(57)【要約】薬物、デバイス、または処置に関連する、進行中の任意抽出された臨床試験からのデータを動的にモニタリングする、方法と過程は、人間の関与なしに研究データを、自動的かつ継続的に非盲検化する。一実施形態では、処置効果、傾向比、最大傾向比、平均傾向比、最小サンプルサイズ比、信頼区間、および条件付きパワーなどの、統計パラメータの完全な追跡が、情報時間に沿ったすべての点で、連続的に計算される。一実施形態では、方法は、進行中の臨床試験のための決定、すなわち、無駄である、有望である、サンプルサイズ再推定、を早期に結論付ける。一実施形態では、正確なタイプＩエラー比制御、処置効果の中央不偏推定、および正確な二面信頼区間を、連続的に計算することができる。【選択図】図８
2021533518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または状態に関連する進行中の臨床試験を動的に監視および評価する方法であって、以下を含む方法。
（１）上記の進行中の臨床試験からのデータ収集システムによって盲検化されたデータをリアルタイムで収集する。
（２）前記データ収集システムで動作可能な非盲検システムによって前記盲検データを非盲検データに自動的に非盲検化する。
（３）上記の非ブラインドデータに基づいて、エンジンによる統計量、しきい値、成功および失敗の境界を継続的に計算し、
（４）次のいずれかを示す最初の評価結果を出力する。
−進行中の臨床試験は有望であり、
−進行中の臨床試験は絶望的であり、終了する必要があると述べる
ここで、前記統計量は、最大傾向比（ｍＴＲ）、サンプルサイズ比（ＳＳＲ）、および平均傾向比のうちの１つまたは複数から選択され、
ここで、
【数１】
2021533518.tif 000145
当初予定されていた情報に基づく情報時間（分数）として
【数２】
2021533518.tif 000146
前記ＳＳＲ＝新しいサンプルサイズ／元のサンプルサイズ。ここで、前記新しいサンプルサイズ
【数３】
2021533518.tif 000147
は、以下を満たすことによって計算され：
【数４】
2021533518.tif 000148
上記の平均傾向比は次のように計算され：
【数５】
2021533518.tif 000149
【請求項２】
前記統計量が、１つまたは複数のスコア統計、点推定をさらに含む、請求項１に記載の方法
【数６】
2021533518.tif 000150
およびその９５％信頼区間、Ｗａｌｄ統計（Ｚ（ｔ））、および
【数７】
2021533518.tif 000151
【請求項３】
以下の１つまたは複数が満たされる場合、前記進行中の臨床試験が有望である、請求項２に記載の方法：
（１）前記ｍＴＲの値は（０．２、０．４）の範囲内であり、
（２）上記平均傾向比の値は０．２以上であり、
（３）上記のスコア統計の値は、情報時間に沿って常に上昇傾向にあるか、常に正であり、
（４）上記のスコア統計対情報時間のプロットの傾きは正であり、
（５）上記のサンプルサイズ比（ＳＳＲ）は３以下である。
【請求項４】
前記進行中の臨床試験は絶望的であり、以下の１つまたは複数が満たされたときに終了されるべきである、請求項２に記載の方法：
（１）上記のｍＴＲの値は−０．３未満であり、上記の点推定値は負である
（２）上記の点推定値は、９０回以上負であることが観察されている（各ペアを数えます）
（３）上記のスコア統計の値は、情報時間に沿って常に下降傾向にあるか、常に負になっている
（４）前記スコア統計対情報時間のプロットの傾きはゼロまたはほぼゼロであり、前記スコア統計が統計的に有意なレベルｐ＜０．０５で前記成功境界を越える可能性はないか、または非常に限られている。そして
（５）上記のサンプルサイズ比（ＳＳＲ）は３より大きい。
【請求項５】
前記進行中の臨床試験が有望である場合、前記方法は、前記進行中の臨床試験の第２の評価を実施し、サンプルサイズ調整が必要かどうかを示す第２の結果を出力することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＳＲが［０．６、１．２］の範囲で安定化されるとき、サンプルサイズ調整が必要とされない、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＳＲが安定しており、０．６未満または１．２より大きい場合、サンプルサイズ調整が必要である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記データ収集システムは、電子データキャプチャ（ＥＤＣ）システムである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記データ収集システムが双方向ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記エンジンが動的データ監視（ＤＤＭ）エンジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記所望の条件付きパワーが少なくとも９０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
疾患または状態に関連する進行中の臨床試験を動的に監視および評価するためのシステムであって、前記システムは以下を含む。
（１）上記の進行中の臨床試験から盲検化されたデータをリアルタイムで収集するデータ収集システム。
（２）前記データ収集システムで動作可能であり、前記ブラインドデータを非ブラインドデータに自動的にブラインド解除する非ブラインドシステム、
（３）上記の非ブラインドデータに基づいて、統計量、しきい値、成功と失敗の境界を継続的に計算するエンジン。
（４）次のいずれかを示す最初の評価結果を出力する出力ユニットまたはインターフェース。
−進行中の臨床試験は有望であると述べました。そして
−進行中の臨床試験は絶望的であり、終了すべきであると述べた。
ここで、前記統計量は、最大傾向比（ｍＴＲ）、サンプルサイズ比（ＳＳＲ）、および平均傾向比のうちの１つまたは複数から選択され、
ここで、
【数８】
2021533518.tif 000152
当初予定されていた情報に基づく情報時間（分数）として
【数９】
2021533518.tif 000153
前記ＳＳＲ＝新しいサンプルサイズ／元のサンプルサイズ。ここで、前記新しいサンプルサイズ
【数１０】
2021533518.tif 000154
は、以下を満たすことによって計算され：
【数１１】
2021533518.tif 000155
上記の平均傾向比は次のように計算され：
【数１２】
2021533518.tif 000156
【請求項１３】
前記統計量が、１つまたは複数のスコア統計、点推定をさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
【数１３】
2021533518.tif 000157
およびその９５％信頼区間、Ｗａｌｄ統計（Ｚ（ｔ））、および
【数１４】
2021533518.tif 000158
【請求項１４】
以下の１つまたは複数が満たされる場合、前記進行中の臨床試験が有望である、請求項１３に記載のシステム。
（１）スコア統計の値は、情報時間に沿って常に上昇傾向にあるか、常に正であり、
（２）スコア統計対情報時間のプロットの傾きは正であり、
（３）前記ｍＴＲの値は（０．２、０．４）の範囲内であり、
（４）当該平均傾向比の値は０．２以上であり、
（５）上記のサンプルサイズ比（ＳＳＲ）は３以下である。
【請求項１５】
前記進行中の臨床試験は絶望的であり、以下の１つまたは複数が満たされたときに終了されるべきである、請求項１３に記載のシステム。
（１）上記のｍＴＲの値は−０．３未満であり、上記の点推定値は負です。
（２）上記の点推定値は、９０回以上（各ペアを数える）負であることが観察されます。
（３）上記のスコア統計の値は、情報時間に沿って常に減少傾向にあるか、常に負になっています。
（４）前記スコア統計対情報時間のプロットの傾きはゼロまたはほぼゼロであり、前記スコア統計が統計的に有意なレベルｐ＜０．０５で前記成功境界を越える可能性はないか、または非常に限られている。
（５）上記のサンプルサイズ比（ＳＳＲ）は３より大きい。
【請求項１６】
前記進行中の臨床試験が有望である場合、前記エンジンは、前記進行中の臨床試験の第２の評価をさらに実施し、サンプルサイズ調整が必要かどうかを示す第２の結果を出力する、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１７】
前記ＳＳＲが［０．６、１．２］の範囲で安定化されるとき、サンプルサイズ調整が必要とされない、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ＳＳＲが安定化され、０．６未満または１．２を超える場合、サンプルサイズ調整が必要である、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記データ収集システムは、電子データキャプチャ（ＥＤＣ）システムである、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２０】
前記データ収集システムは、対話型ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）である、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２１】
前記エンジンが動的データ監視（ＤＤＭ）エンジンである、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２２】
前記所望の条件付きパワーが少なくとも９０％である、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２３】
疾患または状態に関連する進行中の臨床試験を動的に監視および評価する方法であって、以下を含む方法。
（１）上記の進行中の臨床試験からのデータ収集システムによって盲検化されたデータをリアルタイムで収集する。
（２）前記データ収集システムで動作可能な非盲検システムによって前記盲検データを非盲検データに自動的に非盲検化する。
（３）エンジンにより、統計量を継続的に計算し、前記非ブラインドデータに基づいて閾値および成功および失敗の境界を導出する。ここで、前記閾値および前記成功および失敗の境界は、シミュレーションを通じて前記統計量から継続的に導出される。
（４）次のいずれかを示す評価結果を出力します。
−進行中の臨床試験は有望であり、
−進行中の臨床試験は絶望的であり、終了する必要があると述べました。
ここで、前記統計量は、スコア統計、点推定からの１つまたは複数から選択される
【数１５】
2021533518.tif 000159
およびその９５％信頼区間、Ｗａｌｄ統計（Ｚ（ｔ））、
【数１６】
2021533518.tif 000160
最大傾向比（ｍＴＲ）、サンプルサイズ比（ＳＳＲ）、および平均傾向比、
ここで：
【数１７】
2021533518.tif 000161
当初予定されていた情報に基づく情報時間（分数）として
【数１８】
2021533518.tif 000162
前記ＳＳＲ＝新しいサンプルサイズ／元のサンプルサイズ。ここで、前記新しいサンプルサイズ
【数１９】
2021533518.tif 000163
は、以下を満たすことによって計算される：
【数２０】
2021533518.tif 000164
上記の平均傾向比は次のように計算される：
【数２１】
2021533518.tif 000165
【請求項２４】
ステップ（４）における前記評価結果が、調整可能であり、以下のように計算される臨界境界を考慮して得られる、請求項２３に記載の方法。
【数２２】
2021533518.tif 000166
タイプＩのエラーを制御するため。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年２月２日出願の米国仮特許出願第６１／２９１，３７６号、及び２０１９年１９月３日出願の米国仮特許出願第６２／３０３，３３２号の利点を主張するものである。これらの先の印加の全内容および開示は、本出願の中への文献を本明細書に取り込まれている。
【０００２】
本出願全体にわたって、様々な文献は引用される。また、それらの全体中のこれらの公報の開示は、本発明が関係する最先端技術をより十分に記載されたために本出願の中への文献によって取り込まれて、ここにある。
【０００３】
発明の実施形態は、進行中の臨床調査試行の動的なデータ監視および最適化用の系、方法とプロセスの方へ方向付けられる。
【０００４】
などの電子の患者データ管理システムを一般的に使用すること、用いられているＥＤＣ系、などの処置割付系、ＩＷＲＳ系および特に設計された統計包装、発明の実施形態は、進行中の臨床調査試行あるいは試験をダイナミックにモニタリングし最適化するための「閉端系」の方へ方向付けられる。発明のこの系、方法とプロセスは、調査研究に参加する任意の被験体あるいは人員への個々の処置割付を非ブラインド化せずに、薬物、医療機器あるいは臨床調査試行での他の処置の処置有効性スコアの計算を許可して、閉端系中の１つ以上サブシステムをそのために統合する。いつでも、新規なデータが一つにまとめられるので、臨床調査試験の種々相中に、あるいはその種々相の後に、発明の実施形態、自動的に、推定治療効果、境界を止めて更新されたその信頼区間（ＣＩ）（条件付きの力）、また所望の統計的検出力を達成し、かつ臨床試験の傾向を予言するシミュレーションを実施するために再度求められるような標本数を評価する。系も治療法の選択に使用することができる、集団淘汰、予後因子特定、患者処置およびヘルスケアでの実際の世界証拠（ＲＷＥ）用の本物の世界データ（ＲＷＤ）を用いる、薬物安全性および接続部のためのシグナル検出、薬物の次の承認、機器または処置。
【背景技術】
【０００５】
結合した状態で、食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、食物、化粧品、薬物、遺伝子治療と医療機器の及ぶ健康関連の産物にさらされた消費者の保護を監視する。ＦＤＡのガイダンスの下では、臨床試験は最終的に新規な薬物療法が意図した患者集団に適切かどうか確認する新医薬品、医療機器あるいは他の処置の安全性と有効性をテストするために実施される。本明細書で使用されるように、「薬物」、「医学」という用語は交換可能に使用され、含むように意図されるが、必ずしも制限されない、任意の薬物、医学、医薬品（化学的な小分子、複合体分娩、生物学的、など）、処置、医療機器あるいはＦＤＡの承認を獲得するために臨床調査試験、試行あるいは研究の使用を他の方法で必要とすること。
本明細書で使用されるように、「試験」、「試行」という用語は交換可能に使用され、新医薬品の安全性と有効性の方へ方向付けられて、本明細書に記載されたように、無作為化された臨床調査調査を意味するつもりだった。本明細書で使用されるように、「試験」、「試行」という用語はさらに意図される、含む、任意の相、それの段階または部分。
【０００６】
定義および略語
【０００７】
【表１−１】
2021533518.tif 000003
【０００８】
【表１−２】
2021533518.tif 000004
【０００９】
【表１−３】
2021533518.tif 000005
【００１０】
【表１−４】
2021533518.tif 000006
【００１１】
平均して、新医薬品が平均して６〜７年をとって、臨床試験を用いる、当初の発見から承認、そして市場まで旅行を単独で終えるのに少なくとも１０年かかる。個々の優れた薬物の研究開発への平均コストは２６億ドルであると推測される。下に議論されるように、ほとんどの臨床試験は３つの事前承認相で構成される：相Ｉ、相ＩＩと相ＩＩＩ。ほとんどの臨床試験は相ＩＩで失敗する、そしてしたがって、行う、相ＩＩＩに向かって前進しないためにそのような失敗が多くの理由で生じるが、安全性、有効性と市販の生存率と関係する問題を主として含む。２０１４年に報告されるように、相ＩＩを完成し、相ＩＩＩに向かって前進する任意の特別の薬物の成功率は、わずか３０．７％である。図１を参照する。相ＩＩＩを完成し、ＦＤＡと新薬申請（「ＮＤＡ」）に帰着する任意の特別の薬物の成功率は、わずか５８．１％である。要約すると、ヒト被験者（第Ｉ相）を最初にテストされた薬物候補のわずか約９．６％は、集団中の使用のためのＦＤＡによって最終的には承認された。重要なことに、最終的にＦＤＡの承認を得ない薬物候補の追求では、金銭の相当な合計は薬物の治験依頼者によって消費される。さらにより悪く、そのプロセスでは、ヒトの有意な数は、最終的に役立たない薬物候補のための試験手順に不必要に無益にさらされる。
【００１２】
一旦新医薬品は動物中の試験がされており、結果が好ましく見えれば、薬物はヒトを研究することができる。ヒト試験が始まることがある前に、動物研究の発見物はそうである。そうする承認を得るためにＦＤＡに報告した。ＦＤＡへのこの報告書は、治験薬（「ＩＮＤ」および印加、そのために、「ＩＮＤＡ」「あるいはＩＮＤ）のための印加と呼ばれる。印加」
【００１３】
ヒト上で候補薬物の実験作業のプロセスは臨床試験と呼ばれる。それは通常４つの相（３つの（３）事前承認相および１つの（１）ポスト承認相）に関与している。相を、私、被験体（およそ２０〜５０）と呼ばれた数人のヒト研究参加者が決定するために使用される、新医薬品の毒性。相ＩＩを、よりヒト被験者、典型的に、５０−１００は決定するために使用される、薬物の、およびさらに有効性、処置の安全性を確認する。第２相試験の標本数は治療用領域および特許の集団によって変動する。いくつかの第２相試験はより大きく、数百の被験体を含むことがある。薬物の投与は最適な処方計画に関する情報を得ようとするために階層化される。処置はプラセボあるいは別の既存の治療のいずれかと比較されることがある。第３相試験は、を示唆された有効性が第２相試験に起因することを確認することを目標とする。この相のためのもっと、被験体、何千もの被験体に何百の命令で典型的に、より決定的な統計分析を実施するために必要である。処置はプラセボあるいは別の既存の治療のいずれかと比較されることがある。相ＩＶ（ポスト承認試験）では、処置は、ＦＤＡによって既に承認された。しかし、より多くの試験が、長時間効果を評価し、かつ他の兆候を評価するために実施される。ＦＤＡの承認の後にさえ、すなわち、薬物は深刻な副作用のための継続的な監視の下で残る。系統的の報告するスキーム、および標本調査と解析的研究によって有害事象の報告書の採取に医薬品市販後監視関与しているように、広く引用された監視。
【００１４】
標本数は、試行の相につれて増加する傾向がある。相、私、またＩＩ試行が１０年代あるいは低い百の標本数を持つであろう、相ＩＩＩおよびＩＶ試行のための百あるいは千と比較された。
【００１５】
各相の焦点はプロセス全体にわたって変わる。初期試験の主目的は、薬物がヒトをさらにテストして正当化することが十分に安全でも決定することである。初期試験の強調は決定にある、薬物の、および見つけることについての毒性プロフィール、１つの、適切、治療上後の試験で使用される有効量。第一審は、概して、短期間（つまり、処置と経過観察の期間は比較的短い）に、抑制されず（つまり、試験は同時に観察され、無作為化され、制御部処置された群に関与していない）、試験の後の相で使用される適切な投与を見つけるために実施される。通常テストすることの後の相を試行は従来の並列の処置設計（つまり、試験は制御され、試験群および対照群に通常関与している）に関与している、試験処置への患者の無作為化、疾病のための典型的な処置の期間、であること、処置する、また処置と超過の期間の間伸びる経過観察の期間。
【００１６】
ほとんどの薬品試験は、薬物の「治験依頼者」によって保持されたＩＮＤの下で終っている。治験依頼者は典型的に製薬会社であるが、薬物中の「後援」対象のない人または作用になりえる。
【００１７】
試験治験依頼者は研究プロトコルを開発する。研究プロトコルは、試験がどのようにして行なわれることになっているかのための実験の理由、必要とされた科目の数、科目を勉強するために使用される方法と他のガイドラインの論理的根拠あるいはルールを記載されたドキュメントである。臨床試験中に、参加者は医学的病院あるいは他の調査サイトで見られ、医者あるいは他の医療従事者（さらに試験のための「調査者」として既知）に通常見られる。参加者がインフォームドコンセント用紙に署名し、ある封入体および除外基準に会う後、それらは試験で登録され、その後試験被験体と呼ばれる。
【００１８】
臨床研究へ登録された被験体は、無作為の方法で試験腕に割り当てられる。それは試行のための被験体の選択で生じることがあるバイアスを回避するために終っている。例えば、それほど病気でないか、彼らはより低いベースライン危険プロフィールを持っている被験体が制御部（プラセボ）腕によりも高い割合で新医薬品腕に割り当てられれば、１つの、より好ましいが、バイアスがかけられた、新医薬品腕のための結果が生じることがある。そのようなバイアスは、故意でなくても、試験の下の薬物に賛成するために臨床試験のデータと結果を斜めにする。１つの試験群だけが存在する例では、無作為化は実施されない。
【００１９】
無作為割付臨床試験（ＲＣＴ）設計は、患者が実験的薬剤または制御部（あるいはプラセボ）を無作為に割り当てられる相ＩＩとＩＩＩ試験に一般的に使用される。その処置は、通常医者と患者がどの処置が受け入れられたかに気づかない、二重盲検の方法で無作為に割り当てられる。無作為化および二重盲検化の目的は有効性評価でのバイアスを還元することである。研究される患者の数および試行の長さは、発育の初期段階中の薬物についての制限のある知識に基づいて、計画される（あるいは評価した）。
【００２０】
「盲検化」は、被験者（単一のブラインド）あるいは被験者と調査者（二重ブラインド）の両方に臨床試験での被験者のための試験腕割付が知らせられないプロセスである。盲検化（特に二重盲検化）は、バイアスの危険を最小限に抑える。１つの試験群だけが存在する例では、盲検化は実施されない。
