(57)【要約】  本発明は、PSMAを標的とする能力を有する、前立腺がんを診断および処置するための医薬組成物に関し、および、本発明の一側面により提供される化合物は、放射性金属共役キレーターが構造的に共役した、および、PSMAタンパク質へさらに結合することができるアリール基が共役した、グルタミン−尿素−リシン化合物を有する。グルタミン酸−尿素−リシン化合物とキレーターとの間の共役は、in vivoでの非特異的共役を低減する役割を果たし、かつ、重要臓器からは急速に除去されるが前立腺がんからはされないという効果を呈するように、極性スペーサーを包含する。これらの特性は、治療用放射線同位体共役化合物によって引き起こされる正常な組織及び臓器への放射線暴露を低め、および、よって副作用を低減させる。加えて、アルブミンに対する共役力を有するフェニル基を含有する化合物は、血液中での増加した滞留時間を有し、それによってより前立腺がんに蓄積される。
2021519822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2021519822.tif 000065
によって表され、式１において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化２】
2021519822.tif 000066
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、およびキレーターは、
【化３】
2021519822.tif 000067
である、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜６の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜４の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここで、ｃは、０〜１の整数であり；
Ｌ２が、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜６の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化４】
2021519822.tif 000068
であり、
Ｌ３が、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは２〜４の整数であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜３直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素または硫黄であり；
Ｚが、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、およびキレーターは、
【化５】
2021519822.tif 000069
である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、２〜４の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜２の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合、または−ＮＡ１−であり、ここでＡ１は、水素またはピリジルであり；
Ｌ２が、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜２の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化６】
2021519822.tif 000070
であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜８直鎖アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、メチル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素であり；
Ｚが、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、またはLu-177であり、およびキレーターは、
【化７】
2021519822.tif 000071
であることができる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式１によって表される化合物が、以下の化合物からなる群から選択される：
【化８】
2021519822.tif 000072
【化９】
2021519822.tif 000073
【化１０】
2021519822.tif 000074
【化１１】
2021519822.tif 000075
（上記式において、Ｍは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、請求項１に定義されたとおりである）、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
式２：
【化１２】
2021519822.tif 000076
によって表され、式２において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化１３】
2021519822.tif 000077
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚ’は、キレーターであり、およびキレーターは、
【化１４】
2021519822.tif 000078
である、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜６の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜４の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり；
Ｌ２が、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜６の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化１５】
2021519822.tif 000079
であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜３直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素または硫黄であり；
Ｚ’が、キレーターであり、およびキレーターは、
【化１６】
2021519822.tif 000080
である、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、２〜４の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜２の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素またはピリジルであり；
Ｌ２が、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜２の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化１７】
2021519822.tif 000081
であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜８直鎖アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、メチル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素であり；
Ｚ’が、キレーターであり、およびキレーターは、
【化１８】
2021519822.tif 000082
である、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
式２によって表される化合物が、以下の化合物からなる群から選択される：
【化１９】
2021519822.tif 000083
【化２０】
2021519822.tif 000084
【化２１】
2021519822.tif 000085
【化２２】
2021519822.tif 000086
【化２３】
2021519822.tif 000087
請求項５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
活性成分として請求項１の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを診断するための組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の前立腺がんを診断するための組成物であって、前立腺がん細胞中において過剰発現したPSMA（前立腺特異的膜抗原）に化合物を選択的に結合させることによって前立腺がんを診断する、前記組成物。
【請求項１１】
活性成分として請求項１の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを予防または処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
１．本発明の分野
本発明は、前立腺がんを診断および処置するためのPSMA標的放射性医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の記載
前立腺がんは、世界で最もよくある男性のがんであり、また死亡率では第二位である。前立腺がんは、通常、５０歳超の男性に発症し、および患者の数は年齢とともに急速に増加する。それは通常ゆっくりと進行するが、しかし、それが悪性転移に発展すると、処置することが極めて難しい。転移は、通常、前立腺がんの周りのリンパ節、骨盤、椎骨、膀胱へと始まり、および徐々に体中に広がる。
【０００３】
前立腺特異抗原試験（PSA試験）および直腸指診が、目下、前立腺がん診断のために主に使用されており、および経直腸超音波、CT、MRIおよびWBBS（全身骨スキャン）撮像もまた使用されている。前立腺がん診断のための生検もまた実施されている。しかしながら、大半の場合において、診断精度は低く、および疾患の早期診断が難しい。加えて、転移を判断することは難しく、および、前立腺肥大症および前立腺炎などの良性の疾患から区別することも難しい。
【０００４】
PET（陽電子放射断層撮影法）は、短い半減期の放射性同位体放出陽電子を使用して疾患を診断する医用画像技術である。この技術は、疾患の早期診断、処置の評価および転移／再発の確認のために使用することができる。
【０００５】
[18F]FDGは、上昇したがん細胞のグルコース代謝を観察することができるため、がん診断のために使用される代表的なPET放射性医薬品である。しかしながら、前立腺がんは、[18F]FDGの取り込みが高くないため、早期に検出することまたは疾患の進行を診断することが難しいという特徴を有する。コリンは、細胞膜形成のために必須のホスファチジルコリンの生合成のために使用される材料であり、また、[11C]コリンおよび[18F]フルオロコリンは、[18F]FDGよりも前立腺がんの診断に適していることが知られている。しかしながら、それらは前立腺がんを早期に診断、リンパ節転移および再発を診断するには低い感度を有し、また、前立腺がんを他のがんから区別することは難しい。
【０００６】
前立腺特異的膜抗原（PSMA）は、前立腺がんにおいて特異的に過剰発現するタンパク質であり、および、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパルチル−グルタミン酸（NAAL）を分解する酵素活性を有する。グルタミン酸−尿素−リシン（GUL）構造を有する化合物は、NAALの類縁体へと分解せず、および極めて選択的にPSMAに結合することが知られている。今日まで、基本構造としてGULを持つ複数の化合物が開発されてきており、またその中でも、F-18（半減期：１１０分）で標識された化合物が、前立腺がんを診断するためのPET放射性医薬品として開発されている。
【０００７】
F-18に加えて、Ga-68は、陽電子を放出する放射性金属であり、および、前駆体に結合したキレーターと簡単に複合体化する特色を有し、および、68Ga標識されたGUL化合物もまた前立腺がんを診断するためのPET放射性医薬品として使用することができる。
【０００８】
68Ga標識されたGUL化合物の場合には、陽電子放出同位体であるGa-68を、ベータ線またはアルファ粒子を放出する治療的な放射性金属に置き換えることによって、前立腺がん標的治療として使用することができる。68Ga標識された化合物である68Ga-PSMA-617の場合には、ベータ線を放出するLu-177（ルテチウム177）で標識された177Lu-PSMA-617がGa-68の代わりに合成され、および前立腺がん患者において使用される、臨床研究が進行中である。体中に広がった前立腺がんの大半は、３回の反復投与によって消滅させられるということが報告されている。
【０００９】
加えて、アルファ粒子放出同位体で標識されたPSMA標的治療もまた発達しており、また、それはベータ線よりも多くのエネルギーを放出することから、その治療的効果はより良好である。代表的な核種は、Ac-225（アクチニウム225）、Bi-213（ビスマス213）、At-211（アスタチン211）等々を包含する。目下、Xofigo（登録商標）は、骨に転移した前立腺がんを処置するのに使用されているが、しかしそれは、骨以外に形成された前立腺がんに対し治療効果を有しない223Ra-ＲａＣｌ２（ラジウム二塩化物）の注射である。
【００１０】
本発明者らは、放射性金属で標識された新規な構造をしたPSMA標的化合物が、PSMAに対する高い結合力および選択性、および優れた薬物動態特性を有するということを確認した後、本発明を完成させた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の概要
本発明の目的は、in vivoでPSMAタンパク質に対する高い結合力を有しかつ優れた薬物動態特性を示す、グルタミン酸−尿素−リシン化合物に放射性金属共役キレーターが共役した化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、in vivoでPSMAタンパク質に対する高い結合力を有しかつ優れた薬物動態特性を示す、グルタミン酸−尿素−リシン化合物にキレーターが共役した化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、該化合物を活性成分として含む、前立腺がんを診断するための組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、該化合物を活性成分として含む、前立腺がんを予防または処置するための組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする個人または対象へ、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与するステップを含む、前記方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、がんの処置のための化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供することである。
本発明の別の目的は、がんを処置するための薬物の調製のための、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩の、使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記目的を達成するために、本発明の一側面において、本発明は、下記式１によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【化１】
2021519822.tif 000003
【００１７】
式１において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化２】
2021519822.tif 000004
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、および、キレーターは、
【化３】
2021519822.tif 000005
である。
【００１８】
本発明の別の側面において、本発明は、下記式２によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【化４】
2021519822.tif 000006
【００１９】
式２において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化５】
2021519822.tif 000007
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚ’は、キレーターであり、ここでキレーターは、
【化６】
2021519822.tif 000008
である。
【００２０】
本発明の別の側面において、本発明は、活性成分として、該化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを診断するための組成物を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、活性成分として、該化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを予防または処置するための医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の別の側面において、本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする個人または対象へ、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与するステップを含む、前記方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の側面において、本発明は、がんの処置のための化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の別の目的は、がんを処置するための薬物の調製のための、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩の、使用を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
有利な効果
グルタミン酸−尿素−リシン（GUL）のリシンに結合したカルボン酸が導入された本発明の一側面によって提供される化合物は、PSMAタンパク質結合部位でアルギニンパッチと強い塩架橋相互作用を形成し、高い結合パワーを結果としてもたらす。これらの化合物は、カルボン酸の親水性の特徴に起因する急速なバックグラウンド放射線除去効果およびin vivoでの低い非特異的結合によって特徴づけられる。加えて、化合物は、血液中での長い滞留時間を維持することによって、PSMAタンパク質を発現する腫瘍またはがんの中に高濃度で摂取される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、[68Ga]1eの投与の後２７０分間にわたって取得したMicroPET/CT画像の定量分析の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、[68Ga]1gの投与の後２７０分間にわたって取得したMicroPET/CT画像の定量分析の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、[68Ga]1hの投与の後３９０分間にわたって取得したMicroPET/CT画像の定量分析の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、[68Ga]1kの投与の後３９０分間にわたって取得したMicroPET/CT画像の定量分析の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
好ましい態様の記載
以下、本発明を詳細に記載する。
この発明の態様は様々な他の形態に改変することができ、および、本発明の範囲は下記に記載される態様に限定されない。当該技術分野におけるこの分野の平均的な知識を有する者には、本発明の態様が本発明をより正確に説明するために与えられていることは当然理解される。加えて、本明細書中を通して、要素の「包含」とは、他の要素を除外するものではなく、具体的に別様に述べられていない限り他の要素を包含してもよい。
【００２６】
本発明の一側面において、本発明は、下記式１によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、がんを予防または処置するための医薬組成物を提供する。
【化７】
2021519822.tif 000009
【００２７】
式１において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化８】
2021519822.tif 000010
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、および、キレーターは、
【化９】
2021519822.tif 000011
である。
【００２８】
本発明の別の側面において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜６の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜４の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここで、ｃは、０〜１の整数であり；
Ｌ２は、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜６の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化１０】
2021519822.tif 000012
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは２〜４の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、およびキレーターは、
【化１１】
2021519822.tif 000013
である。
【００２９】
本発明の別の側面において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、２〜４の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜２の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合、または−ＮＡ１−であり、ここでＡ１は、水素またはピリジルであり；
Ｌ２は、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜２の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化１２】
2021519822.tif 000014
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、メチル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、またはLu-177であり、およびキレーターは、
【化１３】
2021519822.tif 000015
であることができる。
【００３０】
本発明の別の側面において、式１によって表される化合物は、下記式１−１によって表される化合物とすることができる。
【化１４】
2021519822.tif 000016
【００３１】
式１−１において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−ＮＡ１−であり、ここでＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化１５】
2021519822.tif 000017
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、およびキレーターは、
【化１６】
2021519822.tif 000018
である。
【００３２】
本発明の別の側面において、式１によって表される化合物は、下記式１−２によって表される化合物とすることができる。
【化１７】
2021519822.tif 000019
【００３３】
式１−２において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化１８】
2021519822.tif 000020
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、およびキレーターは、
【化１９】
