(57)【要約】  本発明は、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸とも呼ばれる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその中間体を合成する方法、医薬及び医薬組成物としてのそれらの使用並びに式（Ｉ）【化１】2021530505.tif 000053の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための中間体の使用に関する。
2021530505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｃ１５）
【化１】
2021530505.tif 000034
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである）
の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、前記式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を提供するために、式（ＩＩ）
【化２】
2021530505.tif 000035
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである）
の化合物又はその塩を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2021530505.tif 000036
（式中、Ｐ３は、窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）
と、例えばＩｒ（ＣＯ）２ａｃａｃ、Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ、Ｉｒ（ＣＯ）３及びＩｒＣｌ３，ｘＨ２Ｏからなる群から選択されるイリジウム触媒の存在下、１〜３０バールなどの水素圧力下、任意選択で例えばＴＢＡＩ、ＤＰＥＰｈｏｓ、キサントホス、ＤＡＢＣＯ、ＮａＯＴｆ、（（４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）３Ｐ）、ＮＢＳ、ＮＣＳ、トリエチルアミン、酢酸又はそれらの混合物からなる群から選択される添加剤の存在下において反応させるステップを含むプロセス。
【請求項２】
式（Ｓ）−（Ｃ４）
【化４】
2021530505.tif 000037
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり、
Ｐ１は、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）
の化合物を調製するプロセスであって、前記式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を得るために、式（Ｃ６）
【化５】
2021530505.tif 000038
（式中、Ｐ１は、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）
の化合物を、式（Ｃ７）
【化６】
2021530505.tif 000039
（式中、Ｂ（Ｘ１）（Ｘ２）は、例えば、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）及び９−ＢＢＮからなる群から選択される）
のアリール−ボロニル化合物と、
例えば、Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２、Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４及びＲｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４からなる群から選択される触媒、及び
例えば、（Ｓ）−（−）ＸｙｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ又はそれらの混合物からなる群から選択されるリガンド
の存在下において反応させるステップを含むプロセス。
【請求項３】
前記式（Ｃ７）のアリール−ボロニル化合物のＸ１及びＸ２は、ＯＨであり、前記触媒は、Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２であり、及び前記リガンドは、（Ｓ）−（−）ＸｙｌＢＩＮＡＰ又は（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記触媒及び前記リガンドは、触媒−リガンド複合体を形成し、前記触媒−リガンド複合体は、（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ−Ｒｈ（Ａｃａｃ）又は（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（Ａｃａｃ）である、請求項２又は３に記載のプロセス。
【請求項５】
式（Ｓ）−（Ｃ５）
【化７】
2021530505.tif 000040
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり、
Ｐ１は、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）
の化合物を調製するプロセスであって、前記式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を得るために、
（ｉ）式（Ｓ）−（Ｃ４）
【化８】
2021530505.tif 000041
（式中、請求項２に記載のプロセスに従い、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり、Ｐ１は、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）
の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた前記式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を還元酵素条件下で処理するステップ
を含むプロセス。
【請求項６】
前記還元酵素条件は、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を提供するために、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を、
例えばケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）又はそれらの混合物からなる群から選択される酵素、
例えばアルコールデヒドロゲナーゼ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）及びピリドキサール一リン酸からなる群から選択される補因子
で、例えばＴＲＩＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ホウ酸塩、グリシン、トリエタノールアミン、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びアンモニアからなる群から選択される水性緩衝液中、任意選択で例えばＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００及びＰＴＳからなる群から選択される界面活性剤の存在下において処理することを含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
式（Ｓ）−（Ｃ９）
【化９】
2021530505.tif 000042
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり、
Ｐ１は、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）
の化合物を調製するプロセスであって、式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を得るために、
（ｉ）式（Ｓ）−（Ｃ５）
【化１０】
2021530505.tif 000043
（式中、請求項５又は６に定義される通り、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり、Ｐ１は、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）
の化合物のアルコールを酸素保護基Ｐ２と反応させて、式（Ｓ）−（Ｃ８）
【化１１】
2021530505.tif 000044
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり、
Ｐ１は、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、
Ｐ２は、酸素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である）
の化合物を得るステップ、及び
（ｉｉ）前記式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物の保護アルコールをエチル化試薬、例えば２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサンと反応させるステップ
を含むプロセス。
【請求項８】
前記式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を反応させて前記窒素保護基Ｐ１を除去して、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得るステップをさらに含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
式（Ｃ１３）
【化１２】
2021530505.tif 000045
（式中、Ｐ３は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トルエンスルホニル（ｔｏｓｙｌ）及びトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択される窒素保護基である）
の化合物。
【請求項１０】
式（Ｃ１３）
【化１３】
2021530505.tif 000046
（式中、Ｐ３は、窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）
の化合物を調製するプロセスであって、前記式（Ｃ１３）の化合物を得るために、式（Ｃ１２）
【化１４】
2021530505.tif 000047
（式中、Ｐ３は、窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）
の化合物を、例えばＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ又はそれらの混合物からなる群から選択されるグリニャール試薬と、例えばホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド及び２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサンからなる群から選択されるアルデヒド供給源の存在下において反応させるステップを含むプロセス。
【請求項１１】
前記グリニャール試薬は、ＭｅＭｇＢｒであり、及び前記アルデヒド基は、パラホルムアルデヒドである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）
【化１５】
2021530505.tif 000048
（式中、Ｐ３は、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）
の化合物、又はその塩、又はその塩を調製するプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得るために、式（Ｃ１３）
【化１６】
2021530505.tif 000049
（式中、Ｐ３は、窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）
の化合物を、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はそれらの混合物からなる群から選択される無機塩基と、例えばヨウ化メチル、ベンゼンスルホン酸メチル及び硫酸ジメチルからなる群から選択されるメチル化剤の存在下において反応させるステップを含むプロセス。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化１７】
2021530505.tif 000050
（式中、Ｐ３は、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）
の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、前記式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得るために、
（ｉ）式（Ｃ１３）
【化１８】
2021530505.tif 000051
（式中、Ｐ３は、請求項１０又は１１に従い、窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）
の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉ）請求項１２に記載の式（Ｃ１３）の化合物をさらに反応させるステップ
を含むプロセス。
【請求項１４】
前記式（Ｃ１５）の化合物又はその塩は、式（Ｉ）
【化１９】
2021530505.tif 000052
の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るために加水分解条件下でさらに反応される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための、式（Ｃ１３）の化合物の使用。
【請求項１６】
医薬組成物を調製するプロセスであって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセスと、前記得られた式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤と混合するステップとを含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルピペリジニルインドール誘導体の調製に有用なプロセス、プロセスステップ及び中間体に関する。特に、本発明は、有機合成の分野におけるものであり、且つ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸とも呼ばれる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその中間体を合成する方法、式（Ｉ）の化合物又はその中間体の医薬組成物をさらに調製する方法、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体の使用並びに中間体自体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、フェニルピペリジニルインドール誘導体の調製のプロセスに関する。より具体的には、本発明は、補体系の第２経路の活性化を阻害することができる、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸とも呼ばれる、式（Ｉ）
【化１】
2021530505.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製のプロセスに関する。補体系は、先天性及び適応免疫系に主要な役割を果たし、通常、不活性状態にあるタンパク質の群を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的、レクチン及び第２経路において系統化される（Ｈｏｌｅｒｓ，Ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｅｄ．Ｒ．Ｒ．Ｒｉｃｈ，Ｍｏｓｂｙ  Ｐｒｅｓｓ；１９９６，３６３−３９１）。微生物、抗体又は細胞成分からの分子は、これらの経路を活性化して、Ｃ３−コンベルターゼ及びＣ５−コンベルターゼとして知られるプロテアーゼ複合体の形成をもたらし得る。古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは、通常、抗原−抗体複合体の形成により活性化される。この経路は、リガンドと複合体化したＣ−反応性タンパク質の結合及びグラム陰性菌などの多くの病原体により、抗体に依存した様式でも活性化され得る。第２経路は、マグネシウム依存性カスケードであり、これは、特定の感受性表面（例えば、酵母及び細菌の細胞壁多糖類並びに特定のバイオポリマー材料）へのＣ３の付着及び活性化により活性化される。第２経路（ＡＰ）は、Ｃ３フラグメント（Ｃ３ｂ）を使用して、病原体をオプソニン化し、従って抗体を必要とせずに病原体を食作用のためにターゲティングする。補体系の過剰活性は、とりわけそのＡＰ中において、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）及びＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）など、多数の補体駆動疾患に役割を果たす。式（Ｉ）の化合物などのフェニルピペリジニルインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、補体因子Ｂ、すなわち代替補体経路の活性化のための公知の重要な酵素の阻害に役割を果たし（Ｌｅｓａｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７８，１４８，１４９８−１５１０；Ｖｏｌａｎａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８５，３１２，３９５−４０１）、これは、補体経路の増幅の阻害に好適な標的にもなり得る。式（Ｉ）の化合物のようなフェニルピペリジニルインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩及びそうした誘導体を調製する方法は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの実施例２６に記載されている。合成の問題点の１つは、有害な化学物質（例えば、より大規模での安全性の懸念を呈示する水素化ナトリウム又はジメチルアセトアミドなど）を使用すること並びにステップのエナンチオ及びジアステレオ選択性が低いために不要な立体異性体が生じることであった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を生産するプロセスに第２反応経路を提供し、副産物の発生を低減すると共に、大規模で扱いやすくする必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
化学的プロセスは、通常、研究／初期開発段階において小規模で実施され、規模は、後の開発段階で連続的に大きくなり、最終的にフルサイズ生産規模に達する。プロセスをスケールアップすると、例えば大量の有害及び／若しくは有毒化学物質を取り扱う際の健康有害性又は環境有害性といったプロセス安全性に関連する項目が一層重要になる。
【０００５】
驚くべきことに、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸とも呼ばれる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及びその中間体は、より短期であり、費用効率的であり且つ安全な方法で調製できることが判明した。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその中間体の新規合成に関し、これは、低有害性の化学物質及び反応条件を使用し、副産物の発生を低減すると共に、より大規模での取り扱いが容易な再現性プロセス、すなわち反応ステップが少なく、従ってより効率的且つ高品質な化合物を生成するプロセスを提供する。
【０００６】
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を調製するプロセスを提供し、前記プロセスは、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を提供するために、本明細書に開示の通りの式（ＩＩ）の化合物又はその塩を、本明細書に開示の通りの式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と、水素圧力下、イリジウム触媒の存在下、任意選択で添加剤の存在下において反応させるステップを含む。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を調製するプロセスを提供し、これは、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を得るために、本明細書に開示の通りの式（６）の化合物を式（７）のアリール−ボロニル化合物と触媒及びリガンドの存在下において反応させるステップを含む。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を得るために、
（ｉ）本明細書に記載のプロセスに従い、本明細書に開示の通りの式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を、本明細書に開示の通りの還元酵素条件下で処理するステップ
を含む。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を得るために、
（ｉ）本明細書に定義される通り、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物のアルコールを酸素保護基Ｐ２と反応させて、本明細書に開示の通りの式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物を得るステップ、
（ｉｉ）式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物の保護アルコールをエチル化試薬、例えば２，４，６−トリオキサンと反応させるステップ
を含む。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（Ｃ１３）の化合物を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（Ｃ１３）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｃ１３）の化合物を得るために、本明細書に開示の通りの式（Ｃ１２）の化合物をグリニャール試薬とアルデヒド供給源の存在下において反応させるステップを含む。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得るために、式（Ｃ１３）の化合物を無機塩基とメチル化剤の存在下において反応させるステップを含む。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の通りの式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得るために、
（ｉ）本明細書に開示の通りの式（Ｃ１３）の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉ）本明細書に開示の通りの式（Ｃ１３）の化合物をさらに反応させるステップ
を含む。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための、本明細書に開示される式（Ｃ１３）の化合物の使用に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、本明細書に開示されるプロセスと、得られた式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤と混合するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸メチルのマレイン酸塩（式（ＩＩ）の化合物のマレイン酸塩）のＸ線粉末回析パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
