(57)【要約】小分子である代謝産物を含む組成物、ならびにその塩及び誘導体、ならびに加齢の質に関連する状態の処置又は予防のための方法が提供され、これには、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含む、寿命及び加齢の質に負の影響を及ぼす状態を処置するための組成物及び方法が含まれる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態の治療又は改善するための医薬組成物であって、
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患からなる群から選択され、
医薬組成物は、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、脂質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、又はそのエステル、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
１つ以上の化合物がペンタデカノイルカルニチンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢関連状態がＴｈ１型炎症である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｔｈ１型炎症が肺炎症である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢関連状態が皮膚炎である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢関連状態が乾癬である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
線維性疾患が線維性肝疾患である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
線維性疾患が線維性肺疾患である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つ以上の化合物がメチオニンスルホンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
線維性疾患が線維性肝疾患である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高コレステロール血症である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上の化合物がＮ−アセチルヒスタミンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｔｈ１型炎症が肺炎症である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖を含む炎症性疾患である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ２型炎症である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｔｈ２型炎症が肺炎症である請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
線維性疾患が線維性肝疾患である請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高コレステロール血症である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高トリグリセリド血症である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が高インスリン血症である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
１つ以上の化合物がアミノ酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
アミノ酸が、２−メチルセリン、４−ヒドロキシグルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギル−グルタミン酸、２−ピロリジノン、トランス−ウロカネート、イミダゾールプロピオネート、１−リボシル−イミダゾールアセテート、５−イミダゾールアセテート、Ｎ−アセチルヒスタミン、ヒダントイン５−プロリオン酸、５−ヒドロキシリジン、５−アミノバレレート、２−オキソアジピン酸、キサンチュレネート、メチオニンスルホン、ホモシトリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、プロリル−ヒドロキシプロリン、グアニジノスクシネート、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１つ以上の化合物がペプチドである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ペプチドが、γ−グルタミルグルタミン、γ−グルタミルグリシン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
１つ以上の化合物が炭水化物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
炭水化物がＮ６−カルボキシメチルリジンである請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
１つ以上の化合物が補因子又はビタミンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
補因子又はビタミンが、Ｎ１−メチル−２−ピリドン−５−カルボキサミド、Ｎ１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキサミド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
１つ以上の化合物が生体異物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
生体異物が２，３−ジヒドロキシイソバレレートである請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
１つ以上の化合物がモノヒドロキシ酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
モノヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、８−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、１６−ヒドロキシパルミチン酸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４４記載の医薬組成物。
【請求項４６】
１つ以上の化合物が中鎖脂肪酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
中鎖脂肪酸が、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
１つ以上の化合物が長鎖脂肪酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
長鎖脂肪酸が、ペンタデカン酸、マーガリン酸、１０−ヘプタデカン酸、１０−ノナデカン酸、Ｃ２０：０脂肪酸、Ｃ２０：２脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
１つ以上の化合物が非常に長鎖の脂肪酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
超長鎖脂肪酸が、Ｃ２４：０脂肪酸、Ｃ２４：１脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
１つ以上の化合物が分岐鎖脂肪酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
分枝鎖脂肪酸が、メチルパルミチン酸、１７−メチルステアリン酸、２２−ヒドロキシフィタン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
１つ以上の化合物がジカルボン酸脂肪酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
ジカルボン酸脂肪酸が、ドデカンジオン酸、ドコサジオン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
１つ以上の化合物が脂肪酸代謝産物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
脂肪酸代謝の生成物が、プロピオニルグリシン、リグノセロイルカルニチン、セロトイルカルニチン、Ｎ−パルミトイルグリシン、ｃｉｓ−４−デセノイルカルニチン、ベヘノイルカルニチン、ペンタデカノイルカルニチン、アラキドノイルコリン、及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項５８】
１つ以上の化合物がホスファチジルコリンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
ホスファチジルコリンが、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１８：０／２０：４）、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１６：０／２０：４ｎ６）、ＰＣ(１８：２／２２：４）、ＰＣ(２０：０／１４：１）、ＰＣ(２０：０／２０：３）、ＰＣ(２０：０／２２：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
１つ以上の化合物がホスファチジルエタノールアミンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
ホスファチジルエタノールアミンが、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１６：０／２０：４）、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１８：０／２０：４）、ＰＥ(１６：０／１６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
１つ以上の化合物がホスファチジルセリンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
ホスファチジルセリンが１−ステアロイル−２−オレオイル−ＧＰＳ（１８：０／１８：１）である請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
１つ以上の化合物がリゾリン脂質である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
リゾホスホリピドが、１−アラキドノイル−ＧＰＣ(２０：４ｎ６）、１−リグノセロイル−ＧＰＣ(２４：０）、１−アラキドノイル−ＧＰＥ(２０：４ｎ６）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６４記載の医薬組成物。
【請求項６６】
１つ以上の化合物がプラスマロゲンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
プラスマロゲンが、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−オレオイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／１８：１）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−ステアロイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１８：０／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
１つ以上の化合物がリソプラスマロゲンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
リソプラスマロゲンが１−（１−エニル−パルミトイル）−ＧＰＣ（Ｐ−１６：０）である請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
１つ以上の化合物がモノアシルグリセロールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
モノアシルグリセロールが、ＭＡＧ(１２：０）、ＭＡＧ(１７：０）、ＭＡＧ(２０：０）、ＭＡＧ(２０：２）、１−アラキドニルグリセロール（２０：４）、１−ヘプタデセノイルグリセロール（１７：１）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
１つ以上の化合物がジアシルグリセロールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ジアシルグリセロールが、ＤＡＧ(１４：１／１８：１）、ステアロイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：０／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
１つ以上の化合物がスフィンゴミエリンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
スフィンゴミエリンが、ステアロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１８：０）、ベヘノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２２：０）、トリコサノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２３：０）、リグノセロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２４：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：１）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２４：２）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：１／１６：０、ｄ１８：１／１５：０、ｄ１６：１／１７：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：２／１６：０、ｄ１８：２／１５：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１７：０、ｄ１７：１／１８：０、ｄ１９：１／１６：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１９：０、ｄ１９：１／１８：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２１：０、ｄ１７：１／２２：０、ｄ１６：１／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２１：０、ｄ１６：２／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：０、ｄ１８：１／２３：１、ｄ１７：１／２４：１）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
１つ以上の化合物がセラミドである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
セラミドが、ＣＥＲ(１４：０）、ＨＣＥＲ(２６：１）、ＬＣＥＲ(２６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
１つ以上の化合物がβ−スルフェニル誘導体である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
β−スルフェニル誘導体が、β−スルフェニル酸、β−スルフェニルエステル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
１つ以上の化合物が脂質代謝産物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
組成物が単位剤形である請求項１〜８０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
１ｋｇ体重当たり２．５ｍｇ〜５０ｍｇの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の患者への投与のために構成される、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
１日１回の投与のために構成される、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態の治療又は改善するための医薬組成物であって、寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患からなる群から選択され、医薬組成物は、１つ以上の小分子代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、又はそのエステル、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項８６】
１つ以上の小分子代謝産物が、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、ならびに脂質からなる群から選択される、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
１つ以上の小分子代謝産物が１〜１０ナノモル又は１〜１０マイクロモルレベルの濃度で血清中で検出可能であり、＜９００ダルトンの低分子量を有し、５というリピンスキーの法則を満たす、請求項８５又は８６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、皮膚炎、肺線維症、再狭窄、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患、の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８９】
医薬組成物は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、傷の治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染に対する肺の反応を含む炎症性疾患、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染症、再狭窄、関節リウマチ、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患のマーカー又は症状を調節するように構成されている、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、傷の治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染に対する肺の反応を含む炎症性疾患、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染症、再狭窄、関節リウマチ、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患のマーカーは、１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、細胞、又は組織レベルからなる群から選択される、請求項８８〜８９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９１】
医薬組成物が、１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、又は赤血球膜濃度を、患者のベースライン濃度の１．１〜６倍、及び／又は０．５μＭを超え３０μＭ未満の濃度まで増加させるように構成される、請求項８８〜９０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９２】
加齢に関連する状態の治療又は予防方法であって、ここで、加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、傷の治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染に対する肺の反応を含む炎症性疾患、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染症、再狭窄、関節リウマチ、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択され、上記方法は、それらを必要とする患者に、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、脂質、及びこれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはそれらのエステルの有効量を投与することを含む方法。
【請求項９３】
１つ以上の化合物がペンタデカノイルカルニチンである請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
Ｔｈ１型炎症が肺炎症である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が皮膚炎である請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が乾癬である請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患である請求項９３に記載の方法。
【請求項１００】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である請求項９３に記載の方法。
【請求項１０１】
線維性疾患が線維性肝疾患である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
線維性疾患が線維性肺疾患である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である請求項９３に記載の方法。
【請求項１０４】
１つ以上の化合物がメチオニンスルホンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１０５】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
線維性疾患が線維性肝疾患である請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高コレステロール血症である請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１１】
１つ以上の化合物がＮ−アセチルヒスタミンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１１２】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｔｈ１型炎症が肺炎症である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖を含む炎症性疾患である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１６】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ２型炎症である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｔｈ２型炎症が肺炎症である請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１９】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２０】
線維性疾患が線維性肝疾患である請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２２】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高コレステロール血症である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２３】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高トリグリセリド血症である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２４】
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高インスリン血症である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２５】
１つ以上の化合物がアミノ酸である請求項９２に記載の方法。
【請求項１２６】
アミノ酸が、２−メチルセリン、４−ヒドロキシグルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギル−グルタミン酸、２−ピロリジノン、トランス−ウロカネート、イミダゾールプロピオネート、１−リボシル−イミダゾールアセテート、５−イミダゾールアセテート、Ｎ−アセチルヒスタミン、ヒダントイン５−プロリオン酸、５−ヒドロキシリジン、５−アミノバレレート、２−オキソアジピン酸、キサンチュレネート、メチオニンスルホン、ホモシトリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、プロリル−ヒドロキシプロリン、グアニジノスクシネート、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
１つ以上の化合物がペプチドである請求項９２に記載の方法。
【請求項１２８】
ペプチドが、γ−グルタミルグルタミン、γ−グルタミルグリシン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２７記載の方法。
【請求項１２９】
１つ以上の化合物が炭水化物である請求項９２に記載の方法。
【請求項１３０】
炭水化物がＮ６−カルボキシメチルリジンである請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
１つ以上の化合物が補因子又はビタミンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１３２】
補因子又はビタミンが、Ｎ１−メチル−２−ピリドン−５−カルボキサミド、Ｎ１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキサミド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
１つ以上の化合物が生体異物である請求項９２に記載の方法。
【請求項１３４】
生体異物が２，３−ジヒドロキシイソバレレートである請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
１つ以上の化合物がモノヒドロキシ酸である請求項９２に記載の方法。
【請求項１３６】
モノヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、８−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、１６−ヒドロキシパルミチン酸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
１つ以上の化合物が中鎖脂肪酸である請求項９２に記載の方法。
【請求項１３８】
中鎖脂肪酸が、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
１つ以上の化合物が長鎖脂肪酸である請求項９２に記載の方法。
【請求項１４０】
長鎖脂肪酸が、ペンタデカン酸、マーガリン酸、１０−ヘプタデカン酸、１０−ノナデカン酸、Ｃ２０：０脂肪酸、Ｃ２０：２脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
１つ以上の化合物が、非常に長鎖の脂肪酸である請求項９２に記載の方法。
【請求項１４２】
超長鎖脂肪酸が、Ｃ２４：０脂肪酸、Ｃ２４：１脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
１つ以上の化合物が分岐鎖脂肪酸である請求項９２に記載の方法。
【請求項１４４】
分枝鎖脂肪酸が、メチルパルミチン酸、１７−メチルステアリン酸、２２−ヒドロキシフィタン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
１つ以上の化合物がジカルボン酸脂肪酸である請求項９２に記載の方法。
【請求項１４６】
ジカルボン酸脂肪酸が、ドデカンジオン酸、ドコサジオン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
１つ以上の化合物が脂肪酸代謝の産物である請求項９２に記載の方法。
【請求項１４８】
脂肪酸代謝産物が、プロピオニルグリシン、リグノセルカルニチン、セロチルカルニチン、Ｎ−パルミトイルグリシン、シス−４−デセノイルカルニチン、ベヘノイルカルニチン、ペンタデカニルカルニチン、アラキドノイルコリン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
１つ以上の化合物がホスファチジルコリンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１５０】
ホスファチジルコリンが、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ(１８：０／２０：４）、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ(１６：０／２０：４ｎ６）、ＰＣ(１８：２／２２：４）、ＰＣ(２０：０／１４：１）、ＰＣ(２０：０／２０：３）、ＰＣ(２０：０／２２：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
１つ以上の化合物がホスファチジルエタノールアミンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１５２】
ホスファチジルエタノールアミンが、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１６：０／２０：４）、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１８：０／２０：４）、ＰＥ(１６：０／１６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
１つ以上の化合物がホスファチジルセリンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１５４】
ホスファチジルセリンが１−ステアロイル−２−オレオイル−ＧＰＳ（１８：０／１８：１）である請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
１つ以上の化合物がリゾリン脂質である請求項９２に記載の方法。
【請求項１５６】
リゾホスホリピドが、１−アラキドノイル−ＧＰＣ(２０：４ｎ６）、１−リグノセロイル−ＧＰＣ(２４：０）、１−アラキドノイル−ＧＰＥ(２０：４ｎ６）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５５記載の方法。
【請求項１５７】
１つ以上の化合物がプラスマロゲンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１５８】
プラスマロゲンが、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−オレオイル−ＧＰＣ（Ｐ−１６：０／１８：１）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−ステアロイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（Ｐ−１８：０／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
１つ以上の化合物がリソプラスマロゲンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１６０】
リソプラスマロゲンが、１−（１−エニル−パルミトイル）−ＧＰＣ（Ｐ−１６：０）である請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
１つ以上の化合物がモノアシルグリセロールである請求項９２に記載の方法。
【請求項１６２】
モノアシルグリセロールが、ＭＡＧ（１２：０）、ＭＡＧ（１７：０）、ＭＡＧ（２０：０）、ＭＡＧ（２０：２）、１−アラキドニルグリセロール（２０：４）、１−ヘプタデセノイルグリセロール（１７：１）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
１つ以上の化合物がジアシルグリセロールである請求項９２に記載の方法。
【請求項１６４】
ジアシルグリセロールが、ＤＡＧ（１４：１／１８：１）、ステアロイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：０／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
１つ以上の化合物がスフィンゴミエリンである請求項９２に記載の方法。
【請求項１６６】
スフィンゴミエリンが、ステアロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１８：０）、ベヘノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２２：０）、トリコサノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２３：０）、リグノセロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２４：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：１）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２４：２）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：１／１６：０、ｄ１８：１／１５：０、ｄ１６：１／１７：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：２／１６：０、ｄ１８：２／１５：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１７：０、ｄ１７：１／１８：０、ｄ１９：１／１６：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１９：０、ｄ１９：１／１８：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２１：０、ｄ１７：１／２２：０、ｄ１６：１／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２１：０、ｄ１６：２／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：０、ｄ１８：１／２３：１、ｄ１７：１／２４：１）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
１つ以上の化合物がセラミドである請求項９２に記載の方法。
【請求項１６８】
セラミドが、ＣＥＲ（１４：０）、ＨＣＥＲ（２６：１）、ＬＣＥＲ（２６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
１つ以上の化合物がβ−スルフェニル誘導体である請求項９２に記載の方法。
【請求項１７０】
β−スルフェニル誘導体が、β−スルフェニル酸、β−スルフェニルエステル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
１つ以上の化合物が脂質代謝産物である請求項９２に記載の方法。
【請求項１７２】
１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はエステルが、１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む単位剤形の医薬組成物として提供される、請求項９２〜１７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７３】
単位剤形が、０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
１つ以上の化合物がアミノ酸又は脂質である請求項９２に記載の方法。
【請求項１７５】
１つ以上の化合物が複数の異なる化合物を含む、請求項９２〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
１日当たり１ｋｇの体重当たり２．５ｍｇ〜５０ｍｇの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はエステルが患者に投与される、請求項９２〜１７５のいずれか一項に記載の手法。
【請求項１７７】
１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はエステルが、１日１回患者に投与される、請求項９２〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
