(57)【要約】【課題】ＲＩＰ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法に関する。【解決手段】本明細書では、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼ阻害剤化合物などのキナーゼ阻害剤化合物並びにそのような阻害剤化合物を含む医薬組成物及び組合せが開示される。開示される化合物、医薬組成物及び／又は組合せは、ＲＩＰ１キナーゼをインビボ又はエクスビボで阻害し、且つまたキナーゼ関連疾患又は状態、特にＲＩＰ１関連疾患又は状態を治療又は予防するために使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021523225.tif 000061
（式中
環Ｂは、５員環のヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｃ１〜１０脂肪族リンカーであり；
Ｒ１は、Ｒａ又はＲｂであり、少なくとも１個のＲ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒａであり；
各Ｒ４及び各Ｒ５は、独立に、Ｒａ又はＲｂであり；
Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜１０脂肪族又はＣ１〜１０環式脂肪族であり；
Ｒｂは、それぞれの場合に独立に、ハロゲン又は−ＮＲｄＲｄであり、（ｉ）各Ｒｄは、独立に、Ｒａ若しくはＲｅであるか；又は（ｉｉ）２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜１０複素環式基を提供し；
Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、−ＯＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６環式アルキルであるか、又は２個のＲｅ基は、一緒になって、前記２個のＲｅ基が結合されている前記Ｒｂ基と一緒にＣ３〜１０複素環式基を提供し；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化２】
2021523225.tif 000062
を満たす構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂは、式
【化３】
2021523225.tif 000063
（式中、少なくとも１個のＷは、窒素であり、及びそれぞれの残りのＷは、独立に、炭素、ＣＨ、酸素、硫黄、窒素又はＮＨから選択される）
を満たす構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂは、
【化４】
2021523225.tif 000064
から選択されるトリアゾール、又は
【化５】
2021523225.tif 000065
から選択されるオキサゾールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５は、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族であるか、若しくはＲ５は、Ｒｂであり、Ｒｂは、ハロゲンであり；及び／又はＲ２は、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族であり、且つＲ３は、Ｒａであり、Ｒａは、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２個のＲｅ基を含むＣ３〜１０複素環式基を提供し、前記２個のＲｅ基は、一緒になって、第２のＣ３〜１０複素環式基を提供する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記２個のＲｅ基によって形成される前記第２のＣ３〜１０複素環及びＲｂの前記２個のＲｄ基によって形成される前記Ｃ３〜１０複素環は、スピロ環式基又は二環式基を提供する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記スピロ環式基は、少なくとも２個の環を含み、前記スピロ環式基の第１の環及び第２の環は、異なる数の炭素原子、異なる数のヘテロ原子又は両方を有し、前記スピロ環式基の各環は、前記環中にヘテロ原子を含む、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
前記スピロ環式基は、少なくとも１個の酸素原子及び少なくとも１個の窒素原子を含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記スピロ環式基は、前記化合物の炭素原子にカップリングされている第１の環であって、３〜７個の原子を有する第１の環と、３〜７個の原子を有する第２の環とを含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記スピロ環式基は、スピロ環系において、合計７個を超える原子を含む、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記２個のＲｅ基によって形成される前記Ｃ３〜１０複素環及びＲｂの前記２個のＲｄ基によって形成される前記Ｃ３〜１０複素環は、二環式基を提供し、及び前記二環式基は、前記二環式基中に２個以上のヘテロ原子を含む、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記二環式基は、縮合二環式基又は架橋二環式基であり、前記二環式基は、式Ｉの環Ａであるフェニル基に前記二環式基の窒素原子を通して結合されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、
【化６】
2021523225.tif 000066
（式中、各ｎは、独立に、０〜４の範囲の整数であり、及びＲ６は、独立に、水素、脂肪族、芳香族又は複素脂肪族から選択される）
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
2021523225.tif 000067
【化８】
2021523225.tif 000068
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化９】
2021523225.tif 000069
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、添加剤、治療薬、アジュバント又はこれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項１８】
受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼを、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項１９】
対象の疾患を治療するための方法であって、前記対象に、（ｉ）治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ；或いは（ｉｉ）治療有効量の、請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記対象は、前記疾患を有するか又はそれを有するか若しくは発症する疑いがあり、前記疾患は、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼが関与する疾患である、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、
式Ａを有する出発物質を、Ｒ１を含有する試剤であって、式Ｒ１−Ｈを有する、Ｒ１を含有する試剤と、前記出発物質及び前記Ｒ１を含有する試剤を遷移金属触媒、配位子成分及び溶媒と組み合わせることによってカップリングさせて、Ｒ１で官能基化された生成物を生成することと；
前記Ｒ１で官能基化された生成物のアミン基を脱保護して、アミン化合物を提供することと；
前記アミン化合物と、酸を含有するカップリング相手との間にアミド結合を形成することと
を含み、
式Ａは、
【化１０】
2021523225.tif 000070
であり；
前記Ｒ１で官能基化された生成物は、式Ｂ
【化１１】
2021523225.tif 000071
を満たす構造を有し；及び
前記酸を含有するカップリング相手は、式Ｃ
【化１２】
2021523225.tif 000072
を満たす構造を有し；式中、
Ｘは、ハロゲン又はトリフラートであり；
ＰＧは、アミン保護基であり；及び
環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐのそれぞれは、請求項１に記載の通りである、方法。
【請求項２１】
前記アミド結合は、前記アミン化合物と、前記酸を含有するカップリング相手とをプロピルホスホン酸無水物及びジイソプロピルエチルアミンの存在下でカップリングさせることによって形成される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３日に出願された先願である米国仮特許出願第６２／６６６，４５２号の出願日の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ−１（「ＲＩＰ１」）の阻害並びにＲＩＰ１が関連する疾患及び／又は状態の治療等のための化合物並びにその化合物を製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
受容体相互作用タンパク質キナーゼ−１（本明細書では「ＲＩＰ１」と称する）は、チロシンキナーゼ様ファミリーに属する、自然免疫シグナル伝達に関与するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の調節において中心的な役割を果たし、そのプログラム細胞死における役割は、炎症性腸疾患、乾癬、他の疾患等の様々な炎症性疾患、及び／又は炎症、及び／又はネクロプトーシス細胞死が関与する状態と関連付けられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本明細書では、式Ｉ
【化１】
2021523225.tif 000002
を有する化合物の実施形態又はその医薬的に許容される塩を開示する。当業者は、式Ｉの範囲に包含される化合物にその立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体及び／又はプロドラッグも含まれることを理解するであろう。
【０００５】
式Ｉにおいて、環Ｂは、５員環のヘテロアリールであり；Ｌは、Ｃ１〜１０脂肪族リンカーであり；Ｒ１は、Ｒａ又はＲｂであり、少なくとも１個のＲ１は、Ｒｂであり；Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒａであり；各Ｒ４及び各Ｒ５は、独立に、Ｒａ又はＲｂであり；Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜１０脂肪族又はＣ１〜１０環式脂肪族であり；Ｒｂは、それぞれの場合に独立に、ハロゲン又は−ＮＲｄＲｄであり、（ｉ）各Ｒｄは、独立に、Ｒａ若しくはＲｅであるか；又は（ｉｉ）２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜１０複素環式基を提供し；Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、−ＯＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、又は２個のＲｅ基は、一緒になって、その２個のＲｅ基が結合されているＲｂ基と一緒にＣ３〜１０複素環式基を提供し；ｍは、１〜４、例えば１、２、３又は４であり、特定の実施形態では１又は２であり；ｎは、０、１又は２であり；及びｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【０００６】
本開示化合物は、次式
【化２】
2021523225.tif 000003
を満たす構造を有することができる。
【０００７】
上述の実施形態のいずれか又は全てにおいて、環Ｂは、式
【化３】
2021523225.tif 000004
（式中、少なくとも１個のＷは、窒素であり、及びそれぞれの残りのＷは、独立に、炭素、ＣＨ、酸素、硫黄、窒素又はＮＨから選択される）
を満たす構造を有することができ、特定の環Ｂの実施形態は、トリアゾール又はオキサゾールである。好適なトリアゾールの例としては、以下のいずれかが挙げられる。
【化４】
2021523225.tif 000005
【０００８】
好適なオキサゾールの例として、以下のいずれかが挙げられる。
【化５】
2021523225.tif 000006
【０００９】
特定の開示化合物は、Ｒａ基（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族である）であるか又はＲｂ基（ここで、Ｒｂは、ハロゲンである）であるＲ５基を含み、Ｒ２は、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族であり、且つＲ３は、Ｒａであり、Ｒａは、水素である。
【００１０】
Ｒ１は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜１０複素環式基を提供する。一部の実施形態において、Ｃ３〜１０複素環式基は、１個若しくは複数のＲｅ基で置換されており、及び／又は特定の実施形態では両方のＲｄ基が結合されている窒素以外に１個若しくは複数の更なるヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、そのＣ３〜１０複素環式基は、２個のＲｅ基で置換されており、これらは、一緒になって、Ｃ３〜１０複素環式基を提供し、このＣ３〜１０複素環は、Ｒｂ基と一緒になって、スピロ環式基又は二環式基を提供し得る。ここに開示する特定のスピロ環式基は、少なくとも２個の環を含み、各環は、環中に異なる数の原子を有する。一部の実施形態において、スピロ環式基は、少なくとも２個の環を含み、スピロ環式基の第１の環及び第２の環は、異なる数の炭素原子、異なる数のヘテロ原子又は両方を有する。更なる実施形態において、スピロ環式基の各環は、環中にヘテロ原子を含み、スピロ環式基の各環は、少なくとも１個の酸素原子及び少なくとも１個の窒素原子等、環中に異なるヘテロ原子を有し得るか、又は環中に同一のヘテロ原子を有し得る。一部の実施形態において、スピロ環式基は、窒素原子を含む第１の環と、酸素原子を含む第２の環とを含む。スピロ環式基は、環Ａであるフェニル基にカップリングされている第１の環を含み、第１の環は、３〜７個の原子を有し、第２の環は、３〜７個の原子を有する。通常、スピロ環式基は、スピロ環系において、合計７個を超える原子を含み、一部の実施形態は、スピロ環系において、合計９個の原子を含むスピロ環式基を有する。
【００１１】
２個のＲｅ基によって形成されるＣ３〜１０複素環及びＲｂの２個のＲｄ基によって形成されるＣ３〜１０複素環は、二環式基、例えば二環式基内に２個以上の窒素及び／又は酸素等のヘテロ原子を含む環式基を提供し得る。二環式基は、環Ａであるフェニル基に二環式基の窒素原子を通して結合され得る。一部の実施形態において、二環式基は、縮合二環式基又は架橋二環式基であり得る。
【００１２】
上述の実施形態のいずれか又全てにおいて、Ｒ１は、
【化６】
2021523225.tif 000007
（式中、各ｎは、独立に、０〜４の範囲の整数、例えば０、１、２、３又は４であり；及びＲ６は、独立に、水素；脂肪族、例えばＣ１〜１０脂肪族；芳香族、例えばＣ５〜１０芳香族；又は複素脂肪族、例えばＣ１〜１０複素脂肪族から選択される）
から選択される。例示的な化合物の実施形態を本明細書に開示する。これらは、化合物Ｉ−１〜Ｉ−２７のいずれか１つ又は複数から選択することができる。
【００１３】
本明細書では、本明細書に開示する式及び／又は化合物種（又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ）のいずれかに従う１種の化合物（又は複数の化合物）と、少なくとも１種の追加の活性及び／又は不活性な剤、例えば添加剤、治療薬、アジュバント又はこれらの組合せとを含む医薬組成物の実施形態も開示する。
【００１４】
本明細書では、開示化合物を使用するための方法の実施形態も開示する。この種の実施形態の１つは、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼを、本明細書に開示する式及び／又は化合物種の任意のものに従う化合物（又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ）又は本明細書に記載する医薬組成物の実施形態と接触させることを含む。接触は、エクスビボ又はインビボで行われ得る。
【００１５】
また、対象の疾患を治療するための方法であって、対象に、（ｉ）治療有効量の、本明細書に開示する式及び／又は化合物種のいずれかに従う化合物（又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ）；及び／又は（ｉｉ）治療有効量の、本明細書に記載する医薬組成物の実施形態を投与することを含み、この対象は、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼが関与する疾患を有するか又はそれを有するか若しくは発症する疑いがある、方法も開示する。
【００１６】
本開示の上記及び他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から一層明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
Ｉ．用語の概説
以下に示す用語及び方法の説明は、本開示をより詳細に説明するため及び本開示の実施において当業者を指導するために提供するものである。単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」）は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、１つ又は２つ以上を意味する。「又は」という語は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、提示された代替的な構成要素の単一の構成要素又は２つ以上の構成要素の組合せを指す。本明細書において用いられる「含む」は、「包含する」を意味する。したがって、「Ａ又はＢを含む」は、「Ａ、Ｂ又はＡ及びＢを包含する」を意味し、追加の構成要素を排除しない。本明細書に引用する特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【００１８】
特段の指定がない限り、本明細書又は特許請求の範囲において使用する成分の量、分子量、百分率、温度、時間等を表す全ての数字は、「約」という語で修飾されているものと理解すべきである。したがって、暗示的又は明示的な特段の指定がない限り、記載された数値パラメータは、求められている所望の特性及び／又は標準的な試験条件／方法下における検出限界に依存し得る近似値である。実施形態と、提示した先行技術とを直接的且つ明示的に区別する場合、その実施形態の数字は、「約」という語が明示的に記載されていない限り、近似ではない。
