＡ１９．９）やがん胎児性抗原（ＣＥＡ）又は腫瘍に依存する他などの腫瘍抗原の循環レベル、（ｖｉｉ）栄養状態（体重、食欲、血清アルブミン）、（ｖｉｉｉ）疼痛管理又は鎮痛薬の使用、（ｉｘ）ＣＲＰ／アルブミン比のうちの１又は複数から選択される疾患状態及び進行の１又は複数のマーカーにおいて臨床的に関連する改善をもたらす。
【０１４２】
さらなる実施形態において、チェックポイント阻害療法は、遮断薬の投与を含み、前記遮断薬は、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、Ｉｎｃ）、ＢＭＳ−９８６０１６又はＭＧＡ−２７１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１４３】
ＢＭＳ−９８６０１６は、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する免疫化遺伝子導入マウスから単離された、ヒトＬＡＧ−３に特異的な完全ヒト抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６は、抗体介在性又は補体介在性の標的細胞死滅の可能性を減少又は排除するために、Ｆｃ受容体結合を減弱させるための安定化ヒンジ変異（Ｓ２２８Ｐ）を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ抗体として発現される。ＢＭＳ−９８６０１６の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、国際公開第２０１５／０４２２４６号の配列番号１７及び配列番号１８に示される。
【０１４４】
別の実施形態では、チェックポイント阻害療法は、約２０ｍｇ〜約８０００ｍｇの用量で２週間毎に、所望により最大４８回の注入において行われる、ＢＭＳ−９８６０１６の静脈内投与を含む。
【０１４５】
さらなる実施形態において、チェックポイント阻害療法は、遮断薬の投与を含み、前記遮断薬は、強力な抗腫瘍活性を有するＢ７−Ｈ３に対する操作されたＦｃヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であるエノブリツズマブ、又はＴ細胞上のＣＤ３と、腫瘍部位にＴ細胞を動員し腫瘍の根絶を促進することがわかっている標的細胞上のＢ７−Ｈ３との両方に結合するＢ７−Ｈ３  ｄｕａｌ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｒｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ（ＤＡＲＴ）タンパク質であるＭＧＤ００９などのＢ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．）であり、又はＭＧＤ００９はヒト化ＤＡＲＴタンパク質である。ＭＧＣ０１８は、デュオカルマイシンペイロードと切断可能なペプチドリンカーを備えた抗Ｂ７−Ｈ３抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害療法は、ＤＳ−５５７３（第一三共株式会社）、エノブリツズマブ（マクロジェネックス株式会社）、及び放射性ヨウ素（Ｉ−１３１）で標識されたＢ７−Ｈ３に対する抗体であるｏｍｂｕｒｔａｍａｂ［８Ｈ９］（Ｙ−ｍａｂｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｃ）からなる群から選択される抗Ｂ７−Ｈ３結合タンパク質の投与を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害療法は、Ｄ−ｌ−メチル−トリプトファン（Ｌｕｎａｔｅ）、及びその内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７９９，７７６号に記載されている他の化合物などのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤の投与を含む。
【０１４８】
特定の実施形態において、共刺激チェックポイント療法は、細胞性免疫系をアップレギュレートし、前記共刺激チェックポイント療法は、ＢＭＳ−６６３５１３（ｕｒｅｌｕｍａｂ、抗ＣＤ１３７ヒト化モノクローナル抗体アゴニスト、ブリストル・マイヤーズ  スクイブ社）を含むがこれに限定されないＣＤ１３７アゴニスト、ＣＰ−８７０，８９３（ａ−ＣＤ４０ヒト化モノクローナル抗体、ファイザー）などのＣＤ４０に対するアゴニスト、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０ヒト化モノクローナル抗体、ＡｇｏｎＯｘ及び米国特許第７，９５９，９２５号に記載されているもの）、及びアストラゼネカのＭＥＤＩ０５６２、ヒト化ＯＸ４０アゴニスト、ＭＥＤＩ６４６９、マウスＯＸ４アゴニスト、及びＭＥＤＩ６３８３、ＯＸ４０アゴニスト、又はＣＤＸ−１１２７（ａ−ＣＤ２７ヒト化モノクローナル抗体、Ｃｅｌｌｄｅｘ）などのＣＤ２７に対するアゴニストなどの、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、又はＣＤ１３７、及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体又はそれらの抗原結合断片から選択される結合剤の投与を含む。適切な抗ＧＩＴＲ抗体には、ＴＲＸ５１８（Ｔｏｌｅｒｘ）、ＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＫ−３０２が含まれ、本発明で使用するのに適した抗４−１ＢＢ抗体には、ＰＦ−５０８２５６６（ファイザー）が含まれる。
【０１４９】
