(57)【要約】  ポジオチニブと、抗ＨＥＲ１、抗ＨＥＲ２、または抗ＨＥＲ４抗体と、任意選択でその他の薬剤との組合せ、および癌を治療するための組合せの使用が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の癌を治療する方法であって、前記対象に治療有効量のポジオチニブと抗ＨＥＲ１、抗ＨＥＲ２または抗ＨＥＲ４抗体を投与することを含み、
前記癌が、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体、の過剰発現または増幅に関連するものであり、
前記癌が、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、食道癌、または転移性細胞癌である、
方法。
【請求項２】
パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、セツキシマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、およびその任意の抗原結合フラグメントからなる群より選択される抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が乳癌である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記乳癌が、
（ｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
（ｉｉ）ＨＥＲ２は発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、
（ｉｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、ならびに
（ｉｖ）ＰＲ、ＨＥＲ２、およびエストロゲン受容体が陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌
からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記乳癌が転移性乳癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記対象から乳癌細胞を採取する予備段階と、
前記乳癌細胞を評価してＨＥＲ２の過剰発現、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現、またはＨＥＲ２遺伝子の増幅、またはＨＥＲ２遺伝子の変異体の増幅を確認する予備段階と
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記評価する段階が、確認用蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いる免疫組織化学（ＩＨＣ）を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＨＣがＩＨＣ  ３＋またはＩＨＣ  ２＋である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
必要とする対象の乳癌を治療する方法であって、前記乳癌が、ＨＥＲ２の過剰発現もしくは増幅、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現もしくは増幅に関連するものであり、前記方法が、
ａ）２１日サイクル±３日で、
ｉ）１．５〜５．５ｍｇ／ｋｇの範囲の単回用量のＴ−ＤＭ１を投与する段階、
ｉｉ）０．５〜５０ｍｇ／日の範囲の１日用量のポジオチニブを投与する段階、および
ｉｉｉ）任意選択で、前記２１日サイクル内で一定期間にわたって治療を休止する段階と、
ｂ）任意選択で、前記サイクルまたは前記サイクルの変法を反復する段階と
を含む、方法。
【請求項１１】
前記２１日サイクルが、２週間の薬物投与を１週間の休止期間とともに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記２１日サイクルが、
２週間の投与と、それに続く１週間の休止、
１週間の投与と、それに続く１週間の休止と、さらに１週間の投与、および
１週間の休止と、それに続く２週間の投与
からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｔ−ＤＭ１を静脈内（ＩＶ）注入により投与する、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔ−ＤＭ１の標準用量が３．６ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ポジオチニブを経口投与する、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記経口用量が、１日１回６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、および２４ｍｇからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＥＲ２またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現または増幅に関連する乳癌の治療を受けている対象の有害事象プロファイルを改善する方法であって、
ａ）２１日サイクル±３日で、
ｉ）単回用量のＴ−ＤＭ１を投与する段階、および
ｉｉ）１日用量のポジオチニブを投与する段階と、
ｂ）任意選択で、前記サイクルを反復する段階と
を含み、前記有害作用が、心毒性血液毒性、下痢、皮膚発疹、粘膜炎、倦怠感、電解質異常、および肝毒性からなる群より選択される、
方法。
【請求項１８】
対象の乳癌を治療するための組合せであって、前記乳癌が、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものであり、前記組合せが、治療有効量のポジオチニブおよびＴ−ＤＭ１を含み、ポジオチニブを経口投与し、Ｔ−ＤＭ１をＩＶ注入により投与する、組合せ。
【請求項１９】
静脈内（ＩＶ）注入により投与する治療有効量のパクリタキセルをさらに含む、請求項１８に記載の組合せ。
【請求項２０】
対象の胃癌を治療する方法であって、前記対象に治療有効量のポジオチニブおよび抗ＨＥＲ１、抗ＨＥＲ２、または抗ＨＥＲ４抗体を投与することを含み、
前記胃癌が、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものである、
方法。
【請求項２１】
パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、セツキシマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、およびその任意の抗原結合フラグメントからなる群より選択される抗ＨＥＲ２抗体である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象から胃癌細胞を採取する予備段階と、
前記胃癌細胞を評価してＨＥＲ２の過剰発現、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現、またはＨＥＲ２遺伝子の増幅、またはＨＥＲ２遺伝子の変異体の増幅を確認する予備段階と
をさらに含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記評価する段階が、確認用蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いる免疫組織化学（ＩＨＣ）を含む、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＩＨＣがＩＨＣ  ３＋またはＩＨＣ  ２＋である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記胃癌が、以前に化学療法レジメンで治療したことのあるものである、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
必要とする対象の胃癌を治療する方法であって、前記胃癌が、ＨＥＲ２の過剰発現もしくは増幅、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現もしくは増幅に関連するものであり、前記方法が、
ａ）２１日サイクル±３日で、
ｉ）６〜８ｍｇ／ｋｇの範囲の単回用量のトラスツズマブを投与する段階、
ｉｉ）１０５〜１７５ｍｇ／ｍ２の範囲の単回用量のパクリタキセルを投与する段階、および
ｉｉｉ）４〜１６ｍｇ／日の範囲の１日用量のポジオチニブを投与する段階と、
ｂ）任意選択で、前記サイクルを反復する段階と
を含む、方法。
【請求項２８】
第１日にトラスツズマブを静脈内（ＩＶ）注入により投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記トラスツズマブの標準用量が、８ｍｇ／ｋｇの負荷と、それに続く６ｍｇ／ｋｇの注入である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
第１日に前記パクリタキセルを静脈内（ＩＶ）注入により投与する、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記パクリタキセルの標準用量が１７５ｍｇ／ｍ２の注入である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ポジオチニブを１４±３日間経口投与する、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記経口用量が、１日１回４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、および１６ｍｇからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
１４日間のポジオチニブ投与の後に７日間の休止期間が続く、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＥＲ２またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現または増幅に関連する胃癌の治療を受けている対象の有害事象プロファイルを改善する方法であって、
ａ）２１日サイクル±３日で、
ｉ）単回用量のＴ−ＤＭ１を投与する段階、および
ｉｉ）１日用量のポジオチニブを投与する段階と、
ｂ）任意選択で、前記サイクルを反復する段階と
を含み、前記有害作用が、心毒性血液毒性、下痢、皮膚発疹、粘膜炎、倦怠感、電解質異常、および肝毒性からなる群より選択される、
方法。
【請求項３６】