【００１９】
特に説明がない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同義である。本明細書に記載するものと類似の又は均等な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法及び実施例は、例示のみを目的とするものであり、限定を意図するものではない。
【００２０】
化学構造を図示又は説明する場合、そうでないことが明確に述べられていない限り、炭素は、全て各炭素が４価に一致するように水素を含むものとみなす。例えば、次に示す概略図の左側の構造では、９個の水素原子が存在することが暗に示されている。右側の構造では、９個の水素原子が図示されている。
【化７】
2021523225.tif 000008
【００２１】
構造内の特定の原子を文字列で、水素又は水素原子を有するものとして例えば−ＣＨ２ＣＨ２−と記載する場合もある。当業者は、上に説明した表記法が、有機構造を簡潔且つ単純に表記するものとして化学分野において一般的であることを理解するであろう。
【００２２】
Ｒ基が環系上に「固定されていない」、例えば次に示す基のＲ１
【化８】
2021523225.tif 000009
のように表記されている場合、他に定めがない限り、置換基Ｒ（例えば、上のＲ１）は、安定な構造が形成される限り、記号
【化９】
2021523225.tif 000010
を伴う結合を有する原子を除いて、この縮合二環系のいずれの原子上にも位置し得る。
【００２３】
Ｒ基が、飽和炭素を含む環系上に存在するものとして、例えば、次式：
【化１０】
2021523225.tif 000011
のように表記されている場合、この例において、ｙは、環上において、その時点で図示されている水素、暗に示されている水素又は明示的に定義されている水素のそれぞれが置換されることを想定して１を超え得；その場合、他に定めがない限り、２個のＲが同一炭素上に位置し得る。単純な例は、Ｒがメチル基の場合である。図示した構造では、図示した環の炭素（「環状」炭素）上のジェミナルジメチルとして存在することもできる。他の例において、同一炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて環内に含まれ得、したがってスピロ環（「スピロ環式」基）構造を形成する。例えば、次に示すように、２個のＲは、
【化１１】
2021523225.tif 000012
等のスピロ環配置でピペリジン又はアゼチジン環と一緒にオキセタン又はテトラヒドロピラン環を形成し得る。
【００２４】
本明細書において用いられる「置換された」という語は、ある語において、その後に続くあらゆる修飾語を指しており、例えば「置換されたアリールＣ１〜８アルキル」という語では「Ｃ１〜８アルキル」部位、「アリール」部位又はアリールＣ１〜８アルキル基の両方の部位に置換が起こり得る。
【００２５】
「置換された」が特定の基又は部分を修飾するために使用されている場合、その特定の基又は部分の少なくとも１個の水素原子、場合により２個以上の水素原子が、独立に、以下に定義する同一の又は異なる置換基に置き換えられていることを意味する。特定の実施形態において、基、部分又は置換基は、「無置換である」又は「置換されている」のいずれかであることが明確に定義されていない限り、置換又は無置換であり得る。したがって、本明細書に定義する基のいずれも、文脈上そうでないことが示唆されていないか、又は具体的な構造式が置換を除外していない限り、置換又は無置換であり得る。特定の実施形態において、置換基は、置換されていることが明確に定義されていても定義されていなくてもよいが、依然として任意選択的に置換されることが考えられる。例えば、「脂肪族」部分又は「環式」部分は、置換又は無置換であり得るが、「無置換の脂肪族」又は「無置換の環式」は、置換されていない。
【００２６】
特定の基又は部分の飽和炭素原子上の１個以上の水素原子を置換する「置換基（substituent）」又は「置換基（substituent group）」は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり得、Ｒ６０は、Ｃ１〜１０脂肪族、複素脂肪族又は脂環式、典型的にはＣ１〜６脂肪族、より典型的にはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６０は、任意選択的に置換され得；各Ｒ７０は、それぞれの場合に独立に、水素又はＲ６０であり；各Ｒ８０は、それぞれの場合に独立に、Ｒ７０であるか、又は代わりに、２個のＲ８０基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個の同一の又は異なる追加のヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環の脂肪族複素環を形成し、そのうちのＮは、任意選択的に、Ｒ７０置換基、例えばＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有し；各Ｍ＋は、正味１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、それぞれの場合に独立に、例えばアルカリ金属イオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋若しくはＬｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ６０）４；プロトン化されたアミノ酸イオン、例えばリジンイオン又はアルギニンイオン；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５若しくは［Ｂａ２＋］０．５（添え字「０．５」は、例えば、このような２価のアルカリ土類金属イオンに対する対イオンの１個が本発明の化合物のイオン化された形態であり、他がクロリド等の典型的な対イオンであり得るか、又は２個のイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得るか、又は二重にイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得ることを意味する）である。具体例として、−Ｎ（Ｒ８０）２は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−ピロリジン−３−イル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−モルホリニル等が挙げられる。単一の炭素上の任意の２個の水素原子は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２又は＝Ｓで置換され得る。
【００２７】
不飽和炭素を含む基の不飽和炭素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−ＰＯ３−２Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。独立した実施形態において、置換基は、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０又は−Ｓ−Ｍ＋ではない。
【００２８】
この種の窒素原子を含む基の窒素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３２−（Ｍ＋）２、−ＰＯ３２−Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。
【００２９】
一実施形態において、置換されている基は、少なくとも１個の置換基〜その具体的な部分に可能な数までの置換基、例えば１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基又は４個の置換基を有する。
【００３０】
また、基又は部分が、置換された置換基で置換されている実施形態において、この種の置換された置換基の入れ子は、３に制限され、それにより重合体の形成を防ぐ。したがって、第２の基（それ自体、親構造に結合されている第３の基上の置換基である）上の置換基である第１の基を含む基又は部分において、第１（最外）基は、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。例えば、−（アリール−１）−（アリール−２）−（アリール−３）を含む基において、アリール−３は、それ自体、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。
【００３１】
本明細書に定義する基又は部分のいずれも、当業者に理解されるように、例えば例示されている化合物種と比較して原子価則を考慮することにより及び／又は官能性度を考慮することにより、開示されている構造（例えば、親構造又は核構造）の他の任意の部位に結合することができるが、但し、これは、その基又は部分がその構造の他の部位に結合されていることが明確に述べられているか又は文脈により暗に示されていない場合に限る。
【００３２】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である。例示的なアシル部分としては、これらに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。具体例としては、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ又は−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルが挙げられる。
【００３３】
「脂肪族」は、実質的に炭化水素を基本とする基又は部分を指す。脂肪族基又は部分は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基（アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基も含む）を含む非環式形態、その環式形態（シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルを含む脂環式基又は部分等）であり得、更に直鎖及び分岐鎖配置並びにあらゆる立体及び位置異性体も含まれる。脂肪族基は、そうでないことが明確に述べられていない限り、１〜２５個の炭素原子を含み（Ｃ１〜２５）；例えば、非環式脂肪族基若しくは部分の場合、１〜１５個（Ｃ１〜１５）、１〜１０個（Ｃ１〜１０）、１〜６個（Ｃ１〜６）若しくは１〜４個（Ｃ１〜４）の炭素原子を含むか、又は脂環式基若しくは部分の場合、３〜１５個（Ｃ３〜１５）、３〜１０個（Ｃ３〜１０）、３〜６個（Ｃ３〜６）若しくは３〜４個（Ｃ３〜４）の炭素原子を含む。脂肪族基は、「無置換の脂肪族」又は「置換された脂肪族」と明確に称されていない限り、置換又は無置換であり得る。脂肪族基は、１個又は複数の置換基（脂肪族鎖中の各メチレン炭素に関して２個の置換基まで、又は脂肪族鎖の−Ｃ＝Ｃ−二重結合の各炭素に関して１個の置換基まで、又は末端メチン基の炭素に関して１個の置換基まで）で置換され得る。
【００３４】
「低級脂肪族」は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１〜１０）、例えば１〜６個（Ｃ１〜６）又は１〜４個（Ｃ１〜４）の炭素原子を含む脂肪族基を指し；低級脂環式基の場合、３〜１０個（Ｃ３〜１０）、例えば３〜６個（Ｃ３〜６）の炭素原子を含む脂肪族基を指す。
【００３５】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、Ｒは、置換若しくは無置換のアルキル又は置換若しくは無置換のシクロアルキル基である。特定の例において、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ３〜６シクロアルキル基である。例示的なアルコキシ基がメトキシ（−ＯＣＨ３）及びエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）である。置換されたアルコキシにおいて、Ｒは、置換されたアルキル又は置換されたシクロアルキルであり、ここに開示する化合物におけるその例としては、−ＯＣＦ２Ｈ等のハロアルコキシ基が挙げられる。
【００３６】
「アルコキシアルキル」は、−アルキル−ＯＲ基を指し、Ｒは、置換若しくは無置換のアルキル又は置換若しくは無置換のシクロアルキル基であり；例示的なアルコキシアルキル基が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３７】
「アルキル」は、１〜少なくとも２５個の（Ｃ１〜２５）炭素原子、より典型的には１〜１０個の（Ｃ１〜１０）炭素原子、例えば１〜６個の（Ｃ１〜６）炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換又は無置換であり得る。この語は、例えば、直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及びネオペンチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）を含む。
【００３８】
「アミノ」は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ又は−ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）若しくは複素環式脂肪族から選択されるか、又は２個のＲ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって複素環を形成している。この種の複素環の例としては、２個のＲ基が、それらが結合されている窒素と一緒になって、
【化１２】
2021523225.tif 000013
基（式中、Ｒｇは、Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２である）のように、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｇ）等の１又は２個のヘテロ原子基が任意選択的に介在している−（ＣＨ２）２〜５環を形成しているものが挙げられる。
【００３９】
「アミド」は、−Ｎ（Ｒ）アシル基を指し、Ｒは、水素、複素脂肪族又は脂肪族、例えばアルキル、特にＣ１〜６アルキルである。
【００４０】
「芳香族」は、特段の指定がない限り、５〜１５個の環原子を有する、単環（例えば、フェニル、ピリジニル又はピラゾリル）又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、ナフチル、インドリル又はピラゾロピリジニル）を有する、共役している環状の基又は部分、即ち少なくとも１個の環、任意選択的に複数の縮合した環が、連続した非局在化π電子系を有する基又は部分を指す。通常、面外π電子の数は、ヒュッケル則（４ｎ＋２）に従う。親構造への結合点は、通常、縮合環系の芳香族部位を介する。その例を次に示す。
【化１３】
2021523225.tif 000014
しかしながら、特定の例、文脈又は明示的な開示において、結合点は、縮合環系の非芳香族部位を介することを示唆する場合もある。その例を次に示す。
【化１４】
2021523225.tif 000015
芳香族基又は部分は、例えば、アリール基又は部分のように環内に炭素原子のみを含み得るか、又は例えばヘテロアリール基又は部分のように、１個若しくは複数個の環炭素原子と、非共有電子対を有する１個若しくは複数個の環ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｐ又はＳｉ）とを含み得る。特段の指定がない限り、芳香族基は、置換又は無置換であり得る。
【００４１】
「アリール」は、特段の指定がない限り、単環（例えば、フェニル）を有するか、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、１、２、３、４−テトラヒドロキノリン、ベンゾジオキソール及びこれに類するもの）を有する、６〜１５個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を指す。芳香族環の任意の部位がヘテロ原子を含む場合、この基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、アリール基は、置換又は無置換であり得る。
【００４２】
「アリール脂肪族」は、その親に脂肪族部分を介して結合されているアリール基を指す。アリール脂肪族としては、アラルキル又はアリールアルキル基、例えばベンジル及びフェニルエチルが挙げられる。
【００４３】
「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００４４】
「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）アミノを指す。
【００４５】
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である。
【００４６】
「カルボキシレート」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はその塩を指す。
【００４７】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００４８】
「脂環式」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は縮合環、架橋環若しくはスピロ環系のような多環を有する環式脂肪族基を指し、この系内の環又はこの系内の環の少なくとも１個は、脂肪族である。通常、親構造への結合点は、多環系の脂肪族部位を介している。脂環式は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む飽和系及び不飽和系を包含する。脂環式基は、３〜２５個の炭素原子；例えば、３〜１５個、３〜１０個又は３〜６個の炭素原子を含み得る。特段の指定がない限り、脂環式基は、置換又は無置換であり得る。例示的な脂環式基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４９】
「ハロ」「ハライド」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００５０】
「ハロアルキル」は、１個又は複数のハロゲンで置換されたアルキル部分を指す。例示的なハロアルキル部分としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３が挙げられる。
【００５１】
