(57)【要約】  分析物を透過する膜は、センサーの動作している感知領域を覆って、分析物の流束を制限し、センサーの応答直線性を改善することができる。分析対象物の透過性の温度変化は、場合によっては問題になり得る。温度の関数として分析物透過性の変化が制限されているポリマー膜組成物は、複素環を含む１つ以上の側鎖を含むポリマー骨格と、アミンを含まないポリエーテルアームであって、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加されている、アミンを含まないポリエーテルアームとを含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複素環を含む１つ以上の側鎖を含むポリマー骨格と、
アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の少なくとも一部の前記複素環に付加されたアミンを含まないポリエーテルアームとを含んでなる、ポリマー膜組成物。
【請求項２】
前記ポリマー主鎖が、ポリビニルピリジン又はポリビニルイミダゾールを含む、請求項１に記載のポリマー膜組成物。
【請求項３】
前記ポリマー主鎖がビニルピリジンとスチレンのコポリマーを含む、請求項２に記載のポリマー膜組成物。
【請求項４】
前記アミンを含まないポリエーテルアームが、少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロックと少なくとも１つのポリプロピレンオキシドブロックとを含み、前記アミンを含まないポリエーテルアームが、ポリマー骨格の側鎖中の複素環式又はヘテロ芳香族窒素原子に結合している、請求項１に記載のポリマー膜組成物。
【請求項５】
前記アミンを含まないポリエーテルアームが以下の構造を有し、
【化１】
2021525304.tif 000016
ここで、ｗは０又は１であり、ｘは約４〜約２４の範囲にあり、ｙは約８〜約６０の範囲にあり、ｚは約６から約３６の範囲にある、請求項４に記載のポリマー膜組成物。
【請求項６】
ｘが約８〜約１６の範囲にあり、ｙが約１０〜約３２の範囲にあり、ｚが約１０〜約２０の範囲にある、請求項５に記載のポリマー膜組成物。
【請求項７】
ｘ≦ｚである、請求項５に記載のポリマー膜組成物。
【請求項８】
（ｘ＋ｚ）：ｙの比が少なくとも約１．７：１である、請求項５に記載のポリマー膜組成物。
【請求項９】
（ｘ＋ｚ）：ｙの比が約１．７：１〜約５：１の範囲にある、請求項５に記載のポリマー膜組成物。
【請求項１０】
１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加されたスルホネート含有アームをさらに含む、請求項１に記載のポリマー膜組成物。
【請求項１１】
アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加されたアミンを含まないポリエチレンオキシドアームをさらに含む、請求項１に記載のポリマー膜組成物。
【請求項１２】
１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加され、第１のポリマー骨格を第２のポリマー骨格に結合させる架橋剤をさらに含む、請求項１に記載のポリマー膜組成物。
【請求項１３】
前記ポリマー膜組成物がＩＳＯ１０９９３−１規格を満たし、又はこの規格超える、請求項１に記載のポリマー膜組成物。
【請求項１４】
感知領域と、
前記感知領域を覆うポリマー膜組成物とを含む分析物センサーにおいて、
前記ポリマー膜組成物は、複素環を含む１つ以上の側鎖を含むポリマー主鎖と、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、前記１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加されたアミンを含まないポリエーテルアームを含む、分析物センサー。
【請求項１５】
前記感知領域が酵素を含む、請求項１４に記載の分析物センサー。
【請求項１６】
前記ポリマー主鎖が、ポリビニルピリジン又はポリビニルイミダゾールを含む、請求項１４に記載の分析物センサー。
【請求項１７】
前記ポリマー主鎖がビニルピリジンとスチレンのコポリマーを含む、請求項１６に記載の分析物センサー。
【請求項１８】
前記アミンを含まないポリエーテルアームが、少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロック及び少なくとも１つのポリプロピレンオキシドブロックを含み、アミンを含まないポリエーテルアームが、前記ポリマー骨格の前記側鎖の複素環式又はヘテロ芳香族窒素原子に結合している、請求項１４に記載の分析物センサー。
【請求項１９】
前記アミンを含まないポリエーテルアームが以下の構造を有し、
【化２】
2021525304.tif 000017
ここで、ｗは０又は１であり、ｘは約４〜約２４の範囲にあり、ｙは約８〜約６０の範囲にあり、ｚは約６〜約３６の範囲にある、請求項１４に記載の分析物センサー。
【請求項２０】
前記ｘは約８〜約１６の範囲にあり、前記ｙは約１０〜約３２の範囲にあり、前記ｚは約１〜約２０の範囲にある、請求項１９に記載の分析物センサー。
【請求項２１】
ｘ≦ｚである、請求項１９に記載の分析物センサー。
【請求項２２】
（ｘ＋ｚ）：ｙの比が少なくとも約１．７：１である、請求項１９に記載の分析物センサー。
【請求項２３】
（ｘ＋ｚ）：ｙの比が約１．７：１〜約５：１の範囲である、請求項１９に記載の分析物センサー。
【請求項２４】
１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加されたスルホネート含有アームをさらに含む、請求項１４に記載の分析物センサー。
【請求項２５】
アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加されたアミンを含まないポリエチレンオキシドアームをさらに含む、請求項１４に記載の分析物センサー。
【請求項２６】
１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加され、第１のポリマー骨格を第２のポリマー骨格に結合させる架橋剤をさらに含む、請求項１４に記載の分析物センサー。
【請求項２７】
約１５℃〜約４５℃の温度範囲にわたって少なくともグルコース透過性に対して温度非感受性であり、ＩＳＯ１０９９３−１規格を満たすか又は超えるポリマー膜組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は温度に影響されない膜材料とそれを含む分析物センサーに関する。
【背景技術】
【０００２】
個人体内のさまざまな分析物の検出は、健康状態を監視するために不可欠な場合がある。通常の分析物レベルからの逸脱は、多くの場合、多くの生理学的状態を示している可能性がある。例えば、グルコースレベルは、糖尿病の個人を検出及び監視するために特に重要となり得る。十分な規則性を持って血糖値を監視することにより、糖尿病患者は、有意な生理学的危害が発生する前に、是正措置を講じる（例えば、インスリンを注入して血糖値を下げるか、食事をして血糖値を上げる）ことができる場合がある。同様に監視することが望ましい可能性がある生理学的調節不全に一般的にさらされる他の分析物には、乳酸、酸素、ｐＨ、Ａ１ｃ、ケトン、薬物レベルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０００３】
個人の分析物の監視は、定期的、又は一定期間にわたって継続的に行われる場合がある。定期的な分析物のモニタリングは、設定された時間間隔で血液などの体液のサンプルを採取し、エクスビボ（体外）で分析することによって行うことができる。連続的な分析物モニタリングは、分析がインビボで実施され得るように、皮膚、皮下又は静脈内など、個体の組織内に少なくとも部分的に埋め込まれたままである１つ以上のセンサーを使用して実施され得る。埋め込まれたセンサーは、個人の特定の健康ニーズ及び／又は以前に測定された分析物レベルに応じて、分析物データを継続的又は散発的に収集する場合がある。
【０００４】
多くの個人の生理学的状態を判断するには、定期的なエクスビボ分析物モニタリングで十分である。ただし、エクスビボでの分析物のモニタリングは、一部の人にとっては不便又は苦痛を伴う場合がある。さらに、分析物の測定値が適切な時に取得されない場合、失われたデータを回復する方法はない。
【０００５】
インビボで埋め込まれたセンサーを用いた継続的な分析物モニタリングは、重度の分析物調節不全及び／又は急速に変動する分析物レベルを有する個人にとってより望ましいアプローチであるかもしれないが、他の個人にとっても有益である可能性がある。埋め込まれたセンサーによる継続的な分析物のモニタリングは有利な場合があるが、これらのタイプの測定に関連する課題がある。静脈内分析物センサーには、血液から直接分析物濃度を提供するという利点があるが、侵襲的であり、個人が長期間着用すると痛みを伴う場合がある。皮下及び皮膚の分析物センサーは、多くの場合、個人が着用する痛みが少なく、多くの場合、十分な測定精度を提供できる。
【０００６】
センサー全体を個人体内に（例えば、外科的に）移植することができるが、主にセンサーの動作部分を、１つ以上の追加のセンサーとともに（例えば、皮膚貫通を通して）内部に移植し、さらなるセンサーの部品は個人の体の外部に残っていることがより望ましいことが多い。特定の例において、インビボで分析物レベルを測定するために適したセンサーは、皮膚上など、長期間にわたり「身体上」に着用されるように設計されたセンサーハウジングから延伸していることができる。このような身体上の分析物センサーは、侵襲的なセンサー移植手順を実行するために医療専門家に頼るのではなく、着用者によって直接適用されることが多いため、特に望ましい場合がある。
【０００７】
センサーは、センサーが少なくとも埋設された部分に配置された膜を含み得る。一態様では、膜は、インビボでのセンサーの生体適合性を改善し得る。別の態様では、膜は、対象の分析物に対して透過性又は半透過性であり得るが、センサーの動作中の感知部分への分析物の全体的な流れを制限する。センサーの動作している感知部分への分析物のアクセスを制限することは、動作している感知部品の過負荷（飽和）を回避するために役立ち、それによってセンサーの性能と精度を向上させることができる。例えば、酵素ベースの検出を採用するセンサーの場合、センサーへの分析物のアクセスを制限することにより、感知プロセスの化学反応速度を酵素によって制限するではなく分析物によって制限することができる。分析物が制限されている酵素反応により、センサー出力の関数としての分析物センサーの容易な較正を実現することができる。すなわち、酵素反応が分析物によって制限されている場合、センサー出力は、何らかの方法で分析物の量と相関し得る。多くの場合、センサー応答は、酵素反応が分析物による制限を受ける場合、対象の生体液中の分析物濃度の関数として直線的に変化し得る。
【０００８】
図面は、本開示の特定の態様を例示するために含まれており、排他的な実施形態として見なされるべきではない。
開示された主題は、本開示の範囲から逸脱することなく、形態及び機能においてかなりの修正、変更、組み合わせ、及び同等物が可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
