(57)【要約】  磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置並びに広範な治療用及び／又はモニタ用アプリケーションを実行するための関連の方法がここに提供される。一態様では、頭蓋インプラント装置は、被検体の頭蓋開口部において頭蓋内移植のために構成された頭蓋インプラントハウジングを含む。頭蓋インプラントハウジングは実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、キャビティは少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる。装置は、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプも含み、ＣＥＤポンプは、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するようにポートに動作可能に接続される場合に、キャビティから少なくとも１つの流体導管を通じて流体治療剤を搬送するように構成される。さらに、装置は、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つの電源も含む。頭蓋インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ及び電源は、標準的には１つ以上のＭＲＩ適合材料から作製される。他の態様は、頭蓋インプラント装置を用いて神経学関連の疾患を処置する種々の方法、複数の被検体における治療剤投与をモニタする方法及び頭蓋インプラント装置を作製する方法、その他外科的方法に関する。
2021529602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置であって、
被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部において頭蓋内移植のために構成された少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングであって、該頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、前記キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる、少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングと、
前記流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプであって、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において前記流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように前記ポートに動作可能に接続される場合に、前記キャビティから少なくとも１つの前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送するように構成された少なくとも１つのＣＥＤポンプと、
少なくとも前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、前記流体導管が前記ポートに動作可能に接続されるとともに前記キャビティが前記流体治療剤を備える場合に、選択的に、前記ＣＥＤポンプに、前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送させるように構成された少なくとも１つのコントローラと、
少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源と、
を備え、
前記頭蓋インプラントハウジング、前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源が、１つ以上のＭＲＩ適合材料から作製された、装置。
【請求項２】
前記頭蓋インプラントハウジングは、標準化された形態を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記頭蓋インプラントハウジングは、前記被検体に対してカスタマイズされた形態を有する、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記流体治療剤は、オプトジェネティックタンパク質、幹細胞、免疫細胞、抗体、酵素、放射線治療剤、化学治療剤、神経医療薬、神経学的予防医療薬、神経増強剤又はその組み合わせを備える、請求項１から３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記流体治療剤は、抗腫瘍、抗発作、抗パーキンソン、抗ハンチントン、抗水頭症、抗ＡＤＨＤ、抗アルツハイマー病、抗疼痛、抗不眠症、抗うつ病、抗統合失調症、精力増強、精神増強、記憶増強、神経保護、抗老化及びその組合せからなる群から選択される１つ以上の療法を備える、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記流体回路は、前記キャビティ及び前記ポートに動作可能に接続された１つ以上の流路を備える、請求項１から５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記頭蓋インプラントハウジングは、各々が１つ以上の流体治療剤及び／又は他の流体材料を備え又は備えることができる複数のキャビティを備える、請求項１から６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記頭蓋インプラントハウジングは、ＭＲＩ適合ポリマー、ＭＲＩ適合金属、ＭＲＩ適合生体工学材料又はその組合せを備える、請求項１から７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記頭蓋インプラントハウジングは、医療グレードのチタン、チタンメッシュ、多孔性ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、多孔性ポリエチレン、キュービックジルコニア（ＣＺ）又はその組合せの１以上を備える、請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記頭蓋インプラントハウジングは、実質的に半透明、放射線透過性及び／又は無響性の材料を備える、請求項１から９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記頭蓋インプラントハウジング及び／又は前記流体導管に動作可能に接続され又は接続可能な少なくとも１つの取付け機構又はその部分であって、前記流体導管が前記流体回路と流体連通するように、前記流体導管を前記頭蓋インプラントハウジングに取り付けるように構成された少なくとも１つの取付け機構又はその部分を備える請求項１から１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記頭蓋内移植は、無期限のものである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
少なくとも前記第２の表面を通じて前記キャビティと流体連通する複数のポートを備える請求項１から１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源が、前記頭蓋インプラントハウジング内に収容された、請求項１から１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源並びに選択的に１つ以上の他の装置構成要素が、前記第１の表面と前記第２の表面の間の死腔を最大限利用するように前記頭蓋インプラントハウジング内に収容された、請求項１から１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記ＣＥＤポンプは、少なくとも１つの電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプを備える、請求項１から１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記コントローラは、遠隔でモニタ、作動又はその両方が行われるように無線接続用に構成された、請求項１から１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
前記電源は、少なくとも１つのバッテリを備える、請求項１から１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記第１の表面に又は前記第１の表面を通じて少なくとも部分的に配置された少なくとも１つの自己封止アクセスポートであって、前記キャビティと流体連通し、前記被検体の頭皮を通じて１つ以上の注射針を受け取って前記流体治療剤を前記キャビティに付加し及び／又は前記キャビティから除去するように構成された少なくとも１つの自己封止アクセスポートを備える請求項１から１８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
前記自己封止アクセスポートは、隔壁を備える、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置されるとともに少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された１つ以上の検出器であって、該検出器は、前記被検体及び／又は前記装置から情報を検出するように構成され、該情報は、前記キャビティに配置された流体治療剤の体積、前記流体回路を通じて搬送される流体治療剤の体積、前記流体回路及び／又はその付近内の前記流体治療剤の圧力、前記流体回路からの前記流体治療剤の漏れ、前記電源の状態、装置構成要素の誤動作、移植された撮像装置を介した脳又は脳腔の視覚的画像、並びに前記被検体からの検出可能な信号からなる群から選択される、１つ以上の検出器を備える請求項１から２０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２２】
前記被検体からの前記検出可能な信号は、少なくとも１つの神経学関連の疾患、状態又は障害の特徴である、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記被検体からの前記検出可能な信号は、画像データを備える、請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
前記ポートに動作可能に接続された前記流体導管を備える請求項１から２３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２５】
前記流体導管は、前記流体治療剤を脳実質の疾患部分、脳腫瘍切除後の死腔及び／又は脳の血管、神経単位若しくは脳室に送達する、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記流体導管はポリマーチューブからなる、請求項２４に記載の装置。
【請求項２７】
前記流体導管はカテーテルからなる、請求項２４に記載の装置。
【請求項２８】
前記流体導管は、前記頭蓋インプラントハウジングに動作可能に接続されたカニューレ内に少なくとも部分的に配置された、請求項２４に記載の装置。
【請求項２９】
前記頭蓋インプラントハウジングの前記第２の表面は、前記頭蓋インプラントハウジング内に配置された１つ以上の流体回路と流体連通する２、３、４又は５個のポートを備える、請求項２４に記載の装置。
【請求項３０】
前記ポートに動作可能に接続された２、３、４又は５個の流体導管を備える請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記頭蓋インプラントハウジング及び／又は前記コントローラに動作可能に接続され又は接続可能な少なくとも１つの電極であって、１つ以上の電気信号を前記被検体に選択的に送信するように構成された少なくとも１つの電極を備える請求項１から３０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３２】
前記電極の少なくとも一部分が、前記頭蓋インプラントハウジング内に配置された、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記電極の少なくとも一部分が、前記頭蓋インプラントハウジングの前記第２の表面から延在する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記頭蓋インプラントハウジング及び／又は前記コントローラに動作可能に接続され又は接続可能な少なくとも１つの撮像装置であって、前記被検体から画像データを選択的に取り込むように構成された少なくとも１つの撮像装置を備える請求項１から３３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３５】
前記撮像装置はカメラからなる、請求項３４に記載の装置。
【請求項３６】
前記撮像装置の少なくとも一部分が、前記頭蓋インプラントハウジング内に配置された、請求項３４に記載の装置。
【請求項３７】
前記撮像装置の少なくとも一部分が、前記頭蓋インプラントハウジングの前記第２の表面から延在する、請求項３４に記載の装置。
【請求項３８】
前記撮像装置は超音波装置からなる、請求項３４に記載の装置。
【請求項３９】
前記撮像装置は光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置からなる、請求項３４に記載の装置。
【請求項４０】
前記画像データが低精細画像データからなる、請求項３４に記載の装置。
【請求項４１】
前記画像データが高精細画像データからなる、請求項３４に記載の装置。
【請求項４２】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置であって、
被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部において頭蓋内移植のために構成された少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングであって、該頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、前記キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる、少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングと、
前記流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプであって、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において前記流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように前記ポートに動作可能に接続される場合に、前記キャビティから少なくとも１つの前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送するように構成された少なくとも１つのＣＥＤポンプと、
少なくとも前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つの電源と
を備え、
前記頭蓋インプラントハウジング、前記ＣＥＤポンプ及び前記電源が、１つ以上のＭＲＩ適合材料から作製された、装置。
【請求項４３】
頭蓋インプラント装置であって、
被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部における頭蓋内移植のために構成された少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングと、
