(57)【要約】本明細書に開示されるのは、ｍＴＯＲ阻害剤の局所送達のための組成物および方法である。一実施形態において、無水組成物は、１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の抗酸化剤を含む。そのような組成物を使用して皮膚障害を治療する方法も本明細書に開示される。【選択図】図１
2021530463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物であって、
有効量の１または複数のｍＴＯＲ阻害剤と、１または複数の溶媒と、１または複数のゲル化剤と、１または複数の抗酸化剤と、選択的に薬学的に許容される賦形剤とを有する、無水組成物。
【請求項２】
請求項１記載の無水組成物であって、ポリマー界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせをさらに有する、無水組成物。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％を占める、請求項１記載の無水組成物。
【請求項４】
前記溶媒が全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％を占める、請求項１記載の無水組成物。
【請求項５】
前記ゲル化剤が全組成物の約０．１重量％〜約５重量％を占める、請求項１記載の無水組成物。
【請求項６】
前記抗酸化剤が全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％を占める、請求項１記載の無水組成物。
【請求項７】
前記冷却剤が全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％を占める、請求項２記載の無水組成物。
【請求項８】
前記ポリマー界面活性剤が全組成物の約０．１重量％〜約５０重量％を占める、請求項２記載の無水組成物。
【請求項９】
前記保湿剤が全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％を占める、請求項２記載の無水組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の無水組成物において、前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ピメクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ラパマイシンプロドラッグＡＰ−２３５７３、ＡＰ−２３４８１、トリン−１、トリン−２、ＷＹＥ−３５４、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、オミパリシブ、アピトリシブ、ビストセルチブ、ゲダトリシブ、ＷＹＥ−１２５１３２、ＢＧＴ２２６、パロミド５２９、ＧＤＣ−０３４９、ＸＬ３８８、ＣＺ４１５、ＣＣ−２２３、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１２８、ＡＺＤ８０５５、バイオリムスＡ９（ウミロリムス）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＯＳＩ０２７、ＰＰ１２１、ＷＹＥ−６８７、ＷＡＹ−６００、ＰＩ−１０３、ＫＵ−００６３７９４、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＲＴＢ１０１、ＴＡＭ−０１、ＴＡＭ−０３、ＬＹ２９４００２、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、無水組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の無水組成物において、前記溶媒は、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、イソプロピルアルコール、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、無水組成物。
【請求項１２】
請求項１１記載の無水組成物において、前記溶媒は、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、ポリエチレングリコール、イソプロピルアルコール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、無水組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の無水組成物において、前記ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、グリセリルトリス１２−ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジン、およびこれらの組み合わせから選択される、無水組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の無水組成物において、前記抗酸化剤は、アスコルビルパルミテート、没食子酸プロピル、α−トコフェロール、およびこれらの組み合わせから選択される、無水組成物。
【請求項１５】
前記組成物が局所用組成物である、請求項１記載の無水組成物。
【請求項１６】
前記組成物がアルコールを含まない、請求項２記載の無水組成物。
【請求項１７】
それを必要とする対象において皮膚障害を治療する方法であって、有効量の１または複数のｍＴＯＲ阻害剤と、１または複数の溶媒と、１または複数のゲル化剤と、１または複数の抗酸化剤とを有する有効量の無水組成物を局所投与する工程を有する、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法において、前記障害は、足底角化症、水疱、結核性硬化症、脂漏性角化症、毛様体角化症、表皮水疱症、複数分指状角質増殖症、レンチキュラリス過角化症、鬱血性皮膚炎、限局性先端角質角化症、濾胞性角質増殖症、苔癬様角化症、毛包性角質増殖症、扁平苔癬、慢性びらん性口腔苔癬、コンラディ−エルティナーマン、表皮剥離性魚鱗癬、変異性紅斑角皮症、豪猪状魚鱗癬、ＫＩＤ症候群、ネザートン症候群、ルムステッド症候群、レフサム病、シェーグレン・ラルソン症候群、光線性角化症、先天性爪肥厚症、多汗症、いぼ、皮膚硬結、皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、にきび、カルブンケル症、蜂巣炎、せつ腫症、肉芽腫、黒色表皮症、水虫、細菌性膣炎、亀頭炎、隆起性皮膚線維肉腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、メルケル細胞癌、ケロイド、嚢胞性リンパ管腫、海綿状リンパ管腫、静脈奇形、表皮母斑、臭汗症、皮膚糸状菌症、カンジダ症、爪甲真菌症、ティネアアルバ（ｔｉｎｅａ  ａｌｂａ）、足白癬、爪白癬、手白癬、頑癬、体部白癬、頭部白癬、顔白癬、白癬性毛瘡、渦状癬、黒癬、癜風、ティネアインコグニト（ｔｉｎｅａ  ｉｎｃｏｇｎｉｔｏ）、湿疹、発汗異常性湿疹、褥瘡性潰瘍、膿瘡、丹毒、多形性紅斑、膿痂疹、虫刺され、性器疣贅、血管腫、ヘルペス、じんましん、多汗症、フィラリア症、黒子、狼瘡、汗疹、搾乳者結節、伝染性軟属腫、ハエうじ症、疥癬、皮膚幼虫移行症、せつ性ハエ幼虫症、移動性ハエうじ症、シラミ寄生症、星芒状血管腫、脂肪織炎、爪周囲炎、類天疱瘡、粃糠疹、外陰掻痒症、酒さ、トリコモナス症、膣内イースト菌感染症、白斑、乾皮症、血管線維腫、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、基底細胞母斑症候群、バート・ホッグ・デュベ症候群、青色ゴムまり様母斑症候群、カウデン病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性小球性リンパ管形成異常、単純型表皮水疱症、乳房外ページェット、家族性多発性円板状線維腫、ヘイリーヘイリー病、乳児血管腫、若年性ポリポーシス症候群、カポジ肉腫、カポジ型血管内皮腫、ケロイド瘢痕病、レルミット・ダクロス症候群、転移性黒色腫、ミュア・トール症候群、神経線維腫症、非黒色腫皮膚癌、口腔移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、ポイツ・ジェガース症候群、ポートワイン母斑、プロテウス症候群、プロテウス様症候群、マフッチ症候群の難治性血管内皮腫、スタージ・ウェーバー症候群、イヌの遺伝性足蹠角化症（ＨＦＨ）、皮膚サルコイドーシス、皮膚キャッスルマン病、水疱性類天疱瘡、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、桜血管腫、ブルック・スパイグラー症候群、脂腺母斑、表皮性母斑、肉芽腫症、過成長症候群、歯肉肥大、色素性乾皮症、皮膚急性移植片対宿主病、皮膚慢性移植片対宿主病、硬化性皮膚移植片対宿主病、表皮剥離性掌蹠角化症、皮膚神経線維腫症、多発性毛包上皮腫、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法において、前記皮膚障害は、先天性爪肥厚症またはその症状である、方法。
【請求項２０】
請求項１８記載の方法において、前記皮膚障害は、血管線維腫である、方法。
【請求項２１】
疼痛、かゆみ、またはこれらの組み合わせから選択される先天性爪肥厚症の症状が軽減される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
請求項１７記載の方法において、前記組成物は、ポリマー界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、非水性ｐＨ調整剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせをさらに有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権段落
この出願は、２０１８年７月３日に出願された米国仮出願第６２／６９３，６３５号、および２０１８年７月２日に出願された米国仮出願第６２／６９３，２８３号に優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書に開示されるのは、ｍＴＯＲ阻害剤の局所送達のための組成物および方法である。一実施形態では、無水組成物は、有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の抗酸化剤を有する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ゲル化剤は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％で存在する。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％で存在する。
【０００３】
さらなる実施形態において、それを必要とする対象における皮膚障害を治療する方法は、有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の抗酸化剤を有する有効量の無水組成物を局所投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ゲル化剤は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％で存在する。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％で存在する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、ラパマイシン組成物（Ｏ３、ＮＡ２１、ＮＡ２２、ＮＡ２３、ＮＡ１７、ＮＡ１９、ＮＡ２５、ＡＧ１４、ＮＡ２６、ＮＡ２４、ＴＤ２０１）の適用後の組織（表皮および真皮の組み合わせ）におけるラパマイシン（ｎｇ）の総平均沈着を示す。各エラーバーは、平均（ｎ＝５）から１標準偏差を用いて決定される。
【図２】図２は、ラパマイシン組成物（Ｏ３、ＮＡ２１、ＮＡ２２、ＮＡ２３、ＮＡ１７、ＮＡ１９、ＮＡ２５、ＡＧ１４、ＮＡ２６、ＮＡ２４、ＴＤ２０１）の適用後に、表皮および真皮から別々に回収されたラパマイシンの総平均量（ｎｇ）を示す。各エラーバーは、平均（ｎ＝５）から１標準偏差を用いて決定される。
【図３】図３は、ラパマイシン組成物（ＮＡ２２、ＮＡ２８、ＮＡ３３、ＮＡ３４、Ｏ１１、ＴＤ２０１）の適用後の組織（表皮および真皮の組み合わせ）におけるラパマイシン（ｎｇ）の総平均沈着を示す。各エラーバーは、平均（ｎ＝５）から１標準偏差を用いて決定される。
【図４】図４は、ラパマイシン組成物（ＮＡ２２、ＮＡ２８、ＮＡ３３、ＮＡ３４、Ｏ１１、ＴＤ２０１）の適用後に、表皮および真皮から別々に回収されたラパマイシンの総平均量（ｎｇ）を示す。各エラーバーは、平均（ｎ＝５）から１標準偏差を用いて決定される。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限および下限との間の各介在値と、その記載された範囲内の他の任意の記載または介在値とが本開示に含まれることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載されている場合には、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍも明示的に開示されることが意図され、また、１μｍ以上の値の範囲と８μｍ以下の値の範囲も明示的に開示されることが意図されている。
