(57)【要約】多数の多形体を含むイボシデニブの配合物が提供される。多数の既知の不純物を含有するイボシデニブの配合物がさらに提供される。イボシデニブの安定した組成物がなおさらに提供される。【選択図】図３７
2021529805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の固体形態Ｅ、
【化９】
2021529805.tif 000041
またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記形態Ｅが、溶媒和形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、形態Ｅの酢酸イソプロピル溶媒和物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の固体形態Ｇ、
【化１０】
2021529805.tif 000042
またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記形態Ｇが、溶媒和形態または水和形態である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の固体形態Ｍ、
【化１１】
2021529805.tif 000043
またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
前記形態Ｍが、無水である、請求項７に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の固体形態Ｎ、
【化１２】
2021529805.tif 000044
またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
前記形態Ｎが、無水である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、またはＮから選択される、式Ｉの化合物の固体形態、
【化１３】
2021529805.tif 000045
またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記形態が、部分的に結晶性である、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１３】
形態Ａから選択される、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１４】
形態Ｉから選択される、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１５】
形態Ｋから選択される、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１６】
形態Ａから選択される、請求項１１に記載の固体形態、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
形態Ｉから選択される、請求項１１に記載の固体形態、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
形態Ｋから選択される、請求項１１に記載の固体形態、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
前記形態が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％結晶性の形態Ｂを含む、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項２０】
前記形態が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％結晶性の形態Ｌを含む、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項２１】
イボシデニブの形態Ｌを作製するためのプロセスであって、無水、水和、または溶媒和形態であるイボシデニブの１つ以上の準安定形態を作製することと、そのようなイボシデニブの１つ以上の準安定形態を、形態Ｌに変換することを可能にすることと、を含む、プロセス。
【請求項２２】
前記１つ以上の準安定形態が、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態であるＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、またはＮから選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である形態Ｌ、形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちの２つ以上の混合物でイボシデニブを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
０．１５％（ＨＰＬＣによる面積％）以下の、
２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドから選択される化合物をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちの少なくとも１つと、約１０％以下の形態Ｂと、を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちの少なくとも１つと、約１０％以下の形態Ｌと、を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物の非晶質形態をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記混合物が、形態Ｌと、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちの１つ以上と、を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である前記形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎが、形態Ｌに変換する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
実質的に非晶質の製剤中間体を含み、かつ各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちのいずれか１つ以上をさらに含む、固体剤形。
【請求項３１】
実質的に非晶質形態であるイボシデニブを含み、かつ各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である結晶形態Ｌ、形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちのいずれか１つ以上、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、固体剤形。
【請求項３２】
０．１５％（ＨＰＬＣによる面積％）以下の、
２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドから選択される化合物をさらに含む、請求項３１に記載の固体剤形。
【請求項３３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル、および酢酸−ポリエチレングリコールコポリマー、メチルアクリル酸／メタクリル酸コポリマー；ソルプラス；コポビドン；ならびにそれらの混合物から選択されるポリマーをさらに含む、請求項３１に記載の固体剤形。
【請求項３４】
前記ポリマーが、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＡＰ、およびコポビドンから選択される、請求項３３に記載の固体剤形。
【請求項３５】
形態Ｌ製剤を含む医薬組成物であって、前記形態Ｌ製剤が、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちのいずれか１つ以上によって作製される、医薬組成物。
【請求項３６】
前記形態Ｌ製剤が、形態Ｌと、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちの１つ以上と、を含有する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物の、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｅ、Ｇ、Ｍ、またはＮのうちの１つから選択される化合物であって、
【化１４】
2021529805.tif 000046
前記式（Ｉ）の化合物の任意の他の固体形態を実質的に含まない、化合物。
【請求項３８】
６．３±０．２°２θのピークと、以下のピーク１１．６±０．２°２θ、１２．０±０．２°２θ、１７．１±０．２°２θ、および２１．０±０．２°２θのうちの１つ以上と、を含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、イボシデニブの固体形態。（形態Ｅ）。
【請求項３９】
１１．４±０．２°２θ、１７．７±０．２°２θ、１７．８±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、および２１．４±０．２°２θから選択される１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、イボシデニブの固体形態。（形態Ｍ）。
【請求項４０】
８．６±０．２°２θ、１４．４±０．２°２θ、１８．６±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、および２２．９±０．２°２θから選択される１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つのピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、イボシデニブの固体形態。（形態Ｎ）。
【請求項４１】
イボシデニブおよび１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物が、０．１５％（ＨＰＬＣによる面積％）以下の、
２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドから選択される化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項４２】
イボシデニブおよび１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物が、０．１０％（ＨＰＬＣによる面積％）以下の、
３−アミノ−５−フルオロピリジン、
２−クロロ−４−シアノピリジン、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド、
（Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−４−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸、
（Ｓ）−４−（ビス（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸、
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（（５−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２−クロロ−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
３−（（２Ｓ）−１−（４−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン  １−オキシド、
４−カルバモイル−２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン１−オキシド、および
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドのうちの１つ以上、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
イボシデニブおよび１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物が、２ｐｐｍ以下の、ベンズアルデヒド、塩化ベンジル、２−クロロベンジルクロリド、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２−（ジクロロメチル）ベンゼン、フェノール、およびベンゼンのうちの１つ以上を含有する、医薬組成物。
【請求項４４】
イボシデニブおよび１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物が、１０ｐｐｍ以下のパラジウムを含有する、医薬組成物。
【請求項４５】
イボシデニブおよび１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物が、３００ｐｐｍ以下のモリブデンを含有する、医薬組成物。
【請求項４６】
イボシデニブおよび１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物が、
５０００ｐｐｍ以下の酢酸イソプロピル、
６００ｐｐｍ以下のｎ−ヘプタン、
６００ｐｐｍ以下のジクロロメタン、または
２ｐｐｍ以下のベンゼンを含有する、医薬組成物。
【請求項４７】
治療において使用するためのイボシデニブ組成物の適合性を試験するための方法であって、前記組成物が、合計で２％未満のプロセス汚染物質、重金属不純物、および残留溶媒を含む、方法。
【請求項４８】
前記プロセス汚染物質が、
２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、（Ｓ）−Ｎ（−（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドのうちの１つ以上である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記残留溶媒が、ベンズアルデヒド、塩化ベンジル、２−クロロベンジルクロリド、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２−（ジクロロメチル）ベンゼン、フェノール、またはベンゼンのうちの１つ以上である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記重金属不純物が、パラジウムおよびモリブデンのうちの１つ以上である、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年７月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６９４，５９６号の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソシクエン酸から２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）の酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、そのうちの１つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）を、もう１つはＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されており、すなわち、ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ならびに２つのうちの１つがミトコンドリア型で、もう１つが主としてサイトゾル型である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性デヒドロゲナーゼである。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００３】
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、サイトゾル型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣ、またはＰＩＣＤとしても既知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見られるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内のこの酵素の存在は、２，４−ジエノイル−ＣｏＡから３−エノイル−ＣｏＡへの変換などのペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生における役割、ならびに２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化における役割を示唆している。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生において有意な役割を果たす。
【０００４】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受入ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として見出すことができる。ＩＤＨ１についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）、Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）、Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）、Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）、Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢへ提出済み（２００８年１２月）、Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースへ提出済み（１９９６年６月）、およびＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）においても記載されている。
【０００５】
非変異体、例えば、野生型であるＩＤＨ１は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒する。
【０００６】
ある特定の癌細胞内に存在するＩＤＨ１の変異が、酵素の新たな能力をもたらし、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒することが発見されている。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【０００７】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても既知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリアに見られるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは、中間代謝およびエネルギー産生において役割を担っている。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に関係または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ＩＤＨ２についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受入ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として見出すことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｈｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースへ提出済み（１９９２年１１月）、およびＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）においても記載されている。
【０００８】
非変異体、例えば、野生型であるＩＤＨ２は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒する。
【０００９】
ある特定の癌細胞内に存在するＩＤＨ２の変異が、酵素の新たな能力をもたらし、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒することが発見されている。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ２によって形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２における変異は、びまん性軽度悪性神経膠腫（ＬＧＧ）腫瘍の７０％超において生じる。ＩＤＨ変異は、２−ＨＧの蓄積をもたらし、これはＤＮＡの高メチル化、抑圧性ヒストンのメチル化の増加、および分化過程の阻害によって腫瘍形成を促進すると考えられている。変異体ＩＤＨ１（ｍＩＤＨ１）を阻害するが、変異体ＩＤＨ２（ｍＩＤＨ２）を阻害しないことが示されているＡＧＩ−５１９８として既知のツール化合物を用いて実施された研究は、ｍＩＤＨ１タンパク質の阻害が、いくつかのモデル系においてｍＩＤＨ１により駆動される神経膠腫の増殖を抑制することができることを実証している（Ｄ．Ｒｏｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４０：６２６−６３０（２０１３））。
米国公開第２０１３／０１９０２４９（Ａ１）号は、化学名（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピリジン−２−カルボキサミドによって記載される化合物を開示しており、この化合物は、生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおいて、変異体ＩＤＨ１タンパク質の阻害剤として作用することが示されている。命名規則に応じて、この化合物は、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドとも称され得る。さらに、２０１５年に、ＩＮＮは化合物にイボシデニブという名称を割り当てた。イボシデニブの構造は、式（Ｉ）として本明細書に記載される。
【化１】
2021529805.tif 000003
