(57)【要約】  本開示は、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばリゲリズマブを使用して慢性特発性蕁麻疹を治療する方法に関する。慢性特発性蕁麻疹患者を治療するためのＩｇＥアンタゴニスト、例えばリゲリズマブなどのＩｇＥ抗体並びに開示した使用及び方法で使用するための医薬品、投薬レジメン、医薬製剤、剤形及びキットも本明細書に開示される。
2021523881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、第０週中、約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量の抗ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含み、前記抗ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）と、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）とを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号３からなり、ＣＤＲＬ２は、配列番号４からなり、ＣＤＲＬ３は、配列番号５からなり、ＣＤＲＨ１は、配列番号６からなり、ＣＤＲＨ２は、配列番号７からなり、及びＣＤＲＨ３は、配列番号８からなる、方法。
【請求項２】
前記ＶＨは、配列番号２として記述されるアミノ酸配列を含み、及び前記ＶＬは、配列番号１として記述されるアミノ酸配列を含み、前記抗体は、ＩｇＥに特異的に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＥに対するヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ヒトＩｇＥに対するヒト抗体は、リゲリズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４ｍｇである、請求項Ｂに記載の方法。
【請求項６】
リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の用量は、約７２ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の用量は、約１２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
第０週中、約２４ｍｇの用量でリゲリズマブ抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与し、且つその後、第４週中に開始して、４週ごとに約２４ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
第０週中、約７２ｍｇの用量でリゲリズマブ抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与し、且つその後、第４週中に開始して、４週ごとに約７２ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
第０週中、約１２０ｍｇの用量でリゲリズマブ抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与し、且つその後、第４週中に開始して、４週ごとに約１２０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
第０週中、約２４０ｍｇの用量でリゲリズマブ抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与し、且つその後、第４週中に開始して、４週ごとに約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者は、第１２週での発疹の完全奏効（発疹重症度スコア［ＨＳＳ７］＝０）又はＵＡＳ７＝０並びに第４、１２及び２０週での皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）＝０〜１によって測定される持続した反応を達成する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片での治療前に、前記患者は、ＣＳＵのための全身性薬剤で以前に治療されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記全身性薬剤は、Ｈ１−抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ＡＨ）、Ｈ２−ＡＨ及びロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）並びにその組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片での治療前に、前記患者は、ＣＳＵのための全身性薬剤で以前に治療されていない、請求項１〜１３又は１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者は、中等症〜重症のＣＳＵを有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者は、成人である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は、青年である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片は、医薬製剤中に配分され、前記医薬製剤は、緩衝液及び安定剤をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬製剤は、液体形態である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬製剤は、凍結乾燥形態である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬製剤は、プレフィルドシリンジ、バイアル、ペン型注射器又は自己注射器内に配分される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４ｍｇであり、前記医薬製剤は、プレフィルドシリンジ、ペン型注射器及び自己注射器からなる群から選択される投与のための手段内に配分され、前記手段は、キット内に配分され、前記キットは、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の前記用量は、約７２ｍｇであり、前記医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、前記キットは、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の前記用量は、約１２０ｍｇであり、前記医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、前記キットは、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記リゲリズマブ抗体又は抗原結合断片の前記用量は、約２４０ｍｇであり、前記医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、前記キットは、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記用量は、１２０ｍｇ／ｍｌの前記ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの１ｍｌの総体積の単回皮下投与として投与される１２０ｍｇである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記用量は、１２０ｍｇ／ｍｌの前記ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの２ｍｌの総体積の単回皮下投与として投与される２４０ｍｇである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片は、約２〜１４日のＴｍａｘを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片は、約４７％〜１００％の絶対的バイオアベイラビリティを有する、請求項１〜３又は３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧアイソタイプのものである、請求項１〜３又は３０若しくは３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、リゲリズマブを使用して慢性特発性蕁麻疹を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
蕁麻疹は、痒みのある発疹及び／又は血管浮腫を特徴とする不均一性の疾患群である。慢性蕁麻疹は、６週超にわたって継続的又は断続的に存在する蕁麻疹と定義される（Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｍａｇｅｒｌ  Ｍ，Ｍｅｔｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ．；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ＪＡ，Ｌａｎｇ  ＤＭ，Ｋｈａｎ  ＤＡ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：２０１４  ｕｐｄａｔｅ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３３（５）：１２７０−７）。また、慢性蕁麻疹は、２つのサブグループ：慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）及び誘発型蕁麻疹（ＩＵ）（後者には、温熱蕁麻疹、寒冷蕁麻疹又は圧迫蕁麻疹などの物理性蕁麻疹及びコリン性蕁麻疹などの特殊な別形態が含まれる）にさらに分類される。ＣＳＵは、分かっている又は分かっていない原因に起因する、≧６週の痒みのある膨疹、血管浮腫又はその両方の特発的出現と定義される（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ａｂｅｒｅｒ  Ｗ，Ａｓｅｒｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ  ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ  ２０１３  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６９（７）：８６８−８７）。無症候性の皮膚描記性蕁麻疹及びＣＳＵの頻繁に観察される組み合わせなど、ＣＳＵ及び誘発型の蕁麻疹の両方の組み合わせもあり得る。
【０００３】
以前には、既知の誘発因子がない慢性蕁麻疹形態は、すべて「慢性の原因不明の蕁麻疹」（ＣＩＵ）と命名されていた。医学の進歩のため、現在では、「原因不明の」蕁麻疹形態と以前にみなされていた形態のいくつかにおいて、実際に自己抗体を検出できることが公知である。しかし、自己抗体を伴うこの慢性蕁麻疹における症状の毎日の変動する様相は、依然として予測不可能なままであり、また実証可能な誘発因子によって誘発されず、そのため、症状は、特発的に見える。用語法において、以前の「原因不明の」形態のいくつかは、実際に検出可能な自己抗体を有する可能性があることを正確に反映させるために、国際的指針（Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｍａｇｅｒｌ  Ｍ，Ｍｅｔｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ．；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ａｂｅｒｅｒ  Ｗ，Ａｓｅｒｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ  ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ  ２０１３  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６９（７）：８６８−８７）によれば、現在、この集団は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）と称される。医事における表現「慢性の原因不明の蕁麻疹」の使用は、もはや推奨されない。しかし、この新しい命名規則は、世界のすべての地域で実行されているわけではなく、米国などの国では、非特異的病因を伴う又は誘発因子が不明である慢性蕁麻疹を有する患者集団は、依然として慢性の原因不明の蕁麻疹（ＣＩＵ）と称される。一貫性を保つために、この疾患実体を、本明細書全体を通して国際的指針に従ってＣＳＵと称する。
【０００４】
ＣＳＵの生涯有病率は、およそ１．８％であり、ＣＳＵ患者の２０％は、２０年後、依然としてこの疾患を有している（Ｇｒｅａｖｅｓ  Ｍ（２０００）Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１０５（４）：６６４−７２；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ｂａｌｋｅ  Ｍ，Ｗｏｒｍ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ａ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｕｒｖｅｙ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；３５（８）：８６９−７３）。罹患した患者は、関連する紅斑及び／又は血管浮腫のエピソードを伴う高頻度のそう痒性の発疹を経験する。血管浮腫は、ＣＳＵ症例のおよそ３３〜６７％と関連することが報告されている（Ｊｕｈｌｉｎ  Ｌ（１９８１）Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３３０  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１０４（４）：３６９−８１；Ｔｏｕｂｉ  Ｅ，Ｋｅｓｓｅｌ  Ａ，Ａｖｓｈｏｖｉｃｈ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｄｕｒａｔｉｏｎ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  １３９  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ；５９（８）：８６９−７３；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ｂａｌｋｅ  Ｍ，Ｗｏｒｍ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ａ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｕｒｖｅｙ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；３５（８）：８６９−７３；Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｗｅｌｌｅｒ  Ｋ，Ｂｉｎｄｓｌｅｖ−Ｊｅｎｓｅｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｕｎｍｅｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｅｅｄｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａ  ＧＡ２ＬＥＮ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ｒｅｐｏｒｔ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６６（３）：３１７−３０）。蕁麻疹における典型的な皮膚病変は、通常、集合体で生じ、多くの場合に合体して大きい集密的な病変を形成する、大きさが数ミリメートル〜数センチメートル幅の範囲である、色の薄い隆起した病変及びその周りの紅斑を伴う膨疹及び発赤である。ＣＳＵは、激しいそう痒を伴い、患者の幸福及び生活の質に大きい影響を与え、それは、重度の冠状動脈疾患に匹敵することが示唆されている（Ｇｒｅａｖｅｓ  ＭＷ（２００３）Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；３（５）：３６３−８．Ｒｅｖｉｅｗ；Ｐｏｗｅｌｌ  ＲＪ，Ｄｕ  Ｔｏｉｔ  ＧＬ，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ（２００７）ＢＳＡＣＩ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏ−ｏｅｄｅｍａ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ；３７（５）：６３１−５０）。蕁麻疹及び蕁麻疹関連血管浮腫の症状は、日常活動及び睡眠に悪影響を与える（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＢＦ，��ａｗｌｏｒ  Ｆ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ（１９９７）．Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１３６（２）：１９７−２０１）。したがって、蕁麻疹を有する患者を管理する場合、患者関連アウトカム（例えば、ＤＬＱＩ）が治療の重要な尺度である（Ｋａｐｌａｎ  Ａ，Ｌｅｄｆｏｒｄ  Ｄ，Ａｓｈｂｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３２（１）：１０１−９；Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｍａｇｅｒｌ  Ｍ，Ｍｅｔｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ａｂｅｒｅｒ  Ｗ，Ａｓｅｒｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ  ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ  ２０１３  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６９（７）：８６８−８７）。
