(57)【要約】トリプトファン異化のモジュレーター式（Ｉ）の化合物：【化１】2021525810.tif 000229および，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，鬱病，神経変性障害，外傷，加齢性白内障，臓器移植拒絶，または自己免疫障害のような，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化作用に関連する疾患の治療における医薬としてのそれらの使用，が記載されている
2021525810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩または溶媒和物，或いは薬剤として使用するためのその塩の溶媒和物に関する：
【化１】
2021525810.tif 000202
ここで，
ｍは，０または１である；
ｎは，０，１または２である；
Ｘは，−ＮＲ８であり；
Ｒ１は，Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたは６〜１０員アリールである；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員の二環式ヘテロアリール，６−１０員アリール，５−６員単環式ヘテロシクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり；それらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ，またはＣ１−６アルキル；または，３−１０員シクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４―６員単環式ヘテロシクロアルキル，Ｃ１−６アルキルヘテロアリールまたは５−１１員スピロヘテロアルキルであり；それらは，それぞれ独立して，１個以上の，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される基で置換されていてもよい：
Ａ１は，−Ｎ−または−ＣＲ６−であり；
Ａ２は，−Ｎ−または−ＣＲ５−である；
Ａ３は，−Ｎ−または−ＣＲ７−であり；
Ａ４が，−Ｎ−，―Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＲ４−であり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，−Ｈ，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，３−１０員シクロアルキル，５−１１員スピロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，５−６員ヘテロＣ３−６シクロアルキル，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール；これらのそれぞれは，独立して，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンから選択される，１以上の基で選択されてもよい；
または，Ｒ５とＲ７が一緒になって，環-ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成するか；
または，
【化２】
2021525810.tif 000203
の部分は，オキソピロリジンと融合していてもよい；
および，
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，およびＲ１３は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【請求項２】
ｍが，１である，請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが，０である，請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが，２である，請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が，Ｈである，請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが，−ＮＨ−である，請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が，５−６員ヘテロアリール，または縮環９−１０員二環式ヘテロアリールである，請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５−６員ヘテロアリールが，フラン，イソオキサゾール，オキサゾール，ピラジン，ピラゾール，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群から選択され；
それぞれが独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されていてもよい；請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
縮環９−１０員二環式ヘテロアリールが，ベンゾフラン，ベンゾチアジアゾール，ベンゾチアゾール，ベンゾオキサゾール，フロ−ピリジン，イミダゾ−ピラジン，イミダゾ−ピリジン，イミダゾ−ピリミジン，イミダゾ−チアゾール，インダゾール，およびピラゾロ−ピリジンからなる群から選択されてもよく；これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい；請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が，メチル，エチル，プロピル，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される；請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が，５−６員ヘテロアリールである；請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
５−６員ヘテロアリールが，イミダゾール，イソオキサゾール，イソチアゾール，オキサジアゾール，オキサゾール，ピラジン，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびトリアゾールからなる群から選択される；請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が，４―６員単環式ヘテロシクロアルキルである；請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
４−６員単環式ヘテロシクロアルキルが，オキセタン，ピペリジンおよびテトラヒドロピランからなる群から選択され；これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい；請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化３】
2021525810.tif 000204
部分が，ベンゾチアゾール，インダン，オキサジアゾール，フェニル，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群より選択され；これらの各々は独立して，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，―Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ―，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニルＯ１−６アルキル；または３−１０員シクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９−１０員二環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基により置換され得；
それらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化４】
2021525810.tif 000205
部分がフェニルであり，これは，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルＣＮ，−Ｃ１−６アルキルーＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキルーＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニル−ＯＣ１−６アルキル；３〜１０員シクロアルキル，６〜１０員アリール，５〜６員ヘテロアリール，４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８〜１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９〜１０員二環式ヘテロアリールから独立して選択された１以上の基によって独立して選択されていてもよく；これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい；請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ３が，−ＣＲ７−であり；Ｒ７が以下の環構造から選択される；請求項１に記載の化合物。
【化５】
2021525810.tif 000206
2021525810.tif 000207
【請求項１８】
Ｒ５が，Ｈまたはハロゲンである；請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が，ＨまたはＣ１−６アルキルである；請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
本発明の化合物が，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の処置において，医薬品として有用である，請求項１〜１９のいずれか１項に記載された化合物。
【請求項２１】
トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う疾患または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢関連白内障，臓器移植拒絶，または自己免疫障害の１つ以上である，請求項２０に記載された化合物。
【請求項２２】
トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う疾患または状態が，癌である，請求項２１に記載された化合物。
【請求項２３】
癌が，基底細胞癌，髄膜芽腫などの神経外皮腫瘍，髄膜腫，血管腫，膠芽腫，膵腺癌，扁平上皮肺癌，小細胞肺がん，非小細胞肺がん，軟骨肉腫，乳がん，横紋筋肉腫，食道がん，胃がん，胆道がん，腎がん，甲状腺がん，原発がん，乳がん，大腸がん，前立腺がん  非小細胞肺がん，膠芽腫，リンパ腫，黒色腫，中皮腫，肝臓がん，肝内胆管がん，食道がん，膵臓がん，胃がん，喉頭がん，脳がん，卵巣がん，精巣がん，子宮頸がん  口腔がん，咽頭がん，腎がん，甲状腺がん，子宮がん，膀胱がん，肝細胞がん，甲状腺がん，骨肉腫，小細胞肺がん，白血病，骨髄腫，胃がん，転移性がん。のうちの１種または２種以上から選択される，請求項２２に記載された化合物。
【請求項２４】
癌が，結腸癌，膵臓癌，前立腺癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，脳癌，卵巣癌，頸部癌，精巣癌，腎がん，頭頸部がん，リンパ腫，白血病，黒色腫のうちの１つまたは複数から選択される，請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う疾患または状態が，免疫抑制である，請求項２０に記載された化合物。
【請求項２６】
前記免疫抑制が，ＩＤＯ媒介性免疫抑制，ＴＤＯ媒介性免疫抑制，トリプトファン異化作用媒介性免疫抑制，トリプトファン異化作用の異常または上昇，トリプトファンのレベルの低下またはキヌレニンのレベルの上昇のうちの１つ以上によって引き起こされる，ＩＤＯ媒介性免疫抑制である，請求項２５に記載された化合物。
【請求項２７】
免疫抑制が，癌，癌治療，化学療法，放射線，ウイルス感染，栄養失調，毛細血管拡張性運動失調，補体欠損症，ディジョージ症候群，低ガンマグロブリン血症，ジョブ症候群  ，白血球接着障害，ブルートン病，ウィスコット・アルドリッチ症候群，ダウン症候群，Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症，一般的な可変免疫不全症，重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）または糖尿病のうちの１つ以上によって引き起こされる，ＩＤＯ媒介免疫抑制である，請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
免疫抑制が，ＴＤＯ媒介免疫抑制である，請求項２６に記載された化合物。
【請求項２９】
免疫抑制が，トリプトファン異化媒介免疫抑制である，請求項２６に記載された化合物。
【請求項３０】
免疫抑制が，トリプトファンの異常または上昇した異化により引き起こされる，請求項２６に記載された化合物。
【請求項３１】
免疫抑制が，トリプトファンの減少したレベルにより引き起こされる，請求項２６に記載された化合物。
【請求項３２】
免疫抑制が，キヌレニンの上昇したレベルにより引き起こされる，請求項２６に記載された化合物。
【請求項３３】
トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う疾患または状態が，ウイルス感染である，請求項２１に記載された化合物。
【請求項３４】
ウイルス感染が，ＨＩＶ感染，ＨＣＶ感染，ＥＢＶ，ヘルペスウイルス，カポジ肉腫関連ウイルス，ＨＢＶおよび肝炎のうちの１つまたは複数から選択される，請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う疾患または状態が，うつ病である，請求項２１に記載された化合物。
【請求項３６】
トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う疾患または状態が，神経変性障害である，請求項２１に記載された化合物。
【請求項３７】
神経変性障害が，ハンチンドン病，パーキンソン病，アルツハイマー病，レビー小体型認知症，筋萎縮性側索硬化症，多発性硬化症，エイズ痴呆複合症，痴呆，運動神経疾患，脊髄性筋萎縮症，脊髄小脳性運動失調，およびてんかんのうちの１つ以上から選択される，請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
トリプトファンの減少したレベルを含む疾患および／または状態の処置において，医薬品として有用である，請求項２０に記載された化合物。
【請求項３９】
トリプトファンの減少したレベルを含む疾患または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つ以上である，請求項３８に記載された化合物。
【請求項４０】
本発明の化合物が，キヌレニンの上昇したレベルを含む疾患および／または状態の処置において，医薬品として有用である，請求項２０に記載された化合物。
【請求項４１】
キヌレニンの上昇したレベルを含む疾患または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つ以上である，請求項４０に記載された化合物。
【請求項４２】
化合物が，個別に，同時にまたは連続して，トリプトファンのレベルを増加させ，キヌレニンのレベルを減少させるのに使用するための，請求項２０に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が，個別に，同時にまたは連続して，トリプトファンの分解を阻害し，キヌレニン産生を低減するのに使用するための，請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が，ＩＤＯ阻害剤として使用される；請求項２０に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が，ＴＤＯ阻害剤として使用される；請求項２０に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が，ＩＤＯ阻害剤およびＴＤＯ阻害剤として，個別に，同時にまたは順次に使用される；請求項２０に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が，がん細胞のＩＤＯタンパク質の細胞内レベルのモデュレーターとして使用される；請求項２０に記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が，直接のＩＤＯ１阻害なしで，がん細胞のＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのモデュレーターとして使用される；請求項４７に記載の化合物。       
【請求項４９】
化合物が，がん細胞のＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルおよび直接のＩＤＯ１阻害のモデュレーターとして使用される；請求項４７に記載の化合物。  
【請求項５０】
化合物が，個別に，同時に，または連続して，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーターとして使用され，キヌレニン産生を減少させる，請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が，がん細胞の殺傷に使用される；請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
がん細胞の殺傷の増加が免疫細胞の活性化の結果としてである，請求項５１に記載された化合物。
【請求項５３】
自己免疫障害が，喘息，関節リウマチ，多発性硬化症，アレルギー性炎症，炎症性腸疾患，乾癬および全身性エリテマトーデスのうちの１つまたは複数から選択される，請求項２１に記載の化合物。
【請求項５４】
２番目の治療活性成分との組合せである，請求項１〜５３のいずれか１項に記載された化合物。
【請求項５５】
式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩または溶媒和物，或いはその塩の溶媒和物を含む，請求項５５の化合物：
【化６】
2021525810.tif 000208
ここで，
ｍは，０または１である；
ｎは，０，１または２である；
Ｘは，−ＮＲ８であり；
Ｒ１は，Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたは６〜１０員アリールである；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員の二環式ヘテロアリール，６−１０員アリール，５−６員単環式ヘテロシクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり；それらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ，またはＣ１−６アルキル；または，３−１０員シクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４―６員単環式ヘテロシクロアルキル，Ｃ１−６アルキルヘテロアリールまたは５−１１員スピロヘテロアルキルであり；それらは，それぞれ独立して，１個以上の，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される基で置換されていてもよい：
Ａ１は，−Ｎ−または−ＣＲ６−であり；
Ａ２は，−Ｎ−または−ＣＲ５−である；
Ａ３は，−Ｎ−または−ＣＲ７−であり；
Ａ４が，−Ｎ−，―Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＲ４−であり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，−Ｈ，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，３−１０員シクロアルキル，５−１１員スピロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，５−６員ヘテロＣ３−６シクロアルキル，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール；これらのそれぞれは，独立して，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンから選択される，１以上の基で選択されてもよい；
または，Ｒ５とＲ７が一緒になって，環-ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成するか；
または，
【化７】
2021525810.tif 000209
の部分は，オキソピロリジンと融合していてもよい；
および，
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，およびＲ１３は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
ただし，式Ｉの化合物は，
１−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチル−２−メチル−７−フェニル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；［１９４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９５］
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９６］
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−フェニル尿素；［１９７］
１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］尿素；［１９９］
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２００］
１−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［２０３］および
１−（３−クロロフェニル）−３−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］尿素；［２０４］ではない。
【請求項５６】
式Ｉの化合物は，１−（４−クロロフェニル）−３−［フェニル（２−チエニル）メチル］尿素；［１９８］ではない；請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
式Ｉの化合物は，１−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジルメチル）尿素；［２０５］ではない；請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
ｍは，１である；請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
ｎは，０である；請求項５５に記載の化合物。
【請求項６０】
ｎは，２である；請求項５５に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１は，Ｈである；請求項５５に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘは，−ＮＨ−である；請求項５５に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２が，５−６員ヘテロアリール，または縮環９−１０員二環式ヘテロアリールである，請求項５５に記載の化合物。
【請求項６４】
５〜６員ヘテロアリールが，フラン，イソオキサゾール，オキサゾール，ピラジン，ピラゾール，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群から選択され；
それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されていてもよい；請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
縮環９−１０員二環式ヘテロアリールが，ベンゾフラン，ベンゾチアジアゾール，ベンゾチアゾール，ベンゾオキサゾール，フロ−ピリジン，イミダゾ−ピラジン，イミダゾ−ピリジン，イミダゾ−ピリミジン，イミダゾ−チアゾール，インダゾール，およびピラゾロ−ピリジンからなる群から選択されてもよく；これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい；請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３が，メチル，エチル，プロピル，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される；請求項５５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が，５−６員ヘテロアリールである；請求項５５に記載の化合物。
【請求項６８】
５〜６員ヘテロアリールが，イミダゾール，イソオキサゾール，イソチアゾール，オキサジアゾール，オキサゾール，ピラジン，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびトリアゾールからなる群から選択される；請求項５５に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３が，４―６員単環式ヘテロシクロアルキルである；請求項５５に記載の化合物。
【請求項７０】
４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルが，オキセタン，ピペリジンおよびテトラヒドロピランからなる群から選択され；これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい；請求項５５に記載の化合物。
【請求項７１】
【化８】
2021525810.tif 000210
部分が，ベンゾチアゾール，インダン，オキサジアゾール，フェニル，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群より選択され；これらの各々は独立して，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，―Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ―，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニルＯ１−６アルキル；または３−１０員シクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９−１０員二環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；それらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；請求項５５に記載の化合物。
【請求項７２】
【化９】
2021525810.tif 000211
部分が，フェニルであり，これは，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルＣＮ，−Ｃ１−６アルキルーＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキルーＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ―，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニル−ＯＣ１−６アルキル；３〜１０員シクロアルキル，６〜１０員アリール，５〜６員ヘテロアリール，４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８〜１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９〜１０員二環式ヘテロアリールから独立して選択された１以上の基によって独立して置換されていてもよく；これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい；請求項５５に記載の化合物。
【請求項７３】
Ａ３が，−ＣＲ７−であり；Ｒ７が以下の環構造から選択される；請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2021525810.tif 000212
2021525810.tif 000213
【請求項７４】
Ｒ５が，Ｈまたはハロゲンである；請求項５５に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ６が，ＨまたはＣ１−６アルキルである；請求項５５に記載の化合物。
【請求項７６】
化合物が，以下からなる群から選択される；請求項５５に記載の化合物。
１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１］
３−（２−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２］
１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［３］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［４］
１−シクロペンチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５］
３−［４−（シアノメチル）フェニル］−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［６］
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［７］
１−シクロペンチル−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（２−チエニルメチル）尿素；［８］
１−シクロペンチル−３−インダン−５−イル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［９］
“１−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１０］”
１−シクロペンチル−３−（４−ピリジル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１１］
１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；［１３］
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１４］
３−アリル−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１５］
“１−シクロペンチル−３−（５−エチニル−２−ピリジル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６］”
“１−シクロペンチル−３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１７］”
１−シクロペンチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１８］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９］
１−シクロヘキシル−３−（２−フェニルエチル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［２０］
１−シクロヘキシル−３−（４−エチルフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［２１］
３−（４−アセチルフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２２］
１−シクロペンチル−３−メチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２３］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−３−フェニル尿素；［２４］
１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］尿素；［２５］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−３−（２−フェニルエチル）尿素；［２６］
“１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］尿素；［２７］”
１−シクロペンチル−１−（２−フリルメチル）−３−フェニル尿素；［２８］
１−シクロペンチル−１−（２−フリルメチル）−３−（２−フェニルエチル）尿素；［２９］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−フリルメチル）尿素；［３０］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［３１］
１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［３２］
１−シクロヘキシル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［３３］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［３４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（チアゾール−２−イルメチル）尿素；［３５］
１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）尿素；［３６］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）尿素；［３７］
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［３８］
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）尿素；［３９］
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［４０］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［４１］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）尿素；［４２］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［４３］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［４４］
１−シクロペンチル−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］−３−フェニル尿素；［４５］
１−シクロペンチル−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］−３−（２−フェニルエチル）尿素；［４６］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］尿素；［４７］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］尿素；［４８］
１−シクロペンチル−１−［（２−メトキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［４９］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［５０］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）尿素；［５１］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［５２］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［５３］
１−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５４］
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５５］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５６］
１−シクロペンチル−３−（３−ピリジル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５７］
１−シクロペンチル−１−フェニル−３−（２−チエニル）尿素；［５８］
１−シクロペンチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５９］
１−［（５−シアノ−２−フリル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［６０］
１−［（５−シアノ−２−フリル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［６１］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）尿素；［６２］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）尿素；［６３］
１−シクロペンチル−１−（３−フリルメチル）−３−フェニル尿素；［６４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）尿素；［６５］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（３−ピリジルメチル）尿素；［６６］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［６７］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［６８］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［６９］
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；［７０］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；［７１］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）尿素；［７２］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）尿素；［７３］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（４−ピリジルメチル）尿素；［７４］
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）尿素；［７５］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（４−ピリジルメチル）尿素；［７６］
ｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート；［７７］
“ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ］メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート；［７８］”
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル−シクロペンチル−アミノ］メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート；［７９］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８０］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−ピリジル）尿素；［８１］
１−シクロブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８２］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８３］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８４］
１−シクロペンチル−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］−３−フェニル尿素；［８５］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］尿素；［８６］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］尿素；［８７］
“１−シクロペンチル−３−（４−ピリジル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［８８］”
“３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［８９］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［９０］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［９１］
３−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９２］
３−（３−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９３］
３−（４−アセチルフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９４］
３−（２−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９５］
“３−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９６］”
１−［（１−アセチル−４−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［９７］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；［９８］
“ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］フェニル］ピラゾール−１−カルボキシレート；［９９］”
１−シクロペンチル−３−［４−［１−（２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１００］
１−シクロペンチル−３−［４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピラゾール−４−イル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０１］
“１−シクロペンチル−３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０２］”
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］尿素；［１０３］”
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０４］”
“１−シクロペンチル−３−（４−イソオキサゾール−４−イルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０５］”
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−チアゾール−４−イルフェニル）尿素；［１０６］
１−シクロペンチル−３−［４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０７］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；［１０８］
１−シクロペンチル−３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０９］
３−［４−（３−アミノプロパ−１−イニル）フェニル］−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１１０］
１−シクロペンチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１１１］
１−シクロペンチル−３−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１１２］
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチル−１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）メチル］尿素；［１１３］”
３−（４−クロロフェニル）−１−［（２−シアノ−４−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１１４］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−シアノ−３−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１１５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１１６］
４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］ベンズアミド；［１１７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；［１１８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；［１１９］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル−シクロペンチル−アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［１２０］
３−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１２１］
５−［［シクロペンチル−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ］メチル］−２−フルオロベンズアミド；［１２２］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−モルホリノフェニル）尿素；［１２３］
３−（６−シアノ−３−ピリジル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１２４］
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［１２５］
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［１２６］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（イソオキサゾール−５−イルメチル）尿素；［１２７］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（イソオキサゾール−５−イルメチル）尿素；［１２８］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）尿素；［１２９］
１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル尿素；［１３０］
１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−シクロペンチル−３−（４−エチニルフェニル）尿素；［１３１］
“１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル尿素；［１３２］”
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］尿素；［１３３］”
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１３４］
“３−（４−シアノチアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１３５］”
“ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（５−メチル−２−フリル）メチル−（フェニルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；［１３６］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１３７］
１−イソプロピル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１３８］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［１３９］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［３（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［１４０］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［４−フルオロ−３―（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］尿素；［１４１］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［３―（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］尿素；［１４２］
１−シクロペンチル−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［１４３］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素；［１４４］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素；［１４５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１４６］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１４７］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１４８］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）尿素；［１４９］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−フェニルフェニル）尿素；［１５０］
３−［５−（ベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１５１］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１５２］
１−シクロブチル−３−（４−エチニルフェニル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１５３］
１−シクロブチル−３−（４−プロパ−１−イニルフェニル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１５４］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］尿素；［１５５］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（３−フェニルプロパ−１−イニル）フェニル］尿素；［１５６］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１５７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート；［１５８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート；［１５９］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］尿素；［１６０］
３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６１］
１−シクロペンチル−３−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６２］
１−シクロペンチル−３−（４−エチニルフェニル）−１−（イソオキサゾール−５−イルメチル）尿素；［１６３］
１−シクロペンチル−３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６４］
“１−エチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１６５］”
“１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル−１−プロピル尿素；［１６６］”
“１−シクロプロピル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１６７］”
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］尿素；［１６８］
３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６９］
“１−シクロペンチル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［１７０］”
“１−シクロペンチル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［１７１］”
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１７２］
３−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル尿素；［１７３］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［１−（２−ピリジル）エチル］尿素；［１７４］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）尿素；［１７５］
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１７６］”
“１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１７７］”
１−シクロブチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１７８］
１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−オキサゾール−２−イル−３−フェニル尿素；［１７９］
３−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−オキサゾール−２−イル尿素；［１８０］
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（２−フェニルエチル）尿素；［１８１］”
