(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的な塩。【化１】2021529738.tif 000267
2021529738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2021529738.tif 000264
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）
ヒドロキシ、
１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜２アルコキシ、
ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ５〜６ヘテロアリール、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、
アシルアミド、または
１つもしくは複数のフルオロ基
によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）、
（ｖｉｉ）シアノ、ＮＨ２またはＮＯ２、および
（ｖｉｉｉ）メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール
から独立して選択され、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜１０ヘテロアリール基であり、これらの基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミド、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｖｉ）フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシ、
（ｖｉｉ）フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール、
（ｖｉｉｉ）ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３、
（ｉｘ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）、または
（ｘ）Ｃ１〜４アルキルエステル
から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｈではない、請求項１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、
ヒドロキシ、
１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜２アルコキシ、
ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ５〜６ヘテロアリール、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、
アシルアミド、または
１つもしくは複数のフルオロ基
によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の使用のための化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ハロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、シアノ、ＮＨ２またはＮＯ２である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１０】
（ａ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、
（ｂ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、
（ｃ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよい、Ｃ５〜６ヘテロアリールである、
（ｄ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、
（ｅ）Ｒ４が、クロロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはブロモであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、
（ｆ）Ｒ４が、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、または
（ｇ）Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、
請求項１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１１】
Ａｒが、
（ａ）置換されていてもよい、フェニル、
（ｂ）置換されていてもよい、ナフチル、または
（ｃ）置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１２】
Ａｒが、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキルによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１３】
Ａｒが、Ｃ３〜６シクロアルキルによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１４】
Ａｒが、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミドによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１５】
Ａｒが、ハロによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１６】
Ａｒが、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１７】
Ａｒが、フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１８】
Ａｒが、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１９】
Ａｒが、ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３によって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２０】
Ａｒが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）によって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２１】
Ａｒが、Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２２】
Ａｒが、式（Ａｒ−１）：
【化２】
2021529738.tif 000265
［式中、Ｙは、ＮまたはＣ−ＲＡ４のいずれかであり、Ｚは、ＮまたはＣ−ＲＡ５のいずれかであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４（存在する場合）およびＲＡ５（存在する場合）は、ＨおよびＡｒのための任意選択の置換基から独立して選択される］
によって表される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２３】
（ａ）ＲＡ２が、エチルである、または
（ｂ）ＲＡ３が、シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、ＳＦ５およびＳＯ２ＣＨ３から選択される、
請求項２２に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２４】
Ａｒが、
（ａ）５−エチル−２−メトキシフェニル、
（ｂ）５−ＣＦ３−２−メトキシフェニル、または
（ｃ）２，６−ジメトキシフェニル
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、４−アミノフェニルではない
ことを条件とする、請求項１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的な塩
【化３】
2021529738.tif 000266
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から２５のいずれか一項に記載の通りである］。
【請求項２７】
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｈではない、
（ｂ）Ｒ３が、ＣＦ３ではない、
（ｃ）Ｒ３が、置換Ｃ１〜３アルキルではない、
（ｄ）Ｒ３が、エチルまたはプロピルである、
（ｅ）Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、アシルアミドによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルではない、
（ｆ）Ｒ４が、メトキシである、
（ｇ）Ｒ４が、Ｃｌであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、
（ｈ）Ｒ４が、Ｃｌであり、Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはブロモであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、または
（ｉ）Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
（ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がメトキシである場合、
Ａｒは、非置換ナフチルではない、
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、２，４，６−トリメチルフェニルではない、
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合、
Ａｒは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルではない、
（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、４−フルオロ−３−メチル−フェニルではない、または
（ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、４−アミノフェニルではない、
ことを条件とする、請求項２６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＹＳＴファミリーのリジンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）阻害剤として作用する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＹＳＴファミリーは、ＫＡＴの最大のファミリーであり、酵母および哺乳動物における創設メンバー：ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２およびＴＩＰ６０に因んで命名されている（Ｄｅｋｋｅｒ  ２０１４）。ＭＹＳＴタンパク質は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、細胞周期調節および発生を含む多くの生物学的機能を媒介する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７；Ｖｏｓｓ  ２００９）。ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴタンパク質は、ヒストンの翻訳後修飾において中心的な役割を果たし、故に、真核生物の核におけるクロマチン構造に対して深刻な影響を有する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。該ファミリーは、現在、５つの哺乳動物のＫＡＴ：ＴＩＰ６０（ＫＡＴ５、ＨＴＡＴＩＰ、ＭＩＭ６０１４０９）、ＭＯＺ（ＫＡＴ６Ａ、ＭＩＭ６０１４０８、ＭＹＳＴ３）、ＭＯＲＦ（ＫＡＴ６ｂ、ＱＫＦ、ＭＹＳＴ４）、ＨＢＯ（ＫＡＴ８、ＨＢＯ１、ＭＹＳＴ２）およびＭＯＦ（ＫＡＴ８、ＭＹＳＴ１）を含む（Ｖｏｓｓ  ２００９）。ＭＹＳＴファミリーのこれらの５つのメンバーは、ヒトにおいて存在し、ＭＹＳＴタンパク質の機能不良は、がんに関連することが公知である（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。ＭＹＳＴファミリーのメンバーについて最も頻繁に使用される名称は、
【０００３】
【表１】
2021529738.tif 000003
である。
【０００４】
ＭＹＳＴ機能的ドメイン
ＭＹＳＴタンパク質は、ＤＮＡ結合を媒介するＩＮＧタンパク質等のアダプターを含むマルチサブユニットタンパク質複合体において機能する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。例えば、ＴＩＰ６０は、ＮｕＡ４多タンパク質複合体（１６を超えるメンバーを内包する）に属している（Ｚｈａｎｇ  ２０１７）。しかしながら、ＭＯＺタンパク質自体の構造内のヘリックスターンヘリックスＤＮＡ結合モチーフについてのいくつかの報告もあり（Ｈｏｌｂｅｒｔ  ２００７）、これは、ＤＮＡと直接結合する能力を示唆するものである。
【０００５】
ＭＹＳＴタンパク質のアセチルトランスフェラーゼ活性は、ＭＹＳＴドメイン（触媒ドメイン）によって達成される。ＭＹＳＴドメインは、アセチル補酵素Ａ結合モチーフを含有し、これは、他のＨＡＴおよび稀なＣ２ＨＣ型ジンクフィンガーで構造的に保存されている（Ｖｏｓｓ  ２００９）。アセチルＣｏＡ結合モチーフおよびジンクフィンガーを含む高度に保存されたＭＹＳＴドメインは、酵素のこのファミリーを定義付ける特色であるとみなされる（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。
【０００６】
ＭＹＳＴタンパク質の役割
ヒストン残基のアセチル化は、概して、転写活性化に関連する。しかしながら、いくつかの場合において、転写抑制はＭＹＳＴタンパク質に起因するともされてきた（Ｖｏｓｓ  ２００９）。ＭＹＳＴファミリーの個々のメンバーは、広範囲の重要な生化学的相互作用に関与することが公知である。
【０００７】
ＨＢＯ１は、ヒストン基質のアセチル化を介してＤＮＡ複製の開始を正に調節し（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７、Ａｇｇａｒｗａｌ  ２００４、Ｄｏｙｏｎ  ２００６、Ｉｉｚｕｋａ  ２００６）、これはおそらく、よりアクセスしやすいクロマチン立体配座につながる（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７、Ｉｉｚｕｋａ  ２００６）。ＨＢＯ１は、がん幹様細胞の富化を促進することによって（Ｄｕｏｎｇ  ２０１３）、およびＨＢＯ１のヒストンアセチル化活性を介して進む、ユビキチン化を経由してエストロゲン受容体α（ＥＲα）を不安定化することによって（Ｉｉｚｕｋａ  ２０１３）、乳がんの病因において役割を果たすことも公知である。ＨＢＯ１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）にも関係するとされてきた（Ｓｈｉ  ２０１５）。
【０００８】
ＴＩＰ６０（ＫＡＴ５）は、ＭＹＳＴファミリーの最も研究されたメンバーである。ＴＩＰ６０は、転写の調節においてだけでなく、特にＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）におけるＤＮＡ損傷修復の過程においても、重要な役割を果たす（Ｇｉｌ  ２０１７）。ＴＩＰ６０は、ｐ５３、ＡＴＭおよびｃ−Ｍｙｃをアセチル化することができる。ＴＩＰ６０およびＭＯＦは、ＤＮＡ損傷時に、ｐ５３のリジン１２０（Ｋ１２０）を特異的にアセチル化する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。ＴＩＰ６０は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）生物学のために重要であることにも関係するとされてきた。ＦＯＸＰ３は、Ｔｒｅｇの発生および機能におけるマスターレギュレーターであり、ＴＩＰ６０によるＦＯＸＰ３のアセチル化が、ＦＯＸＰ３活性のために必須であることを示している（Ｌｉ  ２００７、Ｘｉａｏ  ２０１４）。これを強調すると、マウスにおける条件付きＴＩＰ６０欠失は、ＦＯＸＰ３ノックアウトマウスにおいて見られる表現型を模倣するｓｃｕｒｆｙ様致死的自己免疫疾患につながる（Ｘｉａｏ  ２０１４）。がんにおいて、Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍に対する適応免疫を抑制することにより、腫瘍進行を容易にすることができる。
【０００９】
ＭＯＦ（「ｍａｌｅｓ  ａｂｓｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ」）は、当初、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）における遺伝子量補正の構成要素の１つとして同定され、機能研究および配列解析に基づき、ＭＹＳＴファミリーのメンバーとして分類された（Ｓｕ  ２０１６）。ヒトオルソログは、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）ＭＯＦとの有意な類似点を呈し、アセチルＣｏＡ結合部位、クロモドメイン（ヒストンを結合する）およびＣ２ＨＣ型ジンクフィンガーを含有する（Ｓｕ  ２０１６）。ＭＯＦは、ヒストンＨ４Ｋ１６をアセチル化するための中心的酵素であり、ＭＯＦ含有複合体は、がんとつながりのある種々の必須細胞機能に関係する（Ｓｕ  ２０１６）。哺乳動物の細胞におけるＭＯＦの枯渇は、ヒストンアセチル化の全体的な低減の他に、異常な遺伝子転写をもたらすことができ、特に、ある特定の腫瘍抑制遺伝子または癌遺伝子の異常な発現を引き起こし、腫瘍形成におけるＭＯＦの重大な役割を示唆している（Ｓｕ  ２０１６）。例えば、ＭＯＦのＫＡＴ活性は、ＭＬＬ−ＡＦ９白血病を持続するために必要とされることが示されており、複数のＡＭＬサブタイプにとって重要となり得る（Ｖａｌｅｒｉｏ  ２０１７）。
【００１０】
ＫＡＴ６Ｂ（Ｑｕｅｒｋｏｐｆ）は、胚発生中に増殖と分化との間のバランスを調節する遺伝子についての突然変異スクリーニングにおいて最初に同定された（Ｔｈｏｍａｓ  ２０００）。ＫＡＴ６Ｂ突然変異対立遺伝子についてホモ接合性のマウスは、胚発生中に、具体的には皮質前駆細胞集団の増殖および分化の両方の重度の低減から生じる、大脳皮質発生における重度の欠陥を有する。ＫＡＴ６Ｂは、成人神経幹細胞集団の維持のために必要とされ、幹細胞のニューロンへの分化を調節するシステムの一部である（Ｍｅｒｓｏｎ  ２００６）。ＫＡＴ６Ｂは、珍しい形態の白血病においても突然変異する（Ｖｉｚｍａｎｏｓ  ２００３）。
【００１１】
ＭＯＺ遺伝子座は、すべてのがん型にわたって１２番目によく増幅される領域として位置付けられている（Ｚａｃｋ  ２０１３）。ＭＯＺは、８ｐ１１−ｐ１２アンプリコン内にあり、種々のがん、とりわけ乳がんおよび卵巣がんにおいて、１０〜１５％前後の頻度で見られる（Ｔｕｒｎｅｒ−Ｉｖｅｙ  ２０１４）。ＭＯＺは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における特異的な染色体転座の調査中に、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の融合パートナーとして最初に同定された（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７、Ｂｏｒｒｏｗ  １９９６）。ＭＯＺ  ＫＡＴ活性は、いくつかのリンパ腫および白血病において典型的には過剰発現が見られるタンパク質であるＭＥＩＳ１およびＨＯＸａ９の発現を促進するために必要である。Ｂ細胞リンパ腫のＥμ−ＭｙｃトランスジェニックモデルにおいてＭＯＺ＋／−ヘテロ接合性マウスの生存の増大が見られ、単一のＭＯＺ対立遺伝子の喪失が、前駆Ｂ細胞におけるＭｅｉｓ１およびＨｏｘａ９レベルの生物学的に関連する低減につながる（Ｓｈｅｉｋｈ  ２０１５）。
【００１２】
いくつかのＭＹＳＴの阻害剤が公知である。例えば、ＴＩＰ６０（ＩＣ５０＝７４μＭ）およびＭＯＦ（ＩＣ５０＝４７μＭ）を阻害するとして、下記のアナカルジン酸誘導体が報告されている（Ｇｈｉｚｚｏｎｉ  ２０１２）：
【００１３】
【化１】
2021529738.tif 000004
【００１４】
他の公知の阻害剤は、（Ｚｈａｎｇ  ２０１７）：
【００１５】
【化２】
2021529738.tif 000005
を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
がん等の疾患における、概してＫＡＴの、特にＭＹＳＴの確立された役割を踏まえて、これらのタンパク質の新たな阻害剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ＭＹＳＴファミリーの１つまたは複数のＫＡＴ、すなわち、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦの活性を阻害する化合物を提供する。
【００１８】
本発明の第１の態様は、治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩：
【００１９】
【化３】
2021529738.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）
ヒドロキシ、
１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜２アルコキシ、
ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ５〜６ヘテロアリール、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、
アシルアミド、または
１つもしくは複数のフルオロ基
によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）、
（ｖｉｉ）シアノ、ＮＨ２またはＮＯ２、および
（ｖｉｉｉ）メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール
から独立して選択され、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜１０ヘテロアリール基であり、これらの基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミド、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｖｉ）フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシ、
（ｖｉｉ）フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール、
（ｖｉｉｉ）ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３、
（ｉｘ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）、または
（ｘ）Ｃ１〜４アルキルエステル
から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい］
を提供する。
【００２０】
第１の態様は、定義されている通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００２１】
本発明の第２の態様は、がんの処置の方法であって、処置を必要とする患者に、本発明の第１の態様で定義されている通りの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本発明の第１の態様の医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の第２の態様は、がんを処置するための医薬の製造における本発明の第１の態様で定義されている通りの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、および、がんの処置において使用するための、本発明の第１の態様で定義されている通りの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩またはその医薬組成物も提供する。
【００２２】
後述する通り、第１の態様で定義されている通りの化合物は、がんの処置において、放射線療法および／または化学療法と同時にまたは順次に投与されてよい。
【００２３】
本発明の第３の態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩
【００２４】
【化４】
2021529738.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）
ヒドロキシ、
１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜２アルコキシ、
ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ５〜６ヘテロアリール、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、
アシルアミド、または
１つもしくは複数のフルオロ基
によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）、
（ｖｉｉ）シアノ、ＮＨ２またはＮＯ２、および
（ｖｉｉｉ）メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール
から独立して選択され、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜１０ヘテロアリール基であり、これらの基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミド、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｖｉ）フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシ、
（ｖｉｉ）フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール、
（ｖｉｉｉ）ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３、
（ｉｘ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）、または
（ｘ）Ｃ１〜４アルキルエステル
から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
ただし、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｒ３は、ＣＦ３でなくてもよい、または
（ｂ）Ｒ４は、ＯＭｅである、または
（ｃ）Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかは、Ｈであるか、またはＲ２は、Ｃ１〜３アルキルもしくはブロモであり、Ｒ１およびＲ３は、Ｈである、または
（ｄ）Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｈである］
を提供する。
【００２５】
本発明の第４の態様は、後述する通り、本発明の第１または第３の態様で定義されている通りの化合物の合成を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
別段の定めがない限り、用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数の置換基を担持する親基に関する。用語「置換基」は、本明細書において従来の意味で使用され、親基と共有結合している、または適切な場合、縮合している、化学部分を指す。語句「置換されていてもよい」は、本明細書において使用される場合、非置換であってよいまたは置換されていてよい、親基に関する。
【００２７】
Ｃ５〜１２ヘテロアリール：用語「Ｃ５〜１２ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、５から１２個までの環原子を有し、このうち１から３個までが環ヘテロ原子である芳香族構造から水素原子を除去することによって取得された一価部分に関する。用語「芳香族構造」は、芳香族特性を有する単環または縮合環系を表すために使用され、用語「環ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄原子を指す。
【００２８】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ５〜１２、Ｃ５〜６等）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであるかにかかわらず、芳香族構造を構成している原子数、または芳香族構造を構成している原子数の範囲を表す。
【００２９】
Ｃ５〜１２ヘテロアリール構造の例は、
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）、ピリドン（Ｃ６）、インドール（Ｃ９）、キノリン（Ｃ１０）、
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）、
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）、
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）、
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）、
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）、
Ｎ２Ｓ１：チアジアゾール（Ｃ５）
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）、ベンズイミダゾール（Ｃ９）
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）
に由来するものを含むがこれらに限定されない。
【００３０】
ハロ：用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される基を指す。
【００３１】
シアノ：用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、基−Ｃ≡Ｎを指す。
【００３２】
ヒドロキシ：用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、基−ＯＨを指す。
【００３３】
フェニル：用語「フェニル」は、本明細書において使用される場合、６個の炭素環原子を有する単一の芳香族環構造から水素原子を除去することによって得られる一価部分（−Ｃ６Ｈ５）に関する。
【００３４】
フェノキシ：用語「フェノキシ」は、本明細書において使用される場合、フェノールの酸素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分（−Ｏ−Ｃ６Ｈ５）に関する。
【００３５】
Ｃ１〜４アルキル：用語「Ｃ１〜４アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から４個までの炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。
【００３６】
飽和アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）およびブチル（Ｃ４）を含むがこれらに限定されない。
【００３７】
飽和直鎖アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）およびｎ−ブチル（Ｃ４）を含むがこれらに限定されない。
【００３８】
飽和分枝鎖アルキル基の例は、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）を含む。
【００３９】
Ｃ３〜６シクロアルキル：用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から６個までの炭素原子を有する飽和環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ６）を含むがこれらに限定されない。
【００４０】
Ｃ１〜４アルコキシ：用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、１から４個までの炭素原子を有する飽和アルコール化合物の酸素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。これは、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルとして表され得る。Ｃ１〜４アルコキシ基の例は、メトキシ（Ｃ１）、エトキシ（Ｃ２）、プロピルオキシ（Ｃ３）およびブチルオキシ（Ｃ４）を含むがこれらに限定されない。
【００４１】
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、上記で定義されている通りのＣ１〜４アルキル基である）。Ｃ１〜４アルキルカルバモイルの例は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含むがこれらに限定されない。
【００４２】
アシルアミド：−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、Ｈおよび上記で定義されている通りのＣ１〜４アルキルから独立して選択される）。ＲおよびＲ’は、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、３または４である）であってもよい。アシルアミド基の例は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および
【００４３】
【化５】
2021529738.tif 000008
を含むがこれらに限定されない。
【００４４】
Ｃ１〜４アルキルエステル：用語「Ｃ１〜４アルキルエステル」は、本明細書において使用される場合、１から５個までの炭素原子を有する飽和カルボン酸化合物の酸素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。これは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルとして表され得る。Ｃ１〜４アルキルエステル基の例は、アセトキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、プロパノイルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）、ブタノイルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびペンタノイルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を含むがこれらに限定されない。
【００４５】
他の形態を含む
別段の定めがない限り、これらの置換基の周知のイオン性、塩、溶媒和物および保護形態が上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、そのアニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、塩または溶媒和物、および従来の保護形態も含む。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩または溶媒和物、例えば、アミノ基の塩酸塩および従来の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、そのアニオン性形態（−Ｏ−）、塩または溶媒和物、および従来の保護形態も含む。
【００４６】
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容できる塩を、調製する、精製する、および／または扱うことが、好都合であるまたは望ましい場合がある。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  １９７７において論じられている。
【００４７】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であってよい官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であってよい）、塩は、好適なカチオンと形成されてよい。好適な無機カチオンの例は、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ＋３等の他のカチオンを含むがこれらに限定されない。好適な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）を含むがこれらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００４８】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であってよい官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋であってよい）、塩は、好適なアニオンと形成されてよい。好適な無機アニオンの例は、下記の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸に由来するものを含むがこれらに限定されない。
【００４９】
好適な有機アニオンの例は、下記の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および吉草酸に由来するものを含むがこれらに限定されない。好適なポリマー性有機アニオンの例は、下記のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシルメチルセルロースに由来するものを含むがこれらに限定されない。
【００５０】
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を、調製する、精製する、および／または扱うことが、好都合であるまたは望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）および溶媒の複合体を指すために、従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と称されてよい。
【００５１】
異性体
本発明のある特定の化合物は、以後、「異性体」（または「異性形態」）と総称される、シスおよびトランス形態；ＥおよびＺ形態；ｃ、ｔおよびｒ形態；エンドおよびエキソ形態；Ｒ、Ｓおよびメソ形態；ＤおよびＬ形態；ｄおよびｌ形態；（＋）および（−）形態；ケト、エノールおよびエノラート形態；シンおよびアンチ形態；シンクリナルおよびアンチクリナル形態；αおよびβ形態；アキシアルおよびエクアトリアル形態；舟、椅子、ねじれ、封筒および半椅子形態；ならびにそれらの組合せを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、配座またはアノマー形態で存在してよい。
【００５２】
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００５３】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる、化合物を指す。
【００５４】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を持ち、その分子が互いの鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離してよい。
【００５５】
「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５６】
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に準拠する。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性形態で存在してよい。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性形態が、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記述する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を指定するために用いられ、（−）またはｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除き、同一である。特異的な立体異性体は、鏡像異性体と称される場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応または過程において立体選択も立体特異性もなかった場合に出現し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性のない、２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【００５７】
本発明において、Ｒ１およびＣｙが結合している炭素原子は、立体化学中心であってよい、すなわち、Ｒ１がＨではない場合、Ｒ１およびＣｙは異なる。本発明の化合物は、ラセミ混合物であってもよく、または鏡像体過剰率もしくは実質的に鏡像異性的に純粋なものであってよい。
【００５８】
互変異性形態について以下で論じるものを除き、用語「異性体」から具体的に除外されるのは、本明細書において使用される場合、構造的（または構成的）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置によってではなく、原子間の接続が異なる異性体）であることに留意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造的異性体であるヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及として解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造的異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。しかしながら、構造のクラスへの言及は、当該クラス内に収まる構造的異性形態をおそらく含むであろう（例えば、Ｃ１〜７アルキルは、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み、ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト−、メタ−およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【００５９】
上記の除外は、例えば、下記の互変異性体の対：ケト／エノール（以下に例証される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾおよびニトロソ／アシ−ニトロのように、互変異性形態、例えば、ケト、エノールおよびエノラート形態に関するものではない。
【００６０】
【化６】
2021529738.tif 000009
【００６１】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造的異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知である）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００６２】
用語「異性体」に具体的に含まれるのは、１つまたは複数の同位体置換を持つ化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい等である。
【００６３】
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の種々の同位体標識化合物には、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている。そのような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の代謝研究、反応速度論研究、検出もしくは撮像技術において、または患者の放射性処置において、有用となり得る。本発明の重水素標識または置換治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改良されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有してよい。重水素等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせてよい。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用となり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、スキームにおいてまたは例において開示されている手順および後述する調製を行うことによって、調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減または治療指数の改良を生じさせてよい。この文脈における重水素は置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義されてよい。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、当該原子の任意の好適な同位体を表すようになっている。
【００６４】
別段の定めがない限り、特定の化合物への言及は、それらの（全または部分）ラセミおよび他の混合物を含むすべてのそのような異性形態を含む。そのような異性形態の調製（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別結晶およびクロマトグラフ的手段）のための方法は、当技術分野において公知であるか、または本明細書において教示される方法もしくは公知の方法を公知の方式で適応させることによって容易に得られるかのいずれかである。
【００６５】
阻害
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの１つまたは複数のＫＡＴ、すなわち、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦの活性を阻害する。
【００６６】
本発明の化合物の阻害活性は、ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴ間で変動する可能性がある。
【００６７】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの１つまたは複数のＫＡＴの活性を、ＭＹＳＴファミリーの他のＫＡＴよりも選択的に阻害する場合がある、すなわち、化合物の阻害活性は、ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴの１つまたは複数について、ＭＹＳＴファミリーの他のＫＡＴの１つまたは複数よりも高い場合がある。
