(57)【要約】  本発明は、明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の新規化合物、ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組成物、および腫瘍細胞におけるヘッジホッグ経路の活性化を測定し、腫瘍細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを試験し、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連する疾患および障害の治療のために開示された化合物および医薬組成物を使用する方法を提示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ：
【化１】
2021529785.tif 000164
式中、
Ｇは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ａは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜１０員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０（ｎは０、１、または２））であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
式中、いずれかの前記アルキルまたは前記シクロアルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはベンジルである；
ただし、以下の化合物は除く。
【化２】
2021529785.tif 000165
【請求項２】
式（ＩＩ）によって特徴付けられる、ＡがＣＨであり、ＢがＣＨであり、ＧがＣＲ５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
【化３】
2021529785.tif 000166
【請求項３】
Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよい、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル、５員環または６員環ヘテロシクリル−メチル、および５員環または６員環ヘテロアリール−メチルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５員環ヘテロアリールであり、前記Ｃ１−８アルキルは、フェニル、５員環または６員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、いずれかの前記ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニル、５〜６員環のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０（ｎは０、１、または２である）であり、前記Ｃ１−８アルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；いずれかのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、またはベンジルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、フェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−４アルキレン）−フェニルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、またはベンジルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）によって特徴付けられる、ＡがＣＨであり、ＢがＣＨであり、ＧがＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化４】
2021529785.tif 000167
式中、
Ｒ１はベンジルであり、そのフェニル基は１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ４は水素であり；
存在する場合のそれぞれのＲ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【請求項５】
式（ＩＶ）によって特徴付けられる、ＡがＮであり、ＢがＣＨであり、ＧがＣＲ５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化５】
2021529785.tif 000168
式中、
Ｒ１は、そのフェニル基が１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１２であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニル、５〜６員環のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；いずれかのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
存在する場合のそれぞれのＲ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、フェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−４アルキレン）−フェニルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【請求項６】
式（Ｖ）で表される、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、ＧがＣＲ５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
【化６】
2021529785.tif 000169
式中、
Ｒ１は、そのフェニル基が１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１２であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、いずれかのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、フェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−４アルキレン）−フェニルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【請求項７】
表１に例示された化合物から選択されるか、または他の方法で明細書に開示される（例えば、リスト１の化合物）、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項９】
治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは請求項８に記載の組成物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法。
【請求項１０】
前記疾患または障害が、ヘッジホッグ経路に関連する悪性腫瘍である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患または障害が、髄芽腫、基底細胞癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、進行胃癌、食道癌、多形性神経膠芽腫、急性白血病慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、本態性血小板血症、転移性結腸直腸癌、小細胞肺癌、および軟骨肉腫からなる群から選択される、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／６８９，４７０号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、ヘッジホッグ経路に関連する悪性腫瘍を治療するための化合物、医薬組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
髄芽腫は、小児で最も一般的な悪性脳腫瘍である。外科手術、化学療法、放射線療法を含む現在の腫瘍治療にもかかわらず、かなりの割合の患者が依然としてこの病気で死亡している。さらに、髄芽腫を生き延びた患者は、認知障害や内分泌障害などの長期的な副作用にしばしば苦しむ。髄芽腫を治療するための改善された戦略が依然として緊急に必要とされている。
【０００４】
ヒト髄芽腫の約３０％は、ヘッジホッグ（Ｈｈ）経路の異常な活性化に関連している。Ｈｈ経路の活性化は、基底細胞癌や膵臓癌など、他の多くのヒトの悪性腫瘍にも見られる。現在、ビスモデギブおよびソニデギブを含む２つのＨｈ経路拮抗薬がＦＤＡに承認されている。
【０００５】
【化１】
2021529785.tif 000002
【０００６】
これらの拮抗薬は、臨床試験の初期段階で髄芽腫の増殖を阻害する上で有望な効果を示したが、患者はしばしば急速に耐性を示した。さらに、ビスモデギブおよびソニデギブは、腫瘍細胞と正常細胞のＨｈ経路を非特異的に阻害し、深刻な副作用、特に永久に骨の発達を阻害した。上記の理由により、これら２つの薬剤は現在髄芽腫の治療に使用することが承認されていない。
【０００７】
したがって、そのようなＨｈ経路に関連する疾患および障害を治療するための新しい治療薬を開発する必要があることは明らかである。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、Ｈｈシグナル伝達を阻害し、髄芽細胞腫細胞の増殖を抑制するＨｈ経路のアンタゴニストとして新規化合物を提供することにより、前述の必要性を満たす。したがって、本発明は、ヘッジホッグ経路に関連する悪性腫瘍を治療するための新しいタイプの化学療法アプローチを表す。これらの化合物は、細胞毒性によって腫瘍細胞を直接殺す従来の化学療法薬とは異なり、腫瘍細胞の分化を誘導することによって腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【０００９】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化２】
2021529785.tif 000003
【００１１】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｇは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ａは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり；
Ｒ２は、水素を除きそれぞれ置換されていてもよい、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜１０員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０（ｎは０、１、または２））であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、水素を除きそれぞれ置換されていてもよい、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
Ｒ１０は、水素を除きそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
式中、いずれかの前記置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、前記置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはベンジルである。
【００１２】
一態様では、本発明は、表１の例示的な化合物およびリスト１（下記）の実施例、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００１３】
一態様では、本発明は、本明細書に開示される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
他の態様では、本発明は、ヘッジホッグ経路に関連する疾患または障害を治療する方法、治療を必要とする対象に、本明細書に開示される任意の一実施形態による治療有効量の化合物を投与することを含む方法、または薬学的許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはそれらの医薬組成物に提供する。
【００１５】
他の態様では、本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様または利点は、以下の詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲を考慮してよりよく理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本発明は、一態様では、とりわけインドールおよびベンズイミダゾール化合物を含むがこれらに限定されない新規の複素環式化合物、ならびに類似体、特に、哺乳類動物のヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害できるという新しい発見に基づく、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連する疾患または障害の治療のための治療薬として有用な式（Ｉ）によって特徴付けられるものを提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）のインドール化合物：
【００１９】
【化３】
2021529785.tif 000004
【００２０】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜１０員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０（ｎは０、１、または２））であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ６−１０アリールであり；
式中、いずれかの前記アルキルまたは前記シクロアルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはベンジルである；
ただし、以下の化合物は除く。
【００２１】
【化４】
2021529785.tif 000005
【００２２】
本態様のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はさらに以下のように定義される：
Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよい、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル、５員環または６員環ヘテロシクリル−メチル、および５員環または６員環ヘテロアリール−メチルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５員環ヘテロアリールであり、前記Ｃ１−８アルキルは、フェニル、５員環または６員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、いずれかの前記ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニル、５〜６員環のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０（ｎは０、１、または２である）であり、前記Ｃ１−８アルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、いずれかのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、またはベンジルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、フェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−４アルキレン）−フェニルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、またはベンジルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）のベンズイミダゾール化合物：
【００２４】
【化５】
2021529785.tif 000006
【００２５】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ１はベンジルであり、そのフェニル基は１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ４は水素であり；
存在する場合のそれぞれのＲ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルである；
ただし、以下の化合物は除く。
【００２６】
【化６】
2021529785.tif 000007
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物：
【００２８】
【化７】
2021529785.tif 000008
【００２９】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ１は、そのフェニル基が１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１２であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニル、５〜６員環のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；いずれかのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；
存在する場合のそれぞれのＲ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、フェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−４アルキレン）−フェニルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり； 
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｖ）のピロロ［３，２−ｂ］ピリジン化合物：
【００３１】
【化８】
2021529785.tif 000009
【００３２】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ１は、そのフェニル基が１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、および−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１２であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキルは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく；かつ、いずれかのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、フェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−（Ｃ１−４アルキレン）−フェニルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００３３】