【００２１】
通常、標準臨床研究でのトライアル（あるいはさらに下に議論された、指定された臨時の時限で）の終わりに、完成したトライアル・データを含有しているデータベースは、分析のための統計家に輸送される。特別の場合、発生、被験薬の有害事象あるいは有効性が発生率を用いる見られても、それはそうである、より大きな、を、１、群、の上に、別の、そのような、それは、純粋な偶然の尤度を単独で超過する、その後、それはある場合がある、その統計的有意性を述べた、到達された。公知で、そのような目的のために利用される統計計算を使用すると、群の間の所定の発生の比較用発生率は数値によって記載されているかもしれない。「ｐ値」と呼ばれた値。＜０．０５がそれがそこでそうであることを示すｐ値、９５％の尤度、出来事、偶然の結果により生じていない。統計内容では、も偽陽性率または偽陽性確率を（ｐ値、「ｐ値」、）指される。通常、ＦＤＡは全体的に見て偽陽性率を受理する＜０．０５．したがって、場合、全体的なｐ＜０．０５、臨床試験はそうであると考えられる。「統計的に有意である。」
【００２２】
いくつかの臨床試験では、複数の試験腕（すなわち対照群さえ）は利用されないことがある。そのような場合、単回調査群だけが同じ処置を受けるすべての被験体を用いる存在する。医学的処置に関する史料、あるいは競争する処置が先の臨床試験から既に分かっており、比較する目的で、あるいは他の道義的理由で利用されることがある場合、これは典型的に実施される。
【００２３】
試験腕の生成、無作為化と盲検化は、新医薬品の決定する安全性および有効性用の産業とＦＤＡの承認審査方式内に依存された確立された技術である。そのような方法は挑戦を提示する。しかし、これらの方法が臨床試験の保全性を防御するために盲検化の保守を必要とするとともに、臨床試験治験依頼者は、試験が進行中の間に、安全性と有効性と関係する鍵情報の追跡を妨げられる。
【００２４】
任意の臨床試験の目的のうちの１つは新医薬品の安全性を文書化することである。しかしながら、無作為化が２つ以上の試験腕の間で実施される臨床試験では、これは別の群への１つの試験群の安全パラメータの分析と比較の結果のみ決定することができる。試験腕割付が盲目になる場合、別個の被験体への道、および試験が行われている一方比較を実施する目的のための対応する群の中へのそれらのデータはない。さらに、より非常に詳しく議論されるように、試験データは単に収集され分析した、試行の終わりいずれか、あるいは前もって定義した中間解析ポイントにの、試験データが盲目にされていず、分析され、審査されるような回まで試験被験体を潜在的安全性リスクにそのためにさらすこと
【００２５】
有効性に関して、有効性を文書化しようと努力するどんな臨床試験も、結論を引き出すために試行のコース中に続く基本変数を取り込む。加えて、試験は定義する、ある結果（すなわちエンドポイント）、どれで、試験被験体を指示する、研究プロトコルを完成したと考えられる。被験体が到達するとともに、それぞれのエンドポイント（つまり被験体が試験へのそれらの参加を終えるとともに）、試験データが試験の情報同時線に沿って生じる。基本変数および試験エンドポイントの両方を含むこれらのパラメータは、試験腕の間の比較によって分析することができない。一方、被験者は無作為化され盲検化される。これは、倫理学と統計分析中の潜在的障害となる。
【００２６】
別の関連する問題は統計的検出力である。定義を、統計的検出力は、適切に帰無仮説を棄却する試験の可能性、あるいは偶然だけの結果である実験の結果の機会を指す。臨床調査プロトコルはａを証明するの工事の計画実行がなされる。薬物の安全性と有効性に関するある仮説、また帰無仮説を論駁する。そうするために、統計的検出力は必要とされる。それは各試験腕を被験体の十分に大きな標本数を得ることにより達成することができる。いつ、被験体の不十分な数、試験腕へ登録される、到達するために十分な被験体を集めない試験の危険が存在する、帰無仮説の棄却を裏付ける統計的有意性レベル。無作為割付臨床試験が通常盲目になるので、試験腕全体にわたって分布した被験体の正確な数はプロジェクトのエンドまで知られていない。これはデータ収集保全性を維持するが、結果にかかわらず、系に固有の非能率がある。
【００２７】
症例に、試験データが到達するところで、実証する有効性あるいは会合無用長さ基準用統計的有意性、試験被験体が到達するとともに、試験と試験のデータへのそれらの参加のエンドポイントが生じる、臨床研究を閉じる最適な回はまさにモーメントにある、統計的有意性が達成される場合。そのモーメントは臨床試験の計画された結論の前に生じていることがあるが、その発生の回は通常既知ではない。したがって、その発生、および発生を越えて費やされた回と金銭が不必要な後、その試行は継続するだろう。さらに、試験被験者は、試験のゴールに達するために必要なものの上に、およびそのものを越えて登録され続け、それによって、ヒト被験者を実験作業の下に不必要に置く。
【００２８】
症例に、どこで、試験データ、それ、接近している、に、しかしまだ属する、到達する統計的有意性、通常、試験へ登録されている被験体の不十分な数によりこれがそうであるコンセンサスになる。そのような場合、もっと支持するデータを開発するために、臨床試験は拡張される必要がある。統計分析が試験の十分な閉鎖の後にだけ実施されれば、これらの伸長は可能性のない。
【００２９】
有意への傾向がその後そこにない時に、より多くの被験体が登録されても、到達する偶然がほとんど所望の結論ではない。この場合、一旦調査中の薬物が働かず、継続的な試験データが、到達する統計的有意性（つまり、薬物の継続的な調査は役立たない）の見込みがほとんどないという結論を確立することができれば、できるだけ早く試験を閉じることは望ましい。を、無作為化された、また臨床試験を盲目にした、この傾向は検出されなかった。また、最終データ分析が試行の終わり、あるいは前もって定義した臨時のポイントに典型的に行なわれるまで、無用のそのような結論は作られなかった。検出する能力なしで、そのような場合再び、傾向、初期に、だけでなく、回とお金である、失った、しかし、ヒト被験者の過剰は、試験の下に不必要に置かれる。
【００３０】
そのような障害を克服するために、臨床研究プロトコルは、継続的な試験がヒト試験の点から費用対効果の高く倫理的でも、決定するのを支援するために中間解析の使用を実行した。しかしながら、そのようなものさえ改変した、連続する試験手順は属することがある、を除き、最適、それらが必ず必要とするのでテストすることは臨時の時点、実験作業を先決した。中間解析間の期間は長い試験データになりえる、盲目にされていず実質的な回である必要があること、統計分析などのための必要とされることがある。
【００３１】
図２は、被験体が薬物（実験）腕あるいは制御部（プラセボ）腕のいずれかに無作為に割り当てられる場合、相ＩＩとＩＩＩ試験に一般的に使用されて、従来の「試験分析のエンド」無作為割付臨床試験設計を描く。図２では、２つの仮説の臨床試験は、２つの異なる薬物（指定された「トライアル、私」のための、初めに、薬物および第２の薬物用の「トライアルＩＩ」）のための描かれる。２つのトライアルの各々がトライアルＩおよびトライアルＩＩのためのプロット、トライアル情報（ｐ値での有効性結果）を続けるとともに、中心横軸Ｔは延時間（さらに「情報回」と呼ばれた）を指定する。垂直軸は２つの試行として有効性スコア（一般的に「ｚスコア」（例えば手段の標準化された違い）と呼ばれた）を指定する。情報回Ｔに沿った試験データをプロットするための出発点は、０歳である。２つの試験が進むとともに、時間は情報時間軸Ｔに沿って継続する。また、それが経時的に生じたとともに、両方の試行の試験データ（統計分析の後の）がプロットされる。Ｃ（最終分析の結論−回）行目で十分に終わった両方の試験。上部の線Ｓ（「成功」）は統計的にｐの有意水準のための境界である＜０．０５．いつ（かつ場合）トライアル結果データを集めた、Ｓを通過させる、統計的にｐの有意水準＜０．０５は達成される。また、薬物は研究プロトコルを定義された効果パラメータのための効果的であると考えられる。より低い線Ｆ（「失敗」）は、被験薬が恐らくどんな意味のある有効性も持たないことを示す無用のための境界である。ＳとＦの両方はそれぞれの試験のプロトコルを前計算され確立される。図３−７は同様の有効性スコア／情報回グラフを含む。
【００３２】
図２を継続して、調査者も被験体もここで二重を盲目になった方法で私およびトライアルＩＩが無作為に割り当てられたトライアルの仮説の処置は、薬物またはプラセボが被験体に投与されるかどうか知っていた。各試行に参加した被験体の数および試行の長さは、それぞれの試行のための研究プロトコルを計画され（あるいは評価した）、それらの発症の初期の段階の薬物についての制限のある知識に基づいた。それぞれの試験の完成Ｃに際して、各試験の間に蓄積されたデータは試験目的が、主要評価項目に関する結果が統計的に有意かどうかの満たされたとしても決定すると分析される、つまり、ｐ＜０．０５．ポイントＣ（試行のエンド）で、多くの試行−それらとして、図２−を描かれた−「成功」（ｐ＜０．０５）の閾値未満である、あるいは他の方法で役立たないと分かる。理想的には、そのような役立たない試行は患者および有意な財源の消費を不道徳な試験を回避するために初期に終了していただろう。
【００３３】
引き続き図２を用いる一層なので、本明細書に描かれた２回の試験は、データ分析の単一の回からなる、つまり、Ｃ．試験の試験の結論、私、場合によっては優れた薬物候補をまだ実証している間、Ｓを除き（以下に）滝、つまり、試験の薬物、私、統計的にｐの有意水準に会っていない、有効性用の＜０．０５．試行に関しては、私、より多くの被験体に関与する試験あるいは様々な投与量が結果としてもたらすことができる、ｐ、試行のエンドの前の有効性用の＜０．０５；しかしながら、私が終えた試行および分析された結果の後までそのような事実のことを知っていることは治験依頼者にとって可能性のなかった。トライアルＩＩは他方では、実験作業への金融の不用で、不道徳に従属させる被験体を回避するために初期に終了するべきだった。これは、統計的にｐの有意水準から遠ざけて候補トライアルＩＩ薬物のプロット有効性スコアの衰微傾向によって実証される、有効性用の＜０．０５。
【００３４】
被験体が被験薬（実験）腕あるいは制御部（プラセボ）腕のいずれかに無作為に割り当てられ、１つ以上の臨時のデータ分析ここで利用される場合、図３は、２つの仮説の相ＩＩあるいは第３相試験の無作為割付臨床試験デザインを描く。特異的に、図３のトライアルは一般的に用いられている群を使用する、連続する（「ＧＳ」）設計、研究プロトコルここで、１つ以上を取り込む、トライアルが進行中の間、蓄積されたトライアル・データの臨時の統計的分析を先決した。これは、図２のデザインと異なる、ここでデータを検討する、単に非ブラインド化され、統計分析にさらされ、試験が完了していた後審査される。
【００３５】
図３を継続して、ポイントＳおよびＦは線Ｃ．に沿った単一のあらかじめ定められたデータポイントではない、もっと正確に言えば、ＳとＦは研究プロトコルを設立された、予め決められる境界で、設計の中間解析態様を反射する。上部の境界Ｓ、薬物の有効性が統計的にｐの有意水準を達成したことを示すこと＜０．０５（そしてしたがって、薬物、候補、研究プロトコルを定義された効果パラメータのための効果的であると考えられる）、そしてより低い境界Ｆ、薬物が失敗と考えられ一層であることを示すこと、テスト、役立たない、図２でのように最初に確立される。試行のデータと異なり、図２のグラフをプロット、しかしながら、どちらの試行の結果ここで、Ｃの試行のエンドまで分析される、図３のＧＳデザインの止まる境界（上部の境界Ｓおよびより低い境界Ｆの両方）は、あらかじめ定められた臨時のポイントで前計算される、ｔ１およびｔ２（ｔ３は、図３に描かれたとともに、試験完成エンドポイントＣに直接一致する）。上部の境界Ｓおよびより低い境界Ｆは、全体的に見て偽陽性率（α−レベル）が＜５％でなければならないルールに基づいた、臨時のポイントｔ１およびｔ２で前計算される。
【００３６】
様々な型の柔軟な止まる境界がある。見る、例えば非ブラインド化された中間解析の後に主要評価項目を変更する場合の柔軟な止まる境界、Ｃｈｅｎ、Ｌｉｄｄｙ  Ｍ。ら、Ｊ  ＢＩＯＰＨＡＲＭ  ＳＴＡＴ。２，０１４；２４（４）：８１７−８３３；ｗｗｗ．ｓｔａｔ．ｎｃｓｕ．ｅｄｕ／人々／ｔｓｉａｔｉｓ／月経／  ｓｔ５２０／ノート／５２０ｃｈａｐｔｅｒ＿９．ｐｄｆで、臨床試験を初期に止まること。最も一般的に使用された柔軟な止まる境界のうちの１つはＯ’である、Ｂｒｉｅｎ−フレミング境界。図２の非臨時の試行の非柔軟な境界と同様に、柔軟な境界で、上部の境界Ｓは、前計算されたこととして、薬物のための有効性（ｐ＜０．０５）を確立する。しかし、より低い境界Ｆは、前計算されたこととして、薬物のための失敗（無用）を確立する。
【００３７】
１つ以上中間解析を利用する薬物試験はある障害を提示する。特異的に、１つ以上の臨時のデータ分析を利用する臨床研究は適切な統計的分析用のデータを提出するために試験情報を「非ブラインド化するに違いない。」臨時のデータ分析のない薬品試験は同様に試験データ−を非ブラインド化する、しかし試験がそのために終えた場合、ポイントで、どんな可能性の討論、試験の設計および結果への望まれないバイアスの侵入。臨時のデータ分析を使用する薬品試験は、したがって、試験の保全性を防御する、そのような方法と様式で、データを非ブラインド化し分析しなければならない。
【００３８】
臨時の基づいた試験の必要な統計的分析を適切に実施する１つの手段は、独立した第三者独立した統計学的集団（「ＩＳＧ」）と共にしばしば働く独立データモニタリング委員会（「ＤＭＣ」あるいは「ＩＤＭＣ」）によってある。で、１つの、あらかじめ定められた臨時のデータ分析、生じた試験データは、ＤＭＣによって盲目にされていず、ＩＳＧにもたらされる。その後、ＩＳＧは、試験とコントロールアームを比較する必要な統計分析を実施する。試験データの統計分析の競合に際して、結果はＤＭＣに返される。ＤＭＣは結果を再検討する、また、その調査に基づいて、ＤＭＣは、薬物の試行の継続に関する治験依頼者への様々な推薦をする。中間解析（また試験の相）で薬物の特定の統計的分析によって、ＤＭＣは試行を継続すること、あるいはそれを推奨することがある、実験作業、停止される、有望な無用により；あるいは、反対に、薬物試験は、薬物を立証する有効性の必要な統計証拠を確立した。
【００３９】
ＤＭＣは、試験の治験依頼者によって任命された臨床医と生物統計学者の群で典型的に構成される。ＦＤＡの臨床試験データモニタリング委員会（ＤＭＣ）の臨床試験治験依頼者−確立および作用のためのガイダンスの、「臨床試験ＤＭＣは、より１つ以上の進行中の臨床試験のデータを蓄積して、定期的に審査する適切な専門知識を持った個体の群である。」ＦＤＡのガイダンスは、「ＤＭＣはこれから試行の持続的な妥当性と科学的な長所にも試行にも補充されるように被験者の持続的な安全性に関する治験依頼者およびそれらに助言する」ことをさらに説明する。
【００４０】
実験の腕が案内される幸運な状況で、コントロールアームより紛れもなく優れている、ＤＭＣは、試行の停止反応を推奨することがある。これは、治験依頼者がＦＤＡの承認を初期に求めて、上の処置が患者集団に、より初期に利用可能であることを可能にすることを可能にするだろう。そのような場合、しかしながら、統計証拠は非常に強力である必要がある。しかしながら、より長期的な安全性データを採取して、例えばなどの試験を継続する他の理由があることがある。治験依頼者へのその推薦をする場合、ＤＭＣはそのような因子をすべて考慮する。［００３７］試験が無用を示す不運な状況で、ＤＭＣは、試行が終了するように勧めることがある。例として、試行がわずか１つの完全な半分である場合、しかし実験の腕およびコントロールアームはほとんど同一の結果を持っている、ＤＭＣは、試験が停止されるように勧めることがある。この場合、それは極めてありそうもない、試行、万一、それがその計画された完成まで継続すれば、薬物のＦＤＡの承認を得るために必要とされる統計証拠を持つ。治験依頼者は試行の放棄により他のプロジェクトのためのお金を節約するだろう。また、他の処置は現在と潜在的被験者に利用可能になることができる。さらに、将来の被験体は不必要な実験作業を経験しなかった。
【００４１】
臨時のデータ分析を利用する薬物試験にその利点があるが、不利な面がある。初めに、固有のリスクがある、試験データは不適当に漏らされることがあるかあるいは妥協した。そのような秘密情報がＤＭＣの員によって漏らされたか利用された既知の発生率がなかった間、そのような情報がＩＳＧのための含むか働く個体によって不適当に使用された場合、症例が疑われた。次に、中間解析は、試験と使用価値のある回の一時的な停止を必要とすることがある。典型的には、そのデータ分析を実施し、かつＤＭＣのための臨時の中間を調製するために、ＩＳＧは、３−６ヶ月間にとることがある。加えて、臨時のデータ分析は、中間解析時点の試験データについての「スナップ写真」見方だけである。試験データは様々なそれぞれの臨時のポイント（ｔｎ）で統計的に分析されているが、進行中のデータ集積における傾向は典型的に調査されない。
【００４２】
図３を再び参照すること、与えられた、臨時の情報時点のデータ結果、試行のｔ１およびｔ２、私、ＤＭＣは、恐らく試行の薬物の治験依頼者に推薦するだろう、私、一層の試験を継続するためにこの結論は、試験を継続して、薬物の有効性スコアの連続した増大にそのために裏付けられる、到達する有効性スコアを確立する尤度を増大させる、ｐの統計的有意性＜０．０５．ＤＭＣは、トライアルＩＩが継続するように勧めるか、勧めないことがある。トライアルＩＩの薬物の有効性スコアは減少しているが、トライアルＩＩは失敗−の線を少なくともまだではなく横断していない。トライアルＩＩのためのデータは失望的で最終的に（かつありそうな）役立たないことがある。しかし、トライアルＩＩの薬物が継続的な試験と保証するＤＭＣはそれにもかかわらず決定することがある。もしトライアルＩＩの薬物に貧弱な安全性プロフィールがなかったならば、ＤＭＣが継続的な試験を勧めることがあることはありえる。
【００４３】
要約を、ＧＳ設計はそのような時点で当時生じた試験データを統計的に分析し審査するためにあらかじめ定められた臨時のデータ分析時点を利用するが、それにはそれにもかかわらず様々な欠点がある。これらは次のものを含む：１）、第三者への中途中の試験データの非ブラインド化、すなわち、ＩＳＧ、２）ＧＳ設計、だけ、臨時の時点のデータの「スナップ写真」をもたらす、３）ＧＳ設計は、トライアル・データの増加における特定の傾向を同定しない、４）ＧＳ設計は、トライアルを最適化する試験パラメータ中の適応を作る、試験データの「学習しない」、５）中間解析時点はそれぞれ、臨時のデータ中間のデータ分析および調製物用の３−６ヶ月間に必要とする。
【００４４】
連続する（「ＡＧＳ」）設計がそうである適応性のある群、ＧＳ設計の改良版、臨時のデータここで、分析され、境界などを止める標本数再推定および再計算などのあるトライアル・パラメータあるいはプロセスを最適化するために（調節する）使用される。このアプローチの使用を、どんな段数も持つことができ、実験の処置の任意の数から始まり、どんな段階でも継続するこれらのどんな数も許す試行を設計することは可能性がある。言いかえれば、ＡＧＳ設計は臨時の試験データの「学習し」、その結果、試験のゴールを最適化するためにもとの設計を調節する（適合する）。見る、例えば産業（ガイダンスを立案する）のためのＦＤＡのガイダンス、薬物の臨床試験の適応性のある設計と生物学、２０１８年９月、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ダウンロード／医薬品／ガイダンス／ＵＣＭ２０１７９０．ｐｄｆ。ＧＳ設計と同様に、ＡＧＳ設計は臨時のデータ分析ポイントを実行し、調査およびＤＭＣをモニターすることを必要とし、統計分析と結果コンパイルのための３−６ヶ月を必要とする。
【００４５】
図４は、仮説の薬物試験、トライアルＩとトライアルＩＩのためのＡＧＳトライアル設計を再び描く。あらかじめ定められた臨時の時点ｔ１では、各トライアルの試験データは、図３のＧＳトライアル・デザインのそれと同じ方法で収集され分析される。統計分析と調査に際して、しかしながら、各試験の様々な試験パラメータは調節されることがある、つまり、試験最適化にそのために適した、結果としてもたらすこと、上部の境界Ｓおよびより低い境界Ｆの再計算。
【００４６】
例えば図４のＡＧＳ試験デザインでは、データはなどの、試験適応（つまり「学習＆適応」）のための収集され分析される、標本数の再計算、そしてしたがって、境界を止める調整。そのような適応（例えば試験標本数の修正）の結果、境界は再計算される。図４を臨時のｔｉｍｅｐｏｉｎ  ｔ１では、データは分析され、そのような分析に基づく、試験標本数は調節される（増大させた）。そのような修正の結果、境界Ｓ（成功）およびＦ（失敗）を止めることは再度計算される。Ｓ１とＦ２の当初の境界はもはや使用されない。もっと正確に言えば、臨時の時点ｔ１で始まって、境界Ｓ２およびＦ２を止めることは利用される。あらかじめ定められた臨時の時点ｔ２では、図４を継続して、試験データは再び収集され分析される。もう一度、様々な試験パラメータは調節されることがある（つまり、試験最適化に適した）、例えば試験標本数の修正。図４では、試験標本数は臨時の時点ｔ２で調節される（増大させた）。そのような修正の結果、境界Ｓ１（成功）およびＦ２（失敗）を止めることは再度計算される。上部の境界Ｓは再計算される、１つの、今、上部の境界Ｓ３として描かれたｉｓ。より低い境界Ｆは再計算され、今、より低い境界Ｆ３として描かれる。
【００４７】
