(57)【要約】大きい相ドメインを形成する傾向を低減するマルチブロック共重合体を製造する方法は、医療機器の製造を含む様々な用途に有用な共重合体組成物を提供する。
2021533210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のブロックと第２のブロックを含むマルチブロックコポリマーを含有するコポリマー組成物であって、
前記第１のブロックは、前記第２のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量の重原子で置換されており、前記マルチブロックコポリマーは、数平均分子量が１００ｋＤａ以上であり、
前記マルチブロックコポリマーは、３７℃より大きい単相のガラス転移温度を有する単相の形態であるか、あるいは、
前記コポリマー組成物は、３７℃より大きい第１のガラス転移温度を有する不連続な第１のポリマー相および３７℃より大きい第２のガラス転移温度を有する連続的な第２のポリマー相を含み、
前記不連続な第１のポリマー相が、マルチブロックコポリマーの第１のブロックに相対的に濃縮されており、
前記連続な第２のポリマー層が、マルチブロックコポリマーの第２のブロックに相対的に濃縮されている、コポリマー組成物。
【請求項２】
前記マルチブロックコポリマーは、単相の形態である、請求項１に記載のコポリマー組成物。
【請求項３】
前記コポリマー組成物が、不連続な第１のポリマー相と連続な第２のポリマー相を含む、請求項１記載のコポリマー組成物。
【請求項４】
前記コポリマー組成物が、（ａ）約５０重量％のＰｒＤ-ｄｉＩ２ＤＡＴのユニットおよび約５０重量％のＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋのユニットを含み、（ｂ）不連続ポリマー相の平均ドメインサイズが１５μｍ以上であるマルチブロックコポリマーではない、請求項３記載のコポリマー組成物。
【請求項５】
前記コポリマー組成物が、１５μｍ以上の平均ドメインサイズを有する不連続な第１のポリマー相を含むマルチブロックコポリマーではない、請求項３記載のコポリマー組成物。
【請求項６】
前記第１のポリマー相が、平均ドメインサイズが１０μｍ以下である請求項３記載のコポリマー組成物。
【請求項７】
前記第１のポリマー相が、平均ドメインサイズが５μｍ未満である請求項６記載のコポリマー組成物。
【請求項８】
前記第１のポリマー相が、平均ドメインサイズが１μｍ未満である請求項７記載のコポリマー組成物。
【請求項９】
前記マルチブロックコポリマーの第１のブロックが、下記式（Ａ１）のユニットを１つ以上含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコポリマー組成物。
【化１】
2021533210.tif 000020
式中、Ａ１は、４〜３０個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり、
Ｘ１は、ＩまたはＢｒであり；
各ａ２は、独立して、式（Ａ１）のユニットのフェニル環の少なくとも１つに少なくとも１つのＸ１が結合していることを条件として、０から３の範囲の整数である。
【請求項１０】
前記式（Ａ１）で表される単位が、下記式（Ａ２）で表されるユニットである請求項９記載のコポリマー組成物。
【化２】
2021533210.tif 000021
式中、ａ１は、１〜１２の範囲の整数である。
【請求項１１】
ａ１は、２〜６の範囲の整数である、請求項１０に記載のコポリマー組成物。
【請求項１２】
前記式（Ａ２）のユニットが、下記式で表されるＰｒＤ-ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットである、請求項１０記載のコポリマー組成物。
【化３】
2021533210.tif 000022
【請求項１３】
前記マルチブロックコポリマーの第２のブロックが、下記式（Ｂ１）のユニットを１つ以上含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載のコポリマー組成物。
【化４】
2021533210.tif 000023
式中、各Ｒ１は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−６のアルキルであり、
Ｂ１は、１〜１２個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して約１０から約５００の範囲の整数である。
【請求項１４】
前記式（Ｂ１）のユニットが下記式（Ｂ２）で表されるユニットである、請求項１３に記載のコポリマー組成物。
【化５】
2021533210.tif 000024
式中、ｂ１は、１〜１２の範囲の整数である。
【請求項１５】
各Ｒ１が独立に水素またはメチルであり、ｍおよびｎがそれぞれ独立して約３０〜約１００の範囲の整数である、請求項１３または１４記載のコポリマー組成物。
【請求項１６】
前記式（Ｂ２）のユニットが、下記式（Ｂ３）で表されるユニットである、請求項１５記載のコポリマー組成物。
【化６】
2021533210.tif 000025
式中、ｍ１およびｍ２は、ｍ１およびｍ２の和がｍであるような整数であり、
ｎ１およびｎ２は、ｎ１とｎ２の和がｎとなるような整数である。
【請求項１７】
前記式（Ｂ１）のユニットが、下記式のＥＧＰＬＬＡＤカルボネートユニットである、請求項１３〜１５の何れか一項に記載のコポリマー組成物。
【化７】
2021533210.tif 000026
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載のコポリマー組成物の製造方法であって、
下記式（Ａ１ａ）の芳香族ジオールモノマーと下記式（Ｂ１ａ）の脂肪族ジオールモノマー
【化８】
2021533210.tif 000027
式中、Ａ１は、４〜３０個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり、
Ｂ１は、１から１２個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり、
各Ｒ１は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−６のアルキルであり、
Ｘ１は、ＩまたはＢｒであり、
各ａ２は、独立して、式（Ａ１ａ）のユニットのフェニル環の少なくとも１つに少なくとも１つのＸ１が結合していることを条件として、０から３の範囲の整数であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、約１０から約５００の範囲の整数であり、
とを共重合することを含み、
前記式（Ａ１ａ）のモノマーと前記式（Ｂ１ａ）のモノマーとの共重合は、マルチブロックコポリマーを形成するように選択された反応条件の下でホスゲン源の存在下で行われる、
コポリマー組成物の製造方法。
【請求項１９】
Ａ１が下記式（Ａ２）で表される有機スペーサー基である、請求項１８記載の方法。
【化９】
2021533210.tif 000028
式中、ａ１は、１〜１２の範囲の整数である。
【請求項２０】
Ｘ１がＩであり、ａ２が１または２である、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
前記式（Ａ１ａ）のモノマーが、下記式（Ａ１ｂ）で表されるモノマーである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【化１０】
2021533210.tif 000029
式中、ａ１は、１〜１２の範囲の整数である。
【請求項２２】
前記式（Ａ１ｂ）のモノマーが、下記式のＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴの芳香族ジオールモノマーである、請求項２１記載の方法。
【化１１】
2021533210.tif 000030
【請求項２３】
前記式（Ａ１ｂ）のモノマーが、下記式のＥＧ−ｄｉＩ２ＤＡＴの芳香族ジオールモノマーである、請求項２１記載の方法。
【化１２】
2021533210.tif 000031
【請求項２４】
前記式（Ｂ１ａ）のモノマーが、下記式（Ｂ１ｂ）で表されるモノマーである、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【化１３】
2021533210.tif 000032
式中、ｂ１は、１〜１２の範囲の整数である。
【請求項２５】
前記式（Ｂ１ｂ）のモノマーが、下記式のＥＧＰＬＬＡＤの脂肪族ジオールモノマーである、請求項２４記載の方法。
【化１４】
2021533210.tif 000033
【請求項２６】
前記式（Ｂ１ｂ）のモノマーが、下記式のＥＧＰＬＧＡジオールの脂肪族ジオールモノマーである、請求項２４記載の方法。
【化１５】
2021533210.tif 000034
式中、ｍ１およびｍ２は、ｍ１およびｍ２の和がｍであるような整数であり；
ｎ１およびｎ２は、ｎ１とｎ２の和がｎとなるような整数である。
【請求項２７】
前記式（Ｂ１ａ）のモノマーの数平均分子量が約２ｋＤａ〜約３５ｋＤａの範囲である、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（Ｂ１ａ）のモノマーの数平均分子量が約３ｋＤａ〜約２０ｋＤａの範囲である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記式（Ｂ１ａ）のモノマーの数平均分子量が約４ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記マルチブロックコポリマーを形成するために選択される条件が、前記式（Ａ１ａ）のモノマーと前記式（Ｂ１ａ）のモノマーとの重量比が７：３〜３：７の範囲内にある、請求項１８〜２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記マルチブロックコポリマーを形成するために選択される反応条件が、前記式（Ｂ１ａ）のモノマーが前記マルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を、前記式（Ａ１ｂ）のモノマーが組み込まれる速度と比較して増加させる反応条件を含む、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記式（Ｂ１ａ）のモノマーが前記マルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を増加させる反応条件が、ホスゲン源を、前記式（Ａ１ａ）のモノマーと前記式（Ｂ１ａ）のモノマーとを反応させる速度よりも速い速度で、前記式（Ａ１ａ）のモノマーと前記式（Ｂ１ａ）のモノマーとを含む混合物に添加することを含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記のホスゲン源がトリホスゲンを含む、請求項１８から３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜１７の何れか１項に記載のコポリマー組成物を含む、植込み型医療デバイス。
【請求項３５】
生物学的に活性な化合物をさらに含む、請求項３４記載の植込み型医療デバイス。
【請求項３６】
ステント（ｓｔｅｎｔ）の形態である、請求項３４または３５記載の植込み型医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