分析物センサーに膜を組み込むことに関連する１つの問題は、膜を通過する分析物の流束が温度の関数として大幅に変化する可能性がある点である。温度の関数としての分析物の流れの変動性を補うために較正の係数又は方程式を使用することができるが、そうすることは、特に分析物の流れが温度に対して非線形に変化する場合、センサーの使用に有意の複雑さを加える可能性がある。さらに、較正式の適用に使用されるサーミスタは、操作が複雑になる可能性があり、そのサイズがセンサーの小型化の取り組みを妨げる可能性がある。さらなる困難な点として、較正温度測定場所は、必ずしもセンサーの動作部分を覆う膜と同じ温度であるとは限らないことがある。センサーの他の部品も同様に、温度によって性能が変動する可能性があり（例えば、酵素ベースのセンサーの場合は酵素反応速度）、それにより、膜のキャリブレーション係数又は方程式の分離と適用がかなり困難となり得る部品の複雑さと動作特性の変動性が増すと、コストが高くなり、測定エラーが増える可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、一般に、インビボでの使用に適した分析物センサー、より詳細には、温度の関数として限定された分析物透過性変動を示す膜材料、及びそのような膜材料を組み込んだ分析物センサーについて記載する。
【００１１】
上記のように、インビボ分析物センサーは、生体適合性を改善し、かつ、センサーの動作している感知領域への分析物のアクセスを制限するために、膜材料を組み込むことができる。分析対象物の検知領域へのアクセスを制限すると、センサーの飽和を回避し、センサーの特性と精度を向上させることができる。例えば、酵素センサーの場合、膜材料は、酵素に制約される検出プロセスではなく、分析物に制約される検出プロセスを促進することができる。検出プロセスが分析物による制限を受けるため、容易なセンサーの較正を実現できる。場合によっては、センサー応答は、分析物によって制限された検出プロセスにおける分析物濃度の関数として線形に変化する可能性がある。
【００１２】
多くの膜材料に関連する１つの問題は、それらの分析物の透過性が温度の関数として臨床的に有意な程度にバラつきを生じる可能性があることである。温度の関数としての分析対象物の透過性のバラつきは、特に透過性のバラつきが温度に対して非線形である場合、センサーのキャリブレーションに問題を生じる可能性がある。特定の膜材料は、温度の関数としての分析物透過性のバラつきが限定的であることが知られているが、それらの生体適合性は改善の余地を残し得る。さらに、一部の膜材料は、合成後に精製するのが難しい場合がある。
【００１３】
本開示は、特定の実施形態において、温度の関数としての分析物透過性バラつきが限定的であり、かつ好適な生体適合性特性を有するといった、望ましい組み合わせを提供し得るポリマー膜組成物を提供する。より詳細には、本明細書に開示されるポリマー膜組成物は、複素環を含む１つ以上の側鎖を有するポリマー主鎖（本明細書では複素環式ポリマーともいう）と、上記の１つ以上の側鎖の少なくとも一部、特に複素環の少なくとも一部に付加された、アミンを含まないポリエーテルアームとを含んでなる。アミンを含まないポリエーテルアームは、１つ以上のポリエチレングリコール部分（ブロック）と、１つ以上のポリプロピレングリコール部分（ブロック）とを組み込むことができ、これらは、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して複素環に付加することができる。例えば、カルボニル、カルボン酸エステル、又はカルボキサミドなどの他のスペーサーもまた、いくつかの実施形態において適切であり得る。いくつかの実施形態において、アミンを含まないポリエーテルアーム中に、単一のポリエチレングリコール部分が単一のポリプロピレングリコール部分と、ジブロック配置で（例えば、Ａがポリエチレングリコールブロックであり、Ｂがポリプロピレングリコールブロックである、Ａ−Ｂブロックパターン又はＢ−Ａブロックパターンにおいて）結合され得る。 他のより特定の実施形態では、１つ以上のポリエチレングリコール部分と１つ以上のポリプロピレングリコール部分とは、介在する官能基が存在することなく（例えば、Ａはポリエチレングリコールブロックであり、Ｂはポリプロピレングリコールブロックである時、いくつかの実施形態では、Ａ−Ｂ−Ａのパターンで、あるいは他の実施形態によればＢ−Ａ−Ｂにおいて）交互のブロックとして存在し得る。本開示のさらなる実施形態によれば、アミンを含まないポリエーテルアームは、同様に、３つを超える交互のブロックを含み得る。ブロックパターン及び各ブロック中のエーテルユニットの数の両方は、本明細書に開示されるポリマー膜組成物において変化し得る。いくつかの実施形態において、アミンを含まないポリエーテルアーム内の末端ポリエチレングリコールユニットは、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサー、又はカルボニル、カルボキシルエステル、又はカルボキサミドなどの代替のスペーサーを介して、複素環又は複素環式ポリマーの他の側鎖に付加され得る。他の実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアーム内の末端ポリプロピレングリコール単位は、アルキルスペーサー又はヒドロキシル官能化アルキルスペーサー、又はカルボニル、カルボン酸エステル、又はカルボキサミドなどの代替のスペーサーを介して、複素環又は複素環式ポリマーの他の側鎖に付加され得る。
【００１４】
本開示のポリマー膜組成物は、複素環式ポリマーを、末端脱離基、特にハロゲン化アルキル又は末端エポキシドなどの反応性官能基を有するポリエーテルアーム前駆体と反応させることによって合成することができる。より詳細には、第一級臭化アルキルなどの第一級ハロゲン化アルキルは、アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体を終端させ、アミンを含まないポリエーテルアームを複素環に付加するアルキルスペーサーをもたらす可能性がある。対照的に、アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体のエポキシド終端は、アミンを含まないポリエーテルアームが、ヒドロキシ官能化アルキル基、具体的には第二級ヒドロキシル官能基を有するアルキル基を介して複素環に付加されるようになる。反応性官能基の選択を含む、特定のアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体の選択は、合成の容易さ、得られるポリマーのインビボ特性などの要因に基づき得る。より詳細な構成では、第一級ハロゲン化アルキル又はエポキシドは、アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体のポリエチレングリコール部分に（すなわち、末端エーテル結合及び介在するスペーサー基を介して）結合され得る。他の特定の構成では、第一級ハロゲン化アルキル又はエポキシドは、アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体のポリプロピレングリコール部分に（すなわち、末端エーテル結合及び介在するスペーサー基を介して）結合され得る。
【００１５】
有利には、本明細書に記載のアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体は、複素環式ポリマーと反応する前に独立して合成することができる。アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体の独立した合成は、異なるアーム長が生成され得る、ポリマー骨格からのアームの段階的成長によって得られるものと比較して、得られるポリマー膜組成物における側鎖のより大きな組成均一性を提供し得る。さらに、アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体をポリマー骨格と一段階で反応させることにより、収率の向上、合成一貫性の向上、及びスループットの向上を実現でき、膜特性の変化を構造変化とより容易に相関させることができる。本明細書に開示されるポリマー膜組成物のさらなる利点は、多くの場合、ポリエーテルアーム内にアミン官能基を有する同等のポリマー組成物よりも高い純度及び組成の均一性をもって合成できることである。
【００１６】
本開示のさらなる利点は、本発明のポリマー膜組成物内のポリプロピレンオキシドに対するポリエチレンオキシドの比は、ポリエーテルアーム内にアミン官能基を有する同様のポリマー組成物よりもはるかに容易に多様にし得ることである。より詳細には、ポリプロピレンオキシドに対するポリエチレンオキシドの分布及び比率は、複素環式ポリマーへの結合が起こる前には、アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体内で固定され得る。有利かつ驚くべきことに、この特徴は、本明細書でさらに論じられるように、ポリエチレングリコール対ポリプロピレングリコールの比率を調整して、インビボで所望の生物学的応答を促進することを可能にし得る。
【００１７】
本明細書に開示されるポリマー膜組成物の少なくともいくつかは、インビボで低い又は存在しない細胞毒性、ならびに他の好適な生体適合性特性を示し得る。特定の実施形態では、ポリプロピレンオキシドに対するポリエチレンオキシドの比は、得られた生体適合性特性を調整することができ、その結果、ポリマー膜組成物は、最小必須溶出媒体試験によって測定される場合に、２以下の細胞毒性スコアを有するものとして特徴付けられ得る。いくつか又は他の特定の実施形態では、本明細書に記載のポリマー膜組成物は、規定に指定された試験プロトコルに従って評価された場合、国際標準化機構（ＩＳＯ）１０９９３−１で指定された生体適合性要件を満たす。
【００１８】
したがって、本明細書に開示されるポリマー膜組成物は、特に分析物センサーが長時間の装着を目的とする場合、様々なインビボ分析物センサーでの使用に特に有利であり得る。しかしながら、本明細書に開示されるポリマー膜組成物はまた、本開示の範囲から逸脱することなく、エクスビボ分析物センサーにおいて利用され得ることが理解されるべきである。特定の実施形態では、本明細書に記載のポリマー膜組成物は、グルコースの透過性に対して温度非感受性であり得る。例えば、乳酸塩などの他の分析物もまた、グルコースの速度とは異なる可能性がある温度非感受性の速度でポリマー膜組成物を透過することができる。
【００１９】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示のポリマー膜組成物は、複素環を含む１つ以上の側鎖を含むポリマー骨格と、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加された、アミンを含まないポリエーテルアームとを含み得る。そのようなアミンを含まないポリエーテルアームは、アミンを含まないポリエーテルアームが単一のポリマー骨格に結合しているという特徴により、架橋剤（すなわち、２つ以上のポリマー骨格を共有結合する基）とは区別される。
【００２０】
本開示の様々な実施形態での使用に適したポリマーは、分岐又は非分岐であり、ホモポリマー又はヘテロポリマーであるポリマー骨格を含み得る。ホモポリマーは、単一のタイプのモノマーの重合によって形成することができる。ヘテロポリマー（コポリマーとも呼ばれる）には、単一のポリマー鎖に結合した２つ以上の異なるタイプのモノマーが含まれます。コポリマーは、様々な実施形態によれば、異なるモノマー単位の、ランダム、交互、又はブロックの分布を有することができる。
【００２１】
