(57)【要約】  本明細書は、化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。詳細には、本明細書は、式（Ｉ）の置換単環式ヘテロアリール化合物、その形態および医薬組成物、ならびに、ハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。    【化１】2021519318.tif 000044(I)
2021519318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
【化１】
2021519318.tif 000043
(I)
（式中、
Ｘは、ＣＨＲ1a、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ1bまたは結合であり、
Ｒ1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノおよびヒドロキシル−Ｃ1-4アルキルから独立して選択され、
Ｒ1bが、水素、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから独立して選択され、
Ｂは、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノおよび（Ｃ1-4アルキル）2−アミノから独立して選択され、
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式、または６〜１０員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例が、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ4が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシおよびハロ−Ｃ1-4アルコキシから独立して選択される）
【請求項２】
Ｘが、ＮＲ1bおよび結合から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロシクロペンタピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１．２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−（３Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、１，７，−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デシル、および７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカニルから選択され、１、２、３、４または５個のＲ2置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニルおよび７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカニルから選択され、１、２、３、４または５個のＲ2置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎ−イル、ピリミジニル、ピリミジン−４（３Ｈ）−ｏｎ−イル、ピリダジニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−ｏｎ−イル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，３−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択され、１または２個のＲ4置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルおよびイミダゾ［１，２−α］ピラジニルから選択され、１または２個のＲ4置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物の形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、四塩酸塩、二臭化水素酸塩および二トリフルオロ酢酸塩から選択される化合物塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４−（３−ヒドロキシ−４−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
２−｛５−［（７−アザジスピロ［５．１．５８．３６］ヘキサデカン−１５−イル）（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−［２，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
２−［５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛５−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛５−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール；
２−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン；
５−［２−フルオロ−５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−［３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
４−（３−ヒドロキシ−４−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−｛５−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−フルオロ−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
４−フルオロ−５−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
２−［５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
（５−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタノン；
２−（５−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アセトニトリル；
２−（５−（アミノ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピラジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−５−（１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−オール；
５−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール；
５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール；
５−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール；
５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；
５−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−［２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（ピリジン−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（ピリジン−３−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（ピリミジン−２−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（ピリジン−２−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール；
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール；
２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛５−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン；および
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
【請求項９】
化合物の形態が、
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝フェノール塩酸塩、
２−［５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール四塩酸塩、
２−｛５−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール三塩酸塩、
２−｛５−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール四塩酸塩、
２−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン三塩酸塩、
５−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン塩酸塩、
２−［５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩、
２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール臭化水素酸塩、
５−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール二塩酸塩、
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノール二塩酸塩、
５−（ピリジン−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（ピリジン−３−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（ピリミジン−２−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（ピリジン−２−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノールギ酸塩、
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩、
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−｛５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェノールギ酸塩、
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール二塩酸塩、
２−｛５−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール二塩酸塩、
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン二塩酸塩、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛５−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン二塩酸塩、および
２−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩
からなる群から選択される化合物塩、またはその形態であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
有効量の請求項１、８または９のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法。
【請求項１１】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有効量の請求項１、８または９のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための前記化合物の使用。
【請求項１３】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、請求項１、８または９のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１５】
医薬における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、請求項１、８または９のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式（Ｉ）の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１７】
医薬組成物における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した、請求項１、８または９のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書の態様は、ハンチントン病を処置または寛解するために有用な化合物、その形態および医薬組成物、ならびにそのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換単環式ヘテロアリール化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハンチントン病（ＨＤ）は、不随意運動、認知障害および精神機能低下を特徴とする症状を有する、脳の進行性常染色体優性神経変性障害である。死亡は、典型的には、肺炎または冠動脈疾患によって引き起こされ、通常、症状が発症してから１３〜１５年後に発生する。ＨＤの有病率は、西欧系集団１００．０００人に３〜７人である。北米では、３０．０００人がＨＤを有すると見積もられたが、さらに２００．０００人が、罹患した親から疾患を遺伝する危険性がある。疾患は、「変異」ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子における連続したトリヌクレオチドＣＡＧ反復の伸張によって引き起こされ、これにより、「ＣＡＧ反復」配列としても公知のポリ−グルタミン（ポリＱ）ストレッチの伸張がみられるＨＴＴ（Ｈｔｔタンパク質）が生成される。現在の小分子治療法には、疾患の根本原因を標的としたものはなく、ＨＤの処置または寛解に使用できる薬物に対する高い必要性は、応えられていないままである。結果として、ＨＤを処置または寛解するための小分子化合物を特定し、提供する必要性は依然ある。
本明細書で言及されている他の文書はすべて、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物を含む。
【化１】
2021519318.tif 000003
(I)
（式中、Ｘ、Ｂ、Ｒ3およびｎは、本明細書で定義されている）
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
【０００４】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤との組合せ製品における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物に関する。
【化２】
2021519318.tif 000004
(I)
（式中、
Ｘは、ＣＨＲ1a、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ1bまたは結合であり、
Ｒ1aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノおよびヒドロキシル−Ｃ1-4アルキルから独立して選択され、
Ｒ1bは、水素、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから独立して選択され、
Ｂは、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノおよび（Ｃ1-4アルキル）2−アミノから独立して選択され、
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式、または６〜１０員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例は、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシおよびハロ−Ｃ1-4アルコキシから独立して選択される）
【０００６】
本明細書の態様
本明細書の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む。
【化３】
2021519318.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＣＨＲ1a、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ1bまたは結合であり、
Ｒ1aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノおよびヒドロキシル−Ｃ1-4アルキルから独立して選択され、
Ｒ1bは、水素、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから独立して選択され、
Ｂは、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノおよび（Ｃ1-4アルキル）2−アミノから独立して選択され、
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式、または６〜１０員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例は、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシおよびハロ−Ｃ1-4アルコキシから独立して選択される）
