(57)【要約】  本発明は、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物を提供する。前記２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、カテプシンＫを選択的に阻害し、したがって、骨粗しょう症の予防または治療に有用に適用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１：
【化１】
2021519759.tif 000256
（式中、
Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ａｒは、フェニル、フェノキシ−フェニル、ピリジニル−フェニル、インダゾリル−フェニル、モルホリニル−フェニル、ピペラジニル−フェニル、ピペリジニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル、ベンジル−フェニル、フェニルアミノフェニル、ビフェニル、ピペラジニル−ビフェニル、モルホリニル−ビフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、フラニル、インダゾリル、キノキサリニル、及びインダニルからなる群から選択される芳香族環であり、
前記芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソラニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、イミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェノキシメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記芳香族環が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエトキシメチル、アセチルアミノメチル、アミノエトキシ、メチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、アセチル、ヒドロキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、オキソラニルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、イミダゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルブチニル、ヒドロキシカルボニルブチニル、ヒドロキシメチルフェニルエチニル、及びメトキシエチルフェノキシメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記芳香族環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａが、−ＣＨ２−であり、
Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ａｒが、ビフェニル、ピペラジニル−ビフェニル、及びモルホリニル−ビフェニルからなる群から選択される芳香族環であり、
前記芳香族環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ａが、−ＣＨ２−であり、
Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ａｒが、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているピペラジニル−ビフェニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
フェネチル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−シアノベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
ナフタレン−１−イルメチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（オルト−トリル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（メタ−トリル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（パラ−トリル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−フルオロベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−フェニルウレア；
１−ベンジル−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア；
４−（２−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メチルベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メチルベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メチルベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（１−フェニルエチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（フラン−３−イルメチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−１−イルメチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，３−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレア；
４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−２−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（キノキサリン−６−イル）ウレア；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メトキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（４−（２−シアノピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−フェニルウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−ベンジル−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
２−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（４−ベンジルフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア；
１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１−メチル−１−フェニルウレア；
３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチルウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア；
１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−エチニル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア；
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）安息香酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−モルホリノフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（３’−クロロ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（４’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
メチル ２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
メチル ５−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ペント−４−イノアート；
１−（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２，３’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ウレア；
５−（４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）フェニル）ペント−４−イン酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；及び
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア；
１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−エチニル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン酸；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（３’−クロロ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（４’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
メチル ２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
メチル ５−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ペント−４−イノアート；
１−（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２，３’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ウレア；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；及び
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（４’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；及び
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物が、１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレアである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記化合物が、１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレアである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；及び薬学的に許容可能な担体を含む、骨粗しょう症の予防または治療用の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテプシンは、パパイン様システインプロテアーゼ群（ｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ）に属するリソソームプロテアーゼ（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ）として知られており、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｘ、Ｗなどを含む。これらの中で、カテプシンＫは、強力なコラゲナーゼ活性を持つプロテアーゼであり、骨吸収において重要な役割を果たしている。カテプシンＫは、主に破骨細胞で発現されるが、他の組織や細胞では非常に低いレベルで発現される。破骨細胞の場合、カテプシンＫは、他のカテプシンＬやＳに比べて約１００倍以上発現される。
【０００３】
カテプシンＫは、エストロゲンによって下向き調節され、ＲＡＮＫＬ、ＴＮＦ、ビタミンＤ、ＰＴＨ、インターロイキンなどによって上向き調節される。カテプシンＫは、有機骨基質（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｏｎｅ ｍａｔｒｉｘ）を構成する１型コラーゲン（ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ）を分解する。コラーゲンに加えて、カテプシンＫは、オステオネクチン、アグリカンおよびＩＧＦ−１などのように、骨や軟骨の様々な他のタンパク質も分解し、したがってカテプシンＫに対する選択的な阻害剤の開発は、骨粗しょう症の治療剤として有用に適用することができる（Ａ．Ｇ．  Ｃｏｓｔａ、Ｎ．Ｅ．  Ｃｕｓａｎｏ、Ｂ．Ｃ．  Ｓｉｌｖａ、Ｓ．  Ｃｒｅｍｅｒｓ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．  Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ：ｉｔｓ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ７、４４７−４５６（２０１１））。例えば、国際特許公開第ＷＯ０３／０７５８３６号、第ＷＯ０４／０７６４５５号などは、骨粗しょう症などの治療に有用なカテプシンＫ阻害剤を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、カテプシンＫに対する選択的な阻害活性を持ち、したがって骨粗しょう症の予防または治療に有用に適用できることを発見した。
【０００５】
したがって、本発明は、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明は、また、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によって、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０００８】
本発明の別の一態様によって、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
【０００９】
本発明のさらにまた別の一態様によって、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、骨粗しょう症の予防または治療用の医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明のさらにまた別の一態様によって、前記化合物またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物、すなわち、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、カテプシンＫに対する選択的な阻害活性を持つことが、本発明によって明らかになった。したがって、本発明の化合物、すなわち、２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、骨粗しょう症の予防または治療に有用に適用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、化学式１：
【化１】
2021519759.tif 000002
（式中、
Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ａｒは、フェニル、フェノキシ−フェニル、ピリジニル−フェニル、インダゾリル−フェニル、モルホリニル−フェニル、ピペラジニル−フェニル、ピペリジニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル、ベンジル−フェニル、フェニルアミノフェニル、ビフェニル、ピペラジニル−ビフェニル、モルホリニル−ビフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、フラニル、インダゾリル、キノキサリニル、及びインダニルからなる群から選択される芳香族環であり、
前記芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソラニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、イミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェノキシメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、好ましくは、前記芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエトキシメチル、アセチルアミノメチル、アミノエトキシ、メチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、アセチル、ヒドロキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、オキソラニルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、イミダゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルブチニル、ヒドロキシカルボニルブチニル、ヒドロキシメチルフェニルエチニル、及びメトキシエチルフェノキシメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、前記芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００１４】
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、さらに好ましくは、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、ｎは０であり、Ａｒはビフェニル、ピペラジニル−ビフェニル、及びモルホリニル−ビフェニルからなる群から選択される芳香族環であり、前記芳香族環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００１５】
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、特に好ましくは、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、ｎは０であり、Ａｒはハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているピペラジニル−ビフェニル基である。
【００１６】
本発明の化合物において、好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
フェネチル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−シアノベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
ナフタレン−１−イルメチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート；
（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（オルト−トリル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（メタ−トリル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（パラ−トリル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−フルオロベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−フェニルウレア；
１−ベンジル−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア；
４−（２−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メチルベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メチルベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メチルベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（１−フェニルエチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（フラン−３−イルメチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−１−イルメチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，３−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレア；
４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−２−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（キノキサリン−６−イル）ウレア；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メトキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−（４−（２−シアノピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−フェニルウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア；
１−ベンジル−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
２−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（４−ベンジルフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア；
１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１−メチル−１−フェニルウレア；
３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチルウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア；
１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−エチニル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア；
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）安息香酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−モルホリノフェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（３’−クロロ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（４’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
メチル ２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
メチル ５−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ペント−４−イノアート；
１−（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２，３’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ウレア；
５−（４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）フェニル）ペント−４−イン酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア。
【００１７】
本発明の化合物において、さらに好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア；
１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−エチニル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン酸；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（３’−クロロ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（４’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
メチル ２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
メチル ５−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ペント−４−イノアート；
１−（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２，３’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ウレア；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
１−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア。
【００１８】
本発明の化合物において、よりさらに好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（４’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア。
【００１９】
本発明の化合物において、特に好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア；
１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア。
【００２０】
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。前記の塩は、通常の酸付加塩の形態であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸から誘導される塩；およびクエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などの有機酸から誘導される塩を含む。また、前記塩は、例えば、リチウム、ナトリウム、もしくはカリウムのようなアルカリ金属；または、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導される塩を含む、金属塩の形態であってもよい。前記金属塩の形態は、クロム塩も含む。また、前記塩は、有機配位子由来の塩、例えば４級アンモニウム塩；アミン塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩もしくはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；または、アルギニン、リジンなどから誘導されるアミノ酸塩であってもよい。
【００２１】
本発明はまた、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。例えば、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記反応式１に従って製造されてもよい。
【００２２】
【化２】
2021519759.tif 000003
【００２３】
前記反応式１で、Ａ、Ｌ、及び Ａｒは、前記で定義されているものと同一である。
【００２４】
前記反応式１において、出発物質である２，４−ジクロロピリミジン及びアセト酢酸エチルは、商業的に購入可能である。化学式２の化合物を製造するための２，４−ジクロロピリミジンとアセト酢酸エチルとの反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、テトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒中で行われてもよい。前記反応は、例えば、使用された溶媒の還流温度で行われてもよいが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
前記化学式２の化合物は、化学式３の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得ることができる。化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒中で行われてもよい。前記反応は、２０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃の温度で行われてもよい。
【００２６】
前記化学式４の化合物を加水分解した後、化学式５の化合物と反応させて、化学式６の化合物を製造することができる。前記加水分解は、化学式４の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと反応させることによって行われてもよい。また、前記加水分解は、２−プロパノールのようなアルコール及び水の中で行われてもよい。前記加水分解生成物と化学式５の化合物との反応は、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われてもよい。前記反応は、トルエンなどの溶媒中で、８０〜１３０℃の温度で、好ましくは１００〜１２０℃の温度で行われてもよい。
【００２７】
前記化学式６の化合物は、シアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物と反応させて、化学式１の化合物を得ることができる。前記反応は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で５０〜１５０℃の温度で、好ましくは５０〜１００℃の温度で行われてもよい。
【００２８】
