(57)【要約】サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤、上記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置のために上記化合物を使用するための方法が本明細書で提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって：
【化１】
2021529740.tif 000667
式中、
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【化２】
2021529740.tif 000668
式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）、または−ＮＨ−ＣＨ２−＊であり、ここで、＊は、フェニル環への結合点を表示し；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【化３】
2021529740.tif 000669
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２】
【化４】
2021529740.tif 000670
は、
【化５】
2021529740.tif 000671
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３】
【化６】
2021529740.tif 000672
は、
【化７】
2021529740.tif 000673
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４】
Ｇは、
【化８】
2021529740.tif 000674
である、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５】
Ｇは、
【化９】
2021529740.tif 000675
である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３は水素または−ＣＮである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７】
ＬはＮＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８】
ｔは２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９】
ｑは０、１、または２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０】
ｑは０または１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘはハロゲンである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２は水素である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３は水素である、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ２とＲ３は水素である、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１は水素である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１アルキルである、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｃ１アルキルは随意に置換されたアミノ基で置換される、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２０】
随意に置換されたアミノ基はジメチルアミノである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１は−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２３】
随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＣ１アルキルを含む、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２４】
随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルを含む、請求項２２または２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２５】
随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、Ｎ結合ピロリジンまたはピペリジンである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２６】
ｎは１であり、かつ、ｍは１である、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２７】
ｎは１であり、かつ、ｍは２である、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２８】
ｎは１であり、かつ、ｍは３である、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｙは、
【化１０】
2021529740.tif 000676
から選択される、請求項１−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｙは、
【化１１】
2021529740.tif 000677
である、請求項１−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｙは、
【化１２】
2021529740.tif 000678
である、請求項１−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１５は水素である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ１６は水素である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ１７は水素である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ１８は水素である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ１５とＲ１６は水素である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３７】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって：
【化１３】
2021529740.tif 000679
式中、
環Ａは単環式のヘテロアリールであり；
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【化１４】
2021529740.tif 000680
式中、
ＬはＯ、ＮＨ、またはＮ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【化１５】
2021529740.tif 000681
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３８】
【化１６】
2021529740.tif 000682
は、
【化１７】
2021529740.tif 000683
であり；および、ｑは０、１、２、または３である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３９】
【化１８】
2021529740.tif 000684
は、
【化１９】
2021529740.tif 000685
であり；Ｒ６は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；および、ｑは０または１である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｇは、
【化２０】
2021529740.tif 000686
である、請求項３７−３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｇは、
【化２１】
2021529740.tif 000687
である、請求項３７−４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ３は水素または−ＣＮである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４３】
ＬはＮＨである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４４】
ｔは２である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４５】
ｑは０または１である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４６】
ｑは０である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｘはハロゲンである、請求項３７−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ２は水素である、請求項３７−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ３は水素である、請求項３７−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ２とＲ３は水素である、請求項３７−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ１は水素である、請求項３７−５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３７−５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項３７−５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１アルキルである、請求項３７−５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５５】
Ｃ１アルキルは随意に置換されたアミノ基で置換される、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５６】
随意に置換されたアミノ基はジメチルアミノである、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ１は−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項３７−５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ１は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項３７−５４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５９】
随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＣ１アルキルを含む、請求項５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６０】
随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルを含む、請求項５８または５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６１】
随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、Ｎ結合ピロリジンまたはピペリジンである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６２】
ｎは１であり、かつ、ｍは１である、請求項３７−６１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６３】
ｎは１であり、かつ、ｍは２である、請求項３７−６１のいずれか２つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６４】
ｎは１であり、かつ、ｍは３である、請求項３７−６１のいずれか３つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６５】
Ｙは、
【化２２】
2021529740.tif 000688
から選択される、請求項３７−６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６６】
Ｙは、
【化２３】
2021529740.tif 000689
である、請求項３７−６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６７】
Ｙは、
【化２４】
2021529740.tif 000690
である、請求項３７−６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６８】
Ｒ１５は水素である、請求項６５−６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６９】
Ｒ１６は水素である、請求項６５−６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７０】
Ｒ１７は水素である、請求項６５−６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７１】
Ｒ１８は水素である、請求項６５−６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７２】
Ｒ１５とＲ１６は水素である、請求項６５−６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７３】
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって：
【化２５】
2021529740.tif 000691
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＣＨ２またはＮ−Ｇから選択され、ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の１つだけがＮ−Ｇであるとし；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣ−Ｒ７であり；
Ｗは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｒ１１）２であり；
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【化２６】
2021529740.tif 000692
式中、
ｔは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【化２７】
2021529740.tif 000693
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７４】
Ｇは、
【化２８】
2021529740.tif 000694
である、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７５】
Ｇは、
【化２９】
2021529740.tif 000695
である、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７６】
Ｒ３は水素または−ＣＮである、請求項７４または７５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７７】
ｔは２である、請求項７３または７５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７８】
ＷはＯである、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７９】
Ｗは−ＣＨ２−である、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８０】
ＷはＮＨまたはＮＲ１２である、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８１】
ＷはＳＯ２である、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８２】
Ｗは存在しない、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８３】
Ｒ２は水素である、請求項７３−８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８４】
Ｒ３は水素である、請求項７３−８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８５】
Ｒ２とＲ３は水素である、請求項７３−８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８６】
Ｒ１は水素である、請求項７３−８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８７】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項７３−８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８８】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項７３−８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８９】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１アルキルである、請求項７３−８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９０】
Ｃ１アルキルは随意に置換されたアミノ基で置換される、請求項８９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９１】
随意に置換されたアミノ基はジメチルアミノである、請求項９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９２】
Ｒ１は−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項７３−８５または８７−９１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９３】
Ｒ１は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項７３−８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９４】
随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＣ１アルキルを含む、請求項９３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９５】
随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルを含む、請求項９３または９４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９６】
随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、Ｎ結合ピロリジンまたはピペリジンである、請求項９５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９７】
ｎは１であり、かつ、ｍは１である、請求項７３−９６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９８】
ｎは１であり、かつ、ｍは２である、請求項７３−９６のいずれか２つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９９】
ｎは１であり、かつ、ｍは３である、請求項７３−９６のいずれか３つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１００】
Ｙは、
【化３０】
2021529740.tif 000696
から選択される、請求項７３−９９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０１】
Ｙは、
【化３１】
2021529740.tif 000697
である、請求項７３−１００のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０２】
Ｙは、
【化３２】
2021529740.tif 000698
である、請求項７３−１００のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０３】
Ｒ１５は水素である、請求項１００−１０２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０４】
Ｒ１６は水素である、請求項１００−１０２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０５】
Ｒ１７は水素である、請求項１００−１０２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０６】
Ｒ１８は水素である、請求項１００−１０２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０７】
Ｒ１５とＲ１６は水素である、請求項１００−１０２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０８】
Ｅは単結合である、請求項１−１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０９】
Ｅは−ＳＯ２−である、請求項１−１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１０】
Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１−１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１１】
Ｅは−ＣＨ２−である、請求項１−１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１２】
Ｅは−ＣＨ（Ｒ４）−である、請求項１−１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１３】
Ｅは−Ｃ（Ｒ４）２−である、請求項１−１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１４】
表１に提示された化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１５】
表２に提示された化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１６】
表３に提示された化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１７】
請求項１−３６または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１８】
請求項３７−７２または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１９】
請求項７３−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２０】
請求項１１４−１１６のいずれか１つに記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２１】
請求項１−１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な担体を混合する工程を含む、医薬組成物を調製する方法。
【請求項１２２】
ヒトまたは動物の身体の処置の方法で使用するための、請求項１−１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２３】
癌、腫瘍性疾患、または過剰増殖性障害の処置の方法で使用するための、請求項１−１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２４】
癌または腫瘍性疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１−１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２５】
患者の疾患または障害を処置する方法であって、請求項１−３６または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１２６】
患者の疾患または障害を処置する方法であって、請求項３７−７２または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１２７】
患者の疾患または障害を処置する方法であって、請求項７３−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１２８】
患者の疾患または障害を処置する方法であって、請求項１１４−１１６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１２９】
患者の癌を処置する方法であって、請求項１−３６または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３０】
患者の癌を処置する方法であって、請求項３７−７２または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３１】
患者の癌を処置する方法であって、請求項７３−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３２】
患者の癌を処置する方法であって、請求項１１４−１１６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３３】
患者の癌を処置する方法であって、請求項１−３６または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３４】
患者の癌を処置する方法であって、請求項３７−７２または１０８−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３５】
患者の癌を処置する方法であって、請求項７３−１１３のいずれか１つに記載されるような式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３６】
患者の癌を処置する方法であって、請求項１１４−１１６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３７】
請求項１−１１６のいずれか１つの化合物に酵素を接触させる工程を含む、ＣＤＫ１２酵素を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６９１，８７９号の利益を主張し、当該文献は本出願の開示において引用によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期進行に関与する様々なタンパク質基質を修飾する多機能酵素のファミリーである。具体的には、ＣＤＫは、ＡＴＰからの特定のリン酸基を基質中のアミノ酸の特定のストレッチまで転写することにより、その基質をリン酸化する。ＣＤＫの調節解除は、癌を含む多くのヒト疾患の病因に関与している。
【発明の概要】
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤、上記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置のために上記化合物を使用する方法が本明細書で提供される。
【０００４】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、
【０００５】
【化１】
2021529740.tif 000002
式中、
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【０００６】
【化２】
2021529740.tif 000003
式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）、または−ＮＨ−ＣＨ２−＊であり、ここで、＊は、フェニル環への結合点を表示し；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【０００７】
【化３】
2021529740.tif 000004
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０００８】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、
【０００９】
【化４】
2021529740.tif 000005
式中、
環Ａは単環式のヘテロアリールであり；
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【００１０】
【化５】
2021529740.tif 000006
式中、
ＬはＯ、ＮＨ、またはＮ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【００１１】
【化６】
2021529740.tif 000007
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００１２】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、
【００１３】
【化７】
2021529740.tif 000008
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＣＨ２またはＮ−Ｇから選択され、ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の１つだけがＮ−Ｇであるとし；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣ−Ｒ７であり；
Ｗは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｒ１１）２であり；
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【００１４】
【化８】
2021529740.tif 000009
式中、
ｔは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【００１５】
【化９】
2021529740.tif 000010
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００１６】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
１つの実施形態は、患者の疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が癌である、上記方法を提供する。
【００１８】
１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が癌である、上記方法を提供する。
【００１９】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
１つの実施形態は、患者の疾患または障害を処置する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が癌である、上記方法を提供する。
【００２１】
１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が癌である、上記方法を提供する。
【００２２】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
１つの実施形態は、患者の疾患または障害を処置する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が癌である、上記方法を提供する。
【００２４】
１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が癌である、上記方法を提供する。引用による組み込み
【００２５】
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、本明細書で特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％−１５％で変動することを意味する。「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
【００２７】
定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、次の用語は、以下に示される意味を有する。
【００２８】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２９】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００３０】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００３１】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００３２】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００３３】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００３４】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００３５】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００３６】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００３７】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１−１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基のうち１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００３８】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００３９】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００４０】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００４１】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残り、およびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００４２】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合され、単結合によりラジカル基に結合される。ある実施形態では、アルケニレンは２〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２〜４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２〜３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは５〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは３〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルケニレン）。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００４３】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキニレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００４４】
「アミノアルキル」は、各「アルキル」が上に定義されるように独立している、−Ｎ（アルキル）２を指し、例えば、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、２−アミノエチル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノなどである。いくつかの実施形態では、アミノアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４５】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５−１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、「アリール」との用語または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」におけるものなど）は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めの���い限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００４６】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４７】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。
【００４９】
「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃアリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００５０】
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和している（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、「カルボシクリル」との用語は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００５１】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００５２】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００５３】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００５４】
本明細書で使用されるるように、「カルボン酸生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」との用語は、カルボン酸部分として類似の物理的、生物学的、および／または化学的性質を示す官能基または部分を表す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００５５】
【化１０】
2021529740.tif 000011
【００５６】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００５７】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、「ヘテロシクリル」との用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００５９】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００６０】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３−１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏフラノニル）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙｌ）、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテ���ジニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはト���フルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００６４】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６５】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６７】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６９】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む：
【００７０】
【化１１】
2021529740.tif 000012
【００７１】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮されたアイソトープの形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝性安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
【００７２】
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００７３】
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を随意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）など、同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによるアイソトープ置換がすべて企図されている。いくつかの実施形態では、１８Ｆによるアイソトープの置換が企図される。本発明の化合物の同位体の変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００７４】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈの原子と取り替えられている。重水素を含む化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法を含む。
【００７５】
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０  ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１−２１；ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１−２），９−３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
【００７６】
重水素化出発物質は容易に入手可能であり、重水素を含む化合物の合成を行うための本明細書に記載された合成方法に従う。多くの重水素を含有する試薬と構成要素は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学商品会社から市販されている。
【００７７】
ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動試薬は、容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換された炭素原子を反応基質に移動させるために用いられることもある。ＣＤ３Ｉの使用はほんの一例として以下の反応模式図で例証されている。
【００７８】
【化１２】
2021529740.tif 000013
【００７９】
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬は、上記還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために使用される。ＬｉＡＩＤ４の使用は、ほんの一例として以下の反応模式図で例証される。
【００８０】
【化１３】
2021529740.tif 000014
【００８１】
重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素−炭素結合を還元するために、および、ほんの一例として以下の反応スキームで例証されるようなアリール炭素−ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
【００８２】
【化１４】
2021529740.tif 000015
【００８３】
１つの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成の構成要素が出発物質として使用される合成方法により決定される。
【００８４】
「薬学的に許容可能な塩」とは酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換されたサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）の阻害剤のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００８５】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９  （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
【００８６】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００８７】
「薬学的に許容可能な溶媒和物」とは、溶剤付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態において、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる製造すのプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態または非溶媒和の形態で存在する。
【００８８】
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【００８９】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。
【００９０】
サイクリン依存性キナーゼ
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期制御、代謝、遺伝子転写、ＲＮＡプロセシング、ＤＮＡ修復などのプロセスで機能することが知られているセリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーであり、それぞれのＣＤＫは異なる役割を果たしている（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．，２０１４，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．１５（６），１２２−１３２；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １４０，３０７９−３０９３）。ＣＤＫの阻害は、癌、乾癬、および真菌感染症などの細胞増殖亢進を特徴とする疾患の治療において長い間関心を寄せられてきた（Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｋ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２，１７１−１７９）。
【００９１】
ＣＤＫは、特定の機能を実行するために、１つ以上の別の触媒サイクリンサブユニットに依存していることを特徴としている（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，２０１４）。構造的には、ＣＤＫはＡＴＰ結合ポケット、サイクリン結合ドメイン、および活性化Ｔループモチーフを含む保存された触媒コアを含む（Ｃｏｌｅｍａｎ，１９９７；Ｅｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（４），１９４９−１９５６）。
【００９２】
ヒト細胞は、少なくとも２０のＣＤＫと２９のサイクリンを有することが知られており、これらは８つのサブファミリーに分類可能である（Ｌｉｍ，２０１３；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，ＢＭＣ  Ｅｖｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４，１０−２６）。当該技術分野で知られている治療は、特定のＣＤＫの選択的抑制を含む。
【００９３】
ＣＤＫ７とＣＤＫ９は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのカルボキシ末端ドメインのリン酸化を介して遺伝子の転写を制御する転写ＣＤＫのサブファミリーの一部である（Ｌｕｃｋｉｎｇ，Ｕ．，２０１７，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．１２（２１），１７７６−１７９３）。ＣＤＫ７とＣＤＫ９の阻害剤は、様々なタイプの癌に対して治療上有益なであると当該技術分野では認められている。
【００９４】
ＣＤＫ７は活性依存性の神経細胞遺伝子発現、シナプス可塑性、および長期記憶に必要とされることが知られている（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｆｒｏｎｔ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０，３６５−３７７）。ＣＤＫ７阻害はＮＦ−ｋＢ活性化およびＩＬ−１β／ＩＬ−６分泌（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２２，１２９２−１３０１）を阻むことによって関節リウマチ炎症を抑えることが知られており、高悪性度の神経膠腫の細胞周期を妨害すると示されている（Ｇｒｅｅｎａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ  ６（５），ｅ３３６）。ＣＤＫ７阻害剤ＴＨＺ１は、インビトロでのＴ細胞白血病、神経芽腫、小細胞肺癌、およびトリプルネガティブ乳癌細胞の転写に有意に影響を与えることが示されている（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２５，１−８；Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  ５１１（７５１１），６１６−６２０）。１，１５１の癌細胞株のパネルに対してスクリーニングを行ったところ、２００ｎＭ未満のＴＨＺ１濃度ではこれらの細胞株の５２％でＩＣ５０を示した（Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ，２０１４，Ｔａｂｌｅ  ３ａを参照）。
【００９５】
ＣＤＫ９は、癌細胞の生存のために抗アポトーシスタンパク質の発現を制御することが知られており（Ｐａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄ．６（１０），２３９８−２４０９）、サイクリン−Ｋとの複合体でＤＮＡ損傷応答を制御することも知られている（Ｌｉｍ，２０１３）。ＣＤＫ９の阻害剤は、非ホジキンリンパ腫の最も一般的な形態であるＢ細胞リンパ腫（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７（１），１８００７）、肝細胞癌（Ｐａｎｇ，２０１７）、ＮＵＴ正中線癌（Ｂｒａｇｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０（１２），２８３３−２８４５）、卵巣癌、上皮癌、大腸癌、子宮頸癌、前立腺腺癌、乳腺癌、および膵臓癌（Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５，７６９１−７７０４）に関連する遺伝子の転写を抑制することが示されている。
【００９６】
ＣＤＫ１２とＣＤＫ１３は転写関連ＣＤＫであり、サイクリンＫとの複合体でＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写を制御するだけでなく（Ｌｉｍ，２０１３）、軸索伸長および転写伸長も制御することも知られている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２６１，１０−２１；Ｐａｃｕｌｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ  Ｄｉｖ．１２，７−１７）。