・関連出願
この出願は、２０１８年８月８日に出願された米国仮出願第６２／７１５，９７８号の優先権を主張するものであり、その全体は、引用により本明細書に組み込まれる。
・背景
分野
【０００２】
本願は、コポリマー組成物が大きな相ドメインを含むという傾向を低減または除去するマルチブロックコポリマーおよびその製造方法、ならびにそのような材料を含む医療デバイスに関する。
関連する技術の記載
【背景技術】
【０００３】
米国特許第８，２５２，８８７号；第８，４７６，３９９号；第８，５５１，５１１号；および第９，４１６，０９０号に記載されたもの、ならびに米国特許出願公開第２０１５／００４５４５１号に記載されたものを含む、多数のコポリマーが医療用途に向けて開発されてきた。
これらの特許公報に記載されているコポリマー組成物のいくつかは、破壊および／または疲労靭性のような機械的特性を増強する程度の相分離を示す。
例えば、米国特許第８，５５１，５１１号を参照のこと。
米国特許第８，２５２，８８７号、同第８，４７６，３９９号、同第８，５５１，５１１号、および同第９，４１６，０９０号、ならびに米国特許出願公開第２０１５／００４５４５１号の開示は、参照により本明細書に組み込まれ、特にそこに記載されているコポリマー組成物およびその製造方法を記載する目的で本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
・概要
マルチブロックコポリマー相分離の特定の側面が、コポリマー組成物の特性に有害な影響を与え得ること、特に、連続的な第２ポリマー相中に分散している第１ポリマー相の大きな不連続ドメインを形成する強い傾向を有するマルチブロックコポリマーを含む組成物において、そのような影響を与え得ることが、現在、発見されている。
例えば、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１に記載されたものによって例示される特定のコポリマー組成物は、図１に示されるように、望ましくないほど大きな不連続相ドメインによって特徴付けられる形態を有することが、現在判明している。
従来は、そのような形態は、マルチブロックコポリマーを製造するためにトリホスゲン（ホスゲンの供給源）と一緒に共重合されたジオールコモノマーの相対的な量の結果であると考えられていた。このように、コモノマーの選択された組み合わせの共重合が、結果として得られるマルチブロックコポリマー自体に望ましい特性のバランスをもたらしたとしても、熱力学的平衡におけるコポリマー組成物の形態（例えば、相構造）は、その化学組成物によって決定され、したがって、意味のある変更は困難であると考えられていました。
【０００５】
驚くべきことに、現在、コポリマー組成物の形態は、そのマルチブロックコポリマー構成成分の構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）を制御することによって強化され得ることが分かってきている。例えば、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１と同じコモノマーの組み合わせから作られたマルチブロックコポリマーは、本明細書に記載された教示に従って、図２に例示されているような好ましくはより小さい不連続ドメインを有するコポリマー組成物、または図３に例示されているような相分離を実質的に有さないコポリマー組成物の形態を有するようにすることができる。
【０００６】
従って、様々な実施形態は、以下でより詳細に説明するように、そのようなコポリマー組成物、その製造方法、およびそのようなコポリマー組成物を含む医療デバイスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの実施形態は、以下を含有するコポリマー組成物を提供する。
【０００８】
第１のブロックと第２のブロックを含むマルチブロックコポリマーを含有するコポリマー組成物であって、
前記第１のブロックは、前記第２のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量の重原子で置換されており、前記マルチブロックコポリマーは、数平均分子量が１００ｋＤａ以上であり、        
【０００９】
前記マルチブロックコポリマーは、３７℃より大きい単相のガラス転移温度を有する単相の形態であるか、あるいは、
【００１０】
前記コポリマー組成物は、３７℃より大きい第１のガラス転移温度を有する不連続な第１のポリマー相および３７℃より大きい第２のガラス転移温度を有する連続的な第２のポリマー相を含み、
前記不連続な第１のポリマー相が、マルチブロックコポリマーの第１のブロックに相対的に濃縮されており、
前記連続な第２のポリマー層が、マルチブロックコポリマーの第２のブロックに相対的に濃縮されている。
【００１１】
別の実施形態では、式（Ａ１ａ）の芳香族ジオールモノマーと式（Ｂ１ａ）の脂肪族ジオールモノマーとを、マルチブロックコポリマーを形成するように選択された反応条件下で、かつホスゲン源の存在下で共重合することを含む、本明細書に記載のコポリマー組成物を製造する方法が提供される。
【００１２】
別の実施形態は、本明細書に記載されるようなコポリマー組成物を含む移植可能な医療デバイス（ステント（ｓｔｅｎｔ）など）を提供する。
【００１３】
これらおよび他の実施形態は、以下にさらに詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
図１は、比較例１のマルチブロックコポリマーの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真であり、連続的な第２のポリマー相（ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋのブロック中に相対的に濃縮されている）に分散している第１のポリマー相（ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴのブロック中に相対的に濃縮されている）の大きな不連続ドメイン１１０の間の相分離を例示している。
【００１５】
図２は、実施例２のマルチブロックコポリマーのＳＥＭ写真を示し、連続的な第２のポリマー相（ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋのブロック中に相対的に濃縮されている）中に分散されている第１ポリマー相（ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴのブロック中に相対的に濃縮されている）のより小さい（図１と比較して）不連続ドメイン２１０の間の相分離を例示する。
【００１６】
図３は、実施例３のマルチブロックコポリマーのＳＥＭ写真を示し、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴのブロックとＥＧＰＬＬＡＤ７ｋのブロックとの間の相分離の欠如（ＳＥＭによるこの倍率で）を示す。
【００１７】
図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、式（Ａ１ａ）および（Ｂ１ａ）のホスゲン（ＣＯＣｌ２）とコモノマーとの間の共重合反応速度論の側面を示す。
【００１８】
図５は、マルチブロックコポリマーの実施例の密度および対応するＳＥＭ写真を示す表１を示す。
・詳細な説明
定義
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書で使用される用語「ガラス転移温度」は、当該技術に熟練した者によって理解される通常の意味を有し、したがって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定されるように、高分子材料または相がガラス状態からゴム状態への２次熱転移を受ける温度を指す。    
【００２０】
本明細書で使用される「重原子（ｈｅａｖｙ  ａｔｏｍ）」という用語は、ポリマーに放射性を付与する原子を記述する文脈で当業者に理解される通常の意味を有し、したがって、臭素およびヨウ素を含む。
【００２１】
本明細書で使用される「医療デバイス（ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）」という用語は、当業者によって理解される通常の意味を有し、したがって、連邦食品、医薬品、および化粧品法の第２０１条（ｈ）に規定される医療機器の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の定義を満たす製品を含む。
【００２２】
本明細書で使用される「マルチブロックコポリマー（ｍｕｌｔｉ−ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）」という用語は、当業者によって理解される通常の意味を有し、したがって、共有結合によって連結された２つ以上の異なるホモポリマー性サブユニットを含むコポリマーを含む。        
【００２３】
化学構造を記述する文脈において本明細書で使用される「有機スペーサー（ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｐａｃｅｒ）」、「有機スペーサー基（ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｐａｃｅｒ  ｇｒｏｕｐ）」、「リンキング基（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および類似の用語は、当業者に理解される通常の意味を有し、したがって、１から３０までの範囲の任意の数の炭素原子を含み、２箇所以上、典型的には端部で化学構造の残りの部分に結合している、一般的に線状の基を含む。
様々な実施形態において、有機スペーサー基の炭素原子数は、１〜２、１〜４、１〜６、１〜８、１〜１０、１〜１２、１〜１５、１〜２０、２〜４、２〜６、２〜８、２〜１０、２〜１２、２〜１５、２〜２０、２〜３０、４〜６、４〜８、４〜１０、４〜１２、４〜１５、４〜２０、４〜３０、または７〜１８の範囲内の任意の整数であり得る。
有機スペーサー基の非限定的な例としては、Ｃ１−３０アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）１−３０−）、Ｃ２−３０オキシアルキレン（例えば、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−１５−）、Ｃ１−３０ジオール（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）１−３０−Ｏ−）、Ｃ４−３０ジカルボキシレン（例えば、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−２８−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−２８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−）、Ｃ８−３０ジエステルアルキレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−２４−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−２４−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｃ４−３０ジアミドアルキレン（例えば、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−２８−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−２８−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−）、Ｃ４−３０ジカルボナートアルキレン（例えば、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−２８−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−）及びＣ２−３０オキシアルキレンジオール（例えば、−Ｏ−（ＣＨ２Ｏ）２−３０−）が挙げられる。