本出願では、「イボシデニブ」および「式（Ｉ）の化合物」は、互換的に使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／０１９０２４９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）
【非特許文献２】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）
【非特許文献３】Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）
【非特許文献４】Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）
【非特許文献５】Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）
【非特許文献６】Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４
【非特許文献７】Ｄ．Ｒｏｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４０：６２６−６３０（２０１３）
【発明の概要】
【００１２】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物の様々な固体形態を提供し、
【化２】
2021529805.tif 000004
式中、各固体形態は、個別に、無水、水和物、または溶媒和物であり得る。いくつかの実施形態では、固体形態は、形態Ｅ、Ｇ、Ｍ、またはＮで示され、各形態は、個別に、無水、水和物、または溶媒和物であり得る。本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の形態Ｅ、
【化３】
2021529805.tif 000005
またはその水和物もしくは溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、溶媒和形態である。別の実施形態では、形態Ｅは、式Ｉの化合物の酢酸イソプロピル溶媒和物である。
【００１３】
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の形態Ｇ、
【化４】
2021529805.tif 000006
またはその水和物もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、形態Ｇは、式Ｉの化合物の溶媒和形態または水和形態である。
【００１４】
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の形態Ｍ、
【化５】
2021529805.tif 000007
またはその水和物もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、形態Ｍは、式Ｉの化合物の無水形態である。
【００１５】
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の形態Ｎ、
【化６】
2021529805.tif 000008
またはその水和物もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、形態Ｎは、式Ｉの化合物の無水形態である。
【００１６】
本開示の一実施形態は、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である形態Ｅ、Ｇ、Ｍ、またはＮのうちの１つ以上を含む医薬組成物である。
【００１７】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物の１つ以上の固体形態を提供し、
【化７】
2021529805.tif 000009
この形態は、部分的に結晶性である。一実施形態では、１つ以上の部分的に結晶性の形態は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、もしくはＮ、またはその水和物もしくは溶媒和物から選択される。一実施形態では、１つ以上の部分的に結晶性の形態は、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である形態Ａ、Ｉ、またはＫから選択される。他の実施形態では、１つ以上の部分的に結晶性の形態は、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である形態Ｌまたは形態Ｂから選択される。
【００１８】
本開示の一実施形態では、部分的に結晶性の形態は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％結晶性の形態Ｂである。別の実施形態では、部分的に結晶性の形態は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％結晶性の形態Ｌである。別の実施形態では、部分的に結晶性の形態は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％結晶性である形態Ａである。別の実施形態では、部分的に結晶性の形態は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％結晶性である形態Ｉである。別の実施形態では、部分的に結晶性の形態は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％結晶性である形態Ｋである。
【００１９】
別の態様では、本開示は、イボシデニブの形態Ｌを作製するためのプロセスを提供し、プロセスは、無水、水和、または溶媒和形態であるイボシデニブの１つ以上の準安定形態を作製することと、そのようなイボシデニブの１つ以上の準安定形態を、形態Ｌに変換することと、を含む。一態様は、１つ以上の準安定形態が、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、またはＮから選択されるプロセスを提供する。
【００２０】
別の態様では、本開示は、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である形態Ｌ、形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎから選択される２つ以上固体形態の混合物でイボシデニブを含む、医薬組成物を提供する。一態様では、医薬組成物は、０．１５％（ＨＰＬＣによる面積％）以下の、（ｉ）２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、（ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ（−（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（ｉｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（ｉｖ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および（ｖ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドから選択される化合物を含む。一態様では、医薬組成物は、形態Ｌを、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちの１つ以上と共に含む。別の態様では、医薬組成物は、任意に非晶質イボシデニブを含有し得る。さらに別の態様では、医薬組成物は、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎから選択される１つ以上の形態のイボシデニブを含み、かつ医薬組成物は、実質的に形態Ｌを含まない。他の実施形態では、そのような組成物は、任意に非晶質イボシデニブを含有し得る。別の実施形態では、医薬組成物は、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｌまたは形態Ｂのうちの１つを、非晶質イボシデニブと共に含む。いくつかの実施形態では、形態Ｌは、無水形態である。他の実施形態では、形態Ｂは、水和物または溶媒和物形態である。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、最大約１０％ｗ／ｗの、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｌまたは形態Ｂのいずれかを、非晶質イボシデニブと共に含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、最大約６％ｗ／ｗの、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｌまたは形態Ｂのいずれかを、非晶質イボシデニブと共に含む。
【００２１】
別の態様では、本開示は、形態Ｌ製剤を含む固形剤形を提供し、形態Ｌ製剤は、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちのいずれか１つ以上を介して作製される。別の態様では、固形剤形は、形態Ｌと、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちの１つ以上と、を含有する、形態Ｌ製剤を含む。いくつかの実施形態では、固体剤形は、任意に非晶質イボシデニブを含有する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、実質的に非晶質の製剤中間体を含み、かつ、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちのいずれか１つ以上をさらに含む、固体剤形を提供する。
【００２３】
別の態様では、本開示は、実質的に非晶質形態であるイボシデニブを含み、かつ、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である結晶形態Ｌ、形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちのいずれか１つ以上、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、固体剤形を提供する。一態様では、本開示は、０．１５％（ＨＰＬＣによる面積％）以下の、（ｉ）２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、（ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ（−（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（ｉｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（ｉｖ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および（ｖ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドから選択される化合物を含む、実質的に非晶質形態であるイボシデニブを含む固体剤形を提供する。別の態様では、固体剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル、および酢酸−ポリエチレングリコールコポリマー、メチルアクリル酸／メタクリル酸コポリマー；ソルプラス；コポビドン；ならびにそれらの混合物から選択されるポリマーをさらに含む。別の態様では、ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＡＰ、およびコポビドンから選択される。
【００２４】
別の態様では、本開示は、各々が個別に無水、水和、もしくは溶媒和形態である形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎのうちのいずれか１つ以上から作製される実質的に非晶質の製剤中間体を含む、固体剤形を提供する。いくつかの実施形態では、実質的に非晶質の製剤中間体は、固体分散体である。
【００２５】
別の態様では、本開示は、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である式（Ｉ）の化合物の形態Ｅ、Ｇ、Ｍ、またはＮのうちの１つから選択され、
【化８】
2021529805.tif 000010
式（Ｉ）の化合物の任意の他の固体形態のうちの１つ以上を実質的に含まない、化合物を提供する。
【００２６】
本開示の一態様は、２−シータに関して、１つのピーク、または２つのピーク、または３つのピーク、または４つのピーク、または５つのピーク、または６つのピーク、または７つのピーク、または８つのピーク、または９つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｅである、イボシデニブの固体形態を提供し、該ピークは、６．３±０．２°２θ、ならびに以下のピーク１１．６±０．２°２θ、１２．０±０．２°２θ、１７．１±０．２°２θ、および２１．０±０．２°２θのうちの１つ以上で存在する。
【００２７】
本開示の一態様は、２−シータに関して、１つのピーク、または２つのピーク、または３つのピーク、または４つのピーク、または５つのピーク、または６つのピーク、または７つのピーク、または８つのピーク、または９つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｍである、イボシデニブの固体形態を提供し、該ピークは、１１．４±０．２°２θ、１７．７±０．２°２θ、１７．８±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、および２１．４±０．２°２θで存在する。
【００２８】
本開示の一態様は、２−シータに関して、１つのピーク、または２つのピーク、または３つのピーク、または４つのピーク、または５つのピーク、または６つのピーク、または７つのピーク、または８つのピーク、または９つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｎである、イボシデニブの固体形態を提供し、該ピークは、８．６±０．２°２θ、１４．４±０．２°２θ、１８．６±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、および２２．９±０．２°２θで存在する。
【００２９】
本開示の一態様は、１７０．０℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有するイボシデニブの固体形態（形態Ｍ）を提供する。
【００３０】
本開示の一態様は、１７０．５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有するイボシデニブの固体形態（形態Ｍ）を提供する。
【００３１】
本開示の一態様は、２１４．８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有するイボシデニブの固体形態（形態Ｎ）を提供する。
【００３２】
本開示の一態様は、２１５．４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有するイボシデニブの固体形態（形態Ｎ）を提供する。
【００３３】
本開示の一態様は、本明細書に記載の任意の固体形態のイボシデニブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、イボシデニブの全試料の少なくとも１重量％を含む。
【００３４】
本開示の一態様は、本明細書に記載の任意の固体形態のイボシデニブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、イボシデニブの全試料の少なくとも２重量％を含む。
【００３５】
本開示の一態様は、本明細書に記載の任意の固体形態のイボシデニブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、イボシデニブの全試料の少なくとも３重量％を含む。
【００３６】
本開示の一態様は、本明細書に記載の任意の固体形態のイボシデニブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、イボシデニブの全試料の少なくとも４重量％を含む。
【００３７】
本開示の一態様は、本明細書に記載の任意の固体形態のイボシデニブを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、イボシデニブの全試料の少なくとも５重量％を含む。
【００３８】
本開示の一態様は、各々が個別に無水、水和、または溶媒和形態である本明細書に記載の任意の固体形態のイボシデニブと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
【００３９】
一態様では、本開示は、イボシデニブおよび第２の分子を含む、医薬組成物を提供し、第２の分子は、２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、（Ｓ）−Ｎ（−（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドの中から選択され、第２の分子は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、０．１５％面積％以下の量で存在する。
【００４０】
別の態様では、本開示は、イボシデニブおよび第２の分子を含む、医薬組成物を提供し、第２の分子は、３−アミノ−５−フルオロピリジン、２−クロロ−４−シアノピリジン、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド、（Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−４−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸、（Ｓ）−４−（ビス（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸、（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（（５−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（２−クロロ−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ（（）Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、３−（（２Ｓ）−１−（４−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン１−オキシド、および４−カルバモイル−２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン１−オキシドの中から選択され、第２の分子は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、０．１５％面積％以下の量で存在する。
【００４１】
別の態様では、本開示は、イボシデニブおよび第２の分子を含む、医薬組成物を提供し、第２の分子は、ベンズアルデヒド、塩化ベンジル、２−クロロベンジルクロリド、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２−（ジクロロメチル）ベンゼン、フェノール、およびベンゼンの中から選択され、第２の分子は、２ｐｐｍ以下の量で存在する。
【００４２】
別の態様では、本開示は、イボシデニブおよび１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、この組成物は、微量以下のパラジウム、モリブデン、カドミウム、鉛、ヒ素、水銀、コバルト、バナジウム、およびニッケルを含有する。
【００４３】
別の態様では、本開示は、イボシデニブおよび１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、この組成物は、５０００ｐｐｍ以下の酢酸イソプロピル、５０００ｐｐｍ以下のｎ−ヘプタン、６００ｐｐｍ以下のジクロロメタン、および２ｐｐｍ以下のベンゼンを各々含有する。
【００４４】
別の態様では、本開示は、プロセスの１つ以上の段階で、
２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドのうちの１つ以上について試験することを含む、イボシデニブ、
またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を作製するためのプロセスを提供する。
【００４５】
別の態様では、本開示は、プロセスの１つ以上の段階で、
３−アミノ−５−フルオロピリジン、
２−クロロ−４−シアノピリジン、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド、
（Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−４−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸、
（Ｓ）−４−（ビス（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸、
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（（５−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２−クロロ−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
３−（（２Ｓ）−１−（４−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン  １−オキシド、
４−カルバモイル−２−（（２Ｓ）−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン１−オキシド、および
（Ｓ）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドのうちの１つ以上について試験することを含む、イボシデニブを作製するためのプロセスを提供する。
【００４６】
別の態様では、本開示は、プロセスの１つ以上の段階で、ベンズアルデヒド、塩化ベンジル、２−クロロベンジルクロリド、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２−（ジクロロメチル）ベンゼン、フェノール、ベンゼン、パラジウム、およびモリブデンのうちの１つ以上について試験することを含む、イボシデニブを作製するためのプロセスを提供する。
