(57)【要約】  本発明は、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの合成のための、プロセス及び合成中間体を提供し、これらはＣｄｃ７キナーゼ阻害剤であり、細胞増殖の障害、特にがん、及びＣｄｃ７活性に関連する他の障害の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【化１】
2021519796.tif 000110
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（ＶＩＩＩ）として表される
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【化２】
2021519796.tif 000111
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、前記化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの前記キラル中心の前記変換が、前記化合物（ＶＩＩＩ）としての前記２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、動的分割促進剤の存在下でキラル酸を用いて処理して、前記２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を生成することを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記キラル酸が、
【化３】
2021519796.tif 000112
またはそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸であり、式中、
環Ａ２、環Ａ２’、環Ｂ２、及び環Ｃ２は、各々独立して、ｉ）６員の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）５員もしくは６員の窒素含有芳香族複素環（例えば、ピリジン環、ピリミジン環）であり、
環Ａ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ２’は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基であり、
環Ｃ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記キラル酸が、
【化４】
2021519796.tif 000113
またはその水和物
（式中、環Ａは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、
【化５】
2021519796.tif 000114
またはその水和物
（式中、環Ｂは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基である）、及び
【化６】
2021519796.tif 000115
またはその水和物
（式中、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基である）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記キラル酸が、
【化７】
2021519796.tif 000116
またはその水和物
（式中、環Ａは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、
【化８】
2021519796.tif 000117
またはその水和物
（式中、環Ｂは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、及び
【化９】
2021519796.tif 000118
またはその水和物
（式中、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項６】
前記キラル酸が、
【化１０】
2021519796.tif 000119
またはその水和物、
【化１１】
2021519796.tif 000120
またはその水和物、
【化１２】
2021519796.tif 000121
またはその水和物、
【化１３】
2021519796.tif 000122
またはその水和物、
【化１４】
2021519796.tif 000123
またはその水和物、及び
【化１５】
2021519796.tif 000124
またはその水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
前記動的分割促進剤が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはジアザビシクロウンデセンを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項８】
前記動的分割促進剤が、酢酸を含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項９】
前記化合物（ＶＩＩＩ）としての前記２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、前記動的分割促進剤の存在下で前記キラル酸を用いて前記処理することが、溶媒の存在下で実施される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記溶媒が、水、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−６脂肪族アルコール、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記溶媒が、１−ブタノールを含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記溶媒が、２−ブタノールを含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせに変換することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【化１６】
2021519796.tif 000125
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、塩基を用いて処理することを含む、前記プロセス。
【請求項１６】
化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【化１７】
2021519796.tif 000126
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【化１８】
2021519796.tif 000127
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理して、前記化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、前記プロセス。
【請求項１７】
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記混合物が、極性溶媒をさらに含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、
【化１９】
2021519796.tif 000128
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、
【化２０】
2021519796.tif 000129
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護して（式中、ＰＧはアミン保護基である）、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【化２１】
2021519796.tif 000130
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
前記第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、第２の反応混合物を形成することと、を含む、前記プロセス。
【請求項２１】
前記化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの前記脱保護が、前記第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記強酸が、メタンスルホン酸を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２４】
化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【化２２】
2021519796.tif 000131
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、
【化２３】
2021519796.tif 000132
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護することであって、式中、ＰＧがアミン保護基である、脱保護することと、
前記第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、
【化２４】
2021519796.tif 000133
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
前記第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、を含む、前記プロセス。
【請求項２５】
前記化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの前記脱保護が、前記第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記強酸が、メタンスルホン酸を含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２８】
化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【化２５】
2021519796.tif 000134
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製することを含むプロセスであって、化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
【化２６】
2021519796.tif 000135
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させることを含む、前記プロセス。
【請求項２９】
前記化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物、及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満の温度で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、前記第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、前記第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項２８に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせの合成のためのプロセスに関し、化合物（ＸＩ）は以下の構造を有する。
【０００２】
【化１】
2021519796.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
米国特許第８，７２２，６６０Ｂ２号は、Ｃｄｃ７の有効な阻害剤である化合物を開示している。これらの化合物は、インビトロ及びインビボでＣｄｃ７キナーゼ活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖の障害、特にがんの治療に有用である。
【０００４】
米国特許第８，７２２，６６０Ｂ２号はさらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びがんなどの増殖性疾患を含む、Ｃｄｃ７キナーゼに関連する疾患、障害、もしくは状態の治療または療法のための方法を開示している。
【０００５】
ＰＣＴ公開ＷＯ２０１７／１７２５６５号は、化合物２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物及び／またはその互変異性体の結晶形態を開示している。
【０００６】
化合物ＸＩの効率的な化学合成は、そのキラル中心が酸性及び塩基性条件下で容易にエピマー化されるため、困難である。したがって、上流でのキラル誘導またはキラル分割は効果的ではない。ラセミ化合物を分割するキラルカラムクロマトグラフィー分割またはジアステレオマー塩分割法は、一般にキラル化合物を得るために使用されるが、著しく無駄が生じる。したがって、化合物ＸＩを調製するためのより効率的な化学プロセスが強く必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０００８】
【化２】
2021519796.tif 000003
【０００９】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（ＶＩＩＩ）として表される
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【００１０】
【化３】
2021519796.tif 000004
【００１１】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含むプロセスが本明細書で説明される。
【００１２】
別の態様では、化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【００１３】
【化４】
2021519796.tif 000005
【００１４】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【００１５】
【化５】
2021519796.tif 000006
【００１６】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理して、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含むプロセスが本明細書で説明される。
【００１７】