必要に応じて、前記反応式１で、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、アミドカップリング反応、及び／またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応をさらに行ってもよい。
【００２９】
また、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記反応式２に従って製造されてもよい。
【００３０】
【化３】
2021519759.tif 000004
【００３１】
前記反応式２で、Ａ、Ｌ、及び Ａｒは、前記で定義されているものと同一であり、Ｂｎは、ベンジルである。
【００３２】
前記化学式４の化合物は、反応式１と同じ方法で製造されてもよい。
【００３３】
前記化学式４の化合物を加水分解した後、フェニルメタノール及びジフェニルリン酸アジドと反応させて、化学式７の化合物を製造することができる。前記加水分解は、化学式４の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと反応させることによって行われてもよい。また、前記加水分解は、２−プロパノールのようなアルコール及び水の中で行われてもよい。前記加水分解生成物とフェニルメタノールとジフェニルリン酸アジドとの反応は、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われてもよい。前記反応は、トルエンなどの溶媒中で、８０〜１３０℃の温度で、好ましくは１００〜１２０℃の温度で行われてもよい。
【００３４】
前記化学式７の化合物は、臭化水素酸と反応させて、化学式８の化合物を製造することができる。前記反応は、酢酸などの溶媒中で、０〜８０℃の温度で、好ましくは０〜５０℃の温度で行われてもよい。
【００３５】
前記化学式８の化合物は、シアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物と反応させて、化学式９の化合物を得ることができる。前記反応は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で５０〜１５０℃の温度で、好ましくは５０〜１００℃の温度で行われてもよい。
【００３６】
前記化学式９の化合物は、化学式１０の化合物と反応させて、化学式１の化合物を製造することができる。前記化学式９の化合物と化学式１０の化合物との反応は、ピリジン、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０〜１００℃の温度で、好ましくは０〜５０℃の温度で行われてもよい。
【００３７】
必要に応じて、前記反応式２で、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、アミドカップリング反応、及び／またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応をさらに行ってもよい。
【００３８】
本発明は、治療有効量の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、骨粗しょう症の予防または治療用の医薬組成物を提供する。前記の治療有効量は、骨粗しょう症の予防または治療を達成するのに十分な量をいう。例えば、前記の治療有効量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。ただし、前記の治療有効量は、患者の年齢、体重、感受性、症状や化合物の活性に応じて変更できる。
【００３９】
前記の医薬組成物は、本技術分野で通常使用される、希釈剤、崩解剤、甘味剤、滑沢剤、または香味剤などの薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。前記の医薬組成物は、通常の方法によって、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤もしくはシロップ剤などの経口投与用製剤；または注射剤等の非経口投与用製剤に製剤化してもよい。前記の剤形は様々な形態であってもよく、例えば、単回投与型の剤形であってもよく、反復投与型の剤形であってもよい。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、例えば、乳糖、トウモロコシ澱粉などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；乳化剤；懸濁化剤；安定化剤；および／または等張化剤などを含んでもよい。必要に応じて、前記組成物は、甘味剤および／または香味剤をさらに含む。
【００４１】
本発明の組成物は、経口で投与してもよく、静脈内、腹腔内、皮下、直腸および局所等の経路により非経口で投与してもよい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤などの様々な形態に製剤化してもよい。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシ澱粉などの担体およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および／または乾燥トウモロコシ澱粉を希釈剤として使用できる。経口投与用の水性懸濁剤を必要とする場合、活性成分に乳化剤および／または懸濁化剤を配合してもよい。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤を使用してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合、通常、活性成分の滅菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適切に調節して緩衝化しなければならない。静脈内投与の場合は、製剤を等張化するために、溶質の総濃度を調整する必要がある。本発明の組成物は、７．４のｐＨ値を有する生理食塩水のような薬学的に許容される担体を含む水性液剤の形態であってもよい。この溶液は、局所ボーラス注射（ｌｏｃａｌ ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）により患者の筋肉内の血流に導入してもよい。
【００４２】
前記化学式１の化合物またはその塩は、カテプシンＫの活性を阻害する試薬として使用してもよい。したがって、本発明は、また、前記化学式１の化合物またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬を提供する。
【実施例】
【００４３】
下記実施例及び試験例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４４】
下記の実施例で製造された化合物の分析は、以下のように行った：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を使用して行い、化学シフトはｐｐｍで示した。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。各実施例の出発物質は、公知の化合物であり、これらは文献に従って合成したもの、またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、もしくはＴＣＩ社から購入したものである。
【００４５】
実施例１：ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
工程１：エチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート
【化４】
2021519759.tif 000005
ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋=２００．４５
【００４６】
工程２：エチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキシレート
【化５】
2021519759.tif 000006
工程１で製造したエチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（３．２１ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ヘキサン−８：２＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物４．３ｇを得た。（収率：７０％） ［Ｍ＋１］＋＝２５５
【００４７】
工程３：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボン酸
【化６】
2021519759.tif 000007
工程２で製造したエチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキシレート（１．２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（５ｍｌ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
【００４８】
工程４：ベンジル （１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート 
【化７】
2021519759.tif 000008
工程３で製造した１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（０.８５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（２．４８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０.８６２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（３７．５ｍｌ）に順番に加えた後、ジフェニルリン酸アジド（１．３９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物０．５６ｇを得た。（収率：４５％）
【００４９】
工程５：ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート 
【化８】
2021519759.tif 000009
工程４で製造したベンジル （１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート（１１７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（２７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留して、標題化合物８６．５８ｍｇを得た。（白色固体、収率：７６％）
【化９】
2021519759.tif 000010
1ＨＮＭＲ(500MHz、CDCl3)：δ8.70(s、1H)、7.53(s、1H)、7.35(s、5H)、5.25(s、1H)、5.04(s、2H)、2.38-2.30(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=323[M+H]+
【００５０】
実施例１の工程４で使用したフェニルメタノールの代わりに、対応する置換されたアルコールまたは置換されたフェノール誘導体を使用し、実施例１と同様の手順に従って、実施例２〜９の化合物を製造した。
【００５１】
実施例２：４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート 
【化１０】
2021519759.tif 000011
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)：δ 8.72(d、1H、J=4.4Hz)、7.54-7.49(m、3H)、7.22(d、2H、J=7.2Hz)、5.27(s、1H)、4.99(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=402[M+H]+
【００５２】
実施例３：３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート 
【化１１】
2021519759.tif 000012
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=4.8Hz、1H)、7.53(d、J=5.2Hz、1H)、7.49-7.46(m、2H)、7.26-7.25(m、2H)、5.22(s、1H)、4.99(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=402[M+H]+
【００５３】
実施例４：フェネチル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート 
【化１２】
2021519759.tif 000013
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)：δ 8.68(s、1H)、7.42(d、J=5.2Hz、1H)、7.31(m、2H)、7.25-7.23(m、2H)、5.12(s、1H)、4.27(t、J=6.8Hz、2H)、2.95-2.92(m、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=337[M+H]+
【００５４】
実施例５：３−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化１３】
2021519759.tif 000014
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.68(s、1H)、7.52(d、J=3.2Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.14-7.12(m、3H)、5.25(s、1H)、4.99(s、2H)、2.34(s、3H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=337[M+H]+
【００５５】
実施例６：３−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート 
【化１４】
2021519759.tif 000015
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.68(s、1H)、7.53(d、J=4Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.89-6.84(m、3H)、5.27(s、1H)、4.99(s、2H)、3.79(s、3H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=353[M+H]+
【００５６】
実施例７：３−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化１５】
2021519759.tif 000016
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(s、1H)、7.53(d、J=5.2Hz、1H)、7.32-7.31(m、1H)、7.09-6.98(m、3H)、5.29(s、1H)、5.01(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=341[M+H]+
【００５７】
実施例８：３−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化１６】
2021519759.tif 000017
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(bs、1H)、7.52(d、J=5.2Hz、1H)、7.31-7.28(m、3H)、7.19(s、1H)、5.28(s、1H)、4.99(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=357[M+H]+
【００５８】
実施例９：３−シアノベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート 
【化１７】
2021519759.tif 000018
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=5Hz、1H)、7.6(d、J=7.8Hz、2H)、7.53(d、J=5.4Hz、2H)、7.49-7.45(m、1H)、5.32(s、1H)、5.04(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=348[M+H]+
【００５９】
実施例１０：ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
工程１：エチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート
【化１８】
2021519759.tif 000019
ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％）［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
【００６０】
工程２：エチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１９】
2021519759.tif 000020
工程１で製造したエチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４８８ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（３．７３ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．８ｇを得た。（収率：６０％） ［Ｍ＋１］＋＝２６９
【００６１】
工程３：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【化２０】
2021519759.tif 000021
工程２で製造したエチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．８ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（７０．７ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（７０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（１５ｍｌ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
【００６２】
工程４：ベンジル （１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２１】
2021519759.tif 000022
工程３で製造した１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（３．４０ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（９．１７ｇ、８５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．８６０ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１４１ｍｌ）に順番に加えた後、ジフェニルリン酸アジド（７．７４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．６ｇを得た。（収率：７４％） ［Ｍ＋１］＋＝３４５．７０
【００６３】
工程５：ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２２】
2021519759.tif 000023
工程４で製造したベンジル （１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート（３７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（２．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ヘキサン−６：４＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物１９．６ｍｇを得た。（白色固体、収率：５４％）
【化２３】
2021519759.tif 000024
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(s、1H)、7.40-7.30(m、5H)、5.20(s、1H)、5.02(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、2.00-1.90(m、2H)、1.75-1.57(m、4H)、1.32-1.24(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=337[M+H]+
【００６４】
実施例１０の工程４で使用したフェニルメタノールの代わりに、対応する置換されたアルコールまたは置換されたフェノール誘導体を使用し、実施例１０と同様の手順に従って、実施例１１〜２８の化合物を製造した。
【００６５】
実施例１１：４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２４】
2021519759.tif 000025
標題化合物２２．６９ｍｇ （白色固体、収率：６３％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=3.4Hz、1H)、7.53(d、J=5.2Hz、1H)、7.49(d、J=8Hz、2H)、7.21(bs、2H)、5.22(s、1H)、4.97(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=416[M+H]+
【００６６】
実施例１２：３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２５】
2021519759.tif 000026
標題化合物２０．３７ｍｇ （白色固体、収率：４６％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.73(d、J=4Hz、1H)、7.54(d、J=5.3Hz、1H)、7.47-7.45(m、2H)、7.26-7.25(m、2H)、5.22(s、1H)、4.99(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=416[M+H]+
【００６７】
実施例１３：３−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２６】
2021519759.tif 000027
標題化合物１９．５３ｍｇ （白色固体、収率：５３％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(s、1H)、7.26(s、2H)、7.15-7.14(m、2H)、5.18(s、1H)、4.98(s、2H)、2.36(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=94%
LRMS(ESI)：m/z=351[M+H]+
【００６８】
実施例１４：３−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２７】
2021519759.tif 000028
標題化合物１８．０４ｍｇ （白色固体、収率：４２％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(s、1H)、7.57-7.56(m、2H)、7.54-2.49(m、3H)、5.22(s、1H)、5.06(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=405[M+H]+
【００６９】
実施例１５：３−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２８】
2021519759.tif 000029
標題化合物９．１６ｍｇ （白色固体、収率：２６％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、7.54(d、J=5.3Hz、1H)、7.36-7.31(m、1H)、7.1-7.09(m、1H)、7.04-7.00(m、2H)、5.22(s、1H)、5.01(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=94%
LRMS(ESI)：m/z=355[M+H]+
【００７０】
実施例１６：３−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２９】
2021519759.tif 000030
標題化合物２３．１ｍｇ （白色固体、収率：５９％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=3.5Hz、1H)、7.54(d、J=5.2Hz、1H)、7.3(d、J=4.1Hz、3H)、7.2(bs、1H)、5.22(s、1H)、5.00(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=371[M+H]+
【００７１】
実施例１７：２−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３０】
2021519759.tif 000031
標題化合物２１．２８ｍｇ （白色固体、収率：６１％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(s、1H)、7.27-7.2(m、4H)、5.2(s、1H)、5.05(s、2H)、2.34(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=351[M+H]+
【００７２】
実施例１８：２−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３１】
2021519759.tif 000032
標題化合物１９．２９ｍｇ （白色固体、収率：５４％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(d、J=4.7Hz、1H)、7.36-7.3(m、2H)、7.15(t、J=7.26Hz、1H)、7.07(t、J=8.84Hz、1H)、5.19(s、1H)、5.1(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=355[M+H]+
【００７３】
実施例１９：２−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３２】
2021519759.tif 000033
標題化合物２５．７７ｍｇ （白色固体、収率：６８％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、7.58-7.56(m、2H)、7.36-7.34(m、2H)、7.22-7.18(m、1H)、5.25(s、1H)、5.12(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=95%
LRMS(ESI)：m/z=416[M+H]+
【００７４】
実施例２０：２−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３３】
2021519759.tif 000034
標題化合物２０．１６ｍｇ （白色固体、収率：６５％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.73(s、1H)、7.68(d、J=7.7Hz、1H)、7.59-7.52(m、3H)、7.44(t、J=7.7Hz、1H)、5.23(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=405[M+H]+
【００７５】
実施例２１：２−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３４】
2021519759.tif 000035
標題化合物１７．００ｍｇ （白色固体、収率：６２％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.7(s、1H)、7.55(s、1H)、7.34-7.29(m、2H)、6.97-6.88(m、2H)、5.18(s、1H)、5.09(s、2H)、3.83(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=367[M+H]+
【００７６】
実施例２２：４−メチルベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３５】
2021519759.tif 000036
標題化合物１９．５３ｍｇ （白色固体、収率：７４％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.7(s、1H)、7.53(d、J=4.4Hz、1H)、7.21-7.18(m、4H)、5.16(s、1H)、4.98(s、2H)、2.36(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=351[M+H]+
【００７７】
実施例２３：４−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３６】
2021519759.tif 000037
標題化合物２３．４７ｍｇ （白色固体、収率：５５％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.53(d、J=5.1Hz、1H)、7.39-7.30(m、2H)、7.30-7.19(m、2H)、5.20(s、1H)、4.98(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=371[M+H]+
【００７８】
実施例２４：４−（トリフルオロメチル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３７】
2021519759.tif 000038
標題化合物１８．６０ｍｇ （白色固体、収率：５１％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=3.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.8Hz、2H)、7.54(d、J=5.3Hz、1H)、7.45(bs、2H)、5.24(s、1H)、5.08(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=405[M+H]+
【００７９】