【００６８】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの単一のＫＡＴの活性を（選択的に）阻害し得る。故に、本発明の化合物は、ＴＩＰ６０、ＭＯＲＦ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１またはＭＯＦの活性を阻害し得る。
【００６９】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの２つのＫＡＴ、例えばＭＯＺおよびＭＯＲＦの活性を阻害し得る。
【００７０】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの３つのＫＡＴ、例えばＭＯＺ、ＭＯＲＦおよびＨＢＯ１の活性を阻害し得る。
【００７１】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの４つのＫＡＴ、例えばＭＯＺ、ＭＯＲＦ、ＨＢＯ１およびＴＩＰ６０の活性を阻害し得る。
【００７２】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの５つすべてのＫＡＴの活性を阻害してよく、故に、化合物は、ＴＩＰ６０、ＭＯＲＦ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦの活性を阻害し得る。
【００７３】
本発明の化合物は、特に、ＭＯＺおよび／またはＫＡＴ６Ｂおよび／またはＨＢＯ１および／またはＴＩＰ６０の活性を阻害し得る。
【００７４】
治療適応症
本明細書において開示される化合物は、いくつかの障害において、特に、がんの処置または予防において、治療的利益を提供し得る。
【００７５】
がん
ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴによって媒介される翻訳後リジンアセチル化の阻害剤は、有望な抗新生物剤であるとみなされており、したがって、例えばがんの処置において使用するための有用な治療剤となり得る。そのような作用物質は、ＭＹＳＴタンパク質の過剰発現を呈するがんの処置のための治療剤としても有用となり得る。
【００７６】
「がん」は、がんの任意の形態であってよい。特に、がんは、下記：白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、前立腺がん、肺がん、黒色腫、乳がん、結腸および直腸がん、結腸がん、扁平上皮細胞癌ならびに胃がんのいずれか１つまたは複数を含むことができる。
【００７７】
代替として、がんは、副腎皮質がん、肛門がん、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳腫瘍、女性生殖器系のがん、男性生殖器系のがん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児横紋筋肉腫、小児肉腫、子宮内膜がん、子宮内膜肉腫、食道がん、目のがん、胆嚢がん、消化管がん、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、下咽頭がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、悪性線維性組織球、悪性胸腺腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経系がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、直腸がん、呼吸器系、網膜芽腫、唾液腺がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、泌尿器系がん、子宮肉腫、膣がん、血管系、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症ならびに／またはウィルムス腫瘍を含み得る。
【００７８】
がんは、特定の種類のものであってよい。がんの種類の例は、リンパ腫、黒色腫、癌腫（例えば、腺癌、肝細胞癌、髄様癌、乳頭癌、扁平上皮細胞癌）、星状細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、骨髄腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、肉腫（例えば、血管肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫）を含む。
【００７９】
がんは、ＭＹＳＴ過剰発現がんであってよい。がんは、非がん性組織と比べてＭＹＳＴタンパク質を過剰発現し得る。いくつかの場合において、がんは、非がん性組織と比べてＭＹＳＴ  ｍＲＮＡを過剰生成する。過剰発現されたＭＹＳＴタンパク質またはＭＹＳＴ  ｍＲＮＡは、ＭＹＳＴファミリーのいずれか１つのＫＡＴ、すなわち、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦのいずれか１つであってよい。いくつかの実施形態において、がんは、ＭＹＳＴファミリーの１つを超えるＫＡＴ、例えば、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦからなる群から選択される２つ以上を過剰発現してよい。がんは、例えば腫瘍関連Ｔｒｅｇ細胞を介して免疫認識を逃れるがんであってよい。
【００８０】
代替としてまたは追加で、がんは、ブロモドメイン過剰発現がんであってよい。がん細胞は、非がん性組織と比べて１つまたは複数のブロモドメイン含有タンパク質（本明細書においては「ブロモドメインタンパク質」と称される）を過剰発現し得る。これは、非がん性組織と比較して１つまたは複数のブロモドメインｍＲＮＡを過剰生成し得る。いくつかの場合において、細胞中におけるブロモドメインタンパク質および／またはｍＲＮＡのレベルは、非がん性細胞のものとほぼ同等のレベルである。がんは、ブロモドメインタンパク質（すなわち、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９およびＢＲＤＴ）、ＴＡＦ１／ＴＡＦ１Ｌ、ＴＦＩＩＤ、ＳＭＡＲＣ２（ＢＲＭとも呼ばれる）およびＳＭＡＲＣ４（ＢＲＧ１とも呼ばれる）からなる群から選択される１つまたは複数のブロモドメインタンパク質を過剰発現し得る。例えば、いくつかの結腸がんは、ＢＲＤ８を過剰発現する。いくつかの急性骨髄性白血病細胞は、ＢＲＤ４を過剰発現する。
【００８１】
がん標的としてのＴｒｅｇ細胞
Ｔｒｅｇ細胞は、健康な哺乳動物の免疫系において自己免疫を予防するように作用する、免疫抑制細胞である。しかしながら、いくつかのがんは、Ｔｒｅｇ活性を上方調節して宿主免疫系を逃れるように作用する。多くの腫瘍型におけるＴｒｅｇの浸潤は、患者の予後不良と相関しており、腫瘍モデルにおけるＴｒｅｇ細胞枯渇は、抗腫瘍免疫応答の増大を実証するものである（Ｍｅｌｅｒｏ  ２０１５）。宿主免疫系の腫瘍関連Ｔｒｅｇ抑制は、肺（Ｊｏｓｈｉ  ２０１５）、（Ｔｓｏ  ２０１２）、乳（Ｇｏｂｅｒｔ  ２００９、Ｙａｎ  ２０１１）、前立腺（Ｍｉｌｌｅｒ  ２００６）および膵臓（Ｗａｎｇ  Ｘ  ２０１６）がんにおいて報告されている。ＦＯＸＰ３は、Ｔｒｅｇ細胞のＴｒｅｇ分化、発生および機能のマスターレギュレーターであるとみなされる。
【００８２】
数種の研究が、ＦＯＸＰ３のアセチル化はＦＯＸＰ３タンパク質の安定性においておよびＤＮＡにアクセスするその能力を調節する際に重大な役割を果たし、ＦＯＸＰ３アセチル化はＫＡＴによって媒介されることを実証している（Ｄｈｕｂａｎ  ２０１７）。ＴＩＰ６０媒介性ＦＯＸＰ３アセチル化の減少は、Ｔｒｅｇ発生を減衰させることが示されており、ＭＹＳＴタンパク質のアセチル化活性の阻害ががん等の疾患に干渉するために使用され得るさらなる機構を示唆している。
【００８３】
併用療法
本明細書において記述されている作用物質は、他の抗がん療法と組み合わせて有用となり得る。これらは、化学もしくは放射線療法と、ならびに／またはＦＧＦＲ１阻害剤および核ホルモン受容体を標的とする療法を含むがこれらに限定されない標的療法と相乗的に作用し得る。例えば、本明細書において記述されている作用物質は、ＢＥＴ阻害剤を含むブロモドメイン標的薬物と組み合わせて有用となり得る。ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴのブロモドメインと可逆的に結合する。
【００８４】
ヒストンのリジンアセチル化の程度を低減させるためのＭＹＳＴファミリーのＫＡＴタンパク質（および本明細書において記述されている他の核タンパク質）の阻害は、ＤＮＡ損傷修復、例えばＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復の過程を減衰させることによって、腫瘍細胞を化学および放射線療法に対して感作し、故に、化学および放射線療法誘発性がん細胞死の頻度を増大させる可能性がある。したがって、おそらくＭＹＳＴファミリーのＫＡＴタンパク質の阻害は、低用量化学または放射線療法とよく相乗作用するであろう。
【００８５】
故に、いくつかの場合において、本明細書において開示されるＭＹＳＴタンパク質アンタゴニストは、放射線療法または化学療法レジームと併せて投与されてよい。これは、放射線および／または化学療法と同時にまたは順次に投与されてよい。好適な化学療法剤および放射線療法プロトコールは、当業者に容易に明らかとなるであろう。特に、本明細書において記述されている化合物は、低用量化学または放射線療法と組み合わせられてよい。「低用量」化学または放射線療法のための適切な投薬量は、当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００８６】
特に、本出願の化合物がＴｒｅｇ抑制を抑止するために使用される場合、これらは免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせられてよい（Ｍｅｌｅｒｏ  ２０１５、Ｗａｎｇ  Ｌ  ２０１６）。さらに、Ｔｒｅｇ抑制を抑止する本発明の化合物は、腫瘍におけるＴｒｅｇ機能の枯渇を低減させるために、放射線療法と組み合わせて使用されてよい（Ｐｅｒｓａ  ２０１５、Ｊｅｏｎｇ  ２０１６）。
【００８７】
処置の方法
本発明の化合物は、治療方法において使用されてよい。処置を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、処置の方法も提供される。用語「治療有効量」は、患者に利益を示すために十分な量である。そのような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であってよい。投与される実際の量ならびに投与の速度および時間経過は、治療されているものの性質および重症度によって決まることになる。処置の処方、例えば投薬量の決定は、一般開業医および他の医師の責務内である。
【００８８】
上述した通り、本明細書で定義されている抗がん処置は、単独療法として適用されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つまたは複数を含んでよい：
（ｉ）腫瘍内科において使用されるような他の抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せ、例を挙げると、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビンならびに葉酸拮抗薬、例を挙げると、５フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびドセタキセル（タキソテール）のようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例を挙げると、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタンのような）、ならびにフィナステリド等の５＊−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願第ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８〜６６６１および４−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル（ボスチニブ、ＳＫＩ−６０６；Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３）、６３（２）、３７５〜８１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎ  ２００５によって開示されている任意の成長因子または成長因子受容体抗体）を含み；そのような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例を挙げると、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブ等の血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例を挙げると、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを経由する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む；
（ｖ）抗血管新生および抗リンパ管新生剤、例を挙げると、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、［例えば、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴ）、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ラニビズマブ、抗ＶＥＧＦアプタマーペガプタニブ、抗血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）抗体ＩＭＣ−３Ｃ５、抗血管内皮細胞成長因子Ｃ（ＶＥＧＦＣ）抗体ＶＧＸ−１００、抗血管内皮細胞成長因子Ｄ（ＶＥＧＦＤ）抗体ＶＧＸ−２００、血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）ＶＧＸ−３００の可溶形態、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例を挙げると、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（バンデタニブ；ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（セジラニブ；ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、アクシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ソラフェニブおよびスニチニブ（ＳＵ１１２４８；ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ９７／３００３５号、同第ＷＯ９７／３２８５６号および同第ＷＯ９８／１３３５４号において開示されているもの等の化合物、ならびに他の機構によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）血管損傷剤、例を挙げると、コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願第ＷＯ９９／０２１６６号、同第ＷＯ００／４０５２９号、同第ＷＯ００／４１６６９号、同第ＷＯ０１／９２２２４号、同第ＷＯ０２／０４４３４号および同第ＷＯ０２／０８２１３号において開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、上記に挙げた標的に向けられるもの、例を挙げると、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子を置きかえるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチを含む；ならびに
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、例を挙げると、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球単球コロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞等のトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む。
【００８９】
投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身に／末梢にであるか、または経口（例えば、摂取による）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬側および舌下を含む）；経肺（例えば、口または鼻を経由する、例えば、エアゾールを使用する、例えば、吸入または吹送療法による）；直腸；膣；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、硝子体内および胸骨内を含む注射による；デポー剤のインプラントによる、例えば、皮下に、硝子体内または筋肉内を含むがこれらに限定されない所望の作用部位におけるものであるかにかかわらず、任意の好都合な投与ルートによって対象に投与され得る。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、真猿（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであってよい。
【００９０】
製剤
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、上記で定義されている通りの少なくとも１つの活性化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知である他の材料と一緒に含み、他の治療または防護剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
【００９１】
故に、本発明は、上記で定義されている通りの医薬組成物、および医薬組成物を作製する方法であって、上記で定義されている通りの少なくとも１つの活性化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または本明細書において記述されている通りの他の材料と一緒に、混和するステップを含む、方法をさらに提供する。
【００９２】
用語「薬学的に許容できる」は、本明細書において使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために好適な、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形に関する。各担体、賦形剤等はまた、製剤の他の原料に適合するという意味で、「許容できる」ものでなくてはならない。
【００９３】
好適な担体、賦形剤等は、標準的な薬学テキスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０において見ることができる。
【００９４】
製剤は、好都合に、単位剤形で提示されてよく、調剤分野において周知である任意の方法によって調製されてよい。そのような方法は、活性化合物を、１つまたは複数の副原料を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性化合物を、液体担体もしくは微粉化された固体担体または両方と、均一にかつ密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。
【００９５】
製剤は、液体剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、キャンディー剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、フォーム剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤またはエアゾール剤の形態であってよい。
【００９６】
経口投与（例えば、摂取による）に好適な製剤は、所定量の活性化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の不連続な単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として；ボーラス剤として；舐剤として；またはペースト剤として、提示されてよい。
【００９７】
錠剤は、従来の手段、例えば、圧縮または成型によって作製されてよく、１つまたは複数の副原料を用いてもよい。圧縮錠は、好適な機械内、活性化合物を、１つまたは複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性または分散または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；ならびに保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合されていてもよい、散剤または顆粒剤等の自由流動形態に圧縮することによって調製されてよい。成型錠剤は、好適な機械内、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することによって作製されてよい。錠剤は、コーティングされるかまたは切れ目を入れられていてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを可変割合で使用して、その中の活性化合物の緩徐または制御放出を提供するように製剤化されてよい。錠剤は、胃以外の消化管一部において放出を提供するために、腸溶コーティングが提供されていてもよい。
【００９８】
局所投与（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬側および舌下）に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化されてよい。代替として、製剤は、活性化合物を含侵させ、１つまたは複数の賦形剤または希釈剤を含浸させていてもよい、包帯または絆創膏等のパッチ剤または包帯剤を含んでよい。
【００９９】
口中への局所投与に好適な製剤は、活性化合物を、香味基剤、通例はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含む、キャンディー剤；活性化合物を、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤中に含む、トローチ剤；ならびに、活性化合物を、好適な液体担体中に含む、口内洗浄剤を含む。
【０１００】
目への局所投与に好適な製剤は、活性化合物が、好適な担体、とりわけ活性化合物のための水性溶媒に溶解または懸濁されている、点眼剤も含む。
【０１０１】
担体が固体である、鼻腔内投与に好適な製剤は、鼻から吸い込まれる方式で、すなわち、鼻の付近に保持された粉末の容器から鼻腔を経由する急速吸入によって投与される、例えば、約２０から約５００ミクロンの範囲内の粒径を有する粗粉末を含む。担体が、例えば、鼻スプレー、点鼻薬としての、またはネブライザーによるエアゾール投与による投与のための液体である好適な製剤は、活性化合物の水性または油性溶液を含む。
【０１０２】
吸入による投与に好適な製剤は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス等の好適な推進剤の使用を伴う、加圧パックからのエアゾールスプレーとして提示されるものを含む。
【０１０３】
皮膚を介する局所投与に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤および乳剤を含む。軟膏剤に製剤化される場合、活性化合物は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられていてもよい。代替として、活性化合物は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化されてよい。所望ならば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例を挙げると、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物を含んでよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を経由する活性化合物の吸収または浸透を強化する化合物を含んでよい。そのような皮膚浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体を含む。
【０１０４】
局所乳剤として製剤化される場合、油相は、乳化剤（別様にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知である）だけを含んでいてもよいし、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。安定剤を加えたまたは加えない乳化剤は、一緒にいわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは、油および／または脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０１０５】
好適なエマルジェントおよび乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のための好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性の実現に基づき、何故なら、医薬乳化製剤において使用される可能性が高いほとんどの油への活性化合物の溶解度は、非常に低い場合があるためである。故に、クリーム剤は、好ましくは、管または他の容器からの漏出を回避するために好適な粘度を持つ、べたつかない、非染色性の洗い落とせる生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の一または二塩基酸アルキルエステル、例を挙げると、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはクロダモルＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンドが使用されてよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、単独で、または必要とされる特性に応じて組み合わせて、使用されてよい。
【０１０６】
代替として、白色軟パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱油等の高融点脂質が使用され得る。
【０１０７】
直腸投与に好適な製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤を用いる坐剤として提示されてよい。
【０１０８】
経膣投与に好適な製剤は、活性化合物に加えて、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示されてよい。
【０１０９】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む注射による）に好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性等張、パイロジェンフリー、滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤、ならびにリポソーム、または化合物を血液成分または１つもしくは複数の臓器に標的化するように設計された他の微小粒子系を含んでよい、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。そのような製剤において使用するための好適な等張ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンガー溶液または乳酸加リンガー液を含む。典型的には、溶液中における活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍＬまでである。製剤は、単位用量または複数回用量密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中で提示されてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてよい。製剤は、リポソーム、または活性化合物を血液成分または１つもしくは複数の臓器に標的化するように設計された他の微小粒子系の形態であってよい。
【０１１０】
投薬量
化合物および化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変動し得ることが、当業者には分かるであろう。最適な投薬量を決定することは、概して、あらゆるリスクまたは悪影響のある副作用に対する治療的利益のレベルの平衡を伴うことになる。選択される投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与ルート、投与時間、化合物の排泄速度、処置の持続時間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、状態の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、重量、状態、全身の健康状態および既往歴を含むがこれらに限定されない様々な要因によって決まることになる。概して、投薬量は、作用部位において、実質的に有害なまたは悪影響のある副作用を引き起こすことなく所望の効果を実現する局部的濃度を実現するように選択されることになるが、化合物の量および投与ルートは、最終的には、内科医、獣医または臨床医の裁量となる。
【０１１１】
投与は、処置経過全体を通して継続的にまたは断続的に（例えば、適切な間隔の分割用量で）、１用量で達成され得る。最も有効な投与の手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞および治療されている対象とともに変動することになる。単回または複数回投与は、処置をする内科医、獣医または臨床医によって選択される用量レベルおよびパターンで行われ得る。
【０１１２】
概して、活性化合物の好適な用量は、１日当たり対象の体重１キログラムにつき、約１００ｎｇから約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇから約１０ｍｇ）の範囲内である。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与される量は、親化合物に基づいて算出されるため、使用される実際の重量は、比例して増大する。
【０１１３】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約１００ｍｇ、１日３回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１１４】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約１５０ｍｇ、１日２回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１１５】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約２００ｍｇ、１日２回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１１６】
しかしながら、一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約５０または約７５ｍｇ、１日３または４回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１１７】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約１００または約１２５ｍｇ、１日２回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１１８】
処置
用語「処置」は、状態を処置する文脈で本明細書において使用される場合、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学適用において）のいずれであるかにかかわらず、いくらかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻害が実現される、処置および療法に関し、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善および状態の治癒を含む。防護策としての処置（すなわち、防護、予防）も含まれる。
【０１１９】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、いくらかの所望の治療効果を生成するために有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
【０１２０】
同様に、用語「防護有効量」は、本明細書において使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、いくらかの所望の防護効果を生成するために有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
【０１２１】
対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、豚（例えば、ブタ）、羊（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、雌ウシ）、霊長類、真猿（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであってよい。
【０１２２】
さらに、対象／患者は、その発達形態のいずれか、例えば、胎児であってよい。１つの好ましい実施形態において、対象／患者は、ヒトである。
【０１２３】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記の一般的な方法を用い、例について詳細に記述されている手順を使用することによって、調製され得る。言及される反応条件は、例証的かつ非限定的なものであり、例えば、当業者は、文献（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版またはＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓであるがこれらに限定されない）において記述されている方法等であるがこれらに限定されない、所望の化合物を合成するための多様な範囲の合成方法を使用してよい。
【０１２４】
上述した通りの式（ｌ）の化合物は、以下で概説する合成戦略によって調製することができ、上記の定義が当てはまる。
【０１２５】
一般的な合成１
スキーム１Ａは、構造Ｇ２の関連するスルホニルクロリド化合物を、ベンズイソオキサゾールアミンＧ３等の第一級または第二級アミンとカップリングすることによって構造Ｉを持つ化合物を形成するための、スルホンアミド結合の形成を例証するものである。
【０１２６】
【化７】
2021529738.tif 000010
【０１２７】
そのようなスルホンアミドを形成するための方法は、当業者には明らかであろうが、例えば、ピリジン、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＨ等であるがこれらに限定されない好適な塩基の使用および対応するハロゲン化スルホニル等のスルホン酸の活性化形態の使用を含む。構造Ｇ１の対応する酸からの構造Ｇ２のスルホニルクロリドの形成は、例えば、塩化チオニルまたはシアヌル酸クロリドの使用によって実現することができる。
【０１２８】
代替として、構造Ｇ５を持つスルホン酸ペンタフルオロフェニルエステルまたはスルホン酸トリクロロフェニルエステル等であるがこれらに限定されないスルホン酸の活性化形態を、ベンズイソオキサゾールアミンＧ３等の関連する第一級または第二級アミンとカップリングさせることができる（スキーム１Ｂ）。
【０１２９】
【化８】
2021529738.tif 000011
【０１３０】
対応するスルホニルクロリドＧ２および関連するフェノールからのＧ５のスルホン酸エステルの形成（Ｒ５は、例えばペンタフルオロフェニルまたはトリクロロフェニルであってよい）は、ピリジンまたはトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない好適な塩基を使用して実現することができる。Ｉのスルホンアミドを形成するための方法は、当業者には明らかであろうが、例えば、ＬｉＨＭＤＳ等であるがこれに限定されない好適な塩基の使用を含む。
【０１３１】
一般的な合成２
スキーム２Ａは、Ａｒの一部である置換基としての、Ｇ２等のスルホニルクロリドの形成を例証するものである。
【０１３２】
【化９】
2021529738.tif 000012
【０１３３】
これは、構造Ｇ６を持つ関連するアリール化合物を、これに限定されないが例えばクロロスルホン酸と反応させることによって、実現することができる。代替として、アリール化合物Ｇ６を、ｎ−ＢｕＬｉおよび二酸化硫黄等であるがこれらに限定されない塩基で順次に処置して、リチウムアリールスルフィネート（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｒｙｌｓｕｌｆｉｎａｔｅ）を得てよく、これを例えば塩化スルフリルによってさらに酸化して、Ｇ２の所望のスルホニルクロリドを得る。生成物Ｇ２を、当業者に公知の方法によって単離してもよいし、またはインサイチュで形成し、その後のステップで直ちに使用してもよい。
【０１３４】
加えて、Ｇ２のスルホニルクロリドは、スキーム２Ｂにおいて例証されている構造Ｇ８のアリールチオールから形成されてよい。
【０１３５】
【化１０】
2021529738.tif 000013
【０１３６】
Ｇ２を形成するための方法は、例えば、クロロトリメチルシランまたは塩化チオニル等であるがこれらに限定されない塩化物源の存在下、過酸化水素および硝酸カリウム等であるがこれらに限定されない好適な酸化剤の使用を含む。構造Ｇ８のチオールは、構造Ｇ７の化合物（式中、（Ｘ）は、ハロゲンであってよい）から、遷移金属の存在または非存在下、求核置換を含むがこれに限定されない当業者に公知である方法によって、合成されてよい。
【０１３７】
代替として、Ｇ６等のアリール化合物のスルホン化により、構造Ｇ１の対応するスルホン酸を得てよい。これは、当業者に公知である任意の好適な試薬、例えば三酸化硫黄または硫酸によって実現することができる。
【０１３８】
【化１１】
2021529738.tif 000014
【０１３９】
スルホン酸Ｇ１は、一般的な合成１、スキーム１Ａで概説されている方法によって、スルホニルクロリドＧ２に変換されてよい。
【０１４０】
一般的な合成３
スキーム３Ａは、構造Ｇ９等のオルト置換基Ｘを持つアリールニトリルからの、Ｇ３等のベンズイソオキサゾールアミンの形成を例証する。基（Ｘ）は、クロロまたはフルオロ基等のハロゲンであってよいがこれらに限定されず、用いられる反応に好適であるように選択される。
【０１４１】
【化１２】
2021529738.tif 000015
【０１４２】
例えば、出発材料Ｇ９を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であるがこれに限定されない好適な塩基の存在下、アセトンオキシム等であるがこれに限定されないオキシムと、または例えばアセトヒドロキサム酸と反応させて、ベンズイソオキサゾールアミンＧ３を形成してよい。
【０１４３】
一般的な合成４
【０１４４】
【化１３】
2021529738.tif 000016
スキーム４Ａは、構造Ｇ１０の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈ、または２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）を含むがこれに限定されない好適な保護基を表し、前記保護基の除去のための方法は、当業者に公知であろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版））への、Ａｒの一部である置換基としての、Ｒ７基の添加を例証する。これは、当業者に公知である任意の好適なカップリング反応、例えば鈴木カップリングを使用して、実現することができる。基Ｒ７Ｂ１およびＸは、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。例えば、鈴木カップリング反応の場合、（Ｘ）は、ハロゲン、トリフレートまたは他の好適な基であってよく、Ｂ１は、ボロン酸またはボロン酸エステルを含むがこれらに限定されない好適なホウ素化合物を表す。
【０１４５】
鈴木カップリングにおいて使用され得るＢ１の例は、以下に示されるものを含むがこれらに限定されない。
【０１４６】
【化１４】
2021529738.tif 000017
【０１４７】
鈴木カップリングにおいて使用され得るＲ７Ｂ１化合物の種類は、以下に示されるものを含むがこれらに限定されない。
【０１４８】
【化１５】
2021529738.tif 000018
【０１４９】
スキーム４Ａに加えて、（Ｘ）および（Ｂ１）の位置をスキーム４Ｂにおいて以下に示す通りに反転させて、同じ最終化合物Ｇ１１を得ることができる。スキーム２Ａと同様に、Ｒ７ＸおよびＢ１によって表される基は、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。例えば、鈴木カップリング反応の場合、（Ｘ）は、ハロゲン、トリフレートまたは他の好適な基であってよく、Ｂ１は、ボロン酸またはボロン酸エステルを含むがこれらに限定されない好適なホウ素化合物を表す。
【０１５０】
【化１６】
2021529738.tif 000019
【０１５１】
例えば遷移金属触媒カップリング反応または例えばスズ（スティル型反応）および亜鉛（根岸型反応）化合物等、鈴木カップリング以外の様々なカップリング反応を使用して、Ｒ７基を導入してよい。加えて、基（Ｘ）が、例えばフェノール（Ｏ−Ｈ）または第一級もしくは第二級アミン（Ｒ’Ｒ’’Ｎ−Ｈ）であるがこれに限定されない場合、チャン・ラム型カップリングを使用してよい。
【０１５２】
スキーム４Ａおよび４Ｂにおいて記述されている遷移は、以下のスキーム４Ｃによって表される、構造Ｇ１３のベンズイソオキサゾール部分において置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４を用いて行われてもよい。
【０１５３】
【化１７】
2021529738.tif 000020
【０１５４】
加えて、一般的な合成３、スキーム３Ｄにおけるニトリル前駆体Ｇ９（Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４＝ＸまたはＢ１である場合）上でのスルホンアミドおよびベンズイソオキサゾール形成の前に、置換基Ｒ７を導入してよい。
【０１５５】
一般的な合成５
スキーム５Ａは、構造Ｇ１６の化合物を得るための、Ａｒの一部である置換基としての、またはベンズイソオキサゾール部分上での、窒素連結Ｒ８基の添加を例証する。これは、当業者に公知である任意の好適なカップリング反応を使用して、例えば、ＳｎＡｒ置換またはバックワルドカップリングによって、実現することができる。（Ｘ）によって表される基は、ハロゲンであってよいがこれに限定されず、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。
【０１５６】
【化１８】
2021529738.tif 000021
【０１５７】
代替として、エーテル連結化合物を合成するために、スキーム５Ｂに示されているものと同様の戦略を用いることができる。これは、当業者に公知である任意の好適なカップリング反応を使用して、例えば、ＳｎＡｒまたはウルマン型カップリングによって実現されて、構造Ｇ１７を持つ化合物を得ることができる。
【０１５８】
【化１９】
2021529738.tif 000022
【０１５９】
添加される基がＲ８−Ｘであるように、上記のカップリングの両方を反転してもよい。
【０１６０】
加えて、一般的な合成３、スキーム３Ｄにおけるニトリル前駆体Ｇ９（Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４＝Ｘである場合）上でのスルホンアミドおよびベンズイソオキサゾール形成の前に、置換基ＯＲ８またはＮＨＲ８を導入してよい。
【０１６１】
一般的な合成６
【０１６２】
【化２０】
2021529738.tif 000023
【０１６３】
スキーム６Ａは、構造Ｇ１９の化合物を得るための、Ａｒの一部である置換基としての、またはベンズイソオキサゾール部分上での、対応するアミドを形成するためのアミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）の添加を例証する。これは、関連するカルボン酸を、第一級アミンまたは第二級アミンＮＨＲ１０Ｒ１１とカップリングすることによって、実現することができる。そのようなアミドを形成するための方法は、当業者には明らかであろうが、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、Ｔ３ＰおよびＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ等の試薬の使用、ならびに対応するハロゲン化アシル、混合無水物またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等のカルボン酸の活性化形態の使用を含む。アミドＧ１９は、エステル化合物から直接合成されてもよい（Ｒ１２＝メチルまたはエチル等であるがこれらに限定されないＡｌｋである場合）。対応するエステルからのカルボン酸（Ｒ１２＝Ｈである場合）の形成は、例えば、アルカリ金属水酸化物等の塩基、または酸、例えば塩酸水溶液による加水分解によって、実現することができる。
【０１６４】
アミド化合物Ｇ１９から、アミンを形成するためのアミドの還元またはニトリルを形成するためのアミドの脱水等であるがこれらに限定されない、さらなる転換を行ってよい。そのような転換を実施するための方法は、当業者には公知であろう。
【０１６５】
加えて、一般的な合成３、スキーム３Ｄにおけるニトリル前駆体Ｇ９（Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４＝ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１２＝ＡｌｋまたはＨである場合）上でのスルホンアミドおよびベンズイソオキサゾール形成の前に、アミドＣＯＮＲ１０Ｒ１１を導入してよい。
【０１６６】
一般的な合成７
スキーム７Ａにおける構造Ｇ２０の（Ｘ）の、構造Ｇ１８のエステル（Ｒ１２＝メチルまたはエチル等のアルキルである）への変換は、当業者には明らかであろうが、例えば、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ等であるがこれに限定されない遷移金属触媒およびメタノールまたはエタノール等であるがこれらに限定されないアルコール性溶媒の存在下、一酸化炭素の使用によって実現することができる、カルボニル化反応を含む。構造Ｇ１８のカルボン酸（Ｒ＝Ｈ）の形成は、例えば、アルカリ金属水酸化物等の塩基、または酸、例えば塩酸水溶液による加水分解によって、実現することができる。
【０１６７】
【化２１】
2021529738.tif 000024
【０１６８】
