(57)【要約】本発明は、部分的には、電位開口性ナトリウムイオンチャネル、例えば、異常な遅発性／持続性ナトリウム電流の異常機能に関連する疾患または状態を予防及び／または治療するのに有用な縮合ヘテロアリール化合物及び組成物に関する。神経障害（例えば、Ｄｒａｖｅｔ症候群、てんかん）、疼痛、及び神経筋障害を含むナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する疾患または状態を治療する方法もまた、本明細書で提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、
【化１５８】
2021525800.tif 000183
またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｘ及びＹが、各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１が、
【化１５９】
2021525800.tif 000184
単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが、任意選択で１つ以上のＲａで置換され、
Ｒ２が、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または任意選択で１つ以上のＲｂで置換された単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルが、各々、ＯＲｃで置換され；
ｔが、０、１、または２であり、
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、任意選択でＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルであり、
ただし、前記化合物が、式：
【化１６０】
2021525800.tif 000185
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩でない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ−ａのもの、
【化１６１】
2021525800.tif 000186
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉ−ｂのもの、
【化１６２】
2021525800.tif 000187
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩのもの、
【化１６３】
2021525800.tif 000188
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩＩのもの、
【化１６４】
2021525800.tif 000189
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｉ−ｃのもの、
【化１６５】
2021525800.tif 000190
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−ｄを有する化合物、
【化１６６】
2021525800.tif 000191
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、
【化１６７】
2021525800.tif 000192
単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが、任意選択で１つ以上のＲａで置換され、
Ｒ２が、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または任意選択で１つ以上のＲｂで置換された単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルが、各々、ＯＲｃで置換され、
ｔが、０、１、または２であり、
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、任意選択でＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、式Ｖのもの、
【化１６８】
2021525800.tif 000193
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１〜５及び７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式ＶＩＩのもの、
【化１６９】
2021525800.tif 000194
またはその薬学的に許容される塩であり、前記変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１、６、及び７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式ＶＩＩＩのもの、
【化１７０】
2021525800.tif 000195
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式ＶＩＩＩのもの、
【化１７１】
2021525800.tif 000196
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が請求項１で定義されるとおりである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化１７２】
2021525800.tif 000197
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、任意選択で１つ以上のＲａで置換されたシクロブチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１−４ハロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、ＣＦ３である、請求項１〜１２及び１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、フェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜１２及び１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３及びＲ４が、各々、Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜１２及び１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４が、各々、メチルである、請求項１〜１２及び１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１〜１２及び１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３及びＲ４が、各々、水素である、請求項１〜１２及び１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ６が、−ＣＦ２−ＯＲｃである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒｃが、任意選択でシクロプロピルで置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒｃが、シクロプロピルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ６が、−ＣＨ２−ＯＲｃである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒｃが、Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜２１及び２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６が、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜２１、２６、及び２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒａが、Ｃ１−４ハロアルキルである、請求項１〜１１、１３、及び２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒａが、ＣＦ３である、請求項１〜１１、１３、及び２２〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒａが、フルオロである、請求項１〜１１、１３、及び２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ｔが、１である、請求項１、７、及び１２〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ｔが、０である、請求項１、７、及び１２〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒｄが、メチルである、請求項１〜７、及び１２〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒｄが、水素である、請求項１〜７、及び１２〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
前記化合物が、
【化１７３】
2021525800.tif 000198
【化１７４】
2021525800.tif 000199
【化１７５】
2021525800.tif 000200
【化１７６】
2021525800.tif 000201
【化１７７】
2021525800.tif 000202
【化１７８】
2021525800.tif 000203
【化１７９】
2021525800.tif 000204
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、
【化１８０】
2021525800.tif 000205
【化１８１】
2021525800.tif 000206
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
次式の結晶化合物であって、
【化１８２】
2021525800.tif 000207
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項３９】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項３８に記載の結晶化合物。
【請求項４０】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１１．２±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、１７．４±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項３８または３９に記載の結晶化合物。
【請求項４１】
前記結晶化合物が、図２Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項４２】
前記結晶化合物が、約１４０℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項４３】
前記結晶化合物が、図２Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項４４】
次式の結晶化合物であって、
【化１８３】
2021525800.tif 000208
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：１６．７±０．２、１９．０±０．２、及び２０．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項４５】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．２±０．２、１４．４±０．２、１６．７±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２５．７±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項４３に記載の結晶化合物。
【請求項４６】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．２±０．２、１４．４±０．２、１６．７±０．２、１７．９±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、２０．８±０．２、２３．２±０．２、２５．７±０．２、及び２８．０±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項４４または４５に記載の結晶化合物。
【請求項４７】
前記結晶化合物が、図３Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項４８】
前記結晶化合物が、約６８℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項４９】
前記結晶化合物が、図３Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項５０】
次式の結晶化合物であって、
【化１８４】
2021525800.tif 000209
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１４．５±０．２、及び２１．９±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項５１】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１４．５±０．２、１７．９±０．２、１９．０±０．２、及び２１．９±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項５０に記載の結晶化合物。
【請求項５２】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１３．７±０．２、１４．５±０．２、１７．９±０．２、１９．０±０．２、２０．３±０．２、２１．９±０．２、２４．７±０．２、及び２５．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項５０または５１に記載の結晶化合物。
【請求項５３】
前記結晶化合物が、図４Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項５４】
前記結晶化合物が、約１３６℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項５０〜５３のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項５５】
前記結晶化合物が、図４Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項５０〜５４のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項５６】
次式の結晶化合物であって、
【化１８５】
2021525800.tif 000210
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：１２．６±０．２、１５．８±０．２、及び１８．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項５７】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：１０．７±０．２、１２．３±０．２、１２．６±０．２、１５．８±０．２、１８．６±０．２、及び２２．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項５６に記載の結晶化合物。
【請求項５８】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：１０．７±０．２、１２．３±０．２、１２．６±０．２、１４．９±０．２、１５．８±０．２、１６．６±０．２、１６．８±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、及び２２．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項５６または５７に記載の結晶化合物。
【請求項５９】
前記結晶化合物が、図５Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項６０】
前記結晶化合物が、約１０７℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項６１】
前記結晶化合物が、図５Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項５６〜６０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項６２】
次式の結晶化合物であって、
【化１８６】
2021525800.tif 000211
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：５．８±０．２、１９．７±０．２、及び２１．０±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項６３】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：５．８±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１９．７±０．２、２１．０±０．２、及び２４．２±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項６２に記載の結晶化合物。
【請求項６４】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：５．８±０．２、１１．６±０．２、１２．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１９．１±０．２、１９．７±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、及び２４．２±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項６２または６３に記載の結晶化合物。
【請求項６５】
前記結晶化合物が、図６Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項６６】
前記結晶化合物が、約９４℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項６７】
前記結晶化合物が、図６Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項６８】
次式の結晶化合物であって、
【化１８７】
2021525800.tif 000212
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１６．６±０．２、及び１８．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項６９】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１３．８±０．２、１６．６±０．２、１８．４±０．２、２０．３±０．２、及び２４．３±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項６８に記載の結晶化合物。
【請求項７０】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１０．８±０．２、１３．８±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．５±０．２、２０．３±０．２、２１．２±０．２、及び２４．３±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項６８または６９に記載の結晶化合物。
【請求項７１】
前記結晶化合物が、図７Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項７２】
前記結晶化合物が、約１０３℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項７３】
前記結晶化合物が、図７Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項７４】
次式の結晶化合物であって、
【化１８８】
2021525800.tif 000213
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．４±０．２、及び１９．５±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項７５】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．４±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項７４に記載の結晶化合物。
【請求項７６】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１１．２±０．２、１３．６±０．２、１３．９±０．２、１６．４±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項７４または７５に記載の結晶化合物。
【請求項７７】
前記結晶化合物が、図８Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項７４〜７６のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項７８】
前記結晶化合物が、約１３３℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項７４〜７７のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項７９】
前記結晶化合物が、図８Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項７４〜７８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項８０】
次式の結晶化合物であって、
【化１８９】
2021525800.tif 000214
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：９．９±０．２、１９．８±０．２、及び２３．７±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項８１】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：９．９±０．２、１２．３±０．２、１４．１±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、及び２３．７±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項８０に記載の結晶化合物。
【請求項８２】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、９．９±０．２、１２．３±０．２、１４．１±０．２、１６．５±０．２、１７．２±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２７．７±０．２、及び２９．１±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項８０または８１に記載の結晶化合物。
【請求項８３】
前記結晶化合物が、図９Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項８０〜８２のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項８４】
前記結晶化合物が、約１１１℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項８０〜８３のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項８５】
前記結晶化合物が、図９Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項８０〜８４のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項８６】
次式の結晶化合物であって、
【化１９０】
2021525800.tif 000215
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：９．３±０．２、１８．８±０．２、及び２１．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
【請求項８７】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：９．３±０．２、１６．１±０．２、１８．８±０．２、２１．１±０．２、２１．４±０．２、及び２１．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項８６に記載の結晶化合物。
【請求項８８】
前記結晶化合物が、以下の回折角（２θ）：９．３±０．２、１６．１±０．２、１８．８±０．２、２１．１±０．２、２１．４±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．９±０．２、２６．０±０．２、及び２６．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項８６または８７に記載の結晶化合物。
【請求項８９】
前記結晶化合物が、図１Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項８６〜８８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項９０】
前記結晶化合物が、約１２２℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項９１】
前記結晶化合物が、図１Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項９２】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られた、請求項３８〜９１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項９３】
請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項９４】
請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項９５】
医薬における使用のための、請求項９３で特許請求される、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項９６】
対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療する方法であって、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、請求項９４に記載の組成物、または請求項９３もしくは９５に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項９７】
前記状態が、神経障害または精神障害である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、請求項９６または９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、請求項９６〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、請求項９６〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記状態が、てんかん性脳症である、請求項９６〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記てんかん性脳症が、Ｄｒａｖｅｔ症候群、点頭てんかん、またはＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群からなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記状態が、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児−乳児けいれん、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
神経障害または精神障害を治療する方法であって、前記方法が、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、請求項９４に記載の組成物、または請求項９３もしくは９５に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０５】
疼痛を治療する方法であって、前記方法が、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、請求項９４に記載の組成物、または請求項９３もしくは９５に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０６】
請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９３もしくは９５に記載の薬学的組成物、または対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療するための請求項９４に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項１０７】
前記状態が、神経障害または精神障害である、請求項１０６に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１０８】
前記状態が、疼痛である、請求項１０６に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１０９】
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、請求項１０６または１０７に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１１０】
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、請求項１０６、１０７、または１０９のいずれか１項に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１１１】
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、請求項１０６、１０７、１０９、または１１０のいずれか１項に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１１２】
前記状態が、てんかん性脳症である、請求項１０６、１０７、及び１０９〜１１１のいずれか１項に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１１３】
前記てんかん性脳症が、Ｄｒａｖｅｔ症候群、点頭てんかん、及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群からなる群から選択される、請求項１１２に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１１４】
前記状態が、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児−乳児けいれん、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項１１２または１１３に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項１１５】
請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項９３もしくは９５に記載の薬学的組成物、または神経障害もしくは精神障害を治療するための請求項９４に記載の組成物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／６７７，９０３号、及び２０１８年９月２８日に出願された同第６２／７３８，５０８号の優先権及び利益を主張し、それらの各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウムイオン（Ｎａ＋）チャネルは、主に一時的様式で開き、急速に不活性化され、それによって活動電位を開始するための高速Ｎａ＋電流を生成する。遅発性または持続性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞及びニューロンの高速Ｎａ＋電流の持続的構成成分である。多くの一般的な神経及び心臓の状態は、異常なＩＮａＬ増強に関連しており、哺乳動物における電気的及び収縮性機能不全の両方の病態形成に寄与する（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ（２００８）１１９：３２６−３３９を参照されたい）。したがって、ナトリウムチャネル活性を選択的に調節する薬学的化合物、例えば、異常なＩＮａＬは、かかる病状を治療するのに有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ（２００８）１１９：３２６−３３９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載されるのは、疾患、障害、または状態、例えば、ナトリウムイオンチャネルの異常機能、例えば、異常な遅発性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）に関連する疾患、障害、または状態を予防及び／または治療するのに有用な縮合ヘテロアリール化合物及び組成物である。一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
一態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物、
【化１】
2021525800.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ及びＹは、各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１は、
【化２】
2021525800.tif 000003
、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で１つ以上のＲａで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または任意選択で１つ以上のＲｂで置換された単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、ハロであり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルは、各々、ＯＲｃで置換され、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃは、任意選択でＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、水素またはＣ１−４アルキルであり、
ただし、化合物は、式：
【化３】
2021525800.tif 000004
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩でない。
【０００５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ−ａのもの、
【化４】
2021525800.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ−ｂのもの、
【化５】
2021525800.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩのもの、
【化６】
2021525800.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩのもの、
【化７】
2021525800.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ−ｃのもの、
【化８】
2021525800.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００１０】
別の態様では、本開示は、式Ｉ−ｄを有する化合物、
【化９】
2021525800.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、
【化１０】
2021525800.tif 000011
、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で１つ以上のＲａで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または任意選択で１つ以上のＲｂで置換された単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、ハロであり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルは、各々、ＯＲｃで置換され、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃは、任意選択でＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖのもの、
【化１１】
2021525800.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩのもの、
【化１２】
2021525800.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩのもの、
【化１３】
2021525800.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩのもの、
【化１４】
2021525800.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００１５】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
【化１５】
2021525800.tif 000016
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００１６】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
【化１６】
2021525800.tif 000017
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：１６．７±０．２、１９．０±０．２、及び２０．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化１７】
2021525800.tif 000018
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１４．５±０．２、及び２１．９±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、次式の結晶化合物を提供し、
【化１８】
2021525800.tif 000019
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：１２．６±０．２、１５．８±０．２、及び１８．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化１９】
2021525800.tif 000020
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：５．８±０．２、１９．７±０．２、及び２１．０±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化２０】
2021525800.tif 000021
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１６．６±０．２、及び１８．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化２１】
2021525800.tif 000022
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．４±０．２、及び１９．５±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化２２】
2021525800.tif 000023
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：９．９±０．２、１９．８±０．２、及び２３．７±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００２３】
別の態様では、本開示は、次式の結晶化合物を提供し、
【化２３】
2021525800.tif 000024
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：９．３±０．２、１８．８±０．２、及び２１．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００２４】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物である。
【００２５】
本開示の別の態様では、本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む組成物が、提供される。
【００２６】
また、本明細書で提供されるのは、医薬における使用のための、本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物である。
【００２７】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組成物もしくは薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、状態は、神経障害または精神障害である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかんまたはてんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん性脳症は、Ｄｒａｖｅｔ症候群、点頭てんかん、及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群からなる群から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児−乳児けいれん、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
【００３０】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、神経障害または精神障害を治療する方法であり、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組成物もしくは薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３１】
別の態様では、本発明は、疼痛を治療する方法を提供し、方法は、本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組成物もしくは薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３２】
本開示はまた、本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される薬学的組成物、または対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療するための本明細書で開示される組成物を含む組成物を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、状態は、神経障害または精神障害である。いくつかの実施形態では、状態は、疼痛である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかんまたはてんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん性脳症は、Ｄｒａｖｅｔ症候群、点頭てんかん、及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群からなる群から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児−乳児けいれん、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
【００３５】
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、本明細書で開示される薬学的組成物、または神経障害もしくは精神障害を治療するための本明細書で開示される組成物を含む組成物を提供する。
【００３６】
他の目的及び利点は、その後の発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲の考慮から、当業者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】（図１Ａ）化合物１０原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図１Ｂ）化合物１０のＤＳＣを示す。
【図２】（図２Ａ）化合物６２原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図２Ｂ）化合物６２のＤＳＣを示す。
【図３】（図３Ａ）化合物６Ｂ原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図３Ｂ）化合物６ＢのＤＳＣを示す。
【図４】（図４Ａ）化合物５６原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図４Ｂ）化合物５６のＤＳＣを示す。
【図５】（図５Ａ）化合物３原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図５Ｂ）化合物３のＤＳＣを示す。
【図６】（図６Ａ）化合物１１原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図６Ｂ）化合物１１のＤＳＣを示す。
【図７】（図７Ａ）化合物５３原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図７Ｂ）化合物５３のＤＳＣを示す。
【図８】（図８Ａ）化合物５９原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図８Ｂ）は、化合物５９のＤＳＣを示す。
【図９】（図９Ａ）化合物４８原料のＸＲＰＤパターンを示す。    （図９Ｂ）化合物４８のＤＳＣを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書に記載される場合、本発明は、本明細書に記載される疾患、障害、または状態、例えば、異常な遅発性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）などのナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する疾患、障害、または状態を予防及び／または治療するのに有用な化合物及び組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態は、神経障害（例えば、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害または神経筋障害）、精神障害、疼痛、または胃腸障害を含む。
【００３９】
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下で詳細に記載される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の見返しに従って特定され、特定の官能基は、一般に本明細書に記載されるとおり定義される。追加的に、有機化学の一般原則、同様に特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００４０】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在できる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態にあり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態にあり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、非対称合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は、追加的に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、かつ代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰にある）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰にある。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
【００４２】
本明細書で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び多くて約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、及び多くて約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く用いずに製剤化され得る。
【００４３】
本明細書に記載の化合物も、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態にあり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態にあり得、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態にあり得、Ｆは、１８Ｆ及び１９Ｆを含む任意の同位体形態にあり得るなどである。
【００４４】
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。化合物及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する薬学的組成物、ならびにかかる化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する際に、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される際に、以下に定義される部分のうちのいずれかが様々な置換基で置換され得ることと、それぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることと、も理解されたい。別段明記しない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義される。用語「基」及び「ラジカル」は、本明細書で使用される際に、交換可能であると見なされ得ることを、さらに理解されたい。冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用され得る。例として、「類似体」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
【００４５】