対象の胃癌を治療するための組合せであって、前記胃癌が、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものであり、前記組合せが、治療有効量のポジオチニブおよびＴ−ＤＭ１を含み、ポジオチニブを経口投与し、Ｔ−ＤＭ１をＩＶ注入により投与する、組合せ。
【請求項３７】
静脈内（ＩＶ）注入により投与する治療有効量のパクリタキセルをさらに含む、請求項３６に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１９年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８１２，６５６号および２０１８年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／６８９，２８２号の利益を主張するものであり、上記の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（開示の分野）
本開示は全般的には、抗ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４抗体と組み合わせ、任意選択で、追加の抗癌薬とさらに組み合わせたポジオチニブを含む医薬組成物を対象に投与することによって癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の簡単な説明）
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーには、４種類のメンバー、すなわち、ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ１（「ＥＧＦＲ」と呼ばれることが多い）、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、およびＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４があることが知られている。ＥＧＦＲは、細胞内シグナル伝達を介する正常な細胞調節に不可欠な役割を果たし、これらのタンパク質は、細胞増殖、アポトーシス、移動、接着、および分化を調節する。大部分の固形腫瘍細胞では、ＥＧＦＲが異常に過剰発現しているか、変異しており、これらの受容体の過剰活性化が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスホイノシチド−３−キナーゼ／ＡＫＴ（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）、およびＪａｎｕｓキナーゼ／シグナル伝達性転写因子（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）経路の下流でのアップレギュレーションを含めた相互に関連する複雑で重層的なシグナル伝達経路を始動させ、癌の成長、分化、血管新生、転移、および耐性を促進する。例えば、ＨＥＲ２は、乳癌の約２０％〜２５％に過剰発現し、予後マーカーの１つとなっている。ＨＥＲ２陽性乳癌は、ＨＥＲ２陰性サブタイプよりも臨床的に侵襲性かつ浸潤性であることが特徴付けられており、成長速度増大、早期の全身転移、および予後不良と関係があるとされている。このため、上皮成長因子受容体が媒介する腫瘍細胞のシグナル伝達経路を遮断することが、抗腫瘍効果をもたらす可能性のある望ましい目標とされている。
【０００４】
ＥＧＦＲを標的とする抗癌薬は２つのグループ、すなわち、細胞外ドメインを標的とするモノクローナル抗体と、細胞内チロシンキナーゼを標的とする小分子薬物とに分類される。モノクローナル抗体には、上皮成長因子受容体と選択的に結合することにより医薬品としての効果に優れ、副作用が少ないという利点がある。ただし、モノクローナル抗体には、費用がかかり、注射によって投与しなければならないという欠点がある。一方、チロシンキナーゼを標的とする小分子薬物は、比較的安価であり、経口投与が可能であり、しかも受容体サブタイプ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）と選択的に相互作用する、または複数の受容体サブタイプと同時に相互作用することにより、医薬品としての効果に優れている。
【０００５】
ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）はＨＥＲ２標的化抗体−薬物コンジュゲートの１つの例であり、このコンジュゲートは、抗体が安定なチオエーテルリンカーＭＣＣ（４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート）を介して微小管阻害薬ＤＭ１（マイタンシン誘導体）と共有結合したヒト化抗ＨＥＲ２  ＩｇＧ１、トラスツズマブである。「エムタンシン」はＭＣＣ−ＤＭ１複合体を指す。Ｔ−ＤＭ１は、以前にトラスツズマブとタキサンを別個に、または組み合わせて投与したことのあるＨＥＲ２陽性転移性乳癌患者の治療のための単一の薬剤として示される。トラスツズマブ−ＤＭ１コンジュゲート（Ｔ−ＤＭ１）の構造式を下に示す。
【化１】
2021529179.tif 000002
【０００６】
ポジオチニブ（ＨＭ７８１−３６Ｂ）は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１８８，１０２号に記載されている、新規な経口不可逆性汎ＨＥＲ阻害剤である。ポジオチニブはキナゾリン系チロシナーゼキナーゼ阻害剤（構造を下に示す）の１つであり、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４野生型受容体、ならびに活性化変異を有する受容体を含めたチロシナーゼ−キナーゼ受容体のＥＧＦＲファミリーを介するシグナル伝達を不可逆的に遮断する。次いで、これにより、上記の受容体を過剰発現する腫瘍細胞の増殖の阻害を引き起こす。ポジオチニブの投与により、上記の受容体を過剰発現する腫瘍細胞の増殖の阻害を引き起こすことができる。ポジオチニブの化学式は、下に示す１−［４−［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。
【化２】
2021529179.tif 000003
【０００７】
近年、ＥＧＦＲ標的療法で耐性が発現することにより、使用薬物の応答時間が短くなることが報告されている。ＥＧＦＲ活性化変異を有し、ゲフィチニブまたはエルロチニブで治療した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者が、約８〜１６か月の治療ののちに薬物に対する耐性を示し、患者の約６０％にＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異による耐性が観察されることが報告されている（Ｈｅｌｅｎａ  Ａ．Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９（８），２２４０，２０１３）。さらに、抗体薬トラスツズマブで治療したＨＥＲ２陽性転移性乳癌患者の場合には、患者の６６％〜８８％が様々な機序によるｄｅ  ｎｏｖｏ耐性または獲得耐性を示すことがわかっている（Ａｌｉｃｅ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  １３（４），２２３，２０１３）。この点に関して、ＥＧＦＲ標的化治療剤は、ＨＥＲ２過剰発現または変異のある固形癌の治療に相当な効果があるという事実にもかかわらず、一次および二次耐性が生じることによりその効果を長期間にわたって維持できないため、その開発には制約がある。
【０００８】
胃癌（ＧＣ）は、世界で５番目に頻度の高い癌であり、癌関連死の３番目の原因となっている。転移性または再発性ＧＣの患者のほとんどは、化学療法が治療のバックボーンとなっている。広く受け入れられている化学療法レジメンはないが、フルオロピリミジンと白金薬剤の組合せが最もよく用いられてきた。この二重の組合せにドセタキセルまたはエピルビシンを加える医師もいるが、毒性が懸念されることから、三重の組合せを日常的に用いることはない。
【０００９】
このため、ＥＧＦＲ、具体的にはＨＥＲ２の過剰発現または変異のある固形癌の治療での効果を増強し、耐性を克服することができる効果的な治療薬が喫緊に必要とされている。本発明は、このような必要性に対処するものである。
【発明の概要】
【００１０】
一態様では、本開示は、対象の癌を治療する方法を提供し、この方法は、対象に治療有効量のポジオチニブと抗ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４抗体、そのコンジュゲートまたはフラグメントを投与することを含み、癌は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものである。好適には、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブまたはその薬物コンジュゲート、例えばトラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）などである。この方法は、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、セツキシマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を投与することをさらに含み得る。この方法は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌から選択される癌に適している。このような癌は、原発性または続発性であり得る。好適には、癌を治療する方法は、乳癌、または肺癌、または胃癌を有する対象を対象とする。好適には、乳癌は、転移性乳癌を含めた乳癌である。好適には、癌を治療する方法は、胃癌、好ましくはＨＥＲ２陽性胃癌、より好ましくは、以前に１つまたは複数の化学療法剤で治療したことのあるＨＥＲ２陽性胃癌を有する対象を対象とする。
【００１１】
別の態様では、本開示は、必要とする対象の乳癌を治療する方法を提供し、乳癌は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現または増幅に関連するものであり、この方法は、ａ）２１日サイクル±３日で、ｉ）単回標準用量の抗ＨＥＲ２抗体またはそのコンジュゲート、例えばＴ−ＤＭ１などを投与する段階；およびｉｉ）１日用量のポジオチニブを投与する段階；およびｂ）任意選択で、このサイクルを反復する段階を含む。好適には、Ｔ−ＤＭ１を静脈内（ＩＶ）注入により投与する。好適には、Ｔ−ＤＭ１の標準用量は０．５〜１０ｍｇ／ｋｇである。好適には、Ｔ−ＤＭ１を３．６ｍｇ／ｋｇで投与する。好適には、ポジオチニブを経口投与する。好適には、ポジオチニブの経口用量を０．５〜５０ｍｇ／日から選択する。
【００１２】
