(57)【要約】  本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの結晶形態及び非結晶形態（例えば、いくつかの無水物形態、水和物形態、及び溶媒和物形態、並びにこれらの固体形態）と、医薬組成物と、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法とを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）又はそのアトロプ異性体の結晶形態である化合物。
【請求項２】
前記化合物は、化合物１のＭアトロプ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、化合物１の結晶無水物形態である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、９．０、１２．０、１２．６、及び１９．０±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、約２９３℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約０．２％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークから選択される少なくとも３つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークから選択される少なくとも５つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークから選択される少なくとも７つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図８に示すような１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、約−４９、−６０、−７９、−９０、−１０９、−１２０、−１３８、−１５０、−１６８、及び−１７９ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図９に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、実質的に純粋である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物は、経口投与用の剤形である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記剤形は、固体剤形である、請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記固体剤形は、錠剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物１２０ｍｇを含む請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
薬物としての使用のための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌の処置での使用のための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、請求項２６に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項２８】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、非小細胞肺癌である、請求項２６に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、膵癌である、請求項２６に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、結腸直腸癌である、請求項２６に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項３１】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌の処置のための薬物の調製での請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、非小細胞肺癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、膵癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、結腸直腸癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
必要とする患者におけるＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、小細胞肺癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、膵癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、結腸直腸癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物を、９６０ｍｇの総１日用量で投与する、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
【請求項４２】
前記化合物を成体に投与する、請求項２５〜４１のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
【請求項４３】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１１．３、１３．３、及び１７．２±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図１０に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物は、約１９３℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物は、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に約１％〜約１．８％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有することを特徴とする、請求項１〜３及び４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物は、約１６、１８、１９、２０、２３、２５、３１、３２、３８、４０、４３、４６、５１、５７、１０５、１０７、１１０、１１７、１２０、１２３、１２４、１２５、１２８、１３２、１４９、１５２、１５５、１５８、１５９、１６３、及び１６６ｐｐｍでのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜３及び４３〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物は、実質的に図１３に示すような１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜３及び４３〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物は、約−５９、−６２、−８９、−９２、−１１９、−１２２、−１４８、−１５１、−１７９、及び−１８１ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜３及び４３〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物は、実質的に図１４に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項１〜３及び４３〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物は、実質的に純粋である、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項４３〜５５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項５７】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、及び１６．０±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図１５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物は、約１９４℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１〜３及び５７〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物は、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に重量減少がほぼ無視できることを特徴とする、請求項１〜３及び５７〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物は、実質的に純粋である、請求項５７〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項５７〜６５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項６７】
前記化合物は、化合物１の結晶水和物形態である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．９、８．０、９．６、１２．４、及び１３．１±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、２及び６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、２及び６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、２及び６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、２及び６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．２、１６．４、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、２及び６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図１８に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、２及び６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
前記化合物は、約９１℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１、２、及び６７〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
前記化合物は、約３９℃から約１６０℃へと加熱した場合に約１１％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有することを特徴とする、請求項１、２、及び６７〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物は、実質的に純粋である、請求項６７〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項６７〜７６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項７８】
前記化合物は、化合物１の結晶溶媒和物形態である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７９】
前記化合物は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、ｐ−ジオキサン、メタノール、イソプロピルアルコール、又はエタノールとの溶媒和物である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）又はそのアトロプ異性体の非結晶形態である化合物。
【請求項８１】
前記化合物は、化合物１のＭアトロプ異性体である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８０又は８１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記化合物は、約１４４℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
前記化合物は、約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約１．５％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを特徴とする、請求項８０〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物は、約−８６、−９６、−１１６、−１２７、−１４６、及び−１５６ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項８０〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物は、実質的に図４に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物は、実質的に純粋である、請求項８０〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
請求項８０〜８７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項８９】
（１）請求項４〜１８のいずれか一項に記載の化合物、（２）請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、（３）請求項５７〜６４のいずれか一項に記載の化合物、（４）請求項６７〜７５のいずれか一項に記載の化合物、若しくは（５）請求項８０〜８６のいずれか一項に記載の化合物、又はこれらの任意の混合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２１日に出願された米国仮出願第６２／８５１，０４４号の利益を主張しており、この明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（これ以降、「化合物１」）の結晶形態（例えば、無水物形態の結晶形態、水和物形態、いくつかの溶媒和物形態、及びこれらの物理的形態）と、医薬組成物と、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法とを提供する。
【背景技術】
【０００３】
化合物１は、癌の処置（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等の肺癌、膵癌、及び結腸直腸癌の処置）に有用なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの選択的阻害剤である。２０１８年１１月２２日に公開された米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４Ａ１号明細書では、化合物１が開示されている。
【０００４】
多くの化合物は、様々な物理学的特性、化学的特性、及び分光学的特性を示す様々な結晶形態又は多形で存在し得る。例えば、化合物のある特定の多形は、他のものと比べて、特定の溶媒で迅速に溶解し得るか、迅速に流動し得るか、又は容易に圧縮し得る。例えば、Ｐ．ＤｉＭａｒｔｉｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｅｒｍａｌ．  Ａｎａｌ．，４８：４４７−４５８（１９９７）を参照されたい。薬物の場合には、ある特定の固体形態は、他のものと比べて生物利用可能であり得るが、他のものは、ある特定の製造条件、貯蔵条件、及び生物学的条件の下で、より安定であり得る。このことは、規制上の観点から特に重要であり、なぜならば、薬物は、厳格な純度及び特性評価基準を満たす場合に限り、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）等の機関により承認されるからである。実際には、ある特定の溶解性及び物理化学的特性（分光学的特性を含む）を示す化合物のある多形の規制当局の承認は、典型的には、この同一の化合物の他の多形の迅速な承認を意味しない。
【０００５】
化合物の多形形態は、例えば、この化合物の溶解性、安定性、流動性、破砕性（ｆｒａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）、及び圧縮性、並びにこの化合物を含む医薬品の安全性及び有効性に影響を及ぼすことが、医薬分野で知られている。例えば、Ｋｎａｐｍａｎ，Ｋ．Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，２０００，５３を参照されたい。従って、薬剤の新規の多形の発見は、様々な利点を提供し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐ．ＤｉＭａｒｔｉｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｅｒｍａｌ．Ａｎａｌ．，４８：４４７−４５８（１９９７）
【非特許文献２】Ｋｎａｐｍａｎ，Ｋ．Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，２０００，５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本開示は、化合物１の新規の多形（例えば、無水物形態のいくつかの結晶形態、水和物形態、いくつかの溶媒和物形態、及びこれらの物理的形態）と、医薬組成物と、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法とを提供する。これらの新規の多形形態は、これらの慢性病の処置のための製剤の開発を前進させ得、且つ多数の製剤化上の利点、製造上の利点、及び治療上の利点をもたらす可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの結晶形態及び非結晶形態（例えば、いくつかの無水物形態、水和物形態、及び溶媒和物形態、並びにこれらの固体形態）と、医薬組成物と、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法とを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物１の非結晶形態に関するＸＲＰＤデータを示す。この粉末Ｘ線パターンは、広い非結晶ハローを有する非結晶物質の特徴であり、５〜４０°２シータからの明瞭な化合物関連の回折ピークはない。
【図２】化合物１の非結晶形態に関するＤＳＣデータを示す。
【図３】化合物１の非結晶形態に関するＴＧＡデータを示す。
【図４】化合物１の非結晶形態に関する１９Ｆ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）を示す。
【図５】化合物１の結晶無水物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。化合物１の無水物形態Ｉ〜ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、３°２シータから４０°２シータの間に明瞭な回折ピークを有する結晶物質の特徴である。
【図６】化合物１の結晶無水物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図７】化合物１の結晶無水物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図８】化合物１の結晶無水物形態Ｉに関する１３Ｃ  ＳＳＮＭＲデータを示す。
【図９】化合物１の結晶無水物形態Ｉに関する１９Ｆ  ＳＳＮＭＲデータを示す。
【図１０】化合物１の結晶無水物形態ＩＩに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図１１】化合物１の結晶無水物形態ＩＩに関するＤＳＣデータを示す。
【図１２】化合物１の結晶無水物形態ＩＩに関するＴＧＡデータを示す。
【図１３】化合物１の結晶無水物形態ＩＩに関する１３Ｃ  ＳＳＮＭＲデータを示す。
【図１４】化合物１の結晶無水物形態ＩＩに関する１９Ｆ  ＳＳＮＭＲデータを示す。
【図１５】化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図１６】化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩに関するＤＳＣデータを示す。
