(57)【要約】NaV 1.8を阻害するためのピリジンカルボキサミド化合物、およびNaV 1.8の活性または発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療するための方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2021530478.tif 000147
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換C 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、およびアリールアルコキシルからなる群より選択される1つ以上の基で非置換または置換されている;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換または非置換C1 -C8アルキル、C3 -C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物:
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは置換または非置換のC1 -C8アルキル、ハロゲン、-OOOC(ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群より選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8、ならびに-S-CF3からなる群より選択される整数)から選択される1つ以上の基で置換または置換されていない;
R2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジン-1-オキシド、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルは非置換または置換C1 -C8アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、-ODTからなる群より選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q-OH, からなる群より選択される、1、2、3、4、5、6、7、および8-NR6 R7からなる群より選択される。ここで、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキル、モルホリニル、オキサゾリル, -S(=O)-R9, (ここで、R8は-NR6 R7からなる群より選択され、ここで、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群より選択される)、ならびに-N=S(=O)-(R11), -C(=O)-R8, (ここで、それぞれのR9は独立して、C1 -C4アルキルである。(式中、R6およびC1 -C4はHおよび, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11アルキルからなる群より選択され、R10はHまたは2アルキルであり、R11はC1 -C4アルキル)ただし、Yが窒素であり、-CF3がフェニルまたはピリジルである場合、-NR6 R7は-NR6 R7ではない;
R3はYがCOnであるとき、H, cyano,halogen,-CF3, C1 -C8  alkoxyl, -O-CH(F)2、置換又は非置換C1 -C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, -N+(=O)-O-からなる群から選択され、YがNであるときは存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、-CF3、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化合物が以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
【化２】
2021530478.tif 000148
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換または非置換C1 -C8アルキル、C3 -C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
それぞれのR 24は、モノ-、ジ-、及びトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換又は無置換のC 1-C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ基、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、又はトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、及びアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される;
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R2がからなる群から選択される、請求項4に記載のコンパウンド:
【化３】
2021530478.tif 000149
ここで
mは、0、1、2、3、4からなるグループから選択された整数である;
R25はH、モーフィリル、オキサゾリル、ハロジェン、シアノ、-(CH2)q -OHからなる群から選択される群から選択される。ここで、qは1、2、3、4、5、6、7、8からなる群から選択される整数であり、ここで、qはHおよびC1 -C4のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11または-N=S(=O)-(R11)2, のアルキル、および, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択される。ここで、R8はHおよび-NR6 R7のアルキル、およびC1-C4のアルキルからなる群から選択され、それぞれのR9が独立してC1 -C4のアルキル、-CF3またはC1 -C4であり、R6およびR7はHおよびR6のアルキル、R2または-NR6 R7であり、-NR6R7およびR7はHまたはC1 -C4のアルキルからなる群から選択される;
R26はハロゲンまたはシアノである;
それぞれのR27はH、ハロゲン、C1 -C8アルコキシル、シアノ、-およびNR6R7からなる群から独立して選択され;それぞれのR28は独立して、HまたはC1 -C4アルキルである;
【請求項５】
式(I)の化合物が式(I-F)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化４】
2021530478.tif 000150
ここで
R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R 9, -S(=O)2-R 9, -S(=O)(=NR 10)-R 11、および-N=S(=O)-(R 11)2, からなる群より選択される置換基で任意に置換され、ここで、各々のR 9は独立して、C 1 -C 4アルキル、-CF 3、または-NR 6 R 7であり、ここで、R 6およびR 7はHおよびC 1 -C 4アルキルからなる群より選択され、R 10はHまたはC 1 -C 4アルキルであり、R 11はC 1 -C 4アルキルである;
R12はハロジェンであり、
R13はC1 -C4アルキルである。
【請求項６】
アリールおよびヘテロアリールがフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、およびピリミジニルからなる群から選択され、これらの各々はシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R 9, -S(=O)2-R 9, -S(=O)(=NR 10)-R 11、および-N=S(=O)-(R 11)2, からなる群から選択される置換基で任意に置換され、ここで、各R 9は独立して、C 1 -C 4アルキル、-CF 3、または-NR 6 R 7であり、R 6およびR 7はHおよびC 1 -C 4アルキルからなる群から選択され、R 10はHまたはC 1 -C 4アルキルであり、R 11はC 1 -C 4アルキルで請求項5に記載の化合物;
R12はフッ素で、
R13はメチカルである。
【請求項７】
R2が、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、3-モルホリノフェニル基、3-シアノフェニル基、4-シアノフェニル基、3-ピリジル、4-ピリジル、6-シアノ-3-ピリジル、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-オキサゾール-5-イルフェニル基、3-ジメチルスルファモフェニル基、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、ピリミジン-4-イル、(トリフルオロスルホニル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メトキシ-4-ピリジル、3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メチル-4-ピリジル、6-メチル-3-ピリジル、ピリダジン-4-イル、およびジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ。
【請求項８】
化合物が式(I-G)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化５】
2021530478.tif 000151
ここで
R1はC1 -C8アルキル、ハロゲン、およびC1 -C8 アルコキシルの1つ以上で置換されたフェニルであり、C1 -C8 アルコキシルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R14はC1 -C4アルキルである。
【請求項９】
R1が2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、2-プロピルフェニル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、2-イソプロポキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が式(I-H-i)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化６】
2021530478.tif 000152
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4ylからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジルは非置換であり得るか、またはハロゲン、C1 -C8アルキル、--R5の1つ以上で置換され得、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数であり、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群から選択される;
R3とR4はHまたは-CF3 である。ただし、R3がHの場合、R4は-CF3で、R4がHの場合、R3は-CF3;である
R14はC1 -C4のアルキルであり、
R15はOまたはNR10であり、R10はHまたはC1 -C4のアルキルである。
【請求項１１】
R1が、フェニル、4-フルオロフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロメトキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-(2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル 6-トリフルオロメチル-3-ピリジル、1,3-ベンゾチアゾール-4-イル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、および2-クロロフェニル。
【請求項１２】
化合物が式(I-H-ii)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化７】
2021530478.tif 000153
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4ylからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジルはハロゲン、C1 -C8アルキル、--R5(ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数であり、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群から選択され、
R3およびR4はHまたは-CF3であり、ただし、R3がHである場合、R4は-CF3, -NR6 R7であり、R4はHである場合、R3は-CF3)のうちの1つ以上で置換されていてもよく、または置換されていてもよい。
【請求項１３】
R1が、2,4-ジクロロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が式(I-I)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化８】
2021530478.tif 000154
ここで
R2はフェニル、ピリダジニル、およびピリジルからなる群から選択され、フェニルはハロゲン, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, および-S(=O)(=NR10)-R11,のうちの1つ以上で置換され得、ここで、各々のR9は独立して、C1 -C4アルキル、-CF3、または-NR6 R7であり、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群から選択され、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、R11はC1 -C4アルキルである;
R16はハロジェンであり、
R17はC1 -C4アルキルである。
【請求項１５】
R2が、3-メチルスルフィニルフェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、ピリダジニル、およびピリジルからなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が式(I-J)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化９】
2021530478.tif 000155
ここで
R2はフエルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、, -C(=O)-R8, はR8が-NR6 R7から成る群から選択され、ここで、R6およびR7はそれぞれのR9が独立してC1 -C4のフエルク、-CF3または-NR6 R7であり、R6およびC1 -C4はHおよびC1 -C4のフエルク、, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11はHまたは-N=S(=O)-(R11)2, のアルキルであり、
R18はハロジェンであるから成る群から選択される、1つまたは複数のフロジェンで置換される。ここで、-NR6 R7およびR7はHおよびC1 -C4のフエルクから成る群から選択される。
【請求項１７】
R2が、3-メチルスルホニルフェニル基、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、3-カルバモイルフェニル基、3(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が式(I-K)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１０】
2021530478.tif 000156
ここで
R1はハロゲン、C1 -C8アルキル、-p -CF3の1つ以上で置換されたフェニルであり、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数である。
【請求項１９】
R1が、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、および3,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が式(I-L)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１１】
2021530478.tif 000157
ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。
【請求項２１】
化合物が式(I-M-i)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１２】
2021530478.tif 000158
ここで
R2は3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基またはピリジン-4-イルである;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【請求項２２】
化合物が式(I-M-ii)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１３】
2021530478.tif 000159
ここで、R1は、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群より選択される。
【請求項２３】
化合物が式(I-M-iii)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１４】
2021530478.tif 000160
ここで
R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される;
R20はC1 -C4のアルキルであり、
R21はHまたはC1 -C4のアルキルである。
【請求項２４】
化合物が式(I-M-iv)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１５】
2021530478.tif 000161
ここで、R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
【請求項２５】
化合物が式(I-N)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１６】
2021530478.tif 000162
ここで
R2は、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、およびピリダジン-4-イルからなる群より選択される;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【請求項２６】
化合物が式(I-O)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１７】
2021530478.tif 000163
ここで、R2はフェニル、ピリジル、およびピリダジン-4-イルからなる群から選択され、ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。
【請求項２７】
化合物が式(I-P)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１８】
2021530478.tif 000164
ここで、R1は、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群より選択される。
【請求項２８】
化合物が式(I-Q)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１９】
2021530478.tif 000165
ここで
R2は、フェニル基、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、および1,2,4-トリアゾリルからなる群から選択される;
ここで
C1-C8の未置換または置換のR5でアルキ、ハロジェン、シアノ、オキソ、オキソ、-OOCSからなるグループから選択された1つ以上のグループで、R8が1、2、3、4、5、6、7、および8からなるグループから選択された整数である。ここで、qはそれぞれのR9が独立してC1 -C8のアルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q -OH, であり、HおよびR7のアルキル、C1 -C4のアルキル、モフォリニール、オキサリル、R11がHおよび-NR6 R7のアルキル、およびR6のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -OOKR11のアルキルからなるグループから選択された, -C(=O)-R8, で1、2、4、3、6、6、7、C1 -C4および8からなるグループから選択された整数である。ここで、C1 -C4およびC1 -C4はHまたは, -C(=O)-R8, のアルキル、および-N=S(=O)-(のアルキルからなるグループから選択される。ここで、R6および-N=S(=O)-(はHおよびR7のアルキル、および-N=S(=O)-(のアルキルからなるグループから選択されたものであり、2は-N=S(=O)-(のアルキルである;
ピリジルは無置換またはC1 -C8アルキル、オキソ、C1 -C8アルコキシル、ハロゲンで置換されており、
R18はハロゲンである。
【請求項２９】
化合物が式(I-R)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化２０】
2021530478.tif 000166
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、
R22およびR23はそれぞれC1 -C4のアルキルである。
【請求項３０】
化合物が式(I-S)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化２１】
2021530478.tif 000167
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、
R16およびR18はそれぞれハロジェンである。
【請求項３１】
式(I)の化合物がからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体3);       
N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(1);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(2);
N-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(3);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(4);
N-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(5);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(6);
N-(6-シアノ-3-ピリジル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(7);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(8);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(9);
N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(10);
N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(11);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリミジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(12);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)-N-[3-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル基]ピリジン-3-カルボキサミド(13);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(14);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(15);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(16);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メチル-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(17);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-メチル-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(18);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(19);
N-[3-[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(20);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(21);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(22);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(23);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-プロピルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(24);
2-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(25);
2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(26);
2-(2-イソプロポキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(27);
2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(28);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(29);
二-(二クロロ四メトキシフェノキシ)-N-(ピリジン三イル)-五-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(三〇);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(31);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(32);
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(33);
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(34);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(35);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(36);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(37);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(38);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(39);
2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(40);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-フェノキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(41);
2-(3-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(42);
2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(43);
2-(4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(44);
2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(45);
2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(46);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(47);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(48);
2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(49);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(51);
2-[2-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(52);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(53);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(54);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド(55);
2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(56);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]オキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(57);
2-(1,3-ベンゾチアゾール-4-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(58);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(59);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(60);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(61);
2-(2-クロロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(62);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(63);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(64);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(65);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(66);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(67);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(68);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(69);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(70);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(71);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(72);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(73);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(74);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(75);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(76);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(77);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(78);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(79);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(80);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(82);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(83);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(84);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(85);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(86);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(87);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(88);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(89);
3-(2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン-1-オキシド(90);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(91);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(92);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(93);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(94);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(95);
N-ピリダジン-4-イル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(96);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(97);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(98);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(99);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(100);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(101);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(102);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(103);
2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(104);
N-(ピリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(105)
4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(106);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(107);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(108);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(109);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(110);
5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(111);
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(112);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(113);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(114);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(115);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(116);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(117);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(118);
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(119);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(120);
N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(121);
N-(3-スルファモイルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(122);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(123);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(124);
N-(3-エチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(125);
N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(126);
N-(4-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(127);
N-ピリダジン-4-イル-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(128);
N-[3-[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(129);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドエナンチオマーA(130);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、鏡像異性体B(131);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(132);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(133);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(134);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(135);
3-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(136);
3-(2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(137);
3-(2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(138);
3-(2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(139);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(140);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(141);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(142);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-エチルスルフォニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(143);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(144);
4-ピリジル2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(145);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-シアノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(146);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(147);
N-(3-カルバモイルフェニル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(148);
N-(3-アセチルフェニル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(149);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(150);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルカルバモイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(151);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(152);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(153);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(154);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(155);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(6-メトキシ-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(156);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリミジン-5-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(157);
N-(2-クロロ-4-ピリジル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(158);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(6-フルオロ-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(159);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(160);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(161);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(162);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(163);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(164);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(165);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(チアジアゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(166);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(167);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-5-メチルスルホニルフェニル基)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(168);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(169);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(170);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(171);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(172);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(173);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(174);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(175);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(176);
5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(177);
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基フェノキシ)-6-メトキシ基-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(178);
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(179);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(180);および5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(181)。
【請求項３２】
Na v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法であって、それを必要とする被検者に、被検者に対する請求項1〜31のいずれかの化合物の調節有効量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
Na v 1.8を阻害するための方法であって、それを必要とする被検者に、被検者に対する請求項1〜31のいずれかの化合物の阻害有効量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害の症状を処理および/または低減するための方法であって、その処理を必要とする被検者に、その状態、疾患、または障害の症状を処理および/または低減するために、被検者に、治療有効量の請求項1〜29のいずれかの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
Nav 1.8の活性または発現の増加に関連する状態、疾病、または障害が、疼痛、呼吸器疾患、神経障害、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷痛、手術後疼痛、出産痛、分娩痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性介在性疼痛、中枢性介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
疾患または状態がHIV治療誘発神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、痛み、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性ジストニア、筋無力症候群、悪性高熱症、条件線維症、偽アルドステロン症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかんからなる群より選択される、請求項35記載の方法部分発作および全身性強直発作、脚症候群、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ピットホプキンス症候群(PTHS)。
【請求項３８】
前記被検者に1つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項34に記載の治療法。
【請求項３９】
前記1つ以上の追加の治療薬が、アセトアミノフェン、1つ以上のNSAID、オピオイド鎮痛薬、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
式(I)の化合物の、このような障害に罹患した被検者における増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を治療するための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は2018年7月9日に出願された米国願第62/695,571号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
現代薬局方には、ステロイド性・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アミン再取り込み阻害薬、オピオイド(Pain Medicine)など、急性・慢性疼痛に対するさまざまな治療法がある。すべてが責任を負い、特にオピオイド乱用の最近の流行(Skolnick, 2018)を考慮して、疼痛管理のための新規なアプローチを開発するために広範な努力がなされてきた(Yekkiralaら、2017)。電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)(Catterall, 2012)は感覚ニューロンにおけるニューロン伝導におけるそれらの顕著な役割を考慮すると、疼痛治療のための論理的標的である(Ruizら、2015)。
【０００３】
全体として、主孔形成αサブユニットには9種類のサブタイプが知られている。Na v 1.1、Na v 1.2、Na v 1.3 のサブタイプは主に中核システム(CNS)で表現されているが、Na v 1.4 とNa v 1.5 は骨格と心拍の筋肉に豊富である。Nav 1.6はペリフェラル・ナーバス・システム(PNS)とCNSの両方で表されることが示されているが、Nav 1.7、Nav 1.8、Nav 1.9は通常、PNSに限定されていると考えられる(YuとCatterall、2003)。非選択的ナトリウムチャネル阻害薬は抗不整脈薬、抗痙攣薬、局所麻酔薬として利用可能であるが、慢性疼痛の一般的な治療に適切なものはない(Eijkelkamp et al、 2012)。チャネルのNav家庭は高度に相同であり、そして選択的な薬剤様配位子を得ることは、重要な課題である(バガルら、2014)。しかし、比アイソフォームの選択的阻害剤(Jukicら、2014)または活性化因子(Deuisら、2017)の同定は、多くの障害において可能性を有する。
【０００４】
Nav 1.7およびNav 1.8アイソフォームの両方はPNSにおける侵害受容体上のそれらの存在のために、疼痛の処理のための標的としてかなりの注目を集めている(Jukicら、2014)。このチャンネルの広範なヒト遺伝的バリデーション(Bennettおよびウッド、2014)および選択的な種類のインヒビターの発見(McCormackら、2013)を考慮して、強力な取り組みがNav1.7に向けられてきた(Vetterら、2017)。しかしながら、いくつかの選択的Nav 1.7インヒビターのヒト臨床試験は期待はずれであり(ドネルら、2018;ザクルツェウスカら、2017)、代替標的としてNav 1.8を示唆している(ハンら、2016)。
【０００５】
Nav 1.8ナトリウムチャネルの細孔形成αサブユニットはSCN10A遺伝子によってコードされ、そして主に(排他的ではないが)後根神経節(DRG)ニューロンおよび三叉神経節ニューロンおよび節神経節ニューロンにおいて発現される(Akopianら、1996; Shieldsら、2012)。これらのニューロンは活動電位の伝達および反復発火に重要であるニューロン活動電位の脱分極相の間、内向きナトリウム電流の大部分を媒介する(Akopianら、1999)。げっ歯類SCN10A遺伝子ノックアウトおよびノックダウン検討は炎症性および神経障害性疼痛におけるNav 1.8の関与を示す(Dongら、2007)。SCN10Aにおけるヘテロ接合性機能獲得突然変異はDRGニューロンの異常な発火を引き起こし、ヒトにおける疼痛性小線維ニューロパチーに関連しており、これはさらにNav 1.8を侵害受容性ニューロン機能に関連させる(Faberら、2012)。
【０００６】
疼痛の治療を超えるNav 1.8インヒビターの機会も存在する。マウンティングエビデンスはNav 1.8が脳内で発現され(Luら、2015)、多発性硬化症(MS)の病因に関与することを示す。いくつかの報告は実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)(Blackら、2000)およびMS患者の小脳プルキンエニューロン(Damarjianら、2004)を有するマウスにおいて、Nav1.8が異所的に発現することを示している。Nav 1.8の異所性発現は小脳プルキンエ細胞における異常な発火パターン、およびマウスモデルにおける運動失調の明らかな徴候がない場合の運動協調欠損を引き起こす(Shieldsら、2012)。
【０００７】
重要なことに、Nav 1.8ブロッカN-メチル-6-アミノ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド(PF 01247324)での治療はMSのマウスモデルにおいて小脳欠損を逆転させ、それによってMSを治療するための電位新規なアプローチを確立する(Shieldsら、2015)。皮質神経性生理に対する転写因子4(TCF4)破壊のex vivo皮質現像モデルからのデータは、TCF4が正常にCNSにおけるSCN10A遺伝子の発現を抑制するというin vivoエビデンスを実証する。TCF4ハプロ不全(Sweatt, 2013)によって定義されるピットホプキンス症候群(PTHS)と呼ばれる遺伝型の自閉症のex vivo細胞モデルと2つの独立した齧歯類モデルにおいて、TCF4欠損は活動電位出力の有意な減少を特徴とする異常な電気生理学的表現型を生じることが示され、これらの表現型はSCN10Aの発現増加と関連していた(Nav 1.8)(Rannalsら、2016)。さらに、上記PTHSモデルにおいて、N-[6-アミノ-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(PF 4531083)および5-4(-クロロフェニル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミド(A-803467)などのNav 1.8インヒビターは、いくつかの興奮性表現型を迅速に逆転させることができることが示され。これらの結果は正常な末梢制限NaチャネルNav 1.8の脳内異所性発現がPTHSの症状の一部を引き起こし、Nav 1.8の阻害剤がPTHS患者に対して治療価値を有することを示唆する。
【０００８】
Nav 1.8チャネルはまた、背中(Bucknillら、2002)および歯髄(Rentonら、2005)に関連する構造において発現され、そして原因痛(Shembalkarら、2001)および炎症性腸状態(BeyakおよびVanner、2005)におけるNav1.8チャネルの役割についてのエビデンスが存在する。
【０００９】
Nav 1.8は、家庭のほとんどの他のメンバーを阻害する古典的なナトリウムチャネル阻害剤テトロドトキシンによる阻害に「耐性」であるという点で、電位依存性イオンチャネルの家庭のほとんどの他のメンバーと有意に異なっている(CesteleおよびCatterall, 2000)。N-メチル-6-アミノ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド(PF 01247324)(Bagal et al., 2015)、5-4(-クロロフェニル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミド(A-803467)(Kort et al., 2008)、および5-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)-N-[[2-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]メチル-3-ピリジンカルボキサミド(A-887826)(Zhang et al., 2010)などのNav 1.8インヒビターは、文献で知られている(図1(先行技術)。種々の疼痛モデルにおける有効性を、炎症性および神経障害性の両方の疼痛げっ歯類モデルにおいて見られる効果を用いて試験した(Jarvisら、2007; Payneら、2015)。これらの化合物およびそれらに類似する化合物は、他のイオンチャネルに対する選択性および薬物動態の不良を含む種々の欠点を有する。
【発明の概要】
【００１０】
いくつかの態様では、本開示の被検者物が式(I)の化合物を提供する:
【化１】
2021530478.tif 000002
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換C 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、およびアリールアルコキシルからなる群より選択される1つ以上の基で非置換または置換されている;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
Yが炭素である場合、R3は、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2, -N+(=O)-O-からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００１１】
式(I)の化合物の特定の態様において:
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はフェニルまたはピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは置換されていないか、または置換されていないC1 -C8アルキル、ハロゲン、-OOOCからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8、ならびに-S-CF3からなる群から選択される整数である;
R2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジン-1-オキシド、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルは非置換または置換C1 -C8アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、-ODTからなる群より選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q-OH, からなる群より選択される、1、2、3、4、5、6、7、および8-NR6 R7からなる群より選択される。ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキル、モルホリニル、オキサゾリル, -S(=O)-R9, (ここで、R8は-NR6 R7からなる群より選択され、ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群より選択される)、ならびに-N=S(=O)-(R11), -C(=O)-R8, (ここで、それぞれのR9は独立して、C1 -C4アルキルである。(式中、R6およびC1 -C4はHおよび, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11アルキルからなる群より選択され、R10はHまたは2アルキルであり、R11はC1 -C4アルキル)ただし、Yが窒素であり、-CF3がフェニルまたはピリジルである場合、-NR6 R7は-NR6 R7ではない;
R3はYがCOnのとき、H, cyano,halogen,-CF3, C1-C8  alkoxyl, -O-CH(F)2, substituted or非置換C1-C8 alkyl, C3 -C8 cycloalkyl, NO2からなる群から選択され、YがNのときは存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、-CF3、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００１２】
式(I)の化合物のより特定の態様において、化合物は以下の構造を有する:
【化２】
2021530478.tif 000003
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
それぞれのR 24は、モノ-、ジ-、及びトリハロ-C 1-C 4アルキル、置換又は無置換のC 1-C 8アルキル、C 3-C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ基、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、又はトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、及びアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される;
およびその薬学的に許容される塩。
【００１３】
公式(I')の特定の局面において、R2はから成る群から選択される:
【化３】
2021530478.tif 000004
ここで
mは、0、1、2、3、4からなるグループから選択された整数である;
R25はH、モーフィリル、オキサゾリル、ハロジェン、シアノ、-(CH2)q -OHからなる群から選択される群から選択される。ここで、qは1、2、3、4、5、6、7、8からなる群から選択される整数であり、ここで、qはHおよびC1 -C4のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NR10)-R11または-N=S(=O)-(R11)2, のアルキル、および, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択される。ここで、R8はHおよび-NR6 R7のアルキル、およびC1 -C4のアルキルからなる群から選択され、それぞれのR9が独立してC1 -C4のアルキル、-CF3またはC1 -C4であり、R6およびR7はHおよびR6のアルキル、R2または-NR6 R7であり、-NR6 R7およびR7はHまたはC1-C4のアルキルからなる群から選択される;
R26はハロゲンまたはシアノである;
それぞれのR27はH、ハロゲン、C1 -C8アルコキシル、シアノ、-およびNR6R7からなる群から独立して選択され;
それぞれのR28は独立して、HまたはC1 -C4アルキルである;
【００１４】
他の局面において、現在開示されている被検者物質はそれを必要とする被検者に、調節有効量の式(I)の化合物を被検者に投与することを含む、Na v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法を提供する。
【００１５】
他の局面において、本開示の被検者物はNa v 1.8を阻害するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、阻害有効量の式(I)の化合物を被検者に投与する工程を包含する。
【００１６】
さらに他の局面において、本開示の被検者は増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処理するための方法を提供し、この方法はそれを処理する必要がある被検者に、式(I)の化合物の治療有効量を被検者に投与する工程を包含する。
【００１７】
特定の局面において、増加したNav 1.8活性または発現に関連する状態、疾病、または障害は、疼痛、呼吸器疾患、神経障害、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１８】
本明細書に開示されている被検者事項の特定の局面は本明細書に開示されている被検者事項によって全体的または部分的に対処されており、本明細書において以下に最もよく記載されている添付の実施例に関連して説明が進むにつれて、他の局面が明らかになるのであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
以上、本開示の被検者事項を概略的に説明したが、必ずしも一定の縮尺で描かれていない添付図面に言及する:
【図１】図1は、当該技術分野(先行技術)で公知の前臨床および臨床NaV 1.8インヒビターを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ここで開示される被検者事項は、以下により完全に記載される。ここで開示される被検者事項は多くの様々な形態で具現化されてもよく、ここで説明される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は本発明が適用可能な法的要件を満たすように提供される。実際、本明細書に記載されている現在開示されている被検者事項の多くの修正形態および他の実施形態は、前記の説明に提示されている教示の利益を有する、現在開示されている被検者事項が関係する当業者には思い浮かぼう。したがって、現在開示されている被検者事項は開示されている具体的な実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。
【００２１】
I. NaV 1.8を阻害するためのピリジンカルボキシアミド化合物
【００２２】
本開示の被検者物質は、ナトリウムチャネルインヒビター、および増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処置するためのそれらの使用を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、現在開示されている被検者物質が式(I)の化合物を提供する:
【化４】
2021530478.tif 000005
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換C 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、およびアリールアルコキシルからなる群より選択される1つ以上の基で非置換または置換されている;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００２４】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、:
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは置換されていないか、または置換されていないC1 -C8アルキル、ハロゲン、-OOOCからなる群より選択される1つ以上の基で置換されており、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群より選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8、ならびに-S-CF3からなる群より選択される整数である;
R2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジン-1-オキシド、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルは非置換または置換C1 -C8アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、-ODTからなる群より選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q-OH, からなる群より選択される、1、2、3、4、5、6、7、および8-NR6 R7からなる群より選択される。ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキル、モルホリニル、オキサゾリル, -S(=O)-R9, (ここで、R8は-NR6 R7からなる群より選択され、ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群より選択される)、ならびに-N=S(=O)-(R11), -C(=O)-R8, (ここで、それぞれのR9は独立して、C1 -C4アルキルである。(式中、R6およびC1 -C4はHおよび, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11アルキルからなる群より選択され、R10はHまたは2アルキルであり、R11はC1 -C4アルキル)ただし、Yが窒素であり、-CF3がフェニルまたはピリジルである場合、-NR6 R7は-NR6 R7ではない;
R3はYがCOnのとき、H, cyano,halogen,-CF3, C1-C8  alkoxyl, -O-CH(F)2, substituted or非置換C1-C8 alkyl, C3 -C8 cycloalkyl, -NO2からなる群から選択され、YがNのときは存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、-CF3、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００２５】
式(I)の化合物の特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有する:
【化５】
2021530478.tif 000006
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
それぞれのR 24は、モノ-、ジ-、及びトリハロ-C 1-C 4アルキル、置換又は無置換のC 1-C 8アルキル、C 3-C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ基、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、又はトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、及びアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される;
およびその薬学的に許容される塩。
【００２６】
式(I')R2のコンパウンドの特定の実施形態はからなる群から選択される:
【化６】
2021530478.tif 000007
ここで
mは、0、1、2、3、4からなるグループから選択された整数である;
R25はH、モーフィリル、オキサゾリル、ハロジェン、シアノ、-(CH2)q -OHからなる群から選択される群から選択される。ここで、qは1、2、3、4、5、6、7、8からなる群から選択される整数であり、ここで、qはHおよびC1 -C4のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NR10)-R11または-N=S(=O)-(R11)2, のアルキル、および, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択される。ここで、R8はHおよび-NR6 R7のアルキル、およびC1 -C4のアルキルからなる群から選択され、それぞれのR9が独立してC1 -C4のアルキル、-CF3またはC1 -C4であり、R6およびR7はHおよびR6のアルキル、R2または-NR6 R7であり、-NR6 R7およびR7はHまたはC1-C4のアルキルからなる群から選択される;
R26はハロゲンまたはシアノである;
それぞれのR27はH、ハロゲン、C1 -C8アルコキシル、シアノ、-およびNR6R7からなる群から独立して選択され;
それぞれのR28は独立して、HまたはC1 -C4アルキルである;
【００２７】
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が式(I〜F)の化合物である:
【化７】
2021530478.tif 000008
ここで
R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R 9, -S(=O)2 -R 9, -S(=O)(=NR 10)-R 11、および-N=S(=O)-(R 11)2, からなる群より選択される置換基で任意に置換され、ここで、各々のR 9は独立して、C 1 -C 4アルキル、-CF 3、または-NR 6 R 7であり、ここで、R 6およびR 7はHおよびC 1 -C 4アルキルからなる群より選択され、R 10はHまたはC 1-C 4アルキルであり、R 11はC 1 -C 4アルキルである;
R12はハロジェンであり、
R13はC1 -C4アルキルである。
【００２８】
式(I〜F)の化合物のいくつかの実施形態ではアリールおよびヘテロアリールがフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、およびピリミジニルからなる群から選択され、これらの各々はシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NR10)-R11、および-N=S(=O)-(R11)2, からなる群から選択される置換基で任意に置換され、ここで、各R 9は独立して、C1 -C4アルキル、-CF3、または-NR6 R7, R10はHまたはC1-C4アルキルであり、R11はC1-C4アルキルである;
R12はフッ素で、R13はメチカルである。
【００２９】
式(I-F)の化合物の特定の実施形態において、R2は、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、3-モルホリノフェニル基、3-シアノフェニル基、4-シアノフェニル基、3-ピリジル、4-ピリジル、6-シアノ-3-ピリジル、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-オキサゾール-5-イルフェニル基、3-ジメチルスルファモイルフェニル基、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、ピリミジン-4-イル、(トリフルオロスルホニル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メトキシ-4-ピリジル、3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メチル-4-ピリジル、6-メチル-3-ピリジル、ピリダジン-4-イル、およびジメチル(オキソ)-λ。
【００３０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-G)の化合物である:
【化８】
2021530478.tif 000009
ここで
R1はC1-C8アルキル、ハロゲン、およびC1-C8 アルコキシルの1つ以上で置換されたフェニルであり、C1-C8 アルコキシルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R14はC1-C4アルキルである。
【００３１】
式(I-G)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、2-プロピルフェニル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、2-イソプロポキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００３２】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-H-i)の化合物である:
【化９】
2021530478.tif 000010
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4ylからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジルは非置換であり得るか、またはハロゲン、C1-C8アルキル、--R5の1つ以上で置換され得、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数であり、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される;
R3とR4はHまたは-CF3である。ただし、R3 がHの場合、R4 は-CF3 で、R4 がHの場合、R3は-CF3; である
R14はC1 -C4のアルキルであり、R15はOまたはNR10であり、R10はHまたはC1 -C4のアルキルである。
【００３３】
式(I-H-i)の化合物のいくつかの実施形態では、R1がフェニル、4-フルオロフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-(2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル 3,5-ジクロロフェニル、6-トリフルオロメチル-3-ピリジル、1,3-ベンゾチアゾール-4-イル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、および2-クロロフェニル。
【００３４】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-H-ii)の化合物である:
【化１０】
2021530478.tif 000011
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4イルからなる群から選択され、ここで、フェニルまたはピリジルは非置換またはハロゲン、C1-C8アルキル、--R5の1つ以上で置換され得、ここで、R5は1、2、3、4、5、6、7、および8、-S-CF3, -NR6 R7からなる群から選択される整数であり、ここで、R7およびC1 -C4はHおよび-CF3アルキルからなる群から選択され;R3およびC1 -C8がHまたは-CF3, -CHF2であり、ただし、CH2がHである場合、p -CF3は-CF3であり、R6がHである場合、R4は-CF3である。
【００３５】
式(I-H-ii)の化合物のいくつかの実施形態では、R1が2,4-ジクロロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニルからなる群から選択される。
【００３６】
式(I0)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は式(I-I)の化合物である:
【化１１】
2021530478.tif 000012
ここで
R2はフェニル、ピリダジニル、およびピリジルからなる群から選択され、フェニルはハロゲン, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, および-S(=O)(=NR10)-R11,のうちの1つ以上で置換され得、ここで、各々のR9は独立して、C1 -C4アルキル、-CF3、または-NR6 R7であり、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、R11はC1 -C4アルキルである;
R16はハロジェンであり、
R17はC1 -C4アルキルである。
【００３７】
式(I-I)の化合物のいくつかの実施形態では、R2が3-メチルスルフィニルフェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、ピリダジニル、およびピリジルからなる群から選択される。
【００３８】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-J)の化合物である:
【化１２】
2021530478.tif 000013
ここで
R2は、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ここで、フェニルはハロゲン, -C(=O)-R8, (R8はC1 -C4アルキル, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11であり、-N=S(=O)-(R11)2, はそれぞれ独立して、アルキル、-CF3、または-NR6 R7, R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、R11はC1 -C4アルキルであり;
R18はハロゲン)の1つ以上で置換されている。
【００３９】
式(I-J)の化合物のいくつかの実施形態では、R2が3-メチルスルホニルフェニル基、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、3-カルバモイルフェニル基、3(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群から選択される。
【００４０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は式(I-K)の化合物である:
【化１３】
2021530478.tif 000014
ここで
R1はハロゲン、C1 -C8アルキル、-p -CF3の1つ以上で置換されたフェニルであり、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数である。
【００４１】
式(I-K)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、および3,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４２】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-L)の化合物である:
【化１４】
2021530478.tif 000015
ここで、R2はフェニル、ピリジル、およびピリダジン-4-イルからなる群から選択され、ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6 R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。特定の実施形態において、R2は3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基である。
【００４３】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-M-i)の化合物である:
【化１５】
2021530478.tif 000016
ここで
R2は3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基またはピリジン-4-イルである;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【００４４】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-M-ii)の化合物である:
【化１６】
2021530478.tif 000017
ここで、R1は、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群より選択される。
【００４５】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-M-iii)の化合物である:
【化１７】
2021530478.tif 000018
ここで
R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される;
R20はC1 -C4のアルキルであり、
R21はHまたはC1-C4のアルキルである。
【００４６】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式(I-M-iv)の化合物である:
【化１８】
2021530478.tif 000019
ここで、R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４７】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-N)の化合物である:
【化１９】
2021530478.tif 000020
ここで
R2は、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、およびピリダジン-4-イルからなる群より選択される;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【００４８】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-O)の化合物である:
【化２０】
2021530478.tif 000021
ここで、R2はフェニル、ピリジル、およびピリダジン-4-イルからなる群から選択され、ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6 R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。
【００４９】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式(I-P)の化合物である:
【化２１】
2021530478.tif 000022
ここで、R1は、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群より選択される。
【００５０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-Q)の化合物である:
【化２２】
2021530478.tif 000023
ここで
R2は、フェニル基、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、および1,2,4-トリアゾリルからなる群から選択される;
ここで
C1 -C8の未置換または置換のR5で無置換または置換のC1 -C4のアルキル、ハロジェン、シアノ、オキソ、オキソ、-OOCSからなる群から選択された1つ以上の群から、R8が1、2、3、-CF3、4、5、6、7、8からなる群から選択された整数である。ここで、qはC1 -C8のアルキル、R6、6、7、および8からなる群から選択された1つ以上の群から選択され、R9が-NR6 R7のアルキル、-CF3および-NR6 R7および-CHF2, -(CH2)q -OH, であり、OOJR11がHおよびR7のアルキル、R10がHまたは, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択され、-NR6R7および, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -OOKR11がC1 -C4のアルキルであり、-N=S(=O)-(が-N=S(=O)-(のアルキルであり、-N=S(=O)-(がHおよび, -C(=O)-R8, のアルキルである2が-N=S(=O)-(のアルキルであるC1 -C4から選択される;
ピリジルは無置換またはC1 -C8アルキル、オキソ、C1 -C8アルコキシル、ハロゲンで置換されており、
R18はハロゲンである。
【００５１】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-R)の化合物である:
【化２３】
2021530478.tif 000024
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、R22およびR23はそれぞれC1 -C4のアルキルである。
【００５２】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-S)の化合物である:
【化２４】
2021530478.tif 000025
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、
R16およびR18はそれぞれハロジェンである。
【００５３】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、式(I)の化合物はからなる群から選択される:
6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体3);       
N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(1);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(2);
N-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(3);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(4);
N-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(5);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(6);
N-(6-シアノ-3-ピリジル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(7);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(8);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(9);
N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(10);
N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(11);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリミジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(12);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)-N-[3-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル基]ピリジン-3-カルボキサミド(13);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(14);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(15);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(16);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メチル-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(17);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-メチル-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(18);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(19);
N-[3-[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(20);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(21);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(22);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(23);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-プロピルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(24);
2-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(25);
2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(26);
2-(2-イソプロポキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(27);
2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(28);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(29);
二-(二クロロ四メトキシフェノキシ)-N-(ピリジン三イル)-五-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(三〇);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(31);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(32);
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(33);
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(34);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(35);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(36);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(37);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(38);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(39);
2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(40);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-フェノキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(41);
2-(3-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(42);
2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(43);
2-(4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(44);
2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(45);
2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(46);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(47);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(48);
2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(49);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(51);
2-[2-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(52);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(53);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(54);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド(55);
2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(56);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]オキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(57);
2-(1,3-ベンゾチアゾール-4-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(58);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(59);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(60);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(61);
2-(2-クロロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(62);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(63);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(64);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(65);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(66);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(67);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(68);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(69);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(70);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(71);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(72);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(73);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(74);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(75);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(76);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(77);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(78);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(79);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(80);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(82);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(83);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(84);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(85);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(86);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(87);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(88);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(89);
3-(2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン-1-オキシド(90);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(91);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(92);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(93);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(94);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(95);
N-ピリダジン-4-イル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(96);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(97);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(98);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(99);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(100);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(101);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(102);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(103);
2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(104);
N-(ピリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(105)
4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(106);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(107);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(108);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(109);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(110);
5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(111);
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(112);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(113);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(114);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(115);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(116);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(117);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(118);
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(119);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(120);
N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(121);
N-(3-スルファモイルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(122);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(123);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(124);
N-(3-エチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(125);
N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(126);
N-(4-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(127);
N-ピリダジン-4-イル-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(128);
N-[3-[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(129);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドエナンチオマーA(130);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、鏡像異性体B(131);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(132);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(133);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(134);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(135);
3-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(136);
3-(2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(137);
3-(2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(138);
3-(2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(139);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(140);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(141);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(142);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-エチルスルフォニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(143);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(144);
4-ピリジル2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(145);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-シアノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(146);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(147);
N-(3-カルバモイルフェニル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(148);
N-(3-アセチルフェニル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(149);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(150);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルカルバモイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(151);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(152);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(153);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(154);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(155);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(6-メトキシ-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(156);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリミジン-5-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(157);
N-(2-クロロ-4-ピリジル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(158);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(6-フルオロ-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(159);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(160);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(161);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(162);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(163);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(164);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(165);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(チアジアゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(166);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(167);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-5-メチルスルホニルフェニル基)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(168);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(169);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(170);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(171);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(172);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(173);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(174);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(175);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(176);
5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(177);
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基フェノキシ)-6-メトキシ基-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(178);
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(179);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(180);および5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(181)。
【００５４】
B. NAV1.8の活性または発現の増加と関連する状態、疾患、または障害を処理するための方法
【００５５】
いくつかの実施形態において、本開示の被検者物質はNa v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、調節有効量の式(I)の化合物を被検者に投与することを含む。
【００５６】
他の実施形態では、本開示の被検者物がNa v 1.8を阻害するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、式(I)の化合物の阻害有効量を被検者に投与することを含む。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」およびその文法的派生は本開示の化合物、例えば式(I)の化合物が被検者中のNa v 1.8の活性または発現を遮断、部分的に遮断、干渉、減少、または減少させることができることを指し、したがって、用語「阻害する」はチャンネルの機能の完全なおよび/または部分的な減少、例えば、少なくとも10%の減少、いくつかの実施形態では少なくとも20%、30%、50%、75%、95%、98%、および100%までの減少を包含することを当業者は理解するのであろう。
【００５８】
特定の実施形態では、本開示の被検者がNa v 1.8活性または発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療するための一方法を提供する。より特定の実施形態では増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害は疼痛、特に炎症性、内臓性および神経障害性疼痛、神経障害、特に多発性硬化症、自閉症、特にピットホプキン症候群、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され、この方法は治療有効量の式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする被検者に投与することを含む。
【００５９】
特定の実施態様において、疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷痛、外科的疼痛、手術後疼痛、出産痛、分娩痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６０】
他の実施形態において、疾患または状態はHIV、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、痛み、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性ジストニア、筋無力症候群、悪性高熱症、のう胞性線維症、偽アルドステロン症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかんからなる群より選択される部分発作および全身性強直発作、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動。
【００６１】
いくつかの実施形態では、疾患または状態はピットホプキンス症候群(PTHS)である。
本開示の被検者はまた、このような障害に罹患した被検者における増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処置するための薬剤の製造における式(I)の化合物の使用を含む。
【００６２】
現在開示されている方法によって処理される「被検者」は多くの実施形態において、望ましくはヒト被検者であるが、本明細書に記載されている方法は用語「被検者」に含まれることが意図されている全ての脊椎動物種に関して効果的であることが理解されるべきである。したがって、「被検者」は現存する状態もしくは疾患の処理、または状態もしくは疾患の発症を予防するための予防的処置、または医学的、獣医学目的もしくは発生目的のための動物被検者などの医学的目的のためのヒト被検者を含むことができる。好適な動物被検者には霊長類、例えばヒト、サル、類人種等;ウシ、例えばウシ、オキソ等;ヒツジ等のヒツジ;ヤギ等のヤギ;ブタ、例えばブタ、ブタ等;ウマ、例えばウマ、ロバ、ゼブラ等;ネコ、例えば野生および家畜ネコ;イヌを含むイヌ;ウサギ、ハーレ等を含むラゴモルフ;ならびにマウス、ラット等を含むげっ歯類が含まれるが、これらに限定されない。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。いくつかの実施形態では被検者が限定されないが、胎児、新生児、乳児、若年、および成人被検者を含むヒトである。さらに、「被検者」は状態または疾病に罹患しているか、または罹患している疑いがある患者を含むことができ、したがって、「被検者」および「患者」という用語は本明細書では互換的に使用され、「被検者」という用語は被検者からの生物、組織、細胞、または細胞の収集物も指す。
【００６３】
一般に、活性剤または薬剤デリバリー装置の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに必要な量を指す。当業者によって理解されるように、薬剤または装置の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、標的組織などのような因子に依存して変化上記。
【００６４】
用語「組み合わせ」はその最も広い意味で使用され、被検者が少なくとも2つの薬剤、より具体的には式(I)の化合物および少なくとも1つの鎮痛剤;および場合により1つ以上の鎮痛剤を投与されることを意味し、より具体的には、用語「組み合わせ」が例えば、単一の病態の治療のための2つ(またはそれ以上)の活性薬剤の同時投与を指す。本明細書で使用されるように、活性薬剤は、単一の剤形で組み合わされて投与されてもよく、同時に別々の剤形として投与されてもよく、または同じ日もしくは別々の日に交互にもしくは連続して投与される別々の剤形として投与されてもよい。現在開示されている被検者物質の一実施形態において、活性剤は、単一の剤形で組み合わされ、投与される。別の実施形態において、活性剤は別々の剤形で投与される(例えば、一方の量を変化させることが望ましいが、他方の量は変化させない)。単一剤形は、疾患状態の治療のための追加の活性剤を含んでもよい。
【００６５】
さらに、本明細書に記載される式(I)の化合物は単独で、または式(I)の化合物の安定性を増強するアジュバントと組み合わせて、単独で、または1つ以上の鎮痛剤と組み合わせて投与され得、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、増加した溶解または分散液を提供し、阻害活性を増加し、補助療法を提供し、および他の活性成分を含む同様のものを提供する。有利には、このような併用療法がより低い用量の従来の治療剤を利用し、したがって、これらの薬剤が単剤療法として使用される場合に生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
【００６６】
式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬の投与のタイミングはこれらの薬剤の組み合わせの有益な効果が達成される限り、変化させることができる。したがって、「と組み合わせて」という語句は、式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬の、同時、連続、またはそれらの組み合わせのいずれかの投与を指す。したがって、式(I)の化合物と少なくとも1つの追加の治療薬との組み合わせを投与される被検者は両方の薬剤の組み合わせの効果が被検者において達成される限り、式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬を同時に(すなわち、同時に)または異なる時間に(すなわち、連続して、いずれかの順序で、同じ日に、または異なる日に)投与することができる。
【００６７】
連続的に投与される場合、薬剤は、互いに1分、5分、10分、30分、60分、120分、180分、240分またはそれ以上以内に投与され得る。他の実施形態では、連続的に投与される薬剤が互いに1、5、10、15、20日またはそれ以上の日数内に投与することができる。式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療剤が同時に投与される場合、それらはそれぞれが式(I)の化合物または少なくとも1つの追加の治療剤のいずれかを含む別個の医薬組成物として被検者に投与することができ、またはそれらは両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として被検者に投与することができる。
【００６８】
組み合わせて投与される場合、特定の生物学的応答を誘発するための各薬剤の有効濃度は、単独で投与される場合、各薬剤の有効濃度未満であり得、それによって、薬剤が単一の薬剤として投与された場合に必要とされる用量と比較して、1つ以上の薬剤の用量の低下を可能にする。複数の薬剤の効果は必ずしもそう必要はないが、添加剤であっても相乗的であってもよい。薬剤は、複数回投与することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、組み合わせて投与される場合、2つ以上の薬剤は、相乗効果を有し得る。本明細書で使用される場合、用語「相乗」、「相乗」、「相乗的」およびそれらの誘導体、例えば「相乗効果」または「相乗的な組み合わせ」または「相乗的な組成物」は、式(I)の化合物と少なくとも1つの追加の治療剤との組み合わせの生物学的活性が個々に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物学的活性の合計よりも大きい状況を指す。
【００７０】
相乗効果はF. C. Kullら、Applied Microbiology 9,538(1961)によって記載される方法によって一般に決定され得る「相乗指数(SI)」によって、以下によって決定される比率から表すことができる:
Qa /QA + Qb /QB = Synergy索引(SI)
ここで
QAはコンポーネントAの集中であり、単独で動作し、コンポーネントAに関連してエンドポイントを生成する;
QAは、エンドポイントを生成するA成分の濃度である;
QBは単独で作用する成分Bの濃度であり、成分Bに関して終点を生じ、Qbは、終点を生じた混合物中の成分Bの濃度である。
【００７１】
一般に、Qa /QA とQb /QB の合計が1 より大きい場合は対立が示される。合計が1に等しい場合、加算性が示される。合計が1未満である場合、相乗効果が実証される。SIが低ければ低いほど、その特定の混合物によって示される相乗効果は大きくなる。したがって、「相乗的組み合わせ」は単独で使用される場合に個々の成分の観察された活性に基づいて予想され得るものよりも高い活性を有する。さらに、成分の「相乗的に有効な量」は例えば、組成物中に存在する別の治療薬剤において相乗効果を引き出すために必要な成分の量を指す。
【００７２】
より具体的には、いくつかの実施形態では現在開示されている方法が式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上からなる群から選択される1つ以上の化合物と被検者に同時投与することを含む:
【００７３】
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(限定するわけではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラック);
【００７４】
オピオイド鎮痛薬(限定するわけではないが、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン);
【００７５】
バルビツール酸誘導体(限定するわけではないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、およびチオペンタール);
【００７６】
限定されるわけではないが、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムを含むベンゾジアザピン;
【００７７】
ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、およびクロルサイクリジンを含むがこれらに限定されないヒスタミンH1拮抗薬;
【００７８】
限定されるわけではないが、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラールフェナゾンを含む鎮静薬;
【００７９】
バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびオルフレナジンを含むがこれらに限定されない骨格筋肉弛緩剤;
【００８０】
デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロファン(((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(R))、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラマート、ネラメキサンまたはNR2Bアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル、および(-)-(R)-(6-)-(6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンを含むが、これらに限定されないNMDA受容体アンタゴニスト;
【００８１】
過渡的な受容器電位イオンチャネルアンタゴニスト;
【００８２】
ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン、モダフィニル、4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリンなどのαアドレナリン作動薬;
【００８３】
限定されるわけではないが、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、およびノルトリプチリンを含む三環系抗うつ薬;
【００８４】
カルバマゼピン(Tegretol(R))、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド(Vimpat(R))、バルプロ酸などの抗痙攣薬;
【００８５】
タキニン拮抗薬、特に(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,11-テトラヒドロ-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-ジオン(TAK-637)、5-[(2R,3S)-1-[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-1,2-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S);
【００８６】
オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウムを含むがこれらに限定されないムスカリン性アンタゴニスト;
【００８７】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的(COX-2)阻害薬(限定するわけではないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブ);
【００８８】
パラセタモールを含むがこれに限定されないコールタール鎮痛薬;
【００８９】
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ハロペリドール、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パインドール、エプリバニン、エプリバニン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(R)、およびサリゾタンを含むが、これらに限定されない;
【００９０】
バニロイド受容体アゴニスト(レジンフェラトキシンまたはシバミドを含むが、これらに限定されない);
【００９１】
バニロイド受容体アンタゴニスト(カプサゼピンまたはGRC-15300を含むが、これらに限定されない);
【００９２】
プロプラノロールを含む(ただしこれに限定されない)βアデレナージス;
【００９３】
メキシレチンを含むがこれに限定されない局所麻酔薬;
【００９４】
デキサメタゾンおよびプレドニゾンを含むがこれらに限定されないコルチコステロイド;
【００９５】
5-HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HT1B/1Dアゴニスト(エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンを含むが、これらに限定されない);
【００９６】
R(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル基)-1-[2-(4-フルオロフェニル基エチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)、エプリバンセリン、ケタンセリン、およびピマバンセリンを含むがこれらに限定されない-HT25A受容体拮抗薬;
【００９７】
コリン作動性(ニコチン酸)鎮痛薬(イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、およびニコチンを含むがこれらに限定されない);
【００９８】
α2πリガンドこれに限定されるものではないが、ガバペンティン(Neurontin(R))、ガバテンGR(Gralise(R))、ガバテン、ギカベナリン(Horizant(R))、プレガバルン(3)、プリガバリン(3[アルファ],3[アルファ],5[アルファ])(3-ミノメチビシクロ[3.2.0]hept-yl)-アセティック、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチヘプタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチヘプタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチオクタノイ、(2S,4S)-4-(3-フルオフェノキシ)プロライン、[(1R,4S)-4-(3-フルオルオベンジ)-プロライン、[(1R,5R,6S)-6-(アノメチル)ビシクロ[3.2.0]hept- オキサディアゾル-5-[1,2,4]オキサディアゾル-5-[1,2,4]-シクロヘプチル]-シクロヘプチル]-コンパイル、(3S,4S)-(1-ミノメタル-3,4-ジミルシクロペンチル)-アセティック、(3S,5R)-3-ミノミル-5-メルオクタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メルノナノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク、(3R,4R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク、(3R,4R,5R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク;
【００９９】
カンナビノイド受容体リガンド(限定するものではないが、カンナビジオール、KHK-6188を含む);
【０１００】
代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体拮抗薬;
【０１０１】
セロトニン再取り込み阻害剤(セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d, l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンを含むが、これらに限定されない);
【０１０２】
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬(マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(R))を含むが、これらに限定されない)、とりわけ選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(レボキセチンなど、特に(S, S)-レボキセチン);
【０１０３】
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン(Cymbalta(R))、ミルナシプランおよびイミプラミンを含むがこれらに限定されない二重セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
【０１０４】
Rhoキナーゼ阻害薬;
【０１０５】
誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤(S-[(1-イミノエチル)アミノ]-L-ホモシステイン、S-[(2-イミノエチル)-アミノ]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノメチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸を含むが、これらに限定されない。[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]-S-クロリジンカルボニトリル;2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[2]5-(トリフルオロメチル)フェニル-[(1R,3S)-5-チアゾレブタノール]-5-[(3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、NXN-462およびグアニジノエチルジスルフィド;
【０１０６】
ドネペジルを含むがこれに限定されないアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
【０１０７】
プロスタグランジンE2サブタイプ4アンタゴニスト(N-[(2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル基]エチル}アミノ)-カルボニル基]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、および4-[(15)-1-([5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル基}アミノ)エチル]安息香酸);
【０１０８】
ロイコトリエンB4アンタゴニスト(1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシクロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]-オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)、およびDPC-11870;
【０１０９】
ジロートン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ基-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシメチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、および2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)-1,4-ベンゾキノン(CV-6504)を含むがこれらに限定されない、5-リポキシゲナーゼ阻害剤;
【０１１０】
リドカイン、リドカイン+テトラカインクリーム(ZRS-201)、および酢酸エスリカルバゼピンを含むがこれらに限定されないナトリウムチャネル遮断薬;
【０１１１】
オンダンセトロンを含むが、これらに限定されない-HT35アンタゴニスト;
【０１１２】
N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬;
【０１１３】
ジコンクチド、Z-160、(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミドを含むがこれらに限定されない電位依存性カルシウムチャネル遮断薬(例えば、N型およびT型);
【０１１４】
KCNQオープナー(例:KCNQ2/3(Kv7.2/3));
【０１１５】
TPRV 1受容体アゴニスト(カプサイシン(Neuroges(R), Qutenza(R))を含むがこれに限定されない);ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物;
【０１１６】
ニコチン受容体アンタゴニスト(限定するわけではないが、バレニクリンを含む);
【０１１７】
神経成長因子アンタゴニスト(限定するわけではないが、タネズマブを含む);
【０１１８】
センレボターゼを含むがこれに限定されないエンドペプチダーゼ刺激剤;
【０１１９】
EMA-401を含むがこれに限定されないアンギオテンシンIIアンタゴニスト;
【０１２０】
Tramadol(R), Tramadol ER(Ultram ER(R)), Tapentadol ER(Nucynta(R));
【０１２１】
PDE5阻害剤(これに限定されない)5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,7,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)2-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3)5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジンオン 4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;
【０１２２】
NaV 1.7ブロッカーはXEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893、およびWO2011/140425、WO2012/106499、WO2012/112743、WO2012/125613、WO2012/116440、WO2011026240に開示されているものを含むが、これらに限定されない。番号。8,883,840, 6、468、またはPCT/US2013/21535は参照により本明細書に組み込まれる各出願の全内容;および、
【０１２３】
(2-ベンジルスピロ[3、4-ジヒドロピロロロロロ[1、2-a]ピラジン-1、4'-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノールを含むが、これらに限定されない、NaV 1.7のブロッカー 2,2‐トリフルオロ‐1‐[3‐メトキシ]‐[2‐(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロピロロロロ[1,2‐a]‐ピペリジン]‐1'‐イル]‐(4‐イソブトキシ‐3‐メトキシ)メタノン、1‐(4‐ベンズヒドリピペラジン‐1‐イル)‐3‐[2]3,4‐ジメチルフェノキシ]プロパン‐2‐オール、(4‐ブトキシ‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1'‐イル]メタノン、[8‐フルオロ‐2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン]‐1'‐イル]‐(5‐イソプロポキシ‐6‐メチル‐2‐ピリジル)メタノン、(4‐イソプロポキシ‐3‐メチル‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(1,2,2,2‐ペンタフルオロエチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピリジン]‐1'‐イル]メタノン、5‐[2‐メチル‐4‐[2‐メチル‐6‐(2,2‐トリフルオロアセチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロロ‐[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐パイプライン]-3‐メチル‐フェニル]‐[4‐ジフルオロメチル‐2‐ピリジン]‐[3‐ジヒドロ‐2H‐ピロロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1'‐ピペリジン]‐ノン、2,2‐トリフルオロ‐1‐[3‐メトキシ‐[2‐(トリフルオロメトキシ)エトキシ]‐2‐メチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6]エタンン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソプロポキシ‐6‐ピリジン‐2‐カルボニル)‐3,3‐ジメチル‐スピロ[2,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6‐エタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソペンチルキシピリジン‐2‐カルボニル)‐2‐y‐スピロ[3,4]ピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐[4‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジ‐ヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1'‐イル]‐メタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐[1‐(5‐イソペンチロキシピリジン‐2‐カルボニル)‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6]エタンン、1‐[(3S)‐2,3‐ジメチル‐1'‐[3,3‐トリフルオロプロポキシメチル]ベンゾイル]スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン]‐6‐yl]‐2,2‐トリフルオロ‐エタノン、[8‐フルオロ‐2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐][(1R)‐4‐[3‐メトキシ‐1'‐イル]‐1‐メチルプロポキシ]メタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソプロポキシ‐6‐メチル‐ピリジン‐2‐カルボニル)‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6‐イル、1‐[1‐[4‐メトキシ‐3‐(トリフルオロメチル)ベンゾイル]‐2‐メチルピロロロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐2,2‐ジメチル‐プロパン‐1‐オン、(4‐イソプロポキシ‐3‐メチル‐フェニル)‐[2‐ジフルオロピロロロ[1,2‐a]‐ピペリジン]‐1'‐メタノール],[2‐メチル‐6‐(1‐メチルシクロプロパンカルボニル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロピロロロロロロロ[1,2‐a]‐ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1‐[4‐(3,3,3‐トリフルオロプロポキシメチル]フェニル、4‐ブロ���‐N‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(1‐メチル‐2‐オキソ‐4‐ピペリジル)スルフォミドまたは(3‐クロロ‐4‐イソプロポキシ‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(1,1,2,2,2‐ペンタフルオロエチル)スピロ[34‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1'‐イル]メタノン。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、該方法がアセトアミノフェン、NSAID、オピオイド鎮痛薬、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2の治療薬剤と組み合わせて、薬学的に許容可能な担体の有無にかかわらず、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を被検者に投与することを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本方法は痛みを治療するための1種以上の追加の治療剤と併用して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容される塩を、薬学的に許容可能な担体共に、またはなしで被検者に投与することを含む。一実施形態では、追加の治療薬がアセトアミノフェン、NSAID(アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンなど)、およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される。別の実施形態では、追加の治療剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態では、追加の治療薬はNSAIDである。別の実施形態では、追加の治療剤がオピオイド鎮痛剤である。
【０１２６】
C. 医薬組成物および投与
【０１２７】
別の態様では、本開示が式(I)の1つの化合物を単独で、または薬学的に許容される賦形剤と混合した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するのであろう。薬学的に許容される塩は当業者に一般的に公知であり、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基部分に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が比較的酸性の機能を含む場合、塩基付加塩は中性形態のこのような化合物を、純粋な、または適切な不活性溶媒中の、またはイオン交換によって、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができ、それによって、イオン性錯体中の1つの基本対イオン(塩基)が、別のものに置換される。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。
【０１２８】
本開示の化合物が比較的基本機能を含む場合、酸付加塩は中性形態のこのような化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸と接触させることによって、またはイオン交換によって得ることができ、それによって、イオン性錯体中の1つの酸性対イオン(酸)が別のものに置換される。薬学的に許容される酸付加塩の実施例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、一水素リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヒドリオジン酸、またはリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、安息香酸、コハク酸、サブエリック、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら、「Pharmaceutical salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1〜19を参照のこと)。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【０１２９】
したがって、現在開示されている被検者物質と共に使用するのに適した薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、臭化物、カルシウムエデテート、炭酸塩、カンシレート、クエン酸塩、エデテート、エジシレート、エスソレート、フマル酸、グルセプタート、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコリルアニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、塩酸塩、ヒドロキシナフタレート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、メシレート、ムカテ、ナプシレート、硝酸塩、パモエート(塞栓)、パントテネート、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアレート、コハク酸塩、サシネート、硫酸塩、。他の薬学的に許容される塩は例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。   治療および/または診断適用において、本開示の化合物は、全身性および局所または局所投与を含む、種々の投与様式のために処方され得る。技術および製剤は一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。
【０１３０】
処置される特定の状態に依存して、このような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され得、そして全身的にまたは局所的に投与され得る。薬剤は例えば、当業者に知られているように、時限放出形態または徐放形態で送達することができる。製剤化および投与のための技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。適切な経路には、経口、口腔、スプレーによる吸入、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、経鼻または腸管投与;筋肉内、皮下、髄内注射を含む非経口送達、ならびにクモ膜内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病変内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射、または他の送達モードが含まれ得る。
【０１３１】
注射のために、本開示の薬剤は、Hank溶液、Ringer溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に両立緩衝液中などの水溶液中に製剤化および希釈されてもよい。このような経粘膜投与について、透過されるバリヤーに適したペネトラントが製剤中に使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において一般的に知られている。
【０１３２】
本開示の実施のために本明細書に開示される化合物を全身投与に適した用量に製剤化するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選択および適切な製造実施により、本開示の組成物、特に溶液として製剤化されたものは、静脈内注射などによって非経口的に投与することができる。化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体を用いて、経口投与に適した用量に容易に製剤化することができる。このような担体は本開示の化合物を、治療すべき被検者(例えば、患者)による経口摂取のために、タブレット端末、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。
【０１３３】
経鼻または吸入送達のために、本開示の薬剤はまた、当業者に公知の方法によって処方され得、例えば、生理食塩水のような物質の可溶化、希釈、または分散の例;ベンジルアルコールのような防腐剤;吸収促進剤;およびフルオロカーボンを上記が、これらに限定されない。
【０１３４】
本開示において使用するために適切な医薬組成物は、活性成分がその意図される目的を達成するために有効量で含有される組成物を含む。有効量の判定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、本開示による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg/日、および5〜40mg/日の用量が、使用され得る用量の例である。非限定的な投薬量は、1日あたり10〜30mgである。厳密な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被検者、処置される被検者の体重、化合物のバイオアベイラビリティ、化合物の吸着、分布、代謝、および排泄(ADME)毒性、ならびに主治医の嗜好および体験に依存する。
【０１３５】
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体含有し得る。経口投与のために処方される調製物は、タブレット端末、糖衣錠、カプセル、または溶液の形成であり得る。
【０１３６】
経口使用のための医薬調製物は活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により得られた混合物を粉砕し、所望により適当な補助を添加した後、顆粒の混合物を加工して、タブレット端末または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤;セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、および/またはポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０１３７】
糖衣錠コアは適当なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。識別のために、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料をタブレット端末または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０１３８】
経口的に使用できる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟質密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどのフィラー、澱粉などのバインダーおよび/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および所望により安定剤と混合して含む。軟カプセルでは、活性化合物が脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール(PEG)などの適切な液体に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１３９】
II.  定義
【０１４０】
本明細書で特定の用語を用いているが、包括的かつ説明のためにのみ用いており、限定するためではない。特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書で説明される被検者事項が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１４１】
式(I)の化合物に関する以下の用語は当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は本明細書に開示される被検者事項の説明を容易にするために記載される。これらの定義は本開示を精査すると当業者に明らかになる定義を補足し、例示することを意図しており、排除するものではない。     
【０１４２】
用語「任意に」または「必要に応じて」が先行するか否かにかかわらず、および本明細書で使用される置換基は当業者によって理解されるように、全ての原子の原子価が維持されることを条件として、分子上の別の官能基に対して1つの官能基を変化させる能力をいう。任意の所定の構造中の二つ以上の位置が指定された群から選択される二つ以上の置換基で置換することができるとき、置換基はすべての位置で同じであってもよく、または異なっていてもよい。置換基はまた、さらに置換されていても上記(例えば、アリール基置換基は、1つ以上の位置でさらに置換されている別のアリール基のような別の置換基を有していても上記)。
【０１４３】
置換基または結合基が左から右に書かれた、それらの従来の化学式によって特定される場合、それらは右から左に構造を書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2 Oは-OCH2-と等価である; -C(=O)Oが-OC(=O)-と等価である; -OC(=O)NRC(=O)O-と等価で等価である。
【０１４４】
用語「独立して選択される」が使用される場合、言及される置換基(例えば、基R1, R2などのR基、または「m」および「n」などの変数)は、同一であっても異なっていてもよい。例えば、R1とR2の両方をアルキルに置き換えることができ、またはR1を、またR2を、置換アルキルなどにすることができる。
【０１４５】
「a」、「an」または「a(n)」という用語は本明細書で置換基の群に関して使用される場合、少なくとも1つを意味する。例えば、化合物が「an」アルキルまたはアリールで置換されている場合、化合物は任意選択で少なくとも1つのアルキルおよび/または少なくとも1つのアリールで置換されている。さらに、部分がR置換基で置換されている場合、その基は「R置換」と呼ばれることがある 部分がR置換されている場合、その部分は少なくとも1個のR置換基で置換されており、各R置換基は任意に異なる。
【０１４６】
「R」または「基」と命名されたものは、一般に、本明細書中で特に明記しない限り、その名前を有する基に対応するものとして当技術分野で認識される構造を有する。説明の目的のために、上記の特定の代表的な「R」基を以下に定義する。
【０１４７】
本開示の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多数の置換基のうちの1つ以上によって置換され得る場合、このような置換は化学結合の原理に従い、そして本質的に不安定ではない、および/または水性、中性、およびいくつかの公知の生理学的条件などの環境条件下で不安定である可能性があると当業者に公知である化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合され、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
【０１４８】
特に明確に定義されない限り、本明細書で使用される「置換基」は、本明細書で定義される以下の部分の1つ以上から選択される官能基を含む:
【０１４９】
炭化水素という用語は、本明細書で使用される場合、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていても置換されていなくてもよい。当業者に知られているように、全ての原子価は、任意の置換を行う際に満たされなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環状、多環式、または複素環式であってもよい。以下に定義される例として、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロピル、アルリル、ビニール、n-ブチル、テルトブチル、エチル、シクロヘキシル等を説明する。
【０１５０】
「アルキル」という語は単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全に飽和した、一価または多価の基であってもよく、指定された炭素数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10個の炭素を含む)を有する直鎖(すなわち、分岐していない)または分岐鎖の、非環式または環式の炭化水素基、またはそれらの組合せを意味する。特定の実施形態では、用語「アルキル」が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20個の炭素、線状(すなわち、「直鎖」)、分岐鎖、または環状、少なくとも部分的に、および場合によっては完全に不飽和の(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)炭化水素基を含み、単一の水素原子を取り除くことによって1〜20個の炭素原子を含むC1-20を指す。
【０１５１】
代表的な飽和炭化水素基としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
「分岐」とはメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合しているアルキル基をいう。「低級アルキル」とは1〜約8個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、C1 -C8アルキル)、例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「高級アルキル」とは約10〜約20個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基をいう。特定の実施形態では「アルキル」とは特に、C1 -C8直鎖アルキルをいう。
【０１５３】
アルキル基は任意に、1つ以上のアルキル基置換基で置換されていてもよく(「置換アルキル」)、これは同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキル基置換基」がアルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、水酸基、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールアルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルを含むが、これらに限定されず、任意に、アルキル鎖に沿って、1つ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が挿入されていてもよく、ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる)、またはアリールである。
【０１５４】
したがって、ここでいう「代替アルキル」とは、ここで定義されるように、アルキルグループの1つ以上の原子または機能グループが例えば、アルキル、代替アルキル、ハロゲン、アリール、代替アリール、アルコキシル、オキシル、ニトロ基、アミノアルキル、アルキマイノ、アルキラムノ、硫酸、シアノおよびマーカプトを含む別の原子または機能グループに置き換えられるアルキルグループを含む。
【０１５５】
別の用語との組み合わせでは、「ヘテロアルキル」とは特に明記しない限り、1〜20個の炭素原子またはヘテロ原子を有する安定な直鎖又は分岐鎖、または3〜10個の炭素原子またはヘテロ原子を有する環状炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、少なくとも1個の炭素原子およびO、N、P、SiおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子と、窒素、リン、および硫黄原子が任意に酸化され、窒素ヘテロ。ヘテロ原子O、N、PおよびSならびにSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されてもよい。例えば、限定されないが、, -CH2 -CH2 -O-CH3, -CH2-CH2 -NH-CH3, -CH2 -CH2 -N(CH3)-CH3, -CH2 -S-CH2 -CH3, -CH2 -CH2-S(O)-CH3, -CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3, -CH=CH-OOOC、-Si(CH3)3, -CH2 -CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2 -CH3、および-CNが挙げられる。例えば、-CH2 -NH-OCH3と-CH2 -O-Si(CH3)3のように、2つまたは3つまでのヘテロ原子が連続していてもよい。
【０１５６】
このように、ヘテロアルキル基にはヘテロ原子を介して分子の残部に結合している基、例えば、-C(O)NR'、-NR'、-or', -SR, -S(O)R, 、-S(O2)R'が含まれる。ここで、「ヘテロアルキル」には-NR'R等の特定のヘテロアルキル基が記載されているが、ヘテロアルキル基と-NR'R等の特定のヘテロアルキル基は重複していたり、相互に排他的であったりするものではない。むしろ、ヘテロアルキル基は明確さを増すために記載されているので、ヘテロアルキル基は-NR'R等の特定のヘテロアルキル基を排除するものと解釈すべきではない。
【０１５７】
「環状」および「シクロアルキル」は約3〜約10個の炭素原子、例えば、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、場合により部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基はまた、本明細書で定義されるアルキル基置換基、オキソ、および/またはアルキレンで任意に置換されていてもよい。環状アルキル鎖に沿って、1個以上の酸素、イオウ、または置換もしくは非置換窒素原子を任意に挿入することができ、ここで、窒素置換基は水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、したがって、複素環式基を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン、およびノルアダマンチル、ならびにジヒドロ-およびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環系が含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」とは、上記で定義したシクロアルキル基をいい、これもまた上記で定義したアルキレン部分、例えばC1-20アルキレン部分を介して親分子部分に結合している。シクロアルキルアルキル基の実施例には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
【０１５９】
用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は非芳香族環系、不飽和または部分不飽和環系、例えば、3〜10部材置換または非置換シクロアルキル環系を指し、これには1つ以上のヘテロ原子が含まれ、これらは同じであっても異なっていてもよく、窒素(N)、酸素(O)、硫黄(S)、リン(P)、およびケイ素(Si)からなる群から選択され、任意に1つ以上の二重結合を含むことができる。
【０１６０】
シクロヘテロアルキル環は任意に、他のシクロヘテロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環に縮合させるか、または他の方法で結合させることができる。複素環式環は酸素、硫黄、および窒素から独立に選択された1〜3個のヘテロ原子を有するものを含み、これらのヘテロ原子は、窒素および硫黄のヘテロ原子が任意に酸化され、窒素のヘテロ原子が任意に四つ化されることがある。特定の実施形態において、ヘテロ環という用語は非芳香族5-、6-、または7-員環または多環基を指し、ここで、少なくとも1つの環原子はO、S、およびN(ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る)から選択されるヘテロ原子であり、これらに限定されないが、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される1つおよび3つのヘテロ原子を有する縮合6員環を含み、(i)各5員環は0〜2個の二重結合を有し、各6員環は0〜2個の二重結合を有し、各7員環は0〜3個の二重結合を有し、(ii)窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、(iii)窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得、(iv)上記複素環のいずれかはアリールまたはヘテロアリール環に縮合され得る。代表的なシクロヘテロアルキル環系としてはピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
単独もしくは他の用語と組合せての用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は特記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらにヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を占め得る。シクロアルキルの実施例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの実施例としては1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
【０１６２】
不飽和炭化水素は、1つ以上の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の実施例としてはビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高い相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる
【０１６３】
より具体的には、本明細書で使用される「アルケニル」という語が単一の水素分子を取り除くことによって、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、C2-20を含む直鎖または分枝鎖炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニルおよびブタジエニルが挙げられる。