実施例２５：４−メトキシベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３８】
2021519759.tif 000039
標題化合物１５．６０ｍｇ （白色固体、収率：４３％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.7(bs、1H)、7.52(bs、1H)、7.31-7.29(m、2H)、6.91-6.9(m、2H)、5.14(s、1H)、4.95(s、2H)、3.81(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=367[M+H]+
【００８０】
実施例２６：ナフタレン−１−イルメチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化３９】
2021519759.tif 000040
標題化合物２６．５３ｍｇ （白色固体、収率：７４％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(bs、1H)、8.00(bs、1H)、7.91-7.85(m、3H)、7.91-7.85(m、2H)、7.5(d、J=41.7Hz、5H)、5.50(s、2H)、5.18(s、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=387[M+H]+
【００８１】
実施例２７：４−フルオロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化４０】
2021519759.tif 000041
標題化合物１２．０５ｍｇ （白色固体、収率：３３％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.53(d、J=5.1Hz、1H)、7.31(s、2H)、7.05(t、J=8.4Hz、2H)、5.18(s、1H)、4.98(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=355[M+H]+
【００８２】
実施例２８：２−クロロベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化４１】
2021519759.tif 000042
標題化合物４．６７ｍｇ （白色固体、収率：９％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、7.56(s、1H)、7.38(s、2H)、7.34-7.27(m、2H)、5.24(s、1H)、5.14(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=371[M+H]+
【００８３】
実施例２９：（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化４２】
2021519759.tif 000043
実施例２で製造した４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート（１８．６６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（１：０．０２）に溶解した。リン酸カリウム（２９．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２７．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、及び Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３４３ｍｇ、０．００４６５ｍｍｏｌ）を順番に加えた後、７５℃で一晩反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ペンタノール）及び Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物４．８２ｍｇを得た。（白色固体、収率：２２％）
【化４３】
2021519759.tif 000044
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=4.8Hz、1H)、8.02(d、J=8.4Hz、2H)、7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.63(d、J=7.2Hz、2H)、7.57(d、J=4.8Hz、1H)、7.47(d、J=6.8Hz、2H)、5.34(s、1H)、5.11(s、2H)、3.11(s、3H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=477[M+H]+
【００８４】
実施例３０：（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化４４】
2021519759.tif 000045
出発物質として実施例３で製造した３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（２．００１ｍｇ）を製造した。（白色固体、収率：９％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(s、1H)、8.02(d、J=6.6Hz、2H)、7.76(d、J=6.08Hz、2H)、7.59-7.51(m、4H)、7.42(m、1H)、5.31(s、1H)、5.12(s、2H)、3.11(s、3H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=477[M+H]+
【００８５】
実施例３１：（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化４５】
2021519759.tif 000046
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２及び（４−モルホリノフェニル）ボロン酸をそれぞれ使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（５．５８ｍｇ）を製造した。（白色固体、収率：２８％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(bs、1H)、7.56-7.52(m、5H)、7.39(bs、2H)、6.99(d、J=6.96Hz、2H)、5.27(s、1H)、5.07(s、2H)、3.89(t、J=3.8Hz、4H)、3.22(t、J=3.8Hz、4H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=484[M+H]+
【００８６】
実施例３２：（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化４６】
2021519759.tif 000047
出発物質として実施例３で製造した３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２及び（４−モルホリノフェニル）ボロン酸をそれぞれ使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（３．９９ｍｇ）を製造した。（褐色油状物、収率：２１％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.75(s、1H)、7.52-7.51(m、5H)、7.4(s、1H)、6.99-6.95(m、3H)、5.36(s、1H)、5.09(s、2H)、4.02(s、3H)、3.89(t、J=3.84Hz、4H)、3.22(t、J=3.86Hz、4H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=95%
LRMS(ESI)：m/z=484[M+H]+
【００８７】
実施例３３：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化４７】
2021519759.tif 000048
出発物質として実施例２で製造した４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（６．２５ｍｇ）を製造した。（白色固体、収率：３８％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(m、1H)、8.42(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(td、J=2.4Hz、4Hz、1H)、7.58-7.54(m、3H)、7.46-7.45(m、2H)、7.02(dd、J=2.8Hz、8.4Hz、1H)、5.33(s、1H)、5.10(s、2H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=418[M+H]+
【００８８】
実施例３４：４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化４８】
2021519759.tif 000049
出発物質として実施例２で製造した４−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（５．９９ｍｇ）を製造した。（収率：３６％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(m、1H)、8.01(s、1H)、7.79(d、J=8.8Hz、1H)、7.69(d、J=7.2Hz、2H)、7.56(s、1H)、7.46-7.45(m、1H)、7.4(dd、J=1.2Hz、J=8.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、5.32(s、1H)、5.11(s、1H)、4.13(s、3H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=453[M+H]+
【００８９】
実施例３５：３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化４９】
2021519759.tif 000050
出発物質として実施例３で製造した３−ブロモベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（６．６３ｍｇ）を製造した。（収率：４４％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71-8.7(m、1H)、8.42(s、1H)、7.99-7.95(m、1H)、7.57(d、J=5.2Hz、1H)、7.51(s、3H)、7.4(s、1H)、7.03(dd、J=3.2Hz、J=8.4Hz、1H)、5.33(s、1H)、5.11(s、1H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=418[M+H]+
【００９０】
実施例３６：３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメート
【化５０】
2021519759.tif 000051
出発物質として実施例３で製造した３−ブロモベンジル  （１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（６．２２ｍｇ）を製造した。（収率：３８％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.66(m、1H)、8.01(d、J=0.8Hz、1H)、7.79(d、J=8.4Hz、1H)、7.66-7.64(m、2H)、7.54(m、2H)、7.51-7.48(m、1H)、7.39-7.37(m、2H)、5.33(s、1H)、5.14(s、2H)、4.13(s、3H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=453[M+H]+
【００９１】
実施例３７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（オルト−トリル）ウレア
工程１：エチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート
【化５１】
2021519759.tif 000052
ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％）［Ｍ＋１］＋＝２００.４５
【００９２】
工程２：エチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキシレート
【化５２】
2021519759.tif 000053
工程１で製造したエチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（３．２１ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ ヘキサン−８：２＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物４．３ｇを得た。（収率：７０％） ［Ｍ＋１］＋＝２５５
【００９３】
工程３：（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルボン酸
【化５３】
2021519759.tif 000054
工程２で製造したエチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキシレート（１．２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（５ｍｌ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
【００９４】
工程４：１−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（オルト−トリル）ウレア
【化５４】
2021519759.tif 000055
工程３で製造した（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンチル）カルボン酸（０．２０ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０１g、１．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（０．３１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却しながら、ｏ−トルイジン（０．０９５g、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物８８ｍｇを得た。（収率：３０％） ［Ｍ＋１］＋＝３３１
【００９５】
工程５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（オルト−トリル）ウレア
【化５５】
2021519759.tif 000056
工程４で製造した１−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（オルト−トリル）ウレア（８４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（２５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（１１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ ヘキサン−６：４＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物３７ｍｇを得た。（白色固体、収率：４５％）
【化５６】
2021519759.tif 000057
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.73(d、J=5.2Hz、1H)、7.63(d、J=5.2Hz、1H)、7.39-7.32(m、2H)、7.24-7.17(m、2H)、5.93(s、1H)、4.99(s、1H) 2.27(s、3H)、2.26-2.22(m、2H)、2.16-2.11(m、2H)、1.89-1.80(m、4H)
HPLC純度=93.6%
LRMS(ESI)：m/z=322[M+H]+
【００９６】
実施例３７の工程４で使用したｏ−トルイジンの代わりに、対応するアミンを使用し、実施例３７と同様の手順に従って、実施例３８〜８３の化合物を製造した。
【００９７】
実施例３８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（メタ−トリル）ウレア
【化５７】
2021519759.tif 000058
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=5.2Hz、1H)、7.64(d、J=5.2Hz、1H)、7.23-7.19(m、2H)、7.02-6.93(m、2H)、6.32(s、1H)、5.22(s、1H)、2.27(s、3H)、2.26-2.22(m、2H)、2.18-2.11(m、2H)、1.90-1.80(m、4H)
15.3ｍｇ (白色固体、収率：44%)
HPLC純度=100%
LRMS(ESI)：m/z=322[M+H]+
【００９８】
実施例３９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（パラ−トリル）ウレア
【化５８】
2021519759.tif 000059
２１．６ｍｇ （白色固体、収率：２６．８％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=5.2Hz、1H)、7.64(d、J=5.2Hz、1H)、7.15-7.10(m、4H)、6.21(s、1H)、5.13(s、1H)、2.30(s、3H)、2.28-2.24(m、2H)、2.18-2.13(m、2H)、1.89-1.83(m、4H)
HPLC純度=85%
LRMS(ESI)：m/z=322[M+H]+
【００９９】
実施例４０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−フルオロベンジル）ウレア
【化５９】
2021519759.tif 000060
１９．６ｍｇ （白色固体、収率：６９．７％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.68(d、J=5.6Hz、1H)、7.56(d、J=5.6Hz、1H)、7.14-7.02(m、4H)、4.81(s、1H)、4.74(s、1H)、4.37(s、2H)、2.27-2.24(m、2H)、2.15-2.10(m、2H)、1.89-1.83(m、4H)
HPLC純度=92%
LRMS(ESI)：m/z=340[M+H]+
【０１００】
実施例４１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−フェニルウレア
【化６０】
2021519759.tif 000061
1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.54(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.30(d、J=8.0Hz、2H)、7.19(t、J=7.4Hz、2H)、6.97(s、1H)、6.88(t、J=7.3Hz、1H)、2.19-2.15(m、2H)、2.08-2.05(m、2H)、1.89-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=308.1 [M+H]+
【０１０１】
実施例４２：１−ベンジル−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア
【化６１】
2021519759.tif 000062
1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.87(d、J=5.4Hz、1H)、7.76(d、J=5.4Hz、1H)、7.33-7.29(m、2H)、7.23-7.20(m、3H)、6.76(s、1H)、6.88(m、1H)、4.15(d、J=6.0Hz、1H)、2.14-2.09(m、2H)、2.04-2.00(m、2H)、1.80-1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=322.2 [M+H]+
【０１０２】
実施例４３：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア
【化６２】
2021519759.tif 000063
1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.75(d、J=5.4Hz、1H)、6.84(d、J=7.9Hz、1H)、6.75(m、2H)、6.68(m、1H)、6.35(m、1H)、5.97(s、2H)、4.04(d、J=6.0Hz、1H)、2.14-2.09(m、2H)、2.04-2.00(m、2H)、1.80-1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=366.2 [M+H]+
【０１０３】
実施例４４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア
【化６３】
2021519759.tif 000064
1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.87(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.31-7.36(m、4H)、7.13(s、1H)、7.05(m、1H)、6.91-6.88(m、4H)、2.20-2.14(m、2H)、2.09-2.05(m、2H)、1.85-1.77(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=400.2 [M+H]+
【０１０４】
実施例４５：４−（２−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2021519759.tif 000065
1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.74(d、J=8.3Hz、2H)、7.63(d、J=5.4Hz、1H)、7.37(d、J=8.3Hz、2H)、7.32(s、2H)、6.72(s、1H)、6.01(m、1H)、3.22-3.18(m、2H)、2.72(t、J=6.9Hz、2H)、2.09-2.06(m、2H)、1.98-1.76(m、2H)、1.76 -1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=415.2 [M+H]+
【０１０５】
実施例４６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メチルベンジル）ウレア
【化６５】
2021519759.tif 000066
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.3Hz、1H)、7.60(d、J=5.3Hz、1H)、7.24-7.12(m、5H)、4.83(s、1H)、4.55(t、J=5.7Hz、1H)、4.30(d、J=5.5Hz、2H)、2.30(s、3H)、2.28-2.18(m、2H)、2.18-2.07(m、2H)、1.89-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１０６】
実施例４７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メチルベンジル）ウレア
【化６６】
2021519759.tif 000067
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.68(d、J=5.4Hz、1H)、7.57(d、J=5.3Hz、1H)、7.23(d、J=7.6Hz、1H)、7.07(q、J=7.9Hz、3H)、4.90(s、1H)、4.78(t、J=5.8Hz、1H)、4.26(d、J=5.7Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.29-2.17(m、2H)、2.17-2.04(m、2H)、1.92-1.70(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１０７】
実施例４８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メチルベンジル）ウレア
【化６７】
2021519759.tif 000068
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.58(d、J=5.4Hz、1H)、7.16(s、4H)、4.80(s、1H)、4.68(t、J=5.8Hz、1H)、4.26(d、J=5.7Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.23(q、J=7.7、7.1Hz、2H)、2.16-2.05(m、3H)、1.91-1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１０８】
実施例４９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）ウレア
【化６８】
2021519759.tif 000069
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、6.88-6.75(m、3H)、4.90(s、1H)、4.75(t、J=5.7Hz、1H)、4.23(d、J=5.7Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、2.31-2.16(m、2H)、2.11(dq、J=12.6、4.8、3.6Hz、2H)、1.91-1.70(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=382.2 [M+H]+
【０１０９】
実施例５０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア
【化６９】
2021519759.tif 000070
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.73(d、J=5.3Hz、1H)、7.63(d、J=5.3Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.16(d、J=7.7Hz、1H)、7.00(d、J=7.5Hz、1H)、5.87(s、1H)、4.97(s、1H)、2.31(d、J=26.2Hz、7H)、2.19-2.08(m、2H)、1.94-1.77(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１１０】
実施例５１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（１−フェニルエチル）ウレア
【化７０】
2021519759.tif 000071
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.64(d、J=5.4Hz、1H)、7.46(d、J=5.4Hz、1H)、7.42-7.35(m、2H)、7.35-7.28(m、3H)、4.76-4.61(m、3H)、2.25-2.10(m、2H)、2.08-1.91(m、3H)、1.85-1.71(m、2H)、1.71-1.51(m、3H)、1.46(d、J=6.6Hz、3H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１１１】
実施例５２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化７１】
2021519759.tif 000072
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.71(d、J=5.3Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、6.81(d、2H)、6.66(d、2H)、5.01(s、1H)、3.51(t、4H)、3.02(t、J=5.1Hz、4H)、2.37-2.22(m、2H)、2.22-2.08(m、3H)、1.98-1.77(m、5H) LRMS(ESI)：m/z=392.2 [M+H]+
【０１１２】
実施例５３：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（フラン−３−イルメチル）ウレア
【化７２】
2021519759.tif 000073
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、7.36(dd、J=1.8、0.9Hz、1H)、6.33(dd、J=3.2、1.9Hz、1H)、6.23-6.11(m、1H)、4.90(s、1H)、4.71(t、J=5.6Hz、1H)、4.30(d、J=5.7Hz、2H)、2.34-2.19(m、2H)、2.19-2.05(m、2H)、1.92-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=312.1 [M+H]+
【０１１３】
実施例５４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
【化７３】
2021519759.tif 000074
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、7.25-7.20(m、2H)、7.10-6.92(m、2H)、4.81(s、1H)、4.67(d、J=6.2Hz、1H)、4.28(d、J=5.8Hz、2H)、2.31-2.20(m、2H)、2.20-2.08(m、2H)、1.91-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=340.2 [M+H]+
【０１１４】
実施例５５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−１−イルメチル）ウレア
【化７４】
2021519759.tif 000075
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.67(d、J=5.3Hz、1H)、8.00-7.93(m、1H)、7.92-7.86(m、1H)、7.86-7.78(m、1H)、7.58(d、J=5.3Hz、1H)、7.56-7.49(m、2H)、7.48-7.39(m、2H)、4.77(d、J=5.6Hz、3H)、4.63(d、J=5.9Hz、1H)、2.33-2.20(m、2H)、2.16-2.05(m、2H)、1.91-1.70(m、4H).
