(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＲ１〜Ｒ３は、明細書及び特許請求の範囲に定義されている通りである）に関する。（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。2021529157.tif 000067
2021529157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化６０】
2021529157.tif 000064
（式中、
Ｒ１はアルコキシアゼチジニル、ジハロアゼチジニル又はピロリジニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及びアルキルから選択され；
Ａ１は−ＣＨ−又は窒素であり；
Ａ２は−ＣＨ２−又はカルボニルであり；
Ｘはハロゲンであり；
nは０から３であり；且つ
mは０又は１であるが、mとnが同時に０ではないことが条件である）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１がメトキシアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル又はピロリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、エチル及びブチルから選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、両方とも同時にエチルであるか、あるいはＲ２及びＲ３の一方が水素であり且つ他方がブチルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が−ＣＨ−である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがフッ素である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
nが１、２又は３である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
３−フルオロプロピルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
３−フルオロプロピルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロ（ジジュウテリオ）メチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート。
２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロ（ジジュウテリオ）メチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート。
３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロ（ジジュウテリオ）メチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロ（４，４−ジジュウテリオ）ブタノアート；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロ（４，４−ジジュウテリオ）ブタノアート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロ−３−メチルアセチジン−１−イル）−Ｎ−（３−（３−フルオロプロピルカルバモイル）ペンタン−３−イル）ピコリンアミド；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロブタノアート；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−３−フルオロブタノアート；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロブタノアート；及び
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−３−フルオロブタノアート
から選択される請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
から選択される請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
以下のステップ：
（ａ）Ｒ１−Ｈ、パラジウム触媒、及び塩基の存在下における、式（Ａ）
【化６１】
2021529157.tif 000065
の化合物の反応；
（ｂ）ＮＨ２−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−Ａ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＤ２）ｍ−Ｘ、カップリング剤、及び塩基の存在下で式（Ｂ）
【化６２】
2021529157.tif 000066
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ３、m及びnは、請求項１〜７のいずれか１項で定義される通りであり、Ｙはハロゲンである）
の化合物の反応
の一つを含む、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１１】
請求項１０のプロセスにより製造される、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
治療上活性な物質として使用するための請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防のための請求項１から９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防のための薬剤の調製のための請求項１から９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防に使用するための請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防の方法であって、その方法が処置又は予防を必要とする患者に対して請求項１から９のいずれか１項に定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
上記に記載されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして特にカンナビノイド受容体２の優先的アゴニストである化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）
【化１】
2021529157.tif 000003
（式中、
Ｒ１はアルコキシアゼチジニル、ジハロアゼチジニル又はピロリジニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及びアルキルから選択され；
Ａ１は−ＣＨ−又は窒素であり；
Ａ２は−ＣＨ２−又はカルボニルであり；
Ｘはハロゲンであり；
nは０から３であり；そして
mは０又は１であるが、ただし、mとnが同時に両方とも０ではないことが条件である）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【０００３】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対して高い親和性及び高い選択性を有する新規なピリジン及びピラジン誘導体が発見された。これらの化合物は、ＣＢ２受容体の活性を調節する効果を有する。用語「調節性の効果」は、特に、アゴニスト効果、アンタゴニスト効果及び／又はインバースアゴニスト効果を意味する。
【０００４】
カンナビノイド受容体２のアゴニストは、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用である。式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症。糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防に特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体２のインバースアゴニストは、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害関節リウマチ、精神病及びアレルギーの治療又は予防に特に有用である。
【０００７】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体の一種である。現在、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２つの公知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に中枢神経系（すなわち、扁桃体小脳、海馬）において発現しており、末梢ではより少ない量で発現する。ＣＮＲ２遺伝子によってコードされるＣＢ２は、マクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞上(Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42)、ならびに消化器系(Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70)において、主に末梢的に発現する。ＣＢ２受容体は同様に脳にも広く分布しており、そこではニューロンではなく、主にミクログリア上に見出される (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51)。
【０００８】
カンナビノイド受容体２のモジュレーターは、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用である。
【０００９】