一態様は、Ｘが、ＣＨＲ1a、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ1bおよび結合から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、ＸがＣＨＲ1aである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、ＸがＣ＝Ｏである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、ＸがＮＲ1bである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｘが結合である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０００７】
一態様は、Ｒ1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノおよびヒドロキシル−Ｃ1-4アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aが、シアノおよびアミノから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ1bが、水素、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1bが、水素およびＣ1-4アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1bが水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1bが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1bがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０００８】
一態様は、Ｂが、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０００９】
別の態様は、Ｂが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロシクロペンタピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１．２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−（３Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、１，７，−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デシル、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、および７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカニルから選択されるヘテロシクリルであり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１０】
別の態様は、Ｂが、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニルおよび７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカニルから選択されるヘテロシクリルであり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１１】
別の態様は、Ｂが、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニルおよび７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカニルから選択されるヘテロシクリルであり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｂが、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１２】
別の態様は、Ｂが、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロシクロペンタピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１．２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、１，７，−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−イル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、および２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル、および７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカン−１５−イルから選択されるヘテロシクリルであり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１３】
別の態様は、Ｂが、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イルおよび７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカン−１５−イルから選択されるヘテロシクリルであり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｂが、ピロリジン−１−イルおよびピペリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルであり、Ｒ2からそれぞれ選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノおよび（Ｃ1-4アルキル）2−アミノから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキル−アミノから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2がメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-4アルキル−アミノであり、Ｃ1-4アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-4アルキル−アミノであり、Ｃ1-4アルキルが、ｔｅｒｔ−ブチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-4アルキル−アミノであり、Ｃ1-4アルキルが、ｔｅｒｔ−ブチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１４】
一態様は、Ｒ3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルから選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式、または６〜１０員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例が、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１５】
別の態様は、Ｒ3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式、または６〜１０員環の二環式環系であり、
ヘテロアリールの各例が、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がクロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１６】
別の態様は、Ｒ3が、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎ−イル、ピリミジニル、ピリミジン−４（３Ｈ）−ｏｎ−イル、ピリダジニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−ｏｎ−イル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，３−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１７】
別の態様は、Ｒ3が、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルおよびイミダゾ［１，２−α］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１８】
別の態様は、Ｒ3が、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎ−４−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎ−５−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎ−６−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４（３Ｈ）−ｏｎ−６−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−ｏｎ−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、１，３−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−��ル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−６−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１９】
別の態様は、Ｒ3が、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎ−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ4からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２０】
一態様は、Ｒ4が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ、Ｃ1-4アルコキシおよびハロ−Ｃ1-4アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２１】
別の態様は、Ｒ4が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、アミノおよびＣ1-4アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がクロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２２】
別の態様は、Ｒ4が、重水素−Ｃ1-4アルキルであり、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数の重水素原子で部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が（2Ｈ3）メチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２３】
別の態様は、Ｒ4が、ハロ−Ｃ1-4アルキルであり、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、トリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択されるＣ1-4アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、ｎが、１、２または３である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、ｎが３である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物またはその形態の態様は、
【化４】
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からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物またはその形態（化合物の番号（＃1）は、塩形態が単離されたことを指し示す）の態様は、以下からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００２６】
【表１】
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2021519318.tif 000012
2021519318.tif 000013
【００２７】
式（Ｉ）の化合物またはその形態の別の態様は、以下からなる群から選択される化合物塩であり、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００２８】
【表２】
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2021519318.tif 000015
【００２９】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
【００３０】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態もしくは組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【００３１】
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
【００３２】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための、１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
【００３３】
化学的定義
上で、また、本明細書の説明全体で使用される化学的用語は、特に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-4アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「Ｃ2-4アルケニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜４個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-4アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用されている、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜８個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-8アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、一般に、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキルの直鎖または分岐鎖配置に１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-44アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書で使用されている、「Ｃ3-7シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3-7シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００３７】
ある態様では、ヘテロアリールラジカルの命名法は、例えば、フラニルが、フリルとも呼ばれ得、チエニルが、チオフェニルとも呼ばれ得、ピリジニルが、ピリジルとも呼ばれ得、ベンゾチエニルが、ベンゾチオフェニルとも呼ばれ得、１，３−ベンゾオキサゾリルが、１，３−ベンゾオキサゾリルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
【００３８】
ある他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば、ピロリルという用語が、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリルなども含み得、ピラゾリルという用語が、１Ｈ−ピラゾリルなども含み得、イミダゾリルという用語が、１Ｈ−イミダゾリルなども含み得、トリアゾリルという用語が、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語が、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルなども含み得、テトラゾリルという用語が、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなども含み得、インドリルという用語が、１Ｈ−インドリルなども含み得、インダゾリルという用語が、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリルなども含み得、ベンゾイミダゾリルという用語が、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルも含み得、プリニルという用語が、９Ｈ−プリニルなども含み得る非限定的な例では、他の位置異性体も含み得る。
【００３９】
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭素原子環構造ラジカルを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デシル、７−アザジスピロ［５．１．５8．３6］ヘキサデカニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００４０】
ある態様では、ヘテロシクリルラジカルの命名法は、例えば１，３−ベンゾジオキソリルが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも呼ばれ得、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルが、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
【００４１】
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