LRMS(ESI)：m/z=372.2 [M+H]+
【０１１５】
実施例５６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
【化７５】
2021519759.tif 000076
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.68(d、J=5.4Hz、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、7.60-7.48(m、3H)、7.39(t、J=7.5Hz、1H)、4.88(s、1H)、4.83(t、J=6.2Hz、1H)、4.53-4.44(m、2H)、2.31-2.19(m、2H)、2.17-2.06(m、2H)、1.90-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
【０１１６】
実施例５７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
【化７６】
2021519759.tif 000077
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.3Hz、1H)、7.53(dd、J=7.5、2.0Hz、1H)、7.50-7.39(m、3H)、5.01(s、1H)、4.93(t、J=6.0Hz、1H)、4.36(d、J=5.9Hz、2H)、2.31-2.18(m、2H)、2.18-2.04(m、2H)、1.95-1.75(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
【０１１７】
実施例５８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
【化７７】
2021519759.tif 000078
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.72(d、J=5.4Hz、1H)、7.64-7.56(m、3H)、7.37(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、1H)、4.75(d、J=5.6Hz、1H)、4.38(d、J=6.0Hz、2H)、2.29-2.20(m、2H)、2.16(d、J=13.4Hz、2H)、1.87(d、J=7.7Hz、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
【０１１８】
実施例５９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化７８】
2021519759.tif 000079
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.72(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=8.2Hz、1H)、7.67-7.57(m、2H)、7.52(t、J=8.0Hz、1H)、7.22(t、J=7.7Hz、1H)、6.53(s、1H)、5.26(s、1H)、2.38-2.25(m、2H)、2.25-2.11(m、2H)、1.98-1.80(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=376.1 [M+H]+
【０１１９】
実施例６０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化７９】
2021519759.tif 000080
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.3Hz、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.39(t、J=7.9Hz、1H)、7.30(d、J=7.7Hz、1H)、6.57(s、1H)、5.23(s、1H)、2.37-2.16(m、4H)、1.97-1.84(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=376.1 [M+H]+
【０１２０】
実施例６１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化８０】
2021519759.tif 000081
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.53(d、J=8.6Hz、2H)、7.41(d、J=8.4Hz、2H)、6.65(s、1H)、5.29(s、1H)、2.39-2.19(m、4H)、2.01-1.80(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=376.1 [M+H]+
【０１２１】
実施例６２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア
【化８１】
2021519759.tif 000082
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.63(d、J=5.3Hz、1H)、7.09(d、J=8.0Hz、1H)、7.05(d、J=2.2Hz、1H)、6.95(dd、J=8.1、2.3Hz、1H)、6.30(s、1H)、5.24(s、1H)、2.32-2.19(m、8H)、2.19-2.10(m、2H)、1.95-1.79(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１２２】
実施例６３：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア
【化８２】
2021519759.tif 000083
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.71(d、J=5.3Hz、1H)、7.64(d、J=5.4Hz、1H)、6.87(s、2H)、6.77(s、1H)、6.31(s、1H)、5.25(s、1H)、2.29(m、8H)、2.21-2.12(m、2H)、1.95-1.79(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１２３】
実施例６４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，３−ジメチルフェニル）ウレア
【化８３】
2021519759.tif 000084
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.3Hz、1H)、7.61(d、J=5.3Hz、1H)、7.20-7.08(m、3H)、6.03(s、1H)、4.99(s、1H)、2.34(s、3H)、2.23(s、5H)、2.15-2.04(m、2H)、1.92-1.82(m、2H)、1.82-1.73(m、2H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
【０１２４】
実施例６５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア
【化８４】
2021519759.tif 000085
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.3Hz、1H)、7.85-7.76(m、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.05-6.92(m、1H)、6.69-6.55(m、2H)、5.25(s、1H)、2.38-2.27(m、2H)、2.27-2.18(m、2H)、1.96-1.89(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=344.1 [M+H]+
【０１２５】
実施例６６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化８５】
2021519759.tif 000086
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.3Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.64(d、J=5.4Hz、1H)、7.34(d、J=1.4Hz、2H)、6.09(s、1H)、5.12(s、1H)、2.34(s、3H)、2.32-2.16(m、4H)、1.91(q、J=3.5Hz、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
【０１２６】
実施例６７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化８６】
2021519759.tif 000087
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(dd、J=10.9、2.4Hz、1H)、7.63(d、J=5.4Hz、1H)、7.59-7.50(m、1H)、6.83(t、J=8.2Hz、1H)、6.68(s、1H)、5.34(s、1H)、2.41-2.28(m、2H)、2.28-2.16(m、2H)、2.00-1.87(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=394.1 [M+H]+
【０１２７】
実施例６８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メトキシベンジル）ウレア
【化８７】
2021519759.tif 000088
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.62(d、J=5.4Hz、1H)、7.51(d、J=5.4Hz、1H)、7.31-7.19(m、2H)、6.98-6.86(m、2H)、4.95(s、1H)、4.92(t、J=7.2Hz、1H)、4.28(d、J=5.7Hz、2H)、3.86(s、3H)、2.31-2.20(m、2H)、2.14-2.04(m、2H)、1.91-1.72(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=356.2 [M+H]+
【０１２８】
実施例６９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メトキシベンジル）ウレア
【化８８】
2021519759.tif 000089
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.58(d、J=5.4Hz、1H)、7.31-7.21(m、3H)、6.88-6.75(m、3H)、4.87(s、1H)、4.76(t、J=5.9Hz、1H)、4.28(d、J=5.5Hz、2H)、3.80(s、3H)、2.31-2.19(m、2H)、2.15-2.05(m、2H)、1.92-1.71(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=356.2 [M+H]+
【０１２９】
実施例７０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア
【化８９】
2021519759.tif 000090
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.68(d、J=5.3Hz、1H)、7.57(d、J=5.3Hz、1H)、7.18(d、2H)、6.88(d、2H)、4.89(s、1H)、4.75(t、J=5.6Hz、1H)、4.23(d、J=5.4Hz、2H)、3.81(s、3H)、2.30-2.18(m、2H)、2.15-2.03(m、2H)、1.91-1.73(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=356.2 [M+H]+
【０１３０】
実施例７１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレア
【化９０】
2021519759.tif 000091
標題化合物２．２１ｍｇ（白色固体、収率：４６％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.79(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.04(t、J=8.08Hz、1H)、6.87(t、J=2.18Hz、1H)、6.72-6.7(m、1H)、6.44-6.41(m、1H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=94%
LRMS(ESI)：m/z=324[M+H]+
【０１３１】
実施例７２：４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2021519759.tif 000092
標題化合物２１．６０ｍｇ（白色固体、収率：４７％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.80-7.75(m、2H)、7.51-7.45(m、2H)、2.40-2.29(m、2H)、2.24-2.14(m、2H)、2.00-1.91(m、4H)
HPLC純度=100%
LRMS(ESI)：m/z=387[M+H]+
【０１３２】
実施例７３：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア
【化９２】
2021519759.tif 000093
標題化合物４．０３ｍｇ（白色固体、収率：１３％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.79(s、1H)、8.82(d、J=5.4Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.77-7.72(m、2H)、7.56(s、1H)、6.72(dd、J=7.9、1.5Hz、1H)、6.64(td、J=7.6、1.7Hz、1H)、6.55(td、J=7.7、1.5Hz、1H)、2.15-2.04(m、2H)、2.02-1.94(m、2H)、1.80-1.67(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=324[M+H]+
【０１３３】
実施例７４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア
【化９３】
2021519759.tif 000094
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.70(s、1H)、8.12(d、J=8.4Hz、1H)、7.95-7.84(m、3H)、7.64-7.49(m、3H)、7.43(s、1H)、7.37(t、J=7.9Hz、1H)、2.31-2.19(m、2H)、2.19-2.08(m、2H)、1.98-1.79(m、4H) 358[M+H]+
【０１３４】
実施例７５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（ナフタレン−２−イル）ウレア
【化９４】
2021519759.tif 000095
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.82(s、1H)、7.97(d、J=2.1Hz、1H)、7.90(d、J=5.4Hz、1H)、7.77(d、J=8.6Hz、2H)、7.70(d、J=8.2Hz、1H)、7.44-7.28(m、3H)、7.12(s、1H)、2.29-2.16(m、2H)、2.16-2.06(m、2H)、1.92-1.77(m、4H) 358[M+H]+
【０１３５】
実施例７６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ウレア
【化９５】
2021519759.tif 000096
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.72(d、J=5.6Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.65(s、2H)、7.48-7.33(m、2H)、6.44(s、1H)、5.16(s、1H)、4.07(s、3H)、2.40-2.11(m、3H)、2.06-1.94(m、1H)、1.94-1.76(m、4H) 362[M+H]+
【０１３６】
実施例７７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（キノキサリン−６−イル）ウレア
【化９６】
2021519759.tif 000097
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.80-8.73(m、3H)、8.03(d、J=9.6Hz、1H)、7.98-7.86(m、2H)、7.73(d、J=5.3Hz、1H)、7.26(s、1H)、5.78(s、1H)、2.44-2.22(m、4H)、2.02-1.87(m、4H) 360[M+H]+
【０１３７】
実施例７８：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）ウレア
【化９７】
2021519759.tif 000098
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.73(d、J=5.3Hz、1H)、7.65(d、J=5.3Hz、1H)、6.86(d、J=2.2Hz、1H)、6.78(d、J=8.2Hz、1H)、6.67(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)、6.37(s、1H)、5.99(s、2H)、5.25(s、1H)、2.34-2.24(m、2H)、2.22-2.12(m、2H)、1.94-1.76(m、4H) 352[M+H]+
【０１３８】
実施例７９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−メトキシフェニル）ウレア
【化９８】
2021519759.tif 000099
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.88(d、J=5.6Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.93(d、J=8.0Hz、1H)、7.83(d、J=5.5Hz、1H)、7.64(s、1H)、6.97(d、J=8.0Hz、1H)、6.87(t、J=7.7Hz、1H)、6.77(t、J=7.7Hz、1H)、3.87(s、3H)、2.26-2.13(m、2H)、2.11-2.02(m、2H)、1.92-1.75(m、4H) 338[M+H]+
【０１３９】
実施例８０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレア
【化９９】
2021519759.tif 000100
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.4Hz、1H)、8.62(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.10(t、J=8.1Hz、1H)、7.06-7.00(m、2H)、6.87-6.74(m、1H)、6.47(dd、J=8.2、2.5Hz、1H)、3.68(s、3H)、2.24-2.14(m、2H)、2.13-2.02(m、2H)、1.89-1.75(m、4H) 338[M+H]+
【０１４０】
実施例８１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア
【化１００】
2021519759.tif 000101
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.38(t、J=7.9Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)、7.23-7.14(m、2H)、6.87-6.78(m、2H)、3.76(s、3H)、2.43-2.26(m、2H)、2.25-2.11(m、2H)、2.04-1.86(m、4H) 338[M+H]+
【０１４１】
実施例８２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
【化１０１】
2021519759.tif 000102
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.47(s、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.27(d、J=1.9Hz、1H)、7.03(d、J=8.1Hz、1H)、7.00-6.92(m、2H)、2.76(q、J=7.0Hz、4H)、2.24-2.13(m、2H)、2.12-2.02(m、2H)、1.96 (quintet、J=7.4Hz、2H)、1.82-1.75(m、4H) 348[M+H]+
【０１４２】
実施例８３：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１０２】
2021519759.tif 000103
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.66(d、J=5.2Hz、1H)、8.25(d、J=7.9Hz、1H)、7.69(d、J=5.2Hz、1H)、7.25(s、1H)、7.22-7.09(m、1H)、2.40-2.29(m、2H)、2.24-2.14(m、2H)、2.00-1.91(m、4H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 394 [M+H]+
【０１４３】
実施例８４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア
工程１：エチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート
【化１０３】
2021519759.tif 000104
ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
【０１４４】
工程２：エチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化１０４】
2021519759.tif 000105
工程１で製造したエチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（４４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（１７９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモ−３,３−ジメチルペンタン（６０７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物４６ｍｇを得た。（収率：７％） ［Ｍ＋１］＋＝２９６
【０１４５】
工程３：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
【化１０５】
2021519759.tif 000106
工程２で製造したエチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２ｍｌ）に溶解した後、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．４５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水（２ｍｌ）を加えた。１０％クエン酸溶液（１５ｍｌ）を加えて反応混合物を酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
【０１４６】
工程４：１−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア
【化１０６】
2021519759.tif 000107
工程３で製造した１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却しながら、２，５−ジメチルアニリン（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌下で反応させた。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物６ｍｇを得た。（収率：１０％）  ［Ｍ＋１］＋＝３８７
【０１４７】
工程５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア
【化１０７】
2021519759.tif 000108
工程４で製造した１−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（０．７ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１５時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．４ｍｇを得た。（白色固体、収率：８３％）
【化１０８】
2021519759.tif 000109
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.78(d、J=5.5Hz、1H)、7.50-7.41(m、1H)、7.07(s、1H)、6.91(d、J=7.7Hz、1H)、6.68-6.55(m、1H)、2.26(s、3H)、2.19(s、3H)、2.08-2.03(m、2H)、1.83-1.68(m、2H)、1.68-1.46(m、4H)、0.87(s、6H)； MS m/z ：378[M+H]+
【０１４８】
実施例８５：１−（４−（２−シアノピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
工程１：エチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート
【化１０９】
2021519759.tif 000110
ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
【０１４９】
工程２：エチル ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【化１１０】
2021519759.tif 000111
工程１で製造したエチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（８８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物２００ｍｇを得た。（収率：７２％） ［Ｍ＋１］＋＝２７１
【０１５０】
工程３：４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【化１１１】
2021519759.tif 000112
工程２で製造したエチル ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水（２ｍｌ）を加えた。１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）を加えて反応混合物を酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
【０１５１】
工程４：１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１１２】
2021519759.tif 000113
工程３で製造した４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１７４ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（２６８ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応混合物を徐々に冷却しながら、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１９３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物１１０℃で５時間反応させた。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物２０ｍｇを得た。（収率：７％）［Ｍ＋１］＋＝４１９
【０１５２】
工程５：１−（４−（２−シアノピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１１３】
2021519759.tif 000114
工程４で製造した１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（４．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１５時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．２０ｍｇを得た。（白色固体、収率：１６％）
【化１１４】
2021519759.tif 000115
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.77-7.72(m、1H)、7.54-7.46(m、1H)、7.22(t、J=9.6Hz、1H)、3.98-3.89(m、2H)、3.85(td、J=11.8、1.9Hz、2H)、2.38-2.28(m、2H)、2.21-2.12(m、2H) HPLC純度=97%、LRMS(ESI)：m/z=410[M+H]+
【０１５３】
実施例８６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−フェニルウレア
工程１：エチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート
【化１１５】
2021519759.tif 000116
ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
【０１５４】
工程２：エチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１６】
2021519759.tif 000117
工程１で製造したエチル ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４８８ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（３．７３ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．８ｇを得た。（収率：６０％） ［Ｍ＋１］＋＝２６９.
