(57)【要約】本出願は、ピラゾロピリミジン誘導体を使用してＰＩ３Ｋδ関連障害を処置する方法を提供する。
2021525757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患がＰＩ３Ｋδキナーゼの異常発現または活性に関連し、前記方法が、以下：
ｉ）前記患者に、ＰＩ３Ｋδの阻害剤を、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約２週間〜約１２週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）前記患者に、前記第１期間の終わり時に投与された前記第１投薬量よりも少なく、
（ａ）約２．５ｍｇ／日以下；または
（ｂ）約５０ｍｇ／週以下である、
第２投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤を投与することを含み、
前記第２投薬量が、前記第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与される、前記方法。
【請求項２】
前記第１投薬量が、約２０ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１期間が、約８週間〜約１２週間である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１期間が、約８週間である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記第１投薬量が、前記第１期間中に減少する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２投薬量が、約２．５ｍｇ／日以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２投薬量が、約２．５ｍｇ／日である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２投薬量が、約５０ｍｇ／週以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２投薬量が、約２０ｍｇ／週である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２投薬量が、前記第２期間中に減少する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、前記第１期間中に１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する前記１つまたは複数の症状を呈すると同定されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１期間が、前記患者が、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する前記１つまたは複数の症状を呈すると同定されたときに終了する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の処置下で発現した有害事象が、下痢／大腸炎、悪心、疲労、発疹、好中球減少症、発熱、低血圧、敗血症、呼吸不全、肺臓炎、肺炎、高血圧、高血糖、腹痛、気管支炎、脱水症、血小板減少症、咳、嘔吐、食欲減退、流涙の増加、口腔ヘルペス、頻脈、脊髄圧迫、難治性疼痛、アルカリ性ホスファターゼの上昇、トランスアミナーゼの上昇、高脂血症、高カルシウム血症、眩暈、脱毛症、便秘、体液過剰、頭痛、低カリウム血症、寝汗、脳症、心房粗動、心房細動、及び呼吸困難のうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つまたは複数の処置下で発現した有害事象が、下痢／大腸炎、悪心、疲労、発疹、咳、嘔吐、眩暈、発熱、低カリウム血症、腹痛、便秘、食欲減退、寝汗、掻痒感、背部痛、悪寒、白血球減少症、好中球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、及び貧血のうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つまたは複数の処置下で発現した有害事象が、下痢／大腸炎及び発疹のうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記下痢／大腸炎が、下痢、大腸炎、小腸大腸炎、胃腸炎、顕微鏡的大腸炎、及びサイトメガロウイルス大腸炎のうちの１つまたは複数を含む、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記発疹が、剥脱性皮膚炎、発疹、紅斑性発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、掻痒性発疹、剥脱性発疹、全身性発疹、丘疹、及び膿疱性発疹のうちの１つまたは複数を含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記好中球減少症が、発熱性好中球減少症を含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記トランスアミナーゼの上昇が、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の上昇、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、以下：
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；及び
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
から選択されるかまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンの医薬的に許容可能な塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩が、１：１化学量論比の（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン対塩酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記塩が、結晶性である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｒ）−５−｛３−［（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｒ）−５−｛３−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｓ）−５−｛３−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｓ）−５−｛３−［（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）が、節外性ＭＺＬ、節性ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬ、及び未知のＭＺＬサブタイプから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ホジキンリンパ腫（ＨＬ）が、古典的ホジキンリンパ腫（ＨＬ）及び結節性リンパ球優位型ＨＬから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法が、以下：
ｉ）前記患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間〜約９週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）前記患者に、約２．５ｍｇ／日以下の第２投薬量の前記（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、前記第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法が、以下：
ｉ）前記患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間〜約９週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）前記患者に、約２０ｍｇ／週〜約５０ｍｇ／週の第２投薬量の前記（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、前記第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法が、以下：
ｉ）前記患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）前記患者に、約２．５ｍｇ／日の第２投薬量の前記（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、前記第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法が、以下：
ｉ）前記患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）前記患者に、約２０ｍｇ／週の第２投薬量の前記（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、前記第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患がＰＩ３Ｋδキナーゼの異常発現または活性に関連し、前記方法が、以下：
ｉ）前記患者に、ＰＩ３Ｋδの阻害剤を、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約２週間〜約１２週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）前記患者に、前記第１期間の終わり時に投与した前記第１投薬量よりも少なく、約２．５ｍｇ／日〜約７．５ｍｇ／日の第２投薬量のＰＩ３Ｋδの前記阻害剤を投与することを含み、
前記第２投薬量が、前記第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与される、前記方法。
【請求項４５】
前記第２投薬量が、約３．０ｍｇ／日〜約７．０ｍｇ／日である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記第２投薬量が、約４．０ｍｇ／日〜約６．０ｍｇ／日である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記第２投薬量が、約５．０ｍｇ／日である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ＰＩ３Ｋδの前記阻害剤が、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩である、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）が、節外性ＭＺＬ、節性ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬ、及び未知のＭＺＬサブタイプから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ホジキンリンパ腫（ＨＬ）が、古典的ホジキンリンパ腫（ＨＬ）及び結節性リンパ球優位型ＨＬから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）から選択される、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ピラゾロピリミジン誘導体を使用してＰＩ３Ｋδ関連障害を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通した恒常的シグナル伝達は、ヒトＢ細胞悪性腫瘍の病理発生において決定的な役割を果たし（Ｇｕｒｕｒａｊａｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６；１７６（１０）：５７１５−５７１９）、クラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の下流活性化をもたらす（Ｂｅｎｓｃｈｏｐ  Ｒ．Ｊ．，Ｃａｍｂｉｅｒ  Ｊ．Ｃ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９９；１１（２）：１４３−１５１；Ｓｏ  Ｌ．，Ｆｒｕｍａｎ  Ｄ．Ａ．Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１２；４４２（３）：４６５−４８１）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、調節（ｐ８５またはｐ１０１）及び触媒（ｐ１１０）サブユニットで構成されるヘテロ二量体脂質キナーゼである（Ｃｈａｌｈｏｕｂ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００９；４：１２７−１５０）。４つの組織特異的ｐ１１０サブユニットアイソフォーム（クラスＩＡ：α、β、及びδ；クラスＩＢ：γ）のそれぞれは、対応するＰＩ３Ｋアイソフォームに固有の生理学的機能を付与し、それにはインスリンシグナル伝達及び血管新生（ＰＩ３Ｋα）（Ｆｏｕｋａｓ  Ｌ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００６；４４１：３６６；Ｋｎｉｇｈｔ  Ｚ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００６；１２５（４）：７３３−７４７；及びＧｒａｕｐｅｒａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００８；４５３：６６２）、血小板機能及び血栓形成（ＰＩ３Ｋβ）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５；１１：５０７）、ならびに白血球機能及び炎症（ＰＩ３Ｋγ）（Ｈｉｒｓｃｈ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００６；９５（１）：２９−３５）が含まれる。ＰＩ３Ｋδアイソフォームは、Ｂ細胞成長及び生存を調節するシグナル伝達ネットワークにおける決定的なノードとして機能し、その異常活性化は、Ｂ細胞の悪性形質転換における鍵となる事象である（Ｋａｎｇ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００５；１０２（３）：８０２−８０７；Ｐｕｒｉ  Ｋ．Ｄ．，Ｇｏｌｄ  Ｍ．Ｒ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２；３：２５６）。実質的な相互接続性が、ＢＣＲと、ＰＩ３Ｋδ媒介性シグナル伝達ネットワークならびにＢ細胞生存及び増殖調節に関して重要な他のネットワーク、例えばヤヌスキナーゼシグナルトランスデューサー及び転写活性化因子（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）経路との間に存在し（Ｌａｍ  Ｌ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００８；１１１（７）：３７０１−３７１３；Ｒｕｉ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１６；１１３（４６）：Ｅ７２６０−Ｅ７２６７）、このことはＢ細胞悪性腫瘍における潜在的な相加的または相乗的な治療効果を示唆している。
【０００３】
再燃性または難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者の予後は、概して不良である。例えば、最も一般的な緩慢性ＮＨＬサブタイプである再燃性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者の５年全生存（ＯＳ）率は、わずか５０％である（Ｃａｓｕｌｏ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５；３３（２３）：２５１６−２５２２）。再燃性侵攻性ＮＨＬサブタイプの患者の予後はより悪く、一次及び二次サルベージレジメンに失敗した再燃性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者間の生存期間中央値はそれぞれ、３．６か月及び４．４か月である（Ｖａｎ  Ｄｅｎ  Ｎｅｓｔｅ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１６；５１（１）：５１−５７）。再燃性Ｂ細胞ＮＨＬの処置に関する現行のガイドラインは、サブタイプによって異なり、化学免疫療法もしくは放射線免疫療法、小分子キナーゼ阻害剤を用いる標的療法、または免疫調節療法を含む（ＮＣＣＮ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＮＣＣＮガイドライン（登録商標））．Ｂ−ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｖｅｒｓｉｏｎ７．２０１７；２０１７；Ｔｉｌｌｙ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５；２６（ｓｕｐｐｌ＿５）：ｖ１１６−ｖ１２５；Ｄｒｅｙｌｉｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６；２７（ｓｕｐｐｌ＿５）：ｖ８３−ｖ９０；Ｄｒｅｙｌｉｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１７；２８（ｓｕｐｐｌ＿４）：ｉｖ６２−ｉｖ７１）。全身療法に加えて、自己または同種幹細胞移植（ＳＣＴ）は、再燃性Ｂ細胞ＮＨＬ患者を処置するためによく使用され、同種ＳＣＴはこれらの患者にとって唯一の治癒選択肢と考えられている（Ｗｕｄｈｉｋａｒｎ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１１；１７（１０）：１４９７−１５０４；Ａｖｉｖｉ  Ｉ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９；１４７（５）：７１９−７２８；Ｋｌｙｕｃｈｎｉｋｏｖ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１４；４９（１）：１−７；Ｈａｍａｄａｎｉ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ：ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２００９；１５（５）：５４７−５５３）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋアイソフォームの組織分布の違いは、それらの別個の生物学的機能の要因となる。ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβのいずれかの遺伝的除去は、胎生致死をもたらし、これはＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβが、少なくとも発達の間において、不可欠及び非冗長機能を有することを示す（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，２００５）。対照的に、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδを欠くマウスは、免疫系の変化を示すものの、生存可能で繁殖力があり、正常な寿命を有する。ＰＩ３Ｋγの欠損は、マクロファージ及び好中球の炎症部位への動員の障害、ならびにＴ細胞活性化の障害をもたらす（Ｓａｓａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５５）：１０４０−６）。ＰＩ３Ｋδ突然変異マウスは、Ｂ細胞発達の障害及び抗原刺激後の抗体応答の減少をもたらす、Ｂ細胞のシグナル伝達における特異的欠損を有する（Ｃｌａｙｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２００２，１９６（６）：７５３−６３；Ｊｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２，２２（２４）：８５８０−９１；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９７（５５８３）：１０３１−４）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδ突然変異マウスの表現型は、これらの酵素が、炎症及び他の免疫に基づく疾患において役割を担い得ることを示唆し、これは前臨床モデルにおいて実証されている。ＰＩ３Ｋγ突然変異マウスは、関節リウマチ（ＲＡ）及び喘息のマウスモデルにおいて、疾患から概ね保護されている（Ｃａｍｐｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００５，１１（９）：９３６−４３；Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，３５（４）：１２８３−９１）。加えて、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤を用いた野生型マウスの処置が、全身性ループス腎炎（ＳＬＥ）のＭＲＬ−ｌｐｒモデルにおいて糸球体腎炎を減少する及び生存期間を延長すること、ならびにＲＡのモデルにおいて関節炎症及び損傷を抑制することが示された（Ｂａｒｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００５，１１（９）：９３３−５；Ｃａｍｐｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００５）。同様に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤を用いて処置したＰＩ３Ｋδ突然変異マウス及び野生型マウスの両方で、喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性気管支炎及び過剰応答が減弱し（Ａｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００４，４３１（７０１１）：１００７−１１；Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００６，２０（３）：４５５−６５）、ＲＡモデルにおいて疾患が減弱することが示されている（Ｒａｎｄｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，３８（５）：１２１５−２４）。
【０００６】
Ｂ細胞増殖は、炎症性自己免疫疾患の発症に主要な役割を果たすことが示されている（Ｐｕｒｉ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１２），３（２５６），１−１６；Ｗａｌｓｈ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００７）７２，６７６−６８２）。例えば、Ｂ細胞は、炎症性自己免疫疾患の重要な要素である、Ｔ細胞自己反応性を支持する。活性化され成熟すると、Ｂ細胞は、炎症部位に移動して炎症細胞を動員するまたは形質芽細胞に分化することができる。ゆえに、Ｂ細胞の活性は、Ｂ細胞刺激性サイトカイン、Ｂ細胞表面受容体を標的とすることによって、またはＢ細胞枯渇を介して、影響され得る。リツキシマブ−Ｂ細胞表面受容体ＣＤ２０に対して指向するＩｇＧ１κマウス／ヒトキメラモノクローナル抗体−は、ＣＤ２０＋Ｂ細胞を枯渇させることが示されている。リツキシマブの使用は、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、または血管炎の処置に有効であることが示されている。例えば、リツキシマブを用いた処置は、抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性血管炎（ＡＡＳＶ）に罹患している患者の疾患の寛解をもたらし、末梢Ｂ細胞の枯渇を実証した（Ｗａｌｓｈ，２００７；Ｌｏｖｒｉｃ，Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００９）２４：１７９−１８５）。同様に、完全奏効が、リツキシマブを用いた処置後に混合型クリオグロブリン血症性血管炎を有する患者の３分の１から３分の２において報告され、これには、他の処置に対して耐性または不忍容であった重症型血管炎を有した患者も含まれた（Ｃａｃｏｕｂ，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００８；６７：２８３−２８７）。同様に、リツキシマブは、特発性血小板減少性紫斑病（または免疫性血小板減少性紫斑病）（Ｇａｒｖｅｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００８）１４１，１４９−１６９；Ｇｏｄｅａｕ，Ｂｌｏｏｄ（２００８），１１２（４），９９９−１００４；Ｍｅｄｅｏ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００８）８１，１６５−１６９）及び自己免疫性溶血性貧血（Ｇａｒｖｅｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００８）１４１，１４９−１６９）患者の処置において有効であることが示されている。