【０１６４】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含有する環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の実施例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
【０１６５】
「アルキニル」とは少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む設計された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のC2-20炭化水素から誘導される一価の基をいい、「アルキニル」の例としてはエチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびヘプチニル基などが挙げられる。
【０１６６】
用語「アルキレン」はそれ自体または別の置換基の一部とは1〜約20個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基から誘導される直鎖または分岐二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分枝鎖または環状であり得る。アルキレン基はまた、任意に不飽和であってもよく、および/または1つ以上の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい アルキレン基に沿って、1つ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる)を任意に挿入することができ、ここで、窒素置換基は、前述のようにアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン(-CH2);エチレン(-CH2 -CH2);プロピレン(-(CH2)3-);シクロヘキシレン(-C6 H10);-CH=CH-;-CH=CH-CH2 -; -CH2 CH2 CH2CH2 -, -CH2 CH=CHCH2 -, -CH2 CsCCH2-, -CH2 CH2 CH(CH2 CH2 CH3)CH2-, -(CH2)q -N(R)-(CH2)-r(式中、qおよびrはそれぞれ独立して、0〜約20の整数、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり、Rは水素または低級アルキル;メチレンジオキシル(-O-CH2-);およびエチレンジオキシル(-O-(CH2)2 -O-)が挙げられる。アルキレン基は約2〜約3個の炭素原子を有することができ、6〜20個の炭素をさらに有することができる。典型的にはアルキル(またはアルキレン)基が1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基は本開示のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【０１６７】
「ヘテロアルキレン」という語は単独で、または別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2 -CH2-NH-CH2-によって例示されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方または両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の式が書かれる方向がその連結基の方位を含意しない。例えば、式-C(O)OR'は、-C(O)OR'-および-R'OC(O)-の両方を表す。
【０１６８】
用語「アリール」とは別途記載のない限り、単一の環または複数の環(1〜3環など)となりうる芳香族炭化水素置換基を意味し、それらは融合または共有結合している。用語「ヘテロアリール」とはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子(複数の環の場合はそれぞれ別々の環)を含み、窒素原子および硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子(複数)が任意に四つ化されたアリール基(または環)を意味する。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、5-イソオキサゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノールが含まれる。5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリル。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価形成を指す。
【０１６９】
簡潔にするために、用語「アリール」は他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組合せて使用される場合、上記で定義されるようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば、酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(l-ナフチルオキシ)プロピルなど)によって置換されているアルキル基を含むアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど)にアリールまたはヘテロアリール基が結合している基を含むことを意味する。しかし、本明細書で使用される用語「ハロアリール」は、1つ以上のハロゲンで置換されているアリールのみを包含することを意味する。
【０１７０】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の数のメンバー(例えば、「3〜7員」)を含む場合、用語「メンバー」は、炭素またはヘテロ原子を指す。
【０１７１】
また、一般式で表される構造:
【化２５】
2021530478.tif 000026
本明細書で使用される場合、環構造、例えば、3-炭素、4-炭素、5-炭素、6-炭素、7-炭素など(これらに限定されない)、飽和環構造、部分飽和環構造、および置換基R基を含む不飽和環構造を含む脂肪族および/または芳香族環化合物を指し、ここで、R基は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、1つ以上のR基はそれぞれ、環構造の1つ以上の利用可能な炭素原子上で置換されていてもよい。R基の有無およびR基の数は、変数「n」の値によって決定され、変数「n」は一般に、置換に利用可能な環上の炭素原子の数から0までの範囲の値を有する整数である。各R基は、1個より多い場合、別のR基ではなく、環構造の利用可能な炭素上で置換されている。例えば、nが0〜2である上記の構造は、以下を含むがこれらに限定されない化合物基を含む:
【化２６】
2021530478.tif 000027
等。
【０１７２】
環状環構造中の結合を表す破線は、結合が環中に存在しても存在しなくてもよいことを示す。すなわち、環構造中の結合を表す破線は、環構造が飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造からなる群から選択されることを示す。
【０１７３】
2021530478.tif 000028
【０１７４】
芳香環または複素環芳香環の名前付き原子が「存在しない」と定義される場合、名前付き原子は直接結合によって置換される。
【０１７５】
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」、および「スルホン」、ならびにそれらの二価誘導体)の各々は、示された基の置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各タイプの基の任意の置換基を以下に示す。
【０１７６】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルの置換基は、-or'、=NR'、=NR'、-NR'、-SR'、-SiR'R、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'、-NR(O)R'、-NR'-C(O)NR''、-NR"C(O)or'、-NR-C(NR'R")=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S'、-2 NR'、-CN、CF3、フッ素化C1-4アルキル、およびそのような基中の炭素原子の総数(m'、R''、およびR'')はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換または非置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルキル基、またはアリールアルキル基を指すことができる。本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は二価の酸素を介して分子の残部に結合したアルキルである。本開示の化合物が2個以上のR基を含む場合、例えば、R基の各々はこれらの基の2個以上が存在する場合、それぞれR'、R''、およびR'''基として独立して選択される。'およびR"は同じ窒素原子に結合しており、それらは窒素原子と結合して4-、5-、6-、または7員環を形成することができる。例えば、「-NR'R」は1ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むが、これらに限定されないことを意味し、置換基の上記の議論から、当業者は「アルキル」という語がハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2 CF3)およびアシル(例えば、, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2 OCH3, など)などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するのであろう。
【０１７７】
上記アルキル基について記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての例示的な置換基(ならびにそれらの2価の誘導体)は様々であり、例えば、ハロゲン、-or'、-NR'、-SR'、-SiR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-C(O)NR'、-OC(O)NR'、-NR'NR'、-C(O)NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2 NR'、-NR'、-NRSO2 R'、-CNおよび-NO2から選択される, -N3、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-4)アルコキソ、およびフルオロ(C1-4)アルキルは芳香環系上の開放原子価の総数に対して0からNまでの範囲の数であり;ここで、R'、R""およびR""は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され得る。本開示の化合物が1つより多いR基を含む場合、例えば、R基の各々はこれらの基のうちの1つより多い場合、R'、R""およびR""基の各々は独立して選択される。
【０１７８】
アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の2つの置換基は任意に、式-T-C(O)-(CRR')q-U-の環を形成することができ、式中、TおよびUは独立して-NR-, -O-, -CRR'-または単結合であり、qは0〜3の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の2つの置換基が任意に、式-A-(CH 2)r-B-(式中、AおよびBは独立して-CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, -S(O)2 NR'-または単結合であり、rは1〜4の整数)の置換基で置換されていてもよい。
【０１７９】
そのように形成された新しい環上の単結合の1つは、必要に応じて二重結合によって置換され得る。あるいはアリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の置換基の2つは任意に、式-(CRR')s-X'-(C"R'")d-(式中、sおよびdは独立して、0〜3の整数であり、X'は-O-、-NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, または-S(O)2 NR'-)の置換基で置換されていてもよく、置換基R、R'、R''およびR'''は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されてもよい。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」はカルボキシル基の-OHが別の置換基で置換されており、一般式RC(=O)-(式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシル、複素環式、または本明細書で定義される芳香族複素環式基)を有する有機酸基を指し、したがって、用語「アシル」は特に、2-(フラン-2-イル)アセチル)-および2-フェニルアセチル基などのアリールシル基を含む。アシル基の具体例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アシル基はまた、アミド、-RC(=O)NR'、エステル、-RC(=O)OR'、ケトン、-RC(=O)R'、およびアルデヒド、-RC(=O)Hを含むことが意図される。
【０１８１】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は本明細書では互換的に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和(すなわち、アルキル-O-)または不飽和(すなわち、アルケニル-O-およびアルキニル-O-)基を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は前述の通りであり、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、sec-ブトキシル、tert-ブチル-ブトキシル、およびn-ペントキシル、ネオペントキシル、n-ヘキソキシルなどを含む、C1-20を含む、直鎖、分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和のオキソ炭化水素鎖を含むことができる。
【０１８２】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル-O-アルキルエーテル、例えばメトキシエチルまたはエトキシメチル基を指す。
【０１８３】
「アリールオキシル」とは置換アリールを含む、アリール基が前述のとおりであるアリール-O基をいい、本明細書で使用される「アリールオキシル」とはフェニルオキシルまたはヘキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルをいうことができる。
【０１８４】
「アルキル」はアリールおよびアルキルが前述の通りであり、置換アリールおよび置換アルキルを含むアリール-アルキル基を指す。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが含まれる。
【０１８５】
「アラルキルオキシル」はアラルキル-O-基を指し、アラルキル基は前述の通りである。例示的なアラルキロキシル基はベンジロキシル、即ち、C6 H5 -CH2-O-である。アラルキルオキシル基は、置換されていてもよい。
【０１８６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル-O-C(=O)-基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびtert-ブチル-ブチルオキシカルボニルが含まれる。
【０１８７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール-O-C(=O)-基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
【０１８８】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル-O-C(=O)-基を意味する。例示のアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【０１８９】
「カルバモイル」は式-C(=O)NH2のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」がR'RN-C(=O)-基を指し、ここで、RおよびR'の一方は水素であり、RおよびR'の他方は前述のようにアルキルおよび/または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」がR'RN-C(=O)-基を指し、ここで、RおよびR'の各々は、独立して、前述のようにアルキルおよび/または置換アルキルである。
【０１９０】
本明細書で使用される用語カルボニルジオキシルは、式-O-C(=O)-ORのカーボネート基を指す。
【０１９１】
「アシルオキシル」は、アシルが先に記載されたとおりであるアシル-O前記を指す。
【０１９２】
「アミノ」という用語は-NH2基を意味し、また、アンモニアに由来する当技術分野で知られているような窒素を含む基を意味し、例えば、「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」という用語は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のN-置換有機基を意味する。
【０１９３】
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語はアルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より具体的には本明細書で使用される「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、および「トリアルキルアミノ」という用語はそれぞれ、窒素原子を介して親分子部分に結合した1、2、または3個のアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は構造-NHR'(R')を有する基を指す。一方、「ジアルキルアミノ」という用語は構造-NR'R'」(式中、R'およびR''はそれぞれ、アルキル基からなる群から独立して選択される)を指す。さらに、R'、R''、R''、および/またはR'''は任意選択で一緒になって-(CH2)k-(kは2〜6の整数)であってもよい。例としてはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
アミノ基は-NR'R''であり、ここで、R'およびR''は、典型的には水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１９５】
アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルという用語は硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和(すなわち、アルキル-S-)または不飽和(すなわち、アルケニル-S-およびアルキニル-S-)基を指す。チオアルコキシル部分の実施例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
「アシルアミノ」とはアシル-NH-基をいい、ここでアシルは先に記載した通りであり、「アロイルアミノ」とはアロイル-NH-基をいい、ここでアロイルは先に記載した通りである。
【０１９７】
「カルボニル」という用語は-C(=O)-基を指し、一般式R-C(=O)Hで表されるアルデヒド基を含むことができる。
【０１９８】
「カルボキシル」という用語は-COOH基を意味し、このような基は本明細書では「カルボン酸」部分とも呼ばれる。
【０１９９】
用語「シアノ」は、-C§N基を指す。
【０２００】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指し、さらに、「ハロアルキル」などの用語はモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味し、例えば、「ハロ(C1-4)アルキル」という用語はトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
【０２０１】
「水酸基」という用語は-OH基を指す。
【０２０２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、-OH基で置換されたアルキル基を指す。
【０２０３】
「メルカプト」という用語は-SH基を指す。
【０２０４】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子または別の元素(ピリジン環の窒素を含む)に二重結合してピリジンN-オキシドを生成する酸素原子を意味する。
【０２０５】
「ニトロ」という用語は-NO2基を意味し、-N+(=O)-O-としても表すことができる。
【０２０６】
用語「チオ」は、炭素または酸素原子が硫黄原子によって置換されている、本明細書中に先に記載された化合物を指す。
【０２０７】
「硫酸塩」という語は、-SO4基を指す。
【０２０８】
チオヒドロキシルまたはチオールという用語は、本明細書で使用される場合、式-SHの基を指す。
【０２０９】
より詳細には、「硫化物」という用語が式-SRの基を有する化合物を指す。
【０２１０】
「スルホン」とは、スルホニル基-S(O2)Rを有する化合物をいう。
【０２１１】
「ジメチルスルホキシド」という用語は、スルフィニル基-S(O)Rを有する化合物を指す
【０２１２】
「ウレイド」という語は、式-NH-CO-NH2の尿素基を指す。
【０２１３】
「-S(=O)(=NR10)-R11」基は例えば、Fringsら、Sulfoximines from a Medicinal Chemist'S Perspective: Physicochemical and in vitro Parameters Relevant for Drug Discovery, European Journal of Medicinal Chemistry 126(2017)225e245に記載されており、これはその全体が参考として本明細書。
【０２１４】
明細書及びクレームを通して、所定の化学式又は名称は、全ての互変異性体、同族体、並びに光学異性体及び立体異性体、並びにそのような異性体及び混合物が存在する場合のラセミ混合物を包含する。
【０２１５】
本開示の特定の化合物は不斉炭素原子または硫黄原子(光学中心またはキラル中心)または二重結合を有してもよく、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して、(R)-または(S)として、またはアミノ酸についてD-またはLとして定義されてもよい立体異性体を包含し、個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および/または分離するには不安定すぎることが当技術分野で知られている化合物を含まない。本開示は、ラセミ、スケールミ、および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性(R)-および(S)-、またはD-およびL-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフェン結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【０２１６】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心のRおよびS構成を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
【０２１７】
本開示の特定の化合物が互変異性形成で存在してもよく、化合物の全てのそのような互変異性形成が本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は平衡状態で存在し、1つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される2つ以上の構造異性体のうちの1つを指す。
【０２１８】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換した、または炭素を13 C-またはI4 C-富化炭素で置換した、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０２１９】
本開示の化合物はまた、上記化合物を構成する原子の1つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含有する可能性がある。例えば、これらの化合物は例えば、重銅(2 H)、トリチum(3 H)、iodine-125(125 I)又はcarbon-14(14 C)のような放射性同位体で標識することができる。放射性であろうとなかろうと、本開示の化合物の全ての同位体変異体は、本開示の範囲内に包含される。
【０２２０】
本開示の化合物は、塩として存在してもよい。本開示は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩化水素、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を含むそれらの混合物)が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩などの塩基付加塩、または同様の塩も含まれる。本開示の化合物が比較的基本機能を含む場合、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、またはイオン交換によって、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。許容される酸付加塩の実施例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、亜リン酸水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、水素ナトリウム、またはリン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マレイン酸、安息香酸、マロン酸、マロン酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの誘導有機酸が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリン酸などの有機酸の塩も含まれる。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【０２２１】
中性形態の形成は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親形成を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩形態とは異なる。
【０２２２】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態(水和形態を含む)で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【０２２３】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境における化学的または生化学的方法によって、本開示の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いて経皮パッチリザーバーに入れた場合、本開示の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０２２４】
用語「保護基」は化合物のいくつかのまたは全ての反応性部分をブロックし、そしてそのような部分が保護基が除去されるまで、化学反応に関与することを防止する化学部分(例えば、T. W. Greene, P.G.M.に列挙され、そして記載される部分)をいう。Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999). 異なる保護基が使用される場合、各(異なる)保護基が異なる手段によって除去可能であることが有利であり得る。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の示差除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、ポリビニルアセタール、およびtert-ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能であるCbz基、および塩基に不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよび水酸基反応性部分を保護するために使用することができる。カルボン酸および水酸反応性部分は限定されるものではないが、テルトブチルカルバメートなどの酸上記基または酸と塩基の両方が安定であるが加水分解取り外し可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基上記基でブロックされ得る。
【０２２５】
カルボン酸および水酸基反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされてもよく、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされてもよい。カルボン酸反応性部分は2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に取り外し可能な保護基でブロックされてもよく、一方、共存するアミノ基はフッ化物不安定シリルカルバメートでブロックされてもよい。
【０２２６】
アリルブロッキング基は酸および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定であり、その後、金属またはπ酸触媒によって除去することができるからである。例えば、アリルブロックカルボン酸は、酸不安定t-ブチルカルバメートまたは塩基不安定酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム(O)触媒反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合され得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応に利用できる。
【０２２７】
典型的なブロッキング/保護基としては以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない:
【化２７】
2021530478.tif 000029
【０２２８】
長年にわたる特許法規約に従い、用語「1つの」、「1つの」、および「その」は特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「1つまたは複数の」を指し、したがって、例えば、「1つの被検者」への言及は文脈が明らかに反対でない限り(例えば、複数の被検者)、複数の被検者を含む。
【０２２９】
本明細書およびクレームを通じて、「構成」、「構成」という用語は文脈が別途必要とされる場合を除き、非排他的な意味で使用され、同様に、「包含」およびそのグラマティカル・バリアントという用語は表における項目の再調達が制限されないことを意図したものであり、そのため、表における項目の再調達は、表に掲載される項目に代替上記追加できる他の類似項目を除外するものではない。
【０２３０】
本明細書及び付属クレームの目的のためには特に明細書及び請求の範囲において用いられる量、大きさ、寸法、寸法、比率、形状、調合、パラメータ、パーセンテージ、量、特性、及び他の数値を表す全ての数字はたとえ「約」という用語がその値、量又は範囲と共に明示的に現れなくても、「約」という用語によって全ての場合に修正されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、厳密である必要はなく、公差、換算係数、四捨五入、計測誤差など、および現在開示されている被検者事項によって得られることが求められる所望の特性に応じて当業者に知られている他の要因を反映して、所望に応じて近似および/またはより大きく、またはより小さくてもよい。例えば、「約」という用語は値に言及する場合、開示された方法を実施するか、または開示された組成物を使用するのに適切であるため、いくつかの実施形態では特定の量から±100%、いくつかの実施形態では±50%、いくつかの実施形態では±20%、いくつかの実施形態では±10%、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、いくつかの実施形態では±0.5%、およびいくつかの実施形態では±0.1%の変動を包含することを意味することができる。
【０２３１】
さらに、用語「約」は1つまたは複数の数または数値範囲に関連して使用される場合、範囲内のすべての数を含むすべてのそのような数を指すと理解されるべきであり、記載された数値の上および下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。端点による数値範囲の記載はその範囲内に包含されるすべての数、例えば、その分率を含む整数(例えば、1〜5の記載は1、2、3、4、および5、ならびにその分率、例えば、1.5、2.25、3.75、4.1などを含む)、およびその範囲内の任意の範囲を含む。
【実施例】
【０２３２】
以下の実施例は、本開示の被検者事項の代表的な実施形態を実施するための指針を当業者に提供するために含まれている。本開示および当業者の総合的な水準に照らして、当業者は以下の実施例が単に例示的であることを意図し、発明開示されている被検者事項の範囲から逸脱することなく、多数の変更、修正、および改変を採用することができることを理解することができる。以下の合成の説明および特定の具体例は例示の目的のためだけに意図され、他の方法によって本開示の化合物を作製するために、いかなる様式においても限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２３３】
合成手順
【０２３４】
例示的な化合物は、以下の実施例に示すいくつかの一般的な合成経路を介して調製した。本発明の開示された化合物のいずれも、これらの合成経路または特定の例の1つ以上に従って、または当業者にアクセス可能なそれらの修飾を介して調製することができる。
【０２３５】
中間体1:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸
【０２３６】
方法A
【化２８】
2021530478.tif 000030
【０２３７】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(500mg、2.22mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(278μL、2.44mmol)および炭酸セシウム(1806mg、5.54mmol)の混合物を80℃で18時間撹拌した。冷却後、内容物を20mLの水で希釈し、2N HClの注意深い添加によりpH 5に酸性化し、次いで2時間撹拌した。析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(695mg、2.10mmol、94.6%収率)を得た。MS、ES+m/z 332.0[M+H]+。
【０２３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.74(br. s., 1 H), 8.67(br. s., 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.22(dd, J=8.97, 5.68 Hz, 1 H), 7.10(dd, J=11.12, 2.78 Hz, 1 H), 6.79-6.86(m, 1 H), 3.70(s, 3 H).
【０２３９】
中間体2:2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２４０】
方法B
【化２９】
2021530478.tif 000031
【０２４１】
クロロホルム(10mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(508mg、2.25mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(424mg、2.48mmol)、HBTU(854mg、2.25mmol)およびDIPEA(981μL、5.63mmol)の混合物を室温で40時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(665mg,1.39mmol,61.9%収率)を得た。MS、ES+ m/z 448.0[M+H]+。
【０２４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.37(s, 1 H), 8.88(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.72(d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.43(s, 1 H), 8.20(d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.03-8.07(m, 1 H), 7.83(d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.67-7.77(m, 3 H), 7.54-7.58(m, 1 H), 3.25(s, 3 H).
【０２４３】
中間体3: 6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化３０】
2021530478.tif 000032
【０２４４】
工程1:2,6-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【０２４５】
方法C
【化３１】
2021530478.tif 000033
【０２４６】
クロロホルム(5mL)中の2,6-ジクロロピリジン-3-カルボニルクロリド(200mg、0.950mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(179mg、1.05mmol)およびDIPEA(414μL、2.38mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。内容物を10% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3x)で抽出し、溶媒を真空中で除去して、黄色フォームとして2,6-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(378mg、1.10mmol、収率115%)を得、これをさらに精製することなく使用した。MS, ES+ m/z 344.9[M+H]+。
【０２４７】
工程2:6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【０２４８】
方法D
【化３２】
2021530478.tif 000034
【０２４９】
粗2,6-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(276mg、0.800mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(91.1μL、0.800mmol)および炭酸セシウム(273mg、0.840mmol)のMeCN(2mL)中混合物を室温で23時間撹拌した。内容物を20mLの水で希釈し、室温で2時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(242mg,0.536mmol、収率67.0%)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 451.1[M+H]+。
【０２５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.82(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.19(d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.96(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.63-7.71(m, 2 H), 7.32-7.39(m, 2 H), 7.12(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.86(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.22(s, 3 H)
【０２５１】
中間体4: 2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２５２】
方法E
【化３３】
2021530478.tif 000035
【０２５３】
クロロホルム(5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニルクロリド(250mg、1.02mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(193mg、1.13mmol)およびDIPEA(446μL、2.56mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。内容物を10% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出し、溶剤を真空中で除去して黄色の泡状物を得、これをMeOH/2% Na2 CO3(1:10)で粉砕した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(175mg,0.462mmol、収率45.1%)を得た。MS、ES+ m/z 379.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.17(s, 1 H), 9.04(s, 1 H), 8.72(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.35(s, 1 H), 7.94(d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.67-7.76(m, 2 H), 3.25(s, 3 H).
【０２５４】
（実施例１）
N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２５５】
方法F
【化３４】
2021530478.tif 000036
クロロホルム(2mL)中の2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(中間体1)(30.0mg、0.090mmol)、1,3-ベンゾチアゾール-6-アミン(15.0mg、0.100mmol)、HBTU(37.8mg、0.100mmol)およびDIPEA(29.3mg、39.4μL、0.230mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で3時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(35.4mg,0.0764mmol、収率84.3%)をベージュ色の固体として得た。MS、ES+m/z 464.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.88(s, 1 H), 9.32(s, 1 H), 8.70(d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.66-8.68(m, 1 H), 8.53(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.09(d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.75(dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 7.35(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.85(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.72(s, 3 H).
【０２５６】
以下の化合物を方法Fに従って合成した
【化３５】
2021530478.tif 000037
【０２５７】
[表１］
【０２５８】
（実施例２１）
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２５９】
方法G
【化３６】
2021530478.tif 000038
【０２６０】
MeCN (3mL)中の2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体2)(50.0mg、0.100mmol)、2,4-ジクロロフェノール(20.5mg、0.130mmol)および炭酸セシウム(102mg、0.310mmol)の混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(4:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(43.6mg、0.0863mmol、収率82.4%)を得た。MS、ES+ m/z 505.0[M+H]+。
【０２６１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.07(s, 1 H), 8.71-8.73(m, 1 H), 8.63(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.39-8.42(m, 1 H), 7.97-8.01(m, 1 H), 7.82-7.84(m, 1 H), 7.66-7.74(m, 2 H), 7.53-7.60(m, 2 H), 3.24(s, 3 H).
【０２６２】
以下の化合物を方法Gに従って合成した
【化３７】
2021530478.tif 000039
【０２６３】
[表２］
【０２６４】
以下の化合物を方法Gに従って合成した
【化３８】
2021530478.tif 000040
【０２６５】
[表３］
【０２６６】
（実施例３３）
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２６７】
方法H
【化３９】
2021530478.tif 000041
【０２６８】
MeCN (2mL)中の2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体4)(59mg、0.160mmol)、2,6-ジメチルフェノール(20.9mg、0.170mmol)および炭酸セシウム(152mg、0.470mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(32.6mg、0.0702mmol、45.1%収率)を白色泡状物として得た。MS、ES+ m/z 465.0[M+H]+。
【０２６９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1 H), 8.64(dd, J=2.53, 1.01 Hz, 1 H), 8.59(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.42-8.44(m, 1 H), 7.98(dt, J=7.58, 1.89 Hz, 1 H), 7.66-7.73(m, 2 H), 7.08-7.16(m, 3 H), 3.23(s, 3 H), 2.07(s, 6 H).
【０２７０】
以下の化合物を方法Hに従って合成した
【化４０】
2021530478.tif 000042
【０２７１】
[表４］
【０２７２】
以下の化合物を方法Hに従って合成した
【化４１】
2021530478.tif 000043
【０２７３】
[表５］
【０２７４】
以下の化合物を方法Hに従って合成した
【化４２】
2021530478.tif 000044
【０２７５】
[表６］
【０２７６】
（実施例６６）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化４３】
2021530478.tif 000045
【０２７７】
工程1:2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化４４】
2021530478.tif 000046
【０２７８】
クロロホルム(5mL)中のHBTU(185mg、0.490mmol)、DIPEA(170μL、0.980mmol)、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.440mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(79.7mg、0.470mmol)の混合物を室温で4日間撹拌した(便宜上)。含有量を5% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3x)で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、シリカゲルカートリッジ12g)によって精製して、2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(86.2mg、0.229mmol、51.3%収率)を黄色固体として得た。MS、ES+ m/z 379.0[M+H]+。
【０２７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.19(s, 1 H), 8.48(d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.37(t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.17(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.92(dt, J=7.71, 1.83 Hz, 1 H), 7.72-7.76(m, 1 H), 7.67-7.72(m, 1 H), 3.25(s, 3 H).
【０２８０】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化４５】
2021530478.tif 000047
【０２８１】
2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(40.0mg、0.110mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(15.1μL、0.130mmol)および炭酸セシウム(103mg、0.320mmol)のMeCN(2mL)混合物を80 ° Cで1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、シリカゲルカートリッジ4g)によって精製して、2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(46.5mg,0.0960mmol、収率90.9%)を黄色固体として得た。MS、ES+m/z 485.0[M+H]+。
【０２８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.02(s, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.37(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.96(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.75(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 7.33(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.12(dd, J=10.61, 2.78 Hz, 1 H), 6.85(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H), 3.23(s, 3 H).
【０２８３】
（実施例６７）
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２８４】
方法I
【化４６】
2021530478.tif 000048
【０２８５】
工程1:エチル4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化４７】
2021530478.tif 000049
【０２８６】
MeCN (3mL)中のエチル4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(150mg、0.668mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(95.1μL、0.834mmol)および炭酸セシウム(653mg、2.00mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。内容物を水で処理し、室温で3日間撹拌した(便宜上)。析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてエチル4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(186mg,0.518mmol、収率77.5%)を得た。MS、ES+m/z 360.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(s, 1 H), 7.35(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.23(dd, J=10.61, 3.03 Hz, 1 H), 6.88-6.95(m, 2 H), 4.37(q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.76(s, 3 H), 1.33(t, J=7.07 Hz, 3 H).
【０２８７】
工程2:4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成     
【化４８】
2021530478.tif 000050
【０２８８】
THF (2mL)および水(0.1mL)中のエチル4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(182mg、0.507mmol)および水酸化リチウム一水和物(23.4mg、0.558mmol)の混合物を室温で7日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、内容物を水(15ml)で希釈した。6N HClを注意深く添加することによってpHをpH 5に下げた。3時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(102.6mg、0.3098mmol、収率61.1%)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 332.0[M+H]+。
【０２８９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.83(br. s., 1 H), 9.00(s, 1 H), 7.35(dd, J=8.72, 5.68 Hz, 1 H), 7.23(dd, J=10.74, 2.65 Hz, 1 H), 6.92(td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 3.76(s, 3 H).
【０２９０】
工程3:4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化４９】
2021530478.tif 000051
【０２９１】
クロロホルム(2mL)中の4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(46.0mg、0.139mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(26.2mg、0.153mmol)、HBTU(57.9mg、0.153mmol)およびDIPEA(60.5μL、0.347mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(55.0mg、0.114mmol、81.7%収率)を白色固体として得た。MS、ES+m/z 485.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1 H), 8.93(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 7.95(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 7.42(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.22(dd, J=10.61, 2.78 Hz, 1 H), 6.96(s, 1 H), 6.92(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.77(s, 3 H), 3.23(s, 3 H).
【０２９２】
以下の化合物を方法Iに従って合成した
【化５０】
2021530478.tif 000052
【０２９３】
[表７］
【０２９４】
（実施例７３）
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２９５】
方法J
【化５１】
2021530478.tif 000053
【０２９６】
工程1:4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒドの合成
【化５２】
2021530478.tif 000054
-78℃のTHF(2mL)中の4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(24.7g、136.06mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(149.66mL、149.66mmol)を溶液にゆっくりと添加した。溶液を-78℃で2時間、次いで0℃で10分間撹拌した。溶液を冷却して-78℃に戻し、次いでN, N-ジメチルホルムアミド(12.64mL、163.27mmol)を添加した。溶液を一晩かけて室温に戻した。希塩酸(0.5N、200mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜40%)で溶出して、4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(5.7g、27.22mmol、収率20%)を得た。
【０２９７】
工程2:4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒドの合成
【化５３】
2021530478.tif 000055
アセトニトリル(50mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(2.79g、13.12mmol)、4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(2.5g、11.93mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.3g、23.86mmol)を添加した。溶液を80℃で3時間加熱した。溶液を室温に冷却した。酢酸エチル(50mL)を加えた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(0〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(4.6g、11.928mmol、99.98%収率)を無色オイルとして得た。
【０２９８】
1H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δppm 6.89(s、1H)7.33-7.42(m、2H)7.49-7.55(m、1H)9.15(s、1H)10.68-10.75(m、9H)
【０２９９】
工程3:4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化５４】
2021530478.tif 000056
リン酸ナトリウム一塩基性一水和物(7.53g、54.58mmol)および亜塩素酸ナトリウム(3.7g、32.75mmol)の水(50mL)中撹拌溶液に、アセトニトリル(50mL)を加えた。その後、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(4.21g、10.92mmol)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(水性、10%、0.5mL)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を濃縮した。塩酸(1N、2mL)を加えた。白色沈殿を濾過により集めた。これを水で洗浄し、乾燥させて、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(4.2g、10.4mmol、収率95.4%)、白色固体を得た。
【０３００】
1H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δppm 6.88(s、1H)7.31(d、J=1.52Hz、2H)7.48〜7.57(m、1H)9.31(s、1H)
【０３０１】
工程4:4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化５５】
2021530478.tif 000057
DCM (2mL)中の4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.1200mmol)の撹拌溶液に、室温で、塩化オキザリル(23.7mg、0.19mmol)を添加した。DMF (1滴)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をDCM(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.03mL、0.25mmol)およびN2, N2-ジメチルピリジン-2,4-ジアミン(20.5mg、0.15mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を塩酸(1N、2mL)で1回抽出し、濃縮した。残渣を分取逆相HPLCにより精製して、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(21mg、0.04mmol、32.4%収率)を白色固体として得た。
【０３０２】
1H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δppm 3.33(s、6H)6.91(s、1H)7.37(d、J=9.85Hz、1H)7.48〜7.60(m、3H)8.03(s、1H)9.18(s、1H)10.48(br. s、1H)
【０３０３】
以下の化合物を方法Jに従って合成した
【化５６】
2021530478.tif 000058
【０３０４】
[表８］
【０３０５】
（実施例８３）
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３０６】
方法K
【化５７】
2021530478.tif 000059
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(実施例LI-1971、100mg、0.21mmol)をスクリューキャップバイアルに加え、DCM(5mL)に溶解した。m-CPBA(56mg、0.25mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、標題化合物を無色ガラスとして得た(81mg、0.16mmol、78%収率)。MS、ES+ m/z 494[M+H]+。
【０３０７】
以下の化合物を方法Kに従って合成した
【化５８】
2021530478.tif 000060
【０３０８】
[表９］
【０３０９】
（実施例９１）
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３１０】
方法L
【化５９】
2021530478.tif 000061
【０３１１】
工程1:メチル4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化６０】
2021530478.tif 000062
4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(1g、4.2mmol)を、磁気撹拌棒を備えた20mLシンチレーションバイアルに添加し、アセトニトリル(10mL)に溶解した。4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(892mg、5mmol)および炭酸セシウム(2.72g、8.34mmol)を加え、混合物を50℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を含有する油(1.2g、3.15mmol、収率75%)を得た。
【０３１２】
工程2:4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化６１】
2021530478.tif 000063
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(1.2g、3.15mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、THF(9mL)および水(1mL)に溶解した。過剰の水酸化ナトリウムを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(200mL)で希釈し、6N HClを注意深く添加することによって強酸性にした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮すると、透明な油(1.1g、3.0mmol)が得られ、これを放置して固化させ、さらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 368[M+H]+。
【０３１３】
工程3:N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化６２】
2021530478.tif 000064
スクリューキャップバイアルに4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.41mmol)を入れ、DMF(3mL)を加えた。トリエチルアミン(115μL、0.82mmol)およびHBTU(186mg、0.49mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(メチルスルホニミドイル)アニリン(70mg、0.41mol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による粗混合物の精製により、ベージュ色の固体として所望の生成物(97mg、0.19ミリモル、収率46%)を得た。MS、ES+m/z 520.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.06(s, 3 H)4.25(s, 1 H)7.26(s, 1 H)7.44-7.50(m, 2 H)7.51-7.57(m, 2 H)7.60(t, J=7.96 Hz, 1 H)7.69(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.90(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.35(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.98(s, 1 H)
【０３１４】
以下の化合物を方法Lに従って合成した
【化６３】
2021530478.tif 000065
【０３１５】
[表１０］
【０３１６】
（実施例９３）
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３１７】
方法M
【化６４】
2021530478.tif 000066
【０３１８】
工程1:メチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化６５】
2021530478.tif 000067
メチル4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(1g、4.2mmol)を丸底フラスコに入れ、アセトニトリル(10mL)に溶解した。炭酸セシウム(2.7g、8.3mmol)および4-フルオロ-2-メチル-フェノール(632mg、5.0mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら50℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明な油(1.13g、3.42mmol、収率82%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１９】
工程2:4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化６６】
2021530478.tif 000068
メチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(1.4g、4.2mmol)を丸底フラスコに入れ、THF(12mL)および水(2mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(960mg、21mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。粗混合物を水(200mL)で希釈し、6N HClを添加することによって強酸性にした。得られた濁った溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して無色の固体(980mg、3.1ミリモル、収率74%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２０】
工程3:4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化６７】
2021530478.tif 000069
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.48mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリュートップ瓶に充填し、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(133μL、0.95mmol)およびHBTU(217mg、0.57mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(メチルスルホニミドイル)アニリン(81mg、0.48mmol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による精製により、標題化合物(129mg、0.28mmol、収率58%)をベージュ色の固体として得た。MS、ES+ m/z 468.0[M+H]+。
【０３２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 2.13(s, 3 H)3.53(s, 3 H)5.66-5.88(m, 2 H)6.81-6.95(m, 2 H)7.06-7.35(m, 6 H)9.05(s, 1 H).
【０３２２】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化６８】
2021530478.tif 000070
【０３２３】
[表１１］
【０３２４】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化６９】
2021530478.tif 000071
【０３２５】
[表１２］
【０３２６】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化７０】
2021530478.tif 000072
【０３２７】
[表１３］
【０３２８】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化７１】
2021530478.tif 000073
【０３２９】
[表１４］
【０３３０】
（実施例１０９）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化７２】
2021530478.tif 000074
【０３３１】
工程1:2-クロロ-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化７３】
2021530478.tif 000075
【０３３２】
クロロホルム(5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニルクロリド(250mg、1.02mmol)、2-メトキシピリジン-4-アミン(127mg、1.02mmol)およびDIPEA(446μL、2.56mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。内容物を10% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出し、溶剤を真空中で除去して、ピンク色の固形物として2-クロロ-N-(2-メトキシ基-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(290mg、0.874ミリモル、85.3%収率)を得た。この物質は更に精製することなく使用した。MS、ES+m/z 379.0[M+H]+。
【０３３３】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化７４】
2021530478.tif 000076
【０３３４】
2-クロロ-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(84.0mg、0.253mmol)、4-フルオロ-2-メチルフェノール(47.9mg、0.380mmol)および炭酸セシウム(248mg、0.760mmol)のMeCN(3ml)混合物を80 ° Cで2時間撹拌した。冷後、内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを10% MeCN/水で粉砕して沈殿を得、これをろ過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ベージュ色の固形物として2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(2-メトキシ基-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.119mmol、収率46.9%)を得た。MS、ES+m/z 422.2[M+H]+。
【０３３５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.99(s, 1 H), 8.68(s, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.11(d, J=5.81 Hz, 1 H), 7.18-7.30(m, 4 H), 7.08-7.15(m, 1 H), 3.85(s, 3 H), 2.08(s, 3 H).
【０３３６】
（実施例１１０）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化７５】
2021530478.tif 000077
【０３３７】
HBr(HOAc中33%)(538μL、2.97mmol)中の2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.119mmol)の溶液を80℃で18時間撹拌した。冷却後、5% Na2 CO3にゆっくり加えることで含有量を抑制した。水層をEtOAcで抽出し、5% Na2 CO3(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去して、黄褐色固形物として2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(26.0mg、0.0638ミリモル、53.8%収率)を得た。MS、ES+ m/z 408.0[M+H]+。
【０３３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1 H), 8.64(dd, J=2.53, 1.01 Hz, 1 H), 8.59(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.42-8.44(m, 1 H), 7.98(dt, J=7.58, 1.89 Hz, 1 H), 7.66-7.73(m, 2 H), 7.08-7.16(m, 3 H), 3.23(s, 3 H), 2.07(s, 6 H).
【０３３９】
（実施例１１１）
5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化７６】
2021530478.tif 000078
【０３４０】
ステップ1:メチル5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化７７】
2021530478.tif 000079
【０３４１】
MeCN (3mL)中の5ブロモ2クロロニコチン酸メチル(100mg、0.399mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(47.8μL、0.419mmol)および炭酸セシウム(325mg、0.998mmol)の混合物を50℃で20時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、2% Na2CO3(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空中で除去して、黄褐色固形物としてメチル5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(90.7mg、0.255ミリモル、63.8%収率)を得た。この物質をさらに精製することなく前進させた。MS, ES+m/z 355.9/357.9[M+H]+。
【０３４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.40(s, 2 H), 7.18(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.08(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.80(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.69(s, 3 H).
【０３４３】
工程2:5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化７８】
2021530478.tif 000080
【０３４４】
メチル5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(65mg、0.183mmol)および水酸化リチウム一水和物(38.3mg、0.913mmol)のTHF(1mL)および水(1mL)溶液を50 ° Cで2時間撹拌した。冷却後、6N HClを注意深く添加することによってpHをpH 5に下げた。0℃に冷却した後、析出物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(39.3mg、0.115mmol、62.9%収率)を白色固体として得た。MS, ES+ m/z 341.9/343.9[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.56(br. s., 1 H), 8.33-8.37(m, 2 H), 7.17(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.07(dd, J=10.86, 2.78 Hz, 1 H), 6.79(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H).
【０３４５】
工程3:5‐ブロモ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化７９】
2021530478.tif 000081
【０３４６】
クロロホルム(3mL)中のHBTU(42.7mg、0.113mmol)、DIPEA(39.2μL、0.225mmol)、5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(35mg、0.102mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(18.4mg、0.107mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。含有量を5% Na2CO3で処理し、CHCl3(3x)で抽出した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、シリカゲルカートリッジ4g)によって精製して、5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(13.0mg、0.0262mmol、収率25.6%)を白色固体として得た。MS, ES+ m/z 494.9/496.9[M+H]+。
【０３４７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.91(s, 1 H), 8.40-8.42(m, 1 H), 8.34-8.36(m, 2 H), 7.95-7.98(m, 1 H), 7.64-7.71(m, 2 H), 7.29(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.08(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.59, 3.03 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０３４８】
（実施例１１２）
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化８０】
2021530478.tif 000082
【０３４９】
ステップ1:メチル2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化８１】
2021530478.tif 000083
【０３５０】
5ブロモ2クロロニコチン酸メチル(200mg、0.799mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(206mg、2.40mmol)、三塩基性リン酸カリウム(508mg、2.40mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(46.1mg、0.0399mmol)を加えた。マイクロ波反応器中、100 °℃で30分間加熱した。反応はLCMSにより完了した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(1x)、5% NH4 Cl(1x)、水(1x)、ブライン(1x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して黄色残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、12gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、メチル2-クロロ-5-シクロプロピル-ピリジン-3-カルボキシレート(73.0mg、0.345mmol、43.2%収率)を無色油状物として得た。MS、ES+ m/z 212.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.41(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.86(d, J=2.53 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 2.05(tt, J=8.46, 5.05 Hz, 1 H), 1.02-1.09(m, 2 H), 0.79-0.85(m, 2 H).
【０３５１】
工程2:メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化８２】
2021530478.tif 000084
【０３５２】
MeCN (2mL)中のメチル2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-カルボキシレート(71mg、0.336mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(47.8μL、0.419mmol)および炭酸セシウム(327.91mg、1.01mmol)の混合物を80℃で24時間撹拌した。冷後、溶媒をN2気流で除去した。残渣を水で処理し、2時間激しく撹拌した。析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄褐色固体としてメチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(20.0mg、0.0630mmol、18.8%収率)を得た。この材料はさらに精製せずに使用した。MS, ES+ m/z 318.0[M+H]+.
