(57)【要約】以下の式（Ｉ）2021530554.tif 000091（その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、およびプロドラッグが含まれ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義されたとおりである）を有するＡＣＶＲ１阻害剤を投与することによる、それを必要とする対象の疾患を処置するための方法が開示される（Ｉ）。処置から利益を得ることができる対象は、そのＡＣＶＲ１遺伝子中に変異を有する場合がある。がん（例えば、びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ））および遺伝的障害（例えば、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ））を含む様々な疾患が、説明される方法を使用して処置され得る。
2021530554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）の処置を必要とする対象のびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の式（２）：
【化３３】
2021530554.tif 000086
の化合物またはその結晶塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記結晶塩が、酸付加塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩酸塩が、１価である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
結晶塩形態が、無水物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、小児患者である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、約１週齢から約２２歳である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、約１８歳またはそれよりも若い、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、約１０歳またはそれよりも若い、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、約８歳またはそれよりも若い、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、約６歳またはそれよりも若い、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＤＩＰＧが、新たに診断されたものまたは再発である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＩＰＧが、浸潤性グリオーマ  グレードＩＩからＩＶと組織学的診断がなされた脳橋腫瘍として特徴付けられる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
放射線療法を投与することをさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
放射線の投与が、前記化合物またはその結晶塩の投与の前に行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
放射線の投与が、前記化合物またはその結晶塩の投与の後に行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
放射線の投与が、前記化合物またはその結晶塩の投与の前および後の両方で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１種またはそれより多種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物またはその結晶塩の投与が、ＤＩＰＧに関連する１つまたはそれより多くの徴候または症状を低減させまたは軽減させる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つまたはそれより多くの徴候または症状が、会話または会話パターンの変容、対象の顔または身体の片側を動かす能力の損失、バランスの損失、協調の損失、歩行または運動に関するトラブル、視覚の問題、聴覚の問題、頭痛、吐き気、嘔吐、異常な眠気、エネルギーレベルの変容、行動変化、および学校での成績の変化からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物またはその結晶塩の投与が、無憎悪生存期間を実現する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記無憎悪生存期間が、１か月もしくはそれよりも長い、２か月もしくはそれよりも長い、３か月もしくはそれよりも長い、４か月もしくはそれよりも長い、５か月もしくはそれよりも長い、６か月もしくはそれよりも長い、７か月もしくはそれよりも長い、８か月もしくはそれよりも長い、９か月もしくはそれよりも長い、１０か月もしくはそれよりも長い、１１か月もしくはそれよりも長い、１年もしくはそれよりも長い、２年もしくはそれよりも長い、３年もしくはそれよりも長い、または５年もしくはそれよりも長い、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
腫瘍成長の減量術または脳脊髄液転換の１つまたは複数をさらに含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、活性化変異である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せから選択される、１つまたはそれより多くのアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含むＡＣＶＲ１ポリペプチドをコードする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＣＶＲ１ポリペプチド中のアミノ酸置換がＲ２０６Ｈを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物またはその結晶塩が経口投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物またはその結晶塩が、週当たり約１０ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ用量で投与される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇに及ぶ、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記用量が、週当たり約９０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記用量が、週当たり約１２０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記用量が、週当たり約１８０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記用量が、週当たり約２１０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記用量が、週当たり約２４０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物またはその結晶塩が、約３２０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２４０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２１０もしくはそれよりも少ない、約１８０もしくはそれよりも少ない、約１２０もしくはそれよりも少ない、約９０もしくはそれよりも少ない、約６０もしくはそれよりも少ない、または約３０もしくはそれよりも少ない１週用量で投与される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