2021519822.tif 000021
である。
【００３４】
本発明の別の側面において、式１によって表される化合物は、以下の化合物からなる群から選択されるいずれか１つの化合物とすることができる。
【化２０】
2021519822.tif 000022
【化２１】
2021519822.tif 000023
【化２２】
2021519822.tif 000024
【化２３】
2021519822.tif 000025
【００３５】
（この時、上記式において、Ｍは放射性金属であり、および、放射性金属は、式１において定義されたとおりである。）。
【００３６】
本発明の別の側面において、本発明は下記式２によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【化２４】
2021519822.tif 000026
【００３７】
式２において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化２５】
2021519822.tif 000027
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚ’は、キレーターであり、およびキレーターは、
【化２６】
2021519822.tif 000028
である。
【００３８】
本発明の別の側面において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜６の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜４の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜１の整数であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜６の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化２７】
2021519822.tif 000029
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは２〜４の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚ’は、キレーターであり、およびキレーターは、
【化２８】
2021519822.tif 000030
であることができる。
【００３９】
本発明の別の側面において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、２〜４の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜２の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素またはピリジルであり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜２の整数であり；
Ｔｚは、
【化２９】
2021519822.tif 000031
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、メチル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素であり；
Ｚ’は、キレーターであり、およびキレーターは、
【化３０】
2021519822.tif 000032
であることができる。
【００４０】
本発明の別の側面において、式２によって表される化合物は、下記式２−１によって表される化合物とすることができる。
【化３１】
2021519822.tif 000033
【００４１】
式２−１において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化３２】
2021519822.tif 000034
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚ’は、キレーターであり、およびキレーターは、
【化３３】
2021519822.tif 000035
である。
【００４２】
本発明の別の側面において、式２によって表される化合物は、下記式２−２によって表される化合物とすることができる。
【化３４】
2021519822.tif 000036
【００４３】
式２−２において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化３５】
2021519822.tif 000037
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚ’は、キレーターであり、およびキレーターは、
【化３６】
2021519822.tif 000038
である。
【００４４】
本発明の別の側面において、式２によって表される化合物は、以下の化合物からなる群から選択されるいずれか１つの化合物とすることができる。
【化３７】
2021519822.tif 000039
【化３８】
2021519822.tif 000040
【化３９】
2021519822.tif 000041
【化４０】
2021519822.tif 000042
【００４５】
本発明の式１または式２によって表される化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態として使用することができ、その塩は、好ましくは、薬学的に許容し得る遊離酸によって形成される酸付加塩である。
【００４６】
本明細書中の酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、および亜リン酸などの無機酸；脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカノアート、ヒドロキシアルカノアート、アルカンジオアート、芳香族酸、および脂肪族／芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸；または、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、およびフマル酸などの有機酸から得ることができる。
【００４７】
薬学的に無毒性の塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸エステル、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキサン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩によって例示される。
【００４８】
この発明における酸付加塩は、当業者に知られている常法によって調製することができる。例えば、式１または式２によって表される誘導体を、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレンおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中に溶解させ、これに有機酸または無機酸を加えることで沈殿を誘導する。次いで、沈殿物を濾過し、および乾燥させることで、塩を生じさせる。あるいは、溶媒および過剰量の酸を減圧下で蒸留し、および乾燥させることで、塩を生じさせる。あるいは、沈殿物を有機溶媒中で結晶化させることで、同じものを生じさせる。
【００４９】
薬学的に許容し得る金属塩は、塩基を使用することによって調製することができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、以下のプロセスによって得られる：化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させること；非可溶性の化合物塩を濾過すること；残存する溶液を蒸発させること、およびその乾燥。
【００５０】
この時、金属塩は、好ましくは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩の薬学的に好適な形態に調製される。また、対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の、適切な銀塩（例として、硝酸銀）との反応によって調製される。
【００５１】
加えて、本発明は、式１または式２によって表される化合物のみならず、その薬学的に許容し得る塩、および溶媒和物、光学異性体、または同じものから生成される可能性のある水和物をも包含する。
【００５２】
本発明の別の側面において、本発明は、活性成分として、式１によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを診断するための組成物を提供する。
前立腺がんを診断するための組成物は、前立腺がん細胞中において過剰発現したPSMA（前立腺特異的膜抗原）に化合物を選択的に結合させることによって前立腺がんを診断することができる。
【００５３】
本発明の別の側面において、活性成分として、式１によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを予防または処置するための組成物を提供する。
【００５４】
式１によって表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、経口または非経口で投与することができ、および医薬製剤の一般的な形態で使用することができる。それはつまり、式１によって表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、一般的に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤と混合することによって、経口または非経口投与のために調製することができるということである。
【００５５】
経口投与のための固体製剤は、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、およびカプセルである。これらの固体製剤は、本発明の１以上の化合物を、１以上の好適な賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチン等々と混合することによって調製される。単純な賦形剤のほか、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等々を使用することができる。
【００５６】
経口投与のための液体製剤は、懸濁液、溶液、エマルションおよびシロップであり、および上述の製剤は、一般的に使用される水および流動パラフィンなどの単純な希釈剤に加えて、湿潤剤、甘味料、芳香剤、および防腐剤などの様々な賦形剤を含有することができる。
【００５７】
非経口投与のための製剤は、滅菌された水溶液、非水溶性の賦形剤、懸濁液およびエマルションである。非水溶性の賦形剤および懸濁液は、活性な化合物（単数または複数）に加えて、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルオラートのような注射可能なエステル等々を含有することができる。
【００５８】
本発明の、活性成分として式１によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物は、非経口により投与することができ、および、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射または胸腔内注射を包含する。
【００５９】
組成物を非経口投与のための製剤として調製するために、本発明の式１によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、安定剤または緩衝剤と混合することで溶液または懸濁液を生成し、これを次いでアンプルまたはバイアルとして製剤化する。
【００６０】
本明細書中の組成物は、滅菌されることができ、また、防腐剤、安定剤、水和剤または乳化剤、浸透圧の調整のための塩および／または緩衝剤、および他の治療的上有用な材料を、加えて含有し、また、組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法によって製剤化されることができる。
【００６１】
経口投与のための製剤は、錠剤、丸薬、ハード／ソフトカプセル、溶液、懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、顆粒、エリキシル剤、およびトローチ等々によって例示される。これらの製剤は、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）および湿潤剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）を、活性成分に加えて包含することができる。
【００６２】
錠剤は、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を包含することができ、また、必要であれば、デンプン、アガロース、アルギニン酸またはそのナトリウム塩または共沸混合物などの崩壊剤、および／または吸収剤、着色剤、フレーバー、および甘味料を、そこに追加的に包含することができる。
【００６３】
本明細書で以降においては、本発明を以下の例によって詳細に記載する。
しかしながら、以下の例は、本発明を例証するためのみのものであり、また、本発明の内容は、これに限定されない。
【００６４】
＜例１＞化合物３ｂおよび３ｃの調製
【化４１】
2021519822.tif 000043
【００６５】
化合物３ｂの調製
化合物３ａ（５．２ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、および０℃まで冷却し、これにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に維持し、これにトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、および温度を徐々に室温まで上げながら混合物を攪拌した。
【００６６】
混合物を３時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）をこれに加え、および、ジクロロメタン（５０ｍＬ、２回）で有機化合物を抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって精製したことで化合物３ｂ（３．３６ｇ、５２％）を生じさせた。
【００６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.53 (m, 36H), 1.55-1.89 (m, 5H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 5.07-5.10 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.6, 27.9, 28.0, 28.1, 28.2, 28.5, 29.6, 31.6, 32.8, 49.0, 51.7, 53.0, 53.5, 80.5, 81.1, 81.6, 82.0, 156.8, 171.9, 172.1, 172.4, 172.5;
MS (ESI) m/z 602 [M+H]+
【００６８】
化合物３ｃの調製
化合物３ａ（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、続いて０℃で１０分間攪拌した。アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりとこれに加え、続いて０℃で２０時間攪拌した。反応の完了次第、溶媒を除去し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（８％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物３ｃ（０．２３ｇ、３７％）を生じさせた。
【００６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 18H), 1.48-1.65 (m, 3H), 1.70-1.86 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58- 2.69 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.26-4.34 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 616 [M+H]+
【００７０】
＜例２＞化合物２ａおよび２ｂの調製
【化４２】
2021519822.tif 000044
【００７１】
ステップ１：化合物５ａの調製
トリホスゲン（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させ、これに、アセトニトリルに溶解している化合物３ａ（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次いで、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて３０分間攪拌した。プロパルギルアミン（４ａ、０．０７２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃でこれに加えた。
【００７２】
１５分後、混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、および次いで水をこれに加えた。酢酸エチルを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、白色固体として化合物５ａ（４９２ｍｇ、８４％）を生じさせた。
【００７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.30 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 1.48 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.18 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.29-2.40 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.36 (sext, J = 4.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.4, 27.7, 27.8, 27.9, 28.0, 29.6, 29.7, 31.7, 32.1, 39.4, 53.3, 54.2, 70.5, 80.7, 81.4, 81.5, 83.1, 158.0, 158.2, 172.0, 172.3, 174.6;
MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
【００７４】
ステップ１：化合物５ｂの調製
化合物４ｂ（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させ、これにクロロギ酸４−ニトロフェニル（３０５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて３０分間攪拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解している化合物３ａ（８８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりとこれに加え、これにジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を１００℃で１２時間攪拌した。
【００７５】
混合物を室温まで冷却した後、水をこれに加えた。酢酸エチルを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物５ｂ（８３６ｍｇ、８６％）を生じさせた。
【００７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.37 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 18H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.35 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 25.2, 18.0, 2.4 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.4, 27.9, 28.0, 28.1, 28.3, 29.4, 31.6, 32.4, 38.2, 40.7, 52.9, 53.3, 72.9, 79.3, 80.5, 81.6, 82.0, 119.5, 149.6, 151.2, 155.3, 157.1, 172.3, 172.4, 172.5;
MS (ESI) m/z 646 [M+H]+
【００７７】
ステップ２：化合物６ａの調製
化合物５ａ（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−アミノエチル，２’−アジドエチルエーテル（０．３７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、これに１Ｍ ＣｕＳＯ４（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および２Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１時間攪拌した。反応物を濾過し、および溶媒を減圧下で取り除いた。濃縮物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物６ａ（０．４５ｇ、４６％）を生じさせた。
MS (ESI) m/z 699 [M+H]+
【００７８】
ステップ２：化合物６ｂの調製
化合物５ｂ（８８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−アミノエチル，２’−アジドエチルエーテル（０．２６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＣｕＳＯ４（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および２Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物６ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物６ｂ（４５０ｍｇ、４２％）を得た。
MS (ESI) m/z 776 [M+H]+
【００７９】
ステップ３：化合物７ａの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（０．４４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．１３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解している化合物６ａ（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて１時間攪拌した。
【００８０】
水（２０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）を使用して有機化合物を抽出した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（４％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物７ａ（０．３２ｇ、４０％）を生じさせた。
【００８１】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.45-1.50 (m, 69H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 4H), 2.25-2.38 (m, 6H), 3.09-3.16 (m, 6H), 3.35-3.43 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 4H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 4H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.84 (s, 0.7H), 7.86 (s, 0.3H);
MS (ESI) m/z 1254 [M+H]+
【００８２】
ステップ３：化合物７ｂの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０７８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、および化合物６ｂ（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物７ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物７ｂ（０．１５ｇ、２９％）を得た。
