(57)【要約】  本発明は、カンナビノイド化合物、1種以上のカンナビノイド化合物を含む医薬組成物、及びそれを必要とする対象における疾患又は状態(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)の治療のための1種以上のカンナビノイド化合物を含む医薬組成物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2021525803.tif 000148
[式中、各破線は、場合によって二重結合であり;
R1は、場合によって置換されているカルボキシル、場合によって置換されているアミド、場合によって置換されているチオエステル、場合によって置換されているチオアミド、場合によって置換されているスルホンアミド、場合によって置換されているアルキル、又はシアノであり;
R2は、H、O、Cl、F、NH2、ヒドロキシル、又は場合によって置換されているアルコキシであり;
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、O、Cl、又はFであり;
R5は、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、又は場合によって置換されているC1〜C20アルコキシであり;
R6及びR7は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CF3、又は-CH2OHであり;
R12は、-CH3又は-CH2OHである]
により記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、
式(I)により記載される化合物が、アジュレミン酸(AJA):
【化２】
2021525803.tif 000149
でない、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式(II)
【化３】
2021525803.tif 000150
[式中、R8は、H、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである]
により記載される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式(II-1):
【化４】
2021525803.tif 000151
により記載される、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
式(II-2):
【化５】
2021525803.tif 000152
により記載される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
式(II-3):
【化６】
2021525803.tif 000153
により記載される、請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
式(II-4):
【化７】
2021525803.tif 000154
により記載される、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
式(II-5):
【化８】
2021525803.tif 000155
により記載される、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、H、OH、Cl、F、NH2、又はメトキシである、請求項3から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、Cl、又はFである、請求項3から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式(II-6):
【化９】
2021525803.tif 000156
により記載される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１１】
式(II-7):
【化１０】
2021525803.tif 000157
により記載される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、H、Cl、又はFである、請求項10又は11に記載の化合物。
【請求項１３】
式(II-8):
【化１１】
2021525803.tif 000158
により記載される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１４】
R4が、H、Cl、又はFである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式(III)
【化１２】
2021525803.tif 000159
[式中、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、若しくは場合によって置換されているイミノであるか;又は
R8及びR9は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する]
により記載される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
式(III-1):
【化１３】
2021525803.tif 000160
により記載される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
式(III-2):
【化１４】
2021525803.tif 000161
により記載される、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
式(III-3):
【化１５】
2021525803.tif 000162
により記載される、請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
式(III-4):
【化１６】
2021525803.tif 000163
により記載される、請求項16に記載の化合物。
【請求項２０】
式(III-5):
【化１７】
2021525803.tif 000164
により記載される、請求項15に記載の化合物。
【請求項２１】
R2が、H、OH、Cl、F、NH2、又はメトキシである、請求項16から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、Cl、又はFである、請求項16から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式(III-6):
【化１８】
2021525803.tif 000165
により記載される、請求項15に記載の化合物。
【請求項２４】
式(III-7):
【化１９】
2021525803.tif 000166
により記載される、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
R3が、H、Cl、又はFである、請求項23又は24に記載の化合物。
【請求項２６】
式(III-8):
【化２０】
2021525803.tif 000167
により記載される、請求項15に記載の化合物。
【請求項２７】
R4が、H、Cl、又はFである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R8が、H、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである、請求項15から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
R9が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項15から28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
R9が、Hである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
R9が、CH3である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３２】
R8及びR9が、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する、請求項15から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルが、
【化２１】
2021525803.tif 000168
から選択される、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
式(IV):
【化２２】
2021525803.tif 000169
[式中、R8は、H、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである]
により記載される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
式(IV-1):
【化２３】
2021525803.tif 000170
により記載される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
式(IV-2):
【化２４】
2021525803.tif 000171
により記載される、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
式(IV-3):
【化２５】
2021525803.tif 000172
により記載される、請求項35に記載の化合物。
【請求項３８】
式(IV-4):
【化２６】
2021525803.tif 000173
により記載される、請求項35に記載の化合物。
【請求項３９】
式(IV-5):
【化２７】
2021525803.tif 000174
により記載される、請求項34に記載の化合物。
【請求項４０】
R2が、H、OH、Cl、F、NH2,又はメトキシである、請求項34から39のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、Cl、又はFである、請求項34から40のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
式(IV-6):
【化２８】
2021525803.tif 000175
により記載される、請求項34に記載の化合物。
【請求項４３】
式(IV-7):
【化２９】
2021525803.tif 000176
により記載される、請求項42に記載の化合物。
【請求項４４】
R3が、H、Cl、又はFである、請求項42又は43に記載の化合物。
【請求項４５】
式(IV-8):
【化３０】
2021525803.tif 000177
により記載される、請求項34に記載の化合物。
【請求項４６】
R4が、H、Cl、又はFである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
式(V):
【化３１】
2021525803.tif 000178
[式中、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、若しくは場合によって置換されているイミノであるか;又は
R8及びR9は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する]
により記載される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４８】
式(V-1):
【化３２】
2021525803.tif 000179
により記載される、請求項47に記載の化合物。
【請求項４９】
式(V-2):
【化３３】
2021525803.tif 000180
により記載される、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
式(V-3):
【化３４】
2021525803.tif 000181
により記載される、請求項48に記載の化合物。
【請求項５１】
式(V-4):
【化３５】
2021525803.tif 000182
により記載される、請求項48に記載の化合物。
【請求項５２】
式(V-5):
【化３６】
2021525803.tif 000183
により記載される、請求項47に記載の化合物。
【請求項５３】
R2が、H、OH、Cl、F、NH2又はメトキシである、請求項48から52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、Cl、又はFである、請求項48から52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
式(V-6):
【化３７】
2021525803.tif 000184
により記載される、請求項47に記載の化合物。
【請求項５６】
式(V-7):
【化３８】
2021525803.tif 000185
により記載される、請求項55に記載の化合物。
【請求項５７】
R3が、H、Cl、又はFである、請求項55又は56に記載の化合物。
【請求項５８】
式(V-8):
【化３９】
2021525803.tif 000186
により記載される、請求項47に記載の化合物。
【請求項５９】
R4が、H、Cl、又はFである、請求項58に記載の化合物。
【請求項６０】
R8が、H、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである、請求項47から59のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
R9が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項47から60のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
R9が、Hである、請求項61に記載の化合物。
【請求項６３】
R9が、CH3である、請求項61に記載の化合物。
【請求項６４】
R8及びR9が、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する、請求項47から59のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルが、
【化４０】
2021525803.tif 000187
から選択される、請求項64に記載の化合物。
【請求項６６】
式(VI):
【化４１】
2021525803.tif 000188
[式中、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、若しくは場合によって置換されているイミノであるか;又は
R8及びR9は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する]
により記載される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６７】
式(VI-1):
【化４２】
2021525803.tif 000189
により記載される、請求項66に記載の化合物。
【請求項６８】
式(VI-2):
【化４３】
2021525803.tif 000190
により記載される、請求項67に記載の化合物。
【請求項６９】
式(VI-3):
【化４４】
2021525803.tif 000191
により記載される、請求項67に記載の化合物。
【請求項７０】
式(VI-4):
【化４５】
2021525803.tif 000192
により記載される、請求項67に記載の化合物。
【請求項７１】
式(VI-5):
【化４６】
2021525803.tif 000193
により記載される、請求項66に記載の化合物。
【請求項７２】
R2が、H、OH、Cl、F、NH2又はメトキシである、請求項67から71のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、Cl、又はFである、請求項67から72のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
式(VI-6):
【化４７】
2021525803.tif 000194
により記載される、請求項66に記載の化合物。
【請求項７５】
式(VI-7):
【化４８】
2021525803.tif 000195
により記載される、請求項74に記載の化合物。
【請求項７６】
R3が、H、Cl、又はFである、請求項74又は75に記載の化合物。
【請求項７７】
式(VI-8):
【化４９】
2021525803.tif 000196
により記載される、請求項66に記載の化合物。
【請求項７８】
R4が、H、Cl、又はFである、請求項77に記載の化合物。
【請求項７９】
R8が、H、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである、請求項66から78のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
R9が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項66から79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
R9が、Hである、請求項80に記載の化合物。
【請求項８２】
R9が、CH3である、請求項80に記載の化合物。
【請求項８３】
R8及びR9が、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する、請求項66から78のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルが、
【化５０】
2021525803.tif 000197
から選択される、請求項83に記載の化合物。
【請求項８５】
R8が、
【化５１】
2021525803.tif 000198
2021525803.tif 000199
から選択される、請求項2から84のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
式(VII):
【化５２】
2021525803.tif 000200
により記載される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８７】
式(VII-1):
【化５３】
2021525803.tif 000201
により記載される、請求項86に記載の化合物。
【請求項８８】
式(VII-2):
【化５４】
2021525803.tif 000202
により記載される、請求項87に記載の化合物。
【請求項８９】
式(VII-3):
【化５５】
2021525803.tif 000203
により記載される、請求項87に記載の化合物。
【請求項９０】
式(VII-4):
【化５６】
2021525803.tif 000204
により記載される、請求項87に記載の化合物。
【請求項９１】
式(VII-5):
【化５７】
2021525803.tif 000205
により記載される、請求項86に記載の化合物。
【請求項９２】
R2が、H、OH、Cl、F、NH2又はメトキシである、請求項87から91のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、Cl、又はFである、請求項87から92のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
式(VII-6):
【化５８】
2021525803.tif 000206
により記載される、請求項86に記載の化合物。
【請求項９５】
式(VII-7):
【化５９】
2021525803.tif 000207
により記載される、請求項94に記載の化合物。
【請求項９６】
R3が、H、Cl、又はFである、請求項94又は95に記載の化合物。
【請求項９７】
式(VII-8):
【化６０】
2021525803.tif 000208
により記載される、請求項86に記載の化合物。
【請求項９８】
R4が、H、Cl、又はFである、請求項97に記載の化合物。
【請求項９９】
式(VIII):
【化６１】
2021525803.tif 000209
[式中、R10及びR11は、それぞれ独立に、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、若しくは場合によって置換されているイミノであるか;又は
R10及びR11は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する]
により記載される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１００】
式(VIII-1):
【化６２】
2021525803.tif 000210
により記載される、請求項99に記載の化合物。
【請求項１０１】
式(VIII-2):
【化６３】
2021525803.tif 000211
により記載される、請求項100に記載の化合物。
【請求項１０２】
式(VIII-3):
【化６４】
2021525803.tif 000212
により記載される、請求項100に記載の化合物。
【請求項１０３】
式(VIII-4):
【化６５】
2021525803.tif 000213
により記載される、請求項100に記載の化合物。
【請求項１０４】
式(VIII-5):
【化６６】
2021525803.tif 000214
により記載される、請求項99に記載の化合物。
【請求項１０５】
R2が、H、OH、Cl、F、NH2又はメトキシである、請求項100から104のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、Cl、又はFである、請求項100から105のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
式(VIII-6):
【化６７】
2021525803.tif 000215
により記載される、請求項99に記載の化合物。
【請求項１０８】
式(VIII-7):
【化６８】
2021525803.tif 000216
により記載される、請求項107に記載の化合物。
【請求項１０９】
R3が、H、Cl、又はFである、請求項107又は108に記載の化合物。
【請求項１１０】
式(VIII-8):
【化６９】
2021525803.tif 000217
により記載される、請求項99に記載の化合物。
【請求項１１１】
R4が、H、Cl、又はFである、請求項110に記載の化合物。
【請求項１１２】
R10及びR11が、それぞれ独立に、H又は
【化７０】
2021525803.tif 000218
2021525803.tif 000219
のいずれか1つから選択される、請求項99から111のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
R11が、Hである、請求項99から112のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
R11が、-CH3である、請求項99から112のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
R10及びR11が、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する、請求項99から111のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルが、
【化７１】
2021525803.tif 000220
から選択される、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１７】
R5が、
【化７２】
2021525803.tif 000221
から選択される、請求項1から116のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
R2が、Hである、請求項1から117のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
R2が、OHである、請求項1から117のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
R2が、メトキシである、請求項1から117のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
R2が、Clである、請求項1から117のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
R2が、Fである、請求項1から117のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
R2が、NH2である、請求項1から117のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
R3が、Hである、請求項1から123のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
R3が、Clである、請求項1から123のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
R3が、Fである、請求項1から123のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
R4が、Hである、請求項1から126のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
R4が、Clである、請求項1から126のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
R4が、Fである、請求項1から126のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
R6が、-CH3である、請求項1から129のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
R6が、-CH2OHである、請求項1から129のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
R6が、-CF3である、請求項1から129のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
R7が、-CH3である、請求項1から132のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
R7が、-CH2OHである、請求項1から132のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
R7が、-CF3である、請求項1から133のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
R12が、-CH3である、請求項1から135のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
R12が、-CH2OHである、請求項1から135のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３８】
化合物1〜144のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３９】
請求項1から138のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４０】
それを必要とする対象において炎症性疾患を治療する方法であって、状態を治療するのに十分な量の、請求項139に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４１】
前記炎症性疾患が、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、後天性免疫不全症候群(AIDS)、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、脳卒中、虚血、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、慢性外傷性脳症(CTE)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、自己免疫性内耳疾患、ぶどう膜炎、虹彩炎、及び腹膜炎からなる群から選択される、請求項140に記載の方法。
【請求項１４２】
それを必要とする対象において線維性疾患を治療する方法であって、状態を治療するのに十分な量の、請求項139に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４３】
前記線維性疾患が、嚢胞性線維症、強皮症、肝硬変、間質性肺線維症、特発性肺線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、慢性腎臓病、慢性移植片拒絶、瘢痕、創傷治癒、術後癒着、反応性線維症、多発性筋炎、ANCA血管炎、ベーチェット病、抗リン脂質症候群、再発性多発性軟骨炎、家族性地中海熱、巨細胞動脈炎、グレーブス眼症、円板状ループス、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、サルコイドーシス、閉塞性細気管支炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、又は臓器線維症からなる群から選択される、請求項142に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
カンナビノイドは、大麻(Cannabis sativa L)(カンナビス属)及び様々な薬理活性を表すことが示されている関連する誘導体において見出される化学物質の1クラスである。テトラヒドロカンナビノール(THC)は、カンナビス属の主な精神賦活性カンナビノイドである。THCは、向精神作用に加えて他の活性を示すことが報告されており、その一部は治療的価値を有し得る。THCの潜在的な治療的価値によって、潜在的な薬理効果の活性を保持しながら、精神賦活性作用を最小限にする関連する化合物が探索された。
【０００２】
現在の治療用途におけるカンナビノイド、例えば、ナビロンは、カンナビノイド1型受容体(CB1)及びカンナビノイド2型受容体(CB2)を活性化する。選択的CB2活性化は、CB1活性化の精神賦活性作用がなく、カンナビノイドの治療効果の一部、例えば、カンナビノイドの免疫調節特性等を提供することができる。したがって、カンナビノイドCB2受容体は、薬物開発の魅力的な標的を表す。
【０００３】
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチル-2-オクタニル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(アジュレミン酸、AJA、JBT-101、レスナブ(resunab)、アナバサム(anabasum)、又はレナバサム(lenabasum)としても知られる)は、線維性疾患及び炎症性疾患を含めた、いくつかの疾患におけるその潜在的な治療上の利点について調査されてきており、それについて、改善された安全性及び有効性プロフィールを有する新たな療法が必要である。アジュレミン酸は、CB1に対するCB2の受容体選択性を表すことが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
CB2受容体について改善された効力及び選択性を有するカンナビノイドの開発が引き続き必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、カンナビノイド化合物、1種以上のカンナビノイド化合物を含む医薬組成物、及びそれを必要とする対象における疾患又は状態(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)の治療のための1種以上のカンナビノイド化合物を含む医薬組成物の使用に関する。特に、本発明は、(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチル-2-オクタニル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(アジュレミン酸)を有する構造上の特徴を共有する化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明は、CB2受容体のアゴニストである化合物を特徴とする。本発明の好ましい実施形態では、本発明は、CB2受容体への親和性が向上した(例えば、アジュレミン酸と比較してCB2受容体への親和性が向上した)、CB2受容体への選択性が向上した(例えば、アジュレミン酸と比較して、CB1受容体に対するCB2受容体への選択性が向上した)、又はCB2受容体への親和性が向上し、CB2受容体への選択性が向上した化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明は、他のカンナビノイド、例えば、アジュレミン酸等と比較して、疾患又は状態(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)の治療において、安全性又は有効性プロフィールが向上した化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明は、改善された薬物動態学的特性又は改善された安定性(例えば、アジュレミン酸と比較して、改善された薬物動態学的特性又は改善された安定性)を有する化合物を特徴とする。