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）尿素；［１８２］
“３−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１８３］”
３−（４−シアノフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロブチル尿素；［１８４］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［１−（５−メチル−２−フリル）エチル］尿素；［１８５］
１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［１８６］
１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［１８７］
３−（４−シアノフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル尿素；［１８８］
１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロブチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［１８９］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［１−（５−メチル−２−フリル）エチル］尿素；［１９０］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（５−メチル−２−フリル）エチル］尿素；［１９１］
３−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロブチル尿素；［１９２］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイミダゾール−４−イル）尿素；［１９３］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（２−シアノ−４−ピリジル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［１９８］
３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２０５］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２０６］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２０７］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２０８］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２０９］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２１０］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）尿素；［２１１］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）尿素；［２１２］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２１３］
３−（４−シアノフェニル）−１−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２１４］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２１５］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−メトキシシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２１６］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［（１−メチルインダゾール−６−イル）メチル］尿素；［２１７］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）尿素；［２１８］
１−（２−シアノシクロペンチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２１９］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２２０］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２２１］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２２２］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２２３］
１−（３−シアノシクロペンチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２２４］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）尿素；［２２５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２２６］
３−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２２７］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素；［２２８］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２２９］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２３０］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイミダゾール−４−イル）尿素；［２３１］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２３２］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）尿素；［２３３］
１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２３４］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−［（１−メチルインダゾール−６−イル）メチル］尿素；［２３５］
３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）尿素；［２３６］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２３７］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２３８］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２３９］
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２４０］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４１］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイミダゾール−４−イル）尿素；［２４２］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２４３］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４４］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４５］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（６−メチル−３−ピリジル）尿素；［２４６］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４７］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２４８］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２４９］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２５０］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−メトキシシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２５１］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２５２］
１−シクロペンチル−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２５３］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２５４］
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２５５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素；［２５６］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素；［２５７］
３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチル−４−ピペリジル）尿素；［２５８］
３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル尿素；［２５９］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６０］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６１］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６２］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６３］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジル）尿素；［２６４］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル尿素；［２６５］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）尿素［２６６］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルトリアゾール−４−イル）尿素［２６７］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルトリアゾール−４−イル）尿素［２６８］；
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）尿素［２６９］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）尿素［２７０］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２７１］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２７２］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２７３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルメチル）尿素［２７４］；
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルメチル）尿素［２７５］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−（２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素［２７６］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２７７］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２７８］；
３−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２７９］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）尿素［２８０］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２８１］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−ピリジル）尿素［２８２］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−ピリジル）尿素［２８３］；
１−（１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２８４］；
１−（１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２８５］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）尿素［２８６］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）尿素［２８７］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素［２８８］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素［２８９］；
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２９０］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［２９１］；
１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素［２９２］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素［２９３］；
１−シクロペンチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［２９４］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−エチル−２−フリル）メチル］尿素［２９５］；
１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素［２９６］；
１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２９７］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）尿素［２９８］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−エチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２９９］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３００］；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［３０１］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素［３０２］；
１−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−イソオキサゾール−４−イル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０４］；
３−（４−クロロフェニル）−１−イソオキサゾール−４−イル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０５］；
１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−３−メチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０６］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（１−オキソイソインドリン−５−イル）尿素［３０７］；
３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］フェニル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素［３０８］；
３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）尿素［３０９］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルメチル）尿素［３１０］；
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルメチル）尿素［３１１］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（２−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）尿素［３１２］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［３１３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチル−２−ピリジル）尿素［３１４］；
３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素［３１５］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［３１６］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］尿素［３１７］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチル−２−ピリジル）尿素［３１８］；
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］尿素［３１９］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］尿素［３２０］；
３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［３２１］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）尿素［３２２］；
１−シクロペンチル−３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］−３−メトキシ−フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３２３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル尿素［３２４］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）尿素［３２５］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）尿素［３２６］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル尿素［３２７］；および
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）尿素［３２８］；
またはその塩の薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは，前記塩の溶媒和物である。
【請求項７７】
式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩または溶媒和物，或いはその塩の溶媒和物を含む請求項５５に記載された化合物：
【化１１】
2021525810.tif 000214
ここで，
Ｘ，ｎ，およびＲ１は，前記の通りであり；
ｍは，１である；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員の二環式ヘテロアリール，フェニルであり；それらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮおよびハロＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，４または５員シクロアルキル，５−６員ヘテロアリールまたはイソキサゾールであり；それらは，それぞれ独立して，１個以上の，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲンおよび−ＣＮから独立して選択される基で置換されていてもよい：
【化１２】
2021525810.tif 000215
部分は，フェニル，またはチアゾールであり；これらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ―，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ２−６アルキニル，Ｃ２−６アルキニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニルー３−１０員シクロアルキル；Ｃ２−６アルキニルＣ１−６アルキルーＯＲ１３；および，５−６員ヘテロアリールから選択された１以上の基で置換されていてもよく，および
Ｒ１３は，ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項７８】
式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩または溶媒和物，或いはその塩の溶媒和物を含む，請求項５５に記載された化合物：
【化１３】
2021525810.tif 000216
ここで，
ＸおよびＲ１は，前記の通りであり；
ｍは，１である；
ｎは，０である；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員の二環式ヘテロアリール，６員アリール，５−６員単環式ヘテロシクロアルキル，または縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり；それらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，および，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，４または５員シクロアルキル，５−６員ヘテロアリール，または４―６員単環式ヘテロシクロアルキルであり；それらは，それぞれ独立して，１個以上の，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲンおよび，−ＣＮから独立して選択される基で置換されていてもよい：
【化１４】
2021525810.tif 000217
部分は，フェニル，ピリミジンまたはチアゾールであり；これらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ―，−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキルーＯＲ１３；６〜１０員アリール；および，５−６員ヘテロアリールから，独立して選択された基の１つ以上によって置換されていてもよく；それらは，それぞれ独立して，―Ｃ１−６アルキル，または―Ｃ１−６アルキルーＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；そして，
Ｒ１１，Ｒ１２，およびＲ１３は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【請求項７９】
式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩または溶媒和物，或いはその塩の溶媒和物を含む請求項５５に記載された化合物：
【化１５】
2021525810.tif 000218
ここで，
Ｘは，前記と同意義であり；
ｍは，１である；
ｎは，０である；
Ｒ１は，ＨまたはＣ１−６アルキルである；
Ｒ２は，チオフェン，フラン，ピラジン，ピリジン，イソオキサゾール，ベンゾオキサゾール，イミダゾチアゾールまたはフェニルであり；それらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ，４または５員シクロアルキル，イミダゾールまたはオキセタンであり；それらは，それぞれ独立して，１個以上の，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，および−ＣＮから独立して選択される基で置換されていてもよい：
【化１６】
2021525810.tif 000219
部分は，フェニル，ピリジン，ベンゾチアゾール，ベンゾフランであり；これらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，
−ＣＮ，
−Ｃ２−６アルキニル，
−Ｃ２−６アルキニル−アリール，
−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，
−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，または，５−６員ヘテロアリールから，独立して選択された基の１つ以上によって置換されていてもよく；それらは，それぞれ独立して，―C(=O)OＣ１−６アルキル，チオフェン，フェニルおよび―Ｃ１−６アルキルーＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；そして，
Ｒ１１およびＲ１２は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【請求項８０】
式Ｉの化合物，または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，またはその塩の溶媒和物を含む，請求項５５に記載の化合物：
【化１７】
2021525810.tif 000220
ここで，
Ｘは，前記と同意義である；
ｍは，１である；
ｎは，０または２である；
Ｒ１は，ＨまたはＣ１−６のアルキルであり；
Ｒ２は，５または６員ヘテロアリール，縮環９または１０員二環式ヘテロアリール，６員アリールまたは５または６員単環式ヘテロシクロアルキルまたは縮環８〜１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり；それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，ＨもしくはＣ１−６アルキル；または３〜６員のシクロアルキル，６員のアリール，５〜６員のヘテロアリール，縮環９〜１０員の二環式ヘテロアリール，４〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルもしくは５〜１１員のスピロヘテロアルキル，５〜１１員のスピロヘテロアルキルであり；これらはそれぞれ独立して，１つ以上の−Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
【化１８】
2021525810.tif 000221
部分は，フェニル，ベンゾジオキソール，インダン，ピリジン，チオフェンまたはチアゾールであり，それらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルおよびオキソピロリジン，５または６員シクロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６員アリール，５または６員ヘテロアリール，５または６員ヘテロＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよく，それらの各々は−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよく；そして，
Ｒ１３は，ＨおよびＣ１−６アルキルから各々選択される。
【請求項８１】
式Ｉの化合物，または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，またはその塩の溶媒和物を含む，請求項５５に記載の化合物：
【化１９】
2021525810.tif 000222
Ｘおよびｎは，それぞれ，前記と同意義である；
ｍは，１である；
Ｒ１は，ＨまたはＣ１−６のアルキルであり；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，６員アリールまたは５−６員単環式ヘテロシクロアルキルまたは５−１１員スピロヘテロアルキルであり；これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ又は５若しくは６員シクロアルキル，５員ヘテロアリール，６員単環式ヘテロシクロアルキル，５〜１１員スピロヘテロアルキル又は−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールであり；これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
【化２０】
2021525810.tif 000223
部分は，フェニル，ピリジンまたはオキソピロリジンと縮環したフェニルであり，その各々は，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，５〜６員ヘテロアリール，５〜６員ヘテロＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよく，その各々は，−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい；
Ｒ９およびＲ１０は，同じでも異なっていてもよく，それぞれＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【請求項８２】
治療有効量の，請求項５５〜８１のいずれか１項に記載の化合物と，薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項８３】
組成物が，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の治療のための医薬として使用するためである，請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
トリプトファンの異化の異常または上昇に関連する疾患または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢性白内障，臓器移植拒絶，または自己免疫障害の１つまたは複数である，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態が癌である，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記癌が，基底細胞癌，髄膜芽腫などの神経外皮腫瘍，髄膜腫，血管腫，膠芽腫，膵腺癌，扁平上皮肺癌，小細胞肺がん，非小細胞肺がん，軟骨肉腫，乳がん，横紋筋肉腫，食道がん，胃がん，胆道がん，腎がん，甲状腺がん，原発がん，乳がん，大腸がん 前立腺がん，非小細胞肺がん，膠芽腫，リンパ腫，黒色腫，中皮腫，肝臓がん，肝内胆管がん，食道がん，膵臓がん，胃がん，喉頭がん，脳がん，卵巣がん，精巣がん 子宮頸がん，口腔がん，咽頭がん，腎がん，甲状腺がん，子宮がん，膀胱がん，肝細胞がん，甲状腺がん，骨肉腫，小細胞肺がん，白血病，骨髄腫，胃がん，および転移性がんのうちの１つ以上から選択される，請求項８５に記載された医薬組成物。
【請求項８７】
前記癌が，結腸癌，膵臓癌，前立腺がん，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，脳癌，卵巣癌，子宮頸癌，精巣癌，腎癌，頭頸部癌，リンパ腫，白血病，および黒色腫の１つ以上から選択される，請求項８６に記載された医薬組成物。
【請求項８８】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態が免疫抑制である，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記免疫抑制が，ＩＤＯ媒介性免疫抑制，ＴＤＯ媒介性免疫抑制，トリプトファン異化作用媒介性免疫抑制，トリプトファン異化作用の異常または上昇，トリプトファンのレベルの低下またはキヌレニンのレベルの上昇のうちの１つ以上によって引き起こされる，ＩＤＯ媒介性免疫抑制である，請求項８８に記載された医薬組成物。
【請求項９０】
免疫抑制が，癌，癌治療，化学療法，放射線，ウイルス感染，栄養失調，毛細血管拡張症，補体欠損症，ＤｉＧｅｏｒｇｅ症候群，低ガンマグロブリン血症，Ｊｏｂ症候群，白血球接着欠損症，Ｂｒｕｔｏｎ疾患，Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群，ダウン症候群，Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症，共通可変性免疫不全症，重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）または糖尿疾患の１つまたは複数によって引き起こされる，ＩＤＯ媒介性免疫抑制である，請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
免疫抑制が，ＴＤＯ媒介免疫抑制である，請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
免疫抑制が，トリプトファン異化作用媒介免疫抑制である，請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
免疫抑制が，異常または上昇したトリプトファン異化によって引き起こされる，請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
免疫抑制が，トリプトファンの減少したレベルによって引き起こされる，請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
免疫抑制が，キヌレニンレベルの上昇によって引き起こされる，請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態がウイルス感染である，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
ウイルス感染が，ＨＩＶ感染，ＨＣＶ感染，ＥＢＶ，ヘルペスウイルス，カポジ肉腫関連ウイルス，ＨＢＶおよび肝炎の１以上から選択される，請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態がうつ病である請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態が神経変性障害である，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記神経変性疾患が，ハンチンドン病，パーキンソン病，アルツハイマー病，レビー小体病，筋萎縮性側索硬化症，多発性硬化症，エイズ認知症複合症，認知症，運動ニューロン病，脊髄筋萎縮症，脊髄小脳失調症脳卒中およびてんかんのうちの１つまたは複数から選択される，請求項９９に記載された医薬組成物。
【請求項１０１】
前記医薬組成物が，減少したレベルのトリプトファンを含む疾患および／または状態の治療のための医薬として使用するためのものである，請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
トリプトファンのレベルの低下を含む疾患または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つまたは複数である，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記組成物が，高レベルのキヌレニンを含む疾患および／または状態の治療のための薬剤として使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
キヌレニンのレベル上昇を含む疾患および／または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つまたは複数である，請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記医薬組成物が，個別に，同時に，または連続的に，トリプトファンのレベルを増加させ，キヌレニンのレベルを減少させる場合に，使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記医薬組成物が，個別に，同時に，または連続的に，トリプトファンの分解を阻害し，および，キヌレニン製造を減少させる場合に，使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記医薬組成物が，ＩＤＯ阻害剤として使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記医薬組成物が，ＴＤＯ阻害剤として使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記医薬組成物が，個別に，同時に，または連続して，ＩＤＯ阻害剤およびＴＤＯ阻害剤として，使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記医薬組成物が，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーターとして使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記医薬組成物が，直接的なＩＤＯ１阻害を伴わない，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーターとして使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記医薬組成物が，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーターとして使用され，および直接的なＩＤＯ１阻害を伴う，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記医薬組成物が，個々に，同時にまたは連続的に，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーターとして，および，キヌレニン製造を減少させるために使用されるものである，請求項１１２に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記医薬組成物が，腫瘍細胞殺傷に使用するためのものである，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
増加した腫瘍細胞殺傷が，免疫細胞の活性化の結果である，請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
自己免疫障害が，喘息，リウマチ関節炎，多発性硬化症，アレルギー性炎症，炎症性腸疾患，乾癬および全身性エリテマトーデスの１以上から選択される，請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
トリプトファンの異常または上昇した異化作用，トリプトファンの低下したレベル，またはキヌレニンの上昇したレベルに関連する疾患または状態の治療方法であって，このような疾患または状態に罹患している患者への式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，またはその塩の溶媒和物の治療有効量の投与を含む方法：
【化２１】
2021525810.tif 000224
ここで，
ｍは，０または１である；
ｎは，０，１または２である；
Ｘは，−ＮＲ８であり；
Ｒ１は，Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたは６〜１０員アリールである；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，６−１０員アリール又は５−６員単環式ヘテロシクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシ又はフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ又はＣ１−６アルキル；又は３−１０員シクロアルキル，５−１１員スピロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは５−１１員スピロヘテロアルキルであり，これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
Ａ１は，−Ｎ−または−ＣＲ６−であり；
Ａ２は，−Ｎ−または−ＣＲ５−である；
Ａ３は，−Ｎ−または−ＣＲ７−であり；
Ａ４が，−Ｎ−，‐Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＲ４−であり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，−Ｈ，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルーＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニルーアリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキルｌ−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，３−１０員シクロアルキル，５−１１員スピロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，５−６員ヘテロＣ３−６シクロアルキル，縮環９−１０員二環式ヘテロアルキルから選択され；それらの各々は独立に，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンから独立して選択された一つ以上の基によって置換されてもよい；
または，Ｒ５とＲ７が一緒になって，環−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成するか；または
【化２２】
2021525810.tif 000225
部分は，オキソピロリジンと縮環していてもよく，そして，
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は，同じであっても異なっていてもよく，それぞれＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【請求項１１８】
ｍが，１である，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
ｎが，０である，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
ｎが，２である，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ１が，Ｈである，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｘが，−ＮＨ−である，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒ２が，５〜６員ヘテロアリールまたは縮環９〜１０員二環式ヘテロアリールである，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２４】
５−６員ヘテロアリールが，フラン，イソオキサゾール，オキサゾール，ピラジン，ピラゾール，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群より選択され；それらの各々は独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２５】
縮環９〜１０員二環式ヘテロアリールが，ベンゾフラン，ベンゾチアジアゾール，ベンゾチアゾール，ベンゾオキサゾール，フローピリジン，イミダゾピラジン，イミダゾピリジン，イミダゾピリミジン，イミダゾチアゾール，インダゾールおよびピラゾロピリジンからなる群から選択され；これらの各々は独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２６】
Ｒ３が，メチル，エチル，プロピル，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｒ３が，５−６員ヘテロアリールである，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２８】
前記５〜６員ヘテロアリールが，イミダゾール，イソオキサゾール，イソチアゾール，オキサジアゾール，オキサゾール，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびトリアゾールからなる群より選択される，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒ３が，４〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルである，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３０】
前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルが，オキセタン，ピペリジンおよびテトラヒドロピランからなる群から選択され，それぞれが独立して，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３１】
【化２３】
2021525810.tif 000226
部分が，ベンゾチアゾール，インダン，オキサジアゾール，フェニル，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群から選択され；それらは，それぞれ独立して，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロ−Ｃ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニル−ＯＣ１−６アルキル；３−１０員シクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９−１０員二環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；
それらの各々は，独立して，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３２】
【化２４】
2021525810.tif 000227
部分が，フェニルであって，その基は，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルーＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキルーＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニルＯＣ１−６アルキル；３−１０員シクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９−１０員二環式ヘテロアリールから独立して選択される基によって，独立して置換されていてもよく；
それらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキルーＯＨ，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３３】
Ａ３が，−ＣＲ７−であり，Ｒ７が以下の環構造からなる群から選択される請求項１１７に記載の方法：
【化２５】
2021525810.tif 000228
【請求項１３４】
Ｒ５が，Ｈまたはハロゲンである，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｒ６が，Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３６】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の治療のための，請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３７】
トリプトファンの異化の異常または上昇に関連する疾患または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢性白内障，臓器移植拒絶，または自己免疫障害の１つまたは複数である，請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態が癌である，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
癌が，基底細胞癌，神経外胚葉癌，髄膜腫，膠芽腫，膵臓腺癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，軟骨肉腫，乳癌，横紋筋肉腫，食道癌，胆道癌，腎癌，甲状腺癌，結腸癌，前立腺がん，非小細胞肺癌，神経膠芽腫，中皮腫，肝臓癌，食道内癌，膵臓癌，胃癌，喉頭癌，卵巣癌，子宮頸癌，咽頭癌，腎臓癌，膀胱癌，甲状腺癌，甲状腺細胞癌，骨肉腫，小細胞肺癌，白血病，骨髄腫，胃癌，転移性癌のうちの１つ以上から選択される，請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
癌が，結腸癌，膵臓癌，前立腺がん，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，脳癌，卵巣癌，子宮頚癌，精巣癌，腎癌，頭頸部癌，リンパ腫，白血病，および黒色腫の１つ以上から選択される，請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態が免疫抑制である，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４２】
免疫抑制が，ＩＤＯ媒介免疫抑制であり，ＩＤＯ媒介免疫抑制，ＴＤＯ媒介免疫抑制トリプトファン異化媒介免疫抑制，異常または上昇トリプトファン異化，トリプトファンレベルの低下またはキヌレニンレベルの上昇の１つ以上によって引き起こされる，請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
免疫抑制が，癌，癌治療，化学療法，放射線，ウイルス感染，栄養失調，毛細血管拡張症，補体欠損症，ＤｉＧｅｏｒｇｅ症候群，低ガンマグロブリン血症，Ｊｏｂ症候群，白血球接着欠損症，Ｂｒｕｔｏｎ病，Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群，ダウン症候群，Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症，共通可変性免疫不全症，重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）または糖尿病の１つまたは複数によって引き起こされる，請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
免疫抑制が，ＴＤＯ媒介免疫抑制である，請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
免疫抑制が，トリプトファン異化作用媒介免疫抑制である，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４６】
前記免疫抑制が，異常なまたは上昇したトリプトファン異化によって引き起こされる，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４７】
前記免疫抑制が，トリプトファンのレベルの低下によって引き起こされる，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４８】
前記免疫抑制が，キヌレニンレベルの上昇によって引き起こされる，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４９】
トリプトファンの異化作用の異常または上昇に関連する疾患または状態がウイルス感染である，請求項１３７記載の方法。
【請求項１５０】
ウイルス感染が，ＨＩＶ感染，ＨＣＶ感染，ＥＢＶ，ヘルペスウイルス，カポジ肉腫関連ウイルス，ＨＢＶおよび肝炎の１以上から選択される，請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態がうつ病である，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５２】
トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態が神経変性障害である，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５３】
前記神経変性疾患が，ハンチンドン病，パーキンソン病，アルツハイマー病，レビー小体病，筋萎縮性側索硬化症，多発性硬化症，エイズ認知症複合体，認知症，運動ニューロン病，脊髄筋萎縮症，脊髄小脳失調症脳卒中およびてんかんのうちの１つまたは複数から選択される，請求項１５２に従った方法。
【請求項１５４】
前記方法が，減少したレベルのトリプトファンを含む疾患および／または状態の治療を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５５】
トリプトファンのレベルの低下を含む疾患または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つまたは複数である，請求項１５４記載の方法。
【請求項１５６】
前記方法が，キヌレニンレベルの上昇を伴う疾患および／または状態の治療を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５７】
キヌレニンのレベル上昇を含む疾患および／または状態が，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つまたは複数である，請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記方法が，トリプトファンのレベルを増加させること，およびキヌレニンのレベルの低下を，個別に，同時に，または連続的に，させることを含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記方法が，トリプトファンの分解を阻害すること，およびキヌレニン製造の低下を，個別に，同時に，または連続的に，させることを含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６０】
前記方法が，ＩＤＯの阻害を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６１】
前記方法が，ＴＤＯの阻害を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６２】
前記方法が，ＩＤＯおよびＴＤＯを，個別に，同時に，または連続的に阻害することを含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６３】
前記方法が，癌細胞における，ＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルの調節を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６４】
