(57)【要約】本発明は、毒性アルデヒドの捕捉剤として作用する低分子治療剤の投与による、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置するのに有用な遊離塩基形態および塩形態、ならびにそれらの組成物および方法を提供する。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、毒性アルデヒドに関連する様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。本発明により提供される化合物はまた、生物学現象および病理的現象における、ある種のアルデヒドの検討にも有用である。
2021533154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１
【化４６】
2021533154.tif 000131
。
【請求項２】
前記化合物が結晶性である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、アモルファス化合物１を実質的に含まない結晶性固体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
そのＸＲＰＤにおいて、約１４．９、約１７．７および約１９．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
そのＸＲＰＤにおいて、約１４．９、約１７．７および約１９．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が形態Ａの化合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
図７に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項１０】
患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１】
患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している状態を処置する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１２】
前記状態が、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
形態Ａ、ＢまたはＣの化合物Ａ
【化４７】
2021533154.tif 000132
。
【請求項１４】
形態Ａ、ＢまたはＣの化合物２
【化４８】
2021533154.tif 000133
。
【請求項１５】
形態Ａ、ＢまたはＣの化合物３
【化４９】
2021533154.tif 000134
。
【請求項１６】
化合物４
【化５０】
2021533154.tif 000135
。
【請求項１７】
形態Ａ、ＢまたはＣの化合物５
【化５１】
2021533154.tif 000136
。
【請求項１８】
化合物６
【化５２】
2021533154.tif 000137
。
【請求項１９】
形態Ａ、ＢまたはＣの化合物７
【化５３】
2021533154.tif 000138
。
【請求項２０】
形態ＡまたはＢの化合物８
【化５４】
2021533154.tif 000139
。
【請求項２１】
化合物９
【化５５】
2021533154.tif 000140
。
【請求項２２】
化合物１０
【化５６】
2021533154.tif 000141
。
【請求項２３】
化合物１１
【化５７】
2021533154.tif 000142
。
【請求項２４】
化合物１２
【化５８】
2021533154.tif 000143
。
【請求項２５】
前記状態が、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）、春季カタル（ＶＫＣ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患、非感染性前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎、術後眼疼痛および炎症、放射状角膜切開後の角膜線維症、外傷または発疱薬への曝露後の角膜線維症、感染後の角膜線維症、非臨床的に深刻な黄斑浮腫（非ＣＳＭＥ）、臨床的に深刻な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、ライム病、サルコイドーシスならびに乾癬から選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、毒性アルデヒドの捕捉剤として作用する低分子治療剤の投与による、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置するのに有用な様々な形態および組成物、ならびに方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）および４−ヒドロキシル−２−ノネナール（４ＨＮＥ）などの毒性アルデヒドを生じる。これらのアルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡと高い反応性があり、化学修飾された生物分子、ＮＦ−カッパＢなどの炎症性メディエーターの活性化および多種多様な臓器の損傷をもたらす。例えば、レチナールデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と反応して、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の発症および進行に関与していると考えられるリポフスチンの構成成分であるＡ２Ｅと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多数の身体防御機構が機能し、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させる。新規な低分子治療剤を使用して、網膜における「逃れた」レチナールデヒドを捕捉し、こうしてＡ２Ｅの形成を低減させ、ＡＭＤのリスクを低下させることができる（Jordan  et  al.  (2006)）。
【０００３】
アルデヒドは、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態などの多様な病態に関与している（Negre-Salvagre  et  al.  (2008),  Nakamura  et  al.  (2007),  Batista  et  al.  (2012),  Kenney  et  al.  (2003),  Int  J  Dermatol  43:  494  (2004),  Invest  Ophthalmol  Vis  Sci  48:  1552  (2007),  Graefe's  Clin  Exp  Ophthalmol  233:  694  (1994),  Molecular  Vision  18:  194  (2012)）。したがって、アルデヒドの低減または排除は、症状を改善し、これらの病態の進行を減速させるはずである。
【０００４】
ＭＤＡ、ＨＮＥおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸代謝（Rizzo  (2007)）、ポリアミン代謝（Wood  et  al.  (2006)）、脂質過酸化、酸化的代謝（Buddi  et  al.  (2002)、Zhou  et  al.  (2005)）、およびグルコース代謝（Pozzi  et  al.  (2009)）を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物およびＤＮＡ上の一級アミノ基および他の化学部分と架橋することができ、多くの場合、変異誘発および発癌などの毒性結果をもたらす（Marnett  (2002)）。ＭＤＡは、疾患状態の角膜、円錐角膜、水泡性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス角膜内皮ジストロフィー角膜に関連している（Buddi  et  al.  (2002)）。同様に、皮膚障害、例えばシェーグレン−ラルソン症候群は、オクタデカナールおよびヘキサデカナールなどの脂肪アルデヒドの蓄積と関連している可能性が高い（Rizzo  et  al.  (2010)）。さらに、脂質過酸化の増大およびその結果のアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する（Sciuto  et  al.  (2004)およびPal  et  al.  (2009)）。
【０００５】
ＭＤＡおよび／またはＨＮＥなどのアルデヒドに対する捕捉剤として作用する低分子治療剤の投与によって、毒性アルデヒドに関連する様々な状態を処置することに関して示唆するものは当分野にない。したがって、アルデヒド毒性が病因に関与している疾患もしくは障害の処置、予防、および／またはこれらのリスクの低減が必要とされている。本発明は、このような必要性に対処する。
したがって、アルデヒド毒性が病因に関与している疾患、障害もしくは状態の処置、予防および／またはこれらのリスクの低減が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Int  J  Dermatol  43:  494  (2004)
【非特許文献２】Nakamura  et  al.,  Invest  Ophthalmol  Vis  Sci  48:  1552  (2007)
【非特許文献３】Graefe's  Clin  Exp  Ophthalmol  233:  694  (1995)
【非特許文献４】Batista  et  al.,  Molecular  Vision  18:  194  (2012)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病因に関与している疾患、障害もしくは状態の処置、予防および／またはこれらのリスクの低減に有用であることが今や見いだされた。一般に、塩形態または遊離塩基形態、および薬学的に許容されるそれらの組成物は、本明細書に詳述されている様々な疾患もしくは障害を処置する、またはそれらの重症度を低下させるのに有用である。このような化合物は、化合物Ａとして表される以下の化学構造：
【化１】
2021533154.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【０００８】
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、毒性アルデヒドに関連する様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものを含む。
【０００９】
本発明により提供される化合物はまた、生物学現象および病理的現象における、ある種のアルデヒドの検討にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１１】
【図２】図２は、化合物Ａの形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００１２】
【図３】図３は、化合物Ａの形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１３】
【図４】図４は、化合物Ａの形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００１４】
【図５】図５は、化合物Ａの形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１５】
【図６】図６は、化合物Ａの形態ＣのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００１６】
【図７】図７は、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１７】
【図８】図８は、化合物１の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００１８】
【図９】図９は、化合物２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１９】
【図１０】図１０は、化合物２の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００２０】
【図１１】図１１は、化合物２の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００２１】
【図１２】図１２は、化合物２の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００２２】
【図１３】図１３は、化合物３の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００２３】
【図１４】図１４は、化合物３の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００２４】
【図１５】図１５は、化合物３の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００２５】
【図１６】図１６は、化合物３の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００２６】
【図１７】図１７は、化合物４の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００２７】
【図１８】図１８は、化合物５の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００２８】
【図１９】図１９は、化合物５の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００２９】
【図２０】図２０は、化合物５の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００３０】
【図２１】図２１は、化合物５の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００３１】
【図２２】図２２は、化合物５の形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００３２】
【図２３】図２３は、化合物５の形態ＣのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００３３】
【図２４】図２４は、化合物６の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００３４】
【図２５】図２５は、化合物６の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００３５】
【図２６】図２６は、化合物７の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００３６】
【図２７】図２７は、化合物７の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００３７】
【図２８】図２８は、化合物７の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００３８】
【図２９】図２９は、化合物７の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００３９】
【図３０】図３０は、化合物８の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００４０】
【図３１】図３１は、化合物８の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００４１】
【図３２】図３２は、化合物８の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００４２】
【図３３】図３３は、化合物８の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００４３】
【図３４】図３４は、化合物９の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００４４】
【図３５】図３５は、化合物９の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００４５】
【図３６】図３６は、化合物１０の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００４６】
【図３７】図３７は、化合物１１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００４７】
【図３８】図３８は、化合物１２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００４８】
【図３９】図３９は、化合物１２の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを示す図である。
【００４９】
【図４０】図４０は、化合物Ａの単位格子を示す図である。
【００５０】
【図４１】図４１は、モデル予測したおよび実験による化合物ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
発明の詳細な説明
本発明のある特定の態様の一般説明
水溶解度、安定性および製剤化の容易さの改善などの特徴をもたらす、化合物Ａ（例えば、その遊離塩基またはその塩として）の固体形態を提供することが望ましいと思われる。したがって、本発明は、化合物Ａの遊離塩基形態および塩形態のどちらも提供する：
【化２】
2021533154.tif 000004
化合物Ａの遊離塩基形態
【００５２】
化合物Ａは、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物Ａは、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａは、固体形態にある。化合物Ａが固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ａの形態を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ａの異なる形態、残留溶媒、または化合物Ａの調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物Ａの形態は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物Ａの形態は、少なくとも約９９重量％存在する。
【００５４】
一実施形態によれば、化合物Ａの形態は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物Ａの形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物Ａの形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【００５５】
化合物Ａの形態の図示されている構造はまた、化合物Ａのすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００５６】
化合物Ａは、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「多形」とは、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が結晶化し得る、異なる結晶構造を指す。
【００５８】
ある特定の実施形態では、化合物Ａは、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物Ａは、アモルファス化合物Ａを実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物Ａを実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物Ａを含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物Ａは、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物Ａは、少なくとも約９９重量％存在する。
【００５９】
化合物Ａは、少なくとも３つの区別される多形形態で存在することができることが見いだされた。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物Ａの多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｂと称される化合物Ａの多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｃと称される化合物Ａの多形形態を提供する。
【００６０】
一部の実施形態では、化合物Ａはアモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａはアモルファスであり、結晶性化合物Ａを実質的に含まない。
化合物Ａの形態Ａ
【００６１】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、以下の表１に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表1-化合物Aの形態AのXRPDピーク位置
【表１−１】
2021533154.tif 000005
【表１−２】
2021533154.tif 000006
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【００６２】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約８．２、約１６．２および約２２．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約８．２、約１６．２および約２２．２°２θにおけるピークから選択される、２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約８．２、約１６．２および約２２．２°２θにおけるピークから選択される、３本のピークのすべてを有することを特徴とする。本明細書で使用する場合、用語「約」とは、２θの度の値を言う場合、２θが記載値±０．２°であることを指す。
【００６３】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００６４】
化合物Ａの形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物Ａの形態Ｂ
【００６５】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、以下の表２に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表2-化合物Aの形態BのXRPDピーク位置
【表２−１】
2021533154.tif 000007
【表２−２】
2021533154.tif 000008
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【００６６】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．２、約１１．５および約２３．３°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．２、約１１．５および約２３．３におけるピークから選択される、２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．２、約１１．５および約２３．３におけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【００６７】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００６８】
化合物Ａの形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物Ａの形態Ｃ
【００６９】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、以下の表３に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表3-化合物Aの形態CのXRPDピーク位置
【表３−１】
2021533154.tif 000009
【表３−２】
2021533154.tif 000010
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【００７０】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．８、約２３．０および約２３．１°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．８、約２３．０および約２３．１におけるピークから選択される、２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．８、約２３．０および約２３．１におけるピークから選択される、３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【００７１】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図５に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００７２】
化合物Ａの形態Ｃを調製するための方法が、以下に記載されている。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａ：
【化３】
2021533154.tif 000011
であって、結晶性である化合物Ａを提供する。
【００７４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、アモルファス化合物Ａを実質的に含まない化合物Ａを提供する。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、不純物を実質的に含まない化合物Ａを提供する。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約８．２、約１６．２および約２２．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約８．２、約１６．２および約２２．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、形態Ａである化合物Ａを提供する。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、図１に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。
【００７８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．２、約１１．５および約２３．３°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．２、約１１．５および約２３．３°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、形態Ｂである化合物Ａを提供する。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、図３に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。
【００８０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約１５．８、約２３．０および約２３．１°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約１５．８、約２３．０および約２３．１°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、形態Ｃである化合物Ａを提供する。
【００８１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、図５に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。
【００８２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【００８３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物Ａまたはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物Ａまたはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物Ａの塩形態
【００８５】
一部の実施形態では、酸と化合物Ａは、イオン結合して、以下に記載されている、化合物１〜１２のうちの１つを形成する。化合物１〜１２は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１〜１２は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１〜１２は、固体形態にある。化合物１〜１２が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性またはそれらの混合物であってもよい。化合物１〜１２の例示的なこのような固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
化合物１（化合物Ａのメシル酸塩）
【００８６】
一実施形態によれば、本発明は、化合物１によって表される、化合物Ａのメシル酸塩：
【化４】
2021533154.tif 000012
を提供する。
【００８７】
メタンスルホン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物１を形成することは当業者により理解されよう。化合物１は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、固体形態にある。化合物１が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【００８８】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物１を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のメタンスルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物１の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物１は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物１は、少なくとも約９９重量％存在する。
【００８９】
一実施形態によれば、化合物１は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【００９０】
化合物１の図示されている構造はまた、化合物１のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００９１】
化合物１は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【００９２】
ある特定の実施形態では、化合物１は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物１は、アモルファス化合物１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物１を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物１は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物１は、少なくとも約９９重量％存在する。
【００９３】
化合物１は、少なくとも３つの区別される多形形態で存在することができることが見いだされた。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｂと称される化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｃと称される化合物１の多形形態を提供する。
【００９４】
一部の実施形態では、化合物１は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物１はアモルファスであり、結晶性化合物１を実質的に含まない。
