(57)【要約】  ピペラジンカルバメート及び前記化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。本化合物及び組成物は、ＭＡＧＬの調節剤として有用である。さらに、本化合物及び組成物は、疼痛の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021523200.tif 000097
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ１０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；及び
ｐは、０又は１である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ｐは、０である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
ｐは、１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５は、Ｈである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３は、−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２は、−ＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
ｎは、１又は２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
ｎは、１である、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
ｎは、２である、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
ｎは、０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021523200.tif 000098
（式中、
Ｒ１は、−Ｒ１４、−ＯＲ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＮＨ（Ｒ４’）又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり；
Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり；
Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり；
Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２２）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、又は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり；
各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９’は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１０’は、Ｃ２〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり；
各Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ２０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−ＳＯ２Ｒ２３であり；
Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、２、３又は４であり；
ｑは、１、２又は３であり；
ｔは、０、１又は２であり；及び
ｖは、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１は、−ＯＲ３である、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である、請求項１９又は２０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
ｍは、１、２又は３である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成する、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ９は、Ｈである、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
ｎは、１である、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３３】
ｎは、０である、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される、請求項１９〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、非置換である、請求項１９〜３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ１’は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである、請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロアリールである、請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３９】
【化３】
2021523200.tif 000099
【化４】
2021523200.tif 000100
【化５】
2021523200.tif 000101
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４０】
【化６】
2021523200.tif 000102
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４１】
【化７】
2021523200.tif 000103
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
患者の疼痛を治療する方法であって、それを必要としている前記患者に、治療有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【請求項４４】
前記疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疼痛は、炎症性疼痛である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
患者の疾病又は疾患を治療する方法であって、それを必要としている前記患者に、治療有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、
前記疾病又は疾患は、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥレット症候群、アルツハイマー病及び過敏性腸症候群に関連する腹痛からなる群から選択される、方法。
【請求項４７】
前記疾病又は疾患は、多発性硬化症である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾病又は疾患は、トゥレット症候群である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾病又は疾患は、アルツハイマー病である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾病又は疾患は、過敏性腸症候群に関連する腹痛である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
患者の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法であって、それを必要としている前記患者に、治療有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１８年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／６７１，９８５号明細書の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系における、アラキドネートベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの内因性カンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬの調節剤である化合物及び組成物並びに薬剤としてのそれらの使用と、それらの調製方法と、少なくとも１つの有効成分として開示される化合物を含む医薬組成物とを提供する。本開示は、薬剤としての、及び／又はヒトなどの温血動物のＭＡＧＬ活性の阻害のための薬剤の製造における、開示される化合物の使用も提供する。
【０００４】
一態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2021523200.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ１０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【０００５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、０である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、１である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１又は２である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、０である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、Ｈである）である。
【０００６】
別の態様において、式（ＩＩ）：
【化２】
2021523200.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、−Ｒ１４、−ＯＲ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＮＨ（Ｒ４’）又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり；
Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり；
Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり；
Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２２）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、又は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり；
各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９’は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１０’は、Ｃ２〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり；
各Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ２０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−ＳＯ２Ｒ２３であり；
Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、２、３又は４であり；
ｑは、１、２又は３であり；
ｔは、０、１又は２であり；及び
ｖは、３又は４である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【０００７】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、１、２又は３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成する）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、非置換である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロアリールである）である。
【０００８】
別の態様において、
【化３】
2021523200.tif 000004
【化４】
2021523200.tif 000005
【化５】
2021523200.tif 000006
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【０００９】
別の態様において、
【化６】
2021523200.tif 000007
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【００１０】
別の態様において、
【化７】
2021523200.tif 000008
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【００１１】
別の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００１２】
別の実施形態において、疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。ある実施形態において、疼痛は、神経障害性疼痛である。ある実施形態において、疼痛は、炎症性疼痛である。
【００１３】
別の実施形態において、疾病又は疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、疾病又は疾患は、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥレット症候群、アルツハイマー病及び過敏性腸症候群に関連する腹痛からなる群から選択される、方法である。ある実施形態において、疾病又は疾患は、てんかん／発作性疾患である。ある実施形態において、疾病又は疾患は、多発性硬化症である。ある実施形態において、疾病又は疾患は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）である。ある実施形態において、疾病又は疾患は、トゥレット症候群である。ある実施形態において、疾病又は疾患は、アルツハイマー病である。ある実施形態において、疾病又は疾患は、過敏性腸症候群に関連する腹痛である。
【００１４】
別の実施形態において、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、少なくとも部分的に、ＭＡＧＬを阻害することが可能な化合物に関する。
【００１６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「その細胞」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びその均等物への言及を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書において使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分的組合せが含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数値又は数値範囲が実験のばらつき内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が、記載される数値又は数値範囲の１％〜１５％変動することを意味する。「含んでいる」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有する」、又は「包含する」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載される任意の組成物、組成、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」又は「から本質的になる」場合があることを除外することを意図されていない。
