(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）で表されるセルデュラチニブ：式（Ｉ）2021523123.tif 000084またはその塩を調製するためのプロセスを提供する。本開示はさらに、セルデュラチニブまたはその塩を調製するのに有用な、中間体、及び中間体を調製するためのプロセスを提供する。
2021523123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるセルデュラチニブ：
【化５０】
2021523123.tif 000054
またはその塩を調製するためのプロセスであって、セルデュラチニブまたはその塩を形成する条件の下で化合物Ａまたはその塩を化合物Ｂまたはその塩と接触させること：
【化５１】
2021523123.tif 000055
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される〕
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
化合物Ａまたはその塩が、
化合物Ａまたはその塩を形成する条件の下で化合物Ｅ
【化５２】
2021523123.tif 000056
またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させることを含む方法
によって調製され、式中、Ｘ１が脱離基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
化合物Ｅまたはその塩が、
化合物Ｅまたはその塩を形成する条件の下で化合物Ｆ
【化５３】
2021523123.tif 000057
またはその塩をアンモニアまたはその塩と接触させることを含む方法
によって調製され、式中、Ｘ２が脱離基である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｘ、Ｘ１及びＸ２が同一である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
化合物Ａが化合物Ａ−１：
【化５４】
2021523123.tif 000058
またはその塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
化合物Ｅが化合物Ｅ−１：
【化５５】
2021523123.tif 000059
またはその塩である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物Ｆが化合物Ｆ−１：
【化５６】
2021523123.tif 000060
またはその塩である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
セルデュラチニブまたはその塩を調製するための３工程ワンポットプロセスであって、
（１）化合物Ｆ
【化５７】
2021523123.tif 000061
またはその塩をアンモニアまたはその塩と接触させて化合物Ｅ
【化５８】
2021523123.tif 000062
またはその塩を形成する工程、
（２）化合物Ｅまたはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させて化合物Ａ
【化５９】
2021523123.tif 000063
またはその塩を形成する工程、及び
（３）化合物Ａまたはその塩を化合物Ｂ
【化６０】
2021523123.tif 000064
またはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成する工程
を含み、式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｘ１及びＸ２が独立して脱離基であり、工程（１）〜（３）の全てが、中間体の単離を伴わずに１つの反応器の中で行われる、前記プロセス。
【請求項９】
セルデュラチニブまたはその塩を調製するための３工程ワンポットプロセスであって、
（１）化合物Ｆ−１
【化６１】
2021523123.tif 000065
またはその塩をアンモニアまたはその塩と接触させて化合物Ｅ−１
【化６２】
2021523123.tif 000066
またはその塩を形成する工程、
（２）化合物Ｅ−１またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させて化合物Ａ−１：
【化６３】
2021523123.tif 000067
またはその塩を形成する工程、及び
（３）化合物Ａ−１またはその塩を化合物Ｂ：
【化６４】
2021523123.tif 000068
またはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成する工程
を含み、工程（１）〜（３）の全てが、中間体の単離を伴わずに１つの反応器の中で行われる、前記プロセス。
【請求項１０】
アンモニアと化合物Ｆ−１とのモル比が約１．７：１〜約２．３：１である、請求項７または請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
アンモニアと化合物Ｆ−１とのモル比が約１．９：１〜約２．０：１である、請求項７または請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
アンモニアと化合物Ｆ−１との前記接触が溶媒中で行われる、請求項７、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
アンモニアと化合物Ｆ−１との前記接触が約−２０℃〜約０℃の温度で行われる、請求項７及び請求項９〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
シクロプロピルアミンと化合物Ｅ−１とのモル比が約１：１〜約２：１である、請求項６、請求項７及び請求項９〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
シクロプロピルアミンと化合物Ｅ−１との前記接触が溶媒中で行われる、請求項６、請求項７及び請求項９〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
シクロプロピルアミンと化合物Ｅ−１との前記接触が約２０℃〜約０℃の温度で行われる、請求項６、請求項７及び請求項９〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
化合物Ａ−１と化合物Ｂとのモル比が約１：１である、請求項５〜７及び請求項９〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
化合物Ａ−１と化合物Ｂとの接触が中性条件下で行われる、請求項５〜７及び請求項９〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
中性条件下での化合物Ａ−１と化合物Ｂとの前記接触が約７０℃〜約１００℃の温度で行われる、請求項５〜７及び請求項９〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
化合物Ｆ−１またはその塩が、
ＰＯＣｌ５を化合物Ｇ：
【化６５】
2021523123.tif 000069
またはその塩と接触させることを含む方法
によって調製される、請求項７及び請求項９〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
ＰＯＣｌ５と化合物Ｇとのモル比が約２．５：１〜約３．５：１である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
ＰＯＣｌ５と化合物Ｇとの接触が溶媒中で行われる、請求項２０または請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
ＰＯＣｌ５と化合物Ｇとの前記接触が還流条件下で行われる、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
化合物Ａが、化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３
【化６６】
2021523123.tif 000070
またはその塩、またはそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３、またはその塩、またはそれらの混合物が、
酸化剤を化合物Ｃ：
【化６７】
2021523123.tif 000071
またはその塩と接触させることを含む方法
によって調製される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
セルデュラチニブを調製するための２工程ワンポットプロセスであって、
（１）化合物Ｃ
【化６８】
2021523123.tif 000072
またはその塩を酸化剤またはその塩と接触させて化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３
【化６９】
2021523123.tif 000073
またはその塩、またはそれらの混合物を形成すること、及び
（２）化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３、またはその塩、またはそれらの混合物を化合物Ｂ
【化７０】
2021523123.tif 000074
またはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成すること
の工程を含む、前記プロセス。
【請求項２７】
化合物Ｂが、化合物Ｈ
【化７１】
2021523123.tif 000075
またはその塩の還元を含むプロセスによって調製される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
セルデュラチニブを単離することをさらに含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
セルデュラチニブを酸と接触させてセルデュラチニブの塩を形成することをさらに含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
セルデュラチニブＨＣｌ塩を調製するためのプロセスであって、ジメチルスルホキシド及びエタノールを含む溶媒の中でセルデュラチニブを塩酸と接触させてセルデュラチニブＨＣｌ塩を形成することを含む、前記プロセス。
【請求項３１】
前記接触が約７０℃〜約８０℃で行われる、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
セルデュラチニブＨＣｌ塩を単離及び精製することをさらに含む、請求項３０または請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