初期の化合物のいくつかが、慢性疼痛 (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25)、アテローム性動脈硬化症(Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7)、骨質量の調節 (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8)、神経炎症(Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7)、虚血／再灌流傷害(Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62)、全身性線維症(Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6)、肝線維症 (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83)を含む多くのヒトの疾患のための前臨床モデルに於ける有益な効果を有することが示されてきたという事実により、過去10年間（現在は30〜40件の特許出願/年）、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心は、着実に高まってきている。
【００１０】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、脳卒中、心筋梗塞、心肺バイパス手術及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において発生する組織損傷の主要な原因であり、同様に、様々な病因の循環性ショックの経過を複雑にする末梢臓器損傷の主要なメカニズムでもある。これらの全ての状態は、正常な血液供給の途絶が、組織の不十分な酸素化をもたらすことを特徴としている。例えば再灌流などの再酸素化は、正常な組織の酸素化を回復させるための究極の処置である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養素の欠如は、循環の回復がさらなる組織の損傷をもたらす状態を作り出す。再灌流障害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因している。白血球は、新たに戻ってきた血液によってその領域に運ばれ、組織の損傷に反応して、インターロイキンならびにフリーラジカルなどの多くの炎症性因子を放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、それが細胞のタンパク質、DNA、及び原形質膜を損傷する。
【００１１】
遠隔虚血性前処理（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流によって生じる傷害に対する身体の内因性保護能力を利用するための戦略を表す。それは、ある臓器又は組織における一過性の非致死性虚血及び再灌流が、遠隔の臓器又は組織における「致死的」虚血再灌流傷害のその後のエピソードに対する耐性を与えるという興味深い現象を説明している。いくつかの仮説が提案されているが、臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が保護をもたらす実際のメカニズムは、現在のところ不明である。
【００１２】
体液性仮説は、遠隔の臓器又は組織で生成された内因性物質（アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、エンドカンナビノイド、アンジオテンシンＩ又はその他の未確認の体液性因子など）が血流に入り、標的組織におけるそれぞれの受容体を活性化し、それによって虚血性前処理に関与する心臓保護の様々な細胞内経路を回復することを提案している。
【００１３】
最近のデータは、エンドカンナビノイド及びそれらの受容体、特にＣＢ２が前処理に関与し、炎症反応のダウンレギュレーションにより再灌流傷害の防止に寄与し得る事を示している(Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62)。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを用いた最近の研究は、心臓(Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30)、脳(Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96)、肝臓 (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800)及び腎臓(Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10)におけるＩ／Ｒ傷害の軽減に対するこの概念の有効性を実証した。
【００１４】
さらに、ここ数年の間に、増加する一連の文献は、ＣＢ２が亜慢性的及び慢性的な環境においても関心を持ち得ることを示す。ＣＢ１及びＣＢ２の特異的なアップレギュレーションは、線維化の進行を担う細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連する発現を伴う、線維化に関連する慢性疾患 (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85)の動物モデルに関連していることが示されている。
【００１５】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが実際に示されており (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6)、ＣＢ２受容体は実験的真皮線維症において(Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36)、また慢性肝疾患に関連する線維化を含む肝臓の病態生理学において (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9)、重要な標的として浮上してきた。
【００１６】
カンナビノイド受容体２のインバースアゴニストは、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害関節リウマチ、精神病及びアレルギーの処置又は予防に特に有用である。
【００１８】
ＣＢ２受容体リガンドへの関心は、過去１０年の間に着実に高まってきている（現在は３０〜４０件の特許出願／年）。様々な情報源からの証拠は、ＣＢ２受容体を介した脂質エンドカンナビノイドシグナル伝達が、哺乳類の防護装備の一局面を表しているという見解を支持している(Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193)。選択的ＣＢ２受容体アゴニスト又はインバースアゴニスト／アンタゴニスト（疾患及びその病期に応じて）のどちらかによるその調節は、多数の疾患においてユニークな治療の可能性を秘めている。ＣＢ２インバースアゴニスト／アンタゴニストに関して、疼痛 (Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391)、神経障害性疼痛(Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、精神障害 (Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、精神病 (Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、骨粗鬆症及び炎症 (Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18)、精神障害及び精神病 (Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、腫瘍学(Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65)、脳炎及びマラリア(Zimmer, A. WO 2011045068)、アレルギーおよび炎症 (Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414)、脳炎及びマラリア(Zimmer, A. WO 2011045068)、喘息(Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780)、免疫学的障害(Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653)、関節リウマチ(Chackalamannil, S. US 7776889)、関節炎(Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780)、及び胃腸障害(Barth, F. FR 2887550 )を含む多くの病理学的病態に対する治療の機会が実証されている。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
［発明の詳細な説明］
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合してそれを修飾し、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００２０】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、詳細には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、よ詳細には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチル、異性ヘキシル、異性ヘプチル及び異性オクチルであり、詳細には、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定な例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル及びペンチルである。メチル、エチル及びプロピルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の特定な例である。
【００２１】
用語「アルコキシ」又は「アルキロキシ」は、単独で又は組み合わせて、当該用語「アルキル」が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシなど従来与えられた意味を有する、式アルキル−Ｏ−の基を意味する。「アルコキシ」の特定な例は、メトキシである。
【００２２】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせて、−Ｏ−基を意味する。
【００２３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、詳細にはフッ素、塩素又は臭素、より詳細にはフッ素を意味する。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、少なくとも１つのハロゲン、詳細には１〜５個のハロゲン、詳細には１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンで置換された前記基のハロゲンの置換を表す。
