(57)【要約】  本発明は、部分的に、式Ｉの化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは本明細書に記載されている通りである）；その調製のための方法；その調製に使用される中間体；ならびにこのような化合物、Ｎ−オキシド、または塩を含有する組成物、ならびに、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症（例えば、その認知性および陰性症状）、疼痛、嗜癖、および睡眠障害を含めたＭ４媒介性（またはＭ４関連）障害を処置するための、これらの使用を提供する。2021519269.tif 000076
2021519269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021519269.tif 000071
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ（Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である）。
【請求項２】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２が窒素である、請求項１に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２が窒素である、請求項１に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが２であり、ｎが１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｍが１であり、ｎが２である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｍが１であり、ｎが１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式ＩＡの化合物：
【化２】
2021519269.tif 000072
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい）。
【請求項１３】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２がＣＨである、請求項１２に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２が窒素である、請求項１２に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２が窒素である、請求項１２に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式ＩＢの化合物：
【化３】
2021519269.tif 000073
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい）。
【請求項２０】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２がＣＨである、請求項１９に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１９から２０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１９から２０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１９から２０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式ＩＣの化合物：
【化４】
2021519269.tif 000074
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい）。
【請求項２５】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２がＣＨである、請求項２４に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項２４から２５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項２４から２５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項２４から２５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
式Ｉ’の化合物：
【化５】
2021519269.tif 000075
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで置換されていてもよく、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である）。
【請求項３０】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２がＣＨである、請求項２９に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｘ１が窒素であり、Ｘ２が窒素である、請求項２９に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２が窒素である、請求項２９に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
エチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１；
エチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−２；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｓ）−６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル２−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；
エチル２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル２−｛４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１；
エチル６−｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１；
エチル６−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１；
エチル６−［４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１；
エチル２−［４−（５−シアノ−２，３’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２；
エチル６−［４−（５−シアノ−２，３’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［５−フルオロ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１；
エチル６−［４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−２；
エチル６−（４−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（４−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１；
エチル６−｛４−［３−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［５’−（ジフルオロメトキシ）−３，３’−ビピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−［４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（５−シアノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−２；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−｛４−［３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−（４−｛３−［１−（４−シアノブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−（４−｛３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−（４−（３−（４−アセトアミドフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−（４−（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル（６Ｒ）−６−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；および
エチル（６Ｓ）−６−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
から選択される、化合物もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートもしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートもしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートもしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
エチル６−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートもしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
治療有効量の請求項１から４０のいずれかに記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩ’の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬製剤。
【請求項４２】
患者においてＭ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の請求項１から４１のいずれかに記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩ’の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症または精神病、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば、軽度認知機能障害）、パーキンソン病、パーキンソン病−レボドパ−誘発性ジスキネジー、ハンチントン病、ジスキネジー、ドライマウス、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルトヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢性アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、パーキンソン病、パーキンソン病−レボドパ−誘発性ジスキネジー、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、ムスカリンＭ４受容体のアゴニストであり、Ｍ４媒介性疾患および障害、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病および関連する記憶および実行機能不全、激越、ならびにこれらに伴う精神病の処置に有用である、新規のピペラジンアザスピロ誘導体、その塩、その医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ病および他の様々な神経系／神経変性疾患を有する患者は、患者らの日常生活に消耗性破壊をもたらす行動および認知機能障害に頻繁に悩まされている。長年にわたって、行動および認知機能にいくらかの改善をもたらす多くの薬理学的処置が発見された。しかし、改善はよくても中程度であり、大抵の場合、錐体外路および代謝性副作用を含めた、これらの処置に関連する根本的な用量制限有害作用が、部分的な応答、および不遵守をもたらす。
【０００３】
新規および改善された薬理学的処置を発見することを目指して、研究者らは、実行可能な機序として、ムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に注目し始めた。同定されており、およびＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの一部である５種のｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）が存在する。これらのサブタイプは末梢神経および中枢神経系（ＣＮＳ）全体にわたり広く分布し、Ｍ１およびＭ４サブタイプはＣＮＳにおいて優勢に発現する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
研究者らは、それ以来、サブタイプ選択的Ｍ４ムスカリンアセチルコリン受容体活性因子を同定することに焦点を絞ってきた。例えば、Ｍ４ムスカリンアセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が研究されてきた。Ｍ４  ＰＡＭに加えて、研究はまたＭ４受容体のアゴニストを同定することに焦点を絞っている。実際に、アルツハイマー病の主な症状の処置のために開発されているＭ４アゴニストＨＴＬ００１６８７８は、第Ｉ相臨床研究に入った。しかし、ムスカリンＭ４受容体のアゴニストを含む新規または改善された活性因子が、Ｍ４媒介性疾患および障害、例えば、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病および本明細書に記載されているその他のＭ４媒介性疾患および障害を処置するための新規および改善された治療法を得るのに必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、部分的に、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
2021519269.tif 000003
【０００７】
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで場合によって置換されており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である）もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩ’の化合物は、患者においてＭ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害を処置するのに有用であり、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩ’の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害の処置のための、本明細書に記載されている化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩の使用を対象とし、この疾患または障害は、アルツハイマー病、統合失調症または精神病、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば、軽度認知機能障害）、パーキンソン病、パーキンソン病−レボドパ−誘発性ジスキネジー、ハンチントン病、ジスキネジー、ドライマウス、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルトヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢性アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症である。
【００１０】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩ’の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬製剤を対象とする。
【００１１】
前述の一般的説明も以下の詳細な説明も例示であり、単なる説明的なものであり、特許請求された本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本文書内の表題は、読者によるその精査を円滑にするためだけに利用される。これら表題は、本発明または特許請求の範囲を決して限定するものではないと解釈されるべきである。
【００１３】
定義および例証
本発明は、本発明の例示的な実施形態および本明細書に含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００１４】
本発明は、当然のことながら変動し得る、特定の合成による作製法に限定されるものではないことを理解されたい。本明細書で使用されている用語は単に特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、限定することを意図しないこともまた理解されたい。本明細書およびこれに続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるべきいくつかの用語について言及がなされている：
本明細書でここに使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味し得る。本明細書の請求項（複数可）で使用される場合、単語「含んでいる」と併せて使用される際には、単語「ａ」または「ａｎ」は１つまたは１つより多くを意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも２番目またはそれ以降を意味し得る。
【００１５】
用語「約」は、それが指す公称値のプラスマイナス１０％、一実施形態では、プラスマイナス５％、別の実施形態では、プラスマイナス２％の近似値を意味する相対的用語を指す。本開示の分野に対して、値がより狭い範囲でなければならないと具体的に述べられていない限り、このレベルの近似値は妥当である。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「ムスカリンＭ４受容体のアゴニスト」という用語は、本発明の化合物が、天然リガンド（例えばアセチルコリン）の不在下で、Ｍ４受容体の作用を誘発することを意味する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ｎ員の」（ｎは整数である）という用語は通常、環形成原子の数がｎ個である部分の環形成原子の数を記載している。例えば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の一例であり、チオフェンは５員ヘテロアリール環の一例である。
【００１８】
本発明の明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示されている。本発明はこのような群および範囲の構成員のありとあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことを具体的に意図する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを含むことを具体的に意図する。別の例では、「５〜１０員ヘテロアリール基」という用語は、任意の５員、６員、７員、８員、９員または１０員ヘテロアリール基を含むことを具体的に意図する。
【００１９】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を含有する飽和、分枝または直鎖のアルキル基、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルを指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、１個または複数のハロゲン原子で置換されて「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例として、これらに限定されないが、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの他の代表的な例として、これらに限定されないが、シアノブチルおよびエトキシエチルが挙げられる。
【００２０】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指し、これには少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基が含まれる。代表的例として、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。本発明の化合物が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋Ｅ（エントゲーゲン）形態、純粋Ｚ（ツザメン）形態、またはこれらの任意の混合物として存在し得る。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。
【００２１】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、これには少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖が含まれる。代表的な例として、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。
【００２２】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合している（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（上で定義された通り）を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例として、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００２３】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に結合している（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（上で定義された通り）を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例として、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどが挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオは場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「シクロアルキル」は単環式環であってよく、その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル（上で定義された通り）を指す。「（４〜６員）ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル置換基が、合計４〜６個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（４〜８員）ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル置換基が、合計４〜８個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（６員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が、合計６個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（５員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が、合計５個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキル置換基は、適当な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の環炭素原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、適当な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００２６】
ヘテロシクロアルキル環の例として、これらに限定されないが、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例として、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）などが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。
【００２７】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含有するコンジュゲートしたｐｉ−電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、このような環が縮合していてもよい（縮合しているとは上で定義された通りである）１、２または３つの環を有する芳香族炭素環式系を指す。「（５〜１０員）ヘテロアリール」環は、５〜１０個の環原子を有し、これら環原子のうちの少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が炭素、酸素、硫黄、および窒素からなる群から独立して選択されるヘテロアリール環を指す。「（５〜６員）ヘテロアリール」環とは、５〜６個の環原子を有し、これら環原子のうちの少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が炭素、酸素、硫黄、および窒素からなる群から独立して選択されるヘテロアリール環を指す。ヘテロアリールの例として、これらに限定されないが、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００２９】
ヘテロアリールは、本明細書で定義された通りであるシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基に場合によって縮合していてもよいことを理解されたい。
ヘテロアリール置換基は、適当な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の炭素原子を介して結合していてもよい。ヘテロアリール部分は、適当な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。（５〜１０員）ヘテロアリールは場合によって置換されていてもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群から選択される置換基で置き換えられている。置換基は、任意の利用可能な炭素原子においてヘテロアリール部分に、またはヘテロ原子が適当な原子価を有する窒素である場合にはヘテロ原子に結合することができる。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００３１】
「シアノ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を意味し、この−ＣＮ基はまた：
【００３２】
【化２】
2021519269.tif 000004
【００３３】
のように図示され得る。
「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
「場合によって置換されている」は、本明細書で使用される場合、置換が場合によるもので、したがって非置換の原子および部分と、置換された原子および部分との両方を含むことを意味する。「置換された」原子または部分とは、指定された原子または部分上の任意の水素が、示された置換基からの選択で置き換えられ得ることを示すが（指定された原子または部分上の最大ですべての水素原子を含む水素原子が示された置換基からの選択で置き換えられている）、ただし、指定された原子または部分の標準原子価を超えないものとし、置換が安定した化合物を結果として生じるものとする。例えば、メチル基（すなわち、−ＣＨ３）が場合によって置換されている場合、炭素原子上の３個までの水素原子が、置換基で置き換えられ得る。
【００３４】
「患者」は、温血動物、例えば、ブタ、雌ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトを指す。
【００３５】
「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分と、および／または製剤による処置を受けている哺乳動物と化学的におよび／または毒物学的に適合性がなければならないことを示唆している。
【００３６】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、処置を受けている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減する、投与される化合物（そのＮ−オキシドまたは化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩を含む）の量を指す。Ｍ４媒介性障害（例えば、アルツハイマー病または統合失調症）の処置に関連して、治療有効量とは、Ｍ４媒介性障害に伴う１つまたは複数の症状（例えば、統合失調症の陽性症状、陰性症状、もしくは認知症状、またはアルツハイマー病の精神病性症状）をある程度を軽減する作用（または、例えば、排除すること）を有する量を指す。
【００３７】
「処置する」という用語は、本明細書で使用される場合、他に指摘されていない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害する、または障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、他に指摘されていない限り、処置する行為を指し、「処置する」は本明細書で定義された通りである。「処置する」という用語はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。
【００３８】
「異性体」は、以下に定義されているような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指し、キラル中心はＲまたはＳ立体配置でそれぞれ存在し得る。立体異性体は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態およびエピマー形態ならびにラセミ体およびこれらの混合物を含む。
【００３９】
「幾何異性体」は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ａｎｔｉ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）形態ならびにこれらの混合物で存在し得る化合物を指す。
本明細書で使用される場合、特定されていない限り、置換基の結合点は置換基の任意の適切な位置からのものであってもよい。例えば、ピリジニル（またはピリジル）は２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であることができる。
【００４０】
置換されたまたは場合によって置換された部分が記載され、このような部分がどの原子を介して置換基に結合しているか示されていない場合、置換基はこのような部分の中の任意の適当な原子を介して結合していてもよい。例えば、場合によって置換されている（５〜１０員の）ヘテロアリールにおいて、ヘテロアリールの置換基は、原子価が許容するヘテロアリール部分の任意の炭素原子またはヘテロアリールのヘテロ原子に結合することができる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容できる。
【００４１】
本明細書は、「置換基」、「基（ｒａｄｉｃａｌ）」、および「基（ｇｒｏｕｐ）」という用語を交換可能なように使用している。
置換基が群から「独立して選択される」と記載されている場合、置換基の各事例は他から独立して選択される。したがって、各置換基は他の置換基（複数可）と同一であってもよいし、または異なってもよい。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「式Ｉ」、「式Ｉ’」、「式ＩＡ」、「式ＩＢ」、および「式ＩＣ」という用語は、本明細書のこれより以下「本発明の化合物（複数可）」と称すことができる。このような用語はまた、これらに限定されないが、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、異性体（例えば、回転性立体異性体を含む）、結晶性および非結晶形態、同形体、多形、代謝産物、プロドラッグを含めた本発明の化合物のすべての形態を含むと定義されている。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が堅く結合している場合、複合体は湿度に依存しない明確な化学量論を有することになる。しかし、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥状態に依存することになる。このような場合には、非化学量論が基準となる。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的に対して非溶媒和の形態と同等と考えられる。
【００４３】