さらなる態様では、本開示は、ＨＥＲ２またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現または増幅に関連する乳癌の治療を受けている対象の有害事象プロファイルを改善する方法を提供し、この方法は、ａ）２１日サイクル±３日で、ｉ）単回標準用量のＴ−ＤＭ１を投与する段階；およびｉｉ）１日用量のポジオチニブを投与する段階；およびｂ）任意選択で、このサイクルを反復する段階を含む。
【００１３】
本開示の別の態様は、対象の癌を治療するための組合せを提供し、癌は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものであり、組合せは、治療有効量のポジオチニブおよびＴ−ＤＭ１を含み、ポジオチニブを経口投与し、Ｔ−ＤＭ１をＩＶ注入により投与する。
【００１４】
さらなる態様および利点については、以下の詳細な説明を検討することにより当業者に明らかになるであろう。癌を治療する方法および組合せ医薬は、様々な形態の実施形態を受け入れる余地があり、以下の説明には特定の実施形態が含まれるとともに、これらの実施形態は例示的なものであり、本発明を本明細書に記載される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、第１相と第２相の患者を合わせた無進行生存中央値の曲線（１Ａ）および全生存中央値の曲線（１Ｂ）を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、第１相と第２相を合わせた標的病変の腫瘍直径の最良変化率のウォーターフォールプロットを示し（２Ａ）；図２Ｂは第２相のみのウォーターフォールプロットを示している。
【図２Ｂ】図２Ａは、第１相と第２相を合わせた標的病変の腫瘍直径の最良変化率のウォーターフォールプロットを示し（２Ａ）；図２Ｂは第２相のみのウォーターフォールプロットを示している。
【図３】図３は、実施例３の第２相の部分の無進行生存のスイマープロットを示す。治療期間：［（事象の発生または最後の投与日による）−最初の投与日＋１］／（３６５．２５／５２）。最後の投与日が収集されなかった場合、試験終了日を用いた。各試験期間のバーの右側に最良総合効果（ＢＯＲ）を示す。［］：確認されたＢＯＲ。明記されない場合、ＢＯＲと確認されたＢＯＲが同じである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な説明）
定義
本明細書に開示される場合、数値の多数の範囲が記載される。文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、その範囲の上限値と下限値の間に介在する各数値も下限値の単位の小数第１位まで具体的に開示されることが理解される。記載される範囲内の任意の記載される数値または介在する数値と、その範囲内の任意の他の記載される数値または介在する数値との間にあるさらに狭い範囲がそれぞれ本発明に包含される。これらの狭い範囲の上限値および下限値は独立に、範囲内に含まれても除外されてもよく、狭い範囲内にいずれかの限界値が含まれる、いずれの限界値も含まれない、または両方の限界値が含まれる範囲もそれぞれ、記載される範囲内の任意の具体的に除外される限界値に応じて本発明に包含される。記載される範囲に一方または両方の限界値が含まれる場合、それらの一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される「約」という用語は一般に、示される数値のプラスまたはマイナス１０％を指す。例えば、「約１０％」は９％〜１１％の範囲を示し得るものであり、「約２０」は１８〜２２を意味し得る。「約」のその他の意味は、四捨五入などの文脈から明らかになり得るものであり、したがって、例えば「約１」は０．５〜１．４を意味することもある。本明細書で使用される「および／または」という用語は、１つまたは複数の関連する列挙項目のありとあらゆる組合せを含む。「〜のうちの少なくとも１つ」などの表現は、要素のリストの前に記載される場合、要素のリスト全体を修飾するものであり、そのリストの個々の要素を修飾するものではない。投与プロトコルに言及するとき、「日」、「１日当たり」などの用語は、午前零時に始まり、次の午前零時に終わる１暦日内の時間を指す。
【００１８】
本明細書で使用される「治療すること」または「治療」という用語およびその任意の派生語は、治療的治療を意味する。ある特定の病態に関する場合、治療することは：（１）その病態の１つもしくは複数の生物学的症状の状態を改善もしくは予防すること、（２）（ａ）その病態を引き起こす、もしくはその病態の原因となる生物学的カスケードの１つもしくは複数の地点、または（ｂ）その病態の１つもしくは複数の生物学的症状に干渉すること、（３）その病態もしくはその治療に関連する１つもしくは複数の症状、作用、もしくは副作用を軽減すること、あるいは（４）その病態またはその病態の１つもしくは複数の生物学的症状の進行を遅らせることを意味する。それには予防的治療も企図される。当業者には、「予防」が絶対語ではないことが理解されよう。医学では、「予防」は、病態もしくは生物学的症状の可能性または重症度を実質的に下げるための、またはそのような病態またはその生物学的症状の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すことが理解されている。予防的治療は、例えば、対象に癌が発現するリスクが高いと考えられる場合、例えば対象に強力な癌の家族歴がある場合、または対象が発癌物質に曝露したことがある場合などに適切なものである。
【００１９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求める、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、その量を投与していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに効果的な量をその範囲内に含む。具体的な投与量は、当業者が日常的な方法を用いて容易に決定することができる。
【００２０】
本明細書で使用される「組合せ」という用語は、治療有効量の構成薬物を同時に投与すること、または別個に連続投与する任意の方法を意味する。投与が同時ではない場合、化合物を互いにごく近い時間で投与するのが好ましい。好適には、両薬物を互いに約２４時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、または約１時間以内に投与する。本明細書で使用される場合、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の投与が約４５分未満の間隔であれば、これを同時投与であるとする。
【００２１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体および／または添加剤」という用語は、対象および活性成分と薬理学的および／または生理的に適合する担体および／または添加剤を指す。薬学的に許容される担体としては、特に限定されないが、ｐＨ調節剤、界面活性剤、補助剤、およびイオン強度増強剤が挙げられる。例えば、ｐＨ調節剤としては、特に限定されないが、リン酸緩衝液が挙げられ；界面活性剤としては、特に限定されないが、カチオン性、アニオン性、または非イオン性界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ−８０が挙げられ；イオン強度増強剤としては、特に限定されないが、塩化ナトリウムが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「必要とする対象」は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはその任意の変異体の過剰発現に関連する病態または疾患に罹患しており、ポジオチニブとトラスツズマブなどの抗ＨＥＲ１、抗ＨＥＲ２、もしくは抗ＨＥＲ４抗体とを含む組合せ医薬、またはその薬物コンジュゲート、例えばＴ−ＤＭ１などの投与から利益が得られると考えられる対象または患者を指す。このような対象としては、具体的には、ＨＥＲ２陽性乳癌、または転移性ＨＥＲ２陽性乳癌、またはＨＥＲ２陽性胃癌に罹患している対象が挙げられる。好適には、癌は原発性乳癌、すなわち、乳房を起源とする癌であり得る。あるいは、癌は、転移性乳癌などの続発性のもの、すなわち、乳房に発生し、第二の部位に移動した癌であり得る。好適には、癌を治療する方法は、胃癌、好ましくはＨＥＲ２陽性胃癌、より好ましくは、以前に１つまたは複数の化学療法剤で治療したことのあるＨＥＲ２陽性胃癌を有する対象を対象とする。
【００２３】
本明細書で使用される「野生型」という用語は、当該技術分野で理解されているものであり、遺伝子改変のない天然の集団にみられるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。同じく当該技術分野で理解されている通り、「変異体」は、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチドにみられる対応するアミノ酸または核酸と比較して、それぞれアミノ酸または核酸に対して少なくとも１つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。変異体という用語には、核酸鎖の配列中に、最も広くみられる（野生型の）核酸鎖と比較して単一の塩基対の差異が存在する、一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４が野生型もしくは変異体であるか、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４遺伝子の増幅がみられるか、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４タンパク質の過剰発現がみられる癌は、既知の方法によって確認される。
【００２４】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、通常２対のポリペプチド鎖（各対は軽（Ｌ）鎖および重（Ｈ）鎖を有する）からなる免疫グロブリンを指す。抗体軽鎖は、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖に分類できる。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンに分類でき、抗体のアイソタイプは個別に、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥとして定められる。軽鎖および重鎖では、可変領域と定常領域が約１２個以上のアミノ酸を有する「Ｊ」領域を介して連結されており、重鎖はさらに、約３個以上のアミノ酸を有する「Ｄ」領域を含む。各重鎖は重鎖可変領域（Ｖ  Ｈ）と重鎖定常領域（ＣＨ）からなる。重鎖は３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）からなる。各軽鎖は軽鎖可変領域（ＶＬ）と軽鎖定常領域（ＣＬ）とからなる。抗体の定常領域は、免疫グロブリンが免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第一成分を含めた宿主組織または因子と結合するのを媒介することができる。
