(57)【要約】  複素環およびアミノ基によって置換されるピリジン誘導体、およびその化合物を含む医薬組成物が本明細書に記載される。開示される化合物は抗真菌剤である。主題の化合物および組成物は、真菌性疾患ならびに真菌感染症の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体であって：
【化１】
2021530445.tif 000123
式中：
Ｘ１とＹのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり；
ＷはＮまたはＮ＋−Ｒ１５であり；
Ａは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり；
Ｚは、単結合、−（ＣＨ２）ｚ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−であり；
ｚ１は１または２であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ１３は、それが結合する窒素と一体となってアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ１４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｘ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、または−ＮＯ２であり；
ｎ１３とｎ１５は独立して０〜４の整数であり；
ｖ１３とｖ１５は独立して１または２であり；ならびに、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、およびＲ１５Ｄは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；あるいは、同じ窒素原子に結合するＲ１３ＢとＲ１３ＣまたはＲ１５ＢとＲ１５Ｃの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２】
ＷはＮ＋−Ｒ１５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１５は置換または非置換のヘテロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、または−ＣＨ２ＯＳＯ３−である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１５は：
【化２】
2021530445.tif 000124
であり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり；
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項７】
ＷはＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項９】
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃであり；
Ｘ２は−Ｏ−であり；および、
Ｒ１３Ｃは置換または非置換のフェニルである、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１０】
前記化合物は以下の構造式（Ｉ）を有する：
【化３】
2021530445.tif 000125
請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１３Ｄは、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項１−８または１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【化４】
2021530445.tif 000126
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１３】
ＲａとＲｄは独立して、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、または天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒｂは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、またはジペプチドであり；および、
Ｒｃは独立して、水素、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または、
【化５】
2021530445.tif 000127
である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ１３Ｄは−ＣＨ２Ｃｌである、請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ１３Ｄは：
【化６】
2021530445.tif 000128
である、請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ１３Ｄは：
【化７】
2021530445.tif 000129
であり；
式中：
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ１３Ｄは：
【化８】
2021530445.tif 000130
であり；
および式中：
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ１３Ｄは：
【化９】
2021530445.tif 000131
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である、
請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【化１０】
2021530445.tif 000132
である、
請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ１３Ｄは：
【化１１】
2021530445.tif 000133
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項１−８または１０−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成する、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ１３は：
【化１２】
2021530445.tif 000134
である、
請求項１−７または２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２３】
Ｘ１とＹのうちの一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２４】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）において、
【化１３】
2021530445.tif 000135
によって表される部分構造は、
【化１４】
2021530445.tif 000136
である、
請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２５】
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である、請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ３は非置換のピリジンである、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２７】
Ａは非置換のフェニルである、請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ１とＲ２は水素である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項２９】
前記化合物は、以下の構造式（Ｉａ）を有する：
【化１５】
2021530445.tif 000137
請求項１、７、８、または１０−２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３１】
前記化合物は、以下の構造式（Ｉｂ）を有する：
【化１６】
2021530445.tif 000138
請求項１−９または３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３２】
Ｒ１３Ｃは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルである、請求項１−９または３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３３】
式（ＩＩ）および／または（Ｉｂ）において、
【化１７】
2021530445.tif 000139
によって表される部分構造は、
【化１８】
2021530445.tif 000140
である、請求項３０−３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３４】
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である、請求項３０−３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３５】
Ｒ３は非置換のピリジンである、請求項３０−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３６】
Ａは非置換のフェニルである、請求項３０−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３７】
Ｒ１とＲ２は水素である、請求項３０−３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【請求項３８】
前記化合物は以下の構造式（Ｉｂｂ）を有する：
【化１９】
2021530445.tif 000141
請求項１、７−９、または３０−３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項３９】
請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
真菌性疾患あるいは真菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項３９に記載の医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
前記真菌性疾患または真菌感染症は、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属、あるいはスケドスポリウム属の真菌、またはケカビ目の真菌によって引き起こされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記真菌性疾患または真菌感染症はアゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項３９に記載の医薬組成物と組み合わせて、少なくとも１つの抗真菌剤を投与する工程をさらに含む、請求項４０−４２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコール酸、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ、オロトミドＦ９０１３１８、またはそれらの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項３９に記載の医薬組成物、および抗真菌剤は、同時に、ほぼ同時に、または順次に任意の順序で投与される、請求項４３−４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項３９に記載の医薬組成物、および抗真菌剤は、同時に、あるいはほぼ同時に投与される、請求項４７に記載方法。
【請求項４９】
請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは、請求項３９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および抗真菌剤は、順次に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは、請求項３９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、前記少なくとも１つの抗真菌剤の前に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは、請求項３９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、前記少なくとも１つの抗真菌剤の後に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記被験体は、前記医薬組成物の投与後に肺における真菌の減少したコロニー数を有している、請求項４０−５１のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／６８９，５３５号、および２０１８年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７２２，５３９号の利益を主張するものであり；先の出願のそれぞれの開示は、本出願の開示の一部であるとみなされ、参照により本出願の開示に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
日和見感染症の管理は、化学療法で誘導される免疫不全および増加する高齢者人口により、進行中の問題となっている。
【発明の概要】
【０００３】
一態様では、以下の構造式（ＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体が本明細書で提供され：
【０００４】
【化１】
2021530445.tif 000002
式中：
Ｘ１とＹのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり；
ＷはＮまたはＮ＋−Ｒ１５であり；
Ａは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり；
Ｚは、単結合、−（ＣＨ２）ｚ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−であり；
ｚ１は１または２であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ１４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｘ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、または−ＮＯ２であり；
ｎ１３とｎ１５は独立して０〜４の整数であり；
ｖ１３とｖ１５は独立して１または２であり；ならびに、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、およびＲ１５Ｄは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；あるいは、同じ窒素原子に結合するＲ１３ＢとＲ１３ＣまたはＲ１５ＢとＲ１５Ｃの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ＷはＮ＋−Ｒ１５である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は置換または非置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、あるいは−ＣＨ２ＯＳＯ３−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、
【０００８】
【化２】
2021530445.tif 000003
であり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり；
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＷはＮである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである。
【００１１】
いくつかの実施形態では：
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃであり；
Ｘ２は−Ｏ−であり；および、
Ｒ１３Ｃは置換または非置換のフェニルである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物は以下の構造式（Ｉ）を有する。
【００１３】
【化３】
2021530445.tif 000004
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは−ＣＨ２Ｃｌである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【００１６】
【化４】
2021530445.tif 000005
であり；
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり；
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＲａとＲｄは独立して、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、または天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒｂは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、またはジペプチドであり；および、
Ｒｃは独立して、水素、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または、
【００１８】
【化５】
2021530445.tif 000006
である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【００２０】
【化６】
2021530445.tif 000007
である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【００２２】
【化７】
2021530445.tif 000008
であり；
式中：
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【００２４】
【化８】
2021530445.tif 000009
であり；
および式中：
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【００２６】
【化９】
2021530445.tif 000010
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【００２８】
【化１０】
2021530445.tif 000011
である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【００３０】
【化１１】
2021530445.tif 000012
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は：
【００３３】
【化１２】
2021530445.tif 000013
である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１とＹのうち一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉｂ）、および／または（ＩＩ）において、
【００３６】
【化１３】
2021530445.tif 000014
によって表される部分構造は、
【００３７】
【化１４】
2021530445.tif 000015
である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は非置換のピリジンである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ａは非置換のフェニルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は水素である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物は以下の構造式（Ｉａ）を有する。
【００４３】
【化１５】
2021530445.tif 000016
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化合物は以下の構造式（Ｉｂ）を有する：
【００４６】
【化１６】
2021530445.tif 000017
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｃは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および／または（ＩＩ）において、
【００４９】
【化１７】
2021530445.tif 000018
によって表される部分構造は、
【００５０】
【化１８】
2021530445.tif 000019
である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は非置換のピリジンである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ａは非置換のフェニルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は水素である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物は以下の構造式（Ｉｂｂ）を有する：
【００５６】
【化１９】
2021530445.tif 000020
【００５７】
他の態様では、実施形態を含む、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）を有する本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００５８】
他の態様では、真菌性疾患あるいは真菌感染症を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、実施形態を含む、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）を有する本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体を、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、真菌性疾患あるいは真菌感染症は、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属、あるいはスケドスポリウム属の真菌、またはケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ  ｏｒｄｅｒ）の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌性疾患あるいは真菌感染症は、アゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、上記方法は、実施形態を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体と組み合わせた、少なくとも１つの抗真菌剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコール酸、アムホテリシンＢコクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ（ｉｂｒｅｘａｆｕｎｇｅｒｐ）、オロトミド（ｏｒｏｔｏｍｉｄｅ）Ｆ９０１３１８、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである。いくつかの実施形態では、エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、実施形態を含む、化学式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および抗真菌剤は、同時に、ほぼ同時に、もしくは順次に任意の順序で投与される。いくつかの実施形態では、実施形態を含む、化学式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および抗真菌剤は、同時に、もしくはほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態では、実施形態を含む、化学式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および抗真菌剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、実施形態を含む、化学式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、少なくとも１つの抗真菌剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、実施形態を含む、化学式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、少なくとも１つの抗真菌剤の後に投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、被験体は、医薬組成物の投与後に、肺における真菌の減少したコロニー数を有する。
【００６２】
引用による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
真菌感染症の発生率は、一つには免疫無防備状態の個体の増加の原因で、過去数十年間にわたって増加している。免疫無防備状態の個体としては、例えば、高齢の個体、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを患う個体、および移植後に化学療法処置または免疫抑制療法を受ける個体が挙げられる。
【００６４】
現在の抗真菌療法は、真菌を殺すために、哺乳動物細胞と真菌細胞の違いを利用する。しかし、真菌と哺乳動物が両方とも真核生物であるため、多くの抗真菌療法が宿主哺乳動物において副作用を引き起こす。さらに、多くの真菌生物が、最先端の抗真菌処置に対する耐性を発達させてきた。
【００６５】
場合によっては、活性な抗真菌化合物が、例えば、安全性、薬物間相互作用、バイオアベイラビリティ、認容性（覆面あるいは苦味または胃腸過敏などの不快な特性を隠すあるいは減少させることなどによる）、溶解性（静脈内投与または経口投与などのため）、持効性あるいは徐放性の放出もしくは送達、製剤化の容易さ、活性な抗真菌化合物の部位特異的な送達、あるいは耐性真菌類（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｆｕｎｇａｌ  ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）に対する活性における改善を必要とする。したがって、真菌性疾患を処置するための新しい組成物および方法に対するニーズが存在し、活性な抗真菌化合物の特性を改善するか、または変えるためのプロドラッグ戦略の適用は、この目標を達成するために可能性のある戦略を提示する。
【００６６】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野内で慣習的意味を有している。本明細書に記載される化学構造および式は、化学分野で既知の化学結合価の標準規則に従って構築される。