【０００６】
第1の態様では、本発明は、式(I):
【０００７】
【化１】
2021525803.tif 000002
[式中、各破線は、場合によって二重結合であり;R1は、場合によって置換されているカルボキシル、場合によって置換されているアミド、場合によって置換されているチオエステル、場合によって置換されているチオアミド、場合によって置換されているスルホンアミド、場合によって置換されているアルキル、又はシアノであり;R2は、H、O、Cl、F、NH2、ヒドロキシル、又は場合によって置換されているアルコキシであり;R3及びR4は、それぞれ独立に、H、O、Cl、又はFであり;R5は、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、又は場合によって置換されているC1〜C20アルコキシであり;R6及びR7は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CF3、又は-CH2OHであり;R12は、-CH3又は-CH2OHである]により記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、式(I)により記載される化合物が、アジュレミン酸(AJA):
【０００８】
【化２】
2021525803.tif 000003
でない、化合物又は薬学的に許容されるその塩を特徴とする。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(II):
【００１０】
【化３】
2021525803.tif 000004
[式中、R8は、H、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである]により記載され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、又は(II-8)、すなわち、
【００１２】
【化４】
2021525803.tif 000005
2021525803.tif 000006
のうちいずれか1つにより記載される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(III):
【００１４】
【化５】
2021525803.tif 000007
[式中、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル(例えば、-CH3)、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、若しくは場合によって置換されているイミノであるか;又はR8及びR9は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する]
により記載され;又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)、又は(III-8)、すなわち、
【００１６】
【化６】
2021525803.tif 000008
2021525803.tif 000009
のうちいずれか1つにより記載される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(IV):
【００１８】
【化７】
2021525803.tif 000010
[式中、R8は、H、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである]により記載され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)、(IV-5)、(IV-6)、(IV-7)、又は(IV-8)、すなわち、
【００２０】
【化８】
2021525803.tif 000011
2021525803.tif 000012
のうちいずれか1つにより記載される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(V):
【００２２】
【化９】
2021525803.tif 000013
[式中、R8は、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである]により記載され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(V-1)、(V-2)、(V-3)、(V-4)、(V-5)、(V-6)、(V-7)、又は(V-8)、すなわち、
【００２４】
【化１０】
2021525803.tif 000014
2021525803.tif 000015
のうちいずれか1つにより記載される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(VI):
【００２６】
【化１１】
2021525803.tif 000016
[式中、R8は、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、又は場合によって置換されているイミノである]により記載され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(VI-1)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)、(VI-5)、(VI-6)、(VI-7)、又は(VI-8)、すなわち、
【００２８】
【化１２】
2021525803.tif 000017
2021525803.tif 000018
のうちいずれか1つにより記載される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(VII):
【００３０】
【化１３】
2021525803.tif 000019
により記載され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)、(VII-4)、(VII-5)、(VII-6)、(VII-7)、又は(VII-8)、すなわち、
【００３２】
【化１４】
2021525803.tif 000020
2021525803.tif 000021
のうちいずれか1つにより記載される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(VIII):
【００３４】
【化１５】
2021525803.tif 000022
[式中、R10及びR11は、それぞれ独立に、H、OH、場合によって置換されているアミン、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC1〜C20アルケニル、場合によって置換されているC1〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシ、場合によって置換されているC5〜C15アリール、場合によって置換されているC2〜C15ヘテロアリール、場合によって置換されているC3〜C20シクロアルキル、場合によって置換されているC1〜C20ヘテロアルキル、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜C35アルカリール、場合によって置換されているC6〜C35ヘテロアルカリール、場合によって置換されているスルホニル、若しくは場合によって置換されているイミノであるか;又は、R10及びR11は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する]
により記載され、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式(VIII-1)、(VIII-2)、(VIII-3)、(VIII-4)、(VIII-5)、(VIII-6)、(VIII-7)、又は(VIII-8)、すなわち、
【００３６】
【化１６】
2021525803.tif 000023
2021525803.tif 000024
2021525803.tif 000025
のうちいずれか1つにより記載される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、R2(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、又はVIII-5のいずれか1つのR2)は、H、O、Cl、F、NH2、又はメトキシである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、R3(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6、IV-7、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、又はVIII-7のいずれか1つのR3)及びR4(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-8、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-8、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-8、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-8、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-8、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、又はVIII-8のいずれか1つのR4)は、それぞれ独立に、H、O、Cl、又はFである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、R5(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6、IV-7、IV-8、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、又はVIII-8のいずれか1つのR5)は、
【００４０】
【化１７】
2021525803.tif 000026
2021525803.tif 000027
から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、R6(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6、IV-7、IV-8、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、又はVIII-8のいずれか1つのR6)及びR7(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6、IV-7、IV-8、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、又はVIII-8のいずれか1つのR7)は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CF3、又は-CH2OHから選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、R8(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6、IV-7、IV-8、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、又はVI-8のいずれか1つのR8)は、
【００４３】
【化１８】
2021525803.tif 000028
2021525803.tif 000029
から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、R9(例えば、式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、V-1、V-2、V-3、V-4.V-5、C-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、又はVI-8のいずれか1つのR9)は、H又はC1〜C4アルキル(例えば、H又はCH3)である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、R8及びR9(例えば、式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、V-1、V-2、V-3、V-4.V-5、C-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、又はVI-8のいずれか1つのR8及びR9)は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルは、
【００４６】
【化１９】
2021525803.tif 000030
2021525803.tif 000031
から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、R10及びR11のそれぞれ(例えば、式VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、又はVIII-8のいずれか1つのR10又はR11のそれぞれ)は、独立に、H又は
【００４８】
【化２０】
2021525803.tif 000032
2021525803.tif 000033
から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、R11(例えば、式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、V-1、V-2、V-3、V-4.V-5、C-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、又はVI-8のいずれか1つのR11)は、H又はC1〜C4アルキル(例えば、H又はCH3)である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、R10及びR11(例えば、式VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、又はVIII-8のいずれか1つのR10及びR11)は、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、R10及びR11は、
【００５１】
【化２１】
2021525803.tif 000034
から選択される、場合によって置換されているC3〜C20ヘテロシクリルを形成する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、R12(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6、IV-7、IV-8、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、又はVIII-8のいずれか1つのR12)は、-CH3又は-CH2OHから選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、表1の化合物(例えば、化合物1〜144のいずれか1つ)である。
【００５４】
【表１】
2021525803.tif 000035
2021525803.tif 000036
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2021525803.tif 000044
【００５５】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物(例えば、式(I)〜(VIII)のうちいずれか1つの化合物又は化合物1〜144のいずれか1つ)、又はその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
他の態様では、本発明は、それを必要とする対象において炎症性疾患を治療する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物(例えば、式(I)〜(VIII)のうちいずれか1つの化合物又は化合物1〜144のいずれか1つ)、又はその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、状態を治療するのに十分な量の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、後天性免疫不全症候群(AIDS)、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害(autoimmune thyroid disorder)、潰瘍性大腸炎、クローン病、脳卒中、虚血、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、慢性外傷性脳症(CTE)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、自己免疫性内耳疾患、ぶどう膜炎、虹彩炎、及び腹膜炎からなる群から選択される。他の態様では、本発明は、それを必要とする対象において線維性疾患を治療する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物(例えば、式(I)〜(VIII)のうちいずれか1つの化合物又は化合物1〜144のいずれか1つ)、又はその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、状態を治療するのに十分な量の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、嚢胞性線維症、強皮症(例えば、全身性強皮症、限局性強皮症、又は皮膚硬化のない強皮症(sine scleroderma))、肝硬変、間質性肺線維症、特発性肺線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、慢性腎臓病、慢性移植片拒絶、瘢痕、創傷治癒、術後癒着、反応性線維症、多発性筋炎、ANCA血管炎、ベーチェット病、抗リン脂質症候群、再発性多発性軟骨炎、家族性地中海熱、巨細胞動脈炎、グレーブス眼症、円板状ループス(discoid lupus)、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、化膿性汗腺炎(hydradenitis suppuritiva)、サルコイドーシス、閉塞性細気管支炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、及び臓器線維症(例えば、皮膚線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、又は心臓線維症)からなる群から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、CB1受容体に対する親和性と比較して、CB2受容体に対する親和性を高める。いくつかの実施形態では、本化合物は、CB1受容体と比較して、CB2受容体に対する親和性が10%、20%、30%、40%、50%、60%70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、又は1000%以上高い。いくつかの実施形態では、本化合物は、CB1受容体と比較して、CB2受容体に対する親和性が、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、25倍、30倍、40倍、又は50倍以上高い。いくつかの実施形態では、本化合物は、アジュレミン酸のCB2受容体選択性と比較して、CB2受容体選択性が高い。
【００６０】
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書中で定義される用語は、本発明に関連する領域において、当業者により一般に理解される意味を有する。「a」、「an」、及び「the」のような用語は、ただ1つの実体を意味することを意図しないが、個々の例が例証に用いることができる一般的クラスが含まれる。本明細書中の専門用語は、本発明の個々の実施形態を記載するために用いられるが、それらの使用は、特許請求の範囲において概説する場合を除き、本発明を限定しない。
【００６１】
本明細書では、用語「約」とは、記載されている値の10%を超える又は下回る範囲内である値を意味する。
【００６２】
本明細書では、値の範囲で示された任意の値には、上限及び下限、並びに上限及び下限の範囲内で含有する任意の値が含まれる。
【００６３】
本明細書では、用語「治療する」又は「治療」には、例えば、任意の経路による、例えば、経口的に、局所的に、吸入による、対象の1つ以上の細胞とのex-vivoでの接触による、対象への化合物の投与が含まれる。本化合物は、単独で又は1種以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することができる。治療は、逐次的であり得、本化合物は、他の薬剤の投与前又は投与後に投与される。或いは、化合物は、同時に投与することができる。対象、例えば、患者は、障害(例えば、本明細書中に記載される疾患又は状態)、障害の症状、又は障害に向かう素因を有する者であり得る。治療は、治癒する又は完全に癒合することに限定しないが、障害を緩和する、軽減する、変更する、部分的に修復する、寛解させる、改善する又は障害に影響を与える、障害の1種以上の症状又は障害に向かう素因を減らすことのうち1つ以上をもたらすことができる。一実施形態では、治療は、線維性疾患に関連する症状を(少なくとも部分的に)緩和する又は軽減する。一実施形態では、治療は、炎症性疾患に関連する症状を(少なくとも部分的に)緩和する又は軽減する。一実施形態では、治療は、障害の少なくとも1種の症状を減らす又は障害の少なくとも1種の症状の発症を遅延させる。その効果は、治療の非存在下で示されるものを超える。
【００６４】
本明細書中で同義的に用いられる用語「治療有効量」又は「治療するのに十分な量」とは、対象において所望の効果を誘導する又は本明細書中に記載される状態又は障害(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)を有する対象を治療するのに有効な量、例えば、医薬投与量を意味する。「治療有効量」は、1種以上の投与量又は任意の剤形若しくは経路で投与される、及び/又は単独で又は他の治療剤と組み合わせて投与される所望の治療及び/又は予防効果を与える量と解釈することができることが、本明細書中でやはり理解されるべきである。
【００６５】
本明細書では、用語「対象」は、ヒト、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物、例えば、それだけには限らないが、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、シチメンチョウ、ヤギ、魚、サル、ニワトリ、ラット、マウス、及びヒツジであり得る。
【００６６】
用語「医薬組成物」とは、in vivo又はex vivoでの診断又は治療用途に特に適した組成物を作製する、不活性の又は活性の賦形剤との有効な薬剤の組合せを意味する。「薬学的に許容される賦形剤」は、対象に投与した後又は投与時に、望ましくない生理学的効果を引き起こさない。医薬組成物中の賦形剤は、有効成分と適合性があるという意味ではやはり「許容」されなければならない。賦形剤はまた、有効成分を安定させることも可能であり得る。1種以上の可溶化剤は、活性化合物の送達用の医薬賦形剤として利用することができる。薬学的に許容される賦形剤の例には、それだけには限らないが、剤形として使用可能な組成物を達成するための、生体適合性のビヒクル、補助剤、添加物、及び希釈剤が含まれる。他の賦形剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００６７】
本明細書では、用語「担体」とは、活性化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを意味する。そのような医薬ビヒクルは、液体、例えば、水及び石油、動物、野菜又は合成の起源のものを含めた、油等、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等であり得る。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドケイ酸、尿素等であり得る。更に、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤及び着色剤を用いることができる。対象に投与される場合、薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは、無菌である。水は、活性化合物が、静脈内投与される場合、ビヒクルであり得る。生理食塩水及びデキストロース及びグリセロール水溶液は、特に、注射剤用に液体ビヒクルとして使用することもできる。適した医薬ビヒクルはまた、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレングリコール、水、及びエタノールがやはり含まれる。本組成物は、所望であれば、微量の湿潤剤又は乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することもできる。
【００６８】
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激性、及び/又はアレルギー性反応がなく、健全な医学的判断の範囲内で、本明細書中に記載される方法における使用に適している、本発明の化合物(例えば、式(I)〜(VIII)のうちいずれか1つの化合物又は化合物1〜144のいずれか1つ)の塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use(P.H.Stahl and C.G.Wermuth編)、Wiley-VCH、2008年に記載されている。これらの塩は、本明細書中に記載される化合物の最終単離及び精製中にin situで、又は遊離塩基基を、適当な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
【００６９】
本明細書では、用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」には、置換されていない場合にはC及びHのみを含有する、直鎖及び分枝鎖の一価の置換基、並びにそれらの組合せが含まれる。アルキル基が、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合を含む場合、アルキル基は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」基と称することができる。アルキル、アルケニル、又はアルキニル基の一価は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基において任意選択の置換基を含まない。例えば、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基が化合物に結合している場合、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基の一価は、その化合物へのその結合を意味し、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基において存在し得る任意の追加の置換基を含まない。いくつかの実施形態では、アルキル又はヘテロアルキル基は、例えば、1〜20、1〜18、1〜16、1〜14、1〜12、1〜10、1〜8、1〜6、1〜4、又は1〜2個の炭素原子(例えば、C1〜C20、C1〜C18、C1〜C16、C1〜C14、C1〜C12、C1〜C10、C1〜C8、C1〜C6、C1〜C4、又はC1〜C2)を含むことができる。いくつかの実施形態では、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキニル基は、例えば、2〜20、2〜18、2〜16、2〜14、2〜12、2〜10、2〜8、2〜6、又は2〜4個の炭素原子(例えば、C2〜C20、C2〜C18、C2 C16、C2〜C14、C2〜C12、C2〜C10、C2〜C8、C2〜C6、又はC2〜C4)を含むことができる。例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-プロペニル、及び3-ブチニルが含まれる。
【００７０】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、別段規定がない限り、式-OR[式中、Rは、C1〜20アルキル基(例えば、C1〜6又はC1〜10アルキル)である]の化学置換基を表す。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、t-ブトキシ等が含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、本明細書中で定義される通り、1、2、3、又は4つの置換基(例えば、ヒドロキシ又はアルコキシ)で更に置換されていてもよい。
【００７１】
本明細書では、用語「アリール」とは、環系中の電子分布に関して芳香族性の特徴を有する、任意の単環式又は縮合環二環式又は三環式系、例えば、フェニル、ナフチル、又はフェナントレンを意味する。いくつかの実施形態では、環系は、5〜15個の環員原子又は5〜10個の環員原子を含有する。アリール基は、例えば、5〜15個の炭素(例えば、C5〜C6、C5〜C7、C5〜C8、C5〜C9、C5〜C10、C5〜C11、C5〜C12、C5〜C13、C5〜C14、又はC5〜C15アリール)を有し得る。用語「ヘテロアリール」はまた、O、S及びNから選択される1個以上、例えば、1〜4、1〜3、1、2、3、又は4個の、ヘテロ原子を含むそのような単環式又は縮合二環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、2〜15個の炭素(例えば、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5、C2〜C6、C2〜C7、C2〜C8、C2〜C9.C2〜C10、C2〜C11、C2〜C12、C2〜C13、C2〜C14、又はC2〜C15ヘテロアリール)を有し得る。ヘテロ原子を含むことにより、5員環を含むことが6員環と同様に芳香族と考えることが可能になる。したがって、代表的なヘテロアリール系には、例えば、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、及びイミダゾリルが含まれる。互変異性体が可能であるため、フタルイミド等の基はまた、ヘテロアリールと考えられる。いくつかの実施形態では、アリール又はヘテロアリール基は、場合によって1〜2個の窒素原子を含む、5-又は6-員の芳香族環系である。いくつかの実施形態では、アリール又はヘテロアリール基は、場合によって置換されているフェニル、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はイミダゾピリジニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、置換基、例えばアリール置換基、例えば、ビフェニルで、場合によって置換されていてもよい。
【００７２】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、別段規定がない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含む、5、6又は7員環を表す。5員環は、0〜2個の二重結合を有し、6及び7員環は、0〜3個の二重結合を有する。例示的な置換されていないヘテロシクリル基は、1〜12個の(例えば、1〜11、1〜10、1〜9、2〜12、2〜11、2〜10、又は2〜9個の)炭素のものである。