値の範囲が列挙される際、範囲内の各値及びサブ範囲を包含することが、意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６アルキルを包含するように意図される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−２０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素−炭素二重結合）、及び任意選択で１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素−炭素三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニルは、いずれの三重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）または末端（１−ブテニルなど）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、同様にペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などを含む。アルケニルの追加的な例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などを含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素−炭素三重結合）、及び任意選択で１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニルは、いずれの二重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）または末端（１−ブチニルなど）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基、同様にペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などを含む。アルキニルの追加的な例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などを含む。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基に提供される際に、範囲または数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことが、理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」基は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された６〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有された６、１０、または１４πの電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、環系を含み、上で定義されたアリール環は１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点はアリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数はアリール環系における炭素原子の数を指定することを続ける。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基を含むが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルを含む。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供される環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有された６または１０個の電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、１つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点はヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数は、ヘテロアリール環系における環員の数を指定することを続ける。「ヘテロアリール」はまた、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は１つ以上のアリール基と縮合し、結合点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）を含まない二環式ヘテロアリール基は、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供される環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供される環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５３】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なく、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なく、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを含む。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なく、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なく、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルを含む。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルを含む。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルを含む。
【００５４】
代表的なヘテロアリールの例は、以下を含み、
【化２４】
2021525800.tif 000025
式中、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なく、前述のＣ３−６カルボシクリル基、同様にシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを含む。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なく、前述のＣ３−８カルボシクリル基、同様にシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含む。前述の例が例示する場合、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、環系を含み、上で定義されたカルボシクリル環は１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点はカルボシクリル環上にあり、かかる例では、炭素の数は炭素環式環系における炭素の数を指定することを続ける。
【００５６】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２、３〜８、４〜８、または４〜６個の炭素の一価飽和環状、二環式、または架橋環状（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４−８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基は、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、及びシクロプロパンを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−６単環式シクロアルキル」または「単環式Ｃ３−６シクロアルキル」は、飽和した３〜７員単環式炭化水素環系を指す。３〜７員単環式シクロアルキル基は、限定なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。任意選択で置換されるまたは置換されると指定される場合、シクロアルキル上の置換基（例えば、任意選択で置換されたシクロアルキルの場合では）は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、シクロアルキル基が結合する位置を含む。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、環系を含み、上で定義されたヘテロシクリル環は、１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点はカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環または環系上のいずれかにあり、または上で定義されたヘテロシクリル環は、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点はヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数は、ヘテロシクリル環系における環員の数を指定することを続ける。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」は、交換可能に使用され得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する４〜７員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「４〜７員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
【００６０】
１つのヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なく、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルを含む。１つのヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンを含む。３つのヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定なく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、トリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６−二環式複素環式環とも称される）に融合した例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどを含む。アリール環（本明細書では６，６−二環式複素環式環とも称される）に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
【００６１】
飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、限定なく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピリミジニルを含む。任意選択で置換されるまたは置換されると指定される場合、ヘテロシクリル上の置換基（例えば、任意選択で置換されたヘテロシクリルの場合では）は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロシクリル基が結合する位置を含む。
【００６２】
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される際に、化合物または基における１つ以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５、特に１〜３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えば、ヘテロアルキル；カルボシクリル、例えば、ヘテロシクリル；アリール、例えば、ヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用され得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００６４】
本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して別の部分に結合したアルキル基を指す（−Ｏ（アルキル））。非限定的な例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
【００６６】
「ハロアルコキシ」は、例えば、これらに限定されないが、−ＯＣＨＣＦ２または−ＯＣＦ３などの酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基である。
【００６７】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたモノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から独立して選択される。Ｃ１−４ハロアルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルについて、結合点は、ハロゲン化されたアルキル部分上で起こる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、−Ｃ＝Ｏを指す。
【００７０】
一般に、用語「置換」は、用語「任意選択で」が先行するどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換」基は、基の１つ以上の置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される際に、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。
【００７１】
窒素原子は、原子価が許す限り置換または非置換であり得、一次、二次、三次、及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５−１４員ヘテロアリールを含むがこれらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、結合して３−１４員ヘテロシクリルもしくは５−１４ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、上で定義されるとおりである。
【００７２】
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式においても限定されるように意図されるものではない。
【００７３】
他の定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させた使用に好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合うそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９で薬学的に許容される塩を詳細に説明する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な際に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００７５】
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子ども、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書で交換可能に使用される。
【００７６】
疾患、障害、及び状態は、本明細書で交換可能に使用される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患している間に起こり、疾患、障害もしくは状態の重症度を低減するか、または疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させるもしくは遅らせる作用を企図し（「治療的治療」）、また、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患し始める前に起こる作用（「予防的治療」）も企図する。
【００７８】
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者によって理解されることになるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与の機序、ならびに対象の年齢、健康、及び状態などの因子に応じて異なり得る。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する。
【００７９】
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独での、または疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供する他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００８０】
化合物
一態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物、
【化２５】
2021525800.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ及びＹは、各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１は、
【化２６】
2021525800.tif 000027
、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で１つ以上のＲａで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または任意選択で１つ以上のＲｂで置換された単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、ハロであり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルは、各々、ＯＲｃで置換され、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃは、任意選択でＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、水素またはＣ１−４アルキルであり、
ただし、化合物は、式：
【化２７】
2021525800.tif 000028
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩でない。
【００８１】
一態様では、本発明は、式Ｉ’を有する化合物、
【化２８】
2021525800.tif 000029
、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ及びＹは、各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１は、
【化２９】
2021525800.tif 000030
単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で１つ以上のＲａで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または任意選択で１つ以上のＲｂで置換された単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、ハロであり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルは、各々、ＯＲｃで置換され、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃは、任意選択でＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ−ａ：
【化３０】
2021525800.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化３１】
2021525800.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
【化３２】
2021525800.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：
【化３３】
2021525800.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ−ｃ：
【化３４】
2021525800.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００８７】
別の態様では、本開示は、式Ｉ−ｄを有する化合物：
【化３５】
2021525800.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、
【化３６】
2021525800.tif 000037
単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で１つ以上のＲａで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、または任意選択で１つ以上のＲｂで置換された単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、ハロであり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルは、各々、ＯＲｃで置換され、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃは、任意選択でＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、水素もしくはＣ１−４アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖ：
【化３７】
2021525800.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ：
【化３８】
2021525800.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化３９】
2021525800.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化４０】
2021525800.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４１】
2021525800.tif 000042
である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で１つ以上のＲａで置換されたシクロブチルである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々、Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々、水素である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＦ２−ＯＲｃである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、任意選択でシクロプロピルで置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、シクロプロピルである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｆ２）ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ２−ＯＲｃである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１−４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、フルオロである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、０である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、水素である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化４２】
2021525800.tif 000043
【化４３】
2021525800.tif 000044
【化４４】
2021525800.tif 000045
【化４５】
2021525800.tif 000046
【化４６】
2021525800.tif 000047
【化４７】
2021525800.tif 000048
からなる群から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化４８】
2021525800.tif 000049
からなる群から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化４９】
2021525800.tif 000050
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１１．２±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、１７．４±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図２Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約１４０℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図２Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１１３】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
【化５０】
2021525800.tif 000051
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：１６．７±０．２、１９．０±０．２、及び２０．４±０．２でピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．２±０．２、１４．４±０．２、１６．７±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２５．７±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．２±０．２、１４．４±０．２、１６．７±０．２、１７．９±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、２０．８±０．２、２３．２±０．２、２５．７±０．２、及び２８．０±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図３Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約６８℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図３Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化５１】
2021525800.tif 000052
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１４．５±０．２、及び２１．９±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１４．５±０．２、１７．９±０．２、１９．０±０．２、及び２１．９±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１３．７±０．２、１４．５±０．２、１７．９±０．２、１９．０±０．２、２０．３±０．２、２１．９±０．２、２４．７±０．２、及び２５．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図４Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約１３６℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図４Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１２５】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
【化５２】
2021525800.tif 000053
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：１２．６±０．２、１５．８±０．２、及び１８．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：１０．７±０．２、１２．３±０．２、１２．６±０．２、１５．８±０．２、１８．６±０．２、及び２２．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：１０．７±０．２、１２．３±０．２、１２．６±０．２、１４．９±０．２、１５．８±０．２、１６．６±０．２、１６．８±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、及び２２．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図５Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約１０７℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図５Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１３１】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
【化５３】
2021525800.tif 000054
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：５．８±０．２、１９．７±０．２、及び２１．０±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：５．８±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１９．７±０．２、２１．０±０．２、及び２４．２±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：５．８±０．２、１１．６±０．２、１２．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１９．１±０．２、１９．７±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、及び２４．２±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図６Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約９４℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図６Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化５４】
2021525800.tif 000055
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１６．６±０．２、及び１８．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１３．８±０．２、１６．６±０．２、１８．４±０．２、２０．３±０．２、及び２４．３±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、１０．８±０．２、１３．８±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．５±０．２、２０．３±０．２、２１．２±０．２、及び２４．３±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図７Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約１０３℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図７Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１４３】
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
【化５５】
2021525800.tif 000056
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．４±０．２、及び１９．５±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１６．４±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：６．９±０．２、１１．２±０．２、１３．６±０．２、１３．９±０．２、１６．４±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１９．５±０．２、及び２０．８±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図８Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約１３３℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図８Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１４９】
別の態様では、本開示は、次式の結晶化合物を提供し、
【化５６】
2021525800.tif 000057
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：９．９±０．２、１９．８±０．２、及び２３．７±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：９．９±０．２、１２．３±０．２、１４．１±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、及び２３．７±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：７．３±０．２、９．９±０．２、１２．３±０．２、１４．１±０．２、１６．５±０．２、１７．２±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２７．７±０．２、及び２９．１±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図９Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約１１１℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図９Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１５５】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
【化５７】
2021525800.tif 000058
結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：９．３±０．２、１８．８±０．２、及び２１．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：９．３±０．２、１６．１±０．２、１８．８±０．２、２１．１±０．２、２１．４±０．２、及び２１．６±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角（２θ）：９．３±０．２、１６．１±０．２、１８．８±０．２、２１．１±０．２、２１．４±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．９±０．２、２６．０±０．２、及び２６．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図１Ａに表されるのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約１２２℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図１Ｂに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られた。
【０１６２】
薬学的組成物及び投与経路
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載される化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含む、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤を含む１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい）。
【０１６３】
薬学的組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内及び皮下経路によって、動脈内注射によって、静脈内で、腹腔内で、非経口で、筋肉内で、皮下で、経口で、局所で、吸入剤として、または例えば、ステントまたは動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許及び特許出願に記載される、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与機序のうちのいずれかによって、単回または複数回の用量のいずれかで投与され得る。
【０１６４】
投与のための１つの機序は、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を有する乳剤、同様にエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液はまた、従来通り注射のために使用され得るが、本発明の文脈ではより好まれない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も、用いられ得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要とされる粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０１６５】
滅菌注射用溶液は、上述の様々な他の成分を有する適切な溶媒中に必要な量で本発明に従う化合物を組み込み、必要に応じて、その後濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒と、上述のものからの必要とされる他の成分と、を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、活性成分に加え、その予め滅菌濾過した溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥及び凍結乾燥技法である。
【０１６６】
経口投与は、本発明に従う化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などを介するものであり得る。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、及び／またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得るかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ際、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または培地として作用する固体、半固体、または液体材料（上のような）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェット、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体培地中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【０１６７】
好適な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、ならびに香味剤を追加的に含み得る。
【０１６８】
本発明の組成物は、当技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的または遅延した放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプシステム及び溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に記載される。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の継続的、拍動的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１６９】
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の活性材料を含有する。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与について、各投薬量単位は、１ｍｇ〜２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与について、好ましくは０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されることが理解されよう。
【０１７０】
例えば錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると言及する際、活性成分は、組成物全体に均一に分散され、そのため組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることが、意味される。
【０１７１】
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するためにコーティングまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量構成成分及び外側投薬量構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃における崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸に入るか、または遅延放出されることを可能にするのに役立つ腸溶層によって分離され得る。様々な材料が、かかる腸溶層またはコーティングのために使用され得、かかる材料は、多くのポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物を含む。
【０１７２】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしく有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有できる。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましく薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスは顔面マスクテントもしくは断続的陽圧呼吸機械に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、開示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【０１７４】
使用方法
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ナトリウムチャネルの活性を調節するのに有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネルの異常機能に関連する状態、例えば、異常な遅発性ナトリウム（ＩＮａＬ）電流を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療において有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物はまた、すべてのナトリウムイオンチャネルを調節できるか、または１つまたは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、ＮａＶ１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、及び／または１．９のみに特異的であり得る。
【０１７５】
典型的な実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、互変異性形態、多形、及びプロドラッグを包含するように意図される。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で名付けられた式の化合物などの本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸ）の化合物の、薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容されるエステル、付加塩の溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、多形、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、立体異性体または立体異性体の混合物（純粋またはラセミまたは非ラセミ混合物として）を含む。
【０１７６】
てんかん及びてんかん症候群
本明細書に記載の化合物は、てんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳における神経細胞活動が中断されるＣＮＳ障害であり、けいれんまたは異常な行動、感覚、時には意識の喪失の期間を引き起こす。けいれん症状は、数秒間の単純な無表情の凝視から、けいれん中の自身の腕または脚の反復した単収縮まで、幅広く異なるであろう。
【０１７７】
てんかんは、全般性けいれんまたは部分もしくは焦点性けいれんを伴う場合がある。脳のすべての領域は、全般性けいれんに関与している。全般性けいれんを経験している人は、叫び声を上げるか、または音を立て、数秒から１分間硬直したりし、次いで腕及び脚の律動的動作を有する場合がある。目は一般に開き、人は、呼吸していないように見え、実際に青くなる場合がある。意識は徐々に戻り、人は数分から数時間まで混乱する場合がある。６つの主要なタイプの全般性けいれん：強直間代性けいれん、強直性けいれん、間代性けいれん、ミオクローヌスけいれん、欠神けいれん、及び脱力けいれんがある。部分けいれんまたは焦点性けいれんでは、脳の一部のみが関与するため、身体の一部のみが影響される。異常な電気的活動を有する脳の部分に応じて、症状は、異なり得る。
【０１７８】
本明細書に記載されるてんかんは、全般性、部分的、複雑部分、強直間代性、間代性、強直性、難治性けいれん、てんかん重積状態、欠神けいれん、熱性けいれん、または側頭葉てんかんを含む。
【０１７９】
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）はまた、てんかん症候群の治療に有用であり得る。てんかんのいくつかの側面によって少なくとも部分的に引き起こされるびまん性脳機能障害を伴う重度の症候群はまた、てんかん性脳症と称される。これらは、治療に抵抗性である頻繁なけいれん、及び重度の認知機能障害、例えば、Ｗｅｓｔ症候群に関連している。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、Ｄｒａｖｅｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、ＣＤＫＬ５障害、前頭葉てんかん、点頭てんかん、Ｗｅｓｔ症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、Ｌａｎｄａｕ−Ｋｌｅｆｆｎｅｒ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、大田原症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、またはＧｌｕｔ１欠損症などのてんかん性脳症を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児−乳児けいれん、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１てんかん性脳症を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）の投与前に、てんかんまたはてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児−乳児けいれん、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期されない死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を有する対象を特定することをさらに含む。
【０１８３】
一態様では、本発明は、てんかんまたはてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児−乳児けいれん、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物、
【化５８】
2021525800.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０１８４】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）はまた、てんかん性脳症を治療するために使用され得、対象は、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、及びＷＷＯＸのうちの１つ以上において突然変異を有する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）の投与前に、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、及びＷＷＯＸのうちの１つ以上において突然変異を有する対象を特定することをさらに含む。
【０１８６】
神経発達障害
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、Ｒｅｔｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠失症候群、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、口蓋心臓顔面症候群、Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）の投与前に、神経発達障害（例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、Ｒｅｔｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠失症候群、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、口蓋心臓顔面症候群、Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害）を有する対象を特定することをさらに含む。
【０１８７】
一態様では、本発明は、神経発達障害（例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、Ｒｅｔｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠失症候群、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、口蓋心臓顔面症候群、Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害）を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に（Ｉ）の化合物、
【化５９】
2021525800.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０１８８】
疼痛
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ３、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）の投与前に、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ３、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害）を有する対象を特定することをさらに含む。
【０１８９】
一態様では、本発明は、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ３、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害）を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に（Ｉ）の化合物、
【化６０】
2021525800.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０１９０】
神経筋障害
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ突然変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）の投与前に、神経筋障害（例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ突然変異を伴う喉頭けいれん）を有する対象を特定することをさらに含む。