【０３５３】
工程3:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化８３】
2021530478.tif 000085
【０３５４】
メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(20.1mg、0.0633mmol)および水酸化リチウム一水和物(10.0mg、0.238mmol)のTHF(2mL)およびメタノール(0.2mL)中混合物を室温で5日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、内容物を水(3ml)で希釈した。6N HClを注意深く添加することにより、pHをpH 5に下げた。3時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(9.5mg、0.031mmol、49.4%収率)を得た。この物質は更に精製することなく使用した。MS、ES+m/z 304.0[M+H]+。
【０３５５】
工程4:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化８４】
2021530478.tif 000086
【０３５６】
クロロホルム(0.5mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(9.5mg、0.0313mmol)、HBTU(14.3mg、0.0376mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(5.9mg、0.0345mmol)およびDIPEA(16.4μL、0.0940mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した(便宜上)。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(2.6mg、0.0057mmol、18.2%収率)に白色固体を得た。MS、ES+m/z 457.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.73(s, 1 H), 8.40-8.43(m, 1 H), 8.02(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.97(dt, J=7.07, 2.02 Hz, 1 H), 7.75(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.63-7.70(m, 2 H), 7.27(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.05(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.81(td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 1.93-2.01(m, 1 H), 0 .95-1.00(m,2H),0.72〜0.77(m,2H)。
【０３５７】
（実施例１１３）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３５８】
方法N
【化８５】
2021530478.tif 000087
【０３５９】
工程1:2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成       
【化８６】
2021530478.tif 000088
2021530478.tif 000089
【０３６０】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(497mg、2.20mmol)、4-フルオロ-2-メチルフェノール(306mg、2.42mmol)および炭酸セシウム(1.79g、5.51mmol)の混合物を80℃で5時間、次いで室温で4日間撹拌した(便宜上)。溶剤をN2気流で除去し、残渣を水(10ml)に溶解した。6N HClを注意深く添加することにより、pHをpH 5に下げた。3時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(407.5mg、1.293mmol、58.7%収率)を得た。MS、ES+ m/z 316.0[M+H]+。
【０３６１】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化８７】
2021530478.tif 000090
【０３６２】
クロロホルム(2mL)中の2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.317mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(59.8mg、0.349mmol)、HBTU(132mg、0.349mmol)およびDIPEA(138μL、0.793mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で4時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(121.7mg、0.260mmol、81.9%収率)を黄褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 469.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.05(s, 1 H), 8.67-8.69(m, 1 H), 8.57(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.40-8.42(m, 1 H), 7.97(dt, J=7.58, 1.89 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 7.27(dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H), 7.21(dd, J=9.35, 3.03 Hz, 1 H), 7.12(td, J=8.78, 3.16 Hz, 1 H), 3.23(s, 3 H), 2.09(s, 3 H).
【０３６３】
以下の化合物を方法Nに従って合成した
【化８８】
2021530478.tif 000091
【０３６４】
[表１５］
【０３６５】
（実施例１１７）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化８９】
2021530478.tif 000092
【０３６６】
工程1:2-クロロ-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９０】
2021530478.tif 000093
【０３６７】
クロロホルム(5mL)中のHBTU(243mg、0.641mmol)、DIPEA(223μL、1.28mmol)、2-クロロ-6-メチルニコチン酸(100mg、0.583mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(105mg、0.613mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。内容物を5% Na2CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出した。溶媒を真空中で除去して、2-クロロ-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(175mg、0.539mmol、収率92.5%)を残渣として得、これをさらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 325.0[M+H]+。
【０３６８】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９１】
2021530478.tif 000094
【０３６９】
MeCN (2mL)中の粗2-クロロ-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(70.0mg、0.216mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(30.7μL、0.269mmol)および炭酸セシウム(211mg、0.647mmol)の混合物を60℃で24時間撹拌した。冷却後、内容物を水で処理し、室温で一晩撹拌した。析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(29.0mg、0.0674mmol、収率31.3%)を得た。MS、ES+ m/z 431.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.63(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.04(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.96(d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.62-7.69(m, 2 H), 7.33(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.05-7.13(m, 2 H), 6.83(td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.30(s, 3 H).
【０３７０】
（実施例１１８）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化９２】
2021530478.tif 000095
【０３７１】
工程1:2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９３】
2021530478.tif 000096
【０３７２】
クロロホルム(4mL)中の2-クロロ-5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.539mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(96.9mg、0.566mmol)およびHBTU(225mg、0.593mmol)の混合物に、DIPEA(206.5μL、1.19mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(4:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(137mg、0.404mmol、75.1%収率)を得た。MS、ES+ m/z 339.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.96(s, 1 H), 8.37(s, 1 H), 7.94(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.64-7.72(m, 2 H), 3.23(s, 3 H), 2.48(s, 3 H), 2.31(s, 3 H).
【０３７３】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９４】
2021530478.tif 000097
【０３７４】
MeCN (4mL)中の2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.148mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(17.7μL、0.155mmol)および炭酸セシウム(106mg、0.327mmol)の混合物を80℃で10時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(2:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(21.0mg、0.0472mmol、32.0%収率)を赤褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 445.0[M+H]+。
【０３７５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.58(s, 1 H), 8.40(s, 1 H), 7.97(d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.62-7.70(m, 2 H), 7.30(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.07(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.59, 3.03 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.25(br. s., 3 H), 2.24(br. s., 3 H).
【０３７６】
（実施例１１９）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化９５】
2021530478.tif 000098
【０３７７】
工程1:2,5-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９６】
2021530478.tif 000099
【０３７８】
クロロホルム(5mL)中のHBTU(217mg、0.571mmol)、DIPEA(200μL、1.15mmol)、2,5-ジクロロピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.521mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(93.6mg、0.547mmol)の混合物を室温で22時間撹拌した。内容物を5% Na2CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出した。溶媒を真空中で除去して、2,5-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.435mmol、収率83.4%)を半固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 344.8[M+H]+。
【０３７９】
工程2:5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９７】
2021530478.tif 000100
【０３８０】
MeCN (3mL)中の粗2,5‐ジクロロ‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミド(59.3mg、0.172mmol)、4‐フルオロ‐2‐メトキシフェノール(27.4μL、0.241mmol)および炭酸セシウム(168mg、0.517mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。冷却後、水を添加し、析出物が形成し始めた。1時間撹拌した後、この物質を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ベージュ色の固体として5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(21mg、0.047mmol、収率27.1%)を得た。MS、ES+m/z 451.0[M+H]+。
【０３８１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.91(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.25-8.31(m, 2 H), 7.97(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.64-7.72(m, 2 H), 7.26-7.32(m, 1 H), 7.08(d, J=10.86 Hz, 1 H), 6.83(t, J=8.08 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０３８２】
（実施例１２０）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化９８】
2021530478.tif 000101
【０３８３】
工程1:2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化９９】
2021530478.tif 000102
【０３８４】
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル(173mg、0.969mmol)の濃2mL溶液。硫酸/水(1:1)を100℃で9時間撹拌した。冷却後、内容物を氷水に撹拌しながら少しずつ加えた。1時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸(117mg、0.592mmol、収率61.1%)を黄褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 198.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.53(br. s., 1 H), 8.02(s, 1 H), 2.93(q, J=7.24 Hz, 4 H), 2.10(quin, J=7.24 Hz, 2 H).
【０３８５】
工程2:2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１００】
2021530478.tif 000103
【０３８６】
クロロホルム(4mL)中の2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸(114mg、0.577mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(104mg、0.607mmol)およびHBTU(241mg、0.637mmol)の混合物に、DIPEA(221μL、1.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(147.6mg、0.421mmol、72.9%収率)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 351.1[M+H]+。
【０３８７】
工程3:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１０１】
2021530478.tif 000104
【０３８８】
2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.143mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(17.1μL、0.150mmol)および炭酸セシウム(102mg、0.313mmol)のMeCN(3mL)混合物を80℃で10時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(2:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(24mg、0.053mmol、収率36.9%)を褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 457.1[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.63(s, 1 H), 8.42(br. s., 1 H), 7.96(s, 2 H), 7.63-7.69(m, 2 H), 7.28-7.33(m, 1 H), 7.05-7.10(m, 1 H), 6.79-6.86(m, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.89(t, J=7.20 Hz, 2 H), 2.75(t, J=7.71 Hz, 2 H), 2.01-2.11(m, 2 H).
【０３８９】
（実施例１２１）
N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３９０】
方法O
【化１０２】
2021530478.tif 000105
【０３９１】
工程1:2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成 
【化１０３】
2021530478.tif 000106
【０３９２】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(510mg、2.26mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(322μL、2.49mmol)および炭酸セシウム(1.84g、5.65mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌し、次いで室温で4日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(604mg、1.65mmol、72.8%収率)を得た。MS、ES+ m/z 368.0[M+H]+。
【０３９３】
工程2:N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１０４】
2021530478.tif 000107
【０３９４】
クロロホルム(2mL)中の2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(35.0mg、0.0953mmol)、3-メチルスルフィニルアニリン(16.3mg、0.105mmol)、HBTU(39.8mg、0.105mmol)およびDIPEA(41.5μL、0.238mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体としてN-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(39.0mg、0.0773mmol、81.1%収率)を得た。MS、ES+ m/z 505.0[M+H]+。
【０３９５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.95(s, 1 H), 8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H), 8.56(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.14(s, 1 H), 7.83(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.58(t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.40-7.52(m, 5 H), 2.75(s, 3 H).
【０３９６】
以下の化合物を方法Oに従って合成した
【化１０５】
2021530478.tif 000108
【０３９７】
[表１６］
【０３９８】
（実施例１３０）
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、エナンチオマーA
【化１０６】
2021530478.tif 000109
ラセミN‐[3‐(メチルスルホニミドイル)フェニル基]‐2‐[4‐(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]‐5‐(トリフルオロメチル)ピリジン‐3‐カルボキサミド(実施例LI‐1859)を、CO2中のメタノール(0.05% DEAで修飾)の5‐40%傾きからなる移動相を用いてキラルパックIGカラムを用いたキラルクロマトグラフィーにより分離し、第1の溶出鏡像異性体、RT= 1.46分を得た。MS, ES+ m/z, 520.8(M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.07(s, 3 H)4.27(s, 1 H)7.39-7.54(m, 4 H)7.62(t, J=7.83 Hz, 1 H)7.70(dt, J=7.96, 1.20 Hz, 1 H)7.90 -8.02(m, 1 H)8.38(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.57(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H)11.01(s, 1 H)
【０３９９】
（実施例１３１）
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、鏡像異性体B
【化１０７】
2021530478.tif 000110
ラセミN‐[3‐(メチルスルホニミドイル)フェニル基]‐2‐[4‐(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]‐5‐(トリフルオロメチル)ピリジン‐3‐カルボキサミド(実施例LI‐1859)を、CO2中のメタノール(0.05% DEAで修飾)の5‐40%傾きからなる移動相を用いてキラルパックIGカラムを用いたキラルクロマトグラフィーにより分離し、第1の溶出鏡像異性体、RT= 1.98分を得た。MS, ES+ m/z, 520.8(M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.07(s, 3 H)4.27(s, 1 H)7.39-7.54(m, 4 H)7.62(t, J=7.83 Hz, 1 H)7.70(dt, J=7.96, 1.20 Hz, 1 H)7.90 -8.02(m, 1 H)8.38(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.57(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H)11.01(s, 1 H).
【０４００】
（実施例１３２）
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０４０１】
方法P
【化１０８】
2021530478.tif 000111
【０４０２】
工程1:2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成(中間体ABC)
【化１０９】
2021530478.tif 000112
【０４０３】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(510mg、2.26mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(322μL、2.49mmol)および炭酸セシウム(1.84g、5.65mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌し、次いで室温で4日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(604mg、1.65mmol、72.8%収率)を得た。MS、ES+ m/z 368.0[M+H]+。
【０４０４】
工程2:N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１１０】
2021530478.tif 000113
2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(250mg、0.68mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに添加し、ジクロロメタン(2.5mL)に溶解した。塩化オキザリル(72μL、0.82mmol)を添加し、続いてDMFを滴下し、混合物を1時間撹拌した。3-アミノピリジン(96mg、1.0mmol)およびトリメチルアミン(190μL、1.36mmol)をDCM(2.5mL)中の溶液として滴下した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドを無色ガラスとして得た。(266 mg、0.6mmol、88%収率)MS、ES+ m/z 368.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.40-7.53(m, 5 H)8.18(ddd, J=8.34, 2.53, 1.52 Hz, 1 H)8.36(dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H)8.55-8.60(m, 1H)8.73(dd, J=2.53, 1.01 Hz, 1 H)8.87(d, J=2.02 Hz, 1 H)10.88(s, 1 H)
【０４０５】
工程3:N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１１１】
2021530478.tif 000114
N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.23mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに添加し、DCM(5mL)に溶解した。mCPBA (61mg、0.27mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、標題化合物を無色ガラスとして得た(69mg、0.15mmol、収率67%)。MS、ES+ m/z 460.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.38-7.60(m, 6 H)8.05(ddd, J=6.32, 1.77, 1.01 Hz, 1 H)8.59(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.71-8.84(m, 2 H)
11.04(s, 1 H).
【０４０６】
以下の化合物を方法Pに従って合成した
【化１１２】
2021530478.tif 000115
【０４０７】
[表１７］
【０４０８】
（実施例１４１）
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１１３】
2021530478.tif 000116
N-(4-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(実施例129、100mg、0.23mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリュートップ瓶に添加し、DCM(5mL)に溶解した。m-CPBA(61mg、0.27mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)により精製し、無色ガラス状物として所望の生成物を得た。(55 mg、0.12mmol、収率53%)。MS、ES+ m/z 460.0[M+H]+。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.38-7.55(m, 4 H)7.69-7.80(m, 2 H)8.15-8.26(m, 2 H)8.58(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.73(d, J=1.26 Hz, 1 H)11.16(s, 1 H).
【０４０９】
（実施例１４２）
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０４１０】
方法Q
【化１１４】
2021530478.tif 000117
【０４１１】
工程1:2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化１１５】
2021530478.tif 000118
【０４１２】
MeCN (2mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.665mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(141mg、0.665mmol)および炭酸セシウム(433mg、1.33mmol)の混合物を80℃で68時間撹拌した。冷却後、内容物を20mLの水で希釈し、2N HClの注意深い添加によりpH 6に酸性化した。析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(149.5mg、0.372mmol、56.0%収率)を得た。MS、ES+ m/z 401.9[M+H]+。
【０４１３】
工程2:2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１１６】
2021530478.tif 000119
【０４１４】
クロロホルム(2mL)中の2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(33.4mg、0.0832mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(15.7mg、0.0915mmol)、HBTU(34.7mg、0.0915mmol)およびDIPEA(36.2μL、0.208mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(4:1)と反応させた。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で一晩撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(34.8mg、0.0627mmol、75.4%収率)を得た。MS、ES+ m/z 554.9[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.07(s, 1 H), 8.74(br. s., 1 H), 8.64(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.40(s, 1 H), 7.99(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.81(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.65-7.74(m, 3 H), 7.52-7.57(m, 1 H), 3.23(s, 3 H).
【０４１５】
以下の化合物を方法Qに従って合成した
【化１１７】
2021530478.tif 000120
【０４１６】
[表１８］
【０４１７】
（実施例１７１）
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド    
【０４１８】
R方法
【化１１８】
2021530478.tif 000121
【０４１９】
工程1:2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化１１９】
2021530478.tif 000122
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(1.5g、6.7mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに充填し、アセトニトリル(15mL)を添加した。炭酸セシウム(4.3g、13.3mmol)および2、4ジメトキシフェノール(1.1g、7.3mmol)を加え、混合物を12時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。2N HCLを注意深く加えてpHを約3に調整し、得られた析出物を濾取し、水ですすぎ、吸引乾燥させて、所望の生成物を固体として得た。(1.75g, 5.1mmol、収率76%)。MS、ES+ m/z 344.0[M+H]+。
【０４２０】
工程2:2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１２０】
2021530478.tif 000123
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.44mmol)をスクリューキャップバイアルに添加し、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(122μL、0.87mmol)およびHBTU(200mg、0.52mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)アニリン(81mg、0.44mmol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による精製により、標題化合物をベージュ色の固体として得た。(111 mg、0.22mmol、50%収率)。MS、ES+ m/z 510.4[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.49(s, 3 H)3.12(s, 3 H)3.66-3.71(m, 3 H)3.79(s, 3 H)6.57(dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H)6.72(d, J=2.78Hz, 1 H)7.20(d, J=8.84 Hz, 1 H)7.56-7.61(m, 1 H)7.62-7.69(m, 1 H)7.96(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.32(s, 1 H)8.50(d, J=2.27 Hz, 1 H)8.65(d, J=1.52 Hz, 1 H)10.93(s, 1 H).
【０４２１】
以下の化合物を方法Rに従って合成した
【化１２１】
2021530478.tif 000124
【０４２２】
[表１９］
【０４２３】
（実施例１７４）
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０４２４】
方法S
【化１２２】
2021530478.tif 000125
【０４２５】
工程1: 2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸
【化１２３】
2021530478.tif 000126
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(1.5g、6.7mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、アセトニトリル(15mL)を添加した。炭酸セシウム(4.3g、13.3mmol)および2,4-ジフルオロフェノール(952mg、7.3mmol)を加え、混合物を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水に溶解した。2N HClの添加によりpHを約3に調整し、得られた析出物を濾取し、水ですすぎ、吸引乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(1.9g、2.1mmol、収率91%)。MS、ES+ m/z 320[M+H]+。
【０４２６】
工程2:2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１２４】
2021530478.tif 000127
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.44mmol)をスクリューキャップバイアルに添加し、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(122μL、0.87mmol)およびHBTU(200mg、0.52mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)アニリン(75mg、0.44mmol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による精製により、標題化合物をベージュ色の固体として得た。(97 mg、0.21mmol、収率47%)。MS、ES+ m/z 472.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.07(s, 3 H)7.46-7.59(m, 2 H)7.59-7.66(m, 1 H)7.67-7.74(m, 1 H)7.96(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.39(t, J=1.77 Hz, 1 H)8.61(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H)11.03(s, 1 H).
【０４２７】
以下の化合物を方法Sに従って合成した:
【化１２５】
2021530478.tif 000128
【０４２８】
[表２０］
【０４２９】
（実施例１７７）
5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１２６】
2021530478.tif 000129
工程1:5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【化１２７】
2021530478.tif 000130
【０４３０】
2-クロロ-5-シアノ-6-メチルピリジン-3-カルボキシル化(150mg、0.668mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(95.1μL、0.835mmol)および炭酸セシウム(653mg、2.00mmol)のMeCN(5mL)混合物を60℃で1時間撹拌した。冷却後、内容物を水で処理し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、緑がかった灰色の固体としてエチル5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-ピリジン-3-カルボキシレート(135mg、0.409mmol、収率61.2%)を得た。MS、ES+ m/z 331.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.64(s, 1 H), 7.20(dd, J=8.97, 5.94 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.48, 2.65 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 4.33(q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 2.46(s, 3 H), 1.32(t, J=7.07 Hz, 3 H).
【０４３１】
工程2:5‐シアノ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐カルボン酸の合成
【化１２８】
2021530478.tif 000131
【０４３２】
THF (2mL)および水(0.1mL)中のエチル5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-カルボキシレート(135mg、0.409mmol)および水酸化リチウム一水和物(18.9mg、0.450mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶剤をN2気流で除去し、残渣を水中に溶解した。6N HClを注意深く添加することによってpHをpH 5に下げ、生成物をCHCl3(4×)で抽出し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-ピリジン-3-カルボン酸(77.2mg、0.255mmol、62.5%収率)を黄色固体として得た。MS、ES+ m/z 303.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.55(br. s., 1 H), 8.57(s, 1 H), 7.19(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.44(s, 3 H).
【０４３３】
工程3:5‐シアノ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メチル‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化１２９】
2021530478.tif 000132
【０４３４】
クロロホルム(3mL)中の5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-カルボン酸(75.0mg、0.248mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(46.7mg、0.273mmol)、HBTU(113mg、0.298mmol)およびDIPEA(130μL、0.744mmol)の混合物を室温で19時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(49.0mg、0.108mmol、43.4%収率)を淡黄色固体として得た。MS、ES+ m/z 456.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.89(s, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.39(s, 1 H), 7.94-7.99(m, 1 H), 7.64-7.72(m, 2 H), 7.31(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.84(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０４３５】
（実施例１７８）
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基フェノキシ)-6-メトキシ基-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１３０】
2021530478.tif 000133
【０４３６】
ステップ1:メチル5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メトキシピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化１３１】
2021530478.tif 000134
【０４３７】
メチル2-クロロ-5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-カルボキシレート(200mg、0.911mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(114μL、1.00mmol)および炭酸セシウム(742mg、2.28mmol)のMeCN(8mL)中混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで撹拌しながら室温に冷却した。水(30mL)およびメタノール(5mL)を添加し、得られた混合物を短時間超音波処理し、次いで4時間撹拌した。析出物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体としてメチル5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メトキシ基-ピリジン-3-カルボキシレート(237mg、0.727mmol、79.9%収率)を得た。MS、ES+ m/z 326.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.12(d, J=10.11 Hz, 1 H), 7.18(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.09(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.81(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.83(s, 3 H), 3.72(s, 3 H), 3.57(s, 3 H).
【０４３８】
工程2:5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メトキシピリジン-3-カルボン酸の合成
【化１３２】
2021530478.tif 000135
【０４３９】
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メトキシピリジン-3-カルボン酸メチル(231mg、0.710mmol)および水酸化リチウム一水和物(32.8mg、0.781mmol)のTHF(3mL)および水(0.1mL)中混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、内容物を水(15ml)で希釈した。内容物を濾過し、2N HClを注意深く添加することによって濾液のpHをpH 4に低下させた。1時間撹拌した後、析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メトキシ基-ピリジン-3-カルボン酸(201mg、0.646mmol、収率90.9%)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 312.0[M+H]+。
【０４４０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.05(br. s., 1 H), 8.08(d, J=10.11 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.08(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.80(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.56(s, 3 H).
【０４４１】
工程3:5‐フルオロ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メトキシ基‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化１３３】
2021530478.tif 000136
【０４４２】
クロロホルム(2mL)中の5‐フルオロ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メトキシ基‐ピリジン‐3‐カルボン酸(40mg、0.129mmol)、3‐メチルスルホニルアニリン(24.2mg、0.141mmol)、HBTU(53.6mg、0.141mmol)およびDIPEA(56.0μL、0.321mmol)の混合物を室温で22時間撹拌した。LCMSによると、反応は〜25%のみ完了した。50℃で54時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メトキシ基-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(45.8mg、0.0986mmol、76.7%収率)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 465.1[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.52(s, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.14(d, J=9.85 Hz, 1 H), 7.99(d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.63-7.70(m, 2 H), 7.39-7.44(m, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.65 Hz, 1 H), 6.85(td, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H), 3.75(s, 3 H), 3.64(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０４４３】
（実施例１７９）
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１３４】
2021530478.tif 000137
【０４４４】
工程1:3-ブロモ-2-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジンの合成
【化１３５】
2021530478.tif 000138
【０４４５】
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-オール(1.0g、4.8mmol)を充填し、次いでアセトニトリル(20mL)および水(20mL)を添加した。固体水酸化カリウム(5.4g、96mmol)を加え、混合物をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。混合物が凍結し始めたら、1-[[[[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-エトキシ-ホスホリル]オキシエタン(2.6g、9.6mmol)]を添加し、混合物を室温まで温めた。粗混合物を水とジエチルエーテルとの間に分配し、エーテル層を集め、乾燥し、濃縮して所望の生成物を含有する無色オイルを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４４６】
工程2:3-ブロモ-2-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジンの合成
【化１３６】
2021530478.tif 000139
【０４４７】
工程1からの粗生成物(1.2g、4.6mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、アセトニトリル(20mL)に溶解した。4-フルオロ-2-メトキシフェノール(726mg、5.11mmol)および炭酸セシウム(1.7g、5.1mmol)を加え、混合物を60℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜35% EtOAc)によって精製して、所望の生成物を無色オイルとして得、これを放置して固化させた(1.1g、3.1mmol)。MS, ES+ m/z 364.0/365.0[M+H]+。
【０４４８】
工程3:5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１３７】
2021530478.tif 000140
【０４４９】
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、3-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ基)-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン(250mg、0.69mmol)、DPEPhos(27.7)mg、0.05mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.85mg、0.02mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(235mg、1.37mmol)、および水酸化セシウム(1.2g、6.9mmol)を添加した。バイアルを密封し、排気し、窒素で3回再充填し、次いでトルエン(4mL)およびクロロホルム(0.17mL)を添加した。得られた混合物を80℃に18時間加熱し、室温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。透明な濾液を濃縮し、分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、所望の生成物を無色固体として得た(166mg、50.1%収率)。MS、ES+ m/z 483.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.18-3.26(m, 3 H)3.68-3.72(m, 3 H)6.83(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H)7.06-7.11(m, 1 H)7.32(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H)7.64-7.73(m, 2 H)7.93-8.02(m, 1 H)8.07(d, J=3.03 Hz, 1 H)8.16(d, J=2.78 Hz, 1 H)8.41(s, 1 H)10.90(s, 1 H)
【０４５０】
（実施例１８０）
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド
【化１３８】
2021530478.tif 000141
【０４５１】
工程1:2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１３９】
2021530478.tif 000142
【０４５２】
ジクロロメタン(200mL)中の撹拌溶液of2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン-3-カルボン酸(10g、49.37mmol)に、塩化オキザリル(6.35mL、74.06mmol)を加えた。DMF (g、2.47mmol)(3滴)を添加した。溶液からの気泡が見られなくなるまで、溶液を室温で5時間撹拌した。3-メチルスルホニルアニリン(10.14g、59.24mmol)を添加した。N, N-ジイソプロピルエチルアミン(17.72mL、98.74mmol)を溶液に滴下して加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。DCM (200mL)を加え、溶液を塩酸水溶液(1N、2×100mL)、ブライン(100mL)で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(30〜100%傾き)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-ピリジン-3-カルボキサミド(11.28g、22.195mmol、44.957%収率)を紫色固体として得た。MS、ES+ m/z 356.0[M+H]+。1 H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δ ppm 3.02-3.11(m、3H)7.60-7.82(m、3H)7.94-8.05(m、1H)8.61(d、J=2.78Hz、1H)9.22-9.31
(m, 1 H).
【０４５３】
工程2:N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１４０】
2021530478.tif 000143
【０４５４】
アセトニトリル(100mL)、4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(5.88g、33mmol)および炭酸カリウム(6.08g、44mmol)中の2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-ピリジン-3-カルボキサミド(11.18g、22mmol)の撹拌溶液に添加した。溶液を60℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。水(300mL)を加えた。わずかに着色した固体を濾過によって単離し、乾燥させて、わずかに着色した固体としてN-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(10.43g、20.969mmol、95.32%収率)を得た。100mgの少量の試料を、酢酸エチル/ヘプタン(0〜60%)で溶離したISCO上で精製して、白色固体としてN-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(10.43g、20.97ミリモル、95.32%収率)を得た。MS、ES+m/z 498.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.12(s, 3 H)7.26-7.38(m, 3 H)7.43(d, J=8.84 Hz, 2 H)7.61-7.70(m, 1 H)7.79(dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H)8.10-8.21(m, 2 H)9.12(d, J=2.78 Hz, 1 H)9.48(d, J=2.78 Hz, 1 H)9.68(s, 1 H).
【０４５５】
（実施例１８１）
5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド
【化１４１】
2021530478.tif 000144
【０４５６】
工程1:5‐アミノ‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)‐2‐[4‐(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化１４２】
2021530478.tif 000145
【０４５７】
THF (50mL)およびエタノール(100mL)中のN-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(10.33g、20.77mmol)の撹拌溶液に、炭素上パラジウム10%(g、20.77mmol)を添加した。溶液を窒素で5分間バブリングした。溶液に水素バルーンを充填し、2日間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をメタノール/DCM(0〜8%)で溶出するISCOで精製して、5-アミノ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(4.64g、9.9268mmol、47.799%収率)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 468.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.15-3.26(m, 3 H)5.44(s, 2 H)7.12-7.21(m, 2 H)7.30-7.41(m, 3 H)7.60-7.71(m, 3 H)7.92(d, J=7.58 Hz, 1 H)8.38(s, 1 H)10.76(s, 1 H).
【０４５８】
工程2:5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【０４５９】
水(3mL)中の5-アミノ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.4300mmol)の撹拌溶液に、塩酸(2mL)を加えた。溶液を氷水浴に冷却した。水(0.2mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(32.48mg、0.4700mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、水(1mL)に溶解した塩化銅(II)(172.59mg、1.28mmol)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(0〜50%)で溶出するISCOで精製して、5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(43mg、0.0883mmol、20.642%収率)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 487.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.11(s, 3 H)7.24-7.32(m, 2 H)7.39(d, J=8.34 Hz, 2 H)7.58-7.68(m, 1 H)7.74-7.83(m, 1 H)8.10(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.17(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.23(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.70(d, J=2.53 Hz, 1 H)9.79(s, 1 H).
