(57)【要約】  本発明は、CaMK1アイソフォームのシグナル伝達により媒介される疾患又は医療状態の処置又は予防に有用となり得る、ある特定の4-(置換アニリン)-2-(置換ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド化合物に関する。例えば、このような化合物及びその塩は、いくつかの様々ながん、2型糖尿病を含めた代謝性疾患、及び/又は免疫媒介性障害の処置又は予防に有用となり得る。
2021523920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化１】
2021523920.tif 000107
(式中、
R1は、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から選択され、
R2はそれぞれ、H、C1〜3アルキル及びC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
nは、1又は2であり、
mは、0〜3であり、
Wは、
【化２】
2021523920.tif 000108
であり、Xは、
【化３】
2021523920.tif 000109
であるか、又はWは、
【化４】
2021523920.tif 000110
であり、Xは、
【化５】
2021523920.tif 000111
であるか、又はWは、
【化６】
2021523920.tif 000112
であり、Xは、
【化７】
2021523920.tif 000113
であるか、又はWは、
【化８】
2021523920.tif 000114
であり、Xは、
【化９】
2021523920.tif 000115
であり、
R4は、C3〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB1aRB2a、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む))、-NRB3aC(O)ORB2a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB2a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB2a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-CRB3a(=NRB3a)、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a -S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
R6は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CRB3a(=NRB3a)、-SRB3a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a、-S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
RB1aは、C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB2aは、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)は、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2により場合により置換され得、
特定の-NRB1aRB2a、-NRB3aRB3a、-C(O)NRB2aRB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-SO2NRB3aRB3a基において、それらが結合している窒素原子と一緒になった対RB1a/RB2a、RB3a/RB3a及びRB2a/RB2aは、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を場合により含む、4〜12員の単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式環系を形成することができるか、
又は、R4は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、R6は、-NRB3aC(O)RB2aであり、末端RB2aは存在せず、R4及びR6は、カルボニル炭素を介して結合し、その結果、R4及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環又は6員環を形成するか、
又は、R5は、-NRB3aRB3aであり、R6は、-CRB3a(=NRB3a)であり、-CRB3a(=NRB3a)のRB3a末端は存在せず、-NRB3aRB3aの一方のRB3aは存在せず、R5及びR6は、イミン窒素原子を介して結合し、その結果、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環を形成し、
但し、R4が、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)であり、R5が、存在しないか、又はHである場合、以下の(i)及び(ii):
(i)アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)が、Rsub部分によりオルト置換されている、又は(ii)R6はHではない
の一方又は両方を満たすことを条件とし、
前述のC3〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、及びC2〜6アルキニルはそれぞれ、1つ、2つ又は3つのRsub部分により場合により置換され得、Rsub部分はそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から独立して選択される)。
【請求項２】
式Iの化合物が、式IIAの構造:
【化１０】
2021523920.tif 000116
(式中、*によって図示されている炭素原子は、R立体配置又はS立体配置にある)
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がHである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、C1〜3アルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
mが0である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
nが1である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Wが、
【化１１】
2021523920.tif 000117
であり、Xが、
【化１２】
2021523920.tif 000118
であり、こうして、式IIIA:
【化１３】
2021523920.tif 000119
を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Wが、
【化１４】
2021523920.tif 000120
であり、Xが、
【化１５】
2021523920.tif 000121
であり、こうして、この化合物が、式IIIC:
【化１６】
2021523920.tif 000122
を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、C3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系)、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、RB2a及びRB3a基が、請求項1において定義されている通りであり、前述のC3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)がそれぞれ、請求項1の通り場合により置換され得る、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R4がC3〜6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
RB3aが、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項12又は請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R4が、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群から選択される、請求項11から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R4がC3〜6ハロアルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、C3及びC4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R5が、C3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系)、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され
、RB2a及びRB3a基が、請求項1において定義されている通りであり、前述のC3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)がそれぞれ、請求項1の通り場合により置換され得る、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R5がC3〜6アルキルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
RB3aが、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項20又は請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
R5が、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群から選択される、請求項18から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R5がC3〜6ハロアルキルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２５】
R5が、C3及びC4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R5が、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキルであって、アリール、=O、-NRB3aRB3a及び-C(O)RB3aからなる群から選択される基により場合により置換され得る4〜6員のヘテロシクロアルキルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２７】
4〜6員のヘテロシクロアルキルが、
【化１７】
2021523920.tif 000123
からなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R5が、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される基により場合により置換され得るC3〜6シクロアルキルであり、場合により、RB3aが、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項２９】
C3〜6シクロアルキルが、
【化１８】
2021523920.tif 000124
からなる群から選択される、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R5が、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、CF3等のC1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される基により場合により置換され得る、アリール又はヘテロアリールである、請求項18に記載の化合物。
【請求項３１】
R6がHである、請求項1から8又は10から30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
R6がCNである、請求項1から8又は10から30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
CaMK1ファミリーキナーゼをモジュレート又は阻害することによって処置可能な状態の処置に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬製剤。
【請求項３５】
医薬として使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
がん、肉腫、癌腫、芽腫、リンパ腫及び白血病からなる群から選択される状態、好ましくは基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、脳がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、頭頸部がん、中皮腫、軟組織肉腫、硬骨肉腫、精巣がん、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、皮膚がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊椎軸腫瘍、子宮がん、胃がん及び胆管がんからなる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
急性及び慢性の炎症状態又は免疫系によって媒介される状態、及び急性又は慢性高血糖に関連する状態からなる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、好ましくは急性及び慢性の炎症状態又は免疫系によって媒介される状態が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、肝硬変、肺線維症、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症(BPH)、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化及び再狭窄、アレルギー性喘息、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症からなる群から選択され、急性又は慢性高血糖に関連する状態が、インスリン依存性/1型糖尿病、インスリン非依存性/2型糖尿病、ストレス誘発性高血糖からなる群から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物に関する。より詳細には、本発明は、CaMK1ファミリー(CaMK1A(CaMK1)、CaMK1B(PNCK)、CaMK1D(CKLIK)及び/又はCaMK1Gを含む)のカルモジュリン依存性キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。具体的には、CaMK1A(CaMK1)、CaMK1B(PNCK)、CaMK1D(CKLIK)及び/又はCaMK1Gの阻害剤が、本発明により企図される。更に、本発明は、化合物を含む医薬組成物、該化合物を調製する方法、及び該化合物の使用を企図する。
【背景技術】
【０００２】
CaMK1ファミリーキナーゼは、転写活性因子活性、細胞周期、ホルモン生成、細胞分化、アクチンフィラメント組織化、及び呼吸バーストを含むカルシウム媒介性の顆粒球機能を含めた細胞プロセスを調節する、細胞のカルシウムシグナル伝達の伝播において重要な役割を果たす。結果的に、CaMK1シグナル伝達は、がん、糖尿病及び炎症状態を含む、ある範囲のヒト疾患に関与する。
【０００３】
CaMK1ファミリーのキナーゼは、いくつかのカルシウム依存性機構によって活性化され得る。例えば、正常な状態下では、CaMK1Dシグナル伝達は、以下の少なくとも2つの機構によって制御される;(1)カルシウム/カルモジュリン複合体が、CaMKK2キナーゼの上流で活性化し、CaMK1D活性化ループのリン酸化をもたらし、これにより、そのタンパク質が、カルシウム/カルモジュリンの非存在下でさえも基底のキナーゼ活性を担う、(2)カルシウム/カルモジュリンはまた、CaMK1を直接活性化し、酵素の触媒活性を更に増大させる複合体を形成することができる。活性CaMK1Dは、転写因子CREB及びAFT1、並びに転写制御因子CDK9を含めた、下流のタンパク質の活性化を直接又は間接的に制御する。他のCAMK1ファミリーメンバーの活性化はまた、CREB及びAFT1、並びにeIF4G3/eIF4GIIを含めた、転写調節に関与する他のタンパク質の活性化をもたらす。
【０００４】
CaMK1Dの異常な過剰発現は、ある範囲のがん、特に乳がんに罹患している患者において、腫瘍の始まり及び進行に関与している。CaMK1B及びCaMK1D発現は、HER2ポジティブ乳がんにおけるERBB2(HER2)シグナル伝達を標的とする、乳がんの確立された化学治療剤に対する耐性の媒介に関与している。このような治療法の例には、トラスツズマブ(Herceptin(商標))及びラパチニブ(Tykerb/Tyverb(商標))が挙げられる。
【０００５】
CaMK1D遺伝子座における多形の活性化は、複数のゲノムワイド関連解析では、2型糖尿病にリンクしている。最も高度に有効な多形は、肝細胞に導入されると、転写エンハンサーの活性を向上させる、またsiRNA実験により、肝細胞におけるCaMK1D発現の低下が、CRCT2シグナル伝達の改変をもたらし、インスリン曝露の非存在下での、グリコーゲン形成を増大させることが実証されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「Advanced Organic Chemistry」、第4版、J.March、John Wiley and Sons、New York、2001年、第4章
【非特許文献２】Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry、第4版、Wiley Interscience、131〜133頁、1992年
【非特許文献３】「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988年
【非特許文献４】Stahl and Wermuth、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年)
【非特許文献５】Haleblian、J Pharm Sci、64巻(8号)、1269〜1288頁(1975年8月)
【非特許文献６】T.W.GREENE、Protective Groups in Organic Synthesis、A. Wiley-Interscience Publication、1981年
【非特許文献７】P. J. Kocienski、Protecting groups、Georg Thieme Verlag、1994年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明のある種の実施形態の目的は、先行技術の化合物に比べて、CaMK1キナーゼのファミリーの阻害に対して活性の増強を示す化合物を提供することである。
【０００８】
本発明のある種の実施形態の目的は、先行技術の化合物に比べて、CaMK1キナーゼのファミリーの阻害に対して活性の増強を示す化合物であって、かつ特に脾臓チロシンキナーゼ(SYK)の阻害に関して、非CaMK1ファミリーキナーゼに比べて、CaMK1ファミリーキナーゼの阻害に対して選択性の改善した上記化合物を提供することである。
【０００９】
本発明のある種の実施形態の特定の目的は、先行技術の化合物に比べて、CaMK1Dキナーゼの阻害に対して活性の増強を示す化合物を提供することである。
【００１０】
本発明のある種の実施形態の別の特定の目的は、先行技術の化合物に比べて、CaMK1Dキナーゼの阻害に対して活性の増強を示す化合物であって、かつ特にSYKキナーゼの阻害に関して、非CaMK1ファミリーキナーゼに比べて、CaMK1Dキナーゼの阻害に対して選択性の改善した上記化合物を提供することである。
【００１１】
本発明のある種の実施形態は、上記の目的の一部又はすべてを満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第1の態様によれば、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【００１３】
【化１】
2021523920.tif 000003
【００１４】
(式中、
R1は、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から選択され、
R2はそれぞれ、H、C1〜3アルキル及びC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
nは、1又は2であり、
mは、0〜3であり、
Wは、
【００１５】
【化２】
2021523920.tif 000004
【００１６】
であり、Xは、
【００１７】
【化３】
2021523920.tif 000005
【００１８】
であるか、又はWは、
【００１９】
【化４】
2021523920.tif 000006
【００２０】
であり、Xは、
【００２１】
【化５】
2021523920.tif 000007
【００２２】
であるか、又はWは、
【００２３】
【化６】
2021523920.tif 000008
【００２４】
であり、Xは、
【００２５】
【化７】
2021523920.tif 000009
【００２６】
であるか、又はWは、
【００２７】
【化８】
2021523920.tif 000010
【００２８】
であり、Xは、
【００２９】
【化９】
2021523920.tif 000011
【００３０】
であり、
R4は、C3〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB1aRB2a、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む))、-NRB3aC(O)ORB2a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB2a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB2a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-CRB3a(=NRB3a)、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a -S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
R6は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CRB3a(=NRB3a)、-SRB3a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a、-S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
RB1aは、C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB2aは、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)は、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2により場合により置換され得、
特定の-NRB1aRB2a、-NRB3aRB3a、-C(O)NRB2aRB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-SO2NRB3aRB3a基において、それらが結合している窒素原子と一緒になった対RB1a/RB2a、RB3a/RB3a及びRB2a/RB2aは、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を場合により含む、4〜12員の単環式環系又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式環系を形成することができるか、
又は、R4は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、R6は、-NRB3aC(O)RB2aであり、RB2a末端は存在せず、R4及びR6は、カルボニル炭素を介して結合し、その結果、R4及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環又は6員環を形成するか、
又は、R5は、-NRB3aRB3aであり、R6は、-CRB3a(=NRB3a)であり、-CRB3a(=NRB3a)のRB3a末端は存在せず、-NRB3aRB3aの一方のRB3aは存在せず、R5及びR6は、イミン窒素原子を介して結合し、その結果、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環を形成し、
但し、R4が、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)であり、R5が、存在しないか、又はHである場合、以下の一方又は両方:(i)アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)が、Rsub部分によりオルト置換されている、又は(ii)R6はHではないことに該当することを条件とし、
前述のC3〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、及びC2〜6アルキニルはそれぞれ、1つ、2つ又は3つのRsub部分により場合により置換され得、Rsub部分はそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から独立して選択される)
を提供する。
【００３１】
第2の態様によれば、本発明は、CaMK1ファミリーキナーゼをモジュレート又は阻害することにより処置可能な状態の処置に使用するための化合物であって、第1の態様において定義されている式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩である化合物を提供する。
【００３２】
第3の態様によれば、本発明は、CaMK1ファミリーキナーゼによってモジュレートされる状態を処置する方法であって、処置を必要とする対象に治療的に有益な量の第1の態様において定義されている式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００３３】
本発明は、CaMK1A、CaMK1B、CaMK1D及び/又はCaMK1Gキナーゼ活性の阻害によって、CaMK1ファミリーシグナル伝達を特異的に阻害することが可能な化合物を提供する。
【００３４】
実施形態では、本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて、CaMK1キナーゼのファミリーの阻害に対する活性の増強を示し、かつ特にSYKキナーゼの阻害に関して、非CaMK1ファミリーキナーゼに比べて、CaMK1ファミリーキナーゼの阻害に対して選択性の改善を示す。
【００３５】
実施形態では、本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて、CaMK1Dキナーゼの阻害に対して活性の増強を示す。
【００３６】
実施形態では、本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて、CaMK1Dキナーゼの阻害に対して活性の増強を示し、かつ特にSYKキナーゼの阻害に関して、非CaMK1ファミリーキナーゼに比べて、CaMK1Dキナーゼの阻害に対して選択性の改善を示す。
【００３７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬製剤を提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、本明細書において説明されている合成法のいずれか1つに使用するのに好適な、本明細書において定義されている新規中間体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例143に記載されている、短期及び長期(14日間)投与後の、経口グルコース負荷試験(OGTT)に由来する結果を示す図である。A:単回用量後のOGTTに由来するグルコース及びインスリンのAUC(ベースライン)、B:14日間の投与後のOGTTに由来するグルコース及びインスリンのAUC(B2からのベースライン)。有意差は、*p<0.05、**p<0.01及び***p<0.001によって表す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下の実施形態は、本発明のすべての態様に一般に適用可能である。本発明の任意の特定の一態様の好ましい、好適な任意選択の特徴は、任意の他の態様の好ましい、好適な任意選択の特徴でもある。
【００４３】
実施形態では、R1は、Hである。
【００４４】
実施形態では、R1は、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００４５】
実施形態では、R1は、C1〜3アルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００４６】
実施形態では、R1は、C1〜3アルキル、F、Cl、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００４７】
実施形態では、R1は、Me、F、Cl、-OH及び-NH2からなる群から選択される。
【００４８】
実施形態では、mは、0又は1である。
【００４９】
実施形態では、R3は、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００５０】
実施形態では、R3は、C1〜3アルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００５１】
実施形態では、R3は、C1〜3アルキル、F、Cl、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００５２】
実施形態では、R3は、Me、F、Cl、-OH及び-NH2からなる群から選択される。
【００５３】
好ましい実施形態では、mは、0(すなわち、R3は、存在しない)である。
【００５４】
実施形態では、nは2である。好ましい実施形態では、nは1である。
【００５５】
実施形態では、mは0であり、nは1であり、R1はHである。
【００５６】
実施形態では、mは0であり、nは1であり、R1は、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００５７】
実施形態では、mは0であり、nは1であり、R1は、C1〜3アルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００５８】
実施形態では、mは0であり、nは1であり、R1は、C1〜3アルキル、F、Cl、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００５９】
実施形態では、mは0であり、nは1であり、R1は、Me、F、Cl、-OH及び-NH2からなる群から選択される。
【００６０】
実施形態では、mは0であり、nは2であり、R1はHである。
【００６１】
実施形態では、mは0であり、nは2であり、R1は、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００６２】
実施形態では、mは0であり、nは2であり、R1は、C1〜3アルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００６３】
実施形態では、mは0であり、nは2であり、R1は、C1〜3アルキル、F、Cl、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される。好ましくは、R2は、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、H及びMeからなる群から選択される。
【００６４】
実施形態では、mは0であり、nは2であり、R1は、Me、F、Cl、-OH及び-NH2からなる群から選択される。
【００６５】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又はそれらの原子の空間での配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn及びPrelogのR及びS配列規則によって、又は分子が、右旋性又は左旋性として(すなわち、それぞれ、(+)又は(-)-異性体として)表される偏光面を回転させる様式により記載される。キラルな化合物は、個々の鏡像異性体のいずれかとして、又はその混合物として存在することができる。等量割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が、2個以上の立体中心を有する場合、(R)及び(S)立体異性体の任意の組合せが企図される。(R)及び(S)立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物又は単一ジアステレオ異性体となり得る。本発明の化合物は、単一立体異性体として存在してもよく、又は立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物、及び他の鏡像異性体混合物、及びジアステレオマー混合物であってもよい。混合物が、鏡像異性体の混合物である場合、鏡像異性体過剰率は、上で開示されているもののいずれかとすることができる。化合物が、単一立体異性体である場合、この化合物は、不純物として、他のジアステレオ立体異性体又は鏡像異性体をやはり含有していてもよい。したがって、単一立体異性体が、100%の鏡像異性体過剰率(e.e.)又はジアステレオマー過剰率(d.e.)を必ずしも有していないが、少なくとも約85%のe.e.又はd.e.を有することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、1個又は複数の不斉中心を有することがある。したがって、このような化合物は、個々の(R)-又は(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。特に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々の鏡像異性体の両方、及びそれらの混合物、ラセミ又はその他のものを含むことが意図されている。立体化学の決定法、及び立体異性体の分離は、例えば、光学活性な出発原料からの合成によって、又はラセミ体の分割によって、当業者に周知である(「Advanced Organic Chemistry」、第4版、J.March、John Wiley and Sons、New York、2001年の第4章の議論を参照されたい)。本発明の化合物のうちの一部は、幾何異性中心(E異性体及びZ異性体)を有することがある。本発明は、所望の活性を有する、すべての光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【００６７】
実施形態では、式Iの化合物は、以下の式II:
【００６８】
【化１０】
2021523920.tif 000012
【００６９】
によって表され、式中、*によって図示されている炭素原子は、R立体配置又はS立体配置にある。
【００７０】
好ましい実施形態では、式Iの化合物は、以下の式IIA:
【００７１】
【化１１】
2021523920.tif 000013
【００７２】
によって表され、式中、*によって図示されている炭素原子は、R立体配置又はS立体配置にある。
【００７３】
実施形態では、式IIの化合物は、式IIB、IIC、IID又はIIEの構造:
【００７４】
【化１２】
2021523920.tif 000014
【００７５】
を有する。
【００７６】
以下の実施形態は、上で定義した、式I、II、IIA、IIB、IIC、IIC、IID又はIIEのいずれかによる構造を有する化合物に適用可能である:
【００７７】
実施形態では、Wは、
【００７８】
【化１３】
2021523920.tif 000015
【００７９】
であり、Xは、
【００８０】
【化１４】
2021523920.tif 000016
【００８１】
であり、こうして、この化合物は、式IIIA:
【００８２】
【化１５】
2021523920.tif 000017
【００８３】
を有する。
【００８４】
実施形態では、Wは、
【００８５】
【化１６】
2021523920.tif 000018
【００８６】
であり、Xは、
【００８７】
【化１７】
2021523920.tif 000019
【００８８】
であり、こうして、この化合物は、式IIIB:
【００８９】
【化１８】
2021523920.tif 000020
【００９０】
を有する。
【００９１】
実施形態では、Wは、
【００９２】
【化１９】
2021523920.tif 000021
【００９３】
であり、Xは、
【００９４】
【化２０】
2021523920.tif 000022
【００９５】
であり、こうして、この化合物は、式IIIC:
【００９６】
【化２１】
2021523920.tif 000023
【００９７】
を有する。
【００９８】
実施形態では、Wは、
【００９９】
【化２２】
2021523920.tif 000024
【０１００】
であり、Xは、
【０１０１】
【化２３】
2021523920.tif 000025
【０１０２】
であり、こうして、この化合物は、式IIID:
【０１０３】
【化２４】
2021523920.tif 000026
【０１０４】
を有する。
【０１０５】
R4:
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル ((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系)、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、RB2a及びRB3a基は、第1の態様において定義されている通りであり、前述のC3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール、及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)はそれぞれ、第1の態様の通り場合により置換され得る。
【０１０６】
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)である。好ましくは、R4は、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群から選択される。C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。最も好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１０７】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれ、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から独立して選択される。実施形態では、RB2aはそれぞれ、C1及びC2アルキルからなる群から独立して選択される。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。
【０１０８】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB2a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０１０９】
【化２５】
2021523920.tif 000027
【０１１０】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Aが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む、4〜7員の環系を形成する。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2を含む。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)及び=Oからなる群から選択される。例示的な構造は、以下:
【０１１１】
【化２６】
2021523920.tif 000028
【０１１２】
を含む。
【０１１３】
実施形態では、R4は、C3〜6シクロアルキル(例えば、C3シクロアルキル、C4シクロアルキル、C5シクロアルキル又はC6シクロアルキル)である。C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。置換基は、本化合物の残部にC3〜6シクロアルキル基を結合させる原子を含めた、C3〜6シクロアルキル部分の任意の原子に結合し得る。例示的なC3〜6シクロアルキル基には、以下:
【０１１４】
【化２７】
2021523920.tif 000029
【０１１５】
が含まれる。
【０１１６】
実施形態では、R4は、-SO2RB2aであり、RB2aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)である。
【０１１７】
実施形態では、R4は、-SO2NRB3aRB3aであり、RB3aはそれぞれ、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択される。実施形態では、RB3aはそれぞれ、H及びC1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4)アルキルからなる群から独立して選択される。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。
【０１１８】
実施形態では、R4は、-SO2NRB3aRB3aであり、RB3aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB3a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０１１９】
【化２８】
2021523920.tif 000030
【０１２０】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Bが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む、4〜7員の環系を形成することができる。実施形態では、RB3aはそれぞれ、独立して、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4)アルキルである。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。実施形態では、
【０１２１】
【化２９】
2021523920.tif 000031
【０１２２】
は、以下:
【０１２３】
【化３０】
2021523920.tif 000032
【０１２４】
からなる群から選択される。
【０１２５】
実施形態では、R4は、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)である。アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、CF3等のC1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル、又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される。
【０１２６】
実施形態では、R4は、C3〜6アルケニル部分(moieity)であり、(i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子は、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子は、炭素により置換されている。好ましくは、R4は、C3〜4アルケニル部分である。例示的なC3〜6アルケニル部分には、以下:
【０１２７】
【化３１】
2021523920.tif 000033
【０１２８】
が含まれる。
【０１２９】
実施形態では、R4は、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキルである。4〜6員のヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して又はヘテロ原子を介して、分子の残部に結合していてもよい。4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。より好ましくは、4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、アリール、=O、-NRB3aRB3a及び-C(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。例示的な構造は、以下:
【０１３０】
【化３２】
2021523920.tif 000034
【０１３１】
を含む。
【０１３２】
実施形態では、R4は、-C(O)-(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系)である。この部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、この部分の場合の任意選択の置換基は、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。より好ましくは、この部分の場合の任意選択の置換基は、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)及び-ORB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群、好ましくはC1〜4アルキルから選択される。例示的なR4部分には、以下:
【０１３３】
【化３３】
2021523920.tif 000035
【０１３４】
が含まれる。
【０１３５】
実施形態では、R4は、-S(O)(=NRB3a)RB2aであり、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択され、RB2aは、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、RB3aは、H及びC1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)からなる群から選択される。好ましくは、RB3aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)である。
【０１３６】
実施形態では、R4は、-NRB3aC(O)RB2aであり、RB3aは、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択され、RB2aは、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、RB3aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)及びC1〜4ハロアルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4ハロアルキル)からなる群から選択される。好ましくは、RB2aは、(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)及びC1〜4ハロアルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4ハロアルキル)からなる群から選択される。
【０１３７】
実施形態では、R4は、C4〜6シクロアルケニルである。C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、ハロである。例示的なR4部分には、以下:
【０１３８】
【化３４】
2021523920.tif 000036
【０１３９】
が含まれる。
【０１４０】
実施形態では、R4は、C3〜6ハロアルキルである。好ましくは、R4は、C3及びC4ハロアルキルからなる群から選択される。C3〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C3〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４１】
R5:
実施形態では、R5は、Hである。
【０１４２】
実施形態では、R5は、R4である(すなわち、R5は、R4に関する上記の実施形態のいずれかにおいて定義されている通りである)。
【０１４３】
実施形態では、R5は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB2a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-CRB3a(=NRB3a)、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択される。好ましくは、R5は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB2a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-CRB3a(=NRB3a)、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択される。より好ましくは、R5は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、ハロ及び-C(O)ORB2aからなる群から選択される。
【０１４４】
実施形態では、R5は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル)である。好ましくは、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。好ましくは、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。C1〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C1〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C1〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４５】
実施形態では、R5は、C1〜6ハロアルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5又はC6ハロアルキル)である。好ましくは、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から選択される。C1〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C1〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C1〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４６】
実施形態では、R5は、-C(O)ORB2aであり、RB2aは、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、RB2aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)である。
【０１４７】
実施形態では、R5は、C2〜6アルケニル部分である。場合により、(i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子は、炭素によりシス置換されており、かつ/又は(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子は、炭素により置換されている。好ましくは、R4は、C3〜4アルケニル部分である。例示的なC3〜6アルケニル部分には、以下:
【０１４８】
【化３５】
2021523920.tif 000037
【０１４９】
が含まれる。
【０１５０】
実施形態では、R5は、ハロ(例えば、F、Cl又はBr)である。
【０１５１】
R6:
実施形態では、R6は、Hである。
【０１５２】
実施形態では、R6は、R4である(すなわち、R6は、R4に関する上記の実施形態のいずれかにおいて定義されている通りである)。
【０１５３】
実施形態では、R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-CRB3a(=NRB3a)、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択される。好ましくは、R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-CRB3a(=NRB3a)、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択される。より好ましくは、R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。
【０１５４】
実施形態では、R6は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル)である。好ましくは、R6は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。C1〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C1〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C1〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５５】
実施形態では、R6は、C1〜6ハロアルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5又はC6ハロアルキル)である。好ましくは、R6は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、R6は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から選択される。C1〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C1〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C1〜6ハロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５６】
実施形態では、R6は、ハロ(例えばF、Cl又はBr)である。
【０１５７】
実施形態では、R6は、-ORB3aであり、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、RB3aは、H及びC1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)からなる群から選択される。
【０１５８】
実施形態では、R6は、-CNである。
【０１５９】
R4及びR6:
実施形態では、R4は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、R6は、-NRB3aC(O)RB2aであり、RB2a末端は存在せず、R4及びR6は、カルボニル炭素を介して結合し、その結果、R4及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環又は6員環を形成し、この構造は、以下:
【０１６０】
【化３６】
2021523920.tif 000038
【０１６１】
である。好ましくは、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)である。より好ましくは、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルである。例示的な構造は、以下:
【０１６２】
【化３７】
2021523920.tif 000039
【０１６３】
を含む。
【０１６４】
R5及びR6:
実施形態では、R5は、-NRB3aRB3aであり、R6は、-CRB3a(=NRB3a)であり、-CRB3a(=NRB3a)のRB3a末端は存在せず、-NRB3aRB3aの一方のRB3aは存在せず、R5及びR6は、イミン窒素原子を介して結合し、その結果、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環を形成し、この構造は、以下:
【０１６５】
【化３８】
2021523920.tif 000040
【０１６６】
である。好ましくは、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル  C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)である。より好ましくは、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルである。例示的な構造は、以下:
【０１６７】
【化３９】
2021523920.tif 000041
【０１６８】
を含む。
【０１６９】
R4/R5/R6:
(i)段落[0105]〜[0140]のいずれか(R4に関する)、(ii)段落[0141]〜[0150]のいずれか(R5に関する)、及び(iii)段落[0151]〜[0157]のいずれか(R6に関する)の実施形態は、任意の組合せで組み合わされてもよい。
【０１７０】
特に、以下の実施形態が、特に好ましい実施形態である:
【０１７１】
実施形態では、R4は、段落[0105]〜[0150]のうちのいずれかに定義されている通りであり、R5は、Hであり、R6は、Hである。
【０１７２】
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R5は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル)である。好ましくは、R4は、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群から選択され、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。最も好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１７３】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から独立して選択され、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。実施形態では、RB2aはそれぞれ、C1及びC2アルキルからなる群から独立して選択され、R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から選択される。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。
【０１７４】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB2a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０１７５】
【化４０】
2021523920.tif 000042
【０１７６】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Aが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系を形成し、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2を含む。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)及び=Oからなる群から選択される。
【０１７７】
【化４１】
2021523920.tif 000043
【０１７８】
の場合の例示的な構造は、以下:
【０１７９】
【化４２】
2021523920.tif 000044
【０１８０】
を含み、R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０１８１】
実施形態では、R4及びR5はそれぞれ独立して、C3〜6シクロアルキル(例えば、C3シクロアルキル、C4シクロアルキル、C5シクロアルキル又はC6シクロアルキル)である。C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。置換基は、本化合物の残部にC3〜6シクロアルキル基を結合させる原子を含めた、C3〜6シクロアルキル部分の任意の原子に結合し得る。R4及びR5の各々の場合の例示的なC3〜6シクロアルキル基は、以下:
【０１８２】
【化４３】
2021523920.tif 000045
【０１８３】
を含む。
【０１８４】
実施形態では、R4は、-SO2NRB3aRB3aであり、RB3aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB3a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０１８５】
【化４４】
2021523920.tif 000046
【０１８６】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Bが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系を形成することができ、R6は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。実施形態では、RB3aはそれぞれ、独立して、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4)アルキルである。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。実施形態では、
【０１８７】
【化４５】
2021523920.tif 000047
【０１８８】
は、以下:
【０１８９】
【化４６】
2021523920.tif 000048
【０１９０】
からなる群から選択される。
【０１９１】
実施形態では、R4は、-SO2NRB3aRB3aであり、RB3aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB3a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０１９２】
【化４７】
2021523920.tif 000049
【０１９３】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Bが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む、4〜7員の環系を形成することができ、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。実施形態では、RB3aはそれぞれ、独立して、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4)アルキルである。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。実施形態では、
【０１９４】
【化４８】
2021523920.tif 000050
【０１９５】
は、以下:
【０１９６】
【化４９】
2021523920.tif 000051
【０１９７】
からなる群から選択される。
【０１９８】
実施形態では、R4は、-SO2NRB3aRB3aであり、RB3aはそれぞれ、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。実施形態では、RB3aはそれぞれ、H及びC1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4)アルキルからなる群から独立して選択される。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。
【０１９９】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれC1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から独立して選択され、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。実施形態では、RB2aはそれぞれ、C1及びC2アルキルからなる群から独立して選択される。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。
【０２００】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB2a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０２０１】
【化５０】
2021523920.tif 000052
【０２０２】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Aが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む、4〜7員の環系を形成し、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2を含む。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)及び=Oからなる群から選択される。
【０２０３】
【化５１】
2021523920.tif 000053
【０２０４】
の場合の例示的な構造は、以下:
【０２０５】
【化５２】
2021523920.tif 000054
【０２０６】
を含む。
【０２０７】
実施形態では、R4は、-SO2RB2aであり、RB2aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)であり、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。
【０２０８】
実施形態では、R4及びR5はそれぞれ独立して、-SO2RB2aであり、RB2aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)である。
【０２０９】
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R5は、-C(O)ORB2aであり、RB2aは、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、RB2aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)である。C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２１０】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB2a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０２１１】
【化５３】
2021523920.tif 000055
【０２１２】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Aが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系を形成し、R5は、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)である。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2を含む。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)及び=Oからなる群から選択される。アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル、又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される。
【０２１３】
【化５４】
2021523920.tif 000056
【０２１４】
の場合の例示的な構造は、以下:
【０２１５】
【化５５】
2021523920.tif 000057
【０２１６】
を含む。
【０２１７】
実施形態では、R4は、-SO2NRB3aRB3aであり、RB3aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB3a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０２１８】
【化５６】
2021523920.tif 000058
【０２１９】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Bが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む、4〜7員の環系を形成することができ、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。実施形態では、RB3aはそれぞれ、独立して、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4)アルキルである。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)又は-N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される。実施形態では、
【０２２０】
【化５７】
2021523920.tif 000059
【０２２１】
は、以下:
【０２２２】
【化５８】
2021523920.tif 000060
【０２２３】
からなる群から選択され、R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２２４】
実施形態では、R4は、-SO2NRB3aRB3aであり、RB3aはそれぞれ、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、R5は、ハロゲン原子により置換されているメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。実施形態では、RB3aはそれぞれ、H及びC1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4)アルキルからなる群から独立して選択され、R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２２５】
実施形態では、R4及びR5は、それぞれ独立してC3〜6アルケニル部分であり、(i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子は、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子は、炭素により置換されている。好ましくは、R4及びR5は、それぞれ独立して、C3〜4アルケニル部分である。例示的なC3〜6アルケニル部分には、以下:
【０２２６】
【化５９】
2021523920.tif 000061
【０２２７】
が含まれる。
【０２２８】
実施形態では、R4は、-SO2RB2aであり、RB2aは、C1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)であり、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２２９】
実施形態では、R4は、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキルであり、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。4〜6員のヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して又はヘテロ原子を介して、分子の残部に結合していてもよい。4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。より好ましくは、4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、アリール、=O及び-NRB3aRB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。例示的な構造は、以下:
【０２３０】
【化６０】
2021523920.tif 000062
【０２３１】
を含み、R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２３２】
実施形態では、R4は、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキルであり、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。4〜6員のヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して又はヘテロ原子を介して、分子の残部に結合していてもよい。4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。より好ましくは、4〜6員のヘテロシクロアルキルの場合の任意選択の置換基は、アリール、=O、-NRB3aRB3a及び-C(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。例示的な構造は、以下:
【０２３３】
【化６１】
2021523920.tif 000063
【０２３４】
を含み、R5は、イソ-プロピル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から、最も好ましくはイソ-プロピルから好ましくは選択される。
【０２３５】
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２３６】
実施形態では、R4は、-C(O)NRB2aRB2aであり、RB2aはそれぞれ、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、RB2a部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の構造:
【０２３７】
【化６２】
2021523920.tif 000064
【０２３８】
に図示されている、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む4〜7員の環系であって、環Aが、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の追加のヘテロ原子を場合により含む、4〜7員の環系を形成し、R5は、ハロである。C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2を含む。好ましくは、C1〜4アルキル及びC1〜4ヘテロアルキルの場合の任意選択の置換基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)及び=Oからなる群から選択される。
【０２３９】
【化６３】
2021523920.tif 000065
【０２４０】
の場合の例示的な構造は、以下:
【０２４１】
【化６４】
2021523920.tif 000066
【０２４２】
を含む。
【０２４３】
実施形態では、R4は、C4〜6シクロアルケニルであり、R6は、ハロ(例えば、F、Cl又はBr)である。C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、ハロである。例示的なR4部分には、以下:
【０２４４】
【化６５】
2021523920.tif 000067
【０２４５】
が含まれる。
【０２４６】
実施形態では、R4は、C3〜6シクロアルキル(例えば、C3シクロアルキル、C4シクロアルキル、C5シクロアルキル又はC6シクロアルキル)であり、R5は、ハロである。C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。置換基は、本化合物の残部にC3〜6シクロアルキル基を結合させる原子を含めた、C3〜6シクロアルキル部分の任意の原子に結合し得る。例示的なC3〜6シクロアルキル基には、以下:
【０２４７】
【化６６】
2021523920.tif 000068
【０２４８】
が含まれる。
【０２４９】
実施形態では、R4は、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)であり、R6は、Hではない。好ましくは、R6は、-ORB3aであり、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、RB3aは、H及びC1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)からなる群から選択される。アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、CF3等のC1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル、又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される。
【０２５０】
実施形態では、R4は、C3〜6シクロアルキル(例えば、C3シクロアルキル、C4シクロアルキル、C5シクロアルキル又はC6シクロアルキル)であり、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。置換基は、本化合物の残部にC3〜6シクロアルキル基を結合させる原子を含めた、C3〜6シクロアルキル部分の任意の原子に結合し得る。例示的なC3〜6シクロアルキル基には、以下:
【０２５１】
【化６７】
2021523920.tif 000069
【０２５２】
が含まれる。好ましくは、R5は、イソ-プロピル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。
【０２５３】
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R5は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R6は、-ORB3aであり、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、R4は、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群から選択され、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択され、RB3aは、H及びC1〜4アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)からなる群から選択される。
【０２５４】
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R5は、アリール及びヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択される。アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。最も好ましくは、C3〜6アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、CF3等のC1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル、又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される。
【０２５５】
実施形態では、R4は、C3〜6シクロアルキル(例えば、C3シクロアルキル、C4シクロアルキル、C5シクロアルキル又はC6シクロアルキル)であり、R5は、ハロゲン原子により置換されているメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C3〜6シクロアルキル基の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。置換基は、本化合物の残部にC3〜6シクロアルキル基を結合させる原子を含めた、C3〜6シクロアルキル部分の任意の原子に結合し得る。例示的なC3〜6シクロアルキル基には、以下:
【０２５６】
【化６８】
2021523920.tif 000070
【０２５７】
が含まれ、R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２５８】
実施形態では、R4は、C3〜6ハロアルキルであり、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から
選択される。実施形態では、R4及びR5はそれぞれ、独立して、C3〜6ハロアルキルである。好ましくは、R4及びR5はそれぞれ、-CF(CH3)2である。
【０２５９】
実施形態では、R4及びR5は、それぞれ独立して、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)であり、R6は、Hではない。アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル、又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される。
【０２６０】