【０１５５】
工程３：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１１７】
2021519759.tif 000118
工程２で製造したエチル １−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．８ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（７０．７ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（７０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（１５ｍｌ）に加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
【０１５６】
工程４：１−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−フェニルウレア
【化１１８】
2021519759.tif 000119
工程３で製造した１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（６１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（９０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却しながら、アニリン（１４２ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌下で反応させた。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３２ｍｇを得た。（収率：３８％） ［Ｍ＋１］＋＝３３１
【０１５７】
工程５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−フェニルウレア
【化１１９】
2021519759.tif 000120
工程４で製造した１−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−フェニルウレア（３２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（９．５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（４．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物１７．７ｍｇを得た。（白色固体、収率：５６％）
【化１２０】
2021519759.tif 000121
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、8.60(s、1H)、7.79(d、J=5.4Hz、1H)、7.25-7.19(m、2H)、7.17-7.07(m、2H)、6.81(tt、J=7.3、1.2Hz、1H)、6.71(s、1H)、2.02(d、J=13.2Hz、2H)、1.77(td、J=12.9、4.4Hz、2H)、1.67-1.41(m、5H)、1.28-1.18(m、1H) [M+H]+=322
実施例８６の工程４で使用したアニリンの代わりに、対応するアミンを使用し、実施例８６と同様の手順に従って、実施例８７〜１１０の化合物を製造した。
【０１５８】
実施例８７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレア
【化１２１】
2021519759.tif 000122
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.78(d、J=5.5Hz、1H)、7.50-7.41(m、1H)、7.07(s、1H)、6.91(d、J=7.7Hz、1H)、6.68-6.55(m、1H)、2.09(d、J=4.6Hz、6H)、2.03(d、J=13.3Hz、2H)、1.83-1.68(m、2H)、1.68-1.46(m、5H)、1.28-1.20(m、1H)； MS m/z ：350[M+H]+
【０１５９】
実施例８８：１−ベンジル−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１２２】
2021519759.tif 000123
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.57(d、J=5.4Hz、1H)、7.41-7.33(m、2H)、7.32-7.27(m、3H)、4.82(t、J=5.6Hz、1H)、4.75(s、1H)、4.31(d、J=5.5Hz、2H)、2.17(d、J=13.5Hz、2H)、1.88(td、J=13.1、3.8Hz、3H)、1.75-1.60(m、3H)、1.51-1.37(m、2H) 336[M+H]+
【０１６０】
実施例８９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１２３】
2021519759.tif 000124
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.77(d、J=5.4Hz、1H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.49(d、J=8.2Hz、1H)、7.40(t、J=7.9Hz、1H)、7.31(s、1H)、6.93(s、1H)、5.29(s、1H)、2.31(d、J=13.5Hz、2H)、1.97(td、J=13.1、3.7Hz、2H)、1.85-1.70(m、4H)、1.69-1.64(m、1H)、1.45-1.34(m、1H) 390[M+H]+
【０１６１】
実施例９０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１２４】
2021519759.tif 000125
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.55(d、J=8.2Hz、2H)、7.42(d、J=8.5Hz、2H)、6.56(s、1H)、5.07(s、1H)、2.32(d、J=13.5Hz、2H)、1.98(td、J=13.3、3.5Hz、2H)、1.85-1.70(m、4H)、1.72-1.61(m、1H)、1.47-1.36(m、1H) 390[M+H]+
【０１６２】
実施例９１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
【化１２５】
2021519759.tif 000126
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.73(d、J=5.4Hz、1H)、7.67(d、J=7.9Hz、1H)、7.63-7.57(m、2H)、7.53(d、J=7.8Hz、1H)、7.41(t、J=7.7Hz、1H)、4.84(t、J=6.2Hz、1H)、4.74(s、1H)、4.52(d、J=5.9Hz、2H)、2.22(d、J=13.5Hz、2H)、1.91(td、J=13.1、3.8Hz、2H)、1.80-1.64(m、4H)、1.54-1.46(m、1H)、1.40-1.31(m、1H) 404[M+H]+
【０１６３】
実施例９２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１２６】
2021519759.tif 000127
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.74(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=8.2Hz、1H)、7.66-7.58(m、3H)、7.52(t、J=7.9Hz、1H)、7.21(t、J=7.7Hz、1H)、5.63(s、1H)、2.26(d、J=13.6Hz、2H)、1.97(td、J=13.2、3.8Hz、2H)、1.82-1.69(m、4H)、1.63-1.53(m、1H)、1.47-1.33(m、1H) 390[M+H]+
【０１６４】
実施例９３：１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１２７】
2021519759.tif 000128
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.78(d、J=5.5Hz、1H)、7.50-7.41(m、1H)、7.07(s、1H)、6.91(d、J=7.7Hz、1H)、6.68-6.55(m、1H)、2.09(d、J=4.6Hz、6H)、2.03(d、J=13.3Hz、2H)、1.83-1.68(m、2H)、1.68-1.46(m、5H)、1.28-1.20(m、1H) 424[M+H]+
【０１６５】
実施例９４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
【化１２８】
2021519759.tif 000129
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.7Hz、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.82(dd、J=7.9、2.1Hz、1H)、7.28(s、1H)、7.05(dd、J=11.6、8.3Hz、1H)、6.74-6.63(m、1H)、2.17(s、3H)、2.08(d、J=13.3Hz、2H)、1.83(td、J=12.9、4.2Hz、2H)、1.73-1.51(m、5H)、1.35-1.20(m、1H) 354[M+H]+
【０１６６】
実施例９５：１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１２９】
2021519759.tif 000130
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.94-7.75(m、3H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.45(s、1H)、5.76(s、1H)、2.30(d、J=13.5Hz、2H)、1.92(td、J=13.1、3.7Hz、2H)、1.81-1.74(m、4H)、1.67-1.52(m、1H)、1.44-1.32(m、1H) 458[M+H]+
【０１６７】
実施例９６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１３０】
2021519759.tif 000131
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.03(s、1H)、8.91(d、J=5.4Hz、1H)、7.91-7.82(m、2H)、7.49-7.41(m、1H)、7.40-7.32(m、1H)、6.91(s、1H)、2.14-2.03(m、2H)、1.89-1.78(m、2H)、1.73-1.50(m、5H)、1.34-1.25(m、1H)、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=408[M+H]+
【０１６８】
実施例９７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１３１】
2021519759.tif 000132
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.01(s、1H)、8.92(d、J=5.5Hz、1H)、8.41(dd、J=7.5、2.4Hz、1H)、7.90(d、J=5.5Hz、1H)、7.51-7.37(m、2H)、7.35-7.25(m、1H)、2.10(d、J=13.3Hz、2H)、1.85(td、J=13.0、4.1Hz、2H)、1.62(dq、J=26.2、13.2Hz、5H)、1.37-1.17(m、1H) 408[M+H]+
【０１６９】
実施例９８：２−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化１３２】
2021519759.tif 000133
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.69(d、J=5.5Hz、1H)、8.42(s、1H)、8.06(d、J=8.3Hz、1H)、7.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.12(dd、J=8.3、1.9Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 434 [M+H]+
【０１７０】
実施例９９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１３３】
2021519759.tif 000134
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.5Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.19(d、J=1.9Hz、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.36(d、J=7.9Hz、1H)、7.18(dt、J=7.7、1.6Hz、1H)、2.31(s、3H)、2.11(d、J=13.3Hz、2H)、1.86(td、J=12.7、4.6Hz、2H)、1.65(q、J=20.1、17.3Hz、5H)、1.37-1.22(m、1H) 404[M+H]+
【０１７１】
実施例１００：１−（４−ベンジルフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１３４】
2021519759.tif 000135
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.28-7.13(m、7H)、7.08(d、J=8.5Hz、2H)、3.90(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 412 [M+H]+
【０１７２】
実施例１０１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）ウレア
【化１３５】
2021519759.tif 000136
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=5.5Hz、1H)、7.23-7.12(m、4H)、7.06-6.96(m、4H)、6.79(tt、J=7.3、1.2Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 413 [M+H]+
【０１７３】
実施例１０２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア
【化１３６】
2021519759.tif 000137
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.84(s、1H)、8.88(d、J=5.48Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.82(d、J=5.48Hz、1H)、7.79(dd、J=1.58Hz、J=8.06Hz、1H)、7.44(s、1H)、6.78(dd、J=1.5Hz、J=7.9Hz、1H)、6.68(td、J=3.81Hz、J=13.6Hz、1H)、6.59(td、J=3.89Hz、J=13.84Hz、1H)、2.09-2.06(m、2H)、1.81(d、J=29.92Hz、2H)、1.69-1.62(m、4H)、1.32-1.23(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=338[M+H]+
【０１７４】
実施例１０３：１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１３７】
2021519759.tif 000138
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.4Hz、1H)、8.05-8.03(m、1H)、7.7(d、J=8.28Hz、1H)、7.66(d、J=5.44Hz、1H)、7.36(d、J=8.28Hz、1H)、2.11-2.07(m、2H)、1.88-1.81(m、2H)、1.68-1.53(m、4H)、1.33-1.16(m、2H)、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=458[M+H]+
【０１７５】
実施例１０４：３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１−メチル−１−フェニルウレア
【化１３８】
2021519759.tif 000139
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.8(d、J=5.44Hz、1H)、7.77(d、J=5.44Hz、1H)、7.57(t、J=7.72Hz、2H)、7.48(d、J=7.32Hz、2H)、7.43(t、J=7.32Hz、1H)、5.32(s、1H)、3.21(s、3H)、2.11-2.08(m、2H)、1.91-1.85(m、2H)、1.7-1.64(m、4H)、1.36-1.31(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=336[M+H]+
【０１７６】
実施例１０５：３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチルウレア
【化１３９】
2021519759.tif 000140
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.8(d、J=5.44Hz、1H)、7.78-7.75(m、2H)、7.72-7.69(m、1H)、7.36(t、J=64.96Hz、1H)、3.27(s、3H)、2.23-2.2(m、2H)、1.95-1.88(m、2H)、1.77-1.68(m、4H)、1.57-1.47(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=422[M+H]+
【０１７７】
実施例１０６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１４０】
2021519759.tif 000141
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.69(d、J=5.44Hz、1H)、8.22(t、J=8.02Hz、1H)、7.7(d、J=5.44Hz、1H)、7.18(t、J=10.58Hz、1H)、2.18-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) 、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=426[M+H]+
【０１７８】
実施例１０７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１４１】
2021519759.tif 000142
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.79(d、J=5.44Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.8(d、J=5.44Hz、1H)、7.45(d、J=7.92Hz、1H)、7.28(d、J=7.52Hz、1H)、4.55(s、2H)、3.42(s、3H)、2.24-2.21(m、2H)、2.01-1.94(m、2H)、1.8-1.71(m、4H)、1.43-1.38(m、2H) ,HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=434[M+H]+
【０１７９】
実施例１０８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１４２】
2021519759.tif 000143
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.77(d、J=5.3Hz、1H)、8.10(s、1H)、7.77(s、1H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.33-7.28(m、1H)、5.44-5.29(m、1H)、5.18(s、1H)、4.76(s、2H)、2.30(d、J=13.4Hz、2H)、1.94(td、J=13.9、3.9Hz、2H)、1.82-1.70(m、4H)、1.69-1.60(m、1H)、1.44-1.32(m、1H) m/z=420[M+H]+
【０１８０】
実施例１０９：１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１４３】
2021519759.tif 000144
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.44Hz、1H)、7.69(d、J=5.44Hz、1H)、7.51(t、J=1.7Hz、1H)、7.07-6.96(m、3H)、2.09-2.06(m、2H)、1.9-1.82(m、2H)、1.68-1.55(m、4H)、1.33-1.18(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=401[M+H]+
【０１８１】
実施例１１０：１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１４４】
2021519759.tif 000145
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.5Hz、1H)、7.82(d、J=5.5Hz、1H)、7.37(d、J=8.7Hz、2H)、7.25(d、J=8.8Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98.1%、LRMS(ESI)：m/z 401 [M+H]+
【０１８２】
実施例１１１：１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１４５】
2021519759.tif 000146
実施例１０９で製造した１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）０．６ｍＬに溶解した。リン酸カリウム（３３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４．２８ｍｇ、０．００５２５ｍｍｏｌ）を順番に前記溶液に加えた後、８０℃でマイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた後、有機層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．８２ｍｇを得た。（白色固体、収率：１８％）
【化１４６】
2021519759.tif 000147
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=5.36Hz、2H)、7.63(d、J=5.36Hz、2H)、7.52(t、J=1.74Hz、1H)、7.45-7.33(m、5H)、7.24(t、J=1.64Hz、1H)、6.59(s、1H)、5.21(s、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=95%
LRMS(ESI)：m/z=398[M+H]+
【０１８３】
実施例１１２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
出発物質として実施例１０９で製造した１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア（１４．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１１で使用したフェニルボロン酸の代わりに（４−トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を使用し、実施例１１１と同様の手順に従って、実施例１１２の化合物を製造した。
【化１４７】
2021519759.tif 000148
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.69(d、J=5.44Hz、1H)、7.73(d、J=5.44Hz、1H)、7.68-7.59(m、5H)、7.27-7.14(m、3H)、2.13-2.07(m、2H)、1.94-1.85(m、2H)、1.7-1.56(m、4H)、1.36-1.19(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=466[M+H]+
【０１８４】
出発物質として実施例１１０で製造した１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレアを使用し、実施例１１１で使用したフェニルボロン酸の代わりに、対応するボロン酸を使用し、実施例１１１と同様の手順に従って、実施例１１３〜１３１の化合物を製造した。
【０１８５】
実施例１１３：１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１４８】
2021519759.tif 000149
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.87(s、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.59(d、J=7.0Hz、1H)、7.52(d、J=8.7Hz、2H)、7.41(m、4H)、7.29(t、J=7.3Hz、1H)、6.90(s、1H)、2.14-2.03(m、2H)、1.89-1.78(m、2H)、1.73-1.50(m、5H)、1.34-1.25(m、1H) ppm. HPLC純度=94.3%、LRMS(ESI)：m/z 398 [M+H]+
【０１８６】
実施例１１４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１４９】
2021519759.tif 000150
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.85(d、J=5.5Hz、1H)、7.78(d、J=8.2Hz、2H)、7.71(d、J=8.3Hz、2H)、7.63-7.58(m、2H)、7.47-7.41(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=95%、LRMS(ESI)：m/z 466 [M+H]+
【０１８７】
実施例１１５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１５０】
2021519759.tif 000151
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.48-7.38(m、4H)、7.38-7.29(m、2H)、6.91-6.79(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=97% LRMS(ESI)：m/z 414 [M+H]+
【０１８８】
実施例１１６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１５１】
2021519759.tif 000152
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.99(d、J=8.5Hz、2H)、7.90-7.80(m、3H)、7.64(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=8.7Hz、2H)、3.16(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 476 [M+H]+
【０１８９】
実施例１１７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１５２】
2021519759.tif 000153