【００８３】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.35-1.49 (m, 63H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 3H), 2.27-2.34 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 8H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.69-3.78 (m, 5H), 3.81-3.83 (m, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 4H), 5.03 (s, 4H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1331 [M+H]+
【００８４】
ステップ４：化合物２ａの調製
化合物７ａ（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（６ｍＬ）に加え、続いて５時間攪拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）をこれに加えたことで沈殿させ、およびそれを、遠心分離機を使用して分離させた。混合物をＨＰＬＣによって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物２ａ（１１５ｍｇ、５２％）を生じさせた。
【００８５】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.31-1.44 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.14-3.55 (m, 26H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.62-3.93 (m, 6H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 4.18 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 918 [M+H]+
【００８６】
ステップ４：化合物２ｂの調製
化合物７ａ（２８ｍｇ、２１μｍｏｌ）および７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（０．４ｍＬ）を使用したという点を除いては、化合物２ａの調製において記載したものと同じやり方で、固体として化合物２ｂ（１０ｍｇ、４８％）を得た。
【００８７】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.31-1.44 (m, 4H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-3.48 (m, 18H), 5.52 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.61-3.88 (m, 6H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 4.16 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 995 [M+H]+
【００８８】
＜例３＞化合物２ｃおよび２ｄの調製
【化４３】
2021519822.tif 000045
【００８９】
ステップ１：化合物５ｃの調製
４−ペンチン酸（８２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、および０℃まで冷却し、これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および化合物３ｃ（０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１時間攪拌した。有機層を複数回濾過し、および溶媒を減圧下で取り除いた。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって分離させたことで、化合物５ｃ（０．２９ｇ、５２％）を生じさせた。
【００９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.67 (m, 39H), 1.68-2.02 (m, 5H), 2.16-2.32 (m, 2H), 2.37-2.56 (m, 5H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 4.17-4.29 (m, 2H), 5.49-5.52 (m, 1.5H), 5.60 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 Hz);
MS (ESI) m/z 704 [M+Na]+
【００９１】
ステップ１：化合物５ｄの調製
４−ペンチン酸（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および化合物３ｃ（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物５ｃの調製において記載したものと同じやり方で、化合物５ｄ（０．１８ｇ、７９％）を得た。
【００９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.43(m, 27), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 5H), 2.57-2.60 (m, 1H), 3.26 (dt, J = 21.2, 7.7 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24-4.35 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 61.2, 8.0 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 718 [M+Na]+
【００９３】
ステップ２：化合物６ｃの調製
化合物５ｃ（０．２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−アミノエチル，２’−アジドエチルエーテル（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、これに１Ｍ ＣｕＳＯ４（０．０７６ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）および２Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（０．０５７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１時間攪拌した。反応物を濾過し、および溶媒を減圧下で取り除いた。濃縮物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物６ｃ（０．２７ｇ、８７％）を生じさせた。
【００９４】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.37-1.55 (m, 36H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.71-1.94 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.58-2.91 (m, 2H), 2.92-3.12 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 4H), 3.49-3.76 (m, 4H), 3.77-3.92 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 4.45-4.28 (m, 3H), 4.46-4.65 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 813 [M+H]+
【００９５】
ステップ２：化合物６ｄの調製
化合物５ｄ（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−アミノエチル，２’−アジドエチルエーテル（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＣｕＳＯ４（０．０３０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）および２Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（０．０２０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物６ｃの調製において記載したものと同じやり方で、化合物６ｄ（６０．０ｍｇ、５０％）を得た。
【００９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.30 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.42 (s, 18H), 1.68 (s, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.28-3.54 (m, 3H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24-4.42 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 53.4, 7.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 37.6, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 826 (M+H)+
【００９７】
ステップ３：化合物７ｃの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（８４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解している化合物６ｃ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて１時間攪拌した。
【００９８】
水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物７ｃ（９５ｍｇ、５６％）を生じさせた。
【００９９】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.42-1.65 (m, 63H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.95-3.69 (m, 40H), 3.74 (s, 3H), 3.79-3.92 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 4.11-4.20 (m, 3H), 4.50-4.58 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 1388 [M+Na]+
【０１００】
ステップ３：化合物７ｄの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（２９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．８６μＬ、９１．０７μｍｏｌ）および化合物６ｄ（５０ｍｇ、６０．５μｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物７ｃの調製において記載したものと同じやり方で、化合物７ｄ（５１ｍｇ、６１％）を得た。
【０１０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.94 (m, 2H), 1.23-1.61 (m, 63H), 1.69 (s, 5H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 3H), 2.21 (bs, 2H), 2.27-2.37 (m, 3H), 2.41-2.48 (m, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.94-3.06 (m, 3H), 3.20-3.38 (m, 5H), 3.43-3.56 (m, 4H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66-3.75 (m, 5H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.50-4.54 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 26.8, 8.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 41.2 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 1381 [M+H]+
【０１０２】
ステップ４：化合物２ｃの調製
化合物７ｃ（６０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、続いて４時間攪拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）をこれに加えたことで沈殿させ、およびそれを、遠心分離機を使用して分離させた。混合物をＨＰＬＣによって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物２ｃ（２５ｍｇ、５８％）を生じさせた。
【０１０３】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.10-1.30 (m, 2H), 1.31-1.50 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 3H), 3.00-3.19 (m, 7H), 3.21-3.42 (m, 11H), 3.46-3.47 (m, 3H), 3.49-3.72 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.01-4.15 (m, 4H), 4.53-4.56 (m, 2H), 7.84 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 974 [M+H]+
【０１０４】
ステップ４：化合物２ｄの調製
化合物７ｄ（４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物２ｃの調製において記載したものと同じやり方で、固体として化合物２ｄ（１９ｍｇ、６６％）を得た。
【０１０５】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.25-1.42 (m, 2H), 1.44-1.64 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 0.5H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.03-3.07 (m, 3H), 3.08-3.54 (m, 19H), 3.55-3.65 (m, 7H), 3.66-3.87 (m, 4H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 2H), 7.92 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H);
MS (ESI) m/z 974 [M+H]+
【０１０６】
＜例４＞化合物２ｅの調製
【化４４】
2021519822.tif 000046
【０１０７】
ステップ１：化合物９ａの調製
例１において合成された化合物３ｂ（６００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）酢酸８ａ（Ｎ３−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−ＣＨ２ＣＯＯＨ、２２６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりとこれに加え、続いて１時間攪拌した。反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって分離させたことで、無色液体として化合物９ａ（５２０ｍｇ、６７％）を生じさせた。
【０１０８】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.49 (m, 36H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 6H), 3.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.11-4.22 m, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.32-6.36 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 773 [M+H]+
【０１０９】
ステップ２：化合物１０ａの調製
上記ステップ１において合成された化合物９ａ（４９０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、これに炭素上パラジウム１０％（６７ｍｇ）を加え、続いて水素下で１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、エタノールで洗浄し、および減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（４％ メタノール／ジクロロメタン、ＮＨシリカゲル）によって分離させたことで、無色液体として化合物１０ａ（４２５ｍｇ、９０％）を生じさせた。
【０１１０】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.34-1.39 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 36H), 1.51-1.65 (m, 4H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.52 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 3H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.32 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 747 [M+H]+
【０１１１】
ステップ３：化合物１１ａの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（５５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解している上記ステップ２において合成された化合物１０ａ（６０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０１１２】
反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１１ａ（７５ｍｇ、７１％）を生じさせた。
【０１１３】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.50 (m, 63H), 1.54-1.65 (m, 4H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 3H), 2.15-2.34 (m, 6H), 2.59-3.25 (br s, 16H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.55-3.57 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.63-3.69 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.09-4.21 (m, 3H), 4.31 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 1302 [M+H]+
【０１１４】
ステップ４：化合物２ｅの調製
上記ステップ３において合成された化合物１１ａ（５０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、続いて室温で４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、および、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させたことで、白色固体として化合物２ｅ（２６ｍｇ、７４％）を生じさせた。
【０１１５】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.16-1.30 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.35 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 2.86-3.38 (m, 20H), 3.48-3.60 (m, 10H), 3.70-3.91 (br s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.00-4.12 (m, 3H), 4.25 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 910 [M+2H]+
【０１１６】
＜例５＞化合物２ｆ、２ｇおよび２ｈの調製
【化４５】
2021519822.tif 000047
【０１１７】
ステップ１：化合物１２ａの調製
リシン（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ、２７５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１２３ｍｇ、０．１９１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２９２ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解している例４のステップ２において合成された化合物１０ａ（３４０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。
【０１１８】
収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させた。得られた化合物にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、これにピペリジン（０．０４３ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン、ＮＨシリカゲル）によって分離させたことで、無色液体として化合物１２ａ（４８０ｍｇ、８４％）を生じさせた。
【０１１９】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.34-1.39 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 36H), 1.50-1.70 (m, 10 H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.41 (m, 4H), 3.55 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61-3.68 (m, 4H), 3.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 1010 [M+H]+
【０１２０】
ステップ２：化合物１３ａの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（２１１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、８３ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６１ｍＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解している上記ステップ１において合成された化合物１２ａ（３１０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０１２１】