フルオロは、特定のハロゲンである。
【００２４】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持するそれらの塩であって、生物学的に又はその他の点で望ましくなくは
ないものを指す。当該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸などの無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加形態で調製され得る。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、双性イオンの形で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸の塩である。
【００２６】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個以上の官能基を含む場合、（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されているような、）適切な保護基を、当技術分野で周知の方法を適用する事で、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物など）の形態で存在することができる。
【００２８】
用語「非対称炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン−インゴルド−プレローグ表記規則（Cahn-Ingold-Prelog Convention）に従って、不斉炭素原子は「Ｒ」又は「Ｓ」配置であることができる。
【００２９】
本発明は、特に：
Ｒ１が、メトキシアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル又はピロリジニルである本発明による化合物、
Ｒ２及びＲ３が、独立して水素、エチル及びブチルから選択される本発明による化合物、
Ｒ２及びＲ３が同時に両方ともエチルであるか、あるいはＲ２及びＲ３の一方が水素であり且つ他方がブチルである、本発明による化合物、
Ａ１が−ＣＨ−である本発明による化合物、
Ｘがフッ素である本発明による化合物；及び
ｎが１、２又は３である本発明による化合物
に関する。
【００３０】
本発明はさらに：
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
３−フルオロプロピルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
３−フルオロプロピルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロ（ジジュウテリオ）メチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロ（ジジュウテリオ）メチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
フルオロ（ジジュウテリオ）メチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロ（４，４−ジジュウテリオ）ブタノアート；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロ（４，４−ジジュウテリオ）ブタノアート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロ−３−メチルアセチジン−１−イル）−Ｎ−（３−（３−フルオロプロピルカルバモイル）ペンタン−３−イル）ピコリンアミド；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロブタノアート；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−３−フルオロブタノアート；
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−４−フルオロブタノアート；及び
エチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチル−３−フルオロブタノアート
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明はさらに：
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
から選択される本発明による化合物に関する。
【００３２】
本発明はまた、特に、６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドに関する。
【００３３】
一般構造Ｉを有する化合物の合成は、例えば、以下のスキームによって行うことができる。
【００３４】
【化２】
2021529157.tif 000004
による手順に従って、化合物ＡＡ（Ｒ'＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は別の好適な保護基（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている）を出発物質として使用することができる。ＡＡは、市販されているか、文献に記載されている、すなわち当業者によって合成することができるかのいずれかである。
【００３５】
化合物ＡＢは、当業者に公知の条件下（ステップａ）で、好適な酸化剤で酸化することにより、例えば、周囲温度においてジクロロメタン中の３−クロロ過安息香酸で処理することにより、ＡＡから調製することができる。
【００３６】
化合物ＡＢの６−クロロ又は６−ブロモ−ピコリンＡＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への変換は、例えば、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で、追加の溶媒を使用せずに若しくはクロロホルムなどの好適な溶媒中で、又は文献で知られている他の条件を使用するかのどちらかで、三塩化ホスホリル若しくは三臭化ホスホリルで処理することによって達成することが出来る（ステップｂ）。
【００３７】
６−クロロ−又はブロモ−ピコリンＡＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）は、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、特には室温で、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）を使用して又は使用せずに、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、シクロプロピルメタノールなどの好適に置換された第一級又は第二級アルコールＡＤとの反応により、化合物ＡＥに変換することができる（ステップｃ）。
【００３８】
一般式ＡＥ（Ｒ’≠Ｈ）のエステルの鹸化は、当技術者に周知の方法で（例えば、０℃から使用する溶媒の還流温度の間の温度で、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液を使用して）、一般式ＩＩの酸をもたらす（ステップｄ）。
【００３９】
化合物Ｉ（Ｒ’’＝シクロプロピルメチルオキシ）は、好適なアミド結合形成反応（ステップｅ）により、ＩＩ及び式ＩＩＩに対応するアミンから調製することができる。これらの反応は当技術分野で公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬は、このような転換に影響を与えるために用いることができる。好都合な方法は、室温で、例えばジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、例えばＨＢＴＵと塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）を使用することである。
【００４０】
あるいは、化合物ＡＣ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又は別の好適な保護基（例えば T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている））は：
ｉ）ステップｄに記載されているように、その酸の同族体ＡＣ（Ｒ’＝Ｈ）に変換され；
ｉｉ）ステップｅに記載されているように、アミンＩＩＩで処理することにより、対応するアミドに変換され；そして
ｉｉｉ）ステップｃに記載されているように、アルコールＡＤと反応して
化合物Ｉに到達した。
【００４１】
アミンＩＩＩ及びアルコールＡＤは、市販されているか、文献に記載されているように、当業者により合成する、又は本実施例の部分に記載されているように合成することが可能であるかのいずれかである。
【００４２】
出発物質の１つ、式ＡＡ、ＡＤ又はＩＩＩの化合物が、１つ以上の反応ステップの反応条件下で安定でないか又は反応性である１個以上の官能基を含む場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、 T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されているような）を、当技術分野で周知の方法を適用して、重要なステップの前に導入することができる。このような保護基は、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【００４３】
式ＡＡからＡＥ、ＡＤ、ＩＩ又はＩＩＩの１つ以上の化合物がキラル中心を含む場合、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法による対掌体の分離によって、ジアステレオマーの塩を介して、それらの対掌体に分離することができる。
【００４４】
【化３】
2021529157.tif 000005
による手順に従って、化合物ＢＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は他の好適な保護基（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている））を出発物質として使用することができる。ＢＡは、市販されているか（例えば、Ｒ’＝メチルの場合：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣＡＮ １２１４３５３−７９−３）、文献に記載されている、即ち当業者によって合成することが出来るかのどちらかである。
【００４５】