別の態様では、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、
【００１８】
【化６】
2021519796.tif 000007
【００１９】
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、
【００２０】
【化７】
2021519796.tif 000008
【００２１】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護して（式中、ＰＧはアミン保護基である）、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【００２２】
【化８】
2021519796.tif 000009
【００２３】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、第２の反応混合物を形成することと、を含むプロセスが本明細書で説明される。
【００２４】
別の態様では、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【００２５】
【化９】
2021519796.tif 000010
【００２６】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、
【００２７】
【化１０】
2021519796.tif 000011
【００２８】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護することであって、式中、ＰＧがアミン保護基である、脱保護することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、
【００２９】
【化１１】
2021519796.tif 000012
【００３０】
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、を含むプロセスが本明細書で説明される。
【００３１】
別の態様では、化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【００３２】
【化１２】
2021519796.tif 000013
【００３３】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
【００３４】
【化１３】
2021519796.tif 000014
【００３５】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させることを含むプロセスが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ２Ｏを使用する実施例３の動的分割研究の概要である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
スキーム１：化合物（Ｘ）の合成
【００３８】
【化１４】
2021519796.tif 000015
【００３９】
スキーム２：化合物（Ｉ）の合成
【００４０】
【化１５】
2021519796.tif 000016
【００４１】
本明細書で使用される場合、ｈｅｍｉ−、ｍｏｎｏ−などの接頭辞によって修飾されていない場合、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」または「水和物（ａ  ｈｙｄｒａｔｅ）」または「水和物（ｔｈｅ  ｈｙｄｒａｔｅ）」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論的な量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物を集合的に指し、これには、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、及び三水和物が含まれる。「半水和物」という用語は、化合物２モルあたり１モルのＨ２Ｏを含む水和物を指す。「一水和物」という用語は、化合物１モルあたり１モルのＨ２Ｏを含む水和物を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「その互変異性体」などの語句はすべて、本明細書で開示される化合物のすべての互変異性形態を意味すると理解される。非限定的な例として、化合物ＸＩの互変異性化は、化合物ＸＩのピラゾール基及びピリミジノン基において起こり得る。化合物ＸＩにおいて起こり得る互変異性化の特定の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
【００４３】
【化１６】
2021519796.tif 000017
【００４４】
互変異性体の異性体構造の特定の非限定的な例としては、
【００４５】
【化１７】
2021519796.tif 000018
【００４６】
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及び
【００４７】
【化１８】
2021519796.tif 000019
【００４８】
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「動的分割」または「ＤＲ」という用語は、ラセミ化合物を所望のエナンチオピュア化合物に変換できるように、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーが反応プロセス全体を通して相互変換できる、キラル分割の種類を指す。
【００５０】
本明細書中の「動的分割促進剤」または「ＤＲ促進剤」の例としては、第３級アミン、脂肪族カルボン酸、及び芳香族カルボン酸などのキラル中心をラセミ化し得る試薬が挙げられる。本明細書中の第３級アミンには、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。本明細書中の脂肪族カルボン酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、及びトリフルオロ酢酸が含まれる。本明細書中の芳香族カルボン酸には、安息香酸が含まれる。一実施形態では、ＤＲ促進剤は酢酸である。
【００５１】
本明細書中のキラル酸の例としては、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、及びＸＩＶｂの化合物：
【００５２】
【化１９】
2021519796.tif 000020
【００５３】
またはそれらの水和物が挙げられ、
式中、環Ａ１、環Ａ１’、環Ｂ１、及び環Ｃ１は、各々独立して、ｉ）芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）芳香族複素環であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルである。環Ａ１は、例えば、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ１’は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ１は、例えば、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基であり、
環Ｃ１は、例えば、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基である。
【００５４】
本明細書中のキラル酸の他の例としては、式ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩＩｃ、ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶｃ、及びＸＩＶｄの化合物：
【００５５】
【化２０】
2021519796.tif 000021
【００５６】
またはそれらの水和物が挙げられ、
式中、環Ａ２、環Ａ２’、環Ｂ２、及び環Ｃ２は、各々独立して、ｉ）６員の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）５員もしくは６員の窒素含有芳香族複素環（例えば、ピリジン環、ピリミジン環）であり、
環Ａ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ２’は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基であり、
環Ｃ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基である。
【００５７】
本明細書中のキラル酸のさらなる例としては、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、及びＸＩＶの化合物：
【００５８】
【化２１】
2021519796.tif 000022
【００５９】
またはそれらの水和物が挙げられ、
式中、環Ａは、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂは、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基であり、
環Ｃは、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基である。一実施形態では、キラル酸は、
【００６０】
【化２２】
2021519796.tif 000023
【００６１】
またはそれらの水和物から選択され、
式中、環Ａは、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂは、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｃは、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。
【００６２】
別の実施形態では、キラル酸は、
【００６３】
【化２３】
2021519796.tif 000024
【００６４】
またはそれらの水和物から選択され得る。
【００６５】
一実施形態では、キラル酸は、
【００６６】
【化２４】
2021519796.tif 000025
【００６７】
またはその水和物である。
【００６８】
本明細書中の「Ｃ１−４アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態では、Ｃ１−４アルキル基はメチルである。
【００６９】
本明細書中の「Ｃ１−４アルコキシ基」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。一実施形態では、Ｃ１−４アルコキシ基はメトキシである。
【００７０】
特に指定されない限り、本明細書中の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。一実施形態では、ハロゲン原子は塩素原子である。
【００７１】
本明細書の動的分割は、溶媒の存在下で実施し得る。本明細書中の「溶媒」の例としては、Ｃ１−６脂肪族アルコールが挙げられる。本明細書中の「Ｃ１−６脂肪族アルコール」の例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、１−ペンタノール、３−メチル−ブタン−１−オール、１−ヘキサノール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール）が挙げられる。一実施形態では、溶媒は１−ブタノールである。別の実施形態では、溶媒は２−ブタノールである。別の実施形態では、溶媒はトルエンである。別の実施形態では、溶媒は水である。別の実施形態では、溶媒はヘプタンである。別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。別の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。別の実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。
【００７２】
本明細書中の「塩基」の例としては、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基、有機アミン塩基、または無機アミン塩基が挙げられる。アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
他のアルカリ金属塩基の例としては、炭酸セシウム及び水酸化セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
有機アミン塩基の例としては、トリアルキルアミン、環状アミン、ピリジン、及び置換ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの例としては、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
他の有機アミン塩基の例としては、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミン、及びトリプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。無機アミン塩基の例としては、アンモニアが挙げられるが、これに限定されない。
【００７６】
本明細書中の「極性溶媒」の例としては、アセトニトリル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＥ）等）、及びアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）等）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「アミン保護基」という用語は、ｉ）基質のアミン官能基と反応して、保護基質を形成する、ｉｉ）保護基質が供される反応条件に対して安定である、及びｉｉｉ）保護基質から取り外し可能であり、基質中に存在する他の官能基と互換性のある条件下でアミンを遊離させる、化学基を指す。
【００７８】
本明細書のプロセス及び化合物における使用に好適なアミン保護基は、当業者に既知である。そのような保護基の化学的性質、それらの導入及びそれらの除去のための方法は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪ（２０１４）に見出すことができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
アミン保護基の例としては、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロなどから選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換される。