反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１３ａ（３２３ｍｇ、６７％）を生じさせた。
【０１２２】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.36-1.39 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 63H), 1.51-1.73 (m, 8H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 3H), 2.08-2.26 (m, 4H), 2.28-2.36 (m, 3H), 2.38-3.05 (br s, 12H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16-3.28 (m, 4H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38-3.52 (br s, 3H), 3.54 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 5H), 3.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.07 (S, 1H), 4.09-4.22 (m, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 1565 [M+2H]+
【０１２３】
ステップ３：化合物１４ａの調製
上記ステップ２において合成された化合物１３ａ（３００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、これに炭素上パラジウム１０％（２０ｍｇ）を加え、続いて水素下で２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、エタノールで洗浄し、および減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（４％ メタノール／ジクロロメタン、ＮＨシリカゲル）によって分離させたことで、無色液体として化合物１４ａ（２６０ｍｇ、９５％）を生じさせた。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.33-1.42 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 63H), 1.51-1.57 (m, 4H), 1.59-1.73 (m, 4H) 1.74-1.85 (m, 3H), 2.00-2.08 (m, 3H), 2.09-2.27 (br s, 4H), 2.29-2.38 (m, 3H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.94 (br s, 7H), 3.05-3.17 (br s, 3H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.11-4.22 (m, 3H), 4.32 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 1430 [M+H]+
【０１２５】
ステップ４：化合物１５ａの調製
４−フェニル酪酸（８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解している上記ステップ３において合成された化合物１４ａ（６０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で２時間攪拌した。
【０１２６】
反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（４％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１５ａ（１７ｍｇ、２６％）を生じさせた。
【０１２７】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.48 (m, 63H), 1.51-1.71 (m, 6H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 6H), 2.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.34 (m, 3H), 2.36-3.04 (br s, 3H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63-3.04 (br s, 10H), 3.12-3.19 (m, 3H), 3.25-3.26 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 5H), 3.59-3.68 (m, 4H), 3.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.08-4.22 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 7.1-7.18 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 1577 [M+H]+
【０１２８】
ステップ４：化合物１５ｂの調製
４−（ｐ−トリル）酪酸（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）および上記ステップ３において合成された化合物１４ａ（７６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物１５ａの調製において記載したものと同じやり方で、無色液体として化合物１５ｂ（１７ｍｇ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 1590 [M+H]+
【０１２９】
ステップ４：化合物１５ｃの調製
４−（ｐ−ヨードフェニル）酪酸（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）および上記ステップ３において合成された化合物１４ａ（６０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物１５ａの調製において記載したものと同じやり方で、無色液体として化合物１５ｃ（３６ｍｇ、５１％）を得た。
【０１３０】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.48 (m, 63H), 1.51-1.57 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 3H), 1.84-1.92 (m, 3H), 1.93-2.15 (m, 5H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.34 (m, 5H), 2.36-2.56 (br s, 3H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61-2.76 (br s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.86-3.09 (br s, 5H), 3.11-3.18 (m, 3H), 3.20-3.26 (m, 3H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.42-3.48 (br s, 2H), 3.53 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.64-3.69 (m, 3H), 3.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.10-4.23 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 6.32-6.36 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1702 [M+H]+
【０１３１】
ステップ５：化合物２ｆの調製
上記ステップ４において合成された化合物１５ａ（１４ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、続いて室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、および、濃縮物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させたことで、白色固体として化合物２ｆ（７ｍｇ、６７％）を生じさせた。
【０１３２】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.22-1.31 (m, 4H), 1.39 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.79 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53-3.00 (br s, 3H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09-3.43 (m, 18H), 3.47 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.48-3.60 (m, 6H), 3.61-3.91 (br s, 5H), 3.96 (s, 2H), 4.00-4.16 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 1183 [M+H]+, 1181 [M-H]-
【０１３３】
ステップ５：化合物２ｇの調製
上記ステップ４において合成された化合物１５ｂ（３７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）を使用したという点を除いては、化合物２ｆの調製において記載したものと同じやり方で、白色固体として化合物２ｇ（１０ｍｇ、３６％）を得た。
【０１３４】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.14-1.26 (m, 4H), 1.35 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 3H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.72 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66-2.98 (br s, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01-3.40 (m, 18H), 3.44 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 5H), 3.57-3.88 (br s, 6H), 3.92 (s, 2H), 3.98-4.12 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1198 [M+H]+, 1196 [M-H]-
【０１３５】
ステップ５：化合物２ｈの調製
上記ステップ４において合成された化合物１５ｃ（３０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）を使用したという点を除いては、化合物１５ａの調製において記載したものと同じやり方で、白色固体として化合物２ｈ（１３ｍｇ、５４％）を得た。
【０１３６】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.18-1.30 (m, 4H), 1.37 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 3H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02-3.26 (m, 17H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.48 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 3.52-3.58 (m, 6H), 3.60-3.93 (br s, 7H), 3.97 (s, 2H), 4.03-4.17 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1309 [M+H]+, 1307 [M-H]-
【０１３７】
＜例６＞化合物２ｉの調製
【化４６】
2021519822.tif 000048
【０１３８】
ステップ１：化合物９ｂの調製
例１において合成された化合物３ｂ（６９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３７１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。２−（２−アジドエトキシ）酢酸８ｂ（Ｎ３−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨ、２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて１時間攪拌した。
【０１３９】
反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって分離させたことで、無色液体として化合物９ｂ（６７０ｍｇ、８０％）を生じさせた。
【０１４０】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.51 (m, 36H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.34 (p, J = 4.2 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 729 [M+H]+
【０１４１】
ステップ２：化合物１０ｂの調製
上記ステップ１において合成された化合物９ｂ（６５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、これに炭素上パラジウム１０％（９５ｍｇ）を加え、続いて水素下で１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、エタノールで洗浄し、および減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン、ＮＨシリカゲル）によって分離させたことで、無色液体として化合物１０ｂ（５７３ｍｇ、９１％）を生じさせた。
【０１４２】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.37-1.42 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 36H), 1.51-1.67 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.84 (p, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.09-4.21 (m, 2H), 4.31 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 703 [M+H]+
【０１４３】
ステップ３：化合物１１ｂの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（８２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解している上記ステップ２において合成された化合物１０ｂ（８４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０１４４】
反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１１ｂ（６５ｍｇ、４３％）を生じさせた。
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.49 (m, 63H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.81-3.25 (br s, 18H), 3.35-3.54 (br s 7H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.29 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 1258 [M+H]+
【０１４６】
ステップ４：化合物２ｉの調製
上記ステップ３において合成された化合物１１ｂ（５５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解させ、（０．５ｍＬ）続いて室温で４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、および、濃縮物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させたことで、白色固体として化合物２ｉ（１７ｍｇ、４５％）を生じさせた。
【０１４７】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.20-1.34 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.86 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.05 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-3.49 (m, 20H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.58-3.62 (br s, 4H), 3.63-3.95 (br s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.29 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 865 [M+H]+, 863 [M-H]-
【０１４８】
＜例７＞化合物２ｊおよび２ｋの調製
【化４７】
2021519822.tif 000049
【０１４９】
ステップ１：化合物１２ｂの調製
リシン（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ、３８６ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４１１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３３５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解している例６のステップ２において合成された化合物１０ｂ（４５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。
【０１５０】
収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させた。得られた化合物にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、これにピペリジン（０．０５０ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン、ＮＨシリカゲル）によって分離させたことで、無色液体として化合物１２ｂ（３８０ｍｇ、６１％）を生じさせた。
【０１５１】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.33-1.41 (m, 4H), 1.44-1.48 (m, 36H), 1.51-1.72 (m, 8H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 3H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 4.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.16-4.22 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 966 [M+H]+
【０１５２】
ステップ２：化合物１３ｂの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（２７１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１０６ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２５３ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解している上記ステップ１において合成された化合物１２ｂ（３８０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０１５３】
反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１３ｂ（４８７ｍｇ、８１％）を生じさせた。
【０１５４】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.49 (m, 63H), 1.51-1.53 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 3H), 2.10-2.26 (br s, 4H), 2.27-2.34 (m, 3H), 2.38-2.94 (br s, 12H), 2.95-3.21 (m, 6H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.32-3.64 (m, 8H), 3.99-4.08 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 1520 [M+H]+
【０１５５】
ステップ３：化合物１４ｂの調製
上記ステップ２において合成された化合物１３ｂ（４６７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、これに炭素上パラジウム１０％（３３ｍｇ）を加え、続いて水素下で２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、エタノールで洗浄し、および減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン、ＮＨシリカゲル）によって分離させたことで、無色液体として化合物１４ｂ（３６６ｍｇ、８６％）を生じさせた。
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.44-1.49 (m, 63H), 1.51-1.67 (m, 8H), 1.74-1.84 (m, 3H), 1.89-2.00 (br s, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.09-2.26 (br s, 5H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.36-2.62 (br s, 5H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.70-3.22 (br s 10H), 3.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.73 (m, 6H), 3.95-4.06 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 4H), 4.32 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 1386 [M+H]+
【０１５７】
ステップ４：化合物１５ｄの調製
４−（ｐ−トリル）酪酸（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解している上記ステップ３において合成された化合物１４ｂ（６８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で２時間攪拌した。