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.51(t、J=8.6Hz、4H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(d、J=8.7Hz、2H)、3.89-3.84(m、4H)、3.22-3.17(m、4H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 483 [M+H]+
【０１９０】
実施例１１８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）ウレア
【化１５３】
2021519759.tif 000154
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.85(d、J=5.4Hz、1H)、8.02(d、J=0.9Hz、1H)、7.89(d、J=5.5Hz、1H)、7.81(dd、J=8.4、0.8Hz、1H)、7.76(q、J=1.1Hz、1H)、7.68(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=8.7Hz、3H)、4.13(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 452 [M+H]+
【０１９１】
実施例１１９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）ウレア
【化１５４】
2021519759.tif 000155
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.54(d、J=5.4Hz、2H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.75-7.66(m、4H)、7.48(d、J=8.7Hz、2H)、6.76(s、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 399 [M+H]+
【０１９２】
実施例１２０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ウレア
【化１５５】
2021519759.tif 000156
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.43(d、J=8.6Hz、2H)、7.30(d、J=8.6Hz、2H)、3.92(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=97%、LRMS(ESI)：m/z 402 [M+H]+
【０１９３】
実施例１２１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１５６】
2021519759.tif 000157
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.64-7.53(m、2H)、7.49(d、J=8.7Hz、2H)、7.38(d、J=8.8Hz、2H)、7.20-7.09(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 416 [M+H]+
【０１９４】
実施例１２２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−エチニル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１５７】
2021519759.tif 000158
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.83-7.73(m、4H)、7.61(d、J=8.8Hz、2H)、7.45(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=97%、LRMS(ESI)：m/z 423 [M+H]+
【０１９５】
実施例１２３：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１５８】
2021519759.tif 000159
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.58-7.50(m、2H)、7.44-7.29(m、4H)、7.25-7.22(m、1H)、7.07-6.98(m、1H)、6.37(s、1H)、2.27(d、J=13.6Hz、2H)、1.95(td、J=13.3、3.8Hz、2H)、1.78-1.69(m、4H)、1.40-1.29(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 416 [M+H]+
【０１９６】
実施例１２４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１５９】
2021519759.tif 000160
1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.65(d、J=5.4Hz、1H)、7.57-7.49(m、2H)、7.46-7.26(m、4H)、7.25-7.09(m、2H)、6.40(s、1H)、2.27(d、J=13.6Hz、2H)、1.95(td、J=13.3、3.8Hz、2H)、1.78-1.69(m、4H)、1.40-1.29(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 416 [M+H]+
【０１９７】
実施例１２５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）ウレア
【化１６０】
2021519759.tif 000161
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.41(dt、J=2.7、0.8Hz、1H)、8.16(m、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.60-7.50(m、2H)、7.50-7.40(m、2H)、7.13(m、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 417 [M+H]+
【０１９８】
実施例１２６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ウレア
【化１６１】
2021519759.tif 000162
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.95(d、J=2.2Hz、1H)、8.81(d、J=5.5Hz、1H)、8.24(dd、J=8.2、2.3Hz、1H)、7.89-7.82(m、2H)、7.66(d、J=8.7Hz、2H)、7.50(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 467 [M+H]+
【０１９９】
実施例１２７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ウレア
【化１６２】
2021519759.tif 000163
1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.33(d、J=2.6Hz、1H)、7.91(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.84(d、J=5.5Hz、1H)、7.49(d、J=8.6Hz、2H)、7.40(d、J=8.6Hz、2H)、6.87(d、J=8.6Hz、1H)、3.94(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 429 [M+H]+
【０２００】
実施例１２８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ウレア
【化１６３】
2021519759.tif 000164
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.44Hz、1H)、8.77(d、J=1.88Hz、1H)、8.47(dd、J=1.44Hz、J=4.84Hz、1H)、8.05(td、J=1.94Hz、J=8.44Hz、1H)、7.85(d、J=5.44Hz、1H)、7.6-7.57(m、2H)、7.5(dd、J=5.18Hz、J=7.82Hz、1H)、7.47-7.45(m、2H)、6.73(s、1H)、2.24-2.21(m、2H)、2.04-2(m、2H)、1.77-1.71(m、4H)、1.45-1.26(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=399[M+H]+
【０２０１】
実施例１２９：Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド
【化１６４】
2021519759.tif 000165
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.99(s、1H)、8.92(d、J=5.4Hz、1H)、8.76(s、1H)、7.89(d、J=5.4Hz、1H)、7.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、2H)、7.51(m、3H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=455
【０２０２】
実施例１３０：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１６５】
2021519759.tif 000166
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(m、2H)、7.69(d、J=8.6Hz、1H)、7.59(m、3H)、7.48(m、2H)、7.42(d、J=8.7Hz、2H)、3.13(s、3H)、3.07(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1] +=469
【０２０３】
実施例１３１：３−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン酸
【化１６６】
2021519759.tif 000167
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.50(m、4H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、7.29(d、J=8.2Hz、2H)、2.95(t、J=7.6Hz、2H)、2.64(t、J=7.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1] +=470
【０２０４】
実施例１３２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア
工程１：１−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロヘキサンアミン
【化１６７】
2021519759.tif 000168
実施例１０の工程４で製造したベンジル （１−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１５．７８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を酢酸（４５０ｍｌ）に溶解した後、３３％ＨＢｒ酢酸溶液（７５ｍｌ、４５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加えて沈殿物を生成した後、ろ過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、水に溶解した。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して、標題化合物８．３２ｇを得た。（収率：７２％）［Ｍ+１］＋＝２５７．５０
【０２０５】
工程２：中間体、４−（１−アミノシクロヘキシル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１６８】
2021519759.tif 000169
工程１で製造した１−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロヘキサンアミン（１．５３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（０．４５３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５３．３ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（０．１３５ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留して、標題化合物１．１ｇを得た。（収率：９１％） ［Ｍ＋１］＋＝２０２．５５
【０２０６】
工程３：４−ニトロフェニル （４−ヨードフェニル）カルバメート
【化１６９】
2021519759.tif 000170
４−ヨードアニリン（０.５００ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１．４ｍｌ）に溶解した後、得られた溶液を０℃以下に冷却した。前記温度を維持しながら、ピリジン（０．９２３ｍｌ、１１．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１０分間攪拌した。クロロぎ酸４−ニトロフェニル（５０６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に加えた後、室温で１時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。 
【０２０７】
工程４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア
【化１７０】
2021519759.tif 000171
工程３で製造した４−ニトロフェニル （４−ヨードフェニル）カルバメート（０．８７７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び工程２で製造した中間体、すなわち４−（１−アミノシクロヘキシル）ピリミジン−２−カルボニトリル（０．４６２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（１１．４ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を６０℃で１時間反応させた。酢酸エチル及び塩水を反応混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０％ＣｕＳＯ４溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５４０ｍｇを得た。（収率：５２．９％）
【化１７１】
2021519759.tif 000172
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.9(d、1H、J=5.44Hz)、8.78(s、1H)、7.86(d、1H、J=5.44Hz)、7.5(d、2H、J=8.76Hz)、7.15(d、2H、J=8.8Hz)、6.82(s、1H)、2.09-2.06(m、2H)、1.86-1.79(m、2H)、1.69-1.55(m、4H)、1.29-1.23(m、2H) HPLC純度=94%、LRMS(ESI)：m/z=448[M+H]+
【０２０８】
実施例１３２の工程３で使用した４−ヨードアニリンの代わりに、対応するアミンを使用し、実施例１３２と同様の手順に従って、実施例１３３〜１４６の化合物を製造した。実施例１１０の１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレアは、また、実施例１３２の工程３で使用した４−ヨードアニリンの代わりに４−ブロモアニリンを使用し、同様の手順に従って、製造することもできる。
【０２０９】
実施例１３３：１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１７２】
2021519759.tif 000173
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.44Hz、1H)、7.86(d、J=1.96Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.63(d、J=8.72Hz、1H)、7.4(dd、J=2Hz、J=8.72Hz、1H)、2.23-2.19(m、2H)、2.03-1.95(m、2H)、1.78-1.65(m、4H)、1.45-1.26(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=469[M+H]+
【０２１０】
実施例１３４：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１７３】
2021519759.tif 000174
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.88(d、J=5.4Hz、1H)、8.72(d、J=2.7Hz、1H)、7.93(t、J=8.9Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.51(dd、J=11.1、2.3Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.19(dt、J=8.9、1.6Hz、1H)、2.10-2.02(m、2H)、1.82(td、J=13.3、3.7Hz、2H)、1.61(p、J=12.9Hz、5H)、1.27(s、1H) [M+H]+=418
【０２１１】
実施例１３５：４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）安息香酸
【化１７４】
2021519759.tif 000175
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.69(d、J=5.44Hz、1H)、7.79(d、J=8.84Hz、2H)、7.71(d、J=5.44Hz、1H)、7.29(d、J=8.8Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.94-1.84(m、2H)、1.64-1.5(m、4H)、1.34-1.19(m、2H)
HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=366[M+H]+
【０２１２】
実施例１３６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化１７５】
2021519759.tif 000176
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.91(d、J=8.6Hz、1H)、7.85-7.79(m、2H)、7.23(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=516[M+H]+
【０２１３】
実施例１３７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）ウレア
【化１７６】
2021519759.tif 000177
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.01(s、1H)、8.91(d、J=5.6Hz、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.61(dd、J=8.6、7.5Hz、1H)、7.39(dd、J=11.1、2.3Hz、1H)、6.93(s、1H)、6.85(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、2.08(d、J=13.2Hz、2H)、1.83(td、J=13.1、3.9Hz、2H)、1.58(dt、J=26.0、13.7Hz、5H)、1.28(d、J=11.9Hz、1H) [M+H]+=465.9
【０２１４】
実施例１３８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化１７７】
2021519759.tif 000178
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、6.65(s、1H)、2.99(t、J=4.8Hz、4H)、2.42(t、J=4.9Hz、4H)、2.20(s、3H)、2.06(d、J=13.4Hz、2H)、1.82(dt、J=14.5、7.3Hz、2H)、1.71-1.51(m、5H)、1.27(d、J=12.2Hz、1H) [M+H]+=420.1
【０２１５】
実施例１３９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−モルホリノフェニル）ウレア
【化１７８】
2021519759.tif 000179
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.44Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.35(d、J=7.72Hz、2H)、7.18(s、2H)、3.92(s、4H)、2.22(d、J=13.20Hz、2H)、2.03(m、2H)、1.77(m、5H)、1.42(m、1H) [M+H]+=407.0
【０２１６】
実施例１４０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化１７９】
2021519759.tif 000180
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.78(d、J=5.44Hz、1H)、7.73(d、J=5.44Hz、1H)、7.28(d、J=8.96Hz、2H)、7.14(d、J=9.0Hz、2H)、3.63(m、4H)、3.28(m、4H)、2.26(d、J=13.16Hz、2H)、2.01(m、2H)、1.78(m、5H)、1.44(m、1H) [M+H]+=406.0
【０２１７】
実施例１４１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化１８０】
2021519759.tif 000181
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.44Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.35(s、2H)、7.21(s、2H)、3.79(s、2H)、3.52(m、1H)、3.20(m、2H)、2.93(s、6H)、2.22(m、2H)、2.06(m、2H)、1.80(m、5H)、1.44(m、1H) [M+H]+=448.1
【０２１８】
実施例１４２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化１８１】
2021519759.tif 000182
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.79(d、J=5.44Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.24(d、J=8.92Hz、2H)、6.96(d、J=8.96Hz、2H)、3.78(d、J=13.0Hz、2H)、3.60(m、3H)、3.02(m、2H)、2.21(d、J=13.08Hz、2H)、2.01(m、2H)、1.80(m、5H)、1.43(d、J=6.64Hz、7H) [M+H]+=448.0
【０２１９】
実施例１４３：１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１８２】
2021519759.tif 000183
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.44Hz、1H)、7.85(d、J=5.48Hz、1H)、7.16(d、J=8.88Hz、2H)、6.80(d、J=8.96Hz、2H)、3.00(s、4H)、2.68(d、J=1.8Hz、4H)、2.08(d、J=13.12Hz、2H)、1.85(m、2H)、1.63(m、5H)、1.29(m、1H)、1.06(s、9H) [M+H]+=462.15
【０２２０】
実施例１４４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化１８３】
2021519759.tif 000184
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.44Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.85(d、J=5.40Hz、1H)、7.14(d、J=8.84Hz、2H)、6.79(d、J=8.92Hz、2H)、6.64(s、1H)、2.95(s、4H)、2.64(s、4H)、2.07(m、2H)、1.84(m、2H)、1.62(m、5H)、1.28(m、1H)、0.43(d、J=4.28Hz、2H)、0.32(d、J=2.52Hz、2H) [M+H]+=446.05
【０２２１】
実施例１４５：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化１８４】
2021519759.tif 000185
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.98(s、1H)、8.91(d、J=5.44Hz、1H)、7.86(d、J=5.44Hz、1H)、7.43(s、4H)、6.95(s、1H)、2.10(d、J=6.32Hz、2H)、1.90(m、4H)、1.65(m、9H)、1.29(s、1H)、0.90(d、J=6.68Hz、6H) [M+H]+=447.10
【０２２２】
実施例１４６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア
【化１８５】
2021519759.tif 000186
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.45(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.14(d、J=8.9Hz、2H)、6.79(d、J=8.9Hz、2H)、6.68(s、1H)、3.00(s、4H)、2.47-2.34(m、4H)、2.06(d、J=12.8Hz、2H)、1.81(td、J=13.0、4.1Hz、2H)、1.71-1.52(m、J=32.6、17.9Hz、5H)、1.33-1.21(m、J=11.4Hz、1H)、1.03(t、J=6.9Hz、3H)、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=434[M+H]+
【０２２３】
実施例１４７：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８６】
2021519759.tif 000187
実施例１３２で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２０．４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．４８ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）（０．６ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた後、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．４ｍｇを得た。（白色固体、収率：１０％）
【化１８７】
2021519759.tif 000188
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.4Hz、1H)、8.85(s、1H)、8.55(t、J=5.2Hz、1H)、7.93-7.84(m、3H)、7.73-7.65(m、2H)、7.64-7.56(m、2H)、7.45-7.37(m、2H)、6.85(s、1H)、3.27(s、4H)、2.10(d、J=13.2Hz、2H)、1.84(t、J=13.0Hz、2H)、1.63(q、J=12.8Hz、5H)、1.29(d、J=12.4Hz、1H) [M+H]+=499
