(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、変量は、特許請求の範囲で定義された意味を有する）の新規なスピロ二環式類似体に関する。本発明による化合物は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用である。本発明は、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物及び医薬としての前記化合物の使用に更に関する。【化１】2021505582.tif 000123
2021505582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021505582.tif 000119
（式中、
Ｒ１は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｑ１は、ＣＲ６ａを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ又は１、２若しくは３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａは、水素を表し；
Ｒ７ｂは、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表し；及びＬが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、Ｒ５は、水素も表し得；
Ａｒは、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）及び（ａ−７）：
【化２】
2021505582.tif 000120
からなる群から選択される単環式又は二環式環系を表し、
前記単環式又は二環式芳香族環系は、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）
の化合物又は薬学的に許容されるその付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素を表し；
Ｒ３ａは、ハロ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ｂは、水素を表し；
Ｒ４ａは、水素を表し；
Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表し；及びＬが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、Ｒ５は、水素も表し得；
Ａｒは、フェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素を表し；
Ｒ２は、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−を表し；
Ｑ２は、Ｎを表し；
Ｒ６ａは、水素を表し；
Ｒ３ａは、−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ｂは、水素を表し；
Ｒ４ａは、水素を表し；
Ｌは、−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔを表し；
Ｈｅｔは、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された（ａ−１）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は、水素を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、−Ｏ−を表す、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表す、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、Ｈｅｔを表す、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａは、ハロ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａは、−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す、請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ２は、Ｎを表す、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体及び有効成分としての、治療有効量の、請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶及び肺損傷から選択される疾患又は状態の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾患又は状態は、癌である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＸＸＸ）
【化３】
2021505582.tif 000121
（式中、
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｒａは、水素又は例えばＣ１〜４アルキル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル等のヒドロキシル保護基を表し；
Ｒｂは、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ２−ＯＨ又は＝ＣＨ２を表し；
ここで、Ｒｂに向かう結合
【化４】
2021505582.tif 000122
は、Ｒｂが−ＯＨ若しくは−ＣＨ２−ＯＨを表す場合には一重結合又はＲｂが＝Ｏ若しくは＝ＣＨ２を表す場合には二重結合を表し；
Ｒｃ１及びＲｃ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、それぞれ独立して、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される１若しくは２つの置換基で任意選択的に置換されたベンゾイル、それぞれ独立して、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される１若しくは２つの置換基で任意選択的に置換されたベンジル又はそれぞれ独立して、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される１若しくは２つの置換基で任意選択的に置換された−ＣＨ２−ナフチルを表すか；又は
Ｒｃ１及びＲｃ２は、一緒になって−Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）２−を表す）
の中間体又は薬学的に許容されるその付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の合成における、請求項１６に記載の中間体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な新規なスピロ二環式類似体に関する。本発明は、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物及び医薬としての前記化合物の使用に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｈｓｌ７、Ｊｂｐ１、Ｓｋｂ１、Ｃａｐｓｕｌｅｅｎ又はＤａｒｔ５とも記載されるＰＲＭＴ５は、アルギニンのモノ及び対称性ジメチル化に関与する主要なメチルトランスフェラーゼの１つである。ヒストン及び非ヒストンタンパク質上の翻訳後アルギニンメチル化は、ゲノム組織化、転写、分化、スプライソソーム機能、細胞周期進行のシグナル伝達及び調節、幹細胞及びＴ細胞運命等の種々の生物学的プロセスに極めて重要であると思われる［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２０１５．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］［Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ，２０１５．６：ｐ．６７５８］。後生動物のＰＲＭＴ５は、Ｗｄｒ７７、アンドロゲン受容体共活性化因子ｐ４４及びＶａｌｏｉｓとも呼ばれるメチロソームタンパク質５０（ＭＥＰ５０）と機能的複合体を形成する。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０のタンパク質濃度の上昇と細胞質の蓄積との両方が癌の腫瘍形成に関与しており、近年、臨床転帰の不良と相関付けられてきた［Ｓｈｉｌｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｇｎ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１３．８：ｐ．２０１］。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０複合体の触媒機能及び足場機能の両方を取り扱った細胞レスキュー実験は、包括的な酵素学的研究の他に、タンパク質濃度、局在化及び酵素機能間の発癌性関連を実証した［Ｇｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２０１２．４４６（２）：ｐ．２３５−４１］［Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，２０１１．５８５（１３）：ｐ．２０２４−３１］［Ｃｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，２０１５．１１（６）：ｐ．４３２−７］。この相関は、ＰＲＭＴ５を癌及び他の疾患に対する必須の小分子薬物標的に向けている［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２０１５．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］。
【０００３】
ＰＲＭＴ５は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を利用して、ヒストン及び非ヒストンタンパク質基質上に対称性ジメチル化アルギニンを生成し、且つＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）を生成するＩＩ型ＰＲＭＴサブファミリーのメンバーである。ＳＡＨ及びヒストンＨ４ペプチド基質と共結晶化したヒトヘテロ八量体複合体（ＰＲＭＴ５）４（ＭＥＰ５０）４の結晶構造は、メチル化及び基質認識のメカニズムを説明した［Ａｎｔｏｎｙｓａｍｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２０１２．１０９（４４）：ｐ．１７９６０−５］。ＰＲＭＴ５活性の調節は、多数の種々の結合パートナー、翻訳後修飾クロストーク、ｍｉＲＮＡ及び細胞内局在化を介して発生する。
【０００４】
Ａｒｇ３上のヒストンＨ２Ａ及びＨ４並びにＡｒｇ８上のヒストンＨ３のメチル化は、分化、形質転換、細胞周期進行及び腫瘍抑制に関与する遺伝子転写物の特異的抑制のためのクロマチン組織化を調節する［Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ，２０１１．３６（１２）：ｐ．６３３−４１］。更に、Ａｒｇ３上のヒストンＨ４のＰＲＭＴ５媒介性メチル化は、ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａを動員し、長期遺伝子サイレンシングのためにヒストンとＤＮＡメチル化とを結合させる可能性がある［Ｚｈａｏ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２００９．１６（３）：ｐ．３０４−１１］。
【０００５】
非ヒストンメチル化は、ＰＲＭＴ５の細胞局在化に依存して、細胞質又は核の何れかにおいて発生し得る。核スプライソソームの集合のために必要なＳｍタンパク質Ｄ１及びＤ３のメチル化は、「メチロソーム」を含有するＰＲＭＴ５の一部として細胞質中で発生する［Ｆｒｉｅｓｅｎ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００１．２１（２４）：ｐ．８２８９−３００］。スプライシングに関与するＰＲＭＴ５についての更なる証拠は、マウスの神経幹細胞における条件付きＰＲＭＴ５ノックアウトによって提供されてきた。ＰＲＭＴ５を欠損した細胞は、イントロンの選択的保持及び弱い５’供与部位を有するエキソンのスキッピングを示した［Ｂｅｚｚｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，２０１３．２７（１７）：ｐ．１９０３−１６］。
【０００６】
スプライシングにおける役割に加えて、ＰＲＭＴ５は、ｐ５３［Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００８．１０（１２）：ｐ．１４３１−９］、ＥＧＦＲ［Ｈｓｕ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１１．１３（２）：ｐ．１７４−８１］、ＣＲＡＦ［Ａｎｄｒｅｕ−Ｐｅｒｅｚ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ，２０１１．４（１９０）：ｐ．ｒａ５８］、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ［Ｗｅｉ，Ｔ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，２０１４．２６（１２）：ｐ．２９４０−５０］、ＮＦκＢ［Ｗｅｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２０１３．１１０（３３）：ｐ．１３５１６−２１］等の重要なシグナル伝達結節の直接メチル化により、細胞運命及びホメオスタシスに関与する重要な経路に影響を及ぼす。
【０００７】
ＰＲＭＴ５は、主要なｓｙｍ−Ａｒｇメチルトランスフェラーゼの１つであり、多くの細胞プロセスに関与しているため、タンパク質発現の増加は、その腫瘍形成能における重要な要因であると思われる。興味深いことに、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）におけるＰＲＭＴ５の翻訳は、ｍｉＲＮＡによって調節されると思われる。ＭＣＬ細胞は、正常なＢリンパ球よりも少ないｍＲＮＡ及びより遅いＰＲＭＴ５の転写速度を示すが、ＰＲＭＴ５濃度とＨ３Ｒ８及びＨ４Ｒ３のメチル化とは、著しく増加する［Ｐａｌ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，２００７．２６（１５）：ｐ．３５５８−６９］。ＰＲＭＴ５の３’ＵＴＲ領域に結合するｍｉＲＮＡの再発現は、ＰＲＭＴ５タンパク質濃度を低下させる［Ｗａｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００８．２８（２０）：ｐ．６２６２−７７］。驚くべきことに、ｐｒｍｔ５アンチセンスＲＮＡは、ヒトｐｒｍｔ５遺伝子内で見出されており、これは、高いｍＲＮＡ発現レベルよりもむしろ特異的翻訳調節の仮説を支持している［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２０１５．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］。
【０００８】
ＰＲＭＴ５は、臨床的に重要な標的であると考えられるが、選択的ＰＲＭＴ５阻害剤は、依然として殆ど発表されていない。ごく近年、多発性ＭＣＬ異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を有する新規なナノモル濃度以下の強力なＰＲＭＴ５阻害剤（ＥＰＺ０１５６６６）が、ＰＲＭＴ５の生物学及び癌における役割を更に検証するのに適した最初の化学プローブであると記載されている［Ｃｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，２０１５．１１（６）：ｐ．４３２−７］。
【０００９】
ＰＲＭＴ５の特異的小分子阻害剤の更なる開発は、癌のための新規な化学療法的アプローチに繋がり得る。
【００１０】
国際公開第２０１６１３５５８２号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１６０２４４４７５号明細書は、抗癌剤として有用な置換ヌクレオシド誘導体を記載している。
【００１１】
国際公開第２０１４１００６９５Ａ１号パンフレットは、ＰＲＭＴ５活性を阻害するのに有用な化合物を開示しており、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療するためのその化合物の使用方法も記載されている。
【００１２】
国際公開第２０１４１００７３０Ａ１号パンフレットは、ジヒドロイソキノリン又はテトラヒドロイソキノリンを含有するＰＲＭＴ５阻害剤及びそれらの使用を開示している。
【００１３】
Ｄｅｖｋｏｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２０１４．５：ｐ．２９３−２９７は、天然産物のシネフンギンの一連の類似体の合成及びこれらの類似体がＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２を阻害する能力について記載している。
【００１４】
国際公開第２００３０７０７３９号パンフレットは、Ａ１アデノシン受容体の部分的及び完全アゴニスト、それらの調製並びにそれらの治療的使用を開示している。
【００１５】
国際公開第２０１２０８２４３６号パンフレットは、ヒストンメチルトランスフェラーゼの調節剤としての、且つヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の調節によって影響を受ける疾患を治療するための化合物及び組成物を開示している。
【００１６】
国際公開第２０１４１００７１９号パンフレットは、ＰＲＭＴ５阻害剤及びそれらの使用を開示している。
【００１７】
国際公開第０３０７４０８３号パンフレットは、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ欠損細胞を選択的に殺滅する併用療法を開示している。ＭＴＡの類似体は、本明細書では抗毒性剤として記載されている。
【００１８】
Ｋｕｎｇ，Ｐ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００５．１５：ｐ．２８２９−２８３３は、新規なヒト５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）基質の設計、合成及び生物学的評価について記載している。
【００１９】
国際公開第２０１２０７５５００号パンフレットは、ヒストンメチルトランスフェラーゼの７−デアザプリン調節剤を開示している。
【００２０】
国際公開第２０１４０３５１４０号パンフレットは、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を調節するための化合物及び組成物を開示している。
【００２１】
国際公開第２０１５２００６８０号パンフレットは、ＰＲＭＴ５阻害剤及びその使用を記載している。
【００２２】
国際公開第９６４０６８６号パンフレットは、複素環式置換シクロペンタン化合物及びアデノシンキナーゼを阻害するためのそのような化合物の使用方法を記載している。
【００２３】
国際公開第２０１７０３２８４０号パンフレットは、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な新規な６−６二環式芳香環置換ヌクレオシド類似体に関する。
【００２４】
国際公開第２０１７１５３１８６号パンフレットは、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な新規な化合物に関する。
【発明の概要】
【００２５】
従って、それにより、例えばマントル細胞リンパ腫等の癌の治療又は予防のための新たな道が開かれる新規なＰＲＭＴ５阻害剤に対する強い必要性がある。従って、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【００２６】
本発明の化合物は、先行技術において開示された化合物と比較して、構造的に異なり、例えば向上した有効性又は向上した薬物動態（ＰＫ）及び経口バイオアベイラビリティ等の向上した特性を有し得る。
【００２７】
本発明の化合物は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用であることが見出されている。本発明による化合物及びその組成物は、血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷等の疾患を治療又は予防するため、特に治療するために有用であり得る。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021505582.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｑ１は、ＣＲ６ａを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ又は１、２若しくは３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａは、水素を表し；
Ｒ７ｂは、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表し；及びＬが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、Ｒ５は、水素も表し得；
Ａｒは、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）及び（ａ−７）：
【化２】
2021505582.tif 000004
からなる群から選択される単環式又は二環式環系を表し、
前記単環式又は二環式芳香族環系は、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）
の新規な化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【００２９】
本発明は、本発明の化合物の調製方法及びそれを含む医薬組成物にも関する。
【００３０】
本発明の化合物は、それ自体でＰＲＭＴ５を阻害することが見出されたか、又はインビボでの（より）活性形態への代謝を受けることができ（プロドラッグ）、従って血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷等の疾患の治療又は予防において、特に治療において有用であり得る。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する上述の薬理を考慮すると、これらは、医薬としての使用に好適であり得るということになる。
【００３２】
特に、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物は、本明細書中の上記又は下記に記載の疾患若しくは状態の何れか１つ、特に癌の治療又は予防において、特に治療において好適であり得る。
【００３３】
本発明は、ＰＲＭＴ５を阻害する医薬を製造するため、本明細書中の上記又は下記に記載の疾患又は状態の何れか１つ、特に癌を治療又は予防するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物の使用に更に関する。
【００３４】
ここで、本発明を詳細に説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義されている各態様は、明白に否定されていない限り、他の任意の１つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示されている任意の特徴は、好ましい又は有利であると示されている他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の化合物について記載する際、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。
【００３６】
任意の可変要素が、任意の構成要素又は任意の式（例えば、式（Ｉ））中に２回以上出てくる場合、その都度の定義は、他に出てくる全ての場合におけるその定義とは無関係である。
【００３７】
本発明において「置換された」という用語を使用するときには常に、他に指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子上又は基上の１つ以上の水素、特に１〜３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療剤への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００３８】
１つの部分上に２つ以上の置換基が存在する場合、それらは、他に指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、同一原子上の水素を置換することもあり、その部分中の別の原子上の水素原子を置換することもある。
【００３９】
接頭語の「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘ及びｙは、整数である）は、本明細書で使用する場合、所定の基中の炭素原子数を指す。従って、Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４つの炭素原子を含み、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３つの炭素原子を含む等である。
【００４０】
基又は基の一部としての「ハロ」という用語は、他に指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００４１】
基又は基の一部としての用語「Ｃ１〜４アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、１〜４の範囲内の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４つの炭素原子、好ましくは１〜３つの炭素原子、より好ましくは１〜２つの炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は、直鎖状又は分岐状であり得、本明細書中に示したように置換され得る。本明細書において下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定された基が含有し得る炭素原子数を指す。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４つの炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の全てのアルキル基を含み、且つ従ってメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）等を含む。
【００４２】
当業者は、好適な−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの非限定的な例として、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられることを認識するであろう。
【００４３】
本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ２〜４アルケニル」は、２〜４つの炭素原子を含有し、且つ限定はされないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−プロペン−２−イル等の炭素炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表す。
【００４４】
本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等の３〜６つの炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を表す。
【００４５】
Ｌが−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、酸素（Ｏ）は、Ｒ５に結合することが意図されている。
【００４６】
Ｌが−ＣＨ２−Ｏ−を表す場合、酸素（Ｏ）は、スピロ部分に結合することが意図されている。
【００４７】
置換基が化学構造により表される場合には常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部との結合を表す。
【００４８】
本明細書で使用する用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象であるか又は対象となってきた動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる、治療対象の疾病又は疾患の症状の緩和又は反転を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒト内で誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００５０】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
【００５１】
本明細書で使用する用語「治療」は、疾患の進行を遅延、妨害、阻止又は停止させ得る全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
【００５２】
本明細書で使用する用語「（本）発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物を含むものとする。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の一部は、それらの互変異性形態でも存在し得る。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。
【００５４】
そのような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示的に指示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５５】
本明細書で使用する場合、実線の楔形又は破線の楔形結合としてではなく実線としてのみ示されるか、又は他に１つ以上の原子の周囲に特定の立体配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合を有する化学式は、全てそれぞれ考えられる立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を包含する。任意の特定のキラル原子の立体化学が、本明細書中に示された構造において特定されていない場合、全ての立体異性体は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物として企図且つ包含される。
【００５６】
本明細書の上記及び下記において、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その立体異性体及びその互変異性形態を含むものとする。しかしながら、前の段落で記載したように、立体化学が実線の楔形又は破線の楔形結合として示されるか、又は他に特定の立体配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定且つ定義されている。これが式（Ｉ）のサブグループにも適用されることは、明らかであろう。
【００５７】
従って、単一化合物は、可能な場合、立体異性形態及び互変異性形態の両方の形態で存在し得ることになる。
【００５８】
用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、本明細書の上記又は下記において互換的に用いられる。
【００５９】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００６０】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は、全て本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６１】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ち、それらは、鏡像関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物を含む。
【００６２】
これらの全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００６３】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳで特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００６４】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、即ち他の立体異性体と５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満及び最も好ましくは１％未満のみ関連することを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６５】
治療使用について、式（Ｉ）の化合物の塩及びそれらの溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない酸塩及び塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製に用途を見出すことができる。薬学的に許容されるか又は否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段により、例えば遊離酸又は遊離塩基形態と適切な酸又は塩基の１種以上の均等物との、任意選択的に溶媒中において、又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く標準的な技術を使用した（例えば、真空中での、凍結乾燥による又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去によって生成され得る。塩は、例えば、適切なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００６７】