【０００６】
本出願および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数形を含む。さらに、「含む」という用語は「有する」を意味する。
【０００７】
本明細書で使用される場合、請求されたすべての数値用語は、「約」という用語が先行するものとして読まれるべきであり、これは、それが使用されている数の数値のプラスマイナス１０％を意味する。したがって、「５０％」という主張は「約５０％」を意味し、４５％〜５５％の範囲を含む。
【０００８】
「患者」および「対象」という用語は交換可能であり、本発明の化合物で治療することができる任意の生物を意味すると解釈することができる。したがって、「患者」および「対象」という用語は、ヒト以外の哺乳動物、霊長類またはヒトを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「患者」または「対象」は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者または対象は、成人、子供、または幼児である。いくつかの実施形態では、患者または対象はヒトである。
【０００９】
ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される場合の「投与する」は、ｍＴＯＲ阻害剤を患者に投与することを意味し、それにより、ｍＴＯＲ阻害剤は、それが標的とされる組織にポジティブな影響を与える。本明細書に記載のｍＴＯＲ阻害剤は、単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、他の抗癌剤または抗腫瘍剤と組み合わせて、または皮膚障害を治療するための他の治療法と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のｍＴＯＲ阻害剤は、他の治療薬と組み合わせて（すなわち、組み合わせた組成物として、または別個の組成物として）投与することもできる。
【００１０】
組成物の「有効量」は、所望の効果を達成するために、すなわち、患者の望ましくない状態、疾患、または症状を和らげる、予防する、または改善するために計算される所定の量である。本発明の方法によって企図される活性は、必要に応じて、治療的および／または予防的治療の両方を含み得る。治療効果および／または予防効果を得るために本発明に従って投与される薬剤の特定の用量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経路、および治療中の状態を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。投与される有効量は、治療される状態、投与される化合物の選択、および選択される投与経路を含む関連する状況に照らして、医師によって決定され得る。
【００１１】
本明細書で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を含み、角質層または有棘層などの組織層を横切って医薬品、化粧品または他の薬剤を運ぶまたは輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
【００１２】
「含む（including）」、「含む（containing）」、または「によって特徴付けられる」と同義である転換語「有する（comprising）」は、包括的または自由形式であり、追加の、未記載の要素または方法の工程を除外するものではない。対照的に、「からなる」という転換句は、請求項で指定されていない要素、工程、または成分を除外する。「本質的にからなる」という転換句は、請求項の範囲を、請求された発明の「基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさない」特定の材料または工程に限定する。有するという用語が転換句として使用される実施形態または請求項において、そのような実施形態はまた、「有する」という用語を「からなる」または「本質的にからなる」という用語で置き換えることを想定することができる。
【００１３】
本明細書では、「治療する」という用語は、例えば、皮膚障害または全身状態を治療する方法に関して使用され、一般に、医学的状態の症状の頻度を減少させるか、または症状の発症を遅らせるか、または、化合物または組成物を投与していない対象と比較して、対象の組織表面の意図された組織治療領域の手ざわり、外観、色、感覚、または水和を増強する化合物または組成物の投与を含む。これには、対象の状態を改善または安定させる方法で、症状、臨床徴候、および状態の根本的な病状を逆転、軽減、または阻止することが含まれる。
【００１４】
「障害」という用語は、本開示では、特に明記しない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するために使用され、それらと交換可能に使用される。
【００１５】
本明細書に開示される重量パーセントは、必要に応じて、重量対重量または重量対体積のパーセンテージであり得る。
【００１６】
本明細書に開示されるのは、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物である。いくつかの実施形態において、無水組成物は、１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の抗酸化剤を有する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、表皮において約１２０〜９９０マイクロモル、および真皮において約３６〜３５０マイクロモルのＣｘａｍを有する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、表皮において約１５〜２４時間のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、無水組成物は、受け入れられた局所生物学的利用能研究によって測定されるように、本明細書に記載のｍＴＯＲ阻害剤を含む無水組成物と生物学的に同等または実質的に生物学的に同等であると見なされる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、無水組成物は、少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤を含む。  ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例は、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ラパマイシンプロドラッグＡＰ−２３５７３、ＡＰ−２３４８１、トリン−１、トリン−２、ＷＹＥ−３５４、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、オミパリシブ、アピトリシブ、ビストセルチブ、ゲダトリシブ、ＷＹＥ−１２５１３２、ＢＧＴ２２６、パロミド５２９、ＧＤＣ−０３４９、ＸＬ３８８、ＣＺ４１５、ＣＣ−２２３、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１２８、ＡＺＤ８０５５、バイオリムスＡ９（ウミロリムス）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＯＳＩ０２７、ＰＰ１２１、ＷＹＥ−６８７、ＷＡＹ−６００、ＰＩ−１０３、ＫＵ−００６３７９４、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＲＴＢ１０１、ＴＡＭ−０１、ＴＡＭ−０３、ＬＹ２９４００２、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または非晶質固体、およびそれらの組み合わせである。
【００１９】
ｍＴＯＲ阻害剤の構造は以下に開示されている：
【化１】
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【化２】
2021530463.tif 000004
【化３】
2021530463.tif 000005
【化４】
2021530463.tif 000006
【化５】
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【化６】
2021530463.tif 000008
【化７】
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【００２０】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はまた、ｍＴＯＲ複合体１の特異的阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２の特異的阻害剤などを含む。一実施形態では、ｍＴＯＲ複合体２を阻害するために使用することができる薬剤には、小分子、核酸、タンパク質、および抗体が含まれるが、これらに限定されない。小分子には、ピリジノンキノリン、ピラゾロピリミジン、およびピリドピリミジンが含まれるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、ｍＴＯＲ複合体１および２を阻害する小分子には、トリン１、トリン２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ＰＰ３０、ＫＵ−００６３７９４、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＷＹＥ−３５４、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ＯＳ１０２７、ＡＺＤ２０１４、オミパリシブ、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＲＴＢ１０１（ＲｅｓｔｏｒＢｉｏ）、およびＴＡＭ−０１とＴＡＭ−０３（Ｍｏｕｎｔ  Ｔａｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が含まれる。さらなる実施形態において、阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。 さらなる実施形態において、ｍＴＯＲ複合体２を阻害する薬剤は、ｍＴＯＲ複合体１を阻害しないであろう。
【００２１】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、タクロリムス、メトホルミン、ピメクロリムスなどの他の（非ｍＴＯＲ阻害剤）化合物をさらに含み得る。 いくつかの実施形態では、無水組成物は、ＮＶ−５１３８などのｍＴＯＲＣ１活性化因子をさらに含み得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４．５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約２重量％、または全組成物の約０．１重量％〜約１重量％、およびこれらの値の任意の2つの間の任意の個別の量または任意の範囲で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される重量パーセントは、重量対重量または重量対体積のパーセンテージであり得る。 非限定的な例には、約０．１重量％、約０．５重量％、約０．８重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％が含まれる。 いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシンであり、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％で存在する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、非ｍＴＯＲ阻害剤化合物は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４．５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約２重量％、または全組成物の約０．１重量％〜約１重量％、およびこれらの値の任意の2つの間の任意の個別の量または任意の範囲で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される重量パーセントは、重量対重量または重量対体積のパーセンテージであり得る。 