【００６７】
置換基がそれらの従来の化学式によって特定され、左から右に書かれる場合に、その置換基は、右から左に構造を書くことに起因する化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−に等しい。
【００６８】
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、直鎖の（すなわち、分岐していない）炭素鎖または分枝した炭素鎖（または、炭素）、あるいはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全に飽和、一不飽和、および多価不飽和であり得、かつ、指定された炭素原子の数を有する一価、二価、および多価のラジカルを含み得る（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１から１０の炭素を意味する）。アルキルは未環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高度の同族体ならびに異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合されるアルキルである。
【００６９】
用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルキルに由来する二価のラジカルを意味する。典型的に、アルキル（または、アルキレン）基は、１から２４の炭素原子を有しており、１０以下の炭素原子を有しているそれらの基が本明細書において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は一般に、８以下の炭素原子を有する、短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。用語「アルケニレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、アルケン由来の二価のラジカルを意味する。
【００７０】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基と組み合わせて、他に明記されない限り、安定した直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組み合わせを意味しており、これは、少なくとも１つの炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）とを含み、ここで、窒素原子と硫黄原子は随意に酸化され、窒素原子は随意に四級化され得る。ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、または、アルキル基が分子の残部に結合される位置に配されてもよい。ヘテロアルキルは未環化鎖である。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられる。最大２または３のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続してもよい。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２つの随意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３つの随意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４つの随意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５つの随意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８つの随意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。
【００７１】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖の末端の何れかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキルエンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレンの連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれる方向によって示唆されるものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残部に結合される基を含む。−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基の列挙後に、「ヘテロアルキル」が列挙される場合、用語「ヘテロアルキル」と−ＮＲ’Ｒ’’は冗長でなく、または相互に排他的でないことが理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基が、明確性を加えるために列挙される。ゆえに、用語「ヘテロアルキル」は、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除くものとして、本明細書において解釈されるべきでない。
【００７２】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、他に明記されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合される位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルとヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。「シクロアルキル」も、二環式炭化水素環と多環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを指すことを意味する。
【００７３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体で、または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むと意図されている。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００７４】
用語「アシル」は、他に明記されない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００７５】
用語「アリール」は、他に明記されない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素の置換基を意味し、これは、共に縮合（すなわち、縮合環アリール）または共有結合される、１つの環または複数の環（好ましくは、１から３の環）であり得る。縮合環アリールは、共に縮合された複数の環を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つはアリール基である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基（または、環）を指し、ここで、窒素原子と硫黄原子は随意に酸化され、窒素原子は随意に四級化される。ゆえに、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（即ち、共に縮合された複数の環であり、ここで、縮合環の少なくとも１つは芳香族複素環である）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合された２つの環を指し、ここで、一方の環は５員を有し、他方の環は６員を有しており、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合された２つの環を指し、ここで、一方の環は６員を有し、他方の環は６員を有しており、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合された２つの環を指し、ここで、一方の環は６員を有し、他方の環は５員を有しており、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。アリール基とヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルを含む。上述のアリールとヘテロアリールの環系の各々のための置換基は、下記の許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」と「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリールとヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環ヘテロ原子窒素に結合された−Ｏ−であり得る。
【００７６】
スピロ環は、隣接する環が１つの原子を介して結合する２以上の環である。スピロ環内の個々の環は、同一であっても、異なっていてもよい。スピロ環中の個々の環は置換されるか、または置換されない場合があり、かつ、１セットのスピロ環内の他の個々の環とは異なる置換基を有し得る。スピロ環内の個々の環のための可能な置換基は、スピロ環の部分ではない場合の同じ環のための可能な置換基である（例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキルの環のための置換基）。スピロ環は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキレン、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキレンであり、スピロ環内の個々の環は、１つのタイプの全ての環を含む、直前のリスト内の何れかであり得る（例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る）。スピロ環系に言及する場合、複素環式スピロ環は、少なくとも１つの環が複素環であり、各環が異なる環である、スピロ環を意味する。スピロ環系に言及する場合、置換スピロ環は、少なくとも１つの環が置換され、各環が随意に異なり得るものを意味する。
【００７７】
以下の記号
【００７８】
【化２０】
2021530445.tif 000021
は、分子または化学式の残部への化学部分の結合の場所を示す。
【００７９】
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるように、炭素原子に二重結合する酸素を意味する。
【００８０】
アリーレン部分としての用語「アルキルアリーレン」は、アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも呼ばれる）に共有結合される。いくつかの実施形態では、アルキルアリーレン基は以下の式を有する：
【００８１】
【化２１】
2021530445.tif 000022
【００８２】
アルキルアリーレン部分は、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＣＨ３−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキル、あるいは置換または非置換の２〜５員のヘテロアルキルで、アルキレン部分またはアリーレンリンカー上で（例えば、炭素２、３、４、または６にて）（例えば、置換基で）置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキルアリーレンは置換されない。
【００８３】
上述の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されるラジカルの置換および非置換形態の両方を含む。各タイプのラジカルに好ましい置換基が以下で提供される。
【００８４】
アルキルおよびヘテロアルキルのラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにヘテロシクロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）と呼ばれるそれらの群をしばしば含む）のための置換基は、限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基の１以上であり得、ここで、ｍ’はそのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は各々独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール（例えば、１−３のハロゲンで置換されるアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指すことが好ましい。本明細書に記載される化合物が１より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は独立して、１より多くのこれら基が存在する場合に、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’の基として選択される。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合されると、それらは窒素原子に組み合わされて、４員、５員、６員、または７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１−ピロリジニルと４−モルホリニルを含む。上述の置換基に関する議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むように意図されることを、理解する。
【００８５】
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリールの基のための置換基は変更され、例えば、芳香環系上でゼロから開いた原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数の範囲の数で、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され；および、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択されることが好ましい。本明細書に記載される化合物が１より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は独立して、１より多くのこれら基が存在する場合に、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’の基として選択される。
【００８６】
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）のための置換基は、環の特定の原子の上ではなく環の上の置換基として表され得る（共通して浮遊置換基と称される（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ））。そのような場合、置換基は（化学給合価の規則に従い）環原子のいずれかに結合され、および、縮合環またはスピロ環の場合、縮合環またはスピロ環の一員に関連するとして表される置換基（１つの環上の浮遊置換基）は、縮合環またはスピロ環のいずれかの上の置換基（複数の環の上の浮遊置換基）であり得る。置換基が特定の原子（浮遊置換基）ではなく環に結合され、かつ置換基のための添字が１より大きな整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環上にあり、各置換基は随意に異なるものでもよい。分子の残部への環の結合の場所が、１つの原子（浮遊置換基）に限定されない場合、結合の場所は、環の任意の原子であり、縮合環またはスピロ環の場合は、縮合環またはスピロ環の何れかの任意の原子であり得るが、化学給合価の規則に従うものとする。環、縮合環、またはスピロ環が１以上の環ヘテロ原子を含み、かつ、その環、縮合環、またはスピロ環が、１以上の浮遊置換基（限定されないが、分子の残部への結合場所を含む）と共に示される場合、上記浮遊置換基はヘテロ原子に結合され得る。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を伴う構造または式において１以上の水素（例えば、環原子に対する２つの結合、および水素に対して３つの結合を持つ環窒素）に結合されると示される場合、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合されると、置換基は水素を置き換えると理解されるが、化学給合価の規則に従うものとする。
【００８７】
２以上の置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの基を形成するために随意に結合され得る。そのような、いわゆる環形成置換基は、典型的に、必ずではないが、環状塩基構造に結合されると見出される。１つの実施形態において、環形成置換基は、塩基構造の隣接する員に結合される。例えば、環状塩基構造の隣接する員に結合する２つの環形成置換基が、縮合環構造を作る。別の実施形態において、環形成置換基は、塩基構造の１つの員に結合される。例えば、環状塩基構造の１つの員に結合する２つの環形成置換基が、スピロ環構造を作る。また別の実施形態において、環形成置換基は、塩基構造の隣接していない員に結合される。
【００８８】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは、随意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成し、ここで、ＴとＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは随意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置き換えられ得、ここで、ＡとＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１から４の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうち１つは随意に、二重結合と置き換えられ得る。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは随意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基と置き換えられ得、ここで、ｓとｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択されることが好ましい。
【００８９】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むように意図される。
【００９０】
「置換基」とは、本明細書で使用されるように、以下の部分から選択される群を意味する：（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、および（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、および（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、および（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール。
【００９１】
「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」あるいは、「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用されるように、「置換基」のための上述の置換基のすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換または非置換のアルキルはそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、置換または非置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、置換または非置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、置換または非置換のアリールはそれぞれ、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、および、置換または非置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換または非置換の５〜１０員のヘテロアリールである。
【００９２】
「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用されるように、「置換基」のために上述の置換基のすべてから選択される基を意味し、ここで、置換または非置換のアルキルはそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、置換または非置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換または非置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、置換または非置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換の３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、置換または非置換のアリールはそれぞれ、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、および、置換または非置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換または非置換の５〜９員のヘテロアリールである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本明細書中の化合物において記載される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的に、いくつかの実施形態において、本明細書中の化合物において記載される、置換のアルキル、置換のヘテロアルキル、置換のシクロアルキル、置換のヘテロシクロアルキル、置換のアリール、置換のヘテロアリール、置換アルキレン、置換のヘテロアルキレン、置換のシクロアルキレン、置換のヘテロシクロアルキレン、置換のアリーレン、および／または置換のヘテロアリーレンはそれぞれ、少なくとも１つの置換基で置換される。他の実施形態において、このような基の少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態において、このような基の少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
【００９４】
本明細書中の化合物の他の実施形態において、置換または非置換のアルキルはそれぞれ置換または非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、置換または非置換のヘテロアルキルはそれぞれ置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、置換または非置換のシクロアルキルはそれぞれ置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換または非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、置換または非置換のアリールはそれぞれ置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、および／または置換または非置換のヘテロアリールはそれぞれ置換または非置換の５〜１０員のヘテロアリールである。本明細書中の化合物のいくつかの実施形態において、置換または非置換のアルキレンはそれぞれ置換または非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレンであり、置換または非置換のヘテロアルキレンはそれぞれ置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキレンであり、置換または非置換のシクロアルキレンはそれぞれ置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキレンはそれぞれ置換または非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキレンであり、置換または非置換のアリーレンはそれぞれ置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、および／または置換または非置換のヘテロアリーレンはそれぞれ置換または非置換の５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、置換または非置換のアルキルはそれぞれ置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、置換または非置換のヘテロアルキルはそれぞれ置換または非置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、置換または非置換のシクロアルキルはそれぞれ置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換または非置換の３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、置換または非置換のアリールはそれぞれ置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、および／または置換または非置換のヘテロアリールはそれぞれ置換または非置換の５〜９員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、置換または非置換のアルキレンはそれぞれ置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキレンであり、置換または非置換のヘテロアルキレンはそれぞれ置換または非置換の２〜８員のヘテロアルキレンであり、置換または非置換のシクロアルキレンはそれぞれ置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキレンはそれぞれ置換または非置換の３〜７員のヘテロシクロアルキレンであり、置換または非置換のアリーレンはそれぞれ置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、および／または置換または非置換のヘテロアリーレンはそれぞれ置換または非置換の５〜９員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、以下の実施例のセクション、図、または表に明記される化学種である。
【００９６】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）あるいは二重結合を有し；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体の形態は、絶対立体化学に関して、アミノ酸のための（Ｒ）−または（Ｓ）−、あるいは（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義され得、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、当該技術分野においてあまりに不安定なため合成および／分離ができないと知られるものを含まない。本発明は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態で化合物を含むことが意図される。光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−の異性体は、キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎ）またはキラル試薬を使用して調製され、あるいは従来の技術を使用して分離され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィンの結合または幾何学的な不斉の他の中心を含む場合、および別段の定めが無い限り、化合物がＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００９７】