前記頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置された少なくとも２つの機能的構成要素であって、第１の機能的構成要素が、少なくとも１つの流体治療剤を前記第１の機能的構成要素から前記被検体に少なくとも１つの流体導管を通じて搬送するように構成された少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプを備える流体系生理学的状態介入システムを備え、第２の機能的構成要素が、１つ以上の治療信号を前記第２の機能的構成要素から前記被検体に少なくとも１つの非流体導管を通じて送信するように構成された非流体系生理学的状態介入システムを備える、少なくとも２つの機能的構成要素と、
前記頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置された少なくとも１つの電源であって、前記機能的構成要素に動作可能に接続された少なくとも１つの電源と、
を備える装置。
【請求項４４】
前記頭蓋インプラントハウジング、前記機能的構成要素及び／又は前記電源は、１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製された、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
前記頭蓋インプラントハウジング、前記機能的構成要素及び／又は前記電源は、ＭＲＩ適合ポリマー、ＭＲＩ適合金属、ＭＲＩ適合生体工学材料又はその組合せを備える、請求項４３及び４４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４６】
前記頭蓋インプラントハウジング、前記機能的構成要素及び／又は前記電源は、チタンメッシュ、多孔性ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、多孔性ポリエチレン、キュービックジルコニア（ＣＺ）又はその組合せの１以上を備える、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４７】
前記頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状を有する、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４８】
前記ＣＥＤポンプは、少なくとも１つの電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプを備える、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４９】
前記電源は、少なくとも１つのゼロボルトバッテリを備える、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５０】
前記頭蓋インプラントハウジングは、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、前記キャビティは、前記流体治療剤を備え又は備えることができる、請求項４３から４９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５１】
前記ＣＥＤポンプが、前記流体回路に動作可能に接続された、請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
前記流体回路は、前記キャビティ及びポートに動作可能に接続された１つ以上の流路を備える、請求項５０に記載の装置。
【請求項５３】
前記第１の表面に又は前記第１の表面を通じて少なくとも部分的に配置された少なくとも１つの自己封止アクセスポートであって、前記キャビティと流体連通し、前記被検体の頭皮を通じて１つ以上の注射針を受け取って前記流体治療剤を前記キャビティに付加し及び／又は前記キャビティから除去するように構成された少なくとも１つの自己封止アクセスポートを備える請求項５０に記載の装置。
【請求項５４】
前記機能的構成要素は、抗腫瘍、抗発作、抗パーキンソン、抗ハンチントン、抗水頭症、抗ＡＤＨＤ、抗アルツハイマー病、抗疼痛、抗不眠症、抗うつ病、抗統合失調症、抗老化、精力増強、記憶増強、精神増強、神経保護及びその組合せからなる群から選択される１つ以上の療法を前記被検体に送達するように構成された、請求項４３から５３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５５】
前記機能的構成要素及び前記電源が、前記頭蓋インプラントハウジング内に収容された、請求項４３から５４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５６】
前記頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置された少なくとも１つのコントローラであって、前記機能的構成要素及び前記電源に動作可能に接続され、選択的に、前記第１の機能的構成要素の前記ＣＥＤポンプに、前記流体導管を通じて前記被検体に前記流体治療剤を搬送させ、前記第２の機能的構成要素に、前記非流体導管を通じて前記被検体に前記治療信号を送信させるように構成された少なくとも１つのコントローラを備える請求項４３から５５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５７】
前記コントローラは、遠隔でモニタ、作動又は調整されるように無線接続用に構成された、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記第１の機能的構成要素は、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置されるとともに少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された１つ以上の検出器を備え、該検出器は、前記被検体及び／又は前記装置から情報を検出するように構成され、該情報は、前記装置の前記キャビティに配置された流体治療剤の体積、流体回路を通じて搬送される流体治療剤の体積、前記流体回路及び／又はその付近内の前記流体治療剤の圧力、前記流体回路からの前記流体治療剤の漏れ、前記電源の状態、装置構成要素の誤動作、並びに前記被検体からの検出可能な信号からなる群から選択される、請求項５６に記載の装置。
【請求項５９】
前記流体導管及び／又は前記非流体導管は、前記頭蓋インプラントハウジングから延在する、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６０】
前記流体導管及び前記非流体導管が、前記機能的構成要素と前記被検体の間の流体的連通、電気通信、磁気通信及び光通信のために構成された、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６１】
前記治療信号は、電気信号、磁気信号、光信号又はその組合せを備える、請求項４３から６０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６２】
前記第２の機能的構成要素は、前記被検体及び／又は前記装置から情報を検出するように構成された少なくとも１つの検出器を備える、請求項４３から６１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６３】
前記機能的構成要素が、薬物療法、電気刺激療法、放射線療法、化学療法又はその組合せからなる急性神経学的介入を提供するように構成された、請求項４３から６２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６４】
前記機能的構成要素の１以上が、バイタルサインモニタ、脳機能モニタ、超音波装置、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像モニタ、カメラ、頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタ、脳波記録センサ（ＥＣＯＧ）及び／又は遠隔撮像モニタを備える、請求項４３から６３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６５】
前記第２の機能的構成要素が、光学センサを介してニューロン変調を提供するように構成された、請求項４３から６４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６６】
前記第２の機能的構成要素が、少なくとも１つの生理学的状態のコンピュータ化されたモニタリングのために構成された、請求項４３から６５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６７】
前記第２の機能的構成要素が、脳実質の疾患部分、脳腫瘍切除後の死腔、及び／又は脳の血管、神経単位若しくは脳室をモニタするように構成された、請求項４３から６６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６８】
前記第２の機能的構成要素は、少なくとも１つの頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタを備える、請求項４３から６７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６９】
前記第２の機能的構成要素は、少なくとも１つのバイタルサインモニタを備える、請求項４３から６８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７０】
前記第２の機能的構成要素は、少なくとも１つの撮像装置を備える、請求項４３から６９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７１】
前記撮像装置はカメラからなる、請求項７０に記載の装置。
【請求項７２】
前記撮像装置は光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置からなる、請求項７０に記載の装置。
【請求項７３】
前記撮像装置は超音波装置からなる、請求項７０に記載の装置。
【請求項７４】
前記第２の機能的構成要素は、電気システム、遠隔撮像システム、放射線システム、応答性神経刺激システム及び／又は神経調節システムを備える、請求項４３から７３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７５】
前記第２の機能的構成要素は、薬物送達装置、電気信号伝送装置、画像撮影装置、放射性シード装置、エネルギー蓄積装置及び／又はコンピューティングデバイスを備える、請求項４３から７４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７６】
前記第２の機能的構成要素は、電気エネルギー源、電気エネルギー検出器、電磁エネルギー源及び／又は電磁エネルギー検出器を備える、請求項４３から７５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７７】
前記電気エネルギー源は電気信号を生成するように構成され、前記電磁エネルギー源は光信号を生成するように構成され、前記電磁エネルギー検出器は画像データを取り込むように構成される、請求項７６に記載の装置。
【請求項７８】
被検体の神経学関連の疾患、状態又は障害を処置する方法であって、
少なくとも１つの頭蓋インプラント装置を前記被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部に外科的に移植するステップであって、前記頭蓋インプラント装置は、
実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備える少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングであって、前記キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え、少なくとも流体導管が、前記第２の表面から延在し、前記流体回路と流体連通する、少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングと、
前記流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプであって、前記被検体の頭蓋腔内で前記流体導管の出口の少なくとも付近に前記流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように前記流体導管を通じて前記キャビティから前記流体治療剤を搬送するように構成された少なくとも１つのＣＥＤポンプと、
少なくとも前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、選択的に、前記ＣＥＤポンプに、前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送させるように構成された少なくとも１つのコントローラと、
少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源と
を備え、
前記頭蓋インプラントハウジング、前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源が、１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製される、外科的に移植するステップと、
前記被検体の前記頭蓋腔内で前記流体導管の前記出口の少なくとも付近に前記流体治療剤の前記陽圧勾配を維持するように前記流体導管を通じて前記キャビティから有効量の前記流体治療剤を搬送することによって、前記被検体の前記神経学関連の疾患、状態又は障害を処置するステップと、
を備える方法。
【請求項７９】