時には好ましいいくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のいずれか１つによる化合物を提供し、式中（該当する場合）：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
【００３４】
【化９】
2021529785.tif 000010
【００３５】
からなる群から選択され；ここで、Ｘは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣＮであり；かつ、Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
【００３６】
【化１０】
2021529785.tif 000011
【００３７】
ここで、ｎはそれぞれ０、１、または２であり；Ｒはそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲａおよびＲｂは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；および／または、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、５員環ヘテロアリール、
【００３８】
【化１１】
2021529785.tif 000012
【００３９】
【化１２】
2021529785.tif 000013
【００４０】
【化１３】
2021529785.tif 000014
【００４１】
および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され、ここで、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；
ただし、本明細書に記載の実施形態のいずれかの但し書きが適用される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、表１および以下のリスト（リスト１）に例示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する：
【００４３】
【化１４−１】
2021529785.tif 000015
【００４４】
【化１４−２】
2021529785.tif 000016
【００４５】
【化１４−３】
2021529785.tif 000017
【００４６】
一態様では、本発明は、本明細書に開示されるいずれかの実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００４７】
他の態様では、本発明は、治療を必要とする対象に、本明細書に開示されるいずれかの一実施形態による治療有効量の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは医薬組成物を投与することを含む、ヘッジホッグ経路に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００４８】
他の態様では、本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書に開示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００４９】
本明細書に開示される化合物を使用して治療することができる疾患および障害としては、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連する悪性腫瘍、例えば、髄芽細胞腫、基底細胞癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、進行胃癌、食道癌、多形性神経膠芽細胞腫、急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、本質的な血小板血症、転移性結腸直腸癌、小細胞肺癌、および軟骨肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
治療の好ましい対象としては、ヒト、ウマ、イヌ、ネコなどを含む哺乳動物、より好ましくはヒトが挙げられる。
【００５１】
本発明の医薬組成物または製剤としては、経口、鼻腔、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適したものが挙げられる。選択された投与経路に関係なく、有効成分は、当業者に知られている方法によって、薬学的に許容される剤形に処方される。
【００５２】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされる有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式、および上記の他のすべての要因に応じて変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされる有効成分の量は、一般に、治療効果を生成するのに有効な最低用量である有効成分の量である。
【００５３】
医薬製剤または組成物を調製する方法は、活性成分を担体、および１つまたは複数の副成分と結合させてもよいステップを含む。一般に、前記製剤は、前記有効成分を液体担体、または細かく分割された固体担体、あるいはその両方に均一に混合し、次に必要に応じて製品を成形することによって調製される。
【００５４】
経口投与に適した本発明の製剤の例示的で非限定的な例は、それぞれ所定量の活性成分を含む、カプセル、カシェ、ピル、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカンスを使用）、粉末、顆粒の形態で、または、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパスティーユとして（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性塩基を使用）および／または口洗いなどとして、であり得る。
【００５５】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、プロドラッグ、有効成分（それらの微粉化された形態）は、当技術分野の当業者に知られている、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合される。本発明の医薬組成物に使用され得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００５６】
これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含み得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射可能な剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を含めることによってもたらされ得る。
【００５７】
場合によっては、有効成分の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。有効成分の吸収速度は、さらに、その／それらの溶解速度に依存し、これは、さらに、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。
【００５８】
前記製剤は、単位用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提示され得て、滅菌液体担体、例えば注射用水を使用する直前に添加するのみでよい凍結乾燥状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、上記のタイプの無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００５９】
本出願におけるいかなる用語も、特に定義されていない限り、当業者によって理解されるような通常の意味をとるであろう。
【００６０】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数形の参照を含み、逆もまた同様である。
【００６１】
特に明記しない限り、本開示のすべてのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、それらそれぞれの個々の定義において記載されているように置換され得る。例えば、「アリール」という用語の定義に記載されているように、ベンジルなどのアリールアルキル基のアリール部分を置換し得る。
【００６２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ（ＣＨ３Ｏ）、エトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和炭素の１つから水素を除去することにより、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する官能基を指す。前記アルキル基は、好ましくは１〜１０、時には好ましくは１〜６、時にはより好ましくは１〜４の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香環から水素原子を除去することによって芳香族炭素環に由来する官能基を指す。前記アリール基は、単環式、二環式または多環式であり得る。アリール基の代表的な例としては、フェニルおよびナフチル、時にはより好ましくはフェニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用される「ベンジル」という用語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基を指し、ここで、前記フェニル基は、１つまたは複数の置換基で置換され得る。ベンジル基の代表的な例としては、ＰｈＣＨ２−、４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−、および２，４，６−トリ−メチル−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、ＣＮを指す。
【００６７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環から水素原子を除去することにより、好ましくは３〜８個、時にはより好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環に由来する官能基を指す。シクロプロピル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００６９】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【００７０】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。前記ハロアルキル基は、すべての水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基であり得る。ハロアルキルの代表的な例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３−）、２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香環からの水素原子の除去により、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、１つまたは複数の、好ましくは１つ〜３つのヘテロ原子を含む、少なくとも１つの芳香環を含む単環式または二環式化合物に由来する官能基を指す。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、それらの全炭素対応物よりも芳香族特性が少ない。したがって、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有することのみを必要とする。ヘテロアリール基の例示的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、キノリン、ベンゾチアゾリル、およびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香環からの水素原子の除去により、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、１つまたは複数の、好ましくは１つ〜３つのヘテロ原子を含む、少なくとも１つの非芳香族環を含む、単環式または二環式化合物に由来する基を指す。本開示のヘテロシクリル基は、官能基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオモルホリニル、およびインドリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００７４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００７５】
いずれかの官能基、例えば、アルキル、アルケニル、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロアリール」が「置換されていてもよい」と言われる場合、特に定義されない限り、その官能基が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アシル、シアノ、ニトロ、およびアミノ（１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）などから独立して選択される１〜５つ、好ましくは１〜３つの置換基で置換されている、またはされていないことを意味する。ただし、そのような置換が、当技術分野の通常の技術者に知られている従来の結合原理に違反しないことを条件とする。官能基のリストの前に「置換されてもよい」という句が使用されている場合、リストされている官能基のそれぞれが任意に置換され得ることを意味する。
【００７６】
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物として存在し得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物または化合物のプロドラッグを提供し得るいずれかの非毒性塩を意味する。前記塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、または適切な窒素原子を適切な酸と反応させることによって別々に調製され得る。薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、二硫化水素などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸、および関連する無機酸と有機酸が挙げられる。
【００７７】
塩基性付加塩は、カルボキシ基と、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級、または第三級アミンとを反応させることにより、化合物の最終的な単離および精製中に調製され得る。薬学的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、およびＮ−メチルモルホリンなどの非毒性の第四級アミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１つまたは複数、好ましくは１〜３の溶媒分子との、有機または無機の物理的会合を意味する。この物理的結合としては水素結合が挙げられる。特定の例において、前記溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の、好ましくは１つ〜３つの溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離され得るであろう。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノールが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当技術分野で通常知られている。
【００７９】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、有意義な患者の利益、例えば、ウイルス量の持続的な減少を示すのに十分な各活性成分の総量を指す。単独で投与される個々の有効成分に適用される場合、この用語はその成分のみを指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の組み合わせ量を指す。
【００８０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性なしに患者の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症は、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、それらの使用目的に効果的である。
【００８１】
「患者」という用語は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００８２】
「治療する」という用語は、以下を指す：（ｉ）疾患、障害、および／または状態の素因があり得るが、まだそれを有すると診断されていない患者において、疾患、障害または状態が発生するのを防ぐこと；（ｉｉ）疾患、障害、または状態を阻害する、すなわち、その発症を阻止すること；（ｉｉｉ）疾患、障害、または状態を緩和する、すなわち、疾患、障害、および／または状態の退行を引き起こすこと。
【００８３】
合成法
本発明の化合物は、有機合成の当業者に知られている多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法と一緒に、または当業者によって理解されるようにその変形によって、以下に記載される方法を使用して合成され得る。有機合成の当業者には、分子上に存在する機能性が提案された変換と一致しているべきであることが理解されるであろう。これは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するか、またはある特定のプロセススキームを他のものよりも選択することの判断を必要とする場合がある。
【００８４】
以下の合成スキームまたはプロセスで使用される略語または用語は、当業者によって一般的に理解されるような意味をとる。
【実施例】
【００８５】
実施例１．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【００８６】
【化１５】
2021529785.tif 000018
【００８７】
１．１．  ４−クロロ−２，２−ジメチルペント−４−エノ酸エチルの調製
【００８８】
【化１６】
2021529785.tif 000019
【００８９】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（１５０ｍＬ、０．３ｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中２Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却した。イソ酪酸エチルＡ１（３３ｇ、０．２８４ｍｏｌ）を滴下し、温度を−６０℃未満に保った。添加後、混合物を−７０〜−６５℃で２０分間撹拌した。２，３−ジクロロプロプ−１−エン（３１ｇ、０．２７９ｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、エチル４−クロロ−２，２−ジメチルペント−４−エノエートＡ２（５９ｇ、０．２７９ｍｏｌ、９３％収率）を褐色オイルとして得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24-1.28 (m, 9H), 2.65 (s, 2H), 4.15 (q, 4H), 5.13 (s, 1H), 5.24 (s, 1H).
