(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｊ及びｎは、明細書に定義されたとおりである）で示される化合物。医薬。
2021529772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２２】
2021529772.tif 000030
［式中、
Ｊは、酸素原子又は硫黄原子を表わし、
Ｒ１は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わし、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ７基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ６は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ７は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は−Ｙ１−ＯＲ’基を表わし、
ｎは、０、１又は２に等しい整数であり、
【化２３】
2021529772.tif 000031
は、単結合又は二重結合を意味し、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は縮合二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜７個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族単環式又は縮合二環式基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ’、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ペンタフルオロスルフィド、ニトロ、−Ｙ２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ２−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−Ｙ２−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル及び−Ｙ２−ヘテロシクロアルキルから選択される１〜４個の基により置換されていることが可能であり、
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、結合、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基又は直鎖もしくは分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基を表わし、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基を表わすか、又は
対の置換基（Ｒ’、Ｒ’’）が、それらを保持している窒素原子と共に、５〜７個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、
ｍは、０、１及び２に等しい整数であると理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
【化２４】
2021529772.tif 000032
が、単結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｊが、酸素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アリール基又はヘテロアリール基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル基、インダニル基、ベンゾジオキソリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基又はピリミジニル基を表わす、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル基を表わす、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フッ素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表わす、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ７基、アリール基、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、フッ素原子、フェニル基、ベンジル基、−Ｃ≡ＣＨ基、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす）又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（式中、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はイミダゾリルから選択される）を表わす、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３は、ジェミナル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３は、フッ素原子を表わす、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わし、Ｒ３が、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択されるヘテロアリール基を表わす）を表わす、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素原子又はフッ素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、アリール基又はピリジニル、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルもしくはフリルから選択されるヘテロアリール基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、アリール基を表わす、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、シクロプロピル基、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ−ａ）：
【化２５】
2021529772.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、請求項１で定義されたとおりである］
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
５−アミノ−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（ピロリジン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−［３−（２−ピペリジル）フェノキシ］ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−［４−（１−アミノエチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［３−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）−３−クロロフェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−｛４−［（tert−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（ピペリジン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−（｛４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−5−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化２６】
2021529772.tif 000034
［式中、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２７】
2021529772.tif 000035
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
【化２８】
2021529772.tif 000036
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｎは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）：
【化２９】
2021529772.tif 000037
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｎは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物に更に変換し、
同式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化３０】
2021529772.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ５及びＪは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
同式（Ｉ）で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製プロセス。
【請求項２３】
式（ＶＩＩ）：
【化３１】
2021529772.tif 000039
［式中、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表わす］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化３２】
2021529772.tif 000040
［式中、Ｒ４、ＰＧ及びｎは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物に更に変換し、
同式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化３３】
2021529772.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ５及びＪは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＸ）：
【化３４】
2021529772.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｊ、ＰＧ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＸ）で示される化合物を、アミン官能基の保護基を除去した後に、式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2021529772.tif 000043
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
同式（Ｉ）で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製プロセス。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、
医薬組成物。
【請求項２５】
アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するための、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ガン並びに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
【請求項２９】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫モジュレーター、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原レセプターＴ細胞療法及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ。
【請求項３０】
１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせでの、請求項２９記載の組み合わせを含む、
医薬組成物。
【請求項３１】
ガンの処置における使用のための、請求項２９記載の組み合わせ。
【請求項３２】
放射線療法を必要とするガンの処置における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノ−ピリミドニル誘導体、その調製プロセス及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、アポトーシス及び腫瘍学の分野において非常に価値のある薬理学的特徴を有する。
【０００３】
ユビキチン化は、必須の細胞機能、例えば、タンパク質代謝回転及びホメオスタシス、タンパク質の活性化及び局在化を制御するプロセスである。ユビキチンは、イソペプチド結合を介して翻訳後修飾タンパク質基質に共有結合される７６個のアミノ酸のポリペプチドである。脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）は大部分が、ユビキチンのＣｔｅｒグリシンでユビキチン−ユビキチン結合又はユビキチン−タンパク質結合を開裂させるシステインプロテアーゼである。約１００個のＤＵＢが、数千のユビキチン化タンパク質をレギュレーションし、ついで、デユビキチナーゼ基質レギュレーションの幾らかの重複が観察される。
【０００４】
ＤＵＢのディスレギュレーションは、複数の疾患、例えば、神経変性及び感染症（Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17）及びヒト悪性腫瘍（Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966）と関連している。したがって、ＤＵＢの過剰発現又はそれらの活性の亢進は、多数の種類のガン（Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891；Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269）及び予後不良に関連している。
【０００５】
ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ（ＨＡＵＳＰ）としても知られるユビキチン特異的プロテアーゼ７（ＵＳＰ７）は、脱ユビキチン化ファミリーに属する。ＵＳＰ７は、細胞周期進行、アポトーシス、ＤＮＡ修復、ＤＮＡ複製及びエピジェネティック因子レギュレーションを介して、生存及び増殖に関与する多数のガン遺伝子を安定化することが報告されている（Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68）。加えて、ＵＳＰ７は、炎症及びＴｒｅｇモジュレーションを介して、免疫応答をレギュレーションすることが示されている（Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27；Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623；Wang et al., EBio Medicine 2016, 99-112; Wang et al., PLoS One 2017, 12, e018977）。また、ＵＳＰ７は、他の病態、例えば、神経発達障害（Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969）及びウイルス感染（Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732）に関与している。
【０００６】
ＵＳＰ７の過剰発現は、肺ガン、神経芽細胞腫、骨髄腫、前立腺ガン、結腸ガン及び乳ガンにおけるガンの後期段階及び予後不良に関連している。最近、多数のＵＳＰ７阻害剤が、文献に公表されており（Turnbull et al., Nature 2017, 550, 481-486；Kategaya et al., Nature 2017, 550, 534-538；Gavory et al., Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 118-125；O’Dowd et al., ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 238-243；Pozhidaeva et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1501-1512；Lamberto et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1490-1500）、特に、ＵＳＰ７阻害剤として特許請求されているピリミドニル誘導体が、ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５３１７５号に開示されている。しかしながら、ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５３１７５号には、５，６−二置換ピリミドニル誘導体が、ＵＳＰ７に対して最も弱い親和性を有する化合物を提供することが示されている。この分野の研究が盛んに行われているにもかかわらず、ＵＳＰ７阻害剤は、臨床に導入されていない（Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192；Wu et al., J. Med. Chem. 2018, 61, 422-443）。したがって、タンパク質ＵＳＰ７の活性を阻害する化合物についての治療的必要性が存在する。
【０００７】
新規であり、そのターゲットに対して非常に効力を持つことに加えて、本発明の化合物は、アポトーシス促進性及び／又は抗増殖性を有し、例えば、ガン並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における等の、アポトーシスの機能不全を含む病理においてそれらを使用することを可能にする。
【０００８】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2021529772.tif 000003
［式中、
Ｊは、酸素原子又は硫黄原子を表わし、
Ｒ１は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わし、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ７基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ６は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ７は、シクロアルキ基、アリール基、ヘテロアリール基又は−Ｙ１−ＯＲ’基を表わし、
ｎは、０、１又は２に等しい整数であり、
【化２】
2021529772.tif 000004
は、単結合又は二重結合を意味し、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は縮合二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜７個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族単環式又は縮合二環式基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ’、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ペンタフルオロスルフィド、ニトロ、−Ｙ２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ２−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−Ｙ２−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル及び−Ｙ２−ヘテロシクロアルキルから選択される１〜４個の基により置換されていることが可能であり、
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、結合、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基又は直鎖もしくは分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基を表わし、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基を表わすか、又は
対（Ｒ’、Ｒ’’）が、それらを保持している窒素原子と共に、５〜７個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、
ｍは、０、１及び２に等しい整数であると理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わし、
Ｒ３は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ７基、アリール基、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ６は、アリール基を表わし、
Ｒ７は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし
該定義されたアリール及びヘテロアリール基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、ペンタフルオロスルフィド、−Ｙ２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン及び−Ｙ２−ヘテロシクロアルキルから選択される１〜４個の基により置換されていることが可能であり、
Ｙ２は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基又はシクロプロピル基を表わすか、又は
対（Ｒ’、Ｒ’’）が、それらを保持している窒素原子と共に、５〜７個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよいと理解され、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす１〜２個の基により置換されていてもよいと理解される］
で示される化合物に関する。
【００１０】
薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
【００１１】
薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
【００１２】
ヘテロアリール基の中でも、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロチエノジオキシニル、キナゾリノニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロリジニル、テトラヒドロインドリジニル等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
【００１３】
シクロアルキル基の中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
【００１４】
ヘテロシクロアルキル基の中でも、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
【００１５】
有利には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下：
【化３】
2021529772.tif 000005
のように、trans配置を示す。
【００１６】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、以下：
【化４】
2021529772.tif 000006
のように、trans配置を示す。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン原子を表わし、ｎが、１又は２に等しい整数である場合、以下：
【化５】
2021529772.tif 000007
のような２つの可能性のある異性体を提供する新たな不斉炭素を形成することができる。
【００１８】
好ましくは、Ｒ４が、ハロゲン原子を表わし、ｎが、２に等しい整数である場合、下記式：
【化６】
2021529772.tif 000008
を有する。
【００１９】
好ましい異性体は、以下：
【化７】
2021529772.tif 000009
のように、Ｓ配置を有する。
【００２０】
好ましくは、
【化８】
2021529772.tif 000010
は、単結合である。
【００２１】
Ｊは、有利には、酸素原子を表わす。
【００２２】
Ｒ１は、好ましくは、アリール基又はヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、Ｒ１は、フェニル基、インダニル基、ベンゾジオキソリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基又はピリミジニル基を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ１は、フェニル基を表す。本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、ペンタフルオロスルフィド、−Ｙ２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わす）、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン及び−Ｙ２−ヘテロシクロアルキルから選択される１〜２個の基により置換されているフェニル基を表わす。本発明の別の好ましい実施態様では、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、ハロゲン及び−Ｙ２−ヘテロシクロアルキルから選択される１〜２個の基により置換されているフェニル基を表わす。より有利には、Ｒ１は、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、ピロリジニル、−Ｙ２−ピペリジニル及び−Ｙ２−モルホリニルから選択される１〜２個の基により置換されているフェニル基を表わす。さらにより有利には、Ｒ１は、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、フッ素、塩素、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される１〜２個の基により置換されているフェニル基を表わす。
【００２３】
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わす。より好ましくは、Ｒ２は、フッ素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ２は、フッ素原子を表わす。
【００２４】
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ７基、アリール基、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす。より好ましくは、Ｒ３は、フッ素原子、フェニル基、ベンジル基、−Ｃ≡ＣＨ基、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす）又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（式中、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はイミダゾリルから選択される）を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ３は、フッ素原子、フェニル基、ベンジル基、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす）又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（式中、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はイミダゾリルから選択される）を表わす。別の好ましい実施態様では、Ｒ３は、フッ素原子を表わす。別の好ましい実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、シクロプロピル基、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす）を表わす。別の好ましい実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択されるヘテロアリール基を表わす）を表わす。別の好ましい実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす）を表わす。
【００２５】
有利には、Ｒ２及びＲ３は、ジェミナル基である。より有利には、Ｒ２及びＲ３は、ジェミナル基であり、Ｒ２及びＲ３は、フッ素原子（ｇｅｍ−ジフルオロ基とも呼ばれる）を表す。別の好ましい実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、ジェミナル基であり、ここで、Ｒ２は、ハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わし、Ｒ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択されるヘテロアリール基を表わす）を表わす。
【００２６】
より好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、ジェミナル基であり、ここで、Ｒ２は、ハロゲン原子、より好ましくは、フッ素原子を表わし、Ｒ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、ピリジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす）を表わす。
【００２７】
別の好ましい実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、ジェミナル基であり、ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基を表わし、Ｒ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす）を表わす。
【００２８】
有利には、Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子を表わす。より好ましくは、Ｒ４は、水素原子を表わす。別の実施態様では、Ｒ４が、フッ素原子を表わし、ｎが、２に等しい場合、両方のフッ素原子は、好ましくは、ｇｅｍ−ジフルオロ基を表わす。
【００２９】
好ましくは、Ｒ５は、水素原子を表わす。
【００３０】
Ｒ６は、好ましくは、アリール基又はピリジニル、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルもしくはフリルから選択されるヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、Ｒ６は、アリール基、さらにより好ましくは、フェニル基を表わす。
【００３１】
Ｒ７は、好ましくは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、Ｒ７は、シクロプロピル基、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ７は、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす。より有利には、Ｒ７は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす。別の好ましい実施態様では、Ｒ７は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、これらは、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基又はアミノ基から選択される１〜２個の基により置換されている。より好ましくは、Ｒ７は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、これらは、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノ基から選択される１〜２個の基により置換されている。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
【化９】
2021529772.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物に関する。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
【化１０】
2021529772.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、ペンタフルオロスルフィド、−Ｙ２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わす）、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン及び−Ｙ２−ヘテロシクロアルキルから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物に関する。
【００３４】
本発明のより好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
【化１１】
2021529772.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、−Ｙ２−ＯＲ’、−Ｙ２−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、ピロリジニル、−Ｙ２−ピペリジニル及び−Ｙ２−モルホリニルから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物に関する。
【００３５】
本発明の好ましい化合物の中でも、以下：
５−アミノ−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（ピロリジン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−［３−（２−ピペリジル）フェノキシ］ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−［４−（１−アミノエチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［３−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）−３−クロロフェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−｛４−［（tert−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（ピペリジン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−（｛４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−5−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン
を挙げることができる。
【００３６】
また、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１２】
2021529772.tif 000014
［式中、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2021529772.tif 000015
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
【化１４】
2021529772.tif 000016
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｎは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１５】
2021529772.tif 000017
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｎは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物に更に変換し、
同式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１６】
2021529772.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ５及びＪは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
同式（Ｉ）で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の調製プロセスに関する。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、代替的なプロセスを使用して得ることができ、同プロセスは、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2021529772.tif 000019
［式中、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表わす］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2021529772.tif 000020
［式中、Ｒ４、ＰＧ及びｎは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物に更に変換し、
同式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１９】
2021529772.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ５及びＪは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＸ）：
【化２０】
2021529772.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｊ、ＰＧ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＸ）で示される化合物を、アミン官能基の保護基を除去した後に、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2021529772.tif 000023
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
同式（Ｉ）で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする。
【００３８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で示される化合物は、市販されているか又は文献に記載された従来の化学反応を使用して当業者により得ることができるかのいずれかである。
【００３９】
本発明の化合物の薬理学的研究から、アポトーシス促進性及び／又は抗増殖性が示されている。ガン性細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、ガン並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において主要な治療的関心事である。
【００４０】
想定されるガン処置の中でも、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。とりわけ、本発明の化合物は、化学療法、ターゲット化療法又は放射線に抵抗性のガンの処置に有用であろう。
【００４１】
また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。特に、これらの医薬組成物は、特に、ガン並びに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置において、アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するのに興味深い。好ましくは、これらの医薬組成物は、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置に使用することができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口、経鼻、経皮（ｐｅｒ−  ｏｒ  ｔｒａｎｓ−ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、直腸、経舌、眼又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤及び飲用又は注射用アンプルを挙げることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料、香味料等から選択される１種以上の賦形剤又は担体を含む。
【００４４】
非限定的な例として、以下：
・希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
を挙げることができる。
【００４５】
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質又は任意の関連する処置の性質に応じて変化し、１回以上の投与において２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００４６】
また更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫モジュレーター、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原レセプターＴ細胞療法及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ、並びにその種の組み合わせを含む医薬組成物並びにガン、特に、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせは、同時に又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、対応する医薬組成物は、有効成分の即時又は遅延放出を可能にし得る。組み合わせの化合物は、更に、それぞれが有効成分の１つを含有する２つの別々の医薬組成物の形態で又は有効成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００４８】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ガンの処置において放射線療法との組み合わせで使用することもできる。
【００４９】
以下の調製例及び実施例は、本発明を例証するが、本発明を何ら限定するものではない。
【００５０】
調製例Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃｅ、Ｒ３ａ〜Ｒ３ｃｅ、Ｒ４ａ〜Ｒ４ｃｅ、Ｒ５ａ〜Ｒ５ｌ並びに実施例１〜９０及び１０４〜１２１についての一般手順
商業的供給元から入手した全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
【００５１】
フラッシュクロマトグラフィーをプレパックドシリカゲルカートリッジ（RediSep（登録商標） Rf Gold High Performance）を有するISCO CombiFlash（登録商標）Rf 200iで行った。
【００５２】
薄層クロマトグラフィーをMerck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートにより行った。
【００５３】
マイクロ波加熱をAnton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で行った。
【００５４】
分取ＨＰＬＣ精製は、特に断りのない限り、Gemini-NX（登録商標）５μm  Ｃ１８、２５０mm×５０mm内径カラムを備えるHANBON NP7000液体クロマトグラフィーシステムにおいて、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを溶出液として使用し、９９．９mL×min-1の流速で、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）により行った。
【００５５】
キラルクロマトグラフィーをヘプタン及びアルコールの混合物中でのDaicelカラムで行った。
【００５６】
分析用ＬＣ−ＭＳ：本発明の化合物を、陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作するAgilent 6140四重極ＬＣ／ＭＳを備えるAgilent HP1200での高速液体クロマトグラフィー質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により特徴付けた。分子量スキャン範囲は、１００〜１３５０とする。並行ＵＶ検出を２１０nm及び２５４nmで行った。サンプルは、アセトニトリル中又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として、５μLループ注入で供給した。ＬＣＭＳ分析を２つの機器で行い、一方は、塩基性溶出液で動作させ、他方は、酸性溶出液で動作させた。
【００５７】
塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm内径カラム、２３℃、流速１mL×min-1、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々の／特定の期間にわたって１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
【００５８】
酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm内径カラム、４０℃、流速１mL×min-1、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を使用、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々の／特定の期間にわたって１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ測定を、Bruker Avance III  ５００MHz分光計及びBruker Avance III  ４００MHz分光計において、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲデータは、内部標準としての溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６については２．５０ppm、ＣＤＣｌ３については７．２６ppm）を使用し、百万分率（ppm）で与えられるデルタ値の形態である。分割パターンは以下のように指定される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｎ（クインテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）、ｂｒｄ（ブロードダブレット）、ｂｒｔ（ブロードトリプレット）、ｂｒｑ（ブロードカルテット）、ｂｒｍ（ブロードマルチプレット）、ｖｂｒｓ（ベリーブロードシングレット）、ｂｒ（ブロードシングレット又はダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｍ（マルチプレットのダブレット）、ｔｍ（マルチプレットのトリプレット）、ｑｍ（マルチプレットのカルテット）。
【００６０】
組み合わせガスクロマトグラフィー及び低分解能質量分光法を、０．２５μm  ＨＰ−５ＭＳコーティングを備える１５ｍ×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分光計において行った。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。
【００６１】
高分解能質量分光法を、Agilent 7693Aガスクロマトグラフに接続されたJEOL AccuTOF MS装置（Rxi-5Sil MSカラム  １５m×０．２５mmカラム）で行い、キャリアガスとしてヘリウムを使用した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２００℃、インターフェース：２５０℃。ＨＲＭＳをShimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ  ＋／−、イオン化電圧（＋−）４．５kVで測定した。最小質量分解能１００００。
【００６２】
元素分析をThermo Flash EA 1112元素分析機で行った。
【００６３】
ＩＵＰＡＣ化学名は、ACD/Name 2015 Pack 2（File Version N20E41, Build 75170, 19 Dec 2014）又はAccelrys Draw 4.2における「Structure to Name」機能を使用して生成した。
【００６４】
略語リスト
略語              名称
ａｂｓ．          無水
ａｑ．            水性
Ｂｏｃ            tert−ブトキシカルボニル
ｃｃ．            濃縮
ＤＡＳＴ          三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ            塩化メチレン
ＤＥＥ            ジエチルエーテル
ＤＩＰＯ          ジイソプロピルオキシド
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＥＯ            エチルエタノアート
ｅｑ．            当量
Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ  トリエチルアミントリヒドロフルオリド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＨＡＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ          ３−［ビス（ジメチルアミノ）メチルイミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳＭ            メチルスルフィニルメタン
ＭＴＢＥ          tert−ブチルメチルエーテル
ｒ．ｔ．          室温
ｓａｔ．          飽和
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＣＥＰ          トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ        トリメチルシリルクロリド
ＴＭＳＯＴｆ      トリメチルシリルトリフラート
XtalFluor-E（登録商標）    （ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート
XtalFluor-M（登録商標）    ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボラート
【００６５】
一般手順１
４−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン（調製例Ｒ１ａ；１．０当量）、適切なフェノール（１．２当量）及び炭酸カリウム（１．２当量）をアセトニトリルに溶解させた。それを８０℃で完了するまで撹拌し、ついで、水をこの反応混合物に加えた。ＭｅＣＮを蒸発させた。残留物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃｅを与えた。
【００６６】
一般手順２
オートクレーブに、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃｅ（１．０当量）、ラネーニッケル触媒（１０w/w％）及び１，４−ジオキサンを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini−NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｒ３ａ〜Ｒ３ｃｅを与えた。
【００６７】
一般手順３
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃｅ（１．０当量）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．５当量）を１，４−ジオキサンに溶解させた。この反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。ついで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及びＥｔＯＡｃを加え、懸濁液をCeliteでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。CeliteをＤＣＭ−ＭｅＯＨで洗浄した。有機相を蒸発させて、Ｒ３ａ〜Ｒ３ｃｅを与えた。
【００６８】
一般手順４
Ｒ３ａ〜Ｒ３ｃｅ（１．０当量）を１，４−ジオキサンに溶解させ、ついで、１N 塩酸（３．０〜５．０当量）を加えた。それを完了するまで９５℃で撹拌し、ついで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｒ４ａ〜Ｒ４ｃｅを与えた。
【００６９】
一般手順５
Ｒ４ａ〜Ｒ４ｃｅ（１．０当量）、Ｒ５ａ〜Ｒ５ｌ（１．０当量）及び炭酸カリウム（３．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた。それを完了するまで７０℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８  Gemini−NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配５〜９０％）にシリンジフィルターを介して直接注入した。画分を集め、減圧下で濃縮し、ついで、真空中において、５０℃で一晩乾燥させた。
【００７０】
一般手順６：Ｂｏｃ保護
適切なアミン（１．０当量）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量）及び炭酸水素ナトリウム（２．０当量）をＴＨＦ及び水（１：１）に溶解させた。それを完了するまで室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なＢｏｃ保護アミンを与えた。
【００７１】
一般手順７：Ｂｏｃ脱保護
適切なＢｏｃ保護アミン（１．０当量）を１，４−ジオキサンに溶解させ、１N 塩酸溶液（５．０当量）を加えた。それを完了するまで７０℃で撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なアミン誘導体を与えた。
【００７２】
一般手順８
工程１
対応するアリール−カルバルデヒド（１．０当量）及び１−（トリフェニル−ホスファニリデン）プロパン−２−オン（１．２当量）をＤＣＭに溶解させた。この混合物を室温で１〜１６８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、適切な（Ｅ）−４−（アリール）ブタ−３−エン−２−オンを与えた。
【００７３】
工程２
上記工程１で得られた対応する（Ｅ）−４−（アリール）ブタ−３−エン−２−オン（２．１当量）、トリエチルアミン（１．５当量）及び無水ＤＣＭの溶液を−２０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２．０当量）を滴下した。この溶液をこの温度で１時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ml）で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をさらに精製することなく使用した。
【００７４】
工程３
上記工程２で得られた対応する（Ｅ）−（（４−（アリール）ブタ−１，３−ジエン−２−イル）オキシ）トリメチルシラン（１．０当量）及びアクリル酸エチル（２．０当量）を無水トルエンに溶解させた。この混合物を１２０℃で１〜２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ／１M ＨＣｌ水溶液の１：１v/v混合物に溶解させ、２５℃で１時間撹拌した。ついで、エマルジョンをＤＥＥで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応するエチル  ２−（アリール）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラートを与えた。
【００７５】
工程４
オーブン乾燥させたフラスコを不活性化し、ついで、上記工程３で得られたエチル  ２−（アリール）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１．０当量）及び無水ＤＣＭ（ｃ＝０．０５M）を入れた。この溶液を１０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（５．０当量）を滴下した。その後、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ml）でクエンチし、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応するエチル  ４，４−ジフルオロ−２−（アリール）シクロヘキサン−１−カルボキシラートを与えた。
【００７６】
工程５
上記工程４で得られた対応するエステルをエタノール及び水の混合物（５：１、v/v）に溶解させ、水酸化リチウム水和物（２．０〜３．０当量）を加えた。それを室温で４４〜４３５時間撹拌した。
【００７７】
ワークアップ１
反応混合物の水を一部蒸発させて、リチウム塩として単離した。
【００７８】
ワークアップ２
反応混合物の水を蒸発させ、ついで、１N ＨＣｌを加えた。得られた固体をろ別した。
【００７９】
ワークアップ３
反応混合物の水を蒸発させ、１N ＨＣｌを加え、ついで、再度蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
【００８０】
工程６
適切な４−ピペリドン塩酸塩水和物、ＨＢＴＵ（１．６当量）、２−アリール−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１．０当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）をＭｅＣＮ（５０mL）に溶解させ、完了するまで撹拌した。蒸発後、残留物をＤＣＭに溶解させ、１N ＮａＯＨ、ついで、１N ＨＣｌ、ついで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＩＰＯを添加し、固体化合物が形成された。これをろ別して、適切な１−（２−アリール−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−オンを与えた。
【００８１】
工程７
１−（２−アリール−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−オン（１．０当量）及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド（５．０当量）を丸底フラスコに入れ、ＭｅＣＮ及びＭＴＢＥ（１：１）に溶解させ／懸濁させた。ＮａＯＨ（２．５当量）を水に溶解させ、得られた溶液をこの混合物に加え、６０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物をCeliteでろ過し、ＭＴＢＥで洗浄した。水をこの溶液に加え、層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過後に蒸発させて、適切な（２−アリール−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−（１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノンを与えた。
【００８２】
調製例Ｒ２ａ：６−メトキシ−５−ニトロ−４−フェノキシ−１，６−ジヒドロピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びフェノールから開始して、調製例Ｒ２ａを得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.33 (tm, 1H), 7.27 (dm, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 152, 130.4, 126.8, 122.1, 56.6
【００８３】
調製例Ｒ２ｂ：４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び２−フルオロフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｂを得た。Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６５．０４９９；実測値２６５．０４９７６（Ｍ＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.3, 158.8, 153.9, 138.8, 128.8, 126, 124.5, 117.4, 56.8
【００８４】
調製例Ｒ２ｃ：４−メトキシ−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−アミン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−メトキシフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｃを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２４７．０９５７；実測値２４８．１０３１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156.5, 155.4, 147.3, 142.9, 122.8, 116.7, 114.9
【００８５】
調製例Ｒ２ｄ：４−メトキシ−６−（３−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−メトキシフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｄを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値２７７．０６９９；実測値２７８．０７７３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.9 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (dm, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 160.9, 158.7, 152.2, 130.7, 114, 112.7, 108
【００８６】
調製例Ｒ２ｅ：４−（４−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−フルオロフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｅを得た。Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６５．０４９９；実測値２６５．０４９５６（Ｍ＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.6, 158.6, 124.1, 117, 56.7
【００８７】
調製例Ｒ２ｆ：４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−フルオロフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｆを得た。Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６５．０４９９；実測値２６６．０５７０４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 162.5, 158.7, 152.8, 131.6, 118.4, 113.9, 110.3, 56.7
【００８８】
調製例Ｒ２ｇ：４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３，５−ジメトキシフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｇを得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値３０７．０８０４；実測値３０８．０８８２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.74 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.5, 161.1, 158.7, 153.6, 121, 100.6, 98.9, 56.6, 56.1
【００８９】
調製例Ｒ２ｈ：４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３，５−ジフルオロフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｈを得た。Ｃ１１Ｈ７Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２８３．０４０５；実測値２８４．０４７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 162.6, 160.5, 158.7, 153.3, 121, 107, 102.8, 56.8
【００９０】
調製例Ｒ２ｊ：４−（４−クロロフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−クロロフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｊを得た。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２８１．０２０３；実測値２８１．０１９７８（Ｍ＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 158.7, 150.7, 131, 130.3, 124.1, 56.7
【００９１】
調製例Ｒ２ｋ：４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−クロロ−３−メトキシフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｋを得た。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３１１．０３０９；実測値３１２．０３８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161, 158.7, 155.8, 151.6, 130.7, 119, 114.9, 107.7, 57, 56.7
【００９２】
調製例Ｒ２ｌ：４−（３−クロロフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−クロロフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｌを得た。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２８１．０２０３；実測値２８２．０２７６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.42 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.6, 134.1, 131.7, 127, 122.6, 121.1, 56.7