【００８０】
一実施形態では、アミン保護基はｐ−メトキシベンジルである。
【００８１】
本明細書中の「強酸」の例としては、鉱酸、有機酸、及び酸性イオン交換樹脂が挙げられる。鉱酸の例としては、過塩素酸、臭化水素、塩化水素、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。酸性イオン交換樹脂の例としては、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ｈ）またはＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ２が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、強酸はメタンスルホン酸である。
【００８２】
本明細書の化合物及びプロセスは、概して上記に説明されたものを含み、以下に示されるプロセス及び化合物の発明を実施するための形態によってさらに説明される。本明細書で使用される用語は、特に指示されない限り、以下に定義される意味が与えられるものとする。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、指定の部分の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルで置換されることを意味するが、ただし、置換が、安定なまたは化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件とする。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、これに限定されない」を意味する。
【００８５】
本明細書で使用される場合、本明細書の式中の「＊」という記号は、キラル中心を意味する。しかしながら、この記号を有さない原子もまた、キラル中心であり得る。
【００８６】
ジアステレオマー純度及びエナンチオマー純度を決定するための方法は、当該技術分野において周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することが可能なあらゆる分析方法によって判定することができる。好適な分析方法の例としては、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーとを定量的に区別することが可能な任意の分析方法によって決定することができる。好適な分析方法の例としては、キラルカラム充填剤を使用するＧＣまたはＨＰＬＣが挙げられるが、これらに限定されない。エナンチオマーはまた、光学的に濃縮された誘導体化剤、例えば、モッシャー試薬を用いて最初に誘導体化された場合、アキラルカラム充填剤を使用するＧＣまたはＨＰＬＣによって区別可能であり得る。同様に、エナンチオマーはまた、光学的に濃縮された誘導体化剤を用いて最初に誘導体化された場合、ＮＭＲによって区別可能であり得る。
【００８７】
一実施形態では、化合物ＸＩの塩は、好ましくは薬理学的に許容される塩であり、その例としては、無機塩基を含む塩、有機塩基を含む塩、無機酸を含む塩、有機酸を含む塩、及び塩基性または酸性アミノ酸を含む塩が挙げられる。
【００８８】
無機塩基を含む塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基を含む塩の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンを含む塩が挙げられる。無機酸を含む塩の例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、またはリン酸を含む塩が挙げられる。有機酸を含む塩の例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸を含む塩が挙げられる。有機酸を含む塩の例としては、前述の化合物（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩＩ）、またはそれらの水和物を含む塩も挙げられる。さらに、有機酸を含む塩の例としては、前述の化合物（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、またはそれらの塩を含む塩も挙げられる。塩基性アミノ酸を含む塩の例としては、アルギニン、リジン、またはオルニチンを含む塩が挙げられる。酸性アミノ酸を含む塩の例としては、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む塩が挙げられる。
【００８９】
本明細書のプロセス及び化合物は、発明を実施するための形態及び以下に示される例示的な実施例によってさらに説明される。具体的には、本発明は以下の［１］〜［１１８］を提供する。
【００９０】
［１］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【００９１】
【化２５】
2021519796.tif 000026
【００９２】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（ＶＩＩＩ）として表される
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【００９３】
【化２６】
2021519796.tif 000027
【００９４】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、プロセス。
【００９５】
［１’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【００９６】
【化２７】
2021519796.tif 000028
【００９７】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの組み合わせである、［１］に記載のプロセス。
【００９８】
［２］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む第１の反応混合物を、動的分割促進剤及び溶媒を含む組成物とともに、約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）まで加熱することと、
第１の反応混合物に、溶媒中の（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物を添加して、（＋）ＤＢＴＡ溶液を形成することと、
約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）で（＋）ＤＢＴＡ溶液に追加の溶媒を添加して、第２の反応混合物を生成することと、
第２の反応混合物を、約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）で少なくとも３時間撹拌することと、
第２の反応混合物の温度を約５０℃〜約９０℃の範囲（例えば、約８０℃〜約９０℃）に維持しながら、第２の反応混合物に酢酸エチルを添加して、第３の反応混合物を形成することと、
第３の反応混合物を、約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）で少なくとも１時間撹拌することと、
第３の反応混合物を少なくとも約１時間撹拌しながら、第３の反応混合物を約２０℃〜約３０℃の範囲の温度まで冷却することと、
第３の反応混合物中の得られた固形分を濾過により収集することと、
固形分を少なくとも酢酸エチルで洗浄することと、
洗浄された固形分を乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）を得ることと、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）を、アセトン及び水の混合物中に約０℃〜約１０℃の範囲の温度で溶解することと、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）が溶解している第１の得られた溶液に、水酸化アンモニウム水溶液を添加して、第２の得られた溶液を形成することと、
第２の得られた溶液を撹拌し、温度を約０℃〜約１０℃の範囲に少なくとも１時間維持することと、
撹拌された第２の得られた溶液にアセトンを添加し、温度を約０℃〜約１０℃の範囲に維持することと、
アセトンを含む第２の得られた溶液を、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも１時間撹拌することと、
撹拌された第２の得られた溶液から第２の固形分を濾過により収集することと、
第２の固形分を水で洗浄することと、
水で洗浄された第２の固形分をアセトンで洗浄して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを得ることと、を含む、［１］に記載のプロセス。
【００９９】
［３］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む第１の反応混合物を、動的分割促進剤、第１の溶媒、及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物を含む組成物とともに、約８０℃の温度まで加熱することと、
第１の反応混合物に、第２の溶媒中の（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物を約８５℃〜約９０℃の範囲の温度で添加して、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物を約９０℃の温度で約８時間撹拌することと、
撹拌された第２の反応混合物を少なくとも１時間撹拌しながら室温まで冷却することと、
撹拌された第２反応混合物から固形分を濾過により収集することと、
固形分を少なくとも酢酸エチルで洗浄することと、
洗浄された固形分を乾燥して、２−（（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸を得ることと、
２−（（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸をジメチルスルホキシド中に溶解することと、
得られたジメチルスルホキシド溶液に、水酸化アンモニウムを含む水溶液を添加して、第３の反応混合物を形成することと、
第３の反応混合物を約５０℃の温度まで加熱することと、
約５０℃の温度に加熱された第３の反応混合物に、水及びアセトンを含む混合物を添加して、第４の反応混合物を形成することと、
第４の反応混合物を約２時間撹拌しながら室温まで冷却することと、
冷却された第４の反応混合物から第２の固形分を濾過により収集することと、
第２の固形分を少なくとも水及びアセトンで洗浄することと、
洗浄された第２の固形分をアセトンで洗浄して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物、その互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを得ることと、を含む、［１］に記載のプロセス。
【０１００】
［４］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、動的分割促進剤の存在下でキラル酸を用いて処理して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を生成することを含む、［１］に記載のプロセス。
【０１０１】
［５］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、キラル酸を用いて、動的分割促進剤の存在下で処理して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を生成することを含む、［４］に記載のプロセス。
【０１０２】
［６］キラル酸が、
【０１０３】
【化２８】
2021519796.tif 000029
【０１０４】
またはその水和物（式中、環Ａは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、
【０１０５】
【化２９】
2021519796.tif 000030
【０１０６】
またはその水和物（式中、環Ｂは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基である）、及び
【０１０７】
【化３０】
2021519796.tif 000031
【０１０８】
またはその水和物（式中、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基である）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、［４］に記載のプロセス。
【０１０９】
［６’］キラル酸が、
【０１１０】
【化３１】
2021519796.tif 000032
【０１１１】
またはそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸であり、式中、環Ａ１、環Ａ１’、環Ｂ１、及び環Ｃ１は、各々独立して、ｉ）任意選択的に置換された芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）任意選択的に置換された芳香族複素環であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルである、［４］に記載のプロセス。
【０１１２】
［６’’］キラル酸が、
【０１１３】
【化３２】
2021519796.tif 000033
【０１１４】
またはそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸であり、
式中、環Ａ２、環Ａ２’、環Ｂ２、及び環Ｃ２は、各々独立して、ｉ）６員の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）５員もしくは６員の窒素含有芳香族複素環（例えば、ピリジン環、ピリミジン環）であり、
環Ａ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ２’は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基であり、
環Ｃ２は、ｉ）Ｃ１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基である、［４］に記載のプロセス。
【０１１５】
［７］キラル酸が、
【０１１６】
【化３３】
2021519796.tif 000034
【０１１７】
またはその水和物（式中、環Ａは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、