【０１５８】
反応物に水を加え、および次いで、ジクロロメタンを使用して３回、有機化合物を繰り返し抽出した。収集した有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、カラムクロマトグラフィー（４％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１５ｄ（６０ｍｇ、４２％）を生じさせた。
【０１５９】
ステップ４：化合物１５ｅの調製
４−（ｐ−ヨードフェニル）酪酸（３２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）および上記ステップ３において合成された化合物１４ｂ（１２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物１５ａの調製において記載したものと同じやり方で、無色液体として化合物１５ｅ（３６ｍｇ、５１％）を得た。
【０１６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.96 (m, 2H), 0.97-1.14 (m, 2H), 1.16-1.37 (m, 6H), 1.42-1.50 (m, 63 H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.71-1.96 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 3H), 2.11-2.38 (m, 11H), 2.41-2.68 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.82-3.11 (br s, 7H), 3.16-3.33 (m, 5H), 3.35-3.61 (m, 5H), 3.63-3.75 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24-4.35 (m, 3H), 5.60 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1658 [M+H]+
【０１６１】
ステップ５：化合物２ｊの調製
上記ステップ４において合成された化合物１５ｄ（２４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、続いて室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、および、濃縮物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させたことで、白色固体として化合物２ｊ（６．７ｍｇ、３７％）を生じさせた。
【０１６２】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.16-1.28 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 4H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79-1.87 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-3.10 (m, 8H), 3.11-3.27 (m, 9H), 3.28-3.38 (m, 4H), 3.39-3.49 (m, 4H), 3.50-3.80 (m, 7H), 3.93 (s, 2H), 3.98-4.12 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1153 [M+H]+, 1151 [M-H]-
【０１６３】
ステップ５：化合物２ｋの調製
上記ステップ４において合成された化合物１５ｅ（１０ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物２ｊの調製において記載したものと同じやり方で、白色固体として化合物２ｋ（４．０ｍｇ、５３％）を得た。
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.15-1.27 (m, 4H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.74 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71-2.87 (br s, 3H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03-3.33 (m, 17H), 3.38-3.49 (m, 3H), 3.52-3.89 (br s, 6H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.00-4.14 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1266 [M+H]+, 1264 [M-H]-
【０１６５】
＜例８＞化合物２ｌの調製
【化４８】
2021519822.tif 000050
【０１６６】
ステップ１：化合物１６の調製
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．４９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解している化合物３ｂ（０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、続いて０℃で１．５時間攪拌した。
【０１６７】
反応混合物を濾過し、複数回ジクロロメタンで洗浄し、および溶媒を減圧下で取り除いた。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（３５％〜５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって分離させたことで、化合物１６（０．４５ｇ、６１％）を生じさせた。
【０１６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.21 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.88-1.94(m, 2H), 2.19-2.35 (m, 2H), 3.16-3.29 3.88-4.02 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 3H), 5.23 (dt, J = 64.4, 12.0 Hz, 2H), 5.96 (dt, J = 105.2, 4.4 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.37 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 881 [M+H]+
【０１６９】
ステップ２：化合物１０ｃの調製
化合物１６（０．４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これにピペリジン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物１０ｃ（０．１９ｇ、６３％）を生じさせた。
【０１７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.47 (s, 9H) 1.53-1.64(m, 2H) 1.75-1.89 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.22-4.37 (m, 2H), 5.46-5.84(m, 2H);
MS (ESI) m/z 659 [M+H]+
【０１７１】
ステップ３：化合物１１ｃの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（３１ｍｇ、５５μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、９ｍｇ、６８μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２２ｍｇ、６８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、９１μｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶解している化合物１０ｃ（３０ｍｇ、４５．５μｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０１７２】
水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物１１ｃ（４７．４ｍｇ、８６％）を生じさせた。
【０１７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.47 (s, 27H), 1.48 (s, 27H), 1.68 (s, 6H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 3H), 2.20-2.48 (m, 6H), 2.83 (s, 9H), 3.00 (bs, 3H), 3.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.91-4.14 (m, 3H), 4.20-4.40 (m, 2H), 5.25-5.34 (m, 1H), 5.46 (dd, J =7.4 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 1213 [M+H]+
【０１７４】
ステップ４：化合物２ｌの調製
化合物１１ｃ（４０ｍｇ、３２．９６μｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、続いて５時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の反応混合物を滴下したことで沈殿物を作った後、それを、遠心分離機を使用して分離させた。次いで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって化合物２ｌ（１５ｍｇ、５５％）が得られた。
【０１７５】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.29-1.38 (m, 2H), 1.46 (bs, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-3.89 (br, 22H), 3.94 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.07-4.12 (1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.18 (t, J =4.4 Hz, 2H)
MS (ESI) m/z 821 [M+H]+
【０１７６】
＜例９＞化合物２ｍの調製
【化４９】
2021519822.tif 000051
【０１７７】
ステップ１：化合物１７の調製
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（１８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解している化合物１０ｃ（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて４時間攪拌した。
【０１７８】
水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、白色固体として化合物１７（２６８ｍｇ、７７％）を生じさせた。
【０１７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.29 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 36H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 3H), 3.79-3.99 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.37-5.87 (m, 3H), 7.02 (d, J = 22 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 8H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.73 (q, J = 6.1 Hz, 2H)
MS (ESI) m/z 1165 [M+Na]+
【０１８０】
ステップ２：化合物１２ｃの調製
化合物１７（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させ、これにピペリジン（６４．８０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で５時間攪拌した。減圧下で反応混合物から溶媒を取り除いた後、濃縮物をカラムクロマトグラフィーに供したことで、無色液体として化合物１２ｃ（１７０ｍｇ、８４％）を生じさせた。
【０１８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.36 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.48 (s, 18H), 1.52-1.59 (m, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.77-1.89 (m, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.26-4.41 (m, 2H), 5.06-5.16 (m, 3H), 5.51 (ddd, J = 49.3, 29.4, 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.92 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 922 [M+H]+
【０１８２】
ステップ３：化合物１３ｃの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（９９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、３４７μｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解している化合物１２ｃ（１６０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０１８３】
水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１３ｃ（１８０ｍｇ、７２％）を生じさせた。
【０１８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.33 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.48 (s, 18H), 1.49 (s, 9H), 1.79 (s, 8H), 2.04-2.15 (m, 5H), 2.25-2.41 (m, 5H), 2.59 (bs, 3H), 2.83 (bs, 4H), 2.95 (bs, 3H), 3.18-3.28(m, 5H), 3.47 (bs, 4H), 3.92 (dd, J = 44.0, 18.4 Hz, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.33-4.39 (m, 3H), 5.10 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.46 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 1498 [M+Na]+
【０１８５】
ステップ４：化合物１４ｃの調製
パラジウム（炭素上パラジウム１０％、６ｍｇ、５．８μｍｏｌ）を丸底フラスコ中に入れ、これを隔壁で閉鎖し、および真空にて水素ガスで満たした。メタノール（２ｍＬ）に溶解している化合物１３ｃ（１７０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）を反応容器中にロードし、続いて室温で１５時間攪拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、無色液体として化合物１４ｃ（１１７ｍｇ、７６％）を生じさせた。
【０１８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.28 (m, 3H), 1.36 (s, 18H), 1.41 (s, 18H), 1.44 (s, 27H), 1.53-1.62 (m, 4H), 1.68-1.83 (m, 5H), 1.97-2.09 (m, 4H), 2.10-2.37 (m, 7H), 2.40-2.69 (m, 6H), 2.70-3.10(m, 7H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.31-3.65 (m, 4H), 3.78-3.95 (m, 2H), 4.01-4.13 (m, 2H), 4.21-4.35 (m, 3H), 5.37-5.55 (m, 2H), 7.17 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H);
MS (ESI) m/z 1365 [M+Na]+
【０１８７】
ステップ５：化合物１５ｆの調製
４−（ｐ−トリル）酪酸（１６ｍｇ、８９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３６ｍｇ、１１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６μＬ、１４９μｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解している化合物１４ｃ（１００ｍｇ、７５μｍｏｌ）をこれに加え、続いて１．５時間攪拌した。
【０１８８】
水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって分離させたことで、無色液体として化合物１５ｆ（６９ｍｇ、８６％）を生じさせた。
【０１８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.32 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 27H), 1.42-1.47 (m, 36H), 1.52-1.59 (m, 4H), 1.79-1.96 (m, 6H), 2.00-2.08 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.21-2.41 (m, 14H), 2.54-2.62 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.28-3.62 (m, 4H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 4.27-4.33 (m, 2H), 5.35-5.61 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 4H)
MS (ESI) m/z 1524 [M+Na]+
【０１９０】
ステップ６：化合物２ｍの調製
上記ステップ５において得られた化合物１５ｆ（８６ｍｇ、５７μｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、続いて６時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の反応混合物を滴下したことで沈殿物を作った後、それを、遠心分離機を使用して分離させた。混合物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物２ｍ（４４ｍｇ、６９％）を生じさせた。
【０１９１】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.36-1.41 (m, 4H), 1.46-1.53 (m, 3H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 4H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93-3.56 (br, 20H), 3.71 (bs, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 4.04 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 4.12 (s, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 7.15 (q, J = 7.9 Hz, 4H);
MS (ESI) m/z 1109 [M-H]-
【０１９２】
＜例１０＞化合物１９の調製
【化５０】
2021519822.tif 000052
【０１９３】
化合物１９ａの調製
化合物１８（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、および０℃まで冷却し、これにトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解しているブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりとこれに加え、続いて室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物１９ａ（０．４６ｇ、５５％）を生じさせた。
【０１９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.1, 48.7, 50.6, 51.7, 56.6, 76.7, 77.0, 77.3, 81.0, 171.5;
MS (ESI) m/z 289 [M+H]+
【０１９５】
化合物１９ｂの調製
化合物１８（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、および０℃まで冷却し、これにアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物の温度を徐々に室温まで上げた後、混合物を１８時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で取り除き、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物１９ｂ（３８０ｍｇ、７３％）を生じさせた。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62-3.68 (m, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.1, 35.9, 45.2, 49.1, 50.7, 76.7, 77.0, 77.3, 80.4, 172.0;
MS (ESI) m/z 303 [M+H]+
【０１９７】
＜例１１＞化合物２ｎおよび２ｏの調製
【化５１】
2021519822.tif 000053
【０１９８】
ステップ１：化合物２１ａの調製
化合物２０（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、および０℃まで冷却し、これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および化合物１９ａ（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１時間攪拌した。有機層を複数回濾過し、および溶媒を減圧下で取り除いた。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物２１ａ（２５０ｍｇ、９１％）を生じさせた。
【０１９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.79-1.86 (m, 1H), 2.01-2.20 (m, 3H), 2.26-2.36 (m, 3H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.77 (br, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.74 (m, 9H), 4.03 (dd, J = 44.0, 17.2 Hz, 2H), 4.22-4.35 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 759 [M+H]+