「複素脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子及び少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族化合物又は基、即ち少なくとも２個の炭素原子を含む脂肪族化合物又は基の少なくとも１個の炭素原子が少なくとも１対の非共有電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素又は硫黄に置き換わっている脂肪族化合物又は基を指す。複素脂肪族化合物又は基は、置換若しくは無置換であり得るか、又は分岐若しくは非分岐、キラル若しくはアキラル及び／又は非環式若しくは環式であり得、例えば複素脂環式基であり得る。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、特段の指定がない限り、５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ等のヘテロ原子を有する芳香族基又は部分を指す。ヘテロアリール基又は部分は、単環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル）又は複数の縮合した環（例えば、インドリル、ベンゾピラゾリル又はピラゾロピリジニル）を含み得る。ヘテロアリール基又は部分は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、ヘテロアリール基又は部分は、置換又は無置換であり得る。
【００５３】
「ヘテロシクリル」、「複素環（heterocyclo）」及び「複素環（heterocycle）」は、芳香族及び非芳香族環系の両方を指し、より具体的には、少なくとも１個の炭素原子、典型的には複数の炭素原子と、少なくとも１個、例えば１〜５個のヘテロ原子とを含む安定な３〜１５員環部分を指す。ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素、ケイ素又は硫黄原子であり得る。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、又は例えば少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む場合、二環式又は三環式環系のように複数の環を含み得る。この種の多環部分は、縮合環又は架橋環系に加えて、スピロ環系を含むことができ；ヘテロシクリル部分の窒素、リン、炭素、ケイ素又は硫黄原子のいずれも、任意選択的に酸化されて様々な酸化状態になり得る。便宜上、窒素、特に（これに限らないが）芳香環内窒素として定義されるものは、具体例にそのようなものが明示的に定義されていないが、それらの対応するＮ−オキシド形態を包含することを意味する。したがって、例えばピリジニル環を有する化合物の場合、対応するピリジニル−Ｎ−オキシドは、明示的に除外されているか又は文脈により除外されていない限り、本発明の他の化合物として包含される。加えて、環内窒素原子は、任意選択的に４級化され得る。複素環は、部分的に又は完全に飽和している複素環であるヘテロアリール部分及び複素脂環式又は複素環式脂肪族部分を含む。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【００５４】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００５５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００５６】
「ホスフェート」は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、各−ＯＲ’は、独立に、−ＯＨ；−Ｏ−脂肪族、例えば−Ｏ−アルキル若しくは−Ｏ−シクロアルキル；−Ｏ−芳香族（−Ｏ−アリール及び−Ｏ−ヘテロアリールの両方を含む）；−Ｏ−アラルキルであるか；又は−ＯＲ’は、−Ｏ−Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、アルカリイオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ”）４（ここで、Ｒ”は、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。ホスホノオキシアルキルは、−アルキル−ホスフェート基、例えば−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩（例えば、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｎａ＋）２）等を指し、（（（ジアルコキシホスホリル）オキシ）アルキル）は、ホスホノオキシアルキル基のジアルキルエステル（例えば、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）２等）を指す。
【００５７】
「ホスホネート」は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、各−ＯＲ’は、独立に、−ＯＨ；−Ｏ−脂肪族、例えば−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−シクロアルキル；−Ｏ−芳香族、（−Ｏ−アリール及び−Ｏ−ヘテロアリールの両方を含む）；若しくは−Ｏ−アラルキルであるか；又は−ＯＲ’は、−Ｏ−Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、正電荷を有する対イオンであり、例示として、アルカリ金属イオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ”）４（式中、Ｒ”は、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。ホスホノアルキルは、−アルキル−ホスホネート基、例えば−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｎａ＋）２等を指し、（（ジアルコキシホスホリル）アルキル）は、ホスホノアルキル基のジアルキルエステル、例えば−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）２等を指す。
【００５８】
「患者」又は「対象」は、一般に、任意の生物を指すが、より典型的には哺乳動物及び他の動物、特にヒトを指す。したがって、開示された方法は、ヒトの療法にも獣医学的用途にも適用可能である。
【００５９】
「医薬的に許容される添加剤」は、有効成分を含む製剤中に含有される有効成分以外の物質を指す。本明細書において用いられる添加剤は、医薬組成物の粒子内に組み込まれ得るか、又は医薬組成物の粒子と物理的に混合され得る。添加剤は、例えば、活性剤を希釈するため及び／又は医薬組成物の性質を修正するために使用され得る。添加剤としては、これらに限定されるものではないが、粘着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶性コーティング、崩壊剤、着香剤、甘味剤、着色剤、滑剤、流動促進剤、収着剤、防腐剤、担体又は溶媒を挙げることができる。添加剤は、デンプン及び化工デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、糖類及びその誘導体、例えば二糖、多糖及び糖アルコール、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、酸化防止剤、アミノ酸又は防腐剤であり得る。例示的な添加剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン酸、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ又はＴＰＧＳとしても知られる）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルテーム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、ピロ亜硫酸ナトリウム又は羊毛脂が挙げられる。
【００６０】
「アジュバント」は、他の剤、典型的には有効成分の効果を修正する成分である。アジュバントは、多くの場合、薬理作用及び／又は免疫作用を有する剤である。アジュバントは、有効成分の効果を、免疫応答を増大させることによって修正することができる。アジュバントは、製剤の安定剤として作用することもできる。例示的なアジュバントとしては、これらに限定されるものではないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死菌、スクアレン、界面活性剤、サイトカイン、パラフィン油及びアジュバントの組合せ、例えば完全フロイントアジュバント又は不完全フロイントアジュバントが挙げられる。
【００６１】
「医薬的に許容される担体」は、担体又は溶媒である添加剤、例えば懸濁助剤、溶解助剤又はエアゾール化助剤等を指す。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, &Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005)（参照により本明細書に援用される）には、１種又は複数の治療用組成物及び追加の医薬品を医薬的に送達するのに適した例示的な組成物及び配合物が記載されている。
【００６２】
一般に、担体の性質は、利用する具体的な投与方式に依存することになる。例えば、非経口製剤は、通常、医薬的及び生理学的に許容される流体、例えば水、生理食塩水、平衡塩溶液、ブドウ糖水溶液、グリセロール又は溶媒等の注射可能な流体を含む。一部の例において、医薬的に許容される担体は、対象への投与（例えば、非経口、筋肉内又は皮下注射による）に適したものになるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、防腐剤及びｐＨ緩衝剤並びにこれらに類するもの、例えば酢酸ナトリウム又はモノラウリン酸ソルビタンを含み得る。
【００６３】
「医薬的に許容される塩」は、当業者に知られているように、様々な有機及び無機対イオンから誘導された、化合物の医薬的に許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性官能基を含む場合、有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を含む。「医薬的に許容される酸付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、相手となる酸により形成されているが、遊離塩基の生物学的有効性を維持している。特に、開示化合物は、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸に加えて、アミノ酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸等の有機酸を含む様々な医薬的に許容される酸と塩を形成する。「医薬的に許容される塩基付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、無機塩基から誘導された例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等である。例示的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機塩基から誘導された塩としては、これらに限定されるものではないが、１級、２級及び３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである（例えば、S. M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19を参照されたく、これは、参照により本明細書に援用される）。特定の開示された実施形態において、化合物は、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又はナトリウム塩であり得る。
【００６４】
化合物又は医薬組成物に関する「有効量」は、タンパク質又は酵素を阻害するなど、具体的な所望の結果を達成するのに十分な化合物又は医薬組成物の量を指す。特定の実施形態において、「有効量」は、ＲＩＰ１を阻害するため；組織、系、対象若しくは患者において所望の生物学的若しくは医学的応答を誘導するため；指定された障害若しくは疾患を治療するため；その症状の１つ若しくは複数を軽減若しくは根絶するため；及び／又は疾患若しくは障害の発生を予防するために十分な量である。「有効量」を構成する化合物の量は、当業者に理解されているように、化合物、所望の結果、疾患の状況及びその重症度、治療される患者のサイズ、年齢及び性別等に応じて変化し得る。
【００６５】
「プロドラッグ」は、インビボで変換されて生物学的に活性な化合物又は親化合物よりも生物活性が高い化合物になる化合物を指す。インビボ変換は、例えば、加水分解又は酵素的変換により起こり得る。プロドラッグ部分の一般的な例としては、これらに限定されるものではないが、活性化形態がカルボン酸部分を有する化合物のエステル及びアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルの例としては、これらに限定されるものではないが、ホスフェート基及びカルボン酸のエステル、例えば脂肪族エステル、特にアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル）が挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、リン酸エステル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２又はその塩（式中、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）が挙げられる。更なる許容されるエステルとしては、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えば、これらに限定されるものではないが、ベンジルが挙げられる。本発明の化合物の医薬的に許容されるアミドの例としては、これらに限定されるものではないが、１級アミド並びに２級及び３級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の炭素原子を有するもの）が挙げられる。本発明による化合物の開示された例示的な実施形態のアミド及びエステルは、従来法に従って調製することができる。プロドラッグに関する十分な検討がT. Higuchi and V. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed .Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で行われており、この両方は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【００６６】
「溶媒和物」は、溶媒分子が溶質の分子又はイオンと組み合わさって形成される複合体を指す。溶媒は、有機溶媒、無機溶媒又は両方の混合物であり得る。例示的な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジ脂肪族アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；テトラヒドロフラン；アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；水；及びこれらの組合せが挙げられる。本明細書に記載する化合物は、水及びエタノール等の医薬的に許容される又は許容されない溶媒と合一した場合、非溶媒和形態としても溶媒和形態としても存在し得る。本開示化合物の溶媒和形態は、本明細書に開示する実施形態の範囲に包含される。
【００６７】
「スルホンアミド」は、−ＳＯ２アミノ又は−Ｎ（Ｒ）スルホニル基又は部分を指し、Ｒは、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である。
【００６８】
「スルファニル」は、−ＳＨ、−Ｓ−脂肪族、−Ｓ−複素脂肪族、−Ｓ−芳香族、（−Ｓ−アリール及び−Ｓ−ヘテロアリールの両方を含む）基又は部分を指す。
【００６９】
「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）脂肪族、−Ｓ（Ｏ）複素脂肪族又は−Ｓ（Ｏ）芳香族（−Ｓ（Ｏ）アリール及び−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールの両方を含む）基又は部分を指す。
【００７０】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２脂肪族、−ＳＯ２複素脂肪族、−ＳＯ２芳香族（−ＳＯ２アリール及び−ＳＯ２ヘテロアリールの両方を含む）基を指す。
【００７１】
本明細書において用いられる「治療する」又は「治療」は、患者又は対象、特に対象とする疾患又は状態を有するヒトの対象とする疾患又は状態を治療することに関連し、その例として、これらに限定されるものではないが、
（ｉ）患者若しくは対象における疾患若しくは状態の発生を予防すること、特にこの種の患者若しくは対象がその状態の素因を有しているが、依然としてそれを有すると診断されていない場合に予防すること；
（ｉｉ）疾患若しくは状態を阻害すること、例えばその進行を停止若しくは緩徐化させること；
（ｉｉｉ）疾患又は状態を緩和すること、例えば症状を縮小させるか、又は疾患、若しくは状態、若しくはその症状を退行させること；又は
（ｉｖ）疾患若しくは状態を安定化させること
が挙げられる。
【００７２】
本明細書において用いられる「疾患」及び「状態」という語は、互換的に使用することもできるが、特定の不調又は状態に関して原因物質が分かっていない場合があり（そのため、依然として病因が定まっていない）、したがって依然として疾患として認められていない望ましくない状態又は症候群にすぎないが、多少の特定の一連の症状が臨床家によって同定されている点で異なる場合もある。
【００７３】
上に示した定義及び以下に示す一般式は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を包含することを意図していない。この種の許容できない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
【００７４】
当業者は、化合物が互変異性、配座異性、幾何異性及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、特定の開示された化合物は、１個又は複数の不斉中心及び／又は二重結合を含むことができ、その結果として、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー及びこれらの混合物、例えばラセミ混合物として存在することができる。他の例として、特定の開示された化合物は、エノール型、ケト型及びこれらの混合物等の幾つかの互変異性体として存在することができる。本明細書及び特許請求の範囲における様々な化合物名、式及び化合物の図は、可能性のある互変異性体、配座異性体、光学異性体又は幾何異性体の１種のみを表し得るが、当業者は、開示された化合物が、本明細書に記載する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体及び／又は幾何異性体並びにこれらの様々な異なる異性体の混合物も包含することを理解するであろう。エナンチオマー及び／又は立体異性体の混合物等の異なる異性体の混合物は、当業者に知られている技法を用いて分離することにより、それぞれ別々の、特に本開示の利点を有するエナンチオマー及び／又は立体異性体を得ることができる。例えば、アミド結合の周りの回転又はピリジニル環及びビフェニル基等の２個の直接結合されている環間の回転が制限されている場合、アトロプ異性体も可能であり、これらも同様に本発明の化合物に具体的に包含される。