【００７３】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で定義される通り、芳香族である、すなわち、単環式又は多環式環系内で4n+2pi電子を含む、ヘテロシクリルのそのサブセットを表す。例示的な置換されていないヘテロアリール基は、1〜12個の(例えば、1〜11、1〜10、1〜9、2〜12、2〜11、2〜10、又は2〜9個の)炭素のものである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、本明細書中で定義される通り、1、2、3、又は4つの置換基で置換されている。
【００７４】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、一価の飽和又は不飽和の非-芳香族環式アルキル基を表す。シクロアルキルは、例えば、3〜20個の炭素(例えば、C3〜C7、C3〜C8、C3〜C9、C3〜C10、C3〜C11、C3〜C12、C3〜C14、C3〜C16、C3〜C18、又はC3〜C20シクロアルキル)を有し得る。シクロアルキルの例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基が、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む場合、シクロアルキル基は、「シクロアルケニル」基と称することができる。シクロアルケニルは、例えば、4〜20個の炭素(例えば、C4〜C7、C4〜C8、C4〜C9、C4〜C10、C4〜C11、C4〜C12、C4〜C14、C4〜C16、C4〜C18、又はC4〜C20シクロアルケニル)を有し得る。例示的なシクロアルケニル基には、それだけには限らないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが含まれる。シクロアルキル基が、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む場合、シクロアルキル基は、「シクロアルキニル」基と称することができる。シクロアルキニルは、例えば、8〜20個の炭素(例えば、C8〜C9、C8〜C10、C8〜C11、C8〜C12、C8〜C14、C8〜C16、C8〜C18、又はC8〜C20シクロアルキニル)を有し得る。用語「シクロアルキル」はまた、1個以上の炭素が、単環式環の隣接しない2つのメンバー、例えば、ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル及びアダマンチルを架橋する架橋多環式構造を有する環式化合物を含む。用語「シクロアルキル」はまた、二環式、三環式、及び四環式縮合環構造、例えば、デカリン及びスピロ環式化合物を含む。
【００７５】
用語「アルカリール」とは、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基に接続しているアリール基を意味する。一般に、化合物がアルカリール基に結合している場合、アルカリールのアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン部分がその化合物に結合している。いくつかの実施形態では、アルカリールは、C6〜C35アルカリール(例えば、C6〜C16、C6〜C14、C6〜C12、C6〜C10、C6〜C9、C6〜C8、C7、又はC6アルカリール)であり、炭素の数は、アリール部分及びアルカリールのアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン部分中の炭素の総数を示す。アルカリールの例には、それだけには限らないが、(C1〜C8)アルキレン(C6〜C12)アリール、(C2〜C8)アルケニレン(C6〜C12)アリール、又は(C2 C8)アルキニレン(C6〜C12)アリールが含まれる。いくつかの実施形態では、アルカリールは、ベンジル又はフェネチルである。ヘテロアルカリールにおいて、N、O、及びSから選択される1個以上のヘテロ原子は、アルカリール基のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン部分中に存在し得る且つ/又はアルカリール基のアリール部分中に存在し得る。場合によって置換されているアルカリールにおいて、置換基は、アルカリール基のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン部分上に存在し得る且つ/又はアルカリール基のアリール部分上に存在し得る。
【００７６】
本明細書では、用語「カルボキシル」は、-COOH基を表す。場合によって置換されているカルボキシルには、例えば、-COOR基[式中、Rは、H又は本明細書中に記載される任意の置換基である]が含まれる。
【００７７】
本明細書では、用語「アミン」は、-NH2基を表す。場合によって置換されているアミンには、例えば、-NHR又は-NR1R2基[式中、R、R1、及びR2は、それぞれ独立に、H又は本明細書中に記載される任意の置換基である]が含まれる。いくつかの実施形態では、R1及びR2は環式環(例えば、5又は6員環)を形成して、-NR1R2は、場合によって置換されている複素環又はヘテロアリールとなる。
【００７８】
本明細書では、用語「アミド」は、-C(=O)NH2基を表す。場合によって置換されているアミドには、例えば、-C(=O)NHR又は-C(=O)NR1R2基[式中、R、R1、及びR2は、それぞれ独立に、H又は本明細書中に記載される任意の置換基である]が含まれる。
【００７９】
本明細書では、用語「イミノ」は、-C(=NR1)R2基を表す。場合によって置換されているイミノには、例えば、-C(=NR1)R2基[式中、R1及びR2のそれぞれは、H又は本明細書中に記載される任意の置換基から独立に選択される]が含まれる。
【００８０】
本明細書では、用語「チオエステル」は、-C(=O)SH基を表す。場合によって置換されているチオエステルには、例えば、-C(=O)SR基[式中、Rは、H又は本明細書中に記載される任意の置換基である]が含まれる。
【００８１】
本明細書では、用語「チオアミド」は、-C(=S)NH2基を表す。場合によって置換されているチオアミドには、例えば、-C(=S)NHR又は-C(=S)NR1R2基[式中、R、R1、及びR2は、それぞれ独立に、H又は本明細書中に記載される任意の置換基である]が含まれる。
【００８２】
本明細書では、用語「スルホンアミド」は、-S(=O)2NH2基を表す。場合によって置換されているスルホンアミドには、例えば、-S(=O)2NHR又は-S(=O)2NR1R2基[式中、R、R1、及びR2は、それぞれ独立に、H又は本明細書中に記載される任意の置換基である]が含まれる。
【００８３】
本明細書では、用語「スルホニル」は、-S(=O)2R基を表す。場合によって置換されているスルホニルには、例えば、S(=O)2R[式中、Rは、H又は本明細書中に記載される任意の置換基である]が含まれる。
【００８４】
本明細書では、用語「シアノ」は、-CN基を表す。
【００８５】
本明細書では、用語「ヒドロキシル」は、-OH基を表す。
【００８６】
本明細書では、用語「オキソ」とは、原子及び酸素原子間の二重結合がある構造=Oを有する置換基を意味する。
【００８７】
本明細書では、用語「場合によって置換されている」とは、0、1個又はそれ以上の置換基、例えば、0〜25、0〜20、0〜10又は0〜5個の置換基を有することを意味する。置換基には、それだけには限らないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルカリール、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルカミノ(alkamino)、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、カルボニル、カルバモイル、グアニヂニル(guanidinyl)、ウレイド、アミジニル、前述の基又は部分のうちのいずれか、及び前述の基又は部分のうちのいずれかのヘテロバージョンが含まれる。置換基には、それだけには限らないが、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、アルキル-OOCR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、OCF3、SiR3、及びNO2が含まれ、各Rは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアリールであり、同じ又は隣接する原子における任意選択の置換基のうちの2つは、結合されて、3〜8員を含む、縮合、場合によって置換されている芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和環を形成することができる、或いは同じ原子における任意選択の置換基のうちの2つは、結合されて、3〜8員を含む、場合によって置換されている芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和環を形成することができる。場合によって置換されている基又は部分とは、原子(例えば、水素原子)の1つが、場合によって別の置換基と置き換えられる、基又は部分(例えば、前述の基又は部分のうちのいずれか1つ)を意味する。例えば、場合によって置換されているアルキルは、場合によって置換されているメチルであり得、メチル基の水素原子は、例えば、OHにより置き換えられる。別の例として、ヘテロアルキル又はその二価の相当物である、ヘテロアルキレンにおける置換基は、炭素上の水素、又はヘテロ原子、例えばN等上の水素を置き換えてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明は、カンナビノイド化合物、1種以上のカンナビノイド化合物を含む医薬組成物、及びそれを必要とする対象における疾患又は状態(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)の治療のための1種以上のカンナビノイド化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【００８９】
化合物
本開示は、疾患(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)の治療に有用な、化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)を提供する。
【００９０】
特に、本発明は、(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチル-2-オクタニル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(アジュレミン酸)を有する構造上の特徴を共有する化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明は、CB2受容体のアゴニストである化合物を特徴とする。本発明の好ましい実施形態では、本発明は、CB2受容体への親和性が向上した(例えば、アジュレミン酸と比較して、CB2受容体への親和性が向上した)、CB2受容体への選択性が向上した(例えば、アジュレミン酸と比較して、CB1受容体に対するCB2受容体への選択性が向上した)、又はCB2受容体への親和性が向上し、CB2受容体への選択性が向上した化合物を特徴とする。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、他のカンナビノイド、例えば、アジュレミン酸等と比較して、疾患又は状態(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)の治療において、安全性又は有効性プロフィールが向上した化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、対象(例えば、本明細書中に記載される疾患又は状態を有する対象)への本発明の化合物の投与によって、1種以上の他のカンナビノイドによる治療(例えば、アジュレミン酸の等価投与量及び投与の方法による治療)に関連する治療-関連有害事象が減少する。いくつかの実施形態では、対象(例えば、本明細書中に記載される疾患又は状態を有する対象)への本発明の化合物の投与によって、1種以上の他のカンナビノイドによる治療(例えば、アジュレミン酸)に関連するCB1-関連有害事象が減少する。いくつかの実施形態では、対象(例えば、本明細書中に記載される疾患又は状態を有する対象)への本発明の化合物の投与によって、次の有害事象、すなわち、めまい、口内乾燥、見当識障害、多幸感、頭痛、悪心、顔面蒼白、傾眠、嘔吐、振戦、異常感、頻拍、疲労、酩酊感、知覚異常、筋痙縮、筋緊張、注意力障害(disturbance in attention)、既視感、気分変化、食欲不振、及び心血管イベント、例えば、起立性低血圧、又はQTc延長のうちの1つ以上の発生率、重症度、又はリスクが低下する。有害事象の減少は、(例えば、他のカンナビノイド、例えば、アジュレミン酸等の等価投与量及び投与の方法で治療された1人以上の対象と比較して)前述の有害事象のうちのいずれか1つの発生又は重症度において、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%又はそれ以上の減少であり得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、改善された薬物動態学的特性又は改善された安定性(例えば、アジュレミン酸と比較して、改善された薬物動態学的特性又は改善された安定性)を有する化合物を特徴とする。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アジュレミン酸のエタノールアミド又はエタノールアミン誘導体である。アジュレミン酸のカルボキシ基は、エタノールアミド(例えば、化合物5)若しくはエタノールアミン(例えば、化合物71)、又はエタノールアミド若しくはエタノールアミン誘導体で置換することができる。いくつかの実施形態では、エタノールアミド又はエタノールアミン誘導体は、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)により切断されない。例示的なエタノールアミド及びエタノールアミン誘導体、特に、FAAHにより切断できないエタノールアミド及びエタノールアミン誘導体は、当業者に公知であり、例えば、Woodward DFら、Prostamide(prostaglandin-ethanolamides)and their pharmacology. Bristish Journal of Pharmacology.153巻:410〜419(2008年);Woodward DFら、Recent progress in prostaglandin F2α ethanolamide(prostamide F2α)research and therapeutics. Pharmacological Reviews. 65巻:1135〜1147(2013年);及びGilmore JLら、Discovery and structure-activity relationship(SAR)of a series of ethanolamine-based direct-acting agonists of sphingosine-1-phosphate(S1P1).Journal of Medicinal Chemistry.59巻:6248〜6264(2016年)を参照のこと。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式(I)〜(VIII)のうちのいずれか1つにより記載され(例えば、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6、IV-7、IV-8、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、又はVIII-8のうちのいずれか1つにより記載される化合物)、化合物は、アジュレミン酸(AJA):
【００９５】
【化２２】
2021525803.tif 000045
でない。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1の化合物(例えば、表1の化合物1〜144のいずれか1つから選択される化合物)である。
【００９７】
【表２】
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【００９８】
医薬組成物
本明細書中に記載される方法のうちのいずれかにより調製される、本発明の化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)は、疾患の治療のための医薬組成物として製剤化することができる。前述した通り、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含み、本明細書では、この賦形剤には、所望の特定の剤形に適した任意の及びすべての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤が含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences、Sixteenth Edition、E.W.Martin(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1980年)は、医薬組成物を製剤化する上で用いられる様々な賦形剤及びその調製のための公知の技法を開示している。従来の任意の賦形剤媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすことにより、又は別法で、有害なやり方で、医薬組成物の任意の他の構成成分と相互作用することにより、本発明の化合物に適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される賦形剤として働くことができる材料のいくつかの例には、それだけには限らないが、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース等;デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン;セルロース、及びそれらの誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス;油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油等;グリコール、例えば、プロピレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;天然及び合成リン脂質、例えば、ダイズ及び卵黄リン脂質、レシチン、水素化ダイズレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、ジオレオイルレシチン、ヒドロキシル化レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)及びそのペグ化エステル、例えば、DSPE-PEG750及びDSPE-PEG2000等、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジルセリンが含まれる。好ましいレシチンの市販グレードには、Phosal(登録商標)又はPhospholipon(登録商標)の商品名で入手可能なものが含まれ、Phosal 53 MCT、Phosal 50 PG、Phosal 75 SA、Phospholipon 90H、Phospholipon 90G及びPhospholipon 90 NGを含み、ダイズ-ホスファチジルコリン(SoyPC)及びDSPE-PEG2000が特に好ましく、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質なしの水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに他の無毒性の適合性の滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び香料、保存剤及び酸化防止剤はまた、製剤者の判断に従って、本組成物中に存在することもできる。
【００９９】
前述の組成物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つを含む組成物)は、本明細書中に記載される形態のうちのいずれかにおいて、線維性疾患、炎症性疾患、又は本明細書中に記載される任意の他の疾患若しくは状態を治療するために用いることができる。有効な量とは、治療される対象に対する治療効果を与えるために要する活性化合物/薬剤の量を意味する。有効な投与量は、当業者により認識される通り、治療される疾患のタイプ、投与の経路、賦形剤の利用、及び他の治療上の処置との同時利用の可能性に応じて変わる。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、非経口、経口、経鼻、直腸、局所、口腔投与する、点眼により投与する、又は吸入により投与することができる。本明細書では、用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、又は頭蓋内注射、並びに任意の適した注入技法を意味する。
【０１０１】
無菌の注射用組成物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の溶液又は懸濁液であり得る。そのような溶液は、それだけには限らないが、1,3-ブタンジオール、マンニトール、水、リンゲル液、及び生理食塩液が含まれる。更に、不揮発性油は、溶媒又は懸濁化媒質(例えば、合成モノ又はジグリセリド)として慣例的に使用される。脂肪酸、例えば、それだけには限らないが、オレイン酸及びそれらのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、それだけには限らないが、オリーブ油又はヒマシ油、若しくはそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射液の調製において有用である。これらの油状溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、それだけには限らないが、カルボキシメチルセルロース、又は類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に用いられる界面活性剤、例えば、それだけには限らないが、薬学的に許容される固体、液体、若しくは他の剤形の製造において一般に用いられるTweens又はSpans又は他の類似の乳化剤又はバイオアベイラビリティ促進剤(bioavailability enhancer)はまた、製剤化の目的のために用いることができる。
【０１０２】
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤(例えば、圧縮成型錠)、乳剤及び水性懸濁剤、分散体、及び液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形であり得る。錠剤の場合では、一般に用いられる賦形剤には、それだけには限らないが、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、それだけには限らないが、ステアリン酸マグネシウムはまた、一般的に加えられる。カプセルの形態の経口投与の場合、有用な希釈剤は、それだけには限らないが、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液又は乳剤が経口投与される場合、有効成分は、乳化剤又は懸濁化剤と合わせた油相に懸濁させる又は溶解させることができる。所望であれば、ある特定の甘味剤、着香剤、又は着色剤を、加えることができる。
【０１０３】
記載された発明による局所投与用の医薬組成物は、液剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、又は油として製剤化することができる。或いは、局所用製剤は、有効成分で含浸させたパッチ又は被覆材の形態であり得、これは、場合によって1種以上の賦形剤又は希釈剤を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、局所用製剤は、皮膚又は他の患部を通して有効な薬剤の吸収又は浸透を促進する材料を含む。
【０１０４】
局所用組成物は、皮膚への塗布に適した皮膚科学的に許容される賦形剤の安全及び有効な量を含有する。「化粧品として許容される」又は「皮膚科学的に許容される」組成物又は構成成分とは、過度の毒性、配合禁忌、不安定性又はアレルギー性反応がなく、ヒトの皮膚と接触させて用いるのに適している、組成物又は構成成分を意味する。賦形剤によって、有効な薬剤及び任意選択の構成成分が、適切な濃度で皮膚に送達されることが可能になる。したがって、賦形剤は、活性材料が、適切な濃度で、選択された標的に均一に塗布され分布することを保証するために、希釈剤、分散剤、溶媒等として働くことができる。賦形剤は、固体でも、半固体でも、液体でもよい。賦形剤は、ローション、クリーム、又はゲルの形態、特に、活性材料が沈降するのを防ぐために、十分な厚さ又は降伏点を有するものであり得る。賦形剤は、不活性であり得、皮膚科学的な利点を有することもできる。賦形剤はやはり、本明細書中に記載される活性の構成成分と物理学的及び化学的に適合性があるべきであり、安定性、有効性、又は本組成物と関連した他の使用の利点を過度に損なうべきでない。
【０１０５】
医薬剤形
本明細書中に記載される方法のいずれかにより生成された本発明の化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)の様々な剤形は、状態(例えば、炎症性疾患又は線維性疾患)を予防する及び/又は治療するために用いることができる。いくつかの実施形態では、剤形は、経口剤形、例えば、圧縮成型錠、硬質又は軟質ゲルカプセル剤、腸溶錠、浸透圧放出カプセル剤(osmotic release capsule)、又は賦形剤の特有の組合せである。
【０１０６】
更なる実施形態では、剤形は、追加の薬剤を含む、又は追加の薬剤を含む第2の剤形と共に提供される。例示的な追加の薬剤には、鎮痛剤、例えば、NSAID又はオピエート、抗炎症剤又は天然の薬剤、例えば、不飽和脂肪酸を含有するトリグリセリド等、又は単離された純粋な脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸(EPA)、ジホモ-γ-リノレン酸(DGLA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)及びその他が含まれる。更なる実施形態では、剤形にはカプセル剤が含まれ、カプセル剤は、材料の混合物を含有して所望の徐放性製剤を提供する。
【０１０７】
剤形は、半透性コーティングでコーティングされた錠剤を含むことができる。ある特定の実施形態では、錠剤には、2層、本発明の化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)を含有する層及び「プッシュ」層と称する第2の層が含まれる。半透性コーティングは、流体(例えば、水)を、錠剤に入れ、1つ以上の層に侵食させるために用いられる。ある特定の実施形態では、この徐放剤形は、コーディングされた錠剤の中心に開けたレーザー孔を更に含む。本発明の化合物を含有する層は、本発明の化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)、崩壊剤、粘性増強剤(viscosity enhancing agent)、結合剤、及び浸透圧性薬剤を含むことができる。プッシュ層には、崩壊剤、結合剤、浸透圧性薬剤、及び粘性増強剤が含まれる。
【０１０８】
本組成物は、徐放用(例えば、2時間にわたって、6時間にわたって、12時間にわたって、24時間にわたって、又は48時間にわたって)に製剤化することができる。
【０１０９】
更なる実施形態では、剤形には、生体適合性マトリックス及び本発明の化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)を含む錠剤が含まれる。徐放剤形はまた、治療的に有効な薬剤を含有するバイオポリマーミクロスフェアを含む硬質シェルカプセル剤を含むこともできる。生体適合性マトリックス及びバイオポリマーミクロスフェアはそれぞれ、薬物放出及び送達のための細孔を含む。これらの細孔は、バイオポリマーミクロスフェアの生体適合性マトリックスを細孔形成剤と混合することにより形成される。各生体適合性マトリックス又はバイオポリマーミクロスフェアは、生体適合性ポリマー又は生体適合性ポリマーの混合物で構成されている。マトリックス及びミクロスフェアは、生体適合性ポリマー及び有効な薬剤(本明細書中に記載される化合物)を溶媒に溶解し、細孔形成剤(例えば、揮発性塩)を加えることにより形成することができる。溶媒及び細孔形成剤の蒸発は、活性化合物を含有するマトリックス又はミクロスフェアを提供する。更なる実施形態では、徐放剤形には、錠剤が含まれ、錠剤は、本発明の化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)及び1種以上のポリマーを含有し、錠剤は、本化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)及び1種以上のポリマーを圧縮することにより調製することができる。いくつかの実施形態では、1種以上のポリマーは、本化合物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)と共に製剤化される吸湿性ポリマーを含むことができる。湿気への曝露後、錠剤は、溶解し、膨潤する。この膨潤によって、徐放剤形を、上部GI管に残存させる。ポリマー混合物の膨潤速度は、ポリエチレンオキシドの異なるグレードを用いて変わり得る。
【０１１０】
他の実施形態では、徐放剤形は、有効な薬剤及び結合剤の懸濁液でコーティングされ、ポリマーでその後にコーティングされた粒子コアを更に含むカプセル剤を含む。ポリマーは、速度制御ポリマーであってもよい。一般に、速度制御ポリマーの送達速度は、有効な薬剤が溶解する速度により決定される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、治療剤のうち1種以上は、薬学的に許容される担体、ビヒクル又は補助剤と共に製剤化することができる。用語「薬学的に許容される担体、ビヒクル、又は補助剤」とは、本化合物と共に対象に投与することができ、その薬理活性を無効化せず、本化合物の治療量を送達するのに十分な投与量で投与される場合無毒性である、担体、ビヒクル又は補助剤を意味する。
【０１１２】
本発明の剤形において用いることができる薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルには、それだけには限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム(SEDDS)、例えば、d-E-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート等;医薬剤形において用いられる界面活性剤、例えば、Tweens又は他の類似のポリマー送達マトリックス等;血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン等;緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩等;又は電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン、例えば、α、β及びγ-シクロデキストリン、又は化学修飾誘導体、例えば、2-及び3-ヒドロキシプロピル-βシクロデキストリンを含めた、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、又は他の可溶性誘導体はまた、線維性状態を予防する及び/又は治療するために、本発明の方法において用いることができる本明細書中に記載される式の化合物の送達を促進するために有利には用いることができる。ある特定の実施形態では、1剤又は両剤の遅延又は持続放出のために混合される単位剤形製剤も開示されているが、単位剤形製剤は、即時放出用に混合される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、1種以上の治療剤(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)は、薬剤が、異なる時間で剤形から放出されるように、単一の単位投与量で製剤化することができる。
【０１１４】