【０２００】
ステップ１：化合物２１ｂの調製
化合物２０（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および化合物１９ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物２１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物２１ｂ（２７５ｍｇ、８７％）を得た。
MS (ESI) m/z 773 [M+H]+
【０２０１】
ステップ２：化合物２２ａの調製
化合物２１ａ（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、これにパラジウム（炭素上パラジウム１０％、１３ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを水素ガスで満たし、続いて室温で１時間攪拌した。反応生成物をセライトに通した後、溶媒を減圧下で取り除き、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（８％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物２２ａ（１２０ｍｇ、６３％）を生じさせた。
【０２０２】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.45 (s, 9H), 1.47-1.49 (m, 27H), 1.76-1.94 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 3H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 8H), 4.04 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 3H);
MS (ESI) m/z 733 [M+H]+
【０２０３】
ステップ２：化合物２２ｂの調製
化合物２１ｂ（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（炭素上パラジウム１０％、１７ｍｇ、１６μｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物２２ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物２２ｂ（２１０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２０４】
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 1.45 (s, 18H), 1.48 (s, 18H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.48-2.62 (m, 3H), 2.80-2.82 (m, 2H), 3.43-3.70 (m, 12H), 4.14-4.20 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 747 [M+H]+
【０２０５】
ステップ３：化合物２３ａの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（３８ｍｇ、６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１１０ｍｇ、８２μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２６ｍｇ、８２μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０分間攪拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解している化合物２２ａ（４０ｍｇ、５５μｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０２０６】
水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、白色固体として化合物２３ａ（６０ｍｇ、７０％）を生じさせた。
【０２０７】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.40-1.57 (m, 63H), 1.76-2.87 (m, 26H), 3.36-3.63 (m, 17H), 3.74 (s, 1H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14-4.24 (m, 3H), 6.34-6.38 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 1288 [M+H]+
【０２０８】
ステップ３：化合物２３ｂの調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（４６ｍｇ、８０μｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）および化合物２２ｂ（５０ｍｇ、６７μｍｏｌ）を使用したという点を除いては、化合物２３ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物２３ｂ（６０ｍｇ、６８％）を得た。
【０２０９】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.09-1.24 (m, 12H), 1.29-1.43 (m, 10H), 1.45-1.53 (m, 41H), 1.57-1.63 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 7H), 1.80-1.91 (m, 8H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.44-2.64 (m, 4H), 2.82 (s, 9H), 3.35-3.49 (m, 5H), 3.52-3.69 (m, 7H), 4.14-4.22 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 1302 [M+H]+
【０２１０】
ステップ４：化合物２ｎの調製
化合物２３ａ（４５ｍｇ、３５μｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、続いて７時間攪拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の反応混合物を滴下したことで沈殿物を作った後、それを、遠心分離機を使用して分離させた。混合物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物２ｎ（２２ｍｇ、７０％）を生じさせた。
【０２１１】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.93-2.02 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 3H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.88-3.56 (m, 18H), 3.57-3.72 (m, 11H), 3.73-3.85 (m, 3H), 3.86-4.10 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 3H);
MS (ESI) m/z 895 [M+H]+
【０２１２】
ステップ４：化合物２ｏの調製
化合物２３ｂ（５０ｍｇ、３８μｍｏｌ）および７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ）を使用したという点を除いては、化合物２ｎの調製において記載したものと同じやり方で、化合物２ｏ（１７ｍｇ、４８％）を得た。
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.92-2.03 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.48-2.68 (m, 5H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.92-3.53 (m, 18H), 3.55-3.86 (m, 17H), 3.87-4.17 (m, 3H), 4.22-4.31 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 909 [M+H]+
【０２１４】
＜例１２＞化合物２ｐの調製
【化５２】
2021519822.tif 000054
【０２１５】
ステップ１：化合物２５の調製
化合物２０（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、および０℃まで冷却し、これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および化合物２４（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１時間攪拌した。有機層を複数回濾過し、および溶媒を減圧下で取り除いた。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって分離させたことで、化合物２５（４５０ｍｇ、６９％）を生じさせた。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.50 (m, 36H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.96-2.25 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 3H), 2.51-2.56 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.14-4.21 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 3H), 5.51 (br, 1H), 5.75 (br, 1H);
MS (ESI) m/z 774 [M+H]+
【０２１７】
ステップ２：化合物２６の調製
化合物２５（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−アミノエチル２’−アジドエチルエーテル（１１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、これに１Ｍ ＣｕＳＯ４（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（０．０８２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１時間攪拌した。反応物を濾過し、および溶媒を減圧下で取り除いた。濃縮物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物２６（２５０ｍｇ、５９％）を生じさせた。
【０２１８】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.41-1.51 (m, 37H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 3H), 2.67-2.71 (m, 1H), 3.12 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16-4.22 (m, 3H), 4.52-4.64 (m, 3H), 4.69-4.75 (m, 1H), 7.95 (s, 0.6H), 8.07 (s, 0.5H);
MS (ESI) m/z 770 [M+H]+
【０２１９】
ステップ３：化合物２７の調製
ＤＯＴＡ−ｔｒｉｓ（ｔＢｕ）エステル（３６ｍｇ、６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ、１１ｍｇ、７８μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２５ｍｇ、７８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解している化合物２６（４０ｍｇ、５２μｍｏｌ）をこれに加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０２２０】
水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を終了させ、および、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を使用して有機化合物を抽出した。反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、化合物２７（５０ｍｇ、７２％）を生じさせた。
【０２２１】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.40-1.52 (m, 63H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.76-1.97 (m, 4H), 2.02-2.28 (m, 9H), 2.29-2.48 (m, 8H), 2.68-2.72 (m, 3H), 3.35-3.41 (m, 4H), 3.48-3.71 (m, 4H), 3.81-3.87 (m, 3H), 3.94-4.08 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 4H), 4.52-4.59 (m, 3H), 4.64-4.75 (m, 2H), 7.92 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H);
MS (ESI) m/z 1325 [M+H]+
【０２２２】
ステップ４：化合物２ｐの調製
化合物２７（４３ｍｇ、３２μｍｏｌ）を７０％ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、続いて７時間攪拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の反応混合物を滴下したことで沈殿物を作った後、それを、遠心分離機を使用して分離させた。混合物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物２ｐ（２２ｍｇ、７３％）を生じさせた。
【０２２３】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.90-2.03 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.99-3.46 (m, 16H), 3.52-3.59 (m, 3H), 3.62-4.10 (m, 9H), 4.14 (s, 1H), 4.19-4.35 (m, 3H), 4.57-4.63 (m, 2H), 4.65-4.74 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.95 (s, 0.4H), 8.04 (s, 0.6H);
MS (ESI) m/z 932 [M+H]+
【０２２４】
＜例１３＞Ｇａ−１の調製
【化５３】
2021519822.tif 000055
【０２２５】
化合物Ｇａ−１ａの調製
化合物２ａ（１０ｍｇ、１１μｍｏｌ）を水（０．６ｍＬ）に溶解させ、これに、水（０．６ｍＬ）に溶解している三塩化ガリウム（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ａ（６ｍｇ、５６％）を生じさせた。
【０２２６】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.34-1.51 (m, 4H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31-3.43 (m, 10H), 3.52-3.57 (m, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.84-3.94 (m, 8H), 4.00-4.03 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.24 dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 984 [M+H]+
【０２２７】
化合物Ｇａ−１ｂの調製
化合物２ｂ（１９ｍｇ、１９μｍｏｌ）を水（０．８ｍＬ）に溶解させ、これに、水（０．８ｍＬ）に溶解している三塩化ガリウム（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ｂ（１３ｍｇ、６４％）を生じさせた。
【０２２８】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.28-1.42 (m, 3H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.42 (m, 11H), 3.49-3.57 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 8H), 4.00-4.03 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.24 ((dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1061 [M+H]+
【０２２９】
化合物Ｇａ−１ｃの調製
化合物２ｃ（１０ｍｇ、１０μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解させ、これに、水（１ｍＬ）に溶解している三塩化ガリウム（１８ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ｃ（６ｍｇ、５８％）を生じさせた。
【０２３０】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.28-1.42 (m, 2H), 1.44-1.62 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.93-2.23 (m, 1H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 0.5H), 2.87-2.90 (m, 1.5H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 12H), 3.54-3.59 (m, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.85-3.94 (m, 8H), 4.00-4.12 (m, 4H), 4.16-4.29 (m, 3H), 4.57-4.60 (m, 2H), 7.81 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 1041 [M+H]+
【０２３１】
化合物Ｇａ−１ｄの調製
化合物２ｄ（６ｍｇ、６μｍｏｌ）を水（０．８ｍＬ）に溶解させ、これに、水（０．８ｍＬ）に溶解している三塩化ガリウム（１４ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ｄ（４ｍｇ、６２％）を生じさせた。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.26 -1.43 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.94-1.20 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.48-2.67 (m, 4H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.28-3.49 (m, 11H), 3.52-3.65 (m, 8H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.84-3.99 (m, 7H), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 0.6H), 7.84 (s, 0.4H);
MS (ESI) m/z 1055 [M+H]+
【０２３３】
化合物Ｇａ−１ｅの調製
化合物２ｅ（１６ｍｇ、１８μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（１６ｍｇ、９１μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｅ（１５ｍｇ、８６％）を生じさせた。
【０２３４】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.17-1.32 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.82 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.01 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-3.30 (m, 12H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.47 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51-3.60 (m, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.01-4.12 (m, 3H), 4.24 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 975 [M+H]+
【０２３５】
化合物Ｇａ−１ｆの調製
例５のステップ５において合成された化合物２ｆ（３．８ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（３．０ｍｇ、１７μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｆ（２．７ｍｇ、６８％）を生じさせた。
【０２３６】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.20-1.31 (m, 4H), 1.36-1.50 (m, 5H), 1.54-1.74 (m, 5H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.28 (m, 9H), 3.33-3.44 (m, 8H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 3H), 3.65-3.70 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.92-4.12 (m, 5H), 4.26 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 1252 [M+2H]+, 1248 [M-2H]-
【０２３７】
化合物Ｇａ−１ｇの調製
例５のステップ５において合成された化合物２ｇ（４．４ｍｇ、３．７μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（４．０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｇ  （２．０ｍｇ、４３％）を生じさせた。
【０２３８】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.12-1.28 (m, 4H), 1.32-1.37 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.73 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.04-3.28 (m, 1H), 3.30-3.47 (m, 8H), 3.84-3.91 (m, 2H), 3.92-3.40 (m, 2H), 4.03-4.08 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1265 [M+H]+, 1263 [M-H]-
【０２３９】
化合物Ｇａ−１ｈの調製