【００９３】
調製例Ｒ２ｎ：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び１，３−ベンゾジオキソール−５−オールから開始して、調製例Ｒ２ｎを得た。Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値２９１．０４９１；実測値２９２．０５７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 148.9, 148.3, 146.1, 120.8, 114.5, 108.6, 104.4, 102.4, 56.6
【００９４】
調製例Ｒ２ｏ：３−メトキシ−５−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−フェノール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び５−メトキシベンゼン−１，３−ジオールから開始して、調製例Ｒ２ｏを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値２９３．０６４８；実測値２９４．０７１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 6.29/6.28/6.21 (t+t+t, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.5, 161, 159.6/153.4, 158.7, 101.8/99.8/99, 56.6, 55.8
【００９５】
調製例Ｒ２ｐ：４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−フルオロ−３−メトキシフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｐを得た。Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値２９５．０６０５；実測値２９６．０６７５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.1, 116.8, 113.8, 108.5, 56.9, 56.9
【００９６】
調製例Ｒ２ｒ：４−メトキシ−５−ニトロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−（トリフルオロメトキシ）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｒを得た。Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３３１．０４１６；実測値３３２．０４８８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.8, 158.7, 152.6, 149.2, 131.8, 121.5, 121.4, 120.1, 119.4, 115.8, 56.7
【００９７】
調製例Ｒ２ｓ：４−メトキシ−６−（３−メチルフェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びｍ−クレゾールから開始して、調製例Ｒ２ｓを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６１．０７５；実測値２６２．０８２５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.14 (dm, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (dm, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.1, 158.7, 140.2, 130, 127.5, 122.4, 121, 119, 56.6, 21.2
【００９８】
調製物Ｒ２ｔ：４−（３−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−ブロモフェノールから開始して、調製例Ｒ２ｔを得た。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３２４．９６９８；実測値３２５．９７７１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (dm, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 1600.9, 162.5, 158.7, 132, 129.9, 125.4, 121.4, 120.9, 56.7
【００９９】
調製例Ｒ２ｕ：４−メトキシ−５−ニトロ−６−［３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェノキシ］ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｕを得た。Ｃ１１Ｈ８Ｆ５Ｎ３Ｏ４ＳについてのＨＲＭＳ：計算値３７３．０１５６；実測値３７４．０２２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.9, 158.6, 151.7, 131.3, 126.8, 120.6, 56.7
19F -NMR (376 MHz, dmso-d6) δ ppm 86, 64.2
【０１００】
調製例Ｒ２ｖ：４−メトキシ−５−ニトロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−（トリフルオロメチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｖを得た。Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３１５．０４６７；実測値３１６．０５４５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.2, 131.7, 131, 126.6, 124, 123.7, 119.5, 56.7
【０１０１】
調製例Ｒ２ｗ：［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタノール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（ヒドロキシメチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｗを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値２７７．０６９９；実測値２７８．０７６４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.3, 158.6, 150.5, 141.2, 128.4, 121.7, 120.9, 62.7, 56.6
【０１０２】
調製例Ｒ２ｚ：４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシベンゾニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−ヒドロキシベンゾニトリルから開始して、調製例Ｒ２ｚを得た。Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２７２．０５４６；実測値２７３．０６２１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.6, 158.7, 155.4, 134.9, 123.5, 118.8, 109.9, 56.8
【０１０３】
調製例Ｒ２ａａ：３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシベンゾニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−ヒドロキシベンゾニトリルから開始して、調製例Ｒ２ａａを得た。Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２７２．０５４６；実測値２７２．０５４０１（Ｍ＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.7, 158.7, 152, 131.8, 130.9, 127.7, 126.1, 118.2, 113, 56.8
【０１０４】
調製例Ｒ２ａｂ：tert−ブチル  ７−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ａｂを得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４０２．１５３９；実測値４２５．１４２１（（Ｍ＋Ｎａ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 154.1, 150.2, 135.7, 133.3, 130.6, 120.2, 119.6, 79.5, 56.6, 45.4, 41.5, 28.6, 28.2
【０１０５】
調製例Ｒ２ａｃ：メチル  ３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシベンゾアート
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びメチル  ３−ヒドロキシベンゾアートから開始して、調製例Ｒ２ａｃを得た。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値３０５．０６４８；実測値３０６．０７１４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.7, 162.5, 161, 158.6, 152, 131.9, 131, 127.6, 127.2, 122.8, 121, 56.7, 52.9
【０１０６】
調製例Ｒ２ａｄ：［３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタノール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−（ヒドロキシメチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｄを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値２７７．０６９９；実測値２７８．０７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.33 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.7, 152, 145.5, 130, 124.6, 121, 120.3, 119.7, 62.7, 56.6
【０１０７】
調製例Ｒ２ａｅ：３−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロパン−１−オール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｅを得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３０５．１０１２；実測値３０６．１０８２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.29 (dm, 2H), 7.17 (dm, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.74 (quin, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.2, 158.6, 149.9, 140.8, 130.1, 121.8, 60.4, 56.6, 34.7, 31.5
【０１０８】
調製例Ｒ２ａｆ：４−メトキシ−５−ニトロ−６−フェニルスルファニル−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びベンゼンチオールから開始して、調製例Ｒ２ａｆを得た。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ３ＳについてのＨＲＭＳ：計算値２６３．０３６５；実測値２６４．０４３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 5H), 4.07 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.4, 161.9, 158.3, 127.5, 56.4
【０１０９】
調製例Ｒ２ａｇ：tert−ブチル  ６−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ａｇを得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４０２．１５３９；実測値３４７．０９８８（（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 128.2, 121.8, 119.9, 56.6, 45.3, 41, 28.6, 28.6
【０１１０】
調製例Ｒ２ａｈ：tert−ブチル  ５−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシイソインドリン−２−カルボキシラート
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ５−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ａｈを得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値３８８．１３８３；実測値３３３．０８２６（（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.41/7.4 (d, 1H), 7.26/7.24 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.63-4.55 (brs, 4H), 4.1 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 124.6, 121.3, 116.7, 56.6, 28.6
【０１１１】
調製例Ｒ２ａｉ：２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェノキシ］エタノール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｉを得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値３０７．０８０４；実測値３０８．０８８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.17 (dm, 2H), 7 (dm, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 4 (t, 2H), 3.72 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 145.2, 145.2, 123, 115.7, 70.4, 60, 56.6
【０１１２】
調製例Ｒ２ａｊ：tert−ブチル  ２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
４−ピロリジン−２−イルフェノール、臭化水素（１：１）（１ｇ、４．０９６２mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、６．１４４３mmol）及び炭酸水素ナトリウム（４．０当量、１６．３８５mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体化合物をろ別して、tert−ブチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートを粗生成物として与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ａｊを得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４１６．１６９６；実測値４３９．１５８１（（Ｍ＋Ｎａ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.56 (s, 1H), 7.226 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.8 (brm, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.32/1.75 (m+m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.26 (brs, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.5, 127.3, 121.5, 60.6, 56.5, 47.4, 35.7, 28.5, 23.4
【０１１３】
調製例Ｒ２ａｌ：６−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−１Ｈ−インダゾール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び１Ｈ−インダゾール−６−オールから開始して、調製例Ｒ２ａｌを得た。Ｃ１２Ｈ９Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２８７．０６５５；実測値２８８．０７２９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.4, 158.7, 150.4, 140.3, 134.2, 122.2, 121.6, 115.7, 103.1, 56.6
【０１１４】
調製例Ｒ２ａｍ：２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エタノール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｍを得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値２９１．０８５５；実測値２９２．０９３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.3 (dm, 2H), 7.15 (dm, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.74 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.2, 158.6, 150.2, 138.3, 130.7, 121.6, 62.4, 56.6, 38.7
【０１１５】
調製例Ｒ２ａｎ：４−メトキシ−５−ニトロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｎを得た。Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３２９．０６２３；実測値３３０．０７０７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.71 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 132.3, 126.8, 122.2, 38.2
【０１１６】
調製例Ｒ２ａｏ：４−［４−（２，２−ジフルオロエチル）フェノキシ］−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（２，２−ジフルオロエチル）フェノールから開始して、調製Ｒ２ａｏを得た。Ｃ１３Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３１１．０７１７；実測値３１２．０７８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.4 (dm, 2H), 7.25 (dm, 2H), 6.28 (tt, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.22 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.1, 131.8, 131.4, 122.1, 117.4, 58.6, 39.4
【０１１７】
調製例Ｒ２ａｐ：４−［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（２−フルオロエチル）フェノールから開始して、調製Ｒ２ａｐを得た。Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２９３．０８１２；実測値２９４．０８８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.37 (dm, 2H), 7.21 (dm, 2H), 4.66 (dt, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.01 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 150.6, 136.1, 130.8, 121.9, 120.9, 84.3, 56.6, 35.9
【０１１８】
調製例Ｒ２ａｑ：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｑを得た。Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３４９．０３２２；実測値３５０．０３９２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.46 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.2, 147.7, 135.7, 123.5, 118.9, 118.7, 56.7
【０１１９】
調製例Ｒ２ａｓ：４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−クロロ−３−エチル−フェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｓを得た。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３０９．０５１６；実測値３１０．０５８９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161.7, 161, 158.7, 150.8, 143.4, 130.8, 130.6, 123.3, 121.5, 56.7, 26.6, 14.1
【０１２０】
調製例Ｒ２ａｔ：４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−ベンジルオキシフェノールから開始して、調製例Ｒ２ａｔを得た。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３５３．１０１２；実測値３５４．１０８４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.37 (t, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.98 (dm, 1H), 6.85 (dm, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.8, 114.2, 113.5, 108.8, 70, 56.6
【０１２１】
調製例Ｒ２ａｕ：４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシベンズアルデヒド
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−ヒドロキシベンズアルデヒドから開始して、調製例Ｒ２ａｕを得た。Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値２７５．０５４２；実測値２７６．０６１２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (dm, 2H), 7.53 (dm, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.4, 162.6, 160.7, 158.7, 156.4, 134.7, 131.9, 122.9, 121.2, 56.7
【０１２２】
調製例Ｒ２ａｖ：tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］カルバマート
４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］フェノール塩酸塩（８５０mg、３．７３４５mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、５．６０１７mmol）及び炭酸水素ナトリウム（２．０当量、７．４６８９mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバマートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバマートから開始して、調製例Ｒ２ａｖを得た。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４４４．１２５７；実測値４６２．１５８７（（Ｍ＋ＮＨ４）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.91/8.6 (s, 1H), 8.42/8.4 (d, 1H), 7.7/7.62 (dm, 2H), 7.35/7.24 (dm, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.12/4.11 (s, 3H), 1.41/1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 159.1/158.6, 152.2, 132.1, 130.6/130.3, 122.2/122.1, 79.9, 57.1/56.7, 55, 28.5
【０１２３】
調製例Ｒ２ａｗ：tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］カルバマート
４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］フェノール塩酸塩（９６０mg、４．２１７７mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、６．３２６６mmol）及び炭酸水素ナトリウム（２．０当量、８．４３５５mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバマートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバマートから開始して、調製例Ｒ２ａｗを得た。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４４４．１２５７；実測値３８９．０７０３（（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋型）。
【０１２４】
調製例Ｒ２ａｚ：tert−ブチル  ２−［３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
３−（２−ピペリジル）フェノール、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量）及び炭酸水素ナトリウム（４．０当量）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル  ２−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ２−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ａｚを得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４３０．１８５２；実測値４５３．１７４１（（Ｍ＋Ｎａ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.16 (dm, 1H), 7.13 (dm, 1H), 7.05 (brs, 1H), 5.28 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 3.92/2.7 (d+td, 2H), 2.28/1.76 (d+tm, 2H), 1.54/1.38 (d+m, 2H), 1.54/1.24 (d+m, 2H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 155.1, 152.4, 143.3, 130.5, 124.6, 120.1, 119.9, 79.5, 56.6, 53.2, 40.3, 28.5, 28.3, 25.2, 19.4
【０１２５】
調製例Ｒ２ｂｃ：５−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシインダン−２−オール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びインダン−２，５−ジオールから開始して、調製例Ｒ２ｂｃを得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３０３．０８５５；実測値３０４．０９２７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.06/2.74 (dt+dt, 2H), 3.06/2.74 (dt+dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 150.7, 144.1, 140.3, 126, 120.9, 119.7, 118.4, 72, 56.6, 42.7, 42
【０１２６】
調製例Ｒ２ｂｆ：２−［３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロパン−２−オール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｂｆを得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３０５．１０１２；実測値３０６．１０８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.42-7.07 (m, 4H), 5.13 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.7, 153.6, 151.7, 129.6/123.1/119.6/118, 71, 56.6, 32.3
【０１２７】
調製例Ｒ２ｂｇ：２−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例Ｒ２ｂｇを得た。Ｃ１２Ｈ７ＦＮ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２９０．０４５１；実測値２９１．０５２２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.44 (dm, 1H), 4.13 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.5, 162.7, 160.2, 158.8, 156.8, 135.6, 119.8, 114, 111.6, 98.7, 56.9
【０１２８】
調製例Ｒ２ｂｈ：２−クロロ−４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例Ｒ２ｂｈを得た。Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３０６．０１５６；実測値３０７．０２２６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.7, 160.3, 158.8, 155.8, 137.1, 136.6, 124.3, 122.3, 116, 110.5, 56.8
【０１２９】
調製例Ｒ２ｂｉ：２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］アセトニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルから開始して、調製例Ｒ２ｂｉを得た。Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２８６．０７０２；実測値２８７．０７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.3, 130.2, 130.1, 122.7, 119.6, 56.6, 22.3
【０１３０】
調製例Ｒ２ｂｊ：３−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロパンニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリルから開始して、調製例Ｒ２ｂｊを得た。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３００．０８５８；実測値３００．０８６２７（Ｍ＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.84 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 130.3, 122, 120.7, 56.6, 30.3, 18.6
【０１３１】
調製例Ｒ２ｂｋ：３−クロロ−４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例Ｒ２ｂｋを得た。Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３０６．０１５６；実測値３０７．０２２７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.13 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.7, 159.8, 158.8, 151.3, 135, 133.7, 127.6, 126, 117.5, 111.6, 57
【０１３２】
調製例Ｒ２ｂｍ：tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］カルバマート
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバマートから開始して、調製例Ｒ２ｂｍを得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値３９０．１５３９；実測値４０８．１８７７（（Ｍ＋ＮＨ４）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 127.6, 121.7, 56.6, 49.5, 28.7, 23.3
【０１３３】
調製例Ｒ２ｂｎ：tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロピル］カルバマート
４−（１−アミノプロピル）フェノール塩酸塩（１：１）（１ｇ、５．３２８６mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、７．９９２９mmol）及び炭酸水素ナトリウム（３．０当量、１５．９８５８mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロピル］カルバマートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  Ｎ−［１−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロピル］カルバマートから開始して、調製例Ｒ２ｂｎを得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４０４．１６９６；実測値４２２．２０２２（（Ｍ＋ＮＨ４）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 1.66/1.61 (m+m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.83 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 128.2, 121.7, 56.6, 55.8, 29.9, 28.7, 11.6
【０１３４】
調製例Ｒ２ｂｑ：４−メトキシ−５−ニトロ−６−（３−ピリジルオキシ）ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びピリジン−３−オールから開始して、調製例Ｒ２ｂｑを得た。Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２４８．０５４６；実測値２４９．０６１５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 148.8, 147.9, 143.8, 130.2, 125.1, 120.9, 56.7
【０１３５】
調製例Ｒ２ｂｓ：６−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−オールから開始して、調製例Ｒ２ｂｓを得た。Ｃ１２Ｈ９Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２８７．０６５５；実測値２８８．０７３３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.49 (br., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.7, 158.6, 145/143.6/128.3, 136.9, 131.2, 120.9, 112.4, 102.2, 56.6
【０１３６】
調製例Ｒ２ｂｔ：４−（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｂｔを得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３８７．０６２２；実測値３８８．０６９６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.8, 115.2, 108.9, 70.8, 56.7
【０１３７】
調製例Ｒ２ｂｕ：４−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｂｕを得た。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３６７．１１６８；実測値３６８．１２３７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.22 (dm, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 2.2 (brs, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 131.1, 113.5, 106.3, 69.9, 56.6, 16.2
【０１３８】
調製例Ｒ２ｂｖ：tert−ブチル  ４−［２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
４−［２−（４−ピペリジル）エチル］フェノール（１ｇ、４．８７１mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、７．３０６mmol）及び炭酸水素ナトリウム（４．０当量、１９．４８mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで、水（３０ml）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ml）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル  ４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ｂｖを得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４５８．２１６５；実測値４０３．１６０８（（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.92/2.67 (m+m, 4H), 2.62 (m, 2H), 1.69/1.01 (m+m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.38 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130, 121.8, 56.6, 44, 38.6, 38.3, 35.3, 32.1, 32
【０１３９】
調製例Ｒ２ｂｗ：４−［［４−［（６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］メチル］モルホリン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−（モルホリノメチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｂｗを得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３４６．１２７７；実測値３４７．１３５１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.39 (dm, 2H), 7.21 (dm, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.36 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 150.9, 136.5, 130.6, 121.7, 66.7, 61.2, 56.6, 53.6
【０１４０】
調製例Ｒ２ｂｘ：tert−ブチル  ２−［２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
４−［２−（２−ピペリジル）エチル］フェノール（１ｇ、４．８７１mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、７．３０６mmol）及び炭酸水素ナトリウム（４．０当量、１９．４８mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで、水（３０ml）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ml）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルペンタンの混合物から結晶化させ、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル  ２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ｂｘを得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４５８．２１６５；実測値４８１．２０５１７（（Ｍ＋Ｎａ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.3 (dm, 2H), 7.16 (dm, 2H), 4.16 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 3.85/2.81 (br.+br., 2H), 2.57/2.46 (m+m, 2H), 1.95/1.73 (m+m, 2H), 1.58/1.48 (m+m, 2H), 1.57/1.26 (m+m, 2H), 1.56/1.51 (m+m, 2H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 156, 140.5, 130, 121.8, 78.8, 56.6, 50.2, 38.9, 31.9, 31.4, 28.6, 28.4, 25.6, 19
【０１４１】
調製例Ｒ２ｂｙ：tert−ブチル  ２−［３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］モルホリン−４−カルボキシラート
３−モルホリン−２−イルフェノール（１ｇ、５．５７９mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、８．３６９mmol）及び炭酸水素ナトリウム（４．０当量、２２．３１９mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで、水（３０ml）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ml）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル  ２−（３−ヒドロキシフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ２−（３−ヒドロキシフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ｂｙを得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ７についてのＨＲＭＳ：計算値４３２．１６４５；実測値４５５．１５３（（Ｍ＋Ｎａ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (dm, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.23 (dm, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.94/3.55 (m+m, 2H), 3.91/2.78 (brm, 2H), 3.78/2.97 (brm, 2H), 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.3, 124.7, 121.6, 119.8, 76.5, 66.4, 56.6, 49.7, 43.2, 28.5
【０１４２】
調製例Ｒ２ｂｚ：tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］カルバマート
４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］フェノール（８５０mg、３．７３４mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、５．６０１mmol）及び炭酸水素ナトリウム（２．０当量、７．４６８mmol）をＴＨＦ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバマートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバマートから開始して、調製例Ｒ２ｂｚを得た。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４４４．１２５７；実測値４６２．１５８７（（Ｍ＋ＮＨ４）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.91/8.6 (s, 1H), 8.42/8.4 (d, 1H), 7.7/7.62 (dm, 2H), 7.35/7.24 (dm, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.12/4.11 (s, 3H), 1.41/1.4 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 159.1/158.6, 152.2, 132.1, 130.6/130.3, 122.2/122.1, 79.9, 57.1/56.7, 55, 28.5
【０１４３】
調製例Ｒ２ｃａ：２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］アセトニトリル
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルから開始して、調製例Ｒ２ｃａを得た。Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２８６．０７０２；実測値２８７．０７７０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.3, 130.2, 130.1, 122.7, 119.6, 56.6, 22.3
【０１４４】
調製例Ｒ２ｃｂ：［２−フルオロ−５−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタノール
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｃｂを得た。Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値２９５．０６０５；実測値２９６．０６７２６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 5.4 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 157.5, 147.9, 131.5, 122.1, 122, 120.9, 116.5, 56.9, 56.6
【０１４５】
調製例Ｒ２ｃｃ：４−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−フルオロ−３−ニトロ−フェノールから開始して、調製例Ｒ２ｃｃを得た。Ｃ１１Ｈ７ＦＮ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値３１０．０３５；実測値３１１．０４２９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.8, 158.6, 153.1, 147.3, 137.5, 130.6, 120.9, 120.4, 120.2, 56.8
【０１４６】
調製例Ｒ２ｃｄ：４−（４−イソプロペニル−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及び４−ブロモ−３−メトキシ−フェノールから開始して、４−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジンを得た。４−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン（５００mg、１．４mmol）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８mmol、２．０当量）、炭酸カリウム（４．３mmol、３．０７当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４mmol、０．１当量）を脱水トルエンに溶解させた。得られた混合物を加熱し、完了するまで１００℃で撹拌した。ついで、酢酸エチル及びブラインを加えた。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）により精製して、調製例Ｒ２ｃｄを与えた。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.13/5.05 (m+m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.05 (dd, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 129.9, 116.2, 113.6, 105.9, 56.6, 56.3, 23.5
【０１４７】
調製例Ｒ２ｃｅ：tert−ブチル  ２−［４−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
４−（２−ピペリジル）フェノール塩酸塩（１．２ｇ、５．６１５mmol）、tert−ブトキシカルボニル  tert−ブチルカルボナート（１．５当量、８．４２３mmol）及び炭酸水素ナトリウム（４．０当量、２２．４６１mmol）をＴＨＦ（１５mL）及び水（１５mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで、水（３０ml）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ml）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルとエタノールとの混合物で洗浄し、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを与えた。一般手順１を使用し、試薬として調製例Ｒ１ａ及びtert−ブチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートから開始して、調製例Ｒ２ｃｅを得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４３０．１８５２；実測値３７５．１２９２（（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 5.29 (d, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.94/2.72 (m+m, 2H), 2.38-1.18 (m, 6H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.8, 128.1, 122.2, 56.6, 53, 40.3, 28.6
【０１４８】
調製例Ｒ３ａ：６−メトキシ−４−フェノキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａから開始して、調製例Ｒ３ａを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２１７．０８５１；実測値２１８．０９２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.85 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 154.1, 142.9, 129.9, 124.9, 121.4, 117.3, 54.4
【０１４９】
調製例Ｒ３ｂ：４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂから開始して、調製例Ｒ３ｂを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３５．０７５７；実測値２３５．０７５０７（Ｍ＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 154.5, 142.7, 140.9, 127, 125.5, 124.7, 117.1, 54.5
【０１５０】
調製例Ｒ３ｃ：４−メトキシ−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｃから開始して、調製例Ｒ３ｃを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２４７．０９５７；実測値２４８．１０３１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156.5, 155.4, 147.3, 142.9, 122.8, 116.7, 114.9
【０１５１】
調製例Ｒ３ｄ：４−メトキシ−６−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｄから開始して、調製例Ｒ３ｄを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２４７．０９５７；実測値２４８．１０３１７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 158.1, 155.2, 142.9, 130.3, 113.5, 110.6, 107.4, 55.8, 54.4
【０１５２】
調製例Ｒ３ｅ：４−（４−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｅから開始して、調製例Ｒ３ｅを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３５．０７５７；実測値２３５．０７５０３（Ｍ＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.2, 157.9, 154.9, 150.1, 142.9, 123.4, 116.4, 54.4
【０１５３】
調製例Ｒ３ｆ：４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｆから開始して、調製例Ｒ３ｆを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３５．０７５７；実測値２３６．０８２４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.92 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.8, 158.2, 155.3, 154, 142.8, 131.2, 117.7, 116.8, 111.7, 108.5, 54.5
【０１５４】
調製例Ｒ３ｇ：４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｇから開始して、調製例Ｒ３ｇを得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２７７．１０６３；実測値２７８．１１４１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.3 (d, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.3, 158.1, 155.9, 154.4, 142.9, 117.5, 99.9, 97, 55.9, 54.4
【０１５５】
調製例Ｒ３ｈ：４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｈから開始して、調製例Ｒ３ｈを得た。Ｃ１１Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５３．０６６３；実測値２５４．０７３８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.98 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 158.5, 156.2, 153.2, 142.8, 118.1, 105.2, 100.4, 54.5
【０１５６】
調製例Ｒ３ｉ：４−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−アミン
４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−ピリミジン−５−アミンの溶液（ＴＨＦ中）に、新鮮調製されたＴＨＦ中のナトリウムフェノキシド（１．１当量）を加え、室温で４０時間撹拌した。この反応混合物をHanbon分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ）により、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物として４−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−アミンを得た。それをメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド（２．２当量）を加えた。この反応混合物を加熱し、５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液をHanbon分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ）により、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例Ｒ３ｉを与えた。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３１．１００８；実測値２３２．１０８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (tm, 1H), 7.1 (dm, 2H), 4.8 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 155.7, 154.5, 144.3, 130, 124.7, 121, 120, 54.6, 33.1
【０１５７】
調製例Ｒ３ｊ：４−（４−クロロフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｊから開始して、調製例Ｒ３ｊを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５１．０４６２；実測値２５２．０５２３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.3, 153, 142.8, 129.8, 128.8, 123.3, 117.4, 54.4
【０１５８】
調製例Ｒ３ｋ：４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｋから開始して、調製例Ｒ３ｋを得た。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２８１．０５６７；実測値２８２．０６３７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 155.6, 154.3, 154, 142.8, 130.3, 117.4, 117, 114.1, 106.9
【０１５９】
調製例Ｒ３ｌ：４−（３−クロロフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｌから開始して、調製例Ｒ３ｌを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５１．０４６２；実測値２５２．０５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.27 (dm, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (dm, 1H), 4.93 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 155.1, 153.9, 142.8, 131.4, 124.9, 121.5, 120.2, 54.6, 7.26
【０１６０】
調製例Ｒ３ｎ：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｎから開始して、調製例Ｒ３ｎを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６１．０７５；実測値２６２．０８１９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.79 (br., 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.8, 155.3, 148.3, 148.1, 144.5, 142.9, 116.8, 114.1, 108.4, 104.3, 102, 54.4
【０１６１】
調製例Ｒ３ｏ：３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシ−５−メトキシ−フェノール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｏから開始して、調製例Ｒ３ｏを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６３．０９０６；実測値２６３．０９０１７（Ｍ＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.14 (t, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.3, 159.4, 158.1, 155.9, 154.4, 143, 117.6, 100.9, 98.2, 97.9, 55.6, 54.4
【０１６２】
調製例Ｒ３ｐ：４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｐから開始して、調製例Ｒ３ｐを得た。Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２６５．０８６３；実測値２６６．０９３１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7 (dd, 1H), 6.69 (dm, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 116.2, 113.3, 108.1
【０１６３】
調製例Ｒ３ｑ：４−メトキシ−６−フェノキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−５−アミン
調製例Ｒ３ａ及びトリエチルアミン（１．５当量）を無水ＴＨＦに溶解させ、２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホナート（１．２当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で２１４時間加熱撹拌した。この反応混合物をHanbon分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ）により、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例Ｒ３ｑを与えた。Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２９９．０８８２；実測値３００．０９４６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.42 (tm, 2H), 7.23 (tm, 1H), 7.11 (dm, 2H), 5.5 (t, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160, 157.1, 153.6, 146.1, 130.1, 126.2, 125.3, 121.6, 115.6, 54.8, 45.6
【０１６４】
調製例Ｒ３ｒ：４−メトキシ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｒから開始して、調製例Ｒ３ｒを得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３０１．０６７４；実測値３０２．０７４２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.96 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 153.8, 152.2, 149.2, 142.8, 131.3, 120.5, 120.4/117.2/114.4, 117.8, 54.5
【０１６５】
