(57)【要約】  本開示は、バイオ医薬品の分野に関し、特に、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤、治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤、及び任意選択により治療有効量のチューブリン阻害剤を投与することを含む方法に関する。本開示はさらに、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及び任意選択によりチューブリン阻害剤を含む医薬組成物又はキットに関する。
2021533124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、前記個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤、治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤、及び／又は治療有効量のチューブリン阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＩＡＰ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
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（式中、
Ｘは、
【化２】
2021533124.tif 000038
及び−ＳＯ2−から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び非存在から選択され；
Ｒは、
【化３】
2021533124.tif 000039
−Ｃ3~6シクロアルキレン
【化４】
2021533124.tif 000040
から選択され；
Ｒ1は、
【化５】
2021533124.tif 000041
から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
ｎは、０、１又は２であり；
環Ａは、Ｃ4~8脂肪族環であり；且つ
Ｂ環は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、且つＢ環は任意選択により置換される）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、
【化６】
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である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が、
【化７】
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である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＸがＳＯ2であり、且つＹが存在しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化８】
2021533124.tif 000044
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体−薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、又は四価抗体であり、また好ましくは、前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ又はＣＤ８３リガンドであり、また好ましくは、前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＣＴＬＡ−４である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗腫瘍Ｔ細胞活性化を回復させ且つ／又はＴ細胞サプレッサー細胞活性を遮断するために使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、インタクトなＴ細胞活性化に必要となる共刺激シグナルを変化させる共刺激チェックポイント分子活性化剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗−ＣＬＴＡ抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、ＢＭＳ−９８６０１６、ＣＳ１００１、ＣＳ−１００２、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ−５７０、ＯＲＥＧ−１０３／ＢＹ４０、イリリルマブ、トレメリムマブ、ＪＳ００１、ＳＨＲ−１２１０、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＢＩ−３０８、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００３、ＳＨＲ−１３１６、ＫＮ０３５又はＢＭＳ−９３６５５９であり、また好ましくは、前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ペムブロリズマブである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記チューブリン阻害剤が、パクリタキセル（タキソール）、エポチロン、ドセタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｅ７０１０）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルイン（ｖｉｎｆｌｕｉｎｅ）、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン及びクリプトフィシン５２から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記チューブリン阻害剤が、ドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＡＰ阻害剤が、ＡＰＧ−１３８７であり；前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗ＰＤ−１抗体であり、前記チューブリン阻害剤が、ドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、初期の癌、中期の癌又は進行性癌であり、好ましくは、前記癌が、副腎皮質癌、肛門癌、胆管細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨転移癌、成人脳／中枢神経系腫瘍、小児脳／中枢神経系腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、メルケル細胞癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管癌（胃癌など）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、絨毛性癌、頭頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、腎細胞癌、喉頭及び下咽頭癌、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）又は小児白血病）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌など）、肺癌（非小細胞肺癌又は小細胞肺癌など）、リンパ腫、皮膚リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、悪性下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（成人軟部組織癌又は子宮肉腫など）、皮膚癌（基底細胞癌及び扁平上皮癌又は黒色腫など）、小腸癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ウィルムス腫瘍、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性固形腫瘍（高又はミスマッチ修復欠損）及び絨毛癌から選択され、好ましくは、前記癌が、頭頸部癌、マイクロサテライト不安定性固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、メルケル細胞腫瘍、尿路上皮癌又は結腸直腸癌である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＡＰ阻害剤が、約０．００５、０．０５、０．５、５、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００又は５０００ｍｇ／日などの約０．００５ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩＡＰ阻害剤が、単位用量当たり約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、例えば、単位用量当たり約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ  ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ  ｋｇ、約２７５μｇ  ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ  ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ  ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ  ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、且つ１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の単位用量が、毎日投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤又は前記チューブリン阻害剤が、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００又は５０００ｍｇ／週などの約０．００５ｍｇ／週〜約５０００ｍｇ／週の量で投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤又は前記チューブリン阻害剤が、単位用量当たり約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、例えば、単位用量当たり約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ  ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ  ｋｇ、約２７５μｇ  ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ  ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ  ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、且つ１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０）の単位用量が、毎週投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及びチューブリン阻害が、共に、同時に、逐次的に又は交互に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤又はチューブリン阻害剤が、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間、又は少なくとも５０日間継続的に投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤又はチューブリン阻害剤が、１回以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回）の治療の過程の間投与され、治療の各過程は、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間又は少なくとも５０日間続き；治療の各過程の間、投与が、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回実施され；且つ治療の２回の過程の間の間隔はいずれも、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日、２週、３週、４週、１ヶ月又は２ヶ月である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤又はチューブリン阻害剤が、経口投与、静脈内注射又は皮下注射を含む同じ又は異なる投与経路によって投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＩＡＰ阻害剤が、癌を治療する際の前記免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又は前記チューブリン阻害剤の有効性を増強し、且つ／又は癌を治療する際の前記免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又は前記チューブリン阻害剤の副作用を低減する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記個体が、進行性癌に罹患している、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記個体が、難治性癌、再発性癌又は抵抗性癌、特に、前記免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又は前記チューブリン阻害剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、チューブリン阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって；
前記ＩＡＰ阻害剤が、好ましくは、請求項２〜６のいずれか一項に定義されるとおりであり；
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、好ましくは、請求項７〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり；且つ
前記チューブリン阻害剤が、好ましくは、請求項１３〜１４に定義されるとおりである、医薬組成物。
【請求項２９】
キットであって、
（ａ）第１の容器中の第１の成分であって、ＩＡＰ阻害剤（好ましくは請求項２〜６のいずれか一項に定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む前記第１の成分；
（ｂ）第２の容器中の第２の成分であって、免疫チェックポイント分子の調節剤（好ましくは請求項７〜１２のいずれか一項に定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む前記第２の成分；
（ｃ）第３の容器中の第３の成分であって、チューブリン阻害剤（好ましくは請求項１３〜１４において定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む前記第３の成分；並びに
（ｄ）任意選択により指示書
を含むキット。
【請求項３０】
個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、前記個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤（好ましくは請求項２〜６のいずれか一項に定義されるとおりのもの）及び治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤（好ましくは請求項７〜１２のいずれか一項に定義されるとおりのもの）を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記癌が、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍であり、また好ましくは、前記癌が、転移性膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、又は肝臓癌（肝細胞癌など）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって；
前記ＩＡＰ阻害剤が、好ましくは、請求項２〜６のいずれか一項に定義されるとおりであり；且つ
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、好ましくは、請求項７〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである、医薬組成物。
【請求項３３】
キットであって、
（ａ）第１の容器中の第１の成分であって、ＩＡＰ阻害剤（好ましくは請求項２〜６のいずれか一項に定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む前記第１の成分；
（ｂ）第２の容器中の第２の成分であって、免疫チェックポイント分子の調節剤（好ましくは請求項７〜１２のいずれか一項に定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む前記第２の成分；並びに
（ｃ）任意選択により指示書
を含むキット。
【請求項３４】
必要とする患者に治療有効量のＩＡＰ阻害剤を投与することを含む、癌を治療するための方法であって、前記方法が、少なくとも１回の２１日の治療周期を含み、前記ＩＡＰ阻害剤が、前記治療周期の連続した３週のうちの１、８及び１５日目に投与される方法。
【請求項３５】
前記ＩＡＰ阻害剤が、ＡＰＧ−１３８７である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＡＰＧ−１３８７が、静脈内注入を介して投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療有効量が、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇであるか、又は２０〜４５ｍｇであるか、又は２０ｍｇ〜６０ｍｇのＩＡＰ阻害剤である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療有効量が、２０ｍｇである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療有効量が、３０ｍｇである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療有効量が、４５ｍｇである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療有効量が、６０ｍｇである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記治療有効量が、８０ｍｇである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍であり、また好ましくは、前記癌が、転移性膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、又は肝臓癌（肝細胞癌など）である、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＩＡＰ阻害剤が、１つ以上の全身性抗癌剤とともに投与される、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記全身性抗癌剤が、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、チューブリン阻害剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）及びカルボプラチンから選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ペムブロリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンが、独立して、静脈内投与さえる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＡＰＧ−１３８７が、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍に罹患している患者を治療するために、ペムブロリズマブとともに投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ＡＰＧ−１３８７が、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍に罹患している患者を治療するために、ペムブロリズマブ及びドセタキセルとともに投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記進行性固形腫瘍が、進行性卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、又は肝臓癌（肝細胞癌など）であり、前記進行性血液悪性腫瘍が、リンパ腫である、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＡＰＧ−１３８７が、進行性固形腫瘍に罹患している患者を治療するために、パクリタキセル及びカルボプラチンとともに投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
