(57)【要約】  本開示は、概して、苦味の低減および／または甘味の増強のための関連する使用、方法、および組成物を含む、特定のＴ２Ｒ味覚受容体に拮抗する化合物を提供する。特定の態様では、本開示は、かかる化合物を含む風味付け物品または風味付け組成物、ならびにかかる風味付け物品または風味付け組成物の苦味を低減するかつ／または甘味を増強するためのかかる化合物の使用を提供する。
2021533756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の苦味を低減するための化合物の使用であって、前記化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2021533756.tif 000180
の化合物またはその塩であり、ここで、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子または＞Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）であり；
Ｘ３は、直接結合または＞Ｃ（Ｒ２Ｃ）（Ｒ２Ｄ）であり；
Ｘ４は、＞Ｃ（Ｒ２Ｅ）（Ｒ２Ｆ）であり；
ＲＡは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、または（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、ハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ａ、−Ｏ−Ｒ１Ａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル基は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ１Ａは、水素原子またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル基は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ１Ｙは、ハロゲン原子、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、および（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１Ｚは、ハロゲン原子、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であるか；または
Ｒ２は、
【化２】
2021533756.tif 000181
であるか；または
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｘ５は、＞ＮＲ２Ｇであり；
Ｘ６は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換される、Ｃ１〜６アルキレンであるか；または
Ｘ７は、酸素原子、硫黄原子、＞Ｎ−Ｒ２Ｌ、または＞Ｃ（Ｒ２Ｊ）（Ｒ２Ｋ）であり；
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれ独立して直接結合、酸素原子、硫黄原子、または＞Ｃ（Ｒ２Ｍ）（Ｒ２Ｎ）であり、ここで、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１の１つ以下が直接結合であり、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１の１つ以下が酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘ１２は、酸素原子、硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ２Ｌであり；
Ｘ１３は、直接結合または＞ＮＲ２Ｐであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、Ｒ２Ｆ、Ｒ２Ｋ、Ｒ２Ｍ、およびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであるか；またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂ、またはＲ２ＣおよびＲ２Ｄ、またはＲ２ＥおよびＲ２Ｆ、またはＲ２ＭおよびＲ２Ｎは、任意に組み合わせてオキソ基を形成するか；または隣接する炭素原子に結合したＲ２ＭおよびＲ２Ｎのいずれか２つを任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ２ＧおよびＲ２Ｐは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ｊは、−Ｒ４または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４、または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｘ１４は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換される、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒ３は、水素原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｒ３Ｂ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−Ｎ（Ｒ３Ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ａから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ３Ａは、任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それらが結合している窒素原子と任意に組み合わせて、Ｃ１〜４アルキルによって任意に置換される窒素含有Ｃ２〜６複素環を形成し；
Ｒ３Ａは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ３Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ３Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｚは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ４Ｂ、−ＮＨ−Ｒ４Ｂ、−Ｎ（Ｒ４Ｂ）（Ｒ４Ｃ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｎ（Ｒ４Ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｂ）（Ｒ４Ｃ）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ａから独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換され、ここで、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ４Ａは、任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、それらが結合している窒素原子と任意に組み合わせて、Ｃ１〜４アルキルによって任意に置換される窒素含有Ｃ２〜６複素環を形成し；
Ｒ４Ａは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｎ（Ｒ４Ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ４Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ｚから独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ４Ｙとは独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ｚとは独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｚは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびＣ２〜６ハロアルケニルオキシであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４、または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ６Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ６Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；かつ
ｎは、０、１、または２である、使用。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、双方とも酸素原子である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｘ３が、直接結合である、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆが、双方とも水素原子である、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２が、
【化３】
2021533756.tif 000182
である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
Ｘ７が、＞Ｃ（Ｒ２Ｊ）（Ｒ２Ｋ）である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
Ｒ７が、＞Ｎ−Ｒ２Ｌである、請求項５記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化４】
2021533756.tif 000183
である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化５】
2021533756.tif 000184
である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
Ｘ１２が、＞Ｎ−Ｒ２Ｌであり、かつＸ１３が、直接結合である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化６】
2021533756.tif 000185
である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
Ｘ１２が、＞Ｎ−Ｒ２Ｌであり、かつＸ１３が、直接結合である、請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、１種以上の苦味化合物を含む食用組成物である、請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
前記苦味化合物が、カフェイン、キニン、タンニン、カテキン、ポリフェノール、メントール、塩化カリウム、タンパク質、植物抽出物、低カロリー甘味料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物が、医薬品有効成分を含む、医薬組成物である、請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が本明細書に記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれている２０１８年８月１０日に出願された、米国特許仮出願第６２／７１７，１２１号明細書の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、概して、苦味の低減および／または甘味の増強のための関連する使用、方法、および組成物を含む、特定のＴ２Ｒ味覚受容体に拮抗する化合物を提供する。特定の態様では、本開示は、かかる化合物を含む風味付け物品または風味付け組成物、ならびにかかる風味付け物品または風味付け組成物の苦味を低減するかつ／または甘味を増強するためのかかる化合物の使用を提供する。
【０００３】
関連技術の説明
味覚系は、外界の化学組成に関する感覚情報を提供する。味覚変換は、動物における化学的誘発感覚の最も洗練された形態の１つである。味のシグナル伝達は、単純な後生動物から最も複雑な脊椎動物まで、動物界のいたるところで見られる。哺乳類には、甘味、苦味、酸味、塩味、およびうま味の５つの基本的な味覚様式があると考えられている。
【０００４】
肥満、糖尿病、および心血管疾患は、世界中で主要な健康問題であり、驚くべき速度で増加している。砂糖およびカロリーは、健康にプラスの栄養効果をもたらすために制限され得る重要な成分である。それでも、多くの食品には苦味受容体を刺激する成分が含まれているため、消費者はしばしば砂糖や他の甘味料を使用して、このような食品の苦味の知覚を相殺する。さらに、植物性タンパク質などの特定の栄養的に有用な食品は、苦味受容体を刺激する。したがって、それらの栄養価にもかかわらず、消費者は、知覚した味の悪さのために、このような食品を避けることがある。さらに、抗生物質などの多くの医薬化合物は、明らかに苦味がある。したがって、製薬業者は、被験者が不快感を持つことなく、このような薬を経口摂取できるようにするために、複雑な製剤技術を採用しなければならない。
【０００５】
しかしながら、苦味の知覚に関する生理学的根拠は、まだよく理解されていない。多くの苦味化合物は、特定の細胞表面受容体を調節することによって、少なくとも部分的に苦味を生じ、そのいくつかは、細胞内Ｇタンパク質と相互作用する７つの膜貫通ドメイン受容体のファミリーに属している。これらには、ヒトやげっ歯類に見られる、Ｔ２Ｒと呼ばれるＧ共役型タンパク質受容体（ＧＣＰＲ）のファミリーが含まれている。ヒトは、Ｔ２Ｒファミリーに含まれる少なくとも数十の異なる受容体を発現する。ヒトに見られるこれらの受容体の１つは、ｈＴ２Ｒ５４と呼ばれている。この受容体は、ヒトの苦味の知覚において重要な役割を果たすと考えられている。
【０００６】
いくつかの化合物は、ｈＴ２Ｒ５４に拮抗することが知られている。そうであっても、かかる化合物は、ｈＴ２Ｒ５４受容体に弱く拮抗するのみであるか、または他の味覚受容体と相互作用して、ヒトが味を改善するものであるとは認識しないような方法で、風味付けられた物品の味を変更することもある。したがって、ヒトが嫌いやすい方法で物品の味を他の形で変更することなく、ヒトの苦味の知覚を低減する化合物を発見することを目的として、ｈＴ２Ｒ５４に拮抗する化合物を発見することが継続的に求められている。
【０００７】
概要
本開示は、ｈＴ２Ｒ５４の選択的拮抗薬などの拮抗薬として発見された化合物を提供する。これらの化合物は、苦味の知覚を低減するために食品または医薬品に使用され得る多種多様な化合物をもたらし、場合により、かかる製品の甘味の知覚を同時に増強することさえある。
【０００８】
第一の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021533756.tif 000003
またはその塩を提供し、ここで、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子または＞Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）であり；
Ｘ３は、直接結合または＞Ｃ（Ｒ２Ｃ）（Ｒ２Ｄ）であり；
Ｘ４は、＞Ｃ（Ｒ２Ｅ）（Ｒ２Ｆ）であり；
ＲＡは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、または（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、ハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ａ、−Ｏ−Ｒ１Ａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル基は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ１Ａは、水素原子またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル基は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ１Ｙは、ハロゲン原子、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、および（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１Ｚは、ハロゲン原子、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と任意に組み合わせて、Ｃ１〜４アルキルによって任意に置換される窒素含有Ｃ２〜６複素環を形成するか；または
Ｒ２は、
【化２】
2021533756.tif 000004
であるか；または
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｘ５は、＞ＮＲ２Ｇであり；
Ｘ６は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換される、Ｃ１〜６アルキレンであるか；または
Ｘ７は、酸素原子、硫黄原子、＞Ｎ−Ｒ２Ｌ、または＞Ｃ（Ｒ２Ｊ）（Ｒ２Ｋ）であり；
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれ独立して直接結合、酸素原子、硫黄原子、または＞Ｃ（Ｒ２Ｍ）（Ｒ２Ｎ）であり、ここで、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１の１つ以下が直接結合であり、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１の１つ以下が酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘ１２は、酸素原子、硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ２Ｌであり；
Ｘ１３は、直接結合または＞ＮＲ２Ｐであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、Ｒ２Ｆ、Ｒ２Ｋ、Ｒ２Ｍ、およびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであるか；またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂ、またはＲ２ＣおよびＲ２Ｄ、またはＲ２ＥおよびＲ２Ｆ、またはＲ２ＭおよびＲ２Ｎは、任意に組み合わせてオキソ基を形成するか；または隣接する炭素原子に結合したＲ２ＭおよびＲ２Ｎのいずれか２つを任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ２ＧおよびＲ２Ｐは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ｊは、−Ｒ４または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４、または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｘ１４は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換される、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒ３は、水素原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｒ３Ｂ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−Ｎ（Ｒ３Ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ａから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ３Ａは、任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それらが結合している窒素原子と任意に組み合わせて、Ｃ１〜４アルキルによって任意に置換される窒素含有Ｃ２〜６複素環を形成し；
Ｒ３Ａは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ３Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ３Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｚは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ４Ｂ、−ＮＨ−Ｒ４Ｂ、−Ｎ（Ｒ４Ｂ）（Ｒ４Ｃ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｎ（Ｒ４Ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｂ）（Ｒ４Ｃ）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ａから独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換され、ここで、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ４Ａは、任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、それらが結合している窒素原子と任意に組み合わせて、Ｃ１〜４アルキルによって任意に置換される窒素含有Ｃ２〜６複素環を形成し；
Ｒ４Ａは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｎ（Ｒ４Ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ４Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ｚから独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ４Ｙとは独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ｚとは独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｚは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびＣ２〜６ハロアルケニルオキシであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４、または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ６Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ６Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；かつ
ｎは、０、１、または２である。
【０００９】
第２の態様では、本開示は、第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。
【００１０】
第３の態様では、本開示は、苦味を低減するかつ／または食用組成物または医薬組成物の甘味を増強するための、第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、食用組成物の苦味を低減するための第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。いくつかのさらなるかかる実施形態では、食用組成物は、風味付け食品などの風味付け物品である。いくつかの他の実施形態では、本開示は、経口投与用の医薬組成物（錠剤、カプセル、エリキシル剤等）などの医薬組成物の苦味を低減するための第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。
【００１１】
第４の態様では、本開示は、製品中の苦味を低減するかつ／または甘味を増強するための製品の製造における第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、製品中の苦味を低減するための、風味付け食品または飲料製品などの風味付け物品の製造における第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。いくつかの他の実施形態では、本開示は、薬剤の苦味を低減するための薬剤の製造における第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。
【００１２】
第５の態様では、本開示は、１つ以上のヒトＴ２Ｒ５４味覚受容体などの１つ以上のヒトＴ２Ｒ味覚受容体に拮抗するための第１の態様（その任意の実施形態を含む）の化合物の使用を提供する。
【００１３】
第６の態様では、本開示は、風味付け組成物または医薬組成物の苦味を低減するかつ／または甘味を増強する方法であって、いくらかの量（例えば、有効量）の第１の態様（その任意の実施形態を含む）の１種以上の化合物を風味付け組成物または医薬組成物に導入することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、風味付け組成物の苦味を低減する方法であって、いくらかの量（例えば、有効量）の第１の態様（その任意の実施形態を含む）の１種以上の化合物を風味付け組成物に導入することを含む、方法を提供する。いくつかのかかる実施形態では、風味付け組成物は、食品または飲料製品である。いくつかの他の実施形態では、本開示は、医薬組成物の苦味を低減する方法であって、いくらかの量（例えば、有効量）の第１の態様（その任意の実施形態を含む）の１種以上の化合物を医薬組成物に導入することを含む、方法を提供する。
【００１４】
第７の態様では、本開示は、ヒトＴ２Ｒ受容体に拮抗する方法であって、ヒトＴ２Ｒ受容体を第１の態様（その任意の実施形態を含む）の１種以上の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。そのいくつかの実施形態では、この方法は、ヒトＴ２Ｒ５４受容体を第１の態様（その任意の実施形態を含む）の１種以上の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触は、第１の態様（その任意の実施形態を含む）の１種以上の化合物を含む組成物を経口摂取することを含む。いくつかのかかる実施形態では、組成物は、食品または飲料製品などの風味付け組成物である。いくつかの他のかかる実施形態では、組成物は、医薬組成物である。
【００１５】
第８の態様では、本開示は、いくらかの量の第１の態様の１種以上の化合物（その任意の実施形態を含む）を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、１種以上の苦味化合物および苦味低減有効量の第１の態様の１種以上の化合物（その任意の実施形態を含む）を含む。いくつかのさらなる実施形態では、組成物は、医薬組成物であり、苦味化合物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）などの１種以上の医薬化合物である。いくつかの他の実施形態では、組成物は、食品または飲料製品などの風味付け組成物であり、苦味化合物は、人工甘味料、カフェイン、タンパク質（例えば、植物タンパク質）、アミノ酸、天然植物抽出物に由来する化合物等である。
【００１６】
さらなる態様、およびその実施形態は、以下の詳細な説明、図面、要約、および特許請求の範囲に記載されている。
【００１７】
詳細な説明
以下の詳細な説明は、本明細書に提供される様々な態様および実施形態を説明する。説明は、関連する技術分野の当業者の観点から読むべきである。したがって、このような当業者に周知の情報は、必ずしも含まれない。
【００１８】
定義
以下の用語および句は、本明細書に別段の定めがない限り、以下に示す意味を有する。本開示は、本明細書で明示的に定義されていない他の用語および句を使用し得る。このような他の用語および句は、当業者に対する本開示の文脈内でそれらが有するであろう意味を有する。場合により、用語または句は、単数形または複数形で定義され得る。このような場合、単数形の任意の用語は、明示的に反対の指示がない限り、その複数形の対応物を含んでもよく、その逆もあり得ることが理解される。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、本明細書に記載される１種以上の溶媒分子と１種以上の化合物との相互作用によって形成される化合物を意味する。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、水和物などの生理学的に許容される溶媒和物である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「Ｃａ〜Ｃｂ」または「Ｃａ〜ｂ」（「ａ」および「ｂ」は整数である）とは、特定の基における炭素原子の数を指す。すなわち、この基は、包括的に「ａ」から「ｂ」までの炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素などの、元素の周期表の列７の放射線安定性原子のいずれか１つを意味する。いくつかの実施形態では、「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素または塩素を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和した（すなわち、二重結合または三重結合を含まない）直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有する（本明細書に現れるときはいつでも、「１から２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個以下の炭素原子から構成され得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現もカバーする）。アルキル基はまた、１〜９個の炭素原子を有する中型のアルキルであり得る。アルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。アルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または同様の呼称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。反対の指示がない限り、「アルキル」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「置換アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルオキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−オキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリールオキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−チオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール−チオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アミノ、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分（式中、Ｒは、上記で定義されたアルキルである）、例えば、「Ｃ１〜９アルコキシ」を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、式−ＳＲの部分（式中、Ｒは、上記で定義されたアルキルである）、例えば、「Ｃ１〜９アルキルチオ」等を意味し、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト等を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現もカバーする。アルケニル基はまた、２〜９個の炭素原子を有する中型のアルケニルであり得る。アルケニル基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。アルケニル基は、「Ｃ２〜４アルケニル」または同様の呼称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ２〜４アルケニル」は、アルケニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルケニル鎖が、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２−ジエニル、およびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニル等が含まれるが、決してこれらに限定されない。反対の指示がない限り、「アルケニル」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現もカバーする。アルキニル基はまた、２〜９個の炭素原子を有する中型のアルキニルであり得る。アルキニル基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルであり得る。