化合物ＡＣ’は、当業者に周知の方法、例えば、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、好ましくは溶媒の沸点で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基を用いて、アミンＢＢ（ＭはＨである）とカップリングすることにより、ＢＡから調製することができる（ステップａ）。
【００４６】
化合物ＡＣ’はさらに、
ｉ）スキーム１のステップｃに記載されているような化合物ＡＥを形成するための化合物ＡＤとの反応；
ｉｉ）スキーム１のステップｄに記載されているような鹸化；及び
ｉｉｉ）スキーム１のステップｅに記載されているようなアミド結合の形成
によって、化合物Ｉ（Ｒ’’＝シクロプロピルメチルオキシ）に合成することができる。
【００４７】
さらに、化合物ＢＡは、スキーム１のステップｃに記載されているように、化合物ＡＤを用いて処理することにより、化合物ＢＣに変換することができる（ステップｂ）。
【００４８】
続いての化合物ＢＣの化合物ＡＥへの変換は、ＢＡのＡＣ’への変換（ステップａ）で説明したように達成することができる。
【００４９】
さらに、化合物ＡＥは、
ｉ）スキーム１のステップｄに記載されているような鹸化；
ｉｉ）スキーム１のステップｅに記載されているようなアミド結合の形成
によって、化合物Ｉ（Ｒ’’＝シクロプロピルメチルオキシ）に合成することができる。
【００５０】
あるいは、化合物ＢＣ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は他の好適な保護基（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999,3rd editionに記載されている））は、
ｉ）スキーム１のステップｄに記載されているように、その酸の同族体ＢＣ（Ｒ’＝Ｈ）に変換され；
ｉｉ）スキーム１のステップｅに記載されているように、アミンＩＩＩで処理することにより、対応するアミドＢＤに変換され；そして
ｉｉｉ）ステップａに記載されているように、ＢＢと反応して、
化合物Ｉ（Ｒ’’＝シクロプロピルメチルオキシ）に到達した。
【００５１】
さらに、化合物Ｉは、以下の反応シーケンス：
ｉ）スキーム１のステップｄに記載されているような、化合物ＢＡ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は他の好適な保護基（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999,3rd editionに記載されている））からの、その酸の対掌体ＢＡ（Ｒ’＝Ｈ）への鹸化；
ｉｉ）スキーム１のステップｅに記載されているような、アミンＩＩＩで処理することによる対応するアミドへの変換；
ｉｉｉ）ステップａに記載されているような、化合物ＢＢとの反応；及び
ｉｖ）ステップｂに記載されているような、化合物ＡＤとの反応
を適用して合成することもできる。場合によりステップｉｉｉ）とステップｉｖ）は置き替える事が出来る。
【００５２】
出発物質である、式ＣＡ、ＣＢ又はＢＣの化合物のうちの１つが、１つ以上の反応ステップの反応条件下で安定でないか又は反応性である１個以上の官能基を含む場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、 T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されているような）を、当技術分野で周知の方法を適用して、重要なステップの前に導入することができる。このような保護基は、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【００５３】
式ＢＡ、ＢＢ又はＡＤの１つ以上の化合物が不斉中心を含む場合、式ＡＣ’及びＡＥのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法による対掌体の分離によって、ジアステレオマーの塩を介して、それらの対掌体に分離することができる。
【００５４】
本発明はまた、以下のステップ：
（ａ）Ｒ１−Ｈ、パラジウム触媒及び塩基の存在下における、式（Ａ）
【化４】
2021529157.tif 000006
の化合物の反応；
（ｂ）ＮＨ２−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−Ａ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＤ２）ｍ−Ｘ、カップリング剤及び塩基の存在下における、式（Ｂ）
【化５】
2021529157.tif 000007
（式中Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ３、ｍ及びｎは、上記で定義された通りであり、Ｙはハロゲンである）
の化合物の反応
を含む式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００５５】
ステップ（ｂ）のカップリング剤は、好都合には、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又は及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）のようなアミド結合形成剤である。
Ｎ-メチルモルホリンは、ステップ（b）の好都合な塩基である。
ＨＢＴＵは、有利なことには、ステップ（ｂ）のＮ−メチルモルホリンと組み合わせて使用することができる。
ステップ（ｂ）の溶媒は、有利なことにはジメチルホルムアミドであり得る。
ステップ（ａ）において、パラジウム触媒は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンであり得る。
ステップ（ａ）において、塩基は、例えば炭酸セシウムであり得る。
ステップ（ａ）において、溶媒は有利なことには１，４−ジオキサンである。
ステップ（ａ）において、Ｙは好都合には臭素であり得る。
【００５６】
本発明はまた、本発明のプロセスにより製造された場合の本発明による化合物に関する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療的に不活性な担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、且つ所望の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態に用いる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中でｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又はアモルファス組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【００５８】
組成物は、良好な医療行為と一致する方法で製剤化され、用量化され、そして投与される。この文脈で考慮すべき因子は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の因子を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合は病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチなどの、任意の好都合な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤などの、医薬調製における従来の成分を含み得る。
【００６１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体若しくは賦形剤とを混合することによって調製される好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005などに詳細に記載されている。当該製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するための、すなわち、医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味料、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含み得る。
【００６２】
本発明はまた、特に、
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防のための薬剤の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防に使用のため式（Ｉ）の化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、発熱性歯肉炎、肝硬変又は腫瘍、骨質量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血発作又はぶどう膜炎の処置又は予防のための方法であって、その方法が、式（Ｉ）の化合物の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む方法
に関する。
【００６３】
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に虚血又は再灌流傷害の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
ここで、本発明を、限定的性質を有しない以下の実施例により例証する。
【実施例】
【００６５】
略語
ＣＡＮ＝ケミカルアブストラクトサービス番号（chemical abstracts service number）；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｈｅｐｔ．＝ヘプタン；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）に対応；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランと比較して１００万分の１部（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に断りのない限りｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素のロック信号を参照している；結合定数（Ｊ）はヘルツ単位である；ＲＴ＝室温；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
【００６６】
実施例１
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化６】
