(57)【要約】  本明細書には、複素環式の置換ピリジン誘導体である抗真菌薬、およびこの化合物を含む医薬組成物が記載される。主題の化合物と組成物は、菌類病および感染症の処置に有用である。【選択図】図１
2021505672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体であって、
【化１】
2021505672.tif 000318
式中、
Ｒ１Ａは−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｘ１５−Ｌ−Ｃ≡Ｎ、−Ｌ−Ｘ１５−（ＣＨ２）ｚ２Ｃ≡Ｎ、−Ｘ１５−Ｌ−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ３０、
【化２】
2021505672.tif 000319
であり；
Ｘ１およびＸ２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｘ１３およびＸ１４は独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１Ｂ）であり；
Ｘ１５は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌは単結合、または、置換または非置換のＣ１−６アルキレンであり；
ＷはＮまたはＮ＋−ＯＰＯ３Ｈ−であり；
環Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ１ＢおよびＲ１０Ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０−３であり；
ｚ１は０−２であり；
ｚ２は０−３であり；および
ｚ３は１−３であり、
ここで、
Ｒ１Ａが
【化３】
2021505672.tif 000320
であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、環Ｑが２−ピリジニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ１０Ａが水素であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１３がＣＨであり、Ｘ１４がＣＨであり、ｎが１であり、そしてｚ１が０である場合、Ｘ１５は、単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、水素（２−（２−アミノ−３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）エチル）ホスホネート、または３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が−Ｏ−であり；および
Ｘ２がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４】
Ｒ２が−ＮＨ２である、請求項１から３の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体である、請求項１から４の何れか１つに記載の化合物。
【化４】
2021505672.tif 000321
【請求項６】
Ｒ１Ａが
【化５】
2021505672.tif 000322
であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリール、またはオキサゾリルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７】
Ｒ１Ａが
【化６】
2021505672.tif 000323
であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８】
Ｘ１５が−Ｏ−である、請求項１から７の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項９】
環Ｑが二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１０】
環Ｑが、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから成る群から選択された二環式ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１１】
環Ｑがキノリニルまたはキノキサリニルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１２】
環Ｑが、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１３】
環Ｑが、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１４】
環Ｑがピリミジニルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１５】
環Ｑが単環式５員ヘテロアリールである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１６】
環Ｑが、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびチアジアゾリルから成る群から選択された単環式５員ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１７】
環Ｑがイミダゾリルまたはオキサゾリルである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１８】
環Ｑがシクロアルキルである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１９】
環Ｑがシクロヘキシルである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２０】
Ｘ１５が−ＮＨ−である、請求項１から７の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２１】
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２２】
環Ｑが、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択されるヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２３】
環Ｑが、ピリジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、またはチアゾリルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２４】
Ｒ１Ａが
【化７】
2021505672.tif 000324
であり；および
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２５】
環Ｑがヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２６】
環Ｑが、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択されるヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２７】
環Ｑが、ピリジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、またはチアゾリルである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２８】
環Ｑがシクロアルキルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２９】
Ｒ１Ａが
【化８】
2021505672.tif 000325
であり；および
環Ｑが、アリール、二環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３０】
環Ｑが、フェニルおよびナフチルから選択されたアリールである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３１】
環Ｑが、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから成る群から選択された二環式ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３２】
環ＱがＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３３】
ｚ３が１である、請求項１から３２の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３４】
Ｒ１０Ａが、水素、−ＣＦ３、ハロゲン、またはメチルである、請求項１から３３の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３５】
ハロゲンが−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３６】
Ｒ１Ａが
【化９】
2021505672.tif 000326
であり；および
環Ｑが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３７】
環Ｑが、フェニルおよびナフチルから選択されたアリールである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３８】
環Ｑが、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリールである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３９】
環Ｑが
【化１０】
2021505672.tif 000327
から選択される、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４０】
環ＱがＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４１】
環Ｑが
【化１１】
2021505672.tif 000328
である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４２】
ｚ３が１である、請求項３９または４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４３】
Ｒ１０Ａが、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、イソブチル、およびブチルから成る群から選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４４】
Ｒ１０Ａが、−Ｆ、イソブチル、または−ＣＨ２−ＯＨである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４５】
ｚ３が２である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４６】
Ｒ１０Ａが−Ｆである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４７】
Ｒ１Ａが
【化１２】
2021505672.tif 000329
であり；および
環Ｑが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４８】
環Ｑが、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択されるヘテロアリールである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４９】
環Ｑが、フリルおよびベンゾフラニルから選択されたヘテロアリールである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５０】
環Ｑが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるシクロアルキルである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５１】
環Ｑがヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つのＯ原子を含有する、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５２】
環Ｑが、
【化１３】
2021505672.tif 000330
から成る群から選択された少なくとも１つのＯ原子を含有するヘテロシクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５３】
ｚ３が１である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５４】
Ｒ１０Ａが、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５５】
Ｒ１Ａが−ＣＣｌＲ５Ｒ６であり；および
Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５６】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５７】
Ｒ１Ａが
【化１４】
2021505672.tif 000331
である、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５８】
Ｒ２９およびＲ３０が水素である、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５９】
Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がシクロヘキシルである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６０】
Ｒ１Ａが
【化１５】
2021505672.tif 000332
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６１】
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリール、またはオキサゾリルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６２】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑが、アリール、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６３】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−（ＣＨ２）２−であり；および
環Ｑが、アリール、二環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６４】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−ＣＨ（ＯＨ）−であり；および
環Ｑが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６５】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−ＮＨ−であり；および
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６６】
Ｒ１Ａが
【化１６】
2021505672.tif 000333
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６７】
Ｘ１５が−ＮＨ−であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６８】
Ｘ１５が、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６９】
Ｘ１３がＣＨであり；および
Ｘ１４がＮである、請求項１から６８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７０】
Ｘ１３およびＸ１４がＣＨである、請求項１から６８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７１】
化合物は、以下の式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体を有し、
【化１７】
2021505672.tif 000334
式中、
Ｒ１Ａが
【化１８】
2021505672.tif 000335
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ１４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ１５が単結合、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｌが、単結合、または、非置換のＣ１−２アルキレンであり；
環Ｑが、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０Ａが水素またはハロゲンであり；および
ｚ３が１−２である、請求項７１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７３】
Ｘ１４がＮである、請求項７１または７２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７４】
Ｘ１４がＣＨである、請求項７１から７３の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７５】
Ｘ１５が単結合であり；および
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７６】
Ｘ１５が、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；および
Ｌが単結合である、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７７】
Ｘ１５−Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７８】
Ｒ１Ａが、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換のシクロアルキルである、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７９】
Ｒ１Ａが、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換の６員ヘテロアリールである、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８０】
Ｒ１Ａが、ピリジニルおよびフラニルから選択されたヘテロアリールである、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８１】
表１の化合物から選択される、化合物。
【請求項８２】
３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（５−フルオロフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−ベンジルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（３−フルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；および
３−（３−（４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８３】
請求項１から８２の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項８４】
被験体の菌類病を処置する方法であって、被験体に治療上有効な量の請求項１から８２の何れか１つに記載の化合物、または請求項８３に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項８５】
菌類病は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症（渓谷熱）、クリプトコックス症、真菌性眼感染症、ヒストプラズマ症、ムコール症、ニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）、白癬、スポロトリクム症、およびタラロマイセス症から成る群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
菌類病は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブス、ブラストマイセス・デルマチチジス、アジェロミセス・デルマティティジス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・オーリス、コクシジオイデス・イミチス、コクシジオイデス・ポサダシ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラズマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニフェル、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス、カニングハメラ・ベルトレティエ、アポフィソマイセス・エレガンス、アブシジア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス、エントモフトラ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキイ、ニューモシスチス・イロベチイ、タラロマイセス・マルネッフェイ、アスクレピアス・アルビカンス、フサリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、およびリゾムコール・プシルスから成る群から選択される、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
被験体は免疫無防備状態である、請求項８４から８６の何れか１つに記載の方法。
【請求項８８】
被験体は化学療法処置を受けたことがある、請求項８４から８７の何れか１つに記載の方法。
【請求項８９】
被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、請求項８４から８８の何れか１つに記載の方法。
【請求項９０】
菌類病は、クリプトコッカス・ネオフォルマンスまたはクリプトコッカス・ガッティにより引き起こされる、請求項８４から８９の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年１２月７日出願の米国仮特許出願第６２／５９５，８９４号、および２０１８年３月２８日出願の米国仮特許出願第６２／６４９，２２５号の利益を主張するものであり、前記出願の各々の開示は、本出願の開示において参照により本明細書の一部として考慮され、かつ本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
菌類病の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ”）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体、および前記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物は菌類病を処置するのに有用である。さらに、主題の化合物と組成物は、クリプトコックス症の処置に有用である。
【０００４】
本明細書には、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体が提供され、
【０００５】
【化１】
2021505672.tif 000003
式中、
Ｒ１Ａは−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｘ１５−Ｌ−Ｃ≡Ｎ、−Ｌ−Ｘ１５−（ＣＨ２）ｚ２Ｃ≡Ｎ、−Ｘ１５−Ｌ−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ３０、
【０００６】
【化２】
2021505672.tif 000004
であり；
Ｘ１およびＸ２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｘ１３およびＸ１４は独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１Ｂ）であり；
Ｘ１５は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌは単結合、または、置換または非置換のＣ１−６アルキレンであり；
ＷはＮまたはＮ＋−ＯＰＯ３Ｈ−であり；
環Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ１ＢおよびＲ１０Ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０−３であり；
ｚ１は０−２であり；
ｚ２は０−３であり；および
ｚ３は１−３である。
【０００７】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが
【０００８】
【化３】
2021505672.tif 000005
であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、環Ｑが２−ピリジニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ１０Ａが水素であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１３がＣＨであり、Ｘ１４がＣＨであり、ｎが１であり、そしてｚ１が０である場合、Ｘ１５は、単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である。
【０００９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが
【００１０】
【化４】
2021505672.tif 000006
であり、Ｒ２が２−アミノであり、環Ｑが２−ピリジニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ１０Ａが水素であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１３がＣＨであり、Ｘ１４がＣＨであり、ｎが１であり、そしてｚ１が０である場合、Ｘ１５は、単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体である。
【００１２】
【化５】
2021505672.tif 000007
【００１３】
本明細書には、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体が提供され、
【００１４】
【化６】
2021505672.tif 000008
式中、
Ｒ２１はハロゲン、
【００１５】
【化７】
2021505672.tif 000009
であり；
Ｘ１１およびＸ１２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｙ１１およびＹ１２のうち１つは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
Ｙ１３およびＹ１４のうち１つは−Ｓ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
ｘ’、ｙ’、およびｚ’のうち１つは−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
環Ａ’はヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである；
環Ｂ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｄ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｅ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｆ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｇ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｈ’は二環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｊ’はアリールであり；
Ｒ２２は水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、およびＲ３２は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一体となって、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成し；
ｆは１であり；
ｈは１−３であり；
ｉは１−３であり；
ｊは１−３であり；
ｋは１−３であり；
ｌは１−３であり；
ｍは１−３であり；
ｏは１−３であり；
ｗは１−３であり；および
ｅは１−３である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ’）または式（ＩＩ”）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が提供され、
【００１７】
【化８】
2021505672.tif 000010
式中、
Ｒ２１は、ハロゲン、
【００１８】
【化９】
2021505672.tif 000011
であり、
Ｘ１１およびＸ１２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｙ１１およびＹ１２のうち１つは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
Ｙ１３およびＹ１４のうち１つは−Ｓ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
ｘ’、ｙ’、およびｚ’のうち１つは−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
環Ａ’はヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｄ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｅ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｆ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｇ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｈ’は二環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｉ’はアリールであり、環Ｊ’はアリールであり、Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一体となって、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成し；
ｆは１であり；
ｈは１−３であり；
ｉは１−３であり；
ｊは１−３であり；
ｋは１−３であり；
ｌは１−３であり；
ｍは１−３であり；
ｏは１−３であり；
ｗは１−３であり；
ｚは１−３であり；および
ｅは１−３である。
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物である。
【００２０】
【化１０】
2021505672.tif 000012
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｂ）の化合物である。
【００２２】
【化１１】
2021505672.tif 000013
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｃ）の化合物である。
【００２４】
【化１２】
2021505672.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ｐａｎ−ＣＹＰ阻害剤１−アミノベンゾトリアゾール（ＡＢＴ）の存在下で投薬したときの、クリプトコックス性髄膜炎のマウスモデルにおける、本開示のある化合物の効果を示す。
【図２】（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル（実施例１７２）、および（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル（実施例１７３）による、用量応答研究を示す。
【図３】クリプトコックス性髄膜炎の遅延モデルにおける、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル（実施例１７２）およびアムホテリシンＢ（ＡＭＢ）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
真菌感染症の発生は、ここ数十年間にわたり増えている。そのような感染症は、免疫無防備状態の個体における増加により、ここ数十年間で部分的に増大した。免疫無防備状態の個体には、例えば、高齢の個体、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを抱える個体、または移植後に化学療法処置または免疫抑制療法を受ける個体が挙げられる。
【００２７】
現在の抗真菌療法は、菌類を死滅させるために哺乳動物細胞と真菌細胞の間の差異を活用する。しかし、菌類と哺乳動物は共に真核生物であるので、多くの抗真菌療法は哺乳動物宿主に副作用を引き起こす。加えて、多くの菌類生物体が、第一線の抗真菌処置への耐性を発達させている。ゆえに、菌類病を処置するための新たな組成物と方法が必要とされている。
【００２８】
定義
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されるとき、範囲およびその中の特定の実施形態の組み合わせ、および下位の組み合わせが、すべて包含されるように意図されている。用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数または数の範囲を指すとき、言及される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、ゆえに、数または数の範囲が、いくつかの例において記載される数または数の範囲の１％〜１５％で変動することを意味する。用語「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書に記載されるあらゆる物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを排除するようには意図されていない。
【００２９】
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に特定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００３０】
「アルキル」は、１〜１０の炭素原子、または１〜６の炭素原子を有する、置換または非置換の直鎖飽和炭化水素モノラジカル、あるいは置換または非置換の分枝鎖飽和炭化水素モノラジカルを指し、アルキル残基のｓｐ３−ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、およびヘキシル、および、ヘプチルやオクチルなどの長いアルキル基が挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」などの数的範囲は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子から成るが、数的範囲が示されない場合に本定義は用語「アルキル」の発生も包含することを意味する。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、またはメチル（ａｍｅｔｈｙｌ）である。本明細書中に別段の指示がない限り、アルキル基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００３１】
「アルケニル」は、１つ以上の炭素炭素二重結合を有し、かつ２〜約１０の炭素原子、より好ましくは２〜約６の炭素原子を有する、７置換または非置換の直鎖炭化水素モノラジカル、あるいは置換または非置換の分枝鎖炭化水素モノラジカルを指し、アルケニル残基のｓｐ２−ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。基は、二重結合に関してシス構成またはトランス構成の何れかであり、両異性体を含むものと理解されたい。例として、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」などの数的範囲は、アルケニル基が、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子から成るが、数的範囲が示されない場合に本定義は用語「アルケニル」の発生も包含することを意味する。いくつかの実施形態において、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書中に別段の指示がない限り、アルケニル基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００３２】
「アルキニル」は、１つ以上の炭素炭素三重結合、および２〜約１０の炭素原子、より好ましくは２〜約６つの炭素原子を有する、置換または非置換の直鎖炭化水素モノラジカル、あるいは置換または非置換の分枝鎖炭化水素モノラジカルを指す。例として、限定されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」などの数的範囲は、アルキニル基が、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子から成るが、数的範囲が示されない場合に本定義は用語「アルキニル」の発生も包含することを意味する。いくつかの実施形態において、アルキニルは、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書中に別段の指示がない限り、アルキニル基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００３３】
「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書中に別段の指示がない限り、アルキレン基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００３４】
「アルコキシ」は式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書中に別段の指示がない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００３５】
「アリール」は、水素、６〜３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、アリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含むことがある。いくつかの実施形態において、アリールは６員〜１０員のアリールである。いくつかの実施形態において、アリールは６員アリールである。アリールラジカルとしては、限定されないが、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系に由来したアリールラジカルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。本明細書中に別段の指示がない限り、アリールは、以下に記載されるように、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００３６】
「シクロアルキル」は、安定した、部分的または完全に飽和した、単環式または多環式の環状炭素を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３〜１５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８の炭素原子（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、３〜６の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、３〜５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、または３〜４の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）を有する、シクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３員〜６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、５員〜６員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルまたは炭素環式化合物としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分的に飽和したシクロアルキルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。本明細書中に別段の指示がない限り、シクロアルキルは、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００３７】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロである。
【００３８】
「ハロアルキル」は、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどによって置換される。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からなる群から選択された１〜８のヘテロ原子とを含む、安定した３〜２４員の部分的または完全に飽和した環のラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリール、またはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、３員〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、５員〜６員のヘテロシクロアルキルである。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例として、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、および２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」には、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態すべても挙げられる。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を指すとき、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書中に別段の指示がない限り、ヘテロシクロアルキルは、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００４０】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはこれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子にて分子の残りに付けられる。一態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６へテロアルキルである。本明細書中に別段の指示がない限り、ヘテロアルキルは、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる基から選択された１〜６のヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む、５〜１４員環系のラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合されると、ヘテロアリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含むことがあり；および、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよい。窒素原子は随意に四級化されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５員〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５員〜６員のヘテロアリールである。例として、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（即ちチエニル）が挙げられる。本明細書中に別段の指示がない限り、ヘテロアリールは、以下に記載されるように、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で置換される、または置換されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで置換される、または置換されない。
【００４２】
上記の基はすべて置換されることもあれば、または置換されないこともある。本明細書で使用されるように、用語「置換された」は、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリール）のいずれかがさらに官能化され、少なくとも１つの水素原子が非水素原子置換基との結合に置き換えられることを意味している。本明細書に別段の定めのない限り、置換した基は、次から選択される１以上の置換基を含み得る：オキソ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル、またはペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシなどの基の中のシリコン原子。「置換された」は、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステルの基の中の酸素や、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなとの基の中の窒素などのヘテロ原子との、より高次的な結合（例えば、二重結合または三重結合）によって１つ以上の水素原子が置き換えられる、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、−ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈと置き換えられる、上記の基のいずれかを意味する。前述において、ＲｇとＲｈは、同じまたは異なるものであり、かつ、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々も、上記の置換基の１以上で置換される、または置換されない場合もある。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部酸素、硫黄、または窒素の原子を含むように置換され得る。例えば、アルキル基は、１以上の内部酸素原子で置換され、それによりエーテルまたはポリエーテルの基を形成し得る。同様に、チオエーテル、ジスルフィドなどを形成するために、アルキル基は１つ以上の内部硫黄原子で置換され得る。
【００４３】
「随意の」または「随意に」との用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、本記載が前記事象または状況が生じる例とそれが生じない例を含んでいることを意味する。例えば、「置換または非置換のアルキル」は、上記で定義したような「アルキル」または「置換アルキル」を意味する。さらに、置換または非置換の基は、非置換である（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換される（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換である（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または、完全な置換と一置換との間の範囲のレベルで置換される（例えば、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）場合がある。１以上の置換基を包含する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的および／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換アルキルは、置換または非置換のシクロアルキル基を含み、該シクロアルキル基は置換または非置換のアルキル基を無限に含む可能性があるものとして定義される）を導入するように意図されていないことは、当業者によって理解されるであろう。ゆえに、記載される任意の置換基は通常、約１，０００ダルトン、より典型的には最大約５００ダルトンの最大分子量を有していると理解される。
【００４４】
用語「阻害する」、「遮断する」、「抑える」、およびそれらの文法上の変形は、本明細書で交換可能に使用され、活性の完全な遮断を含む、生物活性のあらゆる統計的に有意な減少を指す。いくつかの実施形態において、「阻害」は、生物活性の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％の減少を指す。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「緩和すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、または「寛解させること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果について、組成物は、いくつかの実施形態において、特定の疾患が診断されていなくても、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００４６】
化合物
本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ”）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物が記載される。これらの化合物、および該化合物を含む組成物は、ヒトおよび動物の菌類病の処置に有用である。
【００４７】
一態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体が提供され、
【００４８】
【化１３】
2021505672.tif 000015
式中、
Ｒ１Ａは−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｘ１５−Ｌ−Ｃ≡Ｎ、−Ｌ−Ｘ１５−（ＣＨ２）ｚ２Ｃ≡Ｎ、−Ｘ１５−Ｌ−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ３０、
【００４９】
【化１４】
2021505672.tif 000016
であり；
Ｘ１およびＸ２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｘ１３およびＸ１４は独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１Ｂ）であり；
Ｘ１５は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌは単結合、または、置換または非置換のＣ１−６アルキレンであり；
ＷはＮまたはＮ＋−ＯＰＯ３Ｈ−であり；
環Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ１ＢおよびＲ１０Ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０−３であり；
ｚ１は０−２であり；
ｚ２は０−３であり；および
ｚ３は１−３である。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが
【００５１】
【化１５】
2021505672.tif 000017
であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、環Ｑが２−ピリジニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ１０Ａが水素であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１３がＣＨであり、Ｘ１４がＣＨであり、ｎが１であり、そしてｚ１が０である場合、Ｘ１５は、単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが
【００５３】
【化１６】
2021505672.tif 000018
であり、Ｒ２が２−アミノであり、環Ｑが２−ピリジニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ１０Ａが水素であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１３がＣＨであり、Ｘ１４がＣＨであり、ｎが１であり、そしてｚ１が０である場合、Ｘ１５は、単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は２−アミノであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、これらは、式（ＩＶ）に示されるように式（ＩＩＩ）の化合物のピリジニル環またはピリジニウム環の２位置にあるアミノ基（すなわち、−ＮＨ２基）と同義であり、およびそれを指す。
【００５５】
【化１７】
2021505672.tif 000019
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ’）の化合物であり、
【００５７】
【化１８】
2021505672.tif 000020
式中、
【００５８】
Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１Ｂ、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｒ１Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｎは、実施形態を含めて本明細書に記載されるとおりである。
【００５９】
ＬＡおよびＬＢは独立して、単結合、あるいは置換または非置換のＣ１−６アルキレンであり；およびＸＡは、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、化合物は、水素（２−（２−アミノ−３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）エチル）ホスホネート、または３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンではない。
【００６１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮ＋−ＯＰＯ３Ｈ−である。
【００６２】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−であり；およびＸ２はＮである。
【００６３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ２である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは水素またはハロゲンである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ３は０である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ３は１である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ３は２である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ３は３である。
【００６４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ３は１−２である。
【００６５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ２は０である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ２は１である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ２は２である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ２は３である。
【００６６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ１は０である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ１は１である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ１は２である。
【００６７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体である。
【００６８】
【化１９】
2021505672.tif 000021
【００６９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【００７０】
【化２０】
2021505672.tif 000022
であり；および環Ｑは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリール、またはオキサゾリルである。
【００７１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【００７２】
【化２１】
2021505672.tif 000023
であり；および環Ｑは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、またはシクロアルキルである。
【００７３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は−Ｏ−である。
【００７４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールである。
【００７５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから成る群から選択された二環式ヘテロアリールである。
【００７６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、キノリニルまたはキノキサリニルである。
【００７７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである。
【００７８】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである。
【００７９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑはピリミジニルである。
【００８０】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、単環式５員ヘテロアリールである。
【００８１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびチアジアゾリルから成る群から選択された単環式５員ヘテロアリールである。
【００８２】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、イミダゾリルまたはオキサゾリルである。
【００８３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑはシクロアルキルである。
【００８４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑはシクロヘキシルである。
【００８５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は−ＮＨ−である。
【００８６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。
【００８７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択される、ヘテロアリールである。
【００８８】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、ピリジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、またはチアゾリルである。
【００８９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【００９０】
【化２２】
2021505672.tif 000024
であり；および環Ｑはヘテロアリールまたはシクロアルキルである。
【００９１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑはヘテロアリールである。
【００９２】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択される、ヘテロアリールである。
【００９３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、ピリジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、またはチアゾリルである。