スキーム７Ａにおけるエステルまたは酸Ｇ１８を、構造Ｇ２１等のヒドロキシル化合物に還元してよい。そのような転換のための方法は、当業者には公知であろうが、例えば、水素化アルミニウムリチウム（エステルおよびカルボン酸について）およびボラン（カルボン酸について）等の還元剤の使用を含む。
【０１６９】
ヒドロキシル化合物Ｇ２１から、光延または求核置換反応等であるがこれらに限定されない、さらなる転換を行ってよい。そのような転換を実施するための方法は、当業者には公知であろう。
【０１７０】
加えて、一般的な合成３、スキーム３Ｄにおけるニトリル前駆体Ｇ９（Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４＝Ｘである場合）上でのスルホンアミドおよびベンズイソオキサゾール形成の前に、エステル基を導入してよい。
【０１７１】
一般的な合成８
スキーム８Ａは、Ａｒの一部である置換基としての、またはベンズイソオキサゾール部分上での、構造Ｇ２３の対応するアミンを形成するための構造Ｇ２２のニトロ基の還元を例証する。
【０１７２】
【化２２】
2021529738.tif 000025
【０１７３】
ニトロ基の第一級アミンＧ２３への還元は、当業者には明らかであろうし、ＨＣｌの存在下での遷移金属（Ｆｅ、Ｉｎ、Ｚｎ）、遷移金属または遷移金属触媒の存在下での水素化等の還元条件を使用することを含むがこれらに限定されない。
【０１７４】
アミン化合物Ｇ２３から、アミド結合形成等であるがこれに限定されない、さらなる転換を行ってよい。そのような転換を実施するための方法は、一般的な合成６において記述されているものと同様であろう。
【０１７５】
加えて、一般的な合成３、スキーム３Ｄにおけるニトリル前駆体Ｇ９（Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４＝ＮＯ２である場合）上でのスルホンアミドおよびベンズイソオキサゾール形成の前に、アミン基を導入してよい。
【０１７６】
一般的な合成９
スキーム９Ａは、Ａｒの一部である置換基としての、またはベンズイソオキサゾール部分上での、構造Ｇ２５のニトリル基の導入を例証する。
【０１７７】
【化２３】
2021529738.tif 000026
【０１７８】
そのような転換のための方法は、当業者には明らかであろうし、ＳｎＡｒ置換、または好適なシアン化物試薬を用いる遷移金属触媒カップリングを含むがこれらに限定されない。構造Ｇ２４の（Ｘ）によって表される基は、ハロゲン、トリフレートまたはメシレートであってよいがこれらに限定されず、用いられる反応に好適であるように選択される。
【０１７９】
さらなる優先傾向
下記の優先傾向は、上述した通りの本発明のすべての態様に当てはまってもよいし、または単一の態様に関するものであってもよい。優先傾向は、任意の組合せで一緒に組み合わせてよい。
【０１８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈであってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、Ｈである。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つは、Ｈである。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つは、Ｈである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈではない。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、
ヒドロキシ、
１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜２アルコキシ、
ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ５〜６ヘテロアリール、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、
アシルアミド、または
１つもしくは複数のフルオロ基
によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルであってよい。
【０１８３】
これらの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｃ１〜３アルキルであってよい。さらに、これらの実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、メチル、エチルまたはプロピルであってよい。これらの基は、非置換であってよい。これらの基は、１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてよく、ペルフルオロ化されている、例えばＣＦ３、Ｃ２Ｆ５であってよい。これらの基は、１、２、３、４または５つのフルオロ基によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、これらの基は、１、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つのフルオロ基によって置換されていてよい。
【０１８４】
アルキル基が置換される場合、置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）非置換Ｃ１〜２アルコキシ、すなわちメトキシ、エトキシ、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１〜２アルコキシ、例えば−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または
（ｉｉｉ）ＮＨ２、または
（ｉｖ）フェニル、または
（ｖ）Ｃ５〜６ヘテロアリール、例えばＮ−ピラゾリル、または
（ｖｉ）Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、例えばＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、または
（ｖｉｉ）アシルアミド、例えばＮＨＣＯ２Ｍｅ
から選択されてよい。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシであってよい。これらの実施形態において、Ｃ１〜３アルコキシ基は、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシであってよい。これらの基は、非置換であってよい。これらの基は、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてよく、ペルフルオロ化されている、例えばＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５であってよい。これらの基は、１、２、３、４または５つのフルオロ基によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、これらの基は、１つ、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つのフルオロ基によって置換されていてよい。アルコキシ基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピルによって置換されていてよい。故に、基全体は、ＯＣＨ２（シクロプロピル）であってよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｃ３〜６シクロアルキルであってよい。これらの実施形態において、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよい。特に、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピルであってよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ハロであってよい。これらの実施形態において、ハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）であってよい。これらの実施形態において、基は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択されてよい。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、シアノ、ＮＨ２、ＮＯ２であってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、シアノであってよい。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ＮＨ２であってよい。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ＮＯ２であってよい。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールであってよく、これらの基は、メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、フェニルであってよい。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｃ５〜６ヘテロアリール、例えば、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルであってよい。フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール基は、非置換であってよい。ある特定の実施形態において、フェニル基は、メチル、シアノまたはメトキシによって置換されていてよい。ある特定の実施形態において、Ｃ５〜６ヘテロアリール基は、１つまたは複数のメチル基によって置換されていてよく、そのため、基全体は、例えば、ジメチルピラゾリルまたはＮ−メチルピラゾリルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メトキシである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メトキシであり、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ３は、Ｈである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メトキシであり、Ｒ２は、メチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルであり、Ｒ１およびＲ３は、Ｈである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メトキシであり、Ｒ２は、メチルによって置換されていてもよい、Ｃ５〜６ヘテロアリールである。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、クロロであり、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルまたはブロモであり、Ｒ１およびＲ３は、Ｈである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｈである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｈである。
【０１９９】
Ａｒ
Ａｒは、非置換であっても置換されていてもよい、フェニル、ナフチルおよびＣ５〜１０ヘテロアリール基から選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、フェニルである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ナフチルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基である。Ｃ５〜１０ヘテロアリール基は、キノリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフランおよびベンゾトリアゾリルから選択されてよい。これらの実施形態のある特定のものにおいて、Ａｒは、キノリニルまたはベンゾチアゾリルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、基：
【０２０４】
【化２４】
2021529738.tif 000027
である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキルである。これらの実施形態において、Ｃ１〜４アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであってよい。これらの基は、非置換であってよい。これらの基は、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてよく、ペルフルオロ化されている、例えばＣＦ３、Ｃ２Ｆ５であってよい。アルキル基が置換される場合、置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）Ｃ１〜２アルコキシ、すなわち、メトキシ、エトキシ、または
（ｉｉｉ）ＮＨ２、または
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、例えばＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３
から選択されてよい。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。これらの実施形態において、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよい。特に、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、シクロヘキシルであってよい。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミドである。これらの実施形態のいくつかにおいて、置換基は、ヒドロキシであってよい。これらの実施形態の他のものにおいて、置換基は、シアノであってよい。これらの実施形態の他のものにおいて、置換基は、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）であってよく、故に、置換基は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であってよい。これらの実施形態の他のものにおいて、置換基は、ＮＨＣＯ２ＣＨ３等のアシルアミドであってよい。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、ハロである。これらの実施形態において、ハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシである。これらの実施形態において、Ｃ１〜３アルコキシ基は、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシであってよい。これらの基は、非置換であってよい。これらの基は、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてよく、ペルフルオロ化されている、例えばＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５であってよい。アルコキシ基は、ヒドロキシルによって置換されていてよく、そのため、基全体は、例えば、ＯＣ２Ｈ４ＯＨである。アルコキシ基は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって置換されていてよく、そのため、基全体は、例えば、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。アルコキシ基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピルによって置換されていてよく、そのため、基全体は、例えば、ＯＣＨ２（シクロプロピル）であってよい。アルコキシ基は、フェニルによって置換されていてよく、そのため、基全体は、例えば、ベンジルオキシである。アルコキシ基は、Ｃ５〜６ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラゾリルによって置換されていてよく、そのため、基全体は、例えば、ＯＣＨ２（Ｎ−メチルピラゾリル）またはＯＣＨ２（メトキシピリジル）である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシである。これらの実施形態のいくつかにおいて、置換基は、フェノキシであってよい。これらの実施形態の他のものにおいて、置換基は、ＯＣ６Ｈ４Ｆであってよい。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、置換基は、フェニルである。これらの実施形態の他のものにおいて、置換基は、オキサゾリルまたはＮ−ピラゾリル等のＣ５〜６ヘテロアリールであってよい。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３である。これらの実施形態のいくつかにおいて、置換基は、ＳＦ５である。これらの実施形態の他のものにおいて、置換基は、ＳＯ２Ｍｅである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）である。この置換基は、Ａｒがフェニルである場合に特に関連するものであり、該フェニルと部分不飽和縮合環を形成する。故に、Ａｒは、テトラリニル（すなわち、縮合シクロヘキサン）、インダニル（すなわち、縮合シクロペンタン）、クロマニル（すなわち、縮合テトラヒドロピラン）またはジヒドロベンゾフラニルであることができる。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための置換基は、Ｃ１〜４アルキルエステルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、置換基は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。これらの実施形態の他のものにおいて、置換基は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０２１５】
Ａｒのある特定の実施形態は、式（Ａｒ−１）：
【０２１６】
【化２５】
2021529738.tif 000028
［式中、Ｙは、ＮまたはＣ−ＲＡ４のいずれかであり、Ｚは、ＮまたはＣ−ＲＡ５のいずれかであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４（存在する場合）およびＲＡ５（存在する場合）は、ＨおよびＡｒのための任意選択の置換基から独立して選択される］
によって表されてよい。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、ＲＡ２は、エチルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、ＲＡ３は、シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、ＳＦ５およびＳＯ２ＣＨ３から選択される。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、５−エチル−２−メトキシフェニルである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、５−ＣＦ３−２−メトキシフェニルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、２，６−ジメトキシフェニルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、キノリニルである。これらの化合物は、ＨＢＯ１に対して選択的活性を示す場合がある。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メトキシであり、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３および置換されていてもよいフェニルから選択され、Ａｒは、２，６−ジメトキシベンゼンである。これらの化合物は、ＭＯＺおよびＭＯＲＦに対して特定の活性を示す場合がある。Ｒ２がＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される化合物は、ＭＯＺおよびＭＯＲＦに対して選択的活性を示す場合がある。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の化合物について、Ａｒは、４−アミノフェニルではない。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の化合物について、Ａｒは、２，４，６−トリメチルフェニルではない。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合の化合物について、Ａｒは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルではない。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の化合物について、Ａｒは、４−フルオロ−３−メチル−フェニルではない。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がメトキシである場合の化合物について、Ａｒは、非置換ナフチルではない。
【０２２９】
特に興味深い化合物は、例のものを含む。
【実施例】
【０２３０】
下記の例は、本発明を例証するためだけに提供されるものであり、本発明の範囲を本明細書において記述されている通りに限定することは意図されていない。
【０２３１】
頭字語
便宜上、多くの化学部分は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、Ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、Ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびアセチル（Ａｃ）を含むがこれらに限定されない周知の略語を使用して表される。
【０２３２】
便宜上、多くの化学化合物は、メタノール（ＭｅＯＨ）、重水素化メタノール（メタノール−ｄ４）エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮまたはＡＣＮ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、重水素化アセトン（アセトン−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、石油エーテル（Ｐｅｔ．エーテル）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を含むがこれらに限定されない周知の略語を使用して表される。
【０２３３】
加えて、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０２３４】
他の略語：保持時間（ｒｔまたはＲｔ）、分（ｍｉｎ）、時間（ｈ）、室温（ＲＴ）、濃（ｃｏｎｃ．）、雰囲気（ａｔｍ）、水溶液（ａｑ．）、飽和（ｓａｔ．）、ｅｑ．（当量）。
【０２３５】
一般的な実験詳細
別段の定めがない限り、下記の一般化が当てはまる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒウルトラシールドプラス（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒアバンセＩＩＩ（４００ＭＨｚ）で記録した。シグナルの多重度は、下記の略語：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｐ、五重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｂｒ、広域；ｍ、多重線によって指定される。観察されたすべてのカップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。交換可能なプロトンは、必ずしも観察されるとは限らない。
【０２３６】
ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ６１００シリーズシングル四重極（ＬＣＭＳ−Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０インフィニティシリーズＵＰＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ−Ｂ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００（ＬＣＭＳ−ＣおよびＬＣＭＳ−Ｄ）、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５アライアンス（ＬＣＭＳ−Ｅ）、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０シングル四重極（ＬＣＭＳ−Ｆ）または質量指向ＨＰＬＣ−ＭＳのいずれかを使用して生成した。塩素同位体は、３５Ｃｌとして報告され、臭素同位体は、７９Ｂｒもしくは８１Ｂｒのいずれかまたは７９Ｂｒ／８１Ｂｒの両方として報告される。
【０２３７】
ＬＣＭＳ方法Ａ（ＬＣＭＳ−Ａ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣ
ポンプ：１２００シリーズＧ１３１１Ａクォータナリポンプ
オートサンプラー：１２００シリーズＧ１３２９Ａサーモスタット付きオートサンプラー
検出器：１２００シリーズＧ１３１４Ｂ可変波長検出器
【０２３８】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ルナＣ８（２）  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍ  １００Å
カラム温度：３０℃
注入体積：５μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ  ０．１％ギ酸
勾配：１０分間かけて５〜１００％溶媒Ｂ
検出：２５４ｎｍまたは２１４ｎｍ
【０２３９】
ＭＳ条件：
イオン源：四重極
イオンモード：多重モード−ＥＳ
乾燥ガス温度：３００℃
気化器温度：２００℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：２０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：４０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
刻み幅：０．１秒
取得時間：１０分
【０２４０】
ＬＣＭＳ方法Ｂ（ＬＣＭＳ−Ｂ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０インフィニティシリーズＵＰＬＣ／ＭＳ
ポンプ：１２６０インフィニティＧ１３１２Ｂバイナリポンプ
オートサンプラー：１２６０インフィニティＧ１３６７Ｅ  １２６０  ＨｉＰ  ＡＬＳ
検出器：１２９０インフィニティＧ４２１２Ａ  １２９０  ＤＡＤ
【０２４１】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ポロシェル１２０  ＥＣ−Ｃ１８  ２．７μｍ  ５０×３．０ｍｍ
カラム温度：３５℃
注入体積：１μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ  ０．１％ギ酸
勾配：３．８分間かけて５〜１００％溶媒Ｂ
検出：２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニターした
【０２４２】
ＭＳ条件：
イオン源：四重極
イオンモード：ＡＰＩ−ＥＳ
乾燥ガス温度：３５０℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
刻み幅：０．１秒
取得時間：５分
【０２４３】
ＬＣＭＳ方法Ｃ（ＬＣＭＳ−Ｃ）：
ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００
（ポンプ種類：バイナリポンプ、検出器種類：ＤＡＤ）
ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１１０Ａ四重極
【０２４４】
ＬＣ条件：
カラム：クロスブリッジ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長の取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％  ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
【０２４５】
ＭＳ条件：
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ−）  ＭＳ範囲：５０〜９００ｍ／ｚ
フラグメンター：６０  乾燥ガス流：１０Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ  乾燥ガス温度：３５０℃
Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ
勾配表：
【０２４６】
【表２】
2021529738.tif 000029
【０２４７】
試料調製：
試料をメタノールに約０．１１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで、０．２２μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。（注入体積：１〜１０μＬ）
【０２４８】
ＬＣＭＳ方法Ｄ（ＬＣＭＳ−Ｄ）：
ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００
（ポンプ種類：バイナリポンプ、検出器種類：ＤＡＤ）
ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１１０Ａ四重極
【０２４９】
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣ：カラム：クロスブリッジ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長の取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％  ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
【０２５０】
ＭＳ条件：
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ−）  ＭＳ範囲：５０〜９００ｍ／ｚ
フラグメンター：６０  乾燥ガス流：１０Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ  乾燥ガス温度：３５０℃
Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ
【０２５１】
勾配表：
【０２５２】
【表３】
2021529738.tif 000030
【０２５３】
試料調製：
試料をメタノールに約０．１１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで、０．２２μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。（注入体積：１〜１０μＬ）
【０２５４】
ＬＣＭＳ方法Ｅ（ＬＣＭＳ−Ｅ）：
装置情報：
ＬＣモデル：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５アライアンス
（ポンプ種類：クォータナリポンプ、検出器：２９９６フォトダイオードアレイ検出器）
ＭＳモデル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
【０２５５】
ＬＣ条件：
ＬＣ：カラム：クロスブリッジ−Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長の取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％  ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
【０２５６】
ＭＳ条件：
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ−）  ＭＳ範囲：５０〜９００ｍ／ｚ
キャピラリー：３ｋＶ  コーン：３Ｖ  抽出器：３Ｖ
乾燥ガス流：６００Ｌ／時  コーン：５０Ｌ／時
脱溶媒和温度：３００℃
供給源温度：１００℃
【０２５７】
勾配表：
【０２５８】
【表４】
2021529738.tif 000031
【０２５９】
試料調製：
試料をメタノールに約０．１１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで、０．２２μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。（注入体積：１〜１０μＬ）
【０２６０】
ＬＣＭＳ方法Ｆ（ＬＣＭＳ−Ｆ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣ
ポンプ：１２００シリーズＧ１３１１Ａクォータナリポンプ
オートサンプラー：１２００シリーズＧ１３２９Ａサーモスタット付きオートサンプラー
検出器：１２００シリーズＧ１３１４Ｂ可変波長検出器
【０２６１】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ルナＣ８（２）  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍ  １００Å
カラム温度：３０℃
注入体積：１〜１０μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ  ０．１％ギ酸
勾配：１０分間かけて０〜９５％溶媒Ｂ
検出：２５４ｎｍまたは２１４ｎｍ
【０２６２】
ＭＳ条件：
イオン源：四重極
イオンモード：多重モード−ＥＳおよびＡＰＣＩ
乾燥ガス温度：２５０℃
気化器温度：２００℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：４０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：４０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
刻み幅：０．１秒
取得時間：１０分
【０２６３】
分取質量指向ＨＰＬＣ
機器：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００−質量検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５−ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯシステム流体オーガナイザー
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７試料マネージャー
【０２６４】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：クロスブリッジＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ
注入体積５００μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％ギ酸
勾配：１０分間かけて２５〜１００％  Ｂ
流速：１９ｍＬ／分
検出：１００〜６００ｎｍ
【０２６５】
ＭＳ条件：
イオン源：シングル四重極
イオンモード：ＥＳ正
供給源温度：１５０℃
脱溶媒和温度：３５０℃
検出：イオン計数
キャピラリー（ＫＶ）−３．００
コーン（Ｖ）：３０
抽出器（Ｖ）：３
ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１
走査範囲：１００〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．５秒
取得時間：１０分
ガス流量
脱溶媒和Ｌ／時−６５０
コーンＬ／時−１００
【０２６６】
分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）：
機器種類：Ｖａｒｉａｎ  ９４０−ＬＣシリーズ、
ポンプ種類：クォータナリポンプ、
検出器種類：ダイオードアレイ検出器
【０２６７】
ＨＰＬＣ条件：
０．０７％ＴＦＡを加えた水中ＭｅＯＨの勾配で、１５ｍＬ／分の流速にて溶離する、Ｗａｔｅｒｓサンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ  １９×１００ｍｍカラム。取得波長２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。
【０２６８】
分析的薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウム裏打ちプレート上で実施し、これを、ＵＶ光下での蛍光クエンチングまたは塩基性ＫＭｎＯ４浸漬もしくはニンヒドリン浸漬を使用して可視化した。
【０２６９】
分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣまたはｐｒｅｐ．ＴＬＣ）は、Ｔｋｌｓｔ（中国）、グランドグレード：（ＨＰＴＬＣ）：８±２μｍ＞８０％；（ＴＬＣ）：１０〜４０μｍ、種類：ＧＦ２５４を使用して実施した。化合物をＵＶ（２５４ｎｍ）によって可視化した。
【０２７０】
カラムクロマトグラフィーは、ＧｒａｃｅもしくはＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカートリッジのいずれかを使用する、Ｔｋｌｓｔ（中国）、グランドグレード、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いる、Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ精製システムを使用して実施した。
【０２７１】
マイクロ波照射は、ＣＥＭエクスプローラーＳＰマイクロ波反応器を使用して実現した。
【０２７２】
必要な場合、無水溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、従来の方法を使用して乾燥させた。
【０２７３】
別段の定めがない限り、酸性化は、ＨＣｌの濃または水溶液で為された。
【０２７４】
追加のカートリッジを次の通りに使用する：
相分離器：
製造業者：Ｂｉｏｔａｇｅ
製品：ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器（別段の定めがない限り３ｍＬ）
【０２７５】
Ｓｉ−アミンカートリッジ：
製造業者：Ｂｉｏｔａｇｅ
製品：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２、１ｇ／６ｍＬ
または
製造業者：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ
製品：Ｓｉ−アミン５００ｍｇまたは１ｇ
【０２７６】
中間体の合成
ｉ）６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４
【０２７７】
【化２６】
2021529738.tif 000032
ａ）メチル４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルベンゾエートＩ１
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（３．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（０．２ＭＰａ）下、１００℃で終夜加熱した。追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をＣＯ雰囲気（０．２ＭＰａ）下で終夜続けた。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、７４％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.48分; m/z 216.1 [M+Na]+.
【０２７８】
ｂ）２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルベンゾニトリルＩ２
Ｎ２下、室温の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルベンゾエートＩ１（２．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１２．４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２時間にわたって加熱還流した。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、７９％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.43分; m/z 166.1 [M+H]+, 188.1 [M+Na]+.
【０２７９】
ｃ）２−フルオロ−４−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾニトリルＩ３
０℃のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルベンゾニトリルＩ２（８００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ分散、３７９ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（６６０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.44分; m/z 180.1 [M+H]+, 202.1.1 [M+Na]+.
【０２８０】
ｄ）６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４
０℃の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（７９２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−４−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾニトリルＩ３（６３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、７７％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.75分; m/z 193.1 [M+H]+.
【０２８１】
ｉｉ）４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９
【０２８２】
【化２７】
2021529738.tif 000033
ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（６．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノレート（１．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３００／１から２００／１）によって精製して、表題化合物（４．３ｇ、６８％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.53分; m/z 251.8/253.8 [M+Na]+.
【０２８３】
ｂ）メチル４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシベンゾエートＩ６
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５（４．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７６８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．７ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（０．２ＭＰａ）下、１００℃で終夜加熱した。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１から５０／１）によって精製して、表題化合物（２．９ｇ、７４％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.41分; m/z 210.0 [M+H]+, 232.0 [M+Na]+.
【０２８４】
ｃ）２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシベンゾニトリルＩ７
Ｎ２下、室温の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１３．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシベンゾエートＩ６（２．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を１時間にわたって加熱還流した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、１００％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.31分; m/z 182.1 [M+H]+, 204.1 [M+Na]+.
【０２８５】
ｄ）２−フルオロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンゾニトリルＩ８
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシベンゾニトリルＩ７（２．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．６ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ分散、１．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、７６％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.22分; m/z 218.0 [M+Na]+.
【０２８６】
ｅ）４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９
室温の無水ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンゾニトリルＩ８（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１から１０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.91
(s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 3H, 水ピークにより不明確). LCMS-D: Rt 1.33分; m/z 209.0 [M+H]+.
