(57)【要約】グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを使用する方法が、概して本明細書中に開示される。特定の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってGLP1Rアゴニストを投与することを含む、II型糖尿病を治療する方法を提供する。特定の他の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってGLP1Rアゴニストを投与することを含む、肥満を治療する方法を提供する。特定の他の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってGLP1Rアゴニストを投与することを含む、糖化ヘモグロビンを低下させる（例えば、HbA1cを低下させる）方法を提供する。例えば、医薬品として使用するためのGLP1Rアゴニストを含有する組成物およびそれらの製造もまた、本明細書中に開示される。
2021523877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを1日0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mgの間で投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記メトホルミンを同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記メトホルミンを同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるHbA1cレベルを低下させることを含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
前記糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるHbA1cレベルを、少なくとも0．3％の絶対量、少なくとも0．5％の絶対量、少なくとも0．7％の絶対量、少なくとも0．9％の絶対量、または少なくとも1．0％の絶対量だけ低下させることを含み、ここで、HbA1cレベルは、全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（NGSP）プロトコールに従って百分率として測定される、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
II型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
体重を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを1日0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mgの間で投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
血糖制御を改善する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
空腹時血漿グルコース（FPG）を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを1日0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mgの間で投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
収縮期血圧を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項46に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを使用する方法が、概して本明細書中に開示される。特定の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってGLP1Rアゴニストを投与することを含む、II型糖尿病を治療（処置）する方法を提供する。特定の他の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってGLP1Rアゴニストを投与することを含む、肥満を治療する方法を提供する。特定の他の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってGLP1Rアゴニストを投与することを含む、糖化ヘモグロビンを低下させる（例えば、HbA1cを低下させる）方法を提供する。例えば、医薬品として使用するためのGLP1Rアゴニストを含有する組成物およびそれらの製造もまた、本明細書中に開示される。
【背景技術】
【０００２】
真性II型糖尿病（II型糖尿病）は、血糖値の上昇、インスリン抵抗性、インスリン分泌障害、および高血糖を含むがこれらに限定されない多くの症状を特徴とする慢性代謝性疾患である。II型糖尿病に伴う症状は、徐々に進行性に現れる傾向があり、病気が進行するにつれて悪化し、数も増えていく。治療がうまくいかないと、II型糖尿病はやがて心臓病、脳卒中、失明（糖尿病性網膜症による）、腎不全、四肢への血中環流不良（足や足指などの四肢を切断する必要が生じ、もはや十分な環流が得られなくなる）につながる。肥満などのII型糖尿病とその関連疾患は、世界中で公衆衛生上の大きな問題となっている。
【０００３】
II型糖尿病の原因は本質的に多因子性である。しかし、肥満は身体活動の不足と相まって、主要な寄与因子である。遺伝的要因もまた、II型糖尿病を発症する可能性を高める可能性がある。治療レジメンは様々である。多くの場合、II型糖尿病は体重を正常に保ち、定期的に運動し、適切に食べることで管理される。しかし、このような手段は生活様式の変化を伴うため、患者がコンプライアンスに抵抗する可能性があるため、このような手段はしばしば不十分である。そのため、メトホルミンなどの糖尿病治療薬がしばしば処方される。しかし、メトホルミン療法は臨床的に意味のある方法で疾患の進行に影響を及ぼさないことが多い。
【０００４】
様々な第二線の糖尿病治療薬も使用される。グルカゴン様ペプチド1（GLP1）アナログおよびグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストは、糖尿病の治療において特に有望であることが示されている治療のクラスである。米国特許第7，727，983号および米国特許第8，383，644号に開示されているような非ペプチドGLP1Rアゴニストも発見されている。蛋白質ベースの治療は一般に静脈注射によって行われ、これは患者にある程度の不便さと不快感を引き起こす。経口投与のためのいくつかの蛋白質ベースの治療法が開発されている。いくつかの例において、経口投与は、より望ましい代替であり得る。また、このクラスのいくつかの化合物は、経口投与に従い得るが、経口送達のための有効なレジメンは、依然として開発中である。
【０００５】
従って、GLP1Rアゴニストの経口送達のための効果的な投与レジメンを開発する継続的な必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、概して、II型糖尿病および関連する条件、例えば、グリコヘモグロビンレベルの上昇、肥満、および血糖制御の欠如を治療する方法を提供する。ある種のGLP1Rアゴニストは、インビボで投与された場合、非直鎖状用量依存的活性を示し、そこでは、最大有効性点に達した後、増加された用量は、減少する有効性を示すことが驚くべきことに発見された。したがって、ある点では、予想よりも低い用量を使用することによって、化合物の効力を改善することができることが発見された。これはまた、特定の対象において副作用の可能性を低下させるという付随的な利益も有していた。
【０００７】
第1の態様において、本発明は、対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【０００８】
第2の態様において、本発明は、II型糖尿病を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【０００９】
第3の態様において、本発明は、体重を減少させる方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを1日0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mgの間で投与することを含む。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１０】
第4の態様において、本発明は、肥満を治療する手法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１１】
第5の態様において、本発明は、血糖制御を改善する方法を提供し、該方法は、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日のグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１２】
第6の態様において、本発明は、対象における上昇した糖化ヘモグロビンレベルを低下させる際に使用するためのグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを提供し、ここで、GLP1Rアゴニストは、0．1〜5．0mg／kgまたは10mg〜500mg／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１３】
第7の態様において、本発明は、II型糖尿病を治療する際に使用するためのグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを提供し、ここで、GLP1Rアゴニストは、0．1〜5．0mg／kgまたは10mg〜500mg／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１４】
第8の態様において、本発明は、肥満を治療する際に使用するためのグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを提供し、ここで、GLP1Rアゴニストは、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１５】
第9の態様において、本発明は、体重を低下させる際に使用するためのグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを提供し、ここで、GLP1Rアゴニストは、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１６】
第10の態様において、本発明は、血糖制御を改善する際に使用するためのグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを提供し、ここで、GLP1Rアゴニストは、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１７】
第11の態様において、本発明は、対象における高レベルの糖化ヘモグロビンを低下させるための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日の量で対象に投与されるように調製される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１８】
第12の態様において、本発明は、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日の量で対象に投与されるように調製される、II型糖尿病を治療するための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００１９】
第13の態様において、本発明は、肥満を治療するための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、0．1〜5．0mg／kgまたは10mg〜500mg／日の量で対象に投与されるように調製される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００２０】
