(57)【要約】  正確な解剖学的データを追跡画像に重ね合わせる機能を含む、治療ペイロードの供給または低侵襲手術などの関連する医療処置のための許容可能な待ち時間を有するナノおよびマイクロスケールのオブジェクトを撮像するおよび追跡するための装置および方法が開示される。リモートコントロールステーションを介したデータロギング、および内部デバイスの動きを制御するリモートモーションコントロールメカニズムとのソフトウェアインターフェイス用のソフトウェアアプリケーションが提供される。【選択図】図８Ｃ
2021522963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するための撮像システムであって、
単一の超音波変換器信号によって駆動される複数の超音波センサーを有する超音波イメージャーであって、ｋＨｚ〜ＭＨｚの範囲のサンプリングレートでサンプリングするように構成される、該超音波イメージャーと、
患者またはインビボ環境での検出を容易にする画像強調機能を有する複数の粒子であって、マイクロメートルまたはナノメートルの範囲のサイズを有する、該粒子と、
前記超音波イメージャーを介して前記患者またはインビボ環境で前記粒子を表示するように構成されたディスプレイと、を含む、システム。
【請求項２】
前記患者またはインビボ環境で前記粒子を表示するように構成された低電圧ＣＴ技術をさらに含む、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項３】
前記超音波イメージャーが１秒以上の処理遅延で動作する、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項４】
前記超音波イメージャーが、最大５０μｍの多臓器解像度を提供する標準的な動作手順または最適化された手順にしたがって動作する、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項５】
前記超音波イメージャーが、信号対ノイズ比を高めるように、専門的な基準またはカスタムアルゴリズムを介してフィードバック信号を処理するように構成される、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項６】
前記画像強調機能が、ヨウ素を含むコーティングとして実装される、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項７】
前記画像強調機能が、表面のむらとして実装される、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項８】
前記画像強調機能が、ドップラー効果によって例示されるように、粒子力学または特定の運動周波数の結果として実装される、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項９】
前記低電圧ＣＴ技術が５０〜３００ｋボルトで動作する、請求項２に記載の撮像システム。
【請求項１０】
前記粒子を追跡するように構成された磁気撮像システムをさらに含む、請求項１に記載の撮像システム。
【請求項１１】
一連の磁気推進力を介して前記患者またはインビボ環境を通して前記粒子を前進させるように構成された推進システムをさらに含む、請求項１０に記載の撮像システム。
【請求項１２】
前記磁気撮像システムは、磁気推進の間において前記患者またはインビボ環境における前記粒子の位置画像を撮像するように構成される、請求項１１に記載の撮像システム。
【請求項１３】
前記画像強調機能が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子および／またはメソポーラスシリカナノ粒子の負荷として実装される、請求項１１に記載の撮像システム。
【請求項１４】
運搬可能な治療用ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するための磁気撮像システムであって、
患者またはインビボ環境で粒子を追跡するように構成された磁気イメージャーと、
超常磁性酸化鉄ナノ粒子またはメソポーラスシリカナノ粒子がロードされた複数の運搬可能な治療用ナノ粒子またはマイクロ粒子と、
前記磁気イメージャーを介して、前記患者またはインビボ環境で前記粒子を表示するように構成されたディスプレイと、を含む、システム。
【請求項１５】
前記患者またはインビボ環境で前記粒子を表示するように構成された低電圧ＣＴ技術をさらに含む、請求項１４に記載の磁気撮像システム。
【請求項１６】
前記低電圧ＣＴ技術が８０ｋボルトで動作する、請求項１５に記載の磁気撮像システム。
【請求項１７】
一連の磁気推進の力を介して前記患者またはインビボ環境を通して前記粒子を前進させるように構成された推進システムをさらに含む、請求項１４に記載の磁気撮像システム。
【請求項１８】
前記磁気イメージャーが、前記磁気推進の間において前記患者または前記インビボ環境の位置画像を撮像するように構成される、請求項１７に記載の磁気撮像システム。
【請求項１９】
単一の超音波変換器信号によって駆動される複数の超音波センサーを有する超音波イメージャーをさらに含む、請求項１４に記載の磁気撮像システム。
【請求項２０】
前記運搬可能な治療用粒子がヨウ素コーティングを有する、請求項１９に記載の磁気撮像システム。
【請求項２１】
患者またはインビボ環境における運搬可能な治療用ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するための方法であって、
後続の超音波印加の間に１秒以上の断続的なギャップを有するｋＨｚ−ＭＨｚ範囲の超音波サンプリング周波数で前記患者またはインビボ環境をサンプリングするステップと、
最大５０μｍの多臓器解像度を提供するプロトコルを使用して、前記患者またはインビボ環境で前記運搬可能な治療用粒子のサンプルフィードバックを処理するステップと、
ディスプレイにオブジェクトを表示するステップと、を含む、方法。
【請求項２２】
低電圧ＣＴ技術を採用するステップと、ＣＴスキャンされた前記オブジェクトをディスプレイ上に表示するステップとをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記低電圧ＣＴ技術が８０ｋボルトで動作する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
磁気推進の力を介して、前記患者またはインビボ環境において前記運搬可能な治療用粒子を推進するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記磁気推進の間において前記患者またはインビボ環境において前記運搬可能な治療用粒子を磁気的に撮像するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するための撮像システムであって、
希土類イオンをドープした蛍光体が埋め込まれた当該ナノ粒子または当該マイクロ粒子と、
前記希土類イオンをドープした蛍光体の光子を可視範囲にアップコンバートするのに十分なエネルギーを提供するように構成されたアップコンバージョンエネルギー源と、
前記ナノ粒子またはマイクロ粒子からの発光を検出するように構成された複数のセンサーを有する検出器と、
検出された前記発光に基づいて、患者またはインビボ環境で粒子を表示するように構成されたディスプレイと、を含む、システム。
【請求項２７】
前記検出器が、相補型金属酸化膜半導体検出器と、前記インビボ環境での前記発光と前記相補型金属酸化膜半導体検出器との間に配置されたショートパスフィルターとを含むシステムであり、前記アップコンバージョンエネルギー源は、８００ｎｍの波長で励起エネルギーを提供するように構成されたレーザーである、請求項２６に記載の撮像システム。
【請求項２８】
希土類イオンをドープした蛍光体が、Ｙｂ３＋および／またはＥｒ３＋をドープしたＮａＹＦ４結晶を含む、請求項２７に記載の撮像システム。
【請求項２９】
インビボ環境においてナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡する方法であって、
少なくとも１つの金属ナノ粒子またはマイクロ粒子を、希土類イオンをドープしたアップコンバージョン蛍光体でコーティングするステップと、
前記希土類イオンをドープしたアップコンバージョン蛍光体でコーティングされた前記ナノ粒子またはマイクロ粒子を、前記インビボ環境に移植するステップと、
発光を生成するために前記アップコンバージョン蛍光体を励起するステップと、
カメラで前記発光を撮像するステップと、
インビボでの前記ナノ粒子またはマイクロ粒子の位置を検出するステップと、を含む、方法。
【請求項３０】
前記アップコンバージョン蛍光体を励起することは、８００ｎｍ〜９８０ｎｍの範囲の励起エネルギーを提供するように構成されたレーザーを用いて行われ、前記カメラが相補型金属酸化膜半導体検出器であり、前記発光は可視の赤色および／または緑色の光である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
磁場を用いて前記インビボ環境で前記ナノ粒子またはマイクロ粒子を移動させるステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
インビボ環境で追跡されるように構成されたナノ粒子またはマイクロ粒子を作製する方法であって、
圧縮ばねを提供するステップと、
前記圧縮ばねの鋭い端部を形成するために前記圧縮ばねの端をクリッピングするステップと、
磁石を前記圧縮ばねと軸方向に位置合わせするステップと、
希土類イオンを前記磁石に配置するステップと、
前記磁石を前記圧縮ばねに接着するステップと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