ＴＩＧＩＴは、腫瘍におけるＴ細胞の枯渇の媒介に関与すると考えられているチェックポイント受容体であり、他のチェックポイント分子ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１ではなく、ＴＩＧＩＴは、担がんマウス及び結腸がん患者のＮＫ細胞枯渇と関連していることが示されている。ＴＩＧＩＴの遮断は、いくつかの担がんマウスモデルにおいて、ＮＫ細胞の枯渇を防ぎ、ＮＫ細胞依存性腫瘍免疫を促進する。更に、ＴＩＧＩＴの遮断は、ＮＫ細胞依存的に強力な腫瘍特異的Ｔ細胞免疫、ＰＤ−１リガンドＰＤ−Ｌ１に対する抗体による強化された治療、及び腫瘍再チャレンジモデルにおける持続的な記憶免疫をもたらす。
【０１５０】
エビデンスは、ＣＤ６８＋又はＣＤ１６３＋特異的腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含むＭＤＳＣのより大きな浸潤が、チェックポイント阻害剤耐性と相関していることを示唆している。インビボ研究はまた、β−カテニンシグナル伝達によるＣＤ１０３＋ＤＣ動員の抑制が原発性耐性をもたらすことを示した。
【０１５１】
β２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）の喪失は、抗原提示の欠陥に起因する免疫療法に対する後天的耐性の１つの機構である。Ｂ２Ｍの喪失は、ＭＨＣクラスＩ重鎖の折り畳みを妨害し、その受容体の局在化の喪失と下流のシグナル伝達の中断を引き起こし、そうでなければ、Ｔ細胞の活性化及び動員を伝播する。ＭＨＣクラスＩ分子の腫瘍のダウンレギュレーションは、抗腫瘍Ｔ細胞反応を無効にする腫瘍免疫回避の代替機構である。
【０１５２】
抗腫瘍免疫におけるＡＰＣの機能は、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングのために腫瘍抗原を腫瘍排出リンパ節に転移させることである。黒色腫では、ＣＤ１０３＋ＤＣがそのような機能を持つ唯一のＡＰＣである。黒色腫マウスモデルでは、成長因子ＦＬＴ３Ｌ及びポリＩ：Ｃの投与により、腫瘍内のＣＤ１０３＋ＤＣ前駆細胞が拡大して活性化され、それによって抗ＰＤ−Ｌ１耐性が逆転した。更に、研究によると、炎症を起こしていない腫瘍における、Ｔ細胞動員ケモカインＣＸＣＬ９／１０の主要な供給源である細胞型のＣＤ１０３＋樹状細胞の蓄積の失敗は、治療的に活性化されたＴ細胞の不十分な侵入及び免疫療法抵抗性を媒介する。したがって、腫瘍微小環境からのＣＤ１０３＋ＤＣの欠如は、複数の免疫療法に対する耐性の主要な機構であり得る。
【０１５３】
従来の樹状細胞（ｃＤＣ）は、Ｔ細胞免疫を制御する特殊な抗原提示細胞である。マウスでの系統追跡実験は、ＣＤ１０３とＣＤ１１ｂの発現によってそれぞれ定義される末梢組織に存在する２つの発達的及び機能的に異なる集団、ｃＤＣ１とｃＤＣ２をマッピングした。これらの系統及びその機能は、ヒトに保存されている。これらのうち、ｃＤＣ１は、細胞傷害性Ｔ細胞に抗原を交差提示するのに非常に効率的であり、リンパ節（ＬＮ）の排出における抗腫瘍免疫の生成と、腫瘍微小環境内のエフェクターＴ細胞との直接相互作用の両方において、腫瘍内の主要な刺激性ｃＤＣ集団である。更に、ｃＤＣ１はチェックポイント遮断に対する治療反応にとって重要である
【０１５４】
ＴＩＭ−３は腫瘍内ＣＤ１０３＋樹状細胞によって高度に発現され、ＴＩＭ−３抗体の投与は化学療法中のＣＤ８＋Ｔ細胞反応を間接的に増強する。
【０１５５】
ＴＬＲ３アゴニストであるポリリボイノシン酸：ポリリボシチジル酸（ｐｏｌｙＩ：Ｃ）は、Ｉ型ＩＦＮの産生及びＤＣの成熟を誘導する。ＣＤ１４１＋ＤＣは、マウスＣＤ８＋／ＣＤ１０３＋ＤＣのヒト等価物であり、ＴＬＲ３及びＴＬＲ８はＣＤ１４１＋ＤＣによって発現される。ＴＬＲ３及びＴＬＲ７アゴニスト（レシキモド）をマウスに注入すると、ＣＤ１４１＋及びＣＤ１ｃ＋ＤＣによる共刺激分子ＣＤ８０、ＣＤ８３、及びＣＤ８６のアップレギュレーションが同様に起こる。
【０１５６】
本明細書全体で使用される、「組み合わせ（併用）」という用語は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次のチェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤の投与を包含することが意図される。したがって、チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤及びマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、同じ医薬製剤中に存在してもよく、別個の医薬製剤中に存在してもよく、同じ時点に投与されてもよく、異なる時点に投与されてもよい。
【０１５７】
したがって、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及びチェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤は、同時に又は異なる時間に投与するための別個の薬剤として提供され得る。
【０１５８】
好ましくは、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及びチェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤は、異なる時間に投与するための別個の薬剤として提供される。別個に且つ異なる時点で投与される場合、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はチェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤のいずれかが最初に投与され得るが、チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤を投与した後、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を投与することが好ましい。更に、両方を同じ日に投与しても異なる日に投与してもよく、これらは処置サイクル中、同じスケジュールで投与されてもよく、異なるスケジュールで投与されてもよい。
