(57)【要約】  本発明は、置換炭素結合ビシクロアルカン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｘ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩を対象とし、（Ｘ）中、Ｃ’、Ｄ’、Ｌ２’、Ｌ３’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、ｚ１’、ｚ２’、ｚ３’、ｚ４’、ｚ５’、ｚ６’、Ｘ１、およびＸ２は本明細書に定義される通りである。  本発明の化合物は、ＡＴＦ４経路の阻害剤であり、癌、前癌症候群、およびアルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈などの活性化された折り畳み不全タンパク質応答経路に関連する疾患の治療において、臓器移植においてならびに移植用臓器の輸送において有用であり得る。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物も対象とする。本発明はなおさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、ＡＴＦ４経路を阻害する方法および関連の障害の治療も対象とする。2021529814.tif 000075
2021529814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｘ）により表される化合物：
【化１】
2021529814.tif 000073
［式中、
Ｌ２’は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ２’は、Ｒｃ’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ２’は、Ｌ２’とＣ’の結合点に隣接するＲ５’置換基と一緒になって、Ｃ’と縮合したシクロアルキル環、Ｃ’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはＣ’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記Ｃ’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｌ３’は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ３’は、Ｒｂ’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ３’は、Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基と一緒になって、Ｄ’と縮合したシクロアルキル環、Ｄ’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはＤ’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記Ｄ’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１’およびＲ３’は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１’およびＲ３’は、それらが結合されている炭素と一緒になって置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２’およびＲ４’は独立に、ＮＲａ’、Ｏ、またはＳであり；
Ｒａ’は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６個置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ｒｙは、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
２つの隣接するＲ５’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、
前記Ｃ’と縮合した環のそれぞれは、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
Ｌ２’とＣ’の結合点に隣接するＲ５’置換基は、Ｌ２’と一体となって、Ｃ’と縮合したシクロアルキル環、Ｃ’と縮合したヘテロシクロアルキル環、またはＣ’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記Ｃ’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、ＲｙはＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
２つの隣接するＲ６’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、
前記Ｄ’と縮合した環のそれぞれは、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
Ｌ３とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基は、Ｌ３’と一体となって、Ｄ’と縮合したシクロアルキル環、Ｄ’と縮合したヘテロシクロアルキル環、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記Ｄ’と縮合した環は，Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７’およびＲ８’は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか：あるいはＲ７’およびＲ８’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｃ’およびＤ’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ１’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｂ’−から選択され；
Ｒｂ’は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または、Ｒｂ’は、Ｌ３’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｘ２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｃ’から選択され；
Ｒｃ’は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲｃ’は、Ｌ２’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
ｎ’は、１または２であり；
ｚ１’、ｚ２’、ｚ３’およびｚ４’は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５’およびｚ６’は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、ｚ１’およびｚ３’の少なくとも１つは１である］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項２】
Ｌ２’が結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ３’が結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ３’が、Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基と一緒になって、Ｄ’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｄ’と縮合した環は、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｚ１’が１であり、かつ、Ｒ１’およびＲ３’が水素、Ｃ１−６アルキル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、および−ＯＣ１−３アルキルで置換された−ＯＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｚ１’が１であり、かつ、ｚ３’が０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２’およびＲ４’が両方ともＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ５’がフルオロまたはクロロである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ’がフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄ’がフェニルまたはピリジルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１’およびＸ２’のそれぞれが−Ｏ−および−ＮＨ−から独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｚ２’およびｚ４’が両方とも１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｚ５’およびｚ６’が独立に０〜２の整数である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
下式（Ｉ）により表される請求項１に記載の化合物：
【化２】
2021529814.tif 000074
［式中、
Ｌ２は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ２は、Ｒｃと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ２は、Ｌ２とＣの結合点に隣接するＲ５置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、もしくはＣと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｌ３は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか：または
Ｌ３は、Ｒｂと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ３は、Ｌ３とＤの結合点に隣接するＲ６置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１およびＲ３は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１およびＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６個置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ｒｙは、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
２つの隣接するＲ５置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣと縮合したヘテロアリール環を形成することができるか、あるいは
Ｌ２とＣの結合点に隣接するＲ５置換基は、Ｌ２と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、ＲｙはＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
２つの隣接するＲ６置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成するか、あるいは
Ｌ３とＤの結合点に隣接するＲ６置換基は、Ｌ３と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
ＣおよびＤは独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｂ−から選択され；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲｂは、Ｌ３と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｃ−から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲｃは、Ｌ２と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
ｎは、１または２であり；
ｚ１、ｚ２、ｚ３およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、ｚ１およびｚ３の少なくとも１つは１である］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１５】
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）チオウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−ブロモフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；現在の１９
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）−１−メチルウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）メチル；および
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）メチル
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
必要とする哺乳動物においてＡＴＦ４経路を阻害する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
必要とする哺乳動物において、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、器官移植におけるものおよび不整脈から選択される疾患を治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
前記疾患が脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が乳癌、炎症性乳癌、乳管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌から選択される癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が子宮頸上皮内腫瘍、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（導管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される前癌症候群である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が眼疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記眼疾患が虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；血管形成型緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、既往のぶどう膜炎、外傷性または特発性のぶどう膜炎に関連する脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性（ＡＭＤ）；頚動脈疾患からの眼虚血症候群；眼または網膜動脈閉塞；鎌形赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記眼疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が神経変性である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法であって、輸送中に臓器を収容する溶液に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を添加することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
必要とする哺乳動物において、統合的ストレス応答関連疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２８】
必要とする哺乳動物においてｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患を治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、臓器移植におけるものおよび不整脈から選択される疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３１】
療法において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３２】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植におけるものおよび不整脈から選択される疾患の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３３】
必要とする哺乳動物において癌を治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩；および
ｂ）少なくとも１種類の抗悪性腫瘍剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１種類の抗悪性腫瘍剤が微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１種類の抗悪性腫瘍剤がパゾパニブである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と
ｂ）少なくとも１種類の抗悪性腫瘍剤と
を含んでなる、医薬配合物。
【請求項３７】
癌の治療において使用するための、請求項３６に記載の医薬配合物。
【請求項３８】
薬学上許容可能な賦形剤と有効量の請求項１〜１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、前記化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と合わせることを含んでなる、方法。
【請求項３９】
０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜１５のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である置換炭素結合ビシクロアルカン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈、臓器移植におけるもの、および移植用臓器の輸送におけるものなどの、活性化された折り畳み不全タンパク質応答経路に関連する疾患／損傷の処置における、このような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後生動物では、多様なストレスシグナルが、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１における単一のリン酸化イベントに収束している。このステップは、哺乳動物細胞の４つのｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓およびＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染に応答するＰＫＲ、およびヘム欠乏に応答するＨＲＩによって行われる。このシグナル伝達経路の集合体は、同じ分子イベントに収束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化は翻訳の減弱をもたらし、細胞が様々なストレスに対応可能となるという結果を伴う（１）。
【０００３】
ｅＩＦ２（３つのサブユニットα、β、およびγからなる）はＧＴＰおよびイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡと結合して三成分複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、これは次に(in tum)、開始ＡＵＧコドンを選び出すためにｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャンする４０Ｓリボゾームサブユニットと会合する。そのａ−サブユニットのリン酸化の際に、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合的阻害剤となる（２）。このリン酸化されたｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂの強固な非生産的結合は、ｅＩＦ２複合体のＧＴＰ積載を妨げ、従って、三成分複合体の形成を遮断し、翻訳の開始を低減する（３）。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも少ないので、全ｅＩＦ２のうちのごく一部のリン酸化が細胞におけるｅＩＦ２Ｂ活性に劇的な影響を持つ。
【０００４】
逆説的に言えば、タンパク質合成が低下した条件下では、それらの５’ＵＴＲに上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む小グループのｍＲＮＡが翻訳的にアップレギュレートされる（４，５）。これらには哺乳動物ＡＴＦ４（ｃＡＭＰ配列結合(cAMP element binding)（ＣＲＥＢ）転写因子）およびＣＨＯＰ（アポトーシス促進性転写因子）（６〜８）が含まれる。ＡＴＦ４は、代謝および栄養素の取り込みに関与する多くの遺伝子、ならびに翻訳および転写両方の制御下にあるＣＨＯＰなどの付加的転写因子の発現を調節する（９）。従って、ｅＩＦ２αのリン酸化は、重要な調節分子の優先的翻訳をもたらし、細胞ストレス時の細胞のトランスクリプトームに多様な変化を指示する。
【０００５】
ｅＩＦ２αキナーゼの１つであるＰＥＲＫは、ＩＳＲとＥＲにおけるタンパク質の折り畳み率の恒常性を維持する小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）の交わるところにある（１０）。ＵＰＲは、タンパク質折り畳み負荷とタンパク質折り畳み能の間のアンバランス、すなわち、「ＥＲストレス」として知られる状態のためにＥＲ内腔に蓄積する折り畳み不全のまたは不適切に折り畳まれたタンパク質によって活性化される。哺乳動物では、ＵＰＲは、ＥＲに局在する膜貫通センサーであるＰＥＲＫ、ＩＲＥ１およびＡＴＦ６により媒介される３つのシグナル伝達分岐からなる。これらのセンサータンパク質は、ＥＲ内の折り畳み不全タンパク質の蓄積を検知し、その情報を、ＥＲ膜を経て伝え、大規模な転写応答の活性化に収束するユニークなシグナル伝達経路を開始し、最終的にＥＲ拡張をもたらす（１１）。ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１の内腔ストレス検知ドメインは相同であり、おそらく、折り畳み不全ペプチドに直接結合することによって類似の方法で活性化される（１２）。この結合イベントは、それらのサイトゾルキナーゼドメインのオリゴマー化およびトランス自己リン酸化、また、ＰＥＲＫの場合にはその唯一知られている基質ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらす。このように、ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲ内腔に輸送される新規合成タンパク質の負荷の急速な低減をもたらす（１３）。
【０００６】
ＥＲストレス時には、ＩＲＥ１により開始される非従来型ｍＲＮＡスプライシング反応の結果として産生される転写因子ＸＢＰ１ｓと、タンパク質分解およびＥＲ膜からの放出により産生される転写因子ＡＴＦ６の両方がＡＴＦ４と共働して大規模なＵＰＲ転写応答を誘導する。ＵＰＲの転写標的としては、ＥＲタンパク質折り畳み機構、ＥＲ関連分解機構、および分泌経路において機能する多くの他の成分が含まれる（１４）。ＵＰＲはまずＥＲストレスを緩和し、従って、細胞保護作用を付与するが、持続的かつ深刻なＥＲストレスは、傷害を受けた細胞を排除するアポトーシスの活性化をもたらす（１５，１６）。
【０００７】
ＵＰＲおよび／または統合的ストレス応答を阻害する低分子治療薬は、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて癌において（１７，１８，１９）、長期記憶の増強のために（２４，２５）、神経変性疾患およびプリオン関連疾患において（２０）、白質脳症(white matter disease)（ＶＷＭ）において（２３）、また、タンパク質翻訳の増強から利益を得ると考えられるバイオテクノロジー応用に使用することができた。
【０００８】
本発明の目的は、ＡＴＦ４の翻訳を妨げる、またはＡＴＦ４経路の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、薬学上許容可能な賦形剤と式（Ｉ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の目的はまた、ＡＴＦ４経路の新規な阻害剤を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化された折り畳み不全タンパク質応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈、臓器移植におけるもの、および移植用臓器の輸送におけるものを処置するための方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、置換炭素結合ビシクロアルカン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｘ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩を対象とし、
【化１】
2021529814.tif 000003
【００１２】
式中、Ｃ’、Ｄ’、Ｌ２’、Ｌ３’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、ｚ１’、ｚ２’、ｚ３’、ｚ４’、ｚ５’、ｚ６’、Ｘ１、およびＸ２は以下に定義される通りである。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｘ）の化合物がＡＴＦ４経路の阻害剤として活性があるという発見に関する。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｘ）の化合物がＡＴＦ４の翻訳を妨げるという発見に関する。
【００１５】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、ハンチントン病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、認知症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、脊髄損傷を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、虚血性脳卒中を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、糖尿病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、治療を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、治療を必要とする患者において疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関し、前記疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。