【００４７】
１つ以上の態様および実施形態は、具体的に記載されていないが、異なる実施形態に組み込まれ得る。すなわち、すべての態様および実施形態は、任意の方法または組み合わせで組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】イボシデニブの様々な多形体におけるＸＲＰＤ実施からの特徴的なピーク読み出しを示す、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）オーバーレイである。
【図２】イボシデニブの形態Ｌの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図３】イボシデニブの形態Ｌの研究の熱重量分析（ＴＧＡ）結果である。
【図４】イボシデニブの形態ＢのＤＳＣプロファイルである。
【図５】イボシデニブの形態Ｂの研究のＴＧＡ結果である。
【図６】イボシデニブの形態Ｎの研究のＴＧＡ／示差熱分析（ＤＴＡ）結果である。
【図７】イボシデニブの形態ＮのＤＳＣプロファイルである。
【図８】イボシデニブの形態ＮのＨＰＬＣプロファイルである。
【図９】イボシデニブの形態Ｍの研究のＴＧＡ／ＤＴＡ結果である。
【図１０】イボシデニブの形態ＭのＤＳＣプロファイルである。
【図１１】イボシデニブの形態ＭのＨＰＬＣプロファイルである。
【図１２】イボシデニブの形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１３】イボシデニブの形態ＡのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図１４】イボシデニブの形態ＣのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１５】イボシデニブの形態ＣのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図１６】イボシデニブの形態ＣのＮＭＲスペクトルである。
【図１７】イボシデニブの形態ＤのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１８】イボシデニブの形態ＤのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図１９】イボシデニブの形態ＤのＮＭＲスペクトルである。
【図２０】イボシデニブの形態ＥのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図２１】イボシデニブの形態ＥのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図２２】イボシデニブの形態ＥのＮＭＲスペクトルである。
【図２３】イボシデニブの形態ＦのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図２４】イボシデニブの形態ＦのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図２５】イボシデニブの形態ＧのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図２６】イボシデニブの形態ＧのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図２７】イボシデニブの形態ＨのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図２８】イボシデニブの形態ＨのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図２９】イボシデニブの形態ＩのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図３０】イボシデニブの形態ＩのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図３１】イボシデニブの形態ＩのＮＭＲスペクトルである。
【図３２】イボシデニブの形態ＪのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図３３】イボシデニブの形態ＪのＴＧＡおよびＤＳＣ分析の複合プロットである。
【図３４】イボシデニブの形態ＫのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図３５】本明細書に記載される形態Ｌ、形態Ｍ、および形態Ｎの相互変換を示す、これらの形態のＤＳＣ曲線のオーバーレイである。
【図３６】本明細書に記載されるイボシデニブの形態Ｌおよび形態Ｂの相互変換を示す図である。
【図３７】標的配合物と比較したイボシデニブの形態Ｌおよび形態Ｂを用いてスパイクした錠剤の溶解プロファイルのグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
構成の詳細、および以下の説明に述べられるか、または図面に示される構成要素の配置は、制限することを意味していない。本発明を実践するための他の実施形態および異なる方法が、明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明の目的であり、限定的と見なされるべきではない。本明細書の「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびそれらの変形の使用は、その後に列挙される品目およびそれらの同等物、ならびに追加の品目を包含することを意味するものである。
定義
【００５０】
上記で使用される場合、および本開示の様々な態様の説明全体を通して、以下の用語は、特に明記されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「固体形態」とは、本明細書に特性評価されるイボシデニブの形態Ｌ、形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、または形態Ｎの１つを指す。「形態」という用語は、修飾語なしで使用される場合、固体形態を指す。固体形態という用語は、特に明記されない限り、無水、水和、および溶媒和形態を包含する。固体形態は、結晶性材料および非晶質材料の両方を指す一般用語である。結晶形態には、多形体、水和物、溶媒和物、塩、および共結晶を含むことができる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「結晶」とは、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。特に、結晶性遊離塩基または塩形態は、１つ以上の単一の結晶形態として生成され得る。本出願の目的において、「結晶形態」、「単一の結晶形態」、および「多形体」という用語は同義語であり、これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を区別する。「多形体」という用語は、擬似多形体を含み、これは典型的には材料の異なる溶媒和物であり、したがってそれらの特性は互いに異なる。したがって、遊離塩基または塩形態のそれぞれの別個の多形体および擬似多形体は、本明細書の別個の単一の結晶形態であると見なされる。
【００５３】
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセント結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセントである。いくつかの実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも７０％結晶性である式Ｉの化合物の固体形態を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも９０％結晶性である遊離塩基または塩形態を指す。いくつかの実施形態では、約９０％未満結晶性である式Ｉの化合物の形態は、「実質的に結晶性」と区別するために「部分的に結晶性」と称され得る。他の実施形態では、式Ｉの化合物の部分的に結晶性の形態は、約５％〜９０％結晶性であり得る。
【００５４】
「形態Ｌ」または「イボシデニブ形態Ｌ」は、互換的に使用され得、以下の実施例の項の実施例２で合成された、および以下に記載されるような結晶形態を記載し、かつ図１、２、および３に示すデータにより表される。
【００５５】
「形態Ｂ」または「イボシデニブ形態Ｂ」は、互換的に使用され、以下の実施例の項の実施例３で合成された、および以下に記載されるような結晶形態を記載し、かつ図４、５、および６に示すデータにより表される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「非晶質」とは、その原子の位置において長い範囲の順序を有しない固体材料を指す。非晶質固体は、一般的に等方性であり、すなわち、すべての方向に類似した特性を示し、明確な融点を有しない。例えば、非晶質材料は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて急勾配の特徴的な結晶性ピーク（複数可）を有しない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される場合、結晶性ではない）固体材料である。代わりに、１つまたはいくつかの広範なピーク（例えば、ハロ）が、そのＸＲＰＤパターンに現れる。広範なピークは、非晶質固体の特徴である。本明細書に記載される化合物の非晶質調製物は、同じ化合物のいかなる結晶形態も実質的に含まない。「非結晶質形態」という用語は、非結晶質である固体形態を指す。
【００５７】
「実質的に含まない」という用語は、不純物を少なくとも特定の重量パーセント含まない場合があるか、または同じ化合物の他の結晶形態を含まない、形態および組成物を指す。特定の重量パーセントは、特定の形態が約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または約９９．９％の重量パーセントで存在する場合、特定の形態が同じ化合物の他の結晶形態を実質的に含まないことを示す。他の実施形態では、特定の形態が約６０％〜１００％遊離（ｗ／ｗ）の量で存在する場合、特定の形態は同じ化合物の他の結晶形態を実質的に含まず、これは、特定の結晶形態が約６０％〜１００％の相純粋であるとして表現され得る。「相純度」という語句は、材料が、同じ材料の他の結晶形態で汚染されていないか、またはそれと混合されていない程度を指す。いくつかの実施形態では、実質的に含まないとは、少なくとも７０％の相純粋である式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも９０％の相純粋である式Ｉの化合物の結晶形態を指す。他の実施形態では、他の結晶形態を実質的に含まないとは、式Ｉの化合物の別の結晶形態の約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約１％未満を有する、式Ｉの化合物の結晶形態、またはそれを含む組成物を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「化学的純度」という用語は、式Ｉの化合物が、外来性材料、すなわち、式Ｉの化合物ではない材料で汚染されていないか、またはそれと混合されていない程度を指す。本明細書に記載される様々な実施形態では、組成物が、例えば「ｘ重量パーセント以下」または「ＨＰＬＣによって測定される場合、ｘ重量パーセント以下」など、特定の量またはパーセントで存在する１つ以上の他の化合物を含有すると記載される場合、そのような表現が化学的純度の説明であると理解されるべきである。いくつかの事例では、これらの他の化合物は、不純物として明示的に特定される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、化合物の特定の結晶形態の少なくとも特定の重量パーセントであり得る形態を指す。特定の重量パーセントは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の間の任意のパーセントである。
【００６０】
「溶媒和物または溶媒和」という用語は、本発明の化合物（その結晶形態を含む）と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、結晶格子における水素結合、ならびに偶発的な（または表面上で緩く会合した）溶媒分子を含む。この用語は、化学量論的な量および非化学量論的な量の溶媒分子を含む。ある特定の事例では、式Ｉの化合物の溶媒和物形態は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれる場合、単離することができる。本開示の溶媒和物は、例えば、水和物、エタノール付加物、またはメタノール付加物を含む。本開示の非限定的な例としては、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、およびメチルイソブチルケトン溶媒和物が挙げられる。「溶媒和物」および「溶媒和形態」という用語は、本開示全体を通して互換的に使用される。
【００６１】
「水和物」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論的な量または非化学量論的な量で存在するＨ２Ｏである、溶媒和物である。化学量論的溶媒和物は、例えば、とりわけ、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物の形態を含み得る。非化学量論的溶媒和物は、例えば、チャネル水和物を含み得、チャネル水和物は、含水量が環境の湿度に応じて変化し得るものを含む。「水和物」および「水和形態」という用語は、本開示全体を通して互換的に使用される。
【００６２】
「混合物」という用語は、組み合わせの相状態（例えば、液体または液体／結晶）に関わらず、密接な関係にある２つ以上の要素または形態を指すために使用される。
【００６３】
「播種」という用語は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶性材料の追加を指すために使用される。
【００６４】
「逆溶媒」という用語は、その結晶形態を含む化合物が難溶性である溶媒を指すために使用される。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、およそ、その領域で、大体、またはその周辺を意味する。「約」という用語は、数値範囲と併せて使用される場合、定められた数値の上下に境界を拡張することによって、その範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、規定の値の上下に１０％の分散で数値を修正するために使用される。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「高レベルの２ＨＧ」という用語は、変異体ＩＤＨ１対立遺伝子を担持しない対象に存在するものよりも１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％以上の２ＨＧを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
【００６７】
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、乳び、カウパー液、女性体液、間質液、リンパ、母乳、粘液（例えば、鼻水またはたん）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌液、または嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「阻害する」または「防止する」という用語は、完全および部分的な阻害および防止の両方を含む。阻害剤は、意図された標的を完全にまたは部分的に阻害し得る。
【００６９】
「治療する」という用語は、疾患／障害（すなわち、各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍）の発達もしくは進行の減少、抑制、弱毒化、縮小、停止、もしくは安定化、疾患／障害（すなわち、各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍）の重症度の軽減、または疾患／障害（すなわち、各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍）に関連する症状の改善を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、障害を治療するために有効な化合物の量、または「治療有効量」とは、化合物が、対象への単回投与もしくは反復投与時に、細胞の治療において、またはそのような治療を行わない場合に予想される範囲を超えて、障害を有する対象を治癒、緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、緩和（ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ）、または改善するのに有効である、化合物の量を指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「％ｗ／ｗ」は、個々の構成要素の重量パーセントを計算する基礎として使用される総重量のパーセントとしての重量を意味するように使用される。例として、バルク組成物について、個々の構成要素の％ｗ／ｗは、バルク組成物のすべての構成要素の総重量のパーセントとして計算され得る。別の例として、単一の経口剤形について、個々の構成要素の％ｗ／ｗは、単一の経口剤形のすべての構成要素の総重量のパーセントとして計算され得る。例えば、単回経口剤形が錠剤である場合、総重量は、錠剤のすべての構成要素の総重量であり得る。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを意味することが意図されている。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と称される）、または正常な対象が挙げられる。「対象」という用語は、小児集団を含み、ここで、小児集団は、本明細書に記載の障害を有する。他の実施形態では、対象は、成人のヒトである。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「物理的に安定した」という用語は、特定の遊離塩基または塩形態が、特定の条件、例えば、室温で周囲湿度、または４０℃／７５％の相対湿度に、特定の期間、例えば、１日、２日、３日、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、２４か月以上にわたって供された場合、１つ以上の別の物理的形態（例えば、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ等によって測定される異なる固体形態）に変化しないことを意味する。いくつかの実施形態では、特定の条件に供される場合、化合物の形態の２５％未満が、１つ以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態では、特定の条件に供される場合、特定の化合物の形態の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が、その特定の化合物の１つ以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態では、化合物の特定の形態の検出可能な量は、化合物の１つ以上の異なる物理的形態に変化しない。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「化学的に安定した」という用語は、特定の化合物の化学構造が、特定の条件、例えば、室温で周囲湿度、または４０℃／７５％の相対湿度に、特定の期間、例えば、１日、２日、３日、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、２４か月以上にわたって供された場合、別の化合物に変化（例えば、分解）しないことを意味する。いくつかの実施形態では、特定の条件に供される場合、特定の化合物の形態の２５％未満が１つ以上の他の化合物に変化する。いくつかの実施形態では、特定の条件に供される場合、特定の化合物の形態の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が、１つ以上の他の化合物に変化する。いくつかの実施形態では、特定の化合物の形態の検出可能な量は、その特定の化合物の１つ以上の異なる物理的形態に変化しない。
【００７５】
「分散体」という用語は、１つの物質である分散相が、第２の物質（連続相またはビヒクル）全体を通して別個の単位で分配される分散系を指す。分散相のサイズは、相当（例えば、ナノメートル寸法のコロイド粒子から複数のミクロンサイズまで）変動し得る。一般に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相および連続相は、両方とも固体である。医薬用途では、固体分散体は、非晶質ポリマー（複数可）（連続相）中の結晶性治療的活性化合物（分散相）、またはあるいは、非晶質ポリマー（連続相）中の非晶質治療的活性化合物（分散相）を含むことができる。
【００７６】
「非晶質固体分散体」という用語は、一般的に、２つ以上の構成要素、通常、治療的活性化合物およびポリマー（または複数のポリマー）であるが、場合によっては界面活性剤または他の医薬的賦形剤などの他の構成要素を含有し、治療的活性化合物が非晶質相にあり、非晶質治療的活性化合物の物理的安定性および／または溶解性および／または可溶性が他の構成要素によって増強される、固体分散体を指す。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、分散相を構成するポリマー（複数可）（および任意に界面活性剤）を含み、治療的活性化合物は、連続相を構成する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、連続相を構成するポリマー（複数可）（および任意に界面活性剤）を含み、治療的活性化合物は、分散相を構成する。
【００７７】