当業者であれば、前記の有機スペーサー基の例は、特定の範囲（例えば、Ｃ１−３０）の炭素原子の数を有するものとして例示されてきたが、炭素原子の数はそれほど限定されず、したがって、有機スペーサー基のそのような例は、本段落または本明細書の他の場所に記載されている様々な範囲の炭素原子の数を含むことができることを認識するであろう。
例えば、一実施形態では、有機スペーサー基は、式−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ａ１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−のジエステルアルキレンであり、ここで、ａ１は１〜１２の範囲である。
【００２４】
本明細書で使用される「相分離（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｅｄ）」、「相分離（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）」および類似の用語は、当業者に理解される通常の意味を有し、したがって、分離された領域が走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）および／またはＤＳＣによって検出されることを可能にする程度に、互いに不混和性である２つ以上のポリマー領域を含むポリマー組成物への言及を含む。
例えば、相分離されたマルチブロックコポリマーは、それぞれが、コポリマーに含まれる異なるホモポリマー性サブユニットのうちの１つまたは別のものに相対的に濃縮された、分離された領域を含む。
いくつかのケースでは、ＳＥＭによる分離された相のイメージングは、エネルギー分散型Ｘ線分光分析（ＥＤＳ）のような当技術に熟練した当業者に知られている元素分析技術によって支援され得る。  多くの場合、ＳＥＭおよびＤＳＣは、相分離されたマルチブロックコポリマー中の相を検出するために一緒に使用されるとき、特に効果的である。
コポリマー組成物
【００２５】
現在、特定のコポリマー組成物は、図１に示されるように、大きな不連続相ドメイン１１０によって特徴付けられる形態を有することが判明している。
例えば、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）は、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１に記載されているように調製された下記の比較例１のコポリマー組成物が、連続した第２のポリマー相（ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋのユニットで相対的に濃縮されている）中に分散された大きな不連続ドメイン１１０の形態の第１のポリマー相（ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴのユニットで相対的に濃縮されている）を含むことを示している。  
驚くべきことに、大きな不連続相ドメイン１１０の平均サイズは約１５μｍであり、これは、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１のプロセスによって形成されたマルチブロックコポリマーが、ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋのブロックに濃縮された比較的長い配列と同様に、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴのブロックに濃縮された比較的長い配列を含む、高度にブロック化されたものであることを示している。
【００２６】
下記の比較例１に示すように、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１のプロセスによって形成されたマルチブロックコポリマーは、約７５ｋＤａの数平均分子量を有していた。
したがって、図１に示される形態は、低分子量オリゴマーの相分離によって駆動されない。
当業者は、ステップ重合の速度論の文脈（ｃｏｎｔｅｘｔ）において、重合の時間と重合度との間の関係を理解している。
特に、モノマーが互いに反応して二量体を形成し、二量体がモノマーと反応して三量体を形成し、二量体が二量体と反応して四量体を形成するように、平均分子量はステップ重合中に比較的ゆっくりと増加する。
したがって、相当量の高分子量ポリマーは、一般に、反応の最終段階までは、ステップ重合では形成されず、その時点で低分子量オリゴマーは極めて低いレベルにある。米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１のマルチブロックコポリマーは、初期モノマーを厳密に乾燥させることなく、制御されていない温度条件の下で調製されたことにも注意することが重要である。
【００２７】
当技術者はまた、反応化学量論が、反応する官能基のモル比が実用的な１：１に限りなく近くなるように正確に制御されない限り、高分子量ポリマーは、二官能性モノマー間の反応（例えば、官能基Ａが官能基Ｂとのみ反応するＡ−ＡおよびＢ−Ｂコモノマー間の反応）からは形成されないことを理解している。
したがって、例えば、ポリカーボネートを形成するためのジオール（例えば、ＨＯ−Ｒ−ＯＨ）とホスゲン（Ｃｌ−ＣＯ−Ｃｌ）との間の反応において、高分子量は、慎重な化学量論的制御によって達成される。
ジオールがわずかに過剰であっても、様々なヒドロキシ末端捕捉オリゴマーの比較的低分子量の混合物が得られ、ホスゲンがわずかに過剰であれば、同様のオリゴマー混合物が得られるが、クロロホルメート基で末端捕捉されている。
このような重合では、ホスゲンがなければジオール同士を連結することができず、またその逆もできないため、どちらか一方のモノマーを過剰に使用するなど反応条件を操作しても、一方または他方のブロックを容易に形成することができない。
【００２８】
米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１に記載されたステップ重合反応は、反応性の異なる複数の官能基を含むモノマー、特にトリホスゲン（ホスゲン源）および２つのジオール（ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴおよびＥＧＰＬＬＡＤ）の共重合を例示する。
当業者であれば、反応性の異なる複数の官能基を含むモノマー間の反応のためのステップ重合速度論は、二官能性モノマーの対のみが関与している場合よりもはるかに複雑であることを理解する。
このように、非常によく理解されているステップ重合（典型的には、商業的または学術的に注目されているもの）を除いて、反応性の異なる官能基を有する３つ以上の異なるコモノマーのステップ重合のための反応条件を操作することによって、コポリマーの配列分布またはブロック性（ｂｌｏｃｋｉｎｅｓｓ）を制御することができるということは、一般的にはほとんどないか、または全く予想されていない。
したがって、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１のプロセスによって形成されたマルチブロックコポリマーについて発見されたブロック性の驚くべき程度は、予想外のものであった。
【００２９】
より低い程度のブロック性を示すより小さなドメインサイズを示すコポリマー組成物が現在開発されている。例えば、図２は、図１と比較して、より小さい不連続ドメイン２１０の形での相分離を例示する、実施例２のマルチブロックコポリマーのＳＥＭ写真を示し、図３は、図１および図２と比較して、このＳＥＭ倍率での目に見える相分離の欠如を例示する、実施例３のマルチブロックコポリマーのＳＥＭ写真を示している。
以下に記載するように、実施例２および実施例３のマルチブロックコポリマーは、比較例１のマルチブロックコポリマーを調製するために使用された同じ量のモノマーを使用して調製された。
このように、実施例２のコポリマー組成物はまた、連続的な第２のポリマー相（ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋ単位で相対的に濃縮されている）に分散された不連続ドメイン２１０の形態の第１のポリマー相（ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ単位で相対的に濃縮されている）を含むが、ドメイン２１０は１０μｍ未満の平均ドメインサイズを有しており、実施例２のマルチブロックコポリマーが比較例１のマルチブロックコポリマーよりもブロッキングが少ないことを示している。実施例３のコポリマーは、使用したＳＥＭ法（図３）によって目に見える相分離を示さず、このことは、マルチブロックコポリマーが単相の形態であり、実施例２のマルチブロックコポリマーよりもさらにブロッキー性が低いことを示している。
この予想外の平均ドメインサイズの減少（図２）および単相マルチブロックコポリマーの予想外の形成（図３）は、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴおよびＥＧＰＬＬＡＤ７ｋユニットのポリマーへのよりランダムな（したがってブロックの少ない）取り込みに有利な重合条件の慎重な選択によって達成された。
【００３０】
本発明は、操作理論によって限定されるものではないが、そのような重合条件は、反応性の低いコモノマーがポリマーに取り込まれる相対速度を高めると考えられる。
そのような多成分重合系の複雑な速度論を例示する一連の単純化された反応スキームが、図４Ａ〜４Ｃに示されている。
図示された系では、ホスゲンは、式（Ａ１ａ）で表される芳香族ジオールモノマーと式（Ｂ１ａ）で表される脂肪族ジオールモノマーの混合物と反応させる。
ここで、変数Ａ１、Ｂ１、Ｒ１、Ｘ１、ａ２、ｍおよびｎは、本明細書の他の場所に記載されている。
当業者であれば、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴが式（Ａ１ａ）のモノマーの特定の例であり、ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋ（約７ｋＤａの数平均分子量を有する）が式（Ｂ１ａ）のモノマーの特定の例であることを認識するであろう。
このように、図４Ａ〜４Ｃは、比較例１および実施例２〜３の共重合条件の反応速度論の簡略化された図解を提供する。
【００３１】
図４Ａにおいて、反応スキーム（１）は、クロロギ酸モノマー（Ａ１ａ）-ＣＯＣｌを形成するために、モノマー（Ａ１ａ）とホスゲンを速度定数ｋ１で反応させることを例示している。