【００３０】
本発明はまた、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増強する方法であって、有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記細胞または発現系に投与することを含んでなる方法に関する。
【００３２】
本発明はまた、治療を必要とする患者において炎症性疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００３３】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送において式（Ｘ）の化合物を使用する方法に関する。
【００３４】
また、本発明には、本発明の化合物とさらなる有効成分を併用投与する方法も含まれる。
【００３５】
本発明には、式（Ｘ）の化合物を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化された折り畳み不全タンパク質応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植におけるもの、および移植用臓器の輸送におけるものを処置するための使用が含まれる。
【００３６】
本発明はまた、療法において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明はまた、パーキンソン病症候群の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、ハンチントン病の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明はまた、認知症の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４４】
本発明はまた、脊髄損傷の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明はまた、外傷性脳損傷の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明はまた、虚血性脳卒中の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明はまた、糖尿病の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４９】
本発明はまた、統合的ストレス応答関連疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５０】
本発明はまた、ｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５１】
本発明はまた、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５２】
本発明はまた、長期記憶を向上させるための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５３】
本発明はまた、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増強するための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５５】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送における薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５６】
本発明はまた、神経変性疾患、癌、および活性化された折り畳み不全タンパク質応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈、臓器移植におけるもの、および移植用臓器の輸送におけるものから選択される病態の処置のための、薬剤の製造における、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５７】
本発明には、医薬賦形剤と式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００５８】
本発明はまた、療法において使用するための上記で定義されるような医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明はまた、療法において使用するための、治療上有効な量の（ｉ）式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｉｉ）さらなる有効成分とを含んでなる組合せに関する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（Ｘ）の化合物：
【化２】
2021529814.tif 000004
【００６１】
［式中、
Ｌ２’は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ２’は、Ｒｃ’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ２’は、Ｌ２’とＣ’の結合点に隣接するＲ５’置換基と一緒になって、Ｃ’と縮合したシクロアルキル環、Ｃ’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはＣ’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記Ｃ’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｌ３’は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ３’は、Ｒｂ’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ３’は、Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基と一緒になって、Ｄ’と縮合したシクロアルキル環、Ｄ’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはＤ’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記Ｄ’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１’およびＲ３’は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１’およびＲ３’は、それらが結合されている炭素と一緒になって置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２’およびＲ４’は独立に、ＮＲａ’、Ｏ、またはＳであり；
Ｒａ’は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６個置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ｒｙは、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
２つの隣接するＲ５’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、
前記Ｃ’と縮合した環のそれぞれは、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
Ｌ２’とＣ’の結合点に隣接するＲ５’置換基は、Ｌ２’と一体となって、Ｃ’と縮合したシクロアルキル環、Ｃ’と縮合したヘテロシクロアルキル環、またはＣ’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記Ｃ’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択され１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、ＲｙはＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
２つの隣接するＲ６’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記Ｄ’と縮合した環のそれぞれは、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基は、Ｌ３’と一体となって、Ｄ’と縮合したシクロアルキル環、Ｄ’と縮合したヘテロシクロアルキル、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記Ｄ’と縮合した環は，Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７’およびＲ８’は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ７’およびＲ８’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｃ’およびＤ’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ１’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｂ’−から選択され；
Ｒｂ’は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または、Ｒｂ’は、Ｌ３’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｘ２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｃ’から選択され；
Ｒｃ’は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲｃ’は、Ｌ２’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
ｎ’は、１または２であり；
ｚ１’、ｚ２’、ｚ３’およびｚ４’は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５’およびｚ６’は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、ｚ１’およびｚ３’の少なくとも１つは１である］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
【００６２】
本発明はまた、式（Ｘ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６３】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｎ’は１である。
【００６４】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｎ’は２である。
【００６５】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｌ２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択される。
【００６６】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｌ３’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択されるか、または
Ｌ３’は、Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基と一緒になって、Ｄ’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記Ｄ’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６７】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｌ３’は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、および−ＮＨ−から選択されるか、または
Ｌ３’は、Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【００６８】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１’およびＲ３’は、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または
Ｒ１’およびＲ３’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【００６９】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｌ２’は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。
【００７０】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｌ３’は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。
【００７１】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｌ３’は、Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基と一緒になって、Ｄ’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｄ’と縮合した環は、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される。
【００７２】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｚ１’は１であり、かつ、Ｒ１’およびＲ３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、および−ＯＣ１−３アルキルで置換された−ＯＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００７３】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｚ１’は１であり、かつ、ｚ３’は０である。
【００７４】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２’およびＲ４’は独立にＯまたはＳである。
【００７５】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２’およびＲ４’はＯである。
【００７６】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、各Ｒ５’はフルオロまたはクロロである。
【００７７】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３および−ＣＨ３から選択される。
【００７８】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３および−ＣＨ３から選択される。
【００７９】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選択される。
【００８０】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択されるか、または
２つの隣接するＲ６’置換基は一体となって、Ｄ’と縮合したジオキソール環を形成し、前記Ｄ’と縮合した環は、場合によりＦにより２個置換されていてもよく、または
Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基は、Ｌ３’と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【００８１】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択されるか、または
Ｌ３’とＤ’の結合点に隣接するＲ６’置換基は、Ｌ３’と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【００８２】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｒ７’およびＲ８’は、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個の置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または
Ｒ１’およびＲ３’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【００８３】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｃ’およびＤ’はフェニルである。
【００８４】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｃ’は、フェニルである。
【００８５】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｄ’は、フェニルまたはピリジルである。
【００８６】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｃ’およびＤ’はそれぞれ、フェニルおよびピリジルから独立に選択される。
【００８７】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１’は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される。
【００８８】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１’は、−ＮＨ−である。
【００８９】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｘ２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＮＲｃ−から選択され、
ここで、Ｒｃは−ＣＨ３であるか、またはＲｃはＬ２’と一緒になって、オキソピロリジニル−Ｏ−である。
【００９０】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｘ２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される。
【００９１】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１’およびＸ２’は、−Ｏ−および−ＮＨ−から独立に選択される。
【００９２】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、Ｘ２’は−Ｏ−である。
【００９３】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｚ２’およびｚ４’は１である。
【００９４】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｚ３’は０であり、かつ、ｚ１’は１である。
【００９５】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｚ２’およびｚ４’は両方とも１である。
【００９６】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｚ５’およびｚ６’は独立に、１〜３の整数である。
【００９７】
式（Ｘ）の化合物に関して、好適には、ｚ５’およびｚ６’は独立に、１または２である。
【００９８】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＸＩ）の化合物： 
【化３】
2021529814.tif 000005
【００９９】
［式中、
Ｌ１２’は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ１２’は、ＲＣ１’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ１２’は、Ｌ１２’とＣ１’の結合点に隣接するＲ１５’置換基と一緒になって、Ｃ１’と縮合したシクロアルキル環、Ｃ１’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはＣ１’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記Ｃ１’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｌ１３’は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ１３’は、Ｌ１３’とＤ１’の結合点に隣接するＲ１６’置換基と一緒になって、Ｄ１’と縮合したシクロアルキル環、Ｄ１’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはＤ１’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記Ｄ１’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１１’およびＲ１３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１１’およびＲ１３’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２’およびＲ１４’は独立に、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２から選択されるか、または
Ｌ１２’とＣ１’の結合点に隣接するＲ１５’置換基は、Ｌ１２’と一緒になって、Ｃ１’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記Ｃ１’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２から選択されるか、または
２つの隣接するＲ１６’置換基は一体となって、Ｄ１’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記Ｄ１’と縮合した環は、Ｆにより１〜３個場合により置換されていてもよく；または
Ｌ１３’とＤ１’の結合点に隣接するＲ１６’置換基は、Ｌ１３’と一緒になって、Ｄ１’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記Ｄ１’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｃ１’およびＤ１’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ１２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲＣ１’−から選択され；
ＲＣ１’は、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜３回置換されたＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲｃ１は、Ｌ１２’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
ｎ１’は、１または２であり；かつ
ｚ１５’およびｚ１６’は独立に、０〜４の整数である］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
【０１００】
本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【０１０１】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、ｎ１’は１である。
【０１０２】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、ｎ１’は２である。
【０１０３】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ１２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択される。
【０１０４】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ１３’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択されるか、または
Ｌ１３’は、Ｌ１３’とＤ１’の結合点に隣接するＲ１６’置換基と一緒になって、Ｄ１’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記Ｄ１’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１０５】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ１３’は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、および−ＮＨ−から選択されるか、または
Ｌ１３’は、Ｌ１３’とＤ１’の結合点に隣接するＲ１６’置換基と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【０１０６】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１１’およびＲ１３’は、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１１’およびＲ１３’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１０７】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ１２’は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。
【０１０８】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ１３’は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。
【０１０９】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ１３’は、Ｌ１３’とＤ１’の結合点に隣接するＲ１６’置換基と一緒になって、Ｄ１’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｄ１’と縮合した環は、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される。
【０１１０】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１１’およびＲ１３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルで置換された−ＯＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【０１１１】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１２’およびＲ１４’は独立に、ＯまたはＳである。
【０１１２】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１２’およびＲ１４’はＯである。