前記神経学関連の疾患、状態又は障害は、癌、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、水頭症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、アルツハイマー病、不眠症、うつ病、躁うつ病及び統合失調症の１以上からなる、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記流体治療剤は、オプトジェネティックタンパク質、幹細胞、免疫細胞、抗体、酵素、放射線治療剤、化学治療剤、神経医療薬、神経学的予防医療薬、神経増強剤又はその組み合わせを備える、請求項７８及び７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記有効量の前記流体治療剤を前記被検体の脳実質の疾患部分、脳腫瘍切除後の死腔、及び／又は脳の血管、神経単位若しくは脳室に搬送するステップを備える請求項７８から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも１つの自己封止アクセスポートが、前記頭蓋インプラントハウジングの前記第１の表面に又は前記第１の表面を通じて、少なくとも部分的に配置され、該自己封止アクセスポートは、前記キャビティと流体連通し、前記方法は、前記被検体の頭皮を通じて及び前記自己封止アクセスポートを通じて注射針を挿入するステップと、前記流体治療剤を前記キャビティに付加するステップとを備える請求項７８から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記コントローラは、遠隔でモニタ、作動又はその両方が行われるように無線接続用に構成され、前記方法は、情報及び／又は命令を前記コントローラに無線送信し及び／又は前記コントローラから無線受信するステップを備える請求項７８から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記頭蓋インプラント装置は、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置されるとともに少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された１つ以上の検出器を備え、該検出器は、前記被検体及び／又は前記装置から情報を検出するように構成され、前記方法は、前記キャビティに配置された流体治療剤の体積、前記流体回路を通じて搬送される流体治療剤の体積、前記流体回路及び／若しくはその付近内の前記流体治療剤の圧力、前記流体回路からの前記流体治療剤の漏れ、前記電源の状態、装置構成要素の誤動作、並びに／又は前記被検体からの検出可能な信号を検出するステップを備える請求項７８から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記頭蓋インプラント装置は、前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタを備え、前記方法は、該ＩＣＰモニタを用いて前記被検体の前記ＩＣＰをモニタするステップを備える請求項７８から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記頭蓋インプラント装置は、前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つのバイタルサインモニタを備え、前記方法は、該バイタルサインモニタを用いて前記被検体の１つ以上のバイタルサインをモニタするステップを備える請求項７８から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記頭蓋インプラント装置は、前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの撮像装置を備え、前記方法は、該撮像装置を用いて前記被検体から画像データを取り込むステップを備える請求項７８から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記撮像装置は光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置からなり、前記方法は、該ＯＣＴ装置を用いて前記被検体からＯＣＴ画像データを取り込むステップを備える請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記撮像装置は超音波装置からなり、前記方法は、該超音波装置を用いて前記被検体から超音波画像データを取り込むステップを備える請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記被検体の頭蓋腔の１つ以上のＣＴスキャン及び／又はＭＲＩ画像を取得するステップを備える請求項７８から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
複数の被検体における治療剤投与をモニタする方法であって、
前記複数の被検体の各々における少なくとも１つの頭蓋インプラント装置を外科的に移植するステップであって、前記頭蓋インプラント装置の各々は、
実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備える少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングであって、前記キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え、少なくとも流体導管が、前記第２の表面から延在し、前記流体回路と流体連通する、少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングと、
前記流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプであって、所与の被検体の頭蓋腔内で前記流体導管の出口の少なくとも付近に前記流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように前記流体導管を通じて前記キャビティから前記流体治療剤を搬送するように構成された少なくとも１つのＣＥＤポンプと、
少なくとも前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、選択的に、前記ＣＥＤポンプに、前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送させるように構成されるとともに、遠隔的にモニタ、作動又はその両方が行われるように無線接続用に構成された少なくとも１つのコントローラと、
少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源と、
を備え、
前記頭蓋インプラントハウジング、前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源が、１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製される、外科的に移植するステップと、
前記移植された頭蓋インプラント装置を用いて前記複数の被検体の１以上の被検体に、選択された量の前記流体治療剤を搬送するステップと、
前記移植された頭蓋インプラント装置の前記無線接続を用いて前記複数の被検体の１以上の選択されたセットの被検体からデータを収集することにより、前記複数の被検体における前記治療剤投与をモニタするステップと、
を備える方法。
【請求項９２】
前記データは、前記複数の被検体における前記治療剤の有効性及び／又は有毒性の測定値と相関する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記データは、前記複数の被検体における前記頭蓋インプラント装置の性能の測定値と相関する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
外科的方法であって、少なくとも１つの頭蓋インプラント装置を被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部に外科的に移植するステップを備え、前記頭蓋インプラント装置は、
実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備える少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングであって、前記キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え、少なくとも流体導管が、前記第２の表面から延在し、前記流体回路と流体連通する、少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングと、
前記流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプであって、前記被検体の頭蓋腔内で前記流体導管の出口の少なくとも付近に前記流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように前記流体導管を通じて前記キャビティから前記流体治療剤を搬送するように構成された少なくとも１つのＣＥＤポンプと、
少なくとも前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、選択的に、前記ＣＥＤポンプに、前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送させるように構成された少なくとも１つのコントローラと、
少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源と、
を備え、
前記頭蓋インプラントハウジング、前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源が、１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製される、方法。
【請求項９５】
頭蓋インプラント装置を作製する方法であって、
頭蓋インプラントハウジングの少なくとも第１及び第２の部分を形成するステップであって、組み立てられると、前記第１及び第２の部分は、少なくとも１つのキャビティ及び前記頭蓋インプラントハウジングの少なくとも１つの表面を通じて前記キャビティと流体連通する少なくとも１つのポートを形成することにより少なくとも１つの流体回路を生成し、前記第１及び第２の部分は１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から構成される、ステップと、
少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプを前記第１及び／又は第２の部分に対して位置決めするステップであって、前記ＣＥＤポンプは１つ以上のＭＲＩ適合材料から形成される、ステップと、
少なくとも１つのコントローラを前記第１及び／又は第２の部分に対して位置決めして前記コントローラを前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続するステップであって、前記コントローラは１つ以上のＭＲＩ適合材料から形成される、ステップと、
少なくとも１つの電源を前記第１及び／又は第２の部分に対して位置決めして前記電源を前記コントローラに動作可能に接続するステップであって、前記電源は１つ以上のＭＲＩ適合材料から形成される、ステップと、
前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源が前記第１及び第２の部分内に収容されように、かつ頭蓋インプラントハウジングは実質的に解剖学的に適合性のある形状を有するように、前記頭蓋インプラントハウジングの前記第１及び第２の部分を相互に取り付けて前記流体回路を生成することによって、前記頭蓋インプラント装置を作製するステップと、
を備える方法。
【請求項９６】
電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプであって、
少なくとも上面を備える上部ハウジング構造体であって、少なくとも１つの上部オリフィスが前記上面を通じて配置された、上部ハウジング構造体と、
上部開口部を有する略凹型流体チャンバを備える底部ハウジング構造体であって、少なくとも第１及び第２の流路が前記流体チャンバと流体連通する、下部ハウジング構造体と、
前記上部ハウジング構造体と前記底部ハウジング構造体との間に配置された膜部であって、前記上部及び底部ハウジング構造体が相互に取り付けられる場合に前記凹型流体チャンバを内包する膜部と、
前記膜部に動作可能に接続されたＥＡＰ作動機構であって、前記膜部を変位させることによって流体搬送をもたらすように構成されたＥＡＰ作動機構と、
を備えるポンプ。
【請求項９７】
前記上部及び底部ハウジング構造体は、該上部及び底部ハウジング構造体を相互に可逆的に取り付けるように構成された１つ以上の可逆的取付け構成を備える、請求項９６に記載のポンプ。
【請求項９８】
前記膜部は、シリコン膜を備える、請求項９６に記載のポンプ。
【請求項９９】
請求項９６に記載の前記ポンプを備える頭蓋インプラント装置であって、少なくとも第１の流体導管が、前記底部ハウジング構造体の第１の流路に及び前記頭蓋インプラント装置内に配置されたキャビティに、動作可能に接続され、少なくとも第２の流体導管が、前記底部ハウジング構造体の第２の流路に動作可能に接続されるとともに前記頭蓋インプラント装置の少なくとも１つの表面を通じて配置されたポートから延在し、前記ポンプは、前記頭蓋インプラント装置内に配置されたコントローラに動作可能に接続された、装置。
【請求項１００】
対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置であって、
被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部において頭蓋内移植のために構成された少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングであって、該頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、前記キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる、少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングと、
前記流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプであって、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において前記流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように前記ポートに動作可能に接続される場合に、前記キャビティから少なくとも１つの前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送するように構成された少なくとも１つのＣＥＤポンプと、
少なくとも前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、前記流体導管が前記ポートに動作可能に接続されるとともに前記キャビティが前記流体治療剤を備える場合に、選択的に、前記ＣＥＤポンプに、前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送させるように構成された少なくとも１つのコントローラと、
少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源と、
を備え、
前記頭蓋インプラントハウジング、前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ、前記電源又はその部分構成要素の１つ以上は１つ以上の非ＭＲＩ適合材料から作製され、該非ＭＲＩ適合材料は、前記ＣＥＤ頭蓋インプラント装置が前記被検体に移植される場合に前記ＣＥＤ頭蓋インプラント装置から選択的又は可逆的に取外し可能である、装置。
【請求項１０１】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）インプラント装置であって、
被検体の少なくとも１つの開口部において移植のために構成された少なくとも１つのインプラントハウジングであって、該インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも前記第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、前記キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる、少なくとも１つのインプラントハウジングと、
前記流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプであって、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において前記流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように前記ポートに動作可能に接続される場合に、前記キャビティから少なくとも１つの前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送するように構成された少なくとも１つのＣＥＤポンプと、