【０４６０】
アッセイ方法
【０４６１】
上記で例示したピリジンカルボキサミド誘導体がNav1.8チャネルを阻害する能力を、以下に記載する方法の1つ以上を使用して決定した。
【０４６２】
HEK Nav1.8 β1/β2安定発現細胞株
【０４６３】
β1/β2サブユニットを有するヒトNav1.8(hNav1.8)イオンチャネルを安定に発現するHEK293細胞株を構築した。該細胞系は、蛍光および電気生理学に基づくアッセイにおけるIC50判定に適している。電気生理学的アッセイにおける作用薬理学的研究のメカニズムを形成することも適切である。HEK293 Nav1.8電池を、DMEM/高グルコース培地、10%ウシ胎仔血清、ピルビン酸ナトリウム(2mM)、選択剤G418(400mg/L)を含むHepes(10mM)およびピューロマイシン(0.5mg/L)中、37℃、10% CO2で被着材単層として増殖させる。
【０４６４】
Nav 1.8 蛍光抑制試験
【０４６５】
化合物は、車両としてDMSOを使用して、10mM原液に調製されるか、または供給された。マトリックスマルチチャネルピペッターを用いて濃度-応答曲線を作成した。化合物源プレートは、10mM化合物ストックを希釈して、96ウェルv底板中のDMSO中500μM(100x)溶液を作製することによって作製した。次いで、化合物を100% DMSO中で連続希釈して、5点、4倍希釈スキーム用量応答曲線を生成した。2 次いで、100×用量応答曲線のμLをプレインキュベーションおよび刺激アッセイプレートに添加した。100 次いで、μLの予備インキュベーション緩衝液および200μLの刺激緩衝液を板に添加し、1%の最終DMSO濃度を有する5μM〜0.02μMの最終アッセイ試験濃度範囲を得た。
【０４６６】
分析当日、プレートを洗浄して、2K EBSS緩衝液(135mM NaCl、2mM KCl、5mMグルコース、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、pH 7.4)を用いて細胞培養培地を除去した。Na感受性蛍光色素であるAsante Natrium Green-2(ANG-2)を60分間インキュベートして平衡化させ、次いで2K EBSSで洗浄する。プレートを蛍光プレートリーダー(FLIPRTM, Molecular Devices)に移し、励起波長490nmおよび発光波長565nmを用いて蛍光を測定する。化合物を、ウアバイン(30μM)の存在下、最終試験濃度で5分間プレインキュベートして、Na+/K+交換体を介するNa+流出を阻害する。予備インキュベーション相に続いて、hNav1.8チャネルを10μMのピレスロイドデルタメトリンで刺激して、チャネル不活性化を防止する。車両および30μMテトラカインをそれぞれネガティブコントロールおよび陽性対照として用いて、このアッセイを15分間行った。陰性および陽性対照ウェルに対する蛍光の最大変化を計算し、ロジスティック式に適合させてIC50を決定した。
【０４６７】
PatchXpress Nav 1.8 インヒビションアッセイ
【０４６８】
HEK-Nav1.8β1/β2電池を、PatchXpress自動パッチクランプラットホーム(Molecular Devices)を使用して、全電池パッチクランプにおいて記録した。接着単層をトリプシン処理した後、最低30分間穏やかに揺動させることにより、細胞懸濁液を得た。化合物を10mM DMSOストックから調製した。
2021530478.tif 000146
【０４６９】
Nav1.8チャネル変形例を、電池を最初に-100 mVの保持電位で電圧クランプして、Nav1.8を閉鎖静止状態に維持するプロトコル1を用いて評価した。電流の大きさが安定になった後、定常状態の不活性化の中点電圧を、一連の5秒の調整工程を用いて、各セルについて決定し、次第に減極された電圧(-100〜0mV)にした。保持電位を、約50%の不活性化を生じる電圧にリセットした(Vhalf-PatchXpressスクリプトを介して自動的に設定)ので、閉鎖および不活性化されたチャネル抑制を評価することができる。プロトコル1 は、電流振幅が安定するまで0.1Hzの周波数で実行されました(PatchXpressの台本によって自動的に決定される)。Nav電流振幅に対する試験試薬の効果を、化合物添加およびウォッシュアウトのタイミングを決定するカスタムPatchXpress安定性スクリプトを用いてモニターした。データを処理し、DataXpress 2.0(Molecular Devices)を用いて分析した。阻害パーセントはMicrosoft Excelを用いて計算し、化合物ブロックを、式、%阻害=(((Ctrl+Wash)/2)-薬物)/((Ctrl+Wash)/2)*100(上記の概略図を参照のこと)に従って、制御およびウォッシュアウト電流の平均に正規化する。XLfitソフトウェア(IDBS)4 Parameter Logistic ModelまたはSigmoidal Dose-Response Modelを使用して、正規化された濃度応答関係を適合させた。
【０４７０】
V1.8 自動パッチクランプ-IonFluxHT法
【０４７１】
IonFlux HT自動全細胞パッチクランプ装置(Fluxion Biosciences, Inc., Almeda, CA USA)を使用して、内向きナトリウム電流を記録した。
【０４７２】
電池: HEK-293電池を、ヒトNaV 1.8 cDNA(X型電位依存性ナトリウムチャネルアルファサブユニット、アクセッション番号NM_006514)およびヒトβサブユニット1(アクセッション番号NM_001037)で安定にトランスフェクトした。電池をトリプシンで回収し、記録前に室温で無血清培地中に維持した。電池を洗浄し、器具に適用する前に電池外溶液に再懸濁した。
【０４７３】
試験濃度:ストック溶液を最終アッセイ濃度の300倍でDMSO中で調製し、アッセイの日まで-80℃で保存した。アッセイの日に、ストック溶液のアリコートを解凍し、そして外部溶液中に希釈して、最終試験濃度を作製した。0.33% DMSOの最終濃度を、アッセイ化合物およびコントロールの各濃度について維持した。
【０４７４】
記録条件:細胞内溶液(mM):100 CsF、45 CsCl、5 NaCl、10 HEPES、5 EGTA(pH 7.3、1M CsOHで滴定)。
【０４７５】
細胞外液(mM):150NaCl、4 BaCl、1 MgCl2、1.8 CaCl2、10 HEPES、5グルコース(pH 7.4、10M NaOHで滴定)。
【０４７６】
ナトリウムチャネルが脱分極した膜電位に保たれると、チャネルは開いて不活性化し、膜電位が過分極した膜電位に戻るまで不活性化したままである。このとき、不活性化したチャネルは閉状態に回復する。脈拍2では脈拍1と比較してより多くの阻害を示す化合物は状態依存性インヒビターである。一例はテトラカインであり、テトラカインは、強直または開放状態よりも不活性化状態ではるかに強力な阻害剤である。
【０４７７】
電池は-120mVで50ms保持された後、-10mVに2秒間段階的に移行し、ナトリウムチャネルを完全に不活性化し(脈拍1)、-120mVに10ms段階的に戻した(不活性化から完全に回復するために、しかし、阻害剤が結合したチャネルは不活性化から回復しない)後、-10mVに50ms段階的に移行した(脈拍2)。掃引間隔は20s(0.05Hz)である。各濃度の化合物を2分間適用した。アッセイは室温で行った。
【０４７８】
参照化合物:テトラカインを陽性対照として使用し、試験化合物と同時に試験した。
【０４７９】
データ解析:制御段階で3nAを超える電流振幅のみを解析した。工程終了時の-10mV(すなわち電流のピーク)と残留電流との差を測定することにより、ナトリウム電流の振幅を計算した。ナトリウム電流を、車両制御条件で、次いで、それぞれの2分間の化合物適用の端部に評価した。個々の細胞トラップ結果を車両対照の大きさに正規化し、それぞれの化合物濃度について平均± SEMを計算した。これらの数値をプロットし、推定IC50カーブフィットを計算した。
【０４８０】
上に例示したピリジンカルボキサミド化合物の推定IC50値を表1に列挙する。
【０４８１】
[表２１]
【０４８２】
（参考文献）
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本明細書で開示される被検者事項が関係する当業者の量を示す。すべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が参考として援用されるように具体的かつ個別に示されたかのように、参考として本明細書に援用される。多数の特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書中で言及されているが、このような参考文献はこれらの文献のいずれも当技術分野における共通の一般知識の一部を形成することを容認するものではないことが理解されるのであろう。
【０４８３】
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2018年6月26日に発行されたYaoらのカルボキサミド誘導体およびその使用に関する米国特許第10,005,768号;
2018年6月26日に発行されたAndrezらの治療用化合物およびその使用方法に関する米国特許第10,005,724号;
2018年6月19日に発行された、ナトリウムチャネルブロッカーとしてのトリアジンカルボキサミドに関するTadesseらの米国特許第10,000,475号;
Bogdanらの6-ヘテロアリールオキシまたは6-アリールオキシキノリン-2-カルボキサミドおよび使用方法に関する米国特許第9,969,693号(2018年5月15日発行);
米国特許第9,828,397号(Andersonら、Prodrugs of Pyridone Amides Useful as Modulators of Sodium Channels,2017年11月28日発行);
ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての置換キノリンに関するHadida-Ruahらの米国特許第9,783,501号、2017年10月10日発行;
米国特許第8,536,195号(Termin et al., for Bicylic Derivatives as Modulators of Voltage Gated Ion Channels, 2013年9月17日発行);
米国特許第8,492,403号(Kawatkar et al., for Bicylic Derivatives as Modulators of Voltage Gated Ion Channels, 2013年7月23日発行);
2012年11月20日に発行された、イオンチャネルのモジュレーターとしての二環式誘導体に関するTerminらの米国特許第8,314,125号;
米国特許第8,309,543号(Gonzalez et al., for Compositions Useful as Inhibitors of Voltage-Gated Sodium Channels, 2012年11月13日発行);
Martinboroughらの米国特許第8,236,833号(Biphenyl Derivatives as Modulators of Voltage Gated Ion Channels、2012年8月7日発行);
米国特許第8,236,829号(Neubert et al., for Bicyclic Derivatives as Modulators of Voltage Gated ION Channels, 2012年8月7日発行);
米国特許第7,989,481号(Neubert et al., for Indane Derivatives as Modulators of Sodium Channels, 2011年8月2日発行);
米国特許第7,705,031号(Wilsonら、Benzimidazoles Useful as Modulators of Ion Channels、2010年4月28日発行)。
米国特許出願公開第2019/0016671 A1号(Ahmadら、Carboxamides as Modulators of Sodium Channels、2019年1月17日公開)。
【０４８４】
理解を明確にするために、上記の被検者事項を、例示および例としていくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および修正を実施できることが当業者には理解されよう。
【図１】
2021530478.tif 000168
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月10日(2020.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は2018年7月9日に出願された米国願第62/695,571号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
現代薬局方には、ステロイド性・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アミン再取り込み阻害薬、オピオイド(Pain Medicine)など、急性・慢性疼痛に対するさまざまな治療法がある。すべてが責任を負い、特にオピオイド乱用の最近の流行(Skolnick, 2018)を考慮して、疼痛管理のための新規なアプローチを開発するために広範な努力がなされてきた(Yekkiralaら、2017)。電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)(Catterall, 2012)は感覚ニューロンにおけるニューロン伝導におけるそれらの顕著な役割を考慮すると、疼痛治療のための論理的標的である(Ruizら、2015)。
【０００３】
全体として、主孔形成αサブユニットには9種類のサブタイプが知られている。Na v 1.1、Na v 1.2、Na v 1.3 のサブタイプは主に中核システム(CNS)で表現されているが、Na v 1.4 とNa v 1.5 は骨格と心拍の筋肉に豊富である。Nav 1.6はペリフェラル・ナーバス・システム(PNS)とCNSの両方で表されることが示されているが、Nav 1.7、Nav 1.8、Nav 1.9は通常、PNSに限定されていると考えられる(YuとCatterall、2003)。非選択的ナトリウムチャネル阻害薬は抗不整脈薬、抗痙攣薬、局所麻酔薬として利用可能であるが、慢性疼痛の一般的な治療に適切なものはない(Eijkelkamp et al、 2012)。チャネルのNav家庭は高度に相同であり、そして選択的な薬剤様配位子を得ることは、重要な課題である(バガルら、2014)。しかし、比アイソフォームの選択的阻害剤(Jukicら、2014)または活性化因子(Deuisら、2017)の同定は、多くの障害において可能性を有する。
【０００４】
Nav 1.7およびNav 1.8アイソフォームの両方はPNSにおける侵害受容体上のそれらの存在のために、疼痛の処理のための標的としてかなりの注目を集めている(Jukicら、2014)。このチャンネルの広範なヒト遺伝的バリデーション(Bennettおよびウッド、2014)および選択的な種類のインヒビターの発見(McCormackら、2013)を考慮して、強力な取り組みがNav1.7に向けられてきた(Vetterら、2017)。しかしながら、いくつかの選択的Nav 1.7インヒビターのヒト臨床試験は期待はずれであり(ドネルら、2018;ザクルツェウスカら、2017)、代替標的としてNav 1.8を示唆している(ハンら、2016)。
【０００５】
Nav 1.8ナトリウムチャネルの細孔形成αサブユニットはSCN10A遺伝子によってコードされ、そして主に(排他的ではないが)後根神経節(DRG)ニューロンおよび三叉神経節ニューロンおよび節神経節ニューロンにおいて発現される(Akopianら、1996; Shieldsら、2012)。これらのニューロンは活動電位の伝達および反復発火に重要であるニューロン活動電位の脱分極相の間、内向きナトリウム電流の大部分を媒介する(Akopianら、1999)。げっ歯類SCN10A遺伝子ノックアウトおよびノックダウン検討は炎症性および神経障害性疼痛におけるNav 1.8の関与を示す(Dongら、2007)。SCN10Aにおけるヘテロ接合性機能獲得突然変異はDRGニューロンの異常な発火を引き起こし、ヒトにおける疼痛性小線維ニューロパチーに関連しており、これはさらにNav 1.8を侵害受容性ニューロン機能に関連させる(Faberら、2012)。
【０００６】
疼痛の治療を超えるNav 1.8インヒビターの機会も存在する。マウンティングエビデンスはNav 1.8が脳内で発現され(Luら、2015)、多発性硬化症(MS)の病因に関与することを示す。いくつかの報告は実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)(Blackら、2000)およびMS患者の小脳プルキンエニューロン(Damarjianら、2004)を有するマウスにおいて、Nav1.8が異所的に発現することを示している。Nav 1.8の異所性発現は小脳プルキンエ細胞における異常な発火パターン、およびマウスモデルにおける運動失調の明らかな徴候がない場合の運動協調欠損を引き起こす(Shieldsら、2012)。
【０００７】
重要なことに、Nav 1.8ブロッカN-メチル-6-アミノ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド(PF 01247324)での治療はMSのマウスモデルにおいて小脳欠損を逆転させ、それによってMSを治療するための電位新規なアプローチを確立する(Shieldsら、2015)。皮質神経性生理に対する転写因子4(TCF4)破壊のex vivo皮質現像モデルからのデータは、TCF4が正常にCNSにおけるSCN10A遺伝子の発現を抑制するというin vivoエビデンスを実証する。TCF4ハプロ不全(Sweatt, 2013)によって定義されるピットホプキンス症候群(PTHS)と呼ばれる遺伝型の自閉症のex vivo細胞モデルと2つの独立した齧歯類モデルにおいて、TCF4欠損は活動電位出力の有意な減少を特徴とする異常な電気生理学的表現型を生じることが示され、これらの表現型はSCN10Aの発現増加と関連していた(Nav 1.8)(Rannalsら、2016)。さらに、上記PTHSモデルにおいて、N-[6-アミノ-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(PF 4531083)および5-4(-クロロフェニル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミド(A-803467)などのNav 1.8インヒビターは、いくつかの興奮性表現型を迅速に逆転させることができることが示され。これらの結果は正常な末梢制限NaチャネルNav 1.8の脳内異所性発現がPTHSの症状の一部を引き起こし、Nav 1.8の阻害剤がPTHS患者に対して治療価値を有することを示唆する。
【０００８】
Nav 1.8チャネルはまた、背中(Bucknillら、2002)および歯髄(Rentonら、2005)に関連する構造において発現され、そして原因痛(Shembalkarら、2001)および炎症性腸状態(BeyakおよびVanner、2005)におけるNav1.8チャネルの役割についてのエビデンスが存在する。
【０００９】
Nav 1.8は、家庭のほとんどの他のメンバーを阻害する古典的なナトリウムチャネル阻害剤テトロドトキシンによる阻害に「耐性」であるという点で、電位依存性イオンチャネルの家庭のほとんどの他のメンバーと有意に異なっている(CesteleおよびCatterall, 2000)。N-メチル-6-アミノ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド(PF 01247324)(Bagal et al., 2015)、5-4(-クロロフェニル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミド(A-803467)(Kort et al., 2008)、および5-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)-N-[[2-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]メチル-3-ピリジンカルボキサミド(A-887826)(Zhang et al., 2010)などのNav 1.8インヒビターは、文献で知られている(図1(先行技術)。種々の疼痛モデルにおける有効性を、炎症性および神経障害性の両方の疼痛げっ歯類モデルにおいて見られる効果を用いて試験した(Jarvisら、2007; Payneら、2015)。これらの化合物およびそれらに類似する化合物は、他のイオンチャネルに対する選択性および薬物動態の不良を含む種々の欠点を有する。
【発明の概要】
【００１０】
いくつかの態様では、本開示の被検者物が式(I)の化合物を提供する:
【化１】
2021530478.tif 000169
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換C 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、およびアリールアルコキシルからなる群より選択される1つ以上の基で非置換または置換されている;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
Yが炭素である場合、R3は、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2, -N+(=O)-O-からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００１１】
式(I)の化合物の特定の態様において:
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はフェニルまたはピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは置換されていないか、または置換されていないC1 -C8アルキル、ハロゲン、-OOOCからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8、ならびに-S-CF3からなる群から選択される整数である;
R2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジン-1-オキシド、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルは非置換または置換C1 -C8アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、-ODTからなる群より選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q-OH, からなる群より選択される、1、2、3、4、5、6、7、および8-NR6 R7からなる群より選択される。ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキル、モルホリニル、オキサゾリル, -S(=O)-R9, (ここで、R8は-NR6 R7からなる群より選択され、ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群より選択される)、ならびに-N=S(=O)-(R11), -C(=O)-R8, (ここで、それぞれのR9は独立して、C1 -C4アルキルである。(式中、R6およびC1 -C4はHおよび, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11アルキルからなる群より選択され、R10はHまたは2アルキルであり、R11はC1 -C4アルキル)ただし、Yが窒素であり、-CF3がフェニルまたはピリジルである場合、-NR6 R7は-NR6 R7ではない;
R3はYがCOnのとき、H, cyano,halogen,-CF3, C1-C8  alkoxyl, -O-CH(F)2, substituted or非置換C1-C8 alkyl, C3 -C8 cycloalkyl, NO2からなる群から選択され、YがNのときは存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、-CF3、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００１２】
式(I)の化合物のより特定の態様において、化合物は以下の構造を有する:
【化２】
2021530478.tif 000170
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
それぞれのR 24は、モノ-、ジ-、及びトリハロ-C 1-C 4アルキル、置換又は無置換のC 1-C 8アルキル、C 3-C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ基、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、又はトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、及びアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される;
およびその薬学的に許容される塩。
【００１３】
公式(I')の特定の局面において、R2はから成る群から選択される:
【化３】
2021530478.tif 000171
ここで
mは、0、1、2、3、4からなるグループから選択された整数である;
R25はH、モーフィリル、オキサゾリル、ハロジェン、シアノ、-(CH2)q -OHからなる群から選択される群から選択される。ここで、qは1、2、3、4、5、6、7、8からなる群から選択される整数であり、ここで、qはHおよびC1 -C4のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NR10)-R11または-N=S(=O)-(R11)2, のアルキル、および, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択される。ここで、R8はHおよび-NR6 R7のアルキル、およびC1 -C4のアルキルからなる群から選択され、それぞれのR9が独立してC1 -C4のアルキル、-CF3またはC1 -C4であり、R6およびR7はHおよびR6のアルキル、R2または-NR6 R7であり、-NR6 R7およびR7はHまたはC1-C4のアルキルからなる群から選択される;
R26はハロゲンまたはシアノである;
それぞれのR27はH、ハロゲン、C1 -C8アルコキシル、シアノ、-およびNR6R7からなる群から独立して選択され;
それぞれのR28は独立して、HまたはC1 -C4アルキルである;
【００１４】
他の局面において、現在開示されている被検者物質はそれを必要とする被検者に、調節有効量の式(I)の化合物を被検者に投与することを含む、Na v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法を提供する。
【００１５】
他の局面において、本開示の被検者物はNa v 1.8を阻害するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、阻害有効量の式(I)の化合物を被検者に投与する工程を包含する。
【００１６】
さらに他の局面において、本開示の被検者は増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処理するための方法を提供し、この方法はそれを処理する必要がある被検者に、式(I)の化合物の治療有効量を被検者に投与する工程を包含する。
【００１７】
特定の局面において、増加したNav 1.8活性または発現に関連する状態、疾病、または障害は、疼痛、呼吸器疾患、神経障害、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１８】
本明細書に開示されている被検者事項の特定の局面は本明細書に開示されている被検者事項によって全体的または部分的に対処されており、本明細書において以下に最もよく記載されている添付の実施例に関連して説明が進むにつれて、他の局面が明らかになるのであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
以上、本開示の被検者事項を概略的に説明したが、必ずしも一定の縮尺で描かれていない添付図面に言及する:
【図１】図1は、当該技術分野(先行技術)で公知の前臨床および臨床NaV 1.8インヒビターを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ここで開示される被検者事項は、以下により完全に記載される。ここで開示される被検者事項は多くの様々な形態で具現化されてもよく、ここで説明される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は本発明が適用可能な法的要件を満たすように提供される。実際、本明細書に記載されている現在開示されている被検者事項の多くの修正形態および他の実施形態は、前記の説明に提示されている教示の利益を有する、現在開示されている被検者事項が関係する当業者には思い浮かぼう。したがって、現在開示されている被検者事項は開示されている具体的な実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。
【００２１】
I. NaV 1.8を阻害するためのピリジンカルボキシアミド化合物
【００２２】
本開示の被検者物質は、ナトリウムチャネルインヒビター、および増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処置するためのそれらの使用を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、現在開示されている被検者物質が式(I)の化合物を提供する:
【化４】
2021530478.tif 000172
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換C 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、およびアリールアルコキシルからなる群より選択される1つ以上の基で非置換または置換されている;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００２４】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、:
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは置換されていないか、または置換されていないC1 -C8アルキル、ハロゲン、-OOOCからなる群より選択される1つ以上の基で置換されており、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群より選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8、ならびに-S-CF3からなる群より選択される整数である;
R2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジン-1-オキシド、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルは非置換または置換C1 -C8アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、-ODTからなる群より選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q-OH, からなる群より選択される、1、2、3、4、5、6、7、および8-NR6 R7からなる群より選択される。ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキル、モルホリニル、オキサゾリル, -S(=O)-R9, (ここで、R8は-NR6 R7からなる群より選択され、ここで、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群より選択される)、ならびに-N=S(=O)-(R11), -C(=O)-R8, (ここで、それぞれのR9は独立して、C1 -C4アルキルである。(式中、R6およびC1 -C4はHおよび, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11アルキルからなる群より選択され、R10はHまたは2アルキルであり、R11はC1 -C4アルキル)ただし、Yが窒素であり、-CF3がフェニルまたはピリジルである場合、-NR6 R7は-NR6 R7ではない;
R3はYがCOnのとき、H, cyano,halogen,-CF3, C1-C8  alkoxyl, -O-CH(F)2, substituted or非置換C1-C8 alkyl, C3 -C8 cycloalkyl, -NO2からなる群から選択され、YがNのときは存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、-CF3、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【００２５】
式(I)の化合物の特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有する:
【化５】
2021530478.tif 000173
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1-C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;またはR3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
それぞれのR 24は、モノ-、ジ-、及びトリハロ-C 1-C 4アルキル、置換又は無置換のC 1-C 8アルキル、C 3-C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ基、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、又はトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、及びアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される;
およびその薬学的に許容される塩。
【００２６】
式(I')R2のコンパウンドの特定の実施形態はからなる群から選択される:
【化６】
2021530478.tif 000174
ここで
mは、0、1、2、3、4からなるグループから選択された整数である;
R25はH、モーフィリル、オキサゾリル、ハロジェン、シアノ、-(CH2)q -OHからなる群から選択される群から選択される。ここで、qは1、2、3、4、5、6、7、8からなる群から選択される整数であり、ここで、qはHおよびC1 -C4のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NR10)-R11または-N=S(=O)-(R11)2, のアルキル、および, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択される。ここで、R8はHおよび-NR6 R7のアルキル、およびC1 -C4のアルキルからなる群から選択され、それぞれのR9が独立してC1 -C4のアルキル、-CF3またはC1 -C4であり、R6およびR7はHおよびR6のアルキル、R2または-NR6 R7であり、-NR6 R7およびR7はHまたはC1-C4のアルキルからなる群から選択される;
R26はハロゲンまたはシアノである;
それぞれのR27はH、ハロゲン、C1 -C8アルコキシル、シアノ、-およびNR6R7からなる群から独立して選択され;
それぞれのR28は独立して、HまたはC1 -C4アルキルである;
【００２７】
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が式(I〜F)の化合物である:
【化７】
2021530478.tif 000175
ここで
R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R 9, -S(=O)2 -R 9, -S(=O)(=NR 10)-R 11、および-N=S(=O)-(R 11)2, からなる群より選択される置換基で任意に置換され、ここで、各々のR 9は独立して、C 1 -C 4アルキル、-CF 3、または-NR 6 R 7であり、ここで、R 6およびR 7はHおよびC 1 -C 4アルキルからなる群より選択され、R 10はHまたはC 1-C 4アルキルであり、R 11はC 1 -C 4アルキルである;
R12はハロジェンであり、
R13はC1 -C4アルキルである。
【００２８】
式(I〜F)の化合物のいくつかの実施形態ではアリールおよびヘテロアリールがフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、およびピリミジニルからなる群から選択され、これらの各々はシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NR10)-R11、および-N=S(=O)-(R11)2, からなる群から選択される置換基で任意に置換され、ここで、各R 9は独立して、C1 -C4アルキル、-CF3、または-NR6 R7, R10はHまたはC1-C4アルキルであり、R11はC1-C4アルキルである;
R12はフッ素で、R13はメチカルである。
【００２９】
式(I-F)の化合物の特定の実施形態において、R2は、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、3-モルホリノフェニル基、3-シアノフェニル基、4-シアノフェニル基、3-ピリジル、4-ピリジル、6-シアノ-3-ピリジル、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-オキサゾール-5-イルフェニル基、3-ジメチルスルファモイルフェニル基、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、ピリミジン-4-イル、(トリフルオロスルホニル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メトキシ-4-ピリジル、3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メチル-4-ピリジル、6-メチル-3-ピリジル、ピリダジン-4-イル、およびジメチル(オキソ)-λ。
【００３０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-G)の化合物である:
【化８】
2021530478.tif 000176
ここで
R1はC1-C8アルキル、ハロゲン、およびC1-C8 アルコキシルの1つ以上で置換されたフェニルであり、C1-C8 アルコキシルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R14はC1-C4アルキルである。
【００３１】
式(I-G)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、2-プロピルフェニル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、2-イソプロポキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００３２】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-H-i)の化合物である:
【化９】
2021530478.tif 000177
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4ylからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジルは非置換であり得るか、またはハロゲン、C1-C8アルキル、--R5の1つ以上で置換され得、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数であり、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される;
R3とR4はHまたは-CF3である。ただし、R3 がHの場合、R4 は-CF3 で、R4 がHの場合、R3は-CF3; である
R14はC1 -C4のアルキルであり、R15はOまたはNR10であり、R10はHまたはC1 -C4のアルキルである。
【００３３】
式(I-H-i)の化合物のいくつかの実施形態では、R1がフェニル、4-フルオロフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-(2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル 3,5-ジクロロフェニル、6-トリフルオロメチル-3-ピリジル、1,3-ベンゾチアゾール-4-イル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、および2-クロロフェニル。
【００３４】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-H-ii)の化合物である:
【化１０】
2021530478.tif 000178
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4イルからなる群から選択され、ここで、フェニルまたはピリジルは非置換またはハロゲン、C1-C8アルキル、--R5の1つ以上で置換され得、ここで、R5は1、2、3、4、5、6、7、および8、-S-CF3, -NR6 R7からなる群から選択される整数であり、ここで、R7およびC1 -C4はHおよび-CF3アルキルからなる群から選択され;R3およびC1 -C8がHまたは-CF3, -CHF2であり、ただし、CH2がHである場合、p -CF3は-CF3であり、R6がHである場合、R4は-CF3である。
【００３５】
式(I-H-ii)の化合物のいくつかの実施形態では、R1が2,4-ジクロロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニルからなる群から選択される。
【００３６】
式(I0)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は式(I-I)の化合物である:
【化１１】
2021530478.tif 000179
ここで
R2はフェニル、ピリダジニル、およびピリジルからなる群から選択され、フェニルはハロゲン, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, および-S(=O)(=NR10)-R11,のうちの1つ以上で置換され得、ここで、各々のR9は独立して、C1 -C4アルキル、-CF3、または-NR6 R7であり、R6およびR7はHおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、R11はC1 -C4アルキルである;
R16はハロジェンであり、
R17はC1 -C4アルキルである。
【００３７】
式(I-I)の化合物のいくつかの実施形態では、R2が3-メチルスルフィニルフェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、ピリダジニル、およびピリジルからなる群から選択される。
【００３８】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-J)の化合物である:
【化１２】
2021530478.tif 000180
ここで
R2は、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ここで、フェニルはハロゲン, -C(=O)-R8, (R8はC1 -C4アルキル, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11であり、-N=S(=O)-(R11)2, はそれぞれ独立して、アルキル、-CF3、または-NR6 R7, R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、R11はC1 -C4アルキルであり;
R18はハロゲン)の1つ以上で置換されている。
【００３９】
式(I-J)の化合物のいくつかの実施形態では、R2が3-メチルスルホニルフェニル基、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、3-カルバモイルフェニル基、3(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群から選択される。
【００４０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は式(I-K)の化合物である:
【化１３】
2021530478.tif 000181
ここで
R1はハロゲン、C1 -C8アルキル、-p -CF3の1つ以上で置換されたフェニルであり、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数である。
【００４１】
式(I-K)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、および3,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４２】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-L)の化合物である:
【化１４】
2021530478.tif 000182
ここで、R2はフェニル、ピリジル、およびピリダジン-4-イルからなる群から選択され、ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6 R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。特定の実施形態において、R2は3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基である。
【００４３】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-M-i)の化合物である:
【化１５】
2021530478.tif 000183
ここで
R2は3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基またはピリジン-4-イルである;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【００４４】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-M-ii)の化合物である:
【化１６】
2021530478.tif 000184
ここで、R1は、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群より選択される。
【００４５】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-M-iii)の化合物である:
【化１７】
2021530478.tif 000185
ここで
R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される;
R20はC1 -C4のアルキルであり、
R21はHまたはC1-C4のアルキルである。
【００４６】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式(I-M-iv)の化合物である:
【化１８】
2021530478.tif 000186
ここで、R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４７】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-N)の化合物である:
【化１９】
2021530478.tif 000187
ここで
R2は、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、およびピリダジン-4-イルからなる群より選択される;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【００４８】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-O)の化合物である:
【化２０】
2021530478.tif 000188
ここで、R2はフェニル、ピリジル、およびピリダジン-4-イルからなる群から選択され、ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6 R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。
【００４９】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式(I-P)の化合物である:
【化２１】
2021530478.tif 000189
ここで、R1は、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群より選択される。
【００５０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-Q)の化合物である:
【化２２】
2021530478.tif 000190
ここで
R2は、フェニル基、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、および1,2,4-トリアゾリルからなる群から選択される;
ここで
C1 -C8の未置換または置換のR5で無置換または置換のC1 -C4のアルキル、ハロジェン、シアノ、オキソ、オキソ、-OOCSからなる群から選択された1つ以上の群から、R8が1、2、3、-CF3、4、5、6、7、8からなる群から選択された整数である。ここで、qはC1 -C8のアルキル、R6、6、7、および8からなる群から選択された1つ以上の群から選択され、R9が-NR6 R7のアルキル、-CF3および-NR6 R7および-CHF2, -(CH2)q -OH, であり、OOJR11がHおよびR7のアルキル、R10がHまたは, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択され、-NR6R7および, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -OOKR11がC1 -C4のアルキルであり、-N=S(=O)-(が-N=S(=O)-(のアルキルであり、-N=S(=O)-(がHおよび, -C(=O)-R8, のアルキルである2が-N=S(=O)-(のアルキルであるC1 -C4から選択される;
ピリジルは無置換またはC1 -C8アルキル、オキソ、C1 -C8アルコキシル、ハロゲンで置換されており、
R18はハロゲンである。
【００５１】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-R)の化合物である:
【化２３】
2021530478.tif 000191
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、R22およびR23はそれぞれC1 -C4のアルキルである。
【００５２】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式(I-S)の化合物である:
【化２４】
2021530478.tif 000192
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、
R16およびR18はそれぞれハロジェンである。
【００５３】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、式(I)の化合物はからなる群から選択される:
6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体3);       
N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(1);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(2);
N-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(3);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(4);
N-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(5);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(6);
N-(6-シアノ-3-ピリジル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(7);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(8);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(9);
N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(10);
N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(11);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリミジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(12);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)-N-[3-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル基]ピリジン-3-カルボキサミド(13);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(14);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(15);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(16);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メチル-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(17);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-メチル-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(18);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(19);
N-[3-[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(20);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(21);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(22);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(23);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-プロピルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(24);
2-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(25);
2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(26);
2-(2-イソプロポキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(27);
2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(28);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(29);
二-(二クロロ四メトキシフェノキシ)-N-(ピリジン三イル)-五-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(三〇);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(31);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(32);
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(33);
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(34);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(35);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(36);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(37);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(38);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(39);
2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(40);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-フェノキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(41);
2-(3-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(42);
2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(43);
2-(4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(44);
2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(45);
2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(46);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(47);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(48);
2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(49);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(51);
2-[2-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(52);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(53);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(54);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド(55);
2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(56);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]オキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(57);
2-(1,3-ベンゾチアゾール-4-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(58);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(59);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(60);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(61);
2-(2-クロロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(62);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(63);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(64);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(65);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(66);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(67);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(68);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(69);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(70);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(71);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(72);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(73);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(74);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(75);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(76);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(77);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(78);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(79);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(80);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(82);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(83);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(84);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(85);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(86);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(87);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(88);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(89);
3-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(90);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(91);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(92);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(93);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(94);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(95);
N-ピリダジン-4-イル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(96);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(97);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(98);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(99);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(100);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(101);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(102);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(103);
4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(104);
N-(ピリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(105)
4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(106);
4-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(107);
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(108);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(109);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(110);
5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(111);
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(112);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(113);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(114);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(115);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(116);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(117);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(118);
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(119);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(120);
N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(121);
N-(3-スルファモイルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(122);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(123);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(124);
N-(3-エチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(125);
N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(126);
N-(4-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(127);
N-ピリダジン-4-イル-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(128);
N-[3-[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(129);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドエナンチオマーA(130);
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、鏡像異性体B(131);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(132);
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(133);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(134);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(135);
3-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(136);
3-(2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(137);
3-(2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(138);
3-(2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ピリジン1-酸化物(139);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(140);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(141);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(142);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-エチルスルフォニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(143);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(144);
4-ピリジル2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(145);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-シアノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(146);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(147);
N-(3-カルバモイルフェニル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(148);
N-(3-アセチルフェニル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(149);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(150);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルカルバモイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(151);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(152);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(153);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(154);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(155);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(6-メトキシ-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(156);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリミジン-5-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(157);
N-(2-クロロ-4-ピリジル)-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(158);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(6-フルオロ-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(159);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(160);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(161);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(162);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(163);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(164);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(165);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(チアジアゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(166);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(167);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-5-メチルスルホニルフェニル基)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(168);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(169);
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(170);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(171);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(172);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(173);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(174);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(175);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(176);
5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(177);
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基フェノキシ)-6-メトキシ基-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(178);
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(179);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(180);および5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(181)。
【００５４】
B. NAV1.8の活性または発現の増加と関連する状態、疾患、または障害を処理するための方法
【００５５】
いくつかの実施形態において、本開示の被検者物質はNa v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、調節有効量の式(I)の化合物を被検者に投与することを含む。
【００５６】
他の実施形態では、本開示の被検者物がNa v 1.8を阻害するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、式(I)の化合物の阻害有効量を被検者に投与することを含む。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」およびその文法的派生は本開示の化合物、例えば式(I)の化合物が被検者中のNa v 1.8の活性または発現を遮断、部分的に遮断、干渉、減少、または減少させることができることを指し、したがって、用語「阻害する」はチャンネルの機能の完全なおよび/または部分的な減少、例えば、少なくとも10%の減少、いくつかの実施形態では少なくとも20%、30%、50%、75%、95%、98%、および100%までの減少を包含することを当業者は理解するのであろう。
【００５８】
特定の実施形態では、本開示の被検者がNa v 1.8活性または発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療するための一方法を提供する。より特定の実施形態では増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害は疼痛、特に炎症性、内臓性および神経障害性疼痛、神経障害、特に多発性硬化症、自閉症、特にピットホプキン症候群、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され、この方法は治療有効量の式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする被検者に投与することを含む。
【００５９】
特定の実施態様において、疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷痛、外科的疼痛、手術後疼痛、出産痛、分娩痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６０】
他の実施形態において、疾患または状態はHIV、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、痛み、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性ジストニア、筋無力症候群、悪性高熱症、のう胞性線維症、偽アルドステロン症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかんからなる群より選択される部分発作および全身性強直発作、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動。
【００６１】
いくつかの実施形態では、疾患または状態はピットホプキンス症候群(PTHS)である。
本開示の被検者はまた、このような障害に罹患した被検者における増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処置するための薬剤の製造における式(I)の化合物の使用を含む。
【００６２】
現在開示されている方法によって処理される「被検者」は多くの実施形態において、望ましくはヒト被検者であるが、本明細書に記載されている方法は用語「被検者」に含まれることが意図されている全ての脊椎動物種に関して効果的であることが理解されるべきである。したがって、「被検者」は現存する状態もしくは疾患の処理、または状態もしくは疾患の発症を予防するための予防的処置、または医学的、獣医学目的もしくは発生目的のための動物被検者などの医学的目的のためのヒト被検者を含むことができる。好適な動物被検者には霊長類、例えばヒト、サル、類人種等;ウシ、例えばウシ、オキソ等;ヒツジ等のヒツジ;ヤギ等のヤギ;ブタ、例えばブタ、ブタ等;ウマ、例えばウマ、ロバ、ゼブラ等;ネコ、例えば野生および家畜ネコ;イヌを含むイヌ;ウサギ、ハーレ等を含むラゴモルフ;ならびにマウス、ラット等を含むげっ歯類が含まれるが、これらに限定されない。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。いくつかの実施形態では被検者が限定されないが、胎児、新生児、乳児、若年、および成人被検者を含むヒトである。さらに、「被検者」は状態または疾病に罹患しているか、または罹患している疑いがある患者を含むことができ、したがって、「被検者」および「患者」という用語は本明細書では互換的に使用され、「被検者」という用語は被検者からの生物、組織、細胞、または細胞の収集物も指す。
【００６３】
一般に、活性剤または薬剤デリバリー装置の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに必要な量を指す。当業者によって理解されるように、薬剤または装置の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、標的組織などのような因子に依存して変化上記。
【００６４】
用語「組み合わせ」はその最も広い意味で使用され、被検者が少なくとも2つの薬剤、より具体的には式(I)の化合物および少なくとも1つの鎮痛剤;および場合により1つ以上の鎮痛剤を投与されることを意味し、より具体的には、用語「組み合わせ」が例えば、単一の病態の治療のための2つ(またはそれ以上)の活性薬剤の同時投与を指す。本明細書で使用されるように、活性薬剤は、単一の剤形で組み合わされて投与されてもよく、同時に別々の剤形として投与されてもよく、または同じ日もしくは別々の日に交互にもしくは連続して投与される別々の剤形として投与されてもよい。現在開示されている被検者物質の一実施形態において、活性剤は、単一の剤形で組み合わされ、投与される。別の実施形態において、活性剤は別々の剤形で投与される(例えば、一方の量を変化させることが望ましいが、他方の量は変化させない)。単一剤形は、疾患状態の治療のための追加の活性剤を含んでもよい。
【００６５】
さらに、本明細書に記載される式(I)の化合物は単独で、または式(I)の化合物の安定性を増強するアジュバントと組み合わせて、単独で、または1つ以上の鎮痛剤と組み合わせて投与され得、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、増加した溶解または分散液を提供し、阻害活性を増加し、補助療法を提供し、および他の活性成分を含む同様のものを提供する。有利には、このような併用療法がより低い用量の従来の治療剤を利用し、したがって、これらの薬剤が単剤療法として使用される場合に生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
【００６６】
式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬の投与のタイミングはこれらの薬剤の組み合わせの有益な効果が達成される限り、変化させることができる。したがって、「と組み合わせて」という語句は、式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬の、同時、連続、またはそれらの組み合わせのいずれかの投与を指す。したがって、式(I)の化合物と少なくとも1つの追加の治療薬との組み合わせを投与される被検者は両方の薬剤の組み合わせの効果が被検者において達成される限り、式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬を同時に(すなわち、同時に)または異なる時間に(すなわち、連続して、いずれかの順序で、同じ日に、または異なる日に)投与することができる。
【００６７】