ＡＰＧ−１３８７が、進行性卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、又は肝臓癌（肝細胞癌など）を治療するために、パクリタキセル及びカルボプラチンとともに投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
個体において抗原特異的免疫応答を活性化させるか又は向上させるための方法であって、前記個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤を投与して、前記個体の抗原特異的免疫応答を活性化するか又は向上させることを含む方法。
【請求項５３】
前記ＩＡＰ阻害剤が、ＡＰＧ−１３８７である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗原が、腫瘍抗原である、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗原特異的免疫応答が、エフェクターメモリー細胞の比率を増加させることを含む、請求項５２〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記エフェクターメモリー細胞が、エフェクターメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はエフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗原特異的免疫応答が、抗原によって刺激されるＮＫ細胞の比率を増加させることを含む、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗原特異的免疫応答が、抗原提示細胞におけるＭＨＣ−ＩＩの発現を増加させることを含む、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗原特異的免疫応答の活性化又は向上が、ＩＬ−１２に依存する、請求項５２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、バイオ医薬品の分野に関し、特に、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤、治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤、及び任意選択により治療有効量のチューブリン阻害剤を投与することを含む方法に関する。本開示はさらに、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及び任意選択によりチューブリン阻害剤を含む医薬組成物又はキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
抗アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）は、システインプロテアーゼ（カスパーゼ）及びアポトーシスを負に調節することができるタンパク質である。ＩＡＰタンパク質の発現は、多くの癌において増加し、多くの抗癌剤に対する抵抗性の共通の原因であると考えられる。細胞性のＩＡＰ−１（ｃＩＡＰ−１）及びＩＡＰ−２（ｃＩＡＰ−２）遺伝子（それぞれ、ＢＩＲＣ２及びＢＩＲＣ３）のＤＮＡ増幅は、肺癌、膵臓癌及び肝臓癌を含む様々なヒト癌において見出されてきた。ＩＡＰタンパク質の調節不全はまた、様々な癌細胞株及び腫瘍試料においてタンパク質レベルで頻繁に観察される。ＩＡＰは、腫瘍細胞の生存を促進し、薬剤抵抗性、疾患進行及び芳しくない予後に密接に関係する。加えて、ＩＡＰはまた、免疫調節において重要な役割を果たす。例えば、ＩＡＰは、ユビキチン（Ｕｂ）依存経路を介して核転写因子κＢ（ＮＦ−κＢ）を活性化することによって自然免疫シグナルを調節する。アポトーシス及び免疫応答におけるＩＡＰタンパク質の顕著な生体機能のために、ＩＡＰは、多くの悪性腫瘍のための薬物標的になった。
【０００３】
現在では、いくつかのＩＡＰ阻害剤（ＬＣＬ１６１及びビリナパントなど）が開発されており、これらの中でＡＰＧ−１３８７は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２を同時に標的化することができる新規のＩＡＰ阻害剤である。様々な癌細胞及び異種移植腫瘍において、ＡＰＧ−１３８７は、ｃＩＡＰ−１及びＸＩＡＰタンパク質の分解、並びにカスパーゼ−３活性化及びＰＡＲＰの剪断を誘導して、アポトーシスを引き起こす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤及び治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤を投与することを含む方法を提供する。
【０００５】
別の態様では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤と組み合わせた使用のための医薬の作製におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【０００６】
別の態様では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤と組み合わせた使用のためのＩＡＰ阻害剤を提供する。
【０００７】
別の態様では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本開示は、
（ａ）第１の容器中の第１の成分であって、ＩＡＰ阻害剤及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第１の成分；
（ｂ）第２の容器中の第２の成分であって、免疫チェックポイント分子の調節剤及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第２の成分；並びに
（ｃ）任意選択により指示書
を含むキットを提供する。
【０００９】
一態様では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤、治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤、及び治療有効量のチューブリン阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤及びチューブリン阻害剤との組合せにおける使用のための医薬の作製におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤及びチューブリン阻害剤との組合せにおける使用のためのＩＡＰ阻害剤を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、チューブリン阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本開示は、
（ａ）第１の容器中の第１の成分であって、ＩＡＰ阻害剤及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第１の成分；
（ｂ）第２の容器中の第２の成分であって、免疫チェックポイント分子の調節剤及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第２の成分；
（ｃ）第３の容器中の第３の成分であって、チューブリン阻害剤及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第３の成分；並びに
（ｄ）任意選択により指示書
を含むキットを提供する。
【００１４】
本開示におけるある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2021533124.tif 000003
（式中、
Ｘは、
【化２】
2021533124.tif 000004
及び−ＳＯ2−から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び非存在から選択され；
Ｒは、
【化３】
2021533124.tif 000005
、−Ｃ3~6シクロアルキレン
【化４】
2021533124.tif 000006
から選択され；
Ｒ1は、
【化５】
2021533124.tif 000007
から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
ｎは、０、１又は２であり；
環Ａは、Ｃ4~8脂肪族環であり；且つ
Ｂ環は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、且つＢ環は任意選択により置換される）である。
【００１５】
ある種の実施形態では、Ｒは、
【化６】
2021533124.tif 000008
である。
【００１６】
ある種の実施形態では、Ｒ1は、
【化７】
2021533124.tif 000009
である。
【００１７】
ある種の実施形態では、Ｘは、ＳＯ2であり、且つＹは存在しない。
【００１８】
ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2021533124.tif 000010
である。
【００１９】
本開示におけるある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体−薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、又は四価抗体であり、また好ましくは、免疫チェックポイント分子の調節剤は、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
【００２０】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ又はＣＤ８３リガンドであり、また好ましくは、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＣＴＬＡ−４である。
【００２１】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗腫瘍Ｔ細胞活性化を回復させ且つ／又はＴ細胞サプレッサー細胞活性を遮断するために使用される。
【００２２】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、インタクトなＴ細胞活性化に必要となる共刺激シグナルを変化させる共刺激チェックポイント分子活性化剤である。
【００２３】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００２４】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、ＢＭＳ−９８６０１６、ＣＳ１００１（全てが全体として本明細書に援用される国際公開第２０１７０２０８５８Ａ１号パンフレット）、ＣＳ−１００２、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ−５７０、ＯＲＥＧ−１０３／ＢＹ４０、イリリルマブ、トレメリムマブ、ＪＳ００１、ＳＨＲ−１２１０、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＢＩ−３０８、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００３、ＳＨＲ−１３１６、ＫＮ０３５又はＢＭＳ−９３６５５９であり、また好ましくは、免疫チェックポイント分子の調節剤は、ペムブロリズマブである。
【００２５】
ある種の実施形態では、チューブリン阻害剤は、パクリタキセル（タキソール）、エポチロン、ドセタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｅ７０１０）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルイン（ｖｉｎｆｌｕｉｎｅ）、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン及びクリプトフィシン５２から選択される。
【００２６】
ある種の実施形態では、チューブリン阻害剤は、ドセタキセル又はパクリタキセルである。
【００２７】
上記のいくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、ＡＰＧ−１３８７であり、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗ＰＤ−１抗体であり、且つチューブリン阻害剤は、ドセタキセル又はパクリタキセルである。
【００２８】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及びチューブリン阻害剤は、共に、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【００２９】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、又はチューブリン阻害剤は、経口投与、静脈内注射又は皮下注射を含む同じ又は異なる投与経路によって投与される。
【００３０】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、癌を治療する際の免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤の有効性を増強し、且つ／又は癌を治療する際の免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤の副作用を低減する。
【００３１】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、抗原特異的免疫応答を活性化するか又は向上させる効果を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする患者に治療有効量のＩＡＰ阻害剤を投与することを含む、癌を治療するための方法であって、方法が、少なくとも１回の２１日の治療周期を含み、ＩＡＰ阻害剤が、治療周期の連続した３週のうちの１、８及び１５日目に投与される方法を提供する。
【００３３】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、ＡＰＧ−１３８７である。
【００３４】
ある種の実施形態では、ＡＰＧ−１３８７は、静脈内注入を介して投与される。
【００３５】
ある種の実施形態では、治療有効量のＩＡＰ阻害剤は、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は２０ｍｇ〜４５ｍｇ、又は２０ｍｇ〜６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、及び８０ｍｇである。
【００３６】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、１種以上の全身性抗癌剤と組み合わせて投与される。
【００３７】
ある種の実施形態では、全身性抗癌剤は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、チューブリン阻害剤（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、又はカルボプラチンから選択される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブ、パクリタキセル、及びドセタキセルは、独立して、静脈内投与される。
【００３８】
ある種の実施形態では、癌は、初期の癌、中期の癌又は進行性癌である。好ましくは、癌は、副腎皮質癌、肛門癌、胆管細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨転移癌、成人脳／中枢神経系腫瘍、小児脳／中枢神経系腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、メルケル細胞癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管癌（胃癌など）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、絨毛性癌、頭頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、腎細胞癌、喉頭及び下咽頭癌、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）又は小児白血病）、肝臓癌（肝細胞癌など）、肺癌（非小細胞肺癌又は小細胞肺癌など）、リンパ腫、皮膚リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、悪性下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（成人軟部組織癌又は子宮肉腫など）、皮膚癌（基底細胞癌及び扁平上皮癌又は黒色腫など）、小腸癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ウィルムス腫瘍、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性固形腫瘍（高又はミスマッチ修復欠損）及び絨毛癌から選択され、好ましくは、癌は、頭頸部癌、マイクロサテライト不安定性固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、メルケル細胞腫瘍、尿路上皮癌又は結腸直腸癌である。
【００３９】
上記の全ての実施形態において、癌は、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍であり、また好ましくは、癌は、転移性膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、又は肝臓癌（肝細胞癌など）である。
【００４０】
上記の全ての実施形態において、個体は、進行性癌に罹患している。いくつかの実施形態では、個体は、難治性癌、再発性癌又は抵抗性癌、特に、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している。
【００４１】
別の態様では、本開示は、個体において抗原特異的免疫応答を活性化させるか又は向上させるための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤を投与して、個体の抗原特異的免疫応答を活性化するか又は向上させる方法を提供する。