少なくとも前記ＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、前記流体導管が前記ポートに動作可能に接続されるとともに前記キャビティが前記流体治療剤を備える場合に、選択的に、前記ＣＥＤポンプに、前記流体導管を通じて前記流体治療剤を搬送させるように構成された少なくとも１つのコントローラと、
少なくとも前記コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源と
を備え、
前記インプラントハウジング、前記ＣＥＤポンプ、前記コントローラ及び前記電源が、１つ以上のＭＲＩ適合材料から作製された、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６９２，１１１号の優先権を主張し、その全体が参照によりここに取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
血液脳関門、及び例えば悪性脳腫瘍のような一般的な神経疾患を取り巻く課題は、神経外科医にも神経腫瘍学者にも同様に未だに非常に困難なものである（非特許文献１）。これらの課題と並行して、頭蓋インプラントのサイズ及び寸法の最適化は、下部から頭皮への衝突又は上部から脳への衝突を視覚的変形なくかつ生体適合性のある配置で回避する最適な再構成を保証するのに必要であり、それは頭蓋インプラント又は頭蓋形成再構成を必要とする患者に対して、より安全な結果を保証する。主に側頭筋及び側頭脂肪体の萎縮後の側頭空洞化の問題を緩和するインプラント設計における最近のイノベーションは、標準サイズの蝶形骨縁頭蓋インプラントに更なる厚みを付加することによって大きく進歩しており（非特許文献２及び特許文献１）、それは次に、埋込み技術への可能性を与える。
【０００３】
神経腫瘍学者、神経外科医及び神経形成外科医はいずれも、患者の寿命を延ばすために、再発性の膠芽腫多形性腫瘍部位に治療薬を直接送達するための長期的な方法を必要としている。そのようなものとして、対流増強送達（ＣＥＤ）は、脳腫瘍及び効果的な化学療法送達に関して、さもなければ課題となるジレンマに対して大きな期待を示す直接的な（すなわち、局所的な）薬物送達技術である。要するに、既存の形式のＣＥＤ技術は、頭皮及び小さな頭蓋骨の欠損を通じて配置される幾つかの脳カテーテルを介して抵抗を克服するプレッシャーアシスト流を用いて高い点滴スタンドに患者の頭部を直接接続し、感染のリスクに起因して最大５〜１０日間適所に保持されることを伴う。この既存のアプローチは、注入カテーテルの先端に圧力勾配を生成して治療薬を中枢神経系（ＣＮＳ）の間質腔を通じて直接送達することができ、それは、膠芽腫のような悪性脳腫瘍に対する標準的な化学療法に関して、放射線療法及び／又は静脈内／経口化学療法のような治療法で観察される有毒な代謝物を回避することによる生存率の向上を示唆している。しかし、ＣＥＤの既存の適用性の限界は、５〜１０日を超えてＣＥＤを生じさせ、例えば、長期的、安全、効果的な態様で、病院から患者を退院させるようにし、脳癌の治療中であるという社会的不名誉を伴う視覚的変形のいずれの形態も回避し得る態様において、信頼できる送達ビヒクルがないということである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１９／００２１８６３号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｖｏｇｅｌｂａｕｍ他、「Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ」、Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ、１７（２）：３−８（２０１５）
【非特許文献２】Ｚｈｏｎｇ他、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｕａｌ−ｐｕｒｐｏｓｅ，ｐａｔｉｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ」、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、１１：２２０−２２９（２０１５）
【発明の概要】
【０００６】
本出願は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置、並びに広範な治療用及び／又はモニタ用アプリケーションを実行するための関連の方法を開示する。被検体に移植されると、装置は、経皮針を用いて補充可能であるので、最小限の感染リスクで無期限に適所に留まることができる。装置は、被検体に移植すると基本的には取外し不可能となるような実質的に解剖学的に適合性のある形状を有し、それにより、それらは頭蓋骨空間を利用して頭皮又は脳の衝突を回避する。装置は、被検体に治療剤を選択的に投与することに加えて、医療提供者に画像データを提供して処置の有効性及び／又は再手術の必要性をモニタすることができる埋め込み型撮像装置も含み得る。ある実施形態では、ここに開示されるインプラントは、例えば、以前の手術手順から欠損した頭蓋部分を交換するのに使用される一方で、他の例示的実施形態では、インプラントは頭蓋骨弁内の除去後の術中に使用される。
【０００７】
一態様において、本開示は、被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部において頭蓋内移植のために構成された少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングを備える磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置を提供する。頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる。装置はまた、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプを含む。ＣＥＤポンプは、少なくとも１つの流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するようにポートに動作可能に接続される場合に、キャビティから少なくとも１つの流体導管を通じて流体治療剤を搬送するように構成される。装置はまた、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラを含む。コントローラは、流体導管がポートに動作可能に接続されるとともにキャビティが流体治療剤を備える場合に、選択的に、ＣＥＤポンプに、流体導管を通じて流体治療剤を搬送させるように構成される。さらに、装置はまた、少なくともコントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源を含む。頭蓋インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源は、１つ以上のＭＲＩ適合材料から作製される。ある実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは、標準化された形態（すなわち、市販品としての入手可能性）を備える一方で、他の実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは、被検体に対してカスタマイズされ、患者特有の形態を備える。一般に、頭蓋内移植は、無期限のものである。
【０００８】
幾つかの実施形態では、流体治療剤は、オプトジェネティックタンパク質、幹細胞、免疫細胞、抗体、酵素、放射線治療剤、化学治療剤、神経医療薬、神経学的予防医療薬、神経増強剤又はその組み合わせを備える。ある実施形態では、流体治療剤は、抗腫瘍、抗発作、抗パーキンソン、抗ハンチントン、抗水頭症、抗ＡＤＨＤ、抗アルツハイマー病、抗疼痛、抗不眠症、抗うつ病、抗統合失調症、精力増強、精神増強、神経保護、記憶増強及びその組合せからなる群から選択される１つ以上の療法を備える。
【０００９】
流体回路は、標準的には、キャビティ及びポートに動作可能に接続された１つ以上の流路を備える。頭蓋インプラントハウジングは、選択的に、各々が１つ以上の流体治療剤及び／又は他の流体材料を備え又は備えることができる複数のキャビティを備える。幾つかの実施形態では、頭蓋インプラントは、少なくとも第２の表面を通じてキャビティと流体連通する複数のポートを備える。ある実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは、ＭＲＩ適合ポリマー、ＭＲＩ適合金属、ＭＲＩ適合生体工学材料又はその組合せを備える。幾つかの実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは、医療グレードのチタン、チタンメッシュ、多孔性ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、多孔性ポリエチレン、キュービックジルコニア（ＣＺ）又はその組合せの１以上を備える。幾つかの例では、頭蓋インプラントハウジングは、実質的に半透明の材料を備える。
【００１０】
標準的には、頭蓋インプラント装置は、頭蓋インプラントハウジング及び／又は流体導管に動作可能に接続され又は接続可能な少なくとも１つの取付け機構又はその部分を含む。取付け機構又はその部分は、流体導管が流体回路と流体連通して視覚的半透明性及び／又は無響性を高めるように、流体導管を頭蓋インプラントハウジングに取り付けるように構成される。
【００１１】
ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源は、頭蓋インプラントハウジング内に収容される。幾つかの実施形態では、例えば、ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源並びに選択的に１つ以上の他の装置構成要素は、第１の表面と第２の表面の間の死腔を最大限利用するように頭蓋インプラントハウジング内に収容される。ある実施形態では、ＣＥＤポンプは、少なくとも１つの電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプを備える。標準的には、コントローラは、遠隔でモニタ、作動又はその両方が行われるように、無線接続用に構成される。幾つかの実施形態では、電源は、少なくとも１つのバッテリ（例えば、ゼロボルトバッテリ、充電可能バッテリ及び／又はその他）を備える。ある実施形態では、頭蓋インプラント装置は、第１の表面に又は第１の表面を通じて少なくとも部分的に配置された少なくとも１つの自己封止アクセスポートを含む。自己封止アクセスポートは、キャビティと流体連通し、被検体の頭皮を通じて１つ以上の注射針（例えば、自己封止注射針）を受け取って流体治療剤をキャビティに付加し及び／又はキャビティから除去するように構成される。これらの実施形態では、自己封止アクセスポートは、隔壁を備える。
【００１２】
ある実施形態では、頭蓋インプラント装置は、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置されるとともに少なくともコントローラに動作可能に接続された１つ以上の検出器を含む。検出器は、被検体及び／又は装置から情報を検出するように構成され、該情報は、キャビティに配置された流体治療剤の体積、流体回路を通じて搬送される流体治療剤の体積、流体回路及び／又はその付近内の流体治療剤の圧力、流体回路からの流体治療剤の漏れ、電源の状態、装置構成要素の誤動作、移植された撮像装置を介した脳又は脳腔の視覚的画像、並びに被検体からの検出可能な信号からなる群から選択される。一般に、被検体からの検出可能な信号は、少なくとも１つの神経学関連の疾患、状態又は障害の特徴である。ある実施形態では、被検体からの検出可能な信号は、画像データを備える。
【００１３】
幾つかの実施形態では、流体導管は（例えば装置作製中に）ポートに動作可能に接続される。他の実施形態では、流体導管は、移植の直前に手術室におけるポートに動作可能に接続される。ある実施形態では、流体導管は、流体治療剤を、脳実質の疾患部分、脳腫瘍切除後の死腔、及び／又は脳の血管、神経単位若しくは脳室に送達する。幾つかの実施形態では、流体導管は、ポリマーチューブからなる。ある実施形態では、流体導管は、カテーテルからなる。標準的には、流体導管は、頭蓋インプラントハウジングに動作可能に接続されたカニューレ内に少なくとも部分的に配置される。幾つかの実施形態では、頭蓋インプラントハウジングの第２の表面は、頭蓋インプラントハウジング内に配置された１つ以上の流体回路と流体連通する２、３、４又は５個のポートを備える。これらの実施形態の一部では、頭蓋インプラント装置は、ポートに動作可能に接続された２、３、４又は５個の流体導管を含み、それは診断的又は治療的な価値がある。
【００１４】
ある実施形態では、頭蓋インプラント装置は、頭蓋インプラントハウジング及び／又はコントローラに動作可能に接続され又は接続可能な少なくとも１つの電極を含む。電極は、１つ以上の電気信号を被検体に選択的に送信するように（例えば、フロー変更又は低レベル薬品量をもたらすように）構成される。幾つかの実施形態では、電極の少なくとも一部分は、頭蓋インプラントハウジング内に配置される。ある実施形態では、電極の少なくとも一部分が、頭蓋インプラントハウジングの第２の表面から延在する。
【００１５】
幾つかの実施形態では、頭蓋インプラント装置は、頭蓋インプラントハウジング及び／又はコントローラに動作可能に接続され又は接続可能な少なくとも１つの撮像装置を含み、撮像装置は被検体から画像データを選択的に撮影するように構成される。ある実施形態では、撮像装置は、カメラ、超音波又はその関連技術を備える。幾つかの実施形態では、撮像装置の少なくとも一部分は、頭蓋インプラントハウジング内に配置される。ある実施形態では、撮像装置の少なくとも一部分は、頭蓋インプラントハウジングの第２の表面から延在する。選択的に、撮像装置は、超音波装置又は非侵襲的撮像装置からなる。幾つかの実施形態では、撮像装置は、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置からなる。幾つかの実施形態では、画像データは低精細画像データからなる一方で、他の実施形態では、画像データは高精細画像データからなる。幾つかの実施形態では、超音波は、血流の変化を追加的に検出する二重機能を有する。
【００１６】
他の態様において、本出願は、被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部において頭蓋内移植のために構成された少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングを含む磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置を開示する。頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある（例えば、視覚的変形及び最適な生体適合性を防止する）形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる。頭蓋インプラント装置はまた、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプを含む。ＣＥＤポンプは、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するようにポートに動作可能に接続される場合に、キャビティから少なくとも１つの流体導管を通じて流体治療剤を搬送するように構成される。さらに、頭蓋インプラント装置はまた、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つの電源を含む。標準的には、頭蓋インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ及び電源は、１つ以上のＭＲＩ適合材料から（例えば、腫瘍床監視との干渉を防止するように）作製される。