例示的な固体分散体は、１つ以上のポリマー（複数可）を有する特定の治療的活性化合物の共沈降物または共溶融物である。「共沈降物」は、治療的活性化合物および１つ以上のポリマー（複数可）を溶媒または溶媒混合物中に溶解し、続いて溶媒または溶媒混合物を除去した後に生成される。時には、１つ以上のポリマー（複数可）は、溶媒または溶媒混合物中に懸濁することができる。溶媒または溶媒混合物は、有機溶媒および超臨界流体を含む。溶媒または溶媒混合物はまた、不揮発性溶媒も含有することができる。「共溶融物」は、治療的活性化合物および１つ以上のポリマー（複数可）を加熱して、任意に溶媒または溶媒混合物の存在下で溶融し、続いて混合し、該当する場合、溶媒の少なくとも一部分を除去し、選択した速度で室温に冷却した後に生成される。いくつかの事例では、固体分散体は、治療的活性化合物と固体ポリマーとの溶液を添加し、続いて溶媒または溶媒混合物を混合および除去することによって調製される。溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、噴霧乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、および他の乾燥手順を適用し得る。本開示による適切な処理パラメータを使用してこれらの方法のいずれかを適用することにより、最終固体分散体生成物中の非晶質状態である特定の治療的活性化合物を提供する。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「直接圧縮剤形」という用語は、一般的に、粉末（例えば、固体分散体または凝集分散体）の乾燥ブレンドの圧縮によって得られる形態（例えば、錠剤）を指し、化合物、すなわち、例えば固体分散体中の治療化合物（例えば、難溶性の治療化合物、イボシデニブ、非晶質イボシデニブ）を含み、また、１つ以上のポリマー（複数可）、および任意に１つ以上の界面活性剤（複数可）、および任意に１つ以上の賦形剤も含む。例えば、本明細書に記載のプロセスから得られる生成物（例えば、固体分散体）は、例えば、錠剤などの経口剤形に直接圧縮するか、またはカプセルもしくは小袋の形態に配合することを可能にする、改善された特性（例えば、流動性）を有することができる。
【００７９】
医薬組成物および治療方法
各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍を治療する方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、（ａ）固体分散体の一部として、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（イボシデニブ）またはその薬学的に許容される塩、および任意に（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物を投与することを含む。
【００８０】
また、固体分散体（例えば、非晶質固体分散体）の一部として、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物も提供される。また、（ａ）固体分散体の一部として、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物も提供される。
【００８１】
これらの治療方法および医薬組成物は、以下に提示される詳細な説明および例証的な実施例によってさらに例証される。
【００８２】
マトリックス中の治療的活性化合物の固体分散体を含む医薬組成物は、改善された化学的および物理的特性を提供することができ、治療的活性化合物およびマトリックス材料の均質な溶液または溶融物を形成し、続いて冷却によって混合物を凝固するか、または溶媒を除去することによって調製することができる。治療的活性化合物のそのような固体分散体は、経口投与された場合、非分散化合物を含む経口組成物と比較して、しばしばバイオアベイラビリティの向上を示す。
【００８３】
噴霧乾燥は、粒子形成および乾燥を伴う最も広く使用される工業プロセスであり、治療的活性化合物の固体分散体を生成するために使用することができる。溶液、エマルション、およびポンプ可能な懸濁液としての液体供給原料から、粉末、顆粒、または凝集形態である乾燥固体を継続的に製造するのに非常に適している。したがって、噴霧乾燥は、最終生成物が粒度分布、残留水分含有量、かさ密度、および粒子形状に関する正確な品質基準に準拠しなければならない有用なプロセスである。
【００８４】
噴霧乾燥分散液の重要な品質特性としては、力価、類縁物質、残留溶媒含量、均質性、結晶性の欠如、溶解性能、粒子形態、およびバルク粉末流動特性が挙げられる。
【００８５】
プロセスパラメータとしては、噴霧溶液組成および粘度、ノズルタイプおよび寸法、微細化圧力、噴霧溶液供給速度、乾燥気体流量、入口および出口温度、凝縮器温度（例えば、閉ループ乾燥プロセスの場合）、ならびに二次乾燥パラメータが挙げられる。
【００８６】
一実施形態では、イボシデニブの少なくとも特定の重量パーセントは結晶性である。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセントであり得る。イボシデニブの特定の重量パーセントが結晶性である場合、イボシデニブの残りの部分は、イボシデニブの非晶質形態である。いくつかの実施形態では、イボシデニブの特定の重量パーセントは、イボシデニブの１つの結晶形態、またはイボシデニブの２つ以上の結晶形態の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、イボシデニブは、少なくとも９０重量％結晶性である。いくつかの他の実施形態では、イボシデニブは、少なくとも９５重量％結晶性である。いくつかの他の実施形態では、イボシデニブは、少なくとも９９重量％結晶性である。
【００８７】
別の実施形態では、イボシデニブの特定の重量パーセントは、特定の単一形態または形態の組み合わせである。特定の重量パーセントは、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセントであり得る。別の実施形態では、イボシデニブは、単一形態の少なくとも９０重量％である。別の実施形態では、イボシデニブは、単一形態の少なくとも９５重量％である。別の実施形態では、イボシデニブは、単一形態の少なくとも９９重量％である。
【００８８】
イボシデニブの以下の説明において、本開示の実施形態は、本明細書に考察される１つ以上の特性によって特性評価される、イボシデニブの特定の形態を参照して記載され得る。形態を特性評価する説明はまた、イボシデニブ製剤中に存在し得る異なる形態の混合物を記載するためにも使用され得る。しかしながら、イボシデニブの特定の形態はまた、特定の形態自体を参照するかどうかに関わらず、本明細書に開示される形態の特徴のうちの１つ以上によって特性評価され得る。
【００８９】
形態は、以下に提示される詳細な説明および例証的な実施例によってさらに例証される。各形態に関して表に記載されるＸＲＰＤピークは、データを取得するために使用される機器に応じて±０．２変動し得る。
【００９０】
イボシデニブの形態
イボシデニブの少なくとも１５の異なる多形体が特定され、特性評価されている。様々な条件下で固体イボシデニブを生成し、得られた試料を特性評価することによって、多形体スクリーニングを実施した。イボシデニブの複数の結晶形態は、表１に列挙される溶液蒸発、スラリー、再結晶化、および溶媒／逆溶媒沈殿実験により特定されている。
【表１】
2021529805.tif 000011
【００９１】
形態は、図１にオーバーレイ表示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特性評価した。形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）によって、さらに特性評価した。
【００９２】
本明細書に開示されるイボシデニブの多形体の一部は、図２に示すように、相互変換可能である。例えば、無水物形態Ｌは、７０℃で、最大で２５％のｉＰｒＯＡｃを含有する酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）：ヘプタン混合物で処理することにより、無水物形態Ｎに変換することができる。
【００９３】
形態Ｌ
形態Ｌは、１５０Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および０．４４％の熱重量分析（ＴＧＡ）における重量減少によって決定される融点を有する、イボシデニブの無水形態である。
【００９４】
一実施形態では、イボシデニブの形態Ｌを合成するために、１，４−ジオキサン（３５Ｌ）中のイボシデニブ（３．５ｋｇ、７．２８ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２バブリングにより最大２０分間脱気する。２−クロロ−４−シアノピリジン（１．２１ｋｇ、８．７３ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１６７ｇ、０．１８ｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２１１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２バブリングにより最大１０分間脱気する。Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｋｇ、８．７３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２バブリングにより最大３０分間脱気する。反応混合物を、反応が完了するまで９０〜１００℃で４〜２４時間加熱する。次いで反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を組み合わせて濃縮する。
【００９５】
１，４−ジオキサンを除去し、残留固体を酢酸エチル（７７．５Ｌ）に溶解する。酢酸エチル溶液を、ＮａＨＳＯ３の５％水溶液、ＥＤＴＡ二ナトリウムの２％水溶液、およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩の１％水溶液で連続的に洗浄する。有機相を、５５〜６５℃の活性炭で最長２時間処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。クロマトグラフィー後、得られた生成物を、２回の再結晶化により精製する。第１の化合物１を、酢酸エチルに溶解し、６０〜７０℃に加熱し、ヘプタンを添加する。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、１〜３時間攪拌する。生成物を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、次いで濾過し、ヘプタンを用いて沈殿させ、濾過および乾燥して、形態Ｌを生成する。
【００９６】
一実施形態では、イボシデニブの単一の結晶形態、形態Ｌを、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、およびＣｕＫａ放射線を使用して得られた表２に示すデータによって特性評価する。特定の実施形態では、多形体を、図１から得られ、および表２に示される、１つ以上のピークによって特性評価することができる。例えば、多形体は、表２に示す１、または２、または３、または４、または５、または６、または７、または８、または９つのピークによって特性評価することができる。
【表２】
2021529805.tif 000012
【００９７】
別の実施形態では、形態Ｌは、８．７、１５．７、１８．５、２０．７、２１．５、および２６．４°の２θ角度で特定されたピークによって特性評価することができる。別の実施形態では、形態Ｌは、８．７、１５．７、１８．５、および２１．５°の２θ角度で特定されたピークによって特性評価することができる。
【００９８】
別の実施形態では、形態Ｌは、図３に示す示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特性評価することができる。ＤＳＣグラフは、熱流を試料からの温度の関数としてプロットし、温度速度変化は、約１０℃／分である。プロファイルは、約１４０．１℃の開始温度を有し、約１４９．９℃での溶融を有する、吸熱転移によって特性評価する。
【００９９】
別の実施形態では、形態Ｌは、図４に示す熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価することができる。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として試料の重量の減少パーセントをグラフ化し、温度速度変化は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２９．０℃から１２５．０℃に変化するにつれて、試料の重量の約０．４４％の減少を表す。
【０１００】
形態Ｂ
イボシデニブの形態Ｂは、ＤＳＣによる１５４Ｃの融点、およびＴＧＡによる２．０％の重量減少を有する、チャネル水和物形態である。
【０１０１】
形態Ｂは、多数の方法で合成し得る。第１の方法では、約１００ｍｇのイボシデニブを０．４ｍＬのＭｅＯＨと混合し、室温で１２時間攪拌する。その後、懸濁液を遠心分離し、白色の固体を単離する。
【０１０２】
第２の方法では、約１０ｍｇのイボシデニブを、３ｍＬのガラスバイアル中の０．２〜０．４ｍＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）の混合物中で混合する。得られた視覚的に透明な溶液をキャップで覆い、緩徐蒸発に供して沈殿を誘導する。固体を単離する。
【０１０３】
第３の方法では、約１５ｍｇの化合物１を、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：７体積／体積）またはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）の混合物中に５０℃で溶解し、５０℃で３０分間攪拌する。次いで、溶液を０．１℃／分で５℃まで緩徐冷却し、５℃で一晩攪拌する。固体を単離する。
【０１０４】
一実施形態では、イボシデニブの単一の結晶形態、形態Ｂを、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、およびＣｕＫａ放射線を使用して得られた表３に示すデータによって特性評価する。特定の実施形態では、多形体は、表２に示すように、図１から得られた１つ以上のピークによって特性評価することができる。例えば、多形体は、表２に示す１、または２、または３、または４、または５、または６、または７、または８、または９、または１０個のピークによって特性評価することができる。
【表３】
2021529805.tif 000013
【０１０５】
別の実施形態では、形状Ｂは、９．９、１１．７、１９．６、２２．５、２３．０、および３１．４°の２θ角度で特定されたピークによって特性評価することができる。別の実施形態では、形態Ｂは、９．９、１１．７、１９．６、および２３．０°の２θ角度で特定されたピークによって特性評価することができる。
【０１０６】
別の実施形態では、形態Ｂは、図５に示す示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特性評価することができる。ＤＳＣグラフは、熱流を試料からの温度の関数としてプロットし、温度速度変化は、約１０℃／分である。プロファイルは、約６２．７℃の開始温度を有し、約７２．５℃での溶融を有する吸熱転移、および約１４５．６℃の開始温度を有し、約１５３．６℃での溶融を有する吸熱転移によって特性評価する。
【０１０７】
別の実施形態では、形態Ｂは、図６に示す熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価することができる。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として試料の重量の減少パーセントをグラフ化し、温度速度変化は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２９．３℃から１７０．３℃に変化するにつれて、試料の重量の約０．５７％の減少を表す。
【０１０８】
形態Ｍおよび形態Ｎ
イボシデニブの形態Ｍおよび形態Ｎは、高ヘプタン濃度で得られる無水形態である。形態Ｎを、７０℃で７５〜９５％の高ヘプタン濃度で得、形態Ｍを、４０℃で非常に高いヘプタン濃度（９５％）で得る。
【０１０９】
最も安定した無水形態を決定するために、形態Ｌ、形態Ｍ、および形態Ｎを使用した競合スラリーを、ジクロロメタン、ヘプタン、ｔＢＭＥ、およびアセトン中で実施した。これらの実験は、形態Ｎが、得られた熱データに相関して、評価した条件下で安定した無水形態であったことを示し、データは、形態Ｍの溶融温度（約１７０℃）およびエンタルピー（約３３ｍＪ／ｍｇ）と比較して、形態Ｎの有意に高い溶融温度約２１５℃および溶融エンタルピー約５３ｍＪ／ｍｇを示した。結晶化中にこれらの形態を得る可能性を決定するため、１Ｌの容器中で１４１．６ｇのイボシデニブの形態Ｂと４３２ｍＬのｉＰｒＯＡｃを混合し、５０℃および２１０ｒｐｍで攪拌することを伴う結晶化手順を用いて、スラリー変換実験を実施した。温度を７０℃に上昇させ、材料を溶解した。６０ｍＬ／時の逆溶媒添加（６０ｍＬのヘプタン）を、７０℃で実施した。逆溶媒添加が完了すると、反応物を６０℃に冷却し、０．６３ｇのイボシデニブの形態Ｂを播種し、これを６０℃で４時間攪拌し、次いで１０時間かけて１５℃に冷却した。逆溶媒添加（３０８ｍＬのヘプタン）を、７５ｍＬ／時、１５℃、２００ｒｐｍで開始した。逆溶媒添加が終了すると、混合物を１５℃で２時間攪拌し、次いでブフナー漏斗（直径１２０ｍｍ）を使用した濾過により固体を単離し、２４６ｍＬのｉＰｒＯＡｃ：ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）で洗浄した。酢酸イソプロピル：ヘプタン５：９５ｖ／ｖでは、形態Ｎを保持し、酢酸イソプロピル：ヘプタン２０：８０ｖ／ｖでは、形態Ｂと形態Ｎの混合物を得た。
【０１１０】
形態Ｌ、形態Ｍ、および形態Ｎの多形体の競合スラリー治験については、以下の手順に従った。各々およそ５０または７５ｍｇの異なる固体形態を、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに秤量した。７５ｍｇの各形態を高温での実験に使用し、５０ｍｇの各形態を周囲温度での実験に使用したが、ただし、アセトンでの実験には、１００ｍｇの各形態を使用した。
【０１１１】
形態Ｌ、形態Ｍ、および形態Ｎから調製された適切な５０：５０重量／重量の組み合わせ（詳細は表４を参照）。
【０１１２】
必要に応じて適切な溶媒のアリコート（１００μＬまたは２５μＬ）添加して、流動性スラリーを得、次いでこれを周囲温度（約２３℃）または高温（３５または５０℃）のいずれかで、約２１または６８．５時間攪拌した（詳細は表４を参照）。固体を遠心分離により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。パターンの混合物が依然として存在する場合、単一形態が得られるまで実験を継続した（実験時間の詳細は表４を参照）。さらに１ｍＬの適切な溶媒を、高温で継続した実験に添加した。
【表４】
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【０１１３】
形態Ｎの特性評価
形態Ｎの試料は、５：９５ｖ／ｖのｉＰｒＯＡｃ：ヘプタンで難溶性であり、実験全体を通して濃厚スラリーのままであった。遠心分離した試料（７０℃で１５時間後に採取）および乾燥生成物の両方のＸＲＰＤ分析は、形態Ｎと一致しており、スケールアップ材料のディフラクトグラムと固体形態マッピング実験から単離された試料との間には優れた一致があった。
【０１１４】
スラリーおよび乾燥材料の両方は、ＰＬＭ分析により複屈折性を示し、針様の形態であった。乾燥材料のＴＧ分析は、形態Ｎの無水形態と一致して、本質的に重量減少を示さなかった（図７参照）。図７に示すように、ＤＴＡは、おそらく材料の溶融に起因して、開始約２１２．０℃で吸熱事象（約２１５．８℃でピーク）を示した。
【０１１５】
１５時間後に除去し、真空下で約２時間乾燥させた小試料のＤＳＣ分析は、図８に示すように、おそらく材料の溶融に起因して、開始約２１２．７℃で吸熱事象（約２１４．８℃でピーク、エンタルピー５３．０ｍＪ／ｍｇ）を示した。図８に示すように、バルク乾燥材料のＤＳＣ分析は、おそらく材料の溶融に起因して、開始約２１２．６℃で吸熱事象（約２１５．４℃でピーク、エンタルピー５２．７ｍＪ／ｍｇ）を示した。
【０１１６】
濾液（濾過時間１分未満、８０ｍｍ径ブフナー漏斗、単離した母液１０１ｍＬ）についてＨＰＬＣ分析を行い、母液純度９１．４％を得た。単離収率は、４．６６ｇ、９３％であった。単離した固体の純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．９％であることが判明した。図９を参照されたい。
【０１１７】
材料のＧＣ分析は、ｉＰｒＯＡｃ含量およびヘプタン含量の両方がＬＯＱ未満であったことを示した（ｉＰｒＯＡｃ（１００ｐｐｍ）およびヘプタン（２００ｐｐｍ）のＬＯＱ溶液で実行）。
【０１１８】
メタノール中の形態Ｎの可溶性は、１１３ｍｇ／ｍｌであった。
【０１１９】
イボシデニブの形態ＮのＸＲＰＤによるピークを、以下のとおり定義する。形態Ｎは、表５に示す１、または２、または３、または４、または５、または６、または７、または８、または９つのピークによって特性評価し得る。
【表５−１】
2021529805.tif 000015
【表５−２】
2021529805.tif 000016
【０１２０】
形態Ｍの特性評価
形態Ｍの材料は、５：９５ｖ／ｖのｉＰｒＯＡｃ：ヘプタンで難溶性であり、実験全体を通して濃厚スラリーのままであった。遠心分離した試料（４０℃で１３時間後に採取）および乾燥生成物の両方のＸＲＰＤ分析は、パターン５と一致しており、スケールアップ材料のディフラクトグラムと固体形態マッピング実験から単離された試料との間には優れた一致があった。（図１参照。）
【０１２１】
スラリーおよび乾燥材料の両方は、ＰＬＭ分析により非常にわずかに複屈折性を示し、明確に定義された形態はなかった。
【０１２２】
乾燥材料のＴＧ分析は、パターン５の無水形態と一致して、本質的に重量減少を示さなかった。（図１０参照。）図１０に見られるように、ＤＴＡは、おそらく材料の溶融に起因して、開始時約１６０．４℃で広範な吸熱事象（約１７２．４℃でピーク）を示した。
【０１２３】
１３時間後に除去し、真空下で約１．５時間乾燥させた小試料のＤＳＣ分析は、おそらく材料の溶融に起因して、開始約１６１．７℃で吸熱事象（約１７０．０℃でピーク、エンタルピー３２．０ｍＪ／ｍｇ）を示した。図１１に示す、バルク乾燥材料のＤＳＣ分析は、おそらく材料の溶融に起因して、開始約１６１．５℃で吸熱事象（約１７０．５℃でピーク、エンタルピー３３．９ｍＪ／ｍｇ）を示した。
【０１２４】
濾液（濾過時間１分未満、８０ｍｍ径ブフナー漏斗、単離した母液１１０ｍＬ）についてＨＰＬＣ分析を行い、母液純度９１．８％を得た。単離収率は、４．６３ｇ、９２％であった。単離した固体の純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．９％であることが判明した。（図１２参照。）