【００１７】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００１８】
本明細書において使用される際、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを含む。Ｃ１〜Ｃｘは、それが指定する部分（任意選択的な置換基を除く）を構成する炭素原子の数を指す。
【００１９】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２０】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００２１】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２２】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２３】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００２４】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００２５】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２６】
「オキシモ」は、＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２７】
「アルキル」又は「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２８】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アルキルは、上に定義されるアルキル鎖である。
【００２９】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ−１−エニル（すなわちアリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００３０】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素及び６〜１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が誘導される環系としては、限定はされないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン及びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「アリール」という用語又は（例えば、「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（１つ以上のハロ基で任意選択的に置換される）アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００３２】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。
【００３３】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。
【００３４】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アラルキルは、上に定義されるとおりである。
【００３５】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、上に定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３６】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３７】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、３〜１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含む、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。シクロアルキルは、飽和（すなわち単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）又は部分的に不飽和（すなわち１つ以上の二重結合又は三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（１つ以上のハロ基で任意選択的に置換される）アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００３８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【００３９】
「ハロアルキル」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指す。
【００４０】
「フルオロアルキル」は、上に定義される１つ以上のフルオロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４１】
「ハロアルコキシ」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルコキシラジカルを指す。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において特に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合、スピロ又は架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、１〜１７個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、５〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書において使用される際、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００４４】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４５】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４６】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりである。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４８】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４９】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対的な立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。特に記載されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体は、本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、本開示は、Ｅ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態及び全ての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ又はＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト−、メタ−及びパラ−異性体など、中心環の周りの構造異性体を指す。
【００５０】
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
【化８】
2021523200.tif 000009
【００５１】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じることも又は生じないこともあること、及びこの記載が、事象又は状況が生じた場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、アリールラジカルが置換されるか又は置換されないこと、及びこの記載が、置換アリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５２】
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されるピラゾール化合物のいずれか１つの薬学的に許容できる塩は、あらゆる薬学的に好適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる酸付加塩及び薬学的に許容できる塩基付加塩である。
【００５３】
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸とともに形成される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸とともに形成される塩も含まれ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７を参照されたい））。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。
【００５４】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製される。ある実施形態において、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンとともに形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【００５５】
本明細書において使用される際、「治療」若しくは「治療する」、又は「緩和する」、又は「改善する」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果については、組成物は、疾病の診断が行われていなくても、特定の疾病を発生するリスクのある患者又は疾病の生理的症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００５６】
化合物
ＭＡＧＬの調節剤である、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物である。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、疼痛の治療に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥレット症候群、アルツハイマー病又は過敏性腸症候群に関連する腹痛を治療するのに有用である。
【００５７】
ある実施形態において、式（Ｉ）：
【化９】
2021523200.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ１０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【００５８】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、０である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、１である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、１であり、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３である）である。
【００５９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、０である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２である）である。
【００６０】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。
【００６１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−Ｆである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜９ヘテロアリールである）である。
【００６２】
ある実施形態において、式（Ｉａ）：
【化１０】
2021523200.tif 000011
（式中、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ１０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；及び
ｎは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【００６３】
ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、０である）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１である）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２である）である。
【００６４】
ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。
【００６５】
ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−Ｆである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７である）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜９ヘテロアリールである）である。
【００６６】
ある実施形態において、式（ＩＩ）：
【化１１】
2021523200.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、−Ｒ１４、−ＯＲ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＮＨ（Ｒ４’）又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり；
Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり；
Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり；
Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２２）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、又は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり；
各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９’は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１０’は、Ｃ２〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり；
各Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ２０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−ＳＯ２Ｒ２３であり；
Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、２、３又は４であり；
ｑは、１、２又は３であり；
ｔは、０、１又は２であり；及び
ｖは、３又は４である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【００６７】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、非置換である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロアリールである）である。