連続的に投与される場合、薬剤は、互いに1分、5分、10分、30分、60分、120分、180分、240分またはそれ以上以内に投与され得る。他の実施形態では、連続的に投与される薬剤が互いに1、5、10、15、20日またはそれ以上の日数内に投与することができる。式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療剤が同時に投与される場合、それらはそれぞれが式(I)の化合物または少なくとも1つの追加の治療剤のいずれかを含む別個の医薬組成物として被検者に投与することができ、またはそれらは両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として被検者に投与することができる。
【００６８】
組み合わせて投与される場合、特定の生物学的応答を誘発するための各薬剤の有効濃度は、単独で投与される場合、各薬剤の有効濃度未満であり得、それによって、薬剤が単一の薬剤として投与された場合に必要とされる用量と比較して、1つ以上の薬剤の用量の低下を可能にする。複数の薬剤の効果は必ずしもそう必要はないが、添加剤であっても相乗的であってもよい。薬剤は、複数回投与することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、組み合わせて投与される場合、2つ以上の薬剤は、相乗効果を有し得る。本明細書で使用される場合、用語「相乗」、「相乗」、「相乗的」およびそれらの誘導体、例えば「相乗効果」または「相乗的な組み合わせ」または「相乗的な組成物」は、式(I)の化合物と少なくとも1つの追加の治療剤との組み合わせの生物学的活性が個々に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物学的活性の合計よりも大きい状況を指す。
【００７０】
相乗効果はF. C. Kullら、Applied Microbiology 9,538(1961)によって記載される方法によって一般に決定され得る「相乗指数(SI)」によって、以下によって決定される比率から表すことができる:
[数１]
Qa /QA + Qb /QB = Synergy索引(SI)
ここで
QAはコンポーネントAの集中であり、単独で動作し、コンポーネントAに関連してエンドポイントを生成する;
QAは、エンドポイントを生成するA成分の濃度である;
QBは単独で作用する成分Bの濃度であり、成分Bに関して終点を生じ、Qbは、終点を生じた混合物中の成分Bの濃度である。
【００７１】
一般に、Qa /QA とQb /QB の合計が1 より大きい場合は対立が示される。合計が1に等しい場合、加算性が示される。合計が1未満である場合、相乗効果が実証される。SIが低ければ低いほど、その特定の混合物によって示される相乗効果は大きくなる。したがって、「相乗的組み合わせ」は単独で使用される場合に個々の成分の観察された活性に基づいて予想され得るものよりも高い活性を有する。さらに、成分の「相乗的に有効な量」は例えば、組成物中に存在する別の治療薬剤において相乗効果を引き出すために必要な成分の量を指す。
【００７２】
より具体的には、いくつかの実施形態では現在開示されている方法が式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上からなる群から選択される1つ以上の化合物と被検者に同時投与することを含む:
【００７３】
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(限定するわけではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラック);
【００７４】
オピオイド鎮痛薬(限定するわけではないが、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン);
【００７５】
バルビツール酸誘導体(限定するわけではないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、およびチオペンタール);
【００７６】
限定されるわけではないが、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムを含むベンゾジアザピン;
【００７７】
ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、およびクロルサイクリジンを含むがこれらに限定されないヒスタミンH1拮抗薬;
【００７８】
限定されるわけではないが、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラールフェナゾンを含む鎮静薬;
【００７９】
バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびオルフレナジンを含むがこれらに限定されない骨格筋肉弛緩剤;
【００８０】
デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロファン(((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(R))、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラマート、ネラメキサンまたはNR2Bアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル、および(-)-(R)-(6-)-(6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンを含むが、これらに限定されないNMDA受容体アンタゴニスト;
【００８１】
過渡的な受容器電位イオンチャネルアンタゴニスト;
【００８２】
ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン、モダフィニル、4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリンなどのαアドレナリン作動薬;
【００８３】
限定されるわけではないが、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、およびノルトリプチリンを含む三環系抗うつ薬;
【００８４】
カルバマゼピン(Tegretol(R))、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド(Vimpat(R))、バルプロ酸などの抗痙攣薬;
【００８５】
タキニン拮抗薬、特に(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,11-テトラヒドロ-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-ジオン(TAK-637)、5-[(2R,3S)-1-[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-1,2-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S);
【００８６】
オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウムを含むがこれらに限定されないムスカリン性アンタゴニスト;
【００８７】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的(COX-2)阻害薬(限定するわけではないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブ);
【００８８】
パラセタモールを含むがこれに限定されないコールタール鎮痛薬;
【００８９】
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ハロペリドール、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パインドール、エプリバニン、エプリバニン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(R)、およびサリゾタンを含むが、これらに限定されない;
【００９０】
バニロイド受容体アゴニスト(レジンフェラトキシンまたはシバミドを含むが、これらに限定されない);
【００９１】
バニロイド受容体アンタゴニスト(カプサゼピンまたはGRC-15300を含むが、これらに限定されない);
【００９２】
プロプラノロールを含む(ただしこれに限定されない)βアデレナージス;
【００９３】
メキシレチンを含むがこれに限定されない局所麻酔薬;
【００９４】
デキサメタゾンおよびプレドニゾンを含むがこれらに限定されないコルチコステロイド;
【００９５】
5-HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HT1B/1Dアゴニスト(エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンを含むが、これらに限定されない);
【００９６】
R(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル基)-1-[2-(4-フルオロフェニル基エチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)、エプリバンセリン、ケタンセリン、およびピマバンセリンを含むがこれらに限定されない-HT25A受容体拮抗薬;
【００９７】
コリン作動性(ニコチン酸)鎮痛薬(イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、およびニコチンを含むがこれらに限定されない);
【００９８】
α2πリガンドこれに限定されるものではないが、ガバペンティン(Neurontin(R))、ガバテンGR(Gralise(R))、ガバテン、ギカベナリン(Horizant(R))、プレガバルン(3)、プリガバリン(3[アルファ],3[アルファ],5[アルファ])(3-ミノメチビシクロ[3.2.0]hept-yl)-アセティック、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチヘプタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチヘプタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチオクタノイ、(2S,4S)-4-(3-フルオフェノキシ)プロライン、[(1R,4S)-4-(3-フルオルオベンジ)-プロライン、[(1R,5R,6S)-6-(アノメチル)ビシクロ[3.2.0]hept- オキサディアゾル-5-[1,2,4]オキサディアゾル-5-[1,2,4]-シクロヘプチル]-シクロヘプチル]-コンパイル、(3S,4S)-(1-ミノメタル-3,4-ジミルシクロペンチル)-アセティック、(3S,5R)-3-ミノミル-5-メルオクタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メルノナノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク、(3R,4R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク、(3R,4R,5R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク;
【００９９】
カンナビノイド受容体リガンド(限定するものではないが、カンナビジオール、KHK-6188を含む);
【０１００】
代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体拮抗薬;
【０１０１】
セロトニン再取り込み阻害剤(セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d, l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンを含むが、これらに限定されない);
【０１０２】
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬(マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(R))を含むが、これらに限定されない)、とりわけ選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(レボキセチンなど、特に(S, S)-レボキセチン);
【０１０３】
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン(Cymbalta(R))、ミルナシプランおよびイミプラミンを含むがこれらに限定されない二重セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
【０１０４】
Rhoキナーゼ阻害薬;
【０１０５】
誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤(S-[(1-イミノエチル)アミノ]-L-ホモシステイン、S-[(2-イミノエチル)-アミノ]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノメチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸を含むが、これらに限定されない。[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]-S-クロリジンカルボニトリル;2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[2]5-(トリフルオロメチル)フェニル-[(1R,3S)-5-チアゾレブタノール]-5-[(3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、NXN-462およびグアニジノエチルジスルフィド;
【０１０６】
ドネペジルを含むがこれに限定されないアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
【０１０７】
プロスタグランジンE2サブタイプ4アンタゴニスト(N-[(2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル基]エチル}アミノ)-カルボニル基]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、および4-[(15)-1-([5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル基}アミノ)エチル]安息香酸);
【０１０８】
ロイコトリエンB4アンタゴニスト(1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシクロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]-オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)、およびDPC-11870;
【０１０９】
ジロートン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ基-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシメチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、および2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)-1,4-ベンゾキノン(CV-6504)を含むがこれらに限定されない、5-リポキシゲナーゼ阻害剤;
【０１１０】
リドカイン、リドカイン+テトラカインクリーム(ZRS-201)、および酢酸エスリカルバゼピンを含むがこれらに限定されないナトリウムチャネル遮断薬;
【０１１１】
オンダンセトロンを含むが、これらに限定されない-HT35アンタゴニスト;
【０１１２】
N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬;
【０１１３】
ジコンクチド、Z-160、(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミドを含むがこれらに限定されない電位依存性カルシウムチャネル遮断薬(例えば、N型およびT型);
【０１１４】
KCNQオープナー(例:KCNQ2/3(Kv7.2/3));
【０１１５】
TPRV 1受容体アゴニスト(カプサイシン(Neuroges(R), Qutenza(R))を含むがこれに限定されない);ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物;
【０１１６】
ニコチン受容体アンタゴニスト(限定するわけではないが、バレニクリンを含む);
【０１１７】
神経成長因子アンタゴニスト(限定するわけではないが、タネズマブを含む);
【０１１８】
センレボターゼを含むがこれに限定されないエンドペプチダーゼ刺激剤;
【０１１９】
EMA-401を含むがこれに限定されないアンギオテンシンIIアンタゴニスト;
【０１２０】
Tramadol(R), Tramadol ER(Ultram ER(R)), Tapentadol ER(Nucynta(R));
【０１２１】
PDE5阻害剤(これに限定されない)5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,7,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)2-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3)5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジンオン 4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;
【０１２２】
NaV 1.7ブロッカーはXEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893、およびWO2011/140425、WO2012/106499、WO2012/112743、WO2012/125613、WO2012/116440、WO2011026240に開示されているものを含むが、これらに限定されない。番号。8,883,840, 6、468、またはPCT/US2013/21535は参照により本明細書に組み込まれる各出願の全内容;および、
【０１２３】
(2-ベンジルスピロ[3、4-ジヒドロピロロロロロ[1、2-a]ピラジン-1、4'-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノールを含むが、これらに限定されない、NaV 1.7のブロッカー 2,2‐トリフルオロ‐1‐[3‐メトキシ]‐[2‐(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロピロロロロ[1,2‐a]‐ピペリジン]‐1'‐イル]‐(4‐イソブトキシ‐3‐メトキシ)メタノン、1‐(4‐ベンズヒドリピペラジン‐1‐イル)‐3‐[2]3,4‐ジメチルフェノキシ]プロパン‐2‐オール、(4‐ブトキシ‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1'‐イル]メタノン、[8‐フルオロ‐2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン]‐1'‐イル]‐(5‐イソプロポキシ‐6‐メチル‐2‐ピリジル)メタノン、(4‐イソプロポキシ‐3‐メチル‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(1,2,2,2‐ペンタフルオロエチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピリジン]‐1'‐イル]メタノン、5‐[2‐メチル‐4‐[2‐メチル‐6‐(2,2‐トリフルオロアセチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロロ‐[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐パイプライン]-3‐メチル‐フェニル]‐[4‐ジフルオロメチル‐2‐ピリジン]‐[3‐ジヒドロ‐2H‐ピロロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1'‐ピペリジン]‐ノン、2,2‐トリフルオロ‐1‐[3‐メトキシ‐[2‐(トリフルオロメトキシ)エトキシ]‐2‐メチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6]エタンン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソプロポキシ‐6‐ピリジン‐2‐カルボニル)‐3,3‐ジメチル‐スピロ[2,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6‐エタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソペンチルキシピリジン‐2‐カルボニル)‐2‐y‐スピロ[3,4]ピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐[4‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジ‐ヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1'‐イル]‐メタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐[1‐(5‐イソペンチロキシピリジン‐2‐カルボニル)‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6]エタンン、1‐[(3S)‐2,3‐ジメチル‐1'‐[3,3‐トリフルオロプロポキシメチル]ベンゾイル]スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン]‐6‐yl]‐2,2‐トリフルオロ‐エタノン、[8‐フルオロ‐2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐][(1R)‐4‐[3‐メトキシ‐1'‐イル]‐1‐メチルプロポキシ]メタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソプロポキシ‐6‐メチル‐ピリジン‐2‐カルボニル)‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6‐イル、1‐[1‐[4‐メトキシ‐3‐(トリフルオロメチル)ベンゾイル]‐2‐メチルピロロロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐2,2‐ジメチル‐プロパン‐1‐オン、(4‐イソプロポキシ‐3‐メチル‐フェニル)‐[2‐ジフルオロピロロロ[1,2‐a]‐ピペリジン]‐1'‐メタノール],[2‐メチル‐6‐(1‐メチルシクロプロパンカルボニル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロピロロロロロロロ[1,2‐a]‐ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1‐[4‐(3,3,3‐トリフルオロプロポキシメチル]フェニル、4‐ブロ���‐N‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(1‐メチル‐2‐オキソ‐4‐ピペリジル)スルフォミドまたは(3‐クロロ‐4‐イソプロポキシ‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(1,1,2,2,2‐ペンタフルオロエチル)スピロ[34‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1'‐イル]メタノン。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、該方法がアセトアミノフェン、NSAID、オピオイド鎮痛薬、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2の治療薬剤と組み合わせて、薬学的に許容可能な担体の有無にかかわらず、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を被検者に投与することを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本方法は痛みを治療するための1種以上の追加の治療剤と併用して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容される塩を、薬学的に許容可能な担体共に、またはなしで被検者に投与することを含む。一実施形態では、追加の治療薬がアセトアミノフェン、NSAID(アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンなど)、およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される。別の実施形態では、追加の治療剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態では、追加の治療薬はNSAIDである。別の実施形態では、追加の治療剤がオピオイド鎮痛剤である。
【０１２６】
C. 医薬組成物および投与
【０１２７】
別の態様では、本開示が式(I)の1つの化合物を単独で、または薬学的に許容される賦形剤と混合した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するのであろう。薬学的に許容される塩は当業者に一般的に公知であり、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基部分に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が比較的酸性の機能を含む場合、塩基付加塩は中性形態のこのような化合物を、純粋な、または適切な不活性溶媒中の、またはイオン交換によって、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができ、それによって、イオン性錯体中の1つの基本対イオン(塩基)が、別のものに置換される。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。
【０１２８】
本開示の化合物が比較的基本機能を含む場合、酸付加塩は中性形態のこのような化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸と接触させることによって、またはイオン交換によって得ることができ、それによって、イオン性錯体中の1つの酸性対イオン(酸)が別のものに置換される。薬学的に許容される酸付加塩の実施例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、一水素リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヒドリオジン酸、またはリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、安息香酸、コハク酸、サブエリック、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら、「Pharmaceutical salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1〜19を参照のこと)。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【０１２９】
したがって、現在開示されている被検者物質と共に使用するのに適した薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、臭化物、カルシウムエデテート、炭酸塩、カンシレート、クエン酸塩、エデテート、エジシレート、エスソレート、フマル酸、グルセプタート、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコリルアニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、塩酸塩、ヒドロキシナフタレート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、メシレート、ムカテ、ナプシレート、硝酸塩、パモエート(塞栓)、パントテネート、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアレート、コハク酸塩、サシネート、硫酸塩、。他の薬学的に許容される塩は例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。   治療および/または診断適用において、本開示の化合物は、全身性および局所または局所投与を含む、種々の投与様式のために処方され得る。技術および製剤は一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。
【０１３０】
処置される特定の状態に依存して、このような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され得、そして全身的にまたは局所的に投与され得る。薬剤は例えば、当業者に知られているように、時限放出形態または徐放形態で送達することができる。製剤化および投与のための技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。適切な経路には、経口、口腔、スプレーによる吸入、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、経鼻または腸管投与;筋肉内、皮下、髄内注射を含む非経口送達、ならびにクモ膜内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病変内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射、または他の送達モードが含まれ得る。
【０１３１】
注射のために、本開示の薬剤は、Hank溶液、Ringer溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に両立緩衝液中などの水溶液中に製剤化および希釈されてもよい。このような経粘膜投与について、透過されるバリヤーに適したペネトラントが製剤中に使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において一般的に知られている。
【０１３２】
本開示の実施のために本明細書に開示される化合物を全身投与に適した用量に製剤化するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選択および適切な製造実施により、本開示の組成物、特に溶液として製剤化されたものは、静脈内注射などによって非経口的に投与することができる。化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体を用いて、経口投与に適した用量に容易に製剤化することができる。このような担体は本開示の化合物を、治療すべき被検者(例えば、患者)による経口摂取のために、タブレット端末、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。
【０１３３】
経鼻または吸入送達のために、本開示の薬剤はまた、当業者に公知の方法によって処方され得、例えば、生理食塩水のような物質の可溶化、希釈、または分散の例;ベンジルアルコールのような防腐剤;吸収促進剤;およびフルオロカーボンを上記が、これらに限定されない。
【０１３４】
本開示において使用するために適切な医薬組成物は、活性成分がその意図される目的を達成するために有効量で含有される組成物を含む。有効量の判定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、本開示による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg/日、および5〜40mg/日の用量が、使用され得る用量の例である。非限定的な投薬量は、1日あたり10〜30mgである。厳密な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被検者、処置される被検者の体重、化合物のバイオアベイラビリティ、化合物の吸着、分布、代謝、および排泄(ADME)毒性、ならびに主治医の嗜好および体験に依存する。
【０１３５】
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体含有し得る。経口投与のために処方される調製物は、タブレット端末、糖衣錠、カプセル、または溶液の形成であり得る。
【０１３６】
経口使用のための医薬調製物は活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により得られた混合物を粉砕し、所望により適当な補助を添加した後、顆粒の混合物を加工して、タブレット端末または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤;セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、および/またはポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０１３７】
糖衣錠コアは適当なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。識別のために、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料をタブレット端末または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０１３８】
経口的に使用できる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟質密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどのフィラー、澱粉などのバインダーおよび/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および所望により安定剤と混合して含む。軟カプセルでは、活性化合物が脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール(PEG)などの適切な液体に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１３９】
II.  定義
【０１４０】
本明細書で特定の用語を用いているが、包括的かつ説明のためにのみ用いており、限定するためではない。特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書で説明される被検者事項が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１４１】
式(I)の化合物に関する以下の用語は当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は本明細書に開示される被検者事項の説明を容易にするために記載される。これらの定義は本開示を精査すると当業者に明らかになる定義を補足し、例示することを意図しており、排除するものではない。     
【０１４２】
用語「任意に」または「必要に応じて」が先行するか否かにかかわらず、および本明細書で使用される置換基は当業者によって理解されるように、全ての原子の原子価が維持されることを条件として、分子上の別の官能基に対して1つの官能基を変化させる能力をいう。任意の所定の構造中の二つ以上の位置が指定された群から選択される二つ以上の置換基で置換することができるとき、置換基はすべての位置で同じであってもよく、または異なっていてもよい。置換基はまた、さらに置換されていても上記(例えば、アリール基置換基は、1つ以上の位置でさらに置換されている別のアリール基のような別の置換基を有していても上記)。
【０１４３】
置換基または結合基が左から右に書かれた、それらの従来の化学式によって特定される場合、それらは右から左に構造を書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2 Oは-OCH2-と等価である; -C(=O)Oが-OC(=O)-と等価である; -OC(=O)NRC(=O)O-と等価で等価である。
【０１４４】
用語「独立して選択される」が使用される場合、言及される置換基(例えば、基R1, R2などのR基、または「m」および「n」などの変数)は、同一であっても異なっていてもよい。例えば、R1とR2の両方をアルキルに置き換えることができ、またはR1を、またR2を、置換アルキルなどにすることができる。
【０１４５】
「a」、「an」または「a(n)」という用語は本明細書で置換基の群に関して使用される場合、少なくとも1つを意味する。例えば、化合物が「an」アルキルまたはアリールで置換されている場合、化合物は任意選択で少なくとも1つのアルキルおよび/または少なくとも1つのアリールで置換されている。さらに、部分がR置換基で置換されている場合、その基は「R置換」と呼ばれることがある 部分がR置換されている場合、その部分は少なくとも1個のR置換基で置換されており、各R置換基は任意に異なる。
【０１４６】
「R」または「基」と命名されたものは、一般に、本明細書中で特に明記しない限り、その名前を有する基に対応するものとして当技術分野で認識される構造を有する。説明の目的のために、上記の特定の代表的な「R」基を以下に定義する。
【０１４７】
本開示の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多数の置換基のうちの1つ以上によって置換され得る場合、このような置換は化学結合の原理に従い、そして本質的に不安定ではない、および/または水性、中性、およびいくつかの公知の生理学的条件などの環境条件下で不安定である可能性があると当業者に公知である化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合され、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
【０１４８】
特に明確に定義されない限り、本明細書で使用される「置換基」は、本明細書で定義される以下の部分の1つ以上から選択される官能基を含む:
【０１４９】
炭化水素という用語は、本明細書で使用される場合、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていても置換されていなくてもよい。当業者に知られているように、全ての原子価は、任意の置換を行う際に満たされなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環状、多環式、または複素環式であってもよい。以下に定義される例として、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロピル、アルリル、ビニール、n-ブチル、テルトブチル、エチル、シクロヘキシル等を説明する。
【０１５０】
「アルキル」という語は単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全に飽和した、一価または多価の基であってもよく、指定された炭素数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10個の炭素を含む)を有する直鎖(すなわち、分岐していない)または分岐鎖の、非環式または環式の炭化水素基、またはそれらの組合せを意味する。特定の実施形態では、用語「アルキル」が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20個の炭素、線状(すなわち、「直鎖」)、分岐鎖、または環状、少なくとも部分的に、および場合によっては完全に不飽和の(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)炭化水素基を含み、単一の水素原子を取り除くことによって1〜20個の炭素原子を含むC1-20を指す。
【０１５１】
代表的な飽和炭化水素基としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
「分岐」とはメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合しているアルキル基をいう。「低級アルキル」とは1〜約8個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、C1 -C8アルキル)、例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「高級アルキル」とは約10〜約20個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基をいう。特定の実施形態では「アルキル」とは特に、C1 -C8直鎖アルキルをいう。
【０１５３】
アルキル基は任意に、1つ以上のアルキル基置換基で置換されていてもよく(「置換アルキル」)、これは同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキル基置換基」がアルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、水酸基、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールアルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルを含むが、これらに限定されず、任意に、アルキル鎖に沿って、1つ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が挿入されていてもよく、ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる)、またはアリールである。
【０１５４】
したがって、ここでいう「代替アルキル」とは、ここで定義されるように、アルキルグループの1つ以上の原子または機能グループが例えば、アルキル、代替アルキル、ハロゲン、アリール、代替アリール、アルコキシル、オキシル、ニトロ基、アミノアルキル、アルキマイノ、アルキラムノ、硫酸、シアノおよびマーカプトを含む別の原子または機能グループに置き換えられるアルキルグループを含む。
【０１５５】
別の用語との組み合わせでは、「ヘテロアルキル」とは特に明記しない限り、1〜20個の炭素原子またはヘテロ原子を有する安定な直鎖又は分岐鎖、または3〜10個の炭素原子またはヘテロ原子を有する環状炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、少なくとも1個の炭素原子およびO、N、P、SiおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子と、窒素、リン、および硫黄原子が任意に酸化され、窒素ヘテロ。ヘテロ原子O、N、PおよびSならびにSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されてもよい。例えば、限定されないが、, -CH2 -CH2 -O-CH3, -CH2-CH2 -NH-CH3, -CH2 -CH2 -N(CH3)-CH3, -CH2 -S-CH2 -CH3, -CH2 -CH2-S(O)-CH3, -CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3, -CH=CH-OOOC、-Si(CH3)3, -CH2 -CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2 -CH3、および-CNが挙げられる。例えば、-CH2 -NH-OCH3と-CH2 -O-Si(CH3)3のように、2つまたは3つまでのヘテロ原子が連続していてもよい。
【０１５６】
このように、ヘテロアルキル基にはヘテロ原子を介して分子の残部に結合している基、例えば、-C(O)NR'、-NR'、-or', -SR, -S(O)R, 、-S(O2)R'が含まれる。ここで、「ヘテロアルキル」には-NR'R等の特定のヘテロアルキル基が記載されているが、ヘテロアルキル基と-NR'R等の特定のヘテロアルキル基は重複していたり、相互に排他的であったりするものではない。むしろ、ヘテロアルキル基は明確さを増すために記載されているので、ヘテロアルキル基は-NR'R等の特定のヘテロアルキル基を排除するものと解釈すべきではない。
【０１５７】
「環状」および「シクロアルキル」は約3〜約10個の炭素原子、例えば、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、場合により部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基はまた、本明細書で定義されるアルキル基置換基、オキソ、および/またはアルキレンで任意に置換されていてもよい。環状アルキル鎖に沿って、1個以上の酸素、イオウ、または置換もしくは非置換窒素原子を任意に挿入することができ、ここで、窒素置換基は水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、したがって、複素環式基を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン、およびノルアダマンチル、ならびにジヒドロ-およびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環系が含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」とは、上記で定義したシクロアルキル基をいい、これもまた上記で定義したアルキレン部分、例えばC1-20アルキレン部分を介して親分子部分に結合している。シクロアルキルアルキル基の実施例には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
【０１５９】
用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は非芳香族環系、不飽和または部分不飽和環系、例えば、3〜10部材置換または非置換シクロアルキル環系を指し、これには1つ以上のヘテロ原子が含まれ、これらは同じであっても異なっていてもよく、窒素(N)、酸素(O)、硫黄(S)、リン(P)、およびケイ素(Si)からなる群から選択され、任意に1つ以上の二重結合を含むことができる。
【０１６０】
シクロヘテロアルキル環は任意に、他のシクロヘテロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環に縮合させるか、または他の方法で結合させることができる。複素環式環は酸素、硫黄、および窒素から独立に選択された1〜3個のヘテロ原子を有するものを含み、これらのヘテロ原子は、窒素および硫黄のヘテロ原子が任意に酸化され、窒素のヘテロ原子が任意に四つ化されることがある。特定の実施形態において、ヘテロ環という用語は非芳香族5-、6-、または7-員環または多環基を指し、ここで、少なくとも1つの環原子はO、S、およびN(ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る)から選択されるヘテロ原子であり、これらに限定されないが、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される1つおよび3つのヘテロ原子を有する縮合6員環を含み、(i)各5員環は0〜2個の二重結合を有し、各6員環は0〜2個の二重結合を有し、各7員環は0〜3個の二重結合を有し、(ii)窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、(iii)窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得、(iv)上記複素環のいずれかはアリールまたはヘテロアリール環に縮合され得る。代表的なシクロヘテロアルキル環系としてはピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
単独もしくは他の用語と組合せての用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は特記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらにヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を占め得る。シクロアルキルの実施例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの実施例としては1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
【０１６２】
不飽和炭化水素は、1つ以上の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の実施例としてはビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高い相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる
【０１６３】
より具体的には、本明細書で使用される「アルケニル」という語が単一の水素分子を取り除くことによって、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、C2-20を含む直鎖または分枝鎖炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニルおよびブタジエニルが挙げられる。
【０１６４】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含有する環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の実施例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
【０１６５】
「アルキニル」とは少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む設計された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のC2-20炭化水素から誘導される一価の基をいい、「アルキニル」の例としてはエチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびヘプチニル基などが挙げられる。
【０１６６】
用語「アルキレン」はそれ自体または別の置換基の一部とは1〜約20個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基から誘導される直鎖または分岐二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分枝鎖または環状であり得る。アルキレン基はまた、任意に不飽和であってもよく、および/または1つ以上の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい アルキレン基に沿って、1つ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる)を任意に挿入することができ、ここで、窒素置換基は、前述のようにアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン(-CH2);エチレン(-CH2 -CH2);プロピレン(-(CH2)3-);シクロヘキシレン(-C6 H10);-CH=CH-;-CH=CH-CH2 -; -CH2 CH2 CH2CH2 -, -CH2 CH=CHCH2 -, -CH2 CsCCH2-, -CH2 CH2 CH(CH2 CH2 CH3)CH2-, -(CH2)q -N(R)-(CH2)-r(式中、qおよびrはそれぞれ独立して、0〜約20の整数、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり、Rは水素または低級アルキル;メチレンジオキシル(-O-CH2-);およびエチレンジオキシル(-O-(CH2)2 -O-)が挙げられる。アルキレン基は約2〜約3個の炭素原子を有することができ、6〜20個の炭素をさらに有することができる。典型的にはアルキル(またはアルキレン)基が1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基は本開示のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【０１６７】
「ヘテロアルキレン」という語は単独で、または別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2 -CH2-NH-CH2-によって例示されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方または両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の式が書かれる方向がその連結基の方位を含意しない。例えば、式-C(O)OR'は、-C(O)OR'-および-R'OC(O)-の両方を表す。
【０１６８】
用語「アリール」とは別途記載のない限り、単一の環または複数の環(1〜3環など)となりうる芳香族炭化水素置換基を意味し、それらは融合または共有結合している。用語「ヘテロアリール」とはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子(複数の環の場合はそれぞれ別々の環)を含み、窒素原子および硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子(複数)が任意に四つ化されたアリール基(または環)を意味する。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、5-イソオキサゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノールが含まれる。5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリル。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価形成を指す。
【０１６９】
簡潔にするために、用語「アリール」は他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組合せて使用される場合、上記で定義されるようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば、酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(l-ナフチルオキシ)プロピルなど)によって置換されているアルキル基を含むアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど)にアリールまたはヘテロアリール基が結合している基を含むことを意味する。しかし、本明細書で使用される用語「ハロアリール」は、1つ以上のハロゲンで置換されているアリールのみを包含することを意味する。
【０１７０】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の数のメンバー(例えば、「3〜7員」)を含む場合、用語「メンバー」は、炭素またはヘテロ原子を指す。
【０１７１】
また、一般式で表される構造:
【化２５】
2021530478.tif 000193
2021530478.tif 000194
あるいは      
2021530478.tif 000195
本明細書で使用される場合、環構造、例えば、3-炭素、4-炭素、5-炭素、6-炭素、7-炭素など(これらに限定されない)、飽和環構造、部分飽和環構造、および置換基R基を含む不飽和環構造を含む脂肪族および/または芳香族環化合物を指し、ここで、R基は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、1つ以上のR基はそれぞれ、環構造の1つ以上の利用可能な炭素原子上で置換されていてもよい。R基の有無およびR基の数は、変数「n」の値によって決定され、変数「n」は一般に、置換に利用可能な環上の炭素原子の数から0までの範囲の値を有する整数である。各R基は、1個より多い場合、別のR基ではなく、環構造の利用可能な炭素上で置換されている。例えば、nが0〜2である上記の構造は、以下を含むがこれらに限定されない化合物基を含む:
【化２６】
2021530478.tif 000196
等。
【０１７２】
環状環構造中の結合を表す破線は、結合が環中に存在しても存在しなくてもよいことを示す。すなわち、環構造中の結合を表す破線は、環構造が飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造からなる群から選択されることを示す。
【０１７３】
2021530478.tif 000197
は、分子の残りの部分への部分の結合点を示す。
【０１７４】
芳香環または複素環芳香環の名前付き原子が「存在しない」と定義される場合、名前付き原子は直接結合によって置換される。
【０１７５】
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」、および「スルホン」、ならびにそれらの二価誘導体)の各々は、示された基の置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各タイプの基の任意の置換基を以下に示す。
【０１７６】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルの置換基は、-or'、=NR'、=NR'、-NR'、-SR'、-SiR'R、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'、-NR(O)R'、-NR'-C(O)NR''、-NR"C(O)or'、-NR-C(NR'R")=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S'、-2 NR'、-CN、CF3、フッ素化C1-4アルキル、およびそのような基中の炭素原子の総数(m'、R''、およびR'')はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換または非置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルキル基、またはアリールアルキル基を指すことができる。本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は二価の酸素を介して分子の残部に結合したアルキルである。本開示の化合物が2個以上のR基を含む場合、例えば、R基の各々はこれらの基の2個以上が存在する場合、それぞれR'、R''、およびR'''基として独立して選択される。'およびR"は同じ窒素原子に結合しており、それらは窒素原子と結合して4-、5-、6-、または7員環を形成することができる。例えば、「-NR'R」は1ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むが、これらに限定されないことを意味し、置換基の上記の議論から、当業者は「アルキル」という語がハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2 CF3)およびアシル(例えば、, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2 OCH3, など)などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するのであろう。
【０１７７】
上記アルキル基について記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての例示的な置換基(ならびにそれらの2価の誘導体)は様々であり、例えば、ハロゲン、-or'、-NR'、-SR'、-SiR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-C(O)NR'、-OC(O)NR'、-NR'NR'、-C(O)NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2 NR'、-NR'、-NRSO2 R'、-CNおよび-NO2から選択される, -N3、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-4)アルコキソ、およびフルオロ(C1-4)アルキルは芳香環系上の開放原子価の総数に対して0からNまでの範囲の数であり;ここで、R'、R""およびR""は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され得る。本開示の化合物が1つより多いR基を含む場合、例えば、R基の各々はこれらの基のうちの1つより多い場合、R'、R""およびR""基の各々は独立して選択される。
【０１７８】
アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の2つの置換基は任意に、式-T-C(O)-(CRR')q-U-の環を形成することができ、式中、TおよびUは独立して-NR-, -O-, -CRR'-または単結合であり、qは0〜3の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の2つの置換基が任意に、式-A-(CH 2)r-B-(式中、AおよびBは独立して-CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, -S(O)2 NR'-または単結合であり、rは1〜4の整数)の置換基で置換されていてもよい。
【０１７９】
そのように形成された新しい環上の単結合の1つは、必要に応じて二重結合によって置換され得る。あるいはアリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の置換基の2つは任意に、式-(CRR')s-X'-(C"R'")d-(式中、sおよびdは独立して、0〜3の整数であり、X'は-O-、-NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, または-S(O)2 NR'-)の置換基で置換されていてもよく、置換基R、R'、R''およびR'''は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されてもよい。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」はカルボキシル基の-OHが別の置換基で置換されており、一般式RC(=O)-(式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシル、複素環式、または本明細書で定義される芳香族複素環式基)を有する有機酸基を指し、したがって、用語「アシル」は特に、2-(フラン-2-イル)アセチル)-および2-フェニルアセチル基などのアリールシル基を含む。アシル基の具体例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アシル基はまた、アミド、-RC(=O)NR'、エステル、-RC(=O)OR'、ケトン、-RC(=O)R'、およびアルデヒド、-RC(=O)Hを含むことが意図される。
【０１８１】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は本明細書では互換的に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和(すなわち、アルキル-O-)または不飽和(すなわち、アルケニル-O-およびアルキニル-O-)基を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は前述の通りであり、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、sec-ブトキシル、tert-ブチル-ブトキシル、およびn-ペントキシル、ネオペントキシル、n-ヘキソキシルなどを含む、C1-20を含む、直鎖、分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和のオキソ炭化水素鎖を含むことができる。
【０１８２】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル-O-アルキルエーテル、例えばメトキシエチルまたはエトキシメチル基を指す。
【０１８３】
「アリールオキシル」とは置換アリールを含む、アリール基が前述のとおりであるアリール-O基をいい、本明細書で使用される「アリールオキシル」とはフェニルオキシルまたはヘキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルをいうことができる。
【０１８４】
「アルキル」はアリールおよびアルキルが前述の通りであり、置換アリールおよび置換アルキルを含むアリール-アルキル基を指す。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが含まれる。
【０１８５】
「アラルキルオキシル」はアラルキル-O-基を指し、アラルキル基は前述の通りである。例示的なアラルキロキシル基はベンジロキシル、即ち、C6 H5 -CH2-O-である。アラルキルオキシル基は、置換されていてもよい。
【０１８６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル-O-C(=O)-基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびtert-ブチル-ブチルオキシカルボニルが含まれる。
【０１８７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール-O-C(=O)-基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
【０１８８】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル-O-C(=O)-基を意味する。例示のアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【０１８９】
「カルバモイル」は式-C(=O)NH2のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」がR'RN-C(=O)-基を指し、ここで、RおよびR'の一方は水素であり、RおよびR'の他方は前述のようにアルキルおよび/または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」がR'RN-C(=O)-基を指し、ここで、RおよびR'の各々は、独立して、前述のようにアルキルおよび/または置換アルキルである。
【０１９０】
本明細書で使用される用語カルボニルジオキシルは、式-O-C(=O)-ORのカーボネート基を指す。
【０１９１】
「アシルオキシル」は、アシルが先に記載されたとおりであるアシル-O前記を指す。
【０１９２】
「アミノ」という用語は-NH2基を意味し、また、アンモニアに由来する当技術分野で知られているような窒素を含む基を意味し、例えば、「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」という用語は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のN-置換有機基を意味する。
【０１９３】
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語はアルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より具体的には本明細書で使用される「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、および「トリアルキルアミノ」という用語はそれぞれ、窒素原子を介して親分子部分に結合した1、2、または3個のアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は構造-NHR'(R')を有する基を指す。一方、「ジアルキルアミノ」という用語は構造-NR'R'」(式中、R'およびR''はそれぞれ、アルキル基からなる群から独立して選択される)を指す。さらに、R'、R''、R''、および/またはR'''は任意選択で一緒になって-(CH2)k-(kは2〜6の整数)であってもよい。例としてはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
アミノ基は-NR'R''であり、ここで、R'およびR''は、典型的には水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１９５】
アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルという用語は硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和(すなわち、アルキル-S-)または不飽和(すなわち、アルケニル-S-およびアルキニル-S-)基を指す。チオアルコキシル部分の実施例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
「アシルアミノ」とはアシル-NH-基をいい、ここでアシルは先に記載した通りであり、「アロイルアミノ」とはアロイル-NH-基をいい、ここでアロイルは先に記載した通りである。
【０１９７】
「カルボニル」という用語は-C(=O)-基を指し、一般式R-C(=O)Hで表されるアルデヒド基を含むことができる。
【０１９８】
「カルボキシル」という用語は-COOH基を意味し、このような基は本明細書では「カルボン酸」部分とも呼ばれる。
【０１９９】
用語「シアノ」は、-C§N基を指す。
【０２００】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指し、さらに、「ハロアルキル」などの用語はモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味し、例えば、「ハロ(C1-4)アルキル」という用語はトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
【０２０１】
「水酸基」という用語は-OH基を指す。
【０２０２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、-OH基で置換されたアルキル基を指す。
【０２０３】
「メルカプト」という用語は-SH基を指す。
【０２０４】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子または別の元素(ピリジン環の窒素を含む)に二重結合してピリジンN-オキシドを生成する酸素原子を意味する。
【０２０５】
「ニトロ」という用語は-NO2基を意味し、-N+(=O)-O-としても表すことができる。
【０２０６】
用語「チオ」は、炭素または酸素原子が硫黄原子によって置換されている、本明細書中に先に記載された化合物を指す。
【０２０７】
「硫酸塩」という語は、-SO4基を指す。
【０２０８】
チオヒドロキシルまたはチオールという用語は、本明細書で使用される場合、式-SHの基を指す。
【０２０９】
より詳細には、「硫化物」という用語が式-SRの基を有する化合物を指す。
【０２１０】
「スルホン」とは、スルホニル基-S(O2)Rを有する化合物をいう。
【０２１１】
「ジメチルスルホキシド」という用語は、スルフィニル基-S(O)Rを有する化合物を指す
【０２１２】
「ウレイド」という語は、式-NH-CO-NH2の尿素基を指す。
【０２１３】
「-S(=O)(=NR10)-R11」基は例えば、Fringsら、Sulfoximines from a Medicinal Chemist'S Perspective: Physicochemical and in vitro Parameters Relevant for Drug Discovery, European Journal of Medicinal Chemistry 126(2017)225e245に記載されており、これはその全体が参考として本明細書。
【０２１４】
明細書及びクレームを通して、所定の化学式又は名称は、全ての互変異性体、同族体、並びに光学異性体及び立体異性体、並びにそのような異性体及び混合物が存在する場合のラセミ混合物を包含する。
【０２１５】
本開示の特定の化合物は不斉炭素原子または硫黄原子(光学中心またはキラル中心)または二重結合を有してもよく、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して、(R)-または(S)として、またはアミノ酸についてD-またはLとして定義されてもよい立体異性体を包含し、個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および/または分離するには不安定すぎることが当技術分野で知られている化合物を含まない。本開示は、ラセミ、スケールミ、および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性(R)-および(S)-、またはD-およびL-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフェン結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【０２１６】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心のRおよびS構成を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
【０２１７】
本開示の特定の化合物が互変異性形成で存在してもよく、化合物の全てのそのような互変異性形成が本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は平衡状態で存在し、1つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される2つ以上の構造異性体のうちの1つを指す。
【０２１８】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換した、または炭素を13 C-またはI4 C-富化炭素で置換した、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０２１９】
本開示の化合物はまた、上記化合物を構成する原子の1つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含有する可能性がある。例えば、これらの化合物は例えば、重銅(2 H)、トリチum(3 H)、iodine-125(125 I)又はcarbon-14(14 C)のような放射性同位体で標識することができる。放射性であろうとなかろうと、本開示の化合物の全ての同位体変異体は、本開示の範囲内に包含される。
【０２２０】
本開示の化合物は、塩として存在してもよい。本開示は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩化水素、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を含むそれらの混合物)が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩などの塩基付加塩、または同様の塩も含まれる。本開示の化合物が比較的基本機能を含む場合、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、またはイオン交換によって、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。許容される酸付加塩の実施例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、亜リン酸水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、水素ナトリウム、またはリン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マレイン酸、安息香酸、マロン酸、マロン酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの誘導有機酸が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリン酸などの有機酸の塩も含まれる。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【０２２１】
中性形態の形成は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親形成を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩形態とは異なる。
【０２２２】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態(水和形態を含む)で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【０２２３】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境における化学的または生化学的方法によって、本開示の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いて経皮パッチリザーバーに入れた場合、本開示の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０２２４】
用語「保護基」は化合物のいくつかのまたは全ての反応性部分をブロックし、そしてそのような部分が保護基が除去されるまで、化学反応に関与することを防止する化学部分(例えば、T. W. Greene, P.G.M.に列挙され、そして記載される部分)をいう。Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999). 異なる保護基が使用される場合、各(異なる)保護基が異なる手段によって除去可能であることが有利であり得る。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の示差除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、ポリビニルアセタール、およびtert-ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能であるCbz基、および塩基に不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよび水酸基反応性部分を保護するために使用することができる。カルボン酸および水酸反応性部分は限定されるものではないが、テルトブチルカルバメートなどの酸上記基または酸と塩基の両方が安定であるが加水分解取り外し可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基上記基でブロックされ得る。
【０２２５】
カルボン酸および水酸基反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされてもよく、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされてもよい。カルボン酸反応性部分は2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に取り外し可能な保護基でブロックされてもよく、一方、共存するアミノ基はフッ化物不安定シリルカルバメートでブロックされてもよい。
【０２２６】
アリルブロッキング基は酸および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定であり、その後、金属またはπ酸触媒によって除去することができるからである。例えば、アリルブロックカルボン酸は、酸不安定t-ブチルカルバメートまたは塩基不安定酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム(O)触媒反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合され得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応に利用できる。
【０２２７】
典型的なブロッキング/保護基としては以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない:
【化２７】
2021530478.tif 000198
【０２２８】
長年にわたる特許法規約に従い、用語「1つの」、「1つの」、および「その」は特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「1つまたは複数の」を指し、したがって、例えば、「1つの被検者」への言及は文脈が明らかに反対でない限り(例えば、複数の被検者)、複数の被検者を含む。
【０２２９】
本明細書およびクレームを通じて、「構成」、「構成」という用語は文脈が別途必要とされる場合を除き、非排他的な意味で使用され、同様に、「包含」およびそのグラマティカル・バリアントという用語は表における項目の再調達が制限されないことを意図したものであり、そのため、表における項目の再調達は、表に掲載される項目に代替上記追加できる他の類似項目を除外するものではない。
【０２３０】
本明細書及び付属クレームの目的のためには特に明細書及び請求の範囲において用いられる量、大きさ、寸法、寸法、比率、形状、調合、パラメータ、パーセンテージ、量、特性、及び他の数値を表す全ての数字はたとえ「約」という用語がその値、量又は範囲と共に明示的に現れなくても、「約」という用語によって全ての場合に修正されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、厳密である必要はなく、公差、換算係数、四捨五入、計測誤差など、および現在開示されている被検者事項によって得られることが求められる所望の特性に応じて当業者に知られている他の要因を反映して、所望に応じて近似および/またはより大きく、またはより小さくてもよい。例えば、「約」という用語は値に言及する場合、開示された方法を実施するか、または開示された組成物を使用するのに適切であるため、いくつかの実施形態では特定の量から±100%、いくつかの実施形態では±50%、いくつかの実施形態では±20%、いくつかの実施形態では±10%、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、いくつかの実施形態では±0.5%、およびいくつかの実施形態では±0.1%の変動を包含することを意味することができる。
【０２３１】
さらに、用語「約」は1つまたは複数の数または数値範囲に関連して使用される場合、範囲内のすべての数を含むすべてのそのような数を指すと理解されるべきであり、記載された数値の上および下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。端点による数値範囲の記載はその範囲内に包含されるすべての数、例えば、その分率を含む整数(例えば、1〜5の記載は1、2、3、4、および5、ならびにその分率、例えば、1.5、2.25、3.75、4.1などを含む)、およびその範囲内の任意の範囲を含む。
【実施例】
【０２３２】
以下の実施例は、本開示の被検者事項の代表的な実施形態を実施するための指針を当業者に提供するために含まれている。本開示および当業者の総合的な水準に照らして、当業者は以下の実施例が単に例示的であることを意図し、発明開示されている被検者事項の範囲から逸脱することなく、多数の変更、修正、および改変を採用することができることを理解することができる。以下の合成の説明および特定の具体例は例示の目的のためだけに意図され、他の方法によって本開示の化合物を作製するために、いかなる様式においても限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２３３】
合成手順
【０２３４】
例示的な化合物は、以下の実施例に示すいくつかの一般的な合成経路を介して調製した。本発明の開示された化合物のいずれも、これらの合成経路または特定の例の1つ以上に従って、または当業者にアクセス可能なそれらの修飾を介して調製することができる。
【０２３５】
中間体1:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸
【０２３６】
方法A
【化２８】
2021530478.tif 000199
2021530478.tif 000200
【０２３７】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(500mg、2.22mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(278μL、2.44mmol)および炭酸セシウム(1806mg、5.54mmol)の混合物を80℃で18時間撹拌した。冷却後、内容物を20mLの水で希釈し、2N HClの注意深い添加によりpH 5に酸性化し、次いで2時間撹拌した。析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(695mg、2.10mmol、94.6%収率)を得た。MS、ES+m/z 332.0[M+H]+。
【０２３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.74(br. s., 1 H), 8.67(br. s., 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.22(dd, J=8.97, 5.68 Hz, 1 H), 7.10(dd, J=11.12, 2.78 Hz, 1 H), 6.79-6.86(m, 1 H), 3.70(s, 3 H).
