(57)【要約】抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用した、小児患者における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の臨床治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有するヒト小児患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列とを含む、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）１日目に１回用量６００ｍｇで体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、６００ｍｇで体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、９００ｍｇで体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、１２００ｍｇで体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、２４００ｍｇで体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇで体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３０００ｍｇで体重が１００ｋｇ以上の患者に、および、
（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量３００ｍｇで体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、または６００ｍｇで体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に；または１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２１００ｍｇで体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇで体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、３０００ｍｇで体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、３３００ｍｇで体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３６００ｍｇで体重が１００ｋｇ以上の患者に、投与される、方法。
【請求項２】
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有するヒト小児患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列、ならびにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域であって、各々ＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ４２９ＬｅｕおよびＡｓｎ４３５Ｓｅｒの置換を含む、バリアントヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）  １日目に１回用量６００ｍｇで体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、６００ｍｇで体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、９００ｍｇで体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、１２００ｍｇで体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、２４００ｍｇで体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇで体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３０００ｍｇで体重が１００ｋｇ以上の患者に、および、
（ｂ）  １５日目におよびその後は４週間ごとに用量３００ｍｇで体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、または６００ｍｇで体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に；または１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２１００ｍｇで体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇで体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、３０００ｍｇで体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、３３００ｍｇで体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３６００ｍｇで体重が１００ｋｇ以上の患者に、投与される、方法。
【請求項３】
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域とを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に記載される重鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドとを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗Ｃ５抗体が、ｐＨ７．４および２５Ｃで、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲にある親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗Ｃ５抗体が、ＫＤ≧１０ｎＭで、ｐＨ６．０および２５ＣでヒトＣ５に結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗Ｃ５抗体が、体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）１日目に１回用量６００ｍｇで、および
（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量３００ｍｇで投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗Ｃ５抗体が、体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）１日目に１回用量６００ｍｇで、および
（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量６００ｍｇで投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗Ｃ５抗体が、体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）１日目に１回用量９００ｍｇで、および
（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２１００ｍｇで投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗Ｃ５抗体が、体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）１日目に１回用量１２００ｍｇで、および
（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２７００ｍｇで投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗Ｃ５抗体が、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）１日目に１回用量２４００ｍｇで、および
（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３０００ｍｇで投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗Ｃ５抗体が、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、
（ａ）１日目に１回用量２７００ｍｇで、および
（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３３００ｍｇで投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗Ｃ５抗体が、体重１００ｋｇ以上の患者に、
（ａ）１日目に１回用量３０００ｍｇで、および
（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３６００ｍｇで投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療が、血清トラフ濃度１００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体を維持する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が、血清トラフ濃度２００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体を維持する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗Ｃ５抗体が、静脈内投与用に製剤化される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療が、合計２６週間の治療を含む投与サイクルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療が、終末補体阻害をもたらす、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療が、ベースラインと比較して乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルによって評価された溶血の減少をもたらす、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療が、ベースラインと比較して、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛、および勃起障害の減少または停止からなる群から選択される少なくとも一つの治療効果を生じる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療が、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン、およびＤダイマーからなる群から選択される少なくとも一つの溶血関連血液学的バイオマーカーの標準レベルへ向かう移行を生じる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療が、ベースラインと比較して、輸血の必要性の減少をもたらす、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療が、主要有害血管事象（ＭＡＶＥ）の減少をもたらす、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療が、推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）またはスポット尿：アルブミン：クレアチニンおよび血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の標準レベルへ向かう移行を生じる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療が、ベースラインと比較して、第４版の慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）‐疲労尺度、および欧州癌研究治療機関、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア３０尺度を介して評価されたクオリティ・オブ・ライフのベースラインからの変化を生じる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が以前にエクリズマブで治療されており、また前記治療の１日目が、前記患者のエクリズマブの最終投与から２週間以上経過している、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ヒト小児患者における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療するためのキットであって、
（ａ）配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量、および
（ｂ）請求項１又は２に記載の方法において、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用するための指示書、を含む、キット。
【請求項２９】
配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）１日目に１回用量６００ｍｇで体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、６００ｍｇで体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、９００ｍｇで体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、１２００ｍｇで体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、２４００ｍｇで体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇで体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３０００ｍｇで体重が１００ｋｇ以上の患者に、および、
（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量３００ｍｇで体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、または６００ｍｇで体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に；または１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２１００ｍｇで体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇで体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、３０００ｍｇで体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、３３００ｍｇで体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３６００ｍｇで体重が１００ｋｇ以上の患者に、投与される、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３０】
前記抗体が、ＰＮＨ小児患者に使用するための複数回のＩＶ投与後、安全で、忍容性があり、有効で、かつ十分に非免疫原性であると決定される、請求項２９に記載の抗体。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３１日に出願された米国仮出願番号第６２／６７８４５５号の優先権と利益を主張する。前述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は配列表を含有し、この配列表はＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されたものであり、かつその全体が参照により本明細書に組み込まれる。このＡＳＣＩＩコピーは２０１９年５月２１日に作成され、ＡＸＪ−２４５ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは５０，５８０バイトである。
【０００３】
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）は，補体介在性溶血、血栓症、および骨髄機能不全を特徴とする進行性で消耗性かつ生命に危険を及ぼす疾患である。ＰＮＨの推定発生率は世界中で１００万人あたり１．３人である。ＰＮＨの発症は典型的には成人期であり、小児症例は報告された症例の５％未満である。ごく少数の対象となる集団を考慮すると、ＰＮＨを有する小児の研究は、症例報告、症例シリーズ、および小規模な臨床試験に限定されている。
【０００４】
成人では、ＰＮＨの臨床症状には、ヘモグロビン尿症、慢性腎不全、勃起障害、血栓症、腹痛、呼吸困難、および嚥下障害が含まれる。対照的に、ＰＮＨを有する小児は、通常、蒼白、疲労、または黄疸などの根本的な骨髄障害に関連する非特異的症状を呈し、ヘモグロビン尿症はあまり一般的ではない。小児患者における臨床評価では、再生不良性貧血や不応性血球減少症などの骨髄不全症候群もまた明らかになる。小児の骨髄障害が消失するか、ＰＮＨクローンが拡大すると（その原因はまだ不明）、この疾患は最終的には、より典型的に発症時の成人で見られる疾患に進化する。
【０００５】
したがって、小児患者は、成人ＰＮＨ患者に見られるような溶血に関連するかなりの罹患率を被ることが予想されうる。したがって、本開示の目的は、ＰＮＨを有する患者を治療するための改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を患者に投与することを含む、ヒト小児患者における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療するための組成物および方法であって、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、特定の臨床用量レジメンに従って（例えば、特定の用量で、および特定の投与スケジュールに従って）投与される（または投与用である）組成物および方法が、本明細書において提供される。
【０００７】
抗Ｃ５抗体の例は、それぞれ配列番号１４および１１に示される配列を有する重鎖と軽鎖を含有するラブリズマブ、またはその抗原結合断片およびそのバリアントである。他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって一実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列とを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む。