本開示のポリマー膜組成物内に組み込むのに適した複素環は、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ又はＳｉ原子の任意の組み合わせと併せて１つ以上の炭素原子を含む任意の環状部分を含み得、環状部分は芳香族又は脂肪族であり得る。脂肪族又はヘテロ芳香族環状部分内にヘテロ原子を組み込む適切な官能基には、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ１Ｒ２、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１Ｒ２、−ＰＲ３−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が含まれ、ここで、Ｒ１〜Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルとなり得る。可能であれば、Ｒ１〜Ｒ３のいずれかが線状又は分岐である可能性がある。Ｒ１〜Ｒ３の置換した変形例には、炭素原子又は水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ又はＳｉなどのヘテロ原子で置き換えられている上記の基のいずれかを含み得る。例示的であるが非限定的な実施形態において、適切な置換は、例えば、ハロゲン化物基、アルコール基、ケトン基、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基などを含み得る。
【００２２】
より詳細な実施形態では、ポリマー主鎖は、１つ以上の側鎖内に複素環式又はヘテロ芳香族窒素部分を含み得る。さらにより詳細な実施形態では、ポリマー主鎖は、１つ以上の側鎖内にヘテロ芳香族窒素部分を含み得る。適切なヘテロ芳香族窒素部分には、例えば、アクリジン、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、トリアゾール、それらの誘導体などが含まれ得る。
【００２３】
いくつかの実施形態によれば、１つ以上のコモノマーは、ヘテロ芳香族窒素部分を有するモノマーユニットと組み合わせて存在し得る。本開示のポリマー膜組成物に組み込むための適切なコモノマーには、例えば、芳香環に置換を有する場合があるスチレン化合物が含まれる。適切であり得る置換スチレン化合物には、例えば、アルキル置換スチレン、ハロゲン置換スチレン、ヒドロキシル置換スチレン、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００２４】
より詳細な実施形態では、本開示のポリマー膜組成物は、ポリビニルピリジン又はポリビニルイミダゾール、及びその任意のコポリマーを含み得る。特定の実施形態では、本開示のポリマー膜組成物は、ポリビニルピリジン、特にビニルピリジン（特に４−ビニルピリジン）とスチレンのコポリマー、又はポリビニルイミダゾール、特にビニルイミダゾール（特に２−ビニルイミダゾール）とスチレンのコポリマーを含み得る。いくつかの実施形態では、置換スチレンを利用することができる。
【００２５】
特定の実施形態によれば、４−ビニルピリジンとスチレンの適切なコポリマーは、変数ａ及びｂが両方とも正の整数であり、Ｑが任意の官能基である式１の繰り返し単位を含み得る。
【００２６】
【化１】
2021525304.tif 000002
【００２７】
いくつかの実施形態では、変数ａ及びｂは、独立して、約２〜約９５０、又は約５〜約９００、又は約１０〜約８５０、又は約１５〜約８００、又は約２０〜約７５０、又は約２５〜約７００、又は約３０〜約６５０、又は約３５〜約６００、又は約４０〜約５５０、又は約５０〜約５００、又は１〜約１０の範囲を含む、約１〜約１０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、ａはｂよりも大きくてもよい。他の実施形態では、ａはｂよりも小さくてもよい。所望の膜特性に応じて、ａ対ｂの比は、約１：１〜約１：１００、又は約１：１〜約１：９５、又は１：１〜約１：８０、又は１：１〜約１：７５、又は約１：１〜約１：５０、又は約１：１〜約１：２５、又は約１：１〜約１：１０、又は約１：１〜約１：５、又は約１：１〜約１：３、又は約１：１〜約１：２、又は約１：１〜約１００：１、又は約１：１〜約９５：１、又は約１：１〜約８０：１、又は約１：１〜約７５：１、又は約１：１〜約５０：１、又は約１：１〜約２５：１、又は約１：１〜約１０：１、又は約１：１〜約５：１、又は約１：１〜約３：１、又は約１：１〜約２：１の間で変化し得る。
【００２８】
いくつか又は他の実施形態において、４−ビニルピリジンとスチレンの適切なコポリマーは、約０．０１％〜約５０％モルパーセント、又は約０．０５％〜約４５％モルパーセント、又は約０．１％〜約４０％モルパーセント、又は約０．５％〜約３５％モルパーセント、又は約１％〜約３０％モルパーセント、又は約２％〜約２５％モルパーセント、又は約５％〜約２０ ％モルパーセントの範囲のスチレン含有量を有し得る。置換スチレンは、同様に、同様の量で使用することができる。
【００２９】
いくつか又は他の様々な実施形態によれば、４−ビニルピリジンとスチレンの適切なコポリマーは、５ｋＤａ以上、又は約１０ｋＤａ以上、又は約１５ｋＤａ以上、又は約２０ｋＤａ以上、又は約２５ｋＤａ以上、又は約３０ｋＤａ以上、又は約４０ｋＤａ以上、又は約５０ｋＤａ以上、又は約７５ｋＤａ以上、又は約９０ｋＤａ以上、又は約１００ｋＤａ以上の分子量を有し得る。より詳細な実施形態では、４−ビニルピリジンとスチレンの適切なコポリマーは、約５ｋＤａ〜約１５０ｋＤａ、又は約１０ｋＤａ〜約１２５ｋＤａ、又は約１５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、又は約２０ｋＤａ〜約８０ｋＤａ、又は約２５ｋＤａ〜約７５ｋＤａ、又は約３０ｋＤａ〜約６０ｋＤａの範囲の分子量を有し得る。本開示のポリマー膜組成物での使用に適した他のポリマーは、同様の範囲内にある分子量値を有し得る。
【００３０】
本開示のポリマー膜組成物において、アミンを含まないポリエーテルアームは、複素環式ポリマーの側鎖の少なくとも一部の複素環に付加され得る。例えば、ポリビニルピリジンの場合、アミンを含まないポリエーテルアームは、特にピリジン窒素原子を介して、ピリジン環に共有結合し得る。アミンを含まないポリエーテルアームが付加されたポリマー膜組成物中の側鎖の割合は、複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．１％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．２％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．３％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．４％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．５％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約０．６％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約０．７％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約０．８％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．９％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約１．０％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の１．２％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約１．４％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約１．６％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約１．８％以上、又は約複素環式ポリマーの利用可能な複素環の２．０％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約２．２％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約２．４％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約２．６％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約２．８％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約３．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約３．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約４．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約４．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約５．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約５．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約６．０％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約６．５％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約７．０％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約７．５％以上、又は複素環式ポリマーの約８．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約８．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約９．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約９．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１０％以上であり得る。より詳細な実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームを、複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約０．１％〜約５％、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約０．５％〜約４．５％、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１．０％〜約４．０％、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１．５％〜約３．０％、又はで利用可能な複素環の約１．５％〜約２．５％複素環式ポリマーに付加することができる。
【００３１】
代替の実施形態において、アミンを含まないポリエーテルアームは、任意選択で置換されたフェニル基への共有結合を介するなどして、複素環式ポリマーの非複素環側鎖に付加され得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の少なくとも一部はまた、それに付加された架橋剤を有し得る。すなわち、いくつかの実施形態では、本開示のポリマー膜組成物は、１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加され、第１のポリマー骨格を第２のポリマー骨格に隣接させる架橋剤をさらに含み得る。架橋剤は、アミンを含まないポリエーテルアームに加えて、複素環式ポリマーに付加することができる。いくつかの実施形態において、架橋剤は、それ自体が、ポリエチレングリコール又はエチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマーなどのポリエーテルであり得る。そのような架橋剤は、存在し得るポリエチレングリコール単位の数に関して制限されない。いくつかのより詳細な実施形態では、架橋剤で官能化された複素環の量は、アミンを含まないポリエーテルアームで官能化された複素環の量よりも多くてもよい。他の実施形態では、架橋剤で官能化された複素環の量は、アミンを含まないポリエーテルアームで官能化された複素環の量よりも少なくてもよい。例示的な実施形態では、ビスエポキシドポリエチレングリコール化合物を使用して、架橋剤を有するポリマー膜組成物を形成することができる。