前記方法が，直接的なＩＤＯ１阻害を伴わない，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルの調節を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６５】
前記方法が，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルの調節および直接的なＩＤＯ１阻害を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６６】
前記方法が，個別の，同時，または連続的な，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルの調節，およびキヌレニン産生の減少を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６７】
前記方法が，腫瘍細胞殺傷を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１６８】
前記増加した腫瘍細胞殺傷が，免疫細胞の活性化の結果である，請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
自己免疫障害が，喘息，リウマチ関節炎，多発性硬化症，アレルギー性炎症，炎症性腸疾患，乾癬および全身性エリテマトーデスの１以上から選択される，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１７０】
前記方法が，治療有効量の式（Ｉ）の化合物を，第２の治療活性成分と組み合わせて，患者への投与を含む，請求項１３７に記載の方法。
【請求項１７１】
添付の説明を参照して本明細書に記載される，化合物，組成物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は，トリプトファン（Ｔｒｐ）異化のモジュレーターである化合物，およびトリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の処置におけるそれらの使用に関する。
特に，本発明の化合物は，トリプトファン異化作用のモジュレーターである。本発明はまた，本発明の化合物の調製方法，それらの調製のための中間体，本発明の化合物を含む医薬組成物，治療剤としての本発明の化合物の使用，および本発明の化合物を投与することによるトリプトファンの異化の上昇に関連する疾患および／または状態の治療方法に関する。
【０００２】
発明の背景
免疫系は癌性細胞を認識し，免疫監視として知られる長期プロセスによってそれらの進展を停止または制御することができる。
しかし，悪性腫瘍に進行する間に，癌細胞はその生存を助ける鍵となる能力を獲得する。これらの能力は癌の特徴と呼ばれ，その一つは，免疫系による破壊を回避する悪性細胞の能力である（Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，２０１１）。
このことは多くの癌において，悪性の進行は効果的な抗腫瘍反応および腫瘍除去を妨げる深刻な免疫抑制を伴うことを意味する。
免疫腫瘍学と免疫治療学の原理は，患者自身の免疫系を刺激して，抗腫瘍免疫応答を発生させたり，増強させたりして，この免疫抑制に対抗し，最終的には癌細胞を制御あるいは根絶することである。
【０００３】
トリプトファン（Ｔｒｐ）は，体内で合成することができないため，食事を通して得なければならない必須アミノ酸である。それは，タンパク質，ナイアシンおよび神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要である。
このＴｒｐの本質的な性質は，その代謝に対するいかなる破壊も，それが果たす生理学的役割に重大な影響を及ぼすことを意味する。
キヌレニン経路は，全ての哺乳動物の食事性トリプトファンの約９５％の代謝を担っている（Ａｄａｍｓら，２０１２）。
【０００４】
この経路の最初の律速段階は，ＴｒｐのＮ−ホルミルキヌレニンへの変換である。この反応はヘム含有酵素であるインドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトリプトファン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）によって行われる（Ａｄａｍｓら，２０１２）。
ＩＤＯは遍在する発現パターンを有し，そしてまた，種々のＴｒｐ誘導体を代謝し得る（Ｂａｌｌら，２０１４）。
逆に，ＴＤＯは主に肝臓に位置し，基質トリプトファンに対して高度に特異的である（Ｂａｌｌら，２０１４）。
アミノ酸レベルで有意な同一性を共有する２つのパラログのＩＤＯ（ＩＤＯ１およびＩＤＯ２）があるが（ヒトおよびマウスタンパク質について４３％），ＴＤＯタンパク質と構造的に無関係である（Ｂａｌｌら，２００９）。
【０００５】
健康なヒトでは，ＩＤＯとＴＤＯの活性は低いままであり，生理学的作用はほとんど発揮されない。
しかし，アレルギー性炎症および感染を含む病理学的状態では，ＩＤＯおよびＴＤＯは過剰発現するようになる。ＩＤＯの過剰発現は炎症性サイトカインに応答して起こり，最も強力なインデューサーは遺伝子発現および活性をオンにするインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）であり（Ｗｅｒｎｅｒ−Ｆｅｌｍａｙｅｒら，１９９０），一方，ＴＤＯは，トリプトファンおよび代謝性ステロイドに応答して過剰発現するようになる（Ｓａｉｎｉｏ，１９９７）。
これらの重要となるＴｒｐ代謝酵素の過剰発現は，病原体へのトリプトファンの局所供給を枯渇させ，Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉおよびＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓなどのＴｒｐ依存性細胞内病原体の増殖を停止させるのに役立つと推測される。
【０００６】
ＩＤＯは，子宮内での胎児拒絶を防止する免疫抑制過程において役割を果たすと考えられている。妊娠中，遺伝的に異なる哺乳動物の受胎産物は，組織移植免疫学によって予測されるものにもかかわらず生存する。母体−胎児界面でのＩＤＯ発現はトリプトファン異化を亢進させ，哺乳動物の受胎産物は，Ｔ細胞の活性を抑制し，拒絶反応から身を守る。
【０００７】
アップレギュレートされたＴｒｐ代謝もまた，免疫認識を回避するために，癌細胞によって使用される重要な機構として同定されている。
多くの癌細胞がＩＤＯやＴＤＯを過剰発現していることがわかっている。
最終的に，この過剰発現は２つの異なる方法によって，腫瘍環境の免疫抑制能力を維持するように作用する腫瘍微小環境における，Ｔｒｐ代謝の増加および枯渇をもたらす；
第一に，利用可能なＴｒｐの減少は，エフェクターＴ細胞の活性化および増殖を直接阻害する（Ｍｕｎｎら，２００５）。
Ｔ細胞は，トリプトファン不足に対して極めて感受性であり，このような条件下で増殖を停止する。
Ｔ細胞周期停止は，非荷電ｔＲＮＡが，低Ｔｒｐ濃度（０．５−１μＭ未満）を検出し，ストレスキナーゼである，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎｏｎ−Ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ２（ＧＣＮ２）を活性化すると開始される。
これは，細胞周期停止および細胞死をもたらすＧ１期の細胞周期を遮断する，アミノ酸飢餓応答を開始する（Ｍｕｎｎら，１９９９）。
第２に，Ｔｒｐの代謝は，調節Ｔ細胞の分化を促進するように作用する，３−ヒドロキシアントラニル酸やキノリン酸などのように，Ｔｒｐ代謝産物の蓄積を引き起こすことによって，Ｔ細胞にも間接的に影響を及ぼす。
調節Ｔ細胞は，エフェクターＴ細胞の誘導および増殖を抑制するように機能し，それによって，腫瘍に対する応答を開始する免疫系の能力にさらに影響を及ぼす（Ｍｕｎｎら，１９９９；Ｆａｌｌａｒｉｎｏら，２００６；Ｍｅｚｒｉｃｈら，２０１０）。
これらの代謝産物が，Ｔ細胞アポトーシスを直接誘導し得るという証拠もある（Ｔｅｒｎｅｓｓら，２００２；Ｆａｌｌａｒｉｎｏら，２００２）。
総合すると，これらの機構は，Ｔ細胞は腫瘍の微小環境において，効果的な免疫応答を開始することができないため，腫瘍の進行に有利に働くことになる。
【０００８】
さらに，Ｔｒｐの枯渇は，より一般的に免疫寛容の誘導に関与する。
Ｔｒｐ異化の促進は，感染，自己免疫疾患およびＡＩＤＳなどの細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害，ならびに悪性腫瘍の間に観察されている。
例えば，自己免疫疾患では，ＩＦＮレベルの上昇と尿中Ｔｒｐ代謝産物レベルの上昇が観察されている；自己免疫疾患で生じるＴｒｐの全身または局所の枯渇が，これらの疾患の変性および消耗症状に関連している可能性があると仮定されている。
この仮説を裏付けるように，関節炎関節の滑膜から単離した細胞では高レベルのＩＤＯが観察された。
ＩＦＮは，ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者でも上昇し，ＩＦＮレベルの上昇は予後の悪化と関連している。このように，ＩＤＯはＨＩＶ感染によって慢性的に誘発され，日和見感染によってさらに増加すること，そして，Ｔｒｐの慢性的な消失は，悪液質，認知症及び下痢並びにおそらくＡＩＤＳ患者の免疫抑制の原因となるメカニズムを開始させることが提唱された（Ｂｒｏｗｎら，１９９１，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９４：４２５−３５）。
【０００９】
トリプトファン枯渇に基づく腫瘍性免疫耐性機構のさらなる証拠は，ほとんどのヒト腫瘍が恒常的にＩＤＯを発現し，免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現が，前免疫化マウスによるそれらの拒絶を防止するという観察から得られている。
この効果は，腫瘍部位における特異的Ｔ細胞の蓄積の欠如を伴い，マウスをＩＤＯの阻害剤で全身的に処理することによって，目立った毒性がなく，部分的に回復させることができる。
また，ＩＤＯ阻害剤である，１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）は，化学療法剤と相乗作用し，マウスにおける腫瘍増殖を減少させ得ることも示されており（Ｍｕｌｌｅｒら，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１１：３１２−９），これは，Ｔｒｐ異化の減少が他の癌治療の抗腫瘍活性も増強し得ることを示唆している。
【００１０】
ＩＤＯは，トリプトファン，セロトニンおよびメラトニンのインドール部分を分解し，キヌレニンとして総称される神経活性代謝産物および免疫調節代謝産物の産生を開始する。
トリプトファン代謝とキヌレニン製造は，免疫系と神経系の間の極めて重要な界面である可能性がある（Ｇｒｏｈｍａｎｎら，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２４：２４２−８）。
持続的な免疫活性化の状態では，遊離血清Ｔｒｐの利用可能性が減少し，そして減少したセロトニン産生の結果として，セロトニン作動性機能もまた影響され得る（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒら，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：１５８１−９１）。
トリプトファン欠乏は，統合失調症，うつ病，パニック障害，季節性感情障害などの気分障害および精神障害と関連している。
【００１１】
ＩＤＯ１によって産生される，キヌレニンなどのトリプトファン代謝産物は，細胞周期のＧ１期に，Ｔ細胞を停止させ，Ｔ細胞および樹状細胞のアポトーシスを促進し，そして，調節Ｔ細胞生成を支持することによって，癌における免疫監視を阻害する。
さらに，トリプトファン代謝産物は，ナチュラルキラー細胞機能に負の影響を及ぼすことが見出されている。
トリプトファンのキヌレニン経路の活性化とニューロアクティブ代謝産物の産生は，ハンティンドン病，パーキンソン病，アルツハイマー病，多面硬化症，多発性硬化症，エイズ認知症複合症，脳卒中，てんかんに関与していることが示されている。
【００１２】
トリプトファンはセロトニン（５−ＨＴ）の前駆体であるため，トリプトファン異化作用の亢進は，抑うつ症状や認知機能の変化など，中枢性５−ＨＴ合成を低下させることによって引き起こされる，神経精神医学的副作用に何らかの役割を果たしている可能性がある。
さらに，３−ヒドロキシ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）やキノリン酸（ＱＵＩＮ）などのキヌレニン代謝産物は脳機能に有害な影響を及ぼす。
３−ＯＨ‐ＫＹＮは，活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を増加させることにより，酸化ストレスを産生することができ，ＱＵＩＮは，海馬のＮ‐メチル‐Ｄ‐アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の過剰刺激を生じ，それがアポトーシスおよび海馬萎縮をもたらす可能性がある。
ＮＭＤＡ過剰刺激によって引き起こされる，ＲＯＳ過剰産生と海馬萎縮の両方が，うつ病と関連している（ＷｉｃｈｅｒｓおよびＭａｅｓ，２００４，ＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２９：１１−１７）。
このように，トリプトファン異化活性の増加が，うつ病に何らかの役割を果たしている可能性がある。
【００１３】
これまで，研究の大半は，トリプトファン異化を減少させ，Ｔｒｐを増加させ，キヌレニンを減少させる手段として，ＩＤＯを直接阻害することに焦点を当ててきた。
例えば，オキサジアゾールおよび他の複素環式ＩＤＯ阻害剤は，米国特許出願公開第２００６／０２５８７１９号および米国特許出願公開第２００７／０１８５１６５号に報告されている。
トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は，当該分野で慣用的である（Ｈｕａｎｇら，２０１３）。
さらなる研究は，ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７６３１１に報告されているように，Ｔｒｐ異化を減少させる手段として，ＴＤＯの直接阻害に焦点を当てている。
免疫抑制，腫瘍抵抗性および／または拒絶，慢性感染，ＨＩＶ感染，ＡＩＤＳ，自己免疫疾患または障害，ならびに子宮内での胎児拒絶の免疫寛容および予防における，Ｔｒｐ異化の役割を示す実験データを考慮すると，トリプトファン分解の抑制を目的とした治療薬が望ましい。
トリプトファン異化の抑制は，妊娠，悪性腫瘍またはＨＩＶのようなウイルスによってＴ細胞が抑制されたときに，Ｔ細胞を活性化し，したがってＴ細胞の活性化を増強するために用いることができる。
トリプトファン異化の抑制は，うつ病などの，神経学的または神経精神医学的疾患または障害を有する患者にとっても重要な治療戦略であると考えられる。
【００１４】
いくつかのＩＤＯ阻害剤がＩＤＯタンパク質の発現を増加させ，そのような増加した発現が，化合物の除去後の期間，継続することができることが，現在同定されている。
このような活性は，上昇した発現が古典的に，より高いレベルのＴｒｐ異化を生じるので，当業者によって好ましくないと考えられる。
より好ましい解決方法は，ＩＤＯの発現を減少させる能力を有する化合物を同定することである。より好ましくは，好ましい解決策が，化合物の除去後の持続時間の間，ＩＤＯの発現を減少させることができる化合物を同定することであろう。
【００１５】
本発明の化合物は，トリプトファン異化を減少させ，Ｔｒｐを増加させ，キヌレニンを減少させることができることが今や同定されている。
より詳細には，本発明の化合物がトリプトファンの異常なまたは上昇した異化に関連する状態の処置において有用であることが特定されている。
【００１６】
チェックポイント阻害剤−組み合わせの背景
正常な生理的条件下では，免疫チェックポイントは自己寛容の維持（すなわち，自己免疫の予防）にきわめて重要であり，また免疫系が病原性感染に応答しているときに組織を損傷から守るためにもきわめて重要である。
免疫チェックポイントタンパク質の発現は，腫瘍によって，もう一つの重要な免疫耐性機構として，調節不全に陥る可能性がある。
【００１７】
腫瘍細胞を，直接Ｔ細胞が認識するには，ＭＨＣ（主要組織適合遺伝子複合体，ｍａｊｏｒ  ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ）分子による抗原ペプチドの提示が必要である。これらのペプチドはプロテアソーム消化によって生成され，小胞体に輸送され，そこで最初に新生ＭＨＣ分子に結合し，最終的に細胞膜に輸送される。
【００１８】
ＣＤ２８は，Ｔ細胞上に発現するマスター共刺激受容体であり，抗原提示細胞（ＡＰＣ）がそのリガンドであるＢ７−１とＢ７−２を発現すると，抗原認識時にＴ細胞の活性化を増強する。
腫瘍抗原は，Ｔ細胞を活性化するためにＭＨＣ複合体によってプロセシングされ提示されなければならない。ＣＴＬＡ−４は，一旦抗原が認識されると，Ｔ細胞上に速やかに発現し，ＣＤ２８と同じリガンド（Ｂ７．１／２）と結合するが，より高い親和性で結合し，それによってＴ細胞活性化に対するＣＤ２８の共刺激作用を相殺する。腫瘍特異的Ｔ細胞活性化は増殖とエフェクター機能をもたらすが，ＰＤ−１のアップレギュレーションももたらす。
ＰＤ−１＋Ｔ細胞は，癌の微小環境に行き渡った後，ＰＤ−１リガンドに遭遇する可能性があり，これによって殺滅機能の仲介が妨げられる可能性がある。
このように，ＣＴＬＡ−４経路とＰＤ−１経路は，抗腫瘍エフェクターＴ細胞を調節するための相補的機構を提供し，それぞれをブロックすることは相乗的であることが証明されるかもしれない。
【００１９】
ＰＤ１およびＣＴＬＡ４チェックポイントは，Ｔ細胞免疫の非常に異なる成分を調節するようにみえる。ＣＴＬＡ−４は，Ｔ細胞活性化の際にＣＤ２８によって伝達される共刺激シグナルを相殺し−両方とも，Ｂ７ファミリーリガンド，Ｂ７．１およびＢ７．２と結合する。
ＰＤ−１はまた，Ｔ細胞活性化時にも誘導されるが，主に組織におけるＴ細胞応答をダウンモジュレートするようにみえる。
ＰＤ−１リガンド，ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は，異なる炎症性サイトカインにより誘導され−一方，ＰＤ−Ｌ１発現は，多様な上皮および造血細胞型上で誘導され得，ＰＤ−Ｌ２は樹状細胞およびマクロファージ上で主に発現される。
【００２０】
ＣＴＬＡ４
ＣＴＬＡ４，臨床的に標的とされる最初の免疫チェックポイント受容体は，主としてＴ細胞活性化の初期段階の振幅（ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）を調節するＴ細胞のみに発現される。
主として，ＣＴＬＡ４は，Ｔ細胞共刺激受容体であるＣＤ２８の活性を打ち消す。
ＣＤ２８はＴＣＲが最初に同族抗原により関与されない限り，Ｔ細胞の活性化には影響しない。
ひとたび抗原認識が起こると，ＣＤ２８シグナル伝達は，ＴＣＲシグナル伝達を強く増幅してＴ細胞を活性化する。
ＣＤ２８およびＣＴＬＡ４は，同一のリガンド：ＣＤ８０（Ｂ７．１としても知られる）およびＣＤ８６（Ｂ７．２としても知られる）を共有する。
ＣＴＬＡ４が，Ｔ細胞の活性化を阻害する特異的なシグナル伝達経路については，現在も研究段階にあるが，多くの研究から，ＳＨＰ２（ＰＴＰＮ１１としても知られる）およびＰＰ２Ａというプロテインホスファターゼの活性化が，ＴＣＲおよびＣＤ２８によって誘導されるキナーゼシグナルに対抗するのに重要であることが示唆されている。
しかしながら，ＣＴＬＡ４はまた，抗原提示細胞（ＡＰＣ）表面からのＣＤ８０およびＣＤ８６の積極的な除去と同様に，ＣＤ２８の関与からのＣＤ８０およびＣＤ８６の隔離を介して，「シグナリング非依存性」Ｔ細胞阻害をもたらす。
ＣＴＬＡ４は，活性化ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞によって発現されるとしても，ＣＴＬＡ４の主要な生理学的役割は，ヘルパーＴ細胞活性のダウンモジュレーションと調節Ｔ（ＴＲｅｇ）細胞免疫抑制活性の増強という，２つの主要なＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットに対する異なる作用を介していると思われる。
【００２１】
ＰＤ１
別の免疫チェックポイント受容体，ＰＤ１は，有望な標的として出現しつつあり，したがって，患者自身の免疫系によって抗腫瘍免疫応答を誘導することが可能な，潜在的な分子的に定義された免疫操作の多様性を強調している。
ＣＴＬＡ４とは対照的に，ＰＤ１の主要な役割は，感染に対する炎症反応時に末梢組織のＴ細胞の活性を制限することである。
これは，腫瘍微小環境内の主要な免疫耐性機構に翻訳される。ＰＤ１の発現はＴ細胞が活性化されると誘導される。
ＰＤ１はそのリガンドの１つによって活性化されると，ホスファターゼＳＨＰ２を介してＴ細胞の活性化に関与するキナーゼを阻害するが，他のシグナル伝達経路もおそらく誘導される。
ＰＤ１の関与はＴＣＲの「停止信号」を阻害するため，この経路はＴ細胞−ＡＰＣまたはＴ細胞−標的細胞の接触の持続時間を変更する可能性がある。
ＣＴＬＡ４と同様に，ＰＤ１は，ＴＲｅｇ細胞上で高度に発現され，ここで，ＰＤ１は，リガンドの存在下でそれらの増殖を増強し得る。
多くの腫瘍には，おそらくエフェクター免疫応答をさらに抑制するＴＲｅｇ細胞が高度に浸潤しているため，ＰＤ１経路の遮断は，腫瘍内ＴＲｅｇ細胞の数および／または抑制活性を減少させることによって，抗腫瘍免疫応答を増強する可能性もある。
【００２２】
ＰＤ１の２つのリガンドは，ＰＤ１リガンド１（ＰＤＬ１；Ｂ７−Ｈ１およびＣＤ２７４としても知られている）およびＰＤＬ２（Ｂ７−ＤＣおよびＣＤ２７３としても知られている）である。
これらのリガンドは，異なる炎症性サイトカインによって誘導される−
ＰＤ−Ｌ１発現は多様な上皮および造血細胞型上で誘導される一方，
ＰＤ−Ｌ２は，樹状細胞およびマクロファージ上で主に発現される。
【００２３】
ＰＤ１は，ＣＴＬＡ４よりも広範に発現され，Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む他の活性化非Ｔリンパ球サブセットで誘導され，その溶解活性を制限する。
したがって，ＰＤ１遮断は典型的には組織および腫瘍微小環境におけるエフェクターＴ細胞の活性を増強するものとみなされるが，腫瘍および組織におけるＮＫ細胞活性もおそらく増強し，間接的に，またはＰＤ１＋Ｂ細胞に対する直接的な作用を介して抗体産生を増強する可能性もある。
ＰＤ１経路の主要な役割は，組織（および腫瘍）における免疫エフェクター応答の制限にあるが，二次リンパ組織内の抗原に対するＴ細胞応答の初期段階（すなわちＣＴＬＡ４と同様の段階）では，Ｔ細胞活性化から耐容へバランスをシフトさせることもできる。
これらの知見を総合すると，ＰＤ１経路遮断のための複雑な一連の作用機序が示唆される。
【００２４】
その他
Ｔ細胞と抗原（Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）によって認識されるペプチド−主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子複合体によって媒介される）に対するＴ細胞の応答を調節する抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間には，様々なリガンド−レセプター相互作用が存在する。
これらの応答は，リンパ節（主要ＡＰＣが樹状細胞である）や末梢組織または腫瘍（エフェクター応答が調節されている）におけるＴ細胞応答の開始時に起こりうる。一般に，Ｔ細胞はまずＴＣＲを介してその同族抗原を認識しない限り，これらのリガンド−レセプター相互作用に応答しない。リガンドの多くは複数の受容体に結合し，そのうちのいくつかは共刺激シグナルを伝達し，他のものは抑制シグナルを伝達する。
一般に，ＣＤ２８や細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）など，同じリガンドやリガンド（複数）に結合する，共刺激抑制性受容体の対は，ナイーブＴ細胞や休止Ｔ細胞に発現する共刺激受容体とは異なる発現動態を示すが，抑制性受容体はＴ細胞活性化後には一般的にアップレギュレートされる。
共刺激性および抑制性受容体の両方に結合する膜結合型リガンドの重要なファミリーの１つがＢ７ファミリーである。Ｂ７ファミリーメンバーおよびそれらの既知のリガンドの全ては，免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。より最近同定されたＢ７ファミリーメンバーに対するレセプターの多くはまだ同定されていない。類似したＴＮＦ受容体ファミリー分子に結合する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーメンバーは，調節性リガンド−受容体対の第二ファミリーである。
これらの受容体は，同族のリガンドが関与すると，主に共刺激シグナルを伝達する。
Ｔ細胞の活性化を調節するシグナルのもう一つの主要なカテゴリーは，微小環境中の可溶性サイトカインに由来する。
Ｔ細胞とＡＰＣとの間の通信は双方向性である。いくつかの場合において，これは，リガンド自体がＡＰＣにシグナルを送る場合に生じる。
別の場合には，活性化されたＴ細胞は，ＡＰＣ上の同族受容体を巻き込むＣＤ４０Ｌなどのリガンドをアップレギュレートする。
ＩＤＯの阻害剤を，ＣＴＬＡ４，ＰＤ１／ＰＤＬ１，ＩＬ７またはＣＤ２５の阻害剤と組み合わせる原理は，ＰＣＴ／ＵＳ１３／６６９３６に記載されている。
【００２５】
発明の概要
本発明は，本発明の化合物がトリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の処置における薬剤として有用であり得るという同定に基づく。
特定の局面において，本発明の化合物は，トリプトファン異化のモジュレーターである。
より詳細には，本発明の化合物が，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する状態の処置において有用である。
本発明はまた，本発明の化合物の調製のための方法，それらの調製のための中間体，本発明の化合物を含む医薬組成物，治療剤としての本発明の化合物の使用，および本発明の化合物を投与することによる，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の処置のための方法に関する。
【００２６】
一態様において，本発明は，式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩または溶媒和物，或いは薬剤として使用するためのその塩の溶媒和物に関する：
【化１】
2021525810.tif 000003
ここで，
ｍは，０または１である；
ｎは，０，１または２である；
Ｘは，−ＮＲ８；
Ｒ１は，Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたは６〜１０員アリールである；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員の二環式ヘテロアリール，６−１０員アリール，５−６員単環ヘテロシクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり，
それらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ，Ｃ１−６アルキル；または，３−１０員シクロアルキル，５−１１員のスピロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４―６員単環ヘテロシクロアルキル，Ｃ１−６アルキルヘテロアリールまたは５−１１員スピロヘテロアルキル；それらは，それぞれ独立して，１個以上の，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される基で置換されていてもよい：
Ａ１は，−Ｎ−または−ＣＲ６−であり；
Ａ２は，−Ｎ−または−ＣＲ５−である；
Ａ３は，−Ｎ−または−ＣＲ７−であり；
Ａ４が，−Ｎ−，―Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＲ４−であり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，
−Ｈ，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，３−１０員シクロアルキル，５−１１員スピロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，５−６員ヘテロＣ３−６シクロアルキル，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，
これらのそれぞれは，独立して，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンから選択される，１以上の基で選択されてもよい；
または，Ｒ５とＲ７が一緒になって，環−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成するか；
または，
【化２】
2021525810.tif 000004
の部分は，オキソピロリジンと縮環していてもよい；
および，
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，およびＲ１３は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【００２７】
一態様において，本発明は，式（Ｉ）による本発明の化合物，または薬学的に許容される塩または溶媒和物，或いはその塩の溶媒和物に関する：
【化３】
2021525810.tif 000005
ここで，
ｍは，０または１である；
ｎは，０，１または２である；
Ｘは，−ＮＲ８；
Ｒ１は，Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたは６〜１０員アリールである；
Ｒ２は５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，６−１０員アリール，５−６員単環ヘテロシクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり，
これらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈまたは，Ｃ１−６アルキル；または，３−１０員シクロアルキル，５−１１員のスピロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４―６員単環ヘテロシクロアルキル，Ｃ１−６アルキルヘテロアリールまたは５−１１員スピロヘテロアルキルであり；
それらは，それぞれ独立して，１個以上の，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，から独立して選択される基で置換されていてもよい；
Ａ１は，−Ｎ−または−ＣＲ６−であり；
Ａ２は，−Ｎ−または−ＣＲ５−である；
Ａ３は，−Ｎ−または−ＣＲ７−であり；
Ａ４が，―Ｎ−，―Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＲ４−であり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，−Ｈ，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキルＯ−，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，３−１０員シクロアルキル，５−１１員スピロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，５−６員ヘテロＣ３−６シクロアルキル，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，
これらのそれぞれは，独立して，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンから選択される，１以上の基で選択されてもよい；
または，Ｒ５とＲ７が一緒になって，環−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するか；
または，
【化４】
2021525810.tif 000006
の部分は，オキソピロリジンと縮環していてもよい；
および，
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，およびＲ１３は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
ただし，式Ｉの化合物は，
１−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチル−２−メチル−７−フェニル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；［１９４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９５］
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９６］
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−フェニル尿素；［１９７］
１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］尿素；［１９９］
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２００］
１−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［２０３］および
１−（３−クロロフェニル）−３−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］尿素；［２０４］ではない。
【００２８】
本発明の別の態様において，式Ｉの化合物は，以下の化合物ではない。
１−（４−クロロフェニル）−３−［フェニル（２−チエニル）メチル］尿素；［１９８］および
１−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジルメチル）尿素；［２０５］。
本発明の一態様では，ｍは１である。
本発明の一態様では，ｎは０である。本発明の別の態様では，ｎは２である。
１つの態様において，Ｒ１は，Ｈである。
本発明の一態様では，Ｘは，−ＮＨ−である。
１つの態様において，Ｒ８は，Ｈである。
１つの態様において，Ｒ２は，５−６員ヘテロアリールまたは縮環９−１０員二環式ヘテロアリールである。
【００２９】
本発明のこの態様によれば，５〜６員ヘテロアリールは，フラン，イソオキサゾール，オキサゾール，ピラジン，ピラゾール，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群から選択される。
【００３０】
縮環した９−１０員二環式ヘテロアリールは，ベンゾフラン，ベンゾチアジアゾール，ベンゾチアゾール，ベンゾオキサゾール，フロ−ピリジン，イミダゾ−ピラジン，イミダゾ−ピリジン，イミダゾ−ピリミジン，イミダゾ−チアゾール，インダゾール，およびピラゾロ−ピリジンからなる群から選択されてもよく，
これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい。
【００３１】
本発明の一態様によれば，Ｒ３は，Ｃ１−６アルキル，３〜１０員シクロアルキルまたは５〜１１員スピロアルキルである。
Ｒ３が，Ｃ１−６アルキル，３〜１０員シクロアルキルまたは５〜１１員スピロアルキルである場合，Ｒ３は，メチル，エチル，プロピル，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され得る。
【００３２】
本発明の別の態様では，Ｒ３が，イミダゾール，イソオキサゾール，イソチアゾール，オキサジアゾール，オキサゾール，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびトリアゾールからなる群から選択されてもよい５〜６員ヘテロアリールである。
Ｒ３が，３〜１０員シクロアルキルまたは５〜１１員スピロアルキルである場合，シクロアルキルまたはスピロアルキルは，Ｃ１−６アルキル，例えばメチルによって任意に置換されてもよい。
【００３３】
本発明の一態様によれば，Ｒ７が，３〜１０員シクロアルキルである場合，Ｒ３は，３〜５員シクロアルキルを表さない。
【００３４】
本発明の一態様において，Ｒ３が，Ｃ１−６アルキルまたは３−１０員シクロアルキルである場合，Ｒ７は，−Ｈ，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ１−６アルキニル−Ｃ１−６アルキルーアリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，６〜１０員アリール，５〜６員ヘテロアリールから選択され得，
これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換され得る。
【００３５】
本発明の別の態様では，Ｒ３が，オキセタン，ピペリジンおよびテトラヒドロピランからなる群から選択されてもよい，４〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり，
これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい。
本発明の１つの局面において，
【化５】
2021525810.tif 000007
部分は，ベンゾチアゾール，インダン，オキサジアゾール，フェニル，ピリジン，ピリミジン，チアゾールおよびチオフェンからなる群より選択され；
これらの各々は独立して，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，―Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ―，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニルＯ１−６アルキル；または３−１０員シクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９−１０員二環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基により置換され得；
それらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
本発明の別の態様では，
【化６】
2021525810.tif 000008
部分がフェニルであり，これは，ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキルＣＮ，−Ｃ１−６アルキルーＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ１−６アルキルーＯＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ―，−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＮＨ２，Ｃ２−６アルキニル−ＯＣ１−６アルキル；３〜１０員シクロアルキル，６〜１０員アリール，５〜６員ヘテロアリール，４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル，縮環８〜１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルまたは縮環９〜１０員二環式ヘテロアリールから独立して選択された１以上の基によって独立して選択されていてもよい。
これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，Ｃ２−６アルキニル−アリール，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよい。
【００３６】
本発明の一態様において，Ａ３は−ＣＲ７−であり，Ｒ７は，以下のリング構造からなる群から選択される：
【化７】
2021525810.tif 000009
【００３７】
【化８】
2021525810.tif 000010
本発明の１つの態様において，Ｒ５は，Ｈまたはハロゲンである。
本発明の一態様では，Ｒ６がＨまたは−Ｃ１−６アルキルである。
本発明はまた，本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３８】
さらなる態様において，本発明は，本発明の化合物および薬学的担体，賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明によれば，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それによる，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態は，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢関連白内障，臓器移植拒絶，または自己免疫障害の１つ以上である。
本発明のこの態様によれば，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それによって，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態は，本明細書で定義されるように癌である。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の処置において使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，ここで定義されるように，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態はウイルス感染である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の処置において使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それによって，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態は本明細書中に定義されるように，うつ病である。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の処置において使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それによって，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態は，本明細書中に定義されるような神経変性障害である。
【００４２】
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の処置において使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それによって，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態は，本明細書中に定義されるような自己免疫障害である。
【００４３】
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の処置において使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それによって，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態は本明細書中に定義されるように，免疫抑制である。
【００４４】
本発明の別の態様によれば，トリプトファンのレベルの低下を伴う状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，ここで，上昇したレベルを伴う状態は，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つ以上である。
【００４５】
本発明のこの態様によれば，トリプトファンの減少したレベルを含む状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することであり，それによってトリプトファンの減少したレベルを含む状態が本明細書に定義されるように，癌である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンレベルの低下を伴う状態の治療に使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供される。本明細書で定義されるように，これによるトリプトファンレベルの低下を伴う状態は，ウイルス感染である。
トリプトファンのレベルの低下を伴う状態の治療に使用するための本発明の化本発明のさらなる態様によれば，化合物からなる医薬組成物がさらに提供され，それによってトリプトファンのレベルの低下を伴う状態は，本明細書で定義されるように，うつ病である。
【００４６】
トリプトファンのレベルの低下を伴う状態の治療に使用するための本発明の化本発明のさらなる態様によれば，化合物からなる医薬組成物がさらに提供され，それによってトリプトファンのレベルの低下を伴う状態は，本明細書で定義されるように，神経変性障害である。
本発明の別の態様によれば，キヌレニンの上昇したレベルを含む状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それによって，上昇したレベルを含む状態は，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害の１つ以上である。
【００４７】
本発明のこの態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それにより，高レベルのキヌレニンを含む状態は，本明細書で定義されるように癌である。
【００４８】
本発明のさらなる態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それにより，高レベルのキヌレニンを含む状態は，本明細書で定義されるようにウイルス感染である。
【００４９】
本発明のさらなる態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それにより，高レベルのキヌレニンを含む状態は，本明細書で定義されるようにうつ病である。
本発明のさらなる態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに提供され，それにより，高レベルのキヌレニンを含む状態は，本明細書で定義されるように，神経変性障害である。
【００５０】
さらなる態様において，本発明は，免疫抑制の阻害において使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では，本発明がＩＤＯ媒介免疫抑制などの免疫抑制の阻害に使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では，本発明が，ＴＤＯ媒介免疫抑制などの免疫抑制の阻害に使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，トリプトファン異化作用媒介免疫抑制のような免疫抑制を阻害する際に使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，異常または上昇したトリプトファン異化によって引き起こされる免疫抑制などの免疫抑制を阻害する際に使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，トリプトファンの減少したレベルによって引き起こされる免疫抑制などの免疫抑制の阻害に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
さらなる態様において，本発明は，高レベルのキヌレニンによって引き起こされる免疫抑制などの免疫抑制を阻害する際に使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，トリプトファンのレベルを増加させること，およびキヌレニンのレベルを個別に，同時に，または連続的に減少させることにおける使用のための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，ＩＤＯの阻害なしに前述のように使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，ＴＤＯの阻害なしに前述のように使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明はＩＤＯまたはＴＤＯを個別に，同時に，または連続的に阻害することなく，前述のように使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，ＩＤＯ阻害剤として使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，ＴＤＯ阻害剤として使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明はＩＤＯ阻害剤およびＴＤＯ阻害剤として個々に，同時に，または連続して使用するための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，トリプトファンの分解を阻害するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は細胞外トリプトファンレベルを変化させる（例えば，増加させる）ための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は細胞内トリプトファンレベルを変化させる（例えば，増加させる）ための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は細胞内キヌレニンレベルを変化させる（例えば，減少させる）ための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルを変化させる（例えば，減少させる）ための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のこの態様によれば，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルの減少は，直接的なＩＤＯ１阻害なしに生じ得る。
本発明のこの態様によれば，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルの減少は直接的なＩＤＯ１阻害と同時に，または連続して起こり得る。
【００５２】
さらなる態様において，本発明は癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルを変化させる（例えば，減少させる）ための，およびキヌレニン製造を個別に，同時に，または連続的に減少させるための，本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において，本発明は，腫瘍細胞殺傷を増加させるための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のこの態様によれば，増大した腫瘍細胞殺傷は，免疫細胞の活性化の結果であり得る。
【００５３】
特定の局面において，医薬組成物は，本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した第２の治療活性成分をさらに含み得る。
さらに，本明細書中に開示される，医薬組成物および治療方法において有用な本発明の化合物は，調製および使用されるように薬学的に許容される。
別の態様において，本発明は，治療における使用のための本発明の化合物に関する。
さらなる態様において，本発明は，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の治療のための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物に関する。
別の態様において，本発明は，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明のこの態様によれば，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患または状態は，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢性白内障，臓器移植拒絶，または自己免疫障害の１つまたは複数である。
【００５４】
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の処置において使用するための式Ｉの化合物が提供され，ここで定義されるように，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態はウイルス感染である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，ここで定義されるように，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態は，うつ病である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，ここで定義されるように，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態は神経変性障害である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の治療において使用するための式Ｉの化合物が提供され，それによって，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態は，本明細書に定義される自己免疫障害である。
【００５５】
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの低下したレベルを伴う状態の治療において使用するための式Ｉの化合物が提供され，それにより，トリプトファンの低下したレベルを伴う状態は，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害のうちの１つ以上である。
本発明のさらなる態様によれば，減少したレベルのトリプトファンを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それによって，減少したレベルのトリプトファンを含む状態は，本明細書で定義されるように癌である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの減少したレベルを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それによって，トリプトファンの減少したレベルを含む状態は，本明細書で定義されるように，ウイルス感染である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの減少したレベルを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それによって，トリプトファンの減少したレベルを含む状態は，本明細書で定義されるように，鬱病である。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの減少したレベルを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それによって，トリプトファンの減少したレベルを含む状態は本明細書で定義されるように，神経変性障害である。
【００５６】
本発明のさらなる態様によれば，キヌレニンレベルの上昇を伴う状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それにより，キヌレニンの上昇したレベルを伴う状態は，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，または神経変性障害のうちの１つ以上である。
本発明のさらなる態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それにより，高レベルのキヌレニンを含む状態は，本明細書で定義されるように癌である。
