(57)【要約】  配合剤送達装置は、所定の選択された複数の薬剤成分を送達するために設けられて、複数の薬剤成分の各々は薬剤バイアルに収容される。装置は、複数のモジュールを備え、複数のモジュールの各々は、薬剤バイアルを収容するように形成される内部空間を有する本体と、内容空間内に突出するカニューレであって、カニューレは自由端で終了し、第１及び第２開口が自由端に形成され、第１及び第２ルーメンが第１及び第２開口からカニューレを通って延びる、カニューレと、本体の外側部分に配置されるソケットと、ソケットと第１ルーメンとの間に延び、かつソケットと第１ルーメンに通じている第１通路と、本体の外側部分から突出するボスと、第２ルーメンから延び、かつ第２ルーメンに通じている第２通路であって、第２通路はボスを通って延びてボスに形成される出口で終了する、第２通路と、を備える。
2021522929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の選択された複数の薬剤成分を送達するための配合剤送達装置であって、
前記複数の薬剤成分の各々は薬剤バイアルに収容され、
前記装置は、複数のモジュールを備え、
前記複数のモジュールの各々は、
薬剤バイアルを収容するように形成される内部空間を有する本体と、
前記内容空間内に突出するカニューレであって、前記カニューレは自由端で終了し、第１及び第２開口が前記自由端に形成され、第１及び第２ルーメンが前記第１及び第２開口から前記カニューレを通って延びる、カニューレと、
前記本体の外側部分に配置されるソケットと、
前記ソケットと前記第１ルーメンとの間に延び、かつ前記ソケットと前記第１ルーメンに通じている第１通路と、
前記本体の外側部分から突出するボスと、
前記第２ルーメンから延び、かつ前記第２ルーメンに通じている第２通路であって、前記第２通路は前記ボスを通って延びて前記ボスに形成される出口で終了する、第２通路と、
を備える、
配合剤送達装置。
【請求項２】
前記複数のモジュールの各々は、前記本体に移動可能に配置されるバイアル保持部を備える、
請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記バイアル保持部は、前記本体にヒンジ構造で取り付けられる、
請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記バイアル保持部は、前記本体に回転可能に取り付けられる、
請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記バイアル保持部は、前記本体に対して平行移動可能である、
請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記本体の外側部分に形成される排出口と前記第１通路との間に延び、かつ前記排出口と前記第１通路に通じている排出通路を更に備える、
請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記複数のモジュールの前記複数の薬剤バイアルから前記複数の薬剤成分を引き出すための負圧源を更に備える、
請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記複数のモジュールの第１モジュールと結合されるハウジングを更に備える、
請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記第１モジュールの前記第２通路に通じる放出通路を更に備え、
前記放出通路は、前記ハウジングに配置される、
請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記放出通路に通じる放出配管を更に備える、
請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記複数のモジュールの前記複数の薬剤バイアルから前記複数の薬剤成分を、前記放出通路内に引き出すための負圧源を更に備える、
請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記負圧源は、前記ハウジングの内部に配置される、
請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記負圧源は、前記ハウジングの外部に配置される、
請求項１１に記載の装置。
【請求項１４】
隣接するモジュールの前記ソケット及び前記ボスは、互いに固定されるように構成される、
請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、特に、静脈内注入及び直接患者投与のための、液状の薬剤の調合及び準備である。より詳細には、本発明は、２以上の薬剤の組み合わせの準備及び調合のための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
静脈内注入による薬剤の投与において、薬剤を、薬局環境で調合することはよく行われている。このような薬剤は、典型的には、ガラスバイアル内に無菌で提供され、また、固体又は水溶液として提供される。固体で提供される場合、薬剤は、注入バッグへの転送の前に、無菌の水性希釈剤で調製されなければならない。当業者は、このような薬剤の処方は、典型的に、例えば、緩衝剤、ｐＨ調整剤、張度調整剤、安定剤等のいくつかの賦形剤を含むことを理解する。典型的には、静脈内注入用の液状の薬剤は、注入のための患者への転送の前に、薬局環境において注入バッグ内で調合される。薬剤の無菌性を維持する必要があることから、調合の間、調合手続きは、典型的には、無菌のドラフトチャンバ内で実行される。典型的には、薬剤師又は調剤技師（実務者）は、個々の患者の処方箋にしたがって、薬剤を準備する。
【０００３】
ドラフトチャンバ内に物質がないことを確認した後、実務者は、処方箋毎に要求される薬剤のバイアルを、薬局の在庫から取得し、それらが同一であること及び用量の確認をする。確認プロセスは、バーコードスキャナまたはその他の識別技術によって援助される。実務者は、また、注入バッグ自体、注射器、針、転送セット、手袋、使い捨て容器等を含む、注入用の薬剤を安全に準備するために要求されるその他の必要な機器の全てを、在庫から取り出す。必要な機器の全てが組み立てられると、実務者は、希釈剤を追加して固体の薬剤を調製すること、個々のバイアルから薬剤を点滴静注バッグに転送口を通じて順番通りに取り出すこと等の含む、薬剤の準備の手順に従う。典型的には、この手順は、手作業で実行され、多数の針の使用を含む。針が刺さって実務者が怪我をする危険性は、薬剤の調合の実施に必要とされる針毎に増加する。例えば、化学療法用の細胞毒物等の高い効能又は毒性を持つ薬剤の場合、実務者にとって、これらに触れてしまう無視できない危険性がある。
【０００４】
危険な薬剤との接触を含む、手作業に付随する危険性のいくつか、及び投薬過誤の危険性を排除するために、薬剤の準備及び調合に含まれる多くのステップを自動化する調剤装置が当業者に知られている。典型的には、このような装置は、正確な液体の薬剤の調製のために非常に高精度な吐出機構を実装する複雑な電気機械的なシステムである。それらのコスト、サイズ及び複雑さは別として、当該技術で説明されるこのような装置の多くは、液状の薬剤を在庫貯蔵庫から取り出し、容器内の薬剤の少量だけを使用する。無菌性を維持する必要があることから、使用されなかった薬剤溶液は、典型的には、廃棄され、無駄になる。いくつかの薬剤、特に、生物製剤は非常に高価であるから、この無駄は、重大な好ましくないコストである。無駄になる薬剤が細胞毒物である場合、それらの廃棄により、重大な環境及び安全上の問題が起こる。
【０００５】
医薬の近年の進歩により、特に、がん治療において、治療上の優れた効果が２以上の薬剤の相乗的な組み合わせにより達成できることが実証されている。例えば、近年の臨床研究により、抗ＰＤ−１チェックポイント阻害薬とＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害薬の組み合わせは、いくつかの腫瘍型において有益な相乗効果を有し、各薬剤単独の個別投与により達成されるよりもより良い臨床転帰をもたらすということが実証されている。典型的には、そのようなチェックポイント阻害薬は、生物工学的に、モノクローナル抗体又はその免疫グロブリン型のフラグメントから得られる。いくつかの状況において、それらのような生物学的薬剤を細胞毒性薬剤等の従来の化学療法薬剤と組み合わせることは、有益であり得る。
【０００６】