式Ａの化合物：
【化７２】
2021523123.tif 000076
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される〕、
またはその塩。
【請求項３４】
【化７３】
2021523123.tif 000077
から選択される化合物、またはその塩。
【請求項３５】
化合物Ｃが、
化合物Ｄ−２
【化７４】
2021523123.tif 000078
またはその塩をホルムアミドと接触させることを含む方法
によって調製される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３６】
化合物Ｄ−２が、
加水分解剤で化合物Ｄ−１
【化７５】
2021523123.tif 000079
またはその塩を加水分解して化合物Ｄ−２またはその塩を形成することを含む方法
によって調製される、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
化合物Ｃが、
化合物Ｄ−１
【化７６】
2021523123.tif 000080
またはその塩をホルムアミド及びナトリウムエトキシドと接触させることを含む方法
によって調製される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記プロセスが、化合物Ｄ−２を単離することを含まない、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
化合物Ｄ−１が、
化合物Ｋ
【化７７】
2021523123.tif 000081
またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させて化合物Ｄ−１を形成することを含む方法
によって調製される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０】
化合物Ｂと化合物Ａとのモル比が約１：１〜約１．１：１である、請求項１または請求項２４に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記条件が約５５℃〜約６５℃の温度を含む、請求項１または請求項２４に記載のプロセス。
【請求項４２】
約８〜約２４時間にわたって化合物Ｂと化合物Ａとが接触する、請求項１または請求項２４に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記酸化剤と化合物Ｃとのモル比が約１．１：１〜約２：１である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項４４】
化合物Ｈが、
化合物ＪをＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２Ｘ３と接触させることを含むプロセス
によって調製され、式中、Ｘ３が脱離基である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項４５】
化合物Ｈが、
化合物Ｌ
【化７８】
2021523123.tif 000082
またはその塩を化合物Ｍ
【化７９】
2021523123.tif 000083
またはその塩と接触させて化合物Ｈまたはその塩を形成することを含むプロセス
によって調製される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
ホルムアミドと化合物Ｄ−１とのモル比が約５：１〜約１５：１である、請求項３７または請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記接触が溶媒中で行われる、請求項３７または請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記溶媒がＴＨＦである、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記接触が約０℃〜約１０℃の温度で行われる、請求項３７または請求項３８に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記接触が約１０〜約２４時間にわたって行われる、請求項３７または請求項３８に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月４日に出願された米国出願第６２／６６７，２３５号及び２０１９年３月２２日に出願された第６２／８２２，７１４号に基づく優先権を主張するものであり、これをもって参照によりこれらの各々の全体を援用する。
【０００２】
分野
本開示は、総じて、セルデュラチニブを調製するための有機合成プロセス、及び当該プロセスに有用な合成中間体の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
セルデュラチニブは、がんを含めた様々な疾患を治療するのに有用な、ＳＹＫ及びＪＡＫファミリーメンバー両方の低分子ＡＴＰ競合型可逆的阻害剤であり、米国特許第８，１３８，３３９号及び米国特許第８，５０１，９４４号に記載がなされており、参照によりこれらの全体を本明細書に援用する。セルデュラチニブは、４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、または４−（シクロプロピルアミノ）−２−（｛４−［４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの化学名、及び式Ｉ：
【化１】
2021523123.tif 000003
の構造を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第８，１３８，３３９号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５０１，９４４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、セルデュラチニブまたはその塩を調製するためのプロセス及び中間体を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
式Ｉで表されるセルデュラチニブ：
【化２】
2021523123.tif 000004
またはその塩を調製するためのプロセスであって、セルデュラチニブまたはその塩を形成する条件の下で化合物Ａまたはその塩を化合物Ｂまたはその塩と接触させること：
【化３】
2021523123.tif 000005
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される〕
を含む、当該プロセスを提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブまたはその塩を調製するための２工程ワンポットプロセスであって、
（１）化合物Ｃ
【化４】
2021523123.tif 000006
またはその塩を酸化剤またはその塩と接触させて化合物Ａ−２及び／または化合物Ａ−３：
【化５】
2021523123.tif 000007
またはその塩を形成すること、ならびに
（２）化合物Ａ−２及び／またはＡ−３、またはその塩を化合物Ｂ：
【化６】
2021523123.tif 000008
またはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成すること
を含み、工程（１）及び（２）が、中間体化合物Ａ−２及び／またはＡ−３の単離を伴わずに１つの反応器の中で行われる、当該プロセスが提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブまたはその塩を調製するための３工程ワンポットプロセスであって、
（１）アンモニアまたはその塩を化合物Ｆ：
【化７】
2021523123.tif 000009
またはその塩と接触させて化合物Ｅ：
【化８】
2021523123.tif 000010
またはその塩を形成すること、
（２）化合物Ｅまたはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させて化合物Ａ
【化９】
2021523123.tif 000011
またはその塩を形成すること、及び
（３）化合物Ａまたはその塩を化合物Ｂ：
【化１０】
2021523123.tif 000012
またはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成すること
を含み、式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｘ１及びＸ２が独立して脱離基であり、工程（１）〜（３）の全てが、中間体の単離を伴わずに１つの反応器の中で行われる、当該プロセスが提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、プロセスは、セルデュラチニブを酸と接触させてセルデュラチニブの薬学的に許容される塩を形成することをさらに含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブＨＣｌ塩を調製するためのプロセスであって、ジメチルスルホキシド及びエタノールを含む溶媒の中でセルデュラチニブを塩酸と接触させてセルデュラチニブＨＣｌ塩を形成することを含む、当該プロセスが提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物：
【化１１】
2021523123.tif 000013
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される〕、
またはその塩を本明細書で提供する。
【００１１】
より具体的な実施形態を以下に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書中で使用する場合、別段の指示が明確にされていない限り以下の定義を適用する：
【００１３】
本明細書中及び別記の特許請求の範囲の中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈による別段の規定が明確になされていない限り、複数形での意味を含む。したがって、例えば「プロセス（ａ  ｐｒｏｃｅｓｓ）」への言及には複数のプロセスが含まれる。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、「含んでいる」または「含む」という用語が意図するのは、組成物及び方法が、列挙された要素を含むが、他のものを除外しない、という意味である。「から本質的になる」は、組成物及び方法を規定するために使用される場合、指定の目的においてその組合せに対する何らかの本質的重要性を有する他の要素を除外することを意味するものとする。このため、本明細書中で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される基本的及び新規な特徴（複数可）に実質的影響を及ぼさない他の材料または工程については除外しないことになる。「からなる」は、他の成分及び実質的方法工程のごくわずかではない要素について除外することを意味するものとする。これらの移行語の各々によって規定される実施形態は本開示の範囲に含まれる。