１つ以上の化合物の血清、血漿、赤血球、又は組織濃度が、患者のベースライン濃度の１．１〜６倍、及び／又は０．５μＭを超え３０μＭ未満の濃度に増加する、請求項９２〜１７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７９】
加齢に関連する状態の治療又は予防法であって、加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患からなる群から選択され、上記方法は、それらを必要とする患者に、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、脂質、及びこれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の小分子代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはそれらのエステルの有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８０】
１つ以上の小分子代謝産物が、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、ならびに脂質からなる群から選択される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
１つ以上の小分子代謝産物が１〜１０ナノモル又は１〜１０マイクロモルレベルの濃度で血清中で検出可能であり、＜９００ダルトンの低分子量を有し、５というリピンスキーの法則を満たす、請求項１７９又は１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
血清中の１つ以上の小分子代謝産物を検出することをさらに含む、請求項１７９又は１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
マーカー又は症状が調節され、マーカー又は症状が、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患の症状からなる群から選択される、請求項９２〜１８２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８４】
炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患のマーカーは、１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、細胞、又は組織レベルからなる群から選択される、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、又は赤血球膜濃度が、患者のベースライン濃度の１．１〜６倍の間で、及び／又は０．５μＭを超え３０μＭ未満の濃度まで増加する、請求項１７９〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８６】
実質的に本明細書に記載の組成物。
【請求項１８７】
実質的に本明細書に記載の方法。
【請求項１８８】
実質的に本明細書に記載される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府主催の研究開発に関する声明）
米国政府は、ＣＲＡＤＡ番号ＮＣＲＡＤＡ−ＳＳＣＰＡＣＩＦＩＣ−１７−２６１の下で、本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
（関連出願の参照による引用）
出願データシートにおいて特定されたすべての優先権主張、又はそれらの補正は、特許規則１．５７に基づいて参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、平成３０年５月２３日に出願された米国仮出願第６２／６７５，６２１号、平成３０年１０月２６日に出願された米国仮出願第６２／７５１，２０１号、及び平成３１年４月２４日に出願された米国仮出願第６２／８３８，２３４号の利益を主張する。前述の出願の各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれ、各々は本明細書の一部とされる。
【０００３】
（技術分野）
小分子である代謝産物を含む組成物、ならびにその塩及び誘導体、ならびに加齢の質に関連する状態の処置又は予防のための方法が提供され、これには、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含む、寿命及び加齢の質に悪影響を及ぼす状態を処置するための組成物及び方法が含まれる。
【０００４】
（技術分野）
小分子である代謝産物を含む組成物、ならびにその塩及び誘導体、ならびに加齢の質に関連する状態の処置又は予防のための方法が提供され、これには、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含む、寿命及び加齢の質に悪影響を及ぼす状態を処置するための組成物及び方法が含まれる。
【背景技術】
【０００５】
加齢は、健康状態のリスクを増大させ、生活の質及び寿命を低下させる可能性がある。加齢とともに、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過剰症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害や問題、胃腸障害や問題など一連の状態を発症するリスクが高くなる。これらの状態は生活の質の低下に寄与する因子であり、したがって、これらの状態の治療は、寿命及び生活の質を改善する手段として提案されている。
【発明の概要】
【０００６】
生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢を伴う状態の治療又は予防のための組成物及び方法が提供される。これらの組成物は１つ以上の小分子生化学物質、これらの生化学物質の誘導体、又はそれらの塩を含み、これらは、他の薬剤と組み合わせて、又は本明細書中に記載されるような種々の処置レジメンの一部として投与され得る。提供される組成物は、生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態のマーカーを調節するために有効である。組成物を投与するための方法が提供される。
【０００７】
組成物は、Ｔｈ１型炎症、Ｔｈ２型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝疾患、臓器移植、乾癬、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺反応、再狭窄、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、及び血管炎症を含むがこれらに限定されない状態の治療、改善、又は予防に適している。
【０００８】
以下の因子により引き起こされ又は悪化する疾患は、本明細書中に開示される組成物によって緩和又は治療され得る：α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（Ｉ−ＴＡＣ／ＣＸＣＬ１１）、インターロイキン（ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２)、 血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）。
【０００９】
したがって、一般的に適用可能な第１の局面（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせることができる）において、１つ以上の小分子代謝産物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物が提供され、ここで、１つ以上の小分子代謝産物は、１つ以上の小分子代謝産物からなる群より選択される；及び薬学的に許容可能なキャリアである。
【００１０】
第１の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、１つ以上の小分子は、本明細書中に記載される代謝産物である。
【００１１】
第１の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、組成物は、単位投薬形態である。
【００１２】
第１の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、医薬組成物は１ｋｇの体重あたり、２．５ｍｇ〜５０ｍｇの１つ以上の小分子代謝産物又はその薬学的に許容可能な塩の患者への投与のために構成される。
【００１３】
第１の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、医薬組成物は、１日１回の投与のために構成される。
【００１４】
第１の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、医薬組成物は、０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの１つ以上の小分子代謝産物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００１５】
一般的に適用可能な第２の局面（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、ＱＯＬ又は寿命に関連する状態の処置又は予防のための医薬組成物の製造における、第１の局面又はその任意の実施形態の医薬組成物の使用が提供され、ここで、ＱＯＬ又は寿命に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題からなる群より選択される。
【００１６】
第２の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、使用は、生活の質又は寿命に関連する状態の処置又は予防のための薬剤の製造におけるものである。
【００１７】
第２の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、医薬組成物は、生活の質又は寿命に関連する加齢関連条件のマーカー、又は生活の質又は寿命に関連する条件の症状を調節するように構成される。
【００１８】
第２の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、生活の質又は寿命に関連する状態のマーカーは血清又は血漿小分子代謝産物濃度、赤血球指数（すなわち、ヘモグロビン、赤血球）、血清又は血漿コレステロール、トリグリセリド、インスリン、グルコース、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ、フェリチン、又は鉄からなる群より選択される。
【００１９】
第２の側面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される側面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、医薬組成物は、１つ以上の小分子代謝産物の血清、赤血球、又は組織濃度を０．２μＭと２０μＭとの間に増加させるように構成される。
【００２０】
一般的に適用可能な第３の局面（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせることができる）において、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過剰、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含む、生活の質又は寿命に関連する状態、ならびに他の関連する状態の処置又は予防の方法であって、有効量の１つ以上の小分子代謝産物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで、１つ以上の小分子代謝産物は、本明細書中に記載される群から選択される。
【００２１】
第３の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、１つ以上の小分子代謝産物又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の小分子代謝産物又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能なキャリアを含む単位投薬形態の医薬組成物として提供される。
【００２２】
第３の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、単位投薬形態は、０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの１つ以上の小分子代謝産物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２３】
第３の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、本明細書中に記載される１つ以上の小分子代謝産物。
【００２４】
第３の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、医薬組成物は、本明細書中に記載される複数の異なる小分子代謝産物を含む。
【００２５】
第３の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、１日あたり１ｋｇの体重あたり２．５ｍｇ〜５０ｍｇの１つ以上の小分子代謝産物又はその薬学的に許容可能な塩が、患者に投与される。
【００２６】
第３の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、１つ以上の小分子代謝産物又はその薬学的に許容可能な塩は、１日１回患者に投与される。
【００２７】
第３の局面の実施形態（すなわち、本明細書中で同定される局面又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能である）において、１つ以上の小分子代謝産物の血清、組織、又は赤血球膜濃度は０．５μＭと２０μＭとの間の濃度を達成するために、患者のベースラインレベルを１．２５〜６倍上回って増加される。
【００２８】
一般に適用可能な第４の態様（すなわち、本明細書で識別される態様又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせることができる）では、実質的に本明細書で説明される組成物が提供される。
【００２９】
一般に適用可能な第５の態様（すなわち、本明細書で識別される態様又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせることができる）では、実質的に本明細書で説明される組成物が提供される。
【００３０】
一般に適用可能な第６の態様（すなわち、本明細書で識別される態様又は実施形態のいずれかと独立して組み合わせることができる）では、実質的に本明細書で説明されるような使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、改変された魚の食餌を与えている間の、個々のイルカの間のヘマトクリットの改善に関するデータを提供する。
【００３２】
【図２】図２は、Ｔ細胞駆動慢性炎症及び自己免疫疾患を模倣するヒト細胞系におけるＴ細胞増殖に対するイルカ血清ベースの化合物の影響に関するデータを提供する。
【００３３】
【図３】図３は、Ｔ細胞駆動慢性炎症及び自己免疫疾患を模倣するヒト細胞系におけるＣＤ４０に対するイルカ血清ベースの化合物の影響に関するデータを提供する。
【００３４】
【図４】図４は、Ｔ細胞及び単球によって引き起こされる慢性炎症及び心血管疾患を模倣するヒト細胞系におけるプロスタグランジンＥ２分泌に対するイルカ血清ベースの化合物の影響に関するデータを提供する。
【００３５】
【図５】図５は、喘息、自己免疫、及びアレルギーを模倣するヒト細胞系におけるＩＬ−１７Ａに対するイルカ血清ベースの化合物の影響に関するデータを提供する。
【００３６】
【図６】図６は、心血管炎症を模倣するヒト細胞系におけるＩＬ−６に対するキサンツレネートの影響に関するデータを提供する。
【００３７】
【図７】図７は、創傷治癒、リモデリング、線維症、及び慢性炎症を模倣するヒト細胞系におけるデコリンに対するイルカ血清ベースの化合物の影響に関するデータを提供する。
【００３８】
【図８】図８は、創傷治癒、リモデリング、線維症、及び慢性炎症を模倣するヒト細胞系におけるイルカ血清ベースの化合物のＩＬ−８に対する影響に関するデータを提供する。
【００３９】
【図９】図９は、ヒト細胞系において実証された抗炎症活性を有するイルカ系化合物に関する情報を提供する表である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
炎症、貧血、高血糖症、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題、ならびに他の関連状態を含む、加齢に関係する状態の治療のための１つ以上の小分子代謝産物を含む組成物、及び関連する方法を提供する。
【００４１】
加齢は、炎症誘発性サイトカイン、好中球、及び進行性に活性化されたマクロファージの循環レベルの増加を特徴とする慢性の軽度の炎症と関連している。この炎症誘発性状態は、高齢者(Franceschi C, Campisi J(２０１４)Chronic inflammation(インフラマジング） 及び加齢に伴う疾患への潜在的寄与の両方に対する重大な危険因子である。J Gerontol Ser A ６９：Ｓ４−Ｓ９）１００歳以上の人は年齢とともに炎症誘発性状態を発症する可能性が低く、さらに、慢性で軽度の炎症が生活の質と期間を損なうことを裏付けている(Vasto S, Candore G, Balistreri M, Colonna−Romano G, Grimaldi MP, Listi F et al.(２００７)Inflammatory networks in age, age−related diseases, an。Mech Ageing and Dev １２８：８３−９１）そのため、複数の加齢関連疾患を同時に治療するために、加齢の炎症を減少させるための介入が提案されており、その結果、生活の質が改善され、寿命が延びた。
【００４２】
加齢とともに、貧血の有病率は劇的に上昇する可能性がある。４０歳、６０歳、８０歳、９０歳、１００歳の集団（合計ｎ＝１，９８０）の比較では、以下の貧血の有病率であった。１６．１％、１９．１％、４１．１％、４６．２％、５７．１％（Zhai Y、Yin ZX、Xu JW、Liu YZ、Shi XM（2010）中国の長寿地域における８０歳以上の高齢者における貧血の状態とその関連因子。Chinese J of Prev Med ４４：１１５−１１８）。貧血及び低ヘモグロビン濃度の存在は、高齢者の３年死亡リスクを２５％増加させ、寿命を減少させた(Lyu Y, Yin Z, Luo J, Shi X, Zeng Y(２０１５)Zhonghua Liuxingbingxue Zazhi ３６：６８２−６８６）。加齢による貧血を予防し治療する手段は生活の質を改善し、寿命を延ばすことが期待される。
【００４３】
加齢に伴うコレステロールの上昇は、生活の質又は寿命に悪影響を及ぼし得る。(Kriesberg RA and Kasim S (１９８７） コレステロール代謝と加齢、Am J Med ８２：５４−６０）。コレステロールの上昇、特に低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールの上昇は、年齢とともに有病率も増加するアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患の基礎的原因又は寄与因子として同定されている。コレステロール値の低下は、特に５０歳未満の人では寿命の改善と関連している(Anderson KM, Castelli WP, Levy D(１９８７)Cholesterol and mortality: Framingham Study JAMA ２５７：２１７６−２１８０からの３０年間の追跡）。同様に、トリグリセリドレベルはヒトの寿命の主要な予測因子であり得、長寿命ファミリーに存在するトリグリセリドレベルは対照(Vaarhorst AAM, Beekman M, Suchiman EHD, van Heemst DV, Houwing−Duistermaat JJ, Westerndorp RG et al(２０１０)Leiden Longevity Study)と比較して低い。ＡＧＥ ３３：２１９−２２７）。脂質異常症の予防と治療は生活の質を改善し、寿命を延ばすために重要であることが強調されている。
【００４４】
高血糖及びインスリン抵抗性を含む糖尿病前症及び糖尿病状態は、生活の質及び寿命の障害をもたらす。１９９９年から２０１１年まで、糖尿病から失われた平均年数は、男性で４６％、女性で４４％増加している(Gregg EW, Zhuo X, Cheng YJ, Albright AL, Narayan KMV, Thompson TJ(２０１４)Trends in lifetime risk and years of life lost of diabetes in USA, １９８５−２０１１: A modelling st。Lancet Diab Endocrinol ２：８６７−８７４）。インスリン抵抗性は高齢になるほど増加し、１００歳以上の人は若い人に比べてインスリン抵抗性が低くなる(Paolisso G, Barbieri M, Rizzo MR, Carella C, Rotondi M, Bonafe M et al(２００１)Ｌｏｗインスリン抵抗性とβ細胞機能の保持はヒトの寿命に寄与するが、ＴＨ−ＩＮＳ遺伝子とは関連しない。Exp Gerontol ３７：１４７−１５６）。メトホルミンを含む２型糖尿病を処理するために長い間使用されてきた処理は、寿命を拡大することが実証されている(Novelle MG, Ali A, Dieguez C, Bernier M, de Cabo R(２０１６)Metformin: A hopeful promise in aging research)。CSH Perspectives ６：ａ０２５９３２）及び高血糖及びインスリン抵抗性を治療し、寿命を延ばすのに役立ち得る他の化合物を発見するための積極的な努力がある。
【００４５】
特に先進国では、慢性肝疾患とそれに伴う肝硬変及び肝細胞癌の有病率が驚くべき割合で増加している。この増加は、主に肥満及びメタボリックシンドローム（グルコースの上昇、脂質異常症、及びインスリン抵抗性を含む）の世界的な増加と関連する非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）による。慢性肝疾患は罹患率と死亡率に寄与し、肝不全、移植、癌の減少を目指すことにより、肝疾患の治療薬はＱＯＬを改善し、寿命を延ばすことができる(Lim YS, Kim WR(２００８） 肝線維症と末期肝疾患の世界的な影響。肝臓Ｄｉｓ １２：７３３−７４６）における臨床）。
【００４６】
加齢に伴う鉄過剰及び高フェリチン血症は、生活の質又は寿命に悪影響を及ぼし得る。鉄は加齢とともに脳（広瀬 Ｗ、池松 Ｋ、津田 Ｒ(２００３））などの組織に蓄積し、剖検脳では加齢に伴うヘムオキシゲナーゼ−１及びフェリチン免疫反応性の亢進が認められる。Legal Med ５：Ｓ３６０−３６６）。鉄は組織に酸化的損傷を誘発し、アルツハイマー病などの加齢性疾患をもたらすことから、鉄過剰や高フェリチン血症を減少させる化合物が加齢関連疾患の治療標的として提唱されている(Bartzokis G, Tishler TA, Lu PH, Villablanca P, Altshuler LL, Carter M et al.(２００７）脳フェリチン鉄は加齢や性別による神経変性のリスクに影響を及ぼす可能性がある。Neurobiol Aging ２８：４１４−４２３）。
【００４７】
皮膚の加齢及び創傷治癒の不良は、生活の質に悪影響を及ぼし得る。加齢皮膚は、その完全性及び治癒能力を損なう構造及び機能に変化を有する(Farage MA, Miller KW, Elsner P, Maibach HI(２０１３)加齢皮膚の同定。Adv Wound Care ２: doi: １０．１０８９）皮膚の完全性及び修復に影響を及ぼす、年齢に伴う内因性変化を予防又は補正する化合物は、生活の質の改善を助けることができる。
【００４８】
加齢及び疼痛に関しては、６５歳以上の半数以上の人々が厄介な疼痛を有すると報告しており、そのほとんどは複数の部位に疼痛があり、関節炎、心代謝性疾患、肥満などの少なくとも２つの慢性医学的状態を有する(Patel KVら（２０１３）米国の高齢者における疼痛の有病率及び影響：２０１１年国民健康・加齢傾向研究からの知見。疼痛１５４：２６４９−２６５７）。したがって、抗炎症剤、鎮痛剤、及び心臓代謝疾患を減弱させる化合物は、加齢に関連する疼痛を含む疼痛を軽減するのに役立ち得る。一例として、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を減少させる化合物は、変形性関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症、疼痛、及び発熱を減少させるのに役立ちうる(Lee ASら.(２０１３)変形性関節症と痛みの分子メカニズムの現在のレビュー。遺伝子 ５２７：４４０−４４７）。関節リウマチなど、自己免疫疾患に伴う炎症を軽減する他の化合物は、関節の炎症及び疼痛を減弱させることができる。一例として、インターロイキン−１７Ａ(ＩＬ−１７ａ）は多発性硬化症及び関節リウマチを含む自己免疫疾患の重要な寄与因子であり、ＩＬ−１７Ａを低下させる化合物は、関節リウマチによる疼痛の緩和に役立つ可能性がある(wakura Yら.(２００８）ＩＬ−１７Ａ炎症性免疫応答及び病原体に対する宿主防御の役割。Immunol Rev ２２６：）。さらに、加齢及び心臓代謝疾患に関連する慢性全身性炎症を減少させる化合物は、これらの疾患及びそれらに関連する疼痛を減弱させる可能性がある。
【００４９】
加齢及びアレルギーに関して、アレルギーは１５歳を超える人々において最も急速に成長している健康問題の１つであり、アレルギーの５％〜１０％は、高齢者に影響を及ぼしている(Martinis MDら（２０１７)Allergy and aging:古い／新しい健康問題。Aging and Dis ８：１６２−１７５）。高齢者は加齢に伴う生理学的変化、併発疾患、多剤療法、及び皮膚、消化管、呼吸器系を含む易感染性システムにより、アレルギーのリスクが高い可能性がある。インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７ａ）は、全身性及び皮膚過敏症及びアレルギー性気道炎症を含むアレルギー反応の重要な寄与因子である(Iwakura Yら（２００８）ＩＬ−１７Ａ炎症性免疫応答及び病原体に対する宿主防御の役割。Immunol Rev ２２６）したがって、ＩＬ−１７Ａの減少を含むアレルギー応答を減少させる化合物は、高齢者を含む人々の生活の質を改善することができる。
【００５０】
加齢と睡眠障害に関しては、睡眠障害が高齢者人口の最大４０％に影響を及ぼすことが報告されている(Vitiello MV(１９９７） 睡眠障害と加齢 ： 原因の理解。J Gerontol ５２Ａ：Ｍ１８９−Ｍ１９１）。この高い有病率は、一部には加齢に伴う生理学的変化、ならびに慢性疾患の存在に起因する。疼痛などの慢性疾患のコントロールは睡眠の質を改善し、不眠症を解消することが実証されている(Monjan A and Foley D(１９９６）医学的及び心理社会的因子と関連する慢性不眠症の発症率：高齢者を対象とした疫学研究。Sleep Res ２５：１０８）。ベンゾジアザピン及び他の鎮静薬の使用に対する懸念が高まっているにもかかわらず、特に高齢者では、６０歳を超える患者は４０〜５９歳の患者と比較して鎮静薬の処方を受ける可能性が高い(Baum C et al.(１９８６)Ｕ.Ｓ.−１９８５：第７回年次レビュー。ロックビル、ＭＤ：食品医薬品局、医薬品生物学センター）。したがって、睡眠に影響を及ぼす基礎的な医学的状態を軽減するのに役立ち得る天然化合物の使用は、睡眠及び生活の質を改善する第１線の手段として使用され得る。鎮静薬の代替の可能性として、炎症、疼痛及び発熱を軽減するために使用できるＰＧＥ２阻害薬は、後部視床下部近傍の覚醒中枢を刺激するＰＧＥ２の役割を発揮するのにも役立つ可能性がある(Hayaishi O(１９９１） 睡眠−覚醒調節の分子機構 ： プロスタグランジンＤ２及びＥ２の役割。FASEB J ５：２５７５−２５８１）。
【００５１】
加齢及び／又は胃腸障害に関しては、加齢が正常な消化に影響し、感覚、炎症、嚥下不良、微生物叢の不均衡、吸収不良、及び栄養不良に関連する障害(Shamburek RD and Farrar JT(１９９０）高齢者における消化器系の障害をもたらす。New Engl J Med ３２２：４３８−４４３）。６５歳以上の人々は全炎症性腸疾患入院の２５％を占め、高齢は若年患者と比較して死亡率の上昇と重症度の高い消化器疾患の有意な危険因子であった(Ananthakrishnan AN et al.(２００９）高齢者の炎症性腸疾患は転帰不良と関連する：入院に関する全国調査。Inflamm Bowel Dis １５： １８２−２８９）。胃腸の炎症を低下させ、バランスのとれた微生物叢を回復させ、及び／又は栄養素の適切な吸収を改善する化合物は、消化障害を緩和するのに役立ち得る。インターロイキン−１７Ａ(ＩＬ−１７Ａ）は慢性腸炎症の一因であり、ＩＬ−１７Ａ分泌を低下させることは消化器疾患の軽減に役立つ可能性がある(Coccia M et al.(２０１２））ＩＬ−１βはＩＬ−１７Ａ分泌自然リンパ系細胞及びＣＤ４+ Th１７細胞の蓄積を促進することにより、慢性腸炎症を媒介する。J Exp Med ２０９：１５９５）。
【００５２】
加齢及び皮膚状態及び／又は創傷治癒に関して、高齢は、創傷治癒を損なう可能性がある(Sgnoc R及びGruber J(２０１３） 皮膚創傷治癒の年齢関連側面：ミニレビュー。Ｇｅｒｏｎｔｏｌ ５９：１５９−１６４）。この障害は、ＩＬ−６などのサイトカイン、及び乾癬で上昇するＣＸＣＬ８（インターロイキン８（ＩＬ−８）とも呼ばれる）などのケモカインの増加を含む、年齢とともに存在する慢性炎症状態による可能性がある。しかし、胎児と高齢者の創傷治癒にはいくつかの相違点があり、それが有益であろう。一例として、胎児及び高齢者の創傷は、それぞれ、瘢痕を全く又はほとんど残さずに治癒する。この瘢痕を残さない修復は胎児組織においてそれぞれ観察される、細胞外マトリックスプロテオグリカン及びケモカインであるデコリン及びＩＬ−８のより低いレベルに起因する可能性がある(Beanes SRら（２００１）形質転換成長因子−βモジュレーター、デコリンのダウンレギュレーションは瘢痕を残さない胎児創傷治癒と関係する。J Pediatr Surg ３６：１６６６−７１；Liechty KW(１９９７）胎児創傷治癒反応における減少したインターロイキン−８（ＩＬ−８）産生）。J Surg Res ７７：８０−８４）。そのため、ＩＬ−６、ＩＬ−８、及びデコリンのレベルが低いことは、慢性的で治癒しない創傷に関連する炎症の幹細胞化を助け、この治癒を最小限の瘢痕で起こすことを可能にする。
【００５３】
本明細書に提供される状態に対する防御因子及び危険因子を検出するための方法を提供するための、実施態様の特定の対象であり、これには、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚の完全性の障害、創傷治癒の障害、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびにコンパニオン動物及びヒトなどの哺乳類被験者における他の関連状態が含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態の目的は哺乳動物（例えば、コンパニオンアニマル及びヒト）における生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を含むが、これらに限定されない状態を処置するための方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体において生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を含むが、これに限定されない状態を検出する手法を提供することである。特定の実施形態の目的は１つ以上の小分子代謝産物又は小分子代謝産物誘導体（表１に列挙される生化学物質、例えば、２−メチルセリンのようなアミノ酸、及び／又は１０−ウンデカノエートのような特定の脂質を含むが、これらに限定されない）の血清、血漿、又は赤血球膜レベルを、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体において増加させるための方法を提供することである。特定の実施形態の目的は加齢に関連する条件及び生活の質又は寿命に影響を及ぼす条件を含むが、これらに限定されない条件を処置又は予防するための小分子代謝産物サプリメント又は処方治療薬を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトなどの哺乳動物被験体において生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を検出及び／又は治療するための、費用効果の高い方法で達成することが容易な方法を提供することである。
【００５４】
特定の実施形態の目的は、選択された疾患及び状態の予防、改善、及び／又は治療において、実施形態の組成物を使用することである。これらの疾患及び状態には口腔適応症、例えば、虫歯（虫歯）；歯周病（歯肉炎）；歯周炎；過敏性歯；口腔癌；灼熱口症候群；口内の潰瘍、ただれ、又は圧痛部位；歯磨き又はフロッシング後の歯肉の出血又は腫脹；慢性的な口臭；熱い及び冷たい温度又は飲料に対する過敏性；痛み又は歯痛；歯ぐきの緩み；歯肉の後退；噛みしめ又は噛みしめに伴う痛み；顔面及び頬の腫脹；顎のクリック；頻繁な口内乾燥；及び口内炎が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患及び状態には皮膚状態、例えば、ざ瘡、冷たくれ、水疱、蕁麻疹、日光角化症、酒さ、カルブンケル、湿疹、乾癬、蜂巣炎、蜂巣炎、麻疹、基底細胞癌腫、扁平上皮癌、黒色腫、ループス、接触皮膚炎、白斑、いぼ、水痘、脂漏性湿疹、毛孔性角化症、白癬、黒皮症、膿痂疹、おむつ発疹、細菌又は真菌感染による発疹、アレルギー反応、第５疾患、及び血管炎が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患及び状態には疼痛、神経痛、心因性疼痛、筋骨格痛、慢性筋肉痛、腹痛、関節痛、中枢性疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群、糖尿病関連神経痛（神経障害）、帯状疱疹痛（帯状疱疹後神経痛）、及び三叉神経痛が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患及び状態はアレルギー、例えば、季節性アレルギー（例えば、花粉、花粉）、動物製品に対するアレルギー（例えば、ペットダンダー、ダニ、ゴキブリ）、食品（例えば、ペニシリン及びスルファ）、食品（例えば、小麦、ナッツ、卵、マメ科牧草、蚊）、カビ、植物（例えば、草からの花粉、雑草、毒オーク）、雑多なアレルギー（例えば、ラテックス、ニッケル）、接触皮膚炎、発疹、咽頭痛、蕁麻疹、眼の腫れ、灼熱感、かゆみ、水様眼、鼻水、咳、喘息を含むが、これらに限定されない 気道の炎症。これらの疾患及び状態には睡眠条件、例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、不眠症、過眠症（日中の眠気）、睡眠随伴症、レム睡眠行動障害、概日リズム睡眠障害、非２４時間睡眠−覚醒障害、周期性四肢運動障害、交代勤務睡眠障害、及びナルコレプシーが含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患及び状態には消化及び／又は胃の状態又は障害、例えば、下痢、便秘、酸逆流、胸やけ、嘔吐、胃食道逆流症、胆石、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、痔核、憩室炎、憩室症、裂肛、消化性潰瘍、胃不全麻痺、及び吐き気が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体において生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態のマーカーを調節するための方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体における生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を検出する方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験者における生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を治療する方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体における生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態の予防方法を提供することである。実施態様の特定の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトなどの哺乳類被験者において、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題、ならびに他の関連状態を含む、生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を含む本明細書に提供される状態の予防方法を提供することである。
【００５６】
特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトなどの哺乳動物被験体の血清、血漿、又は赤血球膜中の小分子代謝産物を増加させるための方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトなどの哺乳動物被験体の生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を検出又は治療する方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトなどの哺乳動物被験体において、他の小分子代謝産物を実質的に含まない小分子代謝産物を提供することである。