人体の内部を移動する医療デバイス機器（内部デバイス）のリモートコントロールは、治療ペイロードの供給、診断、または外科的処置など、さまざまな目的に役立つ。このような内部デバイスには、マイクロまたはナノスケールのロボット、医療ツール、「スマートピル」などが含まれる。そのようなデバイスは、自己推進または外部推進メカニズムのいずれかを介して体内で動くことができる可能性がある。そのような内部デバイスの正確な位置と追跡は、正しい解剖学的位置でそれらが適切に機能することを保証するために必要な場合がある。
【０００２】
ただし、内部デバイスを正確に追跡できる実用的な医療撮像システムを設計することは、技術的な課題である。具体的には、バランスを取る必要のある重要なパラメーターには、サンプリングの頻度、待ち時間、組織内の画像の最大深度、空間解像度、撮像システムのコスト、医療の安全性、および解剖学的特徴のオーバーレイの能力が含まれる。したがって、以下のタイプの機能を可能にする統合医療撮像システムの必要性が長い間感じられてきた。
ｉ．治療ペイロードの送達や低侵襲手術など、関連する医療処置に許容できる待ち時間を有するナノ・マイクロスケールのオブジェクトを撮像しおよび追跡すること。
ｉｉ．画像を追跡する際の正確な解剖学的データのオーバーレイ（重ね合わせること）。
ｉｉｉ．材料、治療および／または診断ペイロード、放射線、温度、超音波周波数を含む医療安全規制を順守すること。
ｉｖ．リモートコントロールステーションを介したデータロギング。
ｖ．内部デバイスの動きを制御するリモートモーションコントロールメカニズムを備えたソフトウェアインターフェイス。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
いくつかの実施形態によれば、統合された医療撮像システムが提供され、以下の５つのタイプの機能を可能にする。
ｉ．治療ペイロードの送達や低侵襲手術など、関連する医療処置に許容できる待ち時間を有するナノ・マイクロスケールのオブジェクトを撮像しおよび追跡すること。
ｉｉ．画像を追跡する際の正確な解剖学的データのオーバーレイ（重ね合わせること）。
ｉｉｉ．材料、治療および／または診断ペイロード、放射線、温度、超音波周波数を含む医療安全規制を順守すること。
ｉｖ．リモートコントロールステーションを介したデータロギング。
ｖ．内部デバイスの動きを制御するリモートモーションコントロールメカニズムを備えたソフトウェアインターフェイス。
【０００４】
いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するように構成された撮像システムが提供され、システムは以下を含む。
少なくとも１つの超音波変換器信号によって駆動される複数の超音波センサーを有する超音波イメージャーであって、ｋＨｚ〜ＭＨｚの範囲のサンプリングレートでサンプリングするように構成される該イメージャー
患者またはインビボ環境での検出を容易にする画像強調機能を有する複数の粒子であって、マイクロメートルまたはナノメートルの範囲のサイズを有する該粒子
超音波イメージャーを介して患者またはインビボ環境で粒子を表示するように構成されたディスプレイ。
【０００５】
いくつかの実施形態によれば、撮像システムは、患者内またはインビボで粒子を表示するように構成された低電圧ＣＡＴスキャン（ＣＴ）技術をさらに含む。
【０００６】
いくつかの実施形態によれば、超音波イメージャーは、１秒以上の処理遅延で動作する。
【０００７】
いくつかの実施形態によれば、超音波イメージャーが、最大５０μｍの多臓器解像度を提供する標準的な動作手順または最適化された手順にしたがって動作する。
【０００８】
いくつかの実施形態によれば、超音波イメージャーが、信号対ノイズ比（ＳＮＲ）を高めるように、専門的な基準またはカスタムアルゴリズムを介してフィードバック信号を処理するように構成される。
【０００９】
いくつかの実施形態によれば、画像強調機能は、ヨウ素を含むコーティングとして実装される。
【００１０】
いくつかの実施形態によれば、画像強調機能は、表面のむらとして実装される。
【００１１】
いくつかの実施形態によれば、画像強調機能は、ドップラー効果によって例示されるように、粒子力学または特定の運動周波数の結果として実装される。
【００１２】
いくつかの実施形態によれば、低電圧ＣＴ技術は、５０〜３００ｋボルトで動作する。
【００１３】
いくつかの実施形態によれば、撮像システムは、粒子を追跡するように構成された磁気撮像システムをさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態によれば、撮像システムは、一連の磁気推進力を介して患者またはインビボ環境を通して粒子を前進させるように構成された推進システムをさらに含む。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、磁気撮像システムは、磁気推進の間において患者またはインビボ環境における粒子の位置画像を撮像するように構成される。
【００１６】
いくつかの実施形態によれば、画像強調機能が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＯＮ）および／またはメソポーラスシリカナノ粒子（ＭＳＮ）の負荷として実装される。
【００１７】
いくつかの実施形態によれば、運搬可能な治療用ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するように構成された磁気撮像システムが提供され、このシステムは以下を含む。
患者またはインビボ環境で粒子を追跡するように構成された磁気イメージャー
超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）またはメソポーラスシリカナノ粒子（ＭＳＮ）がロードされた複数の運搬可能な治療用ナノ粒子またはマイクロ粒子
磁気イメージャーを介して、患者またはインビボ環境で粒子を表示するように構成されたディスプレイ。
【００１８】
いくつかの実施形態によれば、磁気撮像システムは、患者またはインビボ環境で粒子を表示するように構成された低電圧ＣＡＴスキャン（ＣＴ）技術をさらに含む。
【００１９】
いくつかの実施形態によれば、低電圧ＣＴ技術は、８０ｋボルトで動作する。
【００２０】
いくつかの実施形態によれば、磁気撮像システムは、一連の磁気推進力を介して患者またはインビボ環境を通して粒子を前進させるように構成された推進システムをさらに含む。
【００２１】
いくつかの実施形態によれば、磁気イメージャーは、磁気推進の間において患者またはインビボ環境の位置画像を撮像するように構成される。
【００２２】
いくつかの実施形態によれば、磁気撮像システムは、単一の超音波変換器信号によって駆動される複数の超音波センサーを有する超音波イメージャーをさらに含む。
【００２３】
いくつかの実施形態によれば、運搬可能な治療用粒子は、ヨウ素コーティングを有する。
【００２４】
いくつかの実施形態によれば、患者またはインビボ環境において、運搬可能な治療用ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するための方法が提供され、この方法は以下のステップを含む。
後続の超音波印加の間に１秒以上の断続的なギャップを有するｋＨｚ−ＭＨｚ範囲の超音波サンプリング周波数で患者またはインビボ環境をサンプリングするステップ
最大５０μｍの多臓器解像度を提供するプロトコルを使用して、患者またはインビボ環境で運搬可能な治療用粒子のサンプルフィードバックを処理するステップ
ディスプレイにオブジェクトを表示するステップ。
【００２５】
いくつかの実施形態によれば、この方法は、低電圧ＣＡＴスキャン（ＣＴ）技術を採用するステップと、ＣＴスキャンされたオブジェクトをディスプレイ上に表示するステップとをさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態によれば、低電圧ＣＴ技術は、８０ｋボルトで動作する。
【００２７】
いくつかの実施形態によれば、この方法は、磁気推進力を介して、患者またはインビボ環境において運搬可能な治療用粒子を推進するステップをさらに含む。
【００２８】
いくつかの実施形態によれば、この方法は、磁気推進の間において患者またはインビボ環境における運搬可能な治療用粒子を磁気的に撮像するステップをさらに含む。
【００２９】
いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するように構成された撮像システムが提供され、システムは以下を含む。
希土類イオンをドープした蛍光体が埋め込まれたナノ粒子またはマイクロ粒子
イオンをドープした蛍光体の光子を可視範囲にアップコンバートするのに十分なエネルギーを提供するように構成されたアップコンバージョンエネルギー源
ナノ粒子またはマイクロ粒子からの発光を検出するように構成された複数のセンサーを有する検出器
検出された発光に基づいて、患者またはインビボ環境で粒子を表示するように構成されたディスプレイ。
【００３０】
いくつかの実施形態によれば、検出器が、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器と、インビボ環境での発光とＣＭＯＳ検出器との間に配置されたショートパスフィルターとを含むシステムであり、アップコンバージョンエネルギー源は、８００ｎｍの波長で励起エネルギーを提供するように構成されたレーザーである。
【００３１】
いくつかの実施形態によれば、希土類イオンをドープした蛍光体は、Ｙｂ３＋および／またはＥｒ３＋をドープしたＮａＹＦ４結晶を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態によれば、インビボ環境においてナノ粒子またはマイクロ粒子を追跡するための方法が提供され、この方法は以下のステップを含む。
