(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲタンパク質の標的ユビキチン化を介したＥＧＦＲの分解及びその後のプロテアソームによる分解を特に引き起こす化合物を提供する。本発明の化合物は、さまざまながんの治療に有用である。2021525219.tif 000068【選択図】なし
2021525219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2021525219.tif 000067
［式中、
Ｌは、
ｉ）−アリール−（ＣＨ２）１−２−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−フェニル−（ＣＨ２）１−２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｉｉ）−ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−ヘテロアリール−（ＣＨ２）１−２−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−ピリジニル−（ＣＨ２）１−２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｉｖ）−ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｖ）−ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）１−１０−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）１−１０−ピペリジル−；及び
ｖｉ）−ヘテロアリール−（ＣＨ２）１−２−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−ピリジニル−（ＣＨ２）１−２−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ピペリジル−、又は
ｂ．−ピリジニル−（ＣＨ２）１−２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ピペリジル−
からなる群より選択され、
ここで、各アリール又はヘテロアリール部分は、
ａ．ハロゲン、特にＦ、又は
ｂ．Ｃ１−６アルキル、特にメチル
により、独立して置換されることができ；
Ｒ１はＨであり；
Ａはヘテロアリール、特に
ａ．チアゾリル、又は
ｂ．ピリジニルであり；
Ｂはアリール、特にフェニルであり、このアリールは
ａ．非置換であるか、又は
ｂ．
ｉ．ハロゲン、特にＦ、
ｉｉ．Ｃ１−６アルキル、特にメチル、及び
ｉｉｉ．ヒドロキシ
から個別に選択される１−２の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌが、
ｉ）−５Ｆ−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｉｉ）−フェニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
ｉｉｉ）−フェニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、
ｉｖ）−ピリジニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−ピペリジル−、
ｖ）−ピリジニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
ｖｉ）−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）１−ピペリジル−、
ｖｉｉ−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｖｉｉｉ）−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−ＮＨ−、及び
ｉｘ）−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ−
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａがチアゾリルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｂがフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［［４−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］アセチル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−［１−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］メチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］アセチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＧＦＲタンパク質の標的ユビキチン化を介したＥＧＦＲの分解及びその後のプロテアソームによる分解を特に引き起こす化合物を提供する。
本発明の化合物は、さまざまながんの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
小分子によって促進される標的タンパク質分解の分野は、過去数年にわたって集中的に研究されてきた。１
【０００３】
タンパク質の分解は、さまざまな細胞機能で役割を果たす。つまり、調節タンパク質の濃度は、小ペプチドへの分解を通じて調整され、細胞の健康及び生産性が維持される。
【０００４】
セレブロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成するタンパク質であり、さまざまな他のタンパク質をユビキチン化する。セレブロンは、抗がんサリドマイド類似体の主要な標的として知られている。セレブロンのより高い発現は、がん療法におけるサリドマイド類似体の効率に関連している。
【０００５】
最近では、いくつかの二官能性化合物が標識ユビキチン化の有用な調節因子として記載されてきた。例えば国際公開第２０１３０２０５５７号２、同第２０１３０６３５６０号３、同第２０１３１０６６４３号４、同第２０１５１６０８４５号５、同第２０１６０１１９０６号６、同第２０１６１０５５１８号７、同第２０１７００７６１２号８、同第２０１７０２４３１８号９、及び同第２０１７１１７４７３号１０。
【０００６】
ＥＧＦＲ阻害剤、特にＴ７９０Ｍ含有ＥＧＦＲ変異体の選択的阻害剤が、例えば国際公開第２０１４０８１７１８号１１、同第２０１４２１０３５４号１２及びＺｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ１３に記載されている。
【０００７】
ＥＧＦＲの分解のための二官能性分子は、例えば国際公開第２０１７１８５０３６号１４に記載されている。
【０００８】
しかしながら、がんの効果的な治療が依然として必要である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＥＧＦＲタンパク質の標的ユビキチン化を介したＥＧＦＲの分解及びその後のプロテアソームによる分解を特に引き起こす化合物を提供する。本発明の化合物は、さまざまながんの治療に有用である。本発明の化合物は、一方では普遍的に発現したＥ３リガーゼタンパク質セレブロン（ＣＲＢＮ）に結合し、ＣＲＢＮ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ錯体の基質特異性を改変し、ＥＧＦＲの動員及びユビキチン化をもたらす。本発明の化合物はまた、Ｔ７９０Ｍ含有ＥＧＦＲ変異体の選択的阻害剤でもある。
【００１０】
本発明は、式Ｉ
2021525219.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載の通りであるか、又はその薬学的に許容される塩である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、がんの治療的及び／又は予防的処置に有用である。
【００１２】
本発明の化合物は、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接しており、前記タンパク質の分解をもたらす場合に、標的タンパク質に結合する部分に結合される、Ｅ３ユビキチンリガーゼ部分としての本発明の化合物を含む二官能性化合物の一部としてさらに使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、上記の化合物の調製、それらを含有する医薬、それらの製造並びにがんの治療的及び／又は予防的処置における上記の化合物の使用を提供する。
【００１４】
本明細書で使用される一般的な用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか又は他の基と組み合わせて出現するかに関係なく適用される。
【００１５】
別途指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに矛盾しない限り複数形を含むことが留意されなければならない。
【００１６】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、炭化水素基を表し、これは、直鎖状又は分岐状であり得、単一又は複数の分岐であり、ここで、アルキル基は、概して、１から６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル等を含む。特定の基はメチルである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を意味する。特定の基はＦである。