調製例Ｒ３ｓ：４−メトキシ−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｓから開始して、調製例Ｒ３ｓを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３１．１００８；実測値２３２．１０８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.01 (brd, 1H), 6.93 (br., 1H), 6.91 (dm, 1H), 4.82 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.8, 154.2, 143, 139.6, 129.6, 125.5, 121.8, 118.4, 117.3, 54.4, 21.3
【０１６６】
調製例Ｒ３ｔ：４−（３−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｔから開始して、調製例Ｒ３ｔを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２：についてのＨＲＭＳ：計算値２９４．９９５６；実測値２９６．００３０４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154, 142.8, 131.7, 127.7, 124.2, 120.5, 117.7
【０１６７】
調製例Ｒ３ｕ：４−メトキシ−６−［３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェノキシ］ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｕから開始して、調製例Ｒ３ｕを得た。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ５Ｎ３Ｏ２ＳについてのＨＲＭＳ：計算値３４３．０４１４；実測値３４４．０４８４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (dm, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 154, 153.7, 153.6, 142.7, 130.8, 125.6, 122.2, 119, 117.8, 54.5
【０１６８】
調製例Ｒ３ｖ：４−メトキシ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｖから開始して、調製例Ｒ３ｖを得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２８５．０７２５；実測値２８６．０７９６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.64 (brt, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.48 (dm, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 154.5, 153.9, 142.8, 131.3, 130.7, 125.5, 124.3, 121.5, 118.1, 54.5
【０１６９】
調製例Ｒ３ｗ：［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタノール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｗから開始して、調製例Ｒ３ｗを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２４７．０９５７；実測値２４７．０９５１４（Ｍ＋（ＧＣＴＯＦ）型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.33 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 5.19 (t, 1H), 4.83 (brs, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 152.8, 142.9, 142.9, 128, 121.2, 117.1, 62.9, 54.4
【０１７０】
調製例Ｒ３ｚ：４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシベンゾニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｚから開始して、調製例Ｒ３ｚを得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４２．０８０４；実測値２４３．０８８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.88 (dm, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (dm, 2H), 5.04 (br., 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 158.1, 152.9, 142.8, 134.5, 121.6, 119.1, 118.5, 107, 54.6
【０１７１】
調製例Ｒ３ａａ：３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシベンゾニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａａから開始して、調製例Ｒ３ａａを得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４２．０８０４；実測値２４３．０８７４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.68 (dm, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.7, 131.4, 128.8, 126.7, 124.9, 118.6, 54.5
【０１７２】
調製例Ｒ３ａｂ：tert−ブチル  ７−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｂから開始して、調製例Ｒ３ａｂを得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３７２．１７９７；実測値３７３．１８７６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130, 119.8, 119.1, 54.4, 45.5, 41.7, 28.6, 28.1
【０１７３】
調製例Ｒ３ａｃ：メチル  ３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシベンゾアート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｃから開始して、調製例Ｒ３ａｃを得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２７５．０９０６；実測値２７６．０９７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (dm, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (dm, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.5, 126.3, 125.5, 121.6, 54.5, 52.8
【０１７４】
調製例Ｒ３ａｄ：［３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタノール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｄから開始して、調製例Ｒ３ａｄを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２４７．０９５７；実測値２４８．１０３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (dm, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (dm, 1H), 5.26 (brt, 1H), 4.84 (brs, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143, 129.5, 122.7, 119.6, 119, 62.9, 54.4
【０１７５】
調製例Ｒ３ａｅ：３−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロパン−１−オール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｅから開始して、調製例Ｒ３ａｅを得た。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２７５．１２７；実測値２７６．１３４８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.03 (tm, 2H), 4.83 (brs, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.73 (quin, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 152, 142.9, 138.7, 129.7, 121.3, 117.1, 60.5, 54.4, 34.8, 31.5
【０１７６】
調製例Ｒ３ａｆ：４−メトキシ−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｆから開始して、調製例Ｒ３ａｆを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３ＯＳについてのＨＲＭＳ：計算値２３３．０６２３；実測値２３４．０７０３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 156.8, 145.1, 142.9, 132.6/129.7, 131.5, 129.5, 128.3, 54.4
【０１７７】
調製例Ｒ３ａｇ：tert−ブチル  ６−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｇから開始して、調製例Ｒ３ａｇを得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３７２．１７９７；実測値３７３．１８６８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.7, 121.3, 119.6, 54.4, 45.2, 41.2, 28.7, 28.6
【０１７８】
調製例Ｒ３ａｈ：tert−ブチル  ５−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシイソインドリン−２−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｈから開始して、調製例Ｒ３ａｈを得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３５８．１６４１；実測値３５９．１７１３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74/7.73 (s/s, 1H), 7.33/7.32 (d/d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04/7.02 (dd/dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.59/4.56 (brs+brs, 4H), 3.95 (s, 3H), 1.46/1.45 (s/s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 142.9, 139/138.1, 133.6/133.1, 124.1, 120.9, 116.2/116.1, 54.4, 52.3/52.2/51.9/51.8, 28.6
【０１７９】
調製例Ｒ３ａｉ：２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェノキシ］エタノール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｉから開始して、調製例Ｒ３ａｉを得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２７７．１０６３；実測値２７８．１１３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.8 (brs, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156, 155.4, 147.2, 142.9, 122.7, 115.5, 70.4, 60.1, 54.4
【０１８０】
調製例Ｒ３ａｊ：tert−ブチル  ２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｊから開始して、調製例Ｒ３ａｊを得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３８６．１９５４；実測値３８７．２０３１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52/3.48 (m+m, 2H), 2.3/1.76 (m+m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.27 (brs, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.2, 126.9, 120.9, 60.7, 54.3, 47.4, 35.6, 28.6, 23.4
【０１８１】
調製例Ｒ３ａｌ：４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｌから開始して、調製例Ｒ３ａｌを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５７．０９１３；実測値２５８．０９８５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.9 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.8, 152.9, 142.9, 140.7, 134, 121.6, 120.5, 117.5, 116, 101.5, 54.4
【０１８２】
調製例Ｒ３ａｍ：２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エタノール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｍから開始して、調製例Ｒ３ａｍを得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２６１．１１１３；実測値２６２．１１８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 2.72 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.2, 62.7, 54.4, 38.8
【０１８３】
調製例Ｒ３ａｎ：４−メトキシ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｎから開始して、調製例Ｒ３ａｎを得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２９９．０８８２；実測値２９９．０８７６１（（Ｍ＋）型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.5, 153.9, 142.9, 131.9, 126.8, 126.8, 121.4, 117.5, 54.4, 38.2
【０１８４】
調製例Ｒ３ａｏ：４−［４−（２，２−ジフルオロエチル）フェノキシ］−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｏから開始して、調製例Ｒ３ａｏを得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２８１．０９７６；実測値２８２．１０４５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.32 (dm, 2H), 7.1 (dm, 2H), 6.25 (tt, 1H), 4.85 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.18 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 131.4, 121.4, 117.5, 66.8, 54.4
【０１８５】
調製例Ｒ３ａｐ：４−［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｐから開始して、調製例Ｒ３ａｐを得た。Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２６３．１０７；実測値２６４．１１４０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H_NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.66 (dt, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.99 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 152.7, 142.9, 134, 130.4, 121.4, 117.2, 84.4, 54.4, 35.9
【０１８６】
調製例Ｒ３ａｑ：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｑから開始して、調製例Ｒ３ａｑを得た。Ｃ１２Ｈ９Ｆ４Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３１９．０５８；実測値３１９．０５４７９（Ｍ＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154, 151, 150.2, 142.7, 135.5, 122.5, 120.4, 118.2, 117.7, 117.5, 54.5
【０１８７】
調製例Ｒ３ａｓ：４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｓから開始して、調製例Ｒ３ａｓを得た。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２７９．０７７５；実測値２８０．０８４２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.4, 153.1, 142.8, 142.7, 130.3, 128.4, 122.6, 120.7, 117.4, 54.4, 26.6, 14.4
【０１８８】
調製例Ｒ３ａｔ：４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｔから開始して、調製例Ｒ３ａｔを得た。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３２３．１２７；実測値３２４．１３４７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 6.85 (dm, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.7 (dm, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.4, 113.7, 111.4, 108.2, 69.9, 54.4
【０１８９】
調製例Ｒ３ａｕ：４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシベンズアルデヒド
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｕから開始して、調製例Ｒ３ａｕを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２４５．０８；実測値２４６．０８７３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.3, 159.4, 158.6, 153.1, 142.8, 132.8, 131.8, 121, 118.5, 54.6
【０１９０】
調製例Ｒ３ａｖ：tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）］オキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］カルバマート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｖから開始して、調製例Ｒ３ａｖを得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４１４．１５１５；実測値４１５．１５７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０１９１】
調製例Ｒ３ａｗ：tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］カルバマート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｗから開始して、調製例Ｒ３ａｗを得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４１４．１５１５；実測値４１５．１５８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.3, 55.3, 54.5, 28.5
【０１９２】
調製例Ｒ３ａｚ：tert−ブチル  ２−［３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ａｚから開始して、調製例Ｒ３ａｚを得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４００．２１１１；実測値４０１．２１８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.88 (brs, 1H), 5.28 (br., 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91/2.68 (d+t, 2H), 2.28/1.75 (d+tm, 2H), 1.54/1.4 (d+m, 2H), 1.54/1.25 (d+q, 2H), 1.36 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 155, 154.7, 154.5, 142.9, 142.5, 130.1, 122.6, 119.3, 119.1, 79.4, 54.4, 53, 40.3, 28.5, 28.3, 25.3, 19.4
【０１９３】
調製例Ｒ３ｂｃ：５−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシインダン−２−オール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｃから開始して、調製例Ｒ３ｂｃを得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２７３．１１１３；実測値２７４．１１８８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.78 (br., 2H), 4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.09-3.00+2.77-2.68 (m, 2H), 3.09-3.00+2.77-2.68 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.8, 155.3, 152.7, 143.5, 143, 138.2, 125.5, 119.5, 118, 117, 72.1, 54.4, 42.7, 41.9
【０１９４】
調製例Ｒ３ｂｆ：２−［３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロパン−２−オール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｆから開始して、調製例Ｒ３ｂｆを得た。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２７５．１２７；実測値２７６．１３４２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.93 (dm, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 153.9, 153, 143, 129.1, 121.1, 118.9, 117.6, 71, 54.4, 32.3
【０１９５】
調製例Ｒ３ｂｇ：４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシ−２−フルオロ−ベンゾニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｇから開始して、調製例Ｒ３ｂｇを得た。Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２６０．０７１；実測値２６１．０７７９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.18 (dm, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.8, 160, 158.9, 152.1, 142.7, 135.3, 117.6, 114.5, 109, 95.8, 54.7
【０１９６】
調製例Ｒ３ｂｈ：４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシ−２−クロロ−ベンゾニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｈから開始して、調製例Ｒ３ｂｈを得た。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２７６．０４１４；実測値２７７．０４８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.00 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.9, 158.8, 152.2, 142.7, 137, 136.2, 122, 120.1, 116.4, 107.5, 54.7
【０１９７】
調製例Ｒ３ｂｉ：２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］アセトニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｉから開始して、調製例Ｒ３ｂｉを得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５６．０９６；実測値２５７．１０３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.6, 153.5, 142.8, 129.7, 127.8, 122, 119.8, 54.4, 22.2
【０１９８】
調製例Ｒ３ｂｊ：３−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロパンニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｊから開始して、調製例Ｒ３ｂｊを得た。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２７０．１１１７；実測値２７１．１１９２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.08 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.8, 152.9, 142.9, 135.4, 129.9, 121.5, 120.8, 54.4, 30.4, 18.8
【０１９９】
調製例Ｒ３ｂｋ：４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシ−３−クロロ−ベンゾニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｋから開始して、調製例Ｒ３ｂｋを得た。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２７６．０４１４；実測値２７７．０４８４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.23 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.4, 154, 153.2, 142.6, 134.7, 133.3, 127.3, 124.9, 117.9, 117.5, 109.3, 54.6
【０２００】
調製例Ｒ３ｂｍ：tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］カルバマート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｍから開始して、調製例Ｒ３ｂｍを得た。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３６０．１７９７；実測値３６１．１８６２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.06 (brs, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.2, 127.3, 120.9, 54.3, 49.9, 28.8, 23.1
【０２０１】
調製例Ｒ３ｂｎ：tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］プロピル］カルバマート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｎから開始して、調製例Ｒ３ｂｎを得た。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３７４．１９５４；実測値３７５．２０２４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.01 (brs, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.7/1.65 (m+m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.85 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.8, 121.1, 56.2, 54.4, 30, 28.8, 11
【０２０２】
調製例Ｒ３ｂｑ：４−メトキシ−６−（３−ピリジルオキシ）ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｑから開始して、調製例Ｒ３ｂｑを得た。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２１８．０８０４；実測値２１９．０８７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.46 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dm, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154.1, 150.7, 146, 143.4, 142.7, 129.1, 124.8, 117.4, 54.5
【０２０３】
調製例Ｒ３ｂｓ：４−メトキシ−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｓから開始して、調製例Ｒ３ｂｓを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５７．０９１３；実測値２５８．０９９０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.3 (brs, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 137.5, 130.1, 111.8, 102.1
【０２０４】
調製例Ｒ３ｂｔ：４−（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｔから開始して、調製例Ｒ３ｂｔを得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３５７．０８８；実測値３５８．０９６２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.51-7.29 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.4, 114.5, 108.3, 70.6, 54.5
【０２０５】
調製例Ｒ３ｂｕ：４−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｕから開始して、調製例Ｒ３ｂｕを得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３３７．１４２６；実測値３３８．１５０９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.9, 113.2, 106.1, 69.7, 54.4, 16.1
【０２０６】
調製例Ｒ３ｂｖ：tert−ブチル  ４−［２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｖから開始して、調製例Ｒ３ｂｖを得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３１６．１５３５；実測値３１７．１６１５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.35 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 153.1, 142.9, 134.3, 130.4, 121.1, 117.3, 66.7, 62.3, 54.4, 53.6
【０２０７】
調製例Ｒ３ｂｗ：４−メトキシ−６−［４−（モルホリノメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｗから開始して、調製例Ｒ３ｂｗを得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３１６．１５３５；実測値３１７．１６１５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.35 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 153.1, 142.9, 134.3, 130.4, 121.1, 117.3, 66.7, 62.3, 54.4, 53.6
【０２０８】
調製例Ｒ３ｂｘ：tert−ブチル  ２−［２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｘから開始して、調製例Ｒ３ｂｘを得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４２８．２４２４；実測値４２９．２４８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86/2.8 (m+m, 2H), 2.54/2.44 (m+m, 2H), 1.93/1.72 (m+m, 2H), 1.64-1.19 (m, 6H), 1.38 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 129.6, 121.4, 54.4, 50.2, 38.7, 31.9, 31.8, 28.6
【０２０９】
調製例Ｒ３ｂｙ：tert−ブチル  ２−［３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］モルホリン−４−カルボキシラ−ト
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｙから開始して、調製例Ｒ３ｂｙを得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値４０２．１９０３；実測値４０３．１９７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.2 (dm, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08 (dm, 1H), 4.86 (brs, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.00-2.62(brm, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.94/3.54 (m+m, 2H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 142.9, 129.9, 122.9, 120.8, 119.1, 76.7, 66.3, 54.5
【０２１０】
調製例Ｒ３ｂｚ：tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］カルバマート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｂｚから開始して、調製例Ｒ３ｂｚを得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４１４．１５１５；実測値４１５．１５７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.3, 55.3, 54.5, 28.5
【０２１１】
調製例Ｒ３ｃａ：２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］アセトニトリル
一般手順３を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｃａから開始して、調製例Ｒ３ｃａを得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５６．０９６；実測値２５７．１０３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.6, 153.5, 142.8, 129.7, 127.8, 122, 119.8, 54.4, 22.2
【０２１２】
調製例Ｒ３ｃｂ：［５−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシ−２−フルオロ−フェニル］メタノール
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｃｂから開始して、調製例Ｒ３ｃｂを得た。Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２６５．０８６３；実測値２６６．０９３５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 5.35 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 156.5, 154.9, 150, 142.8, 130.9, 121.4, 121.4, 117.3, 116, 57.1, 54.4
【０２１３】
調製例Ｒ３ｃｃ：４−（３−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｃｃから開始して、調製例Ｒ３ｃｃを得た。Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５０．０８６６；実測値２５１．０９３８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.23 (ddd, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 150.5, 148, 143, 137.6, 117.1, 115.4, 108.9, 108.1, 54.4
【０２１４】
調製例Ｒ３ｃｄ：４−（４−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−６−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｃｄから開始して、調製例Ｒ３ｃｄを得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２８９．１４２６；実測値２８９．１４１７４（Ｍ＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.16 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 157.4, 155, 153, 143, 132.5, 126.4, 117.1, 113, 104.9, 56, 55.4, 26.4, 23.1
【０２１５】
調製例Ｒ３ｃｅ：tert−ブチル  ２−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順２を使用し、試薬として調製例Ｒ２ｃｅから開始して、調製例Ｒ３ｃｅを得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４００．２１１１；実測値３４５．１５６４（（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.28 (brd, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94/2.71 (m+m, 2H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.7, 121.5, 54.4, 52.9, 40.3, 28.5
【０２１６】
調製例Ｒ４ａ：５−アミノ−４−フェノキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａから開始して、調製例Ｒ４ａを得た。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２０３．０６９５；実測値２０４．０７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.6 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 147.3, 135.7, 129.8, 123.8, 121.7, 119.7
【０２１７】
調製例Ｒ４ｂ：５−アミノ−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂから開始して、調製例Ｒ４ｂを得た。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２２１．０６０１；実測値２２２．０６７３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.12 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.3, 154.4, 143.8, 140.4, 127.2, 125.6, 124.1, 117.2
【０２１８】
調製例Ｒ４ｃ：５−アミノ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｃから開始して、調製例Ｒ４ｃを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２３３．０８；実測値２３４．０８７０９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.04 (brs, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.8, 156.8, 146.8, 144.5, 122.5, 114.9, 55.9
【０２１９】
調製例Ｒ４ｄ：５−アミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｄから開始して、調製例Ｒ４ｄを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２３３．０８；実測値２３４．６８７１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.05 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.16 (br., 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 159.5, 155.4, 154.8, 143.8, 130.4, 113.1, 110.8, 107.2, 55.8
【０２２０】
調製例Ｒ４ｅ：５−アミノ−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｅから開始して、調製例Ｒ４ｅを得た。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２２１．０６０１；実測値２２２．０６６９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 159.5, 158.2, 149.8, 143.4, 122.9, 116.6
【０２２１】
調製例Ｒ４ｆ：５−アミノ−４−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｆから開始して、調製例Ｒ４ｆを得た。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２２１．０６０１；実測値２２２．０６７２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.01 (br., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.43 (br., 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.9, 159.5, 155.1, 153.4, 142.5, 131.2, 116.8, 111.7, 108.5
【０２２２】
調製例Ｒ４ｇ：５−アミノ−４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｇから開始して、調製例Ｒ４ｇを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６３．０９０６；実測値２６３．０９７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.91 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.27 (d, 2H), 3.72 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.4, 159.5, 155.8, 153.5, 142.1, 99.4, 96.9, 55.9
【０２２３】
調製例Ｒ４ｈ：５−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｈから開始して、調製例Ｒ４ｈを得た。Ｃ１０Ｈ７Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３９．０５０６；実測値２４０．０５７６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.96 (br., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.93 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 159.6, 156.2, 151.3, 141.3, 104.5, 100.2
【０２２４】
調製例Ｒ４ｉ：５−（メチルアミノ）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｉから開始して、調製例Ｒ４ｉを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２１７．０８５１；実測値２１８．０９２４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.27 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 157.2, 153.5, 146.7, 130.1, 125.5, 121.2, 112.1, 34.3
【０２２５】
調製例Ｒ４ｊ：５−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｊから開始して、調製例Ｒ４ｊを得た。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３７．０３０５；実測値２３８．０３７９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.92 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 153, 152.9, 141.8, 129.8, 128.8, 122.5
【０２２６】
調製例Ｒ４ｋ：５−アミノ−４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｋから開始して、調製例Ｒ４ｋを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２６７．０４１１；実測値２６８．０４８１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.87 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 141.1, 130.3, 113.2, 106.2, 56.8
【０２２７】
調製例Ｒ４ｌ：５−アミノ−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｌから開始して、調製例Ｒ４ｌを得た。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３７．０３０５；実測値２３８．０３７６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.97 (br., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.23 (t, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154.9, 152.8, 142, 133.8, 131.4, 124.8, 120.8, 119.4
【０２２８】
調製例Ｒ４ｎ：５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｎから開始して、調製例Ｒ４ｎを得た。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２４７．０５９３；実測値２４８．０６６６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.79 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.04 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.9, 113.3, 108.4, 103.5, 102
【０２２９】
調製例Ｒ４ｏ：５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｏから開始して、調製例Ｒ４ｏを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２４９．０７５；実測値２５０．０８１９３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.08 (t, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.98 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.4, 159.4, 159.4, 157, 146.9, 135.6, 122.9, 99.1, 96.9, 96.7, 55.6
【０２３０】
調製例Ｒ４ｐ：５−アミノ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｐから開始して、調製例Ｒ４ｐを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２５１．０７０６；実測値２５２．０７７９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.79 (br., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 5.91 (br., 2H), 3.8 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 152.3, 150.6, 148.9, 148, 140.5, 116.2, 112.3, 107.3, 56.7
【０２３１】
調製例Ｒ４ｑ：４−フェノキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｑから開始して、調製例Ｒ４ｑを得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２８５．０７２５；実測値２８６．０８０１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.64 (br., 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (tm, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.24 (br., 1H), 4.09 (brq, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 154.5, 150.1, 138.7, 130, 126.1, 124.4, 120.3, 119.5, 44.8
【０２３２】
調製例Ｒ４ｒ：５−アミノ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｒから開始して、調製例Ｒ４ｒを得た。Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２８７．０５１８；実測値２８８．０５９２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.14 (dm, 1H), 7.14 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 155.5, 150.5, 149.2, 139.9, 121.5, 121.3, 119.3, 116.8, 113.3
【０２３３】
調製例Ｒ４ｓ：５−アミノ−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｓから開始して、調製例Ｒ４ｓを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２１７．０８５１；実測値２１８．０９２２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.06 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.02 (dm, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.91 (dm, 1H), 2.3 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.6, 153.7, 143.9, 139.7, 129.7, 125.8, 121.5, 118.1, 21.3, 0
【０２３４】
調製例Ｒ４ｔ：５−アミノ−４−（３−ブロモフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｔから開始して、調製例Ｒ４ｔを得た。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２８０．９８；実測値２８１．９８７６２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.49 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.71 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 146.3, 135.7, 131.6, 126.6, 122.3, 118.6
【０２３５】
調製例Ｒ４ｕ：５−アミノ−６−［３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｕから開始して、調製例Ｒ４ｕを得た。Ｃ１０Ｈ８Ｆ５Ｎ３Ｏ２ＳについてのＨＲＭＳ：計算値３２９．０２５７；実測値３３０．０３２１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (dm, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 149.7, 139.1, 130.9, 124.3, 121.7, 117.9
【０２３６】
調製例Ｒ４ｖ：５−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｖから開始して、調製例Ｒ４ｖを得た。Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２７１．０５６９；実測値２７２．０６３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.73 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (dm, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.1, 148.9, 138.3, 131.3, 130.6, 124.1, 120.8, 116.7
【０２３７】
調製例Ｒ４ｗ：５−アミノ−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｗから開始して、調製例Ｒ４ｗを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２３３．０８；実測値２３４．０８７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.48 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.1, 152.4, 143.2, 139.5, 128.1, 120.8, 62.8
【０２３８】
調製例Ｒ４ｚ：４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｚから開始して、調製例Ｒ４ｚを得た。Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２２８．０６４７；実測値２２９．０７１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.54 (s, 1H), 7.82 (dm, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.18 (dm, 2H), 4.93 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 159.1, 145.1, 135.6, 134.5, 123.3, 119.7, 119.3, 105.8
【０２３９】
調製例Ｒ４ａａ：３−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａａから開始して、調製例Ｒ４ａａを得た。Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２２８．０６４７；実測値２２９．０７２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.9 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.47 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154.6, 151.2, 140.8, 131.4, 128.5, 125.6, 123.8, 118.6, 112.6
【０２４０】
調製例Ｒ４ａｂ：tert−ブチル  ７−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｂから開始して、５−アミノ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ａｂを与えた。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３５８．１６４１；実測値３５９．１７１７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
3C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 154.4, 153.4, 147.7, 135.8, 135.2, 130, 130, 121.4, 118.3, 117.4, 79.7, 45.5, 41.7, 28.6, 28
【０２４１】
調製例Ｒ４ａｃ：メチル  ３−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｃから開始して、調製例Ｒ４ａｃを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６１．０７５；実測値２６２．０８２５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.51 (brs, 1H), 7.71 (dm, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.35 (dm, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 166.2, 159.4, 155.5, 146.6, 135.7, 131.3, 130.6, 124.6, 124.5, 122.2, 119.7, 52.8
【０２４２】
調製例Ｒ４ａｄ：５−アミノ−４−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｄから開始して、調製例Ｒ４ａｄを得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２３３．０８；実測値２３４．０８７５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.14 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.04 (dm, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.88 (dm, 1H), 5.25 (brt, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (brd, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 147.4, 135.7, 129.5, 121.7, 121.7, 117.9, 117.4, 62.9
【０２４３】
調製例Ｒ４ａｅ：５−アミノ−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｅから開始して、調製例Ｒ４ａｅを得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２６１．１１１３；実測値２６２．１１８４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 151.6, 143.1, 139.1, 129.7, 121, 60.6, 34.8, 31.4
【０２４４】
調製例Ｒ４ａｆ：５−アミノ−４−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｆから開始して、調製例Ｒ４ａｆを得た。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３ＯＳについてのＨＲＭＳ：計算値２１９．０４６６；実測値２２０．０５３７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 156.3, 137.7, 133.5, 123.8
【０２４５】
調製例Ｒ４ａｇ：tert−ブチル  ６−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｇから開始して、５−アミノ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ａｇを与えた。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３５８．１６４１；実測値３５９．１７１３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 147.6, 135.8, 127.6, 119.5, 118, 45.2, 41.3, 28.7, 28.6
【０２４６】
調製例Ｒ４ａｈ：tert−ブチル  ５−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］イソインドリン−２−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｈから開始して、５−アミノ−４−イソインドリン−５−イルオキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ａｈを与えた。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３４４．１４８５；実測値３４５．１５５５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28/7.27 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.95/6.93 (dd, 1H), 4.6-4.5 (brs, 4H), 4.57 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 147.7, 135.9, 124, 119.3, 114.4, 28.6
【０２４７】
調製例Ｒ４ａｉ：５−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｉから開始して、調製例Ｒ４ａｉを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値２６３．０９０６；実測値２６４．０９７５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.12 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.7 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 157.6, 156.3, 146.6, 145.3, 122.5, 115.5, 70.4, 60