少なくとも１つの金属ナノ粒子またはマイクロ粒子を希土類イオンをドープしたアップコンバージョン蛍光体でコーティングするステップ
希土類イオンをドープしたアップコンバージョン蛍光体でコーティングされたナノ粒子またはマイクロ粒子を、インビボ環境に移植するステップ
発光を生成するためにアップコンバージョン蛍光体を励起するステップ
カメラで発光を撮像するステップ
インビボでのナノ粒子またはマイクロ粒子の位置を検出するステップ。
【００３３】
いくつかの実施形態によれば、アップコンバージョン蛍光体を励起するステップは、約８００ｎｍ〜約９８０ｎｍの範囲の励起エネルギーを提供するように構成されたレーザーを用いて行われ、カメラが相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器であり、発光は可視の赤色および／または緑色の光である。
【００３４】
いくつかの実施形態によれば、この方法は、磁場を用いてインビボ環境でナノ粒子またはマイクロ粒子を移動させるステップをさらに含む。
【００３５】
いくつかの実施形態によれば、インビボ環境で追跡されるように構成されたナノ粒子またはマイクロ粒子を作製するための方法が提供され、この方法は以下のステップを含む。
圧縮ばねを提供するステップ
圧縮ばねの鋭い端部を形成するために圧縮ばねの端をクリッピングするステップ
磁石を圧縮ばねと軸方向に位置合わせするステップ
希土類イオンを磁石に配置するステップ
磁石を圧縮ばねに接着するステップ。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分で特に指摘され、明確に主張される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、および利点とともに、構成および操作方法の両方に関して、添付の図面とともに読まれるとき、以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解され得る。
【００３７】
【図１】本発明のいくつかの実施形態による、粒子の代表的ならせんトポロジーを示す。
【図２】本発明のいくつかの実施形態による、マイクロ・ナノキャビティ、マイクロ・ナノラトル、マイクロ・ナノインクルージョン、および他のマイクロ・ナノイレギュラリティを含むがこれらに限定されない、撮像を強化し得るマイクロ粒子の内部特徴を示す。
【図３】本発明のいくつかの実施形態による、プラスチック鉗子を使用した麻酔されたラットの肝臓（右中葉）への超小型ロボット粒子の挿入を示す図である。
【図４】本発明のいくつかの実施形態による、磁石および超音波撮像セットアップを概略的に示す。
【図５Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、磁石および超音波撮像セットアップの正面図を概略的に示す。
【図５Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、磁石および超音波撮像セットアップの上面図を概略的に示す。
【図６Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、緑色のボックスで示される超小型ロボットを有するラットの超音波画像を示す。
【図６Ｂ】本発明の実施形態による、１８ＭＨｚプローブで視覚化された、ばね磁石ベースの粒子（長さ約３ミリメートル（ｍｍ）ｘ直径（Ｄ）１ｍｍのばね−円筒形磁石コンボ）の超音波画像を示している。
【図７Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、アップコンバージョン蛍光体が埋め込まれた超小型ロボットの概略正面図を示し、超小型ロボットの先端は、平らで鋭い、ノミ型の縁を示す。
【図７Ｂ】超小型ロボットの側面図を示し、中央に金属シリンダーを備えた超小型ロボットは、ニッケルメッキのネオジム（Ｎ５２）磁石（０．５ｍｍｘ１ｍｍ）であり、磁石を取り囲む半透明の層は、本発明のいくつかの実施形態による、シアノアクリレート接着剤に包まれたイッテルビウムおよびエルビウムイオンをドープしたフッ化イットリウムナトリウムマイクロ粒子である。
【図７Ｃ】超小型ロボットの側面図を示し、中央に金属シリンダーを備えた超小型ロボットは、ニッケルメッキのネオジム（Ｎ５２）磁石（０．５ｍｍｘ１ｍｍ）であり、磁石を取り囲む半透明の層は、本発明のいくつかの実施形態による、シアノアクリレート接着剤に包まれたイッテルビウムおよびエルビウムイオンをドープしたフッ化イットリウムナトリウムマイクロ粒子である。
【図８Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、ＵＣＰでコーティングされた超小型ロボットの製造を示す。
【図８Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、ＵＣＰでコーティングされた超小型ロボットの製造を示す。
【図８Ｃ】本発明のいくつかの実施形態による、ＵＣＰでコーティングされた超小型ロボットの製造を示す。
【図８Ｄ】アップコンバージョン撮像セットアップの基本的な概略図を示し、９８０ｎｍのレーザー光源は、アップコンバージョン蛍光体（ＵＣＰ）で試料を励起し、９８０ｎｍの光源が励起すると、試料は入射近赤外光子を可視光子にアップコンバートし、本発明のいくつかの実施形態によれば、散乱照明およびアップコンバートされた可視信号の両方が、収集光学系およびＣＭＯＳ検出器に収集される。
【図８Ｅ】本発明のいくつかの実施形態による、明瞭な緑色の発光を示す９８０ナノメートル（ｎｍ）のレーザーで照射された超小型ロボットを示す。
【図９Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、従来の撮像による、厚さ５ｍｍの豚肉のサンプルの下にあるＵＣＰが埋め込まれた超小型ロボットの画像を示す。
【図９Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、５ｍｍの豚肉のサンプルを通るＵＣＰからのかすかな緑色のアップコンバートされた発光を伴う９８０ｎｍのレーザー照明を示す。
【図９Ｃ】５ｍｍの豚肉のサンプルの下で、同じ９８０ｎｍのレーザー照射下でそれが取り除かれたときの高温を示している。本発明のいくつかの実施形態によれば、緑色の発光は目に見えず、緑色の信号がレーザーではなくＵＣＰから来ていることを示している。
【図９Ｄ】本発明のいくつかの実施形態による、七面鳥の肝臓を通るＵＣＰからのかすかなオレンジ色のアップコンバートされた発光を伴う９８０ｎｍのレーザー照明を示す。
【図１０】本発明のいくつかの実施形態による、エクスビボ照明に使用されるセットアップを示す。
【００３８】
例示を単純かつ明確にするために、図に示される要素は必ずしも一定の縮尺で描かれていないことが理解されよう。例えば、いくつかの要素の寸法は、明確にするために他の要素に比べて誇張される場合がある。さらに、適切であると考えられる場合、対応するまたは類似の要素を示すために、参照番号が図の間で繰り返され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が示される。しかしながら、本発明は、これらの具体的な詳細なしで実施され得ることが当業者によって理解されるであろう。他の例では、本発明を曖昧にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は詳細に説明されていない。
【００４０】
提供される説明は、上記の５つの機能を備えた撮像システムを設計するためのいくつかの実施形態を含む。その一部には、超音波（「ＵＳ」）、コンピューター断層撮影（「ＣＴ」または「ＣＡＴ」スキャン）、Ｘ線、磁気、光学、およびその他のメカニズムに依存するスタンドアロンまたはハイブリッドの外部デバイスが含まれる。本明細書に記載の撮像システムは、ハードウェアコンポーネント（画像センサー、通信デバイス、補助ハードウェア機器など）、およびソフトウェアコンポーネント（撮像および制御アルゴリズム）の両方を含み、および撮像機能を強化するために内部デバイスの特定の特性に依存し得る。
【００４１】
粒子を動かすための超音波ベースの撮像システム
【００４２】
一実施形態では、撮像システムは、１つまたは複数の超音波センサーに依存して、インビボまたはインビトロ／エクスビボで、患者の体内で移動する粒子を追跡する。本明細書で使用される場合、「粒子」は、本明細書でそれぞれナノボットおよびマイクロボットと呼ばれることもあるナノスケールおよびマイクロスケールの粒子を含む。
【００４３】
一実施形態では、撮像技術は、診断および／または治療目的のために構成され、０．２５〜５０ｍＬの範囲の高周波超音波によって提供される。
【００４４】
本実施形態では、粒子は、エクスビボ、インビボ、および患者において、多様な粘弾性媒体、組織および臓器を通って推進するように設計される。
【００４５】
前述の治療用粒子は、電磁的、音響的、光学的、熱的エネルギー源またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない外部刺激を介して推進されるように設計される。
【００４６】
一実施形態では、粒子（マイクロ粒子、マイクロプロペラ、超小型ロボット）は、直径５０ｎｍ〜２０００マイクロメートル（μｍ）、および長さ１μｍ〜５０００μｍで構成され得る。
【００４７】
一実施形態では、図１に示されるように、粒子は、らせんトポロジー（特定の深さ１０１、らせんピッチ１０２、ねじ角１０３、らせん角１０４、短径１０５、長径１０６、ルート１０７および頂１０８トポロジーを持つプロペラ、ドリル、スクリューなどと呼ばれる）を特徴とし得る。
【００４８】