【０１５９】
本発明の一実施形態では、処置サイクルは、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を毎日、毎週隔週若しくは毎月、チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤と同時に、又は、毎週、若しくは２週間、若しくは３週間毎若しくは４週間毎若しくはそれ以上で投与することからなる。あるいは、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤の投与の前及び／又は後に投与される。
【０１６０】
本発明の別の実施形態では、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤の投与の前後に患者に投与される。すなわち、一実施形態では、全細胞、非病原性熱殺菌マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、前記チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤の前後に患者に投与される。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤及び／又は１又は複数の追加の抗がん処置若しくは薬剤の投与の前後に患者に投与され、１又は複数の追加の抗がん処置又は薬剤は、養子細胞療法、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、メトホルミンなどの小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、温熱療法、光線療法、放射性切除療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、生物学的療法、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＯＫＩ−１７９、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、Ｐ１３Ｋデルタ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、低メチル化剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＭＲｘ０５１８（４Ｄファーマ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＭＩＷ８１５及びＳＹＮＢ１８９１を含む）などのＴＬＲ２、３、４、５、７、８又は９アゴニストを含むＴＬＲアゴニスト、及びＧＶＡＸ又はＣＩＭＡｖａｘなどのがんワクチンなどを含む。
【０１６２】
処置に対する個々の患者の耐性に応じて、必要に応じて、投与を遅らせ且つ／又は用量を減らし且つスケジュールを調整する。
【０１６３】
あるいは、チェックポイント阻害剤及び／又は共刺激チェックポイント結合剤の投与は、有効量の生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時に実施され得る。
【０１６４】
本発明によるチェックポイント阻害療法及び／又は共刺激チェックポイント療法を受ける対象は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の投与と同時、別個、又は逐次に療法を受けてよい。
【０１６５】
本発明の一態様では、有効量の生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を単回投与として投与し得る。あるいは、有効量の生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、複数回（反復）投与、例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０つ以上、又は２０以上の反復投与で投与され得る。マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の複数回投与が投与される場合、投与の間に１週間、２週間、３週間、４週間、又は前述の組み合わせの期間があり得る。
【０１６６】
生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、チェックポイント阻害療法の約８週間前、６週間前又は４週間前及び／又は約１日前、例えば約４週間〜１週間、又は約３週間〜１週間、又は約３週間〜２週間投与し得る。投与は、単回又はより好ましくは複数回の投与で提示され得る。
【０１６７】
本発明の一実施形態では、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、ある剤形で患者に投与される医薬の形態であり得る。
【０１６８】
特定の場合の本発明に係る容器は、バイアル、アンプル、シリンジ、カプセル、タブレット、又はチューブであり得る。場合により、マイコバクテリアは凍結乾燥され、投与前に懸濁剤へと処方され得る。しかしながら、他の場合において、マイコバクテリアは、ある体積の薬剤的に許容される液体に懸濁されている。最も好ましい実施形態のいくつかでは、薬剤的に許容されるキャリア中に懸濁された一回単位用量のマイコバクテリアを含む容器であって、単位用量が約１×１０３〜約１×１０１２の生物体、又は約１×１０６〜約１×１０９の生物体を含む、容器が提供される。いくつかの非常に具体的な実施形態では、懸濁されたマイコバクテリアを含む液体は、約０．０１ｍｌ〜１０ｍｌ、約０．０３ｍｌ〜２ｍｌ、又は約０．１ｍｌ〜１ｍｌの体積で提供される。上記組成物は、本明細書に記載の免疫療法用途に理想的な単位を提供する。