【０１２５】
パターン５の材料のＧＣ分析は、ｉＰｒＯＡｃ含量が約２９９ｐｐｍであったが、ヘプタン含量は約３３９ｐｐｍであったことを示した。（ｉＰｒＯＡｃ（１００ｐｐｍ）およびヘプタン（２００ｐｐｍ）のＬＯＱ溶液で実行）。
【０１２６】
メタノール中の形態Ｍの可溶性は、１０９ｍｇ／ｍｌであった。
【０１２７】
イボシデニブの形態ＭのＸＲＰＤによるピークを、以下のとおり定義する。形態Ｍは、表６に示す１、または２、または３、または４、または５、または６、または７、または８、または９つのピークによって特性評価し得る。
【表６−１】
2021529805.tif 000017
【表６−２】
2021529805.tif 000018
【０１２８】
形態Ａ
図１３に示すＸＲＰＤパターンにより証明されるように部分的に結晶性であったイボシデニブの試料から、結晶形態は遊離塩基形態Ａと命名された。ＤＳＣおよびＴＧＡデータを図１４に示す。ＤＳＣ曲線は、３０．８℃（開始）で吸熱ピークを示す。図１４に示すＴＧＡデータでは、約１５０．０℃未満で約１．６％の重量減少を観察した。
【０１２９】
追加の多形体を発見するためのスクリーニング
異なる結晶化または固体転移方法を適用して、イボシデニブの遊離塩基の様々な結晶形態を発見し、実験の一部は安定形態を特定することが意図された。本研究に利用される方法は表７に要約されており、これには、緩徐蒸発、室温でのスラリー変換、逆溶媒添加、および緩徐冷却（５０℃〜５℃）が含まれる。
【表７】
2021529805.tif 000019
【０１３０】
イボシデニブ遊離塩基のおよその可溶性を、室温で２０の溶媒系において決定した。実験では、約２ｍｇのイボシデニブを３ｍＬのガラスバイアルに添加し、続いて対応する溶媒を添加した。溶液が視覚的に透明になるまで、または全体積が２ｍＬに達するまで、溶媒を段階的に１００μＬ添加した。結果を表８に示す。この可溶性情報を使用して、多形体スクリーニングのための溶媒を選択した。
【表８】
2021529805.tif 000020
【０１３１】
室温（ＲＴ）でのスラリー変換
スラリー変換実験は、およそ１５ｍｇのイボシデニブを１．５ｍＬのガラスバイアル中の約０．５ｍＬの溶媒中に室温で懸濁させることによって、１０の溶媒または混合溶媒において実施した。懸濁液を４８時間攪拌した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析のために遠心分離した。表９に要約した結果は、イボシデニブ遊離塩基の７つの形態（形態Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩ）が室温で生成されたことを示す。
【表９】
2021529805.tif 000021
【０１３２】
逆溶媒添加
合計８つの逆溶媒添加実験は、約１０ｍｇのイボシデニブ遊離塩基を０．１〜０．２ｍＬの溶媒中に溶解して飽和溶液を得、続いて０．１〜０．７ｍＬの逆溶媒を添加することによって実施した。沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１０に要約した結果は、２つの結晶形態（遊離塩基形態Ｂおよび形態Ｋ）が生成されたことを示す。
【表１０】
2021529805.tif 000022
【０１３３】
緩徐冷却
緩徐冷却実験は、１５の溶媒または混合溶媒において実施した。約１５ｍｇのイボシデニブ遊離塩基を様々な溶媒中に５０℃で溶解し、５０℃で３０分間攪拌することによって、飽和溶液を調製した。次いで、溶液を、０．１℃／分で５℃に緩徐冷却し、その後５℃で一晩攪拌した。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。透明な溶液を室温で１週間蒸発させ、固体をＸＲＰＤによって試験した。表１１に要約した結果は、緩徐冷却実験において、イボシデニブ遊離塩基の５つの形態（形態Ｂ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、およびＪ）が発見されたことを示す。
【表１１】
2021529805.tif 000023
【０１３４】
緩徐蒸発
緩徐蒸発実験は、約１０ｍｇのイボシデニブ遊離塩基を３ｍＬのガラスバイアル中の０．２〜０．４ｍＬの溶媒中に溶解することによって、１５の溶媒において実施した。得られた視覚的に透明な溶液をキャップで覆い、緩徐蒸発に供して沈殿を誘導した。固体をＸＲＰＤ分析のために単離し、表１２に要約した結果は、遊離塩基形態Ｂおよび形態Ｃが生成されたことを示す。
【表１２】
2021529805.tif 000024
【０１３５】
形態Ｃの特性評価
図１５に示すイボシデニブ遊離塩基形態Ｃの試料のＸＲＰＤパターンは、それが結晶形態であることを示している。イボシデニブ遊離塩基形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図１６に示す。ＴＧＡデータは、１９２．２℃の前に約８．３重量％の重量減少を示す。残留溶媒の蒸発に起因して、ＤＳＣ曲線において、５２．７℃、９９．３℃、および１３３．７℃（開始）で３つの吸熱ピークを観察した。Ｈ１  ＮＭＲスペクトル（図１７）は、ＩＰＡが遊離塩基形態Ｃに含有される主溶媒であることを示している。ＮＭＲ結果は、ＩＰＡ含量が８．０％であることを示し、これは、ＴＧＡ曲線における８．３重量％の重量減少と一致する。結果は、遊離塩基形態ＣがＩＰＡ溶媒和物であることを示唆している。
【表１３】
2021529805.tif 000025
【０１３６】
形態Ｄ
図１８に示すイボシデニブ遊離塩基形態Ｄの試料のＸＲＰＤパターンは、それがイボシデニブ遊離塩基形態Ａのものとは異なる結晶形態であることを示している。形態ＤのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図１９に示す。ＴＧＡデータは、１２７．３℃の前に約８．１重量％の重量減少を示す。残留溶媒の蒸発に起因して、ＤＳＣ曲線において、９０．６℃で吸熱を観察した。図２０に示される１Ｈ  ＮＭＲ結果は、アセトニトリル（ＡＣＮ）のメチルの１Ｈピークが２．０８ｐｐｍであり、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドの１Ｈ  ＮＭＲピークが８．５７〜７．４８ｐｐｍであることを示している。面積比によれば、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよびＡＣＮのモル当量は、約１：１．２であり、これはＴＧＡ曲線の重量減少と一致し、遊離塩基形態Ｄが、アセトニトリル溶媒和物、より具体的にはモノ−ＡＣＮ溶媒和物であることを示している。
【表１４】
2021529805.tif 000026
【０１３７】
形態Ｅ
図２１に示すイボシデニブ遊離塩基形態Ｅの試料のＸＲＰＤパターンは、それが形態Ａのものとは異なる結晶形態であることを示している。イボシデニブ遊離塩基形態ＥのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図２２に示す。ＴＧＡデータは、１４５．０℃の前に約９．５重量％の重量減少を示す。残留溶媒の蒸発に起因して、ＤＳＣ曲線において、９３．１℃で吸熱を観察した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果は、遊離塩基形態Ｅが溶媒和物であることを示唆している。図２３に示される１Ｈ  ＮＭＲ結果は、０．９２ｐｐｍでのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）由来のイソブチルの２つのメチルを表す１Ｈ  ＮＭＲピーク、および８．７３ｐｐｍでのイボシデニブを表す１つのピークを示す。面積比によれば、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよびＭＩＢＫのモル当量は、約１：０．７であり、これはＴＧＡの重量減少と一致し、遊離塩基形態Ｅが、ＭＩＢＫ溶媒和物、特に酢酸イソプロピル溶媒和物であることを示唆している。
【０１３８】
イボシデニブの形態ＥのＸＲＰＤによるピークを、以下のとおり定義する。形態Ｅは、表１５に示す１、または２、または３、または４、または５、または６、または７、または８、または９つのピークによって特性評価し得る。
【表１５−１】
2021529805.tif 000027
【表１５−２】
2021529805.tif 000028
【０１３９】
形態Ｆ
図２４に示すイボシデニブ遊離塩基形態Ｆの試料のＸＲＰＤパターンは、それが形態Ａのものとは異なる結晶形態であることを示している。イボシデニブ遊離塩基形態ＦのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図２５に示す。ＴＧＡデータは、１５２．８℃の前に約１１．５重量％の重量減少を示す。ＤＳＣ曲線において、１０５．６℃で吸熱を観察した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果は、遊離塩基形態Ｆが溶媒和物または水和物である可能性が高いことを示唆している。
【表１６−１】
2021529805.tif 000029
【表１６−２】
2021529805.tif 000030
【０１４０】
形態Ｇ
図２６に示すイボシデニブ遊離塩基形態Ｇの試料のＸＲＰＤパターンは、それが形態Ａのものとは異なる結晶形態であることを示している。イボシデニブ遊離塩基形態ＧのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図２７に示す。ＴＧＡデータは、１４７．９℃の前に約５．１重量％の重量減少を示す。ＤＳＣ曲線において、４２．５℃、１１３．５℃、および１３５．５℃（開始）で３つの吸熱ピークを観察した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果は、遊離塩基形態Ｇが溶媒和物または水和物である可能性が高いことを示唆している。
【０１４１】
形態Ｈ
図２８に示すイボシデニブ遊離塩基形態Ｈの試料のＸＲＰＤパターンは、それが形態Ａのものとは異なる結晶形態であることを示している。イボシデニブ遊離塩基形態ＨのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図２９に示す。ＴＧＡデータは、１７１．４℃の前に約３．７重量％の重量減少を示す。ＤＳＣ曲線において、６９．０℃および１５３．７℃（開始）で２つの吸熱ピークを観察した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果は、遊離塩基形態Ｈが溶媒和物または水和物である可能性が高いことを示唆している。
【０１４２】
形態Ｉ
図３０に示すイボシデニブ遊離塩基形態ＩのＸＲＰＤパターンは、それが部分的に結晶性の形態であることを示している。イボシデニブ遊離塩基形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図３１に示す。ＴＧＡデータは、２００．６℃の前に約１．１重量％の重量減少を示し、これはおそらく残留溶媒の存在に起因するものである。ＤＳＣ曲線において、６３．９℃および１３３．８℃（開始）で２つの吸熱ピークを観察した。Ｈ１  ＮＭＲスペクトル（図３２）は、ＥｔＯＨが遊離塩基形態Ｉに含有される主溶媒であることを示している。１．０ｐｐｍでのピークは、ＥｔＯＨからのメチル基を表し、７．５ｐｐｍでのピークは、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドからである。面積比によれば、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよびＥｔＯＨのモル当量は、１：０．３４である。
【０１４３】
形態Ｉが特定され得る特徴的なＸＲＰＤピークは、約８．１°で生じる。
【０１４４】
イボシデニブの形態Ｉは、無水物／溶媒和物形態である。
【０１４５】
形態Ｊ
図３３に示すイボシデニブ遊離塩基形態ＪのＸＲＰＤパターンは、それが遊離塩基形態Ａとは異なる結晶形態であることを示している。イボシデニブ遊離塩基形態ＪのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを図３４に示す。ＴＧＡデータは、１３２．０℃の前に約１５．３重量％の重量減少を示し、これはおそらく残留溶媒の存在に起因するものである。遊離塩基形態Ｊが溶媒和物または水和物であることを示すＤＳＣ曲線において、７９．７℃（開始）で吸熱を観察した。
【表１７】
2021529805.tif 000031
【０１４６】
形態Ｋ
イボシデニブ遊離塩基形態ＫのＸＲＰＤパターンを図３５に示し、それが部分的に結晶性の形態であることを示す。
【０１４７】
パターン３
パターン３と称されるイボシデニブの溶媒和物形態は、ＤＣＭ中の無水形態（すなわち、形態Ｌ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちの１つ以上）のいずれかのスラリーがパターン３に変換する場合に観察される。しかしながら、真空乾燥時に、パターン３は形態Ｌに変換する。
【０１４８】
イボシデニブの形態の相互変換
イボシデニブの多形体は、ある特定の条件下で相互変換することができる。例えば、図３６は、本明細書に記載される形態Ｌ、形態Ｍ、および形態ＮのＤＳＣ曲線のオーバーレイを示す。
【０１４９】
１：１の無水物形態Ｌ、Ｍ、およびＮの混合物をジクロロメタンと混合し、すべての試験が形態Ｅの溶媒和物の形成をもたらした。この溶媒は、乾燥した場合に形態Ｌを生成する。
【０１５０】
室温でメタノール中で懸濁および回転させた形態Ｌは、図３７に示すように形態Ｂに変換する。形態Ｍおよび形態Ｎはまた、メタノール中でスラリー化した場合、形態Ｂも生成する。形態Ｍおよび形態Ｎの可溶性は、ＳＤＩ噴霧溶液（約７０ｍｇ／ｍＬ）中のＡＧ−１２０の濃度をはるかに上回る約１１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１５１】
形態Ｂは、熱力学的に安定した水和物形態である。すべての他の形態（形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、および形態Ｌなど）は、上記の条件、すなわち「形態Ｂ」の見出しの下に列挙される条件下に供される場合、形態Ｂに変換することができる。形態Ｌは、ＤＣＭ、またはＤＣＭおよび炭化水素溶媒を含有する混合溶媒から単離される場合、イボシデニブの熱力学的に安定した形態である。すべての他の形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、および形態Ｋのいずれか）は、そのような溶液中での結晶化によって作製し得る。形態Ｌはまた、パターン３を乾燥することによっても得ることができる。したがって、本開示は、イボシデニブの他の特定された形態のうちのいずれか１つ以上を介する、形態Ｂおよび形態Ｌの合成方法を含む。したがって、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｊ、形態Ｋ、および形態Ｌは、形態Ｂの合成中間体と見なされ、これらの形態のうちの１つ以上を使用して形態Ｂに変換することができる。同様に、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、および形態Ｋは、形態Ｌの合成中間体と見なされ得る。
【０１５２】
結晶性実験
イボシデニブ錠剤は、イボシデニブ原薬の噴霧乾燥分散体（５０：５０）中間体およびＨＰＭＣＡＳなどの少なくとも１つの他の添加剤を使用して製造し得る。イボシデニブおよびＨＰＭＣＡＳは、噴霧乾燥前にメタノール中に完全に溶解し得る。イボシデニブ噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）は、非晶質材料として一貫して製造し得、臨床的有効性治験および登録安定性試験に使用される製剤などの最終製剤を製造するために使用し得る。
【０１５３】
結晶性多形形態が溶解プロファイルに及ぼす影響を評価するため、バリアント錠剤を、２つの異なる結晶性多形体の原薬を用いてスパイクしたＳＤＩを用いて製造した。形成する形態Ｂおよび形態Ｌは、上記のとおりである。本明細書で使用される場合、「スパイクされた」または「スパイクする」という用語は、医薬製造の分野における使用、すなわち、核形成および成長を促進するための結晶化溶液への特定の形態の導入と一貫して使用される。ＳＤＩが結晶化した場合、これらの２つの形態が存在する可能性が最も高いと決定したため、これらの形態を選択した。しかしながら、ＳＤＩは、完全に非晶質形態で確実に作製することができ、ストレス条件下でさえも検出可能な結晶形態は存在しないことに留意されたい。
【０１５４】
２５０ｍｇの表は、５０ｍｇ（２０％ｗ／ｗ）の結晶形態Ｌまたは形態ＢをイボシデニブＳＤＩと共に添加することによって製造した（したがって、非晶質ＳＤＩが有効成分の尺度として８０％ｗ／ｗで存在した）。
【０１５５】
一実施例では、そのような錠剤は、表１８のように配合し得る。
【表１８】
2021529805.tif 000032
【０１５６】
そのような錠剤を製造するために、ＨＰＭＣＡＳ  ＭＧを、イボシデニブの結晶形態（すなわち、形態Ｂまたは形態Ｌ）と組み合わせ、非晶質イボシデニブＳＤＩの約半分と組み合わせ、約２５ｒｐｍで約１分間混合し得る。次いで、残りの非晶質ＳＤＩをブレンダーに添加し、約２５ｒｐｍでさらに１分間混合することができる。次いで、微結晶セルロースＰＨ−１０３をブレンドに添加し、約８５回転混合することができる。得られたプレブレンドは、例えば約１８００±１００ｒｐｍで０９３Ｒスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ  ｃｏｍｉ  １９７Ｓを使用することによってスクリーニングし得る。次いで、スクリーニングされたプレブレンドは、約２５ｒｐｍで約２２分５０秒間±１０秒間、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムＮＦ、およびコロイド状二酸化ケイ素とブレンドすることができる。ブレンドは、約２５ｒｐｍで約４分間、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑することができる。
【０１５７】
次いで、プレブレンドは、例えば１ｍｍスクリーンを使用することによって、ローラー圧縮および粉砕することができる。例えば、１つのローラーはスムースローラーであり得、もう１つのローラーは、約５．０キロニュートン／センチメートル（ｋＮ／ｃｍ）のロール圧縮力を有し、約２．０ｍｍのロールギャップおよび約２ｒｐｍのロール速度を有する、ナールドローラーであり得る。
【０１５８】
圧縮粉砕された顆粒は、顆粒外賦形剤微結晶セルロースＰＨ  １０３、コロイド状二酸化ケイ素、およびクロスカルメロースナトリウムと約２２分間ブレンドされ、続いて、約２５ｒｐｍの速度で４分間ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑されて、最終ブレンドを生成し得る。次いで、最終ブレンドを、錠剤形態、例えば約１８±２キロパスカル（ｋＰ）、または約２７±４ｋＰ、または約３７±２ｋＰの錠剤硬度に圧縮することができる。錠剤は、約５．０％ｗ／ｗの重量増加など、標的コーティング重量増加に対して任意にフィルムコーティングし得る。
【０１５９】
上述のように配合された錠剤の溶解プロファイルを図３８に示す。表１９は、ｐＨ６．８の溶液を含有し、かつ媒体Ａと称される０．６％ＳＤＳを含有する１２個の個々の容器内での、形態Ｌイボシデニブを用いてスパイクした錠剤２５０ｍｇの溶解を記載する。表２０は、形態Ｂを用いてスパイクした錠剤の類似の治験結果を列記する。
【表１９】
2021529805.tif 000033
【表２０】
2021529805.tif 000034
【０１６０】
類似の溶解試験を、媒体Ｂ（ｐＨ６．８、０．４％ＳＤＳ）を用いて実施した。類似性因子（ｆ２）を計算し、溶解プロファイルを評価して、標的配合物と比較した。類似性因子を表２１に示す。
【表２１】
2021529805.tif 000035
【０１６１】
上記に列挙した類似性因子から分かるように、媒体Ａは、標的配合物と多形バリアントを含む配合物との間の良好な識別を示す。計算されたｆ２値（形態Ｌおよび形態Ｂについて、それぞれ２８．９および２６．０）は、プロファイルが類似していないことを示す。
【０１６２】
また、媒体Ｂは、標的配合物と多形体を含有する配合物との間の識別を示すが、媒体Ａ（ｆ２が、形態ＬおよびＢについて、それぞれ４８．５および４３．１である）ほど優れた程度ではない。
【０１６３】
不純物
いくつかの実施形態では、イボシデニブの配合物は、不純物と見なされ得る追加の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の化合物は、イボシデニブの分解生成物であり得、高温、光、および／または湿度などのストレス条件下で形成し得る。他の実施形態では、これらの追加の化合物は、イボシデニブを作製するプロセス中に形成され得る。いくつかの実施形態では、配合物は、０．５％ｗ／ｗ未満の任意の単一の追加の化合物、または０．４５％ｗ／ｗ未満、または０．４％ｗ／ｗ未満、または０．３５％ｗ／ｗ未満、または０．３％ｗ／ｗ未満、または０．２５％ｗ／ｗ未満、または０．２％ｗ／ｗ未満、または０．１５％ｗ／ｗ未満、または０．１０％ｗ／ｗ未満、または０．０５％ｗ／ｗ未満、または０．０４％ｗ／ｗ未満、または０．０３％ｗ／ｗ未満、または０．０２％ｗ／ｗ未満、または０．０１％ｗ／ｗ未満を含む。
【０１６４】
潜在的な不純物を表２２に列挙し、イボシデニブ原薬のストレス条件下での製造中または保存時に形成し得る。すべては、Ｄｅｒｅｋ  ＮｅｘｕｓおよびＬｅａｄｓｃｏｐｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｐｐｌｉｅｒを使用して、その潜在的な遺伝毒性について検討されている。さらに、イボシデニブの合成に使用したすべての材料を、遺伝毒性物質評価の一部として含めた。
【０１６５】
意図される患者集団は、再発性／難治性の急性骨髄性白血病を有しており、イボシデニブを１日総用量最大５００ｍｇで１〜１０年間にわたって投与することが予想される。ＩＣＨ  Ｍ７ガイドライン：「潜在的な発癌リスクを制限する医薬品中のＤＮＡ反応性（変異原性）不純物の評価および制御」における推奨事項に基づく、許容される毒性学的懸念の閾値（ＴＴＣ）の限界は、個々の遺伝毒性不純物あたり１日１０μｇ、および１〜１０年間の投薬と同じ作用機序を有する全遺伝毒性不純物については１日３０μｇである。これは、個々の遺伝毒性不純物については２０ｐｐｍ、最終原薬に組み合わされるすべての遺伝毒性不純物については６０ｐｐｍの限度を意味する。
【０１６６】
