(57)【要約】  複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む有効量の医薬組成物及び有効量の５−アザシチジンを対象に投与することを含む、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。
2021533112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む有効量の医薬組成物及び有効量の５−アザシチジンを、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項２】
５−アザシチジンと順次に、別々に、又は同時に、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む前記医薬組成物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、血液悪性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＤＳ、及びＣＭＭＬから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
癌の治療において使用するための複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物であって、前記治療は、５−アザシチジンの別々の、順次の、又は同時の投与を含む、医薬組成物。
【請求項６】
癌の治療において使用するための５−アザシチジンであって、前記治療は、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物の別々の、順次の、又は同時の投与を含む、５−アザシチジン。
【請求項７】
前記癌は、血液癌である、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＤＳ、及びＣＭＭＬから選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第１の医薬組成物；並びに
５−アザシチジンを含む第２の医薬組成物並びに使用のための説明書
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月３０日に提出された米国仮特許出願第６２／７１１，７５３号明細書、及び２０１８年９月５日に提出された米国仮特許出願第６２／７２７，１５２号明細書に対して、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、優先権の利益を主張する。前述の出願の内容は、その全体が参照によってこれによって援用される。
【背景技術】
【０００２】
血液悪性腫瘍の治療はかなり進歩してきたが、そのような癌を有するこういった患者の多くは、難病に耐えて生きている。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患している患者は、治療の選択肢が限られており、５年生存率は、およそ２５％であり、６０歳を超える患者は、治療に対する応答が不十分であり、生存期間中央値は１２か月未満である。したがって、不治の癌を有する患者のために新たな治療の発見を継続することは重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む有効量の医薬組成物及び有効量の５−アザシチジンを、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。
【０００４】
いくつかの実施形態では、癌の治療において使用するための複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物であって、前記治療は、５−アザシチジンの別々の、順次の、又は同時の投与を含む、医薬組成物が開示される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、癌の治療において使用するための５−アザシチジンであって、前記治療は、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物の別々の、順次の、又は同時の投与を含む、５−アザシチジンが開示される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第１の医薬組成物；並びに５−アザシチジン及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第２の医薬組成物を含むキットが開示される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ＡＭＬのＫＧ１ａ異種移植マウスモデルにおける、ＡＺＤ２８１１のみ、５−アザシチジンのみ、並びにＡＺＤ２８１１及び５−アザシチジンの併用についてのある期間にわたる腫瘍量における低下を示す図である。
【図２】図２は、ＡＭＬのＨＬ−６０異種移植マウスモデルにおける、ＡＺＤ２８１１のみ、５−アザシチジンのみ、並びにＡＺＤ２８１１及び５−アザシチジンの併用についてのある期間にわたる腫瘍量における低下を示す図である。
【図３】図３は、５−アザシチジンのみで又はＡＺＤ２８１１及び５−アザシチジンの併用で治療されたマウスの生存の割合を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む有効量の医薬組成物及び有効量の５−アザシチジンを、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。
【０００９】