前述の治療用粒子は、磁気、Ｘ線、超音波、音響、無線周波数、および光学的方法、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない多様な技術を使用して撮像を容易にするように設計される。
【００４９】
一実施形態では、治療用粒子は、「超音波フィードバックを使用した常磁性マイクロ粒子の磁気ベースの閉ループ制御」、Ｉｓｌａｍ  ＳＭＫｈａｌｉｌ、Ｐｅｄｒｏ  Ｆｅｒｒｅｉｒａ、Ｒｉｃａｒｄｏ  Ｅｌｅｕｔｅｒｉｏ、Ｃｈｒｉｓ  Ｌ．ｄｅ  Ｋｏｒｔｅ、Ｓａｒｔｈａｋ  Ｍｉｓｒａ、２０１４  ＩＥＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ  ＆  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ（ＩＣＲＡ），Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｘｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ，５月３１日〜６月７日、２０１４年、Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ，Ｃｈｉｎａに記載されるような、磁性、強磁性、常磁性コンポーネント、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書で参照される出版物は、参照により組み込まれる。特許であろうと非特許であろうと、出版物への言及は、そのような出版物の「先行技術」が存在することの承認ではない。
【００５０】
一実施形態では、治療用粒子は、撮像を強化するために使用することができるマイクロカンチレバー、膜などのＭＥＭＳコンポーネントを含み得る。
【００５１】
一実施形態では、粒子は、Ｙａｎｇ  Ｚｈｏｕｎ等の「超音波セラノスティック生物医学のためのシリカベースのマイクロ／ナノプラットフォームの構築」Ａｄｖ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｍａｔｅｒ．２０１７，ＤＯＩ：ｌ０．ｌ００２／ａｄｈｍ．２０１７００６４６に例示されるように、シリカベースであり得る。
【００５２】
一実施形態では、治療用粒子は、前述の方法またはそれらの組み合わせを介してそれぞれの撮像を強化するために作成または追加された特定の特徴を示す。
【００５３】
一実施形態では、治療用粒子は、エクスビボ粘弾性マトリックス、エクスビボおよびインビボ組織、組織の組み合わせ、臓器、または患者を含むがこれらに限定されない特定の媒体におけるそれぞれの撮像を強化するために作成または追加される特定の特徴を示す。
【００５４】
一実施形態では、治療用粒子は、エクスビボ粘弾性マトリックス、エクスビボおよびインビボ組織、組織の組み合わせ、臓器、または患者を含むがこれらに限定されない特定の媒体のバックグラウンドまたは人工的特徴を低減するために作成または追加される特定の特徴を示す。
【００５５】
一実施形態では、治療用粒子は、撮像を容易にするために特定の形状または表面トポロジーを表示することができる。
【００５６】
一実施形態では、治療用粒子は、画像強調を容易にするために、特定の表面コーティングおよび／または多層組成物を示し得る。このような粒子設計の例は、Ｋｕｎ  Ｚｈａｎｇ等の「強化された超音波撮像のための単一ナノ粒子における二重散乱／反射」Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１５，ｌ０．ｌ０３８／ｓｒｅｐ０８７６６、Ｊｕｎ  Ｃｈｅｎ等の「超音波撮像およびガイド付きドラッグデリバリー用のセラノスティック多層カプセル」ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ２０１７，１１，３１３５−３１４６、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｍａｎｕｅｌ  Ｖｒｉｅｚｅｍａ等の「超音波の視認性を改善するためのコーティング」、および米国特許出願公開２０１４／０２０７０００号明細書に見られる。
【００５７】
一実施形態では、図２に例示されるように、治療用粒子は、マイクロ・ナノキャビティ、マイクロ・ナノラトル、マイクロ・ナノインクルージョンまたは他のマイクロ・ナノイレギュラリティとして例示されるが、限定されない撮像を強化するように設計された特定の内部区画を示し得る。関連する実施形態では、粒子２００は、以下からなる群のうちの少なくとも１つを含むことができる。
−５０〜５００μｍの範囲内の直径２０１
−３００〜１０００μｍの範囲内の長さ２０２
−最大０．５マイクロリットル（ｕＬ）の推定容量を持つ治療薬（カプセル内の溶液および／または粉末）用のキャビティ２０３
−刺激に敏感な膜２０４
−固体シェルに埋め込まれた磁性粒子２０５
−カンチレバー／アジテーター２０６ＵＳ／ＣＴセンシティブ
−強磁性合金および／または磁性複合材料を含む可変スクリューシェル２０７
−貫通先端２０８または関連する形状
−マイクロバブル、ラトル、またはＲＦタグ用のビーコンキャビティ２０９。
【００５８】
一実施形態では、治療用粒子は、造影剤またはマイクロバブルとして例示されるが、それらに限定されない、撮像を強化する薬剤またはモダリティを放出する特定の画像強化インクルージョン、キャビティ、容器を示し得る。そのような粒子の例は、Ｓｈｕ−Ｇｕａｎｇ  Ｚｈｅｎｇ等の「ナノ／マイクロ粒子および超音波造影剤」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ  ２０１３年１２月２８日、５（１２）：４６８−４７１に記述される。
【００５９】
一実施形態では、治療用粒子は、バックグラウンド信号を低減して治療用粒子信号を強化する薬剤またはモダリティを放出する特定の画像強化インクルージョン、キャビティ、容器を示し得る。
【００６０】
一実施形態では、治療用粒子は、Ｊａｎｕｓ合金、（微小）電極、Ｐｄ／Ｐｄ合金、特定のレドックス、またはガスおよび／または特定の代謝物を含む外部で追跡可能な物質の局部的な生産を容易にする代謝酵素によって例示されるが、これらに限定されない特定の化学的および／または生化学的分子を特徴とし得る。
【００６１】
一実施形態では、治療用粒子は、勾配外軸の揺れ、回転、振動などによって例示されるように、撮像を容易にするための特定の力学および／または運動挙動を示し得る。一実施形態では、治療用粒子は、ドップラー効果によって例示されるように、特定の検出可能な運動力学を示し得る。具体的には、前述の粒子は、回転の周波数を含むその動きを引き起こしたドップラー信号を使用して識別および位置特定することができる。あるいは、粒子の動きをフィルターで除去して識別するために、磁場のドップラー画像を記録することもできる。
【００６２】
一実施形態では、超音波システムは、複数の超音波センサーを並行して使用することができ、画像の平均化は、独立したノイズの仮定の下でノイズを低減する。前述の超音波システムは、以下の仕様の少なくとも１つを示す。
任意の次元で測定した場合、最大５０μｍ以上の多臓器解像度に適した信頼性と再現性のあるキャリブレーションプロトコル
試験管中、インビボまたは臨床手順中に縦方向に解像されたフィードバックを容易にするための最大１秒以上の待ち時間
１時間あたり最大６０センチメートル（ｃｍ）の横方向の速度で移動するオブジェクトの追跡を可能にするｋＨｚ範囲以上のサンプリング周波数
あらゆる測定次元でサイズ５０μｍ以上の粒子の明確な識別と位置特定を容易するための５０μｍ以上の信頼性と再現性のある解像度
実用的な観測面での前述の粒子の信頼性と再現性のある検出
検出深度３０ｃｍ以下での前述粒子の信頼性と再現性のある検出。
【００６３】
超音波撮像空間における解剖学的特徴と事前定義された３Ｄ位置のオーバーレイ
【００６４】
一実施形態では、前述の治療用粒子は、事前に記録されるか、またはリアルタイムで撮像される、上記の多様な撮像技術を介して決定される特定の解剖学的標的に送達または推進され得る。例えば、事前に記録された解剖学的画像と超音波画像にはっきりと見える基準マーカーを利用して、Ｘ線、ＣＴ、または別の撮像装置を使用して患者を事前スキャンすることが可能である。基準マーカーの位置により、組織に埋め込まれた追跡された粒子の画像に解剖学的特徴を正確に重ね合わせることができる。この機能は、超音波撮像と並行して解剖学的特徴をリアルタイムで撮像したり、事前に記録したりするために実行可能であることに留意すべきである。
【００６５】
一実施形態では、前述の治療用粒子は、事前に投与された薬剤を介して決定されるように、特定の所定の遺伝子座に送達または推進され得る。この概念は、局所的な造影剤、超音波画像上に見える基準マーカー（解剖学的特徴の重ね合わせに関係なく）によって例示されるが、これに限定されない。例えば、インビボの標的位置への超音波造影剤の局所注入は、超音波を介した標的の撮像、および標的に対して追跡された粒子の位置特定を可能にし得る。Ｋｕｎ  Ｚｈａｎｇ等の「超音波およびＭＲ＆ＣＴ  Ｔ  ｒｉｍｏｄａｉコントラスト撮像を強化するための構造および組成設計の融合戦略」ＡＣＳ  Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２０１５、ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓａｍｉ．５ｂ０４９９９を参照のこと。
【００６６】
一実施形態では、基準マーカーは、臓器／患者のバルク運動を追跡するために使用され、これにより、シフトした臓器に対する超小型ロボットの位置を追跡するが、この参照がない場合、超小型ロボットの並進運動よりもはるかに大きい（例えば、呼吸による）臓器位置の大きなバルクシフトによって、患者に対する超小型ロボットの位置が誤って推定される可能性がある。