３つの潜在的な不純物、ベンゼン、ベンズアルデヒド、および塩化ベンジルは、既知の変異原である。フェノールは文献中で結論が出ておらず、潜在的な遺伝毒性不純物（ＰＧＩ）として扱う。分子中の塩化ベンジルの副構造により、２−クロロベンジルクロリドおよび１−クロロ−２−（ジクロロメチル）ベンゼンの両方は、エームス陰性（ＥＣＨＡ、欧州化学機関、登録物質）であると報告されているものの、伝統的にＰＧＩとして扱う。
【０１６７】
構造アラートを有するすべての化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細菌復帰突然変異アッセイ（エームス試験）において陰性である。出発材料３−アミノ−５−フルオロピリジンおよび２−クロロベンズアルデヒド中の不純物から形成された（Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）メタニミンのいくつかの類似体は、エームス試験において陰性である（Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）メタニミンと同じアラート構造（アリールメタニミン）を有するため、エームス試験によって評価されない。それらは、通常の不純物（特定または不特定）として扱う。
【０１６８】
これらの遺伝毒性不純物の制御は、様々な試薬または溶媒で生成物を処理すること、または特定の出発材料を使用することを含む、多数の方法によって達成し得る。
【表２２−１】
2021529805.tif 000036
【表２２−２】
2021529805.tif 000037
【表２２−３】
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【表２２−４】
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【表２２−５】
2021529805.tif 000040
【０１６９】
イボシデニブ配合物の元素不純物
元素不純物は、イボシデニブの最終配合物で制御される。この方法で制御される金属には、パラジウム、モリブデン、カドミウム、鉛、ヒ素、水銀、コバルト、バナジウム、およびニッケルなどがある。
【０１７０】
残留溶媒イボシデニブ−配合物
残留溶媒は、イボシデニブの最終配合物で制御される。この方法で制御される金属には、酢酸イソプロピル、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、ベンゼン、ヘプタン、ギ酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、および酢酸エチルなどがある。
【０１７１】
固体分散体を含む製剤中間体
イボシデニブの少なくとも１つの固体形態、またはイボシデニブの複数の固体形態を含む、イボシデニブを含有する製剤中間体、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物が提供される。いくつかの実施形態では、製剤中間体は、任意に非晶質イボシデニブを含有し得る。いくつかの事例では、組成物は、本明細書に列挙される第２の分子を含み得る。いくつかの実施形態では、イボシデニブを含む製剤中間体は、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上のポリマー（複数可）を含む固体分散体であり得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、イボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、１つ以上のポリマー（複数可）、および１つ以上の界面活性剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、イボシデニブもしくはその任意の形態、またはその薬学的に許容される塩、および１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、イボシデニブもしくはその任意の形態、またはその薬学的に許容される塩、１つのポリマー、および界面活性剤を含む。
【０１７２】
本明細書に提供される固体分散体は、イボシデニブの１つ以上の形態を使用して形成され、イボシデニブのニート形態（例えば、形態Ｌまたは形態Ｂ）と比較してイボシデニブの可溶性を高め、したがって対象への固体分散体の経口投与時に、改善された曝露を提供する。一実施形態では、固体分散体は、イボシデニブもしくはその任意の形態、またはその薬学的に許容される塩、１つ以上のポリマー（複数可）、および任意に１つ以上の可溶性促進界面活性剤を含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、固体分散体中のイボシデニブの少なくとも一部分は、非晶質状態（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）である。他の実施形態では、固体分散体は、結晶性イボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、イボシデニブの２つ以上の多形体が存在し得る。いくつかの実施形態では、結晶形態を含む第２の形態が存在し得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、任意の形態であるイボシデニブとポリマーとを含む、非晶質固体（例えば、噴霧乾燥）分散体である。非晶質固体分散体は、例えば、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満のイボシデニブの結晶形態、例えば、結晶性イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩を実質的に含まない結晶形態を含むことができる。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、イボシデニブの２つ以上の結晶形態を含み得る。いくつかの実施形態では、第２の分子が存在し得る。
【０１７５】
一実施形態では、固体分散体は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を示す。例えば、固体分散体は、密閉水密容器（例えば、褐色ガラスバイアル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器、または乾燥剤と共にＨＤＰＥ容器に入れた撚ナイロンバンド付きの二重のポリエチレン袋）の中で２５℃で保存した場合、非晶質イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％を保持する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、（例えば、２〜８℃で、または４℃前後で、または室温で）保存された場合、任意の形態であるイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩の化学的もしくは物理的安定性（例えば、変調示差走査熱量計によって測定される場合）を、ポリマーの存在なしに、任意の形態である非晶質イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増加させる。
【０１７７】
固体分散体は、一般的に、分散体がガラス状固体からゴム状組成物に転移するガラス転移温度を示す。一般に、ガラス転移温度が高いほど、分散体の物理的安定性は高くなる。ガラス転移温度の存在は、一般的に、組成物（例えば、分散体）の少なくとも大部分が非晶質状態であることを示す。医薬用途に好適な固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、一般的に、少なくとも約５０℃である。いくつかの実施形態では、より高い温度が望ましい。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、少なくとも約１００℃（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）のＴｇを有する。いくつかの実施形態では、Ｔｇは、最大約２００℃である。いくつかの実施形態では、Ｔｇは、最大約１３０℃（例えば、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくとも約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少なくとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃、または少なくとも約１３０℃）である。別段の記載がない限り、本明細書に開示されるガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、ポリマー（複数可）の存在なしに、任意の形態である非晶質イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩のガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ポリマー（複数可）の存在なしに、任意の形態である非晶質イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩の弛緩速度よりも低い弛緩速度を有する。
【０１７９】
固体分散体中のポリマーの例としては、セルロース誘導体（例えば、ヒプロメロースとしても既知であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースフタル酸エステルとしても既知であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとしても既知であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルエステル、例えば、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド、コ−グリコリド酸（ＰＬＧＡ）；ならびにそれらのコポリマーおよび誘導体（例えば、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカロラクタム−ポリビニル、および酢酸−ポリエチレングリコールコポリマーを含む）、メチルアクリル酸／メタクリル酸コポリマー；ソルプラス；コポビドン；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、１つの水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、１つの部分的に水溶性のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーは、セルロースポリマーである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡＰである。いくつかの実施形態では、ポリマーはＨＰＭＣ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０、またはＨＰＭＣＥ１５）である。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＰ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＰ：例えば、ＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５）である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ｐＨ依存性腸溶性ポリマーである。そのようなｐＨ依存性腸溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）もしくはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩））；セルロースアセテートトリメルエート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）、またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとしても既知である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えば、ＨＭＰＣＡＳ−ＨＧである。
【０１８４】
別の実施形態では、ポリマー（複数可）は、不溶性架橋ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。別の実施形態では、ポリマー（複数可）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、１つ以上のポリマー（複数可）は、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ）の量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば、約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、約５０％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ）の量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば、約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、イボシデニブの２つ以上の多形体が存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の分子が存在し得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、任意の固体形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、任意の固体形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、任意の固体形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、任意の固体形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、任意の固体形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約５０％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。
【０１８９】
別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約２０％ｗ／ｗ〜約８０％のポリマー（複数可）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約２５％ｗ／ｗ〜約７５％のポリマー（複数可）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約３０％ｗ／ｗ〜約７０％のポリマー（複数可）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約３５％ｗ／ｗ〜約６５％のポリマー（複数可）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約４０％ｗ／ｗ〜約６０％のポリマー（複数可）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％のポリマー（複数可）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約５０％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約５０％ｗ／ｗのポリマー（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、イボシデニブの２つ以上の多形体が存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の分子が存在し得る。
【０１９０】
別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしくはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、またはＬＦ、ＭＦ、ＨＦ、もしくはＬＧなどの他のグレード）またはＰＶＡＰを含む。別の実施形態では、固体分散体は、任意の固体形態である約５０％ｗ／ｗのイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、固体分散体はまた、界面活性剤または不活性の薬学的に許容される物質を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ドクサートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０など）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７など）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ  ６５、Ｓｐａｎ  ２５、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、プルロニック（登録商標）コポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１２３）、ならびにそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ＳＬＳである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。
【０１９３】
固体分散体を調製するためのプロセス
いくつかの実施形態では、固体分散体は、本明細書に記載のプロセスに従って調製し得る。一般に、使用できる方法には、混合物からの溶媒または溶媒混合物の急速な除去、または溶融試料の冷却を伴う方法が含まれる。そのような方法としては、回転蒸発、凍結乾燥（すなわち、凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、および溶融押出が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の一実施形態は、噴霧乾燥によって得られる固体分散体を含む。一実施形態では、噴霧乾燥によって得られる生成物を乾燥して、溶媒または溶媒混合物を除去する。
【０１９４】
本明細書に開示される調製物、例えば、医薬組成物は、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、１つ以上のポリマー（複数可）、および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物を噴霧乾燥することによって得ることができる。噴霧乾燥は、例えば、固体と溶媒または溶媒混合物とを含有する液体混合物の微粒化、および溶媒または溶媒混合物の除去を伴う。溶媒または溶媒混合物はまた、氷酢酸などの不揮発性溶媒を含有することができる。微粒化は、例えば、二流体もしくは圧力もしくは電子音波ノズルを通して、または回転ディスク上で行い得る。
【０１９５】
噴霧乾燥は、液体供給を乾燥微粒子形態に変換する。噴霧乾燥は、一般的に、液体供給溶液を液滴の噴霧へと微粒化し、液滴を乾燥チャンバ内の熱気または気体と接触させることを伴う。噴霧は、一般的に、回転（ホイール）またはノズル微粒化装置のいずれかによって生成する。液滴からの水分の蒸発および乾燥粒子の形成は、制御された温度および気流条件下で進行する。
【０１９６】
任意に、流動床乾燥または真空乾燥などの二次乾燥プロセスを使用して、残留溶媒（および氷酢酸などの他の添加物）を薬学的に許容されるレベルまで減少し得る。典型的には、噴霧乾燥は、高度に分散された液体懸濁液または溶液（例えば、微粒化溶液）と、十分な体積の熱気または気体（例えば、窒素、例えば、純粋な窒素）とを接触させて、液体液滴の蒸発および乾燥をもたらすことを伴う。噴霧乾燥される調製物は、選択された噴霧乾燥装置を使用して微粒化され得る任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散体、またはペーストであり得る。標準的な手順では、溶媒を蒸発させ、かつ乾燥生成物を集液器（例えば、サイクロン）に搬送する濾過された暖気流に（または気体、例えば、窒素に）、調製物を噴霧する。次いで、使用済みの空気または気体は、溶媒（または氷酢酸などの任意の添加剤を含む溶媒混合物）と共に排出される（例えば、次いで濾過される）か、またはあるいは、使用済みの空気または気体は、凝縮器に送られて、溶媒または溶媒混合物を捕捉し、潜在的にリサイクルする。例えば、気体（例えば、窒素）を使用する場合、気体は次いで任意にリサイクルされ、再び加熱され、閉ループシステムにおいてユニットに戻る。市販のタイプの装置を使用して、噴霧乾燥を実施し得る。例えば、業務用噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．社およびＮｉｒｏ社によって製造されている（例えば、Ｎｉｒｏ社によって製造されている噴霧乾燥機のＰＳＤライン）。
【０１９７】
噴霧乾燥は、典型的には、約１％〜約３０％、または最大約５０％の材料の固体負荷（すなわち、治療的活性化合物プラスおよび賦形剤）、好ましくは少なくとも約１０％の固体負荷を用いる。いくつかの実施形態では、１０％未満の固体負荷は、低収率および許容できないほど長い実行時間をもたらし得る。一般に、固体負荷の上限は、得られた溶液の粘度（例えば、ポンプする能力）および溶液中の成分の可溶性によって制御される。一般的に、溶液の粘度は、得られた粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
【０１９８】
噴霧乾燥のための技術および方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．（１９８４）、およびＭａｒｓｈａｌｌ「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」５０，Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｐｒｏｇ．  Ｍｏｎｏｇｒ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）に見られ得る。一般に、噴霧乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば、約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃、または約８０℃〜約１１０℃、例えば、約９０℃の入口温度で実施する。噴霧乾燥は、一般的に、約２０℃〜約１００℃、例えば、約２５℃〜約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば、約５６℃〜約５８℃の出口温度で実施する。