記用量が、週当たり約９０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記用量が、週当たり約１２０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記用量が、週当たり約１８０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記用量が、週当たり約２１０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記用量が、週当たり約２４０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記用量が、週に１回投与される、請求項２９から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記用量が、１週間のクールにわたって２回またはそれを超える回数の部分用量、３回またはそれを超える回数の部分用量、４回またはそれを超える回数の部分用量、５回またはそれを超える回数の部分用量、６回またはそれを超える回数の部分用量、または毎日の部分用量で投与される、請求項２９から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象が小児患者であり、前記用量が、前記用量範囲の約８０％から１００％の間である、請求項２９から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記用量が、前記用量範囲の約８０％、８５％、９０％、または９５％に調節される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記用量が、週当たり約８ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記用量が、週当たり約４８ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記用量が、週当たり約７２ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記用量が、週当たり約９６ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象が、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する、請求項１から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記所定のヘプシジンレベルが、約１０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬに及ぶ、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物またはその結晶塩が投与された後に、前記対象のヘプシジンレベルを決定することをさらに含む、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物またはその結晶塩が投与された後に、前記対象のトランスフェリン飽和レベルを決定することをさらに含む、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記トランスフェリン飽和レベルが、約５０％未満である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記トランスフェリン飽和レベルが、約４５％未満である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記トランスフェリン飽和レベルが、約４０％未満である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物またはその結晶塩が、１回またはそれを超える回数の処置サイクルにわたり投与され、各サイクルが４週を含む、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記方法が、処置サイクル間に１日またはそれを超える日数の休処置日をさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記休処置日が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、または４週から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ＡＣＶＲ１の阻害の影響を受け易い疾患または障害を処置するための方法であって、前記方法は、ＡＣＶＲ１の阻害の影響を受け易い疾患または障害の処置を必要とする対象に、治療有効量の式（２）：
【化３４】
2021530554.tif 000087
の化合物またはその結晶塩を投与することを含み、前記化合物が、週当たり約１０ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ用量で投与される、方法。
【請求項６８】
前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇに及ぶ、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記用量が、週当たり約９０ｍｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記用量が、週当たり約１２０ｍｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記用量が、週当たり約１８０ｍｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
前記用量が、週当たり約２１０ｍｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
前記用量が、週当たり約２４０ｍｇである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物またはその結晶塩が、約３２０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２４０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２１０もしくはそれよりも少ない、約１８０もしくはそれよりも少ない、約１２０もしくはそれよりも少ない、約９０もしくはそれよりも少ない、約６０もしくはそれよりも少ない、または約３０もしくはそれよりも少ない１週用量で投与される、請求項６７から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記用量が、週当たり約６０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記用量が、週当たり約９０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記用量が、週当たり約１２０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記用量が、週当たり約１８０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
前記用量が、週当たり約２１０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記用量が、週当たり約２４０ｍｇまたはそれよりも少ない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象が小児患者であり、前記用量が、前記用量範囲の約８０％から１００％の間である、請求項６７から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記用量が、前記用量範囲の約８０％、８５％、９０％、または９５％である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記用量が、週当たり約８ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
前記用量が、週当たり約４８ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項８５に記載の方法。