【００６７】
信号処理
【００６８】
いくつかの実施形態によれば、操作ボリュームの周りの異なる位置に配置された超音波センサー（Ｎ＞１）を利用するシステムにおいて、３Ｄ超音波撮像（ＵＳＣＴ）で一般的に使用されるさまざまな手法を使用して、さまざまなＵＳ（超音波）センサーの任意の場所でグレースケール信号を平均化することにより、ＳＮＲ（信号対ノイズ比）を向上させ、ノイズを低減することができる。簡略化された例では、所与のセンサーによって所与のピクセルで撮像されたノイズが、他のセンサーのノイズとは無関係であると仮定すると、Ｎ個のセンサー全体のグレースケール画像値の平均によりノイズがＮ＾（１／２）の係数だけ減少する。理想的なシナリオでは、ある１つのＵＳセンサーの画像を別のセンサーの画像にマッピングする方法が正確にわかっている（つまり、センサー１によって撮像された画像１のｘ１、ｙ１ピクセル座標から、センサー２によって撮像された画像２のｘ２、ｙ２ピクセルまでマッピングする）。実際には、このマッピングｆ（ｘ１、ｙ１）＝（ｘ２、ｙ２）は、撮像された媒体の異なる特性／エコー、センサーの異なる配向などのためにノイズが多い可能性がある。例えば、マッピングｆが（ｘ１、ｙ１）から（ｘ２、ｙ２）±ｋピクセルになる可能性がある。したがって、この平均化手順では、さまざまなノイズパラメーター（上記の例のｋなど）を推定するための事前キャリブレーションが必要になる。このようなキャリブレーション手順を実行するには、操作ボリュームの外部にあるいくつかの基準マーカーを使用して、センサーの位置とＳＮＲ推定値を３Ｄで相互にキャリブレーションできる。このような基準マーカーは、特定の３Ｄ位置に配置された明確な高コントラストの形状にすることができる。３Ｄでの各ＵＳセンサーの位置と配向は、センサーによって撮像された画像上の基準マーカーの位置を比較することによって解析的に計算できる（三角測量）。結果として得られる経験的に導出されたマッピング関数をＦ（ｘ１、ｙ１）として示す。同時に、各ＵＳセンサーの３Ｄ位置と配向は、外部手段を介して正確に定義できる（例えば、ＵＳセンサー位置のスナップショットを取得する個別のキャリブレーション済み３Ｄセンサーまたはカメラを介して）。これにより、理論的なマッピングｆ（ｘ１、ｙ１）を正確に計算できる（ノイズがない場合）。ここで、Ｆ（ｘ１、ｙ１）＝ｆ（ｘ１、ｙ１）＋σ（σはノイズ指数）であることがわかっている。さまざまな基準マーカーの位置でＦとｆを評価することにより、ノイズ指数σを正確に推定し、ノイズ減少メカニズム（上記の平均化メカニズムなど）を較正できる。例えば、σ＝±ｋピクセルの場合、最大ｋピクセルのさまざまな画像オフセットでさまざまなセンサーの画像を平均し、全てのオフセットにわたって平均画像ＳＮＲを比較することで、特定のポイントでの粒子の位置を推定することを選択し得る。粒子が所与の画像ウィンドウに存在する場合、平均化されたＳＮＲはオフセットの１つで目立つことができる。粒子が存在しない場合、オフセットに関係なくＳＮＲは低いままになる。上記のロジックは、ピクセルごと、または複数のピクセルで構成される粒子追跡の最小単位として使用できるより大きなビンごとに適用されることに留意すべきである。
【００６９】
一実施形態では、複数のセンサーを使用する代わりに、超音波波形および画像を歪める複数の物理的マスクの組み合わせを備えた単一のセンサーを使用することが可能である。（Ｐｉｅｔｅｒ  Ｋｒｕｉｚｉｎｇａ等の「単一センサーを使用した圧縮３Ｄ超音波撮像」Ｓｃｉ．Ａｄｖ．２０１７；３：ｅ１７０ｌ４２３の例を参照のこと。）次に、（複数のセンサーの代わりに）単一のセンサーによって収集された複数の画像バリエーションから受信したデータを利用して、上記のようなノイズ平均化手順、またはＫｒｕｉｚｉｎｇａ等に記載されるような別の信号処理アルゴリズムを使用することができる。これにより、ＳＮＲが向上し、画像内の粒子の位置がより適切になる。この場合の発明的なステップは、ピクセルごと、または画像ビンごと（はい／いいえ）の粒子の存在を二項分類するためのノイズ平均化技術／信号処理の使用、および正確なグレースケール画像を生成するのではなく粒子の位置のより正確な識別から派生している。
【００７０】
例えば、ベースラインノイズの標準偏差がσであり、平均サンプリング値がｍでの状態で、ピクセルのサンプリングされたグレースケール値がＸ＝Ｅ（Ｘ）＋Ｎ（０，σ）として定義されると仮定する。Ｎ１個のサンプルの場合、両側Ｚスコアを使用して、（ａｂｓ（Ｅ（ｘ）−ｍ））＜ｌ．９６＊σ／ｓｑｒｔ（Ｎ１）であることは９５％の信頼度がある。（Ｅ（Ｘ）−ｍ）＜ｅｒｒ（つまり、平均サンプル値と実際のピクセル値の差が所定の固定しきい値を下回っている）であることは９５％の信頼度があることに関心があるとする。したがって、１．９６＊σ／ｓｑｒｔ（Ｎ１）＜ｅｒｒとなるようにＮ１個の平均サンプルを取得する必要がある。したがって、
【００７１】
【数１】
2021522963.tif 000003
【００７２】
ここで、代わりに分類テストを解決したいと仮定する。つまり、Ｅ（ｘ）＞ｔｈｒを示す。式中、ｔｈｒ＝組織を識別したいオブジェクトと区別する固定信号しきい値である。これが事実であると９５％の信頼度があると望みたいと仮定する。したがって、片側Ｚスコアを使用して、（ｍ＞ｔｈｒ＋ｌ．６５＊σ／ｓｑｒｔ（Ｎ２））となるようなＮ２個のサンプルを選択する必要がある。したがって、
【００７３】
【数２】
2021522963.tif 000004
【００７４】
いくつかの実施形態によれば、実際のアプリケーションでは、ｍ−ｔｈｒ＞＝ｅｒｒ（すなわち、閾値を超える分類に必要なギャップが、グレースケール画像の許容誤差以上である）であることが必要である。つまり、（肉眼を使用して）しきい値に関連するピクセルのグレースケール値が十分にわからない場合は、しきい値を超えているかどうかを確認できない。したがって、
【００７５】
【数３】
2021522963.tif 000005
【００７６】
したがって、方程式１を満たすＮ１は、定義上、方程式２を満たす。
【００７７】
言い換えると、方程式１は、方程式２よりもサンプルサイズの点で強い要件である（つまり、方程式２を満たすことはできるが、方程式１を満たさないＮ２を選択できる）。したがって、分類問題は、正確なグレースケール評価に必要なＳＮＲ最大化よりも、（ＳＮＲ最大化の観点から）解決が容易な問題である。
【００７８】
一実施形態では、参照画像は、静止位置Ｘにある粒子で撮影され、ＵＳスキャンヘッドは、撮像された領域に対するスキャンヘッドの正確な位置を維持するためにロボットアームで保持される。粒子が進行した後、参照画像が後続の画像から差し引かれ、それによって粒子シフト（したがって、粒子の位置）のみによって引き起こされた画像内の領域が分離される。差し引かれた画像内の粒子を検出する後処理アルゴリズムは、粒子が推進中に進行した可能性のある領域でのみ粒子の位置を検索でき、可能な最大平均速度を知る。
【００７９】
別の実施形態では、追加のハードウェア信号処理の前に、圧電素子によって受信された生の超音波信号を利用することが可能である。粒子が周囲の軟組織よりも反射／散乱特性が大きい剛性材料でできていると仮定すると、受信信号は高周波成分に対してより強いと予想される。目標は、組織内の微細な特徴（低周波数成分）を特定することではなく、粒子の存在を示す、画像ビンごとのデータの二項分類である。生の信号段階では、空間ではなく時間の高周波成分を参照していることに留意すべきである。したがって、生データにハイパスフィルターを適用すると、不要な情報コンテンツ（組織のグラデーション）を犠牲にして、データストリームの関連情報コンテンツ（粒子の存在に関連）をより適切に分離できる。同様に、ハイパスフィルターまたは別の同様の画像処理マスクを後処理されたＢモード画像に適用することができる。ここで、空間内の高周波成分について話していることに留意すべきである（つまり、粒子の存在を示す隣接する画像ビン全体での画像の急激な変化）。
【００８０】
複数の超音波センサーを利用する別の実施形態では、単一の超音波変換器信号は、他のセンサー（および元の変換器に関連するセンサー）のための入力を生成することができる。このような入力の組み合わせは、統合された方法で分析でき、ＳＮＲがさらに増大し、組織内の粒子の位置を特定する能力が向上する。具体的な例では、２つのセンサーが正反対の位置に配置され、粒子が組織内のそれらの間の中間に配置されると仮定する。センサー１からの波は粒子によって反射され、強力な高振幅エコーとしてセンサーＡに戻る。この信号は、（理想的なシナリオでは）粒子によって完全に反射されるため、センサー２には到達しない。センサー１を粒子の位置から遠ざけると、強いエコーを受信しなくなる（信号が組織を通過して反射されないため）。この信号はセンサー２まで伝わり、そこで受信される。センサーが受信した２つの信号の組み合わせにより、信号の情報コンテンツが大幅に増加するためＳＮＲを大幅に増大させることができる（つまり、センサー１に向かう反射信号だけでなく、組織を通ってセンサー２に移動する信号成分も中継する）。
【００８１】
ＭＥＭＳベースの超音波信号
【００８２】
いくつかの実施形態によれば、粒子内にＭＥＭＳコンポーネント（エネルギー源を含む集積回路）を組み込むことが可能であり、特定の機械的周波数で、圧電素子を利用してカンチレバー／膜／別のマイクロメカニカルコンポーネントのアクティブな振動を可能にする。集積回路（ＩＣ）に電力を供給するエネルギーは、内部でバッテリーまたは別の局所的なエネルギー源から得られるか、他のシステムコンポーネントを介してリモートで粒子に転送される。
【００８３】
いくつかの実施形態によれば、別のオプションは、カンチレバー／膜／マイクロメカニカルコンポーネントが、磁性エラストマー膜への外部磁場の印加、または特定の周波数帯の集束超音波ビームなどの外部刺激に応答して所与の共振周波数で振動している場合である。