【０２４８】
調製例Ｒ４ａｊ：tert−ブチル  ２−［（４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｊから開始して、５−アミノ−４−（４−ピロリジン−２−イルフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ａｊを与えた。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３７２．１７９７；実測値３７３．１８７２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.14 (dm, 2H), 6.98 (dm, 2H), 4.82/4.71 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.27/1.7 (m+m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.39/1.15 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154, 147.3, 140.5, 135.7, 126.9, 119.6, 60.7/60.2, 47.4/47.2, 36.1/34.9, 28.7/28.3, 23.4/23.1
【０２４９】
調製例Ｒ４ａｌ：５−アミノ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｌから開始して、調製例Ｒ４ａｌを得た。Ｃ１１Ｈ９Ｎ５Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４３．０７５６；実測値２４４．０８３３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.2 (brs, 1H), 9.36 (brs, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 146.7, 133.9, 121.8, 115.8, 102.1
【０２５０】
調製例Ｒ４ａｍ：５−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｍから開始して、調製例Ｒ４ａｍを得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２４７．０９５７；実測値２４８．１０３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.97 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.71 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.4, 130.3, 120.8, 62.6, 38.7
【０２５１】
調製例Ｒ４ａｎ：５−アミノ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｎから開始して、調製例Ｒ４ａｎを得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２８５．０７２５；実測値２８６．０８００（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.8 (br., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dm, 2H), 7.09 (dm, 2H), 3.64 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.1, 151.9, 140.4, 131.9, 127.3, 126.6, 120.5, 38.2
【０２５２】
調製例Ｒ４ａｏ：５−アミノ−４−［４−（２，２−ジフルオロエチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｏから開始して、調製例Ｒ４ａｏを得た。Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２６７．０８１９；実測値２６８．０８９５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.9 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.24 (tt, 1H), 3.17 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.1, 131.5, 120.8, 117.5, 39.3
【０２５３】
調製例Ｒ４ａｐ：５−アミノ−４−［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｐから開始して、調製例Ｒ４ａｐを得た。Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４９．０９１４；実測値２５０．０９８８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.03 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (dm, 2H), 7.06 (dm, 2H), 4.64 (dt, 2H), 2.97 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.8, 152.3, 143.9, 134.4, 130.5, 121.1, 84.4, 35.8
【０２５４】
調製例Ｒ４ａｑ：５−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｑから開始して、調製例Ｒ４ａｑを得た。Ｃ１１Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３０５．０４２４；実測値３０６．０５０１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.84 (br., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.41 (dm, 1H), 7.22 (ddd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 150.8, 150.6, 140, 135.5, 121.3, 118.3, 116.6
【０２５５】
調製例Ｒ４ａｒ：５−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
調製例Ｒ３ｐを無水ＤＣＭ（５mL）に溶解させ、０℃に冷却し、ついで、１M 三臭化ホウ素（２．０当量）を加えた。それを０℃で１時間撹拌し、ついで、室温まで放温した。４０時間後、固体化合物をろ別し（１８０mg）、Hanbon分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、Gemini-NX  ５μm、０．０２％ ＨＣＯＯＨ−ＭｅＣＮ、勾配法５〜９０％）により精製して、調製例Ｒ４ａｒを与えた。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２３７．０５５；実測値２３８．０６１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45/10 (brs, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 151.2, 148, 147.4, 145.7, 135.7, 121.5, 116.4, 110.1, 109.3
【０２５６】
調製例Ｒ４ａｓ：５−アミノ−４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｓから開始して、調製例Ｒ４ａｓを得た。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２６５．０６１８；実測値２６６．０６９１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 130.2, 121, 118.9, 26.6, 14.4
【０２５７】
調製例Ｒ４ａｔ：５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｔから開始して、調製例Ｒ４ａｔを得た。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３０９．１１１３；実測値３１０．１１８２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.94 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (dm, 2H), 7.4 (tm, 2H), 7.34 (tm, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 159.5, 155.1, 142.3, 137.3, 130.4, 128.9, 128.4, 128.3, 113, 111.3, 107.7, 69.9
【０２５８】
調製例Ｒ４ａｕ：４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンズアルデヒド
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｕから開始して、調製例Ｒ４ａｕを得た。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２３１．０６４４；実測値２３２．０７１４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.55 (brs, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.82 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.1, 159.6, 131.9, 119.2
【０２５９】
調製例Ｒ４ａｚ：tert−ブチル  ２−［３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］オキシ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ａｚから開始して、５−アミノ−４−［３−（２−ピペリジル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ａｚを与えた。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値４８６．２４７８；実測値４８７．２５４７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.72 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 3.91/2.68 (d+t, 2H), 2.26/1.76 (d+t, 2H), 1.54/1.24 (d+dd, 2H), 1.53/1.38 (d+t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.2, 161.6, 155, 154.3, 154.1, 147.8, 142.5, 130.1, 123, 120.4, 119.7, 119.4, 79.4, 78.9, 53, 40.2, 28.5, 28.5, 28.3, 25.3, 19.4
【０２６０】
調製例Ｒ４ｂｃ：５−アミノ−４−（２−ヒドロキシインダン−５−イル）オキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｃから開始して、調製例Ｒ４ｂｃを得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２５９．０９５７；実測値２６０．１０２７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.02 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.3, 152.3, 144.3, 143.7, 138.6, 125.6, 119.2, 117.7, 72, 42.7, 41.9
【０２６１】
調製例Ｒ４ｂｆ：５−アミノ−４−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｆから開始して、調製例Ｒ４ｂｆを得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２６１．１１１３；実測値２６２．１１８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.82 (dm, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.4 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 155, 153, 147.8, 135.8, 129, 121.6, 120.2, 117.3, 116.1, 71, 32.3
【０２６２】
調製例Ｒ４ｂｇ：４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｇから開始して、調製例Ｒ４ｂｇを得た。Ｃ１１Ｈ７ＦＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４６．０５５３；実測値２４７．０６２９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.9, 160.5, 159.7, 147.4, 138.4, 135.2, 116.4, 114.5, 107.8, 95
【０２６３】
調製例Ｒ４ｂｈ：４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−クロロ−ベンゾニトリル塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｈから開始して、調製例Ｒ４ｂｈを得た。Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２６２．０２５８；実測値２６３．０３３５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.83 (brs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (br., 2H), 7.24 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.6, 159.2, 147.9, 138.9, 137, 136.3, 120.8, 119, 116.5, 107.1
【０２６４】
調製例Ｒ４ｂｊ：３−［（４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］プロパンニトリル塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｊから開始して、調製例Ｒ４ｂｊを得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２５６．０９６；実測値２５７．１０３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.89 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.81 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 152.8, 141.7, 135.4, 130, 120.7, 30.3, 18.8
【０２６５】
調製例Ｒ４ｂｋ：４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−クロロ−ベンゾニトリル
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｋから開始して、調製例Ｒ４ｂｋを得た。Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２６２．０２５８；実測値２６３．０３３０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.57 (br., 1H), 8.18 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.84 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.9, 145.5, 135.7, 134.6, 133.1, 125.7, 122.4, 121.9, 118, 107.7
【０２６６】
調製例Ｒ４ｂｍ：tert−ブチル  Ｎ−［１−［（４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］エチル］カルバマート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｍから開始して、５−アミノ−４−［４−（１−アミノエチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ｂｍを与えた。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３４６．１６４１；実測値３４７．１７１６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.16 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.59 (qn, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160, 155.3, 153.9, 147.9, 141, 136.6, 127.2, 119.6, 78.1, 49.5, 28.7, 23.5
【０２６７】
調製例Ｒ４ｂｎ：tert−ブチル  Ｎ−［１−［（４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］プロピル］カルバマート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｎから開始して、５−アミノ−４−［４−（１−アミノプロピル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ｂｎを与えた。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３６０．１７９７；実測値３６１．１８６６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.32 (br., 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.6, 153.7, 147.6, 140, 135.7, 127.8, 121.4, 119.5, 78, 55.9, 30, 28.7, 11.6
【０２６８】
調製例Ｒ４ｂｑ：５−アミノ−４−（３−ピリジルオキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｑから開始して、調製例Ｒ４ｂｑを得た。Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２０４．０６４７；実測値２０５．０７２１６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０２６９】
調製例Ｒ４ｂｓ：５−アミノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｓから開始して、調製例Ｒ４ｂｓを得た。Ｃ１１Ｈ９Ｎ５Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４３．０７５６；実測値２４４．０８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.82 (br., 1H), 12.75 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.85 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4/149.7, 145.7, 138.5, 137.4, 134.6, 132.4, 129.1, 120.5, 97
【０２７０】
調製例Ｒ４ｂｔ：５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｔから開始して、調製例Ｒ４ｂｔを得た。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３４３．０７２４；実測値３４４．０７９２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.03 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.31(m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.5, 113.9, 107.8, 70.7
【０２７１】
調製例Ｒ４ｂｕ：５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｕから開始して、調製例Ｒ４ｂｕを得た。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３２３．１２７；実測値３２４．１３３８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 13.04 (brs, 1H), 7.15 (dm, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.18 (brs, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 144, 130.9, 112.8, 105.8, 69.8, 16.1
【０２７２】
調製例Ｒ４ｂｖ：tert−ブチル  ４−［２−［４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｖから開始して、５−アミノ−４−［４−［２−（４−ピペリジル）エチル］フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ｂｖを与えた。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４１４．２２６７；実測値４１５．２３３５０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.92/2.66 (brd+brs, 4H), 2.57 (t, 2H), 1.68/0.99 (m+m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 129.5, 119.8, 43.9, 38.5, 35.2, 32.1, 31.8, 28.5
【０２７３】
調製例Ｒ４ｂｗ：５−アミノ−４−［４−（モルホリノメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｗから開始して、調製例Ｒ４ｂｗを得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値３０２．１３７９；実測値３０３．１４５０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.88 (brs, 1H), 11.53 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.3 (d, 2H), 3.83/3.82 (m+m, 4H), 3.19/3.06 (m+m, 4H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.6, 133.4, 120.4, 63.5, 58.7, 50.9
【０２７４】
調製例Ｒ４ｂｘ：tert−ブチル  ２−［２−［４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｘから開始して、５−アミノ−４−［４−［２−（２−ピペリジル）エチル］フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ｂｘを与えた。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４１４．２２６７；実測値４１５．２３３８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (br., 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (dm, 2H), 6.93 (dm, 2H), 4.54 (br., 2H), 4.14 (br., 1H), 3.85/2.79 (brd+brt, 2H), 2.53/2.42 (m+m, 2H), 1.91/1.7 (m+m, 2H), 1.60-1.44(br., 2H), 1.57/1.49 (br.+br., 2H), 1.56/1.26 (br.+br., 2H), 1.38 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 154.6, 153.1, 147.8, 137.4, 135.7, 129.5, 119.8, 78.8, 50.1, 38.7, 31.8, 31.8, 28.6, 28.5, 25.8, 19
【０２７５】
調製例Ｒ４ｂｙ：tert−ブチル  ２−［（３−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］モルホリン−４−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｙから開始して、５−アミノ−４−（３−モルホリン−２−イルフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ｂｙを与えた。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値３８８．１７４７；実測値３８９．１８１３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.62 (brs, 2H), 4.4 (dd, 1H), 3.93/3.53 (brd+td, 2H), 3.88/2.77 (br.+br., 2H), 3.76/2.96 (br.+br., 2H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.3, 154.3, 146.9, 141.6, 135.7, 129.9, 121.9, 121.7, 119.2, 117.4, 79.9, 76.9, 66.5, 49.6, 43.1, 28.5
【０２７６】
調製例Ｒ４ｂｚ：tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］カルバマート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｂｚから開始して、５−アミノ−４−［４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オンを形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ｂｚを与えた。Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値４００．１３５８；実測値４０１．１４２４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 146.8, 135.7, 130.1, 119.5, 55.3, 28.5
【０２７７】
調製例Ｒ４ｃａ：２−［（４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］アセトニトリル
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｃａから開始して、調製例Ｒ４ｃａを得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４２．０８０４；実測値２４３．０８７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.6, 147.3, 135.7, 129.6, 126.7, 121.7, 120.3, 119.9, 22.2
【０２７８】
調製例Ｒ４ｃｂ：５−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｃｂから開始して、調製例Ｒ４ｃｂを得た。Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２５１．０７０６；実測値２５２．０７７９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.99 (br., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.04 (dm, 1H), 4.54 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.5, 154.9, 149.8, 143.1, 131, 121, 120.9, 116, 56.8
【０２７９】
調製例Ｒ４ｃｃ：５−アミノ−４−（３−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｃｂから開始して、それをHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Gemini-NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例Ｒ４ｃｂを与えた。Ｃ１０Ｈ９ＦＮ４Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２３６．０７１；実測値２３７．０７８２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.14 (dm, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 151.6, 147.8, 147.5, 137.5, 135.7, 121.4, 115.3, 107.3, 106.6
【０２８０】
調製例Ｒ４ｃｄ：５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
調製例Ｒ３ｃｄ（１５９mg、０．５５mmol）を無水ＤＣＭ（５mL）に溶解させ、０℃に冷却し、ついで、１M 三臭化ホウ素（３．０当量）を加えた。それを０℃で１時間撹拌し、ついで、室温まで放温した。２０時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、砕氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、調製例Ｒ４ｃｄを与えた。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ：計算値２６１．１１１３；実測値２６２．１１８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.13 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.4, 153.6, 147.9, 136, 130, 126.6, 110.1, 106.5, 26.4, 23.1
【０２８１】
調製例Ｒ４ｃｅ：tert−ブチル  ２−［（４−［（５−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
一般手順４を使用し、試薬として調製例Ｒ３ｃｅから開始して、５−アミノ−４−［４−（２−ピペリジル）フェノキシ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順６を使用して反応させて、調製例Ｒ４ｃｅを与えた。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値３８６．１９５４；実測値３８７．２０１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92/2.69 (m+m, 2H), 2.27/1.75 (m+m, 2H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 127.7, 119.8, 52.8, 40.1, 28.5, 28.4
【０２８２】
調製例Ｒ５ａ：［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
２−トリメチルシリルオキシ−４−フェニル−１，３−ブタジエン(Tetrahedron 2001, 57, 6311-6327に従って合成；１．０当量）及びエチルプロピオラート（１．０当量）を、密閉チューブ中の無水トルエンに入れた。この反応混合物を１５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。ついで、トルエンを減圧により蒸発させ、残留物をＴＨＦ、水、及び濃硫酸（３当量）の混合物に溶解させた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ml）で希釈し、生成物をＤＥＥによる抽出により単離した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２８３】
不飽和シクロヘキセノン誘導体をフラスコに入れ、シクロヘキセンに溶解させた。この反応混合物を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）の存在下で一晩還流した。１６時間後、Ｐｄ／ＣをCeliteパッドでろ別した。飽和粗生成物をナトリウムエトキシドの存在下でメタノール中において還流させて、エチル  trans−４−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
【０２８４】
エチル  trans−４−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをＤＣＭに溶解させ、ついで、ＤＡＳＴを加えた（５．０当量）。１時間後、水及びＤＣＭを加え、ついで、層を分離した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製した。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート及びエチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
【０２８５】
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをエタノール及び水（１：１）に溶解させ、水酸化リチウム水和物（４．０当量）を加えた。それを加熱し、８０℃で１７時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で蒸発させ、固体化合物が形成されるまで、１N ＨＣｌを加え。固体化合物をろ別して、（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸を与えた。Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値２４０．０９６２；実測値２５８．１３０２［（Ｍ＋ＮＨ４）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 2H), 2.05/1.68 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 47.5, 43.3, 40.2, 32.3, 26.6
【０２８６】
工程２：１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−オン
４−ピペリドン塩酸塩水和物（３．１４ｇ、２０．５mmol）、ＨＢＴＵ（１１．６６ｇ、３０．７４mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸（４．９２ｇ、２０．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２６ｇ、１７．８ml、１０２．５mmol）をＭｅＣＮ（５０mL）に溶解させ、室温で５時間撹拌した。蒸発後、残留物をＤＣＭに溶解させ、１N ＮａＯＨ、ついで、１N ＨＣｌ、ついで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＩＰＯを加え、固体化合物が形成され、これをろ別して、標記生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２についてのＨＲＭＳ：計算値３２１．１５４；実測値３２２．１６１１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.31-7.14 (m, 5H), 3.86-3.16 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.3/2.12 (m+m, 2H), 2.23-1.41 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.88/1.77 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 43.8, 43.1, 39.3, 32.4, 26.7
【０２８７】
工程３：調製例Ｒ５ａ
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−オン（２．０ｇ、６．２mmol、１．０当量）及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド（３．４ｇ、１５．５mmol、２．５当量）を丸底フラスコに入れ、ＭｅＣＮ（１０ml）及びＭＴＢＥ（１０ml）に溶解させ／懸濁させた。ＮａＯＨ（０．６２ｇ、１５．５mmol、２．５当量）を水（１．３ml）に溶解させ、得られた溶液を混合物に加え、６０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物をCeliteでろ過し、ＭＴＢＥ（３×４ml）で洗浄した。水（１５ml）を溶液に加え、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×４ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、蒸発させて、調製例Ｒ５ａを与えた。Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２についてのＨＲＭＳ：計算値３３５．１６９７；実測値３３６．１７７９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.4-7 (m, 5H), 3.85-2.9 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (brm, 1H), 2.59-2.5 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.83/1.74 5 (dm+tm, 2H), 1.38-0.79 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 57.4/57, 53.4/53, 43.7, 42.8, 39.4, 32.4, 26.7
【０２８８】
調製例Ｒ５ｂ：（８，８−ジフルオロ−２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキシル］メタノン
工程１：（３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジル）−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキシル］メタノン
３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオ−ル塩酸塩（７４０mg、３．９０３mmol）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン，塩酸（１：１）（２９９２mg、１５．６１３mmol、４．０当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸（１０３１mg、４．２９３５mmol）をピリジン（１０mL）に溶解させ、室温で２３時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で除去して、標記生成物を与えた。
【０２８９】
工程２：調製例Ｒ５ｂ
３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジル−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキシル］メタノン（２００mg、０．５３２８mmol、１．０当量）及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド（２９３mg、１．３３２mmol、２．５当量）を丸底フラスコに入れ、ＭｅＣＮ（２ml）及びＭＴＢＥ（２ml）に溶解させ／懸濁させた。ＮａＯＨ（５３mg、１．３３２mmol、２．５当量）を水（０．４ml）に溶解させ、得られた溶液を混合物に加え、６０℃で２時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を室温まで冷まし、ＭＴＢＥ（２ml）及び水（２ml）を溶液に加え、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（３×３ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、蒸発させて、調製例Ｒ５ｂを与えた。Ｃ１９Ｈ２１Ｆ４ＮＯ２についてのＨＲＭＳ：計算値３７１．１５０８；３７１．１５０６３［Ｍ＋型］
1H-NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.33-7.11 (m, 5H), 4.24-3.35 (m, 2H), 3.78-3.07 (m, 2H), 2.29-1.98 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.93-1.52 (m, 2H), 1.71-1.20 (m, 2H), 3.47/3.4 (m/m, 1H), 3.07 (m, 1H)
13C-NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 172.8, 142.5, 124.1, 117.2, 57.1, 50/46.3, 49.9, 43.6/43.5, 43/39.5, 42.6/41.8, 40.1, 32.3, 30.5/29.7, 26.8
【０２９０】
調製例Ｒ５ｃ：［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
桂皮酸、１，４−ヒドロキノン（触媒量）の混合物を１，４−ブタジエン（トルエン中の２０重量％）に懸濁させ、得られた混合物を密閉チュ−ブ又はマイクロ波バイアル中において、２００℃で２時間共に加熱した。室温まで冷ました後、密封チュ−ブを氷／水浴中で冷却した。固体化合物が形成され、これをろ別し、冷トルエンで３回洗浄し、空気中、ついで、真空中で乾燥させて、trans−６−フェニルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を与えた。
【０２９１】
この生成物の一部をクロロホルムに溶解させ、０℃に冷却した。クロロホルム及びＭＳＭ中のブロモトリメチルシラン（１．０当量）を冷却した溶液に滴下した。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）を０℃で混合物に滴下した。それを０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、ついで、一晩還流した。反応混合物をＥＥＯで希釈し、水、１０％ ＨＣｌ溶液、水、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。単離された生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２９２】
単離された生成物をメタノールに溶解させ、新鮮調製されたナトリウムメトキシド（１．０当量）を加え、この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ついで、この混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ溶液で処理し、メタノールを蒸発させた。残留物をＥＥＯに溶解させ、水で洗浄し、層を分離した。水層を更なるＥＥＯで抽出し、合わせた有機層を水、５％ Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、メチル  trans−５−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを粗生成物として与えた。
【０２９３】
メチル  trans−５−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをＤＣＭに溶解させ、ついで、ＤＡＳＴを加えた（５．０当量）。１時間後、水及びＤＣＭを加え、ついで、層を分離した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製した。
【０２９４】
ついで、先の工程から得られた生成物をイソプロピルアルコ−ルに溶解させ、１０cc ＨＣｌ（５．０当量）を加えた。それを９０℃で４日間加熱撹拌し、ついで、固体化合物をろ別し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、０．０２％ ＨＣＯＯＨ水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸を与えた。
【０２９５】
一般手順８の工程６及び７を使用し、trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボン酸から開始して、調製例Ｒ５ｃを得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２についてのＨＲＭＳ：計算値３３５．１６９７；３３６．１７７１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.37-7.05 (m, 5H), 3.86-2.88 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.21-1.76 (m, 6H), 1.38-0.72 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.7, 143.2, 124.3, 57.3/57, 53.4/53, 45.3/45.2, 42/41.9
【０２９６】
調製例Ｒ５ｄ：［trans−４，４−ジフルオロ−２−ピロール−１−イル−シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
エチル  trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシラートを文献法（Molecules 2015, 20(12), 21094-21102）により合成した。
【０２９７】
XtalFluor-E（登録商標）（１．５当量）をＤＣＭに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（２．０当量）を１０分で加え、続けて、Ｅｔ３Ｎ（１．０当量）を２０分で加えた。この懸濁液を完全に溶解させた。エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシラート（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、それを溶液に４０分で加えた。室温で２０時間撹拌した後、この混合物をＫＨＣＯ３（水中の１０％）で中和した。相を分離し、有機相をブラインで抽出した。合わせた水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル  trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
【０２９８】
エチル  trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラートをＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡ（４．０当量）を加えた。それを室温で４時間撹拌した。ついで、それを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル  trans−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
【０２９９】
エチル  trans−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラート（１．０当量）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．０当量）及び酢酸（４．５当量）を８０℃で２時間加熱し、ついで、それを減圧下で蒸発させた。それをＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、エチル  trans−４，４−ジフルオロ−２−ピロ−ル−１−イル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
【０３００】
エチル  trans−４，４−ジフルオロ−２−ピロ−ル−１−イル−シクロヘキサンカルボキシラートをエタノールと水との混合物（５：１、v/v）に溶解させ、水酸化リチウム水和物（５．０当量）を加えた。それを５０℃で３時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で蒸発させ、１N ＨＣｌをｐＨ１になるまで加えた。固体化合物が形成され、これをろ別して、trans−４，４−ジフルオロ−２−ピロ−ル−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸を与えた。
【０３０１】
一般手順８の工程６及び７を使用し、trans−４，４−ジフルオロ−２−ピロール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸から開始して、調製例Ｒ５ｄを得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値３２４．１６４９；３２５．１７１７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 6.79 (m, 2H), 5.96 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.93-2.93 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 2.65-2.28 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 2H), 1.84/1.64 (m+m, 2H), 1.43-1.06 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.9, 119.9/119.8, 108/107.9, 57.4/57.3, 57.1, 53.4/53.1, 43.5/43.4, 39.8/39.6, 31.9, 25
【０３０２】
調製例Ｒ５ｅ：［trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
一般手順８を使用し、ピリジン−２−カルバルデヒドから開始して、調製例Ｒ５ｅを得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値３３６．１６４９；実測値３３７．１７１７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３０３】
調製例Ｒ５ｇ：［trans−４，４−ジフルオロ−２−（５−メチル−３−チエニル）シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
一般手順８を使用し、５−メチルチオフェン−３−カルバルデヒドから開始して、調製例Ｒ５ｇを得た。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２ＳについてのＨＲＭＳ：計算値３５５．１４１８；実測値３５６．１４９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３０４】
調製例Ｒ５ｉ：［trans−２−（１−エチルピラゾール４−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
一般手順８の工程１を使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから開始して、（Ｅ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−エン−２−オンを得た。
【０３０５】
それをＤＣＭに溶解させ、ＤＢＵ（１．３当量）を加えた。ついで、ＴＭＳＣｌ（１．２当量）を０℃で滴下した。この溶液を４０℃で２時間撹拌し、ついで、冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０３０６】
（Ｅ）−１−エチル−４−（３−（（トリメチルシリル）オキシ）ブタ−１，３−ジエン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールをさらに精製することなく、一般手順８の工程３〜７に従って使用して、調製例Ｒ５ｉを与えた。Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ：計算値３５３．１９１５；実測値３５４．１９７９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３０７】
調製例Ｒ５ｋ：［trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−フリル）シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
一般手順８を使用し、フラン−２−カルバルデヒドから開始して、調製例Ｒ５ｋを得た。Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についてのＨＲＭＳ：計算値３２５．１４９；実測値３２６．１５５８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３０８】
調製例Ｒ５ｌ：［trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−チエニル）シクロヘキシル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
一般手順８を使用し、３−チオフェンカルボキシアルデヒドから開始して、調製例Ｒ５ｌを得た。Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２ＳについてのＨＲＭＳ：計算値３４１．１２６１；実測値３４２．１３２９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３０９】
実施例
下記実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を何ら限定するものではない。
【０３１０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５３８．２３９１；実測値５３９．２４６５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１１】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ３についてのＨＲＭＳ：計算値５５６．２２９７；実測値５５７．２３６２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｃ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５６８．２４９８；実測値５６９．２５７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１３】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｄ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５６８．２４９８；実測値５６９．２５７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｅ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例５を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ３についてのＨＲＭＳ：計算値５５６．２２９７；実測値５５７．２３７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１５】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｆ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例６を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ３についてのＨＲＭＳ：計算値５５６．２２９７；実測値５５７．２３６１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｇ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例７を得た。Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５９８．２６０３；実測値５９９．２６７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１７】
５−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｈ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例８を得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｆ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７４．２２０３；実測値５７５．２２７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１８】
３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−５−（メチルアミノ）−６−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｉ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例９を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５５２．２５４８；実測値５５３．２６１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３１９】
５−アミノ−３−［［（４Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−フェノキシ−ピリミジン−４−オン（実施例１０）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａ及び調製例Ｒ５ｂから開始して、実施例１０を得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｆ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７４．２２０３；実測値５７５．２２７６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２０】
５−アミノ−６−（４−クロロフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｊ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１１を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ２ＣｌについてのＨＲＭＳ：計算値５７２．２００２；実測値５７３．２０６９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２１】
５−アミノ−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｋ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１２を得た。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ４Ｏ５Ｆ２ＣｌについてのＨＲＭＳ：計算値６０２．２１０８；実測値６０３．２１８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２２】
５−アミノ−６−（３−クロロフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｌ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１３を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ２ＣｌについてのＨＲＭＳ：計算値５７２．２００２；実測値５７３．２０７９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２３】
５−アミノ−６−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｎ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１４を得た。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５８２．２２９；実測値５８３．２３７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｏ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１５を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５８４．２４４６；実測値５８５．２５２４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２５】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｐ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１６を得た。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ４Ｏ５Ｆ３についてのＨＲＭＳ：計算値５８６．２４０３；実測値５８７．２４６８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２６】
３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−フェノキシ−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１７）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｑ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１７を得た。Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｆ５についてのＨＲＭＳ：計算値６２０．２４２２；実測値６２１．２４９３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２７】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１８）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｒ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１８を得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ４Ｏ５Ｆ５についてのＨＲＭＳ：計算値６２２．２２１４；実測値６２３．２２８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２８】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｓ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１９を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｆ２についてのＨＲＭＳ：計算値５５２．２５４８；実測値５５３．２６２５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３２９】
５−アミノ−６−（３−ブロモフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２０）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｔ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２０を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ２ＢｒについてのＨＲＭＳ：計算値６１６．１４９７；実測値６１７．１５６８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｕ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２１を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ７ＳについてのＨＲＭＳ：計算値６６４．１９５４；実測値６６５．２０１８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３１】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｖ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２２を得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ５についてのＨＲＭＳ：計算値６０６．２２６６；実測値６０７．２３３９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｗ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２３を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５６８．２４９８；実測値５６９．２５５９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３３】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（実施例２４）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｚ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２４を得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５６３．２３４４；実測値５６４．２４２１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３４】