【００９７】
ＣＤＫ１２には発癌性があり、様々なタイプの癌で変異するか過剰発現し、細胞増殖の調節障害を引き起こすことが示唆されている（Ｐａｃｕｌｏｖａ，２０１７）。ＣＤＫ１２阻害剤はＢＲＣＡ細胞の遺伝子発現を低下させることが分かっている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．１７（９），２３６７−２３８１）。ＣＤＫ１２の変異は、ＤＮＡ修復を阻害し、乳房腫瘍細胞の増殖亢進や病因の一因になることが示されている（Ｔｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４５（１１），６６９８−６７１６）ＣＤＫ１２変異は乳癌の１３％、卵巣癌の５％に存在すると推定されている（Ｔｉｅｎ，２０１７；Ｃｅｒａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２，４０１−４０４；Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ，４７４，６０９−６１５；Ｋａｎｄｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｎａｔｕｒｅ  ５０２，３３３−３３９；Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  ４９０，６１−７０）。
【００９８】
ＣＤＫ１３は成長シグナル伝達に関連するプロセスを制御することが知られている（Ｇｒｅｉｆｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．１４，３２０−３３１）。プロテインキナーゼドメインに影響を与えるＣＤＫ１３の変異は、先天性心疾患、発達遅延、および知的障害に関連している（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．５５（１），２８−３８）。ＣＤＫ１３はスプライシング因子ＳＲＳＦ１と相互作用し、ＨＩＶ  ｍＲＮＡの代替的なスプライシングを制御することが知られている（Ｂｅｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８２，７１５５−７１６６）。
【００９９】
ＣＤＫ阻害化合物は文献に記載されている。例えば、Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２５（２），１３５−１４２；ＷＯ  ２０１７／０４４８５８；ＷＯ  ２０１６／２１０２９６；ＷＯ  ２０１６／２０１３７０；Ｆｉｃａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８８（２４），１２２４８−１２２５４；ＷＯ  ２０１６／１６０６１７；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１２（１０），８７６−８８４；ＷＯ  ２０１６／１０５５２８；ＷＯ  ２０１５／０５８１２６；ａｎｄ  ＷＯ  ２０１５／０５８１６３を参照。他の例は、ＷＯ  ２０１５／１２４９４１；Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６９（１５），６２０８−６２１５；ＷＯ  ２０１６／１９３９３９；Ｂａｊｒａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７４（１），２８７−２９７；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７７（１４），３８３４−３８４５；Ｃａｙｒｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．８：１４２９０，１−１１；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １７（９），２３６７−２３８１；Ｋａｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２１（２），４６７−４８１；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２６（６），９０９−９２２；Ｉｎｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３３（２），２０２−２１６；Ｍｅｒｔｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｎａｔｕｒｅ  ５３４（７６０５），５５−６２；Ｎａｇａｒａｊａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３１（５），６３５−６５２；Ｎａｉｄｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１７（１），３０６−３１５；Ｐａｃｕｌｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ  Ｄｉｖ．１２：７，１−１０；およびＥｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２３（７），１６４７−１６５５を含む。
【０１００】
細胞周期制御、代謝、遺伝子転写、ＲＮＡプロセシング、およびＤＮＡ修復のプロセスにおけるＣＤＫの役割に基づいて、ＣＤＫの活性を変化させる化合物は、癌を含む様々な疾患の治療または予防に有用であると考えられている。いくつかの実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）の低分子阻害剤が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の低分子阻害剤を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。他の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）の低分子阻害剤は、それを必要とする被験体の疾患または疾病を処置または予防するために使用される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害性化合物は、それを必要とする被験体における癌の処置または予防に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害性化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする被験体における癌を処置または予防するために使用される。いくつかの実施形態では、癌を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるようなヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害性化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害性化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、以前に癌であると診断された被験体に、治療上有効な量の本明細書に記載されるようなヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害性化合物を投与する工程を含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ９の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ１２の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ１３の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７とＣＤＫ９の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７とＣＤＫ１２の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７とＣＤＫ１３の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ９とＣＤＫ１２の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ９とＣＤＫ１３の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ１２とＣＤＫ１３の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、およびＣＤＫ１２の阻害化合物である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、およびＣＤＫ１３の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３の阻害化合物である。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、ヘテロ芳香族ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３の阻害化合物である。
【０１０４】
ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物
１つの態様では、ヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物が本明細書で提供される。
【０１０５】
１つの実施形態は式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し：
【０１０６】
【化１５】
2021529740.tif 000016
式中、
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【０１０７】
【化１６】
2021529740.tif 000017
式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）、または−ＮＨ−ＣＨ２−＊であり、ここで、＊は、フェニル環への結合点を表示し；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【０１０８】
【化１７】
2021529740.tif 000018
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、
【０１１０】
【化１８】
2021529740.tif 000019
は、
【０１１１】
【化１９】
2021529740.tif 000020
である。いくつかの実施形態において、
【０１１２】
【化２０】
2021529740.tif 000021
は、
【０１１３】
【化２１】
2021529740.tif 000022
である。いくつかの実施形態において、
【０１１４】
【化２２】
2021529740.tif 000023
は、
【０１１５】
【化２３】
2021529740.tif 000024
である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｇは、
【０１１７】
【化２４】
2021529740.tif 000025
である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０１１８】
【化２５】
2021529740.tif 000026
である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０１１９】
【化２６】
2021529740.tif 000027
である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｇは、
【０１２１】
【化２７】
2021529740.tif 000028
である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０１２２】
【化２８】
2021529740.tif 000029
である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素または−ＣＮである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＬはＯ、ＮＨ、またはＮ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＬはＮＨである。いくつかの実施形態では、ＬはＮＣＨ３である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ｔは２である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ｑは０、１、または２である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ｑは０、または１である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１アルキルは随意に置換されたアミノ基で置換される。いくつかの実施形態では、随意に置換されたアミノ基はジメチルアミノである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＣ１アルキルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、Ｎ結合ピロリジンまたはピペリジンである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつ、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは２である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは３である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｙは以下から選択される：
【０１３９】
【化２９】
2021529740.tif 000030
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｙは
【０１４１】
【化３０】
2021529740.tif 000031
である。いくつかの実施形態では、Ｙは
【０１４２】
【化３１】
2021529740.tif 000032
である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は水素である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＬはＯ、ＮＨ、またはＮ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）であり；および、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または随意に置換されたアルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は随意に置換されたアルキニルから選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０１４９】
【化３２】
2021529740.tif 000033
であり；および、Ｒ１６は水素ではない。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０１５１】
【化３３】
2021529740.tif 000034
であり；および、Ｒ１６はハロゲンである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０１５３】
【化３４】
2021529740.tif 000035
であり；および、Ｒ１６は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または随意に置換されたアルキニルから選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０１５５】
【化３５】
2021529740.tif 000036
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６は随意に置換されたアルキニルから選択され、および、Ｒ１７は水素または随意に置換されたアルコキシである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０１５７】
【化３６】
2021529740.tif 000037
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルから選択され、およびＲ１７は水素または随意に置換されたアルコキシである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつ、ｍは２であり；Ｙは、
【０１５９】
【化３７】
2021529740.tif 000038
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルから選択され、およびＲ１７は水素または随意に置換されたアルコキシである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は水素である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は水素である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８は水素である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１７は水素である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｅは単結合である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ（Ｒ４）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｒ４）２−である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは２であり；および、Ｒ１１は水素である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１６７】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、式中、
【０１６８】
【化３８】
2021529740.tif 000039
は、
【０１６９】
【化３９】
2021529740.tif 000040
であり；Ｙは、
【０１７０】
【化４０】
2021529740.tif 000041
であり；Ｒ１１とＲ１２は水素であり；ｎは１であり、かつ、ｍは２であり；および、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、式中、
【０１７２】
【化４１】
2021529740.tif 000042
は、
【０１７３】
【化４２】
2021529740.tif 000043
であり；Ｇは、
【０１７４】
【化４３】
2021529740.tif 000044
であり；Ｙは、
【０１７５】
【化４４】
2021529740.tif 000045
であり；Ｒ１１とＲ１２は水素であり；ｎは１であり、かつ、ｍは２であり；および、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７６】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、式中、
【０１７７】
【化４５】
2021529740.tif 000046
は、
【０１７８】
【化４６】
2021529740.tif 000047
であり；Ｙは、
【０１７９】
【化４７】
2021529740.tif 000048
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルキニルから選択され、およびＲ１７は水素または随意に置換されたアルコキシであり；Ｒ１１とＲ１２は水素であり；ｎは１であり、かつ、ｍは２であり；および、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８０】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、式中、
【０１８１】
【化４８】
2021529740.tif 000049
は、
【０１８２】
【化４９】
2021529740.tif 000050
であり；ｑは０であり；Ｇは、
【０１８３】
【化５０】
2021529740.tif 000051
であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ水素であり；Ｙは、
【０１８４】
【化５１】
2021529740.tif 000052
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルキニルから選択され、およびＲ１７は水素または随意に置換されたアルコキシであり；Ｒ１１とＲ１２は水素であり；ｎは１であり、かつ、ｍは２であり；および、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８５】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、
【０１８６】
【化５２】
2021529740.tif 000053
式中、
環Ａは単環式のヘテロアリールであり；
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【０１８７】
【化５３】
2021529740.tif 000054
式中、
ＬはＯ、ＮＨ、またはＮ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【０１８８】
【化５４】
2021529740.tif 000055
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、
【０１９０】
【化５５】
2021529740.tif 000056
は、
【０１９１】
【化５６】
2021529740.tif 000057
であり；および、ｑは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、
【０１９２】
【化５７】
2021529740.tif 000058
は、
【０１９３】
【化５８】
2021529740.tif 000059
であり；および、ｑは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、
【０１９４】
【化５９】
2021529740.tif 000060
は、
【０１９５】
【化６０】
2021529740.tif 000061
であり；および、ｑは０、１、２、または３である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、
【０１９７】
【化６１】
2021529740.tif 000062
は、
【０１９８】
【化６２】
2021529740.tif 000063
であり；Ｒ６は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；および、ｑは０または１である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、
【０２００】
【化６３】
2021529740.tif 000064
は、
【０２０１】
【化６４】
2021529740.tif 000065
である。いくつかの実施形態において、
【０２０２】
【化６５】
2021529740.tif 000066
は、
【０２０３】
【化６６】
2021529740.tif 000067
である。いくつかの実施形態において、
【０２０４】
【化６７】
2021529740.tif 000068
は、
【０２０５】
【化６８】
2021529740.tif 000069
である。いくつかの実施形態において、
【０２０６】
【化６９】
2021529740.tif 000070
は、
【０２０７】
【化７０】
2021529740.tif 000071
である。いくつかの実施形態において、
【０２０８】
【化７１】
2021529740.tif 000072
は、
【０２０９】
【化７２】
2021529740.tif 000073
である。いくつかの実施形態において、
【０２１０】
【化７３】
2021529740.tif 000074
は、
【０２１１】
【化７４】
2021529740.tif 000075
である。いくつかの実施形態において、
【０２１２】
【化７５】
2021529740.tif 000076
は、
【０２１３】
【化７６】
2021529740.tif 000077
である。いくつかの実施形態において、
【０２１４】
【化７７】
2021529740.tif 000078
は、
【０２１５】
【化７８】
2021529740.tif 000079
である。いくつかの実施形態において、
【０２１６】
【化７９】
2021529740.tif 000080
は、
【０２１７】
【化８０】
2021529740.tif 000081
である。いくつかの実施形態において、
【０２１８】
【化８１】
2021529740.tif 000082
は、
【０２１９】
【化８２】
2021529740.tif 000083
である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０２２１】
【化８３】
2021529740.tif 000084
である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０２２２】
【化８４】
2021529740.tif 000085
である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０２２３】
【化８５】
2021529740.tif 000086
である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素または−ＣＮである。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ＬはＮＨである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、ｔは２である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ｑは０または１である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１アルキルは随意に置換されたアミノ基で置換される。いくつかの実施形態では、随意に置換されたアミノ基はジメチルアミノである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＣ１アルキルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、Ｎ結合ピロリジンまたはピペリジンである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつ、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは２である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは３である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｙは以下から選択される：
【０２３８】
【化８６】
2021529740.tif 000087
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０２４０】
【化８７】
2021529740.tif 000088
である。いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０２４１】
【化８８】
2021529740.tif 000089
である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は水素である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、置換されたアルケニル、随意にされたアルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は随意に置換されたアルキニルから選択される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は水素である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は水素である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８は水素である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ｅは単結合である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ（Ｒ４）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｒ４）２−である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された式（Ｉ）または式（ＩＩ）のヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０２５１】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、
【０２５２】
【化８９】
2021529740.tif 000090
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＣＨ２またはＮ−Ｇから選択され、ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の１つだけがＮ−Ｇであるとし；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣ−Ｒ７であり；
Ｗは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｒ１１）２であり；
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは以下の構造を有する群から選択され：
【０２５３】
【化９０】
2021529740.tif 000091
式中、
ｔは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【０２５４】
【化９１】
2021529740.tif 000092
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はＮ−Ｇである。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０２５７】
【化９２】
2021529740.tif 000093
である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
【０２５９】
【化９３】
2021529740.tif 000094
である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素または−ＣＮである。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ｔは２である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、ＷはＯである。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、ＷはＮＨまたはＮＲ１２である。いくつかの実施形態では、ＷはＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｗは存在しない。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１アルキルは随意に置換されたアミノ基で置換される。いくつかの実施形態では、随意に置換されたアミノ基はジメチルアミノである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＣ１アルキルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、Ｎ結合ピロリジンまたはピペリジンである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつ、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは２である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは３である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｙは以下から選択される：
【０２７１】
【化９４】
2021529740.tif 000095
【０２７２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０２７３】
【化９５】
2021529740.tif 000096
である。いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０２７４】
【化９６】
2021529740.tif 000097
である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は水素である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、置換されたアルケニル、随意にされたアルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は随意に置換されたアルキニルから選択される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は水素である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は水素である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８は水素である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ｅは単結合である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ（Ｒ４）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｒ４）２−である。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された式（ＩＩＩ）のヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０２８４】
【表１−１】
2021529740.tif 000098
【０２８５】
【表１−２】
2021529740.tif 000099
【０２８６】
【表１−３】
2021529740.tif 000100
【０２８７】
【表１−４】
2021529740.tif 000101
【０２８８】
【表１−５】
2021529740.tif 000102
【０２８９】
【表１−６】
2021529740.tif 000103
【０２９０】
【表１−７】
2021529740.tif 000104
【０２９１】
【表１−８】
2021529740.tif 000105
【０２９２】
【表１−９】
2021529740.tif 000106
【０２９３】
【表１−１０】
2021529740.tif 000107
【０２９４】
【表１−１１】
2021529740.tif 000108
【０２９５】
【表１−１２】
2021529740.tif 000109
【０２９６】
【表１−１３】
2021529740.tif 000110
【０２９７】
【表１−１４】
2021529740.tif 000111
【０２９８】
【表１−１５】
2021529740.tif 000112
【０２９９】
【表１−１６】
2021529740.tif 000113
【０３００】
【表１−１７】
2021529740.tif 000114
【０３０１】
【表１−１８】
2021529740.tif 000115
【０３０２】
【表１−１９】
2021529740.tif 000116
【０３０３】
【表１−２０】
2021529740.tif 000117
【０３０４】
【表１−２１】
2021529740.tif 000118
【０３０５】
【表１−２２】
2021529740.tif 000119
【０３０６】
【表１−２３】
2021529740.tif 000120
【０３０７】
【表１−２４】
2021529740.tif 000121
【０３０８】
【表１−２５】
2021529740.tif 000122
【０３０９】
【表１−２６】
2021529740.tif 000123
【０３１０】
【表１−２７】
2021529740.tif 000124
【０３１１】
【表１−２８】
2021529740.tif 000125
【０３１２】
【表１−２９】
2021529740.tif 000126
【０３１３】
【表１−３０】
2021529740.tif 000127
【０３１４】
【表１−３１】
2021529740.tif 000128
【０３１５】
【表１−３２】
2021529740.tif 000129
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された式（Ｉ）または式（ＩＩ）のヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、表２で提供される構造を有する。
【０３１７】
【表２−１】
2021529740.tif 000130
【０３１８】
【表２−２】
2021529740.tif 000131
【０３１９】
【表２−３】
2021529740.tif 000132
【０３２０】
【表２−４】
2021529740.tif 000133
【０３２１】
【表２−５】
2021529740.tif 000134
【０３２２】
【表２−６】
2021529740.tif 000135
【０３２３】
【表２−７】
2021529740.tif 000136
【０３２４】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供し、
【０３２５】
【化９７】
2021529740.tif 000137
式中、
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｇは、
【０３２６】
【化９８】
2021529740.tif 000138
であり；
式中、ｒは０、１、または２であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、両方のＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘは、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【０３２７】
【化９９】
2021529740.tif 000139
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１８は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような式（ＩＶ）のヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、表３で提供される構造を有する。
【０３２９】
【表３−１】
2021529740.tif 000140
【０３３０】
【表３−２】
2021529740.tif 000141
【０３３１】
化合物の調製
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学的な文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
【０３３２】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する文献に対する言及を提供する適切な書籍および論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する文献に対する言及を提供するさらなる適切な書籍および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ；５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；および、７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓを含む。
【０３３３】
特定の類似する反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって随意に識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載されるヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物の製薬塩の調製と選択に有用な基準は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２にある。
【０３３４】
サイクリン依存性キナーゼの修飾
１つの実施形態はＣＤＫ酵素を阻害する方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、あるいは表１または２に開示された化合物に、上記ＣＤＫ酵素を接触させる工程を含む。１つの実施形態は、ＣＤＫ酵素がＣＤＫ１２である方法を提供する。
【０３３５】
１つの実施形態は修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供し、ここで、未修飾のＣＤＫ１２の活性部位システインは、式（∨）の構造を有する置換基で修飾されており：
【０３３６】
【化１００】
2021529740.tif 000142
式中、
Ｅは、単結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）２−から選択され；
Ｒ１は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、−ＣＮ、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は水素、または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、または、同じ炭素原子上の２つのＲ１１基はオキソを形成し；
Ｒ１２は水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑは０、１、２、または３であり；ｎは０、１、２、または３であり；ｍは０、１、２、または３であり；
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは以下から選択された基であり：
【０３３７】
【化１０１】
2021529740.tif 000143
式中、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、ｑは０、１、または２である。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、ｑは０または１である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘは随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素または−ＣＮである。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたＣ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１アルキルは随意に置換されたアミノ基で置換される。いくつかの実施形態では、随意に置換されたアミノ基はジメチルアミノである。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２である。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＣ１アルキルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルは、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルを含む。いくつかの実施形態では、随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、Ｎ結合ピロリジンまたはピペリジンである。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＨ３である。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつ、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは２である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつｍは３である。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、Ｙは以下から選択される：
【０３５１】
【化１０２】
2021529740.tif 000144
【０３５２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０３５３】
【化１０３】
2021529740.tif 000145
である。いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０３５４】
【化１０４】
2021529740.tif 000146
である。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は水素である。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、ＬはＯ、ＮＨ、またはＮ（随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）であり；および、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキル−Ｏ−、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたアラルキルオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択される。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または随意に置換されたアルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は随意に置換されたアルキニルから選択される。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０３６１】
【化１０５】
2021529740.tif 000147
であり；および、Ｒ１６は水素ではない。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０３６３】
【化１０６】
2021529740.tif 000148
であり；および、Ｒ１６はハロゲンである。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０３６５】
【化１０７】
2021529740.tif 000149
であり；および、Ｒ１６は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または随意に置換されたアルキニルから選択される。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０３６７】
【化１０８】
2021529740.tif 000150
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６は随意に置換されたアルキニルから選択され、および、Ｒ１７は水素または随意に置換されたアルコキシである。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０３６９】
【化１０９】
2021529740.tif 000151
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルから選択され、およびＲ１７は水素または随意に置換されたアルコキシである。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつ、ｍは２であり；Ｙは、
【０３７１】
【化１１０】
2021529740.tif 000152
であり；Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたフルオロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルから選択され、およびＲ１７は水素または随意に置換されたアルコキシである。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は水素である。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および随意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は水素である。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８は水素である。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５とＲ１７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｅは単結合である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＣＨ（Ｒ４）−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｒ４）２−である。
【０３７６】
別の実施形態は、未修飾のＣＤＫ１２ポリペプチドがアイソフォーム１（ホモサピエンス）である、修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供する。
【０３７７】
別の実施形態は、未修飾のＣＤＫ１２ポリペプチドがアイソフォーム２（ホモサピエンス）である、修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供する。
【０３７８】
別の実施形態は、未修飾のＣＤＫ１２ポリペプチドがアイソフォーム１（ホモサピエンス）変異体である、修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供する。別の実施形態は、未修飾のＣＤＫ１２ポリペプチドがアイソフォーム１（ホモサピエンス）変異体Ｉ１１３１Ｖである、修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供する。別の実施形態は、未修飾のＣＤＫ１２ポリペプチドがアイソフォーム１（ホモサピエンス）変異体Ｌ１１８９Ｑである、修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供する。別の実施形態は、未修飾のＣＤＫ１２ポリペプチドがアイソフォーム１（ホモサピエンス）変異体Ｔ１１９５Ｍである、修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供する。
【０３７９】
別の実施形態は、未修飾のＣＤＫ１２ポリペプチドが表４または５で提供されるＳＥＱＩＤから選択されたＳＥＱＩＤである、修飾ＣＤＫ１２ポリペプチドを提供する。
【０３８０】
【表４−１】
2021529740.tif 000153
【０３８１】
【表４−２】
2021529740.tif 000154
【０３８２】
【表４−３】
2021529740.tif 000155
【０３８３】
【表４−４】
2021529740.tif 000156
【０３８４】
【表５−１】
2021529740.tif 000157
【０３８５】
【表５−２】
2021529740.tif 000158
【０３８６】
【表５−３】
2021529740.tif 000159
【０３８７】
【表５−４】
2021529740.tif 000160
【０３８８】
【表５−５】
2021529740.tif 000161
【０３８９】
【表５−６】
2021529740.tif 000162
【０３９０】
【表５−７】
2021529740.tif 000163
【０３９１】
【表５−８】
2021529740.tif 000164
【０３９２】
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０３９３】