フルサイズでの商業生産にプロセスを拡大するために反応体及び溶媒の量を増加させることは、収率の低下又は大量の有害及び／若しくは有毒化学物質を取り扱う際の何らかの安全性の課題を伴う可能性がある。
【００１８】
驚くべきことに、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに記載されているようなプロセスを、本明細書に開示するような方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及びその合成中間体を合成するように改変することにより、有害性／有毒性がより低い化学物質を用いて、再現性収率と共により大規模で安全に取り扱うことができるスケーラブルな方法が提供されることが判明した。加えて、このプロセスは、高いエナンチオ及びジアステレオ選択性を有する所望の化合物を提供し、且つより少ない合成ステップで式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を生産する。プロセス全体の概要を以下のスキーム１（以下を参照されたい）に示す。
【化２】
2021530505.tif 000004
【００１９】
１．式（ＩＩ）の化合物の不斉合成：（Ｃ１）−＞（Ｃ６）−＞（Ｓ）−（Ｃ４）−＞（Ｓ）−（Ｃ５）−＞（ＩＩ）
本発明の一態様は、以下のスキーム２に概述するように、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製する不斉合成に関し、この場合、ピペリジンの２位及び４位の立体中心は、高いエナンチオ及びジアステレオ選択性で得られる。
【化３】
2021530505.tif 000005
【００２０】
１．１．式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物の合成
一実施形態では、本発明は、以下に定義される通りの式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を調製するプロセスに関し、これは、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を得るために、スキーム３：
【化４】
2021530505.tif 000006
（式中、
Ｐ１は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及びアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）からなる群から選択される窒素保護基であり、好ましくは、窒素保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｒは、メチルである）
に定義するように、式（Ｃ６）の化合物を式（Ｃ７）のアリール−ボロニル化合物と触媒及びリガンドの存在下において反応させるステップを含む。
【００２１】
スキーム３に記載される式（Ｃ６）の中間体化合物は、当業者が利用可能な任意の文献及び教本に従って調製することができる。例えば、式（Ｃ６）の化合物は、スキーム１に開示される通り（例えば、Ｋｎａｐｐ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０（１９），７７１５、第７７１８頁の最初の実験手順に従って）、式（Ｃ１）の化合物から調製することができる。
【００２２】
スキーム３に記載されるような式（Ｃ６）の化合物と式（Ｃ７）のアリール−ボロニル化合物とのエナンチオ選択性共役付加のために用いられる触媒は、例えば、Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２、Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４、Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯＤ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２、［Ｒｈ（ＭｅＣＮ）２（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［ＲｈＣｌ（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］２、［Ｒｈ（ＯＨ）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］２、（ＮＨＣ−Ｐｄ（ＩＩ））及びＰｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２からなる群から選択することができる。スキーム３に記載される反応は、ロジウム触媒の存在下で実施するのが最善である。好ましくは、触媒は、Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２、Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４及びＲｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４からなる群から選択される。最も好ましくは、触媒は、Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２である。触媒は、式（Ｃ６）の化合物の量に対して１５ｍｏｌ％未満の量で存在し得る。典型的には、触媒は、５ｍｏｌ％未満の量で存在し得る。最も好ましくは、触媒は、０．０１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％の量で存在し得る。
【００２３】
スキーム３に描くような反応を実施するために用いられるリガンドは、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル））、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、（Ｓ）−ＳＤＰ（（Ｓ）−（−）−（７，７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１，１’−スピロビインデン）、（Ｒ）−セグホス（ＳｅｇＰｈｏｓ）（（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）、（Ｒ）−（＋）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（（（Ｒ）−（＋）−６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン））、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−フェロセラン（１，１’−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホルホラノ］フェロセン）、キラルジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）リガンド、（Ｓ）−（−）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］）、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ（（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン）、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ（（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン）、（Ｒ，Ｒ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳ（（（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン））及び（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（（＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジフェニルホスホラノ）エタン）からなる群から選択することができる。好ましくは、リガンドは、（Ｓ）−（−）ＸｙｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ又はそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、リガンドは、（Ｓ）−（−）ＸｙｌＢＩＮＡＰ、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ又はそれらの混合物からなる群から選択される。リガンドは、式（Ｃ６）の化合物の量に対して約０．００５ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％の範囲の量で存在し得る。最も好ましくは、リガンドは、約０．０１ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％の範囲の量で存在し得る。典型的には、リガンドは、２ｍｏｌ％未満の量で存在する。
【００２４】
スキーム３に記載の反応は、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）又はそれらの混合物から選択される溶媒中で実施することができる。反応の好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物から選択される１種以上の溶媒である。最も好ましくは、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールと水との混合物である。前記混合物の比（体積対体積）は、２０：１〜１：２０の範囲であり得る。最も好ましくは、上記の比は、１５：１〜１０：１の範囲である。典型的には、この比は、水に対してｔｅｒｔ−アミルアルコールが過剰になるように約１０：１である。
【００２５】
式（Ｃ７）のアリール−ボロニル化合物上の置換基Ｘ１及びＸ２は、同じであるか又は異なり得、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、水素又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり得る。置換基Ｘ１及びＸ２は、環状に互いに架橋することもでき、例えば、結合されたＸ１及びＸ２は、ホウ素及び酸素原子と一緒に５又は６員環を形成して、例えばジオール残基を形成するアルキレンである。例えば、式（Ｃ７）の化合物上のホウ素基Ｂ（Ｘ１）（Ｘ２）は、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）及び９−ＢＢＮからなる群から選択される。好ましくは、Ｂ（Ｘ１）（Ｘ２）は、Ｂ（ＯＨ）２である。式（Ｃ７）のアリール−ボロニル化合物は、商業的に入手することができるか、又は当業者が利用可能な任意の文献及び教本に従って市販の出発材料から調製することができる。
【００２６】
任意選択で、スキーム３に記載されるような反応は、塩基の存在下で実施することができる。塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、カリウムｔｅｒｔブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、フッ化カリウム又はフッ化セシウムであり得る。
【００２７】
スキーム３に記載の反応は、窒素保護基Ｐ１がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、式（Ｃ７）のアリール−ボロニル化合物が４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）であり、触媒がＲｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２であり、及びリガンドが（Ｓ）−（−）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ又は（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥである場合に有利に実施される。好ましくは、この反応は、約２５℃〜約８５℃、より好ましくは約４０℃〜約７０℃の温度で実施される。最も好ましくは、この反応は、約５０℃〜約６０℃の温度で実施される。反応が高度に効率的であり、エナンチオ選択性が増大し、それにより副産物の形成が低減するため、上記の条件下で反応を実施することが特に有利である。エナンチオ選択性は、８４％〜９９％ｅｅ超である。従って、本工程は、大規模製造に特に好適である。さらに、驚くべきことに、本明細書に記載されるように、触媒アリール化で使用されるリガンドは、反応性及び選択性の両方で性能を有意に高めることから、高度にエナンチオ選択性のアリール化を達成し得ることが判明した。
【００２８】
別の実施形態では、スキーム３に描かれる反応は、本明細書に開示の触媒と、本明細書に開示のリガンドとを一緒に混合して新たな活性試薬を形成した後、反応混合物に導入する場合に有利に実施される。一実施形態では、新たな活性試薬は、触媒−リガンド複合体である。触媒−リガンド複合体は、例えば、限定されないが、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（Ａｃａｃ）又は（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ−Ｒｈ（Ａｃａｃ）であり得る。驚くべきことに、触媒とリガンドとを混合して複合体を形成することは、大気感受性触媒の存在下で反応を実施する場合に有利であることが判明した。新たな触媒−リガンド複合体は、より活性であり且つ低空気感受性であるという利点を有する。従って、スキーム３に描かれる反応を高収率で実施する上で必要とされるのは、より少量の触媒である。
【００２９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を調製するステップを含むプロセスを介して、スキーム３に定義されるように、式（Ｃ６）の化合物を式（７）のアリール−ボロニル化合物と触媒及びリガンドの存在下において反応させて、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を得ることによって調製することができる。
【００３０】
１．２．式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物の合成
別の実施形態では、本発明は、本明細書で以下に定義するように、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を得るために、スキーム４：
【化５】
2021530505.tif 000007
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｒは、メチルであり、
Ｐ１は、上のセクション１．１に定義した通り、窒素保護基である）
に定義するように、
（ｉ）セクション１．１のプロセスに従って式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を還元酵素条件下で処理するステップ
を含む。
【００３１】
本明細書に開示される還元酵素条件は、本明細書に定義される通りの式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を提供するために、任意選択で界面活性剤の存在下、水性緩衝溶液中において、補因子である酵素で式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を処理することを含む。一実施形態では、還元酵素条件は、酵素触媒条件である。
【００３２】
スキーム４に概述される反応を実施するために使用される酵素は、上記形質転換を実施する上で好適な任意の酵素である。本反応混合物での使用に好適な酵素としては、例えば、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、酵素は、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）である。任意選択で、反応は、第２酵素、いわゆる補酵素、例えばグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）を含み得る。本発明に使用される好適なケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）は、Ｃｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＫＲＥＤスクリーニングキット）から購入され、これらは、例えば、国際公開第２００５／０１７１３５号パンフレット、国際公開第２００８／１０３２４８号パンフレット、国際公開第２００９／０２９５５４号パンフレット、国際公開第２００９／０３６４０４号パンフレット、国際公開第２０１６／１３０４１２号パンフレット及び国際公開第２０１８／０１３７１０号パンフレットに記載されている。ＫＲＥＤ−ＥＷ１２４酵素は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｗｏｒｋｓ  Ｉｎｃ．（中国）から購入された。好適なケトレダクターゼは、例えば、限定されないが、ＫＲＥＤ−ＥＷ１２４、ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９、ＫＲＥＤ−Ｐ１−Ｂ０２、ＫＲＥＤ−Ｐ１−Ｃ０１、ＫＲＥＤ−Ｐ２−Ｂ０２、ＫＲＥＤ−Ｐ２−Ｃ０２、ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｂ０３、ＫＲＥＤ−Ｐ２−Ｄ０３、ＫＲＥＤ−Ｐ２−Ｄ１１、ＫＲＥＤ−Ｐ２−Ｄ１２、ＫＲＥＤ−Ｐ２−Ｈ０７、ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｈ１２、ＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１９又はそれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）は、ＫＲＥＤ−ＥＷ１２４、ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９又はそれらの混合物から選択される。
【００３３】
酵素は、スキーム４に概述される反応を実施するのに好適な濃度において、例えば式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物の量に対して約０．０１％〜約１００％の量で反応混合物中に存在する。特に、酵素は、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物の量に対して約０．１％〜約７５％、約０．５％〜約５０％、約１％〜約４０％、約２％〜約３０％、約４％〜約２５％又は約５％〜約２０％の量で存在し得る。
【００３４】
スキーム４に概述される反応は、補因子をさらに含む。補因子の存在及び種類は、実施される酵素反応に応じて異なる。補因子は、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ピリドキサール一リン酸又はそれらの混合物からなる群から選択され得る。補因子を用いて、酵素反応のためのプロトン又は電子を提供することができる。別の態様では、補因子は、反応混合物中に例えばＮＡＤ＋、ＮＡＤＰ＋などのイオン形態で存在し得る。別の形態では、補因子は、反応混合物中に例えばＮＡＤ−Ｈ、ＮＡＤＰ−Ｈ又はＮＡＤＰ−Ｎａなどのプロトン化形態で存在し得る。別の形態では、反応は、酵素触媒反応である。例えば、反応混合物は、別の酵素、いわゆる補酵素を含み得、これは、補因子を再生する。例えば、ＮＡＤ、ＮＡＤＰ又はＦＡＤが補因子として使用される場合、水性反応混合物は、アルコールデヒドロゲナーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼなどのデヒドロゲナーゼ及びアルコール又はグルコースなどのそれぞれの基質をさらに含み得る。補因子は、化学量論的量で水性反応混合物中に存在し得る。例えば、モル量は、少なくとも式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物のモル量と同等であり得る。別の形態では、補因子の量は、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物の量より低く、特に式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物の量に対して約０．０１％〜約２０％、約０．０５％〜約１５％、約０．１％〜約１０％、約０．２５％〜約７．５％又は約０．５％〜約５％の範囲である。
【００３５】
スキーム４に概述される反応は、水性緩衝液中で実施される。緩衝液は、反応混合物のｐＨを中性のｐＨ又は概ね中性のｐＨに維持することが好適であろう。水性反応混合物は、好ましくは、酵素が活性且つ安定しており、及び酵素反応に好適なｐＨを有する。特定の実施形態では、ｐＨ値は、約６．０〜約８．０の範囲である。より好ましくは、ｐＨは、約６．５〜約７．５、例えば約７．０である。緩衝剤は、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、ホウ酸塩、グリシン、トリエタノールアミン、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びアンモニアからなる群から選択され得る。より具体的には、緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩（ＰＢＳ）溶液である。
【００３６】
スキーム４に記載される反応は、界面活性剤の存在下でも実施され得る。好適な界面活性剤は、例えば、ビタミンＥ、トコフェロール、α−トコフェロール及びトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）から選択することができる。特に、界面活性剤は、ＴＰＧＳである。好適なトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）界面活性剤は、限定されないが、例えばＤＬ−α−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、例えばＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００、ＴＰＧＳ−１５００、ＴＰＧＳ−４００、ＴＰＧＳ−１１００−Ｍ、ＴＰＧＳ−２０００、ＴＰＧＳ−８６０−オレイン酸塩、ＴＰＧＳ−ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−１１００及びＴＰＧＳ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−７０−ブチル；並びにＤＬ−α−トコフェロールポリプロピレングリコールコハク酸塩、例えばＴＰＰＧ−１０００及びＴＰＰＧ−１０００−ブチル；並びにセバシン酸のポリエチレングリコールα−トコフェロールジエステル（ＰＴＳ）、例えばＰＴＳ−６００から選択することができる。好ましくは、界面活性剤は、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００及びＰＴＳからなる群から選択される。最も好ましくは、界面活性剤は、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍである。
【００３７】
スキーム４に記載される反応は、界面活性剤を含有する水性緩衝液中で酵素がケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）であり、補因子がニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰ）、好ましくはＮＡＤＰ−Ｎａである場合に有利に実施される。特に、反応物は、緩衝液が、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ界面活性剤を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液の混合物である場合に特に良好に実施される。好ましくは、反応は、約３０℃〜約９０℃、より好ましくは約４０℃〜約７０℃の温度で実施される。最も好ましくは、反応は、約５０℃の温度で実施される。こうした温度での反応の実施は、反応が水性媒体で行われる場合、ケトンをアルコールに還元する環境配慮型且つスケーラブルな方法を提供することから、特に有利である。さらに、この反応は、ジアステレオ選択性あり、所望のアルコールを高い収率で提供するため、副産物としてのジアステレオ異性体の混合物を回避する。