【００１５】
「約」という用語は、数値指定、例えば範囲を含めた温度、時間、量及び濃度の前に使用される場合、（＋）または（−）１０％、５％または１％異なっていてもよい近似値を指す。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ１−６アルキル）。この用語は、例として、直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、及びｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）を含む。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、「溶媒」という用語は、固体、液体または気体の溶質を溶解させて溶液を形成する液体を指す。一般的な溶媒は当技術分野でよく知られており、限定されないが、水、飽和脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン及び他の軽質石油；芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など；脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど；ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトンなど；エステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど；窒素含有溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、ニトロベンゼンなど；硫黄含有溶媒、例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホランなど；リン含有溶媒、例えばヘキサメチルリン酸トリアミドなどを含む。溶媒という用語には、２つ以上の溶媒の組合せが含まれ、但し、そうでないことが明確に示されている場合を除く。特定の好適な溶媒の選択は、多くの因子、例えば、溶媒の性質、及び溶解させる溶媒、及び意図する目的、例えば溶液中で起こる化学反応が何であるかによって決まることになるが、当技術分野では一般的に知られている。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、「接触させること」という用語は、２つ以上の化学分子の間で化学反応が起こり得るように当該２つ以上の化学分子を近接させることを指す。例えば、接触させることは、化学物質を混合すること及び任意選択的に連続混合することを含み得る。接触させることは、当業者に一般的に知られている、１つ以上の溶媒の中に２つ以上の化学物質を完全または部分的に溶解または懸濁させること、溶媒中の化学物質を固相及び／または気相にあるかまたは樹脂などの固体担体に結合している別の化学物質と混合すること、あるいは気相または固相及び／または固体担体上の２つ以上の化学物質を混合することによって行われ得る。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持ち去る安定種として排除されることができる原子（または原子の基）を指す。脱離基の例としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トシル（−Ｔｓ、または−ＯＴｓ）、メタンスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯＣＨ３などが挙げられる。
【００２０】
本明細書に記載の式の中に示された全ての原子は、提供された構造の中にあろうと、構造に関係する可変要素の定義の中にあろうと、相反する指示が明確になされていない限りその任意の同位体を含むことを意図する。任意の所与の原子に関して、同位体が本質的にそれらの天然発生に応じた比率で存在してもよく、または当業者に知られる合成方法を用いて１つ以上の特定原子が１つ以上の同位体に関して濃縮されていてもよいことは理解される。したがって、水素は例えば１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み、炭素は例えば１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み、酸素は例えば１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み、窒素は例えば１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み、硫黄は例えば３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み、フルオロは例えば１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み、クロロは例えば３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌを含むなどである。
【００２１】
本明細書に記載の化合物は、所与の化合物のたった１つの互変異性体しか本明細書中に提供されていない場合があるが、任意の互変異性体を含む。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、「塩」という用語は酸付加塩及び塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ酸塩を含有するものが挙げられる。塩基付加塩としては、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノールが存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン及び亜鉛を含有するものが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５を参照されたい。塩は、治療すべき疾患または症状及びそれぞれの投与経路を考慮に入れて合理的に賢明な医師が患者へのその物質の投与を避ける原因となる特性を有していない薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
加えて、本明細書中で使用する略語は以下の各々の意味を有する。
【表１−１】
2021523123.tif 000014
【表１−２】
2021523123.tif 000015
【００２４】
プロセス
本明細書では、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の大規模製造に適している。いくつかの実施形態では、プロセスは、生産コストを減らした異なる規模への適合が可能であり、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を高収率かつ高純度で調製する。いくつかの実施形態では、プロセスは、少なくとも１ｋｇのセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を１バッチで調製することができる。いくつかの実施形態では、プロセスは、少なくとも５ｋｇのセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を１バッチで調製することができる。いくつかの実施形態では、プロセスは、少なくとも１０ｋｇのセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を１バッチで調製することができる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、式Ｉで表されるセルデュラチニブ：
【化１２】
2021523123.tif 000016
またはその塩を調製するためのプロセスであって、セルデュラチニブまたはその塩を形成する条件の下で化合物Ａまたはその塩を化合物Ｂまたはその塩と接触させること：
【化１３】
2021523123.tif 000017
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される〕
を含む、当該プロセスが提供される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、
【化１４】
2021523123.tif 000018
から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、化合物Ａまたはその塩は、化合物Ａまたはその塩を形成する条件の下で化合物Ｅ
【化１５】
2021523123.tif 000019
またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製され、式中、Ｘ１は脱離基である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｅまたはその塩は、化合物Ｅまたはその塩を形成する条件の下で化合物Ｆ
【化１６】
2021523123.tif 000020
またはその塩をアンモニアまたはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製され、式中、Ｘ２は脱離基である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＲであり、式中、ＲはＨまたはアルキル、例えばメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｘ１及びＸ２は同一である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｘ１及びＸ２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｘ１及びＸ２は異なるものである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは化合物Ａ−１：
【化１７】
2021523123.tif 000021
またはその塩である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、化合物Ａ−１またはその塩は、化合物Ａ−１またはその塩を形成する条件の下で化合物Ｅ−１
【化１８】
2021523123.tif 000022
またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ−１またはその塩は、化合物Ｅ−１またはその塩を形成する条件の下で化合物Ｆ−１
【化１９】
2021523123.tif 000023
またはその塩をアンモニアまたはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブまたはその塩を調製するための２工程ワンポットプロセスであって、
（１）化合物Ｅ
【化２０】
2021523123.tif 000024
またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させて化合物Ａ：
【化２１】
2021523123.tif 000025
またはその塩を形成すること、及び
（２）化合物Ａまたはその塩を化合物Ｂ：
【化２２】
2021523123.tif 000026
またはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成すること
を含み、式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｘ１が脱離基であり、工程（１）及び（２）が、中間体化合物Ａの単離を伴わずに１つの反応器の中で行われる、当該プロセスが提供される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブまたはその塩を調製するための３工程ワンポットプロセスであって、（１）化合物Ｆまたはその塩をアンモニアまたはその塩と接触させて化合物Ｅまたはその塩を形成する工程、（２）化合物Ｅまたはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させて化合物Ａまたはその塩を形成する工程、及び（３）化合物Ａまたはその塩を化合物Ｂまたはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成する工程を含み、工程（１）〜（３）の全てが、中間体の単離を伴わずに１つの反応器の中で行われる、当該プロセスが提供される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、３工程ワンポットプロセスは、（１）化合物Ｆ−１：
【化２３】
2021523123.tif 000027
またはその塩をアンモニアまたはその塩と接触させて化合物Ｅ−１：
【化２４】
2021523123.tif 000028
またはその塩を形成する工程、
（２）化合物Ｅ−１またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と接触させて化合物Ａ−１：
【化２５】
2021523123.tif 000029
またはその塩を形成する工程、及び（３）化合物Ａ−１またはその塩を化合物Ｂ：
【化２６】
2021523123.tif 000030
またはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成する工程を含み、工程（１）〜（３）の全てが、中間体の単離を伴わずに１つの反応器の中で行われる。
【００３６】
ワンポットプロセスでは同一反応器内で３つの求核置換反応が順次起こるが、最初の２工程では単一の脱離基が選択的にアミノ化合物で置き換えられて所望の中間体を、高純度でかつ副生成物を最小限に抑えて形成し、その結果、第３の工程では中間体の単離を伴わすにセルデュラチニブが高い純度及び収率で調製され得る。
【００３７】
いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩とのモル比は約１：１〜約２．３：１である。いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩とのモル比は約１．７：１〜約２．３：１である。いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩とのモル比は約１．８：１〜約２．２：１である。いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩とのモル比は約１．９：１〜約２．０：１である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩との接触は溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＮＭＰ、ＭｅＴＨＦまたはＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＭｅＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、溶媒中に化合物Ｆ−１またはその塩が溶けた溶液の中にアンモニアをバブリングする。いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩を溶液、例えばＮＭＰまたはＴＨＦ溶液に添加する。いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩との接触はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩との接触は約−２０℃〜約０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、アンモニアまたはその塩と化合物Ｆ−１またはその塩との接触は約−１５℃〜約−５℃の温度で行われる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ−１またはその塩への化合物Ｆ−１またはその塩の転化率は少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ−１またはその塩への化合物Ｆ−１またはその塩の転化率は少なくとも約９９．４％である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩とのモル比は約１：１〜約２：１である。いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩とのモル比は約２：１である。いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩とのモル比は約１：１〜約１．２：１であり、塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンも存在している。いくつかの実施形態では、塩基と化合物Ｅ−１またはその塩とのモル比は約１：１〜約１．５：１である。いくつかの実施形態では、塩基と化合物Ｅ−１またはその塩とのモル比は約１：１〜約１．２：１である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩との接触は溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦまたはＭｅＴＨＦを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩との接触は約−２０℃〜約０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩との接触は約−１５℃〜約０℃、例えば約−１５℃、約−５℃または約０℃の温度で行われる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩とを接触させた後に化合物Ｅ−１またはその塩の０．５％以下が残存する。いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩とを接触させた後に化合物Ｅ−１またはその塩の０．２％以下が残存する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、シクロプロピルアミンまたはその塩と化合物Ｅ−１またはその塩との接触の結果として得られる、化合物Ａ−１またはその塩を含む混合物を、水または水溶液で洗浄して、化合物Ａ−１またはその塩を含む溶液を得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ−１またはその塩を含む溶液の溶媒、例えばＴＨＦまたはＭｅＴＨＦを、異なる溶媒、例えばＮＭＰで置き換える。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩とのモル比は約１：１である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩との接触は約７０℃〜約１２０℃の温度で行われる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩との接触は中性条件下で行われる。いくつかの実施形態では、中性条件下での化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩との接触は、約７０℃〜約１００℃、または約８０℃〜約９０℃の温度で行われる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩との接触は塩基性条件下で行われ、この場合、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを添加する。いくつかの実施形態では、塩基と化合物Ａ−１もしくはその塩または化合物Ｂもしくはその塩とのモル比は約１：１である。いくつかの実施形態では、塩基性条件下での化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩との接触は、約１００℃〜約１２０℃、または約１００℃〜約１０５℃の温度で行われる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩との接触は酸性条件下で行われ、この場合、ＨＣｌなどの酸を添加する。いくつかの実施形態では、酸と化合物Ａ−１もしくはその塩または化合物Ｂもしくはその塩とのモル比は約１．２：１である。いくつかの実施形態では、酸性条件下での化合物Ａ−１またはその塩と化合物Ｂまたはその塩との接触は、約７０℃〜約９０℃、または約８０℃の温度で行われる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブの塩は、化合物Ａまたはその塩と化合物Ｂまたはその塩とを酸性条件下または中性条件下で接触させることによって調製される。いくつかの実施形態では、プロセスは、塩基を添加することによってセルデュラチニブの塩をセルデュラチニブ遊離塩基に変換することをさらに含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、プロセスは、セルデュラチニブを単離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、水の添加などによる沈澱、及び濾過を含むプロセスによってセルデュラチニブを単離する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、３工程ワンポットプロセスは、セルデュラチニブを少なくとも約８０％または少なくとも約８５％の全体収率で調製する。いくつかの実施形態では、３工程ワンポットプロセスは、セルデュラチニブを少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の純度で調製する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆ−１またはその塩は、ＰＯＣｌ５を化合物Ｇ：