【０２８７】
ｉｉｉ）４−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１０
【０２８８】
【化２８】
2021529738.tif 000034
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ／３２ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトヒドロキサム酸（２．７８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．２３ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１９時間にわたって加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１から１／１）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.82分; m/z 180.1 [M+H]+.
【０２８９】
ｉｖ）４−メトキシ−６−（１−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１５
【０２９０】
【化２９】
2021529738.tif 000035
ａ）４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ１１
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．１５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、４８時間にわたって加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、８４％）を薄黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.41分; m/z 222.0 [M+H]+.
【０２９１】
ｂ）４−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ１２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ１１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７１０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.42分; m/z 194.0 [M+H]+.
【０２９２】
ｃ）２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシベンゾニトリルＩ１３
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ１２（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６７５ｍｇ、９５％）を無色油として得た。LCMS-C: Rt 0.98分; m/z 196.0 [M+H]+.
【０２９３】
ｄ）２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１−メトキシエチル）ベンゾニトリルＩ１４
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシベンゾニトリルＩ１３（６７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ分散、２７４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、９０％）を薄黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.95分; m/z 210.0 [M+H]+.
【０２９４】
ｅ）４−メトキシ−６−（１−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１５
０℃の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（６９８ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１−メトキシエチル）ベンゾニトリルＩ１４（６５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００／１から２００／１）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.92 (s, 2H),
4.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS-C: Rt 0.73分;
m/z 223.0 [M+H]+.
【０２９５】
ｖ）４−メトキシ−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１７
【０２９６】
【化３０】
2021529738.tif 000036
ａ）３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルＩ１６
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５（６．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（６．３６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．９９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５０／１）によって精製して、表題化合物（５．４５ｇ、９３％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.48分; m/z 228.0 [M+H]+.
【０２９７】
ｂ）４−メトキシ−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１７
０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（８．１５ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルＩ１６（５．４５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間にわたって加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から８／１から６／１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、３８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H),
7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.00
(s, 3H). LCMS-C: Rt 2.15分; m/z 241.0 [M+H]+
【０２９８】
ｖｉ）３−（３−アミノ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）フェノールＩ１９
【０２９９】
【化３１】
2021529738.tif 000037
ａ）３−フルオロ−３’−ヒドロキシ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルＩ１８
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５（６５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８９９ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（６８７ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.07分; m/z 244.0 [M+H]+.
【０３００】
ｂ）３−（３−アミノ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）フェノールＩ１９
０℃の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（６３６ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５２ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、３−フルオロ−３’−ヒドロキシ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルＩ１８（６８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間にわたって加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２８２ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.3分; m/z 257.0 [M+H]+.
【０３０１】
ｖｉｉ）６−（エトキシメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２１
【０３０２】
【化３２】
2021529738.tif 000038
ａ）４−（エトキシメチル）−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ２０
０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシベンゾニトリルＩ７（１．１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（５．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ分散、５０８ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、７９％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.15分; m/z 210.0 [M+H]+.
【０３０３】
ｂ）６−（エトキシメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２１
室温の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１．１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、４−（エトキシメチル）−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ２０（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１から１０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、６１％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.91 (s, 2H),
4.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS-C: Rt 0.82分;
m/z 223.0 [M+H]+.
【０３０４】
ｖｉｉｉ）６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２２
【０３０５】
【化３３】
2021529738.tif 000039
室温の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（２９６ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2
Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). LCMS-C: Rt 1.4分; m/z 244.0 [M+H]+.
【０３０６】
ｉｘ）７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２６
【０３０７】
【化３４】
2021529738.tif 000040
ａ）２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ２３
ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１０５℃で３時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（３．９ｇ、１００％超）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３０８】
ｂ）２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルＩ２４
Ｎ２下、ＡｃＯＨ（１９ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ２３（１．９ｇ、７．６ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、１．９ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび過剰なＮａ２ＳＯ３水溶液の混合物に注ぎ入れた。次いで、層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、６２％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。LCMS-D: Rt 0.93分; m/z 138.1 [M+H]+.
【０３０９】
ｃ）３−エトキシ−２−フルオロベンゾニトリルＩ２５
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルＩ２４（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.31分; m/z 166.1 [M+H]+.
【０３１０】
ｄ）７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２６
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間にわたって加熱した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−エトキシ−２−フルオロベンゾニトリルＩ２５（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３０℃で終夜加熱した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.68分; m/z 179.1 [M+H]+.
【０３１１】
ｘ）７−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２８
【０３１２】
【化３５】
2021529738.tif 000041
ａ）３−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロベンゾニトリルＩ２７
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルＩ２４（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（８８０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、３０％）を赤色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.54分; m/z 192.1 [M+H]+.
【０３１３】
ｂ）７−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２８
７−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２６、ステップｄについて記述された手順に従って、３−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロベンゾニトリルＩ２７から調製した。LCMS-D: Rt 2.23分; m/z 205.1 [M+H]+.
【０３１４】
ｘｉ）６−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３２
【０３１５】
【化３６】
2021529738.tif 000042
ａ）２−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリルＩ２９
Ｎ２下、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２０ｇ、１４５．９ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（７３３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２４．５ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から１００／２）によって精製して、表題化合物（２７ｇ、８３％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３１６】
ｂ）６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３０
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１３．７ｇ、１８２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．４ｇ、１８２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリルＩ２９（１３．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（１２．１ｇ、８５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.31分; m/z 235.1 [M+H]+.
【０３１７】
ｃ）３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オールＩ３１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３０（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、９４％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３１８】
ｄ）６−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３２
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オールＩ３１（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（４３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.37分; m/z 179.0 [M+H]+.
【０３１９】
ｘｉｉ）６−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３３
【０３２０】
【化３７】
2021529738.tif 000043
６−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３２、ステップｄについて記述された手順に従って、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オールＩ３１から調製した（３９５ｍｇ、９７％）。LCMS-D: Rt 2.27分; m/z 205.1 [M+H]+.
【０３２１】
ｘｉｉｉ）６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３６
【０３２２】
【化３８】
2021529738.tif 000044
ａ）４−アジド−２−フルオロベンゾニトリルＩ３４
水（４ｍＬ）、ＡＣＮ（３２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で終夜撹拌した。次いで、ＮａＮＯ２（２．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、撹拌を室温で２時間にわたって続けた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＮ３（１．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、撹拌を室温で２時間にわたって続けた。水（５０ｍＬ）を添加し、有機溶媒のほとんどを減圧下で除去した。次いで、残りの水性混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から２０／１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、６２％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３２３】
ｂ）２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルＩ３５
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、４−アジド−２−フルオロベンゾニトリルＩ３４（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４５４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７０４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で２４時間にわたって加熱した。追加のエチニルトリメチルシラン（４５４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃でさらに２４時間にわたって加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１０／１）によって精製して、２−フルオロ−４−（５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ）を得、これをＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下、４５℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３４％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３２４】
ｃ）６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３６
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２３９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルＩ３５（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（×５）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.47分; m/z 202.1 [M+H]+.
【０３２５】
ｘｉｖ）６−（ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３９
【０３２６】
【化３９】
2021529738.tif 000045
ａ）２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ３７
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１０５℃で３時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から５０／１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、８９％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３２７】
ｂ）２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ３８
Ｎ２下、水（４０ｍＬ）、トルエン（４０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ３７（４６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（７３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で４時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２／１）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.38分; m/z 200.1 [M+H]+.
【０３２８】
ｃ）６−（ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ３９
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３０６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間にわたって加熱した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ３８（２７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、加熱を３０℃で終夜続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.38分; m/z 213.1 [M+H]+, 235.1 [M+Na]+.
【０３２９】
ｘｖ）５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４０
【０３３０】
【化４０】
2021529738.tif 000046
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（８００ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２３．７ｇ、０．３１５ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３５．４ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２１．０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、水（４００ｍＬ×４）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（１９ｇ、８６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.13分; m/z 212.9/214.9 [M+H]+.
【０３３１】
ｘｖｉ）４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４１
【０３３２】
【化４１】
2021529738.tif 000047
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（２２０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１１．２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１６．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を２５℃で終夜続けた。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７．０ｇ、６６％）を薄赤色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.05分; m/z 212.9/214.9 [M+H]+.
【０３３３】
ｘｖｉｉ）４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４２
【０３３４】
【化４２】
2021529738.tif 000048
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（８０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間にわたって加熱した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、加熱を３０℃で終夜続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から１／１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、６４％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.19分; m/z 203.0 [M+H]+.
【０３３５】
ｘｖｉｉｉ）５−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４４
【０３３６】
【化４３】
2021529738.tif 000049
ａ）３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルＩ４３
Ｎ２下、０℃のトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１から１００／１）によって精製して、表題化合物（７０５ｍｇ、４７％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３３７】
ｂ）５−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４４
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（５．１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルＩ４３（５．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２／１）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ、５２％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３３８】
ｘｉｘ）５−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４８
【０３３９】
【化４４】
2021529738.tif 000050
ａ）３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシ安息香酸Ｉ４５
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２３．４ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下添加し、撹拌を９０分間にわたって続けた。−７８℃で撹拌しながら、ＣＯ２を混合物に通して２０分間にわたって発泡させ、次いで、室温に加温させ、１５分間にわたって撹拌した。反応混合物をＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から３０／１）によって精製して、表題化合物（８．０ｇ、６６％）を無色油として得た。LCMS-D: Rt 2.12分; m/z 248.9/250.9 [M+H]+.
【０３４０】
ｂ）３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンズアミドＩ４６
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシ安息香酸Ｉ４５（８．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）の混合物を、８５℃で３時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）に０℃で滴下添加した。混合物を室温に加温させ、２０分間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から１／１）によって精製して、表題化合物（６．８ｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS-E: Rt 2.24分; m/z 247.8/249.8 [M+H]+
【０３４１】
ｃ）３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルＩ４７
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンズアミドＩ４６（６．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃で終夜加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、相を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ、５５％）を無色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３４２】
ｄ）５−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４８
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３．４ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で９０分間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルＩ４７（３．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、８６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.24分; m/z 243.0/244.9 [M+H]+.
【０３４３】
ｘｘ）４−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５１
【０３４４】
【化４５】
2021529738.tif 000051
ａ）２−（ブロモメチル）−６−クロロベンゾニトリルＩ４９
ＣＣｌ４（６０ｍＬ）中の、２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（６６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８５℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５０／１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、３７％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３４５】
ｂ）２−クロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリルＩ５０
ナトリウム金属（１１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。次いで、２−（ブロモメチル）−６−クロロベンゾニトリルＩ４９（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７７％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.70 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.35
(s, 3H).
【０３４６】
ｃ）４−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５１
Ｎ２下、−７８℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（４２２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６３０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−クロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリルＩ５０（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、８５℃で終夜加熱した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡ＝５／１から３／１）によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、３１％）を薄黄色油として得た。LCMS-D: Rt 1.57分; m/z 179.1 [M+H]+.
【０３４７】
ｘｘｉ）４−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５３
【０３４８】
【化４６】
2021529738.tif 000052
ａ）２−エトキシ−６−フルオロベンゾニトリルＩ５２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．０４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（２．３８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×５）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、６７％）を白色固体として得た。LCMS-E: Rt 5.24分; m/z 166.1 [M+H]+ .
【０３４９】
ｂ）４−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５３
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２．１８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．２６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−エトキシ−６−フルオロベンゾニトリルＩ５２（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。LCMS-E: Rt 5.05分; m/z 179.0 [M+H]+.
【０３５０】
ｘｘｉｉ）５−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５４
【０３５１】
【化４７】
2021529738.tif 000053
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（３５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１．４９ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．２３ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間にわたって加熱した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３０℃で終夜加熱した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３５２】
ｘｘｉｉｉ）５−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５７
【０３５３】
【化４８】
2021529738.tif 000054
ａ）２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルＩ５５
２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル（１．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン・ＨＣｌ（１７ｇ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で５時間にわたって加熱し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）および水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた水性抽出物をＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に調整し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３５４】
ｂ）５−エトキシ−２−フルオロベンゾニトリルＩ５６
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルＩ５５（４３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ブロモエタン（５１２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１から２０／１）によって精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.44分; m/z 166.0 [M+H]+ 188.0 [M+Na]+.
【０３５５】
ｃ）５−エトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５７
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（３５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（６４５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９７８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間にわたって加熱した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−エトキシ−２−フルオロベンゾニトリルＩ５６（４８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３０℃で終夜加熱した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、７７％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.02分; m/z 179.1 [M+H]+.
【０３５６】
ｘｘｉｖ）６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５９
【０３５７】
【化４９】
2021529738.tif 000055
ａ）２−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルＩ５８
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％分散、２．６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（６．７４ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で１時間にわたって続けた。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．０ｇ、９２％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.58分; m/z 232.1 [M+H]+.
【０３５８】
ｂ）６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ５９
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（９７２ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．４５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間にわたって加熱した。次いで、２−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルＩ５８（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５時間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.22分; m/z 229.1 [M+H]+.
【０３５９】
ｘｘｖ）５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６０
【０３６０】
【化５０】
2021529738.tif 000056
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（８．３３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１２．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１から５０／１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、５５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.75分, m/z 149.0 [M+H]+.
【０３６１】
ｘｘｖｉ）６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６２
【０３６２】
【化５１】
2021529738.tif 000057
ａ）２−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンゾニトリルＩ６１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＩ（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％懸濁液、７９０ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１０分間にわたって撹拌し、次いで、２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、７８％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.01分; m/z 166.0 [M+H]+ 187.9 [M+Na]+.
【０３６３】
ｂ）６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６２
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンゾニトリルＩ６１（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、６２％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.95分, m/z 179.0 [M+H]+.
【０３６４】
ｘｘｖｉｉ）５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６３
【０３６５】
【化５２】
2021529738.tif 000058
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．２８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、７５％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.43分; m/z 219.0 [M+H]+.
【０３６６】
ｘｘｖｉｉｉ）５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６５
【０３６７】
【化５３】
2021529738.tif 000059
ａ）２−フルオロ−５−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリルＩ６４
Ｎ２下、−７０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオキサゾール（９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．１ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。固体ＺｎＣｌ２（３８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させた。４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０／１）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.51分; m/z 203.0 [M+H]+.
【０３６８】
ｂ）５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６５
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１８９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３７７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−５−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリルＩ６４（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.10分; m/z 216.0 [M+H]+.
【０３６９】
ｘｘｉｘ）７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６６
【０３７０】
【化５４】
2021529738.tif 000060
０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３．７５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を室温で終夜続けた。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ×４）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、６３％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.09分, m/z 213.0/215.0 [M+H]+.
【０３７１】
ｘｘｘ）７−（ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６８
【０３７２】
【化５５】
2021529738.tif 000061
ａ）２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ６７
水（６０ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ２３（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８５℃で４時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、３８％）を薄黄色固体として得た。LCMS-E: Rt 4.82分; m/z 199.9 [M+H]+.
【０３７３】
ｂ）７−（ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６８
Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２４３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３６３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ６７（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.80分, m/z 213.1 [M+H]+.
【０３７４】
ｘｘｘｉ）６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７０
【０３７５】
【化５６】
2021529738.tif 000062
ａ）２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルＩ６９
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（１７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中、１００℃で１時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水（×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.20分, m/z 188.1 [M+H]+.
【０３７６】
ｂ）６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７０
０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間にわたって加熱した。次いで、２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルＩ６９（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水（×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２／１）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ、５７％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３７７】
ｘｘｘｉｉ）６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７２
【０３７８】
【化５７】
2021529738.tif 000063
ａ）２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルＩ７１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５５３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％分散、１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（６２２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水（×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.28 (m, 3H), 8.19 - 8.14 (m 2H).
【０３７９】
ｂ）６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７２
０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２２１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間にわたって加熱した。次いで、２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルＩ７１（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水（×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２／１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.93分, m/z 202.1 [M+H]+.
【０３８０】
ｘｘｘｉｉｉ）６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７４
【０３８１】
【化５８】
2021529738.tif 000064
ａ）２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ７３
Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、トルエン（４０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ３７（４９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（９４８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（２．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８５℃で４時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.32分, m/z 199.1 [M+H]+.
【０３８２】
ｂ）６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７４
０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２１６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３２３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ７３（１９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水（５０ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０から１００／１）によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.83分, m/z 212.1 [M+H]+.
【０３８３】
ｘｘｘｉｖ）６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７５
【０３８４】
【化５９】
2021529738.tif 000065
０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１３．７ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２０．５ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１２．２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を、水（×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３０／１）によって精製して、表題化合物（８．１ｇ、６３％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.34分; m/z 213.0 /215.0 [M+H]+.
【０３８５】
ｘｘｘｖ）４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７７
【０３８６】
【化６０】
2021529738.tif 000066
ａ）２−フルオロ−６−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ７６
ＤＭＦ（１０．６ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５（２４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルボロン酸（１９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、２０ｍＬの密封管中、１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応を同じ規模でさらに３回繰り返し、４つの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、合わせ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.13分; m/z 229.0 [M+H]+.
【０３８７】
ｂ）４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７７
０℃の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１７８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ７６（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１から１００／１から６０／１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 0.52分; m/z 242.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.14 -
8.09 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44
- 7.38 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
【０３８８】
ｘｘｘｖｉ）４−メトキシ−７−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ８０
【０３８９】
【化６１】
2021529738.tif 000067
ａ）３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ７８
ＣＣｌ４（４．０ｍＬ）中のＢｒ２（５０７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＣｌ４（４．０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で３０分間かけて添加し、次いで、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離し、有機層を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.12分; m/z 229.9 [M+H]+.
【０３９０】
ｂ）２−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルＩ７９
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ７８（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６３６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（５３８ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.43分; m/z 228.0 [M+H]+.
【０３９１】
ｃ）４−メトキシ−７−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ８０
室温の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（５３３ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７９７ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルＩ７９（５３８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（４１３ｍｇ、７２％）を橙色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.33分; m/z 209.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.67 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
【０３９２】
ｘｘｘｖｉｉ）４−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ８２
【０３９３】
【化６２】
2021529738.tif 000068
ａ）２−フルオロ−６−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリルＩ８１
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ７８（７２０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９９５ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（４８５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.26分; m/z 232.0 [M+H]+.
【０３９４】
ｂ）４−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ８２
室温の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（４７４ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−６−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリルＩ８１（４８５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 0.46分; m/z 245.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),
7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.91 (s, 3H),
3.90 (s, 3H).
【０３９５】
ｘｘｘｖｉｉｉ）５−クロロ−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ８３
【０３９６】
【化６３】
2021529738.tif 000069
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７／１から５／１）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.21分; m/z 242.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.32 (s, 1H), 6.19 (s, 2H),
4.55 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
【０３９７】
ｘｘｘｉｘ）４−メトキシ−６−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ８６
【０３９８】
【化６４】
2021529738.tif 000070
ａ）２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールＩ８４
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のオキサゾール（５００ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．９ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、トリブチルクロロスタンナン（１．９６ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン（５０ｍＬ）に溶かした。得られた沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、７７％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 1.59 - 1.49
(m, 6H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 1.16 - 1.10 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
【０３９９】
ｂ）２−フルオロ−６−メトキシ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリルＩ８５
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ５（３０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールＩ８４（１．４３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.86分; m/z 218.9 [M+H]+.
【０４００】
ｃ）４−メトキシ−６−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ８６
０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３８２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリルＩ８５（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 0.57分; m/z 232.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
【０４０１】
ｘｌ）６−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９０
【０４０２】
【化６５】
2021529738.tif 000071
ａ）４−シアノ−３−フルオロベンゾイルクロリドＩ８７
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−シアノ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）および塩化オキサリル（１．８６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０４０３】
ｂ）４−シアノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３−フルオロベンズアミドＩ８８
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−シアノ−３−フルオロベンゾイルクロリドＩ８７（１．１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（９５５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間にわたって撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、７８％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.55分, m/z 274.9 [M+Na]+.
【０４０４】
ｃ）３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミドＩ８９
０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（４４８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８８９ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、４−シアノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３−フルオロベンズアミドＩ８８（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.59分, m/z 287.9 [M+Na]+.
【０４０５】
ｄ）６−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９０
メタンスルホン酸（１０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミドＩ８９（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｏ５（１９３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間にわたって加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＫＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２８％）を固体として得た。LCMS-D: Rt 1.57分, m/z 201.9 [M+H]+.
【０４０６】
ｘｌｉ）５−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−スルホニルクロリドＩ９４
【０４０７】
【化６６】
2021529738.tif 000072
ａ）５−エチル−２−メトキシピリジンＩ９１
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０．２ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２４．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、ヨードエタン（１２．７ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温し、３０分間にわたって撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、３８％）を無色油として得た。LCMS-D: Rt 1.80分; m/z 138.1 [M+H]+.
【０４０８】
ｂ）５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンＩ９２
濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシピリジンＩ９１（１．６ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５６％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４０９】
ｃ）５−エチル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンＩ９３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンＩ９２（８００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５６％）を無色油として得た。LCMS-D: Rt 0.68分; m/z 138.1 [M+H]+.
【０４１０】
ｄ）５−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−スルホニルクロリドＩ９４
クロロスルホン酸（６ｍＬ）および５−エチル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンＩ９３（０．６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１５０℃で３時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却させ、氷（１００ｇ）上に注いだ。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を氷冷水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から２０／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.47
(s, 3H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS-D: Rt 1.58分; m/z 236.0 [M+H]+.
【０４１１】
ｘｌｉｉ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドＩ９５
【０４１２】
【化６７】
2021529738.tif 000073
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（６ｍＬ）に−５℃でゆっくりと添加し、混合物を−５℃で３０分間にわたって撹拌した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ、４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H),
4.91 (m, 2H), 3.35 (m, 2H). LCMS-D: Rt 2.74分; m/z 318.8/320.8 [M+Na]+.
【０４１３】
ｘｌｉｉｉ）４，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドＩ９８
【０４１４】
【化６８】
2021529738.tif 000074
ａ）５，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＩ９６
３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン酸（５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２４ｍＬ）の混合物を、９０℃で１０分間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却させ、水に注ぎ入れた。混合物を１０Ｍ  ＫＯＨ水溶液でｐＨ９に調整し、ＥｔＯＡｃ（×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、７６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.76分; m/z 193.1 [M+H]+.
【０４１５】
ｂ）４，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンＩ９７
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の５，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＩ９６（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７．３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で１１時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ、７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
2.13 - 2.02 (m, 2H).
【０４１６】
ｃ）４，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドＩ９８
−７０℃のｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）中の４，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンＩ９７（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．７２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．５ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃に加温させ、２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を−６５℃に再冷却し、ＳＯ２ガスで２０分間にわたって発泡させ、次いで、１０℃にゆっくりと加温させた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。固体をｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（０．８３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、Ｎ２下、０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H),
2.96 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 2H).
【０４１７】
ｘｌｉｖ）２−メトキシ−５−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１００
【０４１８】
【化６９】
2021529738.tif 000075
ａ）２−メトキシ−５−フェノキシベンゼンスルホン酸Ｉ９９
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−メトキシ−４−フェノキシベンゼン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（０．３５ｍＬ）の溶液を滴下添加し、混合物を０℃で１５分間にわたって撹拌した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）ですすぎ、乾燥させて、表題化合物（５６０ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS-D: Rt 0.62分; m/z 281.0 [M+H]+.
【０４１９】
ｂ）２−メトキシ−５−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１００
ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の２−メトキシ−５−フェノキシベンゼンスルホン酸Ｉ９９（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１時間にわたって加熱した。次いで、混合物を氷冷水（２０ｍＬ）にゆっくりと添加し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５１ｍｇ、１８％）を黄色油として得た。LCMS-D: Rt 2.72分; m/z 295.0 [M-Cl+OCH3]+, 317.0 [M-Cl+OCH3+Na]+.
【０４２０】
ｘｌｖ）２，６−ジメトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドＩ１０２
【０４２１】
【化７０】
2021529738.tif 000076
ａ）２，４−ジメトキシ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンＩ１０１
０℃の水（１６．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、（２，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａ（１８．０ｇ、１１５．４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７４８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２８１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２，４，６−コリジン（３．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１．３ｇ、２０６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＯＨ（３．６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、２７％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 2H),
3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
【０４２２】
ｂ）２，６−ジメトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドＩ１０２
Ｎ２下、−７８℃のｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンＩ１０１（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．９３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＳＯ２ガスを混合物に通して−７８℃で２０分間にわたって発泡させ、次いで、０℃に加温させ、１時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄した。濾過ケーキをｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾過ケーキをエーテルに溶解し、水で洗浄した。水性相をエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、６８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H),
4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 3H).
【０４２３】
ｘｌｖｉ）３−エチル−２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１０６
【０４２４】
【化７１】
2021529738.tif 000077
ａ）２，４−ジメトキシ−１−ビニルベンゼンＩ１０３
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（４．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７５３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、８６％）を黄色油として得た。LCMS-D: Rt 2.28分; m/z 165.0 [M+H]+.
【０４２５】
ｂ）エチル−２，４−ジメトキシベンゼンＩ１０４
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−１−ビニルベンゼンＩ１０３（２．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をセライトに通す濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、８３％）を黄色油として得た。LCMS-D: Rt 2.39分; m/z 167.1 [M+H]+.
【０４２６】
ｃ）３−エチル−２，６−ジメトキシベンゼンスルホン酸Ｉ１０５
２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１について記述された手順に従って、エチル−２，４−ジメトキシベンゼンＩ１０４から調製した。取得された生成物は、ほとんど３−エチル−２，６−ジメトキシベンゼンスルホン酸であることが分かった。LCMS-D: Rt 2.36分; m/z 247.0 [M+H]+.
【０４２７】
ｄ）３−エチル−２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１０６
３−エチル−２，６−ジメトキシベンゼンスルホン酸Ｉ１０５（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（６ｍＬ）の混合物を、９５℃で３時間にわたって加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（３２２ｍｇ、１００％）を褐色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４２８】
ｘｌｖｉｉ）７−メトキシキノリン−８−スルホニルクロリドＩ１０７
【０４２９】
【化７２】
2021529738.tif 000078
クロロスルホン酸（１．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、７−メトキシキノリン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加し、混合物を１００℃で１時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、氷上に注ぎ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.27分; m/z 239.9 [M-Cl+H2O]+
【０４３０】
ｘｌｖｉｉｉ）６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドＩ１０８
【０４３１】
【化７３】
2021529738.tif 000079
Ｎ２下、−５℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（３．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（６．５ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−５℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ、６０％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H),
4.02 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.10
(m, 2H).