【００３８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、酵素、補因子及び任意選択で補酵素を用い、水性緩衝液、任意選択で界面活性剤の存在下において式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を反応させて、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を提供するステップと、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物をさらに反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップとを含むプロセスにより調製することができる。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の合成のための有用な中間体、すなわち式（Ｓ）−（Ｃ５）：
【化６】
2021530505.tif 000008
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｒは、メチルであり、Ｐ１は、上のセクション１．１に定義した通り、窒素保護基である）
の化合物を提供する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物の使用を提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を調製するための、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物の使用を提供する。
【００４２】
１．３．式（ＩＩ）の化合物又はその塩の合成
別の実施形態では、本発明は、スキーム５に概述される通りの式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を得るために、
（ｉ）式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物のアルコールを酸素保護基Ｐ２と反応させて、式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物を得るステップ、
（ｉｉ）式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物の保護アルコールをエチル化試薬、例えば２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサンと反応させるステップ
【化７】
2021530505.tif 000009
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｒは、メチルであり、
Ｐ１は、上のセクション１．１に定義した通り、窒素保護基であり、
Ｐ２は、酸素保護基である）
を含む。好ましくは、酸素保護基Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択されるシリル基である。最も好ましくは、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
【００４３】
式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物のアルコール基は、式（Ｓ）−（Ｃ８）の第１中間体を得るために、スキーム６：
【化８】
2021530505.tif 000010
（式中、Ｐ２は、酸素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択されるシリル基である）
に概述される通り、溶媒中、塩基の存在下において酸素保護基Ｐ２で保護される。塩基は、例えば、アミン塩基であり得る。塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン又はそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００４４】
当技術分野で公知の溶媒を使用することができる。溶媒は、例えば、イソプロパノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、トルエン、ヘプタン又はそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の合成に有用な中間体、すなわち式（Ｓ）−（Ｃ８）：
【化９】
2021530505.tif 000011
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｐ１は、上のセクション１．１に定義した通り、窒素保護基であり、
Ｐ２は、酸素保護基である）
の化合物を提供する。好ましくは、酸素保護基Ｐ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択されるシリル基である。最も好ましくは、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための、式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物の使用を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための、式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物の使用を提供する。
【００４８】
次のステップでは、式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物に対する酸素保護基Ｐ２を切断する。得られたアルコールは、式（Ｓ）−（Ｃ９）の中間体を得るために、スキーム７（以下を参照されたい）：
【化１０】
2021530505.tif 000012
に概述される通り、エチル化試薬とインサイチュで反応される。
【００４９】
通常、当技術分野で知られる任意のエチル化試薬が好適である。好適なエチル化試薬の例は、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、フッ化エチル、硫酸ジエチル、エチルトリフラート（ＥｔＯＴｆ）、４−エチルスルホニルトルエン、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン及びそれらの混合物である。好ましくは、エチル化試薬は、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサンである。
【００５０】
酸素保護基Ｐ２の除去及びインサイチュでの遊離アルコールのアルキル化は、Ｅｔ３ＳｉＨ、エチル化試薬を用いて、溶媒及びルイス酸の存在下で実施することができる。ルイス酸は、例えば、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＭＳＢｒ、ＢｉＢｒ３、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ又はそれらの混合物から選択することができる。酸素保護基Ｐ２の除去からなる反応は、酸素保護基の除去及びアルキル化を促進する溶媒中で実施することができる。一例として、溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール及びアセトニトリルからなる群から選択することができる。反応混合物は、約０℃〜約１０℃の温度で実施される。好ましくは、約３℃〜約７℃である。最も好ましくは、約４℃〜約５℃である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得るために、以下のスキーム８：
【化１１】
2021530505.tif 000013
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｐ１は、上のセクション１．１に定義した通り、窒素保護基である）
に概述される通り、式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を反応させて、窒素保護基Ｐ１を除去するステップをさらに含むプロセスに関する。
【００５２】
窒素保護基Ｐ１の除去は、当技術分野で公知の標準反応条件下で実施することができる。別に明示されない限り、窒素保護基は、酸又は塩基の非存在又は慣習的に存在下で好ましくは窒素保護基の除去を引き起こすが、同時に化合物の化学的分解を起こさない酸又は塩基の存在下で除去することができる。好ましくは、窒素保護基は、酸を用いて除去する。例えば、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合の脱保護反応は、酸性条件で実施するのが最良である。窒素保護基Ｐ１の除去に特に好適な酸は、ＨＦ．ピリジン、ＨＦ．トリエチルアミンアンモニウムフッ化物、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はそれらの混合物である。窒素保護基Ｐ１は、水素の供給源の存在下において、触媒条件下で除去することができる。例えば、Ｐ１がベンジル（Ｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）であるときの脱保護反応は、水素の供給源の存在下の触媒条件で実施するのが最良である。窒素保護基Ｐ１の除去に特に好適な触媒は、例えば、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）であり得る。窒素保護基の除去からなる反応は、保護基の除去を促進する溶媒中で実施することができ、これは、当業者が一般的な教本から選択するであろう任意の溶媒である。一例として、窒素保護基は、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルからなる群から選択される溶媒中で除去することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）窒素保護基の脱保護反応は、任意選択で、周囲温度においてトリフルオロ酢酸のジクロロエタン溶液を用いて実施するのが最良である。例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）窒素保護基の脱保護反応は、水素下において室温でパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）のイソプロパノール溶液を用いて実施するのが最良である。
【００５３】
スキーム５に記載の反応は、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物上のアルコールが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である酸素保護基Ｐ２で保護されている場合、式（Ｓ）−（Ｃ８）の第１中間体を得るために、塩基としてのイミダゾールの存在下においてアセトニトリル及びイソプロパノールの混合物中で有利に実施される。次に、式（Ｓ）−（Ｃ９）の中間体を得るためのエチル基による式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物上の酸素保護基Ｐ２の切断及び置換は、４℃〜５℃の温度においてＴＥＳＯＴｆ、Ｅｔ３ＳｉＨ、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサンのアセトニトリル溶液の存在下で実施するのが最良である。次に、式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物の窒素保護基Ｐ１を室温のイソプロパノール中でパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、水素の存在下の触媒条件下で切断して、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得る。こうした条件下において、２つのステップ（最初にＰ２で保護、次にＰ２の除去及びエチル基の添加）で式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物のアルコール基の保護を実施すれば、形質転換の収率に影響を及ぼすことなく、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットで使用される水素化ナトリウムなどの有害な化学物質を回避して、スケーラブルな反応が達成されるため、特に有利である。従って、本プロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を安全に生産する。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、マレイン酸塩である。
【００５４】
別の実施形態では、酸素保護基除去及びアルキル化は、１つのポット内で順次実施される。
【００５５】
一実施形態では、本プロセスは、
−  式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物のアルコールを酸素保護基Ｐ２で保護して、式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物を得るステップ、
−  式（Ｓ）−（Ｃ８）の化合物の保護されたアルコールをエチル基でアルキル化して、式（Ｓ）−（Ｃ９）の化合物を得るステップ、
−  窒素保護基Ｐ１を除去して、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得るステップ、及び
−  式（ＩＩ）の化合物又はその塩をさらに反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む。
【００５６】
２．式（ＩＩ）の化合物のラセミ合成：（Ｃ１）−＞（Ｃ３）−＞（Ｃ４）−＞（Ｃ５）−＞（ＩＩ）
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、以下のスキーム９：
【化１２】
2021530505.tif 000014
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及びアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）からなる群から選択される窒素保護基であり、好ましくは、窒素保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、
Ｐ２は、例えば、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される酸素保護基である）
に概述されるプロセスを用いて調製することができる。最も好ましくは、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
【００５７】
２．１．式（Ｃ４）の化合物の合成
別の実施形態では、本発明は、式（Ｃ４）の化合物を調製するプロセスであって、スキーム１０：
【化１３】
2021530505.tif 000015
（式中、
Ｙは、ハロであり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｐ１は、本明細書に記載されるように、窒素保護基である）
に概述される通り、
−  式（Ｃ１）の化合物を溶媒中の式（Ｃ２）の化合物とリガンド、グリニャール試薬及び保護基前駆体の存在下において反応させて、式（Ｃ３）の化合物を形成するステップ、及び
−  式（Ｃ３）の化合物の二重結合をさらに還元して、式（Ｃ４）の化合物を形成するステップ
を含むプロセスに関する。本発明によれば、好ましい窒素保護基Ｐ１は、上のセクション２に記載のように選択される。
【００５８】
スキーム１０に概述される通り、式（Ｃ１）の化合物と式（Ｃ２）の化合物とのカップリング反応を実施するために用いられる保護基前駆体は、形質転換を実施するために用いられる窒素保護基Ｐ１に応じて選択される。例えば、Ｐ１がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合、前駆体は、クロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）であり、Ｐ１がベンジル（Ｂｚ）である場合、前駆体は、塩化ベンゾイル（Ｂｚ−Ｃｌ）であり、Ｐ１がアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）である場合、前駆体は、クロロギ酸アリル（Ａｌｌｏｃ−Ｃｌ）であるか、又はＰ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、前駆体は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）である。
【００５９】
スキーム１０に概述される通り、反応を実施するために用いられるリガンドは、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジアミン、ビス［２−（ジメチルアミノ）エチル］エーテル、テトラメチルエチレンジアミン若しくはメトキサゾールポリ（エチレングリコール）又はそれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、リガンドは、ビス［２−（ジメチルアミノ）エチル］エーテルである。
【００６０】
グリニャール試薬は、例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ又はそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＢｒである。
【００６１】
スキーム１０に記載される最初の反応は、例えば、１，４−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジグリム、テトラヒドロチオフェン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル又はそれらの混合物から選択される溶媒中で実施することができる。好ましくは、溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル又はそれらの混合物から選択される無水溶媒である。典型的には、溶媒は、ＴＨＦである。
【００６２】
国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（第９７頁、中間体２−１２−Ｂ）に開示されている方法に従い、式（Ｃ３）の中間体化合物の二重結合を還元して、式（Ｃ４）の化合物を得ることができる。
【００６３】
スキーム１０に記載される反応は、保護基前駆体としてのベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）塩化物、グリニャール試薬としてのｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＢｒ及びリガンドとしてのビス［２−（ジメチルアミノ）エチル］エーテルの存在下で実施される場合に式（Ｃ３）の化合物を有利に提供する。好ましくは、反応は、１０℃〜４０℃、より好ましくは１５℃〜３５℃の温度で実施される。典型的には、反応は、２０℃〜３０℃の温度で実施される。こうした条件下で反応を実施すれば、反応が高収率で進行し、それによりこの反応が大規模製造にとって好適になるため、特に有利である。
【００６４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、スキーム１０に概述される通り、リガンド、金属試薬及び保護基前駆体の存在下において溶媒中で式（Ｃ１）の化合物を式（Ｃ２）の化合物と反応させて、式（Ｃ３）の化合物を形成し、且つ式（Ｃ３）の化合物をさらに還元して式（Ｃ４）の化合物を形成することにより、式（Ｃ４）の化合物を調製するステップを含む。
【００６５】
２．２．式（Ｃ５）の化合物の合成
一実施形態において、スキーム１に定義されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、以下のスキーム１１に概述される通り、水性緩衝液中、任意選択で界面活性剤の存在下において、酵素、補因子を用いて式（Ｃ４）の化合物を反応させて、式（Ｃ５）の化合物又はその塩を提供するステップを含む。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｃ５）の化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、式（Ｃ５）の化合物を得るために、以下のスキーム１１：
【化１４】
2021530505.tif 000016
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｐ１は、セクション２に記載されるような窒素保護基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）
に概述される通り、
（ｉ）セクション２．１のプロセスに開示される通り、式（Ｃ４）の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた式（Ｃ４）の化合物を還元酵素条件下で処理するステップ
を含む。
【００６７】
本明細書に開示される還元酵素条件は、水性緩衝液中、任意選択で界面活性剤の存在下において、式（Ｃ４）の化合物を酵素、補因子で処理して、式（Ｃ５）の化合物を提供するステップを含む。
【００６８】
好適な酵素、補因子、水性緩衝液及び界面活性剤は、セクション１．２に記載される反応を実施するために使用されるものである。スキーム１１に記載される反応は、酵素がケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）であるとき、補因子が、界面活性剤を含まず、任意選択でいわゆる補酵素の第２酵素（セクション１．２に定義した通り）を含む水性緩衝液中においてニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）である場合に有利に実施される。特に、反応は、補酵素がグリコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）であり、及び補因子がＤ−グルコースである場合に特に良好に実施される。好ましくは、反応は、３０℃〜９０℃、より好ましくは４０℃〜７０℃の温度で実施される。最も好ましくは、反応は、約５０℃の温度で実施される。
【００６９】
こうした条件下での実施は、還元のエナンチオ選択性が増強されるため、特に有利である。加えて、反応は、温和な条件下で実施され、従って副産物の発生が少ない。さらに、反応が水性媒体で行われる場合、この反応は、ケトンをアルコールに還元する、環境配慮型であり且つスケーラブルな方法を提供する。
【００７０】
２．３．式（ＩＩ）の化合物の合成
一実施形態では、本プロセスは、
−  （Ｃ５）の化合物のアルコールを酸素保護基Ｐ２で保護して、式（Ｃ８）の化合物を形成するステップ、
−  式（Ｃ８）の化合物の保護されたアルコールをエチル基でアルキル化して、式（Ｃ９）の化合物を得るステップ、
−  窒素保護基Ｐ１を除去して、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得るステップ、及び
−  式（ＩＩ）の化合物又はその塩をさらに反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、以下のスキーム１２に概述される通りの式（Ｃ９）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、
（ｉ）式（Ｃ５）の化合物のアルコールを酸素保護基Ｐ２と反応させて、式（Ｃ８）の化合物を得るステップ、
（ｉｉ）式（Ｃ８）の化合物の保護アルコールをエチル化試薬と反応させて、式（Ｃ９）の化合物を得るステップ
【化１５】
2021530505.tif 000017
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｐ１は、窒素保護基である）