【０１１３】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、各Ｒ１５’は、フルオロまたはクロロである。
【０１１４】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３および−ＣＨ３から選択される。
【０１１５】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３および−ＣＨ３から選択される。
【０１１６】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選択される。
【０１１７】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択されるか、または
２つの隣接するＲ１６’置換基は一体となって、Ｄ１’と縮合したジオキソール環を形成し、前記Ｄ１’と縮合した環は、Ｆにより２個場合により置換されていてもよく、または
Ｌ１３’とＤ１’の結合点に隣接するＲ１６’置換基は、Ｌ１３’と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【０１１８】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ１６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択されるか、または
Ｌ１３’とＤ１’の結合点に隣接するＲ１６’置換基は、Ｌ１３’と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【０１１９】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｃ１’およびＤ１’はフェニルである。
【０１２０】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｃ１’はフェニルである。
【０１２１】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｄ１’はフェニルまたはピリジルである。
【０１２２】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＮＲｃ’−から選択され、
ここで、Ｒｃ’は−ＣＨ３であるか、またはＲｃ’は、Ｌ１２’と一緒になって、オキソピロリジニル(ioxopyrrolidinyl)−Ｏ−を形成する。
【０１２３】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される。
【０１２４】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１２’は−Ｏ−である。
【０１２５】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１２’は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
【０１２６】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、ｚ１５’およびｚ１６’は独立に、１〜３の整数である。
【０１２７】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、ｚ１５’およびｚ１６’は独立に、１または２である。
【０１２８】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化４】
2021529814.tif 000006
【０１２９】
［式中、
Ｌ２２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択され；
Ｌ２３’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択されるか、または
Ｌ２３’は、Ｌ２３’とＤ２’の結合点に隣接するＲ２６’置換基と一緒になって、Ｄ２’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記Ｄ２’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２１’およびＲ２３’は、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、またはＲ２１’およびＲ２’３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ２２’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ２５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ２６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択されるか、または
２つの隣接するＲ２６’置換基は一体となって、Ｄ２’と縮合したジオキソール環を形成し、前記Ｄ２’と縮合した環は、Ｆにより１または２個場合により置換されていてもよく、
Ｌ２３’とＤ２’の結合点に隣接するＲ２６’置換基は、Ｌ２３’と一緒になって、Ｄ２’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｄ２’と縮合した環は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｃ２’およびＤ２’はそれぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ２２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｃ２’−から選択され、ここで、Ｒｃ２’は、Ｃ１−２アルキルおよびフルオロにより１〜３個置換されたＣ１−２アルキルから選択され；
ｎ２’は、１または２であり；かつ
ｚ２５およびｚ２６は独立に、０〜３の整数である］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
【０１３０】
本発明はまた、式（ＸＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【０１３１】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、ｎ２’は１である。
【０１３２】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、ｎ２’は２である。
【０１３３】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ２３’は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、および−ＮＨ−から選択されるか、または
Ｌ２３’は、Ｌ２３’とＤ２’の結合点に隣接するＲ２６’置換基と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【０１３４】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ２２’は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。
【０１３５】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ２３’は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。
【０１３６】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｌ２３’は、Ｌ２３’とＤ２’の結合点に隣接するＲ２６’置換基と一緒になって、Ｄ２’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｄ２’と縮合した環は、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される。
【０１３７】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２１’およびＲ２３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルで置換された−ＯＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【０１３８】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２２’はＯである。
【０１３９】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、各Ｒ２５’は、フルオロまたはクロロである。
【０１４０】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３および−ＣＨ３から選択される。
【０１４１】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３および−ＣＨ３から選択される。
【０１４２】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選択される。
【０１４３】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択されるか、または
２つの隣接するＲ２６’置換基は一体となって、Ｄ２’と縮合したジオキソール環を形成し、前記Ｄ１’と縮合した環は、Ｆにより２個場合により置換されていてもよく、または
Ｌ２３’とＤ２’の結合点に隣接するＲ２６’置換基は、Ｌ２３’と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【０１４４】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｒ２６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択されるか、または
Ｌ２３’とＤ２’の結合点に隣接するＲ２６’置換基は、Ｌ２３’と一緒になって、１，４−オキサジニル、メチルにより置換された１，４−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは１，４−ジオキサニルを形成する。
【０１４５】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｃ２’およびＤ２’はフェニルである。
【０１４６】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｃ２’はフェニルである。
【０１４７】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｄ２’は、フェニルまたはピリジルである。
【０１４８】
式（ＸＩ）の化合物に関して、好適には、Ｘ１２’は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される。
【０１４９】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｘ２２’は−Ｏ−である。
【０１５０】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、Ｘ２２’は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
【０１５１】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、ｚ２５’およびｚ２６’は独立に、１〜３の整数である。
【０１５２】
式（ＸＩＩ）の化合物に関して、好適には、ｚ２５’およびｚ２６’は独立に、１または２である。
【０１５３】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2021529814.tif 000007
【０１５４】
［式中、
Ｌ２は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ２は、Ｒｃと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、または  オキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ２は、Ｌ２とＣの結合点に隣接するＲ５置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｌ３は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ３は、Ｒｂと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｌ３は、Ｌ３とＤの結合点に隣接するＲ６置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１およびＲ３は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１およびＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６個置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、ＲｙはＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つの隣接するＲ５置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣと縮合したヘテロアリール環を形成することができるか、あるいは
Ｌ２とＣの結合点に隣接するＲ５置換基は、Ｌ２と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、ＲｙはＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
２つの隣接するＲ６置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成するか、あるいは
Ｌ３とＤの結合点に隣接するＲ６置換基は、Ｌ３と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤと縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
ＣおよびＤは独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｂ−から選択され；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲｂは、Ｌ３と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｃ−から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲｃは、Ｌ２と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
ｎは、１または２であり；
ｚ１、ｚ２、ｚ３およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、ｚ１およびｚ３の少なくとも１つは１である］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
【０１５５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【０１５６】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2021529814.tif 000008
【０１５７】
［式中、
Ｌ１２は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ１２は、Ｒｃ１と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｌ１３は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（置換Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−シクロアルキル、シクロアルキル−ＣＨ２−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択されるか、または
Ｌ１３は、Ｒｂ１と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１から３個置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１１およびＲ１３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２およびＲ１４は独立に、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲＸ１Ｒｙ１（ここで、ＲＸ１は水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ｒｙ１はＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ１６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲＸ１Ｒｙ１（ここで、ＲＸ１は水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ｒｙ１はＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｃ１およびＤ１は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ１１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｂ１−から選択され；
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲｂ１は、Ｌ１３と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｘ１２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｃ１−から選択され；
Ｒｃ１は、Ｃ１−６アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲｃ１は、Ｌ１２と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
ｎ１は、１または２であり；
ｚ１１、ｚ１２、ｚ１３およびｚ１４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜４の整数であり；
ただし、ｚ１１およびｚ１３の少なくとも１つは１である］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
【０１５８】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【０１５９】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2021529814.tif 000009
【０１６０】
［式中、
Ｌ２２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択されるか、または
Ｌ２２は、Ｒｃ２と一緒になって、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−ＮＨ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−ＮＨ−、もしくはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｌ２３は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキル）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびシクロプロピル−ＣＨ２−から選択されるか、または
Ｌ２３は、Ｒｂ２と一緒になって、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−ＮＨ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−ＮＨ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２１およびＲ２３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、またはＲ２１およびＲ２３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ２２およびＲ２４は独立に、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ２５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲＸ１Ｒｙ１（ここで、ＲＸ１は水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ｒｙ１は、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＯＨ）ＲＸ１Ｒｙ１（ここで、ＲＸ１は水素、Ｃ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ｒｙ１はＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２７およびＲ２８は、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、またはＲ２７およびＲ２８は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｃ２およびＤ２はそれぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ２１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｂ２−から選択され；
Ｒｂ２は、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｘ２２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｃ２−から選択され；
Ｒｃ２は、Ｃ１−４アルキル、フルオロにより１〜３個置換されたＣ１−４アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
ｎ２は、１または２であり；
ｚ２１、ｚ２２、ｚ２３およびｚ２４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ２５およびｚ２６は独立に、０〜３の整数であり；
ただし、ｚ２１およびｚ２３の少なくとも１つは１である］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
【０１６１】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【０１６２】
本発明の化合物に含まれるのは、
（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル（４−クロロフェニル）カルバマート；
（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）チオウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−ブロモフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；現在の１９
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）−１−メチルウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）メチル；および
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）メチル
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
【０１６３】
また、本発明の化合物に含まれるのは、
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）チオウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−ブロモフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）−１−メチルウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）メチル；および
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）メチル；
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
【０１６４】
本発明の化合物に含まれるのは、
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）チオウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；および
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
【０１６５】
また、本発明の化合物に含まれるのは、
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミド；
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
【０１６６】
また、本発明の化合物に含まれるのは、
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド； 
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）チオウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；および
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル；
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
【０１６７】
明白な意図を明瞭にするために、上式のいずれにおいても、
【化８】
2021529814.tif 000010
【０１６８】
部分における「ｚ」が０であり、かつ、隣接する「Ｒ＊」および「Ｌ＊」部分がヘテロシクロアルキル、例えば、ピロリジニルなどの環を形成する場合、この「Ｒ＊」および「Ｌ＊」部分はその環において隣接していなくてもよい。
【０１６９】
さらに、上式のいずれにおいても、いずれの
【化９】
2021529814.tif 000011
部分においても、「Ｚ＊」が０である場合はいつでも、「Ｒ＊」または「Ｒｘ」は存在しないと理解される。
【０１７０】
さらに、上式のいずれにおいても、
【化１０】
2021529814.tif 000012
部分において、「ｚ＊」が０である場合はいつでも、「Ｒ＊」基であり得るいずれの置換基も水素であると理解される。
【０１７１】
さらに、上式において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ２５’、Ｒ２６’、Ｒ３５’、およびＲ２６’は、「から選択される」より示される。明白な意図を明瞭にするために、これらの「Ｒ」構造に関して、同じ化合物に２つの同じ基が存在する場合（例えば、同じ化合物に２つのＲ５基が存在する場合）、各Ｒ５は異なる置換基であってよい。例えば、一方のＲ５がＦであり得、他方のＲ５がＣｌであり得る。