【００９４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑはシクロアルキルである。
【００９５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【００９６】
【化２３】
2021505672.tif 000025
であり；および環Ｑは、アリール、二環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルである。
【００９７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールである。
【００９８】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから成る群から選択された二環式ヘテロアリールである。
【００９９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環ＱはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１００】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ３は１である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ｚ３は２である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは、水素、−ＣＦ３、ハロゲン、またはメチルである。
【０１０１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１０２】
【化２４】
2021505672.tif 000026
であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
【０１０３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１０４】
【化２５】
2021505672.tif 000027
であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
【０１０５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１０６】
【化２６】
2021505672.tif 000028
であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
【０１０７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１０８】
【化２７】
2021505672.tif 000029
であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
【０１０９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１１０】
【化２８】
2021505672.tif 000030
であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
【０１１１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１１２】
【化２９】
2021505672.tif 000031
であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
【０１１３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、置換または非置換のフェニルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、置換または非置換のヘテロアリールである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、置換または非置換の５員または６員のヘテロアリールである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、置換または非置換のピリジニルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、置換または非置換のフラニルである。
【０１１４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１１５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、
【０１１６】
【化３０】
2021505672.tif 000032
から選択される。
【０１１７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは
【０１１８】
【化３１】
2021505672.tif 000033
である。
【０１１９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、イソブチル、およびブチルから成る群から選択される。
【０１２０】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは、−Ｆ、イソブチル、または−ＣＨ２−ＯＨである。
【０１２１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは−Ｆである。
【０１２２】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１２３】
【化３２】
2021505672.tif 000034
であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【０１２４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換のシクロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換の６員ヘテロアリールである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、ピリジニルおよびナフチルから選択されるヘテロアリールである。
【０１２５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択される、ヘテロアリールである。
【０１２６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、フリルおよびベンゾフラニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１２７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環ＱはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるシクロアルキルである。
【０１２８】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つのＯ原子を含有している。
【０１２９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｑは、
【０１３０】
【化３３】
2021505672.tif 000035
から成る群から選択された少なくとも１つのＯ原子を含有するヘテロシクロアルキルである。
【０１３１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。
【０１３２】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは−ＣＣｌＲ５Ｒ６であり；およびＲ５およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１３４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは
【０１３５】
【化３４】
2021505672.tif 000036
である。
【０１３６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２９およびＲ３０は水素である。
【０１３７】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０はシクロヘキシルである。
【０１３８】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−であり；および環Ｑは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリール、またはオキサゾリルである。
【０１３９】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は単結合であり；Ｌは−ＣＨ２−であり；および環Ｑは、アリール、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルキルである。
【０１４０】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は単結合であり；Ｌは−（ＣＨ２）２−であり；および環Ｑは、アリール、二環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルである。
【０１４１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は単結合であり；Ｌは−ＣＨ（ＯＨ）−であり；および環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【０１４２】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は単結合であり；Ｌは−ＮＨ−であり；および環Ｑはヘテロアリールまたはシクロアルキルである。
【０１４３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は−ＮＨ−であり；Ｌは−ＣＨ２−であり；および環Ｑはヘテロアリールまたはシクロアルキルである。
【０１４４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｌは−ＣＨ２−であり；および環Ｑは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、またはシクロアルキルである。
【０１４５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１３はＣＨである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１３はＮである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１４はＣＨである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１４はＮである。
【０１４６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１３およびＸ１４はＣＨである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１３はＣＨであり；およびＸ１４はＮである。
【０１４７】
一態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体が提供され、
【０１４８】
【化３５】
2021505672.tif 000037
式中、
Ｒ１Ａは
【０１４９】
【化３６】
2021505672.tif 000038
である。
【０１５０】
式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１４はＮまたはＣＨであり；
Ｘ１５は単結合、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｌは、単結合、または、非置換のＣ１−２アルキレンであり；
環Ｑは、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０Ａは水素またはハロゲンであり；および
ｚ３は１−２である。
【０１５１】
式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１４はＮである。
【０１５２】
式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１４はＣＨである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は単結合であり；およびＬは−ＣＨ２−である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は単結合であり；およびＬは−（ＣＨ２）２−である。
【０１５３】
式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１５は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；およびＬは単結合である。
【０１５４】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、−Ｘ１５−Ｌ−は、−＃−Ｘ１５−Ｌ−＊または＃−Ｘ１５−Ｌ−＊であり、＃は環Ｑへの付着点であり、＊は分子の残りへの付着点である。
【０１５５】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、−Ｘ１５−Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＮＨ−である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、−Ｘ１５−Ｌ−は、＃−ＣＨ２−Ｏ−または＃−ＣＨ２−ＮＨ−＊であり、＃は環Ｑへの付着点であり、＊は分子の残りへの付着点である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、−Ｘ１５−Ｌ−は、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃または＊−ＣＨ２−ＮＨ−＃であり、＃は環Ｑへの付着点であり、＊は分子の残りへの付着点である。
【０１５６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、−Ｘ１５−Ｌは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−である。
【０１５７】
一態様において、本明細書には表１の化合物から選択される化合物が提供される。
【０１５８】
一態様において、本明細書には表２の化合物から選択される化合物が提供される。
【０１５９】
一態様において、本明細書には、
３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（５−フルオロフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−ベンジルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（３−フルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；および
３−（３−（４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体が提供される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が提供され、
【０１６１】
【化３７】
2021505672.tif 000039
式中、
Ｒ１は
【０１６２】
【化３８】
2021505672.tif 000040
であり；
Ｘ１およびＸ２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｙ１は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙ２およびＹ３のうち１つは−ＮＨ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
環Ａは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリール、またはオキサゾリルであり；
環Ｂは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
環Ｃはヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
環Ｄは、アリール、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
環Ｅは、アリール、二環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
環Ｆは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｂは、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
各ＲｃとＲｄは独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールを形成し；
ｎは１−３であり；
ｐは１−３であり；
ｑは１−３であり；
ｓは１−３であり；
ｔは１−３であり；
ｕは１−３であり；および
ｖは１−３である。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＮである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ２である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｎは１である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｎは２である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｎは３である。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である。
【０１６６】
【化３９】
2021505672.tif 000041
【０１６７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１６８】
【化４０】
2021505672.tif 000042
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１６９】
【化４１】
2021505672.tif 000043
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はエチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はペンチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はペンチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はヘキシルである。
【０１７０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１７１】
【化４２】
2021505672.tif 000044
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はエチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はペンチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はエチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はペンチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はヘキシルである。
【０１７２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１７３】
【化４３】
2021505672.tif 000045
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３０は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０はシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３０は水素であり、Ｒ２９はシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３０は水素であり、Ｒ２９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１７４】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｈである。
【０１７５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１７６】
【化４４】
2021505672.tif 000046
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１は−Ｏ−である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１は−Ｓ−である。
【０１７７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａは二環式アリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａはナフチルである。
【０１７８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａは二環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａは、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから選択される、二環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａはキノリニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａはキノキサリニルである。
【０１７９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａは、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａは、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニルである。
【０１８０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａはオキサゾリルである。
【０１８１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＦ３、またはメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｆである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７は−である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｂｒである。
【０１８２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１８３】
【化４５】
2021505672.tif 000047
である。
【０１８４】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１は−Ｏ−である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１は−Ｓ−である。
【０１８５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂは二環式アリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはナフチルである。
【０１８６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂは、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから選択される、二環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂは、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびプテリジニルから選択される、二環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはキノリニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはキノキサリニルである。
【０１８７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂは、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはピリミジニルである。
【０１８８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはオキサゾリルである。
【０１８９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはシクロプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはシクロブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂはシクロペンチルである。
【０１９０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｑは１である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｑは２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｑは３である。
【０１９１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃｌである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｆである。
【０１９２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１９３】
【化４６】
2021505672.tif 000048
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ２は−ＣＨ２−であり、Ｙ３は−ＮＨ−である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ２は−ＮＨ−であり、Ｙ３は−ＣＨ２−である。
【０１９４】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃが、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃは、チアジアゾリル、ピリミジニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、またはチアゾリルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはピリジニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはチアジアゾリルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはピリミジニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはアザインドリルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはチアゾリルである。
【０１９５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはシクロプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはシクロブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはシクロペンチルである。
【０１９６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｓは１である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｓは２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｓは３である。
【０１９７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９は−Ｃｌである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ９は−Ｆである。
【０１９８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０１９９】
【化４７】
2021505672.tif 000049
である。
【０２００】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄはアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃはナフチルである。
【０２０１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを含むがこれらに限定されない、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは、
【０２０２】
【化４８】
2021505672.tif 000050
から選択される。
【０２０３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは
【０２０４】
【化４９】
2021505672.tif 000051
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは
【０２０５】
【化５０】
2021505672.tif 000052
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは
【０２０６】
【化５１】
2021505672.tif 000053
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは
【０２０７】
【化５２】
2021505672.tif 000054
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは
【０２０８】
【化５３】
2021505672.tif 000055
である。
【０２０９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄはシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄはシクロプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄはシクロブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄはシクロペンチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは部分的に飽和されている。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄは
【０２１０】
【化５４】
2021505672.tif 000056
である。
【０２１１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｔは１である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｔは２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｔは３である。
【０２１２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、メチル、エチル、およびブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−ＣＮである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−Ｆである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はエチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はペンチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はヘプチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はオクチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はノニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はデシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はイソブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はイソペンチルである。
【０２１３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０２１４】
【化５５】
2021505672.tif 000057
である。
【０２１５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはフェニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはナフチルである。
【０２１６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅは二環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅは、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから選択される、二環式ヘテロアリールである。
【０２１７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅは、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、またはキノリニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはインドリルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはインダゾリルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはベンズイミダゾリルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはキナゾリニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはキノリニルである。
【０２１８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはシクロプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはシクロブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅはシクロペンチルである。
【０２１９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｕは１である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｕは２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｕは３である。
【０２２０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素または−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１はハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１は−Ｆである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１は−Ｃｌである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１１は−Ｂｒである。
【０２２１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
【０２２２】
【化５６】
2021505672.tif 000058
である。
【０２２３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはフェニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはナフチルである。
【０２２４】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはヘテロアリールである。
【０２２５】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２２６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フラニル、キノリニル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、またはピリダジニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはフリルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはベンゾフラニルである。
【０２２７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはシクロヘキシルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはシクロプロピルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはシクロブチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはシクロペンチルである。
【０２２８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは５員ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは６員ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは、少なくとも１つのＯ原子を含有するヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは、
【０２２９】
【化５７】
2021505672.tif 000059
から選択される、少なくとも１つのＯ原子を含有するヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３０】
【化５８】
2021505672.tif 000060
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３１】
【化５９】
2021505672.tif 000061
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３２】
【化６０】
2021505672.tif 000062
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３３】
【化６１】
2021505672.tif 000063
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３４】
【化６２】
2021505672.tif 000064
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３５】
【化６３】
2021505672.tif 000065
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３６】
【化６４】
2021505672.tif 000066
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３７】
【化６５】
2021505672.tif 000067
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３８】
【化６６】
2021505672.tif 000068
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２３９】
【化６７】
2021505672.tif 000069
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２４０】
【化６８】
2021505672.tif 000070
である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆは
【０２４１】
【化６９】
2021505672.tif 000071
である。
【０２４２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｖは１である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｖは２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｖは３である。
【０２４３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、−ＣＦ３、メチル、またはハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素または−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は−ＣＦ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は−Ｆである。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が提供され、
【０２４５】
【化７０】
2021505672.tif 000072
式中、
Ｒ２１はハロゲン、
【０２４６】
【化７１】
2021505672.tif 000073
であり；
Ｘ１１およびＸ１２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｙ１１およびＹ１２のうち１つは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
Ｙ１３およびＹ１４のうち１つは−Ｓ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
ｘ’、ｙ’、およびｚ’のうち１つは−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
環Ａ’はヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｄ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｅ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｆ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｇ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｈ’は二環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｊ’はアリールであり；
Ｒ２２は水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、およびＲ３２は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一体となって、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成し；
ｆは１であり；
ｈは１−３であり；
ｉは１−３であり；
ｊは１−３であり；
ｋは１−３であり；
ｌは１−３であり；
ｍは１−３であり；
ｏは１−３であり；
ｗは１−３であり；および
ｅは１−３である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ’）または式（ＩＩ”）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が提供され、
【０２４８】
【化７２】
2021505672.tif 000074
式中、
Ｒ２１は、ハロゲン、
【０２４９】
【化７３】
2021505672.tif 000075
であり；
Ｘ１１およびＸ１２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｙ１１およびＹ１２のうち１つは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
Ｙ１３およびＹ１４のうち１つは−Ｓ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
ｘ’、ｙ’、およびｚ’のうち１つは−Ｏ−であり、他方は−ＣＨ２−であり；
環Ａ’はヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｄ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｅ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｆ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｇ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｈ’は二環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｉ’はアリールであり、環Ｊ’はアリールであり、Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一体となって、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成し；
ｆは１であり；
ｈは１−３であり；
ｉは１−３であり；
ｊは１−３であり；
ｋは１−３であり；
ｌは１−３であり；
ｍは１−３であり；
ｏは１−３であり；
ｗは１−３であり；
ｚは１−３であり；および
ｅは１−３である。
【０２５０】
式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｘ１１はＯであり、Ｘ１２はＮである。
【０２５１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｘ１１はＮであり、Ｘ１２はＯである。
【０２５２】
式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は−ＮＨ２である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２２はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである。
【０２５３】
式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｆは１である。
【０２５４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物である。
【０２５５】
【化７４】
2021505672.tif 000076
【０２５６】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０２５７】
【化７５】
2021505672.tif 000077
【０２５８】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０２５９】
【化７６】
2021505672.tif 000078
【０２６０】
式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０２６１】
【化７７】
2021505672.tif 000079
である。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１１は−Ｏ−であり、Ｙ１２は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１１は−ＮＨ−であり、Ｙ１２は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１２は−Ｏ−であり、Ｙ１１は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１２は−ＮＨ−であり、Ｙ１１は−ＣＨ２−である。
【０２６２】
式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｉ’はアリールである。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｉ’はフェニルである。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｉ’はナフチルである。
【０２６３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｚは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｚは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｚは３である。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３は水素である。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３はメチルである。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３はハロゲンである。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３は−Ｃｌである。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３は−Ｆである。式（ＩＩ’）または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３は−Ｂｒである。
【０２６４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は−Ｂｒである。
【０２６５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０２６６】
【化７８】
2021505672.tif 000080
である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１１は−Ｏ−であり、Ｙ１２は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１１は−ＮＨ−であり、Ｙ１２は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１２は−Ｏ−であり、Ｙ１１は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１２は−ＮＨ−であり、Ｙ１１は−ＣＨ２−である。
【０２６７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はフリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はオキサゾリルである。
【０２６８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はシクロプロピルおよびシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はシクロヘキシルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はシクロペンチルである。
【０２６９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ａ’はオキセタニルである。
【０２７０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｈは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｈは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｈは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２３は−Ｂｒである。
【０２７１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０２７２】
【化７９】
2021505672.tif 000081
である。
【０２７３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はオキセタニルである。
【０２７４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はフェニルである。
【０２７５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はナフチルである。
【０２７６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２７７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はフリルである。
【０２７８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はシクロペンチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はシクロヘキシルである。
【０２７９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｂ’はオキセタニルである。
【０２８０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｉは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｉは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｉは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２４は−Ｂｒである。
【０２８１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０２８２】
【化８０】
2021505672.tif 000082
である。
【０２８３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はフェニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はナフチルである。
【０２８４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２８５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はフリルである。
【０２８６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はシクロペンチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はシクロヘキシルである。
【０２８７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｃ’はオキセタニルである。
【０２８８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｊは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｊは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｊは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｂｒである。
【０２８９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０２９０】
【化８１】
2021505672.tif 000083
である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１３はＳであり、Ｙ１４は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｙ１３は−ＣＨ２−であり、Ｙ１４は−Ｓ−である。
【０２９１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はフェニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はナフチルである。
【０２９２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２９３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はフリルである。
【０２９４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はシクロペンチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はシクロヘキシルである。
【０２９５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｄ’はオキセタニルである。
【０２９６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｋは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｋは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｋは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は−Ｂｒである。
【０２９７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０２９８】
【化８２】
2021505672.tif 000084
である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｘ’はＯであり；ｙ’は−ＣＨ２−であり；およびｚ’は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｘ’は−ＣＨ２−であり；ｙ’は−Ｏ−であり；およびｚ’は−ＣＨ２−である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｘ’は−ＣＨ２−であり；ｙ’は−ＣＨ２−であり；およびｚ’は−Ｏ−である。
【０２９９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はフェニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はナフチルである。
【０３００】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０３０１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はフリルである。
【０３０２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はシクロペンチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はシクロヘキシルである。
【０３０３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｅ’はオキセタニルである。
【０３０４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｌは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｌは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｌは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２７は−Ｂｒである。
【０３０５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０３０６】
【化８３】
2021505672.tif 000085
である。