【０００８】
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング規定に従って、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ４２９ＬｅｕおよびＡｓｎ４３５Ｓｅｒの置換を含む。
【０００９】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列、ならびにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング規定に従って、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ４２９ＬｅｕおよびＡｓｎ４３５Ｓｅｒの置換を含む。
【００１０】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＢＮＪ４２１抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、７０８６抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号を参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、８１１０抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号を参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１を参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。
【００１１】
別の実施形態では、抗体は、上述の抗体のいずれかと同じＣ５上のエピトープと結合に関して競合するか、および／または上述の抗体のいずれかと同じＣ５上のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上述の抗体のいずれかと、少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列の同一性を有する（例えば、配列番号１２または配列番号８と、少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）。
【００１２】
別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４および２５Ｃで、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲にある親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０および２５Ｃで、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態では、抗体の［（ｐＨ６．０および２５ＣでのヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）／（ｐＨ７．４および２５ＣでのヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）］は、２５よりも大きい。
【００１３】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。一実施形態では、例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の３００ｍｇは、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の６００ｍｇは、体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の９００ｍｇ、または２１００ｍｇは、体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の１２００ｍｇ、または２７００ｍｇは、体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の２４００ｍｇ、または３０００ｍｇは、体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の２７００ｍｇ、または３３００ｍｇは、体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の３０００ｍｇ、または３６００ｍｇは、体重が１００ｋｇ以上の患者に投与される。特定の実施形態では、投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効な応答）を提供するように調節される。
【００１４】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、１回以上の投与サイクルの間投与される。一実施形態では、治療（例えば、投与サイクル）は２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、１日目に１回（例えば、投与サイクルの）、１５日目に１回（例えば、投与サイクルの）、及びその後は４週間ごとに投与される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、１日目に１回（例えば、投与サイクルの）、１５日目に１回（例えば、投与サイクルの）、及びその後は８週間ごとに投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、治療（例えば、投与サイクル）後４週間または８週間ごとに、最大２年間の延長期間の間（例えば、３００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、２１００ｍｇ、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇまたは３６００ｍｇの用量で）投与される。
【００１５】
別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に（例えば、投与サイクル中）、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列とを含む、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）１日目に１回、用量６００ｍｇを体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、６００ｍｇを体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、９００ｍｇを体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、１２００ｍｇを体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、２４００ｍｇを体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇを体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、又は３０００ｍｇを体重が１００ｋｇ以上の患者に；及び（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに、用量３００ｍｇを体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、又は６００ｍｇを体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に；または１５日目におよびその後は８週間ごとに、用量２１００ｍｇを体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇを体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、３０００ｍｇを体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、３３００ｍｇを体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３６００ｍｇを体重１００ｋｇ以上の患者に、投与される。
【００１６】
別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に（例えば、投与サイクル中）、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列と、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域とを含む、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング規定に従って、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ４２９ＬｅｕおよびＡｓｎ４３５Ｓｅｒの置換を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）１日目に１回、用量６００ｍｇを体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、６００ｍｇを体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、９００ｍｇを体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、１２００ｍｇを体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、２４００ｍｇを体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇを体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、又は３０００ｍｇを体重が１００ｋｇ以上の患者に；及び（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに、用量３００ｍｇを体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、又は６００ｍｇを体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に；または１５日目におよびその後は８週間ごとに、用量２１００ｍｇを体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇを体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、３０００ｍｇを体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、３３００ｍｇを体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３６００ｍｇを体重１００ｋｇ以上の患者に、投与される。
【００１７】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回用量６００ｍｇで、および（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量３００ｍｇで、投与される。
【００１８】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回用量６００ｍｇで、および（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量６００ｍｇで、投与される。
【００１９】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回用量９００ｍｇで、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２１００ｍｇで、投与される。
【００２０】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回用量１２００ｍｇで、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２７００ｍｇで、投与される。
【００２１】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回用量２４００ｍｇで、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３０００ｍｇで、投与される。
【００２２】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回用量２７００ｍｇで、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３３００ｍｇで、投与される。
【００２３】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、体重が１００ｋｇ以上の患者に、（ａ）１日目に１回用量３０００ｍｇで、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３６００ｍｇで、投与される。
【００２４】
一実施形態では、患者は以前にエクリズマブで治療されていない。別の実施形態では、患者は以前にエクリズマブで治療されたことがある。別の実施形態では、患者は以前にエクリズマブで治療されており、１日目（例えば、投与サイクルの）は患者のエクリズマブの最終投与から２週間以上経過している。
【００２５】
別の態様では、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分なものである。一実施形態では、例えば、治療レジメンは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、または４００μｇ／ｍＬ以上に維持する。一実施形態では、治療レジメンは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を１００μｇ／ｍＬ以上、１５０μｇ／ｍＬ以上、２００μｇ／ｍＬ以上、２５０μｇ／ｍＬ以上、または３００μｇ／ｍＬ以上に維持する。別の実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を１００μｇ／ｍＬ〜２００μｇ／ｍＬの間に維持する。別の実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を約１７５μｇ／ｍＬに維持する。
【００２６】
別の実施形態では、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体が、患者の血液の１ミリリットル当たり、少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇまたは２６０μｇの抗体を維持するための量と頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ〜２５０μｇの抗体を維持するための量および頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ〜２００μｇの抗体を維持するための量および頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量および頻度で患者に投与される。
【００２７】
別の実施形態では、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量および頻度で患者に投与される。一実施形態では、例えば、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持するための量および頻度で患者に投与される。
【００２８】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、任意の好適な手段によって患者に投与され得る。一実施形態では、抗体は静脈内投与のために製剤化される。
【００２９】
本明細書に提供される治療方法の有効性は、任意の適切な手段を使用して評価することができる。一実施形態では、小児ＰＮＨ患者について、治療は、ベースラインと比較して、疲労、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、および胸痛の減少または停止からなる群から選択される少なくとも一つの治療効果を生じる。別の実施形態では、治療は終末補体阻害をもたらす。別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルによって評価された溶血の減少をもたらす。別の実施形態では、治療は、例えば、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローンおよびＤダイマーからなる群から選択される少なくとも一つの溶血関連血液学的バイオマーカーの標準レベルへ向かう移行を生じる。別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して輸血の必要性の減少をもたらす。別の実施形態では、治療は、主要有害血管事象（ＭＡＶＥ）の減少をもたらす。別の実施形態では、治療は、推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）およびスポット尿：アルブミン：クレアチニンおよび血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択される慢性疾患関連バイオマーカーの標準レベルへ向かう移行を生じる。別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して、第４版の慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）‐疲労尺度、および欧州癌研究治療機関、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア３０尺度（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ‐Ｃｏｒｅ  ３０  Ｓｃａｌｅ）を介して評価されたクオリティ・オブ・ライフのベースラインからの変化を生じる。
【００３０】