別の実施形態では、例えば、治療剤のうち1種以上が、1日1回又は2回投与される場合、薬剤は、延長放出を提供するように製剤化される。例えば、薬剤は、腸溶コーティングで製剤化される。代替的な実施形態では、薬剤は、2相性制御放出送達システムを用いて製剤化され、それにより、長期の胃の滞留を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、送達システムには、(1)水溶性が高い医薬品、及び1種以上の親水性ポリマー、1種以上の疎水性ポリマー及び/又は1種以上の疎水性材料、例えば、1種以上のワックス、脂肪アルコール及び/又は脂肪酸エステルを含有する、実質的に均一な顆粒の形成された内部固体粒子相並びに(2)内部固体粒子相の上記顆粒が、1種以上の親水性ポリマー、1種以上の疎水性ポリマー及び/又は1種以上の疎水性材料、例えば、1種以上のワックス、脂肪アルコール及び/又は脂肪酸エステルを含めた、外部固体連続相全体にわたって包埋され分散される外部固体連続相が含まれ、錠剤に圧縮してもカプセル剤に充填してもよい。いくつかの実施形態では、薬剤は、摂食モードの間に胃中の剤形の保持を促進するのに十分に大きいサイズまで吸水後に膨潤する親水性ポリマーからなるポリマーマトリックスに組み込まれる。
【０１１５】
1種以上の治療剤(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)は、速効型及び制御放出の形態の組合せとして製剤化することができる。例えば、1種以上の治療剤(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)は、単一の放出特性で製剤化することができる。例えば、これは、放出調節形態、例えば、制御放出形態で存在しない。
【０１１６】
本組成物は、3回の各食事、2回の主な各食事、又は1回の食事の直前又はそれらと共に投与することができる。他の実施形態では、本明細書中に開示された組成物は、1日1回以上(例えば、1日1回、1日2回、又は1日3回)投与することができ、食事の直前又は食事と共に投与する必要ない。
【０１１７】
本化合物又は組成物は、例えば、剤形中の構成成分として経口投与することができる。剤形は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤又はビヒクルを含有することができる。いくつかの場合では、本製剤のpHは、薬学的に許容される酸、塩基又は緩衝液で調整して、製剤化される化合物又はその送達形態の安定性を増強することができる。
【０１１８】
本発明の剤形は、それだけには限らないが、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁液、分散体及び溶液を含めた、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用用の錠剤の場合では、一般に用いられる担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムはまた、一般的に加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液及び/又は乳剤が経口投与される場合、有効成分は、油相に懸濁する又は溶解することができ、乳化及び/又は懸濁化剤と合わせることができる。所望であれば、ある特定の甘味剤、着香剤及び/又は着色剤を、加えることができる。
【０１１９】
カプセル剤の限定しない例には、それだけには限らないが、ゼラチンカプセル剤、HPMC、硬質シェル、軟質シェル、又は徐放混合物を維持するための任意の他の適したカプセルが含まれる。上記徐放剤形で用いられる溶媒には、それだけには限らないが、酢酸エチル、トリアセチン、ジメチルスルホキシド(DIV1S0)、炭酸プロピレン、N-メチルピロリドン(NMP)、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリコフロール、α-トコフェロール、Miglyol810、イソプロピルアルコール、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール400(PEG400)、クエン酸トリエチル、及び安息香酸ベンジルが含まれる。
【０１２０】
上記医薬組成物において用いることができる粘度調整剤には、それだけには限らないが、トリ(カプリル/カプリン酸)グリセリル(Miglyol810)、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、安息香酸ベンジル及びポリエチレンオキシドの様々なグレードが含まれる。上記徐放剤形で用いられる高粘性液体担体には、それだけには限らないが、スクロース酢酸イソブチル(SA1B)及び酢酸酪酸セルロース(CAB)381-20が含まれる。
【０１２１】
好ましい半透性層を作製する材料の限定しない例には、それだけには限らないが、セルロースポリマー、例えば、酢酸セルロース、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース又は任意のそれらの混合物等、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン、エチレンのコポリマー、エチレンオキシドコポリマー(例えば、Engage(登録商標)、Dupont Dow Elastomers社)、ポリアミド、セルロース材料、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びコポリマー(例えば、PEBAX(登録商標)、酢酸酪酸セルロース及びポリ酢酸ビニル)を含めた、ポリオレフィンが含まれる。上記徐放剤形で使用することができる崩壊剤の限定しない例には、それだけには限らないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム又は類似の賦形剤が含まれる。
【０１２２】
上記剤形で使用することができる結合剤の限定しない例には、それだけには限らないが、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、又はポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１２３】
上記剤形で使用することができる浸透圧性薬剤の限定しない例には、それだけには限らないが、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、又はその他の塩が含まれる。上記徐放剤形で使用される生体適合性ポリマーの限定しない例には、それだけには限らないが、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリスチレン、ポリウレタン及びそれらのコポリマー、合成セルロース、ポリアクリル酸、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、及びポリ(ラクチド-co-カプロラクトン)、エチレン酢酸ビニル、コポリマー及びそれらのブレンドが含まれる。
【０１２４】
上記剤形で使用することができる吸湿性ポリマーの限定しない例には、それだけには限らないが、ポリエチレンオキシド(例えば、MWsが、4,000,000〜10,000,000までのPolyox(登録商標))、セルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル-セルロース、架橋ポリアクリル酸及びキサンタンガムが含まれる。
【０１２５】
上記剤形で使用することができる速度制御ポリマーの限定しない例には、それだけには限らないが、ポリマーアクリレート、メタクリレートラッカー又はそれらの混合物、ポリマーアクリレートラッカー、メタクリレートラッカー、アクリル及びメタクリル酸エステル又はメタクリル酸アンモニウムラッカーの可塑剤とのコポリマーを含めたアクリル樹脂が含まれる。
【０１２６】
治療の方法
本発明のいくつかの実施形態では、前述の医薬組成物のうちのいずれかを含めた、前述の組成物のうちのいずれか(例えば、本発明の方法に従って調製されるカンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つを含む組成物)は、疾患を治療する、予防する又は寛解させるために、疾患(例えば、線維性疾患又は炎症性疾患)を有する、対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、雌ウシ、又はブタ等)に投与することができる。
【０１２７】
炎症
本明細書中に記載される組成物(例えば、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つを含む医薬組成物)のうちのいずれかの治療有効量を用いて、炎症性疾患を治療する又は予防することができる。
【０１２８】
炎症性疾患には、例えば、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、後天性免疫不全症候群(AIDS)、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病(例えば、1型糖尿病)、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、脳卒中、虚血、及び神経変性疾患、(例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、慢性外傷性脳症(CTE)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、自己免疫性内耳疾患、ぶどう膜炎、虹彩炎、及び腹膜炎が含まれる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、炎症は、炎症細胞の走化性及び活性化状態を測定することにより評価することができる。いくつかの実施形態では、炎症は、特異的な炎症性メディエーター、例えば、インターロイキン、サイトカイン及びエイコサノイド等の産生を試験することにより測定することができる。いくつかの実施形態では、in vivo炎症は、局在的な組織の膨潤及び浮腫又は白血球の遊走により測定される。炎症はまた、例えば、肺又は腎臓において、臓器機能により、及び炎症促進性因子の産生により測定することもできる。炎症はまた、他の適当な方法により評価することもできる。当業者に公知の他の方法はまた、炎症の評価に適した方法であり得、本発明の1種以上の治療剤(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つ)による治療への対象の応答を評価する又は記録するために用いることができる。
【０１３０】
線維性疾患
本明細書中に記載される組成物(例えば、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は化合物1〜144のいずれか1つを含む医薬組成物)のうちのいずれかの治療有効量を用いて、炎症性疾患を治療する又は予防することができる。
【０１３１】
線維性疾患には、例えば、強皮症(例えば、全身性強皮症、限局性強皮症、皮膚硬化のない強皮症)、肝硬変、間質性肺線維症、特発性肺線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、嚢胞性線維症、慢性腎臓病、慢性移植片拒絶、瘢痕、創傷治癒、術後癒着、反応性線維症、多発性筋炎、ANCA血管炎、ベーチェット病、抗リン脂質症候群、再発性多発性軟骨炎、家族性地中海熱、巨細胞動脈炎、グレーブス眼症、円板状ループス、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、サルコイドーシス、閉塞性細気管支炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、又は臓器線維症(例えば、皮膚線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、若しくは心臓線維症)が含まれる。
【０１３２】
線維症の限定しない例には、肝線維症、肺線維症(例えば、珪肺症、石綿肺、特発性肺線維症)、口腔の線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、三角筋線維症(deltoid fibrosis)、(糖尿病性腎症を含めた)腎線維症、嚢胞性線維症、及び糸球体硬化症が含まれる。例えば、肝線維症は、慢性肝損傷への創傷治癒応答の一部として起こる。線維症は、ヘモクロマトーシス、ウイルソン病、アルコール依存症、住血吸虫症、ウイルス性肝炎、胆管閉塞症、毒素への曝露、及び代謝障害の合併症として起こり得る。心内膜心筋線維症は、拘束型心筋症の発症を特徴とする特発性の障害である。心内膜心筋線維症では、根底にある過程によって、心臓の心内膜表面の斑状線維症をもたらし、コンプライアンスを低下させ、最終的に、心内膜心筋表面がより一般的に関与するため、拘束性の生理機能をもたらす。口腔粘膜下線維症は、粘膜下組織(粘膜固有層及び深部の結合組織)の炎症及び進行性線維症を特徴とする口腔の慢性の衰弱性疾患である。頬粘膜は、最も一般に関与する部位であるが、口腔の任意の部分は、更に咽頭が関与し得る。後腹膜線維症は、第4及び第5腰椎の前面に一般的に集中した、後腹膜全体の広範な線維症の発症を特徴とする。
【０１３３】
線維症の治療は、治療される特定の線維性疾患に伴う1種以上の症状の進行を改善し、寛解し、又は遅らせることを含めた、当業者に公知の適した方法により評価することができる。
【０１３４】
強皮症
強皮症は、皮膚及び内臓の線維症を特徴とする結合組織の疾患である。強皮症は、ある範囲の症候及び様々な治療的含意を有する。これには、限局性強皮症、全身性強皮症、強皮症様障害、及び皮膚硬化のない強皮症が含まれる。全身性強皮症は、びまん性又は限局型であり得る。限局型全身性強皮症はまた、CREST(石灰沈着症、レイノーの食道機能障害、強指症、毛細血管拡張症)とも呼ばれる。全身性強皮症には、強皮症肺疾患、強皮症腎クリーゼ、心臓の症候、疲労又は限局型CRESTを含めた筋力低下、胃腸の運動不全及びけいれん、及び中枢神経、末梢神経及び自律神経系の異常が含まれる。
【０１３５】
強皮症、特に、全身性強皮症の主な症状又は症候は、不適切な過剰なコラーゲン合成及び沈着、内皮機能障害、血管れん縮、線維症による血管の圧潰及び閉塞である。診断に関して、重要な臨床パラメータは、中手指節関節の近位にある皮膚肥厚であり得る。レイノー現象は、強皮症のコンポーネントであり得る。レイノー現象は、寒冷曝露後に、皮膚の色の変化により診断することができる。虚血及び皮膚肥厚はまた、レイノー病の症状でもあり得る。
【０１３６】
本明細書中に記載される組成物(例えば、カンナビノイド化合物、式(I)〜(VIII)うちのいずれか1つにより記載される化合物、又は本明細書中に記載される方法のいずれかにより調製される化合物1〜144のいずれか1つ)のいずれかの治療有効量を用いて、線維症を治療する又は予防することができる。線維症は、当業者に公知の適した方法により評価することができる。
【実施例】
【０１３７】
次の例は、本明細書中に記載される組成物及び方法をどのように用い、作製し、評価することができるかの説明を当業者に提供するために示され、本発明の純粋な例示であることを意図しており、本発明者らがその発明と考えるものの範囲を限定することを意図していない。
【０１３８】
一般的な方法
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)法
HPLC法A:ThermoScientific Biobasic-18カラム(5μM、4.6mm×150mm)、0.1%トリフルオロ酢酸を含有するH2O中の10〜90%MeCN勾配、実行時間=30分
HPLC法B:Zorbax RX-C18(5μM、4.6mm×150mm)、0.1%ギ酸を含有するH2O中の10〜95%MeCN勾配、実行時間=23分
HPLC法C:流量が、2.6mL/分である、35℃におけるYMC pack ODS-AQ C18カラム(3μm、4.6mm×50mm)。グラジエント溶出を、4.8分に5%アセトニトリル/95%(水+0.1%ギ酸)から95%アセトニトリル/5%(水+0.1%ギ酸)まで行った。取り込み範囲を、UV-PDA検出器は190〜400nm及びMS検出器は100〜1400m/zに設定した。
HPLC法D:流量が、2.6mL/分である、35℃におけるYMC pack ODS-AQ C18カラム(3μm、4.6mm×50mm)。グラジエント溶出を、ISET 2V1.0 Emulated Agilent Pump G1312A V1.0を用いて5%アセトニトリル/95%(水+0.1%ギ酸)から95%アセトニトリル/5%(水+0.1%ギ酸)まで4.8分で行った。取り込み範囲を、UV-PDA検出器は190〜400nm及びTOF-MS検出器は100〜1000m/zに設定した。
HPLC法E:35℃で、流量が2.6mL/分のThermo Scientific Accucore aQ C18カラム(2.6μm、4.6mm×50mm)。グラジエント溶出を、50%(水+50mM NH4OAc)/50%アセトニトリルから5%(水+50mM NH4OAc)/95%アセトニトリルまで4.8分で行った。取り込み範囲を、UV-PDA検出器は190〜400nm及びMS検出器は100〜1400m/zに設定した。
【０１３９】
アジュレミン酸の合成
アジュレミン酸は、当技術分野で公知の通り合成することができる。好ましくは、アジュレミン酸は、99%超のアジュレミン酸及び1%未満の高活性CB-1不純物、例えば、HU-210を含むアジュレミン酸の超高純度配合物である。アジュレミン酸を、参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許出願公開第2015/0141501号に記載される通り、合成することができる。
【０１４０】
tBuによって保護されたアミノ酸とのアミド結合形成についての一般的な手順
【０１４１】
【化２３】
2021525803.tif 000056
【０１４２】
(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(1eq)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1eq)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(130eq)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(3.3eq)を加え、混合物を室温で15分撹拌し、その後、アミン塩酸塩アミン(1.1eq)を加え、更に16h撹拌を続けた。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、残留物を、ジクロロメタン(DCM)(217eq)及びトリフルオロ酢酸(TFA)(180eq)に溶解した。溶液を、室温で2h撹拌し、その後、その揮発物を、減圧下で回転蒸発により除去した。ヘキサン中のEtOAcの割合を増加させながら溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。
【０１４３】
HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順
【０１４４】
【化２４】
2021525803.tif 000057
【０１４５】
(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(1eq)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1.05eq)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(53eq)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2eq)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌し、その後、アミン(1.1eq)を加え、16h撹拌を続けた。反応混合物を、ジエチルエーテル(Et2O)又は酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、その後、ジクロロメタン(DCM)中のメタノール(MeOH)又は酢酸エチル(EtOAc)中のヘキサンの割合を増加させながら溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。
【０１４６】
Meによって保護されたアミノ酸とのアミド結合形成についての一般的な手順
【０１４７】
【化２５】
2021525803.tif 000058
【０１４８】
(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(1eq)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1eq)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(130eq)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(3.3eq)を加え、混合物を室温で15分間撹拌し、その後、アミン塩酸塩アミン(1.1eq)を加え、更に16h撹拌を続けた。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、残留物を水、THF及びMeOHの混合物1:1:1に溶解した。水酸化リチウム(6eq)を加え、溶液を、0℃で3h撹拌した。反応混合物を、1M HClを用いてpH2まで酸性化し、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を、水で2回洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、その後、その揮発物を、減圧下で回転蒸発により除去した。ヘキサン中のEtOAcの割合を増加させながら溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。
【０１４９】
塩化アセチルを用いたエステル化についての一般的な手順
【０１５０】
【化２６】
2021525803.tif 000059
【０１５１】
塩化アセチル(14eq)を、0℃でアルコール溶媒(162eq)に滴加した。溶液を室温(rt)まで加温し、1h撹拌した。(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(1eq)を溶液に加え、混合物を、16h間還流下で撹拌した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、その後、ヘキサン中のEtOAcの割合を増加させながら溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、所望の化合物を生成した。
【０１５２】
[実施例1]
((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボニル)グリシン(化合物1)の合成
化合物1を、「tBuによって保護されたアミノ酸とのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率67%(27mg)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.05-1.10 (4H, m), 1.20-1.22 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.50-1.56 (3H, m), 1.79 (1H, td, J = 11.7, 4.5 Hz), 1.89-2.08 (2H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 3.95 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.69-6.71 (1H, m).  LC-MS (ESI-): 456.2 (M-H)-.
【０１５３】
[実施例2]
3-((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド)プロパン酸(化合物26)の合成
化合物26を、「tBuによって保護されたアミノ酸とのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率76%(274.3mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.10 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.39 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.61-2.72 (3H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.55 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.8 Hz).  LC-MS (ESI-): 470.3 (M-H)-.  HPLC RT = 18.7分 (HPLC方法A).
【０１５４】
[実施例3]
3-((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド)-3-メチルブタン酸(化合物27)の合成
化合物27を、「tBuによって保護されたアミノ酸とのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率83%(180mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, s), 1.06-1.11 (2H, m), 1.16-1.25 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.79 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.90-2.0 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.68 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz) , 2.78 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.97 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.33-2.39 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.34 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.9 Hz).  LC-MS (ESI-): 498.32 (M-H)-.  HPLC RT = 19.9分 (HPLC方法A).
【０１５５】
[実施例4]
((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボニル)-D-アラニン(化合物2)の合成
化合物2を、「Meによって保護されたアミノ酸とのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率26%(31mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.07-1.11 (6H, m), 1.19-1.22 (13H, m), 1.39 (3H, s), 1.50 (5H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (1H, m), 2.01 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.39 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.70 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.79 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.64 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.37-6.38 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 4.9 Hz).  LC-MS (ESI-): 470.3 (M-H)-.
【０１５６】
[実施例5]
3-((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボニル)-D-チロシン(化合物3)の合成
化合物3を、「Meによって保護されたアミノ酸とのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率27%(106mg)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.06-1.09 (4H, m), 1.20-1.24 (10H, m), 1.37 (3H, s), 1.45-1.56 (3H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.86-2.04 (2H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 14.0, 8.9 Hz), 3.12-3.17 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 6.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.35 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.55-6.57 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz).  LC-MS (ESI-): 562.3 (M-H)-.
【０１５７】
[実施例6]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物4)の合成
【０１５８】
【化２７】
2021525803.tif 000060
【０１５９】
(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(194mg、0.48mmol、1eq)を、ジクロロメタン(DCM)(2mL)に溶解し、Ghosez試薬(70mL、0.53mmol、1.1eq)を加え、混合物を、室温で1h撹拌した。ジオキサン中のアンモニアを加え、16h撹拌を続けた。反応混合物を、ジクロロメタン(DCM)で希釈し、水、1N HCl及びブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、その後、ヘキサン中の酢酸エチル(EtOAc)の割合を増加させながら溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02-1.09 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.17-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.48-1.53 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 2.72 (1H, td, J = 11.0, 4.6 Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.81 (1H, m).  LC-MS (ESI+): 400.3 (M+H)+.  HPLC RT = 18.2分 (HPLC方法A).
【０１６０】
[実施例7]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物5)の合成
化合物4を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率86%(2.10g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.17-1.29 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.82 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.38 (1H, dt, J = 17.3, 4.6 Hz), 2.71 (1H, td, J = 11.0, 4.6 Hz), 2.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.47-3.57 (2H, m), 3.73-3.79 (3H, m), 5.76 (1H, s), 6.28 (2H, m), 6.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.9 Hz).  LC-MS (ESI+): 444.3 (M+H)+.  HPLC RT = 17.6分 (HPLC方法B).