【０００５】
ＣＳＵの病因は、完全には明らかになっていない。ＣＳＵ症例の最大５０％は、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）又はＩｇＥ抗体を含めた複数の抗原に対するヒスタミン遊離自己抗体を伴う。これらの自己抗体の臨床的意義は、不明であるが、これらが疾患原因に関与する可能性があることが示唆されている。（Ｋａｐｌａｎ  ＡＰ（２００２）Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ−−ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｒｅｇａｒｄｉｎｇ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ；２（４）：２６３−４；Ｓａｂｒｏｅ  ＲＡ，Ｇｒｅａｖｅｓ  ＭＷ（２００６）Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｗｉｔｈ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：１２  ｙｅａｒｓ  ｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１５４（５）：８１３−９．Ｒｅｖｉｅｗ）。ＣＳＵ患者の好塩基球は、自己抗体のあらゆる潜在的役割とは無関係に、ＦｃεＲＩα媒介性の脱顆粒の明確な変化を有する可能性があることも示唆されている。（Ｅｃｋｍａｎ  ＪＡ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＧ，Ｇｏｂｅｒ  ＬＭ，ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｂａｓｏｐｈｉｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１２８（８）：１９５６−６３）。
【０００６】
ＣＳＵの治療は、課題であり、非鎮静型の（第二世代）Ｈ１−抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ＡＨ）がＣＳＵの対症療法の中心である。承認用量のＨ１−ＡＨは、いくらかの患者について寛解をもたらすが、５０％を超える患者は、常用量のＨ１−ＡＨに反応しない。現在の国際的指針（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ａｂｅｒｅｒ  Ｗ，Ａｓｅｒｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ  ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ  ２０１３  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６９（７）：８６８−８７）の治療アルゴリズムの第２ステップに従い、承認用量の４倍に用量増大を行った場合でも、かなりの部分の患者は、蕁麻疹症状のコントロールを経験しない（Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｗｅｌｌｅｒ  Ｋ，Ｂｉｎｄｓｌｅｖ−Ｊｅｎｓｅｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｕｎｍｅｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｅｅｄｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａ  ＧＡ２ＬＥＮ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ｒｅｐｏｒｔ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６６（３）：３１７−３０；Ｍａｒｒｏｕｃｈｅ  Ｎ，Ｇｒａｔｔａｎ  Ｃ（２０１４）Ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１０（３）：３９７−４０３）。４倍用量のＨ１−ＡＨで疾患コントロールを有しない患者について、国際的指針の治療アルゴリズムの第３ステップは、Ｈ１−ＡＨへのオマリズマブ、又はシクロスポリンＡ、又はモンテルカストの追加を想定している。
【０００７】
蕁麻疹におけるロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）の有効性についてのエビデンスレベルは、モンテルカストについて最良ではあるが、低く、したがってこの適応外の治療について専門家からの弱い推奨となるに過ぎない。増悪により必要となる場合、短期（最大１０日）の全身性副腎皮質ステロイドを第３レベルの治療レジメンに追加することができる。慢性的な全身性副腎皮質ステロイド曝露と関連する有害作用が原因で、より長期間の治療は、得策ではない。静脈内免疫グロブリンＧ、ダプソン、ヒドロキシクロロキン、Ｈ２−抗ヒスタミン薬（Ｈ２−ＡＨ）、メトトレキサート及びシクロホスファミドなど、以前に使用された他の治療選択肢は、好都合でないベネフィット−リスクプロフィール又は有意な副作用プロフィールを有し、ＣＳＵの治療法についてもはや推奨されない（Ｋａｐｌａｎ  ＡＰ（２００２）Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ−−ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｒｅｇａｒｄｉｎｇ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ；２（４）：２６３−４；Ｐｏｗｅｌｌ  ＲＪ，Ｄｕ  Ｔｏｉｔ  ＧＬ，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ（２００７）ＢＳＡＣＩ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏ−ｏｅｄｅｍａ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ；３７（５）：６３１−５０；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ａｂｅｒｅｒ  Ｗ，Ａｓｅｒｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ  ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ  ２０１３  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６９（７）：８６８−８７）。
【０００８】
オマリズマブは、標準治療に抵抗性のＣＳＵの治療のための承認された治療法であり、好都合なベネフィット−リスクプロフィールを呈する。オマリズマブは、ＩｇＥ分子のＣ３（ＦｃεＲＩ結合）領域内のＩｇＥ特異的エピトープに結合する組換え型のヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、多くの国では、標準の治療法に抵抗性のコントロール不良の中等症又は重症の喘息及びＣＳＵの治療について示されている。完了した第２相及び第３相研究は、オマリズマブが、Ｈ１−ＡＨでの治療に失敗したＣＳＵを有する患者並びにＨ１及びＨ２−ＡＨとロイコトリエン受容体アンタゴニストとの組み合わせでの治療に失敗した患者における蕁麻疹（例えば、痒み、発疹）の徴候及び症状を改善することを実証している（Ｇｏｂｅｒ  ＭＤ，Ｆｉｓｈｅｌｅｖｉｃｈ  Ｒ，Ｚｈａｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｈｕｍａｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ａｔ  ｅｌｉｃｉｔａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１２８（６）：１４６０−９；Ｋａｐｌａｎ  ＡＰ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｋ，Ｍａｙｋｕｔ  ＲＪ，ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｗｉｔｈ  ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１２２（３）：５６９−７３；Ｋａｐｌａｎ  ＡＰ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｋ，Ｍａｙｋｕｔ  ＲＪ，ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｗｉｔｈ  ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１２２（３）：５６９−７３；Ｋａｐｌａｎ  Ａ，Ｌｅｄｆｏｒｄ  Ｄ，Ａｓｈｂｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３２（１）：１０１−９；Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｍａｇｅｒｌ  Ｍ，Ｍｅｔｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ）。オマリズマブ第３相研究（Ｑ４８８２ｇ）からの公開されたデータでは、オマリズマブが、プラセボと比較して、１５０ｍｇ又は３００ｍｇの毎月用量を用いて、用量依存的にＣＳＵの臨床症状（例えば、痒み、発疹）を安全に改善する（７５ｍｇ用量では改善しない）ことが実証された（Ｋａｐｌａｎ  Ａ，Ｌｅｄｆｏｒｄ  Ｄ，Ａｓｈｂｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒ���ｐｙ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３２（１）：１０１−９；Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｍａｇｅｒｌ  Ｍ，Ｍｅｔｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ．）。主要評価項目、すなわち第１２週での週間痒み重症度スコアのベースラインからの平均（±ＳＤ）変化は、プラセボ群では−５．１±５．６、７５ｍｇ群では−５．９±６．５（Ｐ＝０．４６）、１５０ｍｇ群では−８．１±６．４（Ｐ＝０．００１）及び３００ｍｇ群では−９．８±６．０（Ｐ＜０．００１）であり、すべてのあらかじめ指定された副次的評価項目（例えば、ＵＡＳ７のベースラインからの変化、発疹数についての週間スコア、ＵＡＳ７≦６を有する患者の割合）は、用量反応性であった。オマリズマブがどのようにＣＳＵ患者に作用するかについての厳密な機構は、不明である。
【０００９】
ＱＧＥ０３１（リゲリズマブ）は、オマリズマブよりも高い親和性でヒト免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に結合するヒト化モノクローナル抗体である。ＱＧＥ０３１は、結合すると、ＩｇＥと、高及び低親和性のＩｇＥ受容体の両方（ＦｃεＲＩ及びＦｃεＲＩＩ）との相互作用を遮断することができる。ＱＧＥ０３１は、ＩｇＥ受容体の架橋、したがってヒスタミン遊離を媒介することができない（すなわち非アナフィラキシー誘発性）。患者がＱＧＥ０３１を受ける場合、循環ＩｇＥは、抗ＩｇＥ抗体によって急速に結合され、マスト細胞及び好塩基球上のＩｇＥ受容体に到達できなくなる。ＩｇＥは、アトピー患者に見られるＦｃεＲＩの発現亢進に必要であり、循環好塩基球上のＦｃεＲＩ発現の低下がＱＧＥ０３１治療に付随する。抗ＩｇＥ療法からの他の潜在的に有益な効果には、ＩｇＥ産生の減少、Ｂ細胞数の減少及びＴ細胞によるサイトカイン産生の低下が含まれる。
【００１０】
ＱＧＥ０３１は、遊離ＩｇＥ、好塩基球ＦｃεＲＩ、好塩基球表面ＩｇＥの用量及び時間依存性の抑制並びにアレルゲンに対するオマリズマブで観察されるものよりも程度及び期間において優れた皮膚プリックテスト反応を示した。オマリズマブと比較して優れたＱＧＥ０３１の親和性及び薬力学的（ＰＤ）転帰は、ＣＳＵを有する患者における優れた用法用量及び優れた臨床的有効性に翻訳することができる（図２を参照されたい）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ここで、非常に有効であり且つＣＳＵ患者に持続した反応を提供する、リゲリズマブ又はその抗原結合断片でＣＳＵ患者を治療するためのレジメンを考案した。したがって、慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、第０週中、約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量のリゲリズマブ抗体又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含み、リゲリズマブ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６２として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイと、配列番号１として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む、方法が本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】リゲリズマブＣＳＵ臨床試験設計を示す。
【図２】様々な治療群（プラセボ、２４、７２、２４０ｍｇ  ＱＧＥ０３１、３００ｍｇゾレア（Ｘｏｌａｉｒ）／オマリズマブ）並びに様々なバイオマーカー及び皮膚プリックテスト結果に関するＢ２２０３の個々の患者データを示すパネルである。ＩｇＥレベル＞２５０ＩＵ／ｍｌを有する患者は、三角形の記号をつなぐ破線で示す。表示「ＦｃｅＲ１」及び「ｓＩｇＥ」は、好塩基球Ｆｃイプシロン受容体（１型）及び表面結合型ＩｇＥであり；単位は、可溶性蛍光色素分子当量（ＭＥＳＦ）である。「膨疹」は、皮膚プリックテストにおける、アレルゲンによって誘発された膨疹の大きさを指す。これは、統計分布を正確に表すために開平目盛でプロットされたすべての希釈物からのデータの合計である。
【図３】皮膚プリックテストの膨疹部についての、ＱＧＥ０３１について予測される用量反応曲線を示す。２４ｍｇ用量は、可能な最大反応の５０〜７０％を達成することが予測された。患者集団の中央の５０％についての反応の範囲は、非常に小さい値から高い値にわたるが、最大反応に至らない。７２ｍｇの用量は、推定するところ、用量反応曲線の直線領域と飽和領域との間の移行部に近かったのに対して、２４０ｍｇは、最大有効性を達成することが期待された。したがって、２４ｍｇは、最小有効用量ではなく、オマリズマブと同程度であることが期待される「最適以下の用量」に相当する。オマリズマブ３００ｍｇ（ｑ４ｗ）は、ＱＧＥ０３１  ７２ｍｇ（ｑ４ｗ）をわずかに下回る反応を与えることが予測される。
【図４】ベースラインからのＵＡＳ７変化に対する、２４、７２及び２４０ｍｇの反復投与及び単回の１２０ｍｇ用量のＱＧＥ０３１の効果を示す。ｘ軸は、時間（週）であり、ｙ軸は、ベースラインからのＵＡＳ７変化であり、影付きの帯域は、８０％信頼区間である。最初の４〜６週について、７２、１２０又は２４０ｍｇ  ＱＧＥ０３１に対する患者の反応間に有意差が存在しないことが分かる。２４ｍｇの用量のみ、より低い有効性を示すが、この用量のＱＧＥ０３１でさえ対照のプラセボ治療よりも優れている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ＱＧＥ０３１としても公知であるリゲリズマブは、各上側アームの末端に抗原結合部位を有する概してＹ字型の四量体分子である。抗原結合部位は、重鎖（ＶＨ）の可変領域の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）と、軽鎖（ＶＬ）の可変領域の３つのＣＤＲとによって形成される。ＶＨとＶＬとの両方において、ＣＤＲは、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）と交互に並んでおり、一般式ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ａ  ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４のポリペプチド鎖を形成する。リゲリズマブは、米国特許第７，５３１，１６９号明細書にＭａｂ  ２（ＣＬ−２Ｃ）として開示されており、配列番号６１及び６２によって定義されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１４】
定義