【００２５】
本明細書で使用される抗体の「抗原結合フラグメント」という用語は、完全長抗体のフラグメントを含み、そのフラグメントが、完全長抗体が結合するのと同じ抗原と特異的に結合する能力を保持し、かつ／または抗原と特異的に結合するのに完全長抗体と競合する、ポリペプチドを指す。
【００２６】
組合せ医薬
本開示では、組合せ医薬は、ポジオチニブと、抗ＨＥＲ１、抗ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４抗体、またはその抗原性フラグメントとを含む。好適には、抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ＨＥＲ  ４抗体、ＭＡ１−８６１、ＨＦＲ１、Ｈ４．７７．１６、およびその抗原性フラグメントまたはコンジュゲートからなる群より選択される。好適には、抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、またはトラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）であり、ポジオチニブまたはその任意の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機または有機酸の酸付加塩が挙げられる。無機酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、二硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、または臭素酸の塩が挙げられ；有機酸付加塩の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、グリコール酸、ピルビン酸、グルタル酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ゲスチジン酸（ｇｅｓｔｉｓｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、カンシル酸、ベシル酸、またはアセチルサリチル酸（アスピリン）の塩が挙げられる。
【００２７】
治療有効量の本発明の組合せの投与は、この組合せが、治療有効量の成分化合物の個別投与と比較して、以下に挙げる改善された特性のうちの１つまたは複数のものをもたらす点で、個々の成分化合物よりも有利である：ｉ）もっとも活性の高い単一薬剤よりも抗癌効果が高い、ｉｉ）相乗的もしくは極めて相乗的な抗癌活性がある、ｉｉｉ）抗癌活性を増強し、副作用プロファイルを軽減する投与プロトコルである、ｉｖ）毒性作用プロファイルを軽減する、ｖ）治療域を増大させる、ｖｉ）１つもしくは複数の成分化合物のバイオアベイラビリティを増大させる、またはｖｉｉ）個々の成分化合物よりもアポトーシスを増大させる。
【００２８】
本発明は、ポジオチニブと抗ＨＥＲ２抗体もしくはその抗原結合フラグメントとの組合せ、またはポジオチニブと上記の抗体部分とのコンジュゲートのキット製造への使用に関するものでもあり、キットは、患者に有効量の組合せを投与する前に試料中のＨＥＲ２の存在またはＨＥＲ２のレベルを検出するのに使用される。キットは任意選択で、患者の生体試料中のＨＥＲ２の存在またはＨＥＲ２のレベルを検出するのに使用するための指示書を含む。
【００２９】
組合せ医薬の投与
肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、および膵臓癌を含めたいくつかの悪性腫瘍は、ＥＧＦＲ受容体ファミリーのメンバーの変異または過剰発現と関連がある。ポジオチニブは、肺癌、胃癌、乳癌、および頭頸部癌を含めた様々なこのような癌の治療において治療活性が示されている。
【００３０】
本開示はさらに、癌を治療する方法であって、必要とする対象に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。好適には、必要とする対象に、ポジオチニブと最大０．１ｎｍｏｌ／Ｌであり得る抗原親和性定数でＨＥＲ２細胞外ドメインエピトープを認識する抗ＨＥＲ２抗体との組合せ医薬を治療有効量投与する。好適には、抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２細胞外ドメインＩＶ膜近傍エピトープを認識する、トラスツズマブなどのヒト化モノクローナル抗体であり、その抗原親和性定数は最大０．１ｎｍｏｌ／Ｌであり得る。好適には、抗体は、区画ＩＶのＣ末端の３つループ（５５７〜５６１、５７０〜５７３、および５９３〜６０３）からなるエピトープを認識する。好適には、抗体は、トラスツズマブの重鎖および軽鎖の可変領域を含む１つの抗原結合部位と、ペルツズマブの重鎖および軽鎖の可変領域を含むまた別の抗原結合部位とを含む、ヒト化二重特異性抗ＨＥＲ２抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントであり得る。二重特異性抗体は、好ましくは、ＨＥＲ２細胞外ドメインＩＶおよびＩＩを認識する。好適には、抗体は、セツキシマブなどのキメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体であり得る。
【００３１】
好適には、組合せ医薬は、ポジオチニブとトラスツズマブエムタンシンコンジュゲート（Ｔ−ＤＭ１）の組合せである。ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。Ｔ−ＤＭ１は、患者の体重１ｋｇ当たり０．５〜１０ｍｇの量で投与し得る。好ましくは、Ｔ−ＤＭ１を体重１ｋｇ当たり１．５〜５．５ｍｇの量で投与する。組合せは、経口パクリタキセルをさらに含み得る。
【００３２】
あるいは、抗体は、転移性結腸直腸癌、転移性非小細胞肺癌、および頭頸部癌の治療に使用されている上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、セツキシマブである。セツキシマブは、米国およびカナダでは製薬会社のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社が、米国およびカナダ以外では製薬会社のＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社が商標名Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）で販売し、静脈内注入によって投与される、キメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体である。日本では、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社、およびＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社が共同販売している。ポジオチニブ／Ｔ−ＤＭ１の組合せに対するさらなる薬剤として、セツキシマブを体表面積１ｍ２当たり１００ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与し得る。
【００３３】
特に、商標名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（商標）で販売されているビノレルビン（ＮＶＢ）は、多数のタイプの癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには乳癌および非小細胞肺癌が含まれる。同薬は静脈内注射によって、または経口的に投与される。ビノレルビンはビンカアルカロイドファミリーである。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、ビノレルビンは、微小管の正常な機能を妨害し、それにより細胞分裂を停止させることによって作用すると考えられている。ポジオチニブ／Ｔ−ＤＭ１の組合せに対するさらなる薬剤として、ビノレルビンを体表面積１ｍ２当たり０．５ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与し得る。
【００３４】
特に、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で販売されているパクリタキセル（ＰＴＸ）は、多数のタイプの癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、および膵臓癌が含まれる。同薬は静脈内注射によって投与される。ポジオチニブ／Ｔ−ＤＭ１の組合せに対するさらなる薬剤として、パクリタキセルを体表面積１ｍ２当たり１００ｍｇ〜３００ｍｇの量で投与し得る。
【００３５】
好適には、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、有糸分裂阻害剤をさらに含み得る。有糸分裂阻害剤は、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−マイタンシノイドコンジュゲート、ＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブ・メルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組合せ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモリド、エロイテロビン、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。例えば、組合せは、タキサン、ビンカアルカロイド、またはその組合せをさらに含み得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物であり得る。タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。好適には、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、パクリタキセルまたはビノレルビンをさらに含み得る。好ましくは、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、パクリタキセルをさらに含む。
【００３６】