用語「ＡＺＤ２８１１ナノ粒子」は、オーロラキナーゼＢ阻害剤２−（３−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（ＡＺＤ１１５２ｈｑｐａとしても知られている）、約７〜約１５重量パーセントのパモ酸、及びポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールジブロック共重合体を含むナノ粒子を含み、ポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールジブロック共重合体は、約１６ｋＤａの数平均分子量を有するポリ（乳酸）ブロック及び約５ｋＤａの数平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコールブロックを有し、ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約１０〜３０重量パーセントの治療用ナノ粒子を含む。ＡＺＤ２８１１ナノ粒子の調製は、国際公開第２０１５／０３６７９２号パンフレットにおいて開示される。いくつかの実施形態では、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、約６００ｍｇ以下のＡＺＤ２８１１（たとえば約１００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、又は約６００ｍｇ以下のＡＺＤ２８１１）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、約２時間にわたって、約３時間にわたって、又は約４時間にわたって静脈内に投与されるであろう。いくつかの実施形態では、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、２８日間のサイクルのうちの１日目及び４日目に投与される。
【００１０】
用語「５−アザシチジン」は、構造：
【化１】
2021533112.tif 000003
の化合物を含み、これは、４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン又はラダカマイシンとして知られている。５−アザシチジンは、２つのメカニズムを介しての−低用量では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害し、ＤＮＡの低メチル化を引き起こすことによる並びに高用量では、ＤＮＡ及びＲＮＡの中へのその組み込みを通しての、骨髄中の異常な造血細胞に対するその直接的な細胞傷害により、細胞死をもたらすことによる、抗腫瘍活性を有すると考えられる。いくつかの実施形態では、方法は、５−アザシチジン及びマンニトールを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１：１の重量比の５−アザシチジン及びマンニトールを含む（たとえば、それぞれ１００ｍｇの５−アザシチジン及びマンニトール）。いくつかの実施形態では、５−アザシチジンは、皮下に投与される。いくつかの実施形態では、５−アザシチジンは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、５−アザシチジンは、７日間毎日７５ｍｇ／ｍ２で投与され、これに、１００ｍｇ／ｍ２増加させながら４週間毎の反復サイクルが続く。いくつかの実施形態では、５−アザシチジンは、２８日間のサイクルのうち１日目〜７日目に、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、５−アザシチジンは、２８日間のサイクルのうち１日目〜５日目並びに８及び９日目に、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００１１】
用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、対象におけるオーロラキナーゼＢ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、若しくは癌に関係する酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害、対象における癌の１つ若しくはそれ以上の症状の回復、又は対象における癌の進行の減速若しくは遅延を含む。用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」はまた、対象における腫瘍の成長又は癌性細胞の増殖の低下又は阻害をも含む。
【００１２】
用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、生物学的活性又はプロセスのベースラインの活性における減少を含む。
【００１３】
用語「癌」は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などのような血液悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌は、オーロラキナーゼＢ阻害剤（たとえばＡＺＤ２８１１ナノ粒子）での治療に対して感受性の癌を含む。いくつかの実施形態では、癌は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（たとえば５−アザシチジン）での治療に対して感受性の癌を含む。
【００１４】
用語「医薬組成物」は、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む組成物を含む。用語「薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、又は希釈剤」は、当業者によって確かめられるように、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、人間及び動物の組織に接する使用に適した化合物、物質、組成物、及び／又は製剤を含む。医薬組成物は、１つ又はそれ以上の水性又は非水性で無毒性の非経口的に許容可能な緩衝系、希釈剤、可溶化剤、共溶媒、又はキャリア中の無菌注射用溶液の形態をしていてもよい。無菌注射用調製物はまた、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液又は非水性希釈剤、キャリア、若しくは共溶媒中の懸濁液であってもよく、これは、１つ又はそれ以上の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、既知の手順に従って製剤されてもよい。医薬組成物は、ｉｖボーラス／点滴注入のための溶液又は他の賦形剤を有する若しくは有していない緩衝系との還元用の凍結乾燥系（これのみ若しくは賦形剤を有する）とすることができる。凍結乾燥された冷凍乾燥物質は、非水性溶媒又は水性溶媒から調製されてもよい。製剤はまた、その後の点滴のためのさらなる希釈用の濃縮物とすることもできる。