１．２．  ５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチルの調製
【００９０】
【化１７】
2021529785.tif 000020
【００９１】
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液中のエチル４−クロロ−２，２−ジメチルペント−４−エノエートＡ２（５９ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の混合物に、水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を−５〜０℃に冷却した。Ｂｒ２（４８ｇ、０．３００ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチルＡ３（７８ｇ、０．２７９ｍｏｌ、１００％収率）を褐色オイルとして得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm)1.18-1.25 (m, 9H), 2.59 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
１．３．  ５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチルの調製
【００９２】
【化１８】
2021529785.tif 000021
【００９３】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエートＡ３（７８ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の混合物を０〜５℃で冷却した。ＴＥＡ（４５ｍＬ、０．３２４ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＳＨ（３５ｍＬ、０．３１０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＰＥ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、エチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエートＡ４（７１．２ｇ、０．２７３ｍｏｌ、９８％収率）を褐色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24-1.20 (m, 9H), 1.31(s, 9H), 2.94 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
１．４．  １−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジンの調製
【００９４】
【化１９】
2021529785.tif 000022
【００９５】
トルエン（１００ｍＬ）溶液中の（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン塩酸塩Ｂ１（５．８ｇ、３１．１．０ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（５．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（９ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＢ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流し（１１０℃、オイルバス）、反応混合物を室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＰＥ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過して、１−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン（ＨＣｌ塩）Ｂ２（６．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色固体として得た。
【００９６】
１．５．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートエチルの調製
【００９７】
【化２０】
2021529785.tif 000023
【００９８】
１−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン（ＨＣｌ塩）Ｂ２（３．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２，２−ジメチル−４−エチルの混合物にＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のオキソペンタノエートＡ４（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）およびＡｃＯＮａ（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）で精製して、エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートＢ３（２．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、５２％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 500.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.15-1.09 (m, 9H), 1.19 (s, 9H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.987 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H).
１．６．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートエチルの調製
【００９９】
【化２１】
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【０１００】
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルＢ３（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、氷浴で０〜５℃に冷却した。ＡｌＣｌ３（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を調製ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（Ｂ４）（６２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７５％収率）を褐色オイルとして得た。LCMS (ESI):m/z 412.4[M+H]+.
１．７．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートエチルの調製
【０１０１】
【化２２】
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【０１０２】
３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルＢ４（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液中の混合物に、ＡｌＣｌ３（６００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（５００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２）（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２８％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z494.3[M+Na]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.95-1.99 (m,1H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.92-2.97 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.88-4.01 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.56 (s, 1H).
１．８．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０１０３】
【化２３】
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【０１０４】
３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣによって精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸１（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 466.3[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.12 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 4H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 4.03-4.08 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 12.49 (br s, 1H).
実施例２．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−イソブチリル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
２．１．３−（１−（４−クロロベンジル）−３−イソブチリル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートエチルの調製
【０１０５】
【化２４】
2021529785.tif 000027
【０１０６】
化合物１０は、ステップ１．７における、化合物エチル３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物２）と同様の方法、ただし、塩化イソブチリルを使用して、調製した。LCMS (ESI): m/z 482.4[M+Na]+.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.55 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.31 (t, J = 6.0 Hz, 12H), 3.08-3.00 (m, 1H), 3.70-2.55 (m, 3H), 4.03-3.98 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H).
２．２．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−イソブチリル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０１０７】
【化２５】
2021529785.tif 000028
【０１０８】
化合物９は、実施例１と同様の方法により、ただしステップ１．８で、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−イソブチリル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルを使用して調製した。LCMS (ESI): m/z 454.4[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.10 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.05-2.98 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 12.42 (brs, 1H).
実施例３．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０１０９】
【化２６】
2021529785.tif 000029
【０１１０】
３．１．  ２，２−ジメチル−５−（ネオペンチルチオ）−４−オキソペンタン酸エチルの調製
【０１１１】
【化２７】
2021529785.tif 000030
【０１１２】
トルエン（８ｍＬ）／Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパン−１−チオール（２１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（６０７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチル（５５２．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をプレＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、２，２−ジメチル−５−（ネオペンチルチオ）−４−オキソペンタン酸エチル（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３９．８％収率）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.14-4.12 (q, 2H), 3.46-3.55(m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 0.91-0.93 (m, 3H).
３．２．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１１３】
【化２８】
2021529785.tif 000031
【０１１４】
１−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン（ＨＣｌ塩）（３６０．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−５−（ネオペンチルチオ）−４−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の１．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）およびＡｃＯＮａ（３２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をプレＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２８．５％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 514.4 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.05 (s,9H), 1.19(t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.71 (s, 2H), 3.02-3.05 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.58 (s, 1H).
３．３．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０１１５】
【化２９】
2021529785.tif 000032
【０１１６】
３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。溶液を２．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５２．９％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 486.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.99 (s, 9H), 1.14 (s, 6H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.65 (s, 2H), 2.96-2.99 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 12.47 (s, 1H).
３．４．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１１７】
【化３０】
2021529785.tif 000033
【０１１８】
ＤＣＭ中の３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物（１０ｍＬ）を−２０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１０８．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣによって精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、４１．９％の収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 530.3 [M+1]+.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.17-1.21 (m, 12H), 1.27-1.32 (m, 12H), 2.99-3.04 (m, 3H), 3.24 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H).
３．５．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０１１９】
【化３１】
2021529785.tif 000034
【０１２０】
３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４２．２％収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 502.3 [M+1]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.14 (s, 9H), 1.18 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.87 (d, J =13.2 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz,1H), 5.47 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.32-7.36 (m,3H), 7.84 (s, 1H).
３．６．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１２１】
【化３２】
2021529785.tif 000035
【０１２２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物にｍ−ＣＰＢＡ（２９６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３（水溶液）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１５ｍＬ）、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をプレＨＰＬＣによって精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３７．７％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z546.3 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.15 (t, J =14.0 Hz, 3H)，1.22 (s, 9H), 1.30-1.32 (m, 12H), 2.71 (s, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11(d, J =8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H).
３．７．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０１２３】
【化３３】
2021529785.tif 000036
【０１２４】
３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣにより精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４２．２％収率））を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 518.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.11 (s, 9H), 1.18 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.98-3.01 (m, 1H),3.20 (s, 2H),3.47 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 12.60 (s, 1H).