【０４３２】
ｘｌｉｘ）３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリドＩ１０９
【０４３３】
【化７４】
2021529738.tif 000080
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドＩ１０８について記述された手順に従って、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびクロロスルホン酸から調製し、精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０４３４】
ｌ）４−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１０
【０４３５】
【化７５】
2021529738.tif 000081
１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（１５．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（１６ｍＬ）に−５℃でゆっくりと添加し、混合物を−５℃で５分間にわたって撹拌した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、１７％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４３６】
ｌｉ）２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１
【０４３７】
【化７６】
2021529738.tif 000082
Ｎ２下、０℃のｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）中の１，３−ジメトキシベンゼン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（４．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、内部反応温度を５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１６．０ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し、ＳＯ２ガスで２０分間にわたって発泡させた。次いで、混合物を１０℃にゆっくりと加温させ、得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。固体をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、内部温度を３℃未満に保ちながら、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄した。次いで、固体をジエチルエーテルおよび水の間に分配し、層を分離し、水性層をジエチルエーテルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 3.97 (s, 6H).
【０４３８】
ｌｉｉ）５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１２
【０４３９】
【化７７】
2021529738.tif 000083
１−エチル−４−メトキシベンゼン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（２０ｍＬ）に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３０／１）によって精製して、表題化合物（４．６ｇ、５３％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.70分; m/z 256.9 [M+Na]+.
【０４４０】
ｌｉｉｉ）２，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリドＩ１１４
【０４４１】
【化７８】
2021529738.tif 000084
ａ）２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ１１３
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の、１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．３ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、９０℃で１６時間にわたって加熱した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、５７％）を黄色油として得た。LCMS-D: Rt 2.46分; m/z 215.0 [M+H]+.
【０４４２】
ｂ）２，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリドＩ１１４
Ｎ２下、０℃のｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ１１３（１．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（６０１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、内部反応温度を５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、−７０℃に冷却し、ＳＯ２ガスで２０分間にわたって発泡させた。次いで、混合物を１０℃にゆっくりと加温させ、得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。固体をｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、内部温度を３℃未満に保ちながら、ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（６３４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄した。次いで、固体をジエチルエーテルおよび水の間に分配し、層を分離し、水性層をジエチルエーテルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５９０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 2H),
6.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
【０４４３】
ｌｉｖ）３，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリドＩ１１６
【０４４４】
【化７９】
2021529738.tif 000085
ａ）３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ１１５
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５００／１から２００／１から１００／１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、１００％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.47分; m/z 215.0 [M+H]+.
【０４４５】
ｂ）３，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリドＩ１１６
２，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリドＩ１１４について記述された手順に従って、３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ１１５から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H),
6.81 (s, 2H), 4.04 (s, 6H).
【０４４６】
ｌｖ）４−メトキシ−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１１８
【０４４７】
【化８０】
2021529738.tif 000086
ａ）２−フルオロ−６−メトキシ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ベンゾニトリルＩ１１７
Ｎ２下、０℃の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシベンゾニトリルＩ７（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ分散、３３１ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、続いて、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシベンゾニトリルＩ７（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して反応を２回繰り返し、３つのバッチを合わせ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１から２／１）によって精製して、表題化合物（５７７ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.43分; m/z 263.9 [M+H]+.
【０４４８】
ｂ）４−メトキシ−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１１８
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（８６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ベンゾニトリルＩ１１７（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２−フルオロ−６−メトキシ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ベンゾニトリルＩ１１７（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用して反応を適宜スケールアップし、２つのバッチを合わせ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から５／１）によって精製して、表題生成物（３５０ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.08分; m/z 277.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H),
5.94 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.13 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
【０４４９】
ｌｖｉ）６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１２１
【０４５０】
【化８１】
2021529738.tif 000087
ａ）４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリルＩ１１９
−２０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（２２．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（３．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いて、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（１０．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、９７％）を無色油として得た。LCMS-C: Rt 2.11分; m/z 205.9 [M+H]+.
【０４５１】
ｂ）４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルＩ１２０
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリルＩ１１９（２．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．３２ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を４０℃で終夜加温した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（６６３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.11分; m/z 217.9 [M+H]+.
【０４５２】
ｃ）６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１２１
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（６８０ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．０３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、５−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−２−イソシアノ−３−メトキシベンゼンＩ１２０（６６３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から８／１）によって精製して、表題化合物（１８６ｍｇ、２６％）を薄橙色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.14分; m/z 231.0 [M+H]+.
【０４５３】
ｌｖｉｉｉ）５−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１２４
【０４５４】
【化８２】
2021529738.tif 000088
ａ）２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ１２２
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９１８ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、３時間にわたって加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５６ｇ、８８％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-C: Rt 2.75分; m/z 262.0 [M+H]+.
【０４５５】
ｂ）２−フルオロ−５−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ１２３
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＩ１２２（１．３２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１．６９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間にわたって加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１から３／１）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、８８％）を赤色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.09分; m/z 213.0 [M+H]+.
【０４５６】
ｃ）５−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１２４
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（２５５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３８１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、２−フルオロ−５−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ１２３（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１から３／１）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 0.50分; m/z 226.0 [M+H]+.
【０４５７】
ｌｉｘ）７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１２９
【０４５８】
【化８３】
2021529738.tif 000089
ａ）３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸Ｉ１２５
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（５．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２５．６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。過剰な固体ＣＯ２（ドライアイス）を添加し、撹拌を−７８℃で３時間にわたって続けた。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２．３ｇ、１００％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-C: Rt 2.03分; m/z 232.8 [M+H]+.
【０４５９】
ｂ）３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾイルクロリドＩ１２６
Ｎ２下、室温のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸Ｉ１２５（１２．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）の溶液に、塩化オキサリル（１３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４．０ｇ、１００％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４６０】
ｃ）３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアミドＩ１２７
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾイルクロリドＩ１２６（１４．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０％水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に滴下添加し、混合物を２時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２．０ｇ、９７％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-C: Rt 1.01分; m/z 231.9 [M+H]+.
【０４６１】
ｄ）３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリルＩ１２８
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアミドＩ１２７（１０．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ×５）、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．０ｇ、５４％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-C: Rt 2.50分; m/z 213.9 [M+H]+.
【０４６２】
ｅ）７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１２９
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（５．２７ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（７．８８ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリルＩ１２８（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（６００ｍＬ×４）、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、５２％）を黄色固体として得た。LCMS-C: Rt 0.50分; m/z 226.9 [M+H]+.
【０４６３】
実施例の合成
（実施例１〜４５）
（表Ａ）：
【０４６４】
【化８４】
2021529738.tif 000090
方法ＡＡ
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４４５μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（０．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。揮発物をおよそ１ｍＬに低減させた後、ＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。混合物を相分離器に通過させ、次いで、有機画分を１ｇのＳｉ−アミンカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、生成物をＨＣｌ溶液（２Ｍ、１：１  メタノール：１，４−ジオキサン  ６ｍＬ）で溶離した。次いで、ＨＣｌ洗液を真空で蒸発させて、所望生成物を産出した。
【０４６５】
方法ＡＢ
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４４５μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（０．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。揮発物をおよそ１ｍＬに低減させた後、ＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。混合物を相分離器に通過させ、次いで、有機画分を１ｇのＳｉ−アミンカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、生成物をＨＣｌ溶液（２Ｍ、１：１  メタノール：１，４−ジオキサン  ６ｍＬ）で溶離した。次いで、ＨＣｌ洗液を真空で蒸発させて、粗生成物を産出し、これをシリカゲルに装填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、ＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物を産出した。
【０４６６】
方法ＡＣ
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４４５μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（０．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。揮発物をおよそ１ｍＬに低減させた後、ＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。混合物を相分離器に通過させ、次いで、有機画分を１ｇのＳｉ−アミンカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、生成物をメタノール性ＨＣｌ溶液（約１．２５Ｍ、１０ｍＬ）で溶離した。次いで、ＨＣｌ洗液を真空で蒸発させて、所望生成物を産出した。
【０４６７】
方法ＡＤ
ピリジン（１．５ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびスルホニルクロリド（２当量、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、反応混合物をシリカゲルに装填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、所望生成物を産出した。
【０４６８】
方法ＡＥ
ピリジン（１．５ｍＬ）中のスルホニルクロリド（２当量、１．１９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、混合物をシリカゲルに装填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、所望生成物を産出した。
【０４６９】
方法ＡＦ
ピリジン（１ｍＬ）中のスルホニルクロリド（２当量、１．１９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中、８０℃で１時間にわたって照射した。冷却時に、混合物をシリカゲルに装填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、所望生成物を産出した。
【０４７０】
【表５−１】
2021529738.tif 000091
【０４７１】
【表５−２】
2021529738.tif 000092
【０４７２】
【表５−３】
2021529738.tif 000093
【０４７３】
【表５−４】
2021529738.tif 000094
【０４７４】
【表５−５】
2021529738.tif 000095
【０４７５】
【表５−６】
2021529738.tif 000096
【０４７６】
【表５−７】
2021529738.tif 000097
【０４７７】
（実施例４６〜７１）
（表Ｄ）：
【０４７８】
【化８５】
2021529738.tif 000098
方法ＢＡ
ピリジン（１ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンおよびスルホニルクロリドの混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過またはＤＣＭ抽出（２×１ｍＬ）によって収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油ベンジン４０〜６０℃勾配）または分取質量指向ＨＰＬＣを使用して精製して、所望生成物を得た。使用した反応成分および量ならびに精製条件については表Ｂを参照されたい。
【０４７９】
方法ＢＢ
ピリジン（０．５ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンおよびスルホニルクロリドの混合物を、室温で６４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、粗材料の一部（５０ｍｇ以下）を分取質量指向ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た。使用した反応成分および量については、表Ｂを参照されたい。
【０４８０】
方法ＢＣ
ピリジン（０．５ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンおよびスルホニルクロリドの混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、粗材料の一部（５０ｍｇ以下）を質量指向分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た。使用した反応成分および量については、表Ｂを参照されたい。
【０４８１】
【表６−１】
2021529738.tif 000099
【０４８２】
【表６−２】
2021529738.tif 000100
【０４８３】
【表６−３】
2021529738.tif 000101
【０４８４】
方法ＣＡ
ピリジン（１ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンおよびスルホニルクロリドの混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌し、このときに第２の分量のベンゼンスルホニルクロリドを添加し、さらに６４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、分取質量指向ＨＰＬＣ（最大５０ｍｇの粗材料）によってまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油ベンジン４０〜６０℃）によってのいずれかで精製して、所望生成物を得た。使用した反応成分および量ならびに精製条件については、表Ｃを参照されたい。
【０４８５】
【表７】
2021529738.tif 000102
【０４８６】
【表８−１】
2021529738.tif 000103
【０４８７】
【表８−２】
2021529738.tif 000104
【０４８８】
【表８−３】
2021529738.tif 000105
【０４８９】
【表８−４】
2021529738.tif 000106
【０４９０】
【表８−５】
2021529738.tif 000107
【０４９１】
【表８−６】
2021529738.tif 000108
【０４９２】
【表８−７】
2021529738.tif 000109
【０４９３】
【表８−８】
2021529738.tif 000110
【０４９４】
（実施例７２〜８８）
（表Ｅ）：
【０４９５】
【化８６】
2021529738.tif 000111
方法ＥＡ
ＮａＨ（鉱油中６０％、４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（１当量、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって撹拌した。揮発物をおよそ１ｍＬに低減させた後、ＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。混合物を相分離器に通過させ、次いで、有機画分を１ｇのＳｉ−アミンカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、生成物をＨＣｌ溶液（メタノール中１．２５Ｍ、６ｍＬ）で溶離した。ＨＣｌ洗液を真空で蒸発させて、所望生成物を産出した。
【０４９６】
方法ＥＢ
ＮａＨ（鉱油中６０％、６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（１当量、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって撹拌した。結果として生じた混合物をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％石油ベンジン４０〜６０℃、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜６０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物を産出した。
【０４９７】
方法ＥＣ
ＮａＨ（鉱油中６０％、２２ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（１当量、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって撹拌した。結果として生じた混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間にわたって撹拌し、次いで、シリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％石油ベンジン４０〜６０℃、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜６０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物を産出した。
【０４９８】
方法ＥＤ
ＮａＨ（鉱油中６０％、５または１０当量）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（１当量、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって撹拌した。結果として生じた混合物をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％石油ベンジン４０〜６０℃、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜６０％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物を産出した。
【０４９９】
方法ＥＦ
ＮａＨ（鉱油中６０％、１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（１当量、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって撹拌した。結果として生じた混合物をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％石油ベンジン４０〜６０℃、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜６０％  ＭｅＯＨ）によって精製し、単離された固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で超音波処理し、濾過によって収集して、所望生成物を産出した。
【０５００】
方法ＥＧ
ＮａＨ（鉱油中６０％、１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。スルホニルクロリド（１当量、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。揮発物をおよそ１ｍＬに低減させた後、ＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を慎重に添加し、１０分間にわたって撹拌した。混合物を相分離器に通過させ、次いで、有機画分を１ｇのＳｉ−アミンカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、生成物をＨＣｌ溶液（２Ｍ、１：１  メタノール：１，４−ジオキサン、６ｍＬ）で溶離した。次いで、ＨＣｌ洗液を真空で蒸発させて、所望生成物を産出した。
【０５０１】
方法ＥＨ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．１１７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間にわたって撹拌した後、−７８℃に冷却した。この冷却された混合物に、スルホニルクロリド（１．５当量、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜４０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、固体を得、これを、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁し、５分間にわたって超音波処理した。固体を濾過によって収集し、風乾させて、所望生成物を得た。
【０５０２】
方法ＥＩ
ピリジン（１ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．０３５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびスルホニルクロリド（１．０５当量、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。ＤＣＭ（２×１ｍＬ）による抽出およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を使用する精製により、所望生成物を得た。
【０５０３】
方法ＥＪ
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５当量）を添加した。１０分間の撹拌後、スルホニルクロリド（１．５当量）を添加し、反応物を１７時間にわたって大気に開放して撹拌させておいた。ＴＨＦを真空で除去し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、１０分間にわたって撹拌した。層の分離後、有機画分を１ｇのＳｉ−アミンカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で揮散させた。次いで、ＨＣｌ洗液を真空で蒸発させて、所望生成物を産出した。
【０５０４】
【表９−１】
2021529738.tif 000112
【０５０５】
【表９−２】
2021529738.tif 000113
【０５０６】
【表９−３】
2021529738.tif 000114
【０５０７】
【表９−４】
2021529738.tif 000115
【０５０８】
【表９−５】
2021529738.tif 000116
【０５０９】
（実施例８９〜１４７）
（表Ｆ）
方法ＦＡ
【０５１０】
【化８７】
2021529738.tif 000117
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３当量）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のスルホニルクロリド（１．５当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。上記条件の変動は、表Ｆにおいて注記されている。
【０５１１】
方法ＦＢ
【０５１２】
【化８８】
2021529738.tif 000118
Ｎ２下、ピリジン（５ｍＬ）中のアミン（０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、スルホニルクロリド（２．０当量）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン、無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。上記条件の変動は、表Ｆにおいて注記されている。
【０５１３】
方法ＦＣ
【０５１４】
【化８９】
2021529738.tif 000119
Ｎ２下、−２０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５当量）を滴下添加し、混合物を−２０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のスルホニルクロリド（１．５当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５１５】
方法ＦＤ
【０５１６】
【化９０】
2021529738.tif 000120
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、表Ｆで指定されている当量）を滴下添加し、混合物を−７８℃または０℃で３０分から１時間（表Ｆで指定されている）にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のスルホニルクロリド（表Ｆで指定されている当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０５１７】
【表１０−１】
2021529738.tif 000121
【０５１８】
【表１０−２】
2021529738.tif 000122
【０５１９】
【表１０−３】
2021529738.tif 000123
【０５２０】
【表１０−４】
2021529738.tif 000124
【０５２１】
【表１０−５】
2021529738.tif 000125
【０５２２】
【表１０−６】
2021529738.tif 000126
【０５２３】
【表１０−７】
2021529738.tif 000127
【０５２４】
【表１０−８】
2021529738.tif 000128
【０５２５】
【表１０−９】
2021529738.tif 000129
【０５２６】
【表１０−１０】
2021529738.tif 000130
【０５２７】
【表１０−１１】
2021529738.tif 000131
【０５２８】
【表１０−１２】
2021529738.tif 000132
【０５２９】
【表１０−１３】
2021529738.tif 000133
【０５３０】
【表１０−１４】
2021529738.tif 000134
【０５３１】
【表１０−１５】
2021529738.tif 000135
【０５３２】
【表１０−１６】
2021529738.tif 000136
【０５３３】
【表１０−１７】
2021529738.tif 000137
【０５３４】
【表１０−１８】
2021529738.tif 000138
【０５３５】
【表１０−１９】
2021529738.tif 000139
【０５３６】
【表１０−２０】
2021529738.tif 000140
【０５３７】
【表１０−２１】
2021529738.tif 000141
【０５３８】
【表１０−２２】
2021529738.tif 000142
【０５３９】
【表１０−２３】
2021529738.tif 000143
【０５４０】
【表１０−２４】
2021529738.tif 000144
【０５４１】
【表１０−２５】
2021529738.tif 000145
【０５４２】
【表１０−２６】
2021529738.tif 000146
【０５４３】
【表１０−２７】
2021529738.tif 000147
【０５４４】
【表１０−２８】
2021529738.tif 000148
【０５４５】
【表１０−２９】
2021529738.tif 000149
【０５４６】
【表１０−３０】
2021529738.tif 000150
【０５４７】
【表１０−３１】
2021529738.tif 000151
【０５４８】
（実施例１４８）
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１４８
【０５４９】
【化９１】
2021529738.tif 000152
ピリジン（１ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。結果として生じた混合物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４５％  ＥｔＯＡｃ、次いで、４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３５％  ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、２つのバッチ（７８ｍｇおよび５ｍｇ）の表題化合物（総質量８３ｍｇ、３３％収率）を白色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),
7.70 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.37 -
7.29 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.25, 8.81 Hz, 1H), 3.98
(s, 3H), 3.81 (s, 3H). LCMS-B: rt 3.20分, m/z = 356.8 [M+Na]+, 334.8 [M+H]+.
【０５５０】
（実施例１４９）
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１４９
【０５５１】
【化９２】
2021529738.tif 000153
ピリジン（１ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドＩ１１１（０．０８８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって、次いで、１２０℃で２時間にわたって照射した。反応混合物をシリカに装填し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．９ｍｇ、３．１％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (dt, J = 1.04, 8.15 Hz,
1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.60 (d, J
= 8.52 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H). LCMS-B: rt 3.13分, m/z = 334.8 [M+H]+.
【０５５２】
（実施例１５０）
Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５０
【０５５３】
【化９３】
2021529738.tif 000154
ａ）５−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ１
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７９３ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（５３１ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に１時間にわたって加熱した。冷却時に、反応混合物をＮａＣｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発物を真空で除去した。残留物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（５０７ｍｇ、４７％）として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.94 (dd, J = 2.1, 0.6, 1H), 7.59 - 7.48
(m, 1H), 6.51 (s, 1H).
【０５５４】
ｂ）Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５０
ピリジン（１．５ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および５−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ１（１０８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。ＫＯＨの１０Ｍ水溶液（１ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（５３ｍｇ、２３％）として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (t, J = 1.4, 1H), 7.71 (d, J = 2.3,
1H), 7.68 (d, J = 1.4, 2H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 7.10 (d, J = 8.6, 1H),
3.72 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6, 2H), 1.16 (t, J = 7.6, 3H). LCMS-A: rt 6.637分; m/z 367.0 [M+H]+.
【０５５５】
（実施例１５１）
Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１５１
【０５５６】
【化９４】
2021529738.tif 000155
ａ）Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドＡ２
ピリジン（１．５ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（２当量、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、反応混合物をシリカゲルに装填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (d, J = 8.6, 1H), 7.90 - 7.77 (m,
6H), 7.71 - 7.64 (m, 7H), 7.57 (d, J = 7.7, 1H).
【０５５７】
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１５１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドＡ２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたガム状物を最小量のアセトンに溶解した後、石油ベンジン４０〜６０℃（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、風乾させて、表題化合物を黄褐色固体（１０ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H),
7.26 (dd, J=8.3, 0.8, 1H), 7.10 (dd, J=7.5, 0.8, 1H). LCMS-A: rt 6.334分, m/z 307.0 [M-H]-.
【０５５８】
（実施例１５２）
５−エチル−Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５２
【０５５９】
【化９５】
2021529738.tif 000156
ａ）７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ３
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８７ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（５９４ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に１時間にわたって加熱した。冷却時に、反応混合物をＮａＣｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発物を真空で除去した。得られたガム状物をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（３０３ｍｇ、２７％）として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.33 (dd, J=7.6, 1.3, 1H), 7.30 - 7.26
(m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.45 (s, 2H). LCMS-B: rt 3.371分, m/z 153.2 [M+H]+.
【０５６０】
ｂ）５−エチル−Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５２
ピリジン（２ｍＬ）中の７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ３（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−エチルスルホニルクロリドＩ１１２（１５４ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、反応混合物をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１２７ｍｇ、５５％）として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (dd, J=8.1, 0.8, 1H), 7.73 (d,
J=2.3, 1H), 7.57 (dd, J=11.9, 8.0, 1H), 7.48 (dd, J=8.5, 2.3, 1H), 7.38 (td,
J=8.0, 4.1, 1H), 7.10 (d, J=8.6, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.63 (q, J=7.6, 2H), 1.16
(t, J=7.6, 3H). LCMS-A: rt 6.429分, m/z 351.1 [M+H]+.
【０５６１】
（実施例１５３）
Ｎ−（４−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５３
【０５６２】
【化９６】
2021529738.tif 000157
ａ）４−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ４
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２８ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（４８７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に１時間にわたって加熱した。冷却時に、反応混合物をＮａＣｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発物を真空で除去した。結果として生じた固体をアセトン（１０ｍＬ）中で超音波処理した後、石油ベンジン４０〜６０℃（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって収集し、風乾させて、生成物を白色固体（５２４ｍｇ、４９％）として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.51 (d, J=8.5, 1H), 7.38 (d, J=8.5,
1H), 6.15 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). LCMS-B: rt 3.562分, m/z 183.1 [M+H]+.
【０５６３】
ｂ）Ｎ−（４−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５３
ピリジン（２ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ４（１００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−エチルスルホニルクロリドＩ１１２（１２９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、反応混合物を水に添加し、沈殿物を濾過によって除去し、濾液をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（３３ｍｇ、１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.48 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.48
(dd, J=8.5, 2.3, 1H), 7.15 (d, J=8.5, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.60 (q, J=7.5, 2H),
2.42 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.6, 3H). LCMS-A: rt 6.665分, m/z 381.1 [M+H]+.
【０５６４】
（実施例１５４）
Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５４
【０５６５】
【化９７】
2021529738.tif 000158
ピリジン（２．０ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１２（０．４１４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．２２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、３０℃で４０時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、ＨＣｌ水溶液（５％）で２時間にわたって超音波処理し、得られた沈殿物を収集した。沈殿物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／石油ベンジン４０〜６０℃）を使用して精製して、表題化合物を、２つの画分（ＡおよびＢ）として、合わせて０．０６０ｇの収量、１２％収率で得た。
画分Ａ：収量０．０３８ｇ。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)
δ 8.88 (br s, 1H), 7.75 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H),
7.49 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LCMS-B: rt 3.766分; m/z
367.1/369.1 [M+H]+.
画分Ｂ：収量０．０２１ｇ。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)
δ 8.88 (br s, 1H), 7.75 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (dd, J =
8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),
2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-B: rt 3.755分; m/z 367.1/369.1 [M+H]+
【０５６６】
（実施例１５５）
Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５５
【０５６７】
【化９８】
2021529738.tif 000159
ピリジン（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．０３４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０９２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、分取質量指向ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.94 - 7.91 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.60 -
7.57 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.42 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.25 -
7.22 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 3.94 - 3.94 (s, 3H).  HPLC-MS: rt 6.02分; m/z 339.16/341.18 [M+H]+.
【０５６８】
（実施例１５６）
Ｎ−（４−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５６
【０５６９】
【化９９】
2021529738.tif 000160
ピリジン（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）中の４−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．０３２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１０９ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、分取質量指向ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.73 - 9.45 (br s, 1H), 7.92 - 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.70
- 7.61 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 3.95 - 3.91 (s, 3H). HPLC-MS: rt 5.72分; m/z 323.16 [M+H]+.
【０５７０】
（実施例１５７）
Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５７
【０５７１】
【化１００】
2021529738.tif 000161
ピリジン（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ７５（０．０３９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１０１ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、分取質量指向ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.06 - 8.02 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (dd, J = 7.9,
1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.83 (dd, J = 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (ddd, J = 8.4,
7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (dd, J =
8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (s, 3H). HPLC-MS: rt 6.32分; m/z 383.1/385.2 [M+H]+.
【０５７２】
（実施例１５８）
Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１５８
【０５７３】
【化１０１】
2021529738.tif 000162
６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．０３３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０９５ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）中、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、最低３０分間にわたって超音波処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、質量指向分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.12 - 8.07 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (dd, J = 7.9,
1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (dd, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (ddd, J = 8.4,
7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H),
7.10 - 7.05 (m, 1H), 3.88 - 3.86 (s, 3H). HPLC-MS: rt 6.26分; m/z 339.16/341.18 [M+H]+.
【０５７４】
（実施例１５９）
Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド１５９
【０５７５】
【化１０２】
2021529738.tif 000163
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した後、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８−イソキノリンスルホニルクロリド（０．０６８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温に加温させた。３時間にわたって撹拌した後、ＴＬＣは、出発材料の存在のみを指し示した。混合物を−７８℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．０５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に戻し、終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨを約３に調整した。水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。固体残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ、１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜４０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体（０．０２６ｇ、２４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H),
8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 -
7.82 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J =
7.5 Hz, 1H). LCMS-A: rt 5.43分;
m/z 360.1 [M+H]+.
【０５７６】
（実施例１６０）
Ｎ−（７−ヨード−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１６０
【０５７７】
【化１０３】
2021529738.tif 000164
ａ）７−ヨード−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ５
４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９の一部（０．１２１ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．１３１ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了時に、反応混合物を５０℃で２時間にわたって加熱した。この期間の終わりに、反応混合物を氷上に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３×８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３５％  ＥｔＯＡｃ、次いで、１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、表題化合物（０．０３８ｇ、２０％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (s, 2H),
3.96 (s, 3H), 3.50 (s, 3H). LCMS-A: rt 3.26分, m/z 334.7 [M+H]+.