特定の実施形態では、ＬＤＨレベルは、治療に対する応答性を評価するために使用される（例えば、ＬＤＨレベルによって評価された溶血の減少は、ＰＮＨの少なくとも一つの兆候における改善を示す）。一実施形態では、開示された方法に従って治療された患者は、ＬＤＨレベルが標準レベルに近いか、または標準レベルとみなされるレベルよりも上に１０％以内、または２０％以内（例えば、１０５〜３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位以内）に減少することを経験する。別の実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、治療の維持期間を通して標準化される。別の実施形態では、治療された患者のＬＤＨレベルは、治療の維持期間中、少なくとも少なくとも９５％の時間で標準化される。別の実施形態では、治療された患者のＬＤＨレベルは、治療の維持期間中、少なくとも少なくとも９０％、８５％、または８０％の時間で標準化される。一実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、治療開始前に標準上限の上に１．５倍以上である（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）。
【００３１】
一実施形態では、開示された方法に従って治療された患者は、ＬＤＨレベルが標準レベル以内か、またはＵＬＮレベルとみなされるレベルよりも下に１０％以内、２０％、３０％、４０％、または５０％以内（例えば、１０５〜３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位以内）に減少することを経験する。一実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、治療開始前にＵＬＮの上に１．５倍以上である（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）。
【００３２】
別の態様では、配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、（ａ）１日目に１回、用量６００ｍｇを体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、６００ｍｇを体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、９００ｍｇを体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、１２００ｍｇを体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、２４００ｍｇを体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇを体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、又は３０００ｍｇを体重が１００ｋｇ以上の患者に；及び（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに、用量３００ｍｇを体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、又は６００ｍｇを体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に；または１５日目におよびその後は８週間ごとに、用量２１００ｍｇを体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、２７００ｍｇを体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、３０００ｍｇを体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、３３００ｍｇを体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、または３６００ｍｇを体重１００ｋｇ以上の患者に、投与するための、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が提供される。
【００３３】
一実施形態では、抗体は、ＰＮＨ小児患者に使用するための複数回のＩＶ投与後、安全で、忍容性があり、かつ十分に非免疫原性であると決定される。
【００３４】
さらに、本明細書に記載の方法での使用のために適合された治療有効量で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）と、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、（ａ）配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量、および（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用するための指示書を含む。
【００３５】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の３００ｍｇまたは６００ｍｇは、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の６００ｍｇは、体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の９００ｍｇ、または２１００ｍｇは、体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の１２００ｍｇ、または２７００ｍｇは、体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の２４００ｍｇ、または３０００ｍｇは、体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の２７００ｍｇ、または３３００ｍｇは、体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の３０００ｍｇ、または３６００ｍｇは、体重が１００ｋｇ以上の患者に投与される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒト患者（例えば、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者）である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「小児」患者という用語は、１８歳未満（＜１８歳）のヒト患者である。
【００３８】
ＰＮＨは、成人に最も頻繁にみられる後天性溶血性疾患である（Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ，１２６：２４５９−６５，２０１５）。この疾患は、まず、ＰＩＧＡ遺伝子で体細胞変異を獲得した造血幹細胞のクローン性増殖から始まる（Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：２８０４−１１，２０１４）。結果として、ＰＮＨ血液細胞は、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカータンパク質を欠き、膜結合補体阻害タンパク質ＣＤ５５およびＣＤ５９を欠損する。ＣＤ５５の不在下では、補体タンパク質Ｃ３切断産物の血球膜表面への沈着が増加し、その結果、Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断につながる。ＰＮＨ患者における病理および臨床症状は、制御不能な終末補体活性化によって促進される。
【００３９】
Ｃ５ａは、強力なアナフィラトキシン、走化性因子、および細胞活性化分子であり、複数の炎症促進性および血栓形成促進性作用を媒介する（Ｍａｔｉｓ，Ｌ＆Ｒｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１：８３９−４２，１９９５；Ｐｒｏｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｉｎ：Ｐａｕｌ  ＷＥ、編集者。Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第４版）．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；１９９９．ｐ．９６７‐９５）。Ｃ５ｂは、終末補体成分Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９を補充し、炎症促進性、血栓形成促進性細胞溶解性細孔分子Ｃ５ｂ−９を形成する。この過程は、通常の状況下では、ＣＤ５９により赤血球（ＲＢＣ）膜上で遮断される。しかし、ＰＮＨ患者では、これらの最終段階はチェックされずに進行し、溶血および遊離ヘモグロビンの放出、ならびに血小板活性化に至る（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１：４９８５−９６，２０１３）。ＰＮＨの徴候および症状は、慢性的で制御不能な補体Ｃ５の切断、ならびにＲＢＣ溶血につながるＣ５ａおよびＣ５ｂ−９の放出に起因する可能性があり、双方とも結果的に以下に至る：
・溶血の直接の結果として、細胞内遊離ヘモグロビンおよび乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を循環に放出する、
・ヘモグロビンによる一酸化窒素（ＮＯ）への不可逆的結合および一酸化窒素（ＮＯ）の不活性化、ならびにＮＯ合成の阻害、
・血管拡張性ＮＯの不在による血管収縮および組織層虚血、ならびに腹痛、嚥下障害、および勃起障害として顕在化する可能性のある微小血栓、
・血小板の活性化、および
・炎症促進性および血栓形成促進性の状態。
【００４０】
ＰＮＨ患者のかなりの割合が腎機能障害および肺高血圧症を経験している（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，８５：５５３−９，２０１０［ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ  Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，８５：９１１，２０１０］；Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１５８：４０９−１４，２０１２）。また患者は、腹部または中枢神経系を含む様々な部位で静脈血栓症または動脈血栓症も経験する。
【００４１】
対照的に、ＰＮＨを有する小児は、通常、蒼白、疲労、または黄疸などの根本的な骨髄障害に関連する非特異的症状を呈し、ヘモグロビン尿症はあまり一般的ではない（Ｗａｒｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：９９１−６，１９９１）。小児患者における臨床評価では、例えば、再生不良性貧血や不応性血球減少症などの骨髄不全症候群もまた明らかになる。（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｅｕｖｅｌ−Ｅｉｂｒｉｎｋ，Ｍ．，Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｄｒｕｇｓ，９：１１−６，２００７）．小児の骨髄障害が消失するか、ＰＮＨクローンが拡大すると（その原因はまだ不明）、この疾患は最終的には、より典型的に発症時の成人で見られる疾患に進化する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「効果的な治療」とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも一つの症状の改善などを生じさせる治療を指す。有益な効果は、ベースラインを越える改善、例えば、本方法に従う治療を開始する前に行われた測定の結果または観察の結果を越える改善の形態であってもよい。効果的な治療とは、ＰＮＨの少なくとも一つの症状（例えば、蒼白、疲労、黄疸、貧血、血球減少症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛または勃起障害）の軽減を指す場合がある。
【００４３】
「有効量」という用語は、望ましい生物学的、治療的、および／または予防的な結果をもたらす剤の量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状または原因のうちの一つ以上の減少、改善、緩和、減弱、遅延および／または軽減であってもよく、または生物システムの任意の他の望ましい変化であってもよい。一例では、「有効量」は、ＰＮＨの少なくとも一つの症状（例えば、蒼白、疲労、黄疸、貧血、血球減少症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、または胸痛）を軽減することが臨床的に証明された、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「負荷用量」という用語は、投与された初回用量（例えば、投与サイクルの間の）を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「維持」および「維持相」という用語は相互交換可能に使用され、治療の第二相を指す。特定の実施形態では、治療は、臨床利益が観察される限り継続されるか、または管理できない毒性もしくは疾患進行が発生するまで継続される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「血清トラフレベル」という用語は、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片）または薬剤が血清中に存在する最低レベルを指す。対照的に、「最高血清レベル」は、血清中の薬剤の最高レベルを指す。「平均血清レベル」は、経時的な血清中の薬剤の平均レベルを指す。
【００４７】
「抗体」という用語は、少なくとも一つの抗体由来の抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖまたはＣＤＲ）を含むポリペプチドを表す。抗体は、公知の抗体型を含み、例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体、またはキメラ抗体とすることができる。抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたは単一ドメイン抗体であってもよい。抗体はさらに以下のアイソタイプのいずれかであってもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはその組み合わせ。抗体は天然型抗体、またはタンパク質改変技術（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分との複合体化など）により変更された抗体でありうる。抗体は、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる一つ以上のバリアントアミノ酸（天然型抗体を比較して）を含みうる。例えば、半減期、エフェクター機能、および／または患者内の抗体への免疫反応に影響を与える、多くのそのような改変が当技術分野で公知である。抗体という用語はまた、少なくとも一つの抗体由来の抗原結合部位を含む、人工の、または改変されたポリペプチド構築体も含む。
【００４８】
ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分のＣ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５ａとＣ５ｂの断片にＣ５が切断されることを阻害する。上述のとおり、当該抗体は例えば、治療目的に使用される他の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）と比較して薬物動態特性も改善されている。
【００４９】
本明細書に記載されている方法での使用に適した抗Ｃ５抗体（またはそれから誘導されるＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で公知の方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用できる。Ｃ５に結合することについて、これら当技術分野で認識されている抗体または本明細書に記載された抗体のいずれかと競合する抗体もまた使用できる。
【００５０】
抗Ｃ５抗体の例は、それぞれ配列番号１４および１１に示される配列を有する重鎖と軽鎖を含有するラブリズマブ、またはその抗原結合断片およびそのバリアントである。ラブリズマブ（ＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０としても知られる）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、その全教示内容は参照により本明細書に援用される。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０という用語は本書面全体を通じて相互交換可能に使用されてもよいが、すべては同じ抗体を指す。ラブリズマブはヒト補体タンパク質のＣ５に選択的に結合し、補体活性化の間にＣ５がＣ５ａとＣ５ｂに切断されることを阻害する。この阻害により、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出と、細胞溶解性の孔を形成する膜侵襲複合体（ＭＡＣ）のＣ５ｂ−９の形成が妨害される一方で、微生物のオプソニン化と免疫複合体のクリアランスに必須である、補体活性化の基部の構成要素または早期の構成要素（例えば、Ｃ３およびＣ３ｂ）は保存される。
【００５１】
他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、および３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５、および６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【００５２】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１であるか、またはその抗原結合断片およびバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られる）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されているが、その全教示は参照により本明細書に援用される。