【０１６１】
[実施例8]
(6aR,10aR)-N-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物6)の合成
化合物6を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率75%(180mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.50-0.54 (2H, m), 0.78-0.85 (5H, m), 1.03-1.08 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.81 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.92-2.01 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.83 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.0 Hz).  HPLC RT = 14.89分 (HPLC方法B).
【０１６２】
[実施例9]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物13)の合成
化合物13を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率72%(900mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.25 (14H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.34-2.41 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 3.51 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 6.20-6.23 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 4.7 Hz).  HPLC RT = 13.21分 (HPLC方法B).
【０１６３】
[実施例10]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-((R)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物14)の合成
化合物14を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率51%(180mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.09 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.31-1.38 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.71 (1H, td, J = 10.9, 4.6 Hz), 2.81 (1H, s), 3.52-3.64 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 16.1, 4.5 Hz), 4.27-4.33 (1H, m), 5.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.81 (1H, s), 6.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.0 Hz) . LC-MS (ESI+): 472.3 (M+H)+.  HPLC RT = 12.52分 (HPLC方法B).
【０１６４】
[実施例11]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物15)の合成
化合物15を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率60%(180mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.16-1.26 (12H, m), 1.39 (3H, s), 1.45 (6H, d, J = 4.3 Hz), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80 (1H, td, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.89 (2H, t, J = 5.7 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.63 (2H, m).  LC-MS (ESI+): 486.3 (M+H)+.  HPLC RT = 14.72分 (HPLC方法B).
[実施例12]
(6aR,10aR)-N-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物16)の合成
化合物16を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率64%(360mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.01-1.11 (3H, m), 1.12 (3H, s), 1.15-1.24 (14H, m), 1.30-1.38 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.48-1.52 (2H, m), 1.59-1.65 (1H, m), 1.68-1.73 (2H, m), 1.82 (1H, td, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.92-2.01 (4H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 3.78-3.90 (2H, m) 5.58-5.60 (1H, m), 5.84 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz).  HPLC RT = 22.98分 (HPLC方法B).
【０１６５】
[実施例13]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物17)の合成
化合物17を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率50%(180mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.17-1.25 (14H, m), 1.40 (3H, s), 1.41-1.53 (5H, m), 1.81 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.94-2.09 (6H, m), 2.35 (1H, dt, J = 16.5, 4.8 Hz), 2.70 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz).  LC-MS (ESI+): 498.3 (M+H)+.  HPLC RT = 11.78分 (HPLC方法B).
【０１６６】
[実施例14]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物18)の合成
化合物18を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率43%(180mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.16-1.51 (2H, m), 1.64-1.75 (8H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.70 (1H, td, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz).  LC-MS (ESI+): 498.3 (M+H)+.  HPLC RT = 11.88分 (HPLC方法B).
【０１６７】
[実施例15]
(6aR,10aR)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物24)の合成
化合物24を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率40%(235mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.01-1.06 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.15-1.24 (12H, m), 1.37 (3H, s), 1.45-1.49 (2H, m), 1.78 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.91-2.02 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.68 (1H, td, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.25-3.62 (4H, m), 3.73 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 6.35 (2H, m), 6.85-6.94 (2H, m).  HPLC RT = 17.13分 (HPLC方法B).
【０１６８】
[実施例16]
(6aR,10aR)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物25)の合成
化合物25を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率45%(265mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.37 (3H, s), 1.46-1.50 (2H, m), 1.77 (1H, td, J = 11.4, 4.4 Hz), 1.91-2.02 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.71-3.89 (5H, m), 4.03 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.77 (2H, m).  HPLC RT = 16.98分 (HPLC方法B).
【０１６９】
[実施例17]
(6aR,10aR)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物55)の合成
化合物24を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率41%(147mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.06-1.09 (6H, m), 1.17-1.20 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.46-1.50 (3H, m), 1.66 (1H, s), 1.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.98 (2H, br s), 2.37 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.69 (1H, s), 3.35-3.71 (4H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 6.34 (2H, d, J = 17.4 Hz), 6.65 (1H, s), 6.85 (1H, s).  HPLC RT = 17.74分 (HPLC方法A).
【０１７０】
[実施例18]
(6aR,10aR)-N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物56)の合成
化合物24を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率31%(112mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00-1.04 (4H, m), 1.12-1.15 (10H, m), 1.33 (3H, s), 1.40-1.44 (3H, m), 1.54 (4H, br s), 1.76 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.93 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.29 (1H, s), 2.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.30 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.48-3.51 (3H, m), 3.65 (2H, d, J = 16.0 Hz), 3.77 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.51 (1H, s), 6.80 (1H, s).  HPLC RT = 17.63分 (HPLC方法A).
【０１７１】
[実施例19]
(6aR,10aR)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メトキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物7)の合成
【０１７２】
【化２８】
2021525803.tif 000061
【０１７３】
(6aR,10aR)-1-メトキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物34、276mg、0.67mmol、1eq)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(304mg、0.80mmol、1.2eq)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(291μL、1.66mmol、2.5eq)を加え、混合物を、室温で30分間撹拌し、その後、エタノールアミン(45μL、0.73mmol、1.1eq)を加え、16h撹拌を続けた。反応混合物を、酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、水、1N HCl及びブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、その後、ヘキサン中の酢酸エチル(EtOAc)の割合を増加させながら溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。収率40%(110mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04-1.10 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.21-1.25 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.80-1.87 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.80 (1H, s), 3.48-3.53 (2H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 3.77 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.99-4.05 (1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76-6.78 (1H, m).
【０１７４】
[実施例20]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルノナン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物9)の合成
【０１７５】
【化２９】
2021525803.tif 000062
【０１７６】
アジュレミン酸(AJA)の合成についての標準的な手順に続いて、5-(2-メチルノナン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオールによる5-(2-メチルオクタン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオール(DMHR)の置換を行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.87 (3H, m), 1.02-1.09 (3H, m), 1.14 (3H, s), 1.19-1.22 (12H, m), 1.42 (3H, s), 1.46-1.59 (5H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, m).
【０１７７】
[実施例21]
4-カルバモチオイルフェニル(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキシレート(化合物10)の合成
【０１７８】
【化３０】
2021525803.tif 000063
【０１７９】
(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(50mg、0.12mmol、1eq)及び4-ヒドロキシベンゾチオアミド(19mg、0.14mmol、1.1eq)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)に溶解し、その後、ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)(72mg、0.14mmol、1.1eq)及びジイソプロピルエチルアミン(43μL、0.31mmol、2.5eq)を混合物に加えた。反応混合物を、室温で16h間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(DCM)中で希釈し、水、1N HCl及びブラインで洗浄した後、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、その後、ヘキサン中の酢酸エチル(EtOAc)の割合を増加させながら溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。収率53%(39mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.02-1.08 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.17-1.25 (12H, m), 1.43 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 2.73 (1H, td, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 6.28 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz).  HPLC RT = 22.29分 (HPLC方法B).
【０１８０】
[実施例22]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルヘプタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物12)の合成
【０１８１】
【化３１】
2021525803.tif 000064
【０１８２】
アジュレミン酸(AJA)の合成についての標準的な手順に続いて、5-(2-メチルヘプタン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオールによる5-(2-メチルオクタン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオール(DMHR)の置換を行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.00-1.22 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.16-1.35 (10H, m), 1.41 (3H, s), 1.45-1.55 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.66 (1H, dt, J = 2.4, 10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 18.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.15 (1H, s).
【０１８３】
[実施例23]
(6aR,10aR)-9-シアノ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-イルアセテート(化合物19)の合成
【０１８４】
【化３２】
2021525803.tif 000065
【０１８５】
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物4、196mg、0.49mmol、1eq)を、乾燥ピリジン(2mL)に溶解し、その後、無水酢酸(Ac2O)(70μL、0.74mmol、1.5eq)を加えた。反応混合物を、室温で1h撹拌し、次いで、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を、1N HCl及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、残留物を、ピリジン(2mL)に溶解した。0℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(42μL、0.54mmol、1.1eq)を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、1h撹拌し、次いで、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を、1N HCl及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、その後、ヘキサン中の酢酸エチル(EtOAc)の割合を増加させながら溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。収率60%(124mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.49-1.53 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 1.94-2.04 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.37-2.45 (1H, m), 2.63 (1H, td, J = 11.2, 4.7 Hz), 3.08-3.14 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.67 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz).  HPLC RT = 25.93分 (HPLC方法B).
【０１８６】
[実施例24]
(6aS,10aS)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物20)の合成
【０１８７】
【化３３】
2021525803.tif 000066
【０１８８】
(4S)-PMDを、標準の(4R)異性体の代わりに用いたことを除いて、アジュレミン酸(AJA)の合成についての標準的な手順を行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00-1.15 (2H, m), 1.16 (3H, s), 1.18-1.32 (12H, m), 1.44 (3H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.85 (1H, t, J = 12 Hz), 1.93-2.108 (2H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.70 (1H, t, J = 11 Hz), 3.80-3.93 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.18 (1H, s).  キラル純度: > 99% ee (Chiralcel OD, 4.6 x 250 mm, 5%定組成 ヘプタン中のEtOH (0.1% TFA), 操作時間: 25分).
【０１８９】
[実施例25]
2,3-ジヒドロキシプロピル(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキシレート(化合物22)の合成
【０１９０】
【化３４】
2021525803.tif 000067
【０１９１】
ステップ1:(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(300mg、0.75mmol、1eq)を、ジクロロメタン(DCM)(5mL)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(127.90mg、0.82mmol、1.1eq)に溶解し、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(45.75mg、0.37mmol、0.5eq)及び1,2-イソプロピリデングリセロール(690μL、7.49mmol、10eq)を逐次的に加えた。反応混合物を、室温(rt)で16h間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、1M HCl水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、残留物を、ヘキサン中のEtOAcの割合を増加させながら溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、保護されたグリセロールエステルを生成した。
【０１９２】
ステップ2:中間体を、ジクロロメタン(DCM)(2mL)及びトリフルオロ酢酸(TFA)(689μL、1.91mmol、9eq)に溶解した。反応混合物を、室温で1.5h撹拌し、その後、その揮発物を、減圧下で回転蒸発により除去した。ヘキサン中のEtOAcの割合を増加させながら溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。
収率:11%(41mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.10 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.18-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.48-1.52 (2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.96-2.11 (3H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.55 (1H, s), 2.64-2.70 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 3.97 (1H, s), 4.22-4.33 (2H, m), 4.77 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06-7.08 (1H, m).  LC-MS (ESI-): 473.27 (M-H)-.  HPLC RT = 19.3分 (HPLC方法A).
【０１９３】
[実施例26]
メチル(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキシレート(化合物28)の合成
【０１９４】
【化３５】
2021525803.tif 000068
【０１９５】
(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(200mg、0.50mmol、1eq)を、ジクロロメタン(DCM)(5mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、85.27mg、0.55mmol、1.1eq)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、30.5mg、0.25mmol、0.5eq)及びメタノール(MeOH、203μL、4.99mmol、10eq)を逐次的に加えた。反応混合物を、室温(rt)で16h間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した後、MgSO4で脱水し、ろ過した。溶媒を、減圧下で回転蒸発により除去し、その後、ヘキサン中のEtOAcの割合を増加させながら溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。
収率46%(99mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78-3.84 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz).  LC-MS (ESI-): 413.32 (M-H)-.  HPLC RT = 22.6分 (HPLC方法A).
【０１９６】
[実施例27]
イソプロピル(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキシレート(化合物29)の合成
化合物29を、「塩化アセチルを用いたエステル化についての一般的な手順」に従って合成した。収率49%(82.5mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.27 (6H, t, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 2.03-1.95 (2H, m),  2.43-2.36 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 16.7, 4.4 Hz), 4.97 (1H, s), 5.05-5.12 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), ), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, m).  LC-MS (ESI-): 441.47 (M-H)-.  HPLC RT = 23.9分 (HPLC方法A).
【０１９７】
[実施例28]
エチル(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキシレート(化合物54)の合成
化合物54を、「塩化アセチルを用いたエステル化についての一般的な手順」に従って合成した。収率81%(357.2mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 2.37-2.43 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.80-3.86 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (1H, s), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.0-7.02 (1H, m).  LC-MS (ESI+): 429.26 (M+H)+.  HPLC RT = 23.11分 (HPLC方法A).
【０１９８】
[実施例29]
(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-1,2-ジオキソ-2,6,6a,7,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物30)及び(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-1,4-ジオキソ-4,6,6a,7,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物32)の合成
【０１９９】
【化３６】
2021525803.tif 000069
(R,R)-アジュレミン酸(250mg、620μmol)のCHCl3(5mL)溶液を、光から保護し、rtで16h撹拌しながら、70%mCPBA(172mg、700μmol、1.1当量)で処理した。反応混合物を、水及びジクロロメタンで希釈し、有機層水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。5%AcOHを含有するヘキサン中のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって、表題化合物を生成した。
化合物30:収率:33%(85mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02 (2H, m), 1.19 (6H, s), 1.22 (3H, s), 1.25-1.19 (6H, m), 1.47 (3H, s), 1.75-1.61 (3H, m), 1.84 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.41 (2H, m), 3.62 (1H, m), 6.46 (1H, s), 7.08 (1H, m), .  LCMS (ESI+): 415.3 (M+H+).
化合物32:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (6H, s), 1.30-1.11 (6H, m), 1.54 (3H, s), 1.76-1.62 (3H, m), 1.90 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.35 (2H, m), 3.56 (1H, m), 6.41 (1H, s), 7.12 (1H, m).  LCMS (ESI+): 415.3 (M+H+).
【０２００】
[実施例30]
1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物31)の合成
【０２０１】
【化３７】
2021525803.tif 000070
(R,R)-アジュレミン酸(3.44g、8.59mmol、1.0eq)の乾燥ピリジン(25mL)溶液に、rtでAc2Oを滴加した。得られた混合物を、rtで2h撹拌した。反応の終了後、水を加え、生成物を、EtOAc(×3)で希釈した。合わせた有機層を、1N HCl、次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。残留物を、(ヘキサン中のEtOAcの勾配で溶出する)シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、収率89%でアセチル化中間体3.4gを生成した。
【０２０２】
アセチル化中間体(3.4g、7.69mmol、1.0eq)の乾燥ジエチルエーテル(20mL)溶液に、CH2N2(Et2O中の溶液で0.5M、20mL、10mmol、1.3eq)を滴加した。得られた混合物を、rtで2h撹拌し、その後、過剰量のジアゾメタンを、AcOH(0.132mL、2.31mmol、0.3eq)でクエンチし、溶媒を、真空下で蒸発させた。得られた混合物を、(ヘキサン中のEtOAcの勾配で溶出する)シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、収率87%でだいだい色の油状物としてメチルエステル3.06gを生成した。
【０２０３】
反応バイアルに、メチルエステル(3.06g、6.70mmol、1.0eq)及びS8(430mg、13.4mmol、2.0eq)を添加した。得られた混合物を、250℃近くまで(neat to)終夜加熱し、次いで、rtまで冷却した。混合物を、ジクロロメタンに溶解し、(ヘキサン中のEtOAcの勾配で溶出する)シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、収率90%で芳香族化中間体2.7gを生成した。
【０２０４】
芳香族化中間体(2.4g、5.3mmol、1.0)を、THF(10mL)に溶解し、その後、50%NaOH水溶液(w/w、6mL)を加えた。得られた混合物を、50℃まで4h加熱した。rtまで冷却した後、反応混合物を、6M HClで酸性化し、EtOAc(×3)で希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。残留物を、(ヘキサン中のEtOAcの勾配で溶出する)シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物2gを生成した。
【０２０５】
収率:95%(2g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02-1.08 (2H, m), 1.14-1.30 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.50-1.56 (2H, m), 1.65 (6H, s), 6.43 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 9.2 (1H, s).  LCMS (ESI+): 397.2 (M+H+).
【０２０６】
[実施例31]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物33)の合成
【０２０７】
【化３８】
2021525803.tif 000071
(DMHR及びPMDの間のカップリング、環化及びアセチル化からなる)第1のステップ中の温度が、40℃で又は40℃未満で保持されることを除いて、続いて、アジュレミン酸(AJA)の合成についての標準的な手順を行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.95-1.10 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.10-1.35 (12H, m), 1.46 (3H, s), 1.35-1.60 (4H, m), 1.75 (1H, t, J = 12 Hz), 1.93-2.11 (1H, m), 2.35-2.52 (1H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.40 (1H, s), 8.15 (1H, s).
【０２０８】
[実施例32](6aR,10aR)-1-メトキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物34)の合成
【０２０９】
【化３９】
2021525803.tif 000072
(R,R)-アジュレミン酸(AJA)(300mg、0.75mmol、1eq)を、アセトン(8mL)に溶解し、炭酸カリウム(828mg、5.99mmol、8eq)を加え、その後、ヨードメタン(1mL、14.98mmol、20eq)を加えた。反応を、閉じた容器中で、60℃で16h撹拌した。反応混合物を、減圧下で回転蒸発により濃縮し、残留物を、エーテル及び水に溶解した。有機層を、MgSO4で脱水し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。残留物を、THF-MeOH-H2O(1:1:1)(6mL)に溶解した。水酸化リチウム(LiOH)(108mg、4.49mmol、6eq)を加え、混合物を、50℃で3h撹拌した後、0℃まで冷却し、1N HClを用いてpH2まで酸性化した。混合物を、EtOAcで抽出し、有機層を、H2Oで2回洗浄した後、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。
収率:87%(282mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04-1.12 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.17-1.22 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.51-1.56 (2H, m), 1.84 (1H, td, J = 11.6, 4.4 Hz),  1.90-2.07 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.13-7.15 (1H, m).  LC-MS (ESI+): 415.23 (M+H)+.  HPLC RT = 23分 (HPLC方法A).
【０２１０】
[実施例33]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-フェニルプロパン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物35)の合成
【０２１１】
【化４０】
2021525803.tif 000073
アジュレミン酸(AJA)の合成についての標準的な手順に続いて、5-(2-フェニルプロパン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオールによる5-(2-メチルオクタン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオール(DMHR)の置換を行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.60 (6H, d, J = 3.3 Hz), 1.76-1.88 (2H, m), 1.92-2.07 (3H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.23-7.25 (3H, m).  LC-MS (ESI+): 393.2 (M+H)+.  HPLC RT = 16.8分 (HPLC方法A).
【０２１２】
[実施例34]
(6aR,10aR)-N-(tert-ブトキシ)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物88)の合成
【０２１３】
【化４１】
2021525803.tif 000074
化合物88を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率35.2%(166mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  10.28 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.67 (d, J= 17.25 Hz, 1H), 2.47 (t, J= 7.98 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 1.94 (t, J= 15 Hz, 1H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.50-1-41 (m, H) 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 21H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s 3H) . LC-MS (ESI+): 472.3 (M+H+); HPLC RT: 4.35分.  (HPLC方法C).
【０２１４】
[実施例35]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-N-(ピペリジン-1-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物48)の合成
【０２１５】
【化４２】
2021525803.tif 000075
化合物48を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率32.6%(157mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.63 (d, J= 16.5 Hz, 1H) 2.70 (s, 4H), 2.45 (t, J= 3.4 Hz, 1 H), 2.27 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 1.91 (t, J= 15.6 Hz, 1H), 1.79-1-40 (m, 7H), 1.30 (s, 5H), 1.14 (s, 13H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI-TOF+): 483.5130 (M+H+); HPLC RT: 4.467分.  (HPLC方法D).