【０５７８】
ｂ）Ｎ−（７−ヨード−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１６０
ピリジン（０．５ｍＬ）中の７−ヨード−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ５（０．０２４ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１（０．０２３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。反応混合物を室温に冷却し、シリカカートリッジに湿式装填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０３２ｇ、５３％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H),
6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.51 (s, 3H).
LCMS-A: rt 5.86分, m/z 534.6
[M+H]+.
【０５７９】
（実施例１６１）
Ｎ−（７−クロロ−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１６１
【０５８０】
【化１０４】
2021529738.tif 000165
ａ）７−クロロ−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ６
４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９（０．１５０ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ−クロロコハク酸イミド（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了時に、反応混合物を５０℃で２時間にわたって加熱した。この期間の終わりに、反応混合物を氷上に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３×８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０２４０ｇ、１４％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (s, 1H), 4.63 (d, J = 0.6 Hz, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
【０５８１】
ｂ）Ｎ−（７−クロロ−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド１６１
ピリジン（０．５ｍＬ）中の７−クロロ−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ６（０．０２４ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１（０．０２３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。反応混合物を室温に冷却し、シリカカートリッジに湿式装填した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．００９４ｇ、２１％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H),
6.85 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H),
3.88 (s, 6H), 3.49 (s, 3H). LCMS-F: rt 6.39分, m/z 442.8 [M+H]+.
【０５８２】
（実施例１６２）
５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）キノリン−８−スルホンアミド１６２
【０５８３】
【化１０５】
2021529738.tif 000166
ピリジン（０．５００ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９（０．０５００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および５−メトキシキノリン−８−スルホニルクロリド（０．０６１９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加した。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジによって層を分離した。収集された有機層を真空で乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０１１０ｇ、１１％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.64 -
8.53 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87
(d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H),
3.36 (s, 3H). LCMS-B: rt 3.49分,
m/z = 429.8 [M+H]+.
【０５８４】
（実施例１６３）
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１６３
【０５８５】
【化１０６】
2021529738.tif 000167
ピリジン（０．５００ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９（０．０４４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１（０．０５００ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１２０℃で２時間にわたって、次いで、１２０℃で１時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８５％  ＥｔＯＡｃ、次いで、１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜７５％  ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.33 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 6.99 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 8.3,
1.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (s, 3H). 
LCMS-A: rt 3.54分, m/z 394.8
[M+H]+
【０５８６】
（実施例１６４）
６−メトキシ−Ｎ−（６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド１６４
【０５８７】
【化１０７】
2021529738.tif 000168
ピリジン（０．５００ｍＬ）中の６−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０５４０ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１２０℃で２時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＤＣＭに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した（×２）。有機層を真空で乾燥させ、次いで、シリカゲルに湿式装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１５．６ｍｇ、１７％収率）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 0.71, 2.62 Hz, 1H), 7.99 -
7.89 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 0.71, 8.94 Hz, 1H),
4.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LCMS-F: rt 6.39分, m/z 348.1 [M+H]+.
【０５８８】
（実施例１６５）
Ｎ−（６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド１６５
【０５８９】
【化１０８】
2021529738.tif 000169
ピリジン（０．５００ｍＬ）中のピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０４６２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１２０℃で２時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、次いで、シリカゲルに湿式装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０２２０ｇ、２５％収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18 (d, J =
8.09 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.50 (s,
3H), 2.40 (s, 3H). LCMS-F: rt 6.12分 m/z 334.1 [M+H]+, 332.0 [M-H]-.
【０５９０】
（実施例１６６）
２，４−ジメトキシ−Ｎ−（６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１６６
【０５９１】
【化１０９】
2021529738.tif 000170
ピリジン（０．５００ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０５２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および６−（メトキシメチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ４（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。得られた混合物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０４１３ｇ、４８％収率）を白色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J =
8.33 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.48 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.36 Hz,
1H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
LCMS-A: rt 5.78分, m/z = 392.8
[M+H]+, 414.7 [M+Na]+.
【０５９２】
（実施例１６７）
Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１６７
【０５９３】
【化１１０】
2021529738.tif 000171
ａ）メチル３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレートＡ９
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエタンヒドロキサム酸（０．６２９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．９４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間にわたって撹拌した。メチル４−シアノ−３−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．５５ｇ、５１％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.02 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =
1.24, 8.29 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.77, 8.25 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS: rt
2.97分, m/z 193.0 [M+H]+.
【０５９４】
ｂ）メチル３−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレートＡ１０
ピリジン（４ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレートＡ９（０．５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１３０℃で３時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を真空で乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３５％  ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、２つのバッチの表題化合物（０．３６９ｇ、不純および０．０３１０ｇ、２．８％収率、純度９５％超）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 1.25,
8.47 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 6.58 (dq, J = 2.29, 4.60 Hz, 2H), 3.95 (s,
3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). LCMS: rt 3.26分, m/z 392.8 [M+H]+, 415.8 [M+Na]+.
【０５９５】
ｃ）Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１６７
窒素下、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム粉末（０．０７５８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル３−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレートＡ１０（不純、０．３９２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を、窒素下、湿式ＴＨＦ、続いて、１ｍＬの水の滴下添加によってクエンチした。ガスの発生が止まった後、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加し、水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１９１ｇ、１００％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 0.78, 8.30 Hz, 1H), 7.77 (s,
1H), 7.69 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.03 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.34,
8.29 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.30, 8.79 Hz, 1H), 4.84
(s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). LCMS-B: rt 3.02分, m/z 364.8 [M+H]+, 386.8 [M+Na]+.
【０５９６】
（実施例１６８）
３−（（５−メトキシキノリン）−８−スルホンアミド）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミド１６８
【０５９７】
【化１１１】
2021529738.tif 000172
ａ）メチル３−アミノ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレートＡ１１
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエタンヒドロキサム酸（０．１２６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間にわたって撹拌した。メチル４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃でさらに２時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１１ｇ、４８％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.64 (t, J = 0.79 Hz, 1H),
3.92 (s, 3H), 2.62 (d, J = 0.85 Hz, 3H). LCMS: rt 3.02分, m/z 207.0 [M+H]+.
【０５９８】
ｂ）メチル３−（（５−メトキシキノリン）−８−スルホンアミド）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート塩酸塩Ａ１２
ピリジン（３ｍＬ）中の５−メトキシキノリン−８−スルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレートＡ１１（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。反応物を、マイクロ波中、１１０℃でさらに１．５時間にわたって照射した。結果として生じた混合物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を固相抽出（１ｇのＳｉ−アミン、３空隙容積のＭｅＯＨ、続いて、４空隙容積のメタノール性ＨＣｌ）によってさらに精製した。酸性溶離物を収集し、真空で乾燥させて、表題化合物（１７．７ｍｇ、７．９％収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 - 9.33 (m, 2H), 8.77 (d, J = 8.66 Hz,
1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.73
Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LCMS: rt 3.35分, m/z 427.8 [M+H]+.
【０５９９】
ｃ）３−（（５−メトキシキノリン）−８−スルホンアミド）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミド１６８
窒素下、磁気撹拌子を備えた１５ｍＬの厚肉圧力管に、メチル３−（（５−メトキシキノリン）−８−スルホンアミド）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート塩酸塩Ａ１２（１５．０ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）、アンモニア溶液（メタノール中２．０Ｍ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および二塩化カルシウム（３．５９ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応ベッセルを密閉し、８０℃で３日間にわたって加熱した。溶媒を気流下で除去し、アンモニア溶液（メタノール中７．０Ｍ、０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および二塩化カルシウム（３．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密閉し、８０℃で２４時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．００１８０ｇ、１３％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.01 (dd, J = 1.78, 4.24 Hz, 1H), 8.65
(dd, J = 1.78, 8.52 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 12.46 Hz,
2H), 7.57 (dd, J = 4.28, 8.54 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H),
2.57 (s, 3H). LCMS-B: rt 3.15分,
m/z 413.8 [M+H]+.
【０６００】
（実施例１６９）
Ｎ−（６−シアノ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１６９
【０６０１】
【化１１２】
2021529738.tif 000173
ａ）３−アミノ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリルＡ１３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエタンヒドロキサム酸（０．１７６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．２６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間にわたって撹拌した。２−フルオロ−５−メチル−テレフタロニトリル（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１６ｇ、５９％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.47 (t, J = 0.86 Hz, 1H),
2.65 (d, J = 0.86 Hz, 3H). LCMS-B: rt 2.90分, m/z 174.0 [M+H]+.
【０６０２】
ｂ）Ｎ−（６−シアノ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１６９
ピリジン（２．５ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリルＡ１３（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１３０℃で２時間にわたって照射した。反応物を室温で５０分間にわたって静置させ、次いで、マイクロ波中、１３０℃でさらに２時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機層を真空で乾燥させ、残留物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体を得た。固体を温ＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解し、固相抽出（１ｇのＳｉ−アミン、３空隙容積のＭｅＯＨ、続いて、３空隙容積の約１．２５Ｍメタノール性アンモニア）によって精製した。酸性溶離物を真空で乾燥させて、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶かし、ＭｅＯＨを真空で除去した（繰り返し×３）。残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中４５％  ＥｔＯＡｃ）によって再度精製して、２つのバッチの表題化合物（２２および７８ｍｇ、総質量１００ｍｇ、２９％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H),
7.66 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 2.24, 8.85
Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).  LCMS-B: rt 3.30分, m/z = 373.8 [M+H]+, 371.9 [M-H]-.
【０６０３】
（実施例１７０）
２，４−ジメトキシ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７０
【０６０４】
【化１１３】
2021529738.tif 000174
ピリジン（１ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０７９９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ６０（０．０５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。結果として生じた混合物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、４２％収率）を白色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.81 Hz,
1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.29, 8.82
Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). LCMS-A: rt 5.66分, m/z 348.8 [M+H]+, 347.1 [M-H]-.
【０６０５】
（実施例１７１）
Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１７１
【０６０６】
【化１１４】
2021529738.tif 000175
ａ）６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ１４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエタンヒドロキサム酸（０．２６３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３９３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間にわたって撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを室温でさらに２時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．３０ｇ、５６％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.35 (br s,
2H), 2.49 (s, 3H). LCMS-B: rt 3.18分, m/z 229.8 [M+H]+.
【０６０７】
ｂ）Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１７１
ピリジン（１ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０５２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＡ１４（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって、次いで、１３０℃で２時間にわたって、２回照射した。結果として生じた混合物をシリカゲルに装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H),
6.50 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.26, 8.82 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.81
(s, 3H), 2.51 (d, J = 0.87 Hz, 4H). LCMS-A: rt 6.08分, m/z 426.9 [M+H]+.
【０６０８】
（実施例１７２）
Ｎ−（６−（エトキシメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１７２
【０６０９】
【化１１５】
2021529738.tif 000176
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−（エトキシメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ２１（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、純度９６％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、表題化合物（６０ｍｇ、純度１００％、１３％収率）を得た。LCMS-C: Rt 2.08分; m/z 423.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.53 (s, 1H), 7.51 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78-6.76 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77
(s, 6H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０６１０】
（実施例１７３）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７３
【０６１１】
【化１１６】
2021529738.tif 000177
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４３．２ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１（５．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１５０ｍＬのＴＨＦ中の４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ９（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を使用して反応を繰り返し、２つのバッチを合わせ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１から２／１）によって精製して、表題化合物（４．１ｇ、４２％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 1.96分; m/z 409.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.58 (s, 1H), 7.52 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.51 (s,
2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.33 (s, 3H).
【０６１２】
（実施例１７４）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７４
【０６１３】
【化１１７】
2021529738.tif 000178
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１７（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３１．０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１１１（３．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を０℃に加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００／１）によって精製し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１）によってさらに精製して、表題化合物（１．５ｇ、３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
7.50 - 7.44 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.79
(s, 6H); LCMS-C: Rt 2.46分; m/z 441.0 [M+H]+.
【０６１４】
（実施例１７５）
３−クロロ−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７５
【０６１５】
【化１１８】
2021529738.tif 000179
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７３（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間にわたって加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２０／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.21分; m/z 441.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H),
6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.76 (s,
3H), 3.41 (s, 3H).
【０６１６】
（実施例１７６）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７６
【０６１７】
【化１１９】
2021529738.tif 000180
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.36分, m/z 471.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.60 (s, 1H), 7.51 (t, J =
8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05
(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81
(s, 6H), 3.79 (s, 3H).
【０６１８】
（実施例１７７）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７７
【０６１９】
【化１２０】
2021529738.tif 000181
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却させ、ｐＨ４〜５に調整し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.35分; m/z 471.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.63 (s, 1H), 7.51 (t, J =
8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.29
(m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (s,
3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
【０６２０】
（実施例１７８）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７８
【０６２１】
【化１２１】
2021529738.tif 000182
トルエン（５ｍＬ）、イソプロパノール（２ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、Ｎ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、１００℃で２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.06分; m/z 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.8 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m,
1H), 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 5H), 7.13 -
7.08 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０６２２】
（実施例１７９）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１７９
【０６２３】
【化１２２】
2021529738.tif 000183
水（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３８（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（３９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８５℃で４時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.10分; m/z 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m,
1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m,
4H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (t, J =
7.6 Hz, 3H).
【０６２４】
（実施例１８０）
Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド１８０
【０６２５】
【化１２３】
2021529738.tif 000184
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド１２７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｈ２雰囲気下、４０℃で２時間にわたって、次いで、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ  ２７％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.32分; m/z 351.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.9 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m,
2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H),
3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
【０６２６】
（実施例１８１）
Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド１８１
【０６２７】
【化１２４】
2021529738.tif 000185
ａ）Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミドＡ１５
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド１２７（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、水（４５ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ  ７０％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.40分; m/z 377.0 [M+H]+.
【０６２８】
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミド１８１
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホンアミドＡ１５（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.59分; m/z 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.8 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m,
1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.46
(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13
(t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６２９】
（実施例１８２）
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１８２
【０６３０】
【化１２５】
2021529738.tif 000186
ａ）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシ−４−ビニルベンゼンスルホンアミドＡ１６
トルエン（１６ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびイソプロパノール（８ｍＬ）中の、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１４１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７６％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.47分; m/z 331.0 [M+H]+, 353.0 [M+Na]+.
【０６３１】
ｂ）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１８２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシ−４−ビニルベンゼンスルホンアミドＡ１６（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２５％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.55分; m/z 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (s, 1H), 8.07 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m,
1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz,
2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６３２】
（実施例１８３）
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド１８３
【０６３３】
【化１２６】
2021529738.tif 000187
トルエン（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）およびイソプロパノール（２．５ｍＬ）中の、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１４１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、４６％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.79分; m/z 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.9 (s, 1H), 8.10 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m,
2H), 7.54 - 7.35 (m, 6H), 3.89 (s, 3H).
【０６３４】
（実施例１８４）
３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキサミド１８４
【０６３５】
【化１２７】
2021529738.tif 000188
ａ）Ｎ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ１７
Ｎ２下、０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の、Ｎ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３７（２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、３２％）を薄青色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.35分; m/z 583.1/585.1 [M+Na]+.
【０６３６】
ｂ）メチル３−（Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキシレートＡ１８
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（４５ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ１７（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６７５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ＣＯ雰囲気下、８０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.10分; m/z 541.2 [M+H]+.
【０６３７】
ｃ）３−（Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキサミドＡ１９
メチル３−（Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキシレートＡ１８（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＥｔＯＨ中３３％溶液、４ｍＬ）の混合物を、密封管中、１００℃で３０分間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２０ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-D: Rt 2.86分; m/z 540.2 [M+H]+.
【０６３８】
ｄ）３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキサミド１８４
３−（Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキサミドＡ１９（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.35分; m/z 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.9 (s, 1H), 8.31 - 8.11 (m,
2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m,
1H), 3.73 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.62 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J =
7.9 Hz, 3H).
【０６３９】
（実施例１８５）
３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキサミド１８５
【０６４０】
【化１２８】
2021529738.tif 000189
ａ）メチル３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキシレートＡ２０
メチル３−（Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキシレートＡ１８（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.63分; m/z 391.1 [M+H]+, 413.1 [M+Na]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.72 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s,
3H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６４１】
ｂ）３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボン酸Ａ２１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキシレートＡ２０（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ｐＨ２〜３に調整した。得られた沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物（１４４ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS-D: Rt 2.43分; m/z 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 13.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H),
8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.44
(m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t,
J = 7.6 Hz, 3H).
【０６４２】
ｃ）３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニルクロリドＡ２２
３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボン酸Ａ２１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８５℃で３時間にわたって加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（３１ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０６４３】
ｄ）３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボキサミド１８５
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニルクロリドＡ２２（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（水中４０％溶液、２ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ｐＨ２〜３に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.36分; m/z 404.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.9 (s, 1H), 8.21 - 8.06 (m,
1H), 7.78 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.01
(s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.15 (m, 3H).
【０６４４】
（実施例１８６）
５−エチル−Ｎ−（７−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１８６
【０６４５】
【化１２９】
2021529738.tif 000190
３−（５−エチル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボン酸Ａ２１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で５時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去した。残留物をｐＨ２〜３に調整し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、７１％）を薄赤色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.35分; m/z 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m,
1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz,
1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H),
4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J =
7.6 Hz, 3H).
【０６４６】
（実施例１８７）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１８７
【０６４７】
【化１３０】
2021529738.tif 000191
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.25分; m/z 347.1 [M+H]+, 369.1 [M+Na]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 -
7.38 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.60
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６４８】
（実施例１８８）
５−エチル−Ｎ−（７−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１８８
【０６４９】
【化１３１】
2021529738.tif 000192
ａ）Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ２３
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ１７（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（９５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.28分; m/z 509.0 [M+H]+.
【０６５０】
ｂ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ２４
Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ２３（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.78分; m/z 359.1 [M+H]+
【０６５１】
ｃ）５−エチル−Ｎ−（７−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１８８
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ２４（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.83分; m/z 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m,
1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.12 - 7.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6
Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６５２】
（実施例１８９）
Ｎ−（７−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１８９
【０６５３】
【化１３２】
2021529738.tif 000193
ａ）Ｎ−（７−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ２５
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジエチルベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ１７（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロプロピルボロン酸（６１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.34分; m/z 523.2 [M+H]+.
【０６５４】
ｂ）Ｎ−（７−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１８９
Ｎ−（７−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ２５（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.86分; m/z 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (s, 1H), 7.81 (dd, J =
7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.19
(m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 -
2.10 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m,
2H).
【０６５５】
（実施例１９０）
Ｎ−（７−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１９０
【０６５６】
【化１３３】
2021529738.tif 000194
ａ）Ｎ−（７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ２６
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ１７（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７５％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６５７】
ｂ）Ｎ−（７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ２７
Ｎ−（７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ２６（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.64分; m/z 413 [M+H]+.
【０６５８】
ｃ）Ｎ−（７−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１９０
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ−（７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ２７（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.34分; m/z 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m,
1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.12 - 7.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m,
4H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.20 (m, 4H), 1.15 (t, J
= 7.6 Hz, 3H).
【０６５９】
（実施例１９１）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９１
【０６６０】
【化１３４】
2021529738.tif 000195
ａ）Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ２９
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ１７（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で終夜加熱した。混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、有機溶媒を減圧下でほとんど除去した。残りの水性混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、５３％）を薄黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６６１】
ｂ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９１
Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ２９（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、８６％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.59分; m/z 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.8 (s, 1H), 8.34 (s, 1H),
8.06 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m,
1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.62
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０６６２】
（実施例１９２）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（７−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９２
【０６６３】
【化１３５】
2021529738.tif 000196
トルエン（１６ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびイソプロパノール（８ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３７（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリミジン−５−イルボロン酸（１８１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５１８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で終夜加熱した。混合物をｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、９％）を褐色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.49分; m/z 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.9 (s, 1H), 9.34 - 9.18 (m,
2H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 -
7.42 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16
(t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６６４】
（実施例１９３）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９３
【０６６５】
【化１３６】
2021529738.tif 000197
ａ）Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３０
Ｎ２下、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３８（４．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（４．０ｇ、７１％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６６６】
ｂ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ３１
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３０（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２（６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ、６８％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６６７】
ｃ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９３
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ３１（７２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.76分; m/z 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.6 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m,
1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 - 7.16
(m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s,
3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０６６８】
（実施例１９４）
５−エチル−Ｎ−（６−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１９４
【０６６９】
【化１３７】
2021529738.tif 000198
ａ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−Ｎ−（６−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３２
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３０（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１３２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、６７％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６７０】
ｂ）５−エチル−Ｎ−（６−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１９４
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−Ｎ−（６−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３２（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.84分; m/z 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.6 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m,
1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.11 -
7.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H),
1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６７１】
（実施例１９５）
Ｎ−（６−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１９５
【０６７２】
【化１３８】
2021529738.tif 000199
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３８（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.86分; m/z 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.6 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m,
1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 - 7.04
(m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.14 (t,
J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H).
【０６７３】
（実施例１９６）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９６
【０６７４】
【化１３９】
2021529738.tif 000200
ａ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ３３
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３０（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（５４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、７５％）を褐色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.05分; m/z 563.0 [M+H]+.
【０６７５】
ｂ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９６
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ３３（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.57分; m/z 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.6 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),
8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m,
1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.61
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０６７６】
（実施例１９７）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９７
【０６７７】
【化１４０】
2021529738.tif 000201
トルエン（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびイソプロパノール（２ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.97分; m/z 411.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.8 (s, 1H), 9.24 (s, 3H),
8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6
Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６７８】
（実施例１９８）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９８
【０６７９】
【化１４１】
2021529738.tif 000202
ａ）Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３４
Ｎ２下、０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１２９（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．３５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、４２％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.40分; m/z 583.0 [M+H]+.
【０６８０】
ｂ）Ｎ（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ３５
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物をｐＨ２〜３に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、７１％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６８１】
ｃ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１９８
Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ３５（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.69分 m/z 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.6 (s, 1H), 7.58-7.56 (m,
1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 5H),
1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
【０６８２】
（実施例１９９）
５−エチル−Ｎ−（４−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１９９
【０６８３】
【化１４２】
2021529738.tif 000203
ａ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−Ｎ−（４−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３６
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物をｐＨ２〜３に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、６６％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６８４】
ｂ）５−エチル−Ｎ−（４−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１９９
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−Ｎ−（４−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３６（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.80分 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.5 (s, 1H), 7.60-7.49 (m,
4H), 7.22-7.18 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 8.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (q, J =
7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６８５】
（実施例２００）
Ｎ−（４−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２００
【０６８６】
【化１４３】
2021529738.tif 000204
ａ）Ｎ−（４−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３７
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物をｐＨ２〜３に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６８７】
ｂ）Ｎ−（４−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２００
Ｎ−（４−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３７（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.81分, 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.6 (s, 1H), 7.58-7.57 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 3.74
(s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
1.02-0.98 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
【０６８８】
（実施例２０１）
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２０１
【０６８９】
【化１４４】
2021529738.tif 000205
ａ）Ｎ−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３８
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ１〜２に調整し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７５％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６９０】
ｂ）Ｎ−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３９
Ｎ−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３８（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、７３％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６９１】
ｃ）Ｎ−（４−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２０１
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３９（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.24分, 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.5 (s, 1H), 7.58-7.48 (m,
4H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H),
3.62-3.56 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91-1.71 (m, 5H), 1.45-1.23 (m,
5H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６９２】
（実施例２０２）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２０２
【０６９３】
【化１４５】
2021529738.tif 000206
ａ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４０
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ１〜２に調整し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、５３％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６９４】
ｂ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２０２
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４０（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.587分, m/z 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.2 (s, 1H), 8.12 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7.66-7.45 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz,
3H).
【０６９５】
（実施例２０３）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２０３
【０６９６】
【化１４６】
2021529738.tif 000207
ａ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４１
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ１〜２に調整し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）によって精製して、表題化合物（９５ｍｇ、４７％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０６９７】
ｂ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２０３
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４１（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、６５％）を赤色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.50分, m/z 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.5 (s, 1H), 9.24 (s, 1H),
8.97 (s, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 3.75 (s,
3H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６９８】
（実施例２０４）
Ｎ−（５−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド２０４
【０６９９】
【化１４７】
2021529738.tif 000208
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド１１３（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。次いで、混合物をｐＨ１に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）、続いて、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.06分, m/z 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.4 (s, 1H), 7.83 (s, 1H),
7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.77 - 2.65 (m,
6H), 1.75 - 1.66 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７００】
（実施例２０５）
Ｎ−（５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド２０５
【０７０１】
【化１４８】
2021529738.tif 000209
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド１１３（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）、続いて、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.07分, m/z 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.4 (s, 1H), 7.68 (s, 1H),
7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.71 (s,
3H), 2.77 - 2.65 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 4H), 1.04 - 0.96
(m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H).
【０７０２】
（実施例２０６）
Ｎ−（４−クロロ−５−エチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２０６
【０７０３】
【化１４９】
2021529738.tif 000210
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１２８（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１６６ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２／１）、続いて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、９％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.89分, m/z 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.4 (s, 1H), 7.64 (s, 2H),
7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),
2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 6H).
【０７０４】
（実施例２０７）
Ｎ−（４−クロロ−５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２０７
【０７０５】
【化１５０】
2021529738.tif 000211
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１２８（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１９３ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３／１）、続いて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.91分, m/z 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.4 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m,
2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 3.67 (s,
3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H).
【０７０６】
（実施例２０８）
Ｎ−（５−シクロプロピル−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２０８
【０７０７】
【化１５１】
2021529738.tif 000212
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１０８（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９７ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３／１）、続いて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.87分; m/z 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.4 (s, 1H), 7.63 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H),
3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.15
(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H).
【０７０８】
（実施例２０９、２１０および２１１）
【０７０９】
【化１５２】
2021529738.tif 000213
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ）ジメチルシランＡ４２
室温のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）およびイミダゾール（６．０７ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（９．８６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（１３ｇ、７７％）を無色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７１０】
ｂ）リチウム４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルフィネートＡ４３
−７０℃のｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ）ジメチルシランＡ４２（５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２．２６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、７．８ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を−６０℃に再冷却し、ＳＯ２ガスで３０分間にわたって発泡させた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、表題化合物（６．２ｇ、１００％）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７１１】
ｃ）４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＡ４４
０℃のｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）中のリチウム４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルフィネートＡ４３（６．２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の混合物に、ＳＯ２Ｃｌ２（２．３９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。固体を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、３６％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７１２】
ｄ）４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４５
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（８１９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．９８ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、−６０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＡ４４（１．９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.33分, m/z 509.0 [M+H]+.