同様に、反応スキーム（２）は、クロロギ酸モノマー（Ｂ１ａ）-ＣＯＣｌを形成するために、モノマー（Ｂ１ａ）とホスゲンを速度定数ｋ２で反応させることを例示している。
図４Ｂに示すように、２つのクロロギ酸モノマー（Ａ１ａ）−ＣＯＣｌおよび（Ｂ１ａ）−ＣＯＣｌの各々は、４つの反応式（３）、（４）、（５）および（６）ならびにそれぞれの速度定数ｋ３、ｋ４、ｋ５およびｋ６によって示されるように、式（Ａ１ａ）または式（Ｂ１ａ）−ＣＯＣｌのいずれかの追加のモノマーと反応して、それぞれ炭酸二量体（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）および（Ｄ４）を形成することができ、それぞれ図４Ｃに示される化学構造を有する。
炭酸ダイマー（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）および（Ｄ４）は、反応式（１）および（２）で示された方法と類似の方法で付加的ホスゲンと反応して対応するクロロギ酸ダイマーを形成することができ、そしてこれらのクロロギ酸ダイマーは、反応式（Ａ１ａ）または式（Ｂ１ａ）のいずれかの付加的モノマーと反応して、反応式（３）、（４）、（５）および（６）で示された方法と類似の方法でトリマーを形成することができることを当業者は理解するであろう。
結局、化学量論が上記の方法で適切に制御されるならば、共重合工程は、高分子量コポリマーを形成するために、当業者に一般的に公知の方法で進行することができる。
【００３２】
当業者は、速度定数ｋ１およびｋ２が互いにほぼ等しい場合、および速度定数ｋ３、ｋ４、ｋ５およびｋ６も互いにほぼ等しい場合、モノマー（Ａ１ａ）および（Ｂ１ａ）に対応するユニットの取り込みは、重合混合物中のそれぞれのモノマー濃度を反映する様式でほぼランダムになるであろうことを理解するであろう。
このような速度定数の速度等価性を仮定すると、得られたブロックコポリマーは、コポリマー中の（Ａ１ａ）および（Ｂ１ａ）ユニットの大きさに近いスケールで相分離を示す傾向があり、ＳＥＭによって特徴づけることが困難であり得る非常に小さなドメイン、または全く相分離さえも示さないであろう。
しかしながら、上述のように、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１のプロセスによって形成されるマルチブロックコポリマーは、図１に示される比較的大きなドメインによって証明されるように、驚くべき程度のブロッキング性を示すことが見出されている。
【００３３】
したがって、図１に示した形態の１つの説明は、速度定数ｋ１とｋ２が互いにほぼ等しくない、および／または速度定数ｋ３、ｋ４、ｋ５およびｋ６が互いにほぼ等しくないことである。
例えば、ｋ１がｋ２よりも有意に大きいと、（Ｂ１ａ）−ＣＯＣｌの濃度は低くなり、反応（５）と（６）の速度は低くなり、炭酸ダイマー（Ｄ４）の形成が比較的遅くなり、炭酸ダイマー（Ｄ１）の形成が比較的速くなり、結果として生じるコポリマーのブロッキング性が大きくなる。
同様に、ｋ３がｋ４、ｋ５およびｋ６よりも有意に大きい場合、炭酸ダイマー（Ｄ１）は比較的速く形成されるであろう。
【００３４】
上記のように、化学量論の慎重な制御の必要性と組み合わせて、所望の物理的および機械的特性をもたらす２つのジオールの相対量を組み込む必要性を考慮すると、モノマー濃度の調整によって重合速度論に影響を及ぼす能力は限定されたと考えられていた。
しかしながら、図２、特に図３に示されるように、コモノマーのよりランダムな（したがって、ブロックの少ない）取り込みに有利な重合条件が現在開発されている。
例えば、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１の工程は、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴとＥＧＰＬＬＡＤ７ｋの混合物にトリホスゲンを２〜３時間かけて比較的ゆっくりと添加し、比較的ブロック状の共重合体構造と相対的に大きな相ドメインを有する共重合体組成とすることにより行われており（図１）、米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１の共重合体の合成中、単量体は重合前に厳密に乾燥されず、反応の温度は制御されなかった。
今回、同量の同モノマーを用いて、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴとＥＧＰＬＬＡＤ７ｋの混合物に比較的速やかに、および／または上昇した温度で、トリホスゲンを添加することにより、比較的小さな相ドメインを有するコポリマー組成物を製造することができ（図２）、また、同じよく乾燥したモノマーにトリホスゲンをより迅速に添加することにより、ＳＥＭにより目に見えて相分離したドメインを示さないコポリマー組成物を製造することさえできることがわかった（図３）。
本発明は、操作理論によって制限されるものではないが、相対的ホスゲン濃度を増加させることによって、このような重合条件は、芳香族ジオールモノマー（例えば、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ）が取り込まれる速度と比較して、脂肪族ジオールモノマー（例えば、ＥＧＰＬＬＡＤ）がコポリマーに取り込まれる相対速度を増強すると考えられる。
例えば、図４Ａから図４Ｃに図示された速度論的スキームの観点から、このような重合条件の効果は、反応（２）の相対速度を反応（１）よりも大きく増加させ、それによって、特にステップ共重合の初期段階において、反応（３）および（４）に対して反応（５）および（６）の相対速度を高めることであると考えられる。
【００３５】
様々な実施形態は、マルチブロックコポリマーを含むコポリマー組成物を提供する。例えば、ある実施形態では、第１のブロックと第２のブロックとを含むマルチブロックコポリマーを含むコポリマー組成物が提供される。一実施形態では、第１のブロックは、第２のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量の重原子で置換されている。一実施形態では、マルチブロックコポリマーは、１００ｋＤａ以上の数平均分子量を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、マルチブロックコポリマーは、単相の形態である。
そのような単相コポリマー組成物の例は、図３に示されている（本明細書の他の場所でさらに詳細に議論されている）。マルチブロックコポリマーの組成物は、単相が所望のガラス転移温度を有するように選択され得る。
例えば、一実施形態では、マルチブロックコポリマーの単相は、３７℃を超えるガラス転移温度を有する。
【００３７】
他の実施形態では、コポリマー組成物は、２つ以上の相を含む。
例えば、一実施形態では、コポリマー組成物は、不連続な第１のポリマー相および連続な第２のポリマー相を含む。マルチブロックコポリマー組成物は、各相が所望のガラス転移温度を有するように選択することができ、これらは互いに類似していても異なっていてもよい。
例えば、一実施形態では、不連続な第１のポリマー相は、３７℃より大きい第１ガラス転移温度を有する。一実施形態では、連続的な第２のポリマー相は、３７℃を超える第二のガラス転移温度を有する。相分離されたマルチブロックコポリマーの実施形態では、不連続な第１のポリマー相は、マルチブロックコポリマーの第１ブロックにおいて相対的に濃縮されてもよく、連続的な第２のポリマー相は、マルチブロックコポリマーの第２ブロックにおいて相対的に濃縮されてもよい。
【００３８】
２つ以上の相を含むコポリマー組成物は、様々な相形態を有することができる。例えば、一実施形態では、コポリマー組成物は、不連続な第１のポリマー相と連続的な第２のポリマー相とを含む。不連続な第１のポリマー相は、連続的な第２のポリマー相全体に分散したドメインの形態であり得る。
このような相分離されたコポリマー組成物の例は、図１および図２に示されている（本明細書の他の場所でさらに詳細に議論されている）。分散されたドメインのサイズは、広い範囲にわたって変化し得る。
いくつかの実施形態では、不連続な第１のポリマー相は、１５μｍ未満、１０μｍ未満、５μｍ未満、または１μｍ未満である平均ドメインサイズを有する。
ある実施形態では、コポリマー組成物は、（ａ）約５０重量％のＰｒＤ-ｄｉＩ２ＤＡＴのユニットおよび約５０重量％のＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋのユニットを含み、（ｂ）不連続な第１のポリマー相の平均ドメインサイズが１５μｍ以上であるマルチブロックコポリマーではない。
【００３９】
本明細書に記載されるコポリマー組成物は、様々なマルチブロックコポリマーを含むことができる。 様々な実施形態では、第１のブロックは、第２のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量の重原子で置換されている。例えば、様々な実施形態において、マルチブロックコポリマーの第１のブロックは、以下の式（Ａ１）の１以上のユニットを含む。       
【化１】
2021533210.tif 000003
【００４０】
式（Ａ１）において、
Ａ１は、４から３０個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり；
Ｘ１はＩまたはＢｒであり；
各ａ２は、独立して、式（Ａ１）のユニットのフェニル環の少なくとも１つに少なくとも１つのＸ１が結合していることを条件として、０から３の範囲の整数である。
Ｉおよび／またはＢｒ原子は、第１のブロックを第２のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量で第１のブロックに付着している重原子の例である。
【００４１】
式（Ａ１）において、Ａ１は、４〜３０個の炭素原子を含む種々の有機スペーサー基であり得る。
例えば、一実施形態では、式（Ａ１）のユニットは、下記の式（Ａ２）で表されるユニットである。    
【化２】
2021533210.tif 000004
【００４２】
式（Ａ２）において、変数ａ１は、１〜１２の範囲の整数である。
例えば、ａ１は、２〜６の範囲の整数であってもよい。
様々な実施形態では、式（Ａ２）の単位は、以下の式で表されるＰｒＤ-ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートユニットである。
【化３】
2021533210.tif 000005
【００４３】
本明細書に記載されているように、様々な第２のブロックをマルチブロックコポリマーに組み込むことができる。例えば、一実施形態では、マルチブロックコポリマーの第２のブロックは、以下の式（Ｂ１）のユニットの１以上を含む。  
【化４】
2021533210.tif 000006
【００４４】
式（Ｂ１）において、各Ｒ１は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。例えば、一実施形態では、各Ｒ１は、それぞれ独立して水素またはメチルである。Ｂ１は、１〜１２個の炭素原子を含む有機スペーサー基である。例えば、一実施形態では、Ｂ１は、Ｃ１−１２アルキレンである。式（Ｂ１）において、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、約１０〜約５０００の範囲の整数である。
例えば、一実施形態では、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、約３０〜約１０００の範囲内の整数である。