本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載されるような少なくとも１つのヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ、組成物のレシピエント（すなわち、被験体または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０３９４】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、および、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、もしくは、表１−３に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０３９５】
１つの実施形態は、医薬組成物を調製する方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を混合する工程を含む。
【０３９６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）により記載されるようなヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物、もしくは、表１−３に開示された化合物は、例えば、合成方法の工程の１以上において作られる未反応の中間体または合成副産物などの他の有機小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、実質的に純粋である。
【０３９７】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）により記載されるようなヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物、もしくは、表１−３に開示された化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、注射による投与のために製剤化される。いくつかの例では、注射製剤は水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は非水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤はゴマ油などの油ベースの製剤である。
【０３９９】
本明細書に記載されるような少なくとも１つのヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物を含む上記組成物の投与量は、被験体または患者（例えば、ヒト）の疾病に依存して異なる。いくつかの実施形態では、そのような因子は健康状態、年齢、および他の因子を含む。
【０４００】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０４０１】
経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの範囲である。
【０４０２】
処置の方法
１つの実施形態は、ヒトまたは動物の身体の処置の方法で使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、もしくは、表１−３に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供する。
【０４０３】
１つの実施形態は、癌、腫瘍性疾患、または過剰増殖性障害の処置の方法で使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、もしくは、表１−３に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を提供する。
【０４０４】
１つの実施形態は、癌または腫瘍性疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、もしくは、表１−３に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物の使用を提供する。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、表１−３で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、表１−３で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、または肺癌である。
【０４０６】
医薬組成物が経口投与される方法が本明細書で提供される。医薬組成物が注射によって投与される方法が本明細書で提供される。
【０４０７】
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０４０８】
１．化学合成
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるヘテロ芳香族ＣＤＫ阻害化合物は、以下の例に従って合成される。以下で使用されるように、および、本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、特段の定めのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする：
℃        摂氏度
δＨ      テトラメチルシランからの１００万分の一（ｐｐｍ）ダウンフィールドでの化学シフト
ＤＣＭ    ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＡ      酢酸エチル
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ      エチル
ｇ        グラム
ｈ        時
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ      ヘルツ
Ｊ        カプリング定数（ＮＭＲ分光測定の）
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
μ        マイクロ
ｍ        多重（スペクトル）；メーター；ミリ
Ｍ        モル
Ｍ＋       親分子イオン
Ｍｅ      メチル
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍｉｎ    分
ｍｏｌ    モル；分子（ｍｏｌ重量など）
ｍＬ      ミリリットル
ＭＳ      質量分析法
ｎｍ      ナノメートル
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ｐＨ      水素イオン指数；水溶液の酸性度または塩基度の尺度
ＰＥ      石油エーテル
ＲＴ      室温
ｓ        一重線（スペクトル）
ｔ        二重線（スペクトル）
Ｔ        温度
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０４０９】
実施例Ａ１：中間体１（４−アクリルアミド安息香酸）の合成
【０４１０】
【化１１１】
2021529740.tif 000165
【０４１１】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（２５ｇ、１８１．９ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。塩化アクリロイル（２２ｍＬ、２７２．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＰＥで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、白色固形物（２２ｇ、６３％）として４−アクリルアミド安息香酸を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１９１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１２】
実施例Ａ２：中間体２（４−プロピオンアミド安息香酸）の合成
【０４１３】
【化１１２】
2021529740.tif 000166
【０４１４】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（２５ｇ、１８１．９ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。塩化プロピオニル（２３．８ｍＬ、２７２．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＰＥで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、白色固形物（２２ｇ、６３％）として４−プロピオンアミド安息香酸を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１９３，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１５】
実施例Ａ３：４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸の合成
【０４１６】
【化１１３】
2021529740.tif 000167
【０４１７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）とピリジン（１．０ｍＬ）中の４−（メチルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。この冷却された溶液に、塩化アクリロイル（１．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、２０ｍＬの水へ注いだ。結果として生じた白色固形物を濾過により集め、水と石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸（５００ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２０５，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１８】
実施例１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
【０４１９】
【化１１４】
2021529740.tif 000168
【０４２０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アクリルアミド−３−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライド（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ＊２）。結合した有機相を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド（１３ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．９４（ｍ，６Ｈ），４．３０−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ），９．５１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２１】
実施例２：（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０４２２】
【化１１５】
2021529740.tif 000169
【０４２３】
工程１：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６６３ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物に、塩化アクリロイル（５１０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。その後、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２３３，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２４】
工程２：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸から、３２％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９１−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．９５（ｍ，９Ｈ），４．３０−４．３１（ｍ，３Ｈ），５．８３−５．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４４３，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２５】
実施例３：（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０４２６】
【化１１６】
2021529740.tif 000170
【０４２７】
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、１−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から、１８％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８８−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．９４（ｍ，９Ｈ），４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４４１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２８】
実施例４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミドの合成工程１：
【０４２９】
【化１１７】
2021529740.tif 000171
【０４３０】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエート（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１７７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で８時間９０℃で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ＊２）。  結合した有機相を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物としてメチル  ４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（４１７ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２３１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３１】
工程２：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（４１７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３５ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１日室温で撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ）を用いてｐＨ＝３に調節し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮することで、茶色固形物として４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（３００ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２１７，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３２】
工程３：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３２８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物に、塩化アクリロイル（２５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ（２Ｍ）を用いてｐＨを３に調節し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ＊２）。結合した有機相を真空下で濃縮することで、茶色固形物として４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２７１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３３】
工程４：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸から、１８％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９５−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，７Ｈ），４．２７−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４８１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３４】
実施例５：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４３５】
【化１１８】
2021529740.tif 000172
【０４３６】
工程１：
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ安息香酸（４．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物に、塩化アクリロイル（２．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ＊２）。結合した有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸（７００ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２２５，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３７】
工程２：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライド（２３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取−ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（１３０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．９４（ｍ，７Ｈ），４．２７−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），９．７９−９．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３５，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３８】
実施例６：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４３９】
【化１１９】
2021529740.tif 000173
【０４４０】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸から６％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９８−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，１Ｈ），９．７８−９．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４０５，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４１】
実施例７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドの合成
【０４４２】
【化１２０】
2021529740.tif 000174
【０４４３】
工程１：
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のエチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５ｍＬ）を０℃で添加した。その後、混合物に、塩化アクリロイル（３．５ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ＊３）。結合した有機層を水（１００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、２３％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２２６，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４４】
工程２：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）中の２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした（５０％の出発物質と５０％の生成物が形成された）。その後、反応物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮することで、リチウム２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１９８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４５】
工程３：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−チアゾール−２−イル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、２−アクリロイルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸のリチウム塩から１４％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９９−２．０（ｍ，１Ｈ），２．１−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０（ｍ，３Ｈ），４．１−４．４（ｍ，２Ｈ），５．８９−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４０８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４６】
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドの合成
【０４４７】
【化１２１】
2021529740.tif 000175
【０４４８】
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、２−アクリルアミドチアゾール−５−カルボン酸から２％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４０８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４９】
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４５０】
【化１２２】
2021529740.tif 000176
【０４５１】
工程１：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（０．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ＊３）。結合した有機層を水（１００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、メチル  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ニトロベンゾエート（１．２ｇ、８０％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２７９，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５２】
工程２：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、５％）の懸濁液を、室温で１気圧Ｈ２下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮することで、メチル４−アミノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２４９，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５３】
工程３：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮してＴＨＦを取り除き、ｐＨ５まで酸性化し、濾過し、その後、真空下で乾燥させることで、４−アミノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．５ｇ、８８％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２３５，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５４】
工程４：
表題化合物は、４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸の一般的な手順を使用して、４−アミノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸から４０％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２８９，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５５】
工程５：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸から６％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．５５Ｈ），３．９４（ｓ，１．４５Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００−８．１４（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，０．５５Ｈ），９．１０（ｓ，０．４５Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４９９，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５６】
実施例１０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドの合成
【０４５７】
【化１２３】
2021529740.tif 000177
【０４５８】
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−モルホリノ安息香酸から３８％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，８Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１６（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，０．５５Ｈ），９．２２（ｓ，０．４５Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４８６，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５９】
実施例１１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４６０】
【化１２４】
2021529740.tif 000178
【０４６１】
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸から６％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５３（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９４（ｍ，５Ｈ），４．２４−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１５（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｓ，０．５５Ｈ），９．１１（ｓ，０．４５Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４８４，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４６２】
実施例１２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４６３】
【化１２５】
2021529740.tif 000179
【０４６４】
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸から３９％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｓ，０．５５Ｈ），９．２２（ｓ，０．４５Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４５１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４６５】
実施例１３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０４６６】
【化１２６】
2021529740.tif 000180
【０４６７】
工程１：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のシクロプロパノール（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８８０ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ、油中の６０％）を０℃で添加した。その後、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの溶液をその後添加し、混合物を４時間０℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ＊３）で洗浄し、真空下で濃縮することで、黄色油として２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン（３．７６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｓ，４Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４６８】
工程２：
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間１３０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーカラムＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５−９５％、ＲＴ＝３０分）によって精製することで、黒油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７９−０．８６（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４６９】
工程３：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を８時間室温で撹拌した。混合物を濃縮することで、（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２３８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７０】
工程４：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロプロポキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−プロピオンアミドの調製物のための手順に従って、（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから２１．４％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５６−０．７９（ｍ，４Ｈ），１．０６−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１３；Ｆｏｕｎｄ：４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７１】
実施例１４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０４７２】
【化１２７】
2021529740.tif 000181
【０４７３】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−５−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから１７．９％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０６−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．１４−８．２１（ｍ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４４７；Ｆｏｕｎｄ：Ｆｏｕｎｄ：
【０４７４】
実施例１５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−シクロプロポキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０４７５】
【化１２８】
2021529740.tif 000182
【０４７６】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（５−クロロ−４−シクロプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミンから２９％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６８−０．８０（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．１５（ｍ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４２９；Ｆｏｕｎｄ：４３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７７】
実施例１６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０４７８】
【化１２９】
2021529740.tif 000183
【０４７９】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから２０．９％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５４−０．８５（ｍ，４Ｈ），１．０６−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃｄ．：４０９；Ｆｏｕｎｄ：４１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８０】
実施例１７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０４８１】
【化１３０】
2021529740.tif 000184
【０４８２】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから１６．５％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０６−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．４２（ｍ，２Ｈ），９．９８−１０．０１（ｍ，１Ｈ）．Ｃａｌｃｄ．：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８３】
実施例１８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０４８４】
【化１３１】
2021529740.tif 000185
【０４８５】
工程１：
２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７５３ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮することで、無色の油として２，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（１．３５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：δ  ４．８４−４．９０（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０４８６】
工程２：
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間１２５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーカラムＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５−９５％、ＲＴ＝３０分）によって精製することで、無色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、６４％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３９６，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８７】
工程３：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を３５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮することで、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン（７３０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２９６，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８８】
工程４：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミンから４６％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．１１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２７（ｍ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４７１；Ｆｏｕｎｄ，４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８９】
実施例１９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４９０】
【化１３２】
2021529740.tif 000186
【０４９１】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから１８％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８７−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．４８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８６（ｍ，３Ｈ），８．３６−８．４３（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．Ｃａｌｃｄ．：４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９２】
実施例２０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４９３】
【化１３３】
2021529740.tif 000187
【０４９４】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−５−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから１０．４％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８８−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．９３（ｍ，７Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．７８（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．１４−８．２１（ｍ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．Ｃａｌｃｄ．：４４５；Ｆｏｕｎｄ，４４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９５】
実施例２１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−シクロプロポキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４９６】
【化１３４】
2021529740.tif 000188
【０４９７】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（５−クロロ−４−シクロプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミンから２３％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６８−０．８０（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．１５（ｍ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４２７；Ｆｏｕｎｄ，４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９８】
実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４９９】
【化１３５】
2021529740.tif 000189
【０５００】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから２１％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５２−０．７６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．８６−４．１９（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８９（ｍ，３Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）．Ｃａｌｃｄ．：４０７；Ｆｏｕｎｄ，４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５０１】
実施例２３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５０２】
【化１３６】
2021529740.tif 000190
【０５０３】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから２０．６％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６２−０．７９（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）．Ｃａｌｃｄ．：４１１；Ｆｏｕｎｄ，４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５０４】
実施例２４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５０５】
【化１３７】
2021529740.tif 000191
【０５０６】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの調製のための手順に従って、［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミンから２１％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．７８  （  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ  ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２９（ｍ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４６９；Ｆｏｕｎｄ，４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５０７】
実施例２５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【０５０８】
【化１３８】
2021529740.tif 000192
【０５０９】
工程１：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（７．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（５．１ｇ、７５％））に蒸発した。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１７８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１０】
工程２：
トルエン（６０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（２．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（３．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。混合物を１２時間１００℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、５１％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３２８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１１】
工程３：
ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ、２．０Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過することで、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライド（１．７ｇ、８８％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２２８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１２】
工程４：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライド（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ＊２）。結合した有機相を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（５８ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１．４５Ｈ），３．２７（ｓ，１．５５Ｈ），３．３５−３．９０（ｍ，７Ｈ），４．２７−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．２０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，３Ｈ）．８．０８（ｍ，０．５５Ｈ），８．１４（ｍ，０．４５Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１５  Ｆｏｕｎｄ：４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１３】
実施例２６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０５１４】
【化１３９】
2021529740.tif 000193
【０５１５】
工程１：
表題化合物は、４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸の一般的な手順を使用して、４−アミノ−３−メチル安息香酸から２９％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２０５，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１６】
工程２：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸から１８％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１．６５Ｈ），２．２５（ｓ，１．３５Ｈ），３．３５−３．９４（ｍ，７Ｈ），４．２４−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，０．５６Ｈ），８．１４（ｓ，０．４４Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１５  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１７】
実施例２７：（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０５１８】
【化１４０】
2021529740.tif 000194
【０５１９】
工程１：
表題化合物は、４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸の一般的な手順を使用して、インドリン−５−カルボン酸から４２％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２１７，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２０】
工程２：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの一般的な手順を使用して、１−アクリロイルインドリン−５−カルボン酸から１０％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３１−４．００（ｍ，７Ｈ），４．２５−４．５５（ｍ，３Ｈ），５．８５−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，０．４３Ｈ），６．４３（ｓ，０．５７Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，０．５２Ｈ），８．００（ｓ，０．４８Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４２７  Ｆｏｕｎｄ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２１】
実施例２８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【０５２２】
【化１４１】
2021529740.tif 000195