非限定的な例には、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％が含まれる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の可溶化を促進する１つ以上の溶媒を含み得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、アルコール、ポリオール、アミド、エステル、プロピレングリコールエーテルおよびそれらの混合物を含む。アルコールまたはポリオールの非限定的な例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３３５０、ＳＲ−ＰＥＧ  ４００、ＳＲ−ＤＭＩ、オレイルアルコール、ヒマシ油、ミグリオール８１０、液体パラフィン、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、グリセロールトリアセテート、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰ、ジイソプロピルアジペート、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、ならびにそれらの混合物。アミドの例には、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの混合物が含まれる。エステルの例には、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、オレイン酸エチルトリブチルクエン酸、酪酸エチル、トリアセチン、モノ酢酸プロピレングリコール、ジ酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびそれらの異性体、δ−バレロラクトンおよび異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、溶媒は、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル（グリコフロール）、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせ。より好ましくは、いくつかの実施形態において、溶媒は、プロピレングリコールモノカプリレート、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、無水組成物はエタノールを含まない。いくつかの実施形態において、無水組成物は、１０重量％未満、８重量％未満、６重量％未満、４重量％未満、または２重量％未満のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、無水組成物は、ベンジルアルコールを含まない。
【００２６】
いくつかの実施形態において、溶媒は、全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％、全組成物の約１重量％〜約９０重量％、全組成物の約１重量％〜約８０重量％、全組成物の約１重量％〜約７０重量％、全組成物の約１重量％〜約６０重量％、全組成物の約１重量％〜約５０重量％、全組成物の約１重量％〜約４０重量％、全組成物の約１重量％〜約３０重量％、全組成物の約８０重量％〜約９９．９重量％、全組成物の約８５重量％〜約９９．９重量％、全組成物の約９０重量％〜約９９．９重量％、または全組成物の約９５重量％〜約９９．９重量％で存在する。非限定的な例には、約１重量％、約２５重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９２重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％が含まれる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、無水組成物は、ポロキサマーおよびカルボマーなどの１つまたは複数のゲル化剤を含む。ポロキサマーの非限定的な例は、ポロキサマーＰ−１８８、ポロキサマーＰ−１３８、ポロキサマーＰ−２３７、ポロキサマーＰ−２８８、ポロキサマーＰ−１２４、ポロキサマーＰ−３３８、およびポロキサマーＰ−４０７である。ポリ（エチレングリコール／ＤＬラクチドコグリセリド）ポリ（ε−カプロラクタム）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））、グリセリルトリス１２−ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジンなどの他のブロックコポリマーもゲル化剤として使用される。使用できるカルボマーの非限定的な例は、カルボマー９８１、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、カルボマー９４１、カルボマー１３４２、ポリカルボフィル、およびカルシウムポリカルボフィルである。好ましい実施形態では、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、グリセリルトリス１２−ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジン、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ゲル化剤は、全組成物の約０．１重量％〜約６重量％、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４重量％、全組成物の約０．１重量％〜約３重量％、全組成物の約０．１重量％〜約２重量％、または全組成物の約０．１重量％〜約１重量％で存在する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、アスコルビン酸、ビタミンＥおよびその誘導体、α−トコフェロール、ψ−トコフェロール、ε−トコフェロール、アスコルビルパルミテート、没食子酸プロピル（ＰＧ）、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩などの１つ以上の抗酸化剤を有する。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％、全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％、全組成物の約０．００１重量％〜約０．５重量％、全組成物の約０．００１重量％〜約０．１重量％、全組成物の約０．００１重量％〜約０．０５重量％、または全組成物の約０．００１重量％〜約０．０１重量％で存在する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、約１重量％〜約９９重量％で存在する１つまたは複数の溶媒、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％で存在する１つまたは複数のゲル化剤、および全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％まで存在する１つまたは複数の抗酸化剤を有する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％で存在する有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、全組成物の約１重量％〜約７０重量％まで存在する１つまたは複数の溶媒、および全組成物の約０．１重量％〜約４重量％に存在する１つまたは複数のゲル化剤、および全組成物の約０．０１重量％〜約１重量％に存在する１つまたは複数の抗酸化剤を有する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、全組成物の約１重量％〜約１０重量％で存在する有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、約１０重量％〜約７０重量％で存在する１つまたは複数の溶媒、全組成物の約１重量％〜約５重量％で存在する１つまたは複数のゲル化剤、および全組成物の約０．０１重量％〜約５重量％まで存在する１つまたは複数の抗酸化剤を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、全組成物の約１重量％〜約５重量％で存在する有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、約１０重量％〜約５０重量％で存在する１つまたは複数の溶媒、全組成物の約１重量％〜約４重量％で存在する１つまたは複数のゲル化剤、および全組成物の約０．００１重量％〜約０．０１重量％まで存在する１つまたは複数の抗酸化剤を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、全組成物の約０．１重量％〜約４．５重量％で存在する有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、約８０重量％〜約９９．９重量％で存在する１つまたは複数の溶媒、全組成物の約０．０１重量％〜約４重量％で存在する１つまたは複数のゲル化剤、および全組成物の約０．００１重量％〜約０．０１重量％まで存在する１つまたは複数の抗酸化剤を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、全組成物の約３．９重量％で存在する有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、約９０重量％〜約９６重量％で存在する１つまたは複数の溶媒、全組成物の約０．０１重量％〜約５．７５重量％で存在する１つまたは複数のゲル化剤、および全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％まで存在する１つまたは複数の抗酸化剤を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、無水組成物は、全組成物の約３．９重量％でラパマイシンを有し、イソプロピルアルコールは全組成物の約１０重量％〜約２０重量％で存在し、ＰＥＧ４００は全組成物の約５０重量％〜約６０重量％で存在し、アジピン酸ジイソプロピルは全組成物の約１０重量％〜約２０重量％で存在し、グリセロールは全組成物の約５重量％〜約１５重量％で存在し、ヒドロキシプロピルセルロースは全組成物の約０．１重量％〜約５．７５重量％で存在し、没食子酸プロピルは全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％で存在し、パルミチン酸アスコルビルは全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％で存在し、およびα−トコフェロールは全組成の約０．００１重量％〜約５重量％で存在する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、無水組成物は、全組成物の約３．９重量％でラパマイシンを有し、イソプロピルアルコールは全組成物の約１０重量％〜約２０重量％で存在し、ＰＥＧ４００は全組成物の約４６重量％〜約５６重量％で存在し、プロピレングリコールは全組成物の約０．１重量％〜約６．５重量％で存在し、アジピン酸ジイソプロピルは全組成物の約１０重量％〜約２０重量％で存在し、グリセロールは全組成物の約５重量％〜約１５重量％で存在し、ベンジルアルコールは全組成物の約０．１重量％〜約７重量％で存在し、オレイルアルコールは全組成物の約０．１重量％〜約５．７５重量％で存在し、ヒドロキシプロピルセルロースは全組成物の約０．１重量％〜約５．７５重量％で存在し、没食子酸プロピルは全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％で存在し、パルミチン酸アスコルビルは全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％で存在し、およびα−トコフェロールは全組成の約０．００１重量％〜約５重量％で存在する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、無水組成物は、全組成物の約３．９重量％でラパマイシンを有し、ＰＥＧ４００は全組成物の約２３．３重量％〜約３３．３重量％で存在し、プロピレングリコールは全組成物の約１０重量％〜約２０重量％で存在し、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐは全組成物の約１０重量％〜約２０重量％で存在し、アジピン酸ジイソプロピルは全組成物の約１０重量％〜約２０重量％で存在し、グリセロールは全組成物の約５重量％〜約１５重量％で存在し、ベンジルアルコールは全組成物の約０．１重量％〜約７重量％で存在し、オレイルアルコールは全組成物の約５重量％〜約１５重量％で存在し、ヒドロキシプロピルセルロースは全組成物の約０．１重量％〜約５．７５重量％で存在し、没食子酸プロピルは全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％で存在し、パルミチン酸アスコルビルは全組成物の約０．００１重量％〜約５重量％で存在し、およびα−トコフェロールは全組成の約０．