【化２７】
2021523123.tif 000031
またはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ５と化合物Ｇまたはその塩とのモル比は約２．５：１〜約３．５：１である。いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ５と化合物Ｇまたはその塩とのモル比は約２．８：１〜約３．２：１である。いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ５と化合物Ｇまたはその塩とのモル比は約２．９：１〜約３．１：１である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ５と化合物Ｇまたはその塩との接触は溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒はＰＯＣｌ３である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ５と化合物Ｇまたはその塩との接触は、約７０℃〜約１２０℃などでの還流条件の下で行われる。いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ５と化合物Ｇまたはその塩との接触は、約８０℃〜約１０５℃などでの還流条件の下で行われる。いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ５と化合物Ｇまたはその塩との接触は、反応を完了させるのに十分な期間、例えば、約２時間〜約３０時間、または約２時間〜約５時間にわたって行われる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、溶媒を除去する蒸留によって化合物Ｆ−１またはその塩を単離する。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ−１またはその塩の収率は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ−１またはその塩の収率は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ−１またはその塩の純度は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ−１またはその塩の純度は少なくとも約９５％である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３
【化２８】
2021523123.tif 000032
またはそれらの混合物である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、化合物Ａ−２及び化合物Ａ−３の混合物である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約５５％〜６５％の化合物Ａ−２と３５〜４５％の化合物Ａ−３との混合物である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約６０％の化合物Ａ−２と４０％の化合物Ａ−３との混合物である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３、またはその塩、またはそれらの混合物は、メタクロロ過安息香酸などの酸化剤を化合物Ｃ：
【化２９】
2021523123.tif 000033
またはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、化合物Ａ−２または化合物Ａ−３、またはそれらの混合物であり、セルデュラチニブまたはその塩は、化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３、またはその塩、またはそれらの混合物を化合物Ｂまたはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブを調製するための２工程ワンポットプロセスであって、（１）化合物Ｃまたはその塩を酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはその塩と接触させて化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３、またはその塩、またはそれらの混合物を形成すること、及び（２）化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３、またはその塩、またはそれらの混合物を化合物Ｂまたはその塩と接触させてセルデュラチニブまたはその塩を形成することの工程を含む、当該プロセスが提供される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｂまたはその塩と、化合物Ａ−２及びＡ−３またはその塩またはそれらの混合物の全体とのモル比は、約１：１〜約１．１：１である。いくつかの実施形態では、化合物Ｂまたはその塩と、化合物Ａ−２及びＡ−３またはその塩またはそれらの混合物の全体とのモル比は、約１．０５：１である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、化合物Ａまたはその塩、例えば化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３またはその塩またはそれらの混合物と、化合物Ｂまたはその塩との接触は、約３５℃〜約４５℃、または約４５℃〜約５５℃、または約５５℃〜約６５℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、温度は約４５℃である。いくつかの実施形態では、温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、温度は約５５℃である。いくつかの実施形態では、温度は約６０℃である。いくつかの実施形態では、化合物Ａまたはその塩、例えば化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３またはその塩またはそれらの混合物と、化合物Ｂまたはその塩との接触は、約８時間〜１日にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ａまたはその塩、例えば化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３またはその塩またはそれらの混合物と、化合物Ｂまたはその塩との接触は、約８時間〜約２４時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ａまたはその塩、例えば化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３またはその塩またはそれらの混合物と、化合物Ｂまたはその塩との接触は、約１６時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ａまたはその塩、例えば化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３またはその塩またはそれらの混合物と、化合物Ｂまたはその塩との接触は、約２２時間にわたって行われる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、酸化剤と化合物Ｃまたはその塩とのモル比は約２：１〜約４：１である。いくつかの実施形態では、酸化剤と化合物Ｃまたはその塩とのモル比は約２．５：１〜約３．５：１である。いくつかの実施形態では、酸化剤と化合物Ｃまたはその塩とのモル比は約３：１である。いくつかの実施形態では、酸化剤と化合物Ｃまたはその塩とのモル比は約１．１：１〜約２：１である。いくつかの実施形態では、酸化剤と化合物Ｃまたはその塩とのモル比は約１．５：１である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との接触は約−１０℃〜約２０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との接触は約−１０℃〜約３０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との接触は約０℃〜約１０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との接触、及び化合物Ａまたはその塩、例えば化合物Ａ−２もしくは化合物Ａ−３またはその塩またはそれらの混合物と化合物Ｂまたはその塩との接触は、同一の溶媒、例えばＮＭＰの中で行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との接触は約３０分間〜約２時間または約１時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との接触は約２時間にわたって行われる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との混合物を約２０℃〜約３０℃の温度に加熱する。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩と酸化剤との混合物を約２５℃の温度に加熱する。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩を酸化剤と共に加熱することは約３０分間〜約５時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩を酸化剤と共に加熱することは約１．５時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩を酸化剤と共に加熱することは約３時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩を酸化剤と共に加熱することは約４．５時間にわたって行われる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、２工程ワンポットプロセスは、セルデュラチニブを少なくとも８０％の全体収率で調製する。いくつかの実施形態では、２工程ワンポットプロセスは、セルデュラチニブを少なくとも約８５％の全体収率で調製する。いくつかの実施形態では、２工程ワンポットプロセスは、セルデュラチニブを少なくとも約８５％の純度で調製する。いくつかの実施形態では、２工程ワンポットプロセスは、セルデュラチニブを少なくとも約９０％の純度で調製する。いくつかの実施形態では、２工程ワンポットプロセスはセルデュラチニブを調製して残存化合物Ｃが約２％未満、残存化合物Ｃが約１．６％未満、残存化合物Ｃが約１％未満、または残存化合物Ｃが約０．５％未満となる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたはその塩は、ホルムアミドまたはアンモニアまたはその塩を化合物Ｄ：