【０２１６】
[実施例36]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロブチル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物45)
【０２１７】
【化４３】
2021525803.tif 000076
化合物45を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率63.9%(300mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.94 (s, J = 5.01 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.74 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 12.27 Hz, 1H), 2.35-1-86 (m, 6H), 1.79-1-59 (m, 2H), 1.47 -1.40 (m, 2H, 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 470.3 (M+H+); HPLC RT: 3.99分.  (HPLC方法C).
【０２１８】
[実施例37]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物46)
【０２１９】
【化４４】
2021525803.tif 000077
化合物46を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率54.4%(179mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  9.20(s, 1H); 7.82 (d, J= 6.72 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.01 (d, J= 4.77 Hz, 1H), 3.84-3.59 (m, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.27 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.02-1.57 (m, 5H), 1.45 (bs, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 13H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 470.3 (M+H+); HPLC RT: 3.98分.  (HPLC方法C).
【０２２０】
[実施例38]
(6aR,10aR)-N-(アダマンタン-1-イル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物42)
【０２２１】
【化４５】
2021525803.tif 000078
化合物42を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率35.6%(190mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.63 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 13.47 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 11.97 Hz, 10 H), 1.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.46 (bs, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (d, J = 8.31 Hz, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.83 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 534.3 (M+H+); HPLC RT: 4.97分.  (HPLC方法C).
【０２２２】
[実施例39]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物43)
【０２２３】
【化４６】
2021525803.tif 000079
化合物43を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率21.8%(120mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.61 (d, J = 17.61 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 10.32 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 16.98 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.84 (s, 7H), 1.77-1.57 (m, 2H) 1.51 (s, 4H), 1.44 (s, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.15 (d, J = 10.35 Hz, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J =6.15 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 550.3 (M+H+); HPLC RT: 4.39分.  (HPLC方法C).
【０２２４】
[実施例40]
(6aR,10aR)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物89)
【０２２５】
【化４７】
2021525803.tif 000080
化合物89を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率40.5%(198mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 11.76 - 1.44 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.66 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 14.16 - 4.79 Hz, 1H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 10.87 - 4.41 Hz, 1 H), 2.58- 2.33 (m, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.63 - 3.93 Hz, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.97 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 489.3 (M+H+); R.T.: 5.316分.  (HPLC方法D).
【０２２６】
[実施例41]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-N-(オキセタン-3-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物90)
【０２２７】
【化４８】
2021525803.tif 000081
化合物90を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率28.4%(97mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.76 (d, J = 4.47 Hz, 1H) 6.37 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.96 (q, J = 5.88 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 15.02 - 3.12 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 10.56 - 4.38 Hz, 1H) 2.43- 2.33 (m, 1H), 2.07-1.93, (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.14 - 3.75 Hz, 1 H), 1.61 (s, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.20 (s, 11H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.93 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 456.2 (M+H+); R.T.: 4.409分.  (HPLC方法C).
【０２２８】
[実施例42]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピル-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物91)
【０２２９】
【化４９】
2021525803.tif 000082
化合物91を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率47.5%(157mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 9.21 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.53 Hz, 1H) 6.13 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 17.74 - 2.86 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 10.94 - 4.37 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 19.11 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 14.91 Hz, 1H) 1.62 (dt, J = 11.49 - 4.41 Hz, 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 5H), 1.14 (s, 6H), 1.06 (dd, J = 6.38- 2.76 Hz, 7H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (t, J = 6.81 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 442.3 (M+H+); R.T.: 4.459分.  (HPLC方法C).
【０２３０】
[実施例43]
(6aR,10aR)-N-シクロペンチル-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物92)
【０２３１】
【化５０】
2021525803.tif 000083
化合物92を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率22.7%(106mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.91 - 4.02. 1H), 2.70 (dt, J = 10.74 - 4.44 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.09-1.893 (m, 4H), 1.81 (dt, J = 12.07 - 3.78 Hz, 1H), 1.72-1.56 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 4H), 1.19 (s, 12H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H), 0.83 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 5.501分.  (HPLC方法D).
【０２３２】
[実施例44]
((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン(化合物93)
【０２３３】
【化５１】
2021525803.tif 000084
化合物93を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率28.2%(99mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.61, 1H), 6.32 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 17.32 - 4.72 Hz, 1H), 3.51 (bs, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 8H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.19 (s, 11H), 1.08 (s, 4H), 0.84 (t, J = 6.975 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 4.507分.  (HPLC方法D).
【０２３４】
[実施例45]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(1-イミノエチル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物94)
【０２３５】
【化５２】
2021525803.tif 000085
化合物94を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率1.3%(7.0mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  8.13 (s, 0.3H)  6.82 (dd, J = 22.56 - 4.83 Hz, 0.5H) 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6-26 (s, 1H), 5.63 (bs, 1H), 3.95 - 3-71 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 2-16 (s, 1H), 2-08 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (dt, J = 11.4 - 4.23 Hz, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 4.89 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.20 (m,  9H), 1.28 (d, J = 1.68 Hz, 3H), 0.84 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 441.3130 (M+H+); R.T.: 2.073分.  (HPLC方法D).
【０２３６】
[実施例46]
(6aR,10aR)-N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物95)
【０２３７】
【化５３】
2021525803.tif 000086
化合物95を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率28.2%(99mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  9.2 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (d, J =  1.47 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.70 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 11.1 - 4.32 Hz. 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.91 (t, J = 15.72 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 14.82 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 11.40 - 4.41 Hz, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (s, 5H), 1.14 (s, 7H), 1.01 (s, 4H), 0.81 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 456.3 (M+H+); R.T.: 4.632分.  (HPLC方法C).
【０２３８】
[実施例47]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物96)
【０２３９】
【化５４】
2021525803.tif 000087
化合物96を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率36.9%(96mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 15.20 - 3.88 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 10.64 - 4.56 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 8.61 Hz, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.82 (dt, J = 11.48 - 4.20 Hz, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 522.3 (M+H+); R.T.: 4.948分.  (HPLC方法C).
【０２４０】
[実施例48]
(6aR,10aR)-N-シクロペンチル-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルペンタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物97)
【０２４１】
【化５５】
2021525803.tif 000088
化合物97を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率38.9%(23mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H),  3.65 (dd, J = 17.56 - 2.16 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 11.24 - 4.48 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.02 (s, 5H), 0.78 (t, J = 7. 44 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 426.2 (M+H+); R.T.: 4.368分.  (HPLC方法C).
【０２４２】
[実施例49]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-((S)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物98)
【０２４３】
【化５６】
2021525803.tif 000089
化合物98を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率60.7%(286mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.65 (d, J = 15.40 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 5.60 Hz, 2H), 2.45 (dt, J = 11.20 - 4.36 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 3H), 1.48- 1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 13H), 1.06 - 1.01 (m, 8 H), 0.81 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 472.3 (M+H+); R.T.: 4.635分.  (HPLC方法C).
【０２４４】
[実施例50]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物99)
【０２４５】
【化５７】
2021525803.tif 000090
化合物99を、反応をマイクロ波条件下で100℃で加熱する修正形態で「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率13.7%(52mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)  6.68 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 14.91 - 4.32 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 10.74 - 4.41 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 15.6 - 4.44 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 10.98 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 15.21 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 10.35 - 3.9 Hz, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.19 (s, 15H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.83 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 508.3 (M+H+); R.T.: 4.519分.  (HPLC方法C).
【０２４６】
[実施例51]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物100)
【０２４７】
【化５８】
2021525803.tif 000091
化合物100を、反応をマイクロ波条件下で100℃で加熱する修正形態で「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率30.2%(192mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.56 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 14.95 - 4.26 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 11.14 - 4.50 Hz, 1H) 2.40-2.32 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 11.52 - 3.99 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.59 (s, 1H) 1.51-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s ,13H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H) 0.84 (t, J = 6.96 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 510.3 (M+H+); R.T.: 4.664分.  (HPLC方法C).
【０２４８】
[実施例52]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルペンタン-2-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物101)
【０２４９】
【化５９】
2021525803.tif 000092
化合物101を、反応をマイクロ波条件下で100℃まで加熱する修正形態で「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率13.9%(38mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.32 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 11.20 - 4.44 Hz, 1H), 2.23 - 2.25 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 11.56 - 4.48 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.02 (s, 5H), 0.78 (t, J = 7.36 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 4.695分.  (HPLC方法C).
【０２５０】
[実施例53]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルペンタン-2-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物102)
【０２５１】
【化６０】
2021525803.tif 000093
化合物102を、反応をマイクロ波条件下で100℃で加熱する修正形態で「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」に従って合成した。収率18.0%(49mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.13 (d,  J = 1.80 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 11.20 - 4.40 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (t, J = 11.56 - 4.64 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 1.01 (s, 7H), 0.78 (t, J = 7.40 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 466.2 (M+H+); R.T.: 4.301分.  (HPLC方法C).
【０２５２】
[実施例54]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物54)の合成
ステップa.(6aR,10aR)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミドの合成
ステップa.の中間体を、(2-(アミノオキシ)エタン-1-オールのTBDMS保護から調製される)アミン供給源として、収率81.0%(232mg)で、O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ヒドロキシルアミンを用いることにより、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」を用いて調製した。LC-MS (ESI+): 474.4 (M+H+); R.T.: 2.061分.  (HPLC方法E).
【０２５３】
ステップb.(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物54)の合成
TBDMS脱保護を、化合物106と同じように行って、収率56.6%(102mg)で表題化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.73 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 4.30 Hz, 2H), 3.64 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 9.9, 4.5 Hz, 2 H), 2.47 (t, J= 7.98 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 1.94 (t, J=16.3 Hz, 1 H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.49 - 1.399 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 460.3 (M+H+); R.T.: 4.01分.  (HPLC方法C).
【０２５４】
[実施例55]
(6aR,10aR)-N-(アゼチジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物103)の合成
【０２５５】
【化６１】
2021525803.tif 000094
【０２５６】
ステップa.tert-ブチル3-((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド)アゼチジン-1-カルボキシレート(Bocによって保護された化合物103)
ステップa.の中間体を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」を用いて調製した。収率66.9%(298mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 3.09  Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.18 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.63 - 5.94 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 8.46 Hz, 1H), 3.75 (m, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.70 (dt, J = 10.41 - 4.20 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.48 - 4.25 Hz, 1H), 1 .59 (s, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.93 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 555.4 (M+H+); R.T.: 4.905分.  (HPLC方法C).
【０２５７】
ステップb.(6aR,10aR)-N-(アゼチジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物103)
ステップaから得られた中間体(0.278g、0.50mmol、1eq)を、ジオキサン(5mL)中のHCl(4M)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応を、減圧下で濃縮し、残留物(白色固体)を、ヘプタンに懸濁し、再び濃縮した。本過程を、3回繰り返した。残留物を、逆相カラム(MAP4BIC;39%[水性相]-61%[有機層]から11%[水性相]-89%[有機層]まで;水性相:25mM NH4HCO3;有機層:ACN:MeOH1:1)により精製した。所望の化合物を含有する画分を、収集し、減圧下で濃縮した。残留物を、無水ACNに再溶解し、減圧下で65℃で濃縮して、白色固体(5.0mg、2.9%)として化合物103を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  6.40 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.79 (t, J = 11.21 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.41 - 2.65 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (bs, 1H), 2.61 (dt, J = 11.32 - 4.11 Hz), 2.36 (dt, J = 14.93 - 4.89 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H) 1.73 (dt, J = 11.58 - 3.86 Hz, 1H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26-1.167 (m, 2H) 1.11 (s, 13H), 0.99 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.16 Hz, 3H).  LC-MS (ESI+): 455.3 (M+H+); R.T.: 3.335分.  (HPLC方法C).
【０２５８】
[実施例56]
((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(化合物104)の合成
【０２５９】
【化６２】
2021525803.tif 000095
【０２６０】
ステップa.((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(Bocによって保護された化合物104)
ステップa.の中間体を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」を用いて調製した。収率60.7%(345mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.48 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.84 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 3.63 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 16.3 - 3.33 Hz, 1H), 3.56 (bs, 4H), 3.42 (bs, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.47 (s, 11H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 12H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.96Hz, 3H).  LC-MS (ESI+): 513.1 (M+H+); R.T.: 1.915分.  (HPLC方法E).
【０２６１】
ステップb.((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(化合物104)
ステップa.の中間体を、ジオキサン(2.64mL)中のHCl[4M]に溶解し、混合物を、室温で14時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、白色固体を、ヘプタンに懸濁し、再び濃縮し、3回繰り返して、白色固体(0.103g、83.2%)として化合物104を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  9.25 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 6.32 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 17,64 - 2.68 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 4.52 Hz, 4H), 2.56 (dt, J = 11.12 - 4.64 Hz, 1H), 2.29 - 2.2 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 11.52 - 4.40 Hz, 1H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (m, 6H), 1.13 (s, 7H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (bs, 2H), 0.81 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 469.3 (M+H+); R.T.: 3.076分.  (HPLC方法C).
【０２６２】
[実施例57]
(6aR,10aR)-N,1-ジヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物105)の合成
【０２６３】
【化６３】
2021525803.tif 000096
【０２６４】
ステップa.(6aR,10aR)-N,1-ジヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(保護された化合物105)
ステップa.の中間体を、「HATUとのアミド結合形成についての一般的な手順」を用いて調製した。収率50.1%(250mg)。LC-MS (ESI+): 416.2 (M+H+-84); R.T.: 1.789分.  (HPLC方法E).
【０２６５】
ステップb.(6aR,10aR)-N,1-ジヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物105)
p-トルエンスルホン酸(16mg、0.084mmol、0.2eq)を、ステップaから得られた中間体(210mg、0.42mmol)のMeOH(3.6mL)撹拌溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。NaHCO3(2M)の水溶液を、pH=4〜5まで加えた。生成物を、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体(16mg、10%)として表題化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.65 (d, J = 17.46 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (s, J = 17.46 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 15.57 Hz, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (bs, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J = 6.24 Hz, 3H) . LC-MS (ESI+): 416.2 (M+H+); R.T.: 4.264分.  (HPLC方法C).
【０２６６】
[実施例58]
(6aR,10aR)-N-シアノ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物106)の合成
【０２６７】
【化６４】
2021525803.tif 000097
【０２６８】
化合物106を、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)エーテルによるフェニルヒドロキシル基保護により、その後、アミド結合形成及び以下に記載したTBDMS基の脱保護により調製した。
【０２６９】
ステップa.(6aR,10aR)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸
トリエチルアミン(8.7mL、62.4mmol、5eq)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.76g、24.9mmol、2.0eq)を、窒素雰囲気下で(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(5.0g、12.48mmol、1.0eq)のDMF(38mL)溶液に加えた。反応混合物を、室温で20h撹拌した。次いで、追加のトリエチルアミン(4.3mL、31.2mmol、2.5eq)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.9r、12.6mmol、1.0eq)を加え、反応混合物を、3時間撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜80:20)のクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、黄色の発泡体として所望の生成物を生成した。(4.62g;71.9%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.39 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.76 (m, 3H), 1.50 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (s, 10H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H), 0.14 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 515.3 (M+H+); R.T.: 2.327分.  (HPLC方法E).
【０２７０】
ステップb.(6aR,10aR)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-シアノ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド
DIEA(0.423mL、2.4mmol、2.5eq)及びHATU(0.391g、1.02mmol、1.05eq)を、窒素雰囲気下で、ステップ.a(0.5g、0.971mmol)から得られた中間体の乾燥DMF(9.7mL)溶液に加えた。混合物を、5分間撹拌した。次いで、シアナミド(0.082g、1.942mmol、2.0eq)を加え、反応混合物を、rtで6時間撹拌した。溶液を、EtOAcで希釈し、NaHCO3(×3)飽和水溶液及びNH4Cl(×3)飽和水溶液で洗浄した。有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗反応を、次のステップのために更に精製せずに用いた。
【０２７１】
ステップc.(6aR,10aR)-N-シアノ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物106)
テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF[1M](1.45mL、1.45mmol、1.5eq)溶液を、ステップb.から得られた中間体(0.971mmol)のTHF(2.9mL)撹拌溶液に滴加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶液を、EtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜70:30)で精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、白色固体(0.167g、40.5%)として表題化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H) 3.77 (d, J= 17.64 Hz, 1H), 2.36 (t, J= 21,17 Hz, 1H), 2.05 (t, J= 16.95 Hz, 1H), 1.811-1.60 (m, 2H), 1.45 (bs, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 425.3 (M+H+); R.T.: 4.281分.  (HPLC方法C).
【０２７２】
[実施例59]
(6aR,10aR)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-メトキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物107)の合成
【０２７３】
【化６５】
2021525803.tif 000098
【０２７４】
表題化合物を、化合物106の合成と同じように調製した。
【０２７５】
ステップa.(6aR,10aR)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-メトキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド
収率66.1%(359mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d, J= 16.0 Hz, 1 H), 2.56 (dt, J= 9.4, 3.6 Hz 1 H), 2.39 (d, J= 17.1 Hz, 1 H), 2.02-1-77 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 13 H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 12 H), 0.84 (t, J= 6.3 Hz), 0.26 (s, 3H), 0.12 (s, 3H) . LC-MS (ESI+): 544.4 (M+H+); R.T.: 2.297分.  (HPLC方法E).
【０２７６】
ステップb.(6aR,10aR)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-メトキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物107)
収率66.1%(359mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.66 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.45 (t, J= 3.4 Hz, 1 H), 2.28 (d, J= 16.7 Hz, 1 H), 1.93 (t, J= 16.0 Hz, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 430.3 (M+H+); R.T.: 4.198分.  (HPLC方法C).
【０２７７】
[実施例60]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物108)の合成
【０２７８】
【化６６】
2021525803.tif 000099
【０２７９】
表題化合物を、化合物106の合成と同じように調製した。
【０２８０】
ステップa.(6aR,10aR)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド
収率56.5%(260mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (s, 1H) 6.37 (s, 1H) 3.77 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2-39 (m, 2H), 2.21 - 1-77 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 13H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (bs, 1H), 0.98 (s, 10H), 0.84 (t, J= 6.2 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H), 0.13 (s, 3 H). LC-MS (ESI+): 592.4 (M+H+); R.T.: 1.932分.  (HPLC方法E).
【０２８１】
ステップb.(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物108)
収率12.9%(27mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  11.48 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, H), 3.73 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 19.8 Hz, 1s), 2.01 (t, J =15.6 Hz, 1H), 1.78-1-59 (m, 2H), 1.50-1-40 (m, 2 H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (s, 13H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s, 3H)  . LC-MS (ESI+): 478.2 (M+H+); R.T.: 4.165分.  (HPLC方法C).