第14の態様において、本発明は、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日の量で対象に投与されるように調製される、上昇した体重を低下させるための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００２１】
第15の態様において、本発明は、血糖制御を改善するための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日の量で対象に投与されるように調製される。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、GLP1Rアゴニストは経口投与される。
【００２２】
他の態様および実施形態は、先の図面、詳細な説明、および特許請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】データポイントは、12週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターのHbA1c（％）の用量（mg/kg）で表す（プラセボ=X、1日1回150mg（QPM）=・）。
【図２】データポイントは、12週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターのHbA1c（％）の用量（mg/kg）で表す（プラセボ=X、1日2回150mg（BID）=・）。
【図３】データポイントは、12週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターの空腹時血漿グルコース（mg/dL）の用量（mg/kg）で表す（プラセボ=X、1日1回150mg（QPM）=・）。
【図４】データポイントは、12週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターの空腹時血漿グルコース（mg/dL）の用量（mg/kg）で表す（プラセボ=X、1日2回150mg（BID）=・）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の説明は、本明細書に開示される本発明の様々な態様および実施形態を列挙する。具体的な実施形態は、本発明の範囲を定義することを意図していない。むしろ、実施形態は、特許請求される発明の範囲内に含まれる種々の組成および方法の非限定的な例を提供する。この説明は、当業者の観点から読まれるべきである。したがって、当業者に周知の情報は必ずしも含まれない。
【００２５】
定義
以下の用語および語句は、本明細書中で特に断らない限り、以下に示される意味を有する。本開示は、本明細書で明確に定義されていない他の用語および語句を使用することができる。かかる他の用語および語句は、当業者に対する本開示の文脈においてそれらが有するであろう意味を有するものとする。いくつかの例では、用語または語句は、単数または複数で定義され得る。そのような場合、単数形の任意の用語は、反対のことが明示的に示されない限り、その複数の対応物を含むことができ、その逆もまた同様であることが理解される。
【００２６】
本明細書で使用されるように、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「前記（the）」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む（例えば、「置換基」への言及は、単一の置換基、ならびに2つ以上の置換基などを包含する）。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「例えば（for example）」、「例えば（for instance）」、「〜のような（such as）」、または「含む」は、より全般的な対象事項をさらに明確にする例を導入することを意味する。特に明示的に示されない限り、このような実施例は、本開示において例示される実施形態を理解するための助剤としてのみ提供され、いかなる様式においても限定することを意味しない。また、これらの語句は、開示された実施形態に対するいかなる種類の好みも示さない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「投与する」または「投与」とは、化合物または組成物を対象に導入するように導入することを意味する。この用語は、任意の特定の送達モードに限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、大槽内送達（intracisternal delivery）、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および直腸送達を含み得る。さらに、送達の様式に依存して、投与は、例えば、医療専門家（例えば、医師、看護師など）、薬剤師、または対象（例えば、自己投与）を含む種々の個体によって実施され得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」とは、病気、障害、もしくは状態の進行の遅延、病気、障害、もしくは状態の制御、病気、障害、もしくは状態の一つまたは複数の特徴的な症状の緩和、または病気、障害、もしくは状態、およびその特徴的な症状の性質に応じて、病気、障害、もしくは状態、もしくはその特徴的な症状の再発を遅らせることの一つまたは複数を指すことができる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、およびチンパンジー、ゴリラ、およびアカゲザルなどの霊長類などの任意の哺乳動物を指すが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「対象」は、ヒトである。いくつかのそのような実施形態では、「対象」は、疾病、障害、または状態に特徴的な1つ以上の条件を示すヒトである。用語「対象」は、病院、診療所、または調査施設に関して（例えば、入院患者、研究参加者などとして）特定の状態を有することを必要としない。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「医薬組成物」は、哺乳動物宿主に、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入噴霧によって、または直腸に、従来の非毒性担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルなどを含むユニット投薬配合組成で投与され得る組成物を示すために使用され、本明細書中で使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、大槽内注射、または注入技術を含む。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩類」は、一般に、遊離塩基類を好適な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を好適な有機もしくは無機塩基類と反応させることによって調製される化合物の塩類を指す。代表的な塩類としては、以下の塩類が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリコリルサリナート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムケート（mucate）、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（embonate）、パルミチン酸塩、パントテン酸、リン酸/二リン酸、ポリガラクツロン酸、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩。酸性置換基（例えば、−COOH）が存在する場合、剤形として使用するためのアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などが形成され得る。アミノ基またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩類を形成することができる。特定の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、塩酸塩類である。他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「質量当量」は、化合物の薬学的に許容される塩に関して使用される場合、同じモル量の化合物を提供するために必要とされる化合物の塩類形態の当量質量をいい、例えば、フレーズ「3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸の100mg、またはその塩酸塩の質量当量」は、フレーズの第2の部分において、100mgの3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸と同じモル量の3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸を提供するために必要とされる3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩の量をいう。ここで、3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸の分子量は117．15g／molであり、3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩の分子量は153．61g／molである。したがって、3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸100mgに対する3−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩の質量当量量は131．12mgである。同じ分析が、mg／kgなどの単位を使用する場合に適用される。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「mg／kg」という単位語は、対象の質量（kgで測定）当たりの対象に投与される化合物の質量（mgで測定）を指し、例えば、「1．0mg／kgを対象に毎日投与する」とは、170kgの質量を有する対象に170mgを毎日投与することを指す。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「混合する」、「混合された」、「混合物」とは、広義には、2種以上の組成物を組み合わせたものをいう。2種以上の組成物が同じ物理的な状態である必要はない。したがって、固体を液体と「混合」して、スラリー液、懸濁液、溶剤を形成することができる。さらに、これらの用語は、組成物の均質性や均一性を必要としない。このような「混合物」は、均質でも不均質でもよいし、均一でも不均一でもよい。さらに、これらの用語は、混合を実施するために、工業混合機のような任意の特定の装置の使用を必要としない。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「任意に」は、後述するイベントが発生しても発生しなくてもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、任意のイベントは発生しない。いくつかの他の実施形態では、任意のイベントは、1回または複数回発生する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「含む（comprise）」または「含む（comprises）」または「含んでいる」または「〜を含む」とは、オープンなグループを意味し、グループが明示的に列挙されたものに加えて追加のメンバーを含むことができることを意味する。例えば、「Aを含む」という語句は、Aが存在しなければならないことを意味するが、他のメンバーも存在することができることを意味する。用語「含む」、「有する」および「〜で構成される」およびそれらの文法的変形は、同じ意味を有する。対照的に、「からなる（consisit）」または「からなる（consisits）」または「〜からなっている」とは、クローズドであるグループを意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「または」は、その最も広い合理的な解釈が与えられるべきであり、いずれかまたは構造に限定されるべきではなく、したがって、「AまたはBを含む」という語句は、Aが存在してBが存在ないこと、またはBが存在してもAが存在しないこと、またはAおよびBが両方存在することを意味する。さらに、例えば、Aが複数の部材、例えば、A1とA2を持つことができるクラスを定義する場合、そのクラスの1つ以上の部材が同時に存在することができる。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト」または「GLP1Rアゴニスト」という用語は、所与のin vivoまたはin vitro濃度で、グルカゴン様ペプチド1受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして機能する化合物であるが、ある種の他の濃度でグルカゴン様ペプチド1受容体の二次（より弱い）アンタゴニストを示し得る。いくつかの場合において、GLP1Rアゴニストまたはアゴニストは、「タンパク質ベース」または「非タンパク質」と称され得る。本明細書中で使用される場合、「ペプチドベース」という用語は、アミド結合によって連結された6つ以上のα−アミノ酸の1つ以上の鎖を含み、アミノ酸の1つ以上の鎖が化合物の質量の少なくとも40質量％を構成する化合物を指す。本明細書のこの文脈で使用されるように、「非ペプチド」または「非タンパク質」という用語は、その質量の40％以下が、アミド結合によって接続された6つ以上のα-アミノ酸の1つ以上の鎖によって構成されている化合物を指す。いくつかの実施形態では、非タンパク質GLP1Rアゴニストは、2000Da以下の分子量、または1500Da以下の分子量、または1200Da以下の分子量を有する。