実施例４：３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸
【０１２５】
【化３４】
2021529785.tif 000037
【０１２６】
４．１．  ４−ブロモペント−４−エン酸エチルの調製
【０１２７】
【化３５】
2021529785.tif 000038
【０１２８】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の酢酸エチル（８ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２，３−ジブロモプロプ−１−エン（１３．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を−３０℃に温め、２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、４−ブロモペント−４−エン酸エチル  Ｃ２（２２ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１２９】
４．２．  ５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチルの調製
【０１３０】
【化３６】
2021529785.tif 000039
【０１３１】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の粗４−ブロモペント−４−エン酸エチル（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２ｍＬ）およびＮＢＳ（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル（Ｃ３）（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、５５％収率）を黄色オイルとして得た。
【０１３２】
４．３．  ５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソペンタン酸エチルの調製
【０１３３】
【化３７】
2021529785.tif 000040
【０１３４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル（５．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、０〜５℃に冷却した。ＴＥＡ（３．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＳＨ（３．５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＰＥ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソペンタン酸エチル（Ｃ４）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ、３５％収率）を黄色オイルとして得た。
【０１３５】
４．４．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１３６】
【化３８】
2021529785.tif 000041
【０１３７】
化合物１２は、ステップ３．２における、化合物３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルと同様の方法によって、ただし５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソペンタン酸エチル（Ｃ４）を使用して調製された。LCMS (ESI): m/z 472.3[M+1]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.29 (m, 15H), 2.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 3.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 7.24 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H).
４．５．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸の調製
【０１３８】
【化３９】
2021529785.tif 000042
【０１３９】
化合物１１は、ステップ３．３における、化合物３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルと同様の方法によって、ただし化合物３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルを使用して、調製された。LCMS (ESI): m/z 444.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.25-1.22 (m, 15H), 2.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 12.28 (brs, 1H).
実施例５．  ２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸
【０１４０】
【化４０】
2021529785.tif 000043
【０１４１】
５．１．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−３−オキソブタン酸メチルの調製
【０１４２】
【化４１】
2021529785.tif 000044
【０１４３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を０〜５℃で冷却した。次に、ＴＥＡ（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔ−ＢｕＳＨ（１．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＰＥ（３００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−３−オキソブタン酸メチル（１．２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色オイルとして得た。
【０１４４】
５．２．  ２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸メチルの調製
【０１４５】
【化４２】
2021529785.tif 000045
【０１４６】
化合物１４は、ステップ３．２における、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（化合物４）と同様の方法によって、ただし４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−３−オキソブタン酸エチル（Ｃ４’）を使用して、調製した。LCMS (ESI): m/z 444.3[M+1]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.65 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.08-7.11 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 6.88-6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.01-3.04 (m, 1H), 1.29-1.31 (d, J = 8.0 Hz, 15H).
５．３．  ２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸の調製
【０１４７】
【化４３】
2021529785.tif 000046
【０１４８】
化合物１３は、ステップ１．８における、化合物１と同様の方法によって、ただし化合物２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸メチル（化合物１４）を使用して調製された。LCMS (ESI): m/z 430.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.7(brs, 1H), 7.48 (s, 1H),7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.22-1.24 (t, J = 6.8 Hz, 15H).
実施例６．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−２−ネオペンチル−１Ｈ−インドール
【０１４９】
【化４４】
2021529785.tif 000047
【０１５０】
６．１．  １−ブロモ−４，４−ジメチルペンタン−２−オンの調製
【０１５１】
【化４５】
2021529785.tif 000048
【０１５２】
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の４，４−ジメチルペンタン−２−オン（１．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、氷浴中のＢｒ２（１．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、黄色オイルとして１−ブロモ−４，４−ジメチルペンタン−２−オンＣ３”（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ、７３％収率）を得て、さらに精製することなく中間体として使用した。
【０１５３】
６．２．  １−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４，４−ジメチルペンタン−２−オンの調製
【０１５４】
【化４６】
2021529785.tif 000049
【０１５５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４，４−ジメチルペンタン−２−オン（Ｃ３”）（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＳＨ（１．３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。それを濾過し、濾液を濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４，４−ジメチルペンタン−２−オン（Ｃ４”）（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、８４％収率）を中間体として使用する黄色オイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。
【０１５６】
６．３．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−２−ネオペンチル−１Ｈ−インドールの調製
【０１５７】
【化４７】
2021529785.tif 000050
【０１５８】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４，４−ジメチルペンタン−２−オン（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と１−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（７５０ｍｇ、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の２．４１ｍｍｏｌ）にトルエン（２５ｍＬ）とＡｃＯＮａ（２２０ｍｇ、２．６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−２−ネオペンチル−１Ｈ−インドール（１２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１１％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 442.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.99 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.88 (br s, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H).
実施例７．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０１５９】
【化４８】
2021529785.tif 000051
【０１６０】
７．１．  （５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１６１】
【化４９】
2021529785.tif 000052
【０１６２】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｇ、１１ｍｍｏｌ、５５％収率）をオイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 235.4[M+1]+.
７．２．  （５−イソプロピルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１６３】
【化５０】
2021529785.tif 000053
【０１６４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、２５℃で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を濃縮して、（５−イソプロピルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ、９０．９％収率）をオイルとして得て、さらに精製することなく、中間体として使用した。LCMS (ESI): m/z 237.2[M+1]+.
７．３．  ５−イソプロピルピリジン−２−アミンの調製
【０１６５】
【化５１】
2021529785.tif 000054
【０１６６】
６Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（５−イソプロピルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。それを濃縮し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−イソプロピルピリジン−２−アミン（１．２０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、８８％収率）をオイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。LCMS (ESI): m/z 137.4[M+1]+.
７．４．  ３−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−２−アミンの調製
【０１６７】
【化５２】
2021529785.tif 000055
【０１６８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−イソプロピルピリジン−２−アミン（１．２０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１．４０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、３−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−２−アミン（９５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、５０％収率）をオイルとして得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.21 (d, J =6.8Hz, 6H), 2.80 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.53 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J =1.6 Hz, 1H).
７．５．  ５−（２−アミノ−５−イソプロピルピリジン−３イル）−２，２−ジメチルペント−４−イノエートエチルの調製
【０１６９】
【化５３】
2021529785.tif 000056
【０１７０】
トルエン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルペント−４−イノ酸エチル（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器を介してＮ２下１４０℃で２０分間刺激した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、エチル５−（２−アミノ−５−イソプロピルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルペント−４−イノエート（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３０．４％の収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 289.4[M+1]+.
７．６．  ３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１７１】
【化５４】
2021529785.tif 000057
【０１７２】
エチル５−（２−アミノ−５−イソプロピルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルペント−４−イノエート（２１０  ｍｇ、０．７３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物、ｔ−ＢｕＯＫ（１７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１．０時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、７８．４％収率）をオイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 289.4[M+1]+.
７．７．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１７３】
【化５５】
2021529785.tif 000058
【０１７４】
３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物に、１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（９２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出しました。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５９．６％収率）を黄色の固体としてを得た。LCMS (ESI): m/z 413.3[M+1]+.
７．８．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートエチルの調製
【０１７５】
【化５６】
2021529785.tif 000059
【０１７６】
３−（１−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＥ（５ｍｌ）、ＡｌＣｌ３（１９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。混合物を８０℃に加熱し、次にシクロブタンカルボニルクロリド（１７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を８０℃で一晩撹拌し、次にゆっくりと氷に注いだ。１．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 495.3[M+1]+.
７．９．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０１７７】
【化５７】
2021529785.tif 000060
【０１７８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（７２ｍｇ０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロブタンカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１６）（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２１％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 467.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (s, 6H), 1.32-1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 4H), 3.12-3.09(m, 1H), 3.50 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6Hz,1H), 12.50 (s, 1H).