【０２８２】
[実施例61]
(6aR,10aR)-N-シクロブチル-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物44)の合成
【０２８３】
【化６７】
2021525803.tif 000100
【０２８４】
表題化合物を、化合物106の合成と同じように調製した。
【０２８５】
ステップa.(6aR,10aR)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-シクロブチル-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド
ステップa.の中間体を、粗生成物として作製し、更に精製せずに用いた。
【０２８６】
ステップb.(6aR,10aR)-N-シクロブチル-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(化合物44)
収率43%(190mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H) 6.13 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 2.44 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J=18 Hz, 1 H), 2.1 (bs, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.1 (s, 12H), 1.0 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 454.3 (M+H+); R.T.: 4.433分.  (HPLC方法C).
【０２８７】
[実施例62]
(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物109)
ステップa.2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
【０２８８】
【化６８】
2021525803.tif 000101
【０２８９】
0℃における水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体)(6.77g、169.3mmol、3eq)の乾燥DMF(120mL)撹拌懸濁液に、2-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトニトリル(10.0g、56.4mmol、1eq)及びヨードメタン(10.5mL、169.3mmol、3eq)の乾燥DMF(50mL)溶液を滴加した。反応混合物を、0℃で30分間及び室温で90分間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液(50mL)でクエンチした。所望の化合物を、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた油状物を、トルエンで希釈し、減圧下で濃縮した(3回繰り返した)。粗生成物を、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc;100:0〜90:10)のクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物(9.2g、79.9%)として、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 1.66 (s, 6H).  LC-MS (ESI+): 206.1 (M+H+); R.T.: 1.327分.  (HPLC方法E).
【０２９０】
ステップb.2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルプロパナル
【０２９１】
【化６９】
2021525803.tif 000102
【０２９２】
DIBAL(トルエン中の[1M])(160.9mL、160.9mmol、2.5eq)の溶液を、窒素下で-78℃で、2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(13.2g、64.36mmol、1eq)の乾燥CH2Cl2(320mL)撹拌溶液に滴加した。反応混合物を、-78℃で1h撹拌した。酒石酸カリウムナトリウムの水溶液(水中の10%溶液)を、滴加し、反応混合物を、室温まで加温し、終夜激しく撹拌した。その固体を、セライトでろ過し、CH2Cl2ですすぎ、生成物を、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を、減圧下で除去した。生成物を、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc、100:0〜80:20)のクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、無色の油状物として表題生成物を生成した。(11.6g、86.5%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 6.40 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 1.43 (s, 6H). LC-MS (ESI+): 209.1 (M+H+); R.T.: 1.388分.  (HPLC方法E).
【０２９３】
ステップc.(Z)-1,3-ジメトキシ-5-(2-メチルヘキサ-3-エン-2-イル)ベンゼン
【０２９４】
【化７０】
2021525803.tif 000103
【０２９５】
トリフェニル(プロピル)ホスホニウムブロミド(8.60g、22.33mmol、1.2eq)を、乾燥THF(30mL)に溶解し、0℃で冷却し、LiHMDS(THF中の[1M])(46.5mL、46.5mmol、2.5eq)を滴加し、溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピナル(propinal)(3.87g、18.60mmol、1eq)の乾燥THF(26mL)溶液を滴加した。得られた混合物を、室温で2日間撹拌した。反応を、HCl(10%)水溶液でクエンチした。生成物を、EtOAc(3×25mL)による抽出により単離した。合わせた有機層を、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc;100:0〜90:10)のクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物として所望の化合物を生成した。(3.03g、69.4%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.46 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.57 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.59 (p, J = 7.17 Hz, 2H) 1.33 (s, 6H), 0.69 (t, J = 7.23 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 235.1 (M+H+); R.T.: 1.758分.  (HPLC方法E).
【０２９６】
ステップd.1,3-ジメトキシ-5-(2-メチルヘキサン-2-イル)ベンゼン
【０２９７】
【化７１】
2021525803.tif 000104
【０２９８】
(Z)-1,3-ジメトキシ-5-(2-メチルヘキサ-3-エン-2-イル)ベンゼン(3.0g、12.80mmol、1eq)を、EtOAc(39mL)に溶解し、C担持Pd(10%wet)(0.30g)を加え、混合物を、真空及びH2(g)でパージした。反応混合物を、H2(ガス)雰囲気下で、圧力1気圧で18時間室温で撹拌した。混合物を、セライトの栓に通すことによりろ過し、EtOAcですすぎ、溶媒を、減圧下で除去し、得られた油状物を、更に精製せずに用いた。(2.94g.97.2%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.41 (s, 2H), 6.31 (s, 1H) 3.71 (s, 6H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.20 (s, 8H), 0.98 (m, 2H), 0.79 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 237.2 (M+H+); R.T.: 1.845分.  (HPLC方法E).
【０２９９】
ステップe.5-(2-メチルヘキサン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオール
【０３００】
【化７２】
2021525803.tif 000105
【０３０１】
三臭化ホウ素(1.5mL、15.93mmol、2.2eq)を、窒素雰囲気下で-78℃で、1,3-ジメトキシ-5-(2-メチルヘキサン-2-イル)ベンゼン(2.93g、12.40mmol、1eq)の乾燥CH2Cl2(62mL)撹拌溶液に滴加した(30分)。加えた後、冷却槽を除去し、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応を、氷-水浴で冷却しながら、氷を加えることによりクエンチした。CH2Cl2を加えて、黄色固体を溶解し、有機層を分離し、生成物を、CH2Cl2を有する水層から抽出し、合わせた有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc;100:0〜80:20)のクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、無色の油状物として生成物を生成した。(2.37g、91.8%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 8H), 0.97 (m, 2H), 0.79 (t, J = 6.87 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 209.1 (M+H+); R.T.: 1.365分.  (HPLC方法E).
【０３０２】
ステップf.(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール
【０３０３】
【化７３】
2021525803.tif 000106
【０３０４】
para-メンタン-3,8-ジオール(PMD)(1.90g、12.52mmol、1.1eq)のトルエン(5mL)溶液を、ステップe.から得られた中間体(2.37g、11.38mmol、1eq)及びp-トルエンスルホン酸(p-TSA)(0.433g、2.28mmol、0.2eqのトルエン(29.0mL)撹拌溶液に滴加した。混合物を、室温で1h撹拌した。次いで、反応混合物を、ディーン-スタークトラップで部分真空下で70〜80℃で6時間撹拌した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc;100:0〜80:20)のクロマトグラフィにより精製した粗生成物を生成し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。(3.33g、85.5%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 8H), 1.00 (s, 5H), 0.80 (t, J = 6.12 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 343.2 (M+H+); R.T.: 2.019分.  (HPLC方法E).
【０３０５】
ステップg.(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール
【０３０６】
【化７４】
2021525803.tif 000107
【０３０７】
トリエチルアミン(9.85mL、97.31mmol、10eq)及びピバロイルクロリド(7.18mL、58.39mmol、6eq)を、N2(g)雰囲気下で、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール(ステップf.から得られた中間体)(3.33g、9.83mmol、1eq)の乾燥THF(29mL)溶液に加えた。混合物の反応を、終夜撹拌した。次いで、追加のトリエチルアミン(4.92mL、48.65mmol、5eq)及びピバロイルクロリド(3.59mL、29.19mmol、3.0eq)を加え、反応混合物を、rtで4時間撹拌した。溶液を、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc;100:0〜90:10)のクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、無色の油状物を得た。(2.28g、54.9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 2.69 (dd, J = 15.99 - 3.81 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 11.04 - 4.38 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (s, 1H), 1.17 (s, 8H), 1.11 (s, 1H), 1.01 (s, 4H), 0.80 (t, J = 7.38 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 427.3 (M+H+); R.T.: 2.371分.  (HPLC方法E).
【０３０８】
ステップh.(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸
【０３０９】
【化７５】
2021525803.tif 000108
【０３１０】
二酸化セレン(0.740g、6.67mmol、1.25eq)を、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール(ステップg.から得られた中間体)(2.28g、5.34mmol、1eq)のTHF(16mL)及び水(19μL、1.07mmol、0.2eq)撹拌溶液に加えた。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。溶液を、0℃まで冷却し、次いで、30%過酸化水素の水溶液(495μL、16.00mmol、3eq)をゆっくりと加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。反応を、20重量%チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。溶液を、セライトのパッドでろ過し、次いで、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜80:20)のクロマトグラフィにより精製して、淡黄色の固体(0.186g、7.64%)として、生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (s, 8H), 1.03 (s, 5H), 0.80 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 457.3 (M+H+); R.T.: 1.622分.  (HPLC方法E).
【０３１１】
ステップi.(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物109)
【０３１２】
【化７６】
2021525803.tif 000109
【０３１３】
6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(ステップh.から得られた中間体)(64mg、0.14mmol、1eq)を、MeOH:H2O(1:1)混合物(0.42mL)に溶解し、0℃で冷却し、次いで、メタノール中の25%ナトリウムメトキシド(0.16mL、0.70mmol、5eq)を加え、混合物の反応を、室温で16時間撹拌した。溶液を、[1M]HCl水溶液でpH=5まで酸性化し、生成物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜70:30)のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を含有した画分を、収集し、減圧下で濃縮して、白色固体(0.033g、63.4%)として化合物109を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d .12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.00 (t, J = 18.33 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 11.45 - 4.17 Hz, 2H), 1.49 -1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (s, 5H), 0.80 (t, J = 7.35 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 373.2 (M+H+); R.T.: 3.982分.  (HPLC方法C).
【０３１４】
[実施例63]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルヘキサン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物110)の合成
化合物110を、トリフェニル(プロピル)ホスホニウムブロミドの代わりに、エチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、化合物109と同じように合成した。
【０３１５】
ステップa.(Z)-1,3-ジメトキシ-5-(2-メチルペンタ-3-エン-2-イル)ベンゼン
【０３１６】
【化７７】
2021525803.tif 000110
収率69.8%(2.86g)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.46 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.62 (d, J = 10.89 Hz, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.78 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 221.1 (M+H+); R.T.: 1.678分.  (HPLC方法E).
【０３１７】
ステップb.1,3-ジメトキシ-5-(2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼン
【０３１８】
【化７８】
2021525803.tif 000111
収率56.3%(1.63g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.99 (q, J = 7.62 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 6.63 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 223.1 (M+H+); R.T.: 1.775分.  (HPLC方法E).
【０３１９】
ステップc.5-(2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジオール
【０３２０】
【化７９】
2021525803.tif 000112
収率90.3%(1.27g)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.01 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 6.63 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 195.1 (M+H+); R.T.: 1.275分.  (HPLC方法E).
【０３２１】
ステップd.(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルペンタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール
【０３２２】
【化８０】
2021525803.tif 000113
【０３２３】
収率87.2%(1.87g)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 1H), 1.00 (s, 5H), 0.78 (t, J = 6.45 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 329.2 (M+H+); R.T.: 1.964分.  (HPLC方法E).
【０３２４】
ステップe.(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルペンタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-イルピバレート
【０３２５】
【化８１】
2021525803.tif 000114
収率88.0%(2.07g)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 2.69 (dd, J = 15.63 - 3.96 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 11.55 - 4.32 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 14.70 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.20 (s, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.11 (s, 1H), 1.01 (s, 4H), 0.78 (t, J = 7.29 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 413.3 (M+H+); R.T.: 2.27分.  (HPLC方法E).
【０３２６】
ステップf.(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルペンタン-2-イル)-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸
【０３２７】
【化８２】
2021525803.tif 000115
収率17.2%(380mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (s, 6H), 1.03 (s, 5H), 0.78 (t, J = 7.35 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 443.2 (M+H+); R.T.: 1.487分.  (HPLC方法E).
【０３２８】
ステップg.(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルペンタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物110)
【０３２９】
【化８３】
2021525803.tif 000116
収率50.4%(80mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 4.41 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 16.89 - 2.37 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 11.01 - 4.62 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.9 - 1.93 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 11.52 - 4.23 Hz, 1H), 1.51 -. 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (s, 7H), 1.13 (s, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.29 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 359.2 (M+H+); R.T.: 3.825分.  (HPLC方法C).
【０３３０】
[実施例64]
(6aR,10aR)-3-(7-カルボキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物111)の合成
化合物111を、出発原料として、(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(J.Am.Chem.Soc.、1970年、92巻(11号)、pp3429〜3433に示される参照手順に従って合成した)及び2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルプロパナル(化合物109の調製におけるステップb.に従って合成した)を用いて、化合物109の合成と同じように調製した。
【０３３１】
ステップa.(Z)-7-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチルオクタ-5-エン酸
【０３３２】
【化８４】
2021525803.tif 000117
収率69.4%(11.2g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.10 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LC-MS (ESI+): 293.2 (M+H+); R.T.: 1.461分.  (HPLC方法E)。
【０３３３】
ステップb.7-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチルオクタン酸
【０３３４】
【化８５】
2021525803.tif 000118
収率93%(10.5g)。LC-MS (ESI+): 295.2 (M+H+); R.T.: 1.490分.  (HPLC方法E).
【０３３５】
ステップc.7-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-7-メチルオクタン酸
【０３３６】
【化８６】
2021525803.tif 000119
収率73.5%(9.4g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.31 (m, 4H), 1.20 (d, J = 13.5 Hz, 8H), 1.04 (s, 2H). LC-MS (ESI+): 281.2 (M+H+); R.T.: 1.269分.  (HPLC方法E).
【０３３７】
ステップd.メチル7-((6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6,9-トリメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル)-7-メチルオクタノエート
【０３３８】
【化８７】
2021525803.tif 000120
収率52.4%(7.3g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 16.1, 4.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 21.0, 6.6 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.20 (s, 8H), 1.11 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 415.3 (M+H+); R.T.: 1.90分.  (HPLC方法E).
【０３３９】
ステップe.メチル7-((6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル)オクタノエート
【０３４０】
【化８８】
2021525803.tif 000121
収率41.9%(4.5g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.63 - 1.42 (m,5H), 1.37 (s, 11H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (s, 4H). LC-MS (ESI+): 516.4 (M+H2O+); R.T.: 2.144分.  (HPLC方法E).
【０３４１】
ステップf.(6aR,10aR)-3-(8-メトキシ-2-メチル-8-オキソオクタ-2-イル)-6,6-ジメチル-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸
【０３４２】
【化８９】
2021525803.tif 000122
収率22.4%(178mg)。LC-MS (ESI+): 529.3 (M+H+) 546.3 (H2O+); R.T.: 1.833分.  (HPLC方法E).
【０３４３】
ステップg.(6aR,10aR)-3-(7-カルボキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物111)
【０３４４】
【化９０】
2021525803.tif 000123
ステップf.から得られた中間体(189mg、0.357mmol、1eq)を、MeOH:H2O(1:1)混合物に溶解し、0℃で冷却し、次いで、NaOH(0.143g、3.57mmol、10eq)を加え、混合物の反応を、室温で終夜撹拌した。溶液を、[1M]のHCl水溶液でpH=3まで酸性化し、生成物を、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(CH2Cl2:EtOAc;100:0〜50:50)のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、収率35.1%(54mg)で表題化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.74 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (s, 8H), 1.03 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 431.3 (M+H+); R.T.: 3.299分.  (HPLC方法C).
【０３４５】
[実施例65]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-3-(8-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)-6,6-ジメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物57)の合成
ステップa.(6aR、10aR)-3-(8-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)-6,6,9-トリメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール
【０３４６】
【化９１】
2021525803.tif 000124
窒素雰囲気下で-78℃での、化合物111(6.37g、15.36mmol、1eq.)の合成におけるステップf.の中間体の乾燥CH2Cl2(46mL)溶液に、DIBAL(トルエン中の[1M]溶液)(38.4mL、38.4mmol、2.5eq)を加えた。反応混合物を、-78℃で1時間撹拌した。次いで、酒石酸Na/K(10%)の水溶液を加え、混合物を、室温まで加温し、終夜激しく撹拌した。その固体を、セライトでろ過し、CH2Cl2ですすいだ。ろ液を、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を、ブライン及び水で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、真空中で凝縮した。残留物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc、100:0〜80:20)のクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を、収集し、減圧下で濃縮して、無色の油状物として表題化合物を生成した(5.4g、90.1%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 16.2, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.11 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 397.3 (M+H+); R.T.: 1.777分.  (HPLC方法E).
【０３４７】
ステップb.7-メチル-7-((6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル)オクチルピバレート
【０３４８】
【化９２】
2021525803.tif 000125
収率41.9%(4.5g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.67 (s, 5H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.37 (s, 11H), 1.29 - 1.14 (m, 21H), 1.11 (s, 4H). LC-MS (ESI+): 555.4 (M+H+) 572.4 (M+Na+); R.T.: 2.59分.  (HPLC方法E).
【０３４９】
ステップc.(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチル-8-(ピバロイルオキシ)オクタ-2-イル)-1-(ピバロイルオキシ)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸
【０３５０】
【化９３】
2021525803.tif 000126
収率13.0%(640mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 26.4, 15.4 Hz, 2H), 2.22 - 1.65 (m, 3H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.02 (m, 38H). LC-MS (ESI+): 585.4 (M+H+) 602.4 (NH4+); R.T.: 1.824分.  (HPLC方法E).
【０３５１】
ステップd.(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-3-(8-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)-6,6-ジメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物57)
【０３５２】
【化９４】
2021525803.tif 000127
収率50.4%(80mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 1H), 1.66 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.15 (s, 14H), 1.02 (s, 4H). LC-MS (ESI+): 417.3 (M+H+); R.T.: 3.401分.  (HPLC方法C).
【０３５３】
[実施例66]
(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物21)の合成
【０３５４】
【化９５】
2021525803.tif 000128
【０３５５】
ステップa.ジエチル((6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-イル)ホスフェート
出発原料を、化合物109のステップf.から得られた中間体と同じように調製した。出発原料(6.55g、16.7mmol、1.0eq)の乾燥アセトニトリル(53mL)溶液に、K2CO3(20.3g、146.7mmol、8.3eq)を加え、その後、N2雰囲気下で、ジエチルクロロホスフェート(3.8g、26.5mmol、1.5eq)を加えた。反応混合物を、90℃で1h撹拌した。残留物を、水及びジエチルエーテルに注いだ。水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc;100:0〜90:10)のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物(8.8g、98.3%)として表題化合物を生成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 4H), 3.05 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 5H), 1.44 - 0.91 (m, 30H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 3H).  LC-MS, R.T.: 4.005分.  (HPLC方法E).
【０３５６】
ステップb.(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン
ステップa.から得られた中間体(7.0g、13.8mmol)の乾燥エーテル溶液を、液体アンモニア(300mL)に加えた。反応を、激しく撹拌し、Liの小片(0.16g)を、青色が、>5分を超えて持続するまで加えた。次いで、過剰量のLiを、NH4Clを加えることにより分解させ、NH3を、窒素の気流を用いて蒸発させた。残留物を、水及びエーテル間で分割した。水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル(100%ヘプタン)のクロマトグラフィにより精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、無色の油状物(2.53g、51.7%)として表題化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 2H), 2.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.61 (m, 6H), 1.54 (d, J = 9.0 Hz,3 H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (dd, J = 31.0, 21.9 Hz, 15H), 0.84 (s, 4H).  GS/MS (EI+): M+ 354.4; R.T.: 13.26分.  (HPLC方法GC/MS20MB).