用語「含むこと」は、「含まれること」及び「からなること」を包含し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、専らＸのみからなり得るか、又は何らかの追加のものを含み得る（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
【００１５】
数値ｘに関する用語「約」は、例えば、＋／−１０％を意味する。数値範囲又は数の列挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、表現「約１〜５」は、「約１〜約５」と解釈されるべきであるか、又は例えば、表現「約１、２、３、４」は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈されるべきである。
【００１６】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本開示の定義から省くことができる。
【００１７】
本明細書で言及される用語「抗体」には、天然起源の完全な抗体が含まれる。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域に割り込まれた、高頻度可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。例示的な抗体としては、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれるリゲリズマブ抗体（米国特許第７，５３１，１６９号明細書）が挙げられる。
【００１８】
抗体の用語「抗原結合断片」は、本明細書で使用する場合、抗原（例えば、ＩｇＥ）と特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ）２断片、すなわちヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；並びに単離されたＣＤＲが挙げられる。例示的な抗原結合断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含む可変軽鎖領域と、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む可変重鎖領域とを有するリゲリズマブのＣＤＲを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号３からなり、ＣＤＲＬ２は、配列番号４からなり、ＣＤＲＬ３は、配列番号５からなり、ＣＤＲＨ１は、配列番号６からなり、ＣＤＲＨ２は、配列番号７からなり、及びＣＤＲＨ３は、配列番号８からなり、抗体は、ＩｇＥに特異的に結合する）。
【００１９】
さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別の遺伝子によってコードされるが、これらが単一のタンパク質鎖（ここで、ＶＬ領域とＶＨ領域とが対合して、一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成する）として振る舞うことを可能にする合成のリンカーにより、組換え方法を使用してこれらを連結することができる。こうした一本鎖抗体も用語「抗体」に包含されることが意図される。一本鎖抗体及び抗原結合部分は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られる。
【００２０】
「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩｇＥと特異的に結合する単離された抗体は、ＩｇＥ以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。本明細書で使用する場合の用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製を指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、そのフレームワークもＣＤＲ領域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム又は部位特異的変異誘発により、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャンクションでのＮ−ヌクレオチド付加により又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）を含むことができる。開示したプロセス及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩｇＥ抗体は、ヒト抗体、単離された抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「抗ヒトＩｇＥ抗体」は、高親和性受容体、ＦｃεＲＩへのこうしたＩｇＥの結合を阻害するか又は実質的に低下させるような方式でヒトＩｇＥに結合する抗体を意味する。
【００２２】
用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる。様々な種のＩｇＥに対する抗体の結合親和性を評価するための標準のアッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡを含めて、当技術分野で公知である。抗体の結合動態（例えば、結合親和性）は、当技術分野で公知のアッセイによって評価することもできる。例えば、ＫＤは、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）分析を使用して決定することができる。
【００２３】
当技術分野で公知の方法論に従って決定され、且つ本明細書に記載した１つ又は複数のＩｇＥ機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性など）を「阻害する」抗体は、抗体の非存在下で（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合に）見られるものに対する、その特定の活性の統計的に有意な低下と関連することが理解されるであろう。ＩｇＥ活性を阻害する抗体は、例えば、測定されるパラメータの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法及び組成物のある種の実施形態では、使用されるＩｇＥ抗体は、９５％、９８％又は９９％を超えるＩｇＥ機能活性を阻害することができる。
【００２４】
用語「誘導体」は、他に指示されない限り、本開示による、例えば特定の配列（例えば、可変ドメイン）、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズのアミノ酸配列変異体及び共有結合的修飾（例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化など）を定義するために使用される。「機能性誘導体」には、開示したＩｇＥ抗体と共通した定性的生物学的活性を有する分子が含まれる。機能性誘導体には、本明細書に開示したＩｇＥ抗体の断片及びペプチド類似体が含まれる。断片は、本開示による、例えば特定の配列のポリペプチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示したＩｇＥ抗体の機能性誘導体（例えば、リゲリズマズの機能性誘導体）は、本明細書に開示したＩＧＥ抗体及びその抗原結合断片のＶＨ及び／又はＶＬ配列と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩｇＥと結合する能力を実質的に保持することが好ましい。
【００２５】
表現「実質的に同一な」は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が、特定の基準配列と比較して同一となるか、又は（例えば、アミノ酸の保存的置換による）実質的ではない違いを有することを意味する。実質的ではない違いには、特定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸の配列における１又は２個の置換などのわずかなアミノ酸変化が含まれる。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、且つ少なくとも５０％の親和性を有する。本明細書に開示した配列に対して実質的に同一な配列（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）も本出願の一部である。いくつかの実施形態では、誘導体のＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマズ、例えばリゲリズマズバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である可能性がある。
【００２６】
天然のポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最大のパーセント同一性を得るために、必要に応じて配列を整列し、ギャップを導入した後の、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなされない。Ｎ又はＣ末端伸長部も挿入も同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのための方法及びコンピュータプログラムは、知られている。パーセント同一性は、標準のアラインメントアルゴリズム、例えばＡｌｔｓｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３  ４１０）によって記載されているＢａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４４  ４５３）のアルゴリズム；又はＭｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１  １７）のアルゴリズムによって決定することができる。一連のパラメータは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｕｍ  ６２スコア行列であり得る。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み剰余テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定することもできる。
【００２７】
「アミノ酸」は、すべての天然起源のＬ−α−アミノ酸を指し、例えばＤ−アミノ酸が含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのアミノ酸配列がいくらか違う分子を指す。例えば、特定の配列の、本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩｇＥと結合する能力を依然として有する。アミノ酸配列変異体には、置換変異体（本開示によるポリペプチド内の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸の直接隣に１つ又は複数のアミノ酸が挿入されたもの）及び欠失変異体（本開示によるポリペプチド内の１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）が含まれる。
【００２８】
用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物学的活性の有効性を邪魔しない非毒性の材料を意味する。
【００２９】
ある化合物、例えばＩｇＥ結合分子又は別の薬剤に関する用語「投与すること」は、その化合物の、あらゆる経路による患者への送達を指すために使用される。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、患者（ヒトなど）への単一用量又は反復用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも１つの症状を治療するか、予防するか（該当する場合）、発症を予防するか（該当する場合）、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片）の量を指す。単独で投与される個々の活性成分（例えば、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばリゲリズマズ）に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【００３１】
用語「治療」又は「治療する」は、本明細書では、本開示によるＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマズ又は前記抗ＩｇＥ抗体を含む医薬組成物の、対象への又は対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与（ここで、対象は、特定の疾患（例えば、ＣＳＵ）、その疾患（例えば、ＣＳＵ）に随伴する症状又はその疾患（例えば、ＣＳＵ）の発症の素因（該当する場合）を有し、その目的は、疾患の１つ又は複数の症状を治癒させる（該当する場合）か、開始を遅らせるか、重症度を低下させるか、軽減するか、回復するか、疾患を改善するか、疾患のあらゆる随伴症状又は疾患の発症の素因を低下させるか又は改善することである）と定義される。用語「治療」又は「治療する」には、疾患を有することが疑われる患者及び病気であるか又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断されている患者を治療することが含まれ、また臨床的再発の抑制が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、表現「患者の集団」は、患者の群を意味するために使用される。開示した方法のいくつかの実施形態では、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、リゲリズマブなどのＩｇＥ抗体）は、ＣＳＵ患者の集団を治療するために使用される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、表現「ＣＳＵのための全身治療で以前に治療されていない」及び「受けていない」は、ＣＳＵのための全身性薬剤、例えばシクロスポリンＡ、モンテルカスト、Ｈ１−抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ＡＨ）、Ｈ２−ＡＨ及びロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、生物製剤（例えば、オマリズマブ）などで以前に治療されていないＣＳＵ患者を指す。全身性薬剤（すなわち経口的に与えられる薬剤、注射によって与えられる薬剤など）は、全身性薬剤が患者に送達された場合に全身（体全体）への効果を与える点で局所的薬剤（例えば、外用薬及び光線療法）と異なる。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵのための全身治療を以前に施されていない。
【００３４】
本明細書で使用する場合、表現「ＣＳＵのための全身性薬剤で以前に治療されている」は、全身性薬剤を使用するＣＳＵ治療を以前に受けている患者を意味するために使用される。こうした患者には、オマリズマブなどの生物製剤で以前に治療された患者及びシクロスポリンなどの非生物製剤で以前に治療された患者が含まれる。本開示のいくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵのための全身性薬剤を以前に投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵのための全身性薬剤（例えば、シクロスポリン）を以前に投与されているが、この患者は、ＣＳＵのための全身性の生物学的薬物（すなわち生きている生物によって産生される薬物、例えば抗体、受容体デコイなど）（例えば、オマリズマブ）を以前に投与されていない。この場合、患者は、「生物製剤を受けていない」と称される。いくつかの実施形態では、患者は、生物製剤を受けていない。
【００３５】
本明細書で使用する場合、患者に関する「選択すること」及び「選択される」は、特定の患者が、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に治療すること」は、特定の疾患を有する患者（ここで、患者は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて個々に選択される）に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与すること」は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択された患者に薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に治療すること及び選択的に投与することは、患者が、より大きい群内の患者の帰属のみに基づく標準の治療レジメンを送達されるのではなく、患者の個別の病歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物製剤での以前の治療）、生物学（例えば、特定の遺伝子マーカー）及び／又は徴候（例えば、特定の診断基準を満たさないこと）に基づく個別化治療を送達されることを意味する。本明細書で使用される治療の方法に関する選択することは、特定の基準を有する患者の好運な治療を指すのではなく、患者が特定の基準を有することに基づいて患者に治療を施すという意図的な選択を指す。したがって、選択的な治療／投与は、特定の疾患を有するすべての患者にその個別の病歴、疾患の徴候及び／又は生物学にかかわらず特定の薬物を送達する標準の治療／投与と異なる。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵを有することに基づいて治療について選択された。
【００３６】
ＩｇＥアンタゴニスト