【００５７】
特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトなどの哺乳動物被験体において生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を検出及び治療するための方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体における生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を治療するための、表１に列挙される生化学物質のような小分子代謝産物を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体における生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を予防するための手法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体における生活の質又は寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を検出又は治療する方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、コンパニオンアニマル及びヒトのような哺乳動物被験体において生活の質又は寿命に影響を及ぼす状態を治療するための補足のための、本明細書に記載されるような小分子代謝産物を提供することである。
【００５８】
特定の実施形態の目的はコンパニオンアニマル及びヒトなどの哺乳動物被験体に、生体利用可能な形態の小分子代謝産物を提供することである。特定の実施形態の目的は本明細書中に記載される１つ以上の小分子代謝産物に、本明細書中に記載される１つ以上の他の小分子生化学物質を、哺乳動物（例えば、コンパニオンアニマル及びヒト）被験体に提供することである。特定の実施形態の目的は哺乳動物（例えば、コンパニオンアニマル及びヒト）の被験体の血清において、本明細書中に記載される小分子生化学物質を増加させるための方法を提供することである。特定の実施形態の目的は、哺乳動物及びヒトなどの哺乳動物被験体の血清、血漿、又は赤血球膜中の本明細書に記載されるような種々の小分子代謝産物の濃度を変化させるための方法を提供することである。
【００５９】
本明細書中に含まれる特定の小分子代謝産物の１つ以上を含む組成物、及び炎症の処置のための関連する方法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６０】
表１からの１つ以上の特定の小分子代謝産物を含む組成物、及び貧血の処置のための関連する方法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６１】
表１からの１つ以上の特定の小分子代謝産物を含む組成物、及び高血糖症の処置のための関連する方法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６２】
表１からの１つ以上の特定の小分子代謝産物を含む組成物、及び脂質異常症の処置のための関連する手法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６３】
本明細書中に含まれる１つ以上の特定の小分子代謝産物を含む組成物、及び高インスリン血症の処置のための関連する手法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６４】
本明細書中に含まれる特定の小分子代謝産物の１つ以上を含む組成物、及び肝疾患の処置のための関連する手法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６５】
本明細書中に含まれる１つ以上の特定の小分子代謝産物を含む組成物、及び鉄過負荷の処置のための関連する方法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６６】
本明細書中に含まれる特定の小分子代謝産物の１つ以上を含む組成物、ならびに損なわれた皮膚完全性、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題の処置のための関連する方法が提供される。本明細書に含まれる１つ以上の生物学的利用可能な代謝産物を含む組成物が提供される。
【００６７】
前述のオブジェクトのうちの１つ以上は、本明細書に記載されるような様々な組成物、方法、及び使用によって提供されるか、又は達成される。
定義
【００６８】
本明細書で使用される用語「アルコール」は広い用語であり、当業者にその通常の慣用の意味を与えられるべきであり（そして特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、そして１つ以上のヒドロキシ基を組み込むか、又は１つ以上のヒドロキシ基によって置換されるか、又は１つ以上のヒドロキシ基を含むように官能化される、本明細書に記載される任意の化合物をいうが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用される用語「短鎖脂肪酸」は広い用語であり、当業者にその通常の慣用的な意味を与えられるべきであり（そして特別な又は特別にカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、２〜６個の炭素原子を有する脂肪酸を指すが、これに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用される「中鎖脂肪酸」という用語は広い用語であり、当業者にその通常の慣用的な意味を与えられるべきであり（そして特別な又は特注の意味に限定されるべきではない）、そして７〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸を指すが、これに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用される「長鎖脂肪酸」という用語は広い用語であり、当業者にその通常の慣用的な意味を与えられるべきであり（そして特別な又は特注の意味に限定されるべきではない）、１３〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸を指すが、これに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される「超長鎖脂肪酸」という用語は広い用語であり、当業者にはその通常の及び慣用の意味を与えられるべきであり（そして、特別な又はカスタマイズされた意味に限定されない）、２３個以上の炭素原子を有する脂肪酸を指すが、これに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用される用語「誘導体」は広い用語であり、当業者にはその通常の及び慣用の意味を与えられるべきであり（そして、特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、１つ以上の誘導体基を組み込んでいるか、又は１つ以上の誘導体基によって置換されているか、又はそれを含むように官能化されている、本明細書に記載される任意の化合物を指すが、これらに限定されない。誘導体としてはエステル、アミド、無水物、酸ハロゲン化物、チオエステル、リン酸塩、三リン酸塩、及びβ−スルフェニル誘導体があげられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は広い用語であり、当業者にはその通常の慣用的な意味が与えられるべきであり（そして、特別な又は特別な意味に限定されるべきではない）、炭素及び水素原子のみを含む任意の部分を指すが、これらに限定されない。官能化又は置換された炭化水素部分は、本明細書の他の箇所に記載されるような１つ以上の置換基を有する。
【００７５】
本明細書で使用される用語「脂質」は広い用語であり、当業者にその通常の慣用的な意味を与えられるべきであり（そして、特別な又はカスタマイズされた意味に限定されない）、特に、飽和及び不飽和油及びワックス、誘導体、アミド、グリセリド、小分子代謝産物、脂肪アルコール、ステロール及びステロール誘導体、リン脂質、セラミド、スフィンゴ脂質、トコフェロール、及びカロテノイドを指すが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は広い用語であり、当業者にその通常の慣用の意味を与えられるべきであり（そして特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は妥当なリスク／利益比に相応する他の問題合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触及び／又はヒト及び動物による消費に適している化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」及び「その薬学的に許容される塩」という用語は広い用語であり、当業者にそれらの通常の慣用の意味を与えられるべきであり（そして、特別な意味又は慣用の意味に限定されるべきではない）、薬学的に許容される無毒の酸又は塩基から調製される塩を指すが、これらに限定されない。適切な薬学的に許容される塩としては、金属塩（例えば、アルミニウム、亜鉛、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、及びカリウム塩）の塩；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム塩）；有機塩（例えば、リジン、Ｎ，Ｎ’’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、及びトリスの塩）；遊離酸及び塩基の塩；無機塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、及び臭化水素塩）；ならびに当業者に周知の供給源（例えば、メルク  インデックス）に現在広く医薬的に使用されており、そして当業者に周知の供給源に列挙される他の塩があげられる。任意の適切な組成物は無毒性であり、所望の活性を実質的に妨害しないという条件で、本明細書で議論される治療薬の塩を作製するように選択され得る。塩に加えて、薬学的に許容される化合物の前駆体及び誘導体を使用することができる。薬学的に許容可能なアミド、低級アルキル誘導体、及び保護誘導体もまた、好ましい実施形態の組成物及び方法における使用に適切であり得る。好ましい実施形態の化合物を薬学的に許容される塩の形態で投与することが可能であり得るが、化合物を中性形態で投与することが一般に好ましい。
【００７８】
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は広い用語であり、当業者にその通常の慣用的な意味を与えられるべきであり（そして、特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、本明細書に開示される１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分との混合物を指すが、これらに限定されない。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物は、化合物を無機又は有機の酸又は塩基と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は一般に、特定の意図される投与経路に合わせて調整される。
【００７９】
本明細書で使用される用語「担体」は広い用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり（そして、特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、細胞又は組織への化合物の取り込みを容易にする化合物を指すが、これに限定されない。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は限定されないが、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般的に利用される担体である。水、生理食塩水、エタノール、及び鉱油もまた、特定の医薬組成物において使用される担体である。
【００８０】
本明細書において使用される用語「希釈剤」は広い用語であり、当業者にその通常の慣用的な意味を与えられるべきであり（そして特別な又は特別に注文された意味に限定されるべきではない）、そして薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要であり得るか又は所望され得る医薬組成物中の成分をいうが、これらに限定されない。例えば、希釈剤は、その質量が製造及び／又は投与には小さすぎる強力な薬物のバルクを増加させるために使用され得る。それはまた、注射、摂取又は吸入によって投与されるべき薬物の溶解のための液体であり得る。当技術分野における一般的な形態の希釈剤はヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水などの緩衝水溶液であるが、これに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は広い用語であり、当業者にその通常の慣用の意味を与えられるべきであり（そして特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、そして医薬組成物に添加されて、組成物にバルク、コンシステンシー、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを提供する物質を指すが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される用語「対象」は広い用語であり、当業者に通常の慣用の意味を与えられるべきであり（特別な意味又はカスタマイズされた意味に限定されない）、治療、観察又は実験の対象である動物を指すが、これに限定されない。「動物」は冷血脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚類、貝類、は虫類、特に哺乳類を含む。「哺乳類」は限定されないが、イルカ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー及び類人間、特にヒトを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００８３】
本明細書で使用される「処理」、「処理」、「治療」、又は「治療」という用語は広範な用語であり、それらの通常及び慣習的な意味（特殊又はカスタマイズされた意味に限定されるものではない）を付与されるものであり、限定されるものではないが、必ずしも当該病気又は状態の完全な硬化又は廃止を意味するものではない。疾患又は状態の任意の望ましくないマーカー、徴候又は症状の任意の緩和は、任意の程度まで、処理及び／又は処理と考えることができる。さらに、治療は、患者の全体的な健康感又は外観を悪化させ得る行為を含み得る。
【００８４】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」及び「有効量」は広い用語であり、当業者にその通常の慣用的な意味を与えられるべきであり（そして特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）、そして示される生物学的応答又は薬学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を示すために使用されるが、これらに限定されない。例えば、治療有効量の化合物は状態のマーカー又は症状を予防、軽減又は改善するために、又は処置される対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この反応は、組織、システム、動物又はヒトにおいて起こり得、治療されている疾患の徴候又は症状の緩和を含む。治療有効量の決定は、本明細書中に提供される開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書中に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、処置されるヒトを含む動物の型、及び考慮中の特定の動物の物理的特徴に依存する。用量は所望の効果を達成するように調整することができるが、体重、食事、同時投薬、及び医学分野の当業者が認識する他の因子などの因子に依存するのであろう。
【００８５】
本明細書で使用される用語「溶媒」は広い用語であり、当業者にはその通常の慣用的な意味が与えられるべきであり（そして、特別な意味又はカスタマイズされた意味に限定されない）、他の化合物又は手段に対する溶解性のいくつかの特徴を有する化合物を指し、これは極性又は非極性、線状又は分岐、環状又は脂肪族、芳香族、ナフテン系であり得、特に、アルコール、誘導体、ジエステル、ケトン、アセテート、テルペン、スルホキシド、グリコール、パラフィン、炭化水素、無水物、複素環式を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で言及される任意のパーセンテージ、比率、又は他の量は別段の指示がない限り、重量基準である。
小分子代謝物
【００８７】
小分子代謝産物は低分子量（典型的には９００ダルトン未満であるが、時にはそれよりも高い）であり、限定されるものではないが、体内で同定及び本明細書に提供されるように、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、又は脂質（モノヒドロキシ脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸、ジカルボン脂肪酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾリン脂質、プラスマロゲン、リゾプラスマロゲン、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、スフィンゴミエリン、又はセラミドを含む）を含むことができる。小分子代謝産物は、食物又は他の経口産物の摂取に由来し得るか、又は内因的に産生され得る。小分子代謝産物は、当業者によって使用されるような従来の命名法を使用して言及され、記載される。
【００８８】
特定の化合物又は化合物のクラスが本明細書中で言及される場合、これらの化合物又は化合物のクラスは代謝プロセスによって（例えば、プロドラッグの投与によって、又は内因性産生によって）産生され得るか、又は医薬組成物の形態で患者に提供され得る。必然的に「代謝産物」という用語は治療されるべき患者における代謝プロセスによる化合物の産生を必要とすることを意図するものではなく、「代謝産物」として同定される化合物はｉｎ  ｖｉｖｏで代謝産物として化合物を産生するプロドラッグ形態ではなく、医薬組成物において患者に直接投与することができる。「代謝産物」という用語は患者に投与される化合物を特定の合成方法によって産生される化合物（ｉｎ  ｖｉｖｏではプロドラッグからｅｘ  ｖｉｖｏ）に限定することを意図しない広義の用語として用いられる。
【００８９】
小分子代謝産物は様々な名称で呼ばれてもよく、例えば、２−メチルセリンは、２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸と呼ばれてもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物が本明細書で提供されるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、又は脂質であり得る。さらなる実施形態では、１つ又は複数の小分子代謝産物が本明細書で提供されるように、少なくとも１つのアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、又は脂質を含むことができる。
【００９１】
バイオマーカー及び治療薬の両方として理想的な候補である小分子代謝産物は低分子量（＜９００ダルトン）を有し、５というリピンスキーの法則を満たす、高いナノモル又はマイクロモルレベルで血清中で首尾よく検出される代謝産物である。本明細書中に提供される全ての代謝産物は、これらの基準を満たす。
【００９２】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物が２−メチルセリン、４−ヒドロキシグルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギル−グルタミン酸、２−ピロリジノン、トランス−ウロカネート、イミダゾールプロピオネート、１−リボシル−イミダゾールアセテート、５−イミダゾールアセテート、Ｎ−アセチルヒスタミン、ヒダントイン５−プロリオン酸、５−ヒドロキシリジン、５−アミノバレレート、２−オキソアジピン酸、キサンチュレネート、メチオニンスルホン、ホモシトリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、プロリル−ヒドロキシプロリン、又はグアニジノスクシネートを含むがこれらに限定されないアミノ酸であり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物がγ−グルタミルグルタミン、又はγ−グルタミルグリシンを含むがこれらに限定されないペプチド；Ｎ６−カルボキシメチルリジンを含むがこれらに限定されない炭水化物；Ｎ１−メチル−２−ピリドン−５−カルボキサミド、Ｎ１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキサミドを含む補因子又はビタミン；又は２，３−ジヒドロキシイソバレレートを含むがこれらに限定されない生体異物であり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物が２−ヒドロキシカトノエート、２−ヒドロキシデカノエート、８−ヒドロキシオクタノエート、２−ヒドロキシピリテート、又は１６−ヒドロキシパルミテートを含むがこれらに限定されないモノヒドロキシ脂肪酸であり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【００９５】
いくつかの実施形態では小分子代謝産物が中鎖脂肪酸、例えば、ヘプタノエート（Ｃ７：０、例えば、ヘプタン酸）、カプリル酸（Ｃ８：０、例えば、カプリル酸）、ペラルゴン酸（Ｃ９：０、例えば、ペラルゴン酸）、ウンデカノエート（Ｃ１１：０、例えば、ウンデカン酸）、又は１０−ウンデカノエート（Ｃ１１：１ｎ１、例えば、１０−ウンデカン酸）、長鎖脂肪酸、例えば、ペンタデカノエート（Ｃ１５：０、例えば、ペンタデカン酸）、マーガレート（Ｃ１７：０、例えば、マーガリン酸）、１０−ヘプタデカノエート（Ｃ１７：１ｎ７、例えば、１０−ヘプタデカン酸）、１０−ノナデカノエート（１９：１ｎ９、例えば、１０−ノナデカン酸）、Ｃ２０：０脂肪酸、又はＣ２４：０又はＣ２４脂肪酸を含むがこれらに限定されない非常に長鎖の脂肪酸：１脂肪酸；１５−メチルパルミテート（ｉ１７：０、例えば、メチルパルミチン酸）、１７−メチルステアレート（ｉ１９：０、例えば、１７−メチルステアリン酸）、又は２−ヒドロキシフィタノレート（例えば、２−ヒドロキシフィタン酸）を含むがこれらに限定されない分岐鎖脂肪酸；又はドデカジエノエート（Ｃ１２：２、例えば、ドデカンジオン酸）又はドコサジオエート（Ｃ２２−ＤＣ、例えば、ドコサジオ酸）を含むがこれらに限定されないジカルボン酸脂肪酸を含む、脂肪酸であり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、小分子代謝産物は、プロピオニルグリシン、リグノセロイルカルニチン（Ｃ２４）、セロトイルカルニチン（Ｃ２６）、Ｎ−パルミトイルグリシン、ｃｉｓ−４−デセノイルカルニチン（Ｃ１０：１）、ベヘノイルカルニチン（Ｃ２２）、ペンタデカノイルカルニチン（Ｃ１５）、又はアラキドノイルコリンを含むがこれらに限定されない脂肪酸代謝の一部又は生成物であり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では小分子代謝産物が１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１８：０／２０：４）、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１６：０／２０：４）、ＰＣ(２０：０／１４：１）、ＰＣ(２０：０／２０：３）、又はＰＣ(２０：０／２２：４）を含むがこれらに限定されないホスファチジルエタノールアミン、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１６：０／２０：４）、又はＰＥ(１６：０／１６：０）；１−ステアロイル−２−オレオイル−ＧＰＳ（１８：０／１８：１）を含むがこれらに限定されないホスファチジルセリン；１−アラキドノイル−ＧＰＣ(２０：４ｎ６）、１−リグノセロイル−ＧＰＣ(２４：０）、又は１−アラキドノイル−ＧＰＥ(２０：４ｎ６）を含むが、これらに限定されないリゾリン脂質であり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物が１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−オレオイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／１８：１）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／２０：４）、又は１−（１−エニル−ステアロイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１８：０／２０：４）を含むがこれらに限定されないプラスマロゲン、又は１−（１−エニル−パルミトイル)−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０）を含むリゾプラスマロゲンであり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物がＭＡＧ(１２：０）、ＭＡＧ(１７：０）、ＭＡＧ(２０：０）、ＭＡＧ(２０：２）、１−アラキドニルグリセロール（２０：４）又は１−ヘプタデノイルグリセロール（１７：１）を含むがこれらに限定されないモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）；、又はＤＡＧ(１４：１／１８：１）、ステアロイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：０／２０：４）［２］、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）［１］、又はオレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）［２］を含むがこれらに限定されないジアシルグリセロール（ＤＡＧ）であり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、小分子代謝産物はステアロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１８：０）、ベヘノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２２：０）、トリコサノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２３：０）、リグノセロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２４：０）、スフィンゴミエリン（１８：２／２３：１）、スフィンゴミエリン（１８：２／２４：２）スフィンゴミエリン（ｄ１７：１／１４：０、ｄ１６：１／１５：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：１／１６：０、ｄ１８：１／１５：０、ｄ１６：１／１７：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：２／１６：０、ｄ１８：２／１５：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１７：０、ｄ１７：１／１８：０、ｄ１９：１／１６：０、）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１９：０、ｄ１９：１／１８：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２１：０、ｄ１７：１／２２：０、ｄ１６：１／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２１：０、ｄ１６：２／２３：０）、又はスフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：０、ｄ１８：１／２３：１、ｄ１７：１／２４：１）を含むが、これらに限定されないスフィンゴミエリンであり得る。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、小分子代謝産物は、ＣＥＲ(１４：０）、ＨＣＥＲ(２６：１）、又はＬＣＥＲ(２６：０）を含むがこれらに限定されないセラミドであり得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、小分子代謝産物の誘導体は、β−スルフェニル誘導体であり得る。酸又はエステルのようなβ−スルフェニル誘導体は、体内でのβ−酸化に対して抵抗性であり得ると考えられる。誘導体は、公表されている方法によって合成することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物が生体利用可能な形態で提供される。「バイオアベイラビリティー」とは、薬物の主要な薬物動態学的特性の一つ体循環に到達する未変化体の投与量の割合をいい、定義により、薬剤を静脈内投与する場合、そのバイオアベイラビリティーは１００％である。本明細書で用いる「バイオアベイラビリティー」という用語は静脈内以外の投与方法、例えば、経口治療を用いた場合に、身体によってうまく吸収される小分子代謝産物の形態をいう。いくつかの実施形態では、小分子代謝産物ベースの組成物が吸収を最適化する適合を含み得る。
【０１０４】
純粋な又は精製された小分子代謝産物は、種々の物理的状態で存在し得る。例えば、４−ヒドロキシグルタメートは室温で安定な白色粉末として存在し；この化合物が研究目的に適した形態で、いくつかの商業的供給者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから）から少量で購入することができる。他の小分子代謝産物、又は立体異性体、又は溶媒和物、又はエステル、又はその塩もしくは他の誘導体は、油、固体、結晶性固体、又は気体として存在し得る。
【０１０５】
小分子代謝産物又はその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９９％、又は実質的に純粋な純度（例えば、バルク形態の小分子代謝産物又はその薬学的に許容される塩もしくは誘導体のパーセンテージ）で提供され得、ここで、実質的に純粋なものは不純物の存在からの生理学的効果が検出可能でないようなレベルの不純物を有する生成物を含み得るが、これらに限定されない。例えば、アミノ酸及び／又は脂質、又はその薬学的に許容される塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物の混合物は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９９％、又は実質的に純粋な純度で存在し得る。小分子代謝産物、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、他の小分子代謝産物を含まなくてもよい。限定するものではないが、本明細書で提供される小分子代謝産物は単独で、又は一群として、他の小分子代謝産物を実質的に含まなくてもよく、例えば、排除する小分子代謝産物はパルミチン酸（Ｃ１６：０）又はステアリン酸（Ｃ１８：０）を含むことができる。ある態様において、本明細書中に提供される小分子代謝産物は、本明細書中に含まれない他の種の脂質を実質的に含まなくてもよい。
【０１０６】
アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はその薬学的に許容される塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は、任意の供給源に由来し得る。ある態様において、小分子代謝産物、又はその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、天然供給源中に存在してもよく、天然供給源から単離されてもよく、半合成であってもよく、合成であってもよく、又はこれらのうちの１つ以上の混合物であってもよい。小分子代謝産物又はその薬学的に許容される塩又は誘導体は、実験室で産生されてもよく、天然で産生されてもよく、酵素プロセスによって産生されてもよく、野生微生物によって産生されてもよく、遺伝子改変微生物によって産生されてもよく、動物組織から単離されてもよく、化学合成によって産生されてもよく、又は複数のこれらのプロセスによって産生されてもよい。
【０１０７】
小分子代謝産物は、天然の供給源、例えば、魚油に由来し得るか、又は当該分野で公知の手法によって合成され得る。ある態様において、小分子代謝産物は、未精製又は未精製の天然産物中に存在する望ましくない成分で汚染され得る。このような状況では、望ましくない成分を除去すること、又は既知の分離又は精製技術を用いて所望の成分の濃度を増加させることが望ましい場合がある。
【０１０８】
記載された任意の化合物において、全ての互変異性形態も含まれることが意図される。限定するものではないが、カルボキシル基の全ての互変異性体が含まれることが意図される。
【０１０９】
Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ又はＺ、又はそれらの混合物であってもよい。
【０１１０】
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、原子価は水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で充填されるべきである。
【０１１１】
本明細書中に記載されるように、小分子代謝産物（例えば、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、又は脂質）は結晶形態（多形としても知られ、これは化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物、及び水和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物が非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は溶媒が水である場合に形成され、又はアルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は本明細書中に提供される化合物及び手法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１１２】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識することができる。いくつかの状況において、重水素のような同位体での置換はより大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増加したインビボ半減期又は減少した投薬必要量）を提供し得る。同位体置換は、例えば、化合物中の原子の運命をモニターする機会を提供することによって、化合物の投与に対する被験体応答をモニターする際に有益であり得る。化合物構造で表される各化学元素は、上記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示され得るか、又は化合物中に存在すると理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）を含むがこれらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は文脈が明らかにそわないことを指示しない限り、全ての潜在的な同位体形態を包含する。
１つ以上の小分子代謝産物を含む組成物
【０１１３】
アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物、及び少なくとも１つの賦形剤を含む製剤が提供される。本実施形態の化合物を経口製剤で投与することが一般に好ましいが、局所投与のような他の投与経路も企図される。処方物は、店頭（ＯＴＣ）製品、ならびにサプリメント及び食品を含む、消費者の健康及び健康製品としての使用に適している。
【０１１４】
本実施形態の組成物は、化粧品、化粧品及び一般的なスキンケア組成物において使用され得るか、又は医薬組成物において提供され得、健康な皮膚、皮膚再生及び増強された創傷治癒の促進において使用され得る。組織リモデリング過程が自然免疫系の炎症反応を軽減し、損傷後に線維性組織が正常な皮膚に置き換わるときに生じる瘢痕形成過程を最小限にすると、創傷治癒の成功が起こる。創傷治癒の効率が低いか遅延すると、しばしばケロイド又は肥厚性瘢痕などの見た目がなく、刺激性で、痛みを伴う瘢痕が生じる。組成物は皮膚の乾燥、鈍さ、弾性の喪失、輝きの欠如、誇張された線及びしわ、伸縮性の跡、クモの条件、赤いしみ、笑顔線、深い鼻唇折り線、カラス足、細い線／しわ、額の間の垂直線、水平額の線、たるんでいる薄い／脆い皮膚、皮膚の赤み、鈍さ、光損傷した皮膚の外観、細い線及びしわの外観、色素過剰、加齢した斑点、加齢した皮膚を処置又は予防するのに役立ち、一般に皮膚の質を向上させることができる。
【０１１５】
実施形態の組成物はまた、粘膜、例えば、唇及び膣粘膜に関連して用いることもできる。膣粘膜に適用される場合、膣アプリケーターは、商業的に入手可能であるように使用され得る。適切なアプリケータは、予め充填されたシリンジ、予め充填された絞り出し可能なリザーバに取り付けられたチューブ、予め選択された量の組成物を含む予め包装されたワンド、又は穿孔を通して組成物を分配するためのその長さに沿った穿孔を含む汎用膣アプリケータの形態であり得る。