出願人は、ここでの譲受人の２０１８年５月１１日に出願されたＵＳ仮特許出願６２／６７０，２６６に記載され、その全体が本明細書に参考として組み込まれる組み合わせの原理が、静脈内注入のための薬剤の準備及び調合において遭遇する課題のいくつかに対処可能であり、薬局での手続きの簡素化、医療過誤の危険性の低減、封じ込め及び極めて強力又は毒性の強い薬剤からの実務者の保護、針が刺さって怪我をする危険性の低減、薬剤の無駄の低減又は除去、複雑で高価な薬局の調合装置の必要性の回避等の、これらに限定されないいくつかの利点を提供できる、ということを認識している。実施の形態におけるこれらの利点の結果として、本発明は、更に、専門家ではない実務者による薬局から離れた場所での、例えば、適切に訓練された技師又は看護師による患者の家での静脈内注入及び患者への直接投与のための薬剤の準備及び調合を可能とする。この可能性は、ここで記述されるシステムに本来備わっている携帯性により高められる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明によれば、各々、薬剤が充填されたバイアルを収容するためのチャンバを定義する薬剤モジュールが提供される。実施の形態において、異なるサイズのバイアルの収納を可能とするために、間隔を設けるためのアダプタが提供されるか、バイアルを保持するための寸法が変更される。モジュールは、更に、殺菌のためにバイアルの隔壁への接触を可能とする移動可能なバイアル保持部と、バイアル保持部の移動時にバイアルの隔壁を破壊するように配置されるカニューレと、カニューレから導入口及び排出口までの無菌流体経路を定義する無菌管とを備えてよい。導入口及び排出口は無菌流体経路を隣のモジュールに接続する。また、モジュールは、任意の数の同じデザインのモジュールを「スタック」状に互いに取り付けることができるように雄型及び雌型の嵌合特徴部を備えてもよい。更に、嵌合特徴部及び口は、モジュールがそれぞれの嵌合特徴部を通じて互いに直列に接続された際にモジュール間の流体的な接続が自動的に形成されるように、配置されてよい。各モジュールは、排出口を備えて設けられてよく、流路への汚染物質の混入を防止しながらもバイアルから液体薬剤を引き出す間バイアル内の圧力の均一化を可能とする無菌微粒子フィルタで終わる排出口を備えてよい。排出口は、モジュールの排出口側の近傍に別のモジュールが取り付けられた場合に、当該排出口を塞ぐシールが形成されるように、配置されてよい。この手段で、スタックの末端のモジュールのみが、大気に通じる排出口を備えてよい。
【０００８】
スタックの第１モジュールは、モジュールに設けられるものと同様の雄型ポートを備えるハウジングに接続されてよい。ハウジングは、更に、ハウジングから延びて無菌の中空の針で終わる無菌管を備える。無菌の中空の針は、注入バッグ又はその他の容器への液体薬剤のポンプによる輸送のために注入バッグ又はその他の容器の無菌ポートを破るために使用されてもよく、又、患者への薬剤の直接投与に使用されてもよい。更なるポンプ手段が、完全に接続された場合にバイアル内の液体薬剤が、それぞれのバイアルから針にひとつのものとして吸い上げられるように設けられてよい。
【０００９】
実施の形態において、そのようなポンプ手段は、ハウジングと一体であってもよく、又、ハウジングの外部にあってもよい。ポンプ手段は、無菌であり、流路の要素を形成してよいし、又、蠕動ポンプ等の非接触型であってもよい。当業者は、上記した方法における液体薬剤のポンプによる輸送の使用に適切ないくつかのポンプ技術を熟知しているであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】主題発明にしたがって形成されるモジュールの斜視図である。
【図２】図１の２−２線の断面図である。
【図３】主題発明にかかる薬剤送達装置の断面図である。
【図４】主題発明にかかる薬剤送達装置の断面図である。
【図５】主題発明にかかる薬剤送達装置の断面図である。
【図６】主題発明のモジュールで使用できる流体及び排出通路を示す。
【図７】主題発明のモジュールで使用できる流体及び排出通路を示す。
【図８】主題発明で使用できる排出モジュールを示す。
【図８Ａ】主題発明で使用できるロック構造を示す。
【図９】Ａ〜Ｄは主題発明で使用できるスライドヒンジ構造を示す。
【図１０】Ａ〜Ｄは主題発明で使用できるスライド可能なバイアル保持部を示す。
【図１１】Ａ〜Ｄは主題発明で使用できる、最初はバイアルを上に向ける回転可能なバイアル保持部を示す。
【図１２】Ａ〜Ｅは主題発明で使用できる、最初はバイアルを下に向ける回転可能なバイアル保持部を示す。
【図１３】Ａ〜Ｄは主題発明で使用できるスライド可能なバイアル保持部を示す。
【図１４】Ａ〜Ｄは主題発明で使用できる別の回転可能なバイアル保持部を示す。
【図１５】Ａ〜Ｄは主題発明にかかる、モジュールのボディにリビングヒンジ又はつなぎ鎖で接続されるバイアル保持部を示す。
【図１６】Ａ〜Ｂは異なるサイズの薬剤バイアルを収容するように適応された異なるモジュールを示す。
【図１７】折りたたみ式の希釈剤の貯蔵庫に結合された薬剤送達装置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
図を参照すると、主題発明にしたがって形成されるモジュール１０が示され、これらは配合剤送達装置１２を形成するために直列に接続可能である。在庫に必要な構成要素の数を最小にするために、モジュール１０は同じように形成されていることが好ましい。モジュール１０は、任意の収容される薬剤に対応するように調製可能な特徴部を備えて形成されてよい。
【００１２】
図に示すように、モジュール１０の各々は、全体的に箱状であり、本体１４とバイアル保持部１６とを有し、本体１４は内部空間１８を囲う。バイアル保持部１６は、本体１４に対して動かすことが可能であり、本体１４にヒンジ構造で取り付けられていてもよい。バイアル保持部１６は、薬剤バイアル又は容器２０を収容するように、形状及び寸法が設定されている。種々のサイズの薬剤バイアル２０を収容するために、アダプタ又はスペーサが、種々のサイズの薬剤バイアル２０を収容するためにバイアル保持部１６内に配置されるように提供されてよい。典型的には、薬剤バイアル２０のサイズ（例えば、体積）は、その長さを変えることで変更され得る。この構成によれば、図１６Ａ及び１６Ｂに示すように、バイアル保持部１６は、最も大きいサイズの薬剤バイアルをアダプタやスペーサを用いることなく収容するように構成されてよい。この場合、モジュール１０は、異なる体積の薬剤バイアル２０を収容するモジュール１０と後述するように結合されてよい。
【００１３】
図２に示すように、モジュール１０の各々は、カニューレ２２を備える。カニューレ２２は、内部空間１８に延び、収容された薬剤バイアル２０の隔壁２４を貫通して薬剤バイアル２０の内部空間２６に到達するように配置される。カニューレ２２の先端２８は、隔壁の貫通が容易になるように、尖っていてもよい。カニューレ２２は、隔壁２４を完全に貫通して内部空間２６に到達するために、十分な長さを有するように提供されなければならない。
【００１４】
カニューレ２２は、好ましくは、第１内部ルーメン３０Ａ及び第２内部ルーメン３０Ｂ等の複数の内部ルーメン３０を含む。この構成では、カニューレ２６が隔壁２４を貫通することによって、内部ルーメン３０の全てが薬剤バイアル２０の内部空間２６とつながる。内部ルーメン３０は、カニューレ２２を通じて先端２８から本体１４内に延びる。第１通路３２は第１内部ルーメン３０Ａとつながるように設けられ、第２通路３４は第２内部ルーメン３０Ｂとつながるように設けられる。この構成では、液体は、例えば、第１通路３２から、第１内部ルーメン３０Ａを通り、内部空間２６に入り、第２内部ルーメン３０Ｂを通り、第２通路３４を通るような一方向の流れで、内部空間２６に流出入する。これによって、液体の薬剤バイアル２０への導入及び液体の薬剤バイアル２０からの除去の両方が可能となる。第１及び第２通路３２，３４は、本体１４の部分により構成され得、例えば、通路は本体１４のエッチング又はその他の除去処理によって形成される。加えて、第１及び第２通路３２，３４は、本体１４に形成される溝を通る管によって定義されてもよい。
【００１５】
モジュール１０は、図３及び図７に示すように、隣り合うモジュール１０の第１及び第２通路３２，３４がつながるように直列に接続されるように形成される。特に、モジュール１０は、末端のモジュール（図３において１０Ｆで示される）を除いて各モジュール１０の第１通路３２が隣のモジュールの第２通路３４につながるように直列に接続される。末端のモジュール１０Ｆに関しては、第１通路３２は解放されたままで、別のモジュールには接続されない。末端のモジュール１０Ｆの第１通路３２は、栓をされるか、そうでなければ閉じられる。
【００１６】
図３に示すように、液体は、薬剤バイアル２０から引き出され、最初に位置するモジュール（図３において１０Ａで示す）第２通路３４の形の単一の放出口を通じて送達される。これによって、異なる液体薬剤をモジュール１０Ａ−１０Ｆの薬剤バイアル２０に収容することができて、装置１２によって液体薬剤を組み合わせることができる。当業者であれば分かるように、組立体の流体抵抗及び／又は組立体で使用される負圧の強さにより制限される可能性があるが、どんな量のモジュール１０も利用可能である。
【００１７】