【０７１３】
ｅ）４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２０９
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４５（１７０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１７５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から５０／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.93分, m/z 394.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.40 (s, 1H), 7.55 (t, J =
8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.39 (t, J
= 5.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
【０７１４】
ｆ）４−（ブロモメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４６
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２０９（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（２．５２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．９９ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から１０：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７１５】
ｇ）４−（アジドメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４７
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４６（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間にわたって加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、５４％）を灰色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.45分, m/z 420.1 [M+H]+.
【０７１６】
ｈ）４−（アミノメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩２１０
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４−（アジドメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４７（３００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２０７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間にわたって撹拌した。水（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で３時間にわたって加熱した。有機溶媒のほとんどを減圧下で除去し、水性残留物をＤＣＭで洗浄した。水性相を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 0.38分, m/z 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m,
1H), 6.87 (s, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s,
6H).
【０７１７】
ｉ）Ｎ−（３，５−ジメトキシ−４−（Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）スルファモイル）ベンジル）アセトアミド２１１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−（アミノメチル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩２１０（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.93分, m/z 436.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.47 (s, 1H), 8.36 (t, J =
5.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.66 (s,
2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 1.88 (s, 3H).
【０７１８】
（実施例２１２）
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１２
【０７１９】
【化１５３】
2021529738.tif 000214
ａ）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４８
窒素下、−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３１．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド（１０．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温にゆっくりと加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１から２／１）によって精製して、表題化合物（２．９ｇ、３５％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.94分, m/z 341.1 [M+H]+.
【０７２０】
ｂ）２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１２
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ４８（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（４２８ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で終夜加熱し、次いで、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.22分, m/z 353.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.6 (s, 1H), 7.62 (m, 1H),
7.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０７２１】
（実施例２１３）
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１３
【０７２２】
【化１５４】
2021529738.tif 000215
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の、２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１２（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（５０．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間にわたって加熱した。ＬＣＭＳ分析は、Ｆ加水分解生成物のみが形成されたことを指し示した。混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ４未満に調整し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。別のバッチの２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１２（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて手順を繰り返し、２つの粗生成物を合わせ、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１３、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から１００／１）によって精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.39分; m/z 350.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.2 (s, 1H), 7.57 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０７２３】
（実施例２１４）
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−６−（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド２１４
【０７２４】
【化１５５】
2021529738.tif 000216
エタノール（３ｍＬ）中の、２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１２（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、メチルアミンＨＣｌ（２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中、１２０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.49分; m/z 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),
2.79 (s, 3H).
【０７２５】
（実施例２１５）
２−（シクロプロピルメトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１５
【０７２６】
【化１５６】
2021529738.tif 000217
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いて、シクロプロピルメタノール（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（４．４ｍｇ、１３％）を灰色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.54分, m/z 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.33 (s, 1H), 7.57 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77
(s, 3H), 0.86-0.83 (m, 1H), 0.43-0.24 (m, 4H).
【０７２７】
（実施例２１６）
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−６−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド２１６
【０７２８】
【化１５７】
2021529738.tif 000218
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いて、（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.43分, m/z 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.65 (s, 1H), 8.07 (d, J =
5.2 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 3H), 5.22 (s,
2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０７２９】
（実施例２１７〜２２２）
（表Ｇ）
【０７３０】
【表１１−１】
2021529738.tif 000219
【０７３１】
【表１１−２】
2021529738.tif 000220
【０７３２】
【表１１−３】
2021529738.tif 000221
【０７３３】
（実施例２２３）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２２３
【０７３４】
【化１５８】
2021529738.tif 000222
窒素下、−７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中の４−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンＩ１０（４７８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、２，６−ジメトキシスルホニルクロリドＩ１１１（１．２５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０から５０／１）によって精製して、表題化合物（１０８ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.23分; m/z 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.2 (s, 1H), 8.19 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H).
【０７３５】
（実施例２２４）
Ｎ−（４−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド２２４
【０７３６】
【化１５９】
2021529738.tif 000223
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２２３（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。追加のバッチの２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２２３（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に対して手順を繰り返し、粗生成物を合わせ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって２回および分取ＨＰＬＣによって２回精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、３％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.25分; m/z 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, FDMSO-d6)
δ 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H),
7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H).
【０７３７】
（実施例２２５）
Ｎ−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２２５
【０７３８】
【化１６０】
2021529738.tif 000224
ａ）Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ４９
窒素下、０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３５（８．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（５．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１３．１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（８．０６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１）によって精製して、表題化合物（４．７ｇ、４２％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.39分, m/z 583.1 [M+Na]+
【０７３９】
ｂ）メチル３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレートＡ５０
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ４９（１．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気（２０バール）下、１２０℃で７時間にわたって加熱した。１．７ｇのＮ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ４９および１．５ｇのＮ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ４９を用いて反応を繰り返し、混合物を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、４９％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.17分, m/z 563.1 [M+Na]+
【０７４０】
ｃ）３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸Ａ５１
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレートＡ５０（２．２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ１に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．９ｇ、８９％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.99分, m/z 549.1 [M+Na]+.
【０７４１】
ｄ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５２
窒素下、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）Ａ５１の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、混合物を室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応物をクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０から４０／１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.99分, m/z 513.1 [M+H]+.
【０７４２】
ｅ）Ｎ−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５３
窒素下、０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５２（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（８９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌し、次いで、後処理および単離をすることなく次のステップにおいて直接使用した。
【０７４３】
窒素下、０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のピラゾール（１３３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２１９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、（３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（推定０．３９ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水（×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 3.01分, m/z 563.2 [M+H]+.
【０７４４】
ｆ）Ｎ−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２２５
Ｎ−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５３（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 6.03分, m/z 412.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.9 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),
7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.46
(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H),
5.54 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７４５】
（実施例２２６）
Ｎ−（５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート２２６
【０７４６】
【化１６１】
2021529738.tif 000225
ａ）３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミドＡ５４
３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸Ａ５１（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を、８５℃で１．５時間にわたって加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で滴下添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で２回洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４００ｍｇ、６７％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.86分, m/z 526.2 [M+H]+.
【０７４７】
ｂ）Ｎ−（５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５５
３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミドＡ５４（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２０ｍＬ）の混合物を、窒素下、７５℃で終夜加熱した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応物をクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３９％）を薄黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７４８】
ｃ）Ｎ−（５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート２２６
Ｎ−（５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５５（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 1.93分, m/z 362.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.8 (br s, 1H), 8.53 (br s,
3H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.64 (q, J =
7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７４９】
（実施例２２７）
メチル（（３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）カルバメート２２７
【０７５０】
【化１６２】
2021529738.tif 000226
ａ）メチル（（３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）カルバメートＡ５６
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５５（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（３９ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０から４０／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、４３％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７５１】
ｂ）メチル（（３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）カルバメート２２７
メチル（（３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）カルバメートＡ５６（３０ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.45分, m/z 420.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (s, 1H), 7.91 (s, 1H),
7.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.09 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (q,
J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７５２】
（実施例２２８）
Ｎ−（（３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド２２８
【０７５３】
【化１６３】
2021529738.tif 000227
ａ）Ｎ−（（３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドＡ５７
窒素下、０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ５５（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９８ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５６％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７５４】
ｂ）Ｎ−（（３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド２２８
Ｎ−（（３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドＡ５７（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.35分, m/z 404.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.7 (br s, 1H), 8.55 (br s,
1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
4.33 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H),
1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７５５】
（実施例２２９）
５−エチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２２９
【０７５６】
【化１６４】
2021529738.tif 000228
ａ）メチル３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレートＡ５８
メチル３−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレートＡ５０（４３５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（９ｍＬ）の混合物を、室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、８９％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.69分, m/z 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.9 (br s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.18 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.0
Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6
Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７５７】
ｂ）３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸Ａ５９
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のメチル３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレートＡ５８（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をｐＨ２〜３に調整した。得られた沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物（１８０ｍｇ、８５％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.51分, m/z 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 13.2 (s, 1H), 11.86 (s, 1H),
8.78 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.47 (dd, J =
8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz,
2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７５８】
ｃ）５−エチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２２９
３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸Ａ５９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で５時間にわたって撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去した。水性残留物をｐＨ２〜３に調整し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６２％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.46分, m/z 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.6 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),
7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72
(s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７５９】
（実施例２３０）
３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド２３０
【０７６０】
【化１６５】
2021529738.tif 000229
メチル３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレートＡ５８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％溶液、５ｍＬ）の混合物を、密封管中、９０℃で８０分間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、所望生成物（１８ｍｇ、３６％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.39分, m/z 390.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.8 (s, 1H), 8.53-8.51 (m,
2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d,
J = 4.4 Hz, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７６１】
（実施例２３１）
３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド２３１
【０７６２】
【化１６６】
2021529738.tif 000230
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸Ａ５９（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、８５℃で３時間にわたって加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドを得、これをＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（水中４０％溶液、５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去し、水性残留物をｐＨ２〜３に調整した。沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物（６０ｍｇ、８０％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.40分, m/z 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.13 (s, 1H), 7.71-7.63 (m,
3H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H),
3.01 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７６３】
（実施例２３２）
３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド２３２
【０７６４】
【化１６７】
2021529738.tif 000231
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド２３１について記述された手順に従って調製された、３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去し、水性残留物をｐＨ２〜３に調整した。得られた沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物（３７ｍｇ、６２％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.33分, m/z 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.8 (s, 1H), 8.49 (s, 1H),
8.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.61 (q, J =
7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７６５】
（実施例２３３）
Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド２３３
【０７６６】
【化１６８】
2021529738.tif 000232
ＰＯＣｌ３中の３−（（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド２３２（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、１１０℃で終夜加熱した。反応物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１９．８ｍｇ、９０％）を薄黄色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.61分, m/z 358.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.0 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),
8.07 (d, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H),
2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７６７】
（実施例２３４）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２３４
【０７６８】
【化１６９】
2021529738.tif 000233
ａ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ６０
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドＡ４９（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.72分, m/z 347.2[M-DMB]+.
【０７６９】
ｂ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２３４
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ６０（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で４時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。LCMS-D: Rt 2.72分, m/z 347.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.61
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７７０】
（実施例２３５〜２３８）
（表Ｈ）
【０７７１】
【表１２−１】
2021529738.tif 000234
【０７７２】
【表１２−２】
2021529738.tif 000235
【０７７３】
（実施例２３９〜２４２）
（表Ｉ）
方法ＩＡ：
【０７７４】
【化１７０】
2021529738.tif 000236
ピリジン（２ｍＬ）中のアミン（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、スルホニルクロリド（１．５当量）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。上記条件の変動は、表Ｉにおいて注記されている。
【０７７５】
【表１３−１】
2021529738.tif 000237
【０７７６】
【表１３−２】
2021529738.tif 000238
【０７７７】
（実施例２４３）
Ｎ−（６−（３−シアノフェニル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド２４３
【０７７８】
【化１７１】
2021529738.tif 000239
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−シアノフェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.44分, m/z 466.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H),
8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H),
7.57 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 6H).
【０７７９】
（実施例２４４）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２４４
【０７８０】
【化１７２】
2021529738.tif 000240
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（１４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.18分, m/z 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.45 (s, 1H), 7.49 (t, J =
8.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.91 (s,
3H), 3.77 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
【０７８１】
（実施例２４５）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２４５
【０７８２】
【化１７３】
2021529738.tif 000241
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（２８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 0.58分, m/z 442.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.75 (s, 1H), 8.69 (d, J =
5.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H),
7.20 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 6H).
【０７８３】
（実施例２４６）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２４６
【０７８４】
【化１７４】
2021529738.tif 000242
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（９ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 0.77分, m/z 442.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.67 (s, 1H), 9.02 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H),
7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03
(s, 3H), 3.79 (s, 6H).
【０７８５】
（実施例２４７）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２４７
【０７８６】
【化１７５】
2021529738.tif 000243
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.33分, m/z 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.61 (s, 1H), 8.63 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s,
1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (s,
3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
【０７８７】
（実施例２４８）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２４８
【０７８８】
【化１７６】
2021529738.tif 000244
ａ）２−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランＡ６１
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、１−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルベンゼン（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９７７ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、３時間にわたって加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
6.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 1.28 (s, 12H).
【０７８９】
ｂ）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２４８
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランＡ６１（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４．３ｍｇ、８％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.56分, m/z 485.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.62 (s, 1H), 7.51 (t, J =
8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (s,
1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 2.36
(s, 3H).
【０７９０】
（実施例２４９）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２４９
【０７９１】
【化１７７】
2021529738.tif 000245
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.29分, m/z 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.71 (br s, 1H), 8.26 (d, J =
5.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz,
1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90
(s, 3H), 3.78 (s, 6H).
【０７９２】
（実施例２５０）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２５０
【０７９３】
【化１７８】
2021529738.tif 000246
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.25分, m/z 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),
8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.5
Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H),
3.79 (s, 6H).
【０７９４】
（実施例２５１）
Ｎ−（６−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド２５１
【０７９５】
【化１７９】
2021529738.tif 000247
ａ）３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＡ６２
３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９２３ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、４時間にわたって加熱還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、９８％）を黄色油として得た。LCMS-C: Rt 2.66分; m/z 260.0 [M+H]+.
【０７９６】
ｂ）Ｎ−（６−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド２５１
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド８９（４１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＡ６２（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、８．６％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.48分, m/z 495.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.69 (br s, 1H), 7.89 (s,
1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
【０７９７】
（実施例２５２）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−メチル−７−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２５２
【０７９８】
【化１８０】
2021529738.tif 000248
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド２３９（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、終夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS-C: Rt 2.49分; m/z 425.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.67 -
7.55 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.45 (s, 3H).
【０７９９】
アッセイ
タンパク質調製
ＫＡＴ５
分子生物学：ヒトＫＡＴ５アイソフォームのアミノ酸残基２から４６１（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９２９９３−２）をコードしているコドン最適化ＤＮＡ配列（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）における発現のため）を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成した。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグ、続いて、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位およびＫＡＴ５配列をコードするように設計されている、修飾ｐＥＴ４３ａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＧＨＨＨＨＨＨＧＴＥＮＬＹＦＱＧＳＡＥＶＧＥＩＩＥＧＣＲＬＰＶＬＲＲＮＱＤＮＥＤＥＷＰＬＡＥＩＬＳＶＫＤＩＳＧＲＫＬＦＹＶＨＹＩＤＦＮＫＲＬＤＥＷＶＴＨＥＲＬＤＬＫＫＩＱＦＰＫＫＥＡＫＴＰＴＫＮＧＬＰＧＳＲＰＧＳＰＥＲＥＶＫＲＫＶＥＶＶＳＰＡＴＰＶＰＳＥＴＡＰＡＳＶＦＰＱＮＧＡＡＲＲＡＶＡＡＱＰＧＲＫＲＫＳＮＣＬＧＴＤＥＤＳＱＤＳＳＤＧＩＰＳＡＰＲＭＴＧＳＬＶＳＤＲＳＨＤＤＩＶＴＲＭＫＮＩＥＣＩＥＬＧＲＨＲＬＫＰＷＹＦＳＰＹＰＱＥＬＴＴＬＰＶＬＹＬＣＥＦＣＬＫＹＧＲＳＬＫＣＬＱＲＨＬＴＫＣＤＬＲＨＰＰＧＮＥＩＹＲＫＧＴＩＳＦＦＥＩＤＧＲＫＮＫＳＹＳＱＮＬＣＬＬＡＫＣＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＴＤＰＦＬＦＹＶＭＴＥＹＤＣＫＧＦＨＩＶＧＹＦＳＫＥＫＥＳＴＥＤＹＮＶＡＣＩＬＴＬＰＰＹＱＲＲＧＹＧＫＬＬＩＥＦＳＹＥＬＳＫＶＥＧＫＴＧＴＰＥＫＰＬＳＤＬＧＬＬＳＹＲＳＹＷＳＱＴＩＬＥＩＬＭＧＬＫＳＥＳＧＥＲＰＱＩＴＩＮＥＩＳＥＩＴＳＩＫＫＥＤＶＩＳＴＬＱＹＬＮＬＩＮＹＹＫＧＱＹＩＬＴＬＳＥＤＩＶＤＧＨＥＲＡＭＬＫＲＬＬＲＩＤＳＫＣＬＨＦＴＰＫＤＷＳＫＲＧＫＷＡＳ＊
【０８００】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ５タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび５０μＭの亜鉛を補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０８０１】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり６ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、０．１％［ｗ／ｖ］ＣＨＡＰＳ、２ｍＭの２−メルカプトエタノール、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（２５ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、Ｍｉｓｏｎｉｘ液体プロセッサー（６×３０秒パルス、振幅６０［７０ワット］）を使用する超音波処理によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、Ｑ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１ＭのＮａＣｌ）で予め平衡化した２０ｍＬのＱ−セファロースＦＦ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と混合した。次いで、Ｑ−セファロースＦＦからの非結合画分を、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液（２０ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５００ｍＭのＮａＣｌ、３５ｍＭのイミダゾール）で予め平衡化した５ｍＬのコンプリートＨｉｓタグ精製樹脂（Ｒｏｃｈｅ）とともにインキュベートした。樹脂をＩＭＡＣ洗浄緩衝液で洗浄し、結合したＫＡＴ５をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２０ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５００ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、２×ＨｉＰｒｅｐ２６／１０脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を連続して使用して、貯蔵緩衝液（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ  ｐＨ６．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール）中に直ちに脱塩した。脱塩されたタンパク質を、貯蔵緩衝液中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス７５カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ５タンパク質を１．５ｍｇ／ｍＬに濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０８０２】
ＫＡＴ６Ａ
分子生物学：ヒトＫＡＴ６Ａのアミノ酸残基５０７から７７８（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９２７９４−１）をコードしているＤＮＡ配列を、ＰＣＲによって増幅させ、ＮｕｓＡ溶解度タグ、続いて、ヘキサヒスチジンタグおよびタバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位ならびにＫＡＴ６Ａ配列をコードするように設計されている、修飾ｐＥＴ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＮＫＥＩＬＡＶＶＥＡＶＳＮＥＫＡＬＰＲＥＫＩＦＥＡＬＥＳＡＬＡＴＡＴＫＫＫＹＥＱＥＩＤＶＲＶＱＩＤＲＫＳＧＤＦＤＴＦＲＲＷＬＶＶＤＥＶＴＱＰＴＫＥＩＴＬＥＡＡＲＹＥＤＥＳＬＮＬＧＤＹＶＥＤＱＩＥＳＶＴＦＤＲＩＴＴＱＴＡＫＱＶＩＶＱＫＶＲＥＡＥＲＡＭＶＶＤＱＦＲＥＨＥＧＥＩＩＴＧＶＶＫＫＶＮＲＤＮＩＳＬＤＬＧＮＮＡＥＡＶＩＬＲＥＤＭＬＰＲＥＮＦＲＰＧＤＲＶＲＧＶＬＹＳＶＲＰＥＡＲＧＡＱＬＦＶＴＲＳＫＰＥＭＬＩＥＬＦＲＩＥＶＰＥＩＧＥＥＶＩＥＩＫＡＡＡＲＤＰＧＳＲＡＫＩＡＶＫＴＮＤＫＲＩＤＰＶＧＡＣＶＧＭＲＧＡＲＶＱＡＶＳＴＥＬＧＧＥＲＩＤＩＶＬＷＤＤＮＰＡＱＦＶＩＮＡＭＡＰＡＤＶＡＳＩＶＶＤＥＤＫＨＴＭＤＩＡＶＥＡＧＮＬＡＱＡＩＧＲＮＧＱＮＶＲＬＡＳＱＬＳＧＷＥＬＮＶＭＴＶＤＤＬＱＡＫＨＱＡＥＡＨＡＡＩＤＴＦＴＫＹＬＤＩＤＥＤＦＡＴＶＬＶＥＥＧＦＳＴＬＥＥＬＡＹＶＰＭＫＥＬＬＥＩＥＧＬＤＥＰＴＶＥＡＬＲＥＲＡＫＮＡＬＡＴＩＡＱＡＱＥＥＳＬＧＤＮＫＰＡＤＤＬＬＮＬＥＧＶＤＲＤＬＡＦＫＬＡＡＲＧＶＣＴＬＥＤＬＡＥＱＧＩＤＤＬＡＤＩＥＧＬＴＤＥＫＡＧＡＬＩＭＡＡＲＮＩＣＷＦＧＤＥＡＴＳＧＳＧＨＨＨＨＨＨＳＡＧＥＮＬＹＦＱＧＡＭＧＲＣＰＳＶＩＥＦＧＫＹＥＩＨＴＷＹＳＳＰＹＰＱＥＹＳＲＬＰＫＬＹＬＣＥＦＣＬＫＹＭＫＳＲＴＩＬＱＱＨＭＫＫＣＧＷＦＨＰＰＶＮＥＩＹＲＫＮＮＩＳＶＦＥＶＤＧＮＶＳＴＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＶＥＰＦＬＦＹＶＬＴＱＮＤＶＫＧＣＨＬＶＧＹＦＳＫＥＫＨＣＱＱＫＹＮＶＳＣＩＭＩＬＰＱＹＱＲＫＧＹＧＲＦＬＩＤＦＳＹＬＬＳＫＲＥＧＱＡＧＳＰＥＫＰＬＳＤＬＧＲＬＳＹＭＡＹＷＫＳＶＩＬＥＣＬＹＨＱＮＤＫＱＩＳＩＫＫＬＳＫＬＴＧＩＣＰＱＤＩＴＳＴＬＨＨＬＲＭＬＤＦＲＳＤＱＦＶＩＩＲＲＥＫＬＩＱＤＨＭＡＫＬＱＬＮＬＲＰＶＤＶＤＰＥＣＬＲＷＴＰ