【図１７】化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩに関するＴＧＡデータを示す。
【図１８】化合物１の結晶水和物形態に関するＸＲＰＤデータを示す。
【図１９】化合物１の結晶水和物形態に関するＤＳＣデータを示す。
【図２０】化合物１の結晶水和物形態に関するＴＧＡデータを示す。
【図２１】化合物１の結晶無水物形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、並びに結晶水和物形態に関する重ね合わせＸＲＰＤデータ（上から下へ）である。
【図２２】化合物１の結晶ＴＨＦ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図２３】化合物１の結晶ＴＨＦ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図２４】化合物１の結晶ＴＨＦ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図２５】化合物１の結晶ＭｅＣＮ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図２６】化合物１の結晶ＭｅＣＮ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図２７】化合物１の結晶ＭｅＣＮ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図２８】化合物１の結晶ＭＥＫ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図２９】化合物１の結晶ＭＥＫ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図３０】化合物１の結晶ＭＥＫ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図３１】化合物１の結晶ＥｔＯＡｃ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図３２】化合物１の結晶ＤＭＦ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図３３】化合物１の結晶ＤＭＦ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図３４】化合物１の結晶ＤＭＦ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図３５】化合物１の結晶ＤＣＭ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図３６】化合物１の結晶ＤＣＭ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図３７】化合物１の結晶ＤＣＭ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図３８】化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図３９】化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図４０】化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図４１】化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態ＩＩに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図４２】化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態ＩＩに関するＤＳＣデータを示す。
【図４３】化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態ＩＩに関するＴＧＡデータを示す。
【図４４】化合物１の結晶ｐ−ジオキサン溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図４５】化合物１の結晶ｐ−ジオキサン溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図４６】化合物１の結晶ｐ−ジオキサン溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図４７】化合物１の結晶ＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図４８】化合物１の結晶ＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図４９】化合物１の結晶ＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図５０】化合物１の結晶ＩＰＡ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図５１】化合物１の結晶ＩＰＡ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図５２】化合物１の結晶ＩＰＡ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図５３】化合物１の結晶ＥｔＯＨ溶媒和物形態Ｉに関するＸＲＰＤデータを示す。
【図５４】化合物１の結晶ＥｔＯＨ溶媒和物形態Ｉに関するＤＳＣデータを示す。
【図５５】化合物１の結晶ＥｔＯＨ溶媒和物形態Ｉに関するＴＧＡデータを示す。
【図５６】化合物１の等構造（ｉｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）溶媒和物形態に関する重ね合わせＸＲＰＤデータ（上から下へ−ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＭＥＫ、ＤＣＭ、アセトン、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
「化合物１」という用語は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを意味する。
【化１】
2021523216.tif 000003
【００１２】
本明細書で開示されている化合物の内のいくつかは、アトロプ異性体として存在し得、このアトロプ異性体は、この分子の他の部分との立体相互作用の結果として、この分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか又は非常に遅くなる場合に生じる立体配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）である。本明細書で開示されている化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物として、それぞれの濃縮調製物として、又はそれぞれの不特定混合物として、全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合には、異性体種の分離及び単離が可能であり得る。例えば、化合物１は、
【化２】
2021523216.tif 000004
アトロプ異性体Ｍであり、制限された回転を示し得る。化合物１のＭアトロプ異性体は、ＡＭＧ  ５１０としても既知である。Ｃａｎｏｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５７５（７７８１）：２１７−２２３（２０１９），図１ａ。
【００１３】
或いは、化合物１は、下記アトロプ異性体Ｐを有し、制限された回転を示し得る。
【化３】
2021523216.tif 000005
【００１４】
略語：本明細書では、下記の略語を使用し得る。
【００１５】
【表１】
2021523216.tif 000006
【００１６】
【表２】
2021523216.tif 000007
【００１７】
【表３】
2021523216.tif 000008
【００１８】
本開示との関連での（特に特許請求の範囲との関連での）、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び類似の指示対象の使用は、別途指示されない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されなければならない。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中において別途指示されない限り、この範囲内に入るそれぞれの個別の値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことが意図されているに過ぎず、それぞれの個別の値は、あたかも個別に本明細書で列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているありとあらゆる例又は例示的表現（例えば、「等」）の使用は、本発明をよりよく説明することが意図されており、別段主張されない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書の如何なる表現も、特許請求されていないあらゆる要素を本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。
【００１９】
用語「化合物１の無水物形態」は、水（特に結晶水）を実質的に又は完全に含まない化合物１の形態を意味する。当業者は、水分子の正確な数が、温度、圧力、及び他の環境的影響の変化により何時でもわずかに変動し得ることを認識している。付随する水分子の数の全てのわずかな変動は本開示の範囲内であることが企図されている。
【００２０】
用語「共結晶」は、周囲温度（２０℃〜２５℃、好ましくは２０℃）で２種以上の化合物を含む結晶物質を意味しており、これらの化合物の内の少なくとも２種は、弱い相互作用により一緒に保持されており、これらの化合物の少なくとも一方は、共結晶形成者であり、他方は化合物１である。弱い相互作用は、イオン性でも共有結合性でもない相互作用として定義されており、例えば、水素結合、ファンデルワールス力、及びπ−π相互作用が挙げられる。用語「共結晶」は、溶媒和物形態を含む。
【００２１】
用語「非結晶形態」又は「非結晶」は、長距離秩序を欠いており、従って明瞭なＸ線回折ピーク（即ち、Ｂｒａｇｇ回折ピーク）を示さない物質を意味する。非結晶物質のＸＲＰＤパターンは、１つ又は複数の非結晶ハローを特徴とする。
【００２２】
用語「非結晶ハロー」とは、非結晶物質のＸ線粉末パターンにおけるほぼベル形状の最大値のことである。
【００２３】
用語「添加剤」は、あらゆる薬学的に許容される添加物、担体、希釈剤、アジュバント、又は原薬（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味しており、これらは、典型的には、製剤化及び／又は患者への投与のために含まれる。
【００２４】
用語「ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患」は、（ｉ）癌及び（ｉｉ）固形腫瘍を意味する。ＫＲＡＳは、癌において最も頻繁に変異する癌遺伝子であり、腫瘍内で重要なシグナル伝達タンパク質をコードする。Ｃａｎｏｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５７５（７７８１）：２１７−２２３（２０１９），要約。ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）変異体は、有望な前臨床活性を有する共有結合阻害剤を設計するために利用されてきたシステイン残基を有する。同上。一連の阻害剤は、新規の結合相互作用を使用して、効力及び選択性を顕著に増強するように最適化された。同上。この努力により、ＡＭＧ  ５１０が発見された。同上。前臨床分析では、ＡＭＧ  ５１０による処置によって、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍が退縮し、化学療法及び標的剤の抗腫瘍効果が改善された。同上。免疫適格性マウスでは、ＡＭＧ  ５１０による処置によって、炎症促進性腫瘍微小環境がもたらされ、単独で、及び免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせで、耐久性のある治癒がもたらされた。同上。治癒したマウスは、同質遺伝的ＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍の増殖を拒絶し、共有抗原に対する適応免疫を示唆する。同上。さらに、臨床試験では、ＡＭＧ  ５１０は、最初の投与コホートにおいて抗腫瘍活性を示し、有効な処置が不足している患者への潜在的に斬新な治療を示す。同上。
【００２５】
用語「癌」は、ＫＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する哺乳類（例えばヒト）における過剰増殖性障害であって、例えば、本明細書で開示されている化合物１の治療上有効な量を前記哺乳類に投与することにより処置され得る過剰増殖性障害を意味する。一部の実施形態では、癌は、例えば下記である：急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定形奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌、骨の線維性組織球腫、胆のう癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍、小児の異常癌、尿膜管癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、又はウイルス誘発癌。一部の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））等の非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【００２６】
用語「患者」は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びヒト等の動物を意味する。特定の患者は、哺乳類である。用語患者は、雄及び雌を含む。
【００２７】
用語「治療上有効な量」は、特定の疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状を寛解させるか、減弱させるか、若しくは除去する化合物の量を意味するか、又は特定の疾患若しくは状態の複数の症状の内の１つの発症を予防するか若しくは遅延させる化合物の量を意味する。
【００２８】
用語「薬学的に許容される」は、参照されている物質（例えば、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む製剤、又は特定の添加剤）が患者への投与に適していることを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、及び別途指示されない限り、用語「多形」及び「多形形態」は、化合物又は複合体の固体結晶形態を指す。同一化合物の異なる多形は、異なる物理的特性、化学的特性、及び／又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性として下記が挙げられるが、これらに限定されない：安定性（例えば、熱又は光に対する安定性）、圧縮性及び密度（製剤化及び製品製造において重要）、並びに溶解速度（バイオアベイラビリティに影響を及ぼし得る）。安定性の差異は、化学反応性の変化から生じ得るか（例えば、差次的酸化、その結果、剤形は、ある多形で構成された場合に、別の多形で構成された場合と比べて迅速に変色する）、又は機械的特性の変化から生じ得るか（例えば、錠剤は、貯蔵時には、動力学的に有利な多形が熱力学的により安定した多形へと変わることから崩れる）、又は両方の変化から生じ得る（例えば、ある多形の錠剤は、高湿度でより分解しやすい）。多形の異なる物理学的特性は、その処理に影響を及ぼし得る。例えば、ある多形は、溶媒和物を形成する可能性が高いかもしれないし、又は例えば、この多形の粒子の形状若しくはサイズ分布に起因して、別のものと比べて不純物がないろ過若しくは洗浄がより困難であるかもしれない。
【００３０】
分子の多形を、当技術分野で既知の多くの方法により得ることができる。そのような方法として下記が挙げられるが、これらに限定されない：溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、脱溶媒、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸発拡散、及び昇華。多形を、公知の技術（例えば、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、振動分光、溶液熱量測定、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外（ＩＲ）分光、ラマン分光、ホットステージ光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子結晶学及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度、及び溶解速度）を使用して、検出し得、同定し得、分類し得、及びキャラクタライズし得る。
【００３１】
グラフ形成で示されるスペクトル又はデータ（例えば、ＸＲＰＤ、ＩＲ、ラマン、及びＮＭＲスペクトル）を指すために本明細書で使用される場合には、且つ別途指示されない限り、用語「ピーク」は、当業者がバックグランドノイズに起因しないと認識するであろうピーク又は他の特別な特徴を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合には、且つ別途指示されない限り、用語「実質的に純粋」は、化合物の多形を説明するために使用される場合、この多形を含み且つこの化合物の他の多形を実質的に含まないこの化合物の固体形態を意味する。代表的な実質的に純粋な多形は、この化合物のある多形形態約８０重量％超及びこの化合物の他の多形形態約２０重量％未満を含み、より好ましくは、この化合物のある多形形態約９０重量％超及びこの化合物の他の多形形態約１０重量％未満を含み、更により好ましくは、この化合物のある多形形態約９５重量％超及びこの化合物の他の多形形態約５重量％未満を含み、最も好ましくは、この化合物のある多形形態約９７重量％超及びこの化合物の他の多形形態約３重量％未満を含む。
【００３３】
用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、又は「処置」、及び同類のものは、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置及び緩和処置を含む。
【００３４】
用語「可変水和物」は、少なくとも約１個、２個、３個、又は４個の水分子が付随する化合物１の水和物を意味する。一部の実施形態では、本開示の水和物は、少なくとも１〜１０個の付随する水分子を含む。当業者は、付随する水分子の正確な数が、温度、圧力、及び他の環境的影響の変化により何時でもわずかに変動し得ることを認識している。付随する水分子の数の全てのわずかな変動は本開示の範囲内であることが企図されている。
【００３５】
一部の実施形態では、本処置方法は肺癌の処置を対象とし、この方法は、必要とする対象に、上記で説明した化合物（又はこの化合物を含む医薬組成物）の内のいずれかの有効な量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、この肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌、又は大細胞肺癌である。一部の実施形態では、この肺癌は、小細胞肺癌である。本開示の化合物により処置可能な他の肺癌として、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍、及び未分化癌が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＮＳＣＬＣは、局所進行性であるか、又は転移性である。
【００３６】
本開示の化合物を、治療上有効な量で患者に投与する。この化合物を、単独で投与し得るか、又は薬学的に許容される組成物若しくは製剤の一部として投与し得る。加えて、この化合物又は組成物を、例えばボーラス注射により、一度に全て投与し得るか、例えば一連の錠剤により、複数回で投与し得るか、又は例えば経皮送達を使用して、一定期間をかけて実質的に均一に送達し得る。この化合物の用量を経時的に変動させ得ることも留意されたい。
【００３７】