開示した様々なプロセス、キット、使用及び方法は、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、可溶性ＩｇＥ受容体、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）を利用する。いくつかの実施形態では、ＩｇＥアンタゴニストは、ＩｇＥ結合分子、好ましくはＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片である。
【００３７】
一実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む。
【００３８】
一実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含む可変軽鎖領域と、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む可変重鎖領域とを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号３からなり、ＣＤＲＬ２は、配列番号４からなり、ＣＤＲＬ３は、配列番号５からなり、ＣＤＲＨ１は、配列番号６からなり、ＣＤＲＨ２は、配列番号７からなり、及びＣＤＲＨ３は、配列番号８からなり、この抗体は、ＩｇＥに特異的に結合する。
【００３９】
代わりに、開示した方法に使用されるＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、配列によって本明細書に記述されるＩｇＥ抗体の誘導体（例えば、ペグ化変異体、グリコシル化変異体、親和性成熟変異体など）を含むことができる。代わりに、開示した方法に使用されるＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、本明細書に記述されるＶＨ又はＶＬドメインと実質的に同一であるＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、配列番号２及び６１に記述されるもの）を有することができる。本明細書に開示したヒトＩｇＥ抗体は、配列番号２として記述されるものと実質的に同一である重鎖及び／又は配列番号１として記述されるものと実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明細書に開示したヒトＩｇＥ抗体は、配列番号２を含む重鎖及び配列番号１を含む軽鎖を含むことができる。
【００４０】
開示した方法に使用される特に好ましいＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体、特にその内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，５３１，１６９号明細書の実施例１０の表２に記載されているリゲリズマブである。
【００４１】
ＣＳＵのための治療の方法及びＩｇＥアンタゴニストの使用
開示したＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）は、インビトロ、エクスビボで使用するか、又は医薬組成物に組み込み、インビボで投与して、ＣＳＵ患者（例えば、ヒト患者）を治療することができる。
【００４２】
蕁麻疹は、痒みのある発疹及び／又は血管浮腫を特徴とする不均一性の疾患群である。
【００４３】
慢性蕁麻疹は、６週超にわたって継続的又は断続的に存在する蕁麻疹と定義される（Ｍａｕｒｅｒ，ｅｔ  ａｌ  ２０１３、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。また、慢性蕁麻疹は、２つのサブグループ：慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）及び誘発型蕁麻疹（ＩＵ）（後者には、温熱蕁麻疹、寒冷蕁麻疹又は圧迫蕁麻疹などの物理性蕁麻疹及びコリン性蕁麻疹などの特殊な別形態が含まれる）にさらに分類される。ＣＳＵは、分かっている又は分かっていない原因に起因する、≧６週の痒みのある膨疹、血管浮腫又はその両方の特発的出現と定義される（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。無症候性の皮膚描記性蕁麻疹及びＣＳＵの頻繁に観察される組み合わせなど、ＣＳＵ及び誘発型の蕁麻疹の両方の組み合わせもあり得る。
【００４４】
ＣＳＵ治療の有効性は、ＣＳＵ病態及び／又はＣＳＵ臨床反応を測定する様々な公知の方法及び手段を使用して評価することができる。いくつかの例としては、例えば、週間発疹重症度スコア（ＨＳＳ７）、週間痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）及び週間蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）が挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、患者は、特許請求される方法に従い、少なくとも２０週、少なくとも４８週、少なくとも５２週又は少なくとも２年間にわたってＨＳについて治療される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、患者は、従来の全身的ＣＳＵ治療法に対する不適切な反応を以前に示していた。
【００４７】
いくつかの実施形態では、患者は、中等症〜重症のＣＳＵを有する青年期の患者（≧１２歳）である。いくつかの実施形態では、患者は、中等症〜重症のＣＳＵを有する成人の患者である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、特許請求される方法に従う治療に反応して、患者は、初回投薬の早ければ１週後、ＨＳＳ７スコア付けによって測定される発疹の迅速な軽減を経験する。
【００４９】
ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片）は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用することができる。こうした組成物は、ＩｇＥアンタゴニストに加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び当技術分野で知られている他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療薬も含有することができる。例えば、医薬組成物は、抗炎症剤又は痒み止め剤も含むことができる。医薬組成物中にこうした追加の因子及び／又は薬剤を含めて、ＩｇＥ結合分子との相乗効果を生じるか、又はＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片）によって引き起こされる副作用を最小限にすることができる。好ましい実施形態では、開示した方法に使用するための医薬組成物は、１２０ｍｇ／ｍｌのリゲリズマブを含む。
【００５０】
開示した方法に使用するための医薬組成物は、従来の方式で製造することができる。一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥形態で提供される。即時投与のために、これは、好適な水性の担体、例えば注射のための滅菌水又は滅菌した緩衝生理食塩水に溶解される。ボーラス注射ではない注入による投与のためのより大きい体積の溶液を構成することが望ましいと考えられる場合、製剤時、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン処理した血液を生理食塩水に組み込むことが好都合である可能性がある。過剰量のこうした生理学的に不活性なタンパク質の存在は、注入溶液と共に使用される容器及び管の壁への吸着による抗体の喪失を予防する。アルブミンが使用される場合、好適な濃度は、生理食塩溶液の重量に対して０．５〜４．５％である。他の製剤は、例えば、バイアル、シリンジ、自己注射器などに配分することができる、直ちに使用できる液体製剤を含む。
【００５１】
抗体、例えばＩｇＥに対する抗体は、典型的には、直ちに非経口投与可能な水性の形態において又は投与前の好適な希釈剤での再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。開示した方法及び使用の好ましい実施形態では、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマブは、直ちに使用できる液体医薬製剤として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態では、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマズは、凍結乾燥物として製剤化される。好適な凍結乾燥物製剤は、皮下投与を可能にするために小体積の液体（例えば、２ｍｌ以下、例えば２ｍＬ、１ｍＬなど）に再構成することができ、低レベルの抗体凝集を伴う溶液を提供することができる。医薬の活性成分としての抗体の使用は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）という製品などを含めて、現在、広く普及している。医薬グレードへの抗体の精製のための技術は、当技術分野で知られている。治療有効量のＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片）が静脈内、皮膚又は皮下注射によって投与される場合、ＩｇＥアンタゴニストは、パイロジェンフリーの非経口的に許容し得る溶液の形態となるであろう。静脈内、皮膚又は皮下注射のための医薬組成物は、ＩｇＥアンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液などの等張性ビヒクル又は当技術分野で公知の他のビヒクルを含有することができる。
【００５２】
本開示の治療又は使用の方法のいくつかを実施する際、治療有効量のＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片）が患者、例えば哺乳類（例えば、ヒト）に投与される。開示した方法は、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、リゲリズマズ）を使用してＣＳＵ患者の治療を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にＩｇＥアンタゴニストで治療される場合、こうしたＩｇＥアンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＩｇＥアンタゴニストでの治療について選択される場合、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、リゲリズマブ）は、本開示の方法に従い、単独で又はＣＳＵ患者を治療するための他の薬剤及び治療法と組み合わせて、例えば少なくとも１種の追加のＣＳＵ薬剤と組み合わせて投与することができる。１種以上の追加のＣＳＵ薬剤と共投与される場合、ＩｇＥアンタゴニストは、他の薬剤と同時に又は連続的に投与することができる。連続的に投与される場合、担当する医師は、他の薬剤と組み合わせてＩｇＥアンタゴニストを投与する適切な順序及び共送達のための適切な投薬量を決定することになる。
【００５３】
様々な治療法を、ＣＳＵの治療中のリゲリズマブなどの開示したＩｇＥ抗体と有益に組み合わせることができる。こうした治療法には、局所的治療（クリーム［非ステロイド性又はステロイド性］、洗浄剤、消毒剤）、全身治療（例えば、生物製剤、抗生物質又は化学的実体を用いる）並びに消毒剤、光線力学療法及び外科的介入（レーザー、排膿又は切開、切除）が含まれる。
【００５４】
リゲリズマブなどの開示したＩｇＥ抗体と共に使用するための局所用ＣＳＵ薬剤の非限定的な例としては、過酸化ベンゾイル、外用ステロイドクリーム、アミノグリコシド系の外用抗生物質、例えばクリンダマイシン、ゲンタマイシン及びエリスロマイシンなど、レゾルシノールクリーム、ヨードスクラブ及びクロルヘキシジンが挙げられる。
【００５５】
リゲリズマブなどの開示したＩｇＥ抗体と共に使用するための全身治療に使用されるＣＳＵ薬剤の非限定的な例としては、ＩｇＥアンタゴニスト（オマリズマブ）がさらに挙げられる。
【００５６】
ＣＳＵの治療中のリゲリズマブなどの開示したＩｇＥ抗体と組み合わせた使用のための追加のＣＳＵ薬剤としては、シクロスポリン及び副腎皮質ステロイド（注射用又は経口用）が挙げられる。
【００５７】
当業者は、リゲリズマブなどの開示したＩｇＥ抗体との共送達のための、上述のＣＳＵ薬剤の適切な投薬量を認識することができるであろう。
【００５８】
ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）は、好都合には、非経口的に、例えば静脈内に（例えば、肘前他の末梢静脈に）、筋肉内に又は皮下に投与される。本開示の医薬組成物を使用する静脈内（ＩＶ）療法の期間は、治療される疾患及び状態の重症度並びにそれぞれ個々の患者の個別の反応に応じて変動する。企図されるのは、本開示の医薬組成物を使用する皮下（ＳＣ）療法でもある。医療提供者は、本開示の医薬組成物を使用する、ＩＶ又はＳＣ療法の適切な期間及びこの療法の投与のタイミングを決定する。好ましい実施形態では、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、リゲリズマブ）は、皮下（ＳＣ）経路を介して投与される。
【００５９】
ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）は、第０及び４週に開始して、４週ごとに患者に静脈内（ＳＣ）投与し、且つその後、例えば第４週中に開始して、４週ごとに約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約２４０ｍｇ）で患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、４、８、１２、１６週などの間、ＳＣ投与を受ける。
【００６０】
代わりに、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）は、第０週に開始して、４週ごとに患者に皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、例えば第４週中に開始して、４週ごとに約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約２４０ｍｇ）で患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、４、８、１２週などの間、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ）のＩｇＥアンタゴニスト（例えば、リゲリズマブ）をＳＣ投与される。
【００６１】
好ましくは、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）は、第０週に開始して、４週ごとに患者に皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、例えば第４週中に開始して、４週ごとに約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ）で患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、４、８、１２、１６、２０週などの間、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ）のＩｇＥアンタゴニスト（例えば、リゲリズマブ）をＳＣ投与される。
【００６２】
より好ましくは、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）は、負荷レジメンを伴わずに患者に投与することができる。例えば、このアンタゴニストは、４週ごとに約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ）で患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、４、８、１２週などの間、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ）のＩｇＥアンタゴニスト（例えば、リゲリズマブ）をＳＣ投与される。
【００６３】
ある種の患者、例えば治療の第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第４８週又は第５２週までにＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）での治療に対して（例えば、本明細書に開示したＣＳＵスコア付けシステムのいずれか、例えば先の特許請求の範囲のいずれかに記載の方法などによって測定された場合（ここで、前記患者は、発疹の完全奏効（発疹重症度スコア［ＨＳＳ７］）、ＵＡＳ７及び皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）などによって測定される持続した反応を達成する）、不十分な反応を呈するＣＳＵ患者にとって、用量漸増が必要とされる可能性があることが理解されるであろう。ある種の患者、例えばＩｇＥアンタゴニスト（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）での治療に対する有害事象又は有害反応を呈するＣＳＵ患者にとって、用量低下が必要とされる可能性もあることも理解されるであろう。したがって、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）の投薬量は、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（ＳＣ）よりも小さい可能性がある。いくつかの実施形態では、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ受容体抗体又はその抗原結合断片）は、約２４ｍｇ、約７２ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（ＳＣ送達）の初回用量で患者に投与することができ、この用量は、その後、医師によって決定される通り、必要に応じて約７２ｍｇ（元々２４ｍｇ用量の場合）又は約２４０ｍｇ（元々１２０ｍｇ用量の場合）に漸増される。