実施例８．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０１７９】
【化５８】
2021529785.tif 000061
【０１８０】
８．１．  ３−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−アミンの調製
【０１８１】
【化５９】
2021529785.tif 000062
【０１８２】
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の５−メトキシピリジン−２−アミン（７．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（９．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で１．０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、３−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−アミン（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、３５％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 203.0 [M+1]+.
８．２．  ５−（２−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルペント−４−イン酸エチルの調製
【０１８３】
【化６０】
2021529785.tif 000063
【０１８４】
トルエン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルペント−４−イン酸エチル（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器を介して、Ｎ２下、１４０℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、５−（２−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルペント−４−イン酸エチル（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３０．４％の収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 277.3 [M+1]+.
８．３．  ３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１８５】
【化６１】
2021529785.tif 000064
【０１８６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（２−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルペント−４−イン酸エチル（１．２０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（４９０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１．０時間加熱した。混合物を濃縮した。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ２ＳＯ４（１．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩８０℃に加熱した。混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出しました。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（９１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、７６．７％収率）をオイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 277.4 [M+1]+.
８．４．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１８７】
【化６２】
2021529785.tif 000065
【０１８８】
３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（８５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に、１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（６１５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩６０℃に加熱した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）のカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（８１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６２．５％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 401.3 [M+1]+.
８．５．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１８９】
【化６３】
2021529785.tif 000066
【０１９０】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で２．０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（４１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 527.2 [M+1]+.
８．６．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１９１】
【化６４】
2021529785.tif 000067
【０１９２】
トルエン（５ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（４１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−チオール（２７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（３６．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１４０℃のマイクロ波反応器を介して刺激した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５５％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 489.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.18-1.15 (m,3H), 1.21 (s, 6H), 1.23 (s, 9H), 3.18 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 5.54(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
８．７．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０１９３】
【化６５】
2021529785.tif 000068
【０１９４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３２％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 461.2 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)1.10 (s, 6H), 1.18 (s, 9H), 3.14 (s, 2H), 3.85 (s2, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H).
実施例９．  １−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール
【０１９５】
【化６６】
2021529785.tif 000069
【０１９６】
９．１．  ３−（５−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０１９７】
【化６７】
2021529785.tif 000070
【０１９８】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（１．１５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）４ＮＩ（０．１９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、３−（５−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、９２％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 476.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 2.92 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H).
９．２．  １−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル−３，３−ジメチルブタノエートの調製
【０１９９】
【化６８】
2021529785.tif 000071
【０２００】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−（５−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＣｌ３（４．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタノイルクロリド（４．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。添加後、反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４に酸性化し、次にＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル３，３−ジメチルブタノエート（３．５ｇ、６ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく中間体として使用した。LCMS (ESI): m/z 582[M+1]+.
９．３．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０２０１】
【化６９】
2021529785.tif 000072
【０２０２】
１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル３，３−ジメチルブタノエート（３．５ｇ、６ｍｍｏｌ）に、の溶液にＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の水（１００ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４．０に酸性化した。次に、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 456.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.08 (s, 9H)，1.12 (s, 6H), 2.86 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 5.45 (s, 2H),6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 9.10 (s, 1H), 12.60 (s, 1H).
９．４．  １−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−オールの調製
【０２０３】
【化７０】
2021529785.tif 000073
【０２０４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、そして残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 428.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.85 (s, 6H), 1.06 (s, 9H), 1.48 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H),5.36 (s,1H), 6.48 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
実施例１０．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２０５】
【化７１】
2021529785.tif 000074
【０２０６】
１０．１．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製
【０２０７】
【化７２】
2021529785.tif 000075
【０２０８】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２．０時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.07 (s, 9H)，1.17 (s, 6H), 2.91 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),5.48 (s, 2H), 6.88-6.90 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 4H).
１０．２．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０２０９】
【化７３】
2021529785.tif 000076
【０２１０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４．０に酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣで精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 470.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.07 (s, 9H)，1.12 (s, 6H), 2.92 (s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.83 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H).
１０．３．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０２１１】
【化７４】
2021529785.tif 000077
【０２１２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣで精製して、１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z442.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.85 (s, 6H), 1.06 (s, 9H), 1.49 (m, 2H), 2.65 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.63-6.66 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.4 Hz, 2H).
実施例１１．  １−（１−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
【０２１３】
【化７５】
2021529785.tif 000078
【０２１４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。添加後、混合物を−７８℃で１．０時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（水溶液、１．０ｍＬ）でクエンチした。それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、次にこれを分取ＨＰＬＣ（条件？）で精製して、１−（１−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 456.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.83 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 2.91 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.91 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 4H).
実施例１２．  １−（１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
【０２１５】
【化７６】
2021529785.tif 000079
【０２１６】
１２．１．  ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製
【０２１７】
【化７７】
2021529785.tif 000080
【０２１８】
３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルチオール（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＡｌＣｌ３（１．６６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。添加後、混合物を２．０時間撹拌し、次にゆっくりと氷に注いだ。１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ、１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６８％収率）を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.08 (s, 9H), 1.16 (s, 6H), 2.84 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.63-6.65 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.11 (s, 1H).
１２．２．  １−（１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンの調製
【０２１９】
【化７８】
2021529785.tif 000081
【０２２０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（４９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。添加後、混合物を−７８℃で１．０時間撹拌した。次にそれを飽和Ｎａ２ＳＯ４（ａｑ、１．０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをプレＨＰＬＣで精製して１−（１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 441.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.83 (s, 6H), 1.08 (s, 9H), 2.84 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 9.05 (s, 1H).
実施例１３．  ３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２２１】
【化７９】
2021529785.tif 000082
【０２２２】
１３．１．  （３−イソプロピルフェニル）ヒドラジン塩酸塩の調製
【０２２３】
【化８０】
2021529785.tif 000083
【０２２４】
Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の３−イソプロピルアニリンＢ１’（１０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＮａＮＯ２（７．７ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）を氷浴中に少しずつ加えた。次に混合物を０〜５℃で１．０時間撹拌した。ＳｎＣｌ２（２８ｇ、１４７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で２．０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＰＥ（５０ｍＬ）に溶解した。６Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２．０時間撹拌し、濾過して、（３−イソプロピルフェニル）ヒドラジン塩酸塩２（１１．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、８２％収率）を、白色固体として得て、さらに精製することなく中間体として使用した。
【０２２５】
１３．２．  ５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチルの調製
【０２２６】
【化８１】
2021529785.tif 000084
【０２２７】
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の（３−イソプロピルフェニル）ヒドラジン塩酸塩Ｂ２’（４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチルＡ４（６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）にトルエン（６０ｍＬ）およびＡｃＯＮａ（２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）で精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチルＢ３’（１．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２４％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 376.4[M+1]+.
１３．３．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０２２８】
【化８２】
2021529785.tif 000085
【０２２９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルＢ３’（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロブタン（２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＰＥ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を２．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化してＰＨ＝４〜５にした。混合物を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸Ｂ４’（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、６９％収率）黄色のオイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。LCMS (ESI): m/z 416.4[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.96 (s, 6H), 1.16 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.75-2.63 (m,1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.44 (brs, 1H).
１３．４．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製
【０２３０】
【化８３】
2021529785.tif 000086
【０２３１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸Ｂ４’（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物にＰＥ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルＢ５’（３６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 430.5[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.16 (s, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
１３．５．  ３−（１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製
【０２３２】
【化８４】
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【０２３３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートＢ５’（３６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（８００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、３−（１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルＢ６’（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６６％収率）を褐色オイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。
【０２３４】
１３．６．  ３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製
【０２３５】
【化８５】
2021529785.tif 000088
【０２３６】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３−（１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルＢ６’（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。および４−クロロベンゾイルクロリド（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）混合物を１８時間加熱還流した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２８）（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５１％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 480.2[M+Na]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.18 (s, 6H), 1.29 (d, J =6.8 Hz, 6H), 1.88-1.77 (m, 4H), 2.01-1.99 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 3.61 (s, 5H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
１３．７．  ３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０２３７】
【化８６】
2021529785.tif 000089
【０２３８】
ＴＨＦ中の３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル４０（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物に（５ｍＬ）に水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（３９）（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４９％収率）。を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 466.3[M+H]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ (ppm) 1.03 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.91-1.73 (m, 6H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 4H), 12.43 (brs, 1H).