例５のステップ５において合成された化合物２ｈ（６．０ｍｇ、４．６μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（６．０ｍｇ、３４．１μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ｈ（５．４ｍｇ、８６％）を生じさせた。
【０２４０】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.21-1.30 (m, 4H), 1.33-1.38 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.54-1.75 (m, 4H), 1.82 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83-1.89 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13-3.33 (m, 11H), 3.39-3.52 (m, 8H), 3.55-3.60 (m, 6H), 3.66-3.74 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.00-4.17 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1375 [M+H]+, 1373 [M-H]-
【０２４１】
化合物Ｇａ−１ｉの調製
例６のステップ４において合成された化合物２ｉ（７．０ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（７．０ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｉ（６．０ｍｇ、７９％）を生じさせた。
【０２４２】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.22-1.33 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.85 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.04 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17-3.34 (m, 11H), 3.41-3.43 (m, 4H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 3H), 4.26 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 933 [M+2H]+, 929 [M-2H]-
【０２４３】
化合物Ｇａ−１ｊの調製
例７のステップ５において合成された化合物２ｊ（４．４ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（４．０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｊ（２．３ｍｇ、４９％）を生じさせた。
【０２４４】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.20-1.30 (m, 4H), 1.34-1.50 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 3H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.83-1.87 (m,1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.30 (m, 9H), 3.34-3.55 (m, 11H), 3.64-3.70 (m, 3H), 3.76-3.79 (m, 4H), 3.88-3.93 (m, 4H), 4.05-4.10 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 1121 [M+H]+, 1119 [M-H]-
【０２４５】
化合物Ｇａ−１ｋの調製
例７のステップ５において合成された化合物２ｋ（２．０ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（２．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｋ（０．６ｍｇ、２９％）を生じさせた。
MS (ESI) m/z 1332 [M+H]+, 1330 [M-H]-
【０２４６】
化合物Ｇａ−１ｌの調製
化合物２ｌ（７．０ｍｇ、８．５μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（４．５ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｌ（５．５ｍｇ、７３％）を生じさせた。
【０２４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.40 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.63-1.94 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20-3.40 (m, 9H), 3.49 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.72-3.86 (m, 6H), 3.87 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.92-4.00 (m, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.10-4.20 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 887 [M+H]+
【０２４８】
化合物Ｇａ−１ｍの調製
化合物２ｍ（１４ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）に溶解させ、これに三塩化ガリウム（６．７ｍｇ、３７．９μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、白色固体として化合物Ｇａ−１ｍ（７．１ｍｇ、４８％）を生じさせた。
【０２４９】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.30-1.44 (m, 4H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.58 (bs, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 4H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.57 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-3.42 (m, 9H), 3.54 (t, J = 10 Hz, 4 H), 3.78 (s, 3H), 3.83-3.97 (m, 6H), 4.00-4.11 (m, 4H), 4.16-4.34 (m, 4 H), 7.16 (dd, J = 17.6, 7.6 Hz, 4 H)
MS (ESI) m/z 1174 [M-H]-
【０２５０】
化合物Ｇａ−１ｎの調製
化合物２ｎ（９ｍｇ、１０μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解させ、これに、水（１ｍＬ）に溶解している三塩化ガリウム（１８ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ｎ（４ｍｇ、４１％）を生じさせた。
【０２５１】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.94-2.03 (m, 2H), 2.15-2.45 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.32-3.48 (m, 9H), 3.53-3.72 (m, 15H), 3.78 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.95 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.23-4.33 (m, 3H);
MS (ESI) m/z 961 [M+H]+
【０２５２】
化合物Ｇａ−１ｏの調製
化合物２ｏ（７ｍｇ、８μｍｏｌ）を水（０．８ｍＬ）に溶解させ、これに、水（０．８ｍＬ）に溶解している三塩化ガリウム（１４ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ｏ（６ｍｇ、８０％）を生じさせた。
【０２５３】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.95-2.04 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 5H), 2.73-2.76 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 10H), 3.54-3.79 (m, 20H), 3.91 (s, 4H), 3.96 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.23-4.30 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 977 [M+H]+
【０２５４】
化合物Ｇａ−１ｐの調製
化合物２ｐ（９ｍｇ、１０μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解させ、これに、水（１ｍＬ）に溶解している三塩化ガリウム（１８ｍｇ、１０μｍｏｌ）を加え、続いて７０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させ、および凍結乾燥機を使用して乾燥させたことで、固体として化合物Ｇａ−１ｐ（５ｍｇ、５１％）を生じさせた。
【０２５５】
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.86-2.02 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 3H), 2.67-2.73 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 9H), 3.45-3.59 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.80-3.95 (m, 7H), 4.00-4.10 (m, 4H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 2H), 4.64-4.73 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.93 (s, 0.4H), 8.03 (s, 0.6H);
MS (ESI) m/z 998 [M+H]+
【０２５６】
＜例１４＞化合物[68Ga]1の調製
【化５４】
2021519822.tif 000056
【０２５７】
化合物[68Ga]1aの調製
０．１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）を、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレータ中へと注ぎ入れ、および試験管の中に入れた（１ｍＬ／管）。各試験管の放射能を測定した後、高い放射能を示す２つの試験管の２つの６８Ｇａ溶液（４．６ｍＣｉ、２ｍＬ）を反応容器へと移動させた。化合物２ａ（２００μｇ）を１．０Ｍ 酢酸ナトリウム（０．４ｍＬ）−水性塩酸溶液（ｐＨ 4.55)に溶解させ、これを反応容器中にロードし、続いて８０℃で１０分間反応させた。反応溶媒を濾過し、および、濾液を高速液体クロマトグラフィーによって分離させた。
【０２５８】
分離された溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、捕捉するためにC-18 SepPakに通し、および水（５ｍＬ）で洗浄した。湿気を除去するために窒素ガスを吹き込んだ後、それをエタノール（１ｍＬ）で溶出させたことで、化合物[68Ga]1a（１．４ｍＣｉ）を生じさせた。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： RESTEK AQ （５μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）；
移動相： ２５％ メタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ３ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２３０ｎｍ；
滞留時間： １２分
【０２５９】
化合物[68Ga]1bの調製
６８Ｇａ溶液（５．９４ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｂ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1b（２．８ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ５％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ５ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２５４ｎｍ；
滞留時間： ３２分
【０２６０】
化合物[68Ga]1cの調製
６８Ｇａ溶液（５．７ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｃ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1c（２．５ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ０〜１５％ ３０分 アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ３ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２３０ｎｍ；
滞留時間： ３１分
【０２６１】
化合物[68Ga]1eの調製
６８Ｇａ溶液（５．５ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｅ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1e（２．４ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ８％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １４分
【０２６２】
化合物[68Ga]1fの調製
６８Ｇａ溶液（４．６ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｆ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1f（１．３ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： Xterra MS C18 （１０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ２０％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １５分
【０２６３】
化合物[68Ga]1gの調製
６８Ｇａ溶液（５．５ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｇ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1g（２．３ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ２５％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １７分
【０２６４】
化合物[68Ga]1hの調製
６８Ｇａ溶液（４．６ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｈ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1h（１．３ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ３０％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １４分
【０２６５】
化合物[68Ga]1kの調製
６８Ｇａ溶液（３．９ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｋ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1k（１．１ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： Xterra MS C18 （１０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ２５％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １８分
【０２６６】
化合物[68Ga]1nの調製
６８Ｇａ溶液（６．９ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｎ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1n（３．８ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ７％ アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ３ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １３分
【０２６７】
化合物[68Ga]1oの調製
６８Ｇａ溶液（５．４ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｏ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1o（２．１ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ７％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： ２０分
【０２６８】
化合物[68Ga]1pの調製
６８Ｇａ溶液（５．８ｍＣｉ、２ｍＬ）および化合物２ｐ（２００μｇ）を使用したという点を除いては、化合物１ａの調製において記載したものと同じやり方で、化合物[68Ga]1p（２．１ｍＣｉ）を得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： RESTEK AQ （２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： １５％ メタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ３ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １５分
【０２６９】
＜例１５＞化合物［６４Ｃｕ］１ｂの調製
［６４Ｃｕ］ＣｕＣｌ２（７．３ｍＣｉ）が溶解している水性塩酸溶液を９０℃まで加熱し、および窒素ガスを吹き込みながら乾燥させた。乾燥後、化合物２ｂ（１００μｇ）が溶解している０．１ｍＬの０．１Ｍ クエン酸ナトリウム（ｐＨ ５．５）をこれに加え、続いて６０℃で１０分間反応させた。反応の完了次第、反応混合物に水（０．３ｍＬ）を加え、濾過し、および水（０．３ｍＬ）で２回洗浄した。
【０２７０】
濾液を高速液体クロマトグラフィーによって分離させ、捕捉するためにC-18 SepPakに通し、５ｍＬの水で洗浄し、および１ｍＬのエタノールを注いだことで化合物［６４Ｃｕ］１ｂ（５．２２ｍＣｉ）を生じさせた。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
カラム： Xterra MS C18 （１０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ５０％ アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２３０ｎｍ；
滞留時間： １７．５分
【０２７１】
＜例１６＞化合物［１７７Ｌｕ］１ｇの調製
１．０Ｍ 酢酸ナトリウム（０．４ｍＬ）−水性塩酸溶液（ｐＨ ４．８８）に溶解している化合物２ｇ（２００μｇ）を、Lu-177（２．２ｍＣｉ）を含有している反応容器中にロードし、続いて８０℃で１０分間反応させた。反応を濾過し、および、濾液を高速液体クロマトグラフィーによって分離させた。
【０２７２】
分離された溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、捕捉するためにC-18 SepPakに通し、および水（５ｍＬ）で洗浄した。湿気を除去するために窒素ガスを吹き込んだ後、それをエタノール（１ｍＬ）で溶出させたことで、化合物［１７７Ｌｕ］１ｇ（１．３６ｍＣｉ）を生じさせた。
カラム： YMC-Pack ODS-A （Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ）;
移動相： ２５％ エタノール／水（０．１％ ＴＦＡ）；
流速： ４ｍＬ／分；
ＵＶ検出器： ２２０ｎｍ；
滞留時間： １９分
【０２７３】
＜比較例１＞化合物[125I]30の合成
【化５５】
2021519822.tif 000057
【０２７４】
ステップ１：化合物２８の調製
トリホスゲン（２１ｍｇ、７１ννομ）をジクロロメタン（５νΜ）に溶解させ、これに、ジクロロメタン（５νΜ）に溶解している４−ヨードアニリン（４５νη、０．２０５ννομ）を０℃でゆっくりと加えた。トリエチルアミン（０．５７νΜ、０．４１０ννομ）をこれに加え、続いて０℃で３０分間攪拌した。ジクロロメタン（１０νΜ）に溶解している化合物３α（１００νη、０．２０５ννομ）を０℃でこれに加え、およびトリエチルアミン（０．５７νΜ、０．４１０ννομ）もまた加えた。
【０２７５】
ゆっくりと温度を室温まで上げながら、混合物５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、および、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（２％ メタノール／ジクロロメタン）によって分離させたことで、白色液体として化合物２８（６６ｍｇ、４４％）を生じさせた。
【０２７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.27 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.37 (sext, J = 8.2 Hz, 2H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.5, 27.1, 27.8, 27.9, 28.0, 29.6, 31.7, 32.0, 39.1, 53.8, 54.9, 81.0, 81.8, 83.6, 83.7, 120.2, 137.5, 140.2, 155.6, 158.5, 171.8, 172.0, 175.3;
MS (ESI) m/z 733 [M+H]+
【０２７７】
ステップ２：化合物２９の調製
上記ステップ１において合成された化合物２８（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、これにヘキサメチル二スズ（（Ｍｅ３Ｓｎ）２、０４３νΜ、０．２０６ννομ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ΙΙ）ジクロリド（（Πδ（ΠΠθ３）Γμ２、４．８νη、５ννομ）をその順番で加え、続いて１１０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、これに水性フッ化カリウム溶液（５０νΜ）を加え、続いて室温で１時間攪拌した。
【０２７８】
反応物を濾過し、および、酢酸エチルを使用して有機化合物を抽出した。収集した有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、１：４０：５９）によって分離させたことで、白色固体として化合物２９（２８ｍｇ、５３％）を生じさせた。