アルキニル基は、「Ｃ２〜４アルキニル」または同様の呼称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ２〜４アルキニル」は、アルキニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキニル鎖が、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イル、および２−ブチニルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。反対の指示がない限り、「アルキニル」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、および硫黄を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素を鎖骨格に含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の出現もカバーする。ヘテロアルキル基はまた、１〜９個の炭素原子を有する中型のヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基は、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」または同様の呼称として指定され得る。ヘテロアルキル基は、１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ほんの一例として、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在し、さらに鎖の骨格に１つ以上のヘテロ原子が存在することを示す。反対の指示がない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、炭素および水素のみを含み、２点の結合を介して分子の残りの部分に結合する分枝鎖状鎖または直鎖状鎖の完全に飽和したジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を意味する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていないアルキレンという用語の出現もカバーする。アルキレン基はまた、１〜９個の炭素原子を有する中型のアルキレンであり得る。アルキレン基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであり得る。アルキレン基は、「Ｃ１〜４アルキレン」または同様の呼称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１〜４アルキレン」は、アルキレン鎖に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキレン鎖が、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレン、および１−エチル−エチレンからなる群から選択されることを示す。反対の指示がない限り、「アルキレン」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素のみを含み、２つの結合点を介して分子の残りの部分に結合される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状鎖または分枝鎖状鎖ジラジカル化学基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていないアルケニレンという用語の出現もカバーする。アルケニレン基はまた、２〜９個の炭素原子を有する中型のアルケニレンであり得る。アルケニレン基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであり得る。アルケニレン基は、「Ｃ２〜４アルケニレン」または同様の呼称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ２〜４アルケニレン」は、アルケニレン鎖に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルケニレン鎖が、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブタ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブテン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペニレン、３−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイル、および２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択されることを示す。反対の指示がない限り、「アルケニレン」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「芳香族」は、共役パイ電子系を有する環または環系を意味し、炭素環式芳香族基（例えば、フェニル）および複素環式芳香族基（例えば、ピリジン）の双方を含む。この用語は、環系全体が芳香族であるという条件で、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する原子の対を共有する環）基を含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格に炭素のみを含む芳香族環または環系（すなわち、２つの隣接する炭素原子を共有する２つ以上の縮合環）を意味する。アリールが環系である場合、系内のすべての環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アリール」という用語の出現もカバーする。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基は、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」または同様の呼称として指定され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「アリール」という用語は、フェニルを指す。反対の指示がない限り、「アリール」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、それぞれ、式ＲＯ−およびＲＳ−の部分（式中、Ｒは上記で定義されたアリールである）、例えば、「Ｃ６〜１０アリールオキシ」または「Ｃ６〜１０アリールチオ」等を意味し、フェニルオキシおよびフェニルチオを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」または「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたアリール基、例えば、「Ｃ７〜１４アラルキル」等を意味し、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、および硫黄を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素を鎖骨格に含む芳香族環または環系（すなわち、２つの隣接する原子を共有する２つ以上の縮合環）を意味する。ヘテロアリールが環系の場合、系内のすべての環は芳香族である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の出現もカバーする。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環員または５〜７個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「５〜７員ヘテロアリール」、「５〜１０員ヘテロアリール」または同様の呼称として指定され得る。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが含まれるが、これらに限定されない。反対の指示がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたヘテロアリール基を意味する。例には、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキルが含まれるが、これらに限定されない。場合により、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格に炭素原子のみを含む非芳香族環状環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２つ以上の環が、縮合、架橋またはスピロ連結の様式で一緒に結合され得る。カルボシクリルは、環系の少なくとも１つの環が芳香族ではないという条件で、任意の飽和度を有し得る。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜２０個の炭素原子を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の出現もカバーする。カルボシクリル基はまた、３〜１０個の炭素原子を有する中型のカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基はまた、３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基は、「Ｃ３〜６カルボシクリル」または同様の呼称として指定され得る。カルボシクリル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルが含まれるが、これらに限定されない。反対の指示がない限り、「カルボシクリル」という用語は、さらに置換されていない基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「（カルボシクリル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたカルボシクリル基、例えば、「Ｃ４〜１０（カルボシクリル）アルキル」等を意味し、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等を含むが、これらに限定されない。場合により、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、カルボシクリルについて上記した実施形態のいずれかによる、完全に飽和したカルボシクリル環または環系を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環系の環が芳香族ではなく、カルボシクリルについて上記した実施形態のいずれかによる、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味する。例は、シクロヘキセニルである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格に少なくとも１つのヘテロ原子を含む非芳香族環状環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ連結の様式で一緒に結合され得る。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも１つの環が芳香族ではないという条件で、任意の飽和度を有し得る。ヘテロ原子は、環系の非芳香族環または芳香族環のいずれかに存在し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子の数）を有するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の出現もカバーする。ヘテロシクリル基はまた、３〜１０個の環員を有する中型のヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基はまた、３〜６個の環員を有するヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、「３〜６員ヘテロシクリル」または同様の呼称として指定され得る。好ましい６員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳうちの１つから３つまで選択され、好ましい５員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例には、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「（ヘテロシクリル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたヘテロシクリル基を意味する。例には、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
「アシル」基は、本明細書で定義されるように、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシリルである）を指す。非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが含まれる。
【００４４】
「Ｏ−カルボキシ」基は、本明細書で定義されるように、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００４５】
「Ｃ−カルボキシ」基は、本明細書で定義されるように、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。非限定的な例には、カルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が含まれる。
【００４６】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００４７】
「シアナト」基は、「−ＯＣＮ」基を指す。
【００４８】
「イソシアネート」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００４９】
「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【００５０】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５１】
「スルフィニル」基は、本明細書で定義されるように、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５２】
「スルホニル」基は、本明細書で定義されるように、「−ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５３】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、本明細書で定義されるように、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５４】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、本明細書で定義されるように、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５５】
「Ｏ−カルバミル」基は、本明細書で定義されるように、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５６】
「Ｎ−カルバミル」基は、本明細書で定義されるように、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５７】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、本明細書で定義されるように、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５８】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、本明細書で定義されるように、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００５９】
「Ｃ−アミド」基は、本明細書で定義されるように、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００６０】
「Ｎ−アミド」基は、本明細書で定義されるように、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。
【００６１】
「アミノ」基は、本明細書で定義されるように、「−ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルから選択される）を指す。非限定的な例には、遊離アミノ（すなわち、−ＮＨ２）が含まれる。
【００６２】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して連結されたアミノ基を指す。
【００６３】
「アルコキシアルキル」基は、「Ｃ２〜８アルコキシアルキル」等のアルキレン基を介して連結されたアルコキシ基を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、置換基は、１つ以上の水素原子が別の原子または基と交換された非置換の親基に由来する。特に指示のない限り、基が「置換された」とみなされる場合、基がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルオキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−オキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール−オキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−チオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール−チオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。基が「任意に置換される」と記載されている場合はいつでも、その基を上記の置換基で置換することができる。
【００６５】
特定のラジカル命名規則は、文脈に応じて、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分への２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであることを理解されたい。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして識別される置換基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−等のジラジカルが含まれる。他のラジカル命名規則は、ラジカルが「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。
【００６６】
置換基がジラジカルとして示される場合（すなわち、分子の残りの部分に２つの結合点を有する場合）、特に指示のない限り、置換基は任意の方向の構成で結合され得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化３】
2021533756.tif 000005
として示される置換基は、Ａが分子の左端の結合点に結合する（Ａが分子の右端の結合点に結合する場合も含む）ように配向されている置換基を含む。
【００６７】
本明細書における「甘味料」、「甘味風味付け剤」、「甘味フレーバー実体」、または「甘味化合物」は、対象において検出可能な甘味フレーバーを誘発する化合物またはその摂取可能に許容される塩、例えば、インビトロでＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化する化合物を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「置換基」に対する指示対象は、１つの置換基ならびに２つ以上の置換基等を包含する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「例えば（for example）」、「例えば（for instance）」、「など（such as）」、または「含む（including）」は、より一般的な主題をさらに明確にする例を導入することを意味する。特に明記しない限り、このような例は、本開示に示される実施形態を理解するための補助としてのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意味するものではない。また、これらの句は、開示された実施形態に対するいかなる種類の選好も示していない。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「含む（comprise）」または「含む（comprises）」または「含む（comprising）」または「含まれる（comprised of）」とは、開かれている群を指し、この群は、明示的に列挙されたものに加えて追加のメンバーを含み得ることを意味する。例えば、「Ａを含む」という句は、Ａが存在しなければならないが、他のメンバーも存在し得ることを意味する。「含む（include）」、「有する」、および「構成される」という用語およびそれらの文法上の変形は、同じ意味を有する。対照的に、「からなる（consist of）」または「からなる（consists of）」または「からなる（consisting of）」とは、閉じられた群を指す。例えば、「Ａからなる」という句は、Ａが存在することおよびＡのみが存在することを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「任意に」は、その後に記載される事象が発生する場合も発生しない場合もあることを意味する。いくつかの実施形態では、任意の事象は発生しない。いくつかの他の実施形態では、任意の事象は、１回以上発生する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「または」は、その最も広い合理的な解釈が与えられるべきであり、いずれか／または構造に限定されるべきではない。したがって、「ＡまたはＢを含む」という句は、ＢではなくＡが存在し得ること、またはＡではなくＢが存在すること、またはＡおよびＢの双方が存在することを意味する。さらに、例えばＡが、複数のメンバー、例えばＡ１およびＡ２を有し得るクラスを定義する場合、そのクラスの１つ以上のメンバーが同時に存在し得る。
【００７３】
本明細書で使用される場合、単一の原子のみを有する特定の一価基または多価基は、原子の名前によって呼ばれ得る。例えば、場合により、置換基「−Ｈ」が、「水素」または「水素原子」と呼ばれ得るか、または置換基「−Ｆ」が、「フッ素」または「フッ素原子」と呼ばれ得る。
【００７４】
これらの基の結合点は、概して、末端のダッシュ（−）またはアスタリスク（＊）で示される。例えば、＊−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３などの基は、双方ともエチル基を表す。
【００７５】
他の用語は、この小節には含まれていないが、本説明の他の部分で定義されている。
【００７６】
ＨＴ２Ｒ５４の拮抗薬および合成
第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2021533756.tif 000006
またはその塩を提供し、ここで、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子または＞Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）であり；
Ｘ３は、直接結合または＞Ｃ（Ｒ２Ｃ）（Ｒ２Ｄ）であり；
Ｘ４は、＞Ｃ（Ｒ２Ｅ）（Ｒ２Ｆ）であり；
ＲＡは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、または（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、ハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ａ、−Ｏ−Ｒ１Ａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル基は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ１Ａは、水素原子またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル基は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ１Ｙは、ハロゲン原子、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、および（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１Ｚは、ハロゲン原子、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であるか；または
Ｒ２は、
【化５】
2021533756.tif 000007
であるか；または
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｘ５は、＞ＮＲ２Ｇであり；
Ｘ６は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換される、Ｃ１〜６アルキレンであるか；または
Ｘ７は、酸素原子、硫黄原子、＞Ｎ−Ｒ２Ｌ、または＞Ｃ（Ｒ２Ｊ）（Ｒ２Ｋ）であり；
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれ独立して直接結合、酸素原子、硫黄原子、または＞Ｃ（Ｒ２Ｍ）（Ｒ２Ｎ）であり、ここで、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１の１つ以下が直接結合であり、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１の１つ以下が酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘ１２は、酸素原子、硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ２Ｌであり；
Ｘ１３は、直接結合または＞ＮＲ２Ｐであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、Ｒ２Ｆ、Ｒ２Ｋ、Ｒ２Ｍ、およびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであるか；またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂ、またはＲ２ＣおよびＲ２Ｄ、またはＲ２ＥおよびＲ２Ｆ、またはＲ２ＭおよびＲ２Ｎは、任意に組み合わせてオキソ基を形成するか；または隣接する炭素原子に結合したＲ２ＭおよびＲ２Ｎのいずれか２つを任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ２ＧおよびＲ２Ｐは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ｊは、−Ｒ４または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４、または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｘ１４は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換される、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒ３は、水素原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｒ３Ｂ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−Ｎ（Ｒ３Ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｂ、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ａから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ３Ａは、任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それらが結合している窒素原子と任意に組み合わせて、Ｃ１〜４アルキルによって任意に置換される窒素含有Ｃ２〜６複素環を形成し；
Ｒ３Ａは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ３Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３Ｄ）（Ｒ３Ｅ）、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ３Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ３Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ３Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ３Ｚは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６ハロアルケニルオキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ４Ｂ、−ＮＨ−Ｒ４Ｂ、−Ｎ（Ｒ４Ｂ）（Ｒ４Ｃ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｎ（Ｒ４Ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｂ）（Ｒ４Ｃ）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ａから独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換され、ここで、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ４Ａは、任意に組み合わせて、フェニル、Ｃ２〜５ヘテロアリール、Ｃ４〜８シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環を形成し、ここで、各縮合環は、Ｒ１Ｚから独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、それらが結合している窒素原子と任意に組み合わせて、Ｃ１〜４アルキルによって任意に置換される窒素含有Ｃ２〜６複素環を形成し；
Ｒ４Ａは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｎ（Ｒ４Ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｄ）（Ｒ４Ｅ）、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ４Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ｚから独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、Ｒ４Ｙとは独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され、ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ４Ｚとは独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ４Ｚは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、またはＣ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびＣ２〜６ハロアルケニルオキシであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４、または−Ｘ１４−Ｒ４であり；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ６Ｙからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ６Ｙは、ハロゲン原子、−ＣＮ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およびＣ２〜１４ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、それぞれ、Ｒ１Ｚからなる群から独立して選択される置換基により１回以上任意に置換され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；かつ
ｎは、０、１、または２である。
【００７７】
上記の属の様々な亜属、およびそれらの組み合わせもまた、本開示の一部として考慮される。
【００７８】