【０３０７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はフェニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はナフチルである。
【０３０８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０３０９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はフリルである。
【０３１０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はシクロペンチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はシクロヘキシルである。
【０３１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｆ’はオキセタニルである。
【０３１２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｍは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｍは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｍは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は−Ｂｒである。
【０３１３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０３１４】
【化８４】
2021505672.tif 000086
である。
【０３１５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はフェニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はナフチルである。
【０３１６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０３１７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はフリルである。
【０３１８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はシクロペンチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はシクロヘキシルである。
【０３１９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｇ’はオキセタニルである。
【０３２０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｏは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｏは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｏは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３１は−Ｂｒである。
【０３２１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０３２２】
【化８５】
2021505672.tif 000087
である。
【０３２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はナフチルである。
【０３２４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’は、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０３２５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’は、ピリジニル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、およびオキサゾリルから選択されるヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はピリジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はイソキサゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はチエニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はチアゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はピラゾリルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はピリミジニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はフリルである。
【０３２６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はシクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はシクロペンチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はシクロヘキシルである。
【０３２７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’は、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、オキセタニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、およびキノリジニルから選択される、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｈ’はオキセタニルである。
【０３２８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｗは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｗは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｗは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３２は−Ｂｒである。
【０３２９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０３３０】
【化８６】
2021505672.tif 000088
である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３０は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２９は水素であり、Ｒ３０はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３０は水素であり、Ｒ２９はシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３０は水素であり、Ｒ２９はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０３３１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は
【０３３２】
【化８７】
2021505672.tif 000089
である。
【０３３３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｊ’はアリールである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｊ’はフェニルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、環Ｊ’はナフチルである。
【０３３４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｅは１である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｅは２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、ｅは３である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３４は、水素、メチル、または−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３４は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３４はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３３はハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３４は−Ｃｌである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３４は−Ｆである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、または（ＩＩ”）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体のいくつかの実施形態において、Ｒ３４は−Ｂｒである。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、水素（２−（２−アミノ−３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）エチル）ホスホネート、または以下の構造式を持つ化合物ではない。
【０３３６】
【化８８】
2021505672.tif 000090
【０３３７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、または以下の構造式を持つ化合物ではない。
【０３３８】
【化８９】
2021505672.tif 000091
【０３３９】
いくつかの実施形態において、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、表１の化合物から選択される構造を持つ。
【０３４０】
【表１−１】
2021505672.tif 000092
【０３４１】
【表１−２】
2021505672.tif 000093
【０３４２】
【表１−３】
2021505672.tif 000094
【０３４３】
【表１−４】
2021505672.tif 000095
【０３４４】
【表１−５】
2021505672.tif 000096
【０３４５】
【表１−６】
2021505672.tif 000097
【０３４６】
【表１−７】
2021505672.tif 000098
【０３４７】
【表１−８】
2021505672.tif 000099
【０３４８】
【表１−９】
2021505672.tif 000100
【０３４９】
【表１−１０】
2021505672.tif 000101
【０３５０】
【表１−１１】
2021505672.tif 000102
【０３５１】
【表１−１２】
2021505672.tif 000103
【０３５２】
【表１−１３】
2021505672.tif 000104
【０３５３】
【表１−１４】
2021505672.tif 000105
【０３５４】
【表１−１５】
2021505672.tif 000106
【０３５５】
【表１−１６】
2021505672.tif 000107
【０３５６】
【表１−１７】
2021505672.tif 000108
【０３５７】
【表１−１８】
2021505672.tif 000109
【０３５８】
【表１−１９】
2021505672.tif 000110
【０３５９】
【表１−２０】
2021505672.tif 000111
【０３６０】
【表１−２１】
2021505672.tif 000112
【０３６１】
【表１−２２】
2021505672.tif 000113
【０３６２】
【表１−２３】
2021505672.tif 000114
【０３６３】
【表１−２４】
2021505672.tif 000115
【０３６４】
【表１−２５】
2021505672.tif 000116
【０３６５】
【表１−２６】
2021505672.tif 000117
【０３６６】
【表１−２７】
2021505672.tif 000118
【０３６７】
【表１−２８】
2021505672.tif 000119
【０３６８】
【表１−２９】
2021505672.tif 000120
【０３６９】
【表１−３０】
2021505672.tif 000121
【０３７０】
【表１−３１】
2021505672.tif 000122
【０３７１】
【表１−３２】
2021505672.tif 000123
【０３７２】
【表１−３３】
2021505672.tif 000124
【０３７３】
【表１−３４】
2021505672.tif 000125
【０３７４】
【表１−３５】
2021505672.tif 000126
【０３７５】
【表１−３６】
2021505672.tif 000127
【０３７６】
【表１−３７】
2021505672.tif 000128
【０３７７】
【表１−３８】
2021505672.tif 000129
【０３７８】
【表１−３９】
2021505672.tif 000130
【０３７９】
【表１−４０】
2021505672.tif 000131
【０３８０】
【表１−４１】
2021505672.tif 000132
【０３８１】
【表１−４２】
2021505672.tif 000133
【０３８２】
【表１−４３】
2021505672.tif 000134
【０３８３】
【表１−４４】
2021505672.tif 000135
【０３８４】
【表１−４５】
2021505672.tif 000136
【０３８５】
【表１−４６】
2021505672.tif 000137
【０３８６】
【表１−４７】
2021505672.tif 000138
【０３８７】
【表１−４８】
2021505672.tif 000139
【０３８８】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１以上の二重結合を持つ。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびに、それらの対応する混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物および方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、または相互変換から結果として得られるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、分離可能な複合体が好ましい。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態において、その後、光学的に純粋なエナンチオマーが、分解剤とともに回収される。
【０３８９】
標識された化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体的に標識された形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として、そのような同位体的で標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。故に、いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は同位体で標識された化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその溶媒和物、または立体異性体に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッ素、および塩化物の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８０、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、およびその代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、あるいは誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃアイソトープは、調製および検出しやすいことから特に好まれている。更に、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの重同位体による置換は、代謝の一層の安定から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、同位体的で標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団あるいは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段により標識化される。
【０３９１】
プロドラッグ
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換される化合物を示すように意図されている。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物体における、溶解度、組織適合性または遅延放出の利点をしばしば提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。プロドラッグは、本明細書に記載される任意の既知の方法により送達され、それは、限定されないが、経口、静脈内、腹腔内、または当業者によって知られている他の投与方法を含む。
【０３９２】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７において提供される。
【０３９３】
用語「プロドラッグ」はまた、哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むように意図される。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製され、その調製は、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で行われる。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する、任意の基に結合される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ヘテロ原子に結合する任意の群、例えば、インビボで切断されて、活性化合物またはそれらの代謝産物を形成するピリジンの窒素を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基のアセテート、ホルマート、ホスフェート、およびベンゾエートの誘導体などを含む。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは塩である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはリン酸塩である。いくつかの実施形態において、プロドラッグはアルキルリン酸塩である。いくつかの実施形態において、プロドラッグはアルキル化複素芳香族塩（ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｓａｌｔ）である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはピリジニウム塩である。いくつかの実施形態において、プロドラッグはピリジニウムアルキルリン酸塩である。いくつかの実施形態において、プロドラッグはピリジニウムリン酸メチル塩である。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ヘテロ原子に結合されるアルキルホスフェートを含む。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、複素環のヘテロ原子に結合されるアルキルホスフェートを含む。
【０３９５】
用語「同位体変異体」は、構成要素として原子の１つ以上に不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は安定形、すなわち、非放射性である。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、およびヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は非安定形、すなわち、放射性である。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。本明細書で提供されるような化合物において、当業者の判断に従い実現可能な場合、任意の水素は例えば２Ｈであり得るか、任意の炭素は例えば１３Ｃであり得るか、任意の窒素は例えば１５Ｎであり得るか、任意の酸素は例えば１８Ｏであり得ることが理解される。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の重水素（Ｄ）を含んでいる。
【０３９６】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性または塩基性の基を持ち、それゆえ、多くの無機塩基または有機塩基の何れか、ならびに無機酸および有機酸と反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な分離および精製中に、または、その遊離形態で精製された化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、このように形成された塩を分離することにより、インサイチュで調製される。
【０３９８】
薬学的に許容可能な塩の例は、鉱物、有機酸、または無機塩基と、本明細書に記載される化合物との反応によって調製された塩を含み、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩  メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸ウンデカン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、およびキシレンスルホン酸塩が挙げられる。
【０３９９】
さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な塩として調製され得、無機酸または有機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸；および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられる。
【０４００】
いくつかの実施形態において、遊離酸基を含む本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基（水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩など）、アンモニア、または、薬学的に許容可能な有機の第１級、第２級、第３級、あるいは第４級アミンと反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類の塩、および、アルミニウム塩などを含む。塩基の例示的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン水酸化物、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
【０４０１】
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。本明細書に記載される化合物は、それらが包含する任意の塩基窒素を含む基の四級化も含むことに留意されたい。いくつかの実施形態において、水溶性または油溶性あるいは分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
【０４０２】
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明はさらに、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を提供する。
【０４０３】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態において、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に、都合よく調製または形成され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０４０４】
互変異性体
いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合の切り換えを伴う、水素原子の遊走により相互転換可能な化合物である。互変異性化が起こり得る結合配置において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の互変異性型が全て熟慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。互変体の相互転換のいくつかの例は以下を含む：
【０４０５】
【化９０】
2021505672.tif 000140
【０４０６】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、純粋な化学薬品として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、薬学的に適切あるいは容認可能な担体（本明細書において、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）に記載されるように、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切な（または、容認可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または、容認可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または、容認可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わせられる。
【０４０７】
従って、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合可能であり、組成物のレシピエント（すなわち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、あるいは適切である。
【０４０８】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０４０９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される未反応の中間物または合成副産物などの他の有機的な小分子を、約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０４１０】
医薬組成物は、処置される（または、予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいは、より長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療効果および／または予防効果（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適投与量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な投与量は、患者の体質量、体重、性別、年齢、腎臓の状態、肝臓の状態、あるいは血液量によって異なる。
【０４１１】
経口量は、典型的に、１日当たり１〜４回またはそれ以上、あるいは週１〜４回で、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲となる。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、本開示により企図される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量レベル、あるいは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで、１日当たり１、２、３、または４以上回投与され得る（例えば、経口的に）。経口薬の投与に関しては、組成物は、０．０５〜１０００ミリグラムの有効成分、とりわけ、０．０５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．５、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１２５．０、１５０．０、１７５．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの有効成分を含む、錠剤およびカプセル剤等の形態で提供され得る。薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤は、約０．１ｇ〜約２．０ｇの量で存在してもよい。
【０４１３】
処置の方法
特定の実施形態では、被験体の菌類病を処置する方法が本明細書に開示され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を、有益な効果を被験体に提供するのに十分な頻度で、および、被験体の有益な効果を提供するのに十分な持続期間、被験体に投与する工程を含む。
【０４１４】
特定の実施形態では、被験体の菌類病を処置する方法が本明細書に開示され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、被験体の有益な効果を提供するのに十分な頻度で、および被験体の有益な効果を提供するのに十分な持続期間、被験体に投与する工程を含む。
【０４１５】
菌類病
いくつかの実施形態では、菌類病は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症（渓谷熱）、クリプトコックス症、真菌性眼感染症、ヒストプラズマ症、ムコール症、ニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）、白癬、スポロトリクム症、およびタラロマイセス症からなる群から選択される。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、菌類病はアスペルギルス症である。いくつかの実施形態において、アスペルギルス症は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ａｂｐａ）、レルギー性アスペルギルス副鼻腔炎、慢性肺アスペルギルス症、侵入性アスペルギルス症、あるいは皮膚アスペルギルス症である。いくつかの実施形態において、被験体はアスエルギロームを有する。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、菌類病はブラストミセス症である。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、菌類病はカンジダ症である。いくつかの実施形態において、カンジダ症は、中咽頭カンジダ症（鵞口瘡）、外陰部膣カンジダ症（腟カンジダ症）、真菌血症、あるいは侵襲性カンジダ症である。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、菌類病はコクシジオイデス症（渓谷熱）である。いくつかの実施形態において、コクシジオイデス症は、原発性皮膚コクシジオイデス症を含む、急性コクシジオイデス症（原発性肺コクシジオイデス症）、慢性コクシジオイデス症、あるいは播種性コクシジオイデス症である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、菌類病はクリプトコックス症である。いくつかの実施形態において、クリプトコックス症は、創傷あるいは皮膚クリプトコックス症  、肺クリプトコッカス症、あるいはクリプトコックス髄膜炎である。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌性眼感染症である。いくつかの実施形態において、真菌性眼感染症は、真菌性角膜炎、真菌性の外因性眼内炎または真菌性の内因性の眼内炎である。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、菌類病はヒストプラズマ症である。いくつかの実施形態では、ヒストプラズマ症は、急性ヒストプラズマ症である。いくつかの実施形態では、ヒストプラズマ症は、慢性ヒストプラズマ症である。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、菌類病はムコール症である。いくつかの実施形態において、ムコール症は、鼻脳型（鼻腔および脳）ムコール症、肺ムコール症、胃腸管ムコール症、皮膚ムコール症、あるいは播種性ムコール症である。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、菌類病はニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、菌類病は白癬である。いくつかの実施形態において、白癬は、足白癬、股部白癬、頭部白癬、白癬性毛瘡、手白癬、爪白癬、あるいは体部白癬である。いくつかの実施形態において、白癬は、白癬菌、小胞子菌、あるいは表皮菌を含む菌類の一種によって引き起こされる。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、菌類病はスポロトリクム症である。いくつかの実施形態において、スポロトリクム症は、皮膚スポロトリクム症、肺スポロトリクム症または播種性スポロトリクム症である。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、菌類病はタラロマイセス症（ｔａｌａｒｏｍｙｃｏｓｉｓ）である。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、菌類病は、限定されないが、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、ブラストミセス・デルマチチジス、アジェロミセス・デルマティティジス（Ａｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）、カンジダ・トロピカリス、コクシジオイデス・イミチス、コクシジオイデス・ポサダシ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラズマ・カプスラーツム、クモノスカビ、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス（Ｍｕｃｏｒ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、カニングハメラ・ベルトレチアエ、アポフィソマイセス・エレガンス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）、アブシジア種、サクセネア種（Ｓａｋｓｅｎａｅａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキィ、ニューモシスチス・イロベチイ、タラロマイセス・マルネッフェイ（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）、アスクレピアス・アルビカンス（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、フサリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、およびリゾムコール・プシルスを含む菌種によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種アスペルギルス・フミガーツスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種カンジダ・アルビカンスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種フサリウム・ソラニによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種ムコール・インディカスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種スケドスポリウム・アピオスペルムムによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種クリプトコッカス・ネオフォルマンスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種クリプトコッカス・ガッティによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、菌類病は、真菌種カンジダ・アウリスによって引き起こされる。
【０４２９】
本明細書で提供される一態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の菌類病を処置する方法がある。本明細書で提供される一態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ））の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の菌類病を処置する方法がある。
【０４３０】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、菌類病は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症（渓谷熱）、クリプトコックス症、真菌性眼感染症、ヒストプラズマ症、ムコール症、ニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）、白癬、スポロトリクム症、およびタラロマイセス症からなる群から選択される。
【０４３１】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、菌類病は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブス、ブラストミセス・デルマチチジス、アジェロミセス・デルマティティジス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・アウリス、コクシジオイデス・イミチス、コクシジオイデス・ポサダシ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラズマ・カプスラーツム、クモノスカビ、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス、カニングハメラ・ベルトレチアエ、アポフィソマイセス・エレガンス、アブシジア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキィ、ニューモシスチス・イロベチイ、タラロマイセス・マルネッフェイ、アスクレピアス・アルビカンス、フサリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、およびリゾムコール・プシルスからなる群から選択される真菌種によって引き起こされる。
【０４３２】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、被験体は免疫無防備状態である。
【０４３３】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、被験体は化学療法処置を受けている。
【０４３４】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、被験体は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している。
【０４３５】
本明細書に開示された方法のいくつかの実施形態において、菌類病は、クリプトコッカス・ネオフォルマンスあるいはクリプトコッカス・ガッティによって引き起こされる。
【０４３６】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、化合物は表１の化合物から選択される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、化合物は表２の化合物から選択される。
【０４３７】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、化合物は：３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−（（５−フルオロフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（（６−（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−ベンジルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；３−（３−（４−（３−フルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；および、３−（３−（４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、または同位体変異体から選択される。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、真菌Ｇｗｔ１タンパク質に対して活性である。この保存された酵素は、真核細胞表面タンパク質を細胞膜に固定するグリコシルホスファチジルイノシトール（ｇｌｙｃｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ）（ＧＰＩ）の翻訳後修飾を触媒する。酵母菌において、ＧＰＩは、β−１，６−グルカンへの細胞壁マンノプロテインの架橋を媒介する。カンジダ・アルビカンおよび出芽酵母の両方におけるこの酵素の阻害は、ＧＰＩ固定化マンノプロテインの成熟および局在化の阻害を結果としてもたらすと示されており、したがって、表面への真菌付着の阻害、バイオフィルム形成の阻害、発芽管形成の阻害、重度の成長欠陥、または致死性を含む多面的効果を示す。
【０４３９】
被験体
いくつかの実施形態において、被験体は免疫無防備状態である。いくつかの実施形態において、被験体は免疫無防備状態であるヒト被験体である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は１歳未満である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は１か月未満の幼児である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は７０歳を超える。いくつかの実施形態において、被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している。いくつかの実施形態において、被験体は癌化学療法の処置を受けているか、あるいは受けたことがある。いくつかの実施形態において、被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、あるいは受けたことがある。いくつかの実施形態において、被験体はＴＮＦ阻害剤処置を受けているか、あるいは受けたことがある。いくつかの実施形態では、被験体は移植レシピエントである。いくつかの実施形態において、被験体は、造血幹細胞移植、骨髄移植、肺移植、肝臓移植、心臓移植、腎臓移植、膵臓移植、またはそれらの組み合わせのレシピエントである。いくつかの実施形態において、被験体は造血幹細胞移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、骨髄移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、肺移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、肝臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、心臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、腎臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、膵臓移植のレシピエントである。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、被験体は脊椎動物である。いくつかの実施形態において、脊椎動物は、魚、両生動物、爬虫類、鳥、有袋類、あるいは哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被験体は魚である。いくつかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態において、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態において、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、被験体は無脊髄動物である。いくつかの実施形態において、無脊髄動物は昆虫である。いくつかの実施形態において、無脊髄動物は植物である。
【０４４１】
併用療法
ある例では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、被験体が経験する効果は、治療的効果も有する第２の治療剤（これは処置レジメンも含む）と一緒に、本明細書中に記載されている化合物の一つを被験体に投与することにより増幅する。
【０４４３】
１つの特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、第２治療剤と同時投与され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体、および第２治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きい全体的な利点が提供される。
【０４４４】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、被験体が経験する全体的な効果は、単に２つの治療剤の追加であるか、または被験体は相乗効果を経験する。
【０４４５】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の異なる治療上有効な投与量は、本明細書に開示される化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される場合、医薬組成物の製剤化および／または処置レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンで使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効量は、有効成分自体について上に明記された手段と同様の手段によって随意に決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁かつ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置前、処置中、または処置後に始められ、第２の薬剤での処置中の任意の時点または第２の薬剤での処置の終了後まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンはさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および併用して使用される第２の薬剤が、同時に投与されるか、異なる時間で投与されるか、および／または処置期間中の増加あるいは減少した間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０４４６】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンが、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正されることが理解される。従って、いくつかの例において、実際に利用される投薬レジメンは変化し、いくつかの実施形態においては、本明細書に記載される投薬レジメンから逸脱している。
【０４４７】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量は、利用される共薬の種類、利用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などに応じて変動する。追加の実施形態では、第２の治療剤と同時投与される場合、本明細書に提供される化合物は、第２の治療剤と同時に、または連続して投与される。
【０４４８】
併用療法において、複数の治療薬（その１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、または同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、または二つの別個の丸剤として）提供される。
【０４４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、および、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、ならびに併用療法は、疾患または疾病の発生前、発生中、または発生後に施され、および化合物を含む組成物を投与するタイミングは変動する。従って、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状の発症中または発症後すぐに、被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知された、または疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の特定のニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月〜約５年間投与される。
【０４５０】
特定の実施形態において、第２の治療剤は抗真菌剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤、およびエキノカンジン抗真菌剤からなる群から選択される抗真菌剤である。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、ポリエン抗真菌剤は、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハミシン（Ｈａｍｙｃｉｎ）、ナタマイシン、ナイスタチン、およびリモシジンからなる群から選択される。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、アゾール抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾール、およびチアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、イミダゾールは、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリアゾールは、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、およびボリコナゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、チアゾールはアバフンギン（Ａｂａｆｕｎｇｉｎ）である。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、アリルアミン抗真菌剤は、アモロルフィン（Ａｍｏｒｏｌｆｉｎ）、ブテナフィン、ナフチフィン、およびテルビナフィンからなる群から選択される。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、エキノカンジン抗真菌剤は、アニデュラフンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、およびレザファギン（Ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）からなる群から選択される。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、菌類病を患う被験体を処置するための方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、フルコナゾールとの併用処置を被験体に施す工程を含み、ここで、上記被験体は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、菌類病を患う被験体を処置するための方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、ケトコナゾールとの併用処置を被験体に投与する工程を含み、ここで、被験体は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、菌類病を患う被験体を処置するための方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、あるいは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、イトラコナゾーとルの併用処置を被験体に投与する工程を含み、ここで、被験体は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。
【実施例】
【０４５８】
実施例Ｉ：化学合成
【０４５９】
別段の定めのない限り、商業供給者から受け取ったままの試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されなかった。特段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
【０４６０】
中間体Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナートの合成
【０４６１】
【化９１】
2021505672.tif 000141
【０４６２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アセチルピリジン−２−イル）カルバマート：
１−（２−アミノピリジン−３−イル）エタン−１−オン（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）において溶解し、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１２ｇ）を加えた。その混合物を９０°Ｃに３時間加熱した。上記混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、濃い黄褐色の固形物を得た。粗製材料をヘプタンとヘキサンの混合物で洗浄し、その後、ろ過した。固形物を手動で粉砕し、ヘプタンとヘキサンでさらに洗浄した。固形物を風乾し、その後、広範囲に減圧乾燥して、黄褐色の固形物（７．８ｇ、９０％）として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４６３】
工程２：エチル５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート：
トルエン（６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アセチルピリジン−２−イル）カルバマート（７．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびジエチルオキサレート（８．９ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。暗い紫色の不均質な混合物を窒素下で撹拌し、濃い沈殿物を形成し始めた。６５ｍＬのトルエンをさらに加え、および、混合物をさらに２時間撹拌してから、３．７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。さらに１時間撹拌した後に、エタノール（１３０ｍＬ）を加え、その後、ヒドロキシアミン  ヒドロクロリド（６．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた濃いオレンジ色の混合物を２時間撹拌し、その後、水（１３ｍＬ）を加えた。その溶液は一時的にわずかに透明になり、その後、濃いカラメル色になった。上記混合物を１６時間撹拌し、徐々に黄色がかった色になった。さらに４００ｍＬの水および５００ｍＬの酢酸エチルを加えた。層を分離させた。有機質相を水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水相を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固形物を得た。ＤＭＦ（６５ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を固形生成物に加えた。溶液を８０°Ｃで６時間撹拌し、その後、一晩かけて室温に徐々に到達させた。水（３００ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出し、その後、蒸発させて、オレンジ色の油状固形物を得た。粗製材料を温かいヘキサン／アセトン（１５：１）で処置して、固体材料上に濃いオレンジ色の溶液を得た。固形物を焼結ガラスの漏斗を介してろ過して集め、大量のヘキサンで洗浄した。これにより、流動性の黄褐色がかった淡いオレンジ色の固形物（４ｇ、５３％）として表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４６４】
工程３：（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メタノール：
０°ＣのＴＨＦ／エタノール（１０ｍＬ）の１：１混合物中のエチル５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷水浴を取り除き、混合物を室温で１９時間撹拌し、ＴＬＣによって時折モニタリングした。さらに０．５の当量の水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。短時間撹拌した後、混合物を、氷に注ぐことによってクエンチし、その後、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を注意深くゆっくりと加えた（活発な反応）。酸性溶液（ｐＨ３）を１０分間撹拌し、その後、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。塩基性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機質相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、黄色の固形物として表題化合物（０．３２ｇ、７７％）を得た。この物質を、さらに精製なすることなく次の工程で使用した。
【０４６５】
工程４：３−（３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
０°ＣのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６ｍＬ）中の（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メタノール（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中の塩化チオニル（０．２４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（０．４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の冷たい混合物を加えた。冷浴を取り除き、その混合物を室温で撹拌した。３０分後のＴＬＣは完全な反応を示した。上記混合物を、氷へと注ぐことによりクエンチし、その後、水性の５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化した。その後、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、油として表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４６６】
工程５：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート：
テトラヒドロフラン中の３−（３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、前の反応の理論収率に基づく）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。均質な溶液を室温で撹拌し、オレンジ色から赤色へと徐々に変化させた。２時間後のＬＣＭＳおよびＴＬＣは、転換が部分的にしか完了していないことを示唆しており、１９時間後に改善はほとんど見られなかった。さらに０．６当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をさらに２時間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、トルエンで３回抽出した。組み合わされた有機質相を希釈されたブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、赤油を得た。その油を、Ｂｉｏｔａｇｅ順相フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、ヘキサン中の２−４０％の酢酸エチル）を使用して、さらに精製した。所望の画分を組み合わせて、蒸発させることで、白色固形物として表題化合物を得た（０．５３ｇ、２工程にわたって８０％の収率）。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｓ，  １８Ｈ）；  １２５  ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．７，  １６１．６，  １５０．２，  １５０．０，  １４８．５，  １３６．６，  １２３．６，  １２１．５，  １０２．４，  ８３．５，  ３５．２，  ２７．６  ｐｐｍ．  ＭＳ：４１０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６７】