2021529157.tif 000008
ａ）２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸
【化７】
2021529157.tif 000009
２５mLの丸底フラスコに、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（ＣＡＮ １７７８６７８−１４−０、２１０mg、５０１μmol、Ｅｑ：１）をＴＨＦ（３mL）及びＭｅＯＨ（３．３mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。水（３mL）に溶解したＫＯＨ（１４０mg、２．５mmol、Ｅｑ：５）を加え、反応混合物を１００℃で１９時間撹拌した。ＫＯＨ（７５mg）及びＴＨＦ １mL 、ＭｅＯＨ及び水を加え、１００℃で３間撹拌を続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を酸性化（１N ＨＣｌ）した。得られた白色懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗の標題化合物を淡褐色の油状物として与え、更なる精製を行わずに次のステップで使用した、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．３１４［ＭＨ＋］。
【００６７】
ｂ）フルオロメチル−２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
１０mLの丸底フラスコで、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（３７mg、９４．５μmol、Ｅｑ：１）をＤＭＦ（５００μＬ）と混合し、淡褐色の溶液を与えた。Ｋ２ＣＯ３  （６５．３mg、４７３μmol、Ｅｑ：５）及びフルオロ−ヨード−メタン（７６．３mg、３２．２μＬ、４７３μmol、Ｅｑ：５）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ（３×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、へプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２７  mg、６８％）を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３４１［ＭＨ＋］。
【００６８】
実施例２
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化８】
2021529157.tif 000010
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例１ａ）をフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．３４６［ＭＨ＋］。
【００６９】
実施例３
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化９】
2021529157.tif 000011
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例１ａ）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．４［ＭＨ＋］。
【００７０】
実施例４
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化１０】
2021529157.tif 000012
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（ＣＡＮ １４１５８９６−５０−２）をフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３０．１９５２［ＭＨ＋］。
【００７１】
実施例５
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化１１】
2021529157.tif 000013
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（ＣＡＮ １４１５８９６−５０−２）をフルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４４４.２１０９［ＭＨ＋］。
【００７２】
実施例６
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化１２】
2021529157.tif 000014
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（ＣＡＮ １４１５８９６−５０−２）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５８．２２６３［ＭＨ＋］。
【００７３】
実施例７
３−フルオロプロピル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化１３】
2021529157.tif 000015
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（ＣＡＮ １４１５８９７−３４−５）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、４３６．２６１５［ＭＨ＋］。
【００７４】
実施例８
フルオロメチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化１４】
2021529157.tif 000016
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（ＣＡＮ １４１５８９７−３４−５）をフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、４０８．２３０１［ＭＨ＋］。
【００７５】
実施例９
２−フルオロエチル２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化１５】
2021529157.tif 000017
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（ＣＡＮ １４１５８９７−３４−５）をフルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７％、４２２．２４６３［ＭＨ＋］。
【００７６】
実施例１０
フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
【化１６】
2021529157.tif 000018
ａ）（Ｓ）−メチル２−（５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート
【化１７】
2021529157.tif 000019
１００mLの丸底フラスコで、５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸（ＣＡＮ １４１５８９８−３７−１、８５０mg、３．１２mmol、Ｅｑ：１）をＤＭＦ（１５mL）と合わせて、淡黄色の溶液を与えた。ＴＢＴＵ（１．１ｇ、３．４４mmol、Ｅｑ：１．１）、ＤＩＰＥＡ（１．６１ｇ、２．１８mL、１２．５mmol、Ｅｑ：４）及びＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＮ ７５１７−１９−３、７９４mg、４．３７mmol、Ｅｑ：１．４）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０mL）、１M ＨＣｌ（３×２０mL）、及び飽和ＮａＣｌ（３×２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗の標題生成物（１．１ｇ、８８％）を淡褐色の油状物として得、更なる精製を行わずに次の反応ステップで使用した、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．１６２［ＭＨ＋］。
【００７７】
ｂ）（Ｓ）−メチル２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート
【化１８】
2021529157.tif 000020
２０mLの密閉管で、（Ｓ）−メチル２−（５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート（３８５mg、９６４μmol、Ｅｑ：１）をトルエン（１０mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。３−メトキシアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ １４８６４４−０９−１、１７９mg、１．４５mmol、Ｅｑ：１．５）及びＣｓ２ＣＯ３（９４３mg、２．８９mmol、Ｅｑ：３）を加えた。rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２０mg、１９３μmol、Ｅｑ：０．２）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．３mg、１９３μmol、Ｅｑ：０．２）を加えた。白色の懸濁液を１１０℃に１時間で加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。有機層を合わせて、１M ＨＣｌ（３×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（１×１００mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、へプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２８７mg、７３％）を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．３１９［ＭＨ＋］。
【００７８】
ｃ）（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸
【化１９】
2021529157.tif 000021