【０２７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25 (s, 9H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 4.04 (pent, J = 4.9 Hz, 1H), 4.33 (sext, J = 4.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.8 Hz 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -9.5, 24.2, 27.4, 27.8, 27.9, 28.0, 29.7, 31.8, 32.1, 39.1, 53.7, 54.7, 80.9, 81.7, 83.5, 118.4, 133.6, 136.2, 140.4, 155.9, 158.3, 171.9, 172.2, 175.1;
MS (ESI) m/z 771 [M+2H]+
【０２８０】
ステップ３：化合物[125I]28の調製
上記ステップ２において得られた化合物２９（１００νη）をエタノール（０．２５０νΜ）に溶解させ、これに[125I]ヨウ化ナトリウム溶液（３．２ｍＣｉ、５０νΜ）を加え、続いて室温で攪拌した。１Ξ水性塩酸溶液（０．１０ｍＬ）および３％ Ｈ２Ｏ２をこれに加え、続いて室温で１０分間攪拌した。０．１Ｍ チオ硫酸ナトリウム溶液（０．２０ｍＬ）を反応混合物に加え、これに蒸留水（１８ｍＬ）を加えた。この溶液をC-18 SepPakに通し、および蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄した。C-18 Sep-Pak上にアセトニトリル（２．０ｍＬ）を注いだ後、アセトニトリルを除去するために窒素を溶液中へと吹き込んだ。
【０２８１】
ステップ４：化合物[125I]30の調製
上記ステップ３において得られた反応混合物を含有する反応容器にジクロロメタン（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を連続的に加え、続いて室温で２０分間攪拌した。窒素吹き込みにより反応溶媒を取り除き、および次いで蒸留水（２．０ｍＬ）をこれに加えた。
【０２８２】
この溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離させたことで、化合物[125I]20（１．１ｍＣｉ、２４％）を生じさせた。
ＨＰＬＣ条件：
カラム、XTerra MS C18 （２５０ｍｍ×１０ｍｍ）；移動相、３０％ アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ）；流速、５ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；滞留時間、１０．４分
【０２８３】
＜参考例１＞前立腺がん細胞株およびヌードマウスの準備
本明細書中で使用されているヒト前立腺がん細胞株（22RV1）は、American Type Culture Collection （ATCC）から購入した。ヒト前立腺がん細胞株であるPC3 PIP （PSMA+）およびPC3 flu （PSMA-）が、Dr. Martin G. Pomper （Johns Hopkins Medical School, Baltimore, MD）によって提供された。ヒト前立腺がん細胞株は、１０％ ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ 抗生物／抗真菌剤を添加したRPMI1640培地中に維持された。PC3 PIP （PSMA+）およびPC3 flu （PSMA-）細胞株の培養物中に、さらにピューロマイシンを２μｇ／ｍＬの濃度で加えた。
試験動物として、６週齢の雄ヌードマウス（Narabio, Seoul, Korea）を使用した。
【０２８４】
＜実験例１＞親油性（ｌｏｇＰ）の測定
例１４において合成された[68Ga]1化合物（１〜２ｍＣｉ）の各々を、バイアル中へと移動させ、および溶媒を除去し、これに１ｍＬのｎ−オクタノールおよび１ｍＬのＰＢＳを加え、および蓋をしっかり閉鎖し、続いてボルテックスで１分間混合した。層が分離された後、０．１ｍＬを各層から取り、および放射線量を測定した。放射線量は３回繰り返すことによって測定し、および平均値を得た。
【０２８５】
【表１】
2021519822.tif 000058
【０２８６】
＜実験例２＞結合能の測定
本発明の化合物の、PSMAへの結合能を確認するために、以下の実験を行った。
１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を添加したRPMI1640を、緩衝溶液として使用した。
【０２８７】
比較例１において得られた[125I]30（０．１ｎｍ）を、22RV1細胞（５×１０４）を含有している容器に加え、これに式１によって表される化合物を９種類の濃度（１．００×１０−４〜１．００×１０−１２Ｍ）でロードし、続いて３７℃で２時間攪拌した。攪拌の完了次第、容器をＰＢＳ溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、および次いで、ガンマカウンター（2480 WIZARD2 Gamma Counter PerkinElmer Co., MA）を使用して放射能を測定した。GraphPad Prismプログラム（GraphPad Software, Inc., CA）を使用して、各化合物についての50%阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０２８８】
下記表２は、各化合物の結合親和性（ＩＣ５０）を示す表であり、および、化合物[125I]30のＫｄ値は、０．１３ｎｍであると測定された。（Maresca, K. P. et al., 2009, J. Med. Chem. 52, 347-357）
【０２８９】
【表２】
2021519822.tif 000059
【０２９０】
表２に示されるとおり、本発明の例１３の化合物Ｇａ−１ａおよびＧａ−１ｂは、リシン残基の窒素においてカルボン酸を有しない化合物である。特に、Ｇａ−１ａは、相対的に低いPSMAへの結合力を示した。他方、Ｇａ−１ａに類似する構造を有するＧａ−１ｃは、リシン残基の窒素においてカルボン酸を有する化合物であり、および、PSMAに対する結合力が、Ｇａ−１ａのそれよりも約１８．６倍高かったことが見受けられる。これは、なぜならば、PSMAの結合領域中のアルギニンパッチと呼ばれる３つのアルギニン残基のうちの１つ（R463）と、本発明の式１によって表される化合物のリシン残基の窒素に結合したカルボン酸とが、強い塩架橋相互作用を形成するからである。
【０２９１】
加えて、本発明の式１によって表される化合物中のリシン残基のカルボン酸は、PSMAに対する結合能を大幅に改善したのみならず、化合物の親水性をも増加させたことでin vivoでの非特異的結合を低くし、および正常な臓器中ではより素早くそれを除去した。
【０２９２】
化合物Ｇａ−１ｆ、Ｇａ−１ｇおよびＧａ−１ｈは、フェニル基または置換フェニル基を有し、および、それらは、フェニル基なしの類似の構造を有する化合物Ｇａ−１ｅよりも高い結合能を有するということが確認された。これらの中でも、４−ヨードフェニル結合化合物Ｇａ−１ｈは、最も高い結合能を有した。
【０２９３】
＜実験例３＞前立腺がん細胞株を移植したマウスのMicroPET/CT撮像の実験
PSMA+ PC-3 PIP 細胞（ヒト前立腺がん細胞株）をヌードマウスの後肢の右側へ皮下注射することによって、腫瘍モデルを準備した。68Ga標識された化合物[68Ga]1e、[68Ga]1g、[68Ga]1hおよび[68Ga]1kの各々を、５．５〜６．５ＭＢｑ（１４８〜１７５μＣｉ／２００μＬ）で静脈内注射し、および、６０分間、小動物INVEON PET/CT （Siemens medical solutions, Knoxville,. USA）を使用してPET/CT画像を得た。１５０分後、２７０分後および３９０分後にもまた、３０分間PET/CT画像を得た。得られたPET/CT画像結果を、Inveon（商標） Research Workplace （IRW）を使用して定量的に分析した。
【０２９４】
図１、２、３、および４は、％注射用量（ＩＤ）／ｇでの[68Ga]1e、[68Ga]1g、[68Ga]1h、および[68Ga]1kについてのMicroPET/CT画像の定量分析結果を示すグラフであり、および、それぞれ表３、４、５、および６にまとめられている。
【０２９５】
[68Ga]1eは、注射後の初期の段階で腎臓および膀胱を通じて急速に排出されることが見出されており、および、それは注射後２７０分で４．０５±０．６４％ ＩＤ／ｇのレベルで選択的にPSMA+ PC-3 PIP腫瘍に結合することが確認された（図１、表３）。
【０２９６】
[68Ga]1gの場合には、フェニル基のアルブミン結合能に起因して、血液中での滞留時間が増加し、および、腫瘍取り込みは時間とともに増加したことが確認された。化合物[68Ga]1eと比較して、２７０分後に約３倍増加している１３．００±４．９５％ ＩＤ／ｇの腫瘍取り込みが確認された（図２、表４）。
【０２９７】
[68Ga]1hおよび[68Ga]1kの場合には、置換フェニル基のアルブミン結合能に起因して、血液中での滞留時間が増加し、および、腫瘍取り込みは時間とともに増加したことが確認され、および、腫瘍取り込みは３９０分後も増加し続けた。
【０２９８】
化合物[68Ga]1hは３９０分で１６．７５±０．９２％ ＩＤ／ｇの腫瘍取り込みを示し（図３、表５）、および化合物[68Ga]1kは３９０分で１８．２５±４．１７％ ＩＤ／ｇの腫瘍取り込みを示した（図４、表６）。
加えて、腎臓への取り込みが150分後に減少しているので、化合物[68Ga]1e、[68Ga]1g、[68Ga]1hおよび[68Ga]1kの全てが急速に体外へ排出されたことが確認された。
【０２９９】
【表３】
2021519822.tif 000060
【０３００】
【表４】
2021519822.tif 000061
【０３０１】
【表５】
2021519822.tif 000062
【０３０２】
【表６】
2021519822.tif 000063
【０３０３】
＜実験例４＞前立腺がん細胞株を移植したマウスを用いた生体内分布試験
[68Ga]1eおよび[68Ga]1g注射の２７０分後、microPET/CT画像を３０分間得て、および次いで各臓器（血液、筋肉、脂肪、心臓、肺、肝臓、脾臓、胃、腸、腎臓、骨および腫瘍）を抽出し、および、ガンマカウンターを使用してそれらの放射能を測定した。
【０３０４】
表７は、[68Ga]1eまたは[68Ga]1gの注射の５時間後の各臓器の取り込みを示す。
化合物注射の５時間後に、生体内分布を確認した。結果として、フェニル基を含有する[68Ga]1gは、１０％より大きな高い腫瘍取り込み率（％ＩＤ／ｇ）を示し、これは[68Ga]1eのそれよりも約１．４倍高かった。
【０３０５】
【表７】
2021519822.tif 000064
【０３０６】
一方で、本発明による式１によって表される化合物は、使用の目的に依存して様々な形態に製剤化することができる。以下のものは、本発明による式１によって表される化合物を活性成分として含有するいくつかの製剤方法を例証するが、しかし、本発明はこれらに限定されない。
【０３０７】
＜製造例１＞医薬製剤の調製
１−１．粉末の調製
式１で表される化合物       ５００ｍｇ
ラクトース                 １００ｍｇ
タルク                     １０ｍｇ
上記構成成分全てを混合することによって粉末を調製し、これを気密パックに満たした。
【０３０８】
１−２．錠剤の調製
式１で表される化合物       ５００ｍｇ
コーンスターチ             １００ｍｇ
ラクトース                 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
錠剤を調製するための常法に従い、上記構成成分全てを混合することによって、錠剤を調製した。
【０３０９】
１−３．カプセルの調製
式１で表される化合物       ５００ｍｇ
コーンスターチ             １００ｍｇ
ラクトース                 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
カプセルを調製するための常法に従い、上記構成成分全てを混合し、これをゼラチンカプセルに満たすことによって、カプセルを調製した。
【０３１０】
１−４．注射可能な溶液の調製
式１で表される化合物       ５００ｍｇ
滅菌蒸留水                 適量
ＰＨ調整剤                 適量
注射可能な溶液を調製するための常法により、上記構成成分全てを混合し、混合物を２ｍｌアンプルに入れ、およびその滅菌によって、注射可能な溶液を調製した。
【０３１１】
１−５．液体製剤の調製
式１で表される化合物       １００ｍｇ
異性化糖                   １０ｇ
マンニトール               ５ｇ
精製水                     適量
上記構成成分全てを、精製水に溶解させた。レモンフレーバーを加えた後、精製水を加えることによって合計体積を１００ｍｌになるように調節した。液体製剤を調製するための常法により、混合物を茶色の瓶に入れ、およびその滅菌によって、液体製剤を調製した。
【０３１２】
上記で言及したように、本発明は、好ましい調製例、例、および実験例を通して詳細に記載されてきたが、しかし本発明の範囲は具体的な例に限定されず、および、付属の請求項によって解釈されなければならない。加えて、当該技術分野における当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく数多くの改変およびバリエーションが可能であるということを理解しなければならない。
【産業上の利用可能性】
【０３１３】
本発明は、PSMAを標的とする能力を有する、前立腺がんを診断および処置するための医薬組成物に関し、および、本発明の一側面により提供される化合物は、放射性金属共役キレーターが構造的に共役した、および、PSMAタンパク質へさらに結合することができるアリール基が共役した、グルタミン−尿素−リシン化合物を有する。グルタミン酸−尿素−リシン化合物とキレーターとの間の共役は、in vivoでの非特異的共役を低減する役割を果たし、かつ、重要臓器からは急速に除去されるが前立腺がんからはされないという効果を呈するように、極性スペーサーを包含する。
【０３１４】
これらの特性は、治療用放射線同位体共役化合物によって引き起こされる正常な組織及び臓器への放射線暴露を低め、および、よって副作用を低減させる。加えて、アルブミンに対する共役力を有するフェニル基を含有する化合物は、血液中での増加した滞留時間を有し、それによってより前立腺がんに蓄積される。
【図１】
2021519822.tif 000088
【図２】
2021519822.tif 000089
【図３】
2021519822.tif 000090
【図４】
2021519822.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月30日(2020.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2021519822.tif 000092
によって表され、式１において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化２】
2021519822.tif 000093
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、およびキレーターは、
【化３】
2021519822.tif 000094
である、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜６の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜４の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合、または−ＮＡ１−であり、Ａ１は、水素、または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここで、ｃは、０〜１の整数であり；
Ｌ２が、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜６の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化４】
2021519822.tif 000095
であり、
Ｌ３が、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは２〜４の整数であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜３直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素または硫黄であり；
Ｚが、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Rd-223、またはAc-225であり、およびキレーターは、
【化５】
2021519822.tif 000096
である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、２〜４の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜２の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合、または−ＮＡ１−であり、ここでＡ１は、水素またはピリジルであり；
Ｌ２が、結合、または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜２の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化６】
2021519822.tif 000097
であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜８直鎖アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、メチル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素であり；
Ｚが、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、Ga-68、Cu-64、またはLu-177であり、およびキレーターは、
【化７】
2021519822.tif 000098
であることができる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式１によって表される化合物が、以下の化合物からなる群から選択される：
【化８】
2021519822.tif 000099
【化９】
2021519822.tif 000100
【化１０】
2021519822.tif 000101
【化１１】
2021519822.tif 000102
（上記式において、Ｍは、放射性金属を包含するキレーターであり、ここで放射性金属は、請求項１に定義されたとおりである）、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
式２：
【化１２】
2021519822.tif 000103
によって表され、式２において、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜８の整数であり；
Ｕは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜６の整数であり；
Ｘは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり、ここでｃは、０〜３の整数であり；
Ｌ２は、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜８の整数であり；
Ｔｚは、結合、
【化１３】
2021519822.tif 000104
であり；
Ｌ３は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４は、−（ＣＨ２）ｅ−であり、ここでｅは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜５直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚ’は、キレーターであり、およびキレーターは、
【化１４】
2021519822.tif 000105
である、化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、１〜６の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜４の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素または−（ＣＨ２）ｃ−ピリジルであり；
Ｌ２が、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜６の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化１５】
2021519822.tif 000106
であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜３直鎖または分枝アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素または硫黄であり；
Ｚ’が、キレーターであり、およびキレーターは、
【化１６】
2021519822.tif 000107
である、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ａ−であり、ここでａは、２〜４の整数であり；
Ｕが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素、または−Ｌ５−ＣＯ２Ｈであり、ここでＬ５は、−（ＣＨ２）ｂ−であり、ここでｂは、１〜２の整数であり；
Ｘが、結合、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、結合または−ＮＡ１−であり、およびＡ１は、水素またはピリジルであり；
Ｌ２が、結合または−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、１〜２の整数であり；
Ｔｚが、結合、
【化１７】
2021519822.tif 000108
であり；
Ｌ３が、Ｃ１〜８直鎖アルキレンであり、ここでアルキレン中の１以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられることができ；
Ｌ４が、−（ＣＨ２）３−であり；
ｎが、０〜１の整数であり；
Ｒ２が、水素、メチル、またはハロゲンであり；
Ｙが、酸素であり；
Ｚ’が、キレーターであり、およびキレーターは、
【化１８】
2021519822.tif 000109
である、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
式２によって表される化合物が、以下の化合物からなる群から選択される：
【化１９】
2021519822.tif 000110
【化２０】
2021519822.tif 000111
【化２１】
2021519822.tif 000112
【化２２】
2021519822.tif 000113
【化２３】
2021519822.tif 000114
請求項５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
活性成分として請求項１の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを診断するための組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の前立腺がんを診断するための組成物であって、前立腺がん細胞中において過剰発現したPSMA（前立腺特異的膜抗原）に化合物を選択的に結合させることによって前立腺がんを診断する、前記組成物。
【請求項１１】
活性成分として請求項１の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、前立腺がんを予防または処置するための医薬組成物。
【請求項１２】
前立腺がんを診断または処置するための医薬を製造するための、請求項１の化合物、その立体異性体、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【国際調査報告】
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