【００４５】
コポリマー組成物の実施形態において、式（Ｂ１）のユニットは、下記の式（Ｂ２）で表されるユニットである。
【化５】
2021533210.tif 000007
【００４６】
式（Ｂ２）において、ｂ１は、約１〜約１２の範囲の整数である。
一実施形態において、式（Ｂ１）または（Ｂ２）の各Ｒ１は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して約３０から約１００の範囲の整数である。
コポリマー組成物の一実施形態では、式（Ｂ２）のユニットは、以下の式（Ｂ３）で表されるユニットである。
【化６】
2021533210.tif 000008
【００４７】
式（Ｂ３）において、ｍ１およびｍ２は、ｍ１およびｍ２の和が式（Ｂ２）のｍに等しくなるような整数である。
同様に、式（Ｂ３）中の変数ｎ１およびｎ２は、ｎ１およびｎ２の和が式（Ｂ２）のｎに等しくなるような整数である。
一実施形態では、コポリマー組成物は、式（Ｂ１）が下記式のＥＧＰＬＬＡＤカルボネートユニットである少なくとも１つの第２のブロックを有するマルチブロックコポリマーを含む。
【化７】
2021533210.tif 000009
【００４８】
本明細書に記載のコポリマー組成物は、広い範囲で変化する分子量を有するマルチブロックコポリマーを含むことができる。
様々な実施形態において、マルチブロックコポリマーは、１００ｋＤａ以上、約１１０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以下、約１７５ｋＤａ以下、または前述の値のいずれかの間の任意の範囲の数平均分子量を有する。
例えば、様々な実施形態において、マルチブロックコポリマーは、約１００ｋＤａ〜約２００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有する。
【００４９】
本明細書に記載のコポリマー組成物は、以下の実施例および図１〜５を含む、本明細書に提供される教示によって導かれる日常的な実験を用いて、当業者であれば様々な方法で製造することができる。例えば、一実施形態では、式（Ａ１ａ）の芳香族ジオールモノマーと式（Ｂ１ａ）の脂肪族ジオールモノマーとを共重合することを含む、本明細書に記載のコポリマー組成物を製造する方法が提供される。
【化８】
2021533210.tif 000010
【００５０】
式（Ａ１ａ）において、Ａ１は、４〜３０個の炭素原子を含む有機スペーサー基である。  例えば、一実施形態では、Ａ１は、下記の式（Ａ２）で表される有機スペーサー基である。
【化９】
2021533210.tif 000011
【００５１】
式（Ａ２）において、ａ１は１〜１２の範囲の整数である。        
【００５２】
式（Ａ１ａ）において、Ｘ１はＩまたはＢｒであり、本明細書で他の場所で議論されるように、Ｉ原子およびＢｒ原子は、得られるマルチブロックコポリマーの第１のブロックを第２のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量で、式（Ａ１ａ）の芳香族ジオールモノマー中に含有され得る重原子の例である。
式（Ａ１ａ）において、各ａ２は、独立して、式（ａ１）のモノマーのフェニル環の少なくとも１つに少なくとも１つのＸ１が結合していることを条件として、０から３の範囲の整数である。様々な実施形態において、ａ２は１または２である。一実施形態において、Ｘ１はＩであり、ａ２は１または２である。
【００５３】
式（Ｂ１ａ）において、Ｂ１は、１から１２個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり；各Ｒ１は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；そしてｍおよびｎは、それぞれ独立して約１０から約５００の範囲の整数である。
式（Ａ１ａ）のモノマーと式（Ｂ１ａ）のモノマーとの共重合は、マルチブロックコポリマーを形成するように選択された反応条件下で、ホスゲン源の存在下で行われる。
当業者は、本明細書に提供される教示によって導かれる日常的な実験を採用することによって、そのような反応条件を選択することができる。
【００５４】
様々な実施形態において、式（Ａ１ａ）のモノマーは、下記の式（Ａ１ｂ）で表されるモノマーである。
【化１０】
2021533210.tif 000012
【００５５】
式（Ａ１ｂ）において、ａ１は、１〜１２の範囲の整数である。例えば、様々な実施形態において、式（Ａ１ｂ）のモノマーは、下記式ＰｒＤ-ｄｉＩ２ＤＡＴの芳香族ジオールモノマーである。
【化１１】
2021533210.tif 000013
【００５６】
他の実施形態では、式（Ａ１ｂ）のモノマーは、下記式ＥＧ-ｄｉＩ２ＤＡＴの芳香族ジオールモノマーである。
【化１２】
2021533210.tif 000014
【００５７】
様々な実施形態において、式（Ｂ１ａ）のモノマーは、下記の式（Ｂ１ｂ）で表されるモノマーである。
【化１３】
2021533210.tif 000015
【００５８】
式（Ｂ１ｂ）において、ｂ１は１〜１２の範囲の整数である。例えば、様々な実施形態において、式（Ｂ１ｂ）のモノマーは、下記式のＥＧＰＬＬＡＤの脂肪族ジオールモノマーである。
【化１４】
2021533210.tif 000016
【００５９】
他の実施形態では、式（Ｂ１ｂ）のモノマーは、下記式のＥＧＰＬＧＡジオールの脂肪族ジオールモノマーである。
【化１５】
2021533210.tif 000017
【００６０】
式中、変数ｍ１およびｍ２は、ｍ１およびｍ２の和が式（Ｂ１ｂ）のｍに等しくなるような整数であり、ｎ１およびｎ２は、ｎ１およびｎ２の和が式（Ｂ１ｂ）のｎに等しくなるような整数である。
【００６１】
式（Ａ１ａ）の芳香族ジオールモノマーおよび式（Ｂ１ａ）の脂肪族ジオールモノマーの分子量は、広い範囲で変化させることができ、したがって、得られるマルチブロックコポリマーおよび／または本明細書の他の場所に記載されるコポリマー組成物において望ましい特性を達成するように選択することができる。例えば、様々な実施形態において、式（Ｂ１ａ）のモノマーの数平均分子量は、約２ｋＤａ〜約３５ｋＤａ；約３ｋＤａ〜約２０ｋＤａ；または約４ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲である。
【００６２】
マルチブロックコポリマーを形成するために、式（Ａ１ａ）の芳香族ジオールモノマーと式（Ｂ１ａ）の脂肪族ジオールモノマーとの間の重合のための反応条件は、本明細書に提供される教示によって導かれる日常的な実験を用いて、当業者であれば決定することができる。式（Ａ１ａ）の芳香族ジオールモノマーおよび式（Ｂ１ａ）の脂肪族ジオールモノマーの相対量は、それぞれの分子量および所望の化学量論に応じて、広い範囲にわたって変化させることができる。例えば、様々な実施形態において、マルチブロックコポリマーを形成するために選択される条件は、式（Ａ１ａ）のモノマーと式（Ｂ１ａ）のモノマーとの重量比が７：３から３：７の範囲にあるようなものである。
【００６３】
図４Ａ〜４Ｃに例示された重合の速度論に関して本明細書で他の場所で議論されるように、マルチブロックコポリマーを作るためにホスゲン源の存在下でコモノマーを共重合するための反応条件は、別のモノマーに関して１つのモノマーの組み込みを有利にするように選択され得る。
一実施形態では、マルチブロックコポリマーを製造するための反応条件は、式（Ａ１ｂ）のモノマーが組み込まれる速度と比較して、式（Ｂ１ａ）のモノマーがホスゲン源の存在下でマルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を増加させるように選択される。例えば、式（Ｂ１ａ）のモノマーがマルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を（式（Ａ１ｂ）のモノマーが組み込まれる速度と比較して）増加させる反応条件は、ホスゲン源が式（Ａ１ａ）のモノマーと反応する速度よりも速い速度で、式（Ａ１ａ）のモノマーと式（Ｂ１ａ）のモノマーとを含む混合物にホスゲン源を添加することを復ｍｍでも良い。一実施形態では、ホスゲン源は、トリホスゲンを含む。      
【００６４】
様々な実施形態において、本明細書で教示されるコポリマー組成物は、生体適合性、生分解性および／または生体吸収性である。 本明細書で教示されるようにそれらの機械的特性が改善され得る態様から見て、そのようなコポリマー組成物は、多くの実用的な用途に好ましい。本明細書で教示されるコポリマー組成物の様々な実施形態は、移植可能な医療デバイスへの組み込みを含む、貴重な物理的および化学的特性を有する様々な有用な物品を製造するために使用され得る。
有用な物品は、コポリマーの分解温度がガラス転移温度および／または結晶性溶融温度を超える場合に、ブロー成形、押出成形、および射出成形などの従来のポリマー熱成形技術によって成形することができ、または圧縮成形、射出成形、溶媒鋳造、スピン鋳造、および湿式紡糸などの従来の非熱成形技術を使用することができる。
２つ以上の方法の組み合わせを使用することができる。
これらのコポリマーから調製された成形品は、特に、医療インプラント用途のための生体適合性、生分解性および／または生体吸収性の生体材料として有用である。
【００６５】
植え込み可能な医療デバイスへのコポリマー組成物の組み込みは、様々な方法で達成され得る。
例えば、いくつかの実施形態では、植え込み可能な医療デバイスは、ステントを形成するためのさらなる加工（例えば、レーザー切断）に適したチューブのような一般的に円筒形の形状を形成するために、本明細書に記載されるようなマルチブロックコポリマーを構成するコポリマー組成物をブロー成形することを含む工程によって形成されるステントである。
他の実施形態では、本明細書に記載されるようなマルチブロックコポリマーを構成するコポリマー組成物（任意に、シロリムスまたはラパマイシンのような生物学的に活性な化合物を含む）を、移植可能な医療デバイスまたはその一部に組み込むことができ、および／またはコーティングすることができる。コポリマー組成物は、生物学的に活性な化合物、例えば、薬物のような治療薬を含むように配合することができ、それにより、植え込み可能な医療デバイスが、植え込みのインビボ部位で、またはその近傍で薬物を送達することを可能にする。
【００６６】
様々な実施形態では、植え込み可能な医療デバイスは、ステントである。ステントは、多くの異なるタイプの形態を有していてもよい。例えば、ステントは、拡張可能なステントであってもよい。別の実施形態では、ステントは、シート状ステント、編組ステント、自己拡張性ステント、編組ステント、変形可能ステント、またはスライドアンドロックステントの形態を有するように構成されてもよい。ステント製作工程は、コポリマーの押出シートを、例えば、レーザー切断、エッチング、機械的切断、または他の方法を介して切断し、得られた切断部分をステントに組み立てるような二次元的な製作方法、または固体形態からデバイスを三次元的に製作する同様の方法をさらに含んでいてもよい。
【００６７】
他の実施形態では、コポリマーは、本明細書に記載されているようなコポリマー、または金属などの別の材料のいずれかで作られた植え込み可能なデバイス、特にステントの表面上のコーティングを形成する。そのようなコーティングは、ディッピング、スプレーコーティング、それらの組み合わせなどの技術を介してステント上に形成されてもよい。さらに、ステントは、少なくとも１つの繊維材料、硬化性材料、積層材料および／または織布材料から構成されてもよい。また、医療デバイスは、ステントグラフトまたは塞栓療法に使用されるデバイスであってもよい。