本発明のさらなる態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それにより，高レベルのキヌレニンを含む状態は，本明細書で定義されるように，ウイルス感染である。
本発明のさらなる態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それにより，高レベルのキヌレニンを含む状態は，本明細書で定義されるように，うつ病である。
【００５７】
本発明のさらなる態様によれば，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供され，それによって，高レベルのキヌレニンを含む状態は本明細書で定義されるように，神経変性障害である。
【００５８】
本発明のさらなる態様によれば，免疫抑制の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，免疫抑制がＩＤＯ媒介免疫抑制である免疫抑制の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる態様によれば，免疫抑制がＴＤＯ媒介免疫抑制である免疫抑制の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
【００６０】
本発明のさらなる態様によれば，免疫抑制がトリプトファン異化作用媒介免疫抑制による免疫抑制の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，異常または上昇したトリプトファン異化作用によって引き起こされる免疫抑制などの免疫抑制の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンレベルの低下によって引き起こされる免疫抑制などの免疫抑制の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，キヌレニンのレベルの上昇によって引き起こされる免疫抑制などの免疫抑制の治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンのレベルを増加させ，キヌレニンのレベルを個別に，同時に，または連続して減少させるのに使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの分解を阻害し，キヌレニン製造を個々に，同時にまたは連続的に減少させるのに使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，ＩＤＯ阻害剤として使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，ＴＤＯ阻害剤として使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，ＩＤＯ阻害剤およびＴＤＯ阻害剤として個々に，同時にまたは連続して使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーター（例えば，減少）として使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，直接的なＩＤＯ１阻害を伴わない癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーター（例えば，減少）として使用するための式Ｉの化合物が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる態様によれば，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルおよび直接的ＩＤＯ１阻害のレギュレーター（例えば，減少）として使用しするための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，癌細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の細胞内レベルのレギュレーターとして使用し（例えば，減少させ），キヌレニン製造を個別に，同時に，または連続的に減少させるための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば，腫瘍細胞殺傷に使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のこの態様によれば，腫瘍細胞死滅の増加は，免疫細胞の活性化の結果であり得る。
さらなる態様において，本発明は，有効量の本発明の化合物または１つ以上の本発明の医薬組成物を投与することによる，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の処置の方法に関する。
【００６２】
本発明の別の態様において，本発明は，本明細書に列挙されるもの中から選択されるトリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態，特に増殖性疾患に感受性または罹患した対象，特にヒトの治療方法を提供し，この方法は，有効量の本発明の化合物または１つ以上の本発明の医薬組成物の投与を含む。
さらなる態様において，本発明は本発明の化合物を合成するための方法を提供し，代表的な合成プロトコルおよび経路は，本明細書中で後に開示される。
他の目的および利点は，以下の詳細な説明の考察から当業者に明らかになるのであろう。
【００６３】
(発明の詳細な説明)
【００６４】
定義
本発明は，本明細書に記載される態様，適切な，便利な，および好ましい基のすべての組み合わせをカバーすることが理解されるのであろう。
方法，化合物，そのような化合物を含有する医薬組成物，ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含んでもよい発明の場合，以下の用語は存在する場合，特に指示がない限り，以下の意味を有する。
特に明記しない限り，用語「置換された」は以下に記載されるように定義されるべきである。
用語「基」および「ラジカル」は，本明細書中で使用される場合，互換性があると考えられ得ることがさらに理解されるべきである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は本明細書では１つまたは２つ以上（すなわち，少なくとも１つ）の文法オブジェクトを指すために使用されてもよく，例として，「アナログ」は，１つのアナログまたは２つ以上のアナログを意味する。
【００６５】
範囲が本明細書で言及される場合，例えば，限定されるものではないが，Ｃ０−６アルキルである場合，範囲の引用は前記範囲のそれぞれの構成要素の代表であると考えられるべきである。
例えば，Ｃ０アルキルは，アルキル基が存在しないことを意味する。
従って，例えば，Ｃ０−６アルキル−アリールの範囲の選択されたメンバー，Ｃ０アルキル−アリールは，アリール基がアルキルスペーサーなしに直接的に結合していることを意味する。
【００６６】
用語「アシル」は，カルボン酸，カルバミン酸，炭酸，スルホン酸，および亜リン酸を含むがこれらに限定されない酸に由来する残基を含む。例としては，脂肪族カルボニル，芳香族カルボニル，脂肪族スルホニル，芳香族スルフィニル，脂肪族スルフィニル，芳香族リン酸および脂肪族リン酸が挙げられる。
脂肪族カルボニルの実施例としてはアセチル，プロピオニル，２−フルオロアセチル，ブチリル，２−ヒドロキシルアセチルなどが挙げられるが，これらに限定されない。
【００６７】
「アルキル」という用語は，本明細書中で基または基の一部として使用される場合，特定の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。
特定のアルキル基は１〜１８個の炭素原子を有し；より好適なアルキル基は１〜６個の炭素原子を有し，さらにより好適のアルキル基は，１〜４個の炭素原子を有する。適切には，アルキル基が１個または２個の炭素原子を有する。分枝は，メチル，エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数のアルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。
例示的な分枝鎖族には，イソプロピル，イソブチル，ｔ−ブチルおよびイソアミルが含まれる。
本明細書で使用されるアルキル基の例には，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，１，２−ジメチルブチル，オクチル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキサデシル，ヘプタデシルおよびオクタデシルが含まれる。
【００６８】
本明細書において用いられる，「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」とは，前に定義したように，特定の数の炭素原子を含む酸素原子を介して親分子部分に結合した直鎖又は分枝鎖のアルキル基をいう。
好ましいアルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有し，特に好ましいアルコキシ基は，１〜４個の炭素原子を有する。
例えば，Ｃ１−４アルコキシとは少なくとも１個，多くとも４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシをいう。ここで用いる「アルコキシ」の例としては，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，ｎ−ヘキソキシ，及び１，２−ジメチルブトキシが挙げられるが，これらに限定されない。
【００６９】
本明細書において使用されている，用語「アルケニル」とは特定の数の炭素原子を含み，少なくとも１個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖をいう。
例えば，「Ｃ２−６アルケニル」とは少なくとも２個，多くとも６個の炭素原子を含み，少なくとも１個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖のアルケニルをいう。
好適な「アルケニル」とは２〜４個の炭素原子を有し，少なくとも１個の二重結合を含むものをいう。
本明細書において使用される，「アルケニル」の例としては，エテニル，２−プロペニル，３−ブテニル，２−ブテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニル，３−メチル−２−ブテニル，３−メチル−ブテニル，３−メチルブタ−２−エニル，３−ヘキセニル，および，１，１−ジメチルブタ−２―エニルを含む。
【００７０】
本明細書において，「アルキニル」という用語が，基または基の一部として使用される場合，特定の数の炭素原子を含有し，少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。
例えば，「Ｃ２−６アルキニル」という用語は，少なくとも２個，多くとも６個の炭素原子を含有し，少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルキニルを意味する。
本明細書で使用される場合，「アルキニル」の例としては，プロピニル，１−ブチニル，２−ブチニル，１−ペンチニル，および３−メチル−１−ブチニルが挙げられるが，これらに限定されない。
【００７１】
「アルキレン」という用語は，本明細書中で基または基の一部として使用される場合，２つの異なる炭素原子で他の基に結合するための単結合を有する，１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖のアルキル基を指す。
このようなアルキレン基の例としては，メチレン，エチレン，ｎ−プロピレン，イソプロピレン，ｎ−ブチレン，イソブチレン，ペンチレン，およびヘキシレンが挙げられる。
好適なアルキレン基は，１〜４個の炭素原子を有する。より好適には，メチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。
【００７２】
「アミノ」という用語は，基−ＮＨ２を指す。
「カルバモイル」という用語は，基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
用語「含む」，および「含む」および「含んでいる」などの変異は，文脈上別段の要求がない限り，以下に続く明細書および特許請求の範囲全体を通して，記載された整数またはステップまたは整数の群の包含を意味するものと理解されるが，他の整数またはステップまたは整数またはステップの群の排除を意味するものではない。
【００７３】
本明細書において述べるように，用語「本発明の化合物」または「本発明の化合物」および等価な表現は，本明細書に記載されるように，式（Ｉ）の化合物の任意のサブセットまたは実施形態，またはそれらの薬学的に許容される塩（溶媒和または非溶媒和形態のいずれであっても）を含む，式（Ｉ）の化合物（溶媒和または非溶媒和形態のいずれであっても）を指す。
適切には，前記表現は，薬学的に許容される塩，およびその溶媒和物（例えば，水和物）を含む。
本発明の化合物は，１つ以上の不斉中心を有してもよく，従って，このような化合物は個々の（Ｒ）−または（Ｓ）―立体異性体として，またはそれらの混合物として生成され得る。
立体化学が関連する式（ｅ）において定義されていない場合，本発明の化合物という用語は，これらの化合物の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。
【００７４】
用語「シアノ」は，基−ＣＮを示す。
「シクロアルキル」という用語は，本明細書中で使用される場合，記載された数の炭素原子（例えば，３〜１０個の炭素原子）を含有する単環式または多環式の飽和炭化水素環（スピロ化合物を含む）を指す。
好適な「シクロアルキル」基は，単環式または，アダマンタンの場合のように，４連結シクロヘキサン環である。
「シクロアルキル」基の例は，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，ビシクロ［２．２．１］ヘプチル，シクロオクチル，シクロノニル，シクロデシクル，およびアダマントリルを含む。
好適なシクロアルキル基としては，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびアダマンチルが挙げられる。
【００７５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」または「Ｈａｌ」は，フルオロ（Ｆ），クロロ（Ｃｌ），ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を指す。
好適なハロ基は，フルオロまたはクロロのいずれかである。
より好適なハロ基はクロロである。
【００７６】
用語「ヘテロ」は，化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合，化合物または基中の１つ以上の炭素原子が，窒素，酸素，または硫黄ヘテロ原子によって置換されていることを意味する。
例えば，１〜４個のヘテロ原子，好適には，１〜３個のヘテロ原子，より典型的には１または２個のヘテロ原子，例えば単一のヘテロ原子を有する。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は，窒素，硫黄および酸素から独立して選択される４個までのヘテロ原子および特定される環員数を含有する，５〜６員単環芳香族環または縮環９〜１０員二環式芳香族環を指す。
単環式ヘテロアリール環は，３個までのヘテロ原子を含み得る。
典型的には，単環式ヘテロアリールが３個までのヘテロ原子，通常は２個までのヘテロ原子，例えば単一のヘテロ原子を含有する。
二環式ヘテロアリールは，４個までのヘテロ原子を含有することができる。
典型的には，二環式ヘテロアリールが，４個までのヘテロ原子，より典型的には，３個までのヘテロ原子，より通常は，２個までのヘテロ原子，例えば単一のヘテロ原子を含有する。
一実施形態では，ヘテロアリール環が，少なくとも１個または２個の窒素原子を含有する。
ヘテロアリール環中の窒素原子は，イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよく，またはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。
一般に，環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は５未満である。
５員の単環式ヘテロアリール基の例としては，ピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，フラザニル，オキサゾリル，オキサジアゾリル，オキサトリアゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，チアジアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられるが，これらに限定されない。
６員の単環式ヘテロアリール基の例としては，ピリジニル，ピラジニル，ピリダジニル，ピリミジニル，トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが，これらに限定されない。
好適な単環式ヘテロアリール基は，イミダゾール，ピラゾールおよびピリジンから誘導されるものである。
縮環ヘテロアリール環の例としては，ピロロピリジン，ピロロピリミジン，ピラゾロピリジン，チエノピリジン，フロピリジン，アザインドール，ジアザインドール，イミダゾピリジン，ベンゾチアゾール，キノリン，イソキノリン，キナゾリン，キノキサリン，プテリジン，シノリン，フタラジン，ナフチリジン，インドール，イソインドール，インダゾール，プリン，ベンゾフラン，イソベンゾフラン，ベンゾイミダゾール，ベンゾオキサゾール，ベンゾイソオキサゾール，ベンゾイソチアゾール，ベンゾオキサジアゾール，ベンゾチアジアゾールなどが挙げられる。
好適な縮環ヘテロアリール基は，ピロロピリジン，ピロロピリミジン，ピラゾロピリジン，チエノピリジン，フロピリジン，インドール，アザインドール，ジアザインドール，イミダゾピリジン，ベンゾチアゾール，キノリン，特に，ピロロピリジンから誘導される。
【００７７】
「複素環基」，「複素環の」，「複素環」，「ヘテロ環」，「ヘテロシクリル」，または「ヘテロシクロ」単独，およびヘテロシクロアルキル基などの複合体基中の部分として使用される場合，互換的に使用され，
環原子が炭素および少なくとも１つのヘテロ原子（窒素，硫黄または酸素），および好ましくは１〜４個のヘテロ原子である，一般に５〜約１４個の環原子で示される数の原子を有する，任意の一環式，二環式，または三環式（スピロ化合物を含む），飽和もしくは不飽和，芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族環を指す。
「複素環」という用語は本明細書中で使用される場合，安定な非芳香族３−，４−，５−，６−もしくは７―員の単環式環または７−，８−，９−，１０−，１１−もしくは１２−員の二環式環または１０−，１１−，１２−，１３−，１４−もしくは１５員の三環式環を指し，これらの各々は，少なくとも１つ，例えば，１〜３個の酸素，窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する，飽和または部分的に不飽和であってもよく，８〜１２員の二環式複素環において，１つの環は芳香族であり得るが，他方の環は完全に飽和でなければならず，１つの環は炭素環であり得，１つの複素環を含む必要がある。
単環式複素環は，３個までのヘテロ原子を含み得る。
典型的には，単環式複素環が３個までのヘテロ原子，通常は２個までのヘテロ原子，例えば単一のヘテロ原子を含有する。
二環式複素環は，４個までのヘテロ原子を含有することができる。
典型的には，二環式複素環が４個までのヘテロ原子，より典型的には３個までのヘテロ原子，より通常は，２個までのヘテロ原子，例えば単一のヘテロ原子を含有する。
【００７８】
一実施形態では，複素環が少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含有する。
窒素および硫黄ヘテロ原子は，任意に酸化されてもよく，窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。
単環式環の例には，アゼチジン，ピロリジン，ピラゾリジン，オキサゾリジン，ピペリジン，ピペラジン，ピラン，モルホリン，チオモルホリン，チアゾリジン，オキシラン，オキセタン，ジオキソラン，ジオキサン，オキサチオラン，オキサチアン，ジチアン，ジヒドロフラン，テトラヒドロフラン，ジヒドロピラン，テトラヒドロピラン，テトラヒドロピリジン，テトラヒドロピリミジン，テトラヒドロチオフェン，テトラヒドロチオピランなどが含まれる。
好適な単環式複素環基には，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，テトラヒドロピラニル，モルホリニルおよびアゼチジニルが含まれる。
二環式環の例としては，６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン，６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール，５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン，２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン，インドリン，イソインドリン，ベンゾジオキソール，テトラハイドロイソキノリンなどがある。
【００７９】
本明細書中で使用される場合，用語「ヘテロシクロアルキル」は，１個以上のヘテロ原子，特にＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子，ならびに特定された環原子の数を含む，安定な非芳香族環構造の，単環式または多環式を指す。
ヘテロシクロアルキル環構造は，３〜７個の環員を有し得る。
縮環複素環系は，炭素環を含むことができ，１つの複素環を含むことのみを必要とする。
複素環の例としては，モルホリン，ピペリジン（例えば，１−ピペリジニル，２−ピペリジニル，３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル），ピロリジン（例えば，１−ピロリジニル，２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル），ピロリドン（２−ピロリドンまたは３−ピロリドン），テトラヒドロフラン，テトラヒドロチオフェン，ジオキサン，テトラヒドロピラン（例えば，４−テトラヒドロピラニル），イミダゾリジノン，ピラゾリジン，ピペラジン，およびＮ−アルキルピペラジンのようなＮ−メチルピペラジンなど挙げられる。
さらに，チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特にチオモルホリン）が挙げられる。
なおさらなる例としては，アゼチジン，ピペリドン，ピペラゾン，およびＮ−メチルピペリジンなどのＮ−アルキルピペリジンが挙げられる。
好適な「ヘテロシクロアルキル」基は単環式である。
好適なヘテロシクロアルキル基としては，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，テトラヒドロピラニル，モルホリニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
【００８０】
有機合成の当業者は，それが，芳香族であろうと非芳香族であろうと，環のサイズ，不飽和の程度，およびヘテロ原子の原子価によって決定されようと，安定な化学的に実行可能な複素環におけるヘテロ原子の最大数が決定されることを認識するのであろう。
一般に，複素環はヘテロ芳香族環が化学的に実現可能で安定である限り，１〜４個のヘテロ原子を有する可能性がある。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は，基−ＯＨを指す。
用語「ヒドロキシ保護基」は合成手順の間の望ましくない反応および分解を防止し，そして特定の合成工程の後に選択的に除去され得る官能性ヒドロキシル基上の置換基をいう。
「ヒドロキシ保護基」の例には，エステルおよびエーテルヒドロキシル保護基が含まれる。
エステルヒドロキシル保護基の例としては，ホルミル，例えばアセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）のような−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル，メトキシアセチル，クロロアセチル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチル，トリフルオロアセチル，トリフェニルメトキシアセチル，フェノキシアセチル，ベンゾイルホルミル，ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５），
ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），メトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ジフェニルメトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルなどが挙げられる。
エーテルヒドロキシル保護基の例には，トリメチルシリル（ＴＭＳ），ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル，トリエチルシリル，トリイソプロピルシリルなどのアルキルシリル基が含まれる。
好適な「ヒドロキシ保護基」の例としては，例えば，アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）のような−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１．４アルキル，ベンゾイル（Ｂｚ），ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）が挙げられる。
好適には，「ヒドロキシ保護基」が，トリエチルシリルまたはアセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり，
便利には，「ヒドロキシ保護基」は，ＡｃまたはＣｂｚである。
【００８１】
「スルホンアミド」という用語は，−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ（式中，各Ｒは独立して，Ｈ，アルキル，炭素環，複素環，カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである），炭素環または複素環を指す。
好適なスルホンアミド基は，アルキルスルホンアミド（例えば，−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル），例えば，メチルスルホンアミド；アリールスルホンアミド（すなわち，−ＮＨ−ＳＯ２−アリール），例えば，フェニルスルホンアミド；アリールアルキルスルホンアミド，例えばベンジルスルホンアミドである。
【００８２】
「スルホニル」という用語は，Ｒが，アルキル，炭素環，複素環，カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである−ＳＯ２−Ｒ基を意味する。
好適なスルホニル基は，アルキルスルホニル（すなわち，−ＳＯ２−アルキル），例えば，メチルスルホニル；アリールスルホニル，例えば，フェニルスルホニル；アラルキルスルホニル，例えば，ベンジルスルホニルである。
【００８３】
「ニトロ」という用語は，基−ＮＯ２を意味する。
用語「シアノ」は，基−ＣＮを指す。
【００８４】
「部分不飽和」という用語は，環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが，芳香族ではない環部分を指す。
「部分不飽和」という用語は，不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されるが，アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
縮環８−９員複素環の場合にのみ，環部分の１つは芳香族であり得るが，その場合，そのような縮環８−９員複素環の他の環は飽和でなければならない。
【００８５】
用語「本発明の中間体」または「本発明による中間体」，および等価な表現は，前述のように，式（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の任意のサブセットまたは実施形態，またはその塩（溶媒和または非溶媒和形態であるかを問わない）を含む，式（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物（溶媒和または非溶媒和形態であるかを問わない）を指す。
好適には，前記表現は，その塩および溶媒和物（例えば，水和物）を含む。
本発明の中間体は，１つ以上の不斉中心を有してもよく，したがって，このような中間体は，個々の（Ｒ）−または（Ｓ）―立体異性体として，またはそれらの混合物として生成され得る。
立体化学が，関連する式（ｅ）において定義されていない場合，本発明の中間体という用語は，これらの化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００８６】
本明細書で使用する「不活性溶媒」または「反応に不活性な溶媒」という用語は，ヘキサン，トルエン，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，クロロホルム，酢酸エチル，ＴＨＦ，ジクロロメタンなどの非極性溶媒；アセトニトリル，アセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒；ならびに低級アルコール，酢酸，ギ酸および水などの極性プロトン性溶媒を含む，溶解した化合物と反応できない溶媒を指す。
【００８７】
本明細書で使用される「低級アルコール」という語はＣ１−４アルコール，例えば，メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ブタノール，ｔ−ブタノールなどを指す。
【００８８】
「置換された」という用語は，１つ以上の水素原子がそれぞれ独立して，同じまたは異なる置換基で置換されている基を指す。
本明細書中で使用される場合，用語「１つ以上で置換された」は，１〜４個の置換基をいう。
一実施形態では，それは１〜３個の置換基を指す。さらなる実施形態では，それは１個または２個の置換基を指す。なおさらなる実施形態において，それは，１つの置換基を指す。
【００８９】
「薬学的に許容される」という用語は本明細書中で使用される場合，一般に生理学的に許容され，哺乳動物（例えば，ヒト）に投与された場合，一般に不都合な反応を生じない組成物の塩，分子実体および組成物の他の成分を指す。
好適には，本明細書中で使用される場合，「薬学的に許容される」という用語は連邦政府もしくは州政府の規制当局，または米国以外の国の対応する機関によって承認されるか，または哺乳動物，より詳細にはヒトにおける使用のための米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は，薬学的に許容され，そして親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩をいう。
特に，このような塩は，無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には，そのような塩は，
・  塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの無機酸で形成された，酸付加塩，酢酸，プロピオン酸，ヘキサン酸，シクロペンタンプロピオン酸，グリコール酸，ピルビン酸，乳酸，マロン酸，コハク酸，リンゴ酸，マレイン酸，フマル酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸，桂皮酸，マンデル酸，，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，１，２−エタン−ジスルホン酸，２−ヒドロキシエタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，４−クロロベンゼンスルホン酸，２−ナフタレンスルホン酸，４−トルエンスルホン酸，カンファスルホン酸，４−メチルビシクロ［２．２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸，グルコヘプトン酸，３−フェニルプロピオン酸，トリメチル酢酸，ｔｅｒｔ−ブチル酢酸，ラウリル硫酸，グルコン酸，グルタミン酸，ヒドロキシナフタル酸，サリチル酸，ステアリン酸，ムコン酸などの有機酸で形成された，酸付加塩；または，
・  親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが，例えば，アルカリ金属イオン，アルカリ土類イオン，またはアルミニウムイオンのような金属イオンで置換されるか，または有機塩基，例えば，エタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエタノールアミン，Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩を示す。
塩には，さらに，単なる例として，ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニウム，テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれ，化合物が，塩基性官能基を含有する場合，塩酸塩，臭化水素酸塩，酒石酸塩，メシレート，酢酸塩，マレイン酸塩，シュウ酸塩などの無毒の有機酸または無機酸の塩が含まれる。
用語「薬学的に許容されるカチオン」は，酸性官能基の許容されるカチオン対イオンを指す。
このようなカチオンは，ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニウム，テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００９０】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は，インビボで加水分解するエステルを指し，ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。
適切なエステル基としては，例えば，薬学的に許容される脂肪族カルボン酸，特にアルカン酸，アルケン酸，シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ，ここで，各アルキルまたはアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。
特定のエステルの例としてはギ酸エステル，酢酸エステル，プロピオン酸エステル，酪酸エステル，アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが，これらに限定されない。
【００９１】
「薬学的に許容されるビヒクル」は，本発明の化合物と一緒に投与される希釈剤，アジュバント，賦形剤または担体を指す。
用語「担体」は，活性化合物と投与される希釈剤，賦形剤，および／またはビヒクルを指す。
本発明の医薬組成物は，２つ以上の担体の組み合わせを含み得る。
このような薬学的担体は，水，生理食塩水，デキストロース水溶液，グリセロール水溶液，およびオイル（石オイル，動物，植物または合成起源のもの（例えば，ピーナッツオイル，大豆オイル，鉱物オイル，ゴマオイルなど）を含む）などの無菌液体であり得る。
水又は水溶液，生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は，特に注射用溶液の担体として用いられることが好ましい。
適切な医薬担体は，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１８版に記載されている。
医薬担体の選択は，意図される投与経路および標準的な医薬実施に関して選択することができる。
医薬組成物は，さらに，担体，任意の適切な，結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，および／または可溶化剤を含んでもよい。
【００９２】
本明細書中で使用される場合，用語「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」は，代謝的に切断可能な基を有し，そして体内で，例えば，溶媒分解によって，または生理学的条件下で，体内で薬学的に活性な本発明の化合物に変換される，本発明の化合物の誘導体を含む，化合物をいう。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は，
Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５，
Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  
Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，”Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７；  および
Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，  Ｓ．Ｒａｍｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂａｒｂｒａ  ”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）  １９（２）  １１５−１３０．
に記載されている。
【００９３】
プロドラッグには，例えば，親酸と適当なアルコールとの反応によって調製されるエステル，または親酸化合物と置換もしくは非置換アミン，または酸無水物，または混合無水物との反応によって調製されるアミドのような，当技術分野の実施者に周知の酸誘導体が含まれる。
本発明の化合物上の酸性基ペンダントに由来する単純な脂肪族もしくは芳香族エステル，アミドおよび無水物が好ましいプロドラッグである。
場合によっては，（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。
特に有用なのは，本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル，Ｃ２−Ｃ８アルケニル，アリールおよびアリールアルキルエステルである。
【００９４】
用語「溶媒和物」は，通常は溶媒分解反応によって溶媒と会合する化合物の形態を指す。
この物理的会合は水素結合を含む。
従来の溶媒には，水，エタノール，酢酸などが含まれる。
本発明の化合物は，例えば結晶形態で調製することができ，溶媒和または水和することができる。
適切な溶媒和物は，水和物などの薬学的に許容される溶媒和物を含み，化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。
特定の例において，溶媒和物は，例えば，１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合，単離することができる。
「溶媒和物」は，溶液相およびアイソラブル溶媒和物の両方を包含する。
代表的な溶媒和物には，水和物，エタノール和物およびメタノール和物が含まれる。
【００９５】
用語「同位体変異体」とは，そのような化合物を構成する原子の１つ以上に不自然な割合の同位体を含む化合物を意味する。
【００９６】
たとえば，ある化合物の「同位体変異体」は，例えば，重水素（２ＨまたはＤ），炭素−１３（１３Ｃ），窒素−１５（１５Ｎ）などのような，１つ以上の非放射性同位体を含有することができる，
このような同位体置換が行われる化合物において，存在する場合，以下の原子は変化し得，その結果，例えば，任意の水素は２Ｈ／Ｄであり得，任意の炭素は１３Ｃであり得，または任意の窒素は１５Ｎであり得，そしてこのような原子の存在および配置は当該分野の技術範囲内で決定され得ることが理解される。
同様に，本発明は，例えば，得られる化合物が，薬物および／または基質組織分布研究に使用され得る場合，放射性同位体を有する同位体変異体の調製を含み得る。
放射性同位体であるトリチウム，すなわち３Ｈ，および炭素−１４，すなわち１４Ｃは，それらの組み込みの容易さおよび容易な検出手段の観点から，このために特に有効である。
さらに，１１Ｃ，１８Ｆ，１５Ｏ，１３Ｎなどのポジトロン放出同位体で置換された物質を準備することができ，基質受容体の占有性を調べるためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に役立つ。
本明細書中に提供される化合物の全ての同位体変異体（放射性または非放射性）は，本発明の範囲内に包含されることが意図される。
用語「異性体」は，同じ分子式を有するが，それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配列において異なる化合物を指し，空間におけるそれらの原子の配列において異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００９７】
「ジアステレオマー」は互いに鏡像ではない立体異性体であり，互いに重なり合わない鏡像である立体異性体は，「エナンチオマー」と呼ばれる。
化合物が，不斉中心を有する場合，例えば，４つの異なる基に結合している場合，一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ，ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ―およびＳ―配列決定規則によって，または分子が偏光面を回転させ，右旋性または左旋性（すなわち，それぞれ（＋）または（−）異性体）と呼ばれる方法によって記述される。キラル化合物は，個々の鏡像異性体として，またはそれらの混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含有する混合物は，「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９８】
「互変異性体」は，特定の化合物構造の交換可能な形態であり，水素原子および電子の置換において変化する化合物を指す。
したがって，２つの構造は，π電子と１つの原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にある。
たとえば，エノールとケトンは，酸または塩基のどちらかで処理すると急速に相互変換されるため，互変異性体である。
互変異性の別の例は，フェニルニトロメタンの酸型およびニトロ型形態であり，これらは，同様に，酸または塩基での処理によって形成される。
互変異性体形態は，目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成に関連し得る。
【００９９】
「対象」とは，動物，特に哺乳類，より特に，疾患のモデルとなるヒト又は家畜（例えば，モルモット，マウス，ラット，アレチネズミ（ｇｅｒｂｉｌｓ），魚類，鳥類，ネコ，ウサギ，イヌ，ウマ，ウシ，サル，チンパンジー等）をいい，具体的にはヒトをいう。
「患者」と「対象」は，本明細書では，置換可能に使用できる。
【０１００】
「併用」は，当業者に明らかであるように，同じ治療レジメンの一部として，２つ以上の治療剤を患者に送達する任意の手段を含む。
２つ以上の薬剤は単一の製剤で，すなわち単一の医薬組成物として同時に投与することができるが，これは必須ではない。
薬剤は，異なる製剤で，異なる時間に投与することができる。
【０１０１】
「有効量」とは，疾患および／または状態の予防または治療のために被験者に投与された場合に，前記疾患および／または状態のそのような予防またはそのような治療に影響を及ぼすのに十分である化合物の量を意味する。
「有効量」は，化合物，疾患および／または状態およびその重症度，ならびに被験者の年齢，体重などに応じて変化することができる。
【０１０２】
「予防する」または「予防」は，疾患および／または状態を獲得または発症するリスクの減少を指す（すなわち，疾患および／または状態を引き起こす薬剤に曝露され得るか，または疾患および／または状態の発症に先立って，その疾患および／または状態に素因がある対象において，疾患および／または状態の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症させない）。
用語「予防」は，「防止」に関連し，その目的が疾患を治療または治癒することではなく，阻止することである手段または手順を指す。
【０１０３】
任意の疾患および／または状態の「治療すること」または「治療」は，一実施形態では，疾患および／または状態を改善すること（すなわち，疾患を停止させること，またはその臨床症状の少なくとも１つの症状の発現，程度または重症度を減少させること）を指す。
別の実施形態では，「治療すること」または「治療」は，対象によって識別できない少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指す。
さらに別の実施形態では，「治療すること」または「治療」は，身体的に（例えば，識別可能な症状の安定化），生理学的に（例えば，身体的パラメータの安定化），またはその両方で，疾患および／または状態を調節することを指す。
さらなる実施形態では「治療すること」または「治療」は，疾患および／または状態の進行を遅らせることに関する。
「維持療法」とは，疾患の急性期の初期治療が成功した後に，疾患の再発および悪化を防止するために規則的な（通常より少ない）用量の薬物が患者に送達される予防療法をいう。
【０１０４】
トリプトファン異化のモジュレーターには，トリプトファン異化に関与する経路のモジュレーターが含まれ；そして，阻害が完全な場合も部分的な場合もあるトリプトファン異化の阻害剤が含まれる。
用語「トリプトファン異化のモジュレーター」は，本明細書中で使用される場合，トリプトファンのレベルの増加および／またはトリプトファン異化物のレベルの減少を生じる化合物を含む。
用語「トリプトファン異化のモジュレーター」は，本明細書中で使用される場合，トリプトファンのレベルの増加および／またはトリプトファン異化のレベルの減少を生じるトリプトファン異化経路内の任意のタンパク質のモジュレーターであり得る。
本明細書中で使用される「トリプトファン異化のモジュレーター」という用語は，トリプトファンの分解を阻害し得，そしてキヌレニン製造を個別に，同時に，または連続的に減少させ得る。
本明細書で使用される「トリプトファン異化のモジュレーター」という用語は，トリプトファンの分解を阻害し，ＩＤＯまたはＴＤＯ活性を調節することなく，個々に，同時に，または連続して，キヌレニン製造を減少させることができる。
本明細書で使用される，「トリプトファン異化のモジュレーター」という用語は，トリプトファンの分解を阻害し，ＴＤＯ活性を調節することなく，個々に，同時に，または連続して，キヌレニン製造を減少させることができる。
本明細書で使用される，「トリプトファン異化のモジュレーター」という用語は，トリプトファンの分解を阻害し，ＩＤＯ活性を調節することなく，個々に，同時に，または連続して，キヌレニン製造を減少させることができる。
本明細書で使用する，「トリプトファン異化のモジュレーター」という用語は，ＩＤＯの阻害剤，ＴＤＯの阻害剤，または，トリプトファンのレベルの増加および／またはトリプトファン異化物質のレベルの減少をもたらす，トリプトファン異化経路内の任意の他のタンパク質のモジュレーターを含むことができる。
トリプトファン異化のモジュレーターは，ＩＤＯまたはＴＤＯまたは，トリプトファンのレベル増加および／またはトリプトファン異化のレベル減少をもたらすトリプトファン異化経路内の他の任意のタンパク質の活性を，異なって調節し得る
トリプトファン異化のモジュレーターは，ＩＤＯタンパク質またはＴＤＯタンパク質，または，トリプトファンのレベルの増加および／またはトリプトファン異化のレベルの低下をもたらすトリプトファン異化経路内の他の任意のタンパク質のレベルを，異なって調節し得る。
本明細書で使用される，「トリプトファン異化産物」という用語は，Ｎ−ホルミルキヌレニンなどのキヌレニンを含むことができる。
【０１０５】
本明細書で使用される，用語ＩＤＯは，ヘム含有酵素であるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを指す。
別段の記載がない限り，ＩＤＯという用語は，ＩＤＯ（ＩＤＯ１およびＩＤＯ２）の両方のパラログを包含する。
【０１０６】
本明細書で使用される，用語ＴＤＯは，血液含有酵素であるトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼを指す。
【０１０７】
本明細書中で使用される，用語「トリプトファンの異化作用の異常または上昇に関連する疾患および／または状態」とは，本明細書中で定義される，患者における，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢性白内障，臓器移植拒絶，または自己免疫障害を含む一群の状態を指す。
【０１０８】
本明細書中で使用される用語，「異常な活性化」は，異常な活性化，減少した阻害，増加した発現，増加したシグナル伝達または不適切な活性化をいう。
【０１０９】
本明細書で使用される，「アミド化」という用語は，カルボン酸とアミンとの形式的結合およびアミド官能基の形成の化学的プロセスを指す。
塩基の存在下に，アミンで処理する前に，酸の−ＯＨを良好な脱離基に変換することによって通常起こるプロセスにおいて，カルボン酸を最初に活性化することが必要である。
カルボキシ基の活性化のための適切な方法は，酸ハライド，アシルアジド，混合酸無水物，活性化エステルなどの形成であるが，これらに限定されない。
酸ハライドは，これらに限定されないが，塩化チオニル，塩化オキサリル，五塩化リン，トリホスゲン，フッ化シアヌル，塩化シアヌル，ＢｏＰ−Ｃｌ，ＰｙＢｒｏＰなどのようなハロゲン源で，カルボン酸を，非プロトン性溶媒中で処理することによって調製することができる。
混合酸無水物は，非プロトン性溶媒中で，塩化ピバロイル，ＥＥＤＱなどの試薬を用いて調製することができるが，これらに限定されない。
活性エステルを介するアミド化のプロセスにおいて使用される適切なカップリング試薬は，限定されるものではないが，ＤＣＣ，ＤＩＣ，ＥＤＡＣのようなカルボジイミド，ＨＡＴＵ，ＴＡＴＵ，ＨＢＴＵ，ＴＢＴＵ，ＴＤＢＴＵのようなウロニウム塩，ＰｙＢｏＰ，ＢｏＰ，ＤＥＰＢＴのようなホスホニウム塩である。
これらのカップリング試薬は，独立型活性化物質として，またはＨＯＡｔ，ＨＯＢｔなどの添加剤の存在下で使用することができるが，これらに限定されない。
カルボキシル基活性化の異なるメカニズムで作用する他の適切なアミド化カップリング試薬は，ＤＰＰＡ，Ｔ３Ｐ（登録商標），ＣＤＩ，向山試薬などであるが，これらに限定されない。
活性化はまた，ＰＳ−ＣＤＩ，ＰＳ−ＥＤＣ，ＰＳ−ＢｏＰなどのような上記の結合試薬の固体支持版を使用することによっても行うことができるが，これらに限定されない。
アミド化プロセスにおいて使用される適切な塩基は，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，ＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ＤＢＵ，ＤＢＮ，ＤＡＢＣＯなどであるが，これらに限定されない。
アミド化のより完全な議論は，Ｖａｌｅｕｒ，Ｅ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．（２００９），３８，６０６）に見出すことができる。
【０１１０】
本明細書で使用される，「エステル化」という用語は，カルボン酸とアルコールとの形式的結合およびエステル官能基の形成の化学的プロセスを指す。
エステルの合成のための適切な方法は，Ｆｉｓｈｅｒ，光延，Ｓｔｅｇｌｉｃｈ条件，エステル交換，適切な酸ハライドによるアシル化，脱炭酸エステル化，酸化的エステル化および還元エステル化である。
酸ハライドは，これらに限定されない，塩化チオニル，塩化オキサリル，五塩化リン，トリホスゲン，フッ化物，塩化シアヌル等のようなハロゲン源で，非プロトン性溶媒中で，カルボン酸を処理することによって調製することができる。
エステル化の過程で使用される適当なカップリング試薬は，ｐ−ニトロフェニルクロロギ酸，チオピリジルクロロギ酸，２，２’―（４−ｔ−Ｂｕ−Ｎ−アルキルイミダゾリル）ジスルフィド，向山塩，２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド，ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３，ＴＦＦＨ，ＤＣＣ，ＴＢＴＵ，ＴＡＴＵ，ＣＯＭＵなどであるが，これらに限定されない。
エステル化プロセスにおいて使用される適切な塩基は，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，ＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ＤＢＵ，ＤＢＮ，ＤＡＢＣＯなどであるが，これらに限定されない。
【０１１１】
本明細書で使用される，「還元アミノ化」という用語は，中間体イミンを介して，カルボニル基およびアミンを，より高級置換アミンに変換する化学プロセスを指す。
カルボニル基は，最も一般的には，ケトンまたはアルデヒドである。
イミン中間体は，水素化ホウ素ナトリウム，トリアセトキシホウ水素化ナトリウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，亜鉛と塩酸，水素と遷移金属触媒，ギ酸とその有機または無機塩，鉄ペンタカルボニルを含むがこれらに限定されない種々の還元剤によってアミンに還元される。
一般に，アルコール性溶媒が使用される。
好ましい条件は，酢酸の存在下でのメタノール性溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１１２】
発明の詳細な説明
本発明は，本発明の化合物が，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の治療における薬剤として有用であり得るという知見に基づく。
特定の局面において，本発明の化合物は，トリプトファン異化のモジュレーターである。
より詳細には，本発明の化合物は，増殖性疾患の処置において有用である。
本発明はまた，本発明の化合物の調製方法，それらの調製のための中間体，本発明の化合物を含む医薬組成物，治療剤としての本発明の化合物の使用，および本発明の化合物を投与することによる，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の治療方法に関する。
【０１１３】
従って，別の態様において，本発明は，式（Ｉ）の化合物，または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは，その塩の溶媒和物：に関する：
【化９】
2021525810.tif 000011
ここで，
ｍは，０または１である；
ｎは，０，１または２である；
Ｘは，−ＮＲ８であり；
Ｒ１は，Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたは６〜１０員アリールである；
Ｒ２は５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，６−１０員アリール，５−６員単環式ヘテロシクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ，Ｃ１−６アルキル；または
３−１０員シクロアルキル，５−１１員のスピロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４―６員単環式ヘテロシクロアルキル，Ｃ１−６アルキルヘテロアリールまたは５−１１員スピロヘテロアルキル；
それらは，それぞれ独立して，１個以上の以下から独立して選択される基で置換されていてもよい：
−Ｃ１−６アルキル，
−ＯＣ１−６アルキル，
ハロゲン，
−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される；
Ａ１は，−Ｎ−または−ＣＲ６−であり；
Ａ２は，−Ｎ−または−ＣＲ５−である；
Ａ３は，−Ｎ−または−ＣＲ７−であり；
Ａ４が，―Ｎ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＲ４−であり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，