【００８４】
いくつかの実施形態によれば、カンチレバー／膜の振動は、超音波撮像システムのための粒子の可視性を高めることができる。
【００８５】
特定の粒子の形状
【００８６】
いくつかの実施形態によれば、特定の粒子形状を使用して、粒子の反射／散乱パターンを強化し、または画像上に特定のパターンを生成し、粒子の追跡を改善することができる。一実施形態では、粒子は、既知の形状に対応する事前定義されたマスクとの畳み込みまたは相互相関などの画像処理アルゴリズムを介した識別を容易にする特定の形状を有するように設計され得る。特に使用されるのは、球対称の形状（粒子または粒子のコンポーネント）であり、粒子に対するセンサーの位置に関係なく識別が可能である。別の実施形態では、粒子の形状は、画像に適用される特定の信号処理フィルターの使用（例えば、画像の自己相関を使用して識別できる粒子表面に周期的な溝または溝の周期性に対応するバンドパスフィルターを含めること）を容易にすることができる。米国特許第４，４０１，１２４号明細書（Ｇｕｅｓｓ等）を参照のこと。
【００８７】
特定の粒子コーティング
【００８８】
一実施形態では、治療用粒子は、画像強調を容易にするために、特定の表面コーティングおよび／または多層組成物を示し得る。このような粒子設計の例は、Ｋｕｎ  Ｚｈａｎｇ等の「強化された超音波撮像のための単一ナノ粒子における二重散乱／反射」Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１５，１０．１０３８／ｓｒｅｐ０８７６６、Ｊｕｎ  Ｃｈｅｎ等の「超音波撮像およびガイド付きドラッグデリバリー用のセラノスティック多層カプセル」ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ２０１７，１１，３１３５−３１４６、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｍａｎｕｅｌ  Ｖｒｉｅｚｅｍａ等の「超音波の視認性を改善するためのコーティング」、および米国特許出願公開２０１４／０２０７０００号明細書（Ｖｒｉｅｚｅｍａ等）に見られる。
【００８９】
粒子内の特定の化学薬品／造影剤（マイクロバブルなど）
【００９０】
一実施形態では、図２に例示されるように、治療用粒子は、マイクロ・ナノキャビティ、マイクロ・ナノラトル、マイクロ・ナノインクルージョンまたは他のマイクロ・ナノイレギュラリティとして例示されるが、限定されない撮像を強化するように設計された特定の内部区画を示し得る。
【００９１】
一実施形態では、治療用粒子は、造影剤またはマイクロバブルとして例示されるが、それらに限定されない、撮像を増強する薬剤またはモダリティを放出する特定の画像強化インクルージョン、キャビティ、容器を示し得る。このような粒子の例は、Ｓｈｕ−Ｇｕａｎｇ  Ｚｈｅｎｇ等の「ナノ／マイクロ粒子および超音波造影剤」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ  ２０１３  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２８；  ５（１２）：４６８−４７１、およびＡｌｖａｒｅｚ−ＳａｎｃｈｅｚおよびＢｅｒｔｒａｎｄ  ＮａｐｏｌｅｏｎのＷｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１４年、１１月１４日、２０（４２）：１５５４９−１５５６３に記述される。
【００９２】
一実施形態では、治療用粒子は、Ｊａｎｕｓ合金、（微小）電極、Ｐｄ／Ｐｄ合金、特定のレドックス、またはガスおよび／または特定の検出可能代謝物を含む外部で追跡可能な物質の局部的な生産を容易にする代謝酵素によって例示されるが、これらに限定されない特定の化学的および／または生化学的分子を特徴とし得る。
【００９３】
撮像を強化するための組織固有の粒子設計
【００９４】
一実施形態では、粒子の表面は、ヨウ素化種を含むポリマーフィルム（例えば、ＰＬＧＡ）として、例示されるが限定されない、吸収、錯化、共有結合修飾または取り込みを介してヨウ素含有薬剤で修飾される。４７ｋｅＶ〜５６ｋｅＶの平均光子エネルギーはヨウ素の吸収最大値（３３．２ｋｅＶ）に近いため、得られた粒子はＣＴ技術、特に低管電圧（８０ｋＶ）を使用して視覚化されると予想される。したがって、Ｐｒｅｇｌｅｒ，Ｂ等の「肝細胞癌の検出のためのサイノグラムに基づいた反復再構成を備えた低管電圧肝臓ＭＤＣＴ」Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１７；ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９８−０１７−１００９５−６に記載されるように、高管電圧よりも低管電圧でヨウ素含有造影剤を使用すると、著しく高いレベルのコントラストを達成することができる。具体的には、コーティングに埋め込まれたヨウ素化構造高分子またはヨウ素化合物を含むヨウ素含有ポリマーコーティングが使用される。同様に、代替の対照的なエンティティを粒子の構造またはコーティングに組み込んで、ＳＮＲを向上させることができる。追加の図では、Ｆｒｅｎｚｅｌ，Ｔの「新しいハフニウムベースのＸ線造影剤の特性評価」Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．２０１６，５１（１２），７７６−７８５に記述されるように、Ｈｆ含有分子は、ＣＴを介した視覚化を強化するために、上記の手法を介して粒子構造に組み込まれている。さらに別の実施形態は、前述のマイクロ粒子に事前に装填された特定の環境マーカーを備えたナノ粒子の局所放出を含む。例えば、プレロードされたナノ粒子は、Ｙａｎ，Ｇ．等の「ガラクトースグラフト化された超ｐＨ感受性ミセルによる治療効果を高めるための肝臓癌細胞への段階的標的化ドラッグデリバリー」Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２０１７、１５（５１）、３６３−３７３によって示されるように、疾患に冒された細胞または組織を認識する特定の抗原を含み得ることができる。
【００９５】
組織信号ノイズを低減することによりコントラストを高める薬剤
一実施形態では、治療用粒子は、バックグラウンド信号を低減して治療用粒子信号を強化する薬剤またはモダリティを放出する特定の画像強化インクルージョン、キャビティ、容器を示し得る。
【００９６】
組織信号ノイズを低減することでコントラストを高める信号処理技術
【００９７】
別の実施形態では、組織からの人工物干渉またはバックグラウンドを低減または排除するために、時間平均同形ウィーナーフィルターリング、時間平均、中央フィルターリング、適応スペックル低減、ウェーブレットしきい値処理、適応フィルターリング、異方性拡散またはＢｅｎｚａｒｔｉ  Ｆ等の「医療用超音波撮像におけるスペックルノイズの低減」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｓｃｉ．Ｉｍａｇｅｓ  ２０１２；９（２），１８７−１９４のいわゆる構造テンソルから導出された非線形拡散テンソルが例示されるが、これらに限定されない、特定の生データ処理アルゴリズムが適用される。
【００９８】
いくつかの実施形態によれば、典型的な組織信号ノイズアルゴリズムの目標は、正確なグレースケール画像形成のためにＳＮＲを増加させることである。対照的に、ここでのアルゴリズムの目標は、ピクセルをバイナリ形式（粒子が存在するかどうか）で分類することである。上記の方程式１、２の学術用語を利用して、典型的な組織信号ノイズ低減コードは、σ（つまり、組織によって生成されるノイズ）を最小化しようとする一方で、アルゴリズムを利用して、組織信号のバックグラウンドレベルを効果的に差し引くことができる（ｔｈｒを下げる）。
【００９９】
撮像を強化するための特定の粒子運動
【０１００】
いくつかの実施形態によれば、特定の粒子運動を使用して、粒子の反射／散乱パターンを強化し、または画像上に特定のパターンを生成し、粒子の追跡を改善することができる。一実施形態では、治療用粒子は、勾配外軸の揺れ、回転、振動などによって例示されるように、撮像を容易にするための特定の力学および／または運動挙動を示し得る。一実施形態では、粒子は、所与の周波数で回転するように設計され得、通常の超音波またはドップラー超音波を使用して可視の特定の時変反射／散乱パターンを生成する。別の実施形態では、粒子形状と事前定義された粒子運動の組み合わせは、画像シーケンスに適用される特定の信号処理フィルターの使用を容易にすることができる。具体的な例では、粒子の回転とともに粒子表面に周期的な溝を含めることで、時間と空間の両方で（画像全体に）周期パターンを生成できる。これにより、時間内またはｘ−ｙ−ｚ空間での画像の自己相関を使用し、または溝の周期性および／または回転周波数に対応するバンドパスフィルターを適用することにより、粒子の識別が容易になる。
【０１０１】
他のモジュールとのインターフェイス
【０１０２】
一実施形態では、前述の撮像プラットフォームまたはそれらの組み合わせは、外部推進デバイス、特定の設計および治療モダリティの特定の治療用粒子、専門的な送達および収納プラットフォーム、および統合ハード／ソフトウェアを含む他のプラットフォームと組み合わせて使用することができる。
【０１０３】
一実施形態では、前述の撮像プラットフォームは、動作周波数が０．２５〜５０ＭＨｚの超音波デバイスと、電磁または永久磁石を介した推進プラットフォームと、（フェロ／パラ）磁性治療用粒子と、埋め込まれた（フェロ／パラ）磁性材料または微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）を特徴とするそれぞれの複合材料または材料で作られた粒子とを含む。