２５mLの丸底フラスコで、（Ｓ）−メチル２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート（２７０mg、６６６μmol、Ｅｑ：１）をＴＨＦ（２mL）、水（２mL）及びＭｅＯＨ（２mL）と合わせて、淡黄色の溶液を与えた。ＫＯＨ（１１２mg、２mmol、Ｅｑ：３）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相を１M ＨＣｌでｐＨ ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）及びブライン（１×２５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗の標題化合物（定量）を淡褐色の油状物として与え、更なる精製を行わずに次の反応ステップで使用した、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．３１６［ＭＨ＋］。
【００７９】
ｄ）フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸をフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．２８９［ＭＨ＋］。
【００８０】
実施例１１
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
【化２０】
2021529157.tif 000022
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸（実施例１０ｃ）をフルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．２９４［ＭＨ＋］。
【００８１】
実施例１２
３−フルオロプロピルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
【化２１】
2021529157.tif 000023
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸（実施例１０ｃ）を１−フルオロ−３−ヨードプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．３５１［ＭＨ＋］。
【００８２】
実施例１３
フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
【化２２】
2021529157.tif 000024
ａ）（Ｓ）−メチル２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート
【化２３】
2021529157.tif 000025
実施例１０ｂに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−メチル２−（５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート（実施例１０ａ）をピロリジンと反応させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５％、３９０．２４０３［ＭＨ＋］。
【００８３】
ｂ）（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸
【化２４】
2021529157.tif 000026
実施例１０ｃに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−メチル２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアートをＫＯＨで加水分解して、標題化合物を褐色の油状物として与え、更なる精製を行わずに次の反応ステップで使用した、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．３０７［ＭＨ＋］。
【００８４】
ｃ）フルオロメチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸をフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．２７６［ＭＨ＋］。
【００８５】
実施例１４
２−フルオロエチルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
【化２５】
2021529157.tif 000027
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸（実施例１３ｂ）をフルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を薄褐色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．３３２［ＭＨ＋］。
【００８６】
実施例１５
３−フルオロプロピルＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシナート
【化２６】
2021529157.tif 000028
実施例１ｂに記載された手順と同様にして、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸（実施例１３ｂ）を１−フルオロ−３−ヨード−プロパンと反応させて、標題化合物を淡褐色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．３３８［ＭＨ＋］。
【００８７】
実施例１６
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２７】
2021529157.tif 000029
５mLの丸底フラスコで、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（ＣＡＮ １４１５８９４−５５−１、４０mg、１１１μmol、Ｅｑ：１）をＤＭＦ（１mL）と合わせて、無色の溶液を与え、これを０℃に冷却した。鉱物油上の水素化ナトリウム（２２．１mg、５５３μmol、Ｅｑ：５）を加え、３０分間攪拌を続けた。フルオロ−ヨード−メタン（８８．５mg、３７．３μＬ、５５３μmol、Ｅｑ：５）を加え、混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（３×２５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、へプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２４mg、５５％）を白色の固体として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９４．２７１［ＭＨ＋］。
【００８８】
実施例１７
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2021529157.tif 000030
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（ＣＡＮ １４１５８９４−５５−１）を１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．３２７［ＭＨ＋］。
【００８９】
実施例１８
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2021529157.tif 000031
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（ＣＡＮ １４１５８９４−５５−１）を１−フルオロ−３−フルオロ−プロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．３３２［ＭＨ＋］。
【００９０】
実施例１９
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３０】
2021529157.tif 000032
ａ）（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド
【化３１】
2021529157.tif 000033
５０mLの丸底フラスコで、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １４１５８９８−４５−１、２９５mg、１．１２mmol、Ｅｑ：１）をＤＭＦ（１５mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。ＤＩＰＥＡ（７２７mg、９８２μＬ、５．６２mmol、Ｅｑ：５）及びＴＢＴＵ（３９７mg、１．２４mmol、Ｅｑ：１．１）を加えた。Ｌ−バリノール（ＣＡＮ ２０２６−４８−４、１７４mg、１．６９mmol、Ｅｑ：１．５）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０mL）、１M ＨＣｌ（３×２０mL）、及び飽和ＮａＣｌ（３×２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（２４０mg、６１％）を淡黄色の油状物として与え、更なる精製を行わずに次の反応ステップで使用した、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．２３９［ＭＨ＋］。
【００９１】
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミドをフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．２６５［ＭＨ＋］。
【００９２】
実施例２０
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２】
2021529157.tif 000034
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例１９ａ）を１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９４．３２６［ＭＨ＋］。
【００９３】
実施例２１
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３３】
2021529157.tif 000035
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例１９ａ）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．３９１［ＭＨ＋］。
【００９４】
実施例２２
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３４】
2021529157.tif 000036