３−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（実施例２５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａａ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２５を得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５６３．２３４４；実測値５６４．２４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３５】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（実施例２６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｂ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ７−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させて、実施例２６をＨＣｌ塩として与えた。Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９３．２８１４；実測値５９４．２８８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３６】
メチル  ３−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾアート（実施例２７）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｃ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２７を得た。Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値５９６．２４４６；実測値５９７．２５２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３７】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｄ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２８を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５６８．２４９８；実測値５６９．２５６３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３８】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｅ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例２９を得た。Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５９６．２８１；実測値５９７．２８７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３３９】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（フェニルスルファニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３０）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｆ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３０を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３ＳについてのＨＲＭＳ：計算値５５４．２１６３；実測値５５５．２２３２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｇ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ６−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させて、実施例３１を与えた。Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９３．２８１４；実測値５９４．２８８５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４１】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）オキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｈ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ５−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシイソインドリン−２−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させて、実施例３２を与えた。Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７９．２６５７；実測値５８０．２７１７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｉ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３３を得た。Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値５９８．２６０３；実測値５９９．２６７６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４３】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（ピロリジン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３４）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｊ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ２−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］ピロリジン−１−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させて、実施例３４を与えた。Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６０７．２９７；実測値６０８．３０２６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｌ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３５を得た。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７８．２４５３；実測値５７９．２５２５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４５】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｍ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３６を得た。Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５８２．２６５４；実測値５８３．２７２５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３７）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｎ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３７を得た。Ｃ３１Ｈ３３Ｆ５Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６２０．２４２２；実測値６２１．２４９３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４７】
５−アミノ−６−［４−（２，２−ジフルオロエチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３８）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｏ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３８を得た。Ｃ３１Ｈ３４Ｆ４Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６０２．２５１６；実測値６０３．２５９４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４８】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｐ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例３９を得た。Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５８４．２６１；実測値５８５．２６８９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３４９】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４０）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｑ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４０を得た。Ｃ３０Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６４０．２１２；実測値６４１．２１８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｒ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４１を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５７２．２２４７；実測値５７３．２３１９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５１】
５−アミノ−６−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｓ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４２を得た。Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６００．２３１５；実測値６０１．２３８５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５２】
５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｔ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４３を得た。Ｃ３６Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６４４．２８１；実測値６４５．２８９１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５３】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンズアルデヒド（実施例４４）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｕ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４４を得た。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５６６．２３４１；実測値５６７．２４０７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｅ及び調製例Ｒ５ｂから開始して、実施例４５を得た。Ｃ２９Ｈ２９Ｆ５Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９２．２１０９；実測値５９３．２１７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５５】
４−｛［５−アミノ−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル，ラセミ体（実施例４６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｚ及び調製例Ｒ５ｂから開始して、実施例４６を得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.7/7.66 (s/s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.03 (s/s, 1H), 4.97/4.93 (s/s, 2H), 4.61/4.45/3.92/3.76 (d/d+d/d, 2H), 3.42/3.37 (td/td, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.54/1.17 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159/158.9, 139.1/139, 134.6, 124.1, 120.1, 119.7, 119.3, 106, 47.5/47.2, 44/43.4, 42.4/41.9, 32.7/31.6, 26.5/26.4
【０３５６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−（ピペリジン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４７）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｚ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ２−［３−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させて、実施例４７を与えた。Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６２１．３１２７；実測値６２２．３１９８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５７】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４８）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｃ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４８を得た。Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５９４．２６５４；実測値５９５．２７２２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３５８】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｆ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例４９を得た。Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５９６．２８１；実測値６１９．２６９５（（Ｍ＋Ｎａ）＋型）。
【０３５９】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロベンゾニトリル（実施例５０）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｇ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例５０を得た。Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５８１．２２５；実測値５８２．２３２４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６０】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロベンゾニトリル（実施例５１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｈ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例５１を得た。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９７．１９５４；実測値５９８．２０１９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６１】
３−（４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）プロパンニトリル（実施例５２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｊ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例５２を得た。Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９１．２６５７；実測値５９２．２７２８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６２】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロベンゾニトリル（実施例５３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｋ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例５３を得た。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９７．１９５４；実測値５９８．２０３１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６３】
５−アミノ−６−［４−（１−アミノエチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン，ジアステレオ異性体１（実施例５４）
及び
５−アミノ−６−［４−（１−アミノエチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン，ジアステレオ異性体２（実施例５５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｍ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］カルバマートを形成した。tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］カルバマート，ジアステレオ異性体１及びtert−ブチル  Ｎ−［１−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］カルバマート，ジアステレオ異性体２をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
【０３６４】
tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］カルバマート，ジアステレオ異性体１を、一般手順７を使用して反応させ、実施例５４を与えた。
【０３６５】
tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］カルバマート，ジアステレオ異性体２を、一般手順７を使用して反応させて、実施例５５を与えた。Ｃ３１Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：両ジアステレオ異性体について計算値５８１．２８１４；実測値５８２．２８８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６６】
５−アミノ−６−［４−（１−アミノプロピル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｎ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  Ｎ−［１−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサン］カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］プロピル］カルバマートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させて、実施例５６を与えた。Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９５．２９７；実測値５９６．３０３８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６７】
５−（ベンジルアミノ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５７）
実施例５（１００mg、０．１７９７mmol）、ベンズアルデヒド（２．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（２．０当量）をＴＨＦに溶解させ、７０℃で２日間加熱撹拌した。この反応混合物を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製し、ついで、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、０．２％ ギ酸水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により再精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例５７を与えた。Ｃ３６Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６４６．２７６７；実測値６４７．２８３９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６８】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド（実施例５８）
実施例２４（８０mg、０．１４１９mmol）、（１Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（８３．８４mg、０．０８６５mL、１．４１９mmol、１０当量）、４Åモレキュラーシーブ担持Ｃｕ２＋（１００mg）をメタノール（３mL）及び１，４−ジオキサン（２mL）に溶解させた。ついで、この反応混合物を６０℃に温め、その温度で３日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例５８を与えた。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５８１．２４５；実測値５８２．２５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３６９】
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５９）
オートクレーブに、メタノール（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の実施例２４（１００mg、０．１７７４mmol）、ラネーニッケル触媒（１００mg）及び７N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例５９を与えた。Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５６７．２６５７；実測値５６８．２７３５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６０）
実施例４４（８０mg、０．１４１２mmol）、メチルアミン（ＴＨＦ中の２M）（２０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（５．０当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦ／メタノールに溶解させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６０を与えた。Ｃ３１Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５８１．２８１４；実測値５８２．２８７８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７１】
５−アミノ−６−［３−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６１）
オートクレーブに、メタノール（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の実施例２５（１００mg、０．１７７４mmol）、ラネーニッケル触媒（１５０mg）及び７N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６１を与えた。Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５６７．２６５７；実測値５６８．２７２３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７２】
３−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド（実施例６２）
実施例２５（１００mg、０．１７７４mmol）、（１Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（１０４．８mg、０．１０８mL、１．７７４mmol、１０当量）、４Åモレキュラーシーブ担持Ｃｕ２＋（１００mg）をメタノール（３mL）及び１，４−ジオキサン（２mL）に溶解させた。ついで、この反応混合物を６０℃に温め、その温度で７０時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６２を与えた。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５８１．２４５；実測値５８２．２５２８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７３】
［３−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝安息香酸（実施例６３）
実施例２７（１００mg、０．１６７６mmol）、水酸化リチウム一水和物（２８．１３mg、０．６７０５mmol、４．０当量）をメタノール（３mL）及び水（３mL）中において、室温で１５時間撹拌した。この混合物を一部蒸発させ、水性残留物を１N ＨＣｌ（６７０μL、水性）で酸性化した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、実施例６３を与えた。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ６についてのＨＲＭＳ：計算値５８２．２２９；実測値５８３．２３５８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６４）
オートクレーブに、実施例４３（１３８mg、０．２１４１mmol）、木炭担持１０％ パラジウム（３０mg）及びメタノール（１０mL）を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取ＨＰＬＣ  Ｃ１８シリカ、Gemini-NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６４を与えた。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５５４．２３４１；実測値５５５．２４０５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７５】
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６５）
オートクレーブに、メタノール（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の実施例５０（６０．８mg、０．１０５mmol）、ラネーニッケル触媒（６０mg）及び７N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６５を与えた。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５８５．２５６３；実測値５８６．２６２７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７６】
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）−３−クロロフェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６６）
オートクレーブに、メタノール（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の実施例５１（６４．８mg、０．１０８mmol）、ラネーニッケル触媒（６０mg）及び７N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６６を与えた。Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６０１．２２６７；実測値６０２．２３２７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７７】
３−（４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド（実施例６７）
実施例５２（８０mg、０．１３５２mmol）、（１Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（７９．８８mg、０．０８２４mL、１．３５２mmol  １０当量）、４Åモレキュラーシーブ担持Ｃｕ２＋（１００mg）をメタノール（３mL）及び１，４−ジオキサン（２mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６７を与えた。Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６０９．２７６３；実測値６１０．２８３２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７８】
５−アミノ−６−［４−（３−アミノプロピル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６８）
オートクレーブに、メタノール（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の実施例５２（８０mg、０．１３５２mmol）、ラネーニッケル触媒（８０mg）及び７N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６８を与えた。Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９５．２９７；実測値５９６．３０３７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３７９】
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）−２−クロロフェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６９）
オートクレーブに、メタノール（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の実施例５３（１．０当量）、ラネーニッケル触媒（１０w/w％）及び７N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例６９を与えた。Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６０１．２２６７；実測値６０２．２３３５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８０】
５−アミノ−６−［４−（アニリノメチル）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７０）
実施例４４（８０mg、０．１４１２mmol）、アニリン（６５．７４８６mg、０．７０６mmol、５．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９．６３mg、０．７０６mmol、５．０当量）、酢酸（４２．４０mg、０．０４０４１mL、０．７０６mmol、５．０当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦ／メタノールに溶解させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例７０を与えた。Ｃ３６Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６４３．２９７；実測値６４４．３０３８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８１】
４−｛［５−アミノ−１−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（実施例７１）
及び
４−｛［５−アミノ−１−（｛（４Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（実施例７２）
実施例４６から開始して、実施例７１及び実施例７２をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例７１
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.7/7.66 (s/s, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.03 (s/s, 1H), 4.97/4.93 (s/s, 2H), 4.61/4.45/3.92/3.76 (d/d+d/d, 2H), 4.30-2.33 (m, 4H), 3.42/3.37 (td/td, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 2H), 1.54/1.17 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159/158.9, 139.1/139, 134.6, 124.1, 120.1, 119.7, 119.3, 106, 47.5/47.2, 44/43.4, 42.4/41.9, 32.7/31.6, 26.5/26.4
実施例７２
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.71/7.7 (s/s, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.06 (s/s, 1H), 4.95/4.91 (s/s, 2H), 4.49/4.41/3.89/3.86 (d/d+d/d, 2H), 4.38-2.68 (m, 4H), 3.45/3.35 (td/td, 1H), 3.05 (m, 1H) 1.96-1.44 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 2H), 1.75-1.14 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159, 139, 134.6, 124.1, 120.5, 119.7, 119.3, 106, 47.3/47.2, 43.5, 42.4/41.6, 32.9/31.7, 26.8/26.4
【０３８２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７３）
及び
Ｎ−［４−｛（５−アミノ−１−（｛１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル｝メチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホルムアミド（実施例７４）
実施例４４（０．１５８mmol；１．０当量）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（５．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（５．０当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製し、化合物を別々に単離した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例７３及び実施例７４を与えた。
実施例７３：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ５Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６４９．２６８７；実測値６５０．２７５３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
実施例７４：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ５Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６７７．２６３７；実測値６７８．２７０７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８３】
５−アミノ−６−｛４−［（tert−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７５）
実施例４４（０．１５８mmol；１．０当量）、２−メチルプロパン−２−アミン（５．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（５．０当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例７５を与えた。Ｃ３４Ｈ４３Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６２３．３２８３；実測値６２４．３３４６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８４】
５−アミノ−６−｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７６）
実施例４４（０．１２３mmol；１．０当量）、ベンジルアミン（５．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（５．０当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で７０時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦ／メタノールに溶解させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例７６を与えた。Ｃ３７Ｈ４１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６５７．３１２７；実測値６５８．３２０２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８５】
５−アミノ−６−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７７）
実施例４４（０．１５８mmol；１．０当量）、シクロプロピルアミン（５．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（５．０当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦ／メタノールに溶解させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例７７を与えた。Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６０７．２９７；実測値６０８．３０３９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８６】
５−アミノ−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７８）
及び
５−アミノ−３−（｛（４Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７９）
実施例４５から開始して、実施例７８及び実施例７９をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例７８：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ５Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：実施例５９２．２１０９；実測値５９３．２１８２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
実施例７９：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ５Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９２．２１０９；実測値５９３．２１７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８７】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロベンズアミド（実施例８０）
実施例５１（６５mg、０．１０８mmol）、（１Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（１．０８mmol、１０当量）、４Åモレキュラーシーブ担持Ｃｕ２＋（８０mg）をメタノール（３mL）及び１，４−ジオキサン（２mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例８０を与えた。Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６１５．２０６；実測値６１６．２１２９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８８】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド（実施例８１）
実施例５０（６５mg、０．１１１mmol）、（１Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（１．１１mmol、１０当量）、４Åモレキュラーシーブ担持Ｃｕ２＋（８０mg）をメタノール（３mL）及び１，４−ジオキサン（２mL）に溶解させた。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例８１を与えた。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５９９．２３５５；実測値６００．２４２８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３８９】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａ及び調製例Ｒ５ｃから開始して、実施例８２を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５３８．２３９１；実測値５３９．２４６８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａ及び調製例Ｒ５ｄから開始して、実施例８３を得た。Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５２７．２３４４；実測値５２８．２４１６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９１】
５−アミノ−３−（｛１−［（１，２−trans）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［（ピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８４）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｑ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例８４を得た。Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５３９．２３４４；実測値５４０．２４２５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１，２−trans）−４，４−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｅ及び調製例Ｒ５ｅから開始して、実施例８５を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５５７．２２５；実測値５５８．２３２１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９３】
５−アミノ−３−（｛１−［（１，２−trans）−４，４−ジフルオロ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｅ及び調製例Ｒ５ｇから開始して、実施例８６を得た。Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＳについてのＨＲＭＳ：計算値５７６．２０１８；実測値５７７．２０９１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１，２−trans）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８７）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｅ及び調製例Ｒ５ｉから開始して、実施例８７を得た。Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７４．２５１５；実測値５７５．２５８６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９５】
５−アミノ−３−（｛１−［（１，２−trans）−４，４−ジフルオロ−２−（フラン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８８）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｅ及び調製例Ｒ５ｋから開始して、実施例８８を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５４６．２０９；実測値５４７．２１６４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（チオフェン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｅ及び調製例Ｒ５ｌから開始して、実施例８９を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＳについてのＨＲＭＳ：計算値５６２．１８６２；実測値５６３．１９３２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９７】
５−アミノ−６−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例９０）
オートクレーブに、メタノール（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の実施例７１（５０mg、０．０８３mmol）、ラネーニッケル触媒（１００mg）及び７N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、０．２％ ＨＣＯＯＨ水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例９０を与えた。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ４Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６０３．２４６９；実測値６０４．２５３０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０３９８】
実施例９１〜１０３及び１２２〜１７７についての一般手順
商業的供給元から入手した全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
【０３９９】
フラッシュクロマトグラフィーを、プレパックドシリカゲルカ−トリッジ（Strata SI-1；61Å、Phenomenex, Cheshire UK又は1ST flash II、５４Å、Argonaut, Hengoed, UK）により又はRediSep Rfプレパックドシリカカラム（Teledyne Isco Inc.）もしくはSilaSepプレパックドカラム（Silicycle Inc.）を使用する、Combiflash（登録商標）Rf機器（Teledyne Isco Inc.）を使用する自動フラッシュクロマトグラフィーにより行った。薄層クロマトグラフィーをMerck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートにより行った。
【０４００】
本発明の化合物を、Agilent HP1200 Rapid Resolution Mass detector 6140  マルチモード源Ｍ／ｚ範囲１５０〜１０００amu又はAgilent HP1100 Mass detector 1946D  ＥＳＩ源Ｍ／ｚ範囲１５０〜１０００amuのいずれかでの高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により特徴付けた。以下に列記される条件及び方法は、両方の機械について同一である。
−７．５分間のランのためのカラム：GeminiNX、５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Phenomenex）又はZorbax Eclipse Plus、３．５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Agilent）。温度：３５℃。
−３．７５分間のランのためのカラム：GeminiNX、５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Phenomenex）又はZorbax Eclipse Plus、３．５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Agilent）。温度：３５℃。
−１．９分間のランのためのカラム：Kinetex、２．５μm、Ｃ１８、５０×２．１mm（Phenomenex）又はAccucore、２．６μm、Ｃ１８、５０×２．１mm。温度：５５℃。
−移動相：Ａ−Ｈ２Ｏ＋１０mmol／ギ酸アンモニウム＋０．０８％（v/v） ギ酸（ｐＨ約３．５）。
−Ｂ−９５％ アセトニトリル＋５％ Ａ＋０．０８％（v/v） ギ酸。
−注入量：１μL
【０４０１】
方法Ａ  正（ｐｏｓ）又は正及び負（ｐｏｓ／ｎｅｇ）イオン化のいずれかの「短い」方法の勾配表
【表１】
2021529772.tif 000024
【０４０２】
方法Ｂ  正（ｐｏｓ）又は正及び負（ｐｏｓ／ｎｅｇ）イオン化のいずれかの「非常に短い」方法の勾配表
【表２】
2021529772.tif 000025
検出：２３０、２５４及び２７０nmでのＵＶ検出。
【０４０３】
また、本発明の化合物を核磁気共鳴（ＮＭＲ）によっても特徴付けた。分析をBruker DPX-400分光計により行い、プロトンＮＭＲスペクトルを４００MHzで測定した。スペクトル基準は、溶媒の公知の化学シフトとした。プロトンＮＭＲデ−タを下記のように報告する：化学シフト（δ）（ｐｐｍ）、続けて、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｄｍ＝マルチプレットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット及びｂｒ＝ブロード）、最後に、積分値。
【０４０４】
一部の本発明の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これらをＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）及び質量指向収集により、２０cm3・分-1の流速で行う、Phenomenex製のGemini（登録商標）５μm  Ｃ１８（２）、１００mm×２０mm内径カラムを備えたWaters FractionLynx  ＭＳ自己精製システムで行った。
ｐＨ４：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレードの水中の１０mM 酢酸アンモニウム＋０．０８％v/v ギ酸。溶媒Ｂ＝９５％v/v ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル＋５％v/v 溶媒Ａ＋０．０８％v/v ギ酸。
ｐＨ９：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレードの水中の１０mM 酢酸アンモニウム＋０．０８％v/v アンモニア溶液。溶媒Ｂ＝９５％v/v ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル＋５％v/v 溶媒Ａ＋０．０８％v/v アンモニア溶液。
【０４０５】
一部の本発明の化合物をＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）及び収集により、２１cm3・分-1の流速で行う、Phenomenex製のGemini（登録商標）５μm  Ｃ１８（２）、１５０mm×２１mm内径のカラムを備えたTeledyne ISCO ACCQPrep HP125を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０４０６】
質量分析計は、Waters Micromass ZQ2000分光計とし、正又は負のイオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作し、分子量スキャン範囲は、１５０〜１０００とした。
【０４０７】
一部の本発明の化合物を、ＥＳＩ源を有するAgilent TOF 6230単一四重極に接続されたAgilent 1290 Infinity IIシリーズ機器を使用して特徴付けた。特に断りのない限り、高分解能質量スペクトルを正負スイッチングモードイオン化において記録した。ＵＶ検出は、２３０、２５４及び２７０nmでのダイオードアレイ検出器によるものとした。カラム：５５℃のカラム温度で、Thermo Accucore  ２．６μm  Ｃ１８、５０×２mm。バッファーＡ：水／１０mM ギ酸アンモニウム／０．０４％（v/v） ギ酸ｐＨ＝３．５。バッファーＢ：アセトニトリル／５．３％（v/v） Ａ／０．０４％（v/v） ギ酸。（注入量：１μL）。
【０４０８】
ＩＵＰＡＣ化学名は、AutoNom Standardを使用するか又はMarvinSketchもしくはJChem for Excel（JChemバージョン１６．６．１３〜１８．２２．３）におけるChemAxonの「Structure to Name」（ｓ２ｎ）機能を使用して生成した。
【０４０９】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例９１）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート及びｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
実施例９６の工程１に記載された手順に従い、２−ピコリンに代えて、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００mg、２．０３mmol）及びエチニルトリメチルシラン（２１９mg、２．２３mmol）から開始して、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物）
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22-6.95 (m, 5H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.07-1.55 (m, 5H), 1.24-0.96 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H)
第二溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物）
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28-6.90 (m, 5H), 3.74 (qd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J = 13.0, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 2.08-1.79 (m, 5H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (td, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
【０４１０】
工程２：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２mL）中のｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M、１mL、１mmol）を、Ｎ２下０℃で滴下した。この反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）及びブライン（１５mL）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41-7.08 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (td, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.82 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４１１】
工程３：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（６２mg、０．２３mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.44-7.00 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.01 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.04-1.42 (m, 7H)
【０４１２】
工程４：実施例９１
実施例９４の工程３に記載された手順に従い、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボン酸（６０mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１８５mg、０．２２mmol）から開始して、実施例９１を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０１；ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 7.33-6.99 (m, 9H), 5.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 1H), 1.97-1.56 (m, 5H), 1.47-1.04 (m, 3H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.62-0.49 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５  計算値５６０．２４３５：実測値５６１．２５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１３】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例９２）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（６０mg、０．２mmol）から開始し、実施例９１の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.12 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.26-2.01 (m, 3H), 1.99-1.76 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93-0.88 (m, 1H)
【０４１４】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３５mg、０．１３mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の固体として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 5.43 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.08 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 6H)
【０４１５】
工程３：実施例９２
ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボン酸（２７mg、０．１１mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（３７mg、０．１１mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、実施例９２を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０７；ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.33-7.03 (m, 9H), 5.37 (s, 1H), 4.94-4.57 (m, 3H), 3.99-3.57 (m, 4H), 3.28-2.82 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 5H), 1.54-1.04 (m, 4H), 0.82-0.56 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５  計算値５６０．２４３５：実測値５６１．２５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１６】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例９３）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２mL）中のｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（６７mg、０．２５mmol）の氷冷溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（ＴＨＦ中の５０％溶液、０．２１mL、０．４９mmol）をＮ２下で滴下した。５分後、氷浴を取り外し、この反応混合物を２時間かけて室温まで放温した。０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46-7.12 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.30-3.08 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.21-1.64 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 3H)
【０４１７】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３０mg、０．１１mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.43-7.01 (m, 5H), 3.57-3.14 (m, 4H), 3.12-2.56 (m, 2H), 2.30-1.41 (m, 3H)
【０４１８】
工程３：実施例９３
ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボン酸（１８mg、０．０７mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（２４mg、０．０７mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例９３を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１７７；ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 7.43-6.99 (m, 9H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.00-3.52 (m, 4H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 2.29-1.88 (m, 3H), 1.86-1.55 (m, 2H), 1.46-1.04 (m, 3H), 0.68 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値５６２．２３９２：実測値５６３．２５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例９４）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボキシラート及びｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−６−フェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン
ＴＨＦ（２mL）中の塩化ベンジルマグネシウム（０．８９mL、ＤＥＥ中の１M溶液、０．８９mmol）の溶液に、ＴＨＦ（４mL）中のｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２００mg、０．８１mmol）の溶液を０℃、Ｎ２下で滴下した。この混合物を同じ温度で１０分間撹拌した後、１時間かけて室温まで放温した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５mL）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２５mL）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−６−フェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（無色の油状物）
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.18 (m, 10H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 3H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３６；ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物）
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.17 (m, 10H), 4.57 (s, 1H), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.68 (td, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４２０】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボン酸
メタノール（０．５mL）及びＴＨＦ（０．５mL）中のｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（５５mg、０．１６mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（１M水溶液、０．４９mL、０．４９mmol）を加え、この反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。室温まで冷まし、真空中で濃縮し、残留物を水（１０mL）に溶解させ、１M ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
【０４２１】
工程３：実施例９４
アセトニトリル（３mL）中の５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（５４mg、０．１６mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５０mg）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４mL、０．３２mmol）、続けて、ＨＡＴＵ（６１mg、０．１６mmol）を室温、Ｎ２下で加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、ついで、真空中で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５mL）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５mL）との間で分配した。。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例９４を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５；ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.33-7.06 (m, 14H), 4.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.02-3.56 (m, 5H), 3.22-2.80 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 1H), 1.83-1.07 (m, 8H), 0.87-0.74 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５  計算値６２６．２９０４：実測値６２７．３００１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例９５）
工程１：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−６−フェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（１０５mg、０．３６mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０；ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２３】
工程２：実施例９５
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１２０mg、０．３６mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１８５mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例９５を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２１；ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.29-7.05 (m, 14H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.99-3.60 (m, 4H), 3.27-2.81 (m, 3H), 2.73-2.56 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 1H), 1.66-0.98 (m, 8H), 0.82-0.65 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５  計算値６２６．２９０４：実測値６２７．３００２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−（｛４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例９６）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート及びｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４mL）中の２−ピコリン（０．０７mL、０．６７mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M溶液、０．２６mL、０．６４mmol）をＮ２下−７８℃で滴下した。２０分後、ＴＨＦ（２mL）中のｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．６１mmol）の溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌を続けた。この反応混合物を室温まで放温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘプタン〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８；ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８；ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２５mg、０．０７mmol）から開始して、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．７０；ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
工程３：実施例９６
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（２３mg、０．０７mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（４５mg）から開始し、実施例９４の工程３を使用して、実施例９６を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０７；ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.44 (m, 1H), 7.72 (tt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.40 (ddt, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.02 (m, 10H), 5.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.03-3.57 (m, 4H), 3.28-2.83 (m, 6H), 2.76-2.60 (m, 1H), 1.86-1.04 (m, 7H), 0.72 (ddt, J = 66.2, 12.8, 6.5 Hz, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３８ＦＮ５Ｏ５  計算値６２７．２８５７：実測値６２８．２９５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例９７）
工程１：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（３５mg、０．１０mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．７４；ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
工程２：実施例９７
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（３３mg、０．１０mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（６０mg）から開始し、実施例９４の工程３を使用して、実施例９７を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０８；ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dddd, J = 4.2, 3.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.32-7.05 (m, 11H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.98-3.58 (m, 4H), 3.28-2.78 (m, 6H), 2.71-2.58 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 1H), 1.72-1.03 (m, 7H), 0.85-0.61 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３８ＦＮ５Ｏ５  計算値６２７．２８５７：実測値６２８．２９５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（ピラジン−２−イルメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例９８）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピラジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（７００mg、２．８４mmol）及び２−メチルピラジン（０．２４mL、２．５８mmol）から開始し、実施例９６の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピラジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０９；ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３０】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（ピラジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピラジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１３６mg、０．４mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（ピラジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８４；ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
工程３：実施例９８
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１０７mg、０．３２mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（ピラジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１００mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例９８を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．００；ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.52 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.34-7.04 (m, 9H), 4.88-4.75 (m, 2H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.01-3.57 (m, 4H), 3.29-2.84 (m, 5H), 2.68 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.90-1.07 (m, 8H), 0.82 (tt, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H), 0.63 (t, J = 11.5 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５  計算値６２８．２８０９：実測値６２９．２９７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３２】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例９９）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート及びｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−フェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン
実施例９４の工程１に記載された手順に従い、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００mg、２．０３mmol）及びブロモ［（４−フルオロフェニル）メチル］マグネシウム（１．９４mL、１．１５M、２．２３mmol）（国際公開第２０１１／０２６３４９号に記載された手順に従って調製）から開始して、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−フェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（無色の油状物）
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.24 (m, 7H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 3H)
第二溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物）
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.14 (m, 7H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.01-1.84 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４３３】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１０５mg、０．２９mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０７；ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ−Ｈ］−
【０４３４】
工程３：実施例９９
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（９７mg、０．２９mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（９５mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の実施例９９を与えた。残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ〜２％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製して、実施例９９を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１６；ｍ／ｚ＝６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 7.37-7.03 (m, 13H), 4.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.19-2.79 (m, 5H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.79-1.07 (m, 8H), 0.90-0.72 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５  計算値６４４．２８１０：実測値６４５．２９１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１００）
工程１：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−フェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（７０mg、０．２３mmol）から開始して、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５；ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ−Ｈ］−
【０４３６】
工程２：実施例１００
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（７４mg、０．２２mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１８２mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ〜２％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の実施例１００を与えた。残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１００を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２；ｍ／ｚ＝６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.30-7.02 (m, 13H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.26-2.81 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.87 (dt, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.65-1.05 (m, 8H), 0.82-0.65 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５  計算値：実測値６４５．２９８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−（｛４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１０１）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボキシラート
実施例９６の工程１を使用し、２−ピコリンに代えて、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２００mg、０．８１mmol、１．０当量）及び１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１５６mg、１．６２mmol）から開始して、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１０；ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−フェニル−シクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４０mg、０．０１２mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．６６；ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
工程３：実施例１０１
ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（８５mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（３９mg、０．１２mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、実施例１０１を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８９；ｍ／ｚ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.03 (m, 9H), 4.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.05-3.57 (m, 7H), 3.23-2.86 (m, 5H), 2.68 (tt, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 1.88-1.07 (m, 9H), 0.82 (qd, J = 14.3, 13.1, 4.8 Hz, 1H), 0.57 (td, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５  計算値６３０．２９６６：実測値６３１．３０９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４０】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１０２）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート及びｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１，６−ジフェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００mg、２．０３mmol）及びフェニルマグネシウムブロミド（２．２３mL、１M、２．２３mmol）から開始し、実施例９４の工程１に記載された方法に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１，６−ジフェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３０；ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物）
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ7.60-7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.27-7.14 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 3.73 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 2.79-2.52 (m, 3H), 2.46 (dt, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.81 (td, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 1.47-1.32 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４４１】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（７０mg、０．２２mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.19 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.1 Hz, 3H), 5.05 (s, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.39 (m, 1H)
【０４４２】
工程３：実施例１０２
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（６８mg、０．２０mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（６０mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１０２を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１１；ｍ／ｚ＝６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.49 (m, 3H), 7.42 (td, J = 7.6, 3.3 Hz, 2H), 7.34-7.05 (m, 10H), 5.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.97-3.58 (m, 4H), 3.23-2.85 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.41 (q, J = 13.9, 13.4 Hz, 1H), 1.31-1.02 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.59 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５  計算値６１２．２７４８：実測値６１３．２９０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４３】
ｒｅｌ−５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１０３）
工程１：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１，６−ジフェニル−２−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（３６０mg、１．２９mmol）から開始し、実施例９４の工程２に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１１；ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ−Ｈ］−
【０４４４】
工程２：実施例１０３
ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１００mg、０．３４mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１１３mg、０．３４mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ〜１．６％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１０３を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９；ｍ／ｚ＝５９５［その他］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.51 (m, 3H), 7.36-7.05 (m, 12H), 4.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.01-3.64 (m, 4H), 3.42 (td, J = 12.7, 11.9, 3.4 Hz, 1H), 3.29-2.93 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 3H), 1.79-1.06 (m, 6H), 0.86-0.69 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５  計算値６１２．２７４８：実測値６１３．２９２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
５−アミノ−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０４）
及び
５−アミノ−３−（｛（４Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０５）
一般手順５を使用し、調製例Ｒ４ａｔ及び調製例Ｒ５ｂから開始して、５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。それをキラルクロマトグラフィーにより分離して、５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−（｛（４Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを与えた。
【０４４６】
オートクレーブに、５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８３mg、０．１２１９mmol）、木炭担持１０％ パラジウム（１７mg）及びメタノール（５mL）を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で１９時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、GeminiNX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１０４を与えた。Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５９０．２１５２；実測値５９１．２２２８（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４４７】
オートクレーブに、５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−（｛（４Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５５mg、０．０８１mmol）、木炭担持１０％ パラジウム（１２mg）及びメタノール（５mL）を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で１９時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、GeminiNX  ５μm、５mM  ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１０５を与えた。Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５９０．２１５２；実測値５９１．２２３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４４８】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｓ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１０６を得た。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７８．２４５３；実測値５７９．２５２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４４９】
４−｛［５−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロベンズアミド（実施例１０７）
実施例５３（１００mg、０．１６７２mmol）、（１Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（９８．７７mg、０．１０２mL、１．３５２mmol、１０当量）、４Åモレキュラーシーブ担持Ｃｕ２＋（１００mg）をメタノール（３mL）及び１，４−ジオキサン（２mL）に溶解させた。この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１０７を与えた。Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６１５．２０６；実測値６１６．２１２９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０８）
実施例４４（１００mg、０．１７６５mmol）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２M）（５．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（５．０当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、分取ＬＣ（Ｃ−１８  Gemini-NX  ５μmカラム上、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１０８を与えた。Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５９５．２９７；実測値５９６．３０３５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５１】
５−アミノ−３−（｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ａｒ及び調製例Ｒ５ｂから開始して、キラル分離後、実施例１０９を得た。Ｃ２９Ｈ２９Ｆ５Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６０８．２０５８；実測値６０９．２１２５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５２】
５−アミノ−６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１０）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｔ及び調製例Ｒ５ａから開始して、粗生成物として５−アミノ−６−（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］ピリミジン−４−オンを与えた。オートクレーブに、５−アミノ−６−（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］ピリミジン−４−オン（９３mg、０．１３７mmol）、木炭担持１０％ パラジウム（１５mg）及び１，４−ジオキサン（３mL）を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２１時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１１０を与えた。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５８８．１９５１；実測値５８９．２０１１（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５３】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｕ及び調製例Ｒ５ａから開始して、粗生成物として５−アミノ−６−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］ピリミジン−４−オンを与えた。オートクレーブに、５−アミノ−６−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］ピリミジン−４−オン（８５mg、０．１２９mmol）、木炭担持１０％ パラジウム（１４mg）及び１，４−ジオキサン（３mL）を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で２１時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon  ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１１１を与えた。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５６８．２４９８；実測値５６９．２５６９（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］フェノキシ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１２）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｖ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ４−［２−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させた。それを、Hanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Genimi NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１１２を与えた。Ｃ３６Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６４９．３４３９；実測値６５０．３４９６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５５】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１３）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｗ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１１３を得た。Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６３７．３０７６；実測値６３８．３１４８２（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−｛４−［２−（ピペリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１４）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｘ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ２−［２−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させた。それをHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１１４を与えた。Ｃ３６Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６４９．３４３９；実測値６５０．３５０５（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５７】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−（モルホリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１５）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｙ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ２−［３−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］モルホリン−４−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させた。それをHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１１５を与えた。Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値６２３．２９１９；実測値６２４．２９９０（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５８】
５−アミノ−６−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェノキシ｝−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１６）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｂｚ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−［５−アミノ−１−［［１−（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］カルバマートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させた。それをHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１１６を与えた。Ｃ３１Ｈ３４Ｆ５Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６３５．２５３１；実測値６３６．２６（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４５９】
［５−｛［４−アミノ−１−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル］アセトニトリル（実施例１１７）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｃａ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１１７を得た。Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７７．２５０１；実測値５７８．２５６７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４６０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１８）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｃｂ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１１８を得た。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５８６．２４０３；実測値５８７．２４７３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４６１】
５−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１９）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｃｃ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１１９を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値５７１．２４０７；実測値５７２．２４７７（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４６２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［３−ヒドロキシ−４−（プロパン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２０）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｃｄ及び調製例Ｒ５ａから開始して、実施例１２０を得た。Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＨＲＭＳ：計算値５９６．２８１；実測値５９７．２８８３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４６３】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−［４−（ピペリジン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２１）
一般手順５を使用し、試薬として調製例Ｒ４ｃｅ及び調製例Ｒ５ａから開始して、tert−ブチル  ２−［４−［５−アミノ−１−［［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサン］カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを形成した。得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順７を使用して反応させ、粗製物をHanbon分取ＨＰＬＣ、Ｃ１８シリカ、Gemini NX  ５μm、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮにより、勾配法５〜９０％を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１２１を与えた。Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＨＲＭＳ：計算値６２１．３１２７；実測値６２２．３２０３（（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
【０４６４】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１２２）
及び
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１２３）
工程１：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（Ｅ１）及びエチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（Ｅ２）
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート）のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー（カラム：ＩＡ、溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ）により分離した。より早く溶出するエナンチオマーをＥ１（９９．８％ee）として集め、より遅く溶出するエナンチオマーをＥ２（９９．９％ee）として集めた。
【０４６５】
工程２：エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中のジイソプロピルアミン（０．４mL、２．８４mmol、１．４当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M、１．１５mL、２．７４mmol、１．３５当量）を窒素下−７８℃で滴下した。この反応混合物を１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２mL）中の（トリメチルシリル）アセチレン（０．３７mL、２．６４mmol、１．３当量）を滴下した。５分後、ＴＨＦ（３mL）中のＥ１（５００mg、２．０３mmol）の溶液を滴下し、−７８℃で４時間撹拌を続けた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘプタン〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21-7.01 (m, 5H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
【０４６６】
工程３：エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（９７０mg、２．８２mmol）から開始し、実施例９１の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.13 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (td, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.82 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４６７】
工程４：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（１２mL）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．７４mL、４．５５mmol、２．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３２mL、２．２８mmol、１．０当量）を窒素下、−７８℃で加えた。ついで、XtalFluor-M（登録商標）（８３０mg、３．４１mmol、１．５当量）及びＤＣＭ（１２mL）中のエチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（６２０mg、２．２８mmol、１．０当量）の溶液を連続的に加えた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。この混合物を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（４０mL）でクエンチし、１５分間撹拌した。ＤＣＭ（５０mL）を加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38-7.11 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 3.21 (tdd, J = 16.9, 12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.90-2.52 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.25-1.69 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.1, 2.8 Hz, 3H)
【０４６８】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（４mL）、メタノール（２mL）及び水（１mL）中のエチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３８５mg、１．４mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５３mg、８．４２mmol、６．０当量）を加え、この混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０mL）を加え、この混合物を、１．２N ＨＣｌ（７mL）を使用してｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.38-7.07 (m, 5H), 4.13-3.84 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 11.6, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.84-2.59 (m, 1H), 2.27-1.82 (m, 5H), 1.82-1.63 (m, 1H)
【０４６９】
工程６：実施例１２２及び実施例１２３
（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３５０mg、１．４２mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（４７５mg、１．４２mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された方法に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１２２（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８；ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99-3.58 (m, 5H), 3.33-3.02 (m, 3H), 2.97-2.57 (m, 1H), 2.28-1.88 (m, 4H), 1.85-1.53 (m, 2H), 1.49-1.06 (m, 3H), 0.68 (dtd, J = 44.2, 12.9, 4.4 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値５６２．２３９２：実測値５６３．２４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：実施例１２３（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９；ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.39-6.99 (m, 9H), 4.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.09-3.77 (m, 3H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.26-3.01 (m, 3H), 2.92-2.56 (m, 1H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.80 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.50-1.05 (m, 3H), 0.64 (dtd, J = 81.7, 13.0, 4.4 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値５６２．２３９２：実測値５６３．２５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１２４）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００mg、２．０３mmol）及びエチニルシクロプロパン（０．２２ml、２．６４mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34-7.25 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.53 (td, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.16-1.87 (m, 4H), 1.78 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.41-1.24 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91-0.72 (m, 4H)
【０４７１】
工程２：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２３３mg、０．９６mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１５７mg、０．５mmol、７８％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 3.90 (qd, J = 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.43-2.21 (m, 2H), 2.15-1.68 (m, 4H), 1.42-1.27 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92-0.69 (m, 5H)
【０４７２】
工程３：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２５５mg、０．８１mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２９；ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ−Ｈ］−
【０４７３】
工程４：実施例１２４
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１４０mg、０．４２mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−シクロプロピルエチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（２７４mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２８；ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.53 (m, 1H), 7.34-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.0, 4.6, 2.1 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.01-3.77 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.33-2.98 (m, 3H), 2.95-2.57 (m, 1H), 2.22-1.82 (m, 4H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.52-1.03 (m, 4H), 0.94-0.47 (m, 5H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値６０２．２７０５：実測値６０３．２７２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１２５）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００mg、２．０３mmol）及びプロピン（２．６４mL、ＴＨＦ中の１M、２．６４mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.14 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.54 (td, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 2.25-1.96 (m, 4H), 1.95 (s, 1H), 1.78 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４７５】
工程２：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（３６０mg、１．２６mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36-7.15 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.17-1.69 (m, 7H), 0.96 (td, J = 7.1, 3.8 Hz, 3H)
【０４７６】
工程３：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２８０mg、０．９７mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０；ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ−Ｈ］−
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.13-1.83 (m, 8H), 1.76 (m, 1H)
【０４７７】
工程４：実施例１２５
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１５４mg、０．４６mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１２０mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：  ２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２；ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.54 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.99-3.56 (m, 4H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.95-2.55 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.48-1.24 (m, 1H), 1.12 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 0.73 (dq, J = 12.1, 5.8, 4.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J = 12.1, 11.3 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値５７６．２５４８：実測値５７７．２６５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１２６）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（実施例９６の工程１に従って得た；２３０mg、０．６８mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された方法に従って、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.11 (m, 7H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29-3.05 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.15-1.87 (m, 4H), 1.82-1.53 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４７９】
工程２：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４１mg、０．１２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９２；ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
工程３：実施例１２６
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（３７mg、０．１１mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３５mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を無色の油状物として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、所望の生成物を黄色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０８；ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (tt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35-7.04 (m, 11H), 4.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.98-3.60 (m, 4H), 3.23-2.82 (m, 4H), 2.73-2.56 (m, 1H), 1.97-1.50 (m, 6H), 1.48-1.05 (m, 4H), 0.80-0.59 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ４  計算値６２９．２８１４：実測値６３０．２８７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
ｒｅｌ−５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１２７）
工程１：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート及びｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