【０１９１】
一態様では、本発明は、神経筋障害（例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ突然変異を伴う喉頭けいれん）を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に（Ｉ）の化合物、
【化６１】
2021525800.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
【０１９２】
他の障害
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）は、それらが中枢及び／または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、心房細動を含む心房性及び心室性不整脈、Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓、及び脳における虚血及び再灌流障害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張性及び収縮性心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、ならびに心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、かゆみ、けいれん、または麻痺を生じる神経筋系に影響する疾患の治療において、または糖尿病または低減したインスリン感受性、及び糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する疾患状態の治療において使用され得る。いくつかの実施形態では、開示された方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、神経障害または精神障害を治療する方法であり、方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９４】
併用療法
本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅発性ナトリウム（ＩＮａＬ）電流を調節することにおける使用のための）は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書で開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から利益を得るであろう疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連する場合がある。
【０１９５】
抗てんかん薬剤
抗てんかん薬剤は、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、ペルムパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、及びカンナビジオールを含む。
【０１９６】
心血管薬剤併用療法
本発明のナトリウムチャネル遮断薬の他の治療薬との併用治療から利益を得ることができる心血管関連の疾患または状態は、限定なく、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性（または慢性）心不全及び拡張性心不全及び保存された排出率（拡張性機能障害）を有する心不全、急性心不全などの心不全、または再発性虚血を含む。
【０１９７】
心血管関連の疾患または状態を治療するのに好適な治療薬は、抗狭心症薬、心不全薬剤、抗血栓剤、抗不整脈薬、降圧剤、及び脂質低下薬を含む。
【０１９８】
心血管関連状態を治療するのに好適な治療薬との本発明のナトリウムチャネル遮断薬の同時投与は、患者が現在受けている標準治療療法の強化を可能にする。
【０１９９】
抗狭心症薬
抗狭心症薬は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸塩を含む。ベータ遮断薬は、その作業負荷を低減することによって心臓の酸素の必要性を低減し、減少した心拍数及びより活発でない心臓収縮を生じる。ベータ遮断薬の例は、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ  ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、及びチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）を含む。
【０２００】
硝酸塩は、動脈及び静脈を拡張し、それによって冠血流を増加させ、血圧を減少させる。硝酸塩の例は、ニトログリセリン、硝酸塩パッチ、二硝酸イソソルビド、及び５−一硝酸イソソルビドを含む。
【０２０１】
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓及び血管の細胞へのカルシウムの正常な流れを防止し、血管を弛緩させ、それによって心臓への血液及び酸素の供給を増加させる。カルシウムチャネル遮断薬の例は、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）、及びニカルジピンを含む。
【０２０２】
心不全薬剤
心不全を治療するために使用される薬剤は、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、血管拡張薬、及び強心配糖体を含む。利尿薬は、組織や循環において余分な体液を除去し、それによって心不全の症状のうちの多くを緩和する。利尿薬の例は、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、及びエプレレノン（ｌｎｓｐｒａ）を含む。
【０２０３】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬は、血管を拡張し、血流への抵抗を減少することによって、心臓に対する作業負荷を低減する。ＡＣＥ阻害薬の例は、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、及びトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）を含む。
【０２０４】
血管拡張薬は、血管を弛緩及び拡張させることによって、血管への圧力を低減する。血管拡張薬の例は、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、及びメチルドパを含む。ＡＣＥ阻害薬、硝酸塩、カリウムチャネル活性化因子、及びカルシウムチャネル遮断薬はまた、血管拡張薬として作用する。
【０２０５】
強心配糖体は、心臓の収縮の力を増加させる化合物である。これらの化合物は、心臓のポンプ能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例は、ジギタリス、ジゴキシン、及びジギトキシンを含む。
【０２０６】
抗血栓剤
抗血栓剤は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓剤の３つの主要なタイプ、血小板阻害薬、抗凝固剤、及び血栓溶解剤がある。
【０２０７】
血小板阻害薬は、血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈における凝固を低減する。血小板阻害薬の例は、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（プラビックス（登録商標））、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンスルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびにアブシキシマブ、チロフィバン、及びエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）などの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬を含む。ベータ遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬はまた、血小板阻害効果を有する。
【０２０８】
抗凝固剤は、血餅が大きく成長することを防止し、新しい血塊の形成を防止する。抗凝固剤の例は、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、及びアルガトロバンを含む。
【０２０９】
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例は、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、及びテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、及び組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）を含む。
【０２１０】
抗不整脈薬
抗不整脈薬は、心拍数及びリズムの障害を治療するために使用される。抗不整脈薬の例は、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンを含む。強心配糖体及びベータ遮断薬はまた、抗不整脈薬として使用される。
【０２１１】
アミオダロン及びドロネダロンの組み合わせは、ナトリウムチャネル遮断薬ラノラジン及びアミオアロン及びドロネダロンの最近発見された相乗効果を考えると、特に興味深い。
【０２１２】
降圧剤
降圧剤は、血圧が通常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するために使用される。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、及び推論のための血塊を含む、心血管疾患の多くの側面に関連する。降圧剤の例は、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、メシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、塩酸プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、ならびに塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ）などのアルファ−１−アドレナリン作動性アンタゴニストと、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、ならびにピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）などのベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパ及びクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）などの中枢性アルファアドレナリン受容体アゴニストと、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）などの組み合わされたアルファ／ベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）などのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬と、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）などの中枢神経系作用性降圧剤と、抗アンジオテンシンＩＩ薬剤と、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）などのＡＣＥ阻害薬と、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）などのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストと、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）などのカルシウムチャネル遮断薬と、利尿薬と、ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミルなどの直接血管拡張薬と、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、ならびにピナシジルなどのカリウムチャネル活性化因子と、を含む。
【０２１３】
脂質低下薬
脂質低下薬は、血中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるために使用される。脂質低下薬の例は、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、ならびにアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、及びシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）などのスタチンを含む。
【０２１４】
本発明では、急性冠疾患事象を提示する患者は、しばしば、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸障害のうちの１つ以上などの二次的な医学的状態に罹患する。かかる患者は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせてラノラジンを患者に投与することを含む、併用療法の治療から利益を得ることができる。
【０２１５】
肺障害併用療法
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び肺気腫を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
肺障害を治療するために使用される治療薬の例は、ベータ２アゴニスト及び抗コリン作用薬を含む気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質サプリメントを含む。肺障害を治療するために使用される治療薬の具体例は、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウム、及びカリウムを含む。
【０２１７】
代謝障害併用療法
代謝障害の例は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリドの上昇を含むが、これらに限定されない。
【０２１８】
代謝障害を治療するために使用される治療薬の例は、上の「心血管薬剤併用療法」のセクションに記載される、降圧剤及び脂質低下薬を含む。代謝障害を治療するために使用される追加的な治療薬は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、及びインクレチン模倣薬を含む。
【０２１９】
末梢血管障害の併用療法
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管（動脈及び静脈）に関連する障害であり、例えば、内臓、腕、及び脚に動脈に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断される際に発症する状態である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含む。
【０２２０】
胃腸障害併用療法
胃腸障害は、胃腸管に関連する疾患及び状態を指す。胃腸障害の例は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎を含む。
【０２２１】
胃腸障害を治療するために使用される治療薬の例は、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、ニザチジン（Ａｘｉｄ）などのＨ２遮断薬、ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）などのプロスタグランジン、スクラルファート、及び制酸剤を含む。
【０２２２】
抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬の併用療法
急性冠疾患事象を呈する患者は、ラノラジンと組み合わせた抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬である治療薬（複数可）の投与から利益を得る状態を呈することができる。
【０２２３】
抗生物質
抗生物質は、細菌及び真菌の両方を含む微生物を殺すか、またはその成長を止める治療薬である。抗生物質の例は、ペニシリン（アモキシシリン）と、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアクステル（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、カルバペネム、及びモノバクタムなどのセファロスポリンと、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）などのテトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）と、エリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質と、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンなどのアミノグリコシドと、シプロフロキサシンなどのキノロンと、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシンなどの環状ペプチドと、クリンダマイシンなどのリンコサミドと、リネゾリドなどのオキサゾリジノと、スルフィソキサゾールなどのサルファ抗生物質と、を含むベータ−ラクタム抗生物質を含む。
【０２２４】
鎮痛薬
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療薬である。鎮痛薬の例は、フェンタニル及びモルヒネなどのオピエート及びモルヒネ模倣薬、パラセタモール、ＮＳＡＩＤ、ならびにＣＯＸ−２阻害薬を含む。ＮａＶ１．７及び１．８ナトリウムチャネルの阻害を介して神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考えると、鎮痛薬との組み合わせが、特に想定される。米国特許出願公開第２００９０２０３７０７号を参照されたい。
【０２２５】
抗うつ薬及び抗不安薬
抗うつ薬及び抗不安薬は、不安障害、うつ病を治療するために使用されるそれらの薬剤と、鎮静剤及び精神安定剤として使用される薬剤と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンと、ベンゾジアゼピンと、バルビツール酸塩と、グルテチミドと、クロラール水和物と、メプロバメートと、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）と、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）と、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）と、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）と、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）と、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）と、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）と、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）と、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬は、神経活性ステロイド及びケタミン、ならびに関連するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含み得る。
【０２２６】
したがって、本発明の一態様は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも１つの治療薬を含む組成物を提供する。代替的実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも２つの治療薬を含む。さらなる代替的な実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも３つの治療薬、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも４つの治療薬、または本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも５つの治療薬を含む。
【０２２７】
併用療法の方法は、実質的には本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）を含む２つ以上の製剤の同時の投与、ならびに本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）の任意の順序での連続投与である、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）を含有する単一の製剤の同時投与を含み、好ましくは、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）が同時にそれらの治療効果を発揮する期間が存在する。
【実施例】
【０２２８】
以下に続く代表的な例は、本発明を例示することに役立つように意図され、本発明の範囲を限定するように意図されず、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでもない。
【０２２９】
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。当然のことながら、典型的なまたは好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段示されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応体または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
【０２３０】
追加的に、当業者に明らかになるであろうように、従来の保護基は、望ましくない反応を受けることからある特定の官能基を保護することが必要であり得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、同様に保護及び脱保護に好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及び本明細書に引用される参考文献に記載される。
【０２３１】
本明細書で提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離及び精製され得る。かかる手順は、再結晶、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を含む。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、または自動システムを介するいずれかで実行され得ることに注意されたい。本明細書で提供される化合物は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準的な手順によって特徴付けられ得る。ＮＭＲ化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
【０２３２】
分析ＬＣＭＳのための例示的な一般の方法は、方法Ａ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、５０℃、１．２ｍＬ／分、０．９分かけて１０から８０％のＢ、次いで０．６分で８０％のＢ）と、方法Ｂ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８エンドキャップ（ｅｎｄｃａｐｐｅｄ）Ｃ１８（２ｍｍ×２５ｍｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、５０℃、１．５ｍＬ／分、０．７分かけて５から９５％のＢ、次に０．４分で９５％Ｂ）と、を含む。
【０２３３】
略語の一覧
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２    ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＳＰｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＡｇＯＴｆ      トリフルオロメタンスルホン酸銀
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ      メタノール
ＥｔＯＨ      エタノール
ｉ−Ｐｒ２Ｏ      ジイソプロピルエーテル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＡｃＮまたはＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＰＥ      石油エーテル
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＡｃＯＨ      酢酸
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮａＯＭｅ    ナトリウムメトキシド
ＥｔＯＮａ      ナトリウムエトキシド
ＴｓＯＨ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソピルエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
Ｔ３Ｐ      プロパンホスホン酸無水物
【０２３４】
実施例１：３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６２】
2021525800.tif 000063
Ｂの合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（２．９４ｇ、７３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（７．３６ｇ、７３．５６ｍｍｏｌ）を、２０℃でゆっくりと添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、５−クロロ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（１０ｇ、６６．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂ（１５０００ｍｇ、６５．３４ｍｍｏｌ）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８３（ｄ，  １Ｈ），  ７．３８（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７３（ｑ，  ２Ｈ）。
【０２３５】
Ａ３の合成：１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中のＢ（８ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．５５ｇ、１０４．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４．７９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４．２９ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７８２．４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で溶出させた。濾液を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０から１０％から４０％）によって精製して、生成物（３ｇ、４．６０２１ｍｍｏｌ）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２６（ｄ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８７（ｑ，  ２Ｈ），  １．３５（ｓ，  １２Ｈ）。方法Ｂを使用するとＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９４分、Ｃ１３Ｈ１７ＢＦ４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３２２．１、実測値３２２．３。
【化６３】
2021525800.tif 000064
【０２３６】
Ａ２の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（３８２．９３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２１２．４１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から４０％）によって精製して、生成物（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４分のクロマトグラフィーで２．２９分。
【０２３７】
化合物１の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１１１．０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８６．８９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、７分かけて５０〜７０％のＢ）によって精製して、生成物（１００．４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄｄ，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｄ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２１（ｍ，  １Ｈ），  ０．６１−０．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３７（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３１分、Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３３．１、実測値４３３．０。
【０２３８】
実施例２：３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６４】
2021525800.tif 000065
Ａ４の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−オール（３９３．６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２１２．４１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から４０％）によって精製して、生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８６分、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋３２０．０、実測値３２０．２。
【０２３９】
化合物２の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１１０．３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８６．３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５０〜７０％のＢ）によって精製して、生成物（５３．４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．７０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｄ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．９８（ｍ，  １Ｈ），  ０．９６（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３４分、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３５．１、実測値４３５．１。
【０２４０】
実施例３：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６５】
2021525800.tif 000066
Ａ５の合成：エタノール（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＮａ（３６１．３７ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から４０％）によって精製して、生成物（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４分のクロマトグラフィーで１．９７分、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋２９４．０、実測値２９３．８。
【０２４１】
化合物３の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（８４．６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６６．２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４２〜６２％のＢ）によって精製して、生成物（４４．３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｑ，  ２Ｈ），  １．３６（ｔ，  ３Ｈ）ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２５分、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０７．１、実測値４０７．０。
【０２４２】
実施例４：３−［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６６】
2021525800.tif 000067
Ａ６の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のプロパン−２−オール（３１９．１５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１２７．４５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで（１０ｍＬ）クエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から４０％）によって精製して、生成物（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４分のクロマトグラフィーで２．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋３０６．０、実測値３０５．９。
【０２４３】
化合物４の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１１５．３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．８５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９０．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４５〜６５％のＢ）によって精製して、生成物（８０．２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．６０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１７（ｑ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｓｐｔ，  １Ｈ），  １．４１（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２９分、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２１．１、実測値４２１．０。
【０２４４】
実施例５：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化６７】
2021525800.tif 000068
Ａ７の合成：トルエン（４０ｍＬ）中の（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（５．５５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  １Ｈ）。
【０２４５】
Ａ９の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）ピリジン（３５０．５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６４．１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５３２．９５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出させた。組み合わせた濾液を、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝２０％から５０％から８０％）によって精製して、生成物（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９６分、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２６．１、実測値４２５．９。
【０２４６】
化合物５の合成：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｇＯＴｆ（９０５．３１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、添加した。混合物を、９０℃で１０日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて５７〜８７％のＢ）によって精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９０（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３２分、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．０。
【０２４７】
実施例６：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６８】
2021525800.tif 000069
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５００μＬ）中の６−ブロモ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、３６０μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１４４．６２ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９．４１ｍｇ、７２０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．４７ｍｇ、５０μｍｏｌ）の混合物を、８０℃１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５３〜８３％のＢ）によって精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  １Ｈ），  ６．０１（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２７分、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．０９、実測値４０６．９。
【０２４８】
実施例７：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６９】
2021525800.tif 000070
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５００μＬ）中の６−ブロモ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、３６０μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１４４．６２ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９．４１ｍｇ、７２０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．４７ｍｇ、５０μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５３〜８３％のＢ）によって精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８２（ｍ，  ３Ｈ），  １．５５（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２７分、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１、実測値４０６．９。
【０２４９】
実施例８：３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化７０】
2021525800.tif 000071
シクロプロピルメタノール（１５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１９３８．３９ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１４日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物に飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４８〜６８％のＢ）よって精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９３（ｑ，  ２Ｈ），  ４．１３（ｄ，  ２Ｈ），  １．４０−１．３０（ｍ，  １Ｈ），  ０．７９−０．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４９−０．４２（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３３分、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３４．１、実測値４３４．０。
【０２５０】
実施例９：３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化７１】
2021525800.tif 000072
Ａ１９の合成：Ｎ２下での１，４−ジオキサン（１Ｌ）及び水（１５０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．１３ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６９．４９ｇ、８２７．１７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１４１．１８ｇ、４３９．６９ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（８０ｇ、４１３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥＡ／ＰＥ＝１／３（５００ｍＬ）で再溶解させ、次いでシリカゲルマットを通じて濾過した。ケーキを、ＥＡ／ＰＥ＝１／３（５００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を、濃縮して、残渣を油として得た。油にＰＥ（５００ｍＬ）をゆっくりと添加し、いくつかの固体を得た。固体を、収集し、オーブンで乾燥させて、生成物（１００ｇ、２４２．４ｍｍｏｌ、５８％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３０８．０、実測値３０７．９。
【０２５１】
Ａ２０の合成：ＭｅＣＮ（１．４Ｌ）中の２−クロロ−５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ピラジン（１４０ｇ、３３９．３６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン；水和物（１６９．８８ｇ、３３９３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、水（４．５Ｌ）に注いだ。いくつかの固体を観察し、固体を濾過によって収集した。ケーキを、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）に再溶解し、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１００ｇ、３２９．８ｍｍｏｌ、９７％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４分、５−９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３０４．１、実測値３０３．９。
【０２５２】
Ａ１３の合成：ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（８７ｇ、４９７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦ及び（ＣＯＣｌ）２（５０．５ｍＬ、５９６．８１ｍｍｏｌ）を、添加した。結果として生じた混合物を、２０℃で１時間撹拌した。結果として生じた溶液を、直接次のステップに使用した。ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチルクロリド（９５．６６ｇ、４９４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、［５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１００ｇ、３２９．７９ｍｍｏｌ）を、添加した。結果として生じた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。溶液に、水（１Ｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１５０ｇ、３２６．０ｍｍｏｌ、９８％の収率、モノ及びビス−アルキル化生成物の混合物）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２分、５−９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４６０．１、実測値４５９．８。
【０２５３】
Ａ１４の合成：トルエン（１．５Ｌ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（１５０ｇ、３２５．９９ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１６．８４ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、水（２Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュ（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）によって精製して、生成物（８０ｇ、１８１．０ｍｍｏｌ、５５％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９３（ｑ，  ２Ｈ）。
【０２５４】
化合物１０の合成：エタノール（７６０ｍＬ）中の３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７６ｇ、１７１．９ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（６６．９３ｇ、３４３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に注いだ。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過した。分離後、水層を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製し、次いでＥｔＯＨ（５０ｍＬ）から研和して、生成物（４４．４５ｇ、１０９．０１ｍｍｏｌ、６３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  ２Ｈ），  ８．０７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９３（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３７（ｑ，  ２Ｈ），  １．５１（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２５分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０８．１、実測値４０８．０。
【０２５５】
実施例１０：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化７２】
2021525800.tif 000073
メタノール（１４ｍＬ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ）混合溶媒中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＡｇＯＴｆ（８．２２ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５７〜６７％のＢ）によって精製して、生成物（２４０ｍｇ）を得た。別のバッチを１．２ｇのＡ２４で開始し、約１１０ｍｇの生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて５０〜８０％のＢ）によって得た。生成物の２つのバッチを、組み合わせ、凍結乾燥して、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８−２．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−１．９３（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．３０分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３４．１、実測値４３３．９。
【０２５６】
実施例１１：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化７３】
2021525800.tif 000074
Ａ２５の合成：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（２０１．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１９．７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２５．６６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から６０％）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ），  ５．９３（ｍ，  １Ｈ）１．６１（ｄ，  ３Ｈ）。
【０２５７】
化合物１２の合成：メタノール（６ｍＬ）中のＡｇＯＴｆ（５９９．１５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５２〜８２％のＢ）によって精製して、生成物（５．１２ｍｇ、１３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０８．１、実測値４０８．０。
【０２５８】
実施例１２：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化７４】
2021525800.tif 000075