【００４０】
他の用語は、このサブセクションに含まれていなくても、本明細書の他の部分で定義される。
GLP1Rアゴニスト用の投与レジメン
【００４１】
前述の態様の1つ以上において、本発明は、GLP1Rアゴニストの非タンパク質GLP1Rアゴニストを、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。概して、このような方法は、それを必要とする対象に、GLP1Rアゴニスト0．1〜3．0mg／kgまたは1日10〜500mgを投与することを含む。いくつかの態様および実施形態では、GLP1Rアゴニストは、GLP1Rアゴニストである。
任意の適切なGLP1Rアゴニストまたはアゴニストを使用することができる。適切な非限定的な例としては、米国特許第7，727，983号（実施例86など）および米国特許第8，383，644号（実施例179など）に列挙される化合物が挙げられる。
【００４２】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかのさらなるそのような実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である。いくつかの他のこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である。いくつかの他のこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストは、上記のいずれかの組み合わせである。
【００４３】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル基−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかのこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である。いくつかの他のそのような実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である。いくつかの他のそのような実施形態では、GLP1Rアゴニストは、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩類（1：1）である。いくつかの他のこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストは、上記のいずれかの組み合わせである。
【００４４】
投与は、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、大槽内送達、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および直腸送達を含むが、これらに限定されない、任意の適切な送達手段によって実施されてもよい。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、投与することは、GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む。適切な経口剤形は、以下にさらに詳細に記載される。
【００４５】
開示された方法は、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、およびチンパンジー、ゴリラ、およびアカゲザルなどの霊長類を含む任意の適当な対象で実施され得る。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、対象はヒトである。本明細書中に開示される方法において、本対象は、GLP1Rアゴニストの投与を必要とする対象である。必要性の性質は、治療目標に依存する。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、その血中の高レベルの糖化ヘモグロビン、例えば、その血中の高レベルのHbA1cを示す。いくつかのこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストの投与は、対象のHbA1c量を低下させるために行われる。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、対象は、II型糖尿病と一致する1つ以上の症状を示す。いくつかのこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストの投与は、II型糖尿病またはI型糖尿病を治療するために実施される（それに関連する1つ以上の症状を治療することを含む）。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、対象は、体重増加、またはいくつかの場合には肥満を有する。いくつかのこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストの投与は、体重を減少させるため、肥満を治療するため（それに関連する症状の1つ以上を治療することを含む）、または胃排出を遅延させるために実施される。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、対象は、血糖制御不良と一致する1つ以上の症状を示す。いくつかのこのような実施形態では、GLP1Rアゴニストの投与は、血糖制御を改善するために実施される（それに関連する症状の1つ以上を治療することを含む）。
【００４６】
上記のように、該方法は、GLP1Rアゴニスト0．1〜5．0mg／kgを毎日投与することを含む。これらの量は、一日を通して任意の適切なレジメンで投与することができる。いくつかの実施形態では、投与することは、GLP1Rアゴニストを1日に1回以上、例えば1日に1回、1日に2回、1日に3回など投与することを含む。いくつかのさらなるそのような実施形態では、投与することは、GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む。投与は、食物の有無にかかわらず行うことができる。投与することが、GLP1Rアゴニストを1日1回以上投与することを含むいくつかの実施形態では、1回以上のうちの少なくとも1回は、食物と一緒である。いくつかのそのような実施形態では、投与することは、GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む。いくつかの実施形態では、2つ以上の1日用量は、等量のGLP1Rアゴニストを含む。他の実施形態では、該方法は、0．1〜5．0mg／kgのGLP1Rアゴニストを、1日おきに、または3日おきに、または4日おきに、または5日おきに、または6日おきに投与することを含む。
【００４７】
本明細書中に開示される方法の期間は、処理の目標に依存して、任意の適切な期間にわたって実施され得る。II型糖尿病またはI型糖尿病およびその関連障害は慢性状態であるので、投与は、いくつかの実施形態では、数年以上の間など、無期限に実施されてもよい。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、投与することは、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、GLP1Rアゴニストを投与することを含む。
【００４８】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、GLP1Rアゴニストと組み合わせて、1つ以上の他の抗糖尿病薬と同時投与され得る。この文脈において、「併用投与」及び「〜と組み合わせて」という用語は、必ずしも糖尿病用薬がGLP1Rアゴニストと同じスケジュールで投与されることを意味するものではなく、結局のところ、いくつかの場合、これらの薬剤は1日1回又は週1回の投与でよい場合もあることから、この文脈において、「併用投与」及び「〜と組み合わせて」という用語は、GLP1Rアゴニストの投与時に、1種以上の糖尿病用薬が対象の血中濃度がゼロでないように薬剤を投与することを意味する。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストおよび1つ以上の抗糖尿病剤は、経口投与のためのタブレットまたはカプセルなどの同じ剤形に製剤化される。
【００４９】
任意の適切な抗糖尿病剤を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、1つ以上の抗糖尿病薬は、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される。いくつかのそのような実施形態では、1つ以上の抗糖尿病薬はメトホルミンである。
【００５０】
メトホルミンがGLP1Rアゴニストと併用して投与されている実施形態では、同時投与は、メトホルミンの1日1mgから30mgの対象への経口同時投与、または、メトホルミンの1日1mgから2，500mgの対象への経口同時投与を含む。この同時投与は、任意の適切な用量で行うことができる。いくつかの実施形態では、同時投与は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回以上メトホルミンを同時投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、同時投与は、1日2回、メトホルミンを同時投与することを含む。このようないくつかのさらなる実施形態では、同時投与は、メトホルミンを1日2回、食物と同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、2回以上の1日用量は、等量のメトホルミンを含有する。
【００５１】
上記のように、特定の態様および実施形態では、GLP1Rアゴニストを投与することは、それを必要とする対象に、0．1〜5．0mg／kg／日を投与することを含む。
【００５２】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、GLP1Rアゴニストを投与することは、GLP1Rアゴニスト（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせを、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日を、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態では、これらの範囲のGLP1Rアゴニストは、1日おき、または3日おき、または4日おき、または5日おき、または6日おきに投与される。
【００５３】