【００１８】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４から９個の環原子からなる、一価の飽和又は部分不飽和の単環系又は二環系を指す。特定の「ヘテロシクリル」は、Ｎである１から２個の環ヘテロ原子を含む、４から６個の環原子の飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。特定の基は、ピペラジニル及びピペリジニルである。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５から１２個の環原子からなる、一価の芳香族複素環式の単環又は二環系を指す。特定の「ヘテロアリール」は、一つのＮを含む、６個の環原子を有する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。特定の基はピリジニルである。
【００２１】
サブユニット「Ｌ」の一部である「ピペラジニル」は、それぞれの「Ｎ」を介して両端で結合される。
【００２２】
サブユニット「Ｌ」の一部である「ピペリジニル」は、「Ｎ」を介して一端で結合される。
【００２３】
サブユニット「Ｌ」は、「Ｃ」を介して分子のアルキニル部分に、「Ｎ」を用いて分子のイソインドリニル部分に結合され、例えば、Ｌがアリール−（ＣＨ２）１−２−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−であるとき、式Ｉの化合物は、
2021525219.tif 000004
である。
【００２４】
「薬学的に許容される」という用語は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、動物及びヒトの医薬用途に許容される薬学的組成物を調製するのに有用な物質の属性を表す。
【００２５】
用語「薬学的に許容される塩」とは、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適する塩を指す。無機酸及び有機酸を有する適切な塩の例は、限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特定の酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００２６】
用語「薬学的に許容される補助物質」とは、単体及び補助物質、例えば希釈剤、又は配合物の他の成分と互換性がある添加剤を指す。
【００２７】
用語「薬学的組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分を組み合わせることから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。特に、この用語は、一又は複数の活性成分、及び不活性成分を含む任意選択的な担体を含む生成物、並びにそれら成分のうちのいずれか二つ以上の組み合わせ、錯体形成又は凝集から、又はそれら成分のうちの一又は複数の解離から、又はそれら成分のうちの一又は複数の他の種類の反応又は相互作用から直接的又は間接的に生じるいずれかの生成物を包含する。
【００２８】
「治療的有効量」とは、病状を治療するために対象に投与されるとき、病状についてそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療される病状、治療される重症度又は疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要因に応じて変化するだろう。
【００２９】
変数について言及するときの用語「本明細書に規定される」及び「本明細書に記載される」とは、参照により、変数の広義の定義と、もしあれば、特定の、より具体的な、また最も具体的な定義を組み込む。
【００３０】
化学反応について言及するときの用語「治療すること」、「接触させること」及び「反応させること」は、示された及び／又は所望の生成物を製造するために適切な条件下で、二つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせから必ずしも直接生じるとは限らない、すなわち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成につながる混合物中に生成される一又は複数の中間体が存在し得ることを理解されたい。
【００３１】
用語「薬学的に許容される添加剤」は、医薬製品の処方に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、バッファー、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、又は潤滑剤などの治療活性がなく、無毒のあらゆる成分を意味する。
【００３２】
不斉炭素が化学構造中に存在するときはいつでも、その不斉炭素に付随するすべての立体異性体は、構造によって純粋な立体異性体及びその混合物として包含されることが意図される。
【００３３】
本発明はまた、薬学的組成物、上記化合物の使用方法及び上記化合物の調製方法も提供する。
【００３４】
すべての別個の実施態様は組み合わされてもよい。
【００３５】
Ｅ１：本発明の一実施態様は、式Ｉ
2021525219.tif 000005
［式中、
Ｌは、
ｉ）−アリール−（ＣＨ２）１−２−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−フェニル−（ＣＨ２）１−２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｉｉ）−ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−ヘテロアリール−（ＣＨ２）１−２−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−ピリジニル−（ＣＨ２）１−２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｉｖ）−ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−、特に
ａ．−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−；
ｖ）−ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）１−１０−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）１−１０−ピペリジル−；及び
ｖｉ）−ヘテロアリール−（ＣＨ２）１−２−ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−ピリジニル−（ＣＨ２）１−２−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ピペリジル−、又は
ｂ．−ピリジニル−（ＣＨ２）１−２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−１０−ピペリジル−
からなる群より選択され、
ここで、各アリール又はヘテロアリール部分は、
ａ．ハロゲン、特にＦ、又は
ｂ．Ｃ１−６アルキル、特にメチル
により、独立して置換されることができ；
Ｒ１はＨであり；
Ａはヘテロアリール、特に
ａ．チアゾリル、又は
ｂ．ピリジニルであり；
Ｂはアリール、特にフェニルであり、このアリールは
ａ．非置換であるか、又は
ｂ．
ｉ．ハロゲン、特にＦ、又は
ｉｉ．Ｃ１−６アルキル、特にメチル、及び
ｉｉｉ．ヒドロキシ
から個別に選択される１−２の置換基で置換されている］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
Ｅ２：Ｌが、
ｉ）−５Ｆ−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｉｉ）−フェニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
ｉｉｉ）−フェニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、
ｉｖ）−ピリジニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−ピペリジル−、
ｖ）−ピリジニル−（ＣＨ２）１−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
ｖｉ）−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）１−ピペリジル−、
ｖｉｉ）−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｖｉｉｉ）−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−ＮＨ−、及び
ｉｘ）−ピリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピペリジル−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ−
からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００３７】
Ｅ３：Ａが、チアゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００３８】
Ｅ４：Ｂが、フェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００３９】
Ｅ５：
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［［４−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］アセチル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−［１−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］メチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］アセチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００４０】