【００６８】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、１、２又は３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、４である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、Ｒ９’は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、Ｒ９’は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。
【００６９】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｏ−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−であり、Ｒ２２は、−ＳＯ２Ｒ２３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｑは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である）である。
【００７０】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−Ｃ４〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。
【００７１】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。
【００７２】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択される１つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、１、２又は３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、４である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、Ｒ９’は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、Ｒ９’は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。
【００７３】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｏ−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−であり、Ｒ２２は、−ＳＯ２Ｒ２３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｑは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３又はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である）である。
【００７４】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｖは、３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｖは、４である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｖは、３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｖは、４である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。
【００７５】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、
【化１２】
2021523200.tif 000013
である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、
【化１３】
2021523200.tif 000014
である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。
【００７６】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｏ−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−であり、Ｒ２２は、−ＳＯ２Ｒ２３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｑは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である）である。
【００７７】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり、ｔは、０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり、ｔは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり、ｔは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。
【００７８】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、ｍは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、ｍは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、ｍは、３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、ｍは、４である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。
【００７９】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｏ−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−であり、Ｒ２２は、−ＳＯ２Ｒ２３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｑは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である）である。
【００８０】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、Ｒ６及びＲ７は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、
【化１４】
2021523200.tif 000015
である）である。
【００８１】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、０、１又は２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１又は２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、０又は１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３である）である。
【００８２】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＲ１７である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−Ｆである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＮである）である。
【００８３】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＲ１７である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。
【００８４】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。
【００８５】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）：
【化１５】
2021523200.tif 000016
（式中、
Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２２）−であり；
各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９’は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１０’は、Ｃ２〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ２０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−ＳＯ２Ｒ２３であり；
Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、２、３又は４であり；及び
ｑは、１、２又は３である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【００８６】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、非置換である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロアリールである）である。
【００８７】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、１、２又は３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｍは、４である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、Ｒ９’は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、Ｒ９’は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。
【００８８】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｏ−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−であり、Ｒ２２は、−ＳＯ２Ｒ２３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｑは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である）である。
【００８９】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−Ｃ４〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。
【００９０】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４’は、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。
【００９１】
式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、０、１又は２である。式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、１又は２である。式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、０又は１である。式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、０である。式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、１である。式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、２である。式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、３である。
【００９２】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＲ１７である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−Ｆである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＮである）である。
【００９３】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＲ１７である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。
【００９４】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。
【００９５】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）：
【化１６】
2021523200.tif 000017
（式中、
Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８又は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２２）−であり；
各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合される窒素と一緒に、１つ、２つ又は３つのＲ２０で任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−ＳＯ２Ｒ２３であり；
Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、２、３又は４であり；
ｑは、１、２又は３であり；及び
ｔは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【００９６】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換される）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル又はＣ２〜９ヘテロアリールは、非置換である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１’は、非置換Ｃ２〜９ヘテロアリールである）である。
【００９７】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、
【化１７】
2021523200.tif 000018
である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１は、−ＯＲ３であり、Ｒ３は、
【化１８】
2021523200.tif 000019
である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。
【００９８】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｏ−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２２）−であり、Ｒ２２は、−ＳＯ２Ｒ２３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｑは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｐは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である）である。
【００９９】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり、ｔは、０である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり、ｔは、１である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｒ８であり、ｔは、２である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ３は、−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）である。