【００１７】
他の態様において、本出願は、被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部における頭蓋内移植のために構成された少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングを含む頭蓋インプラント装置を開示する。標準的には、頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状（例えば、いずれか一方が市販品又は他方の患者特有の形態）を有する。頭蓋インプラント装置はまた、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置された少なくとも２つの機能的構成要素を備える。第１の機能的構成要素は、少なくとも１つの流体治療剤を第１の機能的構成要素から被検体に少なくとも１つの流体導管を通じて搬送するように構成された少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプ（例えば、電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプ）を備える流体系生理学的状態介入システムを備える。第２の機能的構成要素は、１つ以上の治療信号を第２の機能的構成要素から被検体に少なくとも１つの非流体導管を通じて送信するように構成された非流体系生理学的状態介入システムを備える。頭蓋インプラント装置はまた、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置された少なくとも１つの電源（例えば、ゼロボルトバッテリ、無線充電可能バッテリなど）を含み、電源は、機能的構成要素に動作可能に接続される。標準的には、頭蓋インプラントハウジング、機能的構成要素及び／又は電源は、１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製される。幾つかの実施形態では、例えば、頭蓋インプラントハウジング、機能的構成要素及び／又は電源は、ＭＲＩ適合ポリマー、ＭＲＩ適合金属、ＭＲＩ適合生体工学材料又はその組合せを備える。選択的に、頭蓋インプラントハウジング、機能的構成要素及び／又は電源は、医療グレードのチタン、チタンメッシュ、多孔性ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、多孔性ポリエチレン、キュービックジルコニア（ＣＺ）又はその組合せの１以上を備える。
【００１８】
幾つかの実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、キャビティは、流体治療剤を備え又は備えることができる。ある実施形態では、ＣＥＤポンプは、流体回路に動作可能に接続される。標準的には、流体回路は、キャビティ及びポートに動作可能に接続された１つ以上の流路を備える。幾つかの実施形態では、第１の表面に又は第１の表面を通じて少なくとも部分的に配置された少なくとも１つの自己封止アクセスポートを含み、自己封止アクセスポートは、キャビティと流体連通し、被検体の頭皮を通じて１つ以上の注射針（例えば、自己封止注射針）を受け取って流体治療剤をキャビティに付加し及び／若しくはキャビティから除去し、並びに／又はカテーテル配置の近くから細胞病変を除去するように構成される。
【００１９】
ある実施形態では、機能的構成要素は、抗腫瘍、抗発作、抗パーキンソン、抗ハンチントン、抗水頭症、抗ＡＤＨＤ、抗アルツハイマー病、抗疼痛、抗不眠症、抗うつ病、抗統合失調症、精力増強、精神増強、神経保護、記憶増強及びその組合せからなる群から選択される１つ以上の療法を被検体に送達するように構成される。幾つかの実施形態では、機能的構成要素及び電源は、頭蓋インプラントハウジング内に収容される。
【００２０】
幾つかの実施形態では、頭蓋インプラント装置は、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置された少なくとも１つのコントローラを含み、コントローラは、機能的構成要素及び電源に動作可能に接続され、選択的に、第１の機能的構成要素のＣＥＤポンプに、流体導管を通じて被検体に流体治療剤を搬送させ、第２の機能的構成要素に、非流体導管を通じて被検体に治療信号を送信させるように構成される。コントローラは、標準的には、遠隔でモニタ、作動、調整及び／又は充電されるように無線接続用に構成される。幾つかの実施形態では、例えば、装置点滴定格、投与量及び／又はタイミングが、標準的には、治療効果、患者の症状、腫瘍の成長及び／又はバイタルサインに応じて、無線接続を介して変更される。これらの実施形態のあるものでは、流体搬送は、例えば、モニタされるフロー及び／又はその他に基づいて流体をポンプする所与のインプラント装置に動作可能に接続された単一又は複数のカテーテルを遠隔で選択することを伴う。
【００２１】
第１の機能的構成要素は、概略として、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置されるとともに少なくともコントローラに動作可能に接続された１つ以上の検出器を備える。検出器は、被検体及び／又は装置から情報を検出するように構成され、該情報は、装置のキャビティに配置された流体治療剤の体積、流体回路を通じて搬送される流体治療剤の体積、流体回路及び／又はその付近内の流体治療剤の圧力、流体回路からの流体治療剤の漏れ、電源の状態、装置構成要素の誤動作、並びに被検体からの検出可能な信号からなる群から選択される。
【００２２】
標準的には、流体導管及び／又は非流体導管は、頭蓋インプラントハウジングから延在する。幾つかの実施形態では、流体導管及び非流体導管は、機能的構成要素と被検体の間の流体的連通、電気通信、磁気通信、撮像通信及び光通信のために構成される。幾つかの実施形態では、治療信号は、電気信号、磁気信号、光信号、撮像信号又はその組合せを備える。選択的に、第２の機能的構成要素は、被検体及び／又は装置から情報を検出するように構成された少なくとも１つの検出器を備える。幾つかの実施形態では、機能的構成要素は、薬物療法、電気刺激療法、放射線療法、化学療法、放射線療法又はその組合せからなる急性神経学的介入を提供するように構成される。ある実施形態では、機能的構成要素の１以上は、バイタルサインモニタ、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像モニタ、高精細カメラ、頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタ、脳波記録センサ（ＥＣＯＧ）、局所治療のための何らかの放射線シード及び／又は遠隔撮像モニタを備える。
【００２３】
幾つかの実施形態では、第２の機能的構成要素は、光学センサを介してニューロン変調を提供するように構成される。標準的には、第２の機能的構成要素は、少なくとも１つの生理学的状態のコンピュータ化されたモニタリングのために構成される。幾つかの実施形態では、第２の機能的構成要素は、脳実質の疾患部分、脳腫瘍切除後の死腔、及び／又は脳の血管（例えば、供給血管）、神経単位若しくは脳室をモニタするように構成される。選択的に、第２の機能的構成要素は、少なくとも１つの頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタを備える。幾つかの実施形態では、第２の機能的構成要素は、少なくとも１つのバイタルサイン又は脳機能モニタを備える。ある実施形態では、第２の機能的構成要素は、少なくとも１つの撮像装置を備える。幾つかの実施形態では、撮像装置は、カメラからなる。ある実施形態では、撮像装置は、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置からなる。幾つかの実施形態では、撮像装置は、二重機能を有し又は有さない超音波装置からなる。選択的に、第２の機能的構成要素は、電気システム、遠隔撮像システム、放射線治療システム、応答性神経刺激システム及び／又は神経調節システムを備える。幾つかの実施形態では、第２の機能的構成要素は、薬物送達装置、電気信号伝送装置、画像撮影装置、放射性シード装置、エネルギー蓄積装置及び／又はコンピューティングデバイスを備える。ある実施形態では、第２の機能的構成要素は、電気エネルギー源、電気エネルギー検出器、電磁エネルギー源及び／又は電磁エネルギー検出器を備える。標準的には、電気エネルギー源は電気信号を生成するように構成され、電磁エネルギー源は光信号を生成するように構成され、電磁エネルギー検出器は画像データを取り込むように構成される。
【００２４】
他の態様において、本出願は、少なくとも１つの頭蓋インプラント装置を被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部に外科的に移植するステップを含む被検体の神経学関連の疾患、状態又は障害を処置する方法を開示する。頭蓋インプラント装置は、実質的に解剖学的に適合性のある形状（標準的（すなわち、市販の）設計又はカスタマイズされた（すなわち、患者特有の）設計のいずれか）、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備える少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングを備え、キャビティは少なくとも１つの流体治療剤を備え、少なくとも流体導管が第２の表面から延在して流体回路と流体連通する。頭蓋インプラント装置はさらに、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプを含み、ＣＥＤポンプは、被検体の頭蓋腔内で流体導管の出口の少なくとも付近に流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように流体導管を通じてキャビティから流体治療剤を搬送するように構成される。頭蓋インプラント装置はまた、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラを含み、コントローラは、選択的に、ＣＥＤポンプに、流体導管を通じて流体治療剤を搬送させるように構成される。頭蓋インプラント装置はさらに、少なくともコントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源を含む。頭蓋インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源は、（例えば、後続の撮像との干渉を防止するように）１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製される。方法はまた、被検体の頭蓋腔内で流体導管の出口の少なくとも付近に流体治療剤の陽圧勾配を維持するように流体導管を通じてキャビティから有効量の流体治療剤を搬送することによって、被検体の神経学関連の疾患、状態又は障害を処置するステップを含む。
【００２５】
ある実施形態では、神経学関連の疾患、状態又は障害は、癌（例えば、脳癌）、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、水頭症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、アルツハイマー病、不眠症、うつ病、躁うつ病及び統合失調症の１以上からなる。選択的に、流体治療剤は、オプトジェネティックタンパク質、幹細胞、免疫細胞、抗体、酵素、放射線治療剤、化学治療剤、神経増強剤、神経学的予防医療薬、又はその組み合わせを備える。標準的には、方法は、有効量の流体治療剤を被検体の脳実質の疾患部分、脳腫瘍切除後の死腔、及び／又は脳の血管（例えば、栄養血管）、神経単位若しくは脳室に搬送するステップを含む。
【００２６】
ある実施形態では、少なくとも１つの自己封止アクセスポートが、頭蓋インプラントハウジングの第１の表面に又は第１の表面を通じて少なくとも部分的に配置され、自己封止アクセスポートは、キャビティと流体連通し、方法は、（例えば、装置上又はその周囲の）被検体の頭皮を通じて及び自己封止アクセスポートを通じて注射針（例えば、自己封止注射針）を挿入するステップと、流体治療剤をキャビティ（例えば、埋め込みキャビティ）に付加するステップとを備える。ある実施形態では、コントローラは、遠隔でモニタ、作動及び／又は調整されるように無線接続用に構成され、方法は、情報及び／又は命令をコントローラに無線送信し及び／又はコントローラから無線受信するステップを備える。
【００２７】
ある実施形態では、頭蓋インプラント装置は、頭蓋インプラントハウジング内に少なくとも部分的に配置されるとともに少なくともコントローラに動作可能に接続された１つ以上の検出器を備え、検出器は、被検体及び／又は装置から情報を検出するように構成される。これらの実施形態では、方法は、標準的には、キャビティに配置された流体治療剤の体積、流体回路を通じて搬送される流体治療剤の体積、流体回路及び／若しくはその付近内の流体治療剤の圧力、流体回路からの流体治療剤の漏れ、電源の状態、装置構成要素の誤動作、並びに／又は被検体からの検出可能な信号を検出するステップを備える。幾つかの実施形態では、頭蓋インプラント装置は、コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタを備え、方法は（例えば、脳仮性腫瘍、ＮＰＨ又は閉塞性水頭症を検出するように）ＩＣＰモニタを用いて被検体のＩＣＰをモニタするステップを備える。ある実施形態では、頭蓋インプラント装置は、コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つのバイタルサインモニタを備え、方法は、バイタルサインモニタを用いて被検体の１以上のバイタルサインをモニタするステップを備える。幾つかの実施形態では、頭蓋インプラント装置は、コントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの撮像装置を備え、方法は、撮像装置を用いて被検体から画像データを取り込むステップを備える。幾つかの実施形態では、撮像装置は光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置からなり、方法は、ＯＣＴ装置を用いて被検体からＯＣＴ画像データを取り込むステップを備える。ある実施形態では、撮像装置は、二重機能を有し又は有さない超音波装置からなり、方法は、超音波装置を用いて被検体から超音波画像データを取り込むステップを備える。幾つかの実施形態では、方法は、被検体の頭蓋腔の１つ以上のＭＲＩ画像を取得するステップを含む。
【００２８】