−Ｈ，
−ＯＨ，
−Ｃ１−６アルキル，
ハロゲン，
ハロＣ１−６アルキル，
−ＣＮ，
−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，
−ＯＣ１−６アルキル，
−Ｃ２−６アルキニル，
−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，
−Ｃ２−６アルキニル−アリール，
−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，
−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，
−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，
−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，
３−１０員シクロアルキル，
５−１１員スピロアルキル，
４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，
６−１０員アリール，
５−６員ヘテロアリール，
５−６員ヘテロＣ３−６シクロアルキル，
縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，
これらのそれぞれは，独立して，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンから選択される，１以上の基で選択されてもよい；
または，Ｒ５とＲ７が一緒になって，環−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するか；
または，
【化１０】
2021525810.tif 000012
の部分は，オキソピロリジンと縮環していてもよい；
および，
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，およびＲ１３は，同一または異なっていてもよく，それぞれ，ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
ただし，式Ｉの化合物は，
１−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチル−２−メチル−７−フェニル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；［１９４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９５］
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９６］
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−フェニル尿素；［１９７］
１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］尿素；［１９９］
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２００］
１−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［２０３］および
１−（３−クロロフェニル）−３−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］尿素；［２０４］ではない。
【０１１４】
本発明の別の態様において，式Ｉの化合物は，以下の化合物ではない：
１−（４−クロロフェニル）−３−［フェニル（２−チエニル）メチル］尿素；［１９８］および
１−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−（２−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジルメチル）尿素；［２０５］。
【０１１５】
一実施形態では，本発明の化合物は，化合物１〜３２８の中から選択される。
【０１１６】
言及することができる本発明のこの態様による式Ｉの特定の化合物には，以下からなる群から選択されるものが含まれる：
１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１］
３−（２−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２］
１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［３］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［４］
１−シクロペンチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５］
３−［４−（シアノメチル）フェニル］−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［６］
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［７］
１−シクロペンチル−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（２−チエニルメチル）尿素；［８］
１−シクロペンチル−３−インダン−５−イル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［９］
“１−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１０］”
１−シクロペンチル−３−（４−ピリジル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１１］
１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；［１３］
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１４］
３−アリル−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１５］
“１−シクロペンチル−３−（５−エチニル−２−ピリジル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６］”
“１−シクロペンチル−３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１７］”
１−シクロペンチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１８］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９］
１−シクロヘキシル−３−（２−フェニルエチル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［２０］
１−シクロヘキシル−３−（４−エチルフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［２１］
３−（４−アセチルフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２２］
１−シクロペンチル−３−メチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２３］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−３−フェニル尿素；［２４］
１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］尿素；［２５］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−３−（２−フェニルエチル）尿素；［２６］
“１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］尿素；［２７］”
１−シクロペンチル−１−（２−フリルメチル）−３−フェニル尿素；［２８］
１−シクロペンチル−１−（２−フリルメチル）−３−（２−フェニルエチル）尿素；［２９］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−フリルメチル）尿素；［３０］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［３１］
１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［３２］
１−シクロヘキシル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［３３］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［３４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（チアゾール−２−イルメチル）尿素；［３５］
１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）尿素；［３６］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）尿素；［３７］
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［３８］
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）尿素；［３９］
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［４０］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［４１］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）尿素；［４２］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［４３］
１−［（５−クロロ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［４４］
１−シクロペンチル−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］−３−フェニル尿素；［４５］
１−シクロペンチル−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］−３−（２−フェニルエチル）尿素；［４６］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］尿素；［４７］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］尿素；［４８］
１−シクロペンチル−１−［（２−メトキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［４９］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［５０］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）尿素；［５１］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［５２］
１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［５３］
１−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５４］
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５５］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５６］
１−シクロペンチル−３−（３−ピリジル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５７］
１−シクロペンチル−１−フェニル−３−（２−チエニル）尿素；［５８］
１−シクロペンチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−チエニルメチル）尿素；［５９］
１−［（５−シアノ−２−フリル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［６０］
１−［（５−シアノ−２−フリル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［６１］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）尿素；［６２］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）尿素；［６３］
１−シクロペンチル−１−（３−フリルメチル）−３−フェニル尿素；［６４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）尿素；［６５］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（３−ピリジルメチル）尿素；［６６］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［６７］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［６８］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（２−ピリジルメチル）尿素；［６９］
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；［７０］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；［７１］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）尿素；［７２］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）尿素；［７３］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（４−ピリジルメチル）尿素；［７４］
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）尿素；［７５］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（４−ピリジルメチル）尿素；［７６］
ｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート；［７７］
“ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ］メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート；［７８］”
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル−シクロペンチル−アミノ］メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート；［７９］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８０］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−ピリジル）尿素；［８１］
１−シクロブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８２］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８３］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［８４］
１−シクロペンチル−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］−３−フェニル尿素；［８５］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］尿素；［８６］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］尿素；［８７］
“１−シクロペンチル−３−（４−ピリジル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［８８］”
“３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［８９］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［９０］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［９１］
３−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９２］
３−（３−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９３］
３−（４−アセチルフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９４］
３−（２−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９５］
“３−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［９６］”
１−［（１−アセチル−４−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［９７］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；［９８］
“ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］フェニル］ピラゾール−１−カルボキシレート；［９９］”
１−シクロペンチル−３−［４−［１−（２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１００］
１−シクロペンチル−３−［４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピラゾール−４−イル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０１］
“１−シクロペンチル−３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０２］”
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］尿素；［１０３］”
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０４］”
“１−シクロペンチル−３−（４−イソオキサゾール−４−イルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０５］”
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−チアゾール−４−イルフェニル）尿素；［１０６］
１−シクロペンチル−３−［４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０７］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；［１０８］
１−シクロペンチル−３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１０９］
３−［４−（３−アミノプロパ−１−イニル）フェニル］−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１１０］
１−シクロペンチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１１１］
１−シクロペンチル−３−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１１２］
“１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチル−１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）メチル］尿素；［１１３］”
３−（４−クロロフェニル）−１−［（２−シアノ−４−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１１４］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−シアノ−３−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１１５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１１６］
４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］ベンズアミド；［１１７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；［１１８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；［１１９］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル−シクロペンチル−アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［１２０］
３−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１２１］
５−［［シクロペンチル−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ］メチル］−２−フルオロベンズアミド；［１２２］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−モルホリノフェニル）尿素；［１２３］
３−（６−シアノ−３−ピリジル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１２４］
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［１２５］
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［１２６］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（イソオキサゾール−５−イルメチル）尿素；［１２７］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（イソオキサゾール−５−イルメチル）尿素；［１２８］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）尿素；［１２９］
１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル尿素；［１３０］
１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−シクロペンチル−３−（４−エチニルフェニル）尿素；［１３１］
“１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル尿素；［１３２］”
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］尿素；［１３３］”
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１３４］
“３−（４−シアノチアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１３５］”
“ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（５−メチル−２−フリル）メチル−（フェニルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；［１３６］”
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１３７］
１−イソプロピル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１３８］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［１３９］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［３（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素；［１４０］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［４−フルオロ−３―（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］尿素；［１４１］
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［３―（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］尿素；［１４２］
１−シクロペンチル−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［１４３］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素；［１４４］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素；［１４５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１４６］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１−シクロペンチル尿素；［１４７］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１４８］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）尿素；［１４９］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（４−フェニルフェニル）尿素；［１５０］
３−［５−（ベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１５１］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１５２］
１−シクロブチル−３−（４−エチニルフェニル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１５３］
１−シクロブチル−３−（４−プロパ−１−イニルフェニル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素；［１５４］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］尿素；［１５５］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（３−フェニルプロパ−１−イニル）フェニル］尿素；［１５６］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロペンル尿素；［１５７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート；［１５８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［４−［［シクロペンチル−［（５−メチル−２−フリル）メチル］カルバモイル］アミノ］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート；［１５９］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］尿素；［１６０］
３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６１］
１−シクロペンチル−３−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６２］
１−シクロペンチル−３−（４−エチニルフェニル）−１−（イソオキサゾール−５−イルメチル）尿素；［１６３］
１−シクロペンチル−３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６４］
“１−エチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１６５］”
“１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル−１−プロピル尿素；［１６６］”
“１−シクロプロピル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１６７］”
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］尿素；［１６８］
３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１６９］
“１−シクロペンチル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［１７０］”
“１−シクロペンチル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；［１７１］”
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１７２］
３−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル尿素；［１７３］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［１−（２−ピリジル）エチル］尿素；［１７４］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）尿素；［１７５］
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１７６］”
“１−シクロペンチル−３−（４−エチルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１７７］”
１−シクロブチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−フェニル尿素；［１７８］
１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−オキサゾール−２−イル−３−フェニル尿素；［１７９］
３−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−オキサゾール−２−イル尿素；［１８０］
“１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（２−フェニルエチル）尿素；［１８１］”
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）尿素；［１８２］
“３−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［１８３］”
３−（４−シアノフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロブチル尿素；［１８４］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−［１−（５−メチル−２−フリル）エチル］尿素；［１８５］
１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル−３−フェニル尿素；［１８６］
１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［１８７］
３−（４−シアノフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロペンチル尿素；［１８８］
１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロブチル−３−（４−フルオロフェニル）尿素；［１８９］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［１−（５−メチル−２−フリル）エチル］尿素；［１９０］
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（５−メチル−２−フリル）エチル］尿素；［１９１］
３−（４−クロロフェニル）−１−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−シクロブチル尿素；［１９２］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイミダゾール−４−イル）尿素；［１９３］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（２−シアノ−４−ピリジル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［１９８］
３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２０５］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２０６］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２０７］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２０８］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２０９］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２１０］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）尿素；［２１１］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）尿素；［２１２］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２１３］
３−（４−シアノフェニル）−１−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２１４］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２１５］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−メトキシシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２１６］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−［（１−メチルインダゾール−６−イル）メチル］尿素；［２１７］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）尿素；［２１８］
１−（２−シアノシクロペンチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２１９］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２２０］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２２１］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２２２］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２２３］
１−（３−シアノシクロペンチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２２４］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）尿素；［２２５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）尿素；［２２６］
３−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２２７］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素；［２２８］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２２９］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２３０］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイミダゾール−４−イル）尿素；［２３１］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２３２］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）尿素；［２３３］
１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２３４］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−［（１−メチルインダゾール−６−イル）メチル］尿素；［２３５］
３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）尿素；［２３６］
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２３７］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２３８］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２３９］
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２４０］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４１］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイミダゾール−４−イル）尿素；［２４２］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２４３］
３−（４−シアノフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４４］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４５］
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（６−メチル−３−ピリジル）尿素；［２４６］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２４７］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２４８］
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２４９］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２５０］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−メトキシシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２５１］
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；［２５２］
１−シクロペンチル−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２５３］
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノシクロペンチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素；［２５４］
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２５５］
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素；［２５６］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素；［２５７］
３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチル−４−ピペリジル）尿素；［２５８］
３−（４−エチニルフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル尿素；［２５９］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６０］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６１］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６２］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル尿素；［２６３］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジル）尿素；［２６４］
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル尿素；［２６５］
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）尿素［２６６］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルトリアゾール−４−イル）尿素［２６７］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルトリアゾール−４−イル）尿素［２６８］；
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）尿素［２６９］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）尿素［２７０］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２７１］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２７２］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２７３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルメチル）尿素［２７４］；
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルメチル）尿素［２７５］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−（２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素［２７６］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２７７］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２７８］；
３−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２７９］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）尿素［２８０］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−３−（４−シアノフェニル）−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２８１］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−ピリジル）尿素［２８２］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−ピリジル）尿素［２８３］；
１−（１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２８４］；
１−（１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２８５］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）尿素［２８６］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）尿素［２８７］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素［２８８］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素［２８９］；
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２９０］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［２９１］；
１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素［２９２］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素［２９３］；
１−シクロペンチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［２９４］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−エチル−２−フリル）メチル］尿素［２９５］；
１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素［２９６］；
１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［２９７］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）尿素［２９８］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−エチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［２９９］；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３００］；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［３０１］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］尿素［３０２］；
１−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−イソオキサゾール−４−イル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０４］；
３−（４−クロロフェニル）−１−イソオキサゾール−４−イル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０５］；
１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−３−メチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３０６］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（１−オキソイソインドリン−５−イル）尿素［３０７］；
３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］フェニル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素［３０８］；
３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）尿素［３０９］；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルメチル）尿素［３１０］；
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルメチル）尿素［３１１］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（２−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）尿素［３１２］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）尿素［３１３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチル−２−ピリジル）尿素［３１４］；
３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素［３１５］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［３１６］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］尿素［３１７］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチル−２−ピリジル）尿素［３１８］；
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−１−シクロブチル−３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］尿素［３１９］；
１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］尿素［３２０］；
３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］尿素［３２１］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）尿素［３２２］；
１−シクロペンチル−３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］−３−メトキシ−フェニル］−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素［３２３］；
３−（４−シアノフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル尿素［３２４］；
３−（４−シアノフェニル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）尿素［３２５］；
３−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）尿素［３２６］；
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル尿素［３２７］；および
３−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）尿素［３２８］；
またはその塩の薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは，前記塩の溶媒和物である。
【０１１７】
言及され得る本発明の医薬として使用するための式Ｉの特定の化合物は，上記化合物を含み，以下からなる群より選択される：
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチル−２−メチル−７−フェニル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；［１９４］
１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９５］
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［１９６］
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−フェニル尿素；［１９７］
１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］尿素；［１９９］
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１−（２−チエニルメチル）尿素；［２００］
１−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）メチル］−３−フェニル尿素；［２０３］及び  
１−（３−クロロフェニル）−３−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］尿素；［２０４］；
またはその薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは，前記塩の溶媒和物。
【０１１８】
本発明の一態様では，式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは，前記の塩の溶媒和物が提供される：
【化１１】
2021525810.tif 000013
ここで，
Ｘ，ｎおよびＲ１は，それぞれ本明細書で定義される通りである；
ｍは，１である；
Ｒ２は，５〜６員ヘテロアリール，縮環９〜１０員二環式ヘテロアリール，フェニルであり，これらの各々は，独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮおよびハロＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，４員または５員のシクロアルキル，５〜６員のヘテロアリールまたはイソオキサゾールであり，それぞれ独立して，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲンおよび−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基によって，独立して置換されていてもよい；
部分
【化１２】
2021525810.tif 000014
は，フェニルまたはチアゾールであり，それらの各々は−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ２−６アルキニル，Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニルーＣ１−６アルキル−ＯＲ１３および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよく；およびＲ１３は，ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１１９】
本発明のこの態様によれば，言及され得る式Ｉの特定の化合物は，以下からなる群から選択されるものを含む：