【０１００】
式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、０、１又は２である。式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、１又は２である。式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、０又は１である。式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、０である。式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、１である。式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、２である。式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のある実施形態において、式中、ｎは、３である。
【０１０１】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＲ１７である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−Ｆである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＣＨ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＯＨである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、１であり、Ｒ２は、−ＣＮである）である。
【０１０２】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＲ１７である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、２であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。
【０１０３】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＮである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又は−ＯＣＦ３である）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ｎは、３であり、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。
【０１０４】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、上に記載される特定の実施形態の１つ以上の組合せを含む。
【０１０５】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学文献に記載される化合物から出発して、既知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む））、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から入手される。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照する好適な参考文献及び論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照するさらなる好適な参考文献及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔ��  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１０７】
特定の及び類似の反応剤は、ほとんどの公立図書館及び大学図書館並びにオンラインデータベース（米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、詳細について連絡され得る）で入手可能である、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される公知の化学物質の索引によっても特定される。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成業者によって任意選択的に調製され、ここで、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に挙げられるもの）の多くがカスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載されるピペラジンカルバメートの薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１０８】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）及び同じ側（Ｚ）の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実用的手段によって回収される。
【０１０９】
標識化合物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
【０１１０】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識される。
【０１１１】
薬学的に許容できる塩
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。
【０１１２】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成する。ある実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しくは塩基と別々に反応させ、このように形成される塩を単離することにより、その場で調製される。
【０１１３】
溶媒和物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としてこのような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法をさらに提供する。
【０１１４】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、ある実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むが、これらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化によって好都合に調製される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の趣旨では非溶媒和形態と均等と見なされる。
【０１１５】
プロドラッグ
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本発明は、このようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法を提供する。本発明は、医薬組成物のようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法をさらに提供する。
【０１１６】
ある実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合された化合物を含む。アミノ酸残基は、限定はされないが、２０の天然アミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）の核酸残基のオリゴヌクレオチドは、本発明の化合物に共有結合された化合物を含む。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できるプロドラッグとしては、限定はされないが、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルも挙げられる。ある実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する化合物は、プロドラッグに転化される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化される。ある場合には、これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を組み込む。
【０１１８】
ヒドロキシプロドラッグとしては、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概説されるように、限定はされないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル及びジスルフィド含有エステル；エーテル、アミド、カルバメート、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどのエステルが挙げられる。
【０１１９】
アミン誘導プロドラッグとしては、限定はされないが、以下の基及びこれらの基の組合せ：
【化１９】
2021523200.tif 000020
並びにスルホンアミド及びホスホンアミドが挙げられる。
【０１２０】
ある場合には、任意の芳香環部分における部位が様々な代謝反応の影響を受けやすいため、芳香環構造における適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減するか、最小限に抑えるか又は排除する。
【０１２１】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は、選択された投与経路及び例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容できる担体（本明細書において、薬学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤、生理学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤又は生理学的に好適な（若しくは許容できる）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１２２】
したがって、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を１つ以上の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容できるか又は好適である。
【０１２３】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤と、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
【０１２９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有する点で実質的に純粋である。
【０１３０】
これらの医薬組成物としては、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内若しくは静脈内）、膣内、眼内又はエアロゾル投与に好適なものが挙げられる。
【０１３１】
例示的な医薬組成物は、外部、腸内又は非経口適用に好適な有機若しくは無機担体又は賦形剤との混合物中において、有効成分として開示される化合物の１つ以上を含む、例えば固体、半固体又は液体形態の医薬品製剤の形態で使用される。ある実施形態において、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と配合される。有効な目的化合物は、疾病の過程又は病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１３２】
錠剤などの固体組成物を調製するためのある実施形態において、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬品希釈剤、例えば水と混合されて、開示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体製剤化前組成物が形成される。これらの製剤化前組成物が均一であると言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
【０１３３】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容できる担体及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、ある実施形態において、組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態において、同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられる。
【０１３４】
ある実施形態において、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形によって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性又は分散剤を用いて調製される。ある実施形態において、成形された錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を成形することによって作製される。ある実施形態において、錠剤並びに糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び他のコーティングを用いて分割又は調製される。
【０１３５】
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容できる水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が挙げられる。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。本発明の組成物に加えて、ある実施形態において、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含有する。
【０１３６】
ある実施形態において、懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント並びにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有する。
【０１３７】
ある実施形態において、直腸又は膣内投与のための製剤は、坐剤として示され、これは、本発明の組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。
【０１３８】
本発明の組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌状態で、薬学的に許容できる担体及び必要に応じて任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【０１３９】
ある実施形態において、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。
【０１４０】
ある実施形態において、粉末及びスプレーは、本発明の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する。ある実施形態において、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有する。
【０１４１】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、眼内投与のための点眼剤として製剤化される。
【０１４２】