中間体Ｂ：３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４６８】
【化９２】
2021505672.tif 000142
【０４６９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および２−（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンジル）オキシ）ピリジン（０．８７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を密封可能な管内のＤＭＥ（１５ｍＬ）において混合した。水中の２Ｍの溶液の炭酸ナトリウム（２．８１ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（２２６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えて、密封可能な管をアルゴンで洗い流して、密封した。その混合物を１００°Ｃで４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て、それにギ酸（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２１〜２５°Ｃで８時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。その混合物を、Ｋ３ＰＯ４（３７ｇ）を含有する氷水（１５０ｍＬ）へと注ぎ、その後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを含有する粗製の残留物を得た。その残留物を、ジオキサン（１０ｍＬ）において溶解し、濃縮されたＨＣｌ（１２Ｍ；１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流下で加熱した。冷却した混合物を、追加量のＮａＯＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を含む氷冷ｐＨ７リン酸緩衝液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）へと注ぎ、過剰なＨＣｌを中和した。結果として生じた混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって精製して、白色固形物として３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３８％の全収率）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３００．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７０】
中間体Ｃ：４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノールの合成
【０４７１】
【化９３】
2021505672.tif 000143
【０４７２】
（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸（４．４１ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を密封可能な管においてＤＭＥ（７０ｍＬ）と混合した。水中の炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液（１４．６４ｍＬ、２９．２８ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、５．００ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。パラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、密封可能な管をアルゴンで洗い流し、密封した。その混合物を９０°Ｃで３時間撹拌した。冷却した反応混合物を、水（３００ｍＬ）と温かい酢酸エチル（５００ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体（６．００ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをジオキサン（６０ｍＬ）において溶解した。結果として生じる溶液にＨＣｌ（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０°Ｃで３時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を加え、Ｋ３ＰＯ４の水溶液の添加によってｐＨを６−７に調整した。層を分離して、水相を酢酸エチル／ＴＨＦ／トルエン＝１：１：１（３×１００ｍＬ）の混合物でさらに抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって精製して、白色固形物として４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（２．３０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  −  ６．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２６８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７３】
中間体Ｄ：３−（３−（４−（アミノメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４７４】
【化９４】
2021505672.tif 000144
【０４７５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、１．３５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバマート（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、密封可能な管においてＤＭＥ（１５ｍＬ）と混合した。水中の２Ｍの溶液の炭酸ナトリウム（３．７５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）およびパラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（２７７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えて、密封可能な管をアルゴンで洗い流して、密封した。その混合物を１００°Ｃで４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て、それにギ酸（８ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を２１〜２５°Ｃで１３時間撹拌して、全体的なＢｏｃ脱保護を完了し、その後、ジエチルエーテルとヘキサンの急速に撹拌した混合物に滴下で加えた。そのギ酸塩の形態の沈殿した生成物をろ過によって集め、真空下で乾燥させることで、白色固形物として３−（３−（４−（アミノメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンホルマート（８１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、８３％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２８１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７６】
中間体Ｅ：３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４７７】
【化９５】
2021505672.tif 000145
【０４７８】
（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．９０ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を密封可能な管においてＤＭＥ（５０ｍＬ）と混合した。水中の炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液（１１．２４ｍＬ、２２．４８ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ＤＭＥ（６ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、３．６８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。パラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（０．９３５ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加え、密封可能な管をアルゴンで洗い流し、密封した。その混合物を９０°Ｃで４時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て（２．１０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、それにギ酸（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２１〜２５°Ｃで１３時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。氷水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、５Ｎの水性のＮａＯＨの添加によってｐＨを８−９に調整した。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥した。残留物を酢酸エチルにおいて溶解し、生成物をヘキサンの添加により沈殿させた。生成物をろ過し、真空下で乾燥させることで、白色固形物として３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１．０６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  −  ８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２７１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７９】
中間体Ｆ：４−（（５−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノールの合成
【０４８０】
【化９６】
2021505672.tif 000146
【０４８１】
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．３００ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４．９６ｍｌ、６４．４ｍｍｏｌ）に、チオアニソール（０．３８１ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム炭素溶液（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃａｒｂｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（（５−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（０．１７０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、７４．８％の収率）を得た。ＭＳ：  ２８３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８２】
中間体Ｇ：３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０４８３】
【化９７】
2021505672.tif 000147
【０４８４】
３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．１００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）において溶解し、ＨＣｌ（０．０９８ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたって還流状態で加熱した。冷却した混合物をｐＨ７の氷冷緩衝液へと注ぎ、ＮａＯＨで中和し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を減圧下で取り除き、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製することで、３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．０７５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。ＭＳ：  ３１５．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８５】
中間体Ｈ：３−（３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４８６】
【化９８】
2021505672.tif 000148
【０４８７】
（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（０．８９４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を密封可能な管においてＤＭＥ（２５ｍＬ）と混合した。水中の炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液（７．３２ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ＤＭＥ（６ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、２．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。パラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（０．３９５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、密封可能な管をアルゴンで洗い流し、密封した。その混合物を９０°Ｃで２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て（１．０５０ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）、それにギ酸（６．１ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２１〜２５°Ｃで１８時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。氷水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、５Ｎの水性のＮａＯＨの添加によってｐＨを８−９に調整した。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥した。残留物を酢酸エチルにおいて溶解し、生成物をヘキサンの添加により沈殿させた。生成物をろ過し、真空下で乾燥させることで、白色固形物として３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．５１５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８８】
中間体Ｉ：３−（３−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４８９】
【化９９】
2021505672.tif 000149
【０４９０】
（６−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸（０．６７０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を密封可能な管においてＤＭＥ（２０ｍＬ）と混合した。水中の炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液（５．４９ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ＤＭＥ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、１．５００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。パラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（０．２９６ｇ、０．２５６  ｍｍｏｌ）を加え、密封可能な管をアルゴンで洗い流し、密封した。その混合物を９０°Ｃで４時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て（０．９００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、それにギ酸（５．５ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２１〜２５°Ｃで１８時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。氷水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、５Ｎの水性のＮａＯＨの添加によってｐＨを８−９に調整した。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥した。残留物を酢酸エチルにおいて溶解し、生成物をヘキサンの添加により沈殿させた。生成物をろ過し、真空下で乾燥させることで、白色固形物として３−（３−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．４４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ：  ２７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９１】
中間体Ｊ：３−（３−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４９２】
【化１００】
2021505672.tif 000150
【０４９３】
（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、３．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、密封可能な管においてＤＭＥ（２５ｍＬ）と混合した。水中の炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液（８．３２ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ）を加えて、その後、パラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。密封可能な管をアルゴンで洗い流し、密封した。混合物を９０°Ｃで３時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て、それにギ酸（８ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２１〜２５°Ｃで１３時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。トルエン（１００ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えて、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。この添加／蒸発の手順を３回繰り返して、ギ酸の除去を完了した。酢酸エチルを加え、いくからのヘキサンを添加することによって生成物の沈殿を完了した。生成物をろ過し、真空下で乾燥させることで、白色固形物として３−（３−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（．８９４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、４７％の全収率）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  −  ８．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２８９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９４】
中間体Ｋ：４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−２−フルオロフェノールの合成
【０４９５】
【化１０１】
2021505672.tif 000151
【０４９６】
２−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．２９ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、６．００ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ））を密封可能な管においてＤＭＥ（６０ｍＬ）と混合した。水中の２Ｍの溶液の炭酸ナトリウム（１８．３０ｍＬ、３６．６０ｍｍｏｌ）およびパラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて、密封可能な管をアルゴンで洗い流して、密封した。その混合物を９０°Ｃで２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、水（３００ｍＬ）と温かい酢酸エチル（５００ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て、それをジオキサン（９０ｍＬ）において溶解した。結果として生じる溶液に、濃縮したＨＣｌ（１２Ｍ；６．２７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５°Ｃで２．５時間撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．８２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。完全に乾燥する前に、生成物が沈殿し始めた。この時点で、エーテル（１００ｍＬ）を加えて、生成物をろ過によって集めることで、白色粉末として４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−２−フルオロフェノール（２．１８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、５２％の全収率）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  −  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２８６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９７】
中間体Ｌ：３−（３−（（２−クロロピリジン−５−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４９８】
【化１０２】
2021505672.tif 000152
【０４９９】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、２．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ））を、密封可能な管においてＤＭＥ（１５ｍＬ）と混合した。水中の２Ｍの溶液の炭酸ナトリウム（（５．５５ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）およびパラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて、密封可能な管をアルゴンで洗い流して、密封した。その混合物を９５°Ｃで２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製し、ジ−Ｂｏｃ保護カップリング中間体を得て、それにギ酸（８ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２１〜２５°Ｃで１３時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。この工程中、フルオロピリジンも完全に加水分解した。トルエン（１００ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。この添加／蒸発の手順を３回繰り返して、ギ酸の除去を完了することで、（５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピリミジン−２−オール（５７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の固形残留物を得た。その残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）において懸濁した。Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムクロリド（２３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびホスホリルクロリド（０．５８ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７１ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管において９０°Ｃで２０時間加熱し、その後、水中のＮａＨＣＯ３の撹拌溶液に徐々に添加した。いくらかの氷を加えて、温度を約３０°Ｃに維持した。クエンチが完了した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、減圧下で乾燥させ、濃縮することで、固形物として粗製生成物（３−（３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１３％の全収率）を得て、それをさらに精製することなく以下の実験に直接使用した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２８７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５００】
実施例
本明細書に記載される実施例および実施形態は例示的目的のために過ぎず、これを考慮した様々な修正または変更が当業者に提案されるとともに、本出願の精神および範囲、ならびに、添付の請求項の範囲内に含まれるものであることを理解されたい。本明細書で引用されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０５０１】
実施例１：３−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５０２】
【化１０３】
2021505672.tif 000153
【０５０３】
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（９１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液は、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／鉱油、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。２１〜２５°Ｃで２０分間撹拌した後、ＮＭＰ（１ｍｌ）中の（３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を６０°Ｃで４分間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによりさらに精製することで、白色固形物として３−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  −  ６．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０４】
実施例２：２−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）アセトニトリルの合成
【０５０５】
【化１０４】
2021505672.tif 000154
【０５０６】
シアン化カリウム（２０９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＰＥＧ４００（１．５ｍｌ）に加え、ガラス棒を使用して注意深く粉砕して、微細懸濁物にした。３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０°Ｃで３０分間撹拌した。冷却した反応混合物に、水（５０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって精製して、白色固形物として２−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）アセトニトリル（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、８８％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ２９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０７】
実施例３：１−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
【０５０８】
【化１０５】
2021505672.tif 000155
【０５０９】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（９９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍｌ）において溶解した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおいて１Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０°Ｃで５分間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによりさらに精製することで、白色固形物として１−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．１，  ０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３５７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１０】
実施例４：３−（３−（４−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５１１】
【化１０６】
2021505672.tif 000156
【０５１２】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍｌ）において溶解した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおいて１Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０°Ｃで５分間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによりさらに精製することで、白色固形物として３−（３−（４−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３５０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１３】
実施例５：３−（３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５１４】
【化１０７】
2021505672.tif 000157
【０５１５】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍｌ）において溶解した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおいて１Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０°Ｃで５分間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによりさらに精製することで、白色固形物として３−（３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７０％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ４００．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１６】
実施例６：Ｎ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの合成
【０５１７】
【化１０８】
2021505672.tif 000158
【０５１８】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランにおいて溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、均質なこはく色の溶液を室温で撹拌した。３時間後、さらに２当量の１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．０７０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびさらに１．２の当量のジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０°Ｃで７２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８  ＳＮＡＰ、０．１％のギ酸を有する水における５−９５％のアセトニトリル）を使用して精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色固形物として表題化合物（２．０ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ、２％）を得た。ＭＳ：  ３６５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１９】
実施例７：Ｎ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
【０５２０】
【化１０９】
2021505672.tif 000159
【０５２１】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランにおいて溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、不均一な混合物を室温で３時間撹拌し、その後、６０°Ｃで７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８  ＳＮＡＰ、０．１％のギ酸を有する水中の５−９５％のアセトニトリル）を使用して精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＭＳ：  ３９７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２２】
実施例８：３−（３−（４−ベンジルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５２３】
【化１１０】
2021505672.tif 000160
【０５２４】
フェニルボロン酸（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、密封可能な管においてＤＭＥ（４ｍＬ）と混合した。水中の２Ｍの溶液の炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびパラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えて、密封可能な管をアルゴンで洗い流して密封した。その混合物を９０°Ｃで２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルへと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ヘキサン／酢酸エチル））によって精製して、白色固形物として３−（３−（４−（ベンジルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  −  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．１２  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２５】
実施例９：３−（３−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５２６】
【化１１１】
2021505672.tif 000161
【０５２７】
表題化合物を、ピリジン−３−イルボロン酸（６１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５６％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２８】
実施例１０：３−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５２９】
【化１１２】
2021505672.tif 000162
【０５３０】
表題化合物を、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（５６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、９０°Ｃで１４時間加熱して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＭＳ：  ３３２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３１】
実施例１１：３−（３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５３２】
【化１１３】
2021505672.tif 000163
【０５３３】
表題化合物を、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（６３．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＭＳ：  ３４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３４】
実施例１２：３−（３−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５３５】
【化１１４】
2021505672.tif 000164
【０５３６】
表題化合物を、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（７０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＭＳ：  ３６０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３７】
実施例１３：３−（３−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５３８】
【化１１５】
2021505672.tif 000165
【０５３９】
表題化合物を、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＭＳ：  ３８３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４０】
実施例１４：３−（３−（４−（イソキサゾール−４−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５４１】
【化１１６】
2021505672.tif 000166
【０５４２】
表題化合物を、イソキサゾール−４−イルボロン酸（５６．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（イソキサゾール−４−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＭＳ：  ３３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４３】
実施例１５：３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５４４】
【化１１７】
2021505672.tif 000167
【０５４５】
表題化合物を、（６−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸（７０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  −  ７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３６１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４６】
実施例１６：３−（３−（４−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５４７】
【化１１８】
2021505672.tif 000168
【０５４８】
表題化合物を、（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（９５．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として（３−（３−（４−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＭＳ：  ３８８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４９】
実施例１７：３−（３−（４−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５５０】
【化１１９】
2021505672.tif 000169
【０５５１】
表題化合物を、シクロペント−１−エン−１−イルボロン酸（６３．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＭＳ：  ３３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５２】
実施例１８：３−（３−（４−フェネチルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５５３】
【化１２０】
2021505672.tif 000170
【０５５４】
表題化合物を、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−ｐフェネチルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＭＳ：  ３５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５５】
実施例１９：３−（３−（４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５５６】
【化１２１】
2021505672.tif 000171
【０５５７】
表題化合物を、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（７０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＭＳ：  ３４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５８】
実施例２０：３−（３−（４−（（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５５９】
【化１２２】
2021505672.tif 000172
【０５６０】
表題化合物を、（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（１０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＭＳ：  ３７９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６１】
実施例２１：３−（３−（４−（ピリミジン−５−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５６２】
【化１２３】
2021505672.tif 000173
【０５６３】
表題化合物を、ピリミジン−５−イルボロン酸（８３．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（ピリミジン−５−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＭＳ：  ３４４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６４】
実施例２２：（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）（フェニル）メタノールの合成
【０５６５】
【化１２４】
2021505672.tif 000174
【０５６６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）ボロン酸（１２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ））を、密封可能な管においてＤＭＥ（４ｍＬ）と混合した。水中の２Ｍの溶液の炭酸ナトリウム（０．５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびパラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えて、密封可能な管をアルゴンで洗い流して、密封した。その混合物を１００°Ｃで２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルへと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、黄色油としてジ−Ｂｏｃ保護カップリング生成物を得て、それにギ酸（４ｍＬ）を加えた。この混合物を２１〜２５°Ｃで３時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。この混合物に、結果として生じる混合物のｐＨが約１０−１２になるまで、ジオキサン（１０ｍＬ）、氷、および水中のＮａＯＨの５Ｍの溶液を加えた。その混合物を２１〜２５°Ｃで３０分間撹拌し、ジ−Ｂｏｃ脱保護中に形成されたヒドロキシル基上のギ酸エステルの加水分解を完了した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、白色固形物として（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）（フェニル）メタノール（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＭＳ：  ３５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６７】
実施例２３：３−（３−（４−（（シクロヘキシルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５６８】
【化１２５】
2021505672.tif 000175
【０５６９】
マイクロ波バイアルにおいて、組み合わせたジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（４−（（シクロヘキシルオキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０２０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を組み合わせた。上記バイアルを密封し、マイクロ波照射下で９０°Ｃで４０分間加熱した。混合物を、酢酸エチルで、セライトを介してろ過した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ、２−７５％のアセトン／ヘキサン）を使用して精製した。同様の画分を組み合わせ、蒸発させて、所望のジ−ＢＯＣ−保護中間体を得た。この物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）において溶解し、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素で処置した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に塩基性化した。層を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。組み合わせた有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８  ＳＮＡＰ、５−９５％のアセトニトリル／０．１％のギ酸を含む水）を使用して精製した。所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥することで、白色固形物として表題化合物（０．０５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＭＳ：  ３６４．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７０】
実施例２４：３−（３−（４−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５７１】
【化１２６】
2021505672.tif 000176
【０５７２】
表題化合物を、（４−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３に記載される手順に従って調製し、白色固形物として表題化合物（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＭＳ：  ４０８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７３】
実施例２５：３−（３−（４−（（４−クロロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５７４】
【化１２７】
2021505672.tif 000177
【０５７５】
表題化合物を、（４−（（（４−クロロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（０．２３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３に記載される手順に従って調製し、白色固形物として表題化合物（０．０６３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＭＳ：  ４４２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７６】
実施例２６：３−（３−（４−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５７７】
【化１２８】
2021505672.tif 000178
【０５７８】
４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（中間体Ｃ、８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）において溶解し、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾール（６３．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる混合物を３０分間撹拌し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）によりさらに精製することで、白色固形物として３−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：  ３６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７９】
実施例２７：３−（３−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５８０】
【化１２９】
2021505672.tif 000179
【０５８１】
表題化合物を、２−（クロロメチル）キノリンヒドロクロリド（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ：  ４０９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８２】
実施例２８：３−（３−（４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５８３】
【化１３０】
2021505672.tif 000180
【０５８４】
表題化合物を、２−（クロロメチル）ピリミジンヒドロクロリド（６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＭＳ：  ３６０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８５】
実施例２９：３−（３−（４−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５８６】
【化１３１】
2021505672.tif 000181
【０５８７】
表題化合物を、２−（クロロメチル）−５−メチルピリミジンヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびおよびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌの１Ｍ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＭＳ：  ３７４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８８】
実施例３０：３−（３−（４−（キノキサリン−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０５８９】
【化１３２】
2021505672.tif 000182
【０５９０】
表題化合物を、４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（中間体Ｃ、９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）キノキサリン（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（キノキサリン−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＭＳ：  ４１０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９１】
実施例３１：Ｎ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【０５９２】
【化１３３】
2021505672.tif 000183
【０５９３】
３−（３−（４−（アミノメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンジホルメート（中間体Ｄ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）において溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロピリジン（１４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２０°Ｃで２時間撹拌した。上記混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、白色固形物としてＮ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５８％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３７６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９４】
実施例３２：Ｎ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０５９５】
【化１３４】
2021505672.tif 000184
【０５９６】
表題化合物を、２−クロロピリミジン（１４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３１に記載される手順に従って調製し、白色固形物としてＮ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）ピリミジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＭＳ：  ３５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９７】
実施例３３：Ｎ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミンの合成
【０５９８】
【化１３５】
2021505672.tif 000185
【０５９９】
表題化合物を、４−クロロ−２−メチルピリミジン（１６６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３１に記載される手順に従って調製し、わずかに黄色の油としてＮ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＭＳ：  ３７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６００】
実施例３４：Ｎ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−４−クロロチアゾール−２−アミンの合成
【０６０１】
【化１３６】
2021505672.tif 000186
【０６０２】
表題化合物を、２，４−ジクロロチアゾール（２６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３１に記載される手順に従って調製し、白色固形物としてＮ−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−４−クロロチアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１８％）を得た。ＭＳ：  ３９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０３】
実施例３５：３−（３−（（６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６０４】
【化１３７】
2021505672.tif 000187
【０６０５】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とピリジン−２−イルメタノール（１２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の純粋な混合物（ｎｅａｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ）に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、希釈されたＨＣｌを使用してｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×ｍＬ）。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、白色固形物として３−（３−（（６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ：  ３６０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０６】
実施例３６：３−（３−（（６−ピリジン３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６０７】