実施例１４．  ３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
１４．１．  ３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０２３９】
【化８７】
2021529785.tif 000090
【０２４０】
化合物２９は、化合物３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸と同様の方法で調製した。ただし（３−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩を使用した（ステップ１３．２）。LCMS (ESI): m/z 440.3[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.00(s, 6H), 1.91-1.74 (m, 6H), 2.70-2.65 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 4H), 9.24 (s, 1H), 12.39 (brs, 1H).
１４．２．  ３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０２４１】
【化８８】
2021529785.tif 000091
【０２４２】
化合物３０は、化合物３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−（シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルと同様の方法で調製した。ただし、（３−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩を使用した（ステップ１３．２）。LCMS (ESI): m/z 468.2[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD): δ ppm 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.98-1.94 (m, 2H), 2.76-2.73 (m,1H), 3.06 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 8.19-8.16 (m, 2H).
実施例１５．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール
【０２４３】
【化８９】
2021529785.tif 000092
【０２４４】
１５．１．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの調製
【０２４５】
【化９０】
2021529785.tif 000093
【０２４６】
化合物Ｈ４は、実施例１の化合物Ｂ３と同様の方法によって調製した。ただし、出発物質として異なるアニリンを使用した。LCMS (ESI): m/z 488.3[M+1]+.
１５．２．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０２４７】
【化９１】
2021529785.tif 000094
【０２４８】
化合物Ｈ５は、ステップ１．８における化合物１の調製と同様の方法によって調製された。LCMS (ESI): m/z 460.2[M+1]+.
１５．３．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０２４９】
【化９２】
2021529785.tif 000095
【０２５０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１．０５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドＨ６（５．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 459.2[M+H]+.
１５．４．  ２−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルオキサゾールの調製
【０２５１】
【化９３】
2021529785.tif 000096
【０２５２】
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に１−クロロプロパン−２−オン（３００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール）−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルオキサゾール（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１７％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 497.3[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.26 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H).
１５．５．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オールの調製
【０２５３】
【化９４】
2021529785.tif 000097
【０２５４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルオキサゾール（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にｔ−ＢｕＳＨ（３００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５５％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 483.2[M+H]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (s, 9H), 1.28 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H),6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H).
実施例１６．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール
【０２５５】
【化９５】
2021529785.tif 000098
【０２５６】
１６．１．  ５−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０２５７】
【化９６】
2021529785.tif 000099
【０２５８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ヒドロキシプロピオンイミダミド（１５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１１％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 512.2[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.17 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s,6H), 2.70-2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
１６．２．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−オールの調製
【０２５９】
【化９７】
2021529785.tif 000100
【０２６０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＳＨ（３００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３０％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 498.2[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 6H),1.42 (s, 6H), 2.70-2.63 (q, 2H), 3.34 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.60-6.56(m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 8.89 (brs, 1H).
実施例１７．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オールおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール
【０２６１】
【化９８】
2021529785.tif 000101
【０２６２】
１７．１．  ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの調製
【０２６３】
【化９９】
2021529785.tif 000102
【０２６４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）およびＴＦＡＡ（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を氷浴中で滴下した。混合物を室温で１．０時間撹拌し、次に１．０Ｎ  ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２２−ジメチルプロパンニトリル（６２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、６４％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 441.2[M+H]+.
１７．２．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドールの調製
【０２６５】
【化１００】
2021529785.tif 000103
【０２６６】
ジグライム（１０ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と２−（ジメチルアミノ）エタノール（１００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、４．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。２−（ジメチルアミノ）エタノール（３００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で７２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、７７％収率）を黄色オイルとして得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS (ESI): m/z 484.3[M+H]+.
１７．３．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドールおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−（２−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドールの調製
【０２６７】
【化１０１】
2021529785.tif 000104
【０２６８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドールＨ８（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＰＥ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（７００ｍｇ）を得た。粗生成物（２００ｍｇ）をプレＨＰＬＣによって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール３５（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、７％収率）および３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−２−（２−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール３６（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１５％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI) (compound 35): m/z 498.3[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.27 (s, 9H), 1.66 (s, 6H),3.33-3.20 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H). LCMS (ESI) (compound 36): m/z 498.3[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.25 (s, 9H), 1.47 (s, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H).
１７．４．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オールおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オールの調製
【０２６９】
【化１０２】
2021529785.tif 000105
【０２７０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２つの異性体３５および３６（５００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＳＨ（３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１７％収率）および３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３４％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI) (compound 37): m/z 484.3[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.14 (s, 9H), 1.50 (s,6H), 4.05-3.75 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.82 (d, J =8.4 Hz,2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.88 (brs, 1H). LCMS (ESI) (compound 38): m/z 484.3[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (s, 7H), 1.20 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 3.27-3.30 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 5.07 (s, 1.49H), 5.58 (s, 0.45H), 6.55-6.63 (m1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1.53H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 0.49H), 6.95-7.01 (m,1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 0.26H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.86 (brs, 1H).
実施例１８．  ２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）エタノール
【０２７１】
【化１０３】
2021529785.tif 000106
【０２７２】
１８．１．  ２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチルの調製
【０２７３】
【化１０４】
2021529785.tif 000107
【０２７４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（２．２９ｇ、１０mmol）の溶液に、Ｎ２下、−７０℃でＬＤＡ（２．０Ｍ、６ｍＬ、１２mmol）を加えた。添加後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、混合物を再び−７０℃に冷却し、ヨードメタン（１．７ｇ、１２mmol）を加えた。添加後、反応混合物を０℃で１．０時間撹拌した。混合物を水（50mL）でクエンチし、EtOAc（3× 50mL）で抽出した。有機抽出物をブライン（2×50 mL）で洗浄し、無水Na2 SO 4で乾燥し、濃縮して、2-（4-ブロモフェニル）プロパン酸メチル（2.3 g、9.5 mmol、95％収率）を黄色のオイルとして得て、さらなる精製をすることなく、中間体として使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.65-3.71 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
１８．２．  ２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸の調製
【０２７５】
【化１０５】
2021529785.tif 000108
【０２７６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチル（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃に３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。無水Ｎａ２ＳＯ４および濃縮して、粗生成物の２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色のオイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。LCMS (ESI): m/z 229[M+1]+.
１８．３．  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）プロパンアミドの調製
【０２７７】
【化１０６】
2021529785.tif 000109
【０２７８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロベンジル）−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次にそれを濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）プロパンアミド（４．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ、９１％収率）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.93-4.96 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.44-7.51 (m, 3H), 9.48 (s, 1H).
１８．４．  ２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【０２７９】
【化１０７】
2021529785.tif 000110
【０２８０】
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）プロパンアミド（２０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１２０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 455.1[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.94 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.91 (s,3H), 4.40-4.46 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.97-7.04 (m,2H), 7.03-7.13 (m, 3H), 7.24-7.27 (m,1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
１８．５．  ４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゾニトリルの調製
【０２８１】
【化１０８】
2021529785.tif 000111
【０２８２】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（４９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 402.2[M+1]+.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.87 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.33-4.34 (m, 1H), 5.20-5.35 (m, 2H), 6.11(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.2 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H).