【００６４】
投薬のタイミングは、一般に、リゲリズマブの最初の投与の日（「ベースライン」としても公知である）から測定される。しかし、医療提供者は、多くの場合、表１に示す通りの投薬スケジュールを明確にするための異なる命名規則を使用する。
【００６５】
【表１】
2021523881.tif 000003
【００６６】
特に、第０週は、医療提供者によって第１週とみなされる可能性がある一方、第０日は、医療提供者によって第１日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医師は、同じ投薬スケジュールを指すのに、例えばある用量が第４週中／第２８日、第４週中／第２９日、第４週中／第２８日、第４週中／第２９日に与えられると称することになる可能性がある。一貫性を保つために、投薬の最初の週は、本明細書では、第０週とみなすこととするのに対して、投薬の最初の日は、第１日とみなすこととする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を保つために使用され、限定的なものと解釈されるべきではなく、すなわち医師が特定の週を「第０週」と呼ぶか又は「第１週」と呼ぶかにかかわらず、毎週の投薬は、ＩｇＥ抗体の毎週の用量の規定であることが当業者によって理解されるであろう。
【００６７】
ある投薬レジメンでは、抗体は、第０、４、８、１２、１６、２０週などの間に投与される。提供者によっては、このレジメンを毎月の投薬（又は４週毎の投薬）と称する可能性もある。第０週での注射、それに続く第４週に開始する月１回の投薬を患者に施すことは、以下と同じであることが当業者によって理解されるであろう：１）第０及び４週での注射、それに続く第８週に開始する月１回の投薬を患者に施すこと；２）第０及び４週での注射、それに続く４週毎の投薬を患者に施すこと；及び３）第０及び４週での注射、それに続く毎月の投与を患者に施すこと。
【００６８】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の［投与経路］送達を可能にするための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路（例えば、ＳＣ又はＩＶ）を介して、所望される用量のＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマズを提供するために使用できることを意味するために使用される。一例として、所望されるＳＣが２４０ｍｇである場合、臨床医は、１２０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩｇＥ抗体製剤の２ｍｌ、２４０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩｇＥ抗体製剤の１ｍｌ、４８０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩｇＥ抗体製剤の０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらのＩｇＥ抗体製剤は、ＩｇＥ抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、約２ｍｌ以下の体積、好ましくは約１ｍｌ以下の体積の送達を必要とする。好ましい製剤は、緩衝剤としてのＬ−ヒスチジン／塩酸Ｌ−ヒスチジン一水和物、安定剤／張度調整剤としてのトレハロース無水物及び界面活性剤としてのポリソルベート２０を含有する水溶液中に約２４ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬのリゲリズマブを含む、直ちに使用できる液体医薬組成物である。
【００６９】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩｇＥアンタゴニストを有する容器」は、所与の容器（例えば、バイアル、ペン、シリンジ）が、所望される用量を提供するために使用することができる、（例えば、医薬組成物の一部としての）ある体積のＩｇＥアンタゴニストをその中に配置していることを意味するために使用される。一例として、所望される用量が２４０ｍｇである場合、臨床医は、１２０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩｇＥ抗体製剤を含有する容器からの２ｍｌ、２４０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩｇＥ抗体製剤を含有する容器からの１ｍｌ、４８０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩｇＥ抗体製剤を含有する容器からの０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される２４０ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量のＩｇＥアンタゴニストを有する。
【００７０】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、ＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片の用量は、約２４０ｍｇであり、ＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片は、１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤中に含まれ、２ｍｌの医薬製剤は、２本のプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）、ペン型注射器又は自己注射器（それぞれ１ｍｌの医薬製剤を有する）に配分される。この場合、患者は、各投与中、２４０ｍｇの総用量についてそれぞれ１ｍｌの２回の注射を受ける。いくつかの実施形態では、ＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片の用量は、約２４０ｍｇであり、ＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片は、１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤中に含まれ、２ｍｌの医薬製剤は、自己注射器又はＰＦＳに配分される。この場合、患者は、各投与中、２４０ｍｇの総用量について２ｍｌの１回の注射を受ける。２ｍｌの１回の注射を用いる（例えば、単一のＰＦＳ又は自己注射器を介する）方法（すなわち「単回投与調製物」）では、薬物曝露（ＡＵＣ）及び最大濃度（Ｃｍａｘ）は、１ｍｌの２回の注射を用いる（例えば、２本のＰＦＳ又は２本のＡＩを介する）方法（すなわち「反復投与調製物」）と等しい（同様である、すなわち米国ＦＤＡ標準による許容変動の範囲内である）。
【００７１】
慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、第０週中、毎週約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量のＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、ａ）第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む方法が本明細書に開示される。それを必要とする患者に、第０週中、毎週約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量のＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＣＳＵを治療するのに使用するためのＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片も本明細書に開示される。代わりに、それを必要とする患者に、第０週中、毎週約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量のＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＣＳＵを治療するための医薬品の製造に使用するためのＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片が本明細書に開示される。
【００７２】
慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、第０週中、毎週約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量のＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、ａ）第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む方法が本明細書に開示され、ここで、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む。
【００７３】
それを必要とする患者に、第０週中、毎週約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量のＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＣＳＵを治療するのに使用するためのＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片も本明細書に開示され、ここで、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１として記述されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む。
【００７４】
それを必要とする患者に、第０週中、毎週約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量のＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片を皮下（ＳＣ）投与し、且つその後、第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＣＳＵを治療するのに使用するためのＩｇＥ抗体（例えば、リゲリズマブ）又はその抗原結合断片も本明細書に開示され、ここで、リゲリズマブ抗体は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含む可変軽鎖領域と、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む可変重鎖領域とを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号３からなり、ＣＤＲＬ２は、配列番号４からなり、ＣＤＲＬ３は、配列番号５からなり、ＣＤＲＨ１は、配列番号６からなり、ＣＤＲＨ２は、配列番号７からなり、及びＣＤＲＨ３は、配列番号８からなり、この抗体は、ＩｇＥに特異的に結合する。
【００７５】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４ｍｇ又は約２４０ｍｇである。
【００７６】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、第０週中、毎週約２４ｍｇの用量で皮下（ＳＣ）投与され、且つその後、第４週中に開始して、４週ごとに約２４ｍｇの用量でＳＣ投与される。
【００７７】
開示した方法、使用及びキットの他の好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、第０週中、毎週約７２ｍｇの用量でＳＣ投与され、且つその後、第４週中に開始して、４週ごとに約７２ｍｇの用量でＳＣ投与される。
【００７８】
開示した方法、使用及びキットの他の好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、第０週中、毎週約１２０ｍｇの用量でＳＣ投与され、且つその後、第４週中に開始して、４週ごとに約１２０ｍｇの用量でＳＣ投与される。
【００７９】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は、発疹の完全奏効（発疹重症度スコア［ＨＳＳ７］）、ＵＡＳ７及び皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される、治療の１年後の持続した反応を達成する。
【００８０】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片での治療前に、患者は、ＣＳＵのための全身性薬剤で以前に治療されている。
【００８１】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、全身性薬剤は、Ｈ１−抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ＡＨ）、Ｈ２−ＡＨ及びロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）並びにその組み合わせからなる群から選択される。
【００８２】
開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片での治療前に、患者は、ＣＳＵのための全身性薬剤又は局所的治療で以前に治療されていない。
【００８３】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４ｍｇである。開示した方法、使用及びキットの他の好ましい実施形態では、ＩＧＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約７２ｍｇである。開示した方法、使用及びキットの他の好ましい実施形態では、ＩＧＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約１２０ｍｇである。開示した方法、使用及びキットの他の好ましい実施形態では、ＩＧＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４０ｍｇである。
【００８４】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は、中等症〜重症のＣＳＵを有する。
【００８５】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は、成人である。開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、青年である。
【００８６】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片は、医薬製剤中に配分され、前記医薬製剤は、緩衝液及び安定剤をさらに含む。開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態では、医薬製剤は、液体形態（直ちに使用できる）である。開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態では、医薬製剤は、凍結乾燥形態である。開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態では、医薬製剤は、プレフィルドシリンジ、バイアル、ペン型注射器又は自己注射器内に配分される。
【００８７】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４ｍｇ、７２ｍｇ、１２０ｍｇ又は２４０ｍｇであり、医薬製剤は、プレフィルドシリンジ、ペン型注射器及び自己注射器からなる群から選択される投与のための手段内に配分され、前記手段は、キット内に配分され、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
【００８８】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４ｍｇ、７２ｍｇ又は１２０ｍｇであり、医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、且つ自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
【００８９】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片の用量は、約２４０ｍｇであり、医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
【００９０】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、用量は、１２０ｍｇ／ｍｌのＩｇＥ抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの２ｍｌの総体積の単回皮下投与として投与される２４０ｍｇであり、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露は、同じ製剤のそれぞれ１ｍｌの総体積の２回の別の皮下投与を使用するＩｇＥ抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露と等しい。
【００９１】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、用量は、１２０ｍｇ／ｍｌのＩｇＥ抗体又は抗原結合断片を含む製剤からのそれぞれ１ｍｌの体積の２回の別の皮下投与として投与される２４０ｍｇである。