負圧源は、モジュール１０を通じて液体薬剤を引き出すために使用され得る。負圧は、第１モジュール１０Ａの第２通路３４に（直接又は間接的に）つながる外部のポンプ又は注射器３６によって提供され得る。ハウジング３８は、装置１２に設けられてよく、ポンプ４０を含んでよい。例えば、ポンプ４０は、電動であり、ポンプ４０の動作及び／又は制御に利用されるモータ、電源、コントローラ等と一緒に設けられる。内部ポンプ１０２はハウジング１０２に設けられてよい。ハウジング３８は、第１モジュール１０Ａの第２通路３４につながる放出通路４２とともに設けられてよい。放出通路４２は、外部のポンプ又は注射器３６及び／又はポンプ４０によって、負圧にさらされてよい。放出配管４４は、放出された液体薬剤を、例えば、ＩＶバッグ、薬剤容器等の目標の配達場所に、又は、直接的に患者に運ぶために放出通路４２とつながるように設けられる。当該技術で知られるカニューレは、注入その他の接触の必要に応じて、放出配管４４に設けられてよい。全ての薬剤バイアル２０の内容物を完全に引き出すために、十分な負圧が生成される必要がある。逆止弁は、逆流を制限するために、放出通路４２及び／又は放出配管４４に沿って設けられてよい。外部のポンプ３６及び／又はポンプ４０は、例えば、放出通路４２又は放出配管４４にそれらを流れる流体との接触なしに作用し得る蠕動ポンプ等の非接触ポンプであってもよい。
【００１８】
薬剤バイアル２０は固い（例えば、ガラス又はポリマ構造である）ため、装置１２は、装置１２全体を通る許容可能な液体の流れを促進するために、排出口を必要としてよい。好ましくは、モジュール１０の各々は、第１通路３２につながる排出通路４６を備える。排出通路４６は、排出口５０で終わるように本体１４の外表面４８を通じて延びる。モジュールが別のモジュールに直列的に接続される場合に、隣のモジュールで完全に覆われるように、排出口５０は配置される（例えば、第１モジュール１０Ａの排出口５０は、第２モジュール１０Ｂの本体で完全に覆われ、第２モジュール１０Ｂの排出口５０は、第３モジュール１０Ｃの本体１４で完全に覆われる等）。末端のモジュール１０Ｆの排出口５０は、覆われることなく露出する。これによって、装置１２は、直列に接続されたモジュール１０の端からの放出が可能となる。汚染物質の混入を制限するために、排出口５０の各々は、空気を通すが、微生物その他の汚染物質を通さない無菌微粒子フィルタ５１を備える。
【００１９】
第１及び第２通路３２，３４は、嵌合接続が可能なように雄雌構造を備えてよい。図は、第２通路３４の各々が第１通路３２への開口に定義されるソケット５４に差し込みにより収容されるように形成される突出ボス５２で終わっていることを示す。これらの構成は、ボス５２が第１通路３２から突出し、ソケット５４が第２通路３４の開口に形成されるように、逆にしてもよい。いずれの構成においても、エラストマ製のシール又はその他の部品（例えば、Ｏリング）が、ボス５２及び／又はソケット５４に、それらの合わせ目間の摩擦接続及び液密接続を強化するために、設けられてよい。図６及び図７に示すように、ボス及びソケットは、嵌合する雄型及び雌型のルアー部品として構成されてよい。逆止弁は、使用前に、第１及び第２通路３２，３４を封止するために用いられてよい。モジュール１０の接続によって、逆止弁が開いてよい。
【００２０】
モジュール１０の再使用性を制限するために、組立時には、ボス５２とソケット５４とは互いにロックされるように形成されてよい。例えば、図８Ａに示すように、ボス５２は、各々、ソケット５４各々に形成される対応する溝５５にスナップ嵌合するように形成される突出する畝５３を備えて形成されてよい。畝５３及び溝５５は、一旦十分に挿入された後にソケット５４に対するボス５２の反対側への移動を制限するように、傾斜してよい。加えて、又は、代えて、モジュール１０の組み立てにより互いにロックする連携するロック要素が、モジュール１０において、ボス５２及びソケット５４の外部に設けられてよい。ロックされた嵌合を解除しようとした場合には流路に損傷が生じ、これによってモジュール１０が使用できない状態となるように、ロックは、例えば、ボス５２とソケット５４との間のロックのように流路に沿って起こることが好ましい。
【００２１】
ハウジング３８は、ソケット５４のような、第１モジュール１０Ａの第２通路３４と連携する特徴部を備えてよい（図５）。
【００２２】
図８に示すように、別の構成では、排出通路４６は設けられていなくてもよい。排出のために、排出モジュール５６が末端のモジュール１０の第１通路３２に取り付けられるように形成されるように設けられてよい。排出モジュール５６は、空気は通すが汚染物質の混入を制限する無菌微粒子フィルタを含む。
【００２３】
輸送及び保管の間、モジュール１０及び薬剤バイアル２０の内容物を無菌状態に最もよく保存するために、薬剤バイアル２０は、カニューレ２２により破られることなく無傷のままで提供され得る。そのため、薬剤バイアル２０は、使用されるまでは、カニューレ２２から離れた関係に維持されることが好ましい。この構成を提供するために、バイアル保持部１６は、薬剤バイアル２０がバイアル保持部１６とともに移動可能であるように、薬剤バイアル２０とスナップ嵌合又はそうでなければ保持するように形成されてよい（例えば、バイアル保持部１６は、薬剤バイアル２０の一部分、例えば、薬剤バイアル２０の首Ｎの周囲に保持可能に嵌合される把持部６４又は襟６８を備えてよい）。カニューレ２２に対してバイアル保持部１６を薬剤バイアル２０とともに移動させることは、使用の準備の際に、カニューレ２２で隔壁２４を破るために、利用され得る。加えて、薬剤バイアル２０の隔壁２４は、隔壁２４の汚染を制限するために形成される取り外し可能なバリア７０により覆われてよい。例えば、取り外し可能なバリア７０は、当該技術で知られている微生物バリアである。この態様では、薬剤バイアル２０は、無菌状態により良く維持され得る。
【００２４】
例えば、図９Ａ〜図９Ｄに示すように、本体１４に対するバイアル保持部１６の移動を実現するために、各モジュール１０において本体１４にバイアル保持部１６を接続するスライドヒンジ５８が設けられてよい。図９Ａに示すように、スライドヒンジ５８は、本体１４の上端６２にヒンジで接続される第１端６０を有する。バイアル保持部１６は、初期状態において薬剤バイアル２０を収容するように形成されることが好ましい（図９Ａ）。把持部６４は、装填中に薬剤バイアル２０を保持するために、バイアル保持部１６に設けられてよい。初期状態では、モジュール１０は、図９Ａに示すように、開放状態であり、無菌バリア６３が本体１４内でカニューレ２２を覆う。第１ステップにおいて、薬剤バイアル２０がバイアル保持部１６の把持部６４に装填され、無菌バリア６３が除去される。取り外し可能なバリア７０が薬剤バイアル２０に設けられていない場合には、隔壁２４は、好ましくは、隔壁２４の外表面の殺菌のために、除菌シートで拭かれる。バイアル保持部１６は、収納された薬剤バイアル２０とともに、スライドヒンジ５８で上端６２の周りに回転させることで（図９Ｂ）、図９Ｃに示す位置まで移動させられる。スライドヒンジ５８は、第１端６０から延びる長尺の板状である。図９Ｃに示す上位置に位置すると、スライドヒンジ５８は、本体１４に形成される凹んだ溝６６に平行移動させられる。この直線的な動きによって、バイアル保持部１６は、薬剤バイアル２０とともに、本体１４内に十分に下降して、カニューレ２２が隔壁２４を完全に貫通する（図９Ｄ）。ロック要素は、隔壁２４が破られた時点で、バイアル保持部１６を本体１４にロックするために設けられてよい。
【００２５】
当業者であれば分かるように、バイアル保持部１６は、カニューレ２２が隔壁２４を貫通するように、本体１４に対して種々の態様で移動されてよい。図１０Ａ〜図１０Ｄを参照すると、バイアル保持部１６は、本体１４に対してスライド可能であってよい。これにより、隔壁２４がカニューレ２２から離れている図１０Ａに示す輸送／保管位置が可能となる。モジュール１０を準備するために、バイアル保持部１６は、本体１４から外側に軸方向にスライドすることによって、本体１４に対して移動される。バイアル保持部１６は、本体１４に形成される溝に沿って平行移動する腕部７２を備えるヨーク状であってよい。バイアル保持部１６が本体１４から完全に引き抜かれることがないように、抜け止めが、好ましくは、溝に沿って設けられてよい。更に、解放可能なロック構造が、最初はバイアル保持部１６を本体１４に対して固定位置、図１０Ａに示す輸送／保管位置、に維持するために、設けられてもよい。解放可能なロック構造は、バイアル保持部１６と本体１４との間の壊れやすい接続（例えば、破壊可能な溶融又は接着接続）、機械固定（例えば、本体１４に対するバイアル保持部１６の移動に耐える傾斜した及び／又は凹んだ相互結合）、及び／又は、外部包装（例えば、バイアル保持部１６と本体１４との間の相対移動を制限するように形成されたテープ又は収縮包装）である。
【００２６】
腕部７２は、好ましくは、図１０Ｂに示すようにバイアル保持部１６が本体１４から引き離された場合にユーザが隔壁２４に接触できるように、十分な長さで提供されてよい。これにより、図１０Ｃに示すように、取り外し可能なバリア７０があれば、取り外すことが可能となる。加えて、これにより、必要であれば、除菌シートで隔壁２４を拭くことが可能となる。更に、本体１４は、無菌バリア６３で覆われてもよい。バイアル保持部１６が図１０Ｃに示す移動位置である状態で、無菌バリア６３を取り外すために、無菌バリア６３への接触も提供されている。全てのバリア６３，７０が取り除かれる及び／又は除菌の拭き作業が完了したら、バイアル保持部１６を本体１４内へ軸方向にスライドさせることによって、バイアル保持部１６が移動されて、図１０Ｄに示すように、カニューレ２２が隔壁２４を貫通する。戻り止め又はその他のロック要素が、バイアル保持部１６の外方へのスライドを制限するためにバイアル保持部１６を図１０Ｄに示す位置に維持するために、設けられてよい。