他の態様において、本出願は、（例えば、臨床研究及び／又は管理された試験を補助するように）複数の被検体の各々における少なくとも１つの頭蓋インプラント装置を外科的に移植するステップを含む複数の被検体における治療剤投与をモニタする方法を開示する。頭蓋インプラント装置の各々は、実質的に解剖学的に適合性のある形状（標準的（すなわち、市販の）設計又はカスタマイズされた（すなわち、患者特有の）設計のいずれか）、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備える少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングを備え、キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え、少なくとも流体導管が、第２の表面から延在し、流体回路と流体連通する。頭蓋インプラント装置はまた、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプを含む。ＣＥＤポンプは、所与の被検体の頭蓋腔内で流体導管の出口の少なくとも付近に流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように流体導管を通じてキャビティから流体治療剤を搬送するように構成される。ある実施形態では、細胞診取得などのための真空を生成するのに可逆圧が用いられる。頭蓋インプラント装置はまた、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラを含み、コントローラは、選択的に、ＣＥＤポンプに、流体導管を通じて流体治療剤を搬送させるように構成されるとともに、遠隔的にモニタ、作動及び／又は調整されるように無線接続用に構成される。頭蓋インプラント装置はまた、少なくともコントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源を含む。頭蓋インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源は、１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製される。方法はまた、移植された頭蓋インプラント装置を用いて複数の被検体の１以上の被検体に、選択された量の流体治療剤を搬送するステップを含む。さらに、方法はまた、移植された頭蓋インプラント装置の無線接続を用いて複数の被検体の１以上の選択されたセットの被検体からデータを収集することにより、（例えば、臨床試験調査によって）複数の被検体における治療剤投与をモニタするステップを含む。幾つかの実施形態では、データは、複数の被検体における治療剤の有効性及び／又は有毒性の測定値と相関する。ある実施形態では、データは、複数の被検体における頭蓋インプラント装置の性能の測定値と相関する。
【００２９】
他の態様において、本出願は、少なくとも１つの頭蓋インプラント装置を被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部に外科的に移植するステップを含む外科的方法を開示する。頭蓋インプラント装置は、実質的に解剖学的に適合性のある形状（標準的（すなわち、市販の）設計又はカスタマイズされた（すなわち、患者特有の）設計のいずれか）、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備える少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングを備え、キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え、少なくとも流体導管が、第２の表面から延在し、流体回路と流体連通する。頭蓋インプラント装置はまた、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプを含む。ＣＥＤポンプは、被検体の頭蓋腔内で流体導管の出口の少なくとも付近に流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するように流体導管を通じてキャビティから流体治療剤を搬送するように構成され、幾つかの実施形態では、細胞サイトメトリー取得のための過渡的な陰圧を保持するのにも使用され得る。頭蓋インプラント装置はまた、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラを含む。コントローラは、選択的に、ＣＥＤポンプに、流体導管を通じて流体治療剤を搬送させるように構成される。頭蓋インプラント装置はまた、少なくともコントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源を含む。頭蓋インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源は（例えば、関連する撮像処理との干渉を防止するように）１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から作製される。
【００３０】
他の態様において、本出願は、頭蓋インプラントハウジングの少なくとも第１及び第２の部分を形成するステップを含む頭蓋インプラント装置を作製する方法を開示し、組み立てられると、第１及び第２の部分は、少なくとも１つのキャビティ及び頭蓋インプラントハウジングの少なくとも１つの表面を通じてキャビティと流体連通する少なくとも１つのポートを形成することにより少なくとも１つの流体回路を生成し、第１及び第２の部分は、１つ以上の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合材料から構成される。方法はまた、少なくとも１つの対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプを第１及び／又は第２の部分に対して位置決めするステップであって、ＣＥＤポンプは１つ以上のＭＲＩ適合材料から形成される、ステップと、少なくとも１つのコントローラを第１及び／又は第２の部分に対して位置決めしてコントローラをＣＥＤポンプに動作可能に接続するステップであって、コントローラは１つ以上のＭＲＩ適合材料から形成される、ステップと、少なくとも１つの電源を第１及び／又は第２の部分に対して位置決めして電源をコントローラに動作可能に接続するステップであって、電源は１つ以上のＭＲＩ適合材料から形成される、ステップとを含む。さらに、方法はまた、ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源が第１及び第２の部分内に収容されように、かつ頭蓋インプラントハウジングは実質的に解剖学的に適合性のある形状を有するように、頭蓋インプラントハウジングの第１及び第２の部分を相互に取り付けて流体回路を生成することによって（例えば、人間の頭蓋の自然な曲率及び厚みを再現し又はそれに対応する）頭蓋インプラント装置を作製するステップを含む。
【００３１】
他の態様において、本出願は、少なくとも１つの上部オリフィスが上面を通じて配置される少なくとも上面を備える上部ハウジング構造体を含む電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプを開示する。さらに、ポンプはまた、上部開口部を有する略凹型流体チャンバを備える底部ハウジング構造体を含み、少なくとも第１及び第２の流路が流体チャンバと流体連通する。ポンプはまた、上部ハウジング構造体と底部ハウジング構造体との間に配置された膜部を含み、膜部は、上部及び底部ハウジング構造体が相互に取り付けられる場合に凹型流体チャンバを内包する。ポンプはまた、膜部に動作可能に接続されたＥＡＰ作動機構（例えば、誘電性ＥＡＰ作動機構、イオン性ＥＡＰ作動機構など）を含む。ＥＡＰ作動機構は、膜部を変位させることによって（例えば、ポンプを通るいずれかの方向に）流体搬送をもたらすように構成される。幾つかの実施形態では、上部及び底部ハウジング構造体は、上部及び底部ハウジング構造体を相互に可逆的に取り付けるように構成された１つ以上の可逆的取付け構成を備える。ある実施形態では、膜部は、シリコン膜又は他の取外し可能な膜を備える。他の例示的実施形態では、頭蓋インプラント装置は、ポンプを備える。これらの実施形態では、少なくとも第１の流体導管が、底部ハウジング構造体の第１の流路に、及び頭蓋インプラント装置内に配置されたキャビティに、動作可能に接続される。これらの実施形態では、少なくとも第２の流体導管も、底部ハウジング構造体の第２の流路に動作可能に接続され、頭蓋インプラント装置の少なくとも１つの表面を通じて配置されたポートから延在する。これらの実施形態では、ポンプも、頭蓋インプラント装置内に配置されたコントローラに動作可能に接続される。
【００３２】
他の態様において、本開示は、被検体の少なくとも１つの頭蓋開口部において頭蓋内移植のために構成された（例えば、通常は、除去され又は欠損した頭蓋骨部分の厚さに一致する）少なくとも１つの頭蓋インプラントハウジングを含む対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置を提供する。頭蓋インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状（標準的（すなわち、市販の）設計又はカスタマイズされた（すなわち、患者特有の）設計のいずれか）、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる。ＣＥＤ頭蓋インプラント装置はまた、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプを含み、ＣＥＤポンプは、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するようにポートに動作可能に接続される場合に、キャビティから少なくとも１つの流体導管を通じて流体治療剤を搬送するように構成される。幾つかの実施形態では、装置は、細胞取得のための過渡的な吸引用の逆圧付加を選択的にもたらすように構成される。ＣＥＤ頭蓋インプラント装置はまた、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、流体導管がポートに動作可能に接続されるとともにキャビティが流体治療剤を備える場合に、選択的に、ＣＥＤポンプに、流体導管を通じて流体治療剤を搬送させるように構成されたコントローラと、少なくともコントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源とを含む。さらに、頭蓋インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ、コントローラ、電源又はその部分構成要素の１つ以上は１つ以上の非ＭＲＩ適合材料から作製され、非ＭＲＩ適合材料は、ＣＥＤ頭蓋インプラント装置が被検体に移植される場合にＣＥＤ頭蓋インプラント装置から選択的及び可逆的に取外し可能である。
【００３３】
他の態様において、本開示は、被検体の少なくとも１つの開口部（例えば、喉開口部、腹部開口部など）において移植のために構成された少なくとも１つのインプラントハウジングを含む対流増強送達（ＣＥＤ）インプラント装置を提供する。インプラントハウジングは、実質的に解剖学的に適合性のある形状、少なくとも第１及び第２の表面、並びに少なくとも１つのキャビティ及び該キャビティと少なくとも第２の表面を通じて流体連通する少なくとも１つのポートを有する少なくとも１つの流体回路を備え、キャビティは、少なくとも１つの流体治療剤を備え又は備えることができる。ＣＥＤインプラント装置はまた、流体回路に動作可能に接続された少なくとも１つのＣＥＤポンプを含み、ＣＥＤポンプは、流体導管が該流体導管の出口の少なくとも付近において流体治療剤の少なくとも１つの陽圧勾配を維持するようにポートに動作可能に接続される場合に、キャビティから少なくとも１つの流体導管を通じて流体治療剤を搬送するように構成される。ＣＥＤインプラント装置はまた、少なくともＣＥＤポンプに動作可能に接続された少なくとも１つのコントローラであって、流体導管がポートに動作可能に接続されるとともにキャビティが流体治療剤を備える場合に、選択的に、ＣＥＤポンプに、流体導管を通じて流体治療剤を搬送させるように構成されたコントローラと、少なくともコントローラに動作可能に接続された少なくとも１つの電源（例えば、無線充電可能バッテリなど）とを含む。さらに、インプラントハウジング、ＣＥＤポンプ、コントローラ及び電源は、１つ以上のＭＲＩ適合材料から作製される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】例示の一実施形態による、切断された領域及び除去又は欠損した頭蓋骨の切除部分に挿入されるＣＥＤ頭蓋インプラント装置によって輪郭が描かれる、左側後方の全層頭蓋骨切除を取り付ける方法を概略的に示す。
【図２】堅固な固定を伴う図１のＣＥＤ頭蓋インプラント装置の結果として生じる頭蓋内移植を概略的に示す。
【図３Ａ】例示の一実施形態によるＣＥＤ頭蓋インプラント装置を斜視図により概略的に示す。
【図３Ｂ】図３ＡのＣＥＤ頭蓋インプラント装置を分解斜視図により概略的に示す。
【図３Ｃ】図３ＡのＣＥＤ頭蓋インプラント装置を分解上面図により概略的に示す。
【図３Ｄ】図３ＡのＣＥＤ頭蓋インプラント装置を分解上面図により概略的に示す。
【図３Ｅ】図３ＡのＣＥＤ頭蓋インプラント装置を上面図により概略的に示す。
【図４Ａ】図３ＡのＣＥＤ頭蓋インプラント装置の頭蓋インプラントハウジングからの構成要素のキャビティを底面図により概略的に示す。
【図４Ｂ】図４Ａの構成要素のキャビティを上面図により概略的に示す。
【図４Ｃ】図４Ａの構成要素のキャビティを側面図により概略的に示す。
【図４Ｄ】図４Ａの構成要素のキャビティを斜視図により概略的に示す。
【図５Ａ】図３ＡのＣＥＤ頭蓋インプラント装置の頭蓋インプラントハウジングからの流体治療剤のキャビティを斜視図により概略的に示す。
【図５Ｂ】図５Ａの流体治療剤のキャビティを側面図により概略的に示す。
【図５Ｃ】図５Ａの流体治療剤のキャビティを上面図により概略的に示す。
【図６Ａ】例示の一実施形態による電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプを側面図により概略的に示す。
【図６Ｂ】図６Ａのポンプからの上部及び底部ハウジング構造体を分解斜視図により概略的に示す。
【図６Ｃ】図６Ｂからの上部ハウジング構造体を上面図により概略的に示す。
【図６Ｄ】図６Ｂからの上部ハウジング構造体を側面図により概略的に示す。
【図６Ｅ】図６Ｂからの底部ハウジング構造体を上面図により概略的に示す。
【図６Ｆ】図６Ｂからの上部ハウジング構造体を側面図により概略的に示す。
【図６Ｇ】例示の一実施形態による誘電性ＥＡＰ作動機構を上面図により概略的に示す。
【図６Ｈ】例示の一実施形態による電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプを底部面から概略的に示す。
【図６Ｉ】図６ＨのＥＡＰバルブゲートポンプを底部面から概略的に示す）。
【図６Ｊ】図６ＨのＥＡＰバルブゲートポンプを側面図により概略的に示す。
【図７】図７は、例示の一実施形態による、頭蓋内に移植されたＣＥＤ頭蓋インプラント装置を有する１以上の被検体からデータを収集する無線通信ネットワークを概略的に示す。
【図８】図８は、例示の一実施形態による、除去又は欠損した頭蓋骨の切除された部分に挿入されるＣＥＤ頭蓋インプラント装置を概略的に示す。
【図９Ａ】例示の一実施形態による電気活性ポリマー（ＥＡＰ）構成を概略的に示す。ＥＡＰを断面図により概略的に示す。
【図９Ｂ】電流の印加なしでの図９ＡからのＥＡＰの詳細図を概略的に示す。
【図９Ｃ】イオンをシフトしてポリマーを曲げさせ、それにより、ここに記載のインプラント装置における流体搬送を誘導する圧力差をもたらす電流の印加下での図９ＡからのＥＡＰの詳細図を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書に組み込まれて一部を構成する添付図面は、所定の実施形態を示し、記載された説明とともに、ここに開示される頭蓋インプラント装置、ポンプ及び関連方法のある原理を説明するものである。ここに提供される説明は、限定ではなく例示として含まれる添付の図面とともに読まれる場合によりよく理解される。同様の符号は、文脈が特に断らない限り、図面全体を通じて同様の構成要素を識別することが理解される。図の一部又は全部は、説明の目的のための概略描写であり、図示される要素の実際の相対的な大きさ又は位置を必ずしも示さないこともまた理解される。
【００３６】
定義
本開示がより容易に理解されるようにするため、特定の用語を最初に以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対する追加の定義は、明細書を通して記載され得る。以下に記載される用語の定義が参照により組み込まれている出願又は特許の定義と矛盾する場合、この出願に記載される定義が用語の意味を理解するために使用されるものとする。