上記及び下記の薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物を形成することができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むものとする。
【００６８】
適切な酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等を含む。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換させることができる。
【００６９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びそれらの溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩又はアミン付加塩の形態に変換させることもできる。
【００７０】
適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン等の一級、二級及び三級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン及びリシン等のアミノ酸との塩が含まれる。逆に、酸で処理することにより塩の形態を遊離酸の形態に変換することができる。
【００７１】
本発明の目的のために、プロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００７２】
本発明の関連化合物の用語「プロドラッグ」は、経口又は非経口投与後、特に経口投与後、インビボで代謝されて、所定の時間内（例えば、６〜２４時間の投与間隔内（即ち１日１〜４回））に実験的に検出可能な量でその化合物を形成する、任意の化合物を包含する。誤解を避けるために、用語「非経口」投与には、経口投与以外の全ての投与形態、特に静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）及び皮下（ＳＣ）注射が含まれる。
【００７３】
プロドラッグは、その化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような方法で修飾することによって調製され得る。この修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。一般に、プロドラッグは、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基がそれぞれインビボで切断されて、遊離したヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基を再生し得る任意の基に結合しており；特に、本発明の化合物中のヒドロキシル基がインビボで切断されて、遊離ヒドロキシルを再生し得る任意の基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル）に結合している本発明の化合物を含む。本発明に関連して、プロドラッグは、特にＲ１及び／又はＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループである。
【００７４】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体及びＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出し得る。
【００７５】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物を形成することができる水和物及び溶媒付加形態並びに薬学的に許容されるその塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
【００７６】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは、当技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法では、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが利用される。前記純粋な立体化学的異性形態は、反応が立体特異的に発生するという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導され得る。特定の立体異性体が所望される場合、上記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。
【００７７】
本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（若しくは自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されるという事実以外、本明細書に記載の化合物と同一の同位体標識された本発明の化合物も包含する。
【００７８】
本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかの何れか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかの何れかで本発明の化合物の範囲内に含まれることが企図されている。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７９】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、基質組織分布アッセイにとって有用である。三重水素化（３Ｈ）及び炭素−ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。更に、重水素（即ち、２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる所定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらすことができるため、従って一部の状況で好ましい可能性がある。例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆ等の陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。
【００８０】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、水素を表し；
Ｒ２は、水素を表し；
Ｘは、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｑ１は、ＣＲ６ａを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ又は１、２若しくは３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａは、水素を表し；
Ｒ７ｂは、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表し；及びＬが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、Ｒ５は、水素も表し得；
Ａｒは、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）及び（ａ−７）：
【化３】
2021505582.tif 000005
からなる群から選択される単環式又は二環式環系を表し、
前記単環式又は二環式芳香族環系は、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）
の新規な化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｑ１は、ＣＲ６ａを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ又は１、２若しくは３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａは、水素を表し；
Ｒ７ｂは、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表し；及びＬが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、Ｒ５は、水素も表し得；
Ａｒは、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）及び（ａ−７）：
【化４】
2021505582.tif 000006
からなる群から選択される単環式又は二環式環系を表し、
前記単環式又は二環式芳香族環系は、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）
の新規な化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｑ１は、ＣＲ６ａを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素を表し；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａは、水素を表し；
Ｒ７ｂは、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａは、水素を表し；
Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表し；及びＬが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、Ｒ５は、水素も表し得；
Ａｒは、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）及び（ａ−７）：
【化５】
2021505582.tif 000007
からなる群から選択される単環式又は二環式環系を表し、
前記単環式又は二環式芳香族環系は、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）
の新規な化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８３】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｘは、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｑ１は、ＣＲ６ａを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素を表し；
Ｒ３ａは、ハロ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａは、水素を表し；
Ｒ７ｂは、水素を表し；
Ｒ４ａは、水素を表し；
Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表し；及びＬが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す場合、Ｒ５は、水素も表し得；
Ａｒは、フェニルを表し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）及び（ａ−７）：
【化６】
2021505582.tif 000008
からなる群から選択される単環式又は二環式環系を表し、
前記単環式又は二環式芳香族環系は、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）
の新規な化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８４】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；特に水素を表し；
Ｒ２は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；特に水素を表し；
Ｘは、水素を表し；
Ｙは、−Ｏ−を表し；
Ｑ１は、ＣＲ６ａを表し；
Ｑ２は、Ｎを表し；
Ｒ６ａは、水素を表し；
Ｒ３ａは、−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａは、水素を表し；
Ｒ７ｂは、水素を表し；
Ｒ４ａは、水素を表し；
Ｌは、−Ｏ−を表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔを表し；
Ｈｅｔは、それぞれ独立して、ハロ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された（ａ−１）を表す）
の新規な化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意のサブグループに関し、ここで、下記の制限：
（ｉ）Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表すこと；
（ｉｉ）Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素を表すこと；
（ｉｉｉ）Ｒ３ａは、ハロ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂを表すこと；
（ｉｖ）Ｒ７ａは、水素を表し；Ｒ７ｂは、水素を表すこと；
（ｖ）Ｒ４ａは、水素を表すこと；
（ｖｉ）Ａｒは、フェニルを表すこと
の１つ以上が適用される。
【００８６】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、水素を表す。
【００８７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す。
【００８８】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｙは、−ＣＨ２−を表す。
【００８９】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表す。
【００９０】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｙは、−Ｏ−を表す。
【００９１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表す。
【００９２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ３ａは、ハロ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す。
【００９３】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ３ａは、Ｃｌ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す。
【００９４】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、
Ｒ３ａは、Ｃｌ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す。
【００９５】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ３ａは、ハロを表し；特に、Ｒ３ａは、クロロを表す。
【００９６】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ３ａは、−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す。
【００９７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；及びＲ３ａは、ハロを表す。
【００９８】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；及びＲ３ａは、クロロを表す。
【００９９】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、Ｈを表し；及びＲ３ａは、−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す。
【０１００】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、
Ｙは、Ｏを表し；
Ｑ２は、Ｎを表す。
【０１０１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、
Ｙが−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表す場合、Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；
Ｙが−Ｏ−を表す場合、Ｑ２は、Ｎを表す。
【０１０２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、
Ｙが、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表す場合、Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ６ｂを表し；Ｒ６ｂは、水素を表し；
Ｙが−Ｏ−を表す場合、Ｑ２は、Ｎを表す。
【０１０３】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｑ２は、Ｎを表す。
【０１０４】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｑ２は、ＣＲ６ｂを表す。
【０１０５】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、
Ｑ２は、ＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ｂは、水素を表す。
【０１０６】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ５は、Ａｒ又はＨｅｔを表す。
【０１０７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ５は、Ｈｅｔを表す。
【０１０８】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｈｅｔは、他の実施形態の何れかで規定されたように任意選択的に置換された（ａ−１）を表す。
【０１０９】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｈｅｔは、他の実施形態の何れかで規定されたように任意選択的に置換された（ａ−２）を表す。
【０１１０】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｈｅｔは、他の実施形態の何れかで規定されたように任意選択的に置換された（ａ−３）を表す。
【０１１１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｈｅｔは、他の実施形態の何れかで規定されたように任意選択的に置換された（ａ−４）を表す。
【０１１２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｈｅｔは、他の実施形態の何れかで規定されたように任意選択的に置換された（ａ−５）を表す。
【０１１３】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｈｅｔは、他の実施形態の何れかで規定されたように任意選択的に置換された（ａ−６）を表す。
【０１１４】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｈｅｔは、他の実施形態の何れかで規定されたように任意選択的に置換された（ａ−７）を表す。
【０１１５】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｌは、−ＣＨ２−を表す。
【０１１６】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２−を表す。
【０１１７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−を表す。
【０１１８】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｌは、−Ｏ−を表す。
【０１１９】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、Ｌは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２−を表す。
【０１２０】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表す。
【０１２１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−を表す。
【０１２２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｘ）：
【化７】
2021505582.tif 000009
の化合物に限定される。
【０１２３】
式（Ｉ−ｘ）の構造における全ての変量は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループについて定義されているように定義され得ることが明らかであろう。
【０１２４】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｙ）：
【化８】
2021505582.tif 000010
の化合物に限定される。
【０１２５】
式（Ｉ−ｙ）の構造における全ての変量は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意のサブグループにおいて定義されているように定義され得ることが明らかであろう。
【０１２６】
１つの実施形態では、本発明は、一般反応スキームに定義されている式（Ｉ）のサブグループに関する。
【０１２７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、５及び６からなる群から選択される。
【０１２８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、５及び６並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
【０１２９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示した化合物の何れか並びに遊離塩基、薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
【０１３０】
上記実施形態のあらゆる可能な組み合わせは、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸ）：
【化９】
2021505582.tif 000011
（式中、
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｒａは、水素又はヒドロキシル保護基、例えばＣ１〜４アルキル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルを表し；
Ｒｂは、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ２−ＯＨ又は＝ＣＨ２を表し；
ここで、Ｒｂに向かう結合
【化１０】
2021505582.tif 000012
は、Ｒｂが−ＯＨ若しくは−ＣＨ２−ＯＨを表す場合には一重結合又はＲｂが＝Ｏ若しくは＝ＣＨ２を表す場合には二重結合を表し；
Ｒｃ１及びＲｃ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、それぞれ独立して、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される１若しくは２つの置換基で任意選択的に置換されたベンゾイル、それぞれ独立して、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される１若しくは２つの置換基で任意選択的に置換されたベンジル又はそれぞれ独立して、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される１若しくは２つの置換基で任意選択的に置換された−ＣＨ２−ナフチルを表すか；又は
Ｒｃ１及びＲｃ２は、一緒になって−Ｃ（Ｃ１〜４アルキルｌ）２−を表す）
の中間体並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸ）：
（式中、
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し；
Ｒａは、水素又はヒドロキシル保護基、例えばＣ１〜４アルキル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルを表し；
Ｒｂは、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ２−ＯＨ又は＝ＣＨ２を表し；
ここで、Ｒｂに向かう結合
【化１１】
2021505582.tif 000013
は、Ｒｂが−ＯＨ若しくは−ＣＨ２−ＯＨを表す場合には一重結合又はＲｂが＝Ｏ若しくは＝ＣＨ２を表す場合には二重結合を表し；
Ｒｃ１及びＲｃ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表すか；又は
Ｒｃ１及びＲｃ２は、一緒になって−Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）２−を表す）
の中間体並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物についてと同様に、用語「式（ＸＸＸ）の中間体」は、それらの立体異性体及びそれらの互変異性形態を含むものとする。
【０１３４】
当業者は、Ｒｃ１及びＲｃ２が一緒になって−Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）２−を表す場合、式（ＸＸＸ）の中間体が、式（ＸＸＸ−Ａ）
【化１２】
2021505582.tif 000014
の中間体に限定されることを理解できるであろう。
【０１３５】
当業者は、Ｒｃ１及びＲｃ２が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す場合、式（ＸＸＸ）の中間体が、式（ＸＸＸ−Ｂ）
【化１３】
2021505582.tif 000015
の中間体に限定されることを理解できるであろう。
【０１３６】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸ）の中間体並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＸ−Ｃ）、（ＸＸＸ−Ｄ）、（ＸＸＸ−Ｅ）、（ＸＸＸ−Ｆ）、（ＸＸＸ−Ｇ）、（ＸＸＸ−Ｈ）、（ＸＸＸ−Ｉ）及び（ＸＸＸ−Ｊ）：
【化１４】
2021505582.tif 000016
の中間体に限定される。
【０１３７】
式（ＸＸＸ−Ａ）、（ＸＸＸ−Ｂ）、（ＸＸＸ−Ｃ）、（ＸＸＸ−Ｄ）、（ＸＸＸ−Ｅ）、（ＸＸＸ−Ｆ）、（ＸＸＸ−Ｇ）、（ＸＸＸ−Ｈ）、（ＸＸＸ−Ｉ）及び（ＸＸＸ−Ｊ）の構造における全ての変量は、他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意のサブグループにおいて定義されているように定義され得ることが明らかであろう。
【０１３８】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸ）の中間体並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意のサブグループに関し、ここで、Ｙは、−Ｏ−を表す。
【０１３９】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸ）の中間体並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表す。
【０１４０】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸ）の中間体並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルを表す。
【０１４１】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸ）の中間体並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されている任意のサブグループに関し、ここで、Ｒａは、水素、−Ｃ１〜４アルキル又はｔ−ブチルジフェニルシリルを表す。
【０１４２】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１４３】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学付加塩及び溶媒和物の合成における、式（ＸＸＸ）の中間体及び薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物の使用に関する。
【０１４４】
調製方法
本節では、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及には、本明細書において定義されている全ての他のサブグループ及びそれらの例も含まれる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の一部の典型的実施例の一般的調製について、下記及び特定の実施例において記載する。式（Ｉ）の化合物は、一般に市販されているか、当業者によって一般に使用される標準的な合成プロセスによって調製されるか、又は特定の実施例において記載されたように調製される出発材料から調製される。以下のスキームは、単に本発明の実施例を示すものであり、決して本発明を限定するものではない。
【０１４６】
代わりに、本発明の化合物は、有機化学分野における当業者によって一般に用いられている標準的な合成方法と組み合わせた、又は国際公開第２０１７／１５３１８６号パンフレット及び同第２０１７／０３２８４０号パンフレットに記載された合成プロセスと組み合わせた以下の一般スキームの記載したものに類似した反応プロトコールによっても調製され得る。
【０１４７】
当業者は、式中、「Ｙが−ＣＦ２−を表す」化合物は、一般に、式中、「Ｙが−ＣＨ２−を表す」一般スキームにおいて記載されたものに類似する反応プロトコールに従って調製され得ることを理解できるであろう。
【０１４８】
当業者は、スキームに記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基が最終生成物中で所望である場合、反応へのそれらの不要な関与を回避するために、これらの反応性官能基を保護する必要があり得ることを理解できるであろう。従来型の保護基は、標準実践に従って使用され得る。これは、特定の実施例において例示する。例えば、当業者は、一部の反応（例えば、スキーム３の工程４）について、アミノ基が最初にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用することによって保護されなければならず、反応後に再度脱保護されることを理解できるであろう。典型的な反応条件は、特定の実施例において記載する。
【０１４９】
当業者は、スキームに記載の反応において、例えばＮａＨが反応に用いられる場合、例えばＮ２ガス雰囲気下等の不活性雰囲気下で反応を実施することが妥当であるか又は必要な場合があることを理解できるであろう。反応ワークアップ（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出等の化学反応の生成物を単離及び精製するのに必要な一連の操作を指す）前に反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者に明らかであろう。
【０１５０】
当業者は、反応混合物を撹拌しながら加熱する工程が反応による成果を高め得ることを理解できるであろう。一部の反応では、全反応時間を短縮するために通常加熱に代えてマイクロ波加熱が使用され得る。
【０１５１】
当業者は、以下のスキームに示した化学反応とは別の順序によっても所望の式（Ｉ）の化合物が得られ得ることを理解できるであろう。
【０１５２】
当業者は、下記のスキームに示した中間体及び化合物が、当業者に周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解できるであろう。例えば、式中、Ｒ３ａがＣｌを表す化合物は、約１００℃の典型的温度において、例えばジオキサン等の典型的な溶媒中でのＮＨ３（例えば、水中で２５％）との反応により、式中、Ｒ３ａがＮＨ２を表す化合物に変換させることができる。例えば、式中、Ｒ１及びＲ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１及びＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換させることができる。
【０１５３】
当業者は、以下のスキームに記載した類似の合成プロトコールを用いることにより、より多くの式（Ｉ）の化合物を調製可能であることを理解するであろう。
【０１５４】
出発物質の１つが塩形態として利用可能である場合、当業者は、最初に塩を塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等で処理することが必要な場合があることを理解するであろう。
【０１５５】
全ての変量は、他に指示がない限り又は状況から明白ではない限り、上記の通りに定義されている。
【０１５６】
一般的に、式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物は、スキーム１に従って調製可能である。
【０１５７】
一般的スキーム１
【化１５】
2021505582.tif 000017