【００６８】
本明細書に記載されたポリマーが採用され得るステント製品およびその製造方法の詳細は、参照により組み込まれる米国特許公開第２００６００３４７６９号に開示されており、特にそのようなステント製品および製造方法を記載する目的のために開示されている。ステントは、好ましくは、本明細書に記載された放射性不透過性コポリマー組成物から作製され、デバイスの透視的位置決めを可能にする。
【００６９】
本明細書に記載されたコポリマー組成物の好ましい実施形態に関連する特性の非常に有益な組み合わせは、そのようなコポリマーの実施形態が、ステント以外の様々な再吸収性医療デバイス、特に有益な放射線不透過性および生体適合性を有し、生体吸収の様々な時間を有する移植可能な医療デバイスを製造するための使用に好適であることを意味する。例えば、コポリマーの例示的な実施形態は、他の医療システム、例えば、筋骨格系または整形外科系（例えば、以下、「筋骨格系」という。腱、靭帯、骨、軟骨骨格、平滑筋）；神経系（例えば、脊髄、脳、目、内耳）；呼吸系（例えば、鼻腔および副鼻腔、気管、喉頭、肺）；生殖系（例えば 泌尿器系（例えば、腎臓、膀胱、尿道、尿管）；消化器系（例えば、口腔、歯、唾液腺、咽頭、食道、胃、小腸、結腸）、外分泌機能（胆道、胆嚢、肝臓、虫垂、直腸管）；内分泌系（例えば、膵臓／膵島、下垂体）；内分泌系（例えば、膵臓／膵島、下垂体）。内分泌系（例：膵臓・膵島、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎、松果体）、造血系（例：血液・骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、リンパ管）、および腸管系（例：皮膚、毛髪、爪、汗腺、皮脂腺）である。
【００７０】
本明細書に記載されたコポリマー組成物の実施形態は、創傷閉鎖デバイス、ヘルニア修復メッシュ、胃ラップバンド、薬物送達インプラント、心臓デバイスの移植のためのエンベロープ、他の心臓血管用途のデバイス、胆道ステント、食道ステント、膣ステント、肺気管／ブロンカスステントなどの非心臓血管用途のステントを作製するために使用することができる。
【００７１】
さらに、本明細書に記載されたコポリマー組成物の実施形態は、例えば、癌性組織の除去および臓器の除去において、組織除去の領域を追跡するために使用される移植可能な、放射線不透過性のディスク、プラグ、および他のデバイス、ならびに創傷閉鎖、骨および／または軟骨への組織の取り付け、止血（恒常性）、結紮（結紮）、外科的癒着防止などでの使用に適したステープルおよびクリップを製造するための使用に適している。本明細書に記載されるコポリマー組成物の実施形態はまた、医療機器、特に移植可能な医療機器のための様々なコーティングを製造するための使用に好適である。さらに、いくつかの好ましい実施形態では、本発明のコポリマー組成物の実施形態は、有利には、前十字靭帯（ＡＣＬ）、腱板／腱板カップ、および他の骨格変形の矯正、予防、再建、および修復を含む用途で使用するための、例えば、放射性不透過性生分解性スクリュー（干渉スクリュー）、放射性不透過性生分解性縫合糸アンカー、およびそのようなものを含む、様々な再吸収性整形外科デバイスの製造に使用することができる。
【００７２】
本明細書に記載のコポリマーの実施形態から有利に形成され得る他のデバイスには、組織工学における使用のために設計されたデバイスが含まれる。好適な再吸収性デバイスの例としては、組織工学的足場および移植片（例えば、神経再生に使用される血管移植片、移植片またはインプラント）が挙げられる。本明細書に記載されたコポリマーの実施形態はまた、内部創傷を閉鎖するために使用するのに有効な様々なデバイスを形成するために使用されてもよい。非限定的な例としては、様々な外科手術、美容整形、および心臓の創傷閉鎖用途で使用するための縫合糸、クリップ、ステープル、有刺またはメッシュ縫合糸、移植可能な器官支持体などが挙げられる。
【００７３】
歯科用途に有用な様々なデバイスは、好ましくは、本明細書に記載されるコポリマー組成物の実施形態から形成され得る。例えば、誘導組織再生のためのデバイス、義歯装着者のための歯槽骨稜置換デバイス、および上顎顔面骨の再生のためのデバイスは、例えば、外科医または歯科医が簡単なＸ線撮影によってそのようなインプラントの配置および連続的な機能を確認できるように、放射線不透過性であるなど、本明細書に記載された望ましい特性のうちの１つ以上を有することが有利であるかもしれない。
【００７４】
本明細書に記載のコポリマー組成物の好ましい実施形態は、腫瘍および血管奇形、例えば、子宮筋腫、腫瘍（すなわち、化学塞栓）、出血（例えば、出血を伴う外傷の間）、および動静脈奇形、瘻孔および動脈瘤を治療するための血液供給の一時的かつ治療的な制限または遮断のための放射線不透過性ポリマー性塞栓療法製品の製造にも有用である。本明細書に記載された共重合体組成物の実施形態が採用され得る塞栓療法製品および製造方法の詳細は、米国特許公開第２００５０１０６１１９号Ａ１に開示されており、その開示は参照により組み込まれており、特にそのような製品および方法を記載する目的のために開示されている。塞栓療法治療方法は、その本質的に全身性ではなく局所的なものであり、製品は、好ましくは、送達および治療の透視下でのモニタリングを可能にするために、本明細書に記載されたコポリマー組成物の放射性不透過性の実施形態から作製される。
【００７５】
本明細書に記載されたポリマーは、多種多様な治療剤送達デバイスの製造においてさらに有用である。そのようなデバイスは、例えば、以前に定義されたような医薬品（すなわち、薬物）および／または生物学的薬剤を含み、生体分子、遺伝物質、および処理された生物学的材料などを含む、様々な治療薬との使用に適応され得る。治療薬を体内に送達することが可能な任意の数の輸送システムは、癌、血管内問題、歯の問題、肥満、感染症などの治療における治療薬送達のためのデバイスを含む、任意の数の輸送システムを作ることができる。
【００７６】
本明細書に記載されるようなコポリマー組成物は、マルチブロックコポリマーに加えて、例えば、治療剤、可塑剤、充填剤、結晶化核剤、防腐剤、安定剤、光活性化剤など、意図される用途に応じて、１つ以上の成分を含んでいてもよい。例えば、一実施形態では、本明細書に記載されるようなコポリマー組成物を含む医療デバイスは、さらに、医薬剤、生物学的薬剤および／または磁気共鳴増強剤などの少なくとも１つの治療剤の有効量を含む。好ましい医薬剤の非限定的な例としては、免疫抑制剤、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤が挙げられる。治療剤は、コポリマー組成物の実施形態と共投与されてもよい。好ましい実施形態では、治療剤の少なくとも一部は、コポリマー組成物内に含まれる。別の実施形態では、治療剤の少なくとも一部は、医療器具の表面のコポリマーコーティング内に含まれる。
【００７７】
好ましい免疫抑制剤の非限定的な例としては、シロリムスおよびエベロリムスが挙げられる。
好ましい化学療法剤の非限定的な例としては、タキサン、タキシニン、タキソール、パクリタキセル、ジオキソルビシン、シスプラチン、アドリアマイシン、およびブレオマイシンが挙げられる。
好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の非限定的な例としては、アスピリン、デキサ−メタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、Ｒｏｆｅｘｃｏｘｉｂ、ＣｅｌｅｃｏｘｉｂおよびＶａｌｄｅｃｏｘｉｂ）が挙げられる。
好ましいステロイド性抗炎症化合物の非限定的な例としては、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンが挙げられる。
１つ以上の治療薬を含む混合物を使用してもよい。
好ましい磁気共鳴増強剤の非限定的な例としては、ガドリニウム塩、例えば炭酸ガドリニウム、酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００７８】
医療機器に存在する追加成分の量は、望ましくは、意図された用途のために有効であるように選択される。
例えば、治療剤は、好ましくは、医療デバイスが投与または移植される患者において所望の治療効果を達成するのに有効な量で医療デバイス中に存在する。
このような量は、本明細書で提供されるガイダンスによって情報を得た日常的な実験によって決定することができる。
特定の実施形態において、所望の治療効果は生物学的応答である。
実施形態では、医療機器における治療薬は、少なくとも1つの生物学的応答を促進するように選択され、好ましくは、血栓症、細胞付着、細胞増殖、炎症性細胞の誘引、マトリックス蛋白質の沈着、血栓症の阻害、細胞付着の阻害、細胞増殖の阻害、炎症性細胞の阻害、およびマトリックス蛋白質の沈着の阻害を含む群から選択される生物学的応答を促進する。
医療機器における磁気共鳴増強剤の量は、放射線画像診断を容易にするのに有効な量であることが望ましく、本明細書で提供されるガイダンスによって情報を得た日常的な実験によって決定することができる。
【００７９】
本明細書中で使用される「医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、特定の生理学的（代謝）反応を刺激する疾患の緩和、治療、または予防を目的とする物質を包含する。本明細書で使用される「生物学的薬剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、生物系において構造的および／または機能的活性を有する任意の物質を包含し、これらには、限定されないが、臓器、組織または細胞ベースの誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、核酸（動物、植物、微生物）が含まれる。およびウイルス性のもの）であって、任意の配列およびサイズの天然および組換えおよび合成のもの、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、腫瘍遺伝子、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖類、脂質、リポソーム、または他の細胞構成要素またはオルガネラ（例えば受容体およびリガンド）である。
さらに、本明細書で使用される「生物学的薬剤」という用語には、人の病気または傷害の予防、治療または治癒に適用されるウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分またはその誘導体、アレルゲン製品、または類似製品、またはアルスフェナミンまたはその誘導体（または任意の三価の有機ヒ素化合物）が含まれる（公衆衛生サービス法（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２（ａ））のセクション３５１（ａ）に基づく）。
さらに、「生物学的製剤」という用語は、
１）天然または組換え生物、抗体、組織またはそのような分子の合成アナログによって産生され精製された生物学的活性ペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、または核酸を包含し；