化合物１の形態Ａ
【００９５】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、以下の表４に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表4-化合物1の形態AのXRPDピーク位置
【表４−１】
2021533154.tif 000013
【表４−２】
2021533154.tif 000014
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【００９６】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．９、約１７．７および約１９．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．９、約１７．７および約１９．２°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．９、約１７．７および約１９．２°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【００９７】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図７に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００９８】
化合物１の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物１の形態Ｂ
【００９９】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、以下の表５に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表5-化合物1の形態BのXRPDピーク位置
【表５】
2021533154.tif 000015
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１００】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．５、約１４．９および約１９．６°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．５、約１４．９および約１９．６°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．５、約１４．９および約１９．６°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１０１】
化合物１の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物１の形態Ｃ
【０１０２】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、以下の表６に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表6-化合物1の形態CのXRPDピーク位置
【表６】
2021533154.tif 000016
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１０３】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１２．４、約１７．９および約１９．４°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１２．４、約１７．９および約１９．４°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１２．４、約１７．９および約１９．４°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１０４】
化合物１の形態Ｃを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１：
【化５】
2021533154.tif 000017
を提供する。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、結晶性である化合物１を提供する。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、アモルファス化合物１を実質的に含まない結晶性固体である、化合物１を提供する。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、１４．９、約１７．７および約１９．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１４．９、約１７．７および約１９．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、形態Ａである化合物１を提供する。
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、図７に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物１を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．５、約１４．９および約１９．６°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．５、約１４．９および約１９．６°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、形態Ｂである化合物１を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１２．４、約１７．９および約１９．４°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１２．４、約１７．９および約１９．４°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、形態Ｃである化合物１を提供する。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１５】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物２（化合物Ａのベシル酸塩）
【０１１６】
一実施形態によれば、本発明は、化合物２によって表される、化合物Ａのベシル酸塩：
【化６】
2021533154.tif 000018
を提供する。
【０１１７】
ベンゼンスルホン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物２を形成することは当業者により理解されよう。化合物２は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物２は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物２は、固体形態にある。化合物２が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０１１８】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物２を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のベンゼンスルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物２の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物２は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物２は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１１９】
一実施形態によれば、化合物２は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０１２０】
化合物２の図示されている構造はまた、化合物２のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１２１】
化合物２は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、化合物２は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物２は、アモルファス化合物２を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物２を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物２は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物２は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１２３】
化合物２は、少なくとも３つの区別される多形形態で存在することができることが見いだされた。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物２の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｂと称される化合物２の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｃと称される化合物２の多形形態を提供する。
【０１２４】
一部の実施形態では、化合物２は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物２はアモルファスであり、結晶性化合物２を実質的に含まない。
化合物２の形態Ａ
【０１２５】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、以下の表７に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表7-化合物2の形態AのXRPDピーク位置
【表７−１】
2021533154.tif 000019
【表７−２】
2021533154.tif 000020
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１２６】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．８、約１７．８および約１９．０°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．８、約１７．８および約１９．０°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．８、約１７．８および約１９．０°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図９に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１２８】
化合物２の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物２の形態Ｂ
【０１２９】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、以下の表８に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表8-化合物2の形態BのXRPDピーク位置
【表８−１】
2021533154.tif 000021
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１３０】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１７．３、約１９．４および約２５．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１７．３、約１９．４および約２５．９°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１７．３、約１９．４および約２５．９°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１１に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１３２】
化合物２の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物２の形態Ｃ
【０１３３】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ｃは、以下の表９に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表9-化合物2の形態CのXRPDピーク位置
【表９】
2021533154.tif 000022
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１３４】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．１、約１６．７および約２１．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．１、約１６．７および約２１．９°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１５．１、約１６．７および約２１．９°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１３５】
化合物２の形態Ｃを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２：
【化７】
2021533154.tif 000023
を提供する。
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、結晶性である化合物２を提供する。
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、アモルファス化合物２を実質的に含まない結晶性固体である化合物２を提供する。
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、不純物を実質的に含まない化合物２を提供する。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１５．８、約１７．８および約１９．０°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１５．８、約１７．８および約１９．０°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物２であって、形態Ａである化合物２を提供する。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、図９に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物２を提供する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１７．３、約１９．４および約２５．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１７．３、約１９．４および約２５．９°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物２であって、形態Ｂである化合物２を提供する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、図１１に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物２を提供する。
【０１４４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１５．１、約１６．７および約２１．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１５．１、約１６．７および約２１．９°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物２であって、形態Ｃである化合物２を提供する。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１４６】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物２またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４７】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物２またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物３（化合物Ａの硫酸塩）
【０１４８】
一実施形態によれば、本発明は、化合物３によって表される、化合物Ａの硫酸塩：
【化８】
2021533154.tif 000024
を提供する。
【０１４９】
硫酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物３を形成することは当業者により理解されよう。化合物３は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物３は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物３は、固体形態にある。化合物３が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０１５０】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物３を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰の硫酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物３の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物３は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物３は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１５１】
一実施形態によれば、化合物３は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物３は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物３は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０１５２】
化合物３の図示されている構造はまた、化合物３のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１５３】
化合物３は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、化合物３は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物３は、アモルファス化合物３を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物３を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物３を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物３は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物３は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１５５】
一部の実施形態では、化合物３は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物３はアモルファスであり、結晶性化合物３を実質的に含まない。
化合物３の形態Ａ
【０１５６】
一部の実施形態では、化合物３の形態Ａは、以下の表１０に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表10-化合物3の形態AのXRPDピーク位置
【表１０−１】
2021533154.tif 000025
【表１０−２】
2021533154.tif 000026
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１５７】
一部の実施形態では、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．８、約１３．２および約１６．８°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．８、約１３．２および約１６．８°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．８、約１３．２および約１６．８°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１３に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１５９】
化合物３の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物３の形態Ｂ
【０１６０】
一部の実施形態では、化合物３の形態Ｂは、以下の表１１に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表11-化合物3の形態BのXRPDピーク位置
【表１１−１】
2021533154.tif 000027
【表１１−２】
2021533154.tif 000028
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１６１】
一部の実施形態では、化合物３の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１２．８および約２４．７°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１２．８および約２４．７°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１２．８および約２４．７°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１５に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１６３】
化合物３の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物３の形態Ｃ
【０１６４】
一部の実施形態では、化合物３の形態Ｃは、以下の表１２に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表12-化合物3の形態CのXRPDピーク位置
【表１２】
2021533154.tif 000029
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１６５】
一部の実施形態では、化合物３の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．７、約２０．０および約２５．６°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．７、約２０．０および約２５．６°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．７、約２０．０および約２５．６°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１６６】
化合物３の形態Ｃを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１６７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３：
【化９】
2021533154.tif 000030
を提供する。
【０１６８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、結晶性である化合物３を提供する。
【０１６９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、アモルファス化合物３を実質的に含まない結晶性固体である化合物３を提供する。
【０１７０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、不純物を実質的に含まない化合物３を提供する。
【０１７１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．８、約１３．２および約１６．８°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物３であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．８、約１３．２および約１６．８°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物３であって、形態Ａである化合物３を提供する。
【０１７２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、図１３に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物３を提供する。
【０１７３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、そのＸＲＰＤにおいて、約６．０、約１２．８および約２４．７°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物３であって、そのＸＲＰＤにおいて、約６．０、約１２．８および約２４．７°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物３であって、形態Ｂである化合物３を提供する。
【０１７４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、図１５に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物３を提供する。
【０１７５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１４．７、約２０．０および約２５．６°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物３であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１７．２、約２３．８および約２５．５°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物３であって、形態Ｃである化合物３を提供する。
【０１７６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１７７】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物３またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７８】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物３またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物４（化合物Ａのトシル酸塩）
【０１７９】
一実施形態によれば、本発明は、化合物４によって表される、化合物Ａのトシル酸塩：
【化１０】
2021533154.tif 000031
を提供する。
【０１８０】
「トシル酸塩」とは、ｐ−トルエンスルホン酸塩、すなわちｐ−トルエンスルホン酸のイオン形態を意味する。ｐ−トルエンスルホン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物４を形成することは当業者により理解されよう。化合物４は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物４は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物４は、固体形態にある。化合物４が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０１８１】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物４を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のｐ−トルエンスルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物４の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物４は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物４は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１８２】
一実施形態によれば、化合物４は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物４は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物４は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０１８３】
化合物４の図示されている構造はまた、化合物４のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１８４】
化合物４は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、化合物４は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物４は、アモルファス化合物４を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物４を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物４を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物４は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物４は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１８６】
一部の実施形態では、化合物４は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物４はアモルファスであり、結晶性化合物４を実質的に含まない。
化合物４の形態Ａ
【０１８７】
一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、以下の表１３に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表13-化合物4の形態AのXRPDピーク位置
【表１３−１】
2021533154.tif 000032
【表１３−２】
2021533154.tif 000033
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０１８８】
一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．２、約１１．４および約１２．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．２、約１１．４および約１２．９°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．２、約１１．４および約１２．９°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１７に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１９０】
化合物４の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１９１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４：