スキーム１では、「ＲＧ１」は、例えば、ヒドロキシ等の好適な反応性基であると定義されており；「Ｒ５ａ」は、Ａｒ又はＨｅｔであると定義されており；及びスキーム１に記載の全ての他の変量は、本発明の範囲に従って定義されている。
【０１５８】
スキーム１では、典型的には以下の反応条件が適用される：
１：式（ＩＩ）の中間体は、Ｒ５ａ−ＲＧ１と；典型的にはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で例えば無水ＴＨＦ等の好適な溶媒中において例えば室温（ｒ．ｔ．）等の好適な温度において；
２：最初に好適な酸、例えばＨＣｌ（例えば、Ｈ２Ｏ中で３７％；１Ｍ溶液；又は２Ｍ溶液；それぞれが任意選択的に例えばメタノール等の有機共溶媒の存在下で）の存在下で例えば室温〜９０℃等の好適な温度において；
引き続いて、例えばピリジン等の好適な溶媒を用いて、式（Ｃ１〜４アルキルＣ＝Ｏ）２Ｏの好適な酸無水物の存在下において例えば室温等の好適な温度で反応させられる。
３：式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体と、典型的には例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）等の試薬、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴＭＳＯＴｆ）の試薬の存在下で例えば無水ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中において；典型的にはｒ．ｔ．〜１００℃の温度で反応させられる。
４：式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物へ、例えばＮＨ３（例えば、Ｈ２Ｏ中で２５％）等の塩基の存在下、例えば任意選択的に例えばジオキサン等の溶媒の存在下において例えば０℃〜１４０℃等の好適な温度で反応させることができる。詳細には、Ｒ３ａがＣｌを表す場合、工程４に記載の温度範囲内の低い方の温度での反応条件は、Ｒ３ａ位置でＣｌを維持するであろうが、他方では、工程４に記載の温度範囲内の高い方の温度での反応条件は、Ｃｌをアミノ基へ変換させるであろう。
【０１５９】
スキーム１の出発物質は、市販されているか若しくは当業者に自明の標準的な手段により、又は以下の一般的スキーム若しくは特定の実施例に記載したように調製可能である。
【０１６０】
一般に、式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物は、スキーム２に従って調製可能である。
【０１６１】
一般的スキーム２
【化１６】
2021505582.tif 000018
スキーム２では、「ＲＧ１」は、例えば、ブロモ等の好適な反応性基であると定義されており；「Ｒ５ａ」は、Ａｒ又はＨｅｔであると定義されており；及びスキーム２に記載の全ての他の変量は、本発明の範囲に従って定義されている。
【０１６２】
スキーム２では、典型的には以下の反応条件が適用される：
１：式（ＩＩ）の中間体は、Ｒ５ａ−ＣＨ２−ＲＧ１と；典型的にはＮａＨ又はｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（ＫＯｔＢｕ）等の塩基の存在下で例えば無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温等の好適な温度において；
２：最初に好適な酸、例えばＨＣｌ（例えば、Ｈ２Ｏ中で３７％；１Ｍ溶液；又は２Ｍ溶液；それぞれが任意選択的に例えばメタノール等の有機共溶媒の存在下で）の存在下で例えば室温〜９０℃等の好適な温度において；
次いで、式（Ｃ１〜４アルキルＣ＝Ｏ）２Ｏの好適な酸無水物の存在下で例えばピリジン等の好適な溶媒を用いて例えば室温等の好適な温度で反応させられる。
３：式（ＶＩＩ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体と、典型的には例えばＢＳＡ等の試薬、例えばＴＭＳＯＴｆ等の試薬の存在下で例えば無水ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中において；典型的にはｒ．ｔ．〜１００℃の温度で反応させられる。
４：式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）の化合物へ、例えばＮＨ３（例えば、Ｈ２Ｏ中で２５％）等の塩基の存在下、任意選択的に例えばジオキサン等の溶媒の存在下において例えば０℃〜１４０℃等の好適な温度で反応させることができる。詳細には、Ｒ３ａがＣｌを表す場合、工程４に記載の温度範囲内の低い方の温度での反応条件は、Ｒ３ａ位置でＣｌを維持するであろうが、他方では、工程４に記載の温度範囲内の高い方の温度での反応条件は、Ｃｌをアミノ基へ変換させるであろう。
【０１６３】
代わりに、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）の化合物によってスキーム３に従って調製可能である。
【０１６４】
一般的スキーム３
スキーム３では、「ＲＧ２」は、例えば、ヒドロキシ等の好適な反応性基であると定義されており；「Ｒ５ａ」は、Ａｒ又はＨｅｔであると定義されており；「Ｐｉｖ」は、ピバロイルを意味し、「Ｂｚ」は、ベンゾイルを意味し；及びスキーム３に記載の全ての他の変量は、本発明の範囲に従って定義されている。
【化１７】
2021505582.tif 000019
【０１６５】
スキーム３では、以下の反応条件が適用される：
１：式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体と、典型的には例えばＢＳＡ等の試薬、例えばＴＭＳＯＴｆ等の試薬の存在下で例えば無水ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中において；典型的にはｒ．ｔ．〜１００℃の温度で反応させることができる。
２：式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｉ−ｆ）の化合物へ、例えばＮＨ３（例えば、Ｈ２Ｏ中で２５％）等の塩基の存在下、任意選択的に例えばジオキサン等の溶媒の存在下において例えば０℃〜１４０℃等の好適な温度で反応させることができる。詳細には、Ｒ３ａがＣｌを表す場合、工程２に記載の温度範囲内の低い方の温度での反応条件は、Ｒ３ａ位置でＣｌを維持するであろうが、他方では、工程２に記載の温度範囲内の高い方の温度での反応条件は、Ｃｌをアミノ基へ変換させるであろう。
３：式（Ｉ−ｆ）の化合物は、式（Ｘ）の中間体へ、典型的には４−メチルベンゼンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）の存在下で例えばアセトン等の溶媒中において：典型的にはｒ．ｔ．において；
４：典型的にはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で例えば無水ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温（ｒ．ｔ．）等の好適な温度において；
５：例えば室温等の好適な温度において、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒を用いて、例えばジオキサン中の４ＭのＨＣｌ又はＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ等の好適な酸の存在下；又は代わりに例えば好適な温度で例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は例えば室温等の好適な温度でＴＨＦ及び水中の酢酸等の好適な酸の存在下で反応させることができる。
【０１６６】
一般的に、式（Ｉ−ｈ）の化合物は、スキーム４に従って調製可能である。
【０１６７】
一般的スキーム４
スキーム４では、「ＲＧ２」は、例えば、ヒドロキシ等の好適な反応性基であると定義されており；「ＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルであると定義されており；「ＤＭＴｒ」は、ジメトキシトリチルであると定義されており；「Ｒ５ａ」は、Ａｒ又はＨｅｔであると定義されており；及びスキーム４に記載の全ての他の変量は、本発明の範囲に従って定義されている。
【化１８】
2021505582.tif 000020
【０１６８】
スキーム４では、以下の反応条件が適用される：
１：例えば、ＮａＢＨ４等の好適な還元剤の存在下で例えばメタノール（ＭｅＯＨ）等の好適な溶媒中において、例えば０℃等の好適な温度において；
２：典型的にはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で例えば無水ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温（ｒ．ｔ．）等の好適な温度において；
３：典型的には最初に例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の試薬の存在下で；例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中において；例えばｒ．ｔ．等の好適な温度でのシリル脱保護；次いで、例えばＴｆ２Ｏ（トリフリック無水物又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物）等の好適な試薬を用いた、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中において；例えば０℃等の好適な温度での反応；
最後に、式（Ｖ）の中間体との、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム等の塩基の存在下で例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中において、例えば−１０℃〜０℃等の好適な温度での反応；
４：例えば、室温等の好適な温度で例えばＭｅＯＨ又はエタノール（ＥｔＯＨ）等の好適な溶媒を用いて、例えば１ＭのＨＣｌ水溶液又はＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ等の好適な酸の存在下；又は例えば好適な温度でジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は例えば室温等の好適な温度でＴＨＦ及び水中の酢酸等の好適な酸の存在下において；
５：典型的には最初に例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の試薬の存在下で；例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中において；例えばｒ．ｔ．等の好適な温度でのシリル脱保護；
次いで、典型的には室温等の温度で例えばピリジン等の溶媒中においてＤＭＴｒＣｌ（塩化ジメトキシトリチル）等の存在下において；
次いで、例えばＴｆ２Ｏ（トリフリック無水物又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物）等の好適な試薬を用いた、例えばピリジン等の好適な溶媒中において、例えば０℃等の好適な温度での反応；
最後に式（Ｖ−ａ）の中間体との、例えばジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の好適な溶媒の存在下で例えば０℃〜ｒ．ｔ．等の好適な温度での反応；
６：例えば、ｒ．ｔ．等の好適な温度で例えばＣＨ３ＣＮ等の好適な溶媒中において、例えばギ酸（典型的には例えばＨ２Ｏ中で８０％）等の酸の存在下でのジメトキシトリチル脱保護；
７：典型的には最初にトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で例えば無水ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温（ｒ．ｔ．）等の好適な温度において；及び
次に、典型的には例えば室温等の好適な温度で例えばＭｅＯＨ又はエタノール（ＥｔＯＨ）等の好適な溶媒を用いて、例えば１ＭのＨＣｌ又はＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ等の好適な酸の存在下；又は例えば室温等の好適な温度でジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は例えば室温等の好適な温度でのＴＨＦ及び水中の酢酸等の好適な酸の存在下での第２工程。
【０１６９】
一般的に、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、スキーム６に従って調製可能である。
【０１７０】
一般的スキーム５
スキーム５では、「ＲＧ３」は、例えば、ヨード又はブロモ等の好適な反応性基であると定義されており；「ＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルであると定義されており；「ＤＭＴｒ」は、ジメトキシトリチルであると定義されており；「Ｒ５ａ」は、Ａｒ又はＨｅｔであると定義されており；及びスキーム５に記載の全ての他の変量は、本発明の範囲に従って定義されている。
【化１９】
2021505582.tif 000021
【０１７１】
スキーム５では、以下の反応条件が適用される：
１：例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（ＭｅＰＰｈ３＋Ｂｒ−）等の試薬の存在下、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（ＫＯｔＢｕ）等の塩基の存在下で例えばＴＨＦ等の溶媒中において、例えば０℃〜ｒ．ｔ．の好適な温度において；
２：典型的には最初に例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の試薬の存在下で；例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中において；例えばｒ．ｔ．等の好適な温度でのシリル脱保護；
次いで、例えばＴｆ２Ｏ（トリフリック無水物又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物）等の好適な試薬を用いた、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中において；例えば０℃等の好適な温度において；
最後に、式（Ｖ−ａ）の中間体との、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中において、例えば−０℃〜ｒ．ｔ．等の好適な温度での反応；
３：第１工程では、室温〜還流温度及び３０分間〜３時間の反応時間で、典型的には窒素雰囲気下の式（ＸＩＸ）のアルケン前駆体及びＴＨＦ中の０．５Ｍの９−ＢＢＮ溶液の存在下において。第２工程では、好適なＲ５ａ−ＲＧ３（「ＲＧ３」は、例えば、ヨード又はブロモ等の好適な反応性基であると定義されている）及び好適な触媒、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又は１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）二塩化フェロセンパラジウムの存在下及び５０℃〜還流温度の好適な温度及び１時間〜３時間の好適な反応時間で、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒混合物中の例えば三塩基性リン酸カリウムの存在下において；
４：典型的には例えば室温等の好適な温度において、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒を用いて、例えば１ＭのＨＣｌ水溶液又はＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ等の好適な酸の存在下；又は代わりに例えば好適な温度でジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は例えば室温等の好適な温度でＴＨＦ及び水中の酢酸等の好適な酸の存在下において。
【０１７２】
一般的に、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、スキーム６に従って調製可能である。
【０１７３】
一般的スキーム６
スキーム６では、「Ｒ５」は、範囲に従って定義されており；「Ｒ５ａ」は、Ａｒ又はＨｅｔであると定義されており；及びスキーム６に記載の全ての他の変量は、本発明の範囲に従って定義されている。
【化２０】
2021505582.tif 000022
【０１７４】
スキーム６では、以下の反応条件が適用される：
１：第１工程では、室温〜還流温度及び３０分間〜３時間の反応時間で、典型的には窒素雰囲気下の式（ＸＩＸ）のアルケン前駆体及びＴＨＦ中の０．５Ｍの９−ＢＢＮ溶液の存在下において。第２工程では、例えばＮａＯＨ水溶液等の水性塩基の存在下、例えばＨ２Ｏ２等の酸化剤の存在下で典型的には０℃〜ｒ．ｔ．の温度において；
２：典型的にはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で例えば無水ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温（ｒ．ｔ．）等の好適な温度において；
３：典型的には例えば室温等の好適な温度において、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒を用いて、例えば１ＭのＨＣｌ又は水溶液又はＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ等の好適な酸の存在下；又は例えば好適な温度でジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）例えば室温等の好適な温度でＴＨＦ及び水中の酢酸等の好適な酸の存在下において。
【０１７５】
一般的に、式（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）の中間体は、スキーム７に従って調製可能である。
【０１７６】
一般的スキーム７
スキーム７では、「Ｙ１」は、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−を表し、「Ｙ２」は、−Ｏ−を表し；及び全ての他の変量は、本発明の範囲に従って定義されている。
【化２１】
2021505582.tif 000023
１：（ＹがＹ１に限定される場合）臭化メチルトリフェニルホスホニウム、例えばＫＯｔＢｕ等の好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦ等の典型的な溶媒中でｒ．ｔ．において、
２：（ＹがＹ２に限定される場合）ビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタニウム（ＣＡＳ：１２７１−６６−５）の存在下、例えばＴＨＦ等の典型的な溶媒中で例えば７０℃等の典型的な温度において。
【０１７７】
当業者は、式（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）の中間体が、式（Ｉ）の化合物の合成に使用できること及び例えば他の一般的スキームの何れか等、詳細には一般的スキーム５及び６の反応において直接的又は間接的に（他の中間体への第１変換）使用できることを理解できるであろう。
【０１７８】
これらの調製の全てにおいて、反応生成物は、反応媒体から単離することができ、必要に応じて、例えば抽出、結晶化、粉砕及びクロマトグラフィー等の当技術分野において一般に知られている方法に従って更に精製することができる。
【０１７９】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、好ましい化合物群を形成する。従って、キラル的に純粋な形態の中間体及びそれらの塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製において特に有用である。中間体のエナンチオマー混合物も、対応する配置を備える式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１８０】
薬効薬理
本発明の化合物は、ＰＲＭＴ５活性を阻害することが判明している。
【０１８１】
詳細には、本発明の化合物は、ＰＲＭＴ５酵素に結合し、天然基質ＳＡＭ（Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン）と競合的にそのような酵素を阻害する。
【０１８２】
従って、本発明による化合物若しくはそれらの医薬組成物は、血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷等の疾患を治療又は予防するため、特に治療するために有用であり得ると予期されている。
【０１８３】
詳細には、本発明による化合物又はそれらの医薬組成物は、アレルギー、喘息、造血器癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、代謝異常、糖尿病、肥満、血液疾患、鎌状赤血球貧血等の疾患を治療又は予防するため、特に治療するために有用であり得る。
【０１８４】
本発明による化合物又はそれらの医薬組成物は、自己免疫疾患、癌、良性新生物又は炎症性疾患等の増殖性疾患等の疾患を治療又は予防するため、特に治療するために有用であり得る。
【０１８５】
本発明による化合物又はそれらの医薬組成物は、糖尿病、肥満を含む代謝異常；癌、造血器癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫若しくは膵臓癌を含む増殖性疾患；血液疾患；異常ヘモグロビン症；鎌状赤血球貧血；βサラセミア、炎症性疾患及び自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、下痢、胃食道逆流性疾患等の疾患を治療又は予防するため、特に治療するために有用であり得る。
【０１８６】
一部の実施形態では、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、以下の非限定的な癌のリスト：乳癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、造血器癌、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部扁平上皮癌、脳腫瘍、肝細胞癌、腎細胞癌、黒色腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌及び卵巣漿液性嚢胞腺腫を治療又は予防するため、特に治療するために有用であり得る。
【０１８７】
治療又は予防され得る、特に治療され得る代謝異常の例としては、糖尿病又は肥満が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８８】
治療又は予防され得る、特に治療され得る血液疾患の例としては、鎌状赤血球貧血又はβ−サラセミア等の異常ヘモグロビン症が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８９】
治療又は予防され得る、特に治療され得る癌の例としては、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺癌、乳頭癌、乳房癌、乳腺髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫；乏突起膠腫、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば、咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）等の白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（即ち「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）等（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪膵炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）等のＴ細胞ＮＨＬ等のリンパ腫；上記の１種以上の白血病／リンパ腫の混合；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、血管芽細胞種、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名：ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍：定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び大細胞神経内分泌癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）（別名：骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞種、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胚性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞種（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂体癌）、軟部肉腫（例えば、悪性線維組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌及び外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９０】
治療又は予防され得る、特に治療され得る神経変性疾患の例としては、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、皮質基底膜変性、ピック病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄筋萎縮症及び小脳変性が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９１】
治療又は予防され得る、特に治療され得る心臓血管疾患の例としては、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び糸球体腎炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９２】
治療又は予防され得る、特に治療され得る炎症性疾患の例としては、座瘡に関連する炎症、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、鼻炎、喘息、動脈炎（例えば、多発性動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ及びライター関節炎）、上気道疾患、強直性脊椎炎、アミローシス、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー及びアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺炎、憩室炎、皮膚筋炎、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚状態（例えば、乾癬、湿疹、過敏性反応、熱傷、皮膚炎、掻痒症（掻痒））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウス及び敗血症中のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（疼痛性膀胱症候群）、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性消化管疾患（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ又はその同義語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）及び炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、ループス、限局性強皮症、重症筋無力症、心筋虚血、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳疾患関連神経炎症（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病及びアルツハイマー病）、前立腺炎、頭蓋照射傷害関連慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、強皮症（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷又は傷害（例えば、凍傷、化学的刺激物質、毒素、瘢痕、熱傷、身体的傷害）、血管炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９３】
詳細には、炎症性疾患は、急性炎症性疾患（例えば、例えば感染から生じる炎症）である。詳細には、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患（例えば、喘息、関節炎及び炎症性腸疾患から生じる状態）である。本化合物は、外傷及び非炎症性筋痛に関連する炎症の治療にも有用であり得る。本化合物は、癌に関連する炎症の治療にも有用であり得る。
【０１９４】
治療又は予防され得る、特に治療され得る自己免疫疾患の例としては、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、例えば変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群等の変性性関節疾患、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫貧血、筋萎縮性側索硬化症、アミローシス、多発性硬化症、急性肩痛、乾癬及び若年性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚状態（例えば、乾癬、湿疹、過敏反応性湿疹、熱傷、皮膚炎、掻痒症（掻痒））、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性消化管疾患（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ又はその同義語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）及び炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）並びに胃運動促進薬によって改善される障害（例えば、イレウス、術後イレウス及び敗血症中のイレウス；胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ又はその同義語ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、例えば糖尿病性胃不全症等の胃不全症；食物不耐性及び食物アレルギー並びに非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）及び非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ、肋軟骨炎を含む）等の他の機能性腸疾患）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９５】
特定の実施形態では、提供される化合物は、体細胞を幹細胞に再プログラミングする等、体細胞再プログラミングにおいて有用であり得る。特定の実施形態では、提供される化合物は、生殖細胞の発生において有用である可能性があり、従って生殖技術及び再生医療の分野において有用であると想定される。
【０１９６】
治療又は予防され得る、特に治療され得る他の疾患としては、虚血傷害関連心筋梗塞、免疫学的疾患、脳卒中、不整脈、毒素誘発性若しくはアルコール関連性肝疾患、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、癌疼痛並びに血液学的疾患、例えば慢性貧血及び再生不良性貧血が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９７】
本発明の化合物は、放射線療法及び化学療法のために腫瘍細胞を増感させる際の治療用途もあり得る。
【０１９８】
従って、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び／若しくは「化学増感剤」として使用され得るか、又は別の「放射線増感剤」及び／若しくは「化学増感剤」と組み合わせて与えられ得る。
【０１９９】
本明細書で使用する用語「放射線増感剤」は、動物に治療有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、且つ／又は電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子であると定義されている。
【０２００】
本明細書で使用する用語「化学療法増感剤」は、動物に治療有効量で投与されると、化学療法に対する細胞の感受性を高め、且つ／又は化学療法で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子であると定義されている。
【０２０１】
例えば、酸素を擬態するか、又は低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であることが可能であり、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それにより、放射線によるＤＮＡ分子の切断が促進され、且つ／又は正常なＤＮＡ修復メカニズムを阻止される等、放射線増感剤の作用機構に関するメカニズムは幾つか文献において示唆されてきており、更に、疾患の治療における放射線増感剤に関して様々な他の潜在的な作用メカニズムの仮説が立てられている。
【０２０２】
多くの癌治療プロトコールは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例としては、下記：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン及び同一物の治療的に有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０３】