１．医薬としての使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【００４１】
Ｅ６：がんの治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００４２】
Ｅ７：がんの治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【００４３】
Ｅ８：本明細書に記載される化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物。
【００４４】
Ｅ９：本発明の特定の実施態様は、医薬としての使用のための、本明細書に記載される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩について言及する。
【００４５】
Ｅ１０：本発明の特定の一実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
Ｅ１１：本発明の特定の実施態様は、がんの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
Ｅ１２：本発明の特定の実施態様は、がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
Ｅ１３：本発明の特定の一実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む薬学的組成物に関する。
【００４９】
Ｅ１４：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与することによる、がんの治療的及び／又は予防的処置のための方法に関する。
【００５０】
さらに、本発明は、すべての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらのすべての対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体、並びに式Ｉの化合物のそれらの溶媒和物を含む。
【００５１】
式Ｉの化合物は、一又は複数の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。追加の不斉中心は、分子上のさまざまな置換基の性質に応じて存在し得る。そのような各不斉中心は、独立して二つの光学異性体を生成し、混合物中及び純粋又は部分的に精製された化合物としてのすべての可能な光学異性体及びジアステレオマーが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当該技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離するなど、当該技術分野で周知の方法により行うことができる。
【００５２】
実施態様では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、＞９０重量％の所望の異性体、特に＞９５重量％の所望の異性体、又はより具体的には＞９９重量％の所望の異性体を含有する化合物を意味し、前記重量パーセントは、化合物の異性体の全重量に基づく。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製され得る。鏡像異性体の分離は、最終生成物上で、あるいは適切な中間体上で行われ得る。
【００５３】
式Ｉの化合物は、実施例に記載されるスキームに従って調製され得る。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法に従って調製され得る。
【００５４】
式Ｉの化合物の調製は、さらに、以下のスキームでより詳細に記載される。
【００５５】
2021525219.tif 000006
一般式Ｉのイソインドリン−アセチレンベースの化合物は、例えば、ＴＢＴＵ等のカップリング剤を用いた、式１の適切に置換された酸及び式２の適切に置換されたアミンとのアミド結合により得ることができ、式３の所望のアミド誘導体をもたらす。脱保護、続いて式５のヨード又はブロモ置換されたメチル  ２−（ブロモメチル）ベンゾエートは、所望のイソインドリン  ６をもたらす。式７の適切な置換アセチレン（ａｃｅｔｌｙｎｅ）との薗頭カップリングは、所望の一般式Ｉのイソインドリン−アセチレン系化合物を形成する（スキーム１）。
【００５６】
一般的に言えば、式Ｉの化合物の合成に使用される工程の順序は、場合によっては変更することもできる。
【００５７】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィーまたはこれらの組み合わせの手順などの任意の適切な分離又は精製手順により行うことができる。適切な分離及び精製手順の特定の説明は、以下の調製法及び実施例を参照して行うことができる。しかしながら、他の同等の分離又は精製手順も、当然、使用され得る。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。キラル合成中間体のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。
【００５８】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物が塩基性である場合、それらは、対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等による処理により達成される。
【００５９】
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式Ｉの化合物及びすべての中間生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、又は当該技術分野で知られる方法又はそれに類似する方法により調製することができる。
【００６０】
本発明における一般式Ｉの化合物は官能基において誘導体化され、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に戻るように変換できる誘導体が提供され得ることが理解されよう。
【００６１】
薬理試験
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、貴重な薬理特性を有する。化合物は、本明細書以下で示す試験に従って調査された。
【００６２】
ＥＧＦＲ分解アッセイ（細胞）
ＢａＦ３  ＥＧＦＲ変異細胞株の生成
ＢａＦ３親細胞株をＤＳＭＺから購入し、１０％ＦＢＳ及び１０ｎｇ／ｍＬインターロイキン３（ＩＬ−３）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が補充されたＲＰＭＩ培地で成長させた。
【００６３】
ＥＧＦＲ変異体（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５３Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５３Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）をＰＧＫプロモーターの制御下でｐＣＤＨレンチウイルスベクター（ＳｙｓｔｅｍＢｉｏ）にクローン化し、ＤＮＡ配列決定により確認した。各変異体についての得られた遺伝子発現ベクターは、パッケージングベクターと混合され、１０ｍＬのＤＭＥＭ培地中２ｘ１０Ｅ６  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）にコトランスフェクトされて、製造業者のプロトコル（Ｏｒｉｇｅｎｅ）に従って、レンチウイルス粒子が生成された。
【００６４】
トランスフェクションの３日後、ウイルスの上清を採取し、濾過した。１２ウェルプレートの一つのウェルにおいて、０．５ｍＬのウイルスの上清を１０％のＦＢＳ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３、及び５μｇ／ｍＬのポリブレンを含む１．５ｍＬのＲＰＭＩ培地に含有される２Ｅ６  Ｂａ／Ｆ３細胞に添加した。プレートを２，０００ｒｐｍで１時間室温で遠心分離し、感染した細胞を組織培養インキュベーターで一晩３７℃で保持した。細胞を新鮮なＢａＦ３培地中で一度洗浄し、０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンが補充された培地中の１２ウェルプレートの０．５Ｅ６細胞／ウェルで再播種した。細胞をこの培地中で３週間維持した。ＩＬ−３−独立の、ＥＧＦＲ変異形質転換細胞を、１０％のＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ培地に日常的に維持した。
【００６５】
材料
ＲＰＭＩ  １６４０フェノールレッド不含培地及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）をＧｉｂｃｏ  （Grand Island, NY, USA）から購入した。ＥＧＦＲトータルキット及びＥＧＦＲホスホ−Ｙ１０６８キットをＣｉｓｂｉｏ（Bedford, MA, USA）から購入した。ＢａＦ３  ＥＧＦＲ変異細胞株（ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）細胞株を、上に報告したプロトコルに従って、社内で生成した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートをＶＷＲ（Radnor, PA , USA）から入手した。
【００６６】
ＥＧＦＲ分解分析