【００５３】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、および３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５、および６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【００５４】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従い異なる形で定義される。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインまたは重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］に定義されているとおりである。そのような場合には、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）と称することがある。一部の実施形態では、軽鎖可変領域または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７−８３，１９８９）によって規定されているとおりである。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）と称することがある。一部の実施形態では、軽鎖可変領域および重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとを（Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ）組み合わせた定義によって規定されうる。そのような実施形態では、これらの領域を「Ｋａｂａｔ−ＣｈｏｔｈｉａコンビＣＤＲ」と称することがある。Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９−４０１，１９９６）は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのナンバリングスキームに従うＣＤＲ境界の特定を例示する。
【００５５】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号に記載される７０８６抗体である。一実施形態では、抗体は、７０８６抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号を参照）。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２、および２３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５、および２６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２７に記載される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域と、配列番号２８に記載される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域とを含む。
【００５６】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号にさらに記載される８１１０抗体である。一実施形態では、抗体は、８１１０抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０、および３１に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３、および３４に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に記載される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域と、配列番号３６に記載される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域とを含む。
【００５７】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１に記載される３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態では、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８、および３９に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４０、４１、および４２に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４３に記載される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域と、配列番号４４に記載される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域とを含む。
【００５８】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体である（Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）。一実施形態では、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖、および配列番号４６を含む軽鎖を含む。
【００５９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる、重鎖ＣＤＲ１を含む：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる、重鎖ＣＤＲ２を含む：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKV SCKASGHIFS NYWIQWVRQA PGQGLEWMGE ILPGSGHTEY TENFKDRVTM TRDTSTSTVYMELSSLRSED TAVYYCARYF FGSSPNWYFD VWGQGTLVTV SS（配列番号１２）。
【００６０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVT ITCGASENIY GALNWYQQKP GKAPKLLIYG ATNLADGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQN VLNTPLTFGQ GTKVEIK（配列番号８）。
【００６１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、そこからバリアントヒトＦｃ定常領域が誘導される天然のヒトＦｃ定常領域の親和性よりも高い親和性を有するヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含むことができる。例えば、Ｆｃ定常領域は、そこからバリアントヒトＦｃ定常領域が誘導される天然のヒトＦｃ定常領域と比べて、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、または８、またはそれ以上）のアミノ酸置換を含むことができる。置換により、相互作用のｐＨ依存性を維持しながら、ｐＨ６．０におけるバリアントＦｃ定常領域を含有するＩｇＧ抗体のＦｃＲｎに対する結合親和性を増加させることができる。抗体のＦｃ定常領域内の一つ以上の置換が、ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させる（相互作用のｐＨ依存性を維持しながら）か否かを試験する方法は、当技術分野で公知であり、実施例に例証する。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９９４９号を参照されたく、このそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【００６２】
ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を高める置換は、当技術分野で公知であり、例えば、（１）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの三つの置換（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４−２４，２００６）、（２）Ｍ４２８ＬまたはＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌの置換（Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３−６，２００４；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６−５６，２００６）、ならびに（３）Ｎ４３４ＡまたはＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａの置換（Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９−６９，２００６）を含む。さらなる置換の組み合わせとしては、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、およびＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ（Ｄａｔｔａ−Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９−１７，２００７）、このそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【００６３】
一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸ポゼイション（ｐｏｓａｉｔｉｏｎ）２５５における、バリンに対する置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸位置３０９における、アスパラギンに対する置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸位置３１２における、イソロイシンに対する置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸位置３８６における置換を有する。
【００６４】
一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、それの由来である天然の定常領域と比べて、３０以下（例えば、２９個、２８個、２７個、２６個、２５個、２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、または２個）のアミノ酸の置換、挿入または欠失を含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、以下からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸置換を含む：Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０ＩおよびＶ３０８Ｆ。一部の実施形態では、バリアントヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域の４２８位にメチオニン、および４３４位にアスパラギンを含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、例えば、米国特許第８，０８８，３７６号に記載される４２８Ｌ／４３４Ｓの二つの置換を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、これらの変異の正確な位置は、抗体エンジニアリングによって天然のヒトＦｃ定常領域位置からシフトされてもよい。例えば、ＩｇＧ２／４キメラＦｃで使用される場合、４２８Ｌ／４３４Ｓの二つの置換は、ラブリズマブに見られて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，０７９，９４９号に記載されている、Ｍ４２９ＬおよびＮ４３５Ｓバリアントのように、４２９Ｌおよび４３５Ｓに対応し得る。
【００６６】
一部の実施形態では、バリアント定常領域は、天然のヒトＦｃ定常領域と比べて、アミノ酸位置２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４、または４３６（ＥＵナンバリング）における置換を含む。一部の実施形態では、置換は、２３７位におけるグリシンに対するメチオニン；２３８位におけるプロリンに対するアラニン；２３９位におけるセリンに対するリシン；２４８位におけるリシンに対するイソロイシン；２５０位におけるトレオニンに対する、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；２５２位におけるメチオニンに対する、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン；２５４位におけるセリンに対するトレオニン；２５５位におけるアルギニンに対するグルタミン酸；２５６位におけるトレオニンに対する、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはグルタミン；２５７位におけるプロリンに対する、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン、またはバリン；２５８位におけるグルタミン酸に対するヒスチジン；２６５位におけるアスパラギン酸に対するアラニン；２７０位におけるアスパラギン酸に対するフェニルアラニン；２８６位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはグルタミン酸；２８９位におけるトレオニンに対するヒスチジン；２９７位におけるアスパラギンに対するアラニン；２９８位におけるセリンに対するグリシン；３０３位におけるバリンに対するアラニン；３０５位におけるバリンに対するアラニン；３０７位におけるトレオニンに対する、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン、３０８位におけるバリンに対する、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、またはトレオニン；３０９位におけるロイシンまたはバリンに対する、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、もしくはアルギニン；３１１位におけるグルタミンに対する、アラニン、ヒスチジン、またはイソロイシン；３１２位におけるアスパラギン酸に対する、アラニンまたはヒスチジン；３１４位におけるロイシンに対する、リシンまたはアルギニン；３１５位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはヒスチジン；３１７位におけるリシンに対するアラニン；３２５位におけるアスパラギンに対するグリシン；３３２位におけるイソロイシンに対するバリン；３３４位におけるリシンに対するロイシン；３６０位におけるリシンに対するヒスチジン；３７６位におけるアスパラギン酸に対するアラニン；３８０位におけるグルタミン酸に対するアラニン；３８２位におけるグルタミン酸に対するアラニン；３８４位におけるアスパラギンまたはセリンに対するアラニン；３８５位におけるグリシンに対するアスパラギン酸またはヒスチジン；３８６位におけるグルタミンに対するプロリン；３８７位におけるプロリンに対するグルタミン酸；３８９位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはセリン；４２４位におけるセリンに対するアラニン；４２８位におけるメチオニンに対する、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；４３３位におけるヒスチジンに対するリシン；４３４位におけるアスパラギンに対するアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン、またはチロシン；および、４３６位におけるチロシンまたはフェニルアラニンに対するヒスチジン、からなる群からのために選択され、すべてＥＵナンバリングによる。
【００６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載された方法での使用に適した抗Ｃ５抗体は、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。あるいは、一部の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための抗Ｃ５抗体は、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。
【００６８】
一実施形態では、抗体は、少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５または０．９７５）ｎＭの親和性解離定数（ＫＤ）で、ｐＨ７．４および２５Ｃ（または別手段により生理学的条件下）で、Ｃ５に結合する。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片のＫＤは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３または０．２ｎＭ以下）である。
【００６９】
他の実施形態では、［（ｐＨ６．０、２５ＣでのＣ５に対する抗体のＫＤ）／（ｐＨ７．４、２５ＣでのＣ５に対する抗体のＫＤ）］は、２１よりも大きい（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００または８０００よりも大きい）。
【００７０】
抗体がタンパク質抗原に結合しているか否か、および／または、タンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は、当技術分野で公知である。タンパク質抗原に対する抗体の結合は、例えば、以下に限定されないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）検出（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ社、ウプサラ、スウェーデン、およびニュージャージー州ピスカタウェイ）、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｂｅｎｎｙ  Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１６０：１９１−８，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９−２６，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０−７，１９９１）などの様々な技術を使用して検出、および／または定量することができる。さらに親和性（例えば、解離および会合定数）の測定方法を、実施例に記載する。
【００７１】
本明細書において使用される場合、「ｋａ」という用語は、抗原に抗体が会合する速度定数を指す。「ｋｄ」という用語は、抗体／抗原複合体から抗体が解離する速度定数を指す。そして「ＫＤ」という語は、抗体−抗原の相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、運動速度定数ＫＤ＝ｋａ／ｋｄの比から推定される。かかる決定は、例えば、２５Ｃまたは３７Ｃで測定されうる（実施例を参照されたい）。ヒトＣ５に結合する抗体の動態は、例えば、抗体を固定する抗Ｆｃ抗体捕捉法を使用して、ＢＩＡｃｏｒｅ  ３０００機器上のＳＰＲを介して、ｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５および６．０で決定することができる。