加えて、本開示の化合物を、単独で投与し得るか、本開示の他の化合物と組み合わせ投与し得るか、又は他の薬学的に活性な化合物と共に投与し得る。他の薬学的に活性な化合物は、本開示の化合物と同一の疾患若しくは状態を処置することが意図され得るか、又は異なる疾患若しくは状態を処置することが意図され得る。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を投与されるか又は投与されている場合には、これらの化合物を、同時に投与し得るか、又は逐次的に投与し得る。例えば、錠剤の場合には、この活性な化合物は、１個の錠剤中に見出されてよいし、別々の錠剤中に見出されてもよく、これらの別々の錠剤を、一度に投与し得るか、又は任意の順序で逐次的に投与し得る。加えて、本組成物は様々な形態であり得ることを認識すべきである。例えば、１種又は複数種の化合物を錠剤により送達し得るが、別のものを、注射により投与するか、又はシロップとして経口投与する。全ての組み合わせ、送達方法、及び投与順序が企図される。
【００３８】
本開示の固体形態を一緒に投与し得ることにも留意されたい。例えば、化合物１の実質的に純粋な結晶無水物形態Ｉを、患者に投与し得る。或いは、約９０重量％の化合物１の結晶無水物形態Ｉを、化合物１の非結晶形態等の他の形態で存在する残余の化合物１と共に投与し得る。別の実施形態では、８０重量％の化合物１の結晶無水物形態Ｉを、非結晶形態等の他の形態で存在する残余の化合物１と共に投与し得る。全ての組み合わせが企図される。本開示の一実施形態では、化合物１を、１つの実質的に純粋な形態で患者に投与する。当業者は、可能なバリエーションを認識するだろう。
【００３９】
本開示の化合物を、癌（例えば、限定されないが、結腸直腸癌、膵癌、及び肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）））等のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患の処置のための薬物の製造で使用し得る。
【００４０】
更なる態様では、本開示は、癌（例えば、結腸直腸癌、膵癌、及び肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）））の処置に有用な薬物の調製のための化合物１の塩、結晶形態、非結晶形態、又は共結晶の使用に関する。
【００４１】
本開示の一態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせによる疾患／状態の処置を企図していることから、本開示は、さらに、別々の医薬組成物をキット形態で組み合わせることに関する。このキットは、下記の２種の別々の医薬組成物を含む：本開示の化合物、及び第２の医薬化合物。このキットは、これら別々の組成物を収容するための容器（例えば、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋）を含む。容器の更なる例として、注射器、箱、及びバッグが挙げられる。典型的には、このキットは、別々の成分の使用に関する説明書を含む。このキット形態は、これら別々の成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合に、異なる投与間隔で投与される場合に、又は処方医若しくは獣医がこの組み合わせの個々の成分の用量設定を望む場合に、特に有利である。
【００４２】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において公知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤、及び同類のもの）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装工程中に、プラスチック箔に窪みが形成される。この窪みは、包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、この窪みに錠剤又はカプセル剤を入れ、比較的硬い材料のシートにより、この窪みが形成された方向とは反対側の箔の面でプラスチック箔をシールする。その結果、この錠剤又はカプセル剤は、プラスチック箔とシートとの間の窪み内に密封される。好ましくは、このシートの強度は、この窪みに手動で圧力を加え、それによってこのシートの窪みの位置に開口部が形成されることにより、この錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出し得るようなものである。その後、この錠剤又はカプセル剤を、前記開口部から取り出し得る。
【００４３】
キット上に（例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に）、数字の形態で記憶を補助するものを示すことが望ましい場合がある（数字は、そのように指定された錠剤又はカプセル剤を摂取すべきレジメンの日数に対応している）。そのような記憶補助の別の例は、例えば、下記のようにカード上に印刷されたカレンダーである：「第１週目、月曜日、火曜日、．．．等．．．第２週目、月曜日、火曜日、．．．」等。記憶補助の他のバリエーションは、容易に明らかになるだろう。「１日用量」は、特定の日に服用すべき単一の錠剤若しくはカプセル剤又は複数の丸剤若しくはカプセル剤であり得る。同様に、本開示の化合物の１日用量は、１つの錠剤又はカプセル剤からなり得、第２の化合物の１日用量は、複数の錠剤又はカプセル剤からなり得、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映し且つ活性剤の正しい投与を補助すべきである。
【００４４】
本開示の別の特定の実施形態では、１日用量を、その意図された使用の順序で一度に１つずつ分配するように設計されたディスペンサが提供される。好ましくは、レジメンの遵守をさらに容易にするために、ディスペンサは記憶補助を備えている。そのような記憶補助の一例は、分配された１日用量の数を示す機械的なカウンタである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日用量を服用した日付を読み取り及び／又は次の用量を服用すべき日付を思い出させる液晶読み出し又は可聴リマインダー信号を伴うバッテリー駆動マイクロチップメモリである。
【００４５】
本開示の化合物、及び他の薬学的に活性な化合物を、必要に応じて、経口、直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、嚢内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、散剤、軟膏、又は点滴）、又は口腔スプレー若しくは鼻腔スプレーのいずれかで、患者に投与し得る。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用される全ての方法が企図される。一実施形態では、本開示の化合物、及び他の薬学的に活性な化合物を、必要に応じて、患者に経口投与し得る。
【００４６】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成するための無菌の粉末を含み得る。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、及び同類のもの）、これらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びに注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散体の場合には必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持し得る。
【００４７】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物汚染を、多様な抗菌剤及び抗真菌剤を添加することにより予防し得、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及び同類のものを添加することにより予防し得る。同様に、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム、及び同類もの）を含むことが望ましい場合もある。注射用医薬組成物の持続的吸収は、吸収を遅延さる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によりもたらし得る。
【００４８】
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な慣用添加剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム）、又は（ａ）フィラー若しくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸）；（ｂ）バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア）；（ｃ）保湿剤（例えばグリセロール）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）；（ｅ）溶解遅延剤（例えばパラフィン）；（ｆ）吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）；並びに（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、又はこれらの混合物と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。一実施形態では、本開示で企図される剤形は、経口投与用の固体剤形（例えば錠剤）である。
【００４９】
類似型の固体組成物はまた、ラクトース等の添加剤、及び高分子量ポリエチレングリコール、並びに同類のものを使用して、硬質の充填ゼラチンカプセル中でフィラーとしても使用され得る。
【００５０】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒剤等の固体剤形を、腸溶性コーティング等のコーティング及びシェル、並びに当技術分野で公知の他のものを使用して調製し得る。この固体剤形はまた、乳白剤を含有してもよく、且つ遅延様式で腸管のある特定の部分において１つ又は複数の活性化合物を放出するような組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切であれば、上記の添加剤の内の１つ又は複数を含む、マイクロカプセル化形態でもあり得る。
【００５１】
経口投与用の液体剤形として、例えば軟質の充填ゼラチンカプセル中における、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、この液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、及びごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物、並びに同類のものを含み得る。
【００５２】
そのような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味料、香味料、並びに香料等のアジュバントも含み得る。活性化合物に加えて、懸濁液は懸濁剤を含み得、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物、及び同類のものを含み得る。
【００５３】
直腸投与用の組成物は、本開示の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックス等の適切な非刺激性の添加剤又は担体とを混合することにより調製され得る好ましい座薬であり、この座薬は、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔内で融解して活性成分を放出する。
【００５４】
本開示の化合物の局所投与用の剤形として、軟膏、散剤、スプレー、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物又は適切な化合物を、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、及び必要であり得る保存料、緩衝剤、又は噴射剤と混合する。点眼用製剤、眼軟膏、散剤、及び溶液もまた、本開示の範囲内であることが企図される。
【００５５】
本開示の化合物を、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇ（好ましくは１日当たり５ｍｇ〜１０００ｍｇ）の範囲の投与量レベルで患者に投与し得る。体重が約７０ｋｇの正常な成人の場合には、典型的には、体重１キログラム当たり約０．００１〜体重１キログラム当たり約２０ｍｇの範囲の投与量で十分である。使用され得る具体的な投与量及び投与量範囲は、患者の要件、処置される状態又は疾患の重症度、及び投与される化合物の薬理学的活性等の多くの因子に依存する。特定の患者に対する投与量範囲及び最適な投与量の決定は、当技術分野の通常のスキル内である。一実施形態では、患者に投与される総１日用量は、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ、又は９６０ｍｇである。この総１日用量を、例えば化合物１  １２０ｍｇを含む複数の錠剤により経口投与し得る（例えば、９６０ｍｇの総１日用量を、それぞれ化合物１  １２０ｍｇの８個の錠剤により投与する）。一実施形態では、患者に投与される総１日用量は、化合物１  ９６０ｍｇである。一実施形態では、化合物１  ９６０ｍｇの総１日用量を、化合物１  １２０ｍｇを含む８個の錠剤で投与する。
【００５６】
別途具体的に述べない限り、本開示の化合物は、非溶媒和物形態で存在し得るか、水（水和物）、エタノール、及び同類のもの等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在し得る。本開示は、溶媒和物形態及び非溶媒和物形態の両方を企図しており、且つ包含する。
【００５７】
また、本開示の化合物が様々な互変異性形態で存在し得ることも可能である。本開示の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、この化合物の全てのケト−エノール形態が本開示に含まれる。
【００５８】
当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみの名称又は構造が使用され得るが、別途述べない限り、全ての互変異性体が本開示に包含されることが意図されている。
【００５９】
化合物１の無水遊離形態、水和物、塩、及び共結晶が、１つ又は複数のイオン化状態で存在し得る（典型的には双性イオンとして存在する）ことが当業者に理解されるだろう。特定のイオン化状態のみの名称又は構造が使用され得るが、別途述べない限り、全てのイオン化状態が本開示に包含されることが意図されている。
【００６０】
本開示は、合成化学者に公知のもの等の実験室的手を使用してインビトロで合成されるか、又は代謝、醗酵、消化、及び同類もの等によるインビボでの手法を使用して合成される化合物を包含することも意図されている。本開示の化合物が、インビトロでの手法及びインビボでの手法の組み合わせを使用して合成され得ることも企図されている。
【００６１】
本開示はまた、同位体標識化合物も含み、この化合物は、１つ又は複数の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除いて、本明細書で列挙されたものと同一である。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。
【００６２】
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物は、本開示の範囲内である。本開示のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているもの）は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化同位体（即ち、３Ｈ同位体、及び炭素−１４同位体（即ち１４Ｃ同位体））は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（即ち２Ｈ）等の比較的重い同位体による置換によって、より高い代謝安定性の結果としてもたらされるある特定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増大、又は投与必要量の減少）がもたされ得、従って、状況によっては好ましい場合がる。本開示の同位体標識化合物を、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることにより調製し得る。
【００６３】
本明細書で引用される全ての特許及び他の刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
下記に示す実施例及び実施形態は、本明細書で開示されている本発明の例示であり、且ついかなる方法であっても本特許請求の範囲を限定することを意図されていない。
【００６５】
実施形態
１．  一実施形態では、本発明は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００６６】
２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、この無水物形態Ｉは、Ｍアトロプ異性体である、結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００６７】
３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、実質的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００６８】
４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、約８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンから選択される少なくとも３つのピーク、少なくとも５つのピーク、又は少なくとも７つのピークを特徴とする結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００６９】
５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、約９．０、１２．０、１２．６、及び１９．０での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７０】
６．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、約２９３℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７１】
７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約０．２％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有する結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７２】
８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、図８に示すような１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７３】
９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７．７、及び１６８ｐｐｍでのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７４】
１０．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、図９に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７５】
１１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、約−４９、−６０、−７９、−９０、−１０９、−１２０、−１３８、−１５０、−１６８、及び−１７９ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７６】
１２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉであって、実質的に純粋である結晶無水物形態Ｉを提供する。
【００７７】
１３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉと、薬学的許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
１４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、若しくは１３、又はこれらの混合の内のいずれか１つでの結晶無水物形態Ｉと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
１５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１４の医薬組成物であって、単回用量である組成物を提供する。
【００８０】
１６．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの非結晶形態と、実施形態１の結晶無水物形態Ｉとを含む組成物を提供する。
【００８１】