【００２７】
図１１Ａ〜図１１Ｄを参照すると、先の実施の形態のバイアル保持部１６は、図１１Ａに示すように、当初は隔壁２４を露出させるように、変形されてもよい。これにより、薬剤バイアル２０の何らの調整も必要なしに、隔壁２４の準備が可能となる。準備がされたら、バイアル保持部１６は、薬剤バイアル２０と回転可能に接続されるように提供され、これによって、薬剤バイアル２０は、隔壁２４がカニューレ２２と整列するように、回転させられてよい（例えば、１８０度回転）。この後に、先の実施の形態と同様に、バイアル保持部１６は、カニューレ２２に隔壁２４を貫通させるように、本体１４内に押し込まれる。
【００２８】
更に可能な変形において、図１２Ａ〜図１２Ｅに示すように、薬剤バイアル２０は、図１０Ａと同様に、隔壁２４が本体１４に対向するように提供されてもよい。この実施の形態におけるバイアル保持部１６と薬剤バイアル２０との間の回転可能な接続は、隔壁２４の準備（図１２Ｃ）を可能とするために、隔壁２４を露出させるために使用される（図１２Ｂ）。この後、薬剤バイアル２０は、初期状態に戻され（図１２Ｄ）、カニューレ２２との結合のために本体１４内に押し込まれる。
【００２９】
図１３Ａ〜図１３Ｄを参照すると、本体１４に対するバイアル保持部１６の移動の更なる態様が示される。特に、本体１４は、バイアル保持部１６に配置される戻り止め７６が軸方向にスライドする少なくとも一つの溝７４を備えて提供されてよい。溝７４と戻り止め７６との相互結合は、本体１４に対するバイアル保持部１６の移動を制約する。溝７４は、Ｌ字状であって、本体１４に対するバイアル保持部１６の横方向の移動に合わせられた水平部７４ａと、本体１４に対するバイアル保持部１６の同軸移動に合わせられた垂直部７４ｂとを有する。図１３Ａに示すように、バイアル保持部１６の戻り止め７６は、最初は、溝７４の水平部７４ａ内に位置する。水平部７４ａは、戻り止め７６が水平部７４ａにある間、隔壁２４がカニューレ２２から離間するように、配置される。これによって、隔壁２４がカニューレ２２から離間した状態で、輸送及び保管が可能となる。解放可能なロック構造が、水平部７４ａ内の固定位置に戻り止め７６を維持するために設けられてよい。解放可能なロック構造は、戻り止め７６と溝７４との間の壊れやすい接続（例えば、破壊可能な溶融又は接着接続）、機械固定（例えば、溝７４に対する戻り止め７６の移動に耐える傾斜した及び／又は凹んだ相互結合）、及び／又は、外部包装（例えば、バイアル保持部１６と本体１４との間の相対移動を制限するように形成されたテープ又は収縮包装）である。
【００３０】
モジュール１０の準備のために、図１３Ｂに示すように、バイアル保持部１６は水平部７４ａに沿って横方向に移動させられる。戻り止め７６は、バイアル保持部１６が本体１４と整列しないように十分に移動して隔壁２４を露出させることができるように、バイアル保持部１６の一方側に配置されることが好ましい。戻り止め７６は、バイアル保持部１６から突出する下方に垂れる腕部に形成されてよい。隔壁２４が露出した状態では、図１３Ｂに示すように、取り外し可能なバリア７０が取り外され、及び／又は、隔壁２４が拭かれる。更に、本体１４の準備がされてよく、例えば、無菌バリア６３が除去される。準備ができたら、バイアル保持部１６は、図１３Ｃに示すように、戻り止め７６が垂直部７４ｂと整列するまで、水平部７４ａに沿って戻るように移動される。その後、バイアル保持部１６は、軸方向に本体１４に押し込まれ、戻り止め７６が垂直部７４ｂに沿ってスライドし、カニューレ２２が隔壁２４を貫通する。垂直部７４ｂは、カニューレ２２が隔壁２４を完全に貫通して薬剤バイアル２０の薬剤内容物に接触することを保証するために、十分な長さを有して設けられる必要がある。戻り止め又はその他のロック要素が、バイアル保持部１６の外方へのスライドを制限するためにバイアル保持部１６を図１３Ｄに示す状態に保持するために、設けられてよい。
【００３１】
図１４Ａ〜図１４Ｄを参照すると、図１３Ａ〜図１３Ｄの実施の形態は、戻り止め７６がバイアル保持部１６と本体１４との間の回転可能な接続を提供するように、変形されてもよい。この実施の形態において、水平部７４ａは必須ではない。図１４Ａを参照すると、バイアル保持部１６は、先の実施の形態と同様に、本体１４に対して配置される。同様に、解放可能なロック構造が、本体１４に対するバイアル保持部１６の使用前の移動を制限するために、設けられてよい。図１４Ｂに示すように、隔壁２４は、本体１４に対してバイアル保持部１６を戻り止め７６の周りに回転させることを露出される。隔壁２４及び本体１４の準備ができたら、上述したように、バイアル保持部１６は、図１４Ｃに示すように、本体１４と整列するように、戻るように回転される。その後、バイアル保持部１６は、軸方向に本体１４に押し込まれ、戻り止め７６が垂直部７４ｂに沿ってスライドし、カニューレ２２が隔壁２４を貫通する。先の実施の形態と同様に、垂直部７４ｂは、カニューレ２２が隔壁２４を完全に貫通して薬剤バイアル２０の薬剤内容物に接触することを保証するために、十分な長さを有して設けられる必要がある。戻り止め又はその他のロック要素が、バイアル保持部１６の外方へのスライドを制限するためにバイアル保持部１６を図１４Ｄに示す状態に保持するために、設けられてよい。
【００３２】
図１５Ａ〜図１５Ｄを参照すると、更なる実施の形態において、バイアル保持部１６は、リビングヒンジ又はつなぎ鎖（tether）７８によって、本体１４に接続されてもよい。ここで、バイアル保持部１６は、本体１４内でガイドされてスライドするために形成されるブロックとして形成されてもよい。リビングヒンジ又はつなぎ鎖７８は、バイアル保持部１６及び／又は本体１４と一体に形成されてよい（例えば、ポリマ材料で形成される）。図１５Ａに示すように、運送／輸送状態において、バイアル保持部１６は、壊れやすい接続（例えば、溶融又は接着接続）及び／又は外部包装により、本体に取り外し可能に取り付けられてよい。使用の準備のために、図１５Ｂに示すように、バイアル保持部１６は、隔壁２４への接触を可能にするために、本体１４から離間されてよい。リビングヒンジ又はつなぎ鎖７８は、バイアル保持部１６と本体１４との間の接続を維持する。リビングヒンジ又はつなぎ鎖７８は、バイアル保持部１６を薬剤バイアル２０とともに本体１４から離間した状態で支持できる長さ及び剛性を有するように形成されてよい。これにより、バイアル保持部１６を本体１４に対して支持された位置に維持することができる。
【００３３】
隔壁２４及び本体１４の準備ができたら、図１５Ｃに示すように、バイアル保持部１６は本体１４と整列されてよい。その後、バイアル保持部１６は、上述した実施の形態と同様の方法で、カニューレ２２が隔壁２４を貫通できるように本体１４内に押し込まれる。
リビングヒンジ又はつなぎ鎖７８は、カニューレ２２が完全に隔壁２４を貫通するために本体１４に対するバイアル保持部１６の十分な移動を許容するように十分な柔軟性を有して設けられる。図１５Ｃ及び図１５Ｄは、バイアル保持部１６の一部を貫通しているカニューレ２２を示す。これらは、概略図である。カニューレ２２はバイアル保持部１６の一部を貫通しないことが好ましい。バイアル保持部１６は、隔壁２４を覆い隠さずにバイアル保持部１６の剛性を提供するために下方に延びる部分を含む、隔壁２４を囲う部分を備えて形成されてよい。
【００３４】
ここで記述された全ての実施の形態に関して、カニューレ２２は、モジュール１０の全ての液体の流路とともに、使用前に殺菌される。無菌バリア６３及び取り外し可能なバリア７０は、輸送及び保管中、薬剤バイアル２０を含むモジュール１０の無菌状態を維持するために利用される。そのため、無菌バリア６３及び／又は取り外し可能なバリア７０は、ここで開示される任意の実施の形態とともに利用されてよい。更に、袋に包装する等のその他の保護包装を利用してもよい。
【００３５】
当業者であれば分かるように、ハウジング３８は、例えば、使用の詳細を記憶するマイクロプロセッサ及び当該詳細を送信する送信機等の種々の制御及びシステムを備えて設けられてよい。
【００３６】
１以上の薬剤バイアル２０は、希釈剤の導入により調製され得る凍結乾燥された薬剤を収容してよい。希釈剤は、希釈剤が凍結乾燥された薬剤を有する薬剤バイアルに引き込まれ、調整された薬剤がそこから引き出されるように、凍結乾燥された薬剤より上流に配置されてよい。様々な薬剤が薬剤バイアル２０に含まれてよい。同様に、希釈剤又はその他の添加剤が、送達される配合剤の効能を向上するために含まれてもよい。例えば、図１７に示すように、貯蔵庫１０２からの注入管１００が末端のモジュール１０Ｆのソケット５４に接続されてもよい。これによって、装置１２に希釈剤の貯蔵庫を設けることができて、特に、モジュール１０の全てを通る流れが可能となる。貯蔵庫１０２は、好ましくは、希釈剤の引き出しにより折り畳み可能な柔軟性を有するバッグである。これによって、装置１２によって、排出の必要性を最小化でき、場合によっては、排出の必要性を完全に除去できる。排出が必要とされる場合、微粒子フィルタ５１が末端のモジュール１０Ｆに設けられてよい。希釈剤は、モジュール１０の薬剤成分の調製のために用いられてよい。更に、希釈剤は、装置１２の組み合わせの効果を更に増強するために、薬剤成分を含んでもよい。装置１２を通る希釈剤の流れを促進するための水頭が生成されるように、（例えば、つるすことによって）装置１２よりも重力的に高い貯蔵庫１０２を提供することも可能である。