ＥＧＦＲトータルキットを使用してＦＲＥＴシグナルの定量化に基づいて、ＥＧＦＲの分解を決定した。検出されたＦＲＥＴシグナルは、細胞中の全ＥＧＦＲタンパク質レベルと相関する。簡潔には、試験化合物を、１μΜの最高濃度から１１ポイントで、４回の半対数滴定で３８４ウェルプレートに添加した。その後、ＢａＦ３  ＥＧＦＲ変異細胞株（ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）を、１ウェル当たり１００００細胞の細胞密度で３８４ウェルプレートに添加した。プレートを４時間にわたって５％  ＣＯ２で３７℃で保持した。４時間のインキュベーション後、４Ｘ溶解バッファーを細胞に添加し、その後、マイクロプレートを５００ｒｐｍで３０分間室温でプレートシェーカーで撹拌した。次に、全ＥＧＦＲ抗体溶液を細胞に添加し、細胞をさらに４時間室温でインキュベートした。最後に、ＦＲＥＴシグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ  （PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）で得た。試験化合物の不存在下で処理した細胞はネガティブコントロールであり、抗体溶液のみを含有する溶解バッファーはポジティブコントロールであった。
2021525219.tif 000007
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【００６７】
薬学的組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容される塩は、例えば薬学的調製物の形態で、治療的に活性な物質として使用することができる。薬学的調製物は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、ドラジェ、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、又は例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
【００６８】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルのためのこのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体及び液状ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質によっては、通常軟質ゼラチンカプセルの場合担体は不要である。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、油脂、半液状又は液状ポリオールなどである。
【００６９】
さらに、薬学的調製物は、薬学的に許容される補助物質、例えば保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。薬学的調製物は、さらに他の治療上価値のある物質も含有し得る。
【００７０】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に不活性な担体を含有する医薬も、式Ｉの一又は複数の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、及び必要に応じて一又は複数の他の治療的に価値のある物質を、一又は複数の治療的に不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法として、本発明で提供される。
【００７１】
投与量は、広い制限内で変動させることができ、当然、それぞれの特定の事例において個体の要件に合わせる必要がある。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の対応する量の１日あたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇで変動し得る。１日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されてもよく、さらに、示されていることが判明した場合、上限を超えることもできる。
【００７２】
以下の実施例は、限定することなく本発明を示しているが、単にその代表として機能するにすぎない。薬学的調製物は、簡便には、約１−５００ｍｇ、特に１−１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。本発明による組成物の例は以下である。
【００７３】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常のやり方で製造する：
2021525219.tif 000016
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
【００７４】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセルを製造する：
2021525219.tif 000017
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７５】
式Ｉの化合物、ラクトース及びコーンスターチを、初めにミキサーで混合し、その後粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクを添加し、完全に混合する。機械で混合物を適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００７６】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
2021525219.tif 000018
2021525219.tif 000019
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の温かい溶融物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【００７７】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
2021525219.tif 000020
製造手順
坐剤の塊をガラス容器又は鋼容器に溶融させ、完全に混合し、４５℃に冷却する。その後すぐに、式Ｉの微粉状の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤型に注ぎ、放冷する；その後、坐剤を型から取り出し、ワックスペーパー又は金属箔に個別に詰める。
【００７８】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
2021525219.tif 000021
製造手順
式Ｉの化合物をポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、量を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰分を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【００７９】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェを製造する：
2021525219.tif 000022
製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶性セルロース及びカルボキシメチル  セルロース  ナトリウムＴと混合し、ポリビニルピロリドンが水に入った混合物で顆粒にする。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
【実施例】
【００８０】
以下の実施例は、本発明の説明のために提供される。これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にその代表例である。
【００８１】
実施例１
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［［４−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミヘキサノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート
2021525219.tif 000023
（２ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル−酢酸（９．５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。
チアゾール−２−アミン（３．７９ｇ、３７．８ｍｏｌ、１当量）、ヒューニッヒ塩基（１４．７ｇ、１９．８ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ、３当量）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（３６．１ｇ、３３．８ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴下した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。所望のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（１２ｇ、９５％収率）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
工程２：（２ＲＳ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
2021525219.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例１、工程１）（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのＭｅＯＨ及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（２７．７ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。混合物を５時間室温で撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾燥させ、次の工程で直接使用した。所望の（２ＲＳ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（定量的収率）を灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021525219.tif 000025