例えば、前述のいくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、双方とも酸素原子である。前述のいくつかの他の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、双方とも＞Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）である。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのうちの一方は、水素原子である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのうちの一方は、水素原子であり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのうちの他方は、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｘ１およびＸ２が、双方とも＞ＣＨ２であるように、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、双方とも水素原子である。
【００７９】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｘ１およびＸ４が直接接続して５員の縮合環を形成するような直接結合である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｘ３は、＞Ｃ（Ｒ２Ｃ）（Ｒ２Ｄ）である。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのうちの一方は、水素原子である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのうちの一方は、水素原子であり、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのうちの他方は、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｘ３が＞ＣＨ２であるように、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは、双方とも水素原子である。
【００８０】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのうちの一方は、水素原子である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのうちの一方は、水素原子であり、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのうちの他方は、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｘ４が＞ＣＨ２であるように、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆは、双方とも水素原子である。
【００８１】
上記のように、式（Ｉ）の縮合環系のフェニル部分は、１つまたは２つの置換基ＲＡを任意に有し得る。したがって、前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、ｎは０である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、ｎは１である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、ｎは２である。
【００８２】
置換基ＲＡは、上記のように任意の適切な値を有し得る。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＲＡは、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルである。いくつかのさらなるかかる実施形態では、ＲＡは、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロアルキル、またはトリフルオロメトキシである。
【００８３】
置換基Ｒ１は、上記のように任意の適切な値を有し得る。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子、例えば、フッ素原子または塩素原子である。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１は、塩素原子である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａである。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ａである。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ１Ａである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ１Ａは、メチルまたはエチルである。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子、−Ｏ−ＣＨ３である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ｙからなる群から独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換される、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはプロピルである。いくつかのさらに一層さらなるかかる実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。いくつかのさらに一層さらなるかかる実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【００８４】
変数Ｘ５は、上記のように、任意の適切な値を有し得る。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ５は、＞ＮＲ２Ｇであり、ここで、Ｒ２Ｇは、水素原子またはＣ１〜６アルキルである。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ２Ｇは、水素原子である。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｒ２Ｇは、メチルまたはエチルである。
【００８５】
変数Ｘ６は、上記のように、任意の適切な値を有し得る。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ６は、−ＣＨ２−である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｘ６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｘ６は、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、Ｘ６は、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００８６】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ６は、水素原子である。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される置換基によって１回以上任意に置換される、Ｃ１〜８アルキルである。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜８アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【００８７】
前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４、または−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ３は、水素原子ではない。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ４は、水素原子ではない。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｒ５は、−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ４は、水素原子ではない。この段落に記載された実施形態のいくつかのさらなる実施形態では、Ｘ１４は、非置換、直鎖状Ｃ１〜４アルキレン基である。
【００８８】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の式：
【化６】
2021533756.tif 000008
のいずれかの部分であり、ここで、アスタリスクは、Ｘ６への環の結合点を示す。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２は、第１の式の部分である。第２の式のいくつかの他の実施形態では。
【００８９】
前段落の実施形態のいくつかのさらなる実施形態では、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、またはＸ１１のいずれも、直接結合ではない。いくつかのかかる実施形態では、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、またはＸ１１のうちの１つは、酸素原子または硫黄原子である。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、またはＸ１１のいずれも、酸素原子または硫黄原子ではない。前述の実施形態のそれぞれのいくつかの実施形態では、各Ｒ２Ｍは、水素原子である。いくつかのかかる実施形態では、各Ｒ２Ｎは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、またはＣ２〜５ヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される置換基によって任意に置換される。いくつかのかかる実施形態では、各Ｒ２Ｎは、水素原子である。
【００９０】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ７は、酸素原子または硫黄原子である。いくつかのかかる実施形態では、Ｘ７は、酸素原子である。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｘ７は、硫黄原子である。
【００９１】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ７は、＞Ｎ−Ｒ２Ｌである。かかる実施形態では、Ｒ２Ｌは、上記のものに従って、任意の適切な値を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｘ１４−Ｒ４である。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｘ１４は、非置換Ｃ１〜８アルキレン基、例えば、直鎖状非置換Ｃ１〜４アルキレン基である。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、水素原子ではない。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４は、水素原子ではない。
【００９２】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ７は、＞Ｃ（Ｒ２Ｊ）（Ｒ２Ｋ）である。かかる実施形態では、Ｒ２ＪおよびＲ２Ｋは、上記のように、任意の適切な値を有し得る。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２Ｋは、水素原子である。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｒ２Ｋは、Ｃ１〜６アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ２Ｋは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｊは、−Ｒ４である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｊは、−Ｘ１４−Ｒ４である。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｘ１４は、非置換Ｃ１〜８アルキレン基、例えば、直鎖状非置換Ｃ１〜４アルキレン基である。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４は、水素原子ではない。
【００９３】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の式：
【化７】
2021533756.tif 000009
のいずれかの部分であり、ここで、アスタリスクは、Ｘ６への結合点を示す。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ２は、第１の式の部分である。第２の式のいくつかの他の実施形態では。
【００９４】
前段落の実施形態のいくつかのさらなる実施形態では、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、またはＸ１１のいずれも、直接結合ではない。いくつかのかかる実施形態では、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、またはＸ１１のうちの１つは、酸素原子または硫黄原子である。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、またはＸ１１のいずれも、酸素原子または硫黄原子ではない。前述の実施形態のそれぞれのいくつかの実施形態では、各Ｒ２Ｍは、水素原子である。いくつかのかかる実施形態では、各Ｒ２Ｎは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、またはＣ２〜５ヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される置換基によって任意に置換される。いくつかのかかる実施形態では、各Ｒ２Ｎは、水素原子である。
【００９５】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ１２は、酸素原子または硫黄原子である。いくつかのかかる実施形態では、Ｘ１２は、酸素原子である。いくつかの他のかかる実施形態では、Ｘ１２は、硫黄原子である。
【００９６】
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘ１２は、＞Ｎ−Ｒ２Ｌである。かかる実施形態では、Ｒ２Ｌは、上記のものに従って、任意の適切な値を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１４−Ｒ４である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｌは、−Ｘ１４−Ｒ４である。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｘ１４は、非置換Ｃ１〜８アルキレン基、例えば、直鎖状非置換Ｃ１〜４アルキレン基である。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、水素原子ではない。この段落の前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４は、水素原子ではない。
【００９７】
変数Ｘ１３は、上記のように、任意の適切な値を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、直接結合であり、これは、環の炭素原子がＸ６に直接結合することを意味する。いくつかの他の実施形態では、Ｘ１３は、＞ＮＲ２Ｐである。変数Ｒ２Ｐは、上記のように、任意の適切な値を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｐは、水素原子である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２Ｐは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかのさらなるかかる実施形態では、Ｒ２Ｐは、メチルまたはエチルである。
【００９８】
変数Ｒ７は、上記のように、任意の適切な値を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素原子である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ７は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエチル、またはメトキシメチルである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、化合物は、その構造が第２表〜第９表のいずれかに記載されている任意の化合物、またはその塩である。
【０１００】
前述の実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、塩は、食用として許容される塩である。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、塩は、医薬的に許容される塩である。
【０１０１】
前述の実施形態の多くは、ハロゲン原子を、特定の群のメンバーとして列挙している。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、ハロゲン原子は、フッ素原子である。
【０１０２】
前述の実施形態の多くは、アリール基を、特定の群のメンバーとして列挙している。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、アリール基は、示されたように非置換または置換された、フェニル基である。
【０１０３】
前述の実施形態の多くは、カルボシクリル基を、特定の群のメンバーとして列挙している。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、示されたように非置換または置換され、かつ同じ範囲の炭素数を有するシクロアルキル基である。いくつかのさらなるかかる実施形態では、任意のカルボシクリル基またはシクロアルキル基は、示されたように非置換または置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルである。
【０１０４】
前述の実施形態の多くは、ヘテロアリール基を、特定の群のメンバーとして列挙している。いくつかのさらなるかかる実施形態では、任意のかかるヘテロアリール基は、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、１，２，５−オキサゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアゾール−３−イル、１，２，５−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン（pyridizin）−３−イル、ピリダジン（pyridizin）−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、またはピラジン−２−イルであり、これらのいずれも、示されているように任意に置換されている。いくつかのさらなる実施形態では、前述の環のいずれか上の任意の置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基に限定される。
【０１０５】
前述の実施形態の多くは、ヘテロシクリル基を、特定の群のメンバーとして列挙している。いくつかのさらなるかかる実施形態では、任意のかかるヘテロシクリル基は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−２−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−５−イル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−５−イル、イソキサゾリジン−２−イル、イソキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−４−イル、イソキサゾリジン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−４−イル、イソチアゾリジン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、チアン−２−イル、チアン−３−イル、チアン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、またはチオモルホリン−４−イルであり、これらのいずれも、示されているように任意に置換されている。いくつかのさらなる実施形態では、前述の環のいずれか上の任意の置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基に限定される。場合により、共通の窒素原子上の２つの置換基が結合して環を形成する場合に複素環が形成されることに留意されたい。かかる例の特定の実施形態では、複素環は、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、またはチオモルホリン−４−イルであり、これらのいずれも、示されているように任意に置換されている。いくつかのさらなる実施形態では、前述の環のいずれか上の任意の置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基に限定される。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むかかる異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当該技術分野の熟練者によく知られている様々な方法の適用によって達成される。特に指示のない限り（例えば、キラル中心の立体化学が明示的に示されている場合）、このようなすべての異性体およびそれらの混合物は、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。特に指示のない限り、すべてのかかる形態は、多形形態を含む、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物のいくつかは、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。特に指示のない限り、かかる溶媒和物は、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。
【０１０７】
当業者は、本明細書に記載されたいくつかの構造が、速度論的に表される場合でも、他の化学構造によって公正に表され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識することになり；当業者は、このような構造が、かかる化合物のサンプルのごく一部しか表していない可能性があることを認識している。かかる化合物は、示された構造の範囲内であるとみなされるが、このような共鳴形態または互変異性体は、本明細書では表されていない。
【０１０８】
同位体は、記載された化合物に存在し得る。化合物構造で表される各化学元素は、上記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在することが明示的に開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）を含むがこれらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書での化合物への言及は、文脈が明確に別に指示しない限り、すべての潜在的な同位体形態を包含する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、アミノ基もしくはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在によって、酸または塩基塩を形成することが可能である。生理学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。生理学的に許容される塩は、無機および有機塩基を使用して形成され得る。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含有する塩基が含まれ；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物を無機塩基で処理すると、化合物から不安定な水素が失われ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋等の無機カチオンを含む塩形態が得られる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、特に例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが含まれる。
【０１１０】
上記の化合物のいずれも、任意の適切な形態で存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、水性組成物などの液体担体に溶解または懸濁される。いくつかの他の実施形態では、化合物は、結晶性、半結晶性、または非晶質固体であるか、または結晶性水和物などの結晶性溶媒和物の一部として、または結晶性甘味料化合物（例えば、エリスリトール、スクロース、フルクトース等）などの別の結晶性固体との共結晶として存在し得る。
【０１１１】
上記の化合物は、以下の実施例に記載されている方法と一致する方法で合成され得る。
【０１１２】
使用および方法
第２の態様では、本開示は、第１の態様の化合物、および上記の任意の実施形態または実施形態の組み合わせの使用を提供する。
【０１１３】
関連する第３の態様では、本開示は、食用組成物または医薬組成物などの組成物の苦味を低減するか、または甘味を増強するための、第１の態様の化合物、および上記の任意の実施形態または実施形態の組み合わせの使用を提供する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、使用は、食用組成物の苦味を低減するための使用である。いくつかのかかる実施形態では、食用組成物は、食品または飲料製品などの風味付け物品である。苦味は、多くの異なる源から生じ得る。例えば、天然資源に由来する製品は、しばしば苦味化合物を含有し得る。かかる苦味化合物の一般的な非限定的な例は、メントール、茶、コーヒー、およびワイン中のタンニン、ビール中のホップ抽出物等である。苦味化合物は、ケール、ビート等のジュースなどの特定の果物および野菜のジュースにも存在し得る。したがって、第１の態様の１種以上の化合物は、かかる苦味化合物を含有する製品に、それらの知覚される苦味を低減する目的で導入され得る。これは、次に、かかる材料のより多くの消費につながるか、またはかかる製品の苦味の知覚を相殺するために使用されるカロリー甘味料の量の減少につながる。植物由来のタンパク質単離物などのタンパク質製剤は、しばしば苦味がある。したがって、いくつかの実施形態では、第１の態様の１種以上の化合物を、かかる化合物と組み合わせて、かかるタンパク質の苦味を低減する。したがって、第１の態様の１種以上の化合物は、かかるタンパク質、例えば、タンパク質粉末、エネルギーバー、スナック食品、ならびにチーズ、肉、および従来から動物源に由来する他の製品の代替品として非動物由来製品を使用する種々の食品を使用し得る製品に含まれ得る。したがって、第１の態様の１種以上の化合物は、様々なチーズ代替品、肉代替品等に含まれ得る。それらは、タンパク質の添加が苦味を与え得る場合には、タンパク質が添加されて炭水化物に対するタンパク質の比率が増加する製品にも含まれ得る。さらに、塩、ＭＳＧ、および他の風味のある化合物の代替品は、塩化カリウム（ＫＣｌ）などのより健康的な代替品に置き換えることができる。しかしながら、これらの代替品は、しばしば苦味を与える。したがって、ポテトチップス、スープストック、肉含有製品、ナッツ等の従来の風味のある食品の低塩またはＭＳＧ不含の変種に含まれる場合、第１の態様の１種以上の化合物を使用して、この苦味を低減することができる。したがって、かかる化合物は、かかる食品においてＫＣｌと組み合わせて使用され得る。さらに、様々な天然または合成甘味料などのカロリー甘味料の代替品は、スクロースまたはフルクトースなどのカロリー甘味料の代替品として使用される場合、苦味を与え得る。これは、いくつかの実施形態では、第１の態様の１種以上の化合物は、１種以上の非カロリーまたは低カロリー甘味料、例えば、スクラロース、サッカリン、アセスルファムＫ、アスパルテーム、ステビオールグリコシド、例えば、レバウジオシド、モグロシド、グリシルリジン、およびフラバノン、例えば、ナリンゲニン、ペレチン、およびそれらのグルコシル化誘導体と組み合わせて使用される。さらに、第１の態様の１種以上の化合物は、任意の他の味覚増強化合物、例えば、シラトースなどの甘味増強剤；エリカミド（ericamide）などのうま味増強剤；他の苦味低減剤；および酸味低減剤と組み合わせることができる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、使用は、医薬組成物の苦味を低減するための使用である。この場合、苦味は、特定の医薬品有効成分（ＡＰＩ）または薬剤の有効性および送達性を高めるために製剤に添加された他の賦形剤によって引き起こされる。目下、特定の苦味成分の味を医薬製剤でマスクするために、様々なカプセル化戦略が利用されている。しかしながら、場合により、このような隔離技術を省略し、単に苦味化合物を、第１の態様の１種以上の化合物と組み合わせて、医薬組成物の苦味を低減することができる。一般に、かかる医薬組成物は、錠剤、カプセル、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与用の医薬組成物である。
【０１１６】
関連する第４の態様では、本開示は、製品中の苦味の低減または甘味の増強のための製品の製造における第１の態様の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、製品の苦味を低減するために、風味付け食品または飲料製品などの風味付け物品の製造における第１の態様の化合物の使用を提供する。製造プロセスにおいてかかる製品に組み込まれる場合、第１の態様の１種以上の化合物は、第３の態様の使用のために、上記の任意の方法で他の化合物と組み合わせることができる。いくつかの他の実施形態では、本開示は、薬剤の苦味を低減するための薬剤の製造における第１の態様の化合物の使用を提供する。製造プロセスにおいてかかる製品に組み込まれる場合、第１の態様の１種以上の化合物は、第３の態様の使用のために、上記の任意の方法で他の化合物と組み合わせることができる。
【０１１７】
関連する第５の態様では、本開示は、１つ以上のヒトＴ２Ｒ５４味覚受容体などの１つ以上のヒトＴ２Ｒ味覚受容体に拮抗する第１の態様の化合物の使用を提供する。第３および第４の態様において上述したように、これらの使用は、それらの態様に関連して記載された実施形態のいずれかに従って、種々の食品および医薬品への組み込みを含み得る。
【０１１８】
関連する第６の態様では、本開示は、風味付け組成物または医薬組成物の苦味を低減または甘味を増強する方法であって、いくらかの量（例えば、有効量）の第１の態様の１種以上の化合物を風味付け組成物または医薬組成物に導入することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、風味付け組成物の苦味を低減する方法であって、いくらかの量（例えば、有効量）の第１の態様の１種以上の化合物を風味付け組成物に導入することを含む、方法を提供する。いくつかのかかる実施形態では、風味付け組成物は、食品または飲料製品である。いくつかの他の実施形態では、本開示は、医薬組成物の苦味を低減する方法であって、いくらかの量（例えば、有効量）の第１の態様の１種以上の化合物を医薬組成物に導入することを含む、方法を提供する。第３および第４の態様において上述したように、これらの方法は、これらの態様に関連して記載された実施形態のいずれかに従って、種々の食品および医薬品への組み込みを含み得る。一般に、有効量は、組成物の総重量を基準として、５〜２０００ｐｐｍ、または５〜１０００ｐｐｍ、または５〜８００ｐｐｍ、または５〜５００ｐｐｍ、または５〜４００ｐｐｍ、または５〜３００ｐｐｍ、または５〜２００ｐｐｍの範囲の量である。これらの量も、前述の態様の使用および方法に密接に関係している。
【０１１９】
関連する第７の態様では、本開示は、ヒトＴ２Ｒ受容体に拮抗する方法であって、ヒトＴ２Ｒ受容体を第１の態様の１種以上の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。そのいくつかの実施形態では、この方法は、ヒトＴ２Ｒ５４受容体を第１の態様の１種以上の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触は、第１の態様の１種以上の化合物を含む組成物を経口摂取することを含む。いくつかのかかる実施形態では、組成物は、食品または飲料製品などの風味付け組成物である。いくつかの他のかかる実施形態では、組成物は、医薬組成物である。第３および第４の態様において上述したように、これらの使用は、それらの態様に関連して記載された実施形態のいずれかに従って、種々の食品および医薬品への組み込みを含み得る。一般に、有効量は、組成物の総重量を基準として、５〜２０００ｐｐｍ、または５〜１０００ｐｐｍ、または５〜８００ｐｐｍ、または５〜５００ｐｐｍ、または５〜４００ｐｐｍ、または５〜３００ｐｐｍ、または５〜２００ｐｐｍの範囲の量である。これらの量も、前述の態様の使用および方法に密接に関係している。
【０１２０】