図４のＡＧＳデザインが図３（不足が残ってある）のＧＳデザインに関する改良である間。あらかじめ定められた臨時の時点、試験データの非盲と、統計分析のための第三者へのそのデータのサブミッションの試験に、一時的であるとはいえ、ＡＧＳ設計は、まだ停止を必要として、試験データを審査するためにそのためにそのためにＤＭＣを必要とする、含む危険の提示、試験データの保全性。加えて、ＡＧＳ設計では、データ・シミュレーションは臨時の中間の妥当性と確信を証明するためには実施されない。ＧＳ設計と同様に、ＡＧＳ設計は、まだ臨時のデータ分析を終えて、結果を再検討し、適切な推薦をするために３−６ヶ月を必要とする。ＦＩＧ．３のＧＳデザインと同様に、を用いる、図４のＡＧＳデザイン、様々な臨時の時点では、ＤＭＣは次のことを勧めることができる、両方が様々な（場合によっては調節された）止まる境界内にあるように、私およびトライアルＩＩが始める両方のトライアル。あるいは、ＤＭＣは、それ、その試行に提示された固有データ質量スペクトル分析に基づいて見つけることがある。ＩＩ、有効性の不足に基づいて停止される。さらに、トライアルＩＩを用いる進行の明白な例外はさらに、その試験の薬物が貧弱な安全性プロフィールを示したかどうかである。
【００４８】
要約中で、ＡＧＳ設計はＧＳ設計を改良するが、それにはそれにもかかわらず様々な欠点がある。これらは次のものを含む：１）中途中の試験データおよび第三者（すなわちＩＳＧ）へのもたらす同じを非ブラインド化することおよび２）ＡＧＳ設計は、まだ単に臨時の時点でデータの「スナップ写真」をもたらす、３）ＡＧＳ設計は、トライアル・データの増加、中間解析ポイントがそれぞれデータ分析のための３−６ヶ月間で必要とする５）と臨時のデータ中間の調製物における特定の傾向を同定しない。
【００４９】
上に注意されるように、ＦＩＧＳ．３および４（ＧＳとＡＧＳ）の様々な臨時の時点デザインは、単に１つ以上でデータの「スナップ写真」を提示する、ＤＭＣへの固定された臨時の時点を先決した。統計分析の後にさえ、そのようなスナップ写真図はＤＭＣを誤解させ、近づいて試験に関する最適な推薦を防ぐことがある。所望のこと、および発明の実施形態中でもたらされるものは、それがあらかじめ定められた臨時の時点でＤＭＣを、後の調査および考察用リアル・タイムにおいて生じるとともに、それによって、試験データ（有効性および／または安全性）が分析され記録される試行の連続的なデータ監視の方法、プロセスと系である。したがって適切な統計的分析の後、ＤＭＣは提出されるだろう、リアルタイム結果および試験傾向（データが集めたとして）またしたがって十分に作ることができ最適になりうること、推薦。そのような連続監視の簡潔な調査は有益である。
【００５０】
図５を参照して、連続監視設計は、私およびトライアルＩＩが記録されるかプロットトライアル用の試験データここで描かれる、Ｔ情報時間軸、あるがまま、つまり、被験体が試験を終えるので、被検者データが生じる。試験データのプロットはそれぞれ、その時に生じたすべてのデータに関しての十分な統計分析を経験する。図３−４のＧＳとＡＧＳのデザインあるいは図２のトライアル・デザインの結論でのように、統計分析はしたがって、臨時の時点ｔｎを待たない。もっと正確に言えば、試験データが生じて、有効性の点から記録された結果として生じたデータが、情報時間軸Ｔに沿っておよび／または安全性を得点するとともに、統計分析はリアル・タイムにおいて進行中である。あらかじめ定められた臨時の時点では、記録されたデータの全体は、図５−７のグラフ・フォーマットで、ＤＭＣに知らせられる。
【００５１】
特異的に図５の参照、私とトライアルのＩＩがコンパイルされるトライアル用の試験データ、情報時間軸Ｔに沿った被験体エンドポイント増加を用いる統計的に分析され、その後、記録されたリアル・タイム。臨時の時点ｔ１では、両方の試行用の記録された試験データは、ＤＭＣに明らかにされ、ＤＭＣによって審査される。生じた試験データにおける傾向を含む試験データの、現在の状態に基づいた、ＤＭＣは、境界および／またはの適応性のある再計算を含み、これらに限定されずに、両方の試験に関してより正確で最適な推薦をすることができるだろう、他の試験パラメータ。ＦＩＧ．５を試行Ｉに関して、ＤＭＣは、恐らく薬物に関する継続的な研究を勧める。トライアルＩＩに関して、ＤＭＣは、有効性の最低値あるいは不足への傾向を見つけることがあるが、一層の考察を次の臨時の時点に恐らく待つ。加えて、ＤＭＣはさらに審査された試験データに基づいて、見つけることがある、その標本数、調節される、例えば、増大させた、そしてその止まる境界、標本数修正に合わせて再度計算される。
【００５２】
ＦＩＧ．６、両方のトライアルＩとトライアルＩＩの参照は臨時の時点ｔ２に継続する。生じた試験データは、クローズド環境中でリアル・タイム（それが集めるとして）において統計的に分析され、ＦＩＧ．５に対して記載されたそれと同じ方法に記録した。臨時の時点ｔ２で、連続的に生じた、統計的に分析された、また記録した、試験、データ、両方とも、私とトライアルのＩＩが知らせられるトライアル、またＤＭＣによって審査された。図６を臨時の時点ｔ２では、ＤＭＣは、恐らく私が継続するようにその試行に勧める；標本数は調節されるか、調節されないことがある（また、したがって、境界Ｓは再度計算されるか、計算されないことがある）。図６を臨時の時点ｔ２では、ＤＭＣは、トライアルＩＩが終了するように勧めるために、それが生じた試験データの確立している傾向を含む説得力のある証拠を持っていることを知ることがある。これは特にある、したがって、トライアルＩＩの薬物に貧弱な安全性プロフィールがある場合。ひょっとしたら、トライアルＩＩに対してＤＭＣに利用可能な特定の統計分析によって、ＤＭＣは、図６をデータの一般的な跡が止まる境界内のトライアルを示すので、試験が継続するように勧めることがある。
【００５３】
トライアルの連続監視なしで、図７を参照すること、私およびトライアルＩＩ、ＤＭＣは、両方が両方の止まる境界（ＳとＦ）内にあるように、両方の試験が継続するように勧めることができる。恐らく、ＤＭＣは、トライアルＩＩが終了するように勧める；再び、しかしながら、どんなそのような推薦も、それが閉ループ環境に生じるとともに被検者データのリアル・タイム統計分析を使用する方法、プロセスと系に合わせてＤＭＣによって審査された特定の統計分析データに必ず依存するだろう。
【００５４】
倫理的あるいは科学的または、経済的理由については、確信させる証拠がある場合、試行が終了するか修正されることがあるように、最も長期的な臨床試験（特に深刻なエンドポイントを用いるそれらの勉強する慢性疾患）は、定期的にモニタリングされる、裏付けること、あるいは帰無仮説に対して。従来の群逐次計画法（ＧＳＤ）（定時ポイントおよび前もって定義した試験回数（Ｐｏｃｏｃｋ（１９９７年）；  Ｏ’Ｂｒｉｅｎおよびフレミング、１９７９年；  Ｔｓｉａｔｉｓ、１９８２年）で試行監視の間に中間解析の柔軟な試験スケジュールおよび数を用いるα−支出機能アプローチ（ＬａｎおよびＤｅＭｅｔｓ（１９８３年）；  ＬａｎおよびＷｉｔｔｅｓ、１９８８年；  ＬａｎおよびＤｅＭｅｔｓ、１９８９年）によって実施するその試験は非常に増強された）。Ｌａｎ、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒとＬａｃｈｉｎ（１９９３）は、さらに「臨床試験でのデータの時々または連続監視」を提案した、どれ、連続的なものに基づいた。ブラウン運動プロセス、ＧＳＤの柔軟性を改善することができる。しかしながら、ロジスティックスの理由により、時々の臨時の監視だけが、パスタ中で実際問題として実施された。データ収集、検索、管理とデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）（この人は臨時の外観を実施する）への胎位は、すべて実行の連続的なデータ監視を妨害する因子である。
【００５５】
上記のＧＳＤまたは連続監視方法は初期に作るのに非常に役立った、帰無仮説が正確な場合に、型（全体的に見て）−Ｉ誤差率を適切に制御することを試験停止反応決定。最大の情報はプロトコルにおいて前固定されている。
【００５６】
臨床試験設計中の別の主要な考察は、帰無仮説が正確でない時、所望の試験パワーをもたらすために必要とされる情報の適当量を推定することである。この作業については、ＧＳＤおよび固定された標本設計の両方は、情報の（最大）量が必要としたと推測するために初期の試行のデータに依存する。挑戦は、外部源のそのような推定が恐らく様々な患者集団、医療手技あるいは他の試運転状態により信頼できないことがあるということである。したがって、一般に前に付けられた最大の情報、あるいは特効薬中の標本数は、所望の力をもたらさないことがある。これに対して現在の試行自体の臨時のデータの利用を９０年代（プロトコル（ＷｉｔｔｅｓおよびＢｒｉｔａｎ（１９９０年）；  Ｓｈｉｈ、１９９２年；  山鳥およびＳｈｉｈ、１９９２年；  ＨｅｒｓｏｎおよびＷｉｔｔｅｓ、１９９３年）中で最初に指定された最大の情報を場合によっては増大させることによって試験パワーを安全にする目的）の初めに開発された標本数再推定（ＳＳＲ）手術；Ｓｈｉｈ（２００１）を、ＧＳＤおよびＳＳＲの注釈を参照する。
【００５７】
２つの方法、ＧＳＤとＳＳＲ、その後ともに接合された、また最近の２０年間の多くの著者をいわゆる適応性のあるＧＳＤ（ＡＧＳＤ）を形成した、ＢａｕｅｒおよびＫｏｈｎｅ（１９９４）を含むこと、ＰｒｏｓｃｈａｎおよびＨｕｎｓｂｅｒｇｅｒ（１９９５）、Ｃｕｉ、掛けられＷａｎｇ（１９９９）、Ｌｉら（２００２）、Ｃｈｅｎ、ＤｅＭｅｔｓとＬａｎ（２００４）（Ｐｏｓｃｈら）（２００５）、Ｇａｏ、製品とＭｅｈｔａ（２００８）（Ｍｅｈｔａら）（２００９）、Ｍｅｈｔａ、Ｇａｏ、Ｌｉｕ、Ｇａｏ、ＬｉｕとＭｅｈｔａ（２０１４）とＭｅｈｔａ（２０１３）とＧａｏ（２０１１）、単なる名前に、少数。最近の調査と注釈については、Ｓｈｉｈ、ＬｉとＷａｎｇ（２０１６）を参照する。ＡＧＳＤは、場合によっては試行の早期終止と同様にＳＳＲを使用して、プロトコル中であらかじめ指定された最大の情報を拡張する能力を用いるＧＳＤを補正した。
【発明の概要】
【００５８】
ＳＳＲで、現在のトライアル・データがいつ意味のある再推定を実施するように十分に信頼できるようになるかの重大案件がまだある。過去に、荒く、データ傾向を分析することができる効率的な連続的なデータ監視ツールがないので、中央の試行回は原則として実務家によって示唆された。しかしながら、中央の試行の時点はＳＳＲのための実際にデータ妥当性を保証しない急なショットである。そのような欠点は、連続監視に基づいて、ＳＳＲのデータ依存性タイミングを用いる克服することができる。
【００５９】
計算する技術と計算能力が今日急激に改善したように、リアル・タイムのデータの速い転移はもはや問題ではない。実施する連続監視およびタイミング用の蓄積するデータの使用、データ傾向をＳＳＲの準備は、ＡＧＳＤの真価を実現する。本発明では、この新規な手術は動的な適応性のある設計（ＤＡＤ）として名付けられる。
【００６０】
本発明（Ｌａｎを開発された上品な連続的なデータ監視手術）中で、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒとＬａｃｈｉｎの（１９９３）はそうだった、拡大する、タイミングのためのデータにガイドされた分析を用いる連続的なブラウン運動プロセスにＳＳＲを基づかせる。ＤＡＤは柔軟な設計法として研究プロトコル中で書かれることがある。試行が進行中のように、ＤＡＤが実行される場合、有用な監視と移動が道具で細工するとともに、それは貢献する；このプロセスは動的なデータ監視（ＤＤＭ）として指定される。１つの実施形態では、ＤＡＤとＤＤＭの用語はともに使用されるか、あるいは本発明において交換可能てもよくでもよい、タイミングの方法を開示する、ＳＳＲ。１つの実施形態では、型（全体的に見て）−Ｉ誤差率を防御して、連続監視とＡＧＳの両方が既に示されたので、型（全体的に見て）−Ｉ誤差率は常に防御される。無用あるいは初期に有効性停止反応のいずれかに関する正しい決定を下すことでのＤＡＤ／ＤＤＭ、あるいは標本数増大を用いる継続のための約束するとして認めるトライアルによってトライアル効率が非常に達成されることは、さらにシミュレーションによって実証される。１つの実施形態では、本発明は、治療効果のための中央値の偏りがない推定値および正確な両側の信頼区間をもたらす。
【００６１】
統計問題に関しては、本発明は、データ傾向を検査する方法に関する溶液をもたらす、また決定するために、形式上の中間解析を行う回か、型−Ｉ誤差率はどのように防御されるか、効率の潜在的利益、また試行が終了した後、治療効果上の信頼区間を構築する方法。
【００６２】
閉端系、新医薬品のための進行中の無作為化された臨床調査トライアルでのダイナミックにモニターするデータの方法およびプロセスは開示される、そのようなもの、試験データを非ブラインド化するヒトの使用なしで、統計パラメータの連続的で完全な跡、などの、しかし、制限されていなかった、に、治療効果、安全性プロフィール、信頼区間および条件付きの力、自動的に計算されることがある、また作った、つまり、トライアル集団用データが蓄積するとともに、情報時間軸に沿ったすべてのポイントの調査に利用可能。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】史料に基づいたＦＤＡの承認審査方式の種々相または段階中で薬物候補の成功の近似の可能性を描く棒グラフである。
【図２】情報回に沿って有効性スコアによって測定されるような２つの薬物候補の２つの仮説の臨床研究の有効性のグラフ表示を描く。
【図３】群連続する（ＧＳ）設計を実行する、２つの薬物候補の２つの仮説の臨床研究の有効性と臨時のポイントのグラフ表示を描く。
【図４】有効性のグラフ表示を描く。また、連続する（ＡＧＳ）適応性のある群を実行する、２つの薬物候補の２つの仮説の臨床研究の臨時のポイントは設計する。
【図５】臨時のポイントｔ１で連続監視設計を実行する、２つの薬物候補の２つの仮説の臨床研究の有効性と臨時のポイントのグラフ表示を描く。
【図６】ｔ２で連続監視設計を実行する、２つの薬物候補の２つの仮説の臨床研究の有効性と臨時のポイントのグラフ表示を描く。
【図７】ｔ３で連続監視設計を実行する、２つの薬物候補の２つの仮説の臨床研究の有効性と臨時のポイントのグラフ表示を描く。
【図８】本発明の実施形態のグラフ式の概要である。
【図９】動的なデータ監視（ＤＤＭ）部分／系のワークフローを本明細書に描く発明の実施形態のグラフ式の概要である。
【図１０】対話型のクモの巣応答系／部分（ＩＷＲＳ）および電子的データ収集（ＥＤＣ）系／部分を本明細書に描く発明の実施形態のグラフ式の概要である。
【図１１】動的なデータ監視（ＤＤＭ）部分／系を本明細書に描く発明の実施形態のグラフ式の概要である。
【図１２】動的なデータ監視（ＤＤＭ）部分／系をさらに本明細書に描く発明の実施形態のグラフ式の概要である。
【図１３】動的なデータ監視（ＤＤＭ）部分／系をさらに本明細書に描く発明の実施形態のグラフ式の概要である。
【図１４】発明の実施形態によって産出量として表示された仮説の臨床研究の統計結果のグラフ表示を描く。
【図１５】発明の実施形態によって産出量として表示された薬物候補の約束する仮説の臨床研究の有効性のグラフ表示を描く。
【図１６】被験体登録ここで発明の実施形態を産出量が再度評価され、止まる境界が再計算されるように、表示された薬物候補の約束する仮説の臨床研究の有効性のグラフ表示を描く。
【図１７】本発明の実施形態の例示的な実施の代表的な工程を示す概要フロー図である。
【図１８】本発明の１つの実施形態のシミュレートされた臨床試験の蓄積的なデータを示す。
【図１９】計算が始める本発明の１つの実施形態の趨勢比率（ＴＲ）計算を示す、
【００６４】
【数１】
2021533518.tif 000007
【図２０Ａ】最大の趨勢比率の分布および（条件付き）不良率を示す、ほら、それぞれ最大の趨勢比率ＣＰｍＴＲを使用する試行の終わりに。
【図２０Ｂ】最大の趨勢比率の分布および（条件付き）不良率を示す、ほら、それぞれ最大の趨勢比率ＣＰｍＴＲを使用する試行の終わりに。
【図２１】様々なパフォーマンス・スコア部位（標本数はＮｐである；Ｎｐ０は、固定された標本数設計を用いる臨床試験のための必要とされた標本数およびＰ０である、所望の力である。パフォーマンス・スコア（ＰＳ）＝１は最良のスコアおよびＰＳ＝０である、容認可能なスコアである、ＰＳ＝−１が望ましくないスコアである）のグラフ式のディスプレイを示す。
【図２２】最終的には失敗した実際の臨床試験のワルド統計学の全跡を示す。
【図２３Ａ】最終的には成功した実際の臨床試験のための、ワルド統計学、条件付きの力と標本数比率の全跡をそれぞれ示す。
【図２３Ｂ】最終的には成功した実際の臨床試験のための、ワルド統計学、条件付きの力と標本数比率の全跡をそれぞれ示す。
【図２３Ｃ】最終的には成功した実際の臨床試験のための、ワルド統計学、条件付きの力と標本数比率の全跡をそれぞれ示す。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
などのアイテムを含むことがある詳細な研究プロトコルをもたらす臨床調査試験を経験するために、臨床試験は典型的には薬物の治験依頼者から始まる、しかし制限されなかった、投与量レベル（測定される（つまり処置の成功または失敗を構成するもの）エンドポイント）、統計的有意水準が慣れるものは決定する、成功、あるいは試行のではない、その試行は、どれくらいの時間続くか、使用されるどこの統計の止まる境界、どれだけの被験体が試験用に必要とされるか、どれだけの被験体が、試験（つまり薬物を受け入れること）の試験腕に割り当てられるか、また、どれだけの被験体が、試験など（つまり交互の処置あるいはプラセボのいずれかを受けること）のコントロールアームに割り当てられるか。これらのパラメータの多くは相互に連結する。例えば試験群に必要な被験体の数、そして薬物を受け入れて、したがって、レベルをもたらすために、統計的に、必要とされた有意は、薬物処置の有効性に強く依存する。薬物が非常に効果的な場合、つまり、薬物は高い有効性スコア（ｚスコア）を達成し、統計的有意水準を達成すると予言されると信じられている、つまり、ｐ、初期に＜０．０５（試験、その後大幅により少数の患者で）処置が有益な場合より必要とされる、しかしより低い度合いの有効性で。処置の正確な有効性が設計されている試験のための通常未知のように、経験に基づいた推測、約、有効性は従来の初期試験に典型的に基づいて、作られるに違いない、処置の公報あるいは検査値を研究する、生体培養物および動物モデル上で成し遂げる。そのような推定は試験のプロトコルに組み込まれる。
【００６６】
実施形態、試験と、その処置の仮定された有効性に基づいた設計を、実験の処置（薬物）あるいは制御部（プラセボあるいは活性な制御部または、代替手段処置）腕のいずれかに無作為に被験体を帰することにより進むことがある。これは、構造を乱数発生器を用いるハードウェアとソフトウェア・パッケージであることがあるか、あらかじめランダムな配列のリストをアップロードした対話型のクモの巣応答系（「ＩＷＲＳ」）を使用して、達成されることがある（例えば）。登録された被験体は、ＩＷＲＳによって処置またはコントロールアームのいずれかに無作為に割り当てられることがある。ＩＷＲＳは被験体のＩＤ、割り当てられた処置群、無作為化の日付と、などの層化因子を含有していることがある、性別、年齢集団、疾患段階などこの情報はデータベースに保存される。このデータベースは例えば適切なパスワードおよびファイアウォール保護によって安全になることがある、そのようなもの、被験者および試験調査者、投与、試験、知らない、どれに、被験者に装備させる、割り当てられた。被験者も調査者も知らないので、どれに、被験者に装備させる、割り当てられた（また、被験者が薬物あるいはプラセボまたは代替手段の処置を受け入れていても）、試験、およびそこから結果として生じるデータは有効に盲目になる。（例えば盲検化を確かなものにするために、薬物とプラセボの両方は送達されることがある、同一のパッケージング、しかし、暗号化されたバーコードで、ＩＷＲＳだけここで、データベースは方向付けることができる、被験体にどの包装を投与するべきかに関する臨床医。したがって、これは、それが処置薬物あるいはプラセボである場合に決定することができる被験体または臨床医のいずれかなしで行われることがある、あるいは代替処置）。
【００６７】
試験進行として、被験体は定期的に投与された処置がどのようにそれらに影響しているか決めると評価されることがある。この評価は、臨床医または調査者によって、人を、あるいはなどの適切なモニタ装置によって実施されることがあるが、制限されないことがある、ウェアラブルのモニター、あるいはホーム・ベースのモニタリングシステム。被験体の評価データを得る調査者と臨床医はさらに知らないことがある、どれに、被験体が割り当てられた腕を研究する、つまり、評価データも盲目になる。この盲目になった評価データは適切に構成されたハードウェアを使用して、集められることがある、そしてなどのソフトウェア、電子的データ収集（「ＥＤＣ」）系の数式をとることがあり、保証されたデータベースに保存されることがあるウィンドウまたはリナックス（登録商標）・オペレーティングシステムを備えたサーバ。ＥＤＣデータまたはデータベースは、適切で、例えば同様に防御されることがある。パスワードおよび／またはファイアウォール、そのようなもの、データは残る、盲目になった、そして、被験者、調査者、臨床医と治験依頼者を含む試験の参加者に利用不可能。
【００６８】
発明の実施形態では、処置割付用のＩＷＲＳ、評価データベース用のＥＤＣと動的なデータ監視エンジン（「ＤＤＭ」、統計分析エンジン）は、安全に連結されることがある、互い。これはデータベースを持っていることにより遂行されることがある（例えば）。また、それ自体である単一のサーバにすべて置かれたＤＤＭは、外部のアクセスの防御し、単離した、それによって、クローズド・ループシステムを形成した。あるいは、安全になったデータベースおよび保証されたＤＤＭは、データ通信ネットワーク上の保証されて暗号化された通信リンクを互いと通信することがある。ＤＤＭは備えられ適切にプログラムされることがある、そのようなもの、それは、ＥＤＣの評価レコードを得ることがある、また治療効果を計算するＩＷＲＳの処置割付、スコア統計学、ワルド統計学および９５％の信頼区間、条件付きの力、また被験体への試行の失明を維持するためにヒト関与のない様々な統計分析をあるがまま実施する、調査者、臨床医、試験治験依頼者あるいは他の人、あるいは実体。