００１重量％〜約５重量％で存在する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数の抗酸化剤を含み、ゲル化剤を含まない。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、ポリマー界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびそれらの組み合わせをさらに有する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、１つまたは複数のポリマー界面活性剤を有する。界面活性剤特性を有するポリマー（ポリマー界面活性剤）は、これらに限定されないが、疎水的に修飾されたポリアクリル酸（商品名ＰｅｍｕｌｅｎＴＭ  ＴＲ−ＩおよびＴＲ−２）、アクリルアミドアルキルスルホン酸と環状Ｎ−ビニルカルボキサミド（商品名Ａｒｉｓｔｏｆｌｅｘ（登録商標）ＡＶＣ）をベースにしたコポリマー、アクリルアミドアルキルスルホン酸と疎水性修飾メタクリル酸（商品名Ａｒｉｓｔｏｆｌｅｘ（登録商標）ＨＭＢ）をベースにしたコポリマー、およびアクリルアミドアルキルスルホン酸のホモポリマー（商品名Ｇｒａｎｔｈｉｘ  ＡＰＰ）であり得る。注目すべきポリマー乳化剤の別のクラスには、ランダムポリマーを含む疎水性修飾、架橋、アニオン性アクリルコポリマーが含まれるが、ブロック、スター、グラフトなどの他の形態でも存在し得る。一実施形態では、疎水性に修飾され、架橋されたアニオン性アクリルコポリマーは、少なくとも１つの酸性モノマーおよび少なくとも１つの疎水性エチレン性不飽和モノマーから合成され得る。適切な酸性モノマーの例には、塩基によって中和され得るエチレン性不飽和酸モノマーが含まれる。適切な疎水性エチレン性不飽和モノマーの例には、少なくとも約３個の炭素原子の炭素鎖長を有する疎水性鎖を含むものが含まれる。適切なポリマー界面活性剤となり得る他の材料には、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）で販売されているエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、商品名ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース）で記載されている変性セルロースポリマーなどの変性セルロースポリマー、モノマーアニオン界面活性剤、モノマー両性界面活性剤、ベタイン、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。他の適切なポリマー界面活性剤には、アクリルアミドアルキルスルホン酸と環状Ｎ−ビニルカルボキサミドおよび／または線状Ｎ−ビニルカルボキサミド（例えば、Ａｒｉｓｔｏｆｌｅｘ（登録商標）ＡＶＣおよびＡｒｉｓｔｏｆｌｅｘ（登録商標）ＨＭＢ）およびベタインをベースにしたコポリマーが含まれる。好ましい実施形態では、ポリマー界面活性剤には、ポロキサマーＰ−１８８、ポロキサマーＰ−１３８、ポロキサマーＰ−２３７、ポロキサマーＰ−２８８、ポロキサマーＰ−１２４、ポロキサマーＰ−３３８、ポロキサマーＰ−４０７、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、Ｂｒｉｊ  ０２０、およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、ポリマー界面活性剤は、全組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約３０重量％、全組成物の約０．１重量％から約２０重量％、または全組成物の約０．１重量％から約１０重量％で存在する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、１つまたは複数の保湿剤または皮膚軟化剤成分、例えば、鉱油、ジメチコン、シクロメチコン、コレステロール、またはそれらの組み合わせをさらに有し得る。いくつかの実施形態において、無水組成物は、多価アルコール、ポリオール、糖類、トリグリセリド、炭化水素、シリコーン、脂肪酸、脂肪、エステル、脂肪アルコール、およびそれらのブレンドなどの液体エモリエントを含む。いくつかの実施形態では、保湿剤は、全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．５重量％〜約８重量％、全組成物の約０．５重量％〜約６重量％、全組成物の約０．５重量％から約４重量％、または全組成物の約０．５重量％から約１重量％で存在する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、１つまたは複数の冷却剤、例えば、Ｌ−メントール、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、イソプレゴール、メントキシプロパン−１，２，−ジオール、乳酸メンチル（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）ＭＬなど）、ジンゲロール、イシリン、ティーツリーオイル、サリチル酸メチル、樟脳、ペパーミントオイル、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、３−（ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）酢酸エチル、２−イソプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブチルアミド、メントングリセロールケタール、メントングリエリンアセタール、クールアクト１０；ＷＳ３、ＷＳ５、ＷＳ２３、グルタル酸メンチル、およびそれらの混合物を有する。いくつかの実施形態では、冷却剤は、全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．５重量％〜約８重量％、全組成物の約０．５重量％〜約６重量％、全組成物の約０．５重量％〜約４重量％、または全組成物の約０．５重量％〜約２重量％で存在する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水組成物は、水を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される無水組成物は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される無水組成物は、全組成物中に１％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される無水組成物は、全組成物中に０．５％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される無水組成物は、全組成物中に０．１％未満の水を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびそれらの組み合わせをさらに有する。
【００４５】
本発明の組成物はまた、増粘特性を有するポリマー（レオロジー調整剤）をさらに有することができる。一実施形態では、増粘特性を有するポリマーは、疎水的に修飾された架橋アクリレートコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２０）であり得る。同様の特性を有する他のポリマーも使用することができる。増粘特性を有するポリマーの非限定的な例には、ＰＥＧ−１５０ジステアレート、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ＰＥＧ−２００水素化グリセリルパルミテート、ＰＥＧ−１２０メチルグルコースジオレエート、カルボキシメチレンポリマー、カルボキシビニルポリマー、アクリレート、Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマー、イソプロピルミリステート、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、増粘特性を有するポリマーは、約０．１重量％〜約３重量％を含むことができる。別の実施形態では、増粘特性を有するポリマーは、全組成物の０．４重量％〜約１．０重量％の量で存在することができる。一実施形態では、増粘特性を有するポリマーは、全組成物の約０．５重量％〜約０．７５重量％を有する。いくつかの実施形態では、増粘ポリマーを界面活性剤ポリマーと混合することができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、非水性ｐＨ調整剤または非水性緩衝剤をさらに有することができ、これは、望ましいレオロジー品質を有する組成物の形成を促進するために、増粘ポリマーを中和および／または活性化するために組成物中に存在する。当技術分野で知られており、皮膚接触用途での使用に適した任意の無水塩基または緩衝液システムを使用することができる。一実施形態では、塩基は、トリエタノールアミン、エチレンジアミン四ナトリウム四酢酸（ＥＤＴＡ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のようなアルカリ金属水酸化物、乳酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどの弱酸の塩、またはそれらの混合物を含み得る。基本成分はまた、全体の組成物のｐＨが、ｐＨ効果による皮膚の刺激を最小限に抑えるのに好ましい範囲に調整され得るという点で有用性を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、無水酸または緩衝系の酸成分を含むこともでき、当技術分野で知られており、ヒトの皮膚接触に適切な任意の酸を使用することができる。本組成物において有用であり、局所組成物のｐＨを調整するために一般的に使用される酸の例には、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、および塩酸、ならびにこれらおよび類似の酸の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リン酸緩衝系が組成物に使用される。いくつかの実施形態では、組成物は、リン酸緩衝液システムおよびＢｒｉｊ  ０２０をさらに有する。いくつかの実施形態では、リン酸／クエン酸塩緩衝液システムが組成物で使用される。いくつかの実施形態では、組成物は、リン酸塩／クエン酸塩緩衝液およびＢｒｉｊ  ０２０を含む。組成物のｐＨレベルの特定の例には、約ｐＨ４、約ｐＨ４．５、約ｐＨ５、約ｐＨ５．６、約ｐＨ６、約ｐＨ７、約ｐＨ７．４、約ｐＨ８、および、これらの値の任意の２つの間の範囲を含む。
【００４７】
本明細書に開示される組成物は、有害な微生物の増殖を防止するための防腐剤をさらに有し得る。微生物が成長する傾向があるのは水相であるが、微生物は油相に存在することもある。そのようなものとして、油に溶解性を有する防腐剤が、本組成物において好ましくは使用される。一般に、防腐剤の１／１０重量パーセントから１重量パーセントまでが適切である。化粧品や医薬品の伝統的な防腐剤は、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルである。最近使用されるようになった他の防腐剤には、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、塩化ベンザルコニウムなどのカチオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、ソルビン酸、およびさまざまな第４級アンモニウム化合物が含まれる。化粧品の化学者は適切な防腐剤に精通しており、防腐剤のチャレンジテストを満たし、製品の安定性を提供するために定期的にそれらを選択する。本発明の好ましい無水組成物のための特に好ましい防腐剤は、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、イミダゾリジニル尿素、およびクオタニウム−１５である。防腐剤は、組成物の使用、および防腐剤と組成物中の他の成分との間の考えられる非相溶性を考慮して選択されるべきである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、適用された薬剤の急速な取り込みおよび全身吸収を減少させるために、ｍＴＯＲ阻害剤の制御放出のための徐放性組成物である。持続的（または制御された）放出とは、ある期間にわたる組成物からのｍＴＯＲ阻害剤の漸進的な放出を指す。初期バースト段階があり得るが、いくつかの実施形態では、放出が比較的線形の動力学を示し、それによって放出期間にわたってｍＴＯＲ阻害剤の一定の供給を提供することが好ましい。放出期間は、皮膚障害およびその使用目的に応じて、約１時間から約８時間まで変動し得る。