【００９２】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片での治療前に≧１６のＵＡＳ７スコアを有する。
【００９３】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片での治療前に≧８のＨＳＳ７を有する。
【００９４】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は、第１２週までに０のＨＳＳ７スコアを達成する。
【００９５】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は、治療の第１２週までに０のＵＡＳ７スコアを達成する。
【００９６】
本開示の好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。
【００９７】
本開示の好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又はヒト化抗体である。
【００９８】
本開示の好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体である。
【００９９】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片は、ヒトモノクローナル抗体である。
【０１００】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片は、約２〜１４日のＴｍａｘを有する。
【０１０１】
開示した方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又は抗原結合断片は、約４７％〜１００％の絶対的バイオアベイラビリティを有する。
【０１０２】
本開示の好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、リゲリズマブである。
【０１０３】
キット
本開示は、ＣＳＵを治療するためのキットも包含する。こうしたキットは、ＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマズ）、又はＩｇＥ受容体結合分子（例えば、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥形態で）、又はＩｇＥアンタゴニストを含む医薬組成物（上に記載）を含む。さらに、こうしたキットは、ＩｇＥアンタゴニストを投与するための手段（例えば、自己注射器、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）及び使用のための説明書を含むことができる。これらのキットは、ＣＳＵを治療するための、例えば封入されたＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子、例えばＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマズと組み合わせた送達のための追加のＣＳＵ治療薬（上に記載）を含有することができる。こうしたキットは、ＣＳＵを治療するためのＩｇＥアンタゴニスト（例えば、ＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマズ）の投与のための説明書も含むことができる。こうした説明書は、封入されるＩｇＥアンタゴニスト、例えばＩｇＥ結合分子、例えばＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマブと共に使用するための用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ、７２ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ）、投与経路（例えば、ＩＶ、ＳＣ）及び投薬レジメン（例えば、毎週、毎月、毎週に続いて毎月、毎週に続いて１週おきなど）を提供することができる。
【０１０４】
表現「投与するための手段」は、限定されないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち医師の支援を受けずに薬物を投与する）ことができるか、又は医師が薬物を投与することができる。いくつかの実施形態では、２４０ｍｇの総用量は、それぞれが１２０ｍｇ／ｍｌのＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマブを有する１ｍｌの体積を含有する２つのＰＦＳ又は自己注射器に配分された２ｍｌの総体積で送達されることになる。この場合、患者は、２回の１ｍｌ注射（反復投与調製物）を受ける。好ましい実施形態では、２４０ｍｇの総用量は、単一のＰＦＳ又は自己注射器に配分された１２０ｍｇ／ｍｌのＩｇＥ抗体、例えばリゲリズマブを有する２ｍｌの総体積で送達されることになる。この場合、患者は、１回の２ｍｌ注射（単回投与調製物）を受ける。
【０１０５】
ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、ＩｇＥ結合分子、例えばＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）と、ＣＳＵ患者にＩｇＥアンタゴニストを投与するための手段とを含む、ＣＳＵを有する患者を治療するのに使用するためのキットが本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、このキットは、ＩｇＥアンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、説明書は、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、ＩｇＥ結合分子、例えばＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片、例えばリゲリズマブ）が第０週に約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ又は約２４０ｍｇ）においてＳＣで、且つその後、第４週中に開始して、毎月（４週ごとに）約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約２４ｍｇ、約２４０ｍｇ）においてＳＣで患者に投与されるべきであることを示す。
【０１０６】
全般
開示した使用、方法及びキットの最も好ましい実施形態では、ＩｇＥアンタゴニストは、抗ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片である。
【０１０７】
開示した方法、キット又は使用の最も好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。開示した方法、キット又は使用の最も好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又はヒト化抗体、好ましくはヒト抗体である。開示した方法、キット又は使用の最も好ましい実施形態では、ＩｇＥ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又はヒト化抗体、好ましくはヒト抗体である。開示した方法、キット又は使用の最も好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、リゲリズマブである。
【０１０８】
開示した方法、キット又は使用の最も好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、リゲリズマブであり、用量サイズは、一定であり（「固定」用量とも称され、これは、体重又は体表面積に基づく投薬と異なる）、用量は、２４ｍｇ、７２ｍｇ、１２０ｍｇ又は２４０ｍｇであり、投与経路は、ＳＣであり、レジメンは、第０週、次いで第４週中に開始する４週毎の投与である。本発明の好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、一定の用量として患者に与えられる。
【０１０９】
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の随伴する説明に記述されている。本明細書に記載したものと類似の又は均等なあらゆる方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形には、文脈によって他に明確に指示されない限り、複数の指示内容が含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用したすべての特許及び刊行物を参照によって組み込む。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより詳細に説明するために与えられる。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示した主題の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：標準治療での治療にもかかわらず症状を示すままであるＣＳＵ成人患者における有効性及び安全性データ
抗ＩｇＥ抗体、ゾレア（Ｘｏｌａｉｒ）（登録商標）（オマリズマブ）の効果の臨床的証拠は、ＣＳＵを有する患者のための有効な治療法としての抗ＩｇＥ抗体の可能性を裏付ける。リゲリズマブのように、オマリズマブは、喘息及びＣＳＵの治療のための組換え完全ヒト抗ＩｇＥモノクローナル抗体である。リゲリズマブは、オマリズマブよりも高い親和性でヒトＩｇＥに結合する。
【０１１１】
第２ｂ相研究（ＣＱＧＥ０３１Ｃ２２０１）は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する患者における有効性及び安全性を調べるために、アドオン療法としてのリゲリズマブ（ＱＧＥ０３１）の、多施設の、無作為化された、二重盲検の、プラセボ及び実薬対照の第２ｂ相用量設定研究として行った。この研究は、プラセボ及びオマリズマブと比較してリゲリズマブの用量反応関係を確立するため及びその有効性及び安全性を評価するための、無作為化された、二重盲検の、実薬及びプラセボ対照の並行群研究であった。
【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
【表５】
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【０１１６】
研究目的
主目的
Ｈ１−ＡＨ単独に又はＨ２−ＡＨ及び／又はＬＴＲＡと組み合わせて加えられた場合の、ＣＳＵを有する患者における第１２週での発疹の完全奏効の達成に関するＱＧＥ０３１の用量反応関係を確立すること。
【０１１７】
発疹の完全奏効は、０のＨＳＳ７スコアと定義される。それと類似して、痒みの完全奏効及びＵＡＳ７の完全奏効は、それぞれ０のＩＳＳ７及びＵＡＳ７スコアと定義される。
【０１１８】
副次的目的
・Ｈ１−ＡＨ単独に又はＨ２−ＡＨ及び／又はＬＴＲＡと組み合わせて加えられた場合の、ＣＳＵを有する患者における第１２週での発疹の完全奏効の達成に関する、オマリズマブ３００ｍｇと比較した場合の（選択された用量反応モデルに基づく）ＱＧＥ０３１の有効性を評価すること。
・Ｈ１−ＡＨ単独に又はＨ２−ＡＨ及び／又はＬＴＲＡと組み合わせて加えられた場合の、ＣＳＵを有する患者における第２０週での発疹の完全奏効の達成に関する、オマリズマブ３００ｍｇと比較した場合の２４ｍｇ、７２ｍｇ及び２４０ｍｇ（ｓ．ｃ．）の個々のＱＧＥ０３１用量の有効性を評価すること。
・以下に関して、ＣＳＵを有する患者におけるプラセボ及びオマリズマブ３００ｍｇに対する２４ｍｇ、７２ｍｇ及び２４０ｍｇ（ｓ．ｃ．）のＱＧＥ０３１用量の有効性を評価すること：
・第１２及び２０週での発疹重症度スコア（ＨＳＳ７）のベースラインからの変化
・第１２及び２０週での痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）のベースラインからの変化
・第１２及び２０週での蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）のベースラインからの変化
・２０週の治療及び２４週の追跡調査中、特にＥＣＧ、有害事象、バイタルサイン及び臨床検査評価に関する、ＣＳＵを有する患者におけるプラセボ及びオマリズマブ３００ｍｇに対するＱＧＥ０３１（２４ｍｇ、７２ｍｇ及び２４０ｍｇ（ｓ．ｃ．、４週毎）の用量）の安全性（免疫原性が含まれる）及び忍容性を評価すること。
【０１１９】
探索目的
・以下に関して、プラセボ及びオマリズマブ３００ｍｇに対するＱＧＥ０３１（２４ｍｇ、７２ｍｇ及び２４０ｍｇ（ｓ．ｃ．、４週毎）の用量）の有効性を探索すること
・第１２及び２０週でのＵＡＳ７の完全奏効の達成
・第１２及び２０週での痒みの完全奏効の達成
・第１２及び２０週での蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）≦６の達成
・ＨＳＳ７、ＩＳＳ７及びＵＡＳ７のベースラインからの経時的な変化のプロフィール
・臨床効果（例えば、ＨＳＳ７、ＵＡＳ７、ＩＳＳ７）の開始までの時間
・臨床反応と、ＩｇＥ経路に関連する薬力学的パラメータ（例えば、総ＩｇＥ、好塩基球ＩｇＥ発現）との相関
・ＣＵ指標状態（＋又は−）の治療効果に対する影響
・蕁麻疹患者日誌（ＵＰＤＤ）で収集された睡眠障害及び日常活動障害
・レスキュー治療の使用
・ＵＰＤＤで収集された血管浮腫の発生及び血管浮腫のための措置／治療
・退薬後の奏効期間
・医師、看護師又はナースプラクティショナーへの連絡の回数
・血管浮腫の診察室での評価の有用性
・ベースラインから第１２週及び２０までの以下のＰＲＯ評価の変化：
・皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）総スコア
・血管浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）
・例えば、血管浮腫エピソード／日の１週間の数
・作業生産性及び活動性障害（ＷＰＡＩ）−ＣＵ
・ＱＧＥ０３１の薬物動態（ＰＫ）を評価すること
・薬物代謝、ＣＳＵ及び薬物標的経路に関する遺伝子のそれぞれの遺伝的変異がＱＧＥ０３１に対する反応差を与えるかどうかを検討するために、探索的な薬理遺伝学的評価を実施すること
・ＱＧＥ０３１の有効性及び安全性の相関に関するバイオマーカーの潜在的有用性を評価すること。
【０１２０】
研究設計
これは、承認された若しくは増大された用量のＨ１−ＡＨ単独で又はＨ２−ＡＨ及び／若しくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）と組み合わせるにもかかわらず症状を示すままである抵抗性ＣＳＵと診断された成人患者の治療のための、アドオン療法として皮下投与されるプラセボ及びオマリズマブと比較した場合の、ＱＧＥ０３１の用量反応関係を確立するため及びその有効性及び安全性を評価するための、第２ｂ相用量設定の、多施設の、無作為化された、二重盲検の、実薬及びプラセボ対照の並行群研究であった。この研究は、下に概説する通り、４６週にわたる３つの異なる期から構成されていた（図１も参照されたい）：
・スクリーニング期、第−１４日〜第１日：インフォームドコンセントを受けている患者が研究適格性について評価された、最大２週の期間。
・治療期、第１日〜第１４１日（２０週）：患者が４週ごとに診察室を受診した、二重盲検治療期。
・治療後追跡調査期、第１４１日〜第３０９日（２４週）：追跡調査期は、６回の来診（４週ごと）からなり、最終の来診は、最後の治療来診の２４週後までに又は第３２週以降の追跡調査期中に患者が再発する場合に生じる。
【０１２１】
スクリーニング期
患者は、研究についての適格性を確立するための最大２週のスクリーニング期を有していた。患者は、スクリーニング期中、２回の来診：第−１４日及び第−７日に来る必要があった。特別な事情の場合のみ、適格性に関する情報が未解決であった場合（例えば、未決定の検査データ）、スクリーニング期の延長が認められた。
【０１２２】
ある種の選択／除外基準について、最初のスクリーニングに失敗した患者について再スクリーニングが許された。１回のみの再スクリーニングが許された。ある患者が研究について再スクリーニングされる場合、その患者は、新たなインフォームドコンセントに署名し、新たな患者番号が発行された。再スクリーニングされた患者についてのインフォームドコンセントは、あらゆる研究関連評価を実施するか又はスクリーニング来診に関するあらゆるデータを収集する前に得た。
【０１２３】
二重盲検の治療期
第１日に、適格の患者を、２０週の二重盲検治療中、ＱＧＥ０３１  ２４ｍｇ、７２ｍｇ若しくは２４０ｍｇ又はオマリズマブ３００ｍｇ又はプラセボ（ｓ．ｃ．、ｑ４ｗ）或いはＱＧＥ  １２０ｍｇ単回投与（ｓ．ｃ．注射）（盲検を維持するために、その後、プラセボ注射が与えられることになる）を受けるように無作為に割り当てた。およそ８０人の患者のそれぞれをＱＧＥ０３１  ２４０ｍｇ（ｑ４ｗ）、７２ｍｇ（ｑ４ｗ）に、またオマリズマブ３００ｍｇ（ｑ４ｗ）群に割り当てることが計画された。およそ４０人の患者それぞれをＱＧＥ０３１  ２４ｍｇ（ｑ４ｗ）、プラセボ（ｑ４ｗ）及びＱＧＥ０３１  １２０ｍｇ単回投与群に割り当てた。患者は、評価スケジュール（表２）に基づいて、すべての医療機関来診に来ることが期待された。
【０１２４】
【表６】
2021523881.tif 000008
【０１２５】
【表７】
2021523881.tif 000009
【０１２６】
【表８】
2021523881.tif 000010
【０１２７】
【表９】
2021523881.tif 000011
【０１２８】
【表１０】
2021523881.tif 000012
【０１２９】
治療期中の研究薬物の最終投与は、第１１３日（第１６週）の研究来診時に施した。この研究におけるすべての患者は、基礎医薬品としてＨ１−ＡＨを単独で又はＨ２−ＡＨ及び／又はＬＴＲＡと組み合わせて受け続けた。患者は、研究全体を通して安定な治療レジメンを続けていた。すべての患者が第１２週に到達したとき、第１の分析が計画されていた。治療終了時分析は、治療期間の第２０週に計画されていた。