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１、工程２）（１．２２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのジオキサン及び２．５ｍｌのＤＭＡに溶解させた。メチル  ２−（ブロモメチル）−５−ヨードベンゾエート（ＣＡＳ  １３１０３７７−５６−０）（１．６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（２．２８ｇ、３．１４ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで二回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタンの０：１００から１００：０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（８７０ｍｇ、４１％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021525219.tif 000026
４−エチニルベンズアルデヒド（４００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのジクロロメタン及びｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（６９０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）に溶解させ、続いて、トリアセトキシヒドロボレート  ナトリウム（７８０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ジクロロメタンで二回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタンの０：１００から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−エチニルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、７３％収率）を無色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［４−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021525219.tif 000027
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−エチニルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１、工程４）（６６４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．７５当量）を１２ｍｌのＴＨＦに溶解させた。トリエチルアミン（３８３ｍｇ、０．５３ｍｌ、３．７９ｍｍｏｌ、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで二回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノールの１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［４−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（定量的収率）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
工程６：（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
2021525219.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［４−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１、工程５）から出発する実施例１、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
工程７：６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサン酸
2021525219.tif 000029
６−アミノヘキサン酸（１．７ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ  ８３５６１６−６０−９）（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５．７ｍｌ、３２．５８ｍｍｏｌ、３当量）が５０ｍｌのＤＭＳＯに入った混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を反応混合物に添加し、酢酸エチルで四回抽出した（それぞれ２００．０ｍｌ）。混合有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチルの３：１から０：１の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサン酸（１．４ｇ、３１％収率）を緑色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
工程８：（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［［４−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
2021525219.tif 000030
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１、工程６）及び６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサン酸（実施例１、工程７）から出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９１７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例２
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：メチル  ５−［２−［３−オキソ−２−［（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート
2021525219.tif 000031
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）及びメチル  ５−エチニルピコリネートから出発する実施例１、工程５に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
工程２：５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸
2021525219.tif 000032
メチル  ５−［２−［３−オキソ−２−［（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート（実施例２、工程１）（９００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、９ｍｌのＴＨＦ及び３ｍｌのＭｅＯＨ及び水酸化ナトリウム（１Ｍ）（３．５４ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ、２当量）に添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。５ｍｌの１Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液を添加し、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。所望の５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸（８６２ｍｇ、９９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021525219.tif 000033
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例２、工程２）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を明黄色の泡として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
工程４：５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
2021525219.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２、工程３）から出発する実施例１、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を明黄色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
工程５：４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタン酸
2021525219.tif 000035
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ  ８３５６１６−６０−９）及び４−アミノ酪酸から出発する実施例１、工程７に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物をライトグリーンの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