【００４２】
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「［（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル］2−アミノ」という用語は、式−Ｎ［Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2］2のラジカルを指す。
【００４３】
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「［（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル］（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）［Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2］のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルキニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルキニル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルキニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルキニル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-4アルキル−チオ」という用語は、式−Ｓ−Ｃ1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（アミノ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＮＨ2）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（アミノ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ＮＨ2）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−Ｃ2-8アルキニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルキニル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（アリール−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−アリール）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（アリール−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−アリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（アリール−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−アリール）2のラジカルを指す。
【００４４】
本明細書で使用されている、「（アリール−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−アリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−アミノ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−ＳＯ2−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ベンゾキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
【００４５】
本明細書で使用されている、「重水素−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−重水素のラジカルを指し、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数の重水素原子で部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロゲン原子ラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ハロのラジカルを指し、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される。
【００４６】
本明細書で使用されている、「ハロ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ハロのラジカルを指し、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「ハロ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ハロ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ハロ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ハロ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ハロ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリール）2のラジカルを指す。
【００４７】
本明細書で使用されている、「（ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリール）2のラジカルを指す。
【００４８】
本明細書で使用されている、「（ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリル）2のラジカルを指す。
【００４９】
本明細書で使用されている、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ヘテロシクリル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヘテロシクリル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（ヘテロシクリル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−オキシ」という用語は、式−Ｏ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
【００５０】
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＯＨのラジカルを指し、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のヒドロキシラジカルで部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
【００５１】
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
【００５２】
本明細書で使用されている、「［（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）2−アミノ−Ｃ1-4アルキル］（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）［Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）2］のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「［（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル］（Ｃ1-4アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）［Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル−ＯＨ）］のラジカルを指す。
【００５３】
本明細書で使用されている「置換基」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素に置き換わる、指定された原子位置で置換されるコア分子の原子上における位置可変要素を意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えず、置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書で記載されている、または示されている、満たされていないと思われる価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子が、記載されている、または示されている価数を満たすのに十分な水素原子を有すると推測されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合（例えば、「オキソ」または「＝Ｏ」）を有する１つまたは複数の置換基は、本明細書で置換基内に記載され得、示され得、または列挙され得、構造は、式（Ｉ）のコア構造への付着点として単結合のみを示し得る。そのような置換基に対しては、単結合のみが示されていても、二重結合が意図されることを当業者は理解する。
【００５４】
本明細書で使用されている「など」という用語は、本明細書で示される化学用語の定義に関して、当業者により予想できる化学構造における変形が、以下に限定されないが、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）、および利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形すべてを含むことを意味する。
本明細書の目的に関して、式（Ｉ）の化合物、またはその形態に対する１つまたは複数の置換基可変要素は、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて、独立して置換され得、かつ／または置換されてもよい。
【００５５】
本明細書で使用されている、「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上に１回超発生し得、それぞれの発生における置換パターンは、いずれか他の発生におけるパターンとは関係ない置換基リスト中の官能基可変要素を指す。さらに、本明細書に記載されている化合物に対する任意の式または構造における一般的な置換基可変要素の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基を用いた一般的な置換基の置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられ得、生じた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれることになると理解される。
【００５６】
本明細書で使用されている「の各例」または「存在する場合、各例では」という用語は、例えば、「．．．Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル」という語句に先行して使用される場合、それぞれが単体で、または置換基として存在すればＣ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換基可変要素、基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
【００５７】
化合物形態
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、使用するために単離される。
【００５８】
本明細書で使用されている「単離される」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または、本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知の単離もしくは精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化）に従って、天然供給源もしくはその組合せから、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、単離および／もしくは精製した後における、式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態の物理的状態を意味する。
【００５９】
本明細書で使用されている「保護される」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態における官能基が、化合物に反応を施した際に、保護された部位での望ましくない副反応を除外するように修飾された形態を意味する。適切な保護基は、当業者、ならびに標準的なテキストブック、例えば、T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkの参照により把握される。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシまたはフェノールに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または塩化２−クロロトリチル樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的技術に従って、加えても除去してもよい。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を所有しないことがあるが、これらは、対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な、本明細書に記載されている化合物を形成できることも当業者により認識される。そのような誘導体は、したがって、「プロドラッグ」として記載されていることがある。本明細書に記載されている化合物のすべてのプロドラッグは、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
【００６０】
本明細書で使用されている「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の活性化合物、またはその形態が得られる本化合物（例えば、薬物前駆体）の形態を意味する。変換は、様々な機構により（例えば、代謝および／または非代謝化学プロセスにより）例えば、加水分解と／あるいは、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における代謝により、発生し得る。プロドラッグの使用の考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により示されている
【００６１】
一例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を官能基、例えばアルキルで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、ヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子を、別の官能基、例えばアルキル、アルキルカルボニルまたはホスホン酸エステルで置き換えることにより調製され得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、アミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えばアルキルまたは置換カルボニルで置き換えることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬として許容できるプロドラッグは、適切であれば、以下の基、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステルおよび一、二もしくは三リン酸エステルまたはアルキル置換基の１つまたは複数で置換される化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基の１つまたは複数を使用して、式（Ｉ）の化合物、またはその形態をプロドラッグとして得られることは、当業者により理解される。
【００６２】
本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、医薬として許容できる溶媒、例えば水、エタノールとの溶媒和形態に存在し得、本明細書の記載は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の範囲内に含まれるよう意図されている塩を形成できる。本明細書における式（Ｉ）の化合物、またはその形態への言及は、別段指示がない限り、その塩の形態への言及を含むことが理解される。本明細書で用いられる「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに、無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、塩基部分、例えば、以下に限定されないがアミン部分、および酸性部分、例えば、以下に限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用されている「塩」という用語内に含まれる。
【００６４】
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な（すなわち、非毒性で生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば媒体中、例として塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中で、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、一定量、例えば対応量の酸または塩基を反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００６５】
医薬として許容できる塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する、酸性基または塩基性基の１つまたは複数の塩を含む。酸付加塩の詳細な態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩のある詳細な態様は、塩化物または二塩化物を含む。
【００６６】