【０１６９】
本発明の方法及び／又は組成物の文脈中で記載されている実施形態は、本明細書に記載されている任意の他の方法又は組成物と関連して使用され得る。したがって、１つの方法又は組成物に関する実施形態が本発明の別の方法及び組成物にも適用され得る。
【０１７０】
場合によっては、対象の外部又は内部の特異的部位に、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が投与される。例えば、本発明に係るマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ）組成物、例えば特にＭ．ｏｂｕｅｎｓｅを含むものは、腫瘍の近傍又はリンパ節の近傍、例えば腫瘍周辺の組織から排出するリンパ節の近傍に投与され得る。したがって、特定の場合には、マイコバクテリア組成物の部位投与は、後頸部リンパ節、扁桃リンパ節、腋窩リンパ節、鼠径リンパ節、前頸部リンパ節、顎下リンパ節、おとがい下リンパ節、又は鎖骨上リンパ節の近くであり得る。
【０１７１】
生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、がん又は腫瘍（複数可）が患者に存在する期間あるいはがんが退行するか又は安定するまでの期間、投与され得る。全細胞非病原性熱殺菌マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、一旦がん又は腫瘍が退行するかあるいは安定した後も、患者に引き続き投与され得る。
【０１７２】
本発明に係るマイコバクテリア組成物は、典型的には薬剤的に許容されるキャリアに分散された有効量のマイコバクテリアを含む。「薬剤的又は薬理学的に許容される」という句は、動物、例えばヒト等に適切に投与されたときに有害な、アレルギー性の、又はその他の望まれない反応を生じない分子的実体及び組成物を指す。マイコバクテリアを含む医薬組成物の調製は、本開示を考慮することで当業者に明らかになり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０に例示されている。更に、動物（例えば、ヒト）への投与では、製剤は、無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純度の基準を満たすべきであると理解される。本明細書に記載されている薬理学的に許容されるキャリアの具体例は、ホウ酸バッファー、無菌食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）である。
【０１７３】
本明細書において、「薬剤的に許容されるキャリア」は、当業者に知られるように、すべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、着香料、色素、そのような同様な材料、及びその組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９参照）。
【０１７４】
好ましい実施形態では、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、腹腔内、静脈内、及び膀胱内注射、又は腫瘍内投与、腫瘍周囲投与、病変周囲投与又は病変内投与から選択される非経口経路で投与される。皮内注射は、免疫監視にアクセス可能な、したがって、抗がん免疫反応を選択して局所リンパ節で免疫細胞増殖を促進することができる真皮の層へと全割合のマイコバクテリア組成物を送達することを可能にする。
【０１７５】
本発明の非常に好ましい実施形態ではマイコバクテリア組成物は直接皮内注射により投与されるが、場合によってその他の投与方法が用いられることも想定される。したがって、特定の場合には、本発明の生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、注射、注入、持続注入、静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、硝子体内、腟内、直腸内、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、結膜下、膀胱内、粘膜、心膜内、臍帯内、眼内、経口、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局地（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入（例えば、エアゾール吸入）によって、カテーテルを介して、洗浄（ｌａｖａｇｅ）を介して、又は当業者に公知であるその他の方法若しくは上記の任意の組み合わせ（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０参照）によって投与され得る。
【０１７６】
別の実施形態では、免疫調節剤は、複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスを介して、チェックポイント阻害剤抵抗性患者の皮膚に投与される。
【０１７７】
以下の表１は、本発明による固体マイクロニードルを製造するための様々な方法論及び構築アプローチを提示している。
【表１】
2021529741.tif 000003
【０１７８】
以下の表２は、本発明に従って使用するためのマイクロニードルデバイス技術の選択を提示し、前記特許及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【表２】