【請求項９１】
前記用量が、週当たり約７２ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項８５に記載の方法。
【請求項９２】
前記用量が、週当たり約９６ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、請求項８５に記載の方法。
【請求項９３】
前記用量が、１週間に１回投与される、請求項６７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記用量が、１週間のクールにわたって２回の部分用量で投与される、請求項６７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記用量が、１週間のクールにわたって３回の部分用量で投与される、請求項６７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記用量が、１週間のクールにわたって４回の部分用量で投与される、請求項６７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記用量が、１週間のクールにわたって５回の部分用量で投与される、請求項６７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記用量が、１週間のクールにわたって６回の部分用量で投与される、請求項６７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記用量が、毎日の部分用量で投与される、請求項６７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記対象が、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する、請求項６７から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、活性化変異である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せから選択される、１つまたはそれより多くのアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含むＡＣＶＲ１ポリペプチドをコードする、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ＡＣＶＲ１ポリペプチド中のアミノ酸置換が、Ｒ２０６Ｈを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化合物またはその結晶塩が、経口投与される、請求項６７から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾患または障害が、びまん性真性橋膠腫、グレードＩＩからＩＶの浸潤性グリオーマと組織学的診断がなされた脳橋腫瘍、固形腫瘍、進行性骨化性線維異形成症、および慢性疾患の貧血症の１つまたは複数から選択される、請求項６７から１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記化合物またはその結晶塩が、固体用量製剤として投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記化合物またはその結晶塩が、液体用量製剤として投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記対象が、用量の任意の修正を決定するためにヘプシジンレベルに関してモニタリングされる、請求項６７から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象が、１つまたはそれより多くの臓器における前記化合物の蓄積に関してモニタリングされる、請求項６７から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記結晶塩が、酸付加塩である、請求項６７から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記塩酸塩が、１価である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記結晶塩形態が、無水物である、請求項１１０から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
１種またはそれより多種の薬学的に許容される賦形剤と、式（２）：
【化３５】
2021530554.tif 000088
の化合物またはその結晶塩とを含む経口固体医薬組成物であって、前記化合物が、遊離塩基重量に対して約５ｍｇから約１２５ｍｇの間の力価で製剤化される、医薬組成物。
【請求項１１５】
前記結晶塩が、酸付加塩である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項１１５に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記塩酸塩が、１価である、請求項１１６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記結晶塩形態が、無水物である、請求項１１５から１１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記医薬組成物が、ゼラチンカプセルである、請求項１１４から１１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して（ｉ）５ｍｇ、（ｉｉ）２５ｍｇ、または（ｉｉｉ）１２５ｍｇの力価である、請求項１１９に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して（ｉ）３０ｍｇ、（ｉｉ）６０ｍｇ、（ｉｉｉ）９０ｍｇ、または（ｉｖ）１２０ｍｇである、請求項１１９に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記１種またはそれより多種の医薬賦形剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組合せから選択される、請求項１１４から１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
式（２）：
【化３６】
2021530554.tif 000089
の化合物またはその結晶塩と；
（ｉ）１種またはそれより多種の緩衝剤；
（ｉｉ）必要に応じて、１種またはそれより多種の保存剤；
（ｉｉｉ）必要に応じて、１種またはそれより多種の溶媒；
（ｉｖ）必要に応じて、１種またはそれより多種の矯味剤；および
（ｖ）必要に応じて、１種またはそれより多種のさらなるｐＨ調節剤
とを含む、経口液体医薬組成物。
【請求項１２４】
前記結晶塩が、酸付加塩である、請求項１２３に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項１２４に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
前記塩酸塩が、１価である、請求項１２５に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
前記結晶塩形態が、無水物である、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記組成物が約２．０から約５．０の間のｐＨを有する、請求項１２３から１２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
前記組成物が約２．０から約３．５の間のｐＨを有する、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
前記組成物が約２．０のｐＨを有する、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
前記緩衝剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、または酢酸から選択される、請求項１２３から１３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