Ａ２６の合成：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（２０１．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１９．７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２５．６６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から６０％）によって精製して、生成物（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ），  ５．９３（ｍ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。
【０２５９】
化合物１３の合成：メタノール（８ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（６９９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ  ５μＭ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５２〜８２％のＢ）によって精製して、生成物（５ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２６分  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０８．１、実測値４０８．０。
【０２６０】
実施例１３：３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化７５】
2021525800.tif 000076
Ａ２７の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２０１５．０６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１６０．３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８８８．２５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝２０％から６０％）によって精製して、生成物（９００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８５分、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．０、実測値３９８．０。
【０２６１】
化合物１４の合成：シクロプロピルメタノール（１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１２９２．２６ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１３日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ  体積／体積）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５８〜８８％のＢ）によって精製し、不純な生成物を得た。不純な生成物を、ｎ−ヘキサン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（体積／体積＝１：１、２ｍＬ）から研和して、生成物（９．８２ｍｇ、２２．２μｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  １Ｈ），  ５．２２（ｑ，  ２Ｈ），  ４．０３（ｄ，  ２Ｈ），  １．２６−１．１８（ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３３（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．０分のクロマトグラフィーで２．８７分、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３４．１、実測値４３４．０。
【０２６２】
実施例１４：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化７６】
2021525800.tif 000077
Ａ２９の合成：トルエン（３０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（６６０．０２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）で精製して、生成物（１５０ｍｇ、３４６．３μｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．０分のクロマトグラフィーで３．０６分、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２６．０、実測値４２６．０。
【０２６３】
化合物１５の合成：メタノール（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＯＴｆ（１．８１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、９０℃で密閉管中、Ｎ２下で５日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでブライン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を分離した後、有機相を、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、生成物（１４．２３ｍｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８９（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３３分、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．０。
【０２６４】
実施例１５：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化７７】
2021525800.tif 000078
エタノール（１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１２９２．２６ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１３日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１：１）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、ｎ−ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（体積／体積＝１：２、６ｍＬ）から研和して、生成物（１５．９５ｍｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  １Ｈ），  ５．２２（ｑ，  ２Ｈ），  ４．２４（ｑ，  ２Ｈ），  １．３６（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２６分、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０８．１、実測値４０８．０。
【０２６５】
実施例１６：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化７８】
2021525800.tif 000079
Ａ７−ａの合成：トルエン（４０ｍＬ）中の（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（３．０ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（７．５６ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４７００ｍｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．３５（ｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  １Ｈ）。
【０２６６】
Ａ３０の合成：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］ピリジン（３６２．６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９９．６５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６４．１５ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣから、新しいスポット（Ｒｆ＝０．４５、ＵＶ）が観察され、出発物質（Ｒｆ＝０．８、ＵＶ）は残っていなかった。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から６０％）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  １Ｈ），  ８．１５−８．０６（ｍ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄ，  １Ｈ），  ２．８２−２．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−２．０８（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６７】
化合物１７の合成：メタノール（１２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４ｍＬ）混合溶媒中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（０．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＡＣＮ、８分かけて５２〜８２％のＢ）によって精製して、生成物（２７．９３ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  １Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−２．０７（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３２分、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３４．１、実測値４３４．０。
【０２６８】
実施例１７：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化７９】
2021525800.tif 000080
Ａ１の合成：トルエン（１００ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドラジン（２．６ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（５．０４ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、混合物を１２０℃に温め、３６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から２０％から３０％）によって精製して、生成物（３９００ｍｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．０分のクロマトグラフィーで３．１９分、Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＦ２Ｎ３［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２８３．９、実測値２８３．６。
【０２６９】
Ａ１５の合成：メタノール（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＭｅ（９５６．２１ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から４０％）によって精製して、生成物（３８０ｍｇ、１２７．５６μｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．０分のクロマトグラフィーで２．９５分、Ｃ８Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２８０．０、実測値２７９．７。
【０２７０】
化合物１８の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］ピリジン（１５５．８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９．４１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．４７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５８〜８８％のＢ）によって精製して、生成物（６６．８９ｍｇ、１５．４７μｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７−２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８１（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３２分、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．１、実測値４３２．９。
【０２７１】
実施例１８：３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成
【化８０】
2021525800.tif 000081
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（８２．１６ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６．４８ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．４３ｍｇ、３０μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６２〜９２％のＢ）によって精製し、生成物（４３．４２ｍｇ、９７．３μｍｏｌ、４８％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．０９（ｄ，  ２Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  １．３２−１．２１（ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４４−０．３３（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ１７Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．１、実測値４４７．０。
【０２７２】
実施例１９：３−［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化８１】
2021525800.tif 000082
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（９１．９６ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３．２１ｍｇ、４６０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．１ｍｇ、３０μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６０〜９０％のＢ）によって精製して、生成物（３３．９４ｍｇ、７８．１μｍｏｌ、３４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．９０（ｓｐｔ，  １Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  １．４１（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３５分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．１、実測値４３５．０。
【０２７３】
実施例２０：３−［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化８２】
2021525800.tif 000083
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（８４．２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６３．２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のアンモニア水酸化物  体積／体積）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６０〜９０％のＢ）によって精製して、生成物（２４．７８ｍｇ、５７．１μｍｏｌ、２５％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０３（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  １．４１（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３７分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３５．１、実測値４３５．１。
【０２７４】
実施例２１：３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化８３】
2021525800.tif 000084
Ａ１−ａの合成：トルエン（２００ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドラジン（５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（９６９０．２１ｍｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間１０℃で撹拌し、次いで混合物を１２０℃に３６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から５％から２０％）によって精製して、生成物（５７００ｍｇ、２０．１８ｍｍｏｌ、７６％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０２７５】
Ａ４−ａの合成：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−オール（１３１２ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（７０８．０４ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に、６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１０００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から４０％）によって精製して、生成物（７５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、６６％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００（ｄ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  １．０４（ｄ，  ６Ｈ）。
【０２７６】
化合物２２の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１２５．６１ｍｇ、３７０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８６．３５ｍｇ、６２０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．２８ｍｇ、５０μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６５〜９５％のＢ）によって精製して生成物（４７．１１ｍｇ、１０５．１μｍｏｌ、３４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９６（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．４１分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．１、実測値４４９．１。
【０２７７】
実施例２２：３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化８４】
2021525800.tif 000085
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１１５．１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８６．３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のアンモニア水酸化物  体積／体積）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６１〜９１％のＢ）によって精製して、生成物（６８．１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４８％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１５−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８−５．９６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２（ｄ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９６（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．４２分、１０−８０ＡＢ  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４４９．１、実測値４４９．１。
【０２７８】
実施例２３：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化８５】
2021525800.tif 000086
Ａ１５−ａの合成：メタノール（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１０００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（９５６．２１ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から４０％）によって精製して、生成物（２３０ｍｇ、７５４．３μｍｏｌ、２１％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．４１分、５−９５ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋２８０．０、実測値２７９．９。
【０２７９】
化合物２４の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）ピリジン（１０５．４７ｍｇ、３００μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９．５９ｍｇ、５００μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．６３ｍｇ、４０μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分かけて５６〜８６％のＢ）によって精製して、生成物（２２．７２ｍｇ、５４．１μｍｏｌ、２１％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１４−８．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  １．８２（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３１分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．１、実測値４２１．１。
【０２８０】
実施例２４：３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化８６】
2021525800.tif 000087
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（６９．５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５２．１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のアンモニア水酸化物体積／体積）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６０〜９０％のＢ）によって精製し、生成物（５１．８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．０９（ｄ，  ２Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  １．３２−１．２１（ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３６（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３９分、１０−８０ＡＢ  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４４７．１、実測値４４７．１。
【０２８１】
実施例２５：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化８７】
2021525800.tif 000088
エタノール（７ｍＬ）及びＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（３１２０．５５ｍｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を混合物に添加し、結果として生じた懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。濾液を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュ（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から３０％から５０％）によって精製し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（４ｍＬ）から研和して生成物（３１．３５ｍｇ、７４μｍｏｌ、６％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄｄ，  ２Ｈ），  ８．０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９５−５．８７（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７（ｑ，  ２Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ），  １．５１（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．３５分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．１。
【０２８２】
実施例２６：６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化８８】
2021525800.tif 000089
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）ピリジン（２１０．９４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１３．７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３８．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０〜７０％、９分）によって精製して、生成物（４７．６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２５％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ５．１１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３（ｓ，  ３Ｈ），  １．９０（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８６．１、実測値３８６．０。
【０２８３】
実施例２７：６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化８９】
2021525800.tif 000090
Ａ３３の合成：トルエン（８０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドラジン（８．５ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシアセチルクロリド（５．４ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、次いで、１２０℃で４８時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）から研和して、生成物（３．０ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、２２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）δ＝９．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−８．３２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−７．９６（ｍ，  １Ｈ），  ５．０９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８４】
化合物２８の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）混合溶媒中の６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）ピリジン（２５９．６１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１．２９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＨＣｌ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５０〜７５％のＢ）によって精製して、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（約１５０ｍＬ）中で生成物を得た。溶液を、濃縮してＣＨ３ＣＮのほとんどを除去し、ＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ約９に塩基性化し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮して、生成物（１２１．１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５１％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δ＝８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２５分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５．１、実測値３８４．９。
【０２８５】
実施例２８：６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化９０】
2021525800.tif 000091
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）混合溶媒中の６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２３８．７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１．２９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分で４０〜７０％Ｂ）によって精製して、生成物（１４１．２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δ＝８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１（ｑ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１７分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１３Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３５７．１、実測値３５６．９。
【０２８６】
実施例２９：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化９１】
2021525800.tif 000092
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（９７ｍｇ、３００μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９．５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．６３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４３〜７３％のＢ）によってまず精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０７５％のＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、１０分かけて４９〜６３％のＢ）によって精製した。組み合わせた画分を濃縮してＡＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（４１．３６ｍｇ、１０５．４μｍｏｌ、４２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１、実測値３９３．０。
【０２８７】
実施例３０：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化９２】
2021525800.tif 000093
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１４１．７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２９．６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．６８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によってまず精製した。結果として生じた生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて３８〜６８％のＢ）によって精製して、生成物（４．４３ｍｇ、１１．９μｍｏｌ、３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９５−５．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．１４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１８分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１、実測値３７１．９。
【０２８８】
実施例３１：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化９３】
2021525800.tif 000094
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１３７．６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９４．６４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて６０〜９０％のＢ）によって精製して、生成物（３９．７５ｍｇ、９３．５μｍｏｌ、２７％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．２９（ｑ，  ２Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  １．３６（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０−８０ＡＢ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．１、実測値４２１．０。
【０２８９】
実施例３２：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化９４】
2021525800.tif 000095
エタノール（１０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１．２５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５日間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から３０％から５０％）によって精製し、次いでｎ−ヘキサン（５ｍＬ）から研和して、生成物（４１．２７ｍｇ、９８．０μｍｏｌ、２０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０−８．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．００−５．８２（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７（ｑ，  ２Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ），  １．５１（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２９分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．０。
【０２９０】
実施例３３：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化９５】
2021525800.tif 000096
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１２６．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９４．６４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて４５〜７５％のＢ）によって精製して、生成物（６２．８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１４−８．０６（ｍ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０１（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．２８（ｑ，  ２Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  １．３６（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２６分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２１．１、実測値４２１．０。
【０２９１】
実施例３４：６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化９６】
2021525800.tif 000097
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１３．７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３８．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて３３〜６３％のＢ）によって精製して、生成物（４９ｍｇ、１３７．２μｍｏｌ、２７％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ５．１１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９４（ｑ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３５８．１、実測値３５７．９。
【０２９２】
実施例３５：３−［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化９７】
2021525800.tif 000098
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１２１．２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．０９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９０．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて４７〜７７％のＢ）によって精製して、生成物（５４．９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７−５．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１５（ｍ，  １Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５−０．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７−０．６９（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３３分、１０−８０ＡＢ  Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３３．１、実測値４３３．１。
【０２９３】
実施例３６：３−［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化９８】
2021525800.tif 000099
Ａ３６の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロパノール（２４６．７４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７６．６９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から２０％から４０％）によって精製して、生成物（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４２％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．０分のクロマトグラフィーで３．７４分、０−６０ＡＢ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋３０６．０、実測値３０５．８。
【０２９４】
化合物３７の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１３２．２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．０９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分かけて５０〜７０％のＢ）によって精製して、生成物（３５．９９ｍｇ、８３．２μｍｏｌ、２５％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９−５．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５−０．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９−０．６７（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．１、実測値４３３．０。
【０２９５】
実施例３７：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化９９】
2021525800.tif 000100
Ａ３７の合成：エタノール（２０ｍＬ）中の１，１，２−トリメトキシエタン（１．２５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）及び（５−クロロピラジン−２−イル）ヒドラジン（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、１２ＮのＨＣｌ（１．７３ｍＬ、２０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、次いでＮａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２／１０ｍＬ）から研和し、オーブンで乾燥させて、５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチリデンアミノ）ピラジン−２−アミン（１０５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、５４％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７０分、５−９５ＡＢ、Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２０１．０、実測値２０１．０。
【０２９６】
Ａ３８の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチリデンアミノ）ピラジン−２−アミン（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮＢＳ（１．２４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間かけて滴下し、次いで、混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１０００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、７２％の収率）を固体として得て、全くさらなる精製なく直接使用した。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８０分、５−９５ＡＢ、Ｃ７Ｈ９ＢｒＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ  計算値２８１．０、実測値２８０．９。
【０２９７】
Ａ３４の合成：トルエン（１５ｍＬ）中のＮ−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−メトキシ−エタンヒドラゾノイルブロミド（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．９９ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から４０％から８０％）によって精製して、生成物（３８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、５２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．２１（ｄ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  １Ｈ），  ５．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．３０分、５−９５ＡＢ、Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値１９９．０、実測値１９９．０。
【０２９８】
化合物３８の合成：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１７７．１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．４７ｍｇ、８８．１μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２９．６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によってまず精製し、その後分取ＨＰＬＣ［Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて３８〜６８％のＢ］によって精製して、生成物（１２．６３ｍｇ、３４．０μｍｏｌ、１０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９７−５．８４（ｍ，  １Ｈ），  ５．１４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１７分、１０−８０ＡＢ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３７２．１、実測値３７１．９。
【０２９９】
実施例３８：６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１００】
2021525800.tif 000101
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１６９．７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．４７ｍｇ、８８．１μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２９．６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、生成物（１４．６５ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、１２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．４４（ｄ，  Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２（ｑ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０−８０ＡＢ  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３５８．１、実測値３５７．９。
【０３００】
実施例３９：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１０１】
2021525800.tif 000102
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（３３２．２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２８．３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物、８５℃で１６時間。室温まで冷却した後、反応物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて３５〜６５％のＢ）を使用して精製して、生成物（１０４．４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８９−８．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８８（ｍ，  １Ｈ），  ６．０５−５．８７（ｍ，  １Ｈ），  ５．０２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．５５（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１５０分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３７１．１、実測値３７１．１。