【００７２】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、Ｃ５の、Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を遮断する。この遮断効果を通じて、例えば、Ｃ５ａの炎症促進性効果、および細胞表面でのＣ５ｂ−９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成などが阻害される。
【００７３】
本明細書に記載される特定の抗体がＣ５開裂を阻害するか否かを決定する方法は当技術分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能を低下させることができる。体液中に存在する補体の細胞溶解能のかかる低下は、例えば、溶血性アッセイなどの従来の溶血性アッセイ（Ｋａｂａｔ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，”  １３５−２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ  Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），ｐａｇｅｓ  １３５−１３９）、または、ニワトリ赤血球溶血法（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２−９，２００４）などの、そのアッセイの従来のバリエーションなどによって、当技術分野で公知の方法によって測定されうる。候補化合物がヒトＣ５の形態Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害するかどうかを判断する方法は、当技術分野で公知である（Ｅｖａｎｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３２：１１８３−９５，１９９５）。体液中のＣ５ａおよびＣ５ｂの濃度および／または生理学的活性は、例えば、当技術分野で公知の方法によって測定することができる。Ｃ５ｂについては、溶血性アッセイまたは本明細書に記載される溶解性Ｃ５ｂ−９に対するアッセイを使用することができる。当技術分野で公知の他のアッセイも使用することができる。これらのアッセイ、または他の適切なアッセイ型を使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することができる候補薬剤をスクリーニングすることができる。
【００７４】
例えば限定されないがＥＬＩＳＡなどの免疫技術を使用して、Ｃ５および／またはその分割産物のタンパク質濃度を測定し、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、Ｃ５が生物活性産物へ転換することを阻害する能力を決定することができる。一部の実施形態では、Ｃ５ａの生成が測定される。一部の実施形態では、Ｃ５ｂ−９ネオエピトープ特異的抗体が使用され、ＭＡＣ形成が検出される。
【００７５】
溶血アッセイを使用して、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の補体活性化に対する阻害活性を決定することができる。インビトロの血清被験溶液における、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の、古典的補体経路−介在性溶血に対する効果を決定するために、例えば、溶血素でコーティングされたヒツジの赤血球、または抗ニワトリ赤血球抗体で感受性化させたニワトリの赤血球を標的細胞として使用する。溶血割合は、阻害剤の不在下で発生する溶解を１００％の溶解とすることにより標準化される。一部の実施形態では、例えばＷｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ  ＣＰ３１０、Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社、スウェーデン）において利用される場合、古典的補体経路はヒトＩｇＭ抗体により活性化される。簡潔に述べると、被験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片とともにヒトＩｇＭ抗体の存在下でインキュベートする。生成されるＣ５ｂ−９の量は、抗Ｃ５ｂ−９抗体と複合体化された酵素、および蛍光発生基質と、この混合物を接触させ、適切な波長の吸光度を測定することにより測定される。対照として、被験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の不在下でインキュベートされる。一部の実施形態では、被験血清は、Ｃ５ポリペプチドを用いて再構成されたＣ５欠損血清である。
【００７６】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の代替的経路−介在性溶血に対する効果を決定するために、非感受性のウサギまたはモルモットの赤血球を標的細胞として使用することができる。一部の実施形態では、血清被験溶液は、Ｃ５ポリペプチドを用いて再構成されたＣ５欠損血清である。溶血割合は、阻害剤の不在下で発生する溶解を１００％の溶解とすることにより標準化される。一部の実施形態では、例えばＷｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ  ＡＰ３３０、Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社、スウェーデン）において利用される場合、代替的補体経路はリポ多糖分子により活性化される。簡潔に述べると、被験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片とともにリポ多糖体の存在下でインキュベートする。生成されるＣ５ｂ−９の量は、抗Ｃ５ｂ−９抗体と複合体化された酵素、および蛍光発生基質と、この混合物を接触させ、適切な波長の蛍光を測定することにより測定される。対照として、被験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の不在下でインキュベートされる。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｃ５活性またはその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の総古典的補体活性を測定する方法である。この検査は溶解アッセイであり、古典的補体経路のアクチベーターとして抗体感受性化赤血球、および様々な希釈の被験血清を使用して、５０％の溶解（ＣＨ５０）を得るために必要とされる量を決定する。溶血割合は例えば分光光度計を使用して決定することができる。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ：ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｌｅｘ）形成の間接的な測定尺度を提供し、ＴＣＣそれ自体は、測定される溶血の直接的な原因である。このアッセイは公知であり、当分野の当業者により普遍的に実施されている。簡潔に述べると、古典的補体経路を活性化させるために未希釈の血清サンプル（例えば、再構成済みヒト血清サンプル）を、抗体感受性化赤血球が入ったマイクロアッセイウェルに添加し、ＴＣＣを発生させる。次に、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの一つ以上の構成要素に結合する抗体）でコーティングされたマイクロアッセイウェル中で活性化された血清を希釈する。活性化サンプル中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面を覆うモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、検出可能なように標識され、結合したＴＣＣを認識する検出試薬を各ウェルに添加する。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識または酵素標識であってもよい。アッセイの結果は、１ミリリットル当たりのＣＨ５０単位当量（ＣＨ５０Ｕ  Ｅｑ／ｍＬ）で表される。
【００７８】
例えば、終末補体活性に付随した場合の阻害は、例えば、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおける終末補体活性における、類似条件下および等モル濃度での対照抗体（またはその抗原結合断片）の効果と比較して、少なくとも５％（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０％）の減少を含む。本明細書において使用される場合、実質的な阻害とは、少なくとも４０％（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％以上）の所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（すなわち、配列番号１〜６）と比較して一つ以上のアミノ酸置換を含むが、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおけるエクリズマブの補体阻害活性の少なくとも３０％（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％）を保持している。
【００７９】
本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、少なくとも２０日（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４または５５日）のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいて少なくとも４０日の血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいておよそ４３日の血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいて３９〜４８日の血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定する方法は当技術分野で公知である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、例えば、実施例に記載されるマウスモデル系（例えば、Ｃ５欠損／ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスモデル系またはｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）の内の一つにおいて測定されたときに、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０％（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、または５００％）高い血清半減期を有する。
【００８０】
一実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合に競合するか、および／または本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープに結合する。二つ以上の抗体に言及して「同じエピトープに結合する」という語は、所与の方法によって決定されるように、抗体がアミノ酸残基のうちの同一セグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載される抗体とＣ５上の同じエピトープに結合しているか否かを決定する技術としては、例えば、抗原抗体複合体の結晶のＸ線解析などのエピトープマッピング法、および水素／重水素交換質量分析法（ＨＤＸ−ＭＳ）が挙げられる。その他の方法は、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾に起因する結合の喪失が、エピトープ成分の表れとしばしばみなされるものである、ペプチド抗原断片または抗原の突然変異型のバリエーションに対する抗体の結合を監視する。さらに、エピトープマッピングのための計算的なコンビナトリアル法も使用することができる。これらの方法は、コンビナトリアル・ファージディスプレイ・ペプチドライブラリから特定の短いペプチドを親和性単離する、関心の抗体の能力に依存している。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合することが予想される。
【００８１】
「標的との結合に別の抗体と競合する」抗体は、他の抗体の該標的への結合を阻害（一部または完全に）する抗体を指す。二つの抗体が、標的への結合に関して相互に競合するか否か、すなわち、一方の抗体が、もう一方の抗体の標的への結合を阻害するかどうか、そしてどの程度まで阻害するかを、公知の競合実験を使用して決定することができる。特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％だけ、別の抗体と競合して、該別の抗体の標的への結合を阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「遮断している抗体」（すなわち、最初に標的と共にインキュベートされた抗体）であるかによって、異なるものでありうる。競合抗体は、例えば、同じエピトープ、オーバーラップするエピトープ、または隣接し合うエピトープ（例えば、立体障害から明らかなように）に結合しうる。
【００８２】
本明細書に記載され、本明細書に記載される方法で使用される抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、当技術分野において認識される様々な技術を使用して生成することができる。モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技術によって得られ得る。簡潔に述べると、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞は、通常、骨髄腫細胞との融合によって不死化される（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：５１１−９，１９７６））。不死化法としては、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子、またはレトロウイルス、または当技術分野で公知の他の方法を用いた形質転換が挙げられる。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対して所望の特異性および親和性をもつ抗体の産生のためにスクリーニングされ、かかる細胞によって産生されるモノクローナル抗体の産生量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含めた様々な技術によって増強されてもよい。あるいは、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離してもよい（Ｈｕｓｅ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５−８１，１９８９）。
【００８３】
ＩＩＩ．組成物
また、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含む組成物も、本明細書において提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
【００８４】
組成物は、例えば、補体が関連した障害の治療または予防のための対象への投与用などの、医薬溶液として製剤化されうる。医薬組成物は一般的に、薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」とは、生理学的に適合性のある、任意のすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を指し、およびこれらを含む。組成物は、薬学的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオールおよび／または張性調節剤を含み得る。
【００８５】
組成物は、標準的な方法に従って製剤化されうる。医薬の製剤化は確立された技術である（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（２０００）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）を参照）。一部の実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度での、および２〜８Ｃ（例えば、４Ｃ）での保存に適した緩衝溶液として、製剤化されうる。一部の実施形態では、組成物は、０Ｃ（例えば、−２０Ｃまたは−８０Ｃ）未満の温度で保存するために製剤化され得る。一部の実施形態では、組成物は、２〜８Ｃ（例えば、４Ｃ）で、最大２年間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１年半、または２年）保存するように製剤化することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、２〜８Ｃ（例えば、４Ｃ）で少なくとも１年間、保存において安定である。
【００８６】
医薬組成物は、様々な形態でありうる。これらの形態には、例えば、液体溶液（例えば、注射液および注入液）、分散体または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび座薬などの、液体、半固体および固体剤形が含まれる。好ましい形態は、部分的には、意図される投与モード及び治療用途に依存する。全身または局所送達を意図する組成物を含有する組成物は、例えば、注射可能な溶液または注入可能な溶液の形態でありうる。したがって、組成物は、非経口様式による投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）用に製剤化されうる。本明細書において使用される場合、「非経口投与」、「非経口で投与される」および他の文法的に同等の文言は、腸内投与および局所投与以外の投与様式を指し、通常、注射により行われ、限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、経肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心腔内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨下の注射ならびに点滴が挙げられる。
【００８７】
ＩＶ．転帰