【０２３９】
中間体2:2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２４０】
方法B
【化２９】
2021530478.tif 000201
【０２４１】
クロロホルム(10mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(508mg、2.25mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(424mg、2.48mmol)、HBTU(854mg、2.25mmol)およびDIPEA(981μL、5.63mmol)の混合物を室温で40時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(665mg,1.39mmol,61.9%収率)を得た。MS、ES+ m/z 448.0[M+H]+。
【０２４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.37(s, 1 H), 8.88(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.72(d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.43(s, 1 H), 8.20(d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.03-8.07(m, 1 H), 7.83(d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.67-7.77(m, 3 H), 7.54-7.58(m, 1 H), 3.25(s, 3 H).
【０２４３】
中間体3: 6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化３０】
2021530478.tif 000202
【０２４４】
工程1:2,6-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【０２４５】
方法C
【化３１】
2021530478.tif 000203
【０２４６】
クロロホルム(5mL)中の2,6-ジクロロピリジン-3-カルボニルクロリド(200mg、0.950mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(179mg、1.05mmol)およびDIPEA(414μL、2.38mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。内容物を10% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3x)で抽出し、溶媒を真空中で除去して、黄色フォームとして2,6-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(378mg、1.10mmol、収率115%)を得、これをさらに精製することなく使用した。MS, ES+ m/z 344.9[M+H]+。
【０２４７】
工程2:6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【０２４８】
方法D
【化３２】
2021530478.tif 000204
【０２４９】
粗2,6-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(276mg、0.800mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(91.1μL、0.800mmol)および炭酸セシウム(273mg、0.840mmol)のMeCN(2mL)中混合物を室温で23時間撹拌した。内容物を20mLの水で希釈し、室温で2時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(242mg,0.536mmol、収率67.0%)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 451.1[M+H]+。
【０２５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.82(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.19(d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.96(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.63-7.71(m, 2 H), 7.32-7.39(m, 2 H), 7.12(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.86(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.22(s, 3 H)
【０２５１】
中間体4: 2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２５２】
方法E
【化３３】
2021530478.tif 000205
【０２５３】
クロロホルム(5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニルクロリド(250mg、1.02mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(193mg、1.13mmol)およびDIPEA(446μL、2.56mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。内容物を10% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出し、溶剤を真空中で除去して黄色の泡状物を得、これをMeOH/2% Na2 CO3(1:10)で粉砕した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(175mg,0.462mmol、収率45.1%)を得た。MS、ES+ m/z 379.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.17(s, 1 H), 9.04(s, 1 H), 8.72(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.35(s, 1 H), 7.94(d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.67-7.76(m, 2 H), 3.25(s, 3 H).
【０２５４】
（実施例１）
N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２５５】
方法F
【化３４】
2021530478.tif 000206
クロロホルム(2mL)中の2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(中間体1)(30.0mg、0.090mmol)、1,3-ベンゾチアゾール-6-アミン(15.0mg、0.100mmol)、HBTU(37.8mg、0.100mmol)およびDIPEA(29.3mg、39.4μL、0.230mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で3時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(35.4mg,0.0764mmol、収率84.3%)をベージュ色の固体として得た。MS、ES+m/z 464.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.88(s, 1 H), 9.32(s, 1 H), 8.70(d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.66-8.68(m, 1 H), 8.53(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.09(d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.75(dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 7.35(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.85(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.72(s, 3 H).
【０２５６】
以下の化合物を方法Fに従って合成した
【化３５】
2021530478.tif 000207
【０２５７】
[表１］
【０２５８】
（実施例２１）
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２５９】
方法G
【化３６】
2021530478.tif 000208
【０２６０】
MeCN (3mL)中の2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体2)(50.0mg、0.100mmol)、2,4-ジクロロフェノール(20.5mg、0.130mmol)および炭酸セシウム(102mg、0.310mmol)の混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(4:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(43.6mg、0.0863mmol、収率82.4%)を得た。MS、ES+ m/z 505.0[M+H]+。
【０２６１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.07(s, 1 H), 8.71-8.73(m, 1 H), 8.63(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.39-8.42(m, 1 H), 7.97-8.01(m, 1 H), 7.82-7.84(m, 1 H), 7.66-7.74(m, 2 H), 7.53-7.60(m, 2 H), 3.24(s, 3 H).
【０２６２】
以下の化合物を方法Gに従って合成した
【化３７】
2021530478.tif 000209
【０２６３】
[表２］
【０２６４】
以下の化合物を方法Gに従って合成した
【化３８】
2021530478.tif 000210
【０２６５】
[表３］
【０２６６】
（実施例３３）
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２６７】
方法H
【化３９】
2021530478.tif 000211
【０２６８】
MeCN (2mL)中の2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体4)(59mg、0.160mmol)、2,6-ジメチルフェノール(20.9mg、0.170mmol)および炭酸セシウム(152mg、0.470mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(32.6mg、0.0702mmol、45.1%収率)を白色泡状物として得た。MS、ES+ m/z 465.0[M+H]+。
【０２６９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1 H), 8.64(dd, J=2.53, 1.01 Hz, 1 H), 8.59(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.42-8.44(m, 1 H), 7.98(dt, J=7.58, 1.89 Hz, 1 H), 7.66-7.73(m, 2 H), 7.08-7.16(m, 3 H), 3.23(s, 3 H), 2.07(s, 6 H).
【０２７０】
以下の化合物を方法Hに従って合成した
【化４０】
2021530478.tif 000212
【０２７１】
[表４］
【０２７２】
以下の化合物を方法Hに従って合成した
【化４１】
2021530478.tif 000213
【０２７３】
[表５]
【０２７４】
以下の化合物を方法Hに従って合成した
【化４２】
2021530478.tif 000214
【０２７５】
[表６]
【０２７６】
（実施例６６）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化４３】
2021530478.tif 000215
【０２７７】
工程1:2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化４４】
2021530478.tif 000216
【０２７８】
クロロホルム(5mL)中のHBTU(185mg、0.490mmol)、DIPEA(170μL、0.980mmol)、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.440mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(79.7mg、0.470mmol)の混合物を室温で4日間撹拌した(便宜上)。含有量を5% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3x)で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、シリカゲルカートリッジ12g)によって精製して、2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(86.2mg、0.229mmol、51.3%収率)を黄色固体として得た。MS、ES+ m/z 379.0[M+H]+。
【０２７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.19(s, 1 H), 8.48(d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.37(t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.17(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.92(dt, J=7.71, 1.83 Hz, 1 H), 7.72-7.76(m, 1 H), 7.67-7.72(m, 1 H), 3.25(s, 3 H).
【０２８０】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化４５】
2021530478.tif 000217
【０２８１】
2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(40.0mg、0.110mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(15.1μL、0.130mmol)および炭酸セシウム(103mg、0.320mmol)のMeCN(2mL)混合物を80 ° Cで1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、シリカゲルカートリッジ4g)によって精製して、2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(46.5mg,0.0960mmol、収率90.9%)を黄色固体として得た。MS、ES+m/z 485.0[M+H]+。
【０２８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.02(s, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.37(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.96(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.75(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 7.33(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.12(dd, J=10.61, 2.78 Hz, 1 H), 6.85(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H), 3.23(s, 3 H).
【０２８３】
（実施例６７）
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２８４】
方法I
【化４６】
2021530478.tif 000218
【０２８５】
工程1:エチル4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化４７】
2021530478.tif 000219
【０２８６】
MeCN (3mL)中のエチル4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(150mg、0.668mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(95.1μL、0.834mmol)および炭酸セシウム(653mg、2.00mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。内容物を水で処理し、室温で3日間撹拌した(便宜上)。析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてエチル4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(186mg,0.518mmol、収率77.5%)を得た。MS、ES+m/z 360.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(s, 1 H), 7.35(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.23(dd, J=10.61, 3.03 Hz, 1 H), 6.88-6.95(m, 2 H), 4.37(q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.76(s, 3 H), 1.33(t, J=7.07 Hz, 3 H).
【０２８７】
工程2:4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成     
【化４８】
2021530478.tif 000220
【０２８８】
THF (2mL)および水(0.1mL)中のエチル4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(182mg、0.507mmol)および水酸化リチウム一水和物(23.4mg、0.558mmol)の混合物を室温で7日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、内容物を水(15ml)で希釈した。6N HClを注意深く添加することによってpHをpH 5に下げた。3時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(102.6mg、0.3098mmol、収率61.1%)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 332.0[M+H]+。
【０２８９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.83(br. s., 1 H), 9.00(s, 1 H), 7.35(dd, J=8.72, 5.68 Hz, 1 H), 7.23(dd, J=10.74, 2.65 Hz, 1 H), 6.92(td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 3.76(s, 3 H).
【０２９０】
工程3:4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化４９】
2021530478.tif 000221
【０２９１】
クロロホルム(2mL)中の4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(46.0mg、0.139mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(26.2mg、0.153mmol)、HBTU(57.9mg、0.153mmol)およびDIPEA(60.5μL、0.347mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(55.0mg、0.114mmol、81.7%収率)を白色固体として得た。MS、ES+m/z 485.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1 H), 8.93(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 7.95(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 7.42(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.22(dd, J=10.61, 2.78 Hz, 1 H), 6.96(s, 1 H), 6.92(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.77(s, 3 H), 3.23(s, 3 H).
【０２９２】
以下の化合物を方法Iに従って合成した
【化５０】
2021530478.tif 000222
【０２９３】
[表７]
【０２９４】
（実施例７３）
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０２９５】
方法J
【化５１】
2021530478.tif 000223
【０２９６】
工程1:4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒドの合成
【化５２】
2021530478.tif 000224
-78℃のTHF(2mL)中の4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(24.7g、136.06mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(149.66mL、149.66mmol)を溶液にゆっくりと添加した。溶液を-78℃で2時間、次いで0℃で10分間撹拌した。溶液を冷却して-78℃に戻し、次いでN, N-ジメチルホルムアミド(12.64mL、163.27mmol)を添加した。溶液を一晩かけて室温に戻した。希塩酸(0.5N、200mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜40%)で溶出して、4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(5.7g、27.22mmol、収率20%)を得た。
【０２９７】
工程2:4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒドの合成
【化５３】
2021530478.tif 000225
アセトニトリル(50mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(2.79g、13.12mmol)、4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(2.5g、11.93mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.3g、23.86mmol)を添加した。溶液を80℃で3時間加熱した。溶液を室温に冷却した。酢酸エチル(50mL)を加えた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(0〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(4.6g、11.928mmol、99.98%収率)を無色オイルとして得た。
【０２９８】
1H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δppm 6.89(s、1H)7.33-7.42(m、2H)7.49-7.55(m、1H)9.15(s、1H)10.68-10.75(m、9H)
【０２９９】
工程3:4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化５４】
2021530478.tif 000226
リン酸ナトリウム一塩基性一水和物(7.53g、54.58mmol)および亜塩素酸ナトリウム(3.7g、32.75mmol)の水(50mL)中撹拌溶液に、アセトニトリル(50mL)を加えた。その後、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボアルデヒド(4.21g、10.92mmol)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(水性、10%、0.5mL)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を濃縮した。塩酸(1N、2mL)を加えた。白色沈殿を濾過により集めた。これを水で洗浄し、乾燥させて、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(4.2g、10.4mmol、収率95.4%)、白色固体を得た。
【０３００】
1H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δppm 6.88(s、1H)7.31(d、J=1.52Hz、2H)7.48〜7.57(m、1H)9.31(s、1H)
【０３０１】
工程4:4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化５５】
2021530478.tif 000227
DCM (2mL)中の4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.1200mmol)の撹拌溶液に、室温で、塩化オキザリル(23.7mg、0.19mmol)を添加した。DMF (1滴)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をDCM(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.03mL、0.25mmol)およびN2, N2-ジメチルピリジン-2,4-ジアミン(20.5mg、0.15mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を塩酸(1N、2mL)で1回抽出し、濃縮した。残渣を分取逆相HPLCにより精製して、4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(21mg、0.04mmol、32.4%収率)を白色固体として得た。
【０３０２】
1H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δppm 3.33(s、6H)6.91(s、1H)7.37(d、J=9.85Hz、1H)7.48〜7.60(m、3H)8.03(s、1H)9.18(s、1H)10.48(br. s、1H)
【０３０３】
以下の化合物を方法Jに従って合成した
【化５６】
2021530478.tif 000228
【０３０４】
[表８]
【０３０５】
（実施例８３）
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３０６】
方法K
【化５７】
2021530478.tif 000229
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(実施例LI-1971、100mg、0.21mmol)をスクリューキャップバイアルに加え、DCM(5mL)に溶解した。m-CPBA(56mg、0.25mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、標題化合物を無色ガラスとして得た(81mg、0.16mmol、78%収率)。MS、ES+ m/z 494[M+H]+。
【０３０７】
以下の化合物を方法Kに従って合成した
【化５８】
2021530478.tif 000230
【０３０８】
[表９]
【０３０９】
（実施例９１）
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３１０】
方法L
【化５９】
2021530478.tif 000231
【０３１１】
工程1:メチル4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化６０】
2021530478.tif 000232
4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(1g、4.2mmol)を、磁気撹拌棒を備えた20mLシンチレーションバイアルに添加し、アセトニトリル(10mL)に溶解した。4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(892mg、5mmol)および炭酸セシウム(2.72g、8.34mmol)を加え、混合物を50℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を含有する油(1.2g、3.15mmol、収率75%)を得た。
【０３１２】
工程2:4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化６１】
2021530478.tif 000233
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(1.2g、3.15mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、THF(9mL)および水(1mL)に溶解した。過剰の水酸化ナトリウムを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(200mL)で希釈し、6N HClを注意深く添加することによって強酸性にした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮すると、透明な油(1.1g、3.0mmol)が得られ、これを放置して固化させ、さらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 368[M+H]+。
【０３１３】
工程3:N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化６２】
2021530478.tif 000234
スクリューキャップバイアルに4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.41mmol)を入れ、DMF(3mL)を加えた。トリエチルアミン(115μL、0.82mmol)およびHBTU(186mg、0.49mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(メチルスルホニミドイル)アニリン(70mg、0.41mol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による粗混合物の精製により、ベージュ色の固体として所望の生成物(97mg、0.19ミリモル、収率46%)を得た。MS、ES+m/z 520.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.06(s, 3 H)4.25(s, 1 H)7.26(s, 1 H)7.44-7.50(m, 2 H)7.51-7.57(m, 2 H)7.60(t, J=7.96 Hz, 1 H)7.69(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.90(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.35(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.98(s, 1 H)
【０３１４】
以下の化合物を方法Lに従って合成した
【化６３】
2021530478.tif 000235
【０３１５】
[表１０]
【０３１６】
（実施例９３）
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３１７】
方法M
【化６４】
2021530478.tif 000236
【０３１８】
工程1:メチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化６５】
2021530478.tif 000237
メチル4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(1g、4.2mmol)を丸底フラスコに入れ、アセトニトリル(10mL)に溶解した。炭酸セシウム(2.7g、8.3mmol)および4-フルオロ-2-メチル-フェノール(632mg、5.0mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら50℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明な油(1.13g、3.42mmol、収率82%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１９】
工程2:4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化６６】
2021530478.tif 000238
メチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(1.4g、4.2mmol)を丸底フラスコに入れ、THF(12mL)および水(2mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(960mg、21mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。粗混合物を水(200mL)で希釈し、6N HClを添加することによって強酸性にした。得られた濁った溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して無色の固体(980mg、3.1ミリモル、収率74%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２０】
工程3:4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化６７】
2021530478.tif 000239
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.48mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリュートップ瓶に充填し、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(133μL、0.95mmol)およびHBTU(217mg、0.57mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(メチルスルホニミドイル)アニリン(81mg、0.48mmol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による精製により、標題化合物(129mg、0.28mmol、収率58%)をベージュ色の固体として得た。MS、ES+ m/z 468.0[M+H]+。
【０３２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 2.13(s, 3 H)3.53(s, 3 H)5.66-5.88(m, 2 H)6.81-6.95(m, 2 H)7.06-7.35(m, 6 H)9.05(s, 1 H).
【０３２２】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化６８】
2021530478.tif 000240
【０３２３】
[表１１]
【０３２４】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化６９】
2021530478.tif 000241
【０３２５】
[表１２]
【０３２６】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化７０】
2021530478.tif 000242
【０３２７】
[表１３]
【０３２８】
以下の化合物を方法Mに従って合成した:
【化７１】
2021530478.tif 000243
【０３２９】
[表１４]
【０３３０】
（実施例１０９）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化７２】
2021530478.tif 000244
【０３３１】
工程1:2-クロロ-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化７３】
2021530478.tif 000245
【０３３２】
クロロホルム(5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニルクロリド(250mg、1.02mmol)、2-メトキシピリジン-4-アミン(127mg、1.02mmol)およびDIPEA(446μL、2.56mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。内容物を10% Na2 CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出し、溶剤を真空中で除去して、ピンク色の固形物として2-クロロ-N-(2-メトキシ基-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(290mg、0.874ミリモル、85.3%収率)を得た。この物質は更に精製することなく使用した。MS、ES+m/z 379.0[M+H]+。
【０３３３】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化７４】
2021530478.tif 000246
【０３３４】
2-クロロ-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(84.0mg、0.253mmol)、4-フルオロ-2-メチルフェノール(47.9mg、0.380mmol)および炭酸セシウム(248mg、0.760mmol)のMeCN(3ml)混合物を80 ° Cで2時間撹拌した。冷後、内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを10% MeCN/水で粉砕して沈殿を得、これをろ過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ベージュ色の固形物として2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(2-メトキシ基-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.119mmol、収率46.9%)を得た。MS、ES+m/z 422.2[M+H]+。
【０３３５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.99(s, 1 H), 8.68(s, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.11(d, J=5.81 Hz, 1 H), 7.18-7.30(m, 4 H), 7.08-7.15(m, 1 H), 3.85(s, 3 H), 2.08(s, 3 H).
【０３３６】
（実施例１１０）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化７５】
2021530478.tif 000247
【０３３７】
HBr(HOAc中33%)(538μL、2.97mmol)中の2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.119mmol)の溶液を80℃で18時間撹拌した。冷却後、5% Na2 CO3にゆっくり加えることで含有量を抑制した。水層をEtOAcで抽出し、5% Na2 CO3(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去して、黄褐色固形物として2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(26.0mg、0.0638ミリモル、53.8%収率)を得た。MS、ES+m/z 408.0[M+H]+。
【０３３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1 H), 8.64(dd, J=2.53, 1.01 Hz, 1 H), 8.59(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.42-8.44(m, 1 H), 7.98(dt, J=7.58, 1.89 Hz, 1 H), 7.66-7.73(m, 2 H), 7.08-7.16(m, 3 H), 3.23(s, 3 H), 2.07(s, 6 H).
【０３３９】
（実施例１１１）
5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化７６】
2021530478.tif 000248
【０３４０】
ステップ1:メチル5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化７７】
2021530478.tif 000249
【０３４１】
MeCN (3mL)中の5ブロモ2クロロニコチン酸メチル(100mg、0.399mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(47.8μL、0.419mmol)および炭酸セシウム(325mg、0.998mmol)の混合物を50℃で20時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、2% Na2CO3(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空中で除去して、黄褐色固形物としてメチル5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(90.7mg、0.255ミリモル、63.8%収率)を得た。この物質をさらに精製することなく前進させた。MS, ES+m/z 355.9/357.9[M+H]+。
【０３４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.40(s, 2 H), 7.18(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.08(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.80(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.69(s, 3 H).
【０３４３】
工程2:5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化７８】
2021530478.tif 000250
【０３４４】
メチル5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(65mg、0.183mmol)および水酸化リチウム一水和物(38.3mg、0.913mmol)のTHF(1mL)および水(1mL)溶液を50 ° Cで2時間撹拌した。冷却後、6N HClを注意深く添加することによってpHをpH 5に下げた。0℃に冷却した後、析出物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(39.3mg、0.115mmol、62.9%収率)を白色固体として得た。MS, ES+ m/z 341.9/343.9[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.56(br. s., 1 H), 8.33-8.37(m, 2 H), 7.17(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.07(dd, J=10.86, 2.78 Hz, 1 H), 6.79(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H).
【０３４５】
工程3:5‐ブロモ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化７９】
2021530478.tif 000251
【０３４６】
クロロホルム(3mL)中のHBTU(42.7mg、0.113mmol)、DIPEA(39.2μL、0.225mmol)、5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(35mg、0.102mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(18.4mg、0.107mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。含有量を5% Na2CO3で処理し、CHCl3(3x)で抽出した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、シリカゲルカートリッジ4g)によって精製して、5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(13.0mg、0.0262mmol、収率25.6%)を白色固体として得た。MS, ES+ m/z 494.9/496.9[M+H]+。
【０３４７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.91(s, 1 H), 8.40-8.42(m, 1 H), 8.34-8.36(m, 2 H), 7.95-7.98(m, 1 H), 7.64-7.71(m, 2 H), 7.29(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.08(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.59, 3.03 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０３４８】
（実施例１１２）
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化８０】
2021530478.tif 000252
【０３４９】
ステップ1:メチル2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化８１】
2021530478.tif 000253
【０３５０】
5ブロモ2クロロニコチン酸メチル(200mg、0.799mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(206mg、2.40mmol)、三塩基性リン酸カリウム(508mg、2.40mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(46.1mg、0.0399mmol)を加えた。マイクロ波反応器中、100 °℃で30分間加熱した。反応はLCMSにより完了した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(1x)、5% NH4 Cl(1x)、水(1x)、ブライン(1x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して黄色残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、12gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、メチル2-クロロ-5-シクロプロピル-ピリジン-3-カルボキシレート(73.0mg、0.345mmol、43.2%収率)を無色油状物として得た。MS、ES+ m/z 212.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.41(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.86(d, J=2.53 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 2.05(tt, J=8.46, 5.05 Hz, 1 H), 1.02-1.09(m, 2 H), 0.79-0.85(m, 2 H).
【０３５１】
工程2:メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化８２】
2021530478.tif 000254
【０３５２】
MeCN (2mL)中のメチル2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-カルボキシレート(71mg、0.336mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(47.8μL、0.419mmol)および炭酸セシウム(327.91mg、1.01mmol)の混合物を80℃で24時間撹拌した。冷後、溶媒をN2気流で除去した。残渣を水で処理し、2時間激しく撹拌した。析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄褐色固体としてメチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(20.0mg、0.0630mmol、18.8%収率)を得た。この材料はさらに精製せずに使用した。MS, ES+ m/z 318.0[M+H]+.
【０３５３】
工程3:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化８３】
2021530478.tif 000255
【０３５４】
メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(20.1mg、0.0633mmol)および水酸化リチウム一水和物(10.0mg、0.238mmol)のTHF(2mL)およびメタノール(0.2mL)中混合物を室温で5日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、内容物を水(3ml)で希釈した。6N HClを注意深く添加することにより、pHをpH 5に下げた。3時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(9.5mg、0.031mmol、49.4%収率)を得た。この物質は更に精製することなく使用した。MS、ES+m/z 304.0[M+H]+。
【０３５５】
工程4:5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化８４】
2021530478.tif 000256
【０３５６】
クロロホルム(0.5mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸(9.5mg、0.0313mmol)、HBTU(14.3mg、0.0376mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(5.9mg、0.0345mmol)およびDIPEA(16.4μL、0.0940mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した(便宜上)。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(2.6mg、0.0057mmol、18.2%収率)に白色固体を得た。MS、ES+m/z 457.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.73(s, 1 H), 8.40-8.43(m, 1 H), 8.02(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.97(dt, J=7.07, 2.02 Hz, 1 H), 7.75(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.63-7.70(m, 2 H), 7.27(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.05(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.81(td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 1.93-2.01(m, 1 H), 0 .95-1.00(m,2H),0.72〜0.77(m,2H)。
【０３５７】
（実施例１１３）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３５８】
方法N
【化８５】
2021530478.tif 000257
【０３５９】
工程1:2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成       
【化８６】
2021530478.tif 000258
【０３６０】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(497mg、2.20mmol)、4-フルオロ-2-メチルフェノール(306mg、2.42mmol)および炭酸セシウム(1.79g、5.51mmol)の混合物を80℃で5時間、次いで室温で4日間撹拌した(便宜上)。溶剤をN2気流で除去し、残渣を水(10ml)に溶解した。6N HClを注意深く添加することにより、pHをpH 5に下げた。3時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(407.5mg、1.293mmol、58.7%収率)を得た。MS、ES+ m/z 316.0[M+H]+。
【０３６１】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化８７】
2021530478.tif 000259
【０３６２】
クロロホルム(2mL)中の2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.317mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(59.8mg、0.349mmol)、HBTU(132mg、0.349mmol)およびDIPEA(138μL、0.793mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で4時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(121.7mg、0.260mmol、81.9%収率)を黄褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 469.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.05(s, 1 H), 8.67-8.69(m, 1 H), 8.57(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.40-8.42(m, 1 H), 7.97(dt, J=7.58, 1.89 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 7.27(dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H), 7.21(dd, J=9.35, 3.03 Hz, 1 H), 7.12(td, J=8.78, 3.16 Hz, 1 H), 3.23(s, 3 H), 2.09(s, 3 H).
【０３６３】
以下の化合物を方法Nに従って合成した
【化８８】
2021530478.tif 000260
【０３６４】
[表１５]
【０３６５】
（実施例１１７）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化８９】
2021530478.tif 000261
【０３６６】
工程1:2-クロロ-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９０】
2021530478.tif 000262
【０３６７】
クロロホルム(5mL)中のHBTU(243mg、0.641mmol)、DIPEA(223μL、1.28mmol)、2-クロロ-6-メチルニコチン酸(100mg、0.583mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(105mg、0.613mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。内容物を5% Na2CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出した。溶媒を真空中で除去して、2-クロロ-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(175mg、0.539mmol、収率92.5%)を残渣として得、これをさらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 325.0[M+H]+。
【０３６８】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９１】
2021530478.tif 000263
【０３６９】
MeCN (2mL)中の粗2-クロロ-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(70.0mg、0.216mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(30.7μL、0.269mmol)および炭酸セシウム(211mg、0.647mmol)の混合物を60℃で24時間撹拌した。冷却後、内容物を水で処理し、室温で一晩撹拌した。析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(29.0mg、0.0674mmol、収率31.3%)を得た。MS、ES+ m/z 431.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.63(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.04(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.96(d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.62-7.69(m, 2 H), 7.33(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.05-7.13(m, 2 H), 6.83(td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.30(s, 3 H).
【０３７０】
（実施例１１８）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化９２】
2021530478.tif 000264
【０３７１】
工程1:2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９３】
2021530478.tif 000265
【０３７２】
クロロホルム(4mL)中の2-クロロ-5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.539mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(96.9mg、0.566mmol)およびHBTU(225mg、0.593mmol)の混合物に、DIPEA(206.5μL、1.19mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(4:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(137mg、0.404mmol、75.1%収率)を得た。MS、ES+ m/z 339.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.96(s, 1 H), 8.37(s, 1 H), 7.94(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.64-7.72(m, 2 H), 3.23(s, 3 H), 2.48(s, 3 H), 2.31(s, 3 H).
【０３７３】
工程2:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９４】
2021530478.tif 000266
【０３７４】
MeCN (4mL)中の2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.148mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(17.7μL、0.155mmol)および炭酸セシウム(106mg、0.327mmol)の混合物を80℃で10時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(2:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-5,6-ジメチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(21.0mg、0.0472mmol、32.0%収率)を赤褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 445.0[M+H]+。
【０３７５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.58(s, 1 H), 8.40(s, 1 H), 7.97(d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.62-7.70(m, 2 H), 7.30(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.07(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.59, 3.03 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.25(br. s., 3 H), 2.24(br. s., 3 H).
【０３７６】
（実施例１１９）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化９５】
2021530478.tif 000267
【０３７７】
工程1:2,5-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９６】
2021530478.tif 000268
【０３７８】
クロロホルム(5mL)中のHBTU(217mg、0.571mmol)、DIPEA(200μL、1.15mmol)、2,5-ジクロロピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.521mmol)および3-メチルスルホニルアニリン(93.6mg、0.547mmol)の混合物を室温で22時間撹拌した。内容物を5% Na2CO3で処理し、CHCl3(3×)で抽出した。溶媒を真空中で除去して、2,5-ジクロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.435mmol、収率83.4%)を半固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 344.8[M+H]+。
【０３７９】
工程2:5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化９７】
2021530478.tif 000269
【０３８０】
MeCN (3mL)中の粗2,5‐ジクロロ‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミド(59.3mg、0.172mmol)、4‐フルオロ‐2‐メトキシフェノール(27.4μL、0.241mmol)および炭酸セシウム(168mg、0.517mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。冷却後、水を添加し、析出物が形成し始めた。1時間撹拌した後、この物質を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ベージュ色の固体として5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(21mg、0.047mmol、収率27.1%)を得た。MS、ES+m/z 451.0[M+H]+。
【０３８１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.91(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.25-8.31(m, 2 H), 7.97(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.64-7.72(m, 2 H), 7.26-7.32(m, 1 H), 7.08(d, J=10.86 Hz, 1 H), 6.83(t, J=8.08 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０３８２】
（実施例１２０）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化９８】
2021530478.tif 000270
【０３８３】
工程1:2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化９９】
2021530478.tif 000271
【０３８４】
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル(173mg、0.969mmol)の濃2mL溶液。硫酸/水(1:1)を100℃で9時間撹拌した。冷却後、内容物を氷水に撹拌しながら少しずつ加えた。1時間撹拌した後、析出物を濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸(117mg、0.592mmol、収率61.1%)を黄褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 198.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.53(br. s., 1 H), 8.02(s, 1 H), 2.93(q, J=7.24 Hz, 4 H), 2.10(quin, J=7.24 Hz, 2 H).
【０３８５】
工程2:2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１００】
2021530478.tif 000272
【０３８６】
クロロホルム(4mL)中の2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸(114mg、0.577mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(104mg、0.607mmol)およびHBTU(241mg、0.637mmol)の混合物に、DIPEA(221μL、1.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(147.6mg、0.421mmol、72.9%収率)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS、ES+ m/z 351.1[M+H]+。
【０３８７】
工程3:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１０１】
2021530478.tif 000273
【０３８８】
2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.143mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(17.1μL、0.150mmol)および炭酸セシウム(102mg、0.313mmol)のMeCN(3mL)混合物を80℃で10時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(2:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド(24mg、0.053mmol、収率36.9%)を褐色固体として得た。MS、ES+ m/z 457.1[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.63(s, 1 H), 8.42(br. s., 1 H), 7.96(s, 2 H), 7.63-7.69(m, 2 H), 7.28-7.33(m, 1 H), 7.05-7.10(m, 1 H), 6.79-6.86(m, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.89(t, J=7.20 Hz, 2 H), 2.75(t, J=7.71 Hz, 2 H), 2.01-2.11(m, 2 H).
【０３８９】
（実施例１２１）
N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０３９０】
方法O
【化１０２】
2021530478.tif 000274
【０３９１】
工程1:2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成 
【化１０３】
2021530478.tif 000275
【０３９２】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(510mg、2.26mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(322μL、2.49mmol)および炭酸セシウム(1.84g、5.65mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌し、次いで室温で4日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(604mg、1.65mmol、72.8%収率)を得た。MS、ES+ m/z 368.0[M+H]+。
【０３９３】
工程2:N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１０４】
2021530478.tif 000276
【０３９４】
クロロホルム(2mL)中の2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(35.0mg、0.0953mmol)、3-メチルスルフィニルアニリン(16.3mg、0.105mmol)、HBTU(39.8mg、0.105mmol)およびDIPEA(41.5μL、0.238mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体としてN-(3-メチルスルフィニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(39.0mg、0.0773mmol、81.1%収率)を得た。MS、ES+ m/z 505.0[M+H]+。
【０３９５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.95(s, 1 H), 8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H), 8.56(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.14(s, 1 H), 7.83(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.58(t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.40-7.52(m, 5 H), 2.75(s, 3 H).
【０３９６】
以下の化合物を方法Oに従って合成した
【化１０５】
2021530478.tif 000277
【０３９７】
[表11］
【０３９８】
（実施例１３０）
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、エナンチオマーA
【化１０６】
2021530478.tif 000278
ラセミN‐[3‐(メチルスルホニミドイル)フェニル基]‐2‐[4‐(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]‐5‐(トリフルオロメチル)ピリジン‐3‐カルボキサミド(実施例LI‐1859)を、CO2中のメタノール(0.05% DEAで修飾)の5‐40%傾きからなる移動相を用いてキラルパックIGカラムを用いたキラルクロマトグラフィーにより分離し、第1の溶出鏡像異性体、RT= 1.46分を得た。MS, ES+ m/z, 520.8(M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.07(s, 3 H)4.27(s, 1 H)7.39-7.54(m, 4 H)7.62(t, J=7.83 Hz, 1 H)7.70(dt, J=7.96, 1.20 Hz, 1 H)7.90 -8.02(m, 1 H)8.38(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.57(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H)11.01(s, 1 H)
【０３９９】
（実施例１３１）
N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、鏡像異性体B
【化１０７】
2021530478.tif 000279
ラセミN‐[3‐(メチルスルホニミドイル)フェニル基]‐2‐[4‐(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]‐5‐(トリフルオロメチル)ピリジン‐3‐カルボキサミド(実施例LI‐1859)を、CO2中のメタノール(0.05% DEAで修飾)の5‐40%傾きからなる移動相を用いてキラルパックIGカラムを用いたキラルクロマトグラフィーにより分離し、第1の溶出鏡像異性体、RT= 1.98分を得た。MS, ES+ m/z, 520.8(M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.07(s, 3 H)4.27(s, 1 H)7.39-7.54(m, 4 H)7.62(t, J=7.83 Hz, 1 H)7.70(dt, J=7.96, 1.20 Hz, 1 H)7.90 -8.02(m, 1 H)8.38(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.57(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H)11.01(s, 1 H).
【０４００】
（実施例１３２）
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０４０１】
方法P
【化１０８】
2021530478.tif 000280
【０４０２】
工程1:2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成(中間体ABC)
【化１０９】
2021530478.tif 000281
【０４０３】
MeCN (5mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(510mg、2.26mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(322μL、2.49mmol)および炭酸セシウム(1.84g、5.65mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌し、次いで室温で4日間撹拌した(便宜上)。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(5:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(604mg、1.65mmol、72.8%収率)を得た。MS、ES+ m/z 368.0[M+H]+。
【０４０４】
工程2:N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１１０】
2021530478.tif 000282
2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(250mg、0.68mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに添加し、ジクロロメタン(2.5mL)に溶解した。塩化オキザリル(72μL、0.82mmol)を添加し、続いてDMFを滴下し、混合物を1時間撹拌した。3-アミノピリジン(96mg、1.0mmol)およびトリメチルアミン(190μL、1.36mmol)をDCM(2.5mL)中の溶液として滴下した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドを無色ガラスとして得た。(266 mg、0.6mmol、88%収率)MS、ES+ m/z 368.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.40-7.53(m, 5 H)8.18(ddd, J=8.34, 2.53, 1.52 Hz, 1 H)8.36(dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H)8.55-8.60(m, 1H)8.73(dd, J=2.53, 1.01 Hz, 1 H)8.87(d, J=2.02 Hz, 1 H)10.88(s, 1 H)
【０４０５】
工程3:N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１１１】
2021530478.tif 000283
N-(3-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.23mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに添加し、DCM(5mL)に溶解した。mCPBA (61mg、0.27mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、標題化合物を無色ガラスとして得た(69mg、0.15mmol、収率67%)。MS、ES+ m/z 460.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.38-7.60(m, 6 H)8.05(ddd, J=6.32, 1.77, 1.01 Hz, 1 H)8.59(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.71-8.84(m, 2 H)
11.04(s, 1 H).
【０４０６】
以下の化合物を方法Pに従って合成した
【化１１２】
2021530478.tif 000284
【０４０７】
[表１７］
【０４０８】
（実施例１４１）
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１１３】
2021530478.tif 000285
N-(4-ピリジル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(実施例129、100mg、0.23mmol)を、磁気撹拌棒を備えたスクリュートップ瓶に添加し、DCM(5mL)に溶解した。m-CPBA(61mg、0.27mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取逆相HPLC(高pH方法)により精製し、無色ガラス状物として所望の生成物を得た。(55 mg、0.12mmol、収率53%)。MS、ES+ m/z 460.0[M+H]+。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.38-7.55(m, 4 H)7.69-7.80(m, 2 H)8.15-8.26(m, 2 H)8.58(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.73(d, J=1.26 Hz, 1 H)11.16(s, 1 H).
【０４０９】
（実施例１４２）
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０４１０】
方法Q
【化１１４】
2021530478.tif 000286
【０４１１】
工程1:2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化１１５】
2021530478.tif 000287
【０４１２】
MeCN (2mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.665mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(141mg、0.665mmol)および炭酸セシウム(433mg、1.33mmol)の混合物を80℃で68時間撹拌した。冷却後、内容物を20mLの水で希釈し、2N HClの注意深い添加によりpH 6に酸性化した。析出物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(149.5mg、0.372mmol、56.0%収率)を得た。MS、ES+ m/z 401.9[M+H]+。
【０４１３】
工程2:2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１１６】
2021530478.tif 000288
【０４１４】
クロロホルム(2mL)中の2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(33.4mg、0.0832mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(15.7mg、0.0915mmol)、HBTU(34.7mg、0.0915mmol)およびDIPEA(36.2μL、0.208mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(4:1)と反応させた。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で一晩撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(34.8mg、0.0627mmol、75.4%収率)を得た。MS、ES+ m/z 554.9[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.07(s, 1 H), 8.74(br. s., 1 H), 8.64(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.40(s, 1 H), 7.99(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.81(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.65-7.74(m, 3 H), 7.52-7.57(m, 1 H), 3.23(s, 3 H).