【０３０１】
実施例４０：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１０２】
2021525800.tif 000103
エタノール（１０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１８７２．３３ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で９日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、混合物にブライン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から７０％）によって精製した。次いで、ｉ生成物を、ｎ−ヘキサン（１ｍＬ）及びｉ−Ｐｒ２Ｏ（１ｍＬ）から研和して、生成物（２８．８６ｍｇ、６７．３μｍｏｌ、９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ），  ５．９２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．３３（ｑ，  ２Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ），  １．４８（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１、実測値４２２．０。
【０３０２】
実施例４１：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１０３】
2021525800.tif 000104
Ａ２６−ａの合成：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１．５４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３２０．７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．７８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝３０％から６０％）によって精製して、生成物（１０００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、５１％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９３分、５−９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４１２．０、実測値４１２．１。
【０３０３】
化合物４２の合成：エタノール（１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１８７２．３３ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で８日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から５０％から１００％）によって精製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ体積／体積）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて５１〜８１％のＢ）によってさらに精製して、生成物（８．１２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３（ｑ，  ２Ｈ），  １．６２（ｓ，  ３Ｈ），  １．４８（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２９分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．０。
【０３０４】
実施例４２：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１０４】
2021525800.tif 000105
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１６６．１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１４．１９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝５０％から１００％）によって精製した。次いで、生成物を、ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ（５：１、１０ｍＬ）から研和して、生成物（４６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９０（ｍ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８０（ｍ，  １Ｈ），  ６．０１（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１３分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３７１．１、実測値３７０．９。
【０３０５】
実施例４３：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１０５】
2021525800.tif 000106
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（２０２．４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１３．７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３８．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて３３〜６３％のＢ）によって精製して、生成物（３８ｍｇ、１０２．３μｍｏｌ、２０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ５．９８−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ５．１１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１３分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３７２．１、実測値３７１．９。
【０３０６】
実施例４４：３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１０６】
2021525800.tif 000107
イソブチルアルコール（１０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１．２５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で７日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を混合物に添加し、いくつかの固体を観察した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（８０ｍｇ）を油として得た。
【０３０７】
不純な生成物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０７５％のＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６６〜９６％のＢ）によって精製し、濃縮して残渣を得た。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（５５．９７ｍｇ、１２４．６μｍｏｌ、７０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３−８．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９８−５．８４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６（ｄ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ），  １．０８（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３７分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４５０．１、実測値４５０．０。
【０３０８】
実施例４５：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１０７】
2021525800.tif 000108
Ａ３２の合成：トルエン（８０ｍＬ）中の（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシアセチルクロリド（２．４８ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を、２５℃で滴下した。溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、１２０℃で２４時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１０ｍＬ）から研和して、生成物（１５００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、３５％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．４３分、５−９５ＡＢ、Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値１９８．０、実測値１９９．０。
【０３０９】
化合物４６の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（２０２．４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１３．７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３８．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて３５〜６５％のＢ）によって精製して、生成物（４３．２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ５．９８−５．５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ５．１１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１７分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３７２．１、実測値３７２．１。
【０３１０】
実施例４６：３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１０８】
2021525800.tif 000109
２−メチルプロパン−１−オール（１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１８７２．３３ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で９日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から７０％）によって精製した。単離した生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分間で６０〜９０％のＢ）によってさらに精製して、生成物（７．４２ｍｇ、１６．５μｍｏｌ、２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９８−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０１（ｍ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ），  １．０５（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．１、実測値４５０．１。
【０３１１】
実施例４７：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１０９】
2021525800.tif 000110
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）ピリジン（５２７．３６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３８．１８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０．５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で９時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（３０ｍＬ×１）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて４９〜５９％のＢ）によって精製して、生成物（９０．５６ｍｇ、２３５μｍｏｌ、３１％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７−８．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１（ｄ，  １Ｈ），  ５．１３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８８（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１実測値３８６．１
【０３１２】
実施例４８：３−［ジフルオロ（イソブトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１１０】
2021525800.tif 000111
２−メチルプロパン−１−オール（１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（３１２０．６ｍｇ、１２．１５ｍｍｏｌの混合物を、９０℃で８日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物にブライン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から５０％から１００％）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５４〜８４％のＢ）によって精製して、生成物（５３．８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９２（ｓｐｔ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ），  １．０５（ｄ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．４２分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４５０．１、実測値４５０．１。
【０３１３】
実施例４９：３−（エトキシメチル）−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１１】
2021525800.tif 000112
Ａ４０の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、及び２−エトキシアセチルクロリド（９２．７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、残渣に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２０％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４分、５−９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０４．１、実測値４０４．２。
【０３１４】
化合物５０の合成：酢酸（１５ｍＬ）中の２−エトキシ−Ｎ’−［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して固体を得た。固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約９まで塩基性化し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μＭ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のアンモニア水酸化物）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて４５〜７５％のＢ）によって精製して、生成物（４８．０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５５（ｄ，  １Ｈ），  ９．１５（ｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８−５．９８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｑ，  ２Ｈ），  １．５５（ｄ，  ３Ｈ），  １．１５（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２３分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８６．１、実測値３８６．０。
【０３１５】
実施例５０：３−［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１２】
2021525800.tif 000113
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロパノール（２８．２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４．５１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５７〜６７％のＢ）によって精製して、生成物（３．９８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．４６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７−８．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０１−５．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．５８（ｄ，  ３Ｈ），  １．００−０．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．７３（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．３１分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３４．１、実測値４３３．９。
【０３１６】
実施例５１：３−（エトキシメチル）−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１３】
2021525800.tif 000114
Ａ４１の合成：トルエン（７ｍＬ）中の（５−クロロピラジン−２−イル）ヒドラジン（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及び２−エトキシアセチルクロリド（５５１．０３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、１３０℃に３日間加熱した。次いで、トルエンのほとんどを除去し、酢酸（４０ｍＬ）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に再溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約９に塩基性化し、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝４０％から７０％）によって精製して、生成物（２４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３２％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６０分、５−９５ＡＢ、Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２１３．０、実測値２１３．０。
【０３１７】
化合物５２の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（４５３．８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０３．１６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（エトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３．８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝３０％から６０％から１００％）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４０〜７０％のＢ）によって精製して、生成物（３７．８ｍｇ、９８．１μｍｏｌ、９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５６（ｄ，  １Ｈ），  ９．１５（ｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９−５．９７（ｍ，  １Ｈ），  ５．０８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｑ，  ２Ｈ），  １．５５（ｄ，  ３Ｈ），  １．１４（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８６．１、実測値３８６．１。
【０３１８】
実施例５２：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１４】
2021525800.tif 000115
Ａ１９−ａの合成：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（３ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（４．９８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．１１ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃Ｎ２下で、５時間撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を濾過した。分離後、有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーフラッシュ（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から５％から１０％）によって精製して、生成物（３７００ｍｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、６９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．１９（ｄ，  １Ｈ），  ８．８８（ｄ，  １Ｈ），  ８．８０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９３分、５−９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３０８．０、実測値３０８．０。
【０３１９】
Ａ２０−ａの合成：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ピラジン（３．７ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン（３．８５ｇ、１２０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。水（３０ｍＬ）を、残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（３５００ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ、８０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．３０−８．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９（ｄ，  １Ｈ），  ５．１２（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３６（ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７３分、５−９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋１Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３０４．１、実測値３０４．０。
【０３２０】
Ａ１８の合成：トルエン（６０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（７．２１ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で９６時間撹拌し、次いで、混合物に分子ふるい（３ｇ）を添加し、混合物を１３０℃でさらに１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）によって精製して、生成物（１３００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３３％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４分のクロマトグラフィーで２．６３分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１３Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３９８．０、実測値３９７．９。
【０３２１】
化合物５３の合成：メタノール（１２ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＡｇＯＴｆ（３．８８ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から３０％）によって精製して、生成物（２４７．５３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、４２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９３（ｑ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．２３分、５−９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３９４．１、実測値３９４．０。
【０３２２】
実施例５３：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１５】
2021525800.tif 000116
溶媒ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１１．９７ｇ、４６．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で９６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から４０％）によって精製して、生成物（１７０ｍｇ）を得た。別の８８ｍｇの生成物を、他のバッチから得た。生成物の３つのバッチを、組み合わせ、凍結乾燥して、生成物（１９３．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  ｐｐｍ（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２３５分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０４．１、実測値４０３．９。
【０３２３】
実施例５４：３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１６】
2021525800.tif 000117
Ａ５４の合成：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロブタノール（５ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．８６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、０℃で２０分かけて添加し、混合物を、０℃で３０分撹拌した。次いで、混合物に５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（８．４８ｇ、４８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４．８ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ、４３％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９９分、５−９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２９５．９、実測値２９６．０。
【０３２４】
Ａ５５の合成：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］ピリジン（２．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．２２ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６６ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３２．４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１％）によって精製して、粗生成物（２．６５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、４６％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  １Ｈ），  ２．９９−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４（ｓ，  １２Ｈ）。
【０３２５】
Ａ５６の合成：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］ピリジン（２．１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１．１８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７１．６８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．９９ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１％から１０％）によって精製して、生成物（１．５ｇ、４．２６３ｍｍｏｌ、７０％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８０−８．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  １Ｈ），  ３．０１−２．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−１．８４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２６】
Ａ５７の合成：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−［６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］ピラジン（１．２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．１７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（９５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、６８％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９９分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３２６．１、実測値３２６．０。
【０３２７】
Ａ５８の合成：トルエン（１５ｍＬ）中の［５−［６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４Ａ分子ふるい（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（１．６９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（８２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３３％の収率）を固体として得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２０．１、実測値４２０．０。
【０３２８】
化合物５７の合成：ＤＭＦ（６ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（４．４ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ＝０％から４０％から７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１９４．７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０−６．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３３分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４１６．１、実測値４１６．１。
【０３２９】
実施例５６：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１７】
2021525800.tif 000118
Ａ５９の合成：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−ピラジン（９００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１．３１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．８３ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下５０℃で５時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出させ、濾液を、濃縮して粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３％）によって精製して、生成物（１１００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、６５％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．４１分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３３６．０、実測値３３６．０。
【０３３０】
Ａ６０の合成：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−メチル−ピラジン（１．１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．０５ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ（５ｍＬ）から研和して、生成物（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、６８％の収率）を固体として得た。粗生成物を、さらなる精製なく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７５分、５−９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３３２．１、実測値３３２．１。
【０３３１】
Ａ６１の合成：トルエン（１０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−６−メチル−ピラジン−２−イル］ヒドラジン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（３６６．６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子ふるい（１ｇ）を添加した。反応混合物を、１１０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）によって精製して、生成物（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１１％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２分、５−９５ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２６．０、実測値４２６．２。
【０３３２】
化合物５８の合成：メタノール（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）混合溶媒中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（６３３．７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１５ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製した。次いで、ｅ生成物を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（０．５ｍＬ）から研和して、生成物（２．０５ｍｇ、４．９０μｍｏｌ、２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９４−５．８６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．０。
【０３３３】
実施例５７：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１８】
2021525800.tif 000119
Ａ６２の合成：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２下、３０分間添加し、次いで、混合物を、２０℃で２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物を水（０．９ｇ）でクエンチし、混合物を３５℃で３０分間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）で溶出させ、有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、９８％の収率）の粗生成物をＴＨＦ中の溶液として得て、さらなる精製なく直接使用した。
【０３３４】
Ａ６３の合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの溶液に、ＮａＨ（０．８ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、混合物に、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（２．７ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（３．４８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、６１％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９５分、５−９５ＡＢ、Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２７０．０、実測値２６９．９。
【０３３５】
Ａ６４の合成：１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（３．４８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９１ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５３ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１％）によって精製して、生成物（３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、４４％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４２（ｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ），  ６．００−５．９３（ｍ，  １Ｈ），  １．４５（ｄ，  ３Ｈ），  １．３０（ｓ，  １２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０２分、５−９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ２０ＢＦ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３１８．１、実測値３１８．１。
【０３３６】
Ａ６５の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（３２９．３９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０７．６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２３２．８８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３％）によって精製して、生成物（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６１％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９５分、５−９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３０４．０、実測値３０４．１。
【０３３７】
Ａ６６の合成：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−［６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン（３５１．１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（７４１．２１ｍｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９１％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４分、５−９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３００．１、実測値３００．１。
【０３３８】
Ａ６７の合成：トルエン（８ｍＬ）中の［５−［６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（８５２．４２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子ふるい（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物（４２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８６％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２分、５−９５ＡＢ  Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３９４．０、実測値３９４．１。
【０３３９】
化合物５９の合成：ＤＭＦ（６ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（３２８９．２５ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で溶出させた。濾液を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ（２：１、６ｍＬ）から研和して、生成物（１１８．３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．８１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ），  ５．９９−５．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  １．５３（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１３Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３９０．１、実測値３９０．０。
【０３４０】
実施例５８：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１９】
2021525800.tif 000120
Ａ６８の合成：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−ピラジン（９００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１．３１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．８３ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下５５℃で、１６時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）によって精製して、生成物（９３０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、６０％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９５分、５−９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３３６．０、実測値３３６．１。
【０３４１】
Ａ６９の合成：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のヒドラジン（１７７５．８９ｍｇ、５５．４１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−メチル−ピラジン（９３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（９８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、８９％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７５分、５−９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３３２．１、実測値３３２．２。
【０３４２】
Ａ７０の合成：トルエン（１０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−６−メチル−ピラジン−２−イル］ヒドラジン（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（１３２０．０５ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、及び４Ａ分子ふるい（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から４０％）によって精製して、生成物（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１２％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２分、５−９５ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２６．０、実測値４２６．１。
【０３４３】
化合物６０の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（１２６７．４４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で溶出させた。組み合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物をｎ−ヘキサン／ＤＣＭ（２：１、３ｍＬ）から研和して、生成物（１１．９２ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．２。
【０３４４】
実施例５９：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１２０】
2021525800.tif 000121
Ａ７１の合成：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−アミン（２５ｇ、１９２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３４．３５ｇ、１９２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、４０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却して濃縮した後、水（２００ｍＬ）を添加して残渣を得、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）によって精製して、生成物（３１ｇ、１４８．７２ｍｍｏｌ、７７％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３４５】
Ａ７２の合成：水（３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−アミン（３１ｇ、１４８．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．３２ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１３．３５ｇ、２２３．０９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９６．９１ｇ、２９７．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝２０％から４０％から６０％から８０％）によって精製して、生成物（１３ｇ、９０．５４８ｍｍｏｌ、６１％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝７．８３（ｓ，  １Ｈ），  ６．４０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４６】
Ａ７３の合成：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−ピラジン−２−アミン（３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル（３．６７ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＢｒ（３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＤＣＭ＝０％から２％）によって精製して、生成物（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、２８％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ２．６８（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ−２．０分のクロマトグラフィーで１．１０分、１０−８０ＡＢ、Ｃ５Ｈ５ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２０８．９、実測値２０８．７。