組成物は、徐放を容易にするために様々な生分解性ポリマーをさらに有し得るものであり、例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリブチレンスクシナート（ＰＢＳ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリカプロラクトン酸ラクトン（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、グリコールアミル（ＰＨＶ）、ＰＨＢおよびＰＨＶコポリマー（ＰＨＢＶ）、およびポリ乳酸（ＰＬＡ）−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体（ＰＬＥＧ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、好ましいポリマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）１２７である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、無水組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を有するナノ粒子製剤である。いくつかの実施形態では、無水組成物は、ラパマイシンおよびアルブミンを有するナノ粒子製剤である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子製剤は、担体タンパク質を含まない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の平均粒子サイズは、約１０ｎｍから約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、無水組成物は、ＡＢＩ−００９などのアルブミンナノ粒子に結合したｍＴＯＲ阻害剤を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される無水組成物の粘度は、一般に、濃厚な液体またはゲルの粘度であるが、粘稠度のようなペーストに達することができる。一般に、粘度は、最小で約５，０００、１０，０００、または１５，０００、好ましくは約２０，０００、最大で約１２，０００，０００、２，０００，０００、または約６００，０００ｃＰである。
【００５１】
ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、必要に応じてさらなる成分を有し得る。例えば、さらなる有効成分、例えば、コルチコステロイド、抗生物質、抗真菌剤、および／または抗ウイルス剤を含み得る。さらに、それは、透過促進剤（ＤＭＳＯ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、メントール、オレイン酸、ｎ−アルカノール、１−アルキル−２−ピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアルカンアミド、および１，２−アルカンジオール）などの１つまたは複数のさらなる賦形剤を有し得る。
【００５２】
いくつかの実施形態では、組成物は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を含むがこれらに限定されない他のスキンケア剤、例えば、ベナゼプリル、ロテンシン、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリルペリンドプリルキナプリル、レチノール、ステロイド、日焼け止め、サリチル酸塩、ミノサイクリン、抗真菌剤、ペプチド、抗体、リドカインなどおよびそれらの組み合わせをさらに有し得る。いくつかの実施形態において、他のスキンケア剤は、例えば、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルチロシンなどを含むＮ−アシルアミノ酸化合物、それらのＤおよびＬ異性体を含むそれらの異性体、その塩、誘導体、およびそれらの混合物を含む。適切なＮ−アシルアミノ酸の例は、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンであり、商品名ＳＥＰＩＷＨＩＴＥ（登録商標）で市販されている。他の皮膚活性剤には、これに限定されないが、ラヴァンドックス、タラスチン２、アルギレリンＮＰ、Ｇａｔｕｌｉｎｅ  Ｉｎ−ＴｅｎｓｅおよびＧａｔｕｌｉｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ミオキシノールＬＳ  ９７３６、シンエイク、インセンシル（登録商標）、セサフラッシュ（商標）、Ｎ−アセチルＤ−グルコサミン、パンテノール（例えば、Ａｌｐｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．から入手可能なＤＬパンテノール）、ニコチン酸トコフェリル、過酸化ベンゾイル、３−ヒドロキシ安息香酸、フラボノイド（フラバノン、カルコンなど）、ファルネソル、フィタントリオール、グリコール酸、乳酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、２−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシペンタン酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、１３−シスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、オールトランスレチノイン酸、アダパレン、タザロテン、アシトレチノイン、レチノール、レチニルエステル（例えば、プロピオン酸レチニル）、フィチン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、リポ酸、トコフェロールおよびそのエステル（例えば、酢酸トコフェリル：ＤＬ−ａ−酢酸トコフェリル（Ｅｉｓａｉから入手可能））、アゼライン酸、アラキドン酸、テトラサイクリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ヒドロコルチゾン、アセトミノフェン、レゾルシノール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、オクトピロックス、塩酸リドカイン、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、硫酸ネオマイシン、テオフィリン、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５３】
１つまたは複数の日焼け止めを本無水組成物に組み込むことができる。ｐ−（２−エチルヘキシル）ジメチルアミノ安息香酸などのｐ−アミノ安息香酸誘導体や、（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）フェニルメタノン、メギゾリル（商標）ＳＸ、メギゾリル（商標）ＸＬなどのベンゾフェノン誘導体、テレフタリデンジカンファースルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサンなどの各種日焼け止めを使用することができる。他の非限定的な例には、ベンゾフェノン（オキシベンゾンおよびスリソベンゾン）、桂皮酸塩（オクチルメトキシ桂皮酸塩およびシノキサート）、サリチル酸塩（ホモメチルサリチル酸塩）アントラニレート、ＴｉＯ２、アボベンゾン、ベモトリジノール、ビスオクトリゾール、３−（４−メチルベンジリデン）−カンファー、シノキサート、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、ジオキシベンゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、エカムスル、エチルヘキシルトリアゾン、ホモサレート、メントルアントラニル酸、オクトクリレン、オクチルサリチル酸、イスコトリジノール、イソペンテニル−４−メトキシシンナメート、オクチル−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、オクチル−メトキシシンナメート、オキシベンゾン、ポリシリコーン−１５、サリチル酸トロラミン、およびＺｎＯが含まれる。本組成物に使用される日焼け止めの正確な量は、太陽の有害な光線から望まれる保護の程度に応じて変化するであろう。
【００５４】
本発明の無水組成物はまた、組成物を着色するための１つまたは複数の顔料、および組成物を嗅覚系に鎮静させるためのＦｉｒｍｅｎｉｃｈおよびＣｏ．６６．００１／ＮＹ／Ｇフレグランスオイルなどの芳香剤を含み得る。組成物中に存在するこれらの成分の量は、望まれる特定の効果に依存するであろう。
【００５５】
実施形態では、無水組成物は、溶液、粉末、流体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、ゼリー、および泡を含むがこれらに限定されない局所剤形を含むがこれらに限定されない固体剤形；および溶液、懸濁液、および乾燥粉末を含むがこれらに限定されない非経口剤形であり得る。有効成分は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などと共にそのような組成物に含まれ得る。化合物の医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相担体または賦形剤を含み得る。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される無水組成物は、ペースト、液体、ローション、スプレー、エアロゾル、粉末、軟膏、クリーム、マウスウォッシュ、練り歯磨き、泡、ゲル、固体スティック、およびそれらの組み合わせの形態であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、広がりやすく、迅速な吸収、保湿、べたつかず、患者の皮膚を刺激せず、審美的に使用しやすく、冷却効果を有する。
【００５７】
実施形態では、本明細書に記載の組成物は、液体として処方することができる。局所投与用の液体剤形は、例えば、アルコール、グリコール、油などの希釈剤を含み得る。そのような組成物はまた、湿潤剤または乳化剤を含み得る。いくつかの実施形態において、実施形態の組成物は、水中油型または油中水型エマルジョンとして処方され得る。クリームは、水相が油相に分散している油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョン、または油が水性ベースに分散している水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンのいずれかである。軟膏は一般に、より粘稠な水中油型クリームを指す。従来の軟膏基剤（すなわち担体）には、炭化水素（ペトロラタム、蜜蝋など）、植物油、脂肪アルコール（コレステロール、ラノイリン、ウールアルコール、ステアリルアルコールなど）またはシリコーンが含まれる。でんぷん、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、タルクなどの不溶性固形物も軟膏やクリームに使用できる。上記の組成物のゲル形態は、ポリマーまたはコロイド状固体粒子のネットワークに大量の水性または水性アルコール性液体を閉じ込めることによって形成することができる。このようなポリマーまたはコロイド（ゲル化剤または増粘剤）は、通常、１０％ｗ／ｗ未満の濃度で存在し、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ペクチン、トラガカンス、カラギーナン、寒天、粘土、ケイ酸アルミニウム、カルボマーなどが含まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、長期間安定である。例えば、いくつかの実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約５０℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約４５℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。 いくつかの実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約４０℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約３５℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約３０℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。
【００５９】
対象の皮膚障害を治療する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法は、有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の抗酸化剤を有する有効量の無水組成物を局所投与する工程を有する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法は、有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、および１つまたは複数の抗酸化剤を有する有効量の無水組成物を局所投与する工程を有する。
【００６１】