好適には、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、ｍＴＯＲ阻害剤をさらに含み得る。ｍＴＯＲ阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（商標）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（商標）、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダホロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。例えば、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、ラパマイシンをさらに含み得る。ラパマイシンは注射剤の形態であり得る。シロリムスとしても知られるラパマイシンは、細菌のストレプトミセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産生される化合物である。ラパマイシンを体表面積１ｍ２当たり０．５ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与し得る。
【００３７】
好適には、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、代謝拮抗剤をさらに含み得る。代謝拮抗剤は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、デカルバジン、ヒドロキシウレア、およびアスパラギナーゼからなる群より選択され得る。例えば、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、５−フルオロウラシルをさらに含み得る。５−フルオロウラシルは注射剤の形態であり得る。５−フルオロウラシルを体表面積１ｍ２当たり１００ｍｇ〜３，０００ｍｇの量で投与し得る。
【００３８】
特に、商標名Ａｄｒｕｃｉｌ（商標）で販売されているフルオロウラシル（５−ＦＵ）は、癌の治療に使用されているピリミジン類似体である。同剤は、結腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、および子宮頸癌を治療するのに静脈内注射によって使用される。基底細胞癌には局所クリーム剤として使用される。その作用機序は完全には明らかでないものの、特定の理論に束縛されることを望むものではないが、同剤は、チミジル酸合成酵素の作用を遮断し、それによりＤＮＡの産生を停止させると考えられている。
【００３９】
好適には、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、白金系抗悪性腫瘍薬をさらに含み得る。白金系抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択され得る。例えば、ポジオチニブ／Ｔ−ＤＭ１の組合せは、シスプラチンをさらに含み得る。シスプラチンは注射剤の形態であり得る。シスプラチンを体表面積１ｍ２当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの量で投与し得る。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、シスプラチンは、部分的にはＤＮＡと結合し、ＤＮＡ複製を阻害することによって作用すると考えられている。
【００４０】
治療有効量の本発明の組合せをヒトに投与する。投与する本発明の薬剤の治療有効量は通常、例えば、対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重症度、製剤の性状、および投与経路を含めた多数の因子によって決まる。最終的には、治療有効量は主治医の判断によるものとなる。
【００４１】
好適には、化合物を各治療サイクルで同時に、または連続的に投与する。同時に投与しない場合、両者を互いに約２４時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、または約１時間以内に投与し、この場合、指定の時間は、約２４  １２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、または１時間となる。本明細書で使用する場合、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１などの２成分組合せ薬については、間隔が約４５分未満のポジオチニブとＴ−ＤＭ１の投与は同時投与であるとする。
【００４２】
好適には、各治療サイクルで両化合物を少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、または少なくとも３０日間、指定の期間内に投与し、この場合、治療サイクルの期間は、少なくとも１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２１日、または３０日である。治療の過程で両化合物を３０日超にわたって指定の期間内に投与する場合、その治療は長期治療であるとし、癌の状態の再評価、あるいは患者の状態または１つもしくは複数の重篤有害事象の変化などの事象の変化によりプロトコルの修正が必要になるまで継続する。
【００４３】
好適には、ポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せ薬などの治療の過程で、両構成薬物を少なくとも１日間、指定の時間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくともさらに１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、または２９日間投与し、したがって、この実施形態では、治療期間はそれぞれ少なくとも２〜３０日となる。好適には、治療サイクルは２１日±３日である。好適には、治療サイクルは２１日である。
【００４４】
本明細書ではまた、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方と、他方の連続投与の間に休薬日または休止期間を考慮する。本明細書で使用される休薬日（休止期間）とは、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方の連続投与の後、かつ他方の薬物の前であり、ポジオチニブも他方の構成薬物も投与しない日数のことである。好適には、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、および１４日から選択される日数である。
【００４５】
各治療サイクルの後に、１つまたは複数のサイクルの反復投与を実施するか、交互投与プロトコルを実施することができ、さらに、その反復投与または交互投与プロトコルの前に休薬日を設けてよいことが理解される。
【００４６】
対象がＨＥＲ２エクソン２０変異のある乳癌を有する場合、ＨＥＲ２エクソン２０変異は、好適には、ＨＥＲ２インフレームエクソン２０挿入変位、ＨＥＲ２エクソン２０点変異、またはその両方を含み得る。ＨＥＲ２インフレームエクソン２０挿入変位は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、およびその組合せからなる群より選択され得る。ＨＥＲ２エクソン２０点変異は、Ｌ７７５Ｓ、Ｇ７７６Ｖ、Ｖ７７７Ｌ、およびその組合せからなる群より選択され得る。好適には、ＨＥＲ２エクソン２０変異はＴ７９０Ｍ点変異ではない。
【００４７】
野生型または変異体ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシング技術、特に限定されないがそれぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含めたＤＮＡおよびＲＮＡ検出技術、ならびに／あるいは様々なバイオチップおよびアレイ技術、またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって同定できる。野生型および変異体ポリペプチドは、特に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、または免疫細胞化学などの免疫診断技術を含めた様々な技術によって検出できる。
【００４８】
好ましくは、この方法は、必要とする対象にポジオチニブとＴ−ＤＭ１、および任意選択で他の化学療法剤を含む、組合せ医薬を投与することを含む。好ましくは、任意選択の化学療法剤はパクリタキセルを含む。
【００４９】
好適には、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４の状態を評価するため患者をスクリーニングする。当業者には、本明細書に記載される組合せ医薬の１日用量が、妥当な医学的判断の範囲内で医師により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、治療する癌およびその重症度；医薬組成物に製剤化するポジオチニブの活性；用いる具体的医薬組成物；それを必要とする対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食事；投与の時間；投与１回あたりに処方される用量数；治療期間；用いる具体的医薬組成物と併用する、または同時に使用する薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含めた様々な因子によって決まる。
【００５０】
例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルよりも低いレベルの用量から開始し、所望の効果まで用量を漸増させることは、当該技術分野で訓練を受けた者の技術の範囲内にある。好適には、本組合せを投与する対象には、ポジオチニブ、または抗ＨＥＲ１、抗ＨＥＲ２、もしくは抗ＨＥＲ４抗体のいずれかを個別に投与する標準的な投与を受けた対象と比較して、毒性プロファイルの改善がみられる。好適には、毒性の改善は、用いるアッセイの正常範囲または任意のグレード３の心血管毒性の上限参考値（ＵＲＬ）の第９９百分位数を超えるトロポニンＩ増大などの心毒性の軽減と関係がある。好適には、毒性の改善は血液毒性の改善と関係がある。例えば、併用療法を実施した対象には、個々の薬物を投与した対象と比較して、血小板減少症および好中球減少症の割合に統計学的改善がみられる。
【００５１】
好適には、併用療法を実施した対象には、非血液毒性、例えば下痢、皮膚発疹、粘膜炎、倦怠感、電解質、または肝毒性プロファイルなどの発現率の改善および好ましい低下がみられる。
【００５２】