【０３４７】
Ａ７４の合成：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−ピラジン（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３４．８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃Ｎ２下で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。濾液を分離した後、有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１％から２％）によって精製して、生成物（５８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９１（ｑ，  ２Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９３分、５−９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３２２．０、実測値３２２．０。
【０３４８】
Ａ７５の合成：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−３−メチル−ピラジン（６４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（６０５．４２ｍｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（５３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、６９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．１８（ｄ，  １Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１３（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７２分、５−９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３１８．１、実測値３１８．１。
【０３４９】
Ａ７６の合成：トルエン（３０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−６−メチル−ピラジン−２−イル］ヒドラジン（５３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（１．２２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、及び４Ａ分子ふるい（３ｇ）の溶液を、１２０℃で６日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）によって精製して、生成物（１８０ｍｇ、４２６．２μｍｏｌ、２６％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．０分のクロマトグラフィーで３．６４分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４１２．０、実測値４１２．１。
【０３５０】
化合物６１の合成：メタノール（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１．６９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃Ｎ２下で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）によって精製して、生成物（３８．６２ｍｇ、９４．１μｍｏｌ、２２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９３（ｑ，  ２Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２０分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０８．１、実測値４０７．９。
【０３５１】
実施例６０：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１２１】
2021525800.tif 000122
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［６−［ｒａｃ−（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２．９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）の懸濁液に、ＡｇＢＦ４（２．５８ｇ，１３．２４ｍｍｏｌ）を、２５℃Ｎ２下で添加した。混合物を、光から保護し、６０℃で１時間撹拌した。溶液を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）によって精製して、生成物（１．９６ｇ、ｅｅ＝９２．２８％）を固体として得た。分析ＳＦＣ：ＳＦＣによる分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）；グラジエント：５分でＢの５％から４０％まで及び０．５分でＢの４０％から５％まで、１．５分間Ｂの５％を保持する；流量：２．５ｍＬ／分  カラム温度：３５℃）は、＝２．７１分及び２．９６分で２つのピークを示した。生成物をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０∝ｍ）；Ａ＝ＣＯ２及びＢ＝０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ；３５℃；２００ｍＬ／分；２５％のＢ；８分の実行；１００回の注入、ピーク１のＲｔ＝４．２分かつピーク２＝４．７分）によって分離して、生成物（１４１５．６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５５％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝９．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．８０（ｄ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ），  ５．９７−５．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  １．５３（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２７分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１３Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８９．１、実測値３９０．０。
【０３５２】
実施例６１：３−［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１２２】
2021525800.tif 000123
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシクロプロパノール（８４．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６３．５４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ（２：１、３ｍＬ）から研和して、生成物（３３．１８ｍｇ、７６．６μｍｏｌ、１１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１６（ｍ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ），  １．０４−０．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．８１（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３４分、１０−８０ＡＢ。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３４．１、実測値４３４．１。
【０３５３】
実施例６２：６−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−３−ピリジル）−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１２３】
2021525800.tif 000124
Ａ８４の合成：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフェニルメタノール（１０．５ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を、少しずつ０℃で０．５時間かけて添加した。添加後、混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（１８．８３ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。結果として生じた混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２７ｇ、８９．５２ｍｍｏｌ）を油として得た。
【０３５４】
Ａ８５の合成：１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン（２７ｇ、９５．７１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２９．１６ｇ、１１４．８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８．７９ｇ、１９１．４１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．５ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃Ｎ２下で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＰＥ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２０ｇ、６０．７５ｍｍｏｌ、６３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３０（ｄ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３１（ｍ，  ３Ｈ），  ５．５２（ｓ，  ２Ｈ），  １．３５（ｓ，  １２Ｈ）。
【０３５５】
Ａ８６の合成：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（４ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６．８１ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．４７ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃Ｎ２下で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）によって精製して、生成物（５．５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、８４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．５１（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３５６】
Ａ８７の合成：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−３−ピリジル）−５−クロロ−ピラジン（４．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（４．２６ｇ、１３３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を、減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７６分、５−９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３１２．１、実測値３１１．９。
【０３５７】
Ａ８８の合成：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチルクロリド（１．６５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、［５−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン（２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝１１．４０（ｓ，  １Ｈ），  ９．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．４９（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３５８】
Ａ８９の合成：ＤＣＭ（９ｍＬ）中のＮ’−［５−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（４５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシピリジン（２３０．７４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（０．１９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（２４０ｍｇ、５３３．１μｍｏｌ、５５％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．５７（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３５９】
化合物６４の合成：エタノール（５ｍＬ）中の６−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−３−ピリジル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（２０７．５５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で暗所で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（３１．０９ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、１４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３３（ｍ，  ３Ｈ），  ５．５６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７（ｑ，  ２Ｈ），  １．５１（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４１６．１、実測値４１６．０。
【０３６０】
実施例６３：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１２４】
2021525800.tif 000125
Ａ１００の合成：メタノール（１０ｍＬ）中の３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−クロロ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（１．１７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で暗所で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で分離及び洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（１８０ｍｇ、７２４．０μｍｏｌ、２３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９９（ｓ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７８分、５−９５ＡＢ、Ｃ８Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２４９．０、実測値２４８．９。
【０３６１】
化合物６５の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１９３．７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０．７８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３０．８３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（６４．８４ｍｇ、１５８．９μｍｏｌ、３９％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２０（ｄ，  １Ｈ），  ８．０６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９４（ｑ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０８．１、実測値４０８．０。
【０３６２】
実施例６４：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１２５】
2021525800.tif 000126
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２１．３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２３．１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２８．０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１００％）で精製して、生成物（７０．４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５５％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１８（ｄ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９７−５．８６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．１、実測値４２２．０。
【０３６３】
実施例６５：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１２６】
2021525800.tif 000127
エタノール（１ｍＬ）中の３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（８２．８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で暗所で、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を、混合物に添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液の相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、不純な生成物（５５ｍｇ）を固体として得た。不純な生成物を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）から研和して、生成物（１９．５７ｍｇ、２１％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ４．３２（ｑ，  ２Ｈ），  ２．９０（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ），  １．４５（ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３４分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１６Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３６．１、実測値４３６．０。
【０３６４】
実施例６６：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１２７】
2021525800.tif 000128
Ａ１０３の合成：エタノール（２００ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−４−メチル−ピリダジン（１４ｇ、８５．８９ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（４．２９ｇ、８５．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３０時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を、濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、オーブンで乾燥させて、生成物を２つの位置異性体（Ａ１０３、Ａ１０３−２）の混合物として約１：１の比（１Ｈ  ＮＭＲによって決定された）（８ｇ、５０．４５ｍｍｏｌ、５８％の収率）で、固体として得た。
【０３６５】
Ａ９９の合成：トルエン（８０ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−アミン（２．０ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−イル）ヒドラジン及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチルクロリド（５．４ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝２０％から４０％から６０％）によって精製して、Ａ９９（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０％の収率）及びＡ９９−２（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１４％の収率）の両方を固体として得た。Ａ９９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ２．５８（ｓ，  ３Ｈ）。Ａ９９−２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ２．８１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６６】
Ａ１００−ａの合成：メタノール（５ｍＬ）中の３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−クロロ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（５２３．５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で暗所で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を、添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、６８％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９８（ｄ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７３分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．０、実測値２４８．８。
【０３６７】
化合物６８の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１３．２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９．５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２１．５８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（６５ｍｇ、１５４．３μｍｏｌ、５４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１８（ｄ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３１分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４２２．１、実測値４２２．２。
【０３６８】
実施例６７：６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１２８】
2021525800.tif 000129
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）ピリジン（１９７．０３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９．７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２８．８４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で、３時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０７５％のＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９．５分かけて５０〜６０％のＢ）によって精製して、生成物（２１．６４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１５（ｄ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９０（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４００．１、実測値４００．１。
【０３６９】
実施例６８：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１２９】
2021525800.tif 000130
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１３２．３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３９．７８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２５．２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で、３時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から２０％）によって精製して、生成物（３３．０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２６％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１６（ｄ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８６（ｍ，  １Ｈ），  ５．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８６．１、実測値３８５．９。
【０３７０】
実施例６９：６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１３０】
2021525800.tif 000131
Ａ１０５の合成：対応するピナコールエステルをＭｅＣＮに溶解させ、ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮してＡ１０５を得て、これを粗製として使用した。
【０３７１】
化合物７１の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ボロン酸（９４．３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３９．７８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２５．２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（９．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、８％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１７（ｄ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３（ｑ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３７２．１、実測値３７２．０。
【０３７２】
実施例７０：６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化１３１】
2021525800.tif 000132
Ａ１０４の合成：トルエン（３０ｍＬ）中の（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）ヒドラジン及び（６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−イル）ヒドラジン（２ｇ、１２．６１ｍｏｌ）の混合物の溶液に、２−メトキシアセチルクロリド（２７３７．１２ｍｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。混合物を、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって３回精製して、Ａ１０４（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９％の収率）及びＡ１０４−２（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１９％の収率）の両方を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９４（ｄ，  １Ｈ），  ５．０２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７３】
化合物７２の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（メトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１３．４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９．８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２１．６３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃Ｎ２下で、１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（２３．２２ｍｇ、５９．２μｍｏｌ、２１％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１６（ｄ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ５．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８６．１、実測値３８６．１。
【０３７４】
実施例７１：３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３２】
2021525800.tif 000133
Ａ１０７の合成：１，４−ジオキサン（２７．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．４３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３．０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．３４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．４分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３７５】
化合物７３の合成：ＭｅＣＮ（４．５ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．２１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ＝１６．１；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中の０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．４９分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．２２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．８６（ｄ，  １Ｈ），  ８．７８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７０（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７６】
実施例７２：３−（シクロプロポキシジフルオロメチル）−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３３】
2021525800.tif 000134
Ａ１０９の合成：０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（３．１２ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、１５分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（５．０ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を、１０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）及び２５８（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．５９分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３７７】
Ａ１１０の合成：１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（５．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６．４５ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（３．８３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．５９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４．３２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．８５分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３７８】
Ａ１１２の合成：１，４−ジオキサン（２５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．４５分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３７９】
化合物７４の合成：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（０．２１ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を、添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１５．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、９％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ＝１４．２；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中の０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．０１分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分  ＬＣＭＳ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．３０分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．８９（ｄ，  １Ｈ），  ８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８（ｑ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ０．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５−０．８１（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８０】
実施例７３：３−（シクロプロポキシジフルオロメチル）−６−（５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３４】
2021525800.tif 000135
Ａ１１３の合成：０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（５．６７ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．２６ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（１０．０ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、１０℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、２％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１０．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２７３．９（Ｍ＋Ｈ）及び２７６．０（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．５３分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３８１】
Ａ３−ａの合成：１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（３．０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．６１ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（２．１５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．８９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．９７分  カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３８２】
Ａ１８−ａの合成：１，４−ジオキサン（２６．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２．９６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４．０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（２．３１ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を、添加した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．５１分  カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７７（ｄ，  １Ｈ），  ９．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｄ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２０（ｑ，  ２Ｈ）。
【０３８３】
化合物７５の合成：ＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（０．４８ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、６時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（１５．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、９％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  １４．８；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．１６分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４２０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．６４分、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．９３（ｄ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１９（ｑ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．２０（ｍ，  １Ｈ），  ０．９６−０．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７−０．７２（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８４】
実施例７４：３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３５】
2021525800.tif 000136
Ａ１１５の合成：トルエン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドラジニルピラジン（５．０ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロジフルオロ酢酸無水物（６．５４ｍＬ、３７．３９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗反応混合物を、水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体（６ｇ）に濃縮した。それを、さらなる精製なく次のステップで使用した。
【０３８５】
Ａ１１１の合成：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ’−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジド（６．０ｍｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．７３ｍＬ、２８．０１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプリジン（４．９１ｍＬ、４６．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、７１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ：２３９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．６６分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３８６】
Ａ１１６の合成：０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタノール（５００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２０４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、１５分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（０．９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下し、４時間撹拌した。反応混合物を、１０℃に冷却し、氷水（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、１０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２８２．０（Ｍ＋Ｈ）及び２８４．０（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．６６分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３８７】
Ａ１１７の合成：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−３−フルオロピリジン（１．１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．２９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．７７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．９７分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３８８】
Ａ１１８の合成：１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（クロロジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．９１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．１７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３．０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：４０５．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．３０分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３８９】
化合物７６の合成：ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．１４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１３％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  １２．９；カラム：ＹＭＣフェニル（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．０１分、９７．３％カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．４８分、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、５．０μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７０（ｄ，  １Ｈ），  ８．９７（ｓ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．８４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９０】
実施例７５：６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（エトキシジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３６】
2021525800.tif 000137
ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１５％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  １３．１；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中の０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．０８分、９４．８％カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．４４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３２−５．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．４０（ｑ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．７７（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９（ｔ，  ３Ｈ）。
【０３９１】
実施例７６：３−（シクロプロポキシジフルオロメチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３７】
2021525800.tif 000138
ＭｅＣＮ（９．０ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（０．３３ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水（２０．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１３％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  １０．６７；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．１９分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．３６分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．８４（ｄ，  １Ｈ），  ８．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  １Ｈ），  ５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．７９（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９２】
実施例７７：３−（エトキシメチル）−６−（５−フルオロ−６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３８】
2021525800.tif 000139
Ａ１１９の合成：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（０．５７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、１５分間撹拌した。５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（１．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下し、１６時間撹拌した。反応混合物を、１０℃に冷却し、氷水（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、２％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  １Ｈ），  １．８０（ｓ，  ６Ｈ）。