本明細書で使用されるように、用語「異性体」は、同数および同種の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配列または構成に関しては異なる化合物を指す。
【００９８】
用語「互変異性体」は、本明細書で使用されるように、平衡状態で存在し、１つの異性体から別のものへと容易に変換される、２以上の構造の異性体の１つを指す。
【００９９】
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し、上記化合物のそのような互変異性形態の全ては本発明の範囲内にあることは、当業者に明白である。
【０１００】
特に明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての立体化学形態；つまり、各不斉中心のＲとＳの構成を含むことを意味する。それゆえ、本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態と同様に、単一の立体化学異性体も、本発明の範囲内にある。
【０１０１】
特に明記されない限り、本明細書に記載される構造はまた、１以上の同位体濃縮原子（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ａｔｏｍｓ）の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有している化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１以上にて、不自然な比率の原子の同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物の同位体の変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【０１０３】
本出願の全体にわたり、マーカッシュグループ、例えば、１より多くの可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置において代案が書かれることに、注意されたい。マーカッシュグループの各員が別々に考慮され、それにより別の実施形態を含み、かつマーカッシュグループは単一のユニットとして読み取られるものではないことが、特に企図されている。
【０１０４】
「アナログ」または「類似体」は、化学および生物学内のその単純な通常の意味に従って使用され、および、別の化合物（すなわち、いわゆる「基準」化合物）に構造上類似するが、組成、例えば、異なる要素の原子による１つの原子の置換において、または特定の官能基の存在下で、あるいは別の官能基による１つの官能基の置換、または基準化合物の１以上のキラル中心の絶対立体化学において異なる、化学化合物を指す。したがって、アナログは、構造または起源ではなく、機能および外観において基準化合物に類似または匹敵する化合物である。
【０１０５】
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、本明細書で使用されるように、１以上を意味する。加えて、句「１つの（ａ［ｎ］）〜で置換される」は、本明細書で使用されるように、特定の基が、指定された置換基のいずれかの１以上または全てにより置換され得ることを意味する。例えば、アルキルまたはヘテロアリールなどの基が、非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、または非置換の２〜２０員のヘテロアルキルで置換される場合、その基は、１以上の非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、および／または１以上の非置換の２〜２０員のヘテロアルキルを含み得る。
【０１０６】
さらに、部分がＲ置換基で置換される場合、基は「Ｒ置換される」と言及され得る。部分がＲ置換される場合、上記部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、Ｒ置換基はそれぞれ随意に異なる。特定のＲ基が化学的な類（式（Ｉ）など）の記載に存在する場合、ローマ字記号がその特定のＲ基の出現をそれぞれ区別するために使用されてもよい。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどとして区別され得、ここで、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどの各々は、Ｒ１３の定義の範囲内で、および随意に異なって定義される。
【０１０７】
本明細書で使用されるように「検出可能な部分」は、化合物、あるいは、例えば、当技術分野において既知の技術を使用して検出することができる生体分子に、共有結合的にまたは非共有結合的に結合することができる部分を指す。いくつかの実施形態では、検出可能な部分は共有結合される。検出可能な部分は、結合された化合物または生体分子の画像化を提供し得る。検出可能な部分は、２つの化合物間の接触を示し得る。例示的な検出可能な部分は、フルオロフォア、抗体、反応染料、放射標識された部分、磁性造影剤、および量子ドットである。例示的なフルオロフォアは、フルオレセイン、ローダミン、ＧＦＰ、クマリン、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、ＢＯＤＩＰＹ、およびシアニン染料を含む。例示的な放射性核種は、フッ素１８、ガリウム６８、および銅６４を含む。例示的な磁性造影剤は、ガドリニウム、酸化鉄と鉄プラチナ（ｉｒｏｎ  ｐｌａｔｉｎｕｍ）、およびマンガンを含む。
【０１０８】
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理により限定される。したがって、基が多くの置換基の１以上により置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、かつ、本質的に不安定でない、および／または水性、中性、および様々な既知の生理的条件などの周囲条件下でおそらく安定しているとして当業者に知られている化合物をもたらすように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され、それにより、本質的に不安定な化合物を回避する。
【０１０９】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒な酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩が、きちんとした（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基に接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩、あるいは同様の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩が、きちんとした（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸に接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、コルク酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸に由来する塩を含む。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９を参照）。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能性を含んでいる。
【０１１０】
したがって本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸などと共に、塩として存在し得る。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の非限定的な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオネート（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅｓ）、酒石酸（例えば、ラセミ混合物を含む（＋）酒石酸、（−）酒石酸、あるいはそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、ならびにグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩、および第四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）を含む。このような塩は、当業者に既知の方法により調製され得る。
【０１１１】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより、再生成されることが好ましい。化合物の親の形態は、極性溶媒における可溶性などの、特定の物理的性質において様々な塩の形態とは異なり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性および酸性両方の官能性を含んでいる。化合物の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより、再生成され得る。化合物の親の形態は、極性溶媒における可溶性などの特定の物理的性質において、様々な塩の形態とは異なるが、特に明記されない限り、本明細書に開示される塩は、本発明の目的のための化合物の親の形態と同等である。
【０１１２】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために、生理学条件下で容易に化学変化を受ける化合物である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、例えば、適切な酵素または化学試薬と接触する場合など、エキソビボの環境において、化学的または生化学的な方法により本発明の化合物に変換され得る。
【０１１３】
本発明の特定の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができ、これらは水和形態を含む。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。通常、物理的形状は全て、本発明により企図される用途にあてはまり、本発明の範囲内にあるように意図される。
【０１１４】
「薬学的に許容可能な賦形剤」および「薬学的に許容可能な担体」は、被験体への化合物の投与および被験体による吸収を補助するとともに、患者に対して著しく有害な毒物学的効果を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る、物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の限定されない例は、水、ＮａＣｌ、生理食塩液、乳酸リンゲル液、標準のスクロース、標準のグルコース、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、着香料、食塩水（リンゲル溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、および着色料などを含む。そのような調製物は滅菌され、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色料、および／または芳香剤などの助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明に有用であることを認識する。
【０１１５】
用語「調製」は、他の担体を含む、または含まない活性成分が担体により囲まれ、したがって担体と共同する、カプセル剤を提供する担体として封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むように意図される。同様に、カシェ剤とトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固形剤形として使用され得る。
【０１１６】
用語「阻害する」、「遮断する」、「抑制する」、およびこれらの文法上の変更形態は、本明細書において互換的に使用され、活性の完全なブロックを含む生物学的活性の統計的に有意な減少を指す。いくつかの実施形態では、「阻害」とは、生物学的活性の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％の減少を指す。
【０１１７】
特許請求の範囲、図面、および本明細書において使用されるように、「−−−−Ｒ」のような記号「−−−−」は、Ｒ基が、−−−−によって表わされる共有化学結合を介して別の化学成分に結合する、ラジカルまたは部分構造であることを示す。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、「処置」あるいは「処置すること」、または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。さらに、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解によって達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかるリスクがある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上が報告される患者に投与される。
【０１１９】
用語「疾患」または「疾病」は、本明細書で提供される化合物または方法によって処置することができる患者あるいは被験体の状態、または健康状態を指す。疾患は真菌感染症であり得る。いくつかのさらなる例では、「真菌感染症あるいは真菌性疾患」とは、クリプトコッカス属、アスペルギルス側、カンジダ属、フザリウム属、もしくはスケドスポリウム属の真菌性疾患または真菌感染症、またはケカビ目の真菌によって引き起こされる真菌性疾患または真菌感染症を含む、ヒト真菌感染症あるいは疾患を指す。
【０１２０】
「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用されるように（および、当技術分野においてよく理解されるように）、臨床結果を含む、被験体の状態における有益な結果あるいは所望の結果を得るための、任意のアプローチも広く含む。有益または所望の臨床結果としては、限定されないが、部分的または全体的にかかわらず、および、検出可能または検出不可能なものにかかわらず、１以上の症状または状態の緩和または寛解、疾患の範囲の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、病気の伝染または蔓延の予防、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または軽減、および寛解が挙げられる。言いかえれば、「処置」は、本明細書で使用されるように、疾病の任意の治療、寛解、または予防を含む。処置は、疾患が生じることを予防し；疾患の蔓延を阻害し；疾患の症状（例えば、かゆみ、腫れ、灼熱感、咳、発熱、胸痛、呼吸困難など）を和らげるか、疾患の根本原因を完全にあるいは部分的に取り除くか、疾患の持続期間を短縮するか、これらの組み合わせを行うことが可能である。
【０１２１】
「処置する」および「処置」は、明細書において使用されるように、予防処置を含むこともある。処置方法は、被験体に治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物を投与する工程を含む。上記の投与する工程は、一回投与からなるものであってもよいし、一連の投与を含んでいてもよい。処置期間の長さは、疾病の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、処置で使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの、様々な因子に依存する。処置または予防のために使用される薬剤の有効量は、特定の処置または予防の計画の間に増加または減少されることもあることも理解されるだろう。投与量の変化は、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイにより結果として生じ、かつ明白となり得る。いくつかの例において、長期投与が必要とされる場合もある。例えば、組成物は、患者を処置するのに十分な量および期間で被験体に投与される。
【０１２２】
用語「防ぐ（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、患者の症状の発生の減少を指す。上に示されるように、処置がない場合に発生する可能性のある症状よりも、少ない症状が観察されるように、予防は完全である（検出可能な症状がない）か、または部分的であり得る。いくつかの実施形態では、防ぐとは、疾患、疾病、または状態の進行を遅くし、あるいは有害な、そうでなければ望ましくない状態への進行を阻害することを指す。
【０１２３】
「患者」または「必要とする被験体」は、本明細書で提供されるような医薬組成物の投与により処置され得る疾患または疾病を患っているか、あるいはそれらにかかりやすい生体を指す。限定されない例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ウマ、ラット、マウス、イヌ、ネコ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、および、限定されないが、魚とトリを含む他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【０１２４】
処置はまた、本明細書で言及されるように、木、低木、顕花植物、観葉植物、室内用植物、地被植物、ならびに草、および農業植物（農業植物の作物を含む）を含む任意のタイプの植物への、本明細書で開示される化合物の全身的な送達を指す。
【０１２５】
本明細書で使用されるように、用語「農業植物」とは、一部分またはすべてが、工業規模で収穫または栽培されるか、もしくは収穫または栽培されているか、あるいは飼料、食物、繊維、あるいは他の化学物質の重要な供給源として機能する、植物を指す。
【０１２６】
「有効な量」とは、化合物が無い状態に比べて、化合物が明示された目的を達成するのに十分な量である（例えば、化合物が投与される効果を達成し、疾患を処置し、酵素活性を低下させ、酵素活性を高め、シグナル経路を減少させ、疾患または疾病の１以上の症状を減少させる）。「有効な量」の一例は、疾患の症状の処置、予防、または減少に寄与するのに十分な量であり、これは「治療上有効な量」と呼ばれることもある。症状の「減少」（および、この句の文法上の同等物）は、症状の重症度または頻度の低下、または症状の排除を意味する。薬物の「予防的に有効な量」とは、被験体に投与された時に、例えば、損傷、疾患、病状、または疾病の発症（または再発）の予防または遅延、あるいは、損傷、疾患、病状、または疾病、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の減少といった、意図した予防効果を持つ薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも、１用量の投与によって生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じることがある。したがって、予防的に有効な量は、１以上の投与において投与され得る。「活性を低下させる量」とは、本明細書で使用されるように、アンタゴニストが無い状態に比べて、酵素の活性を減少させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。「機能を妨害する量」とは、本明細書で使用されるように、アンタゴニストが無い状態に比べて、酵素またはタンパク質の機能を妨害するのに必要なアンタゴニストの量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者によって確かめることができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．  １−３，  １９９２）；  Ｌｌｏｙｄ，  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）；  Ｐｉｃｋａｒ，  Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００３，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。治療上有効な量は、関連する生理的効果の測定により確認することができ、および、被験体の疾病の投与計画および診断解析などに関連して調節することができる。例として、投与後の特定の時間でのＣＣＲ４阻害剤（あるいは、例えばその代謝産物）の血中濃度の測定は、治療上有効な量が投与されているか否かを示すことが可能である。
【０１２７】
本明細書に記載される任意の化合物の場合、治療上有効な量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法を用いて測定される、本明細書に記載される方法を達成することが出来る活性化合物の濃度である。
【０１２８】
当該技術分野で周知のように、ヒトにおける使用のための治療上有効な量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが分かっている濃度を達成するように処方され得る。ヒトにおける投与量は、上述のように、化合物の効果をモニタリングして、投与量を上方または下方に調整することによって、調整され得る。上述の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおける最大限の効果を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。上述の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおける治療濃度域の効果または毒性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２９】
用語「治療上有効な量」とは、本明細書で使用されるように、上述の疾患を寛解するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータの場合、治療上有効な量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増加または減少を示すだろう。治療薬の有効性は、「〜倍」増加または減少すると表現される場合もある。例えば、治療上有効な量は、対照に対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有し得る。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「投与すること」は、被験体への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、非経口的、腹腔内、筋肉内、損傷内、脊髄腔内、頭蓋内、鼻腔内または皮下の投与、あるいは除放性の装置（例えば、ミニ浸透圧ポンプ）の移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜を含む任意の経路（例えば、バッカル、舌下腺、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、吸入、または経皮）による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、吸入、および頭蓋内を含む。他の送達方法としては、限定されないが、リポソーム製剤、静脈注射、経皮パッチなどの使用が挙げられる。「同時投与」とは、本明細書に記載される組成物が、１以上の追加の治療剤（例えば、抗癌剤、化学療法剤、あるいは神経変性疾患のための処置剤）の投与の直前または直後に、同時に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与されるか、または同時投与され得る。同時投与とは、個別のまたは組み合わせた化合物の（１を超える化合物あるいは薬剤）の同時投与または連続投与を含むように意図される。したがって、調製物は、必要に応じて、（例えば、代謝性分解を減らすために）他の活性物質と組み合わせることも可能である。本発明の組成物は、局所経路により経皮的に送達され、アプリケータースティック（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ  ｓｔｉｃｋｓ）、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、顔料、粉末剤、およびエアロゾル剤として製剤化され得る。経口用製剤は、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、粉体、ドラジェ、カプセル剤、液体、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などを含む。固形形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および散性粒状体を含む。液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水、水／プロピレングリコール溶液を含む。本発明の組成物は、徐放性および／または快適さをもたらすための成分をさらに含んでいてもよい。そのような成分は、高分子量のアニオン性ムコ擬高分子物質（ａｎｉｏｎｉｃ  ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、ゲル化多糖（ｇｅｌｌｉｎｇ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）、および微粉化された薬物運搬物質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；第５，４０３，８４１号；第５，２１２，１６２号；および第４，８６１，７６０号でより詳しく説明されている。これらの特許の内容全体は、すべての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の組成物は、身体内での持続放出のためのマイクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、マイクロスフェアは、薬物含有マイクロスフェアの皮内注射によって投与することができ、それは、生物分解性および注入可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２：８５７−８６３，  １９９５を参照）；あるいは、経口投与用マイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４９：６６９−６７４，  １９９７を参照）、皮下にゆっくりと放出される（Ｒａｏ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｐｏ��ｙｍ．  Ｅｄ．  ７：６２３−６４５，  １９９５を参照）。別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合されるか、あるいは形質膜陥入されるリポソームの使用によって、つまり、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合して形質膜陥入を引き起こす、リポソームに結合した受容体リガンドを使用することによって、送達することができる。リポソームの使用により、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的な受容体リガンドを運ぶか、あるいはそうでなければ特定の臓器に優先的に向けられる場合、本発明の組成物の送達をインビボの標的細胞へと集中させることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，  Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．  １３：２９３−３０６，  １９９６；  Ｃｈｏｎｎ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ６：６９８−７０８，  １９９５；  Ｏｓｔｒｏ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４６：１５７６−１５８７，  １９８９を参照）。本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【０１３１】