2021529741.tif 000004
【０１７９】
本発明に従って使用するための他の好ましいマイクロニードルデバイスには、ノースカロライナ州立大学（国際公開第２０１７／１５１７２７号に記載）、Ｄｅｂｉｏｊｅｃｔマイクロニードル（Ｄｅｂｉｏｔｅｃｈ、スイス）、Ｍｉｃｒｏｎｊｅｃｔ６００（ＮａｏＰａｓｓ、イスラエル、国際公開第２００８／０４７３５９号に記載）、Ｎａｎｏｐａｔｃｈ（Ｖａｘｘａｓ、米国）、ＳＯＦＵＳＡ（Ｋｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ、米国、国際公開第２０１７／１８９２５９号及び国際公開第２０１７／１８９２５８号に記載）、Ｍｉｃｒｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌの溶解マイクロアレイ、及びＭＩＭＩＸ溶解、制御放出マイクロアレイ（Ｖａｘｅｓｓ、米国）が含まれる。
【０１８０】
一実施形態では、本発明は、対象におけるがんの処置、減少、抑制又は制御に使用するための免疫調節剤を提供し、免疫調節剤は、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含み、前記免疫調節剤は、複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスを介して前記対象の皮膚に投与される。
【０１８１】
一実施形態では、マイクロニードルは中空である。別の実施形態では、マイクロニードルは中実である。
【０１８２】
さらなる実施形態では、複数のマイクロニードルは、線、正方形、円、グリッド、又はアレイに配置される。
【０１８３】
さらなる実施形態では、マイクロニードルデバイスは、平方センチメートルあたり４〜１５００個のマイクロニードル、又は平方センチメートルあたり１０〜１０００個のマイクロニードルなど、平方センチメートルあたり２〜２０００個のマイクロニードルを含む。
【０１８４】
さらなる実施形態では、マイクロニードルは、長さが２〜２０００ミクロン、例えば、２０〜１０００ミクロン、又は５０〜５００ミクロン、又は１００〜４００ミクロンである。
【０１８５】
さらなる実施形態では、マイクロニードルは、免疫調節剤を皮内に送達するように構成され、所望により、前記免疫調節剤はリンパ管に送達される。
【０１８６】
さらなる実施形態では、前記免疫調節剤は、マイクロニードルの少なくとも一部にコーティング又は埋め込まれ、所望により、マイクロニードルは皮膚に埋め込まれるか、又は皮膚から除去可能である。好ましくは、
前記コーティング又はマイクロニードルは、皮膚と接触すると溶解する。
【０１８７】
さらなる実施形態において、前記マイクロニードルは中空であり、前記免疫調節剤は、前記マイクロニードルを介して懸濁液として皮内に送達され、所望により、前記マイクロニードルは、皮膚に移植されるか、又は皮膚から除去可能である。
【０１８８】
さらなる実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性患者における新生物、腫瘍又はがんを処置、減少、抑制、又は制御する方法であって、前記方法は、
（ｉ）複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスを提供することと、
（ｉｉ）マイクロニードルを対象の皮膚に貫通させ、マイクロニードルが皮膚に固定され、マイクロニードルデバイスから突出する固定状態にさせることと、
（ｉｉｉ）マイクロニードルを介して一定量の免疫調節剤を皮膚に送達し、免疫調節剤が、生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含む、方法が提供される。
【０１８９】
さらなる実施形態では、チェックポイント阻害剤抵抗性患者の皮膚に少なくとも１つの免疫調節剤を送達するための部品のキットであって、
複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスと、
１又は複数の免疫調節剤であって、
ＮＣＴＣ１１５６９などのＭ．ｖａｃｃａｅ、ＮＣＴＣ１３３６５などのＭ．ｏｂｕｅｎｓｅ、Ｍ．ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ａｕｒｕｍ、Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ、Ｍ．ｐｈｌｅｉ及びそれらの組み合わせなどの生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）と、
ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ａ２ＡＲ、又はＩＤＯ、及びそれらの組み合わせに対する、細胞、タンパク質、ペプチド、抗体、又はそれらの抗原結合断片から選択されるチェックポイント阻害剤から選択される、１又は複数の免疫調節剤と
を含む、キットが提供される。
【０１９０】
さらなる実施形態では、複数のマイクロニードルを含み、その上又は中に生存不能な全細胞マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含む組成物を含むマイクロニードルデバイスが提供される。
【０１９１】
上記の明細書に記載されているすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載された方法及びシステムの様々な修正及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して説明されてきたが、特許請求される本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、生化学及び免疫学又は関連分野の当業者に明らかである本発明を実施するための記載されたモードの様々な修正は、以下の特許請求の範囲内にあることが意図されている。