【００４２】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、ＡＰＧ−１３８７である。
【００４３】
ある種の実施形態では、抗原は、腫瘍抗原である。
【００４４】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答は、エフェクターメモリー細胞の比率を増加させることを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、エフェクターメモリー細胞は、エフェクターメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はエフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。
【００４６】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答は、抗原によって刺激されるＮＫ細胞の比率を増加させることを含む。
【００４７】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答は、抗原提示細胞におけるＭＨＣ−ＩＩの発現を増加させることを含む。
【００４８】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答の活性化又は向上は、ＩＬ−１２に依存する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ＣＴ２６マウス結腸直腸癌モデルにおけるＡＰＧ−１３８７と抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルによる併用療法の相乗的な抗腫瘍効果。
【図２】投与後１８日目（Ａ）及び投与後２５日目（Ｂ）の各群における各マウスに関する腫瘍増殖曲線及び各群に関する腫瘍奏功率。
【図３】ＭＣ３８同系マウス結腸癌モデルにおけるＡＰＧ−１３８７と抗ＰＤ−１抗体による併用療法の相乗的な抗腫瘍効果。
【図４】ＭＣ３８同系マウス結腸直腸癌モデルにおけるＡＰＧ−１３８７と抗ＰＤ−１抗体による併用療法のマウス生存率向上効果。
【図５】ＡＰＧ−１３８７は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を促進する。
【図６】膵臓癌における治療期間及び応答。
【図７】膵臓癌の標的病変におけるベースラインからの最大のパーセンテージ変化。
【図８】血漿中のＡＰＧ−１３８７薬物動態。
【図９】ＡＰＧ−１３８７治療後のＸＩＡＰ抑制。
【図１０】ＡＰＧ−１３８７治療後の血清サイトカインレベルの変化。各個々の患者に関してベースラインに正規化されて示される、ベースライン時及び最初の治療周期の１６日目（ＡＰＧ−１３８７治療後２４時間）に患者から回収した血清におけるサイトカインレベルのヒートマップ。
【図１１Ａ−Ｂ】ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の組合せは、マウスＭＣ３８皮下腫瘍異種移植片を有するマウスにおける腫瘍増殖を有意に阻害し（図１１Ａ、１１Ｂ）、マウスの生存を有意に延長した（図１１Ｃ、１１Ｄ）。
【図１１Ｃ−Ｄ】ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の組合せは、マウスＭＣ３８皮下腫瘍異種移植片を有するマウスにおける腫瘍増殖を有意に阻害し（図１１Ａ、１１Ｂ）、マウスの生存を有意に延長した（図１１Ｃ、１１Ｄ）。
【図１２Ａ−Ｂ】抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、マウスＩＤ８−Ｌｕｃ直交異方性腫瘍異種移植片を有するマウスにおける腫瘍増殖を有意に阻害し（図１２Ａ、１２Ｂ）、マウスの生存を有意に延長した（図１２Ｃ、１２Ｄ）。
【図１２Ｃ−Ｄ】抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、マウスＩＤ８−Ｌｕｃ直交異方性腫瘍異種移植片を有するマウスにおける腫瘍増殖を有意に阻害し（図１２Ａ、１２Ｂ）、マウスの生存を有意に延長した（図１２Ｃ、１２Ｄ）。
【図１３】抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルと組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、マウスＡ２０皮下腫瘍異種移植片を有するマウスにおける腫瘍増殖を有意に阻害し（図１３Ａ、１３Ｂ）、十分に耐容性を示した（図１３Ｃ）。
【図１４】単剤としてのＡＰＧ−１３８７は、脾臓におけるエフェクターメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の比率を有意に上方制御し（図１４Ａ）、ＭＣ３８モデルの腫瘍組織におけるＮＫ細胞の割合を有意に上方制御した（図１４Ｂ）。
【図１５】ＡＰＧ−１３８７は、ＮＫ細胞の割合を有意に上方制御し（図１５Ａ）、抗ＰＤ−１抗体とのその組合せは、腹水試料中のエフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を有意に上方制御した（図１５Ｂ）。
【図１６】ＡＰＧ−１３８７は、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５マウスモデルにおける腫瘍浸潤ＣＤ４５＋及びＮＫ細胞の比率を有意に増加させた。
【図１７】ＡＰＧ−１３８７は、脾臓における免疫細胞の割合に対して影響を及ぼさず（図１７Ａ）、インビボでＣ５７マウスの脾臓細胞におけるＭＨＣ−ＩＩ発現を有意に増加させた（図１７Ｂ）。
【図１８】マウスＭＣ３８皮下腫瘍異種移植片を有するマウスにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果は、ＩＬ−１２に依存する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書において以下に別途定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有するものとする。本明細書で使用される技術に対する参照は、技術の変形形態又は同じ技術の置換として当業者に明らかであるものを含む、当技術分野で一般的に理解される技術を指すものとする。以下の用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義を定めて、本開示をより適切に説明する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含有する」、又は「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」及びそれらの他の変形形態は、本明細書で包括的又は非限定的であり、列挙されていない他の要素又は方法工程を除外しない。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「抗アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）」は、主にカスパーゼ活性を阻害し、且つ核因子ＮＦ−κＢの作用の媒介に関与することによってアポトーシスを阻害する高度に保存された内因性抗アポトーシス因子のファミリーである。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ4~8脂肪族環」は、置換されていないか又は１〜３個の基（例えば、Ｃ1~4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、又はアミノ）で置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖飽和Ｃ1~10炭化水素基を指し、その非限定的な例としては、メチル、エチル、及び直鎖及び分岐鎖プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。
【００５５】
用語「Ｃ3~6シクロアルキレン」は、３〜６個の炭素原子を有する二置換シクロアルカン、例えば、
【化９】
2021533124.tif 000011
を指す。
「Ｃ3~6シクロアルキレン」は、置換されていないか、又はＣ1~4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ又はアミノなどの１〜３個の基で置換されてもよい。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素として定義される。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨとして定義される。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、−ＯＲとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、−ＮＨ2として定義され、且つ用語「アルキルアミノ」は、−ＮＲ2として定義され、ここで、少なくとも１つのＲはアルキルであり、第２のＲはアルキル又はハロゲンである。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ2として定義される。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮとして定義される。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ3として定義される。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「トリフルオロメトキシ」は、−ＯＣＦ3として定義される。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「任意選択により置換された」は、１つ以上、特に、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、シリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、アルデヒド、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される１〜４つの基で任意選択により置換されていることを指す。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単環式又は多環式芳香族基、好ましくは、フェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式芳香族基を指す。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１つ又は２つの芳香環を含有し且つ１つの芳香環中に少なくとも１つ及び最大で４つの窒素原子を含有する単環式又は二環式環系を指す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００６８】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩が挙げられる。
【００６９】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチンペニシリン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。
【００７０】
好適な塩の概要については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩を作製する方法は、当業者に知られている。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「免疫チェックポイント」は、末梢組織における免疫応答の持続及び強度を調節することによって損傷から組織を保護し、且つ自己抗原に対する寛容性の維持に関与する、免疫系において存在するいくつかの抑制性シグナル伝達経路を指す。
【００７２】
本開示において、用語「抗体−薬物コンジュゲート」は、薬物を抗体に連結することによって得られる物質を指す。本開示のいくつかの実施形態において、薬物は、リンカーを介して抗体に連結される。リンカーは、薬物と抗体が分離されるように、特定の環境（例えば、細胞内低ｐＨ環境）又は特定の作用（例えば、リソソームプロテアーゼの作用）の下で切断され得る。本開示のいくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチド又はジスルフィド結合などの切断可能な単位又は切断不可能な単位を含む。本開示のいくつかの実施形態において、薬物は、共有結合によって直接的に抗体に連結され、共有結合は、薬物と抗体が分離されるように、特定の環境又は特定の作用の下で切断され得る。
【００７３】
本開示において、用語「抗体」は、その最も広い意味で解釈され、それらが所望の生物活性を有する限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、及び少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む。「抗体」及び「免疫グロブリン」は、本明細書で互換的に使用される。
【００７４】
本開示において、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に同種の抗体の群に由来する抗体を指し、すなわち、その群を構成する抗体は、存在する可能性のある少数の天然の変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、抗原の１つの決定基（エピトープ）に対して高い特異性を有するが、ポリクローナル抗体は、異なる決定基（エピトープ）のための異なる抗体を含有する。特異性に加えて、モノクローナル抗体は、合成中に他の抗体によるコンタミネーションがないという利点を有する。本明細書において、修飾語「モノクローナル」は、抗体が、実質的に同種の抗体の群に由来することによって特徴付けられることを意味し、作製のために特別な方法を必要とするものとして理解されるべきではない。
【００７５】
本開示のいくつかの実施形態において、モノクローナル抗体はさらに、具体的には、キメラ抗体を含み、すなわち、それらが所望の生物活性を有する限り、その重鎖及び／又は軽鎖の一部が、抗体のある種の型、ある種のクラス又はある種のサブクラスと同一であるか又は相同であり、且つ残部が、抗体の別の型、別のクラス又は別のサブクラスと同一であるか又は相同である（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，ＰＮＡＳ，８１：６８５１−６８５５を参照のこと）。本開示において有用なキメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル又はオランウータンなど）に由来する可変領域抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む霊長類化抗体を含む。
【００７６】
用語「抗体断片」は、抗体の一部、好ましくは、抗原結合領域又は可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、及び相補性決定領域断片；二価抗体（ダイアボディ）；線状抗体；及び一本鎖抗体分子を含む。
【００７７】
用語「二重特異性抗体」は、「二機能性抗体コンジュゲート」と互換的に使用され、コンジュゲートアームを介して第１の抗体（断片）と第２の抗体（断片）によって形成されるコンジュゲートを指す。コンジュゲートは、それぞれの抗体の活性を保持し、したがって、二機能性及び二重特異性である。
【００７８】
用語「多重特異性抗体」は、例えば、三重特異性抗体及び四重特異性抗体を含み、前者は、３種の異なる抗原結合特異性を有する抗体であり、後者は、４種の異なる抗原結合特異性を有する抗体である。
【００７９】
用語「インタクトな抗体」は、抗原結合可変領域、軽鎖定常領域（ＣＬ）、及び重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む抗体を指す。定常領域は、天然の配列（例えば、ヒト天然定常領域配列）又はそのアミノ酸配列バリアントであってもよい。インタクトな抗体は、好ましくは、１つ以上のエフェクター機能を有するインタクトな抗体である。
【００８０】
用語「プロ抗体（プロボディ）」は、抗体又は抗体断片を含み、その標的に対して特異的に結合することができ、且つマスキング基に結合することができる修飾抗体であり、ここで、マスキング基は、抗体又は抗体断片のその標的に対する結合能に関する切断定数が、結合されたマスキング基を有しない抗体又は抗体断片のその標的に対する結合能に関する切断定数よりも、少なくとも１００倍、１０００倍、又は１００００倍高いものを指す。
【００８１】
本開示において、非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、最小量の非ヒト免疫グロブリン配列を含むキメラ抗体を指す。最もヒト化された抗体は、ヒトレシピエント免疫グロブリンの超可変領域残基が、所望の特異性、親和性及び機能を有する非ヒト（例えば、マウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類）超可変領域残基（ドナー抗体）で置き換えられているものである。いくつかの実施形態では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基もまた、非ヒト残基で置き換えられる。さらに、ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体又はドナー抗体において見出されない残基を含んでもよい。これらの改変は、抗体の性能をさらに最適化することが意図される。ヒト化抗体は一般に、少なくとも１つ、通常は２つの可変領域を含み、全て又はほとんど全ての超可変ループが、非ヒト免疫グロブリンのものに相当するが、ＦＲは全体的に又はほとんど全体的にヒト免疫グロブリンの配列である。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ、通常はヒト免疫グロブリンＦｃ）の少なくとも一部を含んでもよい。詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２９；及びＰｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｗｌ  ２：５９３−５９６を参照されたい。
【００８２】
インタクトな抗体は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて異なる「クラス」に分類され得る。主要な５つのクラスは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭであり、それらのいくつかはさらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２などの異なる「サブクラス」（アイソタイプ）に分類され得る。抗体の各種クラスの重鎖定常領域は、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの各種クラスのサブユニット構造及び三次元配置は、当技術分野においてよく知られている。
【００８３】
本開示において、抗体中のアミノ酸置換は多くの場合Ｌ−アミノ酸による置換であるが、それに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ以上のＤ−アミノ酸が、抗体ペプチド鎖に含まれてもよい。Ｄ−アミノ酸を含むペプチドは、Ｌ−アミノ酸のみを含むペプチドよりも安定であり、口腔、腸管又は血漿において分解性がより低い。
【００８４】
本開示において使用されるモノクローナル抗体は、いくつかの方法によって産生され得る。例えば、本開示における使用のためのモノクローナル抗体は、多くの種（マウス、ハムスター、ラット及びヒトの細胞を含む）を使用してハイブリドーマ法によって得てもよいし（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５を参照のこと）、組換えＤＮＡ技術によって作製されてもよいし（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照のこと）、ファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２２２：５８１−５９７を参照のこと）。