【０１１８】
【化３４】
2021519796.tif 000035
【０１１９】
またはその水和物（式中、環Ｂは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、及び
【０１２０】
【化３５】
2021519796.tif 000036
【０１２１】
またはその水和物（式中、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、［４］に記載のプロセス。
【０１２２】
［８］キラル酸が、
【０１２３】
【化３６】
2021519796.tif 000037
【０１２４】
またはその水和物、
【０１２５】
【化３７】
2021519796.tif 000038
【０１２６】
またはその水和物、
【０１２７】
【化３８】
2021519796.tif 000039
【０１２８】
またはその水和物、
【０１２９】
【化３９】
2021519796.tif 000040
【０１３０】
またはその水和物、
【０１３１】
【化４０】
2021519796.tif 000041
【０１３２】
またはその水和物、及び
【０１３３】
【化４１】
2021519796.tif 000042
【０１３４】
またはその水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、［４］に記載のプロセス。
【０１３５】
［９］動的分割促進剤が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはジアザビシクロウンデセンを含む、［４］に記載のプロセス。
【０１３６】
［１０］動的分割促進剤が酢酸を含む、［４］に記載のプロセス。
【０１３７】
［１１］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、動的分割促進剤の存在下でキラル酸を用いて処理することが、溶媒の存在下で実施される、［４］に記載のプロセス。
【０１３８】
［１２］溶媒が、水、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−６脂肪族アルコール、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む、［１１］に記載のプロセス。
【０１３９】
［１３］溶媒が、１−ブタノールを含む、［１１］に記載のプロセス。
【０１４０】
［１４］溶媒が、２−ブタノールを含む、［１１］に記載のプロセス。
【０１４１】
［１５］２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせに変換することをさらに含む、［１］に記載のプロセス。
【０１４２】
［１５’］２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせに変換することをさらに含む、［１５］に記載のプロセス。
【０１４３】
［１６］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０１４４】
【化４２】
2021519796.tif 000043
【０１４５】
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル酸塩を調製するためのプロセスであって、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０１４６】
【化４３】
2021519796.tif 000044
【０１４７】
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、動的分割促進剤中のキラル酸と反応させて、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＸＩ））、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル酸塩を生成することを含む、プロセス。
【０１４８】
［１７］プロセスが、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む第１の反応混合物を、動的分割促進剤及び第１の溶媒とともに、約７５℃〜約９５℃の範囲の温度まで加熱することをさらに含む、［１６］に記載のプロセス。
【０１４９】
［１８］第１の反応混合物が、約８０℃〜約９０℃の範囲の温度まで加熱される、［１７］に記載のプロセス。
【０１５０】
［１９］第１の反応混合物に、第２の溶媒中に溶解したキラル酸を添加して、第２の反応混合物を形成することをさらに含む、［１７］に記載のプロセス。
【０１５１】
［２０］第２の反応混合物が、約７５℃〜約９５℃の範囲の温度で少なくとも３時間撹拌される、［１９］に記載のプロセス。
【０１５２】
［２１］第２の反応混合物が、約８０℃〜約９０℃の範囲の温度で撹拌される、［２０］に記載のプロセス。
【０１５３】
［２２］第２の反応混合物が、約３時間〜約６時間の期間、約３時間〜約１２時間の期間、及び約３時間〜約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［２０］に記載のプロセス。
【０１５４】
［２３］プロセスが、第２の反応混合物に追加の溶媒を添加することをさらに含み、追加の溶媒及び第２の反応混合物が同じ温度を有する、［１９］に記載のプロセス。
【０１５５】
［２４］第２の反応混合物の温度を約３０℃〜約９５℃の範囲に維持しながら、第２の反応混合物に酢酸エチルを添加することをさらに含む、［２３］に記載のプロセス。
【０１５６】
［２５］温度が、約３０℃〜約９０℃の範囲、約６０℃〜約９０℃の範囲、及び約８０℃〜約９０℃の範囲からなる群から選択される範囲内である、［２４］に記載のプロセス。
【０１５７】
［２６］第２の反応混合物が、約９０℃の温度で約８時間撹拌される、［１９］に記載のプロセス。
【０１５８】
［２６’］第２の反応混合物が、約８４℃の温度で約２７時間撹拌される、［１９］に記載のプロセス。
【０１５９】
［２６’’］第２の反応混合物が、約７５℃〜約９２℃の範囲、約８２℃〜約９２℃の範囲、約８２℃〜約８６℃の範囲、及び約８４℃の温度からなる群から選択される温度で撹拌される、［１９］に記載のプロセス。
【０１６０】
［２７］第２の反応混合物を室温まで冷却することをさらに含む、［１９］に記載のプロセス。
【０１６１】
［２８］冷却された第２の反応混合物が、室温で少なくとも１時間撹拌される、［２７］に記載のプロセス。
【０１６２】
［２９］冷却された第２の反応混合物が、約１時間、約３時間、及び約５時間からなる群から選択される期間にわたって室温で撹拌される、［２８］に記載のプロセス。
【０１６３】
［３０］固形分を濾過により収集することをさらに含む、［２７］に記載のプロセス。
【０１６４】
［３１］固形分を少なくとも酢酸エチルで洗浄することをさらに含む、［３０］に記載のプロセス。
【０１６５】
［３２］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０１６６】
【化４４】
2021519796.tif 000045
【０１６７】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、塩基を用いて処理することを含む、プロセス。
【０１６８】
［３２’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０１６９】
【化４５】
2021519796.tif 000046
【０１７０】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［３２］に記載のプロセス。
【０１７１】
［３３］塩基が水酸化アンモニウム水溶液を含み、キラル酸塩を塩基を用いて処理することが、約３５℃以下の範囲の温度でジメチルスルホキシド及び水中に溶解した化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩に、塩基とジメチルスルホキシド及び水中に溶解したキラル酸塩との反応混合物が８．５〜９．０の範囲のｐＨを有するまで塩基を添加することを含む、［３２］または［３２’］に記載のプロセス。
【０１７２】
［３４］温度が、約２５℃、約３０℃、及び約３５℃からなる群から選択される、［３３］に記載のプロセス。
【０１７３】
［３５］反応混合物を約５０℃まで加熱することをさらに含む、［３３］に記載のプロセス。
【０１７４】
［３６］約５０℃で反応混合物にアセトン及び水を添加することをさらに含む、［３５］に記載のプロセス。
【０１７５】
［３７］化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０１７６】
【化４６】
2021519796.tif 000047
【０１７７】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【０１７８】
【化４７】
2021519796.tif 000048
【０１７９】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理して、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、プロセス。
【０１８０】
［３８］塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、［３７］に記載のプロセス。
【０１８１】
［３９］混合物が、極性溶媒をさらに含む、［３７］に記載のプロセス。
【０１８２】
［４０］極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む、［３９］に記載のプロセス。
【０１８３】
［４１］化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくはその互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ホルムアミド及び塩基とともに含む反応混合物を、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度まで少なくとも１時間加熱することをさらに含む、［３７］に記載のプロセス。
【０１８４】
［４２］反応混合物が、約１時間、約８時間、約１６時間、及び約２４時間からなる群から選択される期間にわたって加熱される、［４１］に記載のプロセス。
【０１８５】
［４３］反応混合物が、約２５℃〜約７０℃の範囲、約４５℃〜約７０℃の範囲、及び約７０℃の温度からなる群から選択される温度まで加熱される、［４１］に記載のプロセス。
【０１８６】
［４４］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０１８７】
【化４８】
2021519796.tif 000049
【０１８８】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせから調製することをさらに含む、［３７］に記載のプロセス。
【０１８９】
［４４’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０１９０】
【化４９】
2021519796.tif 000050
【０１９１】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［４４］に記載のプロセス。
【０１９２】
［４４’’］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０１９３】
【化５０】
2021519796.tif 000051
【０１９４】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
（ｉ）化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０１９５】
【化５１】
2021519796.tif 000052
【０１９６】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、
化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【０１９７】
【化５２】
2021519796.tif 000053
【０１９８】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理することによって調製して、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０１９９】
【化５３】
2021519796.tif 000054
【０２００】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、
（ｉ）で得られた化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを脱保護することによって調製することと、
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた化合物（ＶＩＩＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。
【０２０１】
［４５］化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、
【０２０２】
【化５４】
2021519796.tif 000055
【０２０３】
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、
【０２０４】
【化５５】
2021519796.tif 000056
【０２０５】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護して（式中、ＰＧはアミン保護基である）、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０２０６】
【化５６】
2021519796.tif 000057
【０２０７】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、第２の反応混合物を形成することと、を含む、プロセス。
【０２０８】
［４６］化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの脱保護が、第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、［４５］に記載のプロセス。
【０２０９】
［４７］強酸が、メタンスルホン酸を含む、［４６］に記載のプロセス。
【０２１０】
［４８］アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、［４５］に記載のプロセス。