本明細書に開示される組成物及び化合物は、代わりに、エアロゾルによって投与される。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。ある実施形態において、非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液が使用される。ある実施形態において、本発明の組成物に含まれる化合物の分解を生じさせるせん断に薬剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波ネブライザーが使用される。通常、水性エアロゾルは、本発明の組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容できる担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の本発明の組成物の必要条件により変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
【０１４３】
非経口投与に好適な医薬組成物は、ある実施形態において、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有する、１つ以上の薬学的に許容できる滅菌等張水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルション又は使用の直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成される滅菌粉末と組み合わせて本発明の組成物を含む。
【０１４４】
医薬組成物に用いられる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機酸エステル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。
【０１４５】
開示される化合物及び腸溶材料並びにその薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む経腸医薬製剤も考えられる。腸溶材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸末端部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂及びいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はインビトロで容易に決定可能である。
【０１４６】
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち疾病の段階、全体的な健康状態、年齢及び他の要因に応じて異なる。
【０１４７】
医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾病に適した方法で投与される。適切な用量及び投与の好適な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾病のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態及び投与方法のような要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療及び／又は予防効果（例えば、改善した臨床転帰、例えばより高頻度の完全寛解若しくは部分寛解、又はより長い無病及び／又は全生存、又は症状の重症度の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。至適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を用いて決定される。ある実施形態において、至適用量は、患者の体格、体重又は血液量に応じて決まる。
【０１４８】
経口用量は、典型的に、１日に１〜４回又はそれを超えて約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。
【０１４９】
方法
ＭＡＧＬの活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。ＭＡＧＬを調節又は阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当技術分野において公知の及び／又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。
【０１５０】
急性又は慢性疼痛及び神経障害の１つ以上などの疾患の治療及び／又は予防を、それを必要としている患者において行う方法も本明細書に開示される。開示される方法は、薬学的に有効な量の、本明細書に記載される化合物を投与する工程を含む。
【０１５１】
別の実施形態において、患者の疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与して、前記疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の神経障害性疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与して、前記神経障害性疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与して、前記炎症性疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、複合性局所疼痛症候群の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１５２】
別の実施形態において、患者の疾病又は疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、疾病又は疾患は、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥレット症候群、アルツハイマー病及び過敏性腸症候群に関連する腹痛からなる群から選択される、方法である。別の実施形態において、患者のてんかん／発作性疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者のトゥレット症候群を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の過敏性腸症候群に関連する腹痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法である。
【０１５３】
別の実施形態において、急性疼痛、炎症性疼痛、癌疼痛、末梢神経障害に起因する疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球病における血管閉塞疼痛発作、多発性硬化症に関連する痙縮若しくは疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症又は機能性消化不良の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、急性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、炎症性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、癌疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、末梢神経障害に起因する疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、中枢性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、線維筋痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、鎌状赤血球病における血管閉塞疼痛発作の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、多発性硬化症に関連する痙縮若しくは疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、機能性胸痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、関節リウマチの治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、変形性関節症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、機能性消化不良の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１５４】
ある実施形態において、持続性運動チック障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。ある実施形態において、持続性音声チック障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１５５】
別の実施形態において、眼圧（ＩＯＰ）の低下を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、緑内障の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１５６】
ある実施形態において、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。ある実施形態において、強迫性障害（ＯＣＤ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１５７】
別の実施形態において、アトピー性皮膚炎の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１５８】
別の実施形態において、掻痒症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１５９】
別の実施形態において、ダウン症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１６０】
ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬で治療されている患者におけるオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に増強する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬で治療されている患者におけるオピオイド鎮痛薬に関連する急性副作用を軽減する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１６１】
別の実施形態において、ジストニアの治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１６２】
ある実施形態において、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＡＬＳに関連する症状の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１６３】
ある実施形態において、自閉症における興奮の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１６４】
別の実施形態において、多発性硬化症に関連する睡眠障害又は膀胱機能障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１６５】
ある実施形態において、ハンチントン病の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１６６】
ある実施形態において、パーキンソン病の、それを必要としている患者における方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１６７】
ある実施形態において、脳卒中後の機能転帰の改善を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１６８】
ある実施形態において、外傷性脳損傷の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１６９】
ある実施形態において、三叉神経痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。ある実施形態において、舌咽神経痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１７０】
特定の実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる開示される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。
【０１７１】
開示される化合物は、このような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に対し、最適な薬学的有効性を提供する投与量で投与される。任意の特定の用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬又は後に患者が従う特別食及び他の要因にもより、患者ごとに異なることが理解され、適切な投与量は、最終的に担当医の裁量による。上記の病態及び疾病を治療するために、本明細書に開示される考えられる化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤中で、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーによって又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入技術を含む。
【０１７２】
併用療法、例えば開示される化合物及びさらなる活性薬剤を、これらの治療剤の相互作用による有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一環として同時投与することも本明細書において考えられる。組合せの有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的又は薬力学的相互作用が挙げられる。これらの治療剤の組合せの投与は、典型的に、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて、数週間、数か月間又は数年間）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤の連続した投与（すなわち各治療剤が異なる時点で投与される）並びにこれらの治療剤又は治療剤の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することが意図される。
【０１７３】
ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤又は組成物（例えば、各治療剤の一定の比率を有する錠剤若しくはカプセル又は治療剤のそれぞれについての単一の製剤（例えば、カプセル）を複数回対象に投与することによって行われる。各治療剤の連続又はほぼ同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤が静脈注射によって投与される一方、組合せの他の治療剤が経口投与される。代わりに、例えば、全ての治療剤が経口投与されるか、又は全ての治療剤が静脈注射によって投与される。
【０１７４】
併用療法は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた上述される治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤及び非薬物治療の組合せの相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で行われる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療がおそらく数日間又はさらに数週間だけ治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、依然として得られる。
【０１７５】
組合せの成分は、患者に同時に又は連続して投与される。成分が同じ薬学的に許容できる担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解されるであろう。代わりに、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
【０１７６】