癌の光線力学的治療（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化因子として可視光を利用する。光線力学的放射線増感剤の例としては、下記：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン及び同一物の治療的に有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０４】
放射線増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、以下に限定されるものではないが、放射線増感剤の標的細胞への組み込みを促進させる化合物；治療薬、栄養分及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；追加の放射線を用いて又は用いずに腫瘍に作用する化学療法剤；又は癌若しくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と併用して投与され得る。
【０２０５】
化学療法増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、以下に限定されるものではないが、化学療法増感剤の標的細胞への組み込みを促進させる化合物；治療薬、栄養分及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤又は癌若しくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と併用して投与され得る。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められている化学療法剤に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗新生物剤との併用において有用性が見出されている。
【０２０６】
本発明の化合物は、癌再発のリスクも低減し得る。
【０２０７】
本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２０８】
１つの実施形態では、本発明は、医薬としての使用するための、式（ＸＸＸ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２０９】
本発明は、ＰＲＭＴ５活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１０】
本発明の化合物は、「抗癌剤」であり得、この用語は、「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗悪性腫瘍薬」も包含する。
【０２１１】
本発明は、上記疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１２】
本発明は、前記疾患を治療又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１３】
本発明は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患又は状態を治療又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１４】
本発明は、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１５】
本発明は、ＰＲＭＴ５阻害のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１６】
本発明は、前述の疾病状態の何れか１つを治療又は予防するための、特に治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１７】
本発明は、前述の疾病状態の何れか１つを治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１８】
本発明は、前述の疾患の何れかを治療又は予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患の何れか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物を治療する方法又は前述の疾患の何れか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物を予防する方法が提供される。
【０２２０】
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその付加塩若しくは溶媒和物の投与、即ち全身性投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０２２１】
そのような疾患の治療における当業者は、以下に提示した試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より詳細には０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）であろう。特に有効な治療１日量は、約０．０１〜１．００ｇ（ＢＩＤ（１日２回））、より詳細には０．３０〜０．８５ｇ（ＢＩＤ）、より一層詳細には０．４０ｇ（ＢＩＤ）であろう。本明細書で有効成分とも呼ぶ本発明による化合物の、治療効果を実現するために必要な量は、当然ながら、個別に、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態並びに治療される特定の障害又は疾患に応じて変化する。
【０２２２】
治療方法は、１日１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、容易に入手可能な周知の成分を使用して既知の手順で調製される。
【０２２３】
癌又は癌関連の状態を治療又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は１種若しくは複数の追加の治療剤と併用投与され得る。併用療法としては、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその付加塩又は溶媒和物及び１種以上の追加の治療薬を含有する単一医薬投与製剤の投与並びに式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその付加塩又は溶媒和物及び各追加治療薬の独自の別個の医薬投与製剤での投与が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその付加塩若しくは溶媒和物及び治療薬は、患者に錠剤又はカプセル剤等の単一経口投与組成物として一緒に投与され得るか、又は各薬剤が別個の経口投与製剤として投与され得る。
【０２２４】
有効成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提示することが好ましい。
【０２２５】
従って、本発明は、医薬組成物及び有効成分としての、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその付加塩又は溶媒和物を更に提供する。
【０２２６】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体及び有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、薬学的に許容されるその付加塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を更に提供する。
【０２２７】
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、それらのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０２２８】
投与を容易にするために、主題化合物は、投与のための様々な医薬形態に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物又はそれらの任意のサブグループ若しくは組み合わせは、投与のための様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物としては、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０２２９】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体と均質に混合されて組み合わされるが、その担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、詳細には、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与又は吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤等の経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油及びアルコール等の通常の医薬媒体の何れかを使用することができるか、又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等の固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことになるが、例えば溶解性を促進すける他の成分が含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその付加塩若しくは溶媒和物を含有する注射液は、作用を持続させるために油中で製剤することが可能である。この目的に適した油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合には適切な液体担体及び懸濁化剤等が使用され得る。使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に大きい有害作用を引き起こさない任意の性質の好適な添加剤と低比率で任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法において、例えば経皮貼付剤として、スポットオン製剤として又は軟膏剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩は、対応する塩基形態又は酸形態より水溶性が高いため、水性組成物の調製により好適である。
【０２３０】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤若しくはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液又は懸濁剤等及びそれらの分離複合剤である。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物の医薬組成物における溶解度及び／又は安定性を高めるために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。更に、アルコール等の共溶媒も医薬組成物中の本発明による化合物の溶解度及び／又は安定性を改善し得る。
【０２３２】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその付加塩若しくは溶媒和物を好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、より一層好ましくは０．１〜５０重量％及び薬学的に許容される担体を好ましくは１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、より一層好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになる（パーセンテージは、全て組成物の総重量に基づく）。
【０２３３】
本発明の別の態様として、特に薬剤として使用するために、より具体的には癌又は関連疾患の治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との併用が想定される。
【０２３４】
上記の状態の治療のために、本発明の化合物は、抗体をベースとした免疫細胞リダイレクション、例えばＴ細胞／好中球リダイレクションと併用して使用することが有利であり得る。これは、例えば、二重特異性モノクローナル抗体又は人工Ｔ細胞受容体の使用によって達成され得る。
【０２３５】
上記の状態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせで使用することが有利であり得る。抗癌剤又はアジュバント（療法における補助剤）の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：
−  白金配位化合物、例えば任意選択的にアミホスチンと組み合わせたシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン；
−  タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））又はドセタキセル；
−  カンプトテシン化合物等のトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−  抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド；
−  抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
−  抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−  ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア等のアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択的にメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル；
−  抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択的にデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−  ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−  テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−  糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン；
−  抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−  エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
−  エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾール等のアロマターゼ阻害剤；
−  レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸等の分化剤及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
−  抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−  抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−  代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−  Ｂｃｌ−２阻害剤等のアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７又はデカン酸；
−  チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
−  キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ジトシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１又はボルテゾミブ；
−  ヨンデリス；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット。
−  組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ
−  ＭＡＰＫ阻害剤
−  レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−  三酸化ヒ素
−  アスパラギナーゼ
−  ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン
−  ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬又は拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
−  サリドマイド、レナリドマイド
−  メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−  ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７
−  ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−  コロニー刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似体（例えばダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン
−  ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン
−  ２−デオキシグルコース等の解糖阻害剤
−  ラパマイシン及びラパログ等のｍＴＯＲ阻害剤並びにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
−  ＰＩ３Ｋ阻害剤及び二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤
−  クロロキン及びヒドロキシクロロキン等の自食作用阻害剤
−  腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ランブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２３６】
本発明は、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第１の有効成分として本発明による化合物を更なる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に更に関する。
【０２３７】
１種以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与され得るか、又は逐次的に何れの順序で投与され得る。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、量及び方法で投与されることになる。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせた各成分のそれぞれの用量及び投与計画は、投与される特定の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍並びに治療される特定の宿主によって異なることが理解されるであろう。最適な投与方法及び投与順序並びに用量及び投与計画は、従来の方法を使用し、本明細書に記載の情報を考慮して、当業者が容易に決定することができる。
【０２３８】
組み合わせとした場合の、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比並びに正確な用量及び投与頻度は、当業者に周知の通り、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗癌剤、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身の健康状態、投与方式並びにその個体が摂取している場合がある他の医薬剤に依存する。
【０２３９】
更に、有効１日量は、治療された対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加させ得ることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より詳細には１／５〜５／１、より一層詳細には１／３〜３／１の範囲とすることができる。
【０２４０】
白金配位化合物は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４１】
タキサン化合物は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４２】
カンプトテシン化合物は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の用量、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量及びトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４３】
抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量及びテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４４】
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量及びビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４５】
抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量及びカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４６】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量及びロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４７】
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量及びイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２４８】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び治療される状態に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの用量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１日２回１０〜２０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成し、且つ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成し、且つ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの用量で経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与することが有利である。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与することが有利である。
【０２４９】
抗体は、体表面積１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量において、又は異なる場合、当技術分野で知られている通りに投与することが有利である。トラスツズマブは、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。これらの投与量は、一連の治療毎に、例えば１回又は２回以上投与され得、それが例えば７日毎、１４日毎、２１日毎又は２８日毎に繰り返され得る。
【０２５０】
以下の実施例により、本発明を説明する。化合物の立体中心に対して具体的な立体化学が示されていない場合、これは、Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体との混合物が得られたことを意味する。２つ以上の立体中心が構造中に存在する場合、特定の立体化学が示されていない各立体中心は、Ｒ及びＳの混合物として得られた。
【０２５１】
通常、カラムによる精製後、所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて所望の化合物又は中間体が得られたことを当業者は理解するであろう。
【実施例】
【０２５２】
以下では、用語「ｒｔ」、「ｒ．ｔ．」若しくは「ＲＴ」は、室温を意味し；「Ｍｅ」は、メチルを意味し；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し；「Ｅｔ」は、エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「Ａｃ」は、アセチルを意味し；「Ａｃ２Ｏ」は、酢酸無水物を意味し；「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味し；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジ−エチルエーテルを意味し；「Ｉｎｔ．」は、中間体を意味し；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し；「ＬＣ」は、液体クロマトグラフィーを意味し；「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、硅藻土を意味し；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し；「ｈ」は、時間を意味し；「Ｍｅ２Ｓ」は、硫化ジメチルを意味し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＭＳＯ−ｄ６」は、重水素化ジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し；「ＰＰｈ３」は、トリフェニルホスフィンを意味し；「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７を意味し；「ｅｑ．」は、当量を意味し；「ＫＯｔＢｕ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムを意味し；「ＴＢＤＭＳＣｌ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを意味し；「Ｂｎ」は、ベンジルを意味し；「９−ＢＢＮ」は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味し；「Ｔｆ２Ｏ」は、トリフリック無水物を意味し；「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル若しくはｔ−ブチルジメチルシリルを意味し；「ａｑ．」は、水性を意味し；「Ｔｓ」若しくは「Ｔｏｓ」は、トシル（ｐ−トルエンスルホニル）を意味し；「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；「Ｂｚ」は、ベンゾイルを意味し；「ＢｎＢｒ」は、臭化ベンジルを意味し；「Ｂｎ」は、ベンジルを意味し；「ＰｈＭｇＢｒ」は、臭化フェニルマグネシウムを意味し；「ａｎｈｙｄ．」は、無水を意味し；「Ｒｈ（ａｃａｃ）（ｅｔｈ）２」は、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）を意味し；「ｐ−ＴｓＯＨ」は、４−メチルベンゼンスルホン酸を意味し；「（Ｒ）−ＭｏｎｏＰｈｏｓ」は、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルジナフト［２，１−Ｄ：１’，２’−Ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−アミンを意味し；「ＤＭＦ−ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを意味し；「ＢＳＡ」は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを意味し；「ＴＭＳＯＴｆ」は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを意味し；「Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ」は、分取超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「Ｐｉｖ」は、ピバロイルを意味し；「ＰｉｖＣｌ」は、塩化ピバロイルを意味し；「ＭｅＰＰｈ３＋Ｂｒ−」は臭化メチルトリフェニルホスホニウムを意味し；「ｉＰｒＮＨ２」は、イソプロピルアミンを意味し；「ｓａｔ．」は、飽和を意味し；「ＤＭＡ」は、ジメチルアセトアミドを意味する。
【０２５３】
一部の場合、立体結合は、「波状結合」と指示される。これは、立体中心での立体化学的配置が混合物であることを意味する。この場合、波状結合の隣の注釈は、どのようなタイプの混合物が得られるかを更に詳述するであろう。
【０２５４】
例えば、中間体１０：
【化２２】
2021505582.tif 000024
中間体１０内の波状結合は、立体中心での立体化学的配置が混合物であり、波状結合の隣の注釈は、これがβ／α（４：１）アノマーであることを詳述している。（４：１）は、β／αの比率が４／１であることを示す。βアノマーは、構造（式中、波状結合は、糖環の第２及び第３位置にある結合が破線結合として描出される場合には楔状結合である）に対応する：
【化２３】
2021505582.tif 000025
αアノマーは、構造（式中、波状結合は、糖環の第２及び第３位置にある結合が破線結合として描出される場合には破線結合である）に対応する：
【化２４】
2021505582.tif 000026
同一の規則は、β／αアノマーとして示される他の中間体に当てはまることが明白であろう。
【０２５５】
例えば、中間体４５：
【化２５】
2021505582.tif 000027
中間体４５内の波状結合は、立体中心での立体化学的配置が混合物であり、波状結合の隣の注釈は、これがジアステレオイソマーの１：１混合物であることを詳述している。同一の規則は、ジアステレオイソマーの１：１混合物として示される他の中間体に当てはまることが明白であろう。
【０２５６】
中間体及び化合物の調製
中間体１の調製
【化２６】
2021505582.tif 000028
Ｄ−リボース（６７．２ｍｍｏｌ、１０．１ｇ、１．００当量）をアセトン（８０ｍＬ）中の２，２−ジメトキシプロパン（１６３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、２．４０当量）の溶液に添加した。１５分後、均質な溶液が得られ、この混合物を０℃に冷却し、その後に１０分間かけて過塩素酸（水性、７０％、４６．０ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）を滴下した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌し、その後にメタノール（３４５ｍｍｏｌ；１４．０ｍＬ）を添加し、鮮黄色の溶液を室温で更に２時間撹拌した。この混合物を再び０℃へ冷却し、水（２０ｍＬ）中に溶解させたＮａＨＣＯ３（６．４２ｇ）を慎重に（２０分間かけて）添加し、過塩素酸塩を沈殿させ、これを次に濾過して取り出した。濾液を４０ｍＬの体積まで蒸発させ、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機画分を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると所望の中間体１（１４２ｍｍｏｌ、１１．９ｇ、収率８７％）が淡黄色の油として得られたため、これを追加の精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．
【０２５７】
中間体２の調製
【化２７】
2021505582.tif 000029
撹拌子及び還流冷却器を装備した丸底フラスコに中間体１（１０．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトルエン／アセトニトリルの混合物（５：１）（３００ｍＬ）を添加した。次いで、イミダゾール（５．００ｇ、７４．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトリフェニルホスフィン（１３．４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。溶解後、ヨウ素（１４．９ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を１５分間かけて少量ずつ添加した（発熱反応）。完全に添加した後、反応物を２０分間にわたり９０℃へ加熱し、室温に冷却して、その後ワークアップを開始した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（２×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）及び塩水（１×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。トリフェニルホスフィン−オキシドは、ペンタンを用いて沈殿させ、濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、中間体２を得て（１３．３ｇ、粗）、精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２５８】