さらに、塩基性の医薬品化合物から医薬として有用な塩の形成に、一般的に適していると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、またThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込む。
【００６７】
適切な塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸塩および塩基塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基塩のいずれも、この説明の目的では、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はいずれも、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその形態の範囲内に含まれることが想定され、意図されている。
式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態として存在する。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性形態すべて、ならびに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
【００６８】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得、それ自体が、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として、または、実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在し得る。化合物は、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としても存在し得る（キラル中心が１つ存在する場合）。詳細な一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の詳細な態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が把握するように、１つ超のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義されている（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在し得る。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０または約８０／２０の比の混合物を含む。
【００６９】
さらに、本明細書は、幾何学および位置異性体すべてを含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は、本説明の範囲内に含まれる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的な差異に基づいて、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム、または当業者に公知の他のクロマトグラフィー法を使用することにより分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）により、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換することによっても分離できる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書の一部と考えられる。
【００７０】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれらを含む）、例えば、鏡像異性形態（不斉炭素なしでさえも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）のように、本明細書の範囲内と想定される。本明細書に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含み得ない、または、上で説明されているラセミ混合物で存在し得る。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
【００７１】
「アイソトポログ」という用語は、本明細書に記載されている同位体濃縮された化合物を指し、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同一である。本明細書に記載されている化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌおよび36Ｃｌを含み、これらのそれぞれも、この説明の範囲内である。
【００７２】
本明細書に記載されている同位体濃縮したある化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性で特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）での置換は、代謝安定性の高さに由来するある治療利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少）が得られるので、ある状況で好ましくなり得る。
式（Ｉ）の化合物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶性形態および非晶質形態は、さらに、本明細書に含まれるよう意図されている。
【００７３】
化合物の使用
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にＨＤを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、ＨＤを防止、処置または寛解するのに使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを寛解するための方法を含む。
【００７４】
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態もしくは組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
【００７５】
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、ＨＤに対する活性を有する式（Ｉ）の化合物、またはその形態のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの使用を含む。
本明細書の態様は、付加的または相乗的活性を提供することによって、ＨＤを処置または寛解するための組合せ製品の開発を可能にするための、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の併用療法における使用を含む。
本明細書の別の態様は、本明細書に記載されている化合物を、ＨＤが公知の薬物に反応するか否かに関係なく、ＨＤを処置するために使用され得る１つもしくは複数の公知の薬物、または１つもしくは複数の公知の治療法と組み合わせて含む併用療法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための、１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
【００７６】
本明細書で提供される使用または方法のある態様では、１つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用される式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、対象もしくは患者に投与するステップ、または、細胞と追加の作用剤を接触させるステップの前に、それと同時にまたは後で、対象に投与してもよいし、または、対象もしくは患者の細胞と接触させてもよい。式（Ｉ）の化合物またはその形態、および追加の作用剤は、単一の組成物または別の組成物で対象に投与してもよいし、または細胞と接触させてもよい。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、ＨＴＴ発現を阻害する（例えば、ウイルス送達ベクターを使用する）遺伝子治療と、または、別の小分子ＨＴＴ阻害剤の投与と組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、分化した非変異ＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、分化したＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用が本明細書で提供される。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含む、使用を含む。
【００７７】
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよい、使用を含む。
【００７８】
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよく、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として、ケア支持療法の標準との併用療法において、対象に投与するための指導を含んでもよく、ケア支持療法の標準が緩和的ケアである、使用を含む。
【００７９】
一態様では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置である。別の観点では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置ではない。
本明細書で使用されている「防止すること」という用語は、疾患、障害および／または状態にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害および／または状態を有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生しないようにすることを指す。
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、既に疾患、障害および／または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の進展を阻害すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および／または状態の発現を停止することを指す。
【００８０】
本明細書で使用されている「寛解すること」という用語は、既に疾患、障害および／または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の症状を軽減すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および／または状態の退縮を引き起こすことを指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、感覚および随意運動の力を有し、酸素および有機食物を必要とする動物またはある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科およびネコ科種のメンバーを含む。ある態様では、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様では、対象はヒトである。本明細書で使用されている「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と互換的に使用され得る。
【００８１】
本明細書で使用されている、「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書に記載されているＨＤの処置または寛解に有効な標的血漿中濃度を達成し、その結果望ましい治療、寛解、阻害または防止効果を必要とする対象において、それを生じる、式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、組成物または医薬の量を意味する。一態様では、有効量は、対象または患者、より具体的にはヒトにおけるＨＤの処置に必要とされる量であり得る。
【００８２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ〜およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ〜およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬまたはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ５μｇ／ｍＬに及ぶ標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、例えば、１．０ｎｇ〜１０．０００ｍｇで変化する用量で投与され得るが、それに限定されない。
【００８３】
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象または患者に固有の要因に基づいて投与され得、質量に対して投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり得る。
【００８４】
所定の対象に対する有効量は、対象に関連した要因を踏まえ、臨床家または当業者の技術および判断の範囲内である日常的実験により判定され得る。用法用量は、活性剤のレベルを十分にするために、または望ましい効果を維持するために調整され得る。考慮され得る要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族性、年齢、体重、性、食事、投与の時刻および回数、薬物の組合せ、反応感受性、他の治療法の経験、および治療に対する耐性／反応を含む。
【００８５】
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日に１回（およそ２４時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間に１回、すなわち、「ｂ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間に１回、すなわち、「ｔ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．８ｈ」）または４回（およそ６時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．ｓ．」、「ｑ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．６ｈ」）、経口的に投与され得る。
【００８６】
ある態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、約４０〜約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象（用量は、この範囲を超える、または下回る患者または対象、特に４０ｋｇに達しない小児に調整できる）に対し、単回、分割、または連続投与でも投与され得る。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重の中央値を有すると予想される。長時間作用医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日間おき、１週おきに１回、または２週おきに１回に投与され得る。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して、対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼、直腸、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注射）、脳内および肺経路の投与を含む。
【００８７】
別の態様では、投与される用量は、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００または４０００ｍｇ／日で送達するように製剤化される。
【００８８】
ある化合物では、有効量は、最初に、細胞培養アッセイまたは関連性がある動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルで評価され得る。関連性がある動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を判定するために使用され得る。治療効能および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ50（集団の５０％において致死的な用量）により判定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表現できる。ある態様では、有効量は、高い治療指数が達成されるようにする。さらなる詳細な態様では、投与量は、毒性がほとんどない、またはないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変化することがある。
【００８９】
一態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴ（ハンチンチンタンパク質）の量を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、ＨＴＴの発現を調節する式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を調節するための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００９０】
特定の態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を向上させるための方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、野生型の「通常」ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００９１】
別の態様では、ヒト細胞と、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から変異ＨＴＴ（ハンチンチンｍＲＮＡ）の転写を阻害する式（Ｉ）の化合物を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。別の特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの発現を阻害する式（Ｉ）の化合物を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００９２】