抗Ｃ５抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＰＮＨを治療するための方法が本明細書に提供される。ＰＮＨの症状には、蒼白、疲労（例えば、疲れ、日常生活動作の実施困難、集中困難、めまい、虚弱など）、痛み（例えば、胃痛、下肢痛または腫脹、胸痛、背部痛など）、暗色の尿、息切れ、嚥下困難、皮膚および／または眼の黄変、貧血、血球減少症、勃起障害、血餅、腎臓病、臓器障害、脳卒中、または心臓発作が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書に開示される方法に従って治療された患者は、ＰＮＨの少なくとも一つの兆候において改善を経験する。治療は、例えば、蒼白、疲労、黄疸、貧血、血球減少症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛、または勃起障害の減少または停止からなる群から選択される少なくとも一つの治療効果を生じうる。
【００８９】
一実施形態では、改善は終末補体阻害によって測定される。
【００９０】
別の実施形態では、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルは、治療に対する応答性を評価するために使用されうる（例えば、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルによって評価された溶血の減少は、ＰＮＨの少なくとも一つの兆候における改善を示す）。ＬＤＨは血管内溶血のマーカーである（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１４９：４１４−２５，２０１０；Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２−９，２００４；Ｐａｒｋｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０６：３６９９−７０９，２００５）。赤血球は大量のＬＤＨを含有し、無細胞ヘモグロビンとＬＤＨ濃度との相関がｉｎ  ｖｉｔｒｏ（Ｖａｎ  Ｌｅｎｔｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２７：１４５３−５，１９８１）、およびｉｎ  ｖｉｖｏ（Ｋａｔｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０７：２２７９−８５，２００６）で報告されている。溶血の結果は、貧血とは独立している（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９３（ｓ１）：３５９  Ａｂｓ．０９０３，２００８；Ｋａｎａｋｕｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，９３：３６−４６，２０１１）。ベースラインで、そしてその後、治療期間を通して連続的に得られたＬＤＨ濃度は、溶血の重要な尺度である。無細胞血漿ヘモグロビンのベースラインレベルは、標準上限の１．５倍以上のＬＤＨ（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）を有するＰＮＨ患者において高く上昇し、ＬＤＨと無細胞血漿ヘモグロビンとの間に有意な相関が認められた（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１２３３−４３，２００６）。標準ＬＤＨ値は１０５〜３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位）の範囲である。
【００９１】
ＬＤＨ  レベルは、Ｆｅｒｉ  ＦＦ，ｅｄ．Ｆｅｒｒｉ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖｉｓｏｒ  ２０１４．フィラデルフィア  ペンシルベニア：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｍｏｓｂｙ；２０１４：Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶ−Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｕｌｔｓにより記載されたものなど、任意の適切な試験またはアッセイを使用して測定されうる。ＬＤＨ濃度は、患者、特に血清サンプルから得られた様々なサンプルで測定することができる。本明細書で使用される場合、用語「サンプル」は、対象からの生体物質を指す。血清ＬＤＨ濃度には関心があるが、サンプルは、例えば、単一細胞、複数の細胞、組織、腫瘍、生体流体、生体分子、または前述のいずれかの上清もしくは抽出物を含む他の資源に由来しうる。例としては、生検のために除去された組織、切除中に除去された組織、血液、尿、リンパ組織、リンパ液、脳脊髄液、粘液および便サンプルを含む。使用されるサンプルは、アッセイフォーマット、検出方法、及びアッセイされる腫瘍、組織、細胞、または抽出物の性質に基づいて変化しうる。サンプルを調製する方法は当技術分野で公知であり、利用された方法に適合するサンプルを得るために容易に適合させることができる。
【００９２】
一実施形態では、開示された方法に従って治療された患者は、ＬＤＨレベルが標準レベルか、または標準レベルとみなされるレベルよりも上に１０％以内、または２０％以内まで減少する（例えば、１０５〜３３３ＩＵ／Ｌ以内）。一実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、治療開始前に標準上限の上に１．５倍以上である（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）。
【００９３】
別の実施形態では、治療は、例えば、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローンおよびＤダイマーから成る群から選択された溶血関連血液学的バイオマーカーの標準レベルへ向かう移行を生じる。
【００９４】
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して輸血の必要性の減少をもたらす。
【００９５】
別の実施形態では、治療は、主要な有害血管事象（ＭＡＶＥ、例えば、静脈血栓症／深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、不安定狭心症，腎静脈血栓症／腎動脈血栓症／糸球体血栓症、腎梗塞、急性末梢血管閉塞、腸間膜／内臓静脈／動脈血栓症または梗塞、肝／門脈血栓症、脳動脈閉塞／脳血管障害、脳静脈閉塞、腎動脈血栓症、または多発梗塞性認知症）の減少をもたらす。
【００９６】
別の実施形態では、治療は、推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）およびスポット尿：アルブミン：クレアチニンおよび血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択される慢性疾患関連バイオマーカーの標準レベルへ向かう移行を生じる。
【００９７】
別の実施形態では、治療は、ベースラインと比較して、第４版の慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）‐疲労尺度、および欧州癌研究治療機関、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア３０尺度（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ‐Ｃｏｒｅ  ３０  Ｓｃａｌｅ）を介して評価されたクオリティ・オブ・ライフのベースラインからの変化を生じる。
【００９８】
Ｖ．キットおよび単位剤形
さらに、先行する方法での使用のために適合された治療有効量で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ、またはＢＮＪ４２１）と、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を含むキットが、本明細書で提供される。キットは任意で、例えば投与スケジュールを含めた説明書を含むこともでき、それにより従事者（例えば、医師、看護師または患者）が、その中に含まれている組成物を投与することが可能となり、ＰＮＨを有する患者に組成物が投与される。キットはまた、シリンジを含む。
【００９９】
任意で、キットは、上述の方法に従って単回投与するための、各々が有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含有する、単回投与医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物の投与に必要な装置またはデバイスもまた、キットに含まれてもよい。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含有する一つ以上の前充填シリンジを提供してもよい。
【０１００】
一実施形態では、ヒト小児患者のＰＮＨを治療するためのキットは、（ａ）配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量、および（ｂ）本明細書に記載の方法のいずれかに従って、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用するための指示書を含む。
【０１０１】
一実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に用量６００ｍｇで１回、および（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量３００ｍｇで、投与される。
【０１０２】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に用量６００ｍｇで１回、および（ｂ）１５日目におよびその後は４週間ごとに用量６００ｍｇで、投与される。
【０１０３】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に用量９００ｍｇで１回、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２１００ｍｇで、投与される。
【０１０４】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に用量１２００ｍｇで１回、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量２７００ｍｇで、投与される。
【０１０５】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に用量２４００ｍｇで１回、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３０００ｍｇで、投与される。
【０１０６】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に用量２７００ｍｇで１回、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３３００ｍｇで、投与される。
【０１０７】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が１００ｋｇ以上の患者に、（ａ）１日目に用量３０００ｍｇで１回、および（ｂ）１５日目におよびその後は８週間ごとに用量３６００ｍｇで、投与される。
【０１０８】
以下の実施例は、単に例示的なものであり、何ら本開示の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないが、これは、数多くの変化形及び等価物が、本開示を読むことにより当業者に明らかになるからである。本明細書全体を通じて引用される全ての参照文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０１０９】
実施例１：発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する小児及び青年におけるラブリズマブの第ＩＩＩ相非盲検試験
この第ＩＩＩ相非盲検試験では、小児ＰＮＨ患者を対象に、ラブリズマブの薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、有効性、および安全性を評価する。
【０１１０】
１．目的
本試験の主要目的は、小児ＰＮＨ患者におけるラブリジマブ（ｒａｖｕｌｉｚｉｍａｂ）のＰＫ、ＰＤ、安全性及び有効性を評価することである。
【０１１１】
２．評価項目
主要評価項目は、ベースライン時及び２週目、１０週目、１８週目、および２６週目のＰＫ／ＰＤパラメータ（トラフ及びピーク）とする。ＰＫパラメータには、最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）、トラフ血清中濃度（定常状態で投与間隔終了時に測定、Ｃｔｒｏｕｇｈ）、及び蓄積率が含まれる。ＰＤパラメータには、遊離Ｃ５濃度及びニワトリ赤血球（ｃＲＢＣ）溶血活性の経時的変化の測定が含まれる。
【０１１２】
副次評価項目には、以下のパラメータの評価が含まれる：
ベースラインから１８３日目（２６週目）までのＬＤＨの変化割合；
輸血なしのままの、および１８３日目（２６週目）までずっと輸血を必要としない患者の割合と定義された、輸血回避（ＴＡ）；
小児の慢性の治療の機能評価（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ））疲労質問票（５歳以上の患者）により測定された、ベースラインから１８３日目（２６週目）までのクオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）の変化；
１８３日目（２６週目）までの輸血不在下でのベースラインからのヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ以上の低下の回避と定義される、安定化したヘモグロビンを有する患者の割合；
ベースラインから１８３日目（２６週目）までの遊離ヘモグロビンの変化割合；
補体阻害剤治療未経験で試験に組み入れられた患者の場合の、以前のＬＤＨが治療を受けて標準上限（ＵＬＮ）の１．５倍未満へ低下した後の、ＬＤＨのＵＬＮの２倍以上への上昇；エクリズマブ治療により安定化して試験に組み入れられた患者の場合の、ＬＤＨのＵＬＮの２倍以上への上昇のような、ＬＤＨ上昇の存在における、血管内溶血の少なくとも一つの新しい、または悪化した症状または徴候（疲労、ヘモグロビン尿症，腹痛、息切れ［呼吸困難］、貧血、重大な血管有害事象［ＭＡＶＥ，血栓症を含む］、嚥下障害、又は勃起障害）と定義される、ブレイクスルー溶血を有する患者の割合。
【０１１３】
安全性評価項目に関しては、ラブリズマブの安全性及び忍容性は、ベースラインから２６週目まで、及び延長期間を通して、身体検査、バイタルサイン、身体成長（身長、体重、及び頭囲［後者は３歳以下の患者のみ］）、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査評価、ならびに有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率により評価される。また、抗薬剤抗体（ＡＤＡ）を発現した患者の割合も評価する。
【０１１４】
３．試験デザイン
本試験は、小児（１８歳未満）のＰＮＨ患者にラブリズマブを静脈内（ＩＶ）注入によって投与したときのＰＫ／ＰＤ、安全性、および有効性を評価する、第ＩＩＩ相、非盲検、単一群、多施設共同試験である。本試験は、４週間のスクリーニング期間、２６週間の一次評価期間、及び延長期間で構成される。
【０１１５】
同意取得患者は、１日目に先立つこと４週間以内に、試験に対する適格性についてスクリーニングを受ける。すべての組み入れ基準及びすべての除外基準を満たしている患者を一次評価期間に登録し、体重に基づくラブリズマブ負荷用量を１日目に投与し、次いで、１５日目に、その後は体重２０ｋｇ以上の患者では８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）、体重２０ｋｇ未満の患者では４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、ラブリズマブで体重に基づく維持療法を実施し、合計２６週間の治療を行う。エクリズマブ治療に関する試験に参加する患者の場合、試験治療の１日目は、患者のエクリズマブの最終投与から２週間後である。
【０１１６】
ラブリズマブのＰＫ及び遊離Ｃ５レベルを含むデータの中間解析は、体重５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者４例が７１日目までの投与を完了した後に実施する。患者の登録は、解析が進行中の間、中断なく進められる。得られた安全性及びＰＫ／ＰＤデータを評価し、ラブリズマブ治療の忍容性が良好であり、十分な補体阻害が得られることを確認する。また、独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が、本試験の安全性データを定期的に審査する。
【０１１７】
１８３日目にすべての評価が完了した後、すべての患者は延長期間に入り、適切な体重に基づくレジメンに従ってラブリズマブの投与を継続する。延長期間は、製品が登録または承認される（国別の規制に従う）まで、または最長２年間のいずれか、到達が早い方まで継続する。試験の終了は、延長期間の最終患者が最後に来院したことをもって定義される。
【０１１８】
４．評価スケジュール
評価スケジュールは、スクリーニング及び一次評価期間については表１に、延長期間については表２に記載されている。
【０１１９】
規定来院以外の追加（予定外）来院は、治験責任医師の判断で許可される。手順、検査及び評価は、治験責任医師の判断で実施する。予定外来院で実施されたすべての検査、手順又は評価を電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録する。
【０１２０】
また、ブレイクスルー溶血が疑われる事象が発生した場合、ＬＤＨ、ＰＫ及びＰＤパラメータを中央検査機関で解析する。予定来院で、ブレイクスルーが疑われる事象が発生しなかった場合、患者の評価及び必要なＬＤＨ、ＰＫ及びＰＤパラメータの収集のために予定外来院を実施する。ブレイクスルー溶血を定義する目的で、ＬＤＨの評価は中央検査機関の値に基づく。
【０１２１】
【表１−１】
2021525718.tif 000002
【表１−２】
2021525718.tif 000003
略語：ＡＤＡ＝抗薬剤抗体、ＥＣＧ＝心電図、ｅＣＲＦ＝電子症例報告書、ＥＯＩ＝注入終了、ＥＴ＝早期終了、ＦＡＣＩＴ−疲労＝慢性疾患治療の機能評価−疲労尺度、ＬＤＨ＝乳酸脱水素酵素、Ｎ／Ａ＝該当なし、ＰＤ＝薬力学、ＰＫ＝薬物動態、ＰＮＨ＝発作性夜間ヘモグロビン尿症、ＲＢＣ＝赤血球、ＷＢＣ＝白血球
ａ主要評価項目の評価は、１８３日目の投与前とする。１８３日目の投与は、延長期間の開始である。表２の、追加の１８３日目投与後評価を参照されたい。
ｂすべての患者は、被験薬剤開始前の３年間の間に、又は被験薬剤開始時に髄膜炎菌感染症のワクチン接種を受ける。髄膜炎菌ワクチン接種から２週間未満で被験薬剤治療を開始した患者は、ワクチン接種から２週間以内に適切な予防的抗生物質による治療を受ける。ラブリズマブ治療開始前にワクチン接種を受けていない患者は、髄膜炎菌ワクチン接種前、及び髄膜炎菌ワクチン接種後少なくとも２週間予防的抗生物質の投与を受ける。ワクチン接種を受けることができない患者は、全治療期間および最終投与後８ヵ月間、抗生物質の予防的投与を受ける。