本発明の化合物はクラスレートまたは他の複合体（例えば、共結晶）として存在し得る。薬物およびホストがその中に化学量論的または非化学量論的量で存在する複合体、例えば、クラスレート、薬物−ホスト包接複合体などが本発明の範囲内に含まれる。２つ以上の有機および／または無機構成成分を含有する本発明の化合物の複合体もまた含まれ、これらは化学量論的または非化学量論的量であってよい。生成した複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎによる、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４巻（８号）、１２６９〜１２８８頁（１９７５年８月）を参照されたい。共結晶は通常、非共有結合による相互作用を介して一緒に結合しているが、中性分子の塩との複合体であってもよい、中性分子成分の結晶性複合体と定義される。共結晶は、溶融結晶化により、溶媒からの再結晶化により、または構成成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４年、１７巻、１８８９〜１８９６頁を参照されたい。多成分複合体の一般的な概説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７５年、６４巻、１２６９〜１２８８頁を参照されたい。
【００４４】
本発明の化合物は化合物が不斉炭素原子を有し、よって２つ以上の立体異性形態として存在し得る幾何異性体として存在することができる。本発明は、本発明の化合物およびその混合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体を含む。個々のエナンチオマーは、キラル分離により、または合成において関連するエナンチオマーを使用することにより得ることができる。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、
実線
【００４５】
【化３】
2021519269.tif 000005
【００４６】
実線くさび形
【００４７】
【化４】
2021519269.tif 000006
【００４８】
または点線くさび形
【００４９】
【化５】
2021519269.tif 000007
【００５０】
を使用して本明細書で図示することができる。不斉炭素原子への結合を表す実線の使用は、炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意図する。不斉炭素原子への結合を表す実線または点線のいずれかのくさび形の使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意図する。ラセミ化合物に存在する場合、実線および点線くさび形は、絶対立体配置というよりもむしろ相対立体配置を定義するために使用される。このような示された相対立体配置を保有するラセミ化合物は（＋／−）記号が付いていることもある。例えば、別途述べられていない限り、本発明の化合物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体、光学異性体、例えば、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、およびこれらの混合物（例えば、ラセミ体およびジアステレオマー対）を含む立体異性体として存在することができることを意図する。本発明の化合物は１種より多い種類の異性を示すことができる。対イオンが光学活性を有する酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸またはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンなどもまた含まれる。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、１つまたは複数のアトロプエナンチオマー）で存在してもよいし、および／またはアトロプ異性体として単離されてもよい。当業者であれば、アトロプ異性は、２つ以上の芳香族環を有する化合物に存在し得る（例えば、単結合を介して連結した２つの芳香族環）ことを認識している。例えば、Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｔ．Ｂ．ら、Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ．、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、２００３年、１５巻、７４３〜７５８頁およびＢｒｉｎｇｍａｎｎ、Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｘｉａｌｌｙ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、国際版、２００５年、４４巻、５３８４〜５４２７頁を参照されたい。
【００５２】
任意のラセミ体が結晶化する場合、異なる２種類の結晶が可能である。第１の種類は、両エナンチオマーを等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上に言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれが単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物または集合体である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、そのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩として存在することもできる。
当業者には公知の通り、アミン化合物（すなわち、１個または複数の窒素原子を含む化合物）、例えば第三級アミンは、Ｎ−オキシド（アミンオキシドまたはアミンＮ−オキシドとしてもまた公知）を形成することができる。Ｎ−オキシドは式（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎ＋−Ｏ−を有し、この親アミン（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは、例えば、第三級アミン（例えば、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３００のそれぞれは独立してアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである）、ヘテロ環式またはヘテロ芳香族アミン［例えば、（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは一緒になって、１−アルキルピペリジン、１−アルキルピロリジン、１−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成する］であることができる。例えば、イミン窒素、特にヘテロ環式またはヘテロ芳香族イミン窒素、またはピリジンタイプの窒素原子［例えば、ピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子］
【００５４】
【化６】
2021519269.tif 000008
【００５５】
は、Ｎ酸化して、基
【００５６】
【化７】
2021519269.tif 000009
【００５７】
を含むＮ−オキシドを形成することができる。よって、１個または複数の窒素原子（例えば、イミン窒素原子）を含む本発明による化合物は、そのＮ−オキシド（例えば、安定したＮ−オキシドを形成するのに適した窒素原子の数に応じて、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシドまたはマルチ−Ｎ−オキシド、またはこれらの混合物）を形成することが可能となり得る。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−オキシド（複数可）」という用語は、すべての可能な、特に本明細書に記載されているすべての安定した、Ｎ−オキシド形態のアミン化合物（例えば、１個または複数のイミン窒素原子を含む化合物）、例えば、モノ−Ｎ−オキシド（アミン化合物の１個より多くの窒素原子がモノ−Ｎ−オキシドを形成することができる場合、異なる異性体を含む）またはマルチ−Ｎ−オキシド（例えば、ビス−Ｎ−オキシド）、または任意の比率でのこれらの混合物を指す。
【００５９】
上述のように、本発明の化合物（またはそのＮ−オキシド）は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数、例えば、異なる温度および湿度における医薬品安定性の増強、または水中もしくは油中での望ましい溶解度により有利となり得る。ある場合には、化合物の塩はまた、化合物の単離、精製、および／または分離における補助として使用することもできる。
【００６０】
塩が患者に投与される（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用される場合とは対照的に）ことが意図される場合、塩は薬学的に許容されることが好ましい。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物を、そのアニオンがヒトによる消費に適していると一般的に考えられている酸と、またはそのカチオンがヒトによる消費に適していると一般的に考えられている塩基と合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容される塩は、親化合物と比べて水性溶解度が高いことから、本発明の方法の生成物としては特に有用である。
【００６１】
本発明の化合物が適切な薬学的に許容される酸付加塩は、可能であれば、無機酸、例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から誘導されるものを含む。適切な有機酸は、一般的にこれらに限定されないが、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボキシル、およびスルホン酸クラスの有機酸を含む。
【００６２】
適切な有機酸の具体例として、これらに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノ−スルホン酸塩、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、硫酸ドデシル塩、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレン−スルホネート、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００６３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保持する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を含むことができる。別の実施形態では、塩基塩は、塩基から形成されて無毒性塩を形成するが、この無毒性塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛の塩を含む。
【００６４】
有機塩は、第２級、第３級または第４級アミン塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作製することができる。塩基性窒素含有基は、薬剤、例えば、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化化ステアリル、およびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他で４級化されていてもよい。
【００６５】
一実施形態では、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
適切な塩の概説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を作製するための方法は当業者には公知である。
【００６６】
本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶性の範囲の固体連続体で存在し得る。「非晶質」という用語とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いている状態を指し、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことができる。通常このような材料は、特殊なエックス線回折パターンを付与せず、固体の特性を示してはいるが、より正式には液体として記載される。加熱により、明らかな固体から液体特性を有する材料への変化が生じ、これは通常二次転移（「ガラス転移」）の状態変化を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則正しい、秩序化した内部構造を有し、定義されたピークを有する特殊なエックス線回折パターンが得られる固相を指す。このような材料は、十分に加熱した場合、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は相変化、通常一次転移（「融点」）を特徴とする。
【００６７】
本発明の化合物はまた、適切な条件の対象下におかれた場合、メソモルフィック状態（メソ相または液晶）で存在することもできる。メソモルフィック状態とは真の結晶状態と真の液体状態（融解液または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として生じるメソモルフィズムは「サーモトロピック」と記載され、第２構成成分、例えば、水または別の溶媒の添加により生成されるモルフィズムは「リオトロピック」と記載される。リオトロピックメソ相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性（例えば、−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）の極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００６８】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。よって、それ自体わずかな薬理学的活性を有してもよいし、薬理学的活性を有していなくてもよい本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内にまたは身体上に投与された場合、例えば、加水分解的切断により、所望の活性を有する式Ｉの化合物へと変換され得る。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
【００６９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適当な官能基を、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置き換えることにより生成することができ、例えば、これは、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、またはＰｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄ、２００７年版、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｓｔｅｌｌａ編、Ｒｏｎａｌｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈａｇｅｍａｎ、Ｒｅｚａ  Ｏｌｉｙａｉ、Ｈａｎｓ  Ｍａａｇ、Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｔｉｌｌｅｙ、１３４〜１７５頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７年）に記載されている。
【００７０】
さらに、本発明のある化合物は、それ自体本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を包含する。当業者であればまた、本発明の化合物は、精製または貯蔵に対して有用であり、患者への投与前に除去することができるある特定の保護基を用いて調製され得ることも認識している。官能基の保護および脱保護は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）に記載されている。
【００７１】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物投与によりｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物もまた本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、本明細書で列挙されたものと同一であるすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、これら同位体標識化合物において、１個または複数の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界で優位を占める原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている。本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例として、これらに限定されないが、水素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ；炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ；塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ；フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ；ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ；窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ；酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ；リンの同位体、例えば、３２Ｐ；ならびに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓが挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものなどは、薬物および／または基質組織分布実験（例えば、アッセイ）に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃは特に、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段を考慮するとこの目的に対して有用である。より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、いくらかの状況において好ましいこともある。ポジトロン発光同位体、例えば、１１Ｃ、１５Ｆ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術により、または以前利用していた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、添付のスキームおよび／もしくは実施例ならびに調製に記載のものと類似のプロセスにより調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、またはＤＭＳＯ−ｄ６を含む。以下に記載の実施例１〜５１に例示された化合物を含む本発明の化合物は、これらの化合物の同位体標識バージョン、例えば、これらに限定されないが、重水素化同位体およびトリチウム化同位体ならびに上記に論じられたすべての他の同位体を含む。
【００７２】
ある特定の実施形態では、本発明は、ポジトロン発光トモグラフィー（ＰＥＴ）を使用して、組織（例えば、脳）内のＭ４化合物の分布を画像化および定量化するのに有用な新規の、選択的、放射標識Ｍ４アゴニストを対象とする。
【００７３】
化合物
上述した、式Ｉの化合物は、ピペラジン−１−イル−２−アザスピロカルボキシレートコアを含有し、ピペラジンは、Ｒ１およびＲ２で置換されている６員ヘテロアリール（ピリジンまたはピラジン）に結合しており、アザスピロ部分は２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、または２−アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択される。
【００７４】
一実施形態では、上記に記載の式Ｉにおいて、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２はＣＨである。
別の実施形態では、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２は窒素である。
さらに別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２は窒素である。
【００７５】
Ｘ１およびＸ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＲ１，Ｒ２、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【００７６】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【００７７】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、該アルコキシは、これらに限定されないが、メトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシを含む。
【００７８】
ある特定の実施形態ではＲ１は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、これらに限定されないが、シクロプロピルを含む。
【００７９】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉにおいて、Ｒ１は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【００８０】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉにおいて、Ｒ１は（５〜６員）ヘテロアリールである。
Ｒ１が置換（５〜１０員）ヘテロアリールまたは置換（５〜６員）ヘテロアリールである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
【００８１】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉにおいて、Ｒ１は、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【００８２】
Ｒ１が置換（４〜８員）ヘテロシクロアルキルである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（５〜６員）ヘテロアリールであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基（複数可）は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含み、該（５〜６員）ヘテロアリール置換基はピラゾリルであり、該ピラゾリルはメチル置換基で場合によって置換されている。
【００８３】
Ｒ１の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、Ｒ２、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【００８４】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉにおいて、Ｒ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
Ｒ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【００８５】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉにおいて、ｍは２であり、ｎは１である。
別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。
別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【００８６】
ｍおよびｎの上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、およびＲ２に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【００８７】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、式ＩＡの化合物：
【００８８】
【化８】
2021519269.tif 000010
【００８９】
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで場合によって置換されている）もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩である。
【００９０】
一実施形態では、上記に記載の式ＩＡにおいて、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２はＣＨである。
別の実施形態では、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２は窒素である。
【００９１】
さらに別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２は窒素である。
Ｘ１およびＸ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＲ１，Ｒ２、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【００９２】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＡにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【００９３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、該アルコキシは、これらに限定されないが、メトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシを含む。
【００９４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、これらに限定されないが、シクロプロピルを含む。
【００９５】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＡにおいて、Ｒ１は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【００９６】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＡにおいて、Ｒ１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている（５〜６員）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【００９７】
Ｒ１が置換（５〜１０員）ヘテロアリールまたは置換（５〜６員）ヘテロアリールである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
【００９８】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＡにおいて、Ｒ１は、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【００９９】
Ｒ１が置換（４〜８員）ヘテロシクロアルキルである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（５〜６員）ヘテロアリールであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基（複数可）は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含み、該（５〜６員）ヘテロアリール置換基はピラゾリルであり、該ピラゾリルはメチル置換基で場合によって置換されている。
【０１００】
Ｒ１の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、およびＲ２に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１０１】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＡにおいて、Ｒ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
Ｒ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、およびＲ１に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１０２】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、式ＩＢの化合物：
【０１０３】
【化９】
2021519269.tif 000011
【０１０４】
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで場合によって置換されている）もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
一実施形態では、上記に記載の式ＩＢにおいて、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２はＣＨである。
別の実施形態では、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２は窒素である。
【０１０６】
さらに別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２は窒素である。
Ｘ１およびＸ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＲ１，Ｒ２、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１０７】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＢにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、該アルコキシは、これらに限定されないが、メトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシを含む。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、これらに限定されないが、シクロプロピルを含む。
【０１１０】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＢにおいて、Ｒ１は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１１】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＢにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている（５〜６員）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１２】
Ｒ１が置換（５〜１０員）ヘテロアリールまたは置換（５〜６員）ヘテロアリールである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ
置換基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
【０１１３】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＢにおいて、Ｒ１はオキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１４】
Ｒ１が置換（４〜８員）ヘテロシクロアルキルである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（５〜６員）ヘテロアリールであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基（複数可）は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含み、該（５〜６員）ヘテロアリール置換基はピラゾリルであり、該ピラゾリルはメチル置換基で場合によって置換されている。
【０１１５】
Ｒ１の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、およびＲ２に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１１６】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＢにおいて、Ｒ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
Ｒ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、およびＲ１に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１１７】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、式ＩＣの化合物：