前記緩衝剤が、リンゴ酸である、請求項１３１に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
前記リンゴ酸が、ＤＬ−リンゴ酸である、請求項１３２に記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
１種またはそれより多種の保存剤を含む、請求項１２３から１３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
前記保存剤が、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、またはプロピレングリコールから選択される、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
前記保存剤が、安息香酸である、請求項１３５に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
前記安息香酸が、保存剤および緩衝剤である、請求項１３６に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
１種またはそれより多種の矯味剤を含む、請求項１２３から１３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
前記矯味剤が、スクラロース、グリセリン、シクロデキストリン、ＨＰ−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはこれらの組合せから選択される、請求項１３８に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
前記矯味剤が、ＨＰ−β−シクロデキストリンおよびスクラロースの組合せである、請求項１３８に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
前記組成物が、式（２）の化合物またはその結晶塩を、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１２３から１４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４２】
前記組成物が、リンゴ酸を約６．７ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、請求項１２３から１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４３】
前記組成物が、リンゴ酸を約１．３ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１４２に記載の医薬組成物。
【請求項１４４】
前記組成物が、ＨＰ−β−シクロデキストリンを約３００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、請求項１２３から１４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４５】
前記組成物が、ＨＰ−β−シクロデキストリンを約１５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、請求項１４４に記載の医薬組成物。
【請求項１４６】
前記組成物が、スクラロースを約２．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、請求項１２３から１４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４７】
前記組成物が、スクラロースを約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１４６に記載の医薬組成物。
【請求項１４８】
前記組成物が、安息香酸を約３．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、請求項１２３から１４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４９】
前記組成物が、安息香酸を約２．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、請求項１４８に記載の医薬組成物。
【請求項１５０】
前記ｐＨが、塩酸で約２．０に調節される、請求項１２３から１４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５１】
前記溶媒が水である、請求項１２３から１５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５２】
化合物（２）
【化３７】
2021530554.tif 000090
Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの塩の結晶形態。
【請求項１５３】
前記塩が、薬学的に許容される塩である、請求項１５２に記載の結晶形態。
【請求項１５４】
前記薬学的に許容される塩が、ＨＣｌ塩である、請求項１５３に記載の結晶形態。
【請求項１５５】
形態Ａを含む、請求項１５２から１５４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１５６】
前記形態Ａから本質的になる、請求項１５２から１５４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１５７】
形態Ａが、不純物を実質的に含まない、請求項１５５または１５６に記載の結晶形態。
【請求項１５８】
Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の、化合物形態Ａ。
【請求項１５９】
１３．５３、１６．１４、１７．６７、１８．３８、２４．９６、および２８．１８から選択される１つまたは複数の２θ値を含むｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
【請求項１６０】
前記形態が、列挙される２θ値のうちの２つまたはそれよりも多くを特徴とする、請求項１５９に記載の形態Ａ。
【請求項１６１】
前記形態が、列挙される２θ値のうちの３つまたはそれよりも多くを特徴とする、請求項１５９に記載の形態Ａ。
【請求項１６２】
前記形態が、列挙される２θ値のうちの４つまたはそれよりも多くを特徴とする、請求項１５９に記載の形態Ａ。
【請求項１６３】
前記形態が、列挙される２θ値のうちの５つまたはそれよりも多くを特徴とする、請求項１５９に記載の形態Ａ。
【請求項１６４】
前記形態が、列挙される２θ値の６つ全てを特徴とする、請求項１５９に記載の形態Ａ。
【請求項１６５】
６．７１、１９．２５、２３．９８、および２９．６０から選択される１つまたは複数の２θ値をさらに特徴とする、請求項１５７から１６４のいずれか一項に記載の形態Ａ。
【請求項１６６】
前記形態が、列挙される２θ値のうちの２つまたはそれよりも多くを特徴とする、請求項１６５に記載の形態Ａ。
【請求項１６７】
前記形態が、列挙される２θ値のうちの３つまたはそれよりも多くを特徴とする、請求項１６５に記載の形態Ａ。
【請求項１６８】
前記形態が、列挙される２θ値のうちの４つ全てを特徴とする、請求項１６５に記載の形態Ａ。
【請求項１６９】
前記Ｘ線粉末回折計が、Ｃｕ  ｋαのＸ線波長、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６を使用して、Ｋα２／Ｋα１強度比を０．５０、そしてＸ線管の設定を４５ｋＶ、４０ｍＡにして反射モードで使用される、請求項１５８から１６８のいずれか一項に記載の形態Ａ。
【請求項１７０】
前記２θ値が、±０．２  ２θ以内である、請求項１５８から１６９のいずれか一項に記載の形態Ａ。
【請求項１７１】
図１２と実質的に同じｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
【請求項１７２】
１９６．２℃、２１４．８℃、および２７４．０℃のうちの１つまたは複数での吸熱を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
【請求項１７３】
１９８．９℃、２１８．０℃、および２７５．９℃のうちの１つまたは複数でのピーク吸熱をさらに特徴とする、請求項１７２に記載の形態Ａ。