実施形態では、R4は、C4〜6シクロアルケニルであり、R5は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル)である。C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。好ましくは、C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a及び-C(O)NRB3aRB3aからなる群から選択される。より好ましくは、C4〜6シクロアルケニル部分の場合の任意選択の置換基は、ハロである。例示的なR4部分には、以下:
【０２６１】
【化６９】
2021523920.tif 000071
【０２６２】
が含まれる。好ましくは、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２６３】
実施形態では、R4は、C3〜6アルケニル部分であり、(i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子は、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子は、炭素により置換されており、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。好ましくは、R4は、C3〜4アルケニル部分である。例示的なC3〜6アルケニル部分には、以下:
【０２６４】
【化７０】
2021523920.tif 000072
【０２６５】
が含まれる。R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２６６】
実施形態では、R4は、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)であり、R5は、ハロゲン原子により置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アリール又はヘテロアリール部分の場合の任意選択の置換基は、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル、又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される。R5は、-CF3及び-CF(CH3)2からなる群から好ましくは選択される。
【０２６７】
実施形態では、R4及びR5はそれぞれ独立して、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R6は、ハロである。アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、R4及びR5は、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、R6は、F、Cl又はBrからなる群から選択される。
【０２６８】
実施形態では、R4及びR5はそれぞれ独立して、C3〜6アルキル(例えば、C3、C4、C5又はC6アルキル)であり、R6は、CNである。アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される。好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。より好ましくは、アルキル基の場合の任意選択の置換基は、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される。実施形態では、RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、R4及びR5は、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、R6は、CNである。
【０２６９】
同様に、以下の実施例において列挙されている化合物から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２７０】
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に説明されている以下の意味を有する。
【０２７１】
「処置すること(treating)」又は「処置(treatment)」という場合、予防、及び状態の定着した症状の緩和を含むことを理解すべきである。したがって、状況、障害又は状態を「処置すること」又は「処置」は、以下:(1)状況、障害若しくは状態に罹患し得る又は罹患しやすい恐れがあるが、まだ状況、障害若しくは状態の臨床症状又は亜臨床症状を経験していないヒト、或いはこれらを示すヒトにおいて、発症している状況、障害又は状態の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、(2)状況、障害又は状態を阻害すること、すなわち疾患の発症若しくはその再発(維持処置の場合)、又は少なくとも1つの臨床症状若しくはその亜臨床症状を抑止、軽減又は遅延させること、或いは(3)疾患を緩和する又は弱化させること、すなわち状況、障害若しくは状態、又はその臨床症状若しくは亜臨床症状のうちの少なくとも1つを後退させることを含む。
【０２７２】
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与されると、疾患に対するこのような処置の効果に十分な化合物の量を含む。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置される哺乳動物の年齢、体重等に応じて様々となろう。
【０２７３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ハロゲン、すなわち周期表の17族のうちの1つを含む。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【０２７４】
用語Cm〜nは、m〜n個の炭素原子を有する基を指す。
【０２７５】
用語「C1〜6アルキル」とは、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む。用語「C1〜4アルキル」は、最大で4個の炭素原子を含有するこのような基を含む。アルキレン基は、二価アルキル基を含み、同様に、直鎖状又は分岐状であってもよく、分子の残部への2つの結合点を有する。更に、アルキレン基は、例えば、この段落に列挙されているそのようなアルキル基のうちの1つに相当し得る。アルキル基及びアルキレン基は、無置換であってもよく、又は1つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基が、以下に記載されている。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、OH、C1〜C4アルコキシとすることができる。アルキル基に対する他の置換基が、代替として使用されてもよい。
【０２７６】
用語「C1〜6ハロアルキル」、例えば「C1〜4ハロアルキル」とは、出現ごとに、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立して選択される、少なくとも1個のハロゲン原子により置換されている炭化水素鎖を含む。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在してもよい。例えば、C1〜6ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば1-クロロメチル及び2-クロロエチル、トリクロロエチル、例えば1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば1-フルオロメチル及び2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば1,2,2-トリフルオロエチル及び2,2,2-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル又はトリフルオロプロピルを指すことができる。
【０２７７】
用語「ヘテロアルキル」は、炭化水素鎖が、炭化水素鎖に介在する、窒素、酸素及び/又は硫黄原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、アルキル基を含む。ヘテロ原子は、炭化水素鎖中の任意の位置に存在してもよい。例えば、C1〜6ヘテロアルキルは、CH3CH2OCH2CH3、CH3NHCH2CH3又はCH3SCH3等の、エーテル、チオエーテル又はアミン化合物を指すことができる。ヘテロアルキレン基は、分子の残部に対して、2つの結合点を有する二価ヘテロアルキル基を含む。基-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2NHCH2CH2-又は-CH2SCH2-は、ヘテロアルキレン基の例である。ヘテロアルキル基及びヘテロアルキレン基は、無置換であってもよく、又は1つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基が、以下に記載されている。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、OH、C1〜C4アルコキシとすることができる。ヘテロアルキル基に対する他の置換基が、代替として使用されてもよい。
【０２７８】
用語「C2〜6アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含有し、かつ2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する、分岐状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。二重結合は、E又はZ異性体として存在することができる。二重結合は、炭化水素鎖の可能ないずれの位置に存在してもよい。例えば、「C2〜6アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル及びヘキサジエニルとすることができる。
【０２７９】
用語「C2〜6アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有し、かつ2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する、分岐状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖の可能ないずれの位置に存在してもよい。例えば、「C2〜6アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルとすることができる。
【０２８０】
用語「C3〜6シクロアルキル」は、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を含む。例えば、「C3〜C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビサイクル[2.1.1]ヘキサン(bicycle[2.1.1]hexane)又はビサイクル[1.1.1]ペンタン(bicycle[1.1.1]pentane)とすることができる。
【０２８１】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」には、飽和若しくは部分飽和な非芳香族性単環式複素環式環系、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系が含まれる。単環式複素環式環は、環に窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜5個(好適には、1個、2個又は3個)のヘテロ原子を含む、約3〜12(好適には、3〜7)個の環原子を含有してもよい。二環式複素環は、環中に、7〜17員の原子、好適には7〜12員の原子を含有してもよい。二環式複素環式環は、縮合、スピロ又は架橋環系であってもよい。複素環式基の例には、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換されている環式エーテル等の環式エーテルが含まれる。環位置に少なくとも1個の窒素を含む複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル等が含まれる。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ-1,3-ジチオール、テトラヒドロ-2H-チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが含まれる。他の複素環には、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄含有複素環の場合、SO又はSO2基を含有する酸化された硫黄複素環もまた含まれる。例には、テトラヒドロチエン1,1-ジオキシド及びチオモルホリニル1,1-ジオキシド等の、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド体及びスルホン体が含まれる。1個又は2個のオキソ(=O)を有するヘテロシクリル基の好適な値は、例えば、2-オキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル又
は2,6-ジオキソピペリジニル。具体的なヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する3〜7員の飽和単環式ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1-ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者が理解する通り、いずれの複素環も、炭素原子又は窒素原子を介する等、任意の好適な原子を介して、別の基に連結していてもよい。例えば、用語「ピペリジノ」又は「モルホリノ」とは、環窒素を介して連結している、ピペリジン-1-イル環又はモルホリン-4-イル環を指す。
【０２８２】
用語「架橋環系」は、2つの環が2個より多い原子を共有する環系を含み、例えば、Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry、第4版、Wiley Interscience、131〜133頁、1992年を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系の例には、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン及びキヌクリジンが含まれる。
【０２８３】
用語「スピロ二環式環系」は、2つの環系が、1個の共通のスピロ炭素原子を共有する環系を含み、すなわち、複素環式環が、単一の共通するスピロ炭素原子を介して、さらなる炭素環式環又は複素環式環に連結している。スピロ環系の例には、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6-アザスピロ[3.4]オクタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン、2-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナンが含まれる。
【０２８４】
「ヘテロシクリル-Cm〜nアルキル」には、Cm〜nアルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基を含み、これらのどちらも、本明細書において定義されている。
【０２８５】
用語「芳香族性」は、全体として置換基に適用される場合、環又は環系内の共役π(パイ)系中に、4n+2個の電子を有する単環系又は多環式環系であって、共役π(パイ)系に寄与するすべての原子が、同一平面に存在する、単環系又は多環式環系を含む。
【０２８６】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環系を含む。この環系は、環内の共役π(パイ)系中に、4n+2個の電子を有しており、共役π(パイ)系に寄与するすべての原子が、同一平面に存在する。例えば、「アリール」は、フェニル及びナフチルとすることができる。アリール系は、それ自体、他の基により置換されていてもよい。
【０２８７】
用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数(例えば、1〜4個、特に1個、2個又は3個)のヘテロ原子を組み込んだ、芳香族単環式環又は二環式環が含まれる。環又は環系は、共役π(パイ)系中に、4n+2個の電子を有しており、共役π(パイ)系に寄与するすべての原子が、同一平面に存在する。
【０２８８】
ヘテロアリール基の例は、5〜12個の環員、及びより一般には5〜10個の環員を含有する単環式基及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員の単環式環、又は9員若しくは10員の二環式環、例えば縮合5員環及び6員環から形成される二環式構造、又は2つが縮合した6員環とすることができる。各環は、窒素、硫黄及び酸素から通常、選択される、最大で約4個のヘテロ原子を含有してもよい。通常、ヘテロアリール環は、最大3個のヘテロ原子、より一般には最大で2個、例えば単一ヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように、塩基性とすることができるか、又はインドール窒素若しくはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性とすることができる。一般に、環の任意のアミノ基である置換基を含めたヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満となろう。
【０２８９】
ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、2H-フロ[3,2-b]-ピラニル、5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル及びイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニルが含まれる。環位に少なくとも1個の窒素を含むヘテロアリール基の例には、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル及びプテリジニルが含まれる。「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族性の二環式環系又は多環式環系であって、少なくとも1つの環が、芳香族環であり、他の環の1つ又は複数が、飽和又は部分飽和な非芳香族環である二環式環系又は多環式環系を包含し、但し、少なくとも1つの環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していることを条件とする。部分的に芳香族性のヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾ
フラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾチエニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニルが含まれる。
【０２９０】
5員のヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が含まれる。
【０２９１】
6員のヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが含まれる。
【０２９２】
5員環に縮合している6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニニル、グアニニル)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン及びピラゾロピリジニル基が含まれる。
【０２９３】
2つの縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が含まれる。
【０２９４】
「ヘテロアリール-Cm〜nアルキル-」は、Cm〜nアルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を含み、これらのどちらも、本明細書において定義されている。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジン-3-イルメチル等が含まれる。
【０２９５】
用語「場合により置換されている」は、置換されている、及び置換されていない、基、構造又は分子のいずれかを含む。
【０２９６】
任意選択の置換基が、「1つ又は複数の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が指定した基の1つから選択されるか、又は置換基が指定した基のうちの2つ以上から選択されることを含むと理解すべきである。
【０２９７】
言い回し「本発明の化合物」は、一般的及び具体的の両方で、本明細書において開示されているそのような化合物を意味する。
【０２９８】
「
【０２９９】
【化７１】
2021523920.tif 000073
【０３００】
」で終わる結合は、この結合が、構造中で示されていない別の原子に結合されていることを表す。環式構造内で終わる結合、及び環構造の原子で終わらない結合は、その結合が、原子価によって許容される場合、環構造中の原子のいずれかに結合されていてもよいことを表す。
【０３０１】
ある部分が置換されている場合、その部分は、化学的に可能であり、原子の原子価要件と一致する部分の任意の点において置換されていてもよい。その部分は、1つ又は複数の置換基、例えば1つ、2つ、3つ又は4つの置換基によって、置換されていてもよい。場合により、1つの基に1つ又は2つの置換基が存在する。2つ以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は、同一であってもよく、又は異なっていてもよい。
【０３０２】
置換基は、それらが化学的に可能な位置にしか存在しておらず、当業者は、置換が化学的に可能である、及び可能ではないかを、過度の労力なしに、決定(実験的又は理論的のどちらかで)することができる。
【０３０３】
オルト、メタ及びパラ置換は、当分野において、十分に理解されている用語である。疑念がない場合、「オルト」置換とは、「
【０３０４】
【化７２】
2021523920.tif 000074
【０３０５】
」で終わる結合により示される通り、単一基、例えば、以下の例中のフルオロ基、又は分子の他の部分に関わりなく、隣接炭素が置換基を有している、置換パターンである。
【０３０６】
【化７３】
2021523920.tif 000075
【０３０７】
「メタ」置換は、炭素上の2つの置換基が、互いに1個の炭素、離れている、すなわち、置換炭素間に1個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から2番目に離れた原子上に置換基が存在している。例えば、以下の基が、メタ置換されている。
【０３０８】
【化７４】
2021523920.tif 000076
【０３０９】
「パラ」置換は、炭素上の2つの置換基が、互いに2個の炭素、離れている、すなわち、置換炭素間に2個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から3番目に離れた原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基が、パラ置換されている。
【０３１０】
【化７５】
2021523920.tif 000077
【０３１１】
用語「アシル」は、例えば、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される有機基、例えば、式R-C(O)-を有する基を含み、Rは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はフェネチル基から選択され得、例えば、Rは、H又はC1〜3アルキルである。一実施形態では、アシルは、アルキルカルボニルである。アシル基の例には、以下に限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチリルが含まれる。具体的なアシル基は、アセチル(Acとしても表される)である。
【０３１２】
本明細書の説明及び特許請求の範囲の全体を通じて、語「含む(comprise)」及び「含有する(contain)」、並びにそれらの変化形は、「含むが、以下に限定されない」を意味し、それらの語は、他の部分、添加物、成分、整数又は工程を除外することを意図するものではない(及び除外しない)。本明細書の説明及び特許請求の範囲の全体を通じて、単数は、その文脈が特に必要としない限り、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用されている場合、本文脈が特に必要としない限り、本明細書は、複数及び単数を意図することを理解すべきである。
【０３１３】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と連携して記載されている特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、それらと不適合とならない限り、本明細書に記載されている任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む)において開示されている特徴のすべて、及び/又はそのように開示されている任意の方法又は過程の工程のすべてが、このような特徴及び/又は工程の少なくとも一部が相互に排他的となる場合を除いて、任意の組合せで組み合わされてもよい。本発明は、任意の前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書に開示されている特徴の、任意の新規な1つ又は任意の新規な組合せ(任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む)、又はそのように開示されている任意の方法又は過程の工程の任意の新規な1つ、又は任意の新規な組合せに展開する。
【０３１４】
読み手の注意は、本出願に関連する本明細書と同時に又はこれより前に出願されており、本明細書と共に一般閲覧するよう公開されている、すべての文献及び文書を対象とし、このような文献及び文書のすべての内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
【０３１５】
本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、化合物の分子量が1000を超えないように、通常、選択される。より一般には、化合物の分子量は、750未満、例えば、700未満、又は650未満、又は600未満、又は550未満となろう。より好ましくは、分子量は、525未満である。
【０３１６】
本発明の任意の化合物の好適な又は好ましい特徴はまた、任意の他の態様の好適な特徴にもなり得る。
【０３１７】
方法及び化合物の使用:
実施形態では、CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達をモジュレート又は阻害することにより処置可能な状態は、がん、肉腫、癌腫、芽腫、リンパ腫及び白血病からなる群から選択される。より詳細には、CaMK1Dによりモジュレートされる状態は、がん、肉腫、癌腫、芽腫、リンパ腫及び白血病からなる群から選択され得る。CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達の阻害によって処置可能な特定の状態は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、脳がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、頭頸部がん、中皮腫、軟組織肉腫、硬骨肉腫、精巣がん、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、皮膚がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊椎軸腫瘍、子宮がん、胃がん（gastric cancer）及び胆管がんからなる群から選択され得る。乳がんは、CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達の阻害によって処置可能な、特定の具体的な状態の例である。CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達の阻害によって処置可能な乳がんの具体例は、HER2ポジティブ乳がん及びトリプルネガティブ乳がんである。
【０３１８】
CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達の阻害によってやはり処置可能なさらなる状態は、急性及び慢性の炎症状態、又は他には免疫系によって媒介される状態(例えば、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、肝硬変、肺線維症、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症(BPH)、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化及び再狭窄、アレルギー性喘息、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症)、及び急性又は慢性高血糖に関連する状態(例えば、インスリン依存性/1型糖尿病、インスリン非依存性/2型糖尿病、ストレス誘発性高血糖)からなる群から選択され得る。
【０３１９】
第1の態様に関連する実施形態はまた、上記の第2及び第3の態様を含む、本発明の他の態様のすべてに適用可能である。
【０３２０】
医薬組成物:
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単独で使用されてもよいが、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤又は担体と一緒になった医薬組成物の形態で一般に投与されよう。
【０３２１】
好適な医薬製剤の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988年に記載されている。
【０３２２】
本発明の化合物の投与様式に応じて、本発明の化合物を投与するために使用される医薬組成物は、0.05〜99%w/wの本発明の化合物、より好ましくは0.05〜80%w/wの本発明の化合物、更により好ましくは0.10〜70%w/wの本発明の化合物、更により好ましくは0.10〜50%w/wの本発明の化合物(重量パーセンテージはすべて、全組成に基づく)を好ましくは含む。
【０３２３】
本医薬組成物は、例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、溶液剤、懸濁液剤の形態で局所的に(例えば、皮膚に)、又は例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤若しくは顆粒剤の形態で経口投与によって全身的に、又は滅菌溶液剤、懸濁液剤、若しくは注射用のエマルション剤(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む)の形態で非経口投与により、坐剤若しくは浣腸の形態で直腸投与によって、又はエアゾール剤の形態で吸入により、投与され得る。
【０３２４】
経口投与の場合、本発明の化合物は、アジュバント又は担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン;及び/又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合されて、次に、錠剤へと圧縮され得る。コーティング錠剤が必要な場合、上記の通り調製されたコアは、例えば、アラビアガム、ゼラチン、滑石及び二酸化チタンを含有し得る、濃縮糖溶液によりコーティングされていてもよい。代替的に、錠剤は、易揮発性の有機溶媒中に溶解した好適なポリマーによりコーティングされていてもよい。
【０３２５】
軟質ゼラチンカプセル剤の調製の場合、本発明の化合物は、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合されてもよい。硬質ゼラチンカプセル剤は上述の錠剤用添加剤のいずれかを使用して、本化合物の顆粒剤を含有してもよい。同様に、本発明の化合物の液状製剤又は半固体製剤は硬質ゼラチンカプセルに充填されてもよい。経口用途向け液状調製物は、シロップ剤又は懸濁液剤、例えば、本発明の化合物を含有する溶液剤の形態であってもよく、その残りは、糖、並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である。場合により、このような液状調製物は、着色剤、香味剤、甘味剤(サッカリン等)、保存剤及び/又は増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、又は当業者に公知の他の添加剤を含有してもよい。
【０３２６】
静脈内(非経口)投与の場合、本発明の化合物は、滅菌水溶液剤又は油性溶液剤として投与されてもよい。
【０３２７】
本発明の化合物の治療目的のための用量サイズは、医薬の周知の原理により、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて、当然ながら変わるであろう。
【０３２８】
本発明の化合物の投与レベル、用量頻度及び処置期間は、製剤及び臨床的症例、患者の年齢及び合併医療状態に応じて、異なることが予想される。
【０３２９】
前述の本発明の化合物に関して、投与される投与物は、当然ながら、使用される化合物、投与様式、望ましい処置及び示される障害に応じて様々となろう。治療目的又は予防目的のために本発明の化合物を使用する際には、分割用量で必要とする場合を考慮すると、1日あたりの用量が、例えば、体重あたり0.1mg/kg〜100mg/kg、1mg/kg〜75mg/kg、1mg/kg〜50mg/kg、1mg/kg〜20mg/kg又は5mg/kg〜10mg/kgから選択される1日あたりの用量の範囲となるように一般に投与されよう。一般に、非経口経路が使用される場合、より少ない用量が投与されよう。したがって、例えば、静脈内又は腹腔内投与の場合、例えば、体重あたり0.1mg/kg〜30mg/kgの範囲の用量が一般に使用されるであろう。同様に、吸入による投与の場合、例えば、体重あたり0.05mg/kg〜25mg/kgの範囲の用量が使用されよう。好適には、本発明の化合物は、例えば、錠剤又はカプセル剤の剤形(doasage form)の形態で経口投与される。経口投与される1日あたりの用量は、例えば、1mg〜1000mg、5mg〜1000mg、10mg〜750mg又は25mg〜500mgから選択される、1日分の合計用量とすることができる。通常、単位剤形は、本発明の化合物を約0.5mg〜0.5g含有するであろう。
【０３３０】
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形、互変異性体、プロドラッグ、異性体、同位体標識されている化合物、代謝産物、鏡像異性体、中間体等:
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図する。これらは、本化合物の酸付加塩及び塩基塩を含んでもよい。
【０３３１】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素酸塩/臭化物塩、ヨウ化水素塩/ヨウ素塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、1,5-ナフタレン二スルホン酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０３３２】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が含まれる。酸及び塩基の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が形成されてもよい。好適な塩に関する総説に関して、Stahl and Wermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年)を参照されたい、
【０３３３】
好ましくは、塩は、酸付加塩である。塩は、ギ酸塩であってもよく、又は塩酸塩であってもよい。
【０３３４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、3つの方法:
(i)本発明の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによる、
(ii)本発明の化合物の好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去することによる、又は所望の酸若しくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環させることによる、又は
(iii)適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は好適なイオン交換カラムによって本発明の化合物の1つの塩を別に変換することによる、
のうちの1つ又は複数によって調製され得る。
【０３３５】
3つの反応はすべて、通常、溶液中で行われる。得られた塩は、析出することがあり、ろ過によって採取することができるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していないまで様々となり得る。
【０３３６】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態と溶媒和物形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物及び化学量論量の1種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明は、CaMK1ファミリー阻害活性を有するこのような溶媒和形態をすべて包含することを理解すべきである。
【０３３７】
包接化合物、薬物-ホスト包接複合体等の複合体が、本発明の範囲内に含まれ、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは、化学量論又は非化学量論で存在する。同様に、化学量論量又は非化学量論量のどちらかであってもよい、2種以上の有機成分及び/又は無機成分を含有する薬物の複合体が含まれる。得られる複合体は、イオン化されていてもよく、部分イオン化されていてもよく、又はイオン化されていなくてもよい。このような複合体の総説に関して、Haleblianによる、J Pharm Sci、64巻(8号)、1269〜1288頁(1975年8月)を参照されたい。
【０３３８】
本発明の化合物は、本発明において定義したいくつかの式の化合物を含み、本明細書のこれ以降に定義されている、その多形及び晶相、そのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む)、並びに本発明の同位体標識化合物のすべてを含む。
【０３３９】
本明細書に記載されている化合物及び塩は、同位体標識(又は「放射標識」)されていてもよい。したがって、1個又は複数の原子は、通常、天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。組み込まれ得る放射性核種の例には、2H(重水素の場合、「D」とも記載される)、3H(トリチウムの場合、「T」とも記載される)、11C、13C、14C、15O、17O、18O、18F等が含まれる。使用される放射性核種は、その放射標識誘導体の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロ競合アッセイの場合、3H又は14Cが多くの場合、有用である。放射画像化用途の場合、11C又は18Fが、多くの場合、有用である。一部の実施形態では、放射性核種は3Hである。一部の実施形態では、放射性核種は14Cである。一部の実施形態では、放射性核種は11Cである。さらに、一部の実施形態では、放射性核種は18Fである。
【０３４０】
本発明のある種の化合物は、多形を示すことがあること、及び本発明は、CaMK1ファミリー阻害活性を有するこのような形態のすべてを包含することもやはり理解すべきである。
【０３４１】
本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性体で存在することがあり、本発明の化合物を言う場合、このような形態のすべてを含む。誤解を避けるため、化合物が、いくつかの互変異性体の1つで存在することができ、1つしか具体的に記載又は表示されていない場合、それでもやはり、他のすべてが、本発明の化合物によって包含されている。互変異性体の例には、例えば、以下の互変異性対:ケト/エノール(以下に例示)にあるようなケト、エノール及びエノレート形態、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール及びニトロ/アシ-ニトロが含まれる。
【０３４２】
【化７６】
2021523920.tif 000078
【０３４３】
本発明の化合物のインビボでの効果は、本発明の化合物の投与後、ヒト又は動物の身体内で形成される、1種又は複数の代謝産物によって、一部、発揮されることがある。
【０３４４】
精製前に、本発明の化合物は、使用される合成の手順に応じて、鏡像異性体の混合物として存在することがある。鏡像異性体は、当分野で公知の従来の技法によって分離することができる。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体及びそれらの混合物を包含する。
【０３４５】
同様に、本発明の化合物、及びその調製のための中間体は、例えば、結晶化又はクロマトグラフィー等の、様々な周知の方法に従い、精製され得る。
【０３４６】
併用療法:
本発明による処置の方法、又は本明細書において定義されているCaMK1ファミリーキナーゼのモジュレート若しくは阻害によって処置可能な状態の処置に使用する化合物は、単独療法として適用されてもよく、又は追加の活性剤との併用療法であってもよい。
【０３４７】
本発明による処置の方法、又は本明細書において定義されているCaMK1ファミリーキナーゼのモジュレート若しくは阻害によって処置可能な状態の処置に使用する化合物には、本発明の化合物に加えて、従来的な手術又は放射線治療又は化学療法が関与してもよい。そのような化学療法は、以下に列挙されている以下の具体的な抗腫瘍剤、或いは以下に列挙されている分類のうちの1つ若しくは複数に由来する抗腫瘍剤のうちの1種又は複数を含むことができる。
(i)アルキル化剤等の抗増殖薬/抗新生物薬及びそれらの組合せ(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カペシタビンテモゾロミド（capecitabine temozolamide）、イフォサミド、ミトブロニトール、カルボクオン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、AMD-473、アルトレタミン、AP-5280、アパジクオン、ブロスタリシン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、KW-2170、マホスファミド、ミトラクトール、エタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ストルプラチン(strrplatin)及びニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビン、及び抗葉酸剤(フルオロピリミジン、例えば、5-フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリンリボシド、ロイコバリン、UFT、ドキシフルリジン、カルモフルル(carmoflur)、シタラビン、エノシタビンS-1,5-アザシチジン、セペシタビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチンルシチジン、TS-1、ネララビン、ノラトレキセド、オコスフェート(ocosfate)、ペリトレキソール、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン及びヒドロキシ尿素等));抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、マイトラマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、エルサミトルシン、ガラルビシン、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピアルビシン、レベカマイシン、スティマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン及びジノスタチン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン及びタキソイド、例えば、タキソール、ドセタキソール(タキソテレ)及びパクリタキセル、並びにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えばカルフィルゾミブ及びボルテゾミブ;インターフェロン療法
;及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びテニポシド、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN-38、タフルポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン)、及びこれらの治療法と組み合わせて使用されるアジュバント、例えばフォリン酸;
(ii)細胞分裂停止剤(抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ミフェプリストン、フルタミド、ニルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンとして)等)、及び5oc-レダクターゼの阻害剤(フィナステリド等);
(iii)抗侵襲剤、例えばダサチニブ及びボスチニブ(SKI-606)、並びにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば表皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ及び6-アクリルアミド-A/-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤(ラパチニブ/GW-572016等));ErbB2阻害剤(例えば、GW-28297、2C4、ペルツズマブ、TAK-165、AR-209及び2B-1);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレーター(例えば、Bcl-2阻害剤);血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤(イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)等);セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、チピファルニブ及びロナファルニブ等のRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEK及び/又はAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDK2及び/又はCDK4阻害剤等)が含まれる;
(v)抗血管新生剤(血管内皮細胞成長因子、例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))の作用を阻害するもの等);COXII阻害剤(例えば、アルコキシア(エトリコキシブ)、ベクストラ(バルデコキシブ)、セレブレックス(セレコキシブ)、パラコキシブ、バイオックス(ロフェコキシブ));MMP阻害剤(例えば、MMP-2阻害剤、MMP-9阻害剤、AG-3340、RO32-3555及びRS13-0830);サリドマイド;レナリドミド;及び例えば、VEGF受容体(例えば、SU-1 1248、SU-5416、SU-6668及びアンジオザイム)、チロシンキナーゼ阻害剤(バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブ等);アシトレチン;フェンレチニド;ゾレドロン酸;アンジオスタチン;アプリジン;シレングチド;A-4;エンドスタチン;ハロフギノメ;レビマスタット;レモバブ;レブリミド;スクアラミン;ウクライン;及びビタキシン、コンブレタスタチン;
(vi)遺伝子治療手法(例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるための手法を含む)、
(vii)免疫療法手法(例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))及びオファツムマブ等の抗体治療法;インターフェロン(インターフェロンa等);インターロイキン(IL-2(アルデスロイキン)等);インターロイキン阻害剤、例えばIRAK4阻害剤;がんワクチン(HPVワクチン、例えばガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びシプリューセル-T(Provenge)等の予防ワクチン及び治療ワクチンを含む);インターフェロン(インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1 a及びインターフェロンガンマ-n等);PF3512676;フィルグラスチム(Neupogen);レンチナン;シゾフィラン;TheraCys;ウベニメクス;WF-10;BAM-002;ダカルバジン;ダクリズマブ;デニロイキン;ゲムツズマブ;オゾガマイシン;イミクイモド;レノグラスチム;黒色腫ワクチン(Corixa社);モルグラモスティン;OncoVAX-CL;サルグラモスチム;タソネルミン;テクロイキン;チマラシン;トシツモマブ;ビルリジン;Z-100;エプラツズマブ;ミツモマブ;オレゴボマブ;ペムツモマブ;及びToll様受容体モジュレーター、例えばTLR-7又はTLR-9アゴニストを含む);及び
(viii)細胞毒性剤、例えばフルダラビン（fludaribine）(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標))、エドテカリン、SU-1 1248、パクリタキセル、エルビタックス及びイリノテカン;
(ix)ステロイド(コルチコステロイド(グルココルチコイド及びミネラロコルチコイド、例えばアクロメタソン、ニプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタソン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタソール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デゾニド、デソキメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニゾリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメサゾン、モメタゾンフロエート一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チクソコルトール、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール及びそれらのそれぞれの薬学的に許容される誘導体を含む)等)。ステロイドの組合せ、例えば、この段落に明記されている2つ以上のステロイドの組合せが使用されてもよい。
(x)標的治療、例えばPI3Kd阻害剤、例えばイデラリシブ及びペリホシン;
(xi)DNA損傷応答をモジュレートする薬剤、例えば、PARP、DNAPK、ATM、ATRの阻害剤、例えばオラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ及びベリパリブ。
(xii)及び追加の活性剤(リン酸エストラムスチン、リン酸フルダラビン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、PDGFr、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89、スラミン、ホルモン療法(例えば、ルプロン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン及びトレルスター)、支持療法製品(例えば、フィルグラスチム(Neupogen)、オンダンセトロン(ゾフラン)、フラグミン、プロクリット、アロキシ及びエメンド)、生物学的応答調節剤(例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル及びウベニメクス)、アリトレチノイン、アムプリゲン、アトラセンテン、ベキサロテン、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、l-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、タザロトネ、TLK-286、ベルケイド、タルセバ、トレチノイン等)。
【０３４８】
本明細書において定義されている併用療法は、処置の個々の成分の同時、逐次又は個別投与によって実現することができる。このような組合せ製品は、本明細書に記載されている治療有効投与量の範囲内にある本発明の化合物、及び他の薬学的活性剤をその承認されている投与量範囲内で使用する。
【０３４９】
本明細書において、用語「併用」が使用される場合、これは、同時投与、個別投与又は逐次投与を指すことを理解すべきである。本発明の一態様では、「併用」とは同時投与を指す。本発明の別の態様では、「併用」とは個別投与を指す。本発明のさらなる態様では、「併用」とは、逐次投与を指す。投与が、逐次又は個別である場合、第2の成分の投与の遅延は、その併用の有益な効果を失うことがないようにすべきである。
【０３５０】
併用処置が使用される一部の実施形態では、本発明の化合物の量及び他の医薬活性剤の量は、併用される場合、患者における標的障害の処置に治療的に有効である。この文脈において、併用量は、併用された場合、症状若しくは障害の他の有害な作用を軽減する又は完全に緩和するため、障害を治癒するため、障害の進行を逆転させるため、完全に停止させる若しくは減速させるため、又は障害が悪化するリスクを低減するために十分な「治療有効量」である。通常、このような量は、例えば、本発明の化合物に関して本明細書に記載されている投与量範囲内から、及び他の薬学的活性化合物の承認されている又はそうでない場合、文書化されている投与量範囲から始めることによって、当業者によって決定され得る。
【０３５１】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物、又は本明細書において定義されている薬学的に許容されるその塩、及びCaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達によってモジュレートされる状態の処置のための追加の活性剤を含む医薬製品が提供される。追加の活性剤は、本明細書において定義されている抗腫瘍剤とすることができる。
【０３５２】
実施形態では、本発明の化合物、又は本明細書において定義されている薬学的に許容されるその塩、及びCaMK1Dキナーゼシグナル伝達によってモジュレートされる状態の処置のための追加の活性剤を含む医薬製品が提供される。追加の活性剤は、本明細書において定義されている抗腫瘍剤とすることができる。
【０３５３】
本発明のさらなる態様によれば、CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達によってモジュレートされる状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、本明細書において定義されている追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次に又は個別に投与するステップを含む方法が提供される。
【０３５４】
実施形態では、状態は、CaMK1Dによってモジュレートされる状態である。
【０３５５】
本発明のさらなる態様によれば、CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達によってモジュレートされる状態の処置において、本明細書において定義されている追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次に又は個別に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。実施形態では、状態は、CaMK1Dによってモジュレートされる状態である。
【０３５６】
本明細書の別の態様によれば、本明細書に記載されている抗腫瘍剤と組み合わせた本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、追加の抗腫瘍剤と同時に、逐次に又は個別に使用されてもよい。使用は、本発明の化合物及び抗腫瘍剤を含む単一組合せ製品においてであってもよい。
【０３５７】
さらなる態様によれば、組合せ製品を提供する方法であって、本発明の化合物を、本明細書において定義されている抗腫瘍剤と同時に、逐次に又は個別に供給するステップを含む方法が提供される。本方法は、単一剤形にある本発明の化合物及び抗腫瘍剤を組み合わせるステップを含んでもよい。代替として、本方法は、個別の剤形として、抗腫瘍剤を供給するステップを含んでもよい。
【０３５８】
本発明の化合物はまた、放射線治療と組み合わせて使用されてもよい。好適な放射線治療処置には、例えば、X線治療法、プロトンビーム治療法又は電子ビーム治療法が挙げられる。放射線治療は、放射性核種剤、例えば131I、32P、90Y、89Sr、153Sm又は223Raの使用も包含することができる。このような放射性核種治療法は、周知であり市販されている。
【０３５９】
本発明のさらなる態様によれば、放射線治療と一緒にがんの処置に使用するための、本明細書のこれ以前に定義されている本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０３６０】
本発明のさらなる態様によれば、がんに罹患しているヒト又は動物対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、放射線治療と同時に、逐次に又は個別に投与するステップを含む方法が提供される。
【０３６１】
合成
本明細書に記載されている合成法、及び出発原料を調製するために使用される参照した合成法の記載において、溶媒、反応の雰囲気、反応温度、実験期間及び後処理手順の選択を含めた、すべての提案される反応条件は、当業者によって選択することができることを理解すべきである。
【０３６２】
分子の様々な部分に存在している官能基は、利用される試薬及び反応条件と適合しなければならないことが有機合成の当業者によって理解される。
【０３６３】
必要な出発原料は、有機化学の標準的手順によって得ることができる。このような出発原料の調製は、以下の代表的な方法の変形と関連して、及び添付の実施例内に記載されている。代替的に、必要な出発原料は、有機化学者の技量内で、例示されているものと類似の手順によって得ることができる。
【０３６４】
本明細書に記載されている反応、前述の方法に使用される新規な出発原料の調製のすべてが、慣用的であり、この性能又は調製、及び所望の生成物を単離するための手順に関する適切な試薬及び反応条件は、先行文献及び実施例及びそれらの調製を参照して、当業者に周知となろう。
【０３６５】
以下に定義されている方法における本発明の化合物の合成の間、又はある特定の出発原料の合成の間、望ましくない反応を防止するために、ある特定の置換基を保護することが望ましいことがあることが理解される。熟練化学者は、このような保護が必要となるとき、及びこのような保護基を所定の位置に設け得る方法、及び後で除去する方法を認識している。このような例では、任意の適合可能な保護基が使用され得る。特に、T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis、A. Wiley-Interscience Publication、1981年)又はP. J. Kocienski(Protecting groups、Georg Thieme Verlag、1994年)によって記載されているもの等の、保護及び脱保護の方法が使用され得る。保護基は、問題となる保護基を除去するために適切なものとして、文献に記載されている、又は熟練化学者に公知の任意の便利な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基への妨害を最小限とし、保護基の除去を行えるように選択される。
【０３６６】
したがって、反応剤が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に言及されている反応の一部において、これらの基を保護することが望ましいことがある。
【０３６７】
例として、アミノ基又はアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル又はトリフルオロアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。すなわち、例えば、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。代替として、tert-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸としての好適な酸による処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウム等の触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えばBF3.OEt2による処理によって除去することができる。一級アミノ基に対する好適な代替的な保護基は、例えばフタロイル基であり、この基は、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０３６８】
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて、必然的に変わるであろう。すなわち、例えば、アルカノイル基又はアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又はアンモニア等の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。代替として、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウム等の触媒上での水素化によって除去することができる。
【０３６９】
カルボキシル基に対する好適な保護基は、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解によって除去することができる、例えば、エステル基、例えばメチル基若しくはエチル基、又は例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理によって除去することができる例えば、t-ブチル基、又は例えば、炭素担持パラジウム等の触媒上の水素化によって例えば除去することができるベンジル基である。
樹脂もまた、保護基として使用することができる。
【実施例】
【０３７０】
HPLC方法1
Applied Biosystems API2000に連結したShimadzu UFLCXRシステムで実施。カラムは40℃に維持した。カラム:Phenomenex Gemini-NX 3μm-110A C18、50x2mm。全流量0.5mL/分。220nm(チャンネル2)及び254nm(チャンネル1)でのUV検出。グラジエント:B5%において1分間、事前平衡化の実施、次に、以下の方法の実施:2分間で溶媒Bを5〜98%、B98%で2分間、0.5分間でB98%〜5%、次に5%を1分間。酸性方法:溶媒A=水中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN中の0.1%ギ酸
【０３７１】
HPLC方法2
Agilent HPLC上で実施。カラム:標準酸(0.1%ギ酸)を使用する、Waters社  X-Select C18 2.5μm、4.6x30mm、4分間  方法、5〜95%MeCN/水、254nmにおいてUV検出。
【０３７２】
HPLC方法3
210〜400nmの間を走査するPDA検出器を備えるWaters社  ACQUITY UPLCで実施。質量スペクトルデータは、m/z100〜650の間のポジティブ(ES+)モード及びネガティブ(ES-)モードで走査するWaters社  ACQUITY QDa検出器を使用して得た。Waters社  ACQUITY UPLC BEH C18 VanGuardプレカラム2.1x5mmに連結した、Waters社  ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mmのカラムに試料を通した。グラジエント:B5%において30秒間の予備平衡の実施、次に、以下の方法の実施:2分間で溶媒Bを5〜95%、B95%を30秒間、6秒間でB95〜5%、次に、B5%を54秒間。このカラムは、40℃に維持した。酸性方法:溶媒A=水中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN。塩基性方法:溶媒A=水中0.1%水酸化アンモニウム;溶媒B=MeCN
【０３７３】
HPLC方法4
Agilent HPLC上で実施。カラム:標準塩基(0.1%炭酸水素アンモニウム)を使用する、Waters社  X-Bridge C18 2.5μm、4.6x30mm、4分間  方法、5〜95%MeCN/水、254nmにおいてUV検出。
【０３７４】
(実施例1)
2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1-1:2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,3,5,6-テトラフルオロフェノール(2.42g、14.58mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(3.11g、16.20mmol)及びDIPEA(3.39mL、19.44mmol)のDMF(20mL)中溶液に加えた。反応物を周囲温度(以後室温と称する)で撹拌した。出発材料が完全に消費された(1時間後反応は完結した)時点で、反応物を水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した;層を分配し、水性層をEtOAc(2×30mL)で再度抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。更なる精製は必要としなかった(5.21g、95%)。m/z(ES+)(M+H)+322;tR=1.82分。HPLC方法2。
【０３７５】
ステップ1-2:2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
ピペリジン-3-アミン、2HCl(0.220g、1.271mmol)を、2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.389g、1.211mmol)のCH2Cl2(以後DCMと称する、100mL)中溶液に加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、濾過し、DCM(100mL)で洗浄して、2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.300g、61.1%)を得た。m/z(ES+)(M+H)+386.2;tR=1.06分。HPLC方法2。
【０３７６】
ステップ1-3:2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(tert-ブチル)アニリン(0.058g、0.389mmol)を、ジオキサン(1mL)及び1M HCl(水溶液)(0.5mL)中の2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.06g、0.156mmol)を含むマイクロ波容器中に入れた。反応混合物をマイクロ波(CEM、150℃、フルW)中で45分間加熱した。粗製の混合物をSCXカートリッジ上に装填し、MeOH(4カラム容量)で洗浄し、MeOH中1%NH3(4カラム容量)で溶出した。アンモニア性MeOH層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー((10%0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(3mg、5%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.63-1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); m/z (ES+) (M+H)+ 369; tR = 2.01分. HPLC方法2.
【０３７７】
(実施例2)
2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例1と同様の方法により、2-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミドから調製した(3mg、4%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.3 Hz, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 18H); m/z (ES+) (M+H)+ 425; tR = 2.47分. HPLC方法2.
【０３７８】
(実施例3)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ3-1:2-クロロ-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(2mmol、384mg)のTHF(10mL)中溶液に、3,5-ジ-tert-ブチルアニリン(2.2mmol、452mg)を、続いてDIPEA(2.2mmol、385uL)を加え、懸濁液を50℃で24時間加熱した。飽和NH4Clを加え、粗製物をEtOAc(3×)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製材料を濃度勾配DCM/THFを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 11.39 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.18 (br t, J = 1.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 361.2/363.3; tR = 3.27分. HPLC方法1.
【０３７９】
ステップ3-2:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2-クロロ-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.5mmol)のTHF(8mL)中懸濁液に、DIPEA(0.55mmol、100uL)を、続いてtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.5mmol、100mg)を加えた。生成した懸濁液を室温で60時間撹拌した。飽和NH4Clを加え、粗製物をEtOAc(3×)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物を得、これをステップ3-3に直接使用した。m/z(ES+)(M+H)+525.3;tR=3.22分。HPLC方法1。
【０３８０】
ステップ3-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートをDCM(1mL)に溶解し、過剰のジオキサン中HCl(4M、5mL)を加えた。1時間後、Et2O(過剰)を加えると、生成物がHCl塩として沈殿した。固体を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。固体を純粋なEt2O中に再度懸濁させ、再度遠心分離した(2×)。固体を真空乾固して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.032g、63%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.63-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 18H). m/z (ES+) (M+H)+ 425; tR = 1.81分. HPLC方法2.
【０３８１】
実施例4〜10を実施例3と同様の方法により調製した。
(実施例4)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(0.040g、73.3%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.56 (s, 1H), 8.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 7.4, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H); m/z (ES+) (M+H)+ 380; tR = 1.66分. HPLC方法2.
【０３８２】
(実施例5)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(5mg、45.1%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H); m/z (ES+) (M+H)+ 391; tR = 1.30分. HPLC方法2.
【０３８３】
(実施例6)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-メチル-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(0.025g、19.2%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.25-2.96 (m, 6H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 6H), 1.46-1.38 (m, 1H).; m/z (ES+) (M+H)+ 474; tR = 1.89分. HPLC方法2.
【０３８４】
(実施例7)
(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
ステップ1:THF、DIPEA、50℃、24時間;ステップ2:THF、DIPEA、16時間、室温;ステップ3:ジオキサン中HCl(4M)、室温。m/z(ES+)(M+H)+425.3;tR=2.44分。HPLC方法1。
【０３８５】
(実施例8)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温(48mg、43%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C19H28N7O 計算値370.2355, 実測値[MH]+ 370.2354.
【０３８６】
(実施例9)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.25 (br s, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 4.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.20 (br s, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87- 1.78 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 469.3; tR = 1.96分. HPLC方法1.
【０３８７】
(実施例10)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 6.97 (dt, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.38 (m, 2H), 3.07 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.50 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.22 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C23H27N6O 403.2246 実測値403.2252.
【０３８８】
(実施例11)
4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)-2-((3S,5R)-3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド二塩酸塩
Boc-cis-3,5ジアミノピペリジン(D.Wallら、Bioorg. & Med.Chem.Lett.17(2007)1206〜1210頁に従って合成した)を使用し、実施例3と同様の方法により調製した。m/z (ES+) (M+H)+ 440.5; tR = 2.12分. HPLC方法1. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 -7.37 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 18H).
【０３８９】
(実施例12)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノ-フェニル)-ピペリジン-2-オン(0.099g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(10mL)及びDMF(1mL)に溶解した。混合物を50℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.104g、0.52mmol)を加え、混合物を50℃に更に2時間加熱した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。粗生成物(0.054g、0.126mmol)をジオキサン(5.4mL)に溶解し、続いてジオキサン中4M HCl(1mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。ヘキサン(20mL)を加え、得られた固体を濾過し、追加のヘキサン(3×10mL)で洗浄して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.025g、11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.28 (m, 4H), 7.90 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.46 - 3.17 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 5H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.31 - 1.2 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 410.0; tR = 1.67分. HPLC方法3 (酸).
【０３９０】
(実施例13)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノフェニル)ピロリジン-2-オン(0.100g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(10mL)及びDMF(1mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1置換からの粗生成物(0.100g、58%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。粗生成物、2-クロロ-4-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(80mg、0.24mmol)、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.049g、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)を無水DMF(5mL)に溶解し、50℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その時点で白色固体が沈殿した。ヘキサン(20mL)を加え、懸濁液を10分間撹拌した。固体を濾過し、Et2O(5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を加え、混合物を室温で64時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をヘキサン(10mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.040g、18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01(br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 - 8.08 (m, 4H), 7.80 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 4.50 (見かけ上のd, J = 16 Hz, 1H), 4.34 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (見かけ上のt, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 396.0; tR = 1.64分. HPLC方法3 (酸).