【００３３】
より詳細な実施形態では、架橋剤が付加され得る側鎖の割合は、複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．１％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．２％以上、複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の０．３％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．４％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．５％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．６％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約０．７％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約０．８％以上、又は複素環式ポリマー、で利用可能な複素環の約０．９％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１．２％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１．４％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１．６％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１．８％以上、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約２．０％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約２．２％以上、又は複素環式ポリマーの利用可能な複素環の約２．４％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約２．６％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約２．８％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約３．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約３．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約４．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約４．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の５．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約５．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約６．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約６．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約７．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約７．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約８．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約８．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約９．０％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約９．５％以上、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約１０％以上であり得る。より詳細な実施形態では、架橋剤は、複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約１％〜約２０％、又は複素環式ポリマー中の利用可能な複素環の約２％〜約１０％、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約３％〜約８％、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約４％〜約９％、又は複素環式ポリマーで利用可能な複素環の約５％〜約１２％の間で付加され得る。
【００３４】
あるいは、いくつかの実施形態では、任意選択で置換されたフェニル基などの複素環式ポリマーの非複素環側鎖の少なくとも一部は、それに付加された架橋剤を有し得る。
様々な実施形態によれば、アミンを含まないポリエーテルアームは、複素環式ポリマーの１つ以上の側鎖の複素環の少なくとも一部内のヘテロ原子を介して、本明細書に開示されるポリマー膜組成物のポリマー骨格に結合し得る。代替の実施形態は、アミンを含まないポリエーテルアームが、１つ以上の側鎖の複素環の少なくとも一部の炭素原子を介して、及び／又はポリマー骨格の任意選択で置換されたフェニル基の炭素原子を介してポリマー骨格に結合するものを含み得る。より詳細な実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームは、１つ以上の側鎖内の複素環芳香族窒素原子又はヘテロ芳香族窒素原子を介してポリマー主鎖に結合することができる。例えば、ポリマー主鎖がポリビニルピリジン又はそのコポリマーである場合、アミンを含まないポリエーテルアームは、ピリジン窒素原子を介して側鎖に付加され得る。アミンを含まないポリエーテルアーム又は架橋剤で官能化すると、ピリジン窒素原子は四級化された形になる。
【００３５】
したがって、より詳細な実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームがピリジン窒素原子に結合している本開示のポリマー膜組成物は、以下の化学式２及び３によって定義される繰り返し単位を有し得、ここで、変数ａ、ｂ及びＱは上記のように定義され、ｃはａ以下の正の整数である。
【００３６】
【化２】
2021525304.tif 000003
【００３７】
Ｚはアミンを含まないポリエーテルアーム、架橋剤、又はそれらの任意の組み合わせである。アミンを含まないポリエーテルアーム及び架橋剤の両方が存在する場合、ポリマー膜組成物は、化学式４〜７のうちの１つ以上によって定義される構造を有し得、ここで、変数ａ、ｂ及びＱは上記に定義した通りである。
【００３８】
【化３】
2021525304.tif 000004
【００３９】
ｃ１とｃ２は、合計がａ以下となる正の整数であり、ｄは化学式１で定義した通りであり、Ｚ１はアミンを含まないポリエーテルアームであり、Ｚ２は、
ｄ＝ａ−ｃ１−ｃ２（数式１）
となる架橋剤である。したがって、複素環式ポリマーのヘテロ芳香族（ピリジン）環は、本開示の様々なポリマー膜組成物の実施形態において、任意の組み合わせ又はパターンでＺ１及びＺ２で官能化され得る。すなわち、化学式２〜７によって定義される繰り返し単位は、本開示のポリマー膜組成物に組み込むのに適した複素環式ポリマーを定義する際に、互いに任意の組み合わせで存在し得る。
【００４０】
他の特定の実施形態では、ピリジン窒素原子を介さずにピリジン部分に結合している、アミンを含まないポリエーテルアームを有するポリマー膜組成物は、以下の化学式８及び９によって定義することができ、ａ，ｂ，ｃ，Ｑ，Ｚは上記のように定義されている。
【００４１】
【化４】
2021525304.tif 000005
【００４２】
場合により、化学式８及び９のピリジン窒素原子のいずれかは、アミンを含まないポリエーテルアームがピリジンの炭素原子に結合している場合、アルキル基で四級化することができる（例えば、ハロゲン化アルキルとの反応を介して）。ピリジン基中の任意の非置換炭素原子は、本明細書に記載の実施形態に従って、アミンを含まないポリエーテルアーム及び／又は架橋剤に結合することができる。アミンを含まないポリエーテルアームと架橋剤の両方が存在する場合、アミンを含まないポリエーテルアームと架橋剤とは、同一のピリジン基に存在しても、又は異なるピリジン基上に存在してもよい。
【００４３】
様々な実施形態において、アミンを含まないポリエーテルアームは、少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロック及び少なくとも１つのポリプロピレンオキシドブロックを含み得る。いくつかの実施形態によれば、アミンを含まないポリエーテルアームは、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのジブロック配列を含み得る。すなわち、いくつかの実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームは、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサー、ポリエチレンオキシドブロック及びポリプロピレンオキシドブロックの順にこれらを含み得、他の実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームは、順番に、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサー、ポリプロピレンオキシドブロック及びポリエチレンオキシドブロックを含み得る。他のより詳細な実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームは、順番に、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサー、第１のポリエチレンオキシドブロック、ポリプロピレンオキシドブロック、及び第２のポリエチレンオキシドブロック（すなわち、Ａ−Ｂ−Ａの繰り返しパターン）からなるものであってもよい。さらなに異なるより詳細な実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームは、順番に、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサー、第１のポリプロピレンオキシドブロック、ポリエチレンオキシドブロック、及び第２のポリプロピレンオキシドブロック（すなわち、Ｂ−Ａ−Ｂ繰り返しパターン）からなるものであってもよい。アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーは、様々な実施形態によれば、ポリマー主鎖の側鎖中の複素環式又はヘテロ芳香族窒素原子に結合することができる。場合によっては、複素環式側鎖のいずれかの炭素原子又は側鎖フェニル基のいずれかの炭素原子への代替の結合も可能である。アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーはまた、末端エーテル結合を介するなどの様々な実施形態によれば、アミンを含まないポリエーテルアームの第１のポリエチレンオキシドブロックに結合され得る。いくつかの実施形態によれば、第２のポリエチレンオキシドブロックは、メトキシ基によって終端され得る。あるいは、いくつかの実施形態によれば、ヒドロキシ官能化アルキルスペーサーのアルキルスペーサーはまた、アミンを含まないポリエーテルアームの第１のポリプロピレンオキシドブロックに結合され得、第２のポリプロピレンオキシドブロックは、メトキシ基によって終結され得る。