【０５２３】
工程１：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリミジン（６．１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（９．９ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７．９ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩３０℃で撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ＊３）。結合した有機層を水（１００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９．９ｇ、８１％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２９８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２４】
工程２：
ＨＣｌ／酢酸エチル（５０ｍＬ、２．０Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９．９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過することで、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライド（６．９ｇ、８９％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１９８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５２５】
工程３：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸から４８％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．６１（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３８５  Ｆｏｕｎｄ：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２６】
実施例２９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０５２７】
【化１４２】
2021529740.tif 000196
【０５２８】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸から４３％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１．６５Ｈ），２．２５（ｓ，１．３５Ｈ），３．２８−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３８５  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２９】
実施例３０：（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０５３０】
【化１４３】
2021529740.tif 000197
【０５３１】
表題化合物は、（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから５％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．５５（ｍ，３Ｈ），５．８５−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，０．４４Ｈ），６．４３（ｓ，０．５７Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．２１−  ８．２３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３９７  Ｆｏｕｎｄ：３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３２】
実施例３１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
【０５３３】
【化１４４】
2021529740.tif 000198
【０５３４】
工程１：
表題化合物は、４−（Ｎ−メトキシアクリルアミド）安息香酸の一般的な手順を使用して、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸から３０％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２２１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３５】
工程２：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリルアミド−３−メトキシ安息香酸から１５％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．８９（ｍ，７Ｈ），４．２４−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，０．５６Ｈ），８．１４（ｓ，０．４４Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４０１  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３６】
実施例３２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０５３７】
【化１４５】
2021529740.tif 000199
【０５３８】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから３５％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２２（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１４−１０．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３８５  Ｆｏｕｎｄ：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３９】
実施例３３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２，６−ジメチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０５４０】
【化１４６】
2021529740.tif 000200
【０５４１】
工程１：
表題化合物は、４−（Ｎ−メトキシアクリルアミド）安息香酸の一般的な手順を使用して、４−アミノ−３，５−ジメチル安息香酸から３１％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２１９，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５４２】
工程２：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アミノ−３，５−ジメチル安息香酸から２５％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３９９  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４００（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５４３】
実施例３４：（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０５４４】
【化１４７】
2021529740.tif 000201
【０５４５】
工程１：
表題化合物は、４−（Ｎ−メトキシアクリルアミド）安息香酸の一般的な手順を使用して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸から４４％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２３３，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５４６】
工程２：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸から８％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８６−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，３Ｈ），５．８２−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．７８２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１３  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５４７】
実施例３５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５４８】
【化１４８】
2021529740.tif 000202
【０５４９】
工程１：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．０４ｇ、７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４６ｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１２０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン（１．３ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３３（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５５０】
工程２：
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６１９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（３５６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で一晩撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊２）。結合した有機層をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ＊２、１Ｍ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をカラムＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５−９５％）によって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３５８  Ｆｏｕｎｄ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５１】
工程３：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、１Ｍ）を添加し、その後、２時間室温で撹拌した。反応混合物濃縮することで、（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１３０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２５８  Ｆｏｕｎｄ：２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５２】
工程４：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩２５℃で撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、結合した有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ＝２０／１）によって精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（２６ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６７−２．１２（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７−４．３６（ｍ，７Ｈ），５．７６−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．５９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．７９（ｍ，５Ｈ），８．２１−８．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３１  Ｆｏｕｎｄ：４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５３】
実施例３６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０５５４】
【化１４９】
2021529740.tif 000203
【０５５５】
工程１：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、モルホリン（２９２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間５５℃で撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として４−（２−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（６６０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，４Ｈ），６．３８−６．４１（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，１Ｈ）．
【０５５６】
工程２〜４
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートから１１％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４７−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．５０−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．８３（ｍ，１１Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．８０（ｍ，４Ｈ），１０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３６  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５７】
実施例３７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５５８】
【化１５０】
2021529740.tif 000204
【０５５９】
工程１：
４ｍＬのトルエン中の２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（１４４ｍｇ  ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（２４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間５０℃で撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ＊２）。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン１−カルボキシレート（１．３ｇ、２９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３８１  Ｆｏｕｎｄ：３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６０】
工程２〜工程３：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから４％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２５−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．８６（ｍ，６Ｈ），５．７７−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．３１９−７．４０７（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，２Ｈ），１０．３１−１０．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３８１  Ｆｏｕｎｄ：３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６１】
実施例３８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５６２】
【化１５１】
2021529740.tif 000205
【０５６３】
工程１：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２，５−ジクロロピラジン（３６７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩６０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３１２，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６４】
工程２〜工程３：
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンハイドロクロライドから２１％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．７３−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．１８−４．２２（ｍ，５Ｈ），５．０８−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．４３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３８５  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６５】
実施例３９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５６６】
【化１５２】
2021529740.tif 000206
【０５６７】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから２１％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６７−４．１５（ｍ，６Ｈ），５．７４−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０７−８．３２（ｍ，８Ｈ），１０．１３−１０．４６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３１  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６８】
実施例４０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５６９】
【化１５３】
2021529740.tif 000207
【０５７０】
工程１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタノール（１．５ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８．８ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間８９℃に加熱し、その後、１６時間７０℃で撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ＊３）。結合した有機層を水（１００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することで、２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン（１．２ｇ、４６％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１９８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７１】
工程２：
トルエン（１２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン（１．１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１．３８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を３時間４５℃で撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３６２，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７２】
工程３：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮することで、粗製の（Ｒ）−４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２８６ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２６２，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７３】
工程４：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（１２７ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５３−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３５，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７４】
実施例４１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０５７５】
【化１５４】
2021529740.tif 000208
【０５７６】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンから３％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，４Ｈ），６．７１−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．９９−８．１９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１９  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７７】
実施例４２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０５７８】
【化１５５】
2021529740.tif 000209
【０５７９】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−４−モルホリノ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから４％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１８−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５９−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．９４−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．１０−６．１４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３８  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８０】
実施例４３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオンアミドの合成
【０５８１】
【化１５６】
2021529740.tif 000210
【０５８２】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンから１％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０７−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．３７（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．６７（ｍ，５Ｈ），８．１６−８．２５（ｍ，３Ｈ），１０．０３−１０．０６（ｍ，１Ｈ），１３．１７−１３．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４０５  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８３】
実施例４４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５８４】
【化１５７】
2021529740.tif 000211
【０５８５】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライドから５％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．０３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．４９−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．６６（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．７７（ｍ，４Ｈ），８．０９−８．２２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４０３  ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８６】
実施例４５：Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの合成
【０５８７】
【化１５８】
2021529740.tif 000212
【０５８８】
工程１：
表題化合物は、３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの一般的な手順を使用して、２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジンから１２％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３４８．１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３４９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８９】
工程２：
表題化合物は、４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル−アミンの一般的な手順を使用して、３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから１００％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２４８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９０】
工程３：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミンから２７％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，１Ｈ）  ７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ）  ７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４−８．０２（ｍ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４２１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９１】
実施例４６：Ｎ−（４−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−アクリルアミドの合成
【０５９２】
【化１５９】
2021529740.tif 000213
【０５９３】
工程１：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（１．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩４０℃で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）であり、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ＊３）。結合した有機層を水（１００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、２−クロロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ピリミジン（２．２ｇ、９７％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２１０，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９４】
工程２：
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ピリミジン（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（７２９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で添加した。混合物をＮ２下にて６０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３６０，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９５】
工程３：
表題化合物は、（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル−アミンの一般的な手順を使用して、３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから９９％の収率で調製された。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２６０，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９６】
工程４：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンから１１％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．０１−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．９０（ｍ，７Ｈ），４．３３−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．３７−６．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４３３，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９７】
実施例４７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５９８】
【化１６０】
2021529740.tif 000214
【０５９９】
工程１：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（５９０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することで、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（１．０ｇ、５１％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１７８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６００】
工程２：
トルエン（２０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（４００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４６５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３２６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（５６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で添加した。混合物を１２時間１００℃で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３２８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０１】
工程３：
ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ、２．０Ｍ）中の３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過することで、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライド（１８０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２２８，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０２】
工程４：
表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの一般的な手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンハイドロクロライドから２３％の収率で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９１−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．１４（ｍ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４０１，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０３】
実施例４８：Ｎ−｛４−［３−（４−チアゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの合成
【０６０４】
【化１６１】
2021529740.tif 000215
【０６０５】
工程１：
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨＣ−Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＮ２下において室温で添加した。混合物をマイクロウェーブにおいて１１０℃で３時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）チアゾール（４０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：１９７，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：１９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０６】
工程２：
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）チアゾール（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で撹拌し、次いで水で希釈し、濾過することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：３４７，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０７】
工程３：
（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル−アミンの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を９９％の収率で調製した。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：２４７，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０８】
工程４：
Ｎ−｛４−［３−（４−シクロペンチルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンから表題化合物を７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．７１（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），８．４１（ｓ，０．６Ｈ），８．４８（ｓ，０．４Ｈ），８．９４（ｓ，０．４Ｈ），９．００（ｓ，０．６Ｈ）。ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４２０，ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０９】
実施例４９：（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０６１０】
【化１６２】
2021529740.tif 000216
【０６１１】
工程１：１−アクリロイルインドリン−５−カルボン酸
【０６１２】
【化１６３】
2021529740.tif 000217
【０６１３】
インドリン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れた混合物に、０℃でピリジン（０．２ｍＬ）、次いで塩化アクリロイル（５５５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し（２０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、黄色固形物として１−アクリロイルインドリン−５−カルボン酸（２８０ｍｇ、４２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３：２１８．１；Ｆｏｕｎｄ：２１８．１。
【０６１４】
工程２：（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６１５】
【化１６４】
2021529740.tif 000218
【０６１６】
１−アクリロイルインドリン−５−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（２２１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２７ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．９６（ｍ，６Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，０．５Ｈ），８．０１（ｓ，０．５Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３：４２８．２；Ｆｏｕｎｄ：４２８．２。
【０６１７】
実施例５０：（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０６１８】
【化１６５】
2021529740.tif 000219
【０６１９】
１−アクリロイルインドリン−５−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（１９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として（Ｒ）−１−（５−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１２ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，３９８．１；Ｆｏｕｎｄ、３９８．１
【０６２０】
実施例５１：（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０６２１】
【化１６６】
2021529740.tif 000220
【０６２２】
工程１：４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸
【０６２３】
【化１６７】
2021529740.tif 000221
【０６２４】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（８００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物に、０℃でピリジン（１．０ｍＬ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（６０３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＣＭを添加し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、黄色固形物として４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（４６０ｍｇ、４４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４：２３４．１；Ｆｏｕｎｄ：２３４．１
【０６２５】
工程２：（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６２６】
【化１６８】
2021529740.tif 000222
【０６２７】
４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５５３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３４．６ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．０９（ｍ，３Ｈ），５．８２−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３，４１４．１；Ｆｏｕｎｄ，４１４．１
【０６２８】
実施例５２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０６２９】
【化１６９】
2021529740.tif 000223
【０６３０】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６３１】
【化１７０】
2021529740.tif 000224
【０６３２】
２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６１９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、５０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２，３１３．１；Ｆｏｕｎｄ，３１３．１。
【０６３３】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０６３４】
【化１７１】
2021529740.tif 000225
【０６３５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を濃縮することで、黄色の油として（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（３２０ｍｇ、粗製、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ４，２１３．６；Ｆｏｕｎｄ，２１３．６。
【０６３６】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０６３７】
【化１７２】
2021529740.tif 000226
【０６３８】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（３００ｍｇ、粗製、０．３８ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（４０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，３８６．１；Ｆｏｕｎｄ，３８６．１。
【０６３９】
実施例５３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０６４０】
【化１７３】
2021529740.tif 000227
【０６４１】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６４２】
【化１７４】
2021529740.tif 000228
【０６４３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロピラジンから表題化合物を１６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，２９９．１；Ｆｏｕｎｄ，２９９．１。
【０６４４】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０６４５】
【化１７５】
2021529740.tif 000229
【０６４６】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ４，１９９．０；Ｆｏｕｎｄ，１９９．０。
【０６４７】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０６４８】
【化１７６】
2021529740.tif 000230
【０６４９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，０．５Ｈ），７．７５（ｓ，０．５Ｈ），７．９５−８．１０（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２，３７２．１；Ｆｏｕｎｄ，３７２．１。
【０６５０】
実施例５４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０６５１】
【化１７７】
2021529740.tif 000231
【０６５２】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６５３】
【化１７８】
2021529740.tif 000232
【０６５４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリジンから表題化合物を５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３，３２８．１；Ｆｏｕｎｄ，３２８．１。
【０６５５】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０６５６】
【化１７９】
2021529740.tif 000233
【０６５７】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ，２２８．０；Ｆｏｕｎｄ，２２８．０。
【０６５８】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０６５９】
【化１８０】
2021529740.tif 000234
【０６６０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を１４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｓ，０．５Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３，４０１．１；Ｆｏｕｎｄ，４０１．１。
【０６６１】
実施例５５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０６６２】
【化１８１】
2021529740.tif 000235
【０６６３】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６６４】
【化１８２】
2021529740.tif 000236
【０６６５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−４−メチルピリジンから表題化合物を８７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２，３１２．１；Ｆｏｕｎｄ，３１２．１。
【０６６６】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド
【０６６７】
【化１８３】
2021529740.tif 000237
【０６６８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）に入れた混合物を、１５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮することで、黄色固形物として（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド（４８０ｍｇ、粗製、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３，２１２．０；Ｆｏｕｎｄ，２１２．０。
【０６６９】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０６７０】
【化１８４】
2021529740.tif 000238
【０６７１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，０．６Ｈ），７．９６（ｓ，０．４Ｈ），１０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２，３８５．１；Ｆｏｕｎｄ，３８５．１。
【０６７２】
実施例５６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−シクロプロポキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０６７３】
【化１８５】
2021529740.tif 000239
【０６７４】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−シクロプロポキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６７５】
【化１８６】
2021529740.tif 000240
【０６７６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−４−シクロプロポキシピリミジンから表題化合物を４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３，３５５．１；Ｆｏｕｎｄ，３５５．１。
【０６７７】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−４−シクロプロポキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド
【０６７８】
【化１８７】
2021529740.tif 000241