【００３７】
一実施の形態において、例えば、癌、自己免疫異常、炎症性疾患、心血管疾患又は線維症等の幅広い疾患及び症状のいずれかを患う患者の利益のために、薬剤送達装置１２は、２以上の薬剤を送達できる。
【００３８】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬である。ある実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、プログラム死１（「ＰＤ−１」）経路阻害薬、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（「ＣＴＬＡ−４」）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（「ＬＡＧ３」）アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリン−ムチンドメイン（「Ｔｉｍ−３」）アンタゴニスト、ＩｇとＩＴＩＭドメインを持つＴ細胞免疫受容体（「ＴＩＧＩＴ」）アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ１」）アンタゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子（「ＳＴＩＮＧ」）アンタゴニスト、反復優位型糖タンパク質Ａ（ＧＡＲＰ）アンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体（「Ａ２ａＲ」）アンタゴニスト、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）（ＣＤ６６ａ）アンタゴニスト、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）アンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、受容体関連免疫グロブリンドメインタンパク質（「ＰＶＲＩＧ」）アンタゴニスト、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ］）アンタゴニスト、Ｖドメイン免疫グロブリンＴ細胞活性化抑制因子（「ＶＩＳＴＡ」）アンタゴニスト、又は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（「ＫＩＲ」）アンタゴニストである。
【００３９】
一実施の形態において、ＰＤ−１経路阻害薬は、抗ＰＤ−１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマム（pembrolizumab）（キイトルーダ；ＭＫ−３４７５）、ピディリズマブ（pidilizumab）（ＣＴ−０１１）、ニボルマブ（nivolumab）（オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８）、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＴＳＲ−０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ−２２４（ＧＳＫ−２６６１３８０）、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、又はＳＨＲ−１２１０である。
【００４０】
一実施の形態において、ＰＤ−１経路阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（atezolizumab）（テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７）、デュルバルマブ（durvalumab）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９、アベルマブ（avelumab）（バベンチオ）、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ−０７２（Proclaim-CX-072）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ−１１０５である。
【００４１】
一実施の形態において、ＰＤ−１経路阻害薬は、小分子薬剤である。ある実施の形態において、ＰＤ−１経路阻害薬は、ＣＡ−１７０である。他の実施の形態において、ＰＤ−１経路阻害薬は、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＭｉＨＡ付加ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２発現抑制樹状細胞ワクチンである。その他の実施の形態において、細胞ベースの治療は、多能性Ｔリンパ球を発現する抗プログラム細胞死タンパク質１抗体、自己ＰＤ−１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球、又は、ＰＤ−１ノックアウト自己Ｔリンパ球である。
【００４２】
一実施の形態において、ＰＤ−１経路阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。別の実施の形態において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
【００４３】
一実施の形態において、ＰＤ−１経路阻害薬は、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドである。ある実施の形態において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの実施の形態において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドは、ＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施の形態において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドは、ＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施の形態において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドは、Ｆｃドメインを更に含む。
【００４４】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（ipilimumab）（ヤーボイ）、トレメリムマブ（tremelimumab）（チシリムマブ（ticilimumab）；ＣＰ−６７５，２０６）、ＡＧＥＮ−１８８４、又は、ＡＴＯＲ−１０１５である。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ−１経路阻害薬を含む。
【００４５】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ３アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、リラトリマブ（relatlimab）（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＭＫ−４２８０（２８Ｇ−１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１（ＬＡＧ−５２５０）、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ−０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ７５４１１１、又は、ＦＳ−１１８である。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、例えばリラトリマブ又はＭＫ−４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ−１経路阻害薬を含む。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、例えばリラトリマブ又はＭＫ−４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、及び、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、例えばリラトリマブ又はＭＫ−４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ−１経路阻害薬を含む。