【００８５】
本開示において、「薬学的に許容される担体」は、治療剤とともに投与され、且つ過度の毒性、刺激、過敏症反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び／又は他の動物の組織に接触するのに好適である、適切な医学的判断の範囲内の合理的なベネフィット／リスク比に対応する希釈剤、アジュバント、賦形剤又は溶媒を指す。
【００８６】
本開示の医薬組成物又はキットにおいて有用な薬学的に許容される担体としては、水並びにピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源のそれらの油を含む油などの無菌の液体が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物が静脈内投与される場合、水が例示的な担体である。生理食塩水並びにグルコース及びグリセロールの水溶液はまた、特に注射のために、液体担体として使用され得る。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルコース、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアリン酸、タルク、塩化ナトリウム、スキムミルク粉末、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。医薬組成物はさらに、必要に応じて少量の湿潤剤、乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含有してもよい。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含有してもよい。好適な薬学的に許容される担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）において記載されるとおりである。
【００８７】
本開示の医薬組成物及びキットにおける成分は、全身的に及び／又は局所的に作用し得る。この目的のために、投与は、好適な経路、例えば、注射（例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射、点眼を含む）又は経皮投与；又は経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼用製剤の形態又は吸入によって実施され得る。
【００８８】
これらの投与経路のために、本開示の医薬組成物及びキットにおける成分は、好適な剤形で投与され得る。
【００８９】
剤形としては、錠剤、カプセル剤、舐剤、ハードキャンディ、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、座剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書で使用する場合、用語「容器」は、医薬成分を保持するための容器である。この容器は、調製、保管、輸送、及び／又はスタンドアローン／バルクスケールのために使用される場合があり、医薬品の調製、保持、保管若しくは調剤のための瓶、缶、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製品用）、又は任意の他の容器を包含するものとする。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「指示書」は、添付文書、ラベル、指示などであり、容器内の医薬成分に関する情報を列挙する。列挙されることになる情報は通常、製品が販売されることになる地域を管轄する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。パッケージの指示書は特に、医薬成分が使用のために承認されている効能を列挙することが好ましい。パッケージの指示書は、そこに含まれる情報又はその上にある情報を読み取ることができる任意の材料で作られ得る。パッケージの指示書は、所望の情報が形成され得る（例えば、印刷され得るか又は塗布され得る）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着性の紙又はプラスチックなど）であることが好ましい。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、投与された後、治療されている障害の１つ以上の症状をある程度改善する有効成分の量を指す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「個体」は、ヒト又は非ヒト動物を含む。例示的なヒト個体は、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）に罹患しているヒト個体（患者と呼ばれる）又は健康な個体を含む。本開示における「非ヒト動物」は、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）並びに非ヒト霊長類、飼育動物及び／又は家畜（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタなど）などの哺乳動物などの全ての脊椎動物を含む。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「癌転移」は、初期の部位から身体の別の領域に広がる（転移する）癌を指す。ほとんど全ての癌は、広がる可能性を有する。転移が起こるかどうかは、癌の種類、腫瘍細胞の成熟（分化）の程度、癌の部位及び存在時間、並びに十分に理解されていない他の因子を含む複数の腫瘍細胞因子間の複雑な相互作用に依存する。転移拡散は、３種類の様式、すなわち、腫瘍から周囲の組織への局所的伸展、血流を介した遠隔部位への到達、又はリンパ系を介した隣接又は遠隔リンパ節への到達において発生する。それぞれの癌は、代表的な拡散経路を有し得る。腫瘍は、原発の部位に従って命名される（例えば、脳への拡散を有する乳癌は、脳に転移する転移性乳癌と呼ばれる）。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「抵抗性」は、化学療法に対して抵抗性を獲得した癌細胞を指す。癌細胞は、薬物標的の変異又は過剰発現、薬物の不活性化、又は薬物の細胞からの消失を含む一連の機構を介して化学療法に対して抵抗性を獲得し得る。
【００９６】
ＩＡＰ阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤並びに／又はチューブリン阻害剤の組合せ
治療方法及び使用
一実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤及び治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤を投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤と組み合わせた使用のための医薬の製造におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するＩＡＰ阻害剤と組み合わせた使用のための医薬の製造における免疫チェックポイント分子の調節剤の使用を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本開示は、免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための医薬の製造におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための医薬の製造における免疫チェックポイント分子の調節剤の使用を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤と組み合わせた使用のためのＩＡＰ阻害剤を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するＩＡＰ阻害剤と組み合わせた使用のための免疫チェックポイント分子の調節剤を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、本開示は、免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するためのＩＡＰ阻害剤を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、癌の重症度を抑制するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための免疫チェックポイント分子の調節剤を提供する。
【０１０５】
一実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤、治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤、及び治療有効量のチューブリン阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤及びチューブリン阻害剤との組合せにおける使用のための医薬の製造におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するＩＡＰ阻害剤及びチューブリン阻害剤との組合せにおける使用のための医薬の製造における免疫チェックポイント分子の調節剤の使用を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するＩＡＰ阻害剤及び免疫チェックポイント分子との組合せにおける使用のための医薬の製造におけるチューブリン阻害剤の使用を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本開示は、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための医薬の製造におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための医薬の製造における免疫チェックポイント分子の調節剤の使用を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための医薬の製造におけるチューブリン阻害剤の使用を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害する免疫チェックポイント分子の調節剤及びチューブリン阻害剤との組合せにおける使用のためのＩＡＰ阻害剤を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するＩＡＰ阻害剤及びチューブリン阻害剤との組合せにおける使用のための免疫チェックポイント分子の調節剤を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するＩＡＰ阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤との組合せにおける使用のためのチューブリン阻害剤を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本開示は、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するためのＩＡＰ阻害剤を提供する。
【０１１６】
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための免疫チェックポイント分子の調節剤を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法で治療されている個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するためのチューブリン阻害剤を提供する。
【０１１８】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１４／０３１４８７号パンフレットにおいて記載されるとおりのＩＡＰ阻害剤であり、そこに記載される方法によって作製され得る。
【０１１９】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１０】
2021533124.tif 000012
（式中、
Ｘは、
【化１１】
2021533124.tif 000013
及び−ＳＯ2−から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び非存在から選択され；
Ｒは、
【化１２】
2021533124.tif 000014
、−Ｃ3~6シクロアルキレン
【化１３】
2021533124.tif 000015
から選択され；
Ｒ1は、
【化１４】
2021533124.tif 000016
から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
ｎは、０、１又は２であり；
環Ａは、Ｃ4~8脂肪族環であり；且つ
Ｂ環は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、且つＢ環は任意選択により置換される）である。
【０１２０】
ある種の実施形態では、Ｒは、
【化１５】
2021533124.tif 000017
である。
【０１２１】
ある種の実施形態では、Ｒ1は、
【化１６】
2021533124.tif 000018
である。
【０１２２】
ある種の実施形態では、ＸはＳＯ2であり、且つＹは存在しない。
【０１２３】
ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
2021533124.tif 000019
である。
【０１２４】
ある種の実施形態では、化合物は、ＡＰＧ−１３８７、すなわち、１，３−フェニレンビス［７−（３Ｓ，５Ｓ，９ａＲ）−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド］−３−ジフェニルカルバミル−４−オキソ−３ａ，７−ジアザ−デカヒドロシクロペンタシクロオクテン）］−スルホンアミドであり、以下の構造を有する：
【化１８】
2021533124.tif 000020
【０１２５】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体−薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、又は四価抗体であり、また好ましくは、免疫チェックポイント分子の調節剤は、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
【０１２６】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ又はＣＤ８３リガンドであり、また好ましくは、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＣＴＬＡ−４である。
【０１２７】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗腫瘍Ｔ細胞活性化を回復させ且つ／又はＴ細胞サプレッサー細胞活性を遮断するために使用される。
【０１２８】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、インタクトなＴ細胞活性化に必要となる共刺激シグナルを変化させる共刺激チェックポイント分子活性化剤である。
【０１２９】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＬＴＡ−４抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１３０】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、ＢＭＳ−９８６０１６、ＣＳ１００１（全てが全体として本明細書に援用される国際公開第２０１７０２０８５８Ａ１号パンフレット）、ＣＳ−１００２、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ−５７０、ＯＲＥＧ−１０３／ＢＹ４０、イリリルマブ、トレメリムマブ、ＪＳ００１、ＳＨＲ−１２１０、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＢＩ−３０８、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００３、ＳＨＲ−１３１６、ＫＮ０３５又はＢＭＳ−９３６５５９であり、また好ましくは、免疫チェックポイント分子の調節剤は、ペムブロリズマブである。
【０１３１】
ある種の実施形態では、チューブリン阻害剤は、パクリタキセル（タキソール）、エポチロン、ドセタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｅ７０１０）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルイン（ｖｉｎｆｌｕｉｎｅ）、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン及びクリプトフィシン５２から選択される。
【０１３２】
ある種の実施形態では、チューブリン阻害剤は、ドセタキセル又はパクリタキセルである。
【０１３３】
上記のある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、ＡＰＧ−１３８７であり、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗ＰＤ−１抗体であり、且つチューブリン阻害剤は、ドセタキセル又はパクリタキセルである。
【０１３４】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、約０．００５、０．０５、０．５、５、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００又は５０００ｍｇ／日などの約０．００５ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の量で投与される。ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｍｇ／週などの約１０ｍｇ／週〜約２００ｍｇ／週、又は約２０ｍｇ／週〜約１００ｍｇ／週、又は約２０ｍｇ／週〜約８０ｍｇ／週の量で投与される。
【０１３５】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、単位用量当たり約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、例えば、単位用量当たり約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ  ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、且つ１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の単位用量が、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は毎週投与される。
【０１３６】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤は、約０．００５ｍｇ〜約５０００ｍｇの量で、毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に投与され、例えば、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００又は５０００ｍｇの量で毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に投与される。