１７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１の結晶無水物形態Ｉを調製する方法であって、化合物１の形態ＩＩと、適切な溶媒とを組み合わせること、及びこの溶媒を除去して、化合物１の結晶無水物形態Ｉを形成することを含む方法を提供する。
【００８２】
１８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１７の方法であって、適切な溶媒は、水である、方法を提供する。
【００８３】
１９．別の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法であって、実施形態１の結晶無水物形態Ｉを含む医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
２０．別の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法であって、実施形態１４の医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
２１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１９の方法であって、前記Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患は、癌である、方法を提供する。
【００８６】
２２．別の実施形態では、本開示は、実施形態２１の方法であって、癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、方法を提供する。
【００８７】
２３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２２の方法であって、癌は、肺癌である、方法を提供する。
【００８８】
２４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２３の方法であって、肺癌は、非小細胞肺癌である、方法を提供する。
【００８９】
２５．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの非結晶形態を提供する。
【００９０】
２６．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの非結晶形態であって、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする非結晶形態を提供する。
【００９１】
２７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の非結晶形態であって、Ｍアトロプ異性体である形態を提供する。
【００９２】
２８．別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の非結晶形態であって、約１４４℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する非結晶形態を提供する。
【００９３】
２９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の非結晶形態であって、約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約１．５％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有する非結晶形態を提供する。
【００９４】
３０．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の非結晶形態であって、図４に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする形態を提供する。
【００９５】
３１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の非結晶形態であって、約−８６、−９６、−１１６、−１２７、−１４６、及び−１５６ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする形態を提供する。
【００９６】
３２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の非結晶形態であって、実質的に純粋である非結晶形態を提供する。
【００９７】
３３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５の非結晶形態と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
３４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、若しくは３３、又はこれらの混合の内のいずれか１つでの非結晶形態と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
３５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態３４の医薬組成物であって、単回用量である組成物を提供する。
【０１００】
３６．  別の実施形態では、本開示は、実施形態３５の非結晶形態を調製する方法であって、化合物１及び適切な溶媒を溶解させて、化合物１の非結晶形態を形成することを含む方法を提供する。
【０１０１】
３７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態３６の方法であって、適切な溶媒は、メタノールである、方法を提供する。
【０１０２】
３８．別の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法であって、実施形態２５の非結晶形態を含む医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
３９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態３８の方法であって、前記Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患は、癌である、方法を提供する。
【０１０４】
４０．  別の実施形態では、本開示は、実施形態３９の方法であって、癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、方法を提供する。
【０１０５】
４１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４０の方法であって、癌は、肺癌である、方法を提供する。
【０１０６】
４２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４１の方法であって、肺癌は、非小細胞肺癌である、方法を提供する。
【０１０７】
４３．別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の結晶無水物形態ＩＩを提供する。
【０１０８】
４４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、Ｍアトロプ異性体である無水物形態ＩＩを提供する。
【０１０９】
４５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、実質的に図１０に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶無水物形態ＩＩを提供する。
【０１１０】
４６．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の化合物１の結晶無水物形態ＩＩであって、約７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンから選択される少なくとも３つのピーク、少なくとも５つのピーク、又は少なくとも７つのピークを特徴とする形態を提供する。
【０１１１】
４７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の化合物１の結晶無水物形態ＩＩであって、約７．３、９．８、１０．１、１１．３、１３．３、及び１７．２での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態を提供する。
【０１１２】
４８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、約１９３℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶無水物形態ＩＩを提供する。
【０１１３】
４９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に約１％〜約１．８％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有する結晶無水物形態ＩＩを提供する。
【０１１４】
５０．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、図１３に示すような１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする形態を提供する。
【０１１５】
５１．別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、約１６、１８、１９、２０、２３、２５、３１、３２、３８、４０、４３、４６、５１、５７、１０５、１０７、１１０、１１７、１２０、１２３、１２４、１２５、１２８、１３２、１４９、１５２、１５５、１５８、１５９、１６３、及び１６６ｐｐｍでのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする形態を提供する。
【０１１６】
５２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、図１４に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする形態を提供する。
【０１１７】
５３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、約−５９、−６２、−８９、−９２、−１１９、−１２２、−１４８、−１５１、−１７９、及び−１８１ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする形態を提供する。
【０１１８】
５４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩであって、実質的に純粋である結晶無水物形態ＩＩを提供する。
【０１１９】
５５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
５６．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、若しくは５５、又はこれらの混合の内のいずれか１つでの結晶無水物形態ＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
５７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態５６の医薬組成物であって、単回用量である組成物を提供する。
【０１２２】
５８．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの非結晶形態と、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩとを含む組成物を提供する。
【０１２３】
５９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩを調製する方法であって、化合物１の非結晶形態と、適切な溶媒とを組み合わせて、化合物１の結晶無水物形態ＩＩを形成することを含む方法を提供する。
【０１２４】
６０．  別の実施形態では、本開示は、実施形態５９の方法であって、適切な溶媒は、メタノールである、方法を提供する。
【０１２５】
６１．別の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法であって、実施形態４３の結晶無水物形態ＩＩを含む医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
６２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６１の方法であって、前記Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患は、癌である、方法を提供する。
【０１２７】
６３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６２の方法であって、癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、方法を提供する。
【０１２８】
６４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６３の方法であって、癌は、肺癌である、方法を提供する。
【０１２９】
６５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６４の方法であって、肺癌は、非小細胞肺癌である、方法を提供する。
【０１３０】
６６．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の結晶無水物形態ＩＩＩを提供する。
【０１３１】
６７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩであって、Ｍアトロプ異性体である無水物形態ＩＩＩを提供する。
【０１３２】
６８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩであって、実質的に図１５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶無水物形態ＩＩＩを提供する。
【０１３３】
６９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩであって、約６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンから選択される少なくとも３つのピーク、少なくとも５つのピーク、又は少なくとも７つのピークを特徴とする形態を提供する。
【０１３４】
７０．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩであって、約６．３、８．４、９．５、１５．５、及び１６．０での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態を提供する。
【０１３５】
７１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩであって、約１９４℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶無水物形態ＩＩＩを提供する。
【０１３６】
７２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩであって、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に重量減少がほぼ無視できる熱重量分析サーモグラムを有する結晶無水物形態ＩＩＩを提供する。
【０１３７】
７３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩであって、実質的に純粋である結晶無水物形態ＩＩＩを提供する。
【０１３８】
７４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１３９】
７５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、若しくは７４、又はこれらの混合の内のいずれか１つでの結晶無水物形態ＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
７６．  別の実施形態では、本開示は、実施形態７５の医薬組成物であって、単回用量である組成物を提供する。
【０１４１】
７７．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの非結晶形態と、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩとを含む組成物を提供する。
【０１４２】
７８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩを調製する方法であって、化合物１と、適切な溶媒とを組み合わせて、化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩを形成することを含む方法を提供する。
【０１４３】
７９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態７８の方法であって、適切な溶媒は、アセトンである、方法を提供する。
【０１４４】
８０．  別の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法であって、実施形態６６の結晶無水物形態ＩＩＩを含む医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
８１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８０の方法であって、前記Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患は、癌である、方法を提供する。
【０１４６】
８２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８１の方法であって、癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、方法を提供する。
【０１４７】
８３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８２の方法であって、癌は、肺癌である、方法を提供する。
【０１４８】
８４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８２の方法であって、肺癌は、非小細胞肺癌である、方法を提供する。
【０１４９】
８５．別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の結晶水和物形態を提供する。
【０１５０】
８６．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の結晶水和物形態であって、Ｍアトロプ異性体である水和物形態を提供する。
【０１５１】
８７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の結晶水和物形態であって、実質的に図１８に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶水和物形態を提供する。
【０１５２】
８８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の化合物１の結晶水和物形態であって、約４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．２、１６．４、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンから選択される少なくとも３つのピーク、少なくとも５つのピーク、又は少なくとも７つのピークを特徴とする形態を提供する。
【０１５３】
８９．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の化合物１の結晶水和物形態であって、約６．９、８．０、９．６、１２．４、及び１３．１での回折角２シータ度でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態を提供する。
【０１５４】
９０．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の結晶水和物形態であって、約９１℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶水和物形態を提供する。
【０１５５】
９１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の結晶水和物形態であって、約３９℃から約１６０℃へと加熱した場合に約１１％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有する結晶水和物形態を提供する。
【０１５６】