【請求項１７４】
２７４．０℃の開始温度をさらに特徴とする、請求項１７２または１７３に記載の形態Ａ。
【請求項１７５】
１５０℃までで１．７％の重量損失をさらに特徴とする、請求項１７２から１７４のいずれか一項に記載の形態Ａ。
【請求項１７６】
図１５と実質的に同じＴＧＡ−ＤＳＣサーモグラムを特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
【請求項１７７】
請求項１５２から１７６のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項１７８】
固体用量製剤としての、請求項１７６に記載の医薬組成物。
【請求項１７９】
前記化合物が、請求項１５２から１７６のいずれか一項に記載の結晶形態である、請求項１１４から１２２のいずれか一項に記載の経口固体医薬組成物。
【請求項１８０】
液体用量製剤としての、請求項１７６に記載の医薬組成物。
【請求項１８１】
前記化合物が、請求項１５２から１７６のいずれか一項に記載の結晶形態である、請求項１２３から１５１のいずれか一項に記載の経口液体医薬組成物。
【請求項１８２】
前記化合物が、請求項１５２から１７６のいずれか一項に記載の結晶形態である、請求項１から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１８年７月２６日に出願された米国仮出願第６２／７０３，８６２号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本開示は、ＡＣＶＲ１阻害剤としての活性を有する化合物の治療上の用途およびその化合物を投与することを含む処置の方法を、提供する。本開示は、ＡＣＶＲ１阻害剤としての活性を有する化合物を含む、医薬組成物も提供する。さらに本開示は、ＡＣＶＲ１阻害剤としての活性を有する化合物の新規な形態を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）は、体内の様々な臓器全体にわたって組織機構を協調させるのに必須の役割を果たす、多面発現増殖因子である。ＢＭＰ配位子は、セリン／トレオニンキナーゼ受容体の形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ｂ）スーパーファミリーに属する、骨形成タンパク質受容体（ＢＭＰＲ）と、相互に作用する（Ikushima,  H.  and  K.  Miyazono,  Biology  of  Transforming  Growth  Factor-beta  Signalin.  Curr  Pharm  Biotechnol,  2011、これは、そのような背景の教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。配位子はＩＩ型受容体と結合し、次いでヘテロマー錯体を形成するＩ型受容体を補充する。錯体として、ＩＩ型受容体はＩ型受容体をリン酸化し、このＩ型受容体は活性になりかつ下流のシグナル伝達分子をリン酸化する。これらの受容体を活性化する下流の作用は、主にタンパク質のＳＭＡＤファミリーによって行われる。ＳＭＡＤはリン酸化されたものになり、細胞膜からのシグナルを核に伝達し、そこで遺伝子発現を調節するための転写因子として機能する（Massague,  J.,  J.  Seoane,  and  D.  Wotton,  Smad  transcription  factors.  Genes  Dev,  2005.  19(23):  p.  2783-810、これは、そのような背景の教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００４】
がんおよび炎症などの慢性疾患を持つ個体では、ＢＭＰシグナル伝達が恒常的に活性化されて貧血症をもたらす。この状態を一般に、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）と呼び、これはがん患者に関連する衰弱性の症状である（Cullis,  J.O.,  Diagnosis  and  management  of  anaemia  of  chronic  disease:  current  status.  Br  J  Haematol,  2011.  154(3):  p.  289-300、これは、そのような背景の教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。がん患者の慢性貧血症は、極端な脱力感および疲労をもたらし、これらの個体のクオリティーオブライフを不十分なものにする。これらの患者において、２種のＢＭＰ  Ｉ型受容体、ＡＬＫ２（記述されるように、ＡＣＶＲ１としても公知である）およびＡＬＫ３を通したＢＭＰシグナル伝達は、ヘプシジンと呼ばれるペプチドホルモンの肝臓発現を誘発させる（Steinbicker,  A.U.,  et  al.,  Perturbation  of  hepcidin  expression  by  BMP  type  I  receptor  deletion  induces  iron  overload  in  mice.  Blood,  2011.  118(15):  p.  4224-30、これは、そのような背景の教示に関し、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００５】
ヘプシジンは、鉄輸送体、フェロポルチンの分解を促進させることにより、血清中鉄レベルを低減させ、その結果、マクロファージおよびその他の細胞型に蓄えられる鉄が増加し、ヘモグロビンおよび赤血球（ＲＢＣ）機能に鉄を利用できなくなる。患者の鉄の摂取を補うことで、活性化されたＢＭＰ経路および高い血清中ヘプシジンレベルに起因して消化された鉄は蓄えられるだけであるので、ＡＣＤは逆転しない。現在、がんにおけるＡＣＤは、患者の身体的活動を制限することによって管理され、輸血は、最も重篤な症例で使用される。これらの患者におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害は、そのクオリティーオブライフに実際の相違をもたらす可能性があり、最終的には、治療、放射線または外科手術にどのように応答するかに関して良い影響を及ぼす可能性がある（Steinbicker,  A.U.,  et  al.,  Inhibition  of  bone  morphogenetic  protein  signaling  attenuates  anemia  associated  with  inflammation.  Blood,  2011.  117(18):  p.  4915-23;  Coyne,  D.W.,  Hepcidin:  clinical  utility  as  a  diagnostic  tool  and  therapeutic  target.  Kidney  Int,  2011.  80(3):  p.  240-4;  Theurl,  I.,  et  al.,  Pharmacologic  inhibition  of  hepcidin  expression  reverses  anemia  of  chronic  disease  in  rats.  Blood,  2011、これらは、そのような背景の教示に関して、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００６】
ＡＣＤにおけるその機能に加え、ＢＭＰシグナル伝達は、がん細胞の成長および転移において、特に乳がん、前立腺がん、および骨に頻繁に転移するその他のがんにおいて、極めて重要な役割を果たす（Ye,  L.,  M.D.  Mason,  and  W.G.  Jiang,  Bone  morphogenetic  protein  and  bone  metastasis,  implication  and  therapeutic  potential.  Front  Biosci,  2011.  16:  p.  865-97）。ＢＭＰおよびＢＭＰＲは、転移性乳がん細胞において、転移性の低いものよりも高度に発現し、骨硬化性骨転移を発生させる前立腺がん細胞でも発現する（Bobinac,  D.,  et  al.,  Expression  of  bone  morphogenetic  proteins  in  human  metastatic  prostate  and  breast  cancer.  Croat  Med  J,  2005.  46(3):  p.  389-96）。がん細胞の侵襲性および転移性に影響を及ぼすことに加え、ＢＭＰ経路は、骨微小環境に影響を及ぼすことも示されてきた。研究は、ＢＭＰシグナル伝達の阻害が、前立腺がん骨転移の前臨床モデルにおいて、骨腫瘍負荷および溶骨性疾患を著しく低減させることを示していた。これらの結果は、ＢＭＰ阻害剤が、骨転移の予防における用途を有する可能性があることを示唆する。