【０１３７】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤は、単位用量当たり約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、例えば、単位用量当たり約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、且つ１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０）の単位用量が、毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に投与される。
【０１３８】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリンは、単位用量当たり約１ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2、約１μｇ／ｍ2〜約１００ｍｇ／ｍ2、又は約１ｍｇ／ｍ2〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、例えば、単位用量当たり約ｍ２の量で投与され、例えば、単位用量当たり約１μｇ／ｍ2、約１０μｇ／ｍ2、約２５μｇ／ｍ2、約５０μｇ／ｍ2、約７５μｇ／ｍ2、約１００μｇ／ｍ2、約１２５μｇ／ｍ2、約１５０μｇ／ｍ2、約１７５μｇ／ｍ2、約２００μｇ／ｍ2、約２２５μｇ／ｍ2、約２５０μｇ／ｍ2、約２７５μｇ／ｍ2、約３００μｇ／ｍ2、約３２５μｇ／ｍ2、約３５０μｇ／ｍ2、約３７５μｇ／ｍ2、約４００μｇ／ｍ2、約４２５μｇ／ｍ2、約４５０μｇ／ｍ2、約４７５μｇ／ｍ2、約５００μｇ／ｍ2、約５２５μｇ／ｍ2、約５５０μｇ／ｍ2、約５７５μｇ／ｍ2、約６００μｇ／ｍ2、約６２５μｇ／ｍ2、約６５０μｇ／ｍ2、約６７５μｇ／ｍ2、約７００μｇ／ｍ2、約７２５μｇ／ｍ2、約７５０μｇ／ｍ2、約７７５μｇ／ｍ2、約８００μｇ／ｍ2、約８２５μｇ／ｍ2、約８５０μｇ／ｍ2、約８７５μｇ／ｍ2、約９００μｇ／ｍ2、約９２５μｇ／ｍ2、約９５０μｇ／ｍ2、約９７５μｇ／ｍ2、約１ｍｇ／ｍ2、約１ｍｇ／ｍ2、約１．５ｍｇ／ｍ2、約２．５ｍｇ／ｍ2、約３ｍｇ／ｍ2、約３．５ｍｇ／ｍ2、約４ｍｇ／ｍ2、約４．５ｍｇ／ｍ2、約５ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2、約１５ｍｇ／ｍ2、約２０ｍｇ／ｍ2、約２５ｍｇ／ｍ2、約３０ｍｇ／ｍ2、約３５ｍｇ／ｍ2、約４０ｍｇ／ｍ2、約４５ｍｇ／ｍ2、約５０ｍｇ／ｍ2、約６０ｍｇ／ｍ2、約７０ｍｇ／ｍ2、約８０ｍｇ／ｍ2、約９０ｍｇ／ｍ2、約１００ｍｇ／ｍ2、約１２５ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2、約１７５ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2の量で投与され、且つ１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０）の単位用量が毎週投与される。
【０１３９】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤又はチューブリン阻害剤は、共に、同時に、逐次的に又は交互に投与される。ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及びチューブリン阻害剤は、共に、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１４０】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、毎週１、２、３、４、５、６、又は７回投与される。いくつかの実施形態では、ＩＡＰは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、又は少なくとも８週間継続的に投与される。
【０１４１】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤は、毎週１、２、３、４、５、６、又は７回；２週毎に１、２、３、４、５、６、又は７回；又は３週毎に１、２、３、４、５、６、又は７回投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、又は少なくとも８週間継続的に投与される。
【０１４２】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤、又は免疫チェックポイント分子の調節剤、及び／又はチューブリン阻害剤は、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間、又は少なくとも５０日間、少なくとも２週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間継続的に投与される。
【０１４３】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤、又は免疫チェックポイント分子の調節剤、及び／又はチューブリン阻害剤は、１回以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回）の治療の過程の間投与され、治療の各過程は、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間又は少なくとも５０日間、少なくとも２週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間続き；治療の各過程の間、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回実施され；且つ治療の２回の過程の間の間隔はいずれも、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日、２週、３週、４週、１ヶ月又は２ヶ月である。
【０１４４】
好ましい実施形態では、複数の治療の過程にわたって投与されるとき、治療の各過程中に投与されるＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤の量は、同じであるか又は異なる。いくつかの実施形態では、前の治療の過程において投与されるＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤の量は、後の治療の過程において投与される量の１〜１０倍、好ましくは１〜５倍、例えば、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５倍である。
【０１４５】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及び／又はチューブリン阻害剤は、経口投与、静脈内注射又は皮下注射を含む同じ又は異なる投与経路によって投与される。
【０１４６】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、免疫チェックポイント分子の調節剤が単独で投与されるとき又はＩＡＰ阻害剤が投与されないときに投与されるものより少ない量で投与される。
【０１４７】
ある種の実施形態では、チューブリン阻害剤は、チューブリン阻害剤が単独で投与されるとき又はＩＡＰ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント分子の調節剤が投与されないときに投与されるものより少ない量で投与される。
【０１４８】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、癌を治療する際の免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤の有効性を増強し、且つ／又は癌を治療する際の免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤の副作用を低減する。
【０１４９】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、癌を治療する際のＩＡＰ阻害剤及び／又はチューブリン阻害剤の有効性を増強し、且つ／又は癌を治療する際のＩＡＰ阻害剤及び／又はチューブリン阻害剤の副作用を低減する。
【０１５０】
ある種の実施形態では、チューブリン阻害剤は、癌を治療する際のＩＡＰ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント分子の調節剤の有効性を増強し、且つ／又は癌を治療する際のＩＡＰ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント分子の調節剤の副作用を低減する。
【０１５１】
ある種の実施形態では、癌は、初期の癌、中期の癌又は進行性癌である。好ましくは、癌は、副腎皮質癌、肛門癌、胆管細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨転移癌、成人脳／中枢神経系腫瘍、小児脳／中枢神経系腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、メルケル細胞癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管癌（胃癌など）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、絨毛性癌、頭頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、腎細胞癌、喉頭及び下咽頭癌、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）又は小児白血病）、肝臓癌（肝細胞癌など）、肺癌（非小細胞肺癌又は小細胞肺癌など）、リンパ腫、皮膚リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、悪性下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（成人軟部組織癌又は子宮肉腫など）、皮膚癌（基底細胞癌及び扁平上皮癌又は黒色腫など）、小腸癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ウィルムス腫瘍、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性固形腫瘍（高又はミスマッチ修復欠損）及び絨毛癌から選択され、好ましくは、癌は、頭頸部癌、マイクロサテライト不安定性固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、メルケル細胞腫瘍、尿路上皮癌又は結腸直腸癌である。
【０１５２】
ある種の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍であり、また好ましくは、癌は、転移性膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、又は肝臓癌（肝細胞癌など）である。
【０１５３】
ある種の実施形態では、個体は、進行性癌に罹患している。
【０１５４】
ある種の実施形態では、個体は、難治性癌、再発性癌又は抵抗性癌、特に、免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している。
【０１５５】
ある種の実施形態では、個体は、難治性癌、再発性癌又は抵抗性癌、特に、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している。
【０１５６】
ある種の実施形態では、個体は、難治性癌、再発性癌又は抵抗性癌、特に、ＩＡＰ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している。
【０１５７】
ある種の実施形態では、個体は、難治性癌、再発性癌又は抵抗性癌、特に、ＩＡＰ阻害剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している。
【０１５８】
ある種の実施形態では、本開示は、抵抗性癌、特に、免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している個体を治療する免疫チェックポイント分子の調節剤と組み合わせた使用のための医薬の製造におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【０１５９】
ある種の実施形態では、本開示は、抵抗性癌、特に、免疫チェックポイント分子の調節剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している個体を治療する免疫チェックポイント分子の調節剤及びチューブリン阻害剤と組み合わせた使用のための医薬の製造におけるＩＡＰ阻害剤の使用を提供する。
【０１６０】
ある種の実施形態では、本開示は、抵抗性癌、特に、ＩＡＰ阻害剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している個体を治療するＩＡＰ阻害剤と組み合わせた使用のための医薬の作製における免疫チェックポイント分子の調節剤の使用を提供する。
【０１６１】
ある種の実施形態では、本開示は、抵抗性癌、特に、ＩＡＰ阻害剤及び／又はチューブリン阻害剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している個体を治療するＩＡＰ阻害剤及びチューブリン阻害剤と組み合わせた使用のための医薬の作製における免疫チェックポイント分子の調節剤の使用を提供する。
【０１６２】
ある種の実施形態では、本開示は、抵抗性癌、特に、ＩＡＰ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント分子の調節剤を含む癌療法に対して抵抗性である癌に罹患している個体を治療するＩＡＰ阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤と組み合わせた使用のための医薬の作製におけるチューブリン阻害剤の使用を提供する。
【０１６３】
医薬組成物及びキット
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６４】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤は、それぞれ上に定義されるとおりである。
【０１６５】
別の実施形態では、本開示は、
（ａ）第１の容器中の第１の成分であって、ＩＡＰ阻害剤（好ましくは上に定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第１の成分；
（ｂ）第２の容器中の第２の成分であって、免疫チェックポイント分子の調節剤（好ましくは上に定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第２の成分；並びに
（ｃ）任意選択により指示書
を含むキットを提供する。
【０１６６】
別の実施形態では、本開示は、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、チューブリン阻害剤及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤、免疫チェックポイント分子の調節剤、及びチューブリン阻害剤は、それぞれ上に定義されるとおりである。
【０１６８】
別の実施形態では、本開示は、
（ａ）第１の容器中の第１の成分であって、ＩＡＰ阻害剤（好ましくは上で定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第１の成分；
（ｂ）第２の容器中の第２の成分であって、免疫チェックポイント分子の調節剤（好ましくは上に定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第２の成分；
（ｃ）第３の容器中の第２の成分であって、チューブリン阻害剤（好ましくは上で定義されるとおりのもの）及び任意選択により薬学的に許容される担体を含む第３の成分；並びに
（ｄ）任意選択により指示書
を含むキットを提供する。
【０１６９】
治療方法：単剤又は組合せ治療
本開示はさらに、単剤として又は他の治療剤との併用療法において同時投与される薬剤として有効量のＩＡＰ阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）を患者に投与することによって、それを必要とする患者において癌を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、癌の治療のための治療有効量の本明細書で開示されるＩＡＰ阻害剤、例えば、ＡＰＧ−１３８７又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１４／０３１４８７号パンフレットにおいて記載されるとおりのＩＡＰ阻害剤であり、そこに記載される方法によって作製され得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、ＡＰＧ−１３８７である。
【０１７２】
一実施形態では、本開示は、個体において癌を治療するか、抑制するか、癌の重症度を低減するか、癌のリスクを低下させるか、又は癌の転移を阻害するための方法であって、個体に単剤として、又は治療有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤と組み合わせて治療有効量のＩＡＰ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤（ＡＰＧ−１３８７など）は、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００又は５０００ｍｇ／日などの約０．００５ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｍｇ／週などの約１０ｍｇ／週〜約２００ｍｇ／週、又は約２０ｍｇ／週〜約１００ｍｇ／週、又は約２０ｍｇ／週〜約８０ｍｇ／週の量で投与される。
【０１７４】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤（ＡＰＧ−１３８７など）は、単位用量当たり約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、例えば、単位用量当たり約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ  ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ  ｋｇ、約２７５μｇ  ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ  ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ  ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ  ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、且つ１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の単位用量が、毎日又は毎週投与される。
【０１７５】
ある種の実施形態では、必要とする患者に治療有効量のＡＰＧ−１３８７などのＩＡＰ阻害剤を投与することを含む、癌を治療するための方法であって、方法は、少なくとも１回の２１日の治療周期を含み、ＩＡＰ阻害剤は、治療周期の連続した３週のうちの１、８及び１５日目に静脈内注入を介して投与される。このスケジュールは、２１日（３週）間の周期において２週間の実施及び１週間の休止である。治療周期は、必要に応じて複数回繰り返され得る。治療有効量は、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇのＩＡＰ阻害剤である。
【０１７６】