２）本明細書で使用される「遺伝物質」であって、核酸（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）、遺伝的要素、遺伝子、対立遺伝子、構造遺伝子、調節遺伝子、オペレーター遺伝子、遺伝子補体を包含する、ゲノム、遺伝暗号、コドン、アンチコドン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソーム染色体外遺伝要素、プラスマゲン、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子突然変異、遺伝子配列、エクソン、イントロン、および
３）本明細書で使用される「加工された生物製剤（ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）」、例えば、操作を受けた細胞、組織または臓器を含んでもよい。
また、治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）は、ビタミンもしくはミネラル物質または他の天然成分を含んでもよい。
【００８０】
血管系、例えばステントに埋め込まれた医療デバイスについては、治療薬の量は、再狭窄または血栓症を阻害するのに十分であるか、またはステントを装着した組織の何らかの他の状態に影響を及ぼすのに十分であることが望ましく、例えば、脆弱なプラークを治癒させ、および／または破裂を予防し、または内皮化を刺激する。
治療剤は、好適な実施形態に従って、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、および脂質低下、コレステロール修飾剤、抗血栓剤および抗血小板剤からなる群から選択することができる。
ステントのいくつかの好ましい実施形態において、治療剤は、薬剤がポリマーとブレンドされるか、または当業者に公知の他の手段によって混合されるので、ステント内に含有される。
ステントの他の好ましい実施形態では、治療剤は、ステント表面上のコポリマーコーティングから送達される。
別の好ましい変形例では、治療剤は、コポリマーコーティングなしで送達される。
ステントの他の好ましい態様において、治療剤は、ステントの少なくとも１つの領域または１つの表面から送達される。
治療薬は、ステントの少なくとも１つの部分の治療薬の送達のために使用されるコポリマーまたは担体の実施形態に化学的に結合されてもよく、および／または治療薬は、ステント本体の少なくとも１つの部分を含むコポリマーの実施形態に化学的に結合されてもよい。
１つの好ましい実施形態では、複数の治療薬を送達することができる。
相分離度の異なるコポリマー材料の密度
【００８１】
本明細書に記載されるようなマルチブロックコポリマーの例示的な実施形態における相分離の程度は、相分離の程度によって変化する。
より少ない不連続相分離（連続相など）を有するコポリマーの例は、より多い相分離（より大きな不連続ドメインなど）を有する例よりも実質的に高い密度を有する。
したがって、相分離の程度は、コポリマー材料の全体的な密度に影響を与える。
【００８２】
密度に対する相分離の効果は、図５の表１に示されており、これは、全体的に同じ組成（Ｐｏｌｙ（５０％ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋ）カルボネート）を有するが相分離の程度が異なる３つのマルチブロックコポリマーから形成されたブロー成形または「ブロー」チューブの絶対的な（骨格的な）密度の例を示している。
これらの密度値を、対応するコポリマーのＳＥＭ画像と共に表１に示す。
骨格密度は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ｇａｓ  ｐｙｃｎｏｍｅｔｅｒ法により測定した。
相分離の程度が異なる材料の機械的特性
【００８３】
本明細書に記載されているようなマルチブロックコポリマーにおける相分離の程度は、材料の機械的特性に実質的な影響を与えることができる。
【００８４】
コポリマーフィルムサンプルの試験
相分離の程度が異なるポリ（５０％ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋ）カルボネートマルチブロックコポリマーから調製したフィルムの引張特性を測定し、表２に示した。
試験は、生理学的に適切な条件（３７℃の水中）で、長方形のストリップを用いて、インストロン引張試験機を用いて、変形速度を１０インチ／分としながら実施した。
対応するコポリマー粉末を１９０℃で圧縮成形することにより、同様の厚さのフィルムを調製した。
【００８５】
表２のデータは、（ａ）降伏時応力や弾性率などの耐荷重パラメータが増加する傾向があり、（ｂ）マルチブロックコポリマーの不連続相のサイズが小さくなると、破断伸度が非常に大きく増加することを示しています。
これは、マルチブロックコポリマー材料の靭性が不連続相のサイズの減少に伴って増加していることを示している。
【表２】
2021533210.tif 000018
【００８６】
ブロー成形、押出成形されたコポリマーチューブサンプルの試験
相分離の程度が異なるＰｏｌｙ（５０％ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋ）炭酸塩マルチブロックコポリマーの押出／ブロー成形チューブの引張特性も測定し、表３に示した。長方形の共重合体ストリップを３．５ｍｍ内径のブローチューブから切断し、インストロン引張試験機を用いて１０ｉｎ／ｍｉｎの変形速度で、室温（２２℃）の空気中および生理学的に関連する条件（３７℃の水中）で試験した。
表３のデータから、強度や弾性率などの耐荷重特性は、不連続相の大きさが小さくなるにつれて増加することがわかる。また，破断伸度も不連続相の大きさが小さくなると増加する傾向があり，耐荷重特性の増加と相まって材料の靭性が大幅に向上していることがわかる。相分離の異なるマルチブロック共重合体間の破断伸度の差は、非可塑化条件（例えば、大気中、温度２２℃）での試験において特に顕著である。
【表３】
2021533210.tif 000019
相分離の程度が異なる材料の放射容量
【００８７】
放射線不透過特性を有する別個の相を有する本明細書に記載されるようなマルチブロックコポリマーにおける相分離の程度は、材料の全放射線不透過性に実質的な効果を有することができる。
相分離度の異なるポリ（５０％ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７ｋ）カルボネートマルチブロックコポリマーから同様の厚さ（約１２５μｍ）を有する足場（ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）を作製し、それらの放射線不透過性をＬａｂＶＩＥＷプラットフォーム（Ｘ線分析、ｖ．１．０．１）上でＣＰＧにより開発されたカスタムソフトウェアを有するＦｅｉｎＦｏｃｕｓ  ＦＸＳ  １００．２４デジタルＸ線システムを用いて測定した。
放射線不透過性は、ＡＳＴＭ  Ｆ６４０−１２に従って、試験試料の画像と標準アルミニウム工程ウェッジ（Ａｌｌｏｙ  １１０，３ｍｍおよび０．５ｍｍ工程）の画像の間のピクセル強度の特異的差異を定性的に決定することによって評価した。
離散相サイズが５μｍ未満のマルチブロック共重合体からの足場は０．７０〜０．８１ｍｍの範囲の等価合金厚さパラメータ値を有し、一方、同じ化学組成共重合体から製造されたが、１０〜１５μｍの範囲の離散相サイズを有する同様の厚さの足場は約５０％低い等価合金厚さパラメータ値を有していた。
ポリマー調製例
比較例１
米国特許第９，４１６，０９０号の実施例２１に記載された、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴカーボネートのユニットおよびＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカーボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
【００８８】
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３首丸底フラスコにＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ３０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）、ＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋ（数平均分子量約７ｋＤａを有する）３０ｇ（０．００４ｍｏｌ）、ピリジン１１．４ｇ（０．１４５ｍｏｌ）、クロロホルム３６０ｍＬを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た（溶液はわずかに白濁していた）。トリホスゲン（３．９６ｇ、ホスゲンの０．０４ｍｏｌ）をクロロホルム１２ｍＬに溶解し、この溶液を反応フラスコに２〜３時間かけて導入した。添加が完了した後、反応混合物を１３５ｍＬのＴＨＦと１５ｍＬの水の混合物で急冷した。反応混合物に水３５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。層を分離させた後、最上層の水性層を除去し、廃棄した。洗浄は、さらに３５０ｍＬのＤＩ水を２回加えて洗浄を繰り返した。次に、反応混合物を７００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを４Ｌのブレンダーで２回、５５０ｍＬのＩＰＡで粉砕した。生成物をろ過により単離し、真空オーブンで８０℃で乾燥させた。得られた５０％ＥＧＰＬＬＡＤポリマーを１９０℃で圧縮成形すると、均一な透明フィルムが得られた。
【００８９】
得られたコポリマーの数平均分子量は約７５ｋＤａであり、約６２℃と約１２０℃の２種類のガラス転移温度を有していた。
実施例２
ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットとＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋのユニットを含み、比較的小さな相分離ドメインを有するマルチブロックコポリマーの調製
【００９０】
反応は、取り外し可能な蓋を備えた１２Ｌのジャケット付き円筒容器内で行った。蓋には、動的粘度計、窒素出入口、トリホスゲン溶液添加用ポンプ入口、攪拌機パドルを装備した。容器に、６００±３ｇのＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴおよび６００±３ｇのＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋ（約７ｋＤａの数平均分子量を有する）を添加した。この混合物を４５℃で７２時間乾燥させた。７２時間の乾燥後、温度を２２℃に下げ、クロロホルム９６００±３ｇ、ピリジン２５１±３ｇを容器に添加した。固形物が溶液になるまで内容物を撹拌した。８７．７ｇのトリホスゲンを２５０．７ｇのクロロホルム中で撹拌し、トリホスゲン溶液を調製した。このトリホスゲン溶液を１．１８ｍｌ／ｍｉｎの速度で４時間かけて容器に添加し、反応混合物を２２℃で約１６時間撹拌した後、温度を３０℃まで上昇させ、３０分間撹拌した。
反応混合物にＴＨＦ９００ｍＬと水１００ｍＬの混合物を加えて急冷した。
【００９１】