ある態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置または寛解することは、治療効果および／または有益な効果を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置することは、以下、（ｉ）ＨＤの重症度を低下または寛解する、（ｉｉ）ＨＤの発症を遅延させる、（ｉｉｉ）ＨＤの進展を阻害する、（ｉｖ）対象の入院を減少させる、（ｖ）対象の入院の長さを短縮する、（ｖｉ）対象の生存を増加させる、（ｖｉｉ）対象のクオリティオブライフを改善する、（ｖｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の数を減少させる、（ｉｘ）ＨＤに関連する症状の重症度を低下または寛解する、（ｘ）ＨＤに関連する症状の持続時間を低下させる、（ｘｉ）ＨＤに関連する症状の再発を防止する、（ｘｉｉ）ＨＤの症状が発現または発症するのを阻害する、かつ／または（ｘｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の進展を阻害する効果の１つ、２つまたはそれ超を生じる。
【００９３】
代謝産物
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物の使用である。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から、主に酵素的プロセスにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物と、哺乳類の組織または哺乳動物を、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させるステップを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
【００９４】
そのような生成物は、典型的には、本明細書に記載されている化合物の放射性標識されたアイソトポログ（例えば、14Ｃまたは3Ｈ）を調製すること、放射性標識された化合物を、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒〜約３０時間）をもたせること、および、尿、胆汁、血液または他の生体試料からの代謝変換生成物を同定することにより、同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射性標識されている」ので、容易に単離される（代謝産物に残存する抗原決定基に結合することが可能な抗体の使用により単離されるものもある）。代謝産物構造は、従来の手法で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じようになされる。変換生成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで特に見出されない限り、それ自体が生物学的活性を所有していないとしても、本明細書に記載されている化合物の治療投薬に対する診断アッセイに有用である。
【００９５】
医薬組成物
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にＨＤを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、ＨＤを防止、処置または寛解するための１つまたは複数の医薬組成物として使用するために示されている化合物を含む。
【００９６】
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式（Ｉ）の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬組成物の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬組成物、および医薬組成物を投与するための指導を含む、使用を含む。
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、規定の原料の規定の量での組合せから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１に及ぶ生理学的に適合可能なｐＨを達成するように製剤化され得る。ある態様では、医薬組成物は、ｐＨ約３〜ｐＨ約７のｐＨを達成するように製剤化される。他の態様では、医薬組成物は、ｐＨ約５〜ｐＨ約８のｐＨを達成するように製剤化される。
【００９７】
「医薬として許容できる賦形剤」という用語は、医薬品、例えば本明細書に記載されている化合物を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしで投与され得る任意の医薬品賦形剤を指す。医薬として許容できる賦形剤は、投与される特定の組成物により、ならびに、特定の投与様式および／または剤形により、ある程度決定できる。医薬として許容できる賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などを含み、したがって、本明細書に記載されている本化合物に適切な医薬組成物の製剤は、幅広く存在する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい）。
【００９８】
適切な賦形剤は、ゆっくり代謝される大きい高分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性抗体を含む担体分子であり得る。他の模範的な賦形剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣとしても公知）、ステアリン酸のような炭水化物、油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも、医薬として許容できる賦形剤の定義内に含まれる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に適切な製剤は、固体、溶液、エマルションおよび懸濁液を含むが、肺投与に適切な吸入用製剤は、液体および粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および、投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再構成できる凍結乾燥固体を含む。
【００９９】
経口使用が意図されている場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、非水性液剤、分散性散剤または粒剤（微細化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルション剤、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、当技術分野に公知の、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、嗜好される調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の作用剤を含有し得る。
錠剤と共に使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングして、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、さらに長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルは、単体で、またはワックスと共に用いられ得る。
【０１００】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、または、活性成分が、非水性または油性媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、懸濁液の製造に適している１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。さらに他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤として製剤化され得る。
【０１０１】
懸濁液剤に関連した使用に適している賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウム  カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ならびに増粘剤、例えばカルボマー、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含む。懸濁液は、１つまたは複数の防腐剤、例えば酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、ならびに１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【０１０２】
本明細書に記載されている医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズレシチン、脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルションは、甘味剤および香味剤も含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと製剤化され得る。そのような製剤は、鎮痛剤、防腐剤、香味剤または着色剤も含有し得る。
【０１０３】
さらに、本明細書に記載されている医薬組成物は、滅菌された注入可能な調製物、例えば滅菌された注入可能な水性エマルション剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。そのようなエマルション剤または懸濁液剤は、上で言及されている適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中における、滅菌された注入可能な液剤または懸濁液剤、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。滅菌された注入可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製され得る。許容できるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁剤媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌固定油も用いることができる。さらに、注入物質の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸も同じく使用できる。
【０１０４】
本明細書に記載されている化合物は、水中に実質的に不溶性であり得、大半の医薬として許容できるプロトン性溶媒および植物油中で難溶性であり得るが、一般的に、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリド中で、また、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中で可溶性である。したがって、例えばエステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化により、化合物を送達により適しているようにする（例えば、溶解度、生物活性、嗜好性の向上、副作用の低下）、化学もしくは生化学部分の置換または付加により修飾されている化合物が本明細書で想定される。
【０１０５】
ある態様では、本明細書に記載されている化合物は、低溶解度化合物に適している脂質ベース組成物として経口投与用に製剤化される。脂質ベース製剤は、一般的に、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。したがって、本明細書に記載されている医薬組成物は、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば食用脂肪酸、例としてカプリルおよびカプリン脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、および医薬として許容できる界面活性剤、例えばポリソルベート２０もしくは８０（それぞれＴｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０とも呼ばれる）またはポリオキシル４０水素化ヒマシ油から選択される少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含み得る。
他の態様では、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技術を使用したナノ粒子またはナノ懸濁液の調製を含む、粒径の最適化技術を使用して向上できる。化合物形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶性または結晶形態を含むそのような調製物に存在する。
代替態様では、医薬組成物は、１つまたは複数の水溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンをさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）を含む。ある態様では、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％または約２．５％〜約１０％の範囲でＨＰＢＣをさらに含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量によって決められる。
【０１０６】
化合物の調製
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発材料の多くは、市販されている、または入手できない場合は、当業者に公知の技術を使用した以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは独立し、いずれかの先行または後続するステップの有無を問わず実行できるよう意図されている。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップそれぞれが想定される。
【０１０７】
スキームＡ
Ｂがヘテロシクリルであり、Ｘが、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ1bであり、Ｒ1bが、Ｃ1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載されているように調製され得る。
【化５】
2021519318.tif 000016
【０１０８】
化合物Ａ１（Ｗ1およびＷ2は、独立して臭素、塩素などである）は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、第一級もしくは第二級アミン、またはアルコール（ＢＸＨ）での求核性置換により化合物Ａ２に変換される。あるいは、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン）中において、適切な触媒（例えばＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）、および塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、化合物Ａ１は、第一級もしくは第二級アミン、またはアルコールとのクロスカップリングを経由して化合物Ａ２に変換される。化合物Ａ２は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ａ３に変換される。あるいは、化合物Ａ２は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより、化合物Ａ３に変換される。いかなる保護基も、適切な溶媒中（例えばジオキサン）において、適切な試薬（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に除去され得る。
【０１０９】
スキームＢ
（Ｒ3）nが、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシであり、ｎが、０または１であり、Ｒ3が、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｂがヘテロシクリルであり、Ｘが、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ1bであり、Ｒ1bが、Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているように調製され得る。
【化６】
2021519318.tif 000017
【０１１０】
化合物Ｂ１（Ｗ1およびＷ2は、独立して、臭素、塩素などである）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）Ｂ２（Ｗ3は、臭素、塩素などであり、（Ｒ3）nは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシであり、ｎは、０または１であり、ＰＧは、保護基、例えばＭＯＭである）との鈴木カップリングにより化合物Ｂ３に変換される。化合物Ｂ３は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、第一級もしくは第二級アミン、またはアルコール（ＢＸＨ、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ1bであり、Ｒ1bは、Ｃ1-4アルキルである）との求核性置換により化合物Ｂ４に変換される。あるいは、化合物Ｂ３は、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン）中において、適切な触媒（例えばＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）および塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、第一級もしくは第二級アミン、またはアルコールとのクロスカップリングを経由して、化合物Ｂ４に変換される。化合物Ｂ４は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより、化合物Ｂ５に変換される。あるいは、化合物Ｂ４は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｂ５に変換される。あるいは、化合物Ｂ４は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、ピナコラトジボロンおよび塩基（例えばＫＯＡｃ）での処理、続いてアリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物の添加により、化合物Ｂ５に変換される。あるいは、化合物Ｂ４は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＫ3ＰＯ4）の存在下で、ヘテロアリールまたはアミンとのバックワルド−ハートウィッグカップリングにより化合物Ｂ５に変換される。化合物Ｂ５は、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、保護基の除去に適切な条件（例えば、ＭＯＭ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に、化合物Ｂ６に変換される。