ＩＩ．化合物
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が本明細書に記載される。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、ヒトおよび動物における真菌性疾患の処置に有用である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、構造式（ＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が本明細書で提供され：
【０１３３】
【化２２】
2021530445.tif 000023
式中：
Ｘ１とＹのうちの一方は窒素であり、他方は窒素または酸素であり；
ＷはＮまたはＮ＋−Ｒ１５であり；
Ａは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり；
Ｚは、単結合、−（ＣＨ２）ｚ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−であり；
ｚ１は１または２であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ１４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｘ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、または−ＮＯ２であり；
ｎ１３とｎ１５は独立して０〜４の整数であり；
ｖ１３とｖ１５は独立して１または２であり；ならびに、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、およびＲ１５Ｄは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは、同じ窒素原子に結合するＲ１３ＢとＲ１３ＣまたはＲ１５ＢとＲ１５Ｃの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、構造式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは、立体異性体を有する。
【０１３５】
【化２３】
2021530445.tif 000024
【０１３６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、あるいはトリペプチドを形成する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、構造式（Ｉａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体を有する。
【０１３８】
【化２４】
2021530445.tif 000025
【０１３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は水素である。
【０１４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は：
【０１４１】
【化２５】
2021530445.tif 000026
である。
【０１４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、または−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである。
【０１４３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では：
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃであり；
Ｘ２は−Ｏ−であり；および、
Ｒ１３Ｃは置換または非置換のフェニルである。
【０１４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、もしくは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１４５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは−ＣＨ２Ｃｌである。
【０１４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【０１４７】
【化２６】
2021530445.tif 000027
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【０１４９】
【化２７】
2021530445.tif 000028
である。
【０１５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【０１５１】
【化２８】
2021530445.tif 000029
であり；
および式中：
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１５２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【０１５３】
【化２９】
2021530445.tif 000030
であり；
式中：
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１５４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【０１５５】
【化３０】
2021530445.tif 000031
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である。
【０１５６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【０１５７】
【化３１】
2021530445.tif 000032
である。
【０１５８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｄは：
【０１５９】
【化３２】
2021530445.tif 000033
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１６０】
化学式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物にいくつかの実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである。
【０１６１】
いくつかの実施形態にて、構造式（ＩＩ）の化合物は、構造式（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体を有する。
【０１６２】
【化３３】
2021530445.tif 000034
【０１６３】
いくつかの実施形態にて、構造式（ＩＩ）の化合物は、構造式（Ｉｂｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体を有する：
【０１６４】
【化３４】
2021530445.tif 000035
【０１６５】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１３Ｃは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールである。
【０１６６】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＷはＮ＋−Ｒ１５である。
【０１６７】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は置換または非置換のヘテロアルキルである。
【０１６８】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、または−ＣＨ２ＯＳＯ３−である。
【０１６９】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３である。
【０１７０】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は：
【０１７１】
【化３５】
2021530445.tif 000036
であり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１７２】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＷはＮである。
【０１７３】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲａとＲｄは独立して、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、もしくは天然アミノ酸上の側鎖である。
【０１７４】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、もしくはジペプチドである。
【０１７５】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒｃは独立して、水素、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、もしくは、
【０１７６】
【化３６】
2021530445.tif 000037
である。
【０１７７】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１とＹのうち一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である。
【０１７８】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、
【０１７９】
【化３７】
2021530445.tif 000038
によって表される部分構造は、
【０１８０】
【化３８】
2021530445.tif 000039
である。
【０１８１】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−である。
【０１８２】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ３は非置換のピリジンである。
【０１８３】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ａは非置換のフェニルである。
【０１８４】
プロドラッグ
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換される化合物を示すように意図されている。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物体における、溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点をしばしば提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。プロドラッグは、本明細書に記載される任意の既知の方法により送達され、その方法としては、限定されないが、経口、静脈内、腹腔内、または当業者によって知られている他の投与方法が挙げられる。
【０１８５】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７．において提供される。
【０１８６】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むように意図される。本明細書に記載される活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで、官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、あるいは遊離メルカプトの基をそれぞれ形成する、任意の基に結合される。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、インビボで切断されて活性化合物またはその代謝産物を形成するピリジンの窒素などの、ヘテロ原子に結合する任意の基も含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基のアセテート、ホルマート、ホスフェート、およびベンゾエートの誘導体などを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは塩である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはリン酸塩である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはアルキルリン酸塩である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはアルキル化ヘテロ芳香族塩（ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｓａｌｔ）である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはピリジニウム塩である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはピリジニウムアルキルリン酸塩（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓａｌｔ）である。いくつかの実施形態では、プロドラッグはピリジニウムメチルホスフェート塩（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓａｌｔ）である。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ヘテロ原子に結合されるアルキルリン酸を含む。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、複素環のヘテロ原子に結合されるアルキルリン酸を含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、生体系に投与された時に、自発的な化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応、あるいは各々の組み合わせの結果として、生物学的に活性な化合物を生成する、任意の化合物である。他の実施形態では、プロドラッグは、インビボで切断される、薬物または活性化合物に関連する官能性、例えば、ＨＯ――、ＨＳ――、ＨＯＯＣ――、ＮＨＲ――に結合する基を使用して形成される。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、限定されないが、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである、カルボン酸エステル、ならびに、結合される基が、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェート、あるいはサルフェートである、ヒドロキシル、チオール、およびアミンのエステルを含む。上に示される基は、網羅的なものではなく、例示的なものであり、他の種類のプロドラッグが可能である。開示された化合物のそのようなプロドラッグはこの範囲内にある。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、プロドラッグ自体であり、生体系に投与された時、生物学的に活性な化合物形態を含む他の形態に変換される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、何らかの形態の化学変化を経験して、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を産生する。、場合によっては、プロドラッグは、生物学的に活性な、多かれ少なかれ意図した活性薬物自体であり、経口のバイオアベイラビリティおよび／または薬力学的半減期などの改善により、薬物有効性または安全性を改善するのに役立つ。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するか、苦味あるいは胃腸過敏などの不快な特性を隠すか、または減少させるなどにより被験体の認容性を改善するか、静脈内での使用などのために溶解性を変更するか、持効性あるいは徐放性の放出もしくは送達を提供するか、製剤化の容易さを改善するか、あるいは化合物の部位特異的な送達をもたらすために、使用される。プロドラッグは、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  １９９２，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”  ｐｐ．  ３５２−４０１；  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５；  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，  Ｅｄ．  ｂｙ  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  １９７７；  および、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ｅｄ．  ｂｙ  Ｒ．  Ｌ．  Ｊｕｌｉａｎｏ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８０に記載される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、ホスフェートまたはその誘導体を含むリン部分を含む。そのような１つのクラスのプロドラッグは、アリールアミノ化（ＭｃＧｕｉｇａｎ）タイプである。ある報告書は、アバカビルのアリールアミノ化プロドラッグのカニクイザルにおける薬物動態評価を開示している。（Ｃ．  ＭｃＧｕｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ  ｐｒｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ａｂａｃａｖｉｒ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ａ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ，”  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ３５０４−３５１５）。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本出願のホスフェートプロドラッグは、式（Ｐ１）によって表される部分構造を含み：
【０１９２】
【化３９】
2021530445.tif 000040
式中、ＡＡはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドであり、Ｙ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｙ’は、非置換のＣ１−６アルキル基であるか、または、ハライド、アミノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１−３の基で置換されたＣ１−６アルキル基である。他の実施形態では、Ｙ’は、非置換のアリール基であるか、または、ハライド、アミノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１−３の基で置換されたアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｙ’は、非置換のフェニルであるか、または、ハライド、アミノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１−３の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｙ’はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｙ’はＨである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物および／またはプロドラッグを調製するために、天然または非天然のアミノ酸が使用される。場合によっては、式（Ｐ１）あるいは他の官能基（例えば、カルボキシレート基またはアミド基）でプロドラッグ部分として使用する適切なアミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、およびプロリンを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ−アミノ酸が使用される。他の実施形態では、Ｄ−アミノ酸が使用される。いくつかの実施形態では、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸の両方が使用される。いくつかの実施形態では、含まれるアミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、またはγ−アミノ酸である。いくつかの実施形態では、天然の非標準的なアミノ酸が、本出願の組成物および方法において利用される。例えば、タンパク質において一般に見られる標準的な天然のアミノ酸に加えて、天然のアミノ酸はさらに、４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、セレノシステイン、デスモシン、６−Ｎ−メチルリシン、３−メチルヒスチジン、Ｏ−リン酸化セリン、５−ヒドロキシリシン、ε−Ｎ−アセチルリジン、ω−Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−アセチルセリン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、オルニチン、アザセリン、ホモシステイン、β−シアノアラニン、およびＳ‐アデノシルメチオニンを例示的に含む。非天然のアミノ酸は、フェニルグリシン、メタ−チロシン、パラ−アミノフェニルアラニン、３−（３−ピリジン）−Ｌ−アラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニンなどを含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、リン種あるいは他の官能基（例えば、カルボキシレート基またはアミド基）に共有結合されるアミノ酸は、バリン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、アラニン、およびメチオニンなどの非極性アミノ酸（ｎｏｎ−ｐｏｌａｒ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）である。いくつかの実施形態では、ジペプチドおよびトリペプチドは天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ジペプチドおよびトリペプチドは非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ジペプチドおよびトリペプチドは、天然アミノ酸と非天然アミノ酸の両方を含む。本明細書で使用されるように、天然アミノ酸の「側鎖」とは、以下の一般的な一般的構造中の２０の天然アミノ酸のＲ基を指す：
【０１９６】
【化４０】
2021530445.tif 000041
【０１９７】
いくつかの実施形態では、１を超えるアミノ酸は、リン種あるいは他の官能基（例えば、カルボキシレート基またはアミド基）に共有結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸は、本出願の化合物上で官能基（例えば、リン酸基、カルボキシレート基、またはアミド基）上の別個の部位にそれぞれ共有結合される。他の実施形態では、ジペプチドは、本出願の化合物上の官能基（例えば、リン酸基、カルボキシレート基、またはアミド基）に共有結合される。さらに別の実施形態では、トリペプチドは、本出願の化合物上の官能基（例えば、リン酸基、カルボキシレート基、またはアミド基）に共有結合される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、活性化合物上のアミノ基をマスクする（ｍａｓｋ）ために、カルバマート、チオカルバマート、または尿素であるプロドラッグ部分を含む。いくつかの実施形態では、カルバマート、チオカルバマート、または尿素のプロドラッグ部分は、活性化合物上の遊離アミノ部分をもたらすために、インビボで代謝される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの活性化は自発的反応に関与している。本明細書で使用されるように、プロドラッグに関して用語「自発的反応」とは一般に、化学変化を完了するために、他の試薬、例えば、特定の酵素または別の化学成分の存在を必要としない化学反応を指す。いくつかの実施形態では、自発的反応における出発物質は、分子内反応を受けて産物を産生する。いくつかの実施形態では、そのような自発的反応の産物の１つの損失または拡散は、この自発的反応を不可逆にする。場合によっては、自発的反応の反応速度は遅く、例えば、その反応の半減期は１日より長い。場合によっては、自発的反応の反応速度は速く、例えば、その反応の半減期は１日、５時間、１時間、または３０分より短い。いくつかの実施形態では、自発的反応は環化反応である。いくつかの実施形態では、環化反応は、新しく形成された求核性実体（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  ｅｎｔｉｔｙ）（例えば、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＳＨなど）と既存の求電子性実体（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｅｎｔｉｔｙ）（例えば、エステル、カルバマート、チオカルバマート、尿素、ホルムアルデヒド誘導体など）との間で起こる。いくつかの実施形態では、環化反応は、副産物として５員または６員の環を形成する。スキーム１は、プロドラッグの自発的反応の１つの例を示す。
【０２００】
【化４１】
2021530445.tif 000042
スキーム１。アセテート官能基がエステラーゼによって加水分解された後、遊離ＯＨ基は、求核性であり、近くの求電子性カルバメート基を攻撃して、６員の環状のカルバマート、ホルムアルデヒド、および２−アミノピリジン基を含む活性化合物を形成する。第２の反応は自発的であり、つまり、別の試薬または酵素の助けがない。第２の反応は、分子内反応を含み、潜在的に拡散性の２つの副産物を形成する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、酵素触媒反応は、活性化合物の形成を引き起こす。下記のスキーム２は、そのような例の１つを示す：