【化１１】
2021533154.tif 000034
を提供する。
【０１９２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、結晶性である化合物４を提供する。
【０１９３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、アモルファス化合物４を実質的に含まない結晶性固体である化合物４を提供する。
【０１９４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、不純物を実質的に含まない化合物４を提供する。
【０１９５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．２、約１１．４および約１２．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物４を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物４であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．２、約１１．４および約１２．９°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物４を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物４であって、形態Ａである化合物４を提供する。
【０１９６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、図１７に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物４を提供する。
【０１９７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物４またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９９】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物４またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物５（化合物Ａの塩酸塩）
【０２００】
一実施形態によれば、本発明は、化合物５によって表される、化合物Ａの塩酸塩：
【化１２】
2021533154.tif 000035
を提供する。
【０２０１】
塩酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物５を形成することは当業者により理解されよう。化合物５は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物５は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物５は、固体形態にある。化合物５が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０２０２】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物５を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰の塩酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物５の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物５は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物５は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２０３】
一実施形態によれば、化合物５は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物５は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物５は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０２０４】
化合物５の図示されている構造はまた、化合物５のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２０５】
化合物５は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、化合物５は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物５は、アモルファス化合物５を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物５を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物５を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物５は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物５は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２０７】
一部の実施形態では、化合物５は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物５はアモルファスであり、結晶性化合物５を実質的に含まない。
化合物５の形態Ａ
【０２０８】
一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、以下の表１４に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表14-化合物5の形態AのXRPDピーク位置
【表１４−１】
2021533154.tif 000036
【表１４−２】
2021533154.tif 000037
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２０９】
一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１３．６、約１６．７および約２５．４°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１３．６、約１６．７および約２５．４°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１３．６、約１６．７および約２５．４°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１８に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２１１】
化合物５の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物５の形態Ｂ
【０２１２】
一部の実施形態では、化合物５の形態Ｂは、以下の表１５に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表15-化合物5の形態BのXRPDピーク位置
【表１５−１】
2021533154.tif 000038
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２１３】
一部の実施形態では、化合物５の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１８．８、約２３．１および約２５．１°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１８．８、約２３．１および約２５．１°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１８．８、約２３．１および約２５．１°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２０に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２１５】
化合物５の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物５の形態Ｃ
【０２１６】
一部の実施形態では、化合物５の形態Ｃは、以下の表１６に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表16-化合物5の形態CのXRPDピーク位置
【表１６−１】
2021533154.tif 000039
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２１７】
一部の実施形態では、化合物５の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１３．４、約１４．１および約２５．８°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１３．４、約１４．１および約２５．８°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１３．４、約１４．１および約２５．８°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２２に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２１９】
化合物５の形態Ｃを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０２２０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５：
【化１３】
2021533154.tif 000040
を提供する。
【０２２１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、結晶性である化合物５を提供する。
【０２２２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、アモルファス化合物５を実質的に含まない結晶性固体である化合物５を提供する。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、不純物を実質的に含まない化合物５を提供する。
【０２２４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１３．６、約１６．７および約２５．４°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物５であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１３．６、約１６．７および約２５．４°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物５であって、形態Ａである化合物５を提供する。
【０２２５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、図１８に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物５を提供する。
【０２２６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１８．８、約２３．１および約２５．１°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物５であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１８．８、約２３．１および約２５．１°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物５であって、形態Ａである化合物５を提供する。
【０２２７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、図２０に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物５を提供する。
【０２２８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１３．４、約１４．１および約２５．８°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物５であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１８．８、約２３．１および約２５．１°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物５であって、形態Ａである化合物５を提供する。
【０２２９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、図２２に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物５を提供する。
【０２３０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２３１】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物５またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３２】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物５またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物６（化合物Ａのシュウ酸塩）
【０２３３】
一実施形態によれば、本発明は、化合物６によって表される、化合物Ａのシュウ酸塩：
【化１４】
2021533154.tif 000041
を提供する。
【０２３４】
シュウ酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物６を形成することは当業者により理解されよう。化合物６は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物６は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物６は、固体形態にある。化合物６が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０２３５】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物６を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のシュウ酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物６の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物６は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物６は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２３６】
一実施形態によれば、化合物６は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物６は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物６は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０２３７】
化合物６の図示されている構造はまた、化合物６のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２３８】
化合物６は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、化合物６は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物６は、アモルファス化合物６を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物６を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物６を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物６は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物６は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２４０】
一部の実施形態では、化合物６は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物６はアモルファスであり、結晶性化合物６を実質的に含まない。
化合物６の形態Ａ
【０２４１】
一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、以下の表１７に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表17-化合物6の形態AのXRPDピーク位置
【表１７−１】
2021533154.tif 000042
【表１７−２】
2021533154.tif 000043
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２４２】
一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．６、約１２．４および約２６．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．６、約１２．４および約２６．２°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．６、約１２．４および約２６．２°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２４に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２４４】
化合物６の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０２４５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６：
【化１５】
2021533154.tif 000044
を提供する。
【０２４６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、結晶性である化合物６を提供する。
【０２４７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、アモルファス化合物６を実質的に含まない結晶性固体である化合物６を提供する。
【０２４８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、不純物を実質的に含まない化合物６を提供する。
【０２４９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．６、約１２．４および約２６．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物６を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物６であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．６、約１２．４および約２６．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物６を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物６であって、形態Ａである化合物６を提供する。
【０２５０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、図２４に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物６を提供する。
【０２５１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２５２】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物６またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物６またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物７（化合物Ａのリン酸塩）
【０２５４】
一実施形態によれば、本発明は、化合物７によって表される、化合物Ａのリン酸塩：
【化１６】
2021533154.tif 000045
を提供する。
【０２５５】
リン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物７を形成することは当業者により理解されよう。化合物７は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物７は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物７は、固体形態にある。化合物７が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０２５６】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物７を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のリン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物７の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物７は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物７は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２５７】
一実施形態によれば、化合物７は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物７は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物７は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０２５８】
化合物７の図示されている構造はまた、化合物７のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２５９】
化合物７は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０２６０】
ある特定の実施形態では、化合物７は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物７は、アモルファス化合物７を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物７を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物７を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物７は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物７は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２６１】
一部の実施形態では、化合物７は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物７はアモルファスであり、結晶性化合物７を実質的に含まない。
化合物７の形態Ａ
【０２６２】
一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、以下の表１８に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表18-化合物7の形態AのXRPDピーク位置
【表１８−１】
2021533154.tif 000046
【表１８−２】
2021533154.tif 000047
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２６３】
一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．９、約１３．２および約２２．７°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．９、約１３．２および約２２．７°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．９、約１３．２および約２２．７°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２６４】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２６に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２６５】
化合物７の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物７の形態Ｂ
【０２６６】
一部の実施形態では、化合物７の形態Ｂは、以下の表１９に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表19-化合物7の形態BのXRPDピーク位置
【表１９−１】
2021533154.tif 000048
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２６７】
一部の実施形態では、化合物７の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１３．４および約２３．０°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１３．４および約２３．０°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１３．４および約２３．０°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２６８】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２８に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２６９】
化合物７の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物７の形態Ｃ
【０２７０】
一部の実施形態では、化合物７の形態Ｃは、以下の表２０に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表20-化合物7の形態CのXRPDピーク位置
【表２０】
2021533154.tif 000049
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２７１】
一部の実施形態では、化合物７の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．４、約１３．９および約２５．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．４、約１３．９および約２５．２°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．４、約１３．９および約２５．２°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２７２】
化合物７の形態Ｃを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０２７３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７：
【化１７】
2021533154.tif 000050
を提供する。
【０２７４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、結晶性である化合物７を提供する。
【０２７５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、アモルファス化合物７を実質的に含まない結晶性固体である化合物７を提供する。
【０２７６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、不純物を実質的に含まない化合物７を提供する。
【０２７７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．９、約１３．２および約２２．７°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物７であって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．９、約１３．２および約２２．７°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物７であって、形態Ａである化合物７を提供する。
【０２７８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、図２６に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物７を提供する。
【０２７９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、そのＸＲＰＤにおいて、約６．０、約１３．４および約２３．０°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物７であって、そのＸＲＰＤにおいて、約６．０、約１３．４および約２３．０°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物７であって、形態Ｂである化合物７を提供する。
【０２８０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、図２８に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物７を提供する。
【０２８１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．４、約１３．９および約２５．２°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物７であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．４、約１３．９および約２５．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物７であって、形態Ｃである化合物７を提供する。
【０２８２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２８３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物７またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２８４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物７またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物８（化合物Ａの酒石酸塩）
【０２８５】
一実施形態によれば、本発明は、化合物８によって表される、化合物Ａの酒石酸塩：
【化１８】
2021533154.tif 000051
を提供する。
【０２８６】