前述の使用および方法で述べたように、第１の態様の化合物は、食用組成物または医薬組成物などの様々な組成物で使用される。組成物に関する以下の詳細は、前述の使用および方法に記載された組成物のいずれかと組み合わせて使用され得る。
【０１２１】
組成物
特定の態様では、本開示は、いくらかの量の第１の態様の１種以上の化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、１種以上の苦味化合物および苦味低減有効量の第１の態様の１種以上の化合物を含む。いくつかのさらなる実施形態では、組成物は、医薬組成物であり、苦味化合物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）などの１種以上の医薬化合物である。いくつかの他の実施形態では、組成物は、食品または飲料製品などの風味付け組成物であり、苦味化合物は、人工甘味料、カフェイン、タンパク質（例えば、植物タンパク質）、アミノ酸、天然植物抽出物に由来する化合物等である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、化学感覚もしくは化学感覚関連の感覚または反応に関連する受容体機能を改変するなどの１つ以上の方法に使用され得る。いくつかの実施形態は、化学感覚受容体の活性、構造、機能、および／または修飾を調節すること、ならびに化学感覚受容体に関連する状態、例えば生理学的または病理学的状態の調節、処置、または予防的測定を行うことを含む、化学感覚受容体を調節する方法を提供する。一般に、化学感覚受容体に関連する生理学的または病理学的状態には、化学感覚受容体および／またはそのリガンドに関連する状態、疾患、または障害、例えば、胃腸障害、代謝障害、機能性胃腸障害等が含まれる。一実施形態では、この方法は、甘味フレーバーを増加または増強することを含む。別の実施形態では、この方法は、内臓などの味蕾以外の体の場所で発現される甘味受容体および／またはそのリガンドを調節することを含む。
【０１２３】
一般に、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、例えば、摂取可能な（または食用の）組成物などの組成物で提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、組成物中の特定の苦味化合物に関連する苦味の知覚を低減させる。別の実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、その組成物を本明細書に開示および記載された化合物と接触させて修飾組成物を形成することにより、組成物の甘味を増加または増強することができる。別の実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、苦味受容体および／またはヒトＴ２Ｒ受容体、例えば、Ｔ２Ｒ５４などの味蕾以外の体内で発現されるそれらのリガンドを調節する組成物であり得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態は、第１の態様の１種以上の化合物および１種以上の苦味化合物を含む、摂取可能な組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はさらにビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、水である。いくつかのさらなる実施形態では、組成物は、１種以上の天然または人工甘味料を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物は、その甘味認識閾値以下の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．１重量％〜約１２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．２重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．３重量％〜約８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．４重量％〜約６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約１重量％〜約２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．１重量％〜約４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．１重量％〜約３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．１重量％〜約０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約０．５重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、約２重量％〜約８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、一般的な糖類甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、および天然糖を含む甘味料組成物、例えば、コーンシロップ（高フルクトースコーンシロップを含む）または他のシロップまたは天然の果物および植物源に由来する甘味料濃縮物；希少な天然糖、例えば、Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノースおよびＤ−ロイクロース；半合成「糖アルコール」甘味料、例えば、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等；および人工甘味料、例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ、シクラメート、スクラロース、およびアリテームであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡおよび他の甘いステビアベースのグリコシド、カレラーム（carrelame）および他のグアニジンベースの甘味料からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された、２種以上の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種、３種、４種または５種の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖である。いくつかの実施形態では、糖は、サトウキビ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、甜菜糖である。いくつかの実施形態では、糖は、スクロース、フルクトース、グルコース、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロースであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、フルクトースとグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約５５％のフルクトースと約４２％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約４２％のフルクトースと約５３％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約９０％のフルクトースと約１０％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、希少糖であり得る。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、Ｄ−ロイクロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−プシコースである。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−タガトースである。いくつかの実施形態では、甘味料は、人工甘味料である。いくつかの実施形態では、人工甘味料は、スクラロースであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、レバウジオシドＡまたは他の甘いステビアベースのグリコシド、例えば、グルコシル化ステビオールグリコシドである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、摂取可能な組成物は、飲料であり得る。いくつかの実施形態では、飲料は、強化されたスパークリング飲料、コーラ、レモンライム風味のスパークリング飲料、オレンジ風味のスパークリング飲料、ブドウ風味のスパークリング飲料、イチゴ風味のスパークリング飲料、パイナップル風味のスパークリング飲料、ジンジャーエール、ルートビール、フルーツジュース、フルーツ風味のジュース、ジュースドリンク、ネクター、野菜ジュース、野菜風味のジュース、スポーツドリンク、エナジードリンク、強化ウォータードリンク、ビタミン入りの強化ウォーター、ニアウォータードリンク、ココナッツウォーター、お茶タイプのドリンク、コーヒー、ココア飲料、乳成分を含む飲料、穀物抽出物を含む飲料およびスムージーからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、飲料は、ソフトドリンクであり得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された１種以上の化合物および本明細書に記載された１種以上の甘味料は、食品または飲料製品に含まれてもよく、ここで、食品または飲料製品は、以下をさらに含み得る：
例えば、クエン酸、リン酸、アスコルビン酸、酸性硫酸ナトリウム、乳酸、または酒石酸を含む、酸；
例えば、カフェイン、キニーネ、緑茶、カテキン、ポリフェノール、グリーンロブスタコーヒー抽出物、グリーンコーヒー抽出物、タンパク質単離物（例えば、ホエイタンパク質単離物または大豆タンパク質単離物）、または塩化カリウムを含む、苦味成分；
例えば、カラメル色素、赤＃４０、黄＃５、黄＃６、青＃１、赤＃３、紫にんじん、黒にんじんジュース、紫さつまいも、野菜ジュース、フルーツジュース、ベータカロチン、ターメリッククルクミン、または二酸化チタンを含む、着色剤；
例えば、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、または安息香酸を含む、防腐剤；
例えば、アスコルビン酸、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェロール、混合トコフェロール、ローズマリー抽出物、ブドウ種子抽出物、レスベラトロール、またはヘキサメタリン酸ナトリウムを含む、抗酸化剤；
例えば、レスベラトロール、Ｃｏ−Ｑ１０、オメガ３脂肪酸、テアニン、塩化コリン（シトコリン）、フィブリソル、イヌリン（チコリ根）、タウリン、オタネニンジン抽出物、ガラナ（guanana）抽出物、ジンジャー抽出物、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−グルクロノラクトン（glucoronolactone）、イノシトール、バイオフラボノイド、エキナセア、イチョウ（ginko biloba）、イェルバ・マテ、亜麻仁油、ガルシニア・カンボジア外皮抽出物、白茶抽出物、リボース、ミルクシスル抽出物、ブドウ種子抽出物、ピリドキシン（pyrodixine）ＨＣｌ（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（cyanoobalamin）（ビタミンＢ１２）、ナイアシンアミド（ビタミンＢ３）、ビオチン、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム（パントテン酸）、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化クロム、ポリニコチン酸クロム、硫酸第二銅、葉酸、ピロリン酸第二鉄、鉄、乳酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸一カリウム、リン酸一ナトリウム、リン、ヨウ化カリウム、リン酸カリウム、リボフラビン、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、一硝酸チアミン、ビタミンＤ３、ビタミンＡパルミチン酸塩、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、または硫酸亜鉛を含む、ビタミンまたは機能性成分；
例えば、エステルガム（ester gun）、臭素化植物油（ＢＶＯ）、またはイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）を含む、曇り剤；
例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、または塩を含む、緩衝液；
例えば、プロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、アラビアガム（アカシア樹脂）、マルトデキストリン、変性コーンスターチ、デキストロース、天然フレーバー、他の天然フレーバーを含む天然フレーバー（天然フレーバーＷＯＮＦ）、天然および人工フレーバー、人工フレーバー、二酸化シリコン、炭酸マグネシウム、またはリン酸三カルシウムを含む、フレーバー；および
例えば、ペクチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、中鎖トリグリセリド、セルロースゲル、セルロースガム、カゼインナトリウム、変性食品デンプン、アラビアガム（アカシア樹脂）、またはカラギーナンを含む、安定剤。
【０１２７】
いくつかのさらなる実施形態では、組成物は、１種以上のフラボノン、またはそのグルコシル化誘導体を含有し得る。非限定的な例には、ブルメアチン、ブチン、エリオジクチオール、ヘスペレチン、ヘスペリジン、ホモエリオジクチオール、イソサクラネチン、ナリンゲニン、ナリンギン、ピノセンブリン、ポンシリン、サクラネチン、サクラニン、ステルビン、ピノストロビン、またはそれらのグルコシル化誘導体が含まれる。
【０１２８】
いくつかの実施形態は、第１の態様の１種以上の化合物を甘味料と組み合わせることを含む、甘味料の甘味を増強する方法を提供する。いくつかの実施形態では、甘味料は、一般的な糖類甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、および天然糖を含む甘味料組成物、例えば、コーンシロップ（高フルクトースコーンシロップを含む）または他のシロップまたは天然の果物および植物源に由来する甘味料濃縮物；Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、Ｄ−ロイクロースを含む希少な天然糖；半合成「糖アルコール」甘味料、例えば、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等；および人工甘味料、例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ、シクラメート、スクラロース、およびアリテームであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡおよび他の甘いステビアベースのグリコシド、カレラームおよび他のグアニジンベースの甘味料からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種以上の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種、３種、４種または５種の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖である。いくつかの実施形態では、糖は、サトウキビ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、甜菜糖である。いくつかの実施形態では、糖は、スクロース、フルクトース、グルコースまたはそれらの組み合わせ（例えば、高フルクトースコーンシロップ）であり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロースであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、フルクトースとグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約５５％のフルクトースと約４２％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約４２％のフルクトースと約５３％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約９０％のフルクトースと約１０％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、希少糖であり得る。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、Ｄ−ロイクロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−プシコースである。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−タガトースである。いくつかの実施形態では、甘味料は、人工甘味料である。いくつかの実施形態では、人工甘味料は、スクラロースであり得る。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、所望の程度の甘味を有する摂取可能な組成物を調製するのに必要な既知の甘味料の濃度を低下させるように、そのリガンド増強濃度、例えば数ｐｐｍのオーダーの非常に低い濃度で、天然または人工の１種以上の既知の甘味料と組み合わせて使用され得る。
【０１３０】
一実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、広範囲のｐＨ、例えば、より低いｐＨから中性ｐＨの下で甘味料の甘味を増強することができる。より低いｐＨおよび中性ｐＨには、約２．５〜約８．５；約３．０〜約８．０；約３．５〜約７．５；および約４．０〜約７のｐＨが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、低ｐＨ値と中性ｐＨ値との双方で約５００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、７５μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、または１０μＭの化合物濃度での味覚試験において、一定濃度の甘味料の知覚される甘味を増強することができる。特定の実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物の増強因子は、より低いｐＨで、個別にまたは組み合わせて、中性ｐＨでの化合物の増強因子と実質的に類似している。広範囲のｐＨ下でのこのような一貫した甘味増強特性は、個別にまたは組み合わせて、本明細書に開示および記載された化合物の多種多様な食品および飲料において、幅広い使用を可能にする。いくつかの実施形態では、甘味料は、一般的な糖類甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、および天然糖を含む甘味料組成物、例えば、コーンシロップ（高フルクトースコーンシロップを含む）または他のシロップまたは天然の果物および植物源に由来する甘味料濃縮物；Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、およびＤ−ロイクロースを含む希少な天然糖；半合成「糖アルコール」甘味料、例えば、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等；および人工甘味料、例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ、シクラメート、スクラロース、およびアリテームであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡおよび他の甘いステビアベースのグリコシド、カレラームおよび他のグアニジンベースの甘味料からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種以上の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種、３種、４種または５種の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、糖は、サトウキビ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、甜菜糖である。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロース、フルクトース、グルコース、またはそれらの組み合わせ（例えば、高フルクトースコーンシロップ）であり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロースであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、フルクトースとグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約５５％のフルクトースと約４２％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約４２％のフルクトースと約５３％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約９０％のフルクトースと約１０％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、希少糖であり得る。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、Ｄ−ロイクロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−プシコースである。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−タガトースである。いくつかの実施形態では、甘味料は、人工甘味料である。いくつかの実施形態では、人工甘味料は、スクラロースである。
【０１３１】
甘味料は、広範囲の化学的に異なる構造を有し、したがって、限定されるものではないが、匂い、風味、食感および後味などの様々な特性を有する。
【０１３２】
少なくとも１つの態様では、本開示は、第１の態様の１種以上の化合物（上記の実施形態のいずれか、または第２表〜第９表の個々の化合物のいずれか、またはそれらの組み合わせ）および１種以上の甘味料、例えば、天然または人工甘味料を含む製剤を提供する。いくつかのかかる実施形態では、製剤は、単独で使用される場合または本明細書に開示されたｈＴ２Ｒ５４拮抗薬なしで使用される場合、最適な甘味の濃度よりも低い濃度で１種以上の甘味料を含む。
【０１３３】
任意の適切な天然もしくは人工甘味料、またはそれらの任意の組み合わせが使用されてもよい。苦味低減剤（すなわち、本明細書に開示されたＴ２Ｒ５４モジュレーター）と組み合わせて甘味料を含む製剤に使用するための天然または人工甘味料には、単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類を含み、希少糖、またはＤ−配座もしくはＬ−配座のいずれかの糖を含む、天然もしくは合成の炭水化物または炭水化物類似体が含まれ、また、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−フコース、Ｌ−グルコース、Ｌ−リボース、Ｄ−アラビノ−ヘキスロース、プシコース、アルトロース、アラビノース、ツラノース、アベコース、アロース、アブルソシドＡ、アルドトリオース、トレロース、キシロース、キシルロース、キシロオリゴ糖（例えば、キシロトリオースおよびキシロビオース）、リキソース、ポリデキストロース、オリゴフルクトース、フコース、ガラクト−オリゴ糖、ガラクトサミン、ガラクトース、ゲンチオオリゴ糖（例えば、ゲンチオビオース、ゲンチオトリオース、およびゲンチオテトラオース）、デキストロース、セロビオース、Ｄ−ロイクロース、Ｄ−プシコース、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、トレハロース（マイコース）、ネオトレハロース、イソトレハロース、ラフィノース、イドース、タガトース、メリビオース、マンナンオリゴ糖、ラムノース、リボース、リブロース、マルトオリゴ糖（例えば、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、およびマルトヘプタオース）、マルトース、スクロースアセテートイソブチレート、デキストロース、エリトロース、エリトルロース、デオキシリボース、グロース、ケトトリオース、ラクトース、ラクツロース、ケストース、ニストース、マンノース、スクラロース、パラチノース、ポリデキストロース、ソルボース、シュガーデキストロース（sugaridextrose）（ブレンド糖）、またはタロース、または前述の甘味料の任意の２つ以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
甘味料には、また、例えば、１種以上の天然または合成の炭水化物を含む甘味料組成物、例えば、コーンシロップ、高フルクトースコーンシロップ、高マルトースコーンシロップ、グルコースシロップ、スクラロースシロップ、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、または天然の果物および野菜源に由来する他のシロップもしくは甘味料濃縮物、またはポリオールなどの半合成「糖アルコール」甘味料も含まれ得る。いくつかの実施形態におけるポリオールの非限定的な例には、エリスリトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、スレイトール、ガラクチトール、パラチノース、還元イソマルトオリゴ糖、還元キシロオリゴ糖、還元ゲンチオオリゴ糖、還元マルトースシロップ、還元グルコースシロップ、イソマルルロース、マルトオデキストリン等、および味に悪影響を及ぼさない、還元され得る糖アルコールまたは任意の他の炭水化物またはその組み合わせが含まれる。
【０１３５】
甘味料は、アガベ・イヌリン、アガベ・ネクター、アガベ・シロップ、甘酒、ブラゼイン、玄米シロップ、ココナッツ・クリスタル、ココナッツ糖、ココナッツ・シロップ、デーツシュガー、フルクタン（「イヌリンファイバー」、「フラクトオリゴ糖」、「オリゴフルクトース」とも呼ばれる）、グリーン・ステビア粉末、ステビア・レバウディアナ、レバウジオシドＡ、レバウジオシドＢ、レバウジオシドＣ、レバウジオシドＤ、レバウジオシドＥ、レバウジオシドＦ、レバウジオシドＩ、レバウジオシドＨ、レバウジオシドＬ、レバウジオシドＫ、レバウジオシドＪ、レバウジオシドＮ、レバウジオシドＯ、レバウジオシドＭおよび他のスイートステビア系グリコシド、ステビオシド、ステビオシド抽出物、ハチミツ、エルサレムアーティチョークシロップ、カンゾウ根、ラカンカ（果実、粉末、または抽出物）、ルクマ（果実、粉末、または抽出物）、メープル樹液（例えば、サトウカエデ（Acer saccharum）、クロカエデ（Acer nigrum）、アメリカハナノキ（Acer rubrum）、シルバーメープル（Acer saccharinum）、ノルウェーカエデ（Acer platanoides）、トネリコバノカエデ（Acer negundo）、ヒロハカエデ（Acer macrophyllum）、オオキレハカエデ（Acer grandidentatum）、ロッキー・マウンテン・メイプル（Acer glabrum）、イタヤカエデ（Acer mono）から抽出された樹液を含む）、メープルシロップ、メープルシュガー、クルミ樹液（例えば、バターナット（Juglans cinerea）、黒グルミ（Juglans nigra）、オニグルミ（Juglans ailatifolia）、シナノグルミ（Juglans regia）から抽出された樹液を含む）、カバノキ樹液（例えば、アメリカシラカンバ（Betula papyrifera）、キハダカンバ（Betula alleghaniensis）、アメリカミズメ（Betula lenta）、リバーバーチ（Betula nigra）、グレーバーチ（Betula populifolia）、ヨーロッパシラカンバ（Betula pendula）から抽出された樹液を含む）、スズカケノキ樹液（例えば、アメリカスズカケノキ（Platanus occidentalis）から抽出された樹液など）、アイアンウッド樹液（例えば、アメリカアサダ（Ostrya virginiana）から抽出された樹液など）、黒蜜、糖蜜（例えば、廃糖蜜など）、糖蜜糖、モナチン、モネリン、サトウキビ糖（天然糖、未精製サトウキビ糖、またはスクロースとも呼ばれる）、ヤシ糖、パノチャ、ピロンシロ、ラパドゥーラ、粗糖、米糖、ソルガム、ソルガムシロップ、キャッサバシロップ（タピオカ・シロップとも呼ばれる）、ソーマチン、ヤーコン根、麦芽水あめ、大麦麦芽シロップ、大麦麦芽粉末、甜菜糖、サトウキビ糖、結晶ジュース・クリスタル、カラメル、カルビトール、キャロブシロップ、上白糖、加水分解水添デンプン、加水分解サトウキビジュース（hydrolyzed can juice）、加水分解デンプン、転化糖、アネトール、アラビノガラクタン、アロペ（arrope）、シロップ、Ｐ−４０００、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫまたはａｃｅ−Ｋとも呼ばれる）、アリテーム（ａｃｌａｍｅとも呼ばれる）、アドバンテーム、アスパルテーム、バイユノシド、ネオテーム、ベンズアミド誘導体、バーナデーム（bernadame）、カンデレル、カレラームおよび他のグアニジン系甘味料、食物繊維、コーンシュガー、カップリングシュガー、クルクリン、シクラミン酸塩、シクロカリオシドＩ、デメララ、デキストラン、デキストリ��、糖化マルト、ズルチン、スクロール、バルジン、ズルコシドＡ、ズルコシドＢ、エムリン（emulin）、エノキソロン、マルトデキストリン、サッカリン、エストラゴール、エチルマルトール、グルシン、グルコン酸、グルコノ−ラクトン、グルコサミン、グルクロン酸、グリセロール、グリシン、グリシフィリン、グリチルリチン、ゴールデンシュガー、イエローシュガー、ゴールデンシロップ、グラニュー糖、アマチャヅル、ヘルナンズルシン、異性化液糖、ジャラブ、チコリ根食物繊維、キヌクレイン誘導体（Ｎ’−ホルミル−キヌクレイン、Ｎ’−アセチル−キヌクレイン、６−クロロ−キヌクレインを含む）、ガラクチトール、リテッセ、リジケーン（ligicane）、リカシン、ラグドゥネーム、グアニジン、ファレルナム、マビンリンＩ、マビンリンＩＩ、マルトール、マルチソルブ、マルトデキストリン、マルトトリオール、マンノサミン、ミラクリン、水飴、モグロシド（例えば、モグロシドＩＶ、モグロシドＶおよびネオモグロシドを含む）、ムクロジオシド、ナノシュガー、ナリンギンジヒドロカルコン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ニブシュガー、ニゲロ−オリゴ糖、ノルブ（norbu）、オルゲートシロップ、オスラジン、ペクメズ、ペンタジン、ペリアンドリンＩ、ペリルアルデヒド、ペリラルチン、アマチャヅル、フェニルアラニン、フロミソシドＩ、フロロジジン、フィロズルチン、ポリグリシトールシロップ、ポリポドシドＡ、プテロカリオシドＡ、プテロカリオシドＢ、レビアナ、リファイナーシロップ、ラブ（rub）シロップ、ルブソシド、セリゲアインＡ、Ｓｈｕｇｒ、シアメノシドＩ、ラカンカ（siraitia grosvenorii）、ダイズオリゴ糖、スプレンダ、ＳＲＩオキシムＶ、ステビオールグリコシド、ステビオールビオシド、ステビオシド、ストロジン１、２および４、スクロン酸、スクロノネート（sucrononate）、糖、スオサン、フロリジン、スーパーアスパルテーム、四糖類、トレイトール、糖蜜（treacle）、トリロブタン、トリプトファンおよび誘導体（６−トリフルオロメチル−トリプトファン、６−クロロ−Ｄ−トリプトファン）、バニラシュガー、ボレミトール、シラカバ樹液、アスパルテーム−アセスルファム、Ａｓｓｕｇｒｉｎ、およびそれらの任意の２種以上の組み合わせまたはブレンドを含むが、これらに限定されない天然または合成甘味料であり得る。
【０１３６】
さらに他の実施形態では、甘味料は、化学的または酵素的に修飾された天然高効能甘味料であり得る。修飾された天然高効能甘味料には、１〜５０個のグリコシド残基を含むグルコシル−、ガラクトシル−、またはフルクトシル−誘導体などのグリコシル化天然高効能甘味料が含まれる。グリコシル化天然高効能甘味料は、糖転移活性を有する様々な酵素によって触媒される酵素的糖転移反応によって調製され得る。いくつかの実施形態では、修飾された甘味料は、置換または非置換であり得る。
【０１３７】
追加の甘味料はまた、前述の甘味料のいずれか２つ以上の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種、３種、４種または５種の甘味料の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。
【０１３８】
当業者は、前述の甘味料のいずれかの任意の１種以上を様々な比率、量、または濃度で組み合わせて、甘味料単独または２種以上の甘味料の組み合わせを生成し、これを次いで１種以上のフレーバー修飾化合物と組み合わせることができることを認識することになる。
【０１３９】
当業者は、１種以上の甘味料および１種以上のフレーバー修飾化合物を含む製剤で使用するための前述の甘味料が例として提供され、限定することを意図しないことを認識することになる。