工程６：Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
2021525219.tif 000036
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２、工程４）及び４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタン酸（実施例２、工程５）から出発する実施例１、工程１に記載されるもの同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９１８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例３
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１、工程６）及び４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタン酸（実施例２、工程５）から出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例４
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（５−エチニル−２−ピリジル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート  ｅ
2021525219.tif 000037
５−エチニルピコリンアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレートから出発する実施例１、工程４に記載されるものと同様の化学を使用して、標識化合物を褐色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
工程２：（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−ピリジル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
2021525219.tif 000038
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（５−エチニル−２−ピリジル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４、工程１）から出発する実施例１、工程５及び６に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−ピリジル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例４、工程２）及び４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタン酸（実施例２、工程５）から出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８８８．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【００９９】
実施例５
Ｎ−［１−［２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］アセチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］アセテート
2021525219.tif 000039
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ  ８３５６１６−６０−９）及びグリシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル塩酸塩から出発する実施例１、工程７に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋−ｔＢｕ）。
【０１００】
工程１：
２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］酢酸
2021525219.tif 000040
ＨＣｌの代わりにＴＦＡを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］アセテート（実施例５、工程１）から出発する実施例１、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
工程３：Ｎ−［１−［２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］アセチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
2021525219.tif 000041
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２、工程４）及び２−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］酢酸（実施例５、工程２）から出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物をオレンジ色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例６
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
2021525219.tif 000042
溶媒としてＤＭＳＯの代わりにＮＭＰを使用し、２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ  ８３５６１６−６０−９）及び４−アミノブタン−１−オールから出発する実施例１、工程７に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を橙色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
工程２：４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン
2021525219.tif 000043
［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例６、工程１）（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び四臭化炭素（１．１５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）がＤＣＭ（３０ｍｌ）に入った混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をエバポレートし、粗生成物を、へプタン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（８６０ｍｇ、６８％収率）を暗緑色の泡として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．２／４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
工程３：Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
2021525219.tif 000044
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２、工程４）（６５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例６、工程２）（５２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びヒューニッヒ塩基（８２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、６当量）を室温で添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ジクロロメタン：メタノールが９：１の混合物で数回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノールの１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１２ｍｇ、１３％収率）を黄色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例７
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート
（２ＲＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｌ）アミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸から出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
工程２：
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例７、工程１）から出発する実施例１、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を明緑色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
工程３：
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（６−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７、工程２）及びメチル  ２−（ブロモメチル）−５−ヨードベンゾエートから出発する実施例１、工程３に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