９２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の結晶水和物形態であって、実質的に純粋である結晶水和物形態を提供する。
【０１５７】
９３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の結晶水和物形態と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５８】
９４．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、若しくは９３、又はこれらの混合の内のいずれか１つでの結晶水和物形態と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５９】
９５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態９４の医薬組成物であって、単回用量である組成物を提供する。
【０１６０】
９６．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの非結晶形態と、実施形態８５の結晶水和物形態とを含む組成物を提供する。
【０１６１】
９７．  別の実施形態では、本開示は、実施形態８５の結晶水和物形態を調製する方法であって、水の存在下で、化合物１と、適切な溶媒とを組み合わせて、化合物１の結晶水和物形態を形成することを含む方法を提供する。
【０１６２】
９８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態７８の方法であって、適切な溶媒は、メタノールである、方法を提供する。
【０１６３】
９９．  別の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患を処置する方法であって、実施形態８５の結晶水和物形態を含む医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６４】
１００．  別の実施形態では、本開示は、実施形態９９の方法であって、前記Ｇ１２Ｃ阻害により媒介される疾患は、癌である、方法を提供する。
【０１６５】
１０１．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１００の方法であって、癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、方法を提供する。
【０１６６】
１０２．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１０１の方法であって、癌は、肺癌である、方法を提供する。
【０１６７】
１０３．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１０２の方法であって、肺癌は、非小細胞肺癌である、方法を提供する。
【０１６８】
１０４．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の結晶溶媒和物形態を提供する。
【０１６９】
１０５．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１０４の結晶溶媒和物形態であって、溶媒和物形態は、ＴＨＦ溶媒和物形態、ＭｅＣＮ溶媒和物形態、ＭＥＫ溶媒和物形態、ＥｔＯＡｃ溶媒和物形態、ＤＣＭ溶媒和物形態、アセトン溶媒和物形態、ｐ−ジオキサン溶媒和物形態、メタノール溶媒和物形態、イソプロピルアルコール溶媒和物形態、又はエタノール溶媒和物形態である、結晶溶媒和物形態を提供する。
【０１７０】
１０６．  別の実施形態では、本開示は、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの非結晶形態と、実施形態１、４３、６６、８５、又は１０４のいずれか１つの６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの少なくとも１つの結晶形態と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
１０７．  別の形態では、本開示は、実施形態１０６の組成物であって、約５０重量％超の結晶６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを含む組成物を提供する。
【０１７２】
１０８．  別の実施形態では、本開示は、実施形態１、４３、６６、８５、又は１０４のいずれか１つの６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの少なくとも１つの結晶形態と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
代替実施形態
実施形態１として本明細書で提供されるのは、化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）又はそのアトロプ異性体の結晶形態である化合物である。
【０１７４】
実施形態２として本明細書で提供されるのは、実施形態１の化合物であって、化合物１のＭアトロプ異性体である化合物である。
【０１７５】
実施形態３として本明細書で提供されるのは、実施形態１又は２の化合物であって、化合物１の結晶無水物形態である化合物である。
【０１７６】
実施形態４として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、９．０、１２．０、１２．６、及び１９．０±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０１７７】
実施形態５として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０１７８】
実施形態６として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０１７９】
実施形態７として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０１８０】
実施形態８として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０１８１】
実施形態９として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０１８２】
実施形態１０として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物であって、約２９３℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする化合物である。
【０１８３】
実施形態１１として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物であって、約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約０．２％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを特徴とする化合物である。
【０１８４】
実施形態１２として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物であって、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークから選択される少なくとも３つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０１８５】
実施形態１３として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物であって、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークから選択される少なくとも５つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０１８６】
実施形態１４として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物であって、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークから選択される少なくとも７つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０１８７】
実施形態１５として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物であって、約１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０１８８】
実施形態１６として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物であって、実質的に図８に示すような１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０１８９】
実施形態１７として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１６のいずれか１つの化合物であって、約−４９、−６０、−７９、−９０、−１０９、−１２０、−１３８、−１５０、−１６８、及び−１７９ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０１９０】
実施形態１８として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１６のいずれか１つの化合物であって、実質的に図９に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０１９１】
実施形態１９として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１８のいずれか１つの化合物であって、実質的に純粋である化合物である。
【０１９２】
実施形態２０として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物である。
【０１９３】
実施形態２１として本明細書で提供されるのは、実施形態２０の医薬組成物であって、経口投与用の剤形である医薬組成物である。
【０１９４】
実施形態２２として本明細書で提供されるのは、実施形態２０又は２１の医薬組成物であって、剤形は、固体剤形である、医薬組成物である。
【０１９５】
実施形態２３として本明細書で提供されるのは、実施形態２２の医薬組成物であって、固体剤形は、錠剤である、医薬組成物である。
【０１９６】
実施形態２４として本明細書で提供されるのは、実施形態２０〜２３のいずれか１つの医薬組成物であって、化合物１２０ｍｇを含む医薬組成物である。
【０１９７】
実施形態２５として本明細書で提供されるのは、薬物としての使用ための実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物又は実施形態２０〜２４のいずれか１つの医薬組成物である。
【０１９８】
実施形態２６として本明細書で提供されるのは、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌の処置での使用のための実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物又は実施形態２０〜２４のいずれか１つの医薬組成物である。
【０１９９】
実施形態２７として本明細書で提供されるのは、実施形態２６の使用のための化合物又は医薬組成物であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、化合物又は医薬組成物である。
【０２００】
実施形態２８として本明細書で提供されるのは、実施形態２６の使用のための化合物又は医薬組成物であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、非小細胞肺癌である、化合物又は医薬組成物である。
【０２０１】
実施形態２９として本明細書で提供されるのは、実施形態２６の使用のための化合物又は医薬組成物であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、膵癌である化合物又は、医薬組成物である。
【０２０２】
実施形態３０として本明細書で提供されるのは、実施形態２６の使用のための化合物又は医薬組成物であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、結腸直腸癌である、化合物又は医薬組成物である。
【０２０３】
実施形態３１として本明細書で提供されるのは、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌の処置のための薬物の調製での実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物又は実施形態２０〜２４のいずれか１つの医薬組成物の使用である。
【０２０４】
実施形態３２として本明細書で提供されるのは、実施形態３１の使用であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、使用である。
【０２０５】
実施形態３３として本明細書で提供されるのは、実施形態３１の使用であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、非小細胞肺癌である、使用である。
【０２０６】
実施形態３４として本明細書で提供されるのは、実施形態３１の使用であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、膵癌である、使用である。
【０２０７】
実施形態３５として本明細書で提供されるのは、実施形態３１の使用であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、結腸直腸癌である、使用である。
【０２０８】
実施形態３６として本明細書で提供されるのは、必要とする患者におけるＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌を処置する方法であって、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物の治療上有効な量を、この患者に投与することを含む方法である。
【０２０９】
実施形態３７として本明細書で提供されるのは、実施形態３６の方法であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、肺癌、膵癌、又は結腸直腸癌である、方法である。
【０２１０】
実施形態３８として本明細書で提供されるのは、実施形態３６の方法であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、小細胞肺癌である、方法である。
【０２１１】
実施形態３９として本明細書で提供されるのは、実施形態３６の方法であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、膵癌である、方法である。
【０２１２】
実施形態４０として本明細書で提供されるのは、実施形態３６の方法であって、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する癌は、結腸直腸癌である、方法である。
【０２１３】
実施形態４１として本明細書で提供されるのは、実施形態２５〜４０のいずれか１つの化合物、使用、又は方法であって、化合物を、９６０ｍｇの総１日用量で投与する、化合物、使用、又は方法である。
【０２１４】
実施形態４２として本明細書で提供されるのは、実施形態２５〜４１のいずれか１つの化合物、使用、又は方法であって、化合物を成体に投与する、化合物、使用、又は方法である。
【０２１５】
実施形態４３として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１１．３、１３．３、及び１７．２±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２１６】
実施形態４４として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２１７】
実施形態４５として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２１８】
実施形態４６として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２１９】
実施形態４７として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、７．３、９．８、１０．１、１０．４、１１．３、１１．５、１１．９、１３．３、１４．３、１４．７、１７．２、及び１８．４±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２２０】
実施形態４８として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図１０に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２２１】
実施形態４９として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び４３〜４８のいずれか１つの化合物であって、約１９３℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする化合物である。
【０２２２】
実施形態５０として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び４３〜４９のいずれか１つの化合物であって、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に約１％〜約１．８％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有することを特徴とする化合物である。
【０２２３】
実施形態５１として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び４３〜５０のいずれか１つの化合物であって、約１６、１８、１９、２０、２３、２５、３１、３２、３８、４０、４３、４６、５１、５７、１０５、１０７、１１０、１１７、１２０、１２３、１２４、１２５、１２８、１３２、１４９、１５２、１５５、１５８、１５９、１６３、及び１６６ｐｐｍでのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０２２４】
実施形態５２として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び４３〜５０のいずれか１つの化合物であって、実質的に図１３に示すような１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０２２５】
実施形態５３として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び４３〜５２のいずれか１つの化合物であって、約−５９、−６２、−８９、−９２、−１１９、−１２２、−１４８、−１５１、−１７９、及び−１８１ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０２２６】
実施形態５４として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び４３〜５２のいずれか１つの化合物であって、実質的に図１４に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０２２７】
実施形態５５として本明細書で提供されるのは、実施形態４３〜５４のいずれか１つの化合物であって、実質的に純粋である化合物である。
【０２２８】
実施形態５６として本明細書で提供されるのは、実施形態４３〜５５のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物である。
【０２２９】
実施形態５７として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、及び１６．０±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２３０】
実施形態５８として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２３１】
実施形態５９として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２３２】
実施形態６０として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２３３】
実施形態６１として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．３、８．４、９．５、１０．４、１４．９、１５．４、１５．５、１６．０、及び１７．６±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２３４】