を含む。好ましくは、窒素保護基Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及びアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）からなる群から選択される。最も好ましくは、窒素保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、ここで、Ｐ２は、酸素保護基である。好ましくは、酸素保護基Ｐ２は、例えば、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択されるシリル基である。最も好ましくは、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
【００７２】
（Ｓ）−（Ｃ５）から（Ｓ）−（Ｃ８）への形質転換について前述したのと同じ条件を用いて、式（Ｃ５）の化合物のアルコール基を溶媒中で塩基の存在下において酸素保護基Ｐ２で保護することにより、式（Ｃ８）の第１中間体を得る（セクション１．３を参照されたい）。特に、式（Ｃ５）の化合物の保護は、式（Ｃ８）の第１中間体を得るために、トルエン及びヘプタンの混合物中で酸素保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）であり、塩基がイミダゾールである場合に特に良好に実施される。
【００７３】
次に、式（Ｓ）−（Ｃ９）の中間体を得るために前述したものと同様の条件（セクション１．３を参照されたい）を用いて、式（Ｃ８）の化合物上の酸素保護基Ｐ２を切断し、得られたアルコールをエチル化試薬と反応させて、式（Ｃ９）の中間体を得る。特に、式（Ｃ９）の中間体を得るためのインサイチュでのエチル基による酸素保護基Ｐ２の切断及び置換は、４℃〜５℃の温度においてＴＥＳＯＴｆ、Ｅｔ３ＳｉＨ及び２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサンのアセトニトリル溶液で有利に実施される。こうした条件下でのアルコール基のエチル化は、形質転換の収率に影響を及ぼすことなく、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットで使用される水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの有害な化学物質を回避するスケーラブルな方法を提供にするため、特に有利である。
【００７４】
別の実施形態では、式（Ｃ９）上の化合物の窒素保護基Ｐ１を切除した後、キラル分割を実施して、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得る。酸素保護基Ｐ１の除去は、セクション１．３に前述した通り（（Ｓ）−Ｃ９から（ＩＩ））、標準的な反応条件下で実施することができる。キラル分割は、例えば、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（例えば、第９６〜９７頁の中間体２〜１３）に従って実施することができる。式（ＩＩ）の化合物は、前述したような塩形態、例えばマレイン酸塩中に存在し得る。
【００７５】
３．式（ＩＩＩ）の化合物の合成：（Ｃ１２）−＞（Ｃ１３）−＞（ＩＩＩ）
３．１．式（Ｃ１３）の化合物の合成
別の実施形態では、本発明は、式（Ｃ１３）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｃ１３）の化合物を得るために、スキーム１３に概述される通り、式（Ｃ１２）の化合物をグリニャール試薬又はルイス酸とアルデヒド供給源の存在下において反応させるステップを含む。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｃ１３）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｃ１３）の化合物を得るために、以下のスキーム１３（以下を参照されたい）：
【化１６】
2021530505.tif 000018
（式中、
Ｐ３は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トルエンスルホニル（Ｔｏｓｙｌ）及びトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択される窒素保護基である）
に概述される通り、式（Ｃ１２）の化合物をグリニャール試薬とアルデヒド供給源の存在下において反応させるステップを含む。好ましくは、窒素保護基Ｐ３は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００７７】
上のスキーム１３に記載される通り、式（Ｃ１２）の中間体化合物は、国際公開第２０１４／１４３６３８号パンフレット（実施例２）に開示されている方法に従って調製することができる。
【００７８】
スキーム１３に概述される反応は、グリニャール試薬の存在下において又はルイス酸を用いて実施することができる。スキーム１３に概述される通り、反応を実施するために用いられるグリニャール試薬は、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇｌ、ＥｔＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ＥｔＭｇｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇｌ又はそれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、グリニャール試薬は、ＭｅＭｇＢｒ及びＭｅＭｇＣｌから選択される。スキーム１３に概述される通り、反応を実施するために用いることができるルイス酸は、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、Ｍｇｌ２又はそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００７９】
任意選択で、スキーム１３に記載される反応は、塩基の存在下で実施することができる。塩基は、当業者が一般的教本に基づいて選択するであろう任意の好適な塩基であり得る。塩基は、例えば、限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又はそれらの混合物から選択することができる。好ましくは、塩基は、トリエチルアミン、ＤＢＵ又はそれらの混合物である。
【００８０】
反応を実施するために用いられるアルデヒド供給源は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、ウロトロピン及び２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサンからなる群から選択することができる。好ましくは、アルデヒド供給源は、パラホルムアルデヒドである。
【００８１】
反応を実施するために用いることができる好適な溶媒は、例えば、限定されないが、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はそれらの混合物である。
【００８２】
式（Ｃ１３）の化合物の合成は、グリニャール試薬がＭｅＭｇＢｒであり、アルデヒド供給源がパラホルムアルデヒドであり、及び酸素保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合に有利に実施される。別の実施形態では、式（Ｃ１３）の化合物の合成は、ルイス酸がＭｇＣｌ２であり、アルデヒド供給源がパラホルムアルデヒドであり、及び酸素保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合にも有利に実施される。反応は、室温〜還流の温度で実施するのが最良である。優れた収率を達成するために、温度は、室温より高くする必要がある場合もある。特に、反応性グリニャール試薬を使用する場合、温度は、−３０℃〜還流の範囲であることが必要であり得る。還流温度は、好ましくは、約６０℃〜約８０℃、最も好ましくは約６５℃〜約７５℃である。こうした条件下での反応は、この反応が１００％の位置選択性を達成し、従ってこのステップが大規模製造に特に好適になることから、特に有利である。
【００８３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、スキーム１３に概述される通り、式（Ｃ１２）の化合物をグリニャール試薬とアルデヒド供給源の存在下において反応させて、式（Ｃ１３）の化合物を得るステップと、式（Ｃ１３）の化合物をさらに反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得るステップとを含むプロセスにより調製することができる。
【００８４】
３．２．式（Ｃ１３）の化合物
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩の合成に有用な中間体、すなわち式（Ｃ１３）の化合物：
【化１７】
2021530505.tif 000019
（式中、Ｐ３は、上のセクション３．１に定義される通り、窒素保護基である）
を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための、式（Ｃ１３）の化合物の使用を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための、式（Ｃ１３）の化合物の使用を提供する。
【００８７】
３．３．式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩の合成
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得るために、以下のスキーム１４：
【化１８】
2021530505.tif 000020
（式中、Ｐ３は、上のセクション３．１に定義される通り、窒素保護基である）
に概述される通り、式（Ｃ１３）の化合物を無機塩基とメチル化剤の存在下において反応させるステップを含む。
【００８８】
反応を実施するために用いられる無機塩基は、塩を得ることができる無機塩基であり、例えばアンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から得られ、特に好適な塩としてアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。好ましくは、無機塩基は、アルカリ金属塩基である。好適な塩基の例は、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はそれらの混合物である。好ましくは、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。
【００８９】
アルコールをメトキシ基に形質転換するために用いることができるメチル化剤は、当業者が一般的な教本に基づいて選択するであろう任意のメチル化剤であり得る。好適なメチル化剤の例は、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、硫酸ジメチル、メチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ）、４−メチルスルホニルトルエン、ベンゼンスルホン酸メチル及びそれらの混合物である。好ましくは、ヨウ化メチル、ベンゼンスルホン酸メチル及び硫酸ジメチルである。好ましくは、メチル化剤は、硫酸ジメチルである。
【００９０】
反応に使用することができる好適な溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、アセトニトリル又はそれらの混合物である。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００９１】
スキーム１４に記載される式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩の合成は、メチル化剤が硫酸ジエチルであり、及び塩基が炭酸カリウムなどのアルカリ塩基である場合に有利に実施される。特に、反応は、約１５℃〜約３５℃の温度で良好に実施される。好ましくは、約２０℃〜約２５℃である。
【００９２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、スキーム１４に概述される通り、式（Ｃ１３）の化合物を塩基とアルカリ化剤の存在下において反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するステップを含むプロセスにより調製することができる。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスに提供し、このプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得るために、
（ｉ）セクション３．１に記載される通り、式（Ｃ１３）の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉ）セクション３．３に記載される通り、式（Ｃ１３）の化合物をさらに反応させるステップ
を含む。
【００９４】
４．式（Ｉ）＝（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）の化合物の合成
４．１．式（Ｃ１５）の化合物の合成
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を得るために、スキーム１５（以下を参照されたい）に記載される通り、溶媒中のイリジウム触媒の存在下、水素圧力下、任意選択で添加剤の存在下において式（ＩＩ）の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させるステップを含む。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を調製するプロセスを提供し、前記プロセスは、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を提供するために、以下のスキーム１５：
【化１９】
2021530505.tif 000021
（式中、Ｐ３は、上のセクション３．１で定義した通り、窒素保護基であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｒは、メチルである）
に概述される通り、イリジウム触媒の存在下、水素圧力下、任意選択で添加剤の存在下において式（ＩＩ）の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させるステップを含む。
【００９６】
反応に用いられる触媒は、例えば、［Ｒｕ（トリホス）（ＣＯ）Ｈ２］、［Ｒｕ（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌ、［Ｒｕ（ＣＯ）ＣｌＨ（ＰＰｈ３）３］、［Ｒｕ（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、Ｉｒ（ＣＯ）２ａｃａｃ、Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ、Ｉｒ（ＣＯ）３及びＩｒＣｌ３，ｘＨ２Ｏからなる群から選択することができる。好ましくは、触媒は、Ｉｒ（ＣＯ）２ａｃａｃ、Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ、Ｉｒ（ＣＯ）３及びＩｒＣｌ３，ｘＨ２Ｏからなる群から選択されるイリジウム触媒である。触媒は、約０．０５ｍｏｌ％〜約１０．０ｍｏｌ％の範囲で存在し得る。好ましくは、触媒は、０．１ｍｏｌ％〜約５．０ｍｏｌ％の範囲で存在する。反応に使用される好適な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、炭酸ジエチル、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物である。
【００９７】
添加剤は、リガンド、塩基、酸又はそれらの混合物であり得る。添加剤は、例えば、限定されないが、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、（（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン））（ＤＰＥＰｈｏｓ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（ＮａＯＴｆ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン（（４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）３Ｐ）、酢酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）又はそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００９８】
スキーム１５に記載されるような反応は、水素圧力下において、溶媒としてのエタノール中に０．１ｍｏｌ％のＩｒ（ＣＯ）２ａｃａｃ触媒が存在する場合に特に良好に実施される。特に、反応は、概ね室温〜還流の範囲の温度で良好に実施される。好ましくは、温度は、約６０℃〜約１００℃の範囲である。典型的には、温度は、約８０℃である。反応は、水素の存在下で良好に実施される。反応時の水素の圧力は、約１バール〜約３０バール、好ましくは約２．５バール〜約２０バールの範囲であり得る。こうした条件下での反応の実施は、反応が高度に効率的であり、且つ副産物形成の量が、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（第１２７〜１２８頁の中間体４−３）に記載される式（Ｃ１５）の化合物の調製と比較して減少することから、特に有利である。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、スキーム１５に記載される通り、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させて、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を調製するステップを含み、この場合、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩のアルデヒド基は、式（ＩＩＩａ）の中間体化合物又はその塩を得るために、最初に対応するアルコールに還元される
【化２０】
2021530505.tif 000022
（式中、Ｐ３は、上のセクション３．１で定義した通り、窒素保護基であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｒは、メチルである）。
【０１００】
次に、セクション４．１に前述した通り、溶媒中のイリジウム触媒の存在下、水素雰囲気下、任意選択で添加剤の存在下において式（ＩＩＩａ）の化合物又はその塩を式（ＩＩ）の化合物又はその塩と反応させる。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその塩を得るための、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩のアルデヒド基の対応するアルコールへのインサイチュ還元を提供する。次に、上のセクション４．１に記載される通り、溶媒中のイリジウム触媒の存在下、水素圧力下、任意選択で添加剤の存在下において式（ＩＩＩａ）の化合物又はその塩を式（ＩＩ）の化合物又はその塩と反応させる。
【０１０２】
４．２．式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
別の実施形態では、本発明は、セクション４．１に定義されるプロセスを提供し、ここで、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るために加水分解条件下でさらに反応される。
【０１０３】
用語「加水分解条件」は、式−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を形成するための、式−ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである）のエステル基の加水分解を指す。例えば、塩基性条件下（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又はＫＯＨなどのアルカリ金属塩基を用いて）又は酸性条件下（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸を用いて）でエステル基を加水分解することにより、カルボン酸を提供することができる。
【０１０４】
一実施形態では、スキーム１に概述される通り、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩は、対応するカルボン酸を得るために加水分解条件下で反応される。例えば、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（第１７４頁の実施例２６）に記載される加水分解条件を使用する。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための、いくつかの改変形態又は別のプロセスを本明細書で以下に記載する。例えば、このプロセスは、
（ｉ）セクション１．１に開示される通り、式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉ）セクション１．２に開示される通り、還元酵素条件下で式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を反応させることにより、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉｉ）セクション３．２に開示される通り、式（Ｃ１３）の化合物を調製するステップ、
（ｉｖ）セクション３．３に開示される通り、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するステップ、
（ｖ）セクション４．１に開示される通り、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させて、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を得るステップ、及び
（ｖｉ）式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を加水分解条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で以下に記載される通り、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスも提供する。例えば、このプロセスは、
（ｉ）セクション１．２に開示される通り、還元酵素条件下で式（Ｓ）−（Ｃ４）の化合物を反応させることにより、式（Ｓ）−（Ｃ５）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉ）セクション３．２に開示される通り、式（Ｃ１３）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉｉ）セクション４．１に開示される通り、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させるステップ
を含む。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスも提供し、このプロセスは、
（ｉ）セクション２．２に開示される通り、還元酵素触媒ステップを用いて式（Ｃ４）の化合物を反応させることにより、式（Ｃ５）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉ）セクション３．２に開示される通り、式（Ｃ１３）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉｉ）セクション３．３に開示される通り、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するステップ、
（ｖ）セクション４．１に開示される通り、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させて、式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を得るステップ、及び
（ｖｉ）式（Ｃ１５）の化合物又はその塩を加水分解条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスも提供し、このプロセスは、