【０１９９】
溶媒または溶媒混合物の除去は、トレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、約室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥、または双円錐真空乾燥（例えば、約室温〜約２００℃）などの、後続の乾燥ステップを必要とし得る。
【０２００】
一実施形態では、噴霧乾燥は、流動噴霧乾燥（ＦＳＤ）である。ＦＳＤのステップは、例えば、液体供給溶液（例えば、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、ならびに任意にポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）を、溶媒（複数可）中に溶解または懸濁して含有しているもの）を調製することと、供給溶液を、（例えば、ＦＳＤモードで動作する）噴霧乾燥機の乾燥チャンバへの送達時に、（例えば、圧力ノズル、回転微粒化装置またはディスク、二流体ノズルまたは他の微細化方法で）微粒化することと、乾燥チャンバ内の供給溶液を、加熱された空気または加熱された気体（例えば、窒素）で乾燥して、生成物（ここで、大きな粒子の生成物は、析出、例えば、脱落するが、微粒子は、空気または気体の流れによって（例えば、自然対流によって）乾燥チャンバの頂部に、およびサイクロンに運ばれる）を得ることと、微粒子を、乾燥チャンバに（例えば、乾燥チャンバの頂部で、またはチャンバの中央に軸方向に）再導入することと、を含むことができ、ここで、再導入微粒子は、新たに形成された生成物と凝集して、凝集生成物を生成することができ、凝集生成物が十分大きい場合は析出され、析出するのに十分大きくない場合は、凝集生成物は対流によってチャンバの頂部に、およびサイクロンに運ばれ、チャンバに再導入される。このプロセスを、脱落するのに十分な大きさである凝集生成物が形成されるまで繰り返す。微粒子は、サイクロンから供給パイプを介して乾燥チャンバに再導入することができる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、加熱された空気または加熱された気体で供給溶液を乾燥するのではなく、代わりに供給溶液を噴霧凝結することができ、例えば、チャンバが室温（例えば、２１±４℃）であるか、または冷却され、例えば、冷却された気体（例えば、窒素）をプロセスに使用する。
【０２０２】
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバ内の凝集生成物を収集し、続いて、凝集生成物を、第１の流動化チャンバから、事後乾燥プロセスが発生し得る第２の流動化チャンバに排出することをさらに含むことができる。
【０２０３】
次いで、凝集生成物（例えば、乾燥チャンバ内で析出する）を、第２の流動化チャンバから、凝集生成物が冷却される第３の流動化チャンバへと移動することができる。次いで、凝集生成物（例えば、非晶質化合物の固体分散体）をさらに処理することができる。例えば、生成物は、直接圧縮することができる。生成物は、任意に、界面活性剤、賦形剤、または医薬的に許容される担体と、例えば、直接圧縮の前に、ブレンドすることができる。生成物は、任意に、さらに処理することができ、例えば、溶融顆粒、界面活性剤、賦形剤、および／または薬学的に許容される担体と粉砕、造粒、ブレンド、および／または混合することができる。
【０２０４】
ＦＳＤは、流動噴霧乾燥モード（ＦＳＤモード）で動作する業務用噴霧乾燥機で実施することができる。ＦＳＤは、開サイクルモードまたは閉サイクルモードのいずれかで達成することができる（例えば、乾燥された気体、例えば、窒素は、リサイクルされる）。ＦＳＤに使用するための好適な噴霧乾燥機の例としては、Ｎｉｒｏ社製の乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏ社によって製造されている噴霧乾燥機のＰＳＤライン：ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商標）、化学またはＳＤライン乾燥機）が挙げられる。ＦＳＤは、微粒子を乾燥チャンバに再導入させるように構成されている任意の噴霧乾燥機で実施することができる。
【０２０５】
必要に応じて／該当する場合、追加の事後乾燥を、例えば、真空もしくは流動床乾燥機、またはダブルコーンもしくは双円錐式後乾燥機、または回転式乾燥機で実施して、さらなる溶媒を除去することができる。いくつかの実施形態では、事後乾燥ステップを実施する。
【０２０６】
溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、噴霧乾燥、流動噴霧乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、ロトバッピング、および他の乾燥手順を適用し得る。本開示による適切な処理パラメータを使用してこれらの方法のいずれかを適用することにより、最終固体分散体生成物中の非晶質状態であるイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩を提供する。分散体、例えば、望ましい特性（例えば、４０〜２００ミクロン（例えば、４０〜１５０ミクロン）の粒子径中央値（ｄ５０）、０．２ｇ／ｍｌ超（例えば、０．２〜０．５ｇ／ｍｌ）もしくは０．２５ｇ／ｍｌ超の粉末バルク密度、改善した粉末流動性（例えば、低い凝集力、低い粒子間内部摩擦）を有する粉末；ならびに／または、例えば、ＩＣＨの限度および／もしくはユーザー仕様を下回る低ＯＶＩ（有機揮発性不純物）を有する乾燥粉末をもたらす、適切な条件（例えば、噴霧乾燥機の低い出口温度、低沸点溶媒の使用、加熱された気体の使用）の使用時に、分散体を剤形に直接圧縮することができる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、入口温度は、約５０℃〜約２００℃、例えば、約６０℃〜約１５０℃、約７０℃〜約１００℃、約６０℃〜約９５℃、約６５℃〜約８５℃、約７０℃〜約９０℃、約８５℃〜約９５℃、または約７０℃〜約８５℃である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、出口温度は、約室温（例えば、ＵＳＰ室温（例えば、２１±４℃））〜約８０℃、例えば、約２５℃〜約７５℃、約３０℃〜約６５℃、約３５℃〜約７０℃、約４０℃〜約６５℃、約４５℃〜約６０℃、約３５℃〜約４５℃、約３５℃〜約４０℃、または約３７℃〜約４０℃である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、流動床の温度設定点（別の床について選択された温度から独立して選択される各床の温度）は、約室温（例えば、ＵＳＰ室温（例えば、２１±４℃））〜約１００℃、例えば、約３０℃〜約９５℃、約４０℃〜約９０℃、約５０℃〜約８０℃、約６０℃〜約８５℃、約６５℃〜約９５℃、または約８０℃〜約９５℃である。
【０２１０】
ＦＳＤは、対象の化合物（例えば、治療剤（例えば、治療的活性化合物）、例えば、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩）を含有する混合物において実施することができる。例えば、ＦＳＤは、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩（例えば、および１つ以上のポリマー（複数可）、および任意に１つ以上の界面活性剤（複数可）、および任意に１つ以上の追加の賦形剤（複数可））を含有する混合物において実施して、非晶質イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩の固体分散体、例えば、経口剤形に直接圧縮することができるもの（例えば、錠剤）を得ることができる。あるいは、分散体は、圧縮前に１つ以上の賦形剤とブレンドすることができる。
【０２１１】
一実施形態では、イボシデニブの非晶質形態または形態の混合物の固体分散体を調製するためのプロセスは、
【０２１２】
ａ）任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、１つ以上のポリマー（複数可）、および１つ以上の溶媒（複数可）の混合物を形成することと、
【０２１３】
ｂ）溶媒（複数可）を溶液から急速に除去して、形態Ｌ単独もしくは形態の混合物であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上のポリマー（複数可）を含む、固体非晶質分散体を形成することと、を含む。１つ以上のポリマー（複数可）および１つ以上の溶媒（複数可）は、本明細書に開示されるもののいずれかであり得る。
【０２１４】
プロセスのいくつかの実施形態では、イボシデニブの２つ以上の多形体が存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の分子が存在し得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、溶媒は、噴霧乾燥によって除去される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、対流トレイ乾燥機を使用してトレイ乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、スクリーニングされる。
【０２１６】
一実施形態では、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩は、結晶性である。別の実施形態では、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、イボシデニブの２つ以上の多形体が存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の分子が存在し得る。
【０２１７】
当業者によって理解されるように、噴霧乾燥が行われ得、多くの場合、窒素などの不活性気体の存在下で行われる。ある特定の実施形態では、噴霧乾燥を伴うプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素を含む混合物を伴う超臨界流体の存在下で行われ得る。
【０２１８】
別の実施形態では、任意の形態または形態の混合物であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩の固体分散体を調製するためのプロセスは、
【０２１９】
ａ）任意の形態もしくは形態の混合物であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、ポリマー、および溶媒の混合物を形成することと、
【０２２０】
ｂ）混合物を噴霧乾燥して、任意の形態もしくは形態の混合物であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、およびポリマーを含む、固体分散体を形成することと、を含む。
【０２２１】
湿式噴霧乾燥分散体をＩＣＨまたは残留溶媒の所与の規格未満まで事後乾燥および／または研磨することを、任意に実施することができる。
【０２２２】
これらのプロセスを使用して、本明細書に開示される医薬組成物を調製し得る。プロセスにおいて使用される成分の量および特徴は、本明細書に開示されるとおりであり得る。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、溶媒は、１つ以上の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、およびポリマー（複数可）を溶解または懸濁するための、１つ以上の揮発性溶媒（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の溶媒（複数可）は、そのような形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、およびポリマー（複数可）を完全に溶解する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、１つ以上の溶媒（複数可）は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物）である。好適な揮発性溶媒の例としては、治療的活性化合物を単独で、または別の共溶媒と組み合わせてのいずれかで溶解または懸濁する溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒（複数可）は、治療的活性化合物を完全に溶解する。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、溶媒は、不揮発性溶媒（例えば、氷酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または水などの有機酸）である。いくつかの実施形態では、不揮発性溶媒は、溶媒系中の成分である。例えば、不揮発性溶媒は、約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）の溶媒中の成分として存在する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、溶媒は、溶媒の混合物である。例えば、溶媒は、約０％〜約３０％のアセトンおよび約７０％〜約１００％のメタノールを含むことができるか、または溶媒は、約０％〜約４０％のアセトンおよび約６０％〜約１００％のメタノールを含むことができる。メタノール対アセトンの他の例示的な比としては、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５５：４５、および５０：５０が挙げられる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、溶媒は、少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む溶媒の組み合わせである。例えば、溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む成分の組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒、またはメタノールおよびアセトンなどの溶媒の組み合わせと、氷酢酸などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約１％〜約１５％の氷酢酸（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約３％〜約１２％の氷酢酸）を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒、またはメタノールおよびアセトンなどの溶媒の組み合わせと、水などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約０．１％〜約１５％の水（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約１％〜約５％の水）を含む。
【０２２９】
医薬組成物
固体分散体の医薬組成物は、本明細書に記載のプロセスによって作製され得る。例えば、（ａ）形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちのいずれかであるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、ならびに（ｂ）１つ以上のポリマー（複数可）、および任意に１つ以上の界面活性剤（複数可）、および任意に１つ以上の追加の賦形剤（複数可）の固体分散体。
【０２３０】
本明細書では、（ａ）形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、および形態Ｎのうちのいずれかであるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩、ならびに（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物が提供される。薬学的に許容される担体の例としては、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、および潤滑剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、イボシデニブの２つ以上の多形体が、医薬組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の分子が存在し得る。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション、ならびに水性の懸濁剤、分散体、および溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イボシデニブの直接圧縮剤形、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はまた、充填剤を含む。充填剤は、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、イソマルト、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、充填剤は、約１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ（例えば、約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、または約２８％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ）の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、例えば、約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ〜約３３％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば、約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、または約３１．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２９．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はまた、崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ）の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、もしくは約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約６％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はまた、湿潤剤を含む。湿潤剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０など）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７など）、モノオレイン酸グリセリル、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、湿潤剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ（例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ）の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、もしくは約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、約１％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はまた、滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三塩基性カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ）の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、もしくは約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約２％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はまた、潤滑剤を含む。潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ）の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、もしくは約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、約１．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％を構成する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約５０重量％〜約７０重量％を構成する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成し、１つ以上のポリマー（複数可）は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを構成し、１つ以上のポリマー（複数可）は、医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを構成する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成し、１つ以上のポリマー（複数可）は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成し、１つ以上のポリマー（複数可）は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、任意の形態であるイボシデニブ、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成し、１つ以上のポリマー（複数可）は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、潤滑剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗを構成し、それにより合計で組成物の１００重量％となる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、約６％ｗ／ｗ、湿潤剤は、約１％ｗ／ｗ、滑沢剤は、約２％ｗ／ｗ、および潤滑剤は、約１．