【０１１６】
特定の組成物はさらなる治療薬、例えば、抗菌薬、抗原虫薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、殺精子薬、プロスタグランジン、及びステロイドなどの局所作用薬を含有することができる。送達に適した薬物には、ブロモクリプチン、シルデナフィル、オキシトシン、カルシトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモン及び類似体、インスリン、ヒト成長ホルモン、オキシブチニン、及びホルモン補充療法又は避妊に使用されるステロイドが含まれる。抗真菌薬には、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、フルコナゾール、ケトコナゾール、アムホテリシンなどがある。抗生物質には、アモキシシリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、アモキシシリン／クラブラン酸、レボフロキサシンなどがある。抗生物質の分類には、ペニシリン系、テトラサイクリン系、セファロスポリン系、キノロン系、リンコマイシン系、マクロライド系、スルホンアミド系、グリコペプチド系、アミノグリコシド系、カルバペネム系などがある。ホルモンの種類には、５−α−レダクターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、副腎コルチコイド、抗アンドロゲン、抗利尿ホルモン、抗ゴナドトロピン薬、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体拮抗薬、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬、成長ホルモン受容体遮断薬、成長ホルモン、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモン及び類似体、プロラクチン受容体調節薬、選択的エストロゲン受容体調節薬、性ホルモン及び同化ステロイド、避妊薬、エストロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモン、プロゲスチン、性ホルモン併用、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体が含まれる 合成排卵刺激薬、甲状腺薬。抗ウイルス薬には、アダマンタン系抗ウイルス薬、抗ウイルスブースター、抗ウイルス併用、抗ウイルスインターフェロン、ケモカイン受容体拮抗薬、インテグラーゼ鎖転移阻害薬、その他の抗ウイルス薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、ＮＮＲＴＩ、ＮＳ５Ａ阻害薬、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害薬、プリンヌクレオシドなどがある。皮膚症状の治療薬には、ざ瘡治療薬（イソトレチノイン）、アトピー性皮膚炎治療薬（ステロイド外用薬）、帯状疱疹治療薬（バラシクロビルなどの抗ウイルス薬）、蕁麻疹治療薬（ロラタジンやフェキソフェナジンなどの抗ヒスタミン薬、オマリズマブ）、日焼け（リドカイン）、接触皮膚炎（抗ヒスタミン薬、ステロイド外用薬）、おむつかぶれ（酸化亜鉛）、酒さ（メトロニダゾール、ドキシサイクリン、アゼラ酸、イソトレチノイン、β遮断薬、エストロゲン）、運動選手の足（抗真菌薬）、基底細胞癌（イミキモド、フルオロウラシル、ビスモデギブ）などがある。
【０１１７】
実施形態の組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含有する局所製剤を含む。賦形剤は、非水性又は水性担体、ならびに保湿剤、ｐＨ調整剤、脱臭剤、芳香剤、キレート剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激剤、着色剤、界面活性剤、有益剤、医薬剤、及び皮膚の治療のための局所製剤と関連して使用するための当該分野で公知の他の成分から選択される１つ以上の剤を含むことができる。組成物は、防腐剤を使用する必要がないように処方することができる。
【０１１８】
適用を容易にするために、組成物は、軟膏、油、ローション、ペースト、粉末、ゲル、又はクリームとして提供され得る。組成物はまた、保護剤、皮膚軟化剤、収斂剤、湿潤剤、日焼け防止剤、日焼け防止剤、ＵＶ吸収剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗ざ瘡剤、麻酔剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗かゆみ剤、追加の抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン又はビタミン複合体、ホルモン、抗ふけ剤、抗皺剤、抗皮膚萎縮剤、皮膚白化剤、クレンジング剤、及びそれらの組み合わせなどの追加の成分を含んでもよい。さらなる実施形態において、組成物は皮膚刺激を回避するために、動物又は細胞ベースの材料を回避し得る。組成物は、真皮又は粘膜に適用することができる。
【０１１９】
組成物は健康な皮膚、皮膚再生、創傷治癒の増強を促進するために、及び炎症、発赤、痛み、皮膚感受性、乾燥皮膚、打撲、及び類似の状態などの皮膚状態を治療するために使用することができる。皮膚の赤み及び炎症の改善を客観的に測定するための適切な方法としては、三刺激比色法、狭帯域反射分光法、拡散反射分光法、皮膚反射分光法、及び／又はＵＶ写真法があげられ得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態はアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はその塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を局所製剤で投与することを含むが、経口投与に加えて他の投与経路（例えば、粘膜、皮下、経口など）も企図される。意図される投与経路には局所、粘膜、及び皮下が含まれるが、これらに限定されない。適切な液体形態としては、懸濁液、エマルジョン、溶液などがあげられる。単位投薬形態はまた、例えば、予め測定された量の処方物を有する個々のパケットが提供され得、予め決定されたスケジュールの処置前及び処置後に身体部分への投与のために構成され得る。１日に２回又は３回の投与のために構成される単位投薬形態は特に好ましい；しかし、特定の実施形態において、１日に１回、１日に４回、又はそれ以上の投与のために単位投薬形態を構成することが所望され得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、局所製剤及び他の製剤が典型的には小分子代謝産物、例えば、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はその塩もしくは誘導体等の有効成分を、約０．００１重量％以下から約５０重量％まで、好ましくは約０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１重量％〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５重量％まで、含む。
【０１２２】
局所投与のための組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、スプレー、液体、エアゾール、及び粉末を含むことができる。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などを使用することができる。特定の適用において、指を使用して皮膚に適用され得る軟膏、ローション、クリーム、ゲル又は類似の処方物が提供され得る。このような製剤は典型的にはスクイーズチューブもしくはボトルもしくはポット、又はロールオンで提供され、ここで、ボールは製剤の容器の頂部に固定され、ここで、ボールはロールすることが可能である。ボールを皮膚表面上で転がすことによって、容器内の液体は、制御された方法で皮膚に移される。代替の送達機構は、押出可能な製剤を蓋を通して前進させるための機構を有する穿孔された蓋を有する容器を含む。別の形態ではその形状を維持するのに十分な構造的完全性を有するゲル製剤が提供され、これはチューブ上に進められ、皮膚に適用される（例えば、スティック形態で）。スティック形態の利点は製剤のみが、適用プロセスにおいて皮膚に接触し、指又は容器の一部には接触しないことである。液体又はゲルはまた、アプリケーター（例えば、ワンド、スポンジ、シリンジ、又は他の適切な方法）を使用して配置され得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、小分子代謝産物（例えば、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体）は併用療法において、又は適切なキャリア、希釈剤、もしくは賦形剤との混合物においてであり得、そして補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ゲル化もしくは粘度増強添加剤、防腐剤、芳香剤、着色剤など）を、投与経路及び所望の調製物に依存して含み得る。本明細書中に記載される化合物の処方及び投与のための技術は、当業者に公知である。例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins；２０th edition(June １， ２００３）及び「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub（株）第１８版、第１９版（それぞれ１９８５年１２月、１９９０年６月）を参照されたい。このような調製物には、錯化剤、金属イオン、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキストランなどのポリマー化合物、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層又は多層小胞、赤血球ゴースト又は球芽細胞が含まれ得る。リポソーム製剤に適した脂質にはモノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが含まれるが、これらに限定されない。このような追加の成分の存在は、物理的状態、溶解度、安定性、放出速度、クリアランス速度、及び活性成分の浸透に影響を及ぼし得る。
【０１２４】
局所投与のための組成物は、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体、ならびに皮膚科学的に許容されるビヒクルなどの小分子代謝産物を含む。ビヒクルは水性であっても非水性であってもよい。局所的組成物に使用される皮膚科用受容体のビークルは、ローション、ジェル、軟弱物、液体、クリーム又はエマルジョンの形式であることができる。ビヒクルがエマルジョンである場合、エマルジョンは、連続水相及び不連続非水相もしくは油相（水中油型エマルジョン）、又は連続非水相もしくは油相及び不連続水相（油中水型エマルジョン）を有し得る。液体又はゲル形態で局所的に投与される場合、水、石油、落花生油、鉱油、大豆油、又はゴマ油などの動物又は植物起源の油、又は合成油などの液体担体を、活性成分に添加することができる。生理食塩水、デキストロース、又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどのグリコールもまた、適切な液体担体である。薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、又はそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴムのような天然生成ガム、例えば、大豆レシチンのような天然生成ホスファチド、例えば、ソルビタンモノオレエートのような、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル若しくは部分エステル、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を包含する。エマルジョンは、着色剤及び芳香剤を含有することもできる。
【０１２５】
特定の実施形態では、シリコーンエラストマー（例えば、ジメチコンクロスポリマー）を用いて、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物の皮膚への送達及び浸透を増加させる。組成物の局所調製物に使用される医薬賦形剤は、溶媒、皮膚軟化剤及び／又は乳化剤、油性基剤、防腐剤、酸化防止剤、張度調整剤、浸透促進剤及び可溶化剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、１つ以上のポリマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。
【０１２６】
水性又は親水性局所製剤に適した溶媒には、水；エチルアルコール；イソプロピルアルコール；水及びエチル及び／又はイソプロピルアルコールの混合物；グリセリン；エチレン、プロピレン又はブチレングリコール；ＤＭＳＯ；及びそれらの混合物が含まれる。疎水性局所製剤のための適切な溶媒には、鉱油、植物油、及びシリコーン油が含まれる。所望であれば、本明細書に記載の組成物を疎水性油相中に溶解又は分散させ、次いで油相を、水を単独で又は低級アルコール、グリセリン及び／又はグリコールと組み合わせて含む水相中に乳化することができる。無水製剤を使用してもよいが、特定の実施形態では水ベースの組成物を提供すること、又は限られた量の水を存在させることが許容されてもよい。
【０１２７】
組成物の粘度は、薬学的に許容される増粘剤を使用して、選択されたレベルに維持され得る。水性基剤を有する粘性ゲル又はクリームを調製するために使用され得る適切な粘度増強剤又は増粘剤は、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー、カラジナン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエトキシル化ポリアクリルアミド、ポリエトキシル化アクリレート、及びポリエトキシル化アルカンチオールを含む。メチルセルロースは容易かつ経済的に入手可能であり、取り扱いが容易であるので好ましい。他の適切な増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどがあげられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択される増粘剤に依存する。好ましくは、選択された粘度を達成する量が使用される。粘性組成物は、通常、そのような増粘剤の添加によって、又は許容可能なレベルの粘度を有する塩基を使用することによって、溶液から調製される。
【０１２８】
適切な皮膚軟化剤には、炭化水素油及びワックス、例えば、鉱油、ペトロラタム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン、スクアレン、ペルヒドロスクアレン、シリコーン油、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリドのようなアセトグリセリドエステル；エトキシル化グリセリド、例えば、エトキシル化モノステアリン酸グリセリル；脂肪酸又はジカルボン酸のアルキルエステルが含まれる。
【０１２９】
皮膚軟化剤として使用するのに適したシリコーン油には、ジメチルポリシロキサン、メチル（フェニル）ポリシロキサン、ならびに水溶性及びアルコール可溶性シリコーングリコールコポリマーが含まれる。皮膚軟化剤として使用するための適切なトリグリセリドエステルには、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、及び大豆油を含む植物及び動物の脂肪及び油が含まれる。
【０１３０】
皮膚軟化剤として使用するためのカルボン酸又は二酸の適切なエステルには、脂肪酸のメチル、イソプロピル、及びブチルエステルが含まれる。ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ジラウリル、乳酸ミリスチル、及び乳酸セチルを含むアルキルエステル；ならびにミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、及びオレイン酸オレイルなどの脂肪酸のアルケニルエステルの具体例。二酸のアルキルエステルの具体例には、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ビス（ヘキシルデシル）、及びセバシン酸ジイソプロピルが含まれる。
【０１３１】
局所用製剤に使用され得る他の適切なクラスの皮膚軟化剤又は乳化剤には、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、エトキシル化脂肪アルコール、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル、及びワックスが含まれる。
【０１３２】
皮膚軟化剤として使用するための脂肪酸の具体例としては、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、及びエルカ酸があげられる。皮膚軟化剤として使用するための脂肪アルコールの具体例としては、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベフェニル、及びエリシルアルコール、ならびに２−オクチルドデカノールがあげられる。
【０１３３】
皮膚軟化剤として使用するのに適したワックスの具体例としては、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノラート、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノール酸、ラノリンアルコールリノール酸、ラノリンアルコールレシノール酸、ラノリンアルコールレシノール酸の酢酸塩、ラノリンアルコールレシノール酸塩の酢酸塩、ラノリンアルコールレシノール酸塩の酢酸塩、エトキシル化アルコールエステルの酢酸塩、ラノリンの水素化分解物、水素化ラノリン、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、及び液体及び半固体ラノリンがあげられる。また、ワックスとして使用可能なものには、炭化水素ワックス、エステルワックス、及びアミドワックスが含まれる。有用なワックスとしては、蜜蝋、精子アセチル、ミリスチルミリステート及びステアリルステアレートなどのワックスエステル；ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋などの蜜蝋誘導体；ならびにカルナウバ及びカンデリラワックスを含む植物ワックスがあげられる。
【０１３４】
多価アルコール及びポリエーテル誘導体は、局所製剤中の溶媒及び／又は界面活性剤として使用することができる。適切な多価アルコール及びポリエーテルとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール２０００及び４０００、ポリ（オキシエチレン−コ−オキシプロピレン）グリコール、グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール２００〜６０００、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、７５０、２０００及び５０００、ポリ［エチレンオキシド］ホモポリマー（１００，０００〜５，０００，０００）、ポリアルキレングリコール及び誘導体、ヘキシレングリコール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、１５〜１８個の炭素原子を有するビシナルグリコール、ならびにトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体があげられる。
【０１３５】
多価アルコールエステルは、乳化剤又は皮膚軟化剤として使用することができる。適切な多価アルコールエステルには、エチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）モノ−及びジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ−脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。
【０１３６】
局所製剤に使用するための適切な乳化剤には、アニオン性、カチオン性、非イオン性、及び両性イオン性界面活性剤が含まれる。好ましいイオン性乳化剤には、レシチン及び誘導体などのリン脂質が含まれる。
【０１３７】
本明細書に含まれるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は、リポソームとして製剤化することができる。小分子代謝産物は、リポソームの脂質部分の成分であり得るか、又はリポソームの水性部分にカプセル化され得る。本明細書に含まれるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は、シクロデキストリンと共製剤化することもできる。シクロデキストリンは、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチルエーテルシクロデキストリンであり得る。レシチン及び他のリン脂質は、本明細書中に記載されるような活性成分を含むリポソームを調製するために使用され得る。脂質小胞の形成は、レシチンなどのリン脂質が水中に置かれ、その結果、十分なエネルギーが供給されると、それぞれが水分子によって分離された１つの二重層又は一連の二重層を形成する場合に生じる。リポソームは、水中でリン脂質を超音波処理することによって作製することができる。低い剪断速度は、多層リポソームを生成する。高せん断超音波処理を続けると、より小さな単層リポソームが形成される傾向がある。疎水性化学物質は、リン脂質二重層膜に溶解することができる。リポソームの脂質二重層は、本明細書中に記載されるように組成物を送達する。
【０１３８】
局所処方物は、ミセル、又は水溶液中に分散された界面活性剤分子の凝集体を含み得る。ミセルは界面活性剤を含む水溶液中に油溶媒を分散させることによって調製することができ、界面活性剤濃度は臨界ミセル濃度を超える。得られた製剤は水性溶媒中に分散されたミセル、すなわち、極性界面活性剤分子の膜によって囲まれた球状油滴を含有する。
【０１３９】
ステロール（例えば、コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステルを含む）；アミド（例えば、脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、及び脂肪酸アルカノールアミド）もまた、皮膚軟化剤及び／又は浸透促進剤として使用され得る。
【０１４０】
薬学的に許容される保存剤を使用して、組成物の貯蔵寿命を増加させることができる。局所製剤に使用するための他の適切な防腐剤及び／又は酸化防止剤には、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、フェノール、尿素、パラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、チメロサール、クロロブタノールなど、及びこれらの混合物を使用することができる。抗酸化剤のような防腐剤が使用される場合、濃度は典型的には組成物の総重量に基づいて約０．０２％〜約２％であるが、選択される薬剤に応じて、より多いか又はより少ない量が望ましいことがある。本明細書に記載されるように、還元剤は、製剤の良好な貯蔵寿命を維持するために有利に使用され得る。実施形態の無水製剤は製剤から保存剤を省略することができるように、満足できる安定性を示すことが一般に観察される。
【０１４１】
局所製剤に使用するのに適したキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸、そのアルカリ金属塩、そのアンモニウム塩、及びそのテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【０１４２】
担体は、好ましくは約４．０〜１０．０、より好ましくは約６．８〜約７．８のｐＨを有する。ｐＨは、緩衝溶液又は他のｐＨ改変剤を使用して制御され得る。適切なｐＨ調整剤には、リン酸及び／又はリン酸塩、クエン酸及び／又はクエン酸塩、水酸化物塩（すなわち、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、及びトリエタノールアミンなどのアミンが含まれる。適切な緩衝液には、ｐＨを５．８〜８に維持するリン酸一カリウム及びリン酸二カリウムの溶液を含む緩衝液；及びｐＨを６〜７．５に維持するリン酸一ナトリウム及びリン酸二ナトリウムの溶液を含む緩衝液が含まれる。他の緩衝液としては、クエン酸／クエン酸ナトリウム、及び二塩基性リン酸ナトリウム／クエン酸があげられる。実施形態の組成物は、好ましくはレシピエントの血液又は他の体液と等張である。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール又は他の無機又は有機溶質を使用して達成することができる。塩化ナトリウムが特に好ましい。緩衝剤、例えば、酢酸及び塩、クエン酸及び塩、ホウ酸及び塩、ならびにリン酸及び塩を使用することができる。製剤中に還元剤、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、又は医薬分野で知られている他の還元剤を含めることが望ましいことがある。
【０１４３】
界面活性剤はまた、賦形剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム及びスルホン酸ジオクチルナトリウムなどのアニオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムなどのカチオン性界面活性剤、又はポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースなどの非イオン性界面活性剤として使用することができる。
【０１４４】
実施形態の製剤が皮下注射によって投与される場合、好ましくは、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液又は油性懸濁液、エマルジョン又は溶液の形態である。懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で周知の方法に従って製剤化することができる。適切な特性、例えば、ｐＨ、等張性、安定性などを有する許容可能な水性又は非水性溶液の調製は、当業者の範囲内である。例えば、等張ビヒクル、例えば、１，３−ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液、リンゲル溶液、デキストロース溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル溶液、又は当技術分野で公知の他のビヒクルを使用することができ、又は固定油を、溶媒又は懸濁媒体、例えば、合成モノ又はジグリセリド、脂肪酸などとして従来から使用することができる。処方物はまた、安定剤、保存剤、緩衝剤、酸化防止剤、又は当業者に公知の他の添加剤を含み得る。
【０１４５】
特定の実施形態では、薬理学的活性を有する追加の薬剤を含むことが有利であり得る。抗感染症薬にはアミノグリコシド系（ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン）、抗真菌性抗生物質（アムホテリシンｂ、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ナイスタチン、ミカチン、トルナフテート）、セファロスポリン系（セファゾリン、セフタジジム、セフトリアキソン、セファレキシン）、β−ラクタム系抗生物質（セフォテタン、メロペネム）、クロラムフェニコール、マクロライド系（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン）、ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、アシクロビル、クリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、ポリミキシン、コリスチカルシリン、エファビレンツ、ガンシクロビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サブジン、バラシクロビル、ジドブジン、キノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン）、スルホンアミド（スルファジアジン、スルホン）、フラゾリドン、メトロニダゾール、ペンタミジン、スルファニルアミドム、ガチフロキサシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリムを含む抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されない。麻酔薬にはエタノール、ブピバカイン、クロロブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マルカイン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカイン、及びフェナゾピリジンが含まれるが、これらに限定されない。抗炎症薬としてはアスピリン、セレコキシブ、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジクロフェナクカリウム、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロラク、メレナム酸、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、サルレート、スリンダク、及びトルメチンなどの非ステロイド性抗炎症薬；ならびにコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ベタメソニン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、アセトニドベタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、プロピオン酸クロベタゾール、及びデキサメタゾンなどのコルチコステロイドがあげられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
特定の実施形態では皮膚軟化剤、エマルジョン安定剤、保湿剤、賦形剤、及び他の化合物の添加は局所組成物の感覚特性を増強するように改変され得、これには皮膚感触（シルキネス、明度、クリーム性など）、吸収性（製品が湿った感触を失い、もはや皮膚上で知覚されなくなる所要時間）、コンシステンシー、硬さ、広がり性（例えば、粘度、流動開始、剪断速度）、粘着性、形状の完全性、光沢性、親水性又は疎水性などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
特定の実施形態では、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物の全身投与が望ましい場合がある。そのような実施形態ではアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は経口投与に適した組成物に製剤化されるが、他の投与経路も企図される。
【０１４８】
本明細書中に記載される組成物は単独で被験体に投与され得るか、又はこれらが他の活性剤と混合される組成物において、組み合わせ治療において、又はキャリア、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとともに、投与され得る。製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の処方及び投与のための技術は当業者に公知である（例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins;第２０版（２００３年６月１日）及び「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub（株）第１８版、第１９版（それぞれ１９８５年１２月、１９９０年６月）を参照のこと）。
【０１４９】
本明細書に開示される組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、レビゲーション、乳化、カプセル化、封入、錠剤化、又は抽出プロセスによって、それ自体公知のプロセスによって、投与可能な形態に製造され得る。本明細書中に開示される医薬組合せにおいて使用される化合物の多くは、薬学的に許容される対イオンとの塩として提供され得る。
【０１５０】
アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、経口、直腸、局所、エアロゾル、注射、及び筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内及び眼内注射を含む非経口送達があげられるが、これらに限定されない。本明細書では、上記の任意の組合せ、又は当業者に知られている他の方法が企図される（例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins；２０th edition(June １， ２００３）及び「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub（株）第１８版、第１９版（それぞれ１９８５年１２月、１９９０年６月）を参照されたい）。
【０１５１】
実際にはアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は患者による消費のために、例えば、ゼラチンカプセル又はソフトゲルカプセルに直接添加され得る。他の実施形態では、キャリアを使用することができる。担体は、投与に望まれる調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。したがって、本明細書中に提供される組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤などの経口投与に適した別個の単位として提供することができる。さらに、組成物は本明細書の他の箇所に記載されている局所製剤と同様であるが、ヒトの消費に適した成分を使用する油、粉末、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとして、又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。上記の一般的な投薬形態に加えて、本明細書中に提供される組成物はまた、制御放出及び／又は送達デバイスによって投与され得る。組成物は、薬学的手法のいずれかによって調製することができる。一般に、このような方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に混合することによって調製される。次いで、製品は、好都合には所望のプレゼンテーションに成形することができる。
【０１５２】
製剤はまた、全身的ではなく局所的な様式で、例えば、組成物の標的領域への直接的な注射を介して、例えば、デポー剤又は徐放性製剤で投与されてもよい。さらに、組成物のための標的薬物送達システムは、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて使用され得る。
【０１５３】
組成物は、所望の治療効果に有効な量で、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を含有する可能性がある。いくつかの実施形態において、組成物は単位投薬形態であり、単位投薬形態あたり、約０．１ｍｇ以下から約５０００ｍｇ以上の小分子代謝産物、例えば、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体、を含む。さらなる実施形態では、組成物がアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物の単位投薬形態あたり約１〜約５００ｍｇ、又は単位投薬形態あたり約５００〜５０００ｍｇを含む。このような投薬形態は、固体、半固体、液体、エマルジョンであり得るか、又は吸入投与のためのエアロゾルなどを介した送達に適合され得る。
【０１５４】
使用されるキャリアは、例えば、固体、液体、又は気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、低級アルコール、及び水である。気体担体の例としては、二酸化炭素及び窒素があげられる。
【０１５５】
本明細書で提供される組成物は、水又は非水性液体中のアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物の溶液又は懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。分散液剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物において調製することができる。さらに、防腐剤は、例えば、微生物の有害な増殖を防止するために含まれ得る。
【０１５６】
注射用に好適な本明細書に提供される組成物には、無菌水溶液又は分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であり得る。組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。
【０１５７】
上述の担体成分に加えて、上述の配合物は、適宜、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、製剤を意図するレシピエントの血液又は他の体液と等張にすることができる。本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含有する組成物はまた、希釈のために粉末又は液体濃縮物形態で調製され得る。
【０１５８】