いくつかの他のそのような実施形態では、GLP1Rアゴニストが（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである場合、GLP1Rアゴニストを投与することは、GLP1Rアゴニストの、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日を必要とするヒト対象に投与することを含む。他の実施形態では、これらの量のGLP1Rアゴニストは、1日おきに、または3日おきに、または4日おきに、または5日おきに、または6日おきに投与される。
【００５４】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、GLP1Rアゴニスト（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せを、1．0〜5．0mg／kg／日、または1．1〜4．9mg／kg／日、または1．2〜4．8mg／kg／日、または1．3〜4．7mg／kg／日、または1．4m〜4．6mg／kg／日、または1．5〜4．5mg／kg／日、または2．0〜4．5mg／kg／日、または2．1〜4．5mg／kg／日、または2．2〜4．5mg／kg／日、または2．3〜4．5mg／kg／日、または2．8〜4．5mg／kg／日、または2．8〜4．1mg／kg／日、または2．8〜4．0mg／kg／日のGLP1R作動薬の量で、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態では、これらの範囲のGLP1Rアゴニストは、1日おき、または3日おき、または4日おき、または5日おき、または6日おきに投与される。
【００５５】
GLP1Rアゴニストが（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せであるいくつかの他の実施形態では、GLP1Rアゴニストを投与することは、それを必要とするヒト対象に、1日あたり25〜450mg、または1日あたり50〜425mg、または1日あたり50〜400mg、または毎日200〜400mg、または1日あたり250〜450mg、または1日あたり250〜350mg、または1日あたり50〜350mg、または1日あたり50〜300mg、または1日あたり100〜300mgを投与することを含む。他の実施形態では、これらの量のGLP1Rアゴニストは、1日おきに、または3日おきに、または4日おきに、または5日おきに、または6日おきに投与される。
【００５６】
上記のように、特定の態様および実施形態では、メトホルミンの投与は、それを必要とする対象に、1日1〜30mg／kgを同時投与することを含む。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、メトホルミン同時投与は、それを必要とする対象に、メトホルミンの1日1〜25mg／kg、または1日1〜20mg／kg、または1日1〜18mg／kg、または1日1〜16mg／kg、または1日3〜25mg／kg、または1日3〜20mg／kg、または1日3〜18mg／kg、または1日3〜16mg／kg、または1日5〜25mg／kg、または1日5〜20mg／kg、または1日5〜18mg／kg、または1日5〜16mg／kgを投与することを含む。いくつかの他のこのような実施形態では、メトホルミン同時投与は、それを必要とするヒト対象に、メトホルミン100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日を同時投与することを含む。
糖化ヘモグロビンを低下させるための使用
【００５７】
上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法である。いくつかのさらなるそのような実施形態では、糖化ヘモグロビン量（レベル）を低下させることは、対象におけるHbA1c量を低下させることを含む。例えば、いくつかの実施形態では、糖化ヘモグロビンレベルを低下させることは、対象におけるHbA1cレベルを、少なくとも0．3％の絶対量、少なくとも0．5％の絶対量、少なくとも0．7％の絶対量、少なくとも0．9％の絶対量、または少なくとも1．0％の絶対量だけ低下させることを含み、ここで、HbA1cレベルは、全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（NGSP）プロトコールに従って百分率として測定される。
【００５８】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかによる、対象における上昇した糖化ヘモグロビンレベルを低下させる際に使用するためのGLP1Rアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、対象における糖化ヘモグロビンの上昇した量を低下させるための医薬品の製造におけるGLP1Rアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上に記載された方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
II型糖尿病の治療のための使用
【００５９】
上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、II型糖尿病を治療する方法である。
【００６０】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従ってII型糖尿病を治療する際に使用するためのGLP1Rアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、II型糖尿病を治療するための医薬品の製造におけるGLP1Rアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上記の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
肥満の治療、体重の減少、または胃排出の遅延のための使用
【００６１】
上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、肥満を治療する方法、または体重もしくは体質量を減少させる方法、または胃排出を遅延させる方法である。
【００６２】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、肥満を治療するか、または体重もしくは体質量を減少させるか、または上記の実施形態のいずれかに従って胃排出を遅延させる際に使用するためのGLP1Rアゴニストを提供する。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本発明は、肥満を治療するための、または体重もしくは体質量を減少させるための、または胃排出を遅延させるための、上記の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される、薬剤の製造におけるGLP1Rアゴニストの使用を提供する。
血糖制御改善のための使用
【００６３】
上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、血糖制御を改善する方法である。
【００６４】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って血糖制御を改善する際に使用するためのGLP1Rアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、血糖制御を改善するための医薬品の製造におけるGLP1Rアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上記の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
空腹時血糖値を下げるための使用
【００６５】
上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、空腹時血漿ブドウ糖（FPG）を、例えば、それを必要とする対象、例えば、上昇したFPGを有する対象に低下させる方法である。
【００６６】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従ってFPGを低下させる際に使用するためのGLP1Rアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、FPGを低下させるための医薬品の製造におけるGLP1Rアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上記の手法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
収縮期血圧を低下させるための使用
【００６７】
上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、収縮期血圧を、例えば、それを必要とする対象（例えば、収縮期血圧の上昇した対象）に低下させる方法である。
【００６８】
前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って収縮期血圧を低下させる際に使用するためのGLP1Rアゴニストを提供する。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本発明は、収縮期血圧を低下させるための医薬品の製造におけるGLP1Rアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上述の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
医薬組成物の剤形
【００６９】
GLP1Rアゴニストは、任意の適切な医薬組成物に製剤化することができる。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的組成物」は、薬学的に活性な成分（例えば、GLP1Rアゴニスト）および薬学的に許容される担体を含有する組成物（例えば、顆粒化紛体または液体）を指す。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能」は、投与される量において、概して生物学的に望ましくないものではない物質を指す。いくつかの実施形態では、GLP1Rアゴニストは、いずれかの同時投与される抗糖尿病剤（メトホルミンなど）からの別個の医薬組成物に含まれ、その各々はまた、薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、GLP1Rアゴニストは、薬学的に許容可能な担体も含む、1つ以上の同時投与される抗糖尿病薬（メトホルミンなど）と同じ医薬組成物に含まれる。
【００７０】
本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル、タブレット、小袋などのような別個の単位（すなわち、剤形）として経口投与のための形態で包装することができる。経口投与を意図した形態の固体組成物の調製は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するための、上に列挙した群からの薬学的に許容される追加の成分の選択を含む、当業者の能力の範囲内である。このような医薬組成物は、医薬配合組成分野で公知の方法によって調製され得る（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990）を参照のこと）。
実施形態
【００７１】
上記で説明された様々な態様および実施形態に加えて、またはそれらのさらなる例示において、本開示は、以下の実施形態で説明されるような方法、使用などを提供する。
【００７２】
（第1実施形態）対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを1日0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mgの間で投与することを含む方法。
【００７３】
（第2実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態1の方法。
【００７４】
（第3実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、実施形態2の方法。
【００７５】