酒石酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物８を形成することは当業者により理解されよう。化合物８は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物８は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物８は、固体形態にある。化合物８が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０２８７】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物８を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰の酒石酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物８の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物８は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物８は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２８８】
一実施形態によれば、化合物８は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物８は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物８は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０２８９】
化合物８の図示されている構造はまた、化合物８のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２９０】
化合物８は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、化合物８は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物８は、アモルファス化合物８を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物８を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物８を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物８は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物８は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２９２】
一部の実施形態では、化合物８は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物８はアモルファスであり、結晶性化合物８を実質的に含まない。
化合物８の形態Ａ
【０２９３】
一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、以下の表２１に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表21-化合物8の形態AのXRPDピーク位置
【表２１−１】
2021533154.tif 000052
【表２１−２】
2021533154.tif 000053
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２９４】
一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．５、約１０．６および約１７．０°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．５、約１０．６および約１７．０°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．５、約１０．６および約１７．０°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３０に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２９６】
化合物８の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
化合物８の形態Ｂ
【０２９７】
一部の実施形態では、化合物８の形態Ｂは、以下の表２２に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表22-化合物8の形態BのXRPDピーク位置
【表２２−１】
2021533154.tif 000054
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０２９８】
一部の実施形態では、化合物８の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．５、約１９．９および約２６．３°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物８の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．５、約１９．９および約２６．３°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物８の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．５、約１９．９および約２６．３°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３２に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０３００】
化合物８の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０３０１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８：
【化１９】
2021533154.tif 000055
を提供する。
【０３０２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、結晶性である化合物８を提供する。
【０３０３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、アモルファス化合物８を実質的に含まない結晶性固体である化合物８を提供する。
【０３０４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、不純物を実質的に含まない化合物８を提供する。
【０３０５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．５、約１０．６および約１７．０°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物８を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物８であって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．５、約１０．６および約１７．０°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物８を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物８であって、形態Ａである化合物８を提供する。
【０３０６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、図３０に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物８を提供する。
【０３０７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．５、約１９．９および約２６．３°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物８を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物８であって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．５、約１９．９および約２６．３°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物８を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物８であって、形態Ｂである化合物８を提供する。
【０３０８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、図３２に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物８を提供する。
【０３０９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０３１０】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物８またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１１】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物８またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物９（化合物Ａのイセチオン酸塩）
【０３１２】
一実施形態によれば、本発明は、化合物９によって表される、化合物Ａのイセチオン酸塩：
【化２０】
2021533154.tif 000056
を提供する。
【０３１３】
シュウ酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物９を形成することは当業者により理解されよう。化合物９は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物９は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物９は、固体形態にある。化合物９が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０３１４】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物９を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のシュウ酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物９の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物９は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物９は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３１５】
一実施形態によれば、化合物９は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物９は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物９は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０３１６】
化合物９の図示されている構造はまた、化合物９のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０３１７】
化合物９は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、化合物９は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物９は、アモルファス化合物９を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物９を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物９を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物９は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物９は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３１９】
一部の実施形態では、化合物９は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物９はアモルファスであり、結晶性化合物９を実質的に含まない。
化合物９の形態Ａ
【０３２０】
一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、以下の表２３に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表23-化合物9の形態AのXRPDピーク位置
【表２３−１】
2021533154.tif 000057
【表２３−２】
2021533154.tif 000058
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０３２１】
一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約２２．３、約３２．４および約３２．５°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約２２．３、約３２．４および約３２．５°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約２２．３、約３２．４および約３２．５°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０３２２】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３４に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０３２３】
化合物９の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０３２４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９：
【化２１】
2021533154.tif 000059
を提供する。
【０３２５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、結晶性である化合物９を提供する。
【０３２６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、アモルファス化合物９を実質的に含まない結晶性固体である化合物９を提供する。
【０３２７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、不純物を実質的に含まない化合物９を提供する。
【０３２８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、そのＸＲＰＤにおいて、約２２．３、約３２．４および約３２．５°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物９を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物９であって、そのＸＲＰＤにおいて、約２２．３、約３２．４および約３２．５°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物９を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物９であって、形態Ａである化合物９を提供する。
【０３２９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、図３４に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物９を提供する。
【０３３０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０３３１】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物９またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３３２】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物９またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物１０（化合物Ａのアスパラギン酸（Aspartane）塩）
【０３３３】
一実施形態によれば、本発明は、化合物１０によって表される、化合物Ａのアスパラギン酸塩：
【化２２】
2021533154.tif 000060
を提供する。
【０３３４】
シュウ酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物１０を形成することは当業者により理解されよう。化合物１０は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１０は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１０は、固体形態にある。化合物１０が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０３３５】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物１０を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のシュウ酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物１０の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物１０は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物１０は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３３６】
一実施形態によれば、化合物１０は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物１０は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物１０は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０３３７】
化合物１０の図示されている構造はまた、化合物１０のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０３３８】
化合物１０は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０３３９】
ある特定の実施形態では、化合物１０は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物１０は、アモルファス化合物１０を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物１０を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物１０を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物１０は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物１０は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３４０】
一部の実施形態では、化合物１０は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物１０はアモルファスであり、結晶性化合物１０を実質的に含まない。
化合物１０の形態Ａ
【０３４１】
一部の実施形態では、化合物１０の形態Ａは、以下の表２４に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表24-化合物10の形態AのXRPDピーク位置
【表２４−１】
2021533154.tif 000061
【表２４−２】
2021533154.tif 000062
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０３４２】
一部の実施形態では、化合物１０の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．８、約２８．１および約２８．７°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１０の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．８、約２８．１および約２８．７°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１０の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．８、約２８．１および約２８．７°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０３４３】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３６に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０３４４】
化合物１０の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０３４５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１０：
【化２３】
2021533154.tif 000063
を提供する。
【０３４６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１０であって、結晶性である化合物１０を提供する。
【０３４７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１０であって、アモルファス化合物１０を実質的に含まない結晶性固体である化合物１０を提供する。
【０３４８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１０であって、不純物を実質的に含まない化合物１０を提供する。
【０３４９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１０であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１４．８、約２８．１および約２８．７°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物１０を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１０であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１４．８、約２８．１および約２８．７°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物１０を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１０であって、形態Ａである化合物１０を提供する。
【０３５０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１０であって、図３６に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物１０を提供する。
【０３５１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１０および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０３５２】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物１０またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３５３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物１０またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物１１（化合物Ａのマロン酸塩）
【０３５４】
一実施形態によれば、本発明は、化合物１１によって表される、化合物Ａのマロン酸塩：
【化２４】
2021533154.tif 000064
を提供する。
【０３５５】
シュウ酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物１１を形成することは当業者により理解されよう。化合物１１は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１１は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１１は、固体形態にある。化合物１１が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０３５６】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物１１を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のシュウ酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物１１の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物１１は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物１１は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３５７】
一実施形態によれば、化合物１１は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物１１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物１１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０３５８】
化合物１１の図示されている構造はまた、化合物１１のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０３５９】
化合物１１は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０３６０】
ある特定の実施形態では、化合物１１は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物１１は、アモルファス化合物１１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物１１を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物１１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物１１は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物１１は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３６１】
一部の実施形態では、化合物１１は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物１１はアモルファスであり、結晶性化合物１１を実質的に含まない。
化合物１１の形態Ａ
【０３６２】
一部の実施形態では、化合物１１の形態Ａは、以下の表２５に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表25-化合物11の形態AのXRPDピーク位置
【表２５−１】
2021533154.tif 000065
【表２５−２】
2021533154.tif 000066
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０３６３】
一部の実施形態では、化合物１１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．９、約１１．１および約１２．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．９、約１１．１および約１２．９°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１０．９、約１１．１および約１２．９°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０３６４】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３７に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０３６５】
化合物１１の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０３６６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１１：
【化２５】
2021533154.tif 000067
を提供する。
【０３６７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１１であって、結晶性である化合物１１を提供する。
【０３６８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１１であって、アモルファス化合物１１を実質的に含まない結晶性固体である化合物１１を提供する。
【０３６９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１１であって、不純物を実質的に含まない化合物１１を提供する。
【０３７０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．９、約１１．１および約１２．９°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物１１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１０．９、約１１．１および約１２．９°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物１１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１１であって、形態Ａである化合物１１を提供する。
【０３７１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１１であって、図３７に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物１１を提供する。
【０３７２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１１および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０３７３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物１１またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３７４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物１１またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
化合物１２（化合物Ａのエジシル酸（Edilsylate）塩）
【０３７５】
一実施形態によれば、本発明は、化合物１２によって表される、化合物Ａのエジシル酸塩：
【化２６】
2021533154.tif 000068
を提供する。
【０３７６】