【００３７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形への言及を含む。したがって、例えば、「方法」に対する言及は、１以上の方法並びに／又はここに説明されるタイプの及び／若しくは本開示などを読めば当業者に明らかとなるステップを含む。
【００３８】
ここで使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するものではないこともまた理解されるべきである。また、別段の定義がない限り、ここで使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法、頭蓋インプラント装置及び構成要素部を説明及び請求することにおいて、以下の専門用語、及びそれらの文法上の変形が、以下に記載される定義に従って使用される。
【００３９】
約：ここで使用されるように、対象の１つ以上の値又は要素に適用される「約」又は「およそ」は、記載された参照値又は要素と同等の値又は要素をいう。ある実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、特に明記されていない限り又は文脈から明らかでない限り（そのような数が可能な値又は要素の１００％を超える場合を除く）、記載される参照値又は要素のいずれかの方向（大なり又は小なり）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又はそれ未満内に収まる値又は要素の範囲をいう。
【００４０】
投与する：ここで使用されるように、組成物又は治療剤を被検体に「投与する（している）」とは、組成物を被検体に与える、適用する又は接触させることを意味する。投与は、例えば、局所、経口、皮下、頭蓋内、筋肉内、腹腔内、静脈内、髄腔内及び皮内を含む、多くの経路のいずれかによって達成され得る。
【００４１】
カスタマイズされた：ここで使用されるように、頭蓋インプラント形状の文脈における「カスタマイズされた」は、特に個々の被検体のために製造の時点で作成された形状をいう。幾つかの実施形態では、例えば、カスタム頭蓋顔面インプラント（ＣＣＩ）は、ファインカット術前コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン及び３次元再構成（＋／−ステレオリソグラフィーモデル）に部分的に基づくコンピュータ支援設計／製造（ＣＡＤ／ＣＡＭ）を使用して設計及び製造される。
【００４２】
検出する：ここで使用されるように、「検出する」、「検出している」又は「検出」は、被検体において、被検体から得られる若しくは由来するサンプルにおいて、又は装置、システム若しくはその構成要素において、１つ以上の特徴、特性、状態又は状況の実在又は存在を特定する行為をいう。
【００４３】
機能的構成要素：ここで使用されるように、「機能的構成要素」は、いずれかの患者特有の病気を処置する医薬品、又は撮像、モニタリング、電気刺激、放射線療法、偏光／レーザー神経調節装置を含む任意の特有の神経疾患を（例えば、Ｗｉ−Ｆｉ接続を介して）遠隔モニタリングする若しくは介入する電子的、機械的、撮像的モダリティ及び／又は電気機械的装置を含むがこれらに限定されない任意の治療用ハードウェア又は組成物を意味する。
【００４４】
標準化された：ここで使用されるように、頭蓋インプラント形状の文脈における「標準化された」は、製造の時点で特に個々の被検体のために作成されていない形状をいう。一方、標準化されたインプラント形状は、通常、容易に再現性のある製造の容易化のために選択される。標準化された形状を有する頭蓋インプラントを「市販の」神経学的インプラントということもある。
【００４５】
被検体：ここで使用されるように、「被検体」は、哺乳動物種（例えば、ヒト）又は鳥類（例えば、トリ）種などの動物をいう。より具体的には、被検体は、脊椎動物、例えば、マウス、霊長類、類人猿又はヒトなどの哺乳動物であり得る。動物は、家畜（例えば、生産牛、乳牛、家禽、馬、豚など）、スポーツ動物及びコンパニオンアニマル（例えば、ペット又は支援動物）を含む。被検体は、健康な個人、疾患若しくは疾患の素因を有し若しくは有すると疑われる個人、又は治療を必要とし若しくは治療を必要と疑われる個人であり得る。用語「個人」又は「患者」は、「被検体」と互換可能であるものとする。例えば、被検体は、癌を有すると診断された個人、癌治療を受ける予定である個人、及び／又は少なくとも１つの癌治療を受けた個人であり得る。被検体は、癌の寛解状態であり得る。
【００４６】
実質的に解剖学的適合性のある形状：ここで使用されるように、頭蓋インプラント装置の文脈における「実質的に解剖学的適合性のある形状」は、装置が被検体に移植される場合、例えば、Ｘ線による撮像などの分析撮像がないときは、装置が実質的に視覚的に知覚されないような形状をいう。
【００４７】
詳細な説明
本出願は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）適合性の対流増強送達（ＣＥＤ）頭蓋インプラント装置、並びに広範な治療用及び／又はモニタ用アプリケーションを実行するための関連の方法を開示する。被検体に移植されると、装置は、無期限に適所に留まり得る。装置は、被検体に移植すると肉眼では実質的に視覚的には検出できず、上頭皮又は下脳への加圧を安全に回避するように、実質的に解剖学的に適合性のある形状を有する。被検体に治療剤を選択的に投与することに加えて、装置は、標準的には、患者、患者の家族／友人、医療提供者に画像データを提供して処置の過程をモニタする撮像装置も含む。ここに説明される移植可能な装置は、標準的には（例えば、頭皮関連の合併症及び高いエクストルージョンのリスクを回避して早期の外植につながるように）目立たない外形を含む。選択的に、ここに説明される装置は、脳に関連しない病状及び慢性疾患に対して、（例えば、心血管又は肺疾患を処置するために）胸腔、（例えば、肝疾患を処置するために）腹腔、又は（例えば、卵巣、子宮又は前立腺の疾患を処置するために）骨盤腔など、患者の身体の他の場所に移植するように構成される。これらの実施形態では、標準的には、インプラント装置は、ＭＲＩ適合性となるようにも構成される。
【００４８】
概要として、図１及び２は、例示の一実施形態によるインプラントによる頭蓋形成を含む神経形成外科手術、頭蓋顎顔面外科手術及び／又は神経外科学の種々の形態に対する外科的移植手順など、外科的手順中の頭蓋骨１０４の切除又は欠損した部分１０２における（例えば、ＭＲＩ適合材料から製造された）頭蓋インプラント装置１００の挿入を概略的に示す。さらに説明するために、図８はまた、例示の一実施形態による除去又は欠損した頭蓋骨の切除部分に挿入されるＣＥＤ頭蓋インプラント装置８００も概略的に示す。ある例示的実施形態では、ここに説明される頭蓋インプラント装置は、小型化され、一般的な脳神経外科開頭術後に交換される患者自身の骨弁内に移植される。これらの実施形態の一部では、所与の頭蓋インプラント装置は、開頭術後に自分自身の骨弁の下面内に部分的又は完全に埋め込まれ、それに従って交換され得る。図示するように、頭蓋インプラント装置１００は、頭蓋骨１０４の欠損又は切除される部分１０２に対してカスタマイズされた形態又は形状を含む頭蓋インプラントハウジング１０６を含む。これらの実施形態の一部では、例えば、所与の頭蓋インプラント装置は、ユニバーサル若しくは標準的な設計、又は患者特有の寸法に対するコンピュータ支援設計及びモデリング後のカスタマイズされた設計を使用した患者特有のインプラント装置のいずれかとして頭蓋骨空間内に埋め込まれ得る。他の実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは、標準化された形態（例えば、ユニバーサル又は標準的であり、スタンドアロン装置として頭蓋骨空間内に埋め込まれ得る市販のモジュラー設計）で製造され、その形状は外科的移植の前に選択的にさらに修正される。図にも示すように、頭蓋インプラント装置１００は、流体導管１１０と流体連通する機能的構成要素１０８も含む。流体導管１１０は、標準的には、選択された長さのものであり、流体導管１１０の出口が頭蓋骨１０４の頭蓋腔内の所望の位置（例えば、脳実質の疾患部分、脳腫瘍切除後の死腔及び／又は脳の血管（例えば、栄養血管）、神経単位若しくは脳室）に位置決めされるように頭蓋インプラントハウジング１０６に対して所定の角度で配置される。ここでさらに説明するように、標準的には、機能的構成要素１０８は、頭蓋インプラント装置１００が移植されると、流体導管１１０を介して１つ以上の流体治療剤及び／又は診断薬剤（例えば、オプトジェネティックタンパク質、幹細胞、免疫細胞、抗体、酵素、生理食塩水、ビタミン、サプリメント、染料（例えば、音響活性化染料など）、放射線治療剤、化学治療剤、神経医療薬、神経学的予防医療薬又はその組み合わせ）を搬送するように構成された対流増強送達（ＣＥＤ）ポンプを含む流体系生理学的状態介入システムを含む。さらに説明するために、例えば、抗腫瘍、抗発作、抗パーキンソン、抗水頭症、抗ＡＤＨＤ、抗アルツハイマー病、抗疼痛、抗不眠症、抗うつ病、抗統合失調症、精力増強、精神増強、記憶増強、神経保護、抗ハンチントン及び／又は抗老化などを含む種々の療法が、ここに開示される頭蓋インプラント装置を使用して選択的に被検体に投与される。
【００４９】
ある実施形態では、種々の非流体系生理学的状態介入システムのような他の又は追加の機能的構成要素が本出願において開示される頭蓋インプラント装置に含まれる。標準的には、ここに説明される頭蓋インプラント装置の頭蓋内移植は、必要な限り治療的投与を可能にするように無期限であるものとする。この構成は、長期間にわたる感染のリスクに起因して通常は最大５〜１０日間しか適所に留まることができず、及び／又はヒトの脳での流れの抵抗を克服するのに充分な陽圧がない多くの既存のＣＥＤアプリケーションの重大な制限を克服する。
【００５０】
さらに説明するように、図３〜５は、ここに開示されるＭＲＩ適合性のＣＥＤ頭蓋インプラント装置の追加の態様を概略的に示す。図示するように、ＣＥＤ頭蓋インプラント装置２００は、この例示的実施形態では、例えば、製造を容易にするために標準化された形態を有する頭蓋インプラントハウジング２０２を含む。この実施形態では、頭蓋インプラントハウジング２０２は、一般的に円形の形態を有する（例えば、ヒトの頭蓋骨に一致する曲率を有する）ものとして概略的に示される。実質的に、任意の標準化された形態（例えば、楕円形、正方形、長方形及び三角形など）が選択的に利用される。
【００５１】
図示するように、頭蓋インプラントハウジング２０２は、被検体の頭蓋開口部における頭蓋内移植のために構成される。標準的には、頭蓋インプラントハウジング２０２は、被検体に移植すると視覚的変形なく肉眼では実質的に知覚されないようにするために、実質的に解剖学的に適合性のある形状を有する。頭蓋インプラントハウジング２０２は、第１及び第２の表面、それぞれ２０４及び２０６を含む。頭蓋インプラントハウジング２０２はまた、第２の表面２０６を介してキャビティ２０８と流体連通するキャビティ２０８及びポート２１３を含む流体回路を含む。選択的に、キャビティ２０８及びポート２１３は、頭蓋インプラントハウジング２０２の他の表面を通じて相互に流体連通する。キャビティ２０８は、被検体おけるインプラントの前に頭蓋インプラント装置２００に事前に装填され、及び／又は移植後に付加される流体治療剤（例えば、化学療法剤、免疫学的薬剤など）を含有するように構成される。幾つかの実施形態では、流体回路は、例えばマイクロ流路ネットワークを含むキャビティ及びポートに動作可能に接続された１つ以上の流路を含む。ある他の例示的実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは、それぞれが１以上の流体治療剤及び／又は他の流体材料を備え又は備えることが可能な複数のキャビティを含む。幾つかの実施形態では、頭蓋インプラント装置は、例えば、第２の表面２０６を通じてキャビティと流体連通する複数のポートを含む。
【００５２】
第１の表面２０４は、標準的には、第１の表面２０４上に又は第１の表面２０４を通じて、少なくとも部分的に配置される自己封止アクセスポート２１８（例えば隔壁など）も含む。自己封止アクセスポート２１８は、キャビティ２０８と流体連通し、被検体の頭皮を通じて注射針２２０（例えば、自己封止注射器）を繰り返し受け取って流体治療剤をキャビティ２０８に／キャビティ２０８から付加及び／又は除去するように構成される。適切な自己封止アクセスポートは、例えばＳｍｉｔｈｓＭｅｄｉｃａｌなどの種々の供給元から商業的に入手可能である。ある実施形態では、自己封止アクセスポートは、装置の移植後の触知性認識のための輪郭形状を有する。他の実施形態では、保護バリア（例えば、チタンプレートなど）は、キャビティ２０８の自己封止アクセスポート２１８の下方に位置決めされ、注射針２２０は、挿入されるとＣＥＤ頭蓋インプラント装置２００を損傷するのを防ぐ。
【００５３】
頭蓋インプラント装置２００は、この例示的実施形態では、流体回路に動作可能に接続され、インプラントコア内に配置されたＣＥＤポンプ２１０も含む。ギアポンプ、ベーンポンプ、ホースポンプ、遠心ポンプ、ローブポンプ、ダイヤフラムポンプ、蠕動ポンプ、容積式ポンプ、非容積式ポンプなどを含む実質的に任意のタイプのポンプ構成が、ここに開示される頭蓋インプラント装置における使用のために選択的に適応される。また、様々なアクチュエータが、例えば、圧電モーター、往復運動モーター、回転モーターなどを含むこれらのポンプを使用する流体搬送をもたらすように選択的に適応される。ＣＥＤポンプ２１０は、ＣＥＤポンプ２１０及びポート２１２と流体連通する流体導管（図示せず）並びに第２の表面２０６を通じて配置されたポート２１３を通じてＣＥＤポンプ２１０と流体連通する流体導管２１１を通じて、キャビティ２０８から流体治療剤を搬送するように構成される。ある実施形態では、例えば、流体導管２１１（例えば、カテーテル又は他のポリマーチューブ）は、ＣＥＤポンプ２１０に動作可能に接続され、頭蓋インプラント装置２００からポート２１３を通じて延在する。幾つかの実施形態では、流体導管２１１はポート２１３に動作可能に直接接続される。ＣＥＤポンプ２１０は、（例えば、流体治療剤の対流増強送達をもたらすように）流体導管の出口の少なくとも付近で流体治療剤の陽圧の勾配を維持するように構成される。移植の剛性の測定値を与えるために、標準的には、流体導管は頭蓋インプラントハウジングに動作可能に接続されるカニューレ内に少なくとも部分的に配置される。他の例示的実施形態では、第２の表面２０６は、頭蓋インプラントハウジング内に配置された流体回路と流体連通する２、３、４又は５個以上のポートを含む。これらの実施形態では、標準的には、流体導管は、例えば、連結管などを介して、ポート及び／又はＣＥＤポンプ２１０に動作可能に接続される。幾つかの実施形態では、ポンプは陽圧の流体、拍動流を、脳実質、側脳室、切除後の潜在的な空間、栄養血管及び／又は補充可能な嚢のような人工的な空腔に送達するように構成される。ある実施形態では、ポンプは、脳実質、側脳室、潜在的な空間、脳腫瘍腔及び／又は人工的な空腔（例えば、補充可能な嚢）から、可逆的な態様で外部からの流体を選択的に除去、（例えば、陰圧で）吸引し又は吸い上げるように構成される。これらの実施形態の一部では、流体は、サンプリング（例えば、細胞サンプリング）のために経皮針穿刺によって吸い上げられて除去され、及び／又は流体が例えば再調整などされるとポンピングされて元の部位に戻る。幾つかの実施形態では、ポンプは、１つ以上の遠隔撮像装置と相乗的に対とされ、例えば無線接続を用いて流体の分布をモニタする。
【００５４】