【００７５】
任意の実施形態において、化合物中又は化合物の特定の基若しくは部分中に存在するあらゆる水素が重水素又は三重水素に置き換えられ得る。したがって、アルキルが言及されている場合、重水素化アルキルも包含され、１個〜存在する最大数の水素が重水素に置き換えられ得る。例えば、エチルは、Ｃ２Ｈ５又は１〜５個の水素が重水素に置き換わったＣ２Ｈ５、例えばＣ２ＤｘＨ５−ｘを指す。
【００７６】
ＩＩ．ＲＩＰ１活性化合物及びＲＩＰ１活性化合物を含む医薬組成物
Ａ．化合物
本明細書では、ＲＩＰ１を阻害するため、及び／又はＲＩＰ１が関連する疾患及び／又は状態を治療するために有用な化合物並びにそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。一部の実施形態において、化合物は、選択的キナーゼ阻害剤である。例えば、例示的な化合物は、ＲＩＰ１を、ＲＩＰ２、ＲＩＰ３又はＲＩＰ２及びＲＩＰ３の両方に対して選択的に阻害する能力を有する。一部の実施形態において、本開示化合物は、式Ｉ
【化１５】
2021523225.tif 000016
を満たす構造又はその医薬的に許容される塩を有することができる。ここに開示する一般式は、その範囲において、この化合物のあらゆる立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体及び／又はプロドラッグ（その点を除いて、この種の式により要求される構造上の特徴を有する）を包含することを当業者は理解するであろう。
【００７７】
式Ｉにおいて、
環Ｂは、５員環のヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｃ１〜１０脂肪族リンカーであり；
Ｒ１は、Ｒａ又はＲｂであり、少なくとも１個のＲ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒａであり；
各Ｒ４及び各Ｒ５は、独立に、Ｒａ又はＲｂであり；
Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｈ若しくはＤ（Ｌ及び／又はＲ１がＲａである実施形態を除く）、Ｃ１〜１０脂肪族又はＣ１〜１０環式脂肪族であり；
Ｒｂは、それぞれの場合に独立に、ハロゲン又は−ＮＲｄＲｄであり、（ｉ）各Ｒｄは、独立に、Ｒａ若しくはＲｅであるか、又は（ｉｉ）２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜１０複素環式基を提供し、一部の実施形態では１個又は複数のＲｅ及び／又はＲｇ基で置換されており、及び／又は両方のＲｄ基が結合されている窒素以外に１個又は複数の更なるヘテロ原子を有する、Ｃ３〜１０複素環式基を提供し；
Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、−ＯＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、又は２個のＲｅ基は、一緒になって、その２個のＲｅ基が結合されているＲｂ基と一緒にＣ３〜１０複素環式基を提供し、一部の実施形態では、そのＣ３〜１０複素環式基は、１個又は複数のＲｇ基で置換されており；
Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１〜１０脂肪族−Ｃ５〜１０芳香族又は＝Ｏであり；
ｍは、１〜４、例えば１、２、３又は４であり、特定の実施形態では１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【００７８】
式Ｉの特定の実施形態において、５員環のヘテロアリール基は、式
【化１６】
2021523225.tif 000017
（式中、少なくとも１個のＷは、窒素であり、及びそれぞれの残りのＷは、独立に、炭素、ＣＨ、酸素、硫黄、窒素又はＮＨから選択される）
を満たす構造を有することができる。一部の実施形態において、５員環のヘテロアリール基は、トリアゾール又はオキサゾールである。トリアゾールの例として、以下のいずれかが挙げられる。
【化１７】
2021523225.tif 000018
【００７９】
オキサゾールの例として、以下のいずれかが挙げられる。
【化１８】
2021523225.tif 000019
【００８０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｌは、Ｃ１〜１０脂肪族リンカー、例えばＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカー（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。一部の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−である。
【００８１】
Ｒ１は、式Ｉに示すように、フェニル環Ａの任意の好適な炭素原子、例えば１、２、３又は４位に位置することができる。一部の実施形態において、１個のＲ１は、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシル）であり、第２のＲ１は、Ｒｂであり、Ｒｂは、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ又はＣｌ）であるか、又は−ＮＲｄＲｄであり、２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ４〜９複素環式基を提供する。一部の実施形態において、このＣ４〜９複素環式基は、１個若しくは複数のＲｅ基で置換されており、及び／又は両方のＲｄ基が結合されている窒素以外に１個若しくは複数の更なるヘテロ原子を有する。一部の化合物の実施形態は、Ｒｂ基である少なくとも１個のＲ１基を含み、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、（ｉ）各Ｒｄは、独立に、Ｒａ若しくはＲｅであるか；又は（ｉｉ）２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ４〜９複素環式基を提供する。一部の実施形態において、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、一方のＲｄは、Ｒａであり、Ｒａは、Ｈであり、他方のＲｄは、Ｒｅであり、Ｒｅは、Ｃ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態において、複素環式基は、１又は２個のヘテロ原子を含む（Ｒｂの窒素原子を含む）。特定の複素環式基は、Ｒｂ基の窒素原子と、酸素原子又は更なる窒素原子のいずれかとを含む。一部の化合物の実施形態において、複素環式基は、式Ｉの環Ａであるフェニル環にＲｂ基の窒素原子を通して結合されている。一部の実施形態において、複素環式基は、２個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ）又はＣ１〜６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）である。複素環式基はと、を６員環又は７員環の複素環式基である。例示的な実施形態において、複素環式基は、
【化１９】
2021523225.tif 000020
（式中、各ｎは、独立に、０〜４の範囲の整数、例えば０、１、２、３又は４であり；及びＲ６は、水素；脂肪族、例えばＣ１〜１０脂肪族；芳香族、例えばＣ５〜１０芳香族；又は複素脂肪族、例えばＣ１〜１０複素脂肪族から選択される）
である。
【００８２】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、両方のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、少なくとも２個のＲｅ基で置換されたＣ４〜９複素環式基を提供し、この２個のＲｅ基は、一緒になって、それらが結合されているＲｂ基と一緒にＣ３〜１０複素環式基を提供する。この種の実施形態において、この２個のＲｅ基は、二環式基又はスピロ環式基が提供されるように一緒になり得、二環式基又はスピロ環式基の一方の環は、Ｒｂ基によって提供されるものであり、二環式基又はスピロ環式基の他方の環は、２個のＲｅ基によって提供されるものである。スピロ環式基を含む実施形態において、スピロ環式基の各環は、同数の原子を有し得るか、又は異なる数の原子を有し得る。特定の実施形態において、スピロ環式基は、少なくとも２個の環を含み、スピロ環式基の第１の環及び第２の環は、異なる数の炭素原子、異なる数のヘテロ原子又は両方を有する。一部の実施形態において、スピロ環式基の２個の環は、同数の炭素原子、同数のヘテロ原子又はその両方を有する。一部の実施形態において、スピロ環式基の各環は、環中にヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子は、各環で同一であり得るか、又はスピロ環式基の各環は、環中に異なるヘテロ原子を有し得る。スピロ環式基は、環Ａであるフェニル基の炭素原子にカップリングされている第１の環を含むことができ、第１の環は、３〜７個の原子を有し、第２の環は、３〜７個の原子を有する。一部の実施形態において、スピロ環式基は、Ｒｂ基の窒素原子以外に少なくとも１個の酸素原子を含む。スピロ環式基は、スピロ環系において、合計７個を超える原子を含み得、特定の実施形態は、スピロ環系において、合計９個の原子を含む。例示的な実施形態において、Ｒｂは、２個のＲｅ基と一緒に、以下のスピロ環：
【化２０】
2021523225.tif 000021
（式中、Ｒ６は、水素；脂肪族、例えばＣ１〜１０脂肪族；芳香族、例えばＣ５〜１０芳香族；又は複素脂肪族、例えばＣ１〜１０複素脂肪族から選択される）
を提供し得る。
【００８３】
二環式基は、Ｒｂ基及びそれに結合されている２個のＲｅ基によって提供され得る。この二環は、二環式基内に２個以上のヘテロ原子を含む基であり得る。この種の実施形態において、２個以上のヘテロ原子は、窒素及び／又は酸素である。一部の実施形態において、二環式基は、Ｒｂが−ＮＲｄＲｄである場合、Ｒｂ基の窒素原子を介して、本明細書において与える一般式に示す環Ａであるフェニル基の炭素原子に結合されている。二環式基は、縮合二環式基及び架橋二環式基を含むあらゆる二環式基となり得るが、特定の例示的な実施形態では、二環式基は、２．２．１二環、３．２．１二環又は３．２．２二環である。例示的な実施形態において、Ｒｂが２個のＲｅ基と一緒に二環式基を提供する場合、二環は、
【化２１】
2021523225.tif 000022
（式中、各ｎは、独立に、０〜４の範囲の整数、例えば０、１、２、３又は４であり；及びＲ６は、独立に、水素；脂肪族、例えばＣ１〜１０脂肪族；芳香族、例えばＣ５〜１０芳香族；又は複素脂肪族、例えばＣ１〜１０複素脂肪族から選択される）
であり得る。
【００８４】
一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒａであり、Ｒａは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又はメチルである。例示的な実施形態において、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。
【００８５】
一部の実施形態において、各Ｒ４は、独立に、及び／又は各Ｒ５は、独立に、Ｒａ又はＲｂであり、Ｒａは、それぞれの場合に独立に、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、Ｒｂは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロである。特定の実施形態において、各Ｒ４及び／又は各Ｒ５は、独立に、低級アルキル又はフルオロである。
【００８６】
一部の実施形態において、ｍは、１であり；ｎは、０又は１であり；ｐは、０又は１である。特定の実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、０であり、ｐは、０又は１である。
【００８７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ及びＩＩＡ〜ＩＩＣのいずれか１つ又は複数を満たす構造を有することもできる。
【化２２】
2021523225.tif 000023
【００８８】
式ＩＩ及びＩＩＡ〜ＩＩＣにおいて、Ｒ１及びＲ５のそれぞれは、式Ｉに関して記載した通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２個のＲｅ基で置換された複素環式基を提供し、このＲｅ基は、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル若しくはＣ１〜６ヘテロアルキルであるか、又は２個のＲｅ基は、一緒になって、その２個のＲｅ基が結合されているＲｂ基と一緒にＣ３〜１０複素環式基を提供する。一部の実施形態において、２個のＲｅ基、二環式基又はスピロ環式基である。特定の実施形態では、Ｒ５が存在し、これは、フルオロである。他の特定の実施形態では、Ｒ５は、存在しない。式ＩＩＡ〜ＩＩＣにおいて、各Ｗは、独立に、窒素又は酸素である。
【００８９】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ（ここで、Ｒ１は、複素環式基である）；式ＩＶＡ又はＩＶＢ（ここで、Ｒ１は、複素環式基であり、更にスピロ環式基である）；又は式ＶＡ、ＶＢ若しくはＶＣ（ここで、Ｒ１は、複素環式基であり、更に二環式基である）のいずれか１つ又は複数を満たす構造を有することもできる。
【化２３】
2021523225.tif 000024
【００９０】
式ＩＩＩにおいて、各Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、アルキル−Ｃｌ、アルキル−Ｂｒ、アルキル−Ｆ又はアルキル−Ｉ）又はＣ１〜６ヘテロアルキル（例えば、アルキル−ＯＨ）である。式ＩＩＩの特定の実施形態において、一方のＲｅは、−ＣＨ２ＯＨであり、他方のＲｅは、−ＣＨ２Ｃｌである。式ＩＶＡ及びＩＶＢにおいて、各Ｙは、独立に、窒素、酸素又は−Ｃ（Ｒｆ）２−であり、各Ｒｆは、それぞれの場合に独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。式ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ及びＶＢの特定の実施形態において、少なくとも１個のＹは、酸素であり、残りの可変基Ｙは、全て−ＣＨ２−である。式ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ及びＶＢの特定の実施形態において、少なくとも１個のＹは、酸素であり、例えば、少なくとも１個のＹは、酸素であり、残りの可変基Ｙは、全て−ＣＨ２−である。式ＶＣの特定の実施形態において、Ｙは、窒素又は−ＣＲｆ−であり、Ｒｆは、水素又は脂肪族、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。式ＶＣの特定の実施形態において、Ｘは、窒素であり、Ｙは、窒素である。式ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶＢ及びＶＡ〜ＶＣのいずれか１つにおいて、環Ｂは、以下である。
【化２４】
2021523225.tif 000025
【００９１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ〜ＩＩＣ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶＢ又はＶＡ〜ＶＣの１つ又は複数の範囲に包含される特定の例示的な開示化合物として、以下が挙げられる。
【化２５】
2021523225.tif 000026
【化２６】
2021523225.tif 000027
【００９２】
式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＡ、ＶＩＢ又はＶＩＩＡ〜ＶＩＩＣの１つ又は複数の範囲に包含される例示的な化合物として以下が挙げられる：
Ｉ−１：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（クロロメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２：（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４：（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６：Ｎ−（（Ｓ）−７−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−７：Ｎ−（（Ｓ）−７−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８：（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１０：（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１１：（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１２：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１３：Ｎ−（（３Ｓ）−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１４：（Ｓ）−Ｎ−（７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−８−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１６：（Ｓ）−Ｎ−（７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１７：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（３−クロロプロピル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１８：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１９：（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２０：（Ｓ）−Ｎ−（７−（アゼチジン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２２：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２３：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２４：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（２−ベンジル−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２６；（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；及び