中間体３の調製
【化２８】
2021505582.tif 000030
撹拌子及び還流冷却器を装備した二口丸底フラスコに中間体２（３０．０ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃へ加熱し、その間に蒸留ＤＢＵ（１５．７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を２分間かけて添加した。この混合物を１７時間にわたり９０℃で加熱すると、その後にＮＭＲによって完全変換が観察された。この溶液を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で希釈し、塩水（３×３００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生じた油（１９．１ｇ、粗）を５５℃で真空蒸留によって精製すると液状の無色油として所望の中間体３（１０．８ｇ、中間体１から２工程を経た収率６１％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．１１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６１．４，１１３．４，１０８．８，８８．９，８２．８，７８．９，５５．９，２６．９，２５．９ｐｐｍ
【０２５９】
中間体４の調製
【化２９】
2021505582.tif 000031
亜鉛末（２５．０ｇ、０．３８０ｍｏｌ）は、脱塩水（１００ｍＬ）を含有する二口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に添加し、この溶液は、１５分間にわたり窒素を用いて脱気した。次いで、硫酸銅（ＩＩ）（１．８５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌溶液を４５分間にわたり脱気した。この混合物を濾過し、固体を脱気水（２５０ｍＬ）及び脱気アセトン（２５０ｍＬ）を各々用いて洗浄した。亜鉛−銅カップルを真空中で１２時間乾燥させた。無水Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ、４Åモレキュラーシーブの上方に通して乾燥）中の中間体３（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を不活性アルゴン雰囲気下の火炎乾燥フラスコ中の亜鉛−銅カップル（１２．２ｇ、１８６ｍｍｏｌ、７．００当量）に添加した。次いで、無水Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のトリクロロアセチルクロライドの溶液（４．２９ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、１．４０当量）を２５℃で３時間かけて撹拌混合物に滴下した。完全な添加後、撹拌を停止させ、有機層を沈殿させた亜鉛塩からデカンテーションし、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相は、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、３×１５０ｍＬ）及び塩水（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると所望の中間体４（７．２０ｇ、粗）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，１８．７，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９１．６，１１３．５，１１０．０，９１．１，８７．６，８５．３，８１．２，５７．３，５０．０，２６．５，２５．５ｐｐｍ
【０２６０】
中間体５の調製
【化３０】
2021505582.tif 000032
中間体４（６．７７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解させ、氷酢酸（６．５２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、その後に亜鉛−銅カップル（１４．９ｇ、０．２２８ｍｏｌ、１０．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅの上方に通して濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）によりすすぎ洗い、濾液を真空中で最小容積に濃縮した。生じた油をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、２×１００ｍＬ）及び塩水（３×９０ｍＬ）により洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると中間体５（３．６６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ；中間体３から２工程を経た収率７０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２０４．７，１１３．１，１０８．７，８５．７，８４．５，７８．５，５９．２，５５．２，５４．７，２６．５，２５．４ｐｐｍ
【０２６１】
中間体６の調製
【化３１】
2021505582.tif 000033
中間体５（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）は、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、−７８°Ｃへ冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１９９ｍｇ；５．７０ｍｍｏｌ；１．２０当量）を冷却反応混合物へ１０分間かけて少量ずつ添加した。−７８℃で１時間後、混合物を室温に加温させ、ｃｅｌｉｔｅの上方に通して濾過し、濾液を真空中で最小体積に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解させ、ＨＣｌ（水性、０．５Ｍ、２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、１×１００ｍＬ）及び塩水（２×１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜９５：５）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体６（７０２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率７１％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑｕｉｎ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１２．７，１０７．６，８５．５，８４．６，７８．３，６０．１，５５．０，４６．５，４０．４，２６．５，２５．４ｐｐｍ
【０２６２】
中間体７の調製
【化３２】
2021505582.tif 000034
中間体６（２．００ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、安息香酸（１．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、その後にトリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２５当量）及びジエチルアザジカルボキシレート（１．７０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空中で最小体積に濃縮した。スラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、５０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると中間体７（２．５３ｇ、粗）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６６．４，１３３．２，１３０．５，１２９．８，１２８．６，１１２．６，１０８．４，８５．８，８５．４，８４．０，６６．５，５５．１，４３．２，３７．５，２６．６，２５．６ｐｐｍ
【０２６３】
中間体８の調製
【化３３】
2021505582.tif 000035
中間体７（２．９１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（４５ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム（５．００ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２Ｍ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空中で溶媒を除去して最小体積とした。スラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、塩水（５０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜９５：５）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体８（１．０８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、中間体６からの収率５４％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１２．５，１０８．４，８６．０，８５．４，８３．８，６３．５，５５．０，４５．２，４０．２，２６．６，２５．５ｐｐｍ
【０２６４】
中間体９の調製
【化３４】
2021505582.tif 000036
火炎乾燥フラスコに不活性アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（２７７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．４０当量）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブの上方に通して乾燥）を添加した。この混合物を０℃へ冷却し、無水ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中に溶解させた中間体６（１．１４ｇ；４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を５分間かけて滴下した。１５分間攪拌した後、臭化ベンジル（０．７７ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で滴下し、この混合物を１．５時間にわたり室温で更に撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、塩水（１００ｍＬ）を添加することにより慎重にクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると中間体９（８９０ｍｇ、粗）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎ．Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３８．２，１２８．６，１２８．０，１２７．９，１１２．６，１０７．７，８５．６，８４．７，７８．８，７０．６，６５．６，５４．９，４３．９，３７．７，２６．５，２５．５ｐｐｍ
【０２６５】
中間体１０の調製
【化３５】
2021505582.tif 000037
水（４．８ｍＬ）中の中間体９（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液にＨＣｌ（３７％水性、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、この溶液を室温に冷却し、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ、５ｍＬ）を用いて慎重にクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粉末をピリジン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、その後に酢酸無水物（１．５ｍＬ）を添加し、２２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体１０（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４１％）がβ：α異性体の４：１混合物として得られた。
【０２６６】
化合物３９の調製
【化３６】
2021505582.tif 000038
６−クロロプリン（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ；１．１０当量）は、炉乾燥バイアル内で計量し、無水アセトニトリル（２．５ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブの上方に通して乾燥させた）及び次にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌すると、その間に均質な溶液が得られた。次いで、無水アセトニトリル（２．２ｍＬ）中に溶解させた糖部分中間体１０（３０６ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、その後にＴＭＳＯＴｆ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。この溶液を２時間にわたり８０℃に加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中で希釈した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の化合物３９（３４４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率９１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｑｕｉｎ．，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７０．０，１６９．４，１５２．３，１５１．７，１５１．５，１４４．４，１３７．８，１３２．８，１２８．６，１２８．０，８６．４，７９．４，７５．４，７２．９，７１．０，６４．１，４３．４，３９．０，２０．７，２０．５ｐｐｍ
【０２６７】
化合物１の調製
【化３７】
2021505582.tif 000039
化合物３９（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；１．００当量）は、アンモニア水（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、１７時間にわたり８０°Ｃへ加熱した。この混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）中で塩水（１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣ（勾配溶離：ＣＨ３ＣＮ中で０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中で０．１％のＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥すると白色粉末として化合物１（８．０ｍｇ；ＴＦＡ塩、当量数は決定しなかった）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑｕｉｎ．，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６１．６（ｑ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，ＴＦＡ），１５２．０，１４９．２，１４６．０，１４２．５，１３８．２，１２８．２，１２７．８，１２７．５，１１９．６（ＴＦＡ），８８．６，８０．０，７５．６，７４．３，７０．３，６４．６，４３．０，３８．２ｐｐｍ
【０２６８】
中間体１２の調製
【化３８】
2021505582.tif 000040
中間体８（９０．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、且つ次に２−クロロ−７−キノリノール（８７．８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少量ずつ添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０８ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この溶液を真空中で最小体積に濃縮し、残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜１：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体１２（１４２ｍｇ、収率９３％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５９．１，１５１．０，１４９．５，１３８．３，１２８．６，１２２．０，１２０．１，１１９．８，１１２．６，１０８．２，１０７．５，８５．３，８４．４，７９．０，６４．９，５４．７，４３．７，３７．６，２６．３，２５．２ｐｐｍ
【０２６９】
中間体１３の調製
【化３９】
2021505582.tif 000041
中間体８（１１２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＴＨＦ（３．５０ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、且つ次に３−ブロモ−７−キノリノール（１３６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少量ずつ添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１０ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この溶液を真空中で最小体積に濃縮し、残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜１：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体１３（１８４ｍｇ、収率８７％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５８．４，１５１．４，１４７．８，１３６．８，１２８．０，１２４．３，１２１．０，１１４．６，１１２．６，１０８．８，１０７．５，８５．３，８４．４，７９．０，６４．９，５４．８，４３．８，３７．６，２６．３，２５．２ｐｐｍ
【０２７０】
中間体１４の調製
【化４０】
2021505582.tif 000042
中間体１２（１４３ｍｇ；０．３６９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中で０．５Ｍ、６．００ｍＬ）を加えた。この溶液を９０℃へ２時間にわたり加熱すると、均質な溶液が得られた。この混合物を真空中で濃縮し、トルエンを用いて共蒸発させると、白色固体が得られたため、これをピリジン（４．００ｍＬ）及び酢酸無水物（４．００ｍＬ）中に直接的に溶解させ、３時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を真空中で最小容積に濃縮し、トルエンを用いて共蒸発乾固させた。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体１４（１０７ｍｇ、２工程を経た収率６２％）がβ：α異性体の４：１混合物として得られた。
【０２７１】
中間体１５の調製
【化４１】
2021505582.tif 000043
中間体１３（２０９ｍｇ；０．４７９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中で０．５Ｍ、９．００ｍＬ）を加えた。この溶液を９０℃へ２時間にわたり加熱すると、均質な溶液が得られた。この混合物を真空中で濃縮し、トルエンを用いて共蒸発させると、白色固体が得られたため、これをピリジン（６．００ｍＬ）及び酢酸無水物（６．００ｍＬ）中に直接的に溶解させ、３時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を真空中で最小容積に濃縮し、トルエンを用いて共蒸発乾固させた。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体１５（１９９ｍｇ、２工程を経た収率８２％）がβ：α異性体の４：１混合物として得られた。
【０２７２】
化合物４０の調製
【化４２】
2021505582.tif 000044
６−クロロプリン（４０．９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を炉乾燥バイアルに添加し、ＣＨ３ＣＮ（１．００ｍＬ）中に溶解させ、その後にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０３ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（１．５０ｍＬ）中に溶解させた中間体１４（１０７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、その後にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。この溶液を１時間にわたり８０℃に加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると化合物４０（１４０ｍｇ、粗）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６９．８，１６９．３，１５８．７，１５２．１，１５１．４，１５１．１，１５１．０，１４９．３，１４４．４，１３８．４，１３２．５，１２８．８，１２２．０，１２０．１，１２０．０，１０７．９，８６．６，７９．３，７４．７，７２．６，６３．１，４２．６，３９．０，２０．６，２０．３ｐｐｍ
【０２７３】
化合物４１の調製
【化４３】
2021505582.tif 000045
６−クロロプリン（６９．５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を炉乾燥バイアルに添加し、ＣＨ３ＣＮ（１．２０ｍＬ）中に溶解させ、その後にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０５ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）中に溶解させた中間体１５（１９９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、その後にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。この溶液を１時間にわたり８０℃に加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると化合物４１（２７２ｍｇ、粗）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６９．８，１６９．２，１５８．１，１５２．１，１５１．５，１５１．４，１５１．１，１４７．６，１４４．４，１３７．０，１３２．６，１２８．２，１２４．５，１２１．０，１１４．７，１０８．５，８６．５，７９．４，７４．９，７２．５，６３．１，６０．３，４２．７，３９．０，２０．６，２０．３ｐｐｍ
【０２７４】
化合物２及び３の調製
【化４４】
2021505582.tif 000046
化合物４０（１４０ｍｇ、粗）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、アンモニア（３０．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２５％）を添加した。この混合物を加圧式反応器内で１２５℃へ３日間加熱し、室温に冷却し、真空中で最小体積に濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共蒸発乾固させ、精製をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４のｉＰｒＮＨ２）により実施すると、所望の化合物２（２１．７ｍｇ、２工程を経た収率２１％）及び化合物３（１７．８ｍｇ、２工程を経た収率１７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  化合物２（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  化合物２（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）：δ＝１５８．４，１５７．９，１５６．０，１５２．５，１４９．６，１４９．２，１４０．０，１３６．６，１２８．６，１１９．４，１１７．５，１１２．７，１０９．７，１０６．４，８７．０，７９．１，７４．８，７２．７，６３．２，４８．６，４３．２，３８．４ｐｐｍ
１Ｈ  ＮＭＲ  化合物３（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  化合物３（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５８．９，１５６．０，１５５．９，１５２．５，１５０．１，１４９．６，１４９．０，１４０．０，１３９．５，１２９．３，１２１．８，１１９．９，１１９．８，１１９．３，１０７．８，８７．０，７９．０，７４．７，７２．６，６３．８，４３．０，３８．１ｐｐｍ
【０２７５】
化合物４の調製
【化４５】
2021505582.tif 000047
化合物４１（２７０ｍｇ、粗）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、アンモニア（４．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２５％）を添加した。この混合物を加圧式反応器内で９０℃へ１２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で最小体積に濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共蒸発乾固させ、精製をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４のｉＰｒＮＨ２）により実施すると、所望の化合物４（８５．８ｍｇ、２工程を経た収率４４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５８．７，１５６．５，１５６．４，１５３．０，１５１．５，１５０．１，１４８．０，１３７．６，１２９．３，１２４．６，１２１．２，１１９．８，１１９．８，１１４．６，１０９．０，８７．５，７９．５，７５．２，７３．１，６４．３，４３．５，３８．６ｐｐｍ
【０２７６】
中間体１８の調製
【化４６】
2021505582.tif 000048
中間体６（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＴＨＦ（７．５０ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３４２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、且つ次に２−クロロ−７−キノリノール（２３４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少量ずつ添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下し、この混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、この溶液を真空中で最小体積に濃縮し、残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜１：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体１８（２２４ｍｇ、収率５３％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．９２−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．２１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５９．３，１５１．０，１４９．５，１３８．４，１２８．６，１２２．０，１２０．４，１１９．８，１１２．３，１０８．３，１０８．２，８５．６，８５．１，８３．５，６８．３，５４．９，４２．６，３６．９，２６．３，２５．３ｐｐｍ
【０２７７】
中間体１９の調製
【化４７】
2021505582.tif 000049
中間体６（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＴＨＦ（７．５０ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３４２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、且つ次に３−ブロモ−７−キノリノール（２９２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少量ずつ添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、この溶液を真空中で最小体積に濃縮し、残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜１：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体１９（２７０ｍｇ、収率５７％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：δ＝１５８．６，１５１．３，１４７．８，１３６．８，１２８．０，１２４．３，１２１．２，１１４．５，１１２．３，１０８．９，１０８．２，８５．６，８５．１，８３．６，６８．２，５４．９，４２．６，３７．０，２６．３，２５．３ｐｐｍ
【０２７８】
中間体２０の調製
【化４８】
2021505582.tif 000050
中間体１８（２１８ｍｇ；０．５５７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中で０．５Ｍ、９．００ｍＬ）を加えた。この溶液を９０℃へ２時間にわたり加熱すると、均質な溶液が得られた。この混合物を真空中で濃縮し、トルエンを用いて共蒸発させると、白色固体が得られたため、これをピリジン（６．００ｍＬ）及び酢酸無水物（３．００ｍＬ）中に直接的に溶解させ、３時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を真空中で最小容積に濃縮し、トルエンを用いて共蒸発乾固させた。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜１：４）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体２０（１３０ｍｇ、２工程を経た収率５０％）がβ：α異性体の４：１混合物として得られた。
【０２７９】
中間体２１の調製
【化４９】
2021505582.tif 000051
中間体１９（２６８ｍｇ；０．６１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中で０．５Ｍ、９．００ｍＬ）を加えた。この溶液を９０℃へ２時間にわたり加熱すると、均質な溶液が得られた。この混合物を真空中で濃縮し、トルエンを用いて共蒸発させると白色固体が得られたため、これをピリジン（６．００ｍＬ）及び酢酸無水物（３．００ｍＬ）中に直接的に溶解させ、３時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を真空中で最小容積に濃縮し、トルエンを用いて共蒸発乾固させた。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜１：４）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体２１（２００ｍｇ、２工程を経た収率６４％）がβ：α異性体の４：１混合物として得られた。
【０２８０】
化合物４２の調製
【化５０】
2021505582.tif 000052
６−クロロプリン（４９．４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を炉乾燥バイアルに添加し、ＣＨ３ＣＮ（１．２０ｍＬ）中に溶解させ、その後にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０３ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（１．８０ｍＬ）中に溶解させた中間体２０（１２９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、その後にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０３ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。この溶液を２時間にわたり８０℃に加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、１５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物４２（１６４ｍｇ、粗）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｑ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２８１】