【化３０】
2021523123.tif 000034
またはその塩と接触させることを含むプロセスによって調製され、式中、Ｙは、ＯＲ、Ｃｌ、Ｂｒ及び他の好適な脱離基から選択され、式中、ＲはＨまたはアルキル、例えばメチルまたはエチルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄは化合物Ｄ−１
【化３１】
2021523123.tif 000035
またはその塩である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、化合物Ｄ−１またはその塩をホルムアミド及びナトリウムエトキシドと接触させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、ホルムアミドと化合物Ｄ−１またはその塩とのモル比は約５：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態では、ホルムアミドと化合物Ｄ−１またはその塩とのモル比は約５：１〜約１５：１である。いくつかの実施形態では、ホルムアミドと化合物Ｄ−１またはその塩とのモル比は約１０：１である。いくつかの実施形態では、ナトリウムエトキシドと化合物Ｄ−１またはその塩とのモル比は約１：１〜約５：１である。いくつかの実施形態では、ナトリウムエトキシドと化合物Ｄ−１またはその塩とのモル比は約３：１である。いくつかの実施形態では、プロセスは、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びＴＨＦならびにそれらの混合物から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、ＴＨＦと化合物Ｄ−１またはその塩との重量比は約１．０ｗ／ｗ〜３．０ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、ＴＨＦと化合物Ｄ−１またはその塩との重量比は約２．０ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１またはその塩と、ホルムアミド及びナトリウムエトキシドとの接触は、約２時間〜約２４時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１またはその塩と、ホルムアミド及びナトリウムエトキシドとの接触は、約１０時間〜約２４時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１またはその塩と、ホルムアミド及びナトリウムエトキシドとの接触は、約２０時間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１またはその塩と、ホルムアミド及びナトリウムエトキシドとの接触は、約−１０℃〜約２０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１またはその塩と、ホルムアミド及びナトリウムエトキシドとの接触は、約０℃〜約１０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１またはその塩と、ホルムアミド及びナトリウムエトキシドとの接触は、約５℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｄ−２を形成することを含まない。いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｄ−２を単離することを含まない。
【００７２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１は、化合物Ｋ：
【化３２】
2021523123.tif 000036
またはその塩をシクロプロピルアミンまたはその塩と反応させることによって調製される。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１の精製は融解材料の濾過を含む。化合物Ｄ−１の精製のいくつかの実施形態では、材料を約４０℃〜約７０℃、または約４５℃〜約６０℃で融解させる。化合物Ｄ−１の精製のいくつかの実施形態では、材料を約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃または約７０℃で融解させる。化合物Ｄ−１の調製のいくつかの実施形態では、化合物Ｄ−１は少なくとも約９８％の純度、例えば、約９８％の純度、約９９％の純度または約９９．５％の純度で調製される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄは化合物Ｄ−２
【化３３】
2021523123.tif 000037
またはその塩である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、化合物Ｄ−２またはその塩をホルムアミドと接触させることを含むプロセスによって調製される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄ−２は、化合物Ｄ−１またはその塩を加水分解剤と反応させることによって調製される。いくつかの実施形態では、加水分解剤は、水中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及びナトリウムエトキシドから選択され得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｂまたはその塩は、化合物Ｈ
【化３４】
2021523123.tif 000038
またはその塩の還元を含むプロセスによって調製される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｈまたはその塩の還元は、溶媒、例えばメタノールまたはエタノールの中で触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下で化合物Ｈまたはその塩を水素ガスと接触させることを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｈまたはその塩は、化合物Ｌまたはその塩を化合物Ｍまたはその塩と接触させることを含むプロセス
【化３５】
2021523123.tif 000039
によって調製される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｈまたはその塩は、化合物Ｊ
【化３６】
2021523123.tif 000040
またはその塩をＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２Ｘ３と接触させることを含むプロセスによって調製され、式中、Ｘ３は脱離基、例えばＣｌまたはＢｒである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｊまたはその塩とＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２Ｘ３との接触は、アセトニトリルなどの溶媒の中で、塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、セルデュラチニブを酸と接触させてセルデュラチニブの塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブの塩はセルデュラチニブＨＣｌ塩であり、プロセスは、セルデュラチニブを塩酸と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブと塩酸との接触は、ジメチルスルホキシド及びエタノールを含む溶媒の中で行われる。いくつかの実施形態では、接触は、約７０℃〜約８０℃、または約７５℃で行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、セルデュラチニブＨＣｌ塩を単離及び精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブＨＣｌ塩の単離及び精製は、セルデュラチニブＨＣｌ塩をエタノール中で撹拌し、濾過し、乾燥させることを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブＨＣｌ塩を調製するためのプロセスであって、ジメチルスルホキシド及びエタノールを含む溶媒の中でセルデュラチニブを塩酸と接触させてセルデュラチニブＨＣｌ塩を形成することを含む、当該プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、接触は、約６０℃〜約９０℃、または約７０℃〜約８０℃、または約７５℃で行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、セルデュラチニブＨＣｌ塩を単離及び精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブＨＣｌ塩の単離及び精製は、セルデュラチニブＨＣｌ塩をエタノール中で撹拌し、濾過し、乾燥させることを含む。
【００８３】
中間体
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物：
【化３７】
2021523123.tif 000041
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される〕、
またはその塩を本明細書で提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、
【化３８】
2021523123.tif 000042
から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式ＣもしくはＤ−１の化合物：
【化３９】
2021523123.tif 000043