ある種の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態では、対象は、既存の療法に対して難治性の進行性又は転移性固形腫瘍を有する。ある種の実施形態では、癌は、転移性膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、又は肝臓癌（肝細胞癌など）である。
【０１７７】
ある種の実施形態では、治療有効量のＩＡＰ阻害剤は、約２０ｍｇである。
【０１７８】
ある種の実施形態では、治療有効量のＩＡＰ阻害剤は、約３０ｍｇである。
【０１７９】
ある種の実施形態では、治療有効量のＩＡＰ阻害剤は、約４５ｍｇである。
【０１８０】
ある種の実施形態では、治療有効量のＩＡＰ阻害剤は、約６０ｍｇである。
【０１８１】
ある種の実施形態では、治療有効量のＩＡＰ阻害剤は、約８０ｍｇである。
【０１８２】
ある種の実施形態では、治療有効量のＩＡＰ阻害剤は、約２０ｍｇ〜４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、又は２０ｍｇ〜８０ｍｇである。
【０１８３】
治療：進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍
ある種の実施形態では、ＡＰＧ−１３８７などのＩＡＰ阻害剤は、進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍に罹患している患者において、併用療法として１つ以上の全身性抗癌剤とともに投与される。
【０１８４】
ある種の実施形態では、全身性抗癌剤は、免疫チェックポイント分子の調節剤又はチューブリン阻害剤である。
【０１８５】
ある種の実施形態では、全身性抗癌剤は、ペムブロリズマブ、パクリタキセル、又はカルボプラチンから選択される。
【０１８６】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、必要とする患者において癌を治療するためにペムブロリズマブ、又はパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせられてもよい。
【０１８７】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、進行性固形腫瘍の患者を治療するためにペムブロリズマブと組み合わせられてもよい。
【０１８８】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、進行性固形腫瘍の患者を治療するためにパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせられてもよい。
【０１８９】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、進行性卵巣癌、膵臓癌、又は結腸癌の患者を治療するためにパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせられてもよい。
【０１９０】
上記の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１４／０３１４８７号パンフレットにおいて記載されるとおりのＩＡＰ阻害剤であり、そこに記載される方法によって作製され得る。いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。上記の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、ＡＰＧ−１３８７である。
【０１９１】
ある種の実施形態では、市販の製剤及びペムブロリズマブの標準治療は、併用療法において採用される。
【０１９２】
ある種の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に３０分間かけて静脈内注入として投与される。ある種の実施形態では、ペムブロリズマブは、成人患者に２００ｍｇで、又は重量に基づいて２ｍｇ／ｋｇから最大で２００ｍｇまでで投与される。
【０１９３】
ある種の実施形態では、市販の製剤及びパクリタキセルの標準治療は、併用療法において採用される。ある種の実施形態では、パクリタキセルは、１３５ｍｇ／ｍ2又は１７５ｍｇ／ｍ2の用量で３週毎に３時間かけて静脈内投与される。別の実施形態では、患者は、重度の過敏症反応を防ぐための前投薬の後、２１日の各治療周期の１日目に静脈内（ＩＶ）でパクリタキセルを受容することになる。
【０１９４】
このような前投薬は、パクリタキセルが投与されるおよそ１２時間及び６時間前の２０ｍｇの経口によるデキサメタゾン、パクリタキセルの３０〜６０分前の５０ｍｇのＩＶのジフェンヒドラミン（又はその等価物）、及びパクリタキセルの３０〜６０分前のシメチジン（３００ｍｇ）又はラニチジン（５０ｍｇ）ＩＶで構成され得る。
【０１９５】
ある種の実施形態では、市販の製剤及びカルボプラチンの標準治療は、併用療法において採用される。ある種の実施形態では、カルボプラチンは、１５分以上続く注入により静脈内投与される。ある種の実施形態では、患者は、各周期の１日目に３０ｍｇ／ｍ2のカルボプラチンを受容することになる。用量は、調整されてもよいし、改変されてもよい。
【０１９６】
抗原特異的免疫応答を活性化するか又は向上させるための方法
本開示はさらに、個体において抗原特異的免疫応答を活性化させるか又は向上させるための方法であって、個体に治療有効量のＩＡＰ阻害剤を投与して、個体の抗原特異的免疫応答を活性化するか又は向上させる方法を提供する。
【０１９７】
ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１４／０３１４８７号パンフレットにおいて記載されるとおりのＩＡＰ阻害剤であり、そこに記載される方法によって作製され得る。ある種の実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、ＡＰＧ−１３８７である。
【０１９８】
ある種の実施形態では、抗原は、腫瘍抗原などの疾患抗原である。
【０１９９】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答は、エフェクターメモリー細胞の比率を増加させることを含む。ある種の実施形態では、エフェクターメモリー細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。ある種の実施形態では、エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４及びＣＤ３を発現するが、ＣＤ６２Ｌを発現しない（すなわち、ＣＤ４４+ＣＤ６２Ｌ-ＣＤ３+）。
【０２００】
ある種の実施形態では、エフェクターメモリー細胞は、エフェクターメモリーＣＤ４+Ｔ細胞、及び／又はエフェクターメモリーＣＤ８+Ｔ細胞を含む。
【０２０１】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答は、抗原によって刺激されるＮＫ細胞の比率を増加させることを含む。ある種の実施形態では、抗原によって刺激されるＮＫ細胞は、腫瘍組織中の又は腫瘍により浸潤されたＮＫ細胞を含む。
【０２０２】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答は、抗原提示細胞における主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子（ＭＨＣ−ＩＩ）の発現を増加させることを含む。抗原提示細胞の例としては、マクロファージ、Ｂ細胞、樹状細胞などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
ある種の実施形態では、抗原特異的免疫応答の活性化又は増大は、ＩＬ−１２に依存する。ＩＬ−１２は、抗原提示細胞に由来するサイトカインであり、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を刺激してＩＦＮ−γを分泌させることができ、且つこれらの細胞の増殖及び細胞溶解活性を増強することができる（Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９８，Ｖｏｌ．１６，４９５−５２１）。
【実施例】
【０２０４】
本開示の目的及び技術的解決法をより明らかにするために、本開示はさらに、特定の実施例と組み合わせて以下に説明されることになる。これらの実施例は、本開示を説明するためだけに使用され、その範囲を限定するためのものではないことが理解されるべきである。さらに、以下の実施例において言及されない特定の実験方法は、従来の実験方法に従って行われた。
【０２０５】
以下の実施例において使用される抗ＰＤ−１抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌ、物品番号ＢＥ０１４６、クローン番号：ＲＭＰ１−１４から購入された。
【０２０６】
実施例１  インビボ薬力学実験の評価方法
細胞接種の方法を使用して、ヒト腫瘍免疫化正常マウス皮下同種移植腫瘍モデルを確立した：対数増殖期の腫瘍細胞を回収し、計数し、続いて１×ＰＢＳ中で再懸濁した。細胞懸濁液の濃度を、２．５〜５×１０7／ｍＬに調整した。５〜１０×１０6／０．２ｍＬ／マウスの腫瘍細胞を、１ｍＬシリンジ（４ゲージ針）で免疫化正常マウスの右背部の皮下に接種した。全ての動物実験操作は、Ｇｉｍａ  Ｇｅｎｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ及びＳｕｚｈｏｕ  Ｙａｓｈｅｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄの実験動物の使用と管理に関する基準に厳格に従った。関連しているパラメーターは、中国のＮＭＰＡ「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ」を基準として計算された。
【０２０７】
動物の重量及び腫瘍サイズは、実験の間週に２回測定された。動物は、死亡の状況及び発生について毎日観察された。定期的なモニタリングは、具体的には実験動物の活動性、給餌及び飲水、重量増加及び減少、眼、被毛、並びに他の異常を含む、動物の正常の挙動に対する腫瘍増殖及び治療の影響を含んだ。実験中に観察される死亡及び臨床症状は、元データにおいて記録された。投与の全プロセス、マウス重量及び腫瘍体積の測定は、ウルトラクリーンベンチにおいて実施された。実験プログラムの要件に従って、最後の投与が終了した後、記録のために血漿及び腫瘍組織が回収され、秤量され、撮影された。血漿及び腫瘍試料は、後の使用のために−８０℃で凍結された。
【０２０８】
腫瘍体積（ＴＶ）は、ＴＶ＝ａ×ｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅の測定値を表した）として計算された。
【０２０９】
相対的な腫瘍体積（ＲＴＶ）は、ＲＴＶ＝Ｖt／Ｖ1（式中、Ｖ1は、グループ化投与時の腫瘍体積であり、Ｖtは、投与後ｔ日目に測定された腫瘍体積であった）として計算された。
【０２１０】
抗腫瘍活性の評価指標は、相対的な腫瘍増殖速度Ｔ／Ｃ（％）であり、相対的な腫瘍増殖速度Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴRTV／ＣRTV）×１００％（式中、ＴRTVは治療群のＲＴＶであり、ＣRTVは溶媒対照群のＲＴＶであった）として計算された。
【０２１１】
腫瘍寛解率（％）は、治療後の担腫瘍マウスにおけるＳＤ（安定な疾患）、ＰＲ（部分的退縮）及びＣＲ（完全退縮）の数を当該群のマウスの総数で割って×１００％したものであった。ＣＲは、腫瘍の完全退縮を指し、これは、腫瘍を治療後に入手できないことを意味する。ＰＲは、腫瘍の部分的退縮を指し、これは、腫瘍体積が、治療前より小さくなることを意味する。ＳＤは、安定な腫瘍進行を指し、これは、腫瘍体積が治療前と同じであることを意味する。
【０２１２】
体重の変化（％）＝（体重の測定値−グループ化時の体重）／グループ化時の体重×１００％。
【０２１３】
有効性評価の判定基準：中国のＮＭＰＡ「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ」（２００６年１１月）に従って、Ｔ／Ｃ（％）値≦４０％及び統計分析によるｐ＜０．０５は、効果的であるとみなされた。マウスの体重減少が２０％を超えた場合、又は薬物関連死のパーセンテージが２０％を超えた場合、薬物用量は、著しく毒性であるとみなされた。
【０２１４】
Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ．，Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９９７，４６（２−３）：２５５−２７８に従って、相乗効果の分析は、以下の式によって評価された：相乗効果度＝（（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ））／（ＡＢ／Ｃ）；Ａ＝Ａ薬物単剤療法群におけるＲＴＶ値；Ｂ＝Ｂ薬物単剤療法群におけるＲＴＶ値；Ｃ＝溶媒対照群におけるＲＴＶ値、及びＡＢ＝ＡとＢの併用療法群におけるＲＴＶ値。相乗効果度＞１は、相乗効果が達成されたことを示し；相乗効果度＝１は、相加効果が達成されたことを示し；且つ相乗効果度＜１は、アンタゴニスト効果が達成されたことを示した。
【０２１５】
同系マウス腫瘍モデルにおける抗ＰＤ−１抗体（αＰＤ−１）及びドセタキセルとＡＰＧ−１３８７の相乗的な抗腫瘍効果
ＣＴ２６結腸直腸癌マウスの腫瘍モデルが確立され、抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルとＡＰＧ−１３８７の組合せの抗腫瘍効果が、このモデルに対して評価された。投与レジメンは、以下のとおりであった：
ＡＰＧ−１３８７単剤療法群：０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日１回、計１７日間；
ドセタキセル単剤療法群：８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週１回、計１７日間；
抗ＰＤ−１抗体単剤療法群：２００μｇ／マウス、腹腔内注射、週２回、計２．５週（すなわち、１７日）間；
ＡＰＧ−１３８７＋ドセタキセル組合せ群：（０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日１回、計１７日間）＋（８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週１回、計１７日間）；
ＡＰＧ−１３８７＋抗ＰＤ−１抗体組合せ群：（０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日１回、計２．５週間）＋（２００μｇ／マウス、腹腔内注射、週２回、計２．５週間）；
ＡＰＧ−１３８７＋抗ＰＤ−１抗体＋ドセタキセル組合せ群：（０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日１回、計２．５週間）＋（２００μｇ／マウス、腹腔内注射、週２回、計２．５週間）＋（８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週１回、計２．５週間）。
【０２１６】
図１において示されるとおり、投与後１８日目に、４つの群（溶媒対照群、ＡＰＧ−１３８７単剤療法群（Ｔ／Ｃ＝１０５％）、ドセタキセル単剤療法群（Ｔ／Ｃ＝６６％）、及びＡＰＧ−１３８７とドセタキセルの組合せ群（Ｔ／Ｃ＝７４％）を含む）の動物は、大きい腫瘍負荷により安楽死させられた。投与後１８日目に、ＡＰＧ−１３８７＋抗ＰＤ−１抗体併用療法群におけるＴ／Ｃ値は、３５％であり、ＡＰＧ−１３８７＋抗ＰＤ−１抗体＋ドセタキセル併用療法群におけるＴ／Ｃ値は、２８％であった。
【０２１７】
各群における個々の動物の腫瘍体積は、図２において示されるとおりである。投与後１８日目に（図２Ａ）、動物は、溶媒群及びＡＰＧ−１３８７単剤療法群において安定な疾患（ＳＤ）、部分的退縮（ＰＲ）又は完全退縮（ＣＲ）を示さなかった。ＳＤは、ドセタキセルで治療された動物の４分の１で得られた（１／４；腫瘍寛解率は２５％であった）。ＰＲ有効性は、抗ＰＤ−１抗体で治療された動物の１／５において得られた（腫瘍寛解率は２０％であった）。興味深いことに、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の併用療法によって、動物の２／５（腫瘍寛解率は４０％であった）は、ＰＲ又はＣＲ有効性を示した。さらに、３つの医薬による併用療法によって、５頭の動物のうちの１頭が、ＰＲ有効性を得ることができ、２頭の動物が、ＣＲ有効性を得ることができた（腫瘍寛解率は６０％であった）。投与後２５日目に（図２Ｂ）、抗ＰＤ−１治療群における５頭の動物のうちの１頭が、治療を伴わない延長された観察期間の後にＰＲ（２０％）を維持した。ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１による併用療法群における２頭の動物は、ＳＤ又はＣＲを維持した。しかしながら、３つの医薬による併用療法群における３頭の動物は、徐々にＣＲ有効性を得た（腫瘍寛解率は６０％であった）。実験的なデータは明白に、抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルとＡＰＧ−１３８７の組合せが、比較的高い寛解率を有して腫瘍を効果的に阻害でき、且つＡＰＧ−１３８７又は抗ＰＤ−１抗体との単剤療法と比較してより効果的且つ長く続く抗腫瘍応答を得ることができることを示した。これらの結果は、抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルとＡＰＧ−１３８７の組合せが、相乗効果を達成したことを示した。
【０２１８】
【表１】
2021533124.tif 000021
【０２１９】
実施例１において記載されるものと同様の操作に従って、ＭＣ３８同系マウス結腸癌モデルが確立され、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の組合せの効果が、以下の投与レジメンに従って試験され、図３において示される結果を有した。
【０２２０】
溶媒対照群：ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体についての溶媒は、合計２回投与された；
ＡＰＧ−１３８７単剤療法群：０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、週２回、計２回；
抗ＰＤ−１抗体単剤療法群：５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週２回、計２回；
ＡＰＧ−１３８７＋抗ＰＤ−１抗体組合せ群：（０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、週２回、計２回）＋（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週２回、計２回）；
【０２２１】
【表２】
2021533124.tif 000022
【０２２２】
実施例１において記載されるものと同様の操作に従って、ＭＣ３８同系マウス結腸癌モデルが確立され、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の組合せのマウス生存率向上効果が、以下の投与レジメンに従って試験され、図４において示される結果を有した。
【０２２３】
溶媒対照群：ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体についての溶媒は、合計２回投与された；
ＡＰＧ−１３８７単剤療法群：０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、週２回、計３回；
抗ＰＤ−１抗体単剤療法群：１００μｇ／マウス、腹腔内注射、週２回、計２回；
ＡＰＧ−１３８７＋抗ＰＤ−１抗体組合せ群：（０．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、週２回、計３回）＋（１００μｇ／マウス、腹腔内注射、週２回、計２回）。
【０２２４】
実施例２  ＡＰＧ−１３８７は、インビトロ細胞試験におけるＣＤ４+Ｔ及びＣＤ８+Ｔ細胞の増殖を促進した