例えば、例として疼痛の想定される治療のために、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１又はＣＢ−２）調節剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン及び／又は非ステロイド性抗炎症剤など、疼痛の別の治療薬とともに同時投与される。例えば、同時投与される、疼痛の治療のためのさらなる治療薬としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール及びレボルファノールが挙げられる。
【０１７７】
同時投与のための他の想定される治療法は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサラート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン及び／又はエトリコキシブを含む。
【０１７８】
以下の実施例は、様々な実施形態の例示として示されるに過ぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１７９】
略語のリスト
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ：カルバミン酸ｔ−ブチル
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１８０】
Ｉ．化学合成
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び／又は酸素の影響を受けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル上で行った。スペクトルがｐｐｍ（δ）で示され、結合定数（Ｊ）がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
【０１８１】
実施例１：２−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化２０】
2021523200.tif 000021
工程１：ｔ−ブチル２−（５−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化２１】
2021523200.tif 000022
丸底フラスコに４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（２．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸セシウム（６．２７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．４５０ｇ（２４％の収率）のｔ−ブチル２−（５−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋。
【０１８２】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２】
2021523200.tif 000023
丸底フラスコにｔ−ブチル２−（５−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（３８４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート（４３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ（４１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程３：２−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化２３】
2021523200.tif 000024
丸底フラスコに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６９．１ｍｇ（２６％の収率）の２−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ）、５．７７−５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，４Ｈ）、１．７２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例２：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化２４】
2021523200.tif 000025
工程１：メチル２−（２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化２５】
2021523200.tif 000026
丸底フラスコに２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１．８９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸セシウム（５．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．６５０ｇ（４３％の収率）のメチル２−（２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０１８５】
工程２：ｔ−ブチル４−（２−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２６】
2021523200.tif 000027
丸底フラスコにメチル２−（２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（２５０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５４８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３１０ｍｇ（７８％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程３：２−（２−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化２７】
2021523200.tif 000028
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（２−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（２６７ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）、水（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（９１％の収率）の２−（２−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程４：２−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸の調製
【化２８】
2021523200.tif 000029
丸底フラスコに２−（２−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（３００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２３３ｍｇ（定量的）の２−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程５：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化２９】
2021523200.tif 000030
丸底フラスコに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリホスゲン（１４０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却してから、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、２−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸（２３３ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４６．１ｍｇ（４０％の収率）の２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ，６Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例３：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化３０】
2021523200.tif 000031
工程１：ｔ−ブチル２−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化３１】
2021523200.tif 000032
丸底フラスコに２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（０．４６６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、０．１５０ｇ（５２％の収率）のｔ−ブチル２−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２】
2021523200.tif 000033
丸底フラスコにｔ−ブチル２−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ（８４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
工程３：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化３３】
2021523200.tif 000034
丸底フラスコに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６０．９ｍｇ（３４％の収率）の２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．１８−６．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，４Ｈ）、２．７１（ｓ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例４：３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３４】
2021523200.tif 000035
工程１：メチル２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエートの調製
【化３５】
2021523200.tif 000036
丸底フラスコにメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（０．６２６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．４４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタンスルホニルクロリド（０．８１０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．２８ｇ（粗製）のメチル２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
工程２：メチル３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの調製
【化３６】
2021523200.tif 000037
丸底フラスコに２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（０．９９５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（８３％の収率）のメチル３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程３：ｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化３７】
2021523200.tif 000038
丸底フラスコにメチル３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．４００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３６７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１５０ｍｇ（２４％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程４：３−（２−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【化３８】
2021523200.tif 000039
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＫＯＨ（２８４ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２０．００当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌し、水（３ｍＬ）でクエンチした。ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて、溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６０．０ｍｇ（５２％の収率）の３−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程５：２，２−ジメチル−３−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸の調製
【化３９】
2021523200.tif 000040
丸底フラスコに３−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、７０．０ｍｇ（粗製）の２，２−ジメチル−３−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程６：３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【化４０】
2021523200.tif 000041
丸底フラスコにトリホスゲン（３４．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．７０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５６．１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、２，２−ジメチル−３−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸（６０．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３．７ｍｇ（１５％の収率）の３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．１６−６．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例５：３−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４１】
2021523200.tif 000042
工程１：ｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４２】
2021523200.tif 000043