化合物４３の調製
【化５１】
2021505582.tif 000053
６−クロロプリン（６９．９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を炉乾燥バイアルに添加し、ＣＨ３ＣＮ（１．５０ｍＬ）中に溶解させ、その後にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０５ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（２．５０ｍＬ）中に溶解させた中間体２１（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、その後にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。この溶液を２時間にわたり８０℃に加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、１５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物４３（２５０ｍｇ、粗）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８２−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｑ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
【０２８２】
化合物５の調製
【化５２】
2021505582.tif 000054
化合物４２（１６４ｍｇ、粗）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、アンモニア（３０．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２５％）を添加した。この混合物を加圧式反応器内で１２５℃へ３日間加熱し、室温に冷却し、真空中で最小体積に濃縮した。残渣はトルエンを用いて共蒸発乾固させ、精製をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４のｉＰｒＮＨ２）により実施すると、所望の化合物５（１２．９ｍｇ、中間体２０から２工程を経た収率１１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５８．５，１５７．９，１５６．０，１５２．５，１４９．６，１４９．３，１４０．２，１３６．５，１２８．６，１１９．４，１１７．４，１１２．７，１０９．７，１０６．６，８７．１，８３．３，７５．６，７２．５，６６．６，４１．２，３７．０ｐｐｍ
【０２８３】
化合物６の調製
【化５３】
2021505582.tif 000055
化合物４３（２５０ｍｇ、粗）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、アンモニア（４．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２５％）を添加した。この混合物を加圧式反応器内で８０℃へ４時間加熱し、室温に冷却し、真空中で最小体積に濃縮した。残渣はトルエンを用いて共蒸発乾固させ、精製をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４のｉＰｒＮＨ２）により実施すると、所望の化合物６（１１３ｍｇ、中間体２１から収率５８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，４Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．５５（ｍ，２Ｈ），４．８０−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５０ｐｐｍ（ｍ，Ｊ＝３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５８．３，１５６．０，１５２．５，１５１．０，１４９．６，１４７．４，１４０．１，１３７．０，１２８．８，１２４．１，１２０．７，１１９．４，１１４．０，１０８．７，８７．２，８３．２，７５．５，７２．５，６７．３，４１．０，３６．９ｐｐｍ
【０２８４】
中間体２４の調製
【化５４】
2021505582.tif 000056
１−Ｏ−メトキシ−β−Ｄ−リボフラノース（２５．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）をピリジン（２５３ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（４４．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を少量ずつ添加した。この溶液を０℃に冷却し、ヨウ素（４２．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を４０分間かけて少量ずつ添加した。この溶液は試薬の添加後に更に２０分間にわたり０℃で冷却し、その後に室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃へ冷却し、塩化ピバロイル（４３．５ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ、２．３０当量）を撹拌混合物に１．５時間の期間をかけて均圧滴下漏斗によって滴下した。試薬の添加後、混合物を室温まで加温し、２２時間攪拌した。この混合物を真空中で最小体積に濃縮し、トルエンを用いて共蒸発乾固させた（２×３００ｍＬ）。残留している褐色のスラリーにｎ−ヘプタン（１Ｌ）を添加すると、その後にトリフェニルホスフィン−オキシドが沈殿した。この混合物を１時間にわたり音波処理し、固体物質を濾過し、ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を真空中で最小体積に濃縮すると黄色シロップが産生した。次いで、シロップをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に再溶解させ、チオ硫酸ナトリウム（水性、飽和、１×２５０ｍＬ）及び塩水（１×２５０ｍＬ）の溶液を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると中間体２４（４９．０ｇ、粗収率７２％）が産生し、これを室温で放置すると固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．２１ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７７．０，１７６．８，１０６．１，８０．３，７５．２，７４．９，５５．３，３８．８，３８．６，２７．１，６．７ｐｐｍ
【０２８５】
中間体２５の調製
【化５５】
2021505582.tif 000057
中間体２４（４７．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（１７．８ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を１回で撹拌混合物に添加し、これを１８時間にわたり９０℃に加熱した。この混合物を室温へ冷却し、真空中で約２５０ｍＬへ濃縮した。次いで、褐色溶液をｎ−ヘプタン（１．５Ｌ）中で希釈し、塩水（３×７５０ｍＬ）で洗浄した。生じた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜９：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体２５（３０．２ｍｇ、９６．１ｍｍｏｌ、収率８９％）が無色液体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２１ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７７．３，１７７．２，１５７．２，１０６．２，８４．６，７３．２，６９．７，５６．３，３９．１，３９．０，２７．４，２７．３ｐｐｍ
【０２８６】
中間体２６の調製
【化５６】
2021505582.tif 000058
亜鉛末（２５．０ｇ、０．３８ｍｏｌ、１．００当量）は、脱塩水（１００ｍＬ）を含有する二口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に添加し、この溶液は、１５分間中に窒素を用いて脱気した。次いで、硫酸銅（ＩＩ）（１．８５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、撹拌溶液を４５分間にわたり脱気及び撹拌した。この混合物を濾過し、黒色固体を脱気水（２５０ｍＬ）及び脱気アセトン（２５０ｍＬ）を各々用いて洗浄した。亜鉛−銅カップルを真空中で１２時間乾燥させた。中間体２５（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を炉乾燥フラスコ内で計量し、無水ジエチルエーテル（３００ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブの上方に通して乾燥させた）中に溶解させた。次いで、亜鉛−銅カップル（１４．６ｇ、２２３ｍｍｏｌ、７．００当量）をジエチルエーテル中の撹拌溶液に１回で添加した。炉乾燥均圧滴下漏斗を据え付け、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び塩化トリクロロアセチル（６．１０ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ、１．７０当量）の溶液を装填した。試薬を２．５時間かけて滴下し、温度が２５℃を超えないように慎重に監視した。添加後、亜鉛−銅カップルをデカンテーションし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を用いてすすぎ洗いし、有機層をｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）により希釈し、その後にＮａＨＣＯ３（水性、飽和、３×３００ｍＬ）及び塩水（２×２５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を４０℃の真空中で濃縮すると中間体２６（１３．２ｇ、粗）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１９ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９１．０，１７６．３，１７５．４，１０６．０，９１．４，８３．２，７４．６，７１．２，５５．９，５２．０，３８．５，２６．８ｐｐｍ
【０２８７】
中間体２７の調製
【化５７】
2021505582.tif 000059
中間体２６（２．６４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（４５．０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸（５．３３ｍＬ、９３．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）を添加し、その後に亜鉛末（４．０６ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を少量ずつ添加し、この混合物を５０℃へ５時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅの上方に通して濾過した。濾液を真空中で最小体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解させ、塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜１：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体２７（１．４８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率６７％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．２１ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２０３．２，１７７．２，１７６．８，１０５．７，７５．７，７５．１，７４．０，５８．３，５５．７，５５．５，３９．０，３８．８，２７．１ｐｐｍ
【０２８８】
中間体２８の調製
【化５８】
2021505582.tif 000060
中間体２７（１．０４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（５ｍＬ）を添加した。この混合物を−２０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次に室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で希釈した。塩水（４０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると中間体２８（１．０６ｇ、粗、ジアステレオイソマーの４：１混合物）が得られた。
【０２８９】
中間体２９の調製
【化５９】
2021505582.tif 000061
中間体２８（４．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）は、ピリジン（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。次いで、塩化ベンゾイル（１．５８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を５分間かけて滴下し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を真空中で最小体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に再溶解させ、塩水（１５０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（１×５００ｍＬ、２×２５０ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜４：１）により精製した。中間体２９を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体２９（３．５２ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、収率６８％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２１ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１７．２，１７７．０，１６６．０，１３３．０，１２９．９，１２９．６，１２８．４，１０５．４，７７．６，７５．１，７４．５，６１．５，５５．３，４３．２，４０．２，３９．１，３８．８，２７．３，２７．１ｐｐｍ
【０２９０】
中間体３０の調製
【化６０】
2021505582.tif 000062
中間体２８（２．２８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ、安息香酸（９３２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、その後にトリフェニルホスフィン（２．０１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．１５ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この混合物は、添加後に室温へ加温し、１６時間撹拌し、その後にペンタン（１２０ｍＬ）を添加するとトリフェニルホスフィン−オキシドが沈殿した。固体を濾過し、ヘプタン（３０ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液に塩水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をヘプタン（１×１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜４：１）により精製した。中間体３０を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体３０（１．７９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率６１％）が無色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７７．２，１７７．０，１６６．１，１３３．０，１３０．０，１２９．６，１２８．４，１０５．７，８１．１，７５．１，７４．３，６５．５，５５．４，４１．３，３９．３，３９．０，３８．８，２７．２，２７．１ｐｐｍ
【０２９１】
中間体３１の調製
【化６１】
2021505582.tif 000063
６−クロロプリン（７６．９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を炉乾燥マイクロ波バイアル内で計量し、無水アセトニトリル（１．００ｍＬ、３Åのモレキュラーシーブの上方に通して乾燥させた）中に溶解させた。バイアルを密封し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０８４ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ、０．７５当量）を添加し、混合液を室温で４５分間攪拌した。次いで、中間体２９（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水アセトニトリル（１．７５ｍＬ）中に溶解させ、シリル化プリン塩基の撹拌混合物に添加した。ＴＭＳＯＴｆ（０．０６ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ、０．７０当量）を混合物に室温で滴下し、これを５時間９０℃へ加熱した。この混合物を次に室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で希釈した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、２０ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ、１×３０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜１：４）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体３１（２４０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、収率９５％）が白色泡として得られた。
【０２９２】
中間体７６の調製
【化６２】
2021505582.tif 000064
中間体７６は、中間体３１について記載したものに類似した反応プロトコールに従って調製した。中間体７６：収率７１％、５２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、オフホワイトの泡。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．１４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７６．９，１５２．２，１５１．５，１５１．３，１４３．９，１４３．９，１３７．２，１３２．６，１０８．８，８７．４，８２．８，７４．１，７３．３，４４．３，４０．４，３９．２，３８．８，２７．３，２７．０ｐｐｍ．
【０２９３】
中間体３２の調製
【化６３】
2021505582.tif 000065
６−クロロプリン（１５４、０．９９４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を炉乾燥マイクロ波バイアル内で計量し、無水アセトニトリル（２．００ｍＬ、３Åのモレキュラーシーブの上方に通して乾燥させた）中に溶解させた。バイアルを密封し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１６ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ、０．７５当量）を添加し、混合液を室温で４５分間攪拌した。次いで、中間体３０（４００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水アセトニトリル（３．５０ｍＬ）中に溶解させ、シリル化プリン塩基の撹拌混合物に添加した。ＴＭＳＯＴｆ（０．１１ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、０．７０当量）を混合物に室温で滴下し、これを４時間にわたり９０℃へ加熱した。この混合物を次に室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で希釈した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、５０ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中で抽出した。結合有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜１：４）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体３２（４６０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、収率９１％）が白色泡として得られた。
【０２９４】
化合物７の調製
【化６４】
2021505582.tif 000066
中間体３１（３２０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ３（８．００ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２５％）を添加した。この混合物は、加圧式反応器内で２４時間にわたり７５℃へ加熱し、次に室温へ冷却し、真空中で濃縮し、トルエン（３×７０ｍＬ）を用いて共蒸発させた。次いで、固体を１時間にわたりＣＨ３ＣＮと共に撹拌することによって洗浄し、遠心分離し、溶媒をデカンテーションした。この手法を３回繰り返して保護基から不純物を除去した。生じた固体を５０℃の真空中で１８時間乾燥させると、白色粉末として化合物７（１５３ｍｇ、収率８０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑｕｉｎ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５２．８，１５０．５，１４６．５，１４３．９，１２０．９，８９．８，８０．７，７６．７，７５．６，５９．０，４６．６，４１．７ｐｐｍ
【０２９５】
中間体７７の調製
【化６５】
2021505582.tif 000067
中間体７７は、化合物７の合成について記載したものに類似した反応プロトコールに従って調製した。中間体７７：収率９０％、２７０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌのオフホワイトの塩（１当量のＮＨ４Ｃｌを含有する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９ｐｐｍ（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９６】
化合物８の調製
【化６６】
2021505582.tif 000068
中間体３２（３４０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ３（８．００ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２５％）を添加した。この混合物は、加圧式反応器内で２４時間にわたり７５℃へ加熱し、次に室温へ冷却し、真空中で濃縮し、トルエン（３×７０ｍＬ）を用いて共蒸発させた。次いで、固体を１時間にわたりＣＨ３ＣＮと共に撹拌することによって洗浄し、遠心分離し、溶媒をデカンテーションした。この手法を３回繰り返して保護基から不純物を除去した。生じた固体を５０℃の真空中で１８時間乾燥させると、白色粉末として化合物８（１６９ｍｇ、収率８４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５３．０，１５０．３，１４７．０，１４３．９，１２０．８，９０．１，８５．７，７７．２，７５．４，６２．７，４４．６，４０．８ｐｐｍ
【０２９７】
中間体３３の調製
【化６７】
2021505582.tif 000069
化合物７及び８の４：１混合物（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）（中間体２９のために使用したものと類似の反応プロトコールによって調製した混合物）をアセトン（７５ｍＬ）中に懸濁させ、４−メチルベンゼンスルホン酸（２．７４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）の全部を１回で添加した。黄色混合物を室温で４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、４５ｍＬ）を添加した。この溶液を最小体積に濃縮し、トルエンを用いて共蒸発乾固し、その後にアセトン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次いで濾過して塩を除去した。濾液を真空中で最小体積に濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体３３（２６４ｍｇ、収率５２％）が白色固体として得られた。
【０２９８】
中間体７８の調製
【化６８】
2021505582.tif 000070
中間体７８は、中間体３３について記載したものに類似した反応プロトコールに従って調製した。中間体７８：収率９０％、４７５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、黄色の粘性固体。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ．ｓ．２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ，１’），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，２’），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，３’），４．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２），４．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２），３．２２（ｄｄｑ，Ｊ＝１６．４，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｑ，Ｊ＝１６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｑ，Ｊ＝１５．８，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｑ，Ｊ＝１５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５５．８，１５３．０，１４９．３，１４０．４，１３９．１，１２０．０，１１３．３，１０７．９，９０．９，８５．４，８５．３，８４．０，４５．３，３９．９，２７．６，２６．６，２５．４ｐｐｍ．
【０２９９】
中間体３４の調製
【化６９】
2021505582.tif 000071
中間体３３（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．６０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。この混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いでトルエンを用いた共蒸発により真空中で濃縮すると中間体３４（２１８ｍｇ、粗）が産生した。
【０３００】
中間体３５の調製
【化７０】
2021505582.tif 000072
中間体３４（２１８ｍｇ、粗）を無水ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（４７７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）及び３−クロロキノリン−７−オール（１６２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を真空中で最小体積に濃縮すると中間体３５が得られたため、これを次の工程で精製せずに使用した。
【０３０１】
中間体３６の調製
【化７１】
2021505582.tif 000073
中間体３５（先行工程からの粗）をＮＨ３（ＭｅＯＨ中で７Ｍ）（５０ｍＬ、７Ｍ）中で溶解させ、３５℃へ２０時間加熱した。次いで、この混合物を真空中で最小体積に濃縮し、残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体３６（１７９ｍｇ、ＬＣ上で７０％純粋）が得られた。中間体３６をそのまま次の工程で使用した。
【０３０２】
化合物９及び化合物１０の調製
【化７２】
2021505582.tif 000074
中間体３６（１７９ｍｇ、粗）をＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水性、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ、１６．０ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、凍結乾燥させた。生じた褐色粉末をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製し、その後にＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮すると化合物９（２．４ｍｇ、ｍｍｏｌ、主要な異性体、４工程を経た結合収率１％）及び化合物１０（０．６ｍｇ、ｍｍｏｌ、小さい異性体）が産生した。
【０３０３】
中間体３７の調製
【化７３】
2021505582.tif 000075
アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（８３７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、０．０２当量）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルジナフト［２，１−Ｄ：１’，２’−Ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−アミン（２．９１ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下でＥｔＯＨ（６２５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で撹拌し、窒素ガスを用いて１５分間フラッシュした。次に、（−）−（３ＡＲ，６ＡＲ）−３Ａ，６Ａ−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オン（２５．０ｇ、１６２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びカリウムビニルトリフルオロボラート（４５．７ｇ、３２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応混合物を撹拌し、４時間還流させた。反応混合物（懸濁液）を室温まで冷却した。沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッド上で濾別し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタンを残渣に添加し、生じた懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドの上方に通して濾別し、ヘプタンを用いて洗浄すると、暗褐色の固体残渣が生じた。濾液をＮＨ４ＯＨ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、中間体３７が得られた（１６．２ｇ、粗収率５１％）。
【０３０４】
中間体３８の調製
【化７４】
2021505582.tif 000076
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体３７（１６．２ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下の−７８℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムの撹拌溶液（２４．８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２４．８ｍｍｏｌ、０．３０当量）に滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下の−７８℃で３０分間撹拌した。反応をアセトン（６．１ｍＬ）、続いて水（５０ｍＬ）を−７８℃で滴下することによってクエンチした。添加後、反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を強力に振とうした。有機層を分離し、水で３回洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体３８（１０．７ｇ、収率７１％）が得られた。