【０６７９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔブチル  ３−（（５−クロロ−４−シクロプロポキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に入れた混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮することで、白色固形物として（Ｒ）−５−クロロ−４−シクロプロポキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（５７４ｍｇ、粗製、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，２５５．０；Ｆｏｕｎｄ，２５５．０。
【０６８０】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−シクロプロポキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０６８１】
【化１８８】
2021529740.tif 000242
【０６８２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−シクロプロポキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を２３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６１−０．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．１４（ｍ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３，４２８．１；Ｆｏｕｎｄ，４２８．１。
【０６８３】
実施例５７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０６８４】
【化１８９】
2021529740.tif 000243
【０６８５】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６８６】
【化１９０】
2021529740.tif 000244
【０６８７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２−クロロ−５−メチルピリミジンから表題化合物を３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２，２７９．１；Ｆｏｕｎｄ，２７９．１。
【０６８８】
工程２：（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０６８９】
【化１９１】
2021529740.tif 000245
【０６９０】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３，１７８．１；Ｆｏｕｎｄ，１７８．１。
【０６９１】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０６９２】
【化１９２】
2021529740.tif 000246
【０６９３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を３４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２−２．１９（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２，３５２．１；Ｆｏｕｎｄ，３５２．１。
【０６９４】
実施例５８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０６９５】
【化１９３】
2021529740.tif 000247
【０６９６】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６９７】
【化１９４】
2021529740.tif 000248
【０６９８】
２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ−ｐｈｏｓ（１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に入れた混合物を、Ｎ２下において１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、１１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２，３０５．１；Ｆｏｕｎｄ，３０５．１。
【０６９９】
工程２：（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０７００】
【化１９５】
2021529740.tif 000249
【０７０１】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４，２０５．１；Ｆｏｕｎｄ，２０５．１。
【０７０２】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０７０３】
【化１９６】
2021529740.tif 000250
【０７０４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５７−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８−２．１７（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．２４（ｍ，０．５Ｈ），４．３９−４．４１（ｍ，０．５Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２，３７８．１；Ｆｏｕｎｄ，３７８．１。
【０７０５】
実施例５９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０７０６】
【化１９７】
2021529740.tif 000251
【０７０７】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７０８】
【化１９８】
2021529740.tif 000252
【０７０９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジンから表題化合物を３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３，３１３．１；Ｆｏｕｎｄ，３１３．１。
【０７１０】
工程２：（Ｒ）−５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０７１１】
【化１９９】
2021529740.tif 000253
【０７１２】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を９０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１３ＦＮ４Ｏ，２１３．１；Ｆｏｕｎｄ，２１３．１。
【０７１３】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０７１４】
【化２００】
2021529740.tif 000254
【０７１５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を７．５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１．５Ｈ），３．９４（ｓ，１．５Ｈ），４．２０−４．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，０．５Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３，３８６．１；Ｆｏｕｎｄ，３８６．１。
【０７１６】
実施例６０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０７１７】
【化２０１】
2021529740.tif 000255
【０７１８】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７１９】
【化２０２】
2021529740.tif 000256
【０７２０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンから表題化合物を４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２，３３３．１；Ｆｏｕｎｄ，３３３．１。
【０７２１】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０７２２】
【化２０３】
2021529740.tif 000257
【０７２３】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１Ｆ３Ｎ４，２３３．０；Ｆｏｕｎｄ，２３３．０。
【０７２４】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０７２５】
【化２０４】
2021529740.tif 000258
【０７２６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，０．５Ｈ），８．０４（ｓ，０．５Ｈ），８．１８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，０．５Ｈ），８．４４（ｓ，０．５Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４０６．１；Ｆｏｕｎｄ，４０６．１。
【０７２７】
実施例６１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０７２８】
【化２０５】
2021529740.tif 000259
【０７２９】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７３０】
【化２０６】
2021529740.tif 000260
【０７３１】
２−クロロ−５−メチルピラジン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（３０７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に入れた混合物を、Ｎ２下において８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製することで、黄色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、５４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２，２７９．１；Ｆｏｕｎｄ，２７９．１。
【０７３２】
工程２：（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０７３３】
【化２０７】
2021529740.tif 000261
【０７３４】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１４Ｎ４，１７９．１；Ｆｏｕｎｄ，１７９．１。
【０７３５】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０７３６】
【化２０８】
2021529740.tif 000262
【０７３７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２，３５２．１；Ｆｏｕｎｄ，３５２．１。
【０７３８】
実施例６２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０７３９】
【化２０９】
2021529740.tif 000263
【０７４０】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７４１】
【化２１０】
2021529740.tif 000264
【０７４２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンから表題化合物を３９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，３２８．１；Ｆｏｕｎｄ，３２８．１。
【０７４３】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７４４】
【化２１１】
2021529740.tif 000265
【０７４５】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ５，２２８．０；Ｆｏｕｎｄ，２２８．０。
【０７４６】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０７４７】
【化２１２】
2021529740.tif 000266
【０７４８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１．５Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．３９−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，０．５Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，３Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２，４０１．１；Ｆｏｕｎｄ，４０１．１。
【０７４９】
実施例６３：（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０７５０】
【化２１３】
2021529740.tif 000267
【０７５１】
４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８９．９ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．９５（ｍ，９Ｈ），４．３０−４．３１（ｍ，３Ｈ），５．８３−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４，４４４．１；Ｆｏｕｎｄ，４４４．１。
【０７５２】
実施例６４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０７５３】
【化２１４】
2021529740.tif 000268
【０７５４】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０７５５】
【化２１５】
2021529740.tif 000269
【０７５６】
５−クロロ−２−フルオロピリジン（４２４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４８６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物を、１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２，２９８．１；Ｆｏｕｎｄ，２９８．１。
【０７５７】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド
【０７５８】
【化２１６】
2021529740.tif 000270
【０７５９】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３，１９８．０；Ｆｏｕｎｄ，１９８．０。
【０７６０】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０７６１】
【化２１７】
2021529740.tif 000271
【０７６２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を１１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｓ，０．５Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，３７１．１；Ｆｏｕｎｄ，３７１．１。
【０７６３】
実施例６５：（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０７６４】
【化２１８】
2021529740.tif 000272
【０７６５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、１−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸から表題化合物を１８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．９４（ｍ，９Ｈ），４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃｄ．：４４２，Ｆｏｕｎｄ：４４２。
【０７６６】
実施例６６：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０７６７】
【化２１９】
2021529740.tif 000273
【０７６８】
工程１：４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸
【０７６９】
【化２２０】
2021529740.tif 000274
【０７７０】
４−アミノ−３−クロロ安息香酸（４．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れた混合物に、０℃でピリジン（３．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（２．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、黄色固形物として４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸（７７０ｍｇ、１１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯ３，２２６．１；Ｆｏｕｎｄ，２２６．１
【０７７１】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０７７２】
【化２２１】
2021529740.tif 000275
【０７７３】
４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（２３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（１３０．１ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．９４（ｍ，７Ｈ），４．２７−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），９．７９−９．８０（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３，４３６．１；Ｆｏｕｎｄ，４３６．１。
【０７７４】
実施例６７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドの合成
【０７７５】
【化２２２】
2021529740.tif 000276
【０７７６】
工程１：エチル２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート
【０７７７】
【化２２３】
2021529740.tif 000277
【０７７８】
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。次いでこの混合物に塩化アクリロイル（３．５ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を３分かけて液滴で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、２３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃｄ．：２２７，Ｆｏｕｎｄ：２２７。
【０７７９】
工程２：２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボン酸
【０７８０】
【化２２４】
2021529740.tif 000278
【０７８１】
２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空内で濃縮することで、リチウム２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、２３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃｄ．：１９９，Ｆｏｕｎｄ：１９９。
【０７８２】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７８３】
【化２２５】
2021529740.tif 000279
【０７８４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、２−アクリロイルアミド−チアゾール−４−カルボン酸のリチウム塩から表題化合物を１４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．８９−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃｄ．：４０９，Ｆｏｕｎｄ：４０９。
【０７８５】
実施例６８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドの合成
【０７８６】
【化２２６】
2021529740.tif 000280
【０７８７】
工程１：４−アクリルアミド−３−モルホリノ安息香酸
【０７８８】
【化２２７】
2021529740.tif 000281
【０７８９】
４−アミノ−３−モルホリノ安息香酸（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、ピリジン（５３３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６１０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮してカラムにより精製することで、白色固形物として４−アクリルアミド−３−モルホリノ安息香酸（１７０ｍｇ、２７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ４，２７７．１；Ｆｏｕｎｄ，２７７．１。
【０７９０】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
【０７９１】
【化２２８】
2021529740.tif 000282
【０７９２】
４−アクリルアミド−３−モルホリノ安息香酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（１９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物（ＴＦＡ塩）として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（１０１ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，８Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．５Ｈ），６．２９（ｓ，０．５Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｓ，０．５Ｈ），９．２２（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ４，４８７．１；Ｆｏｕｎｄ，４８７。
【０７９３】
実施例６９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０７９４】
【化２２９】
2021529740.tif 000283
【０７９５】
工程１：４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【０７９６】
【化２３０】
2021529740.tif 000284
【０７９７】
４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、ピリジン（５４５ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで塩化アクリロイル（３１２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと室温に温めて一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として４−アクリロイル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、２４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ３，２７２．０；Ｆｏｕｎｄ，２７２．０
【０７９８】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド
【０７９９】
【化２３１】
2021529740.tif 000285
【０８００】
４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（１５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物（ＴＦＡ塩）として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド（９６．２ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，０．５Ｈ），６．２６（ｓ，０．５Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，０．５Ｈ），９．６２（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２，４５２．１；Ｆｏｕｎｄ，４５２．１
【０８０１】
実施例７０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【０８０２】
【化２３２】
2021529740.tif 000286
【０８０３】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０８０４】
【化２３３】
2021529740.tif 000287
【０８０５】
２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４．６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）にそそぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ＊２）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．１ｇ、９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２，２９０．２，Ｆｏｕｎｄ：２９０．２。
【０８０６】
工程２：（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０８０７】
【化２３４】
2021529740.tif 000288
【０８０８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮することで粗製生成物を得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を粗製生成物に添加し、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することで、オフホワイト固形物として（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１．３ｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ９Ｈ１１Ｎ５，１９０．１；Ｆｏｕｎｄ：１９０．１。
【０８０９】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【０８１０】
【化２３５】
2021529740.tif 000289
【０８１１】
４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸（１９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５５１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６８０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（１６１．８ｍｇ、４０．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３９−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．２４−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．６５（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６７−８．８１（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｍｓ  Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２，３７７．２；Ｆｏｕｎｄ，３７７．１。
【０８１２】
実施例７１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０８１３】
【化２３６】
2021529740.tif 000290
【０８１４】
工程１：２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン
【０８１５】
【化２３７】
2021529740.tif 000291
【０８１６】
２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジンの基本手順を使用して、２，４−ジクロロ−５−フルオロから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ６ＣｌＦＮ２Ｏ，１８９．０；Ｆｏｕｎｄ，１８９．０。
【０８１７】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０８１８】
【化２３８】
2021529740.tif 000292
【０８１９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジンから表題化合物を５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３，３３９．１；Ｆｏｕｎｄ，３３９．１。
【０８２０】
工程３：（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０８２１】
【化２３９】
2021529740.tif 000293
【０８２２】
（Ｒ）−５−クロロ−４−シクロプロポキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，２３９．１；Ｆｏｕｎｄ，２３９．１。
【０８２３】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０８２４】
【化２４０】
2021529740.tif 000294
【０８２５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を２１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６１−０．７８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３，４１２．１；Ｆｏｕｎｄ，４１２．１。
【０８２６】
実施例７２：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０８２７】
【化２４１】
2021529740.tif 000295
【０８２８】
４−アクリルアミド−３−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（３５４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５２０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（３８．３ｍｇ、５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９８−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．７８−９．８０（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２，４０６．１；Ｆｏｕｎｄ，４０６．１。
【０８２９】
実施例７３：（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドの合成
【０８３０】
【化２４２】
2021529740.tif 000296
【０８３１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、リチウム２−アクリルアミドチアゾール−５−カルボキシレートから表題化合物を２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），２．９３−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．５３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃｄ．：４０９，Ｆｏｕｎｄ：４０９．０。
【０８３２】
実施例７４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０８３３】
【化２４３】
2021529740.tif 000297
【０８３４】
工程１：４−アクリルアミド−３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸
【０８３５】
【化２４４】
2021529740.tif 000298
【０８３６】
４−アミノ−３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、ピリジン（１．０７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、次いで０℃で塩化アクリロイル（１．２３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の油として４−アクリルアミド−３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸（７００ｍｇ、５８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３，２７５．１；Ｆｏｕｎｄ，２７５．１
【０８３７】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【０８３８】
【化２４５】
2021529740.tif 000299
【０８３９】
４−アクリルアミド−３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（１５９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。次いで組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物（ＴＦＡ塩）として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（１６ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．９４（ｍ，７Ｈ），４．２４−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，０．５Ｈ），６．２８（ｓ，０．５Ｈ），６．６３−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．０９（ｓ，０．５Ｈ），９．１１（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３，４８５．２；Ｆｏｕｎｄ，４８５．２。
【０８４０】
実施例７５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０８４１】
【化２４６】
2021529740.tif 000300
【０８４２】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０８４３】
【化２４７】
2021529740.tif 000301
【０８４４】
２−フルオロ−５−メチルピリジン（１００６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（３５２０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れた混合物を、１６０℃で３２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２，２７８．１；Ｆｏｕｎｄ，２７８．１。
【０８４５】
工程２：（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド
【０８４６】
【化２４８】
2021529740.tif 000302
【０８４７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することで、黄色固形物として（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド（４６ｍｇ、粗製、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３，１７８．１；Ｆｏｕｎｄ，１７８．１。
【０８４８】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０８４９】
【化２４９】
2021529740.tif 000303
【０８５０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を１６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｓ，０．５Ｈ），７．９４（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２，３５１．１；Ｆｏｕｎｄ，３５１．１。
【０８５１】
実施例７６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０８５２】
【化２５０】
2021529740.tif 000304
【０８５３】
工程１：４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸
【０８５４】
【化２５１】
2021529740.tif 000305
【０８５５】
４−アミノ−３−メチル安息香酸（１０．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６ｍＬ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アクリロイル（６．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、白色固形物として４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸（８００ｍｇ、６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ３，２０６．０；Ｆｏｕｎｄ，２０６．０
【０８５６】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【０８５７】
【化２５２】
2021529740.tif 000306
【０８５８】
４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸（２６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ブロモ−−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５８６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６８１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）アクリルアミド（２３３．７ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，０．５Ｈ），６．２８（ｓ，０．５Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，０．５Ｈ），９．５６（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ２，４３０．０；Ｆｏｕｎｄ，４３０．０。
【０８５９】
実施例７７：（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【０８６０】
【化２５３】
2021529740.tif 000307
【０８６１】
工程１：メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート
【０８６２】
【化２５４】
2021529740.tif 000308
【０８６３】
５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を氷槽にて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として生成物（０．８ｇ、４８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４，２５３．１，Ｆｏｕｎｄ：２５３．１。
【０８６４】
工程２：メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピコリネート
【０８６５】
【化２５５】
2021529740.tif 000309
【０８６６】
メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピコリネート（７００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＮａＨ（２００ｍｇ、６０％、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（３０ｍＬ＊２）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として生成物（１５０ｍｇ、４８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４，２６７．１，Ｆｏｕｎｄ：２６７．１。
【０８６７】
工程３：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピコリン酸
【０８６８】
【化２５６】
2021529740.tif 000310
【０８６９】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを真空内で濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌにより酸性化してｐＨ６にし、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、白色固形物として生成物（１２０ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４，２５３．１，Ｆｏｕｎｄ：２５３．１。
【０８７０】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバマート
【０８７１】
【化２５７】
2021529740.tif 000311
【０８７２】
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピコリン酸（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（３０ｍＬ＊２）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として所望の生成物（１８０ｍｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４，４６３．１，Ｆｏｕｎｄ：４６３．１。
【０８７３】
工程５：（Ｒ）−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノンＴＦＡ塩
【０８７４】
【化２５８】
2021529740.tif 000312
【０８７５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶剤を真空内で取り除くことで油として粗製生成物（１８０ｍｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２，３６３．１，Ｆｏｕｎｄ：３６３．１。
【０８７６】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【０８７７】
【化２５９】
2021529740.tif 000313
【０８７８】
（Ｒ）−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノンＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。塩化アクリロイル（７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、固形物として所望の生成物（８ｍｇ、５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３，４１７．２，Ｆｏｕｎｄ：４１７．２。
【０８７９】
実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０８８０】
【化２６０】
2021529740.tif 000314
【０８８１】
工程１：４−アクリルアミド−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸
【０８８２】
【化２６１】
2021529740.tif 000315
【０８８３】
４−アミノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、ピリジン（１．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、次いで０℃で塩化アクリロイル（１．２５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製することで、茶色の固形物として４−アクリルアミド−３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸（６５０ｍｇ、４０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３，２９０．１；Ｆｏｕｎｄ，２９０．１
【０８８４】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【０８８５】
【化２６２】
2021529740.tif 000316
【０８８６】
４−アクリルアミド−３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（２０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物（ＴＦＡ塩）として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（１６．３ｍｇ、６．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．９４（ｍ，７Ｈ），４．２４−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，０．５Ｈ），６．２８（ｓ，０．５Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００−８．１４（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｓ，０．５Ｈ），９．１０（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３，５００．２；Ｆｏｕｎｄ，５００．２。
【０８８７】
実施例７９：（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０８８８】
【化２６３】
2021529740.tif 000317
【０８８９】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０８９０】
【化２６４】
2021529740.tif 000318
【０８９１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンから表題化合物を９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２，３３３．１；Ｆｏｕｎｄ，３３３．１。
【０８９２】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０８９３】
【化２６５】
2021529740.tif 000319
【０８９４】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１Ｆ３Ｎ４，２３３．０；Ｆｏｕｎｄ，２３３．０。
【０８９５】
工程３：４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸
【０８９６】
【化２６６】
2021529740.tif 000320
【０８９７】
４−アミノ−３−メチル安息香酸（１３．７ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アクリロイル（１２．４ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で稀釈し、濾過した。濾過ケークを水（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、乾燥することで、白色固形物として４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸（１５．１ｇ、８１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３，２０６．０；Ｆｏｕｎｄ，２０６．０。
【０８９８】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０８９９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸から表題化合物を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．７１（ｍ，２Ｈ），９．５１（ｓ，０．５Ｈ），９．５４（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４２０．１；Ｆｏｕｎｄ，４２０．１。
【０９００】
実施例８０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０９０１】
【化２６７】
2021529740.tif 000321
【０９０２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸から表題化合物を１６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．３６（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ），８．２６（ｓ，０．５Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，４００．１；Ｆｏｕｎｄ，４００．１。
【０９０３】
実施例８１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０９０４】
【化２６８】
2021529740.tif 000322
【０９０５】
工程１：２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン
【０９０６】
【化２６９】
2021529740.tif 000323
【０９０７】