無水組成物によって治療され得る皮膚障害の非限定的な例には、足底角化症、水疱、結核性硬化症、脂漏性角化症、毛様体角化症、表皮水疱症、複数分指状角質増殖症、レンチキュラリス過角化症、鬱血性皮膚炎、限局性先端角質角化症、濾胞性角質増殖症、苔癬様角化症（毛包性角質増殖症、扁平苔癬）、慢性びらん性口腔苔癬、コンラディ−エルティナーマン、表皮剥離性魚鱗癬、変異性紅斑角皮症、豪猪状魚鱗癬、ＫＩＤ症候群、ネザートン症候群、オルムステッド症候群、レフサム病、シェーグレン・ラルソン症候群、光線性角化症、先天性爪肥厚症、多汗症、いぼ、皮膚硬結、皮膚炎（接触性皮膚炎、薬物性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎）、乾癬、にきび、カルブンケル症、蜂巣炎、せつ腫症、肉芽腫、黒色表皮症、水虫、細菌性膣炎、亀頭炎、隆起性皮膚線維肉腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、メルケル細胞癌、ケロイド、嚢胞性リンパ管腫、海綿状リンパ管腫、静脈奇形、表皮母斑、臭汗症、皮膚糸状菌症、カンジダ症、爪甲真菌症、白癬（ティネアアルバ（ｔｉｎｅａ  ａｌｂａ）、足白癬、爪白癬、手白癬、頑癬、体部白癬、頭部白癬、顔白癬、白癬性毛瘡、渦状癬、黒癬、癜風、ティネアインコグニト（ｔｉｎｅａ  ｉｎｃｏｇｎｉｔｏ））、湿疹、発汗異常性湿疹、褥瘡性潰瘍、膿瘡、丹毒、多形性紅斑、膿痂疹、虫刺され、性器疣贅、血管腫、ヘルペス、じんましん、多汗症、フィラリア症、黒子、狼瘡、汗疹、搾乳者結節、伝染性軟属腫、ハエうじ症、疥癬、皮膚幼虫移行症、せつ性ハエ幼虫症、移動性ハエうじ症、シラミ寄生症、星芒状血管腫、脂肪織炎、爪周囲炎、類天疱瘡、粃糠疹、外陰掻痒症、酒さ、トリコモナス症、膣内イースト菌感染症、白斑、乾皮症、血管線維腫、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、基底細胞母斑症候群（Ｇｏｒｌｉｎ症候群）、バート・ホッグ・デュベ症候群、青色ゴムまり様母斑症候群、カウデン病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性小球性リンパ管形成異常、単純型表皮水疱症、乳房外ページェット、家族性多発性円板状線維腫、ヘイリーヘイリー病、乳児血管腫、若年性ポリポーシス症候群、カポジ肉腫、カポジ型血管内皮腫、ケロイド瘢痕病、レルミット・ダクロス症候群、転移性黒色腫、ミュア・トール症候群、神経線維腫症、非黒色腫皮膚癌、口腔移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、ポイツ・ジェガース症候群、ポートワイン母斑、プロテウス症候群、プロテウス様症候群、マフッチ症候群の難治性血管内皮腫、スタージ・ウェーバー症候群、イヌの遺伝性足蹠角化症（ＨＦＨ）、皮膚サルコイドーシス、皮膚キャッスルマン病、水疱性類天疱瘡、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、桜血管腫、ブルック・スパイグラー症候群、脂腺母斑、表皮性母斑、肉芽腫症、過成長症候群、歯肉肥大、色素性乾皮症、皮膚急性移植片対宿主病、皮膚慢性移植片対宿主病、硬化性皮膚移植片対宿主病、表皮剥離性掌蹠角化症、皮膚神経線維腫症、多発性毛包上皮腫、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、治療される皮膚障害は、血管線維腫である。 いくつかの実施形態では、治療される皮膚障害は先天性爪肥厚症である。いくつかの実施形態では、先天性爪肥厚症の症状が治療され、症状は、痛み、かゆみ、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、対象における基底細胞母斑症候群を治療する方法は、有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含む無水組成物を局所投与する工程を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、対象における基底細胞母斑症候群を治療する方法は、有効量のソニックヘッジホッグ阻害剤を含むものを局所投与する工程を有する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、対象における基底細胞母斑症候群を治療する方法は、有効量のｍＴＯＲ阻害剤を有する無水組成物および有効量のソニックヘッジホッグ阻害剤を有する組成物を局所投与する工程を有する。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤およびソニックヘッジホッグ阻害剤は、同じ組成物中に存在する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ソニックヘッジホッグ経路阻害剤は、Ｓｈｈ、ＰＴＣＨ、ＳＭＯ、ＧＬＩ１−３、ＳＯＸ９、および下流標的の阻害剤を含む。ヘッジホッグ経路阻害剤の非限定的な例には、ＧＤＣ−０４４９（ビスモデギブ／Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標））、Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、ＬＤＥ２２５、エリスモデギブ）、ＢＭＳ−８３３９２３／ＸＬ１３９、ＰＦ−０４４４９９１３（グラスデギブ）、ＬＹ２９４０６８０（タラデギブ）、ＩＰＩ−９２６（サリデギブ）、三酸化ヒ素（ＡＴＯ）、シクロパミン、ＣＵＲ６１４１４、ＰＦ−５２７４８５７、ＴＡＫ−４４１、ＭＲＴ−９２、ジェルビン、ＧＡＮＴｓ、ＲＵ−ＳＫ／４３−１２／１３０、Ｓｈｈモノクローナル抗体５Ｅ１−１３５、およびイトラコナゾールなどのトリアゾール系抗真菌剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、組成物の投与は、局所適用によるものである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は局所的に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤は、吸収を通じて表皮および真皮層に到達する。いくつかの実施形態において、無水組成物の局所適用は、ｍＴＯＲ阻害剤の全身吸収をもたらさない。
【００６９】
いくつかの実施形態において、無水組成物の局所投与は、皮膚の表皮へのｍＴＯＲ阻害剤の送達をもたらす。いくつかの実施形態において、無水組成物の局所投与は、表皮および真皮へのｍＴＯＲ阻害剤の送達をもたらす。
【００７０】
いくつかの実施形態において、皮膚障害を治療する方法は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、全組成物の約１重量％〜約９９重量％で存在する１つまたは複数の溶媒、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％に存在する１つまたは複数のゲル化剤、および約０．００１重量％〜約１重量％に存在する１つまたは複数の抗酸化剤を含む無水組成物を局所投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ポリマー界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびそれらの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、無水組成物はゲル化剤を含まない。
【００７１】
いくつかの実施形態において、無水組成物は、好ましくは、適用された量を皮膚上に手動でこすりつけて皮膚を完全にコーティングすることによって、皮膚に局所的に適用することができる。摩擦作用は、好ましくは、皮膚全体に広がるために、少なくとも約５秒間、好ましくは約５〜約３０秒間の穏やかな摩擦またはマッサージである。皮膚に存在する水分または水は、継続的な摩擦およびマッサージにより無水組成物を乳化する可能性があり、その結果、皮膚上にその場でエマルジョンが形成される。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態は、対象における脱毛を治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、脱毛を治療する方法は、それを必要とする対象に、有効量の１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤、１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の抗酸化剤を有する有効量の無水組成物を投与する工程を含む。実施形態では、毛髪、毛幹、毛包、毛球、油腺、およびそれらの成分に関連する疾患の治療には、例えば、脱毛、フケ、脂漏性皮膚炎、円形脱毛症、毛髪疾患、白癬、頭部白癬、濾胞炎、パターン脱毛症、休止期脱毛症、乳痂、抜毛癖、牽引性脱毛症、結節性脱毛症、デカルバン濾胞炎、アタマジラミ寄生症、前頭線維性脱毛症、非瘢痕性脱毛症、石綿状粃糠疹、頭皮分裂性蜂巣炎、項部息肉性毛嚢炎、連珠毛、シラミ寄生症、完全脱毛症、萎縮性脱毛症、バブルヘア奇形、毛鞘、多毛症、内方発育毛、連珠毛、若白髪、脱毛症、重積性裂毛症などが含まれる。
【００７３】
本明細書に開示される組成物は、発毛を低減することが望まれる身体の選択された領域に局所的に適用され得る。例えば、組成物は、顔、特に顔のあごひげ領域、すなわち、頬、首、上唇、およびあごに適用することができる。この組成物はまた、シェービング、ワックスがけ、機械的脱毛、化学的脱毛、電気分解およびレーザー支援脱毛を含む他の脱毛方法の補助として使用することができる。それらの概念を出現させる他の行動は、脱毛に加えて同時に肌に良い効果がある。この組成物は、脚、腕、胴体、または脇の下にも塗布することができる。この組成物は、例えば女性の不必要な毛の成長を抑えるのに適している。ヒトにおいて、組成物は、発毛の知覚される減少を達成するために、１日に１回または２回、さらにもっと頻繁に適用されてもよい。発毛の減少は、例えば、発毛速度が遅くなる、除去の必要性が減少する、処置部位の毛が少ないと対象が知覚する、または除去された毛の重量（すなわち、毛量）が量的に減少した場合に実証される。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態は、対象におけるドライアイ症候群を治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、ドライアイ症候群を治療する方法は、それを必要とする対象に、１または複数のｍＴＯＲ阻害剤と、１または複数の溶媒と、１または複数のゲル化剤と、１または複数の抗酸化剤とを有する有効量の無水組成物を投与する工程を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明の無水組成物は、例えば、石膏、パッチ、包帯、またはフィルムに適用することができる。いくつかの実施形態では、局所送達は超音波技術の使用によって支援される。超音波エネルギーは組織にわたって適用され、当該組織を通り越して前記組成物が拡散するのを助ける。
【００７６】
実施形態では、本明細書に開示されている組成物は、経皮パッチの形態であり得る。前記経皮パッチは、例えばストリップ、ガーゼ、フィルムなどの任意の従来の形態であり得る。パッチ材料は、不織布または織布（例えば、ガーゼの包帯）であり得る。加工中に層を積層することもできる。それは非閉塞性でも閉塞性でもよいが、バッキング層には後者が推奨される。前記パッチは、保管のために密閉されていることが好ましい（例えば、ホイル包装）。パッチは皮膚上に保持することができ、前記パッチの構成要素は様々な接着剤を使用して一緒に保持することができる。例えば、経皮パッチは、バンドエイド型の装置の形態であってもよく、または小さな金属またはプラスチックの「カップ」に包装されてもよく、これは接着剤、テープ、または時計の一部として着用されているものと同様に外布またはレザーストラップを使用して適切な部位に縛り付けられる。パッチ全体は使い捨てであってもよく、または詰め替え可能であってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、包帯上にコーティングされてもよく、生体接着剤と混合されてもよく、または包帯に含まれてもよい。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ハンドポンプを使用して、ｍＴＯＲ阻害剤無水組成物を分配することができる。例えば、ハンドポンプは、政府規制機関によって承認された対応するラベルによって指定された許容範囲内で必要な用量のｍＴＯＲ阻害剤を分配するように構成され得る。ハンドポンプは、ポンプ動作あたり１、２、３、４、または５ｍＬの前記組成物など、ポンプ動作あたり０．５〜１０ｍＬの前記組成物を送達することができる。いくつかの実施形態では、前記ｍＴＯＲ阻害剤組成物は、薬学的に許容されるハンドポンプと一緒に包装することができる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、計量式エアレス用量ポンプを使用して、本明細書に開示される無水組成物を分配することができる。エアレスタイプの分配システムには、通常、折りたたみ式バッグタイプの設計を使用するか、フォロワーピストンタイプの設計を使用するかの２つの方法で製品を分配する。折りたたみ式バッグタイプの設計では、折りたたみ式バッグが分配ポンプに取り付けられており、内容物が取り出されるにつれて徐々に折りたたまれる。ピストンタイプの設計では、通常は円筒形または楕円形の剛性のある容器にフォロワーピストンがあり、製品がディスペンシングポンプによって引き出されるときに容器の容積が徐々に減少する。