【０１１８】
【化１０】
2021519269.tif 000012
【０１１９】
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで場合によって置換されている）もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
一実施形態では、上記に記載の式ＩＣにおいて、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２はＣＨである。
別の実施形態では、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２は窒素である。
【０１２１】
さらに別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２は窒素である。
Ｘ１およびＸ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＲ１およびＲ２に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１２２】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＣにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、該アルコキシは、これらに限定されないが、メトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシを含む。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、これらに限定されないが、シクロプロピルを含む。
【０１２５】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＣにおいて、Ｒ１は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２６】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＣにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている（５〜６員）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２７】
Ｒ１が置換（５〜１０員）ヘテロアリールまたは置換（５〜６員）ヘテロアリールである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
【０１２８】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＣにおいて、Ｒ１は、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２９】
Ｒ１が置換（４〜８員）ヘテロシクロアルキルである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（５〜６員）ヘテロアリールであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基（複数可）は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含み、該（５〜６員）ヘテロアリール置換基はピラゾリルであり、該ピラゾリルはメチル置換基で場合によって置換されている。
【０１３０】
Ｒ１の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、およびＲ２に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１３１】
別の実施形態では、上記に記載の式ＩＣにおいて、Ｒ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
Ｒ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、およびＲ１に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１３２】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【０１３３】
【化１１】
2021519269.tif 000013
【０１３４】
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素であるが、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方ともがＣＨであることはできないものとし、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールおよび（４〜８員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３つのハロゲンで場合によって置換されており、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である）もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
一実施形態では、上記に記載の式Ｉ’において、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２はＣＨである。
別の実施形態では、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２は窒素である。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２は窒素である。
Ｘ１およびＸ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＲ１，Ｒ２、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１３７】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉ’において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、該アルコキシは、これらに限定されないが、メトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシを含む。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、これらに限定されないが、シクロプロピルを含む。
【０１４０】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉ’において、Ｒ１は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１４１】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉ’において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている（５〜６員）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１４２】
Ｒ１が置換（５〜１０員）ヘテロアリールまたは置換（５〜６員）ヘテロアリールである場合、該置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基（複数可）は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
【０１４３】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉ’において、Ｒ１は、オキセタニル、モルホリノ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される（４〜８員）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび前記（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１４４】
Ｒ１が置換（４〜８員）ヘテロシクロアルキルである場合、該置換基（複数可）は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（５〜６員）ヘテロアリールであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基（複数可）は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含み、該（５〜６員）ヘテロアリール置換基はピラゾリルであり、該ピラゾリルはメチル置換基で場合によって置換されている。
【０１４５】
Ｒ１の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、Ｒ２、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１４６】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉ’において、Ｒ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
Ｒ２の上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、ｍおよびｎに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１４７】
別の実施形態では、上記に記載の式Ｉ’において、ｍは２であり、ｎは１である。
別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。
別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【０１４８】
ｍおよびｎの上述された亜属（実施形態）のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、およびＲ２に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１４９】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害の処置における、本発明の化合物、または本発明の化合物のいずれか１つのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
【０１５０】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、患者において、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害を処置するための方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物のいずれか１つのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ４受容体アゴニストであり、該化合物は、天然リガンド（例えばアセチルコリン）の不在下で、Ｍ４受容体に対する結合親和性を有し、Ｍ４受容体に対する作用を誘発する。
【０１５２】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば、軽度認知機能障害、加齢に伴う軽度認知機能障害、および健忘性軽度認知機能障害）、パーキンソン病、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジー（ＰＤ−ＬＩＤ）、ハンチントン病、ジスキネジー、ドライマウス、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルトヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢性アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、上述された使用を対象とする。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、疼痛、嗜癖、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である。
【０１５４】
本発明はまた、新規の本発明の化合物を含む組成物（例えば、医薬品組成物）を提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）新規の本発明の化合物を含み、薬学的に許容される担体を場合によって含む医薬組成物を提供する。１つのさらなる実施形態では、本発明は、（治療有効量の）本発明の化合物を含み、薬学的に許容される担体、および場合によって、少なくとも１種の追加の医薬用または薬学的薬剤（例えば、以下に記載されている抗精神病剤または抗統合失調症剤）を場合によって含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の医薬用または薬学的薬剤は以下に記載されているような抗統合失調症剤である。
【０１５５】
薬理
ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ４（ムスカリン４またはＣＨＲＭ４としても公知）は、ＣＨＲＭ４遺伝子に対してコードされるヒトタンパク質である。Ｍ４受容体は主に脳内で発現される。Ｍ４受容体の発現が生じる脳の主な領域は、線条体、皮質、および海馬であり、最も高い発現は、Ｍ４が主要ムスカリンのサブタイプ（およそ４６％）である線条体において生じる。Ｍ４は末梢部（例えば、精巣、皮膚および結腸）において散発的に発現される。
【０１５６】
Ｍ４受容体はＧｑ／ｉタンパク質にカップリングし、線条体および中脳において阻害性オートレセプターとして（Ｚｈａｎｇら、２００２年、Ｔｚａｖａｒａら、２００４年）、ならびに線条体、新皮質および海馬においてシナプス後の調節性受容体として機能する（Ｌｅｖｙら、１９９１年、Ｚｈａｎｇら、１９９７年）。Ｍ４受容体はまた、シナプス前に、皮質から線条体へのグルタミン酸作動性シナプシス（Ｐａｎｃａｎｉ、Ｔ．ら、「Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍ４  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＹＡＣ１２８  ｍｉｃｅ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、２０１５年１１月１０日、１１２巻（４５号）：１４０７８〜８３頁）、および海馬グルタメートニューロン（ここでシナプス前Ｍ４がグルタメート放出をモジュレートする）にも見出される。Ｍ４受容体の最も高い発現は、線条体において見出され、Ｍ４受容体はまた、ドーパミン作動性神経伝達に対する調節作用を保有し、ＧＡＢＡを主要な神経伝達物質として含有する、線条体中型有棘ニューロンのサブセットにおいてＤ１ドーパミン受容体と共に共発現される（Ｂｅｒｎａｒｄら、１９９２年；ＤｉＣｈｉａｒａら、１９９４年、Ｉｎｃｅら、１９９７年）。
【０１５７】
選択的Ｍ４アゴニストの投与により、統合失調症の処置に対する抗精神病活性が得られると仮定されてきた（Ｆｅｌｄｅｒら、「Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、６８巻：２６０５〜２６１３頁、２００１年）。この意見は、ドーパミン作動性およびコリン作動性神経伝達の動力学をＭ４受容体がモジュレートし、ドーパミン機能亢進の状態がＭ４機能の損失と共に生じることを実証した実験によりさらに支持された（Ｔｚａｖａｒａら、「Ｍ４  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｌａｔｅｄ  ＣＮＳ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ」、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１８巻：１４１０〜１４１２頁、２００４年）。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病および統合失調症に伴う神経精神医学的症状（すなわち、行動症状）を処置する／緩和するのに有用となり得る（Ｆｏｓｔｅｒ、Ｄａｎｉｅｌ Ｊ．ら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍ１  ａｎｄ  Ｍ４  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２０１４年、１０巻、１８３〜１９１頁）。これら行動症状は、これらに限定されないが、激越、不安、過敏性、闘争的なこと、失見当識、錯覚、妄想、感情鈍麻、うつ病、脱抑制、異常運動および強迫的行動、ならびに睡眠障害を含む（Ｄｉｌｌｏｎ、Ｃａｒｏｌら、「Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ」、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２０１３年、９巻、１４４３〜１４５５頁）。上述された行動症状を処置する／緩和することにより、本発明の化合物はまた認知を増強すると考えられている。
【０１５９】
上記を考慮して、本発明の化合物は、統合失調症およびアルツハイマー病の処置に有用となり得る。本発明の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖、うつ病およびてんかんの処置にも有用となり得る。
【０１６０】
本発明のＭ４選択的活性化因子はまた、神経性、神経変性および／または精神医学的障害を含む中枢神経系の状態または疾患の処置に対する広範囲な他の治療的用途を有し得ると考えられている。神経、神経変性および／または精神医学的障害として、これらに限定されないが、（１）気分［感情］障害；（２）不安障害を含む、神経症的、ストレスに関連したおよび身体表現性障害；（３）ヒトを含む哺乳動物における認知欠陥の症状を含む障害；（４）注意欠損を含む障害、実行機能欠損（短期記憶欠損）、インパルス制御の機能不全、錐体外路症状、基底核、海馬および前頭前皮質の異常に基づく障害；（５）普通小児期および思春期に発症する行動障害および情動障害；（６）精神発達の障害；（７）中枢神経系に主に影響を与える全身性萎縮；（８）錐体外路障害および運動障害；（９）生理学的障害および肉体的要因に伴う行動症候群；（１０）成人の人格障害および行動障害；（１１）統合失調症および他の精神病性障害；（１２）精神活性物質の使用による精神障害および行動障害；（１３）過剰性的亢進を含む性機能不全；（１４）精神遅滞；（１５）虚偽性障害、例えば、急性幻覚性躁病；（１６）偶発性および発作性障害、てんかん；（１７）ナルコレプシー；（１８）認知症、ならびに（１９）筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【０１６１】
本発明に従い処置され得る気分［感情］障害の例として、これらに限定されないが、双極性障害Ｉ型、軽躁病（躁病および混合形態）、双極性障害ＩＩ型；抑うつ障害、例えば、単一のうつ病エピソードまたは再発性大うつ病性障害、慢性うつ病、精神病性うつ病、小うつ病性障害、出産後に発症する抑うつ障害、精神病性症状を伴う抑うつ障害；持続性気分［感情］障害、例えば、循環気質、気分変調、気分正常；月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害が挙げられる。
【０１６２】
本発明に従い処置され得る神経症的、ストレスに関連したおよび身体表現性障害の例として、これらに限定されないが、不安障害、社会性不安障害、全般性不安障害、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、特定の恐怖症、対人恐怖症、慢性不安障害；強迫性障害；強いストレスに対する反応および適応障害、例えば、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害；他の神経症的障害、例えば、自我感喪失−現実感消失症候群が挙げられる。
【０１６３】
本明細書で使用される「認知欠陥」および「認知欠陥の症状を含む障害」という句は、同年齢の一般的集団内の他の個体と比較した、特定の個体における１つまたは複数の認知性局面、例えば、記憶、知性、学習およびロジック能力、または注意および実行機能（短期記憶）などにおける正常以下の機能または最適以下の機能を指す。
【０１６４】
本発明に従い処置され得る「認知欠陥の症状を含む障害」の例として、これらに限定されないが、認知欠損、主にこれらだけに限らないが健忘症、精神病（統合失調症）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発硬化性認知症、老人性認知症、ルイス身体認知症、脳卒中、前頭側頭認知症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、ＨＩＶ疾患（ＨＩＶに伴う認知症）、脳外傷および薬物乱用；軽度認知障害ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群、および加齢に伴う記憶障害；術後のまたは集中ケア療法に伴う認知機能低下またはせん妄に関係するものが挙げられる。
【０１６５】
本発明に従い処置され得る、普通は乳児期、小児期および思春期に最初に診断される障害の例として、これらに限定されないが、運動過多障害、例えば、活動および注意力の撹乱、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、運動過多症を含めたもの；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；素行障害、これらに限定されないが、抑うつ性素行障害を含めたもの；チック障害、一時的チック障害、慢性運動または音声チック障害、音声および複数の運動チック障害の組合わせ（ジルドラトゥレット症候群）、物質誘発性チック障害を含めたもの；自閉症性障害；バッテン病、自慰過剰、爪かみ、鼻ほじりおよび指しゃぶりが挙げられる。
【０１６６】
本発明に従い処置され得る精神発達障害の例として、これらに限定されないが、広汎性発達障害が挙げられ、この広汎性発達障害は、これらに限定されないが、アスペルガー症候群およびレット症候群、自閉症性障害、精神遅滞および常同運動に伴う小児期自閉症および過動性障害、運動機能の特異的発育障害、学習能力の特異的発育障害を含む。
【０１６７】
本発明に従い処置され得る、中枢神経系に主に影響を与える全身性萎縮の例として、これに限定されないが、基底核に主に影響を与える多発性硬化症全身性萎縮が挙げられ、これにはハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。
【０１６８】
本発明に従い処置され得る、基底核の異常および／または変性を有する錐体外路障害および運動障害の例として、これらに限定されないが、ハンチントン病；パーキンソン病；続発性パーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に含まれるパーキンソニズム；ニーマンピック病、レビー小体病；基底核の変性疾患；他の錐体外路障害および運動障害、例えば、振戦、本態性振戦および薬物誘発性振戦、ミオクローヌス、舞踏病および薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チックおよび有機物由来のチック、薬物誘発性急性ジストニー、薬物誘発性遅発性ジスキネジー、振戦を含む筋痙直または衰弱に伴う筋肉痙縮および筋障害を含めたものなど；精神欠陥（痙直、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含む）、Ｌドーパ誘発性ジスキネジー；下肢静止不能症候群およびスティッフマン症候群が挙げられる。
【０１６９】
本発明に従い処置され得る、基底核の異常および／または変性を有する運動障害のさらなる例として、これらに限定されないが、ジストニーが挙げられ、ジストニーには、これらに限定されないが、局所性ジストニー、多限局性または分節性ジストニー、捻転性ジストニー、半球型、全身性および遅発性ジストニー（精神薬理学薬物により誘発）が含まれる。局所性ジストニーとして、頚部ジストニー（斜頚）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニー（書痙など先端部の痙攣）、または下顎ジストニーおよび痙攣性発声障害（声帯の痙攣）；神経弛緩剤誘発性運動障害、例えば、これらに限定されないが、神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経弛緩剤誘発性パーキンソニズム、神経弛緩剤誘発性早期発症型または急性ジスキネジー、神経弛緩剤誘発性急性ジストニー、神経弛緩剤誘発性急性アカシジア、神経弛緩剤誘発性遅発性ジスキネジー、および神経弛緩剤誘発性振戦を含めたものが挙げられる。
【０１７０】
本発明による生理学的障害および肉体的要因に伴う行動症候群の例として、これらに限定されないが、非器質性睡眠障害、例えば、これらに限定されないが、非器質性睡眠過剰、非器質性睡眠覚醒スケジュール障害（サーカディアンリズム睡眠障害）、不眠症、睡眠時随伴症および睡眠妨害を含めたもの；出生後および出産後うつ病を含む産褥に伴う精神障害および行動障害；摂食障害、例えば、これらに限定されないが、拒食症、神経性過食症、気晴らし食い障害、多食症、肥満、強迫性摂食障害および氷食症を含めたものが挙げられる。
【０１７１】
本発明に従い処置され得る成人の人格障害および行動障害の例として、これらに限定されないが、人格障害、例えば、これらに限定されないが、情動不安定、境界型、強迫的、強迫性、依存性および受動攻撃性人格障害を含めたもの；習慣性およびインパルス障害（インパルス制御障害）、例えば、間欠性爆発性障害、病的賭博、病的放火（放火癖）、病的窃盗（窃盗癖）、抜毛癖を含めたもの；ミュンヒハウゼン症候群が挙げられる。
【０１７２】
本発明に従い処置され得る統合失調症および他の精神病性障害の例として、これらに限定されないが、異なるタイプの連続的または偶発性の統合失調症（例えば、妄想型、破瓜型、緊張型、鑑別不能型、残遺型、および統合失調症様障害）；統合失調型障害（例えば、境界型、潜伏性、精神病前、前認知症期、偽神経症性統合失調症および統合失調型人格障害）；持続性妄想性障害；急性、一時的および持続性精神病性障害；誘発性妄想性障害；異なるタイプの統合失調感情障害（例えば、躁うつ病または混合型）；産褥精神病ならびに他のおよび特定されていない非器質性精神病、例えば、統合失調症における引きこもりが挙げられる。
【０１７３】
本発明に従い処置され得る、精神活性物質の使用による精神障害および行動障害の例として、これらに限定されないが、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、鎮静剤または睡眠薬、コカインの使用による精神障害および行動障害；カフェインを含む他の刺激剤の使用による精神障害および行動障害；薬物依存および乱用（例えば、麻薬依存、アルコール中毒、アンフェタミンおよびメタンフェタミン依存、オピオイド依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、ならびに薬物禁断症状症候群、ならびに再発予防）、幻覚薬、タバコ（ニコチン）、揮発性溶媒の使用による精神障害および行動障害、ならびに複数の薬物の使用および他の精神活性物質の使用による精神障害および行動障害、例えば、以下のサブタイプの症状：有害な使用、依存症候群、禁断症状状態、およびせん妄を伴う禁断症状状態などを含めたものが挙げられる。
【０１７４】
本発明に従い処置され得る認知症の例として、これらに限定されないが、血管性認知症、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病による認知症、アルツハイマー型認知症が挙げられる。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、統合失調症の処置を必要とする患者に投与することによる、統合失調症の処置のための本発明の化合物の使用を対象とする。
【０１７６】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、統合失調症に伴う認知機能障害の処置を必要とする患者に投与することによる、統合失調症に伴う認知機能障害の処置のための本発明の化合物の使用をさらに対象とする。
【０１７７】
本発明の前述の化合物、そのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩が有用となり得る統合失調症または精神病として、以下の状態のうちの１つまたは複数が挙げられる：統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または鑑別不能型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神病性障害、および物質誘発性または薬物誘発性（フェンサイクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤ならびにコカイン）精神性精神病性障害、感情障害に伴う精神病、短期反応精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症または統合失調型人格障害、または精神病に伴う疾患（例えば、大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、これには統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方および他の精神病が含まれる；認知障害、例えば、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発硬化性認知症、外傷、血管系の問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、出生時低酸素症、他の全身病状または物質乱用に伴う）を含めたもの；せん妄、健忘性障害、または加齢に伴う認知機能低下。
【０１７８】
上述の中枢神経系障害に加えて、本発明の化合物は、他のＭ４媒介性（またはＭ４関連）障害、例えば、これらに限定されないが、嗜癖（例えば、物質嗜癖、例えば、オピオイド、コカイン、またはアルコールに対する嗜癖）、疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛）、および睡眠障害（例えば、レム睡眠調節に関係するもの、例えば、レム睡眠の開始に関係するもの）を処置するために使用することができる。本発明の化合物で処置され得る追加のＭ４媒介性（またはＭ４関連）障害または状態として、ドライマウス、認知障害（例えば、軽度認知機能障害）、ジスキネジー、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、認知症（例えば、変性認知症）、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルトヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢性アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。例えば、ＵＳ８，６６４，２３４を参照されたい。
【０１７９】
本発明の前述の化合物、そのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩が有用となり得る潜在的睡眠障害として以下が挙げられる：睡眠の質を増強する；睡眠の質を改善する；睡眠維持を増加させる；対象が眠った時間を、対象が眠ろうと試みた時間で割ることにより計算される値を増加させる；睡眠潜時または入眠（眠りにつくのに要する時間）を低減させる；寝付き困難を低減させる；睡眠の継続を増加させる；睡眠中の覚醒回数を低減させる；夜間の目覚めを低減させる；初期の入眠から覚醒まで費やされる時間を低減する；全睡眠量を増加させる；睡眠の断片化を減少させる；レム睡眠時間のタイミング、頻度または期間を改変する；徐波（すなわちステージ３または４）睡眠時間のタイミング、頻度または期間を改変する；ステージ２睡眠の量およびパーセンテージを増加させる；徐波睡眠を推進する；睡眠中のＥＥＧデルタ活動を増強する；日中の注意力を増加させる；日中の傾眠を減少させる；過剰な日中の眠気を処置または減少させる；不眠症；睡眠過剰；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜行性ミオクローヌス；レム睡眠の中断；時差ボケ；交代勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜驚症；うつ病、情動障害／気分障害に伴う不眠症、ならびに睡眠歩行および遺尿、ならびに加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー型日没現象；概日リズムに伴う状態、ならびに時間帯域横断旅行および交代勤務スケジュールに伴う精神的障害および肉体的障害；レム睡眠の減少を副作用として引き起こす薬物に起因する状態；非回復性睡眠、および筋痛または睡眠中の呼吸障害に伴う睡眠時無呼吸という形で明らかとなる症候群；ならびに睡眠の質の低下から生じる状態。
【０１８０】