（第4実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、実施形態2の方法。
【００７６】
（第5実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、実施形態2の方法。
【００７７】
（第6実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態1の方法。
【００７８】
（第7実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、実施形態6の方法。
【００７９】
（第8実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、実施形態6の方法。
【００８０】
（第9実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、実施形態6の方法。
【００８１】
（第10実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、実施形態1から9のいずれか1つの方法。
【００８２】
（第11実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、実施形態1から10のいずれか1つの方法。
【００８３】
（第12実施形態）前記対象がヒトである、実施形態1から11のいずれか1つの方法。
【００８４】
（第13実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、実施形態1から12のいずれか1つの方法。
【００８５】
（第14実施形態）前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、実施形態13の方法。
【００８６】
（第15実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、実施形態13の方法。
【００８７】
（第16実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、実施形態15の方法。
【００８８】
（第17実施形態）前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態1〜16のいずれか1つの方法。
【００８９】
（第18実施形態）前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
【００９０】
（第19実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態18の方法。
【００９１】
（第20実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態19の方法。
【００９２】
（第21実施形態）前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態20の方法。
【００９３】
（第22実施形態）前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態21の方法。
【００９４】
（第23実施形態）前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態22の方法。
【００９５】
（第24実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、実施形態23の方法。
【００９６】
（第25実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日を投与することを含む、実施形態1〜24のいずれか1つの方法。
【００９７】
（第26実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態1〜25のいずれか1つの方法。
【００９８】
（第27実施形態）メトホルミンを同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に同時投与することを含む、実施形態1〜26のいずれか1つの方法。
【００９９】
（第28実施形態）メトホルミンを同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態1〜27のいずれか1つの方法。
【０１００】
（第29実施形態）糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるHbA1cレベルを低下させることを含む、実施形態1〜28のいずれか1つの方法。
【０１０１】
（第30実施形態）糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるHbA1cレベルを、少なくとも0．3％の絶対量、少なくとも0．5％の絶対量、少なくとも0．7％の絶対量、少なくとも0．9％の絶対量、または少なくとも1．0％の絶対量だけ低下させることを含み、ここで、HbA1cレベルは、全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（NGSP）プロトコールに従って百分率として測定される、実施形態29の方法。
【０１０２】
（第31実施形態）II型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜5．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む方法。
【０１０３】
（第32実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態31の方法。
【０１０４】
（第33実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、実施形態32の方法。
【０１０５】
（第34実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、実施形態32の方法。
【０１０６】
（第35実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、実施形態32の方法。
【０１０７】
（第36実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態31の方法。
【０１０８】
（第37実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、実施形態36の方法。
【０１０９】
（第38実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、実施形態36の方法。
【０１１０】
（第39実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、実施形態36の方法。
【０１１１】
（第40実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、実施形態31〜39のいずれか1つの方法。
【０１１２】
（第41実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、実施形態31〜40のいずれか1つの方法。
【０１１３】
（第42実施形態）前記対象がヒトである、実施形態31〜41のいずれか1つの方法。
【０１１４】
（第43実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、実施形態31〜42のいずれか1つの方法。
【０１１５】
（第44実施形態）前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、実施形態43の方法。
【０１１６】
（第45実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、実施形態43の方法。
【０１１７】
（第46実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、実施形態45の方法。
【０１１８】
（第47実施形態）前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態31〜46のいずれか1つの方法。
【０１１９】
（第48実施形態）前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態31〜47のいずれか1つの方法。
【０１２０】
（第49実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態48の方法。
【０１２１】
（第50実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態49の方法。
【０１２２】
（第51実施形態）前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態50の方法。
【０１２３】
（第52実施形態）前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態51の方法。
【０１２４】
（第53実施形態）前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態52の方法。
【０１２５】
（第54実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、実施形態53の方法。
【０１２６】
（第55実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態31〜54のいずれか1つの方法。
【０１２７】
（第56実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態31〜55のいずれか1つの方法。
【０１２８】
（第57実施形態）メトホルミン同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態31〜56のいずれか1つの方法。
【０１２９】
（第58実施形態）メトホルミン同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に投与することを含む、実施形態31〜57のいずれか1つの方法。
【０１３０】
（第59実施形態）体重を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを1日0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mgの間で投与することを含む、方法。
【０１３１】
（第60実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態59の方法。
【０１３２】
（第61実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、実施形態60の方法。
【０１３３】
（第62実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、実施形態60の方法。
【０１３４】
（第63実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、実施形態60の方法。
【０１３５】
（第64実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態59の方法。
【０１３６】
（第65実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、実施形態64の方法。
【０１３７】
（第66実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、実施形態64の方法。
【０１３８】
（第67実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、実施形態64の方法。
【０１３９】
（第68実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、実施形態59〜67のいずれか1つの方法。
【０１４０】