【００４４】
したがって、本開示の様々な実施形態において、アミンを含まないポリエーテルアームは、以下の化学式１０又は１１によって定義される構造を有し得る。
【００４５】
【化５】
2021525304.tif 000006
【００４６】
ここで、ＰＥはポリエチレンオキシドブロックを表し、ＰＰはポリプロピレンオキシドブロックを表し、Ｌはスペーサー基である。適切なスペーサー基には、アルキル、ヒドロキシ官能化アルキル、カルボニル、カルボン酸エステル、カルボキサミドなどが含まれ得るが、これらに限定されない。変数ｑ、ｒ、ｓ、及びｔは、各ブロックのモノマー単位の数とブロックが繰り返される回数を定義する正の整数である。ただし、化学式１０，１１に適用できるポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのジブロック配置では 、変数ｔは０の場合がある。式１０において、ｔ≠０である場合、末端ポリエチレンオキシドモノマー単位は、メトキシ基などのアルコキシ基で置換され得る。同様に、ｔ≠０である化学式１１において、末端ポリプロピレンオキシドモノマー単位は、メトキシ基などのアルコキシ基で置換され得る。化学式１０及び１１に関連するジブロック配置（ｔ＝０）は、同様に、アルコキシ基末端を有し得る。いくつかの実施形態によれば、変数ｑは、約２〜約５０又は約６〜約２０の範囲の整数であり、変数ｒは、約２〜約６０又は約１０〜約４０の範囲の整数であり、変数ｔは、約２〜約５０又は約１０〜約３０の範囲の整数である。いくつか又は他の様々な実施形態によれば、変数ｓは、１〜約２０の間、又は１〜約１０の間の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、変数ｓは１に等しい。ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのジブロック配置は、上記と同じ範囲内の変数ｑ及びｒを含み得るが、変数ｓは１に等しく、変数ｔは０に等しい。
【００４７】
本開示のより詳細な実施形態において、アミンを含まないポリエーテルアームは、化学式１２によって定義される構造を有し得、ここで、変数ｗは０又は１であり、
【００４８】
【化６】
2021525304.tif 000007
【００４９】
変数ｘは約４〜約２４、又は約６〜約２０の範囲の整数であり、変数ｙは約８〜約６０、又は約１０〜約４０の範囲の整数であり、変数ｚは約６〜約３６、又は約１０〜約３０の範囲の整数である。あるいは、変数ｚは、他の変数が同じ範囲にある状態で、ジブロック配置で０にすることができる。より詳細な実施形態では、変数ｘは、約８〜約１６又は約９〜約１２の範囲であり得、変数ｙは、約１０〜約３２、又は約１６〜約３０、又は約１２〜約２０の範囲であり得る。変数ｚは、約１０〜約２０の間、又は約１４〜約１８の間の範囲であり得る。さらに他のより詳細な実施形態では、ｘは１０であり得、ｙは２０であり得、そしてｚは１４であり得る。又は、ｘが１２、ｙが１６、ｚが１６の場合がある。又は、ｘが１４、ｙが１２、ｚが１８の場合がある。いくつかの実施形態では、第２のポリエチレンオキシドブロックが第１のポリエチレンオキシドブロックよりも長い（大きい）ように、ｘはｚよりも小さくてもよい。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化学式１２における（ｘ＋ｚ）：ｙの比は、少なくとも約１．４：１、又は少なくとも約１．７：１、又は少なくとも約２：１、又は少なくとも約２．５：１、又は少なくとも約３：１、又は少なくとも約３．５：１であり得る。より詳細な実施形態では、化学式１２における（ｘ＋ｚ）：ｙの比は、約１．４：１〜約５：１の間、又は約１．７：１〜約３．２：１の間、又は約２．２：１〜約３．０：１、又は約２．６：１〜約２．９：１、又は約３：１〜約５：１の間の範囲であり得る。
【００５１】
本開示のいくつかの実施形態において、アミンを含まないポリエーテルアームは、化学式１３によって定義される構造を有し得、ここで変数ｗは０又は１であり、 
【００５２】
【化７】
2021525304.tif 000008
【００５３】
変数ｘは約４〜約２４、又は約６〜約２０の範囲の整数であり、変数ｙは約８〜約６０、又は約１０〜約４０の範囲の整数であり、変数ｚは約６〜約３６、又は約１０〜約３０の範囲の整数である。あるいは、変数ｚは、他の変数が同じ範囲にある状態で、ジブロック配置で０にすることができる。より詳細な実施形態では、変数ｘは、約６〜約１６の間又は約９〜約１２の間の範囲であり得、変数ｙは、約１０〜約４０の間、又は約１６〜約３０の間、又は約１４〜約３２の間の範囲であり得る。変数ｚは、約８〜約２０の間、又は約１２〜約１６の間の範囲であり得る。
【００５４】
本明細書に記載のアミンを含まないポリエーテルアームは、アミンを含まないポリエーテルアーム前駆体の反応性官能基を介して、複素環式ポリマーの側鎖の複素環に結合することができる。適切な反応性官能基は、例えば、ハロゲン又はエポキシドを含み得、これらのいずれかは、複素環式ポリマーの側鎖からの求核攻撃を介して反応され得る。ハロゲン官能化したアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体は、ｎが０であるアミンを含まないポリエーテルアームになる（つまり、スペーサーはアルキル基である）が、エポキシド官能化したアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体は、アミンを含まないポリエーテルアームになり、ここで、ｎは１である（つまり、スペーサーは第２級アルコールを含むプロピル基である）。より詳細な実施形態では、ハロゲン官能化したアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体から生じるアルキルスペーサーは、直鎖又は分枝鎖であり、２〜２０個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。より詳細な実施形態では、ハロゲン官能化したアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体に適切に含まれ得るハロゲン化物には、塩化物又は臭化物が含まれ、より詳細な実施形態では臭化物が選択される。
【００５５】
化学式１４及び１５は、複素環式ポリマーと適切に反応して、本明細書に開示される特定のポリマー膜組成物を形成することができる例示的なアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体の構造を示し、変数ｘ、ｙ、及びｚは上記のように定義される。
【００５６】
【化８】
2021525304.tif 000009
【００５７】
化学式１４において、変数Ａ１は、２〜４個の炭素原子、又は２〜約６個の炭素原子、又は２〜約８個の炭素原子など、２〜約２０個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｘは、塩化物や臭化物などのハロゲン化物である。Ａ１のアルキル基は分岐鎖又は直鎖であり、必要に応じてヘテロ原子置換を含む。ハロゲン化物Ｘは、様々な実施形態によれば、第一級ハロゲン化アルキルであり得る。化学式１５において、変数Ａ２は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、又は４個の炭素原子など、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２のアルキル基は直鎖であり得、他の実施形態では、アルキル基Ａ２は分岐を含み得る。
【００５８】
より詳細な実施形態では、本明細書に開示されるポリマー膜組成物を形成するための適切なアミンを含まないポリエーテルアーム前駆体は、変数が上記のように定義される化学式１６及び１７に示されるものを含み得る。
【００５９】
【化９】
2021525304.tif 000010
【００６０】
いくつかの実施形態では、スルホネート含有アームは、本明細書に開示される複素環式ポリマーの１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加され得る。スルホネート含有アームは、本明細書に開示されるアミンを含まないポリエーテルアームのいずれかと組み合わせて、任意の適切な比率で存在することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリマー膜組成物は、スルホネート含有アームよりも多く、アミンを含まないポリエーテルアームを含み得る。
【００６１】
より詳細な実施形態によれば、スルホネート含有アームは、アルキル基を介して複素環式ポリマーの複素環に付加され得る。様々な実施形態によれば、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子、又は２〜約４個の炭素原子を含み得る。本明細書に開示される複素環式ポリマーにスルホネート含有アームを導入するための適切な試薬には、クロロメタンスルホン酸、ブロモエタンスルホン酸などのハロスルホン酸化合物、又は環状スルホネート（スルトン）が含まれ得る。
【００６２】
いくつかの実施形態において、単一のタイプの繰り返しエーテルユニットを含む、アミンを含まないポリエーテルアームは、本明細書に開示される複素環式ポリマーの１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加され得る。このようなアミンを含まないポリエーテルアームは、スルホネート含有アーム組み合わせて存在することができ、及び／又は、アミンを含まないポリエーテルアームは化学式１０〜１３に記載されるものなどの２つ以上の異なるタイプのエーテルユニットブロックを有することができる。
【００６３】
より詳細な実施形態によれば、単一のタイプの繰り返しエーテルユニットを含む、アミンを含まないポリエーテルアームは、ポリエチレンオキシドアーム又はポリプロピレンオキシドアームであり得る。より特定の実施形態では、アミンを含まないポリエーテルアームは、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加された、アミンを含まないポリエチレンオキシドアームであり得る。約８〜約２５の間、又は約１０〜約２２の間、又は約１２〜約２０の間の繰り返しエーテルユニットが、単一のタイプの繰り返しエーテルユニットをからなる、アミンを含まないポリエーテルアーム中に存在し得る。繰り返しポリエチレンオキシド又はポリプロピレンオキシドエーテルユニットは、アルキル基又はヒドロキシル官能化アルキル基を介して複素環式ポリマーの１つ以上の側鎖に付加され得る。様々な実施形態によれば、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子、又は２〜約４個の炭素原子を含み得る。ヒドロキシ官能化アルキル基は、中心の炭素原子上にヒドロキシル基を有する３つの炭素原子を含み得る。アルコキシ基、特にメトキシ基は、複素環式ポリマーへの結合点の反対側において、アミンを含まないポリエーテルアームを終端することができる。そのようなアミンを含まないポリエーテルアームは、ハロゲン化アルキル又はエポキシドのいずれかで終端されたポリエーテルを複素環式ポリマーと反応させることによって複素環式ポリマーに導入することができる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本開示のポリマー膜組成物は、上記で簡単に参照されるように、架橋され得る。ポリマー膜組成物に組み込むのに適した架橋ポリマーは、２つ以上のポリマー骨格を互いに接続する架橋剤（分子間架橋）又は同一のポリマー骨格の異なる部分を互いに一緒に接続する架橋剤（分子内架橋）を含み得る。２つ以上の反応性官能基を含む「架橋剤」は、そのような架橋を促進し得る。架橋が起こると、架橋剤の一部は、ポリマー鎖を互いに分子間又は分子内で連結する架橋剤として残る可能性がある。