【０２０２】
【化４２】
2021530445.tif 000043
スキーム２。場合によっては、ホスホルアミデートプロドラッグが、ホスホルアミダーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｓｅ）によって直接加水分解され、エステル基は、そのプロドラッグのアミノ酸部分上で無傷である。その他の場合において、ホスホルアミデートは、エステラーゼによって初めに加水分解されて、アミノ酸部分上のエステル基を破壊する。その後、ホスホルアミダーゼまたは他の酵素過程のいずれかは、ホスホルアミデートを加水分解して、リン酸モノエステル部分を得る。いくつかの実施形態では、リン酸モノエステル部分は、場合によってはプロドラッグでもあるため、さらに反応し続ける。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの活性化は、複数の酵素過程および自発的反応に関与している。スキーム３は、いくつかの酵素の助けによるプロドラッグの自発的反応の一例を示す。
【０２０４】
【化４３】
2021530445.tif 000044
スキーム３。いくつかの実施形態では、リン酸部分は、アミノ酸を有するモノアミデート（ｍｏｎｏａｍｉｄａｔｅ）とフェニルベースの基を有するモノエステルとを含むプロドラッグ形態を採用する。プロドラッグが血流に入った後、場合によっては、リソソームのカルボキシペプチダーゼカテプシンＡは、アミノ酸部分上のエステル基の加水分解を触媒するヒドロラーゼである。リソソームのカルボキシペプチダーゼカテプシンＡは、普遍的に発現される酵素であり、リンパ球細胞において高いレベルで見られる。放出されたカルボン酸塩は、近くのホスホアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄａｔｅ）中心を攻撃し、フェノール部分を自発的に追い出す。この自発的反応は、アミノ酸を含む５員のリン含有環系を形成する。開環は、リン中心あるいはエステル中心のいずれかにおいて、酵素学的経路および／または化学経路、例えば、加水分解経由で実行可能であり、環内のＰ−Ｏ結合またはＣ−Ｏを破壊する。開環の後、アミノ酸部分は、さらなる加水分解（ｌｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）によって（例えば、酸性リソソーム中のホスファミダーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄａｓｅ）によって、または化学反応によって、放出される。リン酸モノエステルはこのように形成される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、活性化合物中のアミノ基をマスクするために、グリコシルカルバメート（式（Ｓ１）において示される）がプロドラッグとして使用される。
【０２０６】
【化４４】
2021530445.tif 000045
式中、ＹはＯＨまたはＣＯ２Ｈである。グリコシルカルバメートの炭水化物部分は、天然または非天然のヘキソースあるいはその誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、ヘキソースは、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘキソースはＤ−構成を有する。他の実施形態では、ヘキソースはＬ−構成を有する。いくつかの実施形態では、ヘキソースはＤ−構成を有する。他の実施形態では、ヘキソースはＬ−構成を有する。いくつかの実施形態では、ヘキソースアノマー構成はアルファ（α）である。いくつかの実施形態では、ヘキソースアノマー構成はベータ（β）である。いくつかの実施形態では、ヘキソースアノマー構成はアルファとベータの両方である。
【０２０７】
環上の複数の水酸基により、ヘキソースは、有機分子の水溶解度を増大させる。ヘキソースが天然物であるため、プロドラッグ形態としてのその使用は、非毒性および高親水性などの長所を有する。例えば、スキーム４に示されるようなグルクロニドプロドラッグ：
【０２０８】
【化４５】
2021530445.tif 000046
【０２０９】
スキーム４。スキーム４に示されるグルクロニドプロドラッグは、Ｎ−ピリジン基β−グルクロニルカルバメート部分を含む。生体系におけるβ−グルクロニダーゼは、グルクロン酸含有グリコサミノグリカンの分解において役割を果たすリソソーム酵素である。それは広い基質特異性を有する。したがって、β−グルクロニダーゼは、グルクロニドプロドラッグ中のカルバメート構造を認識し、グリコシド結合を酵素的に切断することで、酵素反応生成物として、グルクロン酸、遊離アミノ−ピリジン、および二酸化炭素をもたらす。
【０２１０】
同様に、β−ガラクトシダーゼなどのリソソーム酵素は、ガラクトシドβ−プロドラッグを認識し切断する。グルコシダーゼは、プロドラッグ設計に利用可能な酵素学的な標的の別の例である。
【０２１１】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、本明細書に記載される化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、分離できる複合体が好まれる。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは分割剤とともに回収される。
【０２１２】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体で標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、１以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、あるいは立体異性体に取り込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、および塩化物、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８０、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、ならびに３６Ｃｌの同位元素が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、ならびにその代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、あるいは誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃのアイソトープは、調製および検出しやすいことから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体による置換は、代謝の一層の安定から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体で標識された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団あるいは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段により標識化される。
【０２１４】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性または塩基性の基を保持し、それゆえ、多くの無機塩基あるいは有機塩基のいずれか、ならびに無機酸もしくは有機酸と反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離と精製中に、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を単離させることによって、インサイチュで調製される。
【０２１６】
薬学的に許容可能な塩の例は、鉱物、有機酸、または無機塩基と、本明細書に記載される化合物との反応によって調製される塩を含み、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩  メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸ウンデカン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、およびキシレンスルホン酸塩が挙げられる。
【０２１７】
さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な塩として調製され得、無機酸または有機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸；および、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられる。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、遊離酸基を含む本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基（水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩など）と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機の第１級、第２級、第３級、あるいは第４級アミンと反応する。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類塩、ならびに、アルミニウム塩などが挙げられる。塩基の例示的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などが挙げられる。
【０２１９】
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物は、それらが包含する任意の塩基窒素を含む基の四級化も含むことに留意されたい。いくつかの実施形態では、水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
【０２２０】
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０２２１】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態において、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に、都合よく調製または形成され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０２２２】
互変異性体
いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合の切り換えを伴う、水素原子の遊走により相互転換可能な化合物である。互変異性化が起こり得る結合配置において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の互変異性型が全て企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。互変体の相互転換のいくつかの例は以下を含む：
【０２２３】
【化４６】
2021530445.tif 000047
【０２２４】
ＩＩＩ．医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｂｂ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂｂ）の化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））に記載されるような、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０２２５】
したがって、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または、賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０２２６】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１以上において作られる未反応の中間体または合成副産物などの他の有機小分子を約５％未満または約１％未満、あるいは約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
【０２２８】
医薬組成物は、処置される（または、予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプならびに重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの要因によって決定される。一般的に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、向上した臨床結果、例えば、頻繁な完全寛解または部分的な寛解、あるいは長い疾患のない期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和など）を提供するのに十分な量の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、被験体は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の投与後に、肺における真菌の減少したコロニー数を有する。最適投与量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な投与量は、患者の体重、体重、性別、年齢、腎臓の状態、肝臓の状態、あるいは血液量によって異なる。
【０２２９】
経口投与量は、典型的には約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇ、１日当たり１−４回またはそれ以上、または週に１−４回の範囲である。
【０２３０】
ＩＶ．処置の方法
被験体の真菌性疾患あるいは真菌感染症を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、または（ＩＩ）の化合物を、有益な効果を被験体にもたらすのに十分な頻度と持続時間で、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、真菌性疾患または真菌感染症は、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属、あるいはスケドスポリウム属の真菌、またはケカビ目の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌性疾患あるいは真菌感染症は、アゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である。
【０２３１】
真菌性疾患
いくつかの実施形態では、真菌性疾患は、アスペルギルス症、分芽菌症、カンジダ症、コクシジオイデス症（渓谷熱）、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、ムコール菌症、ニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）、白癬、スポロトリクム症、タラロマイセス症（ｔａｌａｒｏｍｙｃｏｓｉｓ）からなる群から選択される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、真菌性疾患はアスペルギルス症である。いくつかの実施形態において、アスペルギルス症は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ａｂｐａ）、レルギー性アスペルギルス副鼻腔炎、慢性肺アスペルギルス症、侵入性アスペルギルス症、または皮膚アスペルギルス症である。いくつかの実施形態において、被験体はアスエルギロームを有する。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はブラストミセス症である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はカンジダ症である。いくつかの実施形態において、カンジダ症は、中咽頭カンジダ症（鵞口瘡）、外陰部膣カンジダ症（腟カンジダ症）、真菌血症、あるいは侵襲性カンジダ症である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はコクシジオイデス症（渓谷熱）である。いくつかの実施形態において、コクシジオイデス症は、原発性皮膚コクシジオイデス症を含む、急性コクシジオイデス症（原発性肺コクシジオイデス症）、慢性コクシジオイデス症、または播種性コクシジオイデス症である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はクリプトコックス症である。いくつかの実施形態において、クリプトコックス症は、創傷あるいは皮膚クリプトコックス症  、肺クリプトコッカス症、あるいはクリプトコックス髄膜炎である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌性眼感染症である。いくつかの実施形態において、真菌性眼感染症は、真菌性角膜炎、真菌性の外因性眼内炎または真菌性の内因性の眼内炎である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はヒストプラズマ症である。いくつかの実施形態では、ヒストプラズマ症は、急性ヒストプラズマ症である。いくつかの実施形態では、ヒストプラズマ症は、慢性ヒストプラズマ症である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はムコール症である。いくつかの実施形態において、ムコール症は、鼻脳型（鼻腔および脳）ムコール症、肺ムコール症、胃腸管ムコール症、皮膚ムコール症、あるいは播種性ムコール症である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患は白癬である。いくつかの実施形態において、白癬は、足白癬、股部白癬、頭部白癬、白癬性毛瘡、手白癬、爪白癬、あるいは体部白癬である。いくつかの実施形態において、白癬は、白癬菌、小胞子菌、あるいは表皮菌を含む、真菌の一種によって引き起こされる。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はスポロトリクム症である。いくつかの実施形態において、スポロトリクム症は、皮膚スポロトリクム症、肺スポロトリクム症または播種性スポロトリクム症である。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、真菌性疾患はタラロマイセス症である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、真菌性疾患または真菌感染症は、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属、スケドスポリウム属、コクシジオイデス属、ブラストミセス属、アジェロミセス属、ヒストプラズマ属、リゾープス属、アポフィソミセス属（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ）、アブシジア属、サクセネア（Ｓａｋｓｅｎａｅａ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、ハエカビ属、コニディオボルス属、バシディオボールス属、スポロトリクス属、ニューモシスチス・イロベチイ、タラロマイセス・マルネッフェイ、あるいはトウワタ属の真菌／種、またはケカビ目の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌性疾患は、限定されないが、抗生物質、黄色アスペルギルス、黒色アスペルギルス、アスペルギルス・テレウス、ブラストミセス・デルマティティディス、アジェロミセス・デルマティティジス、鵞口瘡カンジダ、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）、カンジダ・トロピカリス、コクシジオイデス・イミチス、クシジオイデス・ポサダシ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラズマ・カプスラーツム、クモノスカビ、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス（Ｍｕｃｏｒ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、カニングハメラ・ベルソレティアエ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ）、アポフィソマイセス・エレガンス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）、アブシジア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス、ハエカビ属種、コニディオボルス属種、バシディオボールス属種、スポロトリックスシェンキー、ニューモシスチス・イロベチイ、タラロマイセス・マルネッフェイ、アスクレピアス・アルビカンス（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、フザリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、およびリゾムコール・プシルスを含む、真菌種によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種アスペルギルス・フミガーツスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種カンジダ・アルビカンスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種フザリウム・ソラニによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種ムコール・インディカスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種スケドスポリウム・アピオスペルムムによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種クリプトコッカス・ネオフォルマンスによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種クリプトコッカス・ガッティによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、真菌性疾患は、真菌種カンジダ・アウリスによって引き起こされる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、真菌Ｇｗｔ１タンパク質に対して活性である。この保存された酵素は、細胞膜に真核細胞表面タンパク質を固定するグリコシルホスファチジルイノシトール（ｇｌｙｃｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ）（ＧＰＩ）の翻訳後修飾を触媒する。酵母菌において、ＧＰＩは、β−１，６−グルカンへの細胞壁マンノプロテインの架橋を媒介する。カンジダ・アルビカンおよび出芽酵母の両方におけるこの酵素の阻害は、ＧＰＩで固定されたマンノプロテインの成熟および局在化の阻害を結果としてもたらすことが示されており、したがって、表面への真菌付着の阻害、バイオフィルム形成の阻害、発芽管形成の阻害、重度の成長欠陥、または致死性を含む多面的効果を示す。
【０２４６】
被験体
いくつかの実施形態において、被験体は免疫無防備状態である。いくつかの実施形態において、被験体は免疫無防備状態であるヒト被験体である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は１歳未満である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は１か月未満の幼児である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は７０歳を超える。いくつかの実施形態において、被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している。いくつかの実施形態において、被験体は癌化学療法の処置を受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態において、被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態において、被験体はＴＮＦ阻害剤処置を受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態では、被験体は移植レシピエントである。いくつかの実施形態において、被験体は、造血幹細胞移植、骨髄移植、肺移植、肝臓移植、心臓移植、腎臓移植、膵臓移植、またはそれらの組み合わせのレシピエントである。いくつかの実施形態において、被験体は造血幹細胞移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、骨髄移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、肺移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、肝臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、心臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、腎臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、膵臓移植のレシピエントである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、被験体は脊椎動物である。いくつかの実施形態では、脊椎動物は、魚、両生動物、爬虫類、鳥、有袋類、あるいは哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体は魚である。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、被験体は無脊髄動物である。いくつかの実施形態では、無脊髄動物は昆虫である。いくつかの実施形態では、被験体は植物である。
【０２４８】
Ｖ．併用療法
ある例では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、被験体が経験する効果は、治療的効果も有する第２の治療剤（これは処置レジメンも含む）と一緒に、本明細書に記載される化合物の一つを被検体に投与することによって増大する。
【０２５０】
１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の異なる態様を調節し、それにより、いずれかの治療剤のみの投与よりも全体的に優れた利益をもたらす。
【０２５１】
いずれの場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、被験体が経験する全体的な効果は、単に２つの治療剤の相加的なものであるか、または、被験体は相乗効果を経験する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、様々な治療上有効な量の本明細書で開示される化合物は、本明細書に開示される化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される場合、医薬組成物の製剤化および／または処置レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量は、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって随意に決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁に、より少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体の投与が、本明細書に記載される第２薬剤での処置の前に、処置中に、または処置後に開始され、第２薬剤での処置中または第２薬剤での処置の終了後の任意の時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用療法レジメンはまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、組み合わせて使用される第２薬剤とが、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間中に減少するまたは増加する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０２５３】