【０１４０】
いくつかの実施形態は、サプリメント、栄養補助食品、機能性食品（例えば、栄養素を供給する基本的な栄養機能を超えた健康促進および／または疾病予防の特性を有すると主張される生鮮または加工食品）、医薬品、店頭（ＯＴＣ）製品、口腔ケア製品、甘味リップクリームなどの化粧品、および本明細書に個別にまたは組み合わせて開示および記載された化合物を含む他のパーソナルケア製品を提供する。
【０１４１】
一般に、店頭（ＯＴＣ）製品およびオーラルケア製品とは、一般に、処方箋なしで、および／または医療専門家への訪問なしで販売され得る家庭用および／または個人用の製品を指す。ＯＴＣ製品の例には、ビタミンおよび栄養補助食品；局所鎮痛薬および／または麻酔薬；咳、風邪およびアレルギーの治療薬；抗ヒスタミン薬および／またはアレルギー治療薬；およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ビタミンおよび栄養補助食品には、ビタミン、栄養補助食品、強壮剤／ボトル入り栄養飲料、小児用ビタミン、栄養補助食品、栄養に関連するか栄養を提供する任意の他の製品、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。局所鎮痛薬および／または麻酔薬には、表在性または深部の疼痛や痛み、例えば、筋肉痛を緩和するために使用される局所クリーム／軟膏／ジェル；歯固めジェル；鎮痛成分の入ったパッチ；およびそれらの組み合わせが含まれる。咳、風邪およびアレルギーの治療薬には、充血除去剤、咳止め薬、咽頭用製剤、薬用菓子、抗ヒスタミン剤および小児用咳止め薬、風邪薬およびアレルギー治療薬；および組み合わせ製品が含まれるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤および／またはアレルギーの治療薬には、花粉症、鼻アレルギー、虫刺されおよび刺傷のための全身治療が含まれるが、これらに限定されない。オーラルケア製品の例には、口内洗浄ストリップ、練り歯磨き、歯ブラシ、マウスウォッシュ／デンタルリンス、義歯ケア、家庭用口内清涼剤、歯の漂白剤、歯磨き粉、およびデンタルフロスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
少なくとも１つの態様では、本開示は、第１の態様の１種以上の化合物（上記の実施形態のいずれか、または第２表〜第９表の個別の化合物、またはそれらの組み合わせとして）および１種以上の苦味化合物を含む製剤を提供する。苦味化合物は、様々な源から発生し得る。場合により、苦味化合物は、カフェイン、キニン、緑茶、カテキン、ポリフェノール、グリーンロブスタコーヒー抽出物、グリーンコーヒー抽出物、メントールおよび他のミント化合物等の特定の天然物の成分である。したがって、いくつかの実施形態では、組成物は、飲料中のかかる化合物の苦味を低減するための第１の態様の１種以上の化合物を含む茶またはコーヒー製品などの飲料製品である。
【０１４３】
いくつかの他の実施形態では、苦味は、タンパク質単離物などの特定のタンパク質を食品に含めることから生じ得る。植物タンパク質単離物は、場合により、特に苦いことがある。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示された組成物は、第１の態様の１種以上の化合物およびタンパク質、例えばタンパク質単離物を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質単離物は、ホエイまたはカゼインなどの動物製品から作られる。他の実施形態では、タンパク質単離物は、大豆、麻、チアシード、イネ、キノア、豆等のような植物製品から作られる。いくつかの他の実施形態では、タンパク質は、スピルリナなどの藻類タンパク質である。このような場合、第１の態様の化合物は、タンパク質に固有の苦味を遮断することができるが、藻類タンパク質の「魚のような」またはアミン味の渋味の一部を遮断することもできる。他のいくつかの実施形態では、タンパク質は、マイコプロテインである。
【０１４４】
前述のタンパク質のいずれかを含む組成物は、様々な製品を製造するのに有用であり得る。非限定的な例には、タンパク質混合物、エネルギーバー、タンパク質ベースのチップスまたはクッキー、チーズ代替製品、肉代替製品（例えば、ビーガンチキン、ビーガンビーフ等）が含まれる。一部のこのような製品には、赤身の肉の血の味をシミュレートするための合成ヘムベースの添加物も含まれていてもよい。このようなヘムベースの添加物の苦味を相殺するために、第１の態様の１種以上の化合物が、このような製品に添加されている。
【０１４５】
いくつかの他の実施形態では、苦味は、塩またはグルタミン酸モノナトリウム（ＭＳＧ）の代わりに使用される化合物から生じ得る。多くのこのような場合、塩化カリウム（ＫＣｌ）が使用される。しかしながら、ＫＣｌは、苦味を与え得る。したがって、いくつかの実施形態では、組成物は、第１の態様の１種以上の化合物と組み合わせた塩化カリウム（ＫＣｌ）を含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、食品または飲料製品または製剤に含まれ得る。食品および飲料製品または製剤の例には、スープカテゴリ、乾燥加工食品カテゴリ、飲料カテゴリ、レディミールカテゴリ、缶詰または保存食品カテゴリ、冷凍加工食品カテゴリ、チルド加工食品カテゴリ、スナック食品カテゴリ、焼き菓子カテゴリ、菓子カテゴリ、乳製品カテゴリ、アイスクリームカテゴリ、ミールリプレイスメントカテゴリ、パスタおよびヌードルカテゴリ、ならびにソース、ドレッシング、調味料カテゴリ、離乳食カテゴリ、および／またはスプレッドカテゴリに含まれる摂取可能な製品または実体のための甘いコーティング、糖衣、またはグレーズが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
一般に、スープカテゴリは、缶詰／保存、脱水、インスタント、チルド、ＵＨＴ、および冷凍スープを指す。この定義の目的上、スープとは、肉、鶏肉、魚、野菜、穀物、果物、および他の材料から調理され、これらの材料の一部またはすべての目に見える部分を含み得る液体で調製された食品を意味する。これは、透明（ブロスとして）または濃厚（チャウダーとして）、滑らか、ピューレ状または塊状、すぐに食べられる状態、半濃縮または濃縮であってよく、また、最初の一品として、または食事の主料理として、または間食としてホットまたはコールドで提供されてもよい（飲み物のようにすする）。スープは、他の食事の成分を調製するための材料として使用されてよく、また、ブロス（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズベースのスープ）まで様々であってもよい。
【０１４８】
乾燥加工食品カテゴリとは、通常、次のことを意味する：（ｉ）調理補助製品、例えば、完成品として、または製品、ソースおよびレシピミックス内の材料として（技術に関係なく）個別に販売される、濃縮ブイヨン、ブイヨンおよびプレスキューブ、タブレットまたは粉末もしくは顆粒形態のブイヨン様製品を含む、粉末、顆粒、ペースト、濃縮液体製品；（ｉｉ）ミールソリューション製品、例えば、乾燥スープミックス、乾燥インスタントスープ、乾燥調理済みスープ、パスタ、ポテトおよび米料理を含む出来合いの料理、ミールおよび盛り切りしたアントレの乾燥または常温保存可能な調製品を含む、乾燥および冷凍乾燥スープ；および（ｉｉｉ）食事用装飾品、例えば、乾燥、液体または冷凍を問わず、完成品としてまたは製品内の材料として販売されている、サラダのレシピミックスを含む、調味料、マリネ、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディップ、パン、バッターミックス、貯蔵安定スプレッド、バーベキューソース、液体レシピミックス、濃縮物、ソースまたはソースミックス。
【０１４９】
飲料カテゴリは、通常、飲料、飲料ミックスおよび濃縮物を意味し、炭酸飲料および非炭酸飲料、アルコール飲料および非アルコール飲料、すぐに飲める飲料、ソーダなどの飲料を調製するための液体濃縮製剤、および乾燥粉末飲料前駆体ミックスを含むが、これらに限定されない。飲料カテゴリには、アルコール飲料、ソフトドリンク、スポーツドリンク、等張飲料、およびホットドリンクも含まれる。アルコール飲料には、ビール、シードル／ペリー、ＦＡＢ、ワイン、およびスピリッツが含まれるが、これらに限定されない。ソフトドリンクには、コーラおよび非コーラ炭酸飲料などの炭酸飲料；ジュース、ネクター、ジュース飲料およびフルーツ風味飲料などのフルーツジュース；炭酸水、湧き水および精製水／食卓水を含む、ボトル入り飲料水；炭酸を含むまたは炭酸を含まず、かつスポーツ飲料、エナジー飲料またはエリキシル剤飲料を含み得る、機能性飲料；すぐに飲める量の液体および粉末濃縮物などの濃縮物が含まれるが、これらに限定されない。ホットまたはアイスの飲料には、フレッシュコーヒー、インスタントコーヒー、および混合コーヒーなどのコーヒーまたはアイスコーヒー；紅茶、緑茶、白茶、ウーロン茶、およびフレーバーティーなどの茶またはアイスティー；および風味、麦芽もしくは植物ベースの粉末、顆粒、ブロックまたはタブレットにミルクまたは水を混ぜたものを含む他の飲料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
スナック食品のカテゴリは、概して、甘くて風味のあるスナックおよびスナックバーを含むが、これらに限定されない、軽いカジュアルな食事となり得るあらゆる食品を指す。スナック食品の例には、フルーツスナック、チップス／ポテトチップス、押し出しスナック、トルティーヤ／コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツおよび他の甘くて風味のあるスナックが含まれるが、これらに限定されない。スナックバーの例には、グラノーラバー／ミューズリバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバーおよび他のスナックバーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
焼き菓子のカテゴリは、概して、熱または過度の日光への暴露を伴う調製プロセスのあらゆる食用製品を指す。焼き菓子の例には、パン、小型の丸いパン、クッキー、マフィン、シリアル、トースターペストリー、ペストリー、ワッフル、トルティーヤ、ビスケット、パイ、ベーグル、タルト、キッシュ、ケーキ、任意の焼き菓子、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
アイスクリームのカテゴリは、概して、クリームおよび糖および風味を含む冷凍デザートを指す。アイスクリームの例には、インパルスアイスクリーム；持ち帰り用のアイスクリーム；フローズンヨーグルトおよび職人技のアイスクリーム；大豆、オート麦、豆（例えば、小豆およびリョクトウ豆）、米ベースのアイスクリームが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
菓子のカテゴリは、概して、甘味のある食用製品を指す。菓子の例には、キャンディー、ゼラチン、チョコレート菓子、砂糖菓子、ガム等、および任意の組み合わせ製品が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
ミールリプレイスメントカテゴリは、概して、特に健康またはフィットネスに関心がある人々のために、通常の食事を置き換えることを目的とした任意の食品を指す。ミールリプレイスメントの例には、痩身製品および回復期製品が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
レディミールカテゴリは、概して、大規模な調理または加工なしで食事として提供され得る任意の食品を指す。レディミールには、製造業者がレシピの「スキル」を追加した製品が含まれているため、高程度の準備、完成、および利便性がもたらされる。レディミールの例には、缶詰／保存、冷凍、乾燥、チルドのレディミール；ディナーミックス；冷凍ピザ；チルドピザ；および調理済みサラダが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
パスタおよびヌードルのカテゴリには、缶詰、乾燥およびチルド／生パスタ；およびプレーン、インスタント、チルド、冷凍およびスナックヌードルを含むが、これらに限定されない、パスタおよび／またはヌードルが含まれる。
【０１５７】
缶詰／保存食品のカテゴリには、缶詰／保存肉および肉製品、魚／シーフード、野菜、トマト、豆、果物、レディミール、スープ、パスタ、および他の缶詰／保存食品が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
冷凍加工食品のカテゴリには、冷凍加工赤肉、加工家禽、加工魚／シーフード、加工野菜、肉代用品、加工ジャガイモ、ベーカリー製品、デザート、レディミール、ピザ、スープ、ヌードル、および他の冷凍食品が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
乾燥加工食品のカテゴリには、米、デザートミックス、乾燥レディミール、乾燥スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレーンヌードル、およびインスタントヌードルが含まれるが、これらに限定されない。チル加工食品のカテゴリには、チルド加工肉、加工魚／シーフード製品、ランチキット、フレッシュカットフルーツ、レディミール、ピザ、調理済みサラダ、スープ、生パスタおよびヌードルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
ソース、ドレッシングおよび調味料のカテゴリには、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ハーブおよびスパイス、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）、テーブルソース、大豆ベースのソース、パスタソース、ウェット／クッキングソース、ドライソース／パウダーミックス、ケチャップ、マヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、ビネグレット、ディップ、漬物、および他のソース、ドレッシングおよび調味料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
離乳食のカテゴリには、牛乳または大豆ベースのフォーミュラ；および調理済み食品、乾燥食品および他の離乳食が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
スプレッドのカテゴリには、ジャムおよび保存液、ハチミツ、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、および酵母ベースのスプレッドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
乳製品のカテゴリは、概して、哺乳類の牛乳から製造された食用製品を指す。乳製品の例には、飲用乳製品、チーズ、ヨーグルトおよびサワーミルク飲料、および他の乳製品が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６４】
摂取可能な組成物、特に食品および飲料製品または製剤の追加の例は、以下に提供される。例示的な摂取可能な組成物には、１種以上の菓子、チョコレート菓子、タブレット、カウントライン、袋詰めのセルフライン／ソフトライン、箱入りの詰め合わせ、標準の箱入りの詰め合わせ、ツイストラップされたミニチュア、季節のチョコレート、おもちゃ入りのチョコレート、アルフォーレス、他のチョコレート菓子、ミント、標準ミント、パワーミント、ボイルドスイーツ、パスティーユ、ガム、ゼリーおよびチューズ、トフィー、カラメルおよびヌガー、薬用菓子、ロリポップ、リコリス、他の砂糖菓子、パン、包装／工業用パン、非包装／職人技のパン、ペストリー、ケーキ、包装／業務用ケーキ、非包装／職人技のケーキ、クッキー、チョコレートコーティングされたビスケット、サンドイッチビスケット、充填ビスケット、風味のあるビスケットおよびクラッカー、パン代替品、朝食用シリアル、ｒｔｅシリアル、家族の朝食用シリアル、フレーク、ミューズリ、他のシリアル、子供の朝食用シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、インパルスアイスクリーム、１人前の乳製品のアイスクリーム、１人前の水ベースのアイスクリーム、多数包装の乳製品のアイスクリーム、多数包装の水ベースのアイスクリーム、持ち帰り用のアイスクリーム、持ち帰り用の乳製品のアイスクリーム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り用の水ベースのアイスクリーム、フローズンヨーグルト、職人技のアイスクリーム、乳製品、牛乳、フレッシュ／低温殺菌牛乳、全脂肪フレッシュ／低温殺菌牛乳、セミスキムフレッシュ／低温殺菌牛乳、長寿命／ｕｈｔ牛乳、全脂肪長寿命／ｕｈｔ牛乳、セミスキム長寿命／ｕｈｔ牛乳、無脂肪長寿命／ｕｈｔ牛乳、ヤギ乳、練乳／エバミルク、プレーン練乳／エバミルク、風味付け、機能性および他の練乳、風味付け乳飲料、乳製品のみ風味付け乳飲料、フルーツジュース入り風味付け乳飲料、豆乳、乳酸飲料、発酵乳飲料、コーヒーホワイトナー、粉乳、風味付け粉乳飲料、クリーム、チーズ、プロセスチーズ、塗ることができるプロセスチーズ、塗ることができないプロセスチーズ、未加工チーズ、塗ることができる未加工チーズ、ハードチーズ、包装ハードチーズ、非包装ハードチーズ、ヨーグルト、プレーン／ナチュラルヨーグルト、風味付けヨーグルト、フルーツヨーグルト、プロバイオティックヨーグルト、飲用ヨーグルト、通常の飲用ヨーグルト、プロバイオティック飲用ヨーグルト、チルドおよび貯蔵安定性のデザート、乳製品ベースのデザート、大豆ベースのデザート、チルドスナック、フロマージュ・フレおよびクワルク、プレーンのフロマージュ・フレおよびクワルク、風味付けフロマージュ・フレおよびクワルク、風味付けフロマージュ・フレおよびクワルク、甘くて風味のあるスナック、フルーツスナック、チップ／クリスプ、押し出しスナック、トルティーヤ／コーンチップ、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘くて風味のあるスナック、スナックバー、グラノーラバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバー、他のスナックバー、食事代替製品、痩身製品、回復期飲料、レディミール、缶詰レディミール、冷凍レディミール、乾燥レディミール、チルドレディミール、ディナーミックス、冷凍ピザ、チルドピザ、スープ、缶詰スープ、脱水スープ、インスタントスープ、チルドスープ、ホットスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰パスタ、乾燥パスタ、チルド／生パスタ、ヌードル、プレーンヌードル、インスタントヌードル、カップ／ボウルインスタントヌードル、袋入りインスタントヌードル、チルドヌードル、スナックヌードル、缶詰食品、缶詰肉および肉製品、缶詰魚／シーフード、缶詰野菜、缶詰トマト、缶詰豆、缶詰果物、缶詰レディミール、缶詰スープ、缶詰パスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤肉、冷凍加工鶏肉、冷凍加工魚／シーフード、冷凍加工野菜、冷凍肉代替品、冷凍ポテト、オーブン焼きポテトチップス、他のオーブン焼きポテト製品、非オーブン冷凍ポテト、冷凍ベーカリー製品、冷凍デザート、冷凍レディミール、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍ヌードル、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥レディミール、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレーンヌードル、インスタントヌードル、カップ／ボウルインスタントヌードル、袋入りインスタントヌードル、チルドフード、チルド加工肉、チルド魚／シーフード製品、チルド加工魚、チルドコーティング魚、チルド燻製魚、チルドランチキット、チルドレディミール、チルドピザ、チルドスープ、チルド／生パスタ、チルドヌードル、油脂、オリーブオイル、野菜および種子の油、調理用脂肪、バター、マーガリン、塗ることができる油脂、塗ることができる機能性油脂、ソース、ドレッシングおよび調味料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ストックキューブ、肉汁顆粒、液体ストックおよびフォン、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、大豆ベースのソース、パスタソース、ウェットソース、ドライソース／パウダーミックス、ケチャップ、マヨネーズ、レギュラーマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、レギュラーサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネグレット、ディップ、漬物、他のソース、ドレッシングおよび調味料、離乳食、調乳、標準の調乳、フォローアップミルク、幼児用調乳、低アレルギー性調乳、調理済み離乳食、乾燥離乳食、他の離乳食、スプレッド、ジャムおよび保存液、ハチミツ、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、および酵母ベースのスプレッドが含まれる。例示的な摂取可能な組成物には、菓子、ベーカリー製品、アイスクリーム、乳製品、甘くて風味のあるスナック、スナックバー、食事代替製品、レディミール、スープ、パスタ、ヌードル、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、離乳食、またはスプレッドまたはそれらの混合物も含まれる。例示的な摂取可能な組成物には、朝食用シリアル、甘い飲料、または理想的には、既知の糖類甘味料または人工甘味料の濃度の低減を可能にするような飲料を調製するための、固体または液体濃縮物組成物も含まれる。
【０１６５】
いくつかの実施形態は、飲み込むことを意図する場合もしない場合もあるチュアブル組成物を提供する。いくつかの実施形態では、チュアブル組成物は、個別にまたは組み合わせて、本明細書に開示および記載された化合物を含むガム、チューインガム、糖化ガム、無糖ガム、機能性ガム、バブルガムであり得る。
【０１６６】
典型的には、少なくとも甘味受容体調節量、甘味受容体リガンド調節量、甘味フレーバー調節量、甘味風味付け剤量、甘味フレーバー増強量、または治療的有効量の１種以上の本発明の化合物が、任意に甘味料の存在下で、摂取可能な組成物に添加され、その結果、甘味フレーバーで修飾された摂取可能な組成物は、一般にヒトまたは動物により判断されるように、または製剤試験の場合には、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの大多数により判断されるように、当該分野において一般的に知られた手順を介して、本発明の化合物を用いずに調製された摂取可能な組成物と比較して増大した甘味を有する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、他の天然または合成甘味料の甘味または他の味覚特性、およびそれから作られた摂取可能な組成物を調節する。一実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、そのリガンド増強濃度で使用または提供され得る。例えば、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの量で、または約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．０２ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ、または約０．０１ｐｐｍ〜約１ｐｐｍのより狭い代替範囲の量で存在し得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態は、甘味増強組成物を提供する。甘味増強組成物は、甘味フレーバー増強量の本発明の化合物を、第１の量の甘味料と組み合わせて含み、その際、甘味は、化合物を含まない第１の量の甘味料によって提供される甘味よりも強い。いくつかの実施形態では、甘味料は、一般的な糖類甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、および天然糖を含む甘味料組成物、例えば、コーンシロップ（高フルクトースコーンシロップを含む）または他のシロップまたは天然の果物および植物源に由来する甘味料濃縮物；Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、およびＤ−ロイクロースを含む希少な天然糖；半合成「糖アルコール」甘味料、例えば、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等；および人工甘味料、例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ、シクラメート、スクラロース、およびアリテームであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡおよび他の甘いステビアベースのグリコシド、カレラームおよび他のグアニジンベースの甘味料からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種以上の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種、３種、４種または５種の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、糖は、サトウキビ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、甜菜糖である。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロース、フルクトース、グルコース、またはそれらの組み合わせ（例えば、高フルクトースコーンシロップ）であり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロースであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、フルクトースとグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約５５％のフルクトースと約４２％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約４２％のフルクトースと約５３％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約９０％のフルクトースと約１０％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、希少糖であり得る。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、Ｄ−ロイクロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−プシコースである。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−タガトースである。いくつかの実施形態では、甘味料は、人工甘味料である。いくつかの実施形態では、人工甘味料は、スクラロースであり得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、本明細書に記載された化合物のあるなしにかかわらず、甘味料のＥＣ５０の比率として定義された、増強比によって測定されるように、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３味覚受容体における甘味料の効力の増強をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、１より大きく１０未満の増強比をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、１０〜２０の増強比をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、２０よりも大きな増強比をもたらす。いくつかの実施形態では、甘味料は、一般的な糖類甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、および天然糖を含む甘味料組成物、例えば、コーンシロップ（高フルクトースコーンシロップを含む）または他のシロップまたは天然の果物および植物源に由来する甘味料濃縮物；Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、およびＤ−ロイクロースを含む希少な天然糖；半合成「糖アルコール」甘味料、例えば、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等；および人工甘味料、例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ、シクラメート、スクラロース、およびアリテームであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡおよび他の甘いステビアベースのグリコシド、カレラームおよび他のグアニジンベースの甘味料からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種以上の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、本明細書に開示された２種、３種、４種または５種の甘味料の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖であり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、１種以上の糖と他の天然および人工甘味料との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロース、フルクトース、グルコースまたはそれらの組み合わせ（例えば、高フルクトースコーンシロップ）であり得る。いくつかの実施形態では、糖は、スクロースであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、フルクトースとグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約５５％のフルクトースと約４２％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約４２％のフルクトースと約５３％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、糖は、約９０％のフルクトースと約１０％のグルコースとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、希少糖であり得る。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−アロース、Ｄ−プシコース、Ｌ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−グルコース、Ｌ−フコース、Ｌ−アルビノース、Ｄ−ツラノース、Ｄ−ロイクロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−プシコースである。いくつかの実施形態では、希少糖は、Ｄ−タガトースである。いくつかの実施形態では、甘味料は、人工甘味料である。いくつかの実施形態では、人工甘味料は、スクラロースであり得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、個別にまたは組み合わせて、例えば、すぐに使用できる（すなわち、すぐに飲食できる）製品を製造するためのその後の処理に適した風味付け濃縮製剤で提供され得る。「風味付け濃縮製剤」とは、すぐに使用できる組成物になるために１種以上の希釈媒体で再構成されるべき製剤を意味する。「すぐに使用できる組成物」という用語は、本明細書では「摂取可能な組成物」と交換可能に使用され、これは、単独で、または別の物質と一緒に、消費を意図するかどうかにかかわらず、経口摂取できる任意の物質を意味する。一実施形態では、すぐに使用できる組成物は、ヒトまたは動物が直接消費することができる組成物を含む。風味付け濃縮製剤は、典型的には、１種以上の希釈媒体、例えば、任意の消費可能または摂取可能な成分または製品と混合または希釈して、１種以上のフレーバーを希釈媒体に付与または修飾することによって使用される。このような使用プロセスは、しばしば再構成と呼ばれる。再構成は、家庭環境または産業環境で行われ得る。例えば、冷凍フルーツジュース濃縮物は、消費者によって台所で水または他の水性媒体で再構成されて、すぐに使用できるフルーツジュース飲料を得ることができる。別の例では、ソフトドリンクシロップ濃縮物は、製造業者によって大規模な工業規模で水または他の水性媒体で再構成されて、すぐに使用できるソフトドリンクを製造することができる。風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物よりも高い濃度の風味付け剤またはフレーバー修飾剤を有するので、風味付け濃縮製剤は、典型的には、再構成せずに直接摂取するのには適していない。風味付け濃縮製剤を使用および製造することには多くの利点がある。例えば、１つの利点は、使用時に適切な溶媒、固体または液体を添加することによって風味付け濃縮製剤を再構成することができるので、輸送するための重量および体積が減少することである。