【０３９１】
(実施例14)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノフェニル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(0.100g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(9mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.104g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で更に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その時点で白色固体が沈殿した。固体を濾過し、MeOH(5mL)で洗浄し、乾燥して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した(0.134g、50%)。粗生成物(0.113g、0.22mmol)をEt2O(10mL)に溶解し、続いてジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、懸濁液を濾過して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.098g、99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.37 (m, 3H), 8.36 - 8.13 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 4.40 (見かけ上のd, J = 11.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 411.0; tR = 1.66分. HPLC方法3 (酸).
【０３９２】
(実施例15)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
3-(3-アミノフェニル)オキサゾリジン-2-オン(0.093g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(9mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.104g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。粗生成物をEt2O(10mL)に溶解し、続いてジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。懸濁液を室温で4時間撹拌し、濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.195g、83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 - 8.29 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (見かけ上のt, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (見かけ上のt, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 398.0; tR = 1.56分. HPLC方法3 (酸).
【０３９３】
(実施例16)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(81mg、0.42mmol)、6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン塩酸塩(100mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(0.17mL、0.92mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(84mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.46mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(3:7)]により精製して、tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートを白色固体として得た(100mg、46%)。これをジオキサン:Et2Oの混合物(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題化合物の塩酸塩を白色固体として単離した(80mg、99%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 4H), 7.41 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H); m/z (ES+) (M+H)+ 419.0; tR = 2.31分. HPLC方法3 (塩基).
【０３９４】
(実施例17)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ17-1:(3-メチル-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン。
3-メチル-5-ニトロ安息香酸(0.368g、2.03mmol)を塩化チオニル(5.0mL、過剰)に溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、酸クロリドを無水DCM(5.0mL)に溶解した。酸クロリドの溶液を、0℃でモルホリン(0.20mL、2.29mmol)、トリエチルアミン(0.31mL、2.22mmol)及び無水DCM(5.0mL)を含むフラスコに滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。DCM(20mL)を加え、有機溶液を水(2×20mL)、NH4Clの飽和溶液(20mL)及びNaHCO3の飽和溶液(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.415g、82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.94 - 3.29 (m, 8H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.1, 148.2, 141.0, 136.9, 134.0, 125.3, 119.5, 66.9, 48.4 (広幅), 42.8 (広幅), 21.5.
【０３９５】
ステップ17-2:(3-アミノ-5-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
鉄粉(0.124g、2.22mmol)をEtOH(2.0mL)に少しずつ加え、続いて濃HCl(水溶液)(0.04mL)を少しずつ加えた。混合物を65℃で2時間加熱し、次いで50℃に冷却した。25%NH4Cl(水溶液)溶液(0.64mL)を、続いて(3-メチル-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.200g、0.80mmol)のEtOH(4.0mL)中溶液を滴下添加した。混合物を65℃に4時間再度加熱し、室温に冷却した。反応混合物をMeOH(30mL)を使用し減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色半固体として得た(0.086g、49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 95 - 3.3 (m, 8H), 2.25 (s, 3H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 221.0; tR = 1.51分. HPLC方法3 (酸).
【０３９６】
ステップ17-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(3-アミノ-5-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.127g、0.58mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.111g、0.58mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(9mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.116g、0.58mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。EtOAc(3mL)を加え、2置換からの粗生成物を、ヘキサン(30mL)を使用して沈殿させた。得られた生成物を濾過し、乾燥し、更には精製せずに次のステップに使用した(0.144g、46%)。粗生成物(0.098g、0.18mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ヘキサン(20mL)を加えた。得られた固体を濾過し、追加のヘキサン(3×5mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.087g、定量的)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 - 8.32 (m, 3H), 8.00 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.17 (m, 11H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 440.0; tR = 1.66分. HPLC方法3 (酸).
【０３９７】
(実施例18)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ18-1:(S)-メチル3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(1.11g、5.78mmol)及びDIPEA(1.11mL、6.36mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、メチル3-アミノ-5-ブロモベンゾエート(1.397g、6.07mmol)を加えた。反応物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(1.216g、6.07mmol)及びDIPEA(1.108mL、6.36mmol)を加え、溶液を80℃に30分間再度加熱し、次いで再度冷却した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(8〜10%MeOH/DCM)により精製して、(S)-メチル3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート(1.3g、40.9%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)549.1、551.1;tR=2.45分。HPLC方法2。
【０３９８】
ステップ18-2:(S)-3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸。
(S)-メチル3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート(0.648g、1.179mmol)のTHF(10mL)及びメタノール(1mL)中撹拌溶液に、水(10mL)中の水酸化リチウム(0.282g、11.79mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を1M HCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。材料を100%と仮定し、次のステップに直接使用した。m/z(M+H)+(ES+)535.0、536.9;tR=2.08分。HPLC方法2。
【０３９９】
ステップ18-3:(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
(S)-3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸(0.631g、1.179mmol)及びHATU(0.493g、1.296mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.412mL、2.357mmol)を、続いてモルホリン(0.112mL、1.296mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.501g、69%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)604.0、606.0;tR=1.94分。HPLC方法2。
【０４００】
ステップ18-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.03g、0.050mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、0.248mL、0.993mmol)を加え、溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(7mg、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,59 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.90-3.40 (br m, 8H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 504.1, 506.2; tR = 1.59分. HPLC方法2.
【０４０１】
(実施例19)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ19-1:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2'-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.054g、0.089mmol)、重炭酸ナトリウム(0.023g、0.268mmol)及び(2-クロロフェニル)ボロン酸(0.015g、0.098mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(3.27mg、4.47μmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下4時間撹拌し、次いで冷却した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2'-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.028g、48.8%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)636.0、638.1;tR=2.12分。HPLC方法2。
【０４０２】
ステップ19-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
実施例18と同様の方法により調製した(0.012mg、47.5%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.16 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.69-4.60 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.92-3.48 (br m, 8H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.60-1.36 (m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 536.2; tR = 1.42分. HPLC方法2.
【０４０３】
(実施例20)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2',6'-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ20-1:(S)-メチル5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート。
(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(1.1当量)、90℃、1時間を使用し、ステップ19-1と同様の方法により調製した(0.139g、41.4%)。m/z(M+H)+(ES+)575.1;tR=2.69分。HPLC方法2。
【０４０４】
ステップ20-2:(S)-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸。
(S)-メチル5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(0.139g、0.24mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、水(5mL)中の水酸化ナトリウム(0.097g、2.42mmol)を加えた。メタノール(1mL)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1Mリン酸の添加によりpH4〜5にクエンチし、次いで水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、(S)-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(0.125g、89%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)561.3;tR=2.31分。HPLC方法2。
【０４０５】
ステップ20-3:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2',6'-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
ステップ18-3と同様の方法(3時間、室温)により調製した(0.11g、79%)。m/z(M+H)+(ES+)630.3;tR=2.24分。HPLC方法2。
【０４０６】
ステップ20-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2',6'-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
ステップ18-4と同様の方法(18時間、室温)により調製した(0.03g、31.4%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.88 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 4.90-3.45 (m, 8H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.09 (d, 6H, J = 2.3 Hz), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.56-1.29 (m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 530.3; tR = 1.45分. HPLC方法2.
【０４０７】
(実施例21)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ21-1:5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸。
ブロモベンゼン(1.669mL、15.89mmol),(3-(メトキシカルボニル)-5-ニトロフェニル)ボロン酸(3.25g、14.45mmol)及び重炭酸ナトリウム(3.64g、43.3mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)及び水(30mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。次いでPdCl2dppf(0.521g、0.722mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。反応物を100℃に加熱し、窒素下6時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、1M HCl(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)及びDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(1.755g、49%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)244.0;tR=2.38分。HPLC方法2。
【０４０８】
ステップ21-2:モルホリノ(5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノン。  
5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(0.825g、3.39mmol)及びHATU(1.419g、3.73mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、DIPEA(1.185mL、6.78mmol)を、続いてモルホリン(0.322mL、3.73mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)及びブライン(2×200mL)で洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、モルホリノ(5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノン(0.863g、81%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)313.1;tR=2.08分。HPLC方法2。
【０４０９】
ステップ21-3:(5-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン。
塩化アンモニウム(0.059g、1.105mmol)、鉄(1.543g、27.6mmol)及びモルホリノ(5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノン(0.863g、2.76mmol)のEtOH(40mL)、水(5mL)及びTHF(5mL)中撹拌溶液/懸濁液を加熱還流し、1時間撹拌した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)のパッド上で濾過し、エタノール(2×50mL)で濯いだ。濾液を真空下で濃縮して、(5-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン(0.607g、78%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)283.1;tR=1.58分。HPLC方法2。
【０４１０】
ステップ21-4:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
DIPEA(0.143mL、0.816mmol)及び(5-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン(0.22g、0.779mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.142g、0.74mmol)を加え、反応物を50℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.074g、0.37mmol)及びDIPEA(0.143mL、0.82mmol)を加えた。反応物を50℃に30分間再度加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.099g、21.3%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)602.3;tR=2.13分。HPLC方法2。
【０４１１】
ステップ21-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.099g、0.17mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、0.823mL、3.29mmol)を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノール(1mL)に溶解し、SCX(約1g)上に装填した。これをメタノール(3×20mL)で、続いてメタノール中0.7Mアンモニア(3×20mL)で溶出した。合わせたアンモニア性フラクションを真空下で濃縮して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.04g、43.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.62 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 12.6, 9.3 Hz), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 502.3; tR = 1.78分. HPLC方法2.
【０４１２】
(実施例22)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ22-1:メチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート。
メチル3-アミノベンゾエートを使用し、ステップ3-1と同様の方法により表題中間体を合成した。白色固体(2.1g、88.9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 39.0, 12.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 2.71 (m, 1H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.15 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 471.
【０４１３】
ステップ22-2:(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸。
メチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート(0.5g、1.06mmol)のTHF(6.2mL)、EtOH(6.2mL)及びH2O(1mL)中溶液に、1N NaOH水溶液(2当量)を加えた。反応混合物を75℃で6時間加熱した。次いで1N HClを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中で摩砕し、得られた沈殿物を濾過により回収して、純粋な生成物を白色固体として得た(0.28g、58%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.63 - 4.02 (m, 2H), 3.52 - 3.26 (m, 1H), 3.26 - 2.81 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, J = 49.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 457.
【０４１４】
ステップ22-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸(0.15g、0.328mmol)のDMF(3mL)中溶液に、HBTU(0.136g)、DIPEA(0.17mL)及びピロリジン(0.03mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。残留物をDCM(5mL)で希釈し、TFA(1.8mL)で処理した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を濃度勾配RP-HPLC(CH3CN/H2O)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg、22%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H) 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 5H), 1.72 - 1.59 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C21H28N7O2 410.2304 実測値410.2303.
【０４１５】
(実施例23)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製した(0.030g、32%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.40 - 4.32 (m, 3H), 3.07 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C19H26N7O2 384.2148 実測値384.2147.
【０４１６】
(実施例24)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、濃度勾配フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM;1:9、2:8)により単離した。白色固体(80mg、35%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 3H), 2.20 - 2.10(m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C21H28N7O3 426.2254 実測値426.2253.
【０４１７】
(実施例25)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、濃度勾配RP-HPLC(CH3CN/H2O)により単離した。白色固体(25mg、17%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (s, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C22H33N8O2 441.2726 実測値441.2727.
【０４１８】
(実施例26)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、SCXカートリッジで濾過することにより単離し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中2M NH3(3カラム容量)で溶出した。白色固体(60mg、32%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.70- 1.59 (m, 6H), 1.49 - 1.42 (m, 3H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C22H30N7O2 424.2461 実測値424.2462.
【０４１９】
(実施例27)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ27-1:3-(tert-ブチル)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸。
5-(tert-ブチル)イソフタル酸(6g、27mmol)のTHF/MeOH(4:1、180mL)中溶液を、還流状態で4時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/ジエチルエーテル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物(2.5g、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); m/z (ES) C13H16O4 [MH]+ 237.1.
【０４２０】
ステップ27-2:メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエート。
3-(tert-ブチル)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸(472mg、2mmol)、DPPA(520μL、2.5mmol)及びDIPEA(440μL、2.5mmol)のtBuOH/ジオキサン(3:2、10mL)中溶液を、80℃で4時間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、混合物を室温にし、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(1×15mL)及びブライン(1×15mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(3:1)から(1:1))により精製して、所望の生成物を86%で透明油状物(530mg)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); m/z (ES) C17H25NO4 [MNa]+ 308.1.
【０４２１】
ステップ27-3:メチル3-アミノ-5-(tert-ブチル)ベンゾエート。
メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエート(530mg、1.72mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(2mL)を一度で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をNaHCO3(2×15mL)及びブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(3:1)から(1:1))により精製して、所望の生成物を透明油状物として得た(268mg、75%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); m/z (ES) C12H17NO2 [MH]+ 208.1.
【０４２２】
ステップ27-4:メチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエート。
実施例27に記載した通りに調製したメチル3-アミノ-5-(tert-ブチル)ベンゾエートを使用し、実施例3(ステップ3:THF、DIPEA、12時間、室温)と同様の方法により調製した。白色固体(686mg、72%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); m/z (ES) C27H38N6O5 [MH]+ 527.3.
【０４２３】
ステップ27-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
実施例22と同様の方法によりメチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエートから調製し、逆相HPLC(H2O:MeOH濃度勾配)により単離した。白色固体(20.7mg、24%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C23H34N7O2 計算値440.2774, 実測値[MH]+ 440.2772.
【０４２４】
(実施例28)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法によりメチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエートから調製し、逆相HPLC(H2O:MeOH濃度勾配)により単離した。白色固体(18.2mg、20%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 15.3, 4.6 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C25H36N7O2 計算値466.2930, 実測値[MH]+ 466.2926
【０４２５】
(実施例29)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法によりメチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエートから調製し、逆相HPLC(H2O:MeOH濃度勾配)により単離した。白色固体(15.4mg、17%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C25H36N7O3 計算値482.2880, 実測値[MH]+ 482.2876
【０４２６】
(実施例30)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM1:99)により単離した。白色固体(65g、28%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 3.74- 372 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.43 - 3.42 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.51 (s, 7H), 1.45 - 1.35 (m, 1H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C23H32N7O3 454.2567 実測値458.2568.
【０４２７】
(実施例31)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピペリジン-1-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ31-1:メチル3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート。
メチル3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエートを使用し、実施例3(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)と同様の方法により表題中間体を合成した。白色固体(0.79g、定量的)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). m/z (ES) [M+H]+ 539.4.
【０４２８】
ステップ31-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピペリジン-1-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
実施例22と同様の方法によりメチル3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエートから調製し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM2:8)により単離した。無色油状物(50mg、32%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 9H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C23H29F3N7O2 492.2335 実測値492.2332.
【０４２９】
(実施例32)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ32-1:メチル3-((5-カルバモイル-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.662g)及びエチル3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.76g)の溶液に、DIPEA(0.7mL、1.25当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトニトリル中で可溶化し、Et2Oで沈殿させた。純粋な生成物を濾過により回収した。白色固体(0.557g、43%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０４３０】
ステップ32-2:メチル3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート。
メチル3-((5-カルバモイル-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.557g、1.47mmol)のDCM(6mL)中溶液に、DIPEA(0.26mL)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.3g)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEt2O中で摩砕し、得られた沈殿物を濾過により回収して、純粋な生成物を白色固体として得た(0.79g、定量的)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０４３１】
ステップ32-3:3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸。
メチル3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.79g、1.47mmol)のTHF(8.5mL)、EtOH(8.5mL)及びH2O(1.38mL)中溶液に、1N NaOH水溶液(2.9mL)を加えた。反応混合物を75℃で6時間加熱した。次いで1N HClを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中で摩砕し、得られた沈殿物を濾過により回収して、純粋な生成物を白色固体として得た(0.587g、75.4%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.66 - 4.25 (m, 2H), 3.18 - 2.83 (m, 2H), 1.79 (d, J = 31.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.11 (m, 12H).
【０４３２】
ステップ32-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(115mg、0.355mmol)のDCM(2mL)中溶液に、HBTU(0.390mmol)、DIPEA(0.390mmol)及び3,3-ジメチルモルホリン(0.390mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いでTFA(2.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をSCXカートリッジで濾過し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中2M NH3(3カラム容量)で溶出し、濃縮した。残留物をEt2Oで洗浄して、DIPEAの残留物を除去した。白色固体(20mg、10%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.15 - 7.09 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.17 (m, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 2.03 -1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H). HRMS m/z [M+H]+ 計算値C24H31F3N7O3 522.2440 実測値522.2437.
【０４３３】
(実施例33)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩。
ステップ33-1:tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸(0.09g、0.197mmol)及びDIPEA(0.069mL、0.394mmol)の撹拌溶液に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.079g、0.207mmol)を、続いて(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン(0.024g、0.207mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)及びDCM(1×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.038g、33.8%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)554.3;tR=1.84分。HPLC方法2。
【０４３４】
ステップ33-2:2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩。  
tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.038g、0.069mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(0.343mL、1.373mmol)(1,4-ジオキサン中4M)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(0.028g、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.94, (s, 1H), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.68-4.52 (br m, 1H), 4.32-3.94 (m, 3H), 3.77-3.52 (m, 6H), 3.50-3.35 (br m, 3H), 2.24-2.12 (br m, 1H), 2.02-1.90 (br m, 1H), 1.84-1.68 (br m, 2H), 1.41-1.30 (m, 8H); m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.44分. HPLC方法4
【０４３５】
(実施例34)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例33と同様の方法により調製した。ステップ2精製:生成物をメタノール(1mL)に溶解し、SCXカートリッジ上に装填し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中1%NH3(3カラム容量)で溶出した。アンモニア性フラクションを減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により更に精製した(0.054g、48%)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.46.7.41 (m, 1H), 7.12-7.07 (m ,1H), 4.82-4.62 (m, 2H), 4.53 (br d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.94-3.74 (m, 1H), 3.32-2.94 (m, 5H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.62-1.25 (m, 3H); m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.44分. HPLC方法4.
【０４３６】
(実施例35)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(5-メトキシイソインドリン-2-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例33と同様の方法により調製した。ステップ2精製:生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.041g、39.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C) δ 11.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29-7.18 (m, 4H), 6.94-6.89 (br m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 4.80 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 12.4, 9.2 Hz), 2.74-2.65 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 488.1; tR = 1.63分. HPLC方法4.
【０４３７】
(実施例36)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.029g、59.0%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.60-4.50 (m ,1H), 4.29-4.21 (br m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.56-3.31 (m, 6H), 3.30-3.18 (br m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.61-1.50 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.48分. HPLC方法4.
【０４３８】
(実施例37)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.012g、30%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.46-7.38 (br m, 1 H), 4.85-4.70 (br m, 2H), 4.51-4.29 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.31-2.20 (br m, 1H), 2.08-1.97 (br m, 1H), 1.90-1.76 (br m, 2H), 1.20-1.13 (m, 6H). m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.30分. HPLC方法4.
【０４３９】
(実施例38)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.058g、88%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.21 (br s, 3H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.12 (m ,1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.77-3.69 (m ,2H), 3.56-3.49 (m 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.39 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 453.1; tR = 1.19分. HPLC方法4.
【０４４０】
(実施例39)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例33と同様の方法により調製した。ステップ2精製:生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.036g、54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C) δ 11.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.55-7.51 (m, 1H), 7. 39 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (br s, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 12.6, 9.2 Hz), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.09 (d, 6H, J = 6.2 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.42分. HPLC方法4.
【０４４１】
(実施例40)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.026g、92%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.65 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (br s, 3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 4H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 508.2; tR = 1.09分. HPLC方法2.
【０４４２】
(実施例41)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((R)-3-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
実施例33と同様の方法により調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.011g、16.73%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.52-7.10 (m, 8H), 4.75-4.63 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.25-3.03 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 4H), 2.12-1.38 (m, 8H). m/z (M+H)+ (ES+) 500.1; tR = 1.45分. HPLC方法2.
【０４４３】
(実施例42)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ジメチルカルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ42-1:3-アミノ-N,N-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。
ジメチルアミン塩酸塩(0.239g、2.92mmol)を、HATU(0.667g、1.75mmol)、トリエチルアミン(0.612mL、4.39mmol)及び3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.300g、1.46mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製した(0.298g、74%)。m/z(ES+)(M+H)+233;tR=1.48分。HPLC方法2。
【０４４４】
ステップ42-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ジメチルカルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-アミノ-N,N-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(0.0256g、58%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.62-8.60 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 3.24-2.92 (m, 9H), 2.09 (br s, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 452; tR = 1.20分. HPLC方法2.
【０４４５】
(実施例43)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(モルホリン-4-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを使用し、実施例42と同様の方法により調製した(0.052g、73%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.28 (br s, 2H), 7.47-7.33 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.83-3.63 (m, 6H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.17-2.78 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.64-1.40 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 494; tR = 1.19分. HPLC方法2.
【０４４６】
(実施例44)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ44-1:(2'-メチル-5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン。
6-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(0.3g、1当量)のDCM(5mL)中溶液に、HBTU(0.486g)、DIPEA(0.223mL)及びモルホリン(0.112mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を濃度勾配フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 4:6)により精製した。白色固体(0.3g、79%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.70 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.30 (m, 8H), 2.29 (s, 3H).
【０４４７】
ステップ44-2:(5-アミノ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン。
(2'-メチル-5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン(40mg)のMeOH/EtOAc(1:1、10mL)中溶液に、Pd/C触媒を加えた。反応物をH2雰囲気(80psi)下室温で12時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を蒸発させて、純粋な生成物を白色固体(35mg)として得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.71 (dd, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.35 (m, 5H), 3.25 - 3.06 (m, 3H), 2.24 (s, 3H).
【０４４８】
ステップ44-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(5-アミノ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド及びDIPEAのCH3CN中溶液を、80℃で48時間加熱した。反応物を冷却し、DIPEA及び(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩を加えた。反応混合物を加熱下80℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEt2O中で摩砕した。得られた沈殿物を濾取した。灰色固体(20mg、34%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 6H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C28H34N7O3 516.2723 実測値516.2722.
【０４４９】
(実施例45)
メチル(S)-3-((2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)ベンゾエート
メチル3-アミノ-5-(2-シアノプロパン-2-イル)ベンゾエート(WO2006040568に従って調製した)を使用し、実施例3と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.7 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 4.72-4.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H) 3.14-3.03 (m, 1H) 2.96-2.72 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 7H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 438.3.
【０４５０】
(実施例46)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1においてメチル3-アミノ-5-(2-シアノプロパン-2-イル)ベンゾエート(WO2006040568に従って調製した)及びステップ3においてジメチルアミンを使用し、実施例22と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56-8.52 (m, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 7H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 7H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 451.3.
【０４５１】
(実施例47)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ3においてピロリジンを使用し、実施例46と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.03-7.81 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.49 (t, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 2H), 2.08-72 (m, 11H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 477.3.
【０４５２】
(実施例48)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ3においてモルホリンを使用し、実施例46と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58-8.52 (m, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 6H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 7H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 493.3.
【０４５３】
(実施例49)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ49-1:(3-クロロ-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン。
3-クロロ-5-ニトロ安息香酸(0.500g、2.48mmol)、塩化チオニル(5.0mL)、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)、モルホリン(0.22mL、2.52mmol)及びDCM(10mL)を使用し、実施例17ステップ1と同様の方法により調製して、表題化合物を薄黄色粘稠性油状物として得(0.477g、71%)、これは更なる精製を必要とはしなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 8H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.4, 148.7, 138.2, 136.2, 133.3, 125.0, 120.5, 66.7, 48.3 (広幅), 42.8 (広幅).
【０４５４】
ステップ49-2:(3-アミノ-5-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン。
鉄粉(0.407g、7.29mmol)、EtOH(2.35mL)、濃HCl(水溶液)(0.06mL)、25%NH4Cl(水溶液)溶液(1.18mL)及び(3-クロロ-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.168g、0.621mmol)を使用し、実施例17ステップ2と同様の方法により調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.139g、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (見かけ上のs, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.17 - 3.29 (m, 10H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 241.0; tR = 1.78分. HPLC方法3 (酸).
【０４５５】
ステップ49-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(3-アミノ-5-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.112g、0.46mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.090g、0.47mmol)、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)を、無水ジオキサン(10mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で7時間加熱し、次いで室温に冷却した。更にトリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.090g、0.47mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.093g、0.46mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)を加え、反応混合物を50℃で24時間加熱した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、2置換からの生成物(0.082g、32%)を得た。この生成物の一部(0.030g、0.12mmol)をEt2O(5.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサン(20mL)を加え、固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.027g、定量的)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.09 (見かけ上のd, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 11H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 460.2; tR = 1.95分. HPLC方法3 (酸).
【０４５６】
(実施例50)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ50-1:N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン。
3,5-ジブロモアニリン(2.50g、9.96mmol)、炭酸カリウム(4.13g、29.88mmol)及び臭化ベンジル(3.55mL、29.89mmol)に、MeCN(40mL)を加えた。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した後、MeCNを減圧下で除去し、EtOAc(60mL)を加えた。有機溶液を水(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5ヘキサン:EtOAc)により最初に精製し、次いで少量のEtOAcと共に加熱ヘキサンを沸騰させることから再結晶することにより(熱い間に濾過し、冷却した)、表題化合物を白色固体として得た(3.13g、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.59 (s, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 431.8; tR = 3.24分.  HPLC方法3 (酸).
【０４５７】
ステップ50-2:2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)及び2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル。
N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン(1.00g、2.32mmol)、Xantphos(0.160g、0.28mmol)、Pd2allyl2Cl2(0.037g、4mol%)及びカリウム2-シアノ-2-メチルプロパノエート(0.840g、5.55mmol)を圧力容器に加え、これをセプタムに通してN2で15分間フラッシュした。メシチレン(5.5mL)を導入し、セプタムをスクリューキャップで素早く置き換え、混合物を室温で5分間激しく撹拌した。フラスコを140℃に予め加熱した油浴中に浸漬し、終夜激しく撹拌した。冷却した後、粗製の反応混合物をEtOAc(20mL)を用いて丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン次いで7:1ヘキサン:EtOAc続いて6:1及び最後に5:1)により精製して、2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)を薄黄色油状物として得、これは静置すると固化した(0.500g、53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 1.60 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 408.3; tR = 2.88分. HPLC方法3 (酸). 
2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルも薄黄色油状物として単離し、これは静置すると固化した(0.20g、20%)。m/z (M+H)+ (ES+) 419.3, 421.2; tR = 3.14分. HPLC方法2 (塩基).; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 4H), 7.32-7.23 (m, 6H), 6.90 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 4H), 1.58 (s, 6H).
【０４５８】
ステップ50-3:2,2'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)。
2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(3.05g、7.48mmol)をフラスコに導入し、これをN2で10分間フラッシュした。Pd(OH)2(1.05g、10〜20%Pdベース)、DCM(8.0mL)及び最後にMeOH(30.0mL)を加え、フラスコをH2でパージした。混合物を室温で3時間激しく撹拌し、この後フラスコを空気に開放し、混合物を減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。ケーキを追加のMeOH(30mL)及びDCM(30mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置するとゆっくり固化した(1.68g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.36 - 2.78 (br s, 2H), 1.70 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 228.2; tR = 2.15分. HPLC方法3 (酸).
【０４５９】
ステップ50-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,2'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.764g、3.36mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.822g、4.28mmol)、トリエチルアミン(1.01mL、7.25mmol)を、無水ジオキサン(35mL)に溶解した。混合物を50℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.061g、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.09mL、0.65mmol)を加え、混合物を50℃に更に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.726g、3.62mmol)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.25mmol)を加え、反応混合物を50℃で75分間加熱した。EtOAc(60mL)を加え、溶液を水(5×30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc続いて1:3)により精製して、2置換からの生成物(1.30g、71%)を得た。ジオキサン(30mL)を加え、続いてジオキサン中4M HCl(15mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。ヘキサン(30mL)を加え、固体を濾過し、Et2Oで摩砕して、残留物のジオキサンを除去した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄黄色粉体として得た(1.12g、98%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.79 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 447.0; tR = 1.91分. HPLC方法3 (酸).
【０４６０】
(実施例51)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(1-シアノシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ51-1:1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロプロパン-1-カルボニトリル)。
ラセミ体のBINAP(0.116g、0.19mmol)及びPd2dba3(0.088g、5mol%)を、セプタムを装備した100mLの丸底フラスコに加え、これをN2で15分間フラッシュした。予め脱気したTHF(8.0mL)を加え、懸濁液を室温で20分間撹拌した。シクロプロパンカルボニトリル(0.28mL、3.80mmol)、N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン(0.400g、0.93mmol)及びシクロペンチルメチルエーテル(20mL)を、N2雰囲気下分液フラスコに加え、溶液をN2で15分間脱気した。この後、触媒のTHF中懸濁液を注射器により反応フラスコに移した。LiHMDS(THF中1M、3.72mL、3.72mmol)を撹拌しながら滴下添加し、添加完了後、反応混合物を80℃に1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc続いて4.5:1)次いで2回目(50:1トルエン:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.299g、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 4.68 (s, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 404.0; tR = 2.86分. HPLC方法3 (酸).
【０４６１】
ステップ51-2:1,1'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(シクロプロパン-1-カルボニトリル)。
1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロプロパン-1-カルボニトリル)(0.100g、0.25mmol)をフラスコに導入し、これをN2で10分間フラッシュした。10%Pd/C(0.027g、10mol%)及びMeOH(2.0mL)を加え、フラスコをH2でパージした。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。反応混合物をN2でパージし、追加の10%Pd/C(0.027g、10mol%)及びDCM(2.0mL)を加えた。反応混合物をH2でもう一度パージし、室温で2時間撹拌し、この後フラスコを空気に開放し、混合物を減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。ケーキを追加のMeOH(15mL)及びEtOAc(15mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(トルエン)により精製して、表題化合物(0.020g、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 3.94 - 3.68 (br s, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.40 - 1.33 (m, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 224.1; tR = 2.05分. HPLC方法3 (酸).
【０４６２】
ステップ51-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(1-シアノシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
1,1'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(シクロプロパン-1-カルボニトリル)(0.020g、0.09mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.017g、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を、無水ジオキサン(2.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(3mg、0.02mmol)及びトリエチルアミン(0.01mL、0.07mmol)を加え、混合物を50℃に終夜加熱した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.018g、0.09mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。Et2O(2.0mL)を加え、続いてジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。ヘキサン(10mL)を加え、得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.033g、77%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.45 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.45 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 7H), 1.61 - 1.53 (m, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 443.0; tR = 1.87分. HPLC方法3 (酸).
【０４６３】
(実施例52)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(1-シアノシクロブチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ52-1:1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロブタン-1-カルボニトリル)。
実施例51ステップ1と同様に、ラセミ体のBINAP(0.087g、0.14mmol)、Pd2dba3(0.066g、5mol%)、THF(6.0mL),シクロブタンカルボニトリル(0.26mL、2.78mmol)、N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン(0.300g、0.70mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(15mL)及びLiHMDS(THF中1M、2.79mL、2.79mmol)を使用。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1トルエン:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.226g、75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 6H), 6.68 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 432.0; tR = 2.99分. HPLC方法3 (酸).
【０４６４】
ステップ52-2:1,1'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(シクロブタン-1-カルボニトリル)。
1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロブタン-1-カルボニトリル)(0.100g、0.23mmol)、10%Pd/C(0.035g、14mol%)、MeOH(2.0mL)及びDCM(2.0mL)を使用し、実施例51ステップ2と同様に粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.030g、52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.78 (br s, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 4H), 2.60 (見かけ上のdq, J = 9.6, 2.4 Hz, 4H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 252.1; tR = 2.24分. HPLC方法3 (酸).
【０４６５】
ステップ52-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(1-シアノシクロブチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
1,1'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(シクロブタン-1-カルボニトリル)(0.030g、0.12mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.023g、0.12mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を、無水ジオキサン(2.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(8mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(0.01mL、0.07mmol)を加え、混合物を50℃に終夜加熱した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.024g、0.12mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。Et2O(2.0mL)を加え、続いてジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。ヘキサン(10mL)を加え、得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.045g、75%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.42 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 9H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 470.9; tR = 1.98分. HPLC方法3 (酸).
【０４６６】
(実施例53)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジシクロプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ53-1:3,5-ジシクロプロピルアニリン。
トリシクロヘキシルホスフィン(0.112g、0.399mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.045g、0.199mmol)、3,5-ジブロモアニリン(0.500g、1.993mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.856g、9.96mmol、5当量)及びリン酸カリウム(3.38g、15.94mmol、8当量)のトルエン(18mL)及び水(2mL)中溶液を、N2で脱気し、反応物を100℃で6時間加熱し、室温で12時間静置した。反応物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残留物をSCXカートリッジ上に装填し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中1%NH3(3カラム容量)で溶出した。アンモニア性MeOHを減圧下で濃縮し、更なる精製は必要としなかった(0.300g、85%)。m/z(ES+)(M+H)+174;tR=1.74分。HPLC方法2。
【０４６７】
ステップ53-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジシクロプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
記載した通りに調製した3,5-ジシクロプロピルアニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(0.063g、定量的)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 4H), 0.75-0.62 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ 393; tR = 1.51分. HPLC方法2.
【０４６８】
(実施例54)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
ステップ54-1:2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
重炭酸ナトリウム(0.367g、4.37mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.933mL、4.96mmol)及び2,6-ジブロモピリジン-4-アミン(0.500g、1.985mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)及び水(3mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.145g、0.198mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃で加熱し、窒素下4時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.200g、54%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)175.2;tR=0.62分。HPLC方法2
【０４６９】
ステップ54-2:2,6-ジイソプロピルピリジン-4-アミン
2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.2g、1.148mmol)のメタノール(4mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、真空下で濃縮して、2,6-ジイソプロピルピリジン-4-アミン(0.155g、75%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)179.2;tR=1.13分。HPLC方法4。
【０４７０】
ステップ54-3:2-クロロ-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.965g、5.02mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、2,6-ジイソプロピルピリジン-4-アミン(0.689g、3.86mmol)及びDIPEA(1.346mL、7.73mmol)を加えた。反応物を110℃に加熱し、7時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜2%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、2-クロロ-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.91g、67%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 2.95 (七重線, 2H, J = 6.9 Hz), 1.24 (d, 12H, J = 6.9 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 334.2; tR = 2.26分. HPLC方法4.
【０４７１】
ステップ54-4:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2-クロロ-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.9g、2.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.567g、2.83mmol)及びDIPEA(0.494mL、2.83mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、30分間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(1.19g、88%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)498.5;tR=2.49分。HPLC方法4。
【０４７２】
ステップ54-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(1.19g、2.391mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、塩酸(1,4-ジオキサン中4M、11.96mL、47.8mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)中でスラリー化し、濾取して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩(0.851g、78%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.51 (br d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.77-3.66 (m ,2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.06 (七重線, 2H, J = 7.0 Hz), 2.23-2.11 (br m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.32 (d, 12H, J = 7.0 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 398.3; tR = 1.79分. HPLC方法4.
【０４７３】
(実施例55)
(R)-2-(3-アミノアゼパン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
2,6-ジイソプロピルピリジン-4-アミンを用い実施例3と同様の方法(ステップ3:ジオキサン、DIPEA、105℃、20時間)により調製して、2-クロロ-4-(2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、これを濃度勾配DCM/MECN(0、10、20、25%)を用いるシリカ(40g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから回収した灰白色固体を、DCMおよび石油エーテルから更に再結晶化して、表題化合物(1.31g、47%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.94 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 12H), m/z (ES+) (M+H)+ 334.2/336.2 ; tR = 2.10分. HPLC方法1.
【０４７４】
2-クロロ-4-(2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド中間体を(R)-tert-ブチルアゼパン-3-イルカルバメートと更に反応させて(ステップC2:CH3CN DIPEA、70℃、1時間)、対応するtert-ブチル(R)-(1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アゼパン-3-イル)カルバメートを得た。(m/z(ES+)(M+H)+512.1;tR=2.34分。HPLC方法1)。Boc脱保護化により、表題化合物の塩酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 5H), 1.65-1.35 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H), m/z (ES+) (M+H)+ 412.4 ; tR = 1.93分. HPLC方法1.
【０４７５】
(実施例56)
(S)-2-(3-アミノアゼパン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)tert-ブチルアゼパン-3-イルカルバメートを使用し、実施例55と同様の手順を使用して調製して、塩酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 5H), 1.65-1.35 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H), m/z (ES+) (M+H)+ 412.4 ; tR = 1.93分. HPLC方法1.
【０４７６】
(実施例57)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ57-1:2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
2-トリフルオロメチル-6-クロロピリジン-4-アミン(1mmol、200mg)をジオキサン(10mL)に溶解し、続いて4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(376uL、2mmol)、KOAc(3.0mmol、300mg)を加えた。溶液を窒素でフラッシュした後、PdCl2(dppf)(5mol%、0.05mmol、40mg)を加えた。溶液を90℃で撹拌した。ボロン酸エステル(100uL)を加え、溶液を再度脱気した後、PdCl2(dppf)(20mg)を加えた。反応物を90℃で更に8時間加熱した。粗製物をシリカ(2〜3g)のパッドに通して濾過し、DCMで洗浄した。粗製溶液を蒸発乾固し、100%DCMを使用するシリカ(25g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、透明油状物(60mg、30%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 2.15, m/z (ES+) (M+H)+ 203.1 ; tR = 3.29分. HPLC方法1.
【０４７７】
ステップ57-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを、2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン及び(S)-3-NBoc-アミノピペリジンを用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、ジエチルアニリン、105℃、16時間;ステップ2: CH3CN DIPEA、60℃、3時間)により調製して、中間体(S)-tert-ブチル1-(5-カルバモイル-4-(2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを得、これを濃度勾配溶出液PET(100%)からDCM(100%)/アセトニトリル(25、50%アセトニトリル)を使用するシリカカートリッジ(10g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。Rf(50%アセトニトリル/DCM)=0.75(蛍光青色UV)により、固体(淡茶褐色/オレンジ色)(110mg、84%)、m/z(ES+)(M+H)+522.3/466.2;tR=3.17分(HPLC方法1)を得た後、Boc脱保護化により、表題化合物の塩酸塩を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62-3.34 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), m/z (ES+) (M+H)+ 422.4 ; tR = 2.40分. (HPLC方法1).
【０４７８】
(実施例58)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-フェニルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ58-1:4-ニトロ-2-フェニル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン
2,6-ジブロモ-4-ニトロピリジン(281mg、1.0mmol)、フェニルボロン酸(121mg、1.0mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(168mg、1mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)及びK2CO3(414mg、3.0mmol)を加え、反応物をN2下100℃で5時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%DCM/石油エーテル)により精製した。=63%;HPLC(方法1):tR=3.19分、m/z(ES+)(M+H)+241.2。
【０４７９】
ステップ58-2:2-イソプロピル-6-フェニルピリジン-4-アミン。
4-ニトロ-2-フェニル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン(150mg、0.625mmol)の10%MeOH中溶液に、Pd/C(10%)を加え、反応物をH2ガス下室温で2時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶液を濃縮乾固し、粗製の混合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。=70%、HPLC(方法1):tR=1.97分、m/z(ES+)(M+H)+213.3。
【０４８０】
ステップ58-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-フェニルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
記載した通りに調製した2-イソプロピル-6-フェニルピリジン-4-アミンを使用し、実施例3と同様の方法により調製して、表題化合物の塩酸塩を得た。HPLC (方法1): tR = 1.94分, m/z (ES+) (M+H)+ 432.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83- 87.81 (m, 2 H), 7.70- 7.61 (m, 3H), 4.45- 4.42 (br s, 1H), 3.60- 3.45 (br m, 2 H), 3.42- 3.34 (m, 2 H), 3.27- 3.19 (br m, 1 H), 2.09- 2.00 (br m, 1H), 1.75- 1.62 (br m, 2H), 1.60- 1.49 (br m, 2 H), 1.36- 1.32 (m, 6H)1.27- 1.24 (d, 1H).
【０４８１】
(実施例59)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ59-1:(S)-tert-ブチル1-(5-カルバモイル-4-(2-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート:
(S)-tert-ブチル1-(5-カルバモイル-4-(2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(70mg)のMeOH(及び完全に溶解させるためのTHF)中溶液に、Pd/Cを加えた。懸濁液を真空およびN2充填のサイクル(3×)を使用して脱気した後、水素雰囲気下で置いた。6時間後、粗製の反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮し、濃度勾配DCM及びアセトニトリル100%DCM、次いでアセトニトリル(10、25%)で溶出するシリカ(5g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(52mg,74%)を得た、m/z(ES+)(M+H)+524.3/468.2;tR=3.09分。HPLC方法1。
【０４８２】
ステップ59-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
ステップ3-3と同様の方法を使用して調製して、表題化合物の塩酸塩を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, D6 DMSO+D2O) δ 8.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.04 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ 424.4 ; tR = 2.26分. HPLC方法1.
【０４８３】
(実施例60)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ60-1:4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン。
炭酸ナトリウム(0.126g、1.19mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.134g、0.66mmol)及び4-クロロ-1H-インダゾール-6-アミン(0.1g、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.044g、0.06mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン(0.018g、10%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)210.1;tR=1.72分。HPLC方法4。
【０４８４】
ステップ60-2:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン(0.018g、0.086mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.017g、0.086mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.172mmol)を加えた。反応物を100℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.017g、0.086mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.172mmol)を加え、反応物を100℃に30分間再度加熱した。冷却した時点で、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(10〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.019g、38%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)529.4;tR=2.19分。HPLC方法4。
【０４８５】
ステップ60-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.018g、0.034mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩酸(1,4-ジオキサン中4M、0.170mL、0.681mmol)を加え、反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM))により精製して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(8mg、49%)を得た。1H NMR (500 Mhz, DMSO d-6) δ 13.27 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 1H), 8.15-9.76 (m, 2H), 7.80-7.65 (m ,2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.42.-7.37 (m, 2H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.49-4.40 (m,1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 429.3; tR = 1.25分. HPLC方法2.