ａ）（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド
【化３５】
2021529157.tif 000037
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １４１５８９８−４５−１）をＬ−アラニノール（ＣＡＮ ２７４９−１１−３）と反応させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．２０９［ＭＨ＋］。
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミドをフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．２０４［ＭＨ＋］。
【００９５】
実施例２３
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2021529157.tif 000038
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例２２ａ）を１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６６．２９８［ＭＨ＋］。
【００９６】
実施例２４
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
2021529157.tif 000039
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例２２ａ）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．２６５［ＭＨ＋］。
【００９７】
実施例２５
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2021529157.tif 000040
ａ）（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド
【化３９】
2021529157.tif 000041
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １６１３２９２−５９−３）をＬ−ロイシノール（ＣＡＮ ７５３３−４０−６）と縮合させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．３０９［ＭＨ＋］。
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミドをフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８０．２６５［ＭＨ＋］。
【００９８】
実施例２６
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2021529157.tif 000042
ａ）（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピコリンアミド
【化４１】
2021529157.tif 000043
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １４１５８９８−８８−２）をＬ−ロイシノール（ＣＡＮ ７５３３−４０−６）と縮合させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．２７９［ＭＨ＋］。
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピコリンアミドを、１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．３３８［ＭＨ＋］。
【００９９】
実施例２７
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2021529157.tif 000044
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例２５ａ）を１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３６２［ＭＨ＋］。
【０１００】
実施例２８
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2021529157.tif 000045
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例２５ａ）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．３７５［ＭＨ＋］。
【０１０１】
実施例２９
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2021529157.tif 000046
ａ）（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド
【化４５】
2021529157.tif 000047
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １６１３２９２−５９−３）をＬ−バリノール（ＣＡＮ ２０２６−４８−４）と縮合させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．２５２［ＭＨ＋］。
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミドをフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９６．３［ＭＨ＋］。
【０１０２】
実施例３０
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2021529157.tif 000048
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例２９ｂ）を１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．３３５［ＭＨ＋］。
【０１０３】
実施例３１
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2021529157.tif 000049
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例２９ｂ）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３６２［ＭＨ＋］。
【０１０４】
実施例３２
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2021529157.tif 000050
ａ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2021529157.tif 000051
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １６１３２９２−５９−３）をＬ−アラニノール（ＣＡＮ ２７４９−１１−３）と縮合させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．２４２［ＭＨ＋］。
【０１０５】
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを、１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８２．２７０［ＭＨ＋］。
【０１０６】
実施例３３
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2021529157.tif 000052
実施例１６に記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３２ａ）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９６．２７９［ＭＨ＋］。
【０１０７】
実施例３４
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５１】
2021529157.tif 000053
ａ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド
【化５２】
2021529157.tif 000054
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １６１３２９２−５９−３）を２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール（ＣＡＮ １９７９２−５２−０）と縮合させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．３０３［ＭＨ＋］。
【０１０８】
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミドをフルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．３４８［ＭＨ＋］。
【０１０９】
実施例３５
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2021529157.tif 000055
実施例１６に記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例３４ａ）を１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を薄褐色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３６２［ＭＨ＋］。
【０１１０】
実施例３６
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５４】
2021529157.tif 000056
実施例１６に記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（実施例３４ａ）を１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標題化合物を薄褐色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．３４６［ＭＨ＋］。
【０１１１】
実施例３７