【０２１１】
［４９］化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０２１２】
【化５７】
2021519796.tif 000058
【０２１３】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、
【０２１４】
【化５８】
2021519796.tif 000059
【０２１５】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護することであって、式中、ＰＧがアミン保護基である、脱保護することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、
【０２１６】
【化５９】
2021519796.tif 000060
【０２１７】
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、を含む、プロセス。
【０２１８】
［５０］化合物（ＸＸＩ）の脱保護が、第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、［４９］に記載のプロセス。
【０２１９】
［５１］強酸が、メタンスルホン酸を含む、［５０］に記載のプロセス。
【０２２０】
［５２］アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、［４９］に記載のプロセス。
【０２２１】
［５３］化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの脱保護が、酢酸中に溶解した化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：
【０２２２】
【化６０】
2021519796.tif 000061
【０２２３】
の混合物にメタンスルホン酸及びアニソールを添加することによって、第１の反応混合物を形成することを含む、［４９］に記載のプロセス。
【０２２４】
［５４］メタンスルホン酸及びアニソールが、約６０℃以下の範囲の温度で添加される、［５３］に記載のプロセス。
【０２２５】
［５５］メタンスルホン酸及びアニソールが、約２０℃〜約６０℃の範囲、及び約４０℃〜約６０℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度で添加される、［５４］に記載のプロセス。
【０２２６】
［５６］反応混合物を、約８５℃〜約１１５℃の範囲、約９５℃〜約１１５℃の範囲、及び約１０５℃〜約１１５℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度で撹拌することをさらに含む、［５３］に記載のプロセス。
【０２２７】
［５７］反応混合物が、約２〜約８時間の期間、及び約２〜約４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［５３］に記載のプロセス。
【０２２８】
［５８］第１の反応混合物が、約８５℃〜約１１５℃の範囲の温度で少なくとも２時間撹拌される、［５３］に記載のプロセス。
【０２２９】
［５９］化合物（ＸＸＩ）の脱保護が、第１の反応混合物を約２０℃〜約６０℃の範囲の温度まで冷却することをさらに含む、［５３］に記載のプロセス。
【０２３０】
［６０］第１の反応混合物が、約２０℃〜約６５℃の範囲、約３０℃〜約６０℃の範囲、及び約４０℃〜約６０℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度まで冷却される、［５９］に記載のプロセス。
【０２３１】
［６１］第１の反応混合物を塩化水素を用いて処理することが、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、第１の反応混合物にアセトニトリル、エタノール、及び濃塩酸を連続的に添加して、第２の反応混合物を形成することを含む、［４９］に記載のプロセス。
【０２３２】
［６２］温度が、約３０℃〜約６０℃の範囲、及び約４０℃〜約６０℃の範囲からなる群から選択される範囲内である、［６１］に記載のプロセス。
【０２３３】
［６３］第２の反応混合物が、約３０℃〜約６０℃の範囲、及び約４５℃〜約５５℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度で撹拌されることをさらに含む、［６１］に記載のプロセス。
【０２３４】
［６４］第２の反応混合物が、約３０℃〜約６０℃の範囲の温度で少なくとも３０分間撹拌される、［６３］に記載のプロセス。
【０２３５】
［６５］第２の反応混合物を、約０℃〜約３０℃の範囲の温度まで冷却することをさらに含む、［６１］に記載のプロセス。
【０２３６】
［６６］冷却された第２の反応混合物が、約１〜約２時間の期間、約１〜約８時間の期間、及び約１〜約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［６５］に記載のプロセス。
【０２３７】
［６７］冷却された第２の反応混合物を、少なくとも１時間撹拌することをさらに含む、［６５］に記載のプロセス。
【０２３８】
［６８］第１の反応混合物を塩化水素を用いて処理することが、濃塩酸を約５０℃の温度で添加することを含む、［６１］に記載のプロセス。
【０２３９】
［６９］第２の反応混合物を、約１時間で室温まで冷却することをさらに含む、［６８］に記載のプロセス。
【０２４０】
［７０］冷却された第２の反応混合物が、少なくとも１時間撹拌される、［６９］に記載のプロセス。
【０２４１】
［７１］冷却された第２の反応混合物が、約１時間の期間、約８時間の期間、約１６時間の期間、及び約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［７０］に記載のプロセス。
【０２４２】
［７２］塩基が、炭酸カリウム溶液を含む、［４９］に記載のプロセス。
【０２４３】
［７３］第３の反応混合物が、約２０℃〜約８５℃の範囲の温度で少なくとも１時間撹拌される、［４９］に記載のプロセス。
【０２４４】
［７４］温度が、約２０℃〜約８５℃の範囲、約５０℃〜約８５℃の範囲、及び約７５℃〜約８５℃の範囲からなる群から選択される範囲内である、［７３］に記載のプロセス。
【０２４５】
［７５］第３の反応混合物が、約１〜約２時間の期間、約１〜約８時間の期間、及び約１〜約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［７３］に記載のプロセス。
【０２４６】
［７５’］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０２４７】
【化６１】
2021519796.tif 000062
【０２４８】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
（ｉ’）化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、
【０２４９】
【化６２】
2021519796.tif 000063
【０２５０】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護することであって、式中、ＰＧがアミン保護基である、脱保護することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、
【０２５１】
【化６３】
2021519796.tif 000064
【０２５２】
またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、
（ｉｉ’）（ｉ’）の結果として得られた化合物（ＶＩＩＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。
【０２５３】
［７６］化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【０２５４】
【化６４】
2021519796.tif 000065
【０２５５】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
【０２５６】
【化６５】
2021519796.tif 000066
【０２５７】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させることを含む、プロセス。
【０２５８】
［７７］化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物、及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満の温度で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、［７６］に記載のプロセス。
【０２５９】
［７８］
化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、［７６］に記載のプロセス。
【０２６０】
［７９］第１の反応混合物が、少なくとも１時間撹拌される、［７７］に記載のプロセス。
【０２６１】
［８０］第１の反応混合物が、約１時間の期間、約８時間の期間、約１６時間の期間、及び約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［７９］に記載のプロセス。
【０２６２】
［８１］第２の塩基を、化合物（Ｉ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの処理においてさらに添加して（ここで、第２の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムを含む）、第２の反応混合物を形成する、［７７］に記載のプロセス。
【０２６３】
［８２］第２の塩基が、水酸化カリウムを含む、［８１］に記載のプロセス。
【０２６４】
［８３］第２の反応混合物が、約１〜約２４時間の期間にわたって撹拌される、［８１］に記載のプロセス。
【０２６５】
［８４］塩化アンモニウムを添加し、第２の反応混合物のｐＨを、ｐＨが７〜１０の範囲のｐＨに達するまで調整して、第３の反応混合物を形成することをさらに含む、［８１］に記載のプロセス。
【０２６６】
［８５］第３の反応混合物にチオグリコール酸メチルを添加して、第４の反応混合物を形成することをさらに含む、［８４］に記載のプロセス。
【０２６７】
［８６］第４の反応混合物が、約２５℃で約１〜約２４時間の期間にわたって撹拌される、［８５］に記載のプロセス。
【０２６８】
［８７］第４の反応混合物に第３の塩基を添加して、第５の反応混合物を形成することをさらに含み、第３の塩基が、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エンを含む、［８６］に記載のプロセス。
【０２６９】
［８８］第３の塩基が、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンを含む、［８７］に記載のプロセス。
【０２７０】
［８９］第５の反応混合物が、約２５℃で約１〜約２４時間の期間にわたって撹拌される、［８７］に記載のプロセス。
【０２７１】
［９０］第５の反応混合物に水を添加することをさらに含む、［８７］に記載のプロセス。
【０２７２】
［９１］第５の反応混合物及び水に、化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせの種結晶を添加することをさらに含む、［９０］に記載のプロセス。
【０２７３】
［９２］第５の反応混合物、水、及び種結晶に、３時間の期間にわたって水を添加して、第６の反応混合物を形成することをさらに含む、［９１］に記載のプロセス。
【０２７４】
［９３］第６の反応混合物を、約２５℃で約１〜約１８時間程度の期間にわたってエージングすることをさらに含む、［９２］に記載のプロセス。
【０２７５】
［９４］エージングした第６の反応混合物の固形分を濾過により収集することをさらに含む、［９３］に記載のプロセス。
【０２７６】
［９５］固形分を少なくともテトラヒドロフラン及び水で洗浄することをさらに含む、［９４］に記載のプロセス。
【０２７７】
［９６］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０２７８】
【化６６】
2021519796.tif 000067
【０２７９】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートを含む混合物から調製することをさらに含む、［７６］に記載のプロセス。
【０２８０】
【化６７】
2021519796.tif 000068
【０２８１】
［９６’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０２８２】
【化６８】
2021519796.tif 000069
【０２８３】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［９６］に記載のプロセス。
【０２８４】
［９６’’］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０２８５】
【化６９】
2021519796.tif 000070
【０２８６】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
【０２８７】
【化７０】
2021519796.tif 000071
【０２８８】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させることを含む、プロセス。
【０２８９】
［９７］化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルである化合物、
【０２９０】
【化７１】
2021519796.tif 000072
【０２９１】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせ。
【０２９２】
［９８］化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０２９３】
【化７２】
2021519796.tif 000073
【０２９４】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせ。
【０２９５】
［９９］化合物（ＸＸＩＶ）として表される５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キヌクリジン−２−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸である化合物、