【０２２４】
出発物質として実施例１３２で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレアを使用し、実施例１４７で使用した Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりに、対応するボロン酸またはボロン酸エステルを使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、実施例１４８〜１６１の化合物を製造した。
【０２２５】
実施例１４８：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化１８８】
2021519759.tif 000189
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.95-8.85(m、2H)、7.93(d、J=2.6Hz、1H)、7.89(d、J=5.5Hz、1H)、7.84(s、2H)、7.63(d、J=8.8Hz、2H)、7.44(d、J=8.7Hz、2H)、6.87(s、1H)、2.10(dt、J=10.3、3.2Hz、2H)、1.90-1.79(m、2H)、1.63(q、J=12.8Hz、5H)、1.29(d、J=11.9Hz、1H)、0.49(td、J=7.0、6.5、4.8Hz、2H)、0.40(q、J=4.0Hz、2H) [M+H]+=517
【０２２６】
実施例１４９：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８９】
2021519759.tif 000190
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.4Hz、1H)、8.85(s、1H)、8.46(d、J=4.2Hz、1H)、7.93-7.80(m、3H)、7.74-7.55(m、4H)、7.48-7.34(m、2H)、6.85(s、1H)、2.85 (tq、J=7.6、4.0Hz、1H)、2.14-2.04(m、2H)、1.84(t、J=11.6Hz、2H)、1.63(q、J=12.9、12.4Hz、5H)、1.31(s、1H)、0.70(td、J=7.1、4.7Hz、2H)、0.61-0.53(m、2H) [M+H]+=481
【０２２７】
実施例１５０：１−（３’−クロロ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１９０】
2021519759.tif 000191
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(d、J=5.5Hz、1H)、7.72(d、J=1.7Hz、1H)、7.65(dd、J=8.0、1.7Hz、1H)、7.60-7.53(m、2H)、7.48-7.39(m、3H)、3.64(t、J=6.9Hz、2H)、2.23(d、J=13.3Hz、2H)、2.07-1.93(m、5H)、1.74(d、J=26.1Hz、5H)、1.42(d、J=11.4Hz、1H) [M+H]+=529
【０２２８】
実施例１５１：Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド
【化１９１】
2021519759.tif 000192
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.54(m、4 H)、7.35(m、4H)、4.39(d、J=5.5Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=469
【０２２９】
実施例１５２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１９２】
2021519759.tif 000193
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84-7.33(m、8H)、7.15(m、2 H)、6.93(m、2H)、5.12(s、2H)、3.59(m、2H)、2.81(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=562
【０２３０】
実施例１５３：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１９３】
2021519759.tif 000194
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.78(s、1H)、7.88(d、J=5.4Hz、1H)、7.59-7.55(m、2H)、7.50-7.45(m、2H)、7.37(d、J=8.5Hz、2H)、7.08-7.03(m、2H)、6.84(s、1H)、4.33(t、J=5.0Hz、2H)、2.87(d、J=3.6Hz、6H)、2.10(d、J=13.2Hz、2H)、1.84(t、J=12.0Hz、2H)、1.70-1.58(m、5H) [M+H]+=485
【０２３１】
実施例１５４：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１９４】
2021519759.tif 000195
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.76(s、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.49(dd、J=20.0、8.8Hz、4H)、7.35(d、J=8.7Hz、2H)、7.06(d、J=8.9Hz、2H)、6.83(s、1H)、3.91(d、J=13.1Hz、2H)、3.53(d、J=12.1Hz、2H)、3.17(t、J=11.2Hz、2H)、2.97(t、J=12.3Hz、2H)、2.10(d、J=13.3Hz、2H)、1.88-1.78(m、2H)、1.71-1.56(m、5H)、1.30(d、J=6.6Hz、6H) [M+H]+=524
【０２３２】
実施例１５５：１−（４’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化１９５】
2021519759.tif 000196
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.5Hz、1H)、8.72(s、1H)、7.86(d、J=5.5Hz、1H)、7.45(dd、J=10.3、8.6Hz、4H)、7.33(d、J=8.6Hz、2H)、7.00(d、J=8.7Hz、2H)、6.79(s、1H)、3.14(dt、J=27.0、5.2Hz、4H)、2.11-2.05(m、2H)、2.03(s、3H)、1.83(td、J=13.0、4.4Hz、2H)、1.62(dq、J=22.8、13.0、12.2Hz、5H)、1.31-1.24(m、1H) [M+H]+=523
【０２３３】
実施例１５６：メチル ２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート
【化１９６】
2021519759.tif 000197
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.5Hz、1H)、8.78(s、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.58-7.46(m、4H)、7.38(d、J=8.7Hz、2H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)、6.82(s、1H)、3.69(s、2H)、3.61(s、3H)、2.13-2.05(m、2H)、1.83(dt、J=13.0、7.3Hz、2H)、1.72-1.53(m、5H)、1.28(d、J=12.1Hz、1H) [M+H]+=470
【０２３４】
実施例１５７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化１９７】
2021519759.tif 000198
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.4Hz、1H)、8.78(s、1H)、7.88(d、J=5.4Hz、1H)、7.57(d、J=8.2Hz、2H)、7.51(d、J=8.7Hz、2H)、7.36(dd、J=12.6、8.6Hz、4H)、6.82(s、1H)、4.49(s、2H)、3.55(dd、J=5.8、3.3Hz、2H)、3.48(dd、J=5.8、3.3Hz、2H)、3.25(s、3H)、2.11-2.05(m、2H)、1.83(dt、J=13.2、6.6Hz、2H)、1.60(d、J=23.6Hz、5H)、1.30-1.25(m、1H) [M+H]+=486
【０２３５】
実施例１５８：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９８】
2021519759.tif 000199
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.5Hz、1H)、8.82(s、1H)、8.54(t、J=5.9Hz、1H)、7.94-7.83(m、3H)、7.67(d、J=8.2Hz、2H)、7.58(d、J=8.7Hz、2H)、7.39(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(s、1H)、3.96(p、J=6.2Hz、1H)、3.76(q、J=7.0Hz、1H)、3.61(q、J=7.3Hz、1H)、2.08(d、J=13.1Hz、2H)、1.92-1.74(m、5H)、1.70-1.50(m、6H)、1.28(s、1H) [M+H]+=525
【０２３６】
実施例１５９：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９９】
2021519759.tif 000200
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.8Hz、2H)、8.70(t、J=5.7Hz、1H)、7.95-7.84(m、3H)、7.74(d、J=8.3Hz、2H)、7.61(d、J=8.6Hz、2H)、7.42(d、J=8.5Hz、2H)、6.90(s、1H)、3.61(q、J=5.9Hz、2H)、3.27(q、J=5.8Hz、2H)、2.85(d、J=4.7Hz、6H)、2.10(d、J=13.1Hz、2H)、1.84(td、J=13.0、4.2Hz、2H)、1.62(q、J=12.6Hz、5H)、1.33-1.26(m、1H) [M+H]+=512
【０２３７】
実施例１６０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２００】
2021519759.tif 000201
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.41-7.31(m、4H)、7.22(d、J=8.7Hz、2H)、6.90(d、J=8.8Hz、2H)、3.16-3.07(m、4H)、2.60-2.47(m、4H)、2.40(q、J=7.2Hz、2H)、2.09(d、J=13.2Hz、2H)、1.87(td、J=13.1、4.3Hz、2H)、1.63(dd、J=27.8、16.3Hz、5H)、1.35-1.24(m、1H)、1.05(t、J=7.2Hz、3H)、HPLC純度=96%、LRMS(ESI)：m/z=510[M+H]+
【０２３８】
実施例１６１：２−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸
【化２０１】
2021519759.tif 000202
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.36Hz、1H)、7.85(d、J=5.40Hz、1H)、7.55(m、4H)、7.39(m、4H)、3.64(s、2H)、2.23(d、J=11.96Hz、2H)、2.02(m、2H)、1.76(m、5H)、1.43(m、1H) [M+H]+=456.05
【０２３９】
出発物質として実施例１３３で製造した１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレアを使用し、実施例１４７で使用した Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりに（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸又は４−ボロノ安息香酸を使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、実施例１６２及び１６３の化合物を製造した。
【０２４０】
実施例１６２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２０２】
2021519759.tif 000203
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.18(s、1H)、8.93(d、J=5.5Hz、1H)、8.00-7.95(m、J=5.4Hz、3H)、7.90(d、J=5.5Hz、1H)、7.54(d、J=8.3Hz、2H)、7.51(dd、J=8.4、2.1Hz、1H)、7.29(d、J=8.4Hz、1H)、6.98(s、1H)、3.29(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=544[M+H]+
【０２４１】
実施例１６３：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化２０３】
2021519759.tif 000204
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.72(d、J=5.44Hz、2H)、7.95(d、J=8.36Hz、2H)、7.77(d、J=2.2Hz、1H)、7.75(d、J=5.44Hz、1H)、7.44(dd、J=2.12Hz、J=8.4Hz、1H)、7.3(d、J=8.16Hz、2H)、7.16(d、J=8.44Hz、1H)、2.15-2.12(m、2H)、1.94-1.87(m、2H)、1.67-1.6(m、4H)、1.37-1.24(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=510[M+H]+
【０２４２】
出発物質として実施例１３７で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）ウレアを使用し、実施例１４７で使用した Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりに、対応するボロン酸を使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、実施例１６４〜１６８の化合物を製造した。
【０２４３】
実施例１６４：Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド
【化２０４】
2021519759.tif 000205
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=7.3Hz、2H)、7.33(m、2H)、7.06(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、2.15(s、3H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=473
【０２４４】
実施例１６５：Ｎ−（（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド
【化２０５】
2021519759.tif 000206
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=7.3Hz、2H)、7.35(m、2H)、7.06(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.40(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=487
【０２４５】
実施例１６６：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２０６】
2021519759.tif 000207
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.98(s、1H)、8.92(d、J=5.4Hz、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.44-7.29(m、4H)、7.13-7.01(m、3H)、6.93(s、1H)、3.93(d、J=13.1Hz、2H)、3.53(d、J=13.1Hz、2H),3.18(q、J=11.5Hz、2H)、2.99(t、J=12.4Hz、2H)、2.10(d、J=13.1Hz、2H)、1.84(t、J=12.8Hz、2H)、1.71-1.54(m、5H)、1.30(d、J=6.6Hz、6H) [M+H]+=542.4
【０２４６】
実施例１６７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２０７】
2021519759.tif 000208
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.09(s、1H)、8.93(d、J=5.4Hz、1H)、8.02-7.95(m、2H)、7.89(d、J=5.5Hz、1H)、7.76(dd、J=8.4、1.6Hz、2H)、7.53-7.42(m、2H)、7.13(dd、J=8.5、2.1Hz、1H)、6.97(s、1H)、3.25(s、3H)、2.16-2.05(m、2H)、1.89-1.80(m、2H)、1.74-1.53(m、5H)、1.30(s、1H) [M+H]+=494.1
【０２４７】
実施例１６８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２０８】
2021519759.tif 000209
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.84(d、J=5.44Hz、1H)、7.49(d、J=7.40Hz、2H)、7.36(m、4H)、7.08(m、1H)、3.80(d、J=12.48Hz、2H)、3.39(d、J=11.32Hz、2H)、3.01(m、1H)、2.88(s、1H)、2.23(t、J=14.54Hz、4H)、2.03(m、4H)、1.75(m、5H)、1.45(m、1H)、1.03(d、J=5.1Hz、4H) [M+H]+=539.30
【０２４８】
実施例１６９：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
工程１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ウレア
【化２０９】
2021519759.tif 000210
実施例１３２で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８．６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に加え、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物７５ｍｇを得た。（収率：５０％） ［Ｍ＋１］＋＝４４８
【０２４９】
工程２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２１０】
2021519759.tif 000211
工程１で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ウレア（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３．２５ｍｇ、１０．７３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．９２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．６６ｍｇ、３．２５μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０００μｌ）及び水（１００μｌ）の混合溶媒に加え、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．５ｍｇを得た。（収率：１７％）
【化２１１】
2021519759.tif 000212
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.98(d、J=8.4Hz、2H)、7.89(d、J=9.2Hz、2H)、7.73(d、J=5.4Hz、1H)、7.58(d、J=8.7Hz、2H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=530
【０２５０】
実施例１６９の工程２で使用した１−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの代わりに、対応する臭化物を使用し、実施例１６９と同様の手順に従って、実施例１７０〜１７５の化合物を製造した。
【０２５１】
実施例１７０：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２１２】
2021519759.tif 000213
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.77(d、J=5.4Hz、2H)、7.97(t、2H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.54-7.45(m、J=14.1、5.5Hz、3H)、7.41-7.33(m、J=8.6Hz、3H)、6.64(s、1H)、5.23(s、1H)、3.26(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=494[M+H]+
【０２５２】
実施例１７１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２１３】
2021519759.tif 000214
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.93(d、J=5.5Hz、1H)、8.25(d、J=8.1Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.90(d、J=5.1Hz、1H)、7.76(d、J=8.9Hz、2H)、7.48(d、J=8.8Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M]+=543
【０２５３】
実施例１７２：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２１４】
2021519759.tif 000215
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.73(d、J=5.4Hz、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、7.51(t、J=7.3Hz、1H)、7.40(t、J=7.6Hz、1H)、7.25(m、3H)、7.08(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=466
【０２５４】
実施例１７３：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２１５】
2021519759.tif 000216
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H)、7.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.78(d、J=8.5Hz、2H)、7.61(d、J=8.7Hz、2H)、7.44(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=477
【０２５５】
実施例１７４：Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド
【化２１６】
2021519759.tif 000217
1ＨＮＭＲ(400MHz、ピリジン-d5)δ8.80(m、2H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H)、7.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.78(d、J=8.5Hz、2H)、7.61(d、J=8.7Hz、2H)、7.44(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=491
【０２５６】
実施例１７５：メチル ５−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ペント−４−イノアート
【化２１７】
2021519759.tif 000218
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.52(m、4H)、7.39(m、4H)、2.73(t、J=7.6Hz、2H)、2.65(t、J=7.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=508
【０２５７】
実施例１７６：１−（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
工程１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化２１８】
2021519759.tif 000219
実施例１３３で製造した１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア（２３７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７４ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に加え、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。（収率：３８％） ［Ｍ＋１］＋＝５１６
【０２５８】
工程２：１−（２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化２１９】
2021519759.tif 000220
工程１で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（５ｍｇ、９．７０μｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１.２１１μｌ、８.９４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７.９０ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．６６ｍｇ、３．２５μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（９００μｌ）及び水（１００μｌ）の混合溶媒に加え、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．０ｍｇを得た。 （収率：１９％）
【化２２０】
2021519759.tif 000221
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.74(m、2H)、7.65(d、J=7.8Hz、1H)、7.48(m、2H)、7.38(dd、J=2.0Hz、J=8.4Hz、1H)、7.19(d、J=7.4Hz、1H)、7.06(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=534
【０２５９】
実施例１７６の工程２で使用した１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、対応する臭化物を使用し、実施例１７６と同様の手順に従って、実施例１７７〜１８０の化合物を製造した。