【０１７２】
実施形態において、Ｒ５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。実施形態において、Ｒ５’は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または  −Ｃ≡ＣＨである。実施形態において、Ｒ５’は−Ｆである。実施形態において、Ｒ５’は−Ｃｌである。実施形態において、Ｒ５’は−Ｂｒである。実施形態において、Ｒ５’は−Ｉである。実施形態において、Ｒ５’は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５’は、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５’は−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５’は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態において、Ｒ５’は−ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５’は−ＯＨである。実施形態において、Ｒ５’は−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５’は−ＣＮである。実施形態において、Ｒ５’は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５’は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ５’は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ５’は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態において、Ｒ５’は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態において、Ｒ５’は−Ｃ≡ＣＨである。実施形態において、Ｒ５’は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。実施形態において、Ｒ５’は−ＳＯ３Ｈである。実施形態において、Ｒ５’は−ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ５’は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ５’は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態において、Ｒ５’は−ＮＨＯＨである。実施形態において、Ｒ５’は−ＯＣＦ３である。実施形態において、Ｒ５’は−ＯＣＨＦ２である。
【０１７３】
実施形態において、Ｒ６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。実施形態において、Ｒ６は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または  
−Ｃ≡ＣＨである。実施形態において、Ｒ６’は−Ｆである。実施形態において、Ｒ６’は−Ｃｌである。実施形態において、Ｒ６’は−Ｂｒである。実施形態において、Ｒ６’は−Ｉである。実施形態において、Ｒ６’は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６’は、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６’は−ＯＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６’は−ＯＣＨ２Ｐｈである。実施形態において、Ｒ６’は−ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６’は−ＯＨである。実施形態において、Ｒ６’は−ＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６’は−ＣＮである。実施形態において、Ｒ６’は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６’は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６’は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ６’は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。実施形態において、Ｒ６’は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態において、Ｒ６’は−Ｃ≡ＣＨである。実施形態において、Ｒ６’は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。実施形態において、Ｒ６’は−ＳＯ３Ｈである。実施形態において、Ｒ６’は−ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ６’は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ６’は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態において、Ｒ６’は−ＮＨＯＨである。実施形態において、Ｒ６’は−ＯＣＦ３である。実施形態において、Ｒ６’は−ＯＣＨＦ２である。
【０１７４】
実施形態において、Ｒ２’はＮＲａである。実施形態において、Ｒ２’はＮＨである。実施形態において、Ｒ２’はＯである。実施形態において、Ｒ２’はＳである。実施形態において、Ｒ２’はＣＨ２である。実施形態において、Ｒ４’はＮＲａである。実施形態において、Ｒ４’はＮＨである。実施形態において、Ｒ４’はＯである。実施形態において、Ｒ４’はＳである。実施形態において、Ｒ４’はＣＨ２である。実施形態において、Ｒ２’およびＲ４’はＮＨである。実施形態において、Ｒ２’およびＲ４’はＯである。実施形態において、Ｒ２’およびＲ４’はＳである。実施形態において、Ｒ２’およびＲ４’はＮＲａである。
【０１７５】
実施形態において、Ｒ７’は、Ｃ１−４アルキルおよび水素から選択される。実施形態において、Ｒ７’はＣ１−４アルキルである。実施形態において、Ｒ７’は水素である。実施形態において、Ｒ１７’は、Ｃ１−４アルキルおよび水素から選択される。実施形態において、Ｒ１７’はＣ１−４アルキルである。実施形態において、Ｒ１７’は水素である。実施形態において、Ｒ２７’は、Ｃ１−４アルキルおよび水素から選択される。実施形態において、Ｒ２７’はＣ１−４アルキルである。実施形態において、Ｒ２７’は水素である。
【０１７６】
実施形態において、Ｒ８’は、Ｃ１−４アルキルおよび水素から選択される。実施形態において、Ｒ８’はＣ１−４アルキルである。実施形態において、Ｒ８’は水素である。実施形態において、Ｒ１８’は、Ｃ１−４アルキルおよび水素から選択される。実施形態において、Ｒ１８’はＣ１−４アルキルである。実施形態において、Ｒ１８’は水素である。実施形態において、Ｒ２８’は、Ｃ１−４アルキルおよび水素から選択される。実施形態において、Ｒ２８’はＣ１−４アルキルである。実施形態において、Ｒ２８’は水素である。
【０１７７】
実施形態において、Ｌ２’は結合である。実施形態において、Ｌ２’は、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ２’は、結合または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２’は結合である。実施形態において、Ｌ２’は−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ２’は−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ２’は−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ２’は−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ２’は−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ２’は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、非置換Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、置換Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’は、−ＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ２’はシクロプロピルである。実施形態において、Ｌ２’は−ＣＨ２−シクロアルキルである。実施形態において、Ｌ２’はシクロアルキル−ＣＨ２−である。
【０１７８】
実施形態において、Ｌ３’は結合である。実施形態において、Ｌ３’は、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ３’は、結合または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ３’は結合である。実施形態において、Ｌ３’は−Ｏ−である。実施形態において、Ｌ３は−Ｓ−である。実施形態において、Ｌ３’は−ＮＨ−である。実施形態において、Ｌ３’は−Ｓ（Ｏ）−である。実施形態において、Ｌ３は−Ｓ（Ｏ）２−である。実施形態において、Ｌ３’は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、非置換Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、置換Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’は、−ＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ３’はシクロプロピルである。実施形態において、Ｌ３’は−ＣＨ２−シクロアルキルである。実施形態において、Ｌ３’はシクロアルキル−ＣＨ２−である。
【０１７９】
実施形態において、Ｌ３’は、Ｒｂと一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
【０１８０】
実施形態において、Ｌ２’は、Ｒｃと一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
【０１８１】
実施形態において、Ｌ１２’は、Ｒｃ１と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
【０１８２】
実施形態において、Ｌ１３’は、Ｒｂ１と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
【０１８３】
実施形態において、記号ｚ２’は０である。実施形態において、記号ｚ２’は１である。実施形態において、記号ｚ４’は０である。実施形態において、記号ｚ４’は１である。実施形態において、記号ｚ２およびｚ４’は０である。実施形態において、記号ｚ２’およびｚ４’は１である。実施形態において、記号ｚ５’は０である。実施形態において、記号ｚ５’は１である。実施形態において、記号ｚ５’は２である。実施形態において、記号ｚ５’は３である。実施形態において、記号ｚ５’は４である。実施形態において、記号ｚ６’は０である。実施形態において、記号ｚ６’は１である。実施形態において、記号ｚ６’は２である。実施形態において、記号ｚ６’は３である。実施形態において、記号ｚ６’は４である。実施形態において、記号ｚ６’は０である。実施形態において、記号ｚ６’は１である。
【０１８４】
当業者は、式（Ｘ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が調製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｘ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましいことがある。よって、本発明はさらに、式（Ｘ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩を対象とする。
【０１８５】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に調製される。
【０１８６】
一般に、本発明の塩は薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【０１８７】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド(p-triethiodide)塩、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
【０１８８】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム塩、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩（ＴＲＩＳ、トロメタミン塩）、アルギニン塩、ベネタミン塩（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩）、ベンザチン塩（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、クレミゾール塩（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリジン（pyrrolildine）−１’−イルメチルベンズイミダゾール塩）、シクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、ジエチルトリアミン塩、ジメチルアミン塩、ジメチルエタノールアミン塩、ドーパミン塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｌ−ヒスチジン塩、鉄塩、イソキノリン塩、レピジン塩、リチウム塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩（Ｎ−メチルグルカミン塩）、ピペラジン塩、ピペリジン塩、カリウム塩、プロカイン塩、キニーネ塩、キノリン塩、ナトリウム塩、ストロンチウム塩、ｔ−ブチルアミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
【０１８９】
式（Ｘ）に係る化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。キラル中心の立体化学が式（Ｘ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する場合には、明示されなくとも、その構造は、総ての個々の立体異性体およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｘ）に係る化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
【０１９０】
式（Ｘ）に係る化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、１以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっていること以外は式（Ｘ）および以下に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を含有してよい。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
【０１９１】
同位体標識化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、双方とも脳イメージングにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減からくる特定の治療的利点を与えることができ、ゆえに、いくつかの状況では好ましいものであり得る。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【０１９２】
式（Ｘ）に係る化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（Ｘ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。同様に、総ての互変異性形も、そのような互変異性体が平衡状態で存在するのであれ、または主として一形態で存在するのであれ、式（Ｘ）に含まれる。
【０１９３】
式（Ｘ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、固体形態で存在しても液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態で存在しても非結晶形態で存在しても、それらの混合物として存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、当業者は、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
【０１９４】
当業者はさらに、特定の式（Ｘ）の化合物またはその種々の溶媒和物を含め結晶形で存在するそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、それらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【０１９５】
各変数の態様は各変数について個別に上記に全般的に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各態様が上記に列挙された態様のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の態様のあらゆる組合せを含むものとする。
【０１９６】
定義
「アルキル」および「アルキレン」、およびその誘導体は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。アルキルは一価であり、アルキレンは二価である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基およびアルキレン基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐状であり得る。代表的な分岐状アルキル基は、１、２、または３つの分岐を有する。アルキルおよびアルキレンには、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【０１９７】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環系、二環系、および三環系であり、ここで、少なくとも１つの環系は芳香族であり、その系内の各環は３〜７個の員原子を含み、例えば、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適には、アリールはフェニルである。
【０１９８】
「シクロアルキル」は、別段の定めがない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。好適には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される。好適には、「シクロアルキル」はシクロプロピルである。好適には、「シクロアルキル」はシクロブチルである。
【０１９９】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【０２００】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜８員環（ただし、炭素原子の数が３である場合には、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）、または１以上の環、例えば、ヘテロアリール環、アリール環、複素環式環、もしくはシクロアルキル環と縮合したこのような芳香環を指す。１つより多くのヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールには、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シンノリニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリミジル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリミジニル、テトラジニル、イソキサゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびチアゾリジニルが含まれる。好適には、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチエニルから選択される。好適には、ヘテロアリールは、ピリジル基またはイミダゾリル基である。好適には、ヘテロアリールは、ピリジルまたはピラジニルである。好適には、ヘテロアリールはピリジルである。
【０２０１】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であって１〜６個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香環を指す。１つより多くのヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環系、またはアリール環と縮合した単環、または３〜６個の員原子を有するヘテロアリール環である。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。好適には、「ヘテロシクロアルキル」には、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、およびピロリジニルが含まれる。好適には、「ヘテロシクロアルキル」は、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルから選択される。
【０２０２】
好適には、「ヘテロシクロアルキル」は、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、または１，４−オキサジニルから選択される。
【０２０３】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【０２０４】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、少なくとも１個（最大示された数）の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含み、それらの窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により第四級化されていてもよい非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ１−６ヘテロアルキル（エン）は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む。ヘテロアルキルは一価であり、ヘテロアルキレンは二価である。ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレン基は、別の置換基と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基のいずれの内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分と結合している位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルの例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＮが含まれる。ヘテロアルキレンの例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、および  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【０２０５】
疑念を避けるため、また、明白な化学的意図を明瞭にするために、置換基が、左から右へと記載されるそれらの従来の化学式によって示される場合、それらは、逆に記載された化学的に同一の置換基もまた示されていなくても、構造を逆に、または別の言い方をすれば、右から左へ記載することから生じる化学的に同一の置換基（例えば、−ＣＨｚＯ−は、−ＯＣＨｚ−に等しい）を等しく包含する。
【０２０６】
疑念を避けるため、構造
【化１１】
2021529814.tif 000013
は、本明細書で使用する場合、キュバンを指す。
【０２０７】
用語「イミダゾリジニル」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、以下の構造の化合物を意味する。
【化１２】
2021529814.tif 000014
【０２０８】
「置換された」とは、本明細書で使用する場合、別段の定めがない限り、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜９個の置換基、好適には１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−ＳＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０２０９】
好適には、「置換」は、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜４個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
−ＳＨ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０２１０】
好適には、「置換」は、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜４個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
−ＳＨ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０２１１】
好適には、「置換」は、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜４個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
−ＳＨ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４個置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０２１２】
好適には、「置換」は、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
Ｃ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０２１３】
本明細書で使用する場合、これらの工程、スキームおよび例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。アミノ酸残基を表記するために一般に標準的な一文字または三文字略号が使用されるが、別段の定めがない限り、これはＬ配置であるものとされる。別段の定めがない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例において、また本明細書を通して以下の略号を使用する場合がある：