【００６９】
臨床試験が情報回で進むとともに（つまり試験のさらなる被験体が到達するので）試作終点と試験のデータが生じる、閉端系、含むこと、３つの相互に連結したソフトウェア・モジュール（ＥＤＣ、ＩＷＲＳとＤＤＭ）は、内部に盲目にされていないデータ（図１７に対して、より非常に詳しく議論された）の連続的・動的なデータ監視を実施することがある。監視は含むことがある、しかし有効性スコア（つまり累積的な治療効果の跡）およびその９５％の信頼区間（情報回に対する条件付きの支配力）の推定値を計算して、制限されなかった。データに基づいた、現在まで採取した、ＤＤＭは、治験依頼者が至適線量群に関する研究を継続するために考慮するように至適線量群を同定して、研究修正方策の質量スペクトル分析を実施して、研究の将来を予言するために傾向分析を実施して、所望の統計的検出力を達成するために必要とされる新規な標本数（被験体の数）の計算を含み、これらに限定されない作業を実施することがある、応答する可能性が最もありそうな部分母集団同定、の上で、研究の下の薬物（処置）その結果さらに患者登録は単にそのような部分母集団（集団濃縮）および様々な試験修正シナリオ上で成功確率などを評価するためにシミュレーションを実施することを含むことがある。
【００７０】
理想的には、統計分析結果、統計シミュレーションなど、試験データ上のＤＤＭによって生成された、実数中で、あるいはリアル・タイムの近くに試験のＤＭＣおよび／または治験依頼者に利用可能になる、その結果、ＤＭＣを推薦は、早くも試験を最適化するために実際的なおよび／または調整、修正と脚色を行うことができることでなすことができる。例えば、試行の主目的は、プラセボに対する薬物の３つの様々な投与レベルの有効性の評価に向けて方向付けられることがある。ＤＤＭによって分析に基づいて、それは、試行で初期に明白になることがある。投与レベルのうちの１つは、他の２つのどちらかより大幅に効果的である。その決定が統計的に有意水準でＤＤＭによってなされることがあり、ＤＭＣに利用可能になることがあるとすぐに、最も効果的な投与をのみさらに続けることは有利である。今、被験体の２分の１だけが一層の試験用に必要とされるとともに、これは、かなり試験のコストを下げる。さらに、それらのうちのいくつかをより少ない有効量であるのに今合理的に既知のことにさらすことではなくより効果的な投与を用いる被験体を受け入れるすべての薬物の処置を継続するほうが倫理的なことがある。
【００７１】
現在のレギュレーションは、そのような派生した評価が試験に先立ってＤＭＣに利用可能になることを可能にする、到達、あらかじめ定められた中間解析時点、その後利用可能な試験データがすべて中間解析を実施し、かつＤＭＣに盲目にされていない結果を提示するためにＩＳＧに非ブラインド化されることがある時、上に議論されたとともに。分析結果の受取に際して、ＤＭＣはおよび／またはを継続するべきかどうかに関して試験の治験依頼者に助言することがある、さらに進む方法、そして、ある状況で、さらになどの試作パラメータの再計算のガイダンスをもたらすことがある、しかし制限されなかった、標本数の再推定、および境界を止める再計算。
【００７２】
現在の実行の不足は含む、限定されないが：（１）必ず非ブラインド化することはヒト関与（ｅ．ｇ、ＩＳＧ）を必要とする、（２）調製物、のための、また、ＩＳＧを臨時のデータ試験分析を行なうことは通常約３−６ヶ月をとる、その後、ＤＭＣは（３）そのＤＭＣのおよそ２ヶ月に先立って必要とする、統計的に分析された試験データを審査するために会合ＤＭＣここで、ＩＳＧによって統計的に分析された臨時の試験データを審査する）を審査する、ＩＳＧ（そのＤＭＣで、あるがまま、会合を審査する、スナップショットの臨時の試験データは約５−８か月である）の受け入れられたＤＭＣ。
【００７３】
本発明は、よく上記のようにこれらの障害すべてに取り組むことができる。本発明の利点は含む、しかし、制限されずに、（１）本の閉端系は、試作データを非ブラインド化するためにヒト関与（例えばＩＳＧ）を必要としない；（２）  あらかじめ定義された質量スペクトル分析は、ＤＭＣおよび／または治験依頼者がリアル・タイムにおいて分析結果を連続的に再検討することを可能にする；（３）ＤＭＣが進行中の臨床データの単にスナップショットを審査するところで、従来のＤＭＣ実行と異なり、本発明は、安全性と有効性のより完全なプロファイルをモニタリングすることができるようにＤＭＣが患者増加上のデータの跡を審査することを可能にする；（４）  本発明は自動的に標本数再推定を実施することができる、新規な止まる境界を更新する、傾向分析とシミュレーションを実施する、それは試行の成功あるいは失敗を予言する。
【００７４】
したがって、本発明は望ましく有用な利点および目的を与えることに成功する。
【００７５】
１つの実施形態では、本発明は閉端系、および処置割付を非ブラインド化し、かつ進行中の試験データを分析するためにヒト（例えば、ＤＭＣおよび／または、ＩＳＧ）を使用せずに、無作為化され盲検化された臨床試験をダイナミックにモニタリングする方法をもたらす。
【００７６】
１つの実施形態では、本発明は、情報回（７．  試験データの中で最も最近の増加による試験の開始のｅ．）によってスコア統計学、ワルド統計学、ポイント評価者とその９５％の信頼区間の完全な跡および条件付きの力のディスプレイをもたらす。
【００７７】
１つの実施形態では、本発明は、このように長い調製物を回避するＩＳＧを使用せずに、ＤＭＣ、治験依頼者あるいは任意の他のものがリアル・タイムの進行中の臨床試験の鍵情報（安全性プロフィールおよび有効性スコア）を審査することを可能にする。
【００７８】
１つの実施形態では、本発明は、成功のそれらの機会が最大化されるように、臨床研究を最適化するために知的な決定を下すために観察された蓄積されたデータを使用する意味の中でマシン学習とＡＩ技術を使用することである。
【００７９】
１つの実施形態では、本発明は、「絶望的な」、段階で、できるだけ早く検出する、あるいは不道徳な患者の苦痛のおよび／またはのマルチ−何百万−ドルの金融廃棄物を防ぐ「役立たない」試行。
【００８０】
臨床試験のための本発明（ＤＡＤ／ＤＤＭとしてのそのようなもの）によって記載されて開示されるような連続的なデータ監視手術は、ＧＳＤまたはＡＧＳＤと比較して利点をもたらす。隠喩は、ここで容易な図に使用される。ＧＰＳナビゲーション装置はそれらの目的地へドライバをガイドするために一般的に使用される。２種類のＧＰＳ装置が基本的にある：自動車（自動ＧＰＳ）用の構造をＧＰＳおよびスマートフォンＧＰＳ。典型的には、自動ＧＰＳはインターネットに接続されずしたがって、ドライバが渋滞に立ち往生することができ、交通情報を取り込まない。他方では、インターネットに接続される電話ＧＰＳは、リアル・タイム交通情報に基づいた最短の到達時間の経路を選択することができる。自動ＧＰＳはリアル・タイム情報を使用せずに、固定されて柔軟性がないあらかじめ計画された移動だけを行なうことができる。契約では、電話ＧＰＳアプリケーションはアップに微細な情報を動的な移動に使用する。
【００８１】
ＧＳＤまたはＡＧＳＤは知らずに、中間解析に時点を選ぶ、いつ、あるいは、治療効果が分析でのように安定していても。したがって、中間解析のための時点の淘汰は前成熟しているかもしれないか（したがって、不正確な試行調節を与えて）、あるいは遅くなりうる（したがって、適時の試行調節の機会を逃して）。本発明では、リアルタイム連続監視を用いるＤＡＤ／ＤＤＭは、各患者エントリーの後にそれが進むとともに、試行の即時のデータ入力を用いる適時の方法で試行の方向をガイドすることができるスマートフォンＧＰＳと類似している。
【００８２】
統計問題に関しては、本発明は、データ傾向を検査する方法上の溶液をもたらす、また決定するために、形式上の中間解析を行う回か、型−Ｉ誤差率はどのように防御されるか、効率の潜在的利益、また試行が終了した後、治療効果上の信頼区間を構築する方法。
【００８３】
可能性のある限り、本発明の実施形態は、同じ文献数字を用いる同定されて、様々な図を同一の要素がそうである縦糸引込に今より詳細に記載されている。しかしながら、これらの実施形態はそれに制限されることを意図して、本発明（それはそうでない）の説明としてもたらされる。通常のスキルのものは、本の明記を読み本の図面を見ることで当技術分野においてその様々な修正を理解することがある。また、変動は、発明の精神から逸脱することなくそれに作られることがある。
【００８４】
その、発明の様々な実施形態の性状および図内に、どちらでない、意図された、および、本発明の十分な範囲と範囲の代表であることとして解釈されるべきである。発明の特別の実施形態が例示され記載されている一方、単独に組み合わせを、発明の趣旨と範囲から逸脱することなくテキストと図面中で詳述された発明の様々な修正および組み合わせをなすことができることは明白である。例えば、建設資材、構造の方法、特定の次元、形、有用性あるいは印加への言及も、任意の様式および他の材料で制限するようには意図されない。また、次元は置換されて、発明の趣旨と範囲内に残ることができる。それに応じて、発明が任意の方法で制限されたことは意図されない。もっと正確に言えば、特別の実施形態、詳述された実施形態と例示的な実施形態は提示される。
【００８５】
図面中の画像は説明の目的のために単純化され、一定の比例で必ずしも描かれない。理解を促進するために、接尾辞がそうであることがある以外は、図に共通の実質的に同一の要素を指定するために可能性のあるところで、同一の文献数字は使用される、そのような要素を分化させるために適切な場合、添加する。
【００８６】
ここの発明はその方法に関してもその特別の例示的・例示的な物理的な実施形態に関しても記載されているが、開示された実施形態が本発明の原則と印加の単に例証となることが理解されることになっている。したがって、多数の修正は例示的な実施形態になされることがある。また、他の配置は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく考案されることがある。それはそうだった、企図する、それは特徴とする。あるいは、１つの実施形態の工程は、それ以上の詳述のない発明に他の実施形態では取り込まれたことがある。
【００８７】
図１７は、本発明の実施形態の例示的な実施の代表的な工程を示す概要フロー図である。
【００８８】
工程１７０１（研究手順を定義（スポンサー））で、などの治験依頼者、しかし制限されなかった、製薬会社は、新医薬品が病状に効果的な場合に決定する、臨床調査試験を設計することがある。そのような試験は、典型的には予め記載されたように好ましくは二重盲目になる無作為の臨床試験の数式をとる。理想的に、調査者、臨床医あるいは注意寄贈者、投与、処置は、さらに被験体が投与されているかどうかに関して知らないものとする、薬物あるいは制御部（プラセボあるいは代替手段処置）、安全性は出るが、あるいは処置が外科手術である場合、いつか盲検化のこのレベルを不可能か好ましくなくする。
【００８９】
研究プロトコルは試験と定義を詳細に指定することがある、目的（試験の論理的根拠と重要）は、被験体適格性用選択基準を含むことがある、必要とされたベースライン・データ、その処置はどのようにして投与されることになっているか、結果がどのようにして採取されることになっているか、また、何がエンドポイント（つまりｉｎｄｕｖｉａｌな被験体が試験を終えたという結論）または結果を構成するか、有効にあった、処置する、あるいはない、あるいは他のそのような定義されたエンドポイント。研究プロトコルは、さらに意味のある結論を達成するのに必要な標本数の推定を含むことがある。費用極小化および実験作業に被験体の還元された接することの両方については、被験体の最少数を利用する試験を実行することは望ましいことがある、つまり、統計的に意味のある結果を達成しようと努力する間に最も小さな標本数を使用することしたがって、試作設計は、複合体に重度に依存することがある、しかしｒａｗ試験データの有効な統計分析であるのに実績のあるこれおよび他の理由で、臨床調査試験あるいは試行は典型的には単一の型の介入を評価する、を、１つの、ｒａｗ試験データの分析を意味のあるようにするのに取りかかって、制限されて制御された。
【００９０】
しかしながら、などの有効性の統計的に有意な結論を確立するのに必要な標本数、プラセボまたは代替手段の処置または基準に対する、「優勢」あるいは「劣等」は、いくつかのパラメータに依存することがある。それは典型的に指定され、研究プロトコル中で定義した。例えば、試験に必要な、評価された標本数は、薬物の処置の新規性がない介入効果あるいは有効性に典型的に反比例する。しかしながら、介入効果は、最初に通常公知ではない、試験それは決定されている変数である−また培養物、動物などに対する効果に基づいた検査値の単に接近されることがある。試行進行として、介入効果は、十分に定義されるようになることがある。また、治験実施計画書への調整を行うことは望ましくなることがある。プロトコル中で定義されることがある他の統計パラメータは条件付きの力を含む；＜０．０５であるために典型的に得られたＰ値または有意水準−に基づくことがある境界を止めること；統計的検出力、母分散、中断率と有害事象発生速度。
【００９１】
工程１７０２で、被験体の任意割り当て（ＩＷＲＳ）、適格の被験体は、処置群（腕）に無作為に割り当てられることがある。これは対話型のクモの巣ベースの答える系（つまりＩＷＲＳ）を使用して、行われることがある（例えば）。ＩＷＲＳは、無作為に処置群に被験体を帰するためにあらかじめ生成された無作為化配列あるいは構造をの無作為の発電機を使用することがある。被験体の処置群が割り当てられる時、処置群に対応する薬物ラベル配列はさらにする、適切な治験薬が被験体に分配されるように、ＩＷＲＳによって割り当てられた。無作為化プロセスは、試験サイト（例えば病院または病院）によって通常操作される。ＩＷＲＳは、さらに例えば、モバイルの機器、病院あるいは診療室によってホームの試験のための抵抗者への被験体を可能にすることがある。
【００９２】
工程１７０３（割り当てを保存）で、ＩＷＲＳは、などの無作為化データを保存することがある、しかし制限されなかった、被験体ＩＤ（特定）、治療選択肢（つまり試験対制御部、層化因子、および／または被験体の安全になったデータベース中の人口学的情報）（薬物）（プラセボ）。処置群（試験または制御部）へのこのデータの連結する被験者同一性は、試験を行なうことに関与する被験者、調査者、臨床医、介護者と治験依頼者に対して盲目にされることがある。
【００９３】
工程１７０４、被験体を処置または評価する、治験薬あるいはプラセボで、あるいは、被験体が無作為化された直後、割付に従って代替処置は被験体に分配されることがある。被験体は評価のための試験サイトに返す試験訪問スケジュールに続くために必要とされる。訪問の数と頻度は、研究プロトコル中でよく定義される。バイタルサイン、実験室試験、安全性と有効性評価などの評価の型は、研究プロトコルの実施される。
【００９４】
工程１７０５で、被験体データを操作する（ＥＤＣ）、調査者、臨床医あるいは介護者は、研究プロトコル中で規定されたガイドラインに合わせて被験者を評価することがある。その後、評価データは電子的データ収集（ＥＤＣ）系に入力されることがある。評価データの採取はさらにすることがある／あるいはその代りに、使用を含む、などのモバイルの機器、しかし制限されなかった、ウェアラブルの生理学的データ・モニター。
【００９５】
工程１７０６（評価を保存）で、ＥＤＣ系によって採取された評価データは、評価データベースに保存されることがある。ＥＤＣ系は、連邦規制（例えば臨床試験被験体およびデータの管理のための使用される、２１のＣＦＲ部分１１）に従うに違いない。
【００９６】
工程１７０７で、非盲検データを分析する（ＤＤＭ）、ＤＤＭ系あるいはエンジンは閉端系を形成するためにＩＷＲＳとＥＤＣに統合されることがある。ＤＤＭは、盲目になった割付データベース、およびＤＤＭエンジンが計算する盲目になった評価データベースの両方中のデータにアクセスすることがある、治療効果および９５％の信頼区間、条件付きの力など、情報回とともに、またＤＤＭダッシュボードに結果を表示する。ＤＤＭは、さらに試験が進行中の間に盲目にされていないデータを使用する傾向分析とシミュレーションを実施することがある。
【００９７】
ＤＤＭ系は、例えば、などの適切にプログラムされた統計モジュール一式を含むことがある、ＤＤＭが自動的に作ることを可能にすることがある条件付きの力を計算する、Ｒ言葉の機能、最新、などのリアルタイム計算の近くで、しかし、制限されずに、有効性の現在の推定は得点する、そしてなどの統計データ、しかし制限されなかった、有効性の現在の推定の条件付きの力および推定の現在の信頼区間。ＤＤＭは、さらに予言することがあるか、生じた試験データに基づいた試行の将来の傾向が現在まで採取したと予言するのを支援することがある統計シミュレーションを作ることがある。例えば、データ増加の特定の時に、ＤＤＭ系は、将来の患者のための結果をシミュレートするために測定値（就学率およびパターン、治療効果、傾向）を使用することがある。ＤＤＭは、などの統計パラメータの連続的で完全な跡を生むためにそれらのモジュールを使用することがある、しかし制限されなかった、治療効果、信頼区間と条件付きの力。つまり、試作集団用のエンドポイント・データが蓄積するので、これらおよび他のパラメータは計算され、情報時間軸に沿ったすべてのポイントで利用可能になることがある。
【００９８】
工程１７０８（ＭＡＣＨＩＮＥ  ＬＥＡＲＮＩＮＧ  ＡＮＤ  ＡＩ（ＤＤＭ−ＡＩ））、この工程では、ＤＤＭは、上に記載されているような成功率を最大化するために試行を最適化するために特にパラグラフ［００８８］の中で、マシン学習とＡＩ技術を使用する。
【００９９】
工程１７０９で、ＤＤＭ  ＤＡＳＨＢＯＡＲＤ、ＤＤＭダッシュボードはＥＤＣの上のユーザー・インタフェースである。それは動的な監視結果（上に記載されたように）を表示する。ＤＭＣおよび／または治験依頼者あるいは認可された人員はダッシュボードにアクセスできることができる。
【０１００】
工程１７１０で、ＤＭＣは動的な監視結果を常に再検討することがある。何らかの安全性への懸念シグナルあるいは有効性境界交差がある場合、ＤＭＣはさらに形式上のデータ調査会のための要求することができる。臨床試験が継続するか止まるものとしても、ＤＭＣはさらに推薦をすることができる。するべき推薦があれば、ＤＭＣは治験依頼者と議論する。レギュレーションのある制限および服薬遵守の下では、治験依頼者はさらに動的な監視結果を再検討することがある。
【０１０１】
図８は、本発明の１つの実施形態に係るＤＤＭ系（）を記載する。
【０１０２】
示されるように、それがヒトの個々の処置割付の非ブラインド化への関与のない処置有効性のスコアを計算するように、本発明の系は閉ループへ複数のサブシステムを統合することがある。いつでも、新規なトライアル・データが蓄積されるとともに、系、自動的に連続的に、推定治療効果、境界を止めて更新されたその信頼区間（条件付きの力）、また所望の統計的検出力を達成し、かつ臨床試験の傾向を予言するシミュレーションを実施するために必要とされる標本数を再度評価する。系も、患者処置およびヘルスケアの中で治療法の選択、集団淘汰、予後因子特定と、実際の世界証拠（ＲＷＥ）用の本物の世界データ（ＲＷＤ）との接続部に使用されてもよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、発明のＤＤＭ系は含む、閉端系、なること、単一のクローズド・ループシステムへ統合されたＥＤＣ系、ＩＷＲＳとＤＤＭ。１つの実施形態では、そのような積分は処置有効性（などの、処置群と対照群の間の手段の違い）を計算するための処置割付の使用が閉端系内に残ることがあることを保証するのに不可欠である。様々な型のエンドポイントのためのスコアリング機能はＥＤＣ、あるいはＤＤＭエンジンの内部で構築されることがある。
【０１０４】
図９は、ＤＤＭ系およびワークフロー（成分１）の略図を示す。（：データ収集；成分２：ＤＤＭ立案および配置；成分３：派生）成分４：パラメータ推定；成分５：脚色と修正；成分６：データ監視；成分７：ＤＭＣ調査；成分８：治験依頼者届出。
【０１０５】
１つの実施形態を、図９に示されるように、ＤＤＭ系は以下の方法で作動する：
−いつでも、ｔ（ｔは試験の間に情報回を指される）、回ｔ最大有効性スコアｚ（ｔ）はＥＤＣ系またはＤＤＭエンジン内に計算されることがある；
−ｔと条件付きの力（成功の可能性）を見積もるために、ｚ（ｔ）はＤＤＭエンジンに送達されられることがある；
−ＤＤＭエンジンは、さらに観察された有効性を使用して、シミュレーションのＮ（例えば、Ｎ＞１０００）回を実施することがある、第１の１００の患者のために観察されたｚ（ｔ）およびその傾向を使用して、臨床試験の傾向を予言するために例えばｚ（ｔ）を得点する、試行の将来のパフォーマンスを予言するために同じパターンを持ったもう１０００の患者をシミュレートする；
−このプロセスは、試行進行としてダイナミックに実行されることがある；
−プロセスはなどの多くの目的に使用されてもよい、集団淘汰および予後因子特定。
【０１０６】
図１０は、本発明の１つの実施形態の図９に系の成分１を示す。
【０１０７】
図１０は、患者データがＥＤＣ系にどのように入力されることがあるか例証する。データのソースは含むことがある、しかし制限されなかった、などの実体、調査者サイト、ＥＤＣにデータを直接送信することがある病院電子カルテ（ＥＭＲ）（ウェアラブルデバイス）、本物の世界データ、などの、しかし制限されなかった、政府のデータ、未収保険金データ、ソーシャルメディアあるいはそのある組み合わせ。このデータはすべてＥＤＣ系によって捉えられることがある。
【０１０８】