【０１７１】
一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、ｉ）個別にまたは組み合わせて、本明細書に開示および記載された化合物；ｉｉ）担体；およびｉｉｉ）任意で少なくとも１種の補助剤を含む。「担体」という用語は、本発明の化合物および１種以上の任意の補助剤と組み合わせて使用されて製剤を形成する、溶媒、結合剤、または他の不活性媒体などの通常は不活性な副物質を意味する。例えば、水またはデンプンは、風味付け濃縮製剤の担体となり得る。いくつかの実施形態では、担体は、風味付け濃縮製剤を再構成するための希釈媒体と同じであり；他の実施形態では、担体は、希釈媒体とは異なる。本明細書で使用される「担体」という用語は、摂取可能に許容される担体を含むが、これに限定されない。
【０１７２】
「補助剤」という用語は、本発明の化合物などの活性成分の意図された機能または有効性を補足、安定化、維持、または増強する添加剤を意味する。一実施形態では、少なくとも１種の補助剤は、１種以上の風味付け剤を含む。風味付け剤は、チョコレート、コーヒー、紅茶、モカ、フレンチバニラ、ピーナッツバター、チャイ、またはそれらの組み合わせのフレーバーなどの当業者または消費者に知られている任意のフレーバーであり得る。別の実施形態では、少なくとも１種の補助剤は、１種以上の甘味料を含む。１種以上の甘味料は、本出願に記載された甘味料のいずれかであり得る。別の実施形態では、少なくとも１種の補助剤は、乳化剤、安定剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および単離物、塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の成分を含む。乳化剤、安定剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および単離物、ならびに塩の例は、米国特許第６，４６８，５７６号明細書に記載されており、その内容は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１７３】
一実施形態では、本発明の風味付け濃縮製剤は、溶液および懸濁液を含む液体、固体、発泡性材料、ペースト、ゲル、クリーム、およびそれらの組み合わせ、例えば、特定の量の固形分を含む液体からなる群から選択される形態であり得る。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、水性ベースおよび非水性ベースを含む液体の形態である。いくつかの実施形態では、本発明の風味付け濃縮製剤は、炭酸または非炭酸であり得る。
【０１７４】
風味付け濃縮製剤は、凝固点降下剤、核剤、またはその双方を、少なくとも１種の補助剤としてさらに含み得る。凝固点降下剤は、化合物または薬剤が添加される液体または溶媒の凝固点を降下させることができる摂取可能な化合物または薬剤である。すなわち、凝固点降下剤を含む液体または溶液は、凝固点降下剤を含まない液体または溶媒よりも低い凝固点を有する。開始凝固点を降下させることに加えて、凝固点降下剤はまた、風味付け濃縮製剤の水分活性も低下させ得る。凝固点降下剤の例には、炭水化物、油、エチルアルコール、ポリオール、例えば、グリセロール、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。核剤とは、核形成を促進することが可能な摂取可能な化合物または薬剤を意味する。風味付け濃縮製剤中に核剤が存在することで、冷凍スラッシュの冷凍ブラッシュの口当たりが改善され、望ましい氷結晶化中心の数を増やすことにより、冷凍温度でのスラッシュの物理的特性および性能を維持するのを助けることができる。核剤の例には、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、貯蔵寿命を延ばすために水分活性が低いように処方される。水分活性は、同じ温度での純水の蒸気圧に対する製剤中の水の蒸気圧の比率である。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、約０．８５未満の水分活性を有する。別の実施形態では、風味付け濃縮製剤は、約０．８０未満の水分活性を有する。別の実施形態では、風味付け濃縮製剤は、約０．７５未満の水分活性を有する。
【０１７６】
一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも２倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも５倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも１０倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも１５倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも２０倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも３０倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも４０倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも５０倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の少なくとも６０倍の濃度で本発明の化合物を有する。一実施形態では、風味付け濃縮製剤は、すぐに使用できる組成物中の化合物の濃度の最大１００倍の濃度で本発明の化合物を有する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本開示は、第１の態様の１種以上の化合物および１種以上の苦味化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、苦味化合物は、抗生物質などの医薬ＡＰＩである。子供は、大人よりも苦味に対してはるかに敏感であることが多いため、苦味遮断剤の使用は、小児投与用の医薬組成物において特に有用であり得る。
【０１７８】
一実施形態では、患者に投与される場合、本明細書に開示および記載された化合物ならびに任意の医薬的に許容されるビヒクルは、無菌である。一実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物が静脈内投与される場合、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射可能な溶液のための液体ビヒクルとして使用され得る。適切な医薬ビヒクルには、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等も含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤が使用され得る。場合により、医薬組成物は、とりわけ、風味料、ｐＨ調整剤、天然または人工甘味料等を含む、液体溶液または懸濁液である。
【０１７９】
本明細書に開示および記載された化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、練粉化（levigating）、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用する従来の方法で処方されてよく、これにより、本発明の化合物を、医薬的に使用され得る製剤に加工することが容易になる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または他の使用に適した形態をとることができる。いくつかの実施形態では、医薬的に許容されるビヒクルは、カプセルである。
【０１８１】
局所投与の場合、本明細書に開示および記載された化合物は、当該技術分野で周知のように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液等として処方され得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載された化合物は、ヒトへの静脈内投与に適合された医薬組成物として通常の手順に従って処方され得る。典型的には、静脈内投与用の化合物は、無菌の等張水性緩衝液の溶液である。注射の場合、化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液で処方され得る。溶液は、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。必要な場合、医薬組成物はまた、可溶化剤も含み得る。
【０１８３】
経口送達用の医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与される医薬組成物は、医薬的に口当たりの良い製剤を提供するために、１種以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、またはチェリー着色剤などの風味付け剤、および保存剤を含有し得る。
【０１８４】
さらに、錠剤または丸薬の形態では、医薬組成物をコーティングして、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせることができ、それにより、長期間にわたって持続的な作用を提供することができる。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的に透過性の膜もまた、本発明の経口投与される化合物に適している。これらの後のプラットフォームでは、カプセルを取り巻く環境からの流体が、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロオーダーの送達プロファイルを提供し得る。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートなどの時間遅延材料も使用され得る。経口組成物は、標準的なビヒクル、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含み得る。このようなビヒクルは、好ましくは医薬グレードのものである。
【０１８５】
例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合、適切な担体、賦形剤または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の間の弱酸性緩衝液（例えば、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等が含まれる。さらに、風味付け剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等が添加され得る。
【０１８６】
ネブライザーおよび液体スプレー装置およびＥＨＤエアロゾル装置での使用に適した液体医薬製剤は、典型的には、医薬的に許容されるビヒクルを有する本発明の化合物を含むことになる。好ましくは、医薬的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボンなどの液体である。任意で、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更するために、別の材料が添加されてもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアロゾル装置での使用に適した液体薬剤溶液または懸濁液を処方する他の方法は、当業者に知られている。
【０１８７】
本明細書に開示および記載された化合物、および／またはその医薬組成物は、概して、意図された目的、すなわち苦味マスキングを達成するのに有効な量で使用されることになる。一般に、有効量は、組成物の総重量を基準として、５〜２０００ｐｐｍ、または５〜１０００ｐｐｍ、または５〜８００ｐｐｍ、または５〜５００ｐｐｍ、または５〜４００ｐｐｍ、または５〜３００ｐｐｍ、または５〜２００ｐｐｍの範囲の量である。
【０１８８】
本発明のさらに別の実施形態は、概して、本明細書で論じられる組成物のいずれかを使用することによって苦味を遮断する方法に関する。
【０１８９】
例示的な実施形態では、本発明による化合物は、ｈＴ２Ｒ５４受容体を活性化する、かつ／またはｈＴ２Ｒ６１、ｈＴ２Ｒ６４および／またはｈＴ２Ｒ７５味覚受容体をさらに活性化する化合物に関連する苦味を遮断／低減／修飾するために使用されることになる。
【０１９０】
特定の例示的な実施形態では、本発明による化合物は、アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、デクオリニウム、クロロキン、およびグアイフェネシンなどの、ｈＴ２Ｒ５４受容体および／またはｈＴ２Ｒ６１、ｈＴ２Ｒ６４および／またはｈＴ２Ｒ７５味覚受容体を活性化する化合物、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ形態に関連する苦味を遮断／低減／修飾するために使用されることになる。
【０１９１】
さらに、本発明の化合物は、以下の表に記載されているような他の苦味遮断剤化合物と一緒に使用されてもよい。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
2021533756.tif 000013
【０１９２】
いくつかの実施形態では、苦味の知覚を修飾するための組成物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１３０５８２号に記載されている１種以上の化合物をさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、上記で開示された組成物は、冷却剤と組み合わせて使用され得る。本明細書に開示された化合物との組み合わせに有用なかかる冷却剤は、当該技術分野で知られており、その全体が参照として本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１３／０３２４５５７号明細書、国際公開第２０１４／１３０５８２号、米国特許第７，９２３，５８５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０３１９０５５号明細書、米国特許第７，８９３，１１０号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１０５２３７号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９８０６６号明細書、米国特許出願公開第２０１０／００３５９３８号明細書、米国特許第８，２６３，０４６号明細書、米国特許第７，９５９，９５８号明細書、米国特許出願公開第２００８／０３００３１４号明細書、米国特許出願公開第２００９／０３１２３８４号明細書、米国特許第８，３０９，５９８号明細書、米国特許第７，９３５，８４８号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０２９７０３８号明細書、米国特許第８，３７７，４２２号明細書、米国特許第８，６６４，２６１号明細書、米国特許出願公開第２０１１／００９１５３１号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０３２３３８８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０３４１８２１号明細書、米国特許出願公開第２０１０／００８６４９８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０１８６２７２号明細書、米国特許第６，８８４，９０６号明細書、米国特許出願公開第２０１１／００７０３２９号明細書、米国特許第８，５７５，３４９号明細書、米国特許第５，７２５，８６５号明細書、米国特許第５，８４３，４６６号明細書、国際公開第２０１１／１４７４５５号、米国特許第８，００７，７７１号明細書、国際公開第２００４／０３７７６４号、米国特許第６，６２７，２３３号明細書、国際公開第２０１１／１５９９３５号、米国特許第７，７６７，２４３号明細書、米国特許第７，６６２，５７６号明細書、米国特許第５，３７２，８２４号明細書、米国特許第５，００９，８９３号明細書、米国特許第５，６９８，１８１号明細書、米国特許第７，１８９，７６０号明細書、米国特許第７，０３０，２７３号明細書、国際公開第０２／０９１８４９号、米国特許第５，２８６，５００号明細書、米国特許第３，４８８，４１９号明細書、米国特許第６，５１５，１８８号明細書、米国特許第６，４０７，２９３号明細書、米国特許第４，４５９，４２５号明細書、米国特許第３，４１９，５４３号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２１０４８２号明細書、米国特許第６，３２８，９８２号明細書、米国特許第７，０２５，９９９号明細書、欧州特許第１３３２７７２号明細書、米国特許第４，１５７，３８４号明細書、国際公開第２０１４／０９０２９３号、米国特許出願公開第２００８／０１７５８００号明細書、米国特許第８，３４４，０２５号明細書、米国特許第８，９２７，６０５号明細書、米国特許出願公開第２０１１／０３０５６５７号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０２０２５４３号明細書、および米国特許出願公開第２０１４／０３３５２２４号明細書に記載されたものを含む。
【０１９３】
特定の実施形態では、組成物は、Ｔ２Ｒ５４単独またはＴ２Ｒ５４および他の受容体を活性化するアセトアミノフェン、デキストロメトルファン、デカリニウム、クロロキン、および／またはグアイフェネシンに関連する苦味を遮断する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示された化合物および組成物のうちの１種または２種以上の組み合わせを含み、さらに１種以上の酸または酸味風味料と組み合わされ得る。代表的な酸味風味料には、アスコルビン酸、安息香酸、没食子酸、グルクロン酸、アジピン酸、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、ピロリン酸、タンニン酸、酢、レモンジュース、ライムジュース、酸性フルーツジュース、および酸性フルーツ抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示された化合物および組成物のうちの１種または２種以上の組み合わせを含み、さらに１種以上の塩または塩フレーバー増強剤と組み合わされ得る。代表的な塩または塩フレーバー増強剤には、ミネラル塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化アンモニウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ピロリジン、Ｌ−ピログルタミン、Ｌ−４−トランス−ヒドロキシプロリン、Ｌ−３−シス−ヒドロキシプロリン、Ｌ−ホモセリン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−オルニチンおよびＬ−シトルリン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示された化合物および組成物のうちの１種または２種以上の組み合わせを含み、さらに１種以上のうま味フレーバー化合物またはうま味増強化合物と組み合わされ得る。代表的なうま味フレーバー化合物またはうま味増強化合物には、米国特許出願公開第２００５／００８４５０６号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１１１８３４号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２０１７６３号明細書、米国特許出願公開第２０１５／００９３３３９号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２６３４１１号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２２６０４７号明細書、および米国特許出願公開第２００９／０２２０６６２号明細書で特定された化合物が含まれるが、これらに限定されない。さらなる代表的なうま味フレーバー化合物またはうま味フレーバー増強化合物には、加水分解大豆タンパク質、加水分解トウモロコシタンパク質、加水分解コムギタンパク質、アンチョビ、アンチョビペースト、魚醤、酵母抽出物、栄養酵母、加水分解酵母抽出物、マッシュルーム、マッシュルーム粉末、乾燥マッシュルーム、マッシュルーム抽出物、昆布茶、加水分解植物性タンパク質、オイスターソース、醤油、大豆抽出物、たまり、味噌粉末、味噌粉末、味噌ペースト、パルメザンチーズ、固形パルメザンチーズ、昆布粉末、昆布、脱水昆布、昆布ペースト、海苔、海苔粉末、海苔ペースト、海藻、乾燥海藻、海藻粉末、海藻抽出物、トマト、乾燥トマト、トマト粉末、トマト抽出物、野菜粉末、野菜抽出物、ホエイ粉末、ホエイ固形分、ホエイ、コラーゲン、ゼラチン、加工植物性タンパク質、カゼインナトリウム、カゼインカルシウム、カゼインマグネシウム、カゼインカリウム、グリオキシル酸、３−メチル−２−オキソ−ブタン酸、３−メチル−２−オキソ−ペンタン酸、４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸、３−ヒドロキシ−２−オキソ−プロパン酸、オキサル酢酸、２−オキソ−グルタル酸、２−オキソ−３−フェニル−プロパン酸、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−プロパン酸、２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸、２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−プロパン酸、４−メチルチオ−２−オキソ−ブタン酸、３−メルカプト−２−オキソ−プロパン酸、３−ヒドロキシ−２−オキソ−ブタン酸、６−アミノ−２−オキソ−ヘキサン酸および５−グアニジノ−２−オキソ−ペンタン酸、２−アミノ−ブタン酸、α−アラニン、グリシン、ノルバリン、バリン、アスパラギン酸、ノルロイシン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、チロシン、システイン、メチオニン、リジン、トリプトファン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、シスチン、シトルリン、テアニン、γ−メチレン−グルタミン酸、イソオイゲノール、２−プロピルフェノール、ｐ−ビニルグアイアコール、２−アセチルピラジン、２−エチル−３，５−ジメチルピラジン、２，３，５−トリメチルピラジン、２，３−ジエチル−５−メチルピラジン、３−エチル−２−メチルピラジン、ジメチルスルフィド、ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィド、メチルプロピルジスルフィド、２��メチルチオフェノール、メチオナール（３−メチルチオプロパナール）、２−オクテナール、２，４−ノナジエナール、２，４−デカジエナール、２，４−ウンデカジエナール、２−メトキシベンズアルデヒド、２，４−ドデカジエナール、デセナール、メチル２−フランカルボキシレート、２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル５（２Ｈ）−フラノン、２，６−ジメチルベンゼンチオール２−ノネン−１−オール、１０−ウンデセン酸、ウンデカン酸、イソデカン酸およびイソノナン酸、２−オキソ−ブタン酸、オキサル酢酸、３−メチル−２−オキソ−ブタン酸、３−メチル−２−オキソ−ペンタン酸、２−オキソ−グルタル酸および３−メルカプト−２−オキソ−プロパン酸、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭＳＧ、グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、リボヌクレオチド、例えば、イノシン酸二ナトリウム、グアニル酸二ナトリウム、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラクタミド、Ｎ−ラクトイル−ＧＭＰ、Ｎ−ラクトイルチラミン、ガンマアミノ酪酸、アリルシステイン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン、アルギニン、塩化カリウム、塩化アンモニウム、コハク酸、Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサラミド、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ（Ｄ）（１，３）ジオキソール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサラミド、Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−Ｎ’−２（２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）オキサラミド、シクロプロピル−Ｅ，Ｚ−２，６−ノナジエナミド、グルタミン酸、グルタミン酸塩、グルタミン酸一ナトリウム、グルタミン酸一カリウム、グルタミン酸一アンモニウム、ジグルタミン酸カルシウム、ジグルタミン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギンまたはそれらの塩、５’−リボヌクレオチドまたはそれらの塩、５’−リボヌクレオチドカルシウム、５’−リボヌクレオチド二ナトリウム、５’−リボヌクレオチド二カリウム、イノシン酸、グアニル酸、アデニル酸、イノシン酸塩、グアニル酸塩、およびアデニル酸塩、グアノシン５’−モノリン酸、イノシン５’−モノリン酸、５’−アデニレート、グアニル酸二ナトリウム、イノシン酸二ナトリウム、アデニル酸二ナトリウム；グアニル酸二カリウム、イノシン酸二カリウム、アデニル酸二カリウム、グアニル酸カルシウム、イノシン酸カルシウム、アデニル酸カルシウム、マルトール、エチルマルトール、グリシン、Ｌ−ロイシン、自己消化または加水分解タンパク質（例えば、自己消化酵母、加水分解酵母、加水分解植物性タンパク質）、麹味（味の素社製の食材）、発酵小麦グルテン、グルタチオン、グルタミルグルタミン酸、（Ｚ）−６−ドデセン−４−オリド、イノシン酸、ドデカ−Ｚ６−エン−４−オリド、グルタミン酸、Ｌ−アコニット酸、Ｎ−（１−デオキシ−フルクトース−１−イル）グルタメート、加水分解植物性タンパク質、メチルα−Ｄ−グルコシド、２，３−ジ−リジン、メチルα−Ｄ−グルコシド２，３−ジ−オルニチン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−ａ−グ���タミル−Ｌ−ａ−グルタミル−グルタミン酸、Ｌ−ａ−アスパルチル−Ｌ−ａ−グルタミル−グルタミルバリン、小麦グルテン加水分解物、アスパラギン酸Ｌ−、Ｌ−ａ−アスパルチル−Ｌ−ａ−アスパルチル−Ｌ−ａ−アスパルチル−ドコサヘキサエン酸、および（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｌ−テアニン、アリルシステイン、プロペニルシステイン、Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル−グリシン、Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）システイン、３−（カルボキシメトキシ）−アラニン、Ｓ−カルボキシメチル−グルタチオン（グルタミン酸）、Ｓ−カルボキシメチル−システイニル−グリシン、（Ｓ−カルボキシメチル）−リシル−システイン、Ｓ−ジカルボキシメチル−グルタチオン、Ｓ−カルボキシメチル−システイン、Ｓ−（１，２−ジカルボキシエチル）−グルタチオン、およびＳ−（１，２−ジカルボキシエチル）−システイン、Ｎ−アセチルＧＭＰ、Ｎ−ホルミルＧＭＰ、Ｎ−プロパノイルＧＭＰ、Ｎ−ブタノイルＧＭＰ、Ｎ−ペンタノイルＧＭＰ、Ｎ−ヘキサノイルＧＭＰ、Ｎ−ヘプタノイルＧＭＰ、Ｎ−オクタノイルＧＭＰ、Ｎ−オキサリルＧＭＰ、Ｎ−スクシニルＧＭＰ、Ｎ−グルタリルＧＭＰ、Ｎ−フマリルＧＭＰ、Ｎ−マレイルＧＭＰ、Ｎ−アジピルＧＭＰ、Ｎ−シトリルＧＭＰ、Ｎ−ガロイルＧＭＰ、Ｎ−オキサルアセチル−ＧＭＰ、Ｎ−フェルロイルＧＭＰ、Ｎ−ピルビルＧＭＰ、Ｎ−ベンゾイルＧＭＰ、Ｎ−バニロイルＧＭＰ、Ｎ−アントラノイルＧＭＰ、Ｎ−カフェオイルＧＭＰ、Ｎ−シンナモイルＧＭＰ、Ｎ−アセチルＡＭＰ、Ｎ−ホルミルＡＭＰ、Ｎ−プロパノイルＡＭＰ、Ｎ−ブタノイルＡＭＰ、Ｎ−ペンタノイルＡＭＰ、Ｎ−ヘキサノイルＡＭＰ、Ｎ−ヘプタノイルＡＭＰ、Ｎ−オクタノイルＡＭＰ、Ｎ−オキサリルＡＭＰ、Ｎ−スクシニルＡＭＰ、Ｎ−グルタリルＡＭＰ、Ｎ−フマリルＡＭＰ、Ｎ−マレイルＡＭＰ、Ｎ−アジピルＡＭＰ、Ｎ−シトリルＡＭＰ、Ｎ−ガロイルＡＭＰ、Ｎ−オキサルアセチル−ＡＭＰ、Ｎ−フェルロイルＡＭＰ、Ｎ−ピルビルＡＭＰ、Ｎ−ベンゾイルＡＭＰ、Ｎ−バニロイルＡＭＰ、Ｎ−アントラノイルＡＭＰ、Ｎ−カフェオイルＡＭＰ、Ｎ−シンナモイルＡＭＰ、Ｎ−アセチルＣＭＰ、Ｎ−ホルミルＣＭＰ、Ｎ−プロパノイルＣＭＰ、Ｎ−ブタノイルＣＭＰ、Ｎ−ペンタノイルＣＭＰ、Ｎ−ヘキサノイルＣＭＰ、Ｎ−ヘプタノイルＣＭＰ、Ｎ−オクタノイルＣＭＰ、Ｎ−オキサリルＣＭＰ、Ｎ−スクシニルＣＭＰ、Ｎ−グルタリルＣＭＰ、Ｎ−フマリルＣＭＰ、Ｎ−マレイルＣＭＰ、Ｎ−アジピルＣＭＰ、Ｎ−シトリルＣＭＰ、Ｎ−ガロイルＣＭＰ、Ｎ−オキサルアセチル−ＣＭＰ、Ｎ−フェルロイルＣＭＰ、Ｎ−ピルビルＣＭＰ、Ｎ−ベンゾイルＣＭＰ、Ｎ−バニロイルＣＭＰ、Ｎ−アントラノイルＣＭＰ、Ｎ−カフェオイルＣＭＰ、Ｎ−シンナモイルＣＭＰ、Ｎ−アセチルＧＭＰ、Ｎ−ホルミルＧＭＰ、Ｎ−プロパノイルＧＭＰ、Ｎ−ブタノイルＧＭＰ、Ｎ−ペンタノイルＧＭＰ、Ｎ−ヘキサノイルＧＭＰ、Ｎ−ヘプタノイルＧＭＰ、Ｎ−オクタノイルＧＭＰ、Ｎ−オキサリルＧＭＰ、Ｎ−スクシニルＧＭＰ、Ｎ−グルタリルＧＭＰ、Ｎ−フマリルＧＭＰ、Ｎ−マレイルＧＭＰ、Ｎ−アジピルＧＭＰ、Ｎ−シトリルＧＭＰ、Ｎ−ガロイルＧＭＰ、Ｎ−オキサルアセチル−ＧＭＰ、Ｎ−フェルロイルＧＭＰ、Ｎ−ピルビルＧＭＰ、Ｎ−ベンゾイルＧＭＰ、Ｎ−バニロイルＧＭＰ、Ｎ−アントラノイルＧＭＰ、Ｎ−カフェオイルＧＭＰ、Ｎ−シンナモイルＧＭＰ、メイラード反応により生成されたフレーバー修飾剤、Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル−グリシン、Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）システイン、３−（カルボキシメトキシ）−アラニン、Ｓ−カルボキシメチル−グルタチオン（グルタミン酸）、Ｓ−カルボキシメチル−システイニル−グリシン、（Ｓ−カルボキシメチル）−リシル−システイン、Ｓ−ジカルボキシメチル−グルタチオン、Ｓ−カルボキシメチル−システイン、Ｓ−（１，２−ジカルボキシエチル）−グルタチオン、およびＳ−（１，２−ジカルボキシエチル）−システイン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル−グリシンまたはｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ、ルベムアミン（Rubemamine）、ルベムアミド（rubemamide）、ルベセナミン（rubescenamine）、ルベセナミド（Rubescenamide）、ザントシン（zanthosine）、ザントシンアミド（zanthosinamide）、ジオキサミド、ジオキサミン、ザントムアミン（zanthomamine）およびザントムアミド（zanthomamide）を含むが、これらに限定されない。
【０１９７】
うま味フレーバー化合物またはうま味フレーバー増強化合物は、Nakataら、Biosci. Biotechnol. Biochem.（1995年）５９（４）：６８９〜９３頁に記載されたペプチドも含み得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物および組成物は、単独で、または本明細書に記載された１種以上の追加の化合物と組み合わせて、喫煙物品または蒸気吸入（「電子タバコ」）装置に組み込まれる。このような物品および装置は、当該技術分野で周知であり、葉巻、タバコ、合わせ管タバコ、風味付け葉巻、フレーバータバコ、巻紙、パイプ、水ギセル、クレテックタバコ、ビディス、マウスピース（例えば、水ギセル）、および電子タバコを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の冷却剤とさらに組み合わされ得る本明細書に記載された化合物および組成物は、喫煙物品の製造中または製造後の任意の時点で喫煙物品に直接適用されてもよい。いくつかのさらなる実施形態では、本明細書に記載された化合物および組成物は、喫煙物品または気化器流体に適用されるべき液体、固体、または濃縮物として提供され得る。いくつかのさらなる実施形態では、本明細書に記載された化合物および組成物は、気化器流体に組み込むことができる。いくつかの実施形態では、気化器流体は、プロピレングリコール、水、ニコチン、グリセリン、および／またはポリエチレングリコールをさらに含む。いくつかの実施形態では、喫煙物品は、タバコを含む。いくつかの実施形態では、喫煙物品は、タバコ、大麻、クローブ、および／またはテンドゥ（tendu）またはテンブルニ（temburni）の葉を含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物および組成物は、単独で、または本明細書に記載された１種以上の追加の化合物と組み合わせて、大麻または大麻関連または大麻由来または大麻含有製品と共に組み込まれる。このような大麻関連または大麻由来または大麻含有製品には、乾燥大麻；未乾燥大麻；大麻由来または大麻含有チンキ；大麻由来または大麻含有油、例えばハッシュ油；大麻由来の局所製剤、例えば、大麻含有または大麻由来の軟膏および香膏；ならびに濃縮物、例えば、ハッシュが含まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載された化合物および組成物は、単独で、または本明細書に記載された１種以上の追加の化合物と組み合わせて、本明細書に記載された摂取可能および／または食用製品、例えば、食品および飲料のいずれかを含むがこれらに限定されない食用製品と共に組み込まれ、大麻または大麻関連または大麻由来の製品をさらに含み得る。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された医薬組成物は、本明細書に開示された化合物のいずれかを含有することに加えて、大麻由来の化合物、例えば、任意のカンナビノイド、テトラヒドロカンナビノール、（−）−トランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、または大麻由来の他の異性体もしくは関連化合物を含有してよく、さらに１種以上の冷却剤と組み合わせてもよい。