さらに、ＢＭＰ阻害剤は、がん以外の複数の疾患徴候を処置する可能性を有する。ＡＣＤは、リウマチ様関節炎、全身性ループス、慢性腎疾患、および多くのその他の炎症性疾患を含むその他の疾患に罹っている個体に、影響を及ぼす壊滅的状態である。さらに、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）と呼ばれる、希少な小児の遺伝性疾患は、ａｌｋ２遺伝子の変異を活性化することによって引き起こされることが示されている（Kaplan,  F.S.,  et  al.,  Investigations  of  activated  ACVR1/ALK2,  a  bone  morphogenetic  protein  type  I  receptor,  that  causes  fibrodysplasia  ossificans  progressiva.  Methods  Enzymol,  2010.  484:  p.  357-73）。この疾患におけるＡＬＫ２の変異は、線維組織（筋肉、腱、靭帯など）が損傷したときに骨化させる。ＦＯＰの動物モデルで行われた研究は、ＡＬＫ２の阻害が、ＦＯＰに関連した「再燃」を低下させ、モデルの修復組織の骨化を予防することを示唆する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ikushima,  H.  and  K.  Miyazono,  Biology  of  Transforming  Growth  Factor-beta  Signalin.  Curr  Pharm  Biotechnol,  2011
【非特許文献２】Massague,  J.,  J.  Seoane,  and  D.  Wotton,  Smad  transcription  factors.  Genes  Dev,  2005.  19(23):  p.  2783-810
【非特許文献３】Cullis,  J.O.,  Diagnosis  and  management  of  anaemia  of  chronic  disease:  current  status.  Br  J  Haematol,  2011.  154(3):  p.  289-300
【非特許文献４】Steinbicker,  A.U.,  et  al.,  Perturbation  of  hepcidin  expression  by  BMP  type  I  receptor  deletion  induces  iron  overload  in  mice.  Blood,  2011.  118(15):  p.  4224-30
【非特許文献５】Steinbicker,  A.U.,  et  al.,  Inhibition  of  bone  morphogenetic  protein  signaling  attenuates  anemia  associated  with  inflammation.  Blood,  2011.  117(18):  p.  4915-23
【非特許文献６】Coyne,  D.W.,  Hepcidin:  clinical  utility  as  a  diagnostic  tool  and  therapeutic  target.  Kidney  Int,  2011.  80(3):  p.  240-4
【非特許文献７】Theurl,  I.,  et  al.,  Pharmacologic  inhibition  of  hepcidin  expression  reverses  anemia  of  chronic  disease  in  rats.  Blood,  2011
【非特許文献８】Ye,  L.,  M.D.  Mason,  and  W.G.  Jiang,  Bone  morphogenetic  protein  and  bone  metastasis,  implication  and  therapeutic  potential.  Front  Biosci,  2011.  16:  p.  865-97
【非特許文献９】Bobinac,  D.,  et  al.,  Expression  of  bone  morphogenetic  proteins  in  human  metastatic  prostate  and  breast  cancer.  Croat  Med  J,  2005.  46(3):  p.  389-96
【非特許文献１０】Kaplan,  F.S.,  et  al.,  Investigations  of  activated  ACVR1/ALK2,  a  bone  morphogenetic  protein  type  I  receptor,  that  causes  fibrodysplasia  ossificans  progressiva.  Methods  Enzymol,  2010.  484:  p.  357-73
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の概要
一実施形態では、本開示は、びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）の処置を必要とする対象のびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を処置する方法であって、方法は、治療有効量の式（２）：
【化１】
2021530554.tif 000003
の化合物またはその結晶塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
一態様では、結晶塩は、酸付加塩である。一態様では、酸付加塩は、塩酸塩である。一態様では、塩酸塩は、１価である。一態様では、結晶塩形態は、無水物である。一態様では、対象は、小児患者である。一態様では、対象は、約１週齢から約２２歳である。一態様では、対象は、約１８歳またはそれよりも若い。一態様では、対象は、約１０歳またはそれよりも若い。一態様では、対象は、約８歳またはそれよりも若い。一態様では、対象は、約６歳またはそれよりも若い。一態様では、ＤＩＰＧは、新たに診断されたものまたは再発である。一態様では、ＤＩＰＧは、浸潤性グリオーマ  グレードＩＩからＩＶと組織学的診断がなされた脳橋腫瘍として特徴付けられる。一態様では、方法は、放射線療法を投与することをさらに含む。一態様では、放射線の投与は、化合物またはその結晶塩の投与の前に行われる。一態様では、放射線の投与は、化合物またはその結晶塩の投与の後に行われる。一態様では、放射線の投与は、化合物またはその結晶塩の投与の前および後の両方で行われる。一態様では、方法は、１種またはそれより多種の追加の治療剤を投与することをさらに含む。一態様では、放射線は、構成要素剤（component  agent）として投与され得る。一態様では、化合物またはその結晶塩の投与は、ＤＩＰＧに関連する１つまたはそれより多くの徴候または症状を低減させまたは軽減させる。一態様では、１つまたはそれより多くの徴候または症状は、会話または会話パターンの変容、対象の顔または身体の片側を動かす能力の損失、バランスの損失、協調の損失、歩行または運動に関するトラブル、視覚の問題、聴覚の問題、頭痛、吐き気、嘔吐、異常な眠気、エネルギーレベルの変容、行動変化、および学校での成績の変化からなる群から選択される。一態様では、化合物またはその結晶塩の投与は、無憎悪生存期間を実現する。