【００６５】
いくつかの実施形態において、適切な架橋剤には、ポリエーテルイミン及びジグリシジルエーテルなどのグリシジルエーテルが含まれる。この試薬の組み合わせは、アミン基を含む架橋を形成します。他の実施形態では、適切な架橋剤は、ポリエーテル及びジグリシジルエーテルなどのグリシジルエーテルを含み得、これは、アミン基を欠く架橋をもたらす。より特定の実施形態では、アミンを含まない架橋を形成するための適切な架橋剤は、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー及びジグリシジルエーテルなどのグリシジルエーテル、又はポリエチレンオキシド及びジグリシジルエーテルなどのグリシジルエーテルを含み得る。
【００６６】
いくつかの又は他の実施形態において、適切な架橋剤は、ポリエチレンオキシドブロックの各末端に末端プロピレンオキシド単位を有するポリエチレンオキシドブロックを含み得る。そのような架橋剤は、化学式１８に示される構造を有し得る。
【００６７】
【化１０】
2021525304.tif 000011
【００６８】
ここで、変数ｎは、範囲が約１０〜約５００、又は約１０〜約１００、又は約１０〜約５０、又は約１２〜約３６、又は約１２〜約３０、又は約１２〜約２８、又は約１２〜約２６、又は約１２〜約２４、又は約１２〜約２２、又は約１２〜約２０、又は約１４〜約２８、又は約１４〜約２４、又は約１６〜約３０、又は約１６〜約２４にある、正の整数である。当業者が理解できるように、化学式１８の架橋剤は反応して、ポリエチレンオキシドブロックがヒドロキシ官能化アルキル基を介して各末端のポリマー骨格に結合している架橋を形成する。詳細には、化学式１８の架橋剤は、各末端プロピレンオキシド単位におけるエポキシド環の求核性開環時に化学式１９の架橋剤を生成し、ここで、ｎは上記のように定義される。
【００６９】
【化１１】
2021525304.tif 000012
【００７０】
したがって、本開示のより詳細な実施形態では、適切な架橋は、それぞれがヒドロキシ官能化アルキル基を介して、第１のポリマー骨格の第１の複素環及び第２のポリマー骨格の第２の複素環の反対側の端に結合する少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロックを含み得る。そのような実施形態では、架橋の方法は分子間である。本開示のいくつか又は他の実施形態において、そのような架橋剤は、それぞれがヒドロキシル官能化アルキル基を介して、同じポリマー主鎖内の第１及び第２の複素環に対向する末端で結合され得、この場合、架橋の方法は分子内である。
【００７１】
化学式２０に示される例示的なトリスエポキシド化合物などのいくつかの実施形態では、追加のエポキシド基を有する架橋剤も使用することができる。そのような架橋剤は、３つ以上のポリマー骨格間の架橋の形成をもたらす可能性がある。
【００７２】
【化１２】
2021525304.tif 000013
【００７３】
場合により、そのような架橋剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はエチレングリコール／プロピレングリコールコポリマーとさらに反応させて、所与の架橋を形成することができる。
【００７４】
有利には、本開示のポリマー膜組成物は、様々な実施形態によれば、温度非感受性膜を形成し得る。本明細書で使用される場合、「温度非感受性」という用語は、所与の範囲にわたる温度の関数として、臨床的又は統計的に重要でない方式で変化する、対象のパラメーターの状態を指す。より詳細な実施形態では、本開示の温度非感受性膜は、分析物の透過性、特にグルコースに関して温度非感受性であり得る。他の分析物も温度に影響されない膜透過性を示し、透過速度はグルコースの透過速度と同一であっても、異なっていてもよい。したがって、分析物の透過性の限られた変動は、ポリマー膜組成物が温度に影響されない所与の温度範囲にわたって一定濃度の分析物を分析する場合、センサー応答にほとんど又はまったく変化をもたらさない可能性がある。
【００７５】
より詳細な実施形態では、本開示のポリマー膜組成物は、約１０℃〜約７０℃、又は約１５℃〜約６５℃、又は約２０℃〜約６０℃、又は約２５℃〜約５０℃、又は約１５℃〜約４５℃、又は約１５℃〜約４０℃、約２０℃〜約４５℃、又は約２５℃〜約４０℃の温度範囲にわたって、分析物透過性（例えば、グルコース）に対して温度非感受性であり得る。 いくつか又は他のより詳細な実施形態において、ポリマー膜組成物の分析物透過性（例えば、グルコース）のバラつきは、温度範囲全体で約１０％以下、又は温度範囲全体で約５％以下、又は温度範囲全体で約２％以下、温度範囲全体で約１％以下、又は温度範囲全体で約０．５％以下、又は温度範囲全体で約０．１％以下、又は温度範囲全体で約０．０５％以下、又は温度範囲全体で約０．０１％以下であり得る。より広い温度範囲（例えば、約１５℃〜約４５℃）のサブレンジ内で、ポリマー膜組成物の分析物の透過性のバラつきは、所与の５℃の温度増分の間に約２％以下又は約１％以下であり得る。分析物の透過性に対するポリマー膜組成の変化の決定は、分析物の一定の濃度で、特定の温度範囲にわたるセンサー応答の差を測定することによって確認することができる（本件の図４を参照）。
【００７６】
本明細書に記載のポリマー膜組成物は、それらの生体適合性特性に関してさらに特徴付けることができる。様々な実施形態において、ポリマー膜組成物は、２の細胞毒性スコア、又は１の細胞毒性スコア、又は０の細胞毒性スコアを有するものとして特徴付けられ得る。このような細胞毒性スコアは、溶血の欠如、変異原性、刺激、及び同様の特性などの特性と組み合わせて存在する可能性がある。いくつかの実施形態では、本開示のポリマー膜組成物は、ＩＳＯ１０９９３−１規格を満たすか、又はこの規格を超える。組織移植デバイスのＩＳＯ１０９９３−１規格には、細胞毒性、感作、刺激又は皮内反応性、急性全身毒性、発熱性、亜急性又は亜慢性毒性、遺伝毒性、及び移植の問題が、臨床的に欠如していることが含まれている。
【００７７】
様々な実施形態によれば、上記に開示されたポリマー膜組成物は、分析物センサーに存在し得る。したがって、本開示の分析物センサーは、感知領域（すなわち、センサーの動作部分）、及び感知領域を覆うポリマー膜組成物を含み得る。ポリマー膜組成物は、複素環を含む１つ以上の側鎖を含むポリマー主鎖と、アルキルスペーサー又はヒドロキシル官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の複素環の少なくとも一部に付加されたアミンを含まないポリエーテルアームとを含み得る。 本明細書でさらに論じられるように、任意のポリマー膜組成物を分析物センサーと組み合わせて利用することができる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本開示の分析物センサーの感知領域は、酵素を含み得る。酵素は、目的の分析物を消費する反応を触媒するか、分析物センサーによって検出可能な生成物を生成する可能性がある。いくつかの実施形態によれば、酵素は、感知領域の少なくとも一部をなすポリマーに共有結合され得る。特定の酵素の選択は、検出される対象の分析物によって決定される場合がある。対象の分析物がグルコースである場合、グルコースオキシダーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼ（例えば、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）依存性グルコースデヒドロゲナーゼ、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性グルコースデヒドロゲナーゼ、又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）依存性グルコースデヒドロゲナーゼ）を使用することができる。目的の分析物が乳酸である場合、乳酸オキシダーゼ又は乳酸デヒドロゲナーゼを使用することができる。ラッカーゼは、対象の分析物が酸素である場合、又は分析物の反応に応答して酸素が生成又は消費される場合に使用できる。当業者及び本開示の利点によって理解されるように、他の酵素を同様に使用して、目的の他の分析物を検出することができる。上記の酵素又は他の酵素によって作用される基質のいずれかは、本明細書に開示される分析物センサーを用いた分析に適した分析物であり得る。
【００７９】
本開示のポリマー膜組成物と併せて使用することができる例示的な分析物センサーのさらなる詳細は、以下でさらに詳細に記載する。しかしながら、本明細書に明示的に開示されたもの以外の異なる設計及び部品を有する分析物センサーもまた適切に使用され得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本開示の分析物センサーを組み込むことができる例示的な分析物監視システムを示す図。
【図２】本明細書の開示と互換性のある例示的な２電極センサー構成の図。
【図３Ａ】本明細書の開示と互換性のある例示的な３電極センサー構成の図。
【図３Ｂ】本明細書の開示と互換性のある例示的な３電極センサーの別の構成の図。
【図４】固定のグルコース濃度での１７℃〜４２℃の温度範囲にわたるセンサー応答の例示的なプロットを示すグラフ（感知領域には、本明細書に記載のポリマー膜組成物をオーバーコートしている）。
【図５】固定のグルコース濃度で１７℃〜４２℃の温度範囲にわたって動作するセンサーの５℃増分にわたる温度変化を示す例示的な棒グラフ（感知領域には、本明細書に記載のポリマー膜組成物をオーバーコートしている）。
【図６】一定温度でのセンサー応答対グルコース濃度の例示的なプロットを示すグラフ（感知領域には、本明細書に記載のポリマー膜組成物をオーバーコートしている）。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
図１は、本開示の分析物センサーを組み込むことができる例示的な分析物監視システムの図を示す。図示されるように、分析物監視システム１００は、ローカル通信パス又はリンクを介して互いに通信するように構成されたセンサー制御デバイス１０２及びリーダーデバイス１２０を含み、これら通信は、有線又は無線、単方向又は双方向、及び暗号化又は非暗号化されている。リーダーデバイス１２０はまた、それぞれ、有線もしくは無線、単一もしくは双方向、及び暗号化又は非暗号化であり得る、通信パス／リンク１４１及び／又は１４２を介して、遠隔端末１７０及び／又は信頼できるコンピュータシステム１８０と通信し得る。 ローカル通信パス又はリンクのそれぞれに、任意の適切な電子通信プロトコルを使用することができる。リーダーデバイス１２０は、ディスプレイ１２２及びオプションの入力部品１２１を含み得る。
【００８２】