（第69実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、実施形態59〜68のいずれか1つの方法。
【０１４１】
（第70実施形態）前記対象がヒトである、実施形態59〜69のいずれか1つの方法。
【０１４２】
（第71実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、実施形態59〜70のいずれか1つの方法。
【０１４３】
（第72実施形態）前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、実施形態71の方法。
【０１４４】
（第73実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、実施形態71の方法。
【０１４５】
（第74実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、実施形態73の方法。
【０１４６】
（第75実施形態）前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態59〜74のいずれか1つに記載の方法。
【０１４７】
（第76実施形態）前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態59〜75のいずれか1つの方法。
【０１４８】
（第77実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態76の方法。
【０１４９】
（第78実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである実施形態77の方法。
【０１５０】
（第79実施形態）前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態78の方法。
【０１５１】
（第80実施形態）前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態79の方法。
【０１５２】
（第81実施形態）前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態80の方法。
【０１５３】
（第82実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、実施形態81の方法。
【０１５４】
（第83実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態59〜82のいずれか1つの方法。
【０１５５】
（第84実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態59〜83のいずれか1つの方法。
【０１５６】
（第85実施形態）メトホルミン同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態59〜84のいずれか1つの方法。
【０１５７】
（第86実施形態）メトホルミン同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態59〜85のいずれか1つの方法。
【０１５８】
（第87実施形態）肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む、方法。
【０１５９】
（第88実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態87の方法。
【０１６０】
（第89実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、実施形態88の方法。
【０１６１】
（第90実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、実施形態88の方法。
【０１６２】
（第91実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、実施形態88の方法。
【０１６３】
（第92実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態87の方法。
【０１６４】
（第93実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、実施形態92の方法。
【０１６５】
（第94実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、実施形態92の方法。
【０１６６】
（第95実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、実施形態92の方法。
【０１６７】
（第96実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、実施形態87〜95のいずれか1つの方法。
【０１６８】
（第97実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、実施形態87〜96の方法。
【０１６９】
（第98実施形態）前記対象がヒトである、実施形態87〜97のいずれか1つの方法。
【０１７０】
（第99実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、実施形態87〜98のいずれか1つの方法。
【０１７１】
（第100実施形態）前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、実施形態99の方法。
【０１７２】
（第101実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、実施形態99の方法。
【０１７３】
（第102実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、実施形態101の方法。
【０１７４】
（第103実施形態）前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態87〜102のいずれか1つの方法。
【０１７５】
（第104実施形態）前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態87〜103のいずれか1つの方法。
【０１７６】
（第105実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態104の方法。
【０１７７】
（第106実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態105の方法。
【０１７８】
（第107実施形態）前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態106の方法。
【０１７９】
（第108実施形態）前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態107の方法。
【０１８０】
（第109実施形態）前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態108の方法。
【０１８１】
（第110実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、実施形態109の方法。
【０１８２】
（第111実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日を投与することを含む、実施形態87〜110のいずれか1つの方法。
【０１８３】
（第112実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態87〜111のいずれか1つの方法。
【０１８４】
（第113実施形態）前記同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態87〜112のいずれか1つの方法。
【０１８５】
（第114実施形態）メトホルミンを同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態87〜113のいずれか1つの方法。
【０１８６】
（第115実施形態）血糖制御を改善する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む方法。
【０１８７】
（第116実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態115の方法。
【０１８８】
（第117実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、実施形態116の方法。
【０１８９】
（第118実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、実施形態116の方法。
【０１９０】
（第119実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、実施形態116の方法。
【０１９１】
（第120実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態115の方法。
【０１９２】
（第121実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、実施形態120の方法。
【０１９３】
（第122実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、実施形態120の方法。
【０１９４】
（第123実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、実施形態120の方法。
【０１９５】
（第124実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、実施形態115〜123のいずれか1つの方法。
【０１９６】
（第125実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、実施形態115〜124の方法。
【０１９７】
（第126実施形態）前記対象がヒトである、実施形態115〜125のいずれか1つの方法。
【０１９８】
（第127実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、実施形態115〜126のいずれか1つの方法。
【０１９９】
（第128実施形態）前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、実施形態127の方法。
【０２００】
（第129実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、実施形態127の方法。
【０２０１】
（第130実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、実施形態129の方法。
【０２０２】
（第131実施形態）前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態115〜130のいずれか1つの方法。
【０２０３】
（第132実施形態）前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態115〜131のいずれか1つの方法。
【０２０４】
（第133実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態132の方法。
【０２０５】
（第134実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態133の方法。
【０２０６】
（第135実施形態）前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態134の方法。
【０２０７】
（第136実施形態）前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態135の方法。
【０２０８】
（第137実施形態）前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態136の方法。
【０２０９】