【０３９３】
Ａ８の合成：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン（７６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（０．７１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（４９７ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、３０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ３．３１分  カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
【０３９４】
Ａ１２０の合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（５−クロロピラジン−２−イル）ヒドラジン（２．０ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．７８ｍＬ、２７．０７ｍｍｏｌ）、続いて２−エトキシアセチルクロリド（２．３６ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２２％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．０７分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３９５】
Ａ４１−ａの合成：ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のＮ’−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−エトキシアセトヒドラジド（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３８ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプリジン（３７７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、３５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２１３．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．４６分
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、５．０μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０３９６】
化合物７９の合成：１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（エトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン（２７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３６％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  １２．７５；カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．９５分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４００．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．４１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｄ，  １Ｈ），  ９．１７（ｄ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｑ，  ２Ｈ），  １．８３（ｓ，  ６Ｈ），  １．１５（ｔ，  ３Ｈ）。
【０３９７】
実施例７９：３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１３９】
2021525800.tif 000140
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．５８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、３時間撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５．１％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  ９．３５；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．８９分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．７０分、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ−１８（５０×４．６ｍｍ）、５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．７４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  １Ｈ），  ４．８７（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３８（ｑ，  ２Ｈ），  １．５２（ｔ，  ３Ｈ）。
【０３９８】
実施例８０：３−（ジフルオロ（イソブトキシ）メチル）−６−（５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１４０】
2021525800.tif 000141
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−オール（４．６５ｍＬ、５０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３−（クロロジフルオロメチル）−６−（５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３％の収率）を得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  ９．３７；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．６０分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．６３分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．９７（ｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１９（ｑ，  ２Ｈ），  ４．０４（ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０２（ｍ，  １Ｈ），  ０．９８（ｄ，  ６Ｈ）。
【０３９９】
実施例８１：５−［３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル］ピリジン−２−オール
及び６−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−３−ピリジル）−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１４１】
2021525800.tif 000142
Ａ９２の合成：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフェニルメタノール（１２ｇ、１１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４．８８ｇ、１２２．０６ｍｍｏｌ）を、少しずつ０℃で０．５時間かけて添加した。添加後、混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１８．５５ｇ、１０５．４  ２ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。結果として生じた混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２７ｇ、９５．６２ｍｍｏｌ、８６％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９６分、５−９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２６６．０、実測値２６５．８。
【０４００】
Ａ９３の合成：１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン（２７ｇ、１０２．２３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３１．１５ｇ、１２２．６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０．０６ｇ、２０４．４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃Ｎ２下で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（約５０ｇ）を通じて濾過し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１、１５０ｍＬ×５）で溶出させ、濾液を濃縮して不純な生成物を得た。不純な生成物を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）から研和して、生成物（２０ｇ、６４．２７ｍｍｏｌ、６３％の収率）を固体として得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４分、５−９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１３ＢＮＯ３［Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２３０．１、実測値２３０．０。
【０４０１】
Ａ９４の合成：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（４ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７．０８ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．４７ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃Ｎ２下で、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣に水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（約５０ｇ）を通じて濾過し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で溶出させた。濾液を、濃縮して不純な生成物を得た。不純な生成物を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１５ｍＬ）から研和して、（４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、６５％の収率）の生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０３分、５−９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２９８．１、実測値２９７．９。
【０４０２】
Ａ９５の合成：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（６−ベンジルオキシ−３−ピリジル）−５−クロロ−ピラジン（４ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（８．６１ｇ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮して残渣を得た。残渣に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、５８％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４分、５−９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値２９４．１、実測値２９３．９。
【０４０３】
Ａ９６の合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチルクロリド（１．７８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、［５−（６−ベンジルオキシ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１．８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝２０％から４０％から６０％から８０％）によって精製して、生成物（１．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、５４％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４５０．０、実測値４４９．９。
【０４０４】
Ａ９７の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ’−［５−（６−ベンジルオキシ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（１．３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシピリジン（０．６７ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（０．５９ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３２％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９３分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４３４．０、実測値４３４．０。
【０４０５】
８３の合成：メタノール（４ｍＬ）中の６−（６−ベンジルオキシ−３−ピリジル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（９００．７９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所にて６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。濾液の相を分離した後、有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝２０％から４０％）によって精製して、不純な生成物（１５０ｍｇ）を得て、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（２ｍＬ）から研和して純粋な生成物（１３０ｍｇ）を得た。生成物（３９．７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１１％の収率）を、固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４２（ｄ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ），  ５．４８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２６分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３８４．１、実測値３８４．１。
【０４０６】
実施例８２：３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１４２】
2021525800.tif 000143
ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（９２８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール（０．２３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。反応混合物を、２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２６％の収率）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  １１．７５、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．６４分、９９．８％カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．２２分、９９．６％カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  １Ｈ），  ８．００−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．７７（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４０７】
実施例８３：６−（６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（エトキシジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１４３】
2021525800.tif 000144
合成Ａ１１：エタノール（１２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１０．０ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１１．３８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を、添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）で処理した。沈殿した固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物（１０．７ｇ）を固体として得た。それを、さらなる精製なく次のステップで使用した。
【０４０８】
Ａ１２７の合成：トルエン（２５ｍＬ）中のＡ１１（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸無水物（２．８４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗反応混合物を、水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物（２．７ｇ）を固体として得た。それを、さらなる精製なく次のステップで使用した。
【０４０９】
Ａ１２８の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＡ１２７（２．７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６６ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプリジン（１．９６ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２８２．０（Ｍ＋Ｈ）及び２８４．０（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  １．７２分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ
移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４１０】
Ａ１２５の合成：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のＡ１２８（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４．０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（０．９８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を、添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過した。粗反応混合物を、水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、４０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７６％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．６８分  カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ−１８（５０×４．６ｍｍ）、５．０μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４１１】
化合物８５の合成：ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（９６６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール（０．３５ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中のＡ１２５（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、エタノール（０．３５ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２２％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１４％の収率）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．９２分、９９．９％カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．５３分、９９．８％カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ−１８（５０×４．６ｍｍ）、５．０μｍ。移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  １Ｈ），  ８．００−７．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．３６（ｑ，  ２Ｈ），  ３．２６−３，  １６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４７（ｔ，  ３Ｈ）。
【０４１２】
実施例８４：（Ｒ）−３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１４４】
2021525800.tif 000145
Ａ７７の合成：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のＡ１３２（２．２ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．９１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２．０ｍＬ）で処理した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＴＨＦ中の溶液として次のステップで使用した。
【０４１３】
Ａ７８の合成：ＴＨＦ中のＡ７７（３０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加し、３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（４．３２ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、１０℃に冷却し、氷水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、３７％の収率）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ：２７０．０（Ｍ＋Ｈ）及び２７２．０（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．７８分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４１４】
Ａ７９の合成：１，４−ジオキサン（３５．０ｍＬ）中のＡ７８（３．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．７９ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（２．２５ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．４１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、６％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、７６％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ４．０４分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ（５０×４．６ｍｍ）、５μｍ移動相：Ａ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分。
【０４１５】
Ａ８２の合成：１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中のＡ７９（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−３−（クロロジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５６％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．５４分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４１６】
化合物８６の合成：ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（９９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エタノール（０．３６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、３０分間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のＡ８２（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、１８％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１７％の収率）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．２２分、９７．６％カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．５３分、９６．７％カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、５．０μｍ移動相：Ａ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分。キラル方法：Ｒｔ  １．５４分、ＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ；移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中０．５％のイソプロピルアミン；流量：３．０ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．８８−８．８７（ｍ，  １Ｈ），  ８．８０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．００−５．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．３９（ｑ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４８（ｍ，  ６Ｈ）。
【０４１７】
実施例８４：３−（メトキシメチル）−６−（６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１４５】
2021525800.tif 000146
Ａ１３０の合成：ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のメトキシ酢酸（９５８ｍｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．９７ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．４３ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（２．０ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、２０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（９００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）及び２６２．１（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  １．１０分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４１８】
Ａ１３１の合成：酢酸（４．０ｍＬ）中のＡ１３０（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、マイクロ波で１６０℃で１時間照射した。反応混合物を、室温まで冷却し、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、３５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２４２．１（Ｍ＋Ｈ）及び２４４．１（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  １．１８分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４１９】
化合物８７の合成：１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＡ１３１（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３２％の収率）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  ８．３７；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．１８分、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．１２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９−８．７８（ｍ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ），  ５．０２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８２（ｓ，  ６Ｈ）。
【０４２０】
実施例８６：３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１４６】
2021525800.tif 000147
Ａ１３４の合成：０℃のＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（５．０ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．５７ｇ、５８．５５ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、１５分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（６．８７ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を、１０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ、２０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）及び２８６．０（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．９６分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４２１】
合成Ａ５０：１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）中のＡ１３４（２．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２．２６ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．５９ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．６６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ３．２１分  カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ  ｄＣ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４２２】
Ａ５３の合成：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のＡ５０（１．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−３−（クロロジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．９５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を、添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．７５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：４０８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．６８分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４２３】
化合物８８の合成：ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．４３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エタノール（０．５２ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中のＡ５３（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、滴下し、６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、６％の収率）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．５０分、９８．５％カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．６８分、９７．８％カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７０（ｄ，  １Ｈ），  ８．９１（ｄ，  ２Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ），  ４．３２（ｑ，  ２Ｈ），  １．８３（ｓ，  ６Ｈ），  １．３９（ｔ，  ３Ｈ）。
【０４２４】
実施例８７：化合物８９の合成
【化１４７】
2021525800.tif 000148
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の３−（クロロジフルオロメチル）−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタノール（０．３８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を、３時間撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、９％の収率）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ  １１．３；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；水／アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．６９分、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４２０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．３３分、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．９３（ｄ，  １Ｈ），  ８．８９（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  １Ｈ），  ５．１０（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２５】
実施例８８：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［ｒａｃ−（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１４８】
2021525800.tif 000149
メタノール（５ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［ｒａｃ−（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（２．３６ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６時間、密閉管中で撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から３０％）によって精製して、生成物（２９０ｍｇ）を油として得た。不純な生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０７５％のＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１１分かけて５１〜８１％のＢ）によって精製して、生成物（２５６．７９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９５−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．３３分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０７．９、実測値４０７．９。
【０４２６】
実施例８９：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１４９】
2021525800.tif 000150
Ａ１２３の合成：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（１．７３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６７．４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃Ｎ２下で、５時間撹拌した。ＬＣＭＳから、所望のＭＳを観察し、出発材料は残っていなかった。溶液を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から５％）によって精製して、生成物（１．４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、８４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．１８（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１−８．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０５−５．９９（ｍ，  １Ｈ），  １．５３（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４２７】
Ａ１２４の合成：ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン（１．４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（６９７．４８ｍｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌して無色の溶液を得た。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を固体として得て、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７２分、５−９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３１８．１、実測値３１８．１。
【０４２８】
Ａ３５の合成：トルエン（５０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）−２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（２．９９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３日間撹拌した。室温まで冷却した後、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から３０％）によって精製して、生成物（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、７１％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．０分のクロマトグラフィーで２．９８分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４１２．０、実測値４１１．９。
【０４２９】
化合物６Ｂの合成：ＭｅＣＮ（２４ｍＬ）及びメタノール（２４ｍＬ）中の３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（７．４９ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５日間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を混合物に添加し、いくつかの固体を観察し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュ（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から３０％から５０％）、次いで分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、生成物（１６０ｍｇ、３８９．５μｍｏｌ、１３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  １Ｈ），  ５．９３−５．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｄ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３０分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４０８．１、実測値４０７．９。
【０４３０】
実施例９０：２−クロロ−５−ヒドラジニルピラジン
【化１５０】
2021525800.tif 000151
Ａ１２の合成：エタノール（２００ｍＬ）中の２，５−ジクロロピラジン（２０．０ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２０．１６ｇ、４０２．７４ｍｍｏｌ）を、添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水で処理した。沈殿した固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物（１６．０ｇ）を固体として得た。
【０４３１】
実施例９１：２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１５１】
2021525800.tif 000152
Ａ１０８の合成：０℃の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタノール（１．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．９ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、６時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して生成物（１．６ｇ）を得て、さらなる精製なく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：２６４．０（Ｍ＋Ｈ）及び２６６．０（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．６３分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４３２】
Ａ１０６の合成：１，４−ジオキサン（３２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン（１．６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．４９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％の酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．８２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３１２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．８７分  カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
【０４３３】
実施例９２：［５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
【化１５２】
2021525800.tif 000153
Ａ４２の合成：１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）ピリジン（３．６１ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７４ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃Ｎ２下で、５時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から５％から１０％）によって精製して、生成物（２．３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７７（ｄ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄｄ，  １Ｈ），  １．８８（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９６分、Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３３６．０、実測値３３５．９。
【０４３４】
Ａ２８の合成：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−３−ピリジル］ピラジン（２．３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（２．２０ｇ、６８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃Ｎ２下で、１６時間撹拌して溶液を得た。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮して残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２．１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、９２．５２％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４２（ｄ，  ２Ｈ），  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  １Ｈ），  ６．１２（ｓ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ２Ｈ），  １．８４（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７７分、Ｃ１３Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３３２．１、実測値３３１．９。
【０４３５】
実施例９３：３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１５３】
2021525800.tif 000154
Ａ２２の合成：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（８００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサン−２−イル）−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］ピリジン（１６４２．９９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０４２．６４ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１０％）によって精製して、固体として生成物を得て、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０１分、Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３４８．１、実測値３４７．９によって確認した。
【０４３６】
Ａ２３の合成：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］ピラジン（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．７４ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して、粗生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０４分、Ｃ１４Ｈ１４Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３４４．１、実測値３４４．０。
【０４３７】