【化１３８】
2021505672.tif 000188
【０６０８】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とピリジン−３−イルメタノール（２４２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレット（ｓａｍｐｌｅｔ）に移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２３％）を得た。ＭＳ：  ３６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０９】
実施例３７：３−（３−（（６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６１０】
【化１３９】
2021505672.tif 000189
【０６１１】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とピリジン−３−イルメタノール（２４２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＭＳ：  ３６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１２】
実施例３８：３−（３−（（６−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６１３】
【化１４０】
2021505672.tif 000190
【０６１４】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と５−メチルイソキサゾール−３−イル）メタノール（２５１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＭＳ：  ３６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１５】
実施例３９：３−（３−（（６−（２−（ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６１６】
【化１４１】
2021505672.tif 000191
【０６１７】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（２７３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、７．７％）を得た。ＭＳ：  ３７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１８】
実施例４０：３−（３−（（６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６１９】
【化１４２】
2021505672.tif 000192
【０６２０】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とチオフェン−２−イルメタノール（２１１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、薄黄色固形物として３−（３−（（６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＭＳ：  ３６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２１】
実施例４１：３−（３−（（６−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６２２】
【化１４３】
2021505672.tif 000193
【０６２３】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とチアゾール−４−イルメタノール（２１３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＭＳ：  ３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２４】
実施例４２：３−（３−（（６−（チアゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６２５】
【化１４４】
2021505672.tif 000194
【０６２６】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とチアゾール−２−イルメタノール（２１３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（チアゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＭＳ：  ３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２７】
実施例４３：３−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６２８】
【化１４５】
2021505672.tif 000195
【０６２９】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメタノール（１３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２７  −  １．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５８  −  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３５  −  ０．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３０】
実施例４４：３−（３−（（６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６３１】
【化１４６】
2021505672.tif 000196
【０６３２】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−イルメタノール（１９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１４％）を得た。ＭＳ：  ３３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３３】
実施例４５：３−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６３４】
【化１４７】
2021505672.tif 000197
【０６３５】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−メタノール（２０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＭＳ：  ３６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３６】
実施例４６：３−（３−（（６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６３７】
【化１４８】
2021505672.tif 000198
【０６３８】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とピリミジン−２−イルメタノール（２０４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＭＳ：  ３６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３９】
実施例４７：３−（３−（（６−（ピラジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６４０】
【化１４９】
2021505672.tif 000199
【０６４１】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とピラジン−２−イルメタノール（２０４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（ピラジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＭＳ：  ３６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４２】
実施例４８：３−（３−（（６−（フラン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６４３】
【化１５０】
2021505672.tif 000200
【０６４４】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とフラン−３−イルメタノール（１８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（フラン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１２％）を得た。ＭＳ：  ３４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４５】
実施例４９：３−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６４６】
【化１５１】
2021505672.tif 000201
【０６４７】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−メタノール（２０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＭＳ：  ３６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４８】
実施例５０：３−（３−（（６−（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６４９】
【化１５２】
2021505672.tif 000202
【０６５０】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２−メチルチアゾール−４−イルメタノール（２１３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＭＳ：  ３８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５１】
実施例５１：３−（３−（（６−（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６５２】
【化１５３】
2021505672.tif 000203
【０６５３】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２１２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＭＳ：  ３７８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５４】
実施例５２：３−（３−（（６−（２−メチルフラン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６５５】
【化１５４】
2021505672.tif 000204
【０６５６】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２−メチルフラン−３−イルメタノール（１２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（２−メチルフラン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＭＳ：  ３６２．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５７】
実施例５３：３−（３−（（６−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６５８】
【化１５５】
2021505672.tif 000205
【０６５９】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とオキサゾール−２−イルメタノール（１２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＭＳ：  ３５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６０】
実施例５４：３−（３−（（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６６１】
【化１５６】
2021505672.tif 000206
【０６６２】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３−フルオロピリジン−２−イル）イルメタノール（２３５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ：  ３７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６３】
実施例５５：３−（３−（（６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６６４】
【化１５７】
2021505672.tif 000207
【０６６５】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（１６４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＭＳ：  ３７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６６】
実施例５６：３−（３−（（６−（１−（２−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６６７】
【化１５８】
2021505672.tif 000208
【０６６８】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オール（２０７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（１−（２−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＭＳ：  ３９１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６９】
実施例５７：３−（３−（（６−（シクロブチルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６７０】
【化１５９】
2021505672.tif 000209
【０６７１】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とシクロブチルメトキシメタノール（１５９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（シクロブチルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＭＳ：  ３３７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７２】
実施例５８：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミンの合成
【０６７３】
【化１６０】
2021505672.tif 000210
【０６７４】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とアニリン（１７２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、オレンジ色固形物として５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（４．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、７．６％）を得た。ＭＳ：  ３４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７５】
実施例５９：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６７６】
【化１６１】
2021505672.tif 000211
【０６７７】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３−フルオロアニリン（２０６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、薄いオレンジ色固形物として５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン（８．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１２％）を得た。ＭＳ：  ３６２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７８】
実施例６０：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６７９】
【化１６２】
2021505672.tif 000212
【０６８０】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２−フルオロアニリン（２０６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、ピンク色固形物として５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２６％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ギ酸塩，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ８．１，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ）  、−ＮＨ２のシグナルは観察されなかった。ＭＳ：  ３６２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８１】
実施例６１：３−（３−（（６−（ベンジルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０６８２】
【化１６３】
2021505672.tif 000213
【０６８３】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とフェニルメタンチオール（１６５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（ベンジルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、７％）を得た。ＭＳ：  ３７５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８４】
実施例６２：２−（（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ピリジンの合成
【０６８５】
【化１６４】
2021505672.tif 000214
【０６８６】
工程１：（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）メタノール
【０６８７】
【化１６５】
2021505672.tif 000215
【０６８８】
１，４−フェニレンジメタノール（７．５０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（１．７６ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）において溶解し、水素化ナトリウム（６０％ｗ／鉱油、２．１７１ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで２０分間にわたって１０回に分けて加えた。結果として生じる混合物を３０分内に２１〜５°Ｃに温め、その後、７０°Ｃに温め、この温度で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）メタノール（２．６ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０６８９】
工程２：２−（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン）
【０６９０】
【化１６６】
2021505672.tif 000216
【０６９１】
（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（９１４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）において溶解し、２ｇのセライトを加えた。撹拌混合物に、ＴＨＦ中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンの一部の溶液／懸濁液（ＮＢＳ、５５８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。混合物を室温に温め、２１〜２５°Ｃで３０時分間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、無色油として２−（（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０６９２】
工程３：２−（（４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ピリジン
【０６９３】
【化１６７】
2021505672.tif 000217
【０６９４】
水素化ナトリウム（６０％ｗ／鉱油、４８．３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）において懸濁し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで加えた。混合物を２３°Ｃに温め、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）ピリジンの溶液（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、その混合物を２１〜２５°Ｃで１０分間撹拌した。その混合物を４０°Ｃに２分間温めた。その後、冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固形物として２−（（４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ピリジン（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０６９５】
工程４：２−（（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ピリジン
【０６９６】
【化１６８】
2021505672.tif 000218
【０６９７】
２−（（４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ピリジン（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（６２．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、密封可能な管においてジオキサン（３．５ｍＬ）と混合した。水の炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液（５１１μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２付加物、２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、上記管をアルゴンで洗い流して密封した。その混合物をＭＷにおいて１００°Ｃで１０分間加熱した。冷却した反応混合物を、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。
【０６９８】
生成物を含む画分は少量の分離できない不純物も含んでおり、ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して再精製された。生成物を含む画分を凍結乾燥して、白色固形物として２−（（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ピリジン（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４９％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＴＦＡ−塩，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．１，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３４３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９９】
遊離塩基（ＲＰクロマトグラフィー溶媒は改質剤として０．０５％のＴＦＡを含んでいた）を以下のように得た：生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）において溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ（６００ｍｇ）からのＭＰカーボネート樹脂を加えた。混合物を３０分間で撹拌してろ過した。上記樹脂をＤＣＭで数回洗浄し、全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を少量のアセトニトリルにおいて溶解し、水を加え、最終生成物を凍結乾燥によって得た。
【０７００】
実施例６３：３−（１−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７０１】
【化１６９】
2021505672.tif 000219
工程１：５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン
【０７０２】
【化１７０】
2021505672.tif 000220
【０７０３】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．０２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）において溶解し、炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジン（１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）において溶解し、反応混合物に加えた。その混合物を２１〜２５°Ｃで４時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製することで、５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン（１．６６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０７０４】
工程２：５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フェノキシピリジン
【０７０５】
【化１７１】
2021505672.tif 000221
【０７０６】
５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．８ｍＬ）において溶解した。フェノール（１．０１ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＭＷにおいて１２０°Ｃで２０分間加熱した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フェノキシピリジン（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
【０７０７】
工程３：２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン
【０７０８】
【化１７２】
2021505672.tif 000222
【０７０９】
フェニルメタノール（８４５ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／鉱油、３１２ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。ガスが発生しなくなった後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２１〜２５°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（４４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【０７１０】
工程４：５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（フェニルチオ）ピリジン
【０７１１】
【化１７３】
2021505672.tif 000223
【０７１２】
５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．８ｍＬ）において溶解し、ナトリウムベンゼンチオラート（５１６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＭＷにおいて１００°Ｃで１５分間加熱した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（フェニルチオ）ピリジン（２７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０７１３】
工程５：３−（１−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０７１４】
【化１７４】
2021505672.tif 000224
【０７１５】
５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フェノキシピリジン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−）（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、密封可能な管においてジオキサン（３．５ｍＬ）と混合した。水の炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液（４９２μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２付加物、３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、上記管をアルゴンで洗い流して密封した。その混合物をＭＷにおいて１００°Ｃで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。
【０７１６】
生成物を含む画分は少量の分離できない不純物も含んでおり、ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して再精製された。生成物を含む画分を凍結乾燥して、３−（１−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５９％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＴＦＡ−塩，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ７．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４６  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  ３４４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１７】
実施例６４：２−フェノキシ−５−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジンの合成
【０７１８】
【化１７５】
2021505672.tif 000225
【０７１９】
表題化合物を、ピリジン−３−イルボロン酸（１２１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６３に記載される手順に従って調製し、２−フェノキシ−５−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６０％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  −  ８．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３２９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２０】
実施例６５：２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジンの合成
【０７２１】
【化１７６】
2021505672.tif 000226
【０７２２】
表題化合物を、２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６３に記載される手順に従って調製し、２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＭＳ：  ３４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２３】
実施例６６：２−（フェニルチオ）−５−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジンの合成
【０７２４】
【化１７７】
2021505672.tif 000227
【０７２５】
表題化合物を、５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（フェニルチオ）ピリジン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６３に記載される手順に従って調製し、２−フェニルチオ−５−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１９％）を得た。ＭＳ：  ３４５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２６】
実施例６７：３−（１−（（６−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７２７】
【化１７８】
2021505672.tif 000228
【０７２８】
表題化合物を、５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（フェニルチオ）ピリジン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６３に記載される手順に従って調製し、３−（１−（（６−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＭＳ：  ３６０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２９】
実施例６８：５−（１−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７３０】
【化１７９】
2021505672.tif 000229
【０７３１】
表題化合物を、２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ））を使用して、実施例６３に記載される手順に従って調製し、５−（１−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４７％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３５８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３２】
実施例６９：３−（３−（４−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７３３】
【化１８０】
2021505672.tif 000230
【０７３４】
表題化合物を、（６−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸（９４．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＭＳ：  ３６１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３５】
実施例７０：３−（３−（４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７３６】
【化１８１】
2021505672.tif 000231
【０７３７】
表題化合物を、４−ジフルオロピリジン（１８５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３１に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＭＳ：  ３７６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３８】
実施例７１：４−（（５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，５−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オンの合成
【０７３９】
【化１８２】
2021505672.tif 000232
【０７４０】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として４−（（５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，５−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（３．３ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、４．７％）を得た。ＭＳ：  ３７９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４１】
実施例７２：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７４２】
【化１８３】
2021505672.tif 000233
【０７４３】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２，３−ジフルオロフェニル（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その撹拌混合物を９０°Ｃで２時間加熱した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＭＳ：  ３８０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４４】
実施例７３：３−（３−（（６−（フラン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７４５】
【化１８４】
2021505672.tif 000234
【０７４６】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）フラン−２−イルメタノール（１８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（フラン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＭＳ：  ３４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４７】
実施例７４：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７４８】
【化１８５】
2021505672.tif 000235
【０７４９】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）２−フルオロベンジルアミン（１３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）  を加え、その混合物を１６時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ：  ３７６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５０】
実施例７５：３−（３−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７５１】
【化１８６】
2021505672.tif 000236
【０７５２】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）２，４−ジクロロフェノール（１４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０°で２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＭＳ：  ３８１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５３】
実施例７６：４−（（（５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
【０７５４】
【化１８７】
2021505672.tif 000237
【０７５５】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１９７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として４−（（（５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、６．０％）を得た。ＭＳ：  ３８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５６】
実施例７７：３−（３−（（６−（２−フルオロフェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７５７】
【化１８８】
2021505672.tif 000238
【０７５８】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）２−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オール（１５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（２−フルオロフェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３３％）を得た。ＭＳ：  ３９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５９】
実施例７８：３−（３−（（６−フェネトキシピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７６０】
【化１８９】
2021505672.tif 000239
【０７６１】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）２−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オール（１５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−フェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＭＳ：  ３７３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６２】
実施例７９：３−（３−（（６−（４−フルオロフェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７６３】
【化１９０】
2021505672.tif 000240
【０７６４】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オール（２０７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−フェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２５％）を得た。ＭＳ：  ３９１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６５】
実施例８０：３−（３−（（６−（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７６６】
【化１９１】
2021505672.tif 000241
【０７６７】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）メタノール（１８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＭＳ：  ３７７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６８】
実施例８１：３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７６９】
【化１９２】
2021505672.tif 000242
【０７７０】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）３，５−−ジフルオロフェノール（１９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０°Ｃで２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１１％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７１】
実施例８２：３−（３−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７７２】
【化１９３】
2021505672.tif 000243
【０７７３】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ：  ３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７４】
実施例８３：３−（３−（（６−（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７７５】
【化１９４】
2021505672.tif 000244
【０７７６】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３．７％）を得た。ＭＳ：  ３９４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７７】
実施例８４：３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７７８】
【化１９５】
2021505672.tif 000245
【０７７９】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＭＳ：  ３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８０】
実施例８５：３−（３−（（６−（３−クロロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７８１】
【化１９６】
2021505672.tif 000246
【０７８２】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）メタノール（２１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（３−クロロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ：  ３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８３】
実施例８６：３−（３−（（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７８４】
【化１９７】
2021505672.tif 000247
【０７８５】
３−（３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）メタノール（１８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８６】
実施例８７：３−（３−（（６−（３−クロロ−５−−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７８７】
【化１９８】
2021505672.tif 000248
【０７８８】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３−クロル−５−フルオロフェニル）メタノール（１７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（３−クロル−５−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＭＳ：  ４１１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８９】
実施例８８：３−（３−（（２−（（フェノキシピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７９０】
【化１９９】
2021505672.tif 000249
【０７９１】
３−（３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、フェノール（１３９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（２−（フェノキシピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＭＳ：  ３４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９２】
実施例８９：３−（３−（（６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７９３】
【化２００】
2021505672.tif 000250
【０７９４】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）メタノール（１８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１８％）を得た。ＭＳ：  ３７７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９５】
実施例９０：３−（３−（（６−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７９６】
【化２０１】
2021505672.tif 000251
【０７９７】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）メタノール（１８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ：  ３７７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９８】
実施例９１：３−（３−（（６−（３−フルオロフェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０７９９】
【化２０２】
2021505672.tif 000252
【０８００】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロフェニル）エタン−１−オール（２０７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（３−フルオロフェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１４％）を得た。ＭＳ：  ３９１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０１】
実施例９２：３−（３−（（６−（４−クロロピリジン２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８０２】
【化２０３】
2021505672.tif 000253
【０８０３】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール（１５９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（３−フルオロフェネトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１４％）を得た。ＭＳ：  ３９４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０４】
実施例９３：３−（３−（４−（（（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８０５】
【化２０４】
2021505672.tif 000254
【０８０６】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）において懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０°Ｃで１８時間撹拌した。その混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分割した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８  ＳＮＡＰ、０．１％のギ酸を有する５−９５％のアセトニトリル／水）を使用して精製した。所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥することで、ギ酸塩（０．００４０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、３％）として表題化合物を得た。ＭＳ：  ３６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０７】
実施例９４：２−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）アミノ）アセトニトリルの合成
【０８０８】
【化２０５】
2021505672.tif 000255
【０８０９】
２−アミノアセトニトリル  ヒドロクロリド（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９３に記載される手順に従って調製した。表題化合物をギ酸塩（０．００８７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、７％）として得た。ＭＳ：  ３２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１０】
実施例９５：３−（３−（４−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８１１】
【化２０６】
2021505672.tif 000256
【０８１２】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランにおいて懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、不均質な混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物に対応するｍ／ｚを有する小さなピークを示した。乳白色の混合物を６０°Ｃで７２時間加熱した。有意な進行が認められたが、混合物はまだほとんど出発原料であった。その混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分割した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８  ＳＮＡＰ、５−９５％のアセトニトリル／０．１％のギ酸を有する水）を使用して精製した。所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥することで、ギ酸塩（０．００５５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４％）として表題化合物を得た。ＭＳ：  ３７９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１３】
実施例９６：３−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）アミノ）アゼパン−２−オンの合成
【０８１４】
【化２０７】
2021505672.tif 000257
【０８１５】
３−アミノアゼパン−２−オン（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および２日間の反応時間を使用して、実施例９３に記載される手順に従って調製した。表題化合物をギ酸塩（０．０５６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３９％）として得た。ＭＳ：  ３９２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１６】
実施例９７：３−（３−（４−ビニルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８１７】
【化２０８】
2021505672.tif 000258
【０８１８】
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−ビニルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（中間体Ａ、１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、（４−ビニルフェニル）ボロン酸（０．８２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０４８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ）を、５０ｍＬの封管において組み合わせ、６０°Ｃで１８時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、その後、水およびトルエンで希釈した。層を分けて、水相をトルエンでさらに２回抽出した。組み合わせた有機質相を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を２回にわけて精製し、各々はＢｉｏｔａｇｅ順相フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、５−６５％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用した。各精製からの所望の画分を組み合わせて、淡黄色油（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、６５％）として表題化合物を得た。この物質を、さらに精製なすることなく次の工程で使用した。
【０８１９】
工程２：３−（３−（４−ビニルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−ビニルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（０．０１７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍＬ）において溶解した。混合物を室温で４日間撹拌した。溶液をｐＨ７緩衝液（３ｍＬ）で処置し、その後、５Ｎの水性の水酸化ナトリウムでｐＨ９−１０に塩基性化した。酢酸エチルを加え、層を分割した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。組み合わせた有機質相を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機質相は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８  ＳＮＡＰ、０．１％のギ酸を有する５−９５％アセトニトリル／水）を使用して精製した。所望の画分を組み合わせ、凍結乾燥することで、白色固形物として表題化合物（０．００２０ｇ、０．００７２ｍｍｏｌ、２０％）を得た。ＭＳ：  ３７８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２０】
実施例９８：２−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェネチル）チオ）エチルホルマートの合成
【０８２１】
【化２０９】
2021505672.tif 000259