（ｉ）セクション２．２に開示される通り、還元酵素触媒条件下で式（Ｃ４）の化合物を反応させることにより、式（Ｃ５）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉ）セクション３．２に開示される通り、式（Ｃ１３）の化合物を調製するステップ、及び
（ｉｉｉ）セクション４．１に開示される通り、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させるステップ
を含む。
【０１０９】
また別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、セクション４．２に従うプロセスと、得られた式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤と混合するステップとを含む。
【０１１０】
前述した通りに調製された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意選択で、好適な溶媒からの再結晶化によりさらに精製され得、任意選択で粉砕又は篩い分けして薬学的に有効な最終成分を得ることもできる。
【０１１１】
薬学的に有効な成分、すなわち式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が得られたら（前述の通り）、それを薬学的に許容される賦形剤と混合することができる。これは、混合、造粒、圧縮などによって達成することができる。このようにして、錠剤若しくはカプセルなどの最終剤形又はいずれか他の好適な医薬組成物の調製のために医薬組成物を調製及び使用することができる。
【０１１２】
定義
本明細書で使用される用語「触媒」は、化学反応のための活性化エネルギーを低下させることにより、化学反応の速度を高める触媒量の化学物質を指す。触媒は、異種触媒又は同種触媒であり得る。用語「異種触媒」は、担体（一般に必ずしも無機材料からなる基質ではないが）、例えば炭素、ケイ素及び／又は酸化アルミニウムなどの多孔質材料に支持される触媒を指す。用語「同種触媒」は、担体に支持されていない触媒を指す。
【０１１３】
用語「ワンポット」又は「ワンポットプロセス」は、一連の（すなわち一続きの）反応、例えば２つ以上の連続した反応を指し、各反応産物は、単離及び精製を行わずに次の反応に供される。本明細書で定義されるワンポットプロセスは、単一の反応容器内で実施される一連の（すなわち一続きの）反応だけでなく、単離及び精製を行わずに複数の反応容器内で（例えば、反応混合物を１つの容器から他の容器に移すことにより）実施される一連の（すなわち一続きの）反応も包含する。好ましくは、ワンポットプロセスは、単一反応容器内で実施される。
【０１１４】
用語「リガンド」とは、遷移金属と錯体を形成することができる任意の化合物、アキラル又はキラルを意味する。用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることが可能でない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることが可能である分子を指す。
【０１１５】
本明細書における用語「量」は、化合物の重量又は化合物のモル量のいずれかを指す。
【０１１６】
用語「保護基」は、存在する場合、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び類似の反応など、不要な二次反応から関連する官能基を保護するはずのものである。保護基は、容易に、すなわち不要な二次反応を起こさずに又は非常に限定された二次反応で、典型的には加溶媒分解、還元、光分解による、さらに例えば生理的条件に類似する条件下での酵素活性による除去に適していること並びに最終産物中に存在しないことを特徴とする。専門家であれば、いずれの保護基が前述及び後述の反応に好適であるかを熟知しているか又は容易に証明することができる。好ましくは、２つ以上の保護基が、記載した１つの中間体に存在する場合、それらの基の１つを除去する必要があれば、例えば異なる条件下で切断可能な２つ以上の異なる保護基、例えば穏やかな加水分解により一方のクラスを、より過酷な条件下での加水分解により他方を、酸の存在下での加水分解により一方のクラスを、塩基の存在下での加水分解により他方を、又は還元性切断により（例えば、触媒水素化により）一方のクラスを、加水分解により他方をなど、選択的にそれを実施することができるように上記保護基が選択される。好適な窒素保護基は、ペプチドケミストリーで通常使用されており、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００７；“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４のような標準的参照文献の関連する章に記載されている。
【０１１７】
用語「酸素保護基」は、概して、酸素機能性を可逆的に保護することができる任意の基を含む。ヒドロキシル保護基は、例えば、シリル保護基、特にジアリールアルキル−シリル、例えばジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル又はより好ましくはトリ−アルキルシリル、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はトリメチルシリル；アシル基、例えばアルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はアリールアルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；テトラヒドロピラニル；非置換又は置換アリールアルキル、例えばベンジル又はｐ−メトキシベンジル及びメトキシメチルを含む（特にそれらからなる）群から選択され得る。例示的なヒドロキシ保護基は、アセチル、プロピオニル、ブチニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、ベンゾイル；炭酸塩誘導体、例えばフェノキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル；アルキルエーテル形成基、例えばメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、アリル；シリルエーテル形成基、例えばトリアルキルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジアルキル−シリル；並びにカルボン酸塩、例えばＮ−フェニルカルバミン酸塩又はＮ−イミダゾイルカルバミン酸塩である。特に、ヒドロキシ保護基は、式ＳｉＲ７Ｒ８Ｒ９に従うシリル基であり、式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、アルキル又はアリールである。Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル及びフェニルである。特に、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、エチル又はメチルである。
【０１１８】
用語「窒素保護基」は、概して、以下のものを含む：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、（例えば、アセチル、アリル、ｔｅｒｔブチル）、最も好ましくはトリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ）により一、二又は三置換されたＣ１アルキル、アリール、好ましくはフェニル又は複素環基（例えば、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）（ここで、アリール環又は複素環基は、非置換であるか、又は例えばＣ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ及びＣＦ３からなる群から選択される１つ若しくは複数、例えば２つ若しくは３つの残基により置換されている）；アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（好ましくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）；Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、アセチル又はピバロイル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、９−フルオロエニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリル又はシンナミル；スルホニル又はスルフェニル；スクシンイミジル基、シリル基（例えば、トリアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル又はｔｅｒｔブチルジメチルシリル）。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、非飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有し、且つ単一結合により残りの分子と結合されている直鎖又は分岐水素炭素鎖基を指す。それに応じて用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」を解釈すべきである。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルの例として、限定されないが、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。
【０１２０】
本明細書に使用される場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【０１２１】
用語「約」は、本明細書に使用される場合、数値範囲のエンドポイントに融通性を付与することを意図し、所与の数値は、様々な計器、サンプル及びサンプル調製物間でなされる測定値に認められ得る変動を考慮して、エンドポイントより「やや上」又は「やや下」であり得ると規定する。この用語は、通常、所与の数値又は範囲の１０％以内、好ましくは５％以内及びより好ましくは１％以内を意味する。
【０１２２】
本明細書に使用される用語「室温」又は「周囲温度」は、他に明示のない限り、１５〜３０℃、例えば２０〜３０℃、特に例えば２０〜２５℃の温度を意味する。本明細書に使用される用語「内部温度」は、他に明示のない限り、反応を実施する反応容器内部で測定される温度を意味する。こうした温度は、セルシウス度で表す。本明細書に使用される用語「ジャケット温度」は、他に明示のない限り、反応を実施する反応容器のジャケット内部で測定される温度を意味する。
【０１２３】
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉炭素を有する単一有機分子の絶対配置の１つを意味する。また、本明細書で使用される場合、この用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る多様な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。従って、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を指定するために用いられる。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明の分離した化合物は、ナトリウムＤラインの波長で平面偏光を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（−）を指定することができる。本明細書に記載した化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心又は軸を含み、従って鏡像異性体、ジアステレオマー及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−として絶対立体化学に関して定義することができる他の立体異性形態を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含め、考えられるこうした異性体の全てを包含することが意図される。
【０１２４】
本願の式において、Ｃ−ｓｐ３に関する用語
【化２１】
2021530505.tif 000023
は、絶対立体化学、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかを示す。
【０１２５】
本願の式において、Ｃ−ｓｐ３に関する用語
【化２２】
2021530505.tif 000024
は、絶対立体化学、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかを示す。
【０１２６】
用語「分割」は、分子の立体異性体の１つの分離、又は濃縮、又は欠失を指す。
【０１２７】
用語「種晶」は、目的の反応の最終化合物と同じ式の結晶化合物の１つ又は複数の結晶を表すための名詞として使用され得る。また、用語「種晶添加」は、前記結晶化合物の１つ又は複数の結晶を環境（限定されないが、例えば溶液、混合物、懸濁液又は分散液など）中に導入し、それにより最終化合物のより多くの結晶の形成をもたらす行為を表すための動詞としても使用され得る。
【０１２８】
用語「薬学的に許容される塩」又は「その塩」は、好ましくは、有機又は無機酸と一緒に形成することができる塩、例えば酸添加塩を指す。単離又は精製の目的で、薬学的に許容不可能な塩、例えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途の場合、薬学的に許容される塩又は遊離化合物のみが使用され（適用可能であれば医薬製剤の形態において）、従ってこれらが好ましい。本発明に記載されるような式（Ｉ）の化合物の塩及び中間体は、好ましくは、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩を形成する好適な対イオンが当技術分野で公知である。用語「薬学的に許容される塩」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の障害若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適であり、且つ適度なベネフィット／リスク比に相応するそうした化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される用語「添加剤」は、反応の反応性を増大することができる塩基、酸、リガンド又はいずれか他の化学種を指す。
【０１３０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」は、文脈から明らかに別のことが示されない限り、複数形の指示語を含む。
【０１３１】
同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含している」は、置き換え可能であり、限定を意図するものではない。
【０１３２】
略語
δ    化学シフト
（４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）３Ｐ    トリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン
（Ｂｏｃ）２Ｏ    カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−（＋）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）    （Ｒ）−（＋）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
（Ｒ）−セグホス    （Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール
（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ    （＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジフェニルホスホラノ）エタン
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ    （Ｓ）−（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
（Ｓ）−ＳＤＰ    （Ｓ）−（−）−７，７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１，１’−スピロビインデン
（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ    （Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ    １，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス［ビス（３，５−ジメチルホスフェニル）ホスフィン］
（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ    （＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン
（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳ    （＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン
（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ    （＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン
（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−フェロセラン    １，１’−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］フェロセン
［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２    クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体
［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２    メトキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体
［Ｒｈ（ＭｅＣＮ）２（ＣＯＤ）］ＢＦ４    テトラフルオロホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）
［Ｒｈ（ＯＨ）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］２    ヒドロキシ［−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］−ロジウム（Ｉ）二量体
［ＲｈＣｌ（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］２    クロロ［−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］−ロジウム（Ｉ）二量体
１Ｈ−ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
９−ＢＢＮ    ９−ボロビシクロ（３．３．１）ノニル
ａｃａｃ    アセチルアセトン
ａｌｌｏｃ    アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ／Ｂｏｃ２Ｏ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル／二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｒ／ｄ／ｍ／ｔ／ｓ／ｑ    広域／二重線／多重線／三重線／単一線／四重線
Ｂｚ／Ｃｂｚ    ベンジル／クロロギ酸ベンジル
ＣＤＣｌ３    クロロホルム−重水素化
ＣＯＤ    シクロオクタジエン
ＣＰＭＥ    シクロペンチルメチルエーテル
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＥＭ    ジエトキシメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ    ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチルスルホキシド／ジメチルスルホキシド−重水素化
ＤＰＥＰｈｏｓ    オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン
ＥＤＴＡ−４Ｎａ．２Ｈ２Ｏ    四ナトリウム二水和物
ｅｅ    鏡像体過剰率
ｅｑ    当量
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
Ｅｔ３ＳｉＨ    トリエチルシラン
ＦＡＤ    フラビンアデニンジヌクレオチド
ｇ／ｍｇ    グラム／ミリグラム
ＧＣ    ガスクロマトグラフィー
ＧＤＨ    グルコースデヒドロゲナーゼ
Ｈ２    二水素
ＨＣｌ／ＨＦ    塩化水素／フッ化水素
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ    高分解能質量分析
Ｈｚ／ＭＨｚ    ヘルツ／メガヘルツ
ＩＴ／ＪＴ    内部温度（℃）／ジャケット温度（℃）
Ｊ    結合定数
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＫＲＥＤ    ケトレダクターゼ
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ    モル
ＭＣＣ    微結晶セルロース
ｍＬ／Ｌ    ミリリットル／リットル
Ｍｏｌ／ｍｍｏｌ    モル／ミリモル
ＭＯＰＳ    ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ    正常
Ｎａ２ＨＰＯ４    リン酸二ナトリウム
ＮＡＤ    ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＤＰ    ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＴｆ    トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム
ｎｂｄ    ノルボルナジエン
ＮＢＳ／ＮＣＳ    Ｎ−ボロスクシンイミド／Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＣｌ    塩化アンモニウム／塩化ナトリウム
ＮＨＣ−Ｐｄ（ＩＩ）    Ｎ−複素環式カルベン−パラジウム（ＩＩ）
ＰＢＳ    リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２    トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭素
ＰＩＰＥＳ    ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸
ｐｐｍ    百万分率
ＰＴＳ    トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸
Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２    アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）
Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯＤ）    （アセチルアセトナト）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）
Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４    テトラフルオロホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）
Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４    テトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）
ＲＰＭ    毎分回転数
ＴＢＡＩ    ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＳ／ＴＥＳＯＴｆ    トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル／トリエチルシリル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ    トリイソプロピルシリル
ＴＭＳ    トリメチルシリル
Ｔｏｓｙｌ    トルエンスルホニル
ＴＰＧＳ    トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸
ＴＲＩＳ    ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
ｖ／ｖ    体積対体積
Ｗｔ％    重量パーセント
キサントホス    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＲＰＤ    Ｘ線回析パターン
【実施例】
【０１３３】
以下の実施例は、本発明を説明するものに過ぎず、これらの実施例及びそれらの他の均等物は、本発明及び添付の特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかになることから、これらの実施例を、本発明の範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【０１３４】
合成
当業者は、上に詳述した一般的合成経路が、必要に応じて出発材料を形質転換するための一般的な反応を示すことを理解するであろう。具体的な反応が記載されていない場合、当業者は、そうした反応が当業者に周知であることを知っており、また当業者の一般的知識の範囲内であるとみなされる適切な条件がわかるであろう。出発材料は、市販の化合物又は公知の化合物のいずれかであり、有機化学分野で記載されている手順から調製することができる。
【０１３５】
遊離形態の本明細書の記載の化合物は、当業者に理解される従来の方法で塩形態に変換され得、且つその逆も可能である。遊離又は塩形態の化合物は、結晶化に用いられる溶媒を含有する水和物又は溶媒和物の形態で得ることができる。本明細書に記載される化合物は、反応混合物から回収して、従来の方法で精製することができる。立体異性体などの異性体は、従来の方法において、例えば分別結晶化又は対応して非対称的に置換された、例えば光学活性の出発材料からの不斉合成によって得ることができる。好ましい実施形態の様々な出発材料、中間体及び化合物を、必要に応じて、沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留及びクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて単離及び精製することができる。別に記載のない限り。公知の塩形成手順により化合物から塩を調製することができる。
【０１３６】
本明細書の記載の化合物は、例えば、下記及び実施例に記載される反応及び技術を用いて調製することができる。反応は、使用する試薬及び材料に適しており、且つ行われる形質転換に好適な溶媒中で実施することができる。有機合成の当業者は、分子上に存在する官能基が、提案される形質転換と一致すべきであることを理解するであろう。これにより、本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更するか、又は１つの特定の処理計画を別のものよりも優先して選択する判断が必要になることもある。
【０１３７】
当業者は、スケーラブルにする前に、出発材料が高収率且つ高純度で反応するかどうかの情報を得るために最初に小規模で反応が実施されたことを理解するであろう。こうした小規模反応中に得られた所望の化合物（自然に結晶化した）は、「種晶添加」の技術を用いて、最新の反応を増強するために使用した。ここで、以下では、所望の産物のより急速な自然結晶化を生じさせる目的で必要に応じて約１重量％以下の種晶を反応混合物に添加した。
【０１３８】
測定方法
−  プロトンＮＭＲ：測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００Ｍｈｚ分光計で実施した。化学シフト（δ値）は、ｐｐｍ低磁場で記録し、スペクトル分割パターンは、単一線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）、多重線、非分割又は重複シグナル（ｍ）、広域シグナル（ｂｒ）として指定される。重溶媒は、括弧内に記載する。
−  ＨＰＬＣ：高圧混合を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８）及びＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＵＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８）で測定を実施した。
【０１３９】
１．Ｃ４  ＣＰＤ法：高圧混合を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ
溶媒：移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリル。この方法は、式（Ｃ４）の化合物にのみ使用した。
【０１４０】
２．１６０１法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＵＨＰＬＣ
溶媒：移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡの水溶液／アセトニトリル  ９５／５（ｖ／ｖ）及び移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡの水溶液／ＡＣＮ  ５／９５（ｖ／ｖ）
−  ＨＲＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＳＹＮＡＰＴ  ＨＤＭＳ  ＱＴＯＦシステム。
−  ＬＣＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＳＹＮＡＰＴ  ＨＤＭＳ  ＱＴＯＦシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ／ＭＳＤ  ＬＣ／ＭＳシステム。
−  ＸＲＰＤ：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２フェーザ−ソースＣｕＫα  λ＝１．５４１８Åで測定を実施した。当業者であれば、使用した測定条件に左右される測定誤差を伴ってＸ線回析パターンが取得され得ることを理解するであろう。特に、Ｘ線回析パターン中の強度は、使用する測定条件に応じて変動し得ることが一般に知られている。さらに、相対強度も実験条件に応じて変動し得るため、強度の正確な順序は、計算に入れるべきではないことも理解すべきである。加えて、通常のＸ線回析パターンの回析角の測定誤差は、典型的に約５％以下であり、この程度の測定誤差は、前述した回析角に関連するものとして計算に入れるべきである。その結果、本発明の結晶形態は、本明細書に開示される添付図に描かれるＸ線回析パターンと完全に同じＸ線回析パターンを提供する結晶形態に限定されないことが理解されるべきである。添付図に開示されるものと実質的に同じＸ線回析パターンを提供するあらゆる結晶形態が本発明の範囲に含まれる。Ｘ線回析パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の範囲内である。
【０１４１】
実施例１：下記の順に従うベンジル−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（Ｃ４）の合成：
【化２３】
2021530505.tif 000025
ステップ１：ベンジル−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（Ｃ３、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ及びＲ＝メチル）の合成
ｉＰｒＭｇＣｌ（２Ｎ  ＴＨＦ、１０９．９６ｇ、５４．９８ｍＬ、２．０ｅｑ）を反応器に充填した。ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）］エーテル（２．５ｅｑ、２２．０３ｇ、１３７．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液を１５〜２５℃で添加した。混合物を１時間攪拌した。Ｃ１（２０．１７ｇ、７６．９８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）のＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の溶液を１５〜２５℃でゆっくりと添加した。混合物を２５〜３０℃まで加熱し、１時間超攪拌した後、ＨＰＬＣにより検査した。混合物を−３０℃まで冷却した。Ｃ２（４−ヨード安息香酸メチル、６．０ｇ、５４．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液、次いでクロロギ酸ベンジル（１．１５ｅｑ、１０．７９ｇ、６３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を２時間攪拌した後、ＡｃＯＨ（６．６０ｇ、１０９．９６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）でクエンチングした。酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を添加した。塩化水素（１５％、９０ｇ）を添加して、ｐＨ＝１〜２に調節した。有機層を分離し、塩水（１５％、１００ｇ）で洗浄した後、濃縮した。酢酸イソプロピル（１６０ｍＬ）を添加してから、濃縮して、ＴＨＦを除去した。粗生成物を酢酸イソプロピル（１１４ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（１２０ｍＬ）中で再結晶化させた。生成物を６０℃で乾燥させて、淡黄色の固体としてＣ３（１６．０ｇ、７９．６５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．３５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６４，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．５５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４２】
ステップ２：ベンジル−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（Ｃ４、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ及びＲ＝メチル）の合成
Ｃ３（２５ｇ、６８．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液を５０〜６０℃まで加熱して、透明な溶液を形成した。次に、溶液を３５℃まで冷却した。３５〜４０℃の内部温度を維持しながら、Ｚｎ粉末（１３．４２ｇ、２０５．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を少量ずつ添加した。添加後、混合物を８時間超混合した後、ＨＰＬＣにより検査した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃まで冷却し、濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（１２５容量）で洗浄した。濾過物を乾燥まで濃縮した。イソプロパノール（３７５ｍＬ）を添加した。溶液を０〜５℃まで冷却した。ＥＤＴＡ−４Ｎａ・２Ｈ２Ｏ（４０ｇ）の水（２００ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９〜１０まで中和してから、２時間攪拌した。有機層を収集し、塩水（１５％、２５０ｇ）で洗浄した後、約５０ｍＬまで濃縮した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加してから、約５０ｍＬまで濃縮した。ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）、続いてｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を滴下した。次に、混合物を０℃まで徐々に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、淡黄色の固体としてＣ４（２０．１１ｇ、８０．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，７Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１４−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０１４３】
実施例２：（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｃ５、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ及びＲ＝メチル）の合成：
【化２４】
2021530505.tif 000026
リン酸二ナトリウム十二水和物（２２．２ｇ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６．２ｇ）及び精製水（９９９ｇ）を用いて、０．１Ｍ  ｐＨ＝７．０のＰＢＳを調製した。ｐＨ計を備える反応器に０．１Ｍ  ｐＨ＝７．０のＰＢＳ（４９９ｇ）、Ｄ−グルコース（４０．２ｇ、２３３．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＮＡＤＰ（ＥｎｚｙｍｅＷｏｒｋｓ、０．７２ｇ）、ＧＤＨ（ＥｎｚｙｍｅＷｏｒｋｓ、０．４１ｇ）及びＫＲＥＤ−ＥＷ１２４（ＥｎｚｙｍｅＷｏｒｋｓ、２．０５ｇ）を添加した後、Ｃ４（４１ｇ、１１１．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０２．５ｍＬ）中のエマルジョンを添加した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ６．９〜７．２を制御しながら、混合物をＪＴ≦４５℃、ＩＴ  ４１±３℃まで加熱した後、ＩＴ  ４１±３℃で≧１６時間攪拌した。ＮＡＤＰ（０．２９ｇ）、ＧＤＨ（０．１６ｇ）及びＫＲＥＤ−ＥＷ１２４（０．８２ｇ、＃Ｅｎｚｙｍｅ  Ｗｏｒｋｓ  Ｉｎｃ．Ｃｈｉｎａ）の０．１Ｍ  ｐＨ＝７．０のＰＢＳ（１１ｇ）中の混合物を充填し、ＩＴ  ４１±３℃で≧２０時間攪拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応物を濾過して、白色の湿潤ケークを得た。錨型撹拌機を備える１．０Ｌ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器に未精製Ｃ５湿潤ケーク（８０ｇ）及びアセトニトリル（５００ｍＬ）を充填した。混合物を攪拌して、淡黄色の懸濁液を形成した（７００ＲＰＭ）。懸濁液をＩＴ＝７０±５℃まで加熱して、４時間攪拌した後、ＩＴ＝２５±５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、ケークをアセトニトリル（７５ｍＬ）で洗浄した。錨型撹拌機を備える清浄な５００ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器に、得られた母液を充填した。母液を約９５ｇまで濃縮し、溶媒を３部のトルエン（１０５ｇ）と９５ｇ残渣まで交換した。トルエン（１７０ｇ）を充填し、反応をＧＣ（アセトニトリル／（トルエン＋アセトニトリル）≦１．２％）により検査した。懸濁液をＩＴ＝８０±５℃まで加熱して、１時間保持し、ＩＴ＝４５±３℃まで冷却した後、攪拌速度を低モードに調節した。２時間の種晶添加及びエージング、０．５時間内のｎ−ヘプタン（１０．２ｇ）の充填及び１時間のエージング、１．５時間にわたるｎ−ヘプタン（３４ｇ）の充填並びに０．５時間のエージングという連続操作を実施した。混合物をＩＴ＝１０±３℃まで７時間かけて冷却した後、１０±３℃に２時間維持した。混合物を濾過し、トルエン（５０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）との低温混合溶媒でケークを洗浄して、Ｃ５の淡黄色の溶液（３３０ｇ、トランス／シス＝９０／１０、アッセイ６．８％、収率５２％）を得た。母液を次のステップにそのまま送った。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２つの異性体の混合物、副異性体のデータは、括弧内に示す）：δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）［７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，０．０４Ｈ）］，７．２３−７．３９（ｍ，７Ｈ）［７．１０−７．１８（ｍ，０．２１Ｈ）］，５．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）［５．４０−５．４２（ｍ，０．１１Ｈ）］，５．１９（ｓ，２Ｈ）［５．１４（ｓ，０．２３Ｈ）］，４．２６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ）［４．１８−４．２０（ｍ，０．１３��）］，３．９１（ｓ，３Ｈ）［３．９０（ｓ，０．４Ｈ）］，３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ）［３．３８−３．４５（ｍ，０．１１Ｈ）］，２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．５１，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ）［２．４１−２．４７（ｍ，０．１２Ｈ）］，１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ）［２．１７−２．２２（ｍ，０．１２Ｈ）］，１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）に関する計算値：３７０．１６５４ｍ，実測値  ３７０．１６６２．
【０１４４】
実施例３：下記の順に従う４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル］安息香酸メチル（式（ＩＩＩ）の化合物）の合成：
【化２５】
2021530505.tif 000027
ステップ１：（４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｃ８、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ、Ｐ２＝ＴＢＳ及びＲ＝メチル）の合成
５００ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器にＣ５のトルエン／ヘプタン溶液（１．０ｅｑ、前ステップからの１４５．６７ｇ、アッセイ６．０７％、２３．９４ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を約２５ｇまで濃縮した。次に、ジクロロメタン（１１７．１ｇ）を充填し、溶液を２３±４℃まで冷却した。透明な溶液にイミダゾール（３．４２ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）及びＴＢＳ−Ｃｌ（６．１３ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を導入した。黄色の懸濁液を２３±４℃で１０時間攪拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。次に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（７０．７ｇ）を充填し、混合物を１時間攪拌した。有機相を５％塩水（５３ｇ）で洗浄し、約３０ｇまで濃縮した。続いて、溶媒をトルエン（４５ｇ）と約２５ｇまで交換した。残渣をジクロロメタン（６６ｇ）で希釈した後、混合物を２００〜３００メッシュシリカゲル（１．６６ｇ）のパッドで濾過した。もう１部のジクロロメタン（１７．５ｇ）を用いて、シリカゲルを溶出した。溶出液を濃縮した後、９０ｇまでのアセトニトリル（７１．１ｇ＋９８．２ｇ）との溶媒交換に残渣を付した（収率１００％）。Ｃ８のアセトニトリル溶液を次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２つの異性体の混合物、副異性体のデータは、括弧内に示す）：δ（ｐｐｍ）＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）［７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，０．１７Ｈ）］，７．２６−７．３４（ｍ，７Ｈ）［７．０９−７．１８（ｍ，０．１３Ｈ）］，５．６５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ）［５．４１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，０．０８Ｈ）］，５．１９（ｓ，２Ｈ）［５．１３（ｓ，０．１６Ｈ）］，４．２２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）［４．１０−４．１４（ｍ，０．１９Ｈ）］，３．９２（ｓ，３Ｈ）［３．９０（ｓ，０．３Ｈ）］，３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ）［３．４３−３．５０（ｍ，０．０８Ｈ）］，２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１３．５４，２．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ）［２．３１−２．３５（ｍ，０．１０Ｈ）］，１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ）［２．０８−２．１４（ｍ，０．０７Ｈ）］，１．７４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）［０．５６（ｓ，０．６５Ｈ）］，０．０３（ｓ，３Ｈ）［０．０９（ｓ，０．２７Ｈ）］．
【０１４５】
ステップ２：（４Ｓ）−４−エトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｃ９、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ、Ｒ＝メチル）の合成