【０００７】
ＰＩ３Ｋδシグナル伝達は、Ｂ細胞生存、遊走、及び活性化に関わっている（Ｐｕｒｉ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，３（２５６），１−１６，ａｔ  ｐａｇｅｓ  １−５；及びＣｌａｙｔｏｎ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２００２，１９６（６）：７５３−６３）。例えば、ＰＩ３Ｋδは、Ｂ細胞受容体によって駆動される抗原依存性Ｂ細胞活性化に必要である。Ｂ細胞の接着、生存、活性化、及び増殖をブロックすることにより、ＰＩ３Ｋδ阻害は、Ｂ細胞がＴ細胞を活性化する能力を障害することができ、その活性化を防ぎ、自己抗体及び炎症促進性サイトカインの分泌を減少する。従って、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、Ｂ細胞活性化を阻害するその能力により、リツキシマブによるＢ細胞枯渇などの同様の方法により処置可能な、Ｂ細胞介在性疾患を処置することが期待され得る。実際、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、同じく関節炎などのリツキシマブにより処置可能である様々な自己免疫疾患の有用なマウスモデルであることが示されている（Ｐｕｒｉ（２０１２））。さらに、自然免疫様Ｂ細胞は、自己免疫と繋がっており、ｐ１１０δ遺伝子を欠くマウスにはＭＺ及びＢ−１細胞がほとんど存在しないため、ＰＩ３Ｋδ活性に対して感受性である（Ｐｕｒｉ（２０１２）。ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、自己免疫疾患に関係している、ＭＺ及びＢ−１細胞の輸送及び活性化を減少することができる。
【０００８】
炎症性疾患におけるそれらの潜在的な役割に加えて、４つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームは全て、がんにおいて役割を担い得る。ｐ１１０αをコードする遺伝子は、乳癌、前立腺癌、結腸癌及び子宮内膜癌を含む、一般的ながんにおいて、しばしば突然変異している（Ｓａｍｕｅｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４（５６７０）：５５４；Ｓａｍｕｅｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００６，１８（１）：７７−８２）。これらの突然変異のうちの８０％は、酵素のヘリカルドメインまたはキナーゼドメインにおける３つのアミノ酸置換のうちの１つにより表され、細胞培養及び動物モデルにおいて、キナーゼ活性の有意な上方制御を引き起こし、発癌性の形質転換をもたらす（Ｋａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００５，１０２（３）：８０２−７；Ｂａｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００６，１０３（５）：１４７５−９）。このような突然変異は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームにおいて同定されていないが、それらが悪性腫瘍の発症及び進行に寄与し得るという証拠が存在する。ＰＩ３Ｋδの一貫した過剰発現が、急性骨髄芽球性白血病で観察され（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（３）：１０６３−６）、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、白血病細胞の成長を防ぐことができる（Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００６，２５（５０）：６６４８−５９）。ＰＩ３Ｋγの発現上昇が、慢性骨髄性白血病で見られる（Ｈｉｃｋｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００６，２８１（５）：２４４１−５０）。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδの発現における変化が、脳癌、結腸癌及び膀胱癌においても観察されている（Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９（４４）：５０８３−９０；Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２００４，１４（４）：３７２−７；Ｋｎｏｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５，３１（５）：４８６−９０）。さらに、これらのアイソフォームは全て、細胞培養において発癌性であることが示されている（Ｋａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００６）。
【０００９】
リツキシマブの導入により、Ｂ細胞ＮＨＬ患者の処置転帰が改善された（Ｃｈａｏ  Ｍ．Ｐ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１３；５：２５１−２６９；Ｎａｎｄａｇｏｐａｌ  Ｌ．，Ｍｅｈｔａ  Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１７；１０（３）：２５９−２７３）。リツキシマブ耐性及び／または再燃もしくは難治性疾患を経験している患者に関しては、ＰＩ３Ｋ阻害剤クラスが有望であることが示されているが、臨床使用は毒性により制限されている。例えば、ファースト・イン・クラスのＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤であるイデラリシブは、肝毒性を含むかなりの毒性（Ｃｏｕｔｒｅ  Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ＆Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１５；５６（１０）：２７７９−２７８６；Ｇｏｐａｌ  Ａ．，Ｇｒａｆ  Ｓ．，Ｅｘｐｅｒｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１６；１７（２）：２６５−２７４）、ならびに日和見感染のリスクの増加（Ｌａｍｐｓｏｎ  Ｂ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１６；１２８（２）：１９５−２０３）と関連しており、頻繁なモニタリングが求められる。同様に、他のＰＩ３Ｋアイソフォームを標的とする処置は、対応するリスク（例えば、高血糖及び高血圧）を有する（Ｂｕｒｒｉｓ  Ｈ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１４；３２（１５＿ｓｕｐｐｌ）：２５１３−２５１３；ＡＬＩＱＯＰＡ（商標）。（コパンリシブ）注射用、静脈内使用。Ｕ．Ｓ．Ｗｈｉｐｐａｎｙ，ＮＪ：Ｂａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；２０１７；Ｐａｔｎａｉｋ  Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６；２７（１０）：１９２８−１９４０；Ｄｒｅｙｌｉｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１７；３５（３５）：３８９８−３９０５）。それゆえ、この処置が困難な患者集団において、安全性プロファイルが改善された有効な治療法に対し満たされていない必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【００１０】
本出願は、とりわけ、患者の疾患を処置する方法を提供し、前記疾患は、ＰＩ３Ｋδキナーゼの異常発現または活性に関連し、前記方法は、以下：
ｉ）患者に、ＰＩ３Ｋδの阻害剤を、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約２週間〜約１２週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）患者に、第１期間の終わり時に投与された第１投薬量よりも少なく、
（ａ）約２．５ｍｇ／日以下；または
（ｂ）約５０ｍｇ／週以下である、
第２投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤を投与することを含み、
第２投薬量は、第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与される。
【００１１】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、下の添付の図面及び発明を実施するための形態において説明する。本発明の他の特性、目的、及び利点が、発明を実施するための形態及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（すなわち、化合物１Ｃ）の定常状態でのＰＫを示す。化合物１Ｃ投薬のＰＫ。ＩＣ５０、最大阻害濃度の半分；ＩＣ９０、最大阻害濃度の９０％；ＰＫ、薬物動態；ＱＤ、１日１回。
【図１Ｂ】（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（すなわち、化合物１Ｃ）の定常状態でのＰＫを示す。化合物１Ｃ  ＡＵＣの用量反応関係。ＡＵＣ、曲線下面積；ＡＵＣ０−Ｔ、血漿中濃度−時間曲線下面積。
【図２】標的病変サイズにおけるベースラインからの単剤療法の最良変化率（％）を示す。＊ＤＬＢＣＬの３名、ＭＺＬの２名、及びＭＣＬの１名の患者に関するデータは、ベースラインで測定できない疾患がある、またはベースライン後の妥当な標的病変測定値がないため、示していない。†１００％を超える標的病変サイズにおけるベースラインからの最良変化率（％）。ＩＢ、３名のＭＣＬ患者は、本試験の前にイブルチニブを受けており、そのうち２名の患者がＣＲまたはＰＲの最良総合効果を達成した。ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ、濾胞性リンパ腫；ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫；ＭＺＬ、辺縁帯リンパ腫。
【図３】化合物１Ｃ単剤療法の処置期間を示す。ＡＥ、有害事象；ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ、濾胞性リンパ腫；ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫；ＭＺＬ、辺縁帯リンパ腫；ＰＤ、進行性疾患；ＱＷ、週１回。
【図４】定常状態でのリン酸化ＡＫＴの平均阻害率（％）を示す。化合物１Ｃを１日１回投与し、リン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ；Ｓｅｒ４７３）のレベルを、サイクル１の１５日目に化合物１Ｃ処置後に患者全血に加えたＳＵ−ＤＨＬ細胞におけるフローサイトメトリーによって測定した。
【図５】Ａ〜Ｂは、化合物１Ｃ単剤療法を受けている患者における経時的なＡＬＴ（図５Ａ）及びＡＳＴ（図５Ｂ）を示す。ＡＬＴ、アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＱＤ、１日１回；ＵＬＮ、正常上限。
【図６】対象となるＮＨＬサブタイプ（ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＭＺＬ）間の化合物１Ｃ単剤療法の奏功までの時間を示す。ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ、濾胞性リンパ腫；ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫；ＭＺＬ、辺縁帯リンパ腫。
【図７】化合物１Ｃ単剤療法で完全奏効を達成した患者の代表的な陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像を示す。患者は、＜６５歳で、骨髄浸潤を伴わないマントル細胞リンパ腫（標的病変、９８ｍｍ×５８ｍｍ）を有し、１回の前処置（Ｒ−ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ）を受けていた。化合物１Ｃ、３０ｍｇを１日１回投与して処置した；９週目に完全奏効を達成した。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本出願は、患者の疾患を処置する方法を提供し、前記疾患は、ＰＩ３Ｋδキナーゼの異常発現または活性に関連し、前記方法は、以下：
ｉ）患者に、ＰＩ３Ｋδの阻害剤を、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約２週間〜約１２週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）患者に、第１期間の終わり時に投与された第１投薬量よりも少なく、
（ａ）約２．５ｍｇ／日以下；または
（ｂ）約５０ｍｇ／週以下である、
第２投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤を投与することを含み、
第２投薬量は、第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与される。
【００１４】
本出願は、患者の疾患を処置する方法をさらに提供し、前記疾患は、ＰＩ３Ｋδキナーゼの異常発現または活性に関連し、前記方法は、以下：
ｉ）患者に、ＰＩ３Ｋδの阻害剤を、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約２週間〜約１２週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）患者に、第１期間の終わり時に投与した第１投薬量よりも少なく、約７．５ｍｇ／日以下である第２投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤を投与することを含み、
第２投薬量は、第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与される。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「第１期間」という用語は、第１投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤の患者への投与の期間を指す。
【００１６】
一部の実施形態では、第１期間は、第１投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤の患者への初回投与の時点にて開始する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「第２期間」という用語は、第２投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤の患者への投与の期間を指す。
【００１８】
一部の実施形態では、第２期間は、第２投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤の患者への初回投与の時点にて開始する。
【００１９】
一部の実施形態では、第２投薬量のＰＩ３Ｋδの阻害剤の患者への初回投与の時間（すなわち、第２期間の開始）は、第１期間の終わりから２週間以内、例えば、第１期間の終わりから１週間以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、または１日以内である。
【００２０】
一部の実施形態では、第２期間は、例えば、処置が終了するまで、任意の時間量にわたって継続される。
【００２１】
一部の実施形態では、第１投薬量のそれぞれは、単回、１日１回の投薬量として投与される。
【００２２】
一部の実施形態では、第１投薬量のそれぞれは、単回、１日１回の経口投薬量として投与される。
【００２３】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、例えば、約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日である。
【００２４】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約５０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日である。
【００２５】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約１８ｍｇ／日〜約２２ｍｇ／日である。
【００２６】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約１８ｍｇ／日〜約２２ｍｇ／日であり、単回、１日１回（すなわち、ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００２７】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約１８ｍｇ／日〜約２２ｍｇ／日であり、単回、１日１回（すなわち、ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００２８】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約２０ｍｇ／日である。
【００２９】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約２０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（すなわち、ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００３０】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約２０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（すなわち、ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００３１】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約１０ｍｇ／日である。
【００３２】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約１０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（すなわち、ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００３３】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約１０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（すなわち、ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００３４】
一部の実施形態では、第１期間は、約３週間〜約１１週間、例えば、約８週間〜約１２週間、約４週間〜約１０週間、約５週間〜約９週間、または約８週間〜約９週間である。一部の実施形態では、第１期間は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間である。
【００３５】
一部の実施形態では、第１期間は、約８週間〜約９週間である。
【００３６】
一部の実施形態では、第１期間は、約８週間である。
【００３７】
一部の実施形態では、第１期間は、約９週間である。
【００３８】
一部の実施形態では、第１投薬量は、第１期間中に減少する。
【００３９】
一部の実施形態では、第１投薬量は、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日から約３ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日、または約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日に減少する。
【００４０】
一部の実施形態では、第１投薬量は、第１期間中に、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日から、約３ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日に減少する。
【００４１】
一部の実施形態では、第１投薬量は、第１期間中に、約５０ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日に減少する。
【００４２】
一部の実施形態では、第１投薬量は、第１期間中に、約２０ｍｇ／日から約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日に減少する。
【００４３】
一部の実施形態では、第２投薬量のそれぞれは、単回、１日１回（ＱＤ）の投薬量として、または単回、週１回（ＱＷ）の投薬量として投与される。
【００４４】
一部の実施形態では、第２投薬量のそれぞれは、単回、１日１回（ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００４５】
一部の実施形態では、第２投薬量のそれぞれは、単回、週１回（ＱＷ）の投薬量として投与される。
【００４６】
一部の実施形態では、第２投薬量のそれぞれは、単回、１日１回（ＱＤ）の経口投薬量として、または単回、週１回（ＱＷ）の経口投薬量として投与される。
【００４７】
一部の実施形態では、第２投薬量のそれぞれは、単回、１日１回（ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００４８】
一部の実施形態では、第２投薬量のそれぞれは、単回、週１回（ＱＷ）の経口投薬量として投与される。
【００４９】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５．０ｍｇ／日以下、例えば、約５．０ｍｇ／日、約４．０ｍｇ／日、約３．０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約２．０ｍｇ／日、約１．７５ｍｇ／日  約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日である。
【００５０】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２．５ｍｇ／日〜約７．５ｍｇ／日である。
【００５１】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約３．０ｍｇ／日〜約７．０ｍｇ／日である。
【００５２】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約４．０ｍｇ／日〜約６．０ｍｇ／日である。
【００５３】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５．０ｍｇ／日である。
【００５４】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約４．０ｍｇ／日〜約６．０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００５５】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５．０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００５６】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約４．０ｍｇ／日〜約６．０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００５７】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５．０ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００５８】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５．０ｍｇ／日以下から減少する。
【００５９】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５．０ｍｇ／日以下から約２．５ｍｇ／日以下、２．０ｍｇ／日以下、約１．７５ｍｇ／日以下、約１．５ｍｇ／日以下、約１．２５ｍｇ／日以下、または約１．０ｍｇ／日以下に減少する。
【００６０】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５．０ｍｇ／日から約２．５ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、約１．７５ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日に減少する。