【０１９２】
以下の非限定的な例を参照して、本発明を更に以下に説明する。
【０１９３】
例１
成体のＣ５７ＢＬ／６マウスに、ＫＰＣマウスから得られた膵臓がん細胞株からの１０５個の細胞を脇腹に皮下注射した（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００５，７：４６９−４８）。これらのマウス膵臓がん細胞は、Ｋｒａｓ、ｐ５３、及びＰｄｘ−Ｃｒｅに変異体を有する（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００５，７：４６９−４８）。
【０１９４】
注入された腫瘍細胞が成長して触知可能な腫瘍になったとき（０日目）、マウスは未処置のままにするか、又は、
１）０．１ｍｇの熱殺菌された全細胞Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ  ＮＴＣＴ１３３６５／マウス、首の首筋と尾の付け根の皮下注射を５日間にわたって交互に行い、２日間の休憩をとる研究、
２）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤＬ−１  ｍＡｂを週１回腹腔内投与、
３）単独で使用される２つの化合物について上記の用量及びスケジュールでの抗ＰＤＬ−１及びＭ．ｏｂｕｅｎｓｅ  ＮＴＣＴ１３３６５の組み合わせ、の処置を受けた。
投与された処置が腫瘍サイズの縮小及び生存の見通しの改善に効果があるかどうかを判定するために、研究の過程にわたって腫瘍増殖をモニターした。
【０１９５】
図１に示したデータは、抗ＰＤＬ−１とＭ．ｏｂｕｅｎｓｅ  ＮＴＣＴ１３３６５の処置の組み合わせを受けたマウスが、腫瘍サイズの継続的な縮小を示し、腫瘍を制御しているように見えることを示している。腫瘍サイズのこの減少は、いずれかの処置のみを受けたマウスと比較してより顕著であった。処置せずに放置したマウスは、制御できない腫瘍増殖を示し、すぐにこの病気に屈した。
【０１９６】
例２
ＩＭＭ−１０１（熱殺菌全細胞Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ  ＮＴＣＴ１３３６５）とチェックポイント阻害剤の併用療法の効果を、皮下チェックポイント耐性Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６マウスで調査した。マウスはＤ０で移植された。マウスをＤ１にランダム化し、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ９、Ｄ１１、Ｄ１３、及びＤ１５（生存マウスの半分）又はＤ１６（生存マウスの半分）（Ｑ２Ｄｘ８）に０．１ｍｇ／マウスで合計８回のＩＭＭ−１０１の皮下注射を受けるか、又は単独又は組み合わせで１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１又は抗ＣＴＬＡ４の合計４回のＩＰ注射を受けた（Ｄ１、Ｄ５、Ｄ８及びＤ１２：ＴＷｘ２で２週間連続して週２回）。１５日目と１６日目に、生存しているすべてのマウスの半数が最後の処置後に終了し、腫瘍免疫浸潤細胞及び脾臓免疫細胞（ＣＤ８＋細胞とＦｏｘＰ３  Ｔｒｅｇ細胞の比率）の特性がＦＡＣＳ分析によって定量化された（図３）。見てわかるように、ＣＤ８＋とＴｒｅｇの比率が増加しており、これは、ヒトのチェックポイント抵抗性患者の腫瘍退縮における有効性の向上につながる。
【０１９７】
例３
ＢＡＬＢ／Ｃマウスに１×１０６ＥＭＴ−６マウス乳腺腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍の平均体積が８０〜１２０ｍｍ２に達した日（７日目頃）に、毎日０．１ｍｇ／マウスのＩＭＭ−１０１、週に２回１０ｍｇ／ｋｇ／の抗ＰＤ−１の注入、ＩＭＭ−１０１と抗ＰＤ−１又はビヒクルとの組み合わせで処置を開始した（図４）。２８日目に、マウスを安楽死させ、腫瘍を排出するリンパ節及び脾臓をすべてのマウスから取り出した。マウスの腫瘍体積は３日毎に測定された。処置後の腫瘍サイズの倍加時間（処置開始時のサイズからの腫瘍サイズの比率）を測定し（図５）、腫瘍体積を時間に対してプロットした（図２）。２８日目のＣＤ８＋Ｔ細胞／ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞の比率をフローサイトメトリー（２つの実験の組み合わせ）で測定し（図６）、２８日目に７２時間抗ＣＤ３で刺激された脾臓細胞の上清でＩＦＮ−γ／ＩＬ−１０の比率をＥＬＩＳＡによって測定した。（図７）。（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。見てわかるように、ＣＤ８＋とＴｒｅｇの比率が高くなり、ＩＦＮ−γ／ＩＬ−１０の比率が高くなり、これはヒト患者の腫瘍退縮における有効性の向上につながる。
【０１９８】
例４
ＩＭＭ−１０１（３００μｇ）を使用して足蹠においてＣ５７ＢＬ／６ＷＴ又はＢａｔｆ３−／−マウスに皮下注射した。排出ＬＮは７日後に回収され、ＩＭＭ−１０１又は培地のみで７２時間再刺激された。Ａ）実験手順の概要Ｂ）ＩＦＮ−ｇレベルは、再刺激後の上清でＥＬＩＳＡによって測定された。インビボでＩＦＮ−γ分泌を誘導するＩＭＭ−１０１の能力は、Ｂａｆｔ３−／−マウスでは失われ、この経路におけるＣＤ１０３＋樹状細胞の必要性を示唆している（図８）。
【０１９９】
例５