【０８２２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−ビニルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（０．００５４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノール（０．０３０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．７ｍＬ）を、２ｍＬの封管において組み合わせ、周囲紫外線（３６５ｎｍ、４Ｗ）下で、温度で４時間撹拌した。その混合物をいくらか濃縮し、その後、Ｂｉｏｔａｇｅ順相フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、５−６５％のアセトン／ヘキサン）を使用して精製した。所望の画分を組み合わせ、蒸発させることで、ジ−ＢＯＣ保護生成物を得た。この材料をギ酸（６ｍＬ）において溶解し、室温で１３時間撹拌した。混合物をｐＨ７緩衝液（２０ｍＬ）で処置し、その後、４５％の水性の水酸化カリウムでｐＨ１０に塩基性化した。その混合物を１５分間撹拌し、その後、酢酸エチルを加え、その混合物をさらに５時間撹拌した。層を分割した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。組み合わせた有機質相を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を、メタノールにおいて部分的に溶解した。不溶性物質をジメチルスルホキシドにおいてさらに（完全にではないが）溶解した。両方の粗製溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８  ＳＮＡＰ、０．１％のギ酸を有する５−９５％のアセトニトリル／水）を使用して別々に精製した。各精製からの同様の画分を組み合わせて、白色固形物として表題化合物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２５％）を得た。ＭＳ：  ３８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２３】
実施例９９：（Ｅ）−３−（３−（４−（２−シクロヘキシルビニル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８２４】
【化２１０】
2021505672.tif 000260
【０８２５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−ビニルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビニルシクロヘキサン（０．２９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、第２世代グラブス触媒（０．０５３ｇ、０．０．０６４ｍｍｏｌ）、および、ジクロロメタン（７ｍＬ）を封管において組み合わせた。その混合物をアルゴンで２分間スパージし、その後、４０°Ｃに加熱した。１６時間後、さらに２当量のビニルシクロヘキサン（０．２９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびさらに０．０３当量の触媒（０．０２６ｇ、０．０３２）を加えた。バイアルを密封して、アルゴンで２分間スパージした。その混合物を４０°Ｃに再加熱し、さらに２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ樹脂（Ｒｕに対して１０当量、０．７４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の添加によって反応をクエンチした。その混合物を３時間撹拌してから、セライトのプラグを介してろ過した。濾液を蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ順相フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇのＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、５−６０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製した。所望の画分を組み合わせて、蒸発させることで、ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｅ）−３−（３−（４−（２−シクロヘキシルビニル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２８％）を得た。この物質の一部（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）において溶解し、室温で４時間撹拌した。その溶液を０°Ｃに冷却し、その後、５０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。混合物を水でさらに希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機質相を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、溶媒を蒸発させて固形残留物を得た。固形物を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）において溶解し、０．４５μのシリンジフィルターを介して５０ｍＬの円錐管へと移し、その後、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素で処置した。沈殿物は形成されなかった。溶媒を蒸発させて、オフホワイト固形物を得た。その材料を、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）を使用して、５０ｍＬのコニカルチューブへと洗い流した。そのチューブを３２００ｒｐｍで７分間遠心分離機にかけた。上清をデカントし、さらに１，２−ジメトキシエタンをペレット剤に加えた。懸濁液をボルテックスし、その後、３２００ｒｐｍで７分間遠心分離機にかけた。上清をデカントし、白色ペレット剤をアセトニトリルで溶解し、丸底フラスコに移し、真空下で広範囲に乾燥させ、白色固形物塩酸塩として表題化合物（０．０６６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ＭＳ：  ３６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２６】
実施例１００：３−（３−（４−（２−シクロヘキシルエチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８２７】
【化２１１】
2021505672.tif 000261
【０８２８】
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、３ｍｇ）を丸底フラスコに入れて、エタノール（０．５ｍＬ）で覆った。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｅ）−３−（３−（４−（２−シクロヘキシルビニル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、より多くのエタノール（０．５ｍＬ）を有するフラスコへと移した。ヘッドスペースをアルゴンでパージし、その後、水素でパージした。水素で充填されたバルーンを、ゴム隔膜に針を通してフラスコに取り付けた。混合物を３時間激しく撹拌した後、セライトのパッドを介してメタノールで注意深くろ過した。溶媒を蒸発させて油を得て、それを、Ｂｉｏｔａｇｅ順相フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、５−６０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製した。所望の画分を組み合わせ、蒸発させて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−（２−シクロヘキシルエチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。この材料をギ酸（１ｍＬ）において溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶液を０°Ｃに冷却し、その後、５０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。混合物を水でさらに希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機質相を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）において溶解し、０．４５μシリンジフィルターを介して５０ｍＬのコニカルチューブへと移し、その後、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素で処置した。白色の沈殿物が形成された。上記チューブを３２００ｒｐｍで７分間遠心分離機にかけた。上清をデカントし、さらに１，２−ジメトキシエタンをペレット剤に加えた。懸濁液をボルテックスし、その後、３２００ｒｐｍで７分間遠心分離機にかけた。遠心分離機の手順を３回繰り返した。上清をデカントし、白色ペレット剤をアセトニトリルで溶解し、丸底フラスコに移し、真空下で広範囲に乾燥させ、白色固形物の塩酸塩として表題化合物（０．０３０  ｇ、０．０７６  ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＭＳ：  ３６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２９】
実施例１０１：３−（１−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８３０】
【化２１２】
2021505672.tif 000262
【０８３１】
表題化合物を、２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６３に記載される手順に従って調製し、３−（１−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＭＳ：  ３５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３２】
実施例１０２：（１−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの合成
【０８３３】
【化２１３】
2021505672.tif 000263
【０８３４】
表題化合物を、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４に記載される手順に従って調製し、白色固形物として（１−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＭＳ：  ３６２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３５】
実施例１０３：３−（３−（４−（（３−プロピルフェノキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８３６】
【化２１４】
2021505672.tif 000264
【０８３７】
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の３−プロピルフェノール（１８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／鉱油、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。２１〜２５°Ｃで２０分間撹拌した後、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を６０°Ｃで４分間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによりさらに精製することで、３−（３−（４−（（３−プロピルフェノキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＭＳ：  ４００．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３８】
実施例１０４：３−（３−（４−（（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８３９】
【化２１５】
2021505672.tif 000265
【０８４０】
表題化合物を、３，４−ジメトキシフェノール（２０６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０３に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＭＳ：  ４１８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４１】
実施例１０５：３−（３−（４−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８４２】
【化２１６】
2021505672.tif 000266
【０８４３】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（３０５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）において混合した。混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによりさらに精製することで、３−（３−（４−（（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、８％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３５９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４４】
実施例１０６：３−（３−（４−（（（２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８４５】
【化２１７】
2021505672.tif 000267
【０８４６】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）において溶解し、２−フルオロアニリン（２９７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０°Ｃで４０時間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により直接精製して、３−（３−（４−（（（２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＭＳ：  ３７５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４７】
実施例１０７：３−（３−（４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８４８】
【化２１８】
2021505672.tif 000268
【０８４９】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）において溶解し、３−フルオロアニリン（２９７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０°Ｃで４０時間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により直接精製して、３−（３−（４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＭＳ：  ３７５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５０】
実施例１０８：３−（３−（４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン合成
【０８５１】
【化２１９】
2021505672.tif 000269
【０８５２】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）において溶解し、２，３−ジフルオロアニリン（３４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０°Ｃで２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により直接精製して、３−（３−（４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ：  ３９３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５３】
実施例１０９：３−（３−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８５４】
【化２２０】
2021505672.tif 000270
【０８５５】
表題化合物を、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ：  ３８８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５６】
実施例１１０：３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８５７】
【化２２１】
2021505672.tif 000271
【０８５８】
４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）において溶解し、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる混合物を９０°Ｃで６時間撹拌し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）によりさらに精製することで、白色固形物として３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＭＳ：  ３４５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５９】
実施例１１１：３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８６０】
【化２２２】
2021505672.tif 000272
【０８６１】
４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）において溶解し、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン（４８．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌの溶液を加えた。結果として生じる混合物を９０°Ｃで３分間撹拌し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））によって直接精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）によりさらに精製することで、白色固形物として３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  −  ６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６２】
実施例１１２：３−（３−（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８６３】
【化２２３】
2021505672.tif 000273
【０８６４】
表題化合物を、２−（クロロメチル）チアゾール（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ：  ３６５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６５】
実施例１１３：４−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
【０８６６】
【化２２４】
2021505672.tif 000274
【０８６７】
表題化合物を、４−（クロロメチル）ベンゾニトリル（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として４−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＭＳ：  ３８３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６８】
実施例１１４：３−（３−（４−（（５−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８６９】
【化２２５】
2021505672.tif 000275
【０８７０】
表題化合物を、３−（クロロメチル）−５−メチルピリジン  ヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（５−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＭＳ：  ３７３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７１】
実施例１１５：３−（３−（４−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８７２】
【化２２６】
2021505672.tif 000276
【０８７３】
表題化合物を、３−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン  ヒドロクロリド（７６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ：  ３７７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７４】
実施例１１６：３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８７５】
【化２２７】
2021505672.tif 000277
【０８７６】
表題化合物を、５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジン（５９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ：  ３７７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７７】
実施例１１７：３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８７８】
【化２２８】
2021505672.tif 000278
【０８７９】
表題化合物を、２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＭＳ：  ３９３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８０】
実施例１１８：６−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピコリノニトリルの合成
【０８８１】
【化２２９】
2021505672.tif 000279
【０８８２】
表題化合物を、６−（クロロメチル）ピコリノニトリル（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６に記載される手順に従って調製し、白色固形物として６−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピコリノニトリル（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＭＳ：  ３８４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８３】
実施例１１９：３−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノキシ）ピラジン１−オキシドの合成
【０８８４】
【化２３０】
2021505672.tif 000280
【０８８５】
表題化合物を、３−クロロピラジン  １−オキシド（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１１に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノキシ）ピラジン  １−オキシド（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＭＳ：  ３６２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８６】
実施例１２０：３−（３−（４−（フラン−３−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８８７】
【化２３１】
2021505672.tif 000281
【０８８８】
表題化合物を、フラン−３−イルボロン酸（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（フラン−３−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＭＳ：  ３３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８９】
実施例１２１：３−（３−（４−（フラン−２−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８９０】
【化２３２】
2021505672.tif 000282
【０８９１】
表題化合物を、フラン−２−イルボロン酸（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（フラン−２−イルメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＭＳ：  ３３２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９２】
実施例１２２：３−（３−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８９３】
【化２３３】
2021505672.tif 000283
【０８９４】
表題化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、白色固形物として実施例８に記載される手順に従って調製し、３−（３−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＭＳ：  ３４６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９５】
実施例１２３：３−（３−（４−（（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８９６】
【化２３４】
2021505672.tif 000284
【０８９７】
表題化合物を、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＭＳ：  ３３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９８】
実施例１２４：３−（３−（４−（（５−フルオロフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０８９９】
【化２３５】
2021505672.tif 000285
【０９００】
表題化合物を、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８に記載される手順に従って調製し、白色固形物として３−（３−（４−（（５−フルオロフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＭＳ：  ３５０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０１】
実施例１２５：３−（３−（（２−（ベンジルチオ）ピリジン−５−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９０２】
【化２３６】
2021505672.tif 000286
【０９０３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（１．６７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および（２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、密封可能な管内のＤＭＥ（２０ｍＬ）において混合した。水中の２Ｍの溶液の炭酸ナトリウム（４．６７ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）およびパラジウム・テトラキス・トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えて、密封可能な管をアルゴンで洗い流して、密封した。混合物を９５°Ｃで５時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）へと注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、黄色油としてジ−Ｂｏｃ保護カップリング生成物を得て、それにギ酸（８ｍＬ）を加えた。この混合物を２１〜２５°Ｃで１３時間撹拌して、ジ−Ｂｏｃ脱保護を完了した。この混合物に氷水（８０ｍＬ）および酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加えた。水層のｐＨが８−９に調整されるまで、水中のＮａＯＨの５Ｍの溶液を加えた。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、白色固形物として３−（３−（（２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＭＳ：  ３７６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０４】
実施例１２６：１−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０９０５】
【化２３７】
2021505672.tif 000287
【０９０６】
３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）において溶解し、ヨウ化リチウム（２２４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＭＷにおいて１８０°Ｃで１０分間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、白色固形物として１−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２３％）を得た。ＭＳ：  ３５９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０７】
実施例１２７：３−（３−（（６−（２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９０８】
【化２３８】
2021505672.tif 000288
【０９０９】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６０．ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）メタノール（１６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３３％）を得た。ＭＳ：  ３７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１０】
実施例１２８：３−（３−（（６−（２−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９１１】
【化２３９】
2021505672.tif 000289
【０９１２】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５０．ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（１９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、薄ピンク色固形物として３−（３−（（６−（（２−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＭＳ：  ４２７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１３】
実施例１２９：３−（３−（（６−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９１４】
【化２４０】
2021505672.tif 000290
【０９１５】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５０．ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール（２２１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において融解し、冷凍および凍結乾燥することで、オレンジ色ガラス状固体として３−（３−（（６−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＭＳ：  ４００．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１６】
実施例１３０：３−（３−（（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９１７】
【化２４１】
2021505672.tif 000291
【０９１８】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５０．ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（１２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物は密封された高圧反応容器において１４０°Ｃで４５分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＭＳ：  ３６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１９】
実施例１３１：３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９２０】
【化２４２】
2021505672.tif 000292
【０９２１】
３−（３−（（６−フルオロピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５０．ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（２０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封した高圧反応容器において１４０°Ｃで４５分間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥することで、白色固形物として３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２８％）を得た。ＭＳ：  ３６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２２】
実施例１３２：３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９２３】
【化２４３】
2021505672.tif 000293
【０９２４】
工程１：３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９２５】
【化２４４】
2021505672.tif 000294
【０９２６】
３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（２．６４０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．２０７ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．９０ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２１４ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＮ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）において組み合わせ、４５°Ｃで２．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮して、３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２，６−ジアミン（１．２０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、５２．０％の収率）を得た。ＭＳ：  ２０６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２７】
工程２：３−エチニルピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９２８】
【化２４５】
2021505672.tif 000295
【０９２９】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２，６−ジアミン（１．２００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．１６９ｍｌ、１．１６９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応混合物をゆっくりと室温にし、室温で１０分間撹拌した。水を反応混合物に加え、その後、酢酸エチル３回で抽出した。組み合わせた有機質相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、３−エチニルピリジン−ジアミン（０．７２４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。ＭＳ：  １３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３０】
工程３：１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ニトロエチル）ベンゼンの合成
【０９３１】
【化２４６】
2021505672.tif 000296
【０９３２】
（Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（５．０００ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）、酢酸（５．０００ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（６０ｍｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２５０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて、４０分間撹拌した。水を反応混合物に加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮して、１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ニトロエチル）ベンゼン（１．５００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、２９．８％の収率）を得た。ＭＳ：  ２５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３３】
工程４：（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル  クロリドの合成
【０９３４】
【化２４７】
2021505672.tif 000297
【０９３５】
メタノール（１５ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ニトロエチル）ベンゼン（１．５００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムメタノラート（１１．６６ｍｌ、１１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を残留物に加えた。反応混合物を−７８°Ｃに冷却し、四塩化チタン（１８．６６ｍｌ、１８．６６ｍｍｏｌ）を加えて、０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を−７８°Ｃに冷却し、水を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温めた。有機物をＤＣＭにおいて溶解し、ブラインで洗浄した。残留物を順相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル  クロリド（１．５００ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。ＭＳ：  ２７６．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３６】
工程５：３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９３７】
【化２４８】
2021505672.tif 000298
【０９３８】
ＴＨＦ中の（Ｚ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル  クロリド（１．５００ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）および３−エチニルピリジン−２，６−ジアミン（０．７２４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．５１７ｍｌ、１０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮して、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．４２５ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ、２０．９８％の収率）を得た。ＭＳ：  ３７３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３９】
実施例１３３：３−（３−（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９４０】
【化２４９】
2021505672.tif 000299
【０９４１】
４−（（５−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（中間体Ｆ、５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）チアゾール（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥して、白色固形物として３−（３−（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＭＳ：  ３８０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４２】
実施例１３４：３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９４３】
【化２５０】
2021505672.tif 000300
【０９４４】
４−（（５−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（中間体Ｆ、５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロピリジン（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥して、白色固形物として３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（２．７ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ、３．７％）を得た。ＭＳ：  ３７８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４５】
実施例１３５：３−（３−（４−（（３−メチルブト−２−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９４６】
【化２５１】
2021505672.tif 000301
【０９４７】
４−（（５−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェノール（中間体Ｆ、４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥して、白色固形物として３−（３−（４−（（３−メチルブト−２−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１７ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＭＳ：  ３５１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４８】
実施例１３６：３−（３−（４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの合成
【０９４９】
【化２５２】
2021505672.tif 000302
【０９５０】
３−（３−（４−（クロロメチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（中間体Ｇ、７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびアニリン（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦにおいて溶解し、その混合物を室温で１８時間撹拌した。上記混合物をシリカゲルサンプレットに移し、それを続いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカラムに充填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において溶解し、冷凍および凍結乾燥して、白色固形物として３−（３−（４−（フェニルアミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（３６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＭＳ：  ３７２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５１】
実施例１３７：３−（３−（４−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９５２】
【化２５３】
2021505672.tif 000303
【０９５３】
工程１：（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノールの合成
【０９５４】
【化２５４】
2021505672.tif 000304
【０９５５】
３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）において溶解し、水（２０ｍＬ）を加えた。濃硫酸（０．８２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６時間加熱還流した。冷却した混合物を、３３０ｍｇのＮａＯＨ（Ｈ２ＳＯ４の過剰を中和）を含む氷冷ｐＨ７リン酸塩緩衝液（１５０ｍＬ）へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、白色固形物として（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノール（１．０９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ＭＳ：  ２８２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５６】
工程２：（４−（（５−（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノール  ｔｅｒｔ−ブチル  カーボネートの合成
【０９５７】
【化２５５】
2021505672.tif 000305
【０９５８】
（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノール（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）において溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ、０．０４３ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（（Ｂｏｃ）２Ｏ、２．７２ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２１〜２５°Ｃで１５分間撹拌し、その後、５０°Ｃでさらに１５分間撹拌した。混合物をセライト上に直接載せて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−（（５−（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノール  ｔｅｒｔ−ブチル  カーボネート（１．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＭＳ：  ６０４．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０９５９】
工程３：（４−（（５−（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノールの合成
【０９６０】
【化２５６】
2021505672.tif 000306
【０９６１】
（４−（（５−（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノール  ｔｅｒｔ−ブチル  カーボネート（１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）において溶解して、ナトリウムメタノラート（ＭｅＯＨにおける２５％Ｗｔ、１．８６ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２１＝２５°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、（４−（（５−（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノール（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３８％）を得た。ＭＳ：  ４８２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６２】
工程４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナートの合成
【０９６３】
【化２５７】
2021505672.tif 000307
【０９６４】
水素化ナトリウム（６０％ｗ／鉱油、１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（（５−（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタノール（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロピリジン（１５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に０°Ｃで加え、その混合物を５０°Ｃで３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の撹拌混合物へと注いだ。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＭＳ：  ５７７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６５】
工程５：３−（３−（４−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０９６６】
【化２５８】
2021505672.tif 000308
【０９６７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３−（４−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，２−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボナート（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）において溶解した。ＴＦＡ（７７μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサンにおける４Ｍ、０．３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２１〜２５°Ｃで３日間撹拌した。混合物を、追加量のＮａＯＨ（８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含む、ｐＨ７リン酸緩衝液（０．５Ｍ、５０ｍＬ）の氷冷混合物へと注ぎ、過剰な酸、および酢酸エチル（５０ｍＬ）を中和した。層を分離して、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル））により精製して、３−（３−（４−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＭＳ：  ３７７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６８】
実施例１３８−１７１は、上の実施例のいずれかに記載される通りに合成され得る。
【０９６９】
実施例１７２：（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの合成
【０９７０】
【化２５９】
2021505672.tif 000309
【０９７１】
ヨウ化ナトリウム（２．３７９ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０５ｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（２．４６３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４５°Ｃで１．５時間撹拌した。３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２．３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびトルエン（７ｍＬ）を加えて、その後、水酸化ナトリウム（５Ｎ、７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５°Ｃで３０分間撹拌し、その後、２３°Ｃで１時間撹拌した。新たに調製されたヨードメチル  ホスフェート（上記の手順と同じ手順に従うが、４ｍＬのＴＨＦ中の１．２ｇのヨウ化ナトリウム、０．１ｇのＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、および１．２５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェートを使用する）の他のバッチを加え、その混合物を２３°Ｃで１２時間撹拌した。有機質層を分離し、水相を５ｍＬのＴＨＦ／トルエン（１：１）の混合物で３回抽出した。組み合わせた有機質層を０°Ｃに冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。混合物を２３°Ｃで２時間撹拌した。水、氷、およびＥｔＯＡｃを加え、水相のｐＨを８−１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、その後、そのｐＨを約７〜７．５に調整した。混合物はこのプロセス中にわずかに濁ったが、有意な沈殿は起こらなかった。混合物を、逆相Ｃ１８シリカゲルのプラグ（あるいは、代替的に０．４５マイクロメートルのＰＴＦＥフィルター）を介してろ過した。生成物の沈殿が起こっている間、透明な濾液のｐＨを４−５に徐々に調整した。混合物を約１．５時間撹拌し、生成物をろ過によって集めた。ろ過ケーキを、水で徹底的に洗浄し、少量のＭｅＯＨで１回洗浄し、最後に真空下で乾燥させることで、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル（１．４５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、４８％の収率）を得た。ＭＳ：  ４７３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．３１Ｐ  ＮＭＲ  （２００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）  δ  ３．６１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）  δ  ７．８３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  −ＮＨ２および−ＯＨのシグナルは観測されなかった。
【０９７２】
実施例１７３：（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの合成
【０９７３】
表題化合物を、ヨウ化ナトリウム（９４４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（９７７ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（５Ｎ、２．７７ｍＬ、１３．８５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４６の手順に従って調製し、（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル（３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３３％の収率）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ  （２００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）  δ  ３．２１．１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）  δ  ７．６４  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  −  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  −  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），−ＮＨ２および−ＯＨのシグナルは観察されなかった。ＭＳ：  ４６８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７４】
実施例１７４：（２−アミノ−３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの合成
【０９７５】
表題化合物を、ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（１．４ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（５Ｎ、４．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４６と同様の手順に従って調製し、（２−アミノ−３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル（０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。ＭＳ：  ４６９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７６】
実施例１７５：（２−アミノ−３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの合成
【０９７７】