実施形態６２として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図１５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２３５】
実施形態６３として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び５７〜６２のいずれか１つの化合物であって、約１９４℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする化合物である。
【０２３６】
実施形態６４として本明細書で提供されるのは、実施形態１〜３及び５７〜６３のいずれか１つの化合物であって、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に重量減少がほぼ無視できることを特徴とする化合物である。
【０２３７】
実施形態６５として本明細書で提供されるのは、実施形態５７〜６４のいずれか１つの化合物であって、実質的に純粋である化合物である。
【０２３８】
実施形態６６として本明細書で提供されるのは、実施形態５７〜６５のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物である。
【０２３９】
実施形態６７として本明細書で提供されるのは、実施形態１又は２の化合物であって、化合物１の結晶水和物形態である化合物である。
【０２４０】
実施形態６８として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、６．９、８．０、９．６、１２．４、及び１３．１±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２４１】
実施形態６９として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２４２】
実施形態７０として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータから選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２４３】
実施形態７１として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータから選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２４４】
実施形態７２として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、４．０、４．４、４．８、６．９、８．０、８．８、９．６、１１．３、１２．４、１３．０、１３．１、１４．６、１４．９、１５．２、１６．２、１６．４、１６．６、１７．３、１７．４、１７．９、及び１９．５±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２４５】
実施形態７３として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７のいずれか１つの化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図１８に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２４６】
実施形態７４として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７〜７３のいずれか１つの化合物であって、約９１℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする化合物である。
【０２４７】
実施形態７５として本明細書で提供されるのは、実施形態１、２、及び６７〜７４のいずれか１つの化合物であって、約３９℃から約１６０℃へと加熱した場合に約１１％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを有することを特徴とする化合物である。
【０２４８】
実施形態７６として本明細書で提供されるのは、実施形態６７〜７５のいずれか１つの化合物であって、実質的に純粋な化合物である。
【０２４９】
実施形態７７として本明細書で提供されるのは、実施形態６７〜７６のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物である。
【０２５０】
実施形態７８として本明細書で提供されるのは、実施形態１又は２の化合物であって、化合物１の結晶溶媒和物形態である化合物である。
【０２５１】
実施形態７９として本明細書で提供されるのは、実施形態７８の化合物であって、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、ｐ−ジオキサン、メタノール、イソプロピルアルコール、又はエタノールとの溶媒和物である化合物である。
【０２５２】
実施形態８０として本明細書で提供されるのは、化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）又はそのアトロプ異性体の非結晶形態である化合物である。
【０２５３】
実施形態８１として本明細書で提供されるのは、実施形態８０の化合物であって、化合物１のＭアトロプ異性体である化合物である。
【０２５４】
実施形態８２として本明細書で提供されるのは、実施形態８０又は８１の化合物であって、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、実質的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物である。
【０２５５】
実施形態８３として本明細書で提供されるのは、実施形態８０〜８２のいずれか１つの化合物であって、約１４４℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする化合物である。
【０２５６】
実施形態８４として本明細書で提供されるのは、実施形態８０〜８３のいずれか１つの化合物であって、約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約１．５％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを特徴とする化合物である。
【０２５７】
実施形態８５として本明細書で提供されるのは、実施形態８０〜８４のいずれか１つの化合物であって、約−８６、−９６、−１１６、−１２７、−１４６、及び−１５６ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０２５８】
実施形態８６として本明細書で提供されるのは、実施形態８０〜８５のいずれか１つの化合物であって、実質的に図４に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする化合物である。
【０２５９】
実施形態８７として本明細書で提供されるのは、実施形態８０〜８６のいずれか１つの化合物であって、実質的に純粋な化合物である。
【０２６０】
実施形態８８として本明細書で提供されるのは、実施形態８０〜８７のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物である。
【０２６１】
実施形態８９として本明細書で提供されるのは、（１）実施形態４〜１８のいずれか１つの化合物、（２）実施形態４３〜５４のいずれか１つの化合物、（３）実施形態５７〜６４のいずれか１つの化合物、（４）実施形態６７〜７５のいずれか１つの化合物、若しくは（５）実施形態８０〜８６のいずれか１つの化合物、又はこれらの任意の混合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物である。
【０２６２】
結晶化手法
抗溶媒沈殿
本開示の化合物の溶液を様々な溶媒で調製し、次いで抗溶媒を添加した。形成された固体を、単離して分析した。
【０２６３】
或いは、本開示の化合物の溶液を様々な溶媒で調製し、次いで抗溶媒を添加し、試料を蒸発させた。形成された固体を、単離して分析した。
【０２６４】
或いは、本開示の化合物の溶液を様々な溶媒で調製し、次いで抗溶媒を添加し、試料を２℃〜８℃まで冷却した。形成された固体を、単離して分析した。
【０２６５】
超音波処理
本開示の化合物の溶液又は懸濁液を様々な溶媒で調製し、９０〜１８０分にわたり氷浴中で超音波処理した。固体を単離して分析した。
【０２６６】
徐冷
本開示の化合物の飽和溶液を、周囲温度又は高温にて、様々な溶媒で調製した。高温で調製された試料を、周囲又は２〜８℃まで放冷した。形成された固体を、単離して分析した。
【０２６７】
蒸発
本開示の化合物の溶液を、様々な溶媒で調製した。完全な溶解を観察すると、周囲温度又は加熱温度にて、減圧により溶媒を蒸発させた。形成された固体を、単離して分析した。
【０２６８】
遅延蒸発
本開示の化合物の溶液を、様々な溶媒で調製した。完全な溶解を観察すると、この溶液を、窒素ガスのブランケットを使用して、又は使用することなく、部分的にカバーされたバイアル中において、周囲で蒸発させた。形成された固体を、単離して分析した。
【０２６９】
或いは、本開示の化合物の溶液を調製し、続いて約９０分にわたり超音波処理した。超音波処理後、この試料を蒸発させた。ガラスが生じた実験を、抗溶媒（５０℃でのヘキサン、又は室温での水）の１５倍添加で物質をスラリー化させることにより、再処理した。任意の生じた固体を、単離して分析した。
【０２７０】
ストレス実験
本開示の化合物の溶液又は懸濁液を様々な溶媒で調製し、続いて６０分にわたり超音波処理した。次いで、試料を２４〜７２時間にわたり３０℃まで撹拌し、続いて２４時間にわたり５０℃で撹拌した。試料を、最後の単離及び分析の前の各段階で、ＸＲＰＤにより分析した。
【０２７１】
スラリー実験
本開示の化合物の溶液を、過剰な固体が存在するのに十分な固体を所与の溶媒に添加することにより調製した。下記で説明する全ての形態を、様々な溶媒（例えば、限定されないが、実施例で説明されている具体的な溶媒）から得ることができる。次いで、この混合物を、周囲温度又は高温にて、密封バイアル中で撹拌した。所定の時間の後、減圧又は遠心分離ろ過により固体を単離して分析した。
【０２７２】
分析手法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
固定スリットとリアルタイムマルチストリップ（ＲＴＭＳ）検出器とを備えたＰｈｉｌｌｉｐｓ  Ｘ線自動粉末回折装置（Ｘ’Ｐｅｒｔ）を使用して、Ｘ線粉末回折データを得た。放射線はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。データを、３．０〜４０．０度の２シータで室温にて収集し、ステップサイズは０．０１６７度であり、カウント時間は１５．２４０秒であった。ステージを、１．０秒の回転時間で回転させた。
【０２７３】
或いは、ソーラースリット、ビームストップ、短い抗散乱延長（ｓｈｏｒｔ  ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、抗散乱ナイフエッジ、及び走査位置高感度検出器（ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ自動粉末回折装置（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して、Ｘ線粉末回折データを得た。放射線は、ＣｕＫα（１．５４Å）であった。試料の標本を３ｕｍ厚のフィルムで挟み、透過ジオメトリで分析した。
【０２７４】
或いは、プログラム可能な分岐スリット、及びリアルタイムマルチストリップ（ＲＴＭＳ）検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムを使用して、Ｘ線粉末回折データを得た。放射線はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。データを、３．０〜３０．０度の２シータ又は５〜４５度の２シータで室温にて収集し、ステップサイズは０．０３３４度であった。ステージを、２．０秒の回転時間で回転させた。
【０２７５】
ＸＲＰＤパターンでは、約±０．２度のピークシフトが生じ得、且つ試料調製及び装置のアラインメント等の因子により引き起こされる可能性があることに留意されたい。
【０２７６】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、ＴＧＡ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで実施した。試料を、２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたり１０℃／分の加熱速度にて窒素下で分析した。
【０２７７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
標準的なＤＳＣモード（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、示差走査熱量測定データを収集した。２５℃〜３５０℃の温度範囲わたり、１０℃／分の加熱速度を採用した。分析を窒素下で実行し、試料をアルミニウムパンに載せた。較正標準として、インジウムを使用した。
【０２７８】
固体ＮＭＲ
ＳＳＮＭＲ充填ツールを使用して、試料約１００ｍｇを、４ｍｍのセラミックローターに充填した。ＳＳＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００ＭＨｚ  ＷＢ分光計で取得した。１９Ｆスペクトルを、５００ＭＨｚの１Ｈ共鳴周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ二重共鳴ＭＡＳプローブを使用して収集した。全ての実験に、１４ｋＨｚのスピニング周波数で動作する４−ｍｍ  Ｈ／Ｆ／Ｘスピニングプローブ（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｐｒｏｂｅ）を使用した。１９Ｆ測定には４ｕｓ  ｐｉ／２パルスを使用し、スピナル６４シーケンス（ｓｐｉｎａｌ  ６４  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を使用して１Ｈデカップリングを実行した。最適なＳ／Ｎ／時間のために、１．２６＊Ｔ１のリサイクル遅延を使用した。
【実施例】
【０２７９】
実施例１：化合物１の固体形態の同定
医薬品の研究開発分野では、適切な固体形態の調査は重要なステップとなっている。固体形態の調査は、いくつかの決定を含み、主に、非結晶形態、塩形態、又は共結晶形態の調査と、それぞれの非結晶、塩、又は共結晶の多形の調査とを含む。リード最適化プログラム中に、研究対象の化合物のいくつかの特性が最適化され、典型的には、１つ又は数個の候補が探究開発プログラムへと続く。典型的には、リード最適化中での物理化学的パラメータの評価及び最適化では、主に溶解性に焦点が当てられている。本場合には、化合物１は、良好な溶解性の特徴を有する。溶解性の最適化に加えて、塩を調査する場合には、更なる物理化学的パラメータを考慮しなければならず、例えば、（１）融点、（２）熱的挙動、（３）吸湿性、（４）晶癖、（５）多形の挙動、又は物理的安定性、（６）不純物プロファイル、及び（７）無水物形態又は塩形態の化学的安定性を考慮しなければならない。遊離塩基、酸、又は塩の形態のいずれかとしての薬物の融点は、乾燥又は打錠等の処理工程を可能にするために、ある特定の閾値と比べて高いべきである。典型的には熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により行なわれる熱的挙動の評価はまた、固相−固相転移も含む。これは、エナンチオトロピック又はモノトロピックのいずれであってもよく、且つある多形から別のものへの変換に関連し得るか、又はある疑似多形から別疑似多形（例えば、より低い溶媒和物若しくは水和物）への変換に関連し得るか、又は真の多形に関連し得る。吸湿性は、固体形態の評価で重要な役割を果たしており、なぜならば、この特性は、多くのプロセス工程（ほんの数例を挙げると、乾燥、貯蔵、ブレンド、造粒等）に大きく関与するからである。吸湿性を、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）により調査し得る。簡潔に言うと、この技術により、ある特定の相対湿度レベルで化合物により取り込まれる水分の量の情報が得られる。熱的挙動及び吸湿性の議論は、無水又塩の調査で考慮すべき下記の別のパラメータへのつながりを表す：医薬品開発を継続するために、無水物形態又は塩形態には管理可能な多形挙動が必要である。従って、無水又は塩の調査手順では、典型的には、多型の少なくとも簡単な評価を実行する。この意味では、管理可能な多形挙動は、１種又は２種の多形形態のみの存在と等価ではなく、むしろ等価ではない多形形態の変換の状況を与える。晶癖は、無水又は塩の調査に影響を及ぼし得、最適化は、多くの場合、針状結晶の形態の薬物を、例えば小板又はより良好な流動性を示す立方晶に移行させることを意味する。塩の調査は、薬物の不純物プロファイルを改善するためのツールであり得、なぜならば、医薬品の塩は、対応する遊離塩基又は遊離酸の構造とは全く異なる結晶構造を示すことが多いからである。
【０２８０】
多形及び塩のスクリーニング
従って、化合物１の多形及び塩のスクリーニングを実行した。結晶性の塩化物、リン酸塩、及びメシル酸塩、並びに結晶性の無水物、水和物、及び溶媒和物の形態を同定した。同定された塩はいずれも、ＤＳＣデータに基づいて、特に有利な熱的特性を示さないか、又は結晶化度が比較的低いようには見えなかった。いくつかの残りの遊離塩基多形（例えば、水和物及び溶媒和物）の内、結晶無水物形態Ｉは、驚くべき且つ予想外の利点を示した。
【０２８１】
第１に、化合物１の結晶無水物形態Ｉは、スクリーニングプロセスで同定された最も熱力学的に安定な多形である。下記で説明する結晶無水物形態ＩＩ及びＩＩＩは、加熱時に又はスラリー化時に、結晶無水物形態Ｉに変わる。
【０２８２】
具体的には、結晶無水物形態ＩＩは、１９３℃での加熱及び再結晶の際に、結晶無水物形態Ｉに変わる。結晶無水物形態ＩＩは、１時間にわたる９０℃での水によるスラリー化の際に、結晶無水物形態Ｉに変わる。結晶無水物形態Ｉ及び結晶無水物形態ＩＩの混合物は、７日わたるＲＴでの９０／１０体積／体積の水／アセトニトリルによるスラリー化の際に、結晶無水物形態Ｉに変わる。結晶無水物形態Ｉ及び結晶無水物形態ＩＩの混合物は、１日にわたる８０℃でのヘプタンによるスラリー化の際に、結晶無水物形態Ｉに変わる。
【０２８３】
結晶無水物形態ＩＩＩは、１８０℃で融解する。結晶無水物形態ＩＩＩは、２２０℃での融解及び再結晶の際に、結晶無水物形態Ｉに変わる。結晶無水物形態Ｉ及び結晶無水物形態ＩＩＩの混合物は、１０日にわたるＲＴでのエタノールによるスラリー化の際に、結晶無水物形態Ｉに変わる。結晶無水物形態Ｉ及び結晶無水物形態ＩＩＩの混合物は、１０日にわたるＲＴでのメタノールによるスラリー化の際に、結晶無水物形態Ｉに変わる。
【０２８４】
結晶無水物形態Ｉの高い融点は、この結晶無水物形態Ｉの熱力学的安定性（約２９３℃でのＤＳＣ吸熱開始）の更なる指標である。
【０２８５】
第２に、結晶無水物形態Ｉは、結晶無水物形態ＩＩ及びＩＩＩと比べて吸湿性が低い（形態Ｉは、２５℃にて０〜９０％ＲＨで０．５〜１．０重量％の水分を吸収し、形態ＩＩは、２５℃にて０〜９０％ＲＨで２〜２．５重量％の水分を吸収し、形態ＩＩＩは、２５℃にて０〜９５％ＲＨで７．０重量％の水分を吸収した）。
【０２８６】
さらに、結晶無水物形態Ｉは、固体では物理的に及び化学的に安定しており、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、４０℃／周囲ＲＨ、及び６０℃／周囲ＲＨで１４週にわたり、ＨＰＬＣにより分解ピークは示さないか、又は調べた固体の特性のいかなる変化も示さない（例えば、ＸＲＰＤ、ＤＳＣによる融点の発生及び融解熱、並びにＴＧＡによる揮発性物質の含有量）。さらに、結晶無水物形態Ｉは、４０℃／７５％ＲＨで４週にわたり貯蔵された３種のプロトタイプブレンドでの添加剤適合性研究で安定していた。結晶無水物形態Ｉはまた、固体では、紫外線及び可視光に対しても安定していた。
【０２８７】
従って、結晶無水物形態Ｉは、特に、同定された他の形態及び塩と比較した場合に、有利な且つ予想外の全体的な特性を示す。
【０２８８】
多形スクリーニング
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）のＭアトロプ異性体の様々な固体形態を生成するための多形スクリーニングを、下記で説明するように実行した。便宜上、後述する実施例で言及する「化合物１」は、化合物１のＭアトロプ異性体であると理解しなければならない。
【０２８９】
実施例１
２０１８年１１月２２日に公開された米国特許出願公開第２０１８／０３３４４５４号明細書で開示されている手順に従って、化合物１を製造し得、この明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９０】
化合物１の非結晶形態Ｉを、ＲＴにて減圧下で二次乾燥させるＭｅＯＨからの回転蒸発により調製した。