【０４１５】
以下の化合物を方法Qに従って合成した
【化１１７】
2021530478.tif 000289
【０４１６】
[表１８］
【０４１７】
（実施例１７１）
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド    
【０４１８】
R方法
【化１１８】
2021530478.tif 000290
【０４１９】
工程1:2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化１１９】
2021530478.tif 000291
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(1.5g、6.7mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに充填し、アセトニトリル(15mL)を添加した。炭酸セシウム(4.3g、13.3mmol)および2、4ジメトキシフェノール(1.1g、7.3mmol)を加え、混合物を12時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。2N HCLを注意深く加えてpHを約3に調整し、得られた析出物を濾取し、水ですすぎ、吸引乾燥させて、所望の生成物を固体として得た。(1.75g, 5.1mmol、収率76%)。MS、ES+ m/z 344.0[M+H]+。
【０４２０】
工程2:2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-[3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１２０】
2021530478.tif 000292
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.44mmol)をスクリューキャップバイアルに添加し、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(122μL、0.87mmol)およびHBTU(200mg、0.52mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)アニリン(81mg、0.44mmol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による精製により、標題化合物をベージュ色の固体として得た。(111 mg、0.22mmol、50%収率)。MS、ES+ m/z 510.4[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.49(s, 3 H)3.12(s, 3 H)3.66-3.71(m, 3 H)3.79(s, 3 H)6.57(dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H)6.72(d, J=2.78Hz, 1 H)7.20(d, J=8.84 Hz, 1 H)7.56-7.61(m, 1 H)7.62-7.69(m, 1 H)7.96(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.32(s, 1 H)8.50(d, J=2.27 Hz, 1 H)8.65(d, J=1.52 Hz, 1 H)10.93(s, 1 H).
【０４２１】
以下の化合物を方法Rに従って合成した
【化１２１】
2021530478.tif 000293
【０４２２】
[表１９]
【０４２３】
（実施例１７４）
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド
【０４２４】
方法S
【化１２２】
2021530478.tif 000294
【０４２５】
工程1: 2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸
【化１２３】
2021530478.tif 000295
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(1.5g、6.7mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、アセトニトリル(15mL)を添加した。炭酸セシウム(4.3g、13.3mmol)および2,4-ジフルオロフェノール(952mg、7.3mmol)を加え、混合物を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水に溶解した。2N HClの添加によりpHを約3に調整し、得られた析出物を濾取し、水ですすぎ、吸引乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(1.9g、2.1mmol、収率91%)。MS、ES+ m/z 320[M+H]+。
【０４２６】
工程2:2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１２４】
2021530478.tif 000296
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.44mmol)をスクリューキャップバイアルに添加し、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(122μL、0.87mmol)およびHBTU(200mg、0.52mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)アニリン(75mg、0.44mmol)を添加し、撹拌をさらに12時間続けた。分取逆相HPLC(高pH方法)による精製により、標題化合物をベージュ色の固体として得た。(97 mg、0.21mmol、収率47%)。MS、ES+ m/z 472.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.07(s, 3 H)7.46-7.59(m, 2 H)7.59-7.66(m, 1 H)7.67-7.74(m, 1 H)7.96(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.39(t, J=1.77 Hz, 1 H)8.61(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.72(d, J=1.52 Hz, 1 H)11.03(s, 1 H).
【０４２７】
以下の化合物を方法Sに従って合成した:
【化１２５】
2021530478.tif 000297
【０４２８】
[表２０］
【０４２９】
（実施例１７７）
5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１２６】
2021530478.tif 000298
工程1:5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【化１２７】
2021530478.tif 000299
【０４３０】
2-クロロ-5-シアノ-6-メチルピリジン-3-カルボキシル化(150mg、0.668mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(95.1μL、0.835mmol)および炭酸セシウム(653mg、2.00mmol)のMeCN(5mL)混合物を60℃で1時間撹拌した。冷却後、内容物を水で処理し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、緑がかった灰色の固体としてエチル5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-ピリジン-3-カルボキシレート(135mg、0.409mmol、収率61.2%)を得た。MS、ES+ m/z 331.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.64(s, 1 H), 7.20(dd, J=8.97, 5.94 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.48, 2.65 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 4.33(q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 2.46(s, 3 H), 1.32(t, J=7.07 Hz, 3 H).
【０４３１】
工程2:5‐シアノ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐カルボン酸の合成
【化１２８】
2021530478.tif 000300
【０４３２】
THF (2mL)および水(0.1mL)中のエチル5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-カルボキシレート(135mg、0.409mmol)および水酸化リチウム一水和物(18.9mg、0.450mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶剤をN2気流で除去し、残渣を水中に溶解した。6N HClを注意深く添加することによってpHをpH 5に下げ、生成物をCHCl3(4×)で抽出し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-ピリジン-3-カルボン酸(77.2mg、0.255mmol、62.5%収率)を黄色固体として得た。MS、ES+ m/z 303.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.55(br. s., 1 H), 8.57(s, 1 H), 7.19(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.82(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.44(s, 3 H).
【０４３３】
工程3:5‐シアノ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メチル‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化１２９】
2021530478.tif 000301
【０４３４】
クロロホルム(3mL)中の5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-カルボン酸(75.0mg、0.248mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(46.7mg、0.273mmol)、HBTU(113mg、0.298mmol)およびDIPEA(130μL、0.744mmol)の混合物を室温で19時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン、4gシリカゲルカートリッジ)によって精製して、5-シアノ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メチル-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(49.0mg、0.108mmol、43.4%収率)を淡黄色固体として得た。MS、ES+ m/z 456.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.89(s, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.39(s, 1 H), 7.94-7.99(m, 1 H), 7.64-7.72(m, 2 H), 7.31(dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.84(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０４３５】
（実施例１７８）
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基フェノキシ)-6-メトキシ基-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１３０】
2021530478.tif 000302
【０４３６】
ステップ1:メチル5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メトキシピリジン-3-カルボキシレートの合成
【化１３１】
2021530478.tif 000303
【０４３７】
メチル2-クロロ-5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-カルボキシレート(200mg、0.911mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(114μL、1.00mmol)および炭酸セシウム(742mg、2.28mmol)のMeCN(8mL)中混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで撹拌しながら室温に冷却した。水(30mL)およびメタノール(5mL)を添加し、得られた混合物を短時間超音波処理し、次いで4時間撹拌した。析出物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体としてメチル5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メトキシ基-ピリジン-3-カルボキシレート(237mg、0.727mmol、79.9%収率)を得た。MS、ES+ m/z 326.0[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.12(d, J=10.11 Hz, 1 H), 7.18(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H), 7.09(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.81(td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H), 3.83(s, 3 H), 3.72(s, 3 H), 3.57(s, 3 H).
【０４３８】
工程2:5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メトキシピリジン-3-カルボン酸の合成
【化１３２】
2021530478.tif 000304
【０４３９】
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-メトキシピリジン-3-カルボン酸メチル(231mg、0.710mmol)および水酸化リチウム一水和物(32.8mg、0.781mmol)のTHF(3mL)および水(0.1mL)中混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、内容物を水(15ml)で希釈した。内容物を濾過し、2N HClを注意深く添加することによって濾液のpHをpH 4に低下させた。1時間撹拌した後、析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メトキシ基-ピリジン-3-カルボン酸(201mg、0.646mmol、収率90.9%)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 312.0[M+H]+。
【０４４０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.05(br. s., 1 H), 8.08(d, J=10.11 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1 H), 7.08(dd, J=10.74, 2.91 Hz, 1 H), 6.80(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.56(s, 3 H).
【０４４１】
工程3:5‐フルオロ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メトキシ基‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化１３３】
2021530478.tif 000305
【０４４２】
クロロホルム(2mL)中の5‐フルオロ‐2‐(4‐フルオロ‐2‐メトキシ基‐フェノキシ)‐6‐メトキシ基‐ピリジン‐3‐カルボン酸(40mg、0.129mmol)、3‐メチルスルホニルアニリン(24.2mg、0.141mmol)、HBTU(53.6mg、0.141mmol)およびDIPEA(56.0μL、0.321mmol)の混合物を室温で22時間撹拌した。LCMSによると、反応は〜25%のみ完了した。50℃で54時間撹拌した。溶媒をN2気流で除去し、残渣を水/MeOH(3:1)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで室温で24時間撹拌した。得られた析出物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)-6-メトキシ基-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(45.8mg、0.0986mmol、76.7%収率)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 465.1[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.52(s, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.14(d, J=9.85 Hz, 1 H), 7.99(d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.63-7.70(m, 2 H), 7.39-7.44(m, 1 H), 7.11(dd, J=10.74, 2.65 Hz, 1 H), 6.85(td, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H), 3.75(s, 3 H), 3.64(s, 3 H), 3.22(s, 3 H).
【０４４３】
（実施例１７９）
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
【化１３４】
2021530478.tif 000306
【０４４４】
工程1:3-ブロモ-2-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジンの合成
【化１３５】
2021530478.tif 000307
【０４４５】
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-オール(1.0g、4.8mmol)を充填し、次いでアセトニトリル(20mL)および水(20mL)を添加した。固体水酸化カリウム(5.4g、96mmol)を加え、混合物をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。混合物が凍結し始めたら、1-[[[[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-エトキシ-ホスホリル]オキシエタン(2.6g、9.6mmol)]を添加し、混合物を室温まで温めた。粗混合物を水とジエチルエーテルとの間に分配し、エーテル層を集め、乾燥し、濃縮して所望の生成物を含有する無色オイルを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４４６】
工程2:3-ブロモ-2-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジンの合成
【化１３６】
2021530478.tif 000308
【０４４７】
工程1からの粗生成物(1.2g、4.6mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、アセトニトリル(20mL)に溶解した。4-フルオロ-2-メトキシフェノール(726mg、5.11mmol)および炭酸セシウム(1.7g、5.1mmol)を加え、混合物を60℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜35% EtOAc)によって精製して、所望の生成物を無色オイルとして得、これを放置して固化させた(1.1g、3.1mmol)。MS, ES+ m/z 364.0/365.0[M+H]+。
【０４４８】
工程3:5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１３７】
2021530478.tif 000309
【０４４９】
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、3-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ基)-2-(4-フルオロ-2-メトキシ基-フェノキシ)ピリジン(250mg、0.69mmol)、DPEPhos(27.7)mg、0.05mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.85mg、0.02mmol)、3-メチルスルホニルアニリン(235mg、1.37mmol)、および水酸化セシウム(1.2g、6.9mmol)を添加した。バイアルを密封し、排気し、窒素で3回再充填し、次いでトルエン(4mL)およびクロロホルム(0.17mL)を添加した。得られた混合物を80℃に18時間加熱し、室温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。透明な濾液を濃縮し、分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、所望の生成物を無色固体として得た(166mg、50.1%収率)。MS、ES+ m/z 483.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.18-3.26(m, 3 H)3.68-3.72(m, 3 H)6.83(td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H)7.06-7.11(m, 1 H)7.32(dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H)7.64-7.73(m, 2 H)7.93-8.02(m, 1 H)8.07(d, J=3.03 Hz, 1 H)8.16(d, J=2.78 Hz, 1 H)8.41(s, 1 H)10.90(s, 1 H)
【０４５０】
（実施例１８０）
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド
【化１３８】
2021530478.tif 000310
【０４５１】
工程1:2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１３９】
2021530478.tif 000311
【０４５２】
ジクロロメタン(200mL)中の撹拌溶液of2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン-3-カルボン酸(10g、49.37mmol)に、塩化オキザリル(6.35mL、74.06mmol)を加えた。DMF (g、2.47mmol)(3滴)を添加した。溶液からの気泡が見られなくなるまで、溶液を室温で5時間撹拌した。3-メチルスルホニルアニリン(10.14g、59.24mmol)を添加した。N, N-ジイソプロピルエチルアミン(17.72mL、98.74mmol)を溶液に滴下して加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。DCM (200mL)を加え、溶液を塩酸水溶液(1N、2×100mL)、ブライン(100mL)で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(30〜100%傾き)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-ピリジン-3-カルボキサミド(11.28g、22.195mmol、44.957%収率)を紫色固体として得た。MS、ES+ m/z 356.0[M+H]+。1 H NMR (400MHz、クロロフォーム-d)δ ppm 3.02-3.11(m、3H)7.60-7.82(m、3H)7.94-8.05(m、1H)8.61(d、J=2.78Hz、1H)9.22-9.31
(m, 1 H).
【０４５３】
工程2:N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１４０】
2021530478.tif 000312
【０４５４】
アセトニトリル(100mL)、4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(5.88g、33mmol)および炭酸カリウム(6.08g、44mmol)中の2-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-ピリジン-3-カルボキサミド(11.18g、22mmol)の撹拌溶液に添加した。溶液を60℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。水(300mL)を加えた。わずかに着色した固体を濾過によって単離し、乾燥させて、わずかに着色した固体としてN-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(10.43g、20.969mmol、95.32%収率)を得た。100mgの少量の試料を、酢酸エチル/ヘプタン(0〜60%)で溶離したISCO上で精製して、白色固体としてN-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ基-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(10.43g、20.97ミリモル、95.32%収率)を得た。MS、ES+m/z 498.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.12(s, 3 H)7.26-7.38(m, 3 H)7.43(d, J=8.84 Hz, 2 H)7.61-7.70(m, 1 H)7.79(dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H)8.10-8.21(m, 2 H)9.12(d, J=2.78 Hz, 1 H)9.48(d, J=2.78 Hz, 1 H)9.68(s, 1 H).
【０４５５】
（実施例１８１）
5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド
【化１４１】
2021530478.tif 000313
【０４５６】
工程1:5‐アミノ‐N‐(3‐メチルスルホニルフェニル)‐2‐[4‐(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン‐3‐カルボキサミドの合成
【化１４２】
2021530478.tif 000314
【０４５７】
THF (50mL)およびエタノール(100mL)中のN-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-ニトロ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(10.33g、20.77mmol)の撹拌溶液に、炭素上パラジウム10%(g、20.77mmol)を添加した。溶液を窒素で5分間バブリングした。溶液に水素バルーンを充填し、2日間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をメタノール/DCM(0〜8%)で溶出するISCOで精製して、5-アミノ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(4.64g、9.9268mmol、47.799%収率)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 468.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.15-3.26(m, 3 H)5.44(s, 2 H)7.12-7.21(m, 2 H)7.30-7.41(m, 3 H)7.60-7.71(m, 3 H)7.92(d, J=7.58 Hz, 1 H)8.38(s, 1 H)10.76(s, 1 H).
【０４５８】
工程2:5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１４３】
2021530478.tif 000315
【０４５９】
水(3mL)中の5-アミノ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.4300mmol)の撹拌溶液に、塩酸(2mL)を加えた。溶液を氷水浴に冷却した。水(0.2mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(32.48mg、0.4700mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、水(1mL)に溶解した塩化銅(II)(172.59mg、1.28mmol)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(0〜50%)で溶出するISCOで精製して、5-クロロ-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(43mg、0.0883mmol、20.642%収率)を白色固体として得た。MS、ES+ m/z 487.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.11(s, 3 H)7.24-7.32(m, 2 H)7.39(d, J=8.34 Hz, 2 H)7.58-7.68(m, 1 H)7.74-7.83(m, 1 H)8.10(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.17(t, J=1.89 Hz, 1 H)8.23(d, J=2.53 Hz, 1 H)8.70(d, J=2.53 Hz, 1 H)9.79(s, 1 H).
【０４６０】
アッセイ方法
【０４６１】
上記で例示したピリジンカルボキサミド誘導体がNav1.8チャネルを阻害する能力を、以下に記載する方法の1つ以上を使用して決定した。
【０４６２】
HEK Nav1.8 β1/β2安定発現細胞株
【０４６３】
β1/β2サブユニットを有するヒトNav1.8(hNav1.8)イオンチャネルを安定に発現するHEK293細胞株を構築した。該細胞系は、蛍光および電気生理学に基づくアッセイにおけるIC50判定に適している。電気生理学的アッセイにおける作用薬理学的研究のメカニズムを形成することも適切である。HEK293 Nav1.8電池を、DMEM/高グルコース培地、10%ウシ胎仔血清、ピルビン酸ナトリウム(2mM)、選択剤G418(400mg/L)を含むHepes(10mM)およびピューロマイシン(0.5mg/L)中、37℃、10% CO2で被着材単層として増殖させる。
【０４６４】
Nav 1.8 蛍光抑制試験
【０４６５】
化合物は、車両としてDMSOを使用して、10mM原液に調製されるか、または供給された。マトリックスマルチチャネルピペッターを用いて濃度-応答曲線を作成した。化合物源プレートは、10mM化合物ストックを希釈して、96ウェルv底板中のDMSO中500μM(100x)溶液を作製することによって作製した。次いで、化合物を100% DMSO中で連続希釈して、5点、4倍希釈スキーム用量応答曲線を生成した。2 次いで、100×用量応答曲線のμLをプレインキュベーションおよび刺激アッセイプレートに添加した。100 次いで、μLの予備インキュベーション緩衝液および200μLの刺激緩衝液を板に添加し、1%の最終DMSO濃度を有する5μM〜0.02μMの最終アッセイ試験濃度範囲を得た。
【０４６６】
分析当日、プレートを洗浄して、2K EBSS緩衝液(135mM NaCl、2mM KCl、5mMグルコース、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、pH 7.4)を用いて細胞培養培地を除去した。Na感受性蛍光色素であるAsante Natrium Green-2(ANG-2)を60分間インキュベートして平衡化させ、次いで2K EBSSで洗浄する。プレートを蛍光プレートリーダー(FLIPRTM, Molecular Devices)に移し、励起波長490nmおよび発光波長565nmを用いて蛍光を測定する。化合物を、ウアバイン(30μM)の存在下、最終試験濃度で5分間プレインキュベートして、Na+/K+交換体を介するNa+流出を阻害する。予備インキュベーション相に続いて、hNav1.8チャネルを10μMのピレスロイドデルタメトリンで刺激して、チャネル不活性化を防止する。車両および30μMテトラカインをそれぞれネガティブコントロールおよび陽性対照として用いて、このアッセイを15分間行った。陰性および陽性対照ウェルに対する蛍光の最大変化を計算し、ロジスティック式に適合させてIC50を決定した。
【０４６７】
PatchXpress Nav 1.8 インヒビションアッセイ
【０４６８】
HEK-Nav1.8β1/β2電池を、PatchXpress自動パッチクランプラットホーム(Molecular Devices)を使用して、全電池パッチクランプにおいて記録した。接着単層をトリプシン処理した後、最低30分間穏やかに揺動させることにより、細胞懸濁液を得た。化合物を10mM DMSOストックから調製した。
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【０４６９】
Nav1.8チャネル変形例を、電池を最初に-100 mVの保持電位で電圧クランプして、Nav1.8を閉鎖静止状態に維持するプロトコル1を用いて評価した。電流の大きさが安定になった後、定常状態の不活性化の中点電圧を、一連の5秒の調整工程を用いて、各セルについて決定し、次第に減極された電圧(-100〜0mV)にした。保持電位を、約50%の不活性化を生じる電圧にリセットした(Vhalf-PatchXpressスクリプトを介して自動的に設定)ので、閉鎖および不活性化されたチャネル抑制を評価することができる。プロトコル1 は、電流振幅が安定するまで0.1Hzの周波数で実行されました(PatchXpressの台本によって自動的に決定される)。Nav電流振幅に対する試験試薬の効果を、化合物添加およびウォッシュアウトのタイミングを決定するカスタムPatchXpress安定性スクリプトを用いてモニターした。データを処理し、DataXpress 2.0(Molecular Devices)を用いて分析した。阻害パーセントはMicrosoft Excelを用いて計算し、化合物ブロックを、式、%阻害=(((Ctrl+Wash)/2)-薬物)/((Ctrl+Wash)/2)*100(上記の概略図を参照のこと)に従って、制御およびウォッシュアウト電流の平均に正規化する。XLfitソフトウェア(IDBS)4 Parameter Logistic ModelまたはSigmoidal Dose-Response Modelを使用して、正規化された濃度応答関係を適合させた。
【０４７０】
V1.8 自動パッチクランプ-IonFluxHT法
【０４７１】
IonFlux HT自動全細胞パッチクランプ装置(Fluxion Biosciences, Inc., Almeda, CA USA)を使用して、内向きナトリウム電流を記録した。
【０４７２】
電池: HEK-293電池を、ヒトNaV 1.8 cDNA(X型電位依存性ナトリウムチャネルアルファサブユニット、アクセッション番号NM_006514)およびヒトβサブユニット1(アクセッション番号NM_001037)で安定にトランスフェクトした。電池をトリプシンで回収し、記録前に室温で無血清培地中に維持した。電池を洗浄し、器具に適用する前に電池外溶液に再懸濁した。
【０４７３】
試験濃度:ストック溶液を最終アッセイ濃度の300倍でDMSO中で調製し、アッセイの日まで-80℃で保存した。アッセイの日に、ストック溶液のアリコートを解凍し、そして外部溶液中に希釈して、最終試験濃度を作製した。0.33% DMSOの最終濃度を、アッセイ化合物およびコントロールの各濃度について維持した。
【０４７４】
記録条件:細胞内溶液(mM):100 CsF、45 CsCl、5 NaCl、10 HEPES、5 EGTA(pH 7.3、1M CsOHで滴定)。
【０４７５】
細胞外液(mM):150NaCl、4 BaCl、1 MgCl2、1.8 CaCl2、10 HEPES、5グルコース(pH 7.4、10M NaOHで滴定)。
【０４７６】
ナトリウムチャネルが脱分極した膜電位に保たれると、チャネルは開いて不活性化し、膜電位が過分極した膜電位に戻るまで不活性化したままである。このとき、不活性化したチャネルは閉状態に回復する。脈拍2では脈拍1と比較してより多くの阻害を示す化合物は状態依存性インヒビターである。一例はテトラカインであり、テトラカインは、強直または開放状態よりも不活性化状態ではるかに強力な阻害剤である。
【０４７７】
電池は-120mVで50ms保持された後、-10mVに2秒間段階的に移行し、ナトリウムチャネルを完全に不活性化し(脈拍1)、-120mVに10ms段階的に戻した(不活性化から完全に回復するために、しかし、阻害剤が結合したチャネルは不活性化から回復しない)後、-10mVに50ms段階的に移行した(脈拍2)。掃引間隔は20s(0.05Hz)である。各濃度の化合物を2分間適用した。アッセイは室温で行った。
【０４７８】
参照化合物:テトラカインを陽性対照として使用し、試験化合物と同時に試験した。
【０４７９】
データ解析:制御段階で3nAを超える電流振幅のみを解析した。工程終了時の-10mV(すなわち電流のピーク)と残留電流との差を測定することにより、ナトリウム電流の振幅を計算した。ナトリウム電流を、車両制御条件で、次いで、それぞれの2分間の化合物適用の端部に評価した。個々の細胞トラップ結果を車両対照の大きさに正規化し、それぞれの化合物濃度について平均± SEMを計算した。これらの数値をプロットし、推定IC50カーブフィットを計算した。
【０４８０】
上に例示したピリジンカルボキサミド化合物の推定IC50値を表1に列挙する。
【０４８１】
[表２１］
【０４８２】
（参考文献）
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本明細書で開示される被検者事項が関係する当業者の量を示す。すべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が参考として援用されるように具体的かつ個別に示されたかのように、参考として本明細書に援用される。多数の特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書中で言及されているが、このような参考文献はこれらの文献のいずれも当技術分野における共通の一般知識の一部を形成することを容認するものではないことが理解されるのであろう。
【０４８３】
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2018年6月26日に発行されたYaoらのカルボキサミド誘導体およびその使用に関する米国特許第10,005,768号;
2018年6月26日に発行されたAndrezらの治療用化合物およびその使用方法に関する米国特許第10,005,724号;
2018年6月19日に発行された、ナトリウムチャネルブロッカーとしてのトリアジンカルボキサミドに関するTadesseらの米国特許第10,000,475号;
Bogdanらの6-ヘテロアリールオキシまたは6-アリールオキシキノリン-2-カルボキサミドおよび使用方法に関する米国特許第9,969,693号(2018年5月15日発行);
米国特許第9,828,397号(Andersonら、Prodrugs of Pyridone Amides Useful as Modulators of Sodium Channels,2017年11月28日発行);
ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての置換キノリンに関するHadida-Ruahらの米国特許第9,783,501号、2017年10月10日発行;
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米国特許出願公開第2019/0016671 A1号(Ahmadら、Carboxamides as Modulators of Sodium Channels、2019年1月17日公開)。
【０４８４】
理解を明確にするために、上記の被検者事項を、例示および例としていくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および修正を実施できることが当業者には理解されよう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2021530478.tif 000317
ここで
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換C 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、およびアリールアルコキシルからなる群より選択される1つ以上の基で非置換または置換されている;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換または非置換C1 -C8アルキル、C3 -C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物:
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R1はフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは置換または非置換のC1 -C8アルキル、ハロゲン、-OOOC(ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群より選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8、ならびに-S-CF3からなる群より選択される整数)から選択される1つ以上の基で置換または置換されていない;
R2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジン-1-オキシド、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、および1,3-ベンゾチアゾリルは非置換または置換C1 -C8アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、-ODTからなる群より選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q-OH, からなる群より選択される、1、2、3、4、5、6、7、および8-NR6 R7からなる群より選択される。ここで、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキル、モルホリニル、オキサゾリル, -S(=O)-R9, (ここで、R8は-NR6 R7からなる群より選択され、ここで、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群より選択される)、ならびに-N=S(=O)-(R11), -C(=O)-R8, (ここで、それぞれのR9は独立して、C1 -C4アルキルである。(式中、R6およびC1 -C4はHおよび, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11アルキルからなる群より選択され、R10はHまたは2アルキルであり、R11はC1 -C4アルキル)ただし、Yが窒素であり、-CF3がフェニルまたはピリジルである場合、-NR6 R7は-NR6 R7ではない;
R3はYがCOnであるとき、H, cyano,halogen,-CF3, C1 -C8  alkoxyl, -O-CH(F)2、置換又は非置換C1 -C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, -N+(=O)-O-からなる群から選択され、YがNであるときは存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、-CF3、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化合物が以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
【化２】
2021530478.tif 000318
Xは-CH-または窒素である;
Yは炭素または窒素であり、ただし、XおよびYの少なくとも一方は窒素である;
R2は、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環非置換であるか、またはモノ-、ジ-、およびトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、またはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル、およびオキサゾリルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている;
R3は、Yが炭素である場合、水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換または非置換C1 -C8アルキル、C3 -C8シクロアルキル、-NO2からなる群から選択され、Yが窒素である場合には存在しない;
R4は水素、シアノ、ハロゲン、C1 -C8 アルコキシル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルキル、モノ-、ジ-、およびトリハロ-C1 -C4アルコキシル、置換もしくは非置換C1 -C8アルキル、およびモルホリニルからなる群から選択されるが、ただし、R3 およびR4は同時に水素ではない;または
R3およびR4が一緒になって、R3およびR4が結合している炭素原子を含むC3 -C5炭素環を形成することを条件とする;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
それぞれのR 24は、モノ-、ジ-、及びトリハロ-C 1 -C 4アルキル、置換又は無置換のC 1 -C 8アルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ基、アリールオキシル、アリール、C 1 -C 8 アルコキシル、モノ-、ジ-、又はトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、及びアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される;
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R2がからなる群から選択される、請求項3に記載のコンパウンド:
【化３】
2021530478.tif 000319
ここで
mは、0、1、2、3、4からなるグループから選択された整数である;
R25はH、モーフィリル、オキサゾリル、ハロジェン、シアノ、-(CH2)q-OHからなる群から選択される群から選択される。ここで、qは1、2、3、4、5、6、7、8からなる群から選択される整数であり、ここで、qはHおよびC1 -C4のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11または-N=S(=O)-(R11)2, のアルキル、および, -C(=O)-R8, のアルキルからなる群から選択される。ここで、R8はHおよび-NR6 R7のアルキル、およびC1 -C4のアルキルからなる群から選択され、それぞれのR9が独立してC1 -C4のアルキル、-CF3またはC1 -C4であり、R6およびR7はHおよびR6のアルキル、R2または-NR6 R7であり、-NR6 R7およびR7はHまたはC1 -C4のアルキルからなる群から選択される;
R26はハロゲンまたはシアノである;
それぞれのR27はH、ハロゲン、C1 -C8アルコキシル、シアノ、-およびNR6 R7からなる群から独立して選択され;それぞれのR28は独立して、HまたはC1 -C4アルキルである;
【請求項５】
式(I)の化合物が式(I-F)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化４】
2021530478.tif 000320
ここで
R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R 9, -S(=O)2 -R 9, -S(=O)(=NR 10)-R 11、および-N=S(=O)-(R 11)2, からなる群より選択される置換基で任意に置換され、ここで、各々のR 9は独立して、C 1 -C 4アルキル、-CF 3、または-NR 6 R 7であり、ここで、R 6およびR 7はHおよびC 1 -C 4アルキルからなる群より選択され、R 10はHまたはC 1 -C 4アルキルであり、R 11はC 1 -C 4アルキルである;
R12はハロジェンであり、
R13はC1 -C4アルキルである。
【請求項６】
アリールおよびヘテロアリールがフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、およびピリミジニルからなる群から選択され、これらの各々はシアノ、ヘテロシクロアルキル, -S(=O)-R 9, -S(=O)2 -R 9, -S(=O)(=NR 10)-R 11、および-N=S(=O)-(R 11)2, からなる群から選択される置換基で任意に置換され、ここで、各R 9は独立して、C 1 -C 4アルキル、-CF 3、または-NR 6 R 7であり、R 6およびR 7はHおよびC 1 -C 4アルキルからなる群から選択され、R 10はHまたはC 1 -C 4アルキルであり、R 11はC 1 -C 4アルキルで請求項5に記載の化合物;
R12はフッ素で、
R13はメチカルである。
【請求項７】
R2が、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、3-モルホリノフェニル基、3-シアノフェニル基、4-シアノフェニル基、3-ピリジル、4-ピリジル、6-シアノ-3-ピリジル、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-オキサゾール-5-イルフェニル基、3-ジメチルスルファモフェニル基、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、ピリミジン-4-イル、(トリフルオロスルホニル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メトキシ-4-ピリジル、3-(N,S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、2-メチル-4-ピリジル、6-メチル-3-ピリジル、ピリダジン-4-イル、およびジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ。
【請求項８】
化合物が式(I-G)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化５】
2021530478.tif 000321
ここで
R1はC1 -C8アルキル、ハロゲン、およびC1 -C8 アルコキシルの1つ以上で置換されたフェニルであり、C1 -C8 アルコキシルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R14はC1 -C4アルキルである。
【請求項９】
R1が2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、2-プロピルフェニル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、2-イソプロポキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が式(I-H-i)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化６】
2021530478.tif 000322
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4ylからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジルは非置換であり得るか、またはハロゲン、C1 -C8アルキル、--R5の1つ以上で置換され得、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数であり、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群から選択される;
R3とR4はHまたは-CF3 である。ただし、R3がHの場合、R4は-CF3で、R4がHの場合、R3は-CF3;である
R14はC1 -C4のアルキルであり、
R15はOまたはNR10であり、R10はHまたはC1 -C4のアルキルである。
【請求項１１】
R1が、フェニル、4-フルオロフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロメトキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-(2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル 6-トリフルオロメチル-3-ピリジル、1,3-ベンゾチアゾール-4-イル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、および2-クロロフェニル。
【請求項１２】
化合物が式(I-H-ii)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化７】
2021530478.tif 000323
ここで
R1はフェニル、ピリジル、および1,3-ベンゾチアゾール-4ylからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジルはハロゲン、C1 -C8アルキル、--R5(ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数であり、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群から選択され、
R3およびR4はHまたは-CF3であり、ただし、R3がHである場合、R4は-CF3, -NR6 R7であり、R4はHである場合、R3は-CF3)のうちの1つ以上で置換されていてもよく、または置換されていてもよい。
【請求項１３】
R1が、2,4-ジクロロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が式(I-I)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化８】
2021530478.tif 000324
ここで
R2はフェニル、ピリダジニル、およびピリジルからなる群から選択され、フェニルはハロゲン, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, および-S(=O)(=NR10)-R11,のうちの1つ以上で置換され得、ここで、各々のR9は独立して、C1 -C4アルキル、-CF3、または-NR6 R7であり、R6およびR7はHおよびC1 -C4アルキルからなる群から選択され、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、R11はC1 -C4アルキルである;
R16はハロジェンであり、
R17はC1 -C4アルキルである。
【請求項１５】
R2が、3-メチルスルフィニルフェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、ピリダジニル、およびピリジルからなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が式(I-J)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化９】
2021530478.tif 000325
ここで
R2はフエルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、, -C(=O)-R8, はR8が-NR6 R7から成る群から選択され、ここで、R6およびR7はそれぞれのR9が独立してC1 -C4のフエルク、-CF3または-NR6 R7であり、R6およびC1 -C4はHおよびC1 -C4のフエルク、, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11はHまたは-N=S(=O)-(R11)2, のアルキルであり、
R18はハロジェンであるから成る群から選択される、1つまたは複数のフロジェンで置換される。ここで、-NR6 R7およびR7はHおよびC1 -C4のフエルクから成る群から選択される。
【請求項１７】
R2が、3-メチルスルホニルフェニル基、3-メチルスルフィニルフェニル基、3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基、2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、3-カルバモイルフェニル基、3(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が式(I-K)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１０】
2021530478.tif 000326
ここで
R1はハロゲン、C1 -C8アルキル、-p -CF3の1つ以上で置換されたフェニルであり、ここで、R5はC1 -C8アルキル、-CF3, -CHF2、および-(CH2)p -CF3からなる群から選択され、ここで、pは1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択される整数である。
【請求項１９】
R1が、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、および3,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が式(I-L)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１１】
2021530478.tif 000327
ここで、R2はフェニル、ピリジル、およびピリダジン-4-イルからなる群から選択され、ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6 R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。
【請求項２１】
化合物が式(I-M-i)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１２】
2021530478.tif 000328
ここで
R2は3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基またはピリジン-4-イルである;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【請求項２２】
化合物が式(I-M-ii)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１３】
2021530478.tif 000329
ここで、R1は、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群より選択される。
【請求項２３】
化合物が式(I-M-iii)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１４】
2021530478.tif 000330
ここで
R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される;
R20はC1 -C4のアルキルであり、
R21はHまたはC1 -C4のアルキルである。
【請求項２４】
化合物が式(I-M-iv)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１５】
2021530478.tif 000331
ここで、R1は、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
【請求項２５】
化合物が式(I-N)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１６】
2021530478.tif 000332
ここで
R2は、3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基、3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基、およびピリダジン-4-イルからなる群より選択される;
R16はハロジェンであり、
R19はC1 -C4アルキルである。
【請求項２６】
化合物が式(I-O)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１７】
2021530478.tif 000333
ここで、R2はフェニル、ピリジル、およびピリダジン-4-イルからなる群から選択され、ここで、フェニルは-S(=O)2 -R9, -S(=O)(=NR10)-R11, および-N=S(=O)-(R11)2,で置換され、ここで、各R9は独立して、C1 -C4アルキルまたは-NR6 R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれHであり、R10はHまたはC1 -C4アルキルであり、そしてR11はC1 -C4アルキルである。
【請求項２７】
化合物が式(I-P)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１８】
2021530478.tif 000334
ここで、R1は、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群より選択される。
【請求項２８】
化合物が式(I-Q)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化１９】
2021530478.tif 000335
ここで
R2は、フェニル基、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、および1,2,4-トリアゾリルからなる群から選択される;
ここで
C1-C8の未置換または置換のR5でアルキ、ハロジェン、シアノ、オキソ、オキソ、-OOCSからなるグループから選択された1つ以上のグループで、R8が1、2、3、4、5、6、7、および8からなるグループから選択された整数である。ここで、qはそれぞれのR9が独立してC1 -C8のアルキル、-CF3、および-CHF2, -(CH2)q-OH, であり、HおよびR7のアルキル、C1 -C4のアルキル、モフォリニール、オキサリル、R11がHおよび-NR6 R7のアルキル、およびR6のアルキル、, -S(=O)-R9, -S(=O)2 -R9, -OOKR11のアルキルからなるグループから選択された, -C(=O)-R8, で1、2、4、3、6、6、7、C1 -C4および8からなるグループから選択された整数である。ここで、C1 -C4およびC1 -C4はHまたは, -C(=O)-R8, のアルキル、および-N=S(=O)-(のアルキルからなるグループから選択される。ここで、R6および-N=S(=O)-(はHおよびR7のアルキル、および-N=S(=O)-(のアルキルからなるグループから選択されたものであり、2は-N=S(=O)-(のアルキルである;
ピリジルは無置換またはC1 -C8アルキル、オキソ、C1 -C8アルコキシル、ハロゲンで置換されており、
R18はハロゲンである。
【請求項２９】
化合物が式(I-R)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化２０】
2021530478.tif 000336
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、
R22およびR23はそれぞれC1 -C4のアルキルである。
【請求項３０】
化合物が式(I-S)の化合物で請求項1に記載の化合物:
【化２１】
2021530478.tif 000337
ここで
R2は3-(methylsulfonimidoyl)phenylまたはpyridazin-4-ylであり、
R16およびR18はそれぞれハロジェンである。
【請求項３１】
式(I)の化合物がからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
6-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体3);       
N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(1);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(2);
N-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(3);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(4);
N-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(5);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(6);
N-(6-シアノ-3-ピリジル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(7);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(8);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(9);
N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(10);
N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(11);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリミジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(12);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)-N-[3-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル基]ピリジン-3-カルボキサミド(13);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(14);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メトキシ-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(15);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(16);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-メチル-4-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(17);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-メチル-3-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(18);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(19);
N-[3-[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]フェニル基]-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(20);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(21);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-モルホリノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(22);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(23);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-プロピルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(24);
2-(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(25);
2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(26);
2-(2-イソプロポキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(27);
2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(28);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(29);
二-(二クロロ四メトキシフェノキシ)-N-(ピリジン三イル)-五-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(三〇);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(31);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(32);
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(33);
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(34);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(35);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(36);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(37);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(38);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(39);
2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(40);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-フェノキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(41);
2-(3-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(42);
2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(43);
2-(4-メチルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(44);
2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(45);
2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(46);
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(47);
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(48);
2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(49);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(50);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルファニル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(51);
2-[2-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(52);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(53);
2-(2,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(54);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド(55);
2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(56);
N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]オキシ]ピリジン-3-カルボキサミド(57);
2-(1,3-ベンゾチアゾール-4-イルオキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(58);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(59);
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(60);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(61);
2-(2-クロロフェノキシ)-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(62);
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(63);
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(64);
2-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(65);
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(66);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(67);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(68);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(69);
N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(70);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-ピリダジン-4-イル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(71);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(72);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(73);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルホニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(74);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-メチルスルフィニルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(75);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(76);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル基)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(77);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(3-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(78);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(79);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(メチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(80);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-[3-(N, S-ジメチルスルホニミドイル)フェニル基]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(82);
4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(83);
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(84);
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(85);
4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(86);
N-(1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド(87);
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