丸底フラスコに窒素下で３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸パラジウム（１８．６ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７９．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、カリウム（４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イルメチル）トリフルオロボラヌイド（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（７６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５８０ｍｇ（９７％の収率）のｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
工程２：ｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４３】
2021523200.tif 000044
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（実施例４、工程１；３５１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸セシウム（７２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２５０ｍｇ（９５％の収率）のｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
工程３：３−（３−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【化４４】
2021523200.tif 000045
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて、溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（４３％の収率）の３−（３−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
工程４：２，２−ジメチル−３−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸の調製
【化４５】
2021523200.tif 000046
丸底フラスコに３−（３−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２６０ｍｇ（粗製）の２，２−ジメチル−３−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程５：３−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【化４６】
2021523200.tif 000047
丸底フラスコにトリホスゲン（９０．６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却してから、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４６ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、２，２−ジメチル−３−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸（１５７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４８．７１ｍｇ（２０％の収率）の３−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１７−６．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，６Ｈ）、２．４９（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2021523200.tif 000048
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４８】
2021523200.tif 000049
丸底フラスコに２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（実施例３、工程１〜３；２００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。二塩化オキサリル（１４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２０６ｍｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０２０４】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４９】
2021523200.tif 000050
丸底フラスコに窒素下でシクロプロパンスルホンアミド（１３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＨＦ（８ｍＬ）を充填した。混合物を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、４．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、−７８℃において１０分間、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６２．６ｍｇ（２７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、５．８０−５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ，６Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例７：２−（５−シクロプロピル−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化５０】
2021523200.tif 000051
工程１：ｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化５１】
2021523200.tif 000052
丸底フラスコに４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（２０．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＡ（１５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、９．８０ｇ（９６％の収率）のｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程２：ｔ−ブチル２−（５−シクロプロピル−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化５２】
2021523200.tif 000053
丸底フラスコに窒素下でｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２５９ｍｇ（５８％の収率）のｔ−ブチル２−（５−シクロプロピル−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５３】
2021523200.tif 000054
丸底フラスコにｔ−ブチル２−（５−シクロプロピル−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（２５９ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート（２８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５４２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（８３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程４：２−（５−シクロプロピル−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化５４】
2021523200.tif 000055
丸底フラスコに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、７１．３ｍｇ（４０％の収率）の２−（５−シクロプロピル−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６−６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例８：２−（５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化５５】
2021523200.tif 000056
工程１：ｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６】
2021523200.tif 000057
丸底フラスコに４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＥ（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８．１０ｇ（８８％の収率）のｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
工程２：ｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５７】
2021523200.tif 000058
丸底フラスコに０℃でｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．１０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＤＭＳＣｌ（４．９３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１Ｈ−イミダゾール（２．９８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を組み合わせて、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、９．００ｇ（８５％の収率）のｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
工程３：ｔ−ブチル４−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５８】
2021523200.tif 000059
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキセタン−３−オン（５２０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．４７ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．９０ｇ（５５％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程４：ｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５９】
2021523200.tif 000060
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＡＦ（１Ｍ、６．９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８００ｍｇ（９０％の収率）のｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程５：ｔ−ブチル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化６０】
2021523200.tif 000061
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（９６８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（９１１ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＡ（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５５０ｍｇ（５５％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程６：ｔ−ブチル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化６１】
2021523200.tif 000062
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＡＳＴ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８００ｍｇ（９０％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程７：２−（５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化６２】
2021523200.tif 000063
丸底フラスコにｔ−ブチル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．３００ｇ（９０％の収率）の２−（５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程８：２−（５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化６３】
2021523200.tif 000064
丸底フラスコに２−（５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリホスゲン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４．５ｍｇ（２．８％の収率）の２−（５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）７．４６−７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．２３−６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．００（ｍ，２Ｈ）、４．９４−４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｓ，４Ｈ）、３．１１−２．９６（ｓ，４Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例９：２−（３−シアノ−５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化６４】
2021523200.tif 000065
工程１：ｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化６５】
2021523200.tif 000066
丸底フラスコに窒素下で３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１３．３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（１１．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＡ（４０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、６．５０ｇ（９５％の収率）のｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
工程２：ｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化６６】
2021523200.tif 000067
丸底フラスコに窒素下でｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（３４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、シアン化亜鉛（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１７０ｍｇ（５９％の収率）のｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化６７】