本明細書では、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせて、本明細書に記載のアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を含む組成物が意図される。アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物及び少なくとも１つの追加の活性剤は単一の製剤中に、又は一緒に提供される複数の製剤中に存在してもよく、又は未製剤であってもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を、１つ又は複数の追加の薬剤と一緒に単一の組成物中で投与することができる。例えば、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は１つの組成物で投与することができ、追加の薬剤の少なくとも１つは、第２の組成物で投与することができる。さらなる実施形態において、小分子代謝産物（例えば、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体）及び少なくとも１つのさらなる活性剤は、キット中に同時パッケージングされる。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、調合店、又は薬剤師は、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を、患者に送達するための別の製品又は成分と組み合わせて含むキットを提供することができる。そのような追加の成分は、抗感染剤、抗炎症剤、麻酔剤などを含むことができる。
【０１５９】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はその塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物の経口組成物、ならびに本明細書に記載されるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はその塩もしくは誘導体、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせなどの治療有効量の小分子代謝産物を含むことができる。組成物は組成物のアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を、組成物の、例えば、＞１％、≧２％、≧３％、≧４％、≧５％、≧６％、≧７％、≧８％、≧９％、≧１０％、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％の量で含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、組成物の＞１％、≧２％、≧３％、≧４％、≧５％、≧６％、≧７％、≧８％、≧９％、≧１０％、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％において、本明細書に記載されるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、及び／又は脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体の１つ以上などの複数の小分子代謝物を含むことができる。
食品
【０１６０】
本明細書に記載のアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物を含む食品及び他の食品が提供され、食品中の小分子代謝産物の量が強化されている（例えば、濃縮又は濃縮されている）。本明細書で提供される、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、又は脂質などの小分子代謝産物を、対象による消費のために食品に添加することができる。本明細書に記載されるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、又は脂質などの小分子代謝産物は、食品の１つ以上の成分に組み込まれてもよい。本明細書に記載されるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、又は脂質などの小分子代謝産物は、成分として調製されてもよく、又は調製されなくてもよい。化合物、又は化合物を含む調製物は、調製前、調製中、又は調製後に添加することができる。調製には限定されるものではないが、調理、混合、香味付け、調味付け、ブレンド、煮沸、フライ、ベーキング、又は当技術分野で公知の他のプロセスが含まれ得る。強化は好ましくは本明細書の他の箇所に記載されるような小分子代謝産物の治療的な１日用量を提供するようなレベルであるが；しかし、有益な効果はまた、そのような用量未満の量で得ることもできる。
【０１６１】
本明細書中に提供されるような、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物は、例えば、植物、動物、細菌、又は真菌の代謝プロセスを改変することによって、天然において公知のプロセスの操作によって、食品中の成分として存在し得る。本明細書に記載されるアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、もしくは脂質、又はそれらの塩もしくは誘導体などの小分子代謝産物の濃度を増加させるための植物、動物、細菌、又は真菌の遺伝子改変が意図される。例として、小分子代謝産物は食品中に、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、又はそれ以上、例えば、１％〜２％、３％、又は４％、又は５％、又は６％、又は７％、又は８％、又は９％、又は１０％、又は２０％、又は３０％、又は４０％、又は５０％の濃度で存在することができる。小分子代謝産物は食品中に天然に存在する場合、食品について天然に存在する量を超える濃縮量、例えば、平均又は最高の天然に存在する濃度を超える１０％以上の濃度、例えば、平均又は最高の天然に存在する観察濃度を超える２０％又は３０％又は４０％又は５０％又は１００％又は２００％又は３００％又は４００％又は１０００％又は２０００％又は５０００％以上の濃度で存在することができる。
効能・効果
【０１６２】
加齢の炎症、肥満関連炎症、慢性低溶解性貧血、及び自己免疫疾患（例えば、クローン病、全身性エリテマトーデス、乾癬、１型糖尿病、多発性硬化症、及び潰瘍性大腸炎）、溶血性貧血（限定されるわけではないが、サラセミア、遺伝性楕円赤血球症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、免疫性溶血性貧血、同種免疫性溶血性貧血、機械的溶血性貧血、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症を含む）、慢性疾患の貧血、再生不良性貧血（先天性低形成性貧血、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、ファンコニ貧血を含むがこれらに限定されない）、異常赤血球サイズの貧血（巨赤芽球性貧血及び小球性貧血を含むが、これらに限定されない）、鉄欠乏性貧血、異常なＲＢＣサイズの貧血（巨核芽球性貧血および微小細胞性貧血を含むが、これらに限定されない）、ビタミン欠乏性貧血（有害な貧血を含むが、これらに限定されない）ＲＢＣ変異の貧血（サラセミア、副腎芽細胞性貧血およびシックルを含むが、これらに限定されない）、ＩＩ型糖尿病、肥満、前糖尿病、耐糖能異常、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、アディポネクチン産生障害、食後高血糖、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症後、インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、低インスリン血症、脂肪性肝疾患、グルコースレベルの上昇、インスリンレベルの上昇、ＬＤＬコレステロールレベルの上昇、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬコレステロールレベル、およびメタボリックシンドローム鉄過負荷症候群（ＤＩＯＳ））、肝疾患、鉄過負荷を伴う状態及び鉄貯蔵障害、スチル病、特発性関節炎、血球貪食性リンパ組織球症、マクロファージ活性化症候群、NAFLD NASHを含む肝疾患、及び慢性炎症の貧血、アルツハイマー病及び認知症の他の形態を含む神経変性疾患）、ならびに皮膚の完全性の障害、創傷治癒の遅延、ならびに瘢痕化及び皮膚の完全性の障害、創傷治癒、及び瘢痕化（皮膚の完全性の障害、創傷治癒の遅延、及び加齢、肥満、慢性疾患、免疫抑制、栄養状態、熱傷、又は血管不全による瘢痕化を含む）、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含むが、これらに限定されない、を治療するための組成物及び方法が提供される。
【０１６３】
加齢とは、生物における一連の形態学的及び機能的変化であって、経時的に起こる変化をいう。この用語はまた、生物がその最大生殖能力に達した後の生物学的機能の低下をいう。炎症はミトコンドリアＤＮＡの変異や他の過程を介して加齢に関連している可能性があると考えられている。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法が高コレステロール血症、肥満、血栓症、線維症、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、高グロブリン血症、過敏症、癌、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含む加齢に関連する状態の治療、予防、予防又は維持のために示される。
【０１６５】
理論によって限定されることを望むものではないが、血清、血漿、及び細胞中の奇数鎖飽和小分子代謝産物遊離小分子代謝産物又はリン脂質レベルを標的濃度まで増加させると、加齢に関連する状態を減少させることができると考えられる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が血清、血漿、又は赤血球膜奇数鎖小分子代謝産物のレベルを増加させる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では血清、血漿、又は赤血球膜の非常に長い鎖の小分子代謝産物のレベルは１つ以上の奇数鎖の小分子代謝産物、又はその塩もしくは誘導体の投与後に増加し得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、治療される状態が慢性疾患の貧血である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、治療される状態は自己免疫疾患である。
【０１７０】
いくつかの態様において、本明細書に提供される組成物及び方法は、寿命又は生活の質を損なう加齢に関連する状態のマーカーを調節する。特定の実施形態では、マーカーが血清、血漿、又は赤血球膜小分子代謝産物百分率；本明細書に含まれる小分子代謝産物の血清、血漿、又は赤血球膜濃度；血清血漿、又は赤血球膜全小分子代謝産物；コレステロールである。いくつかの実施形態において、小分子代謝産物は、糖脂質の成分として測定される。さらなる実施形態において、小分子代謝産物は、リン脂質の構成要素として測定される。なおさらなる実施形態では、マーカーが血清又は赤血球膜であり、非常に長鎖の小分子代謝産物であっても、非常に長鎖の小分子代謝産物の血清濃度、血清全の非常に長鎖の小分子代謝産物であっても、非常に長鎖の小分子代謝産物である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が炎症マーカーの濃度を測定するステップを含む。当業者は本明細書に記載されるものを含むがこれに限定されない、そのような測定のための適切な方法を実行することができるのであろう。
【０１７２】
本明細書では、小分子代謝産物又は非常に長鎖の小分子代謝産物などの小分子代謝産物の用量を、所定の間隔で、又は被験者の裁量に任された間隔で投与するステップを含む、治療方法が提供される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法がそれぞれ、血清、血漿、又は赤血球膜小分子代謝産物のすべてに対して代謝性の小分子の閾値血清、血漿、又は赤血球膜パーセンテージを提供し得る。例えば、閾値は約０．０５％以下から９０％以上、例えば、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２．１％の値であってもよい。約２．３％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．３％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．８％、少なくとも約２．９％、少なくとも約２．９％、少なくとも約３．０％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４．０％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超える。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び方法は奇数鎖小分子代謝産物の血清又は血漿濃度、又は奇数鎖小分子代謝産物の赤血球膜濃度において、ベースライン値（例えば、処置される患者における処置前値、又は特定の患者集団において観察される一般値）を超える増加を提供し得る。例えば、小分子代謝産物の血清又は血漿小分子代謝産物又は赤血球細胞膜濃度は、少なくとも約１μｇ／ｍｌ、少なくとも約２μｇ／ｍｌ、少なくとも約３μｇ／ｍｌ、少なくとも約４μｇ／ｍｌ、少なくとも約５μｇ／ｍｌ、少なくとも約６μｇ／ｍｌ、少なくとも約７μｇ／ｍｌ、少なくとも約８μｇ／ｍｌ、少なくとも約９μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５μｇ／ｍｌ、少なくとも約２０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５μｇ／ｍｌ、少なくとも約４０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５μｇ／ｍｌ、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、又は５０μｇ／ｍｌを超えて増加され得る。いくつかの実施形態では、小分子代謝産物の奇数鎖小分子代謝産物又は赤血球膜濃度が少なくとも約０．０１ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．０５ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．１ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．２ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．３ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．４ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．５ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．６ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．７ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．８ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約０．９ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約１ｘ１０−4 Ｍ、少なくとも約２ｘ１０−4 Ｍ、又は少なくとも約３ｘ１０−4 Ｍだけ、基準値（例えば、治療されている患者における治療前値、又は特定の患者集団において観察される全般値）を超えて増大し得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法が血清又は血漿全奇数鎖小分子代謝産物、又は赤血球膜全小分子代謝産物の増加を提供し得る。例えば、血清総奇数鎖小分子代謝産物、又は赤血球細胞膜総奇数鎖小分子代謝産物は少なくとも約５μｇ／ｍｌ、少なくとも約６μｇ／ｍｌ、少なくとも約７μｇ／ｍｌ、少なくとも約８μｇ／ｍｌ、少なくとも約９μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５μｇ／ｍｌ、少なくとも約２０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５μｇ／ｍｌ、少なくとも約４０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５μｇ／ｍｌ、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約６０μｇ／ｍｌ、少なくとも約７０μｇ／ｍｌ、少なくとも約８０μｇ／ｍｌ、少なくとも約９０μｇ／ｍｌだけベースライン値（例えば、治療される患者において観察される治療前値、又は特定の患者集団において観察される一般値）を超えて増加され得る。少なくとも約１００μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２００μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３００μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４００μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約５００μｇ／ｍｌ、又は５００μｇ／ｍｌを超える。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法がそれぞれ、血清、血漿、又は赤血球膜奇数鎖小分子代謝産物のすべての血清又は赤血球膜小分子代謝産物と比較して、血清、血漿、又は赤血球膜奇数鎖小分子代謝産物において、ベースライン値（例えば、処置される患者における処置前値、又は特定の患者集団において観察される一般値）を超える増加を提供し得る。例えば、血清、血漿、又は赤血球膜小分子代謝産物は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１． 約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２％、少なくとも約２．１％、少なくとも約２．２％、少なくとも約２．３％、少なくとも約２．４％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．６％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．８％、少なくとも約２．９％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、又は５％超の、ベースライン値（例えば、処置される患者における処置前値、又は特定の患者集団において観察される一般値）を超える増加を提供し得る。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法が赤血球沈降速度の上昇を減少させることができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される化合物及び方法が上昇したアルカリホスファターゼの低減を提供し得る。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される化合物及び方法が血清フェリチンの減少を提供し得る。例えば、血清フェリチンは少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５００ｎｇ／ｍｌ。４０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１００００ｎｇ／ｍｌ、又は１００００ｎｇ／ｍｌを超える、ベースライン値（例えば、治療中の患者において観察される前治療値）未満に減少され得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される化合物及び方法が特定のレベル未満の血清フェリチンの減少を提供し得る。例えば、血清フェリチンは、約２００００ｎｇ／ｍｌ、約１５０００ｎｇ／ｍｌ、約１２０００ｎｇ／ｍｌ、約１００００ｎｇ／ｍｌ、約８０００ｎｇ／ｍｌ、約５０００ｎｇ／ｍｌ、約２０００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、又は約５００ｎｇ未満に減少され得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、小分子代謝産物は、奇数鎖小分子代謝産物の血清又は血漿総パーセント、又は全ての奇数鎖小分子代謝産物を、所定の閾値を超えて維持するために投与される。これらの実施形態のバリエーションでは、小分子代謝産物はヘプタデカン酸である。さらなる変法において、小分子代謝産物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．２％、約１．４％、約１．６％、約１．８％、約２％、約２．２％、約２．４％、又は約２．６％を超える奇数鎖小分子代謝産物、又はすべての奇数鎖小分子代謝産物の血清を維持するように投与される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法がすべての血清又は赤血球膜小分子代謝産物に対して、それぞれ、閾値血清、血漿、又は赤血球膜パーセンテージの非常に長い鎖の小分子代謝産物を提供し得る。例えば、閾値は約０．０５％以下から９０％以上、例えば、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２．１％の値であってもよい。約２．３％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．３％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．８％、少なくとも約２．９％、少なくとも約２．９％、少なくとも約３．０％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４．０％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超える値であり得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法が小分子代謝産物の血清又は血漿濃度、又は小分子代謝産物の赤血球膜濃度において、ベースライン値（例えば、処置される患者における処置前値、又は特定の患者集団において観察される一般値）を超える増加を提供し得る。例えば、非常に長鎖の小分子代謝産物又は赤血球膜小分子代謝産物の血清非常に長鎖の小分子代謝産物又は赤血球膜濃度は、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも約１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、少なくとも約２μｇ／ｍｌ、少なくとも約３μｇ／ｍｌ、少なくとも約４μｇ／ｍｌ、少なくとも約５μｇ／ｍｌ、少なくとも約６μｇ／ｍｌ、少なくとも約７μｇ／ｍｌ、少なくとも約８μｇ／ｍｌ、少なくとも約９μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５μｇ／ｍｌ、少なくとも約２０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５μｇ／ｍｌ、少なくとも約４０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５μｇ／ｍｌ増加され得る。μｇ／ｍｌ、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、又は５０μｇ／ｍｌを超えて増加し得る。いくつかの実施形態では、非常に長鎖の小分子代謝産物、又は非常に長鎖の小分子代謝産物の赤血球膜濃度さえも、少なくとも約０．００１×１０Ｍの−4、少なくとも約０．００５×１０Ｍの−4、少なくとも約０．０１×１０Ｍの−4、少なくとも約０．０５×１０Ｍの−4、少なくとも約０．２×１０Ｍの−4、少なくとも約０．４×１０Ｍの−4、少なくとも約０．５×１０Ｍの−4、少なくとも約０．６×１０Ｍの−4、少なくとも約０．７×１０Ｍの−4、少なくとも約０．９×１０Ｍの−4、少なくとも約１×１０Ｍの−4、少なくとも約２×１０Ｍ又は少なくとも約３×１０−4だけ、基準値（例えば、治療される患者における治療前値、又は特定の患者集団において観察される全般値）を超えて増大し得る。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法が血清又は血漿全小分子代謝産物、又は赤血球膜全小分子代謝産物の増加を提供し得る。例えば、血清総非常に長鎖の小分子代謝産物、又は赤血球細胞膜総小分子代謝産物は少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも約１μｇ／ｍｌ、少なくとも約５μｇ／ｍｌ、少なくとも約６μｇ／ｍｌ、少なくとも約７μｇ／ｍｌ、少なくとも約８μｇ／ｍｌ、少なくとも約９μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５μｇ／ｍｌ、少なくとも約２０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５μｇ／ｍｌ、少なくとも約４０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約６０μｇ／ｍｌ、少なくとも約７０μｇ／ｍｌ、少なくとも約８０μｇ／ｍｌ、少なくとも約９０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１００μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２００μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３００μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４００μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約５００μｇ／ｍｌ、又は５００μｇ／ｍｌを超えるよう、ベースライン値（例えば、治療されている患者において観察される治療前値、又は特定の患者集団において観察される一般値）を超えて増加され得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法が赤血球数の増加を提供し得る。例えば、赤血球カウントレベルは少なくとも約０．１細胞／μＬ、少なくとも約０．２細胞／μＬ、少なくとも約０．３細胞／μＬ、少なくとも約０．４細胞／μＬ、少なくとも約０．５細胞／μＬ、少なくとも約０．６細胞／μＬ、少なくとも約０．７細胞／μＬ、少なくとも約０．８細胞／μＬ、少なくとも約０．９細胞／μＬ、少なくとも約１細胞／μＬ、少なくとも約１．２細胞／μＬ、少なくとも約１．４細胞／μＬ、少なくとも約１．６細胞／μＬ、又は少なくとも約２細胞／μＬだけ、ベースライン値（例えば、処置される患者における処置前値、又は特定の患者集団において観察される一般値）を超えて増加され得る。
併用療法
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、小分子代謝産物、又はその塩もしくは誘導体、又は非常に長鎖の小分子代謝産物、又はその塩もしくは誘導体、又は本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物、又はその塩もしくは誘導体）は、１つ以上のさらなる活性剤と組み合わせて使用され得る。小分子代謝産物の化合物、又はその塩もしくは誘導体、又は小分子代謝産物の化合物、又はその塩もしくは誘導体を含む組成物と組み合わせて使用され得るさらなる活性薬剤の例は本明細書に提供される状態を処置するために現在使用されている薬剤を含み、そわなければ医学に公知であるが、これらに限定されない。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、奇数鎖小分子代謝産物の化合物、又はその塩もしくは誘導体、又は小分子代謝産物の化合物、又はその塩もしくは誘導体を含む組成物を、本明細書に記載の１つ、２つ、３つ以上の追加の活性剤と共に使用することができる。このような薬剤には小分子代謝産物などの第２の小分子代謝産物、又はその塩もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、小分子代謝産物の化合物、又はその塩もしくは誘導体、又は本明細書に記載される小分子代謝産物の化合物を含む組成物、又はその塩もしくは誘導体は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含む、本明細書に提供される状態の治療、予防、維持、又は予防のための別の薬剤と組み合わせて、又は状態のマーカーの調節のために、使用（例えば、投与又は摂取）することができる。いくつかの実施形態において、状態は、炎症（限定するわけではないが、加齢、肥満関連炎症、慢性低溶解性炎症、及び自己免疫疾患（例えば、クローン病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、及び潰瘍性大腸炎）、溶血性貧血（限定されるわけではないが、サラセミア、遺伝性楕円赤血球症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、免疫性溶血性貧血、同種免疫性溶血性貧血、機械的溶血性貧血、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症を含む）、慢性疾患の貧血、再生不良性貧血（先天性低形成性貧血、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、ファンコニ貧血を含むがこれらに限定されない）、異常赤血球サイズの貧血（巨赤芽球性貧血及び小球性貧血を含むが、これらに限定されない）、鉄欠乏性貧血、異常なＲＢＣサイズの貧血（巨核芽球性貧血および微小細胞性貧血を含むが、これらに限定されない）、ビタミン欠乏性貧血（有害な貧血を含むが、これらに限定されない）ＲＢＣ変異の貧血（サラセミア、副腎芽細胞性貧血およびシックルを含むが、これらに限定されない）、ＩＩ型糖尿病、肥満、前糖尿病、耐糖能異常、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、アディポネクチン産生障害、食後高血糖、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症後、インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、低インスリン血症、脂肪性肝疾患、グルコースレベルの上昇、インスリンレベルの上昇、ＬＤＬコレステロールレベルの上昇、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬコレステロールレベル、およびメタボリックシンドローム鉄過負荷症候群（ＤＩＯＳ））、肝疾患、鉄過負荷を伴う状態及び鉄貯蔵障害、スチル病、特発性関節炎、血球貪食性リンパ組織球症、マクロファージ活性化症候群、NAFLD NASHを含む肝疾患、及び慢性炎症の貧血、アルツハイマー病及び認知症の他の形態を含む神経変性疾患）、ならびに皮膚の完全性の障害、創傷治癒の遅延、ならびに瘢痕化及び皮膚の完全性の障害、創傷治癒、及び瘢痕化（皮膚の完全性の障害、創傷治癒の遅延、及び加齢、肥満、慢性疾患、免疫抑制、栄養状態、熱傷、又は血管不全による瘢痕化を含む）、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題であり得る。例えば、本明細書中に開示される小分子代謝産物の化合物は、鉄キレート剤、アルビグルチド、アレグリタザル、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ���ｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンジンジン４、リキシセナチド、ロベグリタゾン、シェンゲＩ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テングリプチン、テプリズマブ、トホグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロロプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エキセナチド、グリベンチド、グリベンクラジドから選択される１つ以上の薬剤と組合せて使用され得る。グリピリド、グリスアミド、グリスアミド、インスリン（ヒト）、インスリン類似体（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ（登録商標））、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリスプロ、ジャヌメット（登録商標）、リナグリプチン、メトホルミン、ミグリニド、ナテグリニド、Ｎｏｖｏ  Ｍｉｘ  ３０（登録商標）、ピオグリタゾン、プラムリンタイド、レパグリナド、マレイン酸ロシグリタゾン、サキサグリプチン、トレシバ、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリプチン酸、ジフルニサル、ケイ皮酸、グリブタミド、グリベンクラミド、フェンブタミド、及びトルシクロアミドであって、これらのクラスには、スルホニル尿素、非スルホニル尿素分泌促進薬、グルカゴン様ペプチド、エキセンジン−４ポリペプチド、β３アドレナリン受容体作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、免疫調節薬、スタチン及びスタチン含有組合せ、アンギオテンシンＡ１受容体作動薬、アデノシンＡ２受容体作動薬、アルドステロン拮抗薬、アルファ１アドレナリン受容体拮抗薬、アルファ２アドレナリン受容体作動薬が含まれる。α２受容体拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、心房ペプチド拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、ジグアニド、ドパミンＤ１受容体作動薬、エンドペプチダーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、ホスホジダーゼＶ阻害薬、プロテインキナーゼ阻害薬、レニン阻害薬、トロンボキサンシンターゼ阻害薬、バソプレシンＩ拮抗薬、バソプレシンII拮抗薬、血管新生阻害薬、アポリポ蛋白質Ａ１拮抗薬、血管新生阻害薬、胆汁酸産生阻害薬、コレステロール誘導体拮抗薬、コレステロール誘導体拮抗薬、サイトカイン合成阻害薬、ドパミンＤ２受容体作動薬、エンドセリン受容体拮抗薬、成長ホルモン拮抗薬、インスリン増感薬、リパーゼ過酸化阻害薬、リポ蛋白質Ａ拮抗薬、ミクロソーム輸送蛋白質阻害薬、一酸化窒素シンターゼ阻害薬、ホスホリパーゼＡ２阻害薬、ラジカル形成拮抗薬、プロスタグランジンシンターゼ刺激薬、逆コレステロール輸送活性化薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、選択的エストロゲン受容体調節薬、スクアレンシンターゼ阻害薬、スクアレンシンターゼ阻害薬、スクアレン受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体拮抗薬、コレシストキニンＡ作動薬、コルチコトロピン放出因子作動薬、ドパミン取り込み阻害薬、ｇ蛋白質共役受容体調節薬、グルタミン酸拮抗薬��グルカゴン様ペプチド１作動薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、神経成長因子作動薬、神経ペプチドＹ作動薬、神経ペプチド拮抗薬、ＳＮＲＩ、蛋白質チロシンホスファターゼ阻害薬、抗うつ薬（ブプロピオン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＧＷ３２０６５９）、選択的セロトニン２Ｃ受容体作動薬、抗発作薬（トピラマート、ゾニサミド）、ドパミン拮抗薬、カンナビノイド１受容体拮抗薬（ＣＢ−１受容体拮抗薬）（リモナバント）、レプチン／インスリン／中枢神経系経路薬（レプチン類似体、レプチン受容体プロモーター、繊毛神経栄養因子（アクソカイン）、神経ペプチドＹ及び作動薬関連ペプチド拮抗薬、プロオピラノコルチン及びコカインの転写物など）α−メラノサイト刺激ホルモン類似体、メラノコリチン−４受容体作動薬、及びインスリン代謝／活性に影響を及ぼす薬剤（プロテイン−チロシンホスファターゼ−ＩＢ阻害薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体拮抗薬、短時間作用性ブロモクリプチン（エルゴセット）、ソマトスタチン作動薬（オクトレオチド）、及びアディポネクチン／Ａｃｒｐ３０（ファモキシン又は小分子代謝産物）代謝性酸化誘導物質；コレシストキニン活性（ＣＣＫ）、ＰＹ活性、及びＰＰ活性を増加させ、グルカゴン様ペプチド−１活性を増加させる物質（エキセンジン４、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）、ならびにアミリン類似体（プラムリンタイド）を減少させる物質；安静時代謝速度を増加させる物質（選択的β−３刺激物質／アゴニスト、脱共役蛋白質相同体、及び甲状腺受容体アゴニスト）；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、フィトスタノール類似体、機能性油、Ｐ５７、増殖ホルモン断片、デヒドロエピアンドロステロン硫酸の合成類似体、脂肪細胞１１Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性のアンタゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニストを含む、他のより多様な物質小分子代謝産物（セルレニン及びＣ７５）、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、アミノステロール（トロズスクエミン／ｔｒｏｄｕｌａｍｉｎｅ）、及び他の胃腸リパーゼ阻害剤（ＡＴＬ９６２）；デキストロアンフェタミンなどのアンフェタミン；フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、及びジエチルプロピオンを含む他の交感神経作用性アドレナリン作動薬；又はエコピパム；オキシントモジュリン（ＯＭ）；グルコセデペンデントインスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）；ガストリン放出ペプチド；ニューロメジンＢ；エンテロスタチン；アンフェブタモン、ＳＲ−５８６１１；ＣＰ−０４５５９８；ＱＣ−０４５１６；ＣＰ−１４２６；Ｎ−５９８４；ＩＳＩＳ−１３７１５；ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ；ＳＲ−１４７７７８；Ｏｒｇ−３４５１７；ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ−ＩＩ；Ｃ−２７３５；Ｃ−２６２４；ＡＰＤ−３５６；ｒａｄａｆａｘｉｎｅ；ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ；ＧＰ−３８９２５５；８５６４４；Ｓ２３６７；ＡＶＥ１６２５；Ｔ−７１；ｏｌｅｏｙｌ−ｅｓｔｒｏｎｅ；ペプチドＹＹ［３−３６］ｉｎｔｒａｎａｓａｌ；ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ；ＰＹＹ  ３−３６；ｔａｇａｔｏｓｅ；ＳＬＶ−３１９；１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈ��ｒｍａ  ＡＧ）；ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ，Ｔｈｉａｋｉｓ；ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ，ＰＬＩＶＡ；ｄｉａｂｅｔｅｓ／ｈｙｐｅｍｉａ  ｔｈｅｒａｐｙ  Ｙｉｓｓｕｍ；ＣＫＤ−５０２；甲状腺受容体β作動薬；ＣＤＫ−Ａ作動薬；ガラニン拮抗薬；ドーパミンＤ１作動薬；メラノコルチン調節薬；ｖｅｒｏｎｇａｍｉｎｅ；神経ペプチド受容体拮抗薬；ＣＧＥＮ−Ｐ−４；キナーゼ拮抗薬；ヒトＭＣＨ受容体拮抗薬；ＧＨＲ受容体拮抗薬；ＤＧ７０阻害薬；コチニン；ＣＲＦ−ＢＰ阻害薬；ウロコルチン作動薬；ＵＣＬ−２０００；インペンタミン；β−３アドレナリン受容体作動薬；トロズスクエミン；ＧＴ−２０１６；ｃ−７５；ＣＰＯＰ；ＭＣＨ−１受容体拮抗薬；ＲＥＤ−１０３００４；アミノステロール；オレキシン−１拮抗薬；神経ペプチドＹ５受容体拮抗薬；ＰＴＰａｓｅ阻害薬；Ａ３７２１５；ＳＡ−０２０４；糖脂質代謝産物；ＭＣ−４作動薬；ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬；ＧＴ−２３９４；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；メラノコルチン受容体モジュレーター；ＭＬＮ４７６０；ＮＰＹ５ＲＡ−９７２；５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト；神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト（フェニル尿素類似体）；ＡＧＲＰ／ＭＣ４アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト（ベンゾイミダゾール）；グルココルチコイドアンタゴニスト；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ  ＹＯＢ１モジュレーター；ＨＯＢ  １モジュレーター；Ｒ−１４９６；ＮＯＸ−３６（エリゲン）；５−ＨＴ１モジュレーター；ＧＲＣ−１０８７；ＣＢ−１アンタゴニスト；ＬＹ−４４８１００；ボンベシンＢＲＳ３アゴニスト；ＭＣ４アンタゴニスト；ステアロイルＣｏＡパンアゴニスト；ＥＰ−０１４９２；小分子代謝産物結合タンパク質４インヒビター；チオラクトン誘導体；タンパク質チロシンホスファターゼＩＢインヒビター；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；ＰＰＡＲガンマリガンド；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト；チアゾール胃動態；ＰＡ−４５２；Ｔ−２２６２９６；Ａ−３３１４４０；免疫薬ワクチン；糖尿病・肥満治療薬（Ｂｉｏａｇｅｎｃｙ，Ｂｉｏｆｒｏｎｔｅｒａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＧｍｂＨ）；Ｐ−７（Ｇｅｎｆｉｔ）；ＤＴ−０１１Ｍ；ＰＴＰ１Ｂインヒビター；抗糖尿病ペプチド複合体；ＫＡＴＰアゴニスト；肥満治療薬（Ｌｅｘｉｃｏｎ）；５−ＨＴ２アゴニスト；ＭＣＨ−