【０１１１】
スキームＣ
ステップ１および２の順序を逆にした以外は、一般的スキームＢに記載されている一般的条件に従って、化合物Ｃ１は化合物Ｃ６に変換できる。
【化７】
2021519318.tif 000018
【０１１２】
特定の合成例
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技術が、合成の実践において正しく機能し、したがってその実践に好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似した結果をさらに得られると認識するものであると、認識されるべきである。
【０１１３】
具体化されている化合物の以下の例以外では、そうではないと指し示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現するすべての数は、「約」という用語により修飾されると理解される。したがって、そのような数はすべて、反応により、または、様々な実験条件の結果として得ることが求められる、望ましい性質に応じて変化し得る近似値を表す。したがって、実験再現性の予想される範囲内で、生じたデータに関して「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変化し得ることを条件とする。同様に、得られた実験結果について、生じたデータは、有効数字の損失なしで、当データに対する切り上げまたは切り下げを一貫して行ってよい。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原則の適用を限定するように企図せず、各数字パラメータは、当業者により使用される有効桁数および切り上げ技術を踏まえて、解釈されるべきである。
【０１１４】
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲およびパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
示されている例に使用される出発材料は、市販されている、または、当業者に公知の方法に従って調製できる、または、本明細書で開示されている手順により調製できる。
【０１１５】
化合物例
上で使用されているように、また、本明細書を通じて、以下の略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【表３】
2021519318.tif 000019
2021519318.tif 000020
【０１１６】
出発材料の調製：４−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８】
2021519318.tif 000021
【０１１７】
ステップ１：２−ブロモ−５−ヨードフェノール（５４．９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−五酸化物（ＴＨＦ中２．５Ｍ、９０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを、添加が完了してから０℃にて１５分撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（１８ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。混合物を１．５ＬのＨ2Ｏで希釈し、２×４００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機層を、３００ｍＬのＨ2Ｏ、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物は、ヘキサン中０〜１０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、シリカプラグを通してフラッシュして、１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（６１ｇ、９７％）を透明液体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ 7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
【０１１８】
ステップ２：１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４８．４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ジクロロメタン付加体（３．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５００ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、３５０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を、次いで、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサンで粉砕し、４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０．４ｇ、７７％収率）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
【０１１９】
ステップ３：酢酸カリウム（２２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、１８０℃にて２時間ポンプ乾燥させ、次いでアルゴンで満たした。４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ジクロロメタン付加体（１．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（２００ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃にて４８時間加熱した。冷却した後で、混合物は、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、続いてエーテルですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、エーテルに再度溶解し、これを、再度ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、固体不純物を除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１２ｇの粗表題生成物を得た。粗物質を１００ｍＬエーテルに溶解し、２×１．５Ｌの希釈ＮａＨＣＯ3水溶液で逆洗浄した。エーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、ガラス状半固体にした。この材料をヘキサンで粉砕して、４−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを白色結晶性固体（７．０５ｇ、３２％収率）として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０１２０】
本明細書に記載されている追加の化合物は、記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【０１２１】
【表４】
2021519318.tif 000022
【０１２２】
出発材料の調製：２−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化９】
2021519318.tif 000023
ステップ１：６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェノール（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、０℃にてＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−五酸化物（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてクロロメチルメチルエーテル（４０５μＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．０１ｇ、９４％収率）を透明油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.50 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
【０１２３】
ステップ２：乾燥ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１２ｍＬ）中の１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を、アルゴンで１５分パージした。混合物を１１０℃にて１６時間加熱した。完了したら、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２４ｍｇ、４７％収率）を薄橙色油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.49 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
【０１２４】
本明細書に記載されている追加の化合物は、記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表５】
2021519318.tif 000024
【０１２５】
出発材料の調製：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−アミン
【化１０】
2021519318.tif 000025
ステップ１：乾燥バイアルに、１−ベンジルピロリジン−３−オン（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（３．８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）4（６．０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ2で１５分パージし、次いで室温にて２時間撹拌した。生じた（Ｅ）−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−イミンを、さらなる精製なしで使用した。
【０１２６】
ステップ２：ステップ１からの混合物に、乾燥メタノール（４０ｍＬ）を添加し、反応物を氷浴中で０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した（注意：きわめて発熱性の反応）。ガスの発生が弱まったら、混合物を室温に温め、室温にて２時間撹拌した。完了したら、０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を添加して、チタン塩を沈殿させた。二相混合物は、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗油状物は、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ勾配（１０％〜１００％アセトニトリル）を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−アミン（３．２ｇ、６０％収率）を無色油状物として得た。
【０１２７】
ステップ３：水酸化パラジウム活性炭（３２０ｍｇ）を含有する、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−アミン（３．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ2で５分スパージし、Ｈ2のバルーンをフラスコの上部に置き、反応を室温にて２時間撹拌した。反応混合物は、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−アミン（１．８９ｇ、９６％収率）を無色油状物として得、これを放置して固化させた。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.21 (dq, J= 14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 12.7, 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); 2 NHは観察されなかった。
【０１２８】
（例１）
化合物１の調製
【化１１】
2021519318.tif 000026
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（６１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（４８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳが出発材料の完全な消費を示すまで、１２０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発させて、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（６４６ｍｇ、７７％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．２、３２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
ステップ２：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５５３ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５２９ｍｇ、６３％）を透明油状物として得、これを部分的に固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
ステップ３：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中で懸濁した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５８４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（４０２ｍｇ、７３％）を黄褐色固体として得た。
MS m/z 503.6 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (tt, J=13.2, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.84 (dd, J=13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.55 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
【０１３１】
ステップ４：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した。ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（８６ｍｇ、５３％）を黄褐色固体として得た。
MS m/z 462.6 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.69 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=5.4, 0.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.32 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.6, 0.9 Hz, 1H), 5.15 (tt, J=12.6, 3.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.67 (dd, J=12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J=12.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
【０１３２】
ステップ５：２ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応を２ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、３０分撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨ）（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−オール（３３ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。
MS m/z 434.6 [M+H]+;  1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 7.53 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.78 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.94 (d, J=7.9 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.53 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (NHおよび2 OH).