【０８０３】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ６Ａタンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０８０４】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり５ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］トリトン−Ｘ１００、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのイミダゾール、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（４０ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、氷冷したＡｖｅｓｔｉｎ  Ｃ５細胞粉砕機の３回の通過（１５０００ｐｓｉで）によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を５μｍのフィルターに通して濾過し、Ｐｒｏｆｉｎｉａ親和性クロマトグラフィー精製システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］トリトン−Ｘ１００、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、２０ｍＭのイミダゾール）で予め平衡化した５ｍＬのハイトラップＩＭＡＣセファロースＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に適用した。次いで、ＩＭＡＣカラムをＩＭＡＣ洗浄緩衝液で洗浄し、結合したＫＡＴ６Ａタンパク質をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２５０ｍＭのイミダゾール）で溶離した。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、貯蔵緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール）中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス２００カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ６Ａタンパク質を１ｍｇ／ｍＬ以下に濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０８０５】
ＫＡＴ６Ｂは、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、カタログＩＤ：Ｋ３１５−３８１ＢＧから入手した。
【０８０６】
ＫＡＴ７
分子生物学：ヒトＫＡＴ７のアミノ酸残基３２５から６１１（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｏ９５２５１−１）をコードしているコドン最適化ＤＮＡ配列を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成した。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグ、続いて、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位およびＫＡＴ７配列をコードするように設計されている、修飾ｐＥＴ４３ａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＧＨＨＨＨＨＨＧＴＥＮＬＹＦＱＧＳＲＬＱＧＱＩＴＥＧＳＮＭＩＫＴＩＡＦＧＲＹＥＬＤＴＷＹＨＳＰＹＰＥＥＹＡＲＬＧＲＬＹＭＣＥＦＣＬＫＹＭＫＳＱＴＩＬＲＲＨＭＡＫＣＶＷＫＨＰＰＧＤＥＩＹＲＫＧＳＩＳＶＦＥＶＤＧＫＫＮＫＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＶＥＰＦＬＦＹＶＭＴＥＡＤＮＴＧＣＨＬＩＧＹＦＳＫＥＫＮＳＦＬＮＹＮＶＳＣＩＬＴＭＰＱＹＭＲＱＧＹＧＫＭＬＩＤＦＳＹＬＬＳＫＶＥＥＫＶＧＳＰＥＲＰＬＳＤＬＧＬＩＳＹＲＳＹＷＫＥＶＬＬＲＹＬＨＮＦＱＧＫＥＩＳＩＫＥＩＳＱＥＴＡＶＮＰＶＤＩＶＳＴＬＱＡＬＱＭＬＫＹＷＫＧＫＨＬＶＬＫＲＱＤＬＩＤＥＷＩＡＫＥＡＫＲＳＮＳＮＫＴＭＤＰＳＣＬＫＷＴＰＰＫＧＴＡＳ
【０８０７】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ７タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３ＲＩＬ系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび５０μＭの亜鉛を補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０８０８】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり１０ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのイミダゾール、０．０５％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（１０ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、Ｍｉｓｏｎｉｘ液体プロセッサー（６×３０秒パルス、振幅６０［７０ワット］）を使用する超音波処理によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液１（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、８００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で予め平衡化した１ｍＬのコンプリートＨｉｓタグ精製樹脂（Ｒｏｃｈｅ）とともにインキュベートした。樹脂を、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液１およびＩＭＡＣ洗浄緩衝液２（２５ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で順次に洗浄した。結合したＫＡＴ７タンパク質をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２５ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、５００ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ  ０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で溶離した。溶離タンパク質を、４体積の脱塩緩衝液（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ  ｐＨ６．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ）中に直接収集して、最終イミダゾール濃度を１００ｍＭとした。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、２×ＨｉＰｒｅｐ２６／１０脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を連続して使用して、脱塩緩衝液中に直ちに脱塩した。脱塩されたタンパク質を、貯蔵緩衝液（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ  ｐＨ６．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ）中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス７５カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ７タンパク質を３．５ｍｇ／ｍＬに濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０８０９】
ＫＡＴ８
分子生物学：ヒトＫＡＴ８のアミノ酸残基１７７から４４７（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９Ｈ７Ｚ６−１）をコードしているコドン最適化ＤＮＡ配列（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における発現のため）を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧＥＮＥＡＲＴ  ＧｍｂＨ（Ｒｅｇｅｎｓｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって合成した。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグ、続いて、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位およびＫＡＴ８配列をコードするように設計されている、ｐＰＲＯＥＸ  Ｈｔａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＫＹＶＤＫＩＨＩＧＮＹＥＩＤＡＷＹＦＳＰＦＰＥＤＹＧＫＱＰＫＬＷＬＣＥＹＣＬＫＹＭＫＹＥＫＳＹＲＦＨＬＧＱＣＱＷＲＱＰＰＧＫＥＩＹＲＫＳＮＩＳＶＹＥＶＤＧＫＤＨＫＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＦＤＶＥＰＦＶＦＹＩＬＴＥＶＤＲＱＧＡＨＩＶＧＹＦＳＫＥＫＥＳＰＤＧＮＮＶＡＣＩＬＴＬＰＰＹＱＲＲＧＹＧＫＦＬＩＡＦＳＹＥＬＳＫＬＥＳＴＶＧＳＰＥＫＰＬＳＤＬＧＫＬＳＹＲＳＹＷＳＷＶＬＬＥＩＬＲＤＦＲＧＴＬＳＩＫＤＬＳＱＭＴＳＩＴＱＮＤＩＩＳＴＬＱＳＬＮＭＶＫＹＷＫＧＱＨＶＩＣＶＴＰＫＬＶＥＥＨＬＫＳＡＱＹＫＫＰＰＩＴＶＤＳＶＣＬＫＷＡＰ＊
【０８１０】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ８タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０８１１】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり３ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、０．０１％［ｖ／ｖ］トリトン−Ｘ１００、５ｍＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（３４ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、氷冷したＡｖｅｓｔｉｎ  Ｃ５細胞粉砕機の３回の通過（１５０００ｐｓｉで）によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を０．２μｍのフィルターに通して濾過し、Ｐｒｏｆｉｎｉａ親和性クロマトグラフィー精製システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液１（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、５ｍＭのイミダゾール）で予め平衡化した５ｍＬのハイトラップＩＭＡＣセファロースＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に適用した。次いで、ＩＭＡＣカラムをＩＭＡＣ洗浄緩衝液１およびＩＭＡＣ洗浄緩衝液２（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、１０ｍＭのイミダゾール）で順次に洗浄し、結合したＫＡＴ８タンパク質をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、５００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、貯蔵緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ）中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス２００カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ８タンパク質を０．２ｍｇ／ｍＬ以下に濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０８１２】
アセチルトランスフェラーゼ生化学的アッセイ
試験化合物によるＫＡＴ酵素活性の阻害を決定するために、アッセイ反応を、３８４ウェル低容量アッセイプレート中８μＬの体積で行った。反応は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのジチオトレイトールおよび０．０１％ｍ／ｖ鶏卵白アルブミン）中で実施した。
【０８１３】
反応は、１μＭのアセチル補酵素Ａ、限定されたビオチン化（ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＡＴ７：Ｈ３．１、ＫＡＴ５、ＫＡＴ８：Ｈ４）によって標識された１００ｎＭの完全長組換えヒストン、それぞれ１０／５／８／４０／２０ｎＭのＫＡＴ５／ＫＡＴ６Ａ／ＫＡＴ６Ｂ／ＫＡＴ７／ＫＡＴ８酵素、およびアセチル−リジン特異的抗体（Ｈ３．１：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｈ４：Ａｂｃａｍ）を用いて設定した。１１点希釈系列の試験化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１００ｎＬの体積を、ピンツールを使用して、基質を含有するアッセイプレートに移した後、酵素を添加して、反応を開始した。陽性（化合物なし、ＤＭＳＯのみ）および陰性（ＡｃＣｏＡ省略）対照の反応が同じプレートに含まれ、化合物処理ウェルと同じ量のＤＭＳＯを受けた。すべての試薬を添加した後、プレートを接着シールで密閉し、室温で９０分間にわたってインキュベートした。次いで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）タンパク質Ａアクセプタービーズおよびストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を含有する追加で４μＬのアッセイ緩衝液を、８μｇ／ｍＬの最終濃度まで添加した。２時間にわたるインキュベーション後、エンビジョン２１０３マルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をＨＴＳ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）モードで使用して、プレートを読み取った。ＩＣ５０値は、生の読み取り値から、各反応についての阻害パーセント（％Ｉ）を同じプレート上の対照と比べて算出し（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）、式中、ＣＮ／ＣＰは、それぞれ陰性／陽性反応の平均である）、次いで、％Ｉデータ対化合物濃度［Ｉ］を％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））（式中、Ａは、下の漸近線であり、Ｂは、上の漸近線であり、Ｃは、ＩＣ５０値であり、Ｄは、傾斜である）に当てはめることによって取得した。
【０８１４】
結果を以下の表１から５に示す：
【０８１５】
【表１４−１】
2021529738.tif 000249
【０８１６】
【表１４−２】
2021529738.tif 000250
【０８１７】
【表１５−１】
2021529738.tif 000251
【０８１８】
【表１５−２】
2021529738.tif 000252
【０８１９】
【表１６−１】
2021529738.tif 000253
【０８２０】
【表１６−２】
2021529738.tif 000254
【０８２１】
【表１７】
2021529738.tif 000255
【０８２２】
【表１８】
2021529738.tif 000256
【０８２３】
ヒストンＨ３リジン２３アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、ヒストンＨ３Ｋ２３マーカーのアセチル化を阻害するそれらの能力について、下記のアッセイにおいて試験した。
【０８２４】
細胞株Ｕ２ＯＳを、ＲＰＭＩ培地および１０％ウシ胎児血清中、９６ウェル光学品質組織培養プレートにウェル当たり９，０００細胞の密度で播種し、標準的な培養条件（摂氏３７℃、５％ＣＯ２）下で２４時間にわたって付着させた。この期間の終わりに、培地を吸引した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を培地に添加し、陰性対照ウェルをＤＭＳＯのみによる処理のために確保しておき、１００％阻害陽性対照には、１０μＭ濃度の強力な阻害剤化合物（例えば、ｃａｓ  ２０５５３９７−２８−７、安息香酸、３−フルオロ−５−（２−ピリジニル）−、２−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジド）（Ｂａｅｌｌ，Ｊ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｎ．、Ｌｅａｖｅｒ，Ｄ．Ｊ．、Ｃｌｅａｒｙ，Ｂ．Ｌ．、Ｌａｇｉａｋｏｓ，Ｈ．Ｒ．、Ｓｈｅｉｋｈ，Ｂ．Ｎ．、Ｔｈｏｍａｓ．Ｔ．Ｊ．、Ａｒｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅｓ、ＷＯ２０１６１９８５０７Ａ１、２０１６）を受けさせ、２００μＬを細胞に移した。２４時間にわたるインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳ中３．７％ホルムアルデヒドにより、室温で２０分間にわたって固定し、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄（５×５分）し、０．１％トリトンＸ１００を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）でブロックした。０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中の抗Ｈ３Ｋ２３ａｃ特異的抗体（Ａｂｃａｍ  ａｂ１７７２７５）を添加し、摂氏４℃で１６時間にわたってインキュベートした。（上記の通りに）洗浄した後、アレクサ６４７色素（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびヘキスト３３３４２（１μｇ／ｍＬ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）で標識した二次抗体を、１時間にわたるインキュベーションのために添加した。プレートを既述の通りに洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒフェニックスハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核をヘキスト３３３４２染色によって位置付け、同じエリアにおけるアレクサ６４７に関連する強度からアセチル化レベルを算出した。得られた細胞当たりの平均強度を、同じプレート上の対照と比べた阻害パーセントに直接変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０８２５】
結果を以下の表６に示す：
【０８２６】
【表１９】
2021529738.tif 000257
【０８２７】
ヒストンＨ３リジン１４アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、ヒストンＨ３リジン１４マーカーのアセチル化を阻害するそれらの能力について、下記のアッセイにおいて試験した。
【０８２８】
細胞株Ｕ２ＯＳを、１０％ウシ胎児血清および１０ｍＭのＨｅｐｅｓを補充したＲＰＭＩ培地中、３８４ウェル光学品質組織培養プレートにウェル当たり３，０００細胞の密度で播種した。細胞を、標準的な培養条件（摂氏３７℃、５％ＣＯ２）下で２４時間にわたって付着させた。この期間の終わりに、細胞を無血清培地で洗浄した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を無血清培地に添加し、陰性対照ウェルをＤＭＳＯのみによる処理のために確保しておき、１００％阻害陽性対照には、１０μＭ濃度の強力な阻害剤化合物（例えば、（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボヒドラゾン酸）を受けさせた。２４時間にわたるインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドにより、室温で１５分間にわたって固定し、リン酸緩衝溶液で洗浄し、０．２％トリトンＸ１００および２％ＢＳＡを含有するブロッキング緩衝液でブロックした。ブロッキング緩衝液中の抗Ｈ３Ｋ１４ａｃ特異的抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、摂氏４℃で終夜インキュベートした。洗浄した後、アレクサフロール４８８色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびヘキスト３３３４２（１μｇ／ｍＬ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識した二次抗体を、室温で２時間にわたるインキュベーションのために添加した。プレートを洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒオペラＨＣＳハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核をヘキスト３３３４２染色によって位置付け、同じエリアにおけるアレクサフロール４８８に関連する強度からアセチル化レベルを算出した。得られた細胞当たりの平均強度を、同じプレート上の対照と比べた阻害パーセントに変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０８２９】
結果を以下の表７に示す：
【０８３０】
【表２０】
2021529738.tif 000258
【０８３１】
Ｈ２Ａ．Ｚリジン７アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、ヒストンＨ２Ａ．Ｚリジン７アセチル化マーカーを阻害するそれらの能力について、下記のアッセイにおいて試験した。
【０８３２】
細胞株Ｕ２ＯＳを、１０％ウシ胎児血清および１０ｍＭのＨｅｐｅｓを補充したＲＰＭＩ培地中、３８４ウェル光学品質組織培養プレートにウェル当たり３，０００細胞の密度で播種した。細胞を、標準的な培養条件（摂氏３７℃、５％ＣＯ２）下で２４時間にわたって付着させた。この期間の終わりに、細胞を無血清培地で洗浄した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を無血清培地に添加し、陰性対照ウェルをＤＭＳＯのみによる処理のために確保しておき、１００％阻害陽性対照には、３０μＭ濃度の、２０１８年８月３１日に出願された同時係属出願ＧＢ１７１３９６２．７の化合物１４６である７−ヨード−Ｎ−（２−（オキサゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドの強力な阻害剤化合物鏡像異性体１を受けさせた。２４時間にわたるインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドにより、室温で１５分間にわたって固定し、リン酸緩衝溶液で洗浄し、０．２％トリトンＸ１００および２％ＢＳＡを含有するブロッキング緩衝液でブロックした。ブロッキング緩衝液中の抗Ｈ２Ａ．ＺＫ７ａｃ特異的抗体（Ａｂｃａｍ）を添加し、摂氏４℃で終夜インキュベートした。洗浄した後、アレクサフロール４８８色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびヘキスト３３３４２（１μｇ／ｍＬ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識した二次抗体を、室温で２時間にわたるインキュベーションのために添加した。プレートを洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒオペラＨＣＳハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核をヘキスト３３３４２染色によって位置付け、同じエリアにおけるアレクサフロール４８８に関連する強度からアセチル化レベルを算出した。得られた細胞当たりの平均強度を、同じプレート上の対照と比べた阻害パーセントに変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０８３３】
結果を以下の表８に示す：
【０８３４】
【表２１】
2021529738.tif 000259
【０８３５】
発明の記載
１．治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩
【０８３６】
【化１８１】
2021529738.tif 000260
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）
ヒドロキシ、
１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜２アルコキシ、
ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ５〜６ヘテロアリール、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、
アシルアミド、または
１つもしくは複数のフルオロ基
によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）、
（ｖｉｉ）シアノ、ＮＨ２またはＮＯ２、および
（ｖｉｉｉ）メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール
から独立して選択され、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜１０ヘテロアリール基であり、これらの基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミド、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｖｉ）フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシ、
（ｖｉｉ）フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール、
（ｖｉｉｉ）ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３、
（ｉｘ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）、または
（ｘ）Ｃ１〜４アルキルエステル
から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい］。
【０８３７】
２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｈである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８３８】
３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが、Ｈである、記載１または記載２のいずれかに従う使用のための化合物。
【０８３９】
４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、Ｈである、記載１または記載２のいずれかに従う使用のための化合物。
【０８４０】
５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つが、Ｈである、記載１または記載２のいずれかに従う使用のための化合物。
【０８４１】
６．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｈではない、記載１または記載２のいずれかに従う使用のための化合物。
【０８４２】
７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、
ヒドロキシ、
１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜２アルコキシ、
ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ５〜６ヘテロアリール、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、
アシルアミド、または
１つもしくは複数のフルオロ基
によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルである、
記載１から６のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８４３】
８．Ｃ１〜３アルキル基が、非置換である、記載７に従う使用のための化合物。
【０８４４】
９．Ｃ１〜３アルキル基が、ペルフルオロ化されている、記載７に従う使用のための化合物。
【０８４５】
１０．Ｃ１〜３アルキル基が、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ１〜２アルコキシ、
（ｉｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｖ）フェニル、
（ｖ）Ｃ５〜６ヘテロアリール、
（ｖｉ）Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、および
（ｖｉｉ）アシルアミド
から選択される基によって置換されている、記載７に従う使用のための化合物。
【０８４６】
１１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシである、記載１から１０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８４７】
１２．Ｃ１〜３アルコキシ基が、非置換である、記載１１に従う使用のための化合物。
【０８４８】
１３．Ｃ１〜３アルコキシ基が、ペルフルオロ化されている、記載１１に従う使用のための化合物。
【０８４９】
１４．Ｃ１〜３アルコキシ基が、Ｃ３〜６シクロアルキルによって置換されている、記載１１に従う使用のための化合物。
【０８５０】
１５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｃ３〜６シクロアルキルである、記載１から１４のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８５１】
１６．Ｃ３〜６シクロアルキル基が、シクロプロピルである、記載１５に従う使用のための化合物。
【０８５２】
１７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ハロである、記載１から１６のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８５３】
１８．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）である、記載１から１７のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８５４】
１９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、シアノ、ＮＨ２およびＮＯ２から選択される、記載１から１８のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８５５】
２０．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、シアノである、記載１９に従う使用のための化合物。
【０８５６】
２１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ＮＨ２である、記載１９に従う使用のための化合物。
【０８５７】
２２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ＮＯ２である、記載１９に従う使用のための化合物。
【０８５８】
２３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールである、記載１から２２のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８５９】
２４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、メチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルである、記載２３に従う使用のための化合物。
【０８６０】
２５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、１つまたは複数のメチル基によって置換されていてもよい、Ｃ５〜６ヘテロアリールである、記載２３に従う使用のための化合物。
【０８６１】
２６．Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６２】
２７．Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６３】
２８．Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよい、Ｃ５〜６ヘテロアリールである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６４】
２９．Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロアリールである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６５】
３０．Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６６】
３１．Ｒ４が、クロロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはブロモであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６７】
３２．Ｒ４が、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６８】
３３．Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、記載１に従う使用のための化合物。
【０８６９】
３４．Ａｒが、非置換であっても置換されていてもよい、フェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８７０】
３５．Ａｒが、非置換であっても置換されていてもよい、ナフチルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８７１】
３６．Ａｒが、置換フェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８７２】
３７．Ａｒが、非置換であっても置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基である、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８７３】
３８．Ｃ５〜１０ヘテロアリール基が、キノリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフランおよびベンゾトリアゾリルから選択される、記載３７に従う使用のための化合物。
【０８７４】
３９．Ｃ５〜１０ヘテロアリール基が、キノリニルまたはベンゾチアゾリルである、記載３７に従う使用のための化合物。
【０８７５】
４０．Ａｒが、基：
【０８７６】
【化１８２】
2021529738.tif 000261
である、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８７７】
４１．Ａｒが、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキルによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８７８】
４２．Ｃ１〜４アルキル基が、非置換である、記載４１に従う使用のための化合物。
【０８７９】
４３．Ｃ１〜４アルキル基が、ペルフルオロ化されている、記載４１に従う使用のための化合物。
【０８８０】
４４．Ｃ１〜４アルキル基が、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ１〜２アルコキシ、
（ｉｉｉ）ＮＨ２、および
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルキルカルバモイル
から選択される基によって置換されている、記載４１に従う使用のための化合物。
【０８８１】
４５．Ａｒが、Ｃ３〜６シクロアルキルによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８８２】
４６．Ｃ３〜６シクロアルキル基が、シクロヘキシルである、記載４５に従う使用のための化合物。
【０８８３】
４７．Ａｒが、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミドによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８８４】
４８．置換基が、ヒドロキシである、記載４７に従う使用のための化合物。
【０８８５】
４９．置換基が、シアノである、記載４７に従う使用のための化合物。
【０８８６】
５０．置換基が、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）である、記載４７に従う使用のための化合物。
【０８８７】
５１．置換基が、アシルアミドである、記載４７に従う使用のための化合物。
【０８８８】
５２．Ａｒが、ハロによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８８９】
５３．Ａｒが、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８９０】
５４．Ｃ１〜３アルコキシ基が、非置換である、記載５３に従う使用のための化合物。
【０８９１】
５５．Ｃ１〜３アルコキシ基が、ペルフルオロ化されている、記載５３に従う使用のための化合物。
【０８９２】
５６．Ｃ１〜３アルコキシ基が、ヒドロキシによって置換されている、記載５３に従う使用のための化合物。
【０８９３】
５７．Ｃ１〜３アルコキシ基が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって置換されている、記載５３に従う使用のための化合物。
【０８９４】
５８．Ｃ１〜３アルコキシ基が、Ｃ３〜６シクロアルキルによって置換されている、記載５３に従う使用のための化合物。
【０８９５】
５９．Ｃ１〜３アルコキシ基が、フェニルによって置換されている、記載５３に従う使用のための化合物。
【０８９６】
６０．Ｃ１〜３アルコキシ基が、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって置換されている、記載５３に従う使用のための化合物。
【０８９７】
６１．Ａｒが、フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０８９８】
６２．Ａｒが、フェノキシによって置換されている、記載６１に従う使用のための化合物。
【０８９９】
６３．Ａｒが、ＯＣ６Ｈ４Ｆによって置換されている、記載６１に従う使用のための化合物。
【０９００】
６４．Ａｒが、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９０１】
６５．Ａｒが、フェニルによって置換されている、記載６４に従う使用のための化合物。
【０９０２】
６６．Ａｒが、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって置換されている、記載６４に従う使用のための化合物。
【０９０３】
６７．Ａｒが、ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３によって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９０４】
６８．Ａｒが、ＳＦ５によって置換されている、記載６７に従う使用のための化合物。
【０９０５】
６９．Ａｒが、ＳＯ２ＣＨ３によって置換されている、記載６７に従う使用のための化合物。
【０９０６】
７０．Ａｒが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）によって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９０７】
７１．Ａｒが、フェニルである、記載７０に従う使用のための化合物。
【０９０８】
７２．Ａｒが、Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されている、記載３３から３９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９０９】
７３．Ａｒが、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３によって置換されている、記載７２に従う使用のための化合物。
【０９１０】
７４．Ａｒが、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３によって置換されている、記載７２に従う使用のための化合物。
【０９１１】
７５．Ａｒが、式（Ａｒ−１）：
【０９１２】
【化１８３】
2021529738.tif 000262
［式中、Ｙは、ＮまたはＣ−ＲＡ４のいずれかであり、Ｚは、ＮまたはＣ−ＲＡ５のいずれかであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４（存在する場合）およびＲＡ５（存在する場合）は、ＨおよびＡｒのための任意選択の置換基から独立して選択される］
によって表される、記載１から３３および４１から７４のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９１３】
７６．ＲＡ２が、エチルである、記載７５に従う使用のための化合物。
【０９１４】
７７．ＲＡ３が、シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、ＳＦ５およびＳＯ２ＣＨ３から選択される、記載７５に従う使用のための化合物。
【０９１５】
７８．Ａｒが、５−エチル−２−メトキシフェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９１６】
７９．Ａｒが、５−ＣＦ３−２−メトキシフェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９１７】
８０．Ａｒが、２，６−ジメトキシフェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９１８】
８１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、４−アミノフェニルではない
ことを条件とする、記載1に従う使用のための化合物。
【０９１９】
８２．記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０９２０】
８３．がんの処置の方法であって、処置を必要とする患者に、記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物または記載８２に従う医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０９２１】
８４．化合物が、放射線療法および／または化学療法と同時にまたは順次に投与される、記載８３に従う方法。
【０９２２】
８５．がんを処置するための医薬の製造における、記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物の使用。
【０９２３】
８６．がんの処置において使用するための、記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物または記載８２に従う医薬組成物。
【０９２４】
８７．処置が、放射線療法および／または化学療法との同時または順次投与のためのものである、記載８６に従う化合物または医薬組成物。
【０９２５】
８８．記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物またはその薬学的な塩。
【０９２６】
８９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｈではない、記載８８に従う化合物。
【０９２７】
９０．Ｒ３が、ＣＦ３ではない、記載８９に従う化合物。
【０９２８】
９１．Ｒ３が、置換Ｃ１〜３アルキルではない、記載８９に従う化合物。
【０９２９】
９２．Ｒ３が、エチルまたはプロピルである、記載８９に従う化合物。
【０９３０】
９３．Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、アシルアミドによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルではない、記載８９に従う化合物。
【０９３１】
９４．Ｒ４が、メトキシである、記載８８に従う化合物。
【０９３２】
９５．Ｒ４が、Ｃｌであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、記載８８に従う化合物。
【０９３３】
９６．Ｒ４が、Ｃｌであり、Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはブロモであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、記載８８に従う化合物。
【０９３４】
９７．Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、記載８８に従う化合物。
【０９３５】
９８．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がメトキシである場合、
Ａｒは、非置換ナフチルではない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０９３６】
９９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、２，４，６−トリメチルフェニルではない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０９３７】
１００．Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合、
Ａｒは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルではない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０９３８】
１０１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、４−フルオロ−３−メチル−フェニルではない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０９３９】
１０２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、
Ａｒは、４−アミノフェニルではない
ことを条件とする、記載８８に従う使用のための化合物。
【０９４０】
１０３．記載８８から１０２のいずれか１つで定義されている通りの化合物の合成の方法。
【０９４１】
１０４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、アシルアミド、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）、
（ｖｉｉ）シアノ、ＮＨ２、ＮＯ２、
（ｖｉｉｉ）メチル、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール
から独立して選択され、
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜１０ヘテロアリール基であり、これらの基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）、アシルアミド、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｖｉ）フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシ、
（ｖｉｉ）フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール
（ｖｉｉｉ）ＳＦ５、ＳＯ２ＣＨ３、
（ｉｘ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）
から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、
記載１に従う使用のための化合物。
【０９４２】
１０５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｈではない、記載１０４に従う使用のための化合物。
【０９４３】
１０６．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、アシルアミド、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルである、記載１０４または１０５のいずれかに従う使用のための化合物。
【０９４４】
１０７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｃ３〜６シクロアルキルによってまたは１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシである、記載１０４から１０６のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９４５】
１０８．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｃ３〜６シクロアルキルである、記載１０４から１０７のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９４６】
１０９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ハロである、記載１０４から１０８のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９４７】
１１０．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ＣＯＲＣ（式中、ＲＣは、ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ＲＮ１およびＲＮ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）である、記載１０４から１０９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９４８】
１１１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、シアノ、ＮＨ２およびＮＯ２から選択される、記載１０４から１１０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９４９】
１１２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、メチル、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールである、記載１０４から１１１のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９５０】
１１３．（ａ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、
（ｂ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、フェニルであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、
（ｃ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよい、Ｃ５〜６ヘテロアリールである、
（ｄ）Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、
（ｅ）Ｒ４が、クロロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはブロモであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、
（ｆ）Ｒ４が、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、または
（ｇ）Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、
記載１０４に従う使用のための化合物。
【０９５１】
１１４．Ａｒが、
（ａ）非置換であっても置換されていてもよい、フェニル、
（ｂ）非置換であっても置換されていてもよい、ナフチル、または
（ｃ）非置換であっても置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基
である、記載１０４から１１３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９５２】
１１５．Ａｒが、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキルによって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９５３】
１１６．Ａｒが、Ｃ３〜６シクロアルキルによって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９５４】
１１７．Ａｒが、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲＮ３ＲＮ４（式中、ＲＮ３およびＲＮ４は、Ｈおよびメチルから独立して選択される）またはアシルアミドによって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９５５】
１１８．Ａｒが、ハロによって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９５６】
１１９．Ａｒが、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリールによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシによって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９５７】
１２０．Ａｒが、フルオロによって置換されていてもよい、フェノキシによって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９５８】
１２１．Ａｒが、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールによって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９５９】
１２２．Ａｒが、ＳＦ５またはＳＯ２ＣＨ３によって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９６０】
１２３．Ａｒが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは、２または３である）によって置換されている、記載１１４に従う使用のための化合物。
【０９６１】
１２４．Ａｒが、式（Ａｒ−１）：
【０９６２】
【化１８４】
2021529738.tif 000263
［式中、Ｙは、ＮまたはＣ−ＲＡ４のいずれかであり、Ｚは、ＮまたはＣ−ＲＡ５のいずれかであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４（存在する場合）およびＲＡ５（存在する場合）は、ＨおよびＡｒのための任意選択の置換基から独立して選択される］
によって表される、記載１０４から１１３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９６３】
１２５．（ａ）ＲＡ２が、エチルである、または
（ｂ）ＲＡ３が、シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、ＳＦ５およびＳＯ２ＣＨ３から選択される、
記載１２４に従う使用のための化合物。
【０９６４】
１２６．Ａｒが、
（ａ）５−エチル−２−メトキシフェニル、
（ｂ）５−ＣＦ３−２−メトキシフェニル、または
（ｃ）２，６−ジメトキシフェニル
である、記載１０４から１１３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０９６５】
１２７．記載１０４から１２６のいずれか１つで定義されている通りの化合物またはその薬学的な塩。
【０９６６】
１２８．（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｈではない、
（ｂ）Ｒ３が、ＣＦ３ではない、
（ｃ）Ｒ３が、置換Ｃ１〜３アルキルではない、
（ｄ）Ｒ３が、エチルまたはプロピルである、
（ｅ）Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、ＮＨ２、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、アシルアミドによって、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルではない、
（ｆ）Ｒ４が、メトキシである、
（ｇ）Ｒ４が、Ｃｌであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、
（ｈ）Ｒ４が、Ｃｌであり、Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはブロモであり、Ｒ１およびＲ３が、Ｈである、または
（ｉ）Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、Ｈである、
記載１２７に従う化合物。
【０９６７】
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