表題化合物を、ヨウ化ナトリウム（２．６４ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（２．７３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２．５５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（５Ｎ、７．７４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４６の手順に従って調製し、（２−アミノ−３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル（３４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１０％の収率）を得た。ＭＳ：  ４７３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７８】
実施例１７６：（２−アミノ−３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル
【０９７９】
上記方法に従って実施例８１から化合物を合成した。ＭＳ：  ４９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８０】
実施例１７７−１８４は、上の実施例のいずれかに記載される通りに合成され得る。
【０９８１】
実施例１８５：３−（３−（４−（ベンシルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９８２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸から合成した。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  −  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８３】
実施例１８６：３−（３−（（６−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９８４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよびベンゼンチオールから合成した。ＭＳ：  ３６１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８５】
実施例１８７：３−（３−（（６−（４−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９８６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（４−フルオロフェニル）メタノールから合成した。ＭＳ：  ３７７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８７】
実施例１８８：３−（３−（（６−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９８８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび２−フェニルアゼチジンから合成した。ＭＳ：  ３８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８９】
実施例１８９：３−（３−（４−（（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９９０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび２，５−ジフルオロフェノールから合成した。ＭＳ：  ３９３．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９１】
実施例１９０：３−（３−（４−（（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９９２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび２，３，５−トリフルオロフェノールから合成した。ＭＳ：  ４１１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９３】
実施例１９１：（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）フェニル）（フェニル）メタノン
【０９９４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび（４−ベンゾイルフェニル）ボロン酸から合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５９  −  ７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３５６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９５】
実施例１９２：３−（３−（４−（（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９９６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび５−フルオロ−２−メトキシフェノールから合成した。ＭＳ：  ４０６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９７】
実施例１９３：３−（３−（４−（（（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０９９８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび２，３，４−トリフルオロアニリンから合成した。ＭＳ：  ４１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９９】
実施例１９４：（Ｅ）−３−（３−（４−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０００】
実施例９９について記載される方法に従うが、アリルベンゼンを使用して、化合物を実施例９７から合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．１６  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  −  ６．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１００１】
実施例１９５：３−（３−（（６−（２−ブロモピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１００２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（２−ブロモピリジン−４−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：  ４４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１００３】
実施例１９６：３−（３−（４−（（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１００４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび２，５−ジフルオロアニリンから合成した。ＭＳ：  ２９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１００５】
実施例１９７：（２−アミノ−３−（３−（（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル
【１００６】
上記方法に従って、化合物を実施例１３０から合成した。３１Ｐ  ＮＭＲ  （２００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）  δ  ５．１６．１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  −  ６．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  −ＮＨ２および−ＯＨのシグナルは観察されなかった。ＭＳ：  ４７３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１００７】
実施例１９８：３−（３−（４−（（（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１００８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび３，５−ジフルオロ−２−メトキシアニリンから合成した。ＭＳ：  ４２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１００９】
実施例１９９：３−（３−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０１０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３３３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０１１】
実施例２００：３−（３−（４−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０１２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０１３】
実施例２０１：３−（３−（４−（（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０１４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび３−フルオロ−５−メトキシアニリンから合成した。ＭＳ：  ４０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０１５】
実施例２０２：３−（３−（（６−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０１６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタン−１−オールから合成した。ＭＳ：  ３６４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０１７】
実施例２０３：３−（３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０１８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび４−（２−ピリジニル）フェニルボロン酸ピナコールエステルから合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  −  ８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１  −  ８．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１５  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  −  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０１９】
実施例２０４：３−（３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０２０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび４−（ピリジン−４−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステルから合成した。ＭＳ：  ３２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０２１】
実施例２０５：３−（３−（（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０２２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−ボロン酸から合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  −  ８．０２  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．４２  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０２３】
実施例２０６：３−（３−（（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０２４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールから合成した。ＭＳ：  ３９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０２５】
実施例２０７：３−（３−（（６−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０２６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：  ４０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０２７】
実施例２０８：３−（３−（４−（３−フルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０２８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび（３−フルオロフェニル）ボロン酸から合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  −  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３６０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０２９】
実施例２０９：２−（３−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）フェニル）プロパン−２−オール
【１０３０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸から合成した。ＭＳ：  ４００．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０３１】
実施例２１０：３−（３−（（６−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０３２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３３】
実施例２１１：Ｎ−（３−（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）フェニル）メタンスルホンアミド
【１０３４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から合成した。ＭＳ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３５】
実施例２１２：３−（３−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０３６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸から合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０６  −  ６．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：  ３７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０３７】
実施例２１３：３−（３−（（６−（３−フェニルプロポキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０３８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび３−フェニルプロパン−１−オールから合成した。ＭＳ：  ３８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０３９】
実施例２１４：３−（３−（（６−（３−ベンジルオキシ）フェニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０４０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールから合成した。ＭＳ：  ４９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０４１】
実施例２１５：３−（３−（（６−（２，２−ジフェニルエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０４２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび２，２−ジフェニルエタン−１−オールから合成した。ＭＳ：  ４４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０４３】
実施例２１６：３−（３−（４−（３−フルオロ−５−メトキシベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０４４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸から合成した。ＭＳ：３９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０４５】
実施例２１７：３−（３−（（６−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０４６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０４７】
実施例２１８：３−（３−（（６−（３−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０４８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（３−クロロピリジン−４−イル）メタノールから合成された。ＭＳ：３９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０４９】
実施例２１９：３−（３−（（６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０５０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：４２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０５１】
実施例２２０：３−（３−（（６−（２−クロロチアゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０５２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（２−クロロチアゾール−４−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：３９９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０５３】
実施例２２１：３−（３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０５４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（５−クロロチオフェン−２−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：３９８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０５５】
実施例２２２：３−（３−（（６−（（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０５６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（６−クロロピリジン−２−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：３９３．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０５７】
実施例２２３：３−（３−（（６−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０５８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：４４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０５９】
実施例２２４：３−（（５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンニトリル
【１０６０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび３−ヒドロキシプロパンニトリルから合成した。ＭＳ：３２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０６１】
実施例２２５：３−（３−（（６−（ブト−３−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０６２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよびブト−３−イン−１−オールから合成した。ＭＳ：３２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０６３】
実施例２２６：３−（３−（（６−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０６４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび（６−フルオロピリジン−２−イル）メタノールから合成した。ＭＳ：３７７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０６５】
実施例２２７：３−（３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０６６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステルから合成した。ＭＳ：３３８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０６７】
実施例２２８：３−（３−（４−（モルホリノスルホニル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０６８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）モルホリンから合成した。ＭＳ：４０１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０６９】
実施例２２９：３−（３−（（６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０７０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび２−フェニルピロリジンから合成した。ＭＳ：３９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０７１】
実施例２３０：３−（３−（（６−（ピペリジン１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０７２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ａおよび２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＨＣｌ−塩，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７０  −  １．５７  （ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ：３３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７３】
実施例２３１：３−（３−（４−（（（３−アジドフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０７４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび３−アジドアニリンから合成した。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  −  ６．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２８  −  ６．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：３９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０７５】
実施例２３２：４−（（４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【１０７６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよびフルシトシンから合成した。ＭＳ：３９３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０７７】
実施例２３３：（Ｅ）−３−（３−（４−（３−フルオロスチリル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０７８】
実施例９９について記載される方法に従うが、１−フルオロ−３−ビニルベンゼンを使用して、化合物を実施例９７から合成した。ＭＳ：３７１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０７９】
実施例２３４：３−（３−（４−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０８０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２，６−ジクロロピリジンから合成した。ＭＳ：３７８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０８１】
実施例２３５：３−（３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０８２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２，３−ジフルオロピリジンから合成した。ＭＳ：３６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０８３】
実施例２３６：３−（３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０８４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンから合成した。ＭＳ：３９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０８５】
実施例２３７：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン
【１０８６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび２，６−ジフルオロアニリンから合成した。ＭＳ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０８７】
実施例２３８：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン
【１０８８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび３，５−ジフルオロアニリンから合成した。ＭＳ：３８０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０８９】
実施例２３９：３−（３−（４−（（４，６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０９０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２，４，６−トリフルオロピリジンから合成した。ＭＳ：３８０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０９１】
実施例２４０：３−（３−（４−（（４−クロロチアゾール−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−イル）ピリジン−２−アミン
【１０９２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２，４−ジクロロチアゾールから合成した。ＭＳ：３８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０９３】
実施例２４１：３−（３−（４−（（３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０９４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２，３，５，６−テトラフルオロピリジンから合成した。ＭＳ：３９８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０９５】
実施例２４２：３−（３−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０９６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２，３，５−トリフルオロピリジンから合成した。ＭＳ：３８０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０９７】
実施例２４３：３−（３−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１０９８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２−クロロピリミジンから合成した。ＭＳ：３４６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１０９９】
実施例２４４：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン
【１１００】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび２，５−ジフルオロアニリンから合成した。ＭＳ：３８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１０１】
実施例２４５：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン
【１１０２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｅおよび２，３，４−トリフルオロアニリンから合成した。ＭＳ：３９８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１０３】
実施例２４６：３−（３−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１０４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｃおよび２，５−ジフルオロピリジンから合成した。ＭＳ：３６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１０５】
実施例２４７：３−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１０６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよびシクロプロピルメタノールから合成した。ＭＳ：３４０．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１０７】
実施例２４８：３−（３−（（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１０８】
３，５−ジフルオロフェノール（１０９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＫＯｔＢｕ（ＴＨＦにおける１Ｍ、７３０μＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）において溶解し、滴下で加えた。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｌ、３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる混合物を６０°Ｃで１時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製することで、３−（３−（（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４２．８％の収率）を得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：３８２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１０９】
実施例２４９：３−（３−（（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１１０】
化合物を中間体Ｌから、および上記方法に従って合成した。ＭＳ：３７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１１１】
実施例２５０：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン
【１１１２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよび２−フルオロアニリンから合成した。ＭＳ：３８０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１１３】
実施例２５１：３−（３−（（５−フルオロ−６−（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１１４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから合成した。ＭＳ：３９４．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１１５】
実施例２５２：３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１１６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよび３，５−ジフルオロフェノールから合成した。ＭＳ：３９８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１１７】
実施例２５３：５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２−アミン
【１１１８】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよび２，６−ジフルオロアニリンから合成した。ＭＳ：３９８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１１９】
実施例２５４：３−（３−（（５−フルオロ−６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１２０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよび２−フルオロフェノールから合成した。ＭＳ：３８０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１２１】
実施例２５５：３−（３−（（５−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１２２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよびフェノールから合成した。ＭＳ：３６２．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１２３】
実施例２５６：３−（３−（（５−フルオロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１２４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよび３−フルオロフェノールから合成した。ＭＳ：３８０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１２５】
実施例２５７：３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１２６】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよびベンジルアルコールから合成した。ＭＳ：３７６．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１２７】
実施例２５８：３−（３−（３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１２８】
４−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−２−フルオロフェノール（中間体Ｋ、１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）において溶解し、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦにおける１Ｍ、４２１μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン（８１ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる混合物を６０°Ｃで１６時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製することで、３−（３−（３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを得た。５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｑ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．９，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ：３８０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１２９】
実施例２５９：３−（３−（３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１３０】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｋおよび２−クロロピリミジンから合成した。ＭＳ：３６３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１３１】
実施例２６０：３−（３−（（５−フルオロ−６−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１３２】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｊおよび（２−フルオロフェニル）メタノールから合成した。ＭＳ：３９４．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１３３】
実施例２６１：３−（３−（４−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１１３４】
上記方法に従って、化合物を中間体Ｂおよび（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）ボロン酸から合成した。ＭＳ：３７９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１３５】
上の実施例のいずれかに記載されるように実施例２６２−４９５を合成することができる。
【１１３６】
実施例４９６：クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびクリプトコッカス・ガッティの分離菌に対する化合物活性の評価
【１１３７】
この試験において、クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびクリプトコッカス・ガッティの分離菌に対する化合物活性を評価した。これらの分子のＮ−ホスホノオキシメチルプロドラッグを合成し、これらのプロドラッグの２つを、１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴが治療の２時間前に経口投与された播種性クリプトコッカス・ネオフォルマンス感染症モデルにおいて評価した。
【１１３８】
クリプトコッカス・ネオフォルマンスが主な原因で起こるクリプトコックス性髄膜炎（ＣＭ）は、処置されなければ一様に致命的である。特に資源に乏しい地理的地域では、処置オプションが限定され、現在の治療にかかわらず死亡率は高いままである。ここで、化合物２およびそのプロドラッグ化合物１を含む、いくつかの化合物のインビトロおよびインビボの活性を評価した。これらの化合物は、菌類におけるグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）固定化細胞壁マンノプロテインの局在化に必要な保存されたＧｗｔ１酵素を標的とする。
【１１３９】
Ｇｗｔ１阻害剤は、両方のクリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびクリプトコッカス・ガッティの両方に対して、０．００４μｇ／ｍＬ〜０．５μｇ／ｍＬの範囲に及ぶ低いＭＩＣ値を有する。化合物２および３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンは、フルコナゾール（ＦＩＣＩ  ０．３７）とのインビトロの相乗作用を示した。ＣＭモデルにおいて、化合物１およびフルコナゾールの各々は単独で、脳のｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｇ（それぞれ、０．７８および１．０４）を減少させたが、その組み合わせは、脳における３．５２のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少を結果としてもたらした。
【１１４０】
脳および肺の真菌負荷の減少によって測定されるような効果を、他のＧｗｔ１阻害剤プロドラッグ、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルについて観察し、ここで、真菌負荷（ｆｕｎｇａｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の用量依存性の減少は、肺において５．９１〜１．７９のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ、および脳において７．００〜０．９２のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの範囲であり、高用量での肺および脳組織のほぼ完全な、あるいは完全な滅菌を表す。これらのデータは、ＣＭに対するこの新しいクラスの抗真菌剤の臨床評価をさらに支持する。
【１１４１】
Ｇｗｔ１阻害剤対クリプトコックスのインビトロの活性
抗真菌剤感受性プロファイル。いくつかの化合物は、評価された全ての４つの真菌株（表３）に対して非常に活性であり、ＭＩＣまたはＭＥＣ値は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、カンジダ・アルビカン、およびアスペルギルス・フミガーツスに対して０．００４〜０．２５μｇ／ｍＬの範囲であった。化合物２対クリプトコックスのＭＩＣ値と比較すると、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンは、４〜８倍低いＭＩＣ値を示し、３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンは３２倍低いＭＩＣ値を示した。（表３）。
【１１４２】
【表２】
2021505672.tif 000310
【１１４３】
Ｇｗｔ１阻害剤はＦＬＣと相乗的である。標準的マイクロタイター希釈技術を使用して、ＦＬＣと組み合わせた化合物２および３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの相乗作用を評価した。相乗作用（ＦＩＣＩ値＜０．５）を、化合物対クリプトコッカス・ネオフォルマンス  Ｈ９９：ＦＬＣ／化合物２（０．３７）、ＦＬＣ／３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．３７）の両方について観察した。重要なことに、アンタゴニズムは観察されなかった。
【１１４４】
感受性およびＦＬＣ非感受性／耐性株に対するＧｗｔ１阻害剤の活性。化合物２、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、ＡＭＢおよびＦＬＣの活性を、クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびクリプトコッカス・ガッティの感受性およびＦＬＣ非感受性／耐性（ＭＩＣ≧１６μｇ／ｍＬ）株の収集に対して評価した。３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンは、試験された全ての１８株に対して０．００４〜０．０３１μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値で試験された最も活性な化合物であり、その後に、３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．０１６〜０．１２５μｇ／ｍＬの範囲）、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．０３１〜０．２５μｇ／ｍＬの範囲）、および化合物２（０．１２５〜０．５μｇ／ｍＬ）が続いた（表２）。異なる作用機構と一致して、典型的な化合物ならびにＡＭＢの活性は、感受性株に対して、ＦＬＣ耐性株ＤＵＭＣ１１８およびＲＳＡ−ＭＷ−３６１５について変化しなかった（表２）。ＦＬＣ耐性クリプトコッカス・ネオフォルマンス  ＤＵＭＣ１５８．０３は、４つの典型的な化合物ならびにＡＭＢに対して、いくぶん高いＭＩＣ値を示し、追加の非標的ベースの突然変異がこの株に存在する可能性があることを示唆する。
【１１４５】
Ｇｗｔ１阻害剤対クリプトコッカス・ネオフォルマンスのインビボの活性
クリプトコックス性髄膜炎のマウスモデルにおける化合物１のみの有効性とＦＬＣと組み合わせた有効性。十分に確立されたマウスＣＭモデルにおいて、化合物１およびＦＬＣの有効性を評価した。クリプトコックス感染症は他の器官に血行性に播種できるため、肺および脳のＣＦＵの両方を評価した。外側尾静脈注射を介して、オスのＣＤ−１マウスを５．９×１０４のＣＦＵのクリプトコッカス・ネオフォルマンス株Ｈ９９に感染させた。マウスを以下からなる４つの群（ｎ＝１０）に割り当てた：ａ）化合物１での処置；ｂ）ＦＬＣと化合物１での処置、ｃ）ＦＬＣでの処置、またはｄ）無処置対照。感染後１時間以内に処置を開始した。化合物１を、３９０ｍｇ／ｋｇの投与量での強制経口投与により、１日３回、およそ８時間おきに投与した。ＡＢＴはこのモデルに使用せず、したがって、マウスにおける化合物２の半減期（１．４０〜２．７５時間）が短いため、化合物１のＴＩＤ投与が必要とされた（３４）。ＦＬＣ（２ｍｇ／ｍＬ、Ｓａｇｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ，  ＩＬ）を、８０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で腹腔内（ＩＰ）に投与した。
【１１４６】
未処置対照のマウスの脳および肺のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ平均数は、それぞれ７．８１±０．１９および５．９７±０．４７であった。肺の真菌負荷における有意差（Ｐ＝＜０．０５）は、未処置対照と比較して、全ての処置群（ＦＬＣ、化合物１、ＦＬＣと化合物１）において観察された。肺において、未処置対照と比較して、真菌負荷におけるｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少が、３つの処置群：化合物１（１．５０）、ＦＬＣ（１．３０）、および併用療法（１．８４）のすべてで類似しており、処置群間で統計的有意差はなかった。
【１１４７】
脳において、化合物１で処置されたマウスは、対照群と比較して、０．７８のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの真菌負荷の減少を示したが、それは有意な差ではなかった。しかし、対照群と比較して、ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの真菌負荷の有意な減少が、ＦＬＣのみ（１．０４）、および化合物とＦＬＣの組み合わせ（３．５１）（Ｐ＜０．０１およびＰ＜０．００１、それぞれ）で観察された。
【１１４８】
例示的な化合物の薬物動態に対するＡＢＴの効果。
【１１４９】
化合物２、３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、および３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンのＰＫを、経口またはＩＰ注射のいずれかでの、２６ｍｇ／ｋｇの対応するプロドラッグ（化合物１、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、（２−アミノ−３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル）の投与後にオスのＣＤ−１マウスにおいて比較した（表４）。コホートの半分において、化合物投与の２時間前に１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴを投与した。分析物のＡＵＣ値は４つのプロドラッグの経口投与後に最大４倍異なったが、ＡＢＴの追加により、化合物２、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンで同様の曝露が生じた。３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンで結果として生じた曝露は、評価された３つの他の化合物よりもおよそ２倍高かった。ＡＢＴの追加により、プロドラッグの経口投与後に曝露が８．６〜１５倍増大した。
【１１５０】
【表３】
2021505672.tif 000311
【１１５１】
プロドラッグがＩＰ投与された場合、同様の曝露が、分析物である化合物２、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン２、および３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンで得られたが、３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンは、評価された他の化合物よりもおよそ２倍高いＡＵＣを示した（表４）。ＩＰ薬物投与前にＡＢＴを加えることにより、曝露が５．６〜１５．５倍増大した。ＣＭ１７３モデルにおける化合物１、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、および（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル）の投与経路としてＩＰ投与を選択した。
【１１５２】
ｐａｎ−ＣＹＰ阻害剤ＡＢＴの存在下で投与される場合のクリプトコックス性髄膜炎のマウスモデルにおける例示的な化合物の有効性。予備実験において、化合物１、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、および（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの有効性を、ＣＭの播種性モデル（ｎ＝５マウス／コホート）において評価した。化合物投与の２時間前に、オスのＣＤ−１マウスに１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴを経口投与した。１匹のマウス当たり６．９×１０４  ＣＦＵのクリプトコッカス・ネオフォルマンス株Ｈ９９を、Ｔ＝０ｈで、外側尾静脈を介してマウスに注入した。各プロドラッグでの処置を、感染の約１時間後にＩＰ投与により開始し、７日にわたって毎日継続し、化合物の各投与の２時間前に１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴを経口投与した。未処置の対照のマウスにおける脳および肺のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの平均数は、それぞれ７．８３±０．０９および４．６７±０．８８であった（図１）。
【１１５３】
肺において、化合物１の３４ｍｇ／ｋｇまたは８５ｍｇ／ｋｇの投与量はいずれも、未処置対照と比較して、組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの統計的に有意な減少を達成しなかった。注目すべきは、１日３回経口投与された３９０ｍｇ／ｋｇの化合物１は、ＡＢＴと共に１日１回ＩＰ投与された８５ｍｇ／ｋｇの化合物１よりも高いＡＵＣ値を結果としてもたらし（図２）、したがって、肺におけるより良い有効性が化合物１の単独療法で観察された。肺において、６０ｍｇ／ｋｇまたは３４ｍｇ／ｋｇの（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの投与は、組織負荷を検出限界（肺組織における約４．６７のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ）以下に減らした。（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルに関しては、肺におけるＣＦＵの減少は、３．２８のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ（８５ｍｇ／ｋｇ、１日１回）および１．０７のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ（３４ｍｇ／ｋｇ、１日１回）であった。
【１１５４】
脳において、６０ｍｇ／ｋｇまたは３４ｍｇ／ｋｇの（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの投与は、脳組織の７．１３および７．０５のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少を結果としてもたらした。（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルに関しては、脳におけるＣＦＵの減少は、２．７２のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ（８５ｍｇ／ｋｇ、１日１回）および１．６６のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ（３４ｍｇ／ｋｇ、１日１回）であった。８５ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ（０．８５）の適度な減少を示したが、統計的有意差は達成されなかった。
【１１５５】
（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、および（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルを用いて用量応答研究を行い、観察された活性を確認した。この研究において、１日１回の７．５、２０、および６０ｍｇ／ｋｇの投与量を、ＡＢＴの投与と合わせて評価した。１日１回のＡＢＴを含まない６０ｍｇ／ｋｇの投与量も対照として評価した。
【１１５６】
未処置対照のマウスの組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの平均数は、７．８３±０．０７（脳）および５．９１±０．２４（肺）であった（図２）。化合物なしで毎日１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴの投与を受けた対照動物は８．０７±０．２８（脳）および７．０４±０．３４（肺）の組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの値を有していた。
【１１５７】
（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルおよび（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの両方は、ＡＢＴが利用される場合の脳組織および肺組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少における用量応答を示した。ＡＢＴを含まない６０ｍｇ／ｋｇ／日の例示的な化合物を受けたコホートは、（（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの０．７４のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの肺負荷における有意ではない減少を示したか、あるいは、組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇマウスの減少を示さず、このことは、より短い半減期およびより低い曝露と一致している。
【１１５８】
ＡＢＴを有する（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルに関して、ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの用量依存性の減少は、肺で５．９１〜１．７９の範囲、および脳で７．００〜０．９２の範囲であった。全てのＡＢＴと、２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの処置コホートは、ＡＢＴが投与された対照群から統計的に有意な真菌肺負担の減少を示した（Ｐ≦０．０５）。２つの最も高いＡＢＴと、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの投与量レベルは、６．９９〜２．９５のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ（Ｐ≦０．０５）の範囲の脳の真菌負担の減少を示した。
【１１５９】
（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルについて、ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇにおける用量依存性の変化は、肺でｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの１．５５の減少〜１．２０の増加、ならびに、脳で１．４５の減少〜０．２４の増加の範囲であった。しかし、これらの減少のいずれも、ＡＢＴが投与された対照群と比較して統計的有意差を達成しなかった。ＡＢＴなしのビヒクル対照と比較してこれらのコホートが評価された場合も、統計的有意差は達成されなかった。
【１１６０】
用量応答実験の結果は、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルが、３４および６０ｍｇ／ｋｇ（プラスＡＢＴ）の投与量の肺組織および脳組織の完全な滅菌、あるいはほぼ完全な滅菌を示した予備的知見と一致していた。
【１１６１】
組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの変化に対するＡＵＣ値の分析。有効性モデルにおいて評価された３つの化合物は、８〜３２倍異なる、感染株（クリプトコッカス・ネオフォルマンス  Ｈ９９）のＭＩＣ値を有していた：化合物２（０．２５μｇ／ｍＬ）、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン）（０．０３１μｇ／ｍＬ）、および３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．００８μｇ／ｍＬ）（表１）。表４のデータは、ＩＰ投与（プラスＡＢＴ）の後の２４．３〜９７．３のμｇ・ｈ／ｍＬの範囲のＡＵＣ値を示し、４倍の差異を表した。ＭＩＣ差異に対するＡＵＣの影響を理解するために、３つの実験にわたって組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの変化の規模を評価した。
【１１６２】