シクロプロパノール（１．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（９６０  ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０重量％）を０℃で添加した。混合物をＮ２下に０℃で３０分間撹拌した。次いで２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（３．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下に０℃〜室温で６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、黄色固形物として２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン（３．０ｇ、８１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ，１８５．０；Ｆｏｕｎｄ，１８５．０。
【０９０８】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０９０９】
【化２７０】
2021529740.tif 000324
【０９１０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２−クロロ−４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジンから表題化合物を５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，３３５．２；Ｆｏｕｎｄ，３３５．２。
【０９１１】
工程３：（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド
【０９１２】
【化２７１】
2021529740.tif 000325
【０９１３】
（Ｒ）−５−クロロ−４−シクロプロポキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ，２３５．１；Ｆｏｕｎｄ，２３５．１。
【０９１４】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−シクロプロポキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０９１５】
【化２７２】
2021529740.tif 000326
【０９１６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−４−シクロプロポキシ−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を２１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５２−０．７８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，１．５Ｈ），１．８６（ｓ，１．５Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｓ，０．５Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３，４０８．１；Ｆｏｕｎｄ，４０８．１。
【０９１７】
実施例８２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０９１８】
【化２７３】
2021529740.tif 000327
【０９１９】
工程１：メチル４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【０９２０】
【化２７４】
2021529740.tif 000328
【０９２１】
メチル４−アミノ−３−ヨードベンゾアート（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１７７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に入れた混合物を、９０℃で８時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、茶色の固形物としてメチル４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート（４００ｍｇ、９６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２，２３２．１；Ｆｏｕｎｄ，２３２．１。
【０９２２】
工程２：４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【０９２３】
【化２７５】
2021529740.tif 000329
【０９２４】
メチル４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２３５ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に入れた混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物をｐＨ＝３に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、茶色の固形物として４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（３００ｍｇ、７６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２，２１８．０；Ｆｏｕｎｄ，２１８．０。
【０９２５】
工程３：４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【０９２６】
【化２７６】
2021529740.tif 000330
【０９２７】
４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物に、ピリジン（３２８ｍｇ）を０℃で添加し、次いで塩化アクリロイル（１８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、茶色の固形物としての４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、４０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３，２７２．１；Ｆｏｕｎｄ，２７２．１
【０９２８】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド
【０９２９】
【化２７７】
2021529740.tif 000331
【０９３０】
４−アクリルアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物（ＴＦＡ塩）として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド（４８．２ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，７Ｈ），４．２４−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，０．５Ｈ），６．２７（ｓ，０．５Ｈ），６．４８−６．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｓ，０．５Ｈ），７．９９（ｓ，０．５Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３，４８２．０；Ｆｏｕｎｄ，４８２．０。
【０９３１】
実施例８３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−メチレンブタンアミドの合成
【０９３２】
【化２７８】
2021529740.tif 000332
【０９３３】
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸
【０９３４】
【化２７９】
2021529740.tif 000333
【０９３５】
４−アミノ安息香酸（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．４ｇ、７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（１５．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮することで、白色固形物として４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（７．０ｇ、８１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４，２３８．１；Ｆｏｕｎｄ，２３８．１。
【０９３６】
工程２：２−メチレンブタン酸
【０９３７】
【化２８０】
2021529740.tif 000334
【０９３８】
２−エチルマロン酸（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１１４ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でパラホルムアルデヒド（６８０ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流させた。溶液を室温に冷まして濃縮した。残留物を氷水でクエンチし、濃縮ＨＣｌにより酸性化してｐＨ１．０とした。溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、無職の油として２−メチレンブタン酸（７００ｍｇ、６４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｈ８Ｏ２，１０１．０；Ｆｏｕｎｄ，１０１．０。
【０９３９】
工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０９４０】
【化２８１】
2021529740.tif 000335
【０９４１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロピリミジンから表題化合物を８２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，２９９．１；Ｆｏｕｎｄ，２９９．１。
【０９４２】
工程４：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０９４３】
【化２８２】
2021529740.tif 000336
【０９４４】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ４，１９９．０；Ｆｏｕｎｄ，１９９．０。
【０９４５】
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）カルバメート
【０９４６】
【化２８３】
2021529740.tif 000337
【０９４７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸から表題化合物を６４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３，４１８．１；Ｆｏｕｎｄ，４１８．１。
【０９４８】
工程６：（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０９４９】
【化２８４】
2021529740.tif 000338
【０９５０】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）カルバメートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ，３１８．１；Ｆｏｕｎｄ，３１８．１。
【０９５１】
工程７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−メチレンブタンアミド
【０９５２】
【化２８５】
2021529740.tif 000339
【０９５３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，４００．１；Ｆｏｕｎｄ，４００．１。
【０９５４】
実施例８４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）エテンスルホンアミドの合成
【０９５５】
【化２８６】
2021529740.tif 000340
【０９５６】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で液滴により、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かしたＤＩＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）エテンスルホンアミド（１９．８ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ，４０８．０；Ｆｏｕｎｄ，４０８．０。
【０９５７】
実施例８５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０９５８】
【化２８７】
2021529740.tif 000341
【０９５９】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０９６０】
【化２８８】
2021529740.tif 000342
【０９６１】
５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（５４３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９０４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れた混合物を、１６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相を濃縮し、残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３０４．１；Ｆｏｕｎｄ，３０４．１。
【０９６２】
工程２：（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０９６３】
【化２８９】
2021529740.tif 000343
【０９６４】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３，２０４．１；Ｆｏｕｎｄ，２０４．１。
【０９６５】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０９６６】
【化２９０】
2021529740.tif 000344
【０９６７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を１３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４７−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８５（ｍ，３Ｈ），１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２，３７７．１；Ｆｏｕｎｄ，３７７．１。
【０９６８】
実施例８６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０９６９】
【化２９１】
2021529740.tif 000345
【０９７０】
工程１：２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン
【０９７１】
【化２９２】
2021529740.tif 000346
【０９７２】
２，４，５−トリクロロピリミジン（４００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れた混合物に、ジメチルアミン（２９５ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相を真空内で濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製することで、無色の油として２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン（１９６ｍｇ、４７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３，１９２．０；Ｆｏｕｎｄ，１９２．０。
【０９７３】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０９７４】
【化２９３】
2021529740.tif 000347
【０９７５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンから表題化合物を２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２，３４２．１；Ｆｏｕｎｄ，３４２．１。
【０９７６】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０９７７】
【化２９４】
2021529740.tif 000348
【０９７８】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ５，２４２．１；Ｆｏｕｎｄ，２４２．１。
【０９７９】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０９８０】
【化２９５】
2021529740.tif 000349
【０９８１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，０．５Ｈ），７．８６（ｓ，０．５Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ，４１５．１；Ｆｏｕｎｄ，４１５．１。
【０９８２】
実施例８７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０９８３】
【化２９６】
2021529740.tif 000350
【０９８４】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０９８５】
【化２９７】
2021529740.tif 000351
【０９８６】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンＴＦＡ塩（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（１．８ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２６（ｍ，０．５Ｈ），４．３９−４．４１（ｍ，０．５Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３，３７２．１，Ｆｏｕｎｄ：３７２．１。
【０９８７】
実施例８８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０９８８】
【化２９８】
2021529740.tif 000352
【０９８９】
工程１：２，５−ジクロロ−４―（２−メトキシエトキシ）ピリミジン
【０９９０】
【化２９９】
2021529740.tif 000353
【０９９１】
２，４，５−トリクロロピリミジン（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（７４８ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に入れた混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝ＰＥ〜１／１０）により精製することで、無色の油として２，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１．２ｇ、５０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２，２２２．９；Ｆｏｕｎｄ，２２２．９。
【０９９２】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０９９３】
【化３００】
2021529740.tif 000354
【０９９４】
２，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７７８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６２２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に入れた混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１０〜１／３）により精製することで、黄色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４，３７３．１；Ｆｏｕｎｄ，３７３．１。
【０９９５】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０９９６】
【化３０１】
2021529740.tif 000355
【０９９７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、黄色の油として（Ｒ）−５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、９１、％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，２７３．１；Ｆｏｕｎｄ，２７３．１。
【０９９８】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【０９９９】
【化３０２】
2021529740.tif 000356
【１０００】
（Ｒ）−５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２３１ｍｇ、１．２、ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、黄色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（２１９．２ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．７７（ｍ，６Ｈ），４．２１−４．４８（ｍ，３Ｈ），５．７７−５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ），１０．３２−１０．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４，４４６．１；Ｆｏｕｎｄ，４４６．１。
【１００１】
実施例８９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１００２】
【化３０３】
2021529740.tif 000357
【１００３】
工程１：４−（アゼチジン−１−イル）−２，５−ジクロロピリミジン
【１００４】
【化３０４】
2021529740.tif 000358
【１００５】
２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンの基本手順を使用して、２，４，５−トリクロロピリミジンから表題化合物を８４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３，２０４．０；Ｆｏｕｎｄ，２０４．０。
【１００６】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１００７】
【化３０５】
2021529740.tif 000359
【１００８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、４−（アゼチジン−１−イル）−２，５−ジクロロピリミジンから表題化合物を２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２，３５４．１；Ｆｏｕｎｄ，３５４．１。
【１００９】
工程３：（Ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０１０】
【化３０６】
2021529740.tif 000360
【１０１１】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ５，２５４．１；Ｆｏｕｎｄ，２５４．１。
【１０１２】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１０１３】
【化３０７】
2021529740.tif 000361
【１０１４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を１５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７７（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．３４（ｍ，５Ｈ），５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２，４２７．１；Ｆｏｕｎｄ，４２７．１。
【１０１５】
実施例９０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１０１６】
【化３０８】
2021529740.tif 000362
【１０１７】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１０１８】
【化３０９】
2021529740.tif 000363
【１０１９】
２，５−ジクロロピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をマイクロウェーブにおいて１７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、黄色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６７６ｍｇ、６０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２，３１４．１；Ｆｏｕｎｄ，３１４．１。
【１０２０】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【１０２１】
【化３１０】
2021529740.tif 000364
【１０２２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５７６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、黄色固形物として（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６００ｍｇ、粗製）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１３ＣｌＮ５，２１４．０；Ｆｏｕｎｄ，２１４．０。
【１０２３】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１０２４】
【化３１１】
2021529740.tif 000365
【１０２５】
４−アクリルアミド安息香酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＨＣｌ塩）（５８２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５０３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物（ＴＦＡ塩）として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（３４．０ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．５Ｈ），６．３０（ｓ，０．５Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．００−８．３９（ｍ，４Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ２，３８７．１；Ｆｏｕｎｄ，３８７．１。
【１０２６】
実施例９１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１０２７】
【化３１２】
2021529740.tif 000366
【１０２８】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１０２９】
【化３１３】
2021529740.tif 000367
【１０３０】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（９４４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロウェーブにおいて１７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、８７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２，３４８．１；Ｆｏｕｎｄ，３４８．１。
【１０３１】
工程２：（Ｒ）−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＨＣｌ塩）
【１０３２】
【化３１４】
2021529740.tif 000368
【１０３３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＨＣｌ塩）（９００ｍｇ、＞１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５，２４８．０；Ｆｏｕｎｄ，２４８．０。
【１０３４】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１０３５】
【化３１５】
2021529740.tif 000369
【１０３６】
４−アクリルアミド安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＨＣｌ塩）（８８８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６７５ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（２０７．０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．５Ｈ），６．３０（ｓ，０．５Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１４（ｍ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４２１．１；Ｆｏｕｎｄ，４２１．１。
【１０３７】
実施例９２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１０３８】
【化３１６】
2021529740.tif 000370
【１０３９】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１０４０】
【化３１７】
2021529740.tif 000371
【１０４１】
２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（６４３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に入れた混合物に、ＤＩＥＡ（５９３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８６０ｍｇ、８７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，３６７．１；Ｆｏｕｎｄ，３６７．１。
【１０４２】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド
【１０４３】
【化３１８】
2021529740.tif 000372
【１０４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、白色固形物として（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（３４２ｍｇ、＞１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４，２６７．１；Ｆｏｕｎｄ，２６７．１。
【１０４５】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１０４６】
【化３１９】
2021529740.tif 000373
【１０４７】
４−アクリルアミド安息香酸（２０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（３４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５６８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（２６７．８ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．７０（ｍ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２，４４０．１；Ｆｏｕｎｄ，４４０．１。
【１０４８】
実施例９３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１０４９】
【化３２０】
2021529740.tif 000374
【１０５０】
工程１：２，５−ジクロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン
【１０５１】
【化３２１】
2021529740.tif 000375
【１０５２】
Ｎａ（１８６ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を室温でＣＤ３ＯＤ（２．０ｍＬ）に少しずつ添加した。添加の後、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を前記混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル（ＰＥ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として２，５−ジクロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン（９００ｍｇ、９２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ５ＨＤ３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ，１８１．９；Ｆｏｕｎｄ，１８１．９。
【１０５３】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１０５４】
【化３２２】
2021529740.tif 000376
【１０５５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｄ３ＣｌＮ４Ｏ３，３３２．１；Ｆｏｕｎｄ，３３２．１。
【１０５６】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリクロロメトキシ）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０５７】
【化３２３】
2021529740.tif 000377
【１０５８】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１０Ｄ３ＣｌＮ４Ｏ，２３２．０；Ｆｏｕｎｄ，２３２．０。
【１０５９】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１０６０】
【化３２４】
2021529740.tif 000378
【１０６１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリクロロメトキシ）ピラジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ）  １０．２９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｄ３ＣｌＮ５Ｏ３，４０５．１；Ｆｏｕｎｄ，４０５．１。
【１０６２】
実施例９４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドの合成
【１０６３】
【化３２５】
2021529740.tif 000379
【１０６４】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０６５】
【化３２６】
2021529740.tif 000380
【１０６６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、リチウム２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレートから表題化合物を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，０．５Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ，３７９．０；Ｆｏｕｎｄ，３７９．０。
【１０６７】
実施例９５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１０６８】
【化３２７】
2021529740.tif 000381
【１０６９】
工程１：２，５−ジクロロ−４−フェノキシピリミジン
【１０７０】
【化３２８】
2021529740.tif 000382
【１０７１】
２，４，５−トリクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、フェノール（３８４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。結合した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、白色固形物として２，５−ジクロロ−４−フェノキシピリミジン（７００ｍｇ、粗製、１００％の）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ，２４０．９；Ｆｏｕｎｄ，２４０．９。
【１０７２】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１０７３】
【化３２９】
2021529740.tif 000383
【１０７４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−４−フェノキシピリミジンから表題化合物を５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３，３９１．１；Ｆｏｕｎｄ，３９１．１。
【１０７５】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−４−フェノキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０７６】
【化３３０】
2021529740.tif 000384
【１０７７】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，２９１．０；Ｆｏｕｎｄ，２９１．０。
【１０７８】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１０７９】
【化３３１】
2021529740.tif 000385
【１０８０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−フェノキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．７３（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．４Ｈ），６．２９（ｓ，０．６Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．７８（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，０．６Ｈ），８．２７（ｓ，０．４Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３，４６４．１；Ｆｏｕｎｄ，４６４．１。
【１０８１】
実施例９６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１０８２】
【化３３２】
2021529740.tif 000386
【１０８３】
工程１：２，５−ジクロロ−４−エトキシピリミジン
【１０８４】
【化３３３】
2021529740.tif 000387
【１０８５】
２，４，５−トリクロロピリミジン（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＨ２ＯＮａ（０．７３ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として２，５−ジクロロ−４−エトキシピリミジン（０．９５ｇ、８１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ，１９２．９；Ｆｏｕｎｄ，１９２．９。
【１０８６】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１０８７】
【化３３４】
2021529740.tif 000388
【１０８８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−４−エトキシピリミジンから表題化合物を４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３，３４３．１；Ｆｏｕｎｄ，３４３．１。
【１０８９】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０９０】
【化３３５】
2021529740.tif 000389
【１０９１】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，２４３．０；Ｆｏｕｎｄ，２４３．０。
【１０９２】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１０９３】
【化３３６】
2021529740.tif 000390
【１０９４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．４５（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，０．５Ｈ），５．８３（ｓ，０．５Ｈ），６．２８（ｓ，０．４Ｈ），６．３３（ｓ，０．６Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｓ，０．６Ｈ），８．１７（ｓ，０．４Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３，４１６．１；Ｆｏｕｎｄ，４１６．１。
【１０９５】
実施例９７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１０９６】
【化３３７】
2021529740.tif 000391
【１０９７】
工程１：２，５−ジクロロ−４−オール
【１０９８】
【化３３８】
2021529740.tif 000392
【１０９９】
２，４，５−トリクロロピリミジン（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８７２ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色固形物として２，５−ジクロロピリミジン−４−オール（１．７ｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ４Ｈ２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ，１６４．９；Ｆｏｕｎｄ，１６４．９。
【１１００】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１１０１】
【化３３９】
2021529740.tif 000393
【１１０２】
２，５−ジクロロピリミジン−４−オール（８００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に入れた混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３，３１５．１；Ｆｏｕｎｄ，３１５．１。
【１１０３】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−オール
【１１０４】
【化３４０】
2021529740.tif 000394
【１１０５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮することで、黄色の油として（Ｒ）−５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−オール（５０ｍｇ、７４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ，２１５．１；Ｆｏｕｎｄ，２１５．１。
【１１０６】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１１０７】
【化３４１】
2021529740.tif 000395
【１１０８】
（Ｒ）−５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−オール（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（１０．６ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３，３８７．９；Ｆｏｕｎｄ，３８７．９。
【１１０９】
実施例９８：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【１１１０】
【化３４２】
2021529740.tif 000396
【１１１１】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）カルバメート
【１１１２】
【化３４３】
2021529740.tif 000397
【１１１３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を７４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３，４１８．１；Ｆｏｕｎｄ，４１８．１。
【１１１４】
工程２：（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１１１５】
【化３４４】
2021529740.tif 000398
【１１１６】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）カルバメートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ，３１８．０；Ｆｏｕｎｄ，３１８．０。
【１１１７】
工程３：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【１１１８】
【化３４５】
2021529740.tif 000399
【１１１９】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンから表題化合物を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２，４２９．１；Ｆｏｕｎｄ，４２９．１。
【１１２０】
実施例９９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シクロプロピル−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１１２１】
【化３４６】
2021529740.tif 000400
【１１２２】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１１２３】
【化３４７】
2021529740.tif 000401
【１１２４】
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、４６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３，３７３．０  ；Ｆｏｕｎｄ，３７３．０。
【１１２５】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピル−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１１２６】
【化３４８】
2021529740.tif 000402
【１１２７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２３０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３ＨＢＦ４（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．１４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をトルエン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）に入れた混合物を、Ｎ２下に１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、セライト上で濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピル−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、８３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，３３５．２；Ｆｏｕｎｄ，３３５．２。
【１１２８】
工程３：（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【１１２９】
【化３４９】
2021529740.tif 000403
【１１３０】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シクロプロピル−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ，２３５．１；Ｆｏｕｎｄ，２３５．１。
【１１３１】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シクロプロピル−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１１３２】
【化３５０】
2021529740.tif 000404
【１１３３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を１３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），４．２２−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，３Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３，４０８．１  ；Ｆｏｕｎｄ，４０８．１。
【１１３４】
実施例１００：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドの合成
【１１３５】
【化３５１】
2021529740.tif 000405
【１１３６】
工程１：エチル２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート
【１１３７】
【化３５２】
2021529740.tif 000406
【１１３８】
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でピリジン（１．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２．４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊５）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物としてエチル２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓ，２２７．０；Ｆｏｕｎｄ，２２７．０。
【１１３９】
工程２：リチウム２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート
【１１４０】
【化３５３】
2021529740.tif 000407
【１１４１】