試験で登録された被験体は、処置群に無作為に割り当てられることがある。二重盲検の無作為割付臨床試験については、処置割付は、試行の全コース中に試験を行うことに関与する誰にも発表されるべきでない。典型的には、ＩＷＲＳは、処置割付を別個で、保証されたようにしておく。従来のＤＭＣ監視実行では、予め画定された中間地点の試験データのスナップ写真だけがＤＭＣに発表されることがある。その後、ＩＳＧは、中間解析結果を調製するために典型的にはおよそ３−６ヶ月を必要とする。この実行は有意なヒト関与を必要とし、故意でない「非盲」の潜在的リスクを作製することがある。これらは現在のＤＭＣ実行において主要な不利と見なされることがある。進行中の試験の臨時のデータ分析を実施するための本発明の実施形態の閉端系は、現在のＤＭＣ実行に関してしたがって望ましい。
【０１０９】
図１１は、本発明の１つの実施形態の第２の部分（ＦＩＧ．９を成分２）の略図を示す。
【０１１０】
図１１に示されるように、ユーザ（例えば試験の治験依頼者）はモニタリングされることがあるエンドポイントを指定する必要があることがある。エンドポイントは、試験の被験体の処置に起因することがある、典型的に定義可能で測定可能な結果である。１つの実施形態では、複数のエンドポイントはなどの、指定されることがある、１つ以上初代有効性評価項目、１つ以上安全性エンドポイントあるいはその任意の組み合わせ。
【０１１１】
１つの実施形態では、モニタリングされるエンドポイントを選択する際に、つまり、などの特別の型の統計量を使用して、それが分析されることがある場合、エンドポイントの型も指定することができるが、正規分布として、二元性の事象として、事象への回、あるいはポアソン分布、あるいはその任意の組み合わせとして制限することができない。
【０１１２】
１つの実施形態では、エンドポイントの源も指定することができる、つまり、エンドポイントはどのように測定されることがあるか、そして誰を、そして、それはどのように決定されることがあるか、エンドポイントはそうだった、到達する。
【０１１３】
１つの実施形態では、ＤＤＭの統計目的も定義することができる。これはすることがある、例えば、１つ以上試験（すなわち試行）がなどのパラメータを設計することを明示するユーザによって遂行されるが、制限されない、統計的有意性レベル、所望の統計的検出力と、などの監視型、しかし制限されなかった、そのような監視の頻度を含む連続監視または頻繁な監視。
【０１１４】
１つの実施形態では、１つ以上の臨時の外観は指定される、つまり試行が停止されることがあり、データが非ブラインド化され、分析されることがある場合、情報回またはパーセント患者増加に基づくことがある止まるポイント。ユーザは、さらになどの使用される止まる境界の型を指定することがある、Ｐｏｃｏｃｋタイプ分析に基づいた境界、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−フレミング・タイプ分析に基づいたオン、ユーザの選択、あるいはα支出、あるいはそのある組み合わせ上で。
【０１１５】
ユーザはさらに一種の動的な監視を指定することがある、講じられる処置を含むこと、などの、しかし、制限されていなかった、に、シミュレーションの実施、作る標本数修正、シームレスの相２／３のトライアルの組み合わせを実施することを試みること、投与淘汰のための作る多重比較、作るエンドポイント淘汰および調整、作る試行集団淘汰および調整、安全性プロフィール比較をなすこと、無用評価をすること、あるいはある組み合わせ、それの。
【０１１６】
図１２は、発明のいくつかの実施形態の図９を、成分３および４を使用して遂行されることがある作用の概要フローチャートを示す。
【０１１７】
これらの成分では、調査されている処置のエンドポイント・データは分析されることがある。モニタリングされるエンドポイントがデータベースの直接利用可能でない場合、系は、例えば、などの１つ以上エンドポイント式を入力するためにユーザを必要とすることがある、血圧（利用可能なデータからエンドポイント・データを引き出すために使用されることがある検体検査）。これらの式は系の閉ループ内の系へプログラムされることがある。
【０１１８】
一旦エンドポイント・データが引き出されれば、系はなどの、エンドポイント・データを使用するが、制限がない統計資料、情報回ｔ、その９５％の信頼度あるいは信頼区間（ＣＩ）の推定値、
【０１１９】
【数２】
2021533518.tif 000008
患者増加の機能としての条件付きの力あるいはそのある組み合わせを自動的に計算することがある。
【０１２０】
図１３は、モニターする（図９を系の成分６に実施されることがある代表的なあらかじめ指定された型の）作表を示す。
【０１２１】
図１３に示されるように、あらかじめ指定されたこの結合１つ以上では、監視の型はＤＤＭエンジンによって実施されることがある。また、結果は例えばＤＤＭ表示モニタまたはビデオ画面に表示される。その作業はなどの、作業であることがある（例えば）、しかし、制限されていなかった、に、シミュレーションの実施、作る標本数修正、シームレスの相２／３の組み合わせを産生することを試みること、投与淘汰のための作る多重比較、エンドポイント淘汰をすること、集団淘汰をすること、安全性プロフィール比較をなすこと、無用評価をすること、あるいはある組み合わせ、それの。
【０１２２】
ＤＤＭエンジンの結果はグラフィックまたは表形式、あるいはそのある組み合わせを出力されることがあり、モニター、またはビデオ画面に表示されることがある（例えば）。
【０１２３】
図１４および１５は、有望な試行のＤＤＭエンジン分析の例示的なグラフ式の産出量を示す。
【０１２４】
図１４および１５に表示されたアイテムは、データポイントの９５％の信頼区間ＣＩで覆われた、患者増加（すなわち情報回）の機能としての評価された有効性および機能としての条件付きの力を同様に含む、境界を止めるＯ’Ｂｒｉｅｎ−フレミング分析で覆われた患者増加（すなわち情報回）。図１４および１５のプロットの見られるように、試行でのそのポイントによって、処置の有効性が統計的に満足な程度に証明されたように、このシミュレートされた試行は７５％の患者増加マークに関して初期に止まることができることがあった。
【０１２５】
図１６は、グラフ形状を、適応が作られた試行のＤＤＭエンジン分析の代表的結果を示す。
【０１２６】
図１６に示されるように、適応性のある逐次計画法は、腕（すなわち処置群）当たり１００の患者の当初の標本数、および３０％および７５％患者増加ポイントへの盲目にされていないデータのあらかじめ計画された臨時の注視（すなわち分析）から始まった。示されるように、標本数再推定は７５％の患者増加で実施された。再度評価されたサンプルは１つの腕当たり２２７だった。さらに２つの臨時の外観が１２０および１８０患者増加ポイントで計画された。１８０の患者のエンドポイント・データが生じた時、その試行は、成功のための最新の止まる境界を横断した。もしこの試行が単に１００の患者のエンドポイント・データを得る当初のゴールへ達せられていれば、それは、最も恐らくわずかに統計的に有意な結果が到着されなかったことがあるかもしれんように、優れた試験であることを除きそのポイントを属するだろう。したがって、トライアルは失敗することがあった、それを持っていた、純粋に当初のトライアル設計に基づいて実施される。しかしながら、試行は最終的にはなった。連続監視、および連続監視が可能にした標本数推定の適応のために成功する。
【０１２７】
１つの実施形態では、本発明は、疾患または症状に関連した進行中の臨床試験をダイナミックにモニタリングし評価する方法（含んでいる方法）をもたらす：
１）リアル・タイムの臨床試験のデータ収集システムを盲目になったデータを集めること、
２）盲目にされていないデータの中へのデータ収集システムを用いる操作可能な非盲系を盲目になったデータを自動的に非ブラインド化すること、
３）盲目にされていないデータに基づいたエンジンを、統計量、閾値と成功と失敗の境界を連続的に計算する、そして
４）下記のうちの１つを示す評価結果を出力すること：
−臨床試験は有望である、そして
−臨床試験は絶望的で、終了するべきである、
ここで、統計量は、スコア統計学、推定値
【０１２８】
【数３】
2021533518.tif 000009
とその９５％の信頼区間の１つ以上、ワルド統計学（Ｚ（ｔ））、条件付きの力（ＣＰ（θ、Ｎ、Ｃｌμ））、最大の趨勢比率（ｍＴＲ）、標本数比率（ＳＳＲ）と平均の趨勢比率の選択されている。
【０１２９】
１つの実施形態では、臨床試験は約束している、いつ、下記の１つ以上、遭遇する：
（１）最大の趨勢比率（ｍＴＲ）の値は範囲にある、を（０．２と０．４）、
（２）平均の趨勢比率の値は０．２もである、
（３）スコア統計学の値は何度も向かっている、あるいは一定である、正、情報回に沿って、
（４）スコア統計学対情報回のプロットの勾配は正である、そして
（５）新規な標本数は、計画されるような以下３倍の標本数である。
【０１３０】
１つの実施形態では、臨床試験はそうである、絶望的、いつ、下記の１つ以上、遭遇する：
（１）ｍＴＲの値は−０．３未満のある。また、シータ推定は負である；
（２）観察された負のシータ推定（各ペアを数える）の数は９０より大きい；
（３）スコア統計学の値は何度も下へ向かっている、あるいは一定である、情報回に沿って負；
（４）スコア統計学対情報回のプロットの勾配は、０あるいは約０である、そしてそこに、である、ない、あるいは成功境界を横断する非常に制限のある偶然；および、
（５）新規な標本数は計画されるような３倍の標本数よりも多いある。
【０１３１】
１つの実施形態を、臨床試験が有望な場合、方法はさらに、臨床試験の評価を行ない、標本数調節が必要かどうかを示す第２の結果を出力して含む。１つの実施形態を、ＳＳＲが［０．６−１．２］内に安定化させられる場合、標本数調整は必要ではない。１つの実施形態を、ＳＳＲが安定化させられ、０．６未満の、あるいは高く１．２より、標本数調整が必要な場合、ここで、新規な標本数は満たすことにより計算される：
【０１３２】
【数４】
2021533518.tif 000010
【０１３３】
１つの実施形態では、データ収集システムは電子的データ収集（ＥＤＣ）系である。１つの実施形態では、データ収集システムは対話型のクモの巣である、系（ＩＷＲＳ）に答える。１つの実施形態では、エンジンは動的なデータ監視（ＤＤＭ）エンジンである。１つの実施形態では、所望の条件付きの力は少なくとも９０％である。
【０１３４】
１つの実施形態では、本発明は、疾患または症状に関連した進行中の臨床試験をダイナミックにモニタリングし評価するための系（含んでいる系）をもたらす：
１）採取するデータ収集システムはリアル・タイムの臨床試験のデータを隠した、
２）非盲系、データ収集システムを用いる操作可能、それは盲目にされていないデータへ盲目になったデータを自動的に非ブラインド化する、
３）統計量、閾値と成功を連続的に計算するエンジン、および盲目にされていないデータに基づいた失敗境界、そして
４）下記のうちの１つを示す評価結果を出力する、出力する単位または界面：
−臨床試験は有望である；および、
−臨床試験は絶望的で、終了するべきである；
ここで統計の量は、スコア統計学、推定値
【０１３５】
【数５】
2021533518.tif 000011
とその９５％の信頼区間の１つ以上、ワルド統計学（Ｚ（ｔ））、条件付きの力（ＣＰ（θ、Ｎ、Ｃｌμ））、最大の趨勢比率（ｍＴＲ）、標本数比率（ＳＳＲ）と平均の趨勢比率の選択されている。
【０１３６】
１つの実施形態では、臨床試験は約束している、いつ、下記の１つ以上、遭遇する：
（１）スコア統計学の値は何度も向かっている、あるいは一定である、正、情報回に沿って、
（２）スコア統計学対情報回のプロットの勾配は正である、
（３）最大の趨勢比率（ｍＴＲ）の値は範囲にある、を（０．２と０．４）、
（４）平均の趨勢比率の値は０．２もである、そして
（５）新規な標本数は、計画されるような以下３倍の標本数である。
【０１３７】
１つの実施形態では、臨床試験はそうである、絶望的、いつ、下記の１つ以上、遭遇する：
（１）ｍＴＲの値は−０．３未満のある。また、シータ推定は負である、
（２）観察された負のシータ推定（各ペアを数える）の数は９０より大きい、
（３）スコア統計学の値は何度も下へ向かっている、あるいは一定である、負、情報回に沿って、
（４）スコア統計学対情報回のプロットの勾配は、０あるいは約０である、そしてそこに、である、ない、あるいは成功境界を横断する偶然を非常に制限する、そして
（５）新規な標本数は計画されるような３倍の標本数よりも多いある。
【０１３８】
１つの実施形態を、臨床試験が有望な場合、一層のエンジンは臨床試験の評価を行ない、標本数調節が必要かどうかを示す第２の結果を出力する。１つの実施形態を、ＳＳＲが［０．６−１．２］内に安定化させられる場合、標本数調整は必要ではない。１つの実施形態を、ＳＳＲが安定化させられ、０．６未満の、あるいは高く１．２より、標本数調整が必要な場合、ここで、新規な標本数は満たすことにより計算される：
【０１３９】
【数６】
2021533518.tif 000012
【０１４０】
１つの実施形態では、データ収集システムは電子的データ収集（ＥＤＣ）系である。１つの実施形態では、データ収集システムは対話型のクモの巣である、系（ＩＷＲＳ）に答える。１つの実施形態では、エンジンは動的なデータ監視（ＤＤＭ）エンジンである。１つの実施形態では、所望の条件付きの力は少なくとも９０％である。
【０１４１】
本発明はある程度の特殊性を用いる記載されているが、本開示が図としてのみ作られており、構造および部分の構成の詳細の多数の変動が、発明の趣旨および範囲から逸脱することなく頼られることがあることが理解されることになっている。
【０１４２】
本発明は、後に続く実験の詳細（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｔａｉｌｓ）への引用によってより一層理解されるが、詳述される具体的な実験が単に例示的であり、本明細書に記載されるような本発明を限定するように意図されないないことを当業者は容易に認識し、これは、その後請求項によって定義される。
【０１４３】
本出願の全体にわたって、様々な参考文献又は出版物が引用される。これらの参考文献又は出版物のそれらの全体における開示は、本発明が関係する最先端技術をより十分に記載するために本出願への引用によって本明細書に組み込まれる。それは明記されることになっている、遷移性の用語「含む」こと、それは「含む」ことと同義である、「含有している」こと、あるいは、「特徴づけられた」、包括的か（さらなり詳述されなかった要素あるいは方法工程を除外しない）無制限である。
【実施例】
【０１４４】
実施例１
当初の設計
一般的に、θに治療効果サイズ（それは研究されている終了点の型によって決定づけられるように手段、対数オッズ比率、対数危険比率などの差であることがある）を表示させる。設計は、帰無仮説Ｈ０をテストするためにαの第１種過誤速度およびある所望の力で、１つの腕当たり計画されたかまたは当初の標本数（あるいは一般に「情報」）Ｎ０を指定するＨ０：θ＝０対ＨＡ：θ＞０．単純性については、等しい無作為化を用いる２つの処置群が仮定を用いる考慮される、主要評価項目は通常分布する。
【０１４５】
【数７】
2021533518.tif 000013
させられた、それぞれ実験と対照群のための有効性評価項目である。θ＝μＥ−μｃ。他の終了点については、同様の統計学（スコア機能、ｚスコア、情報回などとしてのそのようなもの）は正規近似を使用して構築することができる。
【０１４６】
時々と連続監視
いくつかの基本統計はこの部分の中にレイアウトされる。現在慣例をＡＧＳＤは時々のデータ監視をもたらす。ＤＡＤ／ＤＤＭはできる、試行のモニタリング、また各患者エントリーの後にデータを検討する。データ監視の可能性のある作用は次のものを含む：形式上の中間解析（それは無用あるいは初期に有効性のいずれかであることがある）を実施するかあるいは標本数調節を考慮するシグナルを産生させるために修正のないトライアル・データを蓄積し続けるために。当初のトライアル設計の塩基性配列およびデータ監視用数学的表記は、２つの間で類似している。本発明は、ＤＡＤ／ＤＤＭを用いるジャスト・イン・タイムの形式上の中間解析を実施する、適切な時点を見つける方法を開示する。この時点に先立って、試行は修正なしで継続している。Ｌａｎ、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒとＬａｃｈｉｎ（１９９３）の連続的か時々の監視データのためのα−支出機能アプローチは、どんな情報時でも仮説をテストすることに関して非常に柔軟である。しかしながら、標本数調整−のためのタイミング、特異的に、標本数に増大させる、簡易な問題でない。効果サイズの安定した推定はインクリメントを決定するために必要である。また、推測上、標本数を増大させる決定は全試用期間に一度だけ下されるべきである。以下の表１は、標本数再推定（ＳＳＲ）への焦点を用いるタイミング問題を示す。表１（真値）を第１のシナリオのための、またθの値を仮定する、それぞれ０．２と０．４である。想定する値に基づいた当初の標本数は１３３である。それは真値（つまり５２６）に基づいたもの未満の非常にある。ＳＳＲが一度に実施される場合、５０％（６７の患者）で前固定された、その調整は、あまりにも早くある。表１を第２のシナリオについては、ＳＳＲのためのタイミングは５０％（２６３の患者）で実施される。それは遅すぎる。標本数再推定（ＳＳＲ）（聖母マリア昇天：９０％のパワーおよびσ＝１）を実施する表１タイミング。
【０１４７】
【表２】
2021533518.tif 000014
【０１４８】
目標実験群（ｎＥ）、およびコントロールアーム（ｎｃ）中の被験体の数によって発現された任意の時点では、試料平均がある。
【０１４９】
【数８】
2021533518.tif 000015
【０１５０】
１つの試行の終わりに、
【０１５１】
【数９】
2021533518.tif 000016
以下の式（２）を参照。
【０１５２】
【数１０】
2021533518.tif 000017
【０１５３】
型−Ｉ誤差率がαで保護されているように、カットオフＣが選ばれる場合、とること、へなどの逐次検定、ＳＳＲと複数の終了点をテストすることを可能性のある多重度のアカウント。詳細は続編を与えられる。
【０１５４】
【数１１】
2021533518.tif 000018
【０１５５】
与えられたＮおよびＣのための条件付きのパワー（１）は２つの量の上で条件付けている：未知の治療効果、θおよび観察された
【０１５６】
【数１２】
2021533518.tif 000019
θの実測値を大きさにする、いくつかの考察に基づくことができ、最大である、研究者の選択、含むこと、例えば、楽観値、元見本サイズ／力が基づいたＨＡ、悲観的な推定（それはＨ０の下に０である）、推定値
【０１５７】
【数１３】
2021533518.tif 000020
あるいは
【０１５８】
【数１４】
2021533518.tif 000021
上に基づいたいくつかの信頼限界を特定値あるいは上記のもののある組み合わせである、恐らく、さえ、臨床の意味のある効果の他の外部情報あるいは見解を用いる、それを検出する必要があること予測的な力は平均する当量で得られる。（１）θの事前分布上に。これらのオプションはＤＡＤ／ＤＤＭ手術で提示される。ＡＧＳＤでは、新規な標本数の計算に対する共通（不履行）選択は（１）の中で推定値
【０１５９】
【数１５】
2021533518.tif 000022
を単に使用することである、つまり、現在の観察された傾向の仮定は継続する。１のその所望の条件付きの累乗に遭遇する、新規な標本数（情報）は、
【０１６０】
【数１６】
2021533518.tif 000023
満たすべきである。
【０１６１】
【数１７】
2021533518.tif 000024
したがってさせる、ｒ＞１は、標本数の必要が増大させることを示唆する、そしてｒ＜１は標本数還元退縮を示唆する。
【０１６２】
【数１８】
2021533518.tif 000025
それに注意する。
【０１６３】
さらに、再度標本数を評価するために条件付きの力を使用することは全く合理的であるが、それは標本数調整に対するただ一つの考慮ではない。実際問題として、標本数調整をしのぐ予算上の懸念があることがある。あるいは、−全体への制御性の理由は、回避するべき新規な標本数に番号を付ける、１つの、可能性のある、明らかにすることができる「後ろに計算」正確な
【０１６４】
【数１９】
2021533518.tif 000026
これらの制限はもちろん結果として生じる条件付きの力に影響するだろう。それは計画された標本数（つまり、ｒ＜ｌ）が初期の停止手順（無用または有効性用の）を用いる錯乱を回避することは可能にしない。ＳＳＲを用いる無用が考慮される場合に後で、標本数還元退縮は許可される。
【０１６５】
【数２０】
2021533518.tif 000027
計算に関するより多くの議論用のＳｈｉｈ、ＬｉとＷａｎｇ（２０１６）を見る）を還元しないためにさらに多くの場合「純粋な」ＳＳＲ向けである。第１種過誤速度を制御するために、重大な／境界値Ｃは以下のように考慮される。
【０１６６】
有効性のための中間解析なしで、
【０１６７】
【数２１】
2021533518.tif 000028
（片側検定、α＝０．０２５、Ｃ０＝１．９６のための）。
【０１６８】
【数２２】
2021533518.tif 000029
Ｃ１に最終の重大な境界Ｃ０を調節しなければならない。それはスコア機能（それはブラウン運動である）の部分和プロセスの独立したインクリメント特性を使用して満たす。したがって、Ｃ１は、次のように（Ｇａｏ、製品とＭｅｈｔａ（２００８））解決される：
【０１６９】
【数２３】
2021533518.tif 000030
【０１７０】
すなわち初期の有効性のための中間解析なしでは、拒絶される
【０１７１】
【数２４】
2021533518.tif 000031
【０１７２】