【０３０５】
中間体３９の調製
【化７５】
2021505582.tif 000077
中間体３８（３．１０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）をピリジン（１０．３ｍＬ）中に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．８８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）を室温で少量ずつ添加した。この混合物を室温で１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中で希釈した。有機層を塩水（４×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体３９（３．１５ｇ、収率６３％）が淡黄色油として得られた。
【０３０６】
中間体４０の調製
【化７６】
2021505582.tif 000078
中間体３９（２０．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）は、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を−７８℃へ冷却した。オゾンは、オゾン発生装置（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＯＺ５００／５）を用いて酸素ガスから生成し、ガラスピペットに通して冷却溶液中で起泡させた。青色が１．５時間後に観察され、更にオゾンを２０分間にわたり−７８℃で添加した。次いで、混合物を５分間にわたり窒素を用いてフラッシュし（青色の消失）、硫化ジメチル（２５．７ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ、８．００当量）を−７８℃で添加した。窒素ガスの流動を停止させ、混合物を１時間撹拌し、その間に温度が−４０℃に上昇するに任せた。この混合物を３０℃の真空中で最小体積まで濃縮し、生じた黄色油をメタノール（２２０ｍＬ）及び水（１１０ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１９．８ｇ、５２６ｍｍｏｌ、１２．０当量）を少量ずつ加えた。１．５時間後に氷浴を取り除き、室温で攪拌を継続した。４時間の撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、１５０ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３５０ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体４０（８．３０ｇ、収率６３％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．３７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１１．７，８２．０，８０．９，７２．７，６４．３，４４．７，３４．４，２６．５，２６．０，２４．９，１８．４，−４．５ｐｐｍ
【０３０７】
中間体４１の調製
【化７７】
2021505582.tif 000079
中間体４０（８．３０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解させた。イミダゾール（４．６７ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びトリフェニルホスフィン（８．０３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、次に室温でヨウ素を少量ずつ添加した（８．７９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）。１時間後、追加量のトリフェニルホスフィン（２．２９ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、０．３０当量）及びヨウ素（２．４６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、０．３５当量）を添加した。反応を２時間継続させ、次に、混合物を真空中で最小体積へ濃縮し、ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）を添加した。トリフェニルホスフィン−オキシドを沈殿させ、混合物を３０分間、音波処理した。有機層を濾過によって分離し、固体をｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）によりすすぎ洗いした。この濾液にチオ硫酸ナトリウム（水性、飽和、１５０ｍＬ）を添加し、生成物をｎ−ヘプタン（３×４００ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると無色油として中間体４１（９．８４ｇ、ＨＮＭＲ上での計算収率：８７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）
【０３０８】
中間体４２の調製
【化７８】
2021505582.tif 000080
中間体４１（９．８４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１６８ｍＬ）中に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．３５ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。この混合物を６５℃へ２．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。沈殿したＤＢＵ塩を濾過し、ＴＨＦによりすすぎ洗い、濾液を真空中で最小容積に濃縮した。次いで、ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）を添加し、生成物はｎ−ヘプタン（３×４００ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体４２（６．００ｇ、２工程を経た収率７７％）が無色液体として産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．１４−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，１１．１，２．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４５．６，１１３．６，１１１．２，８０．８，８０．４，７２．３，３７．５，２６．４，２６．０，２４．７，１８．４，−４．５ｐｐｍ
【０３０９】
中間体４３の調製
【化７９】
2021505582.tif 000081
亜鉛末（２５．０ｇ、０．３８ｍｏｌ、１．００当量）は、脱塩水（１００ｍＬ）を含有する二口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に添加し、この溶液は、１５分間中に窒素を用いて脱気した。次いで、硫酸銅（ＩＩ）（１．８５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、撹拌溶液を４５分間にわたり脱気した。この混合物を濾過し、黒色固体を脱気水（２５０ｍＬ）及び脱気アセトン（２５０ｍＬ）を各々用いて洗浄した。亜鉛−銅カップルを真空中で１２時間乾燥させた。中間体４２（２．５０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ、４Åモレキュラーシーブの上方に通して乾燥）中に溶解させ、亜鉛−銅カップル（７．９３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、７．００当量）を添加した。塩化トリクロロアセチル（２．９４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、３．００当量）をガラスシリンジ内に装填した無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、室温で６．５ｍＬ／時間の速度で滴下した。３時間後、亜鉛−銅カップルをデカンテーションによって除去し、有機層をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、３×１５０ｍＬ）及び塩水（３×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体４３（３．３６ｇ、粗）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．９３（ｍ，９Ｈ），０．１２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，１０１ＭＨｚ）：δ＝１９１．８，１１２．３，８０．７，８０．１，７１．５，５１．７，２６．１，２５．９，１８．４，−４．６，−４．９ｐｐｍ
【０３１０】
中間体４４の調製
【化８０】
2021505582.tif 000082
中間体４３（１．２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、亜鉛（２．０７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び酢酸（１．４５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、８．００当量）を添加した。混合物を６時間にわたり７０℃へ加熱し、その後に室温へ冷却した。混合物をｃｅｌｉｔｅの上方に通して濾過し、固体をＴＨＦによりすすぎ洗い、濾液を真空中で最小容積に濃縮した。次いで、油をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に再溶解させ、塩水（５０ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜２：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体４４（０．６４８ｇ、２工程を経た収率６３％）が無色油として産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．４９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，４．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．９４（ｍ，９Ｈ），０．１１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２０６．０，１１１．１，８５．２，８０．２，７２．３，５６．７，５２．８，４１．３，３４．４，２６．０，２６．０，２４．５，１８．４，−４．４，−４．７ｐｐｍ
【０３１１】
中間体４５の調製
【化８１】
2021505582.tif 000083
中間体４４（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）は、メタノール（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、４．００当量）を少量ずつ添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。この溶液を真空中で最小体積に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水性、５０ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると中間体４５（５１５ｍｇ、収率８５％）が１：１混合物で産生した。
【０３１２】
中間体４６ａ及び中間体４６ｂの調製
【化８２】
2021505582.tif 000084
中間体４５（３００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（６．００ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、７−ヒドロキシキノリン（１５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．１７ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加すると、均質な溶液が得られた。この混合物を室温で１７時間撹拌し、次に真空中で最小体積に濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体４６ａ（１７０ｍｇ、収率４１％）及び中間体４６ｂ（１３４ｍｇ、収率３２％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ  中間体４６ａ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  中間体４６ａ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５８．４，１５０．５，１４９．９，１３５．７，１２８．９，１２３．５，１２０．２，１１９．０，１１０．６，１０８．８，８７．１，７９．８，７２．１，６８．８，４１．５，４０．７，３７．０，３５．９，２６．１，２４．６，１８．５，−４．４，−４．５ｐｐｍ
１Ｈ  ＮＭＲ  中間体４６ｂ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  中間体４６ｂ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５８．３，１５０．６，１４９．９，１３５．６，１２８．９，１２３．５，１２０．０，１１９．０，１１０．８，１０９．０，８５．１，８０．１，７１．７，６８．４，４３．０，４０．８，３７．３，３４．８，２６．１，２６．０，２４．６，１８．５，−４．４，−４．６ｐｐｍ
【０３１３】
中間体４７の調製
【化８３】
2021505582.tif 000085
中間体４６ａ（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．４９ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で最小体積に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）及び塩水（３×２５ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で最小体積に濃縮すると、中間体４７（１６８ｍｇ、粗）が産生した。
【０３１４】
中間体４８の調製
【化８４】
2021505582.tif 000086
中間体４７（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中に溶解させ、無水ピリジン（０．０９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．４０当量）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、５ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生じた橙色の残渣（粗トリフレート）をその後直ちに使用した。
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１１９ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ、２．８０当量）は、無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に溶解させ、−１０℃へ冷却した。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン（１７１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、滴下した後に４５分間攪拌した。粗トリフレート（１７６ｍｇ、１．００当量）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、−１０℃でピロロピリミジンの新しく調製した溶液に３０分間かけて滴下した。この混合物を−１０℃で１時間、次に０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を、水（０．５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×７０ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中で溶解させ、塩水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。所望の置換生成物（７７％）及び排除副生成物（２３％）の混合物が得られた（ＮＭＲ）。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。中間体４８を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体４８（４６ｍｇ、３工程を経た収率２６％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．６３（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５８．３，１５２．４，１５０．９，１５０．６，１５０．６，１４９．８，１３５．７，１２９．０，１２７．８，１２３．６，１２０．１，１１９．１，１１８．１，１１３．２，１０８．７，１００．０，８５．７，８３．９，６７．９，６１．５，４２．８，４０．３，３９．８，３６．６，２６．６，２４．８ｐｐｍ
【０３１６】
中間体４９の調製
【化８５】
2021505582.tif 000087
中間体４８（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中で２５％）（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を加圧式反応器内で１００℃へ２４時間加熱した。この混合物を真空中で最小体積に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜８５：１５）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体４９（３５．５ｇ、収率８０％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．５２（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５８．４，１５６．８，１５１．８，１５０．５，１５０．５，１４９．８，１３５．７，１２８．９，１２３．５，１２３．３，１２０．２，１１９．０，１１２．８，１０８．８，１０３．７，９７．９，８６．０，８４．２，６８．１，６０．８，４２．９，４０．３，３９．９，３６．６，２６．５，２４．８ｐｐｍ
【０３１７】
化合物１１の調製
【化８６】
2021505582.tif 000088
中間体４９（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（１．００ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（０．７７ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ）を室温で添加した。この混合物を室温で６時間撹拌し、次に水（８ｍＬ）を用いて希釈し、凍結乾燥させた。残渣はＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により実施すると、化合物１１が産生した（１０．０ｍｇ、収率３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５７．９，１５７．４，１５１．３，１５０．６，１４９．８，１４９．４，１３５．６，１２９．３，１２３．０，１２２．５，１１９．５，１１９．２，１０８．６，１０２．８，９８．６，７７．２，７５．３，６７．８，５９．８，４０．３，３９．６，３９．２，３６．２ｐｐｍ
【０３１８】
中間体５０の調製
【化８７】
2021505582.tif 000089
中間体４５（４７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）をピリジン（６．００ｍＬ）中に溶解させ、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（６３０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少量ずつ添加した。この混合物を室温で１７時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、塩水（５０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体５０（６７８ｍｇ、収率７５％）がジアステレオイソマーの１：１混合物として産生した。
【０３１９】
中間体５１の調製
【化８８】
2021505582.tif 000090
中間体５０（６７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＢＡＦ（１０．０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、９．００当量）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で最小体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、４×５０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体５１（４５５ｍｇ、収率８２％）がジアステレオイソマーの１：１混合物として産生した。
【０３２０】
中間体５２の調製
【化８９】
2021505582.tif 000091
ＴＨＦ（１Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン（１００ｇ、６５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＯｔＢｕ（７３．１ｇ、６５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を透明な溶液が得られるまで室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで粉砕した。白色の固体を濾別し、３０℃の真空中において乾燥させると、中間体５２が産生した（１１３ｇ、収率９０％）。
【０３２１】
中間体５３の調製
【化９０】
2021505582.tif 000092
中間体５１（１４７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．２０ｍＬ）中に溶解させ、無水ピリジン（０．０７ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、２０ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生じた橙色の残渣をその後直ちに使用した。中間体５２（９２４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１７．０当量）を無水ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却し、１５分間攪拌した。次いで、粗トリフレート（１８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃で３０分間かけてこの溶液に滴下した。この混合物を０℃で１時間、次に室温で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、６０ｍＬ）中に注入し、生成物をｎ−ヘプタン（１×１００ｍＬ、２×８０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体５３（８０ｍｇ、収率４３％）がジアステレオイソマーの１：１混合物として産生した。
【０３２２】
中間体５４の調製
【化９１】
2021505582.tif 000093
中間体５３（２１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトニトリル（５．００ｍＬ）中に溶解させ、ギ酸（Ｈ２Ｏ中で８０％）（０．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、２０ｍＬ）を用いてクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）中で抽出し、結合抽出物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和、２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体５４（８３ｍｇ、収率７３％）がジアステレオイソマーの１：１混合物として産生した。
【０３２３】
中間体５５の調製
【化９２】
2021505582.tif 000094
中間体５４（７３．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮＨ３（Ｈ２Ｏ中で２５％、３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を加圧式反応器内で９０℃へ２４時間加熱し、次いでトルエンを用いて共蒸発乾固により真空中で濃縮すると、中間体５５（７８．０ｍｇ、収率９７％）が産生した。
【０３２４】
中間体５６の調製
【化９３】
2021505582.tif 000095
中間体５５（７８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。この混合物を７０℃へ２時間加熱し、次いで真空中で最小体積に濃縮し、トルエンを用いた共蒸発乾固により中間体５６（１１１ｍｇ、粗）が産生した。
【０３２５】
中間体５７の調製
【化９４】
2021505582.tif 000096
中間体５６（１１１ｍｇ、粗）を無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びその後に３−クロロキノリン−７−オール（７２．９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０６ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下し、この混合物を室温で２６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮すると中間体５７（３０３ｍｇ、粗）が得られたため、これをそのまま次の工程で使用した。
【０３２６】
中間体５８の調製
【化９５】
2021505582.tif 000097
中間体５７（３０３ｍｇ、粗）をＮＨ３（ＭｅＯＨ中で７Ｍ、３５ｍＬ）中で溶解させ、７０℃へ６時間加熱した。この混合物を真空中で最小体積に濃縮し、残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体５８（２７１ｍｇ、粗）が産生した。
【０３２７】
化合物１２及び化合物１３の調製
【化９６】
2021505582.tif 000098
中間体５８（２７１ｍｇ、粗）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（１６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、凍結乾燥させた。精製は、Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により実施すると化合物１２（１２．７ｍｇ、５工程を経た収率１３％）及び化合物１３（２０．０ｍｇ、５工程を経た収率２２％）が得られた。
【０３２８】
中間体５９の調製
【化９７】
2021505582.tif 000099
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．４５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を炉乾燥バイアル中で計量し、ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）を添加した。不均質溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（３．９８ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、３．９８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。新しく調製したウィッティヒ試薬をシリンジにより、０℃でＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中に溶解させた中間体４４（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）に滴下した。黄色混合物を０℃で１．５時間、次に室温で１．５時間撹拌した。この混合物を真空中で最小体積に濃縮し、ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）中に再溶解させた。トリフェニルホスフィン−オキシドを沈殿させ、混合物を５分間音波処理し、濾過し、濾液をＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、２×５０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体５９（９３１ｍｇ、収率９４％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｑ，Ｊ＝１５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４４．７，１１０．４，１０６．８，８５．３，７９．９，７２．０，４２．５，４１．２，３９．２，３６．８，２６．０，２６．０，２４．５，１８．４，−４．４，−４．６ｐｐｍ
【０３２９】
中間体６０の調製
【化９８】
2021505582.tif 000100
中間体５９（９３１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ、３．５０当量）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で最小体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、３×５０ｍＬ）及び塩水（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体６０（５５６ｍｇ、収率９２％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｑ，Ｊ＝１６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４４．１，１１０．６，１０７．２，８５．４，７８．７，７０．８，４１．７，４１．２，３９．５，３６．６，２５．９，２４．３ｐｐｍ
【０３３０】
中間体６１の調製
【化９９】
2021505582.tif 000101
中間体６０（６４７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、ピリジン（０．６２ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、４０ｍＬ）を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をそのまま本方法の次の工程で使用した。中間体５２（５．９０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）は、無水ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で３０分間撹拌した。この後に０℃で１５分間かけて無水ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中に溶解させた粗トリフレート（１．０５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に加温し、更に２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、５０ｍＬ）中に注入し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で最小体積に濃縮した。生じた粉末に、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間音波処理した。固体を濾過し、ｎ−ヘプタンによりすすぎ洗い、濾液を真空中で最小容積に濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体６１（８５６ｍｇ、２工程を経た収率８０％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６４−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１８．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５２．３，１５０．６，１４３．４，１２７．５，１１７．９，１１２．７，１０７．０，９９．８，８５．７，８４．９，６１．５，４３．０，４２．３，４２．２，３８．３，２６．６，２４．７ｐｐｍ
【０３３１】
中間体６２の調製
【化１００】
2021505582.tif 000102