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2021529157.tif 000057
ａ）（Ｒ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド
【化５６】
2021529157.tif 000058
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １４１５８９８−４５−１）をＤ−ロイシノール（ＣＡＮ ５３４４８−０９−２）と縮合させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．７２５［ＭＨ＋］。
【０１１２】
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｒ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミドを１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．３５９［ＭＨ＋］。
【０１１３】
実施例３８
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５７】
2021529157.tif 000059
ａ）（Ｒ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド
【化５８】
2021529157.tif 000060
実施例１９ａに記載された手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １６１３２９２−５９−３）をＤ−ロイシノール（ＣＡＮ ５３４４８−０９−２）と縮合させて、標題化合物を淡黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．３［ＭＨ＋］。
【０１１４】
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に記載された手順と同様にして、（Ｒ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミドを、１−フルオロ−２−ヨード−エタンと反応させて、標題化合物を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３２７［ＭＨ＋］。
【０１１５】
実施例３９
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロ−３−メチルアセチジン−１−イル）−Ｎ−（３−（３−フルオロプロピルカルバモイル）ペンタン−３−イル）ピコリンアミド
【化５９】
2021529157.tif 000061
５mLのナシ型フラスコで、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロ−３−メチルアセチジン−１−イル）ピコリン酸（ＣＡＮ １８１２８８８−９２−８、５mg、１７．８μmol、Ｅｑ：１．０）、２−アミノ−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ブタンアミド塩酸（ＣＡＮ １６１３２３９−８８−５、４．４５mg、１９．６μmol、Ｅｑ：１．１０）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（５．３７mg、１９．６μmol、Ｅｑ：１．１０）及びＤＩＰＥＡ（８．０７mg、１０．７μL、６２．４μmol、Ｅｑ：３．５０）を１，４−ジオキサン（１００μL）と合わせて、淡黄色の溶液を与えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、乾燥させた。粗物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出）により精製して、標題化合物（５mg、６２％）を白色の固体として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．３［ＭＨ＋］。
【０１１６】
実施例４０
薬理学的試験
式Ｉの化合物の活性を決定するために、以下の試験を行った。
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物の推奨量(PerkinElmer)を、放射性リガンドとしてそれぞれ１．５又は２．６ｎM ［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０(PerkinElmer)と組み合わせて使用し決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体については、５０mM トリス（Tris）、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol） 脂肪酸を含まないＢＳＡ、ｐＨ ７．４、ならびにＣＢ２受容体については、５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol） 脂肪酸を含まないＢＳＡ、ｐＨ ７．４）（総容量０．２mL）で、３０℃で振とうしながら１時間かけて行った。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコーティングされた精密ろ過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）を通した急速ろ過により停止した。飽和実験から［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を決定して、非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を用いてＫｉについて分析した。式（Ｉ）の化合物はＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
式（Ｉ）による化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において０．５nMと１０μMの間で上記アッセイにおいて活性を有する。式（Ｉ）の特定の化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において０．５nMと３μMの間で活性を有する。式（Ｉ）の他の特定の化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において０．５nMから１００nMの間で活性を有する。
【０１１７】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞（ＤＭＥＭ（Invitrogen No.31331）、１×ＨＴサプリメント（HT supplement）中で、１０％ウシ胎児血清を含む）を、実験の１７〜２４時間前に、フラットクリアボトム（Corning Costar #3904）を備えたブラック９６ウェルプレート（black 96 well plate）中にウェルあたり５０．０００細胞を播種し、５％ＣＯ２及び３７℃の加湿インキュベーター中でインキュベートする。増殖培地を、1mM ＩＢＭＸを含むクレブスリンガー重炭酸緩衝液（Krebs Ringer Bicarbonate buffer）と交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を１００μLの最終アッセイ容量まで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。cAMP-Nano-TRF検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、アッセイを５０μL溶解 （lysis）試薬（トリス、ＮａＣｌ、１．５％トリトンＸ１００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μLの検出溶液（２０μM ｍＡｂ  Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）の添加により停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー移動は、ＮＤ：励起源としてのＹＡＧレーザーを備えたＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）を用いて測定する。プレートは、３５５nmでの励起ならびに１００nsの遅延及び１００nsのゲートを伴う放射において、２回測定し、合計露光時間は７３０nm（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）でそれぞれ１０秒である。ＦＲＥＴ信号は以下のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）、（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここでＴ７３０は７３０nmで測定されたテストウェルであり、Ｔ６４５は６４５nmで測定されたテストウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmでのバッファコントロールである。ｃＡＭＰ含有量は、１０μMから０．１３μMにまたがるｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定される。
【０１１８】
ＥＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。参照される化合物のこのアッセイから生成された広範囲のカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献で公表されている値と一致していた。
前記アッセイにおいて、本発明による化合物は、０．５μMから１０μMの間であるヒトＣＢ２  ＥＣ５０を有する。本発明による特定の化合物は、０．５μMから１μMの間であるヒトＣＢ２ＥＣ５０を有する。本発明による更なる特定の化合物は、０．５nMから１００nMの間であるヒトＣＢ２ＥＣ５０を有する。それらは、放射性リガンド及びｃＡＭＰアッセイの両方、又はこれら２つのアッセイのいずれかにおいて、ヒトＣＢ１受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０１１９】
本発明の代表的な化合物について得られた結果を以下の表に示す。
【表１】
2021529157.tif 000062
2021529157.tif 000063
【国際調査報告】
2021529157.tif 000068
2021529157.tif 000069
2021529157.tif 000070