シュウ酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物１２を形成することは当業者により理解されよう。化合物１２は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１２は、溶液、懸濁液、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１２は、固体形態にある。化合物１２が固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０３７７】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物１２を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のシュウ酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物１２の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物１２は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物１２は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３７８】
一実施形態によれば、化合物１２は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物１２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。他の実施形態では、化合物１２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有しておらず、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０３７９】
化合物１２の図示されている構造はまた、化合物１２のすべての互変異性体を含むことがやはり意図されている。さらに、本明細書に図示されている構造は、一つまたはそれより多くの同位体を濃縮した原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０３８０】
化合物１２は、様々な固体形態で存在することができることが見いだされた。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
【０３８１】
ある特定の実施形態では、化合物１２は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物１２は、アモルファス化合物１２を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「アモルファス化合物１２を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量のアモルファス化合物１２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物１２は、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物１２は、少なくとも約９９重量％存在する。
【０３８２】
一部の実施形態では、化合物１２は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物１２はアモルファスであり、結晶性化合物１２を実質的に含まない。
化合物１２の形態Ａ
【０３８３】
一部の実施形態では、化合物１２の形態Ａは、以下の表２６に列挙されているピークから選択される少なくとも１本、２本、３本、４本または５本のスペクトルピークを有する。
表26-化合物12の形態AのXRPDピーク位置
【表２６−１】
2021533154.tif 000069
【表２６−２】
2021533154.tif 000070
1この表およびすべてのこの後の表において、
位置2θは、±0.2内にある。
【０３８４】
一部の実施形態では、化合物１２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．２、約１３．０および約２４．５°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．２、約１３．０および約２４．５°２θにおけるピークから選択される２本またはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１１．２、約１３．０および約２４．５°２θにおけるピークから選択される３本のピークのすべてを有することを特徴とする。
【０３８５】
ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３８に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０３８６】
化合物１２の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０３８７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１２：
【化２７】
2021533154.tif 000071
を提供する。
【０３８８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１２であって、結晶性である化合物１２を提供する。
【０３８９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１２であって、アモルファス化合物１２を実質的に含まない結晶性固体である化合物１２を提供する。
【０３９０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１２であって、不純物を実質的に含まない化合物１２を提供する。
【０３９１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．２、約１３．０および約２４．５°２θにおけるピークから選択される一つまたはそれより多くのピークを有する、化合物１２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１２であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１１．２、約１３．０および約２４．５°２θにおけるピークから選択される少なくとも２本のピークを有する、化合物１２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１２であって、形態Ａである化合物１２を提供する。
【０３９２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１２であって、図３８に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物１２を提供する。
【０３９３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１２および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【０３９４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物１２またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３９５】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物１２またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
【０３９６】
一部の実施形態では、本発明は、以下：化合物Ａの形態Ａ；化合物Ａの形態Ｂ；化合物Ａの形態Ｃ；化合物１の形態Ａ；化合物１の形態Ｂ；化合物１の形態Ｃ；化合物２の形態Ａ；化合物２の形態Ｂ；化合物２の形態Ｃ；化合物３の形態Ａ；化合物３の形態Ｂ；化合物３の形態Ｃ；化合物４の形態Ａ；化合物５の形態Ａ；化合物５の形態Ｂ；化合物５の形態Ｃ；化合物６の形態Ａ；化合物７の形態Ａ；化合物７の形態Ｂ；化合物７の形態Ｃ；化合物８の形態Ａ；化合物８の形態Ｂ；化合物９の形態Ａ；化合物１０の形態Ａ；化合物１１の形態Ａ；および化合物１２の形態Ａから選択される化合物を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、上記の化合物の形態の１つ、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に上記の化合物形態のいずれか１つまたはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に上記の化合物形態の１つまたはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病因に関与している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）治癒または他の角膜治癒に関連する状態、涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態、眼型酒さなどの炎症性眼状態（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）、ならびに非眼障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血−再灌流損傷、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性障害（例えば、ループス）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化）およびびらん剤の傷害性作用に関連する状態を含むことができる。
塩化合物を得る一般方法
【０３９７】
化合物Ａは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、第５００号公開に詳述されている方法に準拠して調製する。その式がとりわけ塩化合物１〜９、および／またはその特定の形態を包含する、一般式Ｘの塩化合物は、以下の一般スキームに準拠して、化合物Ａから調製される。
【化２８】
2021533154.tif 000072
【０３９８】
例えば、化合物１〜１２の各々、およびそれらの形態は、化合物Ａから、化合物Ａを適切な酸と一緒にして、その酸の塩を形成することにより調製される。したがって、本発明の別の態様は、化合物１〜１２、およびそれらの形態を調製するための方法を提供する。
【０３９９】
上で一般に記載されている通り、一部の実施形態では、本発明は、一般式Ｘである塩化合物：
【化２９】
2021533154.tif 000073
を調製するための方法であって、一般式Ｘである塩化合物を形成するのに好適な条件下、化合物Ａ：
【化３０】
2021533154.tif 000074
を好適な酸、および必要に応じて好適な溶媒と一緒にするステップを含む、方法を提供する。
【０４００】
一部の実施形態では、好適な酸は、メタンスルホン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのメシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのメシル酸塩は化合物１である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのメシル酸塩は化合物１の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのメシル酸塩は化合物１の形態Ｂである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのメシル酸塩は化合物１の形態Ｃである。
【０４０１】
一部の実施形態では、好適な酸は、ベンゼンスルホン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのベシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、化合物２である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、化合物２の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、化合物２の形態Ｂである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、化合物２の形態Ｃである。
【０４０２】
一部の実施形態では、好適な酸は、硫酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの硫酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａの硫酸塩は、化合物３である。ある特定の実施形態では、化合物Ａの硫酸塩は、化合物３の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａの硫酸塩は、化合物３の形態Ｂである。ある特定の実施形態では、化合物Ａの硫酸塩は、化合物３の形態Ｃである。
【０４０３】
一部の実施形態では、好適な酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのトシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのトシル酸塩は、化合物４である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのトシル酸塩は、化合物４の形態Ａである。
【０４０４】
一部の実施形態では、好適な酸は、塩酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩（hydrochloric  salt）は化合物５である。ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩は、化合物５の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩は、化合物５の形態Ｂである。ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩は、化合物５の形態Ｃである。
【０４０５】
一部の実施形態では、好適な酸は、シュウ酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのシュウ酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのシュウ酸塩は、化合物６である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのシュウ酸塩は、化合物６の形態Ａである。
【０４０６】
一部の実施形態では、好適な酸は、リン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのリン酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのリン酸塩は化合物７である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのリン酸塩は、化合物７の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのリン酸塩は、化合物７の形態Ｂである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのリン酸塩は、化合物７の形態Ｃである。
【０４０７】
一部の実施形態では、好適な酸は、酒石酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの酒石酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａの酒石酸塩は、化合物８である。ある特定の実施形態では、化合物Ａの酒石酸塩は、化合物８の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａの酒石酸塩は、化合物８の形態Ｂである。
【０４０８】
一部の実施形態では、好適な酸は、イセチオン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのイセチオン酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのイセチオン酸塩は、化合物９である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのイセチオン酸塩は、化合物９の形態Ａである。
【０４０９】
一部の実施形態では、好適な酸は、アスパラギン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのアスパラギン酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのアスパラギン酸塩は、化合物１０である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのアスパラギン酸塩は化合物１０の形態Ａである。
【０４１０】
一部の実施形態では、好適な酸は、マロン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのマロン酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのマロン酸塩は、化合物１１である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのマロン酸塩は化合物１１の形態Ａである。
【０４１１】
一部の実施形態では、好適な酸は、エジシル酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのエジシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのエジシル酸塩は、化合物１２である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのエジシル酸塩は化合物１２の形態Ａである。
【０４１２】
好適な溶媒は、化合物Ａおよび／もしくは酸が可溶である、または少なくとも一部が可溶である任意の溶媒系（例えば、１種の溶媒、または溶媒の混合物）とすることができる。
【０４１３】
本発明において有用な好適な溶媒の例には、以下に限定されないが、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、好適な溶媒には、エーテル、エステル、アルコール、ケトンまたはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、１種または複数種の有機アルコールである。一部の実施形態では、溶媒はクロロ化されている。一部の実施形態では、溶媒は芳香族溶媒である。
【０４１４】
ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンであり、前記溶媒は、無水であるか、または水もしくはヘプタンとの組合せ物である。一部の実施形態では、好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、メチルｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノールおよびアセトニトリルが含まれる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、無水エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、ＭＴＢＥである。
【０４１５】
一部の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、メタノールと塩化メチレンとの混合物である。一部の実施形態では、好適な溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトンまたはテトラヒドロフランである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、ジエチルエーテルである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、水である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒はメチルエチルケトンである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒はトルエンである。
【０４１６】
一部の実施形態では、本発明は、一般式Ｘである塩化合物を調製するための方法であって、溶媒を除去するステップおよび溶媒を添加するステップの１つまたは複数のステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と同一である。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と異なる。溶媒除去の手段は、合成技術および化学技術において公知であり、以下に限定されないが、本明細書および実施例に記載されている技術のいずれかを含む。
【０４１７】
一部の実施形態では、一般式Ｘである塩化合物を調製するための方法は、調製物を加熱または冷却するステップの１つまたは複数のステップを含む。
【０４１８】
一部の実施形態では、一般式Ｘである塩化合物を調製するための方法は、調製物をかき混ぜるまたは撹拌するステップの１つまたは複数のステップを含む。
【０４１９】
一部の実施形態では、一般式Ｘである塩化合物を調製するための方法は、好適な酸を化合物Ａの溶液またはスラリーに添加するステップを含む。
【０４２０】
一部の実施形態では、一般式Ｘである塩化合物を調製するための方法は、加熱するステップを含む。
【０４２１】
ある特定の実施形態では、式Ｘである塩化合物は、混合物から沈殿する。別の実施形態では、式Ｘである塩化合物は、混合物から結晶化する。他の実施形態では、式Ｘである塩化合物は、溶液に種を加えた（すなわち、式Ｘである塩化合物の結晶を溶液に加えること）後に、溶液から結晶化する。
【０４２２】
式Ｘである塩化合物は、反応混合物から沈殿することができるか、あるいは蒸発、蒸留、濾過（例えば、ナノ濾過、限外濾過）、逆浸透、吸収および反応などの方法により溶媒の一部もしくは全部を除去することにより、ヘプタンなどの抗溶媒を添加することにより、冷却することにより、またはこれらの方法の様々な組合せにより生成することができる。
【０４２３】
上で一般に記載されている通り、式Ｘである塩化合物は、必要に応じて単離される。式Ｘである塩化合物は、当業者に公知の任意の好適な物理手段によって単離することができることが理解されよう。ある特定の実施形態では、沈殿した式Ｘである固体塩化合物は、濾過によって上清から分離される。他の実施形態では、沈殿した式Ｘである固体塩化合物は、上清をデカンテーションすることによって上清から分離される。
【０４２４】
ある特定の実施形態では、式Ｘである塩化合物は、濾過によって上清から分離される。
【０４２５】
ある特定の実施形態では、単離した式Ｘである塩化合物は、空気中で乾燥される。他の実施形態では、単離した式Ｘである塩化合物は、減圧下で、必要に応じて高温で乾燥される。
化合物および薬学的に許容されるその組成物の使用
【０４２６】
本明細書に記載されているある特定の化合物は、ＭＤＡおよびＨＮＥなどの毒性アルデヒドの捕捉に有用であることが見いだされている。本明細書に記載されている化合物は、ＭＤＡ、ＨＮＥまたは他の毒性アルデヒドとシッフ塩基縮合を受けて、エネルギー的に有利な反応で、アルデヒドと複合体を形成し、こうして、タンパク質、脂質、炭水化物またはＤＮＡとの反応に利用可能なアルデヒドを低減または排除する。重要なことに、本明細書に記載されている化合物は、アルデヒドと反応し、アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、こうして、アルデヒドをトラップして、アルデヒドが細胞環境に放出されて戻るのを阻止する。
【０４２７】
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されている通り、疾患もしくは障害、または１つもしくはそれより多くのそれらの症状を反転させる、軽減する、それらの発生を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に行われる。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われる。例えば、処置は、症状の発生前に、感受性の高い個体に行われる（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせる）。処置はまた、症状の解決した後に、例えば、その再発を予防するため、遅延させるためまたはその重症度を低下させるために継続される。
【０４２８】
本発明は、アルデヒド毒性が病因に関与している、疾患、障害もしくは状態を処置、予防および／またはそれらのリスクを低減するための、本明細書に記載されている化合物に関する。
【０４２９】
アルデヒド毒性が関与する疾患、障害または状態の例には、以下に限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水泡性角膜症および他の角膜症ならびにフックス角膜内皮ジストロフィー）、他の眼障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫ治癒および他の角膜治癒に関連する状態、ならびに涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高アルデヒドレベルに関連する他の眼状態（例えば、ぶどう膜炎、強膜炎、眼スティーブンジョンソン症候群、眼型酒さ（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない））を含む、眼疾患、障害または状態が含まれる。一例では、眼疾患、障害または状態は、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）またはシュタルガルト病などの黄斑変性ではない。さらなる例では、眼疾患、障害または状態は、ドライアイ症候群、眼型酒さまたはぶどう膜炎である。
【０４３０】
アルデヒド毒性が関与する疾患、障害、状態または徴候の例にはまた、乾癬、局所（円板状）ループス、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾性症／しわ、皮膚の色合い、硬化、腫れ、湿疹、喫煙または刺激物誘発性の皮膚変化、皮膚切開、火傷および／または創傷に関連する皮膚状態、ループス、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化、虚血−再灌流損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠乏症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、加齢関連障害ならびに線維化疾患を含めた非眼障害が含まれる。さらなる例では、非眼障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎および放射線皮膚炎から選択される、皮膚疾患、障害または状態である。別の例では、非眼障害は、シェーグレン−ラルソン症候群、ならびに火傷および／または創傷に関連する美容上の徴候から選択される、皮膚疾患、障害または状態である。
【０４３１】
さらなる例では、アルデヒド毒性が関与する疾患、障害または状態は、加齢関連障害である。加齢関連疾患、障害または状態の例には、皮膚のしわ、乾燥および色素沈着が含まれる。
【０４３２】
アルデヒド毒性が関与する疾患、障害または状態の例には、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤に起因する火傷に関連する状態がさらに含まれる。本明細書に記載されている化合物は、毒性アルデヒドを低減または排除し、こうして、これらの疾患もしくは状態を処置、予防、および／またはそれらのリスクを低減する。
【０４３３】
一実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病因に関与している、眼疾患、障害もしくは状態の処置、予防、および／またはそれらのリスクの低減であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されている化合物を投与するステップを含む、処置、予防および／またはリスクの低減に関する。眼疾患、障害または状態には、以下に限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水泡性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス角膜内皮ジストロフィー）、他の眼障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫ治癒および他の角膜治癒に関連する状態、ならびに涙液脂質分解または涙腺機能不全に関連する状態）、および炎症が高アルデヒドレベルをもたらす他の眼状態（例えば、ぶどう膜炎、強膜炎、眼スティーブンジョンソン症候群、眼型酒さ（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない））が含まれる。眼疾患、障害または状態は、ＡＭＤまたはシュタルガルト病などの黄斑変性を含まない。１つの例示では、眼疾患、障害または状態では、ＭＤＡまたはＨＮＥの量または濃度は、眼組織または細胞中で増大する。例えば、アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、正常な眼組織または細胞中の量または濃度に比べて、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、５倍、１０倍、高い。化合物１などの本明細書に記載されている化合物は、時間依存的に、アルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）濃度を低下させる。アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、Tukozkan  et  al.,  Furat  Tip  Dergisi  11:  88-92  (2006)に記載されているものなどの、当分野で公知の方法または技法によって測定することができる。
【０４３４】
１つのクラスでは、眼疾患、障害または状態は、ドライアイ症候群である。第２のクラスでは、眼疾患、障害または状態は、ＰＲＫ治癒および他の角膜治癒に関係する状態である。例えば、本発明は、ＰＲＫ治癒または他の角膜治癒の進行であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載されている化合物を投与するステップを含む、進行を対象とする。第３のクラスでは、眼疾患、障害または状態は、炎症（例えば、ぶどう膜炎、強膜炎、眼スティーブンジョンソン症候群および眼型酒さ（マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない）の結果としての高アルデヒドレベルに関連する眼状態である。第４のクラスでは、眼疾患、障害または状態は、円錐角膜、白内障、水泡性角膜症および他の角膜症、フックス角膜内皮ジストロフィー、眼部瘢痕性類天疱瘡またはアレルギー性結膜炎である。本明細書に記載されている化合物は、本明細書の以下に記載されている通り、局所的にまたは全身的に投与されてもよい。
【０４３５】
第２の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病因に関与している、皮膚障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／あるいはそれらのリスクの低減であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されている化合物を投与するステップを含む、処置、予防および／またはリスクの低減に関する。皮膚障害または状態には、以下に限定されないが、乾癬、強皮症、局所（円板状）ループス、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性ざ瘡ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾性症／しわ、皮膚の色合い、硬化、腫れ、湿疹、喫煙もしくは刺激物誘発性の皮膚変化、皮膚切開、または火傷および／もしくは創傷に関連する皮膚状態が含まれる。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている通り、皮膚の加齢関連疾患、障害または状態に関する。
【０４３６】