本発明の前述の化合物、そのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩が有用となり得る疼痛障害として、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、「痛み（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性ニューロパシー、有痛性外傷性モノニューロパシー、有痛性多発ニューロパシー）；中心性疼痛症候群（神経系のあらゆるレベルにおいて実質的にあらゆる病変により潜在的に引き起こされる）；術後痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨および関節痛（変形性関節炎）、反復運動による疼痛、歯痛、がん性疼痛、筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）；手術前後の疼痛（一般外科、婦人科系のもの）、慢性疼痛、月経困難症、ならびに狭心症に伴う疼痛、ならびに多様な起源の炎症性疼痛（例えば変形性関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘滑膜炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発性頭痛、頭痛、１次痛覚過敏、２次痛覚過敏、１次異痛症、２次異痛症、または中枢性増感作用に起因する他の疼痛が挙げられる。
【０１８１】
本発明の前述の化合物、そのＮ−オキシドおよび薬学的に許容される塩は、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存を低減するために、ならびに、例えば、アルコール、オピオイド、およびコカインの禁断症状症候群を処置するために使用することができる。
【０１８２】
製剤
本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを含むことができ、または化合物が口から血流に直接入る口腔内頬側もしくは舌下投与を利用することもできる。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた血流、筋肉、または内臓に直接投与され得る。非経口投与に対する適切な手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に対する適切なデバイスとして、針（マイクロニードルを含む）インジェクター、無針インジェクターおよび点滴技術が挙げられる。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜への局所的投与（すなわち、皮膚または経皮的に）が、化合物の体内吸収をもたらすように製剤化され得る。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内投与または吸入による投与が化合物の体内吸収をもたらすように製剤化され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与が化合物の体内吸収をもたらすように製剤化され得る。
【０１８５】
化合物および／または化合物を含有する組成物に対する投与レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および病状；状態の重症度；投与経路；ならびに利用される特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。よって投与レジメンは広く変動し得る。１日当たり、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの程度の投与レベルが上記に示された状態の処置において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の１日総用量（単回用量または分割用量で投与される）は通常約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の１日総用量は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物のｍｇ値）である。一実施形態では、投薬は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。単位剤形組成物は、全部で１日用量となるような量またはその約数を含有し得る。多くの場合、化合物の投与は１日複数回（通常４回以下）繰り返されることになる。通常、１日当たりの複数回用量は、所望する場合、１日総用量を増加させるために使用することができる。
【０１８６】
経口投与に対して、組成物は、患者への投与量の対症調整に対して、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内投与では、定速注入中の用量は約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分間の範囲であってよい。
【０１８７】
本発明による適切な対象は哺乳動物の対象を含む。本発明による哺乳動物として、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内哺乳動物を包含する。一実施形態では、ヒトは適切な対象である。ヒト対象は、いかなる性別であってもよいし、いかなる発達段階にあってもよい。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙された状態を処置するための医薬の調製のための１つまたは複数の本発明の化合物の使用を含む。
上に言及された状態の処置のために、本発明の化合物は、それ自体を化合物として投与することができる。代わりに、薬学的に許容される塩は、親化合物と比べて、これらがより高い水溶解度を有することから、医学的用途に対して適切である。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはこの両方であることができ、化合物と共に単回用量組成物、例えば、錠剤として製剤化することができ、この単回用量組成物は体重の０．０５％〜９５％の活性化合物を含有することができる。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的活性のある物質もまた存在することができる。
【０１９０】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態で、および意図した処置に対して有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、直腸に、非経口的に、または局所的に（例えば、鼻腔内または眼用）投与され得る。
【０１９１】
固体投与形態の経口投与は、例えば、それぞれが既定量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する、硬質もしくは軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの別個の単位で提示されてもよい。別の実施形態では、経口投与は散剤または粒剤の形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、ロゼンジ剤などの舌下である。このような固体剤形では、本発明の化合物は普通、１種または複数のアジュバントと併用される。このようなカプセル剤または錠剤は制御放出性製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよいし、または腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。
【０１９２】
別の実施形態では、経口投与は液体投与形態であってもよい。経口投与用の液体剤形として、例えば、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤化剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤を含み得る。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は非経口投与形態を含む。「非経口投与」として、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉注射、胸骨内注射、および点滴が挙げられる。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用の水性または油性懸濁剤）は、適切な分散剤、湿潤化剤、および／または懸濁化剤を使用する公知の技術に従い製剤化することができ、デポー剤製剤を含む。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明は局所投与形態を含む。「局所投与」として、例えば、経皮投与、例えば、経皮パッチもしくはイオントホレーシスデバイスを介した経皮投与、眼内投与、または鼻腔内投与もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与用組成物としてはまた、例えば、局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。本発明の化合物が経皮デバイスで投与される場合、投与は、リザーバーおよび多孔質膜タイプのもの、または様々な固体マトリックスを有するいずれのパッチを使用しても達成される。この目的に対して典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、インプラント、スポンジ剤、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用され得る。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。経皮吸収促進剤が組み込まれてもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８巻（１０号）、９５５〜９５８頁（１９９９年）を参照されたい。
【０１９５】
眼への局所投与に適した製剤として、例えば、本発明の化合物が適切な担体中に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適した典型的な製剤は、等張性の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態であってよい。眼および耳への投与に適した他の製剤として、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウエハー剤、レンズおよび微粒子または、小胞系、例えば、ニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムは、塩化ベンズアルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込むことができる。このような製剤はまたイオントホレーシスにより送達することもできる。
【０１９６】
鼻腔内投与または吸入による投与に対して、本発明の活性化合物は、患者がポンプスプレー容器を圧搾したりまたはポンプで送り出したりすることにより溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴霧剤を使用して、加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー剤の提示として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適した製剤は通常、ドライパウダー吸入器から乾燥粉末の形態で（以下のうちのいずれか：単独で；混合物として、例えば、ラクトースとの乾式混合として；または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質との混合した構成成分粒子として）から投与されるか、または例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤を使用して、もしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を使用して微細なミストを生成するアトマイザー）、またはネブライザーからのエアゾールスプレー剤として投与される。鼻腔内での使用のため、散剤は生体接着性薬剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明は直腸投与形態を含む。このような直腸投与形態は、例えば坐剤の形態であってよい。ココアバターは従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替形態を使用することができる。
【０１９８】
薬学分野において公知の他の担体材料および投与モードもまた使用され得る。本発明の医薬組成物は、薬学の周知の技術のいずれか、例えば、有効な製剤化手順および運用手順により調製され得る。有効な製剤化手順および運用手順に関する上記考察は当技術分野で周知であり、標準的教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９年で論じられている。
【０１９９】
本発明の化合物は、様々な状態または病態の処置において、単独でまたは他の治療剤と併用して使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は同時に（同じ剤形または別個の剤形のいずれかで）または順次に投与されてもよい。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであってよい。
【０２００】
２種以上の化合物を「併用して」投与するとは、これら２種の化合物は、一方の存在が他方の生物学的作用を変化させるのに十分近接した時間内で投与されることを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行してまたは順次に投与され得る。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することにより、または化合物の投与は同じ時間点であっても、異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を使用した投与により行われてもよい。
【０２０１】
「同時発生的投与」「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与される」という句は、化合物が併用して投与されることを意味する。
本発明は、本発明のＭ４活性因子化合物と、１種または複数の追加の薬学的活性のある薬剤（複数可）との組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別個の剤形で順次にまたは同時に投与されてもよいし、または単一剤形内に組み合わされてもよい。したがって、本発明はまたある量の（ａ）本発明の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的活性のある薬剤；および（ｃ）薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【０２０２】
様々な薬学的活性のある薬剤は、処置される疾患、障害、または状態に応じて、本発明の化合物と併せて使用するために選択され得る。本発明の組成物と併用して使用することができる薬学的活性のある薬剤として、制限なしで以下が挙げられる：
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム、Ｄｅｂｉｏ  ９９０２（またＺＴ−１；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍとしても公知）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、臭化水素酸ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン、フペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｉｉ）アミロイドβ（またはそのフラグメント）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０とコンジュゲートしたＡβ１〜１５；
（ｉｉｉ）アミロイドβ（またはそのフラグメント）に対する抗体、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、ならびに国際特許公開ＷＯ０４／０３２８６８号、ＷＯ０５／０２５６１６号、ＷＯ０６／０３６２９１号、ＷＯ０６／０６９０８１号、ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公開ＵＳ２００３／００７３６５５号、ＵＳ２００４／０１９２８９８号、ＵＳ２００５／００４８０４９号、ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公開ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているものなど；
（ｉｖ）アミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を減少させるものを含む）、例えば、ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても公知）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマー、タレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダクスルフィド、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシンとしても公知）、イチョウ葉抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ［３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸］、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても公知）、シロイノシトール（シリトールとしても公知）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４；ガンマセクレターゼモジュレーター、例えば、ＥＬＮＤ−００７；ならびにＲＡＧＥ（終末糖化産物に対する受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびにＰＴＩ−７７７を含めた米国特許第７，２８５，２９３号に開示されたもの；
（ｖ）アルファアドレナリン受容体アゴニスト、例えば、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドーパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても公知）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）；
（ｖｉ）ベータアドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断剤）、例えば、カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ  ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）；
（ｖｉｉ）抗コリン薬、例えば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）；
（ｖｉｉｉ）抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オキシカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、ホスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピリメート（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）；
（ｉｘ）抗精神病剤、例えば、ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても公知；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（ｘ）カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ  １００３およびその親化合物、ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ  １８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジン；
（ｘｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロン；
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激剤、例えば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても公知）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独でまたは他のＣＮＳ刺激剤、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、糖酸デキストロアンフェタミン、および硫酸デキストロアンフェタミン）と併用して）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデクスアンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）；
（ｘｉｉｉ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）；
（ｘｉｖ）ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルフィン（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリドペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタン；
（ｘｖ）ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）；
（ｘｖｉ）ドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても公知）およびそのデカン酸エステル、ＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチン；
（ｘｖｉｉ）ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、シクロフェン、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾール；
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、シプロキシファン、チプロリサント、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６ならびに米国特許公開ＵＳ２００５−００４３３５４号、ＵＳ２００５−０２６７０９５号、ＵＳ２００５−０２５６１３５号、ＵＳ２００８−００９６９５５号、ＵＳ２００７−１０７９１７５号、およびＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開ＷＯ２００６／１３６９２４号、ＷＯ２００７／０６３３８５号、ＷＯ２００７／０６９０５３号、ＷＯ２００７／０８８４５０号、ＷＯ２００７／０９９４２３号、ＷＯ２００７／１０５０５３号、ＷＯ２００７／１３８４３１号、およびＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に開示されているもの）；
（ｘｉｘ）免疫調節物質、例えば、酢酸グラチラマー（コポリマー１としても公知；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても公知）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても公知）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）；
（ｘｘ）免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても公知）；
（ｘｘｉ）インターフェロン、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含む；
（ｘｘｉｉ）レボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）、これを単独でまたはドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドーパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドーパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と併用して；
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、インダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ラニセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にＬｉｌｌｙ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンサイクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても公知）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、およびレマセミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｘｉｖ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン（テレパシンまたはバニステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても公知）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｘｖ）ムスカリン受容体（特にＭ１サブタイプ）アゴニスト、例えば、セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）；
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、例えば、ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモル（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、リルゾール、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−イミン、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；共にＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランパネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルタレート（ダクチロリンＢまたはＤＨＢとしても公知）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても公知）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（共にＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても公知）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても公知）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても公知；Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても公知）、ピリドキサール５’−リン酸塩（公知ＭＣ−１としても）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、スチルバズレニルニトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｕｎｔｏｒｙ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、およびゾナンパネル；
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン受容体アゴニスト、例えば、エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても公知；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても公知；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３；
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤、例えば、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、これらに限定されないが、以下を含む（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に記載されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても公知）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ  ３８８６としても公知）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても公知）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても公知）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、ロデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、および国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１号、ＷＯ２００５／０４９６１６号、ＷＯ２００６／１２０５５２号、ＷＯ２００６／１２６０８１号、ＷＯ２００６／１２６０８２号、ＷＯ２００６／１２６０８３号、およびＷＯ２００７／１２２４６６号に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害剤；（ｇ）ＰＤＥ８阻害剤；（ｈ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）および米国特許公開ＵＳ２００３／０１９５２０５号、ＵＳ２００４／０２２０１８６号、ＵＳ２００６／０１１１３７２号、ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２号（２００８年５月９日出願）に開示されているもの）、（ｉ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン−３（４Ｈ）−オンおよびＳＣＨ−１５１８２９１；ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害剤；
（ｘｘｘ）キノリン、例えば、キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を含む）、クロロキン、ソントキン、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）；
（ｘｘｘｉ）βセクレターゼ阻害剤、例えば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても公知）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（Ｅ６４ｄとしても公知）、およびＣＡ０７４Ｍｅ；
（ｘｘｘｉｉ）γセクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、例えば、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ−（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタン；
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリンおよびジクロナピン；
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても公知）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても公知；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ  ０４−６７９０、Ｒｏ  ４３−６８５４４、Ｒｏ  ６３−０５６３、Ｒｏ  ６５−７１９９、Ｒｏ  ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクレート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステムおよびテソフェンシン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ならびにプロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）などの栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）グリシントランスポーター１阻害剤、例えば、パリフルチン、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１；
（ｘｌ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなど。