１受容体アンタゴニスト；ＧＭＡＤ−１／ＧＭＡＤ−２；ＳＴＧ−Ａ−ＭＤ；血管新生阻害薬；ニコチン性受容体作動薬；ニコチン性治療薬（Ａｂｂｏｔｔ）；メラニン濃縮ホルモン；ＭＣ−４Ｒ作動薬；オーファンＨ３拮抗薬；ＭＩＴＯ−３１０８；ＮＬＣ−００２；ＨＥ−２−１３；５ＨＴ２ｃ作動薬；ＭＬ−２２９５２；神経ペプチドＹ受容体拮抗薬；ＡＺ−４０１４０；抗肥満療法（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ）；ＧＮＴＩ；メラノコルチン受容体調節薬；α−アミラーゼ阻害薬；β−３アドレナリン受容体作動薬；ｏｂ遺伝子産物（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．）；ＳＷＲ−０３４２−ＳＡ；ＳＰ−１８９０４；経口インスリン模倣薬；肥満治療薬（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）；β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）阻害薬；Ｅ−６７７６；ＲＩ−４５０；メラノコルチン−４拮抗薬；肥満治療薬（ＣｕｒａＧｅｎ）；レプチン模倣薬；Ａ−７４４９８；第二世代レプチン；ＮＢＩ−１０３；ＣＬ−３１４６９８；ＣＰ  −１１４２７１；β−３アドレナリン受容体作動薬；ＮＭＩ−１２８３；ＢＭＳ−１９２５４８；ＰＤ−１６０７５４；ＬＹ−２２６５５２；ＣＫＤ−７１１；ＰＰＡＲ阻害薬；ｇ−タンパク質治療薬（アミリン製剤）；ＢＷ−１２２９；モノクローナル抗体（ＯｂｅＳｙｓ／ＣＡＴ）；Ｌ−７４２７９１；（Ｓ）−シブトラミン；ＭＢＵ−２３；ＹＭ−２６８；チューブ様タンパク質遺伝子；ゲノム学（摂食障害；Ａｌｌｅｌｉｘ／Ｌｉｌｌｙ）；ＭＳ−７０６；ＧＩ−２６４８７９Ａ；ＧＷ−４０９８９０類似体；ＦＲ−７９６２０類似体；肥満治療薬（Ｈｙｂｒｉｇｅｎｉｃｓ  ＳＡ）；ＩＣＩ−１９８１５７；ＥＳＰ−Ａ；５−ＨＴ２ｃアゴニスト；ＰＤ−１７０２９２；ＬＧ−１００６４１；ＧＩ−１８１７７１；抗肥満治療薬（Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レプチンモジュレーター；肥満治療薬（山之内製薬株式会社）；ＳＢ−２５１０２３；ＣＰ３３１６８４；ＢＩＢＯ−３３０４；コレステン−３−ｏｎｅｓ；ＢＲＬ−４８９６２；ＰＹ−１アンタゴニスト；Ａ−７１３７８；肥満治療薬（ブリストル−マイヤーズスクイブ社）；ＬＹ−２２６９３６；ＮＰＹアンタゴニスト；ＦＰＬ−１４２９４；ＺＡ−７１１４；ＣＬ−３１６２４３；ＳＲ−５８８７８；ＢＤＢＰ−３２２６；ＨＰ２２８；タリベグロン；ＦＲ−１６５９１４；ＡＺＭ−００８；ＡＺＭ−１２０；ＡＺＭ−０９０；ＡＺＭ−１３１；ＡＺＭ−１３２；ＡＺＭ−１３４；ＡＺＭ−１２７；ＡＺＭ−０８３；ＡＺＭ−１４０；ボメロフェリン；Ｄ−３８００；遺伝子発見（Ａｘｙｓ／Ｇｌａｘｏ）；ＢＲＬ−２６８３０Ａ；ＳＸ−０１３；ＥＲＲモジュレーター；アジプシン；ＡＣ−２５３；Ａ−７１６２３；Ａ−６８５５２；ＢＭＳ−２１０２８５；ＴＡＫ−６７７；ＭＰＶ−１７４３；肥満治療薬（Ｍｅｌａｃｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＢ）；ＧＩ−２４８５７３；肥満治療薬（Ｍｅｌａｃｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＢ）；ＳＳＲ−１２５１８０；肥満治療薬（Ｍｅｌａｃｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＢ）；ＢＲＬ−３５１３５；ＣＧＰ−７１５８３Ａ；ＲＦ−１０５１；マニファキシン；ＤＭＮＪ（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎ���ｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ＢＶＴ−５１８２；ＳＮＸ−０２４；ガラニン拮抗薬；デキスフルラミン；マジンドール；ジエチルプロピオン；フェンジメトラジン；ベンズフェタミン；アンフェブトモン；セルトラリン；ＡＯＤ９６０４；ＡＴＬ−０６２；ＧＴ３８９−２５５；ＳＬＶ３１９；ＨＥ−２５００；ＰＥＧ−ａｘｏｋｉｎｅ；Ｌ−７９６５６８；ＡＢＴ２３９；リモナビン、オルリスタット、ＣＢ−１アンタゴニスト、レプチン、フェンテルミン、及びエキセンジン類似体；ＧＰＲ１  １９アゴニスト（例えば、ＡＲ−２３１、４５３；ＭＢＸ−２９８２；オレオイルエタノールアミド；ＰＳＮ−３６５，９６３；ＰＳＮ−６３２，４０８；パルミトイルエタノールアミド）；ＧＰＲ１２０アゴニスト；及びＳＧＬＴ２インヒビターから選ばれる１つ以上の試薬と組み合わせて使用し得る。
【０１８９】
さらに、本明細書中に提供されるような小分子代謝産物又は塩もしくは誘導体は、Ａｌｔｏｐｒｅｖ（ロバスタチン）、Ｃｒｅｓｔｏｒ（ロスバスタチン）、Ｌｉｐｉｔｏｒ（フルバスタチン）、Ｌｉｖａｌｏ（ピタバスタチン）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（プラバスタチン）、Ｚｏｃｏｒ（シンバスタチン）、抗血小板薬、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、抗凝固薬、アスピリン、胆汁酸隔離剤、Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ、フィブラート、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、硝酸塩、血小板阻害剤、リシノプリル経口、アテノール経口、ジオバン経口、ヒドロクロロチアジド経口、メトプロロールコハク酸塩から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。アムロジピン経口、ノルバスク経口、酒石酸メトプロロール経口、リシノピアジド経口、クロニジンＨＣＴ経口、コザール経口、プロプラノロール経口、スピロノラクトン経口、アゾール経口、カルベジロール経口、コレガルＨＣＴ経口、エクフォージ経口、アバプロ経口、ロトレル経口、ベラパミル経口、  フロセミド経口、Ｈｙｚａａｒ経口、Ｔｅｋｔｕｒｎａ経口、Ｌｏｃａｒｄｉｓ経口、Ｌｏｃａｒｄｉｓ経口、Ｍｉｃａｒｄｉｓ  ＨＣＴ経口、Ａｖａｌｉｄｅ経口、トリアムテルエン−ヒドロクロロチアジド経口、ラベトシン経口、アムロジピン−ベンアゼプリル経口、Ｔｒｉｂｅｎｚｏｒ経口、トリアムテルエン経口、ドキサゾシン経口、ニフェジピン経口、Ａｌｄａｃｔｏｎｅ経口、Ｍａｘｚｉｄｅ経口、Ｃａｒｔｉａ  ＸＴ経口、プラゾシン経口、Ｃａｒｄｉｚｅｍ  ＣＤ経口、Ｚｅｓｔｒｉｌ経口、Ｄｙａｚｉｄｅ経口、ビソプロロールフマレート経口、Ｔｅｎｅｘ経口、Ｃｏｒｅｇ  ＣＲ経口、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ  バルサルタン経口、エダルビクロル経口、ベンアゼプリル−ヒドロチアジド経口、フェラヘム静脈内、フェオソール経口、インテグラ、フェレックス１５０フォーテ経口、タンデムデュアルアクション経口、フェレックス１５０経口、グルコン酸第１鉄経口、コーバイト１５０経口、ノバフェラム経口、鉄（硫酸第１鉄）経口、ビトロン−Ｃ経口  酸、リツキシマブ、メチルプレドニゾロン経口、メドロール（Ｐａｋ）経口、メドロール経口、デポメドロール注射、プレドニゾロン経口、ＤｅｘＰａｋ  １３日間経口、ソルメドロール経口、コルテフ経口、デルタゾン経口、トリアムシノロンアセトニド注射、コルチゾン経口、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、及びガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）、メマンチン、ナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）、ＸＲ、Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ、Ａｌｐｈａ  Ｅ、ビタミンＥ、Ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ、Ｎａｍｚａｒｉｃ、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ）、ロチゴチン（Ａｐｏｋｙｎ）、ベンジトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ）、トリヘキシフェニジル、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ｚｅｌａｐａｒ）、ラサギリン（Ｃｏｍｔａｎ）、カルビドパ／Ｌｅｖｏｄｏｐａ（Ｓｉｎｅｍｅｔ(R)）、アマンタジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）、インドメタシン、スリンダッ��、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカム、及びテノキシカムなどのドパミン作動薬から選ばれる１つ以上の試薬と組み合わせて使用し得る。
【０１９０】
さらに、本明細書中に開示される小分子代謝産物の化合物は、鉄デキストラン、スマル酸鉄、フェルスフマル酸鉄、カルボニルアスパルトグリシネート、ヘム鉄ポリペプチド、アンドロゲンホルモン（例えば、エリスロポエチン、葉酸、ビタミンＣ、コハク酸、ピリドキシン、リボフラビン、ビオチン、チアミン、アミノキシン、Ａｎａｄｒｏｌ−５０、Ｃｈｒｏｍａｇｅｎ  Ｆｏｒｔｅ、Ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ、Ｆｅ  Ｃ  Ｔａｂ  Ｐｌｕｓ、Ｆｅｒｏｃｏｎ、Ｆｅｒｒａｌｅｔ  ９０、Ｆｅｒｒｏｇｅｌｓ  Ｆｏｒｔｅ、Ｆｕｍａｔｉｎｉｃ、Ｈｅｍａｔｏｇｅｎ  Ｆｏｒｔｅ、Ｈｅｍｅｔａｂ）のような他の薬剤の投与であり得る。Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｐｌｕｓ、Ｉｒｏｓｐａｎ  ４２／６、レナリドミド、Ｍｙｆｅｒｏｎ  １５０  Ｆｏｒｔｅ、ＭｙＫｉｄｚ  Ｉｒｏｎ、ＮｏｖａＦｅｒｒｕｍ、Ｏｘｙｍｅｔｈｏｌｏｎｅ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ、Ｒｅｐｌｉｖａ  ２１／７、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、及びＴｒｉｃｏｎ）のようなフェルスビスグリシネートのような他の薬剤の投与と同様に、から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
投与
【０１９１】
当業者に容易に明らかなように、投与される有用なインビボ用量及び特定の投与様式は、年齢、体重、状態の重症度、及び処置される哺乳動物種、使用される化合物の特定の形態、ならびにこれらの化合物が使用される特定の使用に依存して変化する。有効用量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な用量レベルの決定は日常的な方法、例えば、インビボ研究を用いて、当業者によって達成され得る。例えば、「Estimating Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers」、U.S. Food and Drug Administration、２００５年７月を参照されたい。
【０１９２】
ある態様において、本明細書中に提供される方法は、本明細書中に提供される組成物の治療有効量を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、治療有効量が炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題を含む、本明細書中に提供される状態のマーカーの調節を参照することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、治療有効量が本明細書中に提供される状態の症状の調節を参照することによって決定され得る。さらに他の実施形態では、炎症を含む本明細書で提供される状態の治療のためのガイドラインを含むがこれに限定されない、本明細書で説明される状態のための確立されたガイドラインを参照することができる。
【０１９３】
投薬量は、所望の効果及びマーカー値などの治療適応症に応じて、広く変化し得る。あるいは、用量が当業者によって理解されるように、患者の表面積又は体重に基づいて計算され得る。正確な用量はケースバイケースで決定されるか、又は場合によっては被験者の情報に基づいた裁量に委ねられる。成人ヒト患者のための１日用量レジメンは、例えば、小分子代謝産物もしくは非常に長鎖の小分子代謝産物、又はその塩もしくは誘導体、又は複数の小分子代謝産物の混合物、又はその塩もしくは誘導体の経口用量であり得、約０．０１ｍｇ〜約１００００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。単回用量は、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、又はそれ以上の小分子代謝産物、又はその塩もしくは誘導体を含み得る。投薬量は被験体の体重に従って調節され得、例えば、投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上であり得る。投薬量は個々の被験体に適切であるように、１日以上の過程で与えられる単一の１つ又は一連の２つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、化合物が約１週間以上（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、６週間、７週間、８週間、８週間、又はそれ以上）、数週間、約１ヶ月以上（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、又はそれ以上）、約１年以上、又は複数年間、連続治療の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、小分子代謝産物（例えば、小分子代謝産物又は非常に長鎖の小分子代謝産物）、又はその塩もしくは誘導体は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、又はそれ以上投与又は摂取され得る。
【０１９４】
当業者には理解されるように、特定の状況では、対象を効果的に治療するために、上記の好ましい用量範囲を超える量で本明細書に開示される化合物を投与することが必要であり得る。
【０１９５】
単位投薬形態、例えば、予め測定された量の組成物を有する個々のパッケージを、所定のスケジュールでの投与のために構成することもできる。１日に１〜３回の投与のために構成された単位投薬形態が好ましい；しかし、特定の実施形態において、１日に３回以上、又は１日に１回未満の投与のために単位投薬形態を構成することが所望され得る。
【０１９６】
投与量及び間隔は所定のパラメーター、指標、又はマーカー値、又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するために、個々の被験者に調節されてもよい。所望の結果を達成するために必要な用量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、アッセイ、例えば、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用して、血清濃度を決定し得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び方法が、例えば、米国特許 ７，６５１，８４５；米国特許番号８，２５１，９０４；米国特許番号８，２５１，９０４；米国特許番号４，９８５，０１５；米国特許番号８，８２７，９５７；米国特許番号４，２５２，１５９；米国特許番号５，３１８，５２１；米国特許番号４，７１８，４３０；米国特許番号９，７１３，６００、米国特許番号９，７０７，１９９、米国特許番号９，６８７，４６１、米国特許番号９，６６２，３０６、米国特許番号９，５６１，２０６、米国公開公報番号２０１１／０１９０７、米国公開公報番号２０１７／０２６６１４４, 米国公開公報番号２０１６／０３２４８１４、米国公開公報番号２０１６／０１９５５５９, 米国公開公報番号２０１６／０１９５５５８、米国公開公報番号２０１６／０１９３１７２， ２米国公開公報番号０１６／０１９３１７１、米国公開公報番号２０１６／０１９３１７０、ＷＯ ２０１６／１１１８４３、ＤＥ２６１５０６１で提供されるように、デバイス及びデバイスを使用する方法と併せて使用されてもよく、；及び、例えば、米国公開公報番号Ｎｏ．２０１２／００７２２３６に提供されるような診断デバイスと関連して用いられてもよい。前述の特許文献の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
診断とモニタリング
【０１９８】
炎症を含む、本明細書中に提供される状態の診断及びモニタリングのための方法が、本明細書中に提供される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、診断又はモニタリングの方法が体液中の、本明細書に記載のアミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、又は脂質などの小分子代謝産物のパーセンテージを測定するステップを含むことができる。いくつかの実施形態において、診断又はモニタリングの方法は、対象における炎症を含む、本明細書中に提供される状態のマーカーを測定する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、診断又はモニタリングの方法は、慢性疾患の貧血のマーカーを測定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、１つのマーカーと別のマーカーとの間の相関が有益であることが証明され得る。いくつかの実施形態において、炎症又は関連する状態は赤血球沈降速度の閾値レベル、例えば、血清小分子代謝産物又は血清超長鎖小分子代謝産物を参照することによって診断され得る。いくつかの実施形態では、炎症を含む本明細書で提供される状態が状態のマーカーの閾値レベル、例えば、血清小分子代謝産物パーセンテージ、小分子代謝産物の血清濃度、血清総小分子代謝産物、血清小分子代謝産物、血清総超長鎖小分子代謝産物、又は２つの血清小分子代謝産物間の比率を参照することによって診断され得る。例えば、閾値は、炎症を含む本明細書中に提供される状態の症状又はマーカーを参照することによって決定され得る。例えば、状態はメタボリックシンドロームであり得る。
【０２００】
被験体における小分子代謝産物（例えば、小分子代謝産物又は非常に長鎖の小分子代謝産物）、又は本明細書中に提供される状態のマーカー（炎症を含む）のパーセンテージは、任意の手段によってモニターされ得る。分析のためのサンプルは、被験体の任意の流体又は組織に由来し得る。例えば、血清、血漿、赤血球膜、尿及び糞からである。
【実施例】
【０２０１】
例１
小分子代謝産物は、バイオマーカー、治療標的、天然サプリメント、又は治療薬として働くことができる。最も有望な代謝産物は、１）血中で検出可能であること、２）症例集団と対照集団との間に実証可能な差があること、３）介入により集中力を高める能力があること、４）これらの濃度上昇が臨床的利益と相関していることが予想される。小分子代謝産物バイオマーカー、治療標的、天然サプリメント、及び治療薬は、ボトルノースイルカ集団からのサンプルを使用して、上記の４つの基準のうちの少なくとも３つを満たす代謝産物を同定することによって発見され得ると仮定された。
【０２０２】
ボトルノースイルカ(Tursiops truncatus)はヒトに類似した加齢に関連する状態を発症する大脳長寿哺乳類であり、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過剰(Venn−Watson S(２０１３））ボトルノースイルカ(Tursiops truncatus)におけるインスリン抵抗性とメタボリックシンドロームの血液ベースの指標を含む。フロンティアＥｎｄｏ ４：１３６, Venn−Watson S(２０１３)Bont−Watson S(Tursiops truncatus)J Comp Clin Path DOI: １０．１００７／ｓ００５８０−０１３−１７３８−０, Venn−Watson S(２０１２)Hemochromatosis and fatty change: bottlenoseイルカ(Tursiops truncatus)のインスリン抵抗性に関するビルディングエビデンス。J Zoo Wildlf Med ４３：Ｓ３５−Ｓ４７, Venn−Watson S(２０１１） 健康で年長のボトルノースイルカ(Tursiops truncatus)間の加齢の生理学：加齢ヒトとの比較。J Comp Phys B １８１：６６７−６８０, Venn−Watson S(２００８） ボトルノースイルカ(Tursiops truncatus)集団におけるトランスアミナーゼ上昇の臨床的関連性。J Wildlf Dis ４４： ３１８−３３０）６０年以上にわたり、米国海軍は約１００人のイルカを世話してきた。野生のイルカの平均寿命は２０年であるが、海軍のイルカは平均３２年で、野生のイルカよりも５０％以上長い。海軍イルカの約３分の１は３０〜５０歳である。これらの個体群の年齢差のために、海軍イルカは、フロリダ州サラソタ湾に住む野生イルカと比較して、より高い平均グルコース、コレステロール、トリグリセリド、ＧＧＴ、インスリン、鉄、及びフェリチンレベルを有する。
【０２０３】
平均年齢の違いに加えて、海軍及び野生イルカは、異なる魚ベースの食餌を摂取する。歴史的に、海軍イルカには、カペリンやイカなどの小型低脂肪種の食餌が与えられてきた。サラソタ湾の野生イルカは、マレットやピンフィッシュなどの大型の高脂肪種を含む多種多様な魚を摂取する。ナビーイルカに野生イルカに似た改良食を与えると、フェリチンの低下やグルコース、インスリン、トリグリセリドの正常化など、加齢に伴う病態の臨床指標が改善されることは、これまでに実証されている。
【０２０４】
２６頭の海軍イルカの寿命を通して採取し、−８０℃で保管した通常の絶食血清サンプルを、世界的なメタボロミクス及び複雑な脂質プロファイリングのために提出した。サンプルセットは各イルカの生後１年につき１つのサンプルを標的とし、対になった臨床病理学データを有する研究のための３５５サンプルをもたらした。さらに、フロリダ州サラソタ湾に住む３８匹の野生イルカからの単一血清サンプルをサンプルセットに含めた。
【０２０５】
海軍イルカは、生後直近の１年間（生存している場合）又は死亡前の１年間（死亡している場合）に以下の基準の有無に基づいて分類された：グルコース上昇（９５ｍｇ／ｄｌを超える）、コレステロール上昇（２５０ｍｇ／ｄｌを超える）、トリグリセリド上昇（１３７ｍｇ／ｄｌを超える）、赤血球沈降速度上昇（１９ｍｍ／ｈｒを超える）、肝酵素上昇（ＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＧＧＴ値がそれぞれ４１、２５５、３１ Ｕ／Ｌを超える）、又は鉄上昇（３００μｇ／ｄｌを超える）を伴うルーチン及び空腹時の血液検体の少なくとも５０％以上。動物を、早期症例（基準の２つ又は３つの存在）、進行症例（３つ以上の基準の存在）、及び対照（基準の１つ以下の存在）として分類した。野生イルカを第２の対照群とみなした。
【０２０６】
血清サンプルを、全体的メタボロミクス及び複合脂質プロファイリングを用いて小分子について分析した。簡単に述べると、血清抽出物を調製し、３つの方法：陽イオンモードエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による超高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）、陰イオンモードＥＳＩによるＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、及び親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて分析した。
【０２０７】
情報システムは、研究所情報管理システム（ＬＩＭＳ）、データ抽出及びピーク識別ソフトウェア、ＱＣ及び化合物識別のためのデータ処理ツール、ならびにデータアナリストが使用するための情報解釈及び視覚化ツールの収集という４つの主要な構成要素から構成された。これらの情報学コンポーネントのハードウェアとソフトウェアの基盤は、ＬＡＮ バックボーンと、Ｏｒａｃｌｅ １０．２．０．１エンタープライズ版を実行するデータベース・サーバーであった。
【０２０８】
生データを抽出し、ピーク同定し、独自のハードウェア及びソフトウェアを用いてＱＣ処理した。化合物は、精製された標準又は再発性の未知の実体のライブラリーエントリーとの比較によって同定された。生化学的同定は、３つの基準：提案された同定の狭いＲＩウィンドウ内の保持指数、ライブラリー＋／１０ｐｐｍへの正確な質量一致、ならびに実験データと真正標準との間のＭＳ／ＭＳ順方向スコア及び逆方向スコアに基づいた。ピークは、曲線下面積を用いて定量した。データ正規化ステップを実施して、器具の日間調整差から生じる変動を補正した。
【０２０９】
血清サンプルも複合脂質について分析した。簡単に述べると、内部標準の存在下でメタノール：ジクロロメタン中のサンプルから脂質を抽出した。抽出物を窒素下で濃縮し、１０ｍＭ酢酸アンモニウムジクロロメタン：メタノール（５０：５０）０．２５ｍＬに再構成した。抽出物をインサートに移し、注入−ＭＳ分析のためにバイアルに入れ、ナノＰＥＥＫチューブ及びSciex SelexIon−５５００ ＱＴＲＡＰを用いてShimazdu LCで行った。試料は、ポジティブ及びネガティブモードの両方のエレクトロスプレーを介して分析した。５５００ ＱＴＲＡＰスキャンは、合計１，１００ＭＲＭを超えるＭＲＭモードで実施した。個々の脂質種を、標的化合物及びそれらに割り当てられた内部標準のピーク面積比をとり、次いで、サンプルに添加された内部標準の濃度を乗じることによって定量した。脂質クラス濃度はクラス内の全ての分子種の合計から計算し、小分子代謝産物組成は、個々の小分子代謝産物に含まれる各クラスの割合を計算することによって決定した。
【０２１０】
いくつかの統計モデルを用いて、標的生化学物質を同定した。Ｗｅｌｃｈの２試料試験を実施して、海軍のイルカと野生のイルカとの間の代謝産物量を比較した。表１は、海軍のイルカと比較して野生のイルカにおいて有意に高かった小分子代謝産物を要約する。
【表１】
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【０２１１】
線形相関を用いて、特定の生化学物質と臨床病理学的指標、特にグルコース、好中球、コレステロール、トリグリセリド、ＧＧＴ、リンパ球、鉄、赤血球との関連性を検査した。表２は、グルコース、好中球、コレステロール、トリグリセリド、ＧＧＴ、リンパ球、及び／又は鉄と負の相関；及び／又は赤血球と正の相関を示す小分子代謝産物をまとめたものである。
【表２】
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【０２１２】
年齢区分の存在と各生化学物質との関連性は、疾患区分、年齢、混合疾患：年齢バイン計算を考慮した二元配置ＡＮＯＶＡ主効果を用いて評価した。表３は、動物試験集団における小分子代謝物に対する年齢、疾患、及び／又は年齢＋疾患の有意な（Ｐ値≦０．０５）影響を要約したものである。
【表３】
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例２
【０２１３】
ボトルノースイルカ(Tursiops truncatus)は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過剰症など、ヒトに類似した加齢に関連する状態を発症する、大脳長寿の哺乳類である。６０年以上にわたり、米国海軍は約１００人のイルカを世話してきた。野生のイルカの平均寿命は２０年であるが、海軍のイルカは平均３２年で、野生のイルカよりも５０％以上長い。海軍イルカの約３分の１は３０〜５０歳である。これらの個体群の年齢差のために、海軍イルカは、フロリダ州サラソタ湾に住む野生イルカと比較して、より高い平均グルコース、コレステロール、トリグリセリド、ＧＧＴ、インスリン、鉄、及びフェリチンレベルを有する。ＭＭＰイルカにおけるこれらの病態の危険因子として提唱されているものには、高齢及び食事(Venn−Watson S, Smith CR, Gomez F, Jensen ED(２０１１） 健康で高齢のボトルノースイルカ(Tursiops truncatus): 加齢ヒトとの比較を参照）がある。J Comp Phys B １８１：６６７−６８０）食事性魚類の違い（及び魚を主体とした食事の変化に伴う一定の小分子代謝産物の違い）が、貧血、高コレステロール血症、高インスリン血症など、寿命及び生活の質にマイナスの影響を及ぼす条件を悪化させるリスクの原因となりうるという仮説を立てることができる。
【０２１４】
本研究では、２０種類のＭＭＰイルカ（「改変食」）において、改変魚食を介して血清代謝産物を改変することによる貧血への影響を検討した。イルカはサンディエゴ湾内の網で囲まれた囲いに住んでいた。２０種の改変飼料イルカの飼料を、７５％カペリン（イカ、ニシン、又はサバの２５％混合）ベースライン飼料から、同じキロカロリーを維持しながら、２５％カペリン、５０％マレット、及び２５％イカ、ニシン、又はサバの混合からなる飼料に改変した。採血日に、改変食餌イルカに、朝、日常の一晩絶食後及び食後２時間、水中で、毎日の食餌の３分の１を与え、訓練された血液サンプルを採取した（典型的には、午前１０：００付近）。さらに１０匹のＭＭＰイルカ（「ベースライン食」）が、試験期間を通じてベースラインのカペリン食餌で維持された。両群を比較したところ、年齢、性別、体重に差はなかった（Ｔａｂｌｅ４）。
【０２１５】
表４は、改変食餌イルカとベースライン食餌イルカ間の血液ベースの臨床値の比較を提供している。＊  ＝ｐ値≦０．０５。
【表４】
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【０２１６】
ベースライン時（０ヵ月目）及び改変食への切り替え後の３時点：１ヵ月目、３ヵ月目、６ヵ月目に、改変食餌療法群のイルカ及びベースライン食餌療法群のイルカから食後２時間サンプルを採取した。ドルフィンについて、血清代謝物、コレステロール、インスリン、及びヘマトクリット、濃厚赤血球容積、赤血球数、ヘモグロビン、及び赤血球分布を含む貧血の指標の変化を評価した。
【０２１７】
血清代謝産物、ならびにコレステロール、インスリン、及びヘマトクリット、濃厚赤血球容積、赤血球数、ヘモグロビン、及び赤血球分布を含む貧血の指標の変化を、１、３、及び６ヵ月の間に試験イルカで比較し、反復Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を用いて０ヵ月と比較した。改変飼料中イルカ及びベースライン飼料中イルカの臨床マーカーのアウトカムを表４に示す。コレステロール、インスリン、及び貧血のすべての指標は、改良型ダイエットイルカでは１ヵ月目まで及び６ヵ月目までに改善した。ベースラインの飼料中イルカに変化は確認されなかった。図１において、低ヘマトクリットを有する個々の改変食餌イルカは、改変食餌を与えられている間に貧血を解消したことが明らかである。
【０２１８】
本試験では、血清中の小分子代謝物濃度の上昇に成功し、有意な上昇が認められた（表５）。ほとんどの場合、血清中代謝物濃度の上昇はベースライン（０ヵ月目）の１．１〜３．０倍であった。ほとんどの場合、食餌の１ヵ月目までに血清の有意な倍増が達成された。表５に、１ヵ月目に改変飼料群のイルカ間で有意に増加した血清中の小分子代謝物を要約する。これに対して、１）１ヵ月目にベースライン飼料群のイルカ、２）０ヵ月目に改変飼料群のイルカでは有意な増加が認められた。
【表５】
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【０２１９】
改良食でのＡ群イルカの特定の小分子代謝産物の血清中濃度の上昇が実証されたことは、コレステロールの低下、インスリンの低下、貧血の改善と相関していた（表６）。このように、これらのデータは特定の小分子代謝産物の血清濃度を上昇させると、コレステロールが低下し、インスリンが低下し、貧血が解消されることを裏付けている。表６に、改変食餌療法中のイルカで有意に増加し、実証された臨床的有益性、特にコレステロール低下、インスリン低下及び／又は赤血球（ＲＢＣ）上昇と相関した小分子代謝産物を要約する。
【表６】
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【０２２０】
要約すると、イルカ試験の結果は１）食餌介入によって血清ベースの代謝産物を変化させることができる、２）ほとんどの場合、血清中の代謝産物濃度はベースラインの１．１〜３倍に上昇し、介入前のレベル、３）特定の小分子代謝産物の血清濃度の上昇は、コレステロールの低下、インスリンの低下、及び／又は貧血の軽減を含む実証された臨床的利益と相関することを実証した。
検体採取・搬送
【０２２１】
血液をBD Vacutainer血清分離管（血清脂肪酸プロフィール用）に収集した。血清分離管を、収集の３０〜６０分以内に３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、出荷まで処理中に冷却した。血清をクライオバイアルに移し、ドライアイス上に出荷されるまで、参照研究所への一晩の宅配便を介して−８０℃で保存した。
検体分析
【０２２２】