【００６１】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５．０ｍｇ／日から約０．７５ｍｇ／日〜約１．２５ｍｇ／日に減少する。
【００６２】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に約５．０ｍｇ／日から約１．２５ｍｇ／日に減少する。
【００６３】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５．０ｍｇ／日から約２．０ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日に減少する。
【００６４】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５．０ｍｇ／日から約１．０ｍｇ／日に減少する。
【００６５】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２．５ｍｇ／日以下、例えば、約２．５ｍｇ／日、約２．０ｍｇ／日、約１．７５ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日である。
【００６６】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約１．０ｍｇ／日〜約２．５ｍｇ／日、例えば、約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日、約１．０ｍｇ／日〜約１．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約１．２５ｍｇ／日である。
【００６７】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２ｍｇ／日〜約２．５ｍｇ／日である。
【００６８】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２．５ｍｇ／日である。
【００６９】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２ｍｇ／日〜約２．５ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００７０】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２．５ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００７１】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２ｍｇ／日〜約２．５ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００７２】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２．５ｍｇ／日であり、単回、１日１回（ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００７３】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約２．５ｍｇ／日以下から減少する。
【００７４】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約２．５ｍｇ／日以下から約２．０ｍｇ／日以下、約１．７５ｍｇ／日以下、約１．５ｍｇ／日以下、約１．２５ｍｇ／日以下、または約１．０ｍｇ／日以下に減少する。
【００７５】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約２．５ｍｇ／日から約２．０ｍｇ／日、約１．７５ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日に減少する。
【００７６】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約２．５ｍｇ／日から約１．２５ｍｇ／日に減少する。
【００７７】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２．５ｍｇ／日から約２．０ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日に減少する。
【００７８】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２．５ｍｇ／日から約１．０ｍｇ／日に減少する。
【００７９】
一部の実施形態では、減少した投薬量の第２投薬量は、単回、１日１回（ＱＤ）の投薬量として投与される。
【００８０】
一部の実施形態では、減少した投薬量の第２投薬量は、単回、１日１回（ＱＤ）の経口投薬量として投与される。
【００８１】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５０ｍｇ／週以下、例えば、約４０ｍｇ／週以下、約３０ｍｇ／週以下、約２０ｍｇ／週以下、約１０ｍｇ／週以下、約５ｍｇ／週以下、約２ｍｇ／週以下、または約１ｍｇ／週以下である。
【００８２】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約５ｍｇ／週〜約５０ｍｇ／週、例えば、約５ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週、約５ｍｇ／週〜約３０ｍｇ／週、約５ｍｇ／週〜約２０ｍｇ／週、約５ｍｇ／週〜約１０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約３０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約２０ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週〜約３０ｍｇ／週、または約３０ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週である。
【００８３】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約１８ｍｇ／週〜約２０ｍｇ／週である。
【００８４】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２０ｍｇ／週である。
【００８５】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約１８ｍｇ／週〜約２０ｍｇ／週であり、単回、週１回（ＱＷ）の投薬量として投与される。
【００８６】
一部の実施形態では、第２投薬量は、約２０ｍｇ／週であり、単回、週１回（ＱＷ）の投薬量として投与される。
【００８７】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５０ｍｇ／週以下から減少する。
【００８８】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５０ｍｇ／週以下から約４０ｍｇ／週以下、約３０ｍｇ／週以下、約２０ｍｇ／週以下、約１０ｍｇ／週以下、約５ｍｇ／週以下、約２ｍｇ／週以下、または約１ｍｇ／週以下に減少する。
【００８９】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５ｍｇ／週〜約５０ｍｇ／週から、約５ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週、約５ｍｇ／週〜約３０ｍｇ／週、約５ｍｇ／週〜約２０ｍｇ／週、約５ｍｇ／週〜約１０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約３０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週〜約２０ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週〜約３０ｍｇ／週、または約３０ｍｇ／週〜約４０ｍｇ／週に減少する。
【００９０】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約５０ｍｇ／週から、約４０ｍｇ／週、約３０ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週、または約５ｍｇ／週に減少する。
【００９１】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約２０ｍｇ／週から約１０ｍｇ／週に減少する。
【００９２】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約２０ｍｇ／週から約１０ｍｇ／週に減少する。
【００９３】
一部の実施形態では、第２投薬量は、第２期間中に、約１０ｍｇ／週から約５ｍｇ／週に減少する。
【００９４】
一部の実施形態では、減少した投薬量の第２投薬量は、単回、週１回（ＱＷ）の投薬量として投与される。
【００９５】
一部の実施形態では、患者は、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている。本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＴＥＡＥの重症度は、有害事象共通用語基準バージョン４．０３を使用して評価し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００９６】
一部の実施形態では、患者は、第１期間中に、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている。
【００９７】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第１投薬量は、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日から、約３ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日、または約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日に減少する。
【００９８】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第１投薬量は、第１期間中に、約５０ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日に減少する。
【００９９】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第１投薬量は、第１期間中に、約２０ｍｇ／日から約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日に減少する。
【０１００】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第１投薬量は、約２０ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日に減少する。
【０１０１】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第１投薬量は、約２０ｍｇ／日から約５ｍｇ／日に減少する。
【０１０２】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第１投薬量は、約１０ｍｇ／日から約５ｍｇ／日に減少する。
【０１０３】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第１投薬量の投与を停止することをさらに含む。
【０１０４】
一部の実施形態では、患者は、第２期間中に、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている。
【０１０５】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第２投薬量は、第２期間中に、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日から約３ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日、または約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日に減少する。
【０１０６】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第２投薬量は、第２期間中に、約５０ｍｇ／週から、約４０ｍｇ／週、約３０ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週、約１０ｍｇ／週、約５ｍｇ／週、約２ｍｇ／週または約１ｍｇ／週に減少される。
【０１０７】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第２投薬量は、第２期間中に、第２期間中に、約５０ｍｇ／週以下から約４０ｍｇ／週以下、約３０ｍｇ／週以下、約２０ｍｇ／週以下、約１０ｍｇ／週以下、約５ｍｇ／週以下、約２ｍｇ／週以下、または約１ｍｇ／週以下に減少する。
【０１０８】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第２投薬量は、第２期間中に、第２期間中に、約２０ｍｇ／週から約１０ｍｇ／週以下に減少する。
【０１０９】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第２投薬量は、第２期間中に、第２期間中に、約２０ｍｇ／週から約５ｍｇ／週以下に減少する。
【０１１０】
一部の実施形態では、患者が１つまたは複数の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に関連する１つまたは複数の症状を呈すると同定されている場合、第２投薬量は、第２期間中に、第２期間中に、約１０ｍｇ／週から約５ｍｇ／週以下に減少する。
【０１１１】
一部の実施形態では、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象は、下痢／大腸炎、悪心、疲労、発疹、好中球減少症、発熱、低血圧、敗血症、呼吸不全、肺臓炎、肺炎、高血圧、高血糖、腹痛、気管支炎、脱水症、血小板減少症、咳、嘔吐、食欲減退、流涙の増加、口腔ヘルペス、頻脈、脊髄圧迫、難治性疼痛、アルカリ性ホスファターゼの上昇、トランスアミナーゼの上昇、高脂血症、高カルシウム血症、眩暈、脱毛症、便秘、体液過剰、頭痛、低カリウム血症、寝汗、脳症、心房粗動、心房細動、及び呼吸困難のうちの１つまたは複数を含む。
【０１１２】
一部の実施形態では、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象に関連する症状は、下痢／大腸炎、悪心、疲労、発疹、好中球減少症、発熱、低血圧、敗血症、呼吸不全、肺臓炎、肺炎、高血圧、高血糖、腹痛、気管支炎、脱水症、血小板減少症、咳、嘔吐、食欲減退、流涙の増加、口腔ヘルペス、頻脈、脊髄圧迫、難治性疼痛、アルカリ性ホスファターゼの上昇、トランスアミナーゼの上昇、高脂血症、高カルシウム血症、眩暈、脱毛症、便秘、体液過剰、頭痛、低カリウム血症、寝汗、脳症、心房粗動、心房細動、及び呼吸困難のうちの１つまたは複数に関連する症状である。
【０１１３】
一部の実施形態では、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象は、下痢／大腸炎、悪心、疲労、発疹、咳、嘔吐、眩暈、発熱、低カリウム血症、腹痛、便秘、食欲減退、寝汗、掻痒感、背部痛、悪寒、白血球減少症、好中球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、及び貧血のうちの１つまたは複数を含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、１つまたは複数の処置下で発現した有害事象は、下痢／大腸炎及び発疹のうちの１つまたは複数を含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、下痢／大腸炎は、下痢、大腸炎、小腸大腸炎、胃腸炎、顕微鏡的大腸炎、及びサイトメガロウイルス大腸炎のうちの１つまたは複数を含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、発疹は、剥脱性皮膚炎、発疹、紅斑性発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、掻痒性発疹、剥脱性発疹、全身性発疹、丘疹、及び膿疱性発疹のうちの１つまたは複数を含む。
【０１１７】
一部の実施形態では、好中球減少症は、発熱性好中球減少症を含む。
【０１１８】
一部の実施形態では、トランスアミナーゼの上昇は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の上昇、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系にて示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＰＩ３Ｋを本明細書に記載のＰＩ３Ｋδ阻害剤化合物と「接触させること」は、本明細書に記載の化合物を、ＰＩ３Ｋを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本明細書に記載の化合物を、ＰＩ３Ｋを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、２０１０年６月２８日に出願された米国特許公開第ＵＳ２０１１／００１５２１２号、２０１３年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１３／００５９８３５号、２０１０年１２月１７日に出願された米国特許公開第２０１１／０１８３９８５号、２０１１年１２月１９日に出願された米国特許公開第２０１２／０１５７４３０号、２０１４年２月２８日に出願された米国特許公開第２０１４／０２４９１３２号、または２０１６年２月２６日に出願された米国特許公開第２０１６／０２５７６８９号の化合物であり、そのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、２０１０年６月２８日に出願された米国特許公開第ＵＳ２０１１／００１５２１２号、２０１３年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１３／００５９８３５号、２０１０年１２月１７日に出願された米国特許公開第２０１１／０１８３９８５号、２０１１年１２月１９日に出願された米国特許公開第２０１２／０１５７４３０号、２０１４年２月２８日に出願された米国特許公開第２０１４／０２４９１３２号、または２０１６年２月２６日に出願された米国特許公開第２０１６／０２５７６８９号の方法により調製され、そのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、以下：
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；及び
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
またはその医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、以下：
（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；及び
（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
またはその医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０１２５】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンの医薬的に許容可能な塩である。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、以下：
（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；及び
（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの医薬的に許容可能な塩である。
【０１２８】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩である。一部の実施形態では、塩は、１：１の化学量論比の（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン対塩酸である。
【０１２９】
一部の実施形態では、塩は、結晶性である（例えば、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を調製するための方法及びプロセスに関して、２０１６年２月２６日に出願された米国特許公開第２０１６／０２５７６８９号を参照されたい。米国特許公開第２０１６／０２５７６８９号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）。
【０１３０】
一部の実施形態では、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンの塩酸塩は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＸＲＰＤピークを、２−シータに関して有し、これは約１１．３°、約１６．４°、約２１．０°、約２３．０°、約２８．１°、約３１．２°、及び約３２．８°から選択される；少なくとも２つのＸＲＰＤピークを、２−シータに関して有し、これは約１１．３°、約１６．４°、約２１．０°、約２３．０°、約２８．１°、約３１．２°、及び約３２．８°から選択される；少なくとも３つのＸＲＰＤピークを、２−シータに関して有し、これは約１１．３°、約１６．４°、約２１．０°、約２３．０°、約２８．１°、約３１．２°、及び約３２．８°から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の塩酸塩は、少なくとも４つのＸＲＰＤピークを、２−シータに関して有し、これは約１１．３°、約１６．４°、約２１．０°、約２３．０°、約２８．１°、約３１．２°、及び約３２．８°から選択される。一部の実施形態では、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンの塩酸塩は、列挙されるＸＲＰＤピークの全てを、２−シータに関して、約１１．３°、約１６．４°、約２１．０°、約２３．０°、約２８．１°、約３１．２°、及び約３２．８°にて有する。一部の実施形態では、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンの塩酸塩は、約２０７℃にて吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の塩及び化合物は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、塩または化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本明細書に記載の塩を豊富に含む組成物が含まれ得る。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７％重量または少なくとも約９９重量％の本明細書に記載の塩またはその塩を含有する組成物が含まれ得る。化合物及びその塩を単離するための方法は、当該技術分野において通例である。
【０１３２】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１３３】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、以下：
（Ｒ）−５−｛３−［（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−５−｛３−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−５−｛３−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；及び
（Ｓ）−５−｛３−［（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
またはその医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物は、その塩を含めて、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。一部の実施形態では、化合物は、米国特許第９，１９９，９８２号及び同第９，９３２，３４１号に記載されている通りに調製することができ、そのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
本明細書に記載の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
【０１３６】