（第138実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、実施形態137の方法。
【０２１０】
（第139実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日を投与することを含む、実施形態115〜138のいずれか1つの方法。
【０２１１】
（第140実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態115〜139のいずれか1つの方法。
【０２１２】
（第141実施形態）メトホルミンを同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態115〜140のいずれか1つの方法。
【０２１３】
（第142実施形態）メトホルミンを同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態115〜141のいずれか1つの方法。
【０２１４】
（第143実施形態）空腹時血漿グルコース（FPG）を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニストを1日0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mgの間で投与することを含む、方法。
【０２１５】
（第144実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態143の方法。
【０２１６】
（第145実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、実施形態144の方法。
【０２１７】
（第146実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、実施形態144の方法。
【０２１８】
（第147実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、実施形態144の方法。
【０２１９】
（第148実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態143の方法。
【０２２０】
（第149実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、実施形態148の方法。
【０２２１】
（第150実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、実施形態148の方法。
【０２２２】
（第151実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、実施形態148の方法。
【０２２３】
（第152実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、実施形態143〜151のいずれか1つの方法。
【０２２４】
（第153実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、実施形態143から152の方法。
【０２２５】
（第154実施形態）前記対象がヒトである、実施形態143〜153のいずれか1つの方法。
【０２２６】
（第155実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、実施形態143〜154のいずれか1つの方法。
【０２２７】
（第156実施形態）前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、実施形態155の方法。
【０２２８】
（第157実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、実施形態155の方法。
【０２２９】
（第158実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、実施形態157の方法。
【０２３０】
（第159実施形態）前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態143〜158のいずれか1つの方法。
【０２３１】
（第160実施形態）前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態143〜159のいずれか1つの方法。
【０２３２】
（第161実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態160の方法。
【０２３３】
（第162実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態161の方法。
【０２３４】
（第163実施形態）前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態162の方法。
【０２３５】
（第164実施形態）前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態163の方法。
【０２３６】
（第165実施形態）前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態164の方法。
【０２３７】
（第166実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、実施形態165の方法。
【０２３８】
（第167実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態143〜166のいずれか1つの方法。
【０２３９】
（第168実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態143〜167のいずれか1つの方法。
【０２４０】
（第169実施形態）メトホルミンを同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態143〜168のいずれか1つの方法。
【０２４１】
（第170実施形態）メトホルミンを同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態143〜169のいずれか1つの方法。
【０２４２】
（第171実施形態）FPGを低下させることは、少なくとも100mg／dL、または少なくとも110mg／dL、または少なくとも120mg／dL、または少なくとも130mg／dL、または少なくとも140mg／dLのFPGを有する対象においてFPGを低下させることを含む、実施形態143〜170のいずれか1つの方法。
【０２４３】
（第172実施形態）FPGを低下させることは、12週間の期間にわたる毎日の投与後、対象においてFPGを少なくとも10mg／dL、または少なくとも20mg／dL、または少なくとも30mg／dL、または少なくとも40mg／dL低下させることを含む、実施形態143〜171のいずれか1つの方法。
【０２４４】
（第173実施形態）収縮期血圧を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）アゴニスト0．1〜3．0mg／kgまたは10〜500mg／日を投与することを含む、方法。
【０２４５】
（第174実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態173の方法。
【０２４６】
（第175実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸である、実施形態174の方法。
【０２４７】
（第176実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）である、実施形態174の方法。
【０２４８】
（第177実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸と（S）−2−{[（3S，8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3、6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）との組み合わせである、実施形態174の方法。
【０２４９】
（第178実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態173の方法。
【０２５０】
（第179実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロイオン酸である、実施形態178の方法。
【０２５１】
（第180実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）である、実施形態178の方法。
【０２５２】
（第181実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と、（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（1：1）との組合せである、実施形態178の方法。
【０２５３】
（第182実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを経口投与することを含む、実施形態173〜181のいずれか1つの方法。
【０２５４】
（第183実施形態）前記GLP1Rアゴニストが、投与された用量で主にGLP1Rアゴニストとして機能する、実施形態173〜182の方法。
【０２５５】
（第184実施形態）前記対象がヒトである、実施形態173〜183のいずれか1つの方法。
【０２５６】
（第185実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日に1回、1日に2回、1日に3回など、1日に1回以上投与することを含む、実施形態173〜184のいずれか1つの方法。
【０２５７】
（第186実施形態）前記1回以上うちの少なくとも1回が食物と共に投与される、実施形態185の方法。
【０２５８】
（第187実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを1日2回投与することを含む、実施形態185の方法。
【０２５９】
（第188実施形態）前記投与することが、前記GLP1Rアゴニストを食物と共に1日2回投与することを含む、実施形態187の方法。
【０２６０】
（第189実施形態）前記投与することが、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または6週間以上、または9週間以上、または12週間以上の期間、前記GLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態173〜188のいずれか1つの方法。
【０２６１】
（第190実施形態）前記GLP1Rアゴニストと併用して1種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態173〜189のいずれか1つの方法。
【０２６２】
（第191実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α-グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態190の方法。
【０２６３】
（第192実施形態）前記1つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態191の方法。
【０２６４】
（第193実施形態）前記同時投与が、1日1〜30mg／kgのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態192の方法。
【０２６５】
（第194実施形態）前記同時投与が、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回など、1日に1回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態193の方法。
【０２６６】
（第195実施形態）前記同時投与が、1日2回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態194の方法。
【０２６７】