【０３５７】
ステップc.(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルバルデヒド
ステップb.から得られた中間体(2.53gr、7.13mmol)のエタノール(30mL)溶液に、Se2O(1.9g、17.12mmol)のEtOH/H2O(30mL/3mL)溶液を室温で0.5h滴加した。次いで、反応を終夜還流した。反応混合物を、冷却し、セライトパッドでろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜95:5)のクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物として表題の化合物を生成した。(0.74g;28.1%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 17.2, 3.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 18.5, 12.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (td, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 7H), 1.20 (s, 8H), 1.06 (bs, 1H), 0.83 (t, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 369.2, R.T.: 2.094分.  (HPLC方法E.).
【０３５８】
ステップd.(6aR,10aR)-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物21)
濃縮器及び窒素注入口を有する丸底フラスコに、ステップc.から得られた中間体(0.73gr、1.98mmol)、t-BuOH(30mL)及び2-メチル-2-ブテン(30mL)を充填した。これに、NaClO2及びKH2PO4の水(2.06g、2.23gr、20.0mL)溶液を0.5hにわたって加えた。2相性混合物を、2.5時間激しく撹拌した。反応混合物を、濃縮し、残留物を、水及びエーテル間で分割した。水層を、分離し、ジエチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、[1M]HCl及び水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜85:15)のクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、白色固体(0.4g、52.5を生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 16.1, 4.6 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (td, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.22 (d, J = 19.0 Hz, 17H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H). %). LC-MS (ESI+): 385.3 (M+H+); R.T.: 4.722分.  (HPLC方法C). UV純度: 99%.
【０３５９】
[実施例67]
(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボニトリル(化合物112)の合成
【０３６０】
【化９６】
2021525803.tif 000129
【０３６１】
ステップa.(6aR,10aR)-9-シアノ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-イルアセテート
無水酢酸(1.63mL、17.30mmol、2.0eq)を、(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボキサミド(3.457g、8.65mmol、1eq、化合物4)のピリジン(26mL)撹拌溶液に加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。溶液を、EtOAcで希釈し、[1M]HClの水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ピリジン(26mL)に溶解し、0℃で冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.33mL、13.84mmol、1.6eq)を滴加した。反応混合物を、rtまで加温し、1h撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、[1M]HClの水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜90:10)のクロマトグラフィにより精製して、油状物(1.77g、48.3%)として、表題の化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 16.92 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.39 (d, J = 17.91 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.76 (t, J =  9.60 Hz, 1H),  1.48 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (t, J = 5.73 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 424.3 (M+H+); R.T.: 1.986分.  (HPLC方法E).
【０３６２】
ステップb.(6aR,10aR)-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボニトリル(化合物112)
メタノール中の25%ナトリウムメトキシド(0.08mL、0.354mmol、1.5eq)を、ステップa.から得られた中間体(0.1g、0.236mmol、1eq)のMeOH(0.63mL)溶液に滴加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。溶液を、水で希釈し、pHを、[1M]HCl水溶液により7まで調整し、混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(ヘプタン/EtOAc;100:0〜70:30)のクロマトグラフィにより精製して、白色固体(68mg、75.5%)として、表題の化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  9.36 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.52 (d, J = 16.68 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (d, J = 18.45 Hz, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (t, J = 10.53 Hz, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.13 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J = 5.82 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 382.2 (M+H+); R.T.: 4.599分.  (HPLC方法C).
【０３６３】
[実施例68]
(6aR,10aR)-2,4-ジクロロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-メチルオクタン-2-イル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-9-カルボン酸(化合物113)の合成
【０３６４】
【化９７】
2021525803.tif 000130
塩化スルフリル(0.50mL、6.24mmol、2.5eq)を、0℃でJBT-101(1.0g、2.497mmol、1eq)のCH2Cl2(4.5mL)溶液に滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応を、[1M]NaOHの水溶液(10mL)でクエンチし、混合物を、15分撹拌した。混合物を、DCMで希釈し、[1M]HClでpH=3まで酸性化した。有機層を分離し、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc;100:0〜70:30)のクロマトグラフィにより精製して、黄色の油状物(0.173g、7.1%)として、表題の化合物を生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.78 (d, J = 13.08 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 8.43 - 3.45 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.10 - 1.84 (m, 5H), 1.68 (d, J = 1.56 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (m, 7H), 1.11 (s, 5H), 0.85 (t, J = 5.22 Hz, 3H).  LC-MS (ESI+): 468.9 (M+), 470.9 (M+2+); R.T.: 5.437分.  (HPLC方法C).
【０３６５】
[実施例69]
放射性リガンド結合アッセイにより決定されたCB1及びCB2受容体への親和性
本発明の化合物のCB1及びCB2受容体への結合親和性(%阻害、Ki)を、競合的放射性リガンド結合アッセイにより決定し、それらの結果を、表2及び表3に示す。競合的放射性リガンド結合によるカンナビノイド受容体への結合親和性の決定についての例示的な方法は、例えば、Reggio P.H.ら、The bioactive conformation of aminoalkylindoles at the cannabinoid CB1 and CB2 receptors:insights gained from(E)- and(Z)-naphthylidene indenes. J Med Chem.41巻(26号):5177〜5187(1998年);及びMunro S.ら、Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365巻:61〜65頁(1993年)の論文において見出すことができる。
【０３６６】
CB1放射性リガンド結合アッセイ:本発明の化合物(1%DMSO中の0.5μM)を、2.0nM[H3]SR141716A(CB1放射性リガンド)の存在下で37℃で90分間、緩衝液(50mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.2%BSA)中、ヒト組換えCB1受容体を発現するChem-1細胞とインキュベートした。%阻害を、CB1受容体への放射性リガンド結合の関数として決定した。
【０３６７】
CB2放射性リガンド結合アッセイ:本発明の化合物(1%DMSO中の0.05μM)を、2.4nM[H3]WIN-55,212-2(CB2放射性リガンド)の存在下で、37℃で90分間、緩衝液(20mM HEPES、pH7.0、0.5%BSA)中、ヒト組換えCB2受容体を発現するCHO-K1細胞とインキュベートした。%阻害を、CB1受容体への放射性リガンド結合の関数として決定した。
【０３６８】
【表３】
2021525803.tif 000131
2021525803.tif 000132
【０３６９】
【表４】
2021525803.tif 000133
2021525803.tif 000134
【０３７０】
[実施例70]
環状アデノシン一リン酸(cAMP)アッセイにより決定したCB1-及びCB2によって媒介される活性
cAMPアッセイ番号1(表4)
本発明の化合物を、アデニリルシクラーゼアッセイにおいて検定して、CB1及びCB2受容体におけるアゴニスト活性を決定し、それらの結果を、表4に示す。アデニリルシクラーゼアッセイについての例示的な方法は、例えば、Rhee、M-H.ら、Cannabinol Derivatives:Binding to Cannabinoid Receptors and Inhibition of Adenylylcyclase. J Med Chem.40:3228〜3233(1997年)における論文において見出すことができる。
【０３７１】
アデニリルシクラーゼアッセイにより決定されたCB1活性:CB1受容体アゴニスト活性を、cAMP産生を測定することにより測定した。本発明の化合物を、ヒト組換えCB1を発現するCHO細胞で、37℃で20分間インキュベートした。CB1活性(EC50として表す)を、CB1活性化についての陽性対照(陽性対照:10nM CP55940)を用いて、同じアッセイにおいて観察されたアゴニスト効果の関数として決定した。
【０３７２】
アデニリルシクラーゼアッセイにより決定されたCB2活性:CB2受容体アゴニスト活性を、cAMP産生を測定することにより測定した。本発明の化合物を、ヒト組換えCB2を発現するCHO細胞で、37℃で10分間インキュベートした。CB2活性(EC50として表す)を、CB2活性化についての陽性対照(陽性対照:100nM WIN55212-2)を用いて、同じアッセイにおいて観察されたアゴニスト効果の関数として決定した。
【０３７３】
EC50値の決定:EC50値(最大半量応答をもたらす濃度)を、ヒルの式(Hill equation)の曲線当て嵌め:Y=D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)](式中、Y=応答、A=曲線の左漸近線、D=曲線の右漸近線、C=化合物濃度、及びC50=EC50、並びにnH=スロープファクター)を用いて、平均複製値で生成した濃度-応答曲線の非線形回帰分析により決定した。本分析を、Cerep社で開発されたソフトウェア(Hill software)を用いて行い、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)((著作権)1997 by SPSS Inc.)により生成されたデータと比較することにより検証した。
【０３７４】
【表５】
2021525803.tif 000135
【０３７５】
cAMPアッセイ番号2:Hit Hunter(登録商標)(表5)
本発明の化合物を、Hit Hunter(登録商標)cAMPアッセイにおいて検定して、CB1及びCB2受容体におけるGi-共役型アゴニスト活性を決定し、それらの結果を、表5に示す。
【０３７６】
Hit Hunter(登録商標)cAMPアッセイは、機能的なレポーターとしてのβ-ガラクトシダーゼ(β-Gal)と、酵素フラグメント相補性(EFC)と呼ばれる、DiscoverX社により開発された技術を用いて、同種の、非結像のアッセイフォーマットにおけるGi及びGs二次伝達物質シグナリングによるGPCRの活性化をモニターする。酵素は、2つの不活性相補的部分に分割される:EAは、酵素アクセプターであり、EDは、酵素ドナーである。EDは、cAMPに縮合され、アッセイ中で、cAMP-特異的抗体に結合するために、細胞により生成されたcAMPと競合する。活性β-Galは、任意の非結合型ED cAMPへの外因性EAの相補性により形成される。次いで、活性酵素は、化学発光基質を変換し、標準のマイクロプレートリーダーにおいて検出可能な出力信号を生成することができる。
【０３７７】
cAMP Hunter細胞株を、標準的な手順に従ってフリーザーストックから増やした。細胞を、白壁の、384穴マイクロプレートに全容量20μLで播種し、試験前に37℃で適切な時間インキュベートした。cAMP調節を、DiscoverX Hit Hunter cAMP XS+アッセイを用いて決定した。Giアゴニスト活性の決定の場合、応答(CB1及びCB2アッセイにおいて、それぞれ20μM及び25μM)を誘導するために、細胞を、EC80フォルスコリンの存在下でサンプルを用いてインキュベートした。培地を、細胞から吸引し、HBSS/10mM HEPES:cAMP XS+Ab試薬2:1 15μLで置き換えた。サンプルストックの中間体の希釈を行って、アッセイ緩衝液中で4×サンプルを生成した。4×化合物5μLを、細胞に加え、37℃又は室温で30又は60分間インキュベートした。最終ビヒクル濃度は、1%であった。アッセイシグナルを、cAMP XS+ED/CL溶解カクテル20μLで室温で1時間インキュベートすることにより生成した。マイクロプレートを、化学発光シグナル検出用のPerkinElmer Envision(商標)装置を用いたシグナル生成に従って読み取った。化合物活性を、CBIS data analysis suite(ChemInnovation社、CA)を用いて分析した。アゴニストアッセイの場合、活性百分率を、次式:%活性=100%×(1-(試験サンプルの平均RLU-最大対照リガンドの平均RLU)/(ビヒクル対照の平均RLU-最大対照リガンドの平均RLU)を用いて算出した。対照リガンドは、非選択的CB1/CB2アゴニストCP55,940であった。
【０３７８】
【表６】
2021525803.tif 000136
2021525803.tif 000137
【０３７９】
[実施例71]
β-アレスチンアッセイにより決定したCB1-及びCB2によって媒介される活性
本発明の化合物を、PathHunter(登録商標)β-アレスチンアッセイにおいて検定して、CB1及びCB2受容体におけるアゴニスト活性を決定し、それらの結果を、表6に示す。
【０３８０】
PathHunter(登録商標)β-アレスチンアッセイは、機能的なレポーターとしてのβ-ガラクトシダーゼ(β-Gal)と、酵素フラグメント相補性(EFC)と呼ばれる、DiscoverX社により開発された技術を用いて、同種の、非結像のアッセイフォーマットにおけるGPCRの活性化をモニターする。酵素は、細胞中の融合タンパク質として、2つの不活性の相補的部分(EAは、酵素アクセプターであり、PKは、ProLinkである)に分割される。EAは、β-アレスチンに縮合され、PKは、目的のGPCRに縮合される。
【０３８１】
PathHunter細胞株を、標準的な手順に従ってフリーザーストックから増やした。細胞を、白壁の、384穴マイクロプレートに全容量20μLで播種し、試験前に37℃で適切な時間インキュベートした。アゴニスト活性の決定のために、細胞を、サンプルでインキュベートして、応答を誘導した。サンプルストックの中間体の希釈を行って、アッセイ緩衝液中で5×サンプルを生成した。5×サンプル5μLを、細胞に加え、37℃又は室温で90又は180分間インキュベートした。ビヒクル濃度は、1%であった。アッセイシグナルを、PathHunter Detection試薬カクテル12.5又は15μL(50%v/v)を単回で添加することによって生成し、その後、室温で1時間インキュベートした。マイクロプレートを、化学発光シグナル検出用のPerkinElmer Envision(商標)装置を用いたシグナル生成に従って読み取った。化合物活性を、CBIS data analysis suite(ChemInnovation社、CA)を用いて分析した。アゴニストアッセイの場合、活性百分率を、次式:%活性=100%×(試験サンプルの平均RLU-ビヒクル対照の平均RLU)/(平均最大対照リガンド-ビヒクル対照の平均RLU)を用いて算出した。
【０３８２】
【表７】
2021525803.tif 000138
2021525803.tif 000139
2021525803.tif 000140
【０３８３】
[実施例72]
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)における炎症バイオアッセイにより決定した生物活性
本発明の化合物を、ヒト血液サンプルから単離した、リポ多糖(LPS)によって誘導されるPBMCからの炎症性サイトカイン放出に対するこれらの効果について検定し、これらの結果を、倍の変化として、表7に示す。PBMC中の炎症性サイトカインの分泌を定量化する例示的な方法は、例えば、Hallerら、Infection and Immunity.68巻(2号):752〜759(2000年);及びMerliniら、Frontiers in Immunology.7巻:614(2016年)に記載される通り、当技術分野において公知であり;PBMC中のサイトカイン放出を評価するための方法に関して、そのそれぞれを、参照により本明細書中に組み込む。
【０３８４】
手短に言えば、健常なボランティアから得られたヒト血液サンプルを、収集し、PBMCを単離した。PBMCを、培養し、各化合物を、最終濃度10μMで2時間3回検定した。デキサメタゾン(DEX)1μg/mlを、陽性対照として使用した。LPSを、最終濃度0.1μg/mlで加え、24時間更にインキュベートした。インキュベーションの終了時、上澄みを、収集し、分泌されたサイトカインのパネルのレベルを、Human Magnetic Luminex(登録商標)アッセイ(R&D)により測定した。表7におけるこれらの結果を、LPS-によって処理されたPBMCからの倍の変化として示す。減少したレベルを、負の値により表す。OORは、特異的なサイトカインについての標準曲線の範囲外であり、したがって、正確に測定することができなかった値を示す。細胞毒性をやはり決定した。細胞毒性が≧50%である化合物は、細胞毒性と考えられる。未処置PBMCのベースライン細胞毒性は、17%であり、表7に示されるすべての化合物は、25%を下回る細胞毒性を誘導した。
【０３８５】
【表８】
2021525803.tif 000141
2021525803.tif 000142
【０３８６】
[実施例73]
BioMap Diversity Early Screenプラットフォームにおいて表現型スクリーニングにより決定した生物活性
本発明の化合物を、in vitroにおけるヒト疾患の態様をモデルにするように設計されたBioMAP(登録商標)Diversity PLUS(登録商標)(DiscoverX)プラットフォームにおける、炎症、免疫調節及び組織リモデリングの148個のバイオマーカーに対するこれらの効果について検定した(Kunkel 2004年、Berg 2006年、Melton 2013年)。実施例の結果を、表8に示す。BioMapプラットフォームは、12系のヒト初代細胞、すなわち、3C:IL1-β、TNFα及びINFγで刺激された細静脈の内皮細胞;4H:IL-4及びヒスタミンで刺激された細静脈の内皮細胞;LPS:細静脈の内皮細胞で同時培養された及びTLR4リガンドで刺激されたPBMC;SAg:細静脈の内皮細胞で同時培養された及びTCRリガンドで刺激されたPBMC;BT:B細胞で同時培養された並びにα-IGM及びTCRリガンドで刺激されたPBMC;BF4T:皮膚線維芽細胞で同時培養された並びにTNFα及びIL-4で刺激された気管支上皮細胞;BE3C:IL1-β、TNFα及びINFγで刺激された気管支上皮細胞;CASM3C:IL1-β、TNFα及びINFγで刺激された冠動脈平滑筋細胞;HDF3CGF:IL1-β、TNFα、INFγ、EGF、bFGF及びPDGF-BBで刺激された皮膚線維芽細胞;KF3CT:皮膚線維芽細胞で同時培養された及びIL1-β、TNFα、INFγ及びTGFβで刺激されたケラチノサイト;MyoF:TNFα及びTGFβで刺激された肺線維芽細胞;/Mphg:マクロファージで同時培養されたTLR2リガンドで刺激された細静脈の内皮細胞からなる。
【０３８７】
表8中の例化合物(3.3μM)によって、示されたバイオマーカーのレベルの増加又は減少を誘導し、これらは、ビヒクル対照からの少なくとも1.5倍の変化であり、有意な予測の枠外である。表8に示されるすべての化合物は、試験された濃度で細胞毒性がなかった。
【０３８８】
【表９】
2021525803.tif 000143
【０３８９】
[実施例74]
化合物の薬物動態パラメータ
雄C57BL/6マウスに、示された化合物を静脈内(IV)投与量1mg/kgで投与した。薬物動態パラメータを標準的な方法により決定し、これらの結果を表9に示す。
【０３９０】
【表１０】
2021525803.tif 000144
雄C57BL/6マウスに、示された化合物を経口(PO)投与量10mg/kgで投与した。薬物動態パラメータを標準的な方法により決定し、これらの結果を表10に示す。
【０３９１】
【表１１】
2021525803.tif 000145
【０３９２】
雄C57BL/6マウスに、示された化合物の経口(PO)投与量10mg/kgを投与した。示された化合物の脳/血漿比を、標準的な方法により決定し、これらの結果を、表11に示す。
【０３９３】
【表１２】
2021525803.tif 000146
2021525803.tif 000147
【０３９４】
他の実施形態
本発明はそのある特定の実施形態に関連して記載したが、これは更なる修正が可能であり、本願は、本発明が、一般に発明の原理に従う本発明の任意の変形方法、使用又は適応、及び、上文に記載の本質的な特徴に関係し、それに適用することができる、特許請求の範囲に従う当技術分野の範囲内での公知の又は慣例の実行からくる本発明からそのような逸脱を含む本発明の任意の変形方法、使用又は適応を包含することを意図していることが理解される。他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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