（Ａ）ＣＤ４+Ｔ細胞又は（Ｂ）ＣＤ８+Ｔ細胞は、磁性ビーズを使用してマウス脾臓から陽性選別され、培養プレートは、各種濃度（０．１、１、５、及び１０μｇ／ｍｌ）の抗ＣＤ３抗体でコーティングされた。追加の２μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８が、同時刺激のために加えられた。細胞がＡＰＧ−１３８７  ２５０ｎＭ又はＤＭＳＯで７２時間処理された後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、相対的な細胞数を決定し、それは、ＤＭＳＯ処理された未刺激の培養で正規化された。具体的には、９６ウェルプレート及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を室温で３０分間平衡化し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加えた。振盪機上で２分間混合した後、室温で１０分間放置し、蛍光値を、Ｂｉｏｔｅｋ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＩＭＦマイクロプレートリーダーによって読み取った。３つの複製ウェルを使用して平均蛍光値を計算し、細胞増殖率のパーセンテージを、以下の式によって計算した：細胞増殖率（％）＝（試験ウェルの蛍光値−陰性対照ウェル）／（溶媒対照群の蛍光値−陰性対照群）×１００％。結果は、少なくとも２つの独立した試験を表した。
【０２２５】
結果は、図５において示された。インビトロ試験の結果は、ＡＰＧ−１３８７が、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８によって刺激されたＣＤ４+Ｔ及びＣＤ８+Ｔ細胞の増殖を促進できたことを示した。
【０２２６】
実施例３  ＡＰＧ−１３８７を使用することによる進行性固形腫瘍又は進行性血液悪性腫瘍を有する患者の治療
患者は、２１日の治療周期にわたって治療される。第１の治療周期において、２０ｍｇのＡＰＧ−１３８７は、１、８及び１５日目に静脈内注入を介して投与される。標準的な「３＋３」用量漸増を実施して、単剤のＡＰＧ−１３８７のＤＬＴを評価することによってＡＰＧ−１３８７のＭＴＤを決定する。パート１において、患者は、２１日の周期にわたって治療され、治療は、２０ｍｇのＡＰＧ−１３８７で始まり、１、８、及び１５日目に投与される。用量制限毒性（ＤＬＴ）が、最初の３名の患者において周期１の最後までに観察されない場合、ＡＰＧ−１３８７の用量は、後のコホートにおいて３０、４５、６０、及び８０ｍｇまでそれ相応に増加することになる。≧２／６の患者がいずれの用量レベルでもＤＬＴを発症する場合、用量漸増は止まることになり、次の比較的低い用量レベルが即座に６名の患者に拡大されることになる。≦１／６の患者が達した最高用量でＤＬＴを発症する場合、これが、最大耐用量（ＭＴＤ）として示されることになる。ＤＬＴが報告されない場合、８０ｍｇのＡＰＧ−１３８７が、ＭＴＤとして確証されることになる。単剤のＭＴＤが確証されると、治療が以下のとおりのパート２に移行することになる：
１．進行性固形腫瘍におけるペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１３８７。
２．進行性卵巣癌におけるパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせたＡＰＧ−１３８７。
３．卵巣癌を除く進行性固形腫瘍におけるパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせたＡＰＧ−１３８７。
【０２２７】
ペムブロリズマブ、又はパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせたＡＰＧ−１３８７のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが決定された後、最大２０名の患者が、疾患進行、容認できない毒性、又は別の中断判定基準が満たされるまでその用量レベルで組合せにより治療されることになる。ＤＬＴを経験した安定した患者又は応答を示した患者は、治験責任医師と治験依頼者の間の協議に基づいて、ＤＬＴがグレード１以下に回復してから治療を継続してもよい。患者内の用量漸増は許容されることになる。
【０２２８】
単剤の治療方法において、注射用のＡＰＧ−１３８７は、バイアル当たり１０ｍｇの無菌凍結乾燥粉末として与えられることになる。ＡＰＧ−１３８７は、以下のとおりの再構成の後に静脈内注入を介して投与されることになる：２ｍＬの注射用水が、粉末を溶解するためにバイアルに導入され、続いてさらに注射用の５％グルコース溶液で希釈されるべきである。
【０２２９】
組合せ治療の方法において、市販の製剤が使用される。患者は、２００ｍｇのペムブロリズマブを３週毎に３０分間かけて受容することになる。患者は、重度の過敏症反応を防ぐための前投薬の後、２１日の各治療周期の１日目に静脈内（ＩＶ）での静脈内パクリタキセル標準治療を１回受容することになる。
【０２３０】
患者は、２１日の各治療周期の１日目に静脈内（ＩＶ）でのカルボプラチン標準治療を１回受容することになる。
【０２３１】
実施例４  単剤としての又はペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１３８７の安全性及び忍容性
ＡＰＧ−１３８７は、新規の二価小分子ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）阻害剤である。ＡＰＧ−１３８７は、カスパーゼの活性化を誘発し、アポトーシスを引き起こすｃＩＡＰ１／２又はＸＩＡＰの機能をアンタゴナイズできるＳＭＡＣ模倣物である。ＡＰＧ−１３８７は、複数のヒト異種移植癌モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示している。ＡＰＧ−１３８７はまた、宿主の免疫調節剤として作用し、癌療法のために抗ＰＤ−１抗体をＡＰＧ−１３８７と組み合わせる見解を支持している。
【０２３２】
第Ｉ相試験（（ＮＣＴ０３３８６５２６）を実施して、単剤（パート１）としての又はペムブロリズマブ（パート２）と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の安全性及び忍容性を評価した。
【０２３３】
本試験の主要目的は、単剤としての又はペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１３８７の安全性及び忍容性を評価することであった。副次的な目的は、単剤としての又はペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１３８７の薬物動態（ＰＫ）、薬物動力学（ＰＤ）、抗腫瘍効果を決定することであった。
【０２３４】
第Ｉ相用量漸増試験は、２つのパートを含んだ。パート１は、ＡＰＧ−１３８７の「３＋３」用量漸増であり、ｍＰＣ（転移性膵臓癌）コホート拡大を含む。パート２は、ペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１３８７の「３＋３」用量漸増及びコホート拡大である。
【０２３５】
ＡＰＧ−１３８７は、２１日の周期において週に１回３０分間ＩＶ投与された。ペムブロリズマブは、疾患進行又は許容されない毒性があるまで２１日の周期の１日目に２００ｍｇをＩＶ投与された。Ｋ2ＥＤＴＡヒト血漿中のＡＰＧ−１３８７が、内部標準（ＩＳ）としてＡＰＧ−１３８７−ｄ１０を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定された。ＡＰＧ−１３８７及びＩＳは、メタノールを使用してヒト血漿からタンパク質沈殿により抽出された。逆相ＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｌａｒｉｓ  ５、Ｃ１８−Ａ、カラム（５０×２．０ｍｍ、５ミクロン）により達成された。ＭＳ／ＭＳ検出は、ＴＩＳポジティブモードにおいて、ＡＰＧ−１３８７に関してはｍ／ｚ  ５７９．４→１６７．２及びＡＰＧ−１３８７−ｄ１０（ＩＳ）に関してはｍ／ｚ  ５８４．４→１７２．１の質量トランジションで設定された。
【０２３６】
第Ｉ相試験に関する組み入れ基準は：年齢≧１８歳；ＥＣＯＧ  ＰＳ：０〜１；十分な血液、腎臓及び肝臓機能であり；進行性又は転移性固形腫瘍患者は、それらの状態に関して臨床的有用性をもたらすことが知られる既知の療法に難治性であるか又は不耐性であるべきである。
【０２３７】
除外基準は：試験に入る前の２１日以内に化学療法、ホルモン及び生物学的（＜２半減期）小分子標的化療法若しくは他の抗癌療法の受容；中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍併発に起因する臨床評価による神経の不安定性；又は制御されていない同時発生的な疾病である。
【０２３８】
登録された患者は、表３（ａ）及び３（ｂ）において示されるとおりのベースラインでの特徴を示した。
【０２３９】
表３．患者の人工統計及びベースラインでの特徴
【０２４０】
【表３】
2021533124.tif 000023
【０２４１】
【表４】
2021533124.tif 000024
【０２４２】
薬物投与後の患者の忍容性の結果は、表３（ｃ）及び３（ｄ）において示される。
【０２４３】
【表５】
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【０２４４】
治療関連有害事象（全てのグレード）
【０２４５】
【表６】
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【０２４６】
Ｇ３を超えるＴＲＡＥ：６０ｍｇの単剤療法において、１件のＧ３血中ビリルビン増加；１件のリパーゼ増加、両方。
【０２４７】
２０１９年４月１９日まで、２４名の患者がＡＰＧ−１３８７で治療され、５名の患者がＡＰＧ−１３８７とペムブロリズマブで治療された。ＡＰＧ−１３８７は、十分な耐容性を示し、管理可能な有害事象を有した。最も一般的な治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）（＞１０％）は、疲労である。リパーゼ増加及び顔面神経障害を含む２件の用量制限毒性（ＤＬＴ）が６０ｍｇで観察され、ＡＰＧ−１３８７単剤療法のＭＴＤは、４５ｍｇとして決定された。
【０２４８】
試験中に観察された予備的な抗腫瘍活性は、表４及び表５において特徴付けられた。
【０２４９】
【表７】
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【０２５０】
【表８】
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【０２５１】
ＡＰＧ−１３８７単剤療法における１０名のｍＰＣ（転移性膵臓癌）患者のうちの４名（６０ｍｇで１名、４５ｍｇで３名）は、安定な疾患（ＳＤ）を達成し、４５ｍｇにおけるそのうちの１名は、９周期を超えて（６ヶ月より長い）治療され、確定ＳＤ（＋６％）を有した。図６を参照されたい。また、膵臓癌の標的病変におけるベースラインからの最良のパーセント変化を示す図７も参照されたい。
【０２５２】
ＡＰＧ−１３８７の予備的なＰＫデータ（図８（Ａ）及び８（Ｂ）を参照のこと）は、ＡＵＣ及びＣｍａｘの増大が、２０〜４５ｍｇの範囲にわたってほぼ用量に比例し、週単位の投与レジメンで有意な蓄積が観察されないことを示した。
【０２５３】
ＡＰＧ−１３８７治療は、ＰＢＭＣ中のＸＩＡＰ抑制（図９（ａ）及び９（ｂ）を参照のこと）及び血清中のサイトカイン放出（図１０を参照のこと）を有意に誘導したが、これは機構的なＰＤの関連性及び免疫調節の可能性を示唆している。
【０２５４】
実施例５  インビボ実験における抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果
試験物品
（１）ＡＰＧ−１３８７：Ｊｉａｎｇｓｕ  Ａｓｃｅｎｔａｇｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提供される。バッチ番号は、Ｒ１２ＪＡ０７６１４０−Ａ２及びＰＡＰＧ−１３８７−ＤＰ−２０１３０５Ａである。光から離れ、密閉されて４℃で保存される。ＡＰＧ−１３８７は、静脈内（ｉ．ｖ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）又は１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与された。ＡＰＧ−１３８７は、５％ヒマシ油／１０％ＰＥＧ４００／８５％生理食塩水中で溶解された。
【０２５５】
（２）抗ＰＤ−１抗体：ＢｉｏＸｃｅｌｌから購入される。物品番号は、ＢＥ０１４６及びＢＥ０２７３である。４℃で密閉して保存される。抗ＰＤ−１抗体は、マウス当たり１００μｇ又はマウス当たり２００μｇの濃度で腹腔内投与された。
【０２５６】
（３）アイソタイプ対照（抗−ＩｇＧ）：ＢｉｏＸｃｅｌｌから購入され、製品番号はＢＥ００８９である。４℃で密閉して保存される。アイソタイプ対照は、マウス当たり１００μｇ又はマウス当たり２００μｇの濃度で腹腔内投与された。
【０２５７】
（４）ドセタキセル：Ｎａｎｊｉｎｇ  Ａｉｋａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入される。バッチ番号は、２０１４１０２４である。４℃で密閉して保存される。ドセタキセルは、１０ｍＬ／ｋｇの体積で静脈内投与された。
【０２５８】
（５）抗ＩＬ−１２抗体：ＢｉｏＸｃｅｌｌから購入される。物品番号は、ＢＥ００５１である。４℃で密閉して保存される。抗ＩＬ−１２抗体は、マウス当たり５００μｇの濃度で腹腔内投与された。
【０２５９】
細胞株
マウスＭＣ３８結腸癌細胞、マウスＡ２０リンパ腫細胞、及びヒトＰＬＣ／ＰＲＦ／５肝臓癌細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入された。マウスＩＤ８−Ｌｕｃ卵巣癌細胞は、Ｓｕｎ  Ｙａｔ−Ｓｅｎ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＸｉｅ  Ｄａｎ教授の研究室から快く提供された。
【０２６０】
実験デザイン
マウスは、腫瘍異種移植モデルを構築するために０．５〜１０×１０6細胞で皮下に、又は６×１０6細胞で生体内原位置の卵巣に注射された。担腫瘍マウスは、異なる薬物を投与する群に無作為に割り当てられた。無菌条件下で、腫瘍異種移植モデルは、腫瘍細胞を正常な免疫系を有するマウスの右背側の皮下組織又は同所性卵巣（ＩＤ８−Ｌｕｃ）に注射することによって樹立された。同所性モデルに関して、腫瘍増殖は、接種の１０日後のインビボ蛍光画像を調べることによって測定された。マウスは、異なる群に無作為化され、治療が始まった。皮下腫瘍異種移植モデルに関して、腫瘍が適当なサイズ（５０〜１５０ｍｍ3）に達するとき、動物は、腫瘍サイズに基づいて無作為に群に割り当てられる。各群の間の体積の相違は、平均の１０％未満であるべきである。群当たり５〜１０頭の動物が存在する。薬物投与は、群が割り当てられた日に始まる（すなわち、Ｄ１）。皮下モデルにおけるＡ２０に関して、マウスは体重に基づいてグループ化され、薬物投与は同日に始まった（すなわち、Ｄ１）。体重及び腫瘍サイズは、実験の間週に２回測定された。毎日観察して、臨床症状を記録した。
【０２６１】
腫瘍関連パラメーターの計算は、実施例１に記載されたものと同じである。蛍光イメージング技術を使用して、蛍光シグナルの強度は、インビボでの腫瘍の増殖及び転移を表すことができる。生存率の観察に関して、担腫瘍動物の腫瘍体積が＞２，０００ｍｍ3であるとき、動物は安楽死させるべきであり、腫瘍に起因する自然死を有したとみなされる。
【０２６２】
腫瘍浸潤リンパ球分析の実験において、脾臓、流入領域リンパ節、腹水、腫瘍又は他の組織などの組織試料は、最後の薬物投与の２４時間後に回収された。脾臓及び流入領域リンパ節の単一細胞懸濁液が得られ、赤血球が遠心分離後に溶解され、細胞が濾過された後、フローサイトメトリー染色及びフローサイトメトリーが行われた。腫瘍組織が切断され、遠心分離され、組織が消化され、細胞が濾過された。フィコールを使用して、個々の核を分離した。個々の核が、対応する抗体のフロー染色及びフローサイトメトリーのために回収された。腹水試料が回収され、遠心分離され、細胞が濾過され、フローサイトメトリー染色及びフローサイトメトリーにかけられた。
【０２６３】
統計分析
腫瘍増殖曲線及び動物体重曲線が、Ｘ軸上の時間並びにＹ軸上の腫瘍体積及び動物体重とともにプロットされた。実験データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表され、ＳＥＭ＝標準偏差／（ｎ）の平方根であり、ｎ＝実験群における動物の数である。２つの群間の相違は、マン・ホイットニーのＵ統計法を使用して分析された。複数の群の平均間の相違は、一方向分散分析を使用することによって分析され、ゲイムス・ハウエル法を使用して統計的に比較された。生存曲線は、ログランク統計法を使用して比較され、多重検定が実施されていた。全てのデータが、ＳＰＳＳ  １８．０を使用して分析された（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。
【０２６４】
マウスＭＣ３８結腸癌を有するマウスの皮下異種移植モデルにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果
細胞実験において、インビトロでのＡＰＧ−１３８７による処理は、Ｍ３８細胞を刺激して、Ｔ細胞及び他の炎症性サイトカインを増加させるＩＦＮ−γ、ＩＬ−５、ＩＬ−１２ｐ７０などを分泌させることができる。この試験において、ＭＣ３８細胞が選択され、０．５〜１０6細胞／マウスが雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右背側の皮下に接種されて、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果を評価するための正常免疫系を有するマウスの皮下異種移植モデルを樹立した。特定の投与レジメンについては表６を参照されたい。
【０２６５】
【表９】
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【０２６６】
結果は、図１１Ａ及び１１Ｂにおいて示される。投与後２２日目に、ＡＰＧ−１３８７単独又は抗ＰＤ−１抗体との組合せは両方ともに、一定の抗腫瘍効果を有する。Ｔ／Ｃ値はそれぞれ、６９．６％及び４８．６％であり、値は、アイソタイプ対照群と比較して統計的に有意である（Ｐ＜０．０５）。抗腫瘍効果は、ＡＰＧ−１３８７と抗ＰＤ−１抗体の組合せにより有意に増強された。Ｔ／Ｃ値は３０．６％に達し、これは、アイソタイプ対照群と比較して統計的に有意であることが証明される（Ｐ＜０．０００１）。ＡＰＧ−１３８７と抗ＰＤ−１抗体の間の組合せ治療はまた、対照群と比較して統計的に有意な差を示し（Ｐ＜０．０５）、相乗効果分析の結果は、２つの薬物の組合せが、１．１０の相乗効果スコアを有して相乗的な抗腫瘍効果を有することを示した。図１１Ｃ、１１Ｄにおいて示されるとおり、治療群における動物の生存時間の中央値は、２８．０日であった。ＡＰＧ−１３８７単剤群及び抗ＰＤ−１抗体単剤群は、一定の程度まで動物の生存時間の中央値を延長できる。生存時間の中央値はそれぞれ、３３．０日及び３４．５日であった。ＡＰＧ−１３８７と抗ＰＤ−１抗体の組合せはさらに、４７．５日の生存の中央値を有してマウスの生存時間を延長した（Ｐ＜０．０５、対照群と比較して）。各治療群における動物は、著しい重量減少を示した。
【０２６７】
上記の結果は、ＡＰＧ−１３８７と抗ＰＤ−１抗体の組合せが、単剤治療より優れた著しい抗腫瘍効果を有したことを示す。
【０２６８】
マウスＩＤ８−Ｌｕｃ卵巣癌を有するマウスの同所性卵巣異種移植モデルにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果