ＳＳＲに先立って、ＧＳ境界が初期の有効性監視のために使用され、最終の境界価値がｃｇである場合、（３）をＣ０はｃｇと取り替えられるべきである。有効性用の可能にする初期の停止がそうである連続監視を用いるＤＡＤ／ＤＤＭをｃｇは、例３で議論した。片側検定を用いる、例えば、どこで、α＝０．０２５、Ｃ０＝１．９６（臨時の有効性分析なしで）、ｃｇ＝２．２４（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−フレミング境界を用いる）。
【０１７３】
Ｃｈｅｎ、ＤｅＭｅｔｓとＬａｎ（２００４）がそれを示したことに注目する、
【０１７４】
もし
【０１７５】
【数２５】
2021533518.tif 000032
少なくとも５０％である、その後、増大させる標本数は型−Ｉ誤差を膨張させない、従って、そこに、最終試験用のＣ１への最終の境界Ｃ０（あるいはｃｇ）を変更する必要でない。
【０１７６】
ＤＡＤ／ＤＤＭにデータを蓄積すること
図１８は、シミュレートされた臨床試験をＤＡＤ／ＤＭＭの特徴を一般の分散１を用いる正確なθ＝０．２５で例証する。ここで、１つの腕当たりＮ＝３３６の標本数はα＝０．０２５（片側）で９０％のパワーと必要である。しかしながら、試験、および１つの腕当たりＮ０＝１３３の計画された標本数の計画をθａｓｓｕｒｎｅｄ＝０．４が使用される（合計のうちの２６６）と仮定されている。その試行は、各患者エントリーの後に連続的にモニタリングされる。
【０１７７】
【数２６】
2021533518.tif 000033
下記が観察される：
１）すべてのカーブは、５０％（ｎ＝１３３）および登録の７５％（ｎ＝  ２００）（中間解析のための一般的に用いられている時点）の両方で変動する。
２）推定値
【０１７８】
【数２７】
2021533518.tif 000034
は正の有効性を示して、正の方向に安定化させる。
３）上向きのワルド統計学
【０１７９】
【数２８】
2021533518.tif 000035
傾向、そして接近している、に、しかし恐らく１つの腕当たりＮ０＝１３３の計画された標本数で臨界値Ｃ＝１．９６を通過させない。すなわち、その試行は有望である。また、標本数増大は、それを最終的には成功するようにするのを支援することができる。
４）比率
【０１８０】
【数２９】
2021533518.tif 000036
は標本数が少なくとも２倍になる必要があることを示唆して、２以上である。
５）条件付きの検出力曲線は、
【０１８１】
【数３０】
2021533518.tif 000037
アプローチ以来この設定を０にＣ＝１．９６以下にどこかに接近する。（例２を参照考察）
【０１８２】
このシミュレートされた例において、連続的なデータ監視は、試行進行としてのデータの行動の一層良く理解をもたらす。蓄積的なデータの分析によって、試行が有望か絶望的かどうかは検出されることがある。それが絶望的な試行であるために認める場合、治験依頼者は作ることができる、１つの「試みはない」決定、また不道徳な患者苦痛および金融廃棄物を回避するためにそれを初期に終了する。１つの実施形態では、本発明を開示されるようなＳＳＲは有望な試行を最終的には成功するようにすることができる。さらに、たとえ臨床試験が治療効果（θａｓｓｕｍｅｄ）の間違った推測で始められても、データにガイドされた分析は、有望な試行を最新の設計（例えば訂正された標本数）を備えた正しい標的ヘ導く。下記の例２は、試行がＤＡＤ／ＤＤＭの使用により有望かどうか評価するツールとして、趨勢比率方法を示す。さらに、本明細書に開示されるルールを止める趨勢比率と無用は支援を促進することができる、意思決定。
【０１８３】
実施例２
ＳＳＲの考察を用いるＤＡＤ／ＤＤＭ：ＳＳＲの時間を計ること
条件付きの力は
【０１８４】
【数３１】
2021533518.tif 000038
計算に役立つが、適切にＳＳＲのための中間解析の時間を計るのにそれほど役立たない。数式（１）の
【０１８５】
【数３２】
2021533518.tif 000039
で置き換えることを
【０１８６】
【数３３】
2021533518.tif 000040
つまり、登録が計画された標本数に増加させるとして、条件付きの力の２つの可能性だけがある：それ、０（いつ、
【０１８７】
【数３４】
2021533518.tif 000041
アプローチ、Ｃ以下にどこかに）、あるいは１（いつ、
【０１８８】
【数３５】
2021533518.tif 000042
アプローチ、Ｃの上にどこかに）への一方のアプローチ。タイミングのための、ＳＳＲ、
【０１８９】
【数３６】
2021533518.tif 000043
安定性、さらに調査される。
【０１９０】
【数３７】
2021533518.tif 000044
その現在の観察
【０１９１】
【数３８】
2021533518.tif 000045
を超えた追加情報は、試行のための所望の力をもたらすことができる、
【０１９２】
【数３９】
2021533518.tif 000046
どれがさらにより多くになるかである、
【０１９３】
【数４０】
2021533518.tif 000047
増大として安定している（したがって、もっと信頼できる）しかしながら、調節が必要な場合、後のＳＳＲは実施される（より少ない対象、および標本数を調節するために操作上ある実現可能性）。任意の最適化問題に必要とされるように、「作用対象と実現可能性」を量れる目的関数あるいは制約にするのが難しいので、本発明は以下のようにある傾向安定化方法を使用することに選ぶ。
【０１９４】
趨勢比率および最大の趨勢比率
この部分では、本発明は、試行が成功（つまり、試行は約束しているか）のための向かっているかどうか評価するためにＤＡＤ／ＤＤＭを使用して、傾向分析用のツールを開示する。このツールは、軌道の傾向を反射するブラウン運動の特性を使用する。このエンドごろ、
【０１９５】
【数４１】
2021533518.tif 000048
でも最初に計画された情報
【０１９６】
【数４２】
2021533518.tif 000049
に基づいた情報回（フラクション）として、
【０１９７】
【数４３】
2021533518.tif 000050
であれば、
【０１９８】
【数４４】
2021533518.tif 000051
で、標準の連続的なブラウン運動プロセス（参照、例えばＪｅｎｎｉｓｏｎ、Ｔｕｒｎｂｕｌｌ（１９９７））である場合、情報回ｔのスコア機能である。
【０１９９】
θの対立仮説の下で＞０、Ｓ（ｔ）の平均の軌道は上向きである。また、カーブは線ｙ（ｔ）＝θｔの辺りをうろつくべきである。場合、分離した情報回ｔ１のカーブ、ｔ２、．．．検査され、その後より多くの線分Ｓ（ｔｉ＋１）―Ｓ（ｔｉ）は、下方へ（つまりｓｉｇｎ（Ｓ（ｔｉ＋１））−（ｔｉ）＝−１）あるものより上向きに違いない（つまり兆候（Ｓ（ｔｉ＋１））−Ｓ（ｔｉ）＝１）。ｌに検査された線分の数の合計、その後長さｌ（ＴＲ（ｌ））の予期された「趨勢比率」にさせる、
【０２００】
【数４５】
2021533518.tif 000052
この趨勢比率である、財務資料の時系列分析の点で「移動平均」に似ている。本発明、等しく間隔、時刻情報回ｔｉ、ｔｉ＋１、ｔｉ＋２、．．．もとの無作為化（例えばここで実証されるような４つの患者毎）によって使用されるブロック・サイズの、またｌが＞＝１０そうである場合、趨勢比率計算を始める、（つまり少なくとも４０の患者合計を用いる、）を言う。ここで、患者の数でのスタート時間ポイントおよびブロック・サイズは、ＤＡＤ／ＭＤＤに対するオプションである。図１９は本発明の１つの実施形態の趨勢比率計算を説明する。
【０２０１】
図１９では、傾向兆候（Ｓ（ｔｉ＋１）−Ｓ（ｔｉ））は４つの患者（ｔｉ＋１とｔｉの間で）毎計算される、またＴＲ（ｌ）を計算し始める、いつ、ｌ＞＝１０。ｔ１２の６０の患者（ｌ＝１０、１１のＴＲ（ｌ））がいる場合、１５が計算される。図１９を最高６つのＴＲは０．５（ｌ＝１２場合）に等しい。最大のＴＲ（ｍＴＲ）は、６０の患者のデータの傾向を拾い上げる、平均の趨勢比率より考えられる限りでは敏感である。ｍＴＲ＝０．５は検査されているセグメント中に正の傾向を示す。
【０２０２】
ｍＴＲの特性と可能性のある使用を研究するために、１００，０００打点を備えたシミュレーション試験は３つのシナリオの各々のための行なわれた：０号、第０．２号、および第０．４号を含む。各シナリオでは、計画された標本数は、合計の中に２６６である、傾向兆候（Ｓ（ｔｉ＋１）−Ｓ（ｔｉ））は、ｔｉ＋１とｔｉの間の４つの患者のブロック毎計算される。また、ＴＲ（ｌ）が始められる、いつ、ｌ＞＝１０。通常、ＳＳＲが情報フラクション３／４（つまり、２００の患者、を、ここに合計）以内に実施されるとともに、ｍＴＲはＴＲ（ｌ）（ｌ＝１０、１１と１２）の上に計算される．．．、５０、つまりｔ５０までのスタートするｔ１０。
【０２０３】
図２０Ａは、４１のセグメント中のｍＴＲの経験的な分布を表示する。見られたこととして、θが増大させるとともに、ｍＴＲは右に変わる。図２０Ｂは、Ｈ０を拒絶するシミュレーション結果を表示する：様々な遮断でｍＴＲを適用することをθ＝０．θおよび各シミュレーションの各シナリオを、特異的に、走る
【０２０４】
【数４６】
2021533518.tif 000053
図２０Ｂは経験的な推定
【０２０５】
【数４７】
2021533518.tif 000054
を表示する、のそれと当量で見られた条件付きの力を区別すること（１）、これ「趨勢比率、基づいた条件付きの力」は、
【０２０６】
【数４８】
2021533518.tif 000055
と呼ばれる。より高い機会が帰無仮説の棄却域で最後に試行向けであるほど、より大きなカットオフ値があることをそれが示すように名付けられる。例えば、θ＝０．２（θ＝０．４と比較された比較的小さな治療効果サイズ）の場合、０．２＜＝ｍＴＲ＜０．４はそうである、と会合する、１つの、条件付きの型−Ｉ誤差率を維持する間に、試行（つまり条件付きのパワー＝．８０）の終わりに正確に帰無仮説を棄却する８０％の見込みより大きい、で、１つの、合理的に低レベル。実は、条件付きの型−Ｉ速度は関連する解釈をしていない。もっと正確に言えば、それは条件付きの第１種過誤速度と対照的に、制御される無条件の第１種過誤速度である。
【０２０７】
適時のやり方で可能性のある実施するＳＳＲのシグナルをモニタリングする際にｍＴＲを使用するために、図２０ＢはｍＴＲのための遮断としてセットに０．２を示唆する。それは、連続監視を用いるＳＳＲのタイミングが柔軟であることを意味する；どれではも、
【０２０８】
【数４９】
2021533518.tif 000056
はじめて、ｍＴＲが０．２より大きいある時に、すなわち、新規な標本数は計算される。他の方法で、臨床試験はＳＳＲを行わずに移動し続けるものとする。１つの実施形態では、オンはシグナルを支配するか、あるいは計算された新規な標本数をさらに支配することができる、型−Ｉ誤差率制御部に影響せずに、試行の修正なしで移動し続ける。
【０２０９】
情報ＴＲ（ｌ）（１つの＝１０、１１と１２）を
【０２１０】
【数５０】
2021533518.tif 000057
用いる．．．、利用可能、で、当量を新規な標本数を計算する場合（２）、単一の推定値
【０２１１】
【数５１】
2021533518.tif 000058
を使用する代わりに、また、平均と同様に’ｓの平均および平均は、間隔の中で、それぞれ使用される、ｍＴＲをと会合する。
【０２１２】
【数５２】
2021533518.tif 000059
平均も当量（３）を臨界値の計算に適用される。
【０２１３】
標本数比率および最小限の標本数比率
この部分では、本発明は別のものを開示する、試行が成功（つまり、試行は約束しているか）のための向かっているかどうか評価するためにＤＡＤ／ＤＤＭを使用して、傾向分析のための道具で細工する。
【０２１４】
単一の時点の使用へのＳＳＲを使用する傾向の比較
従来のＳＳＲは、ある中央の時点
【０２１５】
【数５３】
2021533518.tif 000060
だが遅くとも３／４で通常実施される。本発明を開示されるようなＤＡＤ／ＤＤＭは、上に記載されているようないくつかの時点上の傾向分析を使用する。両方は条件付きのパワー・アプローチを使用するが、治療効果を評価する際に様々な量のデータを利用する。これらの２つの方法は、シミュレーションによって以下のように比較される。正確なθ＝０．２５および一般の分散＝１を用いる臨床試験を仮定する。（例１の第２の部分でのようにセット・アップされた同じ）。ここで、１つの腕（６７２の合計）当たりＮ＝３３６の標本数は、理想的にα＝０．０２５（片側）で９０％のパワーと必要である。しかしながら、試験、および１つの腕（２６６の合計）当たりＮ＝１３３の計画された標本数の計画をθａｓｓｕｍｅｄ＝０．４がブロック・サイズ４の無作為化と共に使用されると仮定されている。２つの状況が比較された：ＤＡＤ／ＤＤＭ手術を用いる各患者エントリー対従来のＳＳＲ手術の後に試行を連続的にモニタリングすること。特異的に、従来のＳＳＲ手術で、
【０２１６】
【数５４】
2021533518.tif 000061
（合計中の１つの腕当たりＮ＝  ６６あるいは１３２）あるいは
【０２１７】
【数５５】
2021533518.tif 000062
（合計中の１つの腕当たりＮ＝１００あるいは２００）のいずれかのＳＳＲは、これらの時点でスナップショット推定値
【０２１８】
【数５６】
2021533518.tif 000063
をそれぞれ使用して実施された。
【０２１９】
ＤＡＤ／ＤＤＭで、ＳＳＲを実施する前規定時間ポイントはない。しかし、ｍＴＲを用いるタイミングがモニタリングされた。ＴＲ（ｌ）の計算は、４つの患者エントリーごと（従ってｔ１０で＝４０患者を合計する）を用いるｔｌ＝ｔ１０からスタートした。ｍＴＲをタイミングについては、計算はｔ１０、ｔ１１、．．．ｔＬに沿って移動する、また１以上ＴＲ（ｌ）のマキシマムを見つける、２、．．．Ｌ−９はそれぞれ裂ける、まで、時に、ｍＴＲ＞＝０．２、あるいは
【０２２０】
【数５７】
2021533518.tif 000064
（合計中の１３２の患者）まで、ｔＬ＝ｔ３３およびマキシマムが３３−９以上の＝２４セグメントになる場合−上記の従来の
【０２２１】
【数５８】
2021533518.tif 000065
方法に匹敵するためにあるいは
【０２２２】
【数５９】
2021533518.tif 000066
（合計中の２００の患者）まで、ｔＬ＝ｔ５０およびマキシマムが５０−９の＝４１以上である場合（セグメントに）従来の
【０２２３】
【数６０】
2021533518.tif 000067
方法に匹敵すること。第１のｍＴＲ＞＝０．２ではのみ、新規な標本数は当量を用いる計算される。（２）間隔の中で
【０２２４】
【数６１】
2021533518.tif 000068
使用することおよび平均は、ｍＴＲをと会合する。
【０２２５】
τを表示する、ＳＳＲが実施される場合の回フラクション。従来のＳＳＲ方法については、ＳＳＲは、τ＝１／２あるいは設計されるような３／４で常に実施され実施される。（したがって、無条件・条件付きの確率は表２に同じである）。ＤＡＤ／ＤＤＭ、τ＝（第１のｍＴＲ＞＝０．２に関連した患者の＃）／２６６のための。τが１／２（第１の比較用の）あるいは３／４（第２の比較用の）を超過する場合、τ＝１はＳＳＲが終っていないことを示す。（したがって、無条件・条件付きの確率は表２において異なる。）標本数変化の出発点あるいは無用は両方ともｎを使用している＞合計である一方＝４５、群はそれぞれ１３３である。インクリメントは両方とも４ｐｔｓである、各群。
【０２２６】
表１では、標本数再推定は上に基づいたなる「行う、我々は１．０２あるいは０．８未満より大きな連続６つの標本数比率（新規な標本数／元見本、大きさにする）を持っている。」決定は、群だが比率がそれぞれ計算される４５の患者の後に下される、ブロック（つまりｎ＝４、８、１２、１６、２０、２４、２８と３２などの）。２４、３２、３６、４０、４４、４８の標本数比率がすべて１．０２あるいは０．８未満のすべてより大きい場合、標本数変化は、ｎ＝４８で標本数再推定計算に基づいたｎ＝４８で行なわれた。しかしながら、シミュレーション試行がそれぞれ終了した後、本発明はマキシマム趨勢比率を計算した。それは動的な適応性のある設計の決定に効果がない。
【０２２７】
両方の方法については、標本数還元退縮（「純粋な」ＳＳＲ）は許可されない。Ｎｎｅｗが最初に計画された標本数未満のあるか、治療効果推定が負の場合、試行は計画された標本数（２６６の合計）を継続するものとする。しかしながら、たとえ標本数がこれらの状況で変わらなくても、ＳＳＲは実施される。ｈａの下の理想的な標本数の割合としてのＡＳ＝（平均の新規な標本数）／６７２、あるいはＨ０の下の＝（平均の新規な標本数）／２６６を取ってくる。表２および３は下のように要約されるような比較を示す：
（１）帰無仮説が正確な場合、両方の方法は０．０２５で第１種過誤速度を制御する。この場合、理想的に、標本数は増大させられるべきでない。無用ルールなしで、設計は保存するガードマンとして合計（計画された２６６の
【０２２８】
【数６２】
2021533518.tif 000069
３回）を８００で新規な標本数をしのぐ。２６６の計画された合計に対する、従来の単一の回スナップ写真分析（ＡＳ
【０２２９】
【数６３】
2021533518.tif 000070
）より非常に少ない増大（ＡＳ
【０２３０】
【数６４】
2021533518.tif 000071
）の要求により、ｍＴＲ方法に基づいた、提案された連続監視がもっと保存することが理解されることがある。無用ルール（新規な標本数が８００を超過した場合、停止としてのそのようなもの）が取り込まれた場合、より明白な利点は見ることができる；無用監視は、以下の例に十分に述べられている。
（２）対立仮説が正確な場合、両方の方法は計画された標本数が過剰推定を基づいたので標本数が増大させることを要求することができる、治療効果。しかしながら、ｍＴＲ方法に基づいた、提案された連続監視は、６７２の理想的な標本数に対する、従来の単一の回スナップ写真分析（
【０２３１】
【数６５】
2021533518.tif 000072
）より非常に少ない標本数（
【０２３２】
【数６６】
2021533518.tif 000073
）を要求する；方法はそれぞれそれ自身の条件付き確率を０．８に向ける。０．８の条件付き確率に達する不足は８００の患者のそのキャップによる。
（３）ｍＴＲ＞＝０．２セット上の連続監視方法コンディショニング、制限条件、の上で、いつ、そして、制限条件のないＳＳＲを実施する従来の固着されたスケジュール（ｔ＝ｌ／２あるいは３／４）方法と対照的に、ＳＳＲを実施するべきであるか。Ｈ０の下では、５０％ある、試験の間にこのように遭遇していないｍＴＲ＞＝０．２の疾病を運に任せてやってみる、それがそうであるべきでないように、実施されているＳＳＲはない。（ＳＳＲが終わらない場合、τ＝１をさせる）。これは表２に示される。ここでｍＴＲ＞＝０．２対固着されたもののためのτ＝０．５の制限条件を用いる連続監視方法用のτ＝０．５９は、制限条件のないｔ＝ｌ／２方法をスケジュールを組む。ＨＡの下では、しかしながら、それは、決定するために初期にそのうちに信頼できるＳＳＲ中間解析を実施する試運転および投与においてより有利である、かどうか、また、標本数の増大の量は必要である。τ＝０．５または０．７５で従来の単一の回分析と比較して、ｍＴＲ方法に基づいた、提案された連続監視は、τ＝０．３４または０．３２（０．７５に対して）（０．５に対して）でＳＳＲをはるかに初期に実施する。固定されたスケジュールに関するＳＳＲの実施でのＤＡＤ／ＤＤＭのタイミング利点は、非常に明白に実証される。
【０２３３】
実施例３
型−Ｉ誤差率の初期の有効性および制御部の考察を用いるＤＡＤ／ＤＤＭ
有効性の圧倒する証拠による初期の停止のための連続監視を用いるＤＡＤ／ＤＤＭの基礎は、Ｌａｎの発展性のある工事作業である、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＬａｃｈｉｎ（１９９３）。ＤＡＤ／ＤＤＭはこのように連続的なα−支出機能
【０２３４】
【数６７】
2021533518.tif 000074
０＜ｔ＝＜１、型−Ｉ誤差率の制御部を確かなものにするためにαがここで１つの側レベル（通常０．０２５）であることに注目する。対応するワルド試験Ｚ値境界はＯ’Ｂｒｉｅｎ−フレミング型境界である。それはＧＳＤとＡＧＳＤの中でしばしば使用される。例えば、α＝０．０２５のＨ０は拒絶されるだろう、もし
【０２３５】
【数６８】
2021533518.tif 000075
【０２３６】
例１の第２の部分は、ＧＳ境界が初期の有効性監視の設計を使用されており、最終の境界価値がｃｇである後、ＳＳＲが実施される場合に、最終試験用の臨界値を調節することのための式について議論した。連続監視、ｃｇ＝２．２４を用いるＤＡＤ／ＤＤＭのための。
【０２３７】
他方では、ＳＳＲがそのとき実施された（どちらかを、従来、
【０２３８】
【数６９】
2021533518.tif 000076
あるいはＣＰｍＴＲを）後、有効性の連続監視が置かれる場合、上記のα支出機能α（ｔ）をｚ１−α／２四分位点は、当量（３）を発現されるようなＣ１に調節されるべきである。それに応じて、Ｚ値境界は
【０２３９】
【数７０】
2021533518.tif 000077
情報フラクションｔの目盛りに調節されるだろう、新規な最大の情報
【０２４０】
【数７１】
2021533518.tif 000078
【０２４１】
【表３−１】
2021533518.tif 000079
【０２４２】
【表３−２】
2021533518.tif 000080
【０２４３】
【表４】
2021533518.tif 000081
【０２４４】
１つの実施形態を、ＤＡＤ／ＤＤＭの連続監視系を使用する場合、有効性境界が通過させられる場合、オンは、初期の停止の提案を支配することがある。オンが系によって推奨されたＳＳＲシグナルを支配することがあるので、Ｌａｎ、ＬａｃｈｉｎｅとＢａｕｔｉｓａ（２００３）に基づいた。この場合、オンはすることがある、買い戻し、将来の外観で再度費やされるか再度分布する、予め使い切ったα確率。Ｌａｎら（２００３）は、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−フレミングのような支出機能を使用するそのような計画が最終型に無視できる効果があることを示した、私、エラー確率、そして試験の最高権力上で。さらに、それらは、後ろに買う予め使い切ったα（α＝０．０２５に対する１．９６の重大なＺ価値の使用としてのそのようなもの。）の後に固定されたサンプルのサイズＺ臨界値を将来の外観に使用することにより、このアプローチを単純化することができることを示した。この単純化された手術は、さらに力の最小限の損害を負う間に型Ｉエラー確率を保護する。