Ｉ−２７：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【００９３】
本開示から考えられる更なる例示的な化合物種を次に示す。
【化２７】
2021523225.tif 000028
【化２８】
2021523225.tif 000029
【化２９】
2021523225.tif 000030
【化３０】
2021523225.tif 000031
【００９４】
一部の実施形態において、化合物の１種又は複数を医薬組成物又は薬剤に含有させることができ、一部の実施形態において、１種又は複数の化合物は、その親化合物又は医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグの形態であり得る。医薬組成物は、通常、開示された１種又は複数の化合物以外に少なくとも１種の追加の成分、例えば医薬的に許容される添加剤、アジュバント、追加の治療薬（以下の項に記載する）又はこれらの任意の組合せを含む。
【００９５】
医薬的に許容される添加剤は、医薬組成物に様々な目的で、例えば医薬組成物を対象に送達するために希釈すること、製剤の処理を容易にすること、製剤に有利な材料特性を付与すること、送達器具からの分散を容易にすること、製剤を安定化させること（例えば、酸化防止剤又は緩衝剤）、製剤に好ましい若しくは口に合う味又は粘稠性を付与すること等を目的として含有させることができる。医薬的に許容される添加剤としては、医薬的に許容される担体を挙げることができる。例示的な添加剤としては、これらに限定されるものではないが、単−、二−及び多糖類、糖アルコール並びに他のポリオール、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン又はこれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン及びレシチン；増量剤；緩衝剤、例えばリン酸及びクエン酸緩衝剤；粘着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば糖類（二糖類、例えばスクロース及びラクトース等）、多糖類（例えば、デンプン、セルロース、微結晶セルロース）、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ゼラチン、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール）；コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン及びゼラチン）；放出助剤（例えば、腸溶性コーティング）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム）；フィラー（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム）；着香剤及び甘味剤（例えば、ミント、チェリー、アニス、モモ、アンズ又は甘草、キイチゴ及びバニラ）；滑剤（例えば、鉱物、例えばタルク又はシリカ、脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸）；防腐剤（例えば、酸化防止剤、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル及びセレン、アミノ酸、例えばシステイン及びメチオニン、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）；着色剤；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム類；造粒剤；及びこれらの組合せが挙げられる。
【００９６】
Ｂ．治療薬の組合せ
本明細書に記載する化合物は、単独で、互いに組み合わせて、別々の医薬組成物中で、単一の医薬組成物中で一緒に又は他の確立された療法と補助的に若しくは併用して使用することができる。１種若しくは複数の化合物又は１種の化合物（又は複数の化合物）を含む組成物は、１回又は複数回投与することができる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、治療される障害又は状態に有用な他の治療薬と併用することができる。これらの他の治療薬は、本開示化合物と、同時に、任意の順序で連続的に同じ投与経路又は異なる投与経路で投与することができる。連続投与する場合、本化合物及び治療薬は、少なくとも１種の化合物及び治療薬の効果持続時間が少なくとも１種の他の化合物及び／又は治療薬の効果持続時間と重複するように投与され得る。４種の成分を含む組合せの例示的な実施形態において、最初に投与される成分の効果持続時間は、２番目、３番目及び４番目の成分の効果持続時間と重複し得るが、２番目、３番目及び４番目の成分の効果持続時間は、独立に、互いに重複してもしなくてもよい。４種の成分を含む組合せの他の例示的な実施形態において、最初に投与される成分の効果持続時間は、２番目の成分の効果持続時間と重複するが、３番目又は４番目とは重複せず；２番目の成分の効果持続時間は、最初及び３番目の成分の効果持続時間と重複し；４番目の成分の効果持続時間は、３番目の成分のものとのみ重複する。一部の実施形態において、全ての化合物及び／又は治療薬の効果持続時間は、互いに重複する。
【００９７】
一部の実施形態において、化合物は、他の治療薬、例えば鎮痛剤、抗生物質、抗凝血剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ−Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤又はこれらの組合せと一緒に投与される。抗炎症剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチレート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン又はこれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態において、免疫抑制剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞抗体又はこれらの組合せである。一実施形態において、抗体は、インフリキシマブである。
【００９８】
一部の実施形態において、本発明化合物は、抗癌剤又は殺細胞剤と一緒に使用することができる。抗癌及び抗悪性腫瘍化合物の様々な分類として、これらに限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＢＣＬ−２阻害剤、ビンカアルキロイド、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金錯体）、プロテアソーム阻害剤、置換尿素、キナーゼ阻害剤、ホルモン及びホルモン拮抗剤並びに脱メチル化剤、例えばＤＮＭＴ阻害剤、例えばアザシチジン及びデシタビンが挙げられる。例示的なアルキル化剤として、これらに限定されるものではないが、メクロロタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）及びカルムスチンが挙げられる。例示的な代謝拮抗物質の例としては、これらに限定されるものではないが、葉酸類似体メトトレキサート；ピリミジン類似体フルオロウラシル、シトシンアルビノシド；プリン類似体メルカプトプリン、チオグアニン及びアザチオプリンが挙げられる。例示的なビンカアルキロイドの例としては、これらに限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル及びコルヒチンが挙げられる。例示的な抗生物質の例としては、これらに限定されるものではないが、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン及びブレオマイシンが挙げられる。抗悪性腫瘍剤として有効な酵素の例としては、Ｌ−アスパラギナーゼが挙げられる。例示的な配位化合物としては、これらに限定されるものではないが、一例として、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられる。例示的なホルモン及びホルモン関連化合物としては、これらに限定されるものではないが、一例として、副腎皮質ステロイドであるプレドニゾン及びデキサメタゾン；アロマターゼ阻害剤であるアミノグルテチミド、フォルメスタン及びアナストロゾール；プロゲスチン化合物であるカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン；並びに抗エストロゲン化合物タモキシフェンが挙げられる。一部の実施形態において、本発明化合物は、抗癌剤又は殺細胞剤と一緒に使用することができる。
【００９９】
上記及び他の有用な抗癌化合物は、Merck Index, 13th Ed. (O’Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001)及びGoodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Brunton L. L. ed., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011)に記載されており、この両方は、参照により本明細書に援用される。
【０１００】
ここに開示した阻害剤と併用することができるＣＴＬＡ  ４抗体の中には、YERVOY（登録商標）としてBristol-Myers Squibbから市販されているイピリムマブがある。
【０１０１】
併用される他の化学療法薬としては、癌免疫療法剤、例えばＰＤ−１阻害剤、例えばニボルマブ及びランブロリズマブ等のチェックポイント経路阻害剤並びにペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６等のＰＤ−Ｌ１阻害剤が挙げられる。本明細書に開示する化合物と併用される更なるチェックポイント阻害剤としては、抗ＬＡＧ−３剤、例えばＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）が挙げられる。
【０１０２】
ここに開示した阻害剤と併用される他の化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）等の抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）等の抗ＫＩＲ剤及び完全ヒト化モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）等の抗ＣＤ１３７剤が挙げられる。
【０１０３】
ここに開示した化合物は、有利には、ＣＡＲ−Ｔ療法と併用することもできる。現時点で利用可能なＣＡＲ−Ｔ療法の例は、アキシカブタゲンシロロイセル及びチサゲンレクルユーセルである。
【０１０４】
本発明の化合物と併用するのに有用な他の抗増殖化合物の例としては、これらに限定されるものではないが、増殖因子受容体を標的とする抗体（例えば、抗Ｈｅｒ２）；及びサイトカイン、例えばインターフェロン−α及びインターフェロン−γ、インターロイキン−２並びにＧＭ−ＣＳＦが挙げられる。
【０１０５】
本発明化合物と併用するのに有用な他の化学療法剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ等のプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
【０１０６】
ここに開示した化合物と特に悪性腫瘍の治療において併用するのに有用なキナーゼ阻害剤の例としては、Ｂｔｋ阻害剤、例えばイブルチニブ；ＣＤＫ阻害剤、例えばパルボシクリブ；ＥＧＦＲ阻害剤、例えばアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ及びバンデチニブ；Ｍｅｋ阻害剤、例えばトラメチニブ；Ｒａｆ阻害剤、例えばダブラフェニブ、ソラフェニブ及びベムラフェニブ；ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばアキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ；ＢＣＲ−Ａｂｌ阻害剤、例えばボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ及びニロチニブ；ＦＬＴ−３阻害剤、例えばギルテリチニブ及びキザルチニブ；ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、例えばイデラリシブ；Ｓｙｋ阻害剤、例えばフォスタマチニブ；並びにＪＡＫ阻害剤、例えばルキソリチニブ及びフェドラチニブが挙げられる。
【０１０７】
他の実施形態において、第２の治療薬は、次に示すいずれかから選択することができる：
鎮痛剤  −  モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン；
抗生物質  −  アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン及びパロマイシン）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン及びメロペネム）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム及びセフォビプロール、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン及びテラバンシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン及びインコマイシン、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン及びスペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドン及びニトロフラントイン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン及びチカルシリン）、複合ペニシリン製剤（例えば、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン及びポリミキシンＢ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン及びテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム及びトリメトプリム−スルファメトキサゾール）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン及びテトラサイクリン）、抗酸菌化合物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファペンチン及びストレプトマイシン）並びに他のもの、例えばアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアムフェニコール、チゲサイクリン及びチミダゾール；
抗体  −  抗ＴＮＦ−α抗体、例えばインフリキシマブ（Remicade（商標））、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ；抗−Ｂ細胞抗体、例えばリツキシマブ；抗ＩＬ−６抗体、例えばトシリズマブ；抗ＩＬ−１抗体、例えばアナキンラ；抗ＰＤ−１及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ４７３６；イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ、フェザキヌマブ、フレチクマブ、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ；
抗凝血剤  −  ワルファリン（Coumadin（商標））、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバム、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン；
抗炎症剤  −  ステロイド、例えばブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアミノサリチレート（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン及びバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ）、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナンブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン；
免疫抑制剤  −  メルカプトプリン、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、シロリムス及びタクロリムス、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えばミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル及びアザチオプリン並びに細胞性免疫を抑制しながらレシピエントの液性免疫応答を完全に保つように設計された剤（様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））及び放射線照射を含む）。アザチオプリンは、現在、Salix Pharmaceuticals, Inc.から商品名Azasanで入手可能であり；メルカプトプリンは現在、Gate Pharmaceuticals, Inc.から商品名Purinetholで入手可能であり；プレドニゾン及びプレドニゾロンは、現在、Roxane Laboratories, Incから入手可能であり；メチルプレドニゾロンは、現在、Pfizerから入手可能であり；シロリムス（ラパマイシン）は、現在、Wyeth-Ayerstから商品名Rapamuneで入手可能であり；タクロリムスは、現在、Fujisawaから商品名Prografで入手可能であり；シクロスポリンは、現在、Novartisから商品名Sandimmuneで、且つAbbottから商品名Gengrafで入手可能であり；ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸は、現在、Rocheから商品名Cellceptで、且つNovartisから商品名Myforticで入手可能であり；アザチオプリンは、現在、Glaxo Smith Klineから商品名Imuranで入手可能であり；抗体は、現在、Ortho Biotechから商品名Orthocloneで、Novartisから商品名Simulect（バシリキシマブ）で、且つRocheから商品名Zenapax（ダクリズマブ）で入手可能である；及び
グアニル酸シクラーゼＣ受容体アゴニスト又は腸分泌促進物質、例えばLinzessの名称で販売されているリナクロチド。
【０１０８】