ｃスクリーニング時および１日目に高感度フローサイトメトリーにより測定したＷＢＣ（顆粒球及び単球）及びＲＢＣのクローンサイズ；ＲＢＣクローンサイズは７１日目及び１８３日目のみ。
ｄベースライン時及び１８３日目のみの身長。体重は投与日の投与前に収集する。
ｅ妊娠検査は、妊娠の可能性がある（すなわち、初潮を経験した）女性患者のみに実施する必要がある。血清妊娠検査はスクリーニング時及び１８３日目に実施し、尿妊娠検査はその他すべての必要な時点で実施する。指定された試験来院時、妊娠の可能性がある女性患者に被験薬剤を投与する前に、妊娠検査の結果が陰性であることが必要である。
ｆ治験責任医師又は責任者による以下の事象の評価：疲労、ヘモグロビン尿症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛、及び勃起障害。投与日には、投与前に評価を実施する。
ｇ投与日には、投与前に評価を実施する。５歳以上の患者のみにおける小児ＦＡＣＩＴ‐疲労（登録時に８歳以上の患者により自己報告され、登録時に５歳以上８歳未満の患者の介護者により報告される）。
ｈ簡易身体検査は、治験責任医師（または資格を有する責任者）の判断と患者の症状に基づいた身体システム関連検査からなる。少なくとも一つの身体システムが簡易検査のためにチェックされる。
ｉバイタルサイン測定は、患者が少なくとも５分間安静にした後に実施され、収縮期血圧及び拡張期血圧（ＢＰ）（水銀柱ミリメートル［ｍｍＨｇ］）、心拍数（拍／分）、呼吸数（呼吸／分）、及び体温（摂氏［Ｃ］又は華氏［°Ｆ］）を含む。投与日には、投与前にバイタルサインを測定する。
ｊスクリーニング時、ならびに７１日目及び１８３日目の投与前に単一の１２誘導ＥＣＧを収集する。患者はＥＣＧ収集前に約５〜１０分間仰臥位になり、ＥＣＧ収集中は仰臥位（ただし覚醒）を維持する。
ｋ臨床検査測定は、投与日の投与前に収集され、ヘパリン処理されたラインからではない。
ｌエクリズマブ治療に関する試験に参加する患者については、予定されるエクリズマブ投与前の２４時間の間にＬＤＨのスクリーニングを行う。
ｍＰＫ／ＰＤ解析用の血清サンプルは、指定された来院時に収集する。投与日に該当する指定された来院では、投与前（注入開始前０．５時間以内）及び注入終了時（ＥＯＩ）（患者の反対側の注入を受けていない腕からＥＯＩ後０．５時間以内）にサンプルを採取する。患者への針刺しを最小限にするため、投与前のサンプルは、用量の投与前に、用量注入用に作成された静脈アクセスを介して採取する。前述のとおり、投与後のサンプルは、反対側の注入を受けていない腕から採取する。指示された来院が投与日に該当しない場合、その来院日の任意の時にサンプルを採取する。追加的投与を行う場合は、ＰＫ／ＰＤサンプルは投与前及び注入終了時に収集する。負荷用量を、２回の別個の注入として、２４時間未満の間隔を開けて投与する場合、ＰＫ／ＰＤサンプルは、初回注入前（すなわち、投与前サンプル）及び２回目の注入後（すなわち、注入終了時サンプル）に収集する。すべての収集時刻がｅＣＲＦに記録される。
ｎＡＤＡ血清サンプルは、１日目、７１日目及び１２７日目の投与前、又はＥＴ来院中の任意の時に収集する。１８３日目の収集は、延長期間の初回投与前に実施する。
ｏ患者／介護者と臨床試験参加者安全性情報カードを確認し、常に安全性カードを携帯することの重要性、および髄膜炎菌感染症のリスクを含むラブリズマブ治療のリスクについて話し合う。
ｐブレイクスルー溶血が疑われる事象が発生した場合、ＬＤＨ、ＰＫ及びＰＤパラメータを中央検査機関で解析するべきである。予定来院で、ブレイクスルーが疑われる事象が発生しなかった場合、患者の評価及び必要なＬＤＨ、ＰＫ及びＰＤパラメータの収集のために予定外来院を実施する。
ｑ投与レジメンは、試験来院時に得られた体重に基づく。来院前日の夜に被験薬剤を調製する場合、前回の来院時の体重を用いる。
ｒ「ｑ４ｗのみ」の来院で患者の体重が２０ｋｇ未満から２０ｋｇ以上へ変化した場合、患者はその日にｑ４ｗ用量の投与を受ける。患者の次のｑ８ｗ来院時に、新しいｑ８ｗ用量が投与される。
ｓエクリズマブ治療に関する試験に参加する患者の場合、１日目は、患者のエクリズマブの最終投与から２週間後である
【０１２２】
【表２−１】
2021525718.tif 000004
【表２−２】
2021525718.tif 000005
略語：ＡＤＡ＝抗薬剤抗体、ＥＣＧ＝心電図、ｅＣＲＦ＝電子症例報告書、ＥＯＳ＝治験終了、ＥＴ＝早期終了、ＦＡＣＩＴ‐疲労＝慢性疾患治療の機能評価‐疲労尺度、ＬＤＨ＝乳酸脱水素酵素、ＰＤ＝薬力学、ＰＫ＝薬物動態、ＰＮＨ＝発作性夜間ヘモグロビン尿症、ｑ４ｗ＝４週間ごとに１回、ＲＢＣ＝赤血球
ａ延長期間は、１８３日目の投与開始時に開始する。
ｂ高感度フローサイトメトリーにより測定した顆粒球及びＲＢＣクローンサイズ。
ｃ５７５日目及び９１１日目のみの身長。体重は投与前に収集する。
ｄ妊娠検査は、妊娠の可能性がある（すなわち、初潮を経験した）女性患者のみに実施する必要がある。血清妊娠検査は、治験実施施設の方針で義務付けられている場合を除き、早期終了時（ＥＴ）にのみ実施する。その他すべての必要な時点での尿妊娠検査。指定された試験来院時、妊娠の可能性がある女性患者に被験薬剤を投与する前に、妊娠検査の結果が陰性であることが必要である。
ｅ治験責任医師又は責任者による以下の事象の評価：疲労、ヘモグロビン尿症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛、及び勃起障害。投与日には、投与前に評価を実施する。
ｆ投与日には、投与前に評価を実施する。５歳以上の患者のみにおける小児ＦＡＣＩＴ‐疲労（登録時に８歳以上の患者により自己報告され、登録時に５歳以上８歳未満の患者の介護者により報告される）。
ｇ簡易身体検査は、治験責任医師（または資格を有する責任者）の判断と患者の症状に基づいた身体システム関連検査からなる。少なくとも一つの身体システムが簡易検査のためにチェックされる。
ｈバイタルサイン測定は、患者が少なくとも５分間安静にした後に実施され、収縮期ＢＰ及び拡張期ＢＰ（水銀柱ミリメートル［ｍｍＨｇ］）、心拍数（拍／分）、呼吸数（呼吸／分）、及び体温（摂氏［Ｃ］又は華氏［°Ｆ］）を含む。投与日には、投与前にバイタルサインを測定する。
ｉ単一の１２誘導ＥＣＧを、９１１日目又はＥＴ時に収集する。患者はＥＣＧ収集前に約５〜１０分間仰臥位になり、ＥＣＧ収集中は仰臥位（ただし覚醒）を維持する。
ｊ臨床検査測定は、投与前に収集され、ヘパリン処理されたラインからではない。
ｋＰＫ／ＰＤ解析用の血清サンプルは、１８３日目の注入終了時に収集する。３５１日目、５７５日目、７４３日目の投与前（注入開始前０．５時間以内）、および注入終了時（注入終了後０．５時間以内）、ならびに９１１日目又は早期終了時の任意の時。患者への針刺しを最小限にするため、投与前のサンプルは、用量の投与前に、用量注入用に作成された静脈アクセスを介して採取する。注入終了サンプルは、患者の反対側の注入を受けていない腕から採取する。すべての収集時刻が記録される。追加的投与を行う場合に、ＰＫ／ＰＤ解析のために投与前及び注入終了血液サンプルを収集する。ブレイクスルー溶血の場合、ＰＫ／ＰＤ解析用の血清サンプルを収集する。
ｌＡＤＡ用サンプルは、投与前、又は被験薬剤の用量を投与しない来院中の任意の時に収集する。
ｍ患者と臨床試験参加者安全性情報カードを確認し、常に安全性カードを携帯することの重要性、および髄膜炎菌感染のリスクを含むラブリズマブ治療のリスクについて話し合う。
ｎブレイクスルー溶血が疑われる事象が発生した場合、ＬＤＨ、ＰＫ及びＰＤパラメータを中央検査機関で解析する。予定来院で、ブレイクスルーが疑われる事象が発生しなかった場合、患者の評価及び必要なＬＤＨ、ＰＫ及びＰＤパラメータの収集のために予定外来院を実施する。
ｏ投与レジメンは、試験来院時に得られた体重に基づく。来院前日の夜に被験薬剤を調製する場合、前回の来院時の体重を用いる。
ｐ「ｑ４ｗのみ」の来院で患者の体重が２０ｋｇ未満から２０ｋｇ以上に変化した場合、患者はその日にｑ４ｗ用量の投与を受ける。患者の次のｑ８ｗ来院時に、新しいｑ８ｗ用量が投与される。
【０１２３】
５．試験対象群
ＰＮＨの診断が記録されている小児患者（１８歳未満）を登録し、世界中のおよそ４０の調査治験実施施設においてラブリズマブで治療する。少なくとも１０例の評価可能な患者が２６週間の期間を確実に完了するため、およそ１２例の患者を登録する。この試験に参加する基準を満たさない個人（スクリーニング失敗）は、１回再スクリーニングすることができる。
【０１２４】
患者は、以下の基準をすべて満たし、除外基準のいずれにも該当しない場合に限り、本試験への登録に適格である：
１．同意取得時に１８歳未満、および体重５ｋｇ以上の男女患者。
２．顆粒球または単球クローンサイズが５％以上である、赤血球（ＲＢＣ）および白血球（ＷＢＣ）の、高感度フローサイトメトリー評価により確認されたＰＮＨの診断記録（Ｂｏｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｂ  Ｃｌｉｎ．Ｃｙｔｏｍ．，７８：２１１−３０，２０１０）。
３．エクリズマブで現在治療されていない患者については、以下のＰＮＨ関連の徴候または症状のうち一つ以上がスクリーニングから３ヵ月以内に認められる：疲労、ヘモグロビン尿症、腹痛、息切れ（呼吸困難）、貧血、主要有害血管事象（血栓症を含む）の病歴、嚥下障害、または勃起障害；あるいはＰＮＨによる濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）輸血の病歴。
４．以下のような、スクリーニング時のＬＤＨ値：
ａ．現在エクリズマブで治療されていない患者については、ＬＤＨ値がＵＬＮの１．５倍以上。
ｂ．エクリズマブを現在服用している患者については、ＬＤＨがＵＬＮの１．５倍以下（サンプルは、予定されたエクリズマブ投与日に用量投与前に［すなわち、トラフエクリズマブ値で］に採取し、中央検査機関で分析しなければならない）。
５．髄膜炎菌感染症（髄膜炎菌）のリスクを減らすため、すべての患者は、被験薬剤開始前の３年の間に、又は被験薬剤開始時に髄膜炎菌感染症に対するワクチン接種を受けなければならない。髄膜炎菌ワクチン接種から２週間未満で被験薬剤を開始した患者は、ワクチン接種から２週間の間に適切な予防的抗生物質による治療を受ける。ワクチン接種を受けることができない患者は、全治療期間および最終投与後８ヵ月間、抗生物質の予防的投与を受ける。
６．患者は、ヘモフィルス−インフルエンザｂ型菌（Ｈｉｂ）および肺炎連鎖球菌に対して、国および現地のワクチン接種スケジュールガイドラインに従って、必要に応じて、ワクチン接種を受けていなければならない。
７．妊娠の可能性がある（すなわち、初潮を経験した）女性患者、及び妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性患者は、治療中及び被験薬剤の最終投与後８ヵ月間は、妊娠回避に関する治験実施計画に指定されたガイダンスに従う。
【０１２５】
患者の法定後見人が書面によるインフォームドコンセントを与え、また患者は書面によるインフォームドアセントを与え、試験来院スケジュールを遵守する。
【０１２６】
以下のいずれかの基準を満たす患者は、試験登録から除外される。
１．スクリーニング時の血小板数が３０，０００／ｍｍ３未満（３０×１０９／Ｌ）。
２．スクリーニング時の好中球絶対数が５００／Ｌ未満（０．５×１０９／Ｌ）。
３．骨髄移植の病歴。
４．髄膜炎菌感染症の病歴。
５．原因不明の再発性の感染症の病歴。
６．１日目の被験薬剤投与前の最長１４日間における、活性的全身性細菌、ウイルス又は真菌感染症。
７．スクリーニングの５年以内の悪性腫瘍の病歴。ただし、十分に治療された非メラノーマ性皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌は除く。
８．治験責任医師又は治験依頼者の見解において、患者の調査臨床試験への参加が妨げられる、心臓、肺、腎臓、内分泌又は肝臓の重大な疾患（例えば、活性的肝炎など）の、病歴または進行中のもの。
９．治験実施計画の要件を許容する可能性が低い、不安定な医学的状態（例えば、スクリーニングから６ヵ月以内の大手術の必要性が予想される、ＰＮＨとは無関係の慢性貧血が併存する、心筋虚血、活性的胃腸出血、重度のうっ血性心不全）。
１０．１日目より前少なくとも２週間に安定したレジメンでない場合、抗凝固薬を併用しないこと。
１１．ネズミ科タンパク質に対する過敏症を含む、被験薬剤に含まれる任意の成分に対する過敏症の病歴。
１２．妊娠を計画している女性、または現在妊娠中または授乳中の女性。
１３．妊娠の可能性がある女性で、スクリーニング時または１日目に妊娠検査結果が陽性である女性。
１４．本試験における、１日目の被験薬剤開始前の３０日間の間、又は最長で被験製品の半減期の５倍までの期間の、いずれか長い方の期間における、別の介入治療試験への参加又は何らかの実験的治療の使用。
１５．スクリーニング開始前の１年間の間における、薬物又はアルコールの乱用又は依存の病歴又はその疑い。
１６．治験責任医師又は治験依頼者の見解において、患者の試験への全参加の妨げとなる、患者に任意のさらなるリスクをもたらす、又は患者の評価もしくは試験の転帰を混乱させる可能性がある、既知の医学的又は心理的状態又は危険因子。
【０１２７】
６．試験治療
ラブリズマブは、チャイニーズハムスター細胞で産生されるヒト化抗Ｃ５ｍＡｂである。ラブリズマブ製剤は、単回使用バイアル中の保存剤を含まない１０ｍｇ／ｍＬの滅菌溶液として臨床試験用に供給され、市販の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム注射液、国別薬局方）に希釈して、ＩＶ点滴を介する投与のための点滴用に設計されている（表３参照）。
【表３】
2021525718.tif 000006
【０１２８】
ラブリズマブは、米国薬局方／欧州薬局方１型ホウケイ酸ガラスバイアルに包装され、アルミニウムオーバーシール及びフリップオフキャップ付きブチルゴム栓で栓をする。被験薬剤はキットで提供される。
【０１２９】
試験実施施設に被験薬剤キットが到着したら、薬剤師又は責任者は速やかに被験薬剤キットを発送用冷却器から取り出し、元の箱に入れて２Ｃ〜８Ｃ（３５°Ｆ〜４７°Ｆ）の冷蔵条件下で遮光して保管する。ラブリズマブは冷凍されていない。被験薬剤は、安全でアクセスが制限された保管エリアに保管し、温度を毎日モニタリングする。
【０１３０】
混合製剤は、投与前に室温にする。材料は、常温によって以外で加熱されない（例えば、電子レンジまたは他の熱源を使用して）。
【０１３１】
ラブリズマブは、静脈内（ＩＶ）プッシュおよびボーラス注射として投与されない。被験薬剤の注入液は、無菌技術を使用して調製される。患者のラブリズマブの必要用量は、表４に規定された量で市販の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム、国別薬局方）にさらに希釈される。ラブリズマブ混合液は、注入ポンプを介してＩＶ管投与セット（ＩＶ  ｔｕｂｉｎｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｓｅｔ）を使用して患者に投与される。ラブリズマブの注入中は、０．２ミクロンのフィルターを使用する必要がある。
【表４−１】
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【表４−２】
2021525718.tif 000008
ａ体重は試験来院時に測定する。来院前日の夜に被験薬剤を調製する場合、前回の来院時の体重を用いる。
【０１３２】
被験薬剤の用量は、資格を有する試験関係者のみが調製し、投薬する。被験薬剤は、参加に適格であることが確認された登録患者のみに投薬される。患者用に被験薬剤を調製したら、その患者にのみ投与する。被験薬剤のバイアルは１回のみ使用し、バイアルに残ったいかなる製剤も別の患者に使用しない。注入管（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｔｕｂｉｎｇ）または注入バッグに残っているいかなる薬物も、別の患者に使用しない。
【０１３３】
患者には、１日目にラブリズマブの負荷用量を投与し、その後１５日目にラブリズマブの維持投与を、そして表５に示すように、その後は体重が２０ｋｇ以上の患者には８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）、又は体重が２０ｋｇ未満の患者には４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）投与する。医療モニターの同意を得た上で、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者には、６００  ｍｇの負荷用量を、間隔が２４時間を超えないような２回の別個の注入として投与することができる。また、ラブリズマブの追加的投与も可とする。投与量は、投与日に記録された患者の体重、又は最後に記録された体重に基づく。エクリズマブ治療に関する試験に参加する患者の場合、試験治療の１日目は、患者のエクリズマブの最終投与から２週間後である。
【表５】
2021525718.tif 000009
略語：ｑ４ｗ＝４週間ごとに１回、ｑ８ｗ＝８週間ごとに１回
ａ投与レジメンは、試験来院時に得られた体重に基づく。来院前日の夜に被験薬剤を調製する場合、前回の来院時の体重を用いる。
ｂ６００ｍｇの負荷用量を、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、間隔が２４時間を超えないような２回の別個の注入として投与することができる。
【０１３４】
一次評価期間後、すべての患者は延長期間に移行し、体重に基づくラブリズマブの維持用量を１８３日目に、その後は体重２０ｋｇ以上の患者には８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）、体重２０ｋｇ未満の患者には４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、製品が登録又は承認されるまで（国別の規制に従う）、あるいは最長２年間のいずれか、到達が早い方まで継続する。
【０１３５】
任意の追加的投与又は２回の別個の注入として投与された用量を含む、すべての投与の実際の時刻を記録する。ラブリズマブの使用で、その作用機序のため、患者は髄膜炎菌感染症（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）を起こしやすくなる。髄膜炎菌感染症のリスクを減らすため、すべての患者は、被験薬剤開始前の３年間の間に、又は被験薬剤開始時に髄膜炎菌感染症に対するワクチン接種を受ける。髄膜炎菌ワクチン接種から２週間未満で被験薬剤を開始した患者は、ワクチン接種から２週間の間に適切な予防的抗生物質による治療を受ける。血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、およびＢ（利用可能な場合）に対するワクチンは、一般的な病原性髄膜炎菌の血清型を予防するために推奨される。患者は、現在の国のワクチン接種ガイドラインまたはエクリズマブを伴うワクチン接種の現地の慣行に従って、ワクチン接種または再ワクチン接種を受ける。ワクチン接種だけでは髄膜炎菌感染症の予防に十分でないことがある。抗菌薬及びワクチン接種の適正使用については、公式ガイダンス及び現地の慣行ごとに検討される。すべての患者に対して髄膜炎菌感染症の早期兆候をモニタリングし、感染が疑われるかどうかの評価を迅速に行い、必要に応じて適切な抗生物質により治療する。また、患者はＨｉｂおよびＳ型肺炎に対しても、国および現地のワクチン接種スケジュールガイドラインに従ってワクチン接種を受ける。