工程４：メチル  ５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート
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（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（６−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（実施例７、工程３）及びメチル  ５−エチニルピコリネートから出発する実施例１、工程５に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
工程５：５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸
2021525219.tif 000046
５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート（実施例７、工程４）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから出発する実施例２、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニルｌ］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
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５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例７、工程５）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
工程７：５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
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ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例７、工程６）から出発する実施例１、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
工程８：Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
2021525219.tif 000049
５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例７、工程７）及び４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタン酸（実施例２、工程５）から出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９６６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
工程９：Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
2021525219.tif 000050
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例７、工程８）（４０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、０−５℃に冷却した。ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．１６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、水（４５μｌ、２．４８ｍｍｏｌ、６０当量）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を用いて乾燥させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタンの０：１００から２０：８０の勾配で溶出シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のＮ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブタノイル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、５５％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例８
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
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（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）及びエチニルトリメチルシランから出発する実施例１、工程５に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を明黄色の泡として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
工程２：メチル  ３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート
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トリメチルシリル保護基の切断のためにＴＢＡＦを使用し、（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例８、工程１）及びメチル  ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートから出発する実施例１、工程５に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
工程３：３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸
2021525219.tif 000053
メチル  ３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート（実施例８、工程２）から出発する実施例２、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021525219.tif 000054
３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例８、工程３）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を橙色の泡として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１８】
工程４：３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
2021525219.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８、工程４）から出発する実施例１、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
工程５：Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
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３−フルオロ−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８、工程４）及び４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例６、工程２）から出発する実施例６、工程３に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９２２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例９
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−酢酸
６−ブロモイソインドリン−１−オン（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、０−５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（１．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２当量）を０−５℃で少しずつ添加し、５分後に（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニル−酢酸（４．３４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０７当量）を添加し、混合物を０−５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で抽出し、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させて、所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−酢酸（５．７８ｇ、８９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．９／３４７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−酢酸（実施例９、工程１）及び２−アミノピリジンから出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．９／４２３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