本開示はまた、ここに説明されるＣＥＤ頭蓋インプラント装置において又は実質的に流体搬送をもたらす他のアプリケーションにおいて（例えば、脳以外の患者の身体の部分に治療剤を送達するための他のタイプのインプラント装置において）選択的に使用される（例えば、誘電性又はイオン性ＥＡＰ作動機構を有する）電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプも提供する。さらに説明するために、図９Ａ〜Ｃは、例示の一実施形態によるＥＡＰ構成を概略的に示す。ＥＡＰを動力源とするバルブゲートポンプ若しくは他のタイプのポンプ、モーター又は他の関連構成要素は、標準的には、ＭＲＩ適合材料（例えば、ここに説明され、あるいは当業者に既知の透明なフォトポリマー又は他の材料）から製造される。ポンプは、遠隔で制御、調整及び／又はモニタされる様々な流量で流体を搬送するように選択的に構成される。ＥＡＰバルブゲートポンプがＣＥＤ頭蓋インプラント装置に含まれる幾つかの実施形態では、例えば、約５μＬ／分未満の相対的に低い流量（例えば、約４μＬ／分、約３μＬ／分、約２μＬ／分、約１μＬ／分）が、治療的アプリケーションの部位で一定の圧力勾配を維持するのに使用される。
【００５５】
さらに説明するために、図６は、例示のＥＡＰバルブゲートポンプ３００を概略的に示す。図６Ａでは、例えば、ＥＡＰバルブゲートポンプ３００は、取付け機構３０６及び３０８を介してカテーテル３０２及び３０４に動作可能にそれぞれ接続される（ルアーロックタイプ接続として示す）。また、図示するように、ＥＡＰバルブゲートポンプ３００は、上面３１２を通じて配置される上部オリフィス３１４を有する上面３１２を含む上部ハウジング構造体３１０を含む。ＥＡＰバルブゲートポンプ３００は、上部開口部３２０を有する略凹型流体チャンバ３１８を含む底部ハウジング構造体３１６も含む。また、図示するように、第１及び第２の流路３２２及び３２４は、それぞれ流体チャンバ３１８と流体連通する。図にはないが、ＥＡＰバルブゲートポンプ３００は、上部ハウジング構造体と底部ハウジング構造体との間に配置された膜部（例えば、シリコン膜など）も含む。膜部は、上部及び底部ハウジング構造体３１０及び３１６がそれぞれ相互に取り付けられる場合に凹型流体チャンバ３１８を内包する。
【００５６】
ある実施形態では、誘電性ＥＡＰ作動機構が、ＥＡＰバルブゲートポンプ３００と併用されて流体搬送をもたらす。選択的に、イオン性ＥＡＰ作動機構は、使用に対して適応される。図６Ｇは、誘電性ＥＡＰ作動機構３３０を概略的に示す。図示するように、誘電性ＥＡＰ作動機構３３０は、銅タップ３３２、アクリルフレーム３３４、ＶＨＢ膜３３６及び銅又はカーボングリース３３８を含む。ＥＡＰ作動機構３３０は、標準的には上記膜部（例えば、シリコン膜など）に取り付けられる。ＥＡＰ作動機構３３０が作動されて収縮すると、シリコン膜が変位し、それにより流体がポンプ３００を通じて流れる。ＥＡＰバルブゲートポンプ３００への電気的接続は、図示されないが、当業者には周知である。幾つかの実施形態では、例えば、電気配線は、ＥＡＰバルブゲートポンプ３００の上部オリフィス３１４を通じて配置される。さらに説明するために、図６Ｈ〜Ｊは、電気活性ポリマー（ＥＡＰ）バルブゲートポンプ３４０を概略的に示す。
【００５７】
幾つかの実施形態では、上部及び底部ハウジング構造体３１０及び３１６は、それぞれ上部及び底部ハウジング構造体３１０及び３１６を相互に可逆的に取り付けるように構成された（対応するねじ領域として示される）可逆的取付け構成３２６を含む。
【００５８】
頭蓋インプラント装置は、標準的には、頭蓋インプラントハウジング及び／又は流体導管に動作可能に接続され又は接続可能である取付け機構又はその一部（例えば、ルアーロックタイプの接続など）も含む。これらの取付け機構は、一般的に、流体導管が流体回路と流体連通するように流体導管を頭蓋インプラント装置に取り付け、配置後にジョイントが切断されるリスクを最小限に抑えるように構成される。
【００５９】
さらに、頭蓋インプラント装置２００は、少なくともＣＥＤポンプ２１０に動作可能に接続されたコントローラ２１４（例えば、マイクロコントローラなど）も含む。コントローラ２１４は、選択的に、ＣＥＤポンプ２１０にキャビティ２０８からポート２１３を通る流体導管を通じて流体治療剤を（例えば、選択された投与量で、かつ定められた時間に）搬送させるように構成される。標準的には、コントローラ２１４は、遠隔でモニタ、作動及び／又は調整されるように無線接続用に構成される。
【００６０】
頭蓋インプラント装置２００は、コントローラ２１４及びＣＥＤポンプ２１０に動作可能に接続された電源２１６も含む。実質的に任意の適切な電源（例えば、充電可能な電源）が、頭蓋インプラント装置２００の構成要素に電力を供給するための使用に対して選択的に使用又は適応される。幾つかの例示的実施形態では、１つ以上のバッテリ（例えば、ゼロボルトバッテリ、移植可能なバッテリ及び／又は充電可能なバッテリなど）が使用される。標準的には、電源は充電可能であり（例えば、誘導充電又はワイヤレス充電を介して充電可能なバッテリ）、安全な無線修復である。
【００６１】
頭蓋インプラント装置２００の頭蓋インプラントハウジング２０２、ＣＥＤポンプ２１０、コントローラ２１４及び電源２１６は、標準的には、１つ以上のＭＲＩ適合材料から製造され、例えば、頭蓋インプラント装置２００が被検体に移植されたままで、被検体に対する所与の処置の過程の継続的なＭＲＩモニタリングを可能とする。ここに開示される頭蓋インプラントハウジングの製造において、実質的に任意のＭＲＩ適合材料が選択的に使用され、又は使用に対して適応される。幾つかの実施形態では、例えば、頭蓋インプラントハウジングは、ＭＲＩ適合ポリマー、ＭＲＩ適合金属、ＭＲＩ適合生体工学材料又はその組合せを備える。さらに説明するために、頭蓋インプラントハウジングは、選択的に、医療グレードのチタン、チタンメッシュ、多孔性ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、多孔性ポリエチレン、キュービックジルコニア（ＣＺ）又はその組合せを含む。ある実施形態では、頭蓋インプラントハウジングは実質的に半透明の材料から製造されて、例えば、外科医による（例えば、視覚的半透明性及び／又は無響性を介して）移植中及び移植後のハウジングを通じた視覚化を容易とする。さらに、ＣＥＤポンプ、コントローラ、電源及び他の機能的構成要素は、標準的には、頭蓋インプラントハウジング内に収納され、例えば、体液がそれらの構成要素に接触するのを防止し、及び／又はハウジングの第１の表面と第２の表面の間の死腔を最大限に使用する。ある実施形態では、少なくとも幾つかのインプラント装置の構成要素は、非ＭＲＩ適合材料から製造される。これらの実施形態では、それらの装置構成要素は、標準的には、移植される装置の残りの部分から選択的に除去可能であり、ＭＲＩプロセスを容易にする。装置構成要素（例えば、インプラントハウジング及びポンプ構成要素など）は、例えば、３Ｄ印刷、鋳造成形、機械加工、スタンピング、彫刻、射出成形、エッチング、エンボス加工、押出し又は当業者に周知の他の技術を含む種々の製造技術又はそのような技術の組合せによって選択的に形成される。
【００６２】
幾つかの実施形態では、頭蓋インプラント装置２００は、治療信号を機能的構成要素から被検体及び／又は遠隔受信機に非流体導管を通じて送信するように構成された非流体系生理学的状態介入システムのような他の機能的構成要素を含む。ある実施形態では、例えば、頭蓋インプラント装置２００は、頭蓋インプラントハウジング２０２内に少なくとも部分的に配置され、少なくともコントローラ２１４に動作可能に接続される１つ以上の検出器又はセンサを含む。これらの検出器又はセンサは、標準的には、検出可能な信号又は他の情報を被検体及び／又は装置から検出するように構成される。説明するために、この情報は、標準的には、例えば、キャビティ２０８に配置された流体治療剤の体積、流体回路を通じて搬送される流体治療剤の体積、流体回路及び／若しくはその付近内の（例えば、流体導管２１１への出口での）流体治療剤の圧力、流体回路からの流体治療剤の漏れ、電源２１６の状態（例えば、充電状態）、装置構成要素の誤動作、移植された撮像装置を介した脳若しくは脳腔の視覚的画像並びに／又は被検体からの検出可能な信号などを含む。標準的には、被検体からの検出可能な信号は、少なくとも１つの神経学関連の疾患、状態又は障害の特徴である。ある実施形態では、被検体からの検出可能な信号は、画像データを備える。標準的には、ここに開示される流体及び非流体導管は、機能的構成要素と被検体との間の流体的連通、電気通信、磁気通信及び光通信のために構成される。幾つかの実施形態では、治療信号は、電気信号、磁気信号、光信号又はその組合せを含む。ある実施形態では、機能的構成要素は、薬物療法、電気刺激療法、放射線療法、化学療法又はその組合せからなる急性神経学的介入を提供するように構成される。選択的に、機能的構成要素の１つ以上は、例えば、バイタルサインモニタ、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像モニタ、高精細カメラ、頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタ、脳波記録センサ（ＥＣＯＧ）、二重超音波モニタ及び／又は遠隔撮像モニタを含む。ここに開示される装置との併用のために選択的に適応される他の機能的構成要素に関する追加の詳細は、例えば、国際公開第２０１７／０３９７６２号及び国際公開第２０１８／０４４９８４号に見いだされ、それぞれ参照によりその全体が組込まれる。
【００６３】
さらに説明するために、頭蓋インプラント装置２００は、非流体導管２１５（例えば、センサ、検出器及び／又は撮像装置など）を含む非流体系生理学的状態介入システムを選択的に含む。幾つかの実施形態では、例えば、非流体導管２１５は、頭蓋インプラントハウジング２０２、電源２１６及び／又はコントローラ２１４に動作可能に接続される電極を含む。電極は、例えば療法の過程の一部として、被検体に１つ以上の電気信号を選択的に送信するように構成される。ある実施形態では、電極の少なくとも一部は、頭蓋インプラントハウジング２０２内に配置され、及び／又は頭蓋インプラントハウジング２０２の第２の表面２０６から延在する。他の例示的実施形態では、非流体導管２１５は、頭蓋インプラントハウジング２０２、電源２１６及び／又はコントローラ２１４に動作可能に接続された少なくとも１つの撮像装置（例えば、視覚カメラ、超音波装置（例えば、二重超音波装置）又は光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置など）を含む。撮像装置は、標準的には、被検体から画像データ（例えば、低精細画像データ及び／又は高精細画像データ）を選択的に取り込むように構成される。標準的には、撮像装置の少なくとも一部は頭蓋インプラントハウジング２０２内に配置され、及び／又は撮像装置の少なくとも一部は、頭蓋インプラントハウジング２０２の第２の表面２０６から延在する。
【００６４】
機能的構成要素は種々の実施形態を含む。幾つかの実施形態では、例えば、機能的構成要素は、被検体及び／又は装置から情報を検出するように構成された少なくとも１つの検出器を含む。説明するために、機能的構成要素は、ある実施形態では、光学センサを介してニューロン変調を提供するように選択的に構成される。他の例示的実施形態では、機能的構成要素は、少なくとも１つの生理学的状態のコンピュータ化されたモニタリングのために構成される。選択的に、機能的構成要素は、頭蓋内圧（ＩＣＰ）モニタ、バイタルサインモニタ、撮像装置（例えば、カメラ、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）装置、超音波装置など）などの１つ以上を含む。さらに説明するために、機能的構成要素は、電気システム、遠隔撮像システム、放射線システム（例えば、シード療法放射線システム）、応答性神経刺激システム及び／又は神経調節システムを選択的に含む。選択的に、機能的構成要素は、薬物送達装置、電気信号伝送装置、画像撮影装置、放射性シード装置、エネルギー蓄積装置及び／又はコンピューティングデバイスを含む。幾つかの実施形態では、機能的構成要素は、電気エネルギー源、電気エネルギー検出器、電磁エネルギー源及び／又は電磁エネルギー検出器を含む。標準的には、電気エネルギー源は電気信号を生成するように構成され、電磁エネルギー源は光信号を生成するように構成され、電磁エネルギー検出器は画像データを取り込むように構成される。
【００６５】
さらに説明するために、図７は、ＣＥＤ頭蓋インプラント装置１００が（破線４００で示すように）例えばサーバ４０１を介してコンピュータ４０３と通信するように無線通信能力とともに複数の被検体に選択的に移植されて提供されることを概略的に示す。幾つかの実施形態では、この構成はランダム化されて制御される臨床試験をモニタするのに使用される。任意の特定の実施形態に限定されないが、そのような通信は（ＵＳＢケーブルを介するような）電気通信を介するものでもよいし、Ｗｉ−Ｆｉ又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）などを介する電磁気通信を介するものでもよい。一例では、コンピュータ４０３は、装置１００の機能的構成要素１０８と通信するためのソフトウェア命令を実行するプロセッサを含み得る。そのようなものとして、必要な染料は選択的にＣＥＤ頭蓋インプラント装置１００によって送達され、撮像も選択的にＣＥＤ頭蓋インプラント装置１００を介することによって遠隔で行われるため、脳活動及び／又は腫瘍再発の遠隔モニタリングは、ＭＲＩのような病院による撮像に関連する医療費を削減し、造影剤投与のためにＩＶが配置される必要をなくす。いずれの特定の実施形態にも限定されないが、コンピュータ４０３はデスクトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、スマートフォン、タブレット、仮想現実デバイス、複合現実デバイスであってもよく、サーバ４０１はクラウドサーバ又は他の形態であってもよい。コンピュータ４０３は、インターネットを介して、ＣＥＤ頭蓋インプラント装置１００、例えば、ＣＥＤ頭蓋インプラント装置１００の機能的構成要素１０８と通信し得る。機能的構成要素１０８は、例えば、コンピュータ４０３で生成された信号を介して、遠隔で作動され得る。一例は、心臓の活動を特定の期間記録する２４時間心臓モニタと類似する。この場合、体腔内の腫瘍の再成長は、患者及び／又は医療提供者に通知するアラームを引き起こす。あるＣＥＤ頭蓋インプラント装置の実施形態によって、インプラント装置は特定の時間枠に対して電気的な活動、超正常な頭蓋内圧、急性脳卒中様出血、脳腫瘍再発又は異常な発作活動をモニタするように選択的に設計され、そして、介入する医師は、いつでも２Ｄ及び／又は３Ｄモニタ画面上に視覚化され得る特定の介入（すなわち、無症候性てんかん活動）に関連するすべての活動の記録されたデータベースを選択的にダウンロードする。ある実施形態では、コンピュータ４０３は、（例えば、複数の患者に対する処置の過程を同時にモニタするため、治療剤がＣＥＤ頭蓋インプラント装置１００を介して患者に投与される臨床試験を同時にモニタするため、など）装置１００が取り付けられている患者をモニタするにつれて、機能的構成要素１０８によって生成される信号に関連するデータを表示する。
【００６６】
以上の開示は明確化及び理解の目的で説明及び例としてある程度詳細に説明されてきたが、形態及び詳細の種々の変更が本開示の真の範囲から逸脱することなくなされ、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることが、本開示を読むことから当業者には明らかとなる。例えば、すべての方法、頭蓋インプラント装置及び／若しくは構成要素部品又はその他の態様は、種々の組合せで使用され得る。ここに引用されるすべての特許、特許出願、ウェブサイト、他の刊行物又は文書などは、個々の項目が参照によりそのように組み込まれるものとして具体的及び個別に示したように、同程度にすべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ−６Ｊ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【国際調査報告】
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