中間体６１（８５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ３（６０．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２５％）を添加した。この溶液を、加圧式反応器内において、１００℃へ２４時間加熱した。この混合物を真空中で最小容積に濃縮し、トルエンを用いて２回共蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体６２（７９０ｍｇ、収率９８％）が産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５６．６，１５１．７，１５０．５，１４３．８，１２３．０，１１２．４，１０６．８，１０３．５，９７．６，８５．９，８５．１，６０．８，４３．１，４２．５，４２．３，３８．３，２６．６，２４．７ｐｐｍ
【０３３２】
中間体６３の調製
【化１０１】
2021505582.tif 000103
中間体６２（５５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で９−ボラシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、１．６９ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５．００当量）に添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、水（０．５３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ、１７３当量）中に溶解させたリン酸カリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８．００当量）は、１０分間にわたり窒素を用いて脱気し、反応混合物に添加した。この溶液を脱気しながら室温で１０分間撹拌し、この混合物にＴＨＦ（２．２０ｍｌ）中に溶解させた５−ブロモベンゾチアゾール（５４．１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．２５当量）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド［ＣＡＳ：９５４０８−４５−０］（２７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。窒素を用いた脱気を１５分間継続し、その後にこの混合物を７０℃へ加熱した。２時間後、暗褐色溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）により希釈し、ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中で２５％、２×３０ｍＬ）及び塩水（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると中間体６３（１９６ｍｇ、粗）がジアステレオイソマーの１：１混合物として産生したため、これを次の工程で精製せずに使用した。
【０３３３】
下記の中間体は、中間体６３の調製に使用したものと類似の反応プロトコールによって適切な出発物質を使用して調製した（表１−鈴木カップリング中間体）。
【０３３４】
【表１】
2021505582.tif 000104
【０３３５】
【表２】
2021505582.tif 000105
【０３３６】
化合物１６及び化合物１７の調製
【化１０２】
2021505582.tif 000106
中間体６３（先行工程から粗）をＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（１６．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、冷凍して凍結乾燥させると、固体残渣が得られた。精製をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により実施すると、化合物１６（１２．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２工程を経た収率１７％）及び化合物１７（１５．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２工程を経た収率２１％）が得られた。
【０３３７】
下記の化合物は、適切な出発物質を用いて、化合物１６及び１７の調製に使用したのと類似の反応プロトコールにより調製した（表２）。
【０３３８】
【表３】
2021505582.tif 000107
【０３３９】
【表４】
2021505582.tif 000108
【０３４０】
【表５】
2021505582.tif 000109
【０３４１】
【表６】
2021505582.tif 000110
【０３４２】
中間体７２、中間体７２ａ及び中間体７２ｂの調製
【化１０３】
2021505582.tif 000111
中間体６３（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（７．８１ｍＬ、ＴＨＦ中有で０．５Ｍ、３．９１ｍＬ、５．００当量）に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を０℃へ冷却し、ＮａＯＨ（７．８１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ、７．８１ｍｍｏＬ、１０．０当量）を添加し、次いで過酸化水素（１．９９ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で３０％、１９．５ｍｍｏＬ、２５．０当量）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、３×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体７２（２１３ｍｇ、収率７９％）がジアステレオイソマーの１：１混合物として産生した。中間体７２の試料上でＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製を実施すると、中間体７２ａ（１５ｍｇ）及び中間体７２ｂ（１８ｍｇ）が産生した。
【化１０４】
2021505582.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５６．７，１５１．７，１５０．４，１２３．１，１１２．７，９７．７，８６．２，８４．６，６６．９，６０．３，４３．４，４３．３，３４．１，３１．６，３０．４，２６．５，２４．８ｐｐｍ
【化１０５】
2021505582.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５６．７，１５１．７，１５０．４，１２２．７，１１２．３，９７．７，８６．６，８５．４，６６．９，６０．５，４３．７，４３．５，３５．４，３１．５，３０．２，２６．６，２４．７ｐｐｍ
【０３４３】
中間体７３及び中間体７４の調製
【化１０６】
2021505582.tif 000114
中間体７２（８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（６７．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、６−クロロピリジン−２−オール（３３．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、塩水（２５ｍＬ）を添加した。この生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物は、中間体７３及び中間体７４をそれぞれ８７：１３の比で含有していた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜７：３）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体７３（６５ｍｇ、収率６２％）がジアステレオイソマーの１：１混合物として産生した。中間体７４（副生成物、８ｍｇ、収率８％）は、ジアステレオイソマーの１：１混合物として得られた。
【０３４４】
中間体７５の調製
【化１０７】
2021505582.tif 000115
中間体２７（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）は、還流冷却器、温度計及びＣａＣｌ２チューブを装備した１００ｍＬの三口フラスコ内で計量した。この基質にビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタニウム（３９．４ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ、１．４５当量、ＣＡＳ：１２７１−６６−５）の溶液（トルエン中で５重量％）を添加した。このフラスコを、アルミニウム箔を用いて覆って光線から保護し、７０℃へ加熱した。［注：加熱後、活性ペタシス試薬を生成すると、チタノセンに比して１当量のメタンガスが遊離する。このため、ガラス製品内での反応セットアップのためには、閉鎖系を回避しなければならない。更に、金属加圧式反応器内での反応は、チタノセン試薬が反応器壁面に付着するため、低い転換率のみを示した。］この反応物を１７時間にわたり撹拌すると、その後に完全変換が観察された。この混合物を真空中で最小体積に濃縮し、残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を添加した。固体を５分間にわたり音波処理し、Ｃｅｌｉｔｅの上方に通した濾過によって除去した（ｎ−ヘプタンを用いてすすぎ洗いした）。有機層は、真空中で最小体積に濃縮した。残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １５カラム体積中で１：０〜３：７）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させると、所望の中間体７５（収率５８％、１．１４ｇ；３．１９ｍｍｏｌ、無色油）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７，（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８３（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７７．４，１７７．２，１３９．７，１０７．６，１０５．７，８０．６，７５．６，７４．５，５５．６，２６．０，２６．０，３９．２，３９．０，２７．４，２７．３ｐｐｍ．
【０３４５】
分析の部
ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ  ＮＭＲについて３６０ＭＨｚ及び１３Ｃ  ＮＭＲについて９１Ｍｈｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、１Ｈ  ＮＭＲについて４００ＭＨｚ及び１３Ｃ  ＮＭＲについて１０１Ｍｈｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は１Ｈ  ＮＭＲについて４００ＭＨｚ及び１３Ｃ  ＮＭＲについて１０１Ｍｈｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００上で記録した。
【０３４６】
代わりに、多数の化合物についての１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ５００コンソール上での１Ｈ  ＮＭＲについて５００ＭＨｚ及び１３Ｃ  ＮＭＲについて１２５Ｍｈｚ又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ２５０コンソール上での１Ｈ  ＮＭＲについて２５０ＭＨｚ及び１３Ｃ  ＮＭＲについて６３Ｍｈｚで記録した。
【０３４７】
使用した溶媒及び周波数は、実験の部又は下記に示した。典型的な溶媒は、クロロホルム−ｄ、メタノール−ｄ４若しくはＤＭＳＯ−ｄ６、重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシドであった。化学シフト（δ）は、内部標準物質として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較した百万分率（ｐｐｍ）で報告した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で示した。
【０３４８】
スペクトルの説明では、下記の略語を使用した：一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｎ）、多重項（ｍ）、ダブルダブレット（ｄｄ）、トリプルダブレット（ｔｄ）、ダブルトリプレット（ｄｔ）、ダブルダブルダブレッ（ｄｄｄ）、疑似（ｐｓ）。
【０３４９】
化合物についてのＮＭＲは、実験の部又は下記において報告した（Ｃｏ．Ｎｏ．は、化合物番号を意味する）。
【０３５０】
化合物番号１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｑ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−５．００（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．１０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５８．３，１５７．４，１５１．３，１４９．８，１４９．２，１４７．５，１３３．９，１２８．７，１２５．１，１２３．２，１２２．４，１２０．８，１０８．６，１０２．８，９８．７，７７．１，７５．３，６８．０，５９．８，４０．３，３９．２，３６．１ｐｐｍ
【０３５１】
化合物番号１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−２．００ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５８．２，１５７．４，１５１．２，１４９．９，１４９．２，１４７．５，１３３．９，１２８．８，１２５．１，１２３．３，１２２．２，１２０．８，１０８．５，１０２．８，９８．６，７７．０，７５．７，６７．５，５９．０，４１．９，４１．５，３６．２ｐｐｍ
【０３５２】
化合物番号１４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．９，１５１．７，１５０．３，１４９．５，１４６．５，１４３．８，１３４．４，１２９．９，１２７．７，１２７．７，１２７．２，１２７．０，１２２．８，１０３．２，９９．１，７８．４，７６．０，６０．０，４２．８，４２．７，４１．７，３８．５，３４．７，３０．８ｐｐｍ
【０３５３】
化合物番号１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５４ｐｐｍ（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．９，１５１．７，１５０．５，１４９．５，１４６．５，１４３．８，１３４．４，１２９．９，１２７．７，１２７．２，１２７．０，１２２．４，１０３．２，９９．１，７７．９，７６．２，５９．３，４３．１，４３．０，４２．４，４０．８，３４．５，３０．７ｐｐｍ
【０３５４】
化合物番号１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．４，１５５．９，１５３．４，１５１．２，１４９．９，１３９．３，１３０．８，１２６．５，１２２．４，１２２．２，１２２．０，１０２．７，９８．６，７７．９，７５．５，５９．４，４２．１，４２．１，４１．２，３８．１，３４．１，３０．８ｐｐｍ
【０３５５】
化合物番号１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．６０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．４，１５５．９，１５３．４，１５１．２，１５０．０，１３９．３，１３０．８，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１２１．９，１０２．７，９８．７，７７．４，７５．８，５８．７，４２．６，４２．３，４１．８，４０．３，３３．９，３０．７ｐｐｍ
【０３５６】
化合物番号１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６６．５，１５７．４，１５３．０，１５１．２，１５０．０，１３８．２，１２８．１，１２１．９，１２１．４，１２０．３，１１７．７，１０２．７，９８．７，７７．５，７５．８，５８．７，４２．６，４１．８，４０．５，３９．９，３４．０，３０．８ｐｐｍ
【０３５７】
化合物番号１９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．７４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６６．５，１５７．４，１５３．０，１５１．２，１４９．９，１３８．３，１２８．１，１２２．２，１２１．４，１２０．４，１１７．７，１０２．７，９８．６，７８．０，７５．５，５９．４，４２．４，４２．１，４１．３，３８．２，３４．３，３０．９ｐｐｍ
【０３５８】
化合物番号２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７３ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．４，１５１．４，１５１．２，１４９．９，１３８．６，１３３．６，１２７．１，１２２．６，１２２．３，１２１．４，１０２．７，９８．６，７７．９，７５．５，５９．５，４２．２，４２．１，４１．２，３８．１，３４．２，３０．８ｐｐｍ
【０３５９】
化合物番号２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８９（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５６ｐｐｍ（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．４，１５１．４，１５１．２，１５０．０，１３８．６，１３３．６，１２７．１，１２２．５，１２１．９，１２１．４，１０２．７，９８．７，７７．４，７５．８，５８．７，４２．６，４２．４，４１．８，４０．３，３４．０，３０．７ｐｐｍ
【０３６０】
化合物番号２２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８９（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．７４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６５．７，１５７．４，１５１．２，１５０．９，１４９．９，１３３．６，１３０．９，１２５．９，１２２．２，１２０．３，１１７．４，１０２．７，９８．６，７８．０，７５．５，５９．４，４２．２，４２．１，４１．３，３８．２，３４．３，３４．２，３０．９ｐｐｍ
【０３６１】
化合物番号２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．９０（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６５．７，１５７．４，１５１．２，１５０．９，１５０．０，１３３．５，１３０．９，１２５．９，１２１．９，１２０．３，１１７．４，１０２．７，９８．７，７７．５，７５．８，５８．７，４２．７，４２．４，４１．７，４０．４，３４．０，３０．８ｐｐｍ
【０３６２】
化合物番号２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．４，１５１．２，１４９．８，１４４．８，１３７．８，１３２．８，１２６．２，１２２．３，１１４．６，１１３．７，１１２．３，１０２．７，９８．６，７７．９，７５．５，５９．４，４２．２，４１．６，４１．２，３８．０，３４．１，２９．７ｐｐｍ
【０３６３】
化合物番号２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８９（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．４，１５１．２，１５０．０，１４４．９，１３７．８，１３２．８，１２６．２，１２１．９，１１４．６，１１３．８，１１２．３，１０２．７，９８．７，７７．４，７５．７，５８．７，４２．６，４１．９，４０．３，３３．９，２９．６ｐｐｍ
【０３６４】
化合物番号２６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６０．９，１５７．９，１５１．７，１５０．４，１４９．４，１３６．７，１２３．１，１２２．７，１２１．６，１０３．２，９９．１，７８．４，７６．０，５９．９，４５．１，４２．８，４１．７，３８．６，３４．７，２９．８ｐｐｍ
【０３６５】
化合物番号２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．９０（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔｔ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６０．９，１５７．９，１５１．７，１５０．５，１４９．４，１３６．７，１２３．２，１２２．４，１２１．６，１０３．２，９９．２，７７．９，７６．２，５９．３，５５．４，４５．４，４３．１，４２．４，４０．９，３４．４，２９．７ｐｐｍ
【０３６６】
化合物番号２８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３５−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７０ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．４，１５１．２，１４９．８，１４９．６，１４７．１，１３６．１，１３５．８，１２３．４，１２２．３，１０２．７，９８．６，７７．８，７５．５，５９．５，４２．１，４１．１，３７．９，３４．０，３０．３ｐｐｍ
【０３６７】
化合物番号２９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．９２（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．９，１５１．７，１５０．５，１５０．０，１４７．６，１３６．６，１３６．３，１２３．９，１２２．４，１０３．２，９９．２，７７．９，７６．２，５９．３，４３．１，４２．２，４０．６，３４．３，３０．７ｐｐｍ
【０３６８】
化合物番号３０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６３．２，１５７．４，１５１．２，１４９．８，１４７．１，１４２．０，１２２．３，１１６．４，１０９．４，１０２．８，９８．６，７７．８，７５．５，７０．５，５９．４，４２．５，４１．５，３５．１，３０．９，２７．７ｐｐｍ
【０３６９】
化合物番号３１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１６３．２，１５７．４，１５１．２，１４９．９，１４７．１，１４２．０，１２２．０，１１６．４，１０９．４，１０２．７，９８．６，７７．５，７５．７，７０．６，５８．９，４２．４，４２．１，３６．９，３０．７，２７．７ｐｐｍ
【０３７０】
化合物番号３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．９，１５４．８，１５１．７，１５０．４，１４７．２，１４３．３，１３９．５，１２７．０，１２４．３，１２４．１，１２２．７，１２２．７，１０６．１，１０３．２，９９．１，７８．４，７６．０，５９．９，４３．１，４２．７，４１．７，３８．７，３４．８，３０．９ｐｐｍ
【０３７１】
化合物番号３４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），４．６９−４．９６（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５７．９，１５４．８，１５１．７，１５０．５，１４７．２，１４３．３，１３９．５，１２７．０，１２４．３，１２４．１，１２２．７，１２２．４，１０６．１，１０３．２，９９．２，７７．９，７６．２，５９．２，４３．３，４３．１，４２．４，４１．０，３４．６，３０．８ｐｐｍ
【０３７２】
化合物番号３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６４ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５１．３，１４７．５，１２６．３，１０２．５，１０２．０，７８．７，７６．３，６６．０，６０．５，４２．４，４２．４，３６．３，３１．５，３１．５ｐｐｍ
【０３７３】
化合物番号３６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．８７−５．００（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４６ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５１．３，１４７．５，１２６．１，１０２．６，１０２．０，７８．２，７６．５，６５．９，６０．２，４３．０，４２．２，３７．６，３１．５，３０．８ｐｐｍ
【０３７４】
化合物番号４４
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５６．４，１５３．０，１５０．１，１４９．６，１４６．４，１４３．８，１３４．４，１２９．９，１２７．９，１２７．８，１２７．３，１２７．０，１１９．８，８７．３，８５．２，７６．６，７３．２，４１．６，３９．１，３４．７，２７．８ｐｐｍ．
【０３７５】
化合物番号４５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１５６．０，１５２．５，１４９．８，１４９．１，１４５．９，１４３．０，１３９．８，１３３．９，１２９．４，１２７．２，１２６．７，１２６．５，１１９．３，８６．６，８２．２，７４．５，７２．６，４２．０，４１．１，３５．９，２６．４ｐｐｍ．
【０３７６】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０３７７】
カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ取込時間等）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０３７８】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで記載した。データの表に別に明記されていなければ、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記した（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）について、報告した数値は、最も低い同位体質量について得られた数値である。得られた結果は全て、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴っていた。
【０３７９】
以下では、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器を意味する。
【０３８０】
表：ＬＣＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）。
【０３８１】
【表７】
2021505582.tif 000116
【０３８２】
【表８】
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【０３８３】
インビトロアッセイにおける実験手順
試薬。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０酵素は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ａｒｇｅｎｔａ）社から購入した。酵素複合体は、２種のバキュロウイルスに同時に感染させた昆虫細胞（Ｓｆ９）で生成した。１つのウイルスは、Ｎ末端にＦｌａｇタグを有する全長ヒトＰＲＭＴ５を発現し、第２のウイルスは、Ｎ末端にＨｉｓ６−ＴＥＶ切断を有する全長ＭＥＰ５０を発現する。タンパク質は、３×ＦＬＡＧペプチドで溶出させた抗Ｆｌａｇ（Ｍ２）ビーズ、続いて０．５Ｍのイミダゾールで溶出させたＨｉｓ−Ｓｅｌｅｃｔを用いてアフィニティー精製した。溶出したタンパク質を、次に２０％のグリセロール及び３ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含有するトリス緩衝化生理塩水（ＴＢＳ）（ｐＨ８．０）に対して透析した。
【０３８４】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現した全長非タグ化ヒト組換えヒストンＨ２Ａ（残基１〜１３０、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１０５２、ＭＷ＝１４．１ｋＤａ）をＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カタログ番号ＨＭＴ−１１−１４６）から購入した。反応緩衝液の作製又は反応停止用に、トリス塩基（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ−１５０３）、ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａカタログ番号ＲＧＦ−３２７０）、ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｍ０２５０）、ＤＴＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５５０８−０１３）及びギ酸（Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅＨａｅｎ、カタログ番号３３０１５）を含む試薬を購入した。
【０３８５】
ハイスループット質量分析法。ＰＲＭＴ５は、補基質Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＡｄｏＭｅｔ、ＳＡＭ）を用いてタンパク質内のアルギニン残基のグアニジン基上の末端窒素原子の連続的メチル化を触媒して、モノメチル（ＭＭＡ）、対称性ジメチルアルギニン（ｓＤＭＡ）及びＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＡｄｏＨｃｙ、ＳＡＨ）を形成する。酵素活性は、ハイスループット質量分析（Ｓｃｉｅｘ  ４０００シリーズＱＴｒａｐ（登録商標）ｔｒｉｐｌｅ−ｑｕａｄ  ＭＳ／ＭＳに接続したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ  ３００  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、生成物のＳＡＨ生成を追跡することにより決定した。反応緩衝液は、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＤＴＴであった。反応活性は、１％のギ酸（最終濃度）を用いて停止させた。
【０３８６】
阻害試験。各化合物について、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１：２に段階希釈した１１点投与系を用いてＩＣ５０試験を実施し、１２点をＤＭＳＯ対照とした。化合物をまずプレートにスポットした後、２μＭのＳＡＭ及び０．６μＭのＨ２Ａ（ヒストンＨ２Ａ）溶液混合物を添加した。同一容量の酵素溶液を加えて、酵素反応を開始させた。反応の最終濃度は、１μＭのＳＡＭ、０．３μＭのＨ２Ａ及び１．２５ｎＭの酵素である。１０ｎＭの酵素を使用した場合には６０分間（ｍｉｎ）及び１．２５ｎＭの酵素を使用した場合には１２０分間にわたり３０℃で反応物をインキュベートした。その後、最終濃度が１％になるまでギ酸を加えることによって反応を停止させた。化合物の存在下でのＳＡＨ形成の阻害を阻害剤濃度の関数として非阻害反応に対する対照のパーセンテージとして算出した。データを以下のようにフィッティングした。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ  ＩＣ５０−Ｘ）＊ｈ））
式中、ＩＣ５０は５０％阻害時の阻害剤濃度（Ｘと同じ単位）であり、ｈはヒル勾配である。Ｙは、阻害率であり、Ｘは、化合物濃度の対数である。Ｂｏｔｔｏｍ及びＴｏｐは、Ｙと同じ単位のプラトーである。
【０３８７】
以下の表中のｐＩＣ５０値は、平均値である（Ｃｏ．Ｎｏ．は、化合物番号を意味し；ｎ．ｄ．は、決定されていないことを意味する）。
【０３８８】
【表９】
2021505582.tif 000118
【０３８９】
組成物実施例
これらの実施例を通して使用する「有効成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物；特に、例示化合物の何れか１つに関する。
【０３９０】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルカム  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇまで
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ｍＬが、１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び１ｍＬまでの水を含有するように調製する。
３．注射剤
非経口組成物は、１．５（重量／体積）％の有効成分を０．９％のＮａＣｌ水溶液又は１０体積％のプロピレングリコール水溶液中で撹拌することによって調製する。
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇまで
【０３９１】
この実施例では、有効成分を同量の本発明による化合物の何れか、特に同量の例示した化合物の何れかに変更することができる。
【国際調査報告】
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