【０４８６】
(実施例61)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ61-1:4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン。
4-クロロ-1H-インダゾール-6-アミン(0.150g、0.895mmol)のメタノール(2mL)中撹拌溶液に、ベンズアルデヒド(0.096mL、0.940mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をDMF(2mL)に再度溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%、0.107g、2.69mmol)を加えた。20分後、2-ブロモプロパン(0.101mL、1.074mmol)を加え、反応物を室温に加温し、20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1M HCl(5mL)を滴下添加することによりクエンチし、室温で4時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりpH7にし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン(0.075g、26%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)429.3;tR=1.25分。HPLC方法2。
【０４８７】
ステップ61-2:1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン。
4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.082g、0.40mmol)、4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン(0.07g、0.33mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.084g、1.00mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.024g、0.03mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を加熱還流し、窒素下2時間撹拌した。冷却した時点で、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜3%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン(0.01g、9%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)252.2;tR=2.17分。HPLC方法4。
【０４８８】
ステップ61-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。  
1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(3mg、36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.73 (br m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 5.11 (七重線, 1H, J = 6.5 Hz), 4.65-4.40 (m, 2H), 3.18-3.08 (br m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.84-2.74 (br m, 1H), 1.97-1.86 (br m, 1H), 1.78-1.71 (br m, 1H), 1.51 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.44-1.31 (br m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 471.3; tR = 2.07分. HPLC方法4.
【０４８９】
(実施例62)
ステップ62-1:(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(6.2g、32.3mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中撹拌溶液に、3-ブロモアニリン(3.52mL、32.3mmol)及びDIPEA(11.28mL、64.6mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(6.79g、33.9mmol)及びDIPEA(11.28mL、64.6mmol)を加え、混合物を90℃に2時間再度加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残留物をMTBE/ヘキサン(1:1、150mL)中でスラリー化し、濾取して、(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(11.43g、72%)を得た。m/z(ES+)(M+H)+491.3、493.2;tR=2.45分。HPLC方法4。
【０４９０】
ステップ62-2:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.1g、0.204mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.068g、0.81mmol)及び(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.035g、0.22mmol)の撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。次いでPdCl2dppf(0.015g、0.02mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.075g、70%)を得た。m/z(ES+)(M+H)+525.3;tR=2.60分。HPLC方法4。
【０４９１】
ステップ62-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.072g、0.14mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、0.686mL、2.75mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、メタノール(1mL)に再度溶解し、SCX(約1g)上に装填した。これをメタノール(20mL)で洗浄し、次いでアンモニア溶液(メタノール中0.7M)で溶出した。アンモニア性フラクションを真空下で濃縮して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.055g、90%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.46 (t, 1H J = 7.8 Hz), 7.43-7.26 (m, 5H), 7.24.7.21 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.37.4.31 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J =12.6, 9.2 Hz), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.78-1.23 (m, 5H). m/z (ES+) (M+H)+ 425.3; tR = 1.99分. HPLC方法4.
【０４９２】
(実施例63)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-クロロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例62と同様の方法により調製した。ステップ2:(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸を使用した。(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2'-クロロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.075g、65%)。m/z(ES+)(M+H)+553.4、555.3;tR=2.64分。HPLC方法4。ステップ3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-クロロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.058g、87%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J = 12.6, 9.2 Hz), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.69-1.61 (m ,1H), 1.56-1.20 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ 453.3, 455.2; tR = 2.03分. HPLC方法4.
【０４９３】
(実施例64)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ビス(2-シアノプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ64-1:2,6-ジブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン。
2,6-ジブロモピリジン-4-アミン(3.0g、11.91mmol)をフラスコに加え、次いでこれをN2で15分間フラッシュした。無水DMF(25mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.06g、26.5mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。4-メトキシベンジルクロリド(3.41mL、25.15mmol)を滴下添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(6×30mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを再結晶化(少量のEtOAcと共に加熱ヘキサンを沸騰させ、続いて室温に冷却し、最後に冷蔵庫中で終夜置いた)により精製して、表題化合物を薄青色針状物として得た(4.70g、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.73 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 3.81 (s, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 493.0; tR = 3.01分. HPLC方法3 (酸).
【０４９４】
ステップ64-2:2,2'-(4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-2,6-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)。
2,6-ジブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン(0.671g、1.36mmol)、Xantphos(0.094g、0.16mmol)、Pd2allyl2Cl2(0.022g、4mol%)、カリウム2-シアノ-2-メチルプロパノエート(0.494g、3.27mmol)及びメシチレン(3.2mL)を使用して実施例7ステップ2と同様にし、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、続いて5:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色粘稠性油状物として得、これは静置すると固化した(0.463g、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.81 (s, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.64 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 469.4; tR = 3.06分. HPLC方法3 (酸).
【０４９５】
ステップ64-3:2,2'-(4-アミノピリジン-2,6-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)。
トリフルオロ酢酸(22.0mL、過剰)を、2,2'-(4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-2,6-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.463g、0.988mmol)のDCM(20.0mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を50℃に48時間加熱し;LCMS分析は、主要な生成物がモノ4-メトキシベンジル脱保護化からであることを示した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(最終pH=8〜9)を滴下添加することにより中和し、DCM(30mL)で希釈した。有機層を水(2×20mL)で洗浄し、最初の水性相をDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。粗製の混合物にPd(OH)2(0.600g、10〜20%Pdベース)、DCM(3.5mL)及び最後にMeOH(10.0mL)を加え、フラスコをH2でパージした。混合物を室温で3時間激しく撹拌し、この後フラスコを空気に開放し、混合物を減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。ケーキを追加のMeOH(20mL)及びDCM(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(6:1ヘキサン:EtOAc続いて5:1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.070g、31%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 2H), 4.43 - 4.28 (br s, 2H), 1.69 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 229.2; tR = 2.42分. HPLC方法3 (酸).
【０４９６】
ステップ64-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ビス(2-シアノプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,2'-(4-アミノピリジン-2,6-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.051g、0.22mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.043g、0.22mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.042g、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1ヘキサン:EtOAc、続いて1:1、1:2及びEtOAc)により精製して、2置換からの生成物(0.026g、21%)を得た。中間体をジオキサン(2.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、沈殿物を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.018g、78%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 4.47 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 448.3; tR = 2.26分. HPLC方法3 (酸).
【０４９７】
(実施例65)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ65-1:3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
nBuLi(ヘキサン中1.6M、9.3mL、14.95mmol)を、不活性雰囲気下-78℃で3-メチルインドリン-2-オン(1.0g、6.79mmol)の乾燥THF(23mL)中溶液中に加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.47mL、7.47mmol)を滴下添加し、混合物を-78℃で更に30分間撹拌し、次いで室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液(約40mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(477mg、44%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.04 (見かけ上のt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 1.41 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 160.0; tR = 1.96分. HPLC方法3 (酸).
【０４９８】
ステップ65-2:3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン。
3,3-ジメチルインドリン-2-オン(477mg、2.96mmol)及びH2SO4(95〜98%、3.75mL)の混合物を、激しく撹拌しながら-40℃に冷却した。濃HNO3(90%、0.14mL、2.96mmol)のH2SO4(0.7mL)中溶液を、-40℃で滴下添加した。反応混合物を室温にし、5時間撹拌した。混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れて淡緑色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(3:2)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(253mg、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 205.0; tR = 1.98分. HPLC方法3 (酸).
【０４９９】
ステップ65-3:5-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
鉄粉(341mg、6.11mmol)を、HCl(36%、0.05mL、0.61mmol)のEtOH(2.00mL)中溶液中に加えた。懸濁液を65℃で2時間撹拌した。懸濁液を55℃に冷却し、NH4Cl溶液(25%、1.50mL)を加えた。3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(214mg、1.22mmol)のEtOH(1mL)中溶液を、反応混合物中に滴下添加し、55℃で30分間撹拌した。混合物を室温にし、EtOH(4mL)で希釈し、セライト(登録商標)に通して濾過し、更にEtOH(約40mL)で洗浄した。濾液をNaHCO3の飽和水溶液を使用して中性のpHにし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(約20mL)に溶解し、NaHCO3の飽和水溶液(約10mL)及びブライン(約10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br. s, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 1.36 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.1, 141.9, 137.7, 131.9, 113.9, 110.9, 110.5, 45.0, 24.4.
【０５００】
ステップ65-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(55mg、0.28mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(50mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(5.6mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(56mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(3:7から1:9)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(62mg、45%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５０１】
ステップ65-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(49mg、0.10mmol)をジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物を白色固体として単離した(35mg、89%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (br, s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 396.3; tR = 1.90分. HPLC方法3 (塩基).
【０５０２】
(実施例66)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ66-1:7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン。
NBS(267mg、1.50mmol)を、室温で3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(206mg、1.00mmol)のH2SO4(2mL)中溶液に少しずつ加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れるとベージュ色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(7:3)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(103mg、36%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (br. s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 79Brについて282.2; tR = 2.23分. HPLC方法3 (塩基).
【０５０３】
ステップ66-2:5-アミノ-7-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
亜鉛末(157mg、2.40mmol)を、7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(84mg、0.30mmol)及びNH4Cl(253mg、4.73mmol)のTHF:H2O(5:1、5mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(75mg、98%)。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 1.30 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 255.0; tR = 0.81分. HPLC方法3 (酸).
【０５０４】
ステップ66-3:tert-ブチル(S)-(1-(4-((7-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.26mmol)、5-アミノ-7-ブロモ-3,3-ジメチルオキソインドリン-2-オン(66mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(5.2mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で2.5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(52mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(1:1から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(75mg、50%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５０５】
ステップ66-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(4-((7-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(75mg、0.13mmol)を、ジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(60mg、91%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (br. s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.78-4.14 (m, 3H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.67-3.34 (m, 2H), 3.24 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.02 (見かけ上のbr. s, 1H), 1.91-1.66 (m, 2H), 1.58 (見かけ上のbr. s, 1H), 1.28 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 79Brについて473.9; tR = 1.75分. HPLC方法3 (酸).
【０５０６】
(実施例67)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-イソプロピル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ67-1:3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-(プロパ-1-エン-2-イル)インドリン-2-オン。
7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(100mg、0.35mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.13mL、0.70mmol)及びK2CO3(145mg、1.05mmol)のジオキサン:H2O(4:1、6mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(25mg、0.04mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(68mg、79%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br. s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (見かけ上のs, 1H), 5.26-5.18 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 245.0; tR = 2.31分. HPLC方法3 (酸).
【０５０７】
ステップ67-2:5-アミノ-7-イソプロピル-3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-(プロパ-1-エン-2-イル)インドリン-2-オン(68mg、0.28mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、100mg、0.09mmol)のEtOH(6mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で2時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した(60mg、99%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (br. s, 1H), 6.66-6.14 (m, 2H), 3.26 (br. s, 2H), 2.97-2.82 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 219.0; tR = 0.77分. HPLC方法3 (酸).
【０５０８】
ステップ67-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-イソプロピル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(54mg、0.28mmol)、5-アミノ-7-イソプロピル-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(61mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で終夜撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(56mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(3:7から1:9)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(84mg、56%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５０９】
ステップ67-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-イソプロピル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-イソプロピル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(84mg、0.16mmol)を、ジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(55mg、81%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br. s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48-8.32 (m, 3H), 7.69 (br. s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 1H), 3.82-3.51 (m, 2H), 3.29 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.11 (七重線, J = 6.5 Hz, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 438.0; tR = 1.77分. HPLC方法3 (酸).
【０５１０】
(実施例68)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ68-1:7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン。
7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(150mg、0.53mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(133mg、1.06mmol)及びK2CO3(221mg、1.59mmol)のジオキサン:H2O(4:1、10mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(37mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(101mg、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br. s, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 284.9; tR = 2.59分. HPLC方法3 (塩基).
【０５１１】
ステップ68-2:5-アミノ-7-シクロヘキシル-3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(60mg、0.21mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、23mg、0.02mmol)のDCM:MeOH(1:1、4mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で2時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約10mL)及びDCM(約10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物は直ぐに暗色に変色し、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した(54mg、99%)。
【０５１２】
ステップ68-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(40mg、0.21mmol)、5-アミノ-7-シクロヘキシル-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(54mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.23mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で終夜撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(42mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.23mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(46mg、38%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５１３】
ステップ68-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(46mg、0.08mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた固体をMeOH(約5mL)に溶解し、減圧下で濃縮して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(36mg、95%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br. s, 1H), 10.50 (br. s, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 8.54-8.20 (m, 3H), 7.75-7.55 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 2H), 4.50-4.10 (m, 3H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.78-3.47 (m, 2H), 3.29 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.73 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 6H), 1.59 (見かけ上のbr. s, 1H), 1.51-1.28 (m, 3H), 1.25 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 478.0; tR = 2.17分. HPLC方法3 (塩基).
【０５１４】
(実施例69)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ69-1:5-アミノ-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
亜鉛末(99mg、1.52mmol)を、7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(55mg、0.19mmol)及びNH4Cl(165mg、3.08mmol)のTHF:H2O(5:1、3mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(51mg、99%)。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (br. s, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 3.58 (br. s, 2H), 2.31-2.10 (m, 4H), 1.82-1.59 (m, 4H), 1.33 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 257.1; tR = 2.14分. HPLC方法3 (塩基).
【０５１５】
ステップ69-2:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(38mg、0.20mmol)、5-アミノ-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(51mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で終夜撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(40mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(57mg、50%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５１６】
ステップ69-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(57mg、0.10mmol)をジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(45mg、94%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (br. s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 5.93-5.73 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.07 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.77 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 6H), 1.39 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 476.0; tR = 2.17分. HPLC方法3 (塩基).
【０５１７】
(実施例70)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニルインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ70-1:3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-フェニルインドリン-2-オン。
7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(206mg、0.72mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(166mg、0.81mmol)及びK2CO3(170mg、1.23mmol)のジオキサン:H2O(4:1、7mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(29mg、0.04mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を黄色固体として得た(171mg、84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 1.49 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 280.9; tR = 2.43分. HPLC方法3 (塩基).
【０５１８】
ステップ70-2:5-アミノ-3,3-ジメチル-7-フェニルインドリン-2-オン。
亜鉛末(185mg、2.84mmol)を、3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-フェニルインドリン-2-オン(100mg、0.35mmol)及びNH4Cl(300mg、5.60mmol)のTHF:H2O(5:1、6mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(85mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (br. s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 3.50 (br. s, 2H), 1.39 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 253.0; tR = 2.00分. HPLC方法3 (塩基).
【０５１９】
ステップ70-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニルインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(67mg、0.35mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチル-7-フェニルインドリン-2-オン(98mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(7.0mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(70mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(129mg、65%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５２０】
ステップ70-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニルインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニルインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(129mg、0.23mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(79mg、74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br. s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54-8.27 (m, 3H), 7.79-7.58 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 5H), 7.43-7.32 (m, 1H), 4.30 (見かけ上のbr. s, 2H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.72 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.31 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 471.9; tR = 2.07分. HPLC方法3 (塩基).
【０５２１】
(実施例71)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ71-1:スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中1M、50mL、50mmol)を、-78℃で2-オキシンドール(3.0g、23mmol)の乾燥THF(70mL)中溶液中に滴下添加した。混合物を-50℃に上げ、この温度で30分間撹拌した。混合物を-78℃に冷却し、1,5-ジブロモペンタン(3.0mL、23mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間、次いで還流状態で4時間撹拌した。冷却した後、混合物をEt2Oと飽和NH4Clとの間で分配した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(95:5)]により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.7g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br. s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (見かけ上のtd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (見かけ上のtd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.01-1.55 (m, 10H); m/z (ES+) (M+H)+ 200.1; tR = 2.34分. HPLC方法3 (酸).
【０５２２】
ステップ71-2:5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(750mg、3.73mmol)及びH2SO4(95〜98%、5.0mL)の混合物を、激しく撹拌しながら-20℃に冷却した。濃HNO3(90%、0.17mL、3.73mmol)のH2SO4(0.7mL)中溶液を、-20℃で滴下添加した。反応混合物を室温にし、2時間撹拌した。混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れると淡緑色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(340mg、37%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br. s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 10H); m/z (ES-) (M-H)+ 245.0; tR = 2.34分. HPLC方法3 (酸).
【０５２３】
ステップ71-3:5'-アミノスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
亜鉛末(212mg、3.25mmol)を、5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(100mg、0.41mmol)及びNH4Cl(348mg、6.50mmol)のTHF:H2O(5:1、7mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、2時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(89mg、99%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (br. s, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (br. s, 2H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.77-1.52 (m, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 217.0; tR = 1.84分. HPLC方法3 (酸).
【０５２４】
ステップ71-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(79mg、0.41mmol)、5'-アミノスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(88mg、0.41mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.45mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(82mg、0.41mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.41mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(89mg、40%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５２５】
ステップ71-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(89mg、0.17mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(60mg、83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br. s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64-8.37 (m, 4H), 7.90-7.18 (m, 2H), 7.05-6.85 (m, 1H), 4.36-4.15 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 1H), 3.79-3.45 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.74-1.46 (m, 9H); m/z (ES+) (M+H)+ 436.0; tR = 1.99分. HPLC方法3 (酸).
【０５２６】
(実施例72)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7'-イソプロピル-2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ72-1:7'-ブロモ-5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
NBS(320mg、1.86mmol)を、室温で5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(200mg、0.82mmol)のH2SO4(95〜98%、5mL)中溶液に少しずつ加え、48時間撹拌した。反応混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れるとベージュ色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を淡オレンジ色固体として得た(250mg、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br. s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 79Brについて322.8; tR = 2.45分. HPLC方法3 (塩基).
【０５２７】
ステップ72-2:5'-ニトロ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
7'-ブロモ-5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(93mg、0.29mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.08mL、0.43mmol)及びK2CO3(120mg、0.87mmol)のジオキサン:H2O(4:1、5mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(9:1)]により精製して、表題生成物を茶褐色固体として得た(72mg、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br. s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 245.0; tR = 2.57分. HPLC方法3 (塩基).
【０５２８】
ステップ72-3:5'-アミノ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
5'-ニトロ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(72mg、0.25mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、26mg、0.02mmol)のDCM:MeOH(1:1、4mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で終夜撹拌した。この後、LCMS分析は、ニトロ基のみが還元されてイソプレンを遊離していることを示した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約10mL)及びDCM(約10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５２９】
ステップ72-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2'-オキソ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(48mg、0.25mmol)、5'-アミノ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(64mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.27mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を、50℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(50mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.27mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(59mg、40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (br. s, 1H), 8.41 (br. s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.22 (br. s, 2H), 5.30-5.26 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.79-4.57 (m, 1H), 4.38-3.86 (m, 2H), 3.76-3.29 (m, 3H), 2.50-2.22 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.79-1.48 (m, 10H), 1.40 (s, 9H); m/z (ES+) (M+H)+ 576.3; tR = 2.56分. HPLC方法3 (塩基).
【０５３０】
ステップ72-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7'-イソプロピル-2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
DCM:MeOH(1:1、4mL)中のtert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2'-オキソ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(59mg、0.10mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、15mg、0.01mmol)を、H2雰囲気(1atm)下室温で2時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約10mL)及びDCM(約10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(31mg、67%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (br. s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.64-3.55 (s, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.06 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22-2.12 (s, 1H), 2.02-1.89 (s, 3H), 1.91-1.54 (m, 10H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 478.4; tR = 2.16分. HPLC方法3 (酸).
【０５３１】
(実施例73)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(((3-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ73-1:3-(メチルスルフィニル)アニリン。
3-(メチルチオ)アニリン(714mg、5.48mmol)のH2O2(水中30容量/容量%、0.58mL、5.64mmol)中混合物を、70℃で1時間撹拌した。得られた混合物をNaClで飽和し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2S2O3の飽和水溶液(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[DCM:MeOH(20:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(268mg、34%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５３２】
ステップ73-2:(rac)-(3-アミノフェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン。
アジ化ナトリウム(250mg、3.84mmol)を、室温で3-(メチルスルフィニル)アニリン(307mg、1.98mmol)のイートン試薬(五酸化リン、メタンスルホン酸中7.7重量%、4.5mL)中混合物中に加えた。混合物を50℃で撹拌し、N2を放出した。2時間後、混合物を0℃に冷却し、pHが中和になるまで、NaHCO3の飽和水溶液を滴下添加した。混合物をDCM:MeOH(10:1、5×20mL)で抽出し、ブライン(約20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[DCM:MeOH(20:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(125mg、37%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 3H), 6.88-6.80 (m, 1H), 3.47 (br. s, 1H), 3.05 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.5, 144.2, 130.2, 119.1, 116.9, 113.3, 46.0.
【０５３３】
ステップ73-3:tert-ブチル((3S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.52mmol),(3-アミノフェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン(89mg、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(104mg、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[DCM:MeOH(95:5)]により精製して、表題生成物をジアステレオマーの混合物として得た。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５３４】
ステップ73-4:2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(((3-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル((3S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(69mg、0.14mmol)を、ジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を分離できないジアステレオマーの混合物として単離した(49mg、88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br. s, 1H), 9.00-8.22 (m, 7H), 8.10-7.73 (s, 3H), 4.70-4.09 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77-3.04 (m, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 1H); m/z (ES+) (M+H)+ 390.0; tR = 1.43分. HPLC方法3 (酸).
【０５３５】
(実施例74)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ74-1:2,6-ジイソプロピル-4-ニトロフェノール。
2,6-ジイソプロピルフェノール(2.0mL、10.79mmol)をヘキサン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。70%硝酸(0.7mL)を撹拌しながらゆっくり滴下添加し、この後冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、表題化合物を薄黄色固体として得た(2.02g、84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 2H), 4.09 - 3.87 (br s, 1H), 3.34 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES-) (M-H)+ 222.0; tR = 1.65分. HPLC方法3 (酸).
【０５３６】
ステップ74-2:2,6-ジイソプロピル-4-アミノフェノール。
鉄粉(1.12g、20.05mmol)、EtOH(6.50mL)、濃HCl(水溶液)(0.17mL)、25%NH4Cl(水溶液)溶液(3.26mL)及び2,6-ジイソプロピル-4-ニトロフェノール(0.400g、1.79mmol)を使用し実施例5ステップ2と同様に調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物(0.090g、35%)を黄色粘稠性油状物として得、これは素早く暗色に変色した(サンプルは冷凍冷蔵庫中で保管し、24時間以内に使用した)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 2H), 3.12 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 194.1; tR = 2.12分. HPLC方法3 (酸).
【０５３７】
ステップ74-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,6-ジイソプロピル-4-アミノフェノール(0.085g、0.44mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.084g、0.44mmol)、トリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.088g、0.44mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を加え、反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4ヘキサン:EtOAc)により精製して、2置換からの生成物を得た。中間体をEt2O(10.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、沈殿物を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄黄色粉体として得た(0.154g、80%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.77 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 440.0; tR = 1.93分. HPLC方法3 (酸).
【０５３８】
(実施例75)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジイソプロピル-4-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ75-1:1,3-ジイソプロピル-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン。
2,6-ジイソプロピル-4-アミノフェノール(0.287g、1.29mmol)をフラスコに加え、次いでこれをN2で15分間フラッシュした。無水DMF(5.0mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.154g、3.85mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.24mL、3.86mmol)を滴下添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(7×30mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これは更なる精製を必要としなかった(0.315g、定量的)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 143.8, 120.3, 62.6, 27.1, 23.9.
【０５３９】
ステップ75-2:3,5-ジイソプロピル-4-メトキシアニリン。
1,3-ジイソプロピル-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン(0.315g、1.01mmol)を、THF(16.4mL)及び水(3.6mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した後、塩化アンモニウム(0.859g、16.1mmol)及び亜鉛(0.534g、8.17mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)を使用し減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これは更なる精製を必要としなかった(0.208g、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 208.1; tR = 2.49分. HPLC方法3 (酸).
【０５４０】
ステップ75-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジイソプロピル-4-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3,5-ジイソプロピル-4-メトキシアニリン(0.056g、0.27mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.053g、0.28mmol)、トリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.054g、0.27mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをEt2O(10.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、懸濁液を濾過して粘稠性材料を得、これを集め、MeOH(1.0mL)に溶解した。Et2O(10mL)及びヘキサン(10mL)を加え、混合物を終夜摩砕した。得られた粉体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄黄色粉体として得た(0.022g、18%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.28 (見かけ上のd, J = 13.6 Hz), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.38 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 427.1; tR = 2.52分. HPLC方法3 (酸).
【０５４１】
(実施例76)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1,5-ジイソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ76-1:3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン(1.0g、4.57mmol)、2-ブロモプロパン(1.29mL、13.71mmol)及びフッ化セシウム(2.0g、13.71mmol)のDMF(40mL)中混合物を、50℃で3日間撹拌した。得られた混合物を室温にし、EtOAc(約40mL)と水(30mL)との間で分配し、ブライン(3×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を淡緑色固体として得た(720mg、61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.24 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.7, 136.6, 134.7, 130.6, 114.0, 51.5, 21.6.
【０５４２】
ステップ76-2:1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(150mg、0.57mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.22mL、1.15mmol)及びK2CO3(236mg、1.71mmol)のジオキサン:H2O(4:1、10mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(40mg、0.06mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(126mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.26 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 160.1, 139.3, 133.5, 131.2, 130.5, 128.3, 119.2, 48.7, 22.1, 22.0.
【０５４３】
ステップ76-3:5-アミノ-1,3-ジイソプロピルピリジン-2(1H)-オン。
1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(126mg、0.57mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、60mg、0.06mmol)のEtOH(5mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で3時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した(108mg、97%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.31 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 196.0; tR = 1.67分. HPLC方法3 (酸).
【０５４４】
ステップ76-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1,5-ジイソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(106mg、0.55mmol)、5-アミノ-1,3-ジイソプロピルピリジン-2(1H)-オン(108mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.58mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(110mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.58mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(103mg、37%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５４５】
ステップ76-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1,5-ジイソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1,5-ジイソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(95mg、0.18mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、純粋な表題生成物の塩酸塩をベージュ色固体として得た(78mg、98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br. s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54-8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.08 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.29 (見かけ上のdd, J = 6.8, 3.0 Hz, 6H), 1.11 (見かけ上のdd, J = 6.9, 2.3 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 414.2; tR = 1.95分. HPLC方法3 (塩基).
【０５４６】
(実施例77)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ77-1:1-イソプロピル-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(70mg、0.27mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(110mg、0.54mmol)及びK2CO3(113mg、0.81mmol)のジオキサン:H2O(4:1、5mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(52mg、78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H), 5.31 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 259.0; tR = 2.46分. HPLC方法3 (塩基).
【０５４７】
ステップ77-2:5-アミノ-1-イソプロピル-3-フェニルピリジン-2(1H)-オン。
亜鉛末(101mg、1.55mmol)を、1-イソプロピル-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2(1H)-オン(50mg、0.19mmol)及びNH4Cl(166mg、3.10mmol)のTHF:H2O(5:1、4.5mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５４８】
ステップ77-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(37mg、0.19mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-フェニルピリジン-2(1H)-オン(44mg、0.19mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.21mmol)の1,4-ジオキサン(3.0mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(38mg、0.19mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.21mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(77mg、73%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５４９】
ステップ77-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(77mg、0.14mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(45mg、72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br. s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.31 (m, 4H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (見かけ上のt, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 5.22 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.35 (見かけ上のdd, J = 6.8, 3.7 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 446.0; tR = 2.02分. HPLC方法3 (塩基).
【０５５０】
(実施例78)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ78-1:3-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(80mg、0.31mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(62mg、0.40mmol)及びK2CO3(129mg、0.93mmol)のジオキサン:H2O(4:1、5mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(9:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(71mg、78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.22 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 134.9, 134.2, 133.4, 130.9, 130.0, 129.8, 129.4, 128.6, 49.3, 22.0.
【０５５１】
ステップ78-2:5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン。
亜鉛末(127mg、1.93mmol)を、3-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(71mg、0.24mmol)及びNH4Cl(205mg、3.84mmol)のTHF:H2O(5:1、5.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、1.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５５２】
ステップ78-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(44mg、0.23mmol)、5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(62mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.25mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(46mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.25mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(51mg、38%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５５３】
ステップ78-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(51mg、0.09mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(43mg、99%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.32 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H), 1.45 (見かけ上のdd, J = 6.8, 2.3 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 482.3; tR = 2.26分. HPLC方法3 (塩基).
【０５５４】
(実施例79)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ79-1:1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.39mmol)、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(109mg、0.57mmol)及びK2CO3(163mg、1.17mmol)のジオキサン:H2O(4:1、6mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(27mg、0.04mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(85:15)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(130mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.30 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 327.1; tR = 2.77分. HPLC方法3 (酸).
【０５５５】
ステップ79-2:5-アミノ-1-イソプロピル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン。
亜鉛末(209mg、3.20mmol)を、1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(130mg、0.40mmol)及びNH4Cl(342mg、6.40mmol)のTHF:H2O(5:1、8.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、2.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５５６】
ステップ79-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(75mg、0.39mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(115mg、0.39mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(78mg、0.39mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を淡緑色固体として得た(150mg、63%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５５７】
ステップ79-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(150mg、0.24mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(120mg、98%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.34 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.46 (見かけ上のdd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 516.3; tR = 2.35分. HPLC方法3 (塩基).
【０５５８】
(実施例80)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ80-1:3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.299g、1.15mmol)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.281g、1.15mmol)及び炭酸カリウム(0.318g、2.30mmol)を、ジオキサン(9.0mL)及び水(2.0mL)に溶解した。反応混合物をN2で20分間脱気し、Pd(PPh3)2Cl2を素早く加え、続いてN2で更に10分間フラスコをパージした。反応混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc続いて3:1)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(0.298g、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 1H), 5.23 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 299.1; tR = 2.62分. HPLC方法3 (酸).
【０５５９】
ステップ80-2:5-アミノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン。
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.151g、0.51mmol)、THF(7.0mL)、水(1.5mL)、亜鉛(0.271g、4.14mmol)及びNH4Cl(0.43g、8.04mmol)を使用し、ステップ75-2においてと同様だが室温で終夜撹拌して調製して、表題化合物を緑色粘稠性油状物として得た(0.100g、74%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 5.24 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (br s, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 269.2; tR = 2.03分. HPLC方法3 (酸).
【０５６０】
ステップ80-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
5-アミノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(0.069g、0.26mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.050g、0.26mmol)、トリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.052g、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAc続いてEtOAc)により精製した。中間体をEt2O(2.5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.5mL)を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄茶褐色粉体として得た(0.039g、48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 - 8.44 (br s, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.72 (m, 7H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 488.3; tR = 2.15分. HPLC方法3 (酸).
【０５６１】
(実施例81)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-5-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ81-1:1-イソプロピル-3-モルホリノ-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.38mmol)、モルホリン(0.03mL、0.38mmol)、酢酸パラジウム(II)(4mg、0.02mmol)、Xantphos(11mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(146mg、0.76mmol)の乾燥し脱気したジオキサン(3.0mL)中混合物を、不活性雰囲気下105℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(3:1)]により精製して、表題生成物を黄色固体として得た(70mg、69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.25 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.28-3.13 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 268.0; tR = 2.05分. HPLC方法3 (塩基).
【０５６２】
ステップ81-2:5-アミノ-1-イソプロピル-3-モルホリノピリジン-2(1H)-オン。
亜鉛末(117mg、1.80mmol)を、1-イソプロピル-3-モルホリノ-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(60mg、0.22mmol)及びNH4Cl(188mg、3.52mmol)のTHF:H2O(5:1、4.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、10分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５６３】
ステップ81-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-5-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(42mg、0.22mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(52mg、0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.24mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で1.5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(44mg、0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.24mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[EtOAc(100%)]により精製して、表題生成物を暗茶褐色固体として得た(74mg、60%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５６４】
ステップ81-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-5-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-5-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(74mg、0.13mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を赤色固体として得た(60mg、98%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.26 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 5H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 456.2; tR = 1.58分. HPLC方法3 (塩基).
【０５６５】
(実施例82)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-シクロヘキシル-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ82-1:3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(180mg、0.69mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(174mg、1.38mmol)及びK2CO3(286mg、2.07mmol)のジオキサン:H2O(4:1、11mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(48mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を100℃で2.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(85:15)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(179mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 261.1; tR = 2.66分. HPLC方法3 (塩基).
【０５６６】
ステップ82-2:5-アミノ-3-シクロヘキシル-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン。
3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(80mg、0.31mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、32mg、0.03mmol)のDCM:MeOH(1:1、5mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で1時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５６７】
ステップ82-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((5-シクロヘキシル-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(58mg、0.30mmol)、5-アミノ-3-シクロヘキシル-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(70mg、0.30mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.33mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(60mg、0.30mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.33mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(81mg、49%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５６８】
ステップ82-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-シクロヘキシル-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((5-シクロヘキシル-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(81mg、0.15mmol)をジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(66mg、99%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.28 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 7H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.40 (見かけ上のdd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H), 1.35-1.21 (m, 4H); m/z (ES-) (M-H)+ 452.0; tR = 2.14分. HPLC方法3 (塩基).
【０５６９】
(実施例83)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ83-1:5-アミノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン。
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.119g、0.40mmol)、10%Pd/C(0.050g、12mol%)、MeOH(10.0mL)及びDCM(3.0mL)を使用し、ステップ82-2と同様の方法により調製して、表題化合物を白色固体として得、これは精製を必要としなかった(0.041g、38%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.29 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (見かけ上のt, J = 12 Hz, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.83 (tt, J = 13.2, 4 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 271.2; tR = 2.02分. HPLC方法3 (酸).
【０５７０】
ステップ83-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
5-アミノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(0.041g、0.15mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.031g、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)、ジオキサン(5.0mL)、DMF(0.5mL)、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.031g、0.15mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)を使用し、実施例3と同様の方法により調製して、表題化合物の塩酸塩を茶褐色粉体として得た(中間体を同一の条件下で精製した)(0.041g、51%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (br s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 2.07 - 1.71 (m, 7H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 490.3; tR = 2.14分. HPLC方法3 (酸).
【０５７１】
(実施例84)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ84-1:1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.38mmol)、ピペリジン-1-カルバルデヒド(1.9mL、17.10mmol)、酢酸パラジウム(II)(4mg、0.02mmol)、Xantphos(22mg、0.04mmol)及びオキシ塩化リン(0.07mL、0.76mmol)を、圧力容器中不活性雰囲気下で合わせ165℃にて24時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(40mg、36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.18 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 6H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 294.2; tR = 2.16分. HPLC方法3 (酸).
【０５７２】
ステップ84-2:5-アミノ-1-イソプロピル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン。
亜鉛末(71mg、1.09mmol)を、1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(40mg、0.14mmol)及びNH4Cl(120mg、2.24mmol)のTHF:H2O(5:1、3.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５７３】
ステップ84-3:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(27mg、0.14mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(37mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で3時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(28mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配DCM:MeOH(99:1から9:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(33mg、40%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５７４】
ステップ84-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(33mg、0.06mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、母液を除去した。得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(26mg、90%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (br. s, 1H), 8.19-7.99 (m, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.72-4.50 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.60-3.41 (m, 3H), 2.36-2.15 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.76 -1.54 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.8, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 483.3; tR = 1.99分. HPLC方法3 (酸).
【０５７５】
(実施例85)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-イソプロピル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ85-1:5-ニトロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.500g、2.78mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.86mL、4.57mmol)、ジオキサン(18.0mL)、水(4.0mL)、炭酸カリウム(0.946g、6.85mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.160g、0.23mmol)を使用し、100℃で週末にかけて加熱し、ステップ80-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.170g、41%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.89 - 5.87 (m, 1H), 5.33 (見かけ上の五重線, J = 2.8 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 0.8, 0.4 Hz, 3H). LCMS: m/z (ES-) (M-H)+ 178.9; tR = 0.95分. HPLC方法3 (酸).
【０５７６】
ステップ85-2:5-ニトロ-1-フェニル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン。
5-ニトロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.090g、0.50mmol)、CuCl(5mg、10mol%)、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)、ジフェニルヨードニウムトリフレート(0.280g、0.651mmol)及びトルエン(5.0mL)を、Ar下フラスコに加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.106g、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 5.99 - 5.95 (m, 1H), 5.38 (見かけ上の五重線, J = 1.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 139.8, 138.8, 137.8, 131.9, 130.6, 129.8, 129.8, 129.2, 126.5, 120.0, 22.3.
【０５７７】
ステップ85-3:5-アミノ-3-イソプロピル-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン。
5-ニトロ-1-フェニル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.075g、0.29mmol)、10%Pd/C(0.035g、11mol%)、MeOH(10.0mL)及びDCM(3.0mL)を使用し、実施例8ステップ2と同様に、表題化合物を緑色残留物として得、これは直ちに暗色に変色し始めた(0.065g、98%)。生成物を特性評価せずに次の反応に素早く使用した。LCMS:m/z(ES+)(M+H)+229.2;tR=1.79分。HPLC方法3(酸)。
【０５７８】
ステップ85-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-イソプロピル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
5-アミノ-3-イソプロピル-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン(0.065g、0.28mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.055g、0.29mmol)、トリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.057g、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.57mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc続いて1:4)により精製した。中間体をEt2O(5.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.065g、47%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.21 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 448.3; tR = 2.05分. HPLC方法3 (酸).
【０５７９】
(実施例86)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-オキソ-1,5-ジフェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ86-1:3-ブロモ-5-ニトロ-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(90mg、0.50mmol)、CuCl(5mg、0.05mmol)、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)、ジフェニルヨードニウムトリフレート(280mg、0.65mmol)及びトルエン(5.0mL)を、Ar下フラスコに加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.106g、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H); m/z (ES+) (M+H)+ 79Brについて296.2; tR = 2.54分. HPLC方法3 (塩基).
【０５８０】
ステップ86-2:5-ニトロ-1,3-ジフェニルピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-5-ニトロ-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン(88mg、0.30mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(91mg、0.45mmol)及びK2CO3(125mg、0.90mmol)のジオキサン:H2O(4:1、6mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(60mg、69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.49-7.35 (m, 5H); m/z (ES+) (M+H)+ 293.1; tR = 2.51分. HPLC方法3 (塩基).
【０５８１】
ステップ86-3:5-アミノ-1,3-ジフェニルピリジン-2(1H)-オン。
亜鉛末(107mg、1.64mmol)を、5-ニトロ-1,3-ジフェニルピリジン-2(1H)-オン(60mg、0.21mmol)及びNH4Cl(178mg、3.36mmol)のTHF:H2O(5:1、4.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５８２】
ステップ86-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((6-オキソ-1,5-ジフェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(38mg、0.20mmol)、5-アミノ-1,3-ジフェニルピリジン-2(1H)-オン(52mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で3時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(40mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(27mg、23%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０５８３】
ステップ86-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-オキソ-1,5-ジフェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((6-オキソ-1,5-ジフェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(27mg、0.04mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡緑色として得た(20mg、89%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.29 (見かけ上のdd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.12-3.81 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.30-2.02 (m, 1H), 1.93-1.58 (m, 3H); m/z (ES-) (M-H)+ 482.3; tR = 2.09分. HPLC方法3 (塩基).
【０５８４】
(実施例87)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-イソプロピル-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ87-1:メチル3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート。
メチル3-アミノ-5-ブロモベンゾエート(10.00g、43.5mmol)及びDIPEA(15.94mL、91mmol)のアセトニトリル(200mL)中撹拌溶液を80℃に加熱し、臭化ベンジル(10.86mL、91mmol)を1時間かけて滴下添加した。次いで反応物を24時間撹拌し、次いで室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(400mL)で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/イソヘキサン)により精製した(14.68g、78%)。m/z(M+H)+(ES+)410.1、412.1;tR=3.07分。HPLC方法2。
【０５８５】
ステップ87-2:2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール。
メチル3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(7.38g、17.99mmol)のTHF(100mL)中撹拌溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(THF中3M、14.99mL、45.0mmol)を滴下添加した。次いで反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した(7.20g、93%)。m/z(M+H)+(ES+)410.2、412.2;tR=2.86分。HPLC方法2。
【０５８６】
ステップ87-3:N,N-ジベンジル-3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン。
2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール(2g、4.87mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.390g、9.75mmol)を少しずつ加えた。20分後、ヨウ化メチル(0.366mL、5.85mmol)を加え、溶液を室温で24時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/イソヘキサン)により精製した(1.75g、80%)。m/z(M+H)+(ES+)424.2、426.1;tR=3.16分。HPLC方法2。
【０５８７】
ステップ87-4:N,N-ジベンジル-3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン。
4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.125mL、0.665mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.140g、1.661mmol)及びN,N-ジベンジル-3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.235g、0.554mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.041g、0.055mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで溶液を90℃に加熱し、窒素下2時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/イソヘキサン)により精製した(0.123g、55.9%)。m/z(M+H)+(ES+)386.7;tR=3.17分。HPLC方法2。
【０５８８】
ステップ87-5:3-イソプロピル-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(0.123g、0.319mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、真空下で濃縮した(0.055g、58.2%)。m/z(M+H)+(ES+)208.2;tR=1.49分。HPLC方法2@215nm。
【０５８９】
ステップ87-6:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-イソプロピル-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-イソプロピル-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.055g、0.265mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.051g、0.265mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.093mL、0.531mmol)を加えた。溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-ピペリジン-3-アミン(0.027g、0.265mmol)及びDIPEA(0.093mL、0.531mmol)を加え、溶液を90℃に更に30分間再度加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.035g、28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10-7.15 (br m, 5H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.64-4.46 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 5H), 2.78-2.57 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.32-1.13 (m, 7H). m/z (M+H)+ (ES+) 427.3; tR = 1.51分. HPLC方法2.
【０５９０】
(実施例88)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ88-1: 2-(3-アミノ-5-イソプロピルフェニル)プロパン-2-オール。
ステップ87-4及び87-5と同様の方法により、2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オールから調製した。m/z(M+H)+(ES+)194.3;tR=1.03分。HPLC方法2。
【０５９１】
ステップ88-2:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2-(3-アミノ-5-イソプロピルフェニル)プロパン-2-オール(0.03g、0.15mmol)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.030g、0.155mmol)を加えた。反応物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.031g、0.15mmol)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)を加えた。反応物を50℃に10分間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.053g、65%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)513.4;tR=2.04分。HPLC方法2。
【０５９２】
ステップ88-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.053g、0.103mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、0.517mL、2.068mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.02g、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53, (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 7H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.29 (dd, 6H, J = 6.9, 0.7 Hz), m/z (M+H)+ (ES+) 413.3; tR = 1.33分. HPLC方法2.
【０５９３】
(実施例89)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ89-1:2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール)。
N,N-ジベンジル-3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(J.Org.Chem.、56巻、13号、1991年)をエタノールに溶解し、脱気した後、Pd/Cを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で終夜(16時間)撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、淡茶褐色固体を得た。m/z(ES+)(M+H)+219.8;tR=2.48分。HPLC方法1。
【０５９４】
ステップ89-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール)を用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、60℃、3時間)により調製して、2-クロロ-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、これを濃度勾配PET/EtOAc(80%)を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(88mg(52%)、m/z(ES+)(M+H)+375.0;tR=2.74分、HPLC方法1)を得た。保護化されていない(S)-3-アミノピペリジンを使用して(ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、16時間)、表題化合物を白色固体として得た(63mg、81%)、1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.64 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.48 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 9.6, 12.6 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H) 1.56 (s, 6H), 1.49-1.38 (m, 1H), m/z (ES+) (M+H)+ 439.2 ; tR = 2.17分. HPLC方法1.