本発明の別の態様は、対象の癌を治療する方法であって、対象に治療有効量のポジオチニブと抗ＨＥＲ１、抗ＨＥＲ２、または抗ＨＥＲ４抗体を投与することを含み、癌が、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものである、方法に関する。この方法は、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、セツキシマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を投与することをさらに含み得る。抗体は、好ましくは、トラスツズマブ、セツキシマブ、およびその任意の抗原結合フラグメントからなる群より選択される抗ＨＥＲ２抗体である。癌は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、食道癌、または転移性細胞癌であり得る。
【００５３】
少なくとも１つの実施形態では、癌を治療する方法は、乳癌または胃癌を有する対象を対象とする。
【００５４】
好適には、この方法の標的癌は乳癌であり、乳癌は、（ｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌；（ｉｉ）ＨＥＲ２は発現しているが、その過剰発現はないエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体二重陽性乳癌；（ｉｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌；ならびに（ｉｖ）ＰＲ、ＨＥＲ２、およびエストロゲン受容体が陰性であるＨＥＲ１過剰発現乳癌からなる群より選択され得る。好適には、乳癌は転移性乳癌である。この方法は、対象から乳癌細胞を採取する予備段階；および乳癌細胞を評価してＨＥＲ２の過剰発現、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現、またはＨＥＲ２遺伝子の増幅、またはＨＥＲ２遺伝子の変異体の増幅を確認する予備段階をさらに含み得る。好適には、評価する段階は、確認用蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いる免疫組織化学（ＩＨＣ）を含み、ＩＨＣはＩＨＣ  ３＋またはＩＨＣ  ２＋であり得る。
【００５５】
一実施形態では、癌を治療する方法は、胃癌、好ましくはＨＥＲ２陽性胃癌、より好ましくは、以前に１つまたは複数の化学療法剤で治療したことのあるＨＥＲ２陽性胃癌を有する対象を対象とする。
【００５６】
本発明の別の態様は、必要とする対象の乳癌を治療する方法であって、乳癌が、ＨＥＲ２の過剰発現もしくは増幅、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現もしくは増幅に関連するものであり、ａ）２１日サイクル±３日で、ｉ）１．５〜５．５ｍｇ／ｋｇの範囲の単回用量のＴ−ＤＭ１を投与する段階；およびｉｉ）０．５〜５０ｍｇ／日の範囲の１日用量のポジオチニブを投与する段階；およびｂ）任意選択で、このサイクルを反復する段階を含む、方法に関する。好適には、Ｔ−ＤＭ１を静脈内（ＩＶ）注入により投与する。好適には、Ｔ−ＤＭ１の標準用量は３．６ｍｇ／ｋｇである。好適には、ポジオチニブを経口投与し、経口用量は、１日１回６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、および２４ｍｇからなる群より選択され得る。
【００５７】
本発明のさらなる態様は、ＨＥＲ２またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現または増幅に関連する乳癌の治療を受けている対象の有害事象プロファイルを改善する方法であって、ａ）２１日サイクル±３日で、ｉ）単回用量のＴ−ＤＭ１を投与する段階；およびｉｉ）１日用量のポジオチニブを投与する段階；およびｂ）任意選択で、このサイクルを反復する段階を含み、有害作用が、心毒性血液毒性、下痢、皮膚発疹、粘膜炎、倦怠感、電解質異常、および肝毒性からなる群より選択される、方法に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、対象の癌を治療するための組合せであって、癌が、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものであり、組合せが、治療有効量のポジオチニブおよびＴ−ＤＭ１を含み、ポジオチニブを経口投与し、Ｔ−ＤＭ１をＩＶ注入により投与する、組合せに関する。組合せは、静脈内（ＩＶ）注入により投与する治療有効量のパクリタキセルをさらに含み得る。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、必要とする対象の胃癌を治療する方法であって、胃癌が、ＨＥＲ２の過剰発現もしくは増幅、またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現もしくは増幅に関連するものであり、方法が、ａ）２１日サイクル±３日で、ｉ）６〜８ｍｇ／ｋｇの範囲の単回用量のトラスツズマブを投与する段階；ｉｉ）１０５〜１７５ｍｇ／ｍ２の範囲の単回用量のパクリタキセルを投与する段階；およびｉｉｉ）４〜１６ｍｇ／日の範囲の１日用量のポジオチニブを投与する段階；ならびにｂ）任意選択で、このサイクルを反復する段階を含む、方法に関する。好ましくは、第１日にトラスツズマブを静脈内（ＩＶ）注入により投与する。好ましくは、トラスツズマブの標準用量は、８ｍｇ／ｋｇの負荷とそれに続く６ｍｇ／ｋｇの注入である。好ましくは、第１日にパクリタキセルを静脈内（ＩＶ）注入により投与する。好適には、パクリタキセルの標準用量は１７５ｍｇ／ｍ２の注入である。好適には、ポジオチニブを１４±３日間、経口投与する。好適には、ポジオチニブの経口用量は、１日１回４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、および１６ｍｇからなる群より選択される。好適には、１４日間のポジオチニブ投与の後に７日間の休止期間を設ける。
【００６０】
これより、以下の実施例を参照しながら諸実施形態をさらに詳細に説明する。ただし、実施例は諸実施形態の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００６１】
実施例１：ＨＥＲ２陽性乳癌の治療方法
通常、乳癌を有する女性患者を特定し、ベースラインの撮像を実施し、腫瘍ジェノタイピング用に乳房組織を入手し、腫瘍のタイピングに基づき患者に治療期間を設け、治療を評価し、任意選択で、さらに継続するか、修正する。
【００６２】
確認用蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用い、免疫組織化学（ＩＨＣ）のＩＨＣ  ３＋またはＩＨＣ  ２＋の標示により、患者がＨＥＲ２過剰発現または遺伝子増幅腫瘍であることを確認する。ＩＨＣ検査により、乳癌組織試料中の細胞の表面にあるＨＥＲ２受容体タンパク質の量の尺度となる０〜３＋のスコアが得られる。スコアが０〜１＋である場合、組織を「ＨＥＲ２陰性」とする。スコアが２＋である場合、組織を「ボーダーライン」とする。スコア３＋を「ＨＥＲ２陽性」とする。
【００６３】
患者を２１日サイクル±３日で治療し、第１日、３．６ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１  ＩＶ注入を実施し、第１〜２１日、１日当たり６ｇｍ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、または１６ｍｇから選択される速度の単回用量で経口ポジオチニブを実施する。１日当たり２４ｍｇという高用量経口ポジオチニブを投与することもできるが、投与レジメンは、１週間の休止期間、すなわち、第１〜１４日の２４ｍｇ／日での投与の後に２１日サイクルの第１５〜２１日の休止期間を含み得る。この２１日サイクルを疾患進行、死亡、または許容できない有害事象（ＡＥ）によって別の影響が出るまで継続する。
【００６４】
第１ｂ相非盲検多施設試験を実施して、進行または転移性ＨＥＲ２陽性乳癌の女性に標準用量のＴ−ＤＭ１とともに投与したときのポジオチニブの最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）を決定する。試験の第１部で特定したポジオチニブ用量を試験の第２部でＴ−ＤＭ１の標準開始用量（各２１日サイクルの第１日に３．６ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）と併用して有効性を評価する。
【００６５】
このように、試験の第１部は用量設定のためのものである。コホート１は、各サイクルの第１日、８ｍｇ経口ポジオチニブを標準開始用量のＴ−ＤＭ１（３．６ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）と併用して開始し、その後、８ｍｇポジオチニブを連日経口投与する。「３＋３」デザインに基づき、この用量コホートのサイクル１での用量制限毒性（ＤＬＴ）の出現に基づきポジオチニブ用量漸増／漸減を進める。
【００６６】
ＤＬＴは、最初の治療サイクル中に生じる以下のいずかの治療関連毒性と定義される：
心毒性：
用いるアッセイの正常範囲または任意のグレード３の心血管毒性の上限参考値（ＵＲＬ）の第９９百分位数を超えるトロポニンＩ増大
血液毒性：
出血を伴うグレード３の血小板減少症；
７日を超えるグレード４の好中球減少症、またはグレード３の発熱性好中球減少症
非血液毒性：
医学療法における、または少なくとも２日間にわたる１００．５°Ｆ（３８．１℃）以上の発熱もしくは重度の脱水症を伴う、３日超持続するグレード３以上の下痢；
グレード４の皮膚発疹または粘膜炎；
１週間以上のグレード３以上の倦怠感；
ハイの法則（既存のウイルス性肝炎も肝疾患も肝転移もなく、ＡＬＴまたはＡＳＴ≧３×ＵＬＮであり、総ビリルビン＞２×ＵＬＮである）に従う肝毒性の証拠；肝転移があり、１４日以上、ＡＬＴもしくはＡＳＴ＞８×ＵＬＮ、またはＡＳＴもしくはＡＬＴ＞５×ＵＬＮである状態で登録した患者；
患者に臨床症状が認められる場合を除いて７２時間超持続するグレード３以上の電解質異常、この場合、グレード３以上の電解質異常はいずれも、持続期間に関係なく、ＤＬＴとしてカウントするべきである；膵炎の症状も臨床症状も伴わないグレード３以上のアミラーゼまたはリパーゼ上昇はＤＬＴとしてカウントする必要はない；
任意の他のグレード３以上の治療関連非血液毒性；
基礎疾患にも外的原因にも起因することが明らかでない任意の死亡。
【００６７】
毒性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）Ｓｃａｌｅ、バージョン４．０３を用いて、有害事象のグレードに基づき評価する。
【００６８】