１８．６．  ４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）安息香酸の調製
【０２８３】
【化１０９】
2021529785.tif 000112
【０２８４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）およびＫＯＨ（４．１９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、有機溶媒を蒸発させ、残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）安息香酸（１．４  ｇ、３．３ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 421.3[M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.74 (d, J =7.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.77-4.79 (m, 1H), 5.55-5.66 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H),7.18-7.22 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.43 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.20 (s, 1H).
１８．７．  ４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）安息香酸メチルの調製
【０２８５】
【化１１０】
2021529785.tif 000113
【０２８６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）安息香酸（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６１８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）安息香酸メチル（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 435.2[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.30-4.36 (m, 1H), 5.20-5.31 (m, 2H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m,1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
１８．８．  （４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）メタノールの調製
【０２８７】
【化１１１】
2021529785.tif 000114
【０２８８】
４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）安息香酸メチル（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃でＬＡＨ（１９３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そして濃縮して、（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）メタノール（０．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。LCMS (ESI):m/z 407.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 3H), 6.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.46-4.48 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
１８．９．  ２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリルの調製
【０２８９】
【化１１２】
2021529785.tif 000115
【０２９０】
（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）メタノール（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液にＴＥＡ（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３４４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、中間体の４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンジルメタンスルホン酸塩を得た。上記の中間体をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮ（１９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にそれを濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 415.3[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.49-4.54 (m, 1H),5.40 (m, 2H), 6.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 3H),7.25-7.28 (m, 3H), 7.43 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H).
１８．１０．  ２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）酢酸の調製
【０２９１】
【化１１３】
2021529785.tif 000116
【０２９２】
２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、水（２０ｍＬ）およびＫＯＨ（３３７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃に２４時間加熱した。室温まで冷却した後、有機溶媒を蒸発させ、水層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝４．０に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）酢酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 435.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.93-4.51 (m, 1H), 5.40-5.82 (m, 2H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09-7.04 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.50 (s, 1H).
１８．１１．  ２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）酢酸メチルの調製
【０２９３】
【化１１４】
2021529785.tif 000117
【０２９４】
２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）酢酸（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１２７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）酢酸メチル（３１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 449.2[M+1]+. 1HNMR (400 MHz,DMSO-d6): δ (ppm) 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.46-5.65 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 2H). 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
１８．１２．  ２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）エタノールの調製
【０２９５】
【化１１５】
2021529785.tif 000118
【０２９６】
２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そして濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣにより精製して、２−（４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）フェニル）エタノール（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１０．８％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 421.2 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.62 (t, d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.61 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 4H), 7.14-7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
実施例１９．  １−（３−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−オール
【０２９７】
【化１１６】
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【０２９８】
１９．１．  ２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
【０２９９】
【化１１７】
2021529785.tif 000120
【０３００】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（２０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３０．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次にそれを濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２４．０  ｇ、９６  ｍｍｏｌ、９６％収率）を無色のオイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 250.1[M+1]+.
１９．２．  ２−（４−イソブチルフェニル）プロパナールの調製
【０３０１】
【化１１８】
2021529785.tif 000121
【０３０２】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２０．６ｇ、８３mmol）の溶液に、０℃でＬＡＨ（３．１４ｇ、８３mmol）を加えた。添加後、反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（水溶液、６ｍＬ）でクエンチし、粉砕し、濃縮して、２−（４−イソブチルフェニル）プロパナール（１４．８ｇ、７８ｍｍｏｌ、９４％収率）を無色のオイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.90 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 4H), 9.67 (s, 1H).
１９．３．  １−（４，４−ジブロモブト−３−エン−２−イル）−４−イソブチルベンゼンの調製
【０３０３】
【化１１９】
2021529785.tif 000122
【０３０４】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＣＢｒ４（５．０５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．９８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで添加した。添加後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（４−イソブチルフェニル）プロパナール（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）で精製して、１−（４，４−ジブロモブト−３−エン−２−イル）−４−イソブチルベンゼン（３．１ｇ、９ｍｍｏｌ、７１％収率）を無色オイルとして得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.71-3.75(m, 1H), 6.49 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.08-7.26(m, 4H).
１９．４．  １−（ブト−３−イン−２−イル）−４−イソブチルベンゼンの調製
【０３０５】
【化１２０】
2021529785.tif 000123
【０３０６】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（４，４−ジブロモブト−３−エン−２−イル）−４−イソブチルベンゼン（３．１ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２２．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。添加後、反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ、６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮して、１−（ブト−３−イン−２−イル）−４−イソブチルベンゼン（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色オイルとして得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.25(d, J =2.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.77(m, 1H),7.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H).
１９．５．  ２−ブロモ−４−メトキシアニリンの調製
【０３０７】
【化１２１】
2021529785.tif 000124
【０３０８】
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（１２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭素（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、２−ブロモ−４−メトキシアニリン（７．８ｇ、３９ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 3.65 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
１９．６．  ２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−メトキシアニリンの調製
【０３０９】
【化１２２】
2021529785.tif 000125
【０３１０】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシアニリン（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（２．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．１５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次に、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−メトキシアニリン（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ、４２％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 328.1 [M+1]+.
１９．７．  Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−（４−イソブチルフェニル）ブト−１−イン−１−イル）−４−メトキシアニリンの調製
【０３１１】
【化１２３】
2021529785.tif 000126
【０３１２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−メトキシアニリン（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブト−３−イン−２−イル）−４−イソブチルベンゼン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５００ｍｇ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ）およびＴＥＡ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下を加え、添加した後、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−（４−イソブチルフェニル）−１−イン−１−イル）−４−メトキシアニリン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、３８％収率）を黄色オイルとして得た。
【０３１３】
１９．８．  １−（３−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドールの調製
【０３１４】
【化１２４】
2021529785.tif 000127
【０３１５】
粗Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−（４−イソブチルフェニル）ブト−１−イン−１−イル）−４−メトキシアニリン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）溶液に２−メチルプロパン−２−オレートカリウム（５１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を５０℃で１４時間撹拌した。次にそれを濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、１−（３−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３０％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 432.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.80-0.82 (m, 6H), 1.58 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.71-1.78 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17-4.22 (m, 1H), 5.04-5.38 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 3H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 2H).
１８．９．  １−（３−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−オールの調製
【０３１６】
【化１２５】
2021529785.tif 000128
【０３１７】
１−（３−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルチオール（０．４８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＡｌＣｌ３（０．３６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、次にゆっくりと氷に注いだ。１．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、１−（３−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、６０％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 418.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ (ppm) 0.80-0.83 (m, 6H), 1.52-1.57 (m, 3H), 1.71-1.78 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 5.00-5.33 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 8.66 (s, 1H).
実施例２０．  １−（２−クロロベンジル）−２−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オール
【０３１８】
【化１２６】
2021529785.tif 000129
【０３１９】
２０．１．  Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−ニトロアニリンの調製
【０３２０】
【化１２７】
2021529785.tif 000130
【０３２１】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（５．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（４．８３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をＮ２下において室温で加えた。添加後、反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、４６％収率）を赤色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 3.74 (s, 3H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H),6.79 (d, J=9.6 Hz 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
２０．２．  Ｎ１−（２−クロロベンジル）−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０３２２】
【化１２８】
2021529785.tif 000131
【０３２３】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２．７８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ１−（２−クロロベンジル）−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ、１００％収率）を茶色オイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。LCMS (ESI): m/z 263.3[M+1]+.
２０．３．Ｎ−（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）−４−イソブチルベンズアミドの調製
【０３２４】
【化１２９】
2021529785.tif 000132
【０３２５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロベンジル）−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−イソブチルベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、Ｎ−（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）−４−イソブチルベンズアミド（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 423.3[M+1]+.
２０．４．  １−（２−クロロベンジル）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【０３２６】
【化１３０】
2021529785.tif 000133
【０３２７】
ＡｃＯＨ中のＮ−（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）−４−イソブチルベンズアミド（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製して、１−（２−クロロベンジル）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 405.2[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.92-1.96 (m, 1H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m,1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 3H).