【０１０４】
粒子を追跡するための非超音波撮像コンポーネントを備えた撮像システム（スタンドアロン、または超音波と組み合わせたハイブリッド）
【０１０５】
局所的な磁場勾配を使用した位置検出
【０１０６】
一実施形態では、磁場勾配を、粒子検出のためにＭＥＭＳと組み合わせて使用することができる。この場合、粒子は事実上、ＭＥＭＳコンポーネントを備えた超小型ロボットである。
【０１０７】
いくつかの実施形態によれば、３つの軸（ｘ、ｙ、ｚ）のそれぞれにおける超小型ロボット位置の検出は、各軸で一度に別々に行われる。
【０１０８】
いくつかの実施形態によれば、一般性を失うことなく、ｘに沿って固定（非回転）磁場勾配Ｇｘを適用すると仮定しよう。Ｘ：Ｂｘ＝Ｘ＊Ｇｘの各位置の磁場。ＭＥＭＳ粒子から磁場Ｂｘを取得すると、Ｘを一意に与えることができる。次に、Ｂｘの値は、粒子から追跡モジュールに接続された外部に配置された、この値を使用して粒子の位置を推測できる通信受信機に通信できる。
【０１０９】
いくつかの実施形態によれば、粒子による局所磁場感知のための可能な技術は、ミニチュアホールセンサー、または磁気的に活性化された半導体である。粒子からのアップリンク通信機能は、ＲＦ通信、光、超音波、またはその他の通信方法などのＭＥＭＳベースの通信モジュールを使用して実装できる。
【０１１０】
追跡モジュールとして磁性粒子撮像（ＭＰＩ）を使用した粒子追跡
【０１１１】
ＭＰＩは撮像法である。いくつかの実施形態によれば、ＭＰＩのためのハードウェアは、磁場を生成するためのコイルを含む。一実施形態では、これらは、超小型ロボット推進のためのシステムにすでに存在するのと同じコイルであり得る。ＭＰＩ画像は、瞬間的な「撮像エピソード」を有する推進の間において取得できる。具体的には、パルスは、長方形、二重指数関数、および減衰正弦波パルスまたはそれらの組み合わせとして例示されるが、これらに限定されない、明確な電力、周波数、および時間分解プロファイルを示すが、推進イベントと撮像イベントを区別するために、選択、調整、およびタイミングが異なる。別の実施形態では、ＭＰＩハードウェアは、超小型ロボットの動きを制御するシステムから分離される。具体的には、超小型ロボットは、超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）で満たされた別のキャビティ／付属カプセルを運ぶことができる。ＳＰＩＯＮの粒子サイズは数ｎｍ〜数十ｎｍであるため、１つの超小型ロボットに十分な粒子をロードできる。ＭＰＩを使用すると、組織から信号を出すことはできないが、ＳＰＩＯＮからのみ信号を出すことができ、バックグラウンド信号なしで超小型ロボットを正確に検出できる。
【０１１２】
一実施形態では、ＳＰＩＯＮは、チャンバー内に収容することはできないが、超小型ロボットのコーティング（ＳＰＩＯＮベースのコーティング）によって存在することができる。
【０１１３】
一実施形態では、（一過性の超小型ロボットからの）各超小型ロボットの個別の検出は、各超小型ロボットに異なる濃度または異なるタイプのＳＰＯＮを提供することによる。これにより、複数の超小型ロボットを区別することができる。
【０１１４】
いくつかの実施形態によれば、超音波および光学的アプローチの両方を使用して、試験管中、エクスビボおよびインビボで、超小型ロボットおよび超小型ロボット力学を確実かつ再現可能に識別することができる。２つの実験プロトコル（安楽死させたマウスモデルと麻酔をかけたインビボモデル）の概要を以下に示す。
【０１１５】
インビボ調製：安楽死または麻酔した動物の肝臓への超小型ロボットの挿入
【０１１６】
６〜１０週齢のスプラーグ−ドーリー（ＳＤ）ラットを、１００％Ｏ２中の５％イソフルランを使用して麻酔をかけ、麻酔状態をつま先をつまんで確認した。麻酔は、手順全体を通して吸入と換気によって１〜２％のイソフルランに維持された。麻酔導入後、腹部の皮膚に正中切開を行い、はさみを使用して腹腔に２度目の切開を行った。図３に示すように、プラスチック鉗子３０４を使用して、超小型ロボット粒子３０１をラット３０２の肝臓３０３の右中葉または左中葉のいずれかに完全に挿入した。針（２０Ｇ、約外径約０．９１ｍｍ）の穿刺を、肝障害を評価するための陽性対照として使用した。穿刺は、粒子挿入配列をエミュレートするために開放創手順を介して、または皮膚を通してその場で、実行された。
【０１１７】
インビボセットアップおよびモビリティ手順
【０１１８】
いくつかの実施形態によれば、安楽死または麻酔されたラット４０２は、図４に示されるように、マッチョ２．５磁石アレイ４０１に対して横方向または水平方向に撮像するためにステージ４０３上に配置される。
【０１１９】
いくつかの実施形態によれば、そして図５Ａおよび５Ｂ（正面図および上面図）に示されるように、エクスビボおよびインビボ操作をさらに容易にするために、超音波プローブ（ＵＳプローブ５０１）の制御された位置決めおよび移動のために構成された特定のデバイスまたはセットアップ５００が開示される。特定のセットアップが、変更された３次元プリンター５０３のヘッドがＵＳプローブ５０１に対応し、ベースが静止して、ステージが３次元（３Ｄ）で移動できる状態でステージ５０２とは独立してｚ、ｙ軸で移動できるように構成されている。図５は、市販のＡＤＩＭＬａｂ３Ｄプリンターアセンブリー２４ＶＰｒｕｓａ  １３を示している。これは、１つのユニットとして移動する２つの軸を含み、３つ目は独立して移動する「既成の」３次元プリンター５０３である。変更は、ｚ、ｙ軸の周りの移動度を修正し、それらをｘ軸ステージに融合するために導入された。結果として得られるシステムは、３次元で達成される力学を備えた１つのユニットとして移動する。磁気環境（例えば、マグネットアレイ５０４）での作業の必要性を考慮し、超音波プローブ−プリンターアレイのさらなる変更は、非磁性材料、この場合はアルミニウムの非磁性３Ｄプリンターヘッド固定具の製造を必要とした。
【０１２０】
エクスビボおよびインビボでのマイクロ粒子の超音波ベースの撮像
【０１２１】
いくつかの実施形態によれば、ラットがステージ上に配置されると、超音波ゲルがラットの腹部に配置される。超音波プローブは、ラットの腹部に直交または平行にラット上に下げられる。その後、ＧＥ  Ｌｏｇｉｑ  Ｅマシンは５〜５０ＭＨｚの動作周波数に調整され、腹部または頸動脈を見るために事前にインストールされた構成に設定される。
【０１２２】
いくつかの実施形態によれば、標準的な撮像プロトコルでは、生成された超音波ビームは、超小型ロボットが見つかるまで腹腔を横切って走査方式で移動される。いくつかの実施形態によれば、超小型ロボットの寸法およびトポロジーに応じて、粒子６０１が、図６Ａに示されるように、超音波反射画像上の輪郭を探すことによって確実に識別され得る。いくつかの実施形態によれば、画像調整中に、ゲインをさらに変調して、背景と超小型ロボットとの間の差を最大化し、周囲の組織と粒子との間のより良いコントラストをもたらすことができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態によれば、超小型ロボットのトポロジーおよびサイズが、可視性に影響を与える肝臓内のアーチファクトのそれに匹敵する場合、超音波を介して画像を再撮像するには、磁石をわずかに回転させて超小型ロボットの位置を変更するだけで十分である。
【０１２４】
いくつかの実施形態によれば、超音波映像の記録は、ウィンドウズ（登録商標）マシンに接続されたＡＶ．ｉｏ  ＨＤ−Ｇｒａｂ  ａｎｄ  Ｇｏ  ＵＳＢビデオ撮像ソフトウェアを介して媒介される。撮像後の分析では、画面上の超小型ロボットを追跡して、その位置と速度の両方を特定した。追跡ソフトウェアは、ＯｐｅｎＣＶを介してＰｙｔｈｏｎの配色を使用して、ピクセルごとに分析された超音波ビデオのフレームごとの比較を行なう。超小型ロボットの動きは、特定のピクセルで、所定の動きのしきい値を超えた、後続のフレームと前のフレームとの事前定義された有意差に起因する。
【０１２５】
さらに、本発明の実施形態によれば、図６Ｂに示されるように、ばね磁石ベースの組み合わせ粒子６０２は、「灯台ビーム」構成の超音波を使用して視覚化することができる。これらの照射条件下では、ビームの力学は超小型ロボットの回転運動に従うように見える。具体的には、磁石からの超音波反射は、実際のマイクロ粒子の下に非常に明確な不均一な線として表示される。
【０１２６】
いくつかの実施形態によれば、超音波ベースの撮像を改善するための代替の方法は、容量性マイクロマシン超音波変換器（ＣＭＵＴ）を超小型ロボットに組み込むことである。ＣＭＵＴのエネルギー変換は、静電容量の変化によるものである。提案された設計では、「非対称」磁性表面（部分的に磁性、不均一な磁性コーティングなど）を組み込んだＣＭＵＴ、マイクロコンデンサー、または同様の回路が超小型ロボットの一部である。結果として得られるマイクロデバイスは、異なる周波数範囲（ｋＨｚ−ＭＨｚ）と回転磁気周波数（Ｈｚ）の磁場で処理すると、コンデンサーのボリュームが変化すると予想される。このステップは、粒子に外部的かつ明確に関連付けられた、明確に検出可能な音響信号を生成することである。
【０１２７】
光アップコンバージョン蛍光体アプローチを使用した超小型ロボットのエクスビボ撮像
【０１２８】
いくつかの実施形態によれば、光アップコンバージョンベースのプロトコルは、試験管中、エクスビボおよびインビボでのマイクロ粒子の視覚化を補足するために、撮像のためにさらに導入される。
【０１２９】
アップコンバージョンベースの撮像
【０１３０】