エチル２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の他のバッチを添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することで、黄色固形物としてリチウム２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレート（３２６ｍｇ、粗製、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ５ＬｉＮ２Ｏ３Ｓ，１９９．０；Ｆｏｕｎｄ，１９９．０。
【１１４２】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１４３】
【化３５４】
2021529740.tif 000408
【１１４４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、リチウム２−アクリルアミドチアゾール−４−カルボキシレートから表題化合物を３０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，０．５Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ，０．５Ｈ），４．４６−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．７０（ｍ，２Ｈ），１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ，４１３．０；Ｆｏｕｎｄ，４１３．０。
【１１４５】
実施例１０１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドの合成
【１１４６】
【化３５５】
2021529740.tif 000409
【１１４７】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１４８】
【化３５６】
2021529740.tif 000410
【１１４９】
２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４３９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８８ｍｇ、３３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３，３４３．１；Ｆｏｕｎｄ，３４３．１。
【１１５０】
工程２：（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド
【１１５１】
【化３５７】
2021529740.tif 000411
【１１５２】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，２４３．０；Ｆｏｕｎｄ，２４３．０。
【１１５３】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１５４】
【化３５８】
2021529740.tif 000412
【１１５５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を３１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５０−４．０１（ｍ，６Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．１０（ｍ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ，４２３．０  ；Ｆｏｕｎｄ，４２３．０。
【１１５６】
実施例１０２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−シアノエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１１５７】
【化３５９】
2021529740.tif 000413
【１１５８】
（Ｒ）−２−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパンニトリルＴＦＡ塩から表題化合物を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．５５（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３，４４１．１  ；Ｆｏｕｎｄ，４４１．１。
【１１５９】
実施例１０３：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの合成
【１１６０】
【化３６０】
2021529740.tif 000414
【１１６１】
工程１：（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノン
【１１６２】
【化３６１】
2021529740.tif 000415
【１１６３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ３，３６６．０  ；Ｆｏｕｎｄ，３６６．０。
【１１６４】
工程２：（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノン
【１１６５】
【化３６２】
2021529740.tif 000416
【１１６６】
テトラヒドロフラン−３−オール（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％ｗｔ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下に０℃で３０分間撹拌した。次いで（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下に０℃〜室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の油として（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノン（１００ｍｇ、８５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５，４３４．１；Ｆｏｕｎｄ，４３４．１。
【１１６７】
工程３：（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【１１６８】
【化３６３】
2021529740.tif 000417
【１１６９】
（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れた混合物を、１０分かけて５０℃に加熱した。次いでＺｎ（１５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の油として（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、８６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３，４０４．１；Ｆｏｕｎｄ，４０４．１。
【１１７０】
工程４：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【１１７１】
【化３６４】
2021529740.tif 000418
【１１７２】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンから表題化合物を２７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，０．５Ｈ），９．２４（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４，４５８．１；Ｆｏｕｎｄ，４５８．１。
【１１７３】
実施例１０４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【１１７４】
【化３６５】
2021529740.tif 000419
【１１７５】
４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、ＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（２０５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（３５．３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１．５Ｈ），３．２８（ｓ，１．５Ｈ），３．３３−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９−６．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２：４３０．１；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４３０．１。
【１１７６】
実施例１０５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１１７７】
【化３６６】
2021529740.tif 000420
【１１７８】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１１７９】
【化３６７】
2021529740.tif 000421
【１１８０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．９４（ｓ，１．５Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．４６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ），１０．２３（ｓ，０．５Ｈ），１０．２６（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３，４０２．１；Ｆｏｕｎｄ，４０２．１。
【１１８１】
実施例１０６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１１８２】
【化３６８】
2021529740.tif 000422
【１１８３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を２３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，３Ｈ），５．７５−５．７８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．１２（ｍ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），１０．２５（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３，４１６．１；Ｆｏｕｎｄ，４１６．１。
【１１８４】
実施例１０７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−イソブチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１１８５】
【化３６９】
2021529740.tif 000423
【１１８６】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１１８７】
【化３７０】
2021529740.tif 000424
【１１８８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、５−ブロモ−２−クロロピリミジンから表題化合物を８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２，３４３．０；Ｆｏｕｎｄ，３４３．０。
【１１８９】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−イソブチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１１９０】
【化３７１】
2021529740.tif 000425
【１１９１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた混合物に、ｔ−ＢｕＺｎＢｒ（２．６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、０．３３Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相を濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−イソブチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、６５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２，３２１．２；Ｆｏｕｎｄ，３２１．２。
【１１９２】
工程３：（Ｒ）−５−イソブチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド
【１１９３】
【化３７２】
2021529740.tif 000426
【１１９４】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−イソブチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４，２２１．１；Ｆｏｕｎｄ，２２１．１。
【１１９５】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−イソブチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１１９６】
【化３７３】
2021529740.tif 000427
【１１９７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−イソブチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を３６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２，３９４．２  ；Ｆｏｕｎｄ，３９４．２。
【１１９８】
実施例１０８および１０９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１１９９】
【化３７４】
2021529740.tif 000428
【１２００】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【１２０１】
【化３７５】
2021529740.tif 000429
【１２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ  １０：１〜４：１）により精製することで、白色固形物として１７０ｍｇの生成物を得た。次いでキラル分離（ＩＧ：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、１１．１１１分）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、１３．６１４分）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ４，３１３．１；Ｆｏｕｎｄ，３１３．１。
【１２０３】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【１２０４】
【化３７６】
2021529740.tif 000430
【１２０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＥＡ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（ガス）を−５０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、黄色固形物として５０ｍｇの粗製生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ４，２１３．１；Ｆｏｕｎｄ，２１３．１。
【１２０６】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１２０７】
【化３７７】
2021529740.tif 000431
【１２０８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−アクリルアミド安息香酸（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、反応混合物を真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド（２５．４ｍｇ、２５．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，３８６．１；Ｆｏｕｎｄ，３８６．１。
【１２０９】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド
【１２１０】
【化３７８】
2021529740.tif 000432
【１２１１】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−アクリルアミド安息香酸（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド（３７．７ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，３８６．１；Ｆｏｕｎｄ，３８６．１。
【１２１２】
実施例１１０：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アクリルアミドの合成
【１２１３】
【化３７９】
2021529740.tif 000433
【１２１４】
工程１：５−アクリルアミド−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２１５】
【化３８０】
2021529740.tif 000434
【１２１６】
４−アクリルアミド−３−メチル安息香酸の基本手順を使用して、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から表題化合物（粗製）を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ３，１９６．１；Ｆｏｕｎｄ，１９６．１。
【１２１７】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アクリルアミド
【１２１８】
【化３８１】
2021529740.tif 000435
【１２１９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、５−アクリルアミド−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から表題化合物を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，０．５Ｈ），６．６５（ｓ，０．５Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２，３７６．１；Ｆｏｕｎｄ，３７６．１。
【１２２０】
実施例１１１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１２２１】
【化３８２】
2021529740.tif 000436
【１２２２】
工程１：５−クロロ−６−ジューテロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【１２２３】
【化３８３】
2021529740.tif 000437
【１２２４】
Ｎａ（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤ２Ｏ（５ｍＬ）に０℃で添加した。混合物を次の工程に直接使用した。５−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＤ（１．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）をＤ２Ｏ（６ｍＬ）に入れた混合物を、Ｎ２下に１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過した。濾過ケークを乾燥することで、黄色固形物として５−クロロ−６−ジューテロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ、７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ４Ｈ２ＤＣｌＮ２Ｏ２，１４７．９；Ｆｏｕｎｄ，１４７．９。
【１２２５】
工程２：２，４，５−トリクロロ−６−ジューテロピリミジン
【１２２６】
【化３８４】
2021529740.tif 000438
【１２２７】
５−クロロ−６−ジューテロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）に入れた混合物を、１１０℃で２４時間撹拌した。溶液を室温に冷まし、液滴で熱湯に添加した。次いで反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相を真空内で濃縮することで、黄色の油として２，４，５−トリクロロ−６−ジューテロピリミジン（３６０ｍｇ、粗製、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ４ＤＣｌ３Ｎ２，１８３．９；Ｆｏｕｎｄ，１８３．９。
【１２２８】
工程３：２，５−ジクロロ−６−ジューテロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【１２２９】
【化３８５】
2021529740.tif 000439
【１２３０】
２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンの基本手順を使用して、２，４，５−ジューテロピリミジンから表題化合物を５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｈ４ＤＣｌ２Ｎ３，１７８．９；Ｆｏｕｎｄ，１７８．９。
【１２３１】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１２３２】
【化３８６】
2021529740.tif 000440
【１２３３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−６−ジューテロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンから表題化合物を５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＤＣｌＮ５Ｏ２，３２９．１；Ｆｏｕｎｄ，３２９．１。
【１２３４】
工程５：（Ｒ）−５−クロロ−６−ジューテロ−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１２３５】
【化３８７】
2021529740.tif 000441
【１２３６】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１３ＤＣｌＮ５，２２９．１；Ｆｏｕｎｄ，２２９．１。
【１２３７】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１２３８】
【化３８８】
2021529740.tif 000442
【１２３９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−６−ジューテロ−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を３１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１．５Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．４２−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＤＣｌＮ６Ｏ２，４０２．１；Ｆｏｕｎｄ，４０２．１。
【１２４０】
実施例１１２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド
【１２４１】
【化３８９】
2021529740.tif 000443
【１２４２】
工程１：（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロフェニル）メタノン
【１２４３】
【化３９０】
2021529740.tif 000444
【１２４４】
（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノンから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４，４３５．１；Ｆｏｕｎｄ，４３５．１。
【１２４５】
工程２：（Ｒ）−（４−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【１２４６】
【化３９１】
2021529740.tif 000445
【１２４７】
（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロフェニル）メタノンから表題化合物を８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２，４０５．１；Ｆｏｕｎｄ，４０５．１。
【１２４８】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド
【１２４９】
【化３９２】
2021529740.tif 000446
【１２５０】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（４−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンから表題化合物を１８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，０．５Ｈ），７．２７（ｓ，０．５Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，０．５Ｈ），９．７１（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３，４５９．１；Ｆｏｕｎｄ，４５９．１。
【１２５１】
実施例１１３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−エチニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【１２５２】
【化３９３】
2021529740.tif 000447
【１２５３】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１２５４】
【化３９４】
2021529740.tif 000448
【１２５５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、３２．２ｍｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１２．６ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（８０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ２下に８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９．２ｇ、７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃ’ｄ  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓｉ：３６１．２；Ｆｏｕｎｄ：３６１．２。
【１２５６】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−アミン
【１２５７】
【化３９５】
2021529740.tif 000449
【１２５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を粗製生成物に添加し、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、茶色の固形物として（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−アミン（２２０ｍｇ、７６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｓｉ：２６１．１；Ｆｏｕｎｄ：２６１．１。
【１２５９】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−エチニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【１２６０】
【化３９６】
2021529740.tif 000450
【１２６１】
４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）安息香酸（１１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３３２ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４１２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（１０８．４ｍｇ、３３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１．５Ｈ），３．２９（ｓ，１．５Ｈ），３．４８−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．２４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２：３７６．２；Ｆｏｕｎｄ：３７６．２。
【１２６２】
実施例１１４：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【１２６３】
【化３９７】
2021529740.tif 000451
【１２６４】
工程１：（Ｅ）−メチル  ４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンゾアート
【１２６５】
【化３９８】
2021529740.tif 000452
【１２６６】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍＬ／２滴）に溶かした溶液に、Ｎ２下に０℃で液滴により塩化オキサリル（１．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）にて添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を３０℃で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、メチル４−アミノベンゾアート（４５３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物に０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０＊３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、茶色の固形物として（Ｅ）−メチル  ４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）安息香酸塩（３４０ｍｇ、２１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３，２６３．１；Ｆｏｕｎｄ，２６３．１。
【１２６７】
工程２：ナトリウム（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンゾアート
【１２６８】
【化３９９】
2021529740.tif 000453
【１２６９】
（Ｅ）−メチル  ４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）安息香酸塩（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）に入れた混合物を、６５℃で５時間撹拌した。溶液を濃縮することで、黄色固形物としてナトリウム（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンゾアート（３０７ｍｇ、８７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ−２２］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２ＮａＯ３，２４９．１；Ｆｏｕｎｄ，２４９．１。
【１２７０】
工程３：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【１２７１】
【化４００】
2021529740.tif 000454
【１２７２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、ナトリウム（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンゾアートから表題化合物を１５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，０．５Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，０．５Ｈ），４．４２−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｄ３ＣｌＮ６Ｏ３，４６２．２；Ｆｏｕｎｄ，４６２．２。
【１２７３】
実施例１１５：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【１２７４】
【化４０１】
2021529740.tif 000455
【１２７５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、ナトリウム（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンゾアートから表題化合物を１１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．９４（ｓ，１．５Ｈ），４．２２−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３，４５９．１；Ｆｏｕｎｄ，４５９．１。
【１２７６】
実施例１１６：（Ｒ）−１−（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンフラン−２，５−ジオンの合成
【１２７７】
【化４０２】
2021529740.tif 000456
【１２７８】
（Ｒ）−（３−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびフラン−２，５−ジオン（８１．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に入れた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物に、酢酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、黄色固形物として（Ｒ）−１−（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンフラン−２，５−ジオン（９１．０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．００−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，４Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３，３９８．１；Ｆｏｕｎｄ，３９８．１。
【１２７９】
実施例１１７：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【１２８０】
【化４０３】
2021529740.tif 000457
【１２８１】
工程１：（Ｅ）−メチル  ４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−メチルベンゾアート
【１２８２】
【化４０４】
2021529740.tif 000458
【１２８３】
（Ｅ）−メチル  ４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンゾアートの基本手順を使用して、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリドから表題化合物を３．６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３，２７７．１；Ｆｏｕｎｄ，２７７．１。
【１２８４】
工程２：ナトリウム（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−メチルベンゾアート
【１２８５】
【化４０５】
2021529740.tif 000459
【１２８６】
ナトリウム（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンゾアートの基本手順を使用して、（Ｅ）−メチル  ４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−メチルベンゾアートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ−２２］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２ＮａＯ３，２６３．１；Ｆｏｕｎｄ，２６３．１。
【１２８７】
工程３：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【１２８８】
【化４０６】
2021529740.tif 000460
【１２８９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、ナトリウム（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−メチルベンゾアートから表題化合物を１２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，７Ｈ），２．２２（ｓ，１．５Ｈ），２．２５（ｓ，１．５Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．９４（ｓ，１．５Ｈ），４．２４−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３，４７３．１；Ｆｏｕｎｄ，４７３．１。
【１２９０】
実施例１１８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１２９１】
【化４０７】
2021529740.tif 000461
【１２９２】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１２９３】
【化４０８】
2021529740.tif 000462
【１２９４】
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２９８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に入れた混合物を、マイクロウェーブ条件下に１７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）により精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，３７６．２；Ｆｏｕｎｄ，３７６．２。
【１２９５】
工程２：（Ｒ）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＨＣｌ塩）
【１２９６】
【化４０９】
2021529740.tif 000463
【１２９７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮することで、白色固形物（ＨＣｌ塩）として（Ｒ）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２９０ｍｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５，２７６．１；Ｆｏｕｎｄ，２７６．１。
【１２９８】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１２９９】
【化４１０】
2021529740.tif 000464
【１３００】
（Ｒ）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＨＣｌ塩）（３２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（２１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４８１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（２９３．３ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０７−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４４９．２；Ｆｏｕｎｄ，４４９．２。
【１３０１】
実施例１１９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１３０２】
【化４１１】
2021529740.tif 000465
【１３０３】
４−アクリルアミド−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（１７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（３８．５ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．４５（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，０．５Ｈ），６．２８（ｓ，０．５Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００−８．１３（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｓ，０．５Ｈ），９．１０（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３，５１４．２；Ｆｏｕｎｄ，５１４．２。
【１３０４】
実施例１２０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１３０５】
【化４１２】
2021529740.tif 000466
【１３０６】
４−アクリルアミド安息香酸（２５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（３６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４７３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（２３５．６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，０．５Ｈ），４．４８（ｍ，０．５Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．５Ｈ），６．３１（ｓ，０．５Ｈ），６．４２−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３，４３５．２；Ｆｏｕｎｄ，４３５．２。
【１３０７】
実施例１２１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【１３０８】
【化４１３】
2021529740.tif 000467
【１３０９】
工程１：（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド
【１３１０】
【化４１４】
2021529740.tif 000468
【１３１１】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１／４滴）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた混合物に、（ＣＯＣｌ）２（６１１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮することで、黄色の油として（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（４４５ｇ、１００％）を得た。
【１３１２】
工程２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【１３１３】
【化４１５】
2021529740.tif 000469
【１３１４】
（Ｒ）−（４−（アミノメチル）フェニル）（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンＨＣｌ塩（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れた混合物に、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ジメチルアミン（０．９８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、黄色固形物として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（３４．５ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８−１３３６（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４２（ｍ，５Ｈ），６．０７−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．５６（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３，４８７．２；Ｆｏｕｎｄ，４８７．２。
【１３１５】
実施例１２２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【１３１６】
【化４１６】
2021529740.tif 000470
【１３１７】
（Ｒ）−（４−（アミノメチル）フェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンＨＣｌ塩（３５０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた混合物に、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１８０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ジメチルアミン（０．８４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、黄色の固形物（ＴＦＡ塩）として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（１８．３ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．５５（ｍ，３Ｈ），６．３８−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２，４４３．２；Ｆｏｕｎｄ，４４３．２。
【１３１８】
実施例１２３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【１３１９】
【化４１７】
2021529740.tif 000471
【１３２０】
工程１：２，５−ジクロロ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン
【１３２１】
【化４１８】
2021529740.tif 000472
【１３２２】
２，４，５−トリクロロピリミジン（２．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタノール（１．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、オフホワイト固形物として粗製生成物１．８ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２，２３７．１；Ｆｏｕｎｄ，２３７．１。
【１３２３】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１３２４】
【化４１９】
2021529740.tif 000473
【１３２５】
２，５−ジクロロ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に入れた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として生成物１．８ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４，３８７．１；Ｆｏｕｎｄ，３８７．１。
【１３２６】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【１３２７】
【化４２０】
2021529740.tif 000474
【１３２８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（ガス）を−５０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、黄色固形物として生成物１．５ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，２８７．１；Ｆｏｕｎｄ，２８７．１。
【１３２９】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【１３３０】
【化４２１】
2021529740.tif 000475
【１３３１】
（Ｒ）−５−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および４−アクリルアミド−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（１１．７ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．７２（ｍ，１２Ｈ），４．２４−４．４７（ｍ，３Ｈ），５．７７−５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，０．５Ｈ），６．２６（ｓ，０．５Ｈ），６．６０−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．０５−９．１１（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ４，５５８．２；Ｆｏｕｎｄ，５５８．２。
【１３３２】
実施例１２４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオルアミドの合成
【１３３３】
【化４２２】
2021529740.tif 000476
【１３３４】
プロピオル酸（３９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＣＣ（１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（１６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくり添加した。溶液を０℃で９０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に温めて一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄（３回）した。有機質相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、淡黄色固形物として（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（４５．５ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．５４−３．７０（ｍ，１．５Ｈ），３．７４−４．０７（ｍ，５Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．９３−８．０９（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３，４００．１；Ｆｏｕｎｄ，４００．１。
【１３３５】
実施例１２５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）プロピオルアミドの合成
【１３３６】
【化４２３】
2021529740.tif 000477
【１３３７】