【０２９６】
【化７３】
2021519796.tif 000074
【０２９７】
またはその塩もしくは水和物。
【０２９８】
［１００］以下の構造を有する化合物（ＸＸＶ）、
【０２９９】
【化７４】
2021519796.tif 000075
【０３００】
またはその互変異性体。
【０３０１】
［１０１］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０３０２】
【化７５】
2021519796.tif 000076
【０３０３】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、
【０３０４】
【化７６】
2021519796.tif 000077
【０３０５】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、
【０３０６】
【化７７】
2021519796.tif 000078
【０３０７】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３０８】
【化７８】
2021519796.tif 000079
【０３０９】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３１０】
【化７９】
2021519796.tif 000080
【０３１１】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。
【０３１２】
［１０１’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１０１］に記載のプロセス。
【０３１３】
［１０２］化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化オキサリル、及び化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む、反応混合物を形成することを含む、［１０１］に記載のプロセス。
【０３１４】
反応混合物において、アミド合成における他のカップリング試薬を塩化オキサリルの代わりに使用してもよい。本明細書中の「アミド合成におけるカップリング試薬」の例としては、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）が挙げられる。
【０３１５】
［１０３］化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
ジメチルアセトアミドもしくはアセトアミド、またはそれらの組み合わせ、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、反応混合物を形成することを含む、［１０１］に記載のプロセス。
【０３１６】
［１０４］化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
酢酸、
メタンスルホン酸、及び
アニソールを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に、アセトニトリル、エチルアルコール、及び塩酸を含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、
反応混合物から固形分を濾過することと、
固形分を少なくともアセトニトリルで洗浄することと、
洗浄された固形分、炭酸カリウム、及び水を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０１］に記載のプロセス。
【０３１７】
［１０５］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物、
１−ブタノール及び２−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに
酢酸エチル及び酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、第１の反応混合物を形成することと、
化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３１８】
【化８０】
2021519796.tif 000081
【０３１９】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０１］または［１０１’］に記載のプロセス。
【０３２０】
［１０６］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０３２１】
【化８１】
2021519796.tif 000082
【０３２２】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３２３】
【化８２】
2021519796.tif 000083
【０３２４】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３２５】
【化８３】
2021519796.tif 000084
【０３２６】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。
【０３２７】
［１０６’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１０６］に記載のプロセス。
【０３２８】
［１０７］化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
酢酸、
メタンスルホン酸、及び
アニソールを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に、アセトニトリル、エチルアルコール、及び塩酸を含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、
反応混合物から固形分を濾過することと、
固形分を少なくともアセトニトリルで洗浄することと、
洗浄された固形分、炭酸カリウム、及び水を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０６］に記載のプロセス。
【０３２９】
［１０８］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物、
１−ブタノール及び２−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに
酢酸を含む、第１の反応混合物を形成することと、
化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３３０】
【化８４】
2021519796.tif 000085
【０３３１】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０６］または［１０６’］に記載のプロセス。
【０３３２】
［１０９］化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【０３３３】
【化８５】
2021519796.tif 000086
【０３３４】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、
【０３３５】
【化８６】
2021519796.tif 000087
【０３３６】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することを含む、プロセス。
【０３３７】
［１１０］化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド、
アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、
塩化オキサリル、及び
化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む、反応混合物を形成することを含む、［１０９］に記載のプロセス。
【０３３８】
［１１１］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０３３９】
【化８７】
2021519796.tif 000088
【０３４０】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
【０３４１】
【化８８】
2021519796.tif 000089
【０３４２】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（ＩＶ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３４３】
【化８９】
2021519796.tif 000090
【０３４４】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＩＶ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、
【０３４５】
【化９０】
2021519796.tif 000091
【０３４６】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３４７】
【化９１】
2021519796.tif 000092
【０３４８】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３４９】
【化９２】
2021519796.tif 000093
【０３５０】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３５１】
【化９３】
2021519796.tif 000094
【０３５２】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。
【０３５３】
［１１１’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１１１］に記載のプロセス。
【０３５４】
［１１２］化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＩＶ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
ｐ−トルエンスルホン酸無水物、
無水テトラヒドロフラン、及び
トリメチルアミンを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に水酸化カリウムを含む材料を添加することと、
反応混合物に、塩化アンモニウム、チオグリコール酸メチル、及びジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、を含む、［１１１］に記載のプロセス。
【０３５５】
［１１３］化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド、
アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、
塩化オキサリル、及び
化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む、反応混合物を形成することを含む、［１１１］に記載のプロセス。
【０３５６】
［１１４］化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
ジメチルアセトアミドもしくはアセトアミド、またはそれらの組み合わせ、及び
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、反応混合物を形成することを含む、［１１１］に記載のプロセス。
【０３５７】
［１１５］化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
酢酸、
メタンスルホン酸、及び
アニソールを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に、アセトニトリル、エチルアルコール、及び塩酸を含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、
反応混合物から固形分を濾過することと、
固形分を少なくともアセトニトリルで洗浄することと、
洗浄された固形分、炭酸カリウム、及び水を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１１１］に記載のプロセス。
【０３５８】
［１１６］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物、
１−ブタノール及び２−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに
酢酸エチル及び酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、第１の反応混合物を形成することと、
化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３５９】
【化９４】
2021519796.tif 000095
【０３６０】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１１１］または［１１１’］に記載のプロセス。
【０３６１】
［１１７］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、
【０３６２】
【化９５】
2021519796.tif 000096
【０３６３】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３６４】
【化９６】
2021519796.tif 000097
【０３６５】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、プロセス。
【０３６６】
［１１７’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１１７］に記載のプロセス。
【０３６７】
［１１８］以下の化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【０３６８】
【化９７】
2021519796.tif 000098
【０３６９】
またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、反応混合物を形成することを含む、［１１７］または［１１７’］に記載のプロセス。
【０３７０】
［１１９］化合物（Ｉｃ）、
【０３７１】
【化９８】
2021519796.tif 000099
【０３７２】