【０２９１】
ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、及び１９Ｆ  ＳＳＮＭＲの非結晶形態の相対ピーク面積を、図１、図２、図３、及び図４に示す。
【０２９２】
約１４４℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。
【０２９３】
約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約１．５％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム。
【０２９４】
１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ：−８６、−９６、−１１６、−１２７、−１４６、及び−１５６ｐｐｍ。
【０２９５】
化合物１の多くの無水物形態及び水和物形態を調査した（下記の表１を参照されたい）。これらの結晶形態の更なるキャラクタリゼーション（例えば、融点、熱的挙動、吸湿性、晶癖、粒径、多形挙動、安定性、及び純度）を調査した。これらの形態を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を含む方法によりキャラクタライズした。Ｒｅｌ．  Ｉｎｔ％は、最大ピークを基準とする相対強度のパーセントである。
【０２９６】
図２１は、化合物１の結晶無水物形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び可変水和物形態Ｉ（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｈｙｄｒａｔｅ  Ｆｏｒｍ  Ｉ）の重ね合わせを示す（形態Ｉ〜ＩＩＩ及び可変水和物形態Ｉは、上から下への順序である）。
【０２９７】
【表４】
2021523216.tif 000009
【０２９８】
実施例２：化合物１の結晶無水物形態Ｉの調製
水１０ｍＬに化合物１の結晶無水物形態ＩＩ  １．５ｇを加えてスラリーを形成することにより、結晶無水物形態Ｉを調製した。このスラリーを２時間にわたり９０℃まで加熱し、次いでＲＴで一晩撹拌した。固体をろ別し、減圧下で乾燥させ、ＸＲＰＤにより結晶無水物形態Ｉと同定した。約２９２．６℃でのＤＳＣ吸熱開始、約２５℃から約２７５℃へと加熱した場合に約０．２％の重量減少を含むＴＧＡ。
【０２９９】
上記で調製した結晶無水物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図５）、ＤＳＣ（図６）、ＴＧＡ（図７）、炭素１３  ＳＳＮＭＲ（図８）、及び１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ（図９）を特徴とした。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．５９−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．４３（ｍ，２Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．００Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）６．７９−６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ）８．２２−８．３３（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（ｓ，１Ｈ）
【０３０１】
１３Ｃ  ＳＳＮＭＲ：１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７．７、及び１６８ｐｐｍ。
【０３０２】
１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ：−４９、−６０、−７９、−９０、−１０９、−１２０、−１３８、−１５０、−１６８、及び−１７９ｐｐｍ。
【０３０３】
【表５】
2021523216.tif 000010
【０３０４】
実施例３：化合物１の無水物形態ＩＩの調製
ＭｅＯＨ  １５ｍＬに無水化合物１  ０．９８７ｇを加えてスラリーを生成することにより、化合物１の結晶無水物形態ＩＩを調製した。単離した固体を、ＸＲＰＤにより結晶無水物形態ＩＩと同定した。
【０３０５】
約１９２．５℃でのＤＳＣ開始、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に約１％〜約１．８％の重量減少を含むＴＧＡ。
【０３０６】
上記で調製した化合物１の結晶無水物形態ＩＩは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図１０）、ＤＳＣ（図１１）、ＴＧＡ（図１２）、炭素１３  ＳＳＮＭＲ（図１３）、及び１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ（図１４）を特徴とした。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，４Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，４Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，４Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．７６（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ）６．８０−６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（ｓ，１Ｈ）．
【０３０８】
１３Ｃ  ＳＳＮＭＲ：１６、１８、１９、２０、２３、２５、３１、３２、３８、４０、４３、４６、５１、５７、１０５、１０７、１１０、１１７、１２０、１２３、１２４、１２５、１２８、１３２、１４９、１５２、１５５、１５８、１５９、１６３、及び１６６ｐｐｍ。
【０３０９】
１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ：−５９、−６２、−８９、−９２、−１１９、−１２２、−１４８、−１５１、−１７９、及び−１８１ｐｐｍ。
【０３１０】
【表６】
2021523216.tif 000011
【０３１１】
実施例４：化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩの調製
約６５℃〜７６℃での減圧により化合物１のアセトン溶媒和物形態Ｉを乾燥させることによって、化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩを調製した。約１９４℃でのＤＳＣ吸熱開始、約２５℃から約２５０℃へと加熱した場合に重量減少がほぼ無視できるＴＧＡ。
【０３１２】
上記で調製した化合物１の結晶無水物形態ＩＩＩは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図１５）、ＤＳＣ（図１６）、及びＴＧＡ（図１７）を特徴とした。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｓ，２Ｈ）２．６４−２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）４．２１−４．４７（ｍ，２Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．７８（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．２０，１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ）８．２１−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３１４】
【表７】
2021523216.tif 000012
【０３１５】
実施例５：化合物１の可変水和物形態Ｉの調製
ＲＴでＭｅＯＨに化合物１を溶解させ、ポリッシュろ過し（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）、次いで、沈殿が生じるまで抗溶媒として水のアリコートを加えることにより、化合物１の可変水和物形態Ｉを調製した。１３日にわたるＲＴでの撹拌後、固体を単離した。
【０３１６】
約９１℃でのＤＳＣの吸熱開始、約３９℃から約１６０℃へと加熱した場合に約１１％の重量減少（３．９ｍｏｌの水）を含むＴＧＡ。
【０３１７】
カールフィッシャー  １０．６３％（３．７ｍｏｌ）の水。
【０３１８】
上記で調製した結晶可変水和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図１８）、ＤＳＣ（図１９）、及びＴＧＡ（図２０）を特徴とした。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．６１−２．７９（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．４０−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．８４（ｍ，３Ｈ）３．８６−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１−４．４７（ｍ，３Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．７３−５．８２（ｍ，１Ｈ）６．１５−６．２１（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．６３−６．７７（ｍ，３Ｈ）６．７８−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．３１（ｍ，３Ｈ）８．１４−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３２０】
【表８】
2021523216.tif 000013
【０３２１】
実施例６：化合物１の結晶ＴＨＦ溶媒和物形態Ｉの調製
開口している小さいバイアルに非結晶化合物１を入れ、次いで、このバイアルを、ＴＨＦが入ったより大きいバイアル内に置き、蓋をして４日にわたりＲＴで固体に蒸気ストレスを与えることにより、化合物１の結晶ＴＨＦ溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３２２】
約１６５℃でのＤＳＣ吸熱開始、約１３０℃から約１６０℃へと加熱した場合に約１３．４％の重量減少を含むＴＧＡ。（１．２ｍｏｌのＴＨＦ）
【０３２３】
ＮＭＲ  １．１ｍｏｌのＴＨＦ
【０３２４】
上記で調製した結晶ＴＨＦ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図２２）、ＤＳＣ（図２３）、及びＴＧＡ（図２４）を特徴とした。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．６８−１．８４（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．６２−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．４９−３．７５（ｍ，１０Ｈ）３．８７−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．４７（ｍ，４Ｈ）４．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．７１−５．８３（ｍ，２Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．８８，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４−６．７８（ｍ，３Ｈ）６．７８−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．３３，７．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０３２６】
【表９】
2021523216.tif 000014
【０３２７】
実施例７：化合物１の結晶ＭｅＣＮ溶媒和物形態Ｉの調製
１４日にわたるＲＴでのＭｅＣＮ中における化合物１のスラリーにより、結晶ＭｅＣＮ溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３２８】
約１１２℃でのＤＳＣ吸熱開始、約３８℃から約１７０℃へと加熱した場合に約６．９％の重量減少を含むＴＧＡ。（１ｍｏｌのＭｅＣＮ）。
【０３２９】
ＮＭＲ  ０．９ｍｏｌのＭｅＣＮ。
【０３３０】
上記で調製した結晶ＭｅＣＮ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図２５）、ＤＳＣ（図２６）、及びＴＧＡ（図２７）を特徴とした。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５−１．００（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）１．９９−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．７８（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．３５−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．８６−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ）４．１９−４．４７（ｍ，２Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．６６−５．８０（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．７３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１−６．７６（ｍ，２Ｈ）６．７８−６．９４（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．３６（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３３２】
【表１０】
2021523216.tif 000015
【０３３３】
実施例８：化合物１の結晶ＭＥＫ溶媒和物形態Ｉの調製
ＲＴでＭＥＫに化合物１を溶解させ、ポリッシュろ過し、次いで、沈殿が生じるまで抗溶媒としてヘプタンのアリコートを加えることにより、結晶ＭＥＫ溶媒和物形態Ｉを調製した。１３日にわたるＲＴでの撹拌後、固体を単離した。ＲＴでのＭＥＫ中における非結晶化合物１のスラリーによっても調製した。
【０３３４】
約１０６℃でのＤＳＣ吸熱開始、約３９℃から約１９７℃へと加熱した場合に約１０．７％の重量減少を含むＴＧＡ。（０．９ｍｏｌのＭＥＫ）
【０３３５】
ＮＭＲ  ０．８ｍｏｌのＭＥＫ。
【０３３６】
上記で調製した結晶ＭＥＫ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図２８）、ＤＳＣ（図２９）、及びＴＧＡ（図３０）を特徴とした。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，５Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．０４−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．４９（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．３６−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．８４（ｍ，４Ｈ）３．８６−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．２２−４．４６（ｍ，４Ｈ）４．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．７２−５．８３（ｍ，２Ｈ）６．００−６．２１（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４−６．７８（ｍ，３Ｈ）６．７８−７．００（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ，３Ｈ）８．１６−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３３８】
【表１１】
2021523216.tif 000016
【０３３９】
実施例９：化合物１の結晶ＥｔＯＡｃ溶媒和物形態Ｉの調製
２４時間にわたるＲＴでの酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）中の化合物１のスラリーにより、結晶ＥｔＯＡｃ溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３４０】
上記で調製した結晶ＥｔＯＡｃ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、及びＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図３１）を特徴とした。
【０３４１】
【表１２】
2021523216.tif 000017
【０３４２】
実施例１０：化合物１のＤＭＦ溶媒和物形態Ｉの調製
２４時間にわたるＲＴでのＤＭＦ／水中の化合物１のスラリーにより、化合物１の結晶ＤＭＦ溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３４３】
上記で調製した化合物１の結晶ＤＭＦ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図３２）、ＤＳＣ（図３３）、及びＴＧＡ（図３４）を特徴とした。
【０３４４】
約７４℃でのＤＳＣの吸熱開始、約３６℃から約１９５℃へと加熱した場合に約１７％の重量減少を含むＴＧＡ。
【０３４５】
ＮＭＲ  １〜２ｍｏｌのＤＭＦ。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，４Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，４Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，４Ｈ）１．９１（ｓ，４Ｈ）２．３０（ｓ，１Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｓ，６Ｈ）２．８９（ｓ，５Ｈ）３．００−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）３．６０−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．９６−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７５Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．６７−５．８６（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６１，７．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４−６．７７（ｍ，２Ｈ）６．７９−６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．２２，９．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（ｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３４７】
【表１３】
2021523216.tif 000018
【０３４８】
実施例１１：化合物１の結晶ＤＣＭ溶媒和物形態Ｉの調製
ＲＴでＤＣＭに化合物１を溶解させ、ポリッシュろ過し、次いで、沈殿が生じるまで抗溶媒としてヘプタンのアリコートを加えることにより、化合物１の結晶ＤＣＭ溶媒和物形態Ｉを調製した。１時間にわたるＲＴでの撹拌後、固体を単離した。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．０２（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｓ，２Ｈ）２．６４−２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．８６−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．４６（ｍ，２Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．６５−５．８６（ｍ，２Ｈ）６．０８−６．２８（ｍ，１Ｈ）６．６３−６．７６（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．４６，１１．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．３６（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３５０】