インペラ攪拌機を備える２５０ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器にＣ８のトアセトニトリル溶液（１３５．５ｇ、アッセイ１２．５３％、３５．１０ｍｍｏｌ）を充填し、アセトニトリルで（８．５ｇで）すすいだ。Ｅｔ３ＳｉＨ（１２．２５ｇ、１０５．３１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を充填した。反応器をＩＴ＝４±５℃まで冷却した。ＴＥＳＯＴｆ（１．３９２ｇ、５．２６５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を充填した。２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン（４．６４ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（７．９ｇ）中の溶液を６０分かけてＩＴ＝４±５℃で混合物に添加した。添加後、混合物を１５分攪拌した後、ＨＰＬＣにより追跡した。反応混合物に５％水性Ｎａ２ＣＯ３（２１．２２ｇ）及び水（３０ｇ）を充填した。ｎ−ヘプタン（２０．４ｇ）に続き、混合物を２５±５℃で３０分攪拌した。フェーズカット後、下方のアセトニトリル相を収集した。アセトニトリル相を約６５ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（１００．６ｇ）及び５％水性Ｎａ２ＣＯ３（４３．４４ｇ）を残留アセトニトリル溶液に充填した。混合物を３０分間攪拌した。上方のＭＴＢＥ相を収集し、チャコールフィルムを介して濾過した。チャコールフィルムをＭＴＢＥ（７．４ｇ）で洗浄した。母液を約３５ｇまで濃縮した。残渣にメタノール（７９．２ｇ）を充填し、溶液を７０ｇまで濃縮した。溶液を次のステップにそのまま送った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２つの異性体の混合物、副異性体のデータは、括弧内に示す）δ（ｐｐｍ）＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）［７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，０．２１Ｈ）］，７．２９−７．３２（ｍ，７Ｈ）［７．０７−７．２２（ｍ，０．４０Ｈ）］，５．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）［５．３２−５．３４（ｍ，０．１０Ｈ）］，５．１９（ｓ，２Ｈ）［５．１１（ｓ，０．１９Ｈ）］，４．２７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）［４．０５−４．１４（ｍ，０．１５Ｈ）］，３．９１（ｓ，３Ｈ）［３．８９（ｓ，０．１５Ｈ）］，３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）［３．１４−３．２５（ｍ，０．２１）］，３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）［３．８６−３．７５（ｍ，０．１３Ｈ）］，２．８４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５１，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
ステップ３：４−（（４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸メチルの合成（保護基Ｐ１＝Ｃｂｚ−Ｒ＝メチルの除去）
５００ｍＬオートクレーブに１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、３．８３ｇ）、メタノール（アッセイ１９．９７％、１９２ｇ、９６．４６ｍｍｏｌ）中のＣ９溶液及びメタノール（２８ｇ）を充填した。反応器を真空／Ｈ２で３回パージした。混合物を３バール及び２５±４℃の温度で４時間水素化した。混合物を濾過し、Ｐｄ／Ｃケークをメタノール（２０ｇ）で洗浄した。母液を４８ｇまで濃縮し、溶媒を１４２ｇの酢酸イソプロピルと２回交換して１０６ｇにし、８±５℃まで冷却した後、３％塩化水素溶液（９０．２ｇ）を添加した。相分離後、水相を収集し、酢酸イソプロピル（８６．４ｇ）で洗浄した。水相ＭＴＢＥ（７２ｇ）に１０％Ｎａ２ＣＯ３（９９．２ｇ）を添加した。相分離後、水相をＭＴＢＥ（７２ｇ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を水（４０ｇ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を次のステップに導入した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２つの異性体の混合物、副異性体のデータは、括弧内に示す）δ（ｐｐｍ）＝７．９６（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ）［３．６４−３．６９（ｍ，０．１２Ｈ）］，３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ）［３．３８−３．４５（ｍ，０．１１Ｈ）］，３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ）［３．２１−３．２６（ｍ，０．１１Ｈ）］，２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ）［２．７３−２．８０（ｍ，０．１２Ｈ）］，１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ）［２．１４−２．１９（ｍ，０．１０Ｈ）］，１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ）［２．０２−２．０７（ｍ，０．１２Ｈ）］，１．７５（Ｓ，１Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ）［１．４５−１．４９（ｍ，０．１０Ｈ）］，１．５９−１．６４（ｍ，１Ｈ）［１．３６−１．４２（ｍ，０．１１Ｈ）］，１．２２−１．２５（ｔ，３Ｈ）［１．１７−１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９７，０．２４Ｈ）］．
【０１４７】
ステップ４：４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル］安息香酸メチル（式（ＩＩＩ）の化合物−Ｒ＝メチル）の合成
５００ｍＬの一径フラスコにＭＴＢＥ中のステップ３（上記）の粗溶液（最後のステップからそのまま送られたもの、１１０ｇ、アッセイ１０．５２％、淡黄色溶液、４３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１８．４ｇまで濃縮した後、溶媒を５５ｇのｎ−ヘプタンで２回交換する（ＪＴ＝６０℃）ことにより、３５ｇの黄色の溶液を得た。溶液をインペラ攪拌機付きの１００ｍＬ  Ｅａｓｙ  Ｍａｘに移した。溶液を３００ＲＰＭと共に５０℃まで加熱し、３０分間エージングし、４１±２℃まで冷却した後、種晶を添加した。攪拌は、低速に調節した。混合物を４１±２℃で２時間エージングし、３５±２℃まで８〜１０時間かけて冷却した後、３５±２℃で１〜２時間エージングした。ｎ−ヘプタン（７．９ｇ）を滴下した。攪拌を中速に調節した。混合物をＩＴ＝２５±２℃まで１時間かけて冷却した後、２５±２℃で１０〜２０分間エージングした。混合物を濾過した。濾過物を反応器に再充填し、反応器壁上で固体をすすいだ。混合物を濾過し、濾過ケークを予冷（−５℃）したｎ−ヘプタン（７．９ｇ）で洗浄した。ケークを４０℃で≧１０時間乾燥させて、６．４ｇの白色の固体（５０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１３，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７９，２．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
実施例４：下記の順に従う化合物（Ｓ）−（Ｃ４）のエナンチオ選択的合成：
【化２６】
2021530505.tif 000028
ステップ１：４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの合成（Ｃ６、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ及びＲ＝メチル）
２．０Ｌ反応器に４−メトキシピリジン（Ｃ１、４５．０ｇ、４１２．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びメタノール（９００ｍＬ）を添加した。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７５℃まで冷却した。ＩＴ≦−７０℃を維持しながら、クロロギ酸ベンジル（７３．８６ｇ、４３２．９９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）を滴下した。反応物を１時間攪拌して、−７０℃で白色の懸濁液を得た。ＩＴ≦−７０℃を維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１６．３８ｇ、４３２．９９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を少量ずつ添加した。反応物を−７０℃で２時間攪拌した。水（２００ｇ）を添加し、冷却浴を取り除いた。水（５０ｍＬ）中の３６％塩化水素（１６．７２ｇ、１６４．９５ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）の溶液を０〜５℃で１０分かけて添加した後、１時間攪拌した。次に、ＩＴ≦５℃を維持しながら、２０％Ｎａ２ＣＯ３（８５．５ｇ）を添加して、ｐＨ＝７に調節した。真空下で有機溶液を除去した。得られた残渣をジクロロメタン（４５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン相を３ｗｔ％塩化水素（１５１ｍＬ）及び３ｗｔ％Ｎａ２ＣＯ３（１５１ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥによる溶媒交換後、約４容量（１８０ｍｌ）のＭＴＢＥ混合物を得た。混合物を５０℃まで加熱して、溶液を得た後、４５℃まで冷却した。Ｃ６の種晶を充填し、混合物を４０〜４５℃で７時間エージングした。混合物を３時間かけて１０〜１５℃まで冷却した。白色の懸濁液を濾過し、湿潤ケークを低温ＭＴＢＥ（４５ｍＬ）ですすいだ。ケークを真空下４０〜５０℃で２時間乾燥させて、白色の粉末としてＣ６（９１．５６ｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４９】
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（（Ｓ）−Ｃ４、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ及びＲ＝メチル）の合成
方法１：５００ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器を真空／Ｎ２で３回パージした。Ｃ６（８ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃ７（９．３４ｇ、５１．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１６０ｍＬ）及び脱イオン水（１６ｍＬ）を添加した。混合物を≧４０分間攪拌して、透明な無色の溶液を得た。溶液を真空／Ｎ２で４回パージしてから、注射針を介してＮ２で１時間バブリングした。無色の溶液に（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（０．３８１ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ）及びＲｈ（Ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２（０．１３４ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ）の混合固体を充填した。混合物をＮ２で１５分間バブリングし続けてから、真空／Ｎ２で４回パージした。懸濁液をさらに２時間攪拌して、（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰを溶解させた。反応混合物を５５±４℃で１５時間攪拌した。反応をＨＰＬＣにより追跡した。混合物を冷却させて、４０±４℃において７．７％次亜塩素酸ナトリウム（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）で１．５時間処理した。ｔｅｒｔ−アミルアルコールを蒸留して除去した。残渣を酢酸イソプロピル（６４ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出してから、濾過した。有機相を５０±５℃において５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｇ）、次に１５％塩水（４０ｇ）で洗浄した。一部の溶媒を除去し、酢酸エチル（２１．６ｇ）を添加した。溶液をＩＴ＝５５±５℃においてＳｍｏｐｅｘ−２３４（１．２ｇ）で２時間処理した後、２００〜３００メッシュシリカゲル（１．６ｇ）で濾過した。ｎ−ヘプタンによる溶媒交換後、ＭＴＢＥ（４４．４ｇ）を添加した。混合物をＩＴ＝４２±３℃まで冷却した。（Ｓ）−Ｃ４種晶（１０ｍｇ）を添加した。混合物を２時間エージングした後、ＩＴ＝３１±３℃まで３時間かけて冷却した。ｎ−ヘプタン（２３．２ｇ）を１〜２時間かけて充填した。混合物を２時間エージングした後、ＩＴ＝２０±３℃まで２時間かけて冷却した。混合物を濾過し、ケークをＭＴＢＥ（４．４ｇ）及びｎ−ヘプタン（４．１ｇ）の混合溶媒で洗浄した。湿潤ケークを６０℃で≧５時間乾燥させて、黄色の粉末として（Ｓ）−Ｃ４（７．６３ｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１４−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５０】
方法２：真空／Ｎ２で３回パージした５００ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器にＣ６（８ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃ７（９．３４ｇ、５１．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１６０ｍＬ）及び脱イオン水（１６ｍＬ）を添加した。混合物をおよそ４０分間攪拌して、透明な無色の溶液を得た。溶液を真空／Ｎ２で４回パージしてから、注射針を介してＮ２で１時間バブリングした。無色の溶液に（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ−Ｒｈ（Ａｃａｃ）（０．００５ｅｑ、０．１２２ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合固体を充填した。混合物をＮ２で１５分間バブリングし続けてから、真空／Ｎ２でパージした。反応混合物を５５±４℃で１５時間攪拌した。反応をＨＰＬＣにより追跡した。ｔｅｒｔ−アミルアルコールを蒸留して除去した。残渣を酢酸イソプロピル（６４ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出してから、濾過した。有機相を５０±５℃において５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｇ）、次に１５％塩水（４０ｇ）で洗浄した。一部の溶媒を除去し、酢酸エチル（２１．６ｇ）を添加した。溶液をＩＴ＝５５±５℃においてＳｍｏｐｅｘ−２３４（１．２ｇ）で処理した後、２００〜３００メッシュシリカゲル（１．６ｇ）で濾過した。ｎ−ヘプタンによる溶媒交換後、ＭＴＢＥ（４４．４ｇ）を添加した。混合物をＩＴ＝４２±３℃まで冷却した。（Ｓ）−Ｃ４種晶（１０ｍｇ）を添加した。混合物を２時間エージングした後、ＩＴ＝３１±３℃まで３時間かけて冷却した。ｎ−ヘプタン（２３．２ｇ）を１〜２時間かけて充填した。混合物を２時間エージングした後、ＩＴ＝２０±３℃まで２時間かけて冷却した。混合物を濾過し、ケークをＭＴＢＥ（４．４ｇ）及びｎ−ヘプタン（４．１ｇ）の混合溶媒で洗浄した。湿潤ケークを６０℃でおよそ５時間乾燥させて、黄色の粉末として（Ｓ）−Ｃ４（１０．１７ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１４−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５１】
方法３：真空／Ｎ２で３回パージした５００ｍｌ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器にＣ６（８ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃ７（９．３４ｇ、５１．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１６０ｍＬ）及び脱イオン水（１６ｍＬ）を添加した。混合物をおよそ４０分間攪拌して、透明な無色の溶液を得た。溶液を真空／Ｎ２で４回パージしてから、注射針を介してＮ２で１時間バブリングした。無色の溶液に（Ｓ）−ＸｙＢＩＮＡＰ−Ｒｈ（Ａｃａｃ）（０．０１ｅｑ、０．３２４ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の混合固体を充填した。混合物をＮ２で１５分間バブリングし続けてから、真空／Ｎ２でパージした。反応混合物を５５±４℃で１５時間攪拌した。反応をＨＰＬＣにより追跡した。ｔｅｒｔ−アミルアルコールを蒸留して除去した。残渣を酢酸イソプロピル（６４ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出してから、濾過した。有機相を５０±５℃において５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｇ）、次に１５％塩水（４０ｇ）で洗浄した。一部の溶媒を除去し、酢酸エチル（２１．６ｇ）を添加した。溶液をＩＴ＝５５±５℃においてＳｍｏｐｅｘ−２３４（１．２ｇ）で処理した後、２００〜３００メッシュシリカゲル（１．６ｇ）で濾過した。ｎ−ヘプタンによる溶媒交換後、ＭＴＢＥ（４４．４ｇ）を添加した。混合物をＩＴ＝４２±３℃まで冷却した。（Ｓ）−Ｃ４種晶（１０ｍｇ）を添加した。混合物を２時間エージングした後、ＩＴ＝３１±３℃まで３時間かけて冷却した。ｎ−ヘプタン（２３．２ｇ）を１〜２時間かけて充填した。混合物を２時間エージングした後、ＩＴ＝２０±３℃まで２時間かけて冷却した。混合物を濾過し、ケークをＭＴＢＥ（４．４ｇ）及びｎ−ヘプタン（４．１ｇ）の混合溶媒で洗浄した。湿潤ケークを６０℃でおよそ５時間乾燥させて、黄色の粉末として（Ｓ）−Ｃ４（１０．３０ｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１４−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５２】
実施例５：［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（（Ｓ）−Ｃ５、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ及びＲ＝メチル）の合成：
【化２７】
2021530505.tif 000029
０．１％ＴＰＧＳ緩衝液を用いた０．１ＭのＰＢＳ、ｐＨ７．０の調製：インペラ攪拌機を備える５００ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器にＮａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ（８．６３ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（２．４１ｇ）、水道水（３８８．６ｇ）及びＴＰＧＳ−７５０−Ｍ．００１（０．３８８ｇ）を充填した。ＩＴ＝６０±５℃で≧３時間混合物を攪拌した後、ＩＴ＝５１±３℃まで冷却した。８０ｇの緩衝液を反応器からフラスコに移し、≦３５℃まで冷却した。緩衝液のｐＨ値を検査する（７．０±０．５）。上記のＲａｄｌｅｙｓ反応器に（Ｓ）−Ｃ４（２０．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、イソプロパノール（１６．３６ｇ、２７２．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び０．１％ＴＰＧＳ緩衝液（６０ｇ）を添加した。２５ｍＬフラスコにＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９（０．４ｇ，＃Ｃｏｄｅｘｉｓ）、ＮＡＤＰ＋（０．１ｇ）及び上記フラスコからの０．１％ＴＰＧＳ緩衝液（６０ｇ）を充填した。固体を全て溶解させた。ＩＴ＝５０±５℃で酵素の溶液を５００ｍＬ反応器に充填した。０．１％ＴＰＧＳ緩衝液（１０ｇ）で２５ｍＬフラスコをすすいでから、ＩＴ＝５０±５℃で溶液を５００ｍＬ反応器に移した。５１±３℃において攪拌速度≧５００ＲＰＭで混合物を≧８時間攪拌した。反応をＨＰＬＣにより追跡した。反応器に２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を５０±５℃で≧６０分間攪拌した。混合物を攪拌せずに≧５０分間維持し、下方の水相を分離した。５０±５℃において有機相をさらに２００ｇの水で２回洗浄した。有機相を約７０ｇまで濃縮した。２回の１５８ｇアセトニトリルによる溶媒交換で約８０ｇの溶液を得た後、これを＜３０℃まで冷却してから、ＭＣＣで濾過した。ＭＣＣケークを酢酸イソプロピル（４０ｍＬ／３５．５ｇ）で洗浄して、明色の溶液中の（Ｓ）−Ｃ５（１１４．３ｇ、アッセイ１６．９５％、９６．３４％収率）を得た。アセトニトリル／酢酸イソプロピル溶液をそのまま次のステップに直接送った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，７Ｈ），５．６１−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１３．５１，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５６（ｍ，１Ｈ）．
【０１５３】
実施例６：下記の順に従う４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル］安息香酸メチル（式（ＩＩ）の化合物又はその塩、−Ｒ＝メチル）の不斉合成：
【化２８】
2021530505.tif 000030
ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（（Ｓ）−（Ｃ８）、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ、Ｐ２＝ＴＢＳ及びＲ＝メチル）の合成
５００ｍｌ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器に、前ステップからの（Ｓ）−Ｃ５溶液（アセトニトリル／酢酸イソプロピル中、２７１．８ｇ、アッセイ１４．７２％、４０．０ｇの（Ｓ）−Ｃ５溶液を含有、１０８．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を充填した。酢酸イソプロピル（１５９．８ｇ／１８０ｍＬ）での溶媒交換後、１００ｇの透明な溶液を得た。酢酸イソプロピル（１７６ｇ／１９８ｍＬ）、イミダゾール（２６．５４ｇ、３８９．９０ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）及びＴＢＳ−Ｃｌ（２７．７５ｇ、１８４．１２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を添加した。黄色の懸濁液を５５±４℃で７時間攪拌した。反応をＨＰＬＣにより追跡した。反応混合物を２３±４℃まで冷却した後、ＭＣＣ（２ｇ）で濾過した。ケークを酢酸イソプロピル（８８．８ｇ／１００ｍＬ）で洗浄した。６％ＮａＨＣＯ３（２４０ｇ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。有機相を５％塩水（２×２４０ｇ）で洗浄し、約１０５ｇまで濃縮した。トルエン（１２０ｇ／１３５．４ｍＬ）による溶媒交換後、１０５ｇの溶液を得た。ジクロロメタン（２９８ｇｇ／２２４．５ｍＬ）を添加した後、溶液を２００〜３００メッシュシリカゲル（４．４ｇ）で濾過した。もう１部のジクロロメタン（４４ｇ／３３ｍＬ）を用いて、シリカゲルを溶出した。母液を濃縮した後、溶媒をアセトニトリル（２×２８０ｍＬ、計４４２．４ｇ）で１００ｇまで交換した。残渣をアセトニトリル（１０５ｇ／１３２．９ｍＬ）で希釈して、淡黄色の溶液（２０５ｇ、アッセイ２５．５５％、１００％収率）を取得し、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．６０−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５１，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）．
【０１５４】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（（Ｓ）−Ｃ９、式中、Ｐ１＝Ｃｂｚ及びＲ＝メチル）の合成