化合物１（ＡＢＴの有無に関わらず）の３つの実験にわたるＡＵＣ値は、７．０μｇ・ｈ／ｍＬ（ＡＢＴを伴う７．５ｍｇ／ｋｇの化合物１、１日１回）〜１９６．３μｇ・ｈ／ｍＬ（３９０ｍｇ／ｋｇ、１日３回）の範囲であった。１９６．３μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣにおいて、肺負荷における適度であるが有意な減少が観察された（１．５のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ）。より低いＡＵＣ値は有効ではなかった。ＡＵＣ値は、（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルで、１０．０〜１１６．４μｇ・ｈ／ｍＬおよび（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルで、２７〜２２４．３μｇ・ｈ／ｍＬの範囲に及んだ。同様のＡＵＣ値を生じさせた投与量での３つの化合物の有効性を比較した。
【１１６３】
およそ８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ値。ＡＢＴの存在下において、２０ｍｇ／ｋｇの投与量の（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、６０ｍｇ／ｋｇの投与量の（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルおよび８０ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物１は、それぞれ７４．８、８２．１、および７９．４μｇ・ｈ／ｍＬに非常によく似たＡＵＣ値を結果としてもたらした。しかし、脳のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少はそれぞれ２．９５、１．４５および０．８５であり、肺のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少は３．６９、１．５５および０．９であった。したがって、３つの化合物の同じＡＵＣ値にもかかわらず、より良い有効性がより低いＭＩＣ値（それぞれ０．００８μｇ／ｍＬ、０．０３１μｇ／ｍＬ、および０．２５μｇ／ｍＬ）に関連し、このことは、微生物学的活性の向上が有効性の向上に大きく寄与していることを示唆している。
【１１６４】
クリプトコックス性髄膜炎の遅延モデルにおける、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル）およびＡＭＢの有効性。遅延処置モデルを使用して、６０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）の（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、および３ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）のＡＭＢを使用して１日１回処置した際の有効性を、ビヒクル対照（ＩＰ、５％のデキストロース）と比較した。前のマウスモデルにおけるように、１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ（ＰＯ）を、各（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの投与の２時間前に投与した（ｎ＝５マウス／コホート）。１日目に感染を開始し、１時間後ではなく２４時間後（２日目）に処置を開始した。処置を７日にわたって施し（８日目に最終的な投与）、９日目にマウスをＣＦＵ計数のために屠殺した。
【１１６５】
未処置対照のマウスにおける組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの平均数は、８．１５±０．２４（脳）および６．２２±０．９３（肺）であった（図３）。（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルおよびＡＭＢの両方は、未処置対照群と比較して、肺においてｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ（それぞれ４．５９および４．０２）の統計的に有意な減少を示した（Ｐ≦０．０５）。（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルは、未処置対照と比較して、脳において６．８４のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの有意な減少を示した（Ｐ≦０．０１）。これらのデータは、図２に示される６０ｍｇ／ｋｇの（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルとＡＢＴのコホートにおいて観察された減少に非常に似ており、これらの知見の再現性を示している。ＡＭＢは脳において４．４０のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少を示したが、これは統計的有意差を満たさなかった。
【１１６６】
２つの追加の化合物である、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンと、３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン）は、化合物２と比較して８〜３２倍向上した抗クリプトコッカス・ネオフォルマンス  Ｈ９９の活性を示し、ＭＩＣ値はそれぞれ０．０３１および０．００８μｇ／ｍＬである。この活性の差異は１８の分離株より大きなパネルに対しても見られ、ここで、ＭＩＣ９０値が０．５μｇ／ｍＬ（化合物２）、０．２５μｇ／ｍＬ（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン）、および０．０３１μｇ／ｍＬ（３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン）である（表４）。これらの値は、ＣＭの臨床で使用される他の薬物と比べて優れている。クリプトコッカス・ネオフォルマンスの４６の株に対する抗真菌活性を評価した世界的研究において、アゾールのＭＩＣ９０値は０．０６μｇ／ｍＬ（イサブコナゾール）〜４μｇ／ｍＬ（ＦＬＣ）の範囲に及ぶが、エキノカンジンはＭＩＣ９０値≧１６μｇ／ｍＬでほとんど不活性であった（３５）。同様に、米国での分離株に関する研究では、クリプトコッカス・ネオフォルマンスに対するＭＩＣ９０値は、ＡＭＢ（２μｇ／ｍＬ）、および５−フルシトシン（８μｇ／ｍＬ）であり、イトラコナゾール（０．１２５μｇ／ｍＬ）およびケトコナゾール（０．０６μｇ／ｍＬ）のみが低いＭＩＣ９０値を示した。
【１１６７】
【表４】
2021505672.tif 000312
【１１６８】
この試験において、クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびクリプトコッカス・ガッティの臨床的に単離されたＦＬＣ感受性、ＦＬＣ非感受性／耐性株の収集物を調べた。異なる作用機構と一致して、ＦＬＣに対する４つのＧｗｔ１化合物の効力は維持されるが、１つの株（ＤＵＭＣ  １５８．０３）は、例示的な化合物ならびにＡＭＢのより高いＭＩＣ値を有し、このことは、追加の非標的ベースの突然変異がこの株に存在する可能性があることを示唆している。この株のＭＩＣ値の上昇にもかかわらず、適切な臨床曝露が、これらのタイプの株の適用範囲に対して依然として達成できることが予想される。
【１１６９】
標準的マイクロタイターチェッカーボード希釈実験は、化合物２と３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの両方が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス  Ｈ９９に対してＦＬＣと相乗的である。これらのデータは、１０のカンジダ・トロピカリス株のうち９つ、およびカンジダ・アルビカンスの２０の株のうち２つに対する、化合物２のＦＬＣとの相乗作用に関する以前の報告と一致している。重要なことに、アンタゴニズムは観察されなかった。ＦＬＣと組み合わせた改善された活性がさらに、ＣＭマウスモデルにおいて観察された。化合物１またはＦＬＣの単独療法は、未処置対照と比較して、脳組織において０．７８および１．０４のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少を結果としてもたらすが、化合物１とＦＬＣの組み合わせは、対照と比較して、脳組織において３．５２のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇの減少をもたらした。この併用療法は、化合物１の単独療法よりも、脳における真菌負荷の減少において有意により活性であった。
【１１７０】
ＡＢＴを使用して、他の治療の動物モデルにおける薬物の曝露を増大させたが、感染症モデルにおける有効性を改善するためのＡＢＴの使用はあまり普及していない。２つの研究は、短期モデルにおけるＡＢＴを利用し、ここで、組織のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇを、２４〜４８時間後に調べた。ＤＮＡリガーゼを標的とする実験用のアデノシン・アナログの抗菌性効果を、大腿モデル（マウスは、高い肝クリアランスを減少するために感染の２時間前に１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴの１回量を受けた）における感染の２４時間後に評価した。４８時間後に、カンジダ・アルビカンス腎臓負荷が、腎臓において６．０±０．１のｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇに減少した、播種性カンジダ感染症モデルにおけるＡＢＴの投与後、化合物１の有効性を調べた。有効性モデルは７日以上続く処置を必要とすることがあるため、処置期間にわたるＡＢＴの投与により良好な薬物曝露を維持する能力が重要である。１つの試験は、ＡＬＺＥＴ浸透圧ポンププ当たり２０ｍｇまたは６０ｍｇのＡＢＴの１４日連続注入として投与されたマウスにおいて、アンチピリンの薬物動態パラメータを調べた。その試験において、ＡＵＣ値は、アンチピリンを静脈内（ＩＶ）で投与した時に３〜４倍に増加し、経口投与後に８〜１０倍に増加し、このことは、長期ＡＢＴ投与の実現可能性を実証する。ここで、典型的な化合物を有する処置の２時間前に１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴを７日間毎日投与することにより、３つのＧｗｔ１阻害剤の有効性が劇的に増加したことが示された。薬物動態研究は、ＡＢＴが、例示的な分子が経口投与された時に暴露を５．６〜１５．５倍増加させ、例示的な分子がＩＰ投与された時に８．６〜１５倍増加させたことを示した。これらのデータは、概念実証データが必要とされる臨床的候補および初期発見分子の両方の分析のための感染症動物モデルにおけるＡＢＴの使用を支持する。
【１１７１】
臨床研究は、ＣＮＳにおけるクリプトコックス細胞の迅速な死滅が、宿主の転帰（ｏｕｔｃｏｍｅ）の改善に関連することを明確に示した。本開示の動物モデルデータは、ＣＭの処置のための薬物の選択の際の主要因の１つである、有効な脳浸透の証拠を提供する。これらのデータは、脳組織を含む侵襲性の真菌感染症に関連する組織における有意な放射能を示した１４Ｃの化合物１の分布試験と一致している；しかし、エキノカンジンではＣＮＳの浸透が不十分であることが観察された。注目すべきは、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルは、マウスＣＭモデルにおける肺組織および脳組織の真菌負荷を有意に減少させ、ここで、過去の経験では、ＡＭＢのみが、このモデルにおいてＣＦＵの同様の減少を示した。本試験において、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルは、遅延処置モデルにおけるＡＭＢと少なくとも同等であるか、あるいはそれより優れていた。したがって、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルなどの、宿主のＣＮＳにおいて酵母を迅速に死滅させる可能性を有する経口剤は、大きな関心を集めている。最適なＧｗｔ１阻害剤を同定した後、さらなる薬動力学試験を実行する。
【１１７２】
実施例４９７：材料と方法
【１１７３】
分離株を試験した。クリプトコッカス・ネオフォルマンス株Ｈ９９、ＤＵＭＣ  １１８．００、ＤＵＭＣ  １５８．０３およびクリプトコッカス・ガッティ株Ｒ２７２、およびＲＳＡ−ＭＷ−３５１５を、デューク大学から得た。カンジダ・アルビカンス  ９００２８、アスペルギルス・フミガーツス  ＭＹＡ３６２６、クリプトコッカス・ネオフォルマンス  １４１１６、クリプトコッカス・ネオフォルマンス  ７６４８４、および病原性クリプトコックス標準菌株パネル（ＡＴＣＣ  ＭＰ−１１）を、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ，  ＵＳＡ）から得た。ＭＰ−１１パネルは、クリプトコッカス・ネオフォルマンスならびにクリプトコッカス・ガッティの８つの分子型および３つの亜型を表す株からなる。
【１１７４】
抗真菌剤。全ての薬物原液（ｄｒｕｇ  ｓｔｏｃｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において１０ｍｇ／ｍＬで調製し、アリコートを−２０°Ｃで保存した：ＡＭＢ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ，  ＰＡ，  ＵＳＡ）、ＦＬＣ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，  Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，  ＭＡ，  ＵＳＡまたはＳａｇｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ，  ＩＬ）、カスポファンギン（Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）、化合物２、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン。
【１１７５】
薬物動態と有効性の試験のために、プロドラッグ化合物１、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、（２−アミノ−３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルを使用した。化合物１、Ｎ−ホスホノオキシメチルプロドラッグは、水に可溶性である。化合物１を水に加えると、ｐＨは７．０未満になる。水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを中性の範囲に戻し、溶解度を維持し、製剤された材料の投与を可能にした。プロドラッグ（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、および（２−アミノ−３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）メチル水素リン酸塩を、薬物動態および効果試験のための化合物の経口投与とＩＰ投与を可能にするために、同様に製剤した。最終的なプロドラッグ溶液は５％のデキストロース内にあり、マウスの毎日の体重１グラムあたりをベースとして、経口投与（ＰＯ）またはＩＰ投与した。水中のＡＢＴ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｈａｍｐｔｏｎ，  ＮＨ）の１０ｍｇ／ｍＬの溶液を、１グラムのマウス体重当たり１０μＬとして感染の２時間前に経口投与し、結果として１００ｍｇ／ｋｇの投与量をもたらした。
【１１７６】
抗真菌剤感受性試験。抗菌活性を確立するために、微量液体希釈感受性試験を、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）のガイドラインＭ２７−Ａ３（酵母菌用）およびＭ３８−Ａ２（カビ用）に従って実行した。化合物２およびアナログを、最初にＤＭＳＯにおいて希釈し、中間希釈度を得た。これらをマイクロタイタープレートにおいてさらに希釈して、２〜０．００２μｇ／ｍＬの最終濃度を得た。１μｌのＤＭＳＯを「薬物なし」対照ウェルに加えた。溶液をプレートシェーカーで１０分間混合し、ならびに、プレートを３５°Ｃで、４０〜４８時間（カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス）および７２時間（クリプトコッカス・ネオフォルマンス）インキュベートした。対照と比較して（読み取りミラーの助けを借りて）、真菌生育を５０％減少させた最小濃度を、カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスの最小抑制濃度（ＭＩＣ）として決定した。ＤＭＳＯ対照ウェルにおける菌糸成長と比較して、菌糸の短縮をもたらした最小濃縮を、アスペルギルス・フミガーツスの最小有効濃度（ＭＥＣ）として決定した（エキノカンジンで読み取られたように）。酵母菌およびカビに対する化合物２のＭＩＣならびにＭＥＣのエンドポイントの使用は、それぞれ以前に記載されている。クリプトコックス相乗作用の研究に関しては、化合物２および３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンのＭＩＣ値を５０％阻害で読み取った。
【１１７７】
薬物動態分析。２６ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ化合物１、（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、（２−アミノ−３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチル、および（２−アミノ−３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルのＩＰまたは経口投与の後に、単回投与量のＰＫ実験を健康なオスのＣＤ−１マウスにおいて実施した。コホートの半分では、マウスは、プロドラッグ投与の２時間前に１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴの単回経口投与を受けた。投与の０．０８３、０．５、２、４、８、および２４時間後に血漿を収集した（１時点毎にｎ＝３）。ＡＵＣは、Ｔ＝０から最後の測定可能な濃縮まで算出された曲線下面積である。血漿（化合物２、３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、および３−（３−（（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン）における活性代謝物濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ７．０）および非コンパートメントモデルを使用してＰＫパラメータを決定した。定量化の限界（０．５または１ｎｇ／ｍＬ）を下回るサンプルは、平均の計算の際に使用しなかった。
【１１７８】
クリプトコックス性髄膜炎モデル。クリプトコッカス・ネオフォルマンス株  Ｈ９９を、シェーカー（２２０ｒｐｍ）上の３０°ＣのＹＰＤブロスにおいて２４時間成長させ、遠心分離機にかけ（１９８０ｒｃｆ）、ＰＢＳにおいて２回洗浄し、ＰＢＳにおいて再撹拌し、および赤血球計算（ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｕｎｔ）によって定量化した。ＣＤ−１のオスのマウスを、１００μＬの外側尾静脈注射により、１匹のマウス当たり〜５ｘ１０４  ＣＦＵで感染させた。マウスの体重を測定し、感染の１時間以内に処置を行った。処置を７日間、毎日施した。毎日マウスの体重を測定し、急性および慢性の有害症状を観察した。マウスを８日目に屠殺し、脳および左肺を均質化し、組織負荷（１グラムの組織当たりのＣＦＵ）の定量のために培養した。２つの６．５ｍｍのスチールビーズおよび１つのＭｉｎｉ−Ｂｅａｄｂｅａｔｅｒ  １６（Ｂｉｏｓｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，  ＯＫ）を使用して、組織を１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水において２５秒間均質化し、１０倍の工程で連続的に希釈した。ホモジネートのアリコート（１００μＬ）をプレーティングして、３７°Ｃで３〜７日間培養した。真菌負荷データをｌｏｇ１０に変換し、事後解析のためにダンの多重比較検定と共にクラスカル・ウォリス検定を用いて評価した（Ｐｒｉｓｍ５；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）。≦０．０５のＰ値は統計的に有意であるとみなされる。
【１１７９】
遅延処置モデル。遅延処置モデルは、以下の例外を除いてクリプトコックス性髄膜炎モデルに類似した：ａ）ＣＤ−１のオスのマウスを、１００μＬの外側尾静脈注射により、１匹のマウス当たり５．４×１０４  ＣＦＵに感染させた；ｂ）感染の２４時間後に処置を開始し、７日間毎日に継続し、各（２−アミノ−３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）リン酸水素メチルの投与の２時間前に、１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ（ＰＯ）を投与した；ｃ）最後の投与の２４時間後にマウスを屠殺し、脳および左肺を均質化し、組織負荷（１グラムの組織当たりのＣＦＵ）の定量のために培養した。真菌負荷データをｌｏｇ１０に変換し、事後解析のためにダンの多重比較検定と共にクラスカル・ウォリス検定を用いて評価した（Ｐｒｉｓｍ５；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）。≦０．０５のＰ値は統計的に有意であるとみなされる。
【１１８０】
実施例ＩＩ：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食塩水と混合した。適切な緩衝液を随意に加え、同様に随意に酸または塩基を加えて、ｐＨを調整する。混合物を、注入による投与に適した投与単位の形態で組み込む。
【１１８１】
実施例ＩＩＩ：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味覚マスキング賦形剤（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【１１８２】
実施例ＩＶ：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【１１８３】
実施例Ｖ：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【１１８４】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、そのカプセルを閉じる。
【１１８５】
実施例ＶＩ：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じたゲル混合物を、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【１１８６】
実施例ＶＩＩ：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、無水クエン酸および０．９％の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
【１１８７】
実施例ＶＩＩＩ：点眼溶液組成物
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１００ｍＬの精製水において０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用してろ過した。その後、結果として生じた点眼液を、点眼投与に適した、点眼容器などの点眼送達ユニットに組み込む。
【１１８８】
生物学的実施例
実施例ＩＸ：インビトロの抗真菌アッセイ
抗真菌活性の測定：化合物の抗真菌活性を、酵母菌（カンジダおよびクリプトコックスの）（１）と、カビ（アスペルギルスおよびリゾムコールの）（２）について、臨床・検査標準協会方法論に従って、微量液体希釈アッセイで評価した。カンジダ・アルビカン  ９００２８、アスペルギルス・フミガーツス  ＭＹＡ３６２６、リゾムコール・プシルス  ４６３４２、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス  Ｈ９９株を、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から得た。
【１１８９】
真菌懸濁液の調製：カンジダ・アルビカンス  ９００２８およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス  Ｈ９９株を、−８０°Ｃで冷凍されたストックからサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレート上へとストロークした（ｓｔｒｅａｋｅｄ）。これらを、アッセイで使用する前に、３５°Ｃで、２４時間（カンジダ・アルビカンス）および４８時間（クリプトコッカス・ネオフォルマンス）成長させた。５−６の個別のコロニーを採取し、滅菌水に入れて希釈して、真菌懸濁液を得た。懸濁液の細胞密度を測定し、培養物をＲＰＭＩ１６４０培地で希釈して、２．５×１０３細胞／ｍＬの真菌懸濁液を得た。その懸濁液を、下記のようにＭＩＣ測定において使用した。
【１１９０】
アスペルギルス・フミガーツスおよびリゾムコール・プシラスの胞子を、−８０°Ｃの冷凍ストックからポテトデキストロース寒天培地（ＰＤＡ）プレート上に散布し、および３０°Ｃ（アスペルギルス・フミガーツス）および３５°Ｃ（リゾムコール・プシラス）で、３−６日間インキュベートした。１％のＴｗｅｅｎを含む水を寒天板に直接加え、穏やかに撹拌して、アスペルギルス分生子を湿らせて取り除いた。リゾムコール・プシラスに関しては、水を表面に加え、優しく揉んで、胞子を湿らせて取り除いた。両方の種に関しては、分生子または胞子および菌糸断片を収集し、その後、菌糸体、分生子柄、ならびに分生子／胞子の大きなかたまりを取り除いた。結果として生じる胞子懸濁液を計数し、ＲＰＭＩ１６４０培地に希釈して、１−２ｘ１０４胞子／ｍＬの最終的な懸濁液に調整した。その懸濁液を、以下のようにＭＥＣ測定において使用した。
【１１９１】
化合物ストックおよび中間体希釈液の調製：化合物を計量し、ＤＭＳＯを加えて、１０ｍｇ／ｍＬのストックを調製した。その溶液を、３７°Ｃで５−１０分間ボルテックスおよび超音波処理することにより混合した。結果として生じる溶液を、ＰＴＦＥフィルターを使用して滅菌ろ過し、等分し（１２μＬ、または必要に応じて）および−２０°Ｃで保存した。中間化合物の希釈液を、１００％のＤＭＳＯ中の滅菌したポリプロピレンチューブにおいて調製した。混合物のストックを最初にＤＭＳＯにおいて希釈し、１６００μｇ／ｍＬの濃度を得た。これは連続的に２倍に希釈して、１６００〜０．１９μｇ／ｍＬの希釈系列を得た。
【１１９２】
ＭＩＣ／ＭＥＣ測定：上記のように調製されたＲＰＭＩ１６４０中の９９μＬの真菌懸濁液を、９６ウェルの丸底アッセイプレートの各ウェルに加えた。１μＬの中間化合物希釈液（２００−０．１９μｇ／ｍＬ）を、上記プレートのウェルに加えた。このことにより、中間希釈液が１００倍に稀釈され、上記プレートにおける２−０．００１９μｇ／ｍＬの最終の化合物濃度をもたらした。１μＬのＤＭＳＯを「薬物なし」対照ウェルに加えた。その溶液をプレートシェーカーで１０分間振盪することにより混合し、プレートを３５°Ｃで、４０−４８時間（カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、リゾムコール・プシラス）および７２時間（クリプトコックス）インキュベートした。外観検査により対照と比較して、真菌生育を明確に阻害した最小濃度（≧５０％阻害）を、カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスの最小阻害濃度（ＭＩＣ）として決定した（エキノカンジンで読み取られたように）。これを完全に混合し、マイクロプレートリーダー上で、６００ｎｍで読み取ることによって検証した。ＤＭＳＯ対照ウェルにおける菌糸成長と比較して、菌糸の短縮をもたらした最小濃縮を、アスペルギルス・フミガーツスおよびリゾムコール・プシラスの最小有効濃度（ＭＥＣ）として決定した（エキノカンジンで読み取られたように）。酵母菌およびカビに対するＭＩＣおよびＭＥＣのエンドポイントの使用は、それぞれＰｆａｌｌｅｒ  ＭＡ，  Ｄｕｎｃａｎｓｏｎ  Ｆ，  Ｍｅｓｓｅｒ  ＳＡ，  Ｍｏｅｔ  ＧＪ，  Ｊｏｎｅｓ  ＲＮ，  Ｃａｓｔａｎｈｅｉｒａ  Ｍ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１１．  ５５（１１）：５１５５−８によって記載されている。新しい広域スペクトル抗真菌剤（Ｅ１２１０）のインビトロの活性をアスペルギルス属菌種に対して試験し、ＣＬＳＩおよびＥＵＣＡＳＴ微量液体希釈法によって決定した。結果が表２に示され、文字は、μｇ／ｍＬで以下の範囲を示す：
Ａ：ＭＥＣまたはＭＩＣ≦０．０１０；Ｂ：０．０１０＜ＭＥＣまたはＭＩＣ＜０．１０；Ｃ：０．１０＜ＭＥＣまたはＭＩＣ＜１．０；Ｄ：ＭＥＣまたはＭＩＣ＞１．０；ＮＴ：未試験
【１１９３】
【表５−１】
2021505672.tif 000313
【１１９４】
【表５−２】
2021505672.tif 000314
【１１９５】
【表５−３】
2021505672.tif 000315
【１１９６】
【表５−４】
2021505672.tif 000316
【１１９７】
【表５−５】
2021505672.tif 000317
【１１９８】
実施例Ｘ：マウスにおける全身性カンジダ感染症モデル
真菌接種の調製
カンジダ・アルビカンスをブレインハートインフュージョン培地において二次培養し、３７°Ｃで夜通し成長させる。細胞を遠心分離によって収集し、滅菌生理食塩水で３回洗浄し、血球計算盤により計数する。その懸濁液を、滅菌生理食塩水で２×１０７細胞／ｍＬに調整して、真菌接種として機能させる。
【１１９９】
感染
感染４日前および１日前に、１５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドをそれぞれＩＰ注射することにより、〜２０ｇの体重の８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを好中球減少性にする。真菌接種を０．２ｍＬ（４×１０６細胞／マウス）の量で使用した。
【１２００】
処置
真菌接種の０．５〜１時間後に、本明細書に記載される化合物を含む０．２ｍＬの薬剤溶液（６．５％のジメチルスルホキシドおよび３．５％のＴｗｅｅｎ  ８０または他の適切なビヒクルを含む滅菌生理食塩水において溶解あるいは懸濁される）を、経口プローブを使用して４時間毎に３回経口的に投与する。薬剤濃度範囲は１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲におよび、１つの群における動物の数は、５〜１０匹の動物の範囲に及ぶ。
【１２０１】
効果の判定
４８時間後に動物を屠殺し、腎臓および脳などの臓器を採取する。化合物対薬物なし（ビヒクル）対照の保護効果を評価するために、組織のコロニー形成単位／グラムを決定した。
【１２０２】
実施例ＸＩ：クリプトコックス性髄膜炎のマウスモデル
真菌接種の調製
クリプトコッカス・ネオフォルマンス株  Ｈ９９を、シェーカー（２２０ｒｐｍ）上の３０°ＣのＹＰＤブロスにおいて２４時間成長させ、遠心分離機にかけ（１９８０ｒｃｆ）、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳにおいて再撹拌し、および赤血球計算（ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｕｎｔ）によって定量化した。
【１２０３】
感染および処置
ＣＤ−１のオスのマウスを、１００μＬの外側尾静脈注射により、１匹のマウス当たり〜６ｘ１０４のコロニー形成単位（ＣＦＵ）で感染させた。化合物を、経口、腹腔内、および静脈内の経路により、毎日１〜３回投与する。処置を７日間施した。
【１２０４】
効果の判定
マウスを８日目に屠殺し、脳および左肺を均質化し、組織負荷（１グラムの組織当たりのＣＦＵ）の量的決定のために培養した。化合物対薬物なし（ビヒクル）対照の保護効果を評価するために、組織のコロニー形成単位／グラムを決定した。
実施例ＸＩＩ：真菌感染を患う患者における本明細書に記載される化合物の臨床試験
この試験の目的は、本明細書に記載される化合物が、真菌感染を患う患者を処置することができるのか否かを調査することである。この試験の他の目的は、静脈内および経口に投与される、本明細書に記載される化合物の単回投与の安全性、耐容性、薬物動態、バイオアベイラビリティ、および食効を評価し、その後、経口投与される、本明細書に記載される化合物の複数回投与の安全性、耐容性、薬物動態、薬物間相互作用の可能性を評価することである。
研究タイプ：
介入
【１２０５】
研究設計：
割り付け：無作為化
介入モデル：クロスオーバー試験
マスキング：二重（被験者、治験医師）
主目的：処置
主要評価項目：
有害事象（ＡＥ）、身体検査（ＰＥ）、バイタルサイン（ＶＳ）、研究室の安全性試験、尿検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって測定されるような、本明細書に記載される化合物の単回および複数回の経口投与の安全性と耐容性。時間枠：２１日
副次的評価項目：
・最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）によって測定される、本明細書に記載された化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・終末相半減期（ｔ１／２）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・分布容積（Ｖｄ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・消失速度定数（Ｋｅｌ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・蓄積比率によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・適格性：
試験に適格な年齢：１８年〜５５年（成人）
試験に適格な性別：すべて
健康なボランティアの受け入れ：受け入れる
包含基準：
・出産の可能性のある女性は、試験中に妊娠を避け、かつ、試験開始の少なくとも２週間前〜治験薬の最終投与から３か月後まで避妊法を使用すること同意しなければならない。
・出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、スクリーニング期間〜治験薬の最終投与から３か月後まで適切なバリア避妊法を使用することに同意しなければならない。
・血液学、臨床化学、凝結、および尿検査のスクリーニングが全体的な健康状態と一致する。
・身体検査、ＥＣＧ、およびバイタルサインに有意な異常所見がない。
・書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、かつ提供できる。
除外基準：
・限定されないが、心臓血管、肺、胃腸、代謝、泌尿生殖器、神経、免疫、精神、または転移の可能性がある腫瘍性の障害を含む、任意の制御されていない、または活性な主要な全身性疾患。
・過去１年以内に悪性腫瘍の既往歴または存在を有する。皮膚の基底細胞癌または子宮頸部の上皮内癌の再発なしに治療に成功した被験者を登録することができる。
・治験薬の初回投与前１４日以内および治験中の処方薬の使用。
・治験薬の初回投与前７日以内および治験中の非処方薬または市販薬の使用。
【１２０６】
本発明は上記の実施例を参照して記載されてきたが、修正および変更が本発明の精神ならびに範囲内に含まれることが理解される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図１】
2021505672.tif 000336
【図２】
2021505672.tif 000337
【図３】
2021505672.tif 000338
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月25日(2019.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【化２】
2021505672.tif 000339
であり；
Ｘ１およびＸ２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｘ１３およびＸ１４は独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１Ｂ）であり；
Ｘ１５は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌは単結合、または、置換または非置換のＣ１−６アルキレンであり；
ＷはＮまたはＮ＋−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−であり；
環Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ１ＢおよびＲ１０Ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０−３であり；
ｚ１は０−２であり；
ｚ２は０−３であり；および
ｚ３は１−３である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
【化１４】
2021505672.tif 000340
であり；
Ｘ１およびＸ２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｘ１３およびＸ１４は独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１Ｂ）であり；
Ｘ１５は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌは単結合、または、置換または非置換のＣ１−６アルキレンであり；
ＷはＮまたはＮ＋−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−であり；
環Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ１ＢおよびＲ１０Ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０−３であり；
ｚ１は０−２であり；
ｚ２は０−３であり；および
ｚ３は１−３である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮ＋−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体であって、
【化１】
2021505672.tif 000341
式中、
Ｒ１Ａは−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｘ１５−Ｌ−Ｃ≡Ｎ、−Ｌ−Ｘ１５−（ＣＨ２）ｚ２Ｃ≡Ｎ、−Ｘ１５−Ｌ−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ３０、
【化２】
2021505672.tif 000342
であり；
Ｘ１およびＸ２のうち１つはＮであり、他方はＯであり；
Ｘ１３およびＸ１４は独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１Ｂ）であり；
Ｘ１５は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌは単結合、または、置換または非置換のＣ１−６アルキレンであり；
ＷはＮまたはＮ＋−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−であり；
環Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＮＨ２、またはハロゲンであり；
各Ｒ１ＢおよびＲ１０Ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒｂは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０−３であり；
ｚ１は０−２であり；
ｚ２は０−３であり；および
ｚ３は１−３であり、
ここで、
Ｒ１Ａが
【化３】
2021505672.tif 000343
であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、環Ｑが２−ピリジニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ１０Ａが水素であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１３がＣＨであり、Ｘ１４がＣＨであり、ｎが１であり、そしてｚ１が０である場合、Ｘ１５は、単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、水素（２−（２−アミノ−３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−１−イウム−１−イル）エチル）ホスホネート、または３−（３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が−Ｏ−であり；および
Ｘ２がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４】
Ｒ２が−ＮＨ２である、請求項１から３の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体である、請求項１から４の何れか１つに記載の化合物。
【化４】
2021505672.tif 000344
【請求項６】
Ｒ１Ａが
【化５】
2021505672.tif 000345
であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリール、またはオキサゾリルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７】
Ｒ１Ａが
【化６】
2021505672.tif 000346
であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８】
Ｘ１５が−Ｏ−である、請求項１から７の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項９】
環Ｑが二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１０】
環Ｑが、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから成る群から選択された二環式ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１１】
環Ｑがキノリニルまたはキノキサリニルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１２】
環Ｑが、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１３】
環Ｑが、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１４】
環Ｑがピリミジニルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１５】
環Ｑが単環式５員ヘテロアリールである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１６】
環Ｑが、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびチアジアゾリルから成る群から選択された単環式５員ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１７】
環Ｑがイミダゾリルまたはオキサゾリルである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１８】
環Ｑがシクロアルキルである、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項１９】
環Ｑがシクロヘキシルである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２０】
Ｘ１５が−ＮＨ−である、請求項１から７の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２１】
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２２】
環Ｑが、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択されるヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２３】
環Ｑが、ピリジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、またはチアゾリルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２４】
Ｒ１Ａが
【化７】
2021505672.tif 000347
であり；および
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２５】
環Ｑがヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２６】
環Ｑが、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択されるヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２７】
環Ｑが、ピリジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、またはチアゾリルである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２８】
環Ｑがシクロアルキルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項２９】
Ｒ１Ａが
【化８】
2021505672.tif 000348
であり；および
環Ｑが、アリール、二環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３０】
環Ｑが、フェニルおよびナフチルから選択されたアリールである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３１】
環Ｑが、インドリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルから成る群から選択された二環式ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３２】
環ＱがＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３３】
ｚ３が１である、請求項１から３２の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３４】
Ｒ１０Ａが、水素、−ＣＦ３、ハロゲン、またはメチルである、請求項１から３３の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３５】
ハロゲンが−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３６】
Ｒ１Ａが
【化９】
2021505672.tif 000349
であり；および
環Ｑが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３７】
環Ｑが、フェニルおよびナフチルから選択されたアリールである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３８】
環Ｑが、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリールである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項３９】
環Ｑが
【化１０】
2021505672.tif 000350
から選択される、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４０】
環ＱがＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４１】
環Ｑが
【化１１】
2021505672.tif 000351
である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４２】
ｚ３が１である、請求項３９または４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４３】
Ｒ１０Ａが、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、イソブチル、およびブチルから成る群から選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４４】
Ｒ１０Ａが、−Ｆ、イソブチル、または−ＣＨ２−ＯＨである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４５】
ｚ３が２である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４６】
Ｒ１０Ａが−Ｆである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４７】
Ｒ１Ａが
【化１２】
2021505672.tif 000352
であり；および
環Ｑが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４８】
環Ｑが、アザインドリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから成る群から選択されるヘテロアリールである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項４９】
環Ｑが、フリルおよびベンゾフラニルから選択されたヘテロアリールである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５０】
環Ｑが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるシクロアルキルである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５１】
環Ｑがヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つのＯ原子を含有する、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５２】
環Ｑが、
【化１３】
2021505672.tif 000353
から成る群から選択された少なくとも１つのＯ原子を含有するヘテロシクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５３】
ｚ３が１である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５４】
Ｒ１０Ａが、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５５】
Ｒ１Ａが−ＣＣｌＲ５Ｒ６であり；および
Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５６】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５７】
Ｒ１Ａが
【化１４】
2021505672.tif 000354
である、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５８】
Ｒ２９およびＲ３０が水素である、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項５９】
Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がシクロヘキシルである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６０】
Ｒ１Ａが
【化１５】
2021505672.tif 000355
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６１】
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、環に少なくとも２つのＮ原子を含有する単環式ヘテロアリール、またはオキサゾリルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６２】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑが、アリール、環に少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６３】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−（ＣＨ２）２−であり；および
環Ｑが、アリール、二環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６４】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−ＣＨ（ＯＨ）−であり；および
環Ｑが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６５】
Ｘ１５が単結合であり；
Ｌが−ＮＨ−であり；および
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６６】
Ｒ１Ａが
【化１６】
2021505672.tif 000356
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６７】
Ｘ１５が−ＮＨ−であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑがヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６８】
Ｘ１５が、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；および
環Ｑが、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項６９】
Ｘ１３がＣＨであり；および
Ｘ１４がＮである、請求項１から６８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７０】
Ｘ１３およびＸ１４がＣＨである、請求項１から６８の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７１】
化合物は、以下の式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体を有し、
【化１７】
2021505672.tif 000357
式中、
Ｒ１Ａが
【化１８】
2021505672.tif 000358
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ１４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ１５が単結合、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｌが、単結合、または、非置換のＣ１−２アルキレンであり；
環Ｑが、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０Ａが水素またはハロゲンであり；および
ｚ３が１−２である、請求項７１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７３】
Ｘ１４がＮである、請求項７１または７２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７４】
Ｘ１４がＣＨである、請求項７１から７３の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７５】
Ｘ１５が単結合であり；および
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７６】
Ｘ１５が、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；および
Ｌが単結合である、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７７】
Ｘ１５−Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７８】
Ｒ１Ａが、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換のシクロアルキルである、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項７９】
Ｒ１Ａが、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換の６員ヘテロアリールである、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８０】
Ｒ１Ａが、ピリジニルおよびフラニルから選択されたヘテロアリールである、請求項７１から７４の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８１】
表１の化合物から選択される、化合物。
【請求項８２】
３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（５−フルオロフラン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−ベンジルベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（４−（３−フルオロベンジル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；および
３−（３−（４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンジル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体。
【請求項８３】
請求項１から８２の何れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、あるいは同位体変異体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項８４】
被験体の菌類病を処置する方法であって、被験体に治療上有効な量の請求項１から８２の何れか１つに記載の化合物、または請求項８３に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項８５】
菌類病は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症（渓谷熱）、クリプトコックス症、真菌性眼感染症、ヒストプラズマ症、ムコール症、ニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）、白癬、スポロトリクム症、およびタラロマイセス症から成る群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
菌類病は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブス、ブラストマイセス・デルマチチジス、アジェロミセス・デルマティティジス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・オーリス、コクシジオイデス・イミチス、コクシジオイデス・ポサダシ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラズマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニフェル、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス、カニングハメラ・ベルトレティエ、アポフィソマイセス・エレガンス、アブシジア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス、エントモフトラ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキイ、ニューモシスチス・イロベチイ、タラロマイセス・マルネッフェイ、アスクレピアス・アルビカンス、フサリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、およびリゾムコール・プシルスから成る群から選択される、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
被験体は免疫無防備状態である、請求項８４から８６の何れか１つに記載の方法。
【請求項８８】
被験体は化学療法処置を受けたことがある、請求項８４から８７の何れか１つに記載の方法。
【請求項８９】
被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、請求項８４から８８の何れか１つに記載の方法。
【請求項９０】
菌類病は、クリプトコッカス・ネオフォルマンスまたはクリプトコッカス・ガッティにより引き起こされる、請求項８４から８９の何れか１つに記載の方法。
【国際調査報告】
2021505672.tif 000359
2021505672.tif 000360
2021505672.tif 000361