２０．５．  １−（２−クロロベンジル）−２−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オールの調製
【０３２８】
【化１３１】
2021529785.tif 000134
【０３２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１−（２−クロロベンジル）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルチオール（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＡｌＣｌ３（９５９ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。添加後、反応混合物を２時間撹拌し、次にゆっくりと氷に注いだ。１．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、１−（２−クロロベンジル）−２−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オール（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６９％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 391.3[M+1]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.86 (d, J =6.4 Hz, 6H), 1.84-1.90 (m, 1H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 7.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
実施例２１．  １−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【０３３０】
【化１３２】
2021529785.tif 000135
【０３３１】
２１．１．  ４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−ニトロアニリンの調製
【０３３２】
【化１３３】
2021529785.tif 000136
【０３３３】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（３．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をＮ２下において室温で加えた。添加後、反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−ニトロアニリン（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ、３５％収率）を赤色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 343[M+1]+.
２１．２．  ４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０３３４】
【化１３４】
2021529785.tif 000137
【０３３５】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−ニトロアニリン（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（４．４３ｇ、７９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２８％収率）を茶色オイルとして得た。LCMS (ESI): m/z 313.3[M+1]+.
２１．３．  Ｎ−（５−ブロモ−２−（（２−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパンアミドの調製
【０３３６】
【化１３５】
2021529785.tif 000138
【０３３７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．７ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイルクロリド（０．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、任意のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−（（２−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパンアミド（７２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 501.2[M+1]+.
２１．４．  ５−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【０３３８】
【化１３６】
2021529785.tif 000139
【０３３９】
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−（（２−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパンアミド（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ  ＝  １０：１）で精製して、５−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−２−（１−  （４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６  ｇ、１．３  ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 483.2[M+1]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.72-1.79 (m,1H), 1.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 3H), 7.11(d, J = 7.6 Hz,2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
２１．５．  １−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの調製
【０３４０】
【化１３７】
2021529785.tif 000140
【０３４１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１２７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、１−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 428.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22-4.27 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
２１．６．  １−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の調製
【０３４２】
【化１３８】
2021529785.tif 000141
【０３４３】
１−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に水（１０ｍＬ）およびＫＯＨ（２６３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃で２４時間加熱し、有機溶媒を蒸発させた。残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）によりｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣで精製して、１−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 447.2[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.78 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.68-1.72 (m, 4H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 5.38-5.62 (m, 2H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-7.0 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
実施例２２．  １−（２−クロロベンジル）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【０３４４】
【化１３９】
2021529785.tif 000142
【０３４５】
２２．１．  ２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【０３４６】
【化１４０】
2021529785.tif 000143
【０３４７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−イソブチルフェニル）酢酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．９４ｇ、３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．４５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製して、２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ、１００％収率）を無色オイルとして得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.76-1.85 (m, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.09 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J =8.0 Hz, 2H).
２２．２．  １−（４−イソブチルフェニル）プロパン−２−オンの調製
【０３４８】
【化１４１】
2021529785.tif 000144
【０３４９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、１−（４−イソブチルフェニル）プロパン−２−オン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、７３％収率）を無色オイルとして得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.2 Hz 2H), 3.66 (s, 2H), 7.11 (s, 4H).
２２．３．  １−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンの調製
【０３５０】
【化１４２】
2021529785.tif 000145
【０３５１】
トルエン（１００ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１３．７８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）４ＮＩ（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、温度をゆっくりと１２０℃に上昇させ、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、１−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（１０．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、７７％収率）を褐色の固体として得た。
【０３５２】
２２．４．  １−（２−クロロベンジル）−３−（４−イソブチルフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの調製
【０３５３】
【化１４３】
2021529785.tif 000146
【０３５４】
トルエン（４０ｍＬ）中の１−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（４−イソブチルフェニル）プロパン−２−オン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、１−（２−クロロベンジル）−３−（４−イソブチルフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２．１ｇ、５ｍｍｏｌ、８６％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 418.4[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H).
２２．５．  １−（２−クロロベンジル）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの調製
【０３５５】
【化１４４】
2021529785.tif 000147
【０３５６】
１−（２−クロロベンジル）−３−（４−イソブチルフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルチオール（１．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＡｌＣｌ３（９５９ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次にゆっくりと氷に注いだ。１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ、１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、１−（２−クロロベニル）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、６９％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 404.3[M+1]+.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.91-1.95 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 3H).
実施例２３．  １−（２−クロロベンジル）−３−（４−イソブチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
【０３５７】
【化１４５】
2021529785.tif 000148
【０３５８】
化合物５６は、実施例２２と同様の方法により調製した。LCMS (ESI): m/z 404.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.90 (d, J=6.4, 6H), 1.89-1.84 (m, 1H), 2.47 (d, J=7.2, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.74 (d, J=6.8, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 7.24-7.21(m, 3H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H).
実施例２４．  ３−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０３５９】
【化１４６】
2021529785.tif 000149
【０３６０】
２４．１．  ２，２−ジメチルコハク酸ジメチルの調製
【０３６１】
【化１４７】
2021529785.tif 000150
【０３６２】
ＬＤＡの溶液（６０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を−７８℃に冷却した。イソ酪酸エチル（１０．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴下し、温度を−６０℃以下に維持した。混合物を−７０℃〜−６５℃で２０分間撹拌した。２−ブロモ酢酸メチル（１５．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジメチル２，２−ジメチルコハク酸塩（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を褐色オイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.27 (s, 6H), 2.60 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
２４．２．  ４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸の調製
【０３６３】
【化１４８】
2021529785.tif 000151
【０３６４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチルコハク酸ジメチル（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を褐色オイルとして得て、さらに精製することなく中間体として使用した。
【０３６５】
２４．３．  ４−（（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの調製
【０３６６】
【化１４９】
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【０３６７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロベンジル）−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４−（（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ、３ステップで３０％の収率）を褐色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z405.3[M+1]+.
２４．４．  ３−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製
【０３６８】
【化１５０】
2021529785.tif 000153
【０３６９】
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（（２−（（２−クロロベンジル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製して、１−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 405.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.39 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.42 (s, 2H),6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
２４．５．  ３−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
【０３７０】
【化１５１】
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【０３７１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロベンジル）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５３ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、溶液を２．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４〜５に酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３から、再結晶し、３−（１−（２−クロロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４３％収率）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 373.3[M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)1.26 (s,6H), 2.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.32(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.21 (br s, 1H)。
【０３７２】
生物学的分析
腫瘍細胞の増殖に対する新規化合物の効果をテストするために、Ｐａｔｃｈｅｄ１遺伝子が欠損しているマウスから発生した髄芽腫から腫瘍細胞を単離した。前述のように腫瘍細胞をインビトロでプレーティングし、様々な濃度の化合物で４８時間処理した。次に、培養された腫瘍細胞を採取して、ＭＴＴアッセイに基づいて細胞の生存を測定した。各化合物のＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ統計ソフトウェアを使用して計算された。
【０３７３】
以下の表１は、本発明の例示的な化合物についてＭＢアッセイを使用して得られたＩＣ５０データを要約している。ＩＣ５０値は、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤとして示されている。Ａは、１．０μＭ〜５．０μＭのＩＣ５０値を表し；Ｂは５．０μＭから１０μＭの間であり；Ｃは１０μＭから２０μＭの間であり；Ｄは２０μＭを超えることを示す。
【０３７４】
【表１−１】
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【０３７５】
【表１−２】
2021529785.tif 000156
【０３７６】
【表１−３】
2021529785.tif 000157
【０３７７】
【表１−４】
2021529785.tif 000158
【０３７８】
【表１−５】
2021529785.tif 000159
【０３７９】
【表１−６】
2021529785.tif 000160
【０３８０】
【表１−７】
2021529785.tif 000161
【０３８１】
【表１−８】
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【０３８２】
【表１−９】
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【国際調査報告】
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