【００７９】
他の実施形態では、スプレー分配システムを使用して、無水組成物を送達することができる。これらの分配システムは、防腐剤を含む組成物および防腐剤を含まない局所スプレー組成物を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、３６０度で連続的に分配するハンドポンプを使用して、本明細書に開示される組成物を送達することができる。さらなる実施形態では、液体および半固体製剤の容易で制御された圧搾のための注ぎ口を備えた分配ポーチを使用することができる。このようなポーチは、柔軟なパッケージの調剤に最適である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、無水組成物は、それらが活性を保持する任意の経路によって従来の方法で投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、これらに限定されるものではないが、局所または経皮を含む経路によって投与することができる。したがって、前記化合物の投与方法（単独で、または他の医薬品と組み合わせて）は、これらに限定されるものではないが、舌下投与、または膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、ならびにパッチやクリーム、ローション、ジェルなどの経皮および局所形態の使用によるものであってもよい。
【００８１】
投与される組成物の特定の量は、もちろん、投与される組成物、皮膚の状態、使用者の年齢、皮膚疾患の程度、および同様の考慮事項などを含むその使用を取り巻く特定の状況によって決定されるであろう。例えば、投与量は、治療される特定の動物、対象の年齢、体重、および健康状態、もしあれば併用治療の種類、および治療の頻度に依存し得る。これらの要因の多くは、当業者によって（例えば臨床医によって）容易に決定することができる。典型的には、前記組成物の単回適用は、皮膚の患部を適切に覆うために局所的に適用されるであろう。所望のレベルのｍＴＯＲ阻害剤を送達するために必要に応じて次の適用を行うことができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、前記組成物は毎日１回、２回、３回、４回、５回またはそれ以上投与することができ、適用は少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、または１２ヶ月の期間にわたって実施することができる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、１回、必要に応じて１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、隔週、１日おきなどで、１またはそれ以上の投薬周期で投与することができる。投与サイクルは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、または約１０週間の投与を含み得る。このサイクルの後、次のサイクルは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に開始され得る。治療計画は、１、２、３、４、５、または６サイクルを含むことができ、各サイクルは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間の間隔をおく。
【００８４】
いくつかの実施形態において、投与される投薬量（ｍＴＯＲ阻害剤またはソニックヘッジホッグ阻害剤）は、１日あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日あたり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日あたり約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日あたり約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、または、１日あたり約３００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。具体例としては、約１ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、およびこれらの値の任意の２つの間の範囲が含まれる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、投与することができるｍＴＯＲ阻害剤またはソニックヘッジホッグ阻害剤は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日あたり、被験者の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
【００８６】
実施形態では、本明細書に記載の無水組成物を投与する工程を有する、皮膚障害を治療する方法であって、前記皮膚障害の治療のための追加の医学的または治療的介入をさらに含まない方法が提供される。
【００８７】
実施形態では、皮膚障害を治療する方法は、本明細書に記載の無水組成物を投与する工程を有し、前記ｍＴＯＲ阻害剤は、皮膚障害を治療するために投与される唯一の活性剤である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前記方法は、例えば適用部位の表面組織を洗浄する工程などを含む様々な追加の工程を含むことができる。
【００８９】
実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の組成物の投与前、投与中、または投与後に組織表面のスケール除去または創面切除をさらに含むことができる。実施形態では、組織表面をスケール除去または創面切除するための方法は、電磁放射、レーザー、皮膚剥離、化学的剥離、超音波、加熱、冷却、または針によるものを含み得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前記組織表面は擦過とともにスケール除去または創面切除される。皮膚の外層または表皮の擦過（皮膚削り）は、瘢痕、傷、または例えばニキビ、日光曝露、および老化によって引き起こされ得る他の皮膚状態を滑らかにし、または一体化させるのに望ましい。皮膚を擦過するために使用される標準的な技術は、一般に、皮膚剥離術およびマイクロダーマブレーションと呼ばれる２つの分野に分けられる。どちらの手法も、角質層と呼ばれる表皮の一部を取り除き、身体がこれを軽度の損傷として解釈する。その後、身体は失われた皮膚細胞を置き換え、皮膚の新しい外層ができる。加えて、処置に伴う軽度の浮腫および紅斑にもかかわらず、その皮膚は、皮膚の新しい外層によってより滑らかに見え、また滑らかに感じる。
【００９１】
実施形態では、組織表面は、マイクロダーマブレーションを用いてスケール除去または創面切除される。マイクロダーマブレーションとは、一般に、砂または砂粒の流れを発するハンドピースによる機械的摩擦によって皮膚の表面が除去される処置を指す。例えば、ハンドピースを使用して、酸化アルミニウム、塩化ナトリウム、または重炭酸ナトリウムの小さな結晶を含む気流を向けることができる。砂粒の勢いは、ハンドピースを通過するたびに皮膚の２〜３個の細胞層をすり減らす傾向がある。あるいは、新しい「クリスタルフリー」のマイクロダーマブレーション技術では、砂粒の流れがないダイヤモンドチップのハンドピースを使用する。
【００９２】
実施形態では、組織表面は、例えばいわゆるフラクショナルレーザー治療を使用して、電磁放射線でスケール除去または創面切除される。例として、そのような方法は、約１，８５０〜１００，０００ナノメートルの１または複数の波長を有し、かつ約１Ｊ／ｃｍ２〜３００Ｊ／ｃｍ２のフルエンスで約１フェムト秒（１×１０−１５ｓ）〜１０ミリ秒（１０×１０−３ｓ）のパルス幅を有する電磁放射線（ＥＭＲ）を使用する。他の例では、組織は、約２２００〜５０００ナノメートルの１つまたは複数の波長を有する電磁放射でスケール除去または創面切除される。さらに他の例では、組織は、１Ｊ／ｃｍ２〜３００Ｊ／ｃｍ２のフルエンスで、約１９０〜３２０ナノメートルの１つまたは複数の波長を有する電磁放射でスケール除去または創面切除される。選択的に、組織の部分を創面切除するために選択された条件は、例えば凝固区域を、切除された空隙を囲む比較的小さい直径に保つことによって、組織損傷の凝固区域を最小にする。
【００９３】
特にレーザー光または他の光放射の形態の電磁放射（ＥＭＲ）は、皮膚科、歯科、眼科、婦人科、耳鼻咽喉科、および内科での使用を含む、さまざまな美容および医療用途で使用されてきた。ほとんどの皮膚的な用途では、ＥＭＲ治療は、標的組織の表面にＥＭＲを送達する装置を用いて実施することができる。ＥＭＲ治療は通常、（ａ）特定の化学反応を誘発するために１つまたは複数の特定波長（または特定の連続範囲の波長）のエネルギーを組織に供給し、（ｂ）温度上昇を引き起こすためにエネルギーを組織に供給し、または（ｃ）皮膚リモデリングのためなど、細胞または細胞外構造を損傷または破壊するためにエネルギーを組織に供給する。肌の若返り術などの美容処置中に皮膚を治療するために使用されてきた装置の例には、Ｐａｌｏｍａｒ（登録商標）ＬｕｘＩＲ、Ｐａｌｏｍａｒ（登録商標）１５４０、１４４０、および２９４０フラクショナルハンドピース、Ｒｅｌｉａｎｔ  Ｆｒａｘｅｌ（登録商標）ＳＲレーザー、およびＬｕｍｅｎｉｓ、Ａｌｍａ  Ｌａｓｅｒｓ、Ｓｃｉｔｏｎ、及びその他多くの業者による類似の装置が含まれる。
【００９４】
実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の組成物の投与前、投与中、または投与後に光線力学療法をさらに含み得る。光線力学療法は、さまざまな疾患を治療するために光増感剤と呼ばれる光活性化薬を使用する低侵襲の２段階の医療処置である。はじめに、光増感剤を投与し、これが標的組織を透過したら、次いで前記光増感剤を、特定の波長の所定量の電磁（通常は光）放射線に曝露することによって活性化する。本明細書に開示される組成物は光増感剤を含み得る。実施形態では、任意の適切な光増感剤または薬剤の混合物を本明細書で使用することができる。一般に、これらは約３８０ｎｍ〜約９００ｎｍの放射線を吸収するであろう。本明細書で使用される場合、「光増感剤」または「光増感薬剤」は、好ましくは、特定の波長の放射線と接触すると一重項酸素または熱エネルギーを形成する化合物を意味する。光増感剤の限定されない例としては、アミノレブリン酸エステル、ポルフィリン、ポルフィリン誘導体、バクテリオクロリン、イソバクテリオクロリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、ピロフェオホルバイド、サフィリン、テキサフィリン、テトラヒドロクロリン、プルプリン、ポルフィセン、フェノチアジニウム、およびこれらに限定されるものではないが、アルミニウム、亜鉛、ルテチウム、およびスズエチルエチオプルプリン（ＳｎＥＴ２）などの金属錯体、およびこれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００９５】
本発明の組成物はまた、他の活性成分、またはそのような組み合わせが本明細書に記載の方法の所望の効果を達成するのに望ましいかまたは有利であると思われる他の適合性のある薬物もしくは化合物と組み合わせて投与され得る。
【００９６】
使用される方法および材料を示す本発明および実施形態は、以下の限定されない実施例を参照することによってさらに理解され得る。
【００９７】
実施例
実施例１
例示的な無水組成物を以下に記載する：
【表１】
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【００９８】
実施例２
例示的な無水組成物を以下に記載する：
【表２】
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【００９９】
実施例３
例示的な無水組成物を以下に記載する：
【表３】
2021530463.tif 000012
【０１００】
実施例４
例示的な無水組成物（ＮＡ  １７）を以下に記載する：
【表４】
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【０１０１】
実施例５
例示的な無水組成物（ＮＡ  １９）を以下に記載する：
【表５】
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【０１０２】
実施例６