Ａｃ（アセチル）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（ボラン硫化ジメチル錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中のケイ素上の１８−炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；  
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＣｌ（塩酸）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（水酸化リチウム一水和物）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）；
ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；
ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；
ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；
ｒｔ（室温）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；および
Ｔ３Ｐ（登録商標）（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド）。
【０２１４】
エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
【０２１５】
化合物の製造
式（Ｘ）に係る化合物は、従来の有機合成法を用いて製造される。好適な合成経路は、以下の一般反応スキームに表される。総ての出発材料は市販されているか、または当業者により市販の出発材料から容易に製造される。
【０２１６】
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法と適合しなければ、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護してもよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択してもよい。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基へ変換する。
【０２１７】
以下のスキームで使用する場合、ｒおよびｒ’などの示された基は、本明細書で開示される式の総てにおいて対応する位置のあらゆる組合せを表す。例えば、ｒおよびｒ’は、式（Ｘ）のＲ５およびＲ６を表す。
【０２１８】
一般合成スキーム
本明細書に記載の例の化合物は、スキーム１に詳細に示される合成経路によって製造することができる。市販のアミンｉと酸ｉｉを標準的な条件（すなわち、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ）下でカップリングすると、アミドｉｉｉが得られる。このエステル官能基を水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元すると、アルコールｉｖが産生する。次に、塩基性条件下、イソシアネートｖで処理すると、一般構造ｖｉの目的化合物が得られる。
【化１３】
2021529814.tif 000015
【０２１９】
一般構造ｖｉの化合物を合成するための別のアプローチをスキーム２に記載する。市販のエステルｖｉｉを水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元すると、アルコールｖｉｉｉが得られる。次に、塩基性条件下、イソシアネートｖで処理すると、カルバメートｉｘが得られる。このＢｏｃ−カルバメートを酸性条件（すなわち、ＨＣｌ、ＴＦＡ）下で開裂させると、アミンｘがその対応するＨＣｌ塩として生成する。標準的な条件（Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ）下で酸ｉｉとカップリングさせると、一般構造ｖｉの目的化合物が得られる。
【化１４】
2021529814.tif 000016
【０２２０】
使用方法
式（Ｘ）に係る化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である。ＡＴＦ４経路の阻害剤である化合物は、以下のＡＴＦ４細胞系アッセイにおいて活性を示すことによって容易に同定される。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ｅＩＦ２α経路の調節にある病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の治療においておそらく有用である。よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
【０２２１】
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特に、ヒトにおいて、ＡＴＦ４経路阻害剤として有用である。
【０２２２】
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、細胞において全体的な翻訳の低減をもたらす翻訳開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化に収束する細胞ストレス応答経路の集合体である。哺乳動物細胞は、この開始因子を同じ残基（セリン５１）でリン酸化する４つのｅＩＦ２αキナーゼを有し、ＰＥＲＫは、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積により活性化され、ＧＣＮ２はアミノ酸飢餓により、ＰＫＲはウイルス感染により、そしてＨＲＩはヘム欠乏により活性化される。これらのキナーゼの活性化は、大半のタンパク質合成を低下させるが、それはまたｕＯＲＦを含む特定のｍＲＮＡの発現の増強で極大に達する。これらｍＲＮＡの２つの例は、転写因子ＡＴＦ４およびアポトーシス誘導遺伝子ＣＨＯＰである。ストレス時のｅＩＦ２αのリン酸化および並行して起こるタンパク質翻訳の低下は、細胞の状況ならびにストレスの持続時間および重症度に応じて細胞保護効果と細胞傷害効果の両方を有することが示されている。統合的ストレス応答関連疾患は、統合的ストレス応答における活性の増大（例えば、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αキナーゼによるｅＩＦ２αのリン酸化の増大）を特徴とする疾患である。ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αのリン酸化の増大を特徴とする疾患である。
【０２２３】
ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲストレスおよび低酸素状態の際に見られ、その活性化および翻訳に対する影響は、腫瘍細胞に対して細胞保護性があることが示されている［１７］。腫瘍微小環境における低酸素への順応は、生存能および転移能に重要である。ＰＥＲＫはまた、酸化的ＤＮＡ損傷および死滅を制限することにより癌増殖を促進することも示されている［１８，１９］。さらに、新たに同定されたＰＥＲＫ阻害剤は、ヒト膵臓腫瘍異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている［２０］。本明細書に開示される化合物は、ＥＲストレスに曝される細胞の生存力を低下させる。よって、本明細書に開示される化合物によるＰＥＲＫ分岐の薬理学的な急性阻害は、細胞適合性の低下をもたらす。腫瘍の成長中、本明細書に開示される、ストレス時にｅＩＦ２αのリン酸化の細胞保護効果を遮断する化合物は、強力な抗増殖剤であることが証明できる。
【０２２４】
特定のストレス条件下で、いくつかのｅＩＦ２αキナーゼが同時に活性化され得ることが知られている。例えば、腫瘍成長中、栄養素の欠乏および低酸素状態はＧＣＮ２およびＰＥＲＫの両方を活性化することが知られている。ＰＥＲＫ同様、ＧＣＮ２およびそれらの共通の標的であるＡＴＦ４は、細胞保護の役割を果たすと提案されている［２１］。両キナーゼによりシグナル伝達を遮断することにより、本明細書に開示される化合物は、腫瘍成長中に遭遇する低い栄養素および酸素レベルの影響から癌細胞を保護するＩＳＲの能力を迂回し得る。
【０２２５】
長期のＥＲストレスは、アポトーシス誘導分子であるＣＨＯＰの蓄積をもたらす。プリオンマウスモデルでは、ｅＩＦ２αのホスファターゼの過剰発現は、プリオン感染マウスの生存を高めたが、持続的なｅＩＦ２αのリン酸化は生存を低下させた［２２］。プリオン病の際のタンパク質翻訳速度の回復は、シナプス欠陥およびニューロン損失を救済することが示された。本明細書に開示される、細胞をｅＩＦ２αのリン酸化に不感受にする化合物は、タンパク質翻訳を持続する。本明細書に開示される化合物は、長期のｅＩＦ２αのリン酸化の有害な影響を遮断することにより、プリオン病における神経細胞死の強力な阻害剤と判明し得た。いくつかの神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ））のＵＰＲにおけるタンパク質の不適切な折り畳みおよび活性化の発生率を考えれば、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２α分岐の操作がこれらの障害のスペクトルにわたってシナプス不全および神経細胞死を防ぐことができる。
【０２２６】
高められたｅＩＦ２αのリン酸化に関連付けられる組織特異的病理の別の例は、致命的脳障害、白質消失病（ＶＷＭ）またはＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症（ＣＡＣＨ）である。この疾患は、翻訳におけるｅＩＦ２機能に必要なＧＴＰ交換因子であるｅＩＦ２Ｂの突然変異に関連付けられている［２３］。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｅＩＦ２Ｂの活性を阻害し、その交換活性を低減するこの交換因子の突然変異は、ｅＩＦ２αのリン酸化の影響を増悪する。ＣＡＣＨ突然変異の重大な結果は、特にそれがミエリンを産生する乏突起神経膠細胞に関連することから、ＵＰＲ過活性化の危険を指し示す。本明細書に開示される、ｅＩＦ２αのリン酸化を介してシグナル伝達を遮断する化合物などの低分子は、ＶＷＭにおけるその過活性化の有害な影響を軽減し得る。
【０２２７】
別の態様では、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（Ｘ）の化合物を患者に投与することを含んでなる方法が提供される。実施形態において、患者はヒトである。実施形態において、患者は哺乳動物である。
【０２２８】
本発明の化合物は、神経障害の病因に関与する統合的ストレス応答を阻害する。好適には、本発明は、神経障害を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。好適には、本発明の化合物で治療可能な障害としては、アルコール依存症、不安、鬱病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性認知症、片頭痛、過食症、食欲不振症、社交恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、抜毛症、気分変調症および薬物濫用が含まれる。
【０２２９】
実施形態において、ヒト患者において神経障害が治療される。
【０２３０】
本発明の化合物は、疼痛の病因に関与する統合的ストレス応答を阻害する。内臓痛は、内臓に関連する疼痛であり、内臓は身体の内部器官を包含する。これらの器官としては、例えば、心臓、肺、生殖器官、膀胱、尿管、消化器官、肝臓、膵臓、脾臓、および腎臓が含まれる。例えば、膵炎、陣痛、腸閉塞に関連する腹部手術、膀胱炎、月経期間、または月経困難症など、内臓痛が存在し得る様々な状態がある。同様に、腎臓痛、上腹部痛、胸膜痛、および胆疝痛、虫垂炎痛も総て、内臓痛と考えられ得る。胸骨下痛または早期心筋梗塞からの圧迫も内臓性である。胃、十二指腸または結腸の疾患は内臓痛を生じ得る。内臓痛を生じるよく見られる消化管（ＧＩ）障害としては、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害としては、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関するもの、ならびにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関するものを含め、現在管理があまり良好とは言えない広範囲の疾患が含まれ、これらは総て一様に内臓痛を生み出す。
【０２３１】
好適には、本発明は、疼痛を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。本発明は、限定されるものではないが、ショック；四肢切断；重度の化学性または熱性火傷；捻挫、靱帯裂傷、骨折、創傷およびその他の組織損傷；歯の手術、手順および病気；陣痛および分娩；片頭痛；理学療法中；術後痛；放射線中毒；癌；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）；硬膜外（または硬膜周辺）線維症；腰椎手術の不成功および椎弓切除術の不成功；坐骨神経痛；鎌形赤血球疼痛発症；関節炎；自己免疫疾患；および難治性膀胱痛などを含む、多くの原因からの疼痛を緩和することができる。本発明は、その原因はなんであれ、難治性の疼痛の治療を対象とする。
【０２３２】
実施形態において、ヒト患者において疼痛が治療される。
【０２３３】
本発明の化合物は、椎間板変性の病因に関連する小胞体ストレス応答を阻害する。好適には、本発明は、椎間板変性を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２３４】
実施形態において、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物として提供される。この方法の実施形態において、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の複数の実施形態において、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。
【０２３５】
長期記憶（ＬＴＭ）の誘導は、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減により促進され、増強により障害されることが示されている。このデータは、生理学的条件下、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減は記憶形成に必要とされる長期シナプス変化に重要なステップからなるという概念を強く支持し、ＡＴＦ４はこれらのプロセスの重要なレギュレーターであることが示されている［２４］［２５］［２６］。学習に対して種々のｅＩＦ２αキナーゼのどんな寄与があるのか、またはそれぞれが脳の異なる部分に異なる役割を果たすかどうかは分かっていない。脳においてｅＩＦ２αのリン酸化を担うｅＩＦ２αキナーゼにかかわらず、本明細書に開示される、翻訳およびＡＴＦ４産生を遮断する化合物は、それらを記憶に対するこのリン酸化イベントの影響を遮断するために理想的な分子とする。本明細書に開示される化合物による薬理学的処置は、空間記憶を増強し、聴覚的および文脈的恐怖条件付けを高める。
【０２３６】
式（Ｘ）の化合物などの翻訳のレギュレーターは、アルツハイマー病などの記憶喪失に関連するヒト障害、ならびにパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびプリオン病などの、ニューロンにおいてＵＰＲを活性化する、従って、記憶強化に負の影響を持ち得る他の神経障害において記憶を向上させる治療薬として役立つ可能性がある。加えて、複合体の完全性を乱すｅＩＦ２γの突然変異は、ヒトにおいて知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた［２７］。ゆえに、ｅＩＦ２機能の障害を有する２つの疾患ＩＤおよびＶＷＭは、明瞭に異なる表現型を示すが、両方とも主として脳を侵し、学習を障害する。
【０２３７】
式（Ｘ）の化合物はまた、タンパク質生産のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系など、タンパク質生産高を増すことが望ましい適用においても有用である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系は、翻訳生産高を低減するｅＩＦ２αリン酸化の基底レベルを有する［２８、２９］。同様に、ハイブリドーマによる抗体の生産もまた、本明細書に開示される化合物の添加によって向上させることができる。
【０２３８】
別の態様において、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増強する方法であって、有効量の式（Ｘ）の化合物を細胞または発現系に投与することを含んでなる方法が提供される。実施形態において、その方法は、細胞によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（Ｘ）の化合物を細胞に投与することを含む。実施形態において、その方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（Ｘ）の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、無細胞）タンパク質発現系に投与することを含む。
【０２３９】
実施形態において、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物として提供される。この方法の実施形態において、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与される。この方法の実施形態において、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。実施形態において、第２の薬剤は、タンパク質発現を向上させるための薬剤である。
【０２４０】
好適には、本発明は、炎症性乳癌、乳管癌、および小葉癌を含む乳癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２４１】
好適には、本発明は、結腸癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２４２】
好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２４３】
好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２４４】
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２４５】
好適には、本発明は、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌からなる群から選択される癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２４６】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において前癌症候群を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関し、前記前癌症候群は、子宮頸上皮内腫瘍、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（導管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される。
【０２４７】
好適には、本発明は、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植におけるもの、および移植用臓器の輸送におけるものなどの神経変性疾患／損傷を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０２４８】
好適には、本発明は、臓器移植中および移植後ならびに移植用臓器の輸送中の臓器損傷を防ぐ方法に関する。臓器移植中および移植後の臓器損傷を防ぐ方法は、式（Ｘ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。移植用臓器の輸送中の臓器損傷を防ぐ方法は、輸送中に臓器を収容する溶液に式（Ｘ）の化合物を添加することを含んでなる。
【０２４９】
好適には、本発明は、神経変性眼疾患を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関し、前記疾患は色素性網膜炎である。
【０２５０】
好適には、本発明は、眼疾患を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関し、前記疾患は、網膜ジストロフィーおよび角膜ジストロフィー、例えば、フックス角膜ジストロフィーから選択される。
【０２５１】
好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。眼疾患／血管新生を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、式（Ｘ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。本発明に係る方法の実施形態において、血管漏出を含む眼疾患の障害は、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、血管形成型緑内障濾過胞、結膜乳頭腫などの任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または新血管新生；新生血管型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、既往のぶどう膜炎、外傷性または特発性のぶどう膜炎などの脈絡膜新血管新生；術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含むぶどう膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐および網膜中心静脈閉塞症）に続発する黄斑浮腫などの黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ぶどう膜炎、頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群、眼動脈もしくは網膜動脈閉塞、鎌形赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性新生血管網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群などの遺伝障害であり得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、新生血管型加齢黄斑変性は、ウェット型加齢黄斑変性である。他の実施形態では、新生血管型加齢黄斑変性は、ドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあるとして特徴付けられる。
【０２５３】
実施形態において、ヒト患者において眼疾患が治療される。
【０２５４】
本発明の治療方法は、有効量の式（Ｘ）に係る化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０２５５】
本発明はまた、医学的療法、特に、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植におけるものおよび不整脈のための療法における使用のための、式（Ｘ）に係る化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の防止に使用するための式（Ｘ）に係る化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。よって、さらなる態様では、本発明は、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植におけるものおよび不整脈などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｘ）に係る化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。
【０２５６】
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
【０２５７】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候の１以上を改善すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候の１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、あるいは（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候の１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０２５８】
用語「治療する」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するため、または疾患の早期徴候もしくはその進行において処置するために適当である。
【０２５９】
予防的療法(Prophylactic therapy or prevention therapy)は、対象が例えば神経変性疾患の強い家族歴を有する場合に適当である。予防的療法は、対象が例えば癌の強い家族歴を有する場合またはそうでなければ癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【０２６０】
当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の見込みもしくは重症度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
【０２６１】
本明細書で使用する場合、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益／リスク比で）、患者の病態を治療するのに十分であるが重篤な副作用を回避するのに十分に低い化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定可能である。
【０２６２】
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
【０２６３】
式（Ｘ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、全身投与を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、一般に注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。
【０２６４】
式（Ｘ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、１回で投与されても、または複数の用量が所与の期間、様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬理学的特性によって異なり、それは当業者により決定可能である。加えて、本発明の化合物に関して、そのような投与計画が実施される期間を含む好適な投与計画は、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、当業者には、好適な投与計画は投与計画に対する個々の患者の応答が得られればまたは個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【０２６５】