救済が求められる疾病を処置するか、予防するか、改善するための投与レジメンは、様々な因子（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、あるいは疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて変更されることを理解されたい。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０２５４】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される特定の共薬、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。さらなる実施形態では、第２の治療剤と同時投与される際、本明細書で提供される化合物は、第２の治療剤と同時に、または連続して投与される。
【０２５５】
併用療法では、複数の治療薬（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物のものである）は、任意の順序で、または同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０２５６】
併用療法と同様に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、疾患または疾病の発症前、発症中、または発症後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は抗真菌剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤、エキノカンジン抗真菌剤からなる群から選択される抗真菌剤である。いくつかの実施形態では、抗真菌剤は、アムホテリシンＢデオキシコール酸、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ、オロトミドＦ９０１３１８、あるいはそれらの組み合わせである。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、ポリエン抗真菌剤は、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハミシン（Ｈａｍｙｃｉｎ）、ナタマイシン、ナイスタチン、およびリモシジンからなる群から選択される。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、アゾール抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾール、およびチアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、イミダゾールは、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール（ｌｕｌｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、オモコナゾール（ｏｍｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾールから選択される。いくつかの実施形態では、トリアゾールは、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、およびボリコナゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チアゾールはアバフンギン（Ａｂａｆｕｎｇｉｎ）である。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、アリルアミン抗真菌剤は、アモロルフィン（Ａｍｏｒｏｌｆｉｎ）、ブテナフィン、ナフチフィン、およびテルビナフィンからなる群から選択される。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、エキノカンジン抗真菌剤は、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、およびレザファンギンからなる群から選択される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、フルコナゾールとの併用療法を、被験体に施す工程を含む、真菌性疾患を患う被験体を処置するための方法であり、ここで、被験体は、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、ケトコナゾールとのの併用療法を被験体に施す工程を含む、真菌性疾患を患う被験体を処置するための方法であり、ここで、被験体は、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、および／または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体と、イトラコナゾールとの併用療法を被検体に施す工程を含む、真菌性疾患を患う被検体を処置するための方法であり、ここで、被験体は、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、ウシ属の動物、およびウマ科の動物からなる群から選択される。
【０２６５】
ＶＩ．合成法
方法Ａ
【０２６６】
【化４７】
2021530445.tif 000048
【０２６７】
いくつかの実施形態では、方法Ａで示されるように、式（Ｉ）の化合物を形成するために、アミン中間体を、塩基および／または他の試薬の存在下においてアシル化試薬と反応させる。アシル化試薬中のＬＧとしては、限定されないが、脱離基（例えば、Ｃｌ、混成無水物、およびＯＨ）が挙げられる。上記試薬としては、限定されないが、活性化試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４―（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）／ヘキサフルオロホスフェート（ＴＢＴＵ／ＨＢＴＵ）、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート／ヘキサフルオロホスフェート（ＴＡＴＵ／ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ（ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、およびブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）が挙げられる。塩基としては、限定されないが、ピリジン、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリメチルアミン（ＴＥＡ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）が挙げられる。
【０２６８】
方法  Ａ１
【０２６９】
【化４８】
2021530445.tif 000049
【０２７０】
いくつかの実施形態では、方法Ａ１で示されるように、中間体Ａを、塩基および／または他の試薬の存在下でアシル化試薬と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を形成する。
【０２７１】
方法Ｂ
【０２７２】
【化４９】
2021530445.tif 000050
【０２７３】
いくつかの実施形態では、方法Ｂで示されるように、イソシアン酸中間体を、求核試薬、例えば、アルコール、チオール、または遊離アミンと反応させて、カルバメート、チオカルバメート、あるいは尿素部分を含む式（Ｉｂ）の化合物を得る。式（Ｉｂ）では、式（Ｉ）中の−Ｒ１３部分は、−Ｘ２−Ｒ１３Ｃになり、ここでは、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１３Ｂである。
【０２７４】
方法Ｂ１
【０２７５】
【化５０】
2021530445.tif 000051
【０２７６】
いくつかの実施形態では、方法Ｂ１に示されるように、カルボン酸基を有する中間体Ｂ１は、クルチウス転位反応を受けることで、イソシアン酸部分を有する中間体Ｂ２をもたらす。クルチウス転位条件は、限定されないが、（ｉ）中間体Ｂ１（１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１．５当量）、−１０°Ｃ、ＴＨＦ、２時間；（ｉｉ）ＮａＮ３（１．７当量）、−１０°Ｃ、Ｈ２Ｏ、１時間；その後、トルエン、還流、１時間を含む。式（Ｉｂｂ）の化合物を得るために、イソシアネート基を有する中間体Ｂ２は、アルコール、チオール、または遊離アミンと反応させる。イソシアネート基と反応するための条件は、限定されないが、求核試薬（ＨＸ’−Ｒ’，０．９当量）、ジオキサン、還流、２４時間を含む。式（Ｉｂｂ）では、式（Ｉ）中の−Ｒ１３部分は、−Ｘ２−Ｒ１３Ｃになり、ここで、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１３Ｂである。
【０２７７】
追加の実施形態
【０２７８】
実施形態は、以下の実施形態Ｐ１〜Ｐ３３を含む。
【０２７９】
実施形態Ｐ１。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体であって、
【０２８０】
【化５１】
2021530445.tif 000052
【０２８１】
式中
Ｒ１は、水素、ハライド、アミノ、Ｒ１１−ＮＨ−、Ｒ１２−（ＣＯ）ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＸとＹのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり；
環Ａは、フェニル、またはハライドあるいは１つあるいは２つのＣ１−６アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−であり；
ＷはＮまたはＮ＋−Ｇであり、ここで、Ｇは、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、
【０２８２】
【化５２】
2021530445.tif 000053
であり；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され；
【０２８３】
【化５３】
2021530445.tif 000054
または、Ｒ２はそれが結合するカルボニル基と一体となって、独立して、以下を含むアミノ酸、ジペプチド、あるいはトリペプチドであり；
【０２８４】
【化５４】
2021530445.tif 000055
ＲａとＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、または天然アミノ酸上の側鎖であり；
Ｒｂは独立して、Ｈ、エチル、イソプロピル、アミノ酸上の第１のアミノ基を介して結合されるアミノ酸、ジペプチド上の第２のアミノ基を介して結合されるジペプチドであり；
Ｒｃは独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、または、
【０２８５】
【化５５】
2021530445.tif 000056
であり；
Ｒ３は、Ｈまたはハライド、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員の非芳香族複素環であり、それらのすべては置換されていないか、またはハライド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される１つもしくは２つの基で置換され；
Ｒ４はＨまたはハライドであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；または、
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルあるいはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体。
【０２８６】
実施形態Ｐ２。ＸとＹのうちの一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である、実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２８７】
実施形態Ｐ３。式（Ｉ）において、
【０２８８】
【化５６】
2021530445.tif 000057
によって表される部分構造は、
【０２８９】
【化５７】
2021530445.tif 000058
である、実施形態Ｐ２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９０】
実施形態Ｐ４。Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である、実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９１】
実施形態Ｐ５。Ｒ３は非置換のピリジン環である、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９２】
実施形態Ｐ６。環Ａはフェニル環である、実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９３】
実施形態Ｐ７。ＷはＮである、実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９４】
実施形態Ｐ８。ＷはＮ＋−Ｇである、実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９５】
実施形態Ｐ９。Ｇは、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、
【０２９６】
【化５８】
2021530445.tif 000059
である、実施形態Ｐ８の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９７】
実施形態Ｐ１０。Ｇは、
【０２９８】
【化５９】
2021530445.tif 000060
である、実施形態Ｐ８の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０２９９】
実施形態Ｐ１１。Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
【０３００】
【化６０】
2021530445.tif 000061
実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３０１】
実施形態Ｐ１２。Ｒ２は以下からなる群から選択される：
【０３０２】
【化６１】
2021530445.tif 000062
実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３０３】
実施形態Ｐ１３。Ｒ２は以下からなる群から選択される：
【０３０４】
【化６２】
2021530445.tif 000063
実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３０５】
実施形態Ｐ１４。Ｒ２は以下からなる群から選択される：
【０３０６】
【化６３】
2021530445.tif 000064
実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３０７】
実施形態Ｐ１５。Ｒ２は以下からなる群から選択される：
【０３０８】
【化６４】
2021530445.tif 000065
実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３０９】
実施形態Ｐ１６。Ｒ２は以下からなる群から選択される：
【０３１０】
【化６５】
2021530445.tif 000066
実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３１１】
実施形態Ｐ１７。Ｒ１とＲ４はＨである、実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３１２】
実施形態Ｐ１８。式（Ｉ）の化合物が以下の式（Ｉａ）のものである、実施形態Ｐ１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３１３】
【化６６】
2021530445.tif 000067
【０３１４】
実施形態Ｐ１９。式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体であって：
【０３１５】
【化６７】
2021530445.tif 000068
Ｒ１は、水素、ハライド、アミノ、Ｒ１１−ＮＨ−、Ｒ１２−（ＣＯ）ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＸとＹのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり；
環Ａは、フェニル、またはハライドあるいは１つあるいは２つのＣ１−６アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−であり；
ＷはＮまたはＮ＋−Ｇであり、ここで、Ｇは、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、
【０３１６】
【化６８】
2021530445.tif 000069
であり；
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’であり；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ’は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、または天然アミノ酸上の側鎖であり；
Ｒｂは独立して、Ｈ、エチル、イソプロピル、アミノ酸上の第１のアミノ基を介して結合されるアミノ酸、ジペプチド上の第２のアミノ基を介して結合されるジペプチドであり；
Ｒｃは独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、または、
【０３１７】
【化６９】
2021530445.tif 000070
であり；
Ｒ３は、Ｈまたはハライド、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員の非芳香族複素環であり、それらのすべては置換されていないか、またはハライド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される１つもしくは２つの基で置換され；
Ｒ４はＨまたはハライドであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；または、
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルあるいはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３１８】
実施形態Ｐ２０。ＸとＹのうちの一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３１９】
実施形態Ｐ２１。式（Ｉｂ）において、
【０３２０】
【化７０】
2021530445.tif 000071
によって表される部分構造は、
【０３２１】
【化７１】
2021530445.tif 000072
である、実施形態Ｐ２０の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３２２】
実施形態Ｐ２２。Ｚは−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３２３】
実施形態Ｐ２３。Ｒ３は非置換のピリジン環である、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３２４】
実施形態Ｐ２４。環Ａはフェニル環である、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３２５】
実施形態Ｐ２５。ＷはＮである、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３２６】
実施形態Ｐ２６。ＷはＮ＋−Ｇである、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３２７】
実施形態Ｐ２７。Ｇは−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、
【０３２８】
【化７２】
2021530445.tif 000073
である、実施形態Ｐ２６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３２９】
実施形態Ｐ２８。Ｇは、
【０３３０】
【化７３】
2021530445.tif 000074
である、実施形態Ｐ２６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３３１】
実施形態Ｐ２９。Ｒ１とＲ４はＨである、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３３２】
実施形態Ｐ３０。式（Ｉｂ）の化合物が以下の式（Ｉｂｂ）のものである、実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３３３】
【化７４】
2021530445.tif 000075
【０３３４】
実施形態Ｐ３１。薬学的に有効な量の実施形態Ｐ１または実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体を、薬学的に許容可能な担体と混合して含む、医薬組成物。
【０３３５】
実施形態Ｐ３２。薬学的に許容可能な担体と混合した有効成分として、殺菌に有効な量の実施形態Ｐ１または実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体を含む、抗真菌剤。
【０３３６】
実施形態Ｐ３３。薬理学的に有効な用量の実施形態Ｐ１または実施形態Ｐ１９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体を、被験体に投与する工程を含む、真菌感染症を処置するための方法。
【０３３７】
実施形態は、以下の実施形態Ｐ’１〜Ｐ’４１を含む。
【０３３８】
実施形態Ｐ’１。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体であって：
【０３３９】
【化７５】
2021530445.tif 000076
式中：
ｎ１３とｎ１５は独立して０〜４の整数であり；
ｖ１３とｖ１５は独立して１または２であり；
Ｘ１とＹのうちの一方は窒素であり、他方は窒素または酸素であり；
ＷはＮまたはＮ＋−Ｒ１５であり；
Ａは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり；
Ｚは、単結合、−（ＣＨ２）ｚ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−であり；
ｚ１は１または２であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ１４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３、置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｘ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、または−ＮＯ２であり；ならびに、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、およびＲ１５Ｄは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；あるいは、同じ窒素原子に結合するＲ１３ＢとＲ１３ＣまたはＲ１５ＢとＲ１５Ｃの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３４０】
実施形態Ｐ’２。ＷはＮ＋−Ｒ１５である、実施形態Ｐ’１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３４１】
実施形態Ｐ’３。Ｒ１５は置換または非置換のヘテロアルキルである、実施形態Ｐ’１またはＰ’２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体。
【０３４２】
実施形態Ｐ’４。Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、または−ＣＨ２ＯＳＯ３−である、実施形態Ｐ’１またはＰ’２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体。
【０３４３】
実施形態Ｐ’５。Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３である、実施形態Ｐ’１またはＰ’２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体。
【０３４４】
実施形態Ｐ’６。Ｒ１５は：
【０３４５】
【化７６】
2021530445.tif 000077
であり；
式中：
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態Ｐ’１−Ｐ’３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３４６】
実施形態Ｐ’７。ＷはＮである、実施形態Ｐ’１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３４７】
実施形態Ｐ’８。Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３４８】
実施形態Ｐ’９。化合物は以下の構造式（Ｉ）を有する：
【０３４９】
【化７７】
2021530445.tif 000078
実施形態Ｐ’１−Ｐ’８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３５０】
実施形態Ｐ’１０。Ｒ１３Ｄは、置換のアルキル、もしくは置換または非置換のヘテロアルキルである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３５１】
実施形態Ｐ’１１。Ｒ１３Ｄは−ＣＨ２Ｃｌである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３５２】
実施形態Ｐ’１２。Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【０３５３】
【化７８】
2021530445.tif 000079
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３５４】
実施形態Ｐ’１３。ＲａとＲｄは独立して、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、または天然アミノ酸上の側鎖であり；