これらの様々な剤は、市販形態の薬物に添付されている添付文書に規定されている、それらの標準的又は一般的な用量に従って使用することができる（The Physician’s Desk Referenceの２００６年版の添付文書も参照されたい）（その開示は、参照により本明細書に援用される）。
【０１０９】
ＩＩＩ．化合物の製造方法
開示化合物が任意の許容される合成方法により調製できることは、本開示の利益を受ける当業者に理解されるであろう。以下の実施例において、好適な方法の一例を特定の化合物を参照しながら示す。化合物の例示的な製造方法は、次に示すスキーム１に従う第１反応ステップを含むことができる。
【化３１】
2021523225.tif 000032
【０１１０】
スキーム１では、好適な金属を触媒とするクロスカップリング条件を用いて、出発化合物１００とＲ１を含む試剤１０２とを反応させることにより、Ｒ１で官能基化された生成物１０４が得られる。Ｘは、ハロゲン又はトリフラート基等、金属を触媒とするクロスカップリングに好適な基であり、ＰＧは、アミン保護基であり、これは、これらに限定されるものではないが、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）基、トリチル（「Ｔｒ」）基、アリルオキシカルボニル（「Ａｌｌｏｃ」）基、ベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）基等から選択することができる。一部の実施形態において、金属を触媒とするクロスカップリング条件は、遷移金属触媒、例えばＰｄ（０）触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）を配位子成分、例えばＰｄ（０）触媒からＰｄ（ＩＩ）を生じさせることができる配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ配位子、ＢＩＮＯＬ配位子、等）、塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＮａ）及び溶媒と組み合わせて使用することを含む。一部の実施形態において、クロスカップリングステップは、反応混合物を好適な温度（例えば、６０℃以上、例えば７０℃〜１４０℃、又は８０℃〜１２０℃、又は８５℃〜１００℃）で加熱することを含む。
【０１１１】
スキーム１に示す方法の代表例を次のスキーム２Ａ〜２Ｇに示す。
【化３２】
2021523225.tif 000033
【化３３】
2021523225.tif 000034
【０１１２】
本化合物を生成する方法の実施形態は、Ｒ１で官能基化された生成物１０４を、本開示の範囲に包含される所望の化合物に変換するために用いられる追加のステップを更に含むことができる。一部の実施形態において、これらの追加のステップは、アミン化合物３００を得るための第１の脱保護ステップを含むことができる。次いで、アミン化合物３００は、スキーム３に示すように、アミン化合物と、好適な酸であるカップリング相手３０２とを反応させることにより、アミド化合物３０４に変換される。
【化３４】
2021523225.tif 000035
【０１１３】
スキーム３において、脱保護は、アミン保護基（スキーム１及び３に示す「ＰＧ」）を除去することができる任意の好適な試剤の使用を含むことができる。一部の実施形態において、脱保護ステップには、ＴＦＡ等の酸が使用される。更なる実施形態では、脱保護ステップにピペリジン等の塩基を使用し得る。脱保護に好適な他の酸及び塩基は、本開示の利益を受ける当業者に容易に認識される。アミド形成ステップは、アミン化合物３００の遊離アミンとカップリング相手３０２の酸官能基との間のアミド形成を促進することができる試剤を用いて実施することができる。好適なカップリング相手は、本開示の利益を受ける当業者に認識されている方法を用いて合成することができるか、又は商業的供給源から購入することができる。一部の実施形態では、アミドを形成するために、プロピルホスホン酸無水物をジイソプロピルエチルアミン等の塩基と組み合わせて使用し得るが、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロホスフェート、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の他の試剤をジイソプロピルエチルアミン及びイソプロピルアミン等と組み合わせて使用することもできる。ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）等の好適な溶媒も使用される。
【０１１４】
スキーム３に示す方法のステップの代表例を次のスキーム４Ａ〜４Ｎに示す。
【化３５】
2021523225.tif 000036
【化３６】
2021523225.tif 000037
【化３７】
2021523225.tif 000038
【化３８】
2021523225.tif 000039
【０１１５】
上のスキーム４Ａ〜４Ｎにおいて、酸であるカップリング相手４０２は、次に示す手順を用いて生成することができる：５−ベンジルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルの溶液を、ＮａＯＨをＭｅＯＨ及び水中に溶解した溶液に分配する。２０℃で適切な時間静置した後、溶媒を真空下で除去する。残渣を希塩酸で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空乾燥させる。スキーム４Ａ〜４Ｎに記載した、他のカップリング相手となる酸は、類似の方法を用いて、好適な出発物質（例えば、５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル及びそのフッ素化形態）を使用することにより生成することができる。
【０１１６】
ＩＶ．化合物の使用方法
Ａ．疾患／障害
開示された化合物に加えてその組合せ及び／又は医薬組成物は、インビボ又はエクスビボのいずれかでキナーゼを、１種若しくは複数の本開示化合物又は１種若しくは複数の本開示化合物を含む組成物と接触させることにより、ＲＩＰ１キナーゼを阻害するために使用することができる。１種若しくは複数の開示化合物又は１種若しくは複数の開示化合物を含む組成物は、様々な疾患及び／又は障害の軽減、治療又は予防に使用することもできる。特定の実施形態において、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、ＲＩＰ１の阻害又はＲＩＰ１が関与する経路の阻害が治療的に有用である状態の治療に有用となり得る。一部の実施形態において、化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を直接阻害する。特定の実施形態において、開示された化合物は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経障害、神経変性疾患、アレルギー性疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、癌、虚血状態、赤血球欠乏、肺及び脳損傷（例えば、虚血再灌流又はシスプラチン及び／又は脳血管障害により引き起こされるもの）並びに細菌及びウイルス感染の治療に有用である。
【０１１７】
一部の実施形態において、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変症、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症又は喘息の治療又は予防に使用することができる。
【０１１８】
開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、骨髄が関連する免疫調節疾患又は臓器移植拒絶又は移植片対宿主病の治療にも有用であり得る。本化合物（又は医薬組成物又はこれらの組合せ）で治療することができる炎症性疾患及び免疫調節疾患の例としては、これらに限定されるものではないが、臓器若しくは組織の移植、移植により起こる移植片対宿主病、自己免疫症候群（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性炎症反応症候群、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等）、感染後自己免疫疾患（リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎等）、炎症性及び増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田病、サルコイドーシス、花粉症、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、虚血再灌流傷害、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血（aplastic anemia）、再生不良性貧血（hypoplastic anemia）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、白血病慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症若しくは心筋梗塞、強皮症（全身性強皮症を含む）、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、男性型脱毛症又は老人性脱毛症（脱毛の防止又は毛髪の形成及び／又は発毛及び毛髪成長の促進による）、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジゾン病、臓器の保存、移植若しくは虚血性疾患の際に発生する虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性腸炎、薬物性若しくは放射線照射性腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素若しくは薬物により引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、レチナール変性症、網膜剥離、老人性黄斑変、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、皮膚多形紅斑、線状Ｉｇ���水疱性皮膚症及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により引き起こされる疾患、加齢、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素により引き起こされた壊死、ウイルス性肝炎、ショック若しくは酸素欠乏、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、（アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎を含む）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、自己免疫性肝胆汁性疾患、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝炎、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性増悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／損傷（例えば、腎炎、腎移植、外科手術、腎毒性薬物の投与、急性腎障害により引き起こされるもの）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、パーキンソン病、精神的外傷又は慢性細菌感染症が挙げられる。
【０１１９】
特定の実施形態において、本発明化合物は、神経障害性疼痛及び炎症誘発性疼痛を含む神経痛の痛みの治療に有用である。
【０１２０】
特定の実施形態において、化合物は、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、ＮＥＭＯ欠損症候群、ＨＯＩＬ−１欠損症、直鎖状ユビキチン鎖生成酵素欠乏症候群、リソソーム蓄積症（例えば、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコリピドーシス、乳児型シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマンピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンぺ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、Tay-Sach病及びウォルマン病）の治療に有用である。
【０１２１】
特定の実施形態において、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、特に膿疱性乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性腸炎）、高グロブリン血症及び周期性発熱症候群、クリオピリン周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性関節リウマチ、成人スティル病、痛風、痛風発作、偽痛風、ｓａｐｈｏ症候群、キャッスルマン病、敗血症、卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（Ｉｌ−１受容体拮抗分子欠損症）、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病の治療及び／又は予防に有用である。
【０１２２】
開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物により治療することができる増殖性疾患としては、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨若しくは甲状腺の良性若しくは悪性腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化器癌、特に結腸癌若しくは大腸腺腫、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、ＩＬ−１誘発障害、ＭｙＤ８８により惹起される障害（例えば、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫又は慢性リンパ性白血病を含む）、くすぶり型若しくは無痛無症候性多発性骨髄腫又は血液系悪性腫瘍（白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性赤血球増多症、カポジ肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）が挙げられる。特に、ここに開示する化合物は、薬剤抵抗性悪性腫瘍、例えばＪＡＫ阻害剤であるイブルチニブに耐性が生じたイブルチニブ耐性血液系悪性腫瘍等の悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性ＣＬＬ及びイブルチニブ耐性ワルデンストレームマクログロブリン血症の治療に有用である。
【０１２３】
開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を用いて治療することができるアレルギー性疾患の例としては、これらに限定されるものではないが、喘息（例えば、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ関連アトピー性気管支喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的により惹起される内因性喘息、未知の原因若しくは原因不明の本態性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、情動誘発性喘息、環境因子により惹起される外因性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物若しくはウイルス感染により惹起される若しくは合併する感染型喘息、初期喘息、乳幼児喘鳴症候群、細気管支炎、咳型喘息又は薬物喘息）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動性鼻炎、後鼻漏、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎並びに篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎又は蝶形骨洞炎が挙げられる。
【０１２４】
他の例として、関節リウマチ（ＲＡ）では、典型的には全身の標的関節に腫れ、痛み、動きの制限及び圧痛が起こる。ＲＡは、リンパ球が集簇している慢性的な滑膜の炎症を特徴とする。典型的には細胞１個分の厚みを有する層である滑膜の細胞が非常に増加し、樹状細胞、Ｔ−、Ｂ−及びＮＫ細胞、マクロファージ並びに形質細胞の集団を含むリンパ組織に類似した形態を呈する。この過程に加えて、抗原−免疫グロブリン複合物の形成を含む免疫病理学的機序が過剰に機能すると、最終的に関節の健全性が破壊され、その結果として関節又は関節付近の骨の変形、機能の永久的喪失及び／又は侵食が起こる。開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、ＲＡのこれらの症状の任意の１つ、幾つか又は全部を治療、軽減又は予防するために使用することができる。したがって、ＲＡに関して、化合物が、ＲＡに一般に付随する何らかの症状を低減又は軽減する場合、その治療の結果としてその基礎にあるＲＡが同時に治療される否か及び／又は血中リウマチ因子（「ＲＦ」）の量が低下するか否かに関わらず、その治療は、治療効果をもたらすとみなされる。
【０１２５】
米国リウマチ学会（ＡＣＲ）は、ＲＡの改善及び臨床的寛解を定義するための基準を策定している。この指標であるＡＣＲ２０（ＡＣＲ基準の２０％の臨床的改善を認める）は、圧痛関節数及び腫脹関節数が２０％改善することに加えて、次に示す５項目のうちの３項目が２０％改善することが必要である：患者の全般的評価、医師の全般的評価、患者による痛みの評価、身体機能障害及び急性炎症反応の度合い。これらの基準は、５０％及び７０％の改善に関しても、それぞれＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０に拡張される。他の基準としては、Pauluの基準及びＸ線所見の進行（例えば、シャープスコア）が挙げられる。
【０１２６】
一部の実施形態において、ＲＡに罹患している患者の治療効果は、患者がＡＣＲ２０を呈した場合に達成される。特定の実施形態において、ＡＣＲの改善は、ＡＣＲＣ５０又は更にＡＣＲ７０を達成することができる。
【０１２７】
Ｂ．製剤及び投与
１種又は複数の本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、任意の好適な方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣、磨り潰し、乳化、カプセル化、内包又は凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物は、１種又は複数の生理学的に許容される添加剤（例えば、希釈剤、担体又は補助剤）、１種又は複数のアジュバント又はこれらの組合せを用いて製剤化することにより、医薬的に使用することができる製剤を得ることができる。