【００４６】
一実施の形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドは、アバタセプト（abatacept）（オレンシア（ORENCIA））、ベラタセプト（belatacept）（ニューロジクス（NULOJIX））、ＲＧ２０７７、又は、ＲＧ−１０４６である。その他の実施の形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、細胞ベースの治療である。いくつかの実施の形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ  ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチン、又は、抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。
【００４７】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＫＩＲアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＫＩＲアンタゴニストは、抗ＫＩＲ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ（lirilumab）（１−７Ｆ９、ＢＭＳ−９８６０１５、ＩＰＨ２１０１）、又は、ＩＰＨ４１０２である。
【００４８】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。一実施の形態において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ−９８６２０７、ＡＢ１５４、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ−１５１３７）、又は、ＯＭＰ−３１３Ｍ３２である。
【００４９】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、Ｔｉｍ−３アンタゴニストである。ある実施の形態において、Ｔｉｍ−３アンタゴニストは、抗Ｔｉｍ−３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗Ｔｉｍ−３抗体は、ＴＳＲ−０２２、又は、ＬＹ３３２１３６７である。
【００５０】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬はＩＤＯ１アンタゴニストである。別の実施の形態において、ＩＤＯ１アンタゴニストは、インドキシモド（indoximod）（ＮＬＧ８１８９；１−メチル−Ｄ−トリプトファン）、エパカドスタット（epacadostat）（ＩＮＣＢ−０２４３６０，ＩＮＣＢ−２４３６０）、ＫＨＫ２４５５、ＰＥ−０６８４０００３、ナボキシモド（navoximod）（ＲＧ６０７８、ＧＤＣ−０９１９、ＮＬＧ９１９）、ＢＭＳ−９８６２０５（Ｆ００１２８７）、又は、ピロリジン−２，５−ジオン誘導体である。
【００５１】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＳＴＩＮＧアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、２’又は３’−モノ−フルオロ置換環状−ジ−ヌクレオチド、２’３’−ジ−フルオロ置換混合結合２’，５’−３’，５’環状−ジ−ヌクレオチド、２’−フルオロ置換，ビス−３’，５’環状−ジ−ヌクレオチド、２’，２”−ジＦ−Ｒｐ，Ｒｐ，ビス−３’，５’環状−ジ−ヌクレオチド、又は、フッ素化環状−ジ−ヌクレオチドである。
【００５２】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ２０アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ２０アンタゴニストは、抗ＣＤ２０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（rituximab）（リツキサン（RITUXAN）；ＩＤＥＣ−１０２；ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８）、ＡＢＰ７９８、オファツムマブ（ofatumumab）、又は、オビヌツズマブ（obinutuzumab）である。
【００５３】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ８０アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ８０アンタゴニストは、抗ＣＤ８０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブ（galiximab）、又は、ＡＶ１１４２７４２である。
【００５４】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＧＡＲＰアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＧＡＲＰアンタゴニストは、抗ＧＡＲＰ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＧＡＲＰ抗体は、ＡＲＧＸ−１１５である。
【００５５】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ４０アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、その抗原結合フラグメントのための抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施の形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ−５６、ルカツムマブ（lucatumumab）（ＨＣＤ１２２及びＣＨＩＲ−１２．１２）、ＣＨＩＲ−５．９、又は、ダセツズマブ（dacetuzumab）（ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ６４５５３、ＲＧ３６３６、ＳＧＮ１４、ＳＧＮ−４０）である。別の実施の形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０−Ｌ）である。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、ＣＤ４０−Ｌ／ＦＣ２、又は、単量体のＣＤ４０−Ｌである。
【００５６】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、Ａ２ａＲアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、小分子である。ある実施の形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、イストラデフィリン（istradefylline）（ＫＷ−６００２）、プレラデナント（preladenant）（ＳＣＨ４２０８１４）、トザデナント（tozadenant）（ＳＹＮ１１５）、ビパデナント（vipadenant）（ＢＩＩＢ０１４）、ＨＴＬ−１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５、又は、ＡＺＤ４６３５である。
【００５７】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストは、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体は、ＣＭ−２４（ＭＫ−６０１８）である。
【００５８】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＥＡアンタゴニストである。一実施の形態において、ＣＥＡアンタゴニストは、抗ＣＥＡ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブ・アムナロイキン（cergutuzumab amunaleukin）（ＲＧ７８１３，ＲＯ−６８９５８８２）、又は、ＲＧ７８０２（ＲＯ６９５８６８８）である。
【００５９】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ４７アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ４７アンタゴニストは、抗ＣＤ４７抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＳＲＦ２３１、又は、Ｅｆｆｉ−ＤＥＭである。