【０１３３】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例１に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表６】
2021519318.tif 000027
【０１３４】
（例２）
化合物２６の調製
【化１２】
2021519318.tif 000028
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２５５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した。ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１６０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
ステップ２：５−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で０℃にて懸濁した。三臭化ホウ素（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ）を滴下添加し、混合物を０℃にて１時間、続いて室温にて１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、室温にて３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾取し、乾燥させて、２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール臭化水素酸塩（４２ｍｇ、６５％）を褐色がかった固体として得た。
MS m/z 407.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.37 (tt, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.05 (t, J=13.2 Hz, 2H), 1.99 (dd, J=13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.58 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (2 NHおよびOH).
【０１３６】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例２に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表７】
2021519318.tif 000029
【０１３７】
（例３）
化合物１３の調製
【化１３】
2021519318.tif 000030
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−（２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した。ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２，３−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１６６ｍｇ、７１％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏ中で粉砕した。固体を濾過し、過剰なＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン塩酸塩（１２６ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
MS m/z 427.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.65 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (td, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.36 (tt, J=12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.95 (dd, J=13.7, 3.7 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.56 (s, 6H); 2NHは観察されなかった。
【０１３９】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例３に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表８】
2021519318.tif 000031
【０１４０】
（例４）
化合物２の調製
【化１４】
2021519318.tif 000032
ステップ１：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（６１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（４８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、ＴＨＦ（９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫを滴下添加した。反応混合物を、徐々に室温に温め、ＬＣＭＳが出発材料の完全な消費を示すまで、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発させ、残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン（１．３１ｇ、５５％）を透明油状物として得、これを放置して固化させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．１、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
ステップ２：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、２−ブロモ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン（３６７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（３７２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン（４２０ｍｇ、７３％）を黄褐色固体として得た。
MS m/z 492.6 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (tt, J=11.5, 3.9 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.67-3.83 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.12 (dd, J=12.5, 3.9 Hz, 2H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.18 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
【０１４２】
ステップ３：オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアルは、磁気撹拌棒を備えており、２−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン（２７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（５９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した。ＮＭＰ（１．５ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器中で１９０℃に２０分加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）フェノール（２２７ｍｇ、８４％）を黄褐色固体として得た。
MS m/z 478.6 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.58-5.72 (m, 1H), 5.47 (dd, J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.20 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
【０１４３】
ステップ４：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（数滴）中の５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応物を、ＵＰＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、真空下で乾燥させて、２−［１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール、塩酸塩（６１ｍｇ、７１％を黄色固体として得た。
MS m/z 394.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.30 (d, J=12.3 Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=12.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 5.42-5.66 (m, 1H), 2.26 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.81 (dd, J=13.1, 11.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.51 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
【０１４４】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例４に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表９】
2021519318.tif 000033
【０１４５】
（例５）
化合物２５の調製
【化１５】
2021519318.tif 000034
ステップ１：６  オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、２，５−ジブロモピラジン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９７０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８７０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した。ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン（６９０ｍｇ、７９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
ステップ２：２−ブロモ−５−［２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピラジン（３１６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合し、氷水浴中で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、次いで添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水でクエンチした。沈殿物を濾取し、真空下で乾燥させて、２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ビシクロ［３．２．１］オクタニル］オキシ］−５−［２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピラジン（２２０ｍｇ、７５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
ステップ３：ＣＨ2Ｃｌ2中の２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ビシクロ［３．２．１］オクタニル］オキシ］−５−［２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピラジン（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、ＵＰＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて１６時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨ）（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２−［５−［［（１Ｓ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ］ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（１２２ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
MS m/z 364.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 5.32-5.45 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H); 1Hは観察されなかった (OHまたはNH).
【０１４８】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例５に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１０】
2021519318.tif 000035
【０１４９】
（例６）
化合物８の調製
【化１６】
2021519318.tif 000036
ステップ１：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、１滴の濃ＨＣｌを添加した。反応物を、ＬＣＭＳ分析が出発材料の完全な消費を示すまで封止し、１２０℃にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、粗５−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン臭化水素酸塩（２４８ｍｇ）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2中の５−（２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン臭化水素酸塩（２４８ｍｇ、０．４８）の懸濁液に、三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、ＵＰＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて１６時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨ）（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（１２８ｍｇ、７９％）を橙色固体として得た。
MS m/z 337.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.14-8.22 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.14-4.27 (m, 1H), 3.53 (dtd, J=13.0, 3.1, 0.9 Hz, 2H), 3.23 (tdd, J=13.0, 3.1, 0.9 Hz, 2H), 2.34 (ddd, J=14.3, 3.1, 0.9 Hz, 2H), 1.79-1.97 (m, 2H); 4Hは観察されなかった (3NHおよびOH).