【０１２８】
活性化合物は、医薬組成物中にそれ自体配合され得るか、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグの形態で配合され得る。通常、この種の塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中に溶解しやすいが、対応する遊離酸及び塩基よりも溶解性が低い塩も形成し得る。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、実質的にあらゆる投与方式、例えば局所、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、注射（静脈内又は腹腔内等）、経皮、直腸内、経腟等の投与に適した形態又は吸入若しくは送気投与に適した形態をとることもできる。
【０１３０】
局所投与の場合、活性化合物、医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体又はプロドラッグは、当技術分野でよく知られている液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤等として配合することができる。
【０１３１】
全身用製剤としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射による投与のために設計されたもの及び経皮、経粘膜、経口又は経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
【０１３２】
有用な注射製剤としては、活性化合物の水性又は油性溶媒中の無菌懸濁液、溶液又は乳濁液が挙げられる。医薬組成物は、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合助剤も含むことができる。注射製剤は、単位投与形態、例えばアンプル又は複数回投与用容器で提供することができ、添加された防腐剤を含み得る。
【０１３３】
代わりに、注射製剤は、好適な溶媒（これらに限定されるものではないが、発熱性物質を含まない滅菌水、緩衝液、デキストロース溶液等が挙げられる）で使用前に再構成するための粉末形態で提供することもできる。この目的のために、活性化合物を凍結乾燥等の任意の公知の技法で乾燥させ、使用前に再構成することができる。
【０１３４】
経粘膜投与の場合、透過される障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。この種の浸透剤は、当技術分野において知られている。
【０１３５】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、従来の手段により医薬的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び／又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等と一緒に調製されたトローチ剤、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法により、例えば糖、フィルム又は腸溶性コーティングでコーティングされ得る。
【０１３６】
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとることができるか、又は水若しくは他の好適な溶媒で使用前に構成するための乾燥製品として提供することもできる。この種の液体製剤は、従来の手段で、医薬的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアガム）；非水性溶媒（例えば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコール、cremophore（商標）又は分留された植物油）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸メチル又はプロピル）と一緒に調製することができる。製剤は更に、適切であれば、緩衝塩、防腐剤、着香剤、着色剤、甘味剤を含むことができる。
【０１３７】
経口投与用製剤は、好適には、公知のように、活性化合物が制御放出されるように製剤化することができる。
【０１３８】
頬側投与の場合、医薬組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【０１３９】
直腸及び経腟投与経路の場合、活性化合物は、カカオ脂又は他のグリセリド等の従来の坐剤基材を含む液剤（停留浣腸用）、坐剤又は軟膏として製剤化することができる。
【０１４０】
経鼻投与の場合又は吸入若しくは送気による投与の場合、活性化合物、医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体又はプロドラッグは、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の好適な気体を使用する加圧充填物又は噴霧器からエアゾールスプレーの形態で好都合に送達することができる。加圧されたエアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。吸入器又は送気装置に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物が収容されるように製剤化することができる。
【０１４１】
市販の経鼻噴霧器を使用する経鼻投与に適した水性懸濁製剤の具体例は、次に示す成分を含む：活性化合物（０．５  ２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンザルコニウム（０．１  ０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（TWEEN（登録商標）80；０．５  ５ｍｇ／ｍＬ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は微結晶セルロース（１  １５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１  ４ｍｇ／ｍｌ）；及びデキストロース（２０  ５０ｍｇ／ｍＬ）。最終懸濁剤のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、典型的なｐＨは、約ｐＨ５．５である。
【０１４２】
吸入による化合物の投与に適した水性懸濁剤の他の具体例は、開示化合物２０ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０（TWEEN（登録商標）80）１％（ｖ／ｖ）、サイトレート５０ｍＭ及び／又は塩化ナトリウム０．９％を含む。
【０１４３】
眼内投与の場合、活性化合物は眼内投与に適した液剤、乳剤、懸濁剤等に製剤化することができる。化合物を眼内投与するのに適した様々な溶媒が当技術分野において知られている。非限定的な具体例が米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；及び米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
【０１４４】
活性化合物を持続的に送達するために、移植又は筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として製剤化することができる。有効成分は、好適な高分子又は疎水性物質と一緒に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）若しくはイオン交換樹脂と一緒に又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。代わりに、活性化合物を経皮的に吸収させるように徐放する円形貼付剤又はパッチ剤として製造された経皮送達系を使用することもできる。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物の経皮浸透を促進し得る。好適な経皮パッチ剤は、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；及び米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
【０１４５】
代わりに、他の医薬送達系を利用することもできる。リポソーム及びエマルジョンは活性化合物の送達に使用することができるよく知られている送達媒体の例である。通常、毒性がより高くなるという代償を払うが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の特定の有機溶媒も使用することができる。
【０１４６】
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含有する１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装体又は分注器具中で提供することができる。包装体は、例えば、金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含むことができる。包装体又は分注器具には投与のための取扱説明書が添付される場合もある。
【０１４７】
Ｃ．投与量
本開示化合物、医薬組成物又は開示化合物の組合せは、一般に、意図された結果を達成するのに有効な量、例えばＲＩＰ１キナーゼを阻害するため及び／又は具体的な状態を治療、予防又は軽減するために有効な量で使用されることになる。開示化合物又はその医薬組成物は、治療効果を達成する目的で治療的に又は予防効果を達成する目的で予防的に投与することができる。治療効果とは、患者がその基礎にある障害に依然として悩まされている可能性の有無とは無関係に、感覚又は状態が改善されたと患者が報告するように、基礎にある治療される障害が根絶若しくは軽減されること及び／又は基礎にある障害に伴う１つ若しくは複数の症状が根絶若しくは軽減されることを意味する。例えば、アレルギーを患っている患者に化合物を投与することにより、基礎にあるアレルギー反応が根絶又は軽減された場合のみならず、患者がアレルゲンに曝露された後のアレルギーに付随する症状の重症度が低下するか又は期間が短縮されたと報告した場合も治療効果が得られている。他の例として、喘息に関連する治療効果としては、喘息発作が発症した後の呼吸の改善又は喘息が発症する頻度若しくは重症度の低下が挙げられる。治療効果としては、改善を実感するか否かに関わらず、疾患の進行が停止又は緩徐化することも挙げられる。
【０１４８】
当業者に知られているように、開示化合物の好ましい投与量は、治療される患者又は対象の年齢、体重、全体的健康感及び状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与量は、吸入により投与する場合、個体の性別及び／又は個体の肺気量に合わせて調整することも必要であり得る。投与量は、２つ以上の状態に罹患している個体又は肺気量及び呼吸能力に悪影響を及ぼす更なる状態、例えば通常、気腫、気管支炎、肺炎、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患及び呼吸器感染を有する個体に合わせて調整することもできる。開示化合物又はその医薬組成物の投与量及び投与頻度は、開示化合物が状態の急性発症の治療のために処方されるか又は障害の予防的治療のために処方されるかにも依存することになる。当業者は、具体的な個体に最適な用量を決定することができるであろう。
【０１４９】
予防的投与の場合、本開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、上に述べた状態の１つを発症する危険性のある患者又は対象に投与することができる。例えば、患者又は対象が特定の薬物にアレルギーがあるか否か不明である場合、本開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を、薬物を投与する前に、その薬物に対するアレルギー反応を回避又は軽減するために投与することができる。代わりに、基礎にある障害が診断された患者の症状の発症を回避又は軽減するために予防的投与を用いることができる。例えば、アレルギー患者がアレルゲンに曝露される前に開示化合物又はその医薬組成物を投与することができる。開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、上述の不調の１種として知られている原因物質に繰り返し曝露される健康な個体に、障害の発症を予防するために予防的に投与することもできる。例えば、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を、アレルギーを誘発することが知られているラテックス等のアレルゲンに繰り返し曝露される健康な個体に、その個体のアレルギーの発症を予防する試みとして投与することができる。代わりに、喘息に罹患している患者に、喘息発作を誘発する活動に参加する前に、出現する喘息症状の重症度を低下させるか又は完全に回避するために、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を投与することができる。
【０１５０】
有効用量は、まず、インビトロ試験で見積もることができる。例えば、対象に使用するための初回用量は、活性化合物の循環血液中又は血清中濃度が、インビトロ試験で求められた具体的な化合物のＩＣ５０又はＥＣ５０に到達するか又はそれを超えるように配合することができる。用量は、具体的な化合物のバイオアベイラビリティを考慮して、このような循環血中又は血清中濃度に到達するように算出することができる。Fingl&Woodbury, “General Principles,”In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pages 1-46, Pergamon Press及びその中に引用されている参考文献には、有効投与量に関する更なる手引きが記載されている。
【０１５１】
一部の実施形態において、開示化合物のＥＣ５０は、０超〜２０μＭ、例えば０超〜１０μＭ、０超〜５μＭ、０超〜１μＭ、０超〜０．５μＭ、０超〜０．１μＭ又は０超〜０．０５μＭである。
【０１５２】
初回用量は、動物モデル等のインビボデータから見積もることもできる。上に述べた様々な疾患の治療又は予防における化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野でよく知られている。過敏性又はアレルギー反応の好適な動物モデルは、Foster, (1995) Allergy 50 (21Suppl): 6-9, discussion 34-38及びTumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107 (6): 1025-1033に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50 (11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24  (3):238-244及びSugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48 (1): 1-7に記載されている。当業者は、ヒトへの投与に適した投薬量の決定にこのような情報を適合させることができる。
【０１５３】
一部の実施形態では、ＲＩＰ１活性の決定に適した試験を用いることができる。この種の試験方法は、本明細書に開示する化合物の実施形態の有効性を評価するために使用することができ、及び／又は所望の効果を提供することができる化合物の実施形態の量／投与量を決定するために使用することができる。一部の実施形態において、試験は、化合物の実施形態がＲＩＰ１を阻害する能力を評価するADP-Glo（商標）アッセイであり得る。他の実施形態では、マウス及び／又はヒト細胞を使用する全細胞アッセイ、例えばＵ９３７及び／又はＬ９２９細胞ネクロプトーシスアッセイを実施して、インビボ研究に使用することができる化合物の安全及び有効な用量を決定することができる。このような全細胞アッセイを用いて、ヒト及び／又はマウスＲＩＰ１に対する化合物の活性をインビトロ条件で評価することができ、それにより、当業者は、インビボでの使用に安全及び有効な投与量を決定することが可能になる。ＲＩＰ１が関与する疾患又は状態を治療する活性を評価するために本明細書に記載する化合物の実施形態を使用することができる更なる他の試験は、急性低体温マウスモデルであり、これは、ＴＮＦ−αにより惹起される低体温を阻害する化合物の能力を評価する。これらの試験及びこれらの試験を用いることにより得られる様々な結果のそれぞれを本開示の実施例項に記載する。
【０１５４】
開示化合物の投与量は、通常、０ｍｇ／ｋｇ／日を超え、例えば０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるであろう。より典型的には、投与量（又は有効量）は、少なくとも１回／日、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲で投与、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１５ｍｇ／ｋｇとなり得る。１日総投与量は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日又は約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．７ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量は、数ある因子の中でも、開示された化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方式及び上に述べた様々な因子に応じてより高く又はより低くなり得る。
【０１５５】
投与量及び投与間隔は、個体に対して、開示化合物の治療的又は予防的効果を維持するのに十分な血漿中濃度が得られるように調整することができる。例えば、化合物は、数ある事項の中でも、投与方式、治療される具体的な対象疾患及び処方医師の判断に応じて、１日１回、１日複数回、週１回、週複数回（例えば、隔日）、月１回、月複数回又は年１回投与することができる。当業者は、過度な実験を行うことなく有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１５６】
１種又は複数の開示化合物を含む医薬組成物は、通常、１種又は複数の開示化合物及び／又は他の治療薬を総重量パーセントで０超〜９９％まで含む。より典型的には、１種又は複数の開示化合物を含む医薬組成物は、開示化合物及び他の治療薬を全体で約１〜約２０重量パーセントと、医薬的に許容される添加剤を約８０〜約９９重量パーセントとを含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、アジュバントを更に含み得る。
【０１５７】