一態様では、無憎悪生存期間は、１か月もしくはそれよりも長い、２か月もしくはそれよりも長い、３か月もしくはそれよりも長い、４か月もしくはそれよりも長い、５か月もしくはそれよりも長い、６か月もしくはそれよりも長い、７か月もしくはそれよりも長い、８か月もしくはそれよりも長い、９か月もしくはそれよりも長い、１０か月もしくはそれよりも長い、１１か月もしくはそれよりも長い、１年もしくはそれよりも長い、２年もしくはそれよりも長い、３年もしくはそれよりも長い、または５年もしくはそれよりも長い。一態様では、方法は、腫瘍成長の減量術または脳脊髄液転換の１つまたは複数をさらに含む。一態様では、対象は、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する。一態様では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、活性化変異である。一態様では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せから選択される、１つまたはそれより多くのアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含むＡＣＶＲ１ポリペプチドをコードする。一態様では、ＡＣＶＲ１ポリペプチド中のアミノ酸置換がＲ２０６Ｈを含む。一態様では、化合物またはその結晶塩が経口投与される。一態様では、化合物またはその結晶塩は、週当たり約１０ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ用量で投与される。一態様では、用量は、週当たり約３０ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約９０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約１２０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約１８０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約２１０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約２４０ｍｇである。一態様では、化合物またはその結晶塩は、約３２０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２４０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２１０もしくはそれよりも少ない、約１８０もしくはそれよりも少ない、約１２０もしくはそれよりも少ない、約９０もしくはそれよりも少ない、約６０もしくはそれよりも少ない、または約３０もしくはそれよりも少ない１週用量で投与される。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約９０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約１２０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約１８０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約２１０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約２４０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週に１回投与される。一態様では、用量は、１週間のクールにわたって２回またはそれを超える回数の部分用量、３回またはそれを超える回数の部分用量、４回またはそれを超える回数の部分用量、５回またはそれを超える回数の部分用量、６回またはそれを超える回数の部分用量、または毎日の部分用量で投与される。一態様では、対象が小児患者であり、用量は、用量範囲の約８０％から１００％の間である。一態様では、用量は、用量範囲の８０％、８５％、９０％、または９５％に調節される。一態様では、用量は、週当たり約８ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約２４ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約２４ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約４８ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約７２ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約９６ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、対象は、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。一態様では、所定のヘプシジンレベルは、約１０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬに及ぶ。一態様では、方法は、化合物またはその結晶塩が投与された後に、対象のヘプシジンレベルを決定することをさらに含む。一態様では、方法は、化合物またはその結晶塩が投与された後に、対象のトランスフェリン飽和レベルを決定することをさらに含む。一態様では、トランスフェリン飽和レベルは、約５０％未満である。一態様では、トランスフェリン飽和レベルは、約４５％未満である。一態様では、トランスフェリン飽和レベルは、約４０％未満である。一態様では、化合物またはその結晶塩は、１回またはそれを超える回数の処置サイクルにわたり投与され、各サイクルが４週を含む。一態様では、方法は、処置サイクル間に１日またはそれを超える日数の休処置日をさらに含む。一態様では、休処置日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、または４週から選択される。
【００１０】
一実施形態では、本開示は、ＡＣＶＲ１の阻害の影響を受け易い疾患または障害を処置するための方法であって、方法は、ＡＣＶＲ１の阻害の影響を受け易い疾患または障害の処置を必要とする対象に、治療有効量の式（２）：
【化２】
2021530554.tif 000004
の化合物またはその結晶塩を投与することを含み、化合物は、週当たり約１０ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ用量で投与される、方法を提供する。一態様では、用量は、週当たり約３０ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約９０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約１２０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約１８０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約２１０ｍｇである。一態様では、用量は、週当たり約２４０ｍｇである。一態様では、化合物またはその結晶塩は、約３２０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２４０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２１０もしくはそれよりも少ない、約１８０もしくはそれよりも少ない、約１２０もしくはそれよりも少ない、約９０もしくはそれよりも少ない、約６０もしくはそれよりも少ない、または約３０もしくはそれよりも少ない１週用量で投与される。一態様では、用量は、週当たり約６０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約９０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約１２０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約１８０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約２１０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、用量は、週当たり約２４０ｍｇまたはそれよりも少ない。