【０２４５】
実施例４
無用決定の考察を用いるＤＡＤ／ＤＤＭ
無用中間解析のいくつかの重要な態様は価値のある発言である。初めに、予め議論されたＳＳＲ手術は、さらに無用上で意味合いを持つことがある。再度評価された新規な標本数が最初に計画された標本数の複数の倍を超過する場合、試験を行う実現可能性を越えて、治験依頼者は恐らく試行を役立たないと考えることがある。次に、無用質量スペクトル分析は、有効性中間解析に時々埋め込まれている。しかしながら、試行が役立たないかどうか（したがって試行を止める）（したがって試行を継続する）の決定が非拘束であるので、無用分析計画は第１種過誤速度を買い戻すためには使用されるべきでない。もっと正確に言えば、無用中間解析は型ＩＩ誤差率を増大させる、したがって誘導する、試験の電力損。無用中間解析がＳＳＲの個別に行なわれ、有効性質量スペクトル分析（タイミングと基準を含む無用質量スペクトル分析の最適戦略）が、コストと電力損を最小限に抑えると考えられるに違いない場合、第３である。各患者エントリーの後に蓄積的なデータを連続的に分析することを、時々のスナップショット中間解析ができるより、ＤＡＤ／ＤＤＭが無用をより頼もしく迅速にモニタリングすることができることは考えられる。この部分は、初めに時々のデータ監視のための無用質量スペクトル分析の最適なタイミングを審査し、その後、連続監視とＤＡＤ／ＤＤＭ手術について議論する。２つの方法、時々と連続監視はシミュレーション試験によって比較される。
【０２４６】
時々のデータ監視のための無用中間解析の最適なタイミング
ＳＳＲを実施する際に、本発明は適切に標本数を増大させることにより試験パワーを安全にする、一方、帰無仮説が正確な場合、不必要な増大に対する警戒。従来のＳＳＲは、などのある中央の時点で通常実施される、ｔ＝１／２、しかし以内に、ｔ＝３／４。無用分析では、手術は、効果がない治療のコストから同様にヒト苦痛を省くためにできるだけ早く絶望的な状況を見つけることができる。１、別の手、無用分析は誘導する、電力損；頻繁な無用質量スペクトル分析は過度の電力損を引き起こす。したがって、本発明は、電力損を制御する間に目的として標本数（コスト）の最小化を求めることにより、最適化問題として無用質量スペクトル分析のタイミング問題を組み立てることができる。このアプローチはグザイ、ＧａｌｌｏとＯｈｌｓｓｅｎ（２０１７）によって得られた。
【０２４７】
ＧＳ試行での承諾境界を用いる無用分析
次のことを仮定する、支持する、標本数ｎｋ、ｋ＝１の合計の累積的な情報ｉｋを用いる情報フラクション回ｔｋでＧＳ試行でのＫ−１無用中間解析をスケジュールを組みたい．．．、Ｋ−１、それぞれ。無用境界価値に情報フラクション回ｋ＝１のｂｋにさせる、
【０２４８】
【数７２】
2021533518.tif 000082
したがって、試験は回ｔｋで止められる、場合、Ｚｋ＝＜ｂｋ、また試験処置用無用を終える；他の方法で、臨床試験は次の分析に継続する。最終分析では、Ｈ０は拒絶されるだろう、場合、ＺＫ＞＝ｚα、また他の方法でＨ０を受理する。最終の境界価値がまだこの部分の最初に注意されるようなｚαであることに注目する。
【０２４９】
予期された情報の合計は与えられる。
【０２５０】
【数７３】
2021533518.tif 000083
【０２５１】
予期された完全な情報も、ＥＴＩθ（％）＝ＥＴＩθ／ＩＫとして最大の情報の割合として発現されることがある。
【０２５２】
このＧＳ試行の力はそうである。
【０２５３】
【数７４】
2021533518.tif 000084
【０２５４】
動力を供給するために比較された、臨時の無用質量スペクトル分析のない固定された標本数設計に、
【０２５５】
【数７５】
2021533518.tif 000085
【０２５６】
それは見ることができる、より高いｄｋ、より容易、到達するために、無用、より多くの電力損と停止。より小さなＩｋ（初期の無用分析）以来、
【０２５７】
【数７６】
2021533518.tif 000086
与えられた境界値ｂｋのためのさらに、より容易、到達するために、無用と停止、より大きな、電力損。しかしながら、帰無仮説が正確な場合、初期に中間解析、より小さなＥＴＩ０、コスト上のより多くの救済。
【０２５８】
ｋ（ｔｋ、ｂｋ）＝１．．．、Ｋ―１はＥＴＩ０を最小限に抑えるために探索される、そのようなもの、そのＰＬ＝＜λ。ここで、λは、不正確に正の試行を終了することがある無用分析からの電力損の保護に対する設計選択である。グザイ、ＧａｌｌｏとＯｈｌｓｓｅｎ（２０１７）は様々な耐えられる電力損λに従う最適なタイミングおよび境界価値としてＨｗａｎｇ、ＳｈｉｈとＤｅＣａｎｉ（１９９０）のγ（γ）ファミリーを使用することを調査した。
【０２５９】
単一の無用分析については、特に、作業なしで遂行することができる、制限する、無用境界の機能形態に。すなわち（ｔ１、ｂ１）、ＥＴＩ０＝を最小限に抑えると見つけることができる［ｔ１Φ（ｂ１）＋１−Φ］（ｂ１）そのような、そのＰＬ＝Ｐ（Ｚ１＝＜ｄ１Ｚ２＞ｚαおよび｜θ＝θ＊）＝＜λ。θ＊を検知する与えられたλおよびｚαについては、グリッド検索は対応する境界値ｂ１のための．１０＝＜ｔ１＝＜．８０（．０５または０．１０のインクリメントを使用して）のうち行うことができる。
【０２６０】
例えば、θ＊＝０．２５を検知するｚα＝１．９６を用いる設計については、λ＝５％の電力損がその後許可される場合、最適なタイミングは、ｔ１＝０．４０（グリッド検索の中で０．１０のインクリメントを使用して）で無用境界ｂ１＝０．７０をセットすることにより達成される。固定された標本数設計の割合として発現された帰無仮説の下の、予期された完全な情報によって測定されたコストの節約は、ＥＴＩ０＝５４．５％である。もしλ＝１％の電力損が許可されれば、その後、最適なタイミングは同じグリッド検索を用いるｔ１＝０．５０でｂ１＝０．４１によって達成される。コストの節約は、ＥＴＩ０＝６７．０％である。
【０２６１】
次に、上記の最適化の強健さは、無用分析と会合する境界が評価するタイミング上で考慮されるものとする。最適なタイミングが関連された境界価値を用いる設計されていると仮定する。しかし、実際問題として、試行をモニタリングする場合、無用分析のタイミングは計画的なスケジュール上でしないことがある。本発明は何を行うか。通常、もとの境界価値は維持されることが（それが統計分析計画をしばしば既に文書化されているので）所望である。その後、電力損とＥＴＩ０缶の変動が調査されるだろう。グザイ、ＧａｌｌｏとＯｈｌｓｓｅｎ（２０１７）は下記を報告した：設計では、λ＝１％の電力損は、ｂ１＝０．４１を用いるｔ１＝０．５０で最適なタイミングに結びついて指定される。コストの節約は、ＥＴＩ０＝６７．０％である。（前節を参照）。無用分析の実時間のモニタリング中のそれが［０．４５と０．５５］の間のあるｔであると仮定する。計画でのように、ｚ−スケール境界ｂ１＝０．４１が維持される。実時間ｔが初期の回０．４５の方へ０．５０に反するとともに、電力損は１％から１．６％までわずかに増大させる。また、ＥＴＩ０は、６７％から６４％までわずかに減少する。実時間ｔが後の回０．５５の方へ０．５０に反するとともに、電力損は１％から０．６％までわずかに減少する。また、ＥＴＩ０は、６７％から７０％までわずかに増大させる。したがって、最適な無用ルール（ｔ１＝０．５０、ｂ１＝０．４１）は非常にロバストである。
【０２６２】
さらに、最適な無用ルールの強健さも設計を治療効果仮定のθ＊に関して検査されるものとする。グザイ、ＧａｌｌｏとＯｈｌｓｓｅｎ（２０１７）は、最適な無用が想定するθ＊＝０．２５を用いる０．１％から５％に及ぶその収率電力損を規定すると思った。のための、各々、レベル、これら、電力損、それをθ＝０．２、０．２２５、０．２７５と０．２５を用いる計算されたそれとそれぞれ比較する。電力損の規模が互いに全く接近していたことが示された。例えば、想定するθ＊＝０．２５を用いる５％の最大の電力損については、実際の電力損はそうである、５．０３％場合、実際のθ＝０．２、また、実際の電力損は５．０２である、場合、実際のθ＝０．２７５。条件付きのパワー・アプローチを用いる無用分析
【０２６３】
無用考察を用いるＧＳ試行のための別のアプローチは当量で見られた条件付きの力
【０２６４】
【数７７】
2021533518.tif 000087
を使用することである。（１）Ｎ＝Ｎ０のための。ｈａの下の条件付きの力が閾値（γ）より低い場合、試行は絶望的であると考えられ、無用のための止められることがある。固定γおよびｕは無用境界である、
【０２６５】
【数７８】
2021533518.tif 000088
のための、もとの力が１−βである場合Ｌａｎを与えられた結果を適用する、ＳｉｍｏｎおよびＨａｌｐｅｒｉｎ（１９８２）、電力損は
【０２６６】
【数７９】
2021533518.tif 000089
無用遮断γ＝０．４０を用いる条件付きのパワー・アプローチを使用して、臨時の無用分析を設計して、最大で例えば９０％のもとの力との試行向けである、電力損は最大で０．１４である。
【０２６７】
同様に、Ｎ＝Ｎｎｅｗのための
【０２６８】
【数８０】
2021533518.tif 000090
上に基づいたＳＳＲが標的の力をもたらすために元見本サイズの複数の倍を超過する新規な標本数を与える場合、試行も絶望的であると考えられ、無用のための止められることがある。
【０２６９】
連続監視のための無用中間解析の最適なタイミング
当量で発現された条件付きの力との連続監視のための（１）、「趨勢比率、基づいた条件付きの力」
【０２７０】
【数８１】
2021533518.tif 000091
Ｎ＝Ｎ０あるいはＮｎｅｗが使用される場合。以前のように、平均の単一の推定値
【０２７１】
【数８２】
2021533518.tif 000092
もし
【０２７２】
【数８３】
2021533518.tif 000093
場合、閾値、その後試行より低い、絶望的であると考えられ、無用のための止められることがある。標的の力をもたらす
【０２７３】
【数８４】
2021533518.tif 000094
がＮ０の複数の倍を超過するＮｎｅｗを必要とする場合、試行も絶望的であると考えられ、無用のための止められることがある。これは、セクション４で議論された「純粋な」ＳＳＲに対立するものとしての無用を用いるＳＳＲである。セクション４でこのようにさらに議論されたＳＳＲのタイミングは無用分析を実施する回である。すなわち、ＳＳＲが実施されている場合、無用分析は同時に行なわれる。無用分析およびＳＳＲが非拘束であるので、第１種過誤に影響せずに、それが進むとともに、本発明は試行をモニタリングすることができる。しかしながら、無用分析は試験パワーを弱める。また、標本数は、実行可能な作用のための試験の間に最大で一度増大させられるべきである。これらは注意して考慮されるべきである。
【０２７４】
ＧＳへの傾向を使用する無用分析の比較
例２でのような同じセットアップに続いて、従来のＳＳＲは、ある中央の時点で通常実施される、いつ、
【０２７５】
【数８５】
2021533518.tif 000095
。ＤＡＤ／ＭＭＤは、予め記載されているようないくつかの時点上の傾向分析を使用する。両方は条件付きのパワー・アプローチを使用するが、治療効果を評価する際に様々な量のデータを利用する。２つの方法は、シミュレーションによって以下のように比較される。正確なθ＝０．２５および一般の分散＝１を用いる臨床試験を仮定する。（セクション３．２および４でのようにセット・アップされた同じ）。ここで、１つの腕（６７２の合計）当たりＮ＝３３６の標本数は、理想的に＝０．０２５（片側）で９０％のパワーと必要である。しかしながら、試験、および１つの腕（２６６の合計）当たりＮ＝１３３の計画された標本数の計画をθａｓｓｕｍｅｄ＝０．４がブロック・サイズ４の無作為化と共に使用されると仮定されている。これらの２つの状況が比較される：ＤＡＤ／ＭＤＤ手術を用いる各患者エントリー対無用考察を用いる従来のＳＳＲ手術の後に試行を連続的にモニタリングすること。特異的に、従来のＳＳＲ手術で、ＳＳＲ＋無用分析は、ｔ
【０２７６】
【数８６】
2021533518.tif 000096
でスナップショット推定値
【０２７７】
【数８７】
2021533518.tif 000097
を使用して、一方の
【０２７８】
【数８８】
2021533518.tif 000098
（合計中の１つの腕当たりＮ＝６６あるいは１３２）で行なわれる。θａｓｓｕｍｅｄ＝０．４の下の条件付きの力が４０％未満のあるか、合計の新規な標本数が８００を超過する場合、試行は無用のための止められる。加えて、場合、ＳＳＲを実施する場合、負である、その試行はまた役立たないと考えられる。１つの実施形態では、本発明は水準点を使用する、グザイ、ＧａｌｌｏとＯｈｌｓｓｅｎ（２０１７）に起因する、最も小さな平均試料、大きさにする（合計の２６６の６７％）１％の電力損を用いる、５０％の情報で無用境界ｚ＝０．４ｌによって達成される。
【０２７９】
ＤＡＤ／ＤＤＭで、ＳＳＲを実施する前規定時間ポイントはない。しかし、ｍＴＲを用いるタイミングは、４つの患者エントリー（従ってｔ１０で＝４０患者を合計する）毎ＴＲ（ｌ）の計算がどれを用いるｔｌ＝ｔ１０からスタートするかにモニタリングされる。（セグメントに）ｍＴＲをタイミングについては、計算はｔ１０、ｔ１１、．．．ｔＬに沿って移動する、また１以上ＴＲ（ｌ）のマキシマムを見つける、２、．．．Ｌ−９はそれぞれ裂ける、まで、時に、ｍＴＲ＞０．２、あるいは
【０２８０】
【数８９】
2021533518.tif 000099
（合計中の１３２の患者）まで、ｔＬ＝ｔ３３およびマキシマムが上記の従来の
【０２８１】
【数９０】
2021533518.tif 000100
方法に匹敵する３３−９の＝２４以上である場合。第１のｍＴＲ＞＝０．２ではのみ、新規な標本数は当量を用いる計算される。（２）平均の
【０２８２】
【数９１】
2021533518.tif 000101
もし、
【０２８３】
【数９２】
2021533518.tif 000102
８０％の標的の力をもたらすことは、８００を超過するＮｎｅｗを必要とする、その後達する、その試行は無用のための止められる。ｔ＝．９０蒸留器まで場合、ｍＴＲ＜０．２は無用のための試行を止める。加えて、平均
【０２８４】
【数９３】
2021533518.tif 000103
が負の場合、試行はまた役立たないと考えられる。
これらの手術のための電力損、平均試料サイズとタイミングは、θ＝０、０．２５と０．４０の下で比較される。
【０２８５】
帰無仮説、スコア機能Ｓ（ｔ）〜Ｎ（０，ｔ）の下で。これは、Ｓ（ｔ）の軌道の傾向が水平で、カーブは時勢の０未満の半分であるべきであることを意味する。間隔が上に表示される場合、どのＳ（ｔ）Ｉ０、１、Ｉ０、２、長さで、｜Ｉ０、１｜、｜Ｉ０、２｜、．．．
【０２８６】
【数９４】
2021533518.tif 000104
したがってそのとき、もし
【０２８７】
【数９５】
2021533518.tif 000105
合、その後０．５近くであるのに気づかれる、試行はする、よりも多い、ありそう、役立たない。さらに、ワルド統計学はさらに同じ特性を共有する。したがって、ワルド統計量
【０２８８】
【数９６】
2021533518.tif 000106
の同じ比率は無用評価に使用することができる。同様にＳ（ｔ）あるいはＺ（ｔ）のいずれかによって０以下に通過させられたことが無用決定に使用されることがあるという観察の数。
【０２８９】
表４は、観察された負の値の数が代案（θ＞０）の空（θ＝０）を分ける高特異性を持っていることを確かに示す。例えば、カットオフとして回ｔを０以下に８０回のＳ（ｔ）あるいはＺ（ｔ）を無用に使用して、適切な決定の偶然は誤判定に対して７７．７％である、θ＝０．２ならば８％である。それは、ＤＡＤ／ＤＤＭが無用のための時々のスナップショット監視より十分に実施する、より多くのシミュレーションによって示される。
【０２９０】
【表５】
2021533518.tif 000107
【０２９１】
新規な無作為標本が引かれる場合は常に、スコアが計算されるので、無用比率は、回ｔ、（ＦＲ（ｔ））で以下のように計算することができる：ＦＲ（ｔ）＝（Ｓ（ｔ）の＃＝＜０）／（計算されたＳ（ｔ）の＃）。
【０２９２】
実施例５
ＳＳＲを用いるＤＡＤ／ＤＤＭを使用する場合に推論を作ること
ＤＡＤ／ＤＤＭ手術は、当初の標本数Ｎ＝Ｎ０が対応する漁夫の情報Ｔ０、およびスコア関数を用いる、あり、データがトライアル登録を用いる蓄積するとともにスコア機能
【０２９３】
【数９７】
2021533518.tif 000108
が、連続的に計算される、と仮定する。中間解析なしで、計画された情報回Ｔ０、および
【０２９４】
【数９８】
2021533518.tif 000109
のトライアル・エンド、そして、その後、帰無仮説は
【０２９５】
【数９９】
2021533518.tif 000110
の場合、棄却される。
その後、ｆ（θ）がθの増加関数であるとともに、推論（推定値と信頼区間）については、それが
【０２９６】
【数１００】
2021533518.tif 000111
として定義される場合。またｆ（θ）はｐ−価値である。θγ＝ｆ−１（γ）をさせる。その後、また、
【０２９７】
【数１０１】
2021533518.tif 000112
および、最尤推定量（ＭＬＥ）はθの中央値の不偏推定値である。信頼限界は
【０２９８】
【数１０２】
2021533518.tif 000113
両側の信頼区間である、正確な（１−２α）Ｘ１００％の適用範囲を持っている。
【０２９９】
適応性のある手術は、標本数がいつでも変更されることを可能にする、観察されたスコア
【０３００】
【数１０３】
2021533518.tif 000114
を用いるｔ０で言う、新規な情報がＴ１（それは標本数Ｎ１に相当する）であると仮定する。Ｓ（Ｔ１）をＴ１の潜在的観察とする。型−Ｉ誤差率（最終の重大な境界）を保護するために、解決することができるＣ１（それはブラウン運動の独立したインクリメント特性を使用して満たす）にＺ１−α＝Ｃ０を調節しなければならない、として
【０３０１】
【数１０４】
2021533518.tif 000115
を満たし、
【０３０２】
【数１０５】
2021533518.tif 000116
として解かれる。
【０３０３】
ｔ０でθの流動点推定を使用する条件付きの力が、少なくとも５０％ならば、標本数を増大させることが第１種過誤を膨張させないことをＣｈｅｎ、ＤｅＭｅｔｓとＬａｎ（２００４）が示したことに注意する、従って、最終試験とＣ１にＣ０を交換する必要はない。
【０３０４】
最終観察に
【０３０５】
【数１０６】
2021533518.tif 000117
帰無仮説は、もし、
【０３０６】
【数１０７】
2021533518.tif 000118
拒絶される。任意の仮定された値θについては、「後進的な画像」は同定される（ＧａｏおよびＬｉｕ、Ｍｅｈｔａ、２０１３年を見るように、
【０３０７】
【数１０８】
2021533518.tif 000119
表示された）。
【０３０８】
【数１０９】
2021533518.tif 000120
解決することができる関係
【０３０９】
【数１１０】
2021533518.tif 000121
を満たす、
【０３１０】
【数１１１】
2021533518.tif 000122
として
【０３１１】
【表６】
2021533518.tif 000123
【０３１２】
【数１１２】
2021533518.tif 000124
とする。そのときｆ（θ）をさせる、増大させることである。機能する。そうすれば、ｆ（０）はｐ値である。θγ＝ｆ−１（γ）をさせる。
【０３１３】
【数１１３】
2021533518.tif 000125
中央値の不偏推定値である、のθ。（θα、θ１−α）正確な両側の１００％のｘ（１−２α）信頼区間である。
【０３１４】
表５は、推定値が偏りがない中央値で、両側の信頼区間が正確な適用範囲を持っていることを確認するシミュレーションを提示する。無作為標本は正常なｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓＮ（θ、１）の得られる。また、シミュレーションは反復された１００，０００回である。
【０３１５】
実施例６
ＡＧＳＤおよびＤＡＤ／ＤＤＭの比較
本発明は、シミュレーション試験の性状、その後結果を後に続けて、ＡＧＳＤとＤＡＤ／ＤＤＭの間の意味のある比較のためのメートルのパフォーマンスを初めに記載されている。デザイン性能のためのメートル。
【０３１６】
理想的な設計は、臨床的に有益な一連の効果サイズ（θ）のための過度の標本数（Ｎ）を必要とせずに、適切なパワー（Ｐ）をもたらすことができるだろう。より具体的にはあるために、概念は以下の説明を用いる図３に例示される：
−ある余地を用いるＰ０＝０．９で、例えば標的の力との試行を設計することは一般的である、そのようなもの、そのＰ０−Δ＝＜Ｐ（Δ＝０．１）は容認可能である、しかしＰ＜Ｐ０−Δ（領域Ａ１）は容認可能にならない。例えば、所望の力は０．９である。しかし、０．８はまだ容認可能である。
−ＮＰを固定された標本設計を用いるパワーＰをもたらす標本数とする。Ｐ０を用いる設計＞ＮＰがＮ０．９（つまり、それは大きな標本数を必要とする、０．９を超える小さなさらなる力を得るためにＮ０．９の上に増大させる。そのような標本数は、患者ごとのコストが高い奇病または試行において実行不可能になりえる）よりはるかに大きい必要があるので、０．９はめったに見られない。Ｎ０．９（言う、ｒ１＝０．５）より（１＋ｒ１）大きな標本数Ｎは、従って承諾しがたくて、（領域Ａ２）過度に大きいと考えられることがある、この標本数によってもたらされた力がわずかに０．９よりも多いあっても。例えば、Ｐ＝０．９９９パワーをもたらすためにＮ０．９９９の標本数を必要とする設計は、望ましい設計ではなかった。他方では、標本数Ｎ＜（１＋ｒ１）Ｎ０．９は、それが少なくとも０．９の力をもたらした場合、容認可能であると考えることができる。