センサー制御デバイス１０２は、センサーハウジング１０３を含み、センサーハウジング１０３は、センサー１０４を操作するための回路及び電源を収容し得る。センサー１０４は、センサーハウジング１０３から突出し、接着剤層１０５を通って延びる。接着剤層１０５に適した接着剤は、当業者に公知であろう。
【００８３】
センサー１０４は、皮膚の真皮層などの目的の組織に少なくとも部分的に挿入されるように適合されている。センサー１０４は、所与の組織内の所望の深さまで挿入するために十分な長さのセンサーテールを含み得る。センサーテールは、１つ以上の実施形態によれば、感知のために動作している感知領域を含み得、そして酵素を含み得る。感知領域は、様々な実施形態による、本開示のポリマー膜組成物を含む。１つ以上の実施形態によれば、１つ以上の分析物レベルは、センサー１０４を使用して決定され、リーダーデバイス１２０に通信することができる。分析物は、真皮液、血漿、血液、リンパ液などの任意の生体液中で監視することができる。監視される可能性のある分析物は、特に制限されない。特定の実施形態では、分析物はグルコースであり得る。人類生理学に関して関心のある他の分析物には、例えば、乳酸塩、酸素、ｐＨ、Ａ１ｃ、ケトン、薬物レベルなどを含み得る。これらの分析物のいずれも、本明細書に開示されるポリマー膜組成物を介して温度非感受性の透過性を示し得る。単一の分析物及び前述の分析物の任意の組み合わせの両方をアッセイすることができる。
【００８４】
導入器は、センサー１０４の組織への導入を促進するために一時的に存在し得る。例示的な実施形態では、導入器には、針１９０が含まれ得る。代替の実施形態では、シース又はブレードなどの他のタイプの導入器が存在し得ることが認識されるべきである。より詳細には、針又は同様の導入器は、挿入前にセンサー１０４の近くに一時的に存在し、その後、抜去され得る。存在している間、針又は他の導入器は、センサー１０４が従うためのアクセス経路を開くことにより、組織へのセンサー１０４の挿入を容易にすることができる。例えば、１つ以上の実施形態によれば、針は、真皮へのアクセス経路として表皮の貫通を促進して、センサー１０４の埋め込みが行われることを可能にすることができる。アクセス経路を開いた後、針又は他の導入器を引き抜いて、鋭利物による危険をもたらさないようにすることができる。例示的な実施形態では、針は、中実又は中空、面取り又は非面取り、及び／又は断面が円形又は非円形であり得る。より特定の実施形態では、針は、断面直径及び／又は先端設計において、約２５０ミクロンの断面直径を有し得る鍼治療針に匹敵し得る。しかしながら、特定の用途に必要な場合、適切な針は、より大きい又はより小さい断面直径を有し得ることが認識されるべきである。代替の実施形態では、センサー１０４が組織を貫通し、対象の体液との連通を確立するために十分に強固であるという条件で、針１０９又は同様の導入器がなくてもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態では、針の先端は、針が最初に組織を貫通し、センサー１０４のアクセス経路を開くように、センサー１０４の末端上で角度を付けられ得る。他の例示的な実施形態では、センサー１０４は、針１０９の管腔又は溝内に存在し得、針は、同様に、センサー１０４のためのアクセス経路を開く。いずれの場合も、挿入を容易にした後、針はその後に抜去される。
【００８６】
分析物監視システム１００は、簡潔にするために本明細書で必ずしも説明されていない追加の特徴及び機能を含み得ることが認識されるべきである。したがって、分析物監視システム１００の上記の説明は、本質的に例示的かつ非限定的であると見なされるべきである。
【００８７】
本開示の分析物センサーは、様々な実施形態によれば、２電極又は３電極検出モチーフを含み得る。３電極モチーフは、作用電極、対電極、及び参照電極を含み得る。２電極モチーフは、作用電極及び第２の電極を含み得、第２の電極は、対電極及び参照電極（すなわち、対電極／参照電極）の両方として機能する。２電極及び３電極検出モチーフの両方において、本明細書に記載の分析物センサーの感知領域は、作用電極と接触していてもよい。様々な実施形態において、様々な電極は、以下でさらに詳細に説明されるように、少なくとも部分的に互いに積み重ねられ得る。代替の実施形態では、様々な電極は、分析物センサーの挿入テール上で互いに離間され得る。
【００８８】
図２は、本明細書の開示と互換性のある例示的な２電極センサー構成の図を示す。図示されるように、検体センサー２００は、作用電極２１４と対向／参照電極２１６との間に配置された基板２１２を含む。あるいは、作用電極２１４及び対電極／参照電極２１６は、間に誘電体材料が挿入された状態で、基板２１２の同じ側に配置され得る。感知領域２１８は、作用電極２１４の少なくとも一部上の少なくとも１つのスポットとして配置される。膜２２０は、少なくとも感知領域２１８をオーバーコートし、任意選択で、いくつかの実施形態では、作用電極２１４及び／又は対電極／参照電極２１６の一部又はすべてをオーバーコートすることができる。センサー２００の片面又は両面を、膜２２０でオーバーコートし得る。膜２２０は、本明細書に開示されるポリマー膜組成物のいずれかを含み得る。
【００８９】
３電極センサー構成は、追加の電極を含むことを除いて、分析物センサー２００と同様であり得る（図３Ａ，３Ｂ）。追加の電極２１７を用いて、対極／参照電極２１６は、次に、対電極又は参照電極のいずれかとして機能し、追加の電極２１７（図３Ａ及び３Ｂ）は、他の方法では果たされない他の機能を果たす。追加の電極２１７は、間に誘電体の分離層を挟んで、作用電極２１４又は対電極／参照電極２１６のいずれかに配置することができる。例えば、図３Ａに示されるように誘電体層２１９ａ、２１９ｂ及び２１９ｃは、電極２１４、２１６及び２１７を互いに分離している。あるいは、電極２１４、２１６、及び２１７のうちの少なくとも１つは、基板２１２の反対側の面上に配置され得る（図３Ｂ）。したがって、いくつかの実施形態では、電極２１４（作用電極）及び電極２１６（対向電極）は、基板２１２の反対側の面に配置することができ、電極２１７（参照電極）は、電極２１４又は２１６の一方に配置され、誘電体によってそこから分離される。いくつかの実施形態によれば、銀／塩化銀レファレンスなどの導電層２２２は、電極２１７（参照電極）上に配置され得る。図２に示されるセンサー２００と同様に、感知領域２１８は、対象の分析物を検出するために構成された単一のスポット又は複数のスポットを含み得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、追加の電極２１７は、任意選択で、膜２２０でオーバーコートされ得る。図３Ａ及び３Ｂは、電極２１４、２１６及び２１７のすべてが膜２２０でオーバーコートされているものとして描写されており、本明細書に記載の利点を実現するために、感知領域２１８がオーバーコートされることのみが必要であることが認識されるべきである。このように、図３Ａ及び３Ｂに示される構成は、本明細書に開示される実施形態を限定しないものとして理解されるべきである。２電極構成の場合と同様に、センサー２００の片面又は両面が、膜２２０でオーバーコートされ得る。
【００９１】
感知領域２１８をコーティングした場合、膜２２０は、約０．１ミクロン〜約１０００ミクロンの間、又は約１ミクロン〜約５００ミクロンの間、又は約１０ミクロン〜約１００ミクロンの間の範囲の厚さを有し得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、感知領域２１８は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１３４，４６１号に開示されているように、グルコースオキシダーゼ又は別の酵素に結合しているポリマーと、低電位オスミウム複合体電子伝達媒体とを含み得る。 他の適切な電子移動媒体は、例えば、ルテニウム、鉄、又はコバルトの金属化合物又は錯体を含み得る。金属錯体に適した配位子には、例えば、二座又はより高い座数の配位子、例えば、ビピリジン、ビイミダゾール、又はピリジル（イミダゾール）が含まれ得る。他の適切な二座配位子には、例えば、アミノ酸、シュウ酸、アセチルアセトン、ジアミノアルカン、又はｏ−ジアミノアレーンが含まれ得る。完全な配位圏を達成するために、単座、二座、三座、四座、又はより高い座数の配位子の任意の組み合わせが金属錯体に存在し得る。
【００９３】
感知領域２１８の酵素は、架橋剤を介してポリマー又は他の適切なマトリックスに共有結合され得る。酵素中の遊離アミノ基との反応（例えば、リジン中の遊離アミンとの）に適した架橋剤には、例えば、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＧＥ）又は他のポリエポキシド、塩化シアヌル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、イミドエステル、又はその誘導体化された変異体などの架橋剤が含まれ得る。酵素中の遊離カルボン酸基との反応に適した架橋剤には、例えば、カルボジイミドが含まれ得る。
【００９４】
分析物センサー２００を使用して分析物の濃度を決定するために、様々なアプローチを採用することができる。例えば、分析物の濃度は、電量分析、電流測定、ボルタンメトリー、又は電位差測定の電気化学的検出技術のいずれかを使用して監視することができる。
【００９５】
本明細書に開示される実施形態には、以下が含まれる。
Ａ．ポリマー膜組成物  ポリマー膜組成物は、以下を含む：複素環を含む１つ以上の側鎖を含むポリマー骨格；アミンを含まないポリエーテルアームであって、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加されている、アミンを含まないポリエーテルアーム。
【００９６】
Ｂ．分析物センサー  分析物センサーは、以下を含む：感知領域；及び、感知領域を覆うポリマー膜組成物。ここで、ポリマー膜組成物は、複素環を含む１つ以上の側鎖を含むポリマー主鎖と、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、 １つ以上の側鎖少なくとも一部の複素環に付加された、アミンを含まないポリエーテルアームとを含む。
【００９７】
Ｃ．グルコース又は他の潜在的な分析物に対して温度非感受性を有するポリマー膜組成物  ポリマー膜組成物は、約１５℃〜約４５℃の温度範囲にわたって少なくともグルコース透過性において温度非感受性であり、ＩＳＯ１０９９３−１規格を満たすか、又はこの規格を超える。
【００９８】
実施形態Ａ及びＢのそれぞれは、任意の組み合わせで以下の追加の要素のうちの１つ以上を有し得る。
要素１：ポリマー主鎖がポリビニルピリジン又はポリビニルイミダゾールを含む。
【００９９】
要素２：ここで、ポリマー主鎖は、ビニルピリジンとスチレンのコポリマーを含む。
要素３：アミンを含まないポリエーテルアームは、少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロック及び少なくとも１つのポリプロピレンオキシドブロックを含み、アミンを含まないポリエーテルアームは、ポリマー主鎖の側鎖の複素環式又はヘテロ芳香族窒素原子に結合している。
【０１００】
要素４：アミンを含まないポリエーテルアームは、 
【０１０１】
【化１３】
2021525304.tif 000014
【０１０２】
の構造式を有し、ここで、ｗは０又は１であり、ｘは約４〜約２４の範囲であり、ｙは約８〜約６０の範囲であり、ｚは約６〜約３６の範囲である。
要素５：ここで、ｘは約８〜約１６の範囲であり、ｙは約１０〜約３２の範囲であり、ｚは約１０〜約２０の範囲である。
【０１０３】
要素６：ここで、ｘ≦ｚである。
要素７：ここで、（ｘ＋ｚ）：ｙの比は少なくとも約１．７：１である。
要素８：ここで、（ｘ＋ｚ）：ｙの比は、約１．７：１〜約５：１の範囲である。