【０５９５】
(実施例90)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ90-1:2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)。
ステップ87-2と同様の方法でジメチル5-(ジベンジルアミノ)イソフタレートをメチルリチウムと反応させて、精製後、表題化合物(325mg、81%)を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.30 - 7.26 (m, 8H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 4H), 1.40 (s, 12H). m/z (ES+) (M+H)+ 390.0 ; tR = 2.94分. HPLC方法1.
【０５９６】
ステップ90-2:2,2'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)。
ステップ87-5と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.99 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 12H). m/z (ES+) (M+H)+ 210.4 ; tR = 0.46分. HPLC方法1
【０５９７】
ステップ90-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,2'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)を用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)により調製して、4-((3,5-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。保護化していない(S)-3-アミノピペリジンを使用して(ステップC2: CH3CN DIPEA、室温、16時間)、表題化合物を淡黄色固体として得た(55mg、49%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.71 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.45-1.36 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 429.3 ; tR = 1.95分. HPLC方法1.
【０５９８】
(実施例91)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ91-1:2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-オール。
メチル3-アミノ-5-(tert-ブチル)ベンゾエートを使用し、ステップ88-1と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 208.1 ; tR = 2.84分. HPLC方法1
【０５９９】
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)により調製した。保護化していない(S)-3-アミノピペリジンをステップ2(CH3CN DIPEA、室温、16時間)にて使用して、化合物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(144mg、64%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.4, 12.7 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 427.4 ; tR = 2.18分. HPLC方法1.
【０６００】
(実施例92)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ92-1:N,N-ジベンジル-3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)アニリン。
2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)(0.500g、1.28mmol)を、磁気撹拌子およびセプタムを装着し予め乾燥したフラスコに加え、この後フラスコをN2で20分間フラッシュした。無水DCM(20mL)を加え、溶液を0℃に冷却した。DAST(0.92mL、6.96mmol)を滴下添加し、反応混合物を1時間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(水溶液、10mL)を滴下添加し、有機層を分離し、水性層を更にDCM(2×20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(0.516g)を得、これはLCMS分析により表題化合物とN,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリンとの7:3混合物から構成されていた。表題化合物はシリカ上で不安定なため、混合物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０６０１】
ステップ92-2:3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)アニリン。
ステップ92-1からの混合物(0.516g)、Pd(OH)2(0.500g、10〜20%Pdベース)、DCM(2.0mL)、MeOH(10.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ50-3と同様の方法を使用して調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(7:1ヘキサン:EtOAc、続いて6:1及び5:1)により精製して、表題化合物を無色粘稠性油状物として得た(0.105g、27%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.58 (br s, 2H), 1.66 (d, J = 22.0 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.5, 147.3, 146.4, 109.8 - 109.6 (m), 96.0 (d, J = 68.7 Hz), 29.4 (d, J = 26.3 Hz).
【０６０２】
ステップ92-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)アニリン(0.056g、0.26mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.051g、0.26mmol)、トリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。(S)-ピペリジン-3-アミン(0.046g、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.50mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン(20mL)で摩砕し、その時点で白色粉体が沈殿した。固体を濾過し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(0.060g、53%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.65 (見かけ上のd, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (見かけ上のd, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 (見かけ上のt, J = 12.9 Hz, 1H), 2.96 (見かけ上のt, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.68 (d, J = 21.9 Hz, 12H), 1.60 - 1.36 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 433.4; tR = 2.36分.  HPLC方法3 (酸).
【０６０３】
(実施例93)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ93-1:ジメチル5-(ジベンジルアミノ)イソフタレート。
ジメチル5-アミノイソフタレート(5.00g、23.90mmol)、炭酸カリウム(9.89g、71.67mmol)、臭化ベンジル(8.53mL、71.72mmol)及びMeCN(80mL)を使用し、ステップ50-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(7.54g、81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.34 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 6H), 4.71 (s, 4H), 3.87 (s, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 390.0; tR = 2.88分.  HPLC方法3 (酸).
【０６０４】
ステップ93-2:2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)。
ジメチル5-(ジベンジルアミノ)イソフタレート(1.0g、2.57mmol)を、磁気撹拌子およびセプタムを装着し予め乾燥したフラスコに加えた。フラスコをN2で20分間フラッシュし、無水THF(20mL)を加え、溶液を0℃に冷却した。MeMgClの溶液(THF中3M、2.60mL、7.80mmol)を撹拌しながら滴下添加した。添加が完了した時点で、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜置いた。TLC分析は反応が完結していないことを示したので、更にMeMgCl(THF中3M、2.00mL、6.00mmol)を0℃で滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(5×15mL)及びブライン(15mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:3ヘキサン:EtOAc続いてEtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.738g、74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.22 (m, 10H), 6.99 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 1.52 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 390.0; tR = 2.77分.  HPLC方法3 (酸).
【０６０５】
ステップ93-3:N,N-ジベンジル-3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン。
2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)(0.500g、1.28mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.154g、3.85mmol)、無水DMF(5.0mL)及びヨウ化メチル(0.24mL、3.86mmol)を使用し、ステップ75-2と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.189g、35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 8H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.80 - 7.78 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 2.99 (s, 6H), 1.48 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 418.1; tR = 3.06分.  HPLC方法3 (酸). 2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オールも無色油状物として単離した(0.186g、36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 8H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.86 (見かけ上のd, J = 1.6 Hz, 2H), 6.75 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (br s, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.47 (s, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 404.1; tR = 2.81分.  HPLC方法3 (酸).
【０６０６】
ステップ93-4:3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.209g、0.50mmol)、Pd(OH)2(0.25g、10〜20%Pdベース)、DCM(2.0mL)、MeOH(5.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ50-2と同様の方法により調製して、表題化合物を得、これは更なる精製を必要としなかった(0.118g、定量的)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.58 (br s, 2H), 3.07 (s, 6H), 1.50 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 238.1; tR = 2.09分.  HPLC方法3 (酸).
【０６０７】
ステップ93-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.051g、0.21mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.041g、0.21mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2.5時間加熱し、室温に冷却した。(S)-ピペリジン-3-アミン(0.037g、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(5mL)及びヘキサン(25mL)で希釈し、濾過し、濾液をNaHCO3の飽和溶液(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをEtOAc(2.5mL)に溶解した。溶液をヘキサン(20mL)で摩砕し、その時点で白色粉体が沈殿した。固体を濾過し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(0.020g、20%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.63 (見かけ上のd, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 (見かけ上のd, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.55 (見かけ上のd, J = 2.0 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 457.0; tR = 2.24分.  HPLC方法3 (酸).
【０６０８】
(実施例94)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ94-1:2-(3-アミノ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール。
2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(ステップ93-3にて単離した、0.14g、0.347mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、次いで真空下で濃縮して、2-(3-アミノ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(0.05g、50%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)224.3;tR=0.98分。HPLC方法2。
【０６０９】
ステップ93-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2-(3-アミノ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オールを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(0.038g、33%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.26 (br s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.44 (dt, 1H, J = 13.1, 4.2 Hz), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (dd, 1H, J = 12.6, 9.2 Hz), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 13H), 1.36-1.24 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 443.3; tR = 1.15分. HPLC方法2.
【０６１０】
(実施例95)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ95-1:3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(J.Org.Chem.、56巻、13号、1991年)をエタノールに溶解し、脱気した後、Pd/Cを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で終夜(16時間)撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、淡茶褐色固体を得た(53mg、83%)、m/z(ES+)(M+H)+233.9;tR=2.79分。HPLC方法1。
【０６１１】
ステップ95-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)を使用して調製して、2-クロロ-4-(3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを淡黄色固体として得た、m/z(ES+)(M+H)+389.1/391.1;tR=2.96分。HPLC方法1。保護化していない(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩を使用して、Boc脱保護化ステージ(ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、16時間)を回避して、表題化合物を黄色固体として得、これを濃度勾配DCM/THF(0、50、100%)次いでDCM/MeOH中1N NH3を使用するシリカ(5g)上でのクロマトグラフィーにより精製した(5mg、10%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.68 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 1 Hz, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 1.7 Hz, 6H).1.50-1.33 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 453.1 ; tR = 2.28分. HPLC方法1.
【０６１２】
(実施例96)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ96-1:N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
0℃に冷却しDCM(24mL)に溶解した2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール(201mg、0.5mmol)の撹拌溶液に、DCM(10mL)中のDAST(0.65mmol、86uL)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を低速濃度勾配PET/DCM(2%、4%、10%)を用い、シリカ(5g)上で精製して、N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを無色油状物(30mg)として、及び副生成物N,N-ジベンジル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンも無色油状物(43mg)として単離した。
N,N-ジベンジル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 2.06 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ 382.2 ; tR = 3.47分. HPLC方法1.
N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ 401.9 ; tR = 3.38分. HPLC方法1.
【０６１３】
ステップ96-2:3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン
N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(130mg、0.325mmol)のMeOH(25mL)中溶液に、Pd/Cを加え、懸濁液を真空/N2フラッシュのサイクル(2×)を使用して脱気し、最後にH2雰囲気下に置いた。懸濁液を室温で16時間撹拌した。粗製物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固して、生成物を黄色油状物(43mg)として得、これは水素化前には存在していなかった脱フッ素化合物を40%含んでいた。この材料を更には精製せずに使用した。
【０６１４】
ステップ96-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、65℃、16時間)を使用して調製して、2-クロロ-4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、これを(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩と更に反応させて(ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、64時間)、粗製の化合物を得、これを低速の濃度勾配水/MECN(10分かけて5から40%)を使用する分取HPLC(Phenomenex 20mm×100mm C18 5μmカラム)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.82 -1.6 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ 441.4 ; tR = 3.89分. HPLC方法1.
【０６１５】
(実施例97)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ97-1:N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン。
0℃に冷却した2-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール(140mg、0.36mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、DCM(10mL)に溶解したDAST(0.47mmol、62uL)を滴下添加した。0℃で30分後、反応は終了したが2つの生成物(標的物及び脱水した副生成物のイソプレン)があった。反応物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を多重濃度勾配システム(0〜100%PET/DCM/EtOAc)を使用するシリカ(50g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 10H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.71 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 370.1 ; tR = 3.69分. HPLC方法1.
【０６１６】
ステップ97-2:3-(tert-ブチル)-5-イソプロピルアニリン。
ステップ54-2と同様の方法(MeOH、Pd/C、室温、2時間)により調製した。粗製物を精製せずにステップ97-3に使用した。m/z(ES+)(M+H)+192.0;tR=2.45分。HPLC方法1
【０６１７】
ステップ97-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-
イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(tert-ブチル)-5-イソプロピルアニリン及び(S)-3-NBoc-アミノピペリジン二塩酸塩を用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、75℃、2時間;ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、64時間)を使用して調製して、(R)-tert-ブチル1-(4-(3-tert-ブチル-5-イソプロピルフェニルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを得、これを溶出液DCM/THF(5%、10%)を使用するシリカ(5g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。Rf(10%THF/DCM)=0.25により、淡黄色固体を得た(125mg、82%)。Boc脱保護化(ステップ3:ジオキサン中HCl(4M)、室温)により、表題化合物の塩酸塩を灰白色固体として得た(114mg、100%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.28 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.95 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.88 -1.74 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ 411.4 ; tR = 2.36分. HPLC方法1.
【０６１８】
(実施例98)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3,5-ジイソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ98-1:2-フルオロ-5-ニトロ-1,3-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン。
1,3-ジブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(0.200g、0.67mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.32mL、1.70mmol)、ジオキサン(12.0mL)、水(1.2mL)、炭酸カリウム(0.556g、4.03mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.048g、0.07mmol)を使用し、100℃で1.5時間加熱し、ステップ80-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.140g、95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (見かけ上のs, 2H), 5.30 (見かけ上のs, 2H), 2.17 (s, 6H).
【０６１９】
ステップ98-2:4-フルオロ-3,5-ジイソプロピルアニリン。
2-フルオロ-5-ニトロ-1,3-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(0.165g、0.73mmol)、10%Pd/C(0.078g、10mol%)、MeOH(5.0mL)及びDCM(1.0mL)を使用し、ステップ51-2と同様の方法により調製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.065g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (br s, 2H), 3.17 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 196.2; tR = 2.29分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２０】
ステップ98-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3,5-ジイソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
4-フルオロ-3,5-ジイソプロピルアニリン(0.105g、0.54mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.124g、0.65mmol)、トリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)を無水ジオキサン(4.0mL)に溶解した。混合物を50℃で6時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.108g、0.54mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc)により精製して、2置換からの生成物(0.164g)を得た。中間体をジオキサン(2.50mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.50mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでヘキサン(20mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.82g、34%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.28 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 415.4; tR = 2.88分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２１】
(実施例99)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ99-1:2-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-アミン。
2,6-ジクロロ-4-アミン(500mg、3.07mmol)のピペリジン(2.42mL、27.60mmol)中混合物を、圧力容器中140℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配し、有機相をブライン(3×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(500mg、77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.94 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.99 (br. s, 2H), 3.49-3.40 (m, 4H), 1.69-1.51 (m, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 212.3; tR = 2.25分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２２】
ステップ99-2:2-(ピペリジン-1-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
2-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-アミン(250mg、1.18mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.33mL、1.78mmol)及びK2CO3(489mg、3.54mmol)のジオキサン:H2O(4:1、20mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(41mg、0.06mmol)を加え、反応混合物を100℃で2日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０６２３】
ステップ99-3:2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-アミン。
2-(ピペリジン-1-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(151mg、0.70mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、100mg、0.07mmol)のDCM:MeOH(1:1、10mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で3時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[トルエン:EtOAc(1:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(61mg、44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.83 (br. s, 2H), 3.53-3.39 (m, 4H), 2.76 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 220.3; tR = 1.80分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２４】
ステップ99-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(80mg、0.42mmol)、2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-アミン(61mg、0.28mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、100℃で4時間撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(1:1)]により精製して白色固体を得、これを1,4-ジオキサン(4.0mL)に再度溶解した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(40mg、0.20mmol)及びDIPEA(0.04mL、0.22mmol)を混合物に加え、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(80mg、75%)。化合物を次のステップに直接使用した。
【０６２５】
ステップ99-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(80mg、0.15mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、母液を除去した。得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(30mg、46%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.25-4.07 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 5H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.74 (s, 8H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 437.3; tR = 2.00分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２６】
(実施例100)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ100-1:6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン。
2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.200g、1.05mmol)、シクロヘキセニルボロン酸(0.136g、1.08mmol)、ジオキサン(12.0mL)、水(3.0mL)、炭酸カリウム(0.436g、3.15mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.048g、0.11mmol)を使用し、100℃で1時間加熱し、ステップ80-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (dd, J = 14, 11.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.48 (見かけ上のdt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 3.65 - 3.35 (br s, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 192.1; tR = 2.08分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２７】
ステップ100-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(0.103g、0.54mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.103g、0.54mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(8.0mL)及びDMF(2.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2.5時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.108g、0.54mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをEt2O(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでヘキサン(20mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.194g、80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 10.4, 9.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 3H), 1.21 - 1.01 (m, 1H), 1.09 - 0.94 (4H), 0.94 - 0.85 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 411.0; tR = 2.09分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２８】
(実施例101)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-シクロヘキシル-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ101-1:3-シクロヘキシル-4-フルオロアニリン。
6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(0.100g、0.58mmol)、10%Pd/C(0.090g、10mol%)、EtOH(3.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ51-2と同様の方法により調製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.064g、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (dd, J = 12.8, 11.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 3.58 - 3.31 (br s, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 5H), 1.52 - 1.13 (m, 5H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 194.1; tR = 2.18分.  HPLC方法3 (酸).
【０６２９】
ステップ101-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-シクロヘキシル-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-シクロヘキシル-4-フルオロアニリン(0.072g、0.37mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.072g、0.37mmol)、トリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)を、無水ジオキサン(7.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.075g、0.37mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをEt2O(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでヘキサン(20mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.141、84%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (見かけ上のt, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (見かけ上のd, J = 15.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 7H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.24 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 413.1; tR = 2.12分.  HPLC方法3 (酸).
【０６３０】
(実施例102)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-シアノシクロプロピル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ102-1:N,N-ジベンジル-3-ブロモ-5-クロロアニリン。
3-ブロモ-5-クロロアニリン(5.00g、24.22mmol)、炭酸カリウム(11.71g、84.73mmol)、臭化ベンジル(10.0mL、84.08mmol)及びMeCN(80mL)を使用し、ステップ50-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(7.02g、75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.85 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 387.8; tR = 3.21分.  HPLC方法3 (酸).
【０６３１】
ステップ102-2:1-(3-クロロ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル。
ラセミ体のBINAP(0.063g、0.10mmol)、Pd2(dba)3(0.044g、5mol%)、THF(6.0mL)、シクロプロピルカルボニトリル(0.11mL、1.49mmol)、N,N-ジベンジル-3-ブロモ-5-クロロアニリン(0.359g、0.93mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(20mL)及びLiHMDS(THF中1M、1.39mL、1.39mmol)を使用し、ステップ51-1と同様の方法により調製し、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(8:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.266g、77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 6.63 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 373.0; tR = 3.00分.  HPLC方法3 (酸).
【０６３２】
ステップ102-3:1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル。
1-(3-クロロ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.128g、0.34mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.13mL、0.69mmol)及び炭酸カリウム(0.142g、1.03mmol)を、ジオキサン(4.6mL)及び水(1.2mL)に溶解した。反応混合物をN2で20分間脱気し、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.028g、10mol%)を素早く加え、続いてフラスコをN2で更に10分間パージした。反応混合物を100℃に3.5時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1ヘキサン:EtOAc続いて3:1)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(0.053g、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (見かけ上のt, J = 6.8 Hz, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 6.80 - 6.77 (m, 2H), 6.60 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 5.05 (見かけ上の五重線, J = 1.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 379.0; tR = 3.05分.  HPLC方法3 (酸).
【０６３３】
ステップ102-4:1-(3-アミノ-5-イソプロピルフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル。
1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.060g、0.16mmol)、Pd(OH)2(0.04g、10〜20%Pdベース)、DCM(1.0mL)、MeOH(2.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ50-3と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、表題化合物を無色残留物として得た(0.021g、66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 - 6.50 (m, 1H), 6.48 - 6.46 (m, 1H), 6.44 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz), 3.79 - 3.59 (br s, 2H), 2.79 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 201.1; tR = 2.32分.  HPLC方法3 (酸).
【０６３４】
ステップ102-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-シアノシクロプロピル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
1-(3-アミノ-5-イソプロピルフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.021g、0.10mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.021g、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol)を、無水ジオキサン(2.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.021g、0.10mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4ヘキサン:EtOAc)により精製した。中間体をEt2O(6mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでヘキサン(10mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.010、22%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.35 - 8.14 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 4.79 (見かけ上のd, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 420.0; tR = 2.34分.  HPLC方法3 (酸).
【０６３５】
(実施例103)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ103-1:3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド。
1-(tert-ブチル)-3-ニトロベンゼン(179mg、1mmol)のCHCl3(15mL)中溶液に、クロロスルホン酸(167μL、2.5mmol)を一度に加え、混合物を還流状態で48時間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、水(15mL)及びDCM(15mL)を加え、粗製物を分配し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(9:1)から(3:1))により精製して、所望の生成物を85%で茶褐色油状物として得た(235mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 300.0.
【０６３６】
ステップ103-2:1-((3-(tert-ブチル)-5-ニトロフェニル)スルホニル)ピロリジン
3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(415mg、1.5mmol)及び第二級アミン(3.4mmol)のTHF(7mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、水(7mL)を加え、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を濾過し、白色固体として集めた(0.240g、48%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 6.8, 4.4, 2.6 Hz, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 335.1.
【０６３７】
ステップ103-3:3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)アニリン。
1-((3-(tert-ブチル)-5-ニトロフェニル)スルホニル)ピロリジン(1当量)及び炭素担持パラジウム(スプーン1杯)のMeOH(4mL)中溶液を、5atmの水素下終夜撹拌した。その後混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(0.142g、60%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.15 (ddd, J = 6.8, 4.4, 2.7 Hz, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.22 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 305.1.
【０６３８】
ステップ103-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製した(7.9mg、8%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.19 (s, 1H), 1.94 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 6H), 1.40 (s, 9H); HRMS m/z [M + H]+ 計算値C24H36N7O3S 502.2600, 実測値502.2610.
【０６３９】
(実施例104)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(モルホリノスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ104-1:3-(tert-ブチル)-5-(モルホリン-1-イルスルホニル)アニリン。
ステップ103-1から103-3と同様の方法により調製した(0.350g、87%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 4H), 1.22 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 321.1.
【０６４０】
ステップ104-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(モルホリノスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(tert-ブチル)-5-(モルホリノスルホニル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製した(0.083g、43%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.92 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); HRMS m/z [M + H]+ 計算値C24H36N7O4S 518.2549, 実測値[MH]+ 518.2554.
【０６４１】
(実施例105)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ105-1:3-(tert-ブチル)-5-(ジメチルアミン-1-イルスルホニル)アニリン。
ステップ103-1から103-3と同様の方法により調製した(0.250g、70%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.22 (s, 9H); m/z (ES) [M + H]+ 257.1.
【０６４２】
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(tert-ブチル)-5-(ジメチルアミン-1-イルスルホニル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製した(0.015g、5%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); HRMS m/z [M + H]+ 計算値C22H34N7O3S 476.2444, 実測値476.2436.
【０６４３】
(実施例106)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ106-1:3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンチオール。
3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(277mg、1mmol)のトルエン(8mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(786mg、3mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で10分間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、水(4mL)を加え、混合物を分配した。有機層をNaOH水溶液(10%、2×15mL)で抽出し、水性層をEtOAc(2×15mL)で洗浄し、濃HClで酸性化し、DCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減縮して、所望の生成物を透明油状物として得た(152mg、72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.5, 154.1, 133.1, 132.0, 121.0, 117.9, 35.2, 31.0; m/z (ES) C10H13NO2S [M]+ 211.1.
【０６４４】
ステップ106-2:(3-(tert-ブチル)-5-ニトロフェニル)(メチル)スルファン。
3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンチオール(210mg、1mmol)のEtOH(5mL)中溶液に、NaOH(48mg、1.2mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。ヨウ化メチル(69μL、1.1mmol)を加え、混合物を終夜反応させた。反応物を水及びEtOAcで希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(5:1)から(3:1))により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(220mg、98%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
【０６４５】
ステップ106-3:1-(tert-ブチル)-3-(メチルスルホニル)-5-ニトロベンゼン。
(3-(tert-ブチル)-5-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(420mg、1.88mmol)のDCM(4mL)中溶液に、0℃でmCPBA(1.1g、4.7mmol)を室温で一度に加えた。混合物を室温に加温し、2時間反応させた。出発材料が完全に消費された時点で、混合物をNaHCO3(2×10mL)及びブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(333mg、73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０６４６】
ステップ106-4:3-(tert-ブチル)-5-(メチルスルホニル)アニリン
1-(tert-ブチル)-3-(メチルスルホニル)-5-ニトロベンゼン(333mg、1.3mmol)及び炭素担持パラジウム(スプーン1杯)のMeOH(6mL)中溶液を、5atmの水素下終夜撹拌した。その後混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(230mg、76%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.1, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); m/z (ES) C11H17NO2S [MH]+ 228.1.
【０６４７】
ステップ106-5:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(tert-ブチル)-5-(メチルスルホニル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製して、白色固体を得た(32mg、10%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C21H30N6O3S 計算値447.2178, 実測値[MH]+ 447.2174.
【０６４８】
(実施例107)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ107-1:3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、ステップ103-1から103-3と同様の方法により調製して、白色固体を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 4H), 1.75 - 1.70 (m, 4H).
【０６４９】
ステップ107-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、16時間、室温)により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.99 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.33 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.88 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C21H27N7O3F3S 514.1848 実測値514.1847.
【０６５０】
(実施例108)
2-クロロ-4-((3-(N-メチルスルファモイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ108-1:N-メチル-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。
ステップ107-1と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.18 (br s, 2H), 2.69 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
【０６５１】
ステップ108-2:2-クロロ-4-((3-(N-メチルスルファモイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:ジオキサン、塩基無し、48時間、100℃)により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 9.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).
【０６５２】
(実施例109)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
ステップ109-1:3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
WO2011035332から適応されたウルマン反応により調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.28 (br s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 3.86 (tr, J = 7.3 Hz, 4H), 3.70 (br s, 2H), 2.35 (五重線., J = 7.3 Hz, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 217.2 ; tR = 2.68分. HPLC方法1.
【０６５３】
ステップ109-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩。
3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(ステップ1:nBuOH、DIPEA、50℃、1時間、ステップ2:nBuOH、DIPEA、50℃、15分;ステップ3:ジオキサン中HCl(4M)、室温)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.72 (tr, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.36 (tr, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.13 (五重線, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02-1.94 (br s, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 436.2 ; tR = 2.32分. HPLC方法1.
【０６５４】
(実施例110)
4-((3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ110-1:tert-ブチル(S)-(1-(4-((3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ3-1及び3-2と同様の方法(ステップ1:nBuOH、DIPEA、70℃、3時間)により調製した。m/z(ES+)(M+H)+451。
【０６５５】
ステップ110-2:tert-ブチル(S)-(1-(4-((3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
tert-ブチル(1-(4-((3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(50mg、0.1mmol)、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(17.2mg、0.100mmol)の1,4-ジオキサン中溶液に、Pd2(dba)3(0.004mmol、4mg)、Xant-phos(0.012mmol、8mg)及びCs2CO3(0.3mmol、98mg)を加えた。反応物をN2下100℃で撹拌した。5時間後、追加の同一当量の試薬を加え、反応物を終夜還流させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、所望の生成物を石油エーテル-DCM(0〜100%)及びDCM-THF(0〜10%)の濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。HPLC:tR=3.04分、m/z(ES+)(M+H)+651.3。方法1。
【０６５６】
ステップ110-3:4-((3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(4-((3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(20mg)の1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、1,4-ジオキサン中4N HCl(2mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾過して、表題化合物の二塩酸塩(10mg、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (s, 1 H), 6.86 (s, 1H), 4.37- 4.33 (br m, 1 H), 4.09 (br s, 1H), 3.99- 3.80 (m, 2H), 3.84- 3.71 (br m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.60- 3.48 (m, 2H), 2.23- 2.21 (br m, 1H), 2.01-1.91 (br m, 1H), 1.88-1.75 (br m, 2H).
【０６５７】
(実施例111)
(S)-4-((3-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ111-1:N-(2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド。
J.Med.Chem.2011、54、1836〜1846頁に従って、2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール)から調製した(106mg、89%)、m/z(ES+)(M+H)+260.9;tR=2.40分。HPLC方法1。
【０６５８】
ステップ111-2:(S)-4-((3-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド。
N-(2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミドを使用し(ステップ1:CH3CN、DIPEA、60℃、3時間)、(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩をステップ2において使用し、実施例3と同様の方法により調製した(31mg、47%)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (s,1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.10 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 480.2 ; tR = 2.16分. HPLC方法1.
【０６５９】
(実施例112)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-アミノプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ112-1:tert-ブチル(2-(3-アミノ-5-(トリフオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート。
J.Med.Chem.2011、54、1836〜1846頁に従って3-(2-アミノプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンから調製した。m/z(ES+)(M+H)+319.1;tR=2.89分。HPLC方法1。
【０６６０】
ステップ112-2:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-アミノプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメートを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、60℃、3時間)により調製して、塩酸塩を得た、(54mg、96%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.36 (dd, = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.82 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ 438.1 ; tR = 1.91分. HPLC方法1.
【０６６１】
(実施例113)
(S)-4-((3-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ113-1:tert-ブチル(2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート。
ステップ111-1と同様の方法により2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-オール)から調製した。
【０６６２】
ステップ113-2:(S)-4-((3-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド。
N-(2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミドを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)により調製した(95mg、67%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.65 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 468.3 ; tR = 2.17分. HPLC方法1.
【０６６３】
(実施例114)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(アゼチジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ114-1:tert-ブチル3-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル3-(2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ヒドラゾノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.2mmol、750mg),(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(4.5mmol、1g)及び炭酸セシウム(3.3mmol、1.08g)を、オーブン乾燥したマイクロ波容器中に置いた。乾燥1,4-ジオキサン(20mL)を加えた。溶液をN2を吹き込むことにより脱気した。管を密封し、マイクロ波により120℃に7時間加熱した。粗製物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶媒を真空で蒸発させて粗製の残留物を得、これを濃度勾配PET/DCMを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を極淡黄色油状物として得た(225mg、30%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (br s, 2H), 7.43 (br s, 1H), 4.36 (tr, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 336.1 ; tR = 3.22分. HPLC方法1.
【０６６４】
ステップ114-2:tert-ブチル3-(3-(ベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル3-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(140mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)中溶液に、マイクロ波容器中ベンジルアミン(0.5mmol、55uL)、Xant-phosリガンド(0.12mmol、70mg)及びCs2CO3(0.5mmol、160mg)を加えた。懸濁液をN2で5分間脱気し、Pd(dba)2(0.04mmol、35mg)を加えた。容器を密栓し、マイクロ波により105℃に1時間次いで110℃に3時間加熱した。粗製物をEtOAcで抽出し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶媒を真空で蒸発させて粗製の残留物を得、これを濃度勾配DCM(100%)/THF(1%、5%、10%)を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物を得た(68mg,40%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 6.86 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (tr, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 407.0 ; tR = 3.23分. HPLC方法1.
【０６６５】
ステップ114-3:tert-ブチル3-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル3-(3-(ベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボ-キシレート(68mg、0.17mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Pd/Cを加え、懸濁液を真空/N2フラッシュのサイクル(2×)を使用して脱気し、最後にH2雰囲気下に置いた。懸濁液を室温で18時間撹拌した。粗製物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固して、黄色油状物を得た(47mg、87%)。粗製物を更には精製せずに使用した、m/z(ES+)(M+H)+317.0;tR=2.95分。HPLC方法1。
【０６６６】
ステップ114-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(アゼチジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル3-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレートを使用し、実施例3と同様の方法により調製して、二塩酸塩を得た(ステップ1:CH3CN、DIPEA、75℃、3時間)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.17 (br d, J = 20.3 Hz, 1H), 7.82 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.07 (br s, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+436.1 ; tR = 0.60分. HPLC方法1.
【０６６７】
(実施例115)
(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ115-1:1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール。
メチル3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(ステップ87-1と同様の方法によりメチル3-(トリフルオロメチル)-5-アミノベンゾエートから調製した、1.16g)の無水THF(20mL)中溶液に、N2下室温でチタンテトライソプロポキシド(0.45mmol、0.135mL)を10分かけて滴下添加した。15分撹拌した後、エチルマグネシウムブロミド(THF溶液、6.62mmol、0.762mL)を30分かけて滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物(39%)を得た。HPLC(方法1): tR=3.21分、m/z(ES+)(M+H)+398.1。
【０６６８】
ステップ115-2:1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール。
(3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールのメタノール中溶液に、Pd/C(10%)を加え、反応物をH2ガス下室温で2時間撹拌した。Pd/Cを濾過し、メタノールを除去し、粗製の混合物を石油エーテル中0〜30%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(84%)を得た。HPLC(方法1):tR=2.47分、m/z(ES+)(M+H)+218.2。
【０６６９】
(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
ステップ1において1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール及びステップ2において(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.69 (S, 1H), 8.19-7.87 (m, 2H), 7.41-7.18 (m, 2H), 4.64-4.57 (br s, 1H), 3.04-3.29 (br m, 1H), 2.82- 2.27 (br m, 1H), 2.27- 2.26 (br m, 1H), 1.99- 1.93 (br m, 1H), 1.75-1.67 (br m, 2H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.22- 1.18 (m, 2H), 1.10- 1.04 (m, 2H), 0.88- 0.82 (m, 2 H); HPLC (方法1): tR = 2.19分, m/z (ES+) (M+H)+ 437.3.
【０６７０】
(実施例116)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.69 (S, 1H), 8.19-7.87 (m, 2H), 7.41-7.18 (m, 2H), 4.64-4.57 (br s, 1H), 3.04-3.29 (br m, 1H), 2.82- 2.27 (br m, 1H), 2.27- 2.26 (br m, 1H), 1.99- 1.93 (br m, 1H), 1.75-1.67 (br m, 2H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.22- 1.18 (m, 2H), 1.10- 1.04 (m, 2H), 0.88- 0.82 (m, 2 H); HPLC (方法1): tR = 2.20分, m/z (ES+) (M+H)+ 437.2
【０６７１】
(実施例117)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ117-1:1-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-オール。
メチル3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(ステップ87-1と同様の方法によりメチル3-(tert-ブチル)-5-アミノベンゾエートから調製した、1.16g、3mmol)の無水THF(20mL)中溶液に、N2下室温でチタンテトライソプロポキシド(0.45mmol、0.135mL)を10分かけて滴下添加した。15分撹拌した後、EtMgBr(THF溶液、6.62mmol、0.762mL)を30分かけて滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物(52%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.30分、m/z(ES+)(M+H)+385.9。
【０６７２】
ステップ117-2:1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール
1-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-オール(30mg)のMeOH(5mL)中溶液に、Pd(OH)2/Cを加え、真空/N2フラッシュのサイクル(2×)を使用して脱気し、次いでH2雰囲気下30分間置いた。Pd(OH)2/Cを濾過し、メタノールを除去して、1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール及び1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-1-オールの混合物を得、これを更には精製せずに使用した。
【０６７３】
ステップ117-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
粗製の1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、80℃、2時間)により調製して生成物の混合物を得、これを低速の濃度勾配水/MECN(10分かけて5から40%)を使用する分取HPLC(Phenomenex 20mm×100mm C18 5μmカラム)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (br s, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.24 (br d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.22 - 1.17
【０６７４】
(実施例118)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ118-1:N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)アニリン。
化合物(300mg、1.28mmol)の無水THF(7mL)中溶液に、NaH(40mg、1.6mmol)及びMeI(65μl、0.9mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。THFを除去し、粗製物を石油エーテル中0〜20%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(50%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.58分、m/z(ES+)(M+H)+399.8、401.2。
【０６７５】
ステップ118-2:3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)アニリンを使用し、ステップ115-2と同様の方法により調製した。HPLC(方法1):tR=2.42分、m/z(ES+)(M+H)+220.1.
【０６７６】
ステップ118-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。HPLC (方法1): tR = 2.35分, m/z (ES+) (M+H)+ 439.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.36 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.38- 8.11 (br m, 3H), 7.80- 7.78 (m, 2H), 3.98 (s, 3 H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.83- 2. 73 (br s, 1H), 2.57- 2.49 (br m, 2H), 2.33- 2.22 (br s, 2H), 2.11 (s, 9 H), 2.04 (br s, 2 H), 1.96- 1. 93 (m, 2 H), 1.81- 1.75 (br m, 2 H), 1. 67- 1. 62 (m, 2 H).
【０６７７】
(実施例119)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ119-1:1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-1-オール。
ステップ117-2と同様の方法(Pd/C、エタノール、室温、16時間)を使用し、1-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-オールから調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.77 (dd, J1 = J2 = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J1 = J2 = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J1 = J2 = 1.7 Hz, 1H), 4.40 (tr, J = 6.6 Hz, 1H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.88 (tr, J = 7.4 Hz, 3H), m/z (ES+) (M+H)+ 207.8 ; tR = 2.27分 (HPLC方法1).
【０６７８】
ステップ119-2:2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(3R)-1-(4-(3-tert-ブチル-5-(1-ヒドロキシ-プロピル)フェニルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(ステップ1)及び(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(ステップ2)を使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.63 (tr, J = 14.1 Hz, 1H), 4.53 (tr, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (tr, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.07 (br s, 1H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.94-0.88 (m, 3H), m/z (ES+) (M+H)+ 427.0 ; tR = 2.24分. HPLC方法1.
【０６７９】
(実施例120)
2-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
tert-ブチル(3R)-1-(4-(3-tert-ブチル-5-(1-ヒドロキシ-プロピル)フェニルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(ステップ1)及び(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(ステップ2)を使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.63 (tr, J = 14.1 Hz, 1H), 4.53 (tr, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (tr, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.07 (br s, 1H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.94-0.88 (m, 3H), m/z (ES+) (M+H)+ 427.3 ; tR = 2.23分. HPLC方法1.
【０６８０】
(実施例121)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ121-1;N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシプロピル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)アニリン(150mg、0.38mmol)のメタノール中溶液に、Pd/C(10%)を加え、反応物をH2ガス下室温で4時間撹拌した。Pd/Cを濾過し、メタノールを除去し、粗製の混合物を石油エーテル中0〜30%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(24%)を得た。HPLC(方法1):tR=2.26分、m/z(ES+)(M+H)+222.1。
【０６８１】
ステップ121-2:2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシプロピル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.92- 7.68 (br s, 1H), 7.44- 7.28 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H) 4.71- 4.64 (br m, 1H), 4.54- 4.49 (br m, 1 H), 4.32- 4.28 (t, 3H), 3.23- 3.15 (m, 1H), 3.08- 2.99 (m, 1H), 2.93- 2.87 (m, 1H), 2.10- 2.02 (br m, 1H), 1.96- 1.90 (m, 1H), 1.84- 1.80 (m, 1H), 1.63- 1.55 (m, 1H), 1.52- 1.45 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.31 (s, 2H), 1.04- 1.02 (d, 3H), 0.83- 0.80 (t, 3H). HPLC (方法1): tR = 2.29分, m/z (ES+) (M+H)+ 441.4,
【０６８２】
(実施例122)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ122-1:N,N-ジベンジル-3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール(150mg、0.4mmol)の無水THF(7mL)中溶液に、NaH(20mg、0.4mmol)及びMeI(35μL、0.6mmol)を加えた。16時間後、THFを除去し、粗製物を石油エーテル中0〜20%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(99mg、64%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.44分、m/z(ES+)(M+H)+412.1
【０６８３】
ステップ122-2:3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ115-2と同様の方法により調製した。HPLC(方法1):tR=2.82分、m/z(ES+)(M+H)+231.8。
【０６８４】
ステップ122-3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09- 8.00 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.53-4.37 (br s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.35- 2.33 (m, 1H), 1.92- 1.85 (m, 1H), 1.74- 1.69 (m, 2H), 1.69- 1. 51 (br s, 1H), 1.27- 1.23 (m, 2H), 1.23- 1.19 (m, 2H), 1.13- 1.08 (m, 2H); HPLC (方法1): tR = 2.31分, m/z (ES+) (M+H)+ 451.3.
【０６８５】
(実施例123)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ123-1:2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
炭酸カリウム(7.5g、53.7mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.88mL、23.3mmol)及び2,6-ジブロモピリジン-4-アミン(4.0g、17.9mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)及び水(40mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.78g、1.3mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を80℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50%CH2Cl2/ヘキサン)により精製して、表題化合物(1.58g、42%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 213.09; tR = 02.22分. HPLC方法2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.86 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.19 (br s, 2H), 2.11 (s, 3H).
【０６８６】
ステップ123-2:2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
炭酸カリウム(1.9g、14.20mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.3g、6.13mmol)及び2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(1.0g、4.72mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)及び水(10mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.17g、0.24mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中40%AcOEt)により精製して、表題化合物(1.0g、98%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 217.2; tR = 2.3分. HPLC方法2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75-6.68 (m, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.35 (見かけ上のq, J = 2.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 3H).
【０６８７】
ステップ123-3:2-クロロ-4-((2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.82g、4.26mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.71g、0.3.27mmol)及びDIPEA(0.77mL、4.41mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.65g、53%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)372.2;tR=2.85分。HPLC方法2。
【０６８８】
ステップ123-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2-クロロ-4-((2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(80mg、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(48mg、0.24mmol)及びDIPEA(0.04mL、0.24mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(31mg、26%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)535.3;tR=2.28分。HPLC方法2。
【０６８９】
ステップ123-5:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(31mg、0.06mmol)のCH2Cl2(1mL)及びMeOH(2mL)中撹拌溶液に、Pd/C(10%Pd、9mg)を加えた。混合物をH2雰囲気(1atm)下に置き、18時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題化合物(30mg、96%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)540.3;tR=2.25分。HPLC方法2。
【０６９０】
ステップ123-6:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3-イソプロピル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(30mg、0.058mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(20mg、79%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 440.4; tR = 1.62分. HPLC方法2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.19 (br. s, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 3H), 3.44 (br. s, 1H), 3.21 (br. s, 1H), 2.18 (br. s, 1H), 2.03-1.70 (m, 7H), 1.49-1.35 (m, 6H).
【０６９１】
(実施例124)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ124-1:2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
炭酸カリウム(0.76g、5.5mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.54g、2.4mmol)及び2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.40g、1.8mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)及び水(3mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.13g、0.2mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.30g、70%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 233.28; tR = 2.48分. HPLC方法2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.86 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
【０６９２】
ステップ124-2:4-(4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド。
2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.1g、0.4mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、0℃でm-CPBA(0.3g、1.7mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでこれをNa2S2O3水溶液(10mL)を加えることによりクエンチした。層を分離し、有機層をNaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、合わせた水性層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(40〜75%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(48mg、42%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 265.27; tR = 2.02分. HPLC方法2.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.42 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
【０６９３】
ステップ124-3:2-クロロ-4-((2-(1,1-ジオキシド-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.05g、0.25mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、4-(4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(0.05g、0.18mmol)及びDIPEA(3.4μL、0.20mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(35mg、46%)を得た。m/z(M-H)-(ES-)418.18;tR=2.32分。HPLC方法2。
【０６９４】
ステップ124-4:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(1,1-ジオキシド-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2-クロロ-4-((2-(1,1-ジオキシド-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(35mg、0.083mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(mg、0.083mmol)及びDIPEA(1.6μL、0.09mmol)を加えた。反応物を50℃に加熱し、18時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。材料を更には精製せずに次のステップに使用した。m/z(M+H)+(ES+)584.39;tR=2.55分。HPLC方法2。
【０６９５】
ステップ124-5:tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(1,1-ジオキシド-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(48mg、0.083mmol)のCH2Cl2(1mL)及びMeOH(2mL)中撹拌溶液に、Pd/C(10%Pd、9mg)を加えた。混合物をH2雰囲気下に置き、18時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題化合物(20mg、41%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)588.34;tR=2.46分。HPLC方法2。
【０６９６】
ステップ124-6:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(20mg、0.034mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(17mg、99%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 488.32; tR = 2.07分. HPLC方法2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.22 (br, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 5H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.47 (d, 6H, J = 7.1 Hz).