−力は０．８＝＜Ｐ＜０．９で容認可能であるが（しかし理想ではない）、別の承諾しがたい状況はそれである、標本数は「経済的ではない」。そのような例はそれである、いつ、Ｎ＞（１＋ｒ２）Ｎ０．９（発言権、ｒ２＝０．２）．承諾しがたい領域は示されるようなＡ３である。
【０３１７】
θｌｏｗが臨床的に関連する最も小さな効果サイズである場合、承諾のこれらの基準は一連の効果サイズθ∈（θｌｏｗ、θｈｉｇｈ）に適用される。
【０３１８】
などの遮断、Ｐ０、Δあるいはｒ１、ｒ２、コストと実現可能性、未解決の医学的ニーズなどを含む多くの因子に依存する。上記の議論は、設計（固定された標本設計あるいは固定されていない標本設計のいずれか）のパフォーマンスが３つのパラメータにすなわち（θ、Ｐｄ、Ｎｄ）関与していることを示唆する、どこで、θ∈（θｌｏｗ、θｈｉｇｈ）、Ｐｄは設計「ｄ」によってもたらされた力である。また、Ｎｄは必要とされた標本数である、Ｐｄをと会合する。従って、与えられた設計のパフォーマンスの評価は３次元問題である。設計のパフォーマンス・スコアは以下のように定義され、図をさらに下に例示した。
【０３１９】
【数１１４】
2021533518.tif 000126
【０３２０】
予め、Ｌｉｕら（２００８）、歯根ら（２０１８）意匠相違のパフォーマンスを評価する両方の使用された一次元のスケール。両方のスケールはそれらがパフォーマンスの３次元態様を一次元のメトリックにしたので解釈するのが難しい。パフォーマンス・スコアは、デザイン性能の三次元性を保護する。また、それは解釈にとって簡単である。
【０３２１】
シミュレーション試験は以下のようにＡＧＳＤおよびＤＡＤ／ＤＤＭを比較するために行なわれる。シミュレーション、θａｓｓｕｍｅｄ＝０．４と当初の計画された標本数では、治療効果が正確に仮定される場合に、９０％のパワー（１つの−α＝０．０２５に賛成した。）をもたらす腕当たりＮ＝１３３があった。無作為標本は、θ＝０、０．２、０．３、０．４、０．５と０．６を用いる、（正確）引かれたｆｒｏｍＮ（θ、１）だった。標本数は１つの腕当たりＮ＝６００でしのがれた。パフォーマンス・スコアは１００，０００のシミュレーションを用いる各シナリオのための計算された、走る、無用ストッピングが非拘束であると通常考えられるので、無用ストッピングを用いる買い戻しのαはない。
【０３２２】
ＡＧＳＤのためのシミュレーション・ルール
シミュレーションは自動ルールを必要とする。それは通常単純化され、機械的である。ＡＧＳＤのためのシミュレーションでは、一般的に実際問題として使用されるルールは使用される。これらのルールは次のとおりである：（ｉ）２つの外観、情報フラクション（中間解析（例えばＣｕｉ、掛けられた、Ｗａｎｇ、１９９９年；Ｇａｏ、製品、Ｍｅｈｔａ、２００８年）で実施されたＳＳＲ（ｉｉ）のうちの０．７５の中間解析。（ｉｉｉ）無用停止基準：中間解析で
【０３２３】
【数１１５】
2021533518.tif 000127
【０３２４】
ＤＡＤ／ＤＤＭのためのシミュレーション・ルール
ＤＡＤ／ＤＤＭのための我々のシミュレーションでは、１セットのはルールを単純化した、自動決定を下すために使用された。これらのルールは次のとおりである（平行およびＡＧＳＤに対する対照を）：（ｉ）情報回ｔによる連続監視、０＜ｔ＝＜１。（ｉｉ）タイミング、ｒの値の使用をＳＳＲ。ＳＳＲ、実施された時９０％の条件付きの力を達成すること（ｉｉｉ）無用停止基準：どんな情報回ｔでも８０回以上、
【０３２５】
【数１１６】
2021533518.tif 000128
時間的間隔（０とｔ）中の
シミュレーション結果
【０３２６】
【表７】
2021533518.tif 000129
【０３２７】
表６は、１００，０００打点に関するシミュレーション研究がＨ０の下の無用ストッピング速度の用語のＡＳＤとＤＤＭを比較することを示す、平均試料、大きさにする、シミュレートされた力は得た、またデザイン性能。それは、ＤＤＭがより高い無用ストッピング速度（７４．８％）を持っていることを明白に示す、ニーズ、望ましい力を得る、より少数の標本数、そして容認可能なパフォーマンスを用いる。
−無効の症例（θ＝０）については、型Ｉ誤差は、ＡＧＳＤおよびＤＡＤ／ＤＤＭの両方によって適切に制御される。ＤＡＤ／ＤＤＭのルールを止める、傾向に基づいた無用はＡＧＳＤによって使用される単一のポイントのスナップショット分析より特殊でより信頼できる。その結果、無用ストッピング速度は、ＡＧＳＤよりＤＡＤ／ＤＤＭのためのはるかに高い。また、ＤＡＤ／ＤＤＭのための空の下の標本数は、ＡＧＳＤのためのそれより小さい。
−θ＝０．２については、ＡＧＳＤは容認可能な力をもたらさない。θ＝０．６については、ＡＧＳＤは過度の標本数に帰着する。これらの極端な場合両方では、ＤＡＤ／ＤＤＭについては、それらが容認可能な間（ＰＳ＝０）、ＡＧＳＤのパフォーマンス・スコアはＰＳ＝−１と評価される。他の中間の症例θ＝０．３、０．４と０．５については、ＡＧＳＤおよびＤＡＤ／ＤＤＭは両方とも、合理的な標本数調整を持った標的の条件付きの力を達成する点では容認できるように実施した。
【０３２８】
要約すると、効果サイズがトライアル設計を不正確に仮定される場合、シミュレーションはそれを示す：
ｉ）ＤＡＤ／ＤＤＭは適切なサンプルｓｉｚｅｔｏに試行をガイドすることができる、あらゆる正確な効果のための適切な力をもたらす、シナリオを大きさにする。
ｉｉ）正確な効果サイズが仮定されたよりはるかに小さいか、はるかに大きい場合、ＡＧＳＤは貧弱に調節する。前の症例では、ＡＧＳＤは容認可能な力未満の提供する。その一方で後者の症例では、それは過度の標本数を要求している。
【０３２９】
後進的な画像を使用する確率計算の証拠
中央値の偏りがない推定値
Ｗ（・）のための１つの標本数変化があると仮定する、標本数（情報回）が変更される観察
【０３３０】
【数１１７】
2021533518.tif 000130
を与えられた、Ｔ１、また
【０３３１】
【数１１８】
2021533518.tif 000131
が観察される。その後、１つの、後進的画像
【０３３２】
【数１１９】
2021533518.tif 000132
が得られる。
【０３３３】
【数１２０】
2021533518.tif 000133
に注意。
【０３３４】
任意の
【０３３５】
【数１２１】
2021533518.tif 000134
については、
【０３３６】
【数１２２】
2021533518.tif 000135
は、θの増加関数と
【０３３７】
【数１２３】
2021533518.tif 000136
の減少関数が与えられる。機能、任意の０＜γ＜１については、
【０３３８】
【数１２４】
2021533518.tif 000137
させる。そのとき、
【０３３９】
【数１２５】
2021533518.tif 000138
したがって、
【０３４０】
【数１２６】
2021533518.tif 000139
【０３４１】
従って、
【０３４２】
【数１２７】
2021533518.tif 000140
したがってθ０．５はθの中央値の不偏推定値で、そして、
【０３４３】
【数１２８】
2021533518.tif 000141
は、正確な両側の１００％のｘ（１−α）である。信頼区間。
【０３４４】
後進的な画像計算
１つの標本数修正を用いる推定
【０３４５】
【数１２９】
2021533518.tif 000142
【０３４６】
２つの標本数修正を用いる推定
最終推論については、
【０３４７】
【数１３０】
2021533518.tif 000143
【０３４８】
従って、
【０３４９】
【数１３１】
2021533518.tif 000144
実施例７
【０３５０】
中間解析を行なう重要な態様は、回の点からデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）会のデータの調製物に関連したコストである。また、人材は関与していた。現在の監視が時々であるということは主な理由である。本発明は、時々の監視が単にデータのスナップ写真を従ってとることを示した、それはより多くの不確実性に従う。これに対して、連続監視は各患者エントリーで最新の資料を利用する、単一の時点スナップ写真ではなく傾向を明らかにする。コストの懸念は、ＤＭＣが使用するべきＤＡＤ／ＤＤＭツールの実行により非常に緩和されることである。
【０３５１】
ＤＤＭの実現可能性
ＤＤＭプロセスは連続的に進行中のデータをモニタリングすることを要求する。これは関与している、連続的、データの非ブラインド化およびモニタリング統計学の計算。独立した統計学的集団（ＩＳＧ）をそれを扱うことは実施し難かった。技術の最近の発育で、試行はほぼすべて電子的データ収集（ＥＤＣ）系によって管理される。また、処置割付は、対話型の答える技術（ＩＲＴ）あるいは対話型のクモの巣を答える系（ＩＷＲＳ）の使用により処理される。多くのオフ棚系がＥＤＣを持っている。また、ＩＷＲＳは統合した。非盲と計算の作業は統合ＥＤＣ／ＩＷＲＳ系内に行なうことができる。これはヒトを複雑な非盲を回避し、データ保全性を保護する。であるが、機械に促進されたＤＤＭの技術的詳細、この製品の焦点でない、それは、ＤＤＭが既存の技術の利用により実行可能であることに注目する価値がある。
【０３５２】
データ−は分析をガイドした
ＤＤＭで、データにガイドされた分析は実際に始めることができる、可能性のある分析を自動的に実施することができるようにこれはＤＤＭエンジンに組み込むことができる。自動化メカニズムは「機械学習」（Ｍ．Ｌ）観念を利用する事実にある。標本数再推定、投与淘汰、集団濃縮などなどのデータにガイドされた適応オプションは、進行中の臨床試験に人工知能（Ａ．Ｉ）技術を適用することとして見ることができる。明らかに、Ｍ．ＬとＡ．Ｉを用いるＤＤＭは、シグナル検出を立証する現実世界の証拠（ＲＷＥ）と市販後医薬品安全性監視（ＰＶ）などのより広い領域に適用することができる。
【０３５３】
動的な適応性のある設計の実行
増加した柔軟性は、臨床試験のＤＡＤ手術利用効率を用いる関連した。もし適切に使用されれば、それは特に奇病と試行を、医学研究をを進行するのを支援することができる、それは患者コストにつき高価である。しかしながら、手術の実施は注意深い議論を必要とする。操作上のバイアスの可能性を制御し還元する尺度は批判的になりえる。そのような尺度はより有効になりえる、そして保証する、潜在的バイアスの詳細を同定し、標的とすることができる場合。現実性と実現可能性については、適応性のある逐次計画法を実行するための手順は確立されている。計画された中間解析では、データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は独立した統計家の要約した結果を受け入れて、議論のための会を開催するだろう。複数の標本数修正は理論上可能性があるが（例えば、掛けられて、Ｃｕｉを見る、Ｗａｎｇ、１９９９年；Ｇａｏ、製品、Ｍｅｈｔａ、２００８年）、それは通常二度以上行われない。プロトコル改正はＤＭＣが変化を推奨したと考えるために通常作られる。しかしながら、ＤＭＣは、安全性評価（いくつかの疾患では、有効性評価項目はさらに安全性終了点である）のための予定外の会を開催することができる。ＤＭＣの現在の設定は小さな修正を用いる、動的な適応性のある設計を実行するために使用することができる。動的な適応性のある設計を用いる、そこでスケジュールを組まれたＤＭＣ有効性調査会でないことがある主な違いはそうである。データが蓄積する（これは、データが何度もダウンロードすることができる電子データを捉える（ＥＤＣ）系を用いる促進することができる）とともに、独立した統計家は傾向分析を行うことができる、しかし、ＤＭＣ員（しかしながら、監督機関を必要で、許容可能な場合、傾向分析結果はモバイルの機器を通って入手可能で、ある保証されたウェブサイトを通してＤＭＣ員に伝えられることがある、）と結果を何度も共有する必要はない。どんな形式上のＤＭＣ会も必要とすることおよびＤＭＣなしで、であることがある、通知する、いつ、形式上のＤＭＣ、審査する、また、決定は必要であると考えられる。ほとんどの試行が標本数修正中の１つの改正以上に、プロトコルを複数回補正するので、高められた効率の利点を考えれば、必ずしも増加したバードンでない。しかしながら、そのような決定は治験依頼者によって下されることになっている。
【０３５４】
ＤＡＤとＤＭＣ
本発明は動的なデータ監視概念を入れて、トライアル効率を改善するためのその利点を実証した。先進技術は、将来の臨床試験で実行されることを可能性のあるようにする。
【０３５５】
ＤＤＭの直接の印加はデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）向けであることがある。それはほとんどの相ＩＩ−ＩＩＩ臨床試験のための形成される。ＤＭＣは通常特定の試験に依存して、毎３あるいは６ヶ月会う。例えば、新規な処方計画を用いる腫瘍内科学試行については、ＤＭＣは会いたいことがある、生命保険以外のｔｈｒｅａｔｉｎｇする疾患のための試行より頻繁。委員会は会合したいかもしれない、安全性プロフィールをもっと早く理解する試行の初期段階でより頻繁。ＤＭＣのための現在の実行は３つのパーティーに関係する：治験依頼者、独立した統計学的集団（ＩＳＧ）とＤＭＣ。治験依頼者の責任は、進行中の試験を行ない管理することである。ＩＳＧは盲目になり盲目にされていないデータ包装を調製する：表、スケジュールを組まれたデータ切れ目（通常ＤＭＣ会の前の一ヶ月）に基づいたリストと図（ＴＬＦ）。調製物工事作業は通常約３−６ヶ月かかる。ＤＭＣ員はＤＭＣ会合の１週間前にデータ包装を受け入れて、会合中にそれを審査する。
【０３５６】
現在のＤＭＣ実行にいくつかの問題がある。初めに、提示されたデータ包装はデータのスナップ写真だけである。データが蓄積したとともに、ＤＭＣは、治療効果（有効性または安全性）の傾向を見ることができなかった。データのスナップ写真に基づいた推薦は、上に基づいたそれと異なることがある。以下のプロットの中で例示されるようなデータの連続的な跡。部分ａでは、ＤＭＣは、間１および２で継続するために両方の試行を推奨することがある。しかし、部分ｂでは、ＤＭＣはその負の傾向により試行２を終了することを推奨することがある。
【０３５７】
現在のＤＭＣプロセスはさらにロジスティックスの問題をしている。ＩＳＧがＤＭＣのためのデータ包装を調製するのに約３−６ヶ月かかる。盲目になった試験については、非盲は、ＩＳＧによって通常扱われる。データ保全性がＩＳＧレベルに保護されると仮定されているが、それはヒト・プロセスによって保証された１００％ではない。ＤＤＭを用いる促進されたＥＤＣ／ＩＷＲＳ系は、リアル・タイムにおいてＤＭＣによって直接モニタリングされる、鍵となる安全性と有効性データという長所を持つ。
【０３５８】
利用効率への標本数還元退縮を取り込むこと
理論上、標本数還元退縮は、動的な適応性のある設計および適応性のある逐次計画法（例えばＣｕｉ、掛けられた、ｗａｎｇ、１９９９年、Ｇａｏ、製品、Ｍｅｈｔａ、２００８年）の両方を用いる有効である。ＡＳＤとＤＡＤの両方の上の我々のシミュレーションは、標本数還元退縮を取り込むことができることを示す、利用効率。しかしながら、約懸念により「作動するバイアス」、現在の実行で、標本数修正、通常、手段標本数増大。
【０３５９】
固定されていない標本設計の比較
ＡＳＤに加えて、他の固定されていない標本設計がある。Ｌａｎ  Ｌ  ａｌ（１９９３）は、データがモニタリングされて連続的な手術を提案した。実際の効果サイズが想定する１つより大きい場合、その試行は初期に止めることができる。しかし、手術はＳＳＲを含まない。漁夫の「自己を下心のある臨床試験」（漁夫（１９９８）、Ｓｈｅｎ、漁夫（１９９９））は、当初の設計に標本数を固定しないが、観察に「臨時の外観」から判断すると最終標本数の決定をガイドさせる柔軟な設計である。さらに、それは「分散支出」によって複数の標本数矯正を考慮に入れる。群逐次計画法（ＡＳＤ）、Ｌａｎ  Ｌ  ａｌ（１９９３）を手術、すべて仮説試験が各中間解析で行なわれる、複数の試験手順およびしたがってあるαである、型を制御するために毎回費やされるに違いない、私、誤差（例えばＬａｎ、ＤｅＭｅｔｓ、１９８３年、Ｐｒｏｓｃｈａｎら（１９９３））。他方では、仮説検証が「臨時の外観」で実施されないので、Ｌｉｓｈｅｒの自己を下心のある試行は多数の試験手順ではない。また、従って、α支出は型を制御するのには必要ではない、私、誤差、として、Ｓｈｅｎを説明された、漁夫（１９９９）：「我々の方法と古典的群逐次法の有意な区別は、臨時の外観中の正の治療効果のための我々がテストしないということである。」型Ｉ誤差制御部は重みが加えられた統計量を使用して達成される。そのように、自己を下心のある試行、保有する、大半、前述の「添加された柔軟性」、しかしながら、それはマルチ時点分析に基づかない。また、それは偏りがない推定値をもたらさない、および、信頼区間。以下の表は、方法中の類似性と違いを要約する。
【０３６０】
実施例８
無作為化され、二重盲検、プラセボ対照、探索的な相ＩＩａ試験は、経口的に投与された薬物候補の安全性と有効性を評価するために行なわれた。試験は有効性を実証しなかった。ＤＤＭ手術は全体の試験の傾向を表示して、試験データベース上で適用された。
【０３６１】
関連するプロットは、９５％の信頼区間を用いる主要評価項目の推定（ワルド統計学（図２２を参照））を含む、統計学、条件付きの力と標本数比率（新規、標本数／計画された標本数）を得点する。スコア統計学、条件付きの力と標本数のプロットは、０（プロットはここに示されない）まで安定していて接近している。様々な投与対プラセボ（すべての投与、低用量と高用量）のプロットが示すとともに、同様の傾向およびパターン、投与だけすべて対プラセボが、図２２に典型的にここで示される。プロットは標準偏差推定の理由で各群を少なくとも２つの患者のスタートした。Ｘ軸は患者の試験の完成の回である。プロットは後に試験を終える患者毎更新された。
１）：すべての投与対プラセボ
２）：低用量対プラセボ（１０００ｍｇ）
３）：高用量対プラセボ（２０００ｍｇ）
【０３６２】
実施例９
マルチ中心、盲目になった二重−、プラセボ対照、４つの腕、夜間多尿の処置のための候補薬物上の第２相試験は、安全性と有効性を実証した。また、ＤＤＭ手術は全体の試験の傾向を表示して、試験データベース上で適用された。
【０３６３】
関連するプロットは、９５％の信頼区間を用いる主要評価項目の推定（ワルド統計学（図２３Ａ））を含む、統計学、条件付きの力（図２３Ｂ）と標本数比率（新規、標本数／計画された標本数）（図２３Ｃ）を得点する。様々な投与対プラセボ（すべての投与、低用量、培地投与と高用量）のプロットが示すとともに、同様の傾向およびパターン、投与だけすべて対プラセボが象徴的にここに示される。
【０３６４】
プロットは標準偏差推定の理由で各群を少なくとも２つの患者のスタートする。Ｘ軸は患者の試験の完成の回である。プロットは後に試験を終える患者毎更新された。
１：すべての投与対プラセボ
２：低用量対プラセボ
３：中央の投与対プラセボ
４：高用量対プラセボ参照
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２１．Ｍｅｈｔａ，  Ｃ．，  Ｇａｏ，  Ｐ．，  Ｂｈａｔｔ，  Ｄ．Ｌ．，  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，  Ｒ．Ａ．，  Ｓｋｅｒｊａｎｅｃ，  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｗａｒｅ  Ｊ．Ｈ．，  （２００９）  Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｔｒｉａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ：  Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ，  Ａｄａｐｔｉｖｅ，  ａｎｄ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １１９；  ５９７−６０５  （ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｏｎｌｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｍａｄｅ  ａｐａｒｔ  ｔｈｅｒｅｏｆ）．
２２．Ｍｅｈｔａ，  Ｃ．Ｒ．，  ａｎｄ  Ｐｉｎｇ  Ｇａｏ，  Ｐ．  （２０１１）  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｄｅｓｉｇｎｓ：  Ｃａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  Ｌａｒｇｅ  Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｒｉａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  ２１：４  ８３１−８４５．
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【図１】
2021533518.tif 000167
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021533518.tif 000173
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【国際調査報告】
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