加えて、式（Ｘ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物を最終的に放出する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が以下のうち１以上のことを行うことを可能とし得る：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてその化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてその化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてその化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてその化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）その化合物に伴う副作用またはその他の問題を克服すること。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、薬学上許容可能なエステルが使用可能であり、例えば、−ＣＯＯＨに関しては、メチル、エチルなど、−ＯＨに関しては、酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステルである。
【０２６６】
式（Ｘ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、癌または前癌症候群の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０２６７】
用語「併用投与」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＡＴＦ４経路阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む癌の治療において有用であることが知られるさらなる１または複数の有効薬との同時投与または任意の様式の個別連続投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効薬という用語は、本明細書で使用する場合、癌の治療を必要とする患者に投与された場合に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特徴を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でなければ、それらの化合物は互いに近接した近い時間に投与される。さらに、それらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば、１つの化合物を注射により投与してよく、別の化合物を経口投与してよい。
【０２６８】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗悪性腫瘍剤も、本発明で癌の治療において併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを認識することができよう。本発明において有用な典型的な抗悪性腫瘍剤としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスター、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝阻害剤が含まれる。
【０２６９】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗悪性腫瘍剤）の例は化学療法薬である。
【０２７０】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、全開示が引用することにより本明細書の一部とされる、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に開示および特許請求されているＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な塩、好適には一塩酸塩（これは実施例６９の化合物である）と組み合わせて使用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。
【０２７１】
一つの実施形態では、特許請求される発明の癌治療法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗悪性腫瘍剤、例えば、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものとの併用投与を含む。
【０２７２】
「化学療法薬」("Chemotherapeutic" or "chemotherapeutic agent")は、その率直な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０２７３】
加えて、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活薬（例えば、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、および放射免疫治療（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどとコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む従来の免疫治療剤と併用投与することができる。
【０２７４】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、場合により腫瘍抗原に対する抗体とコンジュゲートされてもよい、限定されるものではないが、４７Ｓｃ、６４Ｃ  ６７Ｃ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、および２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む従来の放射性治療薬と併用投与することができる。
【０２７５】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗悪性腫瘍剤）のさらなる例は、抗ＰＤ−Ｌ１剤である。
【０２７６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は、当技術分野で公知である。
【０２７７】
ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル、および／または組換え型、および／またはヒト化型であり得る。
【０２７８】
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、
米国特許第８，２１７，１４９号；第１２／６３３，３３９号；
米国特許第８，３８３，７９６号；第１３／０９１，９３６号；
米国特許第８，５５２，１５４号；第１３／１２０，４０６号；
米国特許公報第２０１１０２８０８７７号；第１３／０６８３３７号；
米国特許公報第２０１３０３０９２５０号；第１３／８９２６７１号；
ＷＯ２０１３０１９９０６；
ＷＯ２０１３０７９１７４；
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／５８００７（２０１０年出願）の米国国内段階である米国特許出願第１３／５１１，５３８号（２０１２年８月７日出願）；および
米国特許出願第１３／４７８，５１１号（２０１２年５月２３日出願）
に開示されている。
【０２７９】
ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１とも呼称）に対するさらなる例示的抗体および使用のための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号；ＵＳ２０１３００３４５５９、ＷＯ２０１４０５５８９７、米国特許第８，１６８，１７９号；および米国特許第７，５９５，０４８号に開示されている。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌の治療のための免疫調節として開発中である。
【０２８０】
一つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０２８１】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０２８２】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０２８３】
一つの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブである。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。
【０２８４】
本発明のＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗悪性腫瘍剤）のさらなる例は、ＰＤ−１アンタゴニストである。
【０２８５】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１と、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１との結合を遮断する、および好ましくはまた癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２と、免疫細胞で発現されるＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または異名としては、ＰＤ−１に関してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に関してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２に関してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療される本発明の態様または実施形態のいずれの実施形態においても、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１との結合を遮断し、および好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方とヒトＰＤ−１との結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【０２８６】
本発明の態様のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、および好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【０２８７】
本発明の種々の態様および実施形態において有用な、ヒトＰＤ−１と結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【０２８８】
本発明の態様および実施形態のいずれかにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 161-162頁 (2013)に記載されている構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるＭＫ−３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 68-69頁 (2013)に記載されている構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４  ｍＡｂであるニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ−５１４が含まれる。
【０２８９】
本発明の態様および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１と特異的に結合し、および好ましくはヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、これはＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１と結合する。
【０２９０】
本発明の治療方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ−Ｌ１と結合するｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
【０２９１】
キートルーダ（登録商標）／ペンブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋにより肺癌の治療のために上市されている抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示されている。
【０２９２】
オプジーボ（登録商標）／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラムされた死−１(programmed death-1)またはプログラムされた細胞死−１(programmed cell death-1)／ＰＣＤ−１）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質ＰＤ−１と結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２による活性化を遮断して、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答を生じる。活性化されたＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制を介してＴ細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製方法は、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。
【０２９３】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗悪性腫瘍剤）のさらなる例は、免疫調節剤である。
【０２９４】
本明細書で使用する場合、「免疫調節剤」は、免疫系に影響を与える、モノクローナル抗体を含むいずれの物質も指す。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、免疫調節剤と見なすことができる。免疫調節剤は、癌の治療のための抗悪性腫瘍剤として使用することができる。例えば、免疫調節剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体ならびに抗ＰＤ−１抗体（オプジーボ（登録商標）／ニボルマブおよびキートルーダ−（登録商標）／ペンブロリズマブ）が含まれる。他の免疫調節剤としては、限定されるものではないが、ＯＸ−４０抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。
【０２９５】
ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている完全ヒトＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法(methods are using)は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
【０２９６】
好適には、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼＰＥＲＫの活性の阻害剤と組み合わせられる。
【０２９７】
好適には、本発明の化合物は、ｅＩＦ２ａキナーゼタンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２ａキナーゼ（ＨＲＩ）、またはｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ２（ＧＣＮ２）の活性の阻害剤と組み合わせられる。
【０２９８】
好適には、式（Ｘ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、神経変性疾患／損傷の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０２９９】
好適には、式（Ｘ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、糖尿病の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０３００】
好適には、式（Ｘ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、心血管疾患の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０３０１】
好適には、式（Ｘ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、眼疾患の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０３０２】
本明細書に記載の化合物は、互いに組み合わせて、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）の治療において有用であることが知られる他の有効薬剤と組み合わせて、または単独では有効でない可能性があるが有効薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０３０３】
実施形態において、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物として提供される。この方法の実施形態において、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態において、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、治療上有効な量で投与される第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態において、第２の薬剤は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）、または炎症性疾患（例えば、ＰＯＣＤまたはＴＢＩ）を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗癌剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法薬である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞の癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２ａのリン酸化を低減するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αのリン酸化により活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。
【０３０４】
用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２Ａ(Eukaryotic translation initiation factor 2A)」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」には、野生型および変異型のタンパク質が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８３９３９、ＯＭＩＭ  ６０９２３４、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９ＢＹ４４、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ  １１４４１４に関連するタンパク質を指す。
【０３０５】
好適には、本発明は、治療を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【０３０６】
好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、癌である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、神経変性疾患である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、白質消失病である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、知的障害症候群である。
【０３０７】
好適には、本発明は、治療を必要とする患者においてｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０３０８】
好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、癌である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、神経変性疾患である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、白質消失病である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、知的障害症候群である。
【０３０９】
好適には、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全に伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患を治療するための方法に関する。
【０３１０】
好適には、本発明は、治療を必要とする患者において炎症性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０３１１】
好適には、炎症性疾患は、神経系の炎症に関連する。好適には、炎症性疾患は、術後認知機能障害である。好適には、炎症性疾患は、外傷性脳損傷または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である。
【０３１２】
疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は神経変性疾患である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は白質消失病である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は知的障害症候群である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はｅＩＦ２αのリン酸化に関連する。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はｅＩＦ２αシグナル伝達経路に関連する。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は分泌細胞種の癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は膵臓癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は乳癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は多発性骨髄腫である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はリンパ腫である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は白血病である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は造血細胞癌である。
【０３１３】
疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はアルツハイマー病である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は筋萎縮性側索硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はクロイツフェルト・ヤコブ病である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は前頭側頭骨型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はハンチントン病である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はＨＩＶ関連認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はクールー病である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はレビー小体型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は多発性硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はパーキンソン病である。疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患はプリオン病である。
【０３１４】
疾患を治療する方法の実施形態において、その疾患は炎症性疾患である。実施形態において、炎症性疾患は術後認知機能障害である。実施形態において、炎症性疾患は外傷性脳損傷である。実施形態において、炎症性疾患は関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は関節リウマチである。実施形態において、炎症性疾患は乾癬性関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は若年性特発性関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は多発性硬化症である。実施形態において、炎症性疾患は全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）である。実施形態において、炎症性疾患は重症筋無力症である。実施形態において、炎症性疾患は若年発症型糖尿病である。実施形態において、炎症性疾患は１型糖尿病である。実施形態において、炎症性疾患はギラン・バレー症候群である。実施形態において、炎症性疾患は、橋本脳炎である。実施形態において、炎症性疾患は橋本甲状腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は強直性脊椎炎である。実施形態において、炎症性疾患は乾癬である。実施形態において、炎症性疾患はシェーグレン症候群である。実施形態において、炎症性疾患は血管炎である。実施形態において、炎症性疾患は糸球体腎炎である。実施形態において、炎症性疾患は自己免疫性甲状腺炎である。実施形態において、炎症性疾患はベーチェット病である。実施形態において、炎症性疾患はクローン病である。実施形態において、炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である。実施形態において、炎症性疾患は水疱性類天疱瘡である。実施形態において、炎症性疾患は類肉腫症である。実施形態において、炎症性疾患は魚鱗癬である。実施形態において、炎症性疾患はグレーブス眼症である。実施形態において、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。実施形態において、炎症性疾患はアジソン病である。実施形態において、炎症性疾患は白斑である。実施形態において、炎症性疾患は喘息である。実施形態において、炎症性疾患はアレルギー性喘息である。実施形態において、炎症性疾患は尋常性座瘡である。実施形態において、炎症性疾患はセリアック病である。実施形態において、炎症性疾患は慢性前立腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。実施形態において、炎症性疾患は骨盤炎症性疾患である。実施形態において、炎症性疾患は再潅流傷害である。実施形態において、炎症性疾患は類肉腫症である。実施形態において、炎症性疾患は移植拒絶である。実施形態において、炎症性疾患は間質性膀胱炎である。実施形態において、炎症性疾患はアテローム性動脈硬化症である。実施形態において、炎症性疾患はアトピー性皮膚炎である。