好ましくは、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、相当な毒性を示すことなく治療的又は予防効果を示すであろう。開示化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定することができる。毒性作用を示す用量及び治療（又は予防）効果を示す用量の比は、治療指数である。高い治療指数を示す開示化合物が好ましい。
【実施例】
【０１５８】
Ｖ．実施例
実施例１
【化３９】
2021523225.tif 000040
ステップ１
（Ｓ）−７−ブロモ−５−メチル−３−（トリチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン２００（下に例示する方法を用いて生成したもの；０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（０．１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を８５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（３／７）で溶出させることにより精製し、（Ｓ）−５−メチル−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（トリチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン２０４を褐色固体として得た（０．２６ｇ、９６％）。
【化４０】
2021523225.tif 000041
【０１５９】
ステップ２
（Ｓ）−５−メチル−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（トリチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン２０４（０．２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物にトリフルオロ酢酸（１５．７ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、次いで２８％水酸化アンモニウム溶液で塩基性化した。得られた混合物を再び減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０／２）で溶出させることにより精製し、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン２０５をペールホワイト色固体として得た（０．１６ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
ステップ３
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン３（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）２０５及び５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物溶液（５０％ｗｔ．％酢酸エチル中））を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水で反応を停止した。有機層を分離して減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（３／７→９／１）で溶出させることにより精製し、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドＩ−５を白色固体として得た（０．０２ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
実施例２
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−１を生成した。
【化４１】
2021523225.tif 000042
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（クロロメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６２】
実施例３
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−２を生成した。
【化４２】
2021523225.tif 000043
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，８Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６３】
実施例４
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−３を生成した。
【化４３】
2021523225.tif 000044
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６４】
実施例５
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−４を生成した。
【化４４】
2021523225.tif 000045
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，４Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
実施例６
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−６を生成した。
【化４５】
2021523225.tif 000046
Ｎ−（（Ｓ）−７−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソオキサゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６６】
実施例７
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−７を生成させた。
【化４６】
2021523225.tif 000047
Ｎ−（（Ｓ）−７−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
実施例８
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−８を生成した。
【化４７】
2021523225.tif 000048
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６８】
実施例９
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−９を生成した。
【化４８】
2021523225.tif 000049
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
実施例１０
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−１０を生成した。
【化４９】
2021523225.tif 000050
（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７０】
実施例１１
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−１１を生成した。
【化５０】
2021523225.tif 000051
（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：５１９．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７１】
実施例１２
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−１２を生成した。
【化５１】
2021523225.tif 000052
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：４７５．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７２】
実施例１３
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−１３を生成した。
【化５２】
2021523225.tif 000053
Ｎ−（（３Ｓ）−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソオキサゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７３】
実施例１４
上に記載した合成手順を本明細書に記載するように適合させることにより、次に示す化合物Ｉ−１４を生成した。
【化５３】
2021523225.tif 000054
（Ｓ）−Ｎ−（７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソオキサゾール−３−カルボキサミド  ＭＳ  ｍ／ｅ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
他の例示的な化合物を以下に記載する。
【化５４】
2021523225.tif 000055
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−８−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，ＪＨｚ，ＮＨ），７．２９−７．１９（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−７），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．７０，３．６８（４Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ピランＨ−２，Ｈ−６），３．３４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．２０，３．１８（４Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ピペリジンＨ−２，Ｈ−６），１．７０−１．６８（４Ｈ，ｍ，ピペリジンＨ−３，Ｈ−５），１．５６−１．５３（４Ｈ，ｍ，ピランＨ−３，Ｈ−５）；ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５３１．２７１１，Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１．２７１４）．
【化５５】
2021523225.tif 000056
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ６２０．５．
【化５６】
2021523225.tif 000057
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（２−ベンジル−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．００−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ６３４．５．
【０１７５】
実施例１５
本実施例では、ADP-Glo（商標）技術を用いる生化学分析により開示化合物を評価した。
【０１７６】
ADP-Glo（商標）（Promega, Madison, WI, USA）試薬を周囲温度で解凍した。キナーゼ検出バッファーを凍結乾燥されたキナーゼ検出基質と混合することによりキナーゼ検出試薬を調製した。
【０１７７】
１Ｍ  ＭｇＣｌ２  １０００μＬ、１Ｍ  トリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）５００μＬ、ＢＳＡ  ０．５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍｇ）及び蒸留水３４７５μＬを混合することによりキナーゼ反応バッファーの５×原液５００ｍＬを作製した。最終濃度でＤＴＴ  １００μＭ及びＭｎＣｌ２  ４ｍＭを含むキナーゼ反応バッファーの２×作業溶液３ｍＬを作製した。
【０１７８】
ＲＩＰＫ１酵素の構成品（Rigel Pharmaceutical, South San Francisco, CA, USA）を氷上で解凍した。希釈されたＲＩＰＫ１を１×キナーゼ反応バッファー（２×バッファーから希釈）において３１ｎｇ／ウェルとなるように調製した。１６６μＭのＡＴＰアッセイ作業溶液を１×キナーゼ反応バッファー（２×バッファーから希釈）中で調製した。
【０１７９】
９６ウェルプレートを用いて化合物をＤＭＳＯで２５０ｕＭから４倍段階希釈で希釈した後、２×反応バッファーで１：５に希釈した。希釈した化合物１．０ｕＬを３８４ウェルプレートに２連で加えた。希釈した活性ＲＩＰＫ１  ２μｌを３８４ウェルプレートに加え（１列目には加えない）、１列目には２×ｒｘｎバッファーを加えた。１５０ｎＭのＡＫＴ（Anaspec, Fremont, CA, USA）をＡＴＰ作業溶液と等量ずつ混合し、３８４ウェルプレートに２ｕＬ／ウェルずつ加えた。最終反応量を５．０μＬとした。
【０１８０】
プレートを短時間遠心分離にかけ、反応物を３０℃で３０分間インキュベートした。ADP-Glo（商標）５μｌを加えて反応を停止した。プレートを短時間遠心分離にかけ、反応物を室温で４０分間インキュベートした。次いで、キナーゼ検出試薬を加え、室温で３０分間インキュベートした。Wallac Victor2 Luminometer（PerkinElmer, Waltham, MA, USA）を使用して、発光量（０．１秒間の発光）を測定し、キナーゼ反応による相対発光単位（ＲＬＵ）を求めた。この実施例により得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【０１８１】
【表１】
2021523225.tif 000058
【０１８２】
実施例１６
本実施例では、Ｕ９３７及びＬ９２９細胞を本開示化合物に曝露して細胞ネクロプトーシスアッセイを行うことにより、化合物のヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１に対する活性を評価した。
【０１８３】
Ｕ９３７及びＬ９２９細胞を米国培養細胞系統保存機関（Manassa, VA, USA）より入手した。両方の細胞を、１０％ウシ胎児血清（Sigma, ST Louis, MO, USA）を添加した完全培地であるRPMI 1640（Sigma, ST Louis, MO, USA）において、３７℃、５％ＣＯ２で対数増殖期に維持した。ネクロプトーシスアッセイを行うために、Ｌ９２９細胞を、Costar 96ウェル黒色透明底プレート（Fisher Scientific, Hampton, NH, USA）を用いて、１００μＬ／ウェルの培地中、細胞１０Ｋ個／ウェルで１８時間プレーティングした。Ｕ９３７細胞は、アッセイ当日に６０μＭのzVAD-fmk（Lonza, Basel, Switzerland）を含む５０μＬ／ウェル培地中、細胞５０Ｋ個／ウェルでプレーティングした。９６ウェルプレートのＬ９２９細胞から培地を除去し、４０ｕＭのzVAD-fmkを添加した新鮮な培地５０μＬ／ウェルと交換した。本実施例では、本開示化合物をそれぞれＤＭＳＯで２．５ｍＭから４倍希釈で段階希釈した後、完全培地で１：１２５に希釈した。次いで、２×化合物を５０μＬ／ウェルでプレートの細胞に加えた。細胞を化合物と一緒に３７℃、５％ＣＯ２で１時間プレインキュベートした後、１１×ＴＮＦα（Peprotech, Rocky Hill, NJ, USA）を１０μＬ／ウェルで加え、ＴＮＦαの最終濃度が２ｎｇ／ｍＬとなるようにした。３７℃、５％ＣＯ２でＴＮＦαによる刺激を加えて１８時間後、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Reagent Assay（Promega, Madison, WI, USA）を製造業者の指示書に従って添加し、Wallac Victor 2 Luminometer（PerkinElmer, Waltham, MA, USA）を使用して、発光量からネクロプトーシス細胞の相対量を求めた。本実施例の結果を表２にまとめる。予期しないことに、本実施例から、本明細書に記載する化合物の実施形態が、ヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１に対して強力な活性を示すことが確認され、それにより、疾患マウスモデルでインビボ評価することが可能になる。これらの結果は、ヒトに安全且つ有効な用量を決定するのに有用である。
【０１８４】
【表２】
2021523225.tif 000059
【０１８５】
実施例１７
本実施例では、急性低体温症マウスモデル試験を用いて、本明細書に開示する化合物がＴＮＦαにより惹起される低体温症を阻害する能力を評価した。
【０１８６】
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを無作為に群分けし、−１日目に体重を測定した。試験当日（０日目）、マウスに溶媒又は被験物質を強制経口投与した。試験薬経口投与から１５分後、組換えヒト腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α、２５．０μｇ）及びzVAD-FMK（２００μｇ）を含む溶液を各マウスの腹腔内（ＩＰ）注射を投与した。体温を時間ゼロ（ＩＰ注射前）及び１時間毎に直腸プローブ体温測定装置を用いて測定した。ＴＮＦ−α及びzVAD/FMKをＩＰ注射してから３時間後、マウスをＣＯ２窒息により安楽死させ、心穿刺により採血した。サイトカイン及び化合物濃度をそれぞれ測定するために血清及び血漿を採取した。ＴＮＦａ／zVAD-FMＫ投与時における血漿中の化合物濃度を測定するためにマウスの別個の群（サテライト群マウス）も含めた。
【０１８７】
次に示す構造を有する（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（国際公開第２０１４／１２５４４４号）を比較化合物として、同一のアッセイ手順で使用した。この比較化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで７０％の阻害率のみを示した。これと比較して、本開示化合物であるＩ−５は、１５ｍｇ／ｋｇで８１％の阻害率を達成した。
【化５７】
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【０１８８】
本開示の原理を適用することができる多くの可能な実施形態を考慮すると、例示した実施形態は、単に好ましい実施例にすぎないと認識すべきであり、限定を意図するものと解釈すべきではない。むしろ、本開示の範囲は、以下に示す特許請求の範囲により定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲及び趣旨に包含される全てを本発明者らの発明として特許請求する。
【国際調査報告】
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