すなわち，化合物２６，５２，５６，８０，８３，８４，８９，９０，９１，９２，１０２，１０７，１１１，１３０，１３１，１３７，１３９，１４０，１４１，１４６，１４７，１４８，１５３，１５４，１６１，１６２，１６３，１６４，１７３，１７７，１８５，１９２，２０６，２１３，２１４，２１６，２２７，２３２，２３４，２３５，２４０，２５６，２５７，２６０，２６１，２６２，２７７，２７８，２７９，２９４，２９５，２９７，２９８，３０１，３０５，３１５，３１８，３１９，３２２および３２８である。
本発明の一態様では，式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは前記の塩の溶媒和物が提供される：
【化１３】
2021525810.tif 000015
ここで，
ＸおよびＲ１は，本明細書で定義される通りである；
ｍは，１である；
ｎは，０である；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，６員アリール，５−６員単環式ヘテロシクロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり，これらは，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は，４または５員シクロアルキル，５〜６員ヘテロアリール，または４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり，これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，および−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい；
部分
【化１４】
2021525810.tif 000016
は，フェニル，ピリジン，ピリミジンまたはチアゾールであり，その各々は，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル−Ｏ−，−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，６〜１０員のアリール，５〜６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよく，その各々は，−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい；そして，
Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は，同一または異なって，それぞれ，ＨおよびーＣ１−６アルキルから選択されてもよい。
本発明のこの態様によれば，言及され得る式Ｉの特定の化合物は，以下からなる群から選択されるものを含む：
すなわち，化合物３，１６，１７，２５，２７，３０，３１，３４，４０，４２，４５，４７，４８，５０，５３，６６，６９，７７，７８，７９，８２，９８，１０５，１０８，１１０，１１４，１１５，１１６，１２０，１２４，１３２，１３３，１４４，１５０，１５２，１５７，１７２，１７４，１７６，１８２，１８４，１８６，１８７，１８８，１８９，１９０，２０７，２１７，２１９，２２２，２２３，２２４，２２５，２２６，２２８，２２９，２３０，２３７，２３８，２３９，２４２，２４３，２４４，２４５，２４７，２４８，２５３，２５５，２５９，  ２６３，  ２６７，  ２６９，  ２７１，  ２７３，  １９４，  １９５，  ２０５，  ２８４，  ２８５，  ２９０，  ２９２，  ２９３，  ２９６，  ２９９，  ３０４，  ３０９，  ３１１，  ３１３，  ３１４，  ３２０  および３２３。
【０１２０】
本発明の一態様では，式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは，前記の塩の溶媒和物が提供される：
【化１５】
2021525810.tif 000017
Ｘは，本明細書で定義される；
ｍは，１である；
ｎは，０である；
Ｒ１は，ＨまたはＣ１−６のアルキルであり；
Ｒ２は，チオフェン，フラン，ピラジン，ピリジン，イソオキサゾール，ベンゾオキサゾール，イミダゾチアゾールまたはフェニルであり，これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい；
Ｒ３は，Ｈ，４または５員のシクロアルキル，イミダゾール，またはオキセタンであり；それらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲンおよび−ＣＮから選択される１つまたは複数の基によって独立して置換されていてもよい；
【０１２１】
部分
【化１６】
2021525810.tif 000018
は，フェニル，ピリジン，ベンゾチアゾール，ベンゾフランであり，それらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮ，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６アルキニル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２；または５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基によって任意に独立して置換されてもよく；それらは，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，チオフェン，フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって任意に置換されてもよく；ならびに
Ｒ１１およびＲ１２は，同じであっても異なっていてもよく，それぞれ，Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。
本発明の一態様では，言及され得る式Ｉの特定の化合物は以下からなる群から選択されるものを含む：
すなわち，化合物４，１９，２８，３８，４４，５５，５９，６０，７１，７６，８１，８８，９９，１０６，１１２，１１９，１２１，１２６，１２８，１３４，１４９，１５１，１５５，１５６，１５８，１６６，１６８，１７５，１９１，１９３，２０８，２０９，２１８，２２１，２３６，２４１，２４６，２５１，２５４，２６８，２７０，２７２，１９９，２８２，２９１および３０８。
【０１２２】
本発明の一態様では，式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは前記の塩の溶媒和物が提供される：
【化１７】
2021525810.tif 000019
【０１２３】
Ｘは，本明細書で定義される；
ｍは，１である；
ｎは，０または２である；
Ｒ１は，ＨまたはーＣ１−６のアルキルであり；
Ｒ２は，５または６員ヘテロアリール，縮環９または１０員二環式ヘテロアリール，６員アリール，５または６員単環式ヘテロシクロアルキルまたは縮環８〜１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり，これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して，置換されていてもよい；
【０１２４】
Ｒ３は，Ｈ若しくはＣ１−６アルキル；又は３−６員シクロアルキル，６員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル若しくは５−１１員スピロヘテロアルキルであり；これらの各々は，独立して，１以上の−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい；
部分
【化１８】
2021525810.tif 000020
は，フェニル，ベンゾジオキソール，インダン，ピリジン，チオフェンまたはチアゾールであり，それらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルおよびオキソピロリジン，５または６員シクロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６員アリール，５または６員ヘテロアリール，５または６員ヘテロＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよく，それらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されてもよく；および
Ｒ１３は，，ＨおよびＣ１−６アルキルから各々選択される。
【０１２５】
本発明のこの態様によれば，言及され得る式Ｉの特定の化合物は，以下からなる群から選択されるものを含む：
すなわち，化合物１，２，５，６，７，９，１０，１１，１３，１５，１８，２１，３５，３６，３７，４１，４３，４６，４９，５４，５８，６３，６４，６５，６７，６８，７３，８５，８６，９３，９４，９５，９７，１０３，１０９，１１３，１１７，１１８，１２２，１２５，１２９，１３５，１３８，１４２，１４３，１４５，１５９，１６０，１６５，１６７，１６９，１７０，１７１，１７８，１８１，１８３，２１０，２１２，２３１，２３３，２５０，２６５，２６６，２７４，２７５，２７６，１９６，  １９７，  １９８，  ２００，  ２０３，  ２８０，  ２８１，  ２８３，  ２８６，  ２８８，  ３００，  ３０２，  ３０６，  ３１０，  ３１２，  ３１７，  ３２１および３２７。
【０１２６】
本発明の一態様では，式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，あるいは薬剤として使用するための前記の塩の溶媒和物が提供される：
【化１９】
2021525810.tif 000021
ここで，
Ｘおよびｎは，それぞれ本明細書で定義される通りである；
ｍは，１である；
Ｒ１は，ＨまたはＣ１−６のアルキルであり；
Ｒ２は，５〜６員ヘテロアリール，縮環９〜１０員二環式ヘテロアリール，６員アリール，５〜６員単環式ヘテロシクロアルキルまたは５〜１１員スピロヘテロアルキルであり，これらの各々は，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい；
【０１２７】
Ｒ３は，Ｈ又は５若しくは６員シクロアルキル，５員ヘテロアリール，６員単環式ヘテロシクロアルキル，５〜１１員スピロヘテロアルキル又は−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールであり，これらの各々は，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
【０１２８】
部分
【化２０】
2021525810.tif 000022
は，フェニル，ピリジンまたはオキソピロリジンと縮環したフェニルであり，その各々は，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，５〜６員ヘテロアリール，５〜６員ヘテロＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよく，その各々は，−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって独立して置換されていてもよい；  
Ｒ９およびＲ１０は，同じでも異なっていてもよく，それぞれＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【０１２９】
本発明のこの態様によれば，言及され得る式Ｉの特定の化合物は，以下からなる群から選択されるものを含む：
すなわち，化合物８，１４，２０，２２，２３，２４，２９，３２，３３，３９，５１，５７，６１，６２，７０，７２，７４，７５，８７，９６，１００，１０１，１０４，１２３，１２７，１３６，１７９，１８０，２１１，２１５，２２０，２４９，２５２，２５８，２６４，２０４，２８７，３０３，３０７，３１６，３２４，３２５および３２６である。
【０１３０】
一実施形態では，本発明の化合物および中間体が同位体変異体ではない。
１つの態様において，本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物および中間体は遊離塩基である。
１つの態様において，本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物および中間体は塩である。
一態様では，本明細書に記載される実施形態のいずれか１つに従う本発明の化合物が薬学的に許容される塩である。
１つの態様において，本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物および中間体は，化合物の溶媒和物である。
一態様では，本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物が化合物の塩の溶媒和物，特に薬学的に許容される塩の溶媒和物である。
同様に，本発明の中間体への言及はそれら自体が特許請求されているか否かにかかわらず，文脈が許す限り，それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
【０１３１】
立体異性体に関して，本発明の化合物および中間体は，２個以上の不斉炭素原子を有する。
描かれた一般式（ｅ）において，固体くさび形結合は，結合が紙の平面より上にあることを示す。
破線された結合は，結合が紙の平面の下にあることを示す。
【０１３２】
本発明の化合物および中間体上の置換基はまた，１個以上の不斉炭素原子を有し得ることが理解される。
従って，本発明の化合物および中間体は，個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。
全てのそのような異性体形態は，それらの混合物を含めて，本発明の範囲内に含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物および中間体がアルケニル基を含有する場合，ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性も起こり得る。
本発明は，化合物の個々の立体異性体，および適切な場合にはそれらの個々の互変異性体形態を，それらの混合物と共に含む。
【０１３４】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は，従来の技術，例えば分別結晶化，クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成することができる。
薬剤の立体異性体混合物はまた，対応する光学的に純粋な中間体から，または適切なキラル担体を使用する対応する混合物の分割（ＨＰＬＣなどによる）によって，または適切な場合には対応する混合物と適切な光学活性酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって調製され得る。
【０１３５】
特に明記しない限り，本明細書に開示される式において，結合基なしで引かれた結合は，メチル基を意味する。
【０１３６】
特に明記しない限り，明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は，個々のエナンチオマーおよびその混合物，ラセミ体またはその他の両方を含むことを意図している。
立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は，当技術分野で周知である。
【０１３７】
各実施形態について特定された基は一般に，上記に別々に列挙されているが，本発明の化合物および中間体は，１つ以上の変数（Ｒ基および／または整数）が上記に列挙された式のいずれかによる１つ以上の実施形態から選択されるものであってもよい。
したがって，本発明は，開示された実施形態のいずれかからの変数のすべての組み合わせをその範囲内に含むことが意図される。
【０１３８】
あるいは，グループまたは実施形態からの１つ以上の特定の変数，またはそれらの組み合わせの排除もまた，本発明によって意図される。
【０１３９】
特定の局面において，本発明は，上記の式に従って，本発明の化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。
プロドラッグは，本発明の化合物の誘導体であり，代謝的に開裂可能な基を有し，そして溶媒分解により，または生理学的条件下で，インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる。
このような例としては，コリンエステル誘導体など，Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１４０】
本発明の化合物の他の誘導体は，それらの酸および酸誘導体形態の両方において活性を有するが，酸感受性形態はしばしば，哺乳動物生物において，溶解性，組織適合性，または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。
プロドラッグには，例えば，親酸と適当なアルコールとの反応によって調製されるエステル，または親酸化合物と置換もしくは非置換アミン，との反応によって調製されるアミド，または酸無水物，または混合無水物のような，当技術分野の実施者に周知の酸誘導体が含まれる。
本発明の化合物上の酸性基ペンダントに由来する単純な脂肪族もしくは芳香族エステル，アミドおよび無水物が好ましいプロドラッグである。
場合によっては，（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。
特に有用なのは，本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル，Ｃ２〜Ｃ８アルケニル，アリール，置換アリール，およびアリールアルキルエステルである。
【０１４１】
当業者は，本発明の化合物を，ｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合，代謝され得ること，およびこれらの生物学的代謝産物のいくつかが活性であり得ることを理解する。
したがって，１つの態様において，本発明は，本発明の化合物の生物学的に活性な代謝産物を提供する。
【０１４２】
医薬組成物
本発明の方法に使用するために，本発明の化合物をバルク物質として投与することができることが可能であるが，医薬組成物として医薬製剤中に活性成分を存在させることが好ましい。
したがって，医薬として使用される場合，本発明の化合物は，典型的には医薬組成物の形成で投与される。
このような組成物は，医薬当業者で周知の方法で調製することができ，少なくとも１つの活性化合物を含む。
一般に，本発明の化合物は，治療有効量で投与される。
実際に投与される化合物の量は，典型的には治療される状態，選択された投与経路，投与される実際の化合物，個々の患者の年齢，体重，および応答，患者の症状の重症度などを含む，関連する状況に照らして，医師によって決定される。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は，経口，直腸，経皮，皮下，関節内，静脈内，筋肉内，および鼻腔内を含む様々な経路によって投与することができる。意図される送達経路に応じて，本発明の化合物は，好ましくは，注射可能または経口組成物として，または，全て，経皮投与のための，軟膏として，ローションとして，またはパッチとして製剤化される。
本発明の化合物は，即時，遅延，修飾，持続，パルスまたは制御放出適用について投与することができる。
経口投与のための組成物は，バルク液体溶液もしくは懸濁液，またはバルク粉末の形成をとることができる。しかし，より一般的には，組成物が正確な投薬を容易にするために，単位投与形態で提示される。
用語「単位投薬形態」は，ヒト対象および他の哺乳動物のための単一投薬として適切な物理的に別個の単位をいい，各単位は，適切な薬学的賦形剤，ビヒクルまたは担体と組み合わせて，所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を含む。
典型的な単位投薬形態は，液体組成物の，予め充填された，予め測定されたアンプルまたはシリンジ，あるいは，固体組成物の場合，丸剤，錠剤，カプセル剤などを含む。
このような組成物において，本発明の化合物は通常，少量成分（約０．１〜約５０重量％，または好ましくは約１〜約４０重量％）であり，残りは，所望の投薬形態を形成するのに有用な種々のビヒクルまたは担体および加工助剤である。
【０１４４】
１つの態様において，経口組成物は徐放性，遅延放出性，または位置放出性（例えば，腸溶性，特に結腸放出性）の錠剤またはカプセルである。
この放出プロフィールは，例えば，胃内の条件に対して抵抗性であるが，病変または炎症部位が同定されている，結腸またはＧＩ管の他の部分において内容物を放出するコーティングの使用によって達成され得る。
あるいは，遅延放出が単に崩壊が遅いコーティングによって達成することができる。
または，１つ以上の適切なコーティングおよび他の賦形剤を選択することによって，２つの（遅延放出および位置決め放出）プロファイルを，単一の製剤に組み合わせることができる。
このような製剤は，本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１４５】
遅延放出または位置決め放出および／または腸溶コーティング経口製剤に好適な組成物には，耐水性，ｐＨ感受性，腸液によって消化または乳化されるか，または湿らせた場合に遅いが規則的な速度で脱落する材料でコーティングされた錠剤形成フィルムが含まれる。
適切なコーティング材料としては，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，エチルセルロース，酢酸フタル酸セルロース，ポリビニル酢酸フタレート，フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メタクリル酸およびそのエステルのポリマー，ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが，これらに限定されない。
ポリエチレングリコール，フタル酸ジブチル，トリアセチンおよびヒマシ油などの可塑剤を使用することができるが，これらに限定されない。
顔料を使用してフィルムを着色することもできる。
坐剤は，カカオバター，坐剤基剤（例えばＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｃ，およびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ，Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙにより供給される）および水素化パーム油およびパーム核油（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換により得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤），グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化，またはポリグリコシル化グリセリド，およびｗｉｔｅｐｓｏｌ（添加剤を含む水素化植物油誘導体）のような担体を使用することにより調製される。
浣腸は，本発明の適切な活性化合物および懸濁液のための溶媒または賦形剤を使用することによって製剤される。
懸濁液は，微粉化された化合物と，懸濁安定剤，増粘剤およびエマルジョン化剤を含有する適切なビヒクルを使用することによって製造される。たとえば，カルボキシメチルセルロースおよびその塩，ポリアクリル酸およびその塩，カルボキシビニルポリマーおよびその塩，アルギン酸及びその塩，プロピレングリコールアルギネート，キトサン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，エチルセルロース，メチルセルロース，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー，ポリビニルメタクリレート，ポリエチレングリコール，プルロニック（登録商標），ゼラチン，メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体，可溶性デンプン，プルランおよびメチルアクリレートと２−エチルヘキシルアクリレートレシチンとの共重合体，レシチン誘導体，プロピレングリコール脂肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エステル，ソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル，ポリエチレングリコール脂肪酸エステル，ポリオキシエチレン水和物ひまし油，ポリオキシエチレンアルキルエーテル，およびプルロニック（登録商標）とｐＨ６．５〜８の範囲の適切な緩衝系である。
防腐剤，マスキング剤の使用が適切である。
微粉化された粒子の平均直径は，１〜２０マイクロメートルであり得るか，または１マイクロメートル未満であり得る。
化合物は，また，それらの水溶性塩形成を使用することによって，製剤に組み込まれ得る。
あるいは，材料，例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース，エチルセルロース，またはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマーを錠剤のマトリックスに組み込んでもよい。
これらの後者の材料はまた，圧縮コーティングによって錠剤に適用され得る。
【０１４６】
医薬組成物は，投与方法に応じて，治療有効量の活性物質を，異なる形態を有することができる薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる。
医薬組成物は，従来の医薬賦形剤および調製方法を使用することによって調製することができる。
経口投与のための形態は，カプセル，粉末または錠剤であり得，ここで，ラクトース，デンプン，グルコース，メチルセルロース，ステアリン酸マグネシウム，リン酸二カルシウム，マンニトールを含む通常の固体ビヒクル，ならびにエタノール，グリセロール，および水を含むがこれらに限定されない通常の液体経口賦形剤が添加され得る。
全ての賦形剤は，崩壊剤，溶媒，造粒剤，保湿剤および結合剤と混合され得る。
固体担体が経口組成物（例えば，デンプン，糖，カオリン，結合剤，崩壊剤）の調製のために使用される場合，調製物は，粉末，顆粒またはコーティングされた粒子を含有するカプセル，錠剤，硬質ゼラチンカプセル，または顆粒の形成であり得，限定されず，固体担体の量は変動し得る（１ｍｇ〜１ｇの間）。錠剤およびカプセル剤は，好ましい経口組成物形成である。
【０１４７】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は，例えば，溶液，懸濁液，またはエマルジョンを含む，意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。
液体担体は，典型的には，溶液，懸濁液，およびエマルジョンを調製する際に使用される。
本発明の実施において使用することが意図される液体担体としては，例えば，水，生理食塩水，薬学的に許容可能な有機溶媒，薬学的に許容可能なオイルまたは脂肪など，ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。
液体担体は，可溶化剤，乳化剤，栄養剤，緩衝剤，保存剤，懸濁化剤，増粘剤，粘度調節剤，安定剤などのような他の適切な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。
適切な有機溶媒としては，例えば，エタノールなどの一価アルコール，およびグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。
適切なオイルとしては，例えば，大豆オイル，ココナッツオイル，オリーブオイル，ベニバナオイル，綿実オイルなどが挙げられる。
非経口投与の場合，担体は，オレイン酸エチル，ミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。
本発明の組成物はまた，微粒子，マイクロカプセル，リポソームカプセルなど，ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせの形態であり得る。
【０１４８】
本発明において有用な経口組成物のための薬学的に許容される崩壊剤の実施例としては，デンプン，αデンプン粉，ナトリウムデンプングリコレート，ナトリウムカルボキシメチルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，微結晶セルロース，アルギネート，樹脂，界面活性剤，発泡性組成物，水溶性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１４９】
本明細書で有用な経口組成物のための薬学的に許容される結合剤の実施例としては，アカシア；メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン，グルコース，デキストロース，キシリトール，ポリメタクリレート，ポリビニルピロリドン，ソルビトール，デンプン，αデンプン粉，トラガカント，キサンタン樹脂，アルギネート，ケイ酸マグネシウム−アルミニウム，ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５０】
経口組成物のための薬学的に許容される充填剤の例としては，ラクトース，アンヒドロラクトース，ラクトース一水和物，スクロース，デキストロース，マンニトール，ソルビトール，デンプン，セルロース（特に微結晶セルロース），ジヒドローまたはアンヒドローリン酸カルシウム，炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５１】
本発明の組成物において有用な，薬学的に許容される潤滑剤の例としては，ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレングリコール，エチレンオキシドのポリマー，ラウリル硫酸ナトリウム，ラウリル硫酸マグネシウム，オレイン酸ナトリウム，ステアリルフマル酸ナトリウム，およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５２】
経口組成物のための適切な薬学的に許容される香味料の例には，合成芳香油および天然芳香油（例えば，油，花，果実（例えば，バナナ，リンゴ，サワーチェリー，モモ）の抽出物，ならびにこれらの組み合わせ），ならびに類似の芳香が挙げられるが，これらに限定されない。それらの使用は多くの要因に依存し，最も重要なのは，医薬組成物を服用する集団に対する官能受容性（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ  ａｃｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ）である。
【０１５３】
経口組成物のための適切な薬学的に許容される色素の例には，二酸化チタン，β−カロテンおよびグレープフルーツ皮の抽出物のような合成および天然色素が含まれるが，これらに限定されない。
【０１５４】
経口組成物のための薬学的に許容される甘味料の適切な例としては，アスパルテーム，サッカリン，サッカリンナトリウム，シクラミン酸ナトリウム，キシリトール，マンニトール，ソルビトール，ラクトースおよびスクロースが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５５】
薬学的に許容可能な緩衝液の適切な例としては，クエン酸，クエン酸ナトリウム，重炭酸ナトリウム，二塩基性リン酸ナトリウム，酸化マグネシウム，炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５６】
薬学的に許容される界面活性剤の適切な例としては，ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５７】
薬学的に許容される防腐剤の適切な例としては，種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば，溶媒（例えば，エタノール，プロピレングリコール，ベンジルアルコール，クロロブタノール，第四級アンモニウム塩），およびパラベン（例えば，メチルパラベン，エチルパラベン，プロピルパラベンなど））が挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５８】
薬学的に許容される安定剤および酸化防止剤の適切な例としては，エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ），チオ尿素，トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１５９】
本発明の化合物はまた，例えば，座薬として，例えば，ヒトまたは獣医学において使用するための従来の座薬基剤を含有するか，または例えば，従来のペッサリー基剤を含有するペッサリーとして処方され得る。
【０１６０】
本発明の化合物は，軟膏，クリーム，ゲル，ヒドロゲル，ローション，溶液，シャンプー，粉末（スプレーまたは粉剤を含む），ペッサリー，タンポン，スプレー，ディップ，エアロゾル，ドロップ（例えば，点眼，点耳または点鼻剤）またはポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態で，ヒトおよび獣医学において使用するための局所投与のために処方され得る。
【０１６１】
皮膚への局所適用のために，本発明の化合物は，例えば，鉱油，液体ワセリン，白色ワセリン，プロピレングリコール，ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物，乳化ワックス，モノステアリン酸ソルビタン，ポリエチレングリコール，液体パラフィン，ポリソルベート６０，セチルエステルワックス，セテアリルアルコール，２−オクチルドデカノール，ベンジルアルコール，および水の１つ以上との混合物中に，懸濁または溶解された活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤化することができる。このような組成物はまた，ポリマー，油，液体担体，界面活性剤，緩衝剤，防腐剤，安定剤，酸化防止剤，保湿剤，皮膚軟化剤，着色剤，および香料などの他の薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。
【０１６２】
このような局所用組成物に適した薬学的に許容されるポリマーの例としては，アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；アルギネート，トラガカント，ペクチン，キサンタンおよびキトサンのような天然ポリマーが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１６３】
示されるように，本発明の化合物は，鼻腔内または吸入によって投与され得，そして適切な噴射剤（例えば，１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）のようなヒドロフルオロアルカン），またはそれらの混合物の使用を用いて，加圧容器，ポンプ，スプレーまたはネブライザーから，乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。
加圧エアゾルの場合，用量単位は，ある一定の計量された量を供給するバルブを与えることによって決定することができる。
加圧容器，ポンプ，スプレーまたはネブライザーは，例えば，溶媒としてエタノールと噴射剤との混合物を使用して，活性化合物の溶液または懸濁液を含み得，これは，さらに，潤滑剤（例えば，ソルビタントリオレエート）を含み得る。
【０１６４】
吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば，ゼラチンから作製される）は，化合物と，ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
【０１６５】
吸入による局所投与のために，本発明の化合物は，ネブライザーを介してヒトまたは獣医学における使用のために送達され得る。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は，活性物質の体積当たり，０．０１〜９９重量％を含有することができる。
局所投与のために，例えば，組成物は一般に，０．０１〜１０％  ｗ／ｗ，より好ましくは０．０１〜１％  ｗ／ｗの活性化合物を含有する。
【０１６７】
本発明の化合物の治療有効量は，当技術分野で公知の方法によって決定することができる。治療的に有効な量は，変わり得，そして疾患の重症度，対象の年齢および一般的な生理条件，化合物の効力，投与経路および使用される医薬製剤に依存する。
治療用量は，一般に，約１０〜２０００ｍｇ／日，適切には約３０〜１５００ｍｇ／日である。例えば，５０〜５００ｍｇ／日，５０〜３００ｍｇ／日，１００〜２００ｍｇ／日を含む他の範囲を使用してもよい。
したがって，治療用量は，約１０ｍｇ／日，約５０ｍｇ／日，約１００ｍｇ／日，約１５０ｍｇ／日，約２００ｍｇ／日，約２５０ｍｇ／日，約３００ｍｇ／日，約３５０ｍｇ／日，約４００ｍｇ／日，約４５０ｍｇ／日，約５００ｍｇ／日，約５５０ｍｇ／日，約６００ｍｇ／日，約６５０ｍｇ／日，約７００ｍｇ／日，約７５０ｍｇ／日，約８００ｍｇ／日，約８５０ｍｇ／日，約９００ｍｇ／日，約９００ｍｇ／日，約９５０ｍｇ／日，約１，０００ｍｇ／日，約１，０５０ｍｇ／日，約１，１００ｍｇ／日，約１，１５０ｍｇ／日，約１，２００ｍｇ／日，約１，２５０ｍｇ／日，約１，３００ｍｇ／日，約１，３５０ｍｇ／日，約１，４００ｍｇ／日，約１，４５０ｍｇ／日，約１，５００ｍｇ／日，１，５５０ｍｇ／日，約１，６００ｍｇ／日，約１，６５０ｍｇ／日，約１，７００ｍｇ／日，約１，７５０ｍｇ／日，約１，８００ｍｇ／日，約１，８５０ｍｇ／日，約１，９００ｍｇ／日，約１，９５０ｍｇ／日または約２，０００であり得る。
即ち，急性のヒトの治療において使用される，１日投与量は，０．０１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり，好適には，２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重又は好適には５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。当該投与量は，例えば，投与経路や対象の状態によっては，１日１回から４回服用することもある。
組成物が，投薬単位を含む場合，各単位は，１０ｍｇ〜２ｇの活性成分，適切には２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有し得る。
【０１６８】
１日１回，１日２回，またはそれ以上の頻度で投与することができ，例えば，毎日または１日２回ではなく，２日または３日に１回など，疾患の治療の維持期には投与を減らすことができる。用量および投与頻度は，当業者に公知の急性期の少なくとも１つ以上，好ましくは２つ以上の臨床徴候の減少または非存在を伴う臨床徴候に依存する。本発明の１つの態様において，投与は，１日１回の経口投与である。
本発明は，約１０〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物，またはその薬学的に許容される塩，および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤，例えば約０．１〜２ｇの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
治療方法
本発明の化合物は，トリプトファン異化を調節し，トリプトファンの異常または上昇した異化に関連する疾患および／または状態の治療に有用であることが知得されている。
このような疾患および状態には，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢性白内障，臓器移植拒絶，または患者における自己免疫障害が含まれる。
【０１６９】
一実施形態では，本発明が医薬として使用するための，本発明の新規化合物，または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において，本発明は，トリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態の治療において使用するための，本発明の新規化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
一実施形態では，本発明が医薬として使用するための，本発明の新規化合物，または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において，本発明は，本発明の新規化合物，または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し，これは，トリプトファンのレベルの低下を含む状態の治療において使用するためのものである。
【０１７１】
一実施形態では，本発明が医薬として使用するための，本発明の新規化合物，または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では，本発明は，高レベルのキヌレニンを含む状態の治療に使用するための，本発明の新規化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
本発明の一実施形態では，本発明者らは，トリプトファンの異常または上昇した異化作用，トリプトファンの低下したレベル，またはキヌレニンの上昇したレベルに関連する疾患または状態の治療方法を提供し，このような疾患または状態に罹患している患者への治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩，または溶媒和物，または前記の塩の溶媒和物の投与を含む方法を提供する：
【化２１】
2021525810.tif 000023
ここで，
ｍは，０または１である；
ｎは，０，１または２である；
Ｘは，−ＮＲ８である；
Ｒ１は，Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたは６〜１０員アリールである；
Ｒ２は，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，６−１０員アリール，５−６員単環式ヘテロシクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキルまたは縮環８−１０員部分不飽和二環式ヘテロシクリルであり，それぞれ独立して，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル，−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，ハロＣ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい；
【０１７３】
Ｒ３は，Ｈまたは−Ｃ１−６アルキル；または３−１０員シクロアルキル，５−１１員スピロヘテロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，縮環９−１０員二環式ヘテロアリール，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは５−１１員のスピロヘテロアルキルであり，それぞれ独立して，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキル，ハロゲン，−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい；
Ａ１は，−Ｎ−または−ＣＲ６−である；
Ａ２は，−Ｎ−または−ＣＲ５−である；
Ａ３は，−Ｎ−または−ＣＲ７−である；
Ａ４が，−Ｎ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＲ４−であり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，同一または異なって，−Ｈ，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ハロＣ１−６アルキル，−ＣＮ，−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ２−６アルキニル，−Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ２−６−アルキニル−アリール，−Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６アルキル−アリール，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−６シクロアルキル，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，３−１０員シクロアルキル，５−１１員のスピロアルキル，４−６員単環式ヘテロシクロアルキル，６−１０員アリール，５−６員ヘテロアリール，５−６員ヘテロＣ３−６シクロアルキル，縮環９−１０員二環式ヘテロアリールから選択され；それらの各々は独立して，−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはオキソピロリジンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって任意に独立して置換されていてもよいか；または。
Ｒ５とＲ７が一緒になって，環−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する；または，
【化２２】
2021525810.tif 000024
部分は，オキソピロリジンと縮環していてもよい；そして，
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，およびＲ１３は，同一または異なって，それぞれＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１７４】
本発明の１つの実施形態において，トリプトファンの異化の異常または上昇に関連する疾患または状態は，癌，免疫抑制，ウイルス感染，うつ病，神経変性障害，外傷，加齢性白内障，臓器移植拒絶，または患者における自己免疫障害の１つまたは複数である。
本発明のさらなる態様によれば，本発明者らは，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態の治療方法を提供し，それによって，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態は癌である。
本発明のさらなる態様によれば，本発明者らは，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態が癌である，トリプトファンのレベルの低下を伴う状態の治療方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば，本発明者らは，キヌレニンのレベルの上昇を伴う状態の治療方法であって，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態が癌である治療方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば，治療有効量の本発明の新規化合物の投与を含む，トリプトファンの異化を調節することによる，癌の治療方法が提供される。
【０１７５】
本発明のさらに別の態様によれば，該癌が，
基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
髄膜芽細胞腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）などの神経外皮腫瘍（ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｕｒｓ），
髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｍａ），
血管腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ），
膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ），
膵腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ），
扁平上皮肺癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
非小細胞肺癌軟骨肉腫（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ），
乳がん（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
横紋筋肉腫（Ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ），
食道がん（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ），
胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ），
胆道がん（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ），
腎がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
甲状腺がん（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
原発がん（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ），
乳がん（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ），
大腸がん（ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ），
前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ），
非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ），
膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ），
リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍａ），
メラノーマ（ｍｅｌａｎｏｍａ），
中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ），
肝臓がん（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ），
肝内胆管がん（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ），
食道がん（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ），
膵臓がん（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ），
胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ），
喉頭がん（ｌａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ），
脳がん（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ），
卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ），
精巣がん（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ），
子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ），
口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ），
咽頭がん（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ），
腎がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ），
甲状腺がん（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ），
子宮がん（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ），
膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ），
肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
甲状腺がん（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ），
小細胞肺がん（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ），
白血病（ｌｅｕｋａｅｍｉａ），
骨髄腫（ｍｙｅｌｏｍａ），
胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
子宮内膜がん（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ），
腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ），
腎細胞がん（ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ）および
転移性がん（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒｓ）のうちの１つ以上から選択される。
【０１７６】
本発明の１つの好ましい実施形態において，癌が，
結腸癌，
子宮内膜癌，
腎臓（腎）癌，
膵臓癌，
前立腺癌，
小細胞肺癌，
非小細胞肺癌，
脳癌，
卵巣癌，
子宮頸癌，
精巣癌，
腎癌，
頭頸部癌，
リンパ腫，
白血病，および
メラノーマ
のうちの１つ以上から選択される，本明細書に記載されているような癌を治療する方法が提供される。
【０１７７】
本発明のさらに好ましい実施形態では，本明細書に記載されているような癌を治療する方法が提供され，ここで，癌は，
子宮内膜癌，
腎臓（腎）癌，
子宮頸癌，
非小細胞肺癌，
卵巣癌，
頭頸部癌，
膵臓癌，
大腸癌，
メラノーマおよび
膀胱癌
のうちの１つまたは複数から選択される。
本発明のさらなる態様によれば，本発明者らは，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態の治療方法を提供し，それによってトリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態は免疫抑制である。
本発明のさらに別の態様によれば，免疫抑制が，ＩＤＯ介在性免疫抑制，ＴＤＯ介在性免疫抑制，トリプトファン異化介在性免疫抑制，異常または上昇したトリプトファン異化，減少したレベルのトリプトファン，または上昇したレベルのキヌレニンのうちの１つ以上によって引き起こされる，上記の免疫抑制を治療する方法を提供する。
【０１７８】
本発明のさらなるさらなる側面によれば，本明細書に記載されているような免疫抑制を治療する方法を提供し，ここで，免疫抑制は，癌，癌治療，化学療法，放射線，ウイルス感染，栄養失調，毛細血管拡張性運動失調症（Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ），補体欠損症，ディジョージ症候群，低ガンマグロブリン血症，ジョブ症候群，白血球接着欠損症，ブルトン病，ウィスコット・アルドリッチ症候群，ダウン症，Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症，共通可変免疫不全症，重度複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）または糖尿病のうちの１つ以上によって引き起こされる。  
【０１７９】
本発明のさらなる態様によれば，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態がウイルス感染による，トリプトファンの異常または上昇した異化を伴う状態の治療方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば，ウイルス感染が，ＨＩＶ感染，ＨＣＶ感染，ＥＢＶ，ヘルペスウイルス，カポジ肉腫関連ウイルス，ＨＢＶおよび肝炎のうちの１つ以上から選択される，上記のウイルス感染を治療する方法を提供する。