（ｘｌｉ）ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ）、例えば、これらに限定されないが、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レストールチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８。
（ｘｌｉｉ）インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４阻害剤（ＩＲＡＫ４）、例えば、これらに限定されないが、ＰＦ−０６６５０８３３。
【０２０３】
本発明は、上記に記載されている処置の方法の実施において使用するのに適したキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第１の剤形と、その投与量に対する容器とを、本発明の方法を行うのに十分な量で含有する。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
このようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、薬学的単位投与剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に溝がプラスチックホイルに形成される。溝は包装する錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を溝に配置し、溝が形成された方向と反対側のホイルの面において、比較的硬い材料のシートをプラスチックホイルに対して密封する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の溝の中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、手で溝に圧力をかけることよりシートの溝の箇所に開口部が形成されて、錠剤またはカプセル剤がブリスターパックから取り出すことができるような強度となっている。次いで、錠剤またはカプセル剤は前記開口部を介して取り出すことができる。
【０２０５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の横に番号という形態でキット上に記憶補助を提供するのが望ましいこともあり、この番号は、服用するよう特定された錠剤またはカプセル剤が服用されるべきレジメンの日と対応している。このような記憶補助の別の例は、カード上に、例えば、以下の通り「第１週の月曜日、火曜日．．。第２週の月曜日、火曜日．．．」などと印刷されているカレンダーである。記憶補助の他の変化形は容易に明らかである。「１日用量」は、所定の日に服用すべき１個の錠剤もしくはカプセル剤または数個の丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、式Ｉの化合物の１日用量は１個の錠剤またはカプセル剤からなることができ、その一方で第２の化合物の１日用量が数個の錠剤またはカプセルからなることもでき、この逆もまた同様である。記憶補助はこのようなレジメンを反映するものとする。
【０２０６】
本発明の別の特定の実施形態では、１日用量がこれらの意図された使用の順に従って一つずつ分配されるように設計されているディスペンサーが提供される。例えば、ディスペンサーは記憶補助を備えており、これによりレジメンとの適合性がさらに促進される。このような記憶補助の例は、分配された１日用量の回数を示す機械的カウンターである。このような記憶補助の別の例は、液晶表示装置に連結した電池式ミクロチップメモリー、または可聴合図信号であり、これは、例えば、前回１日用量が摂取された期日を読み上げ、および／または次回の用量がいつ摂取されるべきかを人に注意喚起するものである。
【０２０７】
上述のように、本発明の化合物は、本明細書に記載されている１種または複数の追加の抗統合失調症薬剤と併用して使用することができる。併用療法が使用された場合、１種または複数の追加の抗統合失調症薬剤は、本発明の化合物と順次または同時に投与される。一実施形態では、追加の抗統合失調症薬剤は、本発明の化合物の投与前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬剤は、本発明の化合物の投与後に、哺乳動物に投与される。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬剤は、本発明の化合物（もしくはそのＮ−オキシドまたは前述のものの薬学的に許容される塩）の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０２０８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において統合失調症の処置のための医薬組成物であって、上で定義されたような本発明の化合物（そのＮ−オキシドまたは化合物もしくはＮ−オキシドの塩を含む）（前記化合物または薬学的に許容される塩その水和物、溶媒和物および多形を含む）のある量を、１種または複数の（例えば１〜３種の）抗統合失調症薬剤、例えば、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンと合わせて含み、活性剤および組合せの量が、これらがまとめて摂取される場合、統合失調症を処置するのに治療的に有効である、医薬組成物を提供する。
【０２０９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、上で定義されたような本発明の化合物（そのＮ−オキシドまたは化合物もしくはＮ−オキシドの塩を含む）（前記化合物Ｎ−オキシドまたは前述の薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形を含む）のある量を、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害を処置するための１種または複数の（例えば１〜３種の）他の薬剤と合わせて含み、活性剤および組合せの量が、これらがまとめて摂取される場合、Ｍ４媒介性（またはＭ４関連）疾患または障害を処置するのに治療的に有効である、医薬組成物を提供する。
【０２１０】
上記に示されている本発明の化合物（式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂ）は、示されている特定の立体異性体（例えばエナンチオマーまたはアトロプ異性体）に限定されるものではなく、すべての立体異性体およびこれらの混合物を含むことを理解されたい。
【０２１１】
一般スキーム
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩ’の化合物は、有機化学の当技術分野で公知の合成法、または当業者が熟知している修正および変換と一緒に、以下に記載されている方法により調製され得る。本明細書で使用されている出発材料は市販されているか、または当技術分野で公知の所定の方法［例えば、標準的な参考図書、例えば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ〜ＸＩＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版）に開示の方法］により調製することもできる。好ましい方法は、これらに限定されないが、以下に記載されているものを含む。
【０２１２】
以下の合成順序のいずれかの間、関連する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要である、および／または望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１年；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載されている手段により達成することができる。
【０２１３】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩ’の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は、本明細書の以下に論じられている反応スキームに従い調製することができる。他に指摘されていない限り、スキームの中の置換基は上記のように定義される。例えば、式ＩＡではｍは２であり、ｎは１である。式ＩＢではｍは１であり、ｎは２である。式ＩＣではｍもｎも１である。生成物の単離および精製は、普通の技能を有する化学者には公知の標準的手順により達成される。
【０２１４】
当業者であれば、スキーム、方法、および実施例に使用されている様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示上の便宜のため、および／またはスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するように意図されていないことを理解している。さらに、当業者であれば、多くの場合、これらの化合物は、混合物およびエナンチオマーであり、これらの混合物およびエナンチオマーは、従来技術、例えば、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーを使用して、合成スキームの様々な段階において分離することによって、１つのエナンチオマーを生成することを認識している。スキームは、本発明の化合物を合成するのに有用な方法の代表的なものである。スキームは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０２１５】
【化１２】
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【０２１６】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に対する１つの合成順序について言及している。スキーム１を参照すると、化合物ＩＩ（式中、式ＩＩのＸ１、Ｘ２、およびＲ２置換基は、最終生成物またはその保護された変化形において所望されるものと同じ部分で表されるべきであり、Ｒ１は、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールを指す）は、臭化ヘテロアリールとカップリングして、パラジウム源、リガンド、および塩基の標準的選択を、標準的溶媒、例えば、これらに限定されないが、アセトニトリル、トルエン、またはエタノール中で使用するパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を介して化合物ＩＩＩを生成することができる。Ｐｄ／リガンド／塩基の組合せの例として、これらに限定されないがテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）プラス炭酸ナトリウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）プラスジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルプラス炭酸カリウムが挙げられる。保護基Ｐ１の除去は化合物ＩＶを結果として生じる。保護基Ｐ１は、この場合、アミン保護に対して当業者に周知の基を指す。例えば、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であってよく、このＢＯＣは、これらに限定されないが、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液による処理を含めた、適当な溶媒中での酸性条件を介して開裂することができる。代わりにＰ１は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）またはベンゾイル（Ｂｚ）基を含めた、アミンに適した他の多くの保護基の１つであってもよく、当業者に公知の標準的条件下で開裂することができる。化合物ＩＶおよびＶ（式中、ｍおよびｎは、独立して、１または２から選択される整数で表される）は、例えば、これらに限定されないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとチタニウム（ＩＶ）エトキシドの組合せを適切な溶媒中で使用する、標準的な還元的アミノ化手順を使用して、カップリングして、式Ｉのラセミ化合物を生成することができる。例えば、キラルクロマトグラフィー法、例えば、ＨＰＬＣまたは超臨界流体クロマトグラフィーを介したキラル分離は、式Ｉ’の化合物を生成することができる。
【０２１７】
【化１３】
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【０２１８】
スキーム２は、式ＩおよびＩ’の化合物の調製に対する代替の合成経路について言及している。スキーム２ａを参照すると、化合物ＩＶ（式中、式ＩＶのＸ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２置換基は、最終生成物またはその保護された変化形において所望されるものと同じ部分で表されるべきである）は、エナンチオマーとして純粋な化合物ＶＩのスルホネート（式中、Ｒ３はアリールまたはアルキル置換基、例えばメチルまたは４−メチルフェニルであり、ｍおよびｎは、独立して、１または２から選択される整数で表される）により、これらに限定されないがアセトニトリルを含む適当な溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で置き換えられ得る。スキーム２ｂを参照すると、化合物ＩＶ（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は、最終生成物またはその保護された変化形において所望されるものと同じ部分で表されるべきである）は、キラル化合物ＶＩＩのアルキルスルホネート（式中、Ｒ３はアリールまたはアルキル置換基であり、ｍおよびｎは、独立して、１または２から選択される整数で表される）により同様に置き換えられて、化合物ＶＩＩＩを生成することができる。これらに限定されないが、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を含めた、適当な溶媒中の酸性条件を介して開裂することができるＢＯＣ基を除去し、これに続いてジクロロメタンまたは他の適当な溶媒中のクロロギ酸エチルで処理して、式Ｉ’の化合物を生成する。代わりに、スキーム２ｃに示されている通り、化合物ＩＶ（式中、式ＩＶのＸ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２置換基は、最終生成物またはその保護された変化形において所望されるものと同じ部分で表されるべきである）は、例えば、これらに限定されないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとチタニウム（ＩＶ）エトキシドの組合せを適切な溶媒中で使用する、標準的還元的アミノ化手順を使用して、化合物ＩＸ（式中、ｍおよびｎは、独立して、１または２から選択される整数で表される）とカップリングして、一般式Ｘの化合物を生成することができる。これらに限定されないが、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を含む適当な溶媒中の酸性条件を介して開裂することができるＢＯＣ基を除去し、これに続いてジクロロメタンまたは他の適当な溶媒中クロロギ酸エチルで処理して、一般式Ｉのラセミ化合物を生成する。式Ｉ’の化合物は、例えば、キラル超臨界流体クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによるキラル分離後、単離することができる。
【０２１９】
【化１４】
2021519269.tif 000016
【０２２０】
スキーム３は、式Ｉａの化合物の調製について言及している。化合物ＩＩ（式中、式ＩＩのＸ１、Ｘ２、およびＲ２置換基は、最終生成物またはその保護された変化形において所望されるものと同じ部分で表されるべきである）および化合物ＸＩ（式中、Ｒ４は小さなアルキルまたはアルコキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）である）をカップリングして、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどのリガンド、およびリン酸カリウムなどの塩基を、ＮＭＰなどの適切な溶媒中で使用して、Ｕｌｌｍａｎカップリングを介して化合物ＸＩＩを形成することができる。保護基Ｐ１の除去は化合物ＸＩＩＩを結果として生じる。この場合Ｐ１は、アミン保護について当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、このｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、適当な溶媒中の酸性条件を介して、これらに限定されないが、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液での処理により開裂することができる。式Ｉａの化合物の合成は、キラルスルホネート化合物ＶＩ（式中、Ｒ３はアリールまたはアルキル置換基であり、ｍおよびｎは、独立して、１または２から選択される整数で表される）と、化合物ＸＩＩＩとの、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、これらに限定されないがアセトニトリルを含めた適当な溶媒中での反応を介して行うことができる。
【０２２１】
【化１５】
2021519269.tif 000017
【０２２２】
スキーム４は、式Ｉｂの化合物の調製について言及している。化合物ＸＶを生成するための化合物ＸＩＶ（式中、Ｒ２置換基は、最終生成物またはその保護された変化形において所望されるものと同じ部分で表されるべきである）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートとの間のクロスカップリング反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム源、ＲｕＰｈｏｓ（［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン）などのリガンド、および１，４−ジオキサンまたは他の適切な溶媒中のＴｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの適切な塩基を使用して行うことができる。これらに限定されないが、１，４−ジオキサン中ＨＣｌなどの酸性条件を使用するＢＯＣ基の除去は、結果として化合物ＸＶＩを形成する。化合物ＸＶＩおよびＶ（式中、ｍおよびｎは、独立して、１または２から選択される整数で表される）は、例えば、これらに限定されないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとチタニウム（ＩＶ）エトキシドの組合せを適切な溶媒中で使用して、標準的な還元的アミノ化手順を使用してカップリングして、化合物ＸＶＩＩを生成することができる。水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で使用して、化合物ＸＶＩＩのフッ素を、アルコール（式中、Ｒ５は上記に記載の通りである）で求核置換して、式Ｉｂの化合物を生成する。
【０２２３】
【化１６】
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【０２２４】
スキーム５は、式Ｉ’の化合物の合成について言及している。化合物ＸＶＩＩＩ（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＲ２置換基は、最終生成物またはその保護された変化形において所望されるものと同じ部分で表されるべきである）は、パラジウム源、リガンド、および塩基の標準的な選択を、標準的な溶媒、例えば、これらに限定されないが、アセトニトリル、トルエン、またはエタノール中で使用して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を介して、アリールまたはヘテロアリールボロン酸とカップリングして、式ＸＩＸの化合物を生成することができる。Ｐｄ／リガンド／塩基の組合せの例として、これらに限定されないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および炭酸ナトリウムが挙げられる。保護基Ｐ１の除去は化合物ＸＸを結果として生じる。Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であってよく、このｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、これらに限定されないが、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液での処理を含めた、適当な溶媒中での酸性条件を介して開裂することができる。式Ｉ’の化合物の合成は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、これらに限定されないがアセトニトリルを含む適当な溶媒中で、化合物ＶＩのスルホネート（式中、Ｒ３はアリールまたはアルキル置換基であり、ｍおよびｎは、独立して、１または２から選択される整数で表される）の化合物ＸＸによる置換を介して行うことができる。
【０２２５】
【化１７】
2021519269.tif 000019
【０２２６】
スキーム６は、一般式ＶＩおよびＶＩＩの調製について言及している。スキーム６ａを参照すると、化合物ＩＸ（式中、ｍおよびｎは独立して、１または２から選択される整数で表される）のＢＯＣ保護基は、例えば、これらに限定されないがメタノール中ＨＣｌなどの酸性媒体を使用して除去することができる。粗材料は、クロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタンなどの溶媒中で合わせて、式Ｖのカルバミン酸エチルを形成することができる。ケトンのエナンチオマーとして純粋なアルコールＸＸＩへの還元は、Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ケト還元酵素ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９およびＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）などの酵素試薬を適当な緩衝液中で使用して達成することができる。代わりに、ラセミ還元もまた、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて行うことができ、キラル分離を後のステップで行うことができる。ＸＸＩと、活性化アルキルまたはアリール塩化スルホニルまたは無水物とを、適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で合わせることで、式ＶＩの化合物を得る。スキーム６ｂを参照すると、化合物ＩＸの、エナンチオマーとして純粋なアルコールＸＸＩＩへのケトン還元は、Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ケト還元酵素ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９およびＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）などの酵素試薬を適当な緩衝液中で使用して達成することができる。アルキルまたはアリール塩化スルホニルまたは無水物を、トリエチルアミンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの適当な塩基と共に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で添加することにより、式ＶＩＩの化合物の形成を結果として生じる。ＢＯＣ基の除去は、例えば、これらに限定されないが、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸などの適当な酸性条件下で行い、次いで生成した粗材料をクロロギ酸エチルで、例えば、ジクロロメタン中のトリエチルアミンなどの塩基性条件下で行うことで、式ＶＩの化合物の形成が結果として生じることができる。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、「反応する」（または「反応」または「反応した」）という用語は、指定された化学反応物質を一緒に合わせることによって、化学転換が起きて、系内に最初に導入されたいずれの化合物とも異なる化合物を生成することを指す。反応は溶媒の存在下でまたは不在下で行うことができる。
【０２２８】
式Ｉの化合物は、立体異性体、例えば、アトロプ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在し得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術として、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体の分離が挙げられる。代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または、化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酸または塩基、例えば、酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応し得る。生成したジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体のうちの１つまたは両方は、当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオマー（複数可）へと変換することができる。式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、通常ＨＰＬＣを、これらに限定されないが、水性プラスアセトニトリルなどの混合溶媒系と共に使用して（このうちのいずれかまたは両方がトリフルオロ酢酸、ギ酸、濃縮水酸化アンモニウムなどの添加物を含有し得る）、または移動相が０％〜５０％の２−プロパノール、通常２％〜２０％、および０％〜５％のアルキルアミン、通常０．１％のジエチルアミンを含有する通常ヘプタンまたはヘキサンなどの炭化水素からなり、二酸化炭素と、メタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒（ジエチルアミンまたは水酸化アンモニウムなどの添加物を場合によって含有する）との組合せを非対称樹脂上で使用して行われる超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により富化された混合物が生成する。立体異性集合体は、当業者に公知の従来技術により分離され得る。例えば、その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４年）を参照されたい。適切な立体選択的な技術は当業者には周知である。
【０２２９】
本発明は、具体例でより詳細に記載されることになる。以下の実施例は、例示目的で提供され、いかなる方式によっても本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、変更または修正しても本質的に同じ結果をもたらし得る様々な重要性の低いパラメーターを容易に認識している。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例に例示された方法を、単独でまたは当技術分野で一般的に公知の技術と組み合わせて使用して調製され得る。以下の実施例および調製において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｎ」は、濃縮について言及している場合、正常を意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【実施例】
【０２３０】
実験手順
以下は、様々な本発明の化合物の合成を例示している。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例に例示された方法を、単独でまたは当技術分野で一般的に公知の技術と組み合わせて使用して調製され得る。
【０２３１】
実験は一般的に、特に酸素感受性または水分感受性試薬または中間体が利用される場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行われた。市販の溶媒および試薬は一般的にさらに精製せずに使用した。無水溶媒は、適切な場合には、一般的にＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製のＡｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を利用した。他の場合には、市販の溶媒は、水に対する以下の品質管理標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランに対して＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンに対して＜１８０ｐｐｍが達成されるまで４Åモレキュラーシーブを充填したカラムに通した。非常に感受性の高い反応に対して、溶媒は金属のナトリウム、水素化カルシウム、またはモレキュラーシーブでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は一般的に、さらなる反応に使用される前に真空下で乾燥するか、または生物学的試験を受けた。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）装置のいずれかにより報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データに対する化学シフトは、利用した重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表現される。いくつかの実施例では、キラル分離を行って本発明のある化合物のエナンチオマーを分離した（いくつかの実施例では、分離したエナンチオマーは、これらの溶出順序に従いＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と指定）。いくつかの実施例では、旋光計を使用してエナンチオマーの旋光度を測定した。その観察された回転データ（またはその比旋光度データ）に従い、時計回りの回転を持つエナンチオマーは（＋）−エナンチオマーと指定し、反時計回り回転を持つエナンチオマーは（−）−エナンチオマーと指定した。ラセミ化合物は構造に隣接する（＋／−）の存在により示される；これらの場合、示された立体配置は化合物の置換基の（絶対的ではなく）むしろ相対的立体配置を表す。
【０２３２】
検出可能な中間体を介した反応手順の後には一般的にＬＣＭＳが続き、その後の試薬の添加前に完全な変換まで進行させることが可能である。他の実施例または方法における合成参照手順に対して、反応条件（反応時間および温度）は異なっても良い。一般的に、反応の後には薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法が続き、適当な場合、ワークアップの対象下におかれた。精製は実験により異なり得る：一般的に、溶出液／勾配に対して使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆｓまたは保持時間が得られるように選択される。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販のものであるか、または当技術分野で公知の方法もしくは本明細書に記載されているような方法で調製することができる。
【０２３３】
以下に記載されている化合物および中間体は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２、ファイルバージョンＣ１０Ｈ４１、Ｂｕｉｌｄ  ６９０４５（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）で提供される命名規則を使用して命名された。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２で提供される命名規則は当業者には周知であり、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２で提供される命名規則は一般的に、有機化学の命名法およびＣＡＳ指数ルールに対するＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）推奨に適合していると考えられている。
【０２３４】
調製物Ｐ１
エチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｐ１）
【０２３５】
【化１８】
2021519269.tif 000020
【０２３６】
塩化アセチル（８８ｍＬ、１．２４モル）を０℃でメタノール（５００ｍＬ）に加え、生成した溶液を密閉容器内で１時間撹拌した。この塩化水素のメタノール中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２０．０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２０ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣（１８．４ｇ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）と混合し、激しい撹拌下で０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（３０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）の滴下添加後、反応混合物をトリエチルアミン（６０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃で１．５時間撹拌した。次いでこれを室温に温め、終夜撹拌した。塩酸（１Ｍ；２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１０分間継続した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により、琥珀色の油状物質として生成物を生成した。収量：１３．２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92 (AB四重線, JAB=8.6 Hz, ΔνAB=9.1 Hz, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