【０２６０】
実施例１７７：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−４’−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２２１】
2021519759.tif 000222
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、8.02(d、J=8.3Hz、2H)、7.81(d、J=1.8Hz、1H)、7.74(d、J=5.4Hz、1H)、7.61(d、J=8.3Hz、2H)、7.48(dd、J=1.8Hz、J=8.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=598
【０２６１】
実施例１７８：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（メチルスルホニル）−２，３’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２２２】
2021519759.tif 000223
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=1.7Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.72(m、2H)、7.49(dd、J=1.0Hz、J=9.3Hz、1H)、7.21(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=612
【０２６２】
実施例１７９：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２２３】
2021519759.tif 000224
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=8.3Hz、2H)、7.77(d、J=2.0Hz、1H)、7.74(d、J=5.4Hz、1H)、7.44(dd、J=2.0Hz、J=8.3Hz、1H)、7.17(m、5H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=545
【０２６３】
実施例１８０：Ｎ−（４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド
【化２２４】
2021519759.tif 000225
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.73(m、2H)、7.44(dd、J=2.0Hz、J=8.3Hz、1H)、7.35(d、J=8.2Hz、2H)、7.15(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=559
【０２６４】
実施例１８１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ウレア
【化２２５】
2021519759.tif 000226
実施例１３２の工程３で使用した４−ヨードアニリンの代わりに、（４−ヨードフェニル）メタンアミンを使用し、実施例１３２と同様の手順に従って、４−ニトロフェニル ４−ヨードベンジルカルバメートを製造した。４−ニトロフェニル ４−ヨードベンジルカルバメートを工程２で製造した中間体、すなわち４−（１−アミノシクロヘキシル）ピリミジン−２−カルボニトリルと反応させて、１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（ヨードベンジル）ウレアを製造した。１−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、標題化合物０．８ｍｇを製造した。（収率：１．３７３％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.78(d、J=5.40Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.77(d、J=5.44Hz、1H)、7.60(t、J=8.0Hz、4H)、7.33(d、J=8.12Hz、2H)、7.13(d、J=8.84Hz、2H)、4.28(s、2H)、3.98(d、J=12.68Hz、2H)、3.63(m、3H)、3.15(m、2H)、2.23(m、2H)、1.96(m、2H)、1.72(m、5H)、1.46(d、J=6.68Hz、6H) [M+H]+=538.35
【０２６５】
実施例１８２：５−（４−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）フェニル）ペンタ−４−イン酸
実施例１３２で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９２ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２１３ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１１２ｍｍｏｌ） を徐々に加えた。ペンタ−４−イン酸（２．１９３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２ｍｇを得た。（収率：２１％）
【化２２６】
2021519759.tif 000227
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.24(m、4H)、2.68(t、J=7.6Hz、2H)、2.58(t、J=7.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=418
【０２６６】
実施例１８３：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）ウレア
実施例１３２で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９２ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２１３ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１１２ｍｍｏｌ） を徐々に加えた。（４−エチニルフェニル）メタノール（２．９５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物０．５ｍｇを得た。（収率：５％）
【化２２７】
2021519759.tif 000228
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.47(d、J=8.2Hz、2H)、7.38(m、6H)、4.63(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=452
【０２６７】
実施例１８４：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
工程１：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化２２８】
2021519759.tif 000229
実施例１３２で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５,−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(５．４８ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）（０．６ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．５ｍｇを得た。（白色固体、収率：１０％）
【０２６８】
工程２：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２９】
2021519759.tif 000230
工程１で製造した４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン ジヒドロクロリド（１．２５１ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．１０ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５．９３μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２ｍｇを得た。（収率：５５％）
【化２３０】
2021519759.tif 000231
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、8.81(s、1H)、7.85(m、3H)、7.69(d、J=8.5Hz、2H)、7.59(d、J=8.7Hz、2H)、7.42(d、J=8.7Hz、2H)、7.38(s、1H)、3.73(t、J=6.7Hz、2H)、3.06(t、J=5.5Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=535
【０２６９】
実施例１８５：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
実施例１８４の工程１で製造した４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（０．７５５ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．１０ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５．９３μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．５ｍｇを得た。（収率：４１％）
【化２３１】
2021519759.tif 000232
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.92(s、1H)、8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(m、3H)、7.68(m、3H)、7.58(m、3H)、7.42(d、J=8.6Hz、2H)、4.50(t、J=5.5Hz、2H)、3.87(t、J=5.5Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=535
【０２７０】
実施例１８６：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
工程１：４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化２３２】
2021519759.tif 000233
実施例１３７で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）ウレア（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５,−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(１７．５５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）(１ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３９．６ｍｇを得た。（白色固体、収率：４０％）
【０２７１】
工程２：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３３】
2021519759.tif 000234
工程１で製造した４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（７．２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５７．０μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物７ｍｇを得た。（収率：１９．４％）
【化２３４】
2021519759.tif 000235
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ9.00(s、1H)、8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(m、3H)、7.58(m、4H)、7.41(m、2H)、7.09(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.50(t、J=5.6Hz、2H)、4.50(t、J=5.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=553
【０２７２】
実施例１８７：Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
実施例１８６の工程１で製造した４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタンアミン（７．３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５７．０μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物６ｍｇを得た。（収率：１７％）
【化２３５】
2021519759.tif 000236
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.83(m、3H)、7.76(s、1H)、7.41(m、2H)、7.09(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.72(t、J=5.6Hz、2H)、3.89(t、J=5.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=554
【０２７３】
実施例１８８：Ｎ−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
実施例１８６の工程１で製造した４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタン−１−アミン（７．３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５７．０μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．５ｍｇを得た。（収率：１０％）
【化２３６】
2021519759.tif 000237
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.71(m、3H)、7.67(s、2H)、7.48(m、2H)、7.28(m、2H)、6.97(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.61(t、J=5.6Hz、2H)、3.78(t、J=5.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=554
【０２７４】
実施例１８９：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
実施例１６３で製造した４’−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレイド）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）に溶解した。２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン ジヒドロクロリド（３．６１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（８．９６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた後、一晩攪拌した。反応混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物５．６ｍｇを得た。（褐色固体、収率 ４７％）
【化２３７】
2021519759.tif 000238
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.72-8.70(m、2H)、7.74(d、J=5.44Hz、2H)、7.7(d、J=8.28Hz、2H)、7.43(dd、J=8.4Hz、J=1.9Hz、1H)、7.28(d、J=1.96Hz、2H)、7.26(s、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、1H)、3.62(t、J=6.66Hz、2H)、2.95(t、J=6.64Hz、2H)、2.14-2.10(m、2H)、1.93-1.84(m、2H)、1.66-1.56(m、4H)、1.35-1.27(m、2H)
HPLC純度=93%
LRMS(ESI)：m/z=603[M+H]+
【０２７５】
実施例１９０：１−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
工程１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
【化２３８】
2021519759.tif 000239
実施例１３２で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４−ヨードフェニル）ウレア（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３０．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）(１ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物５２ｍｇを得た。（白色固体、収率：５６％）
【０２７６】
工程２：１−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化２３９】
2021519759.tif 000240
ｔｅｒｔ−ブチル (２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１７．５４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３６３ｍｌ）に加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．４３μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を前記混合物に０℃で加えた後、１０分間攪拌した。工程１で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３６３ｍｌ）に溶解し、この溶液を前記混合物に０℃で加えた後、１２時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解した後、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．５ｍｇを得た。（収率：８．９５％）
【化２４０】
2021519759.tif 000241
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.44Hz、1H)、7.84(d、J=5.44Hz、1H)、7.55(d、J=8.80Hz、2H)、7.48(d、J=8.72Hz、2H)、7.36(d、J=8.72Hz、2H)、7.08(d、J=8.80Hz、2H)、4.28(m、2H)、3.40(m、2H)、2.24(d、J=13.2Hz、2H)、2.05(m、2H)、1.70(m、5H)、1.47(m、1H) [M+H]+=457.10
【０２７７】
実施例１９１：１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア
ｔｅｒｔ−ブチル (２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（６６．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．２５８ｍｌ）に加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７４．３μｌ、０．３７７ｍｍｏｌ）を前記混合物に０℃で加えた後、１０分間攪拌した。実施例１９０の工程１で製造した１−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−３−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ウレア（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３６３ｍｌ）に溶解し、この溶液を前記混合物に０℃で加えた後、１２時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解した後、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３２ｍｇを得た。（収率：９９．６％）
【化２４１】
2021519759.tif 000242
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.48Hz、1H)、8.80(s、1H)、8.64(s、2H)、7.88(d、J=5.44Hz、1H)、7.57(m、2H)、7.48(d、J=8.76Hz、2H)、7.38(d、J=8.76Hz、2H)、7.05(d、J=8.80Hz、2H)、6.86(s、1H)、4.26(m、2H)、3.37(m、2H)、2.66(t、J=5.44Hz、3H)、2.12(d、J=12.40Hz、2H)、1.88(m、2H)、1.70(s、5H)、1.39(s、1H)、1.34(m、1H) [M+H]+=471.0
【０２７８】
試験例：カテプシンＫ、Ｂ、Ｌ、及びＳに対する阻害活性分析
カテプシンＫの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２．５ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．０１％ トリトン Ｘ−１００、及び１０％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる緩衝液（ｐＨ ５．５）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質は、１０μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０.０μＭ、３.３３μＭ、１.１１μＭ、０.３７０μＭ、０.１２３μＭ、０.０４１２μＭ、０.０１３７μＭ、０.００４５７μＭ、０.００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＫ酵素は、１ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を３０分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３５５ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ（Ｂｉｏｔｅｋ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
【０２７９】
カテプシンＢの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ＭＥＳ、５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ ポリソルベート２０、及び１０％ ＤＭＳＯからなる緩衝液（ｐＨ ６．０）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質は、４０μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０．０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＢ酵素は、１ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を９０分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３４０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、ＥｎＶｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
【０２８０】
カテプシンＬの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ＭＥＳ、２．５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ ポリソルベート２０、及び１０％ ＤＭＳＯからなる緩衝液（ｐＨ ５．５）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質は、２μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０．０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＬ酵素は、３ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を３０分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３４０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、ＥｎＶｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
【０２８１】
カテプシンＳの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ＭＥＳ、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００１％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、及び１０％ ＤＭＳＯからなる緩衝液（ｐＨ ６．５）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質は、７０μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０．０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＳ酵素は、３ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を４５分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３４０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、ＥｎＶｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
【０２８２】
前記のように測定して得られた、カテプシンＫ、Ｂ、Ｌ、およびＳ酵素に対するＩＣ５０の値を、次の表１〜表７に示す。
【表１】
2021519759.tif 000243
2021519759.tif 000244
【表２】
2021519759.tif 000245
2021519759.tif 000246
【表３】
2021519759.tif 000247
2021519759.tif 000248
【表４】
2021519759.tif 000249
2021519759.tif 000250
【表５】
2021519759.tif 000251
2021519759.tif 000252
【表６】
2021519759.tif 000253
2021519759.tif 000254
【表７】
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【０２８３】
前記表１〜表７の結果から分かるように、本発明に係る化合物は、カテプシンＫに対して選択的な阻害活性を示し、したがって、骨粗しょう症の予防及び治療に有用に適用できる。
【国際調査報告】
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