以前に処置された結腸直腸がんの患者において進行した黒色腫放射線誘発免疫原性腫瘍壊死を有する患者において、チェックポイント阻害剤療法と組み合わせたＩＭＭ−１０１の安全性及び有効性の研究と組み合わせた熱殺菌全細胞Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ（ＩＭＭ−１０１）の調製の効果を調査するための研究が開発されてきた。
【０２００】
処置を受ける患者は、以前に処置を受けていない（コホートＡ）か、ＰＤ−１遮断中に疾患が進行した（コホートＢ）、切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶの転移性黒色腫を示す。
【０２０１】
この研究は、ＩＭＭ−１０１とニボルマブの併用が忍容性が高いかどうかを調査し、処置歴のない患者（コホートＡ）とＰＤ−１遮断中に疾患が進行した患者（コホートＢ−チェックポイント抵抗性／耐性患者）の両方で併用の有効性シグナルを調査することを目的としている。
【０２０２】
ＩＭＭ−１０１は、三角筋の上にある皮膚にＩＭＭ−１０１（１０ｍｇ／ｍＬ）を０．１ｍＬ皮内注射するだけで、腕は交互に投与される。治験責任医師は、皮内注射の技術について事前に適切に訓練されているであろう。
【０２０３】
ＩＭＭ−１０１の以前の臨床経験は、この用量が安全で十分に許容されることを示唆している。注射部位で発生する皮膚反応は、紅斑、局所的な腫れ、時には軽度の潰瘍を特徴とする。製品の既知の薬理学及び以前の臨床経験を考慮すると、すべての症状が予想される。更に、ＩＭＭ−１０１を使用した安全性及び忍容性の研究からのデータは、皮膚反応が時間の経過とともに十分に解決し、日常の活動を損なうことはないことを明らかにした。
【０２０４】
研究の各患者に投与されたＩＭＭ−１０１の最初の投与に続いて、予防措置として利用可能な蘇生施設を備えた医学的監督下で少なくとも２時間バイタルサインを監視する。
【０２０５】
処置レジメンは、最初の３回の投与で２週間毎にＩＭＭ−１０１を１回投与し、その後４週間の休息期間を設け、次の３回の投与で２週間毎に１回投与する。これに続いて、その後４週間毎に、±２日のウィンドウで投与が許可される。
【０２０６】
ニボルマブ及びイピリムマブは処方情報に従って投与される。ニボルマブ又はイピリムマブのいずれかがＩＭＭ−１０１と同じ日に投与される場合、評価のスケジュールに従って、患者は最初にＩＭＭ−１０１を受ける。試験中の各患者に投与されるニボルマブの最初の投与は、ＩＭＭ−１０１の最初の投与の少なくとも２時間後に行われる。
【０２０７】
コホートＢの患者に対しては、ＩＭＭ−１０１と一緒にニボルマブの代わりにイピリムマブをその後の処置として使用することができ、なぜなら、それらはＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って研究を進め続けている、及び／又はニボルマブの投与を継続することは臨床的進行のためにもはや適切ではないという治験責任医師の決定であるからである。
【０２０８】
両方のコホートの患者の処置は、以下の資格を条件として、疾患が進行するまで継続され（固形腫瘍の反応評価基準［ＲＥＣＩＳＴ］１．１で評価）、容認できない副作用、処置を中止するという治験責任医師の決定、患者の同意の撤回、又は１８か月のＩＭＭ−１０１処置のうちのいずれか早いもの。２回のスキャンで完全奏効が維持された患者は、治験責任医師がこれが患者の最善の利益ではないと判断しない限り、処置を継続する必要がある。疾患の進行を記録したコホートＡ及びＢの患者は、臨床的利益があり、パフォーマンスステータスの低下がなく、治験責任医師が決定した治験処置に臨床的に関連する副作用がない、又は代替処置が必要とはみなされない場合、治験中のニボルマブ＋ＩＭＭ−１０１による処置を継続できる。
【０２０９】
ＩＭＭ−１０１＋ニボルマブによる処置に反応しない、すなわち、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による記述された進行、又は臨床的進行（ただし、進行性疾患に関するＲＥＣＩＳＴ  １．１規則を満たさない）のいずれかを有するコホートＢの患者は、また、どちらの場合も、以前に記録された反応がなく、治験責任医師がこれを患者の最善の利益と考え、患者が以前にイピリムマブのオフスタディ（単剤療法又は併用療法）を受けたことがない場合は、試験中の治療をイピリムマブ＋ＩＭＭ−１０１に変更する選択肢がある。この処置は、最大４用量のイピリムマブが投与されるまで継続され得るか、容認できない副作用、処置中止の治験責任医師の決定、患者の同意の撤回、又は１８か月のＩＭＭ−１０１処置のいずれか早い方で中止し得る。４回すべてのイピリムマブを投与されたコホートＢの患者は、この時間後も試験を継続し、プロトコル評価に従う必要がある。容認できない副作用、処置中止の治験責任医師の決定、患者の同意の撤回、又はＩＭＭ−１０１処置の１８か月のいずれか早い方まで、この期間中、患者はＩＭＭ−１０１の投与を継続し得る。ベースライン評価に続いて、すべての患者が研究で１８か月のＩＭＭ−１０１処置の機会を与えられた評価の研究スケジュールに従って、安全性、処置への反応（スケジュールされたスキャンによる）及び生存の評価のためにすべての患者がフォローアップされる。最初のベースライン後のスケジュールされたスキャンは、コホートＡの患者では１２週目、コホートＢの患者では６週目である。その後のスキャンは８週間毎であり、臨床的に必要な場合、例えば進行を確認するために、スケジュールされていないスキャンが許可される。治験責任医師の裁量により、５２週を超えて研究を継続する患者の場合、スキャンの頻度を１２週間毎に増やすことがある。
【０２１０】
ニボルマブは、処方情報に従い、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として投与される。ニボルマブとＩＭＭ−１０１が同じ日に投与される場合、ＩＭＭ−１０１が最初に投与される。試験中の各患者に投与されるニボルマブの最初の投与は、ＩＭＭ−１０１の最初の投与の少なくとも２時間後に行われる。毒性が生じた場合、投与が遅れることがある。