第１ｂ相の第１部では、８ｍｇ／日から開始して最大３種類の用量レベルを試験する「３＋３」デザインを用いて、各サイクルの第１日の標準開始用量のＴ−ＤＭ１（３．６ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）と併用したポジオチニブの用量を決定する。この用量コホートのサイクル１での用量制限毒性（ＤＬＴ）の出現に基づき、次の用量コホートのポジオチニブ用量漸増／漸減を進める。サイクル１を終了した患者は、治療中止までそのコホート用量で治療を継続する。考え得る４種類のコホートとしては、８ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、および１２ｍｇ／日のポジオチニブと、減量した６ｍｇ／日のポジオチニブが挙げられる。
【００６９】
第１ｂ相試験の第２部では、患者約１０例をＭＴＤ／ＭＡＤで治療して、組合せの安全な用量を確認し、予備的有効性を評価する。いずれの患者についても、疾患進行、許容できない毒性、または試験治療の継続が患者に最善の利益にならなくなるまで治療を継続する。
【００７０】
各２１日サイクルでは、参加に適格な患者が、１日１回、毎朝ほぼ同じ時間にコップ一杯の水および朝食とともに、指定の用量のポジオチニブを継続的に経口的に摂取する。各治療サイクルの第１日に３．６ｍｇ／ｋｇ  ＩＶのＴ−ＤＭ１を投与する。Ｔ−ＤＭ１を投与する日、注入終了後にポジオチニブを連続的に投与する。
【００７１】
３治療サイクルの後、９週間±１４日ごとに腫瘍縮小効果を評価する。
【００７２】
実施例２：ＨＥＲ２陽性乳癌の治療方法−用量レジメン、有効性、および安全性／耐容性
第２相、以前にトラスツズマブおよびＴ−ＤＭ１を含むＨＥＲ２に対する治療レジメンを少なくとも２回受けたことのあるＨＥＲ２陽性転移性乳癌（ＭＢＣ）患者を対象に、非盲検多施設試験を用いて用量レジメンを確立し、ポジオチニブの予備的有効性および安全性／耐容性を評価する。２１日の治療サイクルでポジオチニブを用量２４ｍｇ／日（２週間、次いで１週間の休止期間）、１６ｍｇ／日（連日投与）、または１２ｍｇ／日（連日投与）で投与する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）Ｓｃａｌｅ、バージョン４．０３を用いて、有害事象のグレードに基づき毒性を評価する。
【００７３】
別の薬剤をさらに含む併用治療に関しては、乳癌細胞の場合、ＨＥＲ２過剰発現型でエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性のＢＴ−４７４細胞にポジオチニブをパクリタキセル、シスプラチン、または５−ＦＵと組み合わせたときに高い相乗効果が観察されている。ポジオチニブをトラスツズマブと組み合わせた場合、ポジオチニブ単独のＧＩ５０以下の複数の濃度で弱い相乗効果がみられ、この場合、ＧＩ５０とは、癌細胞の増殖を５０％低下させる薬物濃度のことである。ポジオチニブをビノレルビンと組み合わせた場合、ポジオチニブ単独のＧＩ５０以下の濃度では相乗効果は観察されなかった。同様に、ビノレルビンをポジオチニブと組み合わせた場合、ＨＥＲ２過剰発現型でＥＲ陰性のＳＫ−ＢＲ−３細胞に対して、相乗効果を示す十分な効果が観察された。一方、ポジオチニブとビノレルビンの組合せは、ＨＥＲ２過剰発現型、ＥＲ陽性であり、トラスツズマブ耐性でもあるＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞に対して、複数の濃度で相乗効果を示し、この組合せは、ＨＥＲ１過剰発現型およびＨＥＲ２過剰発現型ではなく、ＥＲ陽性のＭＣＦ−７細胞に対してあらゆる濃度で相乗効果を示した。また、ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性である、ＨＥＲ１過剰発現型の三重陰性乳癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞では、ポジオチニブとビノレルビンの組合せにより複数の濃度で相乗効果が観察された。トラスツズマブ耐性乳癌細胞のうちＨＥＲ２が過剰発現する細胞であるＭＢＡ−ＭＢ−４５３細胞では、パクリタキセル、５−ＦＵ、シスプラチン、またはトラスツズマブをポジオチニブと組み合わせた場合、ポジオチニブ単独のＧＩ５０以下の濃度で優れた相乗効果が観察された。
【００７４】
また、ポジオチニブを他の薬物と組み合わせた相乗効果についても、ＨＥＲ２過剰発現型の食道癌細胞系であるＴＥ細胞に対してポジオチニブを５−ＦＵと組み合わせた場合、優れたものであった。さらに、ＨＥＲ２過剰発現型の胃癌細胞系であるＮ−８７細胞に対してポジオチニブをトラスツズマブと組み合わせた場合、複数の濃度で相乗効果が観察された。
【００７５】
したがって、他の標的抗癌剤または細胞毒性抗癌剤をさらに含むポジオチニブとＴ−ＤＭ１の組合せは、好ましくは、癌がＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するものである場合、乳癌、胃癌、肺癌、および食道癌などの癌に対して極めて効果的であると考えられ、従来の治療剤に対して耐性を示す癌を効果的に阻害するものと考えられる。好適には、癌はＨＥＲ２陽性乳癌である。
【００７６】
実施例３：ＨＥＲ２陽性進行胃癌の治療方法
前向き第１／２相試験を韓国の１１の治療施設で実施した。以前に１つまたは複数の化学療法を受けたことのあるＨＥＲ２陽性ＧＣ患者を登録した。登録患者に経口ポジオチニブ（８ｍｇまたは１２ｍｇ）を１日１回、１４日間投与した後、７日間休薬した。３週間ごとの第１日、パクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２の注入）およびトラスツズマブ（８ｍｇ／ｋｇの負荷投与、次いで６ｍｇ／ｋｇの注入）をポジオチニブと同時に投与した。
【００７７】
方法
患者。主要な適格基準には以下のものを含めた：１９歳以上の患者；局所的に進行し、切除不能であるか、再発性であるか、転移性である胃腺癌（食道胃接合部の腺癌を含む）が組織病理学的に確認されている；ＨＥＲ２免疫組織化学（ＩＨＣ）３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋であり、ＨＥＲ２蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）＋である；固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ、バージョン１．１）によって測定可能な１つまたは複数の病変が存在する；トラスツズマブ曝露とは関係なく、以前にフルオロピリミジンまたは白金を含む化学療法を１回受けたことがある；骨髄および肝機能が適切である。主要な除外基準には以下のものを含めた：クレモフォール（登録商標）ＥＬおよびトラスツズマブを含有する薬物に対する過敏症の病歴がある；以前にタキサンに曝露したことがあり、症候性中枢神経系転移がある。
【００７８】
患者背景。韓国の１１の異なる治療施設の患者計４４例（第１相が１２例、第２相が３２例）を登録した。試験集団のベースライン背景を表１にまとめる。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
本試験は、ヘルシンキ宣言およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅのガイドラインに従って実施し、各参加施設の施設内審査委員会による承認を受けたものである。いずれの患者も参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【００８１】
治療手順。各２１日サイクルは、１日１回、１４日間の経口投与ポジオチニブを第１日のパクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２の注入）およびトラスツズマブ（８ｍｇ／ｋｇの負荷投与、次いで６ｍｇ／ｋｇの注入）と組み合わせたものからなるものとした。試験の第１相部分では、漸増用量のポジオチニブ（８ｍｇ、１２ｍｇ、または１６ｍｇ）を試験して、パクリタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせたポジオチニブのＲＰ２Ｄを決定した。各ポジオチニブ用量レベルの患者６例についてＤＬＴを評価した。ＤＬＴが１例以下に観察された場合、用量漸増を次の用量レベルまで継続した。ＤＬＴが２例以上に観察された場合、用量漸増を中止し、ＭＴＤをＤＬＴが１例以下に認められた最大レベルとして求めた。試験の第ＩＩ相部分では、パクリタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせたポジオチニブのＲＰ２Ｄで患者３２例を治療した。
【００８２】
安全性解析および有効性。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（バージョン４．０３）を用いて、有害事象（ＡＥ）およびＴＥＡＥを評価した。ＤＬＴをグレード３以上の非血液毒性（脱毛症を除く）；最大用量の止瀉薬および／または制吐薬（適用可能な場合）にもかかわらずグレード３以上の下痢、嘔気、および嘔吐；ならびに７日間以上持続するグレード４の好中球減少症、発熱または感染症を伴うグレード３〜４の好中球減少症、グレード４の血小板減少症、および７日間以上持続するか、出血を伴うか、輸血を必要とするグレード３の血小板減少症と定めた。ベースライン時、最初の３サイクルおよびその後の３サイクルごとの第１日に左心室駆出率（ＬＶＥＦ）評価を実施した。少なくとも１用量のポジオチニブを投与した患者をすべて安全性解析に含めた。６週間ごとに、治験担当者の評価に従い、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を用いて、腫瘍縮小効果を胸部、腹部、および骨盤のＣＴまたはＭＲＩにより評価した。
【００８３】
統計解析。第１相の主な目的は、ポジオチニブの安全性および耐容性を評価すること、ならびにポジオチニブをパクリタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせたときのＭＴＤを決定することとした。第２相部分の主な目的は、パクリタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせたポジオチニブの客観的奏効率（ＯＲＲ）を評価することとした。第二の目的は、安全性および耐容性、無進行生存（ＰＦＳ）、腫瘍無増悪期間（ＴＴＰ）、ならびに全奏効期間（ＤＯＲ）を評価することとした。
【００８４】
第２相に関して、ＯＲＲ＜５％であれば無効であり、ＯＲＲ＞２０％であれば臨床的に有意であると見なされると仮定した。サイモンの２段階ミニマックスデザインを用い、検定力８０％、有意レベル５％で試料サイズを算出した。標的対象計２７例のうち、１３例が第１段階で必要とされた。１３例のうち腫瘍縮小効果が０である場合、試験を早期に打ち切る計画を立てた。ただし、効果が少なくとも１例観察された場合、さらに１４例の患者を試験に登録するものとした。
【００８５】
結果
・第１相