インペラ攪拌機を備える５００ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器に（Ｓ）−Ｃ８のアセトニトリル溶液（１７０．８ｇ、アッセイ２９．２８％、１０３．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び新鮮なアセトニトリル（２２０ｇ）を充填した後、Ｅｔ３ＳｉＨ（３６．０６ｇ、３１０．１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を充填した。混合物をＩＴ＝４±５℃まで冷却してから、ＴＥＳＯＴｆ（５．４７ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を充填した。２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン（１３．６６ｇ、１０３．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（２３ｇ）中の溶液をＩＴ＝４±５℃で６０分かけて混合物に充填した。添加後、混合物を１５分攪拌した。反応はＨＰＬＣにより追跡した。反応混合物に５％水性水酸化ナトリウム（１６．５４ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び２０ｇの水、続いてｎ−ヘプタン（６０ｇ）を充填した。混合物を２０±５℃で３０分攪拌した。下方のアセトニトリル相を収集した。アセトニトリル相にＭＴＢＥ（１１１ｇ）及び１０％塩水（３００ｇ）を充填した。混合物を３０分間攪拌した。上方のＭＴＢＥ相を１０％塩水（２×３００ｇ）で洗浄した後、９０ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（１８５ｇ）及び水（１５０ｇ）を充填した。３８±４℃での相分離及び酢酸イソプロピル（２×２６６．４ｇ）による有機層の溶媒交換後、２０５ｇの溶液が得られ、これをチャコールフィルムでゆっくりと濾過した。チャコールフィルムを酢酸イソプロピル（２２．２ｇ）で洗浄して、淡黄色の溶液（２２３ｇ、１００％収率）を得た。溶液をそのまま次のステップに直接送った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，７Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８８，６．９１，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５１，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５５】
ステップ３：４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸メチル（式（ＩＩ）の化合物又はその塩−Ｒ＝メチル）の合成
真空／Ｎ２でパージした５００ｍＬオートクレーブに酢酸イソプロピル溶液（２７８．４ｇ、アッセイ１７．９６％、５０ｇの（Ｓ）−Ｃ９、１２５．８０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−Ｃ９及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ、５０％湿潤）を充填した。反応器を真空／Ｈ２でパージし、２５±５℃で≧７時間攪拌した。反応は、ＨＰＬＣ分析により追跡した。反応混合物をＭＣＣ（７．７ｇ）で濾過し、これを酢酸イソプロピルで前洗浄した。反応器及びＭＣＣを酢酸イソプロピル（３９ｇ）ですすいだ。母液を合わせて、淡黄色の溶液として式（ＩＩ）の化合物（３１５ｇ、アッセイ１０．０％、９５．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１３，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７９，２．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５６】
ステップ４：式（ＩＩ）の化合物（Ｒ＝メチル）のマレイン酸塩の合成
インペラ攪拌機付きの５００ｍＬ  Ｒａｄｌｅｙｓ反応器に、前ステップからの４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸メチルの溶液（３８１ｇ、アッセイ１０．０３％、１４５．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を充填した。溶液を２８１ｇまで濃縮した後、新鮮な酢酸イソプロピル（２８．６ｇ）を添加した。次に、マレイン酸（８．４５ｇ、７２．５６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）のアセトン（３０．５ｍＬ）中の溶液を５１±３℃で３０分かけて添加した。１５分間攪拌した後、式（ＩＩ）の化合物のマレイン酸塩の種晶を添加し、混合物を２時間エージングした。マレイン酸（８．４５ｇ、７２．５６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）のアセトン（３０．５ｍＬ）中の溶液を５１±３℃で６０分かけて充填し、混合物を２時間エージングした。混合物をＩＴ＝１０±３℃まで６時間かけて冷却した後、≧１２０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを予冷した酢酸イソプロピル（４４．４ｇ）で洗浄した。ケークを５５℃の高真空下で５〜１２時間乾燥させて、白色の固体として式（ＩＩ）の化合物のマレイン酸塩（４９．８ｇ、収率９０．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．３５−９．７８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５７】
式（ＩＩ）の化合物のマレイン酸塩は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長、λで測定して、５．８９３、６．２０９、１１．７０４、１３．０１４、１６．４０３、１７．２９５、１７．５９２、１８．６２９、１８．９４２、２１．０４４、２１．７３３、２１．７３７、２２．３８０、２３．５２８、２４．１９５、２６．０１３、２６．８２５、２９．０１７、２９．５１５、３２．２５０、３５．０６９、３５．５９０及び３７．９３２からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含むＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）により特性決定することができる。
【０１５８】
実施例７：下記の順に従う４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩）の合成：
【化２９】
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ステップ１：７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（Ｃ１１）の合成
温度計付きの２５０ｍＬフラスコに３．４％Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｇ、ｐＨ＝８．９１）を充填した後、フレミー塩（Ｆｒｅｍｙ’ｓ  ｓａｌｔ）（４．８４ｇ、２．４ｅｑ）を添加した。混合物を、２０±５℃において、透明な溶液が形成されるまで攪拌した。７−メチルインドリンのアセトン（９．１ｇ、１１％）中の溶液を一度に添加した。混合物を２０±５℃で１．５時間攪拌した。次に、亜硫酸ナトリウム（０．３８ｇ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣に２０ｍＬのアセトニトリルを添加した。この溶液を次のステップで直接使用した。
【０１５９】
ステップ２：５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１２、式中、Ｐ３＝Ｂｏｃ）の合成
上述のように調製した溶液を０±５℃まで冷却した。ＤＭＡＰ（０．３４ｇ、０．４ｅｑ）を充填した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．９ｇ、３．０ｅｑ）を添加した。混合物を２０±５℃まで昇温させ、２０±５℃で３０分間攪拌した後、濃縮した。残渣にメタノール（４０ｍＬ）を添加した。混合物を０±５℃まで冷却した。炭酸カリウム（５．１ｇ、５．０ｅｑ）を添加した。混合物を０±５℃で４時間攪拌した後、２０±５℃まで昇温させてから、さらに２時間攪拌した。混合物を０±５℃まで冷却した。酢酸（２ｇ）を添加した。ｐＨは、７〜８であった。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾過物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）及び５％塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮すると暗色の油が得られ、これを（３：２）ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（５ｇ）でスラリー化することにより、黄色の固体を得た。この固体を濾過により収集し、黄色の固体としてＣ１２を得た。Ｃ１０からの２７．４％単離収率。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード２４８．１［Ｍ］＋，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ネガティブモード２４６．１［Ｍ−１］−．
【０１６０】
ステップ３：４−ホルミル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１３、式中、Ｐ３＝Ｂｏｃ）の合成
５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にＣＨ３ＭｇＢｒのＴＨＦ（１Ｎ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下した。得られた混合物を２０〜２５℃で１０分間攪拌した。（ＣＨＯ）ｎ（０．２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を６５〜７０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を分離し、水層をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、黄色の固体として化合物Ｃ１３（０．７ｇ、７９％アッセイ、９２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード２９０．１［Ｍ］＋．
【０１６１】
ステップ４：４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＩＩ）の化合物）の合成
化合物Ｃ１３（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液にＫ２ＣＯ３（５０．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分攪拌した後、硫酸ジメチル（２５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌してから、これを氷水（１２ｍＬ）に注ぎ込んだ。混合物を濾過した後、濾過ケークを水で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、淡色の固体として４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＩＩ）の化合物）（４８ｍｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ネガティブモード２７４．１［Ｍ−１］−．
【０１６２】
実施例８：下記の順に従う４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩）の合成：
【化３０】
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ステップ１：５−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼンの合成
市販の３，５−ジメチル−４−ニトロフェノール（１００．０ｇ、５９０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２３０．８ｇ、７０８．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分攪拌した。次に、（ブロモメチル）ベンゼン（１０４．１ｇ、５９０．４ｍｍｏｌ）を混合物に３０分かけて滴下した。反応混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌した後、氷水（１８００ｍＬ）に注ぎ込んだ。分離した固体を濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。ケークを酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させてから、溶液をＮａＣｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、分離した後、溶液を濃縮させて、褐色の固体として５−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン２（１４７ｇ、９７．８％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．７％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ネガティブモード２５６．２［Ｍ−１］−
【０１６３】
ステップ２：５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１２、Ｐ３＝Ｂｏｃ）の合成
５−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（ステップ１からの６０．０ｇ、２３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（８７．８ｇ、６９９．６ｍｍｏｌ）及びピロリジン（５０．３ｇ、６９９．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８５〜９０℃まで加熱し、窒素下で１９時間攪拌した後、混合物を２０〜２５℃まで冷却した。ロータリーエバポレーターにより、揮発性成分（ＤＭＦ−ＤＭＡ、ピロリジン及びＤＭＦ）を６５〜７０℃で除去した。粗混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（６．０ｇ）を添加した。反応混合物を大気圧下で触媒水素化に一晩付した。次に、反応混合物を窒素下に置いた。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドールを黒い油として得た。５−（ベンジルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドールは、それ以上に精製せずに次のステップで使用した。
【０１６４】
５−（ベンジルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドールをアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５３．６ｇ、２３３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した後、残留混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した後、濃縮して、粗油を取得し、これを、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１：１０）の混合物を用いたカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５００ｇ）により精製して、褐色の油として中間体５−（ベンジルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．１ｇ、４９．２％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度９３．５％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ネガティブモード３３６．２［Ｍ−１］−
【０１６５】
中間体５−（ベンジルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中の溶液に窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（６．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５〜５０℃まで加熱し、窒素下で５時間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過物を濃縮して、残留油を得た。残留油を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、各相を分離した。有機層を収集し、濃縮した。得られた粗混合物をＭＴＢＥ／ヘプタン（１６０ｍＬ）の（１：１５）混合物と一緒に２時間スラリー化した。沈殿物を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１２）（２１．８ｇ、８７．２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ネガティブモード２４６．２［Ｍ−１］−
【０１６６】
ステップ３：４−ホルミル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１３、Ｐ３＝Ｂｏｃ）の合成
窒素下でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＭｇＣｌ２（１１．６ｇ、１１９，７ｍｍｏｌ）及び（ＣＨＯ）ｎ（５．０ｇ、１５９．６ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１７．８ｍＬ、１２７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２０〜２５℃で１０分攪拌した。次に、５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１２）（１０．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を６５〜７０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍｌ）及び酢酸イソプロピル（１５０ｍｌ）を添加した。混合物を分離し、有機層を５％ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、溶液を濃縮して、未精製の固体を得た。この固体をエタノール（１００ｍＬ）と一緒に１時間スラリー化した。固体沈殿物を濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として４−ホルミル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１３）（７．２ｇ、６３．９％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度９６．５％。濾過物溶液を２０ｍＬまで濃縮した後、１時間攪拌した。固体を濾過し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、追加量の４−ホルミル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１３）を黄褐色の固体として得た（１．１ｇ、９５．３％アッセイ、９．５％収率）。ＨＰＬＣ純度９０．５％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ネガティブモード２７４．２［Ｍ−１］−．
【０１６７】
ステップ４：４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＩＩ）の化合物）の合成
４−ホルミル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１３）（６．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の懸濁液に５０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及び硫酸ジメチル（２．２６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５〜４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を添加した。次に、混合物を抽出し、水層を酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して、未精製の残渣を得た。未精製の残渣を酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した後、粗生成物（６．６ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１００ｍＬ、１／５０）と一緒に３時間スラリー化した。固体を濾過し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、ピンク色の固体として４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＩＩ）の化合物）（５．５ｇ、８７．８％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．３％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ポジティブモード２９０［Ｍ］＋．
【０１６８】
実施例９：式（Ｃ１５）の化合物又はその塩（Ｒ＝メチル）の合成
【化３１】
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方法１（Ｐ３＝Ｂｏｃ及びＲ＝メチル）：容器に９ｍＬの脱ガスエタノール中のＩｒ（ＣＯ）２ａｃａｃ（１ｍｇ，０．１ｍｏｌ％）、式（ＩＩ）の化合物（マレイン酸塩、３ｍｍｏｌ、１．１３７ｇ）、式（ＩＩＩ）の化合物（３ｍｍｏｌ、０．８６７ｇ）を添加した。攪拌（２５０ＲＰＭ）しながら、オートクレーブを窒素で３回及びＨ２で３回パージした。反応を７００ＲＰＭ、２０バールのＨ２下、７５℃で２４時間実施した。１アリコートの反応物をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。２４時間後、式（Ｃ１５）の化合物を８８％の転化率で得た。
【０１６９】
方法２（Ｐ３＝Ｂｏｃ及びＲ＝メチル）：容器に１２ｍＬの脱ガスエタノール中のＩｒＣｌ３，ｘＨ２Ｏ（０．０５ｍｏｌ％、０．９ｍｇ、無水）、式（ＩＩ）の化合物（マレイン酸塩、６ｍｍｏｌ、２．２７４ｇ）、式（ＩＩＩ）の化合物（６ｍｍｏｌ、１．７３５ｇ）を添加した。オートクレーブを窒素で３回及び一酸化炭素（ＣＯ）で３回パージした（２５０ＲＰＭ）。オートクレーブを１バールのＣＯ及び１９バールのＨ２で加圧し、７００ＲＰＭ、２０バールのＨ２／ＣＯ下、７５℃で２４時間作動させた。１アリコートの反応物をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。２４時間後、式（Ｃ１５）の化合物を６２％の転化率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．０２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．
【図１】
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【国際調査報告】
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