Ｒｂは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、またはジペプチドであり；および、
Ｒｃは独立して、水素、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または、
【０３５５】
【化７９】
2021530445.tif 000080
である、実施形態Ｐ’１２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３５６】
実施形態Ｐ’１４。Ｒ１３Ｄは：
【０３５７】
【化８０】
2021530445.tif 000081
である、実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０またはＰ’１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３５８】
実施形態Ｐ’１５。Ｒ１３Ｄは：
【０３５９】
【化８１】
2021530445.tif 000082
であり、式中、Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３６０】
実施形態Ｐ’１６。Ｒ１３Ｄは：
【０３６１】
【化８２】
2021530445.tif 000083
であり；
および式中：
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
実施形態Ｐ’１７。Ｒ１３Ｄは：
【０３６２】
【化８３】
2021530445.tif 000084
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である、
実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３６３】
実施形態Ｐ’１８。Ｒ１３Ｄは−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【０３６４】
【化８４】
2021530445.tif 000085
である、実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３６５】
実施形態Ｐ’１９。Ｒ１３Ｄは：
【０３６６】
【化８５】
2021530445.tif 000086
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態Ｐ’１−Ｐ’１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３６７】
実施形態Ｐ’２０。Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成する、実施形態Ｐ’１−Ｐ’７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３６８】
実施形態Ｐ’２１。Ｒ１３は：
【０３６９】
【化８６】
2021530445.tif 000087
である、実施形態Ｐ’１−Ｐ’７またはＰ’２０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３７０】
実施形態Ｐ’２２。Ｘ１とＹのうちの一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である、実施形態Ｐ’１−Ｐ’２１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、
【０３７１】
実施形態Ｐ’２３。式（ＩＩ）において、
【０３７２】
【化８７】
2021530445.tif 000088
によって表される部分構造は、
【０３７３】
【化８８】
2021530445.tif 000089
である、実施形態Ｐ’１−Ｐ’２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３７４】
実施形態Ｐ’２４。Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−である、実施形態Ｐ’１−Ｐ’２３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、
【０３７５】
実施形態Ｐ’２５。Ｒ３は非置換のピリジンである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’２４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３７６】
実施形態Ｐ’２６。Ａは非置換のフェニルである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’２５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３７７】
実施形態Ｐ’２７。Ｒ１とＲ２は水素である、実施形態Ｐ’１−Ｐ’２５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３７８】
実施形態Ｐ’２８。化合物は、以下の構造式（Ｉａ）を有する：
【０３７９】
【化８９】
2021530445.tif 000090
実施形態Ｐ’１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３８０】
実施形態Ｐ’２９。Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである、実施形態Ｐ’１−Ｐ’７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３８１】
実施形態Ｐ’３０。化合物は、以下の構造式（Ｉｂ）を有する：
【０３８２】
【化９０】
2021530445.tif 000091
実施形態Ｐ’１−Ｐ’７またはＰ’２９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３８３】
実施形態Ｐ’３１。Ｒ１３Ｃは、水素、置換または非置換のアルキル、もしくは置換または非置換のヘテロアルキルである、実施形態Ｐ’３０の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３８４】
実施形態Ｐ’３２。式（ＩＩ）において、
【０３８５】
【化９１】
2021530445.tif 000092
によって表される部分構造は、
【０３８６】
【化９２】
2021530445.tif 000093
である、実施形態Ｐ’３０またはＰ’３１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３８７】
実施形態Ｐ’３３。Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−である、実施形態Ｐ’３０−Ｐ’３２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３８８】
実施形態Ｐ’３４。Ｒ３は非置換のピリジンである、実施形態Ｐ’３０−Ｐ’３３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３８９】
実施形態Ｐ’３５。Ａは非置換のフェニルである、実施形態Ｐ’３０−Ｐ’３４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３９０】
実施形態Ｐ’３６。Ｒ１とＲ２は水素である、実施形態Ｐ’３０−Ｐ’３５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３９１】
実施形態Ｐ’３７。上記化合物は以下の構造式（Ｉｂｂ）を有する：
【０３９２】
【化９３】
2021530445.tif 000094
実施形態Ｐ’１、Ｐ’３０、または３１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０３９３】
実施形態Ｐ’３８。薬学的に有効な量の実施形態Ｐ’１−Ｐ’３７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【０３９４】
実施形態Ｐ’３９。薬理学的に有効な量の実施形態Ｐ’１−Ｐ’３７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態Ｐ’３８の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、真菌性疾患あるいは真菌感染症を処置する方法。
【０３９５】
実施形態Ｐ’４０。真菌性疾患または真菌感染症は、クリプトコッカス症またはクリプトコッカス感染症である、実施形態Ｐ’３９の方法。
【０３９６】
実施形態Ｐ’４１。真菌性疾患または真菌感染症は、アゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である、実施形態Ｐ’３９あるいはＰ’４０の方法。
【０３９７】
実施形態は以下の実施形態１−５２を含む。
【０３９８】
実施形態１。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体であって：
【０３９９】
【化９４】
2021530445.tif 000095
式中：
Ｘ１とＹのうちの一方は窒素であり、他方は窒素または酸素であり；
ＷはＮまたはＮ＋−Ｒ１５であり；
Ａは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり；
Ｚは、単結合、−（ＣＨ２）ｚ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−であり；
ｚ１は１または２であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ１３は、それが結合する窒素と一体となってアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ１４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３−、置換または非置換のヘテロアルキルであり；
Ｘ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、または−ＮＯ２であり；
ｎ１３とｎ１５は独立して０〜４の整数であり；
ｖ１３とｖ１５は独立して１または２であり；ならびに、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、およびＲ１５Ｄは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；あるいは、同じ窒素原子に結合するＲ１３ＢとＲ１３ＣまたはＲ１５ＢとＲ１５Ｃの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４００】
実施形態２。ＷはＮ＋−Ｒ１５である、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０１】
実施形態３．Ｒ１５は置換または非置換のヘテロアルキルである、実施形態１または２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０２】
実施形態４。Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ−、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、もしくは−ＣＨ２ＯＳＯ３−である、実施形態１または２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０３】
実施形態５。Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ３である、実施形態１または２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０４】
実施形態６。Ｒ１５は：
【０４０５】
【化９５】
2021530445.tif 000096
であり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり；
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態１−３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０６】
実施形態７。ＷはＮである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０７】
実施形態８。Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである、実施形態１−７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０８】
実施形態９。Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃであり；
Ｘ２は−Ｏ−であり；および、
Ｒ１３Ｃは置換または非置換のフェニルである、
実施形態８の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４０９】
実施形態１０。化合物は以下の構造式（Ｉ）を有する：
【０４１０】
【化９６】
2021530445.tif 000097
実施形態１−８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４１１】
実施形態１１。Ｒ１３Ｄは、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである、実施形態１−８または１０のいずれか１つの化合物、またその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４１２】
実施形態１２。Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【０４１３】
【化９７】
2021530445.tif 000098
であり、
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４１４】
実施形態１３。ＲａとＲｄは独立して、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、もしくは天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒｂは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、またはジペプチドであり；および、
Ｒｃは独立して、水素、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または、
【０４１５】
【化９８】
2021530445.tif 000099
である、実施形態１２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４１６】
実施形態１４。Ｒ１３Ｄは−ＣＨ２Ｃｌである、実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４１７】
実施形態１５。Ｒ１３Ｄは：
【０４１８】
【化９９】
2021530445.tif 000100
である、実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４１９】
実施形態１６。Ｒ１３Ｄは：
【０４２０】
【化１００】
2021530445.tif 000101
であり；
式中：
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４２１】
実施形態１７。Ｒ１３Ｄは：
【０４２２】
【化１０１】
2021530445.tif 000102
であり；
および式中：
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
ＲｂとＲｃは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４２３】
実施形態１８。Ｒ１３Ｄは：
【０４２４】
【化１０２】
2021530445.tif 000103
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である、
実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４２５】
実施形態１９。Ｒ１３Ｄは、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
【０４２６】
【化１０３】
2021530445.tif 000104
である、実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４２７】
実施形態２０。Ｒ１３Ｄは：
【０４２８】
【化１０４】
2021530445.tif 000105
であり；
式中：
ＲａとＲｄは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり；および、
Ｒｂは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態１−８または１０−１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４２９】
実施形態２１。Ｒ１３はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成する、実施形態１−７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、
【０４３０】
実施形態２２。Ｒ１３は：
【０４３１】
【化１０５】
2021530445.tif 000106
であり；実施形態１−７または２１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４３２】
実施形態２３。Ｘ１とＹのうちの一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である、実施形態１−２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４３３】
実施形態２４。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、および／または（ＩＩ）において、
【０４３４】
【化１０６】
2021530445.tif 000107
によって表される部分構造は、
【０４３５】
【化１０７】
2021530445.tif 000108
である、実施形態１−２３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４３６】
実施形態２５。Ｚは−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−である、実施形態１−２４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４３７】
実施形態２６。Ｒ３は非置換のピリジンである、実施形態１−２５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４３８】
実施形態２７。Ａは非置換のフェニルである、実施形態１−２６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４３９】
実施形態２８。Ｒ１とＲ２は水素である、実施形態１−２７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４４０】
実施形態２９。化合物は、以下の構造式（Ｉａ）を有する：
【０４４１】
【化１０８】
2021530445.tif 000109
実施形態１、７、８、または１０−２０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４４２】
実施形態３０。Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｒ１３Ｃである、実施形態１−７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４４３】
実施形態３１。化合物は、以下の構造式（Ｉｂ）を有する：
【０４４４】
【化１０９】
2021530445.tif 000110
実施形態１−９または３０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４４５】
実施形態３２。Ｒ１３Ｃは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、もしくは置換または非置換のヘテロアルキルである、実施形態１−９または３１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４４６】
実施形態３３。式（ＩＩ）および／または（Ｉｂ）において、
【０４４７】
【化１１０】
2021530445.tif 000111
によって表される部分構造は、
【０４４８】
【化１１１】
2021530445.tif 000112
である、実施形態３０−３２のいずれか１つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４４９】
実施形態３４。Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−である、実施形態３０−３３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４５０】
実施形態３５。Ｒ３は非置換のピリジンである、実施形態３０−３４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４５１】
実施形態３６。Ａは非置換のフェニルである、実施形態３０−３５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４５２】
実施形態３７。Ｒ１とＲ２は水素である、実施形態３０−３６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４５３】
実施形態３８。化合物は以下の構造式（Ｉｂｂ）を有する：
【０４５４】
【化１１２】
2021530445.tif 000113
実施形態１、７−９、または３０−３２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
【０４５５】
実施形態３９。実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【０４５６】
実施形態４０。治療上有効な量の実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態３９の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、真菌性疾患あるいは真菌感染症を処置する方法。
【０４５７】
実施形態４１。真菌性疾患あるいは真菌感染症は、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属、あるいはスケドスポリウム属の真菌、またはケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ  ｏｒｄｅｒ）の真菌によって引き起こされる、実施形態４０の方法。
【０４５８】
実施形態４２。真菌性疾患または真菌感染症はアゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である、実施形態４０または４１の方法。
【０４５９】
実施形態４３。実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態３９の医薬組成物と組み合わせた、少なくとも１つの抗真菌剤を投与する工程をさらに含む、実施形態のいずれか１つの４０−４２の方法。
【０４６０】
実施形態４４。少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコール酸、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ、オロトミドＦ９０１３１８、またはそれらの組み合わせである、実施形態４３の方法。
【０４６１】
実施形態４５。アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである、実施形態４４の方法。
【０４６２】
実施形態４６。エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギンである、実施形態４４の方法。
【０４６３】
実施形態４７。実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態３９の医薬組成物、および抗真菌剤は、同時に、ほぼ同時に、あるいは、順次に任意の順序で投与される、実施形態４３−４６のいずれか１つの方法。
【０４６４】
実施形態４８。実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態３９の医薬組成物、および抗真菌剤は、同時に、あるいはほぼ同時に投与される、実施形態４７の方法。
【０４６５】
実施形態４９。実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態３９の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および抗真菌剤は、順次に投与される、実施形態４７の方法。
【０４６６】
実施形態５０。実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態３９の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、少なくとも１つの抗真菌剤の前に投与される、実施形態４９の方法。
【０４６７】
実施形態５１。実施形態１−３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは実施形態３９の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、少なくとも１つの抗真菌剤の後に投与される、実施形態４９の方法。
【０４６８】
実施形態５２。被験体は、医薬組成物の投与後に肺における真菌のコロニー数を減少させた、実施形態４０−５１のいずれか１つの方法。
【０４６９】
本開示は以下の非限定的な実施例によってさらに理解される。
【０４７０】
ＶＩＩ．実施例
実施例Ｉ：
化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬および溶媒を使用する。無水溶媒およびオーブン乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用する。収率を最適化しない。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行する。
【０４７１】
実施例１：カルバメート、チオカルバメート、および尿素の合成
【０４７２】
【化１１３】
2021530445.tif 000114
【０４７３】
工程１ａ：塩化亜鉛（３当量）とテトラヒドロフランの混合物に、市販のメチル３−エチニルピコリネート（ｅｔｈｙｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎａｔｅ）（中間体１、１当量）および４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイルクロリド（ａｃｅｔｏｈｙｄｒｏｘｙｍｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（米国特許第８，０５８，４４４からの中間体２、１当量）を、０°Ｃで添加した。水浴を使用して、内部温度を約２８°Ｃ以下に維持しながら、反応混合物を室温まで温め、そこにトリメチルアミン（２当量）を滴下する。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、３５°Ｃで１時間撹拌する。反応混合物を室温で放置する。反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加する。その後、アンモニア水溶液を添加して、ｐＨ値をおよそ８にする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）によって精製し、エステルとして中間体３を得る。