アトピー性皮膚炎、局所（円板状）ループス、乾癬および強皮症などの様々な皮膚障害または状態は、ＭＤＡおよびＨＮＥのレベルが高いことによって特徴付けられる（Br  J  Dermatol  149:  248  (2003);  JEADV  26:  833  (2012);  Clin  Rheumatol  25:  320  (2006)）。さらに、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）の特徴である魚鱗癬は、脂肪アルデヒドの蓄積に起因し、これはラメラ体（ＬＢ）の正常機能および分泌を撹乱し、角質層（ＳＣ）における細胞間脂質沈着、および皮膚層における水バリアの欠陥をもたらす（W.  B.  Rizzo  et  al.  (2010)）。ＳＬＳ患者では、アルデヒドを代謝する酵素である脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼが機能不全している。したがって、本明細書に記載されている化合物などのアルデヒドを低減または排除する化合物を使用して、本明細書に記載されているものなどの、アルデヒド毒性が病因に関与している皮膚障害もしくは状態を処置する、予防する、および／またはそれらのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの改善およびアルデヒド媒介性炎症（線維症および弾性線維症（Chairpotto  et  al.  (2005)を含む）の予防により、日光弾性症／しわ、皮膚の色合い、硬化（腫れ）、湿疹、喫煙または刺激物誘発性の皮膚変化および皮膚切開美容術、ならびに火傷および／または創傷に関連する皮膚状態などの多くの美容上の徴候は、本発明の方法を使用して処置することができる。
【０４３７】
１つのクラスでは、皮膚疾患、障害または状態は、乾癬、強皮症、局部（円板状）ループス、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性ざ瘡またはシェーグレン−ラーソン症候群および他の魚鱗癬である。１つの例示では、皮膚疾患、障害または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、またはシェーグレン−ラーソン症候群および他の魚鱗癬である。第２のクラスでは、美容上の徴候は、日光弾性症／しわ、皮膚の色合い、硬化、腫れ、湿疹、喫煙もしくは刺激物誘発性の皮膚変化、皮膚切開、または火傷および／もしくは創傷に関連する皮膚状態である。
【０４３８】
第３の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病因に関与している、びらん剤の毒性作用もしくはアルカリ剤に起因する火傷に関連する状態の処置、予防、および／またはそれらのリスクの低減であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されている化合物を投与するステップを含む、処置、予防および／またはリスクの低減に関する。
【０４３９】
びらん剤には、以下に限定されないが、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタードおよびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼痛、刺激、ならびに／または皮膚、眼および／もしくは粘膜における裂け、ならびに結膜炎ならびに／または眼への角膜損傷を含む。サルファマスタードは、化合物のビス（２−クロロエチル（chlorethyl））スルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物のビス（２−クロロエチル）エチルアミン、ビス（２−クロロエチル）メチルアミン、およびトリス（２−クロロエチル）アミンを含む。サルファマスタードまたはそのアナログは、酸化ストレス、特にＨＮＥレベルの増大を引き起こすことがあり、抗酸化防御系を枯渇させ、それによって脂質の過酸化を増大させることにより、酸化ストレス応答を誘発し、こうしてアルデヒドレベルを増大させ得る（Jafari  et  al.  (2010);  Pal  et  al.  (2009)）。シリビニンなどの抗酸化剤は、局所施用されると、サルファマスタードまたはそのアナログへの曝露から誘発される皮膚損傷を弱化し、抗酸化酵素の活性増大は、サルファマスタードにより生じる活性酸素種への補償応答となり得る（Jafari  et  al.  (2010);  Tewari-Singh  et  al.  (2012)）。さらに、遊離ラジカル種を低下させる干渉は、ホスゲン誘発性肺損傷への曝露後の有効な処置であった（Sciuto  et  al.  (2004)）。したがって、本明細書に記載されている化合物などのアルデヒドを低減または排除する化合物を使用して、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタードおよびホスゲンオキシムなどのびらん剤の毒性作用と関連する状態を処置する、予防する、および／またはそのリスクを低減することができる。
【０４４０】
アルカリ剤には、以下に限定されないが、石灰、灰汁、アンモニアおよび排水管洗浄剤が含まれる。本明細書に記載されている化合物などのアルデヒドを低減または排除する化合物を使用して、アルカリ剤に起因する火傷に関連する状態を処置する、予防する、および／またはそのリスクを低減することができる。
【０４４１】
第４の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載されている化合物を投与するステップを含む、アルデヒド毒性が病因に関与している、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性もしくは神経学的疾患、障害もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および／あるいはそれらのリスクの低減に関する。自己免疫性または免疫媒介性疾患、障害または状態には、以下に限定されないが、ループス、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関節リウマチが含まれる。炎症性疾患、障害または状態には、以下に限定されないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、敗血症および線維症（例えば、腎線維症、肝線維症、肺線維症および心筋線維症）が含まれる。心血管性疾患、障害または状態には、以下に限定されないが、アテローム性動脈硬化および虚血−再灌流損傷が含まれる。神経学的疾患、障害または状態には、以下に限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ、欠乏症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、およびシェーグレン−ラルソン症候群の神経学的態様（認知の遅延および痙直）が含まれる。
【０４４２】
当業者は、本明細書において列挙されている疾患、障害または状態が、１つより多い病理的機構を含むことがあることを理解していると思われる。例えば、本明細書において列挙されている疾患、障害または状態は、免疫学的応答および炎症応答の調節異常を含むことができる。したがって、疾患、障害または状態の上記の分類は絶対的なものではなく、疾患、障害または状態は、免疫学的、炎症性、心血管性、神経学的および／または代謝性疾患、障害または状態と考えることができる。
【０４４３】
アルデヒドデヒドロゲナーゼの欠乏を有する個体は、高いアルデヒドレベル、ならびにパーキンソン病（PNAS  110:636  (2013)）およびアルツハイマー病（BioChem  Biophys  Res  Commun.  273:192  (2000)）のリスクの増加を有することが見いだされている。パーキンソン病では、アルデヒドは、ドーパミン生理機能を特異的に妨げる（Free  Radic  Biol  Med,  51:  1302  (2011);  Mol  Aspects  Med,  24:  293  (2003);  Brain  Res,  1145:  150  (2007)）。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性疾患（ループス、関節リウマチ、ループス、乾癬、強皮症など）、および線維性疾患において上昇しており、ＨＮＥおよびＭＤＡのレベルの増大は、アテローム性動脈硬化および糖尿病の進行に関与している（J.  Cell.  Mol.  Med.,  15:  1339  (2011);  Arthritis  Rheum  62:  2064  (2010);  Clin  Exp  Immunol,  101:  233  (1995);  Int  J  Rheum  Dis,  14:  325  (2011);  JEADV  26:  833  (2012);  Clin  Rheumatol  25:  320  (2006);  Gut  54:  987  (2005);  J  Am  Soc  Nephrol  20:  2119  (2009)）。ＭＤＡは、アテローム性動脈硬化に至る泡沫細胞の形成の増大にさらに関与している（Leibundgut  et  al.,  Current  Opinion  in  Pharmacology  13:  168  (2013)）。同様に、アルデヒドに関連する毒性は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの多くの炎症性肺疾患の病因において重要な役割を果たす（Bartoli  et  al.,  Mediators  of  Inflammation  2011,  Article  891752）。したがって、本明細書に記載されている化合物などのアルデヒドを低減または排除する化合物を使用して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性もしくは神経学的疾患、障害もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置する、予防する、および／あるいはそれらのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、ニューロンにおけるアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に記載されている化合物は、広範囲の炎症誘発性サイトカインを下方調節する、および／または抗炎症性サイトカインを上方調節し、このことは、本明細書に記載されている化合物が、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの炎症性疾患の処置に有用であることを示す。
【０４４４】
上で議論した通り、開示されている組成物は、黄斑変性、ならびに網膜疾患の他の形態であって、その病因学がＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積を含む、網膜疾患の他の形態を処置または予防するために対象に投与され得る。Ａ２Ｅの蓄積によって特徴付けられる他の疾患、障害または状態も同様に処置され得る。
【０４４５】
一実施形態では、Ａ２Ｅの形成を低下させる化合物が、対象に投与される。例えば、本化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関してＰＥと競合することができ、それにより、形成されるＡ２Ｅの量を低減する。別の実施形態では、Ａ２Ｅの蓄積を防止する化合物が、対象に投与される。例えば、本化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関して、ＰＥとかなり首尾よく競合し、Ａ２Ｅを形成しない。
【０４４６】
処置される個体は、以下の３つの群：（１）黄斑変性あるいは網膜疾患の他の形態であって、その病因学が、視覚検査および／もしくは網膜電図、ならびに／またはドルーゼン蓄積、組織萎縮および／もしくはリポフスチン蛍光に関する網膜およびＲＰＥ組織の眼底検査によって示される網膜の健康によって判定される、視覚障害（以下に限定されないが、暗順応、コンストラスト感度および鋭敏さを含む）に基づいた、Ａ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積を含む、網膜疾患の他の形態であると臨床的に診断されたもの、（２）黄斑変性疾患の発症前にあるが、異常な結果に基づくと、同一尺度のいずれかまたはすべてにおいてリスクがあると考えられるもの、ならびに（３）発症前であるが、疾患に関連する１つまたはそれより多くのアレルまたは多形を示す、黄斑変性疾患の家族歴および／またはジェノタイピングの結果に基づくと、遺伝的にリスクがあると考えられるものに分類される。本組成物は、１か月、１週間または１日あたり、１回または複数回で、局所または全身に投与される。投与量は、あったとしても、暗順応の視覚能に及ぼす副作用を回避するように選択されてもよい。処置は、少なくとも１か月、３か月、６か月、または１２か月もしくはそれより長い月数の期間、継続される。患者は、１か月、３か月、６か月、または１２か月もしくはそれより長い間隔で試験されて、安全性および有効性を評価することができる。有効性は、上記の通り、視覚能および網膜健康の検査によって測定される。
【０４４７】
一実施形態では、対象は、黄斑変性の症状を有すると診断され、その後に開示されている化合物が投与される。別の実施形態では、対象は、黄斑変性（リスク因子は、喫煙歴、年齢、女性の性別および家族歴を含む）を発症するリスクにあることが特定されることがあり、その後に、開示されている化合物が投与される。別の実施形態では、対象は、両目にドライＡＭＤを有することがあり、その後に開示されている化合物が投与される。別の実施形態では、対象は、一方の眼にウェット型ＡＭＤを有することがあるが、もう一方の眼にはドライ型ＡＭＤを有することがあり、その後に開示されている化合物が投与される。さらに別の実施形態では、対象は、シュタルガルト病を有すると診断されることがあり、その後に開示されている化合物が投与される。別の実施形態では、対象は、その病因学がＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積を含む、網膜疾患の他の形態の症状を有すると診断され、その後に本化合物が投与される。別の実施形態では、対象は、その病因学がＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積を含む、網膜疾患の他の形態を発症するリスクがあると特定されることがあり、その後に開示されている化合物が投与される。一部の実施形態では、化合物は、予防的に投与される。一部の実施形態では、対象は、網膜損傷が明白となる前に、この疾患を有すると診断された。例えば、対象は、ＡＢＣＡ４の遺伝子突然変異を有することが判明し、何らかの眼の徴候が現れる前にシュタルガルト病のリスクにあると診断されるか、または対象は、視力に何らかの影響があると自覚する前に、黄斑変性を示す早期黄斑変化を有することが判明する。一部の実施形態では、ヒト対象は、黄斑生成の処置または予防が必要とされることを認識していることがある。
【０４４８】
一部の実施形態では、対象は、黄斑変性の程度をモニタリングされることがある。対象は、眼の検査、散瞳検査、眼底検査、視力検査および／または生検によるなどの、様々な方法でモニタリングされ得る。モニタリングは、様々な時間で行うことができる。例えば、対象は、化合物が投与された後にモニタリングされてもよい。モニタリングは、化合物の最初の投与後、例えば、１日間、１週間、２週間、１か月間、２か月間、６か月間、１年間、２年間、５年間、または任意の他の期間、行うことができる。対象は、繰り返しモニタリングされることができる。一部の実施形態では、化合物の用量は、モニタリングに応じて、変更されてもよい。
【０４４９】
一部の実施形態では、開示されている方法は、黄斑変性、または網膜疾患の他の形態であって、その病因学がＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積を含む、網膜疾患の他の形態を処置または予防するための他の方法（光線力学的治療法など）と組み合わされてもよい。例えば、患者は、１つまたはそれより多くの疾患または障害に対する、１つよりも多い治療法により処置され得る。例えば、患者は、一方の眼が本発明の化合物により処置されるドライ型ＡＭＤに罹患しており、もう一方の眼が、例えば、光線力学的治療法により処置されるウェット型ＡＭＤに罹患していることがある。
【０４５０】
一部の実施形態では、黄斑変性、または網膜疾患の他の形態であって、その病因学がＡ２Ｅおよび／もしくリポフスチンの蓄積を含む、網膜疾患の他の形態を処置または予防するための化合物は、長期間にわたり投与されてもよい。本化合物は、毎日、１日１回より多く、１週間に２回、１週間に３回、毎週、２週間毎、毎月、２か月毎、半年毎、１年毎、および／または隔年毎に投与され得る。
【０４５１】
多様な細胞機能を有する生物活性シグナル伝達分子である、スフィンゴシン１−リン酸は、小胞体酵素であるスフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって、不可逆的に分解され、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールおよびホスホエタノールアミンを生じる。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、ＪＮＫ依存経路を介して、複数の細胞タイプにおいて、細胞骨格再構築、剥離およびアポトーシスを引き起こすことが実証されている。Biochem  Biophys  Res  Commun.  2012  Jul  20;424(1):18-21を参照されたい。これらの知見および関連するα，β−不飽和アルデヒドの公知の化学的性質は、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールがさらなる細胞構成成分と相互作用する可能性を喚起する。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、デオキシグアノシンおよびＤＮＡと容易に反応して、ジアステレオ異性体の環式１，Ｎ（２）−デオキシグアノシン付加体である３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｒ−ヒドロキシ−６Ｒ−トリデシルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンおよび３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｓ−ヒドロキシ−６Ｓ−トリデシルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンを生成することが示された。これらの知見により、スフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって内生的に産生されたｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、変異原性帰結を潜在的に有するＤＮＡ形成性アルデヒド由来のＤＮＡ付加体と直接反応することが実証される。
【０４５２】
４−ヒドロキシ酪酸尿症またはガンマ−ヒドロキシ酪酸尿症としても公知の、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠乏症（ＳＳＡＤＨＤ）は、ＧＡＢＡ代謝の最も一般的な常染色体性劣性遺伝障害であり（Vogel  et  al  2013）、幼児期における発達遅延および筋緊張低下症、ならびに青年期および成人期における重症な表出性言語障害および強迫性障害の表現型を呈する。てんかんは、通常、全身性強直性間代性発作として患者の半分に起こるが、時として、アブサンス発作およびミオクローヌス発作が起こる（Pearl  et  al  2014）。青年期および成人期において、３分の２を超える患者が、身体障害となる恐れのある、神経精神病理学的問題（すなわち、ＡＤＨＤ、ＯＣＤおよび攻撃性）を呈する。代謝的には、神経調節性モノカルボン酸である、主要な抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡおよびガンマ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）の蓄積がある（Snead  and  Gibson  2005）。さらに、この障害に特有のいくつかの他の中間体が、患者および対応するネズミモデルの両方において検出されている。ＧＡＢＡ−トランスアミナーゼの不可逆性阻害剤であるビガバトリン（ＶＧＢ；γ−ビニルＧＡＢＡ）は、ＧＡＢＡがＧＨＢに変換されるのを阻止するので、ＳＳＡＤＨ欠乏症の処置に対する論理的な選択となる。転帰は様々であり、選択された患者では、処置は、悪化をもたらしている（Good  2011;  Pellock  2011;  Escalera  et  al  2010;  Casarano  et  al  2011;  Matern  et  al  1996;  Al-Essa  et  al  2000）。ＳＳＡＤＨ欠乏症の標的療法は、依然として捉えどころがなく、介入は一時しのぎである。
【０４５３】
上で議論した通り、本開示の化合物は、炎症性障害を処置するために使用される。一部の実施形態では、本化合物は、全身性炎症性障害を処置するために、対象に治療有効量で投与される。一部の実施形態では、全身性炎症性障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、痙攣性結腸を含むＩＢＳ（過敏性腸症候群または痙攣性結腸）、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、アテローム性動脈硬化、乾癬性関節炎、肺動脈性高血圧症、ピリドキシン依存性てんかん、アトピー性皮膚炎、酒さ、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、敗血症、好酸球性食道炎、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、腎線維症、慢性好酸球性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、子癇前症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、女性の受胎能低下、精子生存率および運動性の低下またはシクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎である。
【０４５４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、全身性疾患、障害または状態を処置するために使用される。一部の実施形態では、全身性疾患、障害または状態は、軽鎖沈着症、ＩｇＡ腎症、末期腎疾患、痛風、偽痛風、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、外傷性脳損傷、ノイズ誘発性聴力喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、子宮平滑筋腫、サルコイドーシスまたは慢性腎疾患である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４５５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４５６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４５７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、クローン病を処置するために有効な量で投与される。
【０４５８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４５９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、乾癬を処置するために有効な量で投与される。
【０４６０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）または痙攣性結腸を処置するために有効な量で投与される。
【０４６１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、強直性脊椎炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４６２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、骨粗鬆症を処置するために有効な量で投与される。
【０４６３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、関節リウマチ（ＲＡ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４６４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、乾癬性関節炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４６５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４６６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）を処置するために有効な量で投与される。
【０４６７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アテローム性動脈硬化を処置するために有効な量で投与される。
【０４６８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、乾癬性関節炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４６９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、肺動脈性高血圧症を処置するために有効な量で投与される。
【０４７０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ピリドキシン依存性てんかんを処置するために有効な量で投与される。
【０４７１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アトピー性皮膚炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４７２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、酒さを処置するために有効な量で投与される。
【０４７３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４７４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４７５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ループス腎炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４７６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、敗血症を処置するために有効な量で投与される。
【０４７７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、好酸球性食道炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４７８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４７９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、腎線維症を処置するために有効な量で投与される。
【０４８０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性好酸球性肺炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４８１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、外因性アレルギー性肺胞炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４８２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、子癇前症を処置するために有効な量で投与される。
【０４８３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、子宮内膜症を処置するために有効な量で投与される。
【０４８４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４８５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、女性の受胎能低下を処置するために有効な量で投与される。
【０４８６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、精子の生存率および運動性の低下を処置するために有効な量で投与される。
【０４８７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、シクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎を処置するために有効な量で投与される。
【０４８８】
一部の実施形態では、炎症性障害は、眼の炎症性障害である。一部の実施形態では、眼の炎症性障害は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）、春季カタル（ＶＫＣ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患、非感染性前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎、術後眼疼痛および炎症である。
【０４８９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射状角膜切開後の角膜線維症の予防、外傷もしくは発疱薬への曝露後の角膜線維症の予防、または感染後の角膜線維症の予防のための有効量で投与される。
【０４９０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置するために有効な量で投与される。一部の実施形態では、処置のための糖尿病性黄斑浮腫は、非臨床的に深刻な黄斑浮腫（非ＣＳＭＥ）である。一部の実施形態では、処置のための糖尿病性黄斑浮腫は、臨床的に深刻な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）である。
【０４９１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、一次性基礎疾患に続発し得る眼の障害である、汎ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎および非感染性ぶどう膜炎を含めた、ぶどう膜炎を処置するために有効な量で投与される。ぶどう膜炎が時として関連する障害のうちのいくつかは、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、ライム病、サルコイドーシスおよび乾癬である。ぶどう膜炎は、虹彩、毛様体および脈絡膜の炎症である。ぶどう膜炎は、眼のかすみ；黒点、浮遊物点（「浮遊物」）が見えること；眼痛；眼の赤み；および光過敏（光恐怖症）に関連する。ぶどう膜炎の治療の標準的方針は、局所コルチコステロイドであり、一部の例では、シクロペントレートなどの拡張薬または免疫調節剤である。
【０４９２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）または春季カタル（ＶＫＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４９３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４９４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４９５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０４９６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患を処置するために有効な量で投与される。
【０４９７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、術後眼疼痛および炎症を処置するために有効な量で投与される。