工程３：メチル  ５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート
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（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例９、工程２）及びメチル  ５−エチニルピコリネートから出発する実施例１、工程５に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
工程４：５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸
2021525219.tif 000058
メチル  ５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキシレート  （実施例９、工程３）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから出発する実施例２、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
工程５：  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021525219.tif 000059
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例９、工程４）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を白色の泡として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
工程６：５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド
2021525219.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボニルｌ］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９、工程５）から出発する実施例１、工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
工程７：Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
2021525219.tif 000061
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例９、工程６）及び４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例６、工程２）から出発する実施例６、工程３に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の泡として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例１０
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
５−［２−［２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例７、工程７）及び４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例６、工程２）から出発する実施例６、工程３及び実施例７、工程９に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９３８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例１１
Ｎ−［１−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］メチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：５−［４−（ブロモメチル）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン
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２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−５−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ  ８３５６１６−６１−０）及び４−ピペリジルメタノールから出発する実施例６、工程１及び工程２に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
工程２：Ｎ−［１−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］メチル］−４−ピペリジル］−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
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５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例９、工程６）及び５−［４−（ブロモメチル）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１１、工程１）から出発する実施例６、工程３に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９２５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例１２
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］アセチル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−ピリジル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド塩酸塩
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（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例９、工程２）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（５−エチニル−２−ピリジル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４、工程１）から出発する実施例１、工程５及び工程６に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
工程２：２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］酢酸
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２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ  ８３５６１６−６０−９）及び２−（４−ピペリジル）酢酸塩酸塩から出発する実施例１、工程７に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
工程３：（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−［［４−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］アセチル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
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（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−ピリジル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２、工程１）及び２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］酢酸（実施例１２、工程２）から出発する実施例１、工程１に記載されるものと同様の化学を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９２４．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３３】
１Collins et al., Biochem J, 2017, 474(7), 1127−47
２国際公開第２０１３０２０５５７号
３国際公開第２０１３０６３５６０号
４国際公開第２０１３１０６６４３号
５国際公開第２０１５１６０８４５号
６国際公開第２０１６０１１９０６号
７国際公開第２０１６１０５５１８号
８国際公開第２０１７００７６１２号
９国際公開第２０１７０２４３１８号
１０国際公開第２０１７１１７４７３号
１１国際公開第２０１４０８１７１８号
１２国際公開第２０１４２１０３５４号
１３ZHOU et al., "Novel mutant−selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M", NATURE, (20091224), vol. 462, no. 7276, doi:10.1038/nature08622, ISSN 0028−0836, pages 1070 − 1074
１４国際公開第２０１７１８５０３６号
【国際調査報告】
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