【０４７４】
工程１ａ−２：ＴＨＦおよび水（ｖ／ｖ＝２：１）中の中間体３（１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（３当量）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮する。粗製物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌの水溶液を使用して、ｐＨ＜４に酸性化する。この水溶液混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で乾燥させることで、カルボン酸として中間体３−２を得た。
【０４７５】
工程１ｂ：アルゴン下で、乾燥ＴＨＦ中の中間体３−２（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．３当量）の撹拌溶液を、−１０°Ｃに冷却する。エチルクロロホルメート（１．５当量）を滴下し、結果として生じる混合物を２時間撹拌する。その後、水中のアジ化ナトリウム（１．７当量）の溶液を一度に加える。１時間後、−１０°Ｃで、反応の進行を確認する。反応が完了した後に、氷水を混合物に添加し、反応をクエンチする。その混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出し、組み合わせた有機層を連続的に乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製アシルアジ化物である中間体４を得る。
【０４７６】
工程１ｃ：粗製アシルアジ化物である中間体４を乾燥トルエン中に入れ、混合物を１時間加熱還流することで、対応する粗製イソシアン酸である中間体５を得る。
【０４７７】
工程１ｄ：粗製イソシアン酸である中間体５を、無水ＥｔＯＨの添加前に、乾燥ジオキサンに溶解する。混合物を２４時間還流状態で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性を、約４０°Ｃで、真空で乾燥状態まで除去する。暗色の残渣をシリカゲルクロマドグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝９９：１）によって精製し、カルバメート（実施例１）を得る。チオカルバメートおよび尿素の誘導体を、適切なチオール誘導体ならびにアミノ誘導体を使用することによって、同様に作る。場合によっては、官能基の一部をクルチウス転位反応前に保護し、その後、それらを脱保護する。例えば、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを尿素形成反応における求核試薬として使用する場合、アミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドは保護基を含む。これらの保護基を尿素形成反応後に除去する。
【０４７８】
実施例２：グリコシルカルバメートの合成
【０４７９】
【化１１４】
2021530445.tif 000115
【０４８０】
工程２ａ：トリエチルシリル（ＴＥＳ）エーテルで保護された１−ヒドロキシルフリーのグルクロニドを、Ｍ．  Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １６  （２００８），  ｐ８１０９−１６に記載される手順に従って得る。この糖部は、イソシアン酸（中間体５）に以下のように結合される。０°Ｃに冷却された無水トルエンおよびＥｔ３Ｎ（５当量）中の糖部（１当量）の溶液に、トルエン中のイソシアン酸（中間体５）（１．１当量）の溶液をゆっくり添加する。室温で一晩撹拌した後に、混合物を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体６を得た。
【０４８１】
工程２ｂ：ＥｔＯＡｃ／ギ酸（ｖ／ｖ−３：２）中の中間体６（１当量）の溶液を、一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、トリオール（中間体７）を得る。中間体７は、式（Ｉ）および（Ｉｂ）の例である。
【０４８２】
工程２ｃ：−４０°Ｃに冷却したＥｔＯＨ中の中間体７（１当量）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（２当量）を添加する。反応が完了した後、上記溶液をイオン交換樹脂で中和し、２０分間撹拌する。上記樹脂を濾過によって除去し、濾液を蒸発させることで実施例２得る。
【０４８３】
実施例３：ペプチジルカルバメートの合成
【０４８４】
【化１１５】
2021530445.tif 000116
【０４８５】
工程３ａ。アセトニトリル（１当量）中のアミノ酸（中間体９）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１．１当量）を添加する。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、アミノ酸（中間体８）の溶液で処理する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、および、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、クロマトグラフィーによって精製することで、中間体１０（ジペプチド）を得る。
【０４８６】
アセトニトリル中のＨＡＴＵの存在下でペプチドカップリングを行い、遊離ヒドロキシル基を有するジペプチド（中間体１０）を得る。他のペプチドカップリング条件は、様々なジペプチド形成に使用される。
【０４８７】
工程３ｂ。ジペプチド（中間体１０）（１当量）を無水トルエンに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（５当量）で処理し、０°Ｃに冷却する。この冷却した溶液を、トルエン中のイソシアン酸（中間体５）（１．１当量）の溶液にゆっくりと添加する。室温で一晩撹拌した後に、混合物を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体１１を得る。
【０４８８】
工程３ｃ。ＴＨＦ中の中間体１１の溶液に、室温のＴＢＡＦを添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水を用いてクエンチして、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと０．１Ｎ  ＨＣｌとに分割する。組み合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、実施例３を得る。
【０４８９】
実施例４：ホスホトキシカルバメート（ｐｈｏｓｐｈｏｔｏｘｙ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成
【０４９０】
【化１１６】
2021530445.tif 000117
【０４９１】
工程４ａ。クロロギ酸クロロメチル（２当量）を、０°Ｃの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体１２（１当量、米国特許第８，０５８，４４４号）とＤＭＡＰ（２．５当量）の混合物に添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体１３を得る。
【０４９２】
工程４ｂ。中間体１３（１当量）およびジベンジルリン酸塩銀塩（３当量）を、トルエンに添加する。結果として生じる混合物を４時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、リン酸トリエステル（中間体１４）を得る。
【０４９３】
工程４ｃ。リン酸トリエステル（ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ）（中間体１４）（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解する。その後、Ｅｔ３Ｎ（１０当量）および１０％のＰｄ／ｃ（０．２当量）を、混合物に添加する。混合物を水素下で、室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮することで、実施例４を得る。
【０４９４】
実施例５：アシルオキシカルバメート
【０４９５】
【化１１７】
2021530445.tif 000118
【０４９６】
工程５ａ。ＤＭＦ中の中間体１３（１当量）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１．５当量）の溶液を、室温でＮａＨＣＯ３（３．０当量）およびＫＩ（３．０当量）とともに添加する。一晩撹拌する。反応混合物を濃縮乾固する。残渣を、ＥｔＯＡｃと水とに分割する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体１５を得る。
【０４９７】
工程５ｂ。中間体１５をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム溶液とに分割する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、実施例５を得る。
【０４９８】
実施例６：ホスホルアミデート（１）の合成
【０４９９】
【化１１８】
2021530445.tif 000119
【０５００】
工程６ａ。ＴＨＦ中の混成無水物（中間体２０）（１当量）の溶液に、メチルチオメタノール（１当量）およびＤＢＵ（２当量）を室温で添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その混合物を濃縮する。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌとに分割する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮することで、ホスファイト（中間体２１）を得る。
【０５０１】
工程６ｂ。ＴＨＦ中の中間体２１（１当量）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮することで、粗製ホスホクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（中間体２２）を得る。
【０５０２】
工程６ｃ。ＣＨ２Ｃｌ２とＥｔ３Ｎ中のホスホクロリデート（中間体２２）（１当量）に、Ｌ−アラニンイソプロピルエステルの溶液を添加する。反応混合物を５０°Ｃで一晩撹拌する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌとに分割する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ホスホルアミデート（中間体２３）を得る。
【０５０３】
工程６ｄ。中間体２３（１当量）を０°ＣでＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。この溶液に、塩化スルフリル（０．９９当量）をゆっくりと添加し、結果として生じる混合物を０°Ｃで１０分間撹拌する。追加の塩化スルフリル（０．０５当量）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌する。結果として生じる混合物を、ヨウ化ナトリウム（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）の存在下で、ＴＨＦ中の中間体１２（１当量）の撹拌溶液を含有しているフラスコへと、カニューレにより添加する。反応が完了すると、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分割する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマドグラフィーとＨＰＬＣ精製の組み合わせによって精製することで、実施例６を得る。
【０５０４】
実施例７：ホスホルアミデート（２）の合成
【０５０５】
【化１１９】
2021530445.tif 000120
【０５０６】
工程７ａ。ピリジニウム塩（中間体３０）（１当量、０．１Ｍの濃度、米国特許第８，５１３，２８７）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁する。１−メチルイミダゾール（ｍｅｔｈｙｌｔｍｉｄａｚｏｌｅ）（ＭｅＩｍ、６当量）の存在下で、懸濁液に、フェノール（０．９５当量）および２，４，６−マシチレンスルホニル（ｍａｓｉｔｙｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゼリド（ｔｒｉａｚｅｌｉｄｅ）（ＭＳＮＴ、８当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。Ｌ−アラニンイソプロピルエステル（１当量）を反応混合物に添加し、混合物をさらに１８時間撹拌して濃縮する。残渣は再結晶化によって精製することで、ホスホラミダイトプロドラッグ（実施例６）を得る。
【０５０７】
実施例８：ホスホルアミデート（３）の合成
【０５０８】
【化１２０】
2021530445.tif 000121
【０５０９】
工程８ａ。ピリジニウム塩（中間体３０）（１当量、０．１のＭ濃度、米国特許第８，５１３，２８７）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁する。懸濁液に、１−メチルイミダゾール（ＭｅＩｍ、６当量）の存在下で、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル（１当量）および２，４，６−マシチレンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゼリド（ＭＳＮＴ、８当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮する。残渣を再結晶化によって精製することで、ホスホラミダイトプロドラッグ（実施例８）を得る。
【０５１０】
実施例９：二重プロドラッグの合成
【０５１１】
【化１２１】
2021530445.tif 000122
【０５１２】
工程９ａ。ジベンジル（クロロメチル）ホスフェート（１．５当量）を、ヨウ化ナトリウム（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）の存在下で、ＴＨＦ中の実施例１の撹拌溶液（１当量）を含有しているフラスコへと、カニューレによって添加する。反応が完了すると、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分割する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマドグラフィーとＨＰＬＣ精製の組み合わせによって精製することで、中間体３２を得る。
【０５１３】
工程９ｂ。中間体３２を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１）中に懸濁し、１０％のＰｄ／Ｃ上で一晩水素化する。混合物を濾過して、触媒を除去する。ケーキをＥｔＯＨおよび水で洗浄する。組み合わせた濾液を濃縮する。残渣を水から再結晶化して実施例９を得る。
【０５１４】
実施例ＩＩ：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、滅菌水に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食塩水と混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えて、ｐＨを調整する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位形態に組み込む。
【０５１５】
実施例ＩＩＩ：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味マスキング賦形剤（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に添加し、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０５１６】
実施例ＩＶ：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を１００−５００ｍｇで維持する。
【０５１７】
実施例Ｖ：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０５１８】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、そのカプセルを閉じる。
【０５１９】
実施例ＶＩ：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じたゲル混合物を、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【０５２０】
実施例ＶＩＩ：吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、無水クエン酸および０．９％の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、例えば噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
【０５２１】
実施例ＶＩＩＩ：点眼溶液組成物
医薬的点眼液組成物を調合するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルタを用いて濾過する。その後、結果生じた点眼溶液を、点眼投与に適した点眼容器などの点眼送達ユニットに組み込む。
【０５２２】
生物学的アッセイ
実施例ＩＸ：インビトロの抗真菌アッセイ
抗真菌活性の測定：化合物の抗真菌活性を、酵母とカビのための臨床・検査標準協会の方法論に従って微量液体希釈アッセイで評価する。
【０５２３】
真菌懸濁液の調製：株菌を、−８０°Ｃで冷凍ストック（ｆｒｏｚｅｎ  ｓｔｏｃｋｓ）からサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレート上にストリークする。これらを、アッセイで使用する前に、３５°Ｃで２４−４８時間成長させる。５−６の個々のコロニーを選択して、滅菌水中に希釈することで、真菌懸濁液を得る。懸濁液の細胞密度を測定し、培養物をＲＰＭＩ１６４０培地で希釈することで、２．５×１０３細胞／ｍＬの真菌懸濁液を得る。その懸濁液を下記に記載されるようなＭＩＣ測定で使用する。
【０５２４】
−８０°Ｃの冷凍ストックの胞子をポテトデキストロース寒天培地（ＰＤＡ）プレート上に広げ、２５°Ｃで４−５日間インキュベートする。１％のＴｗｅｅｎを含有している水を、寒天プレートに直接添加し、穏やかに撹拌する。分生子および菌糸の断片を採取し、その後、菌糸の断片を除去する。結果として生じる懸濁液を計数し、ＲＰＭＩ１６４０培地へと希釈し、２ｘ１０４の分生子／ｍＬの最終懸濁液に調整する。その懸濁液を下記に記載されるようなＭＩＣ測定で使用する。
【０５２５】
化合物ストック（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｔｏｃｋｓ）および中間体希釈液の調製：化合物の重さを測り、ＤＭＳＯを添加して１０ｍｇ／ｍＬのストックを調製する。その溶液を、３７°Ｃで５−１０分間のボルテックスおよび超音波処理により混合する。結果として生じる溶液を、ＰＴＦＥフィルタを使用して滅菌濾過し、等分し（１２μＬ、あるいは必要に応じて）、−２０°Ｃで保存する。中間体化合物の希釈液を１００％のＤＭＳＯ中の滅菌ポリプロピレン管において調製する。化合物ストック溶液をＤＭＳＯ中で初めに希釈して、１６００μｇ／ｍＬの濃度を得る。これをさらに２倍段階希釈して、８００〜０．１９μｇ／ｍＬの希釈系列を得る。
【０５２６】
ＭＩＣ／ＭＥＣ測定：上記のように調製されたＲＰＭＩ１６４０中の９９μＬの真菌懸濁液を、９６ウェルの円底アッセイプレートに各ウェルに添加する。１μＬの中間体化合物の希釈液（２００−０．１９μｇ／ｍＬ）を、上記プレートのウェルに添加する。これにより、中間体希釈液の１００倍の希釈をもたらし、上記プレート中の２−０．００１９μｇ／ｍＬの最終化合物濃度を結果としてもたらす。１μＬのＤＭＳＯを「薬物がない」対照ウェルに添加する。溶液をプレートシェーカー上で１０分間振盪することにより混合し、プレートを３５°Ｃで４０−４８時間または７２時間インキュベートする。目視検査による対照と比較して、真菌成長を明らかに阻害する（≧５０％阻害）最小濃度を、酵母とカビのための最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）として決定する。ＤＭＳＯ対照ウェルにおける菌糸の成長と比較して、菌糸の短縮をもたらす最小濃度を、最小有効濃度（ＭＥＣ）として決定する。酵母およびカビに対するＭＩＣならびにＭＥＣのエンドポイントの使用はそれぞれ、Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ，  Ｄｕｎｃａｎｓｏｎ  Ｆ，  Ｍｅｓｓｅｒ  ＳＡ，  Ｍｏｅｔ  ＧＪ，  Ｊｏｎｅｓ  ＲＮ，  Ｃａｓｔａｎｈｅｉｒａ  Ｍ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０１１．  ５５（１１）：５１５５−８で記載されている。
【０５２７】
実施例Ｘ：マウスにおける全身性酵母感染モデル
真菌接種剤（Ｆｕｎｇａｌ  Ｉｎｏｃｕｌａｎｔ）の調製
酵母をブレインハートインフュージョン培地において継代培養し、３７°Ｃで一晩成長させる。細胞を遠心分離によって集め、滅菌生理食塩水で３回洗浄し、血球計数器を用いて計数する。滅菌生理食塩水を用いて懸濁液を２×１０７の細胞／ｍＬに調節して、真菌接種材料として機能させる。
【０５２８】
感染
感染４日前および１日前に、１５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドをそれぞれＩＰ注射することにより、〜２０ｇの体重の８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを好中球減少性にする。真菌接種材料を０．２ｍＬ（４×１０６の細胞／マウス）の量で使用する。
【０５２９】
処置
真菌接種の０．５〜１時間後に、（滅菌生理食塩水および３．５％のＴｗｅｅｎ  ８０または他の適切なビヒクルに溶解あるいは懸濁される）本明細書に記載される化合物を含む０．２ｍＬの薬剤溶液を、４時間毎に３回、経口プローブを使用して経口的に投与する。薬剤濃度は１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲に及び、１つの群における動物の数は、５〜１０匹の動物の範囲に及ぶ。
【０５３０】
効果の判定
４８時間後に動物を屠殺し、腎臓および脳などの臓器を採取する。化合物対薬物なしの（ビヒクル）対照の保護効果を評価するために、組織のコロニー形成単位／グラムを決定する。
【０５３１】
実施例ＸＩ：クリプトコッカス髄膜炎のマウスモデル真菌接種剤の調製
クリプトコッカス・ネオフォルマンス株Ｈ９９を、シェーカー（２２０ｒｐｍ）上で、３０°ＣでＹＰＤブロスにおいて２４時間成長させ、遠心分離機にかけ（１９８０ｒｃｆ）、ＰＢＳ中で２回洗浄し、ＰＢＳに再撹拌し、血球計数によって定量化する。
【０５３２】
感染および処置
ＣＤ−１のオスのマウスを、１００μＬの外側尾静脈注射により、１匹のマウス当たり〜６ｘ１０４のコロニー形成単位（ＣＦＵ）で感染させる。化合物を、経口あるいは腹腔内または静注経路によって、一日１〜３回投与する。処置は７日間行われる。
【０５３３】
効果の判定
マウスを８日目に屠殺し、脳および左肺を均質化し、組織負荷（１グラムの組織当たりのＣＦＵ）の量的決定のために培養する。化合物対薬物なしの（ビヒクル）対照の保護効果を評価するために、組織のコロニー形成単位／グラムを決定する。
【０５３４】
実施例ＸＩＩ：真菌感染症を患う患者における本明細書に記載される化合物の臨床試験
この試験の目的は、本明細書に記載される化合物が、真菌感染症を患う患者を処置することができるか否かを調査することである。この試験の他の目的は、静脈内および経口的に投与される、本明細書に記載される化合物の単回投与の安全性、耐容性、薬物動態、バイオアベイラビリティ、および食効を評価し、その後、経口投与される、本明細書に記載される化合物の複数回投与の安全性、耐容性、薬物動態、薬物間相互作用の可能性を評価することである。
研究タイプ：
介入
研究設計：
割り付け：無作為化
介入モデル：クロスオーバー試験（Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）
マスキング：二重（被験者、治験医師）
主目的：処置
主要評価項目：有害事象（ＡＥ）、身体診察（ＰＥ）、バイタルサイン（ＶＳ）、実験室安全性試験、尿検査と１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回または複数回の経口投与の安全性および耐容性。時間枠：２１日。
副次的評価項目：
・最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・終末相半減期（ｔ１／２）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・分布容積（Ｖｄ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・消失速度定数（Ｋｅ）によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
・蓄積比率によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠：２１日
適格性：
試験に適格な年齢：１８歳〜５５歳（成人）
試験に適格な性別：すべて
健康なボランティアの受け入れ：あり
包含基準：
・出産の可能性のある女性は、試験中に妊娠を避け、かつ、試験開始の少なくとも２週間前から治験薬の最終投与の３か月後まで、避妊法を使用すること同意しなければならない。
・出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、スクリーニング期間から治験薬の最終投与の３か月後まで、適切なバリア避妊法を使用することに同意しなければならない。
・血液学、臨床化学、凝結、および尿検査のスクリーニングが全体的な健康状態と一致する。
・身体検査、ＥＣＧ、およびバイタルサインに有意な異常所見がない。
・書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、かつ提供できる。
除外基準：
・以下のものを含むが、これらに限定されない、任意の制御されていない、または活性な主要な全身性疾患：心臓血管、肺、胃腸、代謝、泌尿生殖器、神経、免疫、精神、または転移の可能性がある腫瘍性の障害。
・過去１年以内に悪性腫瘍の既往歴または存在がある。皮膚の基底細胞癌または子宮頸部の上皮内癌の再発なく、処置に成功した被験者を登録することができる。
・治験薬の初回投与前１４日以内および治験中の処方薬の使用。
・治験薬の初回投与前７日以内および治験中の非処方薬または市販薬の使用。
【０５３５】
本発明は上記の実施例を参照して記載されてきたが、変更および変形が本発明の精神と範囲内に包含されることが理解される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2021530445.tif 000142
2021530445.tif 000143
2021530445.tif 000144