ＭＴＤの決定。患者７例を用量レベル１（ポジオチニブ８ｍｇ）に登録したが、患者１例については、最初のサイクル終了前の追跡ができなかったためＤＬＴを評価できなかった。残る６例のうち、１例にＤＬＴが観察された（グレード４の好中球減少症）。用量レベル２（ポジオチニブ１２ｍｇ）では、患者５例を登録し、２例にＤＬＴが観察された（１例がグレード４の好中球減少症、もう１例が発熱性好中球減少症とグレード４の好中球減少症）。したがって、上に概説した基準に従い、８ｍｇポジオチニブをＭＴＤであると決定した。
【００８６】
毒性および用量調節。安全性解析のセットを第１相の患者１２例からなるものとした。表２にＴＥＡＥをまとめる。患者全１２例（１００％）に１つ以上のＴＥＡＥが認められ、１１例（９１．７％）にグレード３以上の毒性が観察された。３例（２５．０％）に試験中止に関連するＴＥＡＥが認められた。死に至るＴＥＡＥが１例（８．３％）で報告された（表２）。最も頻繁にみられたポジオチニブ関連ＡＥは、下痢、発疹、口内炎、そう痒症、および食欲不振であった（表３）。グレード３以上の好中球減少症および発熱性好中球減少症がそれぞれ９例（７５％）および２例（１６．７％）に観察された（補足表１）。６例のうち１例（１４．３％）にポジオチニブの減量（８ｍｇから６ｍｇ）を実施した。パクリタキセルの減量および中止をそれぞれ２例（２８．６％）および１例（１４．３％）に実施した（補足表２）。
【００８７】
【表２】
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【００８８】
【表３】
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【００８９】
【表４】
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【００９０】
【表５】
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【００９１】
有効性。患者計１１例について、ポジオチニブの有効性に関する評価が得られた。４例（３３．３％；９５％ＣＩ、９．９〜６５．１）に客観的奏効が観察された（表４）。４例とも部分奏効であった。病勢コントロール率（ＤＣＲ；ＰＲ＋ＳＤ）は６６．７％（９５％ＣＩ、３４．９〜９０．１）であった。ＰＦＳおよびＯＳの中央値は、それぞれ１７．７週間（９５％ＣＩ、５．４〜３０．２）および３０．６週間（９５％ＣＩ、１２．２〜１９５．０）であった（表５および図１）。
【００９２】
【表６】
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【００９３】
【表７】
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【００９４】
・第２相−上の表を参照されたい。
患者計３２例を第２相に含めた。２０例（６３％）に減量ポジオチニブを投与した。上の補足表２を参照されたい。
【００９５】
安全性解析。患者のうち４例（１２．５％）および３例（９．４％）にグレード３以上のＴＥＡＥである好中球減少症および発熱性好中球減少症がそれぞれ発現した（補足表１）。最も頻度の高いポジオチニブ関連ＴＥＡＥは、第１相で得られた結果と同じように、下痢、発疹、口内炎、および食欲低下であった（表３）。１３例（４０．６％）にグレード３以上の下痢が観察された（補足表１）。４例（１２．５％）が治療関連毒性のため、最初の評価の前に試験を中止した。グレード３および４の左心室収縮期機能不全（ＬＶＳＤ）はみられなかった。２０例（６２．５％）に減量ポジオチニブを投与した。１２例（３７．５％）に減量パクリタキセルを投与し、３例（９．４％）でパクリタキセルを中止した（補足表２）。
【００９６】
有効性。患者２０例（６２．５％）に腫瘍縮小がみられた（図１）。７例（２１．９％；９５％ＣＩ、９．３〜４０．０）に確定奏効が観察された。２例（６．３％）に完全奏効がみられ、５例（１５．６％）に部分奏効がみられた。ＤＣＲは７１．９％であった（９５％ＣＩ、５３．３〜８６．３）（表４）。ＰＦＳ中央値は１３．０週間であった（９５％ＣＩ、９．８〜２１．９）（表５、図１および３）。ＯＳ中央値は２９．５週間であった（９５％ＣＩ、１７．９〜５９．２）（表５、図１）。ＴＴＰおよびＤＯＲ中央値はそれぞれ１５．０週間（９５％ＣＩ、１０．０〜２３．１）および２６．８週間（９５％ＣＩ、１７．２〜７１．８）であった（表５）。トラスツズマブ曝露に関する臨床効果を検討したところ、トラスツズマブ前治療患者およびトラスツズマブ未治療患者のＯＲＲは、それぞれ１２．５％および５０．０％であった（表４）。ＯＳおよびＰＦＳ中央値は、トラスツズマブ前治療患者が２９．５週間（９５％ＣＩ、１７．９〜４０．９）および１３．０週間（９．８〜１８．７）であり、トラスツズマブ未治療患者が４２．６週間（９５％ＣＩ、３．０〜１１１．５）および１８．７週間（９５％ＣＩ、３．０〜）であった（表５）。
【００９７】
考察
この前向き多施設非盲検第１相／２相試験では、パクリタキセル＋トラスツズマブと組み合わせたポジオチニブ８ｍｇが、以前に治療を受けた進行ＨＥＲ２陽性胃癌（ＧＣ）患者において対処可能な毒性および有望な有効性を示した。本発明者らの知る限り、本試験は、化学療法剤およびトラスツズマブと組み合わせた汎ＨＥＲ阻害剤をＨＥＲ２陽性腫瘍で評価した最初のものである。
【００９８】
これまでの第１相試験で、ポジオチニブのＭＴＤは間欠投与（１４日間の投与と７日間の休薬）で２４ｍｇ／日、持続投与で１８ｍｇ／日であることが明らかにされている。本試験の第１相部分では、ポジオチニブのＭＴＤは８ｍｇ／日であることが明らかになり、これは単独療法で２４ｍｇ／日のポジオチニブのＭＴＤよりもはるかに低い。本発明者らの試験で頻繁に観察されたＴＥＡＥは、下痢、発疹、口内炎、およびそう痒症であった。本試験では、全患者に少なくとも１つのＴＥＡＥが認められ、その頻度は、ポジオチニブ単独療法の第１相試験で報告されているものとほぼ同じである。第１相単独療法試験とは対照的に、本発明者らの試験ＤＬＴはいずれも、下痢よりもむしろグレード４の好中球減少症またはグレード４の好中球減少症を伴う発熱性好中球減少症であると報告された。
【００９９】
上記の第１相試験では、ポジオチニブ単独療法のＯＲＲおよびＰＦＳ中央値は、１６％と１２．０週間（間欠投与スケジュール）および２１％と９．０週間（持続投与スケジュール）であると報告された。また別の汎ＨＥＲ阻害剤、ダコミチニブは、ＨＥＲ２陽性ＧＣを対象とする単独療法で、ＯＲＲが７．４％（９５％ＣＩ、０〜１７．５）、ＰＦＳ中央値が２．１か月（９５％ＣＩ、２．３〜３．４）であった。本発明者らの試験のＯＲＲおよびＰＦＳ中央値を考慮すると、これらの結果は、化学療法と組み合わせた汎ＨＥＲ阻害剤の方が汎ＨＥＲ阻害剤単独よりも効力が高い可能性があることを示すものである。
【０１００】
ＨＥＲ２受容体の二重遮断がＨＥＲ２陽性乳癌の標準治療になっている。ドセタキセル＋トラスツズマブと組み合わせたペルツズマブは、ＨＥＲ２陽性乳癌のＯＳを有意に増大させた。一方、ＨＥＲ２陽性乳癌とは対照的に、化学療法と組み合わせたペルツズマブがＨＥＲ２陽性ＧＣのＯＳを延ばすことはなかった。この観察結果は、ＨＥＲ２陽性ＧＣに対する二重遮断の効果がＨＥＲ２陽性乳癌に対するものと異なる可能性があることを示すものである。一方、ラパチニブとトラスツズマブによる二重遮断は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも、ＨＥＲ２増幅型ＧＣ細胞に対して極めて相乗的な抗腫瘍活性を示した。本試験では、トラスツズマブと組み合わせたポジオチニブが優れた腫瘍縮小効果を示し、このことは、汎ＨＥＲ阻害剤を含むこの二重遮断戦略がＨＥＲ２陽性ＧＣの救済治療として有望な治療選択肢となり得ることを示している。
【０１０１】
増悪後の抗ＨＥＲ２標的療法継続は、一般に受け入れられているＨＥＲ２陽性乳癌の治療戦略の１つである。１件の後向き試験では、増悪後トラスツズマブによりＨＥＲ２陽性ＧＣのＰＦＳおよびＯＳが増大することが報告されている。一方、１件の前向き第２相試験では、二次選択の増悪後トラスツズマブでＨＥＲ２陽性ＧＣ患者のＰＦＳおよびＯＲＲが改善されておらず、このことは、ＨＥＲ２陽性ＧＣでは増悪後トラスツズマブの役割について依然として議論の余地があることを示している。
【０１０２】
抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、新たに登場したＨＥＲ２陽性腫瘍に対する治療戦略の１つである。トラスツズマブエムタンシンに関する第３相試験が、以前にフルオロピリミジンおよび白金で失敗したＨＥＲ２陽性ＧＣ患者を対象に実施された。しかし、トラスツズマブエムタンシンはパクリタキセルより優れたものではなかった。ＯＲＲは２０．６％（９５％ＣＩ、１５．２６〜２６．４５）にとどまった。新たなＨＥＲ２標的ＡＤＣであるＤＳ８２０１ａは、ＨＥＲ２陽性ＧＣ細胞に対して強力な抗腫瘍活性を示すことが明らかにされている。第１相試験では、ＤＳ８２０１ａがトラスツズマブ耐性ＨＥＲ２陽性ＧＣの患者において、また低ＨＥＲ２発現型ＧＣの患者において、４４％のＯＲＲおよび７８％のＤＣＲを示しており、このことは、ＨＥＲ２標的ＡＤＣがＨＥＲ２陽性ＧＣに対する有望な救済治療となり得ることを示している。
【０１０３】
本試験では、治療前生検は必須ではなく、このため、初期診断時のＨＥＲ２発現に基づいて患者を登録した。しかし、トラスツズマブを投与した患者の３２％にトラスツズマブの前と後とでＨＥＲ２陽性ＧＣでＨＥＲ２発現の差が報告され、ＨＥＲ２陽性の消失さえ観察された。これらの観察結果は、抗ＨＥＲ２標的療法で再負荷する直前に正確なＨＥＲ２の状態の再評価が不可欠であることを示すものであり、したがって、このことは本発明者らの試験の限界を示している。
【０１０４】
結論として、パクリタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせたポジオチニブ（８ｍｇ）は、化学療法を１つ受けたＨＥＲ２陽性ＧＣ患者に良好な臨床効果および対処可能な毒性を示した。トラスツズマブを汎ＨＥＲ阻害剤とともに用いる二重遮断阻害は、トラスツズマブに対する耐性を克服するのに有望な戦略である。
【０１０５】
本明細書に記載される実施形態は、単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定しないものとして考えるべきであることを理解するべきである。各実施形態に含まれる特徴または態様についての説明は通常、他の実施形態の他の同様の特徴または態様に対して利用可能であるものとして考えられるべきである。当業者には、のちの請求項によって定められる本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、実施形態の形態および詳細に様々な改変を施し得ることが理解されよう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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