赤血球数及びヘモグロビンを含む赤血球指数は、海軍医療センターサンディエゴが実施した。ベータジン及びアルコールスワブを使用して、適切な無菌技術を使用してイルカの吸虫の腹側を洗浄した。次いで、２１ｇ×３／４インチで血液を採取した。ルアーアダプタとバキュテイナーハブを備えた翼付き注入セット。次いで、７．２ｍｇのＥＤＴＡを含むＢＤバキュテイナー血液チューブをルアーアダプターに適用し、チューブからの真空を使用して血液を排気した。次いで、血液を氷パック上で参照実験室に輸送した。４ｍｌのＥＤＴＡバキュテイナーを氷パック上で輸送し、サンディエゴのNaval Medical Centerによって分析した。自動化ＨＣＴ、ヘモグロビン及び赤血球数を、製造者のプロトコールに従ってSysmex XE−５０００(Sysmex Canada Inc., Mississauga, Ontario)を使用して分析した。自家充填細胞容量については、７．２ｍｇのＥＤＴＡを含む４ｍＬのBD Vacutainerチューブから全血を採取し、ヘパリン化マイラーラップ７５ＭＭヘマトクリットチューブを充填するために使用した。遠心分離中の漏れを防ぐために、粘土を一端に充填した。ヘマトクリットチューブを封止したら、Thermo IEC MICRO−MB遠心分離機(Thermo Fisher Scientific, Waltham, Ma. ０２４５１）に入れた。血液サンプルを１１，５００ｒｐｍで５分間回転させた。次に、ヘマトクリット管を取り出し、マイクロキャピラリーリーダーに入れて結果を決定した。
【０２２３】
血清サンプルを、全体的メタボロミクス及び複合脂質プロファイリングを用いて小分子について分析した。簡単に述べると、血清抽出物を調製し、３つの方法：陽イオンモードエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による超高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）、陰イオンモードＥＳＩによるＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、及び親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて分析した。
【０２２４】
情報システムは、研究所情報管理システム（ＬＩＭＳ）、データ抽出及びピーク識別ソフトウェア、ＱＣ及び化合物識別のためのデータ処理ツール、ならびにデータアナリストが使用するための情報解釈及び視覚化ツールの収集という４つの主要な構成要素から構成された。これらの情報学コンポーネントのハードウェアとソフトウェアの基盤は、ＬＡＮ バックボーンと、Ｏｒａｃｌｅ １０．２．０．１エンタープライズ版を実行するデータベース・サーバーであった。
【０２２５】
生データを抽出し、ピーク同定し、独自のハードウェア及びソフトウェアを用いてＱＣ処理した。化合物は、精製された標準又は再発性の未知の実体のライブラリーエントリーとの比較によって同定された。生化学的同定は、３つの基準：提案された同定の狭いＲＩウィンドウ内の保持指数、ライブラリー＋／１０ｐｐｍへの正確な質量一致、ならびに実験データと真正標準との間のＭＳ／ＭＳ順方向スコア及び逆方向スコアに基づいた。ピークは、曲線下面積を用いて定量した。データ正規化ステップを実施して、器具の日間調整差から生じる変動を補正した。
【０２２６】
血清サンプルも複合脂質について分析した。簡単に述べると、内部標準の存在下でメタノール：ジクロロメタン中のサンプルから脂質を抽出した。抽出物を窒素下で濃縮し、１０ｍＭ酢酸アンモニウムジクロロメタン：メタノール（５０：５０）０．２５ｍＬに再構成した。抽出物をインサートに移し、注入−ＭＳ分析のためにバイアルに入れ、ナノＰＥＥＫチューブ及びSciex SelexIon−５５００ ＱＴＲＡＰを用いてShimazdu LCで行った。試料は、ポジティブ及びネガティブモードの両方のエレクトロスプレーを介して分析した。５５００ ＱＴＲＡＰスキャンは、合計１，１００ＭＲＭを超えるＭＲＭモードで実施した。個々の脂質種を、標的化合物及びそれらに割り当てられた内部標準のピーク面積比をとり、次いで、サンプルに添加された内部標準の濃度を乗じることによって定量した。脂質クラス濃度はクラス内の全ての分子種の合計から計算し、小分子代謝産物組成は、個々の小分子代謝産物に含まれる各クラスの割合を計算することによって決定した。
【０２２７】
統計解析は、World Programming Systemソフトウェア(World Programming Ltd., Hampshire, United Kingdom)を用いて行った。有意性は、０．０５以下のＰ値として定義した。１、３、６ヵ月目の赤血球指数値（ヘマトクリット値、赤血球濃厚液量、ヘモグロビン値、赤血球数）及び血清中小分子代謝物濃度（総及び個体別クラス）を、改変飼料及びベースライン飼料中イルカのいずれについても、０ヵ月目と比較し、ＡＮＯＶＡ対比を用いて比較した。
赤血球指数値
【０２２８】
６か月間にわたって改変食餌を与えたボトルノースイルカ(Tursiops truncatus)とベースライン食餌を与えた場合の赤血球指数値の比較。改変食餌は、上記の通りである。表７（図１にグラフで示す）は、改変食餌中の個々のイルカのヘマトクリットの改善に関するデータを提供する。
【表７】
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【０２２９】
本明細書に記載の小分子（分子量９００ダルトン未満と定義される）代謝産物は、食品の摂取又は内因性産生のいずれかのために血清中に存在し得る。何千もの小分子代謝産物を、イルカ及びヒトを含む動物の血清中で検出及び測定することができる。代謝産物の研究であり、その生物学的に重要な役割であるメタボロミクスは、比較的新しい研究分野である。ヒト集団において、複雑な食事、環境、遺伝学、及び長期投薬によって引き起こされる代謝産物の存在する多数の代謝産物及び高い潜在的変動のため、最大のバイオマーカー及び治療可能性を有する代謝産物を同定することは複雑であった。実施形態の方法を使用する結果に基づいて、本明細書に記載される小分子代謝産物は生活の質及び寿命に影響を及ぼす加齢に関連する状態を検出し、予防し、及び処置する際の重要な役割を果たし得ることが提案され得る。
【０２３０】
これらの利点を利用するために、本明細書に記載の小分子代謝産物は、サプリメント、医療用食品、食品添加物、食品強化剤、飲料添加物、飲料強化剤、又は医薬において、錠剤、カプセル化丸剤、ゲルキャップ丸剤、液体懸濁剤、スプレー剤、及び粉末剤を含む任意の形態で使用することができる。さらに、ヒト及び動物サンプル（血液（血清、血漿、及び赤血球膜を含む）、尿、及び糞中の本明細書に記載の小分子代謝産物についての診断試験及びアッセイを使用して、小分子代謝産物を検出し、患者における小分子代謝産物レベルを継続的にモニターすることができる。小分子代謝産物の使用は、以下を予防、幹、及び治療することができる：炎症、貧血、高血糖症、脂質異常症、高インスリン血症、肝疾患、鉄過負荷、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、ならびに胃腸障害及び問題、及び他の関連状態を含む、生活の質及び／又は寿命に影響する加齢及び加齢に関連する状態。
【０２３１】
データは、炎症、コレステロール、トリグリセリド、グルコース、インスリン、肝酵素、及び鉄を低下させ、貧血を治療又は減弱させる、本明細書に記載の高レベルの小分子代謝産物に対する直接的な効果を実証する。
【０２３２】
データはベースライン血清レベルよりも１．１〜６倍の範囲の用量依存的（すなわち、直線的）濃度での小分子代謝産物の有益な活性を実証し、最も有益な効果は、血清レベルの少なくとも４倍の増加によって検出される。これらの血清、血漿、細胞、又は組織レベルを達成するための小分子代謝産物の投与は、観察された有益な効果を与えることが期待される。
【０２３３】
加齢又は関連条件に関連するか、又は適用可能な方法及び組成物は以下の参考文献において議論され、これらはその全体が参照により本明細書中に援用される: Venn−Watson S、Parry C、Baird M、Stevenson S、Carlin K、Daniels R、Smith CR、Jones R、Wells RS、Ridgway S、Jensen ED(２０１５）フェリチンの減少及びイルカにおけるメタボリックシンドロームの軽減に関連する飽和脂肪酸ヘプタデカン酸（Ｃ１７：０）の食事摂取の増加。PLOS ONE １０（７）：ｅ０１３２１１７, Collino S(２０１３)Metabolic signatures of extreme longevity in Northern Italian centenariansは、脂質、アミノ酸、及び腸内微生物叢代謝の複雑なリモデリングを明らかにしている。PLOS ONE ８：ｅ５６５６４, Siming M(２０１５)Organization of mammalian metabolome according to organ function, lineage specialization, and longevity. Cell Metab ２２：３３２−３４３, Cheng(２０１５)Distinct metabolomic signaturesは、ヒトにおける寿命に関連する。Nat Comm doi:１０．１０３９／ｎｃｏｍｍｓ７７９１, Gonzalez−Covarrubias V(２０１３) Lipidomics of familial longevity. Aging Cell １２：４２６−４３４, Montoliu I(２０１４)Serum profiling of healthy agingは、ヒト寿命のマーカーとしてリン脂質及びスフィンゴ脂質種を同定する。加齢６：９−２５、ビタミンとカロリー制限の関数としてのEvans C(２０１０)ＮＡＤ+代謝産物レベル：寿命の異なる機構のエビデンス。BMC Chem Biol １０：２, Gonzalez−Covarrubias V(２０１３) Lipidomics in longevity and healthy aging. Ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌ １４：６６３−６７２, Kristal BS(２００５) Metabolomics: opening another window into aging. Sci Aging Know Environ ２６：ｐｅ１９．。
例３
【０２３４】
本研究は、クオリティオブライフと寿命に影響し得る加齢の疾患に対する保護プロファイルを有するイルカ血清中で発見された小分子の活性を調べた。これらの分子を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのBioMAP Diversity Plusプログラムの一部として、１２のヒト一次細胞ベースのシステムにわたって試験した。これらのシステムは、血管系、皮膚、肺、及び炎症組織の複雑なヒト組織及び疾患生物学をモデル化するように設計される。この広範なパネルにわたるバイオマーカー活性の定量的測定、ならびに公知の生物活性剤の生物活性の比較分析を使用して、４つの化合物の効力及び機能を予測及び比較した。化合物を４つの濃度（７４０ｎｍ及び２．２、６．７及び２０μＭ）で試験した。
【０２３５】
ＢｉｏＭＡＰパネルは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏフォーマットでヒト身体の異なる局面をモデル化するように設計されたヒト一次細胞ベースのシステムからなる。Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＰＬＵＳパネルの１２のシステムは、様々なヒト疾患状態をモデル化するシステムの広範なセットにわたって、偏りのない方法で試験薬剤の特徴付けを可能にする。ＢｉｏＭＡＰシステムはヒト組織又は病理学的状態で自然に生じる関連するシグナル伝達ネットワークを捕捉するために、刺激（サイトカイン又は増殖因子など）を加えた、健康なヒトドナー由来の１つ以上の一次細胞型で構築される。血管生物学は動脈平滑筋細胞に特異的なＴｈ１炎症状態（ＣＡＳＭ３Ｃ系）と同様に、Ｔｈ１（３Ｃ系）とＴｈ２（４Ｈ系）炎症環境の両方でモデル化される。さらなる系は、単球駆動性Ｔｈ１炎症（ＬＰＳ系）又はＴ細胞刺激（ＳＡｇ系）、マクロファージ活性化により引き起こされる慢性Ｔｈ１炎症（ｌＭｐｈｇ系）及び胚中心（ＢＴ系）で起こるＢ細胞のＴ細胞依存性活性化を含む全身性免疫応答の側面を再現する。ＢＥ３Ｃ系（Ｔｈ１）とＢＦ４Ｔ系（Ｔｈ２）は肺の気道炎症を表し、一方ＭｙｏＦ系は筋線維芽細胞−肺組織リモデリングをモデル化する。最後に、皮膚生物学は、Ｔｈ１皮膚炎症をモデリングするＫＦ３ＣＴシステム及び創傷治癒をモデリングするＨＤＦ３ＣＧＦシステムで扱われている。
【０２３６】
各試験薬剤は、個々のシステム環境内でのタンパク質バイオマーカー読み出しの変化から作成されるシグネチャＢｉｏＭＡＰプロファイルを生成する。バイオマーカーの測定値（１システムにつき７〜１７）は治療及び生物学的意義に応じて選択され、疾患の転帰又は特定の薬剤の効果を予測し、既知の作用機序を有する薬剤（ＭｏＡ）を用いて検証される。各読み出しは、タンパク質を検出する免疫ベースの方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は増殖及び生存率を測定する機能アッセイによって定量的に測定される。バイオＭＡＰの読みは多様であり、細胞表面受容体、サイトカイン、ケモカイン、マトリックス分子及び酵素を含む。全体として、Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＰＬＵＳパネルは、特定のＢｉｏＭＡＰシステムの生理学的状況内で生じる生物学的変化を捕捉する１４８のバイオマーカー読み出しを含む。特定ＢｉｏＭＡＰ活性はインビボ生物学と相関しており、多様な生理学的系にわたるＭｏＡ及び標的選択性に基づいて化合物を区別するために、マルチパラメータＢｉｏＭＡＰプロフィールが使用されている。
【０２３７】
１２の細胞系にわたって測定された１４８の疾患バイオマーカーに対するそれらの潜在的な影響について試験された９つのイルカベースの分子の全ては、イルカモデルにおけるそれらの防御プロフィールと一致する、炎症を模倣する種々の系にわたって活性を首尾よく実証した７つ（７８％）。８つの化合物（４−ヒドロキシグルタミン酸、４−イミダゾールアセテート、５−アミノバレレート、メチオニンスルホン、ホモシトリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、γ−グルタミルグリシン、及び１０−ウンデカノエート）は、７４０ｎｍ〜６．７μＭの範囲の濃度で、Ｔ細胞駆動慢性炎症及び自己免疫疾患を模倣するヒト細胞系におけるＴ細胞増殖を減少させた（図２）。γ−グルタミルグリシン及び１０−ウンデカノエートはまた、この系において７４０ｎｍ、２．２μＭ、及び６．７μＭの濃度でＣＤ４０を低下させた（図３）。
【０２３８】
試験した化合物の大部分（５−アミノバレレート、キサンツレネート、メチオニンスルホン、ホモシトルリン、γ−グルトミルグリシン、及び１０−ウンデカノエート）は、Ｔ細胞及び単球によって引き起こされる慢性炎症及び心血管疾患を模倣するヒト細胞系におけるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の分泌を低下させた（図４）。トランス−４−ヒドロキシプロリン、γ−グルタミルグリシン、及び１０−ウンデカノエートは、喘息、自己免疫及びアレルギーを模倣するヒト細胞系においてインターロイキン１７Ａ(ＩＬ−１７Ａ）を低下させた（図５）。キサントレネートは、心血管炎症を模倣するヒト細胞系においてＩＬ−６を低下させた（図６）。
【０２３９】
試験した９つの化合物のうち７つは、創傷治癒、リモデリング、線維症及び慢性炎症を模倣するヒト細胞系において、デコリン（４−ヒドロキシグルタミン酸、５−アミノバレレート、メチオニンスルホン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン及びγ−グルタミルグリシン）又はインターロイキン８（ＩＬ−８）（キサントレネート及びホモシトルリン）のいずれかの阻害活性を示した（図７及び８）。
【０２４０】
要約すると、イルカの炎症及び加齢の他の疾患に対する保護プロフィールを有することが発見され、炎症を模倣するヒト細胞系でも試験された全ての分子は、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗炎症活性を実証した。本研究は、イルカにおいて保護プロフィールを有する血清中で発見された分子が加齢のヒトモデル疾患において臨床的に重要で有益な活性に効果的に翻訳することを支持する。さらに、標的とされる特定の疾患に基づいて、異なるイルカ系化合物を治療薬として選択することができる。一例として、選択された化合物についての標的疾患及びメカニズムの一般的な要約を図９の表に提供する。
例４
【０２４１】
我々のスクリーニングされた化合物が複数の加齢関連疾患に関連する活性を有することを実証するために、合成された化合物の選択されたサブセットを使用して、ヒト細胞に基づく試験を完了した。概念の証拠として、イルカにおける炎症を低下させる際の予想される有効性に基づいて、本発明者らの化合物ライブラリーから１４の化合物を選択した。これらの化合物の純粋な合成形態を、種々の疾患状態を模倣する１２の異なるヒト一次細胞系を使用して、細胞ベースの活性（複数の加齢関連疾患及び寿命に影響を及ぼし得る疾患に関連する）についてスクリーニングした（表８−ライブラリー中の選択された化合物をスクリーニングするために使用される一次ヒト細胞系の説明）。
方法
【０２４２】
Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＰＬＵＳパネルは、様々なヒト疾患状態をモデル化するシステムの広範なセットにわたって、偏りのない方法で試験薬剤の特徴付けを可能にする。これらのシステムは、血管系、皮膚、肺、及び炎症組織の複雑なヒト組織及び疾患生物学をモデル化するように設計される。この広範なパネルにわたる１４８のバイオマーカー活性の定量的測定、ならびに公知の生物活性剤からの生物活性の比較分析を使用して、４つの濃度（７４０ｎｍ及び２．２、６．７及び２０μＭ）での各選択された化合物の効力及び機能を予測及び比較した。
【０２４３】
ＢｉｏＭＡＰシステムはヒト組織又は病理学的状態で自然に生じる関連するシグナル伝達ネットワークを捕捉するために、刺激（サイトカイン又は増殖因子など）を加えた、健康なヒトドナー由来の１つ以上の一次細胞型で構築される。血管生物学は動脈平滑筋細胞に特異的なＴｈ１炎症状態（ＣＡＳＭ３Ｃ系）と同様に、Ｔｈ１（３Ｃ系）とＴｈ２（４Ｈ系）炎症環境の両方でモデル化される。さらなる系は、単球駆動性Ｔｈ１炎症（ＬＰＳ系）又はＴ細胞刺激（ＳＡｇ系）、マクロファージ活性化により引き起こされる慢性Ｔｈ１炎症（ｌＭｐｈｇ系）及び胚中心（ＢＴ系）で起こるＢ細胞のＴ細胞依存性活性化を含む全身性免疫応答の側面を再現する。ＢＥ３Ｃ系（Ｔｈ１）とＢＦ４Ｔ系（Ｔｈ２）は肺の気道炎症を表し、一方ＭｙｏＦ系は筋線維芽細胞−肺組織リモデリングをモデル化する。最後に、皮膚生物学は、Ｔｈ１皮膚炎症をモデリングするＫＦ３ＣＴシステム及び創傷治癒をモデリングするＨＤＦ３ＣＧＦシステムで扱われている。
【０２４４】
各試験薬剤は、個々のシステム環境内でのタンパク質バイオマーカー読み出しの変化から作成されるシグネチャＢｉｏＭＡＰプロファイルを生成する。バイオマーカーの測定値（１システムにつき７〜１７）は治療及び生物学的意義に応じて選択され、疾患の転帰又は特定の薬剤の効果を予測し、既知の作用機序を有する薬剤（ＭｏＡ）を用いて検証される。各読み出しは、タンパク質を検出する免疫ベースの方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は増殖及び生存率を測定する機能アッセイによって定量的に測定される。バイオＭＡＰの読みは多様であり、細胞表面受容体、サイトカイン、ケモカイン、マトリックス分子及び酵素を含む。全体として、Diversity PLUSパネルは、特定のＢｉｏＭＡＰシステムの生理学的状況内で生じる生物学的変化を捕捉する１４８のバイオマーカー読み出しを含む。特異的ＢｉｏＭＡＰ活性はインビボ生物学と相関しており、多様な生理学的系にわたるＭｏＡ及び標的選択性に基づいて化合物を区別するために、マルチパラメータＢｉｏＭＡＰプロフィールが使用されている。
【０２４５】
活性化ＢｉｏＭＡＰ系を各化合物と２４〜７２時間インキュベートした。活性化細胞系からのタンパク質ベースのバイオマーカーを測定し、非処理対照系と比較した。バイオマーカー活性は少なくとも１つの化合物濃度が有意エンベロープの外側にあり、２０％を超える効果サイズ（ｌｏｇ１０比）＞０．１を有する場合に「有意」であると認められた。ＢｉｏＭＡＰアッセイは現在、高インスリン血症、高血糖症、及び脂質異常症を含む代謝性疾患をモデル化するための細胞系を有していない；したがって、これらのアッセイは化合物の潜在的な抗炎症特性及び抗線維化特性を評価することに限定された。
【０２４６】
この研究に含まれる化合物は、複数の経路にわたる種々のアミノ酸、ペプチド及び脂質を表した。具体的には、４−ヒドロキシグルタミン酸（アミノ酸、グルタミン酸代謝）、４−イミダゾールアセテート（アミノ酸、ヒスチジン代謝）、５−アミノバレレート（アミノ酸、リジン代謝）、キサンツレン酸（アミノ酸、トリプトファン代謝）、メチオニンスルホン（アミノ酸、メチオニン代謝）、γ−グルタミルグリシン（ペプチド、γ−グルタミルアミノ酸）、１０−ウンデカン酸（脂質、脂肪酸代謝／アシルカルニチン）、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ(１６：０／２０：４ｎ６）（脂質、グリセロホスファチジルコリン、Ｎ−アセチルヒスタミン（アミノ酸、ヒスチジン代謝）、１０−ヘプタノエート（脂質、長鎖脂肪酸）、ペンタデカン酸（脂質、長鎖脂肪酸）。
結果
【０２４７】
全ての化合物は、種々の加齢関連疾患を模倣する複数の細胞系にわたって、０．７〜２０μＭの濃度の治療活性を首尾よく示した（表９：種々の加齢関連疾患を模倣する一次ヒト細胞系における選択された化合物の治療活性）。Ｔｈ１及びＴｈ２型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝疾患、臓器移植、乾癬、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺反応、再狭窄、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、及び血管炎症を代表とする我々の選択した化合物によってうまく減弱された関連する細胞ベースの疾患系。選択された化合物によって標的化される疾患の要約例が提供される（表１０−ヒト一次細胞表現型プロファイリング活性データに基づいて、選択された化合物によって標的化されるＴｈ２型炎症又はＴ細胞依存性Ｂ細胞増殖を含む疾患の例；表１１−ヒト一次細胞表現型プロファイリング活性データに基づいて、選択された化合物によって標的化されるＴｈ１型炎症を含む疾患の例；表１２−ヒト一次細胞表現型プロファイリング活性データに基づいて、選択された化合物によって標的化される疾患の例）。
【０２４８】
さらに、この研究の知見に基づいて、以下の因子によって引き起こされ又は悪化する疾患が選択された化合物によって減弱又は治療される可能性がある：α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩ、デコリン、ｅ−セレクチン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、インターフェロンγ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１），プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）。
【０２４９】
要約すると、この調査は、イルカメタボロームにおいて同定され、加齢関連疾患に関連する治療活性を有すると予測された複数の経路にわたるアミノ酸、脂質、及びペプチドを含む複数の化合物が種々の疾患状態を模倣するヒト細胞系における疾患修飾活性を首尾よく実証したことを実証した。
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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例示的な組成物、使用、及び方法
【０２５０】
医薬組成物１：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態の治療又は改善するための医薬組成物であって、寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患からなる群から選択され、上記医薬組成物は、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、脂質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、又はそのエステル、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【０２５１】
医薬組成物２：１つ以上の化合物がペンタデカノイルカルニチンである医薬組成物１。
【０２５２】
医薬組成物３：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である医薬組成物２。
【０２５３】
医薬組成物４：Ｔｈ１型炎症が肺炎症である医薬組成物３。
【０２５４】
医薬組成物５：Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である医薬組成物３。
【０２５５】
医薬組成物６：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が皮膚炎である医薬組成物２。
【０２５６】
医薬組成物７：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が乾癬である医薬組成物２。
【０２５７】
医薬組成物８：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患である医薬組成物２。
【０２５８】
医薬組成物９：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である医薬組成物２。
【０２５９】
医薬組成物１０：線維性疾患が線維性肝疾患である医薬組成物９。
【０２６０】
医薬組成物１１：線維性疾患が線維性肺疾患である医薬組成物９。
【０２６１】
医薬組成物１２：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である医薬組成物２。
【０２６２】
医薬組成物１３：１つ以上の化合物がメチオニンスルホンである医薬組成物１。
【０２６３】
医薬組成物１４：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である医薬組成物１３。
【０２６４】
医薬組成物１５：Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である医薬組成物１４。
【０２６５】
医薬組成物１６：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である医薬組成物１３。
【０２６６】
医薬組成物１７：線維性疾患が線維性肝疾患である医薬組成物１６。
【０２６７】
医薬組成物１８：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である医薬組成物１３。
【０２６８】
医薬組成物１９：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が高コレステロール血症である医薬組成物１３。
【０２６９】
医薬組成物２０：１つ以上の化合物がＮ−アセチルヒスタミンである医薬組成物１。
【０２７０】
医薬組成物２１：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である医薬組成物２０。
【０２７１】
医薬組成物２２：Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である医薬組成物２１。
【０２７２】
医薬組成物２３：Ｔｈ１型炎症が肺炎症である医薬組成物２１。
【０２７３】
医薬組成物２４：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖を含む炎症性疾患である医薬組成物２０。
【０２７４】
医薬組成物２５：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ２型炎症である医薬組成物２０。
【０２７５】
医薬組成物２６：Ｔｈ２型炎症が肺炎症である医薬組成物２５。
【０２７６】
医薬組成物２７：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患である医薬組成物２０。
【０２７７】
医薬組成物２８：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である医薬組成物２０。
【０２７８】
医薬組成物２９：線維性疾患が線維性肝疾患である医薬組成物２８。
【０２７９】
医薬組成物３０：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である医薬組成物２０。
【０２８０】
医薬組成物３１：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が高コレステロール血症である医薬組成物２０。
【０２８１】
医薬組成物３２：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高トリグリセリド血症である医薬組成物２０。
【０２８２】
医薬組成物３３：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が高インスリン血症である医薬組成物２０。
【０２８３】
医薬組成物３４：１つ以上の化合物がアミノ酸である医薬組成物１。
【０２８４】
医薬組成物３５：アミノ酸が、２−メチルセリン、４−ヒドロキシグルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギル−グルタミン酸、２−ピロリジノン、トランス−ウロカネート、イミダゾールプロピオネート、１−リボシル−イミダゾールアセテート、５−イミダゾールアセテート、Ｎ−アセチルヒスタミン、ヒダントイン５−プロリオン酸、５−ヒドロキシリジン、５−アミノバレレート、２−オキソアジピン酸、キサンチュレネート、メチオニンスルホン、ホモシトリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、プロリル−ヒドロキシプロリン、グアニジノスクシネート、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物３４。
【０２８５】
医薬組成物３６：１つ以上の化合物がペプチドである医薬組成物１。
【０２８６】
医薬組成物３７：ペプチドが、γ−グルタミルグルタミン、γ−グルタミルグリシン、及びそれらの組合せからなる群から選択される、医薬組成物３６。
【０２８７】
医薬組成物３８：１つ以上の化合物が炭水化物である医薬組成物１。
【０２８８】
医薬組成物３９：炭水化物がＮ６−カルボキシメチルリジンである医薬組成物３８。
【０２８９】
医薬組成物４０：１つ以上の化合物が補因子又はビタミンである医薬組成物１。
【０２９０】
医薬組成物４１：補因子又はビタミンが、Ｎ１−メチル−２−ピリドン−５−カルボキサミド、Ｎ１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキサミド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物４０。
【０２９１】
医薬組成物４２：１つ以上の化合物が生体異物である医薬組成物１。
【０２９２】
医薬組成物４３：生体異物が２，３−ジヒドロキシイソバレレートである医薬組成物４２。
【０２９３】
医薬組成物４４：１つ以上の化合物がモノヒドロキシ酸である医薬組成物１。
【０２９４】
医薬組成物４５：モノヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、８−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、１６−ヒドロキシパルミチン酸、又はそれらの組合せからなる群から選択される、医薬組成物４４。
【０２９５】
医薬組成物４６：１つ以上の化合物が中鎖脂肪酸である医薬組成物１。
【０２９６】
医薬組成物４７：中鎖脂肪酸が、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物４６。
【０２９７】
医薬組成物４８：１つ以上の化合物が長鎖脂肪酸である医薬組成物１。
【０２９８】
医薬組成物４９：長鎖脂肪酸が、ペンタデカン酸、マーガリン酸、１０−ヘプタデカン酸、１０−ノナデカン酸、Ｃ２０：０脂肪酸、Ｃ２０：２脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物４８。
【０２９９】
医薬組成物５０：１つ以上の化合物が非常に長鎖の脂肪酸である医薬組成物１。
【０３００】
医薬組成物５１：非常に長鎖の脂肪酸が、Ｃ２４：０脂肪酸、Ｃ２４：１脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、医薬組成物５０。
【０３０１】
医薬組成物５２：１つ以上の化合物が分岐鎖脂肪酸である医薬組成物１。
【０３０２】
医薬組成物５３：分岐鎖脂肪酸が、メチルパルミチン酸、１７−メチルステアリン酸、２２−ヒドロキシフィタン酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物５２。
【０３０３】
医薬組成物５４：１つ以上の化合物がジカルボン酸脂肪酸である医薬組成物１。
【０３０４】
医薬組成物５５：ジカルボン酸脂肪酸が、ドデカンジオン酸、ドコサジオン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、医薬組成物５４。
【０３０５】
医薬組成物５６：１つ以上の化合物が脂肪酸代謝産物である医薬組成物１。
【０３０６】
医薬組成物５７：脂肪酸代謝産物が、プロピオニルグリシン、リグノセルカルニチン、セロチルカルニチン、Ｎ−パルミトイルグリシン、シス−４−デセノイルカルニチン、ベヘノイルカルニチン、ペンタデカニルカルニチン、アラキドノイルコリン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、医薬組成物５６。
【０３０７】
医薬組成物５８：１つ以上の化合物がホスファチジルコリンである医薬組成物１。
【０３０８】
医薬組成物５９：ホスファチジルコリンが、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１８：０／２０：４）、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１６：０／２０：４ｎ６）、ＰＣ(１８：２／２２：４）、ＰＣ(２０：０／１４：１）、ＰＣ(２０：０／２０：３）、ＰＣ(２０：０／２２：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物５８。
【０３０９】
医薬組成物６０：１つ以上の化合物がホスファチジルエタノールアミンである医薬組成物１。
【０３１０】
医薬組成物６１：ホスファチジルエタノールアミンが、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１６：０／２０：４）、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１８：０／２０：４）、ＰＥ(１６：０／１６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物６０。
【０３１１】
医薬組成物６２：１つ以上の化合物がホスファチジルセリンである医薬組成物１。
【０３１２】
医薬組成物６３：ホスファチジルセリンが１−ステアロイル−２−オレオイル−ＧＰＳ（１８：０／１８：１）である医薬組成物６２。
【０３１３】
医薬組成物６４：１つ以上の化合物がリゾリン脂質である医薬組成物１。
【０３１４】
医薬組成物６５：リゾホスホリピドが、１−アラキドノイル−ＧＰＣ(２０：４ｎ６）、１−リグノセロイル−ＧＰＣ(２４：０）、１−アラキドノイル−ＧＰＥ(２０：４ｎ６）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物６４。
【０３１５】
医薬組成物６６：１つ以上の化合物がプラスマロゲンである医薬組成物１。
【０３１６】
医薬組成物６７：プラスマロゲンが、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−オレオイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／１８：１）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−ステアロイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１８：０／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物６６。
【０３１７】
医薬組成物６８：１つ以上の化合物がリソプラスマロゲンである医薬組成物１。
【０３１８】
医薬組成物６９：リソプラスマロゲンが１−（１−エニル−パルミトイル）−ＧＰＣ（Ｐ−１６：０）である医薬組成物６８。
【０３１９】
医薬組成物７０：１つ以上の化合物がモノアシルグリセロールである医薬組成物１。
【０３２０】
医薬組成物７１：モノアシルグリセロールが、ＭＡＧ(１２：０）、ＭＡＧ(１７：０）、ＭＡＧ(２０：０）、ＭＡＧ(２０：２）、１−アラキドニルグリセロール（２０：４）、１−ヘプタデセノイルグリセロール（１７：１）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物７０。
【０３２１】
医薬組成物７２：１つ以上の化合物がジアシルグリセロールである医薬組成物１。
【０３２２】
医薬組成物７３：ジアシルグリセロールがＤＡＧ(１４：１／１８：１）、ステアロイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：０／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物７２。
【０３２３】