本明細書に記載の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学作用は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
反応は、当該技術分野で公知の任意の好適な方法に従って、モニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外−可視）、質量分析法、またはクロマトグラフィー法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、モニターすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４−８８３）及び順相シリカクロマトグラフィーを含む、様々な方法により精製することができる。
【０１３８】
本明細書に記載の化合物は、例えば、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含む、様々なキナーゼのうちの１つまたは複数の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、ＰＩ３Ｋファミリーの１つまたは複数のメンバーの活性を、増加または低減させる能力を指すことを意味する。従って、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋと本明細書に記載の化合物または組成物のうちのいずれか１つまたは複数を接触させることにより、ＰＩ３Ｋを調節する方法において使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋの阻害剤として作用することができる。さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、調節量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することにより、受容体の調節を必要とする個体におけるＰＩ３Ｋの活性を調節するために使用することができる。一部の実施形態では、調節は、阻害である。がん細胞の成長及び生存が複数のシグナル伝達経路によって影響を受けることを考えると、本発明は、薬剤耐性キナーゼ突然変異体を特徴とする病状を処置するために有用である。加えて、それらが活性を調節するキナーゼにおいて異なる選好を示す異なるキナーゼ阻害剤を組み合わせて使用してよい。この手法は、複数のシグナル伝達経路を標的とすることにより病状の処置に非常に効率的であり、細胞内で薬剤耐性が生じる可能性を減少し、疾患のための処置の毒性を減少し得る。
【０１３９】
本明細書に記載のＰＩ３Ｋδの阻害剤は、選択的であることができる。「選択的」とは、化合物が、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、それぞれ、より大きい親和性もしくは効力でキナーゼに結合するか、またはそれを阻害することを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋα及び／またはＰＩ３ＫβよりもＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγよりも）ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である。一部の実施形態では、選択性は、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であり得る。選択性は、当該技術分野で通例の方法により、測定することができる。一部の実施形態では、選択性は、各酵素のＫｍ  ＡＴＰ濃度にて検査することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の選択性は、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性に関連する細胞アッセイによって決定することができる。
【０１４０】
本発明の化合物が結合及び／または調節する（例えば、阻害する）キナーゼには、ＰＩ３Ｋファミリーの任意のメンバーが含まれる。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋγである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋδである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋは、突然変異を含む。突然変異は、１つのアミノ酸の別のアミノ酸との置換、または１つもしくは複数のアミノ酸の欠失であることができる。かかる実施形態では、突然変異は、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメインに存在することができる。
【０１４１】
本方法の一部の実施形態では、複数の本明細書に記載の化合物を使用して、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
【０１４２】
本方法の一部の実施形態では、複数の本明細書に記載の化合物を使用して、少なくとも２つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδ）などの複数のキナーゼを阻害する。
【０１４３】
本方法の一部の実施形態では、化合物のうちの１つまたは複数を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
【０１４４】
本方法の一部の実施形態では、化合物のうちの１つまたは複数を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、少なくとも２つのキナーゼなどの複数のキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
【０１４５】
本開示の別の態様は、かかる処置を必要とする個体に治療有効量または用量の１つまたは複数の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、個体（例えば、患者）における、キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋδ）関連疾患または障害の処置方法に関する。ＰＩ３Ｋ関連疾患には、過剰発現及び／または異常活性レベルを含む、ＰＩ３Ｋの発現または活性に直接または間接的に関連付けられる任意の疾患、障害、または状態を含むことができる。一部の実施形態では、疾患は、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）、またはホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）と関連付けられ得る。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連疾患は、炎症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、骨障害、膵炎、血管新生、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、免疫学的障害、腎疾患、またはがんであり得る。ＰＩ３Ｋ関連疾患はまた、ＰＩ３Ｋ活性を調節することにより予防、改善、または治癒が可能な、任意の疾患、障害または状態も含むことができる。一部の実施形態では、疾患は、ＰＩ３Ｋの異常活性を特徴とする。一部の実施形態では、疾患は、突然変異ＰＩ３Ｋを特徴とする。かかる実施形態では、突然変異は、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメインに存在することができる。
【０１４６】
ＰＩ３Ｋ関連疾患の例としては、例えば、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、ループス、または上述のうちのいずれかに関連する炎症を含む系に関与する、免疫系疾患が挙げられる。
【０１４７】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、または血液癌などのがんが挙げられる。
【０１４８】
一部の実施形態では、血液癌は、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）もしくは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、またはＢ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１４９】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、急性肺損傷（ＡＬＩ）及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺疾患が挙げられる。
【０１５０】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、血管新生、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群などが挙げられる。
【０１５１】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、自己免疫性溶血性貧血、真性多血症、及び天疱瘡が挙げられる。
【０１５２】
一部の実施形態では、疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、再燃性もしくは難治性ＮＨＬ、または再発性濾胞性ＮＨＬである。
【０１５３】
一部の実施形態では、疾患は、侵攻性リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）または活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ））である。
【０１５４】
一部の実施形態では、疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾臓辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血漿細胞白血病、髄外形質細胞腫、くすぶり骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）から選択される。
【０１５５】
一部の実施形態では、疾患は、骨髄線維症である。一部の実施形態では、骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ−ＭＦ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、及び真性多血症後骨髄線維症（ＰＰＶ−ＭＦ）から選択される。一部の実施形態では、骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ−ＭＦ）である。一部の実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。一部の実施形態では、骨髄線維症は、真性多血症後骨髄線維症（ＰＰＶ−ＭＦ）である。
【０１５６】
一部の実施形態では、疾患は、急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、疾患は、バーキットリンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０１５７】
一部の実施形態では、疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される。
【０１５８】
一部の実施形態では、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）は、節外性ＭＺＬ、節性ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬ、及び未知のＭＺＬサブタイプから選択される。
【０１５９】
一部の実施形態では、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）は、古典的ホジキンリンパ腫（ＨＬ）及び結節性リンパ球優位型ＨＬから選択される。
【０１６０】
一部の実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）から選択される。
【０１６１】
一部の実施形態では、疾患は、自己免疫性溶血性貧血、真性多血症、及び天疱瘡から選択される。
【０１６２】
一部の実施形態では、本出願は、患者の疾患を処置する方法をさらに提供し、前記疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法は、以下：
ｉ）患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間〜約９週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）患者に、約２．５ｍｇ／日以下の第２投薬量の（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、本出願は、患者の疾患を処置する方法をさらに提供し、前記疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法は、以下：
ｉ）患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間〜約９週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）患者に、約２０ｍｇ／週〜約５０ｍｇ／週の第２投薬量の（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、本出願は、患者の疾患を処置する方法をさらに提供し、前記疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法は、以下：
ｉ）患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）患者に、約２．５ｍｇ／日の第２投薬量の（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、本出願は、患者の疾患を処置する方法をさらに提供し、前記疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択され、前記方法は、以下：
ｉ）患者に、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、約２０ｍｇ／日の第１投薬量にて、約８週間の第１期間にわたって投与すること；及び
ｉｉ）患者に、約２０ｍｇ／週の第２投薬量の（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を、第１期間の後に生じる第２期間にわたって投与することを含む。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、互換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及び最も好ましくはヒトを指す。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、試験者、獣医、医師、または他の臨床医が、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求めている生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害の素因を有し得るが、疾患の病態または症状をまだ経験または提示していない個体における疾患、状態または障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病態及び／または症状のさらなる進行を停止すること）；及び（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病態及び／または症状を逆転すること）、例えば、疾患の重症度を低減させることのうちの１つまたは複数を指す。一部の実施形態では、「処置すること」または「処置」という用語は、疾患を阻害または改善することを指す。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、「ＱＤ」は、被験者に１日１回投与される投薬量を意味すると解釈される。「ＱＷ」は、被験者に週１回投与される投薬量を意味すると解釈される。「Ｑ２Ｗ」は、被験者に隔週に１回投与される投薬量を意味すると解釈される。「Ｑ３Ｗ」は、被験者に３週間に１回投与される投薬量を意味すると解釈される。「Ｑ４Ｗ」は、被験者に４週間に１回投与される投薬量を意味すると解釈される。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、量、投薬量、時間的持続時間などのような測定可能な値を指すときの「約」は、±１０％の変動を包含することを意味する。ある特定の実施形態では、「約」は、指定された値からの±５％、±１％、または±０．１％の変動、及びその間の任意の変動を含み得、そのような変動は、本開示の方法を実行するのに適切である。
【０１７１】
併用療法
Ｉ．免疫チェックポイント療法
一部の実施形態では、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋの阻害剤は、本明細書に記載するようながんの処置のための１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載するような１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせは、本明細書に記載するＢ細胞悪性腫瘍の処置のために使用することができる。本開示の化合物は、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、本明細書に提供される本開示の化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１７２】
一部の実施形態では、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋ阻害剤は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）の１つまたは複数のアゴニストと組み合わせて使用することができる。
【０１７３】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１７４】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ−２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、４−１ＢＢなどの抗体療法剤（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブが含まれる。
【０１７５】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１７６】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１／ＰＤ−１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、ＭＣＬＡ−１３６である。
【０１７７】
一部の実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ−１４５である。
【０１７８】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ−６７５，２０６である。
【０１７９】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
【０１８０】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ−０２２である。
【０１８１】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
【０１８２】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ−９８６１７８である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０１８３】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
【０１８４】
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの一方は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
【０１８５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、１つまたは複数の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例には、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ−９８６２０５、ＰＦ−０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ−７００９９及びＬＹ３３８１９６が含まれる。
【０１８６】
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一のまたは連続的な剤形において本化合物と組み合わせることができる、またはそれらを別々の剤形として同時または逐次投与することができる。
【０１８７】
ＩＩ．がん治療法
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。ゆえに、活性を調節する標的の異なる選好を呈する、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせて、かかる状態を処置することは有用である。複数のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する複数の生物学的分子）を標的とすることは、細胞集団において薬剤耐性が生じる可能性を減少させる、及び／または処置の毒性を減少させ得る。
【０１８８】
本開示の化合物は、がんなどの疾患の処置のための１つもしくは複数の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つもしくは複数の治療法と組み合わせて使用することができる。併用療法で処置可能な疾患及び適応症の例には、本明細書に記載するようなものが挙げられる。
【０１８９】
１つまたは複数の追加の医薬品または治療剤、例えば化学療法剤、免疫腫瘍剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤、ならびに標的療法、例えばＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼ阻害剤。１つまたは複数の追加の医薬品は、患者に同時または逐次投与することができる。
【０１９０】
併用療法において使用するための抗体の例には、限定されないが、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商品名アバスチン、例えば、抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）及びｃ−ＭＥＴに指向する抗体が含まれる。
【０１９１】
以下の薬剤のうちの１つまたは複数が、本開示の化合物と併用されてもよく、非限定的なリストとして提示される：細胞分裂阻害剤、タキソテール、タキソール、カンプトスター、エポチロン、５−フルオロウラシル、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブメシル酸塩）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、クロルメチン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ビンデシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、１７アルファ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、ナベルビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（三酸化ヒ素）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、アフィジコロン、リツキサン、Ｓｍｌ１、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、及びＭＤＬ−１０１，７３１。
【０１９２】
本開示の化合物はさらに、がんを処置する他の方法、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法または外科手術によるものと組み合わせて使用することができる。免疫療法の例には、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移植、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤などを含む免疫調節小分子が含まれる。化合物は、１つまたは複数の抗がん剤、例えば、化学療法剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例には、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシラート、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのうちのいずれかが含まれる。