塩化セリウム（ＩＩＩ）（８４０．５９mg、３．４１mmol、２．８当量）を含有するＮ２フラッシュ済みフラスコに、無水ＴＨＦ（６mL）を加え、この懸濁液を０℃に冷却した。ついで、臭化メチルマグネシウム溶液（１．１４mL、ＴＨＦ中の３M、３．４１mmol、２．８当量）をゆっくり滴下した。添加が完了した後、この混合物を０℃で９０分間撹拌した。ついで、ＴＨＦ（２mL）に溶解させたｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．２２mmol、１．０当量）を滴下し、２時間撹拌した。この反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸（０．２mL）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗製の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜６９％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.06 (m, 5H), 4.28 (s, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.73-1.33 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第二溶出液：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.10 (m, 5H), 4.54 (s, 1H), 3.79 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (ddd, J = 11.5, 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 5H),127 1.24 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０４８２】
工程２：ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１９２mg、０．７３mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.26 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.33-2.83 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.20-1.62 (m, 5H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.40 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 7.8, 7.1 Hz, 3H)
【０４８３】
工程３：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ｒｅｌ−エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．３８mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.44-6.91 (m, 5H), 3.09-2.52 (m, 2H), 2.04-1.56 (m, 6H), 1.55-1.27 (m, 3H)
【０４８４】
工程３：実施例１２７
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（６７mg、０．２mmol）及びｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（９５mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９；ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.34-7.05 (m, 9H), 4.81 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.92 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.18-1.01 (m, 12H), 0.82-0.46 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値５５２．２５４８：実測値５５３．２５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８５】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１２８）
及び
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１２９）
工程１：エチル  （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート及びエチル  （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、８．１２mmol）及びエチニルトリメチルシラン（１．２４mL、８．９３mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１４％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：エチル  （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物として得た）
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31-6.92 (m, 5H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.0, 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.09-1.56 (m, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.90-0.65 (m, 3H), 0.00 (s, 9H)
第二溶出液：エチル  （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した）
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23-6.96 (m, 5H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.50-2.26 (m, 1H), 2.09-1.77 (m, 4H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
【０４８６】
工程２：エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２．０５ｇ、５．９５mmol）から開始し、実施例９１の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを淡黄色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44-7.14 (m, 5H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.21 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.69-2.43 (m, 2H), 2.37-1.76 (m, 4H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.04-0.80 (m, 3H)
【０４８７】
工程３：エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（８９０mg）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２；ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８８】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
エチル  （１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５；ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ−Ｈ］−
【０４８９】
工程５：実施例１２８及び実施例１２９
（１Ｓ，２Ｓ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１００mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１３６mg、０．４１mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１２８（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８；ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 3H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.96-2.57 (m, 1H), 2.35-1.87 (m, 4H), 1.85-1.54 (m, 2H), 1.49-1.03 (m, 3H), 0.67 (dtd, J = 44.5, 13.0, 4.4 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値５６２．２３９２：実測値５６３．２４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：実施例１２９（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９；ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.2 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3.77 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.27-3.03 (m, 3H), 2.91-2.57 (m, 1H), 2.28-1.90 (m, 4H), 1.79-1.59 (m, 2H), 1.49-1.03 (m, 3H), 0.63 (dtd, J = 81.5, 12.7, 4.2 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４  計算値５６２．２３９２：実測値５６３．２４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９０】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１３０）
工程１：エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．６２mmol）及び３−エチニルピリジン（２１８mg、２．１１mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜７８％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の泡状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５；ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
工程２：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４２０mg、１．２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３５；ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（３３０mg、０．９４mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０１；ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
工程４：実施例１３０
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１１０mg、０．３３mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１５２mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０８；ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.74 (m, 1H), 8.66 (dt, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 7.8, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.2, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.02-3.78 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.98-2.56 (m, 1H), 2.40-2.01 (m, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.54-1.03 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 0.57 (td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ４  計算値６３９．２６５７：実測値６４０．２７６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１３１）
及び
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１３２）
工程１：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．６２mmol）及び２−エチニルピリジン（０．２１mL、２．１１mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６３％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを褐色の泡状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５；ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
工程２：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４８０mg、１．３７mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３４；ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（３６０mg）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１３及び１．１４；ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９７】
工程４：実施例１３１及び実施例１３２
アセトニトリル（４mL）中の（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１８０mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１１２mg、０．３３mmol）の混合物に、トリエチルアミン（０．１４mL、１mmol、３．０当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６．２６mg、０．３７mmol、１．１当量）を加えた。１分後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７０．４３mg、０．３７mmol、１．１当量）を加え、得られた黄色の溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５mL）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０mL）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗製の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１３１（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９；ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.75 (m, 1H), 7.66-7.48 (m, 2H), 7.44 (ddt, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.10 (ddq, J = 6.9, 4.6, 2.2 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.03-3.49 (m, 4H), 3.33-2.55 (m, 4H), 2.45-2.01 (m, 3H), 1.92-1.59 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 3H), 0.68 (dtd, J = 50.8, 12.7, 4.3 Hz, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ４  計算値６３９．２６５７：実測値６４０．２６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：実施例１３２（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２；ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 1H), 7.67 (ddt, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (ddt, J = 7.6, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.15 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.7, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.01-3.78 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.31-3.06 (m, 3H), 2.95-2.59 (m, 1H), 2.40-1.99 (m, 4H), 1.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.52-1.03 (m, 2H), 0.76 (td, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 0.56 (dd, J = 13.0, 9.1 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ４  計算値６３９．２６５７：実測値６４０．２６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１３３）
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２．２７ｇ、９．２２mmol、１．０当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８４；ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ−Ｈ］−
【０４９９】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（４０mL）中の（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１．４３ｇ、６．５５mmol、１．０当量）及びtert−ブタノール（１．８４mL、１９．６６mmol、３当量）の溶液に、ＤＣＭ（１６mL）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５７mL、７．２１mmol、１．１当量）の溶液を０℃で滴下し、続けて、ＤＭＡＰ（８００mg、６．５５mmol、１．０当量）を加えた。この反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。ジエチルエーテル（５０mL）を加え、この懸濁液をCeliteパッドでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、粗製の固体を与えた。溶出液としてヘプタン〜３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (ddd, J = 8.9, 6.5, 0.9 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 3.23 (ddd, J = 12.0, 10.9, 5.2 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 4H), 2.32 (ddt, J = 13.1, 5.9, 3.4 Hz, 1H), 2.03 (tdd, J = 13.3, 11.7, 5.0 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)
【０５００】
工程３：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び２−エチニル−５−フルオロピリジン（１７２mg、１．４２mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３２；ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
工程４：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２７２mg、０．６９mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物とした得た。この化合物を更に精製することなく使用した）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４６；ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物として得た）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４７；ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を０℃、窒素下でゆっくり加えた。この混合物を２時間かけて室温まで放温した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２５mL）と水（２５mL）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸をオフホワイト色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８；ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０３】
工程６：実施例１３３
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（７５mg、０．２３mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（７０mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を無色の油状物として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２５；ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (tdd, J = 8.6, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.2, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 3H), 4.00-3.56 (m, 4H), 3.30-2.96 (m, 3H), 2.95-2.58 (m, 1H), 2.40-2.02 (m, 4H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.56 (td, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４  計算値６５７．２５６３：実測値６５８．２６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０４】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１３４）
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（９８mg、０．２５mmol、１．０当量）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（８４mg）をオフホワイト色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０７３；ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
工程２：実施例１３４
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（８３mg、０．２５mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（８４mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として１０％〜１００％ アセトニトリル／水（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、実施例１３４を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３；ｍ／ｚ＝６３８［Ｍ−ＨＦ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (m, 1H), 7.81 (tdd, J = 8.6, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.8, 4.6, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.33-3.11 (m, 3H), 2.94-2.63 (m, 1H), 2.41-2.07 (m, 4H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４  計算値６５７．２５６３：実測値６５８．２６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１３５）
及び
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１３６）
ＴＨＦ（２mL）中の５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１０mg、０．２mmol、１．０当量）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３３mg、０．０２mmol、０．０８当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．５mg、０．０１mmol、０．０４当量）を加えた。この反応混合物を窒素下で５分間脱気した後、トリエチルアミン（０．０４mL、０．２９mmol、１．５当量）、続けて、ヨ−ドベンゼン（０．０３mL、０．２９mmol、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）とブライン（２０mL）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗製の褐色の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜４．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１３５（黄色の油状物）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２；ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.41 (m, 6H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H) 4.94-4.49 (m, 3H), 4.05-3.53 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.39-1.99 (m, 4H), 1.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.52-1.02 (m, 3H), 0.77 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 0.66-0.41 (m, 1H)
第二溶出液：実施例１３６（褐色の油状物）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２；ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ−ＨＦ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.40 (m, 6H), 7.33-7.17 (m, 7H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 49.4, 5.7 Hz, 3H), 4.11-3.53 (m, 4H), 3.18 (dt, J = 27.8, 11.8 Hz, 2H), 2.99-2.59 (m, 1H), 2.41-1.93 (m, 4H), 1.74 (dt, J = 51.7, 12.9 Hz, 2H), 1.50-1.01 (m, 3H), 0.92-0.48 (m, 2H)
【０５０７】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１３７）
及び
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１３８）
工程１：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．６２mmol）及び２−エチニルピラジン（２２０mg、２．１１mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート）を無色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０９６；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
工程２：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４７６mg、１．３６mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３１７；ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０９】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１２９mg、０．３７mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０６９；ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ−Ｈ］＋
【０５１０】
工程４：実施例１３７及び実施例１３８
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１１５mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（７９mg、０．２４mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 7.4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１３７（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５５；ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ−ＨＦ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (m, 1H), 8.77-8.66 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.31-2.88 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.47-1.12 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
第二溶出液：実施例１３８（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１７６；ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ−Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (m, 1H), 8.75-8.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.32-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.36-2.11 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.53 (m, 1H)
【０５１１】
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１３９）
工程１：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
Ｅ１（４００mg、１．６２mmol）及び５−エチニルピリミジン（２２０mg、２．１１mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１０；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１２】
工程２：エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４１０mg、１．１７mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３１；ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１３】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
メタノール（３．７５mL）及び水（１．２５mL）中のエチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２８mmol）の溶液に、５０％（w/w） 水酸化ナトリウム（０．２５mL）を室温で加えた。この反応混合物を室温で７１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水（３０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０mL）で抽出した。水層を２N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０５；ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
工程４：実施例１３９
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（５６mg、０．１７mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（５６mg、０．１７mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１４；ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.13-7.04 (m, 2H), 4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.01-3.59 (m, 4H), 3.38 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.27-3.05 (m, 3H), 2.76-2.58 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.97-1.66 (m, 4H), 1.51-1.03 (m, 3H), 0.88-0.49 (m, 1H)
【０５１５】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１４０）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び５−エチニルピリミジン（１４８mg、１．４２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２１７；ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２３３mg、０．６２mmol）から開始して、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４０４；ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４１１；ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（８５mg、０．２２mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０６８；ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ−Ｈ］−
【０５１８】
工程４：実施例１４０
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（６７mg、０．２１mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（６９mg、０．２１mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として水〜１００％ ＭｅＣＮ／水（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１４０を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５１；ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ−ＨＦ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.22 (s, 1H), 8.96 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 7H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.63 (m, 4H), 3.27-2.90 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.42-2.09 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.47-1.12 (m, 3H), 0.76-0.64 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６４０．２６１０：実測値６４１．２６９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１９】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１４１）、
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１４２）
及び
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，６Ｒ）−６−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１４３）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（６００mg、２．１９mmol）及び２−エチニルピリミジン（２９６mg、２．８４mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（白色の固体として得た）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３３；ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（無色の油状物として得た）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０５；ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２０】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２２０mg、０．５８mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３７６；ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２１】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．３９mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０２；ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２２】
工程４：実施例１４１、１４２及び１４３
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１２７mg、０．３８mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１９０mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、所望の生成物を与えた。
第一溶出液：実施例１４３（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法１２９０）：ＲＴ＝０．９３；ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33-7.18 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.94-3.68 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.7-2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 3H), 1.46-1.13 (m, 3H), 0.93-0.64 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４  計算値６２０．２５４７：実測値６２１．２６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：実施例１４２（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法１２９０）：ＲＴ＝０．９４；ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.37-7.15 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.27-2.87 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.45-1.11 (m, 3H), 0.78-0.57 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６４０．２６１：実測値６４１．２７０５［Ｍ＋Ｈ］＋
第三溶出液：実施例１４１（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法１２９０）：ＲＴ＝０．９６；ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.31-2.85 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.46-1.11 (m, 3H), 0.78-0.53 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６４０．２６１：実測値６４１．２６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１４４）
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（６８mg、０．１８mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０９９；ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ−Ｈ］＋
【０５２４】
工程２：実施例１４４
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（４６mg、０．１４mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（４７mg、０．１４mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１４４を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１７５；ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.27 (s, 1H), 9.06 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.61 (m, 4H), 3.32-2.87 (m, 3H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.33-2.09 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.55 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６４０．２６１０：実測値６４１．２６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１４５）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４６mmol）及び３−エチニルピリダジン（１９７mg、１．９mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜８８％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８；ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２６】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２６０mg、０．６９mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜９３％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の泡状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５；ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（９０mg、０．２４mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９８７；ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２８】
工程４：実施例１４５
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１２３mg、０．３７mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１７０mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜６％ ＭｅＯＨ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、実施例１４５を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１３；ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.5, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.31-2.87 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.40-2.12 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.55 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６４０．２６１０：実測値６４１．２６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２９】
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１４６）
及び
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１４７）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３mL）中のｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２６mmol、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１３mg、０．５３mmol、２当量）を窒素下、０℃で加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０２mL、０．２６mmol、１当量）を加えた。１０分後、この反応混合物を１時間かけて室温まで放温した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗製の油状物（２００mg）を与えた。この残留物を、溶出液としてヘプタン〜６０％ ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１１；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３０】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（８０mg、０．２mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８０；ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
工程３：実施例１４６及び１４７
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（６０mg、０．１８mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（６０mg、１当量）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１４７（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０８；ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.41 (m, 3H), 3.25-2.89 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.46-1.11 (m, 3H), 0.80-0.55 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５  計算値６５２．２８０９：実測値６５３．２８８６［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：実施例１４６（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１１；ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.15 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.8 Hz, 1H) 7.57-7.51 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 7H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.89-3.53 (m, 4H), 3.41 (m, 3H), 3.17-2.83 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.22-1.86 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.54-1.06 (m, 3H), 0.73-0.50 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５  計算値６５２．２８０９：実測値６５３．２８８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１４８）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び２−エチニル−３−メチルピラジン（１６７．９３mg、１．４２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２４７；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３３】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２５２mg、０．６４mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４２７；ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４７mg、０．１２mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１２；ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ−Ｈ］＋
【０５３５】
工程４：実施例１４８
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１５０mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１４８mg、０．４４mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１４８を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０３；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.59 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 7H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.27-2.85 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.74-0.56 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６５４．２７６６：実測値６５５．２８４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１４９）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４６mmol）及び２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０１mg、１．９mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１２２；ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３７】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＸＸ）及びtert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３８０mg、１．００mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜５８％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３２；ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３３；ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（６５mg、０．１７mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．００３；ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３９】
工程４：実施例１４９
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（９２mg、０．２８mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（９０mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１４９を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ１．１１；ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-6.94 (m, 10H), 4.75 (m, 3H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.24-2.77 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.39-1.03 (m, 3H), 0.71-0.42 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６４２．２７６６：実測値６４３．２８０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１５０）
及び
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１５１）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び２−エチニル−５−メチルピラジン（１６８mg、１．４２mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２６；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４１】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１８５mg、０．４７mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４３７；ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４２】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１４７mg、０．３７mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１３６；ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４３】
工程４：実施例１５０及び１５１
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１４４mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１４２mg、０．４４mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１５０（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９８；ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ−ＨＦ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.33-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.28-2.88 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46-2.08 (m, 4H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.57 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６５４．２７６６：実測値６５５．２８１８［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：実施例１５１（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２１６；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.76 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.29-2.85 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34-2.08 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.53 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６５４．２７６６：実測値６５５．２８０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１５２）
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１９０mg、０．５０mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．７７；ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
工程２：実施例１５２
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１９５mg、０．９８mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１９０mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜３％ ＭｅＯＨ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、実施例１５２を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０８８；ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 8H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.90-3.55 (m, 5H), 3.41-2.82 (m, 5H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.84-1.53 (m, 2H), 1.43-0.97 (m, 3H), 0.70-0.55 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６４２．２７６６：実測値６４３．２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１５３）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び２−クロロ−３−エチニルピラジン（１９６．９６mg、１．４２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の泡状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 3.22 (ddd, J = 13.1, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)
【０５４７】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１９６mg、０．４７mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４７１；ｍ／ｚ＝３９４（その他）
【０５４８】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（３−クロロピラジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１２１mg、０．２９mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８５；ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ−Ｈ］−
【０５４９】
工程４：実施例１５３
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１２３mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１４mg、０．３４mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１５３を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２５８；ｍ／ｚ＝６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.75 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.95-3.61 (m, 4H), 3.31-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.42-2.13 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.10 (m, 3H), 0.78 -056 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４  計算値６７４．２２２：実測値６７５．２２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５０】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１５４）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び２−エチニル−３−メトキシピラジン（１９１mg、１．４２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３１８；ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋ｒ
【０５５１】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２３０mg、０．５６mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４８８；ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１１３mg、０．２８mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１７；ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５３】
工程４：実施例１５４
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１１０mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１０６mg、０．３２mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１５４を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０６；ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.32 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.26-2.87 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.56 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ５  計算値６７０．２７１５：実測値６７１．２７５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５４】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エチニル−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１５５）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００mg、１．８２mmol）及びエチニルトリメチルシラン（２３３mg、２．３７mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.11-6.94 (m, 5H), 5.42 (s, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.57-2.34 (m, 1H), 2.23 (td, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)
【０５５５】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（５２５mg、０．７８mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.71 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.82-1.48 (m, 3H), 1.08 (s, 9H)
【０５５６】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１１０mg、０．３５mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０８；ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ−Ｈ］−
【０５５７】
工程４：実施例１５５
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１３１mg、０．３９mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチニル−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（９２mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行って、実施例１５５を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１７；ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.56 (m, 1H), 7.34-7.05 (m, 9H), 4.81 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17-2.85 (m, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.90-1.54 (m, 4H), 1.48-1.05 (m, 3H), 0.76-0.54 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５  計算値５７４．２５９１：実測値５７５．２６４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５８】
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−（｛４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１５６）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び２−エチニルピラジン（１４８mg、１．４２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３０；ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５９】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２９３mg、０．７７mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート）を油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３９；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６０】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（２２３mg、０．５７mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０６１；ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６１】
工程４：実施例１５６
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピラジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１９３mg）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１９２mg、０．５７mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として水〜１００％ ＭｅＣＮ／水（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１５６を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１６２；ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.87 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.62 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.23-2.88 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.45-1.11 (m, 3H), 0.81-0.56 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５  計算値６５２．２８０９：実測値６５３．２８５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６２】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１５７）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３４８mg、１．２７mmol）及び２−エチニル−４−フルオロピリジン（１４８mg、１．４２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３１０；ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６３】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２００mg、０．５１mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（ゴム状物）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４７０；ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（ゴム状物）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４８０；ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６４】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（７３mg、０．１９mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９０；ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ−Ｈ］−
【０５６５】
工程４：実施例１５７
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５５mg、０．１６１mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（５４mg、０．１６１mmol））から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１５７を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０７；ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.96-3.60 (m, 4H), 3.28-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.37-2.06 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.46-1.12 (m, 3H), 0.78-0.52 (m, 1H)
【０５６６】
５−アミノ−３−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１５８）
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（６９mg、０．１７mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８０；ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ−Ｈ］−
【０５６７】
工程２：実施例１５８
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−４−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５５mg、０．１６１mmol）及び５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（５４mg、０．１６１mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１５８を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０４；ｍ／ｚ＝６３８［Ｍ−ＨＦ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.62 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.29-2.86 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.41-2.05 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.46-1.10 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４  計算値６５７．２５６３：実測値６５８．２６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６８】
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１５９）
及び
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（実施例１６０）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２６mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２８；ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６９】
工程２  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（９５mg、０．２４mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９１９；ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７０】
工程３：実施例１５９及び１６０
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１４５mg、０．４３mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（９８mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 9 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、以下を与えた。
第一溶出液：実施例１６０（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８５０；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.50 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 8H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.89-3.55 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.21-2.79 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.18-1.82 (m, 4H), 1.78-1.44 (m, 2H), 1.35-1.04 (m, 3H), 0.68-0.53 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５  計算値６５４．２９６６：実測値６５５．３０４５［Ｍ＋Ｈ］＋
第二溶出液：実施例１５９（白色の固体）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８６６；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 8H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.88-3.52 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.16-2.78 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 4H), 1.38-1.02 (m, 3H), 0.73-0.44 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５  計算値６５４．２９６６：実測値６５５．３０４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７１】
５−アミノ−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１６１）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００mg、１．８２mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）カルバマート（７５４mg、２．３７mmol、１．３当量）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３４％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３５；ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７２】
工程２  tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル｝−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５４５mg、０．９２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１８％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４４；ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７３】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５２０mg）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３５０mg）を白色の泡状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８１８；ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７４】
工程４：実施例１６１
５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１６６mg、０．５０mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１７５mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜９％ ＭｅＯＨ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 9 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、実施例１６１を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.07 (m, 7H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.88-3.53 (m, 4H), 3.18-2.77 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.26-1.94 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.36-0.93 (m, 3H), 0.71-0.45 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４  計算値６５４．２７６６：実測値６５５．２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７５】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１６２）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４６mmol）及び３−エチニル−６−メチルピリダジン（２２４mg、１．９０mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０６；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７６】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２９３mg、０．７５mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１９；ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７７】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（９８mg、０．２５mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を赤色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０３２；ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ−Ｈ］−
【０５７８】
工程４：実施例１６２
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１５０mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９８．５mg、０．２７mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１６２を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２５；ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 7.87 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.45-3.08 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.51-1.20 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ４  計算値６９０．２５７８：実測値６９１．２６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７９】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１６３）
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１００mg、０．１３mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−フルオロ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（９１mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：３０mm×２５０mm  ５μm）により行って、実施例１６３を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２１０；ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.62 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.01-3.74 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.43-2.07 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ４  計算値６９０．２５７８：実測値６９１．２６６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８０】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１６４）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−｛ビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチニル］−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（９０mg、０．１５mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６１；ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋
【０５８１】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−｛６−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５０mg、０．０８mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９８；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８２】
工程３：実施例１６４
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４８mg、０．１３mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−４−メトキシ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（４５mg）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 7 Dimensions：３０mm×２５０mm  ５μm）により行って、実施例１６４を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１６；ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.55 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.65 (ddd, J = 7.2, 2.9, 0.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.97 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.40-4.12 (m, 2H), 3.99-3.67 (m, 2H), 3.27-3.00 (m, 7H), 2.35-2.01 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.41-1.15 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５  計算値７０２．２７７８：実測値７０３．２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８３】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１６５）
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８３mg、０．２２mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（７５mg、０．２２mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、実施例１６５を白色の泡状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１８；ｍ／ｚ＝６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.5, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.22-6.99 (m, 9H), 6.03-5.97 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.40-4.13 (m, 2H), 3.95-3.67 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.37-2.05 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.44-1.16 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ５  計算値６８８．２６２１：実測値６８９．２７２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８４】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１６６）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０９mmol）及び２−エチニルピリジン（１５０mg、１．４２mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２６７；ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８５】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４７mg、０．１２mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜８８％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４２４；ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８６】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４１mg、０．１mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を赤色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０９８；ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ−Ｈ］＋
【０５８７】
工程４：実施例１６６
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（３５mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３９mg、０．１mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１６６を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２５６；ｍ／ｚ＝６８８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.62 (ddt, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.07 (m, 9H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.44 -2.14 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.51-1.26 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５  計算値６８７．２６６９：実測値６８８．２７６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８８】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１６７）
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−２−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（８７mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９９mg、０．２７mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１６７を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３；ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.89 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.44-3.08 (m, 4H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３２Ｆ４Ｎ６Ｏ４  計算値６７６．２４２１：実測値６７７．２４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８９】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オン（実施例１６８）
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８０mg、０．１２mmol、１当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニル−４−［２−（ピリダジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（７０mg、０．２２mmol、１当量）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてＤＣＭ〜４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により行って、実施例１６８を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０；ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.32-7.07 (m, 9H), 6.09-6.03 (m, 1H), 4.76-4.71 (m 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.43-3.08 (m, 4H), 2.44-2.12 (m, 4H), 1.97-1.73 (m, 2H), 1.53-1.19 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ３２Ｆ４Ｎ６Ｏ４  計算値６７６．２４２１：実測値６７７．２５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９０】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１６９）
工程１：５−メチル  ３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン
３−クロロ−５−メチル−ピリダジン（１ｇ、７．７８mmol）及びエチニルトリメチルシラン（０．９７ｇ、９．３３mmol、１．２当量）から開始し、実施例１３５及び１３６の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−メチル  ３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジンを褐色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９７；ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９１】
工程２：３−エチニル−５−メチルピリダジン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０mL）中の５−メチル  ３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン（０．９３ｇ、４．８９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（６８mg、０．４９mmol、０．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−エチニル−５−メチルピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．４２６；ｍ／ｚ＝１１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９２】
工程３：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４６mmol）及び３−エチニル−５−メチルピリダジン（２４１mg、２．０４mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０２８；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９３】
工程４：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１４２mg、０．３６mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１７２；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（７６mg、０．１９mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８５８；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ−Ｈ］＋
【０５９５】
工程６：実施例１６９
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（７３mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７７mg、０．２１mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１６９を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０２５；ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.08 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 -2.17 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５  計算値７０２．２７７８：実測値７０３．２８７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９６】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７０）
工程１：４−メチル−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン
３−クロロ−４−メチル−ピリダジン（５２５mg、４．０８mmol）及びエチニルトリメチルシラン（４８１mg、４．９０mmol、１．２当量）から開始し、実施例１３５及び１３６の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジンを黄色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９６３；ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９７】
工程２：３−エチニル−４−メチルピリダジン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０mL）中の４−メチル−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン（０．７２３ｇ、３．８０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５２mg、０．３８mmol、０．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−エチニル−４−メチルピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．４１９；ｍ／ｚ＝１１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９８】
工程３：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４６mmol）及び３−エチニル−４−メチルピリダジン（２４１mg、２．０４mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０１７；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９９】
工程４：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２５mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート）を黄色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１５２；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６００】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（７３mg、０．１８mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８４１；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ−Ｈ］＋
【０６０１】
工程６：実施例１７０
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５６mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５９mg、０．１６mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１７０を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０１５；ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.30-7.07 (m, 9H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.06-3.74 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30-3.07 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.29 -2.20 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５  計算値７０２．２７７８：実測値７０３．２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０２】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７１）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３３４mg、０．８５mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１６；ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０３】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１７６mg、０．４５mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を褐色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８６６；ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０４】
工程３：実施例１７１
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１５１mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６５mg、０．４５mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１７１を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０４４；ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.25-6.99 (m, 9H), 6.07-5.99 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.36-2.99 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.06 (m, 4H), 1.92-1.67 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ４  計算値６９０．２５７８：実測値６９１．２６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０５】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７２）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２４６mg、０．６３mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程４に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（４−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２；ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０６】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２０７mg、０．５２mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を褐色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８９８；Ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ−Ｈ］＋
【０６０７】
工程３：実施例１７２
（１Ｒ，２Ｒ）−４−フルオロ−４−［２−（５−メチルピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１７７mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９４mg、０．５２mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１７２を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０５３；ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 7H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.40-4.11 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ４  計算値６９０．２５７８：実測値６９１．２６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０８】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７３）
工程１：５−メトキシ−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン
３−クロロ−５−メトキシピリダジン（１ｇ、６．９２mmol）及びエチニルトリメチルシラン（０．８２mg、８．３０mmol、１．２当量）から開始し、実施例１３５及び１３６の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−メトキシ−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジンを褐色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９５０；ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０９】
工程２：３−エチニル−５−メトキシピリダジン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０mL）中の５−メトキシ−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン（０．６５１ｇ、３．１６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４４mg、０．３２mmol、０．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−エチニル−５−メトキシピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．３７３；ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１０】
工程３：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４６mmol）及び３−エチニル−５−メトキシピリダジン（２５４mg、１．９０mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜８５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０８；ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１１】
工程４：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
（１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１０９mg、０．２７mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３４６；ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１２】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（９５mg、０．２２mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０３７；ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ−Ｈ］＋
【０６１３】
工程６：実施例１７３
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メトキシピリダジン−３−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１１０mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８３mg、０．２３mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 4 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１７３を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０３；ｍ／ｚ＝７１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.04-3.74 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.28-3.09 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.55-1.24 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ６  計算値７１８．２７２７：実測値７１９．２８３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１４】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７４）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４６mmol）及び２−エチニル−５−メチルピリミジン（２２４mg、１．９０mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２４８；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１５】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２５mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４０６；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１６】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２５mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０７５；Ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ−Ｈ］＋
【０６１７】
工程４：実施例１７４
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（４３mg、０．１２mmol）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４５mg、０．１２mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 7 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製して、実施例１７４を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２４；ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27-3.09 (m, 4H), 2.43-2.15 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５  計算値７０２．２７７８：実測値７０３．２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１８】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７５）
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−２−フェニル−４−［２−（ピリミジン−５−イル）エチニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８８mg、０．２４mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 7 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１７５を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２９；ｍ／ｚ＝６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 8H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.02-3.75 (m, 5H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.45-2.11 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.55-1.24 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ５  計算値６８８．２６２１：実測値６８９．２７６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１９】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７６）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（６００mg、２．１９mmol）及び２−エチニル−４−メチルピリミジン（３３６mg、２．８４mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２４３；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２０】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２１４mg、０．５５mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２０７；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２１】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１２１mg、０．３０mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０６０；Ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ−Ｈ］＋
【０６２２】
工程４：実施例１７６
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５２mg、０．１５mmol）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５５mg、０．１５mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH 7 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１７６を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０３８；ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.50-2.15 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５  計算値７０２．２７７８：実測値７０３．２９１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２３】
５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１７７）
工程１：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（６００mg、２．１９mmol）及び５−エチニル−２−メチルピリミジン（３６２mg、３．０６mmol）から開始し、実施例１２２及び１２３の工程２に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートを油状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０３２；ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２４】
工程２：tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３２６mg、０．８３mmol）から開始し、実施例１４６及び１４７の工程１に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２１７；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２５】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
tert−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１７０mg、０．４２mmol）から開始し、実施例１３３の工程５に記載された手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８９８；Ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ−Ｈ］＋
【０６２６】
工程４：実施例１７７
（１Ｒ，２Ｒ）−４−メトキシ−４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−２−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（７８mg）及び５−アミノ−３−｛［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８２mg、０．２２mmol）から開始し、実施例９４の工程３に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣカラム：Gemini pH7 Dimensions：２１．１mm×１５０mm  ５μm）により精製し、実施例１７７を白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０５４；ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.88 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.43-2.14 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５  計算値７０２．２７７８：実測値７０３．２９０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２７】
薬理研究
実施例Ａ：蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）読み取りによるＵＳＰ７の阻害の評価
ＵＳＰ７活性を、基質としてローダミン−１１０ｃ末端ラベルユビキチン（UBiQ Bio）を使用して測定した。ＵＳＰ７とのインキュベーションにより、ローダミン−１１０の放出がもたらされ、ＵＳＰ７活性の連続測定に使用することができる蛍光の増加がもたらされる。
【０６２８】
ＵＳＰ７反応を３８４ウェル黒色ソリッド低結合プレート（Corning #3575）中において５０μL容量で行った。反応バッファーは、１００mM ビシン  ｐＨ８．０、０．０１％ TritonX100、１mM ＴＣＥＰ及び１０％ ＤＭＳＯからなった。
【０６２９】
０．２５nM Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＵＳＰ７（ａａ２０８−５６０、［Ｃ３１５Ａ］）を化合物（最終濃度１０％ ＤＭＳＯ）と共に３０℃で６０分間インキュベーションした。ついで、反応を５００nM ユビキチン−ローダミン−１１０基質の添加により開始し、プレートを３分毎に２１分間読み取り、ローダミン−１１０の放出を測定した。蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）読み取りを、Biomek Neoプレートリーダー（Ｅｘ．４８５nm、Ｅｍ．５３５nm）を使用して測定した。
【０６３０】
増加用量の化合物の阻害を、「ＤＭＳＯのみ」と「総阻害」対照（ＵＳＰ７なし）との間で確立された反応速度と比較した反応速度の減少％として表した。反応速度の５０％低下をもたらす阻害濃度（ＩＣ５０）を、４−パラメータロジスティックモデル２０５（Ｓ字状用量応答モデル）を使用するＸＬ−Ｆｉｔにおいて、１１点用量応答曲線から決定した。
【０６３１】
以下の表１に示された結果から、本発明の化合物が、ＵＳＰ７タンパク質と上記された蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することが示される。
【０６３２】
実施例Ｂ：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性
細胞毒性試験をＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］アッセイにより評価し、Ｚ１３８マントル細胞リンパ腫細胞系統に対して行った。細胞をマイクロプレ−ト上に広げ、試験化合物に９６時間曝露する。ついで、ＭＴＴを４時間かけて加え、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性の細胞オキシドレダクタ−ゼ酵素により紫色を有するホルマザンに変換させる。生存細胞数は、ホルマザン塩の生成に比例し、細胞生存率は、分光光度計を使用して、５４０nmでの溶液の吸光度により定量することができる（Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942）。結果をＩＣ５０（ＤＭＳＯ処理細胞のみと比較して細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表わし、以下の表１に提示する。
【０６３３】
結果から、本発明の化合物が細胞毒性であることが示される。
【０６３４】
【表３】
2021529772.tif 000026
2021529772.tif 000027
2021529772.tif 000028
2021529772.tif 000029
【０６３５】
実施例Ｃ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜１７７から選択される化合物５mg用量を含有する１０００個の錠剤    ５ｇ
小麦デンプン                                                            ２０ｇ
トウモロコシデンプン                                                    ２０ｇ
ラクトース                                                              ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                  ２ｇ
シリカ                                                                    １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                              ２ｇ
【国際調査報告】
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2021529772.tif 000045
2021529772.tif 000046