５％ｗ／ｗを構成する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの任意の形態であるイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含み、それにより合計で組成物の１００重量％となる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗのイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、約３０％ｗ／ｗのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、固体分散体、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、および潤滑剤は、顆粒内に添加される。いくつかの実施形態では、追加量の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、および潤滑剤は、顆粒外に添加される。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加成分：医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成する固体分散体、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成する充填剤、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成する崩壊剤、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成する湿潤剤、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成する滑沢剤、および医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する潤滑剤を含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加成分：医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成する追加量の充填剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成する追加量の崩壊剤、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成する追加量の滑沢剤、および医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成する追加量の潤滑剤を含み、顆粒外に添加される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加成分：医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成する固体分散体、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成する充填剤、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成する崩壊剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成する湿潤剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成する滑沢剤、および医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する潤滑剤を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加成分：医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成する追加量の充填剤、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成する追加量の崩壊剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成する追加量の滑沢剤、および医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成する追加量の潤滑剤を含み、顆粒外に添加される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加成分：医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成する、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む、固体分散体、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成する微結晶セルロース、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成するクロスカルメロースナトリウム、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成するラウリル硫酸ナトリウム、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成するコロイド状二酸化ケイ素、および医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成するステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加成分：医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成する追加量の微結晶セルロース、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成する追加量のクロスカルメロースナトリウム、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成する追加量のコロイド状二酸化ケイ素、および医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成する追加量のステアリン酸マグネシウムを含み、顆粒外に添加される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加成分：医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成する、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む、固体分散体、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成する微結晶セルロース、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成するクロスカルメロースナトリウム、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成するラウリル硫酸ナトリウム、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成するコロイド状二酸化ケイ素、および医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成するステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加成分：医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成する追加量の微結晶セルロース、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成する追加量のクロスカルメロースナトリウム、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成する追加量のコロイド状二酸化ケイ素、および医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成する追加量のステアリン酸マグネシウムを含み、顆粒外に添加される。
【０２６３】
対象は、任意の形態であるイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩の用量を投与され得る。上記で列挙したよりも低い用量または高い用量が必要とされ得る。任意の特定の対象のための具体的な投与量および治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態、または症状の重症度および経過、疾患、状態、または症状に対する対象の素因、ならびに治療する医師の判断を含む、様々な要因による。
【０２６４】
対象の状態の改善に伴い、維持用量の本発明の一態様の化合物、組成物、または組み合わせが、必要に応じて投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度、またはそれらの両方は、症状が所望のレベルまで緩和されている場合、症状と相関して、改善した状態が保持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、対象は、疾患症状のあらゆる再発に際し、長期的な断続的治療を必要とし得る。
【０２６５】
使用方法
本明細書に提供される任意の形態であるイボシデニブ、およびその薬学的に許容される塩の、ＩＤＨ１変異体（例えば、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ）に対する阻害活性は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１３／１０７２９１号および米国出願公開第ＵＳ２０１３／０１９０２４９号の実施例Ａに記載される方法によって試験することができる。
【０２６６】
各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍を治療するための方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、（ａ）固体分散体の一部としてイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、および任意に（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療される神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍は、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ１変異は、酵素の新たな能力をもたらし、患者においてα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する。この実施形態の一態様では、変異体ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。そのような治療方法では、イボシデニブの２つ以上の多形体が存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の分子が存在し得る。
【０２６７】
各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、そこに存在する変化したアミノ酸）の存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって解析することができる。
【０２６８】
理論に束縛されるものではないが、出願者は、ＩＤＨ１変異が酵素の新たな能力をもたらし、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、それらの細胞の性質または体内での位置に関わらず、すべての種類の癌のサブセットを特徴付けると考えている。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、各々がそのような活性を付与するＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃの変異体の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍の治療に有用である。
【０２６９】
一実施形態では、各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍の治療の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによってモニタリングされる。典型的には、２ＨＧのレベルは治療前に測定され、高レベルは、各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍を治療するために、イボシデニブまたはその薬学的に許容される塩の使用を指示される。いったん高レベルが確立されると、２ＨＧのレベルは、有効性を確立するために治療の過程中および／または終了後に決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、治療の過程中および／または終了後にのみ決定される。治療の過程中および治療後の２ＨＧレベルの低減は、有効性を示す。同様に、２ＨＧレベルが治療の過程中または治療後に上昇していないという決定も、有効性を示す。典型的には、これらの２ＨＧ測定は、腫瘍および／または他の癌関連病変の数およびサイズの減少、骨髄生検および／または骨髄穿刺、全血球計算、および抹消血塗抹標本の検査の評価、対象の一般的健康の改善、ならびに癌治療有効性に関連する他のバイオマーカーの変化など、癌治療の有効性の他の周知の決定と共に利用される。
【０２７０】
２ＨＧは、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ／２０１１／０５０２１０号および米国出願公開第ＵＳ２０１２／０１２１５１５号（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）の方法によって、または類似の方法によって、試料中に検出することができる。
【０２７１】
一実施形態では、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍は、診断または治療時に、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の腫瘍細胞がＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を有する腫瘍である。
【０２７２】
別の実施形態では、治療される進行固形腫瘍は神経膠腫であり、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする。別の実施形態では、神経膠腫は、標準療法の後に再発している。別の実施形態では、神経膠腫は、標準療法の後に進行している。別の実施形態では、神経膠腫は、標準療法に応答していない。
【０２７３】
別の実施形態では、治療される進行固形腫瘍はＩＨＣＣであり、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする。別の実施形態では、ＩＨＣＣは、標準療法の後に再発している。別の実施形態では、ＩＨＣＣは、標準療法の後に進行している。別の実施形態では、ＩＨＣＣは、標準療法に応答していない。
【０２７４】
別の実施形態では、治療される進行固形腫瘍は軟骨肉腫であり、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする。別の実施形態では、軟骨肉腫は、標準療法の後に再発している。別の実施形態では、軟骨肉腫は、標準療法の後に進行している。別の実施形態では、軟骨肉腫は、標準療法に応答していない。
【０２７５】
別の実施形態では、治療される進行固形腫瘍は前立腺癌であり、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする。別の実施形態では、前立腺癌は、標準治療の後に再発している。別の実施形態では、前立腺癌は、標準療法の後に進行している。別の実施形態では、前立腺癌は、標準治療に応答していない。
【０２７６】
別の実施形態では、治療される進行固形腫瘍は結腸癌であり、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする。別の実施形態では、結腸癌は、標準療法の後に再発している。別の実施形態では、結腸癌は、標準療法の後に進行している。別の実施形態では、結腸癌は、標準療法に応答していない。
【０２７７】
別の実施形態では、治療される進行固形腫瘍は黒色腫であり、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする。別の実施形態では、黒色腫は、標準療法の後に再発している。別の実施形態では、黒色腫は、標準療法の後に進行している。別の実施形態では、黒色腫は、標準療法に応答していない。
【０２７８】
別の実施形態では、治療される進行固形腫瘍は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、ＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする。別の実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、標準療法の後に再発している。別の実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、標準療法の後に進行している。別の実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、標準療法に応答していない。
【０２７９】
本明細書に記載の治療方法は、（ａ）固体分散体の一部としてイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、および任意に（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、様々な評価ステップをさらに含むことができる。
【０２８０】
一実施形態では、（ａ）固体分散体の一部としてイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、および任意に（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、本方法は、各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍の増殖、サイズ、重量、侵襲性、ステージ、および／または他の表現型を評価することをさらに含む。
【０２８１】
一実施形態では、（ａ）固体分散体の一部としてイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、および任意に（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、本方法は、各々がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、黒色腫、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行固形腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価することをさらに含む。これは、ＤＮＡシーケンシング、免疫分析、および／または２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルの評価など、当該技術分野における通常の方法によって達成され得る。
一実施形態では、（ａ）固体分散体の一部としてイボシデニブまたはその薬学的に許容される塩、および任意に（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を含む、医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、本方法は、対象における２ＨＧレベルを決定することをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴ベースの分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定、血液、血漿、尿、もしくは脊髄液分析などの体液の試料分析、または外科的材料の分析、例えば、重量分光法（例えば、ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ）、または本明細書に記載の方法のいずれかによって達成され得る。
【０２８２】
本明細書に記載される実験のための試験化合物は、遊離形態または塩形態で用いられた。
【０２８３】
観察される特定の応答は、選択された特定の活性化合物、または本担体が存在するかどうか、ならびに用いられる配合物の種類および投与方法に従って、かつそれらに応じて変動し、そのような予想される変動または結果の差異は、本発明の実践に従って企図される。
【０２８４】
本発明の特定の実施形態が本明細書に例証され、詳述されているが、本発明はそれに限定されるものではない。上述の発明を実施するための形態は、本発明の例示として提供され、本発明のいかなる制限を構成するものとしても解釈されるべきではない。改変は、当業者には明らかであり、本発明の趣旨から逸脱しないすべての改変は、添付の特許請求の範囲の適用範囲に含まれることが意図される。
【０２８５】
本明細書に参照される特許および科学文献は、当業者が利用できる知識を確立する。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に引用される発行された特許、出願、および参考文献は、各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含む本開示が優先される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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