【０１９３】
化学療法剤の追加の例には、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが含まれる。
【０１９４】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例には、化合物、及び医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【０１９５】
好適なＦｌｔ−３阻害剤の例には、化合物、及びその医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【０１９６】
好適なＲＡＦ阻害剤の例には、化合物、及びその医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【０１９７】
好適なＦＡＫ阻害剤の例には、化合物、及びその医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【０１９８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に抵抗性の患者を処置するために、イマチニブを含む１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１９９】
化合物は、腫瘍ワクチン及びＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞処置をＴ細胞活性化のブースターとして組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトがんに関係するウイルスからのタンパク質を含む。一部の実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、化合物は、樹状細胞免疫化と組み合わせて、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０２００】
これらの化学療法剤のほとんどを安全及び効果的に投与するための方法は、当業者に公知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤のうちの多くの投与については、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載され、その開示は参照によりその全体が記載された場合と同様に本明細書に組み込まれる。
【０２０１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＪＡＫ阻害剤（例えば、選択的ＪＡＫ１阻害剤）、ｐａｎ−ＰＩＭ選択的キナーゼ阻害剤、エピジェネティック制御因子の阻害剤、及び免疫療法剤から選択される。
【０２０２】
一部の実施形態では、エピジェネティック制御因子の阻害剤は、ブロモ及びエクストラターミナルドメイン阻害剤、ならびにリジン特異的ヒストンデメチラーゼ１Ａ阻害剤から選択される。
【０２０３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫療法剤である。
【０２０４】
一部の実施形態では、免疫療法剤は、Ｒ−ＩＣＥである。
【０２０５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＪＡＫ阻害剤である。
【０２０６】
一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である。例えば、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の１つまたは複数よりもＪＡＫ１を優先的に阻害し得る。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１を優先的に阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２  ＩＣ５０比＞１を有する）。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して１０倍選択的である。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、１ｍＭ  ＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算する場合、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍選択的である（例えば、２０１５年４月７日に出願された米国特許出願第１４／６８０，６５９号を参照されたく、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０２０７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ルキソリチニブ（例えば、リン酸ルキソリチニブ）である。
【０２０８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、以下の表に提供する群から選択されるＪＡＫ阻害剤である。表に提供する化合物は、選択的ＪＡＫ１阻害剤（ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも選択的）である。米国特許出願第１４／６８０，６５９号に記載されているアッセイＡの方法によって１ｍＭ  ＡＴＰで得られたＩＣ５０を、表Ａに示す。
【０２０９】
【表１−１】
2021525757.tif 000003
【表１−２】
2021525757.tif 000004
【表１−３】
2021525757.tif 000005
【表１−４】
2021525757.tif 000006
【表１−５】
2021525757.tif 000007
【表１−６】
2021525757.tif 000008
【表１−７】
2021525757.tif 000009
【表１−８】
2021525757.tif 000010
【表１−９】
2021525757.tif 000011
＋は、＜１０ｎＭを意味する（アッセイ条件については米国特許出願第１４／６８０，６５９号、実施例Ａを参照されたい）
＋＋は、≦１００ｎＭを意味する（アッセイ条件については米国特許出願第１４／６８０，６５９号、実施例Ａを参照されたい）
＋＋＋は、≦３００ｎＭを意味する（アッセイ条件については米国特許出願第１４／６８０，６５９号、実施例Ａを参照されたい）
ａエナンチオマー１のデータ
ｂエナンチオマー２のデータ
【０２１０】
一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（すなわち、イタシチニブ）、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０２１１】
一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である。
【０２１２】
一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０２１３】
一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、（Ｒ）−３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、（Ｒ）−３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、（Ｒ）−４−［（４−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル、（Ｒ）−４−［（４−｛３−シアノ−２−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル、または（Ｒ）−４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、（Ｓ）−３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、（Ｓ）−３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、（Ｓ）−４−［（４−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル、（Ｓ）−４−［（４−｛３−シアノ−２−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル、（Ｓ）−４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル；及び前述のいずれかの医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０２１４】
一部の実施形態では、表Ａの化合物は、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号に記載の合成手順により調製され、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号の化合物から選択され、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤及び追加の治療剤は、同時投与される。
【０２１７】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδの阻害剤及び追加の治療剤は、逐次投与される。
【０２１８】
医薬製剤
製剤として採用される場合、本開示の方法において使用される化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野において周知の様式で調製することができ、局所または全身処置のどちらが望ましいか、及び処置される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼内、ならびに経鼻、経膣及び直腸送達を含む粘膜へのものを含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によるもの；気管内または経鼻）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴；あるいは頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得る、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体及び粉末を含み得る。従来の医薬的担体、水性、粉末または油性の基材、増粘剤などが必要であり得るか、または所望とされ得る。
【０２１９】
本開示はまた、活性成分として、本開示の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物の製造において、活性成分は典型的には、賦形剤と混合される、賦形剤によって希釈される、または、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。ゆえに、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体中として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、及び無菌包装粉末の形態であり得る。
【０２２０】
製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径をもたらすことができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、２００メッシュ未満の粒径に粉砕できる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕することによって、調整することができる。
【０２２１】
本開示の化合物は、錠剤形成及び他の種類の製剤に適切な粒径を得るために、湿式粉砕などの公知の粉砕手順を使用して粉砕され得る。本開示の化合物の細分化された（ナノ粒子状の）調製物は、当該技術分野で公知のプロセスによって調製することができ、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
【０２２２】
好適な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに風味剤を、追加で含むことができる。本開示の組成物は、当該技術分野で公知の手順を採用することによって、患者への投与後に活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【０２２３】
組成物は、単位剤形で処方することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性物質を含有する。
【０２２４】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の製剤化前組成物を形成する。これらの製剤化前組成物を均質物として言及する場合、活性成分は、典型的には、組成物全体に均一に分散され、それにより組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得る。次に、この固体の製剤化前製剤は、上述のタイプの単位剤形に細分化される。
【０２２５】
本開示の錠剤または丸剤は、長期的作用という利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされ得る、またはそうでなければ配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量及び外側投薬量の構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。この２つの構成成分は、腸溶性層によって分離することができ、これが胃における崩壊に抵抗する機能を果たし、内側構成成分をインタクトに十二指腸内まで通過させるまたは放出を遅延させることを可能とする。そのような腸溶性層またはコーティングのために様々な物質を使用することができ、そのような物質には、多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。
【０２２６】
本開示の化合物及び組成物を、経口投与または注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適には味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び味付けされたエマルションと綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油、ならびにエリキシル及び同様の医薬的ビヒクルが含まれる。
【０２２７】
吸入または吹送用の組成物は、医薬的に許容可能な、水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物には、上に記載されるような好適な医薬的に許容可能な賦形剤が含まれ得る。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身効果のために経口または鼻呼吸の経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧される液剤は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得る、または噴霧デバイスを、顔面マスク、栓塞子、もしくは間欠陽圧呼吸器に装着することができる。液剤、懸濁剤、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与することができる。
【０２２８】
局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含むことができる。一部の実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つまたは複数の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、水をグリセロールならびに１つまたは複数の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン及びセチルステアリルアルコールと組み合わせたものに基づくことができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどといった他の構成成分と好適に組み合わせて用いて製剤化することができる。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本開示の化合物を含有する。局所製剤は、好適には、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の処置のための指示書と任意に関連付けられた、例えば、１００ｇのチューブ内に包装され得る。
【０２２９】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるのか、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式などに応じて変動するだろう。治療用途では、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、投与することができる。有効用量は、処置される疾患の状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身健康状態などの因子に応じて担当の臨床医の判断に依存するだろう。
【０２３０】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができるまたは滅菌濾過され得る。水溶液は、そのままで使用するために包装するまたは凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定化剤のある特定の使用は、医薬的な塩の形成をもたらすだろうことが理解されるだろう。
【０２３１】
本開示の化合物の治療投薬量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変動することができる。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に応じて変動することができる。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合は約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。
【０２３２】
本開示の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤などの１つまたは複数の追加の医薬品をさらに含むことができ、それらの例は本明細書に列挙する。
【０２３３】
標識化合物及びアッセイ法
本開示の方法は、本開示の同位体標識化合物の使用をさらに含む。「同位体的に」または「放射性標識された」化合物は、１個または複数の原子が、自然界に典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる、原子質量または質量数を有する原子により、置き換えられたまたは置換された、本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、２Ｈ（重水素を表すＤとも記される）、３Ｈ（トリチウムを表すＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるがこれらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１個または複数の水素原子は、重水素原子で置き換えることができる（例えば、本明細書に記載の化合物のアルキル基の１個または複数の水素原子は、重水素原子で、任意選択で置換することができる、例えば、−ＣＨ３を−ＣＤ３で置換する）。
【０２３４】
本明細書に提示する化合物の１つまたは複数の構成原子は、天然または非天然の存在量で原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。一部の実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。一部の実施形態では、化合物は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の重水素原子を含む。一部の実施形態では、化合物中の水素原子は全て、重水素原子で置き換えまたは置換することができる。
【０２３５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の炭素原子に付着した１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子は、任意選択で重水素原子によって置き換えられる。
【０２３６】
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で公知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ａｌａｎ  Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｏｆ  Ｈ／Ｄ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｂｙ  Ｊｅｎｓ  Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ  Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ  Ｆｅｙ  ａｎｄ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４−７７６５；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｊａｍｅｓ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な試験において使用することができる。
【０２３７】
より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療上の利益、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少をもたらし得、従って、場合によっては、好ましくあり得る。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０；Ｒ．Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８−３１２を参照されたい）。特に、１つまたは複数の代謝部位での置換は、治療上の利益の１つまたは複数をもたらし得る。
【０２３８】
本放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に左右されるだろう。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＰＩ３Ｋ標識及び競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が有用であり得る。放射線を用いた画像化用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが有用であり得る。
【０２３９】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解されたい。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０２４０】
本開示は、本開示の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するだろう。
【０２４１】
キット
本開示はまた、例えば、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の処置または予防において有用な医薬キットも含み、これは、治療有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を収容する１つまたは複数の容器を含む。そのようなキットは、所望の場合、当業者には容易に明らかであるように、１つまたは複数の様々な従来の医薬品キットの構成要素、例えば、１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体を含む容器、追加の容器などを、さらに含み得る。投与される成分の含量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルのいずれかとしての指示書もまた、キットに含むことができる。ある特定の実施形態では、前記指示書は、本開示の特定の投薬量または投薬レジメンを含む、本開示の方法を含む。
【０２４２】