【０４９８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射状角膜切開後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０４９９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、外傷後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０５００】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、感染後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０５０１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０５０２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、軽鎖沈着症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５０３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＩｇＡ腎症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５０４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、末期腎疾患を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５０５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、痛風を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５０６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、偽痛風を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５０７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、糖尿病性腎症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５０８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、糖尿病性神経障害を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５０９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、外傷性脳損傷を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ノイズ誘発性聴力喪失を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アルツハイマー病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、パーキンソン病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ハンチントン病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、筋萎縮性側索硬化症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、原発性胆汁性肝硬変を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、原発性硬化性胆管炎を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、子宮平滑筋腫を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、サルコイドーシスを処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０５１９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性腎疾患を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
薬学的に許容される組成物
【０５２０】
本化合物および組成物は、本発明の方法によれば、上で提示されている障害を処置するまたはその重症度を低下させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要な正確な量は、対象の種、年齢および一般状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするためおよび投与量を均質とするために、投与単位形態で好ましくは製剤化される。「投与単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路および使用される具体的な化合物の排出速度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存するであろう。
【０５２１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または点眼剤によるものとして）、頬側に、経口噴霧剤または鼻腔噴霧剤としてなどで投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回で、１日あたり、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、経口または非経口投与される。
【０５２２】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの、当分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、本経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０５２３】
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な滅菌水性懸濁液剤または油性懸濁液剤が製剤化されてもよい。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０５２４】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターに濾過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
【０５２５】
本発明の化合物の作用を延長するため、皮下または筋肉内の注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度に乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
【０５２６】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは坐剤であって、本発明の化合物を、周囲温度において固体であるが、体温において液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得る坐剤である。
【０５２７】
経口投与向けの固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含んでもよい。
【０５２８】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用することができる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、医薬調合分野において周知の、腸溶コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、それらは、腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分だけをまたは活性成分を優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる組成物を埋め込む例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用することができる。
【０５２９】
上記の通り、活性化合物はまた、１種またはそれより多種の賦形剤とのマイクロカプセル封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、医薬調合分野において周知の、腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常作業の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、それらは、腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分だけをまたは活性成分を優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる組成物を埋め込む例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０５３０】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体、および任意の必要な保存剤、または必要となることがある緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の実現という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または調剤することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物の皮膚への流れを増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることのどちらか一方によって、制御することができる。
【０５３１】
本発明の化合物はまた、例えば、点眼剤または眼用軟膏剤として、直接、眼になど、局所投与され得る。点眼剤は、通常、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、および眼に安全に施用することが可能な担体を含む。例えば、点眼剤は、等張性溶液の形態にあり、この溶液のｐＨを調節し、したがって眼の刺激がない。多くの例では、上皮バリアは、眼への分子の浸透を妨害する。したがって、現在、最も使用される眼用薬に、ある形態の浸透促進剤が補給されている。これらの浸透促進剤は、最外上皮細胞の密着結合を緩和することにより働く（Burstein,  1985,  Trans  Ophthalmol  Soc  U  K  104(Pt  4):  402-9;  Ashton  et  al.,  1991,  J  Pharmacol  Exp  Ther  259(2):  719-24;  Green  et  al.,  1971,  Am  J  Ophthalmol  72(5):  897-905）。最も一般に使用される浸透促進剤は、塩化ベンザルコニウム（Tang  et  al.,  1994,  J  Pharm  Sci  83(1):  85-90;  Burstein  et  al,  1980,  Invest  Ophthalmol  Vis  Sci  19(3):  308-13）であり、これは、微生物混入に対する保存剤としても働く。塩化ベンザルコニウムは、通常、０．０１〜０．０５％の最終濃度まで添加される。
【０５３２】
用語「生物試料」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物が含まれる。
【０５３３】
本発明の態様の各々のすべての特徴は、すべての他の態様に、変更すべきところは変更して適用される。
【０５３４】
本明細書に記載されている発明が一層完全に理解され得るために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではないことを理解すべきである。
【実施例】
【０５３５】
以下の実施例に図示されている通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般方法は、本発明のある特定の化合物の合成を図示しているが、本明細書に記載されているこれらの化合物の各々のすべての化合物、および部分クラス、および種に、以下の一般方法および当業者に公知の他の方法を適用することができる。
一般手順
【０５３６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、試料を２θが３〜３５°の間で走査する、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで行った。この物質を優しく砕いて、いかなる凝集物も除き、ＫａｐｔｏｎまたはＭｙｌａｒポリマーフィルムを用いて多重ウェルプレートに搭載し、試料を支持した。次に、この多重ウェルプレートを回折計に入れて、４０ｋＶ／４０ｍＡの発生装置の設定を使用し、透過モード（ステップサイズ０．０１３０°  ２θ）で駆動したＣｕ  Ｋ照射（α１  λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用して分析した。
【０５３７】
Ｍｏｔｉｃカメラおよび画像キャプチャソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ２．０）を装備したＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を用いる、偏光光学顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用して、結晶化度の存在（複屈折）を判定した。特に明記しない限り、画像はすべて２０×対物レンズを使用して記録した。
【０５３８】
熱重量分析（ＴＧＡ）：およそ５ｍｇの物質を開放アルミニウム製パンに秤量し、熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に搭載し、室温に保持した。次に、この試料を２０℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、この時間の間に、試料重量の変化を、任意の示差熱的事象（ＤＴＡ）と共に記録した。窒素は３００ｃｍ３／分の流量で、パージガスとして使用した。
【０５３９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：およそ５ｍｇの物質をアルミニウム製ＤＳＣパンに秤量し、穴あきアルミニウム製蓋を用いて気密しないで閉じた。次に、この試料パンを冷却したＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（冷却器を装備）に搭載して２０℃に保持した。安定な熱流応答が一旦、得られると、この試料および参照品を１０℃／分の走査速度で上限温度まで加熱し、得られた熱流応答をモニタリングした。窒素を５０ｃｍ３／分の流量でパージガスとして使用した。
【０５４０】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：メッシュになった蒸気収着バランスパンにおよそ１０ｍｇの試料を入れて、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓのＤＶＳ−１動的蒸気収着バランス、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気収着バランスまたはＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着バランスに搭載した。試料に１０％刻みの４０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の勾配プロファイルを施し、この試料を各ステップにおいて、２５℃で安定な重量が達成されるまで（ｄｍ／ｄｔ  ０．００４％、最小ステップ長さは３０分間、最大ステップ長さは５００分間）維持した。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用して、この試料を０％ＲＨまで乾燥し、次に、第２収着サイクルで４０％ＲＨに戻した。２サイクルを行った。収着／脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、これにより、試料の吸湿性質の判定を可能にした。次に、固体であり続けたもののいずれに対してもＸＲＰＤ分析を行った。
【０５４１】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、プロトンに関して５００．１２ＭＨｚで操作したＤＣＨ  ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で収集した。実験は、重水素化ＤＭＳＯ中で行い、各試料は約１０ｍＭの濃度に調製した。
【０５４２】
高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）パラメータは、以下の通りとした：カラム：ＡＣ  Ｅｘｃｅｌ  ３  Ｃ１８−ＡＲ  ７５×４．６ｍｍ、３μｍ；カラム温度：３０℃；オートサンプラー温度：周囲；ＵＶ波長：２７５ｎｍ；注入量：６μＬ；流量：１．０ｍＬ／分；移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；および以下に示されるグラジエントプログラム。
【表３３】
2021533154.tif 000075
【０５４３】
液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）パラメータは、以下の通りとした：カラム：ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ３  Ｓｕｐｅｒ  Ｃ１８、７５ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：脱イオン水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；希釈液：  アセトニトリル；流量：１．０ｍＬ／分；稼働時間：２０分間；カラム温度：３０℃；注入量：  １０μＬ；ニードル洗浄：アセトニトリル、バイアル位置番号１００；ＰＤＡ範囲：１９０〜４００ｎｍ；以下に示されるグラジエントプログラム：
【表３４】
2021533154.tif 000076
＋ｖｅと−ｖｅ  ＥＳＩの両方を使用；キャピラリー温度：２００℃；シースガス流量：２０．０；ソース電圧：４．５０ｋＶ；ソース電流：８０．００ｕＡ；キャピラリー電圧：８．０Ｖ；チューブレンズオフセット：４０．００Ｖ。
【０５４４】
重量蒸気収着（ＧＶＳ）：およそ１０〜２０ｍｇの試料をメッシュになった蒸気収着バランスパンに入れ、Ｈｉｄｅｎ  ＡｎａｌｙｔｉｃａｌのＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析器のバランスに搭載した。試料に１０％刻みでの４０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の勾配プロファイルを施し、この試料を各ステップにおいて、２５℃で安定な重量が達成されるまで（９８％のステップ完了、最小ステップ長さは３０分間、最大ステップ長さは６０分間）維持した。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用して、試料を０％ＲＨまで乾燥し、最後に、４０％ＲＨの開始点に戻した。２サイクルを行った。収着／脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、これにより、試料の吸湿性質の判定を可能にした。
一次塩スクリーニング
【０５４５】
およそ１．７ｇの化合物Ａをボトルに加え、５０ｍｇ／ｍＬの濃度で３４ｍＬのアセトンに溶解した。次に、保存溶液４００μＬ（２０ｍｇの遊離塩基）を８４個のバイアルに分注し、アセトンを蒸発させた。各対イオンの１Ｍ保存溶液を、表２７に概略されている通り、適宜、ＴＨＦ、エタノールまたは水のいずれか中で調製した。Ｌ−アスパラギン酸は溶解度が低いので、無希釈対イオンとして加えた。１．０５当量の各対イオンを室温で加え、観察を行った。２−ヒドロキシエタンスルホン酸をナトリウム塩として供給し、対イオンの添加後に、１．０５当量のＨＣｌを加えた。次に、試料のすべてを、以下の手順を使用して温度サイクルを行った：ａ）４０℃まで加熱し、１時間の保持；ｂ）室温まで冷却し、３時間の保持；ｃ）４０℃まで加熱し、１時間の保持；およびｄ）試料を５℃で一晩、保持した。
【０５４６】
溶液を示した試料はすべて、蓋をバイアルから取り除き、周囲温度で蒸発させた。固体物質を有する試料の母液を除去し、固体をＸＲＰＤにより分析した。母液を新しい試料用バイアルに移し、５℃で保管してさらに沈殿させた。ＸＲＰＤプレート上で分析した固体を４０℃／７５％ＲＨの条件に６時間、曝露した後にＸＲＰＤにより分析した。
表27.  酸保存溶液を作製するために使用した溶媒
【表２７】
2021533154.tif 000077
二次塩スクリーニング
【０５４７】
化合物５の形態Ｃ、化合物１の形態Ａ、化合物６の形態Ａ、化合物７の形態Ｂおよび化合物８の形態Ａを以下に記載した通り、スケールアップした。
（実施例Ａ）
化合物Ａの一般調製
【化３１】
2021533154.tif 000078
【０５４８】
表題化合物は、以下に記載されており、スキーム１に図示されている通りに調製した。
スキーム１  −  化合物Ａの合成
【化３２】
2021533154.tif 000079
ステップ１：化合物Ａ２の合成
【０５４９】
機械式撹拌器（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、バッフルおよび窒素流通器（ｂｌｅｅｄ）を装備した３０Ｌのジャケット付き容器にメタノール（１０Ｌ）を投入した。化合物Ａ１（２．０ｋｇ）、次いで、すすぎ用のさらなるメタノール（９Ｌ）を加えた。この反応混合物をＴジャケット＝４０℃まで温めた。温度が一旦、安定化すると、硫酸（２２０ｍＬ、０．４当量）をゆっくりと加えた。添加が完了すると、かき混ぜを３０分間、維持し、次に、この容器をＴｊｉｎｔ＝６２℃まで加熱した。反応の進行を反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析によりモニタリングした。この反応は完了しないが、出発原料：生成物の比の変化が明らかになくなると、完了したと見なす。
【０５５０】
容器の内容物をＴｊｉｎｔ＝２４℃まで冷却し、６０分間、撹拌した後、真空下で濾過した。フィルターケーキを２時間、空気乾燥し、次に、この内容物を酢酸エチル（１８Ｌ）に溶解し、次に、これを飽和炭酸水素ナトリウム（８Ｌ）、水（８Ｌ）およびブライン（８Ｌ）で逐次、洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で蒸発させた。化合物Ａ２（１．５ｋｇ、６８．１％）が明オレンジ色粉末として得られた。
ステップ２：化合物Ａ３の合成
【０５５１】
機械式撹拌器、バッフルおよび窒素流通器を装備した３０Ｌのジャケット付き容器にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６Ｌ）を投入した。化合物Ａ２（１．５ｋｇ）を加え、褐色の反応混合物をＴｉｎｔ＜２０℃まで冷却するよう設定した。温度が一旦安定化すると、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５ｋｇ、１．１当量）を小分けにして加え、Ｔｉｎｔ＜２７℃に維持した。添加が完了すると、出発原料の含有量がＬＣＭＳ分析により＜１％ＡＵＣ（２５０ｎｍ）になるまでこの反応物を撹拌した。
【０５５２】
機械式撹拌器、バッフルおよび窒素流通器を装備した２つ目のジャケット付き容器に酢酸エチル（１６Ｌ）および脱イオン水（２２Ｌ）を投入した。この容器に反応混合物を真空で移送し、３０分以上、高かき混ぜで保持した。水層を排出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（２×８Ｌ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで脱水した後、真空で蒸発させると、精製することなく次のステップに使用するのに好適な、暗褐色油状物として化合物Ａ３（２．１ｋｇ、１００．８％）になった。
ステップ３：化合物Ａ４の合成
【０５５３】
機械式撹拌器、バッフルおよび窒素流通器を装備した３０Ｌのジャケット付き容器にジクロロメタン（９Ｌ）を投入した。化合物Ａ３（２．１ｋｇ）を加え、この反応混合物をＴｉｎｔ＜１℃まで冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６ｋｇ、２．２当量）のジクロロメタン（０．５Ｌ）溶液、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９２ｇ、０．１当量）のジクロロメタン（０．５Ｌ）溶液を加えた。得られた濁りのない褐色溶液を３０分間、撹拌すると、ピリジン（１．３Ｌ、１．７当量）を滴下して加え、Ｔｉｎｔ＜５℃に維持した。添加を完了すると、内温を１８時間かけて、Ｔｉｎｔ＝１℃からＴｉｎｔ＝２０℃まで昇温した。
【０５５４】
この反応混合物を飽和塩化ナトリウム（３×４．５Ｌ）、１０％ｗ／ｖ水性クエン酸（２×４Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４Ｌ）、水性塩酸（１Ｍ、４Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４Ｌ）および飽和塩化ナトリウム（４Ｌ）で逐次、洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで脱水し、トルエン（２Ｌ）との１回の共沸蒸留により真空で蒸発させると、濃い暗色の重タール状物（３．４ｋｇ）になった。
【０５５５】
単離したタール状物を無水エタノール（３．１Ｌ）で２日間、混合すると、濾過し、明るいクリーム色の顆粒状固体と黒色母液が得られた。この固体を氷冷エタノール（３×１Ｌ）で洗浄し、一定質量になるまで乾燥した。化合物Ａ４が、オフホワイト色の顆粒（１．７ｋｇ、５０．２％）として得られた。
ステップ４：化合物Ａ５の合成
【０５５６】
機械式撹拌器、バッフルおよび窒素流通器を装備した３０Ｌのジャケット付き容器に、Ｔｉｎｔ＜２０℃で試薬アルコール（６．１Ｌ）および化合物Ａ４（０．８ｋｇ）を投入した。鉄粉（０．５ｋｇ、５．０当量）を加え、この懸濁液を３０分間、激しく撹拌した。酢酸（氷酢酸、１．６Ｌ、１５．７当量）を加え、Ｔｉｎｔ＜３０Ｃに維持した。
【０５５７】
ＬＣＭＳにより出発原料の完全な消費が確認されると、酢酸エチル（１０．２Ｌ）および水（１０．２Ｌ）を加えた。炭酸水素ナトリウム（２．３ｋｇ、１５．９当量）を小分けにして加え、ガス放出が止まると、層を分離した。ＬＣＭＳによりさらなる生成物が抽出されることが示されなくなるまで、水層を酢酸エチル（８×２Ｌ）で洗浄し、合わせた有機層を脱イオン水（６Ｌ）、次に、飽和塩化ナトリウム（６Ｌ）で逐次、洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で蒸発させた。化合物Ａ５が明オレンジ色固体（０．７ｋｇ、９１．５％）として得られた。
ステップ５：化合物Ａ６の合成
【０５５８】
機械式撹拌器、バッフルおよび窒素流通器を装備した３０Ｌのジャケット付き容器に、ジクロロメタン（９Ｌ）、化合物Ａ５（０．７ｋｇ）を投入し、この反応混合物をＴｉｎｔ  ２０℃まで冷却した。塩化ベンゾイル（０．３Ｌ、１．５当量）を加え、この反応物を１５分間、撹拌した。ジクロロメタン（０．１Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７ｇ、０．０４当量）を加え、この反応物を１５分間、撹拌した。ピリジン（０．５Ｌ、２．５当量）を滴下して加え、Ｔｉｎｔ＜２０℃に維持した。添加を完了すると、ＬＣＭＳにより出発原料の消費が示されるまでこの反応物を撹拌した。
【０５５９】
この反応混合物を脱イオン水（１１Ｌ）で洗浄し、有機層を水性塩酸（１Ｍ、３×５Ｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム（１１Ｌ）で逐次、抽出し、硫酸マグネシウムで脱水して真空で蒸発させた。化合物Ａ６が、さらに精製することなく使用するのに好適なクリーム色固体として得られた（０．９ｋｇ、１００．７％）。
ステップ６：化合物Ａ７の合成
【０５６０】
機械式撹拌器、バッフルおよび窒素流通器を装備した３０Ｌのジャケット付き容器に、１，２−ジメトキシエタン（１６Ｌ）を投入し、温度をＴｉｎｔ＝２１℃に設定した。化合物Ａ６（０．９ｋｇ）を加え、溶解するまで撹拌した。ヨウ化銅（０．３ｋｇ、１．０当量）を加え、この混合物を１５分間、撹拌した。１，１０−フェナントロリン（０．３ｋｇ、１．２当量）を加え、この混合物を１５分間、撹拌した。炭酸セシウム（１．５ｋｇ、３．０当量）を加え、この反応物を１５分間、撹拌した。反応温度をＴｉｎｔ＝８０〜８５℃に昇温し、２３時間、維持すると、Ｔｉｎｔ＝２０℃まで冷却した。
【０５６１】
この反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、脱イオン水（８Ｌ）および酢酸エチル（８Ｌ）で逐次、洗浄した。有機層を脱イオン水（２×５Ｌ）、飽和塩化ナトリウム（４Ｌ）で逐次、抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で蒸発させた。化合物Ａ７が、さらに精製することなく使用するのに好適な褐色固体として得られた（０．８ｋｇ、１０４．１％）。
ステップ７：化合物Ａ８の合成
【０５６２】
窒素流通器および機械式撹拌器を備えた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに化合物Ａ７（０．８ｋｇ）のジクロロメタン（３．６Ｌ）溶液を投入し、氷浴中でＴｉｎｔ＜５℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、１．２Ｌ、３．１当量）を滴下して加え、Ｔｉｎｔ＜２５℃に維持した。添加が一旦、完了すると、この反応混合物を１８時間、Ｔｉｎｔ＝２０〜２５℃で撹拌した。
【０５６３】
この反応混合物を濾過してフィルターケーキをジクロロメタン（２×１Ｌ）で洗浄し、一定質量になるまで乾燥した。化合物Ａ８の塩酸塩が、オフホワイト色の固体（０．５ｋｇ、８８．７％）として単離された。
ステップ８：化合物Ａの合成
【０５６４】
窒素流通器および機械式撹拌器を備えた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに化合物Ａ８（０．５ｋｇ）のテトラヒドロフラン（４．８Ｌ）溶液を投入し、ドライアイス／アセトン浴中、Ｔｉｎｔ＜−３０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（２−メチルテトラヒドロフラン中の３．４Ｍ、２．４Ｌ、５．０当量）をゆっくりと加え、Ｔｉｎｔ＜−１０℃に維持した。添加が完了すると、反応物を室温まで一晩、温めた。
【０５６５】
飽和水性塩化アンモニウム（２Ｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）を加え、この反応混合物を３０分間、撹拌した。水層をさらなる酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２Ｌ）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させると、暗色重質油状物が得られた。酢酸エチル：ヘプタン１：１９〜１：１で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより重質油状物を精製した。純粋な化合物Ａが、蒸発および乾燥後に褐色粉末（９９．８ｇ、２３．０％）として得られた。
（実施例１）
化合物Ａの遊離塩基形態Ａ、ＢおよびＣの調製
【化３３】
2021533154.tif 000080
一次多形スクリーニング
【０５６６】
溶解度のスクリーニング結果に基づいて、表１８に示されている、最初の組の２４種の溶媒を使用して一次多形スクリーニングを以下の通り行った：Ａ）２４×２０ｍＬバイアルに、およそ５０ｍｇの入手したＡＤＸ−１０３を加えた；Ｂ）次に、固体を２ｍＬの溶媒中でスラリー形成させて、４時間のサイクルでの周囲と４０℃との間の温度サイクルへとインキュベータ／シェーカー中で静置した；Ｃ）７２時間の温度サイクル後、母液をバイアルから取り除き、４×２ｍＬのバイアル間に均等に分けた。次に、蒸発の間にバイアルを２つに分け、２℃および−１８℃まで衝突冷却し、抗溶媒を加えた；ならびにＤ）回収したいずれの固体もＸＲＰＤにより分析し、特定した任意の新規パターンのものをＴＧ／ＤＴＡおよびＰＬＭにより分析した。
表18.  最初の一次多形スクリーニングに選択した溶媒
【表１８−３】
2021533154.tif 000081
【表１８−４】
2021533154.tif 000082
【０５６７】
蒸発：母液を含有する２４個のバイアルの栓をとり、周囲温度で最低７２時間、蒸発させた。一旦、完全に蒸発させると、存在するいずれの固体もまずＸＲＰＤにより分析した。バイアルを合計で３週間、蒸発させて、この時間全体にわたり、いかなる観察も書き留めた。
【０５６８】
２℃への衝突冷却：温度サイクル後、衝突冷却するための母液試料に栓をして、２℃まで衝突冷却して、静置した。試料は、最低７２時間、この温度に保持した。十分な固体が認められると、試料を分離して、この固体をまずＸＲＰＤにより分析した。固体に戻らなかった試料は、最大で２週間、２℃で保管した。