【０２１１】
コホートＢの患者を対象とした試験で使用する場合、イピリムマブは、処方情報に従って、３週間毎に９０分間にわたって３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として最大４回投与される。イピリムマブの最初の投与は、試験中いつでも開始できるが、ニボルマブの最終投与から少なくとも２週間後でなければならない。イピリムマブとＩＭＭ−１０１が同じ日に投与される場合、ＩＭＭ−１０１が最初に投与される。毒性が生じた場合、投与が遅れる可能性があるが、すべてのイピリムマブの投与は、最初の投与から１６週間以内に投与する必要がある。
【０２１２】
４回すべてのイピリムマブを投与されたコホートＢの患者は、この時間後も試験を継続し、プロトコル評価に従う必要がある。容認できない副作用、処置中止の治験責任医師の決定、患者の同意の撤回、又はＩＭＭ−１０１処置の１８か月のいずれか早い方まで、この期間中、患者はＩＭＭ−１０１の投与を継続し得る。
【０２１３】
例６
ＩＭＭ−１０１（熱殺菌全細胞Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ  ＮＴＣＴ１３３６５）とチェックポイント阻害剤の併用療法の効果を、例２で使用されるように、皮下チェックポイント耐性Ｂ１６−Ｆ１０（黒色腫）腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６ｊマウスで調査した。マウスに５０，０００個の腫瘍細胞を接種し、腫瘍体積が５４〜１２５ｍｍ３に達したときにグループあたり１０匹のマウスでランダム化した（平均ＴＶはグループ全体で８２〜８８ｍｍ３の範囲であった）。動物は、０日目以降、以下のように：１００μｌのＰＢＳ（ビヒクル）を３日毎に皮下に（グループ１）、０．１ｍｇ／マウスＩＭＭ−１０１を腫瘍に皮下隣接［腫瘍周囲］３日毎（グループ２）、抗ＰＤ１腹腔内［ＲＭＰ１−１４］週２回（グループ３）、又は抗ＰＤ−１［ＲＭＰ１−１４］週２回とＩＭＭ−１０１の組み合わせ（グループ４、それぞれＩＰ及び腫瘍周囲）に投与された。瀕死又は３０００ｍｍ３の最大腫瘍体積（ＴＶ）のいずれか遅い方のために終了するまでマウスに投与した。
【０２１４】
結果を図９〜図１４に示し、平均ＴＶ±ＳＥ（図９）、ＳＥなしの平均ＴＶ（図１０）、研究１６日目までのＳＥなしの平均ＴＶ（図１１）、中央値ＴＶ（図１２）、研究１６日目までの中央値ＴＶ（図１３）、及びカプランマイヤー生存グラフ（図１４）として示す。
【０２１５】
各グループ及び研究日の腫瘍増殖阻害（％）の計算は、グループ３（抗ＰＤ１のみ）が研究１６日で２９．０７％の％ＴＧＩを示したのに対し、グループ４（ＩＭＭ−１０１と抗ＰＤ−１）は研究１６日目に５２．９０％の％ＴＧＩを示した。
【０２１６】
図９から１４に見られるように、％ＴＧＩ値に照らして、ＩＭＭ−１０１と抗ＰＤ１の組み合わせは、抗ＰＤ１単独と比較して、特にＩＭＭ−１０１が腫瘍に隣接して皮下投与されるとき、このチェックポイント抵抗性マウスモデルでの有効性が著しく増加している。更に、上記の組み合わせはまた、抗ＰＤ１単独と比較してより大きなパーセンテージの生存をもたらす。
【０２１７】
例７
ＩＭＭ−１０１（熱殺菌全細胞Ｍ．ｏｂｕｅｎｓｅ  ＮＴＣＴ１３３６５）とチェックポイント阻害剤の併用療法の効果を、皮下チェックポイント耐性Ｐａｎ０２（膵臓）腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６ｊマウスで調査した。マウスに３，０００，０００個の腫瘍細胞を接種し、腫瘍体積が６３〜１２４ｍｍ３に達したときにグループあたり１０匹のマウスでランダム化した（平均ＴＶはグループ全体で８１〜８９ｍｍ３の範囲であった）。動物は、０日目以降、以下のように：１００μｌのＰＢＳ（ビヒクル）を３日毎に皮下に（グループ１）、０．１ｍｇ／マウスＩＭＭ−１０１を腫瘍に皮下隣接［腫瘍周囲］３日毎（グループ２）、抗ＰＤ１腹腔内［ＲＭＰ１−１４］週２回（グループ３）、又は抗ＰＤ−１［ＲＭＰ１−１４］週２回とＩＭＭ−１０１の組み合わせ（グループ４、それぞれＩＰ及び腫瘍周囲）に投与された。瀕死又は３０００ｍｍ３の最大腫瘍体積（ＴＶ）のいずれか遅い方のために終了するまでマウスに投与した。
【０２１８】
結果を図１５〜図１９に示し、平均ＴＶ±ＳＥ（図１５）、ＳＥなしの平均ＴＶ（図１６）、研究３７日目までのＳＥなしの平均ＴＶ（図１７）、中央値ＴＶ（図１８）、及び研究３７日目までの中央値ＴＶ（図１９）を示す。
【０２１９】
各グループ及び研究日の腫瘍増殖阻害（％）の計算は、グループ３（抗ＰＤ１のみ）が研究３０日目（このグループのすべてのマウスが終了したとき）で−９．２４％の最大％ＴＧＩを示したのに対し、グループ４は（腫瘍周囲ＩＭＭ−１０１と抗ＰＤ−１）は研究４１日目に５６．２２％の％ＴＧＩを示し、グループ２（腫瘍周囲ＩＭＭ−１０１のみ）は研究４１日目に４６．９３％の％ＴＧＩを示した。
【０２２０】
図１５から図１９に見られるように、％ＴＧＩ値に照らして、ＩＭＭ−１０１と抗ＰＤ１の組み合わせは、抗ＰＤ１単独と比較して、特に、単独又は抗Ｄ１との組み合わせで、ＩＭＭ−１０１が腫瘍に隣接して皮下投与されるとき、このチェックポイント抵抗性マウスモデルでの有効性が著しく増加している。更に、前記併用療法又はＩＭＭ−１０１単剤療法もまた、抗ＰＤ１単独と比較してより長い生存をもたらす。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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