Ａ２４の合成：トルエン（４０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（０．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（０．６４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１１０℃で９６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）によって精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δＨ＝９．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８７−２．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−２．０４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４３８】
実施例９４．３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１５４】
2021525800.tif 000155
Ａ１４０の合成：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（３．１２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．７４ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下５０℃で、５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）によって精製して、生成物（２５００ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ、７０％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７７（ｄ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．００−５．８３（ｍ，  １Ｈ），  １．５９（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４３９】
Ａ１４１の合成：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン（２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．９９ｇ、６２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮してＭｅＣＮのほとんどを除去し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２０００ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．２９−８．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ６．０５−５．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  １．５１（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４４０】
Ａ３１の合成：トルエン（２０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で７日間撹拌した。混合物を、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に塩基性化し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝５％から２０％から５０％）によって精製して、生成物（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７４％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．７７（ｄ，  １Ｈ），  ９．１３（ｄ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０−５．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．５５（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４４１】
実施例９５：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１５５】
2021525800.tif 000156
Ａ１４５の合成：ＴＨＦ（１５７０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１３９ｇ、１．２２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７３．１１ｇ、１．８３ｍｏｌ、油中６０％）を、０℃で１時間かけて添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１９３．０１ｇ、１．１０ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で４時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２４０ｇ、８８８．７２ｍｍｏｌ）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１８（ｄ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  １Ｈ），  ５．７８−５．６４（ｍ，  １Ｈ），  １．４９（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４４２】
Ａ１４６の合成：１，４−ジオキサン（２０００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（２４０ｇ、８８８．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２７０．８２ｇ、１．０７ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７４．４４ｇ、１．７８ｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．０１ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、冷却し、次いで濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０から１％から３％から１０％）によって精製して、生成物（２００ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ、７１％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７９（ｄ，  １Ｈ），  ５．９０−５．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．４９（ｄ，  ３Ｈ），  １．３５（ｓ，  １２Ｈ）。
【０４４３】
Ａ１４７の合成：１，４−ジオキサン（２０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン（２００ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１２２ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．１５ｇ、６３．０７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５１３．７ｇ、１．５８ｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を分離し、有機相を濃縮してジオキサンのほとんどを除去した。残渣を水（１Ｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から１％から３％から２０％）によって精製して、生成物（１２２ｇ、４０１．７５ｍｍｏｌ、６４％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７７−８．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９３−５．８２（ｍ，  １Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４４４】
Ａ１４８の合成：ＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中の２−クロロ−５−［６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン（１２２ｇ、４０１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１２８．７６ｇ、４．０２ｍｏｌ）を、２５℃で添加した。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（２Ｌ）に注ぎ、固体を、濾過によって回収し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）に溶解させ、混合物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１２０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２分で０．９６分のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値３００．１、実測値２９９．９。
【０４４５】
Ａ１４９の合成：ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（９１ｇ、５２０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦ及び（ＣＯＣｌ）２（５２．８２ｍＬ、６２４．２５ｍｍｏｌ）を、添加した。混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、［５−［６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１２０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１８０ｇ、２９３．６ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【０４４６】
Ａ１２２の合成：トルエン（１５００ｍＬ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（１８０ｇ、２９３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（５．１８ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％から２０％）によって精製して、生成物（５５ｇ、１２５．５７ｍｍｏｌ、３１％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ），  ５．９６−５．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．５６（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４４７】
実施例９６：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１５６】
2021525800.tif 000157
Ａ１５０の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−ピラジン（２．４７ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．７６ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃Ｎ２下で、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過した。分離した後、有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３％）によって精製して、生成物（２．５７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、６４％の収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，  １Ｈ），  ５．９５−５．８２（ｍ，  １Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ），  １．５９（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４４８】
Ａ１５１の合成：ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−３−メチル−ピラジン（２．５７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５．７５ｇ、１１４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．１８（ｄ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７−５．９０（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  １．５２（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４４９】
Ａ１５２の合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−６−メチル−ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１．３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチルクロリド（１．１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（１．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、７３％の収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝１１．３９（ｓ，  １Ｈ），  ９．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ６．０８−５．９５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  １．５３（ｄ，  ３Ｈ）。
【０４５０】
Ａ１０１の合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［５−フルオロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３−ピリジル］−６−メチル−ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（１．４４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシピリジン（０．７７ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（８９７．７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）によって精製して、生成物（３９０ｍｇ、７１１．９μｍｏｌ、２４％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３２分、１０−８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ  ＥＳＩ計算値４７２．０、実測値４７１．８。
【０４５１】
実施例９７：３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１５７】
2021525800.tif 000158
Ａ１９−ａの合成：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（３９８３．８３ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３４．８３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６７３７．３２ｍｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で溶出させた。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）によって精製して、生成物（２５００ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、７７％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８８分、５−９５ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．０、実測値３０８．１。
【０４５２】
Ａ２０−ａの合成：ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の２−クロロ−５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ピラジン（２．５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（２．６ｇ、８１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２４００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６９分、５−９５ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１、実測値３０４．１。
【０４５３】
Ａ１１４の合成：トルエン（５０ｍＬ）中の［５−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（２．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（５．７７ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で７日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％から３０％）によって精製して、生成物（２５００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、６５％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４分のクロマトグラフィーで２．７０分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８．０、実測値３９８．０。
【０４５４】
ある特定の中間体及び出発材料の合成の詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６３５３３及びＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０００２２４に見出され得、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４５５】
実施例９８．遅発性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）の調節における例示的な化合物の有効性
ＮａＶ１．６電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるＩＮａＬを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（商標）ハイスループット電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して達成した。組換えヒトＮａＶ１．６（ｈＮａＶ１．６）を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥＭ／高グルコースダルベッコ改変１０％ＦＢＳ、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８において成長させた。細胞を、採取前に５０％〜８０％のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、１時間回復させ、次いで、１×１０６個の細胞／ｍｌの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用のために使用した。ＮａＶ遅発性電流を、３００ｎＭのＡＴＸ−ＩＩの適用によって誘発した。ＩＮａＬを、０．１Ｈｚの周波数で非不活性化保持電位（例えば、−１２０  ｍＶ）から２００ｍｓの間に０ｍＶにパルスを脱分極させることによって誘発した。ＩＮａＬの振幅及び安定性を、試験パルスの最後の２０ｍｓにわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物（例えば、本明細書に記載されるような）での定常状態の遮断に続いて、非透過性カチオン（例えば、コリンまたはＮＤＭＧ）を含むＮａ＋を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の特定を確認した。ＩＮａＬの定常状態阻害パーセントを、［（ＩＮａＬ＿化合物）／（ＩＮａＬ＿対照）］＊１００として計算し、ＩＮａＬ＿化合物及びＩＮａＬ＿対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたＩＮａＬを表す。
【０４５６】
ｈＮａＶ１．６でのＩＮａＬの阻害パーセントに関するこのアッセイの結果（上に記載されるものと同様の手順を使用するが、１μＭで組換えヒトＮａＶ１．６（ｈ  ＮａＶ１．６）を発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用して測定された）を、以下の表１に要約する。同様に、ｈＮａＶ１．２でのＩＮａＬの阻害パーセントに関するアッセイの結果（上に記載されるものと同様の手順を使用するが、１μＭで組換えヒトＮａＶ１．２（ｈ  ＮａＶ１．２）を発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用して測定された）を、以下の表２に要約する。この表において、「Ａ」は３０％未満の阻害を示し、「Ｂ」は約３０％〜約７０％の阻害を示し、「Ｃ」は７０％を超える阻害を示す。
【表１−１】
2021525800.tif 000159
【表１−２】
2021525800.tif 000160
【表１−３】
2021525800.tif 000161
【表２】
2021525800.tif 000162
【０４５７】
実施例９９．Ｘ線粉末回折計及び示差走査熱量測定による化合物の結晶化度分析
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉末回折計を使用して、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを収集した。試料を、４０ｋＶ／４０ｍＡで動作する発生装置を用いて銅Ｋ−アルファＸ線（λ＝１．５４１７９Å）で照射した。試料を、１５ｒｐｍの試料回転速度及び１０°／分の走査速度で３°から４０°（２θ）まで連続モードにおいて走査した。
【０４５８】
ＴＡ  Ｑ２０００を使用して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを収集した。分析した各試料について、約１ｍｇの試料を、ピンホールを含む密封されたアルミニウムパンの中に入れ、２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
【０４５９】
図１Ａ〜９Ａは、それぞれ化合物１０、６２、６Ｂ、５６、３、１１、５３、５９、及び４８の原材料のＸＲＰＤパターンを示す。図１Ｂ〜９Ｂは、それぞれ化合物１０、６２、６Ｂ、５６、３、１１、５３、５９、及び４８のＤＳＣを示す。表３〜１１は、それぞれ図１Ａ〜９Ａに対応するＸＲＰＤの突出したピークを示す。
【表３−１】
2021525800.tif 000163
【表３−２】
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【表４】
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【表５−１】
2021525800.tif 000166
【表５−２】
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【表６】
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【表７−１】
2021525800.tif 000169
【表７−２】
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【表８−１】
2021525800.tif 000171
【表８−２】
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【表９−１】
2021525800.tif 000173
【表９−２】
2021525800.tif 000174
【表１０−１】
2021525800.tif 000175
【表１０−２】
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【表１１−１】
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【表１１−２】
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【０４６０】
実施例１００．インビトロアッセイデータのピーク及びランプ
様々なヒトアイソフォーム及び疾患の原因となる変異体電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるＩＮａを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓハイスループット電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して達成した。組換えヒトＮａＶ１．Ｘナトリウムチャネル（ｈＮａＶ１．６−ＷＴ、ｈＮａＶ１．６−Ｒ２２３Ｇ、ｈＮａＶ１．６−Ｎ９８４Ｋ、ｈＮａＶ１．６−Ｎ１７６８Ｄ、ｈＮａＶ１．１−ＷＴ、ｈＮａＶ１．２−ＷＴ、ｈＮａＶ１．５−ＷＴ、ｈＮａＶ１．７−ＷＴ、またはｈＮａＶ１．８−ＷＴのいずれか）を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥＭ／高グルコースダルベッコ改変１０％ＦＢＳ、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８で成長させた。細胞を、採取前に５０％〜８０％のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、１時間回復させ、次いで、１×１０６個の細胞／ｍｌの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用に使用した。ＩＮａの振幅及び安定性を、ピーク電流の振幅を分析することによって決定した。
【０４６１】
電圧ステップ活性化ナトリウム電流
ピークＩＮａを、０．１Ｈｚの周波数で半不活性化（例えば、−６０ｍＶ）を誘発した保持電位から２０ｍｓの間に０ｍＶに脱分極するステップによって誘発した。半不活性化の電圧を、−１２０ｍＶ〜−２０ｍＶの膜電位への５秒のプレパルスを使用して各細胞について決定し、直後に完全に活性化する膜電圧（例えば、０ｍＶ）への電圧ステップを行った。例示的な化合物（例えば、本明細書に記載されるような）による定常状態の遮断に続いて、阻害の程度を、３つの連続する電圧ステップの平均を使用して測定した。ＩＮａの定常状態阻害パーセントを、［（ＩＮａ＿化合物）／（ＩＮａ＿対照）］＊１００として計算し、ＩＮａ＿化合物及びＩＮａ＿対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたＩＮａを表す。
【０４６２】
１μＭで測定された阻害パーセントに関するこのアッセイの結果を、以下の表１８に要約する。この表において、「Ａ」は０％未満〜５０％の阻害を示し、「Ｂ」は５０％を超える阻害を示し、Ｎ／Ａは化合物が試験されなかったことを示す。
【０４６３】
電圧ランプ活性化ナトリウム電流
Ｎａｖ１．６変異体チャネル（ｈＮａＶ１．６−Ｒ２２３Ｇ、ｈＮａＶ１．６−Ｎ９８４Ｋ、ｈＮａＶ１．６−Ｎ１７６８Ｄ）は、野生型ｈＮａＶ１．６−ＷＴと比較した場合、ランプ電圧の脱分極に応答して増強されたナトリウム電流を発現する。この強化された脱分極ランプ電流は、ニューロンの興奮性の増強に寄与すると考えられている。例示的な化合物（例えば、本明細書に記載されるような）による遮断の程度を、−１００ｍＶ〜＋２０ｍＶの＋６００ｍｖ／秒の電圧ランプを使用して測定した。ランプ電流を、−５５ｍＶ〜＋１５ｍＶで測定された電流の領域として定義した。１μＭでの例示的な化合物（例えば、本明細書に記載されるような）による定常状態の遮断に続いて、不透過性カチオン（例えば、コリンまたはＮＭＤＧ）を含むＮａ＋を含まない溶液を、オフライン減算のベースライン電流レベルの決定のために添加した。増強されたランプ電流の阻害パーセントを、（化合物−ベースライン）／（対照−ベースライン）＊１００として計算し、対照は、化合物の不在下で記録されたランプ電流を表す。このアッセイの結果を以下の表１９に要約する。この表において、「Ａ」は０％未満〜５０％の阻害を示し、「Ｂ」は５０％を超える阻害を示し、Ｎ／Ａは化合物が試験されなかったことを示す。
【表１８】
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【表１９】
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【０４６４】
実施例１０１．マウスＭＥＳプロトコル
方法：
重量２５〜３５ｇの雄のＣＤ−１マウスを、最大電気ショック誘発性けいれん（ＭＥＳ）アッセイで評価した。簡潔には、表２０の投与パラメータに従って、マウスに化合物（ｎ＝１２／群）を投与し、経皮的耳介電気刺激（５０Ｈｚ、５０ｍＡ、持続時間０．８秒、パルス幅１０ｍｓ）に続いて強直性後肢伸展を誘発する潜時を刺激後６０秒まで記録した。すべての化合物の強直性伸展データに対する平均潜時を、表２１に示す。
【表２０】
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【０４６５】
結果：
【表２１】
2021525800.tif 000182
【０４６６】
実施例１０２．胆汁代謝物の研究
胆管カニューレ挿入ラットに１ｍｇ／ｋｇで投与される、試験化合物、例えば、化合物３、１０、１５、５６、６２、または６５の単回静脈内（ＩＶ）ボーラス投与後、３匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから胆汁試料を収集する（投与後０〜４、４〜８、及び８〜２４時間）。胆汁試料は、体積に比例した様式でプールされて、０〜２４時間の試料を１つ得る。この試料を２倍量のアセトニトリルでクエンチし、ボルテックスし、遠心分離して、上清を９６ウェルプレートに移し、窒素下で部分的に乾燥させる。
【０４６７】
各ラットの０〜２４時間の胆汁試料を、高分解能質量分析（ＵＰＬＣ−ＨＲＭＳ）と組み合わせた超高速液体クロマトグラフィーによって分析し、完全な走査データは、例えば、ＭａｓｓｌｙｎｘまたはＭｅｔａｂｏｌｙｎｘを含む手動及び自動方法を使用して処理し、予想される代謝物及び予想されない代謝物の両方の存在を特定する。ＵＰＬＣ−ＨＲＭＳの完全な走査データは、親及び代謝物の質量を定義するために使用される。個別のＵＰＬＣ−ＨＲＭＳ／ＭＳ取得を実行して、各代謝物の生成物イオンスペクトルを生成する。代謝物の構造は、代謝物の高分解能生成物イオンスペクトルを試験化合物の高分解能生成物イオンスペクトルと比較することによって提案される。化合物処置を受けているラットの胆汁試料は、代謝物レベル及び代謝経路の活性化の変化を示すであろう。
【０４６８】
実施例１０３：ＳＣＮ２ＡＱ５４トランスジェニックマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果の評価：
増加した持続性ナトリウム電流のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する影響を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２を、ＳＣＮ２ＡＱ５４トランスジェニックマウスモデルにおいて評価してもよい（Ｋｅａｒｎｅｙ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｇｅｎｅ  Ｓｃｎ２ａ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０２（２），３０７−３１７（２００１））。ＳＣＮ２ＡＱ５４トランスジェニックマウスは、ナトリウムチャネルＮａＶ１．２（Ｇ８７９Ｑ、Ａ８８０Ｑ、Ｌ８８１Ｑ）に３つの突然変異を有する導入遺伝子を発現し、それはニューロンの持続性ナトリウム電流の増加をもたらす。これらのマウスにおける増加された持続性ナトリウム電流は、てんかんの表現型及び早死と相関している。化合物（例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２）は、適切な血漿レベルを達成するために、１日１回または２回、全身的に（例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって）投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。化合物の急性抗けいれん薬効果を評価するために、留置電極を使用する連続ビデオ記録及び／または脳波記録（ＥＥＧ）によって、けいれんを記録することができる。抗けいれん活性は、３０〜６０分の事前処置期間中にＥＥＧを使用して記録された自発的な行動発作（前肢クローヌスを伴う頭及び体の強直性変位）または自発的なけいれんの数を、事前処置後３０〜６０分の間に発生するけいれんの数と比較することによって評価され得る。化合物の投与は、ベースライン（事前処置）と比較してけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、化合物は、例えば、３週齢から始まり、例えば、１６週齢まで、数週間慢性的に投与され得る。化合物の投与は、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｌ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，５５（８），１２７４−１２８３（２０１４）を参照されたい。
【０４６９】
実施例１０４：ＳＣＮ２Ａ及びＳＣＮ８Ａ（Ｓｃｎ２ａ（Ｒ１８８２Ｑ）マウスモデル及びＳｃｎ８ａＮ１７６８Ｄ／＋マウスモデル）における病原性機能獲得型突然変異を有するトランスジェニックマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果の評価。
てんかん性脳症のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するために、病原性機能獲得型突然変異を有するマウスモデル、例えば、ＮａＶ１．２における機能獲得型突然変異を有するＳｃｎ２ａ（Ｒ１８８２Ｑ）マウスモデル（Ｐｅｔｒｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ＳＣＮ２Ａ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ（Ａｂｓｔ．１．４６６），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０１８）及びＮａＶ１．６における機能獲得型突然変異を有するＳｃｎ８ａＮ１７６８Ｄ／＋マウスモデル（Ｗａｇｎｏｎ  Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｎｄ  ＳＵＤＥＰ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＳＣＮ８Ａ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ．Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２４（２），５０６−５１５（２０１５））を使用することができる。本出願に開示される化合物（例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２）は、適切な血漿レベルを達成するために、１日１回または２回、全身的に（例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって）投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、非常に若い年齢（例えば、離乳前及び早ければ生後５日目）から開始するか、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置によって開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、連続ビデオ記録及び／またはＥＥＧ記録によって１日以上にわたって記録され、ビデオ及び／またはＥＥＧデータのレビュワーによってカウントされ得る。処置後の１時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、１時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、例えば、対照群で少なくとも５０％の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与開始は、例えば、早ければＳＣＮ２Ａ  Ｒ１８８２Ｑモデルでは生後１０日、Ｓｃｎ８ａＮ１７６８Ｄ／＋マウス（ヘテロ接合体Ｎ１７６８Ｄマウス）では生後３０〜４０日、Ｓｃｎ８ａＤ／Ｄマウス（ホモ接合体Ｎ１７６８ｄマウス）では生後５日であり得る。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、例えば、Ｂａｋｅｒ  Ｅ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ＧＳ−４５８９６７（ＧＳ９６７）ｉｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＳＣＮ８Ａ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５９（６），１１６６−７６（２０１８）を参照されたい。
【０４７０】
実施例１０５：Ｄｒａｖｅｔ症候群のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果の評価：
Ｄｒａｖｅｔ症候群のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２を、Ｓｃｎ１ａ＋／−マウスモデルにおいて評価し得る。化合物（例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２）は、適切な血漿レベルを達成するために、１日１回または２回、全身的に（例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって）投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。このマウスモデルの表現型の重症度を増加させるために、Ｓｃｎ１ａ＋／−マウスは、摂氏４２度まで短期間高温に晒され、離乳時の前後に短時間の温熱誘発性けいれんを誘発し得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、連続ビデオ記録及び／またはＥＥＧ記録によって１日以上にわたって記録され、ビデオ及び／またはＥＥＧデータのレビュワーによってカウントされ得る。化合物処置後の１時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における１時間あたりの自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、１時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも５０％の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後１８日目に開始される。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｌ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｉｎ  Ｄｒａｖｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．１０：７（１），１６８２（２０１７）を参照されたい。
【０４７１】
実施例１０６：ヒト病原性突然変異（例えば、Ｐ９２４Ｌ）と同等のマウスを有するＫＣＮＴ１マウスモデルなどのてんかん性脳症のトランスジェニックマウスにおけるけいれん、生存、及び他のエンドポイントに対する効果の評価
ヒトＰ９２４Ｌ突然変異（Ｐ９０５Ｌ）の同等のマウスを有するホモ接合体マウスは、自発的なけいれん、けいれん間欠期放電、営巣行動の障害、及び寿命の短縮を呈する（Ｂｕｒｂａｎｏ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｋｎｏｃｋ−ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＫＣＮＴ１  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ（Ｐ２．２７３）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ａｐｒ  ２０１８，９０（１５  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｐ２．２７３）。本出願に開示される化合物、例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２は、適切な血漿レベルを達成するために、１日１回または２回、全身的に（例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって）投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、以前の実施例に記載されるように、連続ビデオ記録及び／またはＥＥＧ記録によって１日以上にわたって記録され得る。処置後の自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれんの数の減少をもたらし得る。けいれん間欠期放電に対する化合物の効果の評価のために、けいれん間欠期放電は、ＥＥＧによって１日以上にわたって記録され、レビュワーによってカウントされ得る。処置後の１時間あたりのけいれん間欠期放電の数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における１時間あたりのけいれん間欠期放電の数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれん間欠期放電の数の減少をもたらし得る。営巣行動に対する化合物の効果の評価のために、マウスに営巣材料（例えば、ティッシュペーパー）を提示することができ、ビヒクル処置動物と比較した営巣能力が評価されるであろう。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、営巣能力の増加をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも５０％の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後１８日目に開始してもよい。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。
【０４７２】
実施例１０７：術後疼痛
本出願に開示される化合物、例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２の鎮痛効果は、ラットの切開後モデルにおいて評価され得る。ラットに麻酔をかけ、片方の後足を切開してもよい。翌日、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身投与経路（例えば、強制経口投与、皮下注射、静脈内投与など）によって試験化合物（例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２）を投与することができる。３０〜１２０分後、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を用いてＵｐ−ｄｏｗｎ法を使用して機械的異痛症を評価することができる（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｂａｃｈ，Ｆ．Ｗ．，Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．＆  Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈ  ５３，５５−６３（１９９４））。ラットは、一連の途中で毛で刺激され（例えば、２．０ｇ）、結果として生じる刺激は、上行または下行のいずれかの連続した順序で提示され得る。毛に対する足の引っ込め応答は、次に弱い刺激の提示をもたらし得、足の引っ込め応答がない場合、次に強い刺激を掲示し得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
【０４７３】
実施例１０８：神経因性疼痛
本出願の化合物、例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２の鎮痛効果は、ラットにおける神経因性疼痛の前臨床モデルを使用して評価することができる。神経生理学的測定値は、麻酔をかけたラットの脊髄（後角）及び脳（視床の後外側腹側核（ＶＰＬ））で記録される。適切な血漿曝露を達成する化合物の全身投与（例えば、皮下注射、静脈内などによる）の効果は、最近オクスカルバゼピンについて記載されたように、脊髄神経結紮及び偽手術されたラットで評価される（Ｋｉｍ，Ｓ．＆  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  ５０，３５５−３６３（１９９２））。左Ｌ５及びＬ６脊髄神経の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）を行い、片側性末梢神経因性疼痛のモデルを誘発することができ、偽のラットは、神経の単離及び結紮を除いて、この手術のすべてのステップを経る（Ｐａｔｅｌ，Ｒ．，Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ，Ｍ．，Ｍｏｎｔａｇｕｔ−Ｂｏｒｄａｓ，Ｃ．，Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，Ｓ．＆  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｈ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｓｈａｒｅｓ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：Ａ  ｂａｃｋ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２３，１８３−１９７（２０１９））。ＳＮＬまたは偽手術からの回復後、視床の記録は、視床の右後外側腹側核（ＶＰＬ）にパリレンコーティングされたタングステン電極を移植することによって得ることができる。受容野を刺激するために、自発的な神経活性及び自然刺激、例えば、動的ブラッシング、機械的圧力、冷たさまたは熱を使用して誘発された神経活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点（例えば、１０〜１２０分）で偽及びＳＮＬラットから記録され得る。脊髄のＬ４〜Ｌ６断片にアクセスするために椎弓切除術を受けた、麻酔をかけた偽ラット及びＳＮＬラットで、後角深層ニューロンからの細胞外記録を行うことができる。自発的なニューロン活性及び電気刺激（通常は２ｍｓパルス、０．５Ｈｚ）または自然刺激（上に記載される）によって誘発される活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点（例えば、１０〜１２０分）で記録され得る。脊髄神経結紮は、刺激のいくつかのモダリティ（例えば、ブラッシング、機械的圧力、冷たさ及び熱）に対する視床及び後角の誇張された応答をもたらし得る。化合物の投与は、ビヒクル処置脊髄神経結紮ラットと比較して、刺激後の視床及び／または後角におけるこれらの誇張された応答の減衰をもたらし得る。さらに、別の研究では、脊髄神経結紮手術後のラットにおいて機械的異痛症が評価され得る。手術の１〜２週間後、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を用いてＵｐ−Ｄｏｗｎ法を使用して機械的異痛症が評価され得る１。次いで、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身性化合物、例えば、化合物３、６Ｂ、１０、１１、５３、５６、５９、または６２を慢性的に投与することができ（例えば、強制経口投与、皮下注射などによって）、機械的異痛症は、化合物の急性投与後、及びその後少なくとも週に１回、２週間、Ｕｐ−Ｄｏｗｎ法を使用して評価され得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
【０４７４】
等価物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。ある群の１つ以上の要素間に「または」を含む請求項または説明は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、１つ、２つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している場合に、満たされているとみなされる。本発明は、群の正確な１つの要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明は、２つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。
【０４７５】
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、及び記述用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各亜群も開示され、いずれの要素（複数可）もこの群から除去され得る。一般的に、本発明、または本発明の態様が特定の要素及び／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴から構成されるか、または本質的に構成されることが理解されるべきである。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書において言葉どおりに具体的に記載されていない。用語「含むこと」及び「含有すること」は、オープンであるように意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点を含む。さらに、別途示されるか、またはそうでなければ文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈が別段明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態の規定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲であると見なされ得る。
【０４７６】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌記事、及び他の刊行物を指し、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。その上、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか１つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であると見なされるため、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でも除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
【０４７７】
当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記説明に限定されるように意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、この説明に対する様々な変更及び修正は、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく行われ得ることが当業者に明らかとなるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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