【０１５１】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例６に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１１】
2021519318.tif 000037
【０１５２】
（例７）
化合物４８の調製
【化１７】
2021519318.tif 000038
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（９．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（１１．８ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却した後で、溶媒を除去し、残留物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１０ｇ、８４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：３１３．１、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
ステップ２：丸底フラスコに、５−ブロモ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１０．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル４−メチルベンゼンスルホネート（１３．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を次いで添加した。混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。室温に冷却した後で、溶媒を除去し、残留物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、３−（メトキシメトキシ）−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル４−メチルベンゼンスルホネート（４．５ｇ、２６％収率）を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
ステップ３：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（メトキシメトキシ）−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（５２０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物は、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して、シリカプラグを通してフラッシュして、粗３−（メトキシメトキシ）−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール（２．０ｇ）を褐色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
ステップ４：ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の３−（メトキシメトキシ）−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール（２．４３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＮＴｆ2（６．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６撹拌した。溶媒を除去し、残留物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、３−（メトキシメトキシ）−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．９ｇ、５８％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
ステップ５：３−（メトキシメトキシ）−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７７３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５６８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（８４０ｍｇ、５９％収率）を黒褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
ステップ６：５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（９０ｍｇ、５５％収率）を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
ステップ７：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（ピリジン−２−イル）−２−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェノール（３４ｍｇ、４２％収率）を淡黄色固体として得た。
MS: m/z: 404.2[M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 3H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 14H); 1Hは観察されなかった (OHまたはNH).
【０１５９】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例７に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１２】
2021519318.tif 000039
【０１６０】
（例８）
化合物６１の調製
【化１８】
2021519318.tif 000040
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（０．８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびａｑ．２Ｎ  Ｋ2ＣＯ3（５ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１５分パージした。ジオキサン（１２ｍｌ）を添加し、反応混合物を、次いで１００℃に４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、５−（４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（０．６２ｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６１】
ステップ２：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３．５ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）を、５：１  トルエン／ジオキサン（１ｍＬ）中で懸濁した。紫色溶液をアルゴンで５分スパージし、次いで１２０℃に５分加熱した。溶液を室温に冷却し、リン酸三カリウム（３０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。懸濁液をアルゴンでもう１回スパージし、次いで、ＵＰＬＣによりモニターされるように、塩化アリールが完全に消費されるまで、１２０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、生成物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、８８％収率）を得た。
MS m/z 452.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.15-5.21 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (s, 6H); 1NHは観察されなかった。
【０１６２】
ステップ３：ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール（２０ｍｇ、７６％収率）を得た。
MS m/z 408.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 5.20-5.31 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.67-1.81 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.33-1.37 (m, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH).
【０１６３】
本明細書に記載されている追加の化合物は、例８に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１３】
2021519318.tif 000041
【０１６４】
生物学的実施例
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る本明細書の変化は、本明細書の範囲内にあり、以下に請求されていると考えられる。
【０１６５】
２０１６年１２月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０４２号に示され、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願Ｕ．Ｓ．６２／２６５，６５２号の優先権を主張する式（Ｉ）の化合物は、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してテストし、これらの全体は、参照により本明細書に組み込む。
例１で使用される内生ハンチンチンタンパク質アッセイは、ＥＬＩＳＡに基づくＭＳＤ電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発した。
【０１６６】
例１
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）９６ウェルまたは３８４ウェルプレートは、ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ（ウェル当たり３０μＬ）の濃度で、ＭＷ１（伸張したポリグルタミン）またはＭＡＢ２１６６モノクローナル抗体（捕捉のため）で、４℃にて終夜コーティングした。プレートを、次いで、３００μＬ洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、回転振とうさせながら、室温にて４〜５時間ブロックし（１００μＬブロッキング緩衝液、ＰＢＳ中５％ＢＳＡ）、次いで洗浄緩衝液で３回洗浄した。
【０１６７】
試料（２５μＬ）は、抗体でコーティングしたＭＳＤプレートに移し、４℃にて終夜インキュベーションした。溶解物を除去した後で、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、２５μＬの＃５６５６Ｓ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ウサギモノクローナル）二次抗体（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。二次抗体でのインキュベーションに続いて、ウェルを洗浄緩衝液ですすぎ、その後２５μＬのヤギ抗ウサギＳＵＬＦＯ  ＴＡＧ二次検出抗体（ＭＳＤ系の必要な態様）（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。洗浄緩衝液で３回すすいだ後で、１５０μＬのリード緩衝液Ｔと界面活性剤（ＭＳＤ）を空の各ウェルに添加し、プレートをＳＩ  ６０００  ｉｍａｇｅｒ（ＭＳＤ）で、９６または３８４ウェルプレートに添えられた製造者の指導に従って撮像した。テストした化合物の生じたＩＣ50値（μＭ）は、表１で示されている。
【０１６８】
表１で示されているように、本明細書に記載されているテスト化合物は、以下のＩＣ50値を有していた。＞３μＭから≦９μＭの間のＩＣ50値は、単一のアスタリスク（*）により指し示され、＞１μＭから≦３μＭの間のＩＣ50値は、２つのアスタリスク（**）により指し示され、＞０．５μＭから≦１μＭの間のＩＣ50値は、３つのアスタリスク（***）により指し示され、＞０．１μＭから≦０．５μＭの間のＩＣ50値は、４つのアスタリスク（****）により指し示され、≦０．１μＭのＩＣ50値は、５つのアスタリスク（*****）により指し示される。
【表１４】
2021519318.tif 000042
【０１６９】
本明細書で引用される文書が、参照により組み込まれると具体的かつ個々に指し示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されているすべての文書は、いずれかの、およびすべての目的に関して、個々の参照がそれぞれ本明細書で完全に明記されているのと同じように、参照により本出願に組み込まれる。
【０１７０】
特許請求の範囲の主題についてここで十分に説明されているように、それが、本明細書に記載されている主題または詳細な態様の範囲に影響を与えることなく、幅広い等価物の範囲内で行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような等価物すべてを含むよう解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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