【０２０１】
製造方法
本明細書に開示された化合物は、以下に記載された方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成され得る。方法論を改変する方法には、とりわけ、当業者に知られている温度、溶媒、試薬等が含まれる。一般に、本明細書に開示された化合物を製造するためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれか上の感受性基または反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry （J. F. W. McOmie編, Plenum Press, 1973年）；およびP. G. M. Green, T. W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis  (第３版) ワイリー, ニューヨーク州 (1999年)に記載されたものによって達成することができ、それにより双方とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。保護基は、当該技術分野で知られている方法を使用して、都合のよい後の段階で除去され得る。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換は、当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989年またはL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1995年に記載されたものを含み、それにより双方とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に示され、記載された経路は、例示的なものにすぎず、特許請求の範囲の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しておらず、また解釈されるものでもない。当業者は、開示された合成物の改変を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することが可能であり；このようなすべての改変および代替経路は、特許請求の範囲の範囲内である。
【０２０２】
本発明の化合物を製造するためのいくつかの例示的な合成方法は、以下のスキーム１に例示されている。
【化８】
2021533756.tif 000014
【０２０３】
スキーム１に示すように、アニリンビルディングブロックＩと活性化カルボン酸ＩＩおよびＡ−ＩＩとを様々なアミドカップリング条件下で反応させて、ＩＩＩまたはＡ−ＩＩＩのいずれかを生成することができる。種ＩＩおよびＡ−ＩＩは、その場で生成することができるが、市販されているか、保存可能な中間体として簡単に入手できる場合もある。化合物ＩＩＩは、最終材料または中間体として使用され得る（Ｒ５＝脱離基）。したがって、Ｒ５が脱離基（ＬＧ）である場合、選択したアミンビルディングブロックでＩＩＩを処理して中間体Ｖを形成することができる。続いて、化合物Ｖの置換基Ｒ７が保護アミン基である場合、Ｖを、アミン保護基の除去を可能にする条件に供して、中間体ＶＩを生成することができる。同様に、Ａ−ＩＩＩのアミン保護基を同様の条件下で除去して、中間体Ａ−ＩＶを生成することができる。これらのアミン中間体（ＶＩおよびＡ−ＩＶ）を、次にカップリング、置換、または付加条件下で様々な求電子試薬と反応させて、それぞれ、ＶＩＩＩおよびＡ−Ｖを供給することができる。
【０２０４】
しかしながら、中間体Ｖの置換基Ｒ７がエステル基である場合、Ｖを代わりにケン化条件に供してＩＸを生成することができ、これを次にアミドカップリング条件に供して化合物Ｘを生成することができる。代替的に、化合物ＶＩＩＩおよびＸは、それぞれ、中間体ＩＩＩおよびビルディングブロックＸＩおよびＸＩＩから製造することもできる。一方、化合物Ａ−Ｖは、アニリンＩおよび酸のビルディングブロックＡ−ＶＩからも生成することができる。後者のビルディングブロック（ＸＩ、ＸＩＩ、およびＡ−ＶＩ）は、市販されているか、上記または文献に記載されている方法と同様の方法を使用して合成することができる。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
以下の図面は、本明細書に開示される組成物および方法の様々な実施形態を説明する目的で提供される。図面は、例示のみを目的として提供されており、好ましい組成物または好ましい方法を説明すること、または特許請求される発明の範囲に対する制限の根拠として機能することを意図するものではない。
【図１】図１は、ｈＴ２Ｒ５４を発現する細胞株および宿主細胞株（苦味受容体を発現しない）におけるアセトアミノフェンの用量反応のグラフを示す。
【図２】図２は、ｈＴ２Ｒ５４を発現する細胞上のアセトアミノフェンの用量反応（ＤＲ）に対する試験化合物濃度の増加の効果のグラフを示す。試験化合物の用量依存性は、ＤＲ曲線を右にシフトさせるが、アセトアミノフェンの有効性の低下も引き起こし、試験化合物が、ｈＴ２Ｒ５４の非競合的拮抗薬として作用することを示唆している。投与量を増加させるごとに、曲線は右方向および下方向にシフトした；ＤＲ曲線は、左から右の順に、０、５０μＭ、２００μＭ、４００μＭ、および８００μＭの試験化合物に対応する。
【０２０６】
実施例１  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（１）の合成
【化９】
2021533756.tif 000015
Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１ａ）（３８ｍｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４０ｍｇ、０．４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）の懸濁液中に、３−メチルブタノイルクロリド（１２ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。混合物を、１３５℃で５分間、マイクロ波で照射した。溶液を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配）によって直接精製して、表題の化合物（２０ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
実施例１ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化１０】
2021533756.tif 000016
ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１ｂ）（２３．５ｇ、５８．０ミリモル）の溶液を、濃縮ＨＣｌ（１１０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄して、表題の化合物（１８．２ｇ、４８．１ミリモル、収率８３％）を褐色の固体として得た。
【０２０８】
実施例１ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１】
2021533756.tif 000017
乾燥ＡＣＮ中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１ｃ）（２２ｇ、７３．３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、７３．３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２１ｇ、１４６．６ミリモル）の混合物を、８５℃に加熱し、窒素下で一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題の化合物（２３．６ｇ、５８．２ミリモル、収率７９％）を得た。
【０２０９】
実施例１ｃ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド
【化１２】
2021533756.tif 000018
乾燥ＴＨＦ（３８０ｍＬ）中の１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン（２５ｇ、１３９．５ミリモル）、ＴＥＡ（２９．２ｍＬ、２０９．３ミリモル）、およびＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ブロモアセチルクロリド（１７．３ｇ、２０９．３ミリモル）で滴下処理した。次に、氷浴を取り除き、反応物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を、約１５０ｍＬのＴＨＦに濃縮した。残留溶液を、水でゆっくりと希釈した。３０分間撹拌した後、固体生成物を濾過により収集し、乾燥して、表題の化合物（４１．０ｇ、１３６．５ミリモル、収率９８％）を褐色の固体として得た。
【表５】
2021533756.tif 000019
ＭＳ３０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１０】
実施例２  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（２）の合成
【化１３】
2021533756.tif 000020
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１ａ）（７６ｍｇ、０．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ミリモル）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ミリモル）、およびＴＥＡ（８１ｍｇ、０．８ミリモル）の混合物に、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を、１５０℃で５分間、マイクロ波で照射した。溶液を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配）によって直接精製し、きれいな画分を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、４０ｍｇ（収率４４％）の表題の化合物を得た。ＭＳ４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
実施例３  −  プロピル４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成
【化１４】
2021533756.tif 000021
実施例１と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１ａ）（７６ｍｇ、０．２ミリモル）、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）、およびプロピルカルボノクロリダート（２５ｍｇ、０．２ミリモル）から調製し、１６ｍｇ（収率２５％）の表題の化合物を得た。ＭＳ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例４  −  ４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（４）の合成
【化１５】
2021533756.tif 000022
実施例１と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１ａ）（７６ｍｇ、０．２ミリモル）、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）、および２−イソシアナトプロパン（１７ｍｇ、０．２ミリモル）から調製し、２３ｍｇ（収率３０％）の表題の化合物を得た。ＭＳ３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
実施例５  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（５）の合成
【化１６】
2021533756.tif 000023
実施例１と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（７６ｍｇ、０．２ミリモル）、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）、およびプロパン−２−スルホニルクロリド（２８ｍｇ、０．２ミリモル）から調製し、４２ｍｇ（収率１０％）の表題の化合物を得た。ＭＳ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
実施例６  −  Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（６）の合成
【化１７】
2021533756.tif 000024
Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例６ａ）（７３ｍｇ、０．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ミリモル）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ミリモル）、およびＴＥＡ（８１ｍｇ、０．８ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、続いて３−メチルブタン酸（２０ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を、１５０℃で５分間、マイクロ波で照射した。溶液を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配）によって直接精製して、２９ｍｇ（収率３８％）の表題の化合物を得た。ＭＳ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例６ａ．Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化１８】
2021533756.tif 000025
実施例１ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例６ｂ）（１．２９ｇ、３．２８ミリモル）から調製し、表題の化合物（１．２０ｇ、定量的収率）を、黄色の固体として得た。
【０２１６】
実施例６ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１９】
2021533756.tif 000026
実施例１ｂと同様の方法で、２−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド（実施例６ｃ）（１．５８ｇ、５．５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートから調製し、表題の化合物（１．３０ｇ、３．３０ミリモル、収率６０％）を黄色がかった固体として得た。
【０２１７】
実施例６ｃ．２−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド
【化２０】
2021533756.tif 000027
実施例１ｃと同様の方法で、６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−アミン（０．９２ｇ、５．５ミリモル）およびブロモアセチルクロリドから調製し、所望の生成物（１．６０ｇ、定量的収率）を灰色がかった固体として得た。ＭＳ２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
第２表の化合物を、実施例１、実施例２、および／または実施例６と同様の方法で、本明細書に記載の対応するアミン塩酸塩および市販の求電子試薬（例えば、カルボン酸、塩化アシル、クロロホルメート、イソシアネート、およびスルホニルクロリド）から調製した。
【表６】
2021533756.tif 000028
【表７】
2021533756.tif 000029
【表８】
2021533756.tif 000030
【表９】
2021533756.tif 000031
【表１０】
2021533756.tif 000032
【表１１】
2021533756.tif 000033
【表１２】
2021533756.tif 000034
【表１３】
2021533756.tif 000035
【表１４】
2021533756.tif 000036
【表１５】
2021533756.tif 000037
【表１６】
2021533756.tif 000038
【表１７】
2021533756.tif 000039
【表１８】
2021533756.tif 000040
【表１９】
2021533756.tif 000041
【表２０】
2021533756.tif 000042
【表２１】
2021533756.tif 000043
【表２２】
2021533756.tif 000044
【表２３】
2021533756.tif 000045
【表２４】
2021533756.tif 000046
【表２５】
2021533756.tif 000047
【表２６】
2021533756.tif 000048
【表２７】
2021533756.tif 000049
【表２８】
2021533756.tif 000050
【表２９】
2021533756.tif 000051
【表３０】
2021533756.tif 000052
【表３１】
2021533756.tif 000053
【表３２】
2021533756.tif 000054
【表３３】
2021533756.tif 000055
【表３４】
2021533756.tif 000056
【表３５】
2021533756.tif 000057
１μＭ以下のｈＴ２Ｒ５４  ＩＣ５０を有する化合物は、特に強力であると考えられる。
【０２１９】
実施例７  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセトアミド（１０１）の合成
【化２１】
2021533756.tif 000058
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１ａ）（７６ｍｇ、０．２ミリモル）、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．４ミリモル）の混合物に、（クロロメチル）ベンゼン（２５ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波で照射し、メタノール（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして濾液を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配）により精製し、２０ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ３９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
第３表の化合物を、実施例７に記載されているのと同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１ａ）および対応する市販の求電子試薬から調製した。
【表３６】
2021533756.tif 000059
【表３７】
2021533756.tif 000060
１μＭ以下のｈＴ２Ｒ５４  ＩＣ５０を有する化合物は、特に強力であると考えられる。
【０２２１】
実施例８  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−モルホリノアセトアミド（１０９）の合成
【化２２】
2021533756.tif 000061
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１ｃ）（２．５ｇ、８．５６ミリモル）およびモルホリン（２．３ｍＬ、２５．７ミリモル）の溶液を、９０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物中で約３０分間撹拌し、固体生成物を、濾過により収集し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶化して、表題の化合物（２．２ｇ、収率８４％）を、薄茶色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０７。
【０２２２】
実施例９  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−モルホリノプロパンアミド（１１０）の合成
【化２３】
2021533756.tif 000062
ＡＣＮ中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモプロパンアミド（実施例９ａ）（５５ｍｇ、０．１７５ミリモル）の溶液に、モルホリン（４５μＬ、０．５２５ミリモル）を加えた。溶液を、９０℃で２時間加熱し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、表題の化合物（４８．９ｍｇ、収率８７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例９ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモプロパンアミド
【化２４】
2021533756.tif 000063
実施例１ｃと同様の方法で、１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（１８５ｍｇ、１．０３３ミリモル）、ＴＥＡ（２８８ｕＬ、２．０６５ミリモル）、および２−ブロモプロピオニルクロリド（１１４μＬ、１．１３６ミリモル）から調製し、表題の化合物（２８２ｍｇ、収率８７％）を、橙色の固体として得た。
【表３８】
2021533756.tif 000064
ＭＳ３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例１０  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−２−モルホリノプロパンアミド（１１１）の合成
【化２５】
2021533756.tif 000065
実施例９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（実施例１０ａ）（６０ｍｇ、０．１８３ミリモル）およびモルホリン（４７ｕＬ、０．５４９ミリモル）から調製し、表題の化合物（１３．２ｍｇ、収率２２％）を、白色の固体として得た。ＭＳ３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例１０ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド
【化２６】
2021533756.tif 000066
実施例１ｃと同様の方法で、１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（２５０ｍｇ、１．４０ミリモル）、ＴＥＡ（３８９ｕＬ、２．７９ミリモル）、および２−ブロモ−２−メチルプロパノイルクロリド（２８５ｍｇ、１．５４ミリモル）から調製し、表題の化合物（２７２ｍｇ、収率５９％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
実施例１１  −  エチル（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリネート（１１２）の合成
【化２７】
2021533756.tif 000067
実施例１ｂと同様の方法で、室温で乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１ｃ）（８４ｍｇ、０．２８０ミリモル）、Ｌ−プロリンエチルエステルＨＣｌ塩（５５ｍｇ、０．３０８ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４０ミリモル）から調製し、表題の化合物（４７．１ｍｇ、収率４６％）を、橙色の粉末として得た。ＭＳ３６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例１２  −  エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−２−カルボキシレート（１１３）の合成
【化２８】
2021533756.tif 000068
実施例１ｂと同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１ｃ）（７５ｍｇ、０．２５０ミリモル）およびピペコリン酸エチルＨＣｌ塩（５３ｍｇ、０．２７５ミリモル）から調製し、表題の化合物（５５．８ｍｇ、収率５９％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
実施例１３  −  エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１１４）の合成
【化２９】
2021533756.tif 000069
実施例１ｂと同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１ｃ）（１２０ｍｇ、０．４００ミリモル）およびエチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（７９ｍｇ、０．４４０ミリモル）から調製し、表題の化合物（１４．５ｍｇ、収率１０％）を、橙色の固体として得た。ＭＳ３６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例１４  −  エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１１５）の合成
【化３０】
2021533756.tif 000070
実施例１ｂと同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１ｃ）（７７ｍｇ、０．２５７ミリモル）およびニペコチン酸エチル（４４μＬ、０．２８３ミリモル）から調製し、表題の化合物（６２．８ｍｇ、収率６５％）を、黄色がかった固体として得た。ＭＳ３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。代替的に、表題を、実施例１ｂと同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（実施例１４ａ）（５．０ｇ、２０．０ミリモル）およびニペコチン酸エチル（３．５ｇ、２２．０ミリモル）から合成し、表題の化合物（５．３ｇ、収率７０％）を、白っぽい固体として得た。ＭＳ３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例１４ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド
【化３１】
2021533756.tif 000071
実施例１ｃと同様の方法で、１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（３．６ｇ、２０ミリモル）および塩化アセチル（２．４ｍＬ、３０ミリモル）、およびＴＥＡ（４．１ｍＬ、３０ミリモル）から調製し、所望の生成物５．６ｇ（定量的収量）を得た。
【表３９】
2021533756.tif 000072
ＭＳ２５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
実施例１５  −  エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１１６）の合成
【化３２】
2021533756.tif 000073
実施例１ｂと同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１ｃ）（７５ｍｇ、０．２５０ミリモル）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（５３ｍｇ、０．２７５ミリモル）から調製し、表題の化合物（１０．９ｍｇ、収率１２％）を、橙色の固体として得た。ＭＳ３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例１６  −  エチル１−（２−（（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１１７）の合成
【化３３】
2021533756.tif 000074
実施例９と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド（実施例１６ａ）（１００ｍｇ、０．４ミリモル）およびエチルピペリジン−３−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．４ミリモル）から調製し、５５ｍｇ（収率３０％）の表題の化合物を、オフホワイトのゲルとして得た。ＭＳ３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
実施例１６ａ．２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド
【化３４】
2021533756.tif 000075
実施例１ｃと同様の方法で、６−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−アミン（８４ｍｇ、０．５ミリモル）および塩化アセチル（５６ｍｇ、０．５ミリモル）から調製し、所望の生成物（１００ｍｇ、収率８２％）を、灰色がかった固体として得た。ＭＳ２４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例１７  −  エチル１−（２−（（７−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１１８）の合成
【化３５】
2021533756.tif 000076
実施例９と同様の方法で、Ｎ−（７−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ブロモアセトアミド（実施例１７ａ）（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）およびエチルピペリジン−３−カルボキシレート（１４８μＬ、０．９６ミリモル）から調製し、所望の生成物（７５ｍｇ、収率３０％）を、黄色がかった油状物として得た。ＭＳ３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
実施例１７ａ．Ｎ−（７−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロアセトアミド
【化３６】
2021533756.tif 000077
実施例１ｃと同様の方法で、１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタン−１−オン（１１ｇ、５６．９４ミリモル）および２−ブロモアセチルクロリド（７．０８ｍＬ、８５．４０ミリモル）から調製し、所望の生成物（１７．８ｇ、収率９９％）を、褐色の固体として得た。ＭＳ３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
第４表の化合物を、実施例１ｂおよび／または実施例９と同様の方法で、本明細書に記載のように合成された対応する２−クロロ−および２−ブロモ−アセトアミドならびに市販のアミン求核試薬から調製した。
【表４０】
2021533756.tif 000078
【表４１】
2021533756.tif 000079
【表４２】
2021533756.tif 000080
【表４３】
2021533756.tif 000081
【表４４】
2021533756.tif 000082
【表４５】
2021533756.tif 000083
【表４６】
2021533756.tif 000084
【表４７】
2021533756.tif 000085
【表４８】
2021533756.tif 000086
【表４９】
2021533756.tif 000087
【表５０】
2021533756.tif 000088
【表５１】
2021533756.tif 000089
１μＭ以下のｈＴ２Ｒ５４  ＩＣ５０を有する化合物は、特に強力であると考えられる。
【０２３７】
実施例１８  −  １−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（１５４）の合成