またはその塩を本明細書で提供する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、式ＥもしくはＦの化合物：
【化４０】
2021523123.tif 000044
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、及びＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｘ１及びＸ２は独立して脱離基である〕、
またはその塩を本明細書で提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＲであり、式中、ＲはＨまたはアルキル、例えばメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｘ１及びＸ２は同一である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｘ１及びＸ２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｘ１及びＸ２は異なるものである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、式Ｅ−１もしくはＦ−１の化合物：
【化４１】
2021523123.tif 000045
またはその塩を本明細書で提供する。
【００８９】
副生成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、セルデュラチニブの調製中に生成する１つ以上の副生成物を最小限に抑えるかまたは排除する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、副生成物は、
【化４２】
2021523123.tif 000046
【化４３】
2021523123.tif 000047
またはその塩から選択される１つ以上の化合物である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、副生成物は、
【化４４】
2021523123.tif 000048
またはその塩から選択される１つ以上の化合物である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の副生成物またはその塩は、セルデュラチニブまたはその塩の量に対して約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満または約０．１％未満で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の副生成物またはその塩は、セルデュラチニブまたはその塩の量に対して約４％未満で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の副生成物またはその塩は、セルデュラチニブまたはその塩の量に対して約０．２％未満で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される、セルデュラチニブまたはその塩を合成するためのプロセスは、１つ以上の副生成物またはその塩を、セルデュラチニブまたはその塩の量に対して約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満または約０．１％未満で生成する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％または少なくとも９９．９％のセルデュラチニブまたはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％または少なくとも９９．９％のセルデュラチニブまたはその塩、及び１つ以上の副生成物の少なくとも１つを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブの塩はＨＣｌ塩である。
【実施例】
【００９４】
本開示に関係する実施例を以下に記載する。ある事例では代替技術を用いることができる。実施例は例示を意図したものであり、本開示の範囲を限定または制限するものではない。
【００９５】
実施例１
この実施例では、スキーム１に従ってセルデュラチニブ及びセルデュラチニブＨＣｌ塩を４７．３％の全体収率で調製した。
スキーム１：
【化４５】
2021523123.tif 000049
【００９６】
工程１：化合物Ｃへの化合物Ｄ−１の転化
８６．０ＫｇのＤＭＦ、７６．５ｋｇのホルムアミド、及び４５．５ｋｇの化合物Ｄ−１を反応器に投入した。０〜１０℃の内部温度に達した後のこの混合物に８４．０ｋｇのナトリウムエトキシド２１％を、内部温度を０〜１０℃に保ちながら添加した。混合物を５０℃に温め、６０分間撹拌した。ＩＰＣは化合物Ｄ−１の残存含有量が３．１４％であることを示した。混合物を０℃に冷却し、９００Ｌの水を添加し、水添加を終えた後に反応物を−５℃に再冷却し、それを撹拌したまま１６時間経過させた。混合物を濾過し、濾過ケークを５０ｋｇの冷ＭＴＢＥで洗浄した。
【００９７】
化合物Ｃを含有する濾過ケーク（５２．９５ｋｇ）を乾燥機へ送った。化合物Ｃ  ＰＧＵの乾燥（６０℃で２１時間４０分間）によって３７．３０ｋｇ（収率９２．６％）の化合物Ｃ  ＰＧＥが得られた。純度９７．５４％。
【００９８】
工程２：セルデュラチニブの合成
２３５ＫｇのＮＭＰ、及び３２．１ｋｇの化合物Ｃ  ＰＧＥを反応器に投入した。内部温度を０〜１０℃に設定した。温度を５℃未満に保ちながら７２．９５ＫｇのｍＣＰＢＡを投入した。その後、混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。ＩＰＣは、酸化反応において化合物Ｃの残存含有量が０．００％であることを示した。混合物を２５℃でさらに１時間撹拌したまま保った。
【００９９】
上記混合物に４０．０５ｋｇの化合物Ｂを添加した。内部温度を４０℃に設定し、混合物を１７時間１７分間、一晩撹拌し、その後さらに４時間撹拌した。ＩＰＣは化合物Ａ−２と化合物Ａ−３とを合わせた残存含有量が２．０５％であることを示した。混合物を３℃に冷却し、予め冷却しておいた水（６４２Ｌ）とＮａＨＣＯ３（４８ｋｇ）との塩基性溶液を混合物に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、内部温度を０〜１０℃に保ちながら水（１９３Ｌ）を添加した。混合物を４０分間撹拌した。濾過（２０μｍメッシュを装備した濾過乾燥機）によって、Ｎ２／真空の両方でケークを５１時間圧搾し続けながら固体を単離した。
【０１００】
その後、セルデュラチニブ  ＰＧＵ（１０６．９ｋｇ）を反応器に再投入し、水（１４３４Ｌ）を用いて２５℃で９時間スラリー化した。
【０１０１】
濾過（２０μｍメッシュクロスを装備した濾過乾燥機）によって、Ｎ２／真空の両方でケークを６０時間圧搾し続けながら固体を単離した。
【０１０２】
水（８７７Ｌ）を使用して湿潤固体を濾過乾燥機内でさらに４回、それぞれスラリー化及び圧搾した。
【０１０３】
その後、固体を単離及び乾燥（真空下、４３℃で２０時間）のために濾過乾燥機へ送った。セルデュラチニブ  ＰＧＥの全体収率は８８％（６３．７６ｋｇ）であり純度は９０．８４％であった。
【０１０４】
工程３：セルデュラチニブＨＣｌ塩の合成
２５２ＫｇのＤＭＳＯ、及び５６．２ｋｇのセルデュラチニブを反応器に投入した。混合物を７５℃に温め、完全に溶解するまで撹拌した。６６４Ｋｇの無水ＥｔＯＨを添加し、反応物を３０分間撹拌した。内部温度を７０〜８０℃（７２．９℃）に保ちながら、３４７ｋｇの水と４３ｋｇのＨＣｌ３３％ｗ／ｗとを混合することによって作った酸性溶液を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した。その後、混合物を２０℃に冷却し、１９時間撹拌した。その後、固体を単離のために濾過乾燥機（２０μｍメッシュクロス）へ送った。ＥｔＯＨ（１０７３Ｌ）を使用して湿潤固体をそのまま濾過乾燥機内で２回、それぞれスラリー化及び圧搾し、その後、（真空下、３５℃で５０時間）乾燥させた。セルデュラチニブＨＣｌ塩の収率は５８．４％（３５．４４ｋｇ）であり、純度は９９．４１％であった。
【０１０５】
実施例２．セルデュラチニブの調製
工程１：化合物Ｆ−１の調製
【化４６】
2021523123.tif 000050
出発物質である化合物ＧをＰＯＣｌ３及び約３当量のＰＣｌ５と共に反応器内に導入した。この場合、多くの有機溶媒において化合物Ｇの溶解性が非常に低いため、ＰＯＣｌ３が溶媒として作用した。反応温度を３時間で８０℃から１０５℃にまで上げ、その後、１０５℃のままさらに１〜２時間経過させた。反応が完了してすぐに、ＰＯＣｌ３を留去した。残渣にトルエンを添加し、ＰＯＣｌ３の量を減らすために蒸留した。粗製化合物Ｆ−１を約１３０〜１３５℃のジャケット温度で７〜８ｍｂａｒあたりで蒸留した。ＧＣ−ＦＩＤで平均収率は７２％、平均純度は９４．９％であった。
【０１０６】
工程２：セルデュラチニブの調製
セルデュラチニブの合成に採用した方策は、中間体の単離を何ら伴わない３工程ワンポットプロセスであった。スキーム２に示すように、化合物Ｆ−１に存在している３つの塩化物脱離基を連続的に、対応するアミンであるアンモニア、シクロプロピルアミン及び化合物Ｂで置換した。アンモニア及びシクロプロピルアミンの添加は低温、例えば約−１５／−５℃で実施した。化合物Ｂの添加はより高い温度、例えば８０〜１１０℃で実施した。合成の最後に、水をＮＭＰ溶液に添加することによってセルデュラチニブを沈澱させた。全ての工程について、工程２．１に組み込まれる化合物Ｆ−１の量から全ての試薬の当量を算出した。
スキーム２：
【化４７】
2021523123.tif 000051
【０１０７】
工程２．１
無水条件下、−１５℃または−５℃で化合物Ｆ−１のＭｅＴＨＦ溶液の中に１．９〜２．０当量の気体アンモニアを、化合物Ｆ−１から化合物Ｅ−１への転化が完了するまで１時間以内でバブリングした。余分なＮＨ３を３サイクルの真空／窒素によって除去した。
【０１０８】
工程２．２
工程２．１からの化合物Ｅ−１を含有する溶液をそのまま−１５℃または−５／０℃で工程２．２に組み込んだ。塩基（ＤＩＰＥＡ）の添加をありまたはなしにしてシクロプロピルアミンを溶液に添加して化合物Ａ−１を得た。
【０１０９】
１バッチにおいて２．０当量のシクロプロピルアミンを溶液に添加した。２時間反応させた後、０．０８％の化合物Ｅ−１が存在していた。
【０１１０】
工程２．２の完了後、有機相（ＭｅＴＨＦ）を水で洗浄し、続いてＭｅＴＨＦからＮＭＰに溶媒交換して化合物Ａ−１のＮＭＰ溶液を得た。
【０１１１】
工程２．３
水での洗浄及び溶媒交換の後に工程２．２から得られた化合物Ａ−１を含有するＮＭＰ溶液に化合物Ｂを添加することによってセルデュラチニブを合成した。異なるバッチにおいて３つの異なる条件の下で化合物Ｂの添加を行った：塩基性条件、酸性条件及び中性条件。