卵巣癌は、世界で最も致命的な婦人科学的悪性腫瘍であり且つ二番目に最も一般的な婦人科学的癌である。既存の化学療法薬は、一過性の効果しかない。転移率及び再発率は高いままである。最も有望な免疫療法が現在、様々な腫瘍治療において優れた臨床的成果を有するが、卵巣癌における免疫療法の実行は、主要な課題のままである。この分野における以前の研究は、ＡＰＧ−１３８７が卵巣癌細胞におけるアポトーシス及びオートファジーを増大させることができることを見出した（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３７，５３．）。したがって、ＩＤ８−Ｌｕｃ細胞がこの試験において選択され、６×１０6細胞／マウスが、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの卵巣に接種されて、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果を評価するためのマウス同所性移植腫瘍モデルを樹立した。特定の投与レジメンは、表７において示される。
【０２６９】
図１２Ａ及び１２Ｂにおいて示されるとおり、投与の７日後、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体組合せ群における動物の蛍光強度は、対照群及び２つの単剤群のものより有意に弱かったが、これは、組合せが相乗的な抗腫瘍効果を有することを示している。図１２Ｃ及び１２Ｄにおいて示されるとおり、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、マウスの生存時間を有意に延長した。いずれの治療群においても著しい重量減少はなかった。
【０２７０】
要約すると、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の組合せは、有意な相乗的な抗腫瘍効果を示し、マウスの生存を延長する効果を達成した。
【０２７１】
【表１０】
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【０２７２】
マウスＡ２０リンパ腫を有するマウスの皮下異種移植モデルにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果
抗ＰＤ−１抗体と組合せたＡＰＧ−１３８７の効果をさらに検証するために。この試験において、Ａ２０細胞が選択され、５×１０6細胞／マウスで雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右背側の皮下に接種された。マウスの皮下異種移植モデルを樹立して、２つの薬物の組合せの利点をさらに評価した。このモデルにおいて、抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルと組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果もまた評価された。特定の投与レジメンについては表８を参照されたい。
【０２７３】
図１３Ａ及び１３Ｂにおいて示されるとおり、投与後２４日目において、ＡＰＧ−１３８７及びドセタキセル単独又は組合せの抗腫瘍効果は、このモデルにおいて有意ではなかった。抗ＰＤ−１抗体単独は、少しの抗腫瘍効果を示した。Ｔ／Ｃ値は、投与後２４日目に２５％であった。１頭の動物が、投与後２８日目に完全退縮を示し、腫瘍寛解率は２０％であった。ＡＰＧ−１３８７を抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた後、抗腫瘍効果は有意に増強された。Ｔ／Ｃ値は８％であり、２つの薬物は相乗的な関連性を有した。相乗効果係数は３．４９であり、２頭の動物が投与後２８日目に完全退縮に達し、腫瘍寛解率は４０％であったが、これはさらに、この薬物の組合せの利点を実証している。抗腫瘍効果はさらに、ＡＰＧ−１３８７が抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルと組み合わせたときに増強された。３つの薬物の組合せのＴ／Ｃ値は３％であった。２頭の動物が、投与後２８日目に完全退縮に達し、２頭の動物が部分的退縮に達し、腫瘍寛解率は８０％であった。図１３Ｃにおいて示されるとおり、治療は、各群の動物によって十分に耐容性を示し、体重の有意な減少は起こらなかった。
【０２７４】
上記の結果は、ＡＰＧ−１３８７が、このモデルにおける抗ＰＤ−１抗体の抗腫瘍活性を増強することを示す。ＡＰＧ−１３８７は、抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルと組み合わせて優れた抗腫瘍効果を有する。
【０２７５】
【表１１】
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【０２７６】
健常マウスにおける腫瘍浸潤リンパ球及び脾臓細胞の活性化に対する単剤としての又は抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の効果の分析
上記のとおり、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、マウスＭＣ３８結腸癌モデル及びＩＤ８−Ｌｕｃ卵巣癌モデルなどのモデルにおける腫瘍増殖に対して有意な阻害効果を有する。しかしながら、インビトロ実験に関して、ＡＰＧ−１３８７は、ＭＣ３８細胞及びＩＤ８−Ｌｕｃ細胞などのいくつかのマウス腫瘍細胞株に対して有意な増殖阻害効果を有しなかった（結果は示さず）。したがって、本発明者らは、ＡＰＧ−１３８７が、免疫細胞などの他の細胞に対して作用することによってインビボでの抗腫瘍効果を発揮し得ると推測した。この仮説を検証するために、本発明者らは、ＭＣ３８、ＩＤ８−Ｌｕｃ細胞及びＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞株を使用して、マウス異種移植モデルを構築した。ＭＣ３８担腫瘍マウスの脾臓、流入領域リンパ節及び腫瘍組織を、最後の投与の２４時間後に回収した。ＩＤ８−Ｌｕｃ腫瘍マウスの腹水、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５腫瘍マウスの腫瘍組織を、腫瘍浸潤リンパ球分析にかけた。ＡＰＧ−１３８７治療群及び対照群におけるリンパ球の比率を分析して、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果の潜在的な機構を調査した。特定の投与レジメンが、表９〜表１１において示される。
【０２７７】
【表１２】
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【０２７８】
【表１３】
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【０２７９】
【表１４】
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【０２８０】
マウス脾臓、流入領域リンパ節、及び腫瘍浸潤リンパ球に対する単剤としてのＡＰＧ−１３８７の効果は、ＭＣ３８モデルにおいて分析された。図１４Ａにおいて示されるとおり、ＡＰＧ−１３８７は、脾臓組織におけるエフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ−ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ）及びＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ−ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ）の比率を有意に上方制御した。
【０２８１】
ＮＫ細胞の比率の分析により、単剤としてのＡＰＧ−１３８７は、脾臓及びリンパ節におけるＮＫ細胞の比率に対して有意な効果を有しないが、ＡＰＧ−１３８７は腫瘍組織におけるＮＫ細胞の比率を有意に上方制御したことが見出された。対照群と比較して、この相違は統計的に有意である（図１４Ｂ）。
【０２８２】
エフェクターメモリーＴ細胞は、メモリー特異的抗原及びリンホカイン放出効果を有する。同じ抗原が再侵入する場合、エフェクターメモリーＴ細胞は迅速に増殖し、抗原を破壊し、且つ抗原に対する身体の免疫を増強することができる。ＡＰＧ−１３８７は、脾臓におけるエフェクターＴ細胞（ＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞）の比率を増加させるが、これは身体の適応免疫系の機能も増強することを意味する。ＮＫ細胞は、自然免疫系及び適応免疫系において重要な細胞傷害性リンパ球である。それらは、悪性標的細胞を直接的に殺滅し、抗原提示細胞及びＴ細胞と相互作用する能力を有する（Ｖｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３１，４４−４９．）。ＡＰＧ−１３８７は、腫瘍組織におけるＮＫ細胞の比率を上方制御するが、これは自然免疫系及び適応免疫系を活性化する際のその役割を実証している。
【０２８３】
ＩＤ８−Ｌｕｃマウス卵巣癌モデルにおいて、単剤としてのＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体並びに組合せとしてのＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体のＩＤ８−Ｌｕｃ腫瘍マウス腹水リンパ球に対する効果が調査された。図１５において示されるとおり、結果は、ＡＰＧ−１３８７単独で、このモデルの腹水におけるＮＫ細胞の比率を上方制御したことを示す（図１５Ａ）。別の独立した実験において、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の別々の投与は、一定の程度までエフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の比率を増加させるが、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１の組合せは、それを著しく増加させることが見出された。ＡＰＧ−１３９７及び抗ＰＤ−１の組合せ群と対照群におけるエフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の間の相違は、統計的に有意であった（Ｐ＜０．０１、図１５Ｂ）。
【０２８４】
上記の結果は、ＡＰＧ−１３８７が、自然免疫系を増強する機能を有し、且つ抗ＰＤ−１抗体とその組合せがさらに、適応免疫系の機能を増強できることを示す。
【０２８５】
ＰＬＣ／ＰＲＦ／５マウス肝臓癌組織の浸潤リンパ球分析において、ＡＰＧ−１３８７（５ｍｇ／ｋｇ）投与は、腫瘍浸潤ＣＤ４５＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞の比率を有意に増加させた（図１６）。この結果により、ＡＰＧ−１３８７は、腫瘍浸潤ＮＫ細胞の数を増加させ、且つ身体の生得的な抗腫瘍免疫機能を増強できることが再確認された。
【０２８６】
インビボでのＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓細胞の活性化に対する単剤としてのＡＰＧ−１３８７の効果
次に、本発明者らは、健常Ｃ５７ＢＬ／６マウスに異なる投与量のＡＰＧ−１３８７を毎日腹腔内投与した。各群は３頭のマウスを有する。連続的な投与の７日後、脾臓を取り出して、単一細胞懸濁液を得た。ＮＫ、マクロファージ、樹状細胞及びＴ細胞をフローサイトメトリーにより分析して、これらのサブセットの比率を得ることにより、各免疫細胞亜集団に対するＡＰＧ−１３８７の効果を評価した。
【０２８７】
【表１５】
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【０２８８】
結果は、図１７において示される。ＡＰＧ−１３８７（０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、及び０．８ｍｇ／ｋｇ）の３つの投与群は、脾臓におけるこれらの９種類の免疫細胞の比率に対して効果を有しなかった（図１７Ａ）。しかしながら、ＡＰＧ−１３８７の投与量が増加するにつれて、脾臓細胞ＭＨＣ−ＩＩの平均蛍光強度は徐々に増大した。ＡＰＧ−１３８７は、０．２及び０．８ｍｇ／ｋｇの投与量でＭＨＣ−ＩＩ発現レベルを有意に増加させた（図１７Ｂ）。
【０２８９】
脾臓細胞において、ＭＨＣ−ＩＩ発現細胞は主に、マクロファージ、Ｂ細胞、及び樹状細胞などの抗原提示細胞を含む。主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ＩＩ分子の主要な機能は、プロセシングされた抗原（主に外来抗原）をＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示することである。したがって、ＭＨＣ  ＩＩ分子は、抗原特異的免疫応答を惹起するのに重要である。ＡＰＧ−１３８７は、脾臓細胞においてＭＨＣ−ＩＩ分子の発現を増加させることができるが、これは、ＡＰＧ−１３８７が抗原特異的免疫応答を活性化する効果を有することを示唆している。
【０２９０】
マウスＭＣ３８結腸癌のマウス皮下異種移植モデルにおける抗ＰＤ−１抗体及び抗ＩＬ−１２抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の抗腫瘍効果
上記のとおり、ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の組合せは、ＭＣ３８及びＩＤ８−Ｌｕｃなどのマウス皮下異種移植モデルにおいて有意な相乗的抗腫瘍効果を有する。マウス脾臓、リンパ節、及び腫瘍（腹水）浸潤リンパ球の分析により、ＡＰＧ−１３８７単独で、腫瘍組織及び腹水におけるＮＫ細胞の数を増加させることが見出された。インビトロ細胞実験において、ＡＰＧ−１３８７は、腫瘍細胞を刺激して、ＩＬ−１２を分泌させた（ＡＰＧ−１３８７−ＰＨ−０１）。ＩＬ−１２は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を刺激してＩＦＮ−γを分泌させ、且つこれらの細胞の増殖及び細胞溶解活性を増強する、抗原提示細胞に由来する（ＡＰＣに由来する）サイトカインである（Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６，４９５−５２１）。ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の相乗的な抗腫瘍効果がＩＬ−１２に依存するかどうかをさらに判定するために、本発明者らは、ＭＣ３８モデルにおいて抗ＩＬ−１２抗体を投与して、ＩＬ−１２遮断実験を実施した。特定の投与レジメンについては表１３を参照されたい。
【０２９１】
【表１６】
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【０２９２】
図１８において示されるとおり、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、投与後２２日目に有意な抗腫瘍効果を有したが、抗ＩＬ−１２抗体と組み合わせて、ＩＬ−１２機能を遮断した後、薬物の組合せの抗腫瘍効果は有意に減弱された（Ｐ＜０．０５）。
【０２９３】
上記の結果は、抗ＰＤ−１抗体とＡＰＧ−１３８７の組み合わせた抗腫瘍効果が、ＩＬ−１２の機能に依存することを示す。この実験の結果はまた、ＭＣ３８モデルにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７の相乗的な抗腫瘍効果を確証した。
【０２９４】
結論
この試験は、３種のマウス異種移植モデル：ＭＣ３８結腸癌皮下異種移植、ＩＤ８−Ｌｕｃ同所性卵巣異種移植及びＡ２０リンパ腫皮下異種移植におけるＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の組合せの抗腫瘍効果を評価した。３種の異種移植モデルの実験結果は、免疫学的チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７が、相乗的な抗腫瘍効果を有し、より良好な延命効果につながり得ることを確証した。Ａ２０モデルにおいて、抗ＰＤ−１抗体単独の腫瘍寛解率は２０％であった（１頭の動物の腫瘍が完全退縮に達した、すなわち、ＣＲ有効性）；抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、４０％の腫瘍寛解率を達成したが（２頭の動物がＣＲに達した）、これはさらに、組合せの利点を実証した；抗ＰＤ−１抗体及びドセタキセルと組み合わせたＡＰＧ−１３８７はさらに、腫瘍寛解率を８０％に増大させたが（２頭の動物がＣＲに達し、２頭の動物が部分的退縮、すなわち、ＰＲ有効性に達した）、これは、これらの３つの薬物の組合せが優れた潜在力を有することを示唆している。
【０２９５】
ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の相乗的な抗腫瘍機構を探索するために、本発明者らは、ＭＣ３８、ＩＤ８−Ｌｕｃ、及びＰＬＣ／ＰＲＦ／５モデルにおいて一連の腫瘍浸潤リンパ球アッセイを実施した。ＡＰＧ−１３８７単独で、ＭＣ３８モデルの脾臓組織においてエフェクターメモリーＴ細胞の数を増加させることが見出された。ＩＤ８−Ｌｕｃモデルにおいて、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１３８７は、腹水試料においてエフェクターメモリーＴ細胞の数を有意に増加させた。最も重要なこととして、ＡＰＧ−１３８７単独で、上の３種のモデルの腫瘍組織において浸潤ＮＫ細胞の比率を増加させた。これらの結果は、ＡＰＧ−１３８７が、腫瘍組織を浸潤しているＮＫ細胞の比率を増加させることによって抗ＰＤ−１抗体との相乗的な抗腫瘍効果を有し得ることを示唆する。ＩＬ−１２は、ＮＫ細胞活性化及び殺滅に必要となる重要なサイトカインである。ＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体の抗腫瘍効果は、抗ＩＬ−１２抗体がＩＬ−１２機能を遮断した後に有意に減弱されたが、これはＡＰＧ−１３８７及び抗ＰＤ−１抗体を組み合わせる抗腫瘍効果が、ＩＬ−１２の機能に依存することを示している。加えて、ＡＰＧ−１３８７の投与はまた、脾臓分析の間に健常マウスの脾臓細胞におけるＭＨＣ−ＩＩの発現を増加させることが見出された。これらの結果は、ＡＰＧ−１３８７が、エフェクターメモリーＴ細胞の数、ＮＫ細胞比率を増加させ、且つ免疫細胞におけるＭＨＣ−ＩＩ分子の発現を増加させることを含む、抗腫瘍免疫の複数の側面に関わることによって抗ＰＤ−１抗体と協同できることを示す。
【０２９６】
現在、ＡＰＧ−１３８７は、進行性固形腫瘍及び血液悪性腫瘍を有する患者において第１／２相臨床試験を受けている（ＮＣＴ０３３８６５２６）。上記の実験結果は、単剤としてのＡＰＧ−１３８７が、この試験において使用される投薬及び投与レジメン下で十分に耐容性を示したことを示す。抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたとき、実験動物において著しい重量減少は観察されず、且つ他の著しい薬物関連毒性も観察されなかった。
【０２９７】
ＡＰＧ−１３８７は、様々な腫瘍の臨床試験開発のために免疫学的チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１抗体と組み合わされ得る。
【０２９８】
本明細書中に記載されるものに加えて本発明の様々な変更形態が、当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態はまた、添付の特許請求の範囲内に含まれるように意図される。本出願において引用される参照文献（全ての特許、特許出願、学術雑誌の記事、書籍、及び任意の他の出版物を含む）の各々は、それらの全体として参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ−Ｂ】
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【図１１Ｃ−Ｄ】
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【図１２Ａ−Ｂ】
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【図１２Ｃ−Ｄ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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