または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉａ）、
【０３７３】
【化９９】
2021519796.tif 000100
【０３７４】
または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせと、
化合物（Ｉｂ）、
【０３７５】
【化１００】
2021519796.tif 000101
【０３７６】
または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせと、を含有する容器に、溶媒（例えば、ＤＭＦ）を添加することと、
混合物を約１５℃〜約３０℃の範囲の温度で約５分間撹拌することと、
混合物を約８０℃〜約１２０℃まで加熱して、混合物を約２時間撹拌することと、
反応混合物を容器から清潔な乾燥ドラムに排出することと、を含む、プロセス。
【０３７７】
［１２０］化合物（Ｉｅ）、
【０３７８】
【化１０１】
2021519796.tif 000102
【０３７９】
または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉｄ）、
【０３８０】
【化１０２】
2021519796.tif 000103
【０３８１】
または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを容器に添加することと、
容器に水を添加して、容器を約１５℃〜約３０℃の範囲で撹拌することと、
容器にＫ２ＣＯ３水溶液を添加することと、
容器に化合物（Ｉｃ）を添加することと、
混合物を、約１５℃〜約４０℃の範囲で約２〜４時間エージングすることと、を含む、プロセス。
【０３８２】
［１２１］化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルである化合物、
【０３８３】
【化１０３】
2021519796.tif 000104
【０３８４】
または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉｅ）、
【０３８５】
【化１０４】
2021519796.tif 000105
【０３８６】
または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを、窒素雰囲気下でＭｅＣＮと反応させることを含む、プロセス。
【実施例】
【０３８７】
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＤＩ  １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡｃ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
（＋）ＤＢＴＡ（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸
（−）ＤＢＴＡ（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
１−ＢｕＯＨ  １−ブタノール
２−ＢｕＯＨ  ２−ブタノール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｈｒ  時間
ｍｉｎ  分
ＮＭＲ  核磁気共鳴
％ｅｅ  エナンチオマー過剰率％
一般的な方法
【０３８８】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ５００分光計を５００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００分光計を３００ＭＨｚでのいずれかで用いて得た。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部基準として使用した。
【０３８９】
実施例１．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（化合物（ＩＸ））の調製
（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ２Ｏ（４２．１ｋｇ）を１−ブタノール（１３３．７Ｌ）中に２０〜３０℃で溶解して、（＋）ＤＢＴＡ溶液を調製した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９．１ｋｇ）を１−ブタノール（７６．４Ｌ）及び酢酸（７６．４Ｌ）中に溶解した。次いで、混合物を８０〜９０℃まで加熱した。上記で調製した（＋）ＤＢＴＡ溶液を滴下し、続いて１−ブタノール（１９．１Ｌ）を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で３時間撹拌した。沈殿物を確認後、固形分の一部を濾過により収集した。キラルＨＰＬＣ測定の結果として、７５．０％ｅｅを超えることを確認した。７５．０％ｅｅを超えることを確認後、酢酸エチル（１５２．８Ｌ）を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、同じ温度で１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、酢酸エチル（９５．５Ｌ）で洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）を結晶として得た（３７．１ｋｇ、収率９４．８％）。キラルＨＰＬＣは、得られた生成物が８４．７％ｅｅであったことを示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。
【０３９０】
実施例２．様々なキラル酸からの２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのジアステレオマー塩分割
様々なキラル酸を使用して、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのジアステレオマー塩分割を調査した。表１に示すように、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、２，２，２−トリフルオロエタノール、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ、またはＥｔＯＨを溶媒として試験された合計９８のキラル酸のうち、６つのキラル酸とジアステレオマー塩を形成した。光学純度をキラルＨＰＬＣにより決定した。（−）ＤＢＴＡ及びＮ−トシル−Ｄ−バリンから得られた結晶は、良好な光学純度を示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。
【０３９１】
【表１】
2021519796.tif 000106
【０３９２】
実施例３．２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ２Ｏとともに使用することによるジアステレオマー塩の動的分割
表２に示すように、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物（（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ２Ｏ）とのジアステレオマー塩分割を、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨを溶媒として調査した。項目２に示すように、ジアステレオマー塩の動的分割をＭｅＯＨにおいて確認した。項目３及び４に示すように、酢酸の添加により動的分割が加速した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。
【０３９３】
図１に示すように、酢酸の比率が１−ＢｕＯＨに対して３分の１である場合、１−ＢｕＯＨは溶媒としてＥｔＯＨよりも効果的であった。
【０３９４】
【表２】
2021519796.tif 000107
【０３９５】
実施例４．２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物（Ｘ））の調製
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−（（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（３７．０ｋｇ）を、アセトン（７４Ｌ）及び水（１４８Ｌ）中に０〜１０℃で溶解した。２５％の水酸化アンモニウム水溶液（９．９Ｌ）を、同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。アセトン（２２２Ｌ）を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、水（１１１Ｌ）、水（１１１Ｌ）、及びアセトン（７４Ｌ）で連続して洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物を結晶として得た（１３．１ｋｇ、収率７２．６％）。キラルＨＰＬＣは９１．０％ｅｅを示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。
【０３９６】
実施例５−１．２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（化合物（ＶＩＩ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３２．５ｋｇ）を酢酸（６５Ｌ）中に２０〜３０℃で溶解した。メタンスルホン酸（６５Ｌ）及びアニソール（７．６ｋｇ）を６０℃未満で滴下した。滴下後、混合物を１０５〜１１５℃で２時間撹拌した。混合物を４０〜６０℃まで冷却した。アセトニトリル（１６２．５Ｌ）、エタノール（１６２．５Ｌ）、及び濃塩酸（３２．５Ｌ）を同じ温度で連続して滴下し、４５〜５５℃で３０分間撹拌した。結晶の沈殿物を確認後、濃塩酸（６５Ｌ）を４０〜６０℃で滴下した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、アセトニトリル（１６２．５Ｌ）で洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドを結晶として得た（２８．３ｋｇ、収率９７．０％）。
【０３９７】
実施例５−２．２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩＩ））の調製
炭酸カリウム（１１．３ｋｇ）を水（１４１．５Ｌ）中に２０〜３０℃で溶解して、炭酸カリウム溶液を調製した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（２８．３ｋｇ）を水（４２４．５Ｌ）中に溶解し、混合物を７５〜８５℃まで加熱した。上記で調製した炭酸カリウム溶液を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、水（１４１．５Ｌ）、水（１４１．５Ｌ）、及びアセトン（７０．８Ｌ）で連続して洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを結晶として得た（１９．１ｋｇ、収率８１．９％）。
【０３９８】
実施例６：様々な条件によるｐ−メトキシベンジル保護基の脱保護
ｐ−メトキシベンジル保護基（ＰＭＢ）の脱保護を、様々な条件を使用することによって調査した。表４に示すように、脱保護には酸性条件（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ））が効果的であった。特に、メタンスルホン酸と酢酸との混合物は、表４に示すように、短い変換時間と高い変換率をもたらした。
【０３９９】
【表３】
2021519796.tif 000108
【０４００】
実施例７：メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（ＩＶ））の調製
３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５０．０ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸無水物（６４．６ｇ、１９７．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物の温度を２５℃未満に保ちながら、トリエチルアミン（３６．５ｍＬ、２６１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホネート中間体が完全に形成されたら、水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（４１．１ｇ、７３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物の温度を２５℃未満に保った。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。アルキン中間体が完全に形成されたら、２５℃の反応温度を維持しながら飽和塩化アンモニウム水溶液（５．３Ｍ、７２ｍＬ）を添加した。反応混合物にチオグリコール酸メチル（１３．６ｇ、２０４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。アルキン中間体が消費された後、反応混合物にＤＢＵ（３６．７ｇ、２４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。所望の生成物が完全に形成されたら、水（３００ｍＬ）を３０分かけて添加した。反応混合物にメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１．０重量％、０．５０ｇ）の種結晶を添加した。さらに水（４５０ｍＬ）を３時間かけて添加し、懸濁液を得た。懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（５３．０ｇ、収率８５％）を真空濾過により単離し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで３５℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。上記と同じ方法によって得られた化合物（ＩＶ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
実施例８：メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（Ｖ））の調製