ＤＣＣ（１６７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、プロピオル酸（５７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（２３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、反応混合物に添加した。溶液を０℃〜室温で１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０＊３ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物（１６９ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，０．５Ｈ），４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，４Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，０．５Ｈ），８．５１（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２，３７０．０；Ｆｏｕｎｄ，３７０．０。
【１３３８】
実施例１２６：（Ｒ）−１−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
【１３３９】
【化４２４】
2021529740.tif 000478
【１３４０】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【１３４１】
【化４２５】
2021529740.tif 000479
【１３４２】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸（２０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、氷槽中でＨＯＢＴ（３４９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５７７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中で２０＾９５％のＡＣＮ）により精製することで、白色固形物として（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（３）（３１０ｍｇ、５９％の収率）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ１６Ｈ１５Ｄ３ＣｌＮ５Ｏ２，３５１．１；Ｆｏｕｎｄ：３５１．１。
【１３４３】
工程２：（Ｒ）−１−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオン
【１３４４】
【化４２６】
2021529740.tif 000480
【１３４５】
フラン−２，５−ジオン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、４５℃に加熱した。次いで無水酢酸（０．２ｍＬ）およびＮａＯＡｃ（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して撹拌した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として生成物（Ｒ）−１−（４−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（２０ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，０．５Ｈ），３．５９−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，０．５Ｈ），４．４６−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，０．５Ｈ），８．０４（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５Ｄ３ＣｌＮ５Ｏ４，４３１．１；Ｆｏｕｎｄ，４３１．２。
【１３４６】
実施例１２７：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１３４７】
【化４２７】
2021529740.tif 000481
【１３４８】
工程１：（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ニトロフェニル）メタノン
【１３４９】
【化４２８】
2021529740.tif 000482
【１３５０】
（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノンから表題化合物を３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３，４６０．１；Ｆｏｕｎｄ，４６０．１。
【１３５１】
工程２：（４−アミノ−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【１３５２】
【化４２９】
2021529740.tif 000483
【１３５３】
（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンの基本手順を使用して、（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ニトロフェニル）メタノンから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ，４３０．２；Ｆｏｕｎｄ，４３０．２。
【１３５４】
工程３：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【１３５５】
【化４３０】
2021529740.tif 000484
【１３５６】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（４−アミノ−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンから表題化合物を３０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．７７（ｍ，８Ｈ），４．２３−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２，４８４．２；Ｆｏｕｎｄ，４８４．２。
【１３５７】
実施例１２８：（Ｒ）−１−（３−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【１３５８】
【化４３１】
2021529740.tif 000485
【１３５９】
工程１：（Ｒ）−（３−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【１３６０】
【化４３２】
2021529740.tif 000486
【１３６１】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および３−アミノ安息香酸（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＢＴ（１４７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中で２０〜９５％のＡＣＮ）により精製することで、淡黄色固形物として生成物（Ｒ）−（３−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（１０５ｍｇ、４８％の収率）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ：Ｃ１６Ｈ１５Ｄ３ＣｌＮ５Ｏ２，３５１．１；Ｆｏｕｎｄ：３５１．１。
【１３６２】
工程２：（Ｒ）−１−（３−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【１３６３】
【化４３３】
2021529740.tif 000487
【１３６４】
フラン−２，５−ジオン（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｒ）−（３−アミノフェニル）（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、４５℃に加熱した。次いで無水酢酸（０．２ｍＬ）およびＮａＯＡｃ（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して撹拌した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色固形物として（Ｒ）−１−（３−（３−（（５−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８０ｍｇ、６２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９３−３．６０（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４５−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｓ，０．５Ｈ），８．０３（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５Ｄ３ＣｌＮ５Ｏ４，４３１．１；Ｆｏｕｎｄ，４３１．２。
【１３６５】
実施例１２９：（Ｒ，Ｅ）−１−（８−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンの合成
【１３６６】
【化４３４】
2021529740.tif 000488
【１３６７】
工程１：（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）メタノン
【１３６８】
【化４３５】
2021529740.tif 000489
【１３６９】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリド（２５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、赤色の固形物として（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）メタノン（４００ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２，３６０．１；Ｆｏｕｎｄ，３６０．１。
【１３７０】
工程２：（Ｒ，Ｅ）−１−（８−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
【１３７１】
【化４３６】
2021529740.tif 000490
【１３７２】
（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）メタノン（１７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下に０℃で、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。次いでジメチルアミン（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を０℃で添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）にそそぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、黄色固形物として（Ｒ，Ｅ）−１−（８−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（４４ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．０８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．４６（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３，４７１．１；Ｆｏｕｎｄ，４７１．１。
【１３７３】
実施例１３０：（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【１３７４】
【化４３７】
2021529740.tif 000491
【１３７５】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【１３７６】
【化４３８】
2021529740.tif 000492
【１３７７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸から表題化合物を９１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３，４５８．１；Ｆｏｕｎｄ，４５８．１。
【１３７８】
工程２：（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノン
【１３７９】
【化４３９】
2021529740.tif 000493
【１３８０】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ，３５８．１；Ｆｏｕｎｄ，３５８．１。
【１３８１】
工程３：（Ｒ）−１−（７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【１３８２】
【化４４０】
2021529740.tif 000494
【１３８３】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノンから表題化合物を３７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．８６（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．８５（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，４１２．１；Ｆｏｕｎｄ，４１２．１。
【１３８４】
実施例１３１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ブタ−２−エンアミドの合成
【１３８５】
【化４４１】
2021529740.tif 000495
【１３８６】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリドから表題化合物を２８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．９０−５．９９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，３８６．１；Ｆｏｕｎｄ，３８６．１。
【１３８７】
実施例１３２：（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【１３８８】
【化４４２】
2021529740.tif 000496
【１３８９】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【１３９０】
【化４４３】
2021529740.tif 000497
【１３９１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸から表題化合物を７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３，４５８．１；Ｆｏｕｎｄ，４５８．１。
【１３９２】
工程２：（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノン
【１３９３】
【化４４４】
2021529740.tif 000498
【１３９４】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ，３５８．１；Ｆｏｕｎｄ，３５８．１。
【１３９５】
工程３：（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【１３９６】
【化４４５】
2021529740.tif 000499
【１３９７】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノンから表題化合物を４１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，４１２．１；Ｆｏｕｎｄ，４１２．１。
【１３９８】
実施例１３３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノアセトアミドの合成
【１３９９】
【化４４６】
2021529740.tif 000500
【１４００】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリドから表題化合物を３４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２，３８５．１；Ｆｏｕｎｄ，３８５．１。
【１４０１】
実施例１３４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミドの合成
【１４０２】
【化４４７】
2021529740.tif 000501
【１４０３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノアセトアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をトルエン／ＤＭＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）に入れた混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミド（１９．８ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２，４４０．１；Ｆｏｕｎｄ，４４０．１。
【１４０４】
実施例１３５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミドの合成
【１４０５】
【化４４８】
2021529740.tif 000502
【１４０６】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）カルバメート
【１４０７】
【化４４９】
2021529740.tif 000503
【１４０８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドから表題化合物を４５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３，４１８．１；Ｆｏｕｎｄ，４１８．１。
【１４０９】
工程２：（Ｒ）−（３−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
【１４１０】
【化４５０】
2021529740.tif 000504
【１４１１】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）カルバメートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ，３１８．１；Ｆｏｕｎｄ，３１８．１。
【１４１２】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノアセトアミド
【１４１３】
【化４５１】
2021529740.tif 000505
【１４１４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリドから表題化合物を３７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２，３８５．１；Ｆｏｕｎｄ，３８５．１。
【１４１５】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミド
【１４１６】
【化４５２】
2021529740.tif 000506
【１４１７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−シアノアセトアミドから表題化合物を３６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．２４−４．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８４（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，０．５Ｈ），９．２２（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２，４４０．１；Ｆｏｕｎｄ，４４０．１。
【１４１８】
実施例１３６：（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【１４１９】
【化４５３】
2021529740.tif 000507
【１４２０】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート
【１４２１】
【化４５４】
2021529740.tif 000508
【１４２２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−６−カルボン酸から表題化合物を６７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３，４４４．１；Ｆｏｕｎｄ，４４４．１。
【１４２３】
工程２：（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（インドリン−６−イル）メタノンヒドロクロリド
【１４２４】
【化４５５】
2021529740.tif 000509
【１４２５】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレートから表題化合物を９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ，３４４．１；Ｆｏｕｎｄ，３４４．１。
【１４２６】
工程３：（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【１４２７】
【化４５６】
2021529740.tif 000510
【１４２８】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（インドリン−６−イル）メタノンから表題化合物を１５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，３Ｈ），５．８０−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，３９８．１；Ｆｏｕｎｄ，３９８．１。
【１４２９】
実施例１３７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１４３０】
【化４５７】
2021529740.tif 000511
【１４３１】
工程１：２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）オキシ）エタノール
【１４３２】
【化４５８】
2021529740.tif 000512
【１４３３】
２，４，５−トリクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、エタン−１，２−ジオール（２２６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で液滴により添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）オキシ）エタノール（３６０ｍｇ、６４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２，２０８．９；Ｆｏｕｎｄ，２０８．９。
【１４３４】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１４３５】
【化４５９】
2021529740.tif 000513
【１４３６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）オキシ）エタノールから表題化合物を９３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４，３５９．１；Ｆｏｕｎｄ，３５９．１。
【１４３７】
工程３：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）エタノール  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１４３８】
【化４６０】
2021529740.tif 000514
【１４３９】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，２５９．０；Ｆｏｕｎｄ，２５９．０。
【１４４０】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１４４１】
【化４６１】
2021529740.tif 000515
【１４４２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）エタノール  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を１３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．７８（ｍ，６Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４，４３２．１；Ｆｏｕｎｄ，４３２．１。
【１４４３】
実施例１３８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１４４４】
【化４６２】
2021529740.tif 000516
【１４４５】
工程１：２，５−ジクロロ−４−ジューテロ−６−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン
【１４４６】
【化４６３】
2021529740.tif 000517
【１４４７】
２，４，５−トリクロロ−６−ジューテロピリミジン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤ３ＯＮａ（６２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の油として２，５−ジクロロ−４−ジューテロ−６−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン（１８０ｍｇ、９１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｄ４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ，１８３．９；Ｆｏｕｎｄ，１８３．９。
【１４４８】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１４４９】
【化４６４】
2021529740.tif 000518
【１４５０】
２，５−ジクロロ−４−ジューテロ−６−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン（１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）の中、室温で組み合わせた。次いで混合物を７５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、結果として生じる残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７Ｄ４ＣｌＮ４Ｏ３，３３３．１；Ｆｏｕｎｄ，３３３．１。
【１４５１】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−４−ジューテロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−６−（ジューテロメトキシ）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【１４５２】
【化４６５】
2021529740.tif 000519
【１４５３】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９Ｄ４ＣｌＮ４Ｏ，２３３．１；Ｆｏｕｎｄ，２３３．１。
【１４５４】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−ジューテロ−６−（トリジューテロメトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１４５５】
【化４６６】
2021529740.tif 000520
【１４５６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−ジューテロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−６−（ジューテロメトキシ）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートから表題化合物を１１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３９−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｄ４ＣｌＮ５Ｏ３，４０６．１；Ｆｏｕｎｄ，４０６．１。
【１４５７】
実施例１３９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−ジューテロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１４５８】
【化４６７】
2021529740.tif 000521
【１４５９】
工程１：２，５−ジクロロ−６−ジューテロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン
【１４６０】
【化４６８】
2021529740.tif 000522
【１４６１】
２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンの基本手順を使用して、４，５−トリクロロ−６−ジューテロピリミジンから表題化合物を６７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ６ＤＣｌ２Ｎ３，１９３．０；Ｆｏｕｎｄ，１９３．０。
【１４６２】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−ジューテロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１４６３】
【化４６９】
2021529740.tif 000523
【１４６４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの基本手順を使用して、２，５−ジクロロ−６−ジューテロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンから表題化合物を３１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２３ＤＣｌＮ５Ｏ２，３４３．１；Ｆｏｕｎｄ，３４３．１。
【１４６５】
工程３：（Ｒ）−５−クロロ−６−ジューテロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【１４６６】
【化４７０】
2021529740.tif 000524
【１４６７】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−ジューテロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１５ＤＣｌＮ５，２４３．１；Ｆｏｕｎｄ，２４３．１。
【１４６８】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−ジューテロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１４６９】
【化４７１】
2021529740.tif 000525
【１４７０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−６−ジューテロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンから表題化合物を４３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＤＣｌＮ６Ｏ２，４１６．１；Ｆｏｕｎｄ，４１６．１。
【１４７１】
実施例１４０：（Ｒ）−１−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【１４７２】
【化４７２】
2021529740.tif 000526
【１４７３】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（３１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびフラン−２，５−ジオン（１２１．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に入れた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に、酢酸ナトリウム（７６．３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１７７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、黄色固形物として（Ｒ）−１−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンフラン（１４２．６ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９９−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．３３（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３，３９８．１；Ｆｏｕｎｄ，３９８．１。
【１４７４】
実施例１４１：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）オキシラン−２−カルボキサミドの合成
【１４７５】
【化４７３】
2021529740.tif 000527
【１４７６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をアセトン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／６ｍＬ）に入れた混合物に、ＮａＨＣＯ３（２９９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびオキソン（９９６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、黄色固形物としてＮ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）オキシラン−２−カルボキサミド（２３．９ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，０．５Ｈ），８．０６（ｓ，０．５Ｈ），８．２６−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，０．５Ｈ），８．８１（ｓ，０．５Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３：３８８．１；Ｆｏｕｎｄ：３８８．１。
【１４７７】
実施例１４２：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）オキシラン−２−カルボキサミドの合成
【１４７８】
【化４７４】
2021529740.tif 000528
【１４７９】
Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）オキシラン−２−カルボキサミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドから表題化合物を１１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．９３−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，０．５Ｈ），５．８２（ｓ，０．５Ｈ），６．２４−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，０．６Ｈ），６．４８（ｓ，０．４Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４，４１８．１；Ｆｏｕｎｄ，４１８．１。
【１４８０】
実施例１４３：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの合成
【１４８１】
【化４７５】
2021529740.tif 000529
【１４８２】
工程１：メチル４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアート
【１４８３】
【化４７６】
2021529740.tif 000530
【１４８４】
テトラヒドロフラン−３−オール（８８４ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物に、０℃でＮａＨ（８８４ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾアート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１〜１０／１）により精製することで、黄色固形物としてメチル４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアート（７１７ｍｇ、２７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ６，２６８．１；Ｆｏｕｎｄ，２６８．１。
【１４８５】
工程２：４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアート
【１４８６】
【化４７７】
2021529740.tif 000531
【１４８７】
メチル４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアート（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌し、混合物をｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色固形物として４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアート（３３０ｍｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ６，２５４．０；Ｆｏｕｎｄ，２５４．０。
【１４８８】
工程３：（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノン
【１４８９】
【化４７８】
2021529740.tif 000532
【１４９０】
４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）安息香酸（３３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンＨＣｌ塩（４３７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８４５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ／Ｈ２Ｏ（４０／１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１〜０／１）により精製することで、黄色固形物として（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノン（６００ｍｇ、９６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ６，４７８．１；Ｆｏｕｎｄ，４７８．１。
【１４９１】
工程４：（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【１４９２】
【化４７９】
2021529740.tif 000533
【１４９３】
（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノン（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、１気圧のＨ２雰囲気下に５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮することで、黄色固形物として（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（６５０ｍｇ、９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４，４４８．２；Ｆｏｕｎｄ，４４８．２。
【１４９４】
工程５：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【１４９５】
【化４８０】
2021529740.tif 000534
【１４９６】
（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（５５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に入れた混合物を、窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。塩化アクリロイル（７８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものを、液滴で添加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物としてＮ−（４−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（７８．７ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．２５（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．４１（ｍ，３Ｈ），５．０６−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１６（ｍ，２Ｈ），９．２０−９．２１（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５，５０２．２；Ｆｏｕｎｄ，５０２．２。
【１４９７】
実施例１４４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド
【１４９８】
【化４８１】
2021529740.tif 000535
【１４９９】
工程１：（Ｒ）−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノン
【１５００】
【化４８２】
2021529740.tif 000536
【１５０１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−５−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンヒドロクロリドから表題化合物を８６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ４，４１０．０；Ｆｏｕｎｄ，４１０．０。
【１５０２】
工程２：（Ｒ）−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロフェニル）メタノン
【１５０３】
【化４８３】
2021529740.tif 000537
【１５０４】
（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノンから表題化合物を６４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５，４７９．１；Ｆｏｕｎｄ，４７９．１。
【１５０５】
工程３：（Ｒ）−（４−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【１５０６】
【化４８４】
2021529740.tif 000538
【１５０７】
（４−アミノ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）（（Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロフェニル）メタノンから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３，４４９．１；Ｆｏｕｎｄ，４４９．１。
【１５０８】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド
【１５０９】
【化４８５】
2021529740.tif 000539
【１５１０】
（Ｒ）−１−（６−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（４−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）（３−（（５−クロロ−４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンから表題化合物を９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．４０（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，０．５Ｈ），７．２７（ｓ，０．５Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７−８．１７（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｓ，０．５Ｈ），９．６９（ｓ，０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４，５０３．２；Ｆｏｕｎｄ，５０３．２。
【１５１１】
実施例１４５：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【１５１２】
【化４８６】
2021529740.tif 000540
【１５１３】
（Ｒ，Ｅ）−１−（８−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（３−（（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンから表題化合物を６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，７Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．５Ｈ），３．９４（ｓ，１．５Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，２Ｈ），９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ３，４７７．１；Ｆｏｕｎｄ，４７７．１。
【１５１４】
実施例１４６：（Ｒ，Ｅ）−１−（６−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）インドリン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンの合成
【１５１５】
【化４８７】
2021529740.tif 000541
【１５１６】
トリフルオロ酢酸塩として（Ｒ，Ｅ）−１−（８−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル））ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンの基本手順を使用して、（Ｒ）−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（インドリン−６−イル）メタノンヒドロクロリドから表題化合物を２１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３８（ｍ，３Ｈ），９．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【１５１７】
実施例１４７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１５１８】
【化４８８】
2021529740.tif 000542
【１５１９】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１５２０】
【化４８９】
2021529740.tif 000543
【１５２１】
６−クロロニコチノニトリル（９００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１９３１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１７９１ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に入れた混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０７ｍｇ、７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２，２８９．１；Ｆｏｕｎｄ，２８９．１。
【１５２２】
工程２：（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルヒドロクロリド
【１５２３】
【化４９０】
2021529740.tif 000544
【１５２４】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４，１８９．１；Ｆｏｕｎｄ，１８９．１。
【１５２５】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１５２６】
【化４９１】
2021529740.tif 000545
【１５２７】
（Ｒ）−Ｎ（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルヒドロクロリドから表題化合物を３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，０．５Ｈ），８．４４（ｓ，０．５Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２，３６２．１；Ｆｏｕｎｄ，３６２．１。
【１５２８】
実施例１４８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの合成
【１５２９】
【化４９２】
2021529740.tif 000546
【１５３０】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【１５３１】
【化４９３】
2021529740.tif 000547
【１５３２】
２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１２８７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１９４ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に入れた混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、ピンク色の固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２，２９０．１；Ｆｏｕｎｄ，２９０．１。
【１５３３】
工程２：（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルヒドロクロリド
【１５３４】
【化４９４】
2021529740.tif 000548
【１５３５】
（Ｒ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリドの基本手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１Ｎ５，１９０．１；Ｆｏｕｎｄ，１９０．１。
【１５３６】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【１５３７】
【化４９５】
2021529740.tif 000549
【１５３８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの基本手順を使用して、（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルヒドロクロリドから表題化合物を２９％の収率で調製した。