【０１３６】
７．有効性評価
濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）輸血の投与は、ヘモグロビンの結果及び輸血を誘発した症状、輸血した単位数を含め、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録する。
【０１３７】
評価スケジュールに示された時点で、血液および尿サンプルを収集する。
【０１３８】
以下の疾患関連の臨床検査パラメータを試験中に測定する：ＬＤＨ、遊離ヘモグロビン、潜血、尿、総Ｃ５、ハプトグロビン、網赤血球数、高感度フローサイトメトリーで評価したＰＮＨ  ＲＢＣクローンサイズ、および推定糸球体ろ過量率（Ｓｃｈｗａｒｔｚの式を用いて算出）。
【０１３９】
治験責任医師または責任者は、各患者について、以下のＰＮＨの徴候および症状の有無を記録する：疲労、胸痛、ヘモグロビン尿症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、勃起障害、および赤色／暗尿またはヘモグロビン尿症。
【０１４０】
小児ＦＡＣＩＴ−疲労尺度は、過去７日間の疲労、及び日常生活動作及び機能へ疲労が与える影響を評価する１３項目の質問票である。各項目は５点尺度で採点し、合計スコアは０〜５２であり、スコアが高いほどＱｏＬが良好であることを意味する。質問票は、登録時に８歳以上の患者によって自己報告され、登録時に５歳以上８歳未満の患者の介護者によって報告される。５歳未満の患者を評価する。小児ＦＡＣＩＴ疲労尺度を表６に示す。
【表６−１】
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【表６−２】
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【０１４１】
主要有害血管事象（ＭＡＶＥ）は、有害事象（ＡＥ）に対する計画された評価の一部として評価される。診断方法（例えば、磁気共鳴画像法、超音波、血管造影）、診断日、及び解消日（又は継続中）を含むＭＡＶＥの説明を、患者の病歴（ベースライン前）の一部としてｅＣＲＦに収集する。ＭＡＶＥは次のように定義される：静脈血栓症／深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、腎静脈血栓症、急性末梢血管閉塞、腸間膜／内臓静脈血栓症または梗塞、腸間膜／内臓動脈血栓症または梗塞、肝／門静脈血栓症（バッド・キアリ症候群）、脳動脈閉塞／脳血管障害、脳静脈閉塞、腎動脈血栓症、壊疽（非外傷性；非糖尿病性）、切断（非外傷性；非糖尿病性）、および皮膚血栓症。
【０１４２】
８．安全性評価
年齢、性別、人種および民族を含む人口統計パラメータの検討が実施される。完全な病歴を収集し、記録する。体重及び身長を記録する。３歳以下の患者の頭囲を記録する。患者のＰＮＨの病歴（ＰＮＨ症状、診断日、ＰＮＨクローンサイズ、ｐＲＢＣ輸血及びＭＡＶＥの病歴を含む）は、スクリーニング来院時に記録する。
【０１４３】
患者の病歴（前の及び付随する状態／障害、輸血歴を含む）は、スクリーニング来院時に記録する。また、スクリーニング開始前２８日間の間の薬物（ビタミン剤及び／又はハーブサプリメントを含む処方薬又は市販薬）の使用についても記録する。用量レベルおよび頻度を含む、エクリズマブによる前治療の詳細が収集される。被験薬剤の初回投与前の３年間の間の髄膜炎菌ワクチン接種、出生時からのＨｉｂ及びＳ型肺炎のワクチン接種歴もまた記録する。
【０１４４】
身体検査には、以下の評価が含まれる：全身外観；皮膚；頭部、耳、眼、鼻および喉；頸部；リンパ節；胸部；心臓；腹腔；肢；中枢神経系；および筋骨格系。簡易身体検査は、治験責任医師の判断と患者の症状に基づいた身体システム関連検査からなる。身体成長（身長、体重、および頭囲［後者は３歳以下の患者のみ］）を評価する。
【０１４５】
バイタルサイン測定は、患者が少なくとも５分間安静にした後に実施され、収縮期血圧及び拡張期血圧（ＢＰ；水銀柱ミリメートル［ｍｍＨｇ］）、心拍数（拍／分）、呼吸数（呼吸／分）、及び体温（摂氏［Ｃ］又は華氏［°Ｆ］）を含む。
【０１４６】
血清妊娠、血液学的検査、化学的検査、凝固、及び尿検査用のサンプルは、評価スケジュールに規定された時点で実施する。特定の臨床検査評価を表７に示す。臨床検査評価用サンプルは、各被験薬剤投与前に収集する。採血量が少ない乳児には、別の採血スケジュールを使用する必要がある。ブレイクスルー溶血の疑いのある事象が発生した場合、予定外来院を実施し、中央検査機関によるＬＤＨ及びＰＫ／ＰＤの解析のためにサンプルを収集する。
【表７】
2021525718.tif 000012
略語：Ｃ５＝補体成分５、ＰＮＨ＝発作性夜間ヘモグロビン尿症、ＲＢＣ＝赤血球、ＷＢＣ＝白血球
【０１４７】
基礎疾患により、標準値範囲外となる検査値も想定される。治験責任医師は、これらの値の臨床的意義を評価する際には、医学的判断を下す必要がある。臨床的意義は、医学的に関連性があり、医療上の変更につながる、任意の臨床検査測定値の変動と定義される。臨床的に有意な臨床検査値のベースライン値からの変化が認められた場合、その変化を有害事象として記録する。また、治験責任医師は、臨床的に有意なすべての範囲外の値について、試験治療との関連性を評価する。治験責任医師は、（１）値が標準範囲又はベースラインレベルに回復するまで、又は（２）治験責任医師の判断により、標準範囲から外れた値が、被験薬剤投与および他の治験実施計画書に特異的な手順と関連しないまで、追加の臨床検査評価により患者をモニタリングする。
【０１４８】
妊娠の可能性がある（すなわち、初潮を経験した）女性については、評価スケジュールに従って、血清又は尿妊娠検査（ベータ−ヒト絨毛性ゴナドトロピン［β‐ｈＣＧ］）を実施する。
【０１４９】
血液サンプルは、表７に示す血液学的パラメータについて分析される。血液サンプルはまた、表７に示す血清化学パラメータについても分析される。間接ビリルビンは、総ビリルビン値及び直接ビリルビン値から算出する。したがって、直接ビリルビンが定量限界を下回った場合、間接ビリルビンの結果は得られない。
【０１５０】
化学的評価は、評価スケジュールに規定された時点で実施する。推定糸球体ろ過量率は、血清化学が収集されるすべての来院について、Ｓｃｈｗａｒｔｚの式を用いて計算される。血液サンプルはまた、表７に示す凝固パラメータについても分析される。
【０１５１】
尿サンプルは、表７に示すパラメータについて分析される。巨視的分析の結果が異常であった場合、尿サンプルの顕微鏡検査を行う。
【０１５２】
各患者について、評価スケジュールに従って、単一の１２誘導デジタル心電図（ＥＣＧ）を収集する。患者はＥＣＧ収集前に約５〜１０分間仰臥位になり、ＥＣＧ収集中は仰臥位（ただし覚醒）を維持する。ＥＣＧが標準限度内にあるかどうかを確認し、結果の臨床的意義を判定するために、ＥＣＧが評価される。
【０１５３】
評価スケジュールに示されている通り、血液サンプルは、被験薬剤投与前に血清中のラブリズマブに対する抗薬剤抗体の存在および力価を検査するために収集される。抗体反応のさらなる特徴解析は、ラブリズマブの結合および中和抗体、ＰＫ／ＰＤ、安全性、ならびに活性を含み、必要に応じて実施される。
【０１５４】
有害事象とは、医薬品を投与された患者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも本治療と因果関係があるとは限らない。したがって有害事象とは、一時的に医薬品使用に伴う望まない、または意図していない兆候（例えば、異常な検査室所見）、症状、あるいは疾患のことでありえ、医薬品に関連すると考えられるかどうかを問わない。
【０１５５】
好ましくない医療上のできごとが発生しなかった状況（例えば、本試験の開始前に予定されていたものであった場合の予約手術のための入院、社会的および／または利便性からの入院）、及び悪化しない試験開始時に存在又は検出された既存の疾患又は状態の予期される日々の変動は、有害事象ではない。輸血は有効性評価項目として扱う。入院患者または外来患者の状況で実施される輸血は、有害事象または重篤な有害事象として特定されない限り、有害事象または重篤な有害事象として記録してはならない。臨床試験の目的は薬効を確立することであるため、臨床試験における薬効の欠如は有害事象ではない。
【０１５６】
投薬ミス（製品の意図的な誤用、乱用、過剰摂取を含む）又は治験実施計画書で定義された以外の使用は、投薬ミスの結果として好ましくない医療上のできごとがない限り、有害事象とはみなされない。
【０１５７】
母体又は父方の被験製品への曝露中に妊娠した症例は、治験責任医師／治験実施施設の認識から２４時間以内に報告する。胎児の転帰及び授乳に関するデータは、規制当局への報告及び安全性評価のために収集する。
【０１５８】
有害事象の重大度は、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３以降を用いてグレード分類する。グレード化（重大度）の尺度を、各有害事象の用語について示す。各ＣＴＣＡＥ用語は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））に基づく最低レベル用語（ＬＬＴ）である。各ＬＬＴはＭｅｄＤＲＡ基本語（ＰＴ）にコード化される。グレードとは、有害事象の重大度を指す。ＣＴＣＡＥでは、表８に示す通り、グレード１から５までのグレードを割り当て、各有害事象の重大度の臨床的な説明を一意に行う。
【０１５９】
【表８】
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略語：ＡＤＬ＝日常生活動作、ＡＥ＝有害事象
ａ器械ＡＤＬとは、食事の準備、食料品や衣類の買い物、電話の使用、金銭の管理などを指す。
ｂ身の回りのＡＤＬとは、入浴、着衣、脱衣、食事、トイレの使用、薬の服用、および寝たきりではない状態を指す。
【０１６０】
重大度と重大性は差別化される。重大度とは、有害事象の強度を表し、重大性とは、重篤な有害事象の特定の基準を満たした有害事象を指す。表９に記載された通り、すべての有害事象（重篤及び非重篤の両方）について、治験責任医師の医学的判断、及び事象に関連する観察された症状に基づき、因果関係評価（因果関係なし、低い可能性、可能性あり、可能性多大にあり、確実）を示す。
【表９】
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【０１６１】
ＳＡＥは、死亡を招く、生命を脅かす（すなわち、患者は事象の時に死の危機にある）、入院を要する、または入院の長期化を要する、持続的または大幅な障害／無能力を招く、または先天的異常／先天性欠損であるという任意の好ましくない医療上のできごとである。
【０１６２】
死をもたらさらないが、生命を即座に脅かしうる、または入院を必要としうる重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づき、それらが患者を脅かす場合、または上に列記される転帰のうちの一つを回避するための介入を必要とする場合、重篤な有害事象とみなされる。
【０１６３】
予期せぬ重篤な副作用の疑い（ＳＵＳＡＲ）は、治験薬概要書に記載されていない、および被験製品又は手順に関連すると治験責任医師が特定する重篤な事象である。
【０１６４】
すべての有害事象は、ＥＴ患者の被験薬剤の最終投与後５６日目まで、または試験を完了した患者の被験薬剤の最終投与後５６日目まで、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）への署名から収集される。すべての有害事象は、その発生を認識した時点でｅＣＲＦに記録する。治験責任医師は、重篤な有害事象を、その評価を含めて（例えば、重大度、重大性、及び被験薬剤との関連性の可能性）報告するよう指示される。
【０１６５】
９．薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）
血清中薬物濃度の判定及びＰＤ評価のための血液サンプルは、評価スケジュールに示した時点で、被験薬剤投与前及び投与後に収集する。各サンプリングの実際の日時（２４時間表記）を記録する。ブレイクスルー溶血の事象の場合、追加のＰＫ／ＰＤサンプルが必要である。
【０１６６】
ＰＫ及びＰＤ評価用の注入終了時血液サンプルは、薬物注入に使用された腕とは反対側の腕から収集する。ＰＫ／ＰＤ用の評価は以下の通り：経時的な血清中ラブリズマブ濃度、経時的な遊離及び総Ｃ５濃度、および経時的なｃＲＢＣ溶血活性
【０１６７】
１０．統計手法及び計画された解析
臨床試験報告書（ＣＳＲ）は、２６週間の一次評価期間の終了時（１８３日目）まで収集された有効性、安全性、ＰＫ、ＰＤ及び免疫原性データに基づいて作成する。長期有効性、安全性、ＰＫ、ＰＤ及び免疫原性パラメータを要約するための最終ＣＳＲは、試験完了時に作成する。
【０１６８】
本試験は、小児患者の希少疾患であるため、記述的な性質を有し、仮説検定のための統計的検出力を有しない。少なくとも１０例の評価可能な患者が２６週間の試験期間を確実に完了するため、およそ１２例の患者を登録する。症例数が１０例であれば、小児ＰＮＨ患者におけるＰＫ／ＰＤを十分に説明できると考えられる。有効性解析は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に対して実施する。ＦＡＳには、ラブリズマブの少なくとも１用量を投与され、ベースライン後評価を少なくとも１回受けたすべての患者が含まれる。
【０１６９】
安全性解析は、ラブリズマブの少なくとも１用量を投与された全患者と定義される安全性解析対象集団（Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｅｔ）に対して実施する。
【０１７０】
薬物動態及びＰＤ解析は、ラブリズマブの少なくとも１用量を投与され、ＰＫ及びＰＤの評価可能なデータを有するすべての患者に対して実施する。
【０１７１】
患者の人口統計及びベースライン時の特性を、病歴及び輸血歴を含め、臨床試験報告書（ＦＡＳ）及び安全性解析対象集団のために要約する。すべての患者は、スクリーニングされたおよび治療された、ならびに試験を完了または離脱した患者の頻度および割合、ならびに試験離脱の理由を記載した、患者の動態の要約に含まれる。
【０１７２】
治療されている、治療を中止した（治療中止理由とともに）、一次評価期間を完了した又は離脱した（離脱理由とともに）、延長期間に移行した、および延長期間を完了した又は離脱した（離脱理由とともに）患者数を集計する。
【０１７３】
各患者の過去の治療薬及び併用薬の使用は、世界保健機関の薬物辞書を用いてコード化し、併用薬の頻度及び割合を要約する。医薬品は、安全性解析対象集団の患者の頻度カウント及び割合を用いて、解剖治療化学分類法及び一般名により要約する。ＦＡＳ及び安全性解析対象集団について、患者１例あたりの注入回数を集計する。有効性の解析はＦＡＳを用いて行う。連続変数は、観察数及び平均値、ＳＤ値、中央値、最小値、最大値を含む記述統計値を用いて要約する。カテゴリ変数は、患者の頻度カウント及び割合により要約する。解析は、治療歴のない患者およびエクリズマブ治療歴のある患者に対して個別に実施される。
【０１７４】
有害事象について、以下の定義を用いる。治療前有害事象とは、インフォームドコンセントを提供した後だが、被験薬剤の初回注入前に、発生したあらゆる有害事象をいう。治療下で発生した有害事象とは、被験薬剤の初回注入中又は注入後に発生するあらゆる有害事象をいう。治療下で発生した重篤な有害事象とは、重篤である、治療下で発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）である。
【０１７５】
ＴＥＡＥ、試験離脱に至ったＴＥＡＥ、試験治療中止に至ったＴＥＡＥ、薬剤に関連するＴＥＡＥ、被験薬剤投与中のＴＥＡＥ、重度のＴＥＡＥ及びＳＡＥの発生率を要約する。すべての有害事象はＭｅｄＤＲＡバージョン１８以降でコード化し、器官別大分類及び基本語別に要約する。患者別の詳細な、ＴＥＡＥ、ＳＡＥ、関連するＴＥＡＥ、被験薬剤投与中のＴＥＡＥ、試験離脱に至ったＴＥＡＥ、および試験治療中止に至ったＴＥＡＥのリストが提供される。
【０１７６】
身体検査所見のベースラインからの有害変化は、有害事象として分類され、それに応じて分析される。
【０１７７】
バイタルサインは、ベースライン時点及びベースライン後の時点で、ならびに治療群別にベースラインからの変化について、記述的に要約する。
【０１７８】
身長、体重及び頭囲（後者は３歳以下の患者のみ）は、ベースライン及びベースライン後の時点で、ならびに治療群別にベースラインからの変化について、記述的に要約する。
【０１７９】
ベースラインからベースライン後までの試験時点の臨床化学、血液学的検査及び尿検査の結果における変化を記述的に要約する。シフト表を、該当する場合、すべての中央検査機関に、標準範囲値に基づく標準値、低値、または高値を用いて経時的に提示する。異常結果のあった患者のリストを提供する。患者ごとのＥＣＧパラメータのデータ一覧を示す。心電図間隔（ＰＲ、ＲＲ、ＱＴ、及びＱＴｃＦ）のベースラインからの変化を示す。ＱＴ間隔は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を用いて心拍数で補正する。
【０１８０】
ラブリズマブに対する抗薬剤抗体（ＡＤＡ）の発生率及び力価を表形式で要約する。ラブリズマブの少なくとも１用量を投与され、評価可能なＰＫデータを有する全患者の個々の血清中濃度データを用いて、ラブリズマブのＰＫパラメータを導出する。
【０１８１】
平均血清中濃度−時間プロファイルのグラフを作成する。また、個々の患者の血清中濃度−時間プロファイルのグラフも提供する。実際の用量投与及びサンプリング時間は、すべての計算に用いる。各サンプリング時の血清中濃度データについて、必要に応じて記述統計値を算出する。集団ＰＫの評価は、本試験のデータを用いて、又は他の試験のデータと組み合わせて検討する。
【０１８２】
ＰＤ解析は、ラブリズマブの少なくとも１用量を投与され、ＰＤの評価可能なデータを有するすべての患者に対して実施する。
【０１８３】
すべてのラブリズマブＰＤ評価項目に対して、記述統計値を各サンプリング時で示す。ラブリズマブのＩＶ投与のＰＤ効果は、総及び遊離Ｃ５血清中濃度のベースラインからの絶対値及び変化量及び変化率、並びにｃＲＢＣ溶血のベースラインからの経時的変化を、必要に応じて、評価することにより評価する。
【０１８４】
ラブリズマブのＰＫ／ＰＤ関係の評価は、本試験のデータを用いて、又は他の試験のデータと組み合わせて調査する。解析は、治療歴のない患者およびエクリズマブ治療歴のある患者に対して個別に実施される。
【０１８５】
１日目の評価が欠測の場合、スクリーニング評価をベースライン評価として使用する。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１０−５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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