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（８２．７ｇ、４３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．７Ｌ）、ＤＭＦ（３４ｍＬ）、及び塩化オキサリル（３７ｍＬ）の混合物中に懸濁した。反応混合物を３０〜４０℃で４時間加熱して、キヌクリジン−２−カルボニルクロライドの形成を完了させ、薄い懸濁液をもたらした。室温まで冷却後、メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１４０ｇ、ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートへの完全な変換を示した。水（１．１Ｌ）を添加した。ＮａＨＣＯ３（２．８Ｌの水中１１４ｇ）の溶液を徐々に添加することにより、反応混合物のｐＨを７．０にした。沈殿物が形成された。メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１７１．１ｇ、８８．０％）を真空濾過により単離し、４／１の水／ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）で３回洗浄し、次いで５５℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。
【０４０２】
実施例８’：メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（Ｖ））の調製
【０４０３】
【化１０５】
2021519796.tif 000109
【０４０４】
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（２６２ｇ、１．３６５ｍｏｌ）及びＣＤＩ（２８９ｇ、１．７７９ｍｏｌ）を、反応器（１）中の無水ＭｅＣＮ（２．４Ｌ）に懸濁した。反応混合物を３５〜４０℃で３時間加熱して、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（キヌクリジン−２−イル）メタノンヒドロクロリドの形成を完了した。室温まで冷却後、メタンスルホン酸（１．１１９Ｋｇ、１１．６３９ｍｏｌ）を反応混合物に徐々に添加した。得られた溶液を３０分間加熱して、中間体のプロトン化を完了させた。
【０４０５】
別個の反応器（２）中で、メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（４００ｇ、１．１１９ｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（２．４Ｌ）に懸濁した。反応器（１）からの反応混合物を徐々に反応器（２）に移した。反応器（１）を無水ＭｅＣＮ（０．８Ｌ）ですすいだ。すすぎを反応器（２）に移した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キヌクリジン−２−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチルへの完全な変換を示した。バッチに水（１．２Ｌ）を徐々に添加した。反応混合物を４５〜５０℃まで加熱した。
【０４０６】
Ｋ２ＣＯ３（１．２Ｌの水中６９７ｇ）の溶液を徐々に添加することにより、反応混合物のｐＨを５．９７にした。水層を分離した。ＫＨＣＯ３（４．８Ｌの水中２０２ｇ）の溶液を徐々に添加することにより、有機層のｐＨを８．０５にした。沈殿物が形成された。懸濁液を１時間撹拌し、２０℃まで冷却し、次いで１時間撹拌した。メチル５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キヌクリジン−２−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（５２５ｇ、９４．７％）を真空濾過により単離し、５．６６／１の水／ＭｅＣＮ（２Ｌ）で２回洗浄し、次いで５０℃で真空下で乾燥した。
【０４０７】
上記と同じ方法によって得られた化合物（Ｖ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝８．８２，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．２（ｓ，１Ｈ）。
【０４０８】
実施例９：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＶＩ））の調製
メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１２０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（４８０ｍＬ）中に懸濁した。ＤＭＡｃ（７２０ｍＬ）を添加し、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｇ、１．２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンへの完全な変換を得た。反応混合物を５５℃まで冷却した。水（２．４Ｌ）を追加し、温度を５５℃に保った。ＨＣｌ溶液（１／４の濃縮ＨＣｌ／水）を徐々に添加することにより、反応混合物のｐＨを１０に調整した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが沈殿した。懸濁液を５５℃で１０分間撹拌した後、１時間で室温まで冷却した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９２．０ｇ、８２．０％）を真空濾過により単離し、水（２×１．２Ｌ）で洗浄し、次いで５５℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。
【０４０９】
上記と同じ方法によって得られた化合物（ＶＩ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝８．７２，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１０】
実施例１０：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩＩ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８Ｋｇ、３９．０ｍｏｌ）に酢酸（３６Ｌ）を添加し、続いてメタンスルホン酸（３６Ｌ）を５０℃未満で添加した。アニソール（４．３Ｌ）を添加した。反応混合物を１０５〜１１５℃まで加熱し、次いで２時間を超えて維持した。完全に脱保護した後、反応混合物を４０〜６０℃まで冷却した。ＭｅＣＮ（９０Ｌ）を添加し、続いてＥｔＯＨ（９０Ｌ）を添加した。濃縮ＨＣｌ（１８Ｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドの沈殿物が観察された。懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。さらに濃縮ＨＣｌ（３６Ｌ）を５０℃で添加した。懸濁液を１時間で室温まで冷却し、次いで１時間を超えて撹拌した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドの固形分を濾過し、次いでＭｅＣＮ（２×９０Ｌ）で洗浄した。固形分を真空下で６０℃で３時間を超えて乾燥して、１５．６Ｋｇの２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドを得た。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドを水（２４３Ｌ）中で撹拌し、８０℃まで加熱した。水（８１Ｌ）中のＫ２ＣＯ３（６．５Ｋｇ）の溶液を、１時間かけて徐々に添加した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが沈殿した。懸濁液を８０℃で１時間撹拌し、次いで１時間で室温まで冷却した。室温で１時間を超えて撹拌後、固形分を濾過し、次いで水（２×８１Ｌ）で洗浄し、次いでＭｅＣＮ（４１Ｌ）で洗浄した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１１．８ｋｇ、８８．６％）を、６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。
上記と同じ方法によって得られた化合物（ＶＩＩＩ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝８．７２，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１１】
実施例１１：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（化合物（ＩＸ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２．７Ｋｇ）及び（＋）ＤＢＴＡ．Ｈ２Ｏ（２２．７Ｋｇ）に、酢酸（９１Ｌ）及び２−ＢｕＯＨ（９１Ｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、溶液をもたらした。２−ＢｕＯＨ（１８２Ｌ）中の（＋）ＤＢＴＡ．Ｈ２Ｏ（１８．４５Ｋｇ）の溶液を８５〜９０℃で添加した。反応混合物、懸濁液を９０℃で８時間撹拌した。固形分の試料を、ジアステレオマー過剰率が８０％を超えるまで２時間毎に分析した。懸濁液を徐々に室温まで冷却し、次いで室温で１時間を超えて撹拌した。固形分を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（２×９１Ｌ）で洗浄した。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（３７．９ｋｇ、８１．５％）を、６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．９９−３．３１（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，４Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。分析計算値：Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏ９Ｓ：Ｃ、６０．０８；Ｈ、４．７５；Ｎ、１０．０１。実測値：Ｃ、５９．９７；Ｈ、４．６９；Ｎ、１０．０１。Ｍ．ｐ．１９６．４℃。
【０４１２】
実施例１１’：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（化合物（ＩＸ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２．４Ｋｇ）に、酢酸（９０Ｌ）及び２−ＢｕＯＨ（９０Ｌ）を添加した。反応混合物を８１〜８５℃まで加熱し、溶液をもたらした。２−ＢｕＯＨ（１７９Ｌ）中の（＋）ＤＢＴＡ．Ｈ２Ｏ（５０．０Ｋｇ）の溶液を８１〜８５℃で添加した。反応混合物、懸濁液を８４℃で２７時間撹拌した。固形分の試料を、ジアステレオマー過剰率が８０％を超えるまで２時間毎に分析した。懸濁液を徐々に室温まで冷却し、次いで室温で１時間を超えて撹拌した。固形分を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（２×９１Ｌ）で洗浄した。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（４１．９ｋｇ、９１．３％）を、６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．９９−３．３１（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，４Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。分析計算値：Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏ９Ｓ：Ｃ、６０．０８；Ｈ、４．７５；Ｎ、１０．０１。実測値：Ｃ、５９．９７；Ｈ、４．６９；Ｎ、１０．０１。Ｍ．ｐ．１９６．４℃。
【０４１３】
実施例１２：２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物（Ｘ））の調製
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（３７．９Ｋｇ）をＤＭＳＯ（１４８Ｌ）中に溶解した。３５℃未満で、アンモニア（約３０％の水溶液）をｐＨ８．５〜９．０になるまで徐々に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱した。１／１の水／アセトンの溶液（１１Ｋｇ）を反応混合物に５０℃で添加した。さらに１／１の水／アセトン（２５Ｋｇ）を反応混合物に５０℃で徐々に添加した。遊離塩基が沈殿した。懸濁液を１時間で室温まで冷却し、次いで２時間撹拌した。固形分を濾過し、１／１の水／アセトン（１６Ｋｇ）、続いてアセトン（１９Ｌ）で洗浄した。生成物（１６ｋｇ、８４．３％）を６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲは、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物と同一であった。キラルＨＰＬＣは９３％ｅｅを示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：６０：４０：０．１％ｖ／ｖ、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ：流量：１ｍＬ／分で１５分間。
【０４１４】
上述の発明は、明確さ及び理解のためにある程度詳細に説明されているが、これらの特定の実施形態は例示的なものであり、限定的なものではないとみなされるべきである。当業者であれば、本発明の真の範囲を逸脱することなく、形態及び詳細の種々の変更が可能であり、本発明の真の範囲は、特定の実施形態ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを本明細書の解釈から認識するであろう。
本明細書に引用される特許及び科学文献は、当業者にとって利用可能な知識を確立する。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される交付済み特許、出願、及び参考文献は、各々が、参照により組み込まれることを具体的かつ個々に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が優先される。
【図１】
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【国際調査報告】
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