【０３１５】
実施形態において、処置の方法は、予防の方法である。例えば、術後認知機能障害を処置する方法は、術前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、術後認知機能障害もしくは術後認知機能障害の症状を予防すること、または術後認知機能障害の症状の重症度を軽減することを含み得る。
【０３１６】
ある実施形態において、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０３１７】
ある実施形態において、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０３１８】
ある実施形態では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療において使用するための式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０３１９】
ある実施形態において、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０３２０】
ある実施形態において、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０３２１】
ある実施形態において、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０３２２】
よって、本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害を必要とする癌、神経変性およびその他の病態を治療する方法であって、有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。式（Ｘ）の化合物はまた、それらの実証されたＡＴＦ４経路阻害剤として働く能力のために上記で示された病態を治療する方法を提供する。この薬物は、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって、それを必要とする患者に投与されてもよい。好適には、ＡＴＦ４経路阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳に直接送達してもよく、またはＡＴＦ４経路を阻害する薬物を持続的に放出するデバイスもしくはポンプ内で、適当な解剖学的部位に移植してもよい。
【０３２３】
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの持続的放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合には、その製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態であろう。
【０３２４】
医薬組成物は、錠剤形態に関しては、要すれば、混合、造粒、および打錠すること、または所望の経口もしくは非経口製品を得るためには、必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む、薬剤師の従来技術に従って製造される。
【０３２５】
上記のような医薬投与単位中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、効能のある非毒性量となろう。ＡＴＦ４経路阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。好ましい非経口投与の形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的注入が含まれる。ヒト投与のための経口投与単位は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者に安全かつ好都合であれば使用可能である。
【０３２６】
投与される最適用量は、当業者により容易に決定でき、使用する特定のＡＴＦ４経路阻害剤、製剤強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたさらなる因子も、用量を調整する必要を生じるであろう。
【０３２７】
ヒトを含む哺乳動物においてＡＴＦ４経路阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効ＡＴＦ４経路阻害量の、本発明の薬学上有効な化合物を投与することを含んでなる。
【０３２８】
本発明はまた、ＡＴＦ４経路を阻害するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
【０３２９】
本発明はまた、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植におけるものおよび移植用臓器の輸送におけるものを処置するための薬剤の製造における、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
【０３３０】
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を防ぐための薬剤における、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
【０３３１】
本発明はまた、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、ＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための医薬組成物も提供する。
【０３３２】
本発明はまた、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物も提供する。
【０３３３】
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＡＴＦ４経路阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。
【０３３４】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する上で有用な新規な工程および新規な中間体も提供する。
【０３３５】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。
【０３３６】
詳述されなくても、当業者は、以上の記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０３３７】
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０３３８】
実施例１
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル
【化１５】
2021529814.tif 000017
【０３３９】
工程１：  ３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル
【化１６】
2021529814.tif 000018
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、市販の３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（０．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．６３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｔ３Ｐ（３．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物にＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を加え、そのままシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製し、標題化合物を泡沫として得た。LCMS m/z 310.1 (M+H)+。
【０３４０】
工程２：  ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化１７】
2021529814.tif 000019
０℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中、３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（０．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を１ｍＬの水および２ｍＬの水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）で急冷した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率７３％）。LCMS m/z 282.1 (M+H)+。
【０３４１】
工程３：  （４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル
【化１８】
2021529814.tif 000020
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（５４．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、粗標題化合物を溶液から沈澱させ、溶媒を減圧下で除去した。マスガイド逆相ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．  ５μｍ  充填径）、１５〜８５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、標題化合物を白色固体として得た。LCMS m/z 435.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.00 (s, 6 H) 4.21 (s, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 6.92 - 7.04 (m, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.50 (d, J=8.62 Hz, 2 H) 8.69 (s, 1 H) 9.83 (br. s., 1 H)。
【０３４２】
実施例２
（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル
【化１９】
2021529814.tif 000021
【０３４３】
工程１：  Ｎ−（３−（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
【化２０】
2021529814.tif 000022
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．５２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。この期間の後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、粗２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを得た。次に、この粗材料をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温にてヒドラジン水和物（０．３５ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１０時間撹拌した。この期間の後、それを濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜２０％（メタノール中１％水酸化アンモニウム）：ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率７１％）。LCMS m/z 281.1 (M+H)+。
【０３４４】
工程２：  （（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル
【化２１】
2021529814.tif 000023
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、Ｎ−（３−（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でカルボノクロリド酸４−クロロフェニル（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。マスガイド逆相ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．  ５μｍ  充填径）、１５〜８５％  Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、標題化合物を得た（１３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８４％）。LCMS m/z 435.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.94 (s, 6 H) 3.24 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 6.91 - 7.03 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.90 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H)。
【０３４５】
実施例３
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル
【化２２】
2021529814.tif 000024
【０３４６】
工程１：  （４−クロロフェニル）カルバミン酸（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル
【化２３】
2021529814.tif 000025
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸を用い、実施例１と同様に製造した。LCMS m/z 452.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (s, 6 H) 4.21 (s, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 6.85 (m, 1 H) 7.04 (m,1 H) 7.39 - 7.5 (m, 5 H) 8.69 (s, 1 H) 9.83 (br. s., 1 H)。
【０３４７】
実施例４
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２４】
2021529814.tif 000026
【０３４８】
工程１：  ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２５】
2021529814.tif 000027
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、Ｎ−（３−（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２９．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を溶液から沈澱させ、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて摩砕し、標題化合物を得た（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６０％）。LCMS m/z 434.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.94 (s, 6 H) 3.24 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 6.2 (brs, 1 H )7.0 (m, 2 H), 7.3 -7.5 (m,6 H), 8.7 (d,2H) 8.7 (s, 1 H)。
【０３４９】
実施例５
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）
【化２６】
2021529814.tif 000028
【０３５０】
工程１：  ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルジメタノール
【化２７】
2021529814.tif 000029
０℃、窒素の不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）中、市販のビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジカルボン酸（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下した。白色懸濁液が生じた。得られた反応混合物を氷浴から取り出し、室温まで温めた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を再び０℃に冷却し、１００μＬの水、１００μＬの５Ｎ  ＮａＯＨおよび３００μＬの水を順次加えることにより注意深く急冷した。次に、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。この期間の後、内容物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (dd, J=3.93, 1.90 Hz, 2 H) 1.27 - 1.33 (br. s., 2 H) 1.46 (br. s., 2 H) 1.66 (t, J=1.27 Hz, 4 H) 3.75 (s, 4 H)。
【０３５１】
工程２：  ２，２’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（イソインドリン−１，３−ジオン）
【化２８】
2021529814.tif 000030
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）中、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー結合型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、４２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．２５０ｍＬ、１．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この期間の後、反応内容物を濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、標題化合物を，無色透明の油状物として得た（１５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９１％）。LC-MS m/z 401.3 (M+H)+。
【０３５２】
工程３：  ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルジメタンアミン
【化２９】
2021529814.tif 000031
エタノール（３．０ｍＬ）中、２，２’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（イソインドリン−１，３−ジオン）（１５５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、８０％ヒドラジン水和物（０．２４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を得た。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体として得（５０ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次に進めた。LC-MS m/z 141.1 (M+H)+。
【０３５３】
工程４：  Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）
【化３０】
2021529814.tif 000032
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０ｍＬ）中、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルジメタンアミン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで、塩化２−（４−クロロフェノキシ）アセチル（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この期間の後、反応内容物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１、Ｖ：Ｖ）：ヘプタン）、次いで、マスガイド逆相ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．  ５μｍ  充填径）、１５〜８５％Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸））により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１８％）。LC-MS m/z 477.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (dd, J=3.80, 1.77 Hz, 2 H) 1.13 (br. s., 2 H) 1.42 (s, 4 H) 3.24 (d, J=6.08 Hz, 4 H) 4.51 (s, 4 H) 6.95 - 7.00 (m, 4 H) 7.32 - 7.38 (m, 4 H) 8.05 (t, J=6.08 Hz, 2 H)。
【０３５４】
実施例６
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）
【化３１】
2021529814.tif 000033
【０３５５】
工程１：  Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）
【化３２】
2021529814.tif 000034
市販のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボン酸を用いて出発し、実施例５と同様に製造した。LC-MS m/z 463.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 6 H) 3.14 - 3.21 (m, 4 H) 4.48 - 4.51 (m, 4 H) 6.94 - 6.99 (m, 4 H) 7.31 - 7.37 (m, 4 H)。
【０３５６】
実施例７
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミド
【化３３】
2021529814.tif 000035
【０３５７】
工程１：  （３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2021529814.tif 000036
０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分後、Ｔ３Ｐ（０．８４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を滴下した。５分後、市販の（３−（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温まで温めた。１２時間後、反応内容物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１５ｍＬの水および１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、室温で３０分間撹拌した。得られた固体を焼結漏斗で濾過し、その固体を、１０ｍＬのジエチルエーテルおよび１０ｍＬのｎ−ペンタンを用いて摩砕し、標題化合物を灰白色固体として得た（０．３ｇ、収率８４％）。LC-MS m/z 325 (M+H)+。
【０３５８】
工程２：  Ｎ−（（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
【化３５】
2021529814.tif 000037
０℃で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸（１０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴下した。得られた反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。この期間の後、反応内容物を減圧下で濾過し、得られた固体を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ）を用いて摩砕し、真空下で乾燥させて標題化合物を得（０．２５ｇ）、これをそれ以上精製せずに次に進めた。LC-MS m/z 281.1 (M+H)+。
【０３５９】
工程３：  ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミド
【化３６】
2021529814.tif 000038
０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、Ｔ３Ｐ（０．２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を滴下した。１０分後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、Ｎ−（（３−アミノビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液を０℃で加え、得られた反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。この期間の後、反応内容物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１０ｍＬの水および１０ｍＬの飽和水溶液ＮａＨ＊ＣＯ３に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。得られた固体を焼結漏斗で濾過し、その固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物を淡褐色固体として得た（５６ｍｇ、収率５６％）。LC-MS m/z 449.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 (s, 6 H)  3.27 (d, J=6.08 Hz, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 6.93 - 6.96 (m, 4 H) 7.31 - 7.33 (m, 4 H) 8.04 (t, J=6.08 Hz, 1 H) 8.52 (br s, 1 H)。
【０３６０】
表１の実施例２ａの化合物は、一般に上記で実施例１〜７に関して記載した手順に従って製造される。
【０３６１】
【表１】
2021529814.tif 000039
【０３６２】
表２の実施例３ａの化合物は、一般に上記で実施例１〜７に関して記載した手順に従って製造した。
【０３６３】
【表２】
2021529814.tif 000040
【０３６４】