【０１１２】
「塩基性条件」
塩基性条件下では、１．０当量のＤＩＰＥＡを１０５〜１１０℃の温度で反応開始時に添加し、反応時間は１２〜１６時間であった。セルデュラチニブの水での沈澱、濾過及び洗浄を含む単離の後にセルデュラチニブが収率６９％で純度約９０％で得られた。
【０１１３】
「酸性条件」
酸性条件下では、１．２当量のＨＣｌ水溶液を反応開始時に添加した。約８０℃の温度で６〜７時間にわたって反応が進行してセルデュラチニブＨＣｌ塩が生成した。反応の最後に１．２当量のＤＩＰＥＡを添加し、単離後、セルデュラチニブが純度９３．４％及び収率７８％で得られた。
【０１１４】
「中性条件」
中性条件下では、反応開始時に酸も塩基も添加しなかった。８０〜９０℃で８〜１６時間にわたって反応が進行した。反応中に生成したＨＣｌを中和するために、反応の最後に１．０当量のＤＩＰＥＡを添加した。セルデュラチニブは収率９０％で純度９１〜９２％で単離された。あるいは、反応を９０℃で８〜１２時間進行させ、続いて１．０当量のＴＥＡを添加した。その後、水を添加し、得られたセルデュラチニブ沈澱物を濾過し、ＮＭＰと水との混合物で洗浄し、続いて水で洗浄し、セルデュラチニブが純度９４．７〜９７．９％で平均収率８７％で得られた。
【０１１５】
実施例３．セルデュラチニブＨＣｌ塩の調製
【化４８】
2021523123.tif 000052
セルデュラチニブを７５℃でＤＭＳＯに溶解させ、続いてエタノール及び２当量のＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。混合物を７５±５℃で１２時間撹拌し、その後、２０±５℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、反応器内で３回エタノールでスラリー化することによって固体を洗浄し、その後乾燥させた。セルデュラチニブＨＣｌ塩が純度９９．１９％及び収率９２％で得られた。
【０１１６】
代替プロセス１：反応器Ａの中で２ＭのＨＣｌ溶液を調製した（２４．８２ｋｇの３３％ＨＣｌと１１２．３ｋｇの水）。ＤＭＳＯ（２２５ｋｇ）及びセルデュラチニブ（５０ｋｇ）を反応器Ｂに加え、撹拌を開始した。反応器Ｂ混合物を７５±５℃に加熱した。混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。エタノール（５９０ｋｇ）を反応器Ｂに加え、完全溶解が認められるまで７５±５℃を維持した。反応器Ａから１ミクロンのフィルターカートリッジを介して２ＭのＨＣｌを移し、これによって固体が沈澱した。得られたスラリーを７５±５℃で少なくとも３０分間撹拌し、その後、混合物を１５±５℃に冷却した。混合物を１５±５℃で少なくとも１６時間撹拌した。スラリーを濾過乾燥機によって濾過し、湿潤ケークをエタノール（２×２４０ｋｇ）で洗浄した。ケークを３０±５℃で１２時間乾燥させた。
【０１１７】
代替プロセス２：反応器Ａの中で１ＭのＨＣｌ溶液を調製した（エタノール中１ＭのＨＣｌとしての２当量のＨＣｌと、１１２．３ｋｇの水）。ＤＭＳＯ（４２５ｋｇ）及びセルデュラチニブ（５０ｋｇ）を反応器Ｂに加え、撹拌を開始した。反応器Ｂ混合物を７５±５℃に加熱した。混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。７５±５℃の熱エタノール（３６５ｋｇ）を反応器Ｂに加え、完全溶解が認められるまで７５±５℃を維持した。反応器Ａから１ミクロンのフィルターカートリッジを介してＨＣｌを２時間掛けて移し、これによって固体が沈澱した。得られたスラリーを７５±５℃で少なくとも３０分間撹拌し、その後、混合物を１２時間掛けてゆっくりと２０±５℃に冷却した。スラリーを濾過乾燥機によって濾過し、エタノール（６００ｋｇ）で３回、及びエタノール：水（１０：１）で１回、スラリー化することによって湿潤ケークを洗浄した。ケークを３０±５℃で１２時間、１００ｍｂａｒで乾燥させた。
【０１１８】
実施例４．セルデュラチニブの代替調製
【化４９】
2021523123.tif 000053
工程４．１：化合物Ｋから化合物Ｄ−１への転化
反応器Ａに化合物Ｋ（３７．４ｋｇ）、ジクロロメタン（９６．８ｋｇ）及びトリエチルアミン（１７．１ｋｇ）を投入した。混合物を窒素下で全ての固体が溶解するまで撹拌した（内部温度１５〜３０℃）。反応器Ｂの中で窒素下、室温でシクロプロピルアミン（９．７ｋｇ）のジクロロメタン（１３．２ｋｇ）溶液を調製した。シクロプロピルアミン（９．７ｋｇ）のジクロロメタン（１３．２ｋｇ）溶液を反応器Ｂから反応器Ａへ移して発熱反応が生じた。添加速度を調節して温度を４２℃以下に保った（約２時間の添加時間）。ジクロロメタン（１９．８ｋｇ）の洗浄液を反応器Ｂに加え、その後、反応器Ｂから反応器Ａへ移した。反応器Ａの内部温度を１５〜２５℃で２時間維持した。反応器Ａに水（６４．９ｋｇ）を、温度（２０〜３０℃）によって添加速度を調節しながら加えた。反応器Ａ内の混合物を２０〜３０℃で撹拌し、その後、相分離させた。層を分離し、下側の（有機）層を反応器Ｃ内へ移した。反応器Ｃ内の反応混合物を水（６４．９ｋｇ×２）で洗浄した。ジクロロメタン（１９．８ｋｇ）を反応器Ｃに加え、混合物を蒸留してジクロロメタンを除去した。得られた融解（５０℃）化合物Ｄ−１を濾過した。
【０１１９】
工程４．２：化合物Ｄ−１から化合物Ｃへの転化
化合物Ｄ−１（３４０ｇ）をＴＨＦ（６８０ｇ）と共に反応器に投入し、撹拌を開始した。材料が完全溶解するまで撹拌を２５±５℃で継続した。ホルムアミド（６０４ｇ）を添加した。反応物質を撹拌し、０±５℃に冷却した。５±５℃の内部温度を維持しながらＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（１３０４ｇ）溶液を滴加した。反応混合物を５±５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を０±５℃に冷却し、その後、反応混合物の温度を０±５℃に維持しながら水（６８００ｇ）を添加した。懸濁液を−５±５℃で１０時間撹拌した。窒素圧下で２５μｍの工業用ウェブを使用して生成物を濾過した。濾過ケークを冷水（３×３７４ｇ）で洗浄し、その後、ＭＴＢＥ（２×５０５ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空で１６時間、６０℃で乾燥させて化合物Ｃを得た。
【０１２０】
代替工程４．２：化合物Ｄ−１から化合物Ｃへの転化
化合物Ｄ−１（３４０ｇ）をＴＨＦ（６８０ｇ）と共に反応器に投入し、撹拌を開始した。材料が完全溶解するまで撹拌を２５±５℃で継続した。ホルムアミド（６０４ｇ）を添加した。反応物質を撹拌し、０±５℃に冷却した。５±５℃の内部温度を維持しながらＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（１３０４ｇ）溶液を滴加した。反応混合物を５±５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を０±５℃に冷却し、その後、反応混合物の温度を０±５℃に維持しながら水（６８００ｇ）を添加した。懸濁液を−５±５℃で１０時間撹拌した。窒素圧下で２５μｍの工業用ウェブを使用して生成物を濾過した。濾過ケークを２０℃の水（４×３７４ｇ）で洗浄し、その後、水中２％のＡｃＯＨで１回洗浄し、その後再び水で３回洗浄し、その後、ＭＴＢＥ（３×５０５ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空で１６時間、６０℃で乾燥させて化合物Ｃを得た。
【０１２１】
工程４．３及び４．４：化合物Ｃからセルデュラチニブ（Ｃｒｅｄｕｌａｔｉｎｉｂ）への転化
ＮＭＰ（２２５ｋｇ）及び化合物Ｃを反応器Ａに加えた。混合物を０〜５℃に冷却した。その後、０〜５℃の温度を維持しながらｍＣＰＢＡ（４６．２ｋｇ）を少しずつ添加した。投入ホッパーをＮＭＰ（５ｋｇ）で洗い流した。反応混合物を２５±５℃に温めた。反応内容物を２５±５℃で少なくとも１時間撹拌した。化合物Ｂ（３７．８ｋｇ）を添加し、反応内容物を４５±５℃に温めた。反応内容物を４５±５℃で少なくとも１６時間撹拌した。反応内容物を２５±５℃に冷却した。トリエチルアミン（４３．３５ｋｇ）を添加して溶液を作った。反応内容物を６０±５℃に温めた。水（６００ｋｇ）をゆっくりと添加してスラリーを形成した。反応内容物を２５±５℃に冷却した。反応内容物を２５±５℃で１時間撹拌した。反応内容物を濾過し、その後、濾過ケークを水（２５５ｋｇ）及びエタノール（２×２５５ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケークをＥｔＯＨエタノール（２５５ｋｇ）でスラリー化し、スラリーを０．５時間、６０±５℃に温め、その後、２５±５℃に冷却した。混合物を濾過し、その後、濾過ケークをＥｔＯＨ（２５５ｋｇ）で洗浄し、材料を乾燥機内で１２時間、４０±５℃で乾燥させ、その後、２５±５℃に冷却してセルデュラチニブを得た。
【０１２２】
代替工程４．３及び４．４：化合物Ｃからセルデュラチニブ（Ｃｒｅｄｕｌａｔｉｎｉｂ）への転化
ＮＭＰ（２２５ｋｇ）及び化合物Ｃを反応器Ａに加えた。混合物を０〜５℃に冷却した。その後、１０℃未満の温度を維持しながらｍＣＰＢＡ（４６．２ｋｇ）を２時間掛けて少しずつ添加した。投入ホッパーをＮＭＰ（５ｋｇ）で洗い流した。反応混合物を１．５時間にわたって２５±５℃に温めた。反応内容物を２５±５℃で少なくとも３時間撹拌した。化合物Ｂ（３７．８ｋｇ）を添加し、反応内容物を６０±５℃に温めた。反応内容物を６０±５℃で少なくとも２２時間撹拌した。反応内容物を２５±５℃に冷却した。トリエチルアミン（５４．１９ｋｇ）を添加して溶液を作った。反応内容物を１ミクロンのカーボンフィルターで濾過した。反応内容物を６０±５℃に温めた。水（６００ｋｇ）を３時間にわたってゆっくりと添加してスラリーを形成した。反応内容物を２５±５℃に冷却した。反応内容物を２５±５℃で濾過し、その後、濾過ケークを２５±５℃のエタノール８．５ｗ／ｗ（２×２５５ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケークをＴＨＦでスラリー化し、スラリーを１時間、６０±５℃に温め、その後、２５±５℃に冷却した。混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、その後、濾過ケークをＥｔＯＨ（２５５ｋｇ）で洗浄し、材料を乾燥機内で１２時間、４０±５℃で乾燥させ、その後、２５±５℃に冷却してセルデュラチニブを得た。
【国際調査報告】
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2021523123.tif 000086
2021523123.tif 000087
2021523123.tif 000088
2021523123.tif 000089