【００６０】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＶＲＩＧアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＰＶＲＩＧアンタゴニストは、抗ＰＶＲＩＧ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＣＯＭ７０１（ＣＧＥＮ−１５０２９）である。
【００６１】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＴＤＯアンタゴニストである。一実施の形態において、ＴＤＯアンタゴニストは、４−（インドール−３−イル）−ピラゾール誘導体、３−インドール置換誘導体、又は、３−（インドール−３−イル）−ピリジン誘導体である。別の実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストである。一実施の形態において、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストは、小分子である。
【００６２】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＶＩＳＴＡアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＶＩＳＴＡアンタゴニストは、ＣＡ−１７０、又は、ＪＮＪ−６１６１０５８８である。
【００６３】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子である。
【００６４】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２８アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＣＤ７０アゴニスト、又は、ＧＩＴＲアゴニストである。
【００６５】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＯＸ４０アゴニストである。ある実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、抗ＯＸ４０抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＯＸ４０抗体は、タボリキシズマブ（tavolixizumab）（ＭＥＤＩ−０５６２）、ポガリズマブ（pogalizumab）（ＭＯＸＲ０９１６，ＲＧ７８８８）、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ−１０１５、ＭＥＤＩ−６３８３、ＭＥＤＩ−６４６９、ＢＭＳ９８６１７８、ＰＦ−０４５１８６００、又は、ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）である。別の実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、細胞ベースの治療である。ある実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＧＩＮＡＫＩＴ細胞（ｉＣ９−ＧＤ２−ＣＤ２８−ＯＸ４０発現Ｔリンパ球）である。
【００６６】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＤＣ−１０１３（ＪＮＪ−６４４５７１０７）、ＲＧ７８７６（ＲＯ−７００９７８９）、ＨｕＣＤ４０−Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ（ＥＰＩ−００５０）、又は、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４である。別の実施の形態において、ＣＤ４０アゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０−Ｌ）である。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。ある実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、三量体ＣＤ４０−Ｌ（ＡＶＲＥＮＤ（登録商標））である。
【００６７】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＧＩＴＲアゴニストである。ある実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、又は、ＭＥＤＩ１８７３である。一実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、可溶性ＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）である。いくつかの実施の形態において、可溶性ＧＩＴＲリガンドは、融合ポリペプチドである。別の実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ  ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチン、又は、ＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。
【００６８】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、４−１ＢＢアゴニストである。いくつかの実施の形態において、４−１ＢＢアゴニストは、抗４−１ＢＢ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗４−１ＢＢ抗体は、ウレルマブ（urelumab）、又は、ＰＦ−０５０８２５６６である。
【００６９】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンド（ＣＴＬＡ−４）である。ある実施の形態において、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（ＣＴＬＡ４−ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７、又は、ＲＧ１０４６）、又は、アバタセプト（オレンシア、ＢＭＳ−１８８６６７）である。その他の実施の形態において、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＭＧＮ１６０１（同種腎細胞癌ワクチン）である。
【００７０】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２８アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ２８アゴニストは、抗ＣＤ２８抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ２８抗体は、ＴＧＮ１４１２である。
【００７１】
一実施の形態において、ＣＤ２８アゴニストは、細胞ベースの治療である。ある実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＪＣＡＲ０１５（抗ＣＤ１９−ＣＤ２８−ゼータ修飾ＣＡＲ  ＣＤ３＋  Ｔリンパ球）、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、同種ＣＤ４＋  記憶  Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ガンマレトロウイルスベクタ−形質導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ−Ｃ１９、抗ＣＥＡ  ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ形質導入自己Ｔリンパ球、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ形質導入同種Ｔリンパ球、自己ＣＤ１２３ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ−ＣＤ２８ゼータ−４−１−ＢＢ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔ細胞、自己ＰＤ−１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球（ＣＤ２８とのキメラ）、ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ富化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８ゼータ−４−１ＢＢ発現同種Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ３ゼータ−４−１ＢＢ−ＣＤ２８発現自己Ｔリンパ球、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ワクチン刺激自己Ｔリンパ球、又は、ｉＣ９−ＧＤ２−ＣＤ２８−ＯＸ４０発現Ｔリンパ球である。