表３の実施例４ａの化合物は、一般に上記で実施例１〜７に関して記載した手順に従って製造される。
【０３６５】
【表３】
2021529814.tif 000041
【０３６６】
表４の実施例５ａ〜８ａの化合物は、一般に上記で実施例１〜７に関して記載した手順に従って製造した。
【０３６７】
【表４】
2021529814.tif 000042
2021529814.tif 000043
2021529814.tif 000044
【０３６８】
中間体
（３−（メチルカルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
2021529814.tif 000045
【０３６９】
室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２２ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２７８ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。メタンアミン（２０５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で急冷した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、純度９０％、収率８５％）。LCMS m/z 241.2 (M+H)+。
【０３７０】
（３−（（メチルアミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
2021529814.tif 000046
０℃、窒素下で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ＢＨ３．ＴＨＦ  （４．４９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ、１Ｍ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（３−（メチルカルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を用いて急冷し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタンで溶出し、減圧下で濃縮して標題化合物を黄色油状物として得た（５０ｍｇ、純度９０％、収率１８％）。LCMS m/z 227.2 (M+H)+。
【０３７１】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸メチル
【化３９】
2021529814.tif 000047
【０３７２】
アセトニトリル（４００ｍＬ）中、４−クロロ−３−フルオロフェノール（１５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯＹ（４２．４ｇ、３０７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（１６．４４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（２２．２ｇ、純度９９％、収率９８％）を黄色油状物として得た。それ以上精製せずに使用した。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
【０３７３】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸
【化４０】
2021529814.tif 000048
【０３７４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸メチル（１５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（７．２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＥＡ（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１３．８６ｇ、純度９６％、収率９５％）を白色固体として得た。それ以上精製せずに使用した。1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.10 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.74 (s, 2H)。
【０３７５】
１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン
【化４１】
2021529814.tif 000049
【０３７６】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）中、４−クロロ−３−フルオロアニリン（３２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（２０．３１ｇ、２４２ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（２６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、５０ｍｌのヘキサンで処理した。溶媒を真空で除去し、標題化合物を固体として得た（３９．２８ｇ、２２９ｍｍｏｌ、収率１０４％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.95 (m, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 2 H)。
【０３７７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
【化４２】
2021529814.tif 000050
【０３７８】
工程１：  ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，４−ジカルボン４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル
【化４３】
2021529814.tif 000051
【０３７９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１．９２１ｍｌ、８．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８１５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１７時間撹拌した。次に、この反応物を５０℃に加熱した。１時間後、この反応物を室温まで冷却した。Ｂｏｃ−無水物（０．９６１ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃に再加熱した。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。次に、有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この溶液に溶質（isolute）吸収剤を加え、この反応物をシリカゲル（４０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから５０％ＥＡ／ヘプタンへ）による精製のために真空で濃縮し、標題化合物を無色透明の油状物として得た（１．１３６５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率８０％）。それ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 242.1 (M-100+H)+。
【０３８０】
工程２：  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
【化４４】
2021529814.tif 000052
【０３８１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍｌ）および水（１２．００ｍｌ）中、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，４−ジカルボン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（１．１３６５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３９８ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、この反応物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ＝２に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９１８．２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率８８％）。それ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 214.2 (M-100+H)+。
【０３８２】
６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
【化４５】
2021529814.tif 000053
【０３８３】
工程１：  ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチル
【化４６】
2021529814.tif 000054
【０３８４】
アセトン（２４．２８ｍＬ）中、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチル（７３３．６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１００ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．６ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５５℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却した。ヨードメタン（２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５５℃に再加熱し、３日間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。Ｉｓｏｌｕｔｅ吸収剤を加え、この反応物をシリカゲル（４０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンへ）による精製のために真空で濃縮した。所望のピークを真空で濃縮し、標題化合物を無色透明の油状物として得（６６４．４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率８６％）、それ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 256.0 (M+H)+。
【０３８５】
工程２：  ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
【化４７】
2021529814.tif 000055
【０３８６】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中、６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチル（６６４．４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３１５ｍｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化した。得られた溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（５４７．３ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ、収率９３％）。それ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 228.1 (M+H)+。
【０３８７】
表５の実施例８〜２１の化合物は、一般に上記で実施例１〜７に関して記載した手順に従って製造される。
【０３８８】
【表５】
2021529814.tif 000056
2021529814.tif 000057
2021529814.tif 000058
2021529814.tif 000059
2021529814.tif 000060
2021529814.tif 000061
2021529814.tif 000062
2021529814.tif 000063
実施例２２
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化４８】
2021529814.tif 000064
【０３８９】
工程１：  （３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2021529814.tif 000065
室温で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（３−（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼン（４７８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５９１ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。サンプルをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、目的生成物を無色の油状物として得た（７５０ｍｇ、純度８６％、収率７６％）。LCMS m/z 385.1 [M+CH3CN+H-56]+。
【０３９０】
工程２：  １−（（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素塩酸塩
【化５０】
2021529814.tif 000066
室温で撹拌した１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、目的生成物を無色の油状物として得た（４５０ｍｇ、純度９３％、収率９０％）。それ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 599.1 [2M+H]+。
【０３９１】
工程３：  ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化５１】
2021529814.tif 000067
室温で撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中、１−（（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素塩酸塩（２２０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２０５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５７ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３８４ｍＬ、２．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム  ３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相  Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；６０ｍＬ／分；勾配：１０分で４０％Ｂから７０％Ｂへ；２５４ｎｍ）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（１３６．２ｍｇ、純度９９％、収率４４％）。LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.84 - 7.85 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 6.26 - 6.29 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 1.90 (s, 6H)。
【０３９２】
表６の実施例２３〜２４の化合物は、一般に上記で実施例２２に関して記載した手順に従って製造した。
【０３９３】
【表６】
2021529814.tif 000068
実施例２５
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）メチル
【化５２】
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【０３９４】
１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンおよび４−アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸メチル塩酸塩を用いること以外は実施例１と同様に製造した。LCMS m/z 467.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 -1.71 (m, 3 H) 1.96 -2.08 (m, 2 H) 4.31 (s, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 6.79 -6.94 (m, 2 H) 6.96 -7.11 (m, 1 H) 7.25 -7.35 (m, 2 H)。
【０３９５】
表７の実施例２６の化合物は、一般に上記で実施例２５に関して記載した手順に従って製造した。
【０３９６】
【表７】
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アッセイ例１：  ＡＴＦ４細胞系アッセイ
ＡＴＦ４リポーターアッセイは、ＡＴＦ４発現に対するタプシガーギンにより誘発される細胞ストレスの影響を測定する。このリポーターアッセイのために、ＣＭＶプロモーターの制御下にＡＴＦ４の５’−ＵＴＲと融合させたＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミドでＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をトランスフェクトすることによって安定な細胞株を作出した。ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲは、リポーター遺伝子の細胞ストレス依存性翻訳を仲介する２つのオープンリーディングフレームを含む。リポーター構築物を安定発現するクローンを単離し、タプシガーギンに対する発光応答および試験化合物によるこのシグナルの阻害に基づいて選択した。簡単に述べれば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＴＦ４−ＮａｎｏＬｕｃ細胞をタプシガーギンで刺激して、試験化合物を含む場合と含まない場合のストレス効果を決定した。細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０９９９−１４１）および０．５ｍｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３０−２３４−ＣＲ）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２増殖培地で増殖させた。細胞のアリコートを、１０％ＤＭＳＯを含有する透析済みＦＢＳ中で低温保存した。
【０３９７】
試験化合物は純ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ濃度で調製した。アッセイプレートは、３８４ウェル白色組織培養処理済みプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０７３）の試験ウェルに２５０ｎＬの化合物保存溶液を加えることにより調製した。阻害曲線のために、３倍連続希釈を用いて化合物を希釈し、１１濃度（１０μＭ〜０．１７ｎＭ）で試験した。
【０３９８】
凍結細胞のアリコートを３７℃（37C）の水浴で解凍した。これらの細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（１×）（Ｇｉｂｃｏ  １１０３９−０２１）を用いて洗浄した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２に再懸濁させ、懸濁液をカウントした。７．５ｅ５細胞／ｍｌの最終懸濁液を調製した。
【０３９９】
２０ｕＬ容量の細胞懸濁液を化合物プレートに添加した（１５Ｋ細胞／ウェル）。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。５μＬ容量の１ｕＭタプシガーギン溶液を各ウェルに加え、終濃度２００ｎＭとした。次に、アッセイプレートを３７℃（37C）で一晩、一般に、１９時間インキュベートした。
【０４００】
ＡＴＦ４構築物により生産されたルシフェラーゼの測定は、Ｎａｎｏ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｎ１１５０を用いて行った。（このＰｒｏｍｅｇａキットの成分は、Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ基質Ｎ１１３Ｃである。）バッファーを室温とし、５０：１  バッファー：基質基質を調製した。細胞プレートを室温に平衡化した。２５マイクロリットル／ウェル容量の混合Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬をアッセイウェルおよび対照ウェルに分注した。これらのプレートをＶｉｅｗｌｕｘ  プレートリーダーで読み取った。
【０４０１】
生物活性
本発明の化合物は、上記のアッセイでＡＴＦ４翻訳に対する活性に関して試験される。  
【０４０２】
実施例１〜７、３ａ、５ａ〜８ａおよび８〜２６の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施１セットで試験したところ、ＩＣ５０≧および≦１２５９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性を示した。
【０４０３】
実施例１の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、２５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４０４】
実施例３の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、２５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４０５】
実施例４の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、１０ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４０６】
実施例６ａの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、１２６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４０７】
実施例８ａの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、７９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４０８】
実施例１０の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、２５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４０９】
実施例１２の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、３２ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１０】
実施例１４の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、７９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１１】
実施例１６の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、１５８ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１２】
実施例１８の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、１２５９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１３】
実施例１９の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、１５８ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１４】
実施例２２の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１５】
実施例２３の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、８ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１６】
実施例２６の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施少なくとも１セットで試験したところ、８０ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性ＩＣ５０を示した。
【０４１７】
処方例１−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下記の処方表１に示される成分を充填することにより作製する。
【０４１８】
【表８】
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処方例２−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％の（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）カルバミン酸４−クロロフェニル（実施例２の化合物）を水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。
【０４１９】
処方例３−錠剤阻害剤
下記の処方表２に示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡＴＦ４経路阻害剤を混合し、１０％ゼラチン溶液を用いて造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【０４２０】
【表９】
2021529814.tif 000072
【０４２１】
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【０４２２】
以上、本発明の好ましい実施形態を示したが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲に入るあらゆる改変に対して権利が保有されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2021529814.tif 000076
2021529814.tif 000077
2021529814.tif 000078
2021529814.tif 000079
2021529814.tif 000080