調製物Ｐ２
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｐ２）
【０２３７】
【化１９】
2021519269.tif 000021
【０２３８】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
本実験は２バッチで行った。ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（４０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６４ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）中混合物を、溶液が形成されるまで５０℃で加熱した。３０℃で、および６００ｒｐｍで撹拌しながら、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＥａｓｙＭａｘ反応器に、緩衝液［水性リン酸カリウム、ｐＨ７．５（０．１Ｍ、２ｍＭ塩化マグネシウムを含有）］（２８０ｍＬ）を投入した。Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ケト還元酵素ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９（８００ｍｇ）およびＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）（８０ｍｇ）を加え、生成した混合物を１０分間撹拌した。高温の基質溶液をゆっくりと加え、この間反応温度は３３℃未満に維持した。追加の２−プロパノール（１０ｍＬおよび６ｍＬ）を使用して基質フラスコをすすいだ。反応物の撹拌速度を６００ｒｐｍまで上げ、窒素スパージ針を流速１００ｃｃ／分で適用した。アリコートを定期的に採取した。およそ８０μＬの反応混合物を重水素化クロロホルム（９２０μＬ）と混合し、試料をボルテックスし、遠心分離し、１Ｈ  ＮＭＲを介して有機層を分析した。２３時間後、追加のＣｏｄｅｘ（登録商標）ケト還元酵素ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９（２００ｍｇ）およびＮＡＤＰ＋（２０ｍｇ）を、ｐＨ７．５緩衝液（４ｍＬ）中溶液として加え、これに続いて２−プロパノール（２０ｍＬ）を加えた。追加の２２時間後、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、５０分間撹拌し、この時点で珪藻土（２５ｇ）を加え、混合物を追加の１０分間の間撹拌した。次いで、珪藻土（２５ｇ）を介してこれを濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいだ。この２００ｍＬ濾液を使用して、最初の濾過から水層を抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質（３９．６ｇ）を生成した。次いで、２つのバッチをジクロロメタン（６００ｍＬ）中で合わせ、シリカゲル（１５０ｇ）で処理し、クロマトグラフィー用に真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル；生成物はおよそ５０％酢酸エチルにおいて溶出を開始した）は生成物を固体として生成した。合わせた収量：６３．４ｇ、２７９ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.39-4.33 (m, 1H), 3.87 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=41.1 Hz, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).分析により、ｅｅ（エナンチオ過剰率）＞９９％が得られた［超臨界流体クロマトグラフィー］。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、１００×３．０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］；勾配：５％Ｂ、１．０分間、次いで７．０分間にわたり５％〜１５％Ｂ；流速：２．０ｍＬ／分；逆圧：１８００ｐｓｉ］。
【０２３９】
Ｃ１の示された絶対立体配置については以下の［ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ１）とエチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ２）との立体化学的相関関係］を参照されたい。
【０２４０】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｐ２）の合成。
トリエチルアミン（１３．５ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２９５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＣ１（１１．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に加えた。次いで、塩化メタンスルホニル（８．４０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え｛発熱に注意｝、反応混合物を終夜撹拌させておいた。真空下で溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンと混合し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）を介して精製して、生成物を油状物質として得た。収量：１４．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、９９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２８．２［Ｍ＋Ｎａ＋］1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.19-5.14 (m, 1H), 3.93 (d, AB四重線の半分, J=8.2 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (br d, AB四重線の半分, J=14.4 Hz, 1H), 2.16 (dd, ABXパターンの成分, J=14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
調製物Ｐ３
エチル（６Ｓ）−６−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｐ３）
【０２４１】
【化２０】
2021519269.tif 000022
【０２４２】
Ｐ２（１４．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５５ｍＬ、７１０ｍｍｏｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、クロロギ酸エチル（９．１０ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６．７ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）で順次処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）を使用して精製した。生成物を黄色の油状物質として得られたが、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析により完全に純粋ではなかった。収量：１３．１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、９９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ5.20-5.15 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.00 (d, AB四重線の半分, J=8.6 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.29 (br d, AB四重線の半分, J=14.8 Hz, 1H), 2.20-2.02 (m, 4H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
調製物Ｐ４
エチル（６Ｓ）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｐ４）
【０２４３】
【化２１】
2021519269.tif 000023
【０２４４】
ステップ１．エチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ２）の合成。
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＥａｓｙＭａｘ反応器に、Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ケト還元酵素ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９（６０ｍｇ）およびＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）（６ｍｇ）を含有する緩衝液［水性リン酸カリウム、ｐＨ７．０（０．１Ｍ、２ｍＭ塩化マグネシウムを含有）］（８．０ｍＬ）を投入した。追加の緩衝液（２．５ｍＬ）を使用してガラス器具をすすぎ、反応混合物に加えた。次いで、Ｐ１（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．５ｍＬ）中溶液を、２−プロパノールすすぎ液（１．５ｍＬ）と共に加えた。反応混合物を、３００ｒｐｍおよび３０℃で、１０ＳＣＣＭ（毎分立方センチメートル）の窒素流と共に撹拌した。アリコートを定期的に採取し、およそ５０μＬの反応混合物を重水素化クロロホルム（０．７５ｍＬ）と混合し、試料をボルテックスし、遠心分離し、１Ｈ  ＮＭＲを介して有機層を分析した。反応がおよそ８０％変換に到達した時点で、窒素流速度を２５ＳＣＣＭに上げ、反応を終夜進行させた。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、生成した混合物を１０分間激しく撹拌し、その時点でこれを珪藻土（１．５ｇ）で処理し、珪藻土（１．５ｇ）の湿ったパッドを介して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した後、合わせた濾液の水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）と混合し、５分間激しく撹拌し、フィルターパッドを介して注入した。酢酸エチル（５ｍＬ）を再度使用して、フィルターパッドを洗浄し、これらの濾液から水層を同じように抽出した。これらの操作から合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜８０％酢酸エチル）により、生成物を浅黄色の油状物質として生成した。分析により、ｅｅ（エナンチオ過剰率）＞９９％を得た｛超臨界流体クロマトグラフィー。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：８５：１５二酸化炭素／［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］；流速３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール｝。収量：１．２０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.41-4.33 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=42.3 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.70-1.6 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.42 (d, J=3.1 Hz, 1H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).示された絶対立体配置は、Ｃ２のＰ４への、次いで６への変換に基づき指定された（以下の実施例６の代替合成を参照されたい）。
【０２４５】
ステップ２．エチル（６Ｓ）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｐ４）の合成。
４−メチルベンゼンスルホン酸無水物（６．２９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を０℃でＣ２（Ｐ１の生体内還元を介して合成、以前のステップを参照されたい；３．２０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）中混合物に加えた。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の添加後、氷浴が溶融する間、反応混合物を終夜撹拌させておいた。ＬＣＭＳ分析はこの時点で、生成物：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋の存在を示した。反応混合物を真空下で濃縮した後、これを硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％；１００ｍＬ）で希釈した。次いで水層をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）を介して精製して、生成物を油状物質として生成した。収量：４．５４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.01-4.92 (br m, 1H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (AB四重線, JAB=8.6 Hz, ΔνAB=32.4 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.12 (br d, AB四重線の半分, J=14.8 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).この材料の示された絶対配置は、実施例６の代替合成においてそれを以下のように使用することによって確立された。６のその試料は、以下に記載されているＸ線結晶構造判定に使用された材料と同一であることが示された。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ１）とエチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ２）との立体化学的相関関係
【０２４７】
【化２２】
2021519269.tif 000024
【０２４８】
エチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ３）の合成。
水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｐ１（２８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に一度に加えた｛発熱に注意｝。反応混合物を２時間撹拌した後、これを塩酸（１Ｍ；５ｍＬ）で希釈し、室温で５分間撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物質として生成した。収量：２３３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.41-4.34 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=41.9 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.70-1.6 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.45-1.32 (br s, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ１．（６Ｓ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オール、塩酸塩（Ｃ４）の合成。
【０２４９】
塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｃ１（５１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空下での溶媒の除去により、生成物を生成し、これを精製することなく以下の反応に使用した。
【０２５０】
ステップ２．エチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの合成（Ｃ１からＣ２へ）。
クロロギ酸エチル（０．２５８ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、Ｃ４（以前のステップからのもの、≦２．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９４３ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、これを塩酸（１Ｍ；１０ｍＬ）で希釈し、室温で５分間撹拌した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。収量：１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、２ステップにわたり２２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ4.34-4.26 (br m, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, JAB=8.6 Hz, ΔνAB=44.8 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９還元からのＣ１およびＣ２の絶対立体化学（調製物Ｐ４）は、以下の方式において同じことが示されている。化合物Ｃ１を、Ｃ１から試料Ｃ２へと変換した（上記ステップ１および２）。Ｃ２（Ｃ３）のラセミ体を、超臨界流体クロマトグラフィーを介して試験した［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：５％Ｂ、１．０分間、次いで８．０分間にわたり５％〜４０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分；逆圧：１８００ｐｓｉ］。２種のエナンチオマーを保持時間４．５７分および４．９４分で溶出した。ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｇ０９（調製物Ｐ４）を用いたＰ１の還元から得たＣ２試料により、Ｃ１からＣ２試料を得た場合と同じクロマトグラフィー条件下で保持時間４．９分が得られた。
【０２５１】
実施例１、実施例２および実施例３
エチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１）、エチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（２）、およびエチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（３）
【０２５２】
【化２３】
2021519269.tif 000025
【０２５３】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ５）の合成。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、７７μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシピラジン（１４６ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃で、マイクロ波照射下で３時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮した。［この方法を参考にした実験は、多くの場合６０℃以上での標準的加熱を使用した。］シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４０％酢酸エチル）を使用した残渣の精製により、生成物を黄色の固体として得た。収量：２６０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、９１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.80-8.72 (br s, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.86 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.50-3.41 (br m, 4H), 3.21-3.05 (br m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ステップ２．２−メトキシ−５−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピラジン、テトラヒドロクロリド塩（Ｃ６）の合成。塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｃ５（２６０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空下での溶媒の除去により、生成物を黄色の油状物質として生成し、これを次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。収量：２９０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、９９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ9.57-9.42 (br m, 2H), 8.77 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36-3.28 (br m, 4H), 3.12-3.04 (br m, 4H).
ステップ３．エチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１）の合成。
【０２５４】
Ｃ６（２２０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点でＰ１（１５６ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてチタニウム（ＩＶ）エトキシド（１．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９０ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてメタノール（６ｍＬ）を加え、撹拌を室温でもう４時間継続した。次いで、水（４ｍＬ）を加え、生成した混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を使用して、これに続いて逆相クロマトグラフィー（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃ１８；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４５％〜６０％Ｂ）精製を行った。生成物を淡黄色の固体として単離した。収量：１７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、７１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.76 (br s, 1H), 8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=22.5 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.29-3.10 (br m, 4H), 2.67-2.40 (br m, 5H), 2.11 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 2.02-1.45 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ステップ４．エチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（２）およびエチル６−｛４−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（３）の単離。
【０２５５】
１（１５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の、その構成成分エナンチオマーへの分離を逆相ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ、１０μｍ；移動相：４：１ヘキサン／エタノール］を介して行った。次いで、単離したエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃ１８；移動相Ａ：０．１％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％〜６０％Ｂ）の対象下において、生成物を黄色の固体として生成した。第１溶出エナンチオマーを２と指定し、第２溶出エナンチオマーを３と指定した。
【０２５６】
２−収量：４０ｍｇ、８８μｍｏｌ、２７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.76 (br s, 1H), 8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=22.5 Hz, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.30-3.10 (br m, 4H), 2.69-2.41 (br m, 5H), 2.11 (dd, J=12.5, 6.8 Hz, 1H), 2.00-1.48 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).保持時間：３．５２分（分析用条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０：２０：０．１ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン；流速：１．０ｍＬ／分）。
【０２５７】
３−収量：４３ｍｇ、９５μｍｏｌ、２９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.75 (br s, 1H), 8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93-3.86 (br m, 1H), 3.84 (d, AB四重線の半分, J=8.3 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.33-3.06 (br m, 4H), 2.71-2.35 (br m, 5H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.04-1.45 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).保持時間：４．５３分（２に対して使用したものと同一の分析用条件）。
【０２５８】
実施例４
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（４）
【０２５９】
【化２４】
2021519269.tif 000026
【０２６０】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ７）の合成。
エタノール（３０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（８．８５ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）の水（３３ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−１，３−チアゾール（６．５７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中混合物に加えた。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％、石油エーテル中酢酸エチル）を使用して残渣を精製して、生成物を淡黄色の固体として生成した。収量：７．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、６０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ２．１−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（Ｃ８）の合成。塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中溶液を０℃でＣ７（１１．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。収集した固体を酢酸エチルで洗浄し、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、６０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。収量：７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、９４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ9.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 4H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ９）の合成。
【０２６２】
この実験は２つの同一のバッチで行った。Ｃ８（１．１０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、Ｐ２（１．９１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を密閉容器内に配置し、９５℃で１６時間加熱し、この時点でこれを真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、生成物を淡黄色の油状物質として生成した。合わせた収量：１．７０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.3, 4.6 Hz, 1H), 3.76-3.58 (br m, 4H), 3.07-2.96 (br m, 4H), 2.64-2.39 (m, 5H, 推定; 溶媒ピークにより著しく不明確), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.50-1.4 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
ステップ４．（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン（Ｃ１０）の合成。
【０２６３】
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、Ｃ９（６．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとメタノール（９：１、１５０ｍＬ）の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（１５ｇ）を加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を黄色の油状物質として得た。収量：４．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.15-9.13 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.07 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 3.69 (br d, AB四重線の半分, J=12 Hz, 1H), 3.65-3.49 (m, 5H), [3.40-3.24 (m)および3.16-3.07 (m), 合計7H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確], 2.41-2.28 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 3H), 1.72-1.63 (br m, 1H).