【０１８０】
本発明のさらなる態様によれば，本発明者らは，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態は，神経変性障害による，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態の治療方法を提供する。
本発明のさらに別の態様によれば，神経変性障害が，ハンチンドン病，パーキンソン病，アルツハイマー病，レビー小体病，筋萎縮性側索硬化症，多発性硬化症，ＡＩＤＳ認知症複合，認知症，運動ニューロン病，脊髄性筋萎縮症，脊髄小脳失調性脳卒中およびてんかんの１つまたは複数から選択される，先述の神経変性障害を治療する方法を提供する。
【０１８１】
本発明のさらなる態様によれば，本発明者らは，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態がうつ病などの気分障害による，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態の治療方法を提供する。
【０１８２】
本発明のさらなる態様によれば，本発明者らは，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態が自己免疫障害による，トリプトファンの異常または上昇した異化を含む状態の治療方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば，自己免疫障害が，喘息，リウマチ関節炎，多発性硬化症，アレルギー性炎症，炎症性腸疾患，乾癬および全身性エリテマトーデスのうちの１つ以上から選択される，上記のような自己免疫障害を治療する方法を提供する。
【０１８３】
本発明の化合物は，唯一の活性成分として投与することができ，または同じもしくは類似の治療活性を示し，そのような併用投与が安全かつ有効であると決定される，他の化合物を含む第２の治療薬と組み合わせて投与することができる。
特定の実施形態において，２つ（またはそれ以上）の薬剤の同時投与は，使用されるべき各々の有意に低い用量を可能にし，それによって見られる副作用を減少させる。
したがって，本発明のこの態様によれば，第２の治療活性成分と組み合わせて，本明細書に記載されるような，式Ｉの化合物，またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１８４】
１つの実施形態において，本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物は，医薬として投与される。特定の実施形態では，前記医薬組成物がさらなる活性成分をさらに含む。
したがって，本発明のこの態様によれば，場合により薬学的に受容可能なアジュバント，希釈剤または担体と組み合わせて，第２の治療的に活性な成分と組み合わせて，式Ｉの化合物，または薬学的に受容可能なその塩を含む医薬組成物がさらに提供される。
【０１８５】
１つの実施形態において，本発明の化合物はトリプトファンの異常なまたは上昇した異化を含む状態および／または疾患の治療のために，別の治療薬と同時投与される。
本発明のさらなる態様によれば，第２の治療薬は，ＩＤＯまたはＴＤＯ阻害剤であってもよい。
ＩＤＯ阻害剤の例には，ＵＳ  ２００６／０２５８７１９およびＵＳ  ２００７／０１８５１６５ならびにＵＳ８０８８８０３およびＵＳ８７９６３１９に報告されている，オキサジアゾールおよび他の複素環式ＩＤＯ阻害剤が含まれる。
ＰＣＴ公開公報ＷＯ  ９９／２９３１０は，１−メチル−ＤＬ−トリプトファン，ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ＤＬ−アラニン，ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ＤＬ−アラニン，および６−ニトロ−Ｌ−トリプトファンなどのＩＤＯの阻害剤を使用して，トリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度を変化させることを含む，Ｔ細胞媒介免疫を変化させるための方法を報告している（Ｍｕｎｎ，１９９９）。
ＷＯ  ０３／０８７３４７には，Ｔ細胞耐性を増強または低下させるための抗原提示細胞を作製する方法が報告されている（Ｍｕｎｎ，２００３）。
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有する化合物は，国際公開第２００４／０９４４０９号パンフレットにさらに報告されており，そして，米国特許出願公開公報第２００４／０２３４６２３号は，他の治療様式と組み合わせた，インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤の投与による，癌または感染を有する対象の処置方法に関する。
ＩＤＯ阻害剤の好ましい例は，Ｅｐａｄｃａｄｏｓｔａｔ，ＢＭＳ−９８６２０５，ＧＤＣ０９１８，ＧＤＣ０１１９，１−メチルトリプトファン，ロスマリン酸，ＣＯＸ２阻害剤である。
ＴＤＯ阻害剤の例は，ＷＯ／２０１７１０７９７９，ＷＯ／２０１５０８２４９９，ＷＯ／２０１７０７５３４１，ＷＯ／２０１７０３４４２０，ＷＯ／２０１４１４１１１０またはＷＯ／２０１６１６５６１３に提示されるものを含む。
【０１８６】
トリプトファンの異化の異常または上昇を伴う状態が，癌である場合，好ましい薬剤は，例えば，化学療法剤，免疫療法剤，遺伝子治療剤，および放射線治療剤のような他の抗癌治療が挙げられるが，これらに限定されない。
本発明のこの態様によれば，第２の治療は，化学療法剤；アルキル化剤（例えば，カルムスチンまたはテモゾラミド）；有糸分裂阻害剤（例えば，タキサン（例えば，パクリタキソールまたはドセタキソール）またはビンカアルカロイド（例えば，ビンブラスチン，ビンクリスチン，ビンデスチンまたはビンオレルビン）；白金誘導化合物（例えば，カルボプラチン，シスプラチン，ネダプラチン，オキサリプラチン，トリプラチン，テトラニトレートまたはサトラプラチン）；ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（例えば，アミノプテリン，メトトレキサート，ペメトレキセドまたはプララトレキサート）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば，シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば，ゲムシタビン）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば，フルオロウラシル，カペシタビン，テガフール，カルモフールまたはフロクスウリジン）；アスピリン；非ステロイド性抗炎症薬（例：イブプロフェン）；ステロイド性抗炎症薬（例えば：プレドニゾロンまたはコルチゾールのような，コルチコステロイド）；非薬物性腫瘍治療薬；放射線療法，腫瘍塞栓術，手術，超音波のうちの１つ以上からなる群より選択される。
より好ましくは，第二の治療薬が，アレムツズマブ，イピリムマブ，ニボルマブ，オファツムマブ，リツキシマブ，アクチノマイシン，アザシチジン，アザチオプリン，カルボプラチン，カペシタビン，シスプラチン，シクロホスファミド，シタラビン，ダウノルビシン，ドセタキセル，ドキシフルリジン，ドキソルビシン，エピルビシン，エトポシド，フルオロウラシル，ゲムシタビン，ヒドロキシ尿素，イダルビシン，イマチニブ，イミキモド，イリノテカン，メクロレタミン，メルカプトプリン，メトトレキサート，ミトザントロン，オキサリプラチン，パクリタキセル，ペムブロリズマブ，ペメトレキセド，ソラフェニブ，テモゾロミド，テニポシド，チオグアニン，トポテカン，バルルビシン，ビンブラスチン，ビンクリスチン，ビンデシン，ビノレルビンまたはビスモデギブを含み得る。
本発明の一態様では，追加の治療剤は免疫療法剤であってもよい。
【０１８７】
免疫療法剤は，ＣＡＲ−Ｔ細胞，ベクター，ワクチン，武装化抗体；癌を治療するための免疫系の使用を増強することができる剤；癌を治療するための免疫系の使用を増強することができるモノクローナル抗体クラスの剤；癌を治療するための免疫系の使用を増強することができるインターフェロンクラスの剤の１つ以上から成り得る。
【０１８８】
本発明の一態様において，免疫療法剤は，ＣＡＲ−Ｔ細胞，ベクター，ワクチン，および武装化抗体のうちの１つ以上からなる。
本発明の別の態様において，免疫療法剤は，癌を処置するための免疫系の使用を増強し得る任意の薬剤からなる。
本発明の別の態様において，免疫療法剤は，癌を処置するための免疫系の使用を増強し得るモノクローナル抗体クラスの任意の薬剤からなる。
本発明の別の態様において，免疫療法剤は，癌を処置するための免疫系の使用を増強し得るインターフェロンのクラスの任意の薬剤からなる。
本発明の別の態様において，免疫療法剤は，癌を処置するための免疫系の使用を増強し得るインターロイキンのクラスの任意の薬剤からなる。
そのような免疫療法剤は，本明細書に記載されるようなチェックポイント阻害剤，例えば免疫チェックポイントを標的とする薬剤であってもよく，免疫チェックポイントは自己寛容を維持し，生理学的免疫応答の持続時間および振幅を調節するためのシステム内の経路である。
【０１８９】
本発明のこの態様によれば，チェックポイント阻害剤は，ＣＴＬＡ４，ＰＤ１，ＰＤＬ２，ＰＤＬ２，ＣＤ８０，ＣＤ８６，ＣＤ２８，Ｂ７ＲＰ１，ＩＣＯＳ，Ｂ７−Ｈ３，Ｂ７−Ｈ４，ＨＶＥＭ，ＢＴＬＡ，ＭＨＣクラス１，ＭＨＣクラス２，ＫＩＲ，ＴＣＲ，ＬＡＧ３，ＣＤ１３７Ｌ，ＯＸ４０Ｌ，ＯＸ４０，ＣＤ７０，ＣＤ２７，ＣＤ４０，ＣＤ４０Ｌ，ＧＡＬ９，ＴＩＭ３，Ａ２ａＲ，ＣＤ５２，ＣＤ２０，ＣＤ２７４およびＣＤ２７９のうちの１つ以上を標的，すなわち阻害する薬剤であってもよい。
本発明の好ましい局面において，チェックポイントインヒビターは，ＣＴＬＡ４，ＰＤ１またはＰＤＬ１インヒビターの１つ以上である。
ＣＴＬＡ−４のそのような阻害剤は，ＣＴＬＡ−４の任意の有効な阻害剤であり得る。ＣＴＬＡ−４のインヒビターは，抗ＣＴＬＡ−４抗体であり得る。抗ＣＴＬＡ−４抗体は，モノクローナル抗体であってもよい。抗ＣＴＬＡ−４抗体モノクローナル抗体は，ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。
【０１９０】
ＣＴＬＡ４経路の阻害剤としては，抗体，ペプチド，核酸分子（例えば，アンチセンス分子，ＰＮＡ，またはＲＮＡｉを含む），ペプチド模倣物，小分子，可溶性ＣＴＬＡ４リガンドポリペプチド，またはキメラポリペプチド（例えば，キメラＣＴＬＡ４リガンド／免疫グロブリン分子）が挙げられるが，これらに限定されない。
抗体は，インタクトな抗体，抗体結合フラグメント，またはキメラ抗体であり得る。
キメラ抗体は，ヒト部分および非ヒト部分の両方を含み得る。
抗体は，ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。
抗体は，マウスおよびヒトを含む，多種多様な種に由来し得るが，これらに限定されない。
抗体は，ヒト化抗体であってもよい。抗体は，別の官能性分子，例えば，別のペプチドまたはタンパク質，毒素，放射性アイソタイプ，細胞傷害剤，細胞増殖抑制剤，ポリマー（例えば，ポリエチレングリコール，ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルケン）に連結され得る。
いくつかの実施形態では，ＣＴＬＡ４経路の様々な阻害剤の混合物またはカクテルを投与することができる。
【０１９１】
ＣＴＬＡ４阻害剤の例としては，イピリムマブ，リツキシマブ，ペンブロリズマブ，オファツムマブ，トレメリムマブ，ＢＭＳ−９３６５５９，ＭｅｄＩ−４７３６，ＭＰＤＬ−３２８０Ａ，ＭＳＢ００１０７１８Ｃ，ピジリズマブおよびＭＫ−３４７５のうちの１つまたは複数が挙げられるが，これらに限定されるものではない。
他の抗ＣＴＬＡ４抗体としては，米国特許番号７，３１１，９１０；７，３０７，０６４；７，１３２，２８１；７，１０９，００３；７，０３４，１２１；６，９８４，７２０；および６，６８２，７３６に教示されるものが挙げられるが，これらに限定されない。
【０１９２】
このようなＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤は，ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の任意の有効な阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では，ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤が，抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態では，抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体がモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では，モノクローナル抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では，抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体がヒト化抗体である。
ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤には，抗体，ペプチド，核酸分子（例えば，アンチセンス分子，ＰＮＡ，またはＲＮＡｉを含む），ペプチド模倣物，小分子，可溶性ＰＤ−１リガンドポリペプチド，またはキメラポリペプチド（例えば，キメラＰＤ−１リガンド／免疫グロブリン分子）が含まれるが，これらに限定されない。
抗体は，インタクトな抗体，抗体結合フラグメント，またはキメラ抗体であり得る。
キメラ抗体は，ヒト部分および非ヒト部分の両方を含み得る。
抗体は，ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。
抗体は，多種多様な種に由来し得，マウスおよびヒトを含むが，これらに限定されない。
抗体は，ヒト化抗体であってもよい。
抗体は，別の官能性分子，例えば，別のペプチドまたはタンパク質，毒素，放射性アイソタイプ，細胞傷害剤，細胞増殖抑制剤，ポリマー（例えば，ポリエチレングリコール，ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルケン）に連結され得る。
【０１９３】
ＰＤ１阻害剤の例には，ニボルマブ，ピジリズマブおよびＭＫ−３４７５，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社のＢＭＳ−９３６５５９またはＢＭＳ−９３６５５８，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社のＭＰＤＬ３２８０Ａ，Ｍｅｒｃｋ社のＭＫ−３４７５，Ｃｕｒｅｔｅｃｈ社のＣＴ−０１１，およびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社のＭＥＤＩ４７３６のうちの１つ以上が含まれるが，これらに限定されない。
ＰＤＬ１阻害剤の例としては，ＢＭＳ−９３６５５９，ＭｅｄＩ−４７３６，ＭＰＤＬ−３２８０Ａ，ＢＭＳ−９３６５５８，ＭＫ−３４７５，ＣＴ−０１１，ＭＥＤＩ４７３６およびＭＳＢ００１０７１８Ｃのうちの１つ以上が挙げられるが，これらに限定されない。
【０１９４】
本発明の化合物は，手術前，手術中，または手術後に投与することができ，それによって手術は，緩和的または治癒的であり得る。
トリプトファンの異化の異常または上昇が関与する状態がウイルス感染である場合，好ましい薬剤は，イドクスウリジン，アシクロビル，ビダラビン，ガンシクロビルなどの抗ウイルス剤，および，ジドブジン，ジダノシン，ザルシタビン，硫酸インジナビルエタノレート，リトナビルなどの抗ＨＩＶ剤を含むが，これに限定されるものではない。
同時投与は，当業者に明らかであるように，同じ治療レジメンの一部として，２つ以上の治療剤を，患者に送達する任意の手段を含む。
２つ以上の薬剤は単一の製剤で，すなわち単一の医薬組成物として同時に投与することができるが，これは必須ではない。
薬剤は，異なる製剤で，異なる時間に投与することができる。
【０１９５】
合成手順
【０１９６】
一般
式（Ｉ）の化合物，ならびにその塩および溶媒和物；ならびに式（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体は，本明細書中に概説される一般的な方法または当該分野で公知の任意の方法によって調製され得，前記方法は本発明のさらなる局面を構成する。
以下の説明において，基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｗ１，Ｗ２，Ｗ３Ａ，Ｗ３Ｂ，Ｗ４Ａ，Ｗ４Ｂ，ｎおよびｍは，特に明記されていない限り，本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に対して本明細書に定義される意味を有する。
本発明の化合物，ならびに本発明の中間体化合物は，以下の一般的な方法および手順を使用して，容易に入手可能な出発材料から調製することができる。
典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち，反応温度，時間，反応物のモル比，溶媒，圧力など）が与えられる場合，他のプロセス条件もまた，特に明記されない限り，使用され得ることが理解されるのであろう。
最適な反応条件は，使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが，このような条件は，当業者によって，日常的な最適化手順によって決定され得る。
【０１９７】
加えて，当業者に明らかであるように，従来の保護基は，特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために必要であり得る。特定の官能基のための適切な保護基の選択，ならびに保護および脱保護のための適切な条件は，当該分野で周知である。例えば，多数の保護基，およびそれらの導入および除去は，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅおよび．Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ならびにそこに引用される参考文献に記載される。
以下の方法は，本発明の化合物，ならびに本明細書中上記に定義された本発明の中間体および比較例の調製に関する詳細と共に提示される。
【０１９８】
本発明の化合物，ならびに本発明の中間体は，当業者に公知の方法を使用して，または本明細書に記載の方法によって，有機合成の当業者によって，公知または市販の出発物質および試薬から調製され得る。
全ての試薬は，市販グレードのものであり，特に明記しない限り，さらに精製することなく，受け取ったままで使用した。
不活性雰囲気下で行われる反応には，市販の無水溶媒を使用した。特に明記しない限り，他のすべての場合に試薬グレードの溶媒を使用した。
本発明の化合物ならびに本発明の中間体は，反応混合物から分離し，カラムクロマトグラフィー，高圧液体クロマトグラフィー，または再結晶などの方法によってさらに精製することができる。
カラムクロマトグラフィーは，シリカゲル６０（７０〜２００μｍ）で行う。
フラッシュクロマトグラフィーは，１５または５０μｍの粒径のシリカゲルを予め充填したカラムを用いて行う。
予備被覆シリカゲル２０００ミクロンＵＶ２５４ｎｍプレート（厚さ２．０ｍｍ）を用いて，調製用薄層クロマトグラフィーを実施する。
薄層クロマトグラフィーは，予めコーティングされたシリカゲル６０Ｆ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて行う。
【０１９９】
ＮＭＲスペクトルは，５ｍｍ  ＢＢＩプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ，５ｍｍ  ＰＡＢＢＯプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００ＭＨｚ，５ｍｍ  ＰＡＢＢＩプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ，および５ｍｍ  ＲＴ  ＢＢＩプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ６００分光計で記録する。
試料は，特に明記しない限り，溶媒として，ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３を用いて，２５℃で記録する。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの化学シフト（δ）を，内部基準としてのテトラメチルシラン（δ  ０．００）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０２００】
エレクトロスプレーＭＳスペクトルは，Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器およびＳＱＤ質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣで得られる。
使用したカラム：  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ  カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ  Ｃｏｌｕｍｎとともに，ＶａｎＧｕａｒｄ  Ｐｒｅ−ｃｏｌｕｍｎ。
すべての方法は，ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を使用している。
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏは，０．１％ギ酸または１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３のいずれかを含有する。
分取精製のために，ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用する。
システムは，Ｗａｔｅｒｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７，Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ  ２５４５，Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  ＨＰＬＣ  Ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ２９９８，およびＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ＭＳ検出器から構成される。
使用するソフトウェア：  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ４．１。
一般的なＨＰＬＣ法パラメーター：Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮ中０．１％ギ酸または１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ＝１０およびＭｅＣＮの勾配移動相。
カラムＸＢｒｉｄｇｅ  ３０ｘ１５０ｍｍ，５μｍ。
ＰＤＡ検出器設定：波長：２１０〜４００ｎｍ，分解能：１．２ｎｍ，サンプリングレート：１．０点／秒，フィルタ応答：１。
マイクロ波加熱は，Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行う。
【０２０１】
本発明の目的でもある製薬上許容される酸付加塩は，反応に不活性な溶媒中で，式（Ｉ）の化合物を，対応する無機または有機酸，例えば塩酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，プロピオン酸，安息香酸，ベンゼンスルホン酸，メタンスルホン酸，ラウリルスルホン酸，ステアリン酸，パルミチン酸，コハク酸，エチルコハク酸，ラクトビオン酸，シュウ酸，サリチル酸および類似の酸の少なくとも等モル量と反応させることによって得ることができる。
添加塩は，溶媒を蒸発させることによって，または代わりに，自然沈殿後の濾過によって，または非極性共溶媒の添加による沈殿によって単離される。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
本発明は，添付の図面を参照して，単に例として説明される：ここで，
【図１ａ】図１ａは，化合物１０２への２４時間暴露後のＳＫＯＶ−３細胞におけるＩＤＯ１タンパク質の用量依存的減少のグラフである；
【図１ｂ】図１ｂは，化合物１０２への２４時間暴露後のＳＫＯＶ−３によるキヌレニン産生の用量依存的阻害のグラフである。
【図２】図２は，エパカドスタット（Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）および化合物９０および１０２の活性を示す。ＮｕｃＬｉｇｈｔTM  Ｒｅｄは，ＰＢＭＣ，ｒｈＩＬ−２，抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８＋エパカドスタット（Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ），本発明の実施例化合物またはＤＭＳＯの添加の２４時間前に，９６ウェルの平底プレートに播種されたＳＫ−ＯＶ−３卵巣癌細胞をトランスフェクトした。細胞をＩｎｃｕｃｙｔｅ  Ｚｏｏｍ（登録商標）中でインキュベートし，そして，画像を，３時間間隔で撮影した。データは，アポトーシスＳＫ−ＯＶ−３細胞の平均数（ｎ＝４の生物学的レプリケート）として示され，エラーバーは明確にするために除去されている。
【０２０３】
表１に列挙される以下の略語は，実施例および発明の詳細な説明の他の部分において使用される。
【０２０４】
【表１】
2021525810.tif 000025
2021525810.tif 000026
2021525810.tif 000027
本発明の化合物および方法は以下の実施例に関連してより良く理解されるのであろうが，実施例は例示としてのみ意図され，本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する種々変更および修飾は当業者には明らかであり，本発明の化学構造，置換基，誘導体，処方および／または方法に関するものを含むがこれらに限定されない，そのような変更および修飾は，本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０２０５】
反応が先に行われた，より完全に記載された反応と同様の方法で実施されたものとして記載される場合，使用される一般的な反応条件は，本質的に同じであった。
使用した後処理条件は，当技術分野で標準的なタイプのものであったが，１つの反応から別の反応に適合させたものであってもよい。
以下の手順では，典型的には記載または実施例の生成物を数字で記載する。
これは，単に，使用される出発物質を同定するための熟練した化学者の補助のために提供される。出発物質は，必ずしも言及されたバッチから調製されていなくてもよい。
【０２０６】
本発明の化合物ならびに本発明の中間体は，以下の手順に従って製造することができる。
【０２０７】
本発明の化合物の合成調製
【０２０８】
中間体
【化２３】
2021525810.tif 000028
方法Ａ： 
還元アミノ化による，式（Ｉ）の中間体の一般的調製方法
反応は，典型的には，適切な，アルキル，シクロアルキル，置換シクロアルキルまたは式Ｒ１−ＮＨ２のヘテロアリールアミン（１〜１．２当量）およびカルボニル化合物（アルデヒドまたはメチルケトン）（０．６７〜３当量）を，適切な塩基（典型的にはトリメチルアミンまたは酢酸ナトリウム）の存在下で，または塩基の非存在下で，酢酸（１〜３当量）またはｐＴｓＯＨ  ｘ  Ｈ２Ｏの存在下で，または適切な溶媒（典型的にはメタノールまたはトルエンまたはジクロロメタン）中で酢酸またはｐＴｓＯＨ  ｘ  Ｈ２Ｏを加えずに，モレキュラーシーブまたは過塩素酸マグネシウム（０．３当量）または硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムの存在下または不存在下，組み合わせることによって行われる。
０℃または室温に下げた反応温度に，還元剤（１．２―１６当量）（典型的には，水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム）を添加する。得られた混合物を室温で１〜７２時間撹拌する。式（Ｉ）の予想される中間体を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
あるいは，アルキル，シクロアルキル，置換シクロアルキルまたは複素環式アミン（Ｒ１−ＮＨ２）（１〜１．２当量），カルボニル化合物（０．８〜２当量），適切な塩基（典型的にはトリメチルアミン），または塩基の存在なしでおよびルイス酸（２．１〜２．４当量）（典型的にはＴｉ（ｉＰｒＯ）４）の，ジクロロメタンなどの適切な溶媒中，混合物を，室温で１２〜２０時間，またはマイクロ波照射下で７０℃で１５分間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで乾固させ，メタノールなどの適切な溶媒に溶解し，次いで水素化ホウ素ナトリウム（２〜５当量）などの還元剤を少量ずつ添加して，対応する式（Ｉ）の中間体を得，これを単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２０９】
実施例Ａ．１
【化２４】
2021525810.tif 000029
５−メチルフラン−２−カルボアルデヒド（２．５ｇ，１．１当量）およびシクロペンタミン（２．０１ｍＬ，１当量）の乾燥メタノール（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に氷酢酸（３．４７ｍＬ，３当量）を加え，混合物を，５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を，０℃に冷却した後，ＮａＢＨ３ＣＮ（３．３１ｇ，２．５当量）を添加し，混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させた。濃縮混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し，ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，溶剤を真空中で除去して粗生成物を得，これをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し，ＳＣＸカラムに適用し，そして，ＭｅＯＨ，続いてＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出した。アンモニア／ＭｅＯＨ画分を合わせ，蒸発させて，予想生成物（３．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：１７９．２６；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１８０．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例Ａ．２
【化２５】
2021525810.tif 000030
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の５−メチルフラン−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ，２当量），２−アミノイミダゾールヘミスルフェート（２４０．１ｍｇ，１当量）およびＴＥＡ（２８１μｌ，２．２当量）の撹拌溶液に，Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（６１９．５ｍｇ，２．４当量）を加え，混合物を，室温で，１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させた。濃縮液をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解し，ＮａＢＨ４（１７２ｍｇ，５当量）を，所望のアミンへの完全変換するまで，３０分毎に少しずつ添加した。ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を含む分液ロートに移し，そして，ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，溶媒を真空中で除去して，粗生成物（２２２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：１７７．２０；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１７８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例Ａ．３
【化２６】
2021525810.tif 000031
メタノール（５ｍＬ）中の５−メチルフラン−２−カルボアルデヒド（１９９．１ｍｇ，１．０当量）の撹拌溶液に，モレキュラーシーブ３Å，５−メチルイソオキサゾール−４−アミン塩酸塩（２５０．０ｍｇ，１．０３当量）およびＴＥＡ（０．２７ｍＬ，１．０７当量）を添加した。アルゴン雰囲気下，混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を，０℃に冷却し，メタノール（２０ｍＬ）で希釈した後，アルゴン雰囲気下でＮａＢＨ４（１．０３ｇ，１５．０６当量）を少しずつ添加した。
混合物を，０℃で２時間撹拌した。反応混合物に，０℃で１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を，ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，溶媒を真空中で除去して，粗生成物（２９６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：１９２．０９；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
【化２７】
2021525810.tif 000032
方法Ｂ：
求核置換による，式（Ｉ）の中間体の一般的調製方法
反応は，典型的には適切な溶剤（典型的にはテトラヒドロフラン）中の適切な塩基（典型的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で，式Ｒ１−ＮＨ２（１〜１．２当量）の適切なアルキルまたはヘテロアリールアミンとハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール化合物（臭化物，塩化物，ヨウ化物，フッ化物）（１当量）とを組み合わせることによって行われる。
得られた混合物を，室温で，１７時間または８０℃で２〜１８時間撹拌する。
式（Ｉ）の予想される中間体を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２１３】
実施例Ｂ．１
【化２８】
2021525810.tif 000033
４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（９７．８ｍｇ，１当量）の溶液に，５−メチルイソオキサゾール−４−アミン（４９．１ｍｇ，１当量），ヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ，３当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍＬ，３当量）を加えた。反応混合物を，室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し，真空中で濃縮して，粗生成物を得た。
得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ勾配；ＤＣＭ中，２．５％のＭｅＯＨ  ０〜４０％）により精製して，予想生成物（６８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：２５７．２１；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例Ｂ．２
【化２９】
2021525810.tif 000034
（５−メチル−２−フリル）メタンアミン（５０ｍｇ，１当量）のＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，１．５当量）溶液に，２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（７５ｍｇ，１当量）を添加し，８０℃で一晩撹拌した。
反応混合物を，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し，ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。
層を分離し，有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，そして，真空中で濃縮して，粗生成物を得た。
得られた残渣を，シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配；０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して，予想生成物（５３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：２４４．３１；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２４５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０】
2021525810.tif 000035
【０２１５】
方法Ｃ：
Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化による，式（Ｉ）の中間体の調製のための一般手順
反応は，典型的には，適切な溶媒（典型的にはトルエン）中で，Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒（０．１当量）または任意の他の適切な触媒の存在下で，ＢＩＮＡＰのような適切なリガンド（０．１当量）および炭酸カリウムのような塩基（３〜４当量）を伴って，または伴わずに，式Ｒ１−Ｈａｌ（臭化物，塩化物）（１当量）の適切なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物およびアルキルアミン（１〜１．２当量）を組み合わせることによって行われる。得られた混合物を，典型的には１２０〜１４０℃の温度で３時間撹拌する。式（Ｉ）の予想される中間体を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２１６】
実施例Ｃ．１
【化３１】
2021525810.tif 000036
トルエン（３ｍｌ）中，２−クロロ−３−メチル−ピリジン（１２０ｍｇ，１当量），（５−メチル−２−フリル）メタンアミン（１２５ｍｇ，１．２当量），炭酸カリウム（５４５ｍｇ，３．５当量），ＢＩＮＡＰ（７０ｍｇ，０．１当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ，０．１当量）の懸濁液を，１３０℃で，３時間加熱した。反応混合液を，ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し，ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で抽出した。
有機相を分離し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，真空中で蒸発させて，粗生成物を得た。
得られた残渣を，シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配；シクロヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して，予想生成物（１２５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：２０２．２５；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２０３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物
【０２１７】
方法Ｄ：
【化３２】
2021525810.tif 000037
方法Ｄ１：
イソシアネート
反応は，典型的には１〜３当量のイソシアネートを，ＤＣＭまたはトルエンなどの適切な溶媒中の式（Ｉ）の適切な化合物（０．９〜１当量）の溶液に添加することによって行われる。
反応混合物を，マイクロ波照射を用いて，室温で，３０分間〜７２時間，または１００〜１５０℃で４０分間〜３時間撹拌する。式（ＩＩ）の予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２１８】
実施例Ｄ１．１
【化３３】
2021525810.tif 000038
４−クロロフェニルイソシアネート（１２０．３ｍｇ，１当量）およびＮ−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］シクロブタンアミン（粗生成物，１当量）を，ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し，室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し，得られた組成物を，プレパラティブのＬＣ−ＭＳによりさらに精製し，想定製品（８９ｍｇ）を手に入れた。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３８２．８１；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３８３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ｄ２：
トリホスゲン
この反応は，典型的には，適切なアミン（１．３当量）および塩基（４．３〜５．６当量）（例えば，ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）を，適切な溶媒（例えば，ＴＨＦ）中のトリホスゲン（０．５当量）の溶液に，０℃〜室温で添加することによって行われる。
得られた混合物を，０℃〜室温で１５分間〜１時間撹拌し，次いで，式（Ｉ）の適切な化合物（１当量）のＴＨＦ溶液（または懸濁液）と混合し，これに，必要であれば，さらなる量の塩基（例えば，ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）を添加し得る。反応混合物を室温で１〜２４時間撹拌する。
式（ＩＩ）の予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２１９】
あるいは，適切な溶媒（例えば，ＥｔＯＡｃ）中のトリホスゲン（０．５当量）の溶液に，モレキュラーシーブを用いて０℃で，適切な溶媒（例えば，ＥｔＯＡｃ）中の適切なアミン（１．０当量）の溶液を滴下した。
予想されるイソシアネートを単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
尿素形成の反応は，典型的には，調製したイソシアネートの１〜３当量を，適当な溶媒，例えばＤＣＭ中の式（Ｉ）（１当量）の適当な化合物の溶液に添加することによって行った。反応混合物を，室温で３０分〜２４時間撹拌する。式（ＩＩ）の予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２２０】
実施例Ｄ２．１
【化３４】
2021525810.tif 000039
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−エチニルアニリン（１７０ｍｇ，１．３当量）およびＴＥＡ（０．６８ｍＬ，４．３当量）の溶液を，室温で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のトリホスゲン（１６７．６ｍｇ，０．５当量）の溶液に添加した。３０分間撹拌した後，ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］シクロペンタンアミン（２００ｍｇ，１当量）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．３当量）の溶液を滴下した。
室温で１６時間撹拌した後，ＤＣＭで希釈し，ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し，減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜１５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して，予想生成物（２９０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３２２．４０；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例Ｄ２．２
【化３５】
2021525810.tif 000040
ＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）中のトリホスゲン（６５ｍｇ，０．５当量）の溶液に，モレキュラーシーブを添加した。あらかじめ，０℃に冷却した得られた溶液に，ＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（７０ｍｇ，１．０当量）の溶液を滴下した。０℃で２時間撹拌し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，真空中で蒸発させて，予想生成物（４９ｍｇ）を得た。
構造を確認するために，生成物３ｍｇをＭｅＯＨに溶解し，蒸発乾固して，中間体Ａ．を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ＝９．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ  ＝  ７４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）  
先に調製した，４−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（４３ｍｇ，０．９当量）および５−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］イソオキサゾール−４−アミン（粗生成物，１当量）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し，室温で一晩撹拌した。溶媒を，真空中で除去し，得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出）によってさらに精製して，予想生成物（４９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３７７．３４；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３７８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
方法Ｄ３：
ＣＤＩ
反応は，典型的には適切な塩基（典型的にはＴＥＡ，２当量）の存在下で，または塩基の存在なしで，ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中の対応するアミン（１当量）の溶液にＣＤＩ（１〜１．１当量）を添加することによって行われる。
反応混合物を，室温で１〜２時間撹拌し，次いで適切な式（Ｉ）の化合物（１当量）を添加し，得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。式（ＩＩ）の予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２２３】
実施例Ｄ３．１
【化３６】
2021525810.tif 000041
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロアニリン（０．７６ｍＬ，１当量）の溶液に，ＴＥＡ（０．１９ｍＬ，２当量）およびＣＤＩ（１１０．２ｍｇ，１当量）加え，反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に，Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−シクロペンタンアミン（１６２ｍｇ，１当量）を添加し，撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を，ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し，分液漏斗に移し，飽和重曹水ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水物）で乾燥し，濾過し，真空中で蒸発させて，粗生成物を得，これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：シクロヘキサン＝１：１／シクロヘキサン勾配；ＤＣＭ：シクロヘキサン＝１：１の０〜１００％で溶出）によって精製して，予想生成物（８４．２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３５０．８２；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５１．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
方法Ｄ４：
【０２２５】
ホスゲン
典型的には，ＴＨＦ中の適切なアミン（１当量）および式（Ｉ）の生成物（１当量）の溶液に，室温で，塩基，典型的にはＴＥＡ（４当量），続いてホスゲン（ＰｈＭｅ中の１５重量％溶液，１当量）を添加する。反応混合物を，室温で１６時間撹拌する。
式（ＩＩ）の予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者によく知られた方法によってさらに精製することができる。
【０２２６】
実施例Ｄ４．１
【化３７】
2021525810.tif 000042
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）シクロペンタンアミン（５０ｍｇ，１当量），４−エチニルアニリン（３２．５ｍｇ，１当量）およびＴＥＡ（１５６μＬ，４当量）の撹拌溶液に，トルエン中１５重量％のホスゲン溶液（１９９μＬ，１当量）を添加した。
反応混合物を，室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させた。濃縮された反応混合物を，蒸留水（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し，ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で蒸発させて粗生成物を得，これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して，予想生成物（５．０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３５８．４３；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５９．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
方法Ｄ５：
フェニルカルバメート
典型的には，適切なアミン（１当量）およびフェニルカルバメート（１〜２．８当量）を，ＴＥＡなどの塩基（１．３当量）の存在下または非存在下で，ＤＭＳＯなどの適切な溶媒に溶解する。
反応混合物を，室温で１６時間撹拌する。式（ＩＩ）の予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２２８】
実施例Ｄ５．１
【化３８】
2021525810.tif 000043
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフェニル  Ｎ−（５−エチニル−２−ピリジル）カルバメート（７４ｍｇ，１．１当量）の撹拌溶液に，Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］シクロペンタンアミン（５０ｍｇ，１当量）を加えた。反応混合物を，室温で１６時間撹拌した。分取ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋モード，高ｐＨ条件下）により更に精製し，予想生成物（２８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３２３．３９；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
方法Ｄ６：
イソプロペニルカルバメート
典型的には，適切なアミン（１〜２当量）およびイソプロペニルカルバメート（１．１当量）を，ＤＢＵなどの塩基（０．２〜０．３当量）の存在下または非存在下で，１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒に溶解する。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。式（ＩＩ）の予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２３０】
実施例Ｄ６．１
【化３９】
2021525810.tif 000044
イソプロペニル  Ｎ−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチニル］フェニル］カルバメート（１５０ｍｇ，１．０当量），Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］シクロブタンアミン（８５ｍｇ，１．０９当量）およびＤＢＵ（１５．３ｍｇ，０．２３当量）の撹拌溶液を，１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し，８０℃で２時間撹拌した。
反応混合物に，水およびブラインを加え，得られた溶液をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を，相分離器を通して濾過し，真空中で蒸発させて粗生成物を得，これを，シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して，予想生成物（１７３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：４５２．６６；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４５３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
方法Ｅ：
鈴木カップリング
この反応は，典型的には，適切なアリールまたはヘテロアリールハライド（１当量）とアリールボロン酸またはアリールボロン酸ピナコールエステル（１〜１．５当量）とを，適切な溶媒または溶媒混合物（典型的にはジオキサンと水との混合物）中，不活性雰囲気下で，適切なリガンド（０．１当量），例えばＸＰｈｏｓ，および塩基（２〜３当量），例えば炭酸カリウムを伴って，または伴わずに，パラジウム触媒（０．０５〜０．２当量），例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４，ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ１，または任意の他の適切な触媒の存在下で組み合わせることによって行われる。
得られた混合物を，通常の加熱を用いて，典型的には８０〜１００℃の温度で３０分〜１８時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２３２】
実施例Ｅ．１
【化４０】
2021525810.tif 000045