本発明を、具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正することができる、様々な決定的ではないパラメータを容易に認識するだろう。明確にするために別々の実施形態の文脈に記載している本発明のある特定の特性は、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈に記載している本発明の様々な特性は、別々にまたは任意の好適な部分的組み合わせにおいて提供することもできる。
【実施例】
【０２４３】
実施例１Ａ〜１Ｄ。４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
【化１】
2021525757.tif 000012
ステップ１．１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノール
【化２】
2021525757.tif 000013
トルエン（１９０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（２０．０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ；米国特許第９１９９９８２号の実施例２１２、ステップ１を参照されたい）及び１，２エタンジオール（６．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに、シーブで満たされたディーンスタークトラップを備えつけ、３時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製橙色油を得た。粗製物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜２０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２２ｇ、９９％）。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦＩＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．０；実測値：３８６．９。
【０２４４】
ステップ２．エチル（２Ｅ）−３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］アクリレート
【化３】
2021525757.tif 000014
１，４−ジオキサン（２３０ｍＬ）及び水（１１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（２２ｇ、５８ｍｍｏｌ）（ステップ１より）、エチル（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱気した。反応混合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ＼）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに１０分間脱気し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層を分離し、追加の酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製褐色固体を得た。粗製物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２０ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５９．１；実測値： ３５９．１。
【０２４５】
ステップ３．エチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ニトロブタノエート
【化４】
2021525757.tif 000015
ニトロメタン（１００ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル＼）フェニル］アクリレート（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）（ステップ２より）溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製橙色油を得た。粗製物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をエナンチオマーの混合物として得た（１０．４ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ − ３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８９ − ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＦＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２０．１；実測値： ４２０．１。
【０２４６】
ステップ４．エナンチオマー４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【化５】
2021525757.tif 000016
エタノール（１６ｍＬ）中のエチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ニトロブタノエ−ト（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（ステップ３より）の懸濁液を加温して、固体を溶解した。溶液を、周囲温度まで冷却し戻し、窒素で脱気し、２８００ラネーニッケルのスラリーを含む水（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を、窒素で再度脱気し、水素のバルーンで３時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、中間体アミノエステルを得た（０．９３ｇ、１００％）。中間体アミノエステルを、トルエン（１２ｍＬ）中に溶解し、１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、その時点で、溶液から固体が沈殿した。この混合物を、０℃まで冷却し、３０分間撹拌し、濾過し、冷トルエンで洗浄し、乾燥して、所望の生成物をエナンチオマーの混合物として得た（０．６１ｇ、７５％）。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＦＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４４．１；実測値： ３４４．１。エナンチオマーの混合物を、キラルＨＰＬＣにより分離して、個々のエナンチオマーを、ピーク１及びピーク２として得た（それぞれ、ＲＴ＝５．３９分間及び７．０１分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ−１、２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍＬ／分にてヘキサン中２０％エタノールで溶出）。
【０２４７】
ステップ５．４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンのエナンチオマー
【化６】
2021525757.tif 000017
ステップ４からの分離されたエナンチオマーを、それぞれ個別に、最終化合物へと処理した。メタノール（１７ｍＬ）中の４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）（ステップ４より）の溶液を、６．０Ｍ塩化水素を含む水（１１ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）で液滴処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）に滴下して加え、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て、［ピーク１から（１．５ｇ、９９％）；ピーク２から（１．５ｇ、９９％）］それをさらに精製することなく使用した。ピーク１から：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３００．１；実測値： ３００．０。ピーク２から： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３００．１；実測値： ３００．１。
【０２４８】
ステップ６．４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
【化７】
2021525757.tif 000018
ステップ５からのエナンチオマーを、それぞれ個別に、最終生成物へと処理した。無水メタノール（６．７ｍＬ）中の４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．４０２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（ステップ５より）の溶液を、窒素雰囲気下０℃にて、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、０℃にて水でクエンチし、撹拌しながら、水（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を、周囲温度まで温め、水層を分離し、追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色泡を得た。粗製物質を、ジクロロメタン中アセトニトリル（７％メタノールを含有）（０％〜１００％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た［ピーク１から（０．４０ｇ、９９％）；ピーク２から（０．４０ｇ、９９％）］。ピーク１から：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０２．１；実測値： ３０２．０。ピーク２から： Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ３に対するＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３０２．１；実測値： ３０２．１。
【０２４９】
ステップ７．４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
【化８】
2021525757.tif 000019
ステップ６からのジアステレオマーの混合物を、それぞれ個別に、最終生成物へと処理した。塩化メチレン（１２ｍＬ）中の４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピロリジン−２−オン（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（ステップ６より）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、その後塩化チオニル（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で液滴処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下して加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た［ピーク１から（０．３８ｇ、８７％）；ピーク２から（０．３９ｇ、８９％）］、これは塩化物の除去により形成された１７〜１８％のスチレンを伴った。これらの混合物をさらに精製することなく使用した。ピーク１から：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２０．１；実測値： ３２０．０。ピーク２から： Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮＯ２ に対するＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３２０．１；実測値： ３２０．０。
【０２５０】
ステップ８．４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
【化９】
2021525757.tif 000020
ステップ７からのジアステレオ異性体の混合物を、それぞれ個別に、最終生成物へと処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］ピロリジン−２−オン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（ステップ７より）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４．５時間加熱した。反応混合物を、水（３０ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して（３×５０ｍＬ）、ジアステレオ異性体（（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；及び（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン）の混合物を得た。ジアステレオ異性体の混合物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た［ピーク１から、ピークＡ（実施例１Ａ）（０．１３ｇ、５４％）及びピークＢ（実施例１Ｂ）（０．１１ｇ、４６％）を単離した；ピーク２から、ピークＡ（実施例１Ｃ）（０．１５ｇ、６３％）及びピークＢ（実施例１Ｄ）（０．１４ｇ、５５％）を単離した］。
【０２５１】
実施例１Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ −２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３３．２；実測値： ４３３．１。実施例１Ｃ： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７７（ｍ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３３．２；実測値： ４３３．１。
【０２５２】
実施例２Ａ〜２Ｄ。５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジアステレオ異性体
【化１０】
2021525757.tif 000021
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
【化１１】
2021525757.tif 000022
水（１０ｍＬ）中の０．２Ｍ四酸化オスミウムを、アセトニトリル（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロベンゾイル）オキシ］カルバメート（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０１１，７６，３５８−３７２）（１９ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１０分間撹拌した。アセトニトリル（２１０ｍＬ）中の溶液としての１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ビニルフェニル）エタノン（１１．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）（米国特許第９，１９９，９８２号の実施例３５３、ステップ１を参照されたい）を、カルバメート溶液に加え、その後水（５０ｍＬ）を加え、反応物を３時間室温で撹拌した。反応を、飽和１０Ｍ二硫酸二カリウムを含む水（２４０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物をラセミ混合物として得た、１６．６ｇ、９５％。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９８．１；実測値： ３９８．０。
【０２５３】
ステップ２：５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１２】
2021525757.tif 000023
所望の単一エナンチオマー（ピーク３）を、米国特許第９，１９９，９８２号の実施例３５３、ステップ８〜１２と同じ手順を使用して調製したが、この実施例のステップ１からの中間体がラセミ体であり、ゆえに４つのジアステレオマーの最終分離がステップ１２で生じたことを除く。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ−４、２１×２５０ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、５ミクロン粒径、流速１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中３０％エタノールを使用したキラル精製により、ピーク１：実施例２Ａ（単一エナンチオマー）（保持時間＝１２．７分）、ピーク２：実施例２Ｂ（単一エナンチオマー）（保持時間＝１４．２分）、ピーク３：実施例２Ｃ（単一エナンチオマー）（保持時間＝２０．３分）、及びピーク４：実施例２Ｄ（単一エナンチオマー）（保持時間＝２８．９分）を得た；最も活性なエナンチオマーは、ピーク３であった。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．１；実測値： ４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｂｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８４ （ｔ， １ Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７５ （ｄ， ３ Ｈ）， １．４０ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０２５４】
実施例Ａ１：ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
脂質キナーゼ基質、Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−リン結合（ＰＩＰ２）、ビオチン化Ｉ（１，３，４，５）Ｐ４、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出タンパク質を含む、ＰＩ３−キナーゼ発光アッセイキットは、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入する。ドナー及びアクセプタービーズを含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＧＳＴ検出キットは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入する。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳ及びＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入する。
【０２５５】
ＰＩ３Ｋδに関するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ
キナーゼ反応を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製の３８４−ウェルのＲＥＭＰプレート中、４０μＬの最終容量で実施する。阻害剤を、まずＤＭＳＯに段階希釈し、プレートウェルに加えてから、他の反応成分を添加する。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、２％である。ＰＩ３Ｋアッセイを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ及びＣＨＡＰＳ０．０４％中、室温にて行う。反応を、ＡＴＰの添加により開始し、２０μＭ  ＰＩＰ２、２０μＭ  ＡＴＰ、１．２ｎＭ  ＰＩ３Ｋδからなる最終反応混合物を、２０分間インキュベートする。次いで１０μＬの反応混合物を、５μＬ  ５０ｎＭビオチン化Ｉ（１，３，４，５）Ｐ４を含むクエンチ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）に移し、その後２５ｎＭ  ＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出タンパク質を含有するクエンチ緩衝液中に懸濁された１０μＬ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ドナー及びアクセプタービーズを添加する。ドナー及びアクセプタービーズの両方の最終濃度は、２０ｍｇ／ｍｌである。プレートを密封した後、プレートを暗所で室温にて２時間インキュベートする。生成物の活性を、Ｆｕｓｉｏｎ−ａｌｐｈａマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で決定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のログに対する制御活性率（％）の曲線に適合させることにより、ＩＣ５０決定を行う。
【０２５６】
実施例Ａ２：ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
材料
脂質キナーゼ基質、ホスホイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入する。ＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δ、及びγは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入する。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入する。
【０２５７】
キナーゼ反応は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製の透明底９６ウェルプレート中、２４μＬの最終容量で実施する。阻害剤を、まずＤＭＳＯに段階希釈し、プレートウェルに加えてから、他の反応成分を添加する。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％である。ＰＩ３Ｋアッセイを、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ及びＣＨＡＰＳ０．０３％中、室温にて行う。５０μＭ  ＰＩＰ２、キナーゼ及び様々な濃度の阻害剤を含有する反応混合物を調製する。反応を、２．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有するＡＴＰを１０００μＭの最終濃度まで添加することにより開始する。アッセイにおけるＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δ及びγの最終濃度は、それぞれ１．３、９．４、２．９及び１０．８ｎＭであった。反応物を１８０分間インキュベートし、１００μＬの１Ｍリン酸カリウムｐＨ８．０、３０ｍＭ  ＥＤＴＡクエンチ緩衝液の添加により、反応を停止する。次に、１００μＬアリコートの反応溶液を、９６ウェルＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＩＰ０．４５μｍ  ＰＶＤＦフィルタプレートに移す（フィルタプレートは、それぞれ、２００μＬ１００％エタノール、蒸留水、及び１Ｍリン酸カリウムｐＨ８．０で予め湿らせておく）。フィルタプレートを真空下、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍａｎｉｆｏｌｄ上で吸引し、１Ｍリン酸カリウムｐＨ８．０及び１ｍＭ  ＡＴＰを含有する、１８×２００μＬ洗浄緩衝液で洗浄する。吸引及びブロッティングによる乾燥後、プレートをインキュベータ内で、３７℃にて一晩風乾する。次に、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔアダプタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をプレートに取り付け、その後、各ウェルに、１２０μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加する。プレートの密封後、生成物の放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でのシンチレーション計測により、決定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のログに対する制御活性率（％）の曲線に適合させることにより、ＩＣ５０決定を行う。
【０２５８】
実施例Ａ３：ＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイ
材料