【０１３０】
治療後追跡調査期
二重盲検治療期の完了後、患者は、ＱＧＥ０３１のＰＫ及びＰＤのさらなる特徴付け、追加の有効性及び安全性データ（例えば、再発）の収集並びに抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在の評価を可能にするための治療後追跡調査期に入った。追跡調査期は、２４週であり、最後の追跡調査来診（来診２０６）は、最後の治療投薬の２８週後に相当していた。治療後追跡調査期中、調査的治療は、施されなかったが、患者は、そのレスキュー治療を受けることが可能であった。患者は、治療後期中、４週ごとに研究施設を来診することを求められていた。
【０１３１】
調査的治療を中断せず、且つ来診２０３（第３２週、最後の注射の１６週後）時又は次の来診（２０４〜２０６）時にＵＡＳ７スコア≧１２を有していた患者は、追跡調査期の完了前に延長研究に入るのにも適格であった。
【０１３２】
患者は、特にオマリズマブ群の患者について、中核研究医薬品の不十分なウォッシュアウトが原因で来診２０３前に延長研究に入ることが認められなかった。
【０１３３】
スクリーニング、治療及び治療後追跡調査期中、必要に応じて、レスキュー治療（ロラタジン、又はフェキソフェナジン、又はセチリジン）が提供及び使用された。
【０１３４】
研究設計の理論的根拠
この無作為化された、二重盲検の、並行群の、プラセボ及び実薬対照の設計は、用量範囲設定及び有効性の評価並びに安全性を裏付ける。この研究は、オマリズマブ３００ｍｇ、すなわち現在多くの国で販売されている唯一の代替の抗ＩｇＥ医薬品に対して、コントロールされていないＣＳＵを有する患者に対する利益を有する用量を特定するための用量反応関係を確立することを目的とし、且つ選択された用量反応モデルに基づく用量範囲設定研究として設計された。
【０１３５】
この研究のための標的集団は、（承認された若しくは増大された用量の）Ｈ１−ＡＨ単独での又はＨ２−ＡＨ及び／又はＬＴＲＡと組み合わせる治療にもかかわらず症状を示すままであるＣＳＵ患者から構成されていた。これらの患者は、重大な依然として対処されていない医学的必要性を有しており、ＱＧＥ０３１のための標的集団の典型となる。オマリズマブ開発計画では、基礎医薬品に関するＦＤＡとＥＭＡとの間の見込みの違いが明らかになった（Ｈ１−ＡＨ、それに対してＨ１−ＡＨ、Ｈ２−ＡＨ及び／又はＬＴＲＡの組み合わせ）。オマリズマブ第３相研究では、２つの集団間で有効性の有意差が認められなかった。オマリズマブ開発計画の開始並びに２００９年及び２０１０年にＦＤＡ及びＥＭＡによって与えられた化学的助言以来、新規の医学データ及び科学の進歩により、蕁麻疹の定義、分類、診断及び管理に関する最新の国際的指針がもたらされている（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ  Ｔ，Ａｂｅｒｅｒ  Ｗ，Ａｓｅｒｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ  ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ  ２０１３  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６９（７）：８６８−８７）。国際専門家チームによる証拠に基づく提言により、ステップ１及び２について、それぞれ承認又は増大された用量（最大４倍）の非鎮静型のＨ１−ＡＨの使用を推奨する治療アルゴリズムがもたらされた。ステップ３としてのみ、オマリズマブ、シクロスポリンＡ又はモンテルカストの追加が推奨される。
【０１３６】
したがって、ＣＳＵについての大部分の現在の治療アルゴリズムを熟考するために、この研究は、Ｈ１−ＡＨ単独（地域保健所の指導による承認された用量又は最大４倍までの増大させた用量）での又は基礎医薬品としてのＨ２−ＡＨ及び／若しくはＬＴＲＡと組み合わせた使用を可能にした。しかし、これらは、第３相プログラム（保健機関による承認保留）中に分離される可能性がある。オマリズマブプログラムからの既存のＣＳＵデータとの比較を可能にするために、集団は、他の点でオマリズマブ第３相研究において研究されたものとほぼ同一であった。
【０１３７】
この患者集団におけるプラセボの使用は、患者がその基礎治療を継続することになることから、適切であると考えられた。患者は、研究全体を通してレスキュー治療としてＨ１−ＡＨを受けることも可能であった。さらに、患者は、ＱＧＥ０３１を受ける延長研究（長期安全性研究）に入ることが可能であった。ＣＳＵの徴候及び症状は、患者にとって負担が重いが、プラセボ試験は、この適応症において安全且つ問題なく行われている（Ｋａｐｌａｎ  Ａ，Ｌｅｄｆｏｒｄ  Ｄ，Ａｓｈｂｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３２（１）：１０１−９；Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｍａｇｅｒｌ  Ｍ，Ｍｅｔｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ．）。患者は、最適モデル化のためのデータ要件を満たすために必要とされる人数に従って治療群に割り当てられた。
【０１３８】
プラセボの投与は、統計比較及び実薬並びにプラセボ治療に対する盲検化の維持が可能でありながら、可能な限り制限されていた。オマリズマブの特性と完全に適合するであろうプラセボがなく、したがって非盲検の職員及び患者のリスク（例えば、送達された注射間の感覚の違いに患者が気付く可能性）が増大することが原因で、ダブルダミー設計は、可能ではなかった。これは、各来診時の注射の合計回数の観点から見て、患者への負担／不快感も増大させるであろう。したがって、この研究は、ＱＧＥ０３１群のみに対するプラセボを使用することになる。ＱＧＥ０３１及びオマリズマブについて、投与される体積は、異なることになる（例えば、ＱＧＥ０３１  ２４０ｍｇは、２回の別の１．０ｍＬ注射として投与される２．０ｍＬの体積を有し、オマリズマブ３００ｍｇは、２回の別の１．２ｍＬ注射として投与される２．４ｍＬの体積を有する）ため、治療群は、様々な注射体積を有することになる。
【０１３９】
さらに、盲検化を維持するために、研究薬物は、研究評価を実施する施設チームから独立した、盲検化されていない人物（例えば、スタディナース又は医師）によって投与される。
【０１４０】
第１の分析は、すべての患者が第１２週に到達したときに実施された。治療終了時分析は、治療期間の第２０週に実施された。
【０１４１】
用量／レジメン、投与経路及び治療の期間の理論的根拠
ＱＧＥ０３１がＩｇＥを抑制する、オマリズマブよりも大きい効力は、換言すると、ＣＳＵの治療におけるより大きい利益となると仮定される。科学的に正当性のある評価のために、ＱＧＥ０３１に対する反応の解釈のためのプラセボ及びオマリズマブ治療群の両方との比較が含められた。
【０１４２】
用量／レジメンに関する理論的根拠
用量反応モデルは、ゼロ用量としてのプラセボと共に、２４ｍｇ（ｑ４ｗ）で開始して、７２ｍｇ（ｑ４ｗ）〜２４０ｍｇ（ｑ４ｗ）にわたる１０倍範囲のＱＧＥ０３１用量を試験することから得られた。次いで、この用量反応モデルを使用して、活性な対照薬に所望される利益を追加する用量又は用量範囲を探し出した。
【０１４３】
ＱＧＥ０３１  ２４、７２及び２４０ｍｇを２０週間ｓ．ｃ（ｑ４ｗ）投与、すなわち合計５回投与した。オマリズマブ３００ｍｇは、活性な対照薬としてｓ．ｃ（ｑ４ｗ）投与し、対照は、投薬レジメンに適合させたプラセボであった。
【０１４４】
単回投与群のための用量として１２０ｍｇを選択した理論的根拠は、投与後の最初における最大又は最大に近い効果を確実にするが、試験期間内に再発しないほど高くないことであった。この群は、痒み及び発疹症状の再発と関連する血清中の薬物のレベル、そこからｑ４ｗではない代替投薬間隔を決定するために不可欠である盲検化されたウォッシュアウトデータを提供した。
【０１４５】
ｑ４ｗ用量／レジメンについての理論的根拠は、（ａ）アトピーのボランティアでの研究ＱＧＥ０３１Ａ２１０３及び喘息患者でのＱＧＥ０３１Ｂ２２０３からのアレルゲン皮膚プリックテスト耐性データと、（ｂ）ＣＳＵ患者での第３相研究からのオマリズマブ有効性データとに基づいていた。
【０１４６】
（ａ）アレルゲン皮膚プリックテスト耐性データ
・皮膚プリックテストは、これが皮膚におけるＩｇＥ経路反応性のレベルを直接的に示すものであり、且つヒスタミン媒介性の膨疹反応が皮膚プリックテストと蕁麻疹との両方に呈されるため、蕁麻疹反応の予測因子とみなされた。臨床的な読み取りは、皮膚プリックテストにおいて現れる膨疹の直径に基づいていた。図２は、研究ＱＧＥ０３１Ｂ２２０３における喘息患者における、血漿中の遊離ＩｇＥの低下及び末梢好塩基球上のＦｃεＲＩ及び表面ＩｇＥの低下並びに皮膚プリックテストの膨疹部の減少を示す。中程度のＩｇＥレベルを有する患者について、７２ｍｇ及び２４０ｍｇの両方は、バイオマーカーの顕著な減少及び皮膚プリックテストにおける有効性をもたらす。同様の観察は、体重によって調節される投薬を使用するＱＧＥ０３１Ａ２１０３において健康なボランティアについて行われた。
【０１４７】
・ＱＧＥ０３１Ａ２１０３及びＱＧＥ０３１Ｂ２２０３における投薬レジメンは、２週ごと（ｑ２ｗ）であり、その結果、そのデータは、ｑ４ｗレジメンの適切な用量に関して直接的に情報を提供しなかった。したがって、このデータ上で確立されるモデルを使用することを利用して、ＣＳＵ集団におけるｑ４ｗ投薬に関する用量反応関係を予測した。
【０１４８】
・図３は、皮膚プリックテストの膨疹部についてのＱＧＥ０３１についての予測される用量反応曲線を示す。２４ｍｇ用量は、可能な最大反応の５０〜７０％を達成することが予測された。患者集団の中央の５０％についての反応の範囲は、非常に小さい値から高い値にわたるが、最大反応に至らない。７２ｍｇの用量は、推定するところ、用量反応曲線の直線領域と飽和領域との間の移行部に近かったのに対して、２４０ｍｇは、最大有効性を達成することが期待された。したがって、２４ｍｇは、最小有効用量ではなく、オマリズマブと同程度であることが期待される「最適以下の用量」に相当する。オマリズマブ３００ｍｇ（ｑ４ｗ）は、ＱＧＥ０３１  ７２ｍｇ（ｑ４ｗ）をわずかに下回る反応を与えることが予測される。
【０１４９】
（ｂ）ＣＳＵにおける第３相研究からのオマリズマブ有効性データ
・オマリズマブの第３相臨床データを、選択されるＱＧＥ０３１用量に対する臨床反応の代替推定として使用した。このデータに基づいて、遊離ＩｇＥの減少をＣＳＵ症状スコアの低下と関連付けるＰＫ／ＰＤモデルを確立した。ＱＧＥ０３１とオマリズマブとの間の異なるＩｇＥ結合親和性の差を仮定すれば、２４ｍｇは、１５０ｍｇオマリズマブと同様の最適以下の反応を達成できることが期待された。ＣＳＵ患者におけるインビボでの効力差がインビトロ結合親和性の差（５０×）と同様である極端な場合にのみ、２４ｍｇは、最大有効性と近い可能性もあり、その結果、濃度反応関係は、ウォッシュアウトデータから推測されなければならない。２４０ｍｇ  ＱＧＥ０３１の投与は、３００ｍｇオマリズマブと比較した場合、遊離ＩｇＥのかなり高い低下を達成することが予測され、これは、優れた臨床的有効性をもたらすことが期待された。症状スコア低下についての最大効果のレベルは、３００ｍｇオマリズマブが既に最大反応の近くであると想定されるオマリズマブデータに基づいて推定されたことに留意するべきである。しかし、より高い曝露、すなわちより顕著なＩｇＥ減少についての反応に関するデータは、ほとんどなく、したがって、このモデルは、ＱＧＥ０３１、すなわちより強力な薬物で観察される可能性がある最大反応に対処することができなかった。
【０１５０】
要約すると、皮膚プリックテストデータを使用して又はオマリズマブからＱＧＥ０３１に対するＣＳＵ有効性データを予測して、用量２４及び２４０ｍｇは、最適以下〜最大の反応をもたらすことが予測された。より高い遊離ＩｇＥ低下が３００ｍｇオマリズマブと比較した場合により高い有効性をもたらすかどうか、２４０ｍｇの用量を試験した。７２ｍｇは、これらの用量間において対数スケール上で等間隔になる。
【０１５１】
図３は、アトピーではあるが、他には健康な対象からの皮膚プリックテストデータの膨疹部に適合されているＱＧＥ０３１  ＰＫＰＤモデルからのシミュレーションに基づく、第２０週での予測される用量反応曲線を示す。帯域は、健康な対象間の変動を表す２５及び７５パーセンタイルを示し、線は、中央値を示す。ｙ軸反応の単位は、各来診時に各患者について試験されるすべてのアレルゲン希釈物の膨疹の大きさ（ｍｍ）の合計の平方根である。
【０１５２】
固定投薬についての理論的根拠：
ｍｇ／ｋｇ投薬ではなく固定投薬についての理論的根拠は、登録される患者全体にわたってＱＧＥ０３１への曝露の程度を（可能な限り大きく）広げ、それによって安全性の評価を高めることであった。いずれにせよ、体重の影響は、この研究及び他の研究からのデータを使用して、統計的及び薬物動態学的−薬力学的モデル化において調査された。（Ｗａｎｇ  ＤＤ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｚｈａｏ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ  （２００９）Ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｉｎｇ  ｖｅｒｓｕｓ  ｂｏｄｙ  ｓｉｚｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；４９（９）：１０１２−２４）は、モノクローナル抗体曲線下面積（ＡＵＣ）（又はその均等物、定常状態平均濃度）の分布が、体重によって調節される投薬と比較して、固定投薬として投与された場合、わずかに広いことを示した。
【０１５３】
単回投与群についての理論的根拠：
・１２０ｍｇ（ｓ．ｃ．）での単回投与群についての理論的根拠は、第３相における用量間隔選択を裏付けることであった。この群からのデータは、反応の期間を評価し、これを、症状が再び現れた時点での血清中の薬物の濃度と相関させる。これを、２４０ｍｇ反復投与群からのウォッシュアウトからの類似のデータと比較して、より長い治療が、症状再出現の時点での濃度、したがって必要とされる投薬間隔を変えるかどうかを確認した。ＰＫ、ＰＤ及び臨床的有効性データ、単回及び反復投与の全体を、非線形の混合効果ＰＫＰＤモデルを使用して分析して、濃度−反応、またこれから用量反応曲線を作成し、そこから登録研究のための好適な用法用量が得られる。
【０１５４】
２０週の治療の期間についての理論的根拠
２本のオマリズマブ第３相研究（Ｑ４８８１ｇ及びＱ４８８３ｇ）の結果は、すべての奏効患者が最初の投与後に頑強な又は完全な反応を達成するとは限らないことを実証した。頑強な臨床反応（ＵＡＳ７≦６）又は完全な反応（ＵＡＳ７＝０）までの時間の分析は、最初の投与後に反応しなかったかなりの割合の患者が、確かに前進し、第２及び第３用量の投与後（すなわち１２週の全治療後）に頑強な又は完全な反応を達成したことを示した。さらに、Ｑ４８８１ｇ及びＱ４８８３ｇ、両方の研究にわたり、ＵＡＳ７≦６又は無症状状態（ＵＡＳ＝０）を達成した患者の割合の試験は、第１２週と比較して第２４週でさらに多くの患者が健康状態の改善を達成する一貫した傾向を示した。より長い期間の治療では、異なる安全性プロフィールは、認められなかった（Ｋａｐｌａｎ  Ａ，Ｌｅｄｆｏｒｄ  Ｄ，Ａｓｈｂｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３２（１）：１０１−９）。さらに、提案された第２ｂ相研究についての治療の期間は、詳述した評価を使用して血管浮腫コントロールを評価し、且つサブグループ（例えば、ＣＵ指標＋及びＣＵ指標−の患者）間の臨床反応動態のあらゆる差を探索するのに十分な時間を与えるための２０週である。血管浮腫は、主として「血管浮腫のない日」としてオマリズマブプログラムにおいて評価した。より新しい且つより詳細な確証された評価（すなわち血管浮腫活動性スコア［ＡＡＳ］）が利用可能であり、これらは、この研究において適用されることになる。血管浮腫事象は、突発性であるため、患者を評価するための時間が長くなるほど、コントロールとオマリズマブ及びプラセボとの区別を実証するためのより良い機会が提供される。ＣＵ指標は、患者のＣＳＵに対する自己免疫成分を有する患者を区別するために一般的に使用される臨床検査であり、これらの患者は、蕁麻疹を誘発する可能性がある特異的な自己抗体（例えば、抗ＦｃεＲＩ）を有する可能性があり、またＣＵ指標−患者と異なる病態生理を有する可能性がある（Ｂｉａｇｔａｎ  ＭＪ，Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ  ＲＫ，Ｅｖａｎｓ  ＭＤ，ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｕｒｔｉｃａｒｉａ  Ｉｎｄｅｘ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１２７（６）：１６２６−７）。ＣＵ指標＋患者は、オマリズマブからの第３相データに基づいてＣＳＵ集団の最大３０％を構成する。
【０１５５】
その目的のために、この研究における２０週の治療の選択された期間は、ＣＳＵ転帰に対する統計的及び臨床的に意味のある影響を最適に評価するために必要とされる曝露の最小期間であった（Ｋａｐｌａｎ  Ａ，Ｌｅｄｆｏｒｄ  Ｄ，Ａｓｈｂｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３２（１）：１０１−９；Ｍａｕｒｅｒ  Ｍ，Ｍａｇｅｒｌ  Ｍ，Ｍｅｔｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ．）。これは、Ｑ４８８１ｇ及びＱ４８８３ｇにおけるオマリズマブで使用された２４週の治療期間より短かったが、ＩｇＥ抑制が、オマリズマブで認められるよりも迅速に且つ高い抑制レベルで起こることになるという理解に基づくと、ＱＧＥ０３１にとって十分であった。