上記で調製した化合物１の結晶ＤＣＭ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図３５）、ＤＳＣ（図３６）、及びＴＧＡ（図３７）を特徴とした。
【０３５１】
約１７４℃でのＤＳＣ吸熱開始、約４０℃から約２００℃へと加熱した場合に約７．２％の重量減少を含むＴＧＡ。４０〜２００°からの（０．５ｍｏｌのＤＣＭ）。
【０３５２】
ＮＭＲ  ０．５ｍｏｌのＤＣＭ
【０３５３】
【表１４】
2021523216.tif 000019
【０３５４】
実施例１２：化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態Ｉの調製
１５日にわたるＲＴでのアセトン／水（５０：５０）中の非結晶化合物１のスラリー又は２〜８℃でのアセトン／水（５０：５０）中の化合物１のスラリーにより、化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３５５】
上記で調製した化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図３８）、ＤＳＣ（図３９）、及びＴＧＡ（図４０）を特徴とした。
【０３５６】
約７２℃でのＤＳＣ吸熱開始、約３８℃から約１３０℃へと加熱した場合に約２１．４％の重量減少を含むＴＧＡ。（０．７ｍｏｌのアセトン及び５．３ｍｏｌの水）。
【０３５７】
ＮＭＲ  ０．７ｍｏｌのアセトン。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．００（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．０５−２．１２（ｍ，３Ｈ）２．５２−２．７８（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．５４−５．８０（ｍ，２Ｈ）５．９９−６．２６（ｍ，２Ｈ）６．５２−６．７５（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．０９−７．３０（ｍ，２Ｈ）８．１２−８．３６（ｍ，３Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３５９】
【表１５】
2021523216.tif 000020
【０３６０】
実施例１３：化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態ＩＩの調製
１５日にわたる２〜８℃でのアセトン中の化合物１のスラリーにより、化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態ＩＩを調製した。
【０３６１】
上記で調製した化合物１の結晶アセトン溶媒和物形態ＩＩは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図４１）、ＤＳＣ（図４２）、及びＴＧＡ（図４３）を特徴とした。
【０３６２】
約１３７℃でのＤＳＣ吸熱開始、約１００℃から約２００℃へと加熱した場合に約７．３％の重量減少を含むＴＧＡ。（０．８ｍｏｌのアセトン）。
【０３６３】
ＮＭＲ  ０．７ｍｏｌのアセトン
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８３−１．０２（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｓ，２Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．７７（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）３．９６−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，３Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．６９−５．８０（ｍ，１Ｈ）６．１５−６．２６（ｍ，１Ｈ）６．６０−６．７５（ｍ，２Ｈ）６．７９−６．９４（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．３１，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０−８．３６（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３６５】
【表１６】
2021523216.tif 000021
【０３６６】
実施例１４：化合物１の結晶ｐ−ジオキサン溶媒和物形態Ｉの調製
１４日にわたるＲＴでのｐ−ジオキサン中の化合物１のスラリーにより、化合物１の結晶ｐ−ジオキサン溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３６７】
上記で調製した化合物１の結晶ｐ−ジオキサン溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図４４）、ＤＳＣ（図４５）、及びＴＧＡ（図４６）を特徴とした。
【０３６８】
約１１２℃でのＤＳＣ吸熱開始、約２５℃から約１５０℃へと加熱した場合に約２３．２％の重量減少を含むＴＧＡ。（１．９ｍｏｌのｐ−ジオキサン）
【０３６９】
ＮＭＲ  １．９ｍｏｌのｐ−ジオキサン
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．００（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，２Ｈ）２．５２−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．０５−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｓ，４Ｈ）３．５８−３．７８（ｍ，３Ｈ）３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ）４．１５−４．４３（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．６１−５．８０（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６２，４．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８−６．７６（ｍ，２Ｈ）６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ）８．１４−８．３６（ｍ，３Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０３７１】
【表１７】
2021523216.tif 000022
【０３７２】
実施例１５：化合物１の結晶メタノール溶媒和物形態Ｉの調製
開口している小さいバイアルに化合物１を入れ、次いで、このバイアルを、メタノール（ＭｅＯＨ）が入ったより大きいバイアル内に置き、蓋をして４日にわたりＲＴで固体に蒸気ストレスを与えることにより、化合物１の結晶ＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３７３】
上記で調製した化合物１の結晶ＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図４７）、ＤＳＣ（図４８）、及びＴＧＡ（図４９）を特徴とした。
【０３７４】
約５７℃でのＤＳＣ吸熱開始、約３８℃から約２２０℃へと加熱した場合に約５．２％の重量減少を含むＴＧＡ。（１．０ｍｏｌのＭｅＯＨ）
【０３７５】
ＮＭＲ  ０．８ｍｏｌのＭｅＯＨ
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．６４−２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，３Ｈ）３．４８−３．７６（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．２１（ｍ，２Ｈ）４．２１−４．４７（ｍ，２Ｈ）４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．６９−５．８６（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，４．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．６３−６．７９（ｍ，２Ｈ）６．８０−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ，２Ｈ）８．１８−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０３７７】
【表１８】
2021523216.tif 000023
【０３７８】
実施例１６：化合物１の結晶ＩＰＡ溶媒和物形態Ｉの調製
５日にわたるＲＴでのＩＰＡ中の非結晶化合物１のスラリーにより、化合物１の結晶イソプロパノール（ＩＰＡ）溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３７９】
上記で調製した化合物１の結晶ＩＰＡ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図５０）、ＤＳＣ（図５１）、及びＴＧＡ（図５２）を特徴とした。
【０３８０】
約５６℃でのＤＳＣ吸熱開始、約３９℃から約１９０℃へと加熱した場合に約８．７％の重量減少を含むＴＧＡ。（０．９ｍｏｌのＩＰＡ）
【０３８１】
ＮＭＲ  ２．３ｍｏｌのＩＰＡ
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．０２−１．０６（ｍ，１Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１４Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．０９，４．０６Ｈｚ，９Ｈ）３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝４．０６Ｈｚ，８Ｈ）４．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．８３（ｍ，２Ｈ）６．１６−６．２８（ｍ，１Ｈ）６．６６−６．９３（ｍ，５Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，０．７５Ｈｚ，２Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，３Ｈ）１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３８３】
【表１９】
2021523216.tif 000024
【０３８４】
実施例１７：化合物１の結晶ＥｔＯＨ溶媒和物形態Ｉの調製
１０日にわたるＲＴでのエタノール（ＥｔＯＨ）中の非結晶化合物１のスラリーにより、化合物１の結晶ＥｔＯＨ溶媒和物形態Ｉを調製した。
【０３８５】
上記で調製した化合物１の結晶ＥｔＯＨ溶媒和物形態Ｉは、プロトンＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図５３）、ＤＳＣ（図５４）、及びＴＧＡ（図５５）を特徴とした。
【０３８６】
約１９４℃でのＤＳＣ吸熱開始、約３６℃から約１９５℃へと加熱した場合に約５％の重量減少を含むＴＧＡ。（０．６ｍｏｌのＥｔＯＨ）
【０３８７】
ＮＭＲ  ０．７ｍｏｌのＥｔＯＨ。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．０２（ｍ，５Ｈ）１．０２−１．１２（ｍ，５Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．７７（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．３４−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．８６−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．４６（ｍ，３Ｈ）４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．５１−５．８０（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．５２，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．６２−６．７５（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．３０，１１．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．２０，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６−８．３６（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３８９】
【表２０】
2021523216.tif 000025
【０３９０】
本発明を、そのある特定の実施形態を参照して説明しており且つ図示しているが、当業者は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルの様々な適応、変更、改変、置換、削除、又は追加を行ない得ることを認識するだろう。従って、本発明は、後続する特許請求の範囲により定義され、且つそのような特許請求の範囲は、合理的である限り広く解釈されることが意図されている。
【図１】
2021523216.tif 000026
【図２】
2021523216.tif 000027
【図３】
2021523216.tif 000028
【図４】
2021523216.tif 000029
【図５】
2021523216.tif 000030
【図６】
2021523216.tif 000031
【図７】
2021523216.tif 000032
【図８】
2021523216.tif 000033
【図９】
2021523216.tif 000034
【図１０】
2021523216.tif 000035
【図１１】
2021523216.tif 000036
【図１２】
2021523216.tif 000037
【図１３】
2021523216.tif 000038
【図１４】
2021523216.tif 000039
【図１５】
2021523216.tif 000040
【図１６】
2021523216.tif 000041
【図１７】
2021523216.tif 000042
【図１８】
2021523216.tif 000043
【図１９】
2021523216.tif 000044
【図２０】
2021523216.tif 000045
【図２１】
2021523216.tif 000046
【図２２】
2021523216.tif 000047
【図２３】
2021523216.tif 000048
【図２４】
2021523216.tif 000049
【図２５】
2021523216.tif 000050
【図２６】
2021523216.tif 000051
【図２７】
2021523216.tif 000052
【図２８】
2021523216.tif 000053
【図２９】
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【図３０】
2021523216.tif 000055
【図３１】
2021523216.tif 000056
【図３２】
2021523216.tif 000057
【図３３】
2021523216.tif 000058
【図３４】
2021523216.tif 000059
【図３５】
2021523216.tif 000060
【図３６】
2021523216.tif 000061
【図３７】
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【図３８】
2021523216.tif 000063
【図３９】
2021523216.tif 000064
【図４０】
2021523216.tif 000065
【図４１】
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【図４２】
2021523216.tif 000067
【図４３】
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【図４４】
2021523216.tif 000069
【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
2021523216.tif 000073
【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
2021523216.tif 000078
【図５４】
2021523216.tif 000079
【図５５】
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【図５６】
2021523216.tif 000081
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月8日(2021.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）又はそのアトロプ異性体の結晶形態である化合物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月12日(2021.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）のＭアトロプ異性体の結晶であり、前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９、及び２５．０±０．２度の２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用するｘ線粉末回折により測定した場合に、以下：
【表１】
2021523216.tif 000082
に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、２９３℃で始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、２５℃から２７５℃へと加熱した場合に０．２％の重量減少を含む熱重量分析サーモグラムを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）のＭアトロプ異性体の結晶であり、前記化合物は、１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７、及び１６８ｐｐｍでのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、化合物。
【請求項６】
前記化合物は、以下：
【表２】
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に示すような１３Ｃ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物であって、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）のＭアトロプ異性体の結晶であり、前記化合物は、−４９、−６０、−７９、−９０、−１０９、−１２０、−１３８、−１５０、−１６８、及び−１７９ｐｐｍでのピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、化合物。
【請求項８】
前記化合物は、以下：
【表３】
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に示すような１９Ｆ固体ＮＭＲを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物は、経口投与用の剤形である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記剤形は、固体剤形である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記固体剤形は、錠剤である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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