医薬組成物７４：１つ以上の化合物がスフィンゴミエリンである医薬組成物１。
【０３２４】
医薬組成物７５：スフィンゴミエリンが、ステアロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１８：０）、ベヘノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２２：０）、トリコサノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２３：０）、リグノセロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２４：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：１）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２４：２）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：１／１６：０、ｄ１８：１／１５：０、ｄ１６：１／１７：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：２／１６：０、ｄ１８：２／１５：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１７：０、ｄ１７：１／１８：０、ｄ１９：１／１６：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１９：０、ｄ１９：１／１８：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２１：０、ｄ１７：１／２２：０、ｄ１６：１／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２１：０、ｄ１６：２／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：０、ｄ１８：１／２３：１、ｄ１７：１／２４：１）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、医薬組成物７４。
【０３２５】
医薬組成物７６：１つ以上の化合物がセラミドである医薬組成物１。
【０３２６】
医薬組成物７７：セラミドが、ＣＥＲ(１４：０）、ＨＣＥＲ(２６：１）、ＬＣＥＲ(２６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物７６。
【０３２７】
医薬組成物７８：１つ以上の化合物がβ−スルフェニル誘導体である医薬組成物１。
【０３２８】
医薬組成物７９：β−スルフェニル誘導体が、β−スルフェニル酸、β−スルフェニルエステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物７８。
【０３２９】
医薬組成物８０：１つ以上の化合物が脂質代謝産物である医薬組成物１。
【０３３０】
医薬組成物８１：組成物が単位剤形である医薬組成物１〜８０のいずれか１つ。
【０３３１】
医薬組成物８２：１ｋｇ体重当たり２．５ｍｇ〜５０ｍｇの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の患者への投与のために構成される、医薬組成物１〜８１のいずれか１つ。
【０３３２】
医薬組成物８３：１日１回の投与のために構成された医薬組成物１〜８２のいずれか一つ。
【０３３３】
医薬組成物８４：０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物１〜８３のいずれか１つ。
【０３３４】
医薬組成物８５：
寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態の治療又は改善するための医薬組成物であって、寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患からなる群から選択され、上記医薬組成物は、１つ以上の小分子代謝物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、又はそのエステル、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【０３３５】
医薬組成物８６：１つ以上の小分子代謝産物が、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、ならびに脂質からなる群より選択される、医薬組成物８５。
【０３３６】
医薬組成物８７：１つ以上の小分子代謝産物が１〜１０ナノモル又は１〜１０マイクロモルレベルの濃度で血清中で検出可能であり、＜９００ダルトンの小分子量を有し、５というリピンスキーの法則を満たす、医薬組成物８５又は８６のいずれか１つ。
【０３３７】
使用８８：炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、皮膚炎、肺線維症、再狭窄、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患、の治療又は予防のための医薬品の製造における、医薬組成物１〜８７の使用。
【０３３８】
使用８９：使用８８において、ここで、医薬組成物は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、傷の治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染に対する肺の反応を含む炎症性疾患、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染症、再狭窄、関節リウマチ、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患のマーカー又は症状を調節するように構成されている。
【０３３９】
使用９０：炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、傷の治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染に対する肺の反応を含む炎症性疾患、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染症、再狭窄、関節リウマチ、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患のマーカーは、１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、細胞、又は組織レベルからなる群から選択される、使用８８〜８９のいずれか1つ。
【０３４０】
使用９１：医薬組成物が、１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、又は赤血球膜濃度を、患者のベースライン濃度の１．１〜６倍、及び／又は０．５μＭを超え３０μＭ未満の濃度まで増加させるように構成される、使用８８〜９０のいずれか１つ。
【０３４１】
方法９２：加齢に関連する状態の治療又は予防方法であって、ここで、加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、肝疾患、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、傷の治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染に対する肺の反応を含む炎症性疾患、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、血液腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、肺線維症、呼吸器感染症、再狭窄、関節リウマチ、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択され、上記方法は、それらを必要とする患者に、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、脂質、及びこれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはそれらのエステルの有効量を投与することを含む方法。
【０３４２】
方法９２：１つ以上の化合物がペンタデカノイルカルニチンである方法９２。
【０３４３】
方法９４：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である方法９３。
【０３４４】
方法９５：Ｔｈ１型炎症が肺炎症である方法９４。
【０３４５】
方法９６：Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である方法９４。
【０３４６】
方法９７：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が皮膚炎で方法９３。
【０３４７】
方法９８：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が乾癬である方法９３。
【０３４８】
方法９９：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患で方法９３。
【０３４９】
方法１００：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である方法９３。
【０３５０】
方法１０１：線維性疾患が線維性肝疾患である方法１００。
【０３５１】
方法１０２：線維性疾患が線維性肺疾患である方法１００。
【０３５２】
方法１０３：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である方法９３。
【０３５３】
方法１０４：１つ以上の化合物がメチオニンスルホンである方法９２。
【０３５４】
方法１０５：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である方法１０４。
【０３５５】
方法１０６：Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である方法１０５。
【０３５６】
方法１０７：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患である方法１０４。
【０３５７】
方法１０８：線維性疾患が線維性肝疾患である方法１０７。
【０３５８】
方法１０９：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血である方法１０４。
【０３５９】
方法１１０：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が高コレステロール血症である方法１０４。
【０３６０】
方法１１１：１つ以上の化合物がＮ−アセチルヒスタミンである方法９２。
【０３６１】
方法１１２：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ１型炎症である方法１１１。
【０３６２】
方法１１３：Ｔｈ１型炎症が慢性炎症である方法１１２。
【０３６３】
方法１１４：Ｔｈ１型炎症が肺炎症である方法１１２。
【０３６４】
方法１１５：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖を含む炎症性疾患で方法１１１。
【０３６５】
方法１１６：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態がＴｈ２型炎症である方法１１１。
【０３６６】
方法１１７：Ｔｈ２型炎症が肺炎症である方法１１６。
【０３６７】
方法１１８：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が心血管疾患で方法１１１。
【０３６８】
方法１１９：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が線維性疾患で方法１１１。
【０３６９】
方法１２０：線維性疾患が線維性肝疾患である方法１１９。
【０３７０】
方法１２１：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が貧血で方法１１１。
【０３７１】
方法１２２：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が高コレステロール血症である方法１１１。
【０３７２】
方法１２３：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が、高トリグリセリド血症である方法１１１。
【０３７３】
方法１２４：寿命又は生活の質に負の影響を及ぼす加齢に関連する状態が高インスリン血症である方法１１１。
【０３７４】
方法１２５：１つ以上の化合物がアミノ酸である方法９２。
【０３７５】
方法１２６：アミノ酸が、２−メチルセリン、４−ヒドロキシグルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギル−グルタミン酸、２−ピロリジノン、トランス−ウロカネート、イミダゾールプロピオネート、１−リボシル−イミダゾールアセテート、５−イミダゾールアセテート、Ｎ−アセチルヒスタミン、ヒダントイン５−プロリオン酸、５−ヒドロキシリジン、５−アミノバレレート、２−オキソアジピン酸、キサンチュレネート、メチオニンスルホン、ホモシトリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、プロリル−ヒドロキシプロリン、グアニジノスクシネート、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１２５。
【０３７６】
方法１２７：１つ以上の化合物がペプチドである方法９２。
【０３７７】
方法１２８：ペプチドが、γ−グルタミルグルタミン、γ−グルタミルグリシン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１２７。
【０３７８】
方法１２９：１つ以上の化合物が炭水化物である方法９２。
【０３７９】
方法１３０：炭水化物がＮ６−カルボキシメチルリジンである方法１２９。
【０３８０】
方法１３１：１つ以上の化合物が補因子又はビタミンである方法９２。
【０３８１】
方法１３２：補因子又はビタミンが、Ｎ１−メチル−２−ピリドン−５−カルボキサミド、Ｎ１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキサミド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１３１。
【０３８２】
方法１３３：１つ以上の化合物が生体異物である方法９２。
【０３８３】
方法１３４：生体異物が２，３−ジヒドロキシイソバレレートである方法１３３。
【０３８４】
方法１３５：１つ以上の化合物がモノヒドロキシ酸である方法９２。
【０３８５】
方法１３６：モノヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、８−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、１６−ヒドロキシパルミチン酸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１３５。
【０３８６】
方法１３７：１つ以上の化合物が中鎖脂肪酸である方法９２。
【０３８７】
方法１３８：中鎖脂肪酸が、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１３７。
【０３８８】
方法１３９：１つ以上の化合物が長鎖脂肪酸である方法９２。
【０３８９】
方法１４０：長鎖脂肪酸が、ペンタデカン酸、マーガリン酸、１０−ヘプタデカン酸、１０−ノナデカン酸、Ｃ２０：０脂肪酸、Ｃ２０：２脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１３９。
【０３９０】
方法１４１：１つ以上の化合物が非常に長鎖の脂肪酸である方法９２。
【０３９１】
方法１４２：非常に長鎖の脂肪酸が、Ｃ２４：０脂肪酸、Ｃ２４：１脂肪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法１４１。
【０３９２】
方法１４３：１つ以上の化合物が分岐鎖脂肪酸である方法９２。
【０３９３】
方法１４４：分岐鎖脂肪酸が、メチルパルミチン酸、１７−メチルステアリン酸、２２−ヒドロキシフィタン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法１４３。
【０３９４】
方法１４５：１つ以上の化合物がジカルボン酸脂肪酸である方法９２。
【０３９５】
方法１４６：ジカルボン酸脂肪酸が、ドデカンジオン酸、ドコサジオン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法１４５。
【０３９６】
方法１４７：１つ以上の化合物が脂肪酸代謝産物である方法９２。
【０３９７】
方法１４８：脂肪酸代謝の製品が、プロピオニルグリシン、リグノセロイルカルニチン、セロトイルカルニチン、Ｎ−パルミトイルグリシン、ｃｉｓ−４−デセノイルカルニチン、ベヘノイルカルニチン、ペンタデカノイルカルニチン、アラキドノイルコリン、及びそれらの組合せからなる群より選択される、方法１４７。
【０３９８】
方法１４９：１つ以上の化合物がホスファチジルコリンである方法９２。
【０３９９】
方法１５０：ホスファチジルコリンが、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１８：０／２０：４）、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ（１６：０／２０：４ｎ６）、ＰＣ(１８：２／２２：４）、ＰＣ(２０：０／１４：１）、ＰＣ(２０：０／２０：３）、ＰＣ(２０：０／２２：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１４９。
【０４００】
方法１５１：１つ以上の化合物がホスファチジルエタノールアミンである方法９２。
【０４０１】
方法１５２：ホスファチジルエタノールアミンが、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１６：０／２０：４）、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ＧＰＥ（１８：０／２０：４）、ＰＥ(１６：０／１６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１５１。
【０４０２】
方法１５３：１つ以上の化合物がホスファチジルセリンである方法９２。
【０４０３】
方法１５４：ホスファチジルセリンが１−ステアロイル−２−オレオイル−ＧＰＳ（１８：０／１８：１）である方法１５３。
【０４０４】
方法１５５：１つ以上の化合物がリゾリン脂質である方法９２。
【０４０５】
方法１５６：リゾホスホリピドが、１−アラキドノイル−ＧＰＣ(２０：４ｎ６）、１−リグノセロイル−ＧＰＣ(２４：０）、１−アラキドノイル−ＧＰＥ(２０：４ｎ６）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１５５。
【０４０６】
方法１５７：１つ以上の化合物がプラスマロゲンである方法９２。
【０４０７】
方法１５８：プラスマロゲンが、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−オレオイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／１８：１）、１−（１−エニル−パルミトイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＣ(Ｐ−１６：０／２０：４）、１−（１−エニル−ステアロイル）−２−アラキドノイル−ＧＰＥ(Ｐ−１８：０／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１５７。
【０４０８】
方法１５９：１つ以上の化合物がリソプラスマロゲンである方法９２。
【０４０９】
方法１６０：リソプラスマロゲンが１−（１−エニル−パルミトイル）−ＧＰＣ（Ｐ−１６：０）である方法１５９。
【０４１０】
方法１６１：１つ以上の化合物がモノアシルグリセロールである方法９２。
【０４１１】
方法１６２：モノアシルグリセロールが、ＭＡＧ(１２：０）、ＭＡＧ(１７：０）、ＭＡＧ(２０：０）、ＭＡＧ(２０：２）、１−アラキドニルグリセロール（２０：４）、１−ヘプタデセノイルグリセロール（１７：１）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１６１。
【０４１２】
方法１６３：１つ以上の化合物がジアシルグリセロールである方法９２。
【０４１３】
方法１６４：ジアシルグリセロールがＤＡＧ(１４：１／１８：１）、ステアロイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：０／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、オレオイル−アラキドノイル−グリセロール（１８：１／２０：４）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される方法１６３。
【０４１４】
方法１６５：１つ以上の化合物がスフィンゴミエリンである方法９２。
【０４１５】
方法１６６：スフィンゴミエリンが、ステアロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１８：０）、ベヘノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２２：０）、トリコサノイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２３：０）、リグノセロイルスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２４：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：１）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２４：２）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：１／１６：０、ｄ１８：１／１５：０、ｄ１６：１／１７：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１７：２／１６：０、ｄ１８：２／１５：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１７：０、ｄ１７：１／１８：０、ｄ１９：１／１６：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１９：０、ｄ１９：１／１８：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２１：０、ｄ１７：１／２２：０、ｄ１６：１／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２１：０、ｄ１６：２／２３：０）、スフィンゴミエリン（ｄ１８：２／２３：０、ｄ１８：１／２３：１、ｄ１７：１／２４：１）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法１６５。
【０４１６】
方法１６７：１つ以上の化合物がセラミドである方法９２。
【０４１７】
方法１６８：セラミドが、ＣＥＲ(１４：０）、ＨＣＥＲ(２６：１）、ＬＣＥＲ(２６：０）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法１６７。
【０４１８】
方法１６９：１つ以上の化合物がβ−スルフェニル誘導体である方法９２。
【０４１９】
方法１７０：β−スルフェニル誘導体が、β−スルフェニル酸、β−スルフェニルエステル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法１６９。
【０４２０】
方法１７１：１つ以上の化合物が脂質代謝産物である方法９２。
【０４２１】
方法１７２：１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はエステルが、１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む単位剤形の医薬組成物として提供される、方法９２〜１７１のいずれか１つ。
【０４２２】
方法１７３：単位剤形が、０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、方法１７２。
【０４２３】
方法１７４：１つ以上の化合物がアミノ酸又は脂質である方法９２。
【０４２４】
方法１７５：１つ以上の化合物が複数の異なる化合物を含む、方法９２〜１７４のいずれか１つ。
【０４２５】
方法１７６：２．５ｍｇ〜５０ｍｇの上記１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はエステルを、体重１ｋｇ／日当たり患者に投与する、方法９２〜１７５のいずれか１つ。
【０４２６】
方法１７７：１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はエステルが、１日１回患者に投与される、方法９２〜１７６のいずれか１つ。
【０４２７】
方法１７８：１つ以上の化合物の血清、血漿、赤血球、又は組織濃度が、患者のベースライン濃度の１．１〜６倍、及び／又は０．５μＭを超え３０μＭ未満の濃度に増加する、方法９２〜１７７のいずれか１つ。
【０４２８】
方法１７９：加齢に関連する状態の治療又は予防法であって、加齢に関連する状態は、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患からなる群から選択され、上記方法は、それらを必要とする患者に、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子、ビタミン、生体異物、脂質、及びこれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の小分子代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはそれらのエステルの有効量を投与することを含む方法。
【０４２９】
方法１８０：１つ以上の小分子代謝産物が、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、補因子及びビタミン、生体異物、ならびに脂質からなる群より選択される、方法１７９。
【０４３０】
手法１８１：１つ以上の小分子代謝産物が１〜１０ナノモル又は１〜１０マイクロモルレベルの濃度で血清中で検出可能であり、＜９００ダルトンの小分子量を有し、５というリピンスキーの法則を満たす、手法１７９又は１８０のいずれか１つ。
【０４３１】
方法１８２：血清中の１つ以上の小分子代謝産物を検出することをさらに含む、方法１７９又は１８１のいずれか１つ。
【０４３２】
方法１８３：マーカー又は症状が調節され、マーカー又は症状が、炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患の症状からなる群から選択される、方法９２〜１８２のいずれか１つ。
【０４３３】
方法１８４：炎症、貧血、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、皮膚の完全性の障害、創傷治癒、瘢痕化、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び問題、胃腸障害及び問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染症に対する肺の反応、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質の生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、及び、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原−ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ−ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンγ誘導蛋白質１０（ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、γインターフェロン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ−１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ又はＢ細胞の増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の因子から引き起こされる又は悪化する疾患のマーカーは、１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、細胞、又は組織レベルからなる群から選択される、方法１８３。
【０４３４】
方法１８４：１つ以上の小分子代謝産物の血清、血漿、又は赤血球膜濃度が、患者のベースライン濃度の１．１〜６倍の間で、及び／又は０．５μＭを超え３０μＭ未満の濃度まで増加する、方法１７９〜１８４のいずれか１つ。
【０４３５】
本開示は図面及び前述の説明において詳細に図示及び説明されてきたが、そのような図示及び説明は例示的又は例示的であり、限定的ではないと考えられるべきである。本開示は、開示された実施形態に限定されない。開示された実施形態に対する変形は図面、開示、及び添付の特許請求の範囲の検討から、特許請求された開示を実施する際に当業者によって理解され、実施されることができる。
【０４３６】
本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる開示と矛盾する参照により組み込まれる刊行物及び特許又は特許出願の範囲において、本明細書は、そのような矛盾する材料に取って代わる及び／又は優先することが意図される。
【０４３７】
別段の定義がない限り、すべての用語（技術用語及び科学用語を含む）は当業者にその通常の慣習的意味及び慣習的意味を与えられるべきであり、本明細書において明示的に定義されない限り、特別の又はカスタマイズされた意味に限定されない。本開示の特定の特徴又は態様を説明するときの特定の用語の使用は、その用語が関連付けられる本開示の特徴又は態様の任意の特定の特徴を含むように限定されるように本明細書で用語が再定義されることを暗示すると解釈されるべきではないことに留意されたい。本願において使用される用語及び語句、ならびに、特に添付の特許請求の範囲において、別段の明示の記載がない限り、それらの変形は、限定するものではなく、公開されたものとして解釈されるべきである。前述の例として、「含む」という用語は「限定されるものではないが」等を意味すると解釈されるべきであり、「含む」という用語は「含む」等と同義であり、「含む」、「含む」又は「特徴付けられる」と同義であり、「包含する」又は「特徴付けられる」は追加の、非記載の要素又は方法ステップを排除するものではなく、「有する」という用語は「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含むが」という用語は「限定されるものではない」と解釈されるべきであり、「例」という用語は論議中のアイテムの例示的なインスタンスを提供するために使用され、そのリストを網羅的又は限定するものではなく、「既知の」、「通常の」、「標準の」等の形容詞及び同様の意味の用語は記載されたアイテムを所与の期間又は所与の時間に利用可能なアイテムに限定するものと解釈されるべきではなく、代わりに、利用可能な既知の、通常の、又は標準の技術を包含すると解釈されるべきである。現在又は将来のいつでも知られているか、又はいつでも、「好ましくは」、「好ましい」、「望ましい」、又は「望ましい」という用語、及び同様の意味の用語の使用は特定の特徴が本発明の構造又は機能にとって重要、本質的、又は重要であることを暗示するものとして理解されるべきではなく、代わりに、本発明の特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを単に意図したものとして理解されるべきである。同様に、用語「及び」にリンクされたアイテムのグループはそれらのアイテムの各々及び全てがグループ内に存在することを要求するものとして解釈されるべきではなく、むしろ、特に断らない限り、「及び／又は」として解釈されるべきである。同様に、用語「又は」にリンクされた項目のグループは、そのグループ間で相互排他性を要求するものとして解釈されるべきではなく、むしろ、特に断らない限り「ａ及び／又は」として解釈されるべきである。
【０４３８】
以下の特許請求の範囲及び本開示の全体にわたって使用されるように、「から本質的になる」という語句は語句の後に列挙される任意の要素を含むことを意味し、列挙される要素についての開示に指定される活動又は動作に干渉又は寄与しない他の要素に限定され、したがって、「から本質的になる」という語句は列挙される要素が必要又は必須であることを示すが、他の要素は任意であり、列挙される要素の活動又は動作に影響を及ぼすか否かに応じて存在しても存在しなくてもよい。
【０４３９】
ある範囲の値が提供される場合、上限及び下限、ならびにその範囲の上限及び下限の間の各介在する値は、実施形態内に包含されることが理解される。
【０４４０】
本明細書における実質的に任意の複数及び／又は単数の用語の使用に関して、当業者は文脈及び／又は用途に適切であるように、複数から単数へ、及び／又は単数から複数へと翻訳することができる。様々な単数／複数の置換は明確にするために、本明細書に明確に記載されてもよい。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲に列挙されるいくつかのアイテムの機能を満たすことができる。特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の併用療法が有利に使用されることができないことを示すものではない。特許請求の範囲におけるいかなる参照符号も、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０４４１】
特定の数の導入されたクレームの列挙が意図される場合、そのような意図はクレームに明示的に列挙され、そのような列挙がない場合、そのような意図は存在しないことが、当業者によってさらに理解されるのであろう。例えば、理解の一助として、以下の特許請求の範囲はクレームの記載を導入するための導入語句「少なくとも１つ」及び「１つ以上」の使用を含むことができるが、そのような語句の使用は当該導入されたクレームの記載を含む特定のクレームの記載を、そのような記載を１つのみ含む実施形態に限定することを意味すると解釈すべきではなく、同じクレームが「１つ以上」又は「少なくとも１つ」の導入語句及び「Ａ」又は「ａｎ」のような不明確な物品を含む場合であっても、クレームの記載を導入するために使用される特定の物品の使用についても同様である。さらに、導入されたクレームの記載の特定の数が明示的に記載されている場合であっても、当業者はそのような記載が典型的には以下を意味すると解釈すべきであることを認識するのであろう。さらに、「Ａ、Ｂ、Ｃ等の少なくとも１つ」と類似する慣例を用いる場合には当該慣例を理解することが一般的に当業者が意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃの少なくとも１つ」はＡのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ、Ｂのみ、ＡとＢ、ＡとＣを一緒に、ＡとＣを一緒に、ＢとＣを一緒に、及び／又はＡ、Ｂ、Ｃと一緒に、及び／又はＡ、Ｂ、Ｃを一緒に有するシステムを含むが、これらに限定されない）また、「Ａ、Ｂ、Ｃの少なくとも１つ」と類似する慣例を用いる場合には一般に、このような構造は当業者が理解するのであろうという意味で意図されている 「Ａ、Ｂ、Ｃのうちの少なくとも１つを有するシステム」（例えば、「Ａのみ、Ｂのみ、Ｃ、ＡとＢ、ＡとＣを一緒に、ＢとＣを一緒に、及び／又はＡ、Ｂ、Ｃと一緒に、及び／又はＢ、Ｃと一緒に、及び／又はＣなど）を含むが、これらに限定されない。さらに、明細書、クレーム、又は図面において、これらのいずれかの用語を含むことの可能性を理解すべきであり、例えば、「Ａ」又は「Ｂ」の用語は「Ａ」又は「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解されるのであろう。
【０４４２】
明細書に記載されている成分数、反応条件等の数値は全て「約」という言葉であらゆる場合に変更されているものと理解されるため、記載されている数値が逆でない限り、求められる性質によって異なる近似値となる。最低限でも、本出願に対する優先権を主張するいずれの出願においても、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数及び通常の四捨五入手法に照らして解釈されるべきである。
【０４４３】
さらに、上記は明確さ及び理解の目的のために、例示及び実施例によっていくらか詳細に記載されているが、特定の変更及び修正が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載された特定の実施形態及び実施例に限定するものと解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲及び精神に含まれるすべての修正及び代替を包含するものと解釈されるべきである。
【図１】
2021525249.tif 000047
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021525249.tif 000053
【図８】
2021525249.tif 000054
【図９】
2021525249.tif 000055
【国際調査報告】
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2021525249.tif 000057
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