2021523200.tif 000068
丸底フラスコにｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１４５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１３０ｍｇ（４７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程４：２−（３−シアノ−５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化６８】
2021523200.tif 000069
丸底フラスコに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、５７．７ｍｇ（４９％の収率）の２−（３−シアノ−５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．１８−６．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５８（ｍ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例１０：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化６９】
2021523200.tif 000070
工程１：ｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化７０】
2021523200.tif 000071
丸底フラスコに４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（２０．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＡ（１５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、９．８０ｇ（９６％の収率）のｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程２：ｔ−ブチル２−（２−ホルミル−５−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化７１】
2021523200.tif 000072
丸底フラスコに窒素下でｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（６２８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びトルエン（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３４０ｍｇ（７０％の収率）のｔ−ブチル２−（２−ホルミル−５−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化７２】
2021523200.tif 000073
丸底フラスコに黄色の油としてのｔ−ブチル２−（２−ホルミル−５−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（６５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程４：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の調製
【化７３】
2021523200.tif 000074
丸底フラスコに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（ｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、７２．８ｍｇ（５４％の収率）の２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．２３−６．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例１１：２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸
【化７４】
2021523200.tif 000075
工程１：ｔ−ブチル２−（２−フルオロ−６−ホルミルフェノキシ）アセテートの調製
【化７５】
2021523200.tif 000076
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．３９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル２−（２−フルオロ−６−ホルミルフェノキシ）アセテート（１．７６ｇ、９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
工程２：ｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化７６】
2021523200.tif 000077
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル２−（２−フルオロ−６−ホルミルフェノキシ）アセテート（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７３２．ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、７６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程３：ｔ−ブチル２−（２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）アセテートの調製
【化７７】
2021523200.tif 000078
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて７〜８のｐＨになるまで中和し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル２−（２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）アセテート（０．９２ｇ、６２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化７８】
2021523200.tif 000079
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（９５．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）及びｔ−ブチル２−（２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）アセテート（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＢＵ（４８６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌してから、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程５：２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸の調製
【化７９】
2021523200.tif 000080
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を丸底フラスコ中でＴＦＡ（８ｍＬ）と組み合わせて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸（７５．４ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．２７−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、  ４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７６−４．００（ｍ，４Ｈ）、３．３２−３．１５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化８０】
2021523200.tif 000081
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化８１】
2021523200.tif 000082
２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、実施例３において調製される）をＩＰＡ（２５ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（２．６５Ｍ、１．８５ｍｍｏｌ、０．６９８ｍＬ）を一度に加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次に徐々に４０℃に冷却したところ、濁った混合物が生じた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、水（０．７ｍＬ）を少しずつ加えた。懸濁液を４０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まし、室温で２４時間撹拌した。固体を真空ろ過によって単離して、５７８ｍｇ（５６％）のナトリウム２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを白色の固体として得た。別個に、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の炭酸１−クロロエチルエチル（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫＩ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を室温で一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のナトリウム２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、２６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．８１−５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．５２（ｍ，５Ｈ）、２．７７−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化８２】
2021523200.tif 000083
工程１：イソ酪酸１−クロロエチルの調製
【化８３】
2021523200.tif 000084
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のイソブチリルクロリド（５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０当量）、ＺｎＣｌ２（１２．８ｇ、０．１０ｍｏｌ、２．０当量）及びアセトアルデヒド（２．１ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）の混合物を０℃で一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（６．０ｇ、８５％）のイソ酪酸１−クロロエチルを褐色の油として得た。
【０２３２】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化８４】
2021523200.tif 000085
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のイソ酪酸１−クロロエチル（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＫＩ（４４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を室温で一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のナトリウム２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｏｌ、１．００当量、実施例１２に記載されるように調製される）及びＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（１−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４２．６ｍｇ、３５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．８３−５．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．３９（ｍ，６Ｈ）、２．６６−２．３８（ｍ，５Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．４９−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１４〜５１：実施例１４〜５１を、実施例１〜１３に記載されるのと同様の手順によって調製した。
【０２３４】
【表１】
2021523200.tif 000086
【０２３５】
【表２】
2021523200.tif 000087
【０２３６】
【表３】
2021523200.tif 000088
【０２３７】
【表４】
2021523200.tif 000089
【０２３８】
【表５】
2021523200.tif 000090
【０２３９】
【表６】
2021523200.tif 000091
【０２４０】
【表７】
2021523200.tif 000092
【０２４１】
【表８】
2021523200.tif 000093
【０２４２】
【表９】
2021523200.tif 000094
【０２４３】
ＩＩ．生物学的評価
化合物を、以下のインビトロ及びインビボアッセイを用いて、それらのＭＡＧＬ及びセリンヒドロラーゼ活性を評価するために試験した。
【０２４４】
インビトロでの競合的な活性に基づくタンパク質プロファイリング
プロテオーム（マウスアッセイのためのマウス脳膜画分又は細胞溶解物；ヒトアッセイのためのヒト前頭前野又は細胞膜画分）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を３７℃で様々な濃度の阻害剤とともにプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ−Ｒｈ又はＨＴ−０１（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中５０μＭ）を加え、混合物を３７℃でさらに３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ−４回）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで電気泳動した。ゲルのイメージングの後、ＩｍａｇｅＪ  １．４３ｕソフトウェアを用いて、ＭＡＧＬに対応するゲルバンドの蛍光強度を測定することにより、セリンヒドロラーゼ活性を測定した。
【０２４５】
阻害剤で処理されたマウスからのマウス脳プロテオームの調製
阻害剤をポリエチレングリコールのビヒクル中での強制経口投与により野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を投与の４時間後に殺処分し、脳プロテオームを調製し、既に確立された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．及びＬｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：３７−４４を参照されたい）に従って分析した。
【０２４６】
化合物は、表１に示されるように、本明細書に記載されるアッセイにおいて活性を実証した。
【０２４７】
【表１０】
2021523200.tif 000095
【０２４８】
【表１１】
2021523200.tif 000096
【国際調査報告】
2021523200.tif 000104
2021523200.tif 000105