ステップ５．エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（４）の合成。クロロギ酸エチル（３．６６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＣ１０（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れた後、これをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を介して精製して、淡黄色のガム状物質（２．１ｇ）を生成した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２０％メタノール）を使用して、この材料を再精製して、生成物を黄褐色泡状物質として得た。収量：１．７７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=20.8 Hz, 2H), 3.79 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=6.0 Hz, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.62-2.48 (br m, 5H), 2.12 (dd, J=12.7, 6.8 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.72 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例５
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（５）
【０２６４】
【化２５】
2021519269.tif 000027
【０２６５】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ１１）の合成。この実験は、８つの同一バッチで行った。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ；１４７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（２０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９４．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉容器内で、１００℃で７時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜８０％酢酸エチル）を介して精製して、淡黄色の油状物質（５５０ｍｇ）を得た。すべての８つの反応からの生成物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７０％酢酸エチル）の対象下におき、生成物を淡黄色の固体として生成した。合わせた収量：１．２０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (s, 1H), 8.50 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=5, 5 Hz, 4H), 3.10 (dd, J=5, 5 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ２．１−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（Ｃ１２）の合成。塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｃ１１（１．１０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで粉砕して、白色の固体（１．０ｇ）を得た。この材料をジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、１５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、これを濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の固体として生成した。収量：７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、８９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 2H), 7.17 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 8H).
ステップ３．エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（５）の合成。
【０２６７】
Ｃ１２（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｐ３（１．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５１１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を、密閉容器内に配置し、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、３３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 2H), 7.14 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (AB四重線, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=21.7 Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.25-3.12 (br m, 4H), 2.73-2.55 (br m, 5H), 2.13 (dd, J=12.6, 7.0 Hz, 1H), 2.02-1.51 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例６および実施例７
エチル（６Ｒ）−６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（６）およびエチル（６Ｓ）−６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７）
【０２６８】
【化２６】
2021519269.tif 000028
【０２６９】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２．００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン、三塩酸塩（２．７１ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．３５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３．２１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中懸濁液を、４５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１：１０メタノール／ジクロロメタン）により、生成物を淡黄色の油状物質として生成し、これを次のステップで精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ２．６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１４）の合成。
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をＣ１３（以前のステップからのもの；≦８．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に滴下方式で加えた。反応混合物を１０℃で２時間撹拌し、この時点で、これを減圧下で濃縮乾燥させて、生成物を淡黄色の油状物質として得、これをそのまま以下のステップで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ３．エチル６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ１５）の合成。Ｃ１４（以前のステップからのもの、≦８．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸エチル（２．８９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜９％メタノール）を介して精製を行い、これに続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜４４％Ｂ）を介して精製を行った。次いで、生成した材料をもう１度シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル溶出液、これに続いて、ジクロロメタン中０％〜９％メタノールの勾配）の対象下において、生成物を白色の固体として得た。収量：１．６８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、３ステップにわたり５１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.80 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.44 (br m, 4H), 3.41-3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.28-3.11 (br m, 4H), 2.40 (dd, J=13.0, 8.0 Hz, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H).
ステップ４．エチル（６Ｒ）−６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（６）およびエチル（６Ｓ）−６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７）の単離。
【０２７２】
Ｃ１５（１．６７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の、その構成成分エナンチオマーへの分離は、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１、５μｍ；移動相：４：１二酸化炭素／［０．２％（エタノール中７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］；逆圧：１２０バール｝を介して行った。第１溶出エナンチオマーを６と指定し、第２溶出エナンチオマーを７と指定した。示された絶対配置は６の塩酸塩に対して行ったＸ線構造判定に基づいて指定された（以下を参照されたい）。
【０２７３】
６−収量：３９４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２４％。保持時間：５．８０分｛分析用条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（エタノール中７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］；勾配：５％で１分間、次いで８．０分間にわたり５％〜６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール｝。
【０２７４】
７−収量：４５３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.03 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, AB四重線の半分, J=8.6 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=8.4 Hz, 2H), 3.47-3.39 (br m, 4H), 2.71-2.57 (br m, 5H), 2.14 (dd, J=12.9, 7.0 Hz, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.77 (dd, J=12.5, 9.8 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).保持時間：６．６８分（分析用条件は６に対して使用したものと同一）。
【０２７５】
単結晶Ｘ線構造判定のための６のその塩酸塩（６・ＨＣｌ）への変換
塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；６．３μＬ、２５μｍｏｌ）中溶液を、１．７７ｇ（１ドラム）バイアル中の６（９．５ｍｇ、２５μｍｏｌ）のエタノール（２５４μＬ）中溶液に加えた。バイアルを手動で３０秒間振盪させた後、蓋をあけたまま、これを１８時間静置させた。その時点で、エタノールは蒸発し、６・ＨＣｌの小さな針状結晶が残り、そのうちの１つを以下に概説されているように、単結晶Ｘ線構造判定を介して分析した。
【０２７６】
６・ＨＣｌの単結晶Ｘ線構造判定
単結晶Ｘ線分析
データ収集をＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で、−１５０℃で実施した。データ収集物はオメガおよびファイスキャンからなった。
【０２７７】
構造は、斜方晶クラス空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する直接的方法で解明した。続いて、フルマトリックス最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を発見し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【０２７８】
窒素上にプロトン受容体として位置する水素原子をフーリエ示差マップから発見し、制限された距離を用いて精密化した。水素原子を計算した位置に配置し、これらの担体原子上に乗せた。最終の精密化は、すべての水素原子に対する等方性変位パラメーターを含んだ。
【０２７９】
Ｐｌａｔｏｎを介したスクイーズアルゴリズムを適用して、対称の中心に位置する恐らく無秩序の酢酸エチル溶媒の観察された残留電子密度を排除した。一致因子は１．７％改善された。
【０２８０】
可能性のある方法（Ｈｏｏｆｔ、２００８年）を使用した絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正しく指定されていることを示している。方法は、構造が正しいという確率は１．０００であることを計算している。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０１１のｅｓｄで０．０３５と報告されている。
【０２８１】
非対称的単位は、プロトン化された６の２個の分子（２＋）、２個の塩素イオン（２−）、および１個の水分子（半分占有）を含んだ。最終のＲ指数は５．３％であった。最終の示差フーリエは、欠損も、間違った電子密度もないことを明らかにした。
【０２８２】
関連のある結晶、データ収物、および精密化情報は表Ａに要約されている。原子座標、結合の長さ、結合角度、および置換パラメーターは表Ｂ〜Ｄに列挙されている。
ソフトウエアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｖｅｒｓｉｏｎ５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７年。
ＰＬＡＴＯＮ、Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００３年、３６巻、７〜１３頁。
ＭＥＲＣＵＲＹ、Ｃ．Ｆ．Ｍａｃｒａｅ、Ｐ．Ｒ．Ｅｄｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．ＭｃＣａｂｅ、Ｅ．Ｐｉｄｃｏｃｋ、Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉｅｌｄｓ、Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ．ＴｏｗｌｅｒおよびＪ．ｖａｎ  ｄｅ  Ｓｔｒｅｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６年、３９巻、４５３〜４５７頁。
ＯＬＥＸ２、Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ、Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ、Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ、Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ、およびＨ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、２００９年、４２巻、３３９〜３４１頁。
Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔ、Ｌ．Ｈ．ＳｔｒａｖｅｒおよびＡ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、２００８年、４１巻、９６〜１０３頁。
Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．、１９８３年。Ａ３９巻、８６７〜８８１頁。
【０２８３】
【表１】
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【０２８４】
【表２−１】
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【０２８５】
【表２−２】
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【０２８６】
【表２−３】
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【０２８７】
【表２−４】
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【０２８８】
【表２−５】
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【０２８９】
【表２−６】
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【０２９０】
【表２−７】
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【０２９１】
【表３−１】
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【０２９２】
【表３−２】
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【０２９３】
【表３−３】
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【０２９４】
実施例６の代替合成
エチル（６Ｒ）−６−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（６）
【０２９５】
【化２７】
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【０２９６】
１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン、塩酸塩（１３０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、Ｐ４（２４０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２．３ｍＬ）を密閉容器内に配置し、９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、これをシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２０％メタノール）を介して精製して、生成物を淡褐色の油状物質として得た。収量：８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.91 (d, AB四重線の半分, J=8.2 Hz, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (AB四重線, JAB=8.2 Hz, ΔνAB=8.4 Hz, 2H), 3.48-3.39 (br m, 4H), 2.69-2.56 (br m, 5H), 2.15 (dd, J=12.9, 7.0 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.76 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
この合成した材料（６−代替合成）の示された絶対配置を、上記に記載のＸ線結晶構造試料の調製に使用した材料（６−Ｘ線調製物）との比較を介して、以下の通り確立した。超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：５％Ｂで１．０分間、次いで８．０分間にわたり５％〜６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール｝を使用してラセミ体Ｃ１５を試験した。２つのエナンチオマーに対して２つのピークが観察された：１つは５．８２分で、および１つは６．５４分で観察された。同一条件下で、６−代替合成により保持時間５．８３分を得た。６−Ｘ線調製物により、保持時間５．８３分を得た。これは２つの試料が同じ絶対立体配置を保有することを確証している。
【０２９７】
実施例８
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（８）
【０２９８】
【化２８】
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【０２９９】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ１６）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピラジン（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．３９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）の混合物中混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）を介して精製して、生成物を黄色のガム状物質として生成した。収量：５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、９５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.22 (br s, 1H), 8.68 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.16-3.07 (br m, 4H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２．２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピラジン（Ｃ１７）の合成。Ｃ１６（５．３０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；１５．５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中溶液とのジクロロメタン（６０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中混合物を室温で２時間を撹拌し、続いて４０℃で１時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２．０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を使用して精製して、生成物を生成した。収量：２．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、７７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 4H).
ステップ３．エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（８）の合成。
【０３００】
Ｃ１７（２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐ４（５．１３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物を密閉容器内に配置し、１００℃で４８時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を介して精製して、生成物を黄色のガム状物質として生成した。収量：２．９０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、６６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.23 (br s, 1H), 8.66 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=22.7 Hz, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.32-3.09 (br m, 4H), 2.69-2.38 (br m, 5H), 2.10 (dd, J=12.5, 6.8 Hz, 1H), 2.01-1.46 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例９
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（９）
【０３０１】
【化２９】
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【０３０２】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ１８）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１４４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７４６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（４ｍＬ）中混合物を、密閉容器内に配置し、１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１００％酢酸エチル）の対象下におき、生成物を淡黄色の固体（１６０ｍｇ）として生成し、これを以下のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ8.24 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 6.97 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
ステップ２．１−［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（Ｃ１９）の合成。Ｃ１８（以前のステップからのもの；１６０ｍｇ、≦０．４６６ｍｍｏｌ）と、塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中溶液とのジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜７０％メタノール）を介して精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２つのステップにわたり２１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.24 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.01 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
ステップ３．エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（９）の合成。
【０３０３】
Ｃ１９（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐ４（１３１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を密閉容器内に配置し、１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２０％メタノール）を介して、これに続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％〜５０％Ｂ）を介して精製した。生成物を淡黄色の固体として単離した。収量：２５ｍｇ、５９μｍｏｌ、２４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.23 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.68 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.93 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=21.4 Hz, 2H), 3.78 (AB四重線, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=6.0 Hz, 2H), 3.09-2.94 (br m, 4H), 2.62-2.39 (br m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (dd, J=12.7, 6.8 Hz, 1H), 1.99-1.48 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例１０
エチル６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１０）
【０３０４】
【化３０】
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【０３０５】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成。３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２．７ｇ、６８。２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン（ＲｕＰｈｏｓ；２．６７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、およびＴｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１１．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を褐色のガム状物質として生成した。収量：５．２０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (ddd, J=4.9, 1.7, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.12 (ddd, J=7.8, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 3.61 (br dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.06 (br dd, J=5.1, 4.9 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
ステップ２．１−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペラジン、塩酸塩（Ｃ２１）の合成。Ｃ２０（５．２０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に塩化水素の１，４−ジオキサン（４．０Ｍ；１８．５ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮して、粗生成物を淡褐色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ9.7-9.4 (br m, 2H), 7.80 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=10.9, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 3.33-3.15 (m, 8H).
ステップ３．エチル６−［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ２２）の合成。Ｃ２１（以前のステップからのもの；≦１８．５ｍｍｏｌ）、Ｐ１（４．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）エトキシド（１６．８ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．５ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でもう３時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、これにより白色の沈殿物が生成された。次いで、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を白色のガム状物質として生成した。収量：２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２ステップにわたり３６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (ddd, J=4.9, 1.7, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=10.3, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=7.8, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90 (AB四重線, JAB=8.6 Hz, ΔνAB=30.4 Hz, 2H), 3.80 (AB四重線, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=7.6 Hz, 2H), 3.31 (br dd, J=4.9, 4.6 Hz, 4H), 3.11-2.98 (br m, 5H), 2.24 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 7.7 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ステップ４．エチル６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１０）の合成。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で２，２，２−トリフルオロエタノール（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に加え、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｃ２２（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％〜１００％Ｂ）により、生成物を淡黄色のガム状物質として生成した。収量：２９．５ｍｇ、６６．７μｍｏｌ、２７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.81 (q, JHF=8.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=23.3 Hz, 2H), 3.81 (AB四重線, JAB=8.2 Hz, ΔνAB=9.6 Hz, 2H), 3.25-3.07 (br m, 4H), 2.79-2.57 (br m, 5H), 2.18 (br dd, J=12, 7 Hz, 1H), 2.04-1.52 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例１１
エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１１）
【０３０６】
【化３１】
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【０３０７】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ２３）の合成。５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（８４８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中混合物に、水（５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応容器を密閉し、１００℃で１６時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜９０％酢酸エチル）を介して精製して、生成物を黄色の油状物質として生成した。収量：５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、４３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.0-8.8 (br s, 1H), 8.8-8.6 (br s, 1H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.68-3.57 (br m, 4H), 3.24-3.14 (br m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ２．２−（ピペラジン−１−イル）−３−（１，３−チアゾール−５−イル）ピラジン、塩酸塩（Ｃ２４）の合成。
【０３０８】
塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中溶液をＣ２３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉砕して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.40-3.33 (br m, 4H), 3.32-3.23 (br m, 4H).