【０６９７】
(実施例125)
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ125-1:2-ブロモ-4-ニトロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン。
重炭酸ナトリウム(2.75g、32.8mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.156mL、11.47mmol)及び2,6-ジブロモ-4-ニトロピリジン(3.08g、10.93mmol)の1,4-ジオキサン(45mL)及び水(15mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf.CH2Cl2(0.892g、1.093mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ80g、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.958g、収率56.8%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)243.1、245.1;tR=2.44分。HPLC方法2。
【０６９８】
ステップ125-2:2-(4-メトキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-ニトロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン。
重炭酸ナトリウム(0.265g、3.15mmol)、2-(4-メトキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.25g、1.050mmol)及び2-ブロモ-4-ニトロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン(0.255g、1.050mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf.CH2Cl2(0.086g、0.105mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下2時間撹拌した。冷却した時点で、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ40g、0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.19g、収率64.7%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)275.0;tR=3.00分。HPLC方法2。
【０６９９】
ステップ125-3:2-イソプロピル-6-(4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-アミン。
2-(4-メトキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-ニトロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン(0.19g、0.693mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物(0.135g、0.538mmol、収率78%、ジアステレオマーの混合物)を得た。m/z(M+H)+(ES+)249.1;tR=1.40、1.45分。HPLC方法4。
【０７００】
ステップ125-4:2-クロロ-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.136g、0.707mmol)及び2-イソプロピル-6-(4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-アミン(0.135g、0.544mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.190mL、1.087mmol)を加えた。反応物を100℃に加熱し、4時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜10%MeOH/DCM)により精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。残留物をDCM(5mL)中でスラリー化し、得られた固体を濾取して、表題化合物(0.067g、収率29.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (見かけ上のp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 404.0; tR = 2.59分. HPLC方法4.
【０７０１】
ステップ125-5:tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2-クロロ-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.032g、0.079mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.017g、0.087mmol)及びDIPEA(0.028mL、0.158mmol)を加えた。反応物を100℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.041g、収率86%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)568.4;tR=1.73分。HPLC方法2。
【０７０２】
ステップ125-6:2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.04g、0.070mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M)(0.352mL、1.409mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、MeOH中でSCX(1g)のカラム上に装填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで生成物をMeOH中0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により更に精製して、表題化合物(0.022g、収率63.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.02 (見かけ上の七重線, 2H, J = 6.6 Hz), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.75 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.13-2.03 (m, 3H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 7H). 4つの交換可能なプロトンが不明. m/z (M+H)+ (ES+) 468.0; tR = 1.94分. HPLC方法4.
【０７０３】
(実施例126)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ126-1:tert-ブチル4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート。
炭酸カリウム(0.5g、3.51mmol)、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.5g、1.53mmol)及び2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.25g、1.17mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.08g、0.12mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中40%AcOEt)により精製して、表題化合物(0.3g、81%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 316.3; tR = 2.66分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (br. s, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.86 (d, J = 2.1,Hz, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
【０７０４】
ステップ126-2:tert-ブチル4-((5-カルバモイル-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(79mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌液に、tert-ブチル4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(100mg、0.32mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.35mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(濃度勾配ヘキサン中50〜70%EtOAc)により精製して、表題化合物(114mg、76%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)471.4;tR=2.92分。HPLC方法2(塩基)。
【０７０５】
ステップ126-3:tert-ブチル(S)-4-(4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-6-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル4-((5-カルバモイル-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(57mg、0.12mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(24mg、0.12mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.14mmol)を加えた。反応物を50℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。m/z(M+H)+(ES+)635.5;tR=3.05分。HPLC方法2(塩基)。粗製物をN2雰囲気下CH2Cl2(2mL)及びMeOH(3mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、30mg)を加えた。混合物をH2雰囲気(1atm)下に置き、1時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。m/z(M+H)+(ES+)639;tR=2.95分。HPLC方法2。
【０７０６】
ステップ126-4:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
tert-ブチル(S)-4-(4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5ꮂ菣邃菣ꒂ菣钃菣龃苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㌷杭胣めㄮ洱潭⥬臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㌨䱭궸鋦貋뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃ㄨ䱭銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㆒芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦡ藩ꦡ㘨洰膀㤹⤥苣鞾臣芀⽭⁺䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㤳㔮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸲〳裥⺆䠠䱐릖돦㊕⠠ꇥ몟㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸸ㄸ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔱㜭㤮″洨‬䠲Ⱙ㐠㐮‹讦臣醁룤꺁摤‬⁊‽㌱㌮‬⸳‵穈‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴳ⸴㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠹㌭㠮‹洨‬䠱Ⱙ㌠㠮ⴵ⸳㐷⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㔶㌭㔮‸洨‬䠲Ⱙ㌠㔮ⴴ⸳㤴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠴㌭㌮‶洨‬䠲Ⱙ㌠㈮ⴹ⸳㜱⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㜳㈭㈮‶洨‬䠲Ⱙ㈠㈮ⴶ⸲㠰⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㠰ㄭ㤮‸洨‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴶ⸱㘷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㔴⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㈱⤷戼㹲⠊⥓㐭⠭㈨⠭ⴱ苣뮂菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴷ㨱ⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩✱㈬Ⱗ✳㘬ⴧ菣袃菣銃菣궃嬭ⰲ✴鎃菣ꪃ苣뎃ⵝⴴ苣龃菣㲳牢ਾ†整瑲隃菣ꮃⴴ苣龃菣ⶎⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩✳㘬ⴧ苣銃菣궃嬭ⰲ✴鎃菣ꪃ苣뎃ⵝ✱㈨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃〨㈮朷胣め㠮洷潭⥬臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㔨䱭궸鋦貋뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃㈨䱭銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㆒芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣궸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄궸〲䴥佥⥈臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟⸰㜱膀〹⤥胣涂稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㄲ⸶㬳琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㈠〮蚈‮偈䍌雦閳′ꦡ鿥⦺※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬敍䑏 듎츠₴⸶㘸㘭㜮‸洨‬䠲Ⱙ㘠㔮ⴴ⸶㤴⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㤷⠠ⱳㄠ⥈‬⸵〶⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㤹㌭㤮‴洨‬䠲Ⱙ㌠㔮‱讦臣醁룤꺁ⱴ䨠㴠㔠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㔸⠠ⱳ㈠⥈‬⸲ㄲ⠠ⱳ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴷ㨲ⴱ㐨ꊂ菣躃㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㌭Ⱗ✶뢂菣覃菣ⶭ㉛㐬ⴧ菣钃菣뢂菣嶳ㄭ⠧✲⥈ꒂ菣⦫苣뾂菣ⶳⴱ苣뎃戼㹲 㘠⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⰧ✲㌬Ⱗ✶蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ㉛㐬ⴧ菣钃菣뢂菣嶳㐭ꊂ菣뎃〨ㄮ朶胣め㜮洴潭⥬臣䒮䵃ㄨ洰⥌룤릒详뚺뛦ꮁ胣め蓢ꞁ䥄䕐⡁⸰㠲䱭胣ㆁ㘮洳潭⥬迥뎁ꇥ隌苣뮂菣ꮃ〨〮洳膀⸰㐷浭汯銂諥袁臣芀럦袐觧銂芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ䍄⡍〱䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴〱䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳〱䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣莿룧鞁胣鞲ꏨꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃莿뫥뺋藩ろㄮ꺂藩銂郥肂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾룤㖭胣㆜〰ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣⢟〱洹膀㜵⤥胣涂稯䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㈩㌵㌮琻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㈽ㄮ蚈胣䢂䱐릖돦㊕ꦡ鿥⦺胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴷ㨳ⴴ⠨✱ꊂ苣膃菣ⶫⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩✱㈬Ⱗ✳㘬ⴧ菣袃菣銃菣궃嬭ⰲ✴鎃菣ꪃ苣뎃ⵝⴴ苣ꮃꊂ菣躃⴩ⴲ苣궃菣钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 ㈠㐬뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨洶膀⸰㐲浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洴⥌룤릒详뚺뛦ꮁ胣ㆁ⠭ⴴ苣龃菣ⶎⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩✳㘬ⴧ苣銃菣궃嬭ⰲ✴鎃菣ꪃ苣뎃ⵝ✱㈨䠧⴩苣ꮃꢂ苣뎃ㄭꪂ菣⢳〴杭胣めㄮ洹潭⥬迥뎁䥄䕐⡁⸰㐰䱭胣め㈮洱潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣㞒莄臣ꂊ蛧鞁胣㊁芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣涂稯䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐩㌱㌮琻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㈽㌮蚈胣䢂䱐릖돦㊕胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴷ㨴整瑲隃菣ꮃ匨⴩ㄨ⠭ⴴ⠨ⴲㄨꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃⴩ⴵ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 趉苣蚃菣鞃臣覂臣鞲ꏨꦉ臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㐨䱭궸鋦貋뫦늶臣膀整瑲隃菣ꮃ匨⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃㌨洳膀⸰㘱浭汯誏臣䒳偉䅅〨〮洴膀⸰ㄲ浭汯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂〵蓢ꮁ뗧鲤諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀⽭⡺⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㜵⸷㬴㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲㘵裥芀偈䍌雦閳芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鞲ꏨꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢鯩늛냦许䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨䱭誏臣䶳佥⡈洳⥌臣뚺꟨鞁胣傁⽤⡃〱倥膀〳杭銂諥袁臣芀럦袐觧銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤ꮁ뷧趁胣㊁駦鎖鋦貋臣龁胣鞲ꏨ꺁럦袐觧銂苣ꦃ苣袃菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃룤㖭䴥佥⥈臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁㈨洴膀릂菣莃菣ꞁ㜱⤥胣涂稯䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔩ㄸ㐮琻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㈽㐮蚈胣䢂䱐릖돦㊕胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴷ㨵匨⴩ⴴ⠨ⴲㄨꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 琠牥⵴菣膃菣⢫⥓⠭ⴱ㐨⠭㈨⠭ⴱ苣뮂菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎㔭ꮂ菣邃菣ꒂ菣钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈㐲杭胣め〮洴潭⥬臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㌨䱭궸鋦貋뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃ㄨ䱭銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㆒芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦡ藩ꦡ㈨洰膀㤹⤥苣鞾臣芀⽭⁺䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠ㄸ㐮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸲㜰裥⺆䠠䱐릖돦㊕⠠ꇥ몟㬩䠠䱐릖돦㊕‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬敍䑏 듎㠠㠮‴猨‬䠱Ⱙ㠠〮‶搨‬⁊‽⸵‴穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‷讦臣醁룤꺁ⱳㄠ⥈‬⸴㠷⠠ꛨ讁臣誸臣撮‬⁊‽㌱㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐶㐭㔮″洨‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴸ⸴㠰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈹㌭㘮‷洨‬䠳Ⱙ㌠㐮ⴹ⸳㤳⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㘳㌭㈮‸洨‬䠱Ⱙ㈠㠮‱讦臣醁룤꺁ⱴ䨠㴠ㄠ⸲‸穈‬䠱Ⱙ㈠㈮ⴹ⸲㜰⠠Ɑ㜠⥈‬⸲㔰ㄭ㤮‴猨‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴲ⸱㠶⠠Ɑ㔠⥈‬⸱㘴⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㈱⤸戼㹲⠊⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴸ㨱ⴲ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣颃苣떂ㄭꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣芀戼㹲 㐠ꊂ菣躃㈭㘬뢂菣궃菣钃菣뢂菣⢳⸰〲朶胣め㠮洲潭⥬胣㊁⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣궂苣ⶵⴱ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃〨ㄮ〰膀⸰ㄴ浭汯膀ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣⢳⸰㠰䱭胣め㐮洳潭⥬胣뢂苣궂苣뎃㠨㔮䱭膀냦⢴⸲洰⥌迥뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ〨ㄮ㤸膀⸱㜳浭汯꺁뫦늶苣膀ꫧꂴ臣ㆧ蚈雩醃菣뢂臣龁胣傂⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨〮㈳膀⸰㔰浭汯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣ꂊ蛧鞁臣芀芙雩貾胣붿諥꺁ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣⢳⸰㠰䱭胣め㐮洳潭⥬苣ꂊ臣膀럦袐觧銂〹蓢ꞁ鯦ꮁ芙雩릒详鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㌨ㄺ菣궂苣뎃䔺佴捁뛧蒁臣㊦㔮ㄺ迥뎁鳦貾臣㊫ㄺꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣钴뫥蒴〹⠥䍌卍裥邞臣袂苣ㆊ┰ⴴ苣龃菣ⶎⰲⴶ苣ꒂ苣鞃菣骃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃臣颭鳥鞁臣蒁苣⦋臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁〨〮〷膀㐳⤥胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸶〶⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㌵ⴠ㘠㐮‸洨‬䠱Ⱙ㘠㔮‰搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㔠㠮‸‭⸵㔸⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㐲ⴠ㔠㈮‱洨‬䠱Ⱙ㐠〮‹戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸲㌸ⴠ㈠㘮‷洨‬䠴Ⱙ㈠㈮′‭⸲㤰⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㜱⠠ꛨ讁臣誸臣玮‬䠳⸩䰠䵃㩓洠稯⠠卅⤫⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㈠ㄵ㈮※剴㴠㈠ㄮ蚈‮偈䍌雦閳‱뢅⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㠲㈭㈺⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†觥릂菣莃菣讁苣꺁ⴲ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣颃苣떂ㄭꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰㜰朰胣め㈮洸潭⥬胣궂듧薋賦ㆁ┰摐〨〮〶膀〲潭╬膀敍䡏㔨〮䱭膀䍄⡍⸱洰⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾鞰鳥⦧苣뾽铧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁〨〮㐶膀㐶⤥胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸶㠲⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㐲⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㜱⠠牢猠‬䠲Ⱙ㈠㤮‱莸蟩骷‬⁊‽⸶‸穈‬䠱Ⱙ㈠㜮‰琨ⱴ䨠㴠ㄠ⸱ⰶ㌠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㌲ⴠ㈠ㄮ′洨‬䠲Ⱙ㈠〮‵‭⸱㘹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㐹ⴠㄠ㠮″洨‬䠱Ⱙㄠ㠮″‭⸱〷⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㌲⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㘠⥈‮䍌卍›⽭⁺䔨⭓ 䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㔲⸵㬲琠⁒‽⸲㤱裥⺆䠠䱐릖돦㆕⠠藩⦸ਮ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴸ㨳匨⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴲ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰺牢ਾ†ⴲ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰㘰朵胣め㈮洶潭⥬胣㊁㐬뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〨〮㐷膀⸰㤳浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮洷膀⸰〵浭汯銂蓧뒰苣ꪂ苣떂菣⢳⸳洵⥌臣뚺꟨鞁臣芀럦袐觧銂〹蓢ꞁ⸳芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁ㄨ洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨韃〱䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣䶒卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ㆁ뷧鮏臣覂臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨㄺ菣궂苣뎃䔺佴捁ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ㆁ뷧鮏臣覂臣龔裦ꦉ〨〮〳⥧苣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣릉胦閩뻤鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궸雩鎽〨〮〳膀⸰㜰浭汯銂蓧뒰苣ꪂ苣떂菣⢳⸱洰⥌臣뚺꟨鞁胣鎁臣貾菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮洲膀⸰㐱浭汯誏臣璳牥⵴菣膃菣⢫⥓钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈⸰㄰朵胣め〮洷潭⥬苣ꂊ臣膀럦袐觧銂〵蓢ꞁ⸱芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂瑅䅏⡣〱䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴쌵㆗洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꺽迦讁苣꺁닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼㨱颃苣떂菣㪳瑅䅏骶臣ꚁ㨱⤳臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀룤鎖뷤銂苣ꪂ苣떂菣⢳⸲洰⥌臣뚺꟨鞁胣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁍䍈⡬⸲洰⥌苣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ菣궂苣뎃ㄨ洰⥌苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣몛뷤銂매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂臣䲯䵃蚈黦ꮁ苣誂┶臣龮雦设㐵苣ꮐ苣ꞁ臣龁〨〮㌲膀㠱⤥胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㈷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㄰⠠牢猠‬䠱Ⱙ㜠㠮′猨‬䠱Ⱙ㐠㐮″‭㈴‷洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‸‭⸳ㄶ⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤴ⴠ㌠㐮‰洨‬䠱Ⱙ㌠㈮‹莸蟩骷‬⁊‽⸵‶穈‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‴讦臣醁룤꺁ⱴ䨠㴠㤠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㈲ⴠ㈠〮‵洨‬䠵Ⱙ㈠〮″‭⸱㔸⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㔸ⴠㄠ㘮‸洨‬䠴Ⱙㄠ㌮‶搨‬⁊‽⸵‶穈‬䠶⸩䰠䵃㩓洠稯⠠卅⤫⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㐷㌮※剴㴠ㄠ㤮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㤲㰩牢ਾ匨⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴲ苣붂菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴴ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㈱ⴹ㨱ⴲ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴶ㐨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣芀戼㹲 㐠ꊂ菣躃㈭㘬뢂菣궃菣钃菣뢂菣⢳⸰㔳朰胣ㆁ㌮洹潭⥬胣⢁ⴴ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣궃菣뢅〨㈮〹膀⸱㌵浭汯膀ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣⢳⸰㘲䱭胣ㆁ㌮洸潭⥬胣뢂苣궂苣뎃ㄨ⸳洰⥌胣뒰㌨〮䱭誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸰㜵朶胣㒁ㄮ洷潭⥬苣뾽铧鞁胣銪듧ꞁ〱裥鎖菣벃苣鞁臣芀摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㔰朴胣め〮洷潭⥬苣ꂊ臣膀럦袐觧銂〹蓢ꞁ諥놆臣龁胣㎂駦鎖뻥膀뿨ꂊ臣㒮㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⴲ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃〨ㄮ洰膀⸰㔰浭汯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣뒛臣ㆫ駦鎖鋦貋臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄骶臣ꚁ㨵‱䍄㩍瑅䅏⥣臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟⸰ㄱ朲胣㊁┹芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠ㄮ‱搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠲Ⱙ㜠㘮‹搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠲Ⱙ㘠㤮‱‭⸶㘸⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㌷ⴠ㘠㘮‸洨‬䠱Ⱙ㔠㤮‷讦臣醁룤꺁ⱳㄠ⥈‬⸵〳⠠ꛨ讁臣誸臣玮‬䠱Ⱙ㐠㈮‶‭⸴㐱⠠牢猠‬䠲Ⱙ㈠㈮′猨‬䠳⸩䰠䵃㩓洠稯⠠卅⤫⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㈠㤷ㄮ※剴㴠㈠〮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㤲㈭㈺ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣芀戼㹲 ㈠⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴴ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨ㄮ㈱膀⸰〴浭汯膀苧ꂴ详膌〱倥⡤⸰㐰朳胣ㆁ洰汯⤥胣䶁佥⡈⸷洵⥌胣䒁䵃ㄨ㔮䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ냦Ꞝ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣⢟⸰ㄱ朱胣㦁┹芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠〮‷搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠲Ⱙ㜠㘮‷搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠲Ⱙ㘠㠮‰讦臣醁룤꺁ⱳㄠ⥈‬⸶㈴⠠ꛨ讁臣誸臣玮‬䠱Ⱙ㐠㈮‰‭⸴㠰⠠牢猠‬䠲Ⱙ㌠〮‱莸蟩骷‬⁊‽⸶‸穈‬䠱Ⱙㄠ㌮′搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠶⸩䰠䵃㩓洠稯⠠卅⤫⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㈠ㄸ㤮※剴㴠㈠〮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㤲㌭㈺꾂菣궃㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†ⴲ苣붂菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴴ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨ㄮ㘱膀⸰ㄴ浭汯膀ⰲⴴ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰ㄱ朹胣め㘮洲潭⥬胣䒁偉䅅〨ㄮ洵膀⸰㘸浭汯銂胣ꆄ냦뢂苣궂苣뎃㐨〮䱭ꮁ뫦ꎧ臣龁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣㚧駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂瑅䅏⡣〱䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴쌵㆗洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꺽迦讁苣꺁닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼㨱颃苣떂菣㪳瑅䅏骶臣ꚁ瑅䅏⥣臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꺽迦讁苣꺁铧邈觧膀ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴲ苣붂菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴴ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰ㄱ朶胣㚁┵銂뻥膀臣貂苣뒛臣꾁觧Ꞁꧨꆾ臣骁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㤲㐭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰺牢ਾ†ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴲ苣붂菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴴ袃菣閃菣ꪂ菣ⶭ菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〨〮㠷膀⸰㠱浭汯銂胣ꆄ냦뢂苣궂苣뎃㐨〮䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㔰䱭胣めㄮ洴潭⥬迥뎁整瑲隃菣ꮃ匨⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃〨〮㘳膀⸰㠱浭汯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㖒莄臣㊧〮駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁ㄨ洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨韃〱䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣䶒卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣㊁뷧鮏臣覂臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨ㈺菣궂苣뎃䔺佴捁ꮁ苣誂닧붣臣龁胣궸雩鎽苣뢂苣궂苣뎃㈨㔮䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪂ苣떂菣궸䴴䠠汃㈨㔮䱭銂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀곦蒁臣颃苣떂菣⢳〱䱭銂諥袁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂뿦躁臣膀鯥鎽苣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣⢟⸰㌰朸胣㒁┰芀⽭⁺䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔠〰㌮※剴㴠㈠㤮蚈‮偈䍌雦閳‱ꦡ鿥⦺※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠㠮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㐮‱讦臣醁룤꺁ⱳㄠ⥈‬⸸〲⠠ꛨ讁臣誸臣玮‬䠱Ⱙ㠠ㄮ″搨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㠠〮‱搨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㐠㐮‷讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ⸱′穈‬䠱Ⱙ㐠㌮‱‭⸳〹⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠸ⴠ㌠㜮‱洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‱‭⸳㔴⠠Ɑ㈠⥈‬⸲〳ⴠ㈠ㄮ‴洨‬䠱Ⱙ㈠〮‷‭⸱㔷⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㈵⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌱⤰戼㹲⠊⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨랂苣궃菣뎃菣ꮃ㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲릂菣莃菣㆗〳ㄭ㈺㘬뢂菣궃菣ⶢⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃㰺牢ਾ†ⰲⴶ苣隃菣ꊃ㐭ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃ㄨ〮朰胣㎁㤮洷潭⥬迥뎁냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ〨㌮朵胣㢁㜮洳潭⥬臣䒮䙍㈨洰⥌룤랷郥ꦉ苣膀莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣㒂ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣꾂菣ꪃ菣⢉⸱㠱䱭胣㢁㜮洳潭⥬苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣䆒佣瑅㌨洰⥌臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣⢳쌵㎗洰⥌臣鞴뗦鞁胣䶁卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ蓨뒰臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ苣ꂊ蛧颃苣떂菣㪳捁䕏궸臣趆뗧뚙賥馁苣鎁臣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ듧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟⸱㠰膀㔵⤥胣涂稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㤴⸱ⰰ㐠㌹〮‬㤴⸵ⰰ㐠㘹〮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸳㤰裥⺆䠠䱐릖돦㊕※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠ㄮ㜭〮‴洨‬䠴Ⱙ㘠㤮ⴶ⸶㘸⠠Ɑ㐠⥈‬⸶㘷⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㌵⠠ⱳ㐠⥈‬⸳㐸⠠ⱳ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴰ㨲ⴲ菣궃菣ⶢⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃㰺牢ਾ†苧뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ㘮朰胣ㆁ⸱〶浭汯膀ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣⢳⸰㔹䱭胣㖁〮洳潭⥬迥뎁ⰲⴶ苣隃菣ꊃ中丬鎃苣⢹ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸱〹膀⸳㜸浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳〸䱭誏臣뒰㈨洰⥌룤릒详뚺뛦銂胣銪듧ꞁ〱裥鎖菣벃苣鞁臣芀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㤰膀⸰㔱浭汯銂諥袁胣醃菣뢂苣뒛臣ㆫ蚈雩骶臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿觧銂〸蓢ꞁ諥놆臣膀ꫧꂴ룤㊋駦鎖鋦貋臣龁胣랆跥鞁臣芙苧ꞁ胣뚺뛦銂냦⢴〲䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫쌳㊗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃袃菣ꢂ菣궸⸰┵捁䕏⥴臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩⸰ㄹ膀㈵⤥苣鞾臣芀戼㹲洊稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㔴⸳ⰲ㐠㔵㈮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸳㠳裥⺆䠠䱐릖돦㊕⠠ꇥ몟㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㈱⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶〹⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶〷⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵ㄸ㔭㜮″洨‬䠱Ⱙ㔠㈮ⴶ⸵㔱⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㜵⠠ⱳ㐠⥈‬⸳㌸⠠ⱳ㘠⥈‬⸲㔰⠠ꛨ讁臣誸臣撮‬⁊‽⸱′穈‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗〳㌭㈺⠭苣꾂菣骃菣뾂ㄭꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†ⴲ菣궃菣ⶢⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨㔮㜴膀⸱ㄲ浭汯膀ⴲ랂苣궃菣뎃苣⶿ⴱ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃〨㈮㠵膀⸱㌳浭汯膀苣ꪂ苣떂菣⢳㈲〮䱭膀냦⢴⸵洰⥌迥뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ〨㔮〰膀⸳㈶浭汯銂뷤ꢔ臣膀ꫧꂴ臣ㆧ蚈雩醃菣뢂臣龁胣傂⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨〮㔸膀⸰㈱浭汯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣ㆧ駦鎖諥놆臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼㨴颃苣떂菣㪳瑅䅏⥣臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁〨㐮㠳膀㈸⤥胣涂稯⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㐴⸱㬳琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㈠㐮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㔱⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶㠸⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶㤶⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㈶⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶〶ⴠ㘠㔮‶洨‬䠱Ⱙ㔠㠮‰讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㠱⠠ꛨ讁臣誸臣钺蟩骷‬⁊‽⸱′穈‬䠱Ⱙ㐠㘮‱猨‬䠴Ⱙ㌠㠮‰猨‬䠶Ⱙ㈠㜮″‭⸲㘶⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㘵ⴠ㈠㐮‹洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‵猨‬䠳Ⱙ㈠〮‰讦臣醁룤꺁뫤趇럧Ⲛ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ㈠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴰ㨴ⴲ苣꾂菣骃菣膃菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ中丬鎃苣⢹ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣芀戼㹲 ㈠⠭苣꾂菣骃菣뾂ㄭꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨㐮㠳膀⸰㤹浭汯膀苧ꂴ详膌〱倥⡤⸰ㄲ朰胣㊁洰汯⤥胣䶁佥⡈⸹洰⥌胣䒁䵃ㄨ㠮䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ냦Ꞝ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾胣鎁苣꾁鷩꺽臣讂臣몛賥鞁臣⢟⸰㌳朹胣㞁┷芀⽭⁺䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㔴㌮※剴㴠㈠㐮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㐰⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㈸⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㜳⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㔳⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠵⠠ⱳ㐠⥈‬⸳㈷⠠ⱳ㐠⥈‬⸳㘳⠠뫤趇럧Ⲛ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㤲⠠룤趇럧Ⲛ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲ㄱⴠ㈠〮‱洨‬䠲Ⱙㄠ㘮‸‭⸱㔴⠠Ɑ㘠⥈‬⸱㜱⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴰ㨵ⴲ苣꾂菣骃菣膃菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†ⴲ苣꾂菣骃菣膃菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ中丬鎃苣⢹ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰㌳朹胣め㈮洵潭⥬苣䒒䵃㈨㔮洰⥌臣뚺꟨鞁胣咁䅆㈨㔮洰⥌苣뒻룤뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〵蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺁ꏩ貒뫦늶肜뗧炂㵈鲀⤹苣뒻룤뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂룤貒臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨韃〲䱭ꞁ諦몇臣膀냦⢴〱䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣䶒卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼㨱颃苣떂菣㪳瑅䅏骶臣ꚁ㨱膀瑅䅏誏臣肜뻥ꮁ䍄궸┵敍䡏ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣⢟⸰㐱朷胣㦁┴芀⽭⁺䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㈠㔰㌮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱ㄹ裥⺆䠠䱐릖돦㆕⠠藩⦸※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㘠㈮‸搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㘠㈮‵搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㌠〮″钺蟩骷‬⁊‽⸸‰穈‬䠱Ⱙ㈠㤮‱莸蟩骷‬⁊‽⸷′穈‬䠱Ⱙ㈠〮‸‭⸱㐹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱ㄸⴠㄠ㜮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㜮‰‭⸱㔵⠠Ɑ㐠⥈‬⸱ㄲ⠠Ɽ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴰ㨶ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴲ苣꾂菣骃菣膃菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣芀戼㹲 ㈠랂苣궃菣뎃菣ꮃ㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰㐱朷胣め㜮洲潭⥬胣㊁㐬뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〨㈮㜰膀⸱㠰浭汯膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨㈮洵膀⸱㐴浭汯銂胣ꆄ냦뢂苣궂苣뎃㘨〮䱭ꮁ뫦ꎧ臣龁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣㎧駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂瑅䅏⡣〱䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴쌵㆗洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꺽迦讁苣꺁닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼㨱颃苣떂菣㪳瑅䅏骶臣ꚁ瑅䅏⥣臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩⸰㈱朵胣㒁┸銂뻥膀臣貂苣뒛臣꾁觧Ꞁꧨꆾ臣骁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗〳㜭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨랂苣궃菣뎃菣ꮃ㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰺牢ਾ†ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴲ苣꾂菣骃菣膃菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰㠰朰胣め㈮洲潭⥬苣ꆄ냦뢂苣궂苣뎃㈨㔮䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㘰䱭胣め㐮洳潭⥬迥뎁整瑲隃菣ꮃ匨⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃〨〮㔴膀⸰㈲浭汯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㖒莄臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨韃〱䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣䶒卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣㊁뷧鮏臣覂臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꮁ苣誂닧붣臣龁胣궸雩鎽苣뢂苣궂苣뎃㈨㔮䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪂ苣떂菣궸䴴䠠汃㈨㔮䱭銂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ⸳芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ菣궂苣뎃ㄨ洰⥌苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣몛뷤銂매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁〨〮㔷膀〸⤥胣涂稯⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㈴⸴㬴琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㈠㔮蚈‮偈䍌雦閳‱ꦡ鿥⦺‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠㠮′猨‬䠱Ⱙ㠠〮‱讦臣醁룤꺁ⱳㄠ⥈‬⸷㘹⠠ꛨ讁臣誸臣玮‬䠱Ⱙ㐠㐮‷讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‶穈‬䠱Ⱙ㐠㌮″‭⸴㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㐰ⴠ㌠㜮‰洨‬䠲Ⱙ㌠㔮‸‭⸳㤴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㌴⠠뫤趇럧Ⲛ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㘳⠠룤趇럧Ⲛ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㜳ⴠ㈠ㄮ‵洨‬䠳Ⱙ㈠〮‷‭⸱㔷⠠Ɑ㤠⥈‬⸱㔴⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌱⤱戼㹲⠊⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨랂苣궃菣궂苣ꮃ㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲릂菣莃菣㆗ㄳㄭ㈺⠭苣꾂菣颃苣떂ㄭꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†ⴲ菣궃菣ⶢⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨㔮㔹膀⸱ㄳ浭汯膀苣꾂菣颃苣랂菣鲃菣뎃藩⢸⸰㠱朲胣ㆁ㐮洴潭⥬胣뢂苣궂苣뎃㈨⸲洰⥌胣뒰㔨〮䱭膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ〨㔮㌴膀⸳㌹浭汯誏臣傳⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨〮㈹膀⸰㌱浭汯銂뷤ꢔ臣膀〹蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㐨ㄺ菣궂苣뎃䔺佴捁ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣⢟⸰㘳朰胣㚁┰芀⽭⁺䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㔵㐮※剴㴠㈠㘮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㐱⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶㜸⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶ㄷⴠ㘠㘮‸洨‬䠱Ⱙ㘠㘮‹搨‬⁊‽⸲‴穈‬䠱Ⱙ㘠㘮″搨‬⁊‽⸲‴穈‬䠱Ⱙ㔠㜮‸讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㜱ⴠ㔠ㄮ‴洨‬䠱Ⱙ㐠㔮‹猨‬䠴Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠶Ⱙ㈠㐮‷‭⸲ㄴ⠠Ɑ㈠⥈‬⸲〵ⴠ㈠ㄮ‷洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ″猨‬䠳Ⱙㄠ㜮‹‭⸱〷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㤶ⴠㄠ㘮‰洨‬䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗ㄳ㈭㈺랂苣궃菣궂苣ꮃ㘭ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⱎⵎ菣릂㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†ⴲ랂苣궃菣궂苣ⶵⴱ苣뎃ㄭꒂ菣⦫中丬鎃苣⢹ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩ⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰㔳朸胣め㜮洹潭⥬胣궂듧薋賦ㆁ┰摐〨ㄮ〷膀〲潭╬膀敍䡏㤨〮䱭膀䍄⡍⸱洸⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾鞰鳥⦧苣뾽铧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁〨㌮㌳膀㈹⤥胣涂稯⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㔴⸹㬴琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㈠㐮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㌰⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶ㄸ⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶㐳⠠ꛨ讁臣誸臣玮‬䠲Ⱙ㐠㔮‵猨‬䠴Ⱙ㌠㜮‱猨‬䠶Ⱙ㌠㈮″莸蟩骷‬⁊‽⸶‸穈‬䠱Ⱙ㈠㠮‹讦臣醁룤꺁ⱴ䨠㴠ㄠ⸱‶穈‬䠱Ⱙㄠ㠮‸讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‰穈‬䠲Ⱙㄠ㘮‹讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‸穈‬䠲Ⱙㄠ㘮‱讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‴穈‬䠱Ⱙㄠ㐮′‭⸱㤱⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㔱⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴱ㨳ⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†ⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ中丬鎃苣⢹ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰㐳朸胣め㜮洶潭⥬胣䒁䵃㈨㔮䱭膀䙔⡁⸲洵⥌苣뾽铧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨㄺ菣궂苣뎃䔺佴捁뛧蒁臣ㆦ㈺胣䖁佴捁迥뎁鳦貾臣䒫䵃룤㖭䴥佥⥈臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁〨〮㤹膀〶⤥胣涂稯⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾ㄲ⸹㬳琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㈠〮蚈‮偈䍌雦閳‱뢅㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸶㜵⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘵⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵〱ⴠ㐠㤮‸戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸳㈰⠠룤趇럧Ⲛ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㤶⠠瑴‬⁊‽ㄱ㘮‬⸳′穈‬䠱Ⱙㄠ㤮‹‭⸱ㄹ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱ㄹⴠㄠ㠮″洨‬䠲Ⱙㄠ㠮‱‭⸱㌷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㐵ⴠㄠ㌮‶洨‬䠵Ⱙㄠ㌮‱搨‬⁊‽⸶‸穈⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗ㄳ㐭㈺꾂菣궃㐭⠭㈨랂苣궃菣궂苣ꮃ㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†ⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨〮㤹膀⸰㔴浭汯膀ⰲⴴ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰㌱朰胣め㘮洸潭⥬胣䒁偉䅅〨ㄮ洶膀⸰㈹浭汯誏臣ꆄ냦뢂苣궂苣뎃㔨〮䱭銂뷤ꢔ臣膀〹蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨ㈺菣궂苣뎃䔺佴捁뛧蒁臣䖦佴捁ꮁ苣誂닧붣臣ꚁꇨ財賥袐觧⢩⸰㠰朰胣㒁┷銂뻥膀臣貂苣뒛臣꾁觧Ꞁꧨꆾ臣骁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗ㄳ㔭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨랂苣궃菣궂苣ꮃ㘭ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰㐰朰胣めㄮ洱潭⥬胣ꆄ냦뢂苣궂苣뎃㈨〮䱭膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮洳膀⸰㈲浭汯誏臣璳牥⵴菣膃菣⢫⥓钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈⸰㈰朳胣めㄮ洱潭⥬苣뾽铧鞁胣趏뿥ꦉ苣㖒莄臣㒧駦鎖諥놆臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼㨱⸲颃苣떂菣㪳瑅䅏⥣臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀룤鎖뷤銂苣ꪂ苣떂菣⢳⸲洰⥌臣뚺꟨鞁胣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁍䍈⡬⸲洰⥌苣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣颃苣떂菣⢳〱䱭銂諥袁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂뿦躁臣膀鯥鎽苣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣⢟⸰㄰朸胣㎁┶芀⽭⁺䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㠳㐮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸲㈶裥⺆䠠䱐릖돦㆕⠠ꇥ몟㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