【化３７】
2021533756.tif 000090
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１８ａ）（０．２ｇ、０．６ミリモル）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０．２ｇ、０．７ミリモル）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．８ミリモル）、およびメチルアミンＨＣｌ（０．１ｇ、０．６ミリモル）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、ＡＣＮ／水勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物（９６ｍｇ、収率４４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ３６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
実施例１８ａ．１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化３８】
2021533756.tif 000091
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０／４０ｍＬ）中のエチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（４．５ｇ、１２ミリモル）の溶液に、水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．９ｇ、４２ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
第５表の化合物を、実施例１８と同様の方法で、本明細書に記載された対応するエステル出発物質および市販のアミン求核試薬から調製した。
【表５２】
2021533756.tif 000092
【表５３】
2021533756.tif 000093
【表５４】
2021533756.tif 000094
【表５５】
2021533756.tif 000095
【表５６】
2021533756.tif 000096
１μＭ以下のｈＴ２Ｒ５４  ＩＣ５０を有する化合物は、特に強力であると考えられる。
【０２４０】
実施例１９  −  ２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド（１６６）の合成
【化３９】
2021533756.tif 000097
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１９ａ）（０．２ｇ、０．５ミリモル）の溶液に、塩化アセチル（０．０４ｇ、５ミリモル）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ミリモル）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、ＡＣＮ／水勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物（９１ｍｇ、収率５０％）を、白色の固体として得た。ＭＳ３６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例１９ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド
【化４０】
2021533756.tif 000098
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの溶液（実施例１９ｂ）（３．３ｇ、８ミリモル）に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、固体をＤＣＭおよびエーテルで連続して洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物（３．１ｇ、定量的収率）を、薄茶色の固体として得た。
【表５７】
2021533756.tif 000099
【０２４２】
実施例１９ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
【化４１】
2021533756.tif 000100
実施例９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（実施例１４ａ）（２．５ｇ、１０ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２ｇ、１０ミリモル）から調製し、所望の生成物（３．３ｇ、収率７９％）を、薄茶色の固体として得た。
【０２４３】
第６表の化合物を、実施例２、実施例１８、および／または実施例１９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１９ａ）および対応する市販のカルボン酸および／またはアシルクロリドから調製した。
【表５８】
2021533756.tif 000101
【表５９】
2021533756.tif 000102
【表６０】
2021533756.tif 000103
【表６１】
2021533756.tif 000104
１μＭ以下のｈＴ２Ｒ５４  ＩＣ５０を有する化合物は、特に強力であると考えられる。
【０２４４】
実施例２０  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１８３）の合成
【化４２】
2021533756.tif 000105
実施例１９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例２０ａ）（０．２ｇ、０．５ミリモル）、フラン−２−カルボニルクロリド（０．０８ｇ、０．６ミリモル）、およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ミリモル）から調製し、表題の化合物（１１９ｍｇ、収率５６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ４２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
実施例２０ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）アセトアミドジヒドロクロリド
【化４３】
2021533756.tif 000106
実施例１９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２０ｂ）から調製し、約１．１ｇ（定量的収率）の所望の生成物を得た。
【０２４６】
実施例２０ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2021533756.tif 000107
実施例９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（実施例１４ａ）（１．２ｇ、４．７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．７ミリモル）、およびＴＥＡから調製し、約１．２ｇ（収率６０％）の表題の化合物を、白色の固体として得た。
【表６２】
2021533756.tif 000108
ＭＳ４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
実施例２１  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチル（１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１８４）の合成
【化４５】
2021533756.tif 000109
実施例１９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例２０ａ）（０．２ｇ、０．５ミリモル）および３−メチルブタノイルクロリド（０．０７ｇ、０．６ミリモル）から調製し、所望の生成物（１１８ｍｇ、収率５６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
第７表の化合物を、実施例１９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）アセトアミドジヒドロクロリド（実施例２０ａ）および対応する市販のカルボン酸および／またはアシルクロリドから調製した。
【表６３】
2021533756.tif 000110
【表６４】
2021533756.tif 000111
【表６５】
2021533756.tif 000112
１μＭ以下のｈＴ２Ｒ５４  ＩＣ５０を有する化合物は、特に強力であると考えられる。
【０２４９】
実施例２２  −  エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１９１、ＩＣ５０＝１６ｎＭ）の合成
【化４６】
2021533756.tif 000113
実施例１９と同様の方法で、エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（実施例２２ａ）（０．４５ｇ、１ミリモル）、フラン−２−カルボニルクロリド（０．１３ｇ、１ミリモル）、およびＴＥＡ（０．６ｍＬ、４ミリモル）から調製し、所望の生成物（９４ｍｇ、収率２０％）を、オフホワイトの固体として得た。
【表６６】
2021533756.tif 000114
ＭＳ４７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例２２ａ．エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−ピペラジン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド
【化４７】
2021533756.tif 000115
実施例１９ａと同様の方法で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（実施例２２ｂ）（１．４ｇ、３ミリモル）から調製し、所望の生成物（１．３５ｇ、定量的収率）を得た。
【０２５１】
実施例２２ｂ．１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
【化４８】
2021533756.tif 000116
実施例９と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（実施例１４ａ）（１ｇ、４ミリモル）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ、４ミリモル）およびＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２ミリモル）から調製し、約１．４ｇ（収率７５％）の所望の材料を、白色の固体として得た。
【表６７】
2021533756.tif 000117
ＭＳ４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
実施例２３  −  エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１９２、ＩＣ５０＝５７ｎＭ）の合成
【化４９】
2021533756.tif 000118
実施例２０と同様の方法で、エチル１−（２−（（６−アセチルベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（実施例２２ａ）（０．４５ｇ、１ミリモル）および３−メチルブタノイルクロリド（０．１２ｇ、１ミリモル）から調製し、所望の生成物（８２ｍｇ、収率１８％）を、白色の固体として得た。ＭＳ４６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
実施例２４  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（１９３）の合成
【化５０】
2021533756.tif 000119
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（５３ｍｇ、０．１５６ミリモル）およびＴＥＡ（４４μＬ、０．３３６ミリモル）の溶液を、塩化イソバレリル（２１μＬ、０．１７２ミリモル）で処理し、溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（６４．４ｍｇ、定量的収率）を、無色の油状物として得た。ＭＳ３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
実施例２４ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化５１】
2021533756.tif 000120
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２４ｂ）（５．９ｇ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を、濾過により収集して、表題の化合物を、淡黄色の固体として定量的収率で得た。
【０２５５】
実施例２４ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2021533756.tif 000121
乾燥ＤＭＦ中の１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（３．０７ｇ、１７．１３ミリモル）、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）酢酸（５．０ｇ、２０．６ミリモル）、ＨＡＴＵ（９．７８ｇ、２５．７０ミリモル）、およびＤＩＥＡ（８．９５ｍＬ、５１．４０ミリモル）の混合物を、５５℃に加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン中の２０％〜３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を収集し、乾燥させて、表題の化合物（５．９ｇ、１４．６ミリモル、収率８５％）を、黄色がかった油状物として得た。
【表６８】
2021533756.tif 000122
【０２５６】
実施例２５  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（１９４）の合成
【化５３】
2021533756.tif 000123
実施例２４と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２４ａ）（４２ｍｇ、０．１２３ミリモル）、および２−フロイルクロリド（１３μＬ、０．１３５ミリモル）から調製し、表題の化合物（４４．１ｍｇ、収率９０％）を、白色の固体として得た。ＭＳ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
実施例２６  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（１９５）の合成
【化５４】
2021533756.tif 000124
実施例２４と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２４ａ）（４１ｍｇ、０．１２０ミリモル）およびチオフェン−２−カルボニルクロリド（１４μＬ、０．１３２ミリモル）から調製し、表題の化合物（４７．６ｍｇ、収率９６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例２７  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（フラン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（１９６）の合成
【化５５】
2021533756.tif 000125
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−フロ酸（１８ｍｇ、０．１６１ミリモル）およびＤＩＥＡ（５１μＬ、０．２９４ミリモル）の溶液を、ＴＢＴＵ（６１ｍｇ、０．１９１ミリモル）で処理し、溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２４ａ）（５０ｍｇ、０．１４７ミリモル）を加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、残留物を、溶離液としてヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（６６．５ｍｇ、定量的収率）を、白色の粉末として得た。ＭＳ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
実施例２８  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（１９７）の合成
【化５６】
2021533756.tif 000126
実施例２４と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２８ａ）（４２ｍｇ、０．１２３ミリモル）、ＴＥＡ（３４μＬ、０．２４６ミリモル）、および２−フロイルクロリド（１３μＬ、０．１３５ミリモル）から調製し、表題の化合物（４４ｍｇ、収率９０％）を、白色の固体として得た。ＭＳ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
実施例２８ａ．Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドヒドロクロリド
【化５７】
2021533756.tif 000127
実施例２４ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２８ｂ）（６９９ｍｇ、１．７３ミリモル）およびジオキサン（４．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌから調製し、表題の化合物（５５６ｍｇ、収率９４％）を、黄色の固体として得た。
【表６９】
2021533756.tif 000128
【０２６１】
実施例２８ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５８】
2021533756.tif 000129
実施例２４ｂと同様の方法で、１−（６−アミノベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（３．０７ｇ、１７．１３ミリモル）、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）酢酸（５．０ｇ、２０．６ミリモル）、ＨＡＴＵ（９．７８ｇ、２５．７０ミリモル）、およびＤＩＥＡ（８．９５ｍＬ、５１．４０ミリモル）から調製し、表題の化合物（６．５ｇ、１６．１ミリモル、収率９４％）を、黄色がかった油状物として得た。
【表７０】
2021533756.tif 000130
ＭＳ３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
実施例２９  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（１９８）の合成
【化５９】
2021533756.tif 000131
実施例２４と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２８ａ）（４０ｍｇ、０．１１７ミリモル）およびイソバレリルクロリド（１６μＬ、０．１２９ミリモル）から調製し、表題の化合物（４３ｍｇ、収率９６％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
実施例３０  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（１９９）の合成
【化６０】
2021533756.tif 000132
実施例２４と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２８ａ）（４２ｍｇ、０．１２３ミリモル）およびチオフェン−２−カルボニルクロリド（１５μＬ、０．１３５ミリモル）から調製し、表題の化合物（３９ｍｇ、収率７６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例３１  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（フラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（２００）の合成
【化６１】
2021533756.tif 000133
実施例１８と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２８ａ）（５０ｍｇ、０．１４７ミリモル）および３−フロ酸（１８ｍｇ、０．１６１ミリモル）から調製し、表題の化合物（４７．９ｍｇ、収率８２％）を、白色の粉末として得た。ＭＳ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
実施例３２  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（２０１）の合成
【化６２】
2021533756.tif 000134
実施例１８と同様の方法で、Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（実施例２８ａ）（５０ｍｇ、０．１４７ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１４７ミリモル）から調製し、表題の化合物（４０．５ｍｇ、収率６７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
第８表の化合物を、実施例２および／または実施例２７と同様の方法で、本明細書に記載の対応するアミン塩酸塩（例えば、実施例２４ａおよび２８ａ）ならびに対応する市販のカルボン酸および／または塩化アシルから調製した。
【表７１】
2021533756.tif 000135
【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
2021533756.tif 000138
【表７５】
2021533756.tif 000139
【表７６】
2021533756.tif 000140
【表７７】
2021533756.tif 000141
【表７８】
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【表７９】
2021533756.tif 000143
【表８０】
2021533756.tif 000144
【表８１】
2021533756.tif 000145
【表８２】
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【表８３】
2021533756.tif 000147
【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
2021533756.tif 000150
【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
2021533756.tif 000153
【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
2021533756.tif 000156
【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
2021533756.tif 000163
【表１００】
2021533756.tif 000164
【表１０１】
2021533756.tif 000165
【０２６７】
実施例３３  −  Ｎ−（６−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（２７０）の合成
【化６３】
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実施例２４ｂと同様の方法で、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．５ミリモル）、１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（９０ｍｇ、０．５ミリモル）、およびＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．５ミリモル）から調製し、８７ｍｇ（収率５８％）の表題の化合物を、淡黄色の固体として得た。代替的に、実施例１ｃのように、１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オンおよび２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルクロリドから調製した。ＭＳ３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
第９表の化合物を、実施例１ｃおよび／または２４ｂと同様の方法で、１−（６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オンおよび対応する市販のカルボン酸および／または塩化アシルから調製した。
【表１０２】
2021533756.tif 000167
【表１０３】
2021533756.tif 000168
【表１０４】
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【表１０５】
2021533756.tif 000170
【表１０６】
2021533756.tif 000171
【０２６９】
実施例３４  −  １−（６−メチル−２−フェニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（Ａ）の合成
【化６４】
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無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン（１ｇ、４．８９ミリモル）およびピペリジン−４−カルボキサミド（０．６２７ｇ、４．８９ミリモル）およびトリメチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３４ミリモル）の混合物を、４時間加熱還流し、完了したら、反応混合物を、室温に冷却し、次いで濃縮乾燥し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合溶液中で約３０分間撹拌し、次に固体生成物を濾過により収集して、１．４ｇの化合物を得、次いでこれをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶化し、乾燥後、９００ｍｇの表題の化合物を、収率６２％で白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２９７。
【０２７０】
本開示によって提供される、または本開示の方法に使用するのに適した他のＴ２Ｒ５４苦味遮断剤には、以下の化合物が含まれる。
【表１０７】
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【０２７１】
本出願に記載された化合物は、受容体ベースのアッセイでＴ２Ｒ５４に対して強力な苦味拮抗薬効果を示す。場合により、それらは、他のＴ２Ｒに対しても苦味拮抗薬効果を示す。例えば、Ｔ２Ｒ５４に加えて、Ｃｍｐｄ１（第２表）は、それぞれ、Ｔ２Ｒ６１、Ｔ２Ｒ６４、およびＴ２Ｒ７５に対して有意な苦味遮断効果を示す。苦味受容体のパネルに対する１−（６−メチル−２−フェニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの拮抗薬活性を、第１０表に示し、各Ｔ２Ｒの同一性を左欄に示し、残存する活性のパーセンテージを右端の欄に示す。
【表１０８】
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【０２７２】
第１０表に示した結果は、このアッセイにおいて、化合物１および苦味化合物の存在下では、苦味化合物のみの存在下での受容体の活性と比較して、Ｔ２Ｒ６１の活性の６１％のみが保持され、Ｔ２Ｒ６４の活性の４２％のみが保持され、Ｔ２Ｒ５４の活性の１５％のみが保持され、Ｔ２Ｒ７５の活性の５％のみが保持されたことを実証する。
【０２７３】
実施例３５  −  感覚実験
苦味の遮断における個々の拮抗薬の有効性を決定するために、Ｔ２Ｒ５４を活性化することが知られている、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣｇ）のみの場合と、ＥＧＣｇおよび本明細書に記載された苦味遮断剤、すなわち化合物２２を用いる場合とを比較して、味覚試験を行った（第２表）。以下の第１１表に示す結果は、化合物２２がＥＧＣｇの苦味を低減する能力を有することを明確に示している。
【表１０９】
2021533756.tif 000175
【０２７４】
実施例３６  −  組成物の製造方法
本明細書で論じられた用途のいずれかに関連する苦味を操作または遮断するために、本明細書で論じられた化合物および組成物は、上記用途のいずれかに必要な製品のいずれかと組み合わせて使用され得る。例えば、本開示の化合物および組成物は、このような組成物を製造するための当該技術分野で認められている方法を使用して、本明細書で論じられた製品および／または用途に関連する任意の要素と組み合わされ得る。
【０２７５】
本明細書で論じられた用途のいずれかに関連する苦味を操作または遮断するために、本明細書で論じられた化合物および組成物は、上記用途のいずれかに必要な製品のいずれかと組み合わせて使用することができ、さらに本明細書で詳細に論じられた１種以上の賦形剤および他の添加剤化合物と組み合わせることができる。例えば、本開示の化合物および組成物は、認められている方法を使用して１種以上のかかる化合物と組み合わせることができ、次いでこの混合物は、このような組成物を製造するための当該技術分野で認められている方法を使用して本明細書で論じられた製品および／または用途に関連する任意の要素とさらに組み合わせることができる。
【０２７６】
組成物は、例えば、以下の表に示すように、成分を、化合物のいずれかと組み合わせることによって製造され得る。
【表１１０】
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【表１１１】
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【表１１２】
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【表１１３】
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【０２７７】
製剤とは、医薬製剤と局所製剤との任意の組み合わせを指す。医薬成分とは、不活性な薬剤成分と医薬品有効成分との任意の組み合わせを指す。風味料とは、甘味料、酸味風味料、うま味風味料、塩味風味料、苦味剤、およびフレーバー増強剤の任意の組み合わせを指す。化合物とは、上記のように、本発明の２種以上の化合物のうちの１種または組み合わせを指す。
【０２７８】
実施例３７  −  ｈＴ２Ｒ５４阻害を測定するための細胞ベースのアッセイ
ｈＴ２Ｒ５４および無差別Ｇタンパク質を安定して発現している細胞を、実験の２４時間前に３８４ウェルプレートに播種した。細胞にカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ４ＡＭを負荷し、洗浄し、そしてアセトアミノフェンの用量を４倍に増加させ、最終濃度の２倍で調製したものを含む化合物プレートをＦＬＩＰＲ装置に負荷した。ベースラインを１０秒間記録し、次いで２５μｌのＣｍｐｄ  １０９（第４表）を、２５μｌの細胞に添加し、生じた蛍光の変化を、さらに３分間モニターした。ｈＴ２Ｒ５４ではなく、Ｇタンパク質を過剰発現する宿主細胞株を、上記のように処理した。この実験の結果を、図１に示す。結果は、ｈＴ２Ｒ５４を発現しているが、対照細胞を発現していない細胞が、苦味のあるアセトアミノフェンに応答して細胞内カルシウムに測定可能な変化を示したことを示す。
【０２７９】
このアッセイでは、ｈＴ２Ｒ５４によって誘発される苦味を遮断する試験化合物の能力を、次のように測定した。ｈＴ２Ｒ５４および無差別Ｇタンパク質を安定して発現している細胞を、実験の２４時間前に３８４ウェルプレートに播種した。細胞にカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ４ＡＭを負荷し、洗浄し、そして緩衝液中のアセトアミノフェンの用量を増加させ、Ｃｍｐｄ  １０９（第４表）の固定濃度で示されたアセトアミノフェンの用量を増加させたものを含む化合物プレートをＦＬＩＰＲ装置に負荷した。ベースラインを１０秒間記録し、次いで２５μｌの化合物および化合物の混合物を、２５μｌの細胞に添加し、生じた蛍光の変化を、さらに３分間モニターした。この実験の結果を、図２に示す。苦味化合物のみが存在する場合に応答の半分を遮断する試験化合物の濃度は、ＥＣ５０またはＩＣ５０値として表される。
【０２８０】
上記の実施例では、Ｔ２Ｒ５４を介して誘発される苦味を遮断するための化合物のＥＣ５０を、同じ方法で測定した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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