【０１５６】
全体として、この研究設計は、ＱＧＥ０３１及びオマリズマブを用いる以前の研究からの利用可能な安全性及び臨床活動データを慎重に使用し、プラセボへの曝露を最小限にし、第２相設計の状況での臨床的利益の可能性を最適化する。
【０１５７】
対照薬の選択の理論的根拠
すべての患者は、いずれの治療群に無作為化されるかにかかわらず、基礎医薬品として標準治療を受けた。さらに、患者は、Ｈ１−ＡＨレスキュー治療を利用可能であった。
【０１５８】
この研究では、次の理由でプラセボを使用した：
・その治療に対する研究者と患者の盲検化を可能にし、それにより安全性及び有効性評価の評価の偏りを最小限にすること、
・ＱＧＥ０３１で治療される、基礎医薬品によってコントロールされなかった疾患を有する患者についての、専ら基礎医薬品のみを継続したものと比較した、ＣＳＵコントロールに関する向上の評価を可能にすること、及び
・基礎医薬品単独と比較される、基礎医薬品に加えたＱＧＥ０３１の安全性の評価を可能にすること
・より低い用量のＱＧＥ０３１治療群についての二重盲検を維持すること。これらは、それぞれ０．２ｍＬ及び０．６ｍＬとして投与されたからである。この治療群における患者は、適合させた体積の２回の注射、すなわち１回の実薬と１回のプラセボを受けることになる。
【０１５９】
オマリズマブは、次の理由で活性な対照薬として選択された：
・オマリズマブは、Ｈ１−ＡＨに対する不十分な反応を有するＣＳＵ患者におけるアドオン療法として現在承認されている、ＱＧＥ０３１と同じクラスにおける唯一の薬物であること、及び
・オマリズマブに対するＱＧＥ０３１安全性及び有効性の比較は、ＱＧＥ０３１のさらなる開発を正当化するための、患者に対する十分な潜在的利益が存在するかどうかの試験依頼者の決定を補助したこと。
【０１６０】
【表１１】
2021523881.tif 000013
【０１６１】
併用治療
この研究は、Ｈ１−ＡＨ単独（地域保健所の指導による承認された用量又は最大４倍までの増大させた用量）での又は基礎医薬品としてのＨ２−ＡＨ及び／若しくはＬＴＲＡ（モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）と組み合わせた同時使用を必要としていた。
【０１６２】
蕁麻疹患者日誌（ＵＰＤＤ）
ＵＰＤＤには、臨床症状に関するＵＡＳ７（痒み及び発疹）、レスキュー治療の使用、睡眠及び活動障害、血管浮腫発生及びその管理が含まれる。
【０１６３】
発疹重症度スコア（ＨＳＳ）
発疹の数によって定義される膨疹（発疹）重症度スコアは、１日２回、患者によってそのｅＤｉａｒｙに０（なし）〜３（激しい／重度）のスケールで記録された（表４を参照されたい）。週間スコア（ＨＳＳ７）は、来診前の最後の７日の平均日常スコアを合計することによって得た。したがって、可能性のある週間スコアの範囲は、０〜２１であった。
【０１６４】
発疹の完全奏効は、ＨＳＳ７＝０と定義される。
【０１６５】
【表１２】
2021523881.tif 000014
【０１６６】
朝又は夜のスコアのいずれかが欠けている場合、その日の欠けていないスコア（朝又は夜）を日ごとのスコアとして使用した。日ごとのスコアの１つ以上が欠けている場合、次の原則を適用して、欠けているデータを処理した。患者が、研究来診前の７日以内に少なくとも４つの欠けていない日ごとのスコアを有していた場合、週間スコアは、その週における利用可能なｅＤｉａｒｙスコアの合計を、欠けていない日ごとのスコアを有する日の数で割り、７を乗じたものとして算出した。事前の７日以内に存在していた欠けていない日ごとのスコアが４つ未満であった場合、その週について週間スコアは、欠損であった。
【０１６７】
痒み重症度スコア（ＩＳＳ）
痒みの重症度は、１日２回、患者によってそのｅＤｉａｒｙに０（なし）〜３（激しい／重度）のスケールで記録された（表５を参照されたい）。週間スコア（ＩＳＳ７）は、来診前の最後の７日の平均日常スコアを合計することによって得る。したがって、可能性のある週間スコアの範囲は、０〜２１であった。部分的に欠けている日誌の入力は、発疹重症度スコアについて記載したのと同じように取り扱った。
【０１６８】
痒みの完全奏効は、ＩＳＳ７＝０と定義される。
【０１６９】
【表１３】
2021523881.tif 000015
【０１７０】
週間蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）
ＵＡＳ７は、ＨＳＳ７スコアとＩＳＳ７スコアとの合計であった。可能性のある週間ＵＡＳ７スコアの範囲は、０〜４２であった。
【０１７１】
ＵＡＳ７の完全奏効は、ＵＡＳ７＝０と定義された。
【０１７２】
睡眠障害スコア
睡眠障害は、ｅＤｉａｒｙにおいて１日１回、朝に患者によって評価された。これは、０〜３のスケールでスコア付けされた（表６を参照されたい）。
【０１７３】
【表１４】
2021523881.tif 000016
【０１７４】
活動障害スコア
活動障害は、ｅＤｉａｒｙにおいて１日１回、夜に０〜３のスケールで患者によって評価された（表７を参照されたい）。日常活動には、仕事、学校、スポーツ、趣味並びに友人及び家族との活動を含めることができる。
【０１７５】
【表１５】
2021523881.tif 000017
【０１７６】
合計３８２人の患者が含まれていた。この研究の主目的は、達成され、リゲリズマブ（ＱＧＥ０３１）は、第１２週での発疹の完全奏効率に関する用量反応関係を示した（ｐ＜０．００１）。第１２週でのＨＳＳ７＝０奏効率は、オマリズマブについての２６％及びＰＢＯについての０％に対して、リゲリズマブ２４、７２及び２４０ｍｇについてそれぞれ３０％、５１％及び４２％であった。これらの奏効は、第２０週まで維持された（オマリズマブについての３４％及びＰＢＯについての９％に対して、リゲリズマブ２４、７２及び２４０ｍｇについてそれぞれ２６％、５１％及び４５％）。早ければ第４週に高いＵＡＳ７＝０及びＤＬＱＩ＝０〜１奏効率が観察され；より多くの患者が無症状（ＵＡＳ７＝０）であり、２０週の治療期間全体を通して、リゲリズマブ７２及び２４０ｍｇでは、オマリズマブに対して生活の質（ＤＬＱＩ＝０〜１）の著しい向上が報告された（表８）。リゲリズマブは、良好な耐容性を示し、安全性プロフィールは、オマリズマブに匹敵していた。
【０１７７】
【表１６】
2021523881.tif 000018
【０１７８】
試験の最初の４〜６週について、７２、１２０又は２４０ｍｇリゲリズマブに対する患者の反応において有意差がなかった（図４）。上に記載したＵＡＳ７完全奏効者及びＤＬＱＩ＝０〜１奏効と同様に、２４ｍｇ用量に対する反応は、より高い３つの用量よりも劣っていたが、プラセボより優れていた。６週後、１２０ｍｇ単回投与の効果は、低下し始め、症状は、対象群の症状に戻った。
【０１７９】
結論
中等症〜重症のＣＳＵを有する患者では、リゲリズマブは、複数の評価項目にわたって明確な用量反応を呈した。オマリズマブ３００ｍｇと比較して、リゲリズマブ２４ｍｇは、それに匹敵することが示され、また７２、１２０及び２４０ｍｇは、前記複数の評価項目にわたってより高い有効性を達成し、且つ匹敵する安全性を示した。
【０１８０】
実施例２：リゲリズマブ小児治験計画：青年の用量設定のシミュレーションに基づく設計を用いる成人のＣＳＵにおける曝露−反応解析
目的：小児の用量を確立する際、成人と比較した場合の青年ＣＳＵ集団における効力の著しい低下、すなわちより高いオマリズマブのＥＣ５０に当然の注意を払った［ＥＭＡ  ２０１４．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＩＩ／００４８  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２．３．４．２  ｐａｇｅ１０  ａｎｄ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２．３．５  ｐａｇｅ１１．ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／ＥＰＡＲ＿−＿Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ＿Ｒｅｐｏｒｔ＿−＿Ｖａｒｉａｔｉｏｎ／ｈｕｍａｎ／０００６０６／ＷＣ５００１６４４５３．ｐｄｆ  ａｃｃｅｓｓｅｄ  １７ｔｈ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１８］。したがって、青年及び成人における等しい濃度のリゲリズマブが成人及び青年集団において等しい有効性をもたらすであろうと仮定することはできない。目的は、青年ＣＳＵ患者についてのＥＣ５０が、異なる用法用量を必要とするために、成人と十分に異なるかどうかを決定するための適切な青年研究を設計することであった。
【０１８１】
方法：第２相研究ＥｕｄｒａＣＴ  ２０１４−００５５５９−１６において、０、２４、７２及び２４０ｍｇ（４週ごと、反復）並びに１２０ｍｇ単回投与のリゲリズマブで治療した成人患者から、リゲリズマブ（ＱＧＥ０３１）濃度及び蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７、日ごとの痒み及び発疹（それぞれ０〜３の範囲）の７日の合計）を収集した。２９５人の患者からの中間データを、重点サンプリングを用いるＮＯＮＭＥＭを使用して、継続的なＵＡＳ７（範囲０〜４２）について、縦断的薬物動態学的−薬力学的モデルを用いて解析した。得られたモデルを確率的シミュレーション−推定と共に使用して、青年と成人との間のＥＣ５０の変化を検出する能力を有する青年（年齢１１〜１７歳（端値を含む））研究を設計した。Ｒ−３．２．３、ＮＯＮＭＥＭ  ７．３．０［Ｂａｕｅｒ  ＲＪ  ＮＯＮＭＥＭ  Ｕｓｅｒｓ  Ｇｕｉｄｅ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ＮＯＮＭＥＭ  ７．３．０．２０１３．Ｉｃｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｈａｎｏｖｅｒ  ＭＤ  ２１０７６，ＵＳＡ］とＰＤｘ−Ｐｏｐ−５．２ソフトウェアとの組み合わせを使用して、分析データセットを作成し、パラメータを推定し、ＮＯＮＭＥＭ実行を制御し、結果を後処理した。
【０１８２】
結果：選択された２コンパートメント薬物動態モデルは、薬物濃度データを十分に示した。重要な曝露パラメータ、クリアランスは、体重８０ｋｇに対して０．８５Ｌ／ｄ（残差の標準誤差、ＲＳＥ、９．１％）であり、対象間変動（ＢＳＶ）の係数は、４９％であった。体重及び慢性蕁麻疹指標（抗ＩｇＥ又は抗ＩｇＥ受容体自己抗体）は、クリアランスに影響を与える主要な共変数と特定され、推定値は、体重について１．０（検出力；３５％  ＲＳＥ）及びＣＵ指標について０．８９（比率；３６％  ＲＳＥ）であった。選択された継続的ＵＡＳ７モデルは、非常に大きい推定されるＢＳＶ（１４０５％）及び５．７２（０．７５％  ＲＳＥ）の急勾配のヒル係数と共に１．１μｇ／ｍＬ（３８％  ＲＳＥ）のＥＣ５０を有していた。視覚的事後予測性能評価は、いくつかの研究選択肢について青年研究設計プロセスを開始するのに十分であるとみなされた。数値的安定性を維持するために、ＥＣ５０に関するＢＳＶは、推定されたものから≦３００％に低下され、影響を調べるために感度分析が含められた。選択された設計により、３つの群：プラセボ、２４及び１２０ｍｇ（４週ごと）（１６週の治療期間及び４０週までの追跡調査を伴う）が指定された。プラセボ患者は、８週後に１２０ｍｇに移行するべきである。
【０１８３】
結論：非常に変動が大きいデータにもかかわらず、曝露−ＵＡＳ７反応モデルは、経時的なプラセボ及びリゲリズマブの用量関連の変化をかなり十分に検出及び示すことができた。確率的シミュレーション−推定は、前向き青年研究では、２４ｍｇ  ｑ４ｗリゲリズマブがより高い１２０ｍｇ  ｑ４ｗ用量と共に使用されるべきであることを示した。２４ｍｇ用量は、これが、期待されるＥＣ５０の領域、すなわちこのパラメータを推定するための感受性の最適点の集中をもたらすために優先された。したがって、無作為化は、不均等であり、２４ｍｇに対して２０人の患者、１２０ｍｇ及びプラセボに対してそれぞれ１０人の患者であった。直接的に治療した患者及びクロスオーバーしたプラセボ患者の両方からの１２０ｍｇ用量は、最大薬物効果の推定を可能にするであろう。全体として、１００通りのシミュレーション−推定に基づくと、この手順により、ＥＣ５０の２倍の増大、すなわち成人と異なる用法用量が考慮されるべきであるものを超える閾値を検出するおよそ８０％の確率が存在することが示された。
【０１８４】
実施例３：リゲリズマブ再治療は、慢性特発性蕁麻疹を有する患者において非常に有効である
方法
第２ｂ相中核試験（ＮＣＴ０２４７７３３２）では、中等症〜重症のＣＳＵ（７日の蕁麻疹活動性スコア［ＵＡＳ７］≧１６）を有する適格の成人患者を、２０週にわたって皮下リゲリズマブ２４、７２若しくは２４０ｍｇ、オマリズマブ３００ｍｇ又はプラセボ（４週ごと（ｑ４ｗ））を受けるように無作為に割り付けた。二重盲検の治療期間後、患者は、２４週の無治療期間に入った。中核研究における最終投与（第３２週）のウォッシュアウト後、疾患活動性（ＵＡＳ７≧１２）のエビデンスを有する患者は、非盲検の単一群（リゲリズマブ２４０ｍｇ  ｑ４ｗ）延長研究に入るのに適格であった。再治療後の反応を、ＵＡＳ７を用いて評価し、延長研究に入った患者についての中核研究からの結果を示す。
【０１８５】
結果
全体として、患者の７０．６％（２２６／３２０）が延長研究に入った。中核研究中に受けた用量にかかわらず、リゲリズマブ２４０ｍｇ（ｑ４ｗ）での１２週の再治療後、有効性の持続（完全奏効者率［ＵＡＳ７＝０を達成する患者の割合］及びＵＡＳ７のベースラインからの変化）が見られた（表９を参照されたい）。ＨＳＳ７＝０及びＩＳＳ７＝０の完全奏効者率並びにＨＳＳ７及びＩＳＳ７のベースラインからの平均変化についても同様の傾向が認められた。
【０１８６】
【表１７】
2021523881.tif 000019
【０１８７】
結論
リゲリズマブ再治療は、最初のリゲリズマブ治療から恩恵を受け、且つ治療中断後に再発した、慢性特発性蕁麻疹を有する患者において非常に有効である。
【０１８８】
実施例４：リゲリズマブは、発疹、痒み及び血管浮腫の慢性特発性蕁麻疹症状のコントロールの持続を達成する：１年の治療結果
背景
リゲリズマブは、第２ｂ相中核（ＮＣＴ０２４７７３３２）において、第２０週（第１６週の最終治療）まで、Ｈ１−抗ヒスタミン薬（単独）を用いた又はＨ２−抗ヒスタミン薬及び／又はロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせた、コントロール不十分の慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する患者におけるオマリズマブ及びプラセボに対する発疹、痒み及び血管浮腫の症状のより大きいコントロールを達成した。ここで、本発明者らは、中核研究を完了し、且つ活動性疾患（７日の蕁麻疹活動性スコア［ＵＡＳ７］≧１２）を呈する患者における、非盲検の単一群延長研究（ＮＣＴ０２６４９２１８）におけるリゲリズマブ２４０ｍｇ（最大１年）の有効性及び安全性を報告する。
【０１８９】
方法
中核研究における最終投与のウォッシュアウト及び疾患活動性の証明後、延長研究に入る患者は、４週ごとに（ｑ４ｗ）、５２週間、リゲリズマブ２４０ｍｇを受け；４８週の追跡調査中、さらなるモニタリングが継続している。疾患活動性は、ＵＡＳ７で評価した。血管浮腫発生は、ベースライン来診（すなわち延長研究におけるリゲリズマブの第１の投与前の来診）の７日前に開始する蕁麻疹患者日誌において患者によって記録された。他のすべての来診では、これは、事前の７日間にわたって報告された。
【０１９０】
結果
中核研究集団から患者の７０．６％（２２６人／３２０人）が延長研究に入り、８８．９％（２０１人／２２６人）が１年の非盲検治療を完了した。リゲリズマブの最初の投与（第４週）後、３５．４％の患者において、完全な症状コントロール（ＵＡＳ＝０）が達成された。完全奏効は、持続され、５０％を超える患者は、第５２週の最後にＵＡＳ７＝０を達成した。１年の治療期間全体を通して、累積的に、７５．８％の患者（９５％信頼区間［６９．９％、８１．３％］）は、カプラン−マイヤー法に基づいて第５２週の最後までに少なくとも１回、完全な症状コントロールを経験した。血管浮腫は、延長期におけるベースライン時に３３．２％の患者によって報告され；これは、第４週に１０．８％に低下した。血管浮腫を報告した患者の割合の向上は、第５２週まで続き、この時点で９３．０％の患者に血管浮腫が見られなかった。延長研究における１年の治療中、新たな又は予想外の安全性シグナルは、認められなかった。
【０１９１】
結論
Ｈ１−抗ヒスタミン薬を含む標準治療ではコントロール不十分であったＣＳＵを有する患者において、５２週間のリゲリズマブ２４０ｍｇ（ｑ４ｗ）治療を用いて、発疹及び痒み（ＵＡＳ７＝０）並びに血管浮腫の、早期に開始する高い割合の完全なコントロールが達成及び持続された。
【０１９２】
配列表
【化１】
2021523881.tif 000020
【化２】
2021523881.tif 000021
【化３】
2021523881.tif 000022
【化４】
2021523881.tif 000023
【化５】
2021523881.tif 000024
【化６】
2021523881.tif 000025
【化７】
2021523881.tif 000026
【化８】
2021523881.tif 000027
【化９】
2021523881.tif 000028
【図１】
2021523881.tif 000029
【図２】
2021523881.tif 000030
【図３】
2021523881.tif 000031
【図４】
2021523881.tif 000032
【配列表】
2021523881000001.app
【国際調査報告】
2021523881.tif 000033
2021523881.tif 000034
2021523881.tif 000035
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