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質、Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−リン結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ２０４８５８−５３−７は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ  ＳＰＡシンチレーションビーズは、ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から購入した。
【０２５９】
キナーゼ反応を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅ  ｎｔｉｆｉｃ製のポリスチレン３８４ウェル−マトリックス白色プレート中、２５μＬの最終容量で実施した。阻害剤を、まずＤＭＳＯに段階希釈し、プレートウェルに加えてから、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。ＰＩ３Ｋアッセイを、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ及びＣＨＡＰＳ０．０３％中、室温にて行った。反応を、ＡＴＰの添加により開始し、最終反応混合物は、２０μＭ  ＰＩＰ２、２０μＭ  ＡＴＰ、０．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、４ｎＭ  ＰＩ３Ｋδからなっていた。反応物を、２１０分間インキュベートし、クエンチ緩衝液：１５０ｍＭリン酸カリウムｐＨ８．０、２０％グリセロール、２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、４００μＭ  ＡＴＰ中に懸濁した４０μＬ  ＳＰＡビーズの添加により、停止した。ＳＰＡビーズの最終濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬであった。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振とうし、１８００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でのシンチレーション計測により決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のログに対する制御活性率（％）の曲線に適合させることにより、ＩＣ５０決定を行った。アッセイＡにより決定した、実施例に関するＩＣ５０データを表Ｂに提示する。
【０２６０】
【表２】
2021525757.tif 000024
＊列記号：
＋は、≦１０ｎＭを指す
＋＋は、＞１０ｎＭ〜５０ｎＭを指す
＋＋＋は、＞５０ｎＭ〜２００ｎＭを指す
＋＋＋＋は、＞２００ｎＭ〜５００ｎＭを指す
＋＋＋＋＋は、＞５００ｎＭを指す
【０２６１】
実施例Ｂ１：Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂ細胞を取得するために、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｇｕｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）での標準的な密度勾配遠心により、正常な、薬剤を摂取していない提供者の末梢血からヒトＰＢＭＣを単離し、抗ＣＤ１９マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ）とインキュベートする。次に、Ｂ細胞を、製造者の指示に従ってａｕｔｏＭａｃｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、陽性免疫ソーティングにより精製する。
【０２６２】
精製したＢ細胞（２×１０５／ウェル／２００μＬ）を、９６ウェル超低結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）にて、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ及びヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｇ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中、異なる量の試験化合物の存在下にて、３日間培養する。次に、ＰＢＳ中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、Ｂ細胞培養物に、さらに１２時間添加した後、組み込まれた放射能を、ＧＦ／Ｂフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を通して水で濾過することより分離し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）での液体シンチレーション計測により測定する。
【０２６３】
実施例Ｂ２：Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞増殖アッセイ
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞株（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、推奨された培養培地（ＲＰＭＩ及び１０％ＦＢＳ）中に維持する。化合物の抗増殖活性を測定するために、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞を、培養培地（２×１０３細胞／ウェル／２００μｌあたり）とともに、９６ウェル超低結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中に、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で、プレーティングする。次に、３〜４日後、ＰＢＳ中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、細胞培養物に、さらに１２時間添加した後、組み込まれた放射能を、ＧＦ／Ｂフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎｊ，ＣＴ）を通して水で濾過することにより分離し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）での液体シンチレーション計測により測定する。選択した化合物に関するＩＣ５０データを表Ｃに提示する。
【０２６４】
【表３】
2021525757.tif 000025
＊列記号：
＋は、≦１０ｎＭを指す
＋＋は、＞１０ｎＭ〜５０ｎＭを指す
【０２６５】
実施例Ｃ：Ａｋｔリン酸化アッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞（バーキットリンパ腫由来のＢリンパ球）を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から取得し、ＲＰＭＩ１６４０及び１０％ＦＢＳ中に維持する。細胞（３×１０７個の細胞／管／ＲＰＭＩ中３ｍＬ）を、異なる量の試験化合物と２時間３７℃にてインキュベートし、次にヤギＦ（ａｂ’）２抗−ヒトＩｇＭ（５μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、１７分間３７℃にて、水浴中で刺激する。刺激した細胞を、４℃にて、遠心分離を用いて沈降させ、全細胞抽出物を、３００μＬ溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）を使用して調製する。結果得られた溶解物を、超音波処理し、上清を収集する。上清中のＡｋｔのリン酸化レベルを、ＰａｔｈＳｃａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を製造者の指示に従って使用することにより分析する。
【０２６６】
実施例Ｄ：リンパ腫のＰｆｅｉｆｆｅｒモデル
方法
雌ＳＣＩＤマウス、（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、０．２ｍＬ滅菌生理食塩水中の１×１０７個の腫瘍細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２６３２、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）及びマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ番号３５４２３４）を接種した。接種は、脇腹皮下に行った。培養細胞の接種３〜６週間後に腫瘍組織断片（およそ３ｍｍ×３ｍｍ）を収集し、細胞接種の代わりに皮下移植した。組織断片は、鈍先端鉗子を使用して、固体片として移植した。担腫瘍マウスの処置は、腫瘍サイズに応じて、腫瘍接種の１５〜２５日後に開始した。動物を分類して、各群でほぼ同等の平均腫瘍体積を得た。全群における最小平均腫瘍体積は、処置初日に１５０ｍｍ３であり、群は７匹の動物からなった。実験治療剤、実施例３４７を、マウスに経口投与した（ＰＯ）。処置頻度は、有効性のために、最低１４日間、１日２回とした。皮下腫瘍のサイズは、デジタルノギスを使用して、週２〜３回測定した。腫瘍体積は、腫瘍を２次元で測定し、次の式：体積＝［長さ×（幅２）］／２；（式中、大きい数は長さ、小さい数を幅とした）を使用して計算した。複数の腫瘍が形成された場合、最終的な体積は、同じ式：例えば、２つの腫瘍；体積＝｛［Ｌ１×（Ｗ１）２］／２｝＋｛［Ｌ２×（Ｗ２）２］／２｝に当てはめられた個々の腫瘍の合計とした。腫瘍成長に対する効果は、腫瘍成長阻害率（％ＴＧＩ）として報告した。ＴＧＩ率（％）は、式：（１−（Ｔｘ体積／対照体積））×１００（式中、対照体積は、所与の日のビヒクルまたは未処置腫瘍体積とし、Ｔｘ体積は、同じ日の任意の処置群の腫瘍体積とした）を用いて算出した。処置及びビヒクル対照間の統計学的差異は、一元配置分散分析を用いて評価した。
【０２６７】
結果
（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例１を参照されたい）を、ＮＨＬのサブタイプであるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＰｆｅｉｆｆｅｒヒト腫瘍異種移植モデルにおいて単剤として評価した。Ｐｆｅｉｆｆｅｒがん細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの抗増殖作用に感受性であることが示された。それゆえ、腫瘍モデルは、ビヒクルまたは（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを、０．３、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇにて、１４日間にわたり、１日２回の経口用量を受けた、免疫無防備ＳＣＩＤマウス及び担腫瘍マウスへの腫瘍細胞の皮下接種に基づいて確立した。（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン処置は、腫瘍成長を用量の増加とともに、２２％、２４％、３６％、及び５８％（腫瘍成長阻害率（％））阻害した。（例えば、米国特許第９，９３２，３４１号を参照されたい）。
【０２６８】
実施例Ｅ：用量漸増及び用量拡大試験
本明細書に記載の用量漸増及び用量拡大試験では、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（すなわち、化合物１Ｃ）のＰＫ、ＰＤ、安全性、及び有効性を、再燃性または難治性Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者において評価した。用量制限毒性（ＤＬＴ）の不在と組み合わせた化合物１ＣのＰＫ特性は、試験した全ての用量で１日１回（ＱＤ）投薬間隔にわたってＩＣ９０を超える曝露レベルを可能にした。加えて、食物効果分析の結果は、化合物１Ｃを、食事のタイミングに関係なく投与してよいことを示した。ｅｘ  ｖｉｖｏ  ＰＤアッセイにおけるｐＡＫＴのほぼ最大阻害は、曝露データと一致していた。ＰＩ３Ｋδ単剤療法及び併用療法の結果を、以下の実施例Ｆ〜Ｈに考察する。
【０２６９】
試験設計及び患者
用量漸増及び用量拡大試験を、複数のパートにて実施した：化合物１Ｃ単剤療法の用量漸増（パート１）、その後コホート拡大（パート３）；化合物１Ｃ＋イタシチニブの用量漸増（パート２）、その後コホート拡大（パート３）；ならびに化合物１Ｃ＋Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブとイホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）の用量評価及び拡大（パート６）（ＮＣＴ０２０１８８６１）。適格患者（年齢≧１８歳）は、Ｂ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍と診断されており、それには再燃したまたは以前の標準治療に難治性であった、緩慢性または侵攻性Ｂ細胞ＮＨＬ悪性腫瘍、形質転換ＮＨＬ組織学、及びホジキンリンパ腫（ＨＬ）が含まれる。バーキットリンパ腫及び前駆体Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫の患者は、除外された。適格患者は、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ＰＳ）が≦１（用量漸増）または≦２（用量拡大）である；心臓、肝臓、腎臓は十分に機能している；平均余命は≧１２週間である；≧１の以前の処置レジメンを受けたことがある；及び造血（Ｈ）ＳＣＴまたは他の潜在的な治癒療法に応答しなかったまたはその候補ではなかった。
【０２７０】
未処置、症候性、もしくは不安定な脳転移；脊髄圧迫；中枢神経系が関与するリンパ腫（化合物１Ｃ単剤療法拡大コホートＡ［Ｂ細胞悪性腫瘍］及び化合物１Ｃ＋イタシチニブ併用拡大コホートでは許可された）の病歴がある；または、登録の６か月以内に同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を、もしくは３か月以内に自家ＨＳＣＴを受けた患者は、除外した。メディカルモニターによって承認されない限り、ＰＩ３Ｋδ阻害剤を用いた以前の処置は化合物１Ｃ単剤療法コホートから除外し、以前のＪＡＫ阻害剤は化合物１Ｃ＋イタシチニブ併用療法コホートから除外した。
【０２７１】
７２名の患者が登録され、化合物１Ｃ単剤療法を用いて処置した（年齢中央値、６６［範囲、３０〜８９］歳）（表１）。処置の持続期間の中央値（範囲）は、４．０（０．２〜２２．７）か月であった。データカットオフ時に、１１名を除く全ての被験者が、主に疾患の進行（ｎ＝３５［４９％］）及び有害事象（ＡＥ）（ｎ＝１４［１９％］）のために、試験処置を中止した。
【０２７２】
【表４】
2021525757.tif 000026
＊アメリカインディアン、アラスカ先住民、太平洋諸島系などを含む。†古典的ＨＬ（ｎ＝９）及び結節性リンパ球優位型ＨＬ（ｎ＝１）を含む。‡ＭＡＬＴ型節外性ＭＺＬ（ｎ＝２）、節性ＭＺＬ（ｎ＝４）、脾臓ＭＺＬ（ｎ＝２）、及び未知のＭＺＬサブタイプ（ｎ＝１）を含む。¶古典的ＨＬ（ｎ＝２）を含む。ＣＬＬ、慢性リンパ性白血病；ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ、濾胞性リンパ腫；ＨＬ、ホジキンリンパ腫；ＨＳＣＴ、造血幹細胞移植；ＭＡＬＴ、粘膜関連リンパ組織；ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫；ＭＺＬ、辺縁帯リンパ腫；Ｒ−ＩＣＥ、リツキシマブとイホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド；ＷＭ、ワルデンストレームマクログロブリン血症。
【０２７３】
投薬
化合物１Ｃ単剤療法の場合、化合物１Ｃは、１日１回（ＱＤ）、経口自己投与された。化合物１Ｃは、任意選択の食物効果コホートに参加している患者を除いて、プロトコルの修正により食物に関係なく投与が許可されるまで、絶食状態で投与された。処置は、許容できない毒性または疾患進行まで継続した。用量漸増中（表２Ｃを参照されたい）、最初の単一患者コホートは、５ｍｇ  ＱＤで処置し、後続のコホートは、３＋３設計を使用して登録して、２１日間の観察期間内の任意の用量制限毒性（ＤＬＴ；表２Ａで定義）を同定した。ＤＬＴが、最初の３名の患者、または６名の患者の合計コホートのうち＞１名で発生した場合、最大耐用量（ＭＴＤ）を超えていると見なされ、次に低い耐用量レベルをＭＴＤとして定義した。４５ｍｇ  ＱＤまでの全ての用量は、２１日間のＤＬＴ観察期間にわたって十分に忍容されたため、ＭＴＤは同定されなかった。しかしながら、大腸炎の発生が、長期間（＞３か月）にわたって観察され、これにより投薬レジメンの変更が促された。プロトコルを、ＰＫシミュレーションに基づいて、日毎の投薬の後に週毎の投薬が続く、改変された投薬スケジュールを含むように修正した（考察を参照されたい）。このプロトコル修正以降に登録された患者は、化合物１Ｃ２０ｍｇ  ＱＤを最初の９週間、その後化合物１Ｃ２０ｍｇ週１回（ＱＷ）を受けた；既に化合物１Ｃ２０ｍｇ  ＱＤを≧９週間受けていた患者は、ＱＷスケジュールに切り替えた。プロトコルの修正に従い、進行中及び新規に登録された患者は、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ肺炎肺炎（ＰＪＰ）に対する予防的処置を受ける必要があった。
【０２７４】
【表５】
2021525757.tif 000027
＊イタシチニブは、辺縁化により白血球の一時的な低減を引き起こし得る；それゆえ、ＤＬＴ規則では、イタシチニブを２〜３日間保持した後も好中球減少症が持続することを必要とした。被験者の臨床状態が許す場合、治験責任医師は、白血球の辺縁化が好中球減少症の程度に寄与しているかどうかを判断するために、成長因子を開始する前に２４時間待つことを奨励された。ＡＥ、有害事象；ＡＮＣ、絶対好中球数；ＤＬＴ、用量制限毒性。
【０２７５】
化合物１Ｃ＋イタシチニブ併用の場合、化合物１Ｃの用量漸増は、３＋３設計を使用して進行し、化合物１Ｃの単剤療法に関して決定された推奨用量よりもおよそ２５％少ない化合物１Ｃ用量から開始した。イタシチニブの投与中断に関する基準は、表２Ａに要約する。各コホートについて、イタシチニブを３００ｍｇ  ＱＤの用量で共投与した。
【０２７６】
化合物１Ｃ＋Ｒ−ＩＣＥ併用の場合、化合物１Ｃの用量漸増は、３＋３設計を使用して進行し、開始用量は、化合物１Ｃに関して決定された推奨用量よりもおよそ２５％低くした。Ｒ−ＩＣＥ化学療法の構成要素は、施設の慣行に従って、またはプロトコルを遵守して投与した。
【０２７７】
評価
患者は、サイクル１の１日目、８日目、及び１５日目、ならびに各後続処置サイクルの１（±３）日目に評価した。重要な試験評価のスケジュールを、表２Ｂに示す。
【０２７８】
【表６】
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＊９週間（３サイクル）毎または標準治療と一致する頻度；測定可能な疾患が存在する場合にのみ実行される。†標準治療に従って実施され得る；リンパ腫にのみ適用可能。‡ＣＲを確認するため。§化合物１Ｃ＋Ｒ−ＩＣＥを受けている患者からは収集せず。｜｜サイクル２のみ；化合物１Ｃ単剤療法拡大コホート（コホートＡ）のＢ細胞悪性腫瘍患者から収集。¶化合物１Ｃ単剤療法及び化合物１Ｃ＋イタシチニブの組み合わせの場合はサイクル６まで、化合物１Ｃ＋Ｒ−ＩＣＥの組み合わせの場合はサイクル３、６、９、及び１２において。＃アーカイブ組織は許容可能；ＣＬＬ患者の場合、末梢血は許容可能。＊＊任意選択のオントリートメントまたはＥＯＴ生検（またはＣＬＬ患者の末梢血）。ＡＥ、有害事象；ＣＬＬ、慢性リンパ性白血病；ＣＲ、完全奏効；ＣＴ、コンピュータ断層撮影；ＥＣＧ、心電図；ＥＣＯＧ  ＰＳ、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータス；ＥＯＴ、処置の終わり；ＦＤＧ−ＰＥＴ、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−陽電子放出断層撮影；ＭＲＩ、磁気共鳴画像法；ＰＤ、薬力学；ＰＫ、薬物動態；Ｒ−ＩＣＥ、リツキシマブとイホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド。
【０２７９】
主要評価項目は、化合物１Ｃ単剤療法、化合物１Ｃ＋イタシチニブ、または化合物１Ｃ＋Ｒ−ＩＣＥの安全性及び忍容性であり、これは、処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、臨床検査評価、身体診察結果、及び１２誘導心電図の概要により評価した。ＴＥＡＥの重症度は、有害事象の共通用語基準バージョン４．０３を使用して評価した。
【０２８０】
副次的評価項目は、有効性及びＰＫとした。有効性は、部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）を達成した患者の割合として定義される、最良総合効果率（ＯＲＲ）によって測定した。奏功は、ＨＬ及びＮＨＬに関しては、リンパ腫奏功基準のＬｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ  Ｂ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１４；３２（２７）：３０５９−３０６７）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）に関しては、慢性リンパ球性白血病基準に関する国際ワーキンググループ（Ｈａｌｌｅｋ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００８；１１１（１２）：５４４６−５４５６；Ｃｈｅｓｏｎ  Ｂ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２０１２；３０（２３）：２８２０−２８２２））、及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）に関しては、ワルデンストレームマクログロブリン血症奏功評価に関する第６回国際ワークショップ（Ｏｗｅｎ  Ｒ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１３；１６０（２）：１７１−１７６）に基づいて、９週間毎に（治験責任医師の評価に従って）評価した。処置に対する患者の奏功を、ＰＥＴ及びＣＴＩ／ＭＲＩによって評価した場合、ＰＥＴの結果を奏功エンドポイントに使用した；ＰＥＴの結果が評価に利用できなかった場合は、ＣＴ／ＭＲＩの結果を評価に使用した；ＣＴ／ＭＲＩは、それが患者に利用可能な唯一の評価形式である場合に、奏功エンドポイントに使用された。
【０２８１】
探索的評価項目は、以下：奏効持続期間（ＤＯＲ、最初の奏功から死亡または疾患進行のいずれか先に発生した方までの時間）；無増悪生存期間（ＰＦＳ、最初の試験用量から死亡または疾患の進行のいずれか先に発生した方までの期間）；母集団ＰＫ；ＰＩ３Ｋδ阻害間の薬力学的（ＰＤ）関係（ｅｘ  ｖｉｖｏリン酸化ＡＫＴ［ｐＡＫＴ］アッセイによって決定）を含んだ。
【０２８２】
統計学的方法
安全性、忍容性、及び有効性の分析は、安全性／治療企図集団で実施し、これには、化合物１Ｃ、イタシチニブ、またはＲ−ＩＣＥ成分のいずれかを≧１用量受けた全ての登録患者が含まれる。ＰＫ及びＰＤ分析には、利用可能なＰＫ／ＰＤデータを有する安全性／治療企図集団の全ての患者を含んだ。全ての統計学的分析は、本質的に探索的であり、記述統計を使用して要約した。ＯＲＲは、二項分布の正確法に基づいて計算された９５％信頼区間（ＣＩ）で推定した。ＤＯＲ及びＰＦＳ中央値のカプラン・マイヤー推定値は、それぞれの９５％ＣＩで提示した。
【０２８３】
追加の患者除外基準
追加の患者除外基準には、４週間以内の放射線処置、２８日（または５半減期のいずれか長い方）以内の治験薬、２１（ニトロソ尿素の場合は４２）日（または５半減期のいずれか長い方）以内の承認済抗がん薬（１日≦１０ｍｇプレドニゾンのステロイドを除く）、未解決の毒性グレード≧２、臨床的に意味のある感染の現在もしくは最近の病歴、≧１．２×正常上限（ＵＬＮ）総ビリルビン、≧２．５×ＵＬＮアルカリホスファターゼ、≧２．０×ＵＬＮアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、またはＣｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式に基づく＜５０ｍＬ／分クレアチニンクリアランスを含んだ。
【０２８４】
プロトコル遵守Ｒ−ＩＣＥ投薬スケジュール
プロトコルを遵守し、Ｒ−ＩＣＥを、３回の２１日サイクルで、以下のスケジュールに従って：リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を、サイクル１の１日目及び２日目、ならびにサイクル２及び３の１日目に；イホスファミド５０００ｍｇ／ｍ２を、各サイクルの３日目に２４時間にわたる連続静脈内（ＩＶ）注入により；カルボプラチン（曲線下面積＝５ｍｇ／ｍＬ；最大用量８００ｍｇ）を、３日目にＩＶ注入により；エトポシド１００ｍｇ／ｍ２を、３〜５日目にＩＶにより、投与した。
【０２８５】
実施例Ｆ．ＰＩ３Ｋδ阻害剤単剤療法
この分析には、化合物１Ｃ単剤療法の用量漸増（５〜４５ｍｇ  ＱＤ）及び拡大（２０ｍｇ  ＱＤ及び３０ｍｇ  ＱＤ）コホートに登録された患者からのデータを含む。
【０２８６】
用量漸増及びコホート拡大
化合物１Ｃ単剤療法の用量漸増及び拡大中の用量レベルあたりの患者数を表２Ｃに示す。ＤＬＴは同定されず、ＭＴＤに到達せず、２０ｍｇ  ＱＤ及び３０ｍｇ  ＱＤの用量を拡大した。