【００１５】
用語「対象」は、恒温哺乳動物、たとえば霊長動物、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。いくつかの実施形態では、対象は、霊長動物、たとえばヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、癌に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、再発性ＡＭＬに罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、再発性ハイリスクＭＤＳに罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、癌に罹患しており、未治療である（たとえば、癌の治療を受けたことがない）。いくつかの実施形態では、対象は、治療を必要としている（たとえば、対象は、治療から生物学的に又は医学的に利益を得るであろう）。いくつかの実施形態では、対象は、制吐性の医薬品による前治療が行われる。
【００１６】
用語「有効量」は、対象において生物学的又は医学的応答、たとえば、オーロラキナーゼＢ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、若しくは癌に関係する酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害；癌の症状の回復；又は癌の進行の減速若しくは遅延を誘起するであろう、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物の量及び／又は５−アザシチジンの量を含む。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、少なくとも部分的に癌を軽減する、阻害する、及び／若しくは回復させる又はオーロラキナーゼＢ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する並びに／又は対象における腫瘍の成長若しくは癌性細胞の増殖を低下させる若しくは阻害するのに有効である、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子並びに／又は５−アザシチジンを含む医薬組成物の量を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第１の医薬組成物；並びに５−アザシチジンを含む第２の医薬組成物並びに使用のための説明書を含むキットが開示される。
【実施例】
【００１８】
実施例１．急性骨髄性白血病の前臨床モデルにおける５−アザシチジンと併用したＡＺＤ２８１１、選択的ＡＵＲＫＢ阻害剤の有効性
ＫＧ１ａ：５０％マトリゲル中２×１０７ＫＧ１ａ  ＡＭＬ細胞を、成体雌ＳＣＩＤマウスの左脇腹の皮下に移植した。マウスを１２のグループにランダム化し、移植後１日目（Ｄ１）にすべての薬剤及びすべての併用について投薬を開始した。ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、１００ｍｇ／ｋｇで２０〜３０秒間の点滴静注で毎週一度に投薬した（１００ｍｇ／ｋｇは、１ｍｇ／ｋｇの５−アザシチジンと併用する最大耐量であった；５−アザシチジンは、腹腔内経路によって３日間、毎日２回投薬し、その後、残り４日間は投薬しなかった）。薬剤はすべて、３週間サイクルで与えた。腫瘍は、一人の作業者によって毎週２回測定され、投薬はすべて、ランダム化したケージによって実行し、系統的バイアス（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｂｉａｓ）を最小限にした。腫瘍が１．５ｃｍ３に達した時、マウスは試験生存エンドポイントに達した。
【００１９】
ＨＬ−６０：５０％マトリゲル中１×１０７ＨＬ−６０  ＡＭＬ細胞を、成体雌ＳＣＩＤマウスの左脇腹の皮下に移植した。マウスを１２のグループにランダム化し、移植後それぞれ７日目にすべての薬剤及びすべての併用について投薬を開始した。ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、２５ｍｇ／ｋｇで２０〜３０秒間の点滴静注で毎週一度に投薬した（１００ｍｇ／ｋｇは、１ｍｇ／ｋｇの５−アザシチジンと併用する最大耐量であった；５−アザシチジンは、腹腔内経路によって３日間、毎日２回投薬し、その後、残り４日間は投薬しなかった）。薬剤はすべて、３週間サイクルで与えた。腫瘍は、一人の作業者によって毎週２回測定され、投薬はすべて、ランダム化したケージによって実行し、系統的バイアスを最小限にした。腫瘍が１．５ｃｍ３に達した時、マウスは試験生存エンドポイントに達した。
【００２０】
結果：図１及び２に示されるように、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び５−アザシチジンによる単独療法はともに、ＫＧ１ａモデルにおいて適度に効果的であり、ＨＬ−６０において有効性がよりすぐれており、両方のモデルにおいて、薬の併用は、著しくより強力な有効性を実証した。図３に示されるように、ＡＺＤ２８１１及び５−アザシチジンの併用は、ＨＬ−６０モデルにおいて、５−アザシチジンのみに対して、統計的に有意な延命効果をもたらした（ｐ＜０．００５；ログランク検定）。
【図１】
2021533112.tif 000004
【図２】
2021533112.tif 000005
【図３】
2021533112.tif 000006
【国際調査報告】
2021533112.tif 000007
2021533112.tif 000008