【０１０４】
要素９：ここで、ポリマー膜組成物は、１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加されたスルホネート含有アームをさらに含む。
要素１０：ここで、ポリマー膜組成物は、１つ以上の側鎖の少なくとも一部に付加され、第１のポリマー骨格を第２のポリマー骨格に結合させる架橋剤をさらに含む。
【０１０５】
要素１１：ここで、感知領域は酵素を含む。
要素１２：ここで、ポリマー膜組成物は、アルキルスペーサー又はヒドロキシ官能化アルキルスペーサーを介して、１つ以上の側鎖の少なくとも一部の複素環に付加された、アミンを含まないポリエチレンオキシドアームをさらに含む。
【０１０６】
非限定的な例として、Ａ及びＢに適用可能な例示的な組み合わせには、以下が含まれる。
要素１，２；要素１，３；要素１，４；要素１，４，５；要素１，４，６；要素１，４，５，６；要素１，４，７；１，４，５，７；要素１，４，８；要素１，４，５，８；要素１，９；要素１，１０；要素１，１２；要素１，９，１０；要素２，３；要素２，４；要素２，４，５；要素２，４，６；要素２，４，５，６；要素２，４，７；要素２，４，５，７；要素２，４，８；要素２，４，５，８；要素２，９；要素２，１０；要素２，９，１０；要素３，４；要素３，４，５；要素３，４，６；要素３，４，５，６；要素３，４，７；要素３，４，５，７；要素３，４，８；要素３，４，５，９；要素３，９；要素３，１０３，９，１０；要素４，５；要素４，６；要素４，５，６；要素４，７；要素４，５，７；要素４，８；要素４，５，８；要素４，９；要素４，１０；要素４，９，１０；要素４，１２；要素９，１０；要素１０，１２；要素１１，１２と組み合わせた、Ａの組成物。要素１，２；要素１，３；要素１，４；要素１，４，５；要素１，４，６；要素１，４，５，６；要素１，４，７；１，４，５，７；要素１，４，８；要素１，４，５，８；要素１，９；要素１，１０；要素１，１２；要素１，９，１０；要素２，３；要素２，４；要素２，４，５；要素２，４，６；要素２，４，５，６；要素２，４，７；要素２，４，５，７；要素２，４，８；要素２，４，５，８；要素２，９；要素２，１０；要素２，９，１０；要素３，４；要素３，４，５；要素３，４，６；要素３，４，５，６；要素３，４，７；要素３，４，５，７；要素３，４，８；要素３，４，５，９；要素３，９；要素３，１０３，９，１０；要素４，５；要素４，６；要素４，５，６；要素４，７；要素４，５，７；要素４，８；要素４，５，８；要素４，９；要素４，１０；要素４，９，１０；要素４，１２；要素９，１０；要素１０，１２；要素１１，１２と組み合わせた、Ｂの分析物センサーであって、さらに要素１１と組み合わせることも可能であるセンサー。 Ｃの組成物は、Ａに適用可能な任意の要素と組み合わせて使用することができる。
【０１０７】
本明細書に記載の実施形態のより良い理解を容易にするために、様々な代表的な実施形態の以下の例が与えられる。本発明の範囲を限定又は定義するために以下の例を読むべきではない。
【０１０８】
（実施例）
実施例１：  温度バラつき。  化学式１２（ｗ＝１、ｘ＝１４、ｙ＝１２、ｚ＝１８）に対応する構造を持つ、アミンを含まないポリエーテルアームを有した、スチレンとのポリビニルピリジンコポリマーを、グルコース応答性センサーにコーティングした。次に、コーティングされたセンサーを固定濃度のグルコース溶液にさらし、センサーの応答をある範囲の温度で測定した。図４は、１７℃〜４２℃の温度範囲にわたるセンサー応答データのプロットを示している。図４に示すように、センサー応答は、人間の正常な生理学的温度を含む温度範囲の有意の部分にわたって最小限のバラつきを示した。応答バラつきの開始が観察され始めた温度（すなわち、３７℃を超える）でさえ、図５の棒グラフに示されるように、応答バラつきは５℃測定間隔の全体において、２％未満であった。
【０１０９】
実施例２：  グルコース反応。  実施例１のコーティングされたセンサーは、様々なグルコース濃度で室温で試験された。図６に示すように、グルコース濃度の関数としてのセンサー応答は、定温でほぼ線形であった。
【０１１０】
実施例３：  生体適合性試験。  化学式１２（ｗ＝１）に対応し、以下の表１に指定されるように変数ｘ、ｙ及びｚによって定義される構造を有する、アミンを含まないポリエーテルアームを有するスチレンとのポリビニルピリジンコポリマーを、いくつかの生体適合性試験を実施するために使用した。試験はＩＳＯ１０９９３−１プロトコルに従って実施され、以下に簡単に記載する。
【０１１１】
細胞毒性。  アミンを含まないポリエーテルアームを有するポリマーは、最小必須溶出媒体試験を使用して、標準条件下で細胞毒性を試験した。結果を表１に示す。細胞毒性試験は、ポリマーの抽出物（グルコースを含まない最小必須培地）を試験細胞単層に適用し、培養し、単層破壊の程度及び細胞溶解の量に基づいてスコアリングすることによって実施された。「０」のスコアは、観察可能な単層破壊又は細胞溶解がないことを表す。軽度の細胞毒性は、「２」以下のスコアで分類される（広範な細胞溶解を伴わない＜５０％の単層破壊）。２以下のスコアは、現在の米国薬局方及び米国国民医薬品集の要件（＜ＵＳＰ８７＞）の下で、特定の目的のための許容可能な基準と見なされる。
【０１１２】
【表１】
2021525304.tif 000015
【０１１３】
表１に示すように、ポリエチレンオキシドのポリプロピレンオキシドに対する比率を上げると、細胞毒性反応が改善された。
溶血。  溶血研究は、ＡＳＴＭ  Ｆ７５６で指定されている抽出法（リン酸緩衝生理食塩水）を使用して、エントリー３のポリマーで実施された。抽出物と陰性対照の間で溶血に違いはなかったので、エントリー３のポリマーは非溶血性であり、溶血指数は２以下だったことを意味している。
【０１１４】
変異原性。  エームス試験を使用して、エントリー３のポリマーについて変異原性試験を実施した。ポリマーの抽出物は、この試験での変異原性の要件を満たしていなかった。
単回投与全身刺激性試験。  エントリー３のポリマーの抽出物を静脈内又は腹腔内に注射した。観察期間中、対照と比較して毒性の兆候は見られなかった。
【０１１５】
皮膚刺激性試験。  エントリー３のポリマーの抽出物の皮膚刺激性試験では、感作反応スコア０が得られ、これは、視認できる紅斑や浮腫がないことを意味する。
皮内刺激性試験。  エントリー３のポリマーの抽出物の皮内刺激性試験では、７２時間の観察期間にわたって、ビヒクル対照と比較して異常な臨床徴候は生じなかった。対照と比較して計算された紅斑及び浮腫のスコアは１未満だった（ほとんど知覚できない紅斑又は浮腫はない）。
【０１１６】
移植の研究。  エントリー３のポリマーは、移植時に０．２の刺激性スコアを生成し、それによって非刺激性として分類された。
特に明記しない限り、本明細書及び関連する特許請求の範囲において数量などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって変更されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、本発明の実施形態によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、そして均等論の適用をクレームの範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメーターは少なくとも、報告された有効桁数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。
【０１１７】
本明細書では、様々な特徴を組み込んだ１つ以上の例示的な実施形態を提示する。明確にするために、本願では、物理的な実装のすべての機能が説明又は示されているわけではない。本発明の実施形態を組み込んだ物理的実施形態の開発では、システム関連、ビジネス関連、政府関連などのコンプライアンスなどの開発者の目標を達成するために、実装固有の多数の決定を行わなければならないことが理解される。制約は実装によって、また時間の経過とともに変化する。開発者の努力は時間を要し得るが、それにもかかわらず、そのような努力は、当業者にとって日常的な仕事であり、この開示の恩恵を受ける。
様々なシステム、ツール、及び方法は、様々なコンポーネント又はステップを「含む」という観点から本明細書で説明されるが、システム、ツール、及び方法はまた、様々なコンポーネント及びステップから「本質的に構成される」又は「構成される」ことができる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、一連の項目の前にある「少なくとも１つ」という句は、項目のいずれかを区切る「及び」又は「又は」という用語とともに、リストの各メンバーではなく、リスト全体を変更する（つまり、各アイテム）。「の少なくとも１つ」という句は、アイテムのいずれか１つのうちの少なくとも１つ、及び／又はアイテムの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つ、及び／又はアイテムのそれぞれの少なくとも１つを含む意味を可能にする。例として、「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つ」又は「Ａ、Ｂ、又はＣの少なくとも１つ」という句は、それぞれ、Ａのみ、Ｂのみ、又はＣのみ、Ａ、Ｂ、及びＣの任意の組み合わせ、及び／又はＡ、Ｂ、及びＣのそれぞれの少なくとも１つを指す。
【０１１９】
したがって、開示されたシステム、ツール、及び方法は、言及された目的及び利点、ならびにそれらに固有のものを達成するために十分に適合されている。本発明の教示は、本明細書の教示の利益を有する当業者に明らかな異なるが同等の方法で修正及び実施され得るものであり、上に開示された特定の実施形態は、単なる例示である。さらに、添付の特許請求の範囲に記載されている場合を除いて、本明細書に示されている構造又は設計の詳細に対する制限は意図されていない。したがって、上に開示された特定の例示的な実施形態は変更、組み合わせ、又は修正されてもよく、そのようなすべての変形は本発明の範囲内にあるものと考えられることは明らかである。本明細書に例示的に開示されているシステム、ツール、及び方法は、本明細書に具体的に開示されていない要素及び／又は本明細書に開示された任意の要素がない場合でも適切に実施できる。システム、ツール、及び方法は、さまざまな部材又はステップを「含む」、「含む」、又は「含む」という観点から説明されているが、システム、ツール、及び方法は、さまざまな部材を「本質的に構成する」又は「構成する」こともできる。上記で開示されたすべての数と範囲は、ある程度異なる場合がある。下限及び上限を伴う数値範囲が開示される場合は常に、その範囲内に含まれる任意の数及び任意の含まれる範囲が詳細に開示される。特に、本明細書に開示されるすべての範囲の値（「約ａから約ｂ」、又は同等に「約ａからｂ」、又は同等に「約ａｂ」の形式）は、以下のように理解されるべきである。より広い範囲の値に含まれるすべての数と範囲を示す。また、特許請求の範囲の用語は、特許権者によって明示的かつ明確に定義されていない限り、それらの平易で通常の意味を有する。さらに、特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、本明細書では、それが導入する１つ以上の要素を意味すると定義される。本明細書及び参照により本明細書に組み込まれ得る１つ以上の特許又は他の文書における用語又は用語の使用法に矛盾がある場合、本明細書と一致する定義が採用されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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