ステップ３．エチル（６Ｒ）−６−｛４−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１１）の合成。Ｃ２４（遊離塩基；１２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、Ｐ３（２４２ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物を密閉容器内、９５℃で１６時間撹拌した。真空下で濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を使用して、これに続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１２％〜２０％Ｂ）を使用して精製した。生成物を淡黄色のガム状物質として単離した。収量：３０ｍｇ、７０μｍｏｌ、１４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=27.7 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.44-3.29 (br m, 4H), 2.90-2.77 (br m, 5H), 2.18 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.05-1.70 (m, 5H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例１〜１１に対して上記に記載の方法、および表に記述されているような類似の出発材料を使用して、実施例１２〜５３を合成した。利用した具体的な方法、ならびにこれらの実施例に対する特徴付けデータについては表１を参照されたい。
【０３０９】
【表４−１】
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【０３１０】
【表４−２】
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【０３１１】
【表４−３】
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【０３１２】
【表４−４】
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【０３１３】
【表４−５】
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【０３１４】
【表４−６】
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【０３１５】
【表４−７】
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【０３１６】
【表４−８】
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【０３１７】
【表４−９】
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【０３１８】
【表４−１０】
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【０３１９】
【表４−１１】
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【０３２０】
【表４−１２】
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【０３２１】
【表４−１３】
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【０３２２】
【表４−１４】
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【０３２３】
【表４−１５】
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【０３２４】
【表４−１６】
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【０３２５】
【表４−１７】
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【０３２６】
【表４−１８】
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【０３２７】
【表４−１９】
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【０３２８】
1. tert-ブチル2-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートを、1,4-ジオキサン中塩化水素での処理の対象下におき、保護基を除去した。その後のクロロギ酸エチルとの反応により必要なエチル2-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートを生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.63-3.43 (br m, 4H), 3.05 (br AB四重線, JAB=17 Hz, ΔνAB=38 Hz, 4H), 2.08 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H).
2. この場合、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd-118)および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを使用してSuzukiカップリングを行った。
3. この場合、還元的アミノ化は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、および硫酸マグネシウムで行った。
4. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:0.6分間にわたり1%〜5%B;3.4分間にわたり5%〜100%B;流速:0.8mL/分。
5. この場合、P1の代わりにtert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートを使用した。生成したtert-ブチル6-{4-[3-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートをトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで1-クロロエチル炭酸エチルと反応させて、実施例14を生成した。
6. この場合、Suzukiカップリングは、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および炭酸カリウムを使用して行った。
7. 必要な1-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジンは、3-ブロモ-2-フルオロピリジンのC21への変換に対して実施例10に記載の方法を使用して、3-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンから合成した。
8. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG;移動相:7:3ヘキサン/エタノール)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離し、第1溶出エナンチオマーを実施例19として指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:0%〜100%B)の対象下においた。分析用HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、4.6×150mm、5μm;移動相:7:3ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例19は、保持時間5.25分を示した。実施例19のエナンチオマー、エチル6-{4-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は、同じ条件下で保持時間6.08分を有した。実施例19のエナンチオマー、LCMS m/z411.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、201nM(3回の判定);M4 Emax74%(3回の判定)。
9. 必要な1-[2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジンは、3-ブロモ-2-フルオロピリジンのC21への変換に対して実施例10に記載されている方法を使用して、3-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジンから合成した。
10. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD、10μm;移動相:90:10ヘキサン/エタノール)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例20と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:0%to100%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD-H、4.6×150mm、5μm;移動相:90:10ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例20は保持時間4.31分を示した。実施例20のエナンチオマー、エチル6-{4-[2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は保持時間4.93分を同じ条件下で有した。実施例20エナンチオマー、LCMS m/z429.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、3600nM(2回の判定);M4 Emax95.3%(2回の判定)。
11. この場合、出発材料1-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジンは市販のものであった。
12. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies ChiralcelOZ-H、5μm;移動相:80:20:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例21と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に、逆相HPLC(カラム:C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:70%〜75%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OZ-H、4.6×150mm、5μm;移動相:80:20:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)上で、実施例21は保持時間5.29分を示した。実施例21のエナンチオマー、エチル6-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は、保持時間6.04分を同じ条件下で有した。実施例21のエナンチオマー、LCMS m/z359.3[M+H]+は、以下の生物学的なデータを示した:M4 EC50、>241nM(4回の判定);M4 Emax76.2%(3回の判定)。
13. ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)およびリン酸三カリウムの存在下での、tert-ブチル4-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびシクロプロピルボロン酸のSuzuki反応により、必要なtert-ブチル4-(3-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを生成した。
14. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、5μm;移動相:100:0.1エタノール/ジエチルアミン)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例22と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:メタノール;勾配:5%〜80%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、4.6×250mm、5μm;移動相:100:0.1エタノール/ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)上で、実施例22は保持時間12.00分を示した。実施例22のエナンチオマー、エチル6-[4-(3-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は、同じ条件下で保持時間14.94分を有した。実施例22のエナンチオマー、LCMS m/z385.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、11.6nM(6回の判定);M4 Emax103%(6回の判定。
15. この場合、還元的アミノ化はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行った。
16. 超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、5μm;移動相7:3二酸化炭素/(0.2%1-アミノプロパン-2-オールを含有する2-プロパノール)]を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第2溶出エナンチオマーを実施例23と指定した。分析HPLC[カラム:Phenomenex Lux Cellulose-4、4.6×250mm、5μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.2%(メタノール中7Mアンモニア)を含有するエタノール;勾配:5%B、1.00分間、次いで8.00分間にわたり5%〜60%B;流速:3.0mL/分;逆圧:120バール]上で、実施例23は保持時間7.31分を示した。実施例23のエナンチオマー、エチル2-[4-(5-シアノ-2,3'-ビピリジン-2'-イル)ピペラジン-1-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート、ENT-1は保持時間7.01分を同じ条件下で有した。実施例23のエナンチオマー、LCMS m/z447.3[M+H]+は、以下の生物学的なデータを示した:M4 EC50、>10,000nM(1回の判定);M4 Emax、未確定。
17. この場合、P1の代わりにtert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを使用した。生成したtert-ブチル6-[4-(5-シアノ-2,3'-ビピリジン-2'-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートをトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いでクロロギ酸エチルと反応させて、実施例24を生成した。
18. tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートの2,3-ジブロモ-5-フルオロピリジンおよび炭酸カリウムとの反応により、tert-ブチル4-(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。この材料を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびフッ化セシウムの存在下で4-(トリブチルスタンナニル)-1,3-チアゾールとのスティルカップリングの対象下におくことにより、必要なtert-ブチル4-[5-フルオロ-3-(1,3-チアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを生成した。
19. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、5μm;移動相:1:1ヘキサン/エタノール)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例26と指定した。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、4.6x250mm、5μm;移動相:1:1ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例26は保持時間7.81分間を示した。実施例26、エチル6-{4-[5-フルオロ-3-(1,3-チアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2のエナンチオマーは、保持時間16.42分を同じ条件下で有した。実施例26のエナンチオマー、LCMS m/z446.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、152nM(4回の判定);M4 Emax67.1%(4回の判定)。
20. 必要な4置換tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートは、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートの適当なクロロ置換ヘテロ芳香族反応物質との反応を介して合成した。
21. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OJ、10μm;移動相:90:10:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第2溶出エナンチオマーを実施例27と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:メタノール;勾配:0%〜100%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OJ-H、4.6×150mm、5μm;移動相:90:10:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)、実施例27は保持時間5.19分間を示した。実施例27のエナンチオマー、エチル6-[4-(3-メトキシピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-1は同じ条件下で保持時間4.42分間を有した。実施例27のエナンチオマー、LCMS m/z376.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、>10,000nM(1回の判定);M4 Emax、未確定。
22. tert-ブチル4-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの適当なアミン、Tert-ブトキシドナトリウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)との反応は、カップリングした生成物をもたらし、トリフルオロ酢酸を使用してこれを脱保護した。生成した第2級アミンを、P1、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンでの還元的アミノ化の対象下において、実施例を生成した。
23. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5.0%〜95%B、4.0分間にわたり直線的;流速:2mL/分。
24. tert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの、メタノール中塩化アセチルとの反応により、6,6-ジメトキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタンを生成した。クロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンで処理し、これに続いて塩酸を用いてケタール脱保護を行うことにより、必要なエチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.19 (s, 4H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H).
25. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、5μm;移動相:50/50/0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を介してラセミ実施例33をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例34と指定した。次いで、両エナンチオマーを個々にシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、4.6×150mm、5μm;移動相:1:1ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例34は保持時間9.66分を示した。実施例34のエナンチオマー、エチル6-{4-[3-(1,2,5-チアジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は保持時間15.53分を同じ条件下で有した。実施例34のエナンチオマー、LCMS m/z429.2[M+H]+は以下の生物学的データを示した:M4 EC50、347nM(3回の判定);M4 Emax72.3%(3回の判定)。
26. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分間にわたり;流速10%〜100%B:0.8mL/分。
27. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD、10μm;移動相:3:2ヘキサン/エタノール)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第2溶出エナンチオマーを実施例41と指定した。次いで、両エナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.1%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:10%〜60%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD-H、4.6×150mm、5μm;移動相:7:3ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例41は保持時間6.02分間を示した。実施例41のエナンチオマー、エチル6-{4-[3-(5-シアノピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-1は、保持時間4.96分を同じ条件下で有した。実施例41のエナンチオマー、LCMS m/z448.3[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、268nM(3回の判定);M4 Emax52.7%(3回の判定)。
28. tert-ブチル4-(3-クロロピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートのモルホリンおよび炭酸カリウムとの反応により、必要なtert-ブチル4-[3-(モルホリン-4-イル)ピラジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
29. tert-ブチル4-(3-クロロピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの4-メトキシピペリジンおよび炭酸カリウムとの反応により、必要なtert-ブチル4-[3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピラジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
30. rac-BINAP-Pd-G3(Aldrich、カタログ番号804967)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスファン)、およびTert-ブトキシドナトリウムを使用して、tert-ブチル4-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートと2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンとのカップリングを行った。生成物をトリフルオロ酢酸で脱保護して、必要な6-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを生成した。
31. この場合、Suzukiカップリングは、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および炭酸水素ナトリウムを使用して行った。
32. この場合、ヒドロキシピラジンを(4-メトキシベンジル)オキシ誘導体として導入した。5-ブロモピラジン-2-オールを1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼンおよび炭酸銀と反応させて、2-ブロモ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピラジンを得、これをカップリング反応に使用した。トリフルオロ酢酸媒介性脱保護を利用して、tert-ブトキシカルボニル基を除去した。これはまた4-メトキシベンジル部分も除去した。
33. 炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下での4-ヨード-1H-ピラゾールの適当なハロアルキル反応物質との反応により、必要な1-置換されている4-ヨード-1H-ピラゾールを得た。
34. [1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd-118)およびリン酸三カリウムを使用してSuzuki反応を行った。
35. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5.0%〜80%B、3.75分間にわたり直線的、次いで0.25分間にわたり80%〜95%B、次いで95%B、1.0分間;流速:2mL/分。
36. tert-ブチル4-[3-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートをヒドラジンと反応させ、これに続いて塩化アセチルおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンでアセチル化することにより、tert-ブチル4-{3-[(2-アセチルヒドラジニル)カルボニル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。この材料を塩化p-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンで処理することにより、必要なtert-ブチル4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを生成した。
37. 必要な1-[2-(メトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジンは、3-ブロモ-2-フルオロピリジンのC21への変換に対して実施例10で記載されている方法を使用して、3-ブロモ-2-(メトキシ)ピリジンから合成した。
38. 炭化水素/エタノール溶媒混合物を移動相として使用する逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD、10μm)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。さらなる精製が必要とされる場合には、エナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィーの対象下におく。
【０３２９】
以下の生物学的アッセイ（複数可）を利用して、本発明の化合物に対するＭ４アゴニスト結合親和性を決定した：
生物学的アッセイ
ムスカリンｈＭ４アゴニストＧｌｏＳｅｎｓｏｒ  ｃＡＭＰアッセイ法
アッセイの前に化合物を調製した。試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８４１８）中に濃度３０ｍＭまで可溶化した。半対数希釈率を使用して、最高濃度４ｍＭで、１０ポイント中間体希釈系列を１００％ＤＭＳＯ中に作った。連続希釈された化合物を３８４−ウェルプレート（マトリックスカタログ番号４３２５）中に２００ｎＬ／ウェルで配置した。アッセイにおける最終化合物濃度範囲は１０μＭ〜０．３ｎＭであり、最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。
【０３３０】
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ構造体（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｓｏｒ−Ｌ９  ＨＥＫ２９３ヒト／Ｍ４／ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ  細胞クローン番号４０）を発現する親ＨＥＫ細胞を使用して、安定した細胞株を発現するヒトＭ４  ｍＡＣｈＲを生成した。９０％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ１１９６０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＣＨ．３０１６０−０３）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  １５０７０−０６３）、５００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ  １０１３１−０２７）、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０６８７−０１０）および１％Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ３５０５００６１）中で細胞を成長させた。
【０３３１】
アッセイの１日前、解離緩衝液（Ｇｉｂｃｏ１３１５１−０１４）を使用して細胞をリフトし、遠心機内で、重力２５０倍で、室温で５分間回転させた。上清を取り除き、細胞ペレットを成長培地内で濃度６．２５×１０６細胞／ｍＬに再懸濁させた。次いで、細胞を白色のポリ−ｄ−リシンコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５６６６１）に、１ウェル当たり４０μＬ（２５，０００細胞）で加え、５％二酸化炭素（ＣＯ２）を有する３７℃の加湿インキュベーター内で終夜（２０〜２４時間）インキュベートした。
【０３３２】
翌日、培地を細胞板から取り除き、３７℃に温めておいた８８％ＣＯ２非依存性培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １８０４５０８８）、１０％ＦＢＳおよび２％ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ  ｃＡＭＰ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ１２９１）を含有する４０μＬの平衡化培地と置き換えた。次いで、プレートに蓋をして、光を遮断した状態で、室温で２時間インキュベートした。
【０３３３】
以前に調製した連続希釈した化合物プレートに、２００ｎＬの４ｍＭ  ＡＣｈ（ＳＩＧＭＡ  Ａ２６６１、最終１０μＭ）または２００ｎＬの１００％ＤＭＳＯ（最終０．２５％）をそれぞれ陽性対照ウェルおよび陰性対照ウェルに加えた。次いで、１０％ＦＢＳおよびＥＣ８０濃度のイソプロテレノール（ＳＩＧＭＡ１６５０４）を含有する１６μＬのＣＯ２非依存性培地を加えることにより、化合物プレートを希釈した。化合物の試験前、濃度応答曲線をイソプロテレノールに対して実行して、ＥＣ８０濃度を決定した。２時間の平衡化の終わりに、１０μＬを化合物プレートから細胞プレートに移した。細胞プレートを室温で追加の７分間インキュベートし、次いでＭｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、発光について読み取った。
【０３３４】
相対的光単位として表現される生データを、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ）を使用して分析した。各アッセイプレート上に含有された陽性対照ウェルおよび陰性対照ウェルにより生成されたｃＡＭＰの量に基づき、およびこれと比べて、各化合物濃度におけるパーセント作用を計算した。陽性対照ウェルはＥＣ１００濃度のＡＣｈを含有し、陰性対照ウェルはＤＭＳＯのみを含有した。４パラメーターロジスティック用量反応方程式を使用して、濃度および作用値％をフィットし、５０％作用（ＥＣ５０）に必要とされる濃度、ならび濃度応答曲線の最大漸近線を決定して、効力を定義した。
【０３３５】
【表５−１】
2021519269.tif 000064
【０３３６】
【表５−２】
2021519269.tif 000065
【０３３７】
【表５−３】
2021519269.tif 000066
【０３３８】
【表５−４】
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【０３３９】
【表５−５】
2021519269.tif 000068
【０３４０】
【表５−６】
2021519269.tif 000069
【０３４１】
【表５−７】
2021519269.tif 000070
【０３４２】
本出願全体にわたり、様々な刊行物が参照されている。これら刊行物の開示は、すべての目的のため、これら全体において、本出願への参照により本明細書に組み込まれている。
【０３４３】
本発明において、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく様々な修正および変化形が作製され得ることは当業者には明らかである。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示されている明細書および本発明の実施を考慮して、当業者には明らかである。明細書および実施例は単なる例示に過ぎないと考えられ、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲に示されることが意図される。
【国際調査報告】
2021519269.tif 000077
2021519269.tif 000078
2021519269.tif 000079
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