反応混合物から、２−プロパノール（ＩＰＡ）で沈殿させることにより、生成物を粒状の粉末状に単離した。生成物を真空オーブンで４５℃で乾燥させた。生成物は、熱製造に先立ち、１００℃でさらに乾燥させた。
【００９２】
得られたコポリマーの数平均分子量は約１３５ｋＤａであり、約６２℃と約１２０℃の２種類のガラス転移温度を有していた。
実施例３
炭酸ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットとＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカルボネートのユニットを含み、ＳＥＭで見える相分離ドメインを持たないマルチブロックコポリマーの調製
【００９３】
反応は、取り外し可能な蓋を備えた１２Ｌのジャケット付き円筒容器内で行った。蓋には窒素入口と出口、トリホスゲン溶液添加用ポンプ入口、オーバーヘッドスターラーパドルを装備した。容器に、６００±３ｇのＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴおよび６００±３ｇのＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋ（約７ｋＤａの数平均分子量を有する）を添加した。この混合物を４５℃で７２時間乾燥させた。７２時間の乾燥後、温度を２２℃に下げ、クロロホルム９６００±３ｇ、ピリジン２５１±３ｇを容器に添加した。固形物が溶液になるまで内容物を撹拌した。８７．７ｇのトリホスゲンを２５０．７ｇのクロロホルム中で撹拌し、トリホスゲン溶液を調製した。このトリホスゲン溶液をポンプを用いて、２．１５ｍｌ／分の速度で約２時間かけて容器に添加し、約１．５時間攪拌した後、温度を３０℃に上げて３０分間攪拌した。
反応混合物にＴＨＦ９００ｍＬと水１００ｍＬの混合物を加えて急冷した。  
【００９４】
反応混合物から、２−プロパノール（ＩＰＡ）を用いた多重沈殿により、生成物を粒状粉末の形態で単離した。生成物を真空オーブンで４５℃で乾燥させた。生成物は、熱製造に先立ち、１００℃でさらに乾燥させた。
【００９５】
得られたコポリマーの数平均分子量は約１３５ｋＤａであり、ガラス転移温度は約６２℃であった。
実施例４
ＥＧ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットとＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
【００９６】
メカニカルスターラー及び液体添加装置を備えた１Ｌの３首丸底フラスコにＥＧ−ｄｉＩ２ＤＡＴ５０ｇ（０．０５８ｍｏｌ）、ＥＧＬＬＡＤ７Ｋ（数平均分子量約７ｋＤａを有する）５０ｇ（０．００７１ｍｏｌ）、ピリジン１１．４ｇ（０．２７６ｍｏｌ）及びクロロホルム５４０ｍＬを入れ、１５分間撹拌して清澄な溶液を得た。トリホスゲン（８．７３ｇ、ホスゲンの０．０８４ｍｏｌ）をクロロホルム３１ｍｌに溶解し、この溶液を反応フラスコに３時間かけて導入した。反応混合物を２Ｌビーカーに移した。撹拌しながら、ＩＰＡ７５０ｍＬを反応混合物にゆっくりと加えた。ポリマーはゲルとして沈殿した。このゲルを４Ｌの工業用ブレンダーに移し、ＩＰＡ７５０ｍＬで粉砕した。ポリマーは微粒子として得られた。それを真空オーブン中で５５℃で２４時間、１００℃で１時間乾燥させた。ピリジンの最後の痕跡を除去するために、ポリマーを２Ｌのビーカーにジクロロメタン（ＤＣＭ）６００ｍＬに溶解し、得られた粘性溶液にＩＰＡ９００ｍＬをゆっくりとした速度で添加した。生成物は微粒子として析出した。上清を除去した後、沈殿物をＩＰＡ３００ｍＬで撹拌した。上清を除去した後、最後のステップをさらに２回繰り返した。沈殿物を最終的に濾過により分離し、５５℃の真空オーブンで９０時間乾燥させた。
実施例５
ＥＧ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットとＥＧＰＬＬＡＤ１５Ｋカルボネートのユニットを含むマルチブロック共重合体の調製
【００９７】
メカニカルスターラー及び液体添加装置を備えた２Ｌの３首丸底フラスコに、ＥＧ−ｄｉＩ２ＤＡＴ５０ｇ（０．０５８ｍｏｌ）、ＥＧＬＬＡＤ１５Ｋ（数平均分子量約１５ｋＤａ）５０ｇ（０．００３３ｍｏｌ）、ピリジン２２．２４ｍＬ（０．２７６ｍｏｌ）、クロロホルム５４０ｍＬを入れ、１５分間撹拌して清澄な溶液を得た。トリホスゲン（８．７３ｇ、０．０８４ｍｏｌのホスゲン）をクロロホルム３１ｍＬに溶解し、この溶液を反応フラスコに３時間かけて導入した。反応混合物を２Ｌビーカーに移した。撹拌しながら、ＩＰＡ９００ｍＬを反応混合物にゆっくりと加えた。ポリマーは微粉末として析出し、ろ過により分離した。沈殿物をフラスコに戻し、ＩＰＡ３００ｍＬを加えて撹拌した後、ろ過により分離した。沈殿物は、わずかに不透明な溶液が得られたときに、ＤＣＭ５００ｍＬを溶解した。ＩＰＡ７５０ｍＬを加えてポリマーを沈殿させた。上清を除去し、沈殿物を４００ｍＬのＩＰＡで撹拌し、ポリマーを濾過により単離し、ＩＰＡの２５０ｍＬでフィルター上で洗浄した。ポリマーを５５℃の真空オーブンで１００時間乾燥させた。
実施例６
分子量３０００のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ジオール（ＥＧＰＬＧＡ３０００ジオール）の調製
【００９８】
１Ｌの３首丸底フラスコに、１００ｇのＬ−ラクチドと１００ｇのグリコリドを入れた。モノマー混合物を窒素雰囲気下でステンレス製スターラーを用いて撹拌した。フラスコをオイルバスを用いて、窒素を流しながら２時間、５０℃の温度に加熱した。温度を１１０℃まで上昇させ、シリンジを用いてエチレングリコール４．２３ｇを添加した。１５０℃に昇温し、Ｚｒ（ａｃａｃ）４  ０．１２ｇを加え、５時間攪拌を続けた後、室温まで冷却した。固形分にクロロホルム５００ｍＬを加えて２４時間撹拌したところ、ほとんどの固形分が溶解し、一部のゲル粒子も存在した。この溶液にヘプタンを加えることにより、清澄な溶液を分離し、生成物を沈殿させた。固体生成物を分離し、４５℃の真空オーブンで３日間乾燥させた。  
【００９９】
生成物をアセトン５００ｍＬで撹拌し、遠心分離機を用いて沈殿物を分離することにより、さらに精製した。固体生成物（ＥＧＰＬＧＡ３０００ジオール）を４０℃の真空オーブンで乾燥させた。
実施例７
ポリ（５０％ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−５０％ＰＬＧＡ３０００カルボネート）の調製
【０１００】
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３首丸底フラスコに、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ７２ｇ、ＥＧＰＬＧＡ３０００ジオール（実施例６に記載のように調製）７２ｇ、ピリジン３４．７ｇ、クロロホルム１１５０ｍＬを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（１２．０９ｇ、０．１２２ｍｏｌのホスゲン）をクロロホルム３１ｍＬに溶解し、この溶液を３．５時間かけて反応フラスコに導入した。反応混合物を、水に１０％ＴＨＦ１２０ｍＬを加えて急冷した。攪拌しながら１．５ＬのＩＰＡを反応混合物にゆっくりと加え、沈降させた。上清をサイフォンアウトし、沈殿物を（ｉ）ＩＰＡ８００ｍＬ、（ｉｉ）ＩＰＡ４００ｍＬでさらに処理した。 
【０１０１】
沈殿物をジクロロメタン（ＤＣＭ）８５０ｍＬに再溶解し、ＩＰＡ（１．５Ｌ）で沈殿させた後、上記のようにＩＰＡで処理した。このステップをさらに１回繰り返し、生成物を４Ｌの工業用ブレンダーに移し、ＩＰＡ７５０ｍＬで粉砕した。最後に、生成物を７００ｍＬのＤＣＭに溶解した。これを１５００ｍＬのＩＰＡで沈殿させ、ポリマーを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって分離した。最上層を除去し、ポリマーをＩＰＡの各２００ｍＬで３回洗浄した後、３００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。生成物をガラスパンに移し、５５℃の真空オーブンで２４時間乾燥させ、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートの５０％単位とＥＧＰＬＧＡ３００００カーボネートの５０％単位を含むマルチブロックコポリマーであるポリ（５０％ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−５０％ＰＬＧＡ３０００カーボネート）を得た。
実施例８
ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットとＥＧＰＬＬＡＤ１４Ｋカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
【０１０２】
メカニカルスターラーと液体添加装置を備えた３Ｌの３ネックフラスコにＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴ  ７５ｇ、ＥＧＰＬＬＡＤ１４Ｋ  ７５ｇ、ピリジン２９．６８ｇ、クロロホルム１２００ｍＬを入れ、１５分間撹拌して清澄な溶液を得た。トリホスゲン（１０．３９ｇ、０．１２２ｍｏｌのホスゲン）を４１ｍｌのクロロホルムに溶解し、この溶液を２時間かけて反応フラスコに導入した。反応混合物を一晩撹拌した後、水に１０％ＴＨＦ１２０ｍＬを加えて急冷した。攪拌しながら、ＩＰＡ８００ｍＬを反応混合物にゆっくりと加え、沈降させた。上清をサイフォンアウトし、沈殿物を（ｉ）ＩＰＡ８００ｍＬ、（ｉｉ）ＩＰＡ４００ｍＬでさらに処理した。沈殿物は、不純物を除去するために、ＤＣＭで複数回の再溶解と再沈殿を受けた。生成物を乾燥パンに移し、１００℃の真空オーブンで２４時間乾燥させ、ＰｒＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットとＥＧＰＬＬＡＤ１４Ｋカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーを得た。
実施例９
テトラエチレングリコール−ｄｉＩ２ＤＡＴ（ＴＥＧ−ｄｉＩ２ＤＡＴ）カルボネートのユニットとＥＧＬＬＡＤ７Ｋカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
【０１０３】
メカニカルスターラーと液体添加装置を備えた３Ｌの３首フラスコに、モノマーＴＥＧ−ｄｉ  Ｉ２ＤＡＴ  １００ｇ、ＰＬＬＡＤ７Ｋ  １００ｇ、ピリジン３９．９１ｍＬ、クロロホルム１０８１ｍＬを入れ、１５分間撹拌して清澄な溶液を得た。トリホスゲン（１３．０７ｇ）をクロロホルム３５ｍｌに溶解し、粘性のある溶液が得られるまで反応フラスコに導入した。反応混合物を一晩撹拌した後、水に１０％ＴＨＦ１９０ｍＬを加えて急冷した。攪拌しながらＩＰＡ１５００ｍＬを反応混合物に加え、一晩静置した。上清をサイフォンアウトし、沈殿物をさらにＩＰＡ７５０ｍＬとＩＰＡ３５０ｍＬで処理し、各処理後に上清を除去した。沈殿物は、真空下でブフナー漏斗を用いて分離した。生成物を４５℃の真空オーブン中で４８時間乾燥させ、ＴＥＧ−ｄｉＩ２ＤＡＴカルボネートのユニットおよびＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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