例示的な無水組成物（ＮＡ  ２１）を以下に記載する：
【表６】
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【０１０３】
実施例７
例示的な無水組成物（ＮＡ  ２２）を以下に記載する：
【表７】
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【０１０４】
実施例８
例示的な無水組成物（ＮＡ  ２３）を以下に記載する：
【表８】
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【０１０５】
実施例９
例示的な無水組成物（ＮＡ  ２４）を以下に記載する：
【表９】
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【０１０６】
実施例１０
例示的な無水組成物（ＮＡ  ２５）を以下に記載する：
【表１０】
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【０１０７】
実施例１１
例示的な無水組成物（ＮＡ  ２６）を以下に記載する：
【表１１】
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【０１０８】
実施例１２
例示的な軟膏組成物（Ｏ３）を以下に記載する：
【表１２】
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【０１０９】
実施例１３
例示的な水性組成物（ＴＤ２０１）を以下に記載する：
【表１３】
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【０１１０】
実施例１４
例示的な無水組成物（ＮＡ  ２８）を以下に記載する：
【表１４】
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【０１１１】
実施例１５
例示的な無水組成物（ＮＡ  ３３）を以下に記載する：
【表１５】
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【０１１２】
実施例１６
例示的な無水組成物（ＮＡ  ３４）を以下に記載する：
【表１６】
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【０１１３】
実施例１７
例示的な軟膏組成物（Ｏ１１）を以下に記載する：
【表１７】
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【０１１４】
実施例１８
生体外皮膚浸透実験
【０１１５】
ヒトドナー皮膚を上部区画と下部区画の間に配置した。下部区画はレシーバー液で満たされていた。様々なラパマイシン組成物を上部区画に面する皮膚の表面に適用し（１１の製剤（すなわち、Ｏ３、ＮＡ２１、ＮＡ２２、ＮＡ２１、ＮＡ１７、ＴＤ２０１、ＮＡ１９、ＮＡ２５、ＡＧ１４、ＮＡ２６およびＮＡ２４）、ｎ＝６複製、投与量１０ｍｇ／ｃｍ２）、２４時間放置した。容積式ピペットを使用して、製剤（〜１０ｍｇ／ｃｍ２）を１ｍＬシリンジのプランジャーに適用した。製剤（１０＋／−０．５ｍｇ）を皮膚表面に適用し、プランジャーを使用して拡散領域に広げた。適用の前後にプランジャーの重量を記録し、そこから細胞あたりの線量を計算した。
【０１１６】
期間経過後、過剰のラパマイシン組成物を皮膚表面から拭き取り、皮膚層を角質層、表皮、および真皮に分離した。角質層は、テープストリッピング手順を使用して人間の皮膚から除去された。表皮は、６０℃で２分間の乾式加熱によって真皮から分離された。ラパマイシンは、９０：１０ｖ／ｖエタノール：水溶媒混合物によって各層から抽出され、定量化された。下部区画のレシーバー液も、ラパマイシンの存在について分析された。
【０１１７】
予想されるように、最大量のラパマイシンが、２４時間後に皮膚の表面に見出された。さらに、角質層または真皮層よりも表皮に存在する薬物の方が多いように見えた。加えて、時間の経過とともに、表皮と真皮の両方で定量化されたラパマイシンの量が増加した。ラパマイシンは、実験期間中のどの時点でもレシーバー液中に検出されなかった。これは、ラパマイシンが皮膚層を完全に通過しなかったことを示唆している。
【０１１８】
図１および２に示すように、浸透実験の結果は、ＴＤ２０１から皮膚から回収された薬物の量が８倍高かったＮＡ２４を除いて、ＴＤ２０１と比較した場合のすべての製剤の適用後の表皮薬物回収の類似性を明らかにした。ＴＤ２０１と比較した場合（ｐ<０．０２）、真皮に有意に多い量の薬物がＯ３から観察されたが、他のすべての製剤は統計的に同等であったが、ＮＡ２１、ＮＡ２２、およびＮＡ２３はＴＤ２０１で観察されたものよりも高い平均真皮レベルを示した。全組織への薬物の送達、すなわち表皮と真皮の組み合わせを考慮した場合、すべての製剤は、ＴＤ２０１と統計的に類似した薬物回収を示した。
【０１１９】
さらに、図３および４に示すように、浸透実験の結果は、Ｏ１１と比較した場合（ｐ<０．０５）、ＮＡ２２、ＮＡ３３、およびＮＡ２８の適用後に、有意に大量のラパマイシンが表皮に送達されたことを示したが、他のすべての比較は統計的に類似していた（すなわち、ＴＤ２０１はすべての無水製剤と同様に機能する）。さらに、ＮＡ２２は、皮膚薬物送達のレベルを考慮した場合、ＴＤ２０１、ＮＡ３４、およびＯ１１を上回り、前述の製剤よりもこの皮膚層への沈着が有意に高いことが示された（ｐ<０．０５）。結果は、製剤ＴＤ２０１と比較した場合、ＮＡ２２が真皮への薬物送達の増強および表皮への同等の送達を示したことを示唆している。
【０１２０】
要約すると、無水組成物は、水性組成物、ＡＧ１４およびＴＤ２０１と比較した場合、皮膚層において有意な量のラパマイシン沈着を示した。
【０１２１】
実施例１９：局所生物学的利用能の評価
皮膚薬物動態（ＤＰＫ）研究
【０１２２】
皮膚薬物動態（ＤＰＫ）アプローチは、角質層に適用される血液、血漿、尿ＰＫアプローチに匹敵する。ＤＰＫは、時間に関する薬物濃度測定を包含し、角質層濃度−時間曲線に基づいて、薬物摂取、見かけの定常状態レベル、および角質層からの薬物除去に関する情報を提供する。
【０１２３】
試験および参照製品の適用および除去：治療領域は、角質層／皮膚を乱したり傷つけたりすることなく、テンプレートを使用してマークされる。治療領域のサイズは、薬物の強度、分析感度、薬物の拡散の程度、曝露時間などの複数の要因によって異なる。角質層は、特定の環境要因に非常に敏感である。バイアスを回避し、実験の利便性と精度の範囲内にとどまるために、治療部位とアームはランダム化される。以下でより詳細に説明するように、取り込み、定常状態、および排除の段階は、対象の右腕と左腕の間でランダム化することができる。各相における曝露時点は、各アームの様々な部位間でランダム化されてもよい。特定の曝露時点に対する試験品及び参照製品は、差異を最小限に抑えるために部位に適用してもよい。試験製品および参照製品は、以前に開発および検証されたＳＯＰに従って、同一被験者に同時に適用されるべきである。事前にマークされた部位は、所定量の製品（例えば、５ｍｇ／ｓｑｃｍ）で処理され、非閉塞性ガードで覆われる。閉塞は、製品のラベル付けで推奨されている場合にのみ使用される。医薬品の除去は、角質層の損傷を避けるように注意しながら、複数の綿棒またはＱチップを使用して、指定された時点でＳＯＰに従って実行される。軟膏などの特定の油性製剤の場合、皮膚を剥がす前に、刺激の少ない石鹸でその部分を洗う必要がある場合がある。洗濯を行う場合は、ＳＯＰの一部となる。
【０１２４】
適用の部位および期間：生物学的利用能／生物学的同等性（ＢＡ／ＢＥ）研究は、角質層への薬物取り込みおよび皮膚からの薬物除去の測定を含むであろう。各製品からの取り込み／除去を評価するために、最低８つの部位が採用される。角質層で定常状態に達するまでの時間は、サンプルのタイミングを決定するために使用される。たとえば、薬物が３時間で定常状態に達した場合、処理後０．２５、０．５、１、および３時間を選択して取り込みを決定し、４、６、８、および２４時間を使用して除去を評価することができる。ベースラインデータを提供するために、各対象のゼロ時点（試験部位から離れた対照部位）が選択される。試験／参照医薬品が両方の前腕で研究されている場合、片方の腕でランダムに選択された部位を指定して、薬物の取り込み／定常状態を測定することができる。次に、反対側の腕の部位を指定して、薬物除去を測定することができる。薬物摂取中、過剰な薬物除去と角質層剥離時間の両方が同じであるため、角質層剥離は過剰薬物の除去の直後に続く。除去段階では、定常状態の時点で過剰な薬物が部位から除去され、角質層が２４時間にわたって連続して採取され、除去段階の推定値が提供される。
【０１２５】
サンプルの収集：皮膚剥離は、最初に、市販の製品（例えば、Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ、トランスポア）を使用して、２つの粘着テープストリップ／ディスクアプリケーションで角質層の最初の１〜２層を除去することから進行する。これらの最初の２つのテープストリップには、浸透または吸収された薬物とは対照的に、一般に吸収されていない薬物が含まれているため、残りのテープストリップとは別に分析される。各部位の残りの角質層は、指定された時間間隔で剥がされる。これは、追加の１０本の粘着テープストリップで部位を剥がすことによって実現される。特定の時点から取得された１０本のテープストリップすべてが組み合わされて抽出され、検証済みの分析方法を使用して薬物含有量が決定される。値は、報告された値の均一性を維持するために、一般的に量／面積（例えば、ｎｇ／ｃｍ２）として表される。データを計算して、試験製品と参照製品の完全な薬物濃度−時間プロファイル、Ｃｍａｘ−ｓｓ、Ｔｍａｘ−ｓｓ、およびＡＵＣを取得できる。
【０１２６】
皮膚剥離の手順：
薬物摂取を評価するために：試験および／または参照薬物製品は、複数の部位で同時に適用される。適切な間隔の後、ティッシュまたは綿棒で３回軽く拭くことにより、特定の部位から余分な薬物を取り除く。パイロット研究からの情報を使用して、薬物摂取を評価するためのサンプル収集の適切な時期が決定される。均一な圧力を使用して、粘着テープを２回貼り付け、最初の２つのテープストリップを廃棄する。同じ場所で剥離を続けて、さらに１０個の角質層サンプルを収集する。他の場所への汚染を避けるために注意が払われる。この手順は、他の指定された時点で部位ごとに繰り返される。薬物は、組み合わされた１０個の皮膚剥離から抽出され、検証済みの分析方法を使用して濃度が決定される。結果は、粘着テープの治療面積１平方ｃｍあたりの薬剤の量として表される。
【０１２７】
薬物除去を評価するために：試験および参照薬物製品は、パイロット研究の結果に基づいて選択された複数の部位に同時に適用される。見かけの定常状態レベルに到達するのに十分な曝露期間が許可される。皮膚表面からの過剰な薬物は、最初の２つの皮膚剥離を含め、前述のように除去される。皮膚剥離サンプルは、パイロット研究に基づいて時間間隔で１０本の連続したテープストリップを使用して収集され、薬物含有量が分析される。
【０１２８】
測定基準および統計分析：角質層の薬物濃度対時間プロファイルのプロットを作成して、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣの角質層の測定基準を算出する。有意水準α＝０．０５の２つの片側仮説は、試験平均と参照平均の比率の９０％信頼区間（ＣＩ）を作成することにより、ＡＵＣとＣｍａｘについて試験される。個々の対象パラメータ、および要約統計量（平均、標準偏差、変動係数、９０％ＣＩ）が報告される。試験製品がＢＥである場合、テスト処理と参照処理の平均（対数変換されたデータに基づく母集団の幾何平均）の比率の９０％ＣＩは、ＡＵＣでは８０〜１２５％、Ｃｍａｘでは７０〜１４３％の範囲内になる。
【０１２９】
生体内皮膚オープンフロー微小灌流
皮膚オープンフロー灌流（ｄＯＦＭ）では、細い中空の管が皮膚表面のすぐ下に挿入され、皮膚の幅数インチの部分を通り抜けて出て行く。体液と同様の液体がチューブに注入される。皮膚の下のチューブの一部は多孔質であるため、皮膚の外層から塗布および吸収された薬物は、流れる液体に入り、分析のために収集される。ｄＯＦＭは、皮膚科用医薬品の局所塗布後の皮膚内の薬物の変化量を確実に測定できる。
【０１３０】
実施例２０：溶媒の組み合わせにおけるラパマイシンの溶解度の改善
様々な溶媒中のラパマイシンの溶解度を試験した。例えば、以下の表に示すように、製剤中の賦形剤濃度に基づく各賦形剤へのラパマイシンの溶解度は、ＩＰＡで−０．５６重量％、ＰＥＧ４００で１．０３重量％、ＤＩＡで０．２６重量％、およびグリセロールで０．０８重量％である。単純な線形加法効果に基づいて、溶媒系での最大ラパマイシン溶解度は１．９３重量％であると予想される。驚くべきことに、組み合わせた溶媒が４．９７重量％の最大ラパマイシン溶解度をサポートできることが観察された。
【表１８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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