【００７２】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２７アゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ２７アゴニストは、抗ＣＤ２７抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ２７抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７）である。
【００７３】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ７０アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ７０アゴニストは、抗ＣＤ７０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ７０抗体は、ＡＲＧＸ−１１０である。
【００７４】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＩＣＯＳアゴニストである。ある実施の形態において、ＩＣＯＳアゴニストは、抗ＩＣＯＳ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ−５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、又は、ＪＴＸ−２０１１である。その他の実施の形態において、ＩＣＯＳアゴニストは、可溶性ＩＣＯＳリガンドである。いくつかの実施の形態において、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、ＡＭＧ７５０である。
【００７５】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、抗ＣＤ７３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ７３抗体は、ＭＥＤＩ９４４７である。
【００７６】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、ＴＬＲ９アゴニストである。一実施の形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、アガトリモドナトリウムである。
【００７７】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、サイトカインである。ある実施の形態において、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、又は、腫瘍壊死因子ファミリのメンバである。いくつかの実施の形態において、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、又は、インターフェロン−ガンマである。
【００７８】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、ＴＧＦ−βアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、フレソリムマブ（fresolimumab）（ＧＣ−１００８）、ＮＩＳ７９３、ＩＭＣ−ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、ＩＳＴＨ００３６、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）、組み換えトランスフォーミング増殖因子−ベータ−２、自己ＨＰＶ−１６／１８  Ｅ６／Ｅ７特異的ＴＧＦ−ベータ抵抗性Ｔリンパ球、又は、ＴＧＦ−ベータ抵抗性ＬＭＰ特異的細胞毒性Ｔリンパ球である。
【００７９】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、ｉＮＯＳアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ｉＮＯＳアンタゴニストは、Ｎ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）、アミノグアニジン、Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステル、又は、Ｓ，Ｓ−１，４−フェニレン−ビス（１，２−エタンジル）ビス−イソチオ尿素）である。
【００８０】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、ＳＨＰ−１アンタゴニストである。
【００８１】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、コロニー刺激因子１受容体（「ＣＳＦ１Ｒ」）アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＳＦ１Ｒアンタゴニストは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツヅマブ（emactuzumab）である。
【００８２】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、ＴＮＦファミリのメンバのアゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＴＮＦファミリのメンバのアゴニストは、ＡＴＯＲ１０１６、ＡＢＢＶ−６２１、又は、アダリムマブ（adalimumab）である。
【００８３】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、アルデスロイキン（aldesleukin）、ベンペガルデスロイキン（bempegaldesleukin）、トシリズマブ（tocilizumab）、又は、ＭＥＤＩ５０８３である。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、ベンペガルデスロイキン、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ−１経路阻害薬を含む。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、ベンペガルデスロイキン、及び、例えばリラトリマブ又はＭＫ−４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストを含む。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、ベンペガルデスロイキン、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ−１経路阻害薬、及び、例えばリラトリマブ又はＭＫ−４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストを含む。一実施の形態において、薬剤送達装置１２は、ベンペガルデスロイキン、及び、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む。
【００８４】
一実施の形態において、薬剤送達装置１２の１以上の薬剤は、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストは、抗ＣＤ１６０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ１６０抗体は、ＢＹ５５である。
【図１】
2021522929.tif 000003
【図２】
2021522929.tif 000004
【図３】
2021522929.tif 000005
【図４】
2021522929.tif 000006
【図５】
2021522929.tif 000007
【図６】
2021522929.tif 000008
【図７】
2021522929.tif 000009
【図８】
2021522929.tif 000010
【図８Ａ】
2021522929.tif 000011
【図９】
2021522929.tif 000012
【図１０】
2021522929.tif 000013
【図１１】
2021522929.tif 000014
【図１２】
2021522929.tif 000015
【図１３】
2021522929.tif 000016
【図１４】
2021522929.tif 000017
【図１５】
2021522929.tif 000018
【図１６】
2021522929.tif 000019
【図１７】
2021522929.tif 000020
【国際調査報告】
2021522929.tif 000021
2021522929.tif 000022
2021522929.tif 000023