【０５６９】
−１８℃への衝突冷却：温度サイクル後、衝突冷却するため母液試料に栓をして、−１８℃まで衝突冷却させて、静置した。試料は、最低７２時間、この温度を保持した。十分な固体が認められると、試料を分離して、この固体をまずＸＲＰＤにより分析した。固体に戻らなかった試料は、最大で２週間、−１８℃で保管した。
二次多形スクリーニング
【０５７０】
一次多形スクリーニング後に、化合物Ａの形態ＢおよびＣをスケールアップに選択した。
【０５７１】
化合物Ａの形態Ｂのスケールアップ：およそ２００ｍｇの化合物Ａの物質を２０ｍＬのバイアルに加え、４ｍＬのアセトンに溶解した。次に、バイアルは、およそ７２時間、周囲温度と４０℃との間で４時間のサイクルでの温度サイクルを行った。７２時間後、バイアルをインキュベータ／シェーカーから取り出して栓をしないまま、周囲温度で蒸発させた。２４時間後に、試料は完全に蒸発し、得られた固体物質をＸＲＰＤにより分析した。化合物Ａの形態Ｂの形成がＸＲＰＤにより一旦、確認されると、この物質を、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＮＭＲ、ＤＶＳとＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析、ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ純度によりさらに特徴付けを行った。
【０５７２】
化合物Ａの形態Ｃのスケールアップ：およそ２００ｍｇの化合物Ａの物質を２０ｍＬのバイアルに加え、１２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。次に、バイアルは、およそ７２時間、４時間のサイクルでの温度サイクルを周囲温度と４０℃との間で行った。７２時間後、バイアルをインキュベータ／シェーカーから取り出して、−１８℃の冷凍庫に入れた。７２時間後、固体がバイアル中に認められ、試料を分離した。次に、この固体を周囲で約３０分間、乾燥した後、ＸＲＰＤにより分析した。化合物Ａの形態Ｃの形成がＸＲＰＤにより一旦、確認されると、この物質を、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＮＭＲ、ＤＶＳとＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析、ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ純度によりさらに特徴付けを行った。
【０５７３】
化合物Ａは、ロッド様幾何形状および９４．４％の純度を有する、結晶形態Ａと特徴付けられた。開始１５６℃で溶融させる前に、ＴＧＡで１．１％の重量減少が認められる。この物質のＮＭＲ分析は、化合物Ａの入手した構造と一致した。入手した物質はまた、ＬＣ−ＭＳ分析によって２６８ｍ／ｚの質量を有した。形態ＡのＤＶＳ分析により、この物質はわずかに吸湿性があり、９０％ＲＨにおいて０．６％の吸収があることが示された。ＤＶＳ後、この物質は、ＸＲＰＤにより、投入物質と一致することが分かった。
【０５７４】
４種の溶媒中での回転蒸発、および１，４−ジオキサンからの凍結乾燥により、スクリーニングにアモルファス物質が生成するよう、いくつかの試みを行った。ＸＲＰＤによって分析すると、５つの試みはすべて、結晶形態Ａの物質を生成した。
【０５７５】
一次多形スクリーニングは、合計で２８種の溶媒系および７つの実験技法を使用して行った。回収した固体の大部分は、ＸＲＰＤにより形態Ａと特定され、２つの他のパターンも特定された。形態Ｂは、アセトン中の温度サイクル後の蒸発から、およびアセトン：水（７５：２５ｖ／ｖ％）中の温度サイクルから特定された。形態Ｃは、アセトニトリル中の温度サイクル後に−１８℃への衝突冷却から特定された。
【０５７６】
形態ＢおよびＣの両方のスケールアップは、２００ｍｇのスケールで行った。形態Ｂは、アセトンから蒸発により生成した。この固体の特徴付けにより、この物質は、長いラス様結晶を有することを示し、残りのパラメータは、これまでに生成した形態Ｂの物質と一致した。ＮＭＲおよび質量分析法による固体のさらなる分析により、この物質はイミンと特定された。１週間の安定後、３つの条件すべてが形態Ｂと特定される物質に戻った。４０℃／７５％ＲＨで保管した物質は、安定性期間にわたり、純度に有意な変化を示さなかったが、８０℃で保管した物質は、純度が低下した。周囲条件で保管した物質は、投入物質と比べて、純度のわずかな増加があることを示した。
【０５７７】
形態Ｃの物質は、アセトニトリル中、−１８℃への衝突冷却により生成し、このスケールアップにより生成した物質は、以前の形態Ｃの物質と類似していると特定された。この物質は、より高い溶融をもたらすにもかかわらず、ＡＤＸ−１０３の形態Ａに容易に変換され、粉砕すると、形態ＡとＣとの混合物に戻ることが分かった。ＰＬＭ分析により、明確な幾何形状を示さない、複屈折粒子であることを示した一方、ＤＶＳによる分析は、この物質はわずかに吸湿性があり、その吸収は、形態Ａの物質の吸収と類似することを示した。ＤＶＳ後、この物質は、ＸＲＰＤにより形態Ａであることが分かった。安定条件下で１週間後、３つの試料のすべてが、ＸＲＰＤにより形態Ａに変換されたことが認められた。形態Ｃの安定試料の純度は、安定期間にわたり限定した変化しか示さず、４０℃／７５％ＲＨにおいて０．１％だけのわずかな低下であり、他の条件では、投入した形態Ｃの純度から変化はなかった。
遊離塩基の競争的スラリー：
【０５７８】
この一連の実験は、様々な溶媒および溶媒組合せを使用して行った。形態ＡおよびＣを使用する競争的スラリーは、４種の選択溶媒中で行った。４×１．５ｍＬバイアルに、およそ５ｍｇの各パターンを加えた。試験した溶媒および添加した物質は、表２９に示されている。スラリーが一旦生成すると、バイアルを密封し、次に、周囲温度でおよそ２４時間、混合した。２４時間後、存在するいずれの固体もＸＲＰＤにより分析した。周囲で２４時間後、エタノール：ＭＴＢＥの試料は溶解したことが認められた。この実験を異なるエタノール：ＭＴＢＥ溶媒比およびより少ない溶媒量を使用して繰り返した。これは、表２９中の番号５として記されており、周囲でさらに２４時間、スラリーにした。
表29.  競争的スラリーの溶媒
【表２９】
2021533154.tif 000083
【０５７９】
周囲で２４時間後、いかなる固体もＸＲＰＤにより分析し、その結果を表３０に示す。回収した固体はすべて、ＸＲＰＤにより形態Ａと特定した。エタノール：ＭＴＢＥ（９：９１ｖ／ｖ％）の試料中でのスラリー形成後に少量の固体が存在するため、得られたディフラクトグラムは、部分的に結晶性である。
表30-化合物Aの形態AおよびCに関する競争的スラリーから
得られた結果のまとめ
【表３０】
2021533154.tif 000084
【０５８０】
形態ＡとＣとの間の競争的スラリーは、試験した５種の溶媒のすべてにおいて、試料が形態Ａの物質に変換されたことを示している。
化合物Ａの形態Ａ
【０５８１】
化合物Ａの形態Ａは、上記の通り調製した。
【０５８２】
上記の表１は、以下に再生成したものであり、化合物Ａの形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表1-化合物Aの形態AのXRPDピーク位置
【表１−３】
2021533154.tif 000085
【表１−４】
2021533154.tif 000086
【０５８３】
図１は、化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０５８４】
図２は、化合物Ａの形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
化合物Ａの形態Ｂ
【０５８５】
化合物Ａの形態Ｂは、上記の通り調製した。
【０５８６】
上記の表２は、以下に再生成したものであり、化合物Ａの形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表2-化合物Aの形態BのXRPDピーク位置
【表２−３】
2021533154.tif 000087
【０５８７】
図３は、化合物Ａの形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０５８８】
図４は、化合物Ａの形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
化合物Ａの形態Ｃ
【０５８９】
化合物Ａの形態Ｃは、上記の通り調製した。
【０５９０】
上記の表３は、以下に再生成したものであり、化合物Ａの形態Ｃについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表3-化合物Aの形態CのXRPDピーク位置
【表３−３】
2021533154.tif 000088
【０５９１】
図５は、化合物Ａの形態ＣのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０５９２】
図６は、化合物Ａの形態ＣのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例２）
化合物１の形態Ａ、ＢおよびＣの調製
【化３４】
2021533154.tif 000089
化合物１の形態Ａ
【０５９３】
化合物１の形態Ａは、上記の通り調製した。化合物１の形態Ａは、以下の通りスケールアップした。
【０５９４】
およそ５００ｍｇの化合物Ａを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、短時間の超音波処理で３ｍＬのＴＨＦに溶解した。１．０５当量の無希釈のメタンスルホン酸を室温で加え、速やかな沈殿は観察されなかった。３０秒後、固体の塊が形成し、ＴＨＦをさらに３ｍＬ加えると、スラリーが生成した。試料に、約７２時間、周囲と４０℃との間で温度サイクル（各温度で４時間）を行った。次に、この試料をブフナーフラスコおよび漏斗を使用して濾過し、固体を真空下、約１６時間、周囲温度で乾燥した。固体物質をＸＲＰＤ、ＶＴ−ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ／ＧＶＳ、ＦＴ−ＩＲ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。
【０５９５】
上記の表４は、以下に再生成したものであり、化合物１の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表4-化合物1の形態AのXRPDピーク位置
【表４−３】
2021533154.tif 000090
【表４−４】
2021533154.tif 000091
【０５９６】
図７は、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０５９７】
図８は、化合物１の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例３）
化合物２の形態Ａ、ＢおよびＣの調製
【化３５】
2021533154.tif 000092
化合物２の形態Ａ
【０５９８】
化合物２の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０５９９】
上記の表７は、以下に再生成したものであり、化合物２の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表7-化合物2の形態AのXRPDピーク位置
【表７−３】
2021533154.tif 000093
【表７−４】
2021533154.tif 000094
【０６００】
図９は、化合物２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６０１】
図１０は、化合物２の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示する。
化合物２の形態Ｂ
【０６０２】
化合物２の形態Ｂは、上記の通り調製した。
【０６０３】
上記の表８は、以下に再生成したものであり、化合物２の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表8-化合物2の形態BのXRPDピーク位置
【表８−２】
2021533154.tif 000095
【表８−３】
2021533154.tif 000096
【０６０４】
図１１は、化合物２の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６０５】
図１２は、化合物２の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例４）
化合物３の形態Ａの調製
【化３６】
2021533154.tif 000097
化合物３の形態Ａ
【０６０６】
化合物３の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６０７】
上記の表１０は、以下に再生成したものであり、化合物３の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表10-化合物3の形態AのXRPDピーク位置
【表１０−３】
2021533154.tif 000098
【表１０−４】
2021533154.tif 000099
【０６０８】
図１３は、化合物３の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６０９】
図１４は、化合物３の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
化合物３の形態Ｂ
【０６１０】
化合物３の形態Ｂは、上記の通り調製した。
【０６１１】
上記の表１１は、以下に再生成したものであり、化合物３の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表11-化合物3の形態BのXRPDピーク位置
【表１１−３】
2021533154.tif 000100
【表１１−４】
2021533154.tif 000101
【０６１２】
図１５は、化合物３の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６１３】
図１６は、化合物３の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例５）
化合物４の形態Ａの調製
【化３７】
2021533154.tif 000102
化合物４の形態Ａ
【０６１４】
化合物４の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６１５】
上記の表１３は、以下に再生成したものであり、化合物４の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表13-化合物4の形態AのXRPDピーク位置
【表１３−３】
2021533154.tif 000103
【０６１６】
図１７は、化合物４の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
（実施例６）
化合物５の形態Ａ、ＢおよびＣの調製
【化３８】
2021533154.tif 000104
化合物５の形態Ａ
【０６１７】
化合物５の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６１８】
上記の表１４は、以下に再生成したものであり、化合物５の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表14-化合物5の形態AのXRPDピーク位置
【表１４−３】
2021533154.tif 000105
【０６１９】
図１８は、化合物５の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６２０】
図１９は、化合物５の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
化合物５の形態Ｂ
【０６２１】
化合物５の形態Ｂは、上記の通り調製した。
【０６２２】
上記の表１５は、以下に再生成したものであり、化合物５の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表15-化合物5の形態BのXRPDピーク位置
【表１５−２】
2021533154.tif 000106
【０６２３】
図２０は、化合物５の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６２４】
図２１は、化合物５の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
化合物５の形態Ｃ
【０６２５】
化合物５の形態Ｃは、上記の通り調製した。化合物５の形態Ｃは、以下の通りスケールアップした。
【０６２６】
およそ５００ｍｇの化合物Ａを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、短時間の超音波処理で３ｍＬのＴＨＦに溶解した。１．０５当量の無希釈のＨＣｌを室温で加え、速やかな沈殿が観察された。試料に、約７２時間、周囲と４０℃との間で温度サイクル（各温度で４時間）を行った。次に、この試料をブフナーフラスコおよび漏斗を使用して濾過し、固体を真空下、約１６時間、周囲温度で乾燥した。固体物質をＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ／ＧＶＳ、ＦＴ−ＩＲ、ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＣＡＤにより分析した。
【０６２７】
上記の表１６は、以下に再生成したものであり、化合物５の形態Ｃについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表16-化合物5の形態CのXRPDピーク位置
【表１６−２】
2021533154.tif 000107
【０６２８】
図２２は、化合物５の形態ＣのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６２９】
図２３は、化合物５の形態ＣのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例７）
化合物６の形態Ａの調製
【化３９】
2021533154.tif 000108
化合物６の形態Ａ
【０６３０】
化合物６の形態Ａは、上記の通り調製した。化合物６の形態Ａは、以下の通りスケールアップした。
【０６３１】
およそ５００ｍｇの化合物Ａを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、短時間の超音波処理で３ｍＬのＴＨＦに溶解した。１．０５当量のシュウ酸（ＴＨＦ  ２ｍＬに溶解）を室温で加え、滴下添加すると、沈殿が観察された。試料に、約７２時間、周囲と４０℃との間で温度サイクル（各温度で４時間）を行った。次に、この試料をブフナーフラスコおよび漏斗を使用して濾過し、固体を真空下、約１６時間、周囲温度で乾燥した。固体物質をＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ／ＧＶＳ、ＦＴ−ＩＲ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。
【０６３２】
上記の表１７は、以下に再生成したものであり、化合物６の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
【０６３３】
表17-化合物6の形態AのXRPDピーク位置
【表１７−３】
2021533154.tif 000109
【表１７−４】
2021533154.tif 000110
【０６３４】
図２４は、化合物６の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６３５】
図２５は、化合物６の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例８）
化合物７の形態Ａ、ＢおよびＣの調製
【化４０】
2021533154.tif 000111
化合物７の形態Ａ
【０６３６】
化合物７の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６３７】
上記の表１８は、以下に再生成したものであり、化合物７の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表18-化合物7の形態AのXRPDピーク位置
【表１８−５】
2021533154.tif 000112
【表１８−６】
2021533154.tif 000113
【０６３８】
図２６は、化合物７の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６３９】
図２７は、化合物７の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
化合物７の形態Ｂ
【０６４０】
化合物７の形態Ｂは、上記の通り調製した。化合物７の形態Ｂは、以下の通りスケールアップした。
【０６４１】
およそ５００ｍｇの化合物Ａを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、短時間の超音波処理で３ｍＬのＴＨＦに溶解した。１．０５当量の無希釈のリン酸を室温で加え、速やかな沈殿は観察されなかった。粘着性固体のゆっくりとした沈殿が観察され、さらに２ｍＬのＴＨＦを加えた。試料に、約７２時間、周囲と４０℃との間で温度サイクル（各温度で４時間）を行った。次に、この試料をブフナーフラスコおよび漏斗を使用して濾過し、固体を真空下、約１６時間、周囲温度で乾燥した。固体物質をＸＲＰＤ、ＶＴ−ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ／ＧＶＳ、ＦＴ−ＩＲ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。
【０６４２】
上記の表１９は、以下に再生成したものであり、化合物７の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表19-化合物7の形態BのXRPDピーク位置
【表１９−２】
2021533154.tif 000114
【０６４３】
図２８は、化合物７の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６４４】
図２９は、化合物７の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例９）
化合物８の形態ＡおよびＢの調製
【化４１】
2021533154.tif 000115
化合物８の形態Ａ
【０６４５】
化合物８の形態Ａは、上記の通り調製した。化合物８の形態Ａは、以下の通りスケールアップした。
【０６４６】
およそ５００ｍｇの化合物Ａを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、１０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。１．０５当量のＬ−酒石酸に２ｍＬの酢酸エチルを加えたが、溶解は観察されなかった。１ｍＬの遊離塩基の溶液を加えたが、溶解は観察されなかった。３ｍＬのＴＨＦを加え、短時間の超音波処理により溶解が観察された。遊離塩基の溶液に対イオン溶液を加え、速やかな沈殿は観察されなかった。約５分後に、バイアルの壁および底に非常に遅い沈殿が観察された。試料に、約２４時間、周囲と４０℃との間で温度サイクル（各温度で４時間）を行った。次に、この試料をブフナーフラスコおよび漏斗を使用して濾過し、固体を真空下、約１６時間、周囲温度で乾燥した。固体物質をＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ／ＧＶＳ、ＦＴ−ＩＲ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。固体物質は、温度サイクルした物質の母液からの沈殿が観察され、この固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０６４７】
上記の表２１は、以下に再生成したものであり、化合物８の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表21-化合物8の形態AのXRPDピーク位置
【表２１−３】
2021533154.tif 000116
【表２１−４】
2021533154.tif 000117
【０６４８】
図３０は、化合物８の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６４９】
図３１は、化合物８の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
化合物８の形態Ｂ
【０６５０】
化合物８の形態Ｂは、上記の通り調製した。
【０６５１】
上記の表２２は、以下に再生成したものであり、化合物８の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表22-化合物8の形態BのXRPDピーク位置
【表２２−２】
2021533154.tif 000118
【表２２−３】
2021533154.tif 000119
【０６５２】
図３２は、化合物８の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６５３】
図３３は、化合物８の形態ＢのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例１０）
化合物９の形態Ａの調製
【化４２】
2021533154.tif 000120
化合物９の形態Ａ
【０６５４】
化合物９の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６５５】
上記の表２３は、以下に再生成したものであり、化合物９の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表23-化合物9の形態AのXRPDピーク位置
【表２３−３】
2021533154.tif 000121
【表２３−４】
2021533154.tif 000122
【０６５６】
図３４は、化合物９の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６５７】
図３５は、化合物９の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例１１）
化合物１０の形態Ａの調製
【化４３】
2021533154.tif 000123
化合物１０の形態Ａ
【０６５８】
化合物１０の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６５９】
上記の表２４は、以下に再生成したものであり、化合物１０の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表24-化合物10の形態AのXRPDピーク位置
【表２４−３】
2021533154.tif 000124
【０６６０】
図３６は、化合物１０の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
（実施例１２）
化合物１１の形態Ａの調製
【化４４】
2021533154.tif 000125
化合物１１の形態Ａ
【０６６１】
化合物１１の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６６２】
上記の表２５は、以下に再生成したものであり、化合物１１の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表25-化合物11の形態AのXRPDピーク位置
【表２５−３】
2021533154.tif 000126
【０６６３】
図３７は、化合物１１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
（実施例１３）
化合物１２の形態Ａの調製
【化４５】
2021533154.tif 000127
化合物１２の形態Ａ
【０６６４】
化合物１２の形態Ａは、上記の通り調製した。
【０６６５】
上記の表２６は、以下に再生成したものであり、化合物１２の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。
表26-化合物12の形態AのXRPDピーク位置
【表２６−３】
2021533154.tif 000128
【０６６６】
図３８は、化合物１２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。
【０６６７】
図３９は、化合物１２の形態ＡのＴＧ／ＤＴＡトレースを図示している。
（実施例１４）
化合物１および５〜８に関する水溶解度検討
【０６６８】
化合物１および５〜８の各々のおよそ２０ｍｇを３個の２ｍＬバイアルに秤量した。適切なｐＨの緩衝液を加えて、ｐＨの値をｐＨ１、４．５および６．８にした。緩衝液を添加した後にｐＨを測定し、必要な場合、ｐＨを調節して適切なｐＨに戻した。インキュベータシェーカーを使用して、約２０時間、周囲温度で試料を振とうした。約２０時間後、固体をＸＲＰＤにより分析し、溶液の濃度をＨＰＬＣにより測定した。これらの結果が、以下の表３１に示されている。
表31-化合物1および5〜8の溶解度決定
【表３１】
2021533154.tif 000129
【０６６９】
観察され得る通り、化合物１の形態Ａは、化合物５の形態Ｃ、化合物６の形態Ａ、化合物７の形態Ｂおよび化合物８の形態Ｂよりもかなりの可溶性である。
（実施例１５）
化合物Ａの単結晶検討
【０６７０】
化合物Ａの単結晶検討により、以下の表３２中に示されているパラメータを有する、単斜晶Ｐ２１／ｃ単位格子が生成した。
表32-化合物Aの単結晶の単位格子パラメータ
【表３２】
2021533154.tif 000130
単位格子は、非対称であること、および２つの分子間に水素結合による会合による、２つの完全な化合物Ａの式単位を含有することが観察された。
【０６７１】
図４０は、化合物Ａの単位格子を図示している。
【０６７２】
図４１は、モデル予測したおよび実験による化合物ＡのＸＲＰＤパターン図示している。
【０６７３】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、改変されてもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されよう。
【図１】
2021533154.tif 000144
【図２】
2021533154.tif 000145
【図３】
2021533154.tif 000146
【図４】
2021533154.tif 000147
【図５】
2021533154.tif 000148
【図６】
2021533154.tif 000149
【図７】
2021533154.tif 000150
【図８】
2021533154.tif 000151
【図９】
2021533154.tif 000152
【図１０】
2021533154.tif 000153
【図１１】
2021533154.tif 000154
【図１２】
2021533154.tif 000155
【図１３】
2021533154.tif 000156
【図１４】
2021533154.tif 000157
【図１５】
2021533154.tif 000158
【図１６】
2021533154.tif 000159
【図１７】
2021533154.tif 000160
【図１８】
2021533154.tif 000161
【図１９】
2021533154.tif 000162
【図２０】
2021533154.tif 000163
【図２１】
2021533154.tif 000164
【図２２】
2021533154.tif 000165
【図２３】
2021533154.tif 000166
【図２４】
2021533154.tif 000167
【図２５】
2021533154.tif 000168
【図２６】
2021533154.tif 000169
【図２７】
2021533154.tif 000170
【図２８】
2021533154.tif 000171
【図２９】
2021533154.tif 000172
【図３０】
2021533154.tif 000173
【図３１】
2021533154.tif 000174
【図３２】
2021533154.tif 000175
【図３３】
2021533154.tif 000176
【図３４】
2021533154.tif 000177
【図３５】
2021533154.tif 000178
【図３６】
2021533154.tif 000179
【図３７】
2021533154.tif 000180
【図３８】
2021533154.tif 000181
【図３９】
2021533154.tif 000182
【図４０】
2021533154.tif 000183
【図４１】
2021533154.tif 000184
【国際調査報告】
2021533154.tif 000185
2021533154.tif 000186