㈸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐰ⴠ㜠㤮′洨‬䠲Ⱙ㐠㐮″讦臣醁룤꺁Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‴穈‬䠱Ⱙ㐠㌮‵‭⸳㤸⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤸ⴠ㌠㜮‴洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‴‭⸳㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠳⠠룤趇럧Ⲛ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㘰⠠ꛨ讁臣誸臣璮‬⁊‽ㄱ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲〳ⴠ㈠ㄮ‸洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮ″‭⸱㤷⠠Ɑ㠠⥈‬⸱㤶ⴠㄠ㐮‸洨‬䠴Ⱙㄠ㐮‵搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠶Ⱙㄠ㐮′‭⸱㌳⠠Ɑㄠ⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌱⤲戼㹲⠊⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴲ㨱ⴲ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ〨㐮㌸膀⸵㐷浭汯膀㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣뢅〨㌮㘰膀⸲㄰洱潭⥬迥뎁ⴲ菣궃菣ⶢⴶ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰〴朸胣ㆁ㤮㔱浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洹⥌迥뎁냦⢴洳⥌룤릒详뚺뛦銂胣銪듧ꞁ〱裥鎖菣벃苣鞁臣芀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢灤晰䌮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㔱朶胣めㄮㄹ浭汯銂諥袁胣醃菣뢂苣뒛臣ㆫ蚈雩骶臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꂊ蛧蒂뗦鞁胣銪듧许芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ苣隃菣ꒂ菣⢳〲䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫쌳㊗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꮂ菣袃菣莃苣㒸朰胣め胣㖜┰瑅䅏⽣苣붂菣궂苣뎃ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〨㈮㔸膀迥螎ㄶ㌮⤥苣鞾臣芀䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰洩稯㐲⸱㬲㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸱ㄶ裥芀偈䍌雦閳芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㈳㈭㈺ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†ⴲ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㘭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨㈮㔸膀⸱㠱洶潭⥬臣ꆃ苣躃菣ꮃㄨ洰⥌룤뚺뛦銂胣䢁䌭扵⡥〱倥⽤膀〳韃洴膀菣ꮃ냦ꂴ胣㒁莄胣ㆁ䱭蚈궸臣뒰듧隌臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〨ㄮ㔹膀迥螎㐶㔮⤥苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍⁏ⵤ⤶츠₴⸷㤸㜭㠮‵洨‬䠲Ⱙ㜠〮ⴱ⸷⸶㘹⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㘷⠠Ɽㄠⱈ䨠㴠ㄠ㜮䠠⥺‬⸶㤲⠠Ɽㄠⱈ䨠㴠ㄠ㜮䠠⥺‬⸵㤸⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㤷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲ㄸ⠠룤趇럧Ⲛㄠⱈ䨠㴠㘠㤮䠠⥺‬⸱ㄲ⠠Ɽ㘠ⱈ䨠㴠㘠㤮䠠⥺‮⽭⁺䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㈠㌴〮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㐹裥⺆䠠䱐릖돦㒕ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴲ㨳ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴲ苣붂菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†ⰲⴴ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰〲朱胣ㆁ〮㘴浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洴⥌룤릒详뚺뛦ꮁ胣㊁ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨ㄮ㔹膀⸰〸洵潭⥬迥뎁䥄䕐⡁⸰㠲洱膀⸱〶洹潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣㆒〰蓢ꮁ諥놆臣膀芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꮂ菣袃菣莃苣㊸朴胣め胣㖜⠥⸰䴷苣뎃菣讃苣⾢敍䡏⼩䍄⥍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩⸰㈲朶胣躏軧㚇⸳┵銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎ㄠ⸱㌷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈵⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠰㠭〮‱洨‬䠴Ⱙ㜠㔮‰猨‬䠱Ⱙ㜠〮ⴸ⸷㌰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㐰⠠ꛨ讁臣誸臣炮‬䠱‬⁊‽⸶‹穈Ⱙㄠ㌮‰搨‬䠶‬⁊‽⸶‹穈⸩洠稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㤳⸸ⰲ㐠〰㈮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㘵裥⺆䠠䱐릖돦㊕ਮ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴲ㨴匨⴩整瑲隃菣ꮃㄨ⠭ⴵ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃胣㲂牢ਾ†ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴲ苣붂菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〨〮朸胣め㈮㄰浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洱⥌룤릒详뚺뛦ꮁ胣䒁偉䅅〨〮〷䱭胣め㐮㈰浭汯誏臣⢳⥓琭牥⵴菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈⸰㐰朲胣め㈮ㄱ浭汯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂〹蓢ꮁ芙雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꮂ菣袃菣莃苣ㆸ朲胣め胣㆜┰〨㜮ꊂ菣ꊃ菣ꊂ䴯佥⥈䐯䵃ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〨ㄮ㔰膀迥螎㈹⤥苣鞾臣芀⽭⡺⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㘵⸲㬴㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸱㜷裥芀偈䍌雦閳ਲ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴲ㨴匨⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴲ苣붂菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†匨⴩整瑲隃菣ꮃㄨ⠭ⴵ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃〨ㄮ〱膀⸰㤱洶潭⥬臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㈨䱭궸鋦貋뫦늶臣膀ꇥ隌냦ꂴㄨ㐬뢂苣궂苣뎃룤㒭⥍〨㤮㤷䱭胣㎁㤮洲潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣䶁佥궸臣厧塃㈨⥧臣ꮂ菣ꂃ룤ꮁꏨꮡ臣龁胣ꮂ菣ꂃ苣䶒佥ꞁ듦蒵臣膀곦蒁臣龔裦ꦉ苣䶒佥궸⸰䴷苣뎃菣讃苣ꞁ뫦몇臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꮂ菣袃菣莃苣ㆸ朲胣め胣㆜┰〨㜮ꊂ菣ꊃ菣ꊂ䴯佥⥈䐯䵃ꮁ苣誂鯦ꮁ닧붣臣ꚁ胣⢁⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰㘰膀迥螎㌶ㄮ⤥苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䑃伳⥄츠₴⸸〶⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤸㜭㠮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㌮‸猨‬䠱Ⱙ㜠〮ⴴ⸷〰⠠⁭㈬⥈‬⸴㘶㐭㔮‸洨‬䠱Ⱙ㐠㔮‰搨ⱴㄠⱈ䨠㴠ㄠ⸳ⰳ㐠㐮䠠⥺㌬㠮‶猨‬䠳Ⱙ㌠㌮ⴰ⸳〲⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㌱㌭〮′洨‬䠲Ⱙ㈠㤮ⴳ⸲㔸⠠⁭ㄬ⥈‬⸲〱㈭〮‱洨‬䠱Ⱙㄠ㠮ⴹ⸱〸⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㜶ㄭ㔮‶洨‬䠱Ⱙㄠ㔮ⴵ⸱㔴⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㘳⠠Ɽ㘠ⱈ䨠㴠㜠〮䠠⥺‮ꒁ臣꒺迦꾏菨ꪁ菣궃菣뎃臣趸飦⺎洠稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㘴⸲㬳琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ〮蚈‮偈䍌雦閳⸲㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㌳㰩牢ਾ匨⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴵ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲릂菣莃菣㆗㌳ㄭꆃ菣ꮃⴳ菣궃菣ⶢⴵ뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣⦎菣뎃苣ꢂ菣袃胣㲂牢ਾ†菣膃菣㎫ꊂ菣躃㔭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃㐨㌮洴潭膀朱꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫〲䱭궸뫦늶臣膀䥄䕐⡁〱㠮洵潭膀⸱洹⥌迥뎁蟨隌菣뎃苣ꮃ㤨ㄮ浭汯胣ㆁㄮ洱⥌苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㊒芙雩蒂뗦鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃〨胣㎜┰䍄⽍鿧릲苣벃菣ꮃꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㠨┰銂뻥龁胣䢂䱐⡃雦閳⤱琺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㌽㐮蚈胣涁稯䔨⭓⠩⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ㄴ⸰芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㌳㈭ꆃ菣ꮃⴵ뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣⦎㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣㲂牢ਾ†菣膃菣㎫隃菣ꊃ㔭⠭苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃馃菣뺂苣벃菣⢈⸰ㄶ浭汯胣㊁〵杭誏臣⢳ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩⢸〱㜮洳潭膀ㄱ洲⥧臣ㆮ㐬苣ꪂ苣떂菣㪳냦⢴㨸洲⥌룤뚺뛦ꮁ胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨〮〳洵潭膀㔳杭誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ㠮洳潭膀㔲洲⥧苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许〱莄臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣互㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼鲀〶䐥䵃뎟닦ꢂ菣蚃菣⦫臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣䢂䱐⡃雦閳⤱琺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㌽㐮蚈胣涁稯䔨⭓⠩⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌴⸸芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㌳㌭㈺⠭ⴵ뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣⦎㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣벃菣芀戼㹲 隌郥ꦉ菣膃菣㖫⠭苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃⴩✴ꆃ菣궂苣⶷ㅛㄬⴧ菣閃苣讃菣嶫㌭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㤳洰膀⸰洹潭⥬苣咒䙈臣뚺꟨鞁胣銪듧许㜭莄臣랆跥鞁臣芀곦蒁臣ꆃ菣ꮃ菣膃苣ꂃ뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸⸱䴶胣㒁㔮浭汯胣ㆁ洱⥌苣뒻룤뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂㜭莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀곦蒁臣覜ꧦ꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣覜ꧦ뢛苣互䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣肜뻥ꮁ蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲ꏨꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼鲀〲䐥䵃뎟닦ꢂ菣蚃菣⦫臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩〲⤥苣鞾臣芀偈䍌릖돦㆕㨩㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸳㤱裥膀⽭⡺卅⤫䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㐾㠳㈮胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴳ㨴ⴲ㔨ꊂ菣躃㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣벃菣芀戼㹲 ㈠⠭ⴵ뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣⦎㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣벃菣⢫㌷杭胣めㄮ洷潭⥬臣ꆃ苣躃菣ꮃㄨ洰⥌룤뚺뛦ꮁ胣ㆁ┰摐䌯苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀菣뾂菣벃菣銂駩뮎臣龁胣鞲ꏨ꺁賥袐觧⢩㔷⤥苣뒛臣꾁뷤覂닧붣苣鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀偈䍌릖돦㆕㨩㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲㠲裥膀⽭⡺卅⤫䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㈾㠵㌮胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴳ㨵ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴵ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀〷蓢膀㘱駦鎖苣뾽铧鞁胣릂菣莃菣㎗ㄭ臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀賥袐觧銂鯦ꮁ臣閽苣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀偈䍌릖돦㆕㨩㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲㔸裥膀⽭⡺卅⤫䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㐾㌱㈮胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴳ㨶匨⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴵ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⴵ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃㄨ洰⥌臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣䒫偉䅅〨㐮浭汯胣㞁츰䲼誏臣⢳⥓㌭⠭苣龃菣⦎菣骃菣뢂菣⢳〱ㄮ洴潭膀㔲杭銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ鳦龩뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀鳦龩鯧銂慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀鳦貾臣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧붣觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃〨胣㊜┰苣뮂菣讃菣ꪃ菣⾫䍄⥍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ㆂ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㔮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴴ㜠㔮‸戨⁲ⱳ㐠⥈‬⸷㌳⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘰⠠牢猠‬䠲Ⱙ㐠㔮ⴶ㐠㐮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸳㈸⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㜹⠠牢猠‬䠱Ⱙ㈠㜮ⴵ㈠㘮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㤮ⴵㄠ㠮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㈮′戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸱㘴⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㘱⠠ⱳ䠠Ⱙㄠㄮ‴戨⁲ⱳ㌠⥈※偈䍌⠠雦閳⤱›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾㰽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰠猯扵㈾㈮蚈‬⽭⁺䔨⭓ 䴨䠫⬩㐠㜷㐮ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌱⤴戼㹲⠊⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㔨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ✴ꆃ菣궂苣⶷ㅛㄬⴧ菣閃苣讃菣嶫㌭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴴ㨱ⴱ菣궃菣ⶢⴳ菣袃菣ⶭⴵ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ馃菣벂菣芀戼㹲 ㈠㘬뢂菣궃菣ⶢⴴ菣袃菣钃菣뢂菣⢳朲胣㞁ㄮ洴潭⥬迥뎁ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣⢳⸱朴胣㢁㘮浭汯꺁ⰱ뢂苣궂苣뎃뒰㠨㈺胣ㆁ洰⥌룤뚺뛦ꮁ胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨ㄮ㈴浭汯胣ㆁ㐶杭誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨⸱洴潭膀朳銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤ㆋ〰蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃〨胣㚜┰䍄⽍鿧릲苣벃菣ꮃꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㐳㈭㐺ⴧ菣袃苣랂㌭讃菣궃㔭⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭㄬⴧ菣閃苣讃菣芀戼㹲 ㄠ讃菣궃㌭㔬뢂鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ馃菣벂菣⢳⸰㌸浭汯胣㊁〰杭膀㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣뢅〨㤮洹潭膀㔱洰⥧胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨〮㘱浭汯胣㊁洰⥧胣䮁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨㔮浭汯胣㎁㔴杭芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼鲀〴䐥䵃뎟닦ꢂ菣蚃菣⦫臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㌵⤥苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㐳㌭㔺ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ✴ꆃ菣궂苣⶷ㅛㄬⴧ菣閃苣讃菣嶫㌭ꊂ菣뎃胣㲂牢ਾ†✴ꆃ菣궂苣⶷ⴳ菣袃菣ⶭⴵ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃ〨㐮洴潭膀ㄱ洹⥧臣ꆃ苣躃菣ꮃㄨ洰⥌룤뚺뛦ꮁ胣ㆁ┰摐䌯苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀菣뾂菣벃菣銂駩뮎臣龁胣鞲ꏨ꺁賥袐觧⢩㠹⤥苣뒛臣꾁뷤覂닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣䢂䱐⡃雦閳⤱琺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㈽㘮蚈胣涁稯䔨⭓⠩⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐲⸱芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㐳㐭㈺꾂菣궃㐭⠭㔨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ✴ꆃ菣궂苣⶷ㅛㄬⴧ菣閃苣讃菣嶫㌭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣芀戼㹲 ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ胣㞁莄胣ㆁ芙雩銂뷤ꢔ臣膀苣蚃菣鞃ⴳꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣隌郥ꦉ苣뒛臣꾁뷤覂닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣䢂䱐⡃雦閳⤱琺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㌽㈮蚈胣涁稯䔨⭓⠩⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㤳⸶芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㐳㔭琺牥⵴菣膃菣⢫⥓⠭ⴱ㔨ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴴ⠨ⴵ苣붂菣궃菣ꮃ㐭ⴧ菣袃苣랂嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣芀戼㹲 ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ胣㚁莄胣ㆁ芙雩銂뷤ꢔ臣膀苣蚃菣鞃ⴳꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䢂䱐⡃雦閳⤱琺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㌽〮蚈胣涁稯䔨⭓⠩⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㘵⸱芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㐳㘭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㔨ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ✴ꆃ菣궂苣⶷ㅛㄬⴧ菣閃苣讃菣嶫㌭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣芀戼㹲 ㄠ㐬뢂苣궂苣뎃룤亭䠠汃胣꒮룦膀芙雩銂뷤ꢔ臣膀苣蚃菣鞃ⴳꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣ㆂ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㜮‰猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴱ㜠㔮‸搨‬䠲Ⱙ㜠㐮″猨‬䠱Ⱙ㜠㈮‵猨‬䠱Ⱙ㜠〮ⴵ㜠〮′搨‬′⥈‬⸴㔳⠠牢猠‬䠱Ⱙ㐠〮‵戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㌮‱戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸳〰‭⸲㈹⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㠰‭⸲〰⠠牢猠‬䠱Ⱙㄠ㠮ⴸㄠ㜮‱洨‬′⥈‬⸱㐶‭⸱㘵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㈮ⴶ⸱㌲†搨‬䠶㬩䠠䱐⁃릖돦㆕㨩琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⼼畳㹢⸲㠳裥Ⲇ洠稯⠠卅⤫⠠⭍⥈‫㘴⸰⸸㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㔳㰩牢ਾ匨⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴵ㈨랂苣躃菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲릂菣莃菣㆗㔳ㄭ㈺⠭ⴵ뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣⦎嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣芀戼㹲 궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸰〲膀⸱㐴浭汯Ⱙ菣Ꞃ菣ꮃ㐭㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃〨ㄮ朵胣め㜮洱潭⥬迥뎁ⴲ㌨隃菣ꊃ㔭⠭苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ릂菣莃菣㖗ⴰ讁苣膀⸰〲膀⸰㠴浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洸⥌迥뎁냦⢴洲⥌룤릒详뚺뛦銂胣銪듧ꞁ〱裥鎖菣벃苣鞁臣芀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㐳杭胣め〮洵潭⥬苣ꂊ臣膀菣벃苣銂鯦ꮁ〱裥鎖뛧醁臣芀곦蒁臣趏뿥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ諥놆臣膀ꫧꂴ룤ㆋ駦鎖鋦貋臣龁胣랆跥鞁臣芙苧ꞁ胣뚺뛦銂냦⢴〲䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫쌳㊗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃颃苣떂菣궸〲䄥佣瑅ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ龔裦ꦉ〨ㄮ朴胣㞁┴銂뻥龁胣涂稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㄴ⸷㬳琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㌠ㄮ蚈‮偈䍌雦閳′ꦡ鿥⦺㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎㜠㔮ⴲ⸷㐴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㐴㜭㈮‵洨‬㌱⥈‬⸷㈰⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㈹⠠ꛨ讁臣誸臣璮‬⁊‽⸱‹穈‬䠱Ⱙ㘠㠮′讦臣醁룤꺁ⱴ䨠㴠㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㔷⠠ⱳ㐠⥈‬⸱㘶⠠ⱳ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴵ㨲ⴲ㔨ꊂ菣躃嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣芀戼㹲 ㈠⠭ⴵ뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣⦎嬭ⰱ✱鎃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴳ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣⢫⸰㐱膀⸰㐳浭汯銂菣ꦃ苣뎂臣躰藥鞁胣鎁苣銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ〱裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀摐伨⥈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨〮朴胣ㆁ鲀〲倥馃菣릂膀䍄⡍⸳洰⥌迥뎁鳦貾臣䶫佥⡈⸳洰⥌苣ꂊ臣膀菣ꦃ苣뎂苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣醃菣뢂臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩肿臣辁鋦貋臣膀臣꺁뻥閃菣릂苣銂ꧧ鞰臣讖铦鞁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许苣ꦃ苣袃뮙賩蚕꣦⦙臣醃菣覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣놂菣궂苣붿諥꺁敍䡏㌨洰⥌迥뎁䍄⡍〳䱭ꞁ듦蒵臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃룤㊭┰捁䕏⥴臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁㘨洰膀㠸⤥胣涂稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㌲⸷㬲琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㈠㐮蚈‮偈䍌雦閳′ꦡ鿥⦺※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠㘮ⴱ⸷㐵⠠Ɑ㈠⥈‬⸷ㄵ㜭㐮′洨‬䠲Ⱙ㜠㐮ⴱ⸷㔳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㔰⠠ꛨ讁臣誸臣璮‬⁊‽⸱‶穈‬䠱Ⱙ㘠㠮‶讦臣醁룤꺁ⱴ䨠㴠ㄠ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㈸⠠ꛨ讁臣誸臣璮‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙㄠ㜮‷猨‬䠶⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㔳㌭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㔨⠭ⴲ苣ꊂ菣鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ㅛㄬⴧ菣閃苣讃菣嶫㌭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣芀戼㹲 ㈠⠭ⴵ苣龃菣ⶎㅛㄬⴧ菣閃苣讃菣嶫㌭ꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃讃菣ꪃ菣⢫〶杭胣め㈮洶潭⥬胣㊁㐬뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨洹膀⸰㘲浭汯膀䥄䕐⡁⸰㔰䱭胣め㈮洹潭⥬苣膀蓧뒰苣ꪂ苣떂菣⢳洵⥌臣뚺꟨鞁臣芀럦袐觧銂〵蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣膀곦蒁臣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣璂牥⵴菣膃菣⢫⥓钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈㈵杭胣め㈮洶潭⥬迥뎁䥄䕐⡁⸰㔰䱭胣め㈮洹潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂〵蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣㊦뷧鮏臣覂臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃颃苣떂菣궸〶䔥佴捁ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ龔裦ꦉ㔨洰膀㐳⤥苣鞾臣芀⽭⡺⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㔵⸶㬳㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲㤶裥芀偈䍌雦閳⠲ꇥ몟芀苣ꪂ苣떂菣⢳洴⥌苣ꂊ臣膀뛧蒁臣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁎䍈⡬洱⥌苣뒻룤뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㐲駦鎖鋦貋臣龁胣颃苣떂菣⢳〳䱭銂諥袁胣몛뷤銂뿦躁臣膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꞁ釦閠臣ꚁ胣议闧鞁臣뢂苣궂苣뎃苣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧꺁ꇥ뢅ꇥ銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣⢟〳杭胣㞁┳芀⽭⁺䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㘵㌮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸲㌲裥⺆䠠䱐릖돦㊕⠠ꇥ몟㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸ㄶ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐰⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸷㈷⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸷〷㜭㘮‶洨‬䠲Ⱙ㜠㘮′讦臣醁룤꺁ⱴ䨠㴠ㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐵㜭㐮‹洨‬䠲Ⱙ㜠㐮ⴶ⸷㤳⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㈴⠠ꛨ讁臣誸臣撮Ɽ䨠㴠ㄠ⸴ⰰ㌠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠰⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸳㈸⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸳㤶㌭㘮‰洨‬䠱Ⱙ㌠㔮ⴷ⸳㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㜲㈭ㄮ‴洨‬䠱Ⱙ㈠〮ⴵ⸱㐹⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠸ㄭ㜮‹洨‬䠸⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㘳㰩牢ਾ匨⴩ⴲ㌨ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴴ苣ꊂ菣ⶎⰳⴵ苣ꒂ苣鞃菣钃菣閃苣讃菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴶ㨱ⴴ菣袃菣ⶭⰲⴶ苣⢸菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣뎃苣讃菣ꪃ菣芀戼㹲 ㄠ㌬뢂菣궃菣ⶢⴲ菣ꮃ苣궃㔭讃菣궃菣뎃苣뎃〨㈮朵胣め㠮洴潭⥬臣䒮卍⡏洲⥌룤뚺뛦銂胣め蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣랂苣뎃賥ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸰㘰膀⸰㠸浭汯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣㊒駦鎖鋦貋臣龁胣鞲ꏨꦉ苣䆒佣瑅ㄨ洵⥌臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣⢳쌲㊗洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂매ꖇ臣膀뿦꺸臣膀닧붣觧銂苣ꪃ苣늂菣궸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃룤㖭䄥佣瑅ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ菣뎃苣늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟〹杭胣㎁┵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㐮‹猨‬䠲㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰⁃䵎⁒ㄨ㄰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎ㄠ㤴㔮‬㈱⸷ⰸㄠ㘲㜮‬㈱⸴ⰴㄠ㐱㘮ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴶ㨲ⴴ菣袃菣ⶭⰲⴶ苣⢸菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣뎃苣讃菣ꪃ菣芀戼㹲 궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸰㤱膀⸱洳潭⥬胣㒁讃菣궃㈭㘬뢂鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ馃菣뺂菣袃菣ꮃ〨ㄮ朴胣め㔮浭汯誏臣㒳㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⴲ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃〨㈮洲膀⸰洸潭⥬臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㔨䱭誏臣뒰ㄨ䱭궸鋦貋뫦늶苣膀ꫧꂴ臣ㆧ蚈雩醃菣뢂臣龁胣傂䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨〮朳胣め〮洵潭⥬苣ꂊ臣膀菣벃苣銂鯦ꮁ〱裥鎖뛧醁臣芀곦蒁臣趏뿥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ諥놆臣膀ꫧꂴ룤㊋駦鎖鋦貋臣龁胣랆跥鞁臣芙苧ꞁ胣뚺뛦銂냦⢴〲䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫쌳㊗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃颃苣떂菣궸┵捁䕏⥴臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㔷杭胣㚁┶銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㜰⠠ⱳ㈠⥈‬⸵㈵㔭㐮‸洨‬䠲Ⱙ㔠㌮ⴳ⸵㠲⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㌲⠠摤‬⁊‽⸱ⰵ〠㤮䠠ⱺ㘠⥈※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵䌾丠前⠠〱‱䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴㔱⸰ⰴㄠ㤴㌮‬㐱⸱ⰰㄠㄲ㌮‬㈱⸰ⰱㄠ㔱㤮‬ㄱ⸴ⰵ㈠⸳⸲㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㘳㌭㐺ꊂ菣躃㈭㘬뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣芀戼㹲 㐠讃菣궃㈭㘬뢂鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ馃菣뺂菣袃菣ꮃ㠨洸膀⸰㤳浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ䱭誏臣䶳佥⡈洳⥌룤릒详뚺뛦ꮁ胣傁⽤⡃〱倥膀〵杭銂諥袁臣芀럦袐觧銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤ꮁ뷧趁胣ㆁ芙雩릒详鞁臣芀닧붣臣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣醃菣覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂뿦꺸臣膀鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀⽭⡺⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾〲⸳㬳㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲㐴裥芀偈䍌雦閳⠲ꇥ몟芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㘳㐭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㐨랂苣躃㌭㔬뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†ⴴ苣龃菣ⶎⰲⴶ苣ꒂ苣鞃菣钃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ㜨洱膀⸰㔳浭汯膀ⰲⴴ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉㜶杭胣め㌮洵潭⥬胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㔰䱭胣め㌮洹潭⥬苣膀蓧뒰苣ꪂ苣떂菣⢳洵⥌臣뚺꟨鞁臣芀럦袐觧銂〵蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣膀곦蒁臣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣璂牥⵴菣膃菣⢫⥓钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈〷杭胣め㌮洵潭⥬迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮洵膀⸰㤳浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ꺽迦讁苣꺁닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃룤㒭┰瑅䅏⥣臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財铧邈觧⢩〸杭胣㒁┴銂뻥龁胣涂稯䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔩㈲㌮琻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㈽㠮蚈胣䢂䱐릖돦㊕ꦡ鿥⦺胣뢂苣궂苣뎃㐨䱭銂諥袁胣骶臣ꚁ苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃ㄨ䱭銂믦许럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧芙雩릒详鞁臣芀菣궂苣뎃㌨洰⥌苣ꂊ臣膀鯥鎽苣뺿臩鞁胣䖁㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣ꦑꃧ鞁臣膀껦馕臣龁苣ꪂ苣떂菣銂駩뮎臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦躁臣膀매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦡ藩ꦡ苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁㔨洵膀㜸⤥胣涂稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈴⸲㬴琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㈠㌮蚈‮偈䍌雦閳′ꦡ鿥⦺※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏츠₴⸸㐶⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〶⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㜳⠠摤‬⁊‽㌱㔮‬⸳‷穈‬䠱Ⱙ㐠㈮‵‭⸴㘰⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㘸ⴠ㌠㜮‵洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‵‭⸳㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㘵ⴠ㌠㐮‵洨‬䠱Ⱙ㌠㐮″瀨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㈠㈮‷‭⸲㔱⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㔰ⴠㄠ㤮′洨‬䠱Ⱙㄠ㤮‱‭⸱㘷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㘳⠠ꛨ讁臣誸臣撮Ɽ䨠㴠㘠㤮‬⸲‰穈‬㈱⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌱⤷戼㹲㈊⠭牴湡⵳ⴳ苣龃菣ⶎⴵ菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨㘬뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴷ㨱琨慲獮⴩菣뎃苣ꮃⴳ⠨整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴵ⠨菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣芀戼㹲 琠牥⵴菣膃菣⢫ⴵ菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ㄨ膀⸴㈶浭汯誏臣亳丬뢂菣膃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰㔰朶胣め㐮㈶浭汯꺁䍄⡍〲䱭궸鋦貋럦袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨㤮㠶䱭胣㚁㤮洴潭⥬뛧蒁臣馃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣꾂菣ꪃ菣벃菣⢈⸰㠶洰膀⸴㈶浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶㈨洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣䒒䙍㈨洵⥌臣뚺꟨鞁胣め蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣꾂菣궃菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃〨㠮㈴䱭胣㖁〮洲潭⥬迥뎁䠱ꒂ菣肃苣벃菣⢫⸰㐳朲胣㖁〮洲潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣ㆁ芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣랷郥ꦉ苣뒰ㄨ〰䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫쌳㆗〰䱭ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼苣벃菣ꪃ菣뢂〸膀菣궂苣뎃룤キ胣㖜┰呍䕂ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣⢁牴湡⥳馃菣뢂菣㎫⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎㔭⠭袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ㌮㠲膀迥螎㤵㔮⤥苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭ⰶ㤠‰냂⥃츠₴⸷㠳㜭㈮‸洨‬䠵Ⱙ㘠㐮′猨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‱搨‬䠱‬⁊‽㈱㠮䠠⥺‬⸵㌰⠠Ɽㄠⱈ䨠㴠ㄠ⸲‸穈Ⱙ㐠〮ⴸ⸴㈰⠠Ɑㄠ⥈‬⸳ㄸ㌭㘮‸洨‬䠲Ⱙ㌠㔮ⴴ⸳㐴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㜵㌭㐮′洨‬䠱Ⱙ㌠〮ⴵ⸲〹⠠Ɑㄠ⥈ㄬ㜮ⴷ⸱〷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㤶ㄭ㘮′洨‬䠱Ⱙㄠ㌮‹猨‬䠹Ⱙ〠㤮′琨‬䠹‬⁊‽⸷‹穈Ⱙ〠㔮‷焨‬䠶‬⁊‽⸷‹穈⸩㈠闧꺛臣낕胦鎽胣⢁楣⥳馃菣뢂菣㎫⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎㔭⠭袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣颍鯩鞁臣⢟⸰㈵朴胣躏軧㊇⸳┵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭ⰶ㤠‰냂⥃츠₴⸷㠳㜭㈮‸洨‬䠵Ⱙ㘠㐮‱搨‬䠱‬⁊‽⸶‴穈Ⱙ㔠ㄮ′搨‬䠱‬⁊‽㈱㜮䠠⥺‬⸵㘰⠠Ɽㄠⱈ䨠㴠ㄠ⸲‷穈Ⱙ㌠㠮ⴳ⸳㤶⠠Ɑ㌠⥈‬⸳㠴㌭㐮‰洨‬䠱Ⱙ㈠㤮ⴱ⸲㌸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㔰ㄭ㤮‷洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‵搨ⱴㄠⱈ䨠㴠ㄠ⸲ⰷ㤠㈮䠠⥺‬⸱㤳⠠ⱳ㤠⥈‬⸰㌹⠠ⱴ㤠ⱈ䨠㴠㜠㤮䠠⥺‬⸰㠵⠠ⱱ㘠ⱈ䨠㴠㜠㤮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴷ㨲整瑲隃菣ꮃ⠨牴湡⥳㔭⠭袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣芀戼㹲 ⠠牴湡⥳馃菣뢂菣㎫⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎㔭⠭袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃〨㔮膀⸱㜰洶潭⥬迥뎁苧ꂴ详膌냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ〨〮朵胣め㌮㘵浭汯꺁菣뾂菣벃菣⢫洵⥌룤랷郥ꦉ苣膀냦ꂴㄨ慢⥲臣낛鯥鞰룤꒮룦ꞁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ럦袐觧銂苣ꦃ苣袃뮙賩蚕꣦⦙臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀菣뾂菣벃菣⢫쌲㊗洰⥌臣꾿臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〨㌮㘱膀迥螎㐸⤥苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭⤶츠₴⸶ㄷ⠠Ɽㄠⱈ䨠㴠㜠㤮䠠⥺‬⸳㐸㌭㜮‹洨‬䠱Ⱙ㌠㔮‷猨‬䠱Ⱙ㌠㐮ⴵ⸲㤹⠠牢洠‬䠱Ⱙ㈠㘮‷搨‬䠲‬⁊‽㈱㤮䠠⥺‬⸲㈴㈭㌮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㜮ⴸ⸱㘶⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠵ㄭ㐮‸洨‬䠱Ⱙㄠ㌮‸猨‬䠹Ⱙ〠㤮‱琨‬䠹‬⁊‽⸷‹穈Ⱙ〠㔮‴焨‬䠶‬⁊‽⸷‹穈⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㜳㌭琺牥⵴菣膃菣⢫琨慲獮⴩ⴱ㔨ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴴ⠨ⰲⴶ苣ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣⦫㔭⠭袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣芀戼㹲 琠牥⵴菣膃菣⢫琨慲獮⴩ⴵ⠨菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃〨〮㔶膀⸰㤱洸潭⥬迥뎁ⴲ苣궃菣ⶭⴴ⠨ⰲⴶ苣ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〨〮朶胣めㄮ〸浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洳⥌룤릒详뚺뛦ꮁ胣䒁偉䅅〨〮㌶䱭胣め㌮㤵浭汯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂〵蓢ꮁ諥놆臣膀芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼苣벃菣ꪃ菣뢂㈱膀鲀〱⠥⸰䴷苣뎃菣讃苣⾢敍䡏⼩䍄⥍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩⸰㜰朷胣躏軧㚇⸶┹銂뻥龁胣涂稯䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㘩㠲㔮⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵⤾㈶⸶⸳㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲ㄲ裥芀偈䍌雦閳芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㜳㐭㈺⠭琨慲獮⴩ⴳ苣龃菣ⶎⴵ菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨㘬뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣芀戼㹲 琠牥⵴菣膃菣⢫琨慲獮⴩ⴱ㔨ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴴ⠨ⰲⴶ苣ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣⦫㔭⠭袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈⸰㜰朵胣めㄮ㤱浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洲⥌룤릒详뚺뛦ꮁ胣ꦡ藩⢸ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣궸䴴⠩⸰㤵洷膀⸲㠳洹潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀菣뾂菣벃菣⢫洱⥌臣뚺꟨鞁胣厁塃蒴朲誸臣薣ꇥ鞁臣芀䍓銂菣뾂菣벃菣⢫쌳㆗洰⥌뛧蒁臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ뫦늶ꆃ苣躃菣ꮃ룤キ㜮膀쌳㆗洰⥌臣꾿臣ꂁ胣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ胦閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〨〮㌴膀迥螎㠷⤥苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䑃伳⥄츠₴⸸㌶⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴〶㐭㐮‸洨‬䠱Ⱙ㐠㐮ⴴ⸴〳⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㐱㐭〮‹洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‵讦臣醁룤꺁Ɽㄠⱈ䨠㴠ㄠ⸳″穈Ⱙ㌠㌮ⴹ⸳㌳⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㔰⠠룤趇럧Ⲛ㈠ⱈ䨠㴠㜠〮䠠⥺‬⸲㤰㈭〮‱洨‬䠱Ⱙㄠ㠮ⴱ⸱㌷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㜳ㄭ㈮‸洨‬㌱⥈‮ꒁ臣꒺迦꾏菨ꪁ菣궃菣뎃臣趸飦⺎洠稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㄴ⸴㬴琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠〠㠮蚈‮偈䍌雦閳⸲㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㠳㰩牢ਾⴲ挨獩㌭ꊂ菣躃㔭銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⰲⴶ苣ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲릂菣莃菣㆗㠳ㄭ琺牥⵴菣膃菣⢫挨獩⴩ⴵ⠨菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃胣㲂牢ਾ†挨獩⴩菣뎃苣ꮃⴳ⠨整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴵ⠨菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈⸰朳胣め㘮㘴浭汯誏臣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠⸰㌰膀⸰ㄲ洴潭⥬臣ꆃ苣躃菣ꮃ㔨䱭궸럦袐觧銂胣뒰듧⢠戱牡꺁鯩늛냦许껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣⢈駧늌闥馨ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ㈨韃〲䱭ꞁ뿦躁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩⸰㤱朴胣躏軧㢇┶銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎㘠㜮‰搨‬䠱‬⁊‽⸸′穈Ⱙ㌠㔮ⴷ⸳㤴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠳㌭㈮′洨‬䠲Ⱙ㈠㠮ⴶ⸲㘷⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㘰⠠摤‬䠱‬⁊‽ㄱ㤮‬⸹‵穈Ⱙ㈠〮‰讦臣醁룤꺁ⱴㄠⱈ䨠㴠ㄠ⸱‱穈Ⱙㄠ㤮ⴶ⸱㜸⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㜳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㔲ㄭㄮ″洨‬䠱Ⱙ〠㤮‱琨‬䠹‬⁊‽⸷‹穈Ⱙ〠㔮‴焨‬䠶‬⁊‽⸷䠹⥺ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴸ㨲整瑲隃菣ꮃ⠨楣⥳ㄭ⠭ⴵ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㐭⠭㈨㘬뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴵ⠨菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃胣㲂牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠨楣⥳㔭⠭袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣骃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈⸰㘰朵胣めㄮ㠹浭汯誏臣㊳꾂菣궃㐭⠭㈨㘬뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰㘰膀⸰㠱洰潭⥬臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㈨䱭궸鋦貋뫦늶臣膀ⵎ苣膃菣ⶫⵎ苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃㈭ꊂ菣뎃〨〮㌶䱭胣め㌮㤵浭汯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂〵蓢ꮁ芙雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼苣벃菣ꪃ菣뢂㈱膀鲀┵〨㜮ꊂ菣ꊃ菣ꊂ䴯佥⥈䐯䵃ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〨〮朸胣躏軧㚇⸳┸銂뻥龁胣涂稯䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㘩㠲㔮琻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㈽㈮蚈胣䢂䱐릖돦㊕胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴸ㨳ⴲ⠨楣⥳㌭ꊂ菣躃㔭銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⰲⴶ苣ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠨刳㔬⥓ㄭ⠭ⴵ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㐭⠭㈨㘬뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴵ⠨菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃〨〮㠷膀⸰㈱洴潭⥬臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃ㄨ䱭궸鋦貋뫦늶臣膀ꇥ隌냦ꂴㄨ㐬뢂苣궂苣뎃룤㒭⥍〨㘮ㄲ䱭胣㊁㐮㐸浭汯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣䶒佥궸臣厧塃㈨⥧臣ꮂ菣ꂃ룤ꮁꏨꮡ臣龁胣ꮂ菣ꂃ苣䶒佥ꞁ듦蒵臣膀곦蒁臣龔裦ꦉ苣䶒佥궸⸰䴷苣뎃菣讃苣ꞁ뫦몇臣龁胣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ胦꒱苣袐苣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩⸰㐰朶胣躏軧㢇┵銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㌶⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㔷㐭㘮‴洨‬䠲Ⱙ㌠㜮ⴵ⸳㠶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〱㈭㤮‵洨‬䠴Ⱙ㈠㤮ⴴ⸲㠸⠠Ɑㄠ⥈‬⸲ㄳ㈭㈮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㔮ⴰ⸱ㄴ⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㐳⠠Ɽㄠ䠲‬⁊‽⸶‹穈⸩㘠臣꺁뫤鮏迥붃臣鞃菣袃菣貁룤躘‮⽭⁺䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㐱ㄮ※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㔶裥⺆䠠䱐릖돦㒕ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌱⤹戼㹲⠊⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨⠭整瑲隃菣ꮃ⴩ⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ苣蚃菣鞃㌱ⴹ㨱ⴲ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣芀†戼㹲 궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸰㔹膀⸶〹浭汯膀ⴲ菣궃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰〴膀⸲〳浭汯誏臣㒳㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⴲ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃〨㘮洵膀⸳㔴浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳㘱䱭誏臣뒰㐨䱭궸鋦貋뫦늶苣膀ꫧꂴ臣ㆧ蚈雩醃菣뢂臣龁胣墂桐獯倠⁤㍇〨ㄮ朹胣め㈮洳潭⥬苣ꂊ臣膀菣벃苣銂鯦ꮁ〱裥鎖뛧醁臣芀곦蒁臣趏뿥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ諥놆臣膀ꫧꂴ룤芵ꓥ릒详鞁臣芀蛥뒍臣龁駦릂臣膀뫦늶苣뒰㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㌨韃〲䱭ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤㖭䴥佥⥈臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩〱洰膀㌳⤥苣鞾臣芀⽭⡺⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌱⸵㬲㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸱㠶裥芀偈䍌雦閳⠲ꇥ몟芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㤳㈭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ†ⴲ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳⸰〱膀⸰㘷浭汯膀ⰲⴴ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸰㤱膀⸰㠹浭汯膀䥄䕐⡁⸰㔱䱭胣め㠮洴潭⥬苣ꆄ냦뢂苣궂苣뎃㔨䱭ꮁ뫦ꎧ臣龁胣랷郥ꦉ苣㞒莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀닧붣觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣궸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼捁䕏궸〳颃苣떂菣⦳臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀⽭⡺⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㤲⸰㬲㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲㘱裥芀偈䍌雦閳⠲ꇥ몟芀뻥覂苣龁駧늉鯥鎽〨ㄮ洲膀⸰〴浭汯銂苣ꪂ苣떂菣⢳洵⥌臣뚺꟨鞁胣璁牥⵴菣膃菣⢫⥓钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈⸰㠰膀⸰〴浭汯誏臣䒳偉䅅〨〮洸膀⸰㐴浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂〵蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꺽迦讁苣꺁닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀⽭⡺⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㔴⸴㬴㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾⸲㜴裥芀偈䍌雦閳⠲ꇥ몟芀닧붣觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤䎋㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洲⥌迥뎁敍䡏㌨䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀摐䌯ㄨ┰摐胣㎁洰⥧苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢鯩늛냦许臣꺽臣膀芙雩릒详鞁臣芀닧붣臣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣醃菣覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣궸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼捁䕏궸〲颃苣떂菣⦳臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財铧邈觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟㌱洳膀릂菣莃菣ꞁ㤳⤥胣涂稯䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⠾卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐩㘵㐮琻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㈽㐮蚈胣䢂䱐릖돦㊕ꦡ鿥⦺胣몛뷤⢓〴杭胣め〮洹潭⥬苣뢂苣궂苣뎃㔨䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀뛧蒁臣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁎䍈⡬洲⥌苣뒻룤뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㐲駦鎖鋦貋臣龁胣颃苣떂菣⢳〳䱭銂諥袁胣몛뷤銂뿦躁臣膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꞁ釦閠臣ꚁ胣议闧ꦉ臣뢂苣궂苣뎃苣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧꺁ꇥ뢅ꇥ銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣⢟〳杭胣㦁┴芀⽭⁺䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠㘵㌮※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸲〰裥⺆䠠䱐릖돦㊕⠠ꇥ몟㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㠷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘶⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸸㜳⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸷㈹⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸴〵⠠摤‬⁊‽㌱㜮‬⸳‷穈‬䠱Ⱙ㐠㈮′‭⸴㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㔸ⴠ㌠㜮″洨‬䠱Ⱙ㌠㜮″‭⸳ㄶ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠵ⴠ㌠㐮‸洨‬䠱Ⱙ㌠㌮‴‭⸳㘲⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㔲ⴠ㈠ㄮ‵洨‬䠱Ⱙ㈠〮‷‭⸱㔹⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㌹ⴠㄠ㜮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㐮′搨‬⁊‽⸷‰穈‬䠶⸩㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣㆗㤳㌭⠺⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨⠭整瑲隃菣ꮃ⴩ⴶ苣붂菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣芀戼㹲 ⠠⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㈨洵膀⸰㜰浭汯膀ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣邃菣벃菣⢈㜸杭胣め㌮洵潭⥬迥뎁䙔⡁㐵볎膀⸰〷浭汯銂䵄体ㄨ䱭ꮁ뫦ꎧ臣龁胣㒂䌭䥺乐㌨杭胣㎁㔮볎潭⥬苣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢢ裨ꞁ〲裥鎖郥趁뻨肂臣ꢁ臣袂苣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣銝觨䲲䑅藧蒰룤꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂䍓ꮂ菣ꂃ臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀敍䡏ㄨ洰⥌臣肜裥ꮁ胣ꆬ臣ꞁ敍䡏룤㞭⁍䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣ꦃ苣랂菣뎃苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣鞲铧邈觧銂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䠨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢궸〱臣覂〱┰敍乃뿦ꚺ该超胣めㄮ严㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾꺿ꏩꒉ苣ꮐ苣⦀臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣⢟洵膀㔲⤥胣涂稯⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㄴ⸲㠳※㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸲〸裥⺆䠠䱐릖돦㊕⠠ꇥ몟㬩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸〶⠠䠱‬⥳‬⸷ㄵ⠠䠱‬Ɽ䨠ㄠ㘮‰穈Ⱙ㜠㌮‶ㄨⱈ搠‬⁊⸱〶䠠⥺‬⸴㐶⠠䠱‬摤‬⁊㈱㠮‬⸳‸穈Ⱙ㐠㔮‵ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㈮‵ㄨⱈ洠Ⱙ㌠〮‹‭⸲㜹⠠䠲‬⥭‬⸲㜸⠠䠱‬⥭‬⸲㔰⠠䠱‬⥭‬⸱㔸⠠䠱‬⥭‬⸱ㄶ⠠䠱‬⥭‬⸱㈶⠠䠱‬⥭‬⸱〵⠠䠱‬⥭‬⸱㜳⠠䠹‬⥳‬⸱ㄳ⠠䠶‬Ɽ䨠㘠㜮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㐱⤰浔랂菣袃苣莃苣ꒂ戼㹲 讧꿧ꦉ迥뎁苣뎃菣꾂돨꺁駧뺏迥뎁닧붣㈺臣꺁苣誃菣벂䍛䵁ㅋ誏臣厳䭙銂苣벃菣馁苣䒋䅎臣膀郥邈뫦讁苣鞾臣膀苣誃菣벂菣ꆃ苣뎃郥覜藩鞈苣鞢맥馁苣龁苣꺁诩讞臣鞁臣뾽铧鞁胣ꦃ苣늂菣랂菣뎃鷩鶾귥蒚苣궃菣讃菣낂苣뾽铧馁苣㊋臣꺁闧ꪁ苣몙迧馃苣뾂菣뢁臣뒛臣떂菣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣⢟瑓慲湩䐭浡牥汥覂胣㊁㄰뒹芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 Ꞥ藨貏䔨捳敨楲档慩挠汯⥩臣誁臣讂駧뺏䌺䵁ㅋ⡄慡ⴱ㌳⤳苣炒䥎㉃ⴸ獂㑡呛噅菣궃菣ꊂ菣벂裥궖菩趽苣覜臣讂胣㊁愲ⵡꮜꯧ趞郥骃菣膃菣ꮁ楈㙳苣낂苣覜臣讂䕰몙迧馃苣뾂菣⢼態㱮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾ꮁ苣궃菣讃菣낂臣膀ꓥ뢅迨䊌㉌⠱䕄⤳刭내菨ꮁ臣蒁臣캦ⶻ菣릂菣ꆂ苣벃苣ꢁ藥몙迧閁臣龁胣㖂츰枼洯꺁臩螈臣鞊铧ꦉ돨銂ꏨꚵ臣龁菣ꪃ苣ⶢ菣ꮃ苣龃䰨⥂臣誁臣ꚁ㜳蓢膀㠱爰浰臣膀䑏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾〰⼼畳㹢臣蒴⸰ꮁ臣讂臣ꞁ뷥ꪳ믨鮏듧麃苣肜裥ꮁ鿥誤臣⢗룤ꦙ胣袺若릟ꓩ鞁臣节臣讁苣⦉胣ꆬ臣ꞁ胣ㆁ莄臣랆跥鞁臣貁苣膀䑏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾〰⼼畳㹢臣蒴⸰ꮁ臣讂臣ꞁ鯦ꮁ裦랕臣鮁臣貾胣肸駦膀⸰洵꺁偉䝔臣袂苣颪냥銂ꇨꎁ臣芀麛裥芁臣誂䰸苣邈闩閁臣龁胣ꂁ뿥蚈鯩⢢䱊㡁ㄬ〰菣벃苣벃胣䊁捥浫湡䌠畯瑬牥ꓧ膀癁湡楴䨠㈭‰偘臩莿裥ꊛ駥⦨臣袂臣ꚁ듧麃苣躏ꧧ鞁胣ⶁ〲蓢ꞁ蟥邵臣龁胣䢂獩뾂苣颻臣뾂菣醃苣ꪳ苣몙迧馁苣내菨銂胣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ苣꾂菣ꮃㄨ볎⽬䱭꺁귥ꢜ룤ꞁ胣뚺꟨ꦷꇨ늶ㄺ洵꺁럧鶡뛦⾲䰱臣릟ꓩ내菨꺁菣것菣袃㔨洰⁍䕈䕐⁓䡰⸷膀〵洰⁍慎汃胣ㆁ洰ꒂ菣肃苣벃菣膀┵苣ꪃ苣궃菣ꮃ迥뎁⸰洵⁍䍔偅袃菣릂㈨ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣⦫菣릂菣ꎂ菣ꦡ藩ꦡ궸臣趆蟦膿臣鮁臣膀냦誸胣㞁〵꺁潓楮獣嘠扩慲䌭汥薶鿩ꊳ駧龔ꏨ꺽苣㎒┵臣궨껥鞁臣꾌맥ꞁ뷤ꢔ臣膀銧雩꺁鯩邺苣뎃ㄭ銧雩꺁鯩邺苣閃臣蒁臣邃菣릂菣ꞁ蚈雩뚺꟨閁臣龁胣傂䥅鶃菣ꢂ菣것菣ꒂ菣뎃銂⸰㔱꺁鳦芵뿦ꚺ臣ꂊ臣膀뫦ꎧ觧銂臩莿껧ꮁ꟧鞁胣䪁ⵁ㔲㔮궃菣뾂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣㖁ⰳ〰쌰林臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣㒂蚈雩膀莄臣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀臩莿裥ꊛ뻥膀뿦誂臣ꪁ臣誸룦銂胣뚺꟨ꦷꇨ늶룤ꞁ뫤膂맥ꆡ臣鞁臣膀洵⁌楎匭灥慨潲敳꣦芄胣䦁䅍⡃䕇䠠慥瑬捨牡뺤꺁蟨뚄部许볥ꮂ菣ꂃ臣骀臣龁胣鎁臣릨蓨꾁胣ㆁ⁍慎汃迥뎁〳䵭臣ꒂ菣肃苣벃菣銂郥覜臣讂〵䱭臣뚺꟨ꦷꇨ늶臣肜裥ꮁ胣ꆬ臣膀〱洰꺁苣龃菣뺂菣ꮃ苣ꮐ鳦馁苣㊋洵꺁뫦ꎧ럧鶡뛦ꞁ듦蒵臣膀鳦貾臣膀苣뎃菣꾂돨銂〳洰꺁苣龃菣뺂菣ꮃ苣ꮐ鳦馁苣㊋洵꺁뫦ꎧ럧鶡뛦ꞁ뫦몇臣龁胣뚺蟥鞁臣뾂菣醃苣ꪳ苣ꆎ鯩鞁胣㒁蓢ꞁ䕔⡖苣邃苣ꢂ菣膃苣ꒂ菣릂鞃菣蚃苣벃苣ꮁ苣誂룤ꦙ胣ꚇ郧鞁胣亁鳦꾫苣낂苣随苣꒙臣龁胣袶賥閁苣龁苣뎃菣꾂돨銂蛥ꚺ胣讃菣놂菣ꮂ菣ꂃ臣궃菣覃臣膀뷤ꢔ臣龁裥궖룦뾁菣궂苣ⶵ菣릂菣뢂菣몙迧뾂苣鞃菣蚃苣벃苣銂駩뮎臣龁胣螈雦鞁臣뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ鳦馁苣閃菣벃苣ꮃ菣銂軦蚛臣膀뿦꺸駥⢨流捩湯銂뷤ꢔ臣ꚁ洵꺁뷤趩臣ꪁ苣뺁臣莿룧鞁胣䞁ꦷꇨ늶㔨洰⁍䕈䕐⁓䡰⸷膀〳洰⁍慎汃胣㖁낂菣뮂菣벃菣誏臣コ㔮䵭吠䕃⥐臣袺苣뎹ꇨꮁ臣龁䭁䅔苣릂菣ꂃ臣厮灵牥敤㝸⠵㘱㘯⤰苣ꮃ苣躁苣ꦃ菣⢠䕇䠠慥瑬捨牡뺤ꮁ돦ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣钴닧ꪁ苣뎃菣꾂돨銂껥辇臣膀〵䵭䠠偅卅胣炁㝈㔮胣㎁〰䵭丠䍡膀⸰洵⁍䍔偅迥뎁┵苣ꪃ苣궃菣ꮃ룤膀㠭莄臣鶿껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢃ菣Ꚃ苣⢬灓摯灯整慲映畲楧数摲⥡匨㥦ꮁ臣醁苣몙迧㪾奓⡋慡㔳ⴶ㌶⤵苣傒䉆䰭䍉䈭敳呛噅菣궃菣ꊂ菣벂裥궖菩趽苣覜臣讂胣㊁愲ⵡꮜꯧ趞郥骃菣膃菣ꮁ楈㙳苣낂苣覜臣讂菣궂菣궃苣ꒂ菣릂믨뮧菣꾂苣벃䄨灭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰崩臣꾂菣벃菣뎃苣鞁胣䒁䅎꟦覯뷤銂䡄〱慂Ꞥ藨貏ꃦ⢪湉楶牴杯湥ꓧ⦾臣ꊽ돨覤迦閁臣龁胣ꆬ臣膀믨뮧뻥膀뗧鮏臣邃苣龃菣䒉䅎苣뺲ꏨ鞁胣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧馃苣뾂菣랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뒛軦膀飦ꮙ듧麃匨㥦ꮁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣龁胣䊂捡琭ⵯ慂⡣駧늌闥馨랂苣蚃菣⢠湉楶牴杯湥ꓧ⦾臣몟臣蒁臣몢ꯧ閁苣ꚁ臣讂菣궃菣뎂菣⢫牐癡湩苣膀〲㐱맥⦴臣鎾臣ꚁ뗧鮏臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣銂铧邈臣龁胣ㆂ〰灲ꮁ꣨骮臣ꚁ賦ꢁ臣鞁臣貁苣膀晓내菨銂胣㊁莄臣厧ⵦ〹⠰闥馨䤩⁉䙓⡍쌱⦗䤨癮瑩潲敧뺤궸臣뢇뿦늶臣鞁臣讞胩誂臣邈闩閁臣龁胣Ꞥꛨꆨ駧뺏臣뒠郥膀뗧鮏臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣ꮁ苣誂胣㊁韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰洯꺁꿥ꚺ臣내菨ꮁ蓦鎟臣鮁臣⢟〱䱭臣Ꚃ苣ꮃ苣鶿귥뚺뛦⾲䰱臣릟ꓩ내菨⦞胣龄鿦꺁㈷駦鎖뻥膀鿥誤觧銂軦蚛臣膀癁湡楴䨠㈭堰誸臣䪧䅌㠠ㄮ〰궃菣뾂菣銂뷤ꢔ臣膀〹쌰林胣㒁蓢ꞁ〲裥鎖胣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀〵䵭䠠偅卅灛㝈㔮膀〵洰⁍慎汃胣㖁䵭苣龃菣뺂菣ꮃ胣㖁낂菣뮂菣벃菣膀⸰洵⁍䍔偅菣ꪃ苣⢹ⴲ苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ鮃苣閃苣뎃誏臣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ苣꾂菣ꮃ䥉⡉㨱〱〰룥袇뛦膀慃扬潩档浥ꓧ⦾臣覂臣讂蛥뚺꟨ꦷꇨ늶릟ꓩꦉ䰱臣覂臣骃菣莃菣芁臣誂㔲䱭궸臣내菨骃菣莃菣銂蛥뢇뿦閁臣龁胣내菨뢇뿦늶苣뚺꟨鞁臣膀苣뎃菣꾂돨銂䅃䭍꺁닧붣臣ꊖ臣讂룤風臣貐臣䦘䅍릨蓨릖돦貾臣뺲ꏨ鞁臣膀뷤鞁胣䢁獩苣낂臣螈雦閁苣ꪁ臣芀楈뾂苣颻臣厍䭙苣뎃菣꾂돨꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣ꆎ鯩鞁胣㖁䱭뷤趩臣ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣肜뗧뺲ꏨꖷ꣧ꢁ臣ꚁ畓数摲硥㔷ㄨ⼶〶늂菣趂臩ꮂ菣ꂃ臣ꢳ藥鞁臣貾臣骮蟩鞁胣㖁洰⁍䕈䕐膀䡰⸷膀〳洰⁍慎汃胣め㔮䵭吠䕃誏臣㖳낂菣뮂菣벃菣궸胣ⶁ〸蓢ꮁ뿤ꆮ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣릁臣꺁苣뎃菣꾂돨讧꿧ꦉ臣ꊖ臣讂귦몢臣ꪳ蟩誏臣钴뫥銂胣䆁楧敬瑮ㄠ〱匰牥敩⁳䍌䴯䑓吠䙏䄨楧敬瑮吠捥湨汯杯敩⁳湉⹣ꓧⶾ慐潬䄠瑬膀䅃ꮁ苣ꎁ臣몢ꫨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 吠⵭苣閃菣ꊂ菣뮂苣㪤蛧蒚뫦趞껥鎨臣膀瑓慲慴敧敮䴠㍸〰瀵菣ꊂ菣뾂苣ꂃ䍐龩䄨楧敬瑮吠捥湨汯杯敩뺤銂뷤ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀苣뎃菣꾂돨銂〱䵭䠠偅卅胣炁㝈㔮胣㖁〰䵭丠䍡궸臣ꦷꇨ隌臣膀〲볎鎽ꧧ궸臣㊮볎꺁鳦芵뿦ꚺ臣㦧Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤ꮁ苣莃苣ꒂ臣龁胣隌郥ꦉ苣㆒츰䶼臣肜뗧莿뫥ꞁ諥袁臣⢟鳦芵䵄体뿦ꚺ臣ク〮㔲ꢁ臣龁芀奓剐ꪂ菣뎃苣⢸潍敬畣慬⁲牐扯獥ꓧ⦾苣㆒ㄺ〬〰瘨瘯꺁룥袇뫥ꞁ鯨覅菣궃菣隃臣鞁臣ꂊ臣龁胣厂偙佒ꪂ菣뎃苣늉듧ꮁ꿥馁苣놊뗨誏臣몙藥閃苣ꮃ苣벃苣鶁苣麁苣膀㘴渵誏臣㖳〹浮臣궨껥鞁臣芀룦ꚺ苣㊒莄臣覂㘹蓢뺁臣膀蚈臣龁苣㎊蓢뮈臣ꞁ飦ꦸ臣膀鯨覅臣궪迥誂苣蒐雩钚臣財臣龁胣ꚩ雦ꢁ胣貐臣鞃菣벃菣궸臣ꪃ苣뎃菣銂郥뺁臣蒁臣뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ鳦馁苣芏藧Ꚃ苣ꮃ臣꺁믨뮧룤鎖苧꺁雩꺁럥낕臣鞁臣膀ꛨ龯臣龁룦ꚺ苣閃菣캈咔㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢扯㱳猯灵銂꣨늌臣膀鷩骷뷥肜냥貺매芁臣꾁苣ꮁ苣誂뇦骮臣膀蓢ꞁꃥ誑臣龁胣龮꣩銂룤ꎀ臣財臣膀菣벃苣銂胣ꊗ臣風볨鞁臣骀苣蚈黦鞁臣実敆潤潲覂㈨㄰뒹膀㈨㄰뒹崩胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ迥莀雦꺌㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋㄴ龔賥ꚭ慃䭍䐱藩ꂴ듦Ꞁ苣莃苣ꒂ戼㹲 ꖻ룤꾁胣궂菣벃苣趏뿥讁苣ꊽ裦馁苣䆋偄苣겸껥馁苣膀䑁ⵐ汇⁯楋慮敳蚕꣦⦙苣莃苣ꒂ苣風볨馁苣芀铧邈臣龁䑁꾁胣䆁偔臣覤迦閁苣膀菣랂菣Ꞃ菣벃苣趏뿥ꮁ臣蒁臣覅苣몙铧閁臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣膀닧붣慃䭍䐱臣뮴胦ꮁ迥벁臣隌郥ꦉ臣鲽铧銂ꧨꆾ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ觧ꪳ迥뎁뫦늶㰺牢ਾ†ꧨ겖臣馁臣ꚁ胣ꖈ껦꺁賦骮臣ꪁ臣邙苣膀楓浧ⵡ汁牤捩뺤ꏨꞁ臣讂胣䆂偄䜭潬䬠湩獡ꊂ菣뮂苣⢤牐浯来뺤胣嚁ㄹ㈰芀楈뾂苣颻臣䎑䵡ㅋ彄ⴱ㠳⠵楆桳牥匠楣湥楴楦뺤胣傁㙒㜷䄰芀苣벃菣ꮂ菣膃菣ⶉ⠲楓湧污桃浥ꓧ膀ㅁⴵ㠵芀苣ꮃ菣뢂菣ꪃ菣⢳敍捲뺤胣㊁㠰㤶⤴胣ㆂ⁍牔獩䠭汃瀠㝈㔮䘨獩敨⁲捓敩瑮晩捩ꓧ膀〱㈱㜳㈲芀䴱䐠呔䘨獩敨⁲捓敩瑮晩捩ꓧ膀〱㜶㔴㔴芀ꇥ隌苣ꮃ苣Ꚃ菣⢠ㅃ㄰⤶胣ꦡ賥麃苣趃苣Ꚃ菣⢠㡍㘲⤶胣䒂卍⡏㡄ㄴ⤸胣趇뗧뺹蟧覲鳦ꢁ臣ꚁ迦鮾臣貂胣䶁汩楬뒰룤꺁〱䵭뿤颭뫦늶臣鞁臣뾪ꏨ鞁臣ꪂ菣袃苣ꂃ菣覃㈭胣劂㩂䴱䐠呔臣뾽铧뒛觥ꮁ胣㖁洰⁍牔獩䠭汃瀠㝈㔮胣ㆁ洰⁍杍汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣めㄮ䌠䍡㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銂鳦芵뿦ꚺ洲ꮁ臣讂臣ꞁ諥袁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뮂苣鞃菣袃苣ꮃ㜺㠮츸䲼臣趏뿥랷郥ꦉ刨궸臣ꮂ菣ꊃ苣ꖃ菣뎃胣ꪂ菣袃苣ꂃ菣覃㈭胣䎁䵡ㅋ銂郥肂銂胣ㆁ〰䐥卍궸胣ㆁ츲䲼臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣놅臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣趏뿥銂雩讧臣讂臣膂胣䆁偔럦袐觧㒩볎銂諥袁臣芀鳦芵苣莃苣ꒂ뿦ꚺ㌺䵮䌠䵡ㅋ膀츱䶼苣ꮃ菣뢂菣ꪃ菣膀㈱층䶼苣벃菣ꮂ菣膃菣ⶉ誏臣ㆳ츰䶼䄠偔胣䆂偄䜭潬ꧨ겖苣㆒ㄺ臣뮷諥馁苣趉臣膀芙雩膀菣것菣袃苣㊒莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣䆂偄䜭潬鿥ꪳ苣㆒ㄺ臣뮷諥馁苣趉臣膀鯦ꮁ芙雩膀菣것菣袃苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣㎂蚈뻥膀界業敮捳湥散〷銂뷤ꢔ臣ꚁ胣䖁噮獩潩⡮駧늌闥馨䴩汵楴慬敢鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣銂铧蒁臣鞃菣벃菣꺁ꫨ随苣銂ꇨꎁ臣芀醃菣ꆃ菣뾂볥銂뷤ꢔ臣ꚁ賥袐觧꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂뇦骮臣膀䵮臣놠釥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㈴龮雦设臣ꊖ臣讂铧ꦉ귥蒚菣벃苣㲿牢ਾ†믤许臣螃菣뾂臣龮雦设㐱誏臣ㆳㄴ臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㠰㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㠰㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㠰㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㠰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㠰㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㤰㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯궼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㤰㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯꾼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㤰㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯놼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯뎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯떼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰〰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰〱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯랼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰〱㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯림胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰〱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯ꆼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯ꊼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰〱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㌴궟鳦誏臣랕鳦⢟㐱韦鎖閊룤貾臣貵迥낂菣뎂菣릂단랍ꧨ鎨伨呇⥔胣㲂牢ਾ†桃牡敬⁳楒敶⁲䭕ꓧ⢾慍杲瑡膀敋瑮胣놋鯥⦽臣覂藥讉臣龁鲀놀뷩꺁鯩꺁㕃䈷⽬䨶菣Ꚃ苣ꮁ胣颫蓨ꪂꏩ⢟ㅄ㐲ㄵꓩ膀蓨ꪂ臣鞁臣㒦┵捫污胣궂냦隌觧ꢁ臣ꚁ㔳㬥敒敳牡档䐠敩獴ꓧ膀敎⁷敊獲祥胣뎱鯥⦽迥뎁苣躁냦銂蟨놔臣芑迥閁臣ꚁ胣骀룥꺁飦⾎髦ꢑ鳦⢟飦㪎㜰〺鲀㤱〺栰ꞁ㘱胩鎖胣꒾迥릮蒐苣벃苣ꮁ㵮⤳臣龁胣開觧銂諦躸뻧ꮁ觥誂뷥ꚁ胣鎁臣鞁臣膀뻧꾁胣뎹鷥鎽蟩銂臣趁苣邙苣醿臣醁苣袂臣邃菣뎃苣銂臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 传呇꺁觥ꖗ臣膀该ꦉ臣馁臣ꚁ臣覂ꏩꦉ苣随苣誸臣⢒냦ꞁ臣ꪁ臣⦄胣蒴㘱㐮ꮁ꟥膂臣芀뿧鶜胣鎃菣꾂菣膀迥꾁䵄体ㄨ┰鳦芵뷤趩꺁菣銃苣ꮃ迥뎁〲⠥ⴲ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫츭ⶲ苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣⢳〹肜뗧鎽ꧧ⦍룤ꞁꏨꒉ賥鞁臣⢟⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㌨㔬鎃苣⢹ⴲ苣ꊂ菣鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ閃苣讃菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉껥붖뻤㖋⤰苣㆒洰⽧杫胣㊁欵⽧杫诨鞁臣꾁〵杭欯꺁臣骁苣讁苣貵迥貵럨ꮁ苣ꎁ臣膀菣Ꚃ苣ꮁ諦躸臣龁〨⸸㔴臣讖꟥⦋胣閊룤꺁芙雩貾胣股뛦ꚩ雦銂軦随臣⢗ㅂ膀蚈뻥ꮁ胣낂菣뎂菣릂苣閊룤鞁臣⢟朲欯膀뗧ꎏ芀鯦ꮁ胣낂菣뎂菣릂諦躸뻥膀ꇨ늶ꧨ首苣㆒膀〳胣㚁誏臣㦳蚈駦ꮁ軦随臣龁胣股뛦꺁苣뎃菣ꪃ菣낂룤ꮁ胣開觧銂菣벃菣놂菣뢂臣뮈臣膀냦銂蟨놔釦随龣觧ꞁ臣ꪁ臣⦄臣鮁臣芀ꇨ늶ꧨ首蒴〳볎⥌苣ꪃ菣Ꚃ菣颃菣ꪃ菣ꆮ匨牡瑳摥뺤†楍牣癯瑥整䌠㍂〰䡌ꮁ軦随臣膀臩莿裥ꊛ臣袂臣ꚁꇨ뾼苣蚈鯩鞁胣颍룤꺁룤骮裥辇臣股볦銂铧邈臣膀臣꺁ꇨ뾼苣趇뗧⢐듧ⶄ〸蓢⦃臣膀뛧蒁臣膀苣ꮃ苣벃苣⢹뫤ꎀ胣咁敨浲敯敬瑣潲⁮湉楦楮祴苣ꮃ苣벃苣ꚩ雨咬ㅒ㐵㠹誏臣ꒂ菣릂菣뎃颍胩㮣汁捰뺤菣Ꚃ苣薶ꯩ龄뫥ꒂ菣릂菣뎃苣莃菣㢈‰䤭华卍ⵕㅅ⤰臣ꊂ菣뮂苣銂ꇨꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 传呇銂껥蚺臣讂臣膀该ꦉ臣馁臣ꚁ胣랕鳦钠ꧧ꺁菣벃苣ꦃ苣뎃鳦꺁雩讧觥꺁놀雩膀룤風臣骀苣鮾뗧鞁臣龣觧ꢁ臣节臣肸賥骁臣躏껥鞁臣芀䝏呔뻥꺁跥肸迥릮駦ꮁ胣麃苣릂苣蚀鯧躘髦떂苣꾂菣⢫㤰㌺鲀㜱㌺ꮁ뛦꾁ꮁ뷧蒁臣芀臣꺁鳦鎖臣貾胣開觧꾁ꖗ雩꺁菣벃苣ꦃ苣뎃鳦銂迥醁臣膀臣꺁ꃥ袐胣開觧꾁胣躯韦膀臣袂臣ゝ㨸㔴迥뎁㘱㐺ꮁꖗ麛胣鎃菣꾂菣꺁諦躸苣鞏臣龁胣馃菣릂菣ꒂ菣龜臣芵苣誂臣醐臣ꚁ胣麃苣릂苣閊룤꒾臣늉苣鎽臣膀臣蚁臣ꚁ胣钠ꧧ薆臣꒾苣膀뷤趇胣ꚸ臣ꮁꏩꦉ迥뎁냦꺁釦随胣ꚸ臣ꮁ믤趉臣ꚇ郧銂臣趁苣邙苣醿臣醁臣邃菣뎃苣銂臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 견떮髩ꮁ胩膂臣㆟韦꺛臣覂胣ㆁ胣㚜韦꺛臣膀䵄体ㄨ┰鳦芵뷤趩꺁菣銃苣ꮃ迥뎁〲⠥ⴲ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫츭ⶲ苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣⢳〹肜뗧鎽ꧧ⦍룤ꮁꏨꒉ賥鞁臣⢟⥓㈭⠭ⴳ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㌨㔬鎃苣⢹ⴲ苣ꊂ菣鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ閃苣讃菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉껥붖뻤㖋⤰㔲杫欯銂ꖗ麛胣鶁臣貾臣ꖗ臣㖫汭欯꺁┱菣膃菣뮂菣궃菣릂苣貵迥ꞁ胣袏臣鎃菣꾂菣颍诧銂뗧ꎏ臣袂苣ㆊ韦㊥鯥膀迥꾁䡰⸷꺁菣뎃藩ꦷꇨ뚺뛦궸臣붣觥隌臣龁⸰洱⽧杫菣ꦃ苣ꮃ菣覃䈨捡敨뺤銂髧许뗧꾷臣袂臣ꚁ諦躸臣龁胣貵迥閊룤꾁胣誁苣鶁㠰㐺誏臣ㆳ⸶㔴臣讖꟥鞁胣め㨸㔴臣꺁臣ꮁ髧许諦躸臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†듧ㆄ㨶㔴臣讖꟥鞁臣龣觧銂駩辁臣膀㐱韦꺛臣鶜臣ꞁ胣閊룤銂뛧骶臣龁胣뚵ꏩ鞁臣蒴㘱駦鎖뻥膀胩뢸臣ꞅ飦许臣궶賦鞁臣讀裥꺁菩讱臣開觧銂꟧開臣ꚁ胣낂菣뎂菣릂단랍臣閊룤⢎⸲朰欯膀뗧ꎏ趉臣㒮駦鎖臣芙雩궨껥릂苣뢂菣벃菣ꮁ꿥馁苣骀룥꺁雦閳臣鎃菣꾂菣袏臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣閊룤鞁臣芀諦躸鯧趉䈨⤱胣낂菣뎂菣릂諦躸鯧趉䈨⤲迥뎁苣ꮃ苣벃苣閊룤貾胣ㆁ蚈胣㎁蚈胣㚁蚈迥뎁〹裥ꮁꇨ늶ꧨ首苣ꆎ迥鞁臣芀ꇨ늶ꧨ首蒴〳볎⥬苣馁臣ꚁ胣ꪃ菣Ꚃ菣颃菣ꪃ菣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣ꆮ匨牡瑳摥뺤胣䎁㍂〰䡌ꮁ軦随臣膀臣趁苣邙苣ꦗ臣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁臣芀ꇨ뾼苣ꮃ苣벃苣⢹뫤ꎀ吻敨浲敯敬瑣潲⁮湉楦楮祴苣ꮃ苣벃苣ꚩ雨咬ㅒ㐵㠹誏臣ꒂ菣릂菣뎃颍胩㮣汁捰뺤菣Ꚃ苣薶ꯩ龄뫥ꒂ菣릂菣뎃苣莃菣㢈ⴰ义䵓啓䔭〱銂뇦骮臣讂臣ꞁ胣股볦ꚩ雦銂蟥邵뿤ꆮ蒴㠭莄鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 传呇讁苣꺁ꇨ뾼苣ꮃ苣벃苣誏臣ꒂ菣릂菣뎃菣벃苣銂胣놅ꓥ辇臣鞁臣꺁鯥邭迥뎁ꃧ誣ꃩ辺胣誏臣ㆳ韦꺛臣鎽蟩ꢁ臣ꚁ蟥꺽臣袂苣ꦃ菣릂菣麛룥ꮁ苣ꎁ臣ꎧ黦鞁臣芀迥ꊽꛨ螉臣袂臣ꚁ胣め胣㚜蚈雩誏臣コ胣㦜蚈雩꺁啁銂꣨鞮臣⢗藥䆨䍕迥뎁菣벃苣ꦃ苣뎃臣覂臣䆮䍕膀郥颁雦閳臣袂臣ꚁ꟨邞臣龁胣馁臣ꚁ臣设臣誁臣ꚁ胣鎁臣ꎧ黦꺁뻥ꮁ臩ꎭ臣钯볨⢃룤뒁銂ꇨ蒁胣鎃菣꾂菣꒾臣覂臣覜蓦ꪁ럥낕苣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣龮雦设臣ꊖ臣讂뗧鲞苣뎛ꮁ迦몤臣ꚁ臣誂胣뎛룤膀㩁跥麛铧辇뻥꺁䝏呔臣놔鷦馁苣낂菣뎂菣릂迥뎁苣뎃苣ꪃ菣꺁啁⡃菣벃苣ꦃ苣뎃膀㩂㐱韦鎖臣閊룤貾臣侮呇ꮁ铧ꖝ臣讂苣ꮃ苣벃苣誏臣ꒂ菣릂菣뎃臣䆮䍕䈨讁苣꺁菣벃苣ꦃ苣뎃芀賥袐觧閊룤꒾臣鎃菣꾂菣閊룤꒾臣꺁雩꺁鳦辄臣꺷闧꾁胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵瀾氦㭴⸰㔰胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⨪⼼畳㹰♰瑬〻〮誏臣㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⨪㰪猯灵瀾氦㭴⸰〰ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㔲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣꒻鋥㎌맥ㆴ鳦ㆈꖗ㈨㈰⸱⸱㐱㰩䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣ꢅ雦㲇䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볥䦏臣隌郥ꦉ迥꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣鶁臣ꦡ㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ込룤膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀菣궃胣ⶁ剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ迥뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵较菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 †删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣鶁苣麁苣膀膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣誏臣䎳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㎜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣鶁苣麁苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀菣궃胣ⶁ剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ迥뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵较菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣膀戼㹲 渠臣膀袏臣㊯臣芁苣膀戼㹲 洠臣膀鲀ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣膀꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣讁胣袏臣垯臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂胣墁臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㌱㰰愯㰾䐯噉ਾꞁ臣讂臣膀迥꾁꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣膀꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣讁胣袏臣垯臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㌱㰳愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂胣墁臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㌱㰴愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵颃菣궃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣⢫椨ꊂ菣놂菣貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꮁ꿥馁苣馃菣뾂苧ꂴ軥邭臣膀苧ꂴ臣袂苣랂苣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣⢁楩ꊂ菣놂菣貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꮁ꿥馁苣ꊂ菣閃苣궂듧龎귥貁胣궂듧ꮁ苣誂뷧鮏臣貂臣蒁苣⦋胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣㒁胣㚜鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀䌭伨⴩㐨胣㆜ꆓ臣麝諨馦韦Ꞁ臣붣鋥ꖋ臣辁臣ꢃ裥붣鋥ꪁ跥낒볥膀迥꾁룧袐胣뚞ꧦꖋ臣辁臣릂菣궃뫤낒볥螤듧낒볥낒돧⢻膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨伩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵誏臣ⶳ⡓⥏㴨剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣膀膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢菣蚃菣较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣㒁胣㚜鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀伭ꊂ菣벃菣膀伭颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣较菣膀伭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰胣ⶁ乃胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀䌭伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰胣ⶁ剃猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㴨剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨伩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀伭⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵‾匭伨⠩丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵誏臣ⶳ⡃⥏剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣膀膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢菣蚃菣较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣㒁胣㚜鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀伭ꊂ菣벃菣膀伭颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣较菣膀伭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剃猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㴨剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰膀匭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀䌭膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨伩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀伭⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀匭伨⠩丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵誏臣ⶳ⡃⥏剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 †删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愱⼼畳㹰臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㒜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㒜⼼畳㹢菣궃菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣㒁胣㆜ꆓ臣麝諨馦韦Ꞁ臣붣鋥ꖋ臣辁臣ꢃ裥붣鋥ꪁ跥낒볥膀迥꾁룧袐胣뚞ꧦꖋ臣辁臣릂菣궃뫤낒볥螤듧낒볥낒돧⢻膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 †删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣궃菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣㒁胣㆜ꆓ臣麝諨馦韦Ꞁ臣붣鋥ꖋ臣辁臣ꢃ裥붣鋥ꪁ跥낒볥膀迥꾁룧袐胣뚞ꧦꖋ臣辁臣릂菣궃뫤낒볥螤듧낒볥낒돧⢻膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 †删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰臣膀膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣궃菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣㒁胣㆜ꆓ臣麝諨馦韦Ꞁ臣붣鋥ꖋ臣辁臣ꢃ裥붣鋥ꪁ跥낒볥膀迥꾁룧袐胣뚞ꧦꖋ臣辁臣릂菣궃뫤낒볥螤듧낒볥낒돧⢻膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 ††䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㒜⼼畳㹢菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵ꊂ菣궂菣₫䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀迥뎁鲀㈱鏥꺁鷩뎊ꛩ辗胦꺁ꏩ貒诨鞁臣꾁菩蚈ꏩ貒臣颍鋧込胣袏臣꺸郥膀黦让诨鞁臣꾁苣钃菣貺鋧込ꓨꂴ鋧込鋧뮳丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂꾁胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵ꊂ菣궂菣₫䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀伭膀伭䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㎜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣⦫伭膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣⦫伭䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㎜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ膀伽胣ⶁ䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㎜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ膀中䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㎜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵袏臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣⦫中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣⦫中⡈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣⦫迥꾁⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣⦫中䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㎜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ苣誂ꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣鞾胣㲁牢ਾ††觧骮臣ⶮ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀伭⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰迥뎁匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰鿥ꮁ臣蒁臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣뺯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅂ㱡猯灵⼾㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⼾㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵誏臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰刯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰臣膀膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣뒠郥ꮁ苣誂郥肂胣㒁胣㆜ꆓ臣颍鋧込胣袏臣꺸郥膀黦让诨鞁臣꾁苣钃菣貺鋧込鋧뮳苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣讁胣㲁牢ਾ†迥꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣袏臣䎯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰臣芁苣膀鳦꾫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵꾁귥ꢜ臣骁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꾁胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苧ꂴ苣讻臣ꚁ뗧袐臣膀臣꺁뗧鲞胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣㖁鏥낒迥꾁ꆓ鋧銂뷥邈臣讂臣膀戼㹲 袏臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵꾁胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵ꞁ臣誂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣膀䌭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⠾丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾臣芁苣膀䌭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⠾丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰鳦꾫臣颭鳥鮁臣膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰臣肸雦꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵꾁귥ꢜ臣骁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꾁胣ꒂ菣뎃ꫧꂴ軥邭苣讻臣ꚁ뗧袐臣膀臣꺁뗧鲞胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣㖁鏥낒苣ꊽ裦鞁胣㲁牢ਾ†뷤鞁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ迥꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀臣芁苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁胣颭鳥鞁臣蒁臣膀迥꾁ꞁ臣讂ꃥ袐胣ꖻ룤꺁椨誏臣⢳楩㨩戼㹲⠊⥩苣ꪃ菣ꮃ迥꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢畳㱢猯灵ꢃ裥ꮁ苣誂苣ꮃ菣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣袏臣⢯楩利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣䢯臣꾁臣蒁戼㹲꺁룤릖迥꾁룤릖苣肺臣馁臣ꢁ苣ꆝ믤ꢁ臣膀戼㹲 趉뿨꺁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢菣蚃菣较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵颃菣궃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣㒁胣㚜鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀鲀㈱鏥꺁鷩뎊ꛩ辗胦꺁ꏩ貒诨鞁臣꾁菩蚈ꏩ貒臣颍鋧込胣袏臣꺸郥膀黦让诨鞁臣꾁苣钃菣貺鋧込ꓨꂴ鋧込鋧뮳丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀迥뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ臣鶁苣麁苣膀ꒁ胣㊁臣袏臣㎯臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢畳㱢猯灵ꢃ裥ꮁ苣誂ꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣鞾胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰猾扵⼼畳㹰菩蚈臣鶁苣麁苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢菣蚃菣较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣㒁胣㚜鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂膀菣궃胣ⶁ剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣㶁膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ乃胣ⶁ低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀䌭伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ䍏伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵誏臣ⶳ⡃⥏剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込꺁賥袐觧貁胣込䥉꺁꟦ꂀ㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㌱㰵愯㰾䐯噉ਾ⠊볥궸胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵ꮁ苣ꎁ臣뎛ꓧ閁苣ꚁ臣讂苧ꂴ軥邭臣膀讫뷤超뷧袏臣厯ꯧ鎽藩꺽臣芁苣⦋戼㹲銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣䢌臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅ迥꾁ꯨ花ꃩ㊅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣膀菣궃胣ⶁ剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰迥뎁中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠袏臣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵貁胣䢁迥뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰳猯扵ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㒅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 洠臣れ臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣覂꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 渠臣ㆌ臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣覂꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 圠臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣膀貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㌱㰷愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂胣鎁臣鞁臣膀볥䦏䥉㩁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣覜臣讂胣讫뇦薠讁苣㞉臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㌱㰹愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂胣墁臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣膀臣蚁臣ꚁ胣鎁臣隌郥ꦉ臣膀볥䦏䥉㩃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣覜臣讂胣讫뇦薠讁苣㞉臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ⠠椨ꊂ菣놂菣貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꮁ꿥馁苣馃菣뾂苧ꂴ軥邭臣膀苧ꂴ臣袂苣랂苣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣⢁楩ꊂ菣놂菣貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꮁ꿥馁苣ꊂ菣閃苣궂듧龎귥貁胣궂듧ꮁ苣誂뷧鮏臣貂臣蒁苣⦋胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀䌭伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏⠭鲀㈱鏥꺁鷩뎊ꛩ辗胦꺁ꏩ貒诨鞁臣꾁菩蚈ꏩ貒臣颍鋧込胣袏臣꺸郥膀黦让诨鞁臣꾁苣钃菣貺鋧込ꓨꂴ鋧込鋧뮳丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂⤩胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰迥뎁匭伨⠩丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵몟臣膀ꯨ花ꃩㆅ臣誁臣ꚁ껥ꦾ臣貂臣蒁苣骀苣ꞁ臣誂胣趉뿨꺁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣誏臣㒳胣㆜ꆓ臣麝諨馦韦Ꞁ臣붣鋥ꖋ臣辁臣ꢃ裥붣鋥ꪁ跥낒볥膀迥꾁룧袐胣뚞ꧦꖋ臣辁臣릂菣궃뫤낒볥螤듧낒볥낒돧⢻膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀臣鶁苣麁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣骀苣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂뻥讂胣讫뇦薠讁苣㦉臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣䎌猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥ꮁ臣蒁臣꺁뷧鮏鿥貁胣ⶁ剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣㶁膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ乃胣ⶁ低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀䌭伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ䍏伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵誏臣ⶳ⡃⥏剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠ㄱ臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣몟臣ꒁ臣ꚁ臣꺽迦몟臣膀伭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ乃迥뎁中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠㈱臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵貁胣䢁胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ迥뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠㈱迥꾁ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀苣붂鞃菣钃菣誏臣璳隃菣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠ㄱ臣覂㐱臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣䎌猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵誏臣䎳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠㘱臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣⢫椨ꊂ菣놂菣貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꮁ꿥馁苣馃菣뾂苧ꂴ軥邭臣膀苧ꂴ臣袂苣랂苣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣⢁楩ꊂ菣놂菣貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꮁ꿥馁苣ꊂ菣閃苣궂듧龎귥貁胣궂듧ꮁ苣誂뷧鮏臣貂臣蒁苣⦋胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵膀䌭伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏⠭鲀㈱鏥꺁鷩뎊ꛩ辗胦꺁ꏩ貒诨鞁臣꾁菩蚈ꏩ貒臣颍鋧込胣袏臣꺸郥膀黦让诨鞁臣꾁苣钃菣貺鋧込ꓨꂴ鋧込鋧뮳丨胣侁诨鞁臣꾁讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥袏臣㎯胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂⤩胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰迥뎁匭伨⠩丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⤾㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉂㱡猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愲⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵몟臣膀ꯨ花ꃩㆅ臣誁臣ꚁ껥ꦾ臣貂臣蒁苣骀苣ꞁ臣誂胣趉뿨꺁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⢫膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣誏臣㒳胣㆜ꆓ臣麝諨馦韦Ꞁ臣붣鋥ꖋ臣辁臣ꢃ裥붣鋥ꪁ跥낒볥膀迥꾁룧袐胣뚞ꧦꖋ臣辁臣릂菣궃뫤낒볥螤듧낒볥낒돧⢻膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣⦀臣鶁苣麁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣骀苣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂뻥讂胣讫뇦薠讁苣ㆉ꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠㠱臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣몟臣ꒁ臣ꚁ臣꺽迦몟臣膀伭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀伽胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀䌭膀中㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨伩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀伭⡃⥏剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵䌾伨丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰丩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀䌭伨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰迥뎁䌭伨伩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥ꮁ臣蒁臣꺁뷧鮏鿥貁胣ⶁ剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀匭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵膀䌭誏臣ⶳ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㊅ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰臣膀膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣ꊂ菣궂菣誏臣䎳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㊅袏臣讫뇦薠ㄲ臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁胣ꒂ苣ⶽ菣궃菣ꮃ迥뎁⵴菣膃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩㆅ讁苣㊉꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵较菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠㠱臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢迥뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵较菣ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㊅ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣膀膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣㒀胣㚜鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁臣ꚁ胣ꊂ菣벃菣膀伽胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵誏臣ⶳ⡃⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣몟臣袂苣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂뻥讂鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠㠱臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†鲀ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㐱㰲愯㰾䐯噉ਾ讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㊅ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣膀菣궃胣ⶁ剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾愳⼼畳㹰迥뎁䌭讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣몟臣袂苣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂뻥讂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵貁胣䢁胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ迥뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵较菣ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾胣㚜⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㐱㰳愯㰾䐯噉ਾ讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㊅ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣膀膀ꖋ臣辁臣厯臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀迥꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣⢫뻤袁臣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵袏臣䎯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵较菣ꊂ菣궂菣⢫뻤袁臣膀䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢귧꺁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵袏臣䎯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ膀菣궃迥뎁伭㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㍂㱡猯灵⠾뻤袁臣膀伭䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覭臣ⶮⵏ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰴猯扵ꊂ菣궂菣袏臣⶯ⵏ䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢귧꺁伭䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㒜⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣몟臣袂苣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂뻥讂胣ꊂ菣벃菣袏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣䢌臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣覂袏臣ㆯ讁苣㎉꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵貁乃臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣覂袏臣ㆯ讁苣㎉꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讫뇦薠讁苣㎉꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧銂郥肂胣㲁甯䌾䵡ㅋ菣ꆂ菣ꪃ菣궂菣벃苣銂菣뢂菣것菣袃迥꾁飩뎮臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ蟥꺽迥붃臣뚊藦꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣龁苣꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꒉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠讁苣㎉꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧袏臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂臣꺁ꇥ誏臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂럦ꂊ觥銂郥肂賥겖ꏨꒉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꯨ㲋甯花ꃩㆅ臣覂㈳臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣鶁臣ꦡ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥肂賥겖⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꯨ花ꃩㆅ臣覂㈳臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣鶁臣ꦡ苣ꮐ苣膀⼼㹵臣鎂胣覂藨膀駧ꮅ胣붊藨膀菣뎃菣ꮅ迥뎁駧股韧讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣뚊藦膀ꗥ뺁臣辁臣몟뫥내菨貙胣蒫諨ꮅ胣ꪨ듧训苨ꮅ胣龻ꫩ覂藨膀믩늉藨膀냥내菨몂臣鎂胣麝냥내菨몂臣鎂胣䊁듧麃菣뎃菣ꮅ胣骤駧Ꞁꫩ蒫藨膀蓨貁苣膀ꏩ鎁臣鎂胣뎹臣鎂胣떍럥貁苣膀菨貁苣膀뗧뢅鯧뢅臣鎂胣鶂蟨貁苣膀藨鎇臣鎂胣궠ꃩꢃ臣鎂胣궸髧ꮅ胣龻뗧钹苨ꮅ胣겡ꫩ覂藨膀닧ꎷ臣鎂胣趉ꯧ명臣鎂胣떆蟨貁苣膀ꫩ貁苣膀ꫩꊻ꟧膀胦Ꞁ駧股韧膀藦Ꞁ駧股韧膀ꗧ貵蛨ꮅ胣鮃苣궂菣薗胣꺚蛨銻觨ꮅ胣肆菨貁苣膀蛥蚈돦뮳臣鎂胣꾉铧뚊藨貁苣膀铧뚊藨貁苣膀귥꺮ꃩ貁苣膀귥꺮蛥鲆臣鎂胣떍럥貁苣膀髧骆臣鎂胣躅듧麃駧膀룤芞뷤명藨膀蓨躤믨ꮅ飧膀귥꺮臣鎂胣莃臣鎂迥뎁菨ꆮ臣鎂臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂諧讅臣ꚇ뷧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢觥㲤甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讫뇦薠讁苣㎉꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧袏臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂臣꺁ꇥ銂郥肂胣㲁甯ꖀ胦誏臣ꊅ胦꺁苧螗諧讅迥꾁藥ꮖ돧ꮁ苣ꎁ臣銪믤閁苣讂諧讅胣誏臣ꖀ胦袏臣ꊅ胦颫ꇨ隳臣ꊖ胩馁苣뚊藦讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣뚊藦꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣龁苣꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꒉ臣芁臣ꚁ胣붥⼼㹵臣鞁臣꾁胦Ꞁ迥뎁藦Ꞁ臣躂韧뚊藦袏臣超雧뮳臣袂臣ꚁꫥ讻臣貂苣뚊藦貁胣ꊖ꿧ꪃ苣麃菣膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꖀ胦벑郥꺪뿨螗胥꒾胣鶂ꇧ覤胣몂럧궶韧膀돧莐뷤躅苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣뺹駧膀觨Ꞁ觥讫藨ꖂꓥ螗䈨䡐膀髧骆臣躁闦趏뿥膀苣蚃菣벃菣Ꞁ该袄ꇧ隌迥뎁蛥궋ꫧ膀苣것菣꺂菣Ꞁ雥꾁胣隳냥薗胦늶蛨螗迥뎁돧뾰韧Ꞁ藨螗臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀胦Ꞁ迥꾁藦Ꞁꯩ股돧ꮁ雩ꎀ臣讂諧讅臣膀苣뎃苣ꪃ菣鶾귥Ꞁㄯ黥隳냥薗胣ꒂ菣릂菣뎃鷩鶾귥Ꞁ㈯黥隳냥薗胣릂菣것苣颪駧Ꞁꯩ股돧讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꒉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌲㈹⸰楴≦㈾㈰㔱㌲㈹⸰楴쉦゠〰㐱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㤳〲琮晩㸢〲ㄲ㈵㤳〲琮晩ꃂ〰㄰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