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８４ｇ，１．５当量），３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素（２．３９ｇ，１当量），および炭酸カリウム（１．７５ｇ，２当量）の脱気ジオキサン／水５：１（１２０ｍＬ）溶液に，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４６ｇ，０．２当量）を加え，アルゴンを１０分間バブリングすることによって溶液をさらに脱気した。フラスコに隔壁で蓋をし，砂浴中で８０℃で９時間加熱した。溶液を室温に冷却し，蒸留水を含む分液ロートに移し，ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し，濾過し，溶剤を真空中で除去して粗生成物を得，これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配；ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨの０〜７０％で溶出）で精製して，予想生成物を得，これをＤＣＭからさらに再結晶した。母液を乾固するまで蒸発させ，次いでＥｔ２Ｏで粉砕して，所望の生成物（１７１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３６４．４；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例Ｅ．２
【化４１】
2021525810.tif 000046
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５９ｍｇ，１．５当量），３−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素（６６ｍｇ，１当量），および炭酸カリウム（８２．８ｍｇ，３当量）の脱気ジオキサン／水５：１（４ｍＬ），ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ１（７．４ｍｇ，０．０５当量），およびＸＰｈｏｓ（９．５ｍｇ，０．１当量）の溶液に加え，反応混合物を８０℃で４５分間加熱した。溶液を室温に冷却し，蒸留水（１０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し，ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ，溶媒を真空中で除去して粗生成物を得，これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ勾配；ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ  ０〜１０％で溶出）によって精製して，予想生成物（６４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３７９．５；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
方法Ｆ：
ソノガシラカップリング
この反応は，典型的には適切なヨウ化アリール（１当量）および末端アルキン（１．３〜２当量）を，パラジウム触媒（０．０５〜０．０７５当量）（例えば，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２），または任意の他の適切な触媒，ならびに銅触媒（０．０５当量）（例えば，ＣｕＩ），または任意の他の適切な触媒），および塩基（例えば，ＴＥＡ），または溶媒としても作用する任意の他の適切な塩基（これは，適切な溶媒（典型的にはアセトニトリル））の存在下で，不活性雰囲気下で組み合わせることによって行われる。
得られた混合物を室温で２．５〜５時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２３５】
実施例Ｆ．１
【化４２】
2021525810.tif 000047
１−シクロペンチル−３−（４−ヨードフェニル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素（１００ｍｇ，１当量），Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．４ｍｇ，０．０５当量），およびＣｕＩ（２．４ｍｇ，０．０５当量）のアセトニトリル／ＴＥＡ１：１（１．２ｍＬ）溶液に，プロパ−２−イン−１−アミン（１９．２μＬ，１．３当量）を加え，反応混合液を，室温で３時間撹拌した。２回目の触媒部分（２．５％Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２と２．５％ＣｕＩ）とプロパ−イン−１−アミン（１０μＬ，０．７当量）を追加し，室温で２時間，混合を続けた。反応混合物を，飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に移し，ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層は乾燥させ，溶媒を真空中で除去して粗生成物を作製し，分取ＬＣ−ＭＳで精製し，予想製品（１４ｍｇ）を手に入れた。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３５１．４；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
方法Ｇ：
Ｎ−Ｂｏｃ脱保護の一般的手順
典型的には，ＤＣＭなどの適切な溶媒または溶媒の混合物中の適切な化合物の溶液に，ＴＦＡ（５当量）を添加し，反応混合物を０℃または室温で３０分間撹拌して，予想される生成物を単離され得，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製され得る。
【０２３７】
実施例Ｇ．１
【化４３】
2021525810.tif 000048
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［シクロペンチル−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−アミノ］メチル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ，１当量）の溶液に，ＴＦＡ（３５μＬ，５当量）を加え，反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
揮発物を真空中で除去して粗生成物を得，これをＭｅＯＨに溶解し，ＳＣＸカラムに適用し，ＭｅＯＨ，続いてＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出した。アンモニア／ＭｅＯＨ画分を合わせ，蒸発させて，予測された生成物（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３３３．４；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
方法Ｈ：
メシル化の一般的な手順
典型的には，ＤＣＭ（または任意の他の適切な溶媒）中の適切なアミン（１当量）の溶液に，ＤＩＰＥＡまたは他の適切な塩基（２．５当量）および塩化メシル（１．１当量）を添加する。
反応混合物を室温で４５分間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２３９】
実施例Ｈ．１
【化４４】
2021525810.tif 000049
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］尿素（２４ｍｇ，１当量）およびＤＩＰＥＡ（３２μＬ，２．５当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に，塩化メシル（６μＬ，１．１当量）を添加し，得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を，水（５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し，ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し，その後蒸留して乾燥させて粗生成物とし，それを分取ＬＣ−ＭＳでさらに精製し，予想製品（５ｍｇ）を手に入れた。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：４１１．５；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４１２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
方法Ｉ：
アセチル化の一般的手順
典型的には，ＴＨＦ（または任意の他の適切な溶媒）中の適切なアミン（１当量）の０℃溶液に，ＴＥＡまたは他の適切な塩基（２．５当量）および塩化アセチル（１．１当量）を添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２４１】
実施例Ｉ．１
【化４５】
2021525810.tif 000050
１−シクロペンチル−１−［（４−メチル−４−ピペリジル）メチル］−３−フェニル尿素（１８ｍｇ，１当量）およびＴＥＡ（２０μＬ，２．５当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に，０℃で，アセチルクロリド（４．９μＬ，１．１当量）を加え，得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し，水（５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し，ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固し，得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によりさらに精製して，予想生成物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３５７．５；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
方法Ｊ：
メチル化の一般的手順
典型的には，ＤＭＦ（または任意の他の適切な溶媒）中の適切な尿素（１当量）の溶液に，Ｃｓ２ＣＯ３または他の適切な塩基（１．５当量）およびヨウ化メチル（１．１当量）を添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２４３】
実施例Ｊ．１
【化４６】
2021525810.tif 000051
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の１−シクロペンチル−３−フェニル−１−（２−チエニルメチル）尿素（５０ｍｇ，１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８１．３ｍｇ，１．５当量）の懸濁液に，ヨウ化メチル（１２μｌ，１．１当量）を加え，得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し，ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過し，蒸発乾固させた。得られた粗生成物を調製ＬＣ−ＭＳでさらに浄化し，予定製品（２１ｍｇ）を手に入れた。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３１４．４；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３１５．７０［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【０２４４】
方法Ｋ：
根岸カップリングの一般手順
典型的には，ＴＨＦ（または任意の他の適切な溶媒）中の亜鉛（９．３当量）の懸濁液に，適切なヨウ化アルキル（６．６当量）を添加する。反応混合物を８０℃で９０分間加熱する。反応温度を低下させ，ヨウ化アリール（１当量），パラジウム触媒（０．０５当量），例えばＰｄ（ＯＡｃ）２または任意の他の適切な触媒，および配位子（０．１当量），例えばＣＰｈｏまたは任意の他の適切な配位子を添加する。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し，次いで室温で１６時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２４５】
実施例Ｋ．１
【化４７】
2021525810.tif 000052
ＨＣｌ活性化Ｚｎ（９０．１ｍｇ，９．３当量）をアルゴン雰囲気下で，ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に懸濁した。１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（３００ｍｇ，６．６当量）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え，８０℃で９０分間加熱した。反応温度を下げ，１‐シクロペンチル‐３‐（４‐ヨードフェニル）‐１‐［（５‐メチル‐２‐フリル）メチル］尿素（６３ｍｇ，１当量），Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６ｍｇ，０．０５当量）およびＣＰｈｏｓ（１０ｍｇ，０．１当量）を加えた。６０℃で２時間加熱した後，室温で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し，セライトパッドを通して濾過した。集めた有機画分を分液漏斗に移し，飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ，濃縮し，シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して，予想される生成物（３６ｍｇ）を得た。
【０２４６】
方法Ｌ：
ニトロ還元の一般的方法
典型的には，適切なニトロ化合物（１．０当量）の溶液に，ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中のＰｄ／Ｃ１０％（炭素上）（０．０１当量）を，室温で添加する。反応混合物を水素雰囲気下，室温で４時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２４７】
実施例Ｌ．１
【化４８】
2021525810.tif 000053
ＭｅＯＨ（４５．０ｍＬ）中の［１−（４−ニトロフェニル）トリアゾール−４−イル］メタノール（５００ｍｇ，１当量）の溶液に，Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％）（３６．０ｍｇ，０．０１当量）を室温で添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。得られた濾液を濃縮して，予想生成物（４２２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：１９０．２０；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
実施例Ｌ．２
【化４９】
2021525810.tif 000054
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−１−（４−ニトロフェニル）トリアゾール（７ｍｇ，１当量）の溶液に，Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％）（５ｍｇ，０．１５当量）を室温で添加した。得られた混合物を，Ｈ２雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を，シリンジフィルター（ＰＴＦＥ，０．４５μｍ）を通して濾過した。得られた濾液を濃縮して，予想生成物（３．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：１７４．２０；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１７５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
方法Ｍ：
シリル保護の一般的手順
典型的には，適切な化合物（１．０当量），ＤＭＡＰ（０．３当量）および塩基（例えば，ＴＥＡ）（１．５当量）の適切な溶媒（例えば，ＤＣＭ溶液）に，０℃で，適切な溶媒（例えば，ＤＣＭ）中のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１．５当量）の溶液を添加する。０℃で１０分間撹拌した後，室温で２．５〜１６時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２５０】
実施例Ｍ．１
【化５０】
2021525810.tif 000055
［１−（４−アミノフェニル）トリアゾール−４−イル］メタノール（５０ｍｇ，１当量），ＤＭＡＰ（９．６ｍｇ，０．３当量）およびＴＥＡ（５４μＬ，１．５当量）のＤＣＭ（０．６５ｍＬ）溶液に，０℃で，ＴＢＤＭＳＣｌ（５９ｍｇ，１．５当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し，次いで室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を，飽和重曹水溶液（５ｍＬ）を含む分液漏斗に移し，ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ，乾燥させ，濃縮し，シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して，予想される生成物（７２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３０４．４６；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３０５．６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
方法Ｎ：
シリル脱保護の一般的手順
典型的には，ｔ−ブチルジメチルシリル保護化合物（１．０当量）の適切な溶媒，例えばＴＨＦ（０℃）溶液に，ＴＢＡＦ×Ｈ２Ｏ（１当量）を添加する。反応混合物を０℃で３時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２５２】
実施例Ｎ．１
【化５１】
2021525810.tif 000056
３−［４−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］トリアゾール−１−イル］フェニル］−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素（８ｍｇ，１当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に，ＴＢＡＦ×Ｈ２Ｏ（５ｍｇ，１当量）を，０℃で加えた。得られた混合物を０℃で撹拌した。終了後，反応混合液を，濃縮し，カラムクロマトグラフィー（φ０．５ｃｍ，ｈ−ＳｉＯ２８ｃｍ，溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製した。回収した画分を合わせ，乾燥するまで蒸発させて，予想される生成物（３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３９５．４５；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９６．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
方法Ｏ：
ベンジル脱保護の一般的手順
典型的には，溶媒エタノール／酢酸エチル（１：１）の混合物中のＯ−ベンジル保護化合物（１．０当量）の溶液に，パールマン触媒（２０重量％負荷活性化）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置中，３バール，周囲温度で１７時間水素化した。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２５４】
実施例Ｏ．１
【化５２】
2021525810.tif 000057
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素（７０ｍｇ，１当量）の９６％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（３０ｍｌ）の混合物溶液に，２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３９ｍｇ，１．７当量）を加えた。反応混合物を，Ｐａｒｒ装置中，３バール，周囲温度で１７時間水素化した。得られた懸濁液を濾過し，真空中で濃縮した。得られた粗生成物を，シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ勾配；ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨの０〜１０％で溶出）によって精製して，予想生成物（９．６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３１４．３８；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３１５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
方法Ｐ：
過酸化水素によるニトリルのアミドへの塩基触媒変換のための一般的な手順
典型的には，ニトリル化合物（１．０当量）のＤＭＳＯ溶液または任意の他の適切な溶媒に，塩基（３０当量），例えば炭酸カリウム，および過酸化水素（９５〜１１５当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。予想される化合物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。
【０２５６】
実施例Ｐ．１
【化５３】
2021525810.tif 000058
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の３−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンチル−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］尿素（５０ｍｇ，１当量）およびＫ２ＣＯ３（６３９ｍｇ，３０当量）の懸濁液に，３０重量％の過酸化水素水（１．５ｍＬ，９５当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し，ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ，真空中で蒸発させ，ジエチルエーテルから結晶化させて，予想される生成物（５１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３４１．４０；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３４２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
方法Ｑ：
フェニルカルバメート合成の一般的な手順
典型的には，例えばピリジンのような適当なアミン（１当量）および塩基（１．１当量）の，例えばＤＣＭまたはＣＨ３ＣＮのような適切な溶媒の溶液または懸濁液に，フェニルクロロホルメート（１〜１．０５当量）を０℃で添加する。得られた混合物を，０℃または室温で，２〜１６時間撹拌する。
予想されるフェニルカルバメートは単離され得，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製され得るか，または以下の反応工程において粗生成物として使用され得る。
【０２５８】
実施例Ｑ．１
【化５４】
2021525810.tif 000059
０℃で，乾燥ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の５−エチニルピリジン−２−アミン（５０ｍｇ，１当量）およびピリジン（３７μＬ，１．１当量）の撹拌液に，フェニルクロロホルメート（５３μＬ，１当量）を加えた。褐色沈殿が現れ，これを濾過し，冷アセトニトリルで洗浄し，真空下で一晩乾燥させて，予想生成物（８４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：２３８．０７；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３９．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
方法Ｒ：
イソプロペニルカルバメート合成の一般的手順
典型的には，適切なアミン（１当量）および，適切な溶媒（例えば，ＥｔＯＡｃ）を有する塩基（例えば飽和重曹水溶液）の溶液または懸濁液に，イソプロペニルクロロホルメート（１〜１．１当量）を室温で添加する。
得られた混合物を室温で１時間撹拌する。予想されるフェニルイソプロペニルカルバメートは単離され得，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製され得るか，または以下の反応工程において粗生成物として使用され得る。
【０２６０】
実施例Ｒ．１
【化５５】
2021525810.tif 000060
ＥｔＯＡｃ（６．９８ｍＬ）中の４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチニル］アニリン（２００ｍｇ，１．０当量）の撹拌溶液に，飽和重曹水溶液（６．９８ｍＬ）およびクロロギ酸イソプロペニル（０．０９２ｍＬ，１．１当量）を加えた。反応混合物を，室温で１時間撹拌した。有機層を分離し，水層を，ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，真空中で蒸発させて，予想される生成物（２７８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：３４５．５１；ＭＳ（ＥＳ−，Ｍ／ｚ）：３４４．１４［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２６１】
方法Ｓ：
フッ化セシウム存在下でのアミドの銅触媒Ｃ‐Ｎカップリングの一般手順
典型的には，適切なヨウ化アリール（１．０当量），ＣｓＦ（２．５当量）および銅触媒，例えばＣｕＩの，適切な溶媒，例えばジオキサン中の溶液または懸濁液に，アミド（１．２当量），例えば２−ピロリジノン，および配位子（０．１当量），例えば１，２−ビス（メチルアミノ）エタンを添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌する。
予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製するか，または以下の反応工程において粗生成物として使用することができる。
【０２６２】
実施例Ｓ．１
【化５６】
2021525810.tif 000061
反応管に，ＣｓＦ（１９０ｍｇ，２．５当量），ＣｕＩ（４．８ｍｇ，０．０５当量）および４−ヨードアニリン（１１０ｍｇ，１当量）を入れた。チューブを排気し，アルゴンで再充填した（３×）。固体を，１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し，２−ピロリジノン（４５μＬ，１．２当量）および１，２−ビス（メチルアミノ）エタン（５．４μＬ，０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し，飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し，ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層は，無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ，ろ過し，濃縮させた。
得られた粗生成物を，同じ方法で，同量の出発物質および試薬で行った別の反応からの粗生成物とプールした。
合わせた粗生成物を，シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配；０〜５％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して，予想生成物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ７．３２  （ｄ，Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．６６  （ｄ，Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．７８  （ｔ，Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．５５  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１１  （ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６３】
方法Ｔ：
Ｓｔｉｌｌｅカップリングの一般的な手順
典型的には，適切な臭化アリール（１．０当量）およびパラジウム触媒（０．０５当量）（例えば，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または任意の他の適切な触媒）の，適切な溶媒（例えば，トルエン）中の溶液または懸濁液に，トリブチル−プロピニルスタンナン（１．２当量）を添加する。
得られた混合物を，１００℃で１６時間加熱する。予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製するか，または以下の反応工程において粗生成物として使用することができる。
【０２６４】
実施例Ｔ．１
【化５７】
2021525810.tif 000062
４−ブロモアニリン（１５０ｍｇ，１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，０．０５当量）のトルエン（８．７ｍｌ）溶液に，アルゴン気流下，トリブチル−プロピニルスタンナン（３４４ｍｇ，１．２当量）を加えた。反応混合物を，１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し，飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）を含む分液漏斗に移し，ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。
結合した有機層を，無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ，ろ過し，濃縮させた。
粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配；０〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して，出発物質の４−ブロモアニリン（６０ｍｇ）との１：１混合物として予想生成物を得，さらに精製することなく以下の反応に使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：１３１．１７；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１３１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
方法Ｕ：
水酸基をフッ素で置換する一般的な手順
典型的には，乾燥ＤＣＭ中の適切な水酸化アルキル（１．０当量）の溶液または懸濁液に，アルゴン雰囲気下で，デオキソ−フルオア試薬（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ  ｒｅａｇｅｎｔ）（１３当量）を添加する。
得られた混合物を，−４０℃で７２時間撹拌した。予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製するか，または以下の反応工程において粗生成物として使用することができる。
【０２６６】
実施例Ｕ．１
【化５８】
2021525810.tif 000063
アルゴン雰囲気下，−４０℃に予め冷却した，乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の［１−（４−ニトロフェニル）トリアゾール−４−イル］メタノール（５０ｍｇ，１当量）の溶液に，Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（ＴＨＦ中５０％溶液）（０．６２５ｍＬ，１２．９４当量）を加えた。
反応混合物を，アルゴン雰囲気下，−４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物に，水（１５ｍＬ）を加え，得られた懸濁液を，ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を，相分離器を通して濾過し，真空中で蒸発乾固させた。
得られた粗生成物を，分取ＬＣ−ＭＳによってさらに精製して，予想生成物（９．２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：２２２．１８；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２２３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
方法Ｖ：
アミンからのアジド形成の一般的な手順
典型的には，ＨＣｌ酸の水溶液中の適切なアミン（１．０当量）の冷却溶液または懸濁液に，水中の亜硝酸ナトリウム（１．０５当量）の溶液を滴下する。
反応混合物を，１０分間撹拌し，続いてアジ化ナトリウム（１．０３当量）を添加した。
得られた混合物を，１０分間撹拌し，続いてＥｔＯＡｃを添加した。
予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製するか，または以下の反応工程において粗生成物として使用することができる。
【０２６８】
実施例Ｖ．１
【化５９】
2021525810.tif 000064
２ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロ−アニリン（５００ｍｇ，１当量）の氷冷溶液に，亜硝酸ナトリウム（２１５ｍｇ，１．０５当量）の水（０．９ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。
反応混合物を，氷上でさらに１０分間撹拌し続け，続いてアジ化ナトリウム（２００ｍｇ，１．０３当量）を添加した。反応混合物を，１０分間撹拌し，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し，撹拌を１０分間続けた。水層を分離し，ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器を通して濾過し，真空中で蒸発させて，予想生成物（５３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ７．９１−７．７６  （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２４  （ｍ，１Ｈ），３．９６  （ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６９】
方法Ｗ：
１，２，３−トリアゾールの一般的合成法
適当な溶媒（典型的にはＤＭＦ／水）の混合液中に，触媒（典型的にはＣｕＳＯ４×５Ｈ２Ｏ，０．８当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（１．３５当量）の存在下で，適当なアジド（１．０当量），アルキン（１．０当量）を添加した。
得られた混合物を，１５０℃で２分間マイクロ波照射に暴露した。予想される生成物を単離し，所望であれば，当業者に公知の方法によってさらに精製するか，または以下の反応工程において粗生成物として使用することができる。
【０２７０】
実施例Ｗ．１
【化６０】
2021525810.tif 000065
ＤＭＦ（１．９５ｍＬ）と水（０．６５ｍＬ）の混合物に，１−アジド−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（５０ｍｇ，１．０当量），プロパ−２−イン−１−オール（０．０１５ｍＬ，１．０当量），ＣｕＳＯ４ｘ５Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ，０．７８当量），およびアスコルビン酸ナトリウム（６９ｍｇ，１．３５当量）を加えた。
反応混合物に，水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を，ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し，相分離器を通して濾過し，真空中で蒸発させて，予想生成物（９２４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（計算値）：２５０．２１；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
式（Ｉ）の代表的な化合物を含む表：
【表２】
2021525810.tif 000066
2021525810.tif 000067
2021525810.tif 000068
2021525810.tif 000069
2021525810.tif 000070
2021525810.tif 000071
2021525810.tif 000072
2021525810.tif 000073
2021525810.tif 000074
2021525810.tif 000075
2021525810.tif 000076
2021525810.tif 000077
2021525810.tif 000078
2021525810.tif 000079
2021525810.tif 000080
2021525810.tif 000081
2021525810.tif 000082
2021525810.tif 000083
2021525810.tif 000084
2021525810.tif 000085
2021525810.tif 000086
2021525810.tif 000087
2021525810.tif 000088
2021525810.tif 000089
2021525810.tif 000090
2021525810.tif 000091
2021525810.tif 000092
2021525810.tif 000093
2021525810.tif 000094
2021525810.tif 000095
2021525810.tif 000096
2021525810.tif 000097
2021525810.tif 000098
2021525810.tif 000099
2021525810.tif 000100
2021525810.tif 000101
2021525810.tif 000102
2021525810.tif 000103
2021525810.tif 000104
2021525810.tif 000105
2021525810.tif 000106
2021525810.tif 000107
2021525810.tif 000108
2021525810.tif 000109
2021525810.tif 000110
2021525810.tif 000111
2021525810.tif 000112
2021525810.tif 000113
2021525810.tif 000114
2021525810.tif 000115
2021525810.tif 000116
2021525810.tif 000117
2021525810.tif 000118
2021525810.tif 000119
2021525810.tif 000120
2021525810.tif 000121
2021525810.tif 000122
2021525810.tif 000123
2021525810.tif 000124
2021525810.tif 000125
2021525810.tif 000126
2021525810.tif 000127
2021525810.tif 000128
2021525810.tif 000129
2021525810.tif 000130
2021525810.tif 000131
2021525810.tif 000132
2021525810.tif 000133
2021525810.tif 000134
2021525810.tif 000135
2021525810.tif 000136
2021525810.tif 000137
2021525810.tif 000138
2021525810.tif 000139
2021525810.tif 000140
2021525810.tif 000141
2021525810.tif 000142
2021525810.tif 000143
2021525810.tif 000144
2021525810.tif 000145
2021525810.tif 000146
2021525810.tif 000147
2021525810.tif 000148
2021525810.tif 000149
2021525810.tif 000150
2021525810.tif 000151
2021525810.tif 000152
2021525810.tif 000153
2021525810.tif 000154
2021525810.tif 000155
2021525810.tif 000156
2021525810.tif 000157
2021525810.tif 000158
2021525810.tif 000159
2021525810.tif 000160
2021525810.tif 000161
2021525810.tif 000162
2021525810.tif 000163
2021525810.tif 000164
2021525810.tif 000165
2021525810.tif 000166
2021525810.tif 000167
2021525810.tif 000168
2021525810.tif 000169
2021525810.tif 000170
2021525810.tif 000171
2021525810.tif 000172
2021525810.tif 000173
2021525810.tif 000174
2021525810.tif 000175
2021525810.tif 000176
2021525810.tif 000177
2021525810.tif 000178
2021525810.tif 000179
2021525810.tif 000180
2021525810.tif 000181
2021525810.tif 000182
2021525810.tif 000183
2021525810.tif 000184
2021525810.tif 000185
2021525810.tif 000186
2021525810.tif 000187
2021525810.tif 000188
2021525810.tif 000189
2021525810.tif 000190
2021525810.tif 000191
2021525810.tif 000192
【０２７１】
生物学的アッセイ
【０２７２】
実施例１
【０２７３】
ＳＫ−ＯＶ−３細胞株におけるトリプトファン異化に対する化合物の効果
ＳＫ−ＯＶ−３細胞を，１０％ＦＢＳを補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地の９６ウェルプレートに播種し，そして３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で一晩インキュベートする。
翌日，増殖培地を，６ｍｇ／ｍＬのＬ−トリプトファンを補充したＤＭＥＭ  Ｆ−１２培地で置き換える。
化合物をウェルに添加し，３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で２４時間インキュベートする。化合物を，３０μＭから出発して８連続３倍希釈で２連で試験する。
インキュベーションの終わりに，細胞上清中のキヌレニンの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。
並行して，細胞生存率は，製造業者のプロトコルに従って，ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いたＡＴＰの測定によって評価される。
Ｋｙｎ産生の阻害は，以下の式を用いて計算される：
【数１】
2021525810.tif 000193
【０２７４】
ＩＣ５０値は，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ５．０４  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓを用いて，ｌｏｇ１０濃度の化合物に対する阻害パーセントを，可変勾配を有する４パラメトリックＳ字曲線を用いてプロットすることによって決定する。
細胞生存率の結果をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで分析し，未処理対照に対する倍数変化として表す。
本発明の化合物のＩＣ５０範囲を表２に示すが，それによってＩＣ５０範囲は以下の通りである：
Ａ：ＩＣ５０＜１００  ｎＭ
Ｂ：ＩＣ５０＝１００−５００  ｎＭ
Ｃ：ＩＣ５０＝５００−１０００  ｎＭ            
Ｄ：ＩＣ５０＝１０００−５０００  ｎＭ   
Ｅ：ＩＣ５０＞５０００  ｎＭ
【０２７５】
表２−ＳＫ−ＯＶ−３細胞株におけるトリプトファン異化に対する化合物の効果（キヌレニン産生抑制についてのＩＣ５０値）
【０２７６】
【表３】
2021525810.tif 000194
2021525810.tif 000195
2021525810.tif 000196
2021525810.tif 000197
実施例２
ＩＤＯ１酵素阻害アッセイ
ＩＤＯ１酵素活性に対する化合物の効果を，ｈＩＤＯ１アッセイキット（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｂ．Ｖ，Ｃａｔ＃  ＮＴＲＣ−ｈＩＤＯ−１Ｋ）の使用によって評価した。
ＩＤＯ１酵素およびトリプトファン基質をアッセイ緩衝液で希釈する。
化合物を，３０μＭから出発して８連続３倍希釈で試験する。
３８４ウェルプレートのウェルあたり，２６７ｎＬの化合物を添加し，続いて，１０μＬのアッセイ緩衝液を添加する。ＩＤＯ１エンザイムは，２５ｎＭの最終濃度に加え，暗中の室温で３０分間プレインキュベートする。
次に，トリプトファン基質溶液を，１００μＭの最終濃度で全てのウェルに添加し，プレートを，暗所で，室温で６０分間インキュベートする。
最後に，ＮＦＫ−緑色試薬を全反応体積の１／５で添加し，暗所で，室温で，４時間インキュベートする。インキュベーション後，ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて，Ｅｘ４０５ｎｍ−Ｅｍ５３５ｎｍで蛍光を測定する。
ＩＣ５０値は，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ５．０４  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓを用いて，ｌｏｇ１０濃度の化合物に対する阻害パーセントを，可変勾配を有する４パラメトリックＳ字曲線を用いてプロットすることによって決定する。
【０２７７】
【表４】
2021525810.tif 000198
実施例３
−ＴＤＯ２酵素阻害アッセイ
ＴＤＯ２酵素活性に対する化合物の効果を，ｈＴＤＯ２アッセイキット（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｂ．Ｖ，Ｃａｔ＃  ＮＴＲＣ−ｈＴＤＯ−１Ｋ）の使用によって評価した。
ＴＤＯ２酵素およびトリプトファン基質を，アッセイ緩衝液で希釈する。
化合物を，３０μＭから出発して８連続３倍希釈で試験する。３８４ウェルプレートのウェルあたり，２６７ｎＬの化合物を添加し，続いて１０μＬのアッセイ緩衝液を添加する。
ＴＤＯ２エンザイムを，５０ｎＭの最終濃度に加え，暗中の室温で６０分間プレインキュベートする。
次に，トリプトファン基質溶液を，２００μＭの最終濃度で全てのウェルに添加し，プレートを暗所，室温で，１５分間インキュベートする。
最後に，ＮＦＫ−緑色試薬を，全反応体積の１／５で添加し，暗所，室温で，４時間インキュベートする。
インキュベーション後，ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いてＥｘ４０５ｎｍ−Ｅｍ５３５ｎｍで蛍光を測定する。
ＩＣ５０値は，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ５．０４  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓを用いて，ｌｏｇ１０濃度の化合物に対する阻害パーセントを，可変勾配を有する４パラメトリックＳ字曲線を用いてプロットすることによって決定する。
【０２７８】
【表５】
2021525810.tif 000199
実施例４
ＳＫ−ＯＶ−３細胞株におけるＩＤＯ１発現に対する化合物の効果
ＳＫ−ＯＶ−３細胞を，１ウェルあたり，２５００００細胞の密度で１０％ＦＢＳを補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中の２４ウェルプレートに播種し，３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で一晩インキュベートする。
翌日，増殖培地を，６ｍｇ／ｍＬのＬ−トリプトファンを含有するＤＭＥＭ  Ｆ−１２培地で置き換える。化合物をウェルに添加し，プレートを３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で２４時間インキュベートする。
インキュベーションのおわりに，培地を除去し，細胞を洗浄し，次いでＲＩＰＡ緩衝液中で溶解する。試料中のタンパク質濃度を，ＢＣＡ方法（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて測定し，０．５ｍｇ／ｍＬに調整する。ウェスタン分析を，ＩＤＯ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ；  Ｃａｔ＃１２００６Ｓ）およびＧＡＰＤＨ（Ａｂｃａｍ，Ｃａｔ＃ａｂ９４８５）抗体を使用して，Ｗｅｓシステム（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ）で行う。ＩＤＯ１の発現は，ＧＡＰＤＨに対して正規化される。
実施例５
単球由来樹状細胞におけるトリプトファン異化に及ぼす化合物の影響
末梢血単核細胞を，Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ密度勾配遠心分離，続いて塩化アンモニウムの等張緩衝液での残存赤血球の溶解によって，健康なボランティアからバフィーコートから単離する。
ＣＤ１４＋細胞を，製造業者の説明書に従って，ＭＡＣＳ（登録商標）技術およびＣＤ１４  ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を使用するポジティブセレクションによって単離する。
単離した単球を，１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ），５０ｎｇ／ｍＬ  ＧＭ−ＣＳＦおよび３５ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−４を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で５日間インキュベーションすることによって樹状細胞に分化させる。
５日後，ＤＣを，１０％木炭ストリップＦＢＳ，ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４を添加したＤＭＥＭ中の９６ウェルプレートに播種する。
翌日，細胞は，ＬＰＳとＩＦＮγで誘発される。
２４時間のインキュベーション後，培地を，６ｍｇ／ｍＬのＬ−トリプトファンおよび１０％木炭ストリップＦＢＳを補充したＤＭＥＭ  Ｆ−１２培地で置き換える。
化合物を細胞に添加し，３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で２４時間インキュベートする。化合物を，３０μＭから出発して，７つの連続した４倍希釈を，２連で試験する。
インキュベーションのおわりに，細胞上清中のキヌレニンの濃度を，ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。並行して，細胞生存率は，製造業者のプロトコールに従って，ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の使用によるＡＴＰの測定によって評価される。
Ｋｙｎ産生の阻害は，以下の式を用いて計算される：
【数２】
2021525810.tif 000200
（１−（Ｋｙｎ  ｃｏｎｃ．  ｃｍｐｄ―Ｋｙｎ  ｃｏｎｃ．  ｍｅｄｉｕｍ）／（Ｋｙｎ  ｃｏｎｃ．  ｃｅｌｌｓ−Ｋｙｎ  ｃｏｎｃ．  ｍｅｄｉｕｍ））・１００
ＩＣ５０値は，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ５．０４  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓを使用して，可変勾配を有する４パラメトリックＳ字曲線を使用して，化合物のｌｏｇ１０濃度に対する阻害パーセントをプロットすることによって決定される。
細胞生存率の結果をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで分析し，未処理対照に対する倍数変化として表す。
【０２７９】
【表６】
2021525810.tif 000201
実施例６
−腫瘍細胞殺傷アッセイ
健康なドナーからのヒトＰＢＭＣを軟膜から調製し，凍結保存する。
キリングアッセイでは，−１日目にＮｕｃＬｉｇｈｔTM  Ｒｅｄトランスフェクトを受けたＳＫ−ＯＶ−３のオバリアン癌細胞を，２ｘ１０３セル／ウェル（１００μＬ／ウェル）でフラットボトムの９６ウェルプレートに播種し，インキュサイト・ズーム(R)で一晩インキュベートする。
翌日（０日目）に，ＳＫ−ＯＶ−３細胞を含むウェルから培地を吸引する。カスパーゼ３／７試薬（１：２０００）を調製し，５０μＬの
試験物質と共にウェル当たり５０μＬでウェルに添加する。
抗ＣＤ３（最終濃度０．１μｇ／ｍＬ），抗ＣＤ２８（最終濃度０．５μｇ／ｍＬ）およびｒｈＩＬ−２（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）を完全培地中で調製し，ウェル当たり５０μＬの最終容量で添加する。
非接触ＰＢＭＣを凍結保存ストックから調製し，ウェル当たり５０μＬの体積で，ウェル当たり１×１０４細胞でウェルに添加し，最終ウェル体積が２００μＬになるようにする。細胞を，Ｉｎｃｕｃｙｔｅ  Ｚｏｏｍ（期間）中で７日間インキュベート／モニターする。
ウェルを，３時間隔で，相，緑および赤チャネルにおいて画像化する。自動画像解析により，ウェルあたりのＳＫ−ＯＶ−３核（Ｒｅｄ），アポトーシスＳＫ−ＯＶ−３核（Ｇｒｅｅｎ／Ｒｅｄ  ｃｏｌｏｃａｌｉｓｅｄ）の選択的定量が可能となり，被験物質のアポトーシスへの効果を時間経過で測定し定量化できる。
【図１ａ】
2021525810.tif 000230
【図１ｂ】
2021525810.tif 000231
【図２】
2021525810.tif 000232
【国際調査報告】
2021525810.tif 000233
2021525810.tif 000234
2021525810.tif 000235
2021525810.tif 000236