（第196実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを1日2回食物と同時投与することを含む、実施形態195の方法。
【０２６８】
（第197実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、0．1〜2．5mg／kg／日、または0．1〜2．0mg／kg／日、または0．1〜1．7mg／kg／日、または0．1〜1．5mg／kg／日、または0．3〜3．0mg／kg／日、または0．3〜2．5mg／kg／日、または0．3〜2．0mg／kg／日、または0．3〜1．7mg／kg／日、または0．3〜1．5mg／kg／日、または0．5〜3．0mg／kg／日、または0．5〜2．5mg／kg／日、または0．5〜2．0mg／kg／日、または0．5〜1．7mg／kg／日、または0．5〜1．5mg／kg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態173〜196のいずれか1つの方法。
【０２６９】
（第198実施形態）前記GLP1Rアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、10〜200mg／日、または10〜175mg／日、または10〜150mg／日、または10〜125mg／日、または10〜100mg／日、または20〜200mg／日、または20〜175mg／日、または20〜150mg／日、または20〜125mg／日、または20〜100mg／日、または30〜200mg／日、または30〜175mg／日、または30〜150mg／日、または30〜125mg／日、または30〜100mg／日のGLP1Rアゴニストを投与することを含む、実施形態173〜197のいずれか1つの方法。
【０２７０】
（第199実施形態）メトホルミンを同時投与することが、1〜25mg／kg／日、または1〜20mg／kg／日、または1〜18mg／kg／日、または1〜16mg／kg／日、または3〜25mg／kg／日、または3〜20mg／kg／日、または3〜18mg／kg／日、または3〜16mg／kg／日、または5〜25mg／kg／日、または5〜20mg／kg／日、または5〜18mg／kg／日、または5〜16mg／kg／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態173〜198のいずれか1つの方法。
【０２７１】
（第200実施形態）メトホルミンを同時投与することが、100〜1500mg／日、または100〜1400mg／日、または100〜1300mg／日、または100〜1200mg／日、または200〜1500mg／日、または200〜1400mg／日、または200〜1300mg／日、または200〜1200mg／日、または300〜1500mg／日、または300〜1400mg／日、または300〜1300mg／日、または300〜1200mg／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態173〜199のいずれか1つの方法。
【０２７２】
（第201実施形態）収縮期血圧を低下させることは、少なくとも130mmHg、または少なくとも135mmHg、または少なくとも140mmHg、または少なくとも145mmHg、または少なくとも150mmHgの収縮期血圧を有する対象における収縮期血圧を低下させることを含む、実施形態173〜200のいずれか1つの方法。
【０２７３】
（第202実施形態）収縮期血圧を低下させることは、12週間の毎日の投与後に、対象における収縮期血圧を少なくとも2mmHg、または少なくとも3mmHg、または少なくとも4mmHg低下させることを含む、実施形態173から201のいずれか1つの方法。
実施例
API−1のタブレット用量
【０２７４】
（S）−2−{[（3S、8S）−3−[4−（3，4−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−7−（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−[1，4]ジオキシノ[2，3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−（2，3−ジメチル−ピリジン）−4−イル）−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩（1：2）75mg（「API−1」）を含んだタブレットを調製した。
API−2のタブレット用量
【０２７５】
（S）−3−（4’−シアノ−ビフェニル−4−イル）−2−｛［（3R，7S）−3−［4−（3，4−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−1−メチル−2−オキソ−6−（（（S）−1−フェニル−プロピル）−2，3，5，6，7，8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1，6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸200mgを1：1トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩類（「API‐2」）として含むタブレットを調製した。
実施例1−API−1の第2相試験
【０２７６】
メトホルミンの安定用量で治療を受けているII型糖尿病対象（ヒト）を対象に、API−1の12週間処治療後の有効性及び安全性を検討する無作為二重盲検プラセボ対照並行群多施設共同試験として、第2相臨床試験が設計された。対象をAPI−1 150mg BID、API−1 150mg QPM、またはプラセボの3つの治療群のいずれかに無作為に割り付け、約n＝52／群とした。
【０２７７】
合計約156例の患者を本試験に無作為に割り付け、174例を最終的に無作為に割り付けた。対象を登録し、研究調査現場によってブロックされた固定無作為化スキームに従って無作為化した。糖尿病の重症度は、スクリーニング時のHbA1c測定値（7．5％〜10％）により判定され、ベースライン時に確認され、HbA1cが無作為化スキームの階級化変数として用いられた：HbA1cが8％未満と8％以上。無作為化は、3つの治療群間でバランスのとれたアロケーション（1：1：1）とすることとされた。脱落例は入れ替えないこととした。
【０２７８】
トップラインの結果に関する統計解析には、HbA1c（主要エンドポイント）及び体重（副次エンドポイント）について、プラセボを差し引いたベースラインからの変化量（LSM−CFB）のほか、曝露が有効性に及ぼす影響を評価するための事後的なhoc濃度／効果解析が含まれた。
【０２７９】
API−1の1日1回および2回の治療群は、それぞれ12週間で（i）0．9±0．2%（p<0．001）および0．7±0．2%（p＜0．001）で、HbA1c（%）のベースラインからのプラセボ差し引いた減少を示した。この試験は体重減少を実証するための力を有していなかったが、150mg 1日1回投与群では平均0．9kg±0．5kg（p=0．08）、150mg 1日2回投与群では0．6kg±0．5kg減少した患者の12週目に傾向が認められた。さらに、API−1の1日1回および2回の治療群では、それぞれ約16および17の12週時点で、空腹時血漿グルコース（mg／dL）のベースラインからプラセボを差し引いた低下が実証された。
【０２８０】
その後の完了者の濃度／効果分析により、低用量は、HbA1c、空腹時血漿グルコース（FGP）、および体重減少などの重要な有効性エンドポイントに対してより顕著な効果を示したが、これらに限定されるものではないことが明らかになった。この観察は、血漿濃度を有効性と相関させる場合に確認される。1．35mg／kg未満のAPI−1を投与された患者は、12週目に、それぞれ1．7%（p＜0．01）および3．7kg（p＜0．05）のHbA1cおよび体重のベースラインからの減少で、より大きな効力を有した（以下のテーブル3を参照のこと）。
【０２８１】
テーブル3.  往診ごとに用量／重量（mg／kg）別に解析したAPI−1のベースラインHbA1c (%)からの平均変化量
【表１】
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【０２８２】
図1.  HbA1cにおける150mg 1日1回（QPM）治療群の用量（mg／kg）反応：図1では、データポイントは治療群別の完了例（プラセボ=X；150mg 1日1回（QPM）=・）のHbA1c（%）について、投与12週時のベースラインからの用量（mg／kg）別の変化を表している。1〜2．2mg／kgの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。150mg 1日1回（QPM）投与群のデータポイントを通じた直線の傾きから、ベースラインからのHbA1c変化量は、2．2mg／kgから1．0mg／kgに減量されるにつれて増加したことが示される。
【０２８３】
図2.  1日2回（BID）150mg投与群のHbA1cに対する用量（mg／kg）反応：図2において、データポイントは治療群別の完了例（プラセボ=X；150mg 1日2回（QPM）=・）のHbA1c（%）について、投与12週時のベースラインからの用量（mg／kg）別の変化を表している。2．2mg／kgと4．8mg／kgとの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。150mg 1日2回（1日2回）（BID）投与群のデータポイントを通る直線の傾きから、ベースラインからのHbA1c変化量は、2．2mg／kg〜4．8mg／kgの用量間でほぼ変化しなかったことがわかる。
【０２８４】
図3.  FPGにおける150mg 1日1回（QPM）治療群の用量（mg／kg）反応：図3では、データポイントは治療群別（プラセボ=X；150mg 1日1回（QPM）=・）の完了者に対する空腹時血漿グルコース（FPG）の用量（mg／kg）別の12週時のベースラインからの変化を表す。1〜2．2mg／kgの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。150mgの1日1回（QPM）治療群についてのデータポイントを通る線の傾きは、ベースラインからのFPGの変化が、用量が2．2mg／kgから1．0mg／kgに減少するにつれて増加したことを示す。
【０２８５】
図4.  FPG 150mg 1日2回（1日2回）治療群における用量（mg／kg）反応：図4では、データポイントは治療群別（プラセボ=X；150mg 1日2回（BID）=・）の完了者に対する空腹時血漿グルコース（FPG）の用量（mg／kg）別の12週時のベースラインからの変化を表す。2．2mg／kgと4．8mg／kgとの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。150mg 1日2回（BID）投与群のデータポイントを通じた直線の傾きから、FPG（mg/dL）のベースラインからの変化量は、2．2mg／kg〜4．8mg／kgの用量間でほぼ変化しなかったことがわかる。
実施例2‐API-2の第2相試験
【０２８６】
第2相試験は、T2DM対象（ヒト）を対象に、API−2の12週間投与後の有効性及び安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照用量範囲並行群間試験として設計された。試験は2つのパートで実施した：パートAおよびパートB。パートAおよびパートBは、投与された用量レベルを除いて同一であった。パートAでは、対象にAPI−2 400mg QD（n=51）または対応するプラセボ（n＝26）の2つの治療法のうち1つを12週間経口投与した。パートBでは、対象にAPI−2 200mg QD（n=28）、API−2 800mg QD（n=56）、または対応するプラセボ（n＝26）の3種類の治療法のいずれかを12週間経口投与した。
【０２８７】
テーブル4.  往診ごとの用量／重量（mg／kg）別に解析したAPI−2の目標集団（ベースライン8〜11％）のHbA1cのベースラインからの平均変化率（％）
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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