【０２８７】
【表７】
2021525757.tif 000029
ＡＥ＝有害事象；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＭＴＤ＝最大耐用量。
【０２８８】
化合物１Ｃの薬物動態学及び薬力学
図１Ａに示すように、全ての試験用量は、投与間隔にわたって標的阻害に関してＩＣ９０を超えたままであった；化合物１Ｃの２０ｍｇ  ＱＤ用量から得られたＣｍａｘ及びＣトラフは、ｐＡＫＴ阻害に関するＩＣ９０の、それぞれ、１６倍及び２倍であった。２０ｍｇ  ＱＷ投薬スケジュールの選択を支持するために実施されたＰＫシミュレーションでは、このスケジュールから得られる血清化合物１Ｃレベルは、約３６時間の標的阻害でＩＣ９０を超え、投薬間隔のおよそ半分で阻害が最小限または全くないだろうと推定された。化合物１Ｃ単独の複数用量投与後、化合物１Ｃは、迅速にピーク血漿濃度を達成し、ｔｍａｘ中央値は０．５〜１時間であった。その後、化合物１Ｃ血漿濃度は単相性様式で低下し、平均終末相消失ｔ１／２は、８．６〜１１．５時間であった。図１Ｂに示すように、用量比例性は、定常状態で５〜４５ｍｇ  ＱＤ間に観察されたようである。
【０２８９】
食物効果は、１２名の患者で分析した。化合物１Ｃと高脂肪食の同時投与は、絶食状態と比較してＣｍａｘを４２％低減させたが、曲線下面積には中程度の効果を与えた（ＡＵＣ；１０％低減）。ＡＵＣの摂食対絶食の幾何平均比は、０．９０（９０％ＣＩ：０．６８〜１．１８）であった。
【０２９０】
図４に示すように、全血中のｐＡＫＴレベルに与える効果によって測定して、ほぼ最大のＰＩ３Ｋδ阻害が、投与後６時間までの全ての化合物１Ｃ用量で観察された。
【０２９１】
安全性及び忍容性
全ての用量コホートを合わせた患者の＞１０％において及び２０ｍｇ  ＱＤコホートにおいて発生したＴＥＡＥを、表３に示す。
【０２９２】
【表８】
2021525757.tif 000030
＊開始用量に基づく。ＱＤ及びＱＷ投薬を受けた患者を含む。†下痢、大腸炎、小腸大腸炎、胃腸炎、顕微鏡的大腸炎、及びサイトメガロウイルス大腸炎の基本用語を含む。‡剥脱性皮膚炎、発疹、紅斑性発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、掻痒性発疹、剥脱性発疹、全身性発疹、丘疹、及び膿疱性発疹の基本用語を含む。ＭｅｄＤＲＡ、医薬規制用語集；ＴＥＡＥ、処置下で発現した有害事象。
【０２９３】
全患者において最も多かった（≧３０％）任意のグレードの非血液学的ＴＥＡＥは、下痢／大腸炎（３６％）、悪心（３６％）、疲労（３１％）、及び発疹（３１％）であった。１名の患者（１％）は、それぞれグレード３肺臓炎及びグレード３サイトメガロウイルス大腸炎を経験し、７名の患者（１０％）は、肺炎を経験した（グレード３、ｎ＝３［４％］）。患者の≧３０％で発生した処置下で発現した検査値異常を、表４に示す。新規／悪化の任意のグレード及びグレード３／４好中球減少症は、それぞれ、３２名の患者（４４％）及び１４名の患者（１９％）で発生した（表４）。＞２名の患者が経験したＳＡＥは、下痢／大腸炎（ｎ＝９［１３％］）、発熱（ｎ＝４［６％］）、低血圧（ｎ＝３［４％］）、及び敗血症（ｎ＝３［４％］）であった。感染症及び寄生虫症（器官別大分類）の任意のグレードのＳＡＥは、２名の患者（３％）における肺炎を含む、１１名の患者（１５％）で発生した。
【０２９４】
【表９】
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＊報告された検査値に基づく。ＮＡ、該当なし
【０２９５】
対象となるＴＥＡＥの中で、グレード３／４下痢／大腸炎の発症までの時間の中央値（範囲）は、５．７（１．６−１４．９）か月であり、グレード３／４発疹の発症までの時間の中央値（範囲）は、２．９（１．５−９．３）か月であった。ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇は、それぞれ、２１名（２９％）及び２０名（２８％）の患者で発生した；２名の患者における４つの事象（１名の患者は、グレード３ＡＳＴ及びグレード２ＡＬＴ上昇のそれぞれ１事象を伴い、これらは両方とも化合物１Ｃの最終投薬から＞３０日後に発生した；１名の患者は、敗血症に続発すると考えられるグレード３ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇のそれぞれ１事象を伴う）を除いて、全事象はグレード１であった。ビリルビンの上昇は、８名（１１％）の患者で発生した；最終投薬日から＞３０日後に発生した１例のグレード３事象を除いて、全事象は≦グレード２であった。ＡＳＴ及びＡＬＴレベルにおける経時変化を、図５Ａ〜５Ｂに示す。ＰＪＰまたは腸穿孔のＴＥＡＥはなかった。５名の患者（７％）が、高血圧を経験し（全てグレード１／２）；７名（１０％）が、高血糖を経験した（１例のグレード３を除いて全てグレード１／２）。
【０２９６】
任意のグレードのＴＥＡＥは、３０名の患者（４２％）における化合物１Ｃの投与中断、４名の患者（６％）における用量減少、１４名の患者（１９％）における処置の中止に至った。化合物１Ｃの投与中断に至る最も多かった非血液学的ＴＥＡＥは、下痢／大腸炎（１１／７２［１５％］）及び発熱（４／７２［６％］）であった。死亡に至るＴＥＡＥが、２名の患者で発生した（呼吸不全、ならびに呼吸不全及び敗血症）；化合物１Ｃに関連するとみなされたものはなかった。
【０２９７】
長期忍容性及び投薬
ＱＷ投薬スケジュールの実施前に、化合物１Ｃ単剤療法を受けているＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、及びＭＺＬを有する９／３１名の患者（２９％）は、ＴＥＡＥ、最も多かったものは（ｎ≧２）下痢／大腸炎（ｎ＝３）［１０％］）、または発疹（ｎ＝２［６％］）のために中止した；しかしながら、処置の最初の９週間の間に、処置に関連したＡＥのために中止した患者はいなかった。データカットオフ日の時点で、登録された７２名の患者のうち２６名（３６％）が、（ＱＤ投薬を少なくとも９週間受けた後）化合物１ＣのＱＷ投薬を、中央値（範囲）２．５（１．２−９．６）か月及び１０５総患者投与月数にわたって受けていた；４６名の患者（６４％）は、ＱＤ投薬のみを受けた；いまだ最初の９週間のＱＤ投薬の患者はいなかった。２６名の患者のうち４名は、ＱＷスケジュールを、以前の用量減少のため、＜２０ｍｇ用量で開始した（５ｍｇで１名、１０ｍｇで３名）。ＱＷ投薬を受けた２６名の患者のうち、８名（３１％）が投薬を中断し（＞１名の患者において投薬中断に至ったＴＥＡＥは、下痢及び好中球減少症［各ｎ＝２］であった）、１名（４％）が（膿疱性皮疹のため）用量を減少したが、ＴＥＡＥのために処置を中止したものはなかった。ＱＷ投薬を受けた４名の患者（１５％）は、ＱＷ投薬期間中に合計６ＳＡＥ（腹痛、下痢、発熱、気管支炎、敗血症、及び脱水症、それぞれｎ＝１）を経験した。ＱＷ投薬中にグレード４の非血液学的ＴＥＡＥは報告されなかった。２名の患者は、グレード３の下痢及び発疹を有し（それぞれｎ＝１［４％］）；両事象は、ＱＤ投薬から切り替えた直後に発生した。新規／悪化グレード４好中球減少症は報告されず、１名の患者がＱＷ投薬中に新規／悪化グレード４血小板減少症を報告した。
【０２９８】
有効性
表５に示すように、評価可能な患者間のＯＲＲは、疾患の種類によって異なった。ベースライン時及びベースライン後の評価可能な病変サイズを有する患者では、深い奏功（標的病変サイズにおいてベースラインから＞７５％減少）が、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）患者の４／７（５７％）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者の７／１４（５０％）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）患者の３／８（３８％）、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者の２／２０（１０％）にて生じた（図２）。これらの腫瘍タイプの患者では、図６に示すように、奏功の大部分（９３％）が、最初の評価（約９週間）までに発生した。図３に示すように、持続的奏効（＞６か月）が、ＱＷ投薬を受けている患者で観察され、１０ｍｇ  ＱＷを投与された２名を含む数名の患者がＱＷスケジュールを少なくとも８か月間維持した。奏効持続期間の中央値は、ＤＬＢＣＬで１３．５か月（９５％ＣＩ：８．３〜１８．８）、ＭＺＬで４．４か月（９５％ＣＩ：２．１〜ＮＥ）であり、ＦＬまたはＭＣＬでは到達しなかった。図７は、化合物１Ｃ単剤療法で完全奏効を達成した患者の代表的な陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像を示す。患者は、＜６５歳で、骨髄浸潤を伴わないマントル細胞リンパ腫（標的病変、９８ｍｍ×５８ｍｍ）を有し、１回の前処置（Ｒ−ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ）を受けていた。化合物１Ｃ、３０ｍｇを１日１回で処置した際、患者は９週目に完全奏効を達成した。
【０２９９】
【表１０】
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＊Ｌｕｇａｎｏ分類、ＣＬＬ  ＩＷＧＣ基準、及びＣＴまたはＰＥＴによる疾患サブタイプ別のＷＭに関する第６回国際ワークショップによって評価した。†９５％ＣＩは、二項分布の正確法に基づいて計算した。‡２名の患者は、未知のＤＬＢＣＬサブタイプを有した。¶ＭＡＬＴ型節外性ＭＺＬ（ｎ＝２）、節性ＭＺＬ（ｎ＝４）、脾臓ＭＺＬ（ｎ＝２）、及び未知のＭＺＬサブタイプ（ｎ＝１）を含む。II４名のＭＣＬ患者及び３名のＣＬＬ患者は、本試験前にイブルチニブを受けており、そのうちＣＲまたはＰＲの最良総合効果が、２名のＭＣＬ患者及び１名のＣＬＬ患者によって達成された。＊＊古典的ＨＬ（ｎ＝９）及び結節性リンパ球優位型ＨＬ（ｎ＝１）を含む。ＡＢＣ、活性化Ｂ細胞様；ＣＩ、信頼区間；ＣＬＬ、慢性リンパ性白血病；ＣＭＲ、完全代謝奏功；ＣＲ、完全奏効；ＣＴ、コンピュータ断層撮影；ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ、濾胞性リンパ腫；ＨＬ、ホジキンリンパ腫；ＧＣＢ、胚中心Ｂ細胞様；ＣＬＬ  ＩＷＧＣ、ＣＬＬに関する国際ワーキンググループ；ＭＡＬＴ、粘膜関連リンパ組織；ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫；ＭＺＬ、辺縁帯リンパ腫；ＯＲＲ、総合効果率；ＰＤ、進行性疾患；ＰＥＴ、陽電子放出断層撮影；ＰＭＤ、進行性代謝性疾患；ＰＭＲ、部分代謝奏功；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定疾患；ＷＭ、ワルデンストレームマクログロブリン血症。
【０３００】
実施例Ｇ．ＰＩ３Ｋδ阻害剤併用療法
イタシチニブと組み合わせた化合物１Ｃ
１１名の患者が登録され、化合物１Ｃ＋イタシチニブで処置した。両化合物１Ｃ及びイタシチニブ処置の期間の中央値（範囲）は、２．１（１．０−１０．３）か月であった。データカットオフ時に、処置は、２名の患者（１８％）で進行中；８名の患者（７３％）は疾患進行のため、１名（９％）はＴＥＡＥのために処置を中止した。
【０３０１】
化合物１Ｃ＋イタシチニブで処置した１１名の患者のうち、８名は化合物１Ｃ２０ｍｇ  ＱＤを受け、３名は化合物１Ｃ３０ｍｇ  ＱＤを受けた；全患者は、イタシチニブ３００ｍｇ  ＱＤを受けた。ＤＬＴは観察されなかった。９名の患者（８２％）がＴＥＡＥを経験し、５名（４５％）がグレード３／４ＴＥＡＥを有し、２名（１８％）がＳＡＥを有した。最も多かった任意のグレードのＴＥＡＥ（ｎ≧２）は、悪心、疲労（それぞれｎ＝５）、咳、高血圧、嘔吐（それぞれｎ＝３）、食欲減退、高血糖、流涙の増加、口唇ヘルペス、及び頻脈（それぞれｎ＝２）であった。５名の患者がグレード３／４のＴＥＡＥ：グレード３脊髄圧迫、グレード３難治性疼痛、及びグレード３アルカリホスファターゼ上昇（ｎ＝１）；グレード３悪化高脂血症（ｎ＝１）；グレード３高血圧（ｎ＝１）；グレード３下痢及びグレード３脱水症（ｎ＝１）；ならびにグレード３高血圧及びグレード４高カルシウム血症（ｎ＝１）を経験した。１名の患者は、新規／悪化グレード４血液検査値異常（血小板減少症）を有した。グレード３脱水症及びグレード４高カルシウム血症のそれぞれ１例のＳＡＥが報告された。２名の患者（１８％）は、両化合物１Ｃ及びイタシチニブの投薬中断に至るＴＥＡＥを有し、１名の患者（９％）は、両化合物１Ｃ及びイタシチニブの中止に至るＴＥＡＥを有した；用量減少に至るＴＥＡＥを有した患者はいなかった。死に至ったＴＥＡＥは無かった。
【０３０２】
評価可能な患者の中で、ＣＲ／完全代謝奏功の最良総合効果は、ＣＬＬ（１／１）及びＦＬ（１／１）患者によって達成された；部分代謝奏功の最良総合効果は、ＭＣＬ（１／１）及び古典的ＨＬ（１／２）患者によって達成された。全６名のＤＬＢＣＬ患者及び２名のうち１名の古典的ＨＬ患者は、ＰＤ／進行性代謝性疾患の最良総合効果を有した。
【０３０３】
Ｒ−ＩＣＥと組み合わせた化合物１Ｃ
５名のＤＬＢＣＬ患者を、化合物１Ｃ＋Ｒ−ＩＣＥで処置した。化合物１Ｃ処置期間の中央値（範囲）は、２．３（１．５−３．７）か月であった；４名の患者はそれぞれ３サイクルのＲ−ＩＣＥを受け、１名の患者は２サイクルのＲ−ＩＣＥを受けた。データカットオフ日の時点で、全患者は、医師の決定（ｎ＝２）、進行性疾患、有害事象、及びその他（それぞれｎ＝１）のために処置を中止した。５名の患者のうち、４名は化合物１Ｃ１５ｍｇ  ＱＤを受け、１名は２０ｍｇ  ＱＤを受けた。ＤＬＴは観察されなかった。最も多かった任意のグレードの非血液学的ＴＥＡＥ（≧２名の患者）は、眩暈（ｎ＝３）、脱毛症、便秘、体液過剰、頭痛、低カリウム血症、及び寝汗（それぞれｎ＝２）であった。３名の患者が新規／悪化グレード４血小板減少症を報告し、２名の患者が新規／悪化グレード４好中球減少症を報告した。２名の患者（４０％）がＳＡＥを経験し、１名の患者がグレード３急性脳症（イホスファミドに関連）を経験し、１名がグレード２心房粗動及び心房細動ならびにグレード３呼吸困難、好中球減少症、及び発熱性好中球減少症（全て両化合物１Ｃ及びＲ−ＩＣＥに関連した）を経験した。３名の患者（６０％）は両化合物１Ｃ及びＲ−ＩＣＥの投与中断に至るＴＥＡＥを有し、１名の患者（２０％）は化合物１Ｃのみの投与中断に至るＴＥＡＥを有し、１名の患者（２０％）は両化合物１Ｃ及びＲ−ＩＣＥの中止に至るＴＥＡＥを有した；用量減少に至るＴＥＡＥを有した患者はいなかった。死に至ったＴＥＡＥは無かった。
【０３０４】
化合物１Ｃ＋Ｒ−ＩＣＥで処置した５名の患者のうち、３名の患者は完全代謝奏功を達成し（３名のうち１名の患者は、ＳＣＴに進みたいという願望を示した）、２名の患者は最良効果として安定疾患を有した。
【０３０５】
実施例Ｈ．ＰＩ３Ｋδ単剤療法及び併用療法の結果
化合物１Ｃは、第１世代のＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、イデラリシブ及びデュベリシブ）（Ｃｏｕｔｒｅ  Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ＆Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１５；５６（１０）：２７７９−２７８６；Ｆｌｉｎｎ  Ｉ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１８；１３１（８）：８７７−８８７）に対比して、差別化された安全性プロファイルを実証し、最も注目すべきことに、グレード≧２の高トランスアミナーゼ血症がほぼ存在しない。再燃性ＦＬの処置のための単剤療法として米国で承認されているｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＡＬＩＱＯＰＡ（商標）。（コパンリシブ）注射用、静脈内使用。Ｕ．Ｓ．Ｗｈｉｐｐａｎｙ，ＮＪ：Ｂａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；２０１７）であるコパンリシブとは異なり、臨床的に意味のある高血圧または高血糖も無く、これはおそらくＰＩ３Ｋのδアイソフォームに対する化合物１Ｃの高い選択性のためである。ＰＪＰは観察されなかったが、プロトコルの修正により、化合物１Ｃとペンブロリズマブを組み合わせた別の第１相試験で報告されたＰＪＰ感染に対応して、試験の途中でＰＪＰ予防が義務付けられた。
【０３０６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤に共通する毒性である下痢／大腸炎及び発疹は、この試験で観察された最も頻度が高い毒性の２つであった；それにもかかわらず、下痢事象の大部分は、グレード１または２であり、管理可能であった。グレード３／４下痢／大腸炎及び発疹の大部分は、最初の疾患評価後に発生した；全体で、任意のグレードの下痢／大腸炎または発疹は、同じ用量での再投与に積極的であった下痢／大腸炎を伴った３名の患者を含む、患者の９／７２（１３％）で処置中止に至った。グレード４好中球減少症（６％）は、ＱＤ投薬中にのみ観察された（最も早いものは処置の２１日後に発症）。２０ｍｇ  ＱＤ用量に関連する安全性プロファイルは、２０ｍｇ未満ＱＤ及び３０ｍｇ超ＱＤレベルで投薬された患者は比較的少数だったが、組み合わせた全ての用量で観察されたもの及び個々の用量レベルのそれぞれで観察されたもの（データは示さず）と概ね一致していた。
【０３０７】
化合物１Ｃの長期投薬により、処置中止に至る遅発性ＴＥＡＥが同定された。高い奏効率を維持しながら化合物１Ｃの長期忍容性を改善するために、改変した投薬レジメンを実施した（２０ｍｇ  ＱＤを９週間、その後２０ｍｇ  ＱＷ）。奏功の迅速な開始の可能性を保持するために、毎日の投薬期間を維持した（実施時に、２０ｍｇ  ＱＤを投与された１１名のＮＨＬ患者全てが客観的奏功を達成し、そのうち１０名は最初の疾患評価で生じた）。遅発性ＴＥＡＥの発生率を低減させるために実施した投薬レジメンの断続的な部分は、コパンリシブとの比較ＰＫ／ＰＤシミュレーションに基づいた（Ｐａｔｎａｉｋ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６；２７（１０）：１９２８−１９４０）。理論に拘束されることなく、２０ｍｇ  ＱＷレジメンは、コパンリシブのＱＷ投与から予想されるものと同様のｐＡＫＴ阻害を提供すると予想される。心強いことに、１０５患者投与月数の期間中に生じたデータに基づいて、ＱＷ投薬を受けた２６名の患者のいずれも、ＴＥＡＥのために試験処置を中止しなかった。この観察結果は、大腸炎、グレード４非血液学的ＴＥＡＥ及び好中球減少症の不在、ならびにグレード３下痢及び発疹の発生率の低さ（それぞれｎ＝１）と組み合わせて、本明細書で評価した用量を使用した、ＱＷスケジュールの方が、連続ＱＤスケジュールよりも忍容性が高いことを示唆する。
【０３０８】
化合物１Ｃ単剤療法は、１０ｍｇ  ＱＤ〜４５ｍｇ  ＱＤの範囲の用量で、再燃性または難治性Ｂ細胞ＮＨＬにおいて、迅速で、深く、持続的な客観的奏功を、高い割合でもたらした。全てのサブタイプにわたるＯＲＲは、３０％〜７８％の範囲であり（ＤＬＢＣＬ、３０％；ＭＣＬ、６７％；ＦＬ、７１％、ＭＺＬ、７８％）、患者の＞３０％で深い奏功が生じた。定性的な事例であるが、以前にイブルチニブで処置されていた４名のＭＣＬ患者のうち２名で、客観的奏功が観察された；これらの奏功のうちの１例は、データカットオフ時のおよそ６か月で継続中であった。ＤＬＢＣＬ患者の中で、ＧＣＢサブタイプ患者（ｎ＝１９）は、ＡＢＣサブタイプ患者（ｎ＝２）と比較して実質的に多く登録された。これらの小さく不均衡な数は、化合物１Ｃが一方のサブタイプで他方よりも活性が高いかどうかを判断するには不十分である。持続的な奏功が、これらのＮＨＬサブタイプの４つ全てで観察され、これには、ＦＬで約１７か月、ＭＺＬで約１０か月、ＭＣＬで≧１４か月、及びＤＬＢＣＬで約１９か月を含み、これらは全てＱＷ投薬を含み、そのうち２つ（ＦＬ及びはＭＺＬ）は、データカットオフ時に奏功が継続していた。まとめると、これらのデータは、化合物１ＣのＱＷ投薬により、Ｂ細胞ＮＨＬ患者における持続的奏功を可能にすることができることを示唆する。
【０３０９】
併用試験からのＰＫ及び安全性データは、化合物１Ｃを、３００ｍｇ  ＱＤ用量のイタシチニブと安全に併用できることを示す。同様に、化合物１ＣとＲ−ＩＣＥの組み合わせも、忍容されるようである。Ｒ−ＩＣＥと組み合わせた化合物１Ｃの安全性及び各組み合わせの有効性向上の可能性を評価するには、追加の試験が必要である。
【０３１０】
化合物１Ｃは、再燃性または難治性Ｂ細胞悪性腫瘍の患者において、迅速及び深い奏功、ならびに高い奏功率及び差別化された毒性プロファイルを伴う抗腫瘍活性を実証した。本明細書に記載の改変された投薬レジメンは、化合物１Ｃの長期忍容性を改善するように思われ、数名の患者において持続的奏功を可能にした。本明細書に提示する有効性、安全性、ＰＫ、及びＰＤデータは、選択したＮＨＬサブタイプ（ＤＬＢＣＬ［ＮＣＴ０２９９８４７６］、ＦＬ［ＮＣＴ０３１２６０１９］、ＭＺＬ［ＮＣＴ０３１４４６７４］、及びＭＣＬ［ＮＣＴ０３２３５５４４］）で進行中の第２相試験における化合物１Ｃ単剤療法のさらなる調査を支持する。ＮＨＬ患者においていくつかの併用戦略を探索する第１相試験（ＮＣＴ０３０３９１１４；ＮＣＴ０３４２４１２２）も進行中である。
【０３１１】
実施例Ｉ．比較維持投薬
この試験では、被験者に、２０ｍｇの化合物１Ｃを１日１回８週間にわたってＪＡＫ１阻害剤と組み合わせて投与する。８週後、被験者を、ブロック無作為化に基づいて２つの維持用量群のうちの一方に割り当てる。一方の群では、被験者に、５ｍｇの化合物１Ｃを１日１回投与する。２番目の群では、被験者に、２０ｍｇの化合物１Ｃを週１回投与する。
【０３１２】
化合物１Ｃの安全性及び忍容性は、処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、臨床検査評価、身体診察結果、及び１２誘導心電図の概要により評価する。ＴＥＡＥの重症度は、有害事象の共通用語基準バージョン４．０３を使用して評価する。副次的評価項目は、実施例Ｅに記載するように、有効性及びＰＫである。
【０３１３】
理論に拘束されることなく、５ｍｇ１日１回の維持用量の化合物１Ｃは、２０ｍｇ週１回の維持用量の化合物１Ｃと同様の安全性及び忍容性を提供すると考えられている。
【０３１４】
実施例Ｊ．骨髄線維症の処置におけるＪＡＫ１／２阻害剤とのＰＩ３Ｋδ併用療法
化合物１Ｃを、ルキソリチニブ単剤療法で至適奏効以下を呈した、原発性または二次性骨髄線維症（ＭＦ）（例えば、ＰＭＦ、ＰＰＶ−ＭＦ、またはＰＥＴ−ＭＦ）の患者において、ルキソリチニブと組み合わせて評価した。この試験は、次の３つのパートに設計した：
パート１、安全性導入期：３＋３設計；ルキソリチニブ＋化合物１Ｃを、１０ｍｇまたは２０ｍｇ  ＱＤの用量で８週間、その後１０ｍｇまたは２０ｍｇ  ＱＷで投与した。
パート２、無作為化期（１：１）：群１：ルキソリチニブ＋化合物１Ｃを、１０ｍｇ  ＱＤの用量で８週間、その後１０ｍｇ  ＱＷで投与した。群２：ルキソリチニブ＋化合物１Ｃを、２０ｍｇ  ＱＤの用量で８週間、その後２０ｍｇ  ＱＷで投与した。
パート３：連続的な毎日の投薬を含む、追加の投薬レジメン。
【０３１５】
ルキソリチニブ単剤療法を用いた「至適奏効以下」は以下のように定義した：
・登録直前に、ルキソリチニブを用いて≧６か月にわたり処置され、≧８週間にわたって用量が安定している患者（許容可能用量の以前のルキソリチニブ：５ｍｇ〜２５ｍｇ  ＢＩＤ）；ならびに
・スクリーニング時の身体診察で左肋骨縁下に＞１０ｃｍの触知可能な脾臓；または
・身体診察で左肋骨縁下に５ｃｍ〜１０ｃｍの触知可能な脾臓及び、以下のスクリーニング症状フォーム：７症状のそれぞれに関する１０ポイントスケールを使用するスコア≧５の１症状；もしくはそれぞれスコア≧３の２症状として定義される、スクリーニング訪問時での骨髄線維症の活性症状。症状には：寝汗、掻痒症、腹部不快感、左肋骨下の疼痛、早期満腹感、骨／筋肉痛、及び無気力が含まれる。
【０３１６】
化合物１Ｃ＋ルキソリチニブ試験の投薬スキーム及び予備結果は、付録Ａに示し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。付録Ａに示すように、化合物１Ｃを用いた追加療法は、ルキソリチニブ単剤療法に対して至適奏効以下を示すＭＦ患者において追加の臨床的利益をもたらすように思われる。脾臓体積の減少が患者の５６％において１２週目に観察され、症状は早くも４週間で改善した；２４週間での症状改善の中央値は、３６％であった。化合物１Ｃ及びルキソリチニブの併用は、患者の忍容性が高く、パート１では用量制限毒性（ＤＬＴ）を伴わず、予想されたグレード３／４有害効果（ＡＥ）プロファイルを伴った。６か月を超える治療を受けている１７名の患者のうち、２名（７％）の中止のみがＡＥによるものであった。肝性、発疹及び大腸炎など、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に共通するＡＥは、頻繁ではなかった。
【０３１７】
本明細書で記載するものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2021525757.tif 000033
【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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