いくつかの実施形態によれば、アップコンバージョン蛍光体（ＵＣＰ）が埋め込まれた超小型ロボットおよびアップコンバージョン撮像システムが、エクスビボでの超小型ロボットの部位追跡のために利用された。希土類イオンをドープしたアップコンバージョン蛍光体（ＵＣＰ）は、２つ以上の近赤外光子（通常は８００ｎｍ、または９８０ｎｍ）を吸収し、それらをより高エネルギーの光子にアップコンバートする。アップコンバートされた光子の波長は、ドーパントの種類とそのドーピング密度に依存する。ここでは、３価のイッテルビウム（２０％）とエルビウムイオン（３％）をドープしたフッ化イットリウムナトリウム（ＮａＹＦ４）微結晶（粒子サイズ１〜５μｍ）のアップコンバージョン撮像を示す。これらのドーピング密度は９８０ｎｍの光子を吸収し、それらを緑と赤の光子にアップコンバートする。組織内の９８０ｎｍの光子は、可視光子よりも吸収と散乱が少ないため、励起光が組織の奥深くまで到達し、組織を通してより深く撮像することができる。さらに、ＵＣＰは自家蛍光が最小になる波長であるＮＩＲ励起を使用するため、アップコンバートされた発光の信号対ノイズ比が大きくなる。これにより、部位での超小型ロボットの高コントラストで深部組織の検出が可能になる。
【０１３１】
超小型ロボット製作のアップコンバート
【０１３２】
いくつかの実施形態によれば、および図７Ａ、７Ｂおよび７Ｃに示されるように、超小型ロボット７００は、０．７ｍｍ〜１．５ｍｍのコイルピッチを持つように軸方向に延伸されるステンレス鋼の圧縮ばね７１０（例えば、線径：０．１５２ｍｍ、内径：０．６１０ｍｍ、コイルの周期性：約０．４ｍｍ）の一片を含む。次に、延伸されたばねは、図７Ｃに見られるように、鋭い、平たがね形の先端７１１を提供するためにニッパープライヤーで切り取られる。この鋭い先端により、超小型ロボットはマトリックスを簡単に貫通できる。いくつかの実施形態によれば、先端から０．２ｍｍ〜１．３ｍｍの間の位置で、半径方向に磁化された円筒形のニッケルメッキネオジム（Ｎ５２）磁石７２０（直径０．５ｍｍおよび長さ１ｍｍ）が軸方向に整列される。次に、注意深く、希土類イオン（Ｅｒ３＋、Ｙｂ３＋、Ｔｍ３＋など）をドープしたフッ化イットリウムナトリウムマイクロ粒子の層を磁石に振りかける。次に、シアノアクリレートの液滴を超小型ロボットの上部に堆積させて、（１）マイクロ粒子を磁石に付着させ、（２）磁石の位置をばねに固定する。超小型ロボット全体をペーパータオルで軽くたたき、余分な接着剤を取り除く。次に、超小型ロボットにフッ化イットリウムナトリウムマイクロ粒子を散布し、シアノアクリレートを塗布するプロセスをさらに２回繰り返す。続いて、シアノアクリレートの２つの追加層を塗布して、残りのコンポーネントを固定する。シアノアクリレートを塗布した後、超小型ロボットを空気中で一晩乾燥させる。翌日、磁石から０．２ｍｍ〜１．３ｍｍの距離で、ばねのもう一方の端をニッパープライヤーで切り取る。構築後の超小型ロボット７００の縦断図を図７Ｃに示す。
【０１３３】
アップコンバージョン撮像のための光学照明と収集のセットアップ
【０１３４】
図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃは、本発明のいくつかの実施形態によれば、スパイラルばね８１０内に整列され、ＵＣＰ８３０でコーティングされた（例えば、アップコンバージョン蛍光体を振りかけ、シアノアクリレートで接着）円筒形磁石８２０を含む、超小型ロボット８００の製造を示す。図８Ａに示されるように、最初に円筒形磁石８２０がスパイラルばね８１０に挿入される。次に、図８Ｂに示すように、磁石の長手方向軸がばねの長手方向軸と整列する。次に、図８Ｃに示すように、超小型ロボット８００は、ＵＣＰ８３０でコーティングされる。
【０１３５】
いくつかの実施形態によれば、超小型ロボット上に存在するＵＣＰは、それを可視発光にアップコンバートする入射９８０ｎｍ励起を吸収する。２価のイッテルビウムとエルビウムをドープしたＵＣＰは、緑色と赤色の発光を発する。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、アップコンバージョン撮像のための光学セットアップ８５０が図８Ｄに提供される。９８０ｎｍのレーザー光源８５１（１ワットダイオード励起固体レーザー；Ｃｉｖｉｌａｓｅｒ）が、組織に埋め込まれたＵＣＰコーティングされた超小型ロボットを照射するように配置されている。９８０ｎｍのレーザーは、最大約１０ｍｍの組織を透過し、ＵＣＰでコーティングされた超小型ロボットを励起する（ラット内では表示されていない）。アップコンバートされた緑と赤の発光は、９８０ｎｍの励起源を排除しながら、緑と赤の可視蛍光を透過するショートパスフィルター８５２（Ｓｃｈｏｔｔ  ＫＧ−５）を介して収集される。最後に、ＣＭＯＳカメラ８５３（３５ｍｍＣマウントレンズを備えたＡｍＳｃｏｐｅＭＵ５など）をフィルターの後ろに配置して、アップコンバートされた発光を撮像する。図８Ｅは、９８０ｎｍの励起時の３価のイッテルビウムおよびエルビウムをドープしたＵＣＰからの緑色蛍光８６０を示している。
【０１３７】
結果として生じる照明
【０１３８】
いくつかの実施形態によれば、エクスビボでのアップコンバージョン撮像能力を実証するために、ＵＣＰが埋め込まれた超小型ロボットが、図９Ａ、９Ｂおよび９Ｃに示されるように、厚さ５ｍｍの豚肉のサンプル９００の下に配置される。図９Ａは、従来の撮像では、豚肉の下にあるＵＣＰロボットを視覚化できないことを示している。９８０ｎｍレーザーで励起すると、入射照射は少なくとも１０ｍｍの豚肉を透過し、ＵＣＰを励起する。続いて、ＵＣＰは、図９Ｂに示すように、緑と赤のアップコンバートされた発光を生成し、組織全体に散乱して戻る。赤色蛍光がより支配的であると予想されるが、赤よりも緑の波長９６０の方が組織を通過する散乱が大きいため、ドーパント密度は、赤よりも緑の強度が高くなるように最適化されるため、アップコンバートされた画像は、緑色の散乱スポットを示している。（９８０ｎｍの照明が同じ位置を向いたまま）ＵＣＰボットを豚肉の下から取り外すと、図９Ｃに示すように緑色の発光が消えた。これは、緑色の発光が超小型ロボットの表面に存在するＵＣＰのみに由来するという証拠を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態によれば、ＵＣＰが埋め込まれた超小型ロボットが、例えば、七面鳥の肝臓９７０などの異なる媒体に埋め込まれる場合、それらは、わずかに異なるアップコンバージョン撮像特性を示す。豚ロース肉よりも多くの緑色光を吸収する七面鳥の肝臓の性質により、放出される緑色と赤色の比率はその中で異なる。一例として、図９Ｄに見られるオレンジ色の発光９７１もまた、図９Ｂのように同一のＵＣＰが埋め込まれた超小型ロボットからのアップコンバートされた発光である。図９Ｄは、強いオレンジ色の発光を示している。これは、豚肉よりも七面鳥の肝臓に多くの緑色の発光が吸収され、オレンジ色の発光が多くなることを示している。
【０１４０】
図１０は、本発明のいくつかの実施形態による、エクスビボ照明に使用されるセットアップ１０００を示し、９８０ｎｍレーザー光源１００１と、マッチョ２．５磁石１００２と、エクスビボ肝臓プラットフォーム１００３と、ＣＭＯＳ検出器１００４とを含む。
【０１４１】
要約すると、前述の例は、ＵＣＰが埋め込まれた超小型ロボットの製造、およびエクスビボでのアップコンバージョン撮像のセットアップとデモンストレーションの成功を示す。厚さ５ｍｍの豚ロース肉と厚さ２．５ｍｍの七面鳥の肝臓の両方で、実施例は、部位の超小型ロボットを動かすことができる適切に明るいアップコンバージョン画像を示している。Ｙｂ３＋および／またはＥｒ３＋をドープしたＮａＹＦ４結晶は、組織の吸収特性に応じて、緑色からオレンジ色の範囲の発光を示した。
【０１４２】
本明細書の特定の例は、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の例示であり、本発明を限定するとみなされるべきではない。同様に、まだ特許請求の範囲に限定されていない発明が本明細書に開示される。開示されるが特許請求されていない主題を主張する権利は留保される。
【０１４３】
本発明の特定の特徴が本明細書に例示および説明されるが、多くの修正、置換、変更、および同等物が当業者に発生するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲内にあるような全てのそのような修正および変更を網羅することを意図していることを理解されたい。
【図１】
2021522963.tif 000006
【図２】
2021522963.tif 000007
【図３】
2021522963.tif 000008
【図４】
2021522963.tif 000009
【図５Ａ】
2021522963.tif 000010
【図５Ｂ】
2021522963.tif 000011
【図６Ａ】
2021522963.tif 000012
【図６Ｂ】
2021522963.tif 000013
【図７Ａ】
2021522963.tif 000014
【図７Ｂ】
2021522963.tif 000015
【図７Ｃ】
2021522963.tif 000016
【図８Ａ】
2021522963.tif 000017
【図８Ｂ】
2021522963.tif 000018
【図８Ｃ】
2021522963.tif 000019
【図８Ｄ】
2021522963.tif 000020
【図８Ｅ】
2021522963.tif 000021
【図９Ａ】
2021522963.tif 000022
【図９Ｂ】
2021522963.tif 000023
【図９Ｃ】
2021522963.tif 000024
【図９Ｄ】
2021522963.tif 000025
【図１０】
2021522963.tif 000026
【国際調査報告】
2021522963.tif 000027
2021522963.tif 000028
2021522963.tif 000029