一態様では、対象が小児患者であり、用量は、用量範囲の約８０％から１００％の間である。一態様では、用量は、用量範囲の約８０％、８５％、９０％、または９５％である。一態様では、用量は、週当たり約８ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約２４ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約２４ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約４８ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約７２ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、週当たり約９６ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ。一態様では、用量は、１週間に１回投与される。一態様では、用量は、１週間のクールにわたって２回の部分用量で投与される。一態様では、用量は、１週間のクールにわたって３回の部分用量で投与される。一態様では、用量は、１週間のクールにわたって４回の部分用量で投与される。一態様では、用量は、１週間のクールにわたって５回の部分用量で投与される。一態様では、用量は、１週間のクールにわたって６回の部分用量で投与される。一態様では、用量は、毎日の部分用量で投与される。一態様では、対象は、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する。一態様では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、活性化変異である。一態様では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せから選択される、１つまたはそれより多くのアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含むＡＣＶＲ１ポリペプチドをコードする。一態様では、ＡＣＶＲ１ポリペプチド中のアミノ酸置換は、Ｒ２０６Ｈを含む。一態様では、化合物またはその結晶塩は、経口投与される。一態様では、疾患または障害は、びまん性真性橋膠腫、グレードＩＩからＩＶの浸潤性グリオーマと組織学的診断がなされた脳橋腫瘍、固形腫瘍、進行性骨化性線維異形成症、および慢性疾患の貧血症の１つまたは複数から選択される。一態様では、疾患または障害は、びまん性真性橋膠腫である。一態様では、疾患または障害は、浸潤性グリオーマ−グレードＩＩからＩＶと組織学的診断がなされた脳橋腫瘍である。一態様では、疾患または障害は、固形腫瘍である。一態様では、疾患または障害は、進行性骨化性線維異形成症である。一態様では、疾患または障害は、慢性疾患の貧血症である。一態様では、化合物またはその結晶塩は、固体用量製剤として投与される。一態様では、化合物またはその結晶塩は、液体用量製剤として投与される。一態様では、対象は、用量の任意の修正を決定するためにヘプシジンレベルに関してモニタリングされる。一態様では、対象は、１つまたはそれより多くの臓器における化合物の蓄積に関してモニタリングされる。一態様では、結晶塩は、酸付加塩である。一態様では、酸付加塩は、塩酸塩である。一態様では、塩酸塩は、１価である。一態様では、結晶塩形態は、無水物である。
【００１１】
一実施形態では、本開示は、１種またはそれより多種の薬学的に許容される賦形剤と、式（２）：
【化３】
2021530554.tif 000005
の化合物またはその結晶塩とを含む経口固体医薬組成物であって、化合物は、遊離塩基重量に対して約５ｍｇから約１２５ｍｇの間の力価で製剤化される、医薬組成物を提供する。
【００１２】
一態様では、結晶塩は、酸付加塩である。一態様では、酸付加塩は、塩酸塩である。一態様では、塩酸塩は、１価である。一態様では、結晶塩形態は、無水物である。一態様では、医薬組成物は、ゼラチンカプセルである。一態様では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して（ｉ）５ｍｇ、（ｉｉ）２５ｍｇ、または（ｉｉｉ）１２５ｍｇの力価である。一態様では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して（ｉ）３０ｍｇ、（ｉｉ）６０ｍｇ、（ｉｉｉ）９０ｍｇ、または（ｉｖ）１２０ｍｇである。一態様では、１種またはそれより多種の医薬賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組合せから選択される。
【００１３】
一実施形態では、本開示は、式（２）：
【化４】
2021530554.tif 000006
の化合物またはその結晶塩と；
ａ）１種またはそれより多種の緩衝剤；
ｂ）必要に応じて、１種またはそれより多種の保存剤；
ｃ）必要に応じて、１種またはそれより多種の溶媒；
ｄ）必要に応じて、１種またはそれより多種の矯味剤；および
ｅ）必要に応じて、１種またはそれより多種のさらなるｐＨ調節剤
とを含む、経口液体医薬組成物を提供する。
【００１４】
一態様では、結晶塩は、酸付加塩である。一態様では、酸付加塩は、塩酸塩である。一態様では、塩酸塩は、１価である。一態様では、結晶塩形態は、無水物である。一態様では、組成物が約２．０から約５．０の間のｐＨを有する。一態様では、組成物が約２．０から約３．５の間のｐＨを有する。一態様では、組成物が約２．０のｐＨを有する。一態様では、緩衝剤は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、または酢酸から選択される。一態様では、緩衝剤は、リンゴ酸である。一態様では、リンゴ酸は、ＤＬ−リンゴ酸である。一態様では、組成物は、１種またはそれより多種の保存剤を含む。一態様では、保存剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、またはプロピレングリコールから選択される。一態様では、保存剤は、安息香酸である。一態様では、安息香酸は、保存剤および緩衝剤である。一態様では、１種またはそれより多種の矯味剤を含む。一態様では、矯味剤は、スクラロース、グリセリン、シクロデキストリン、ＨＰ−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはこれらの組合せから選択される。一態様では、矯味剤は、ＨＰ−β−シクロデキストリンおよびスクラロースの組合せである。一態様では、組成物は、式（２）の化合物またはその結晶塩を、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、リンゴ酸を最高約６．７ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、リンゴ酸を約１．３ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、ＨＰ−β−シクロデキストリンを最高約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、ＨＰ−β−シクロデキストリンを最高約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、スクラロースを最高約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、スクラロースを約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、安息香酸を最高約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、組成物は、安息香酸を最高約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、ｐＨは、塩酸で約２．０に調整される。一態様では、溶媒は水である。
【００１５】
一実施形態では、本開示は、化合物（２）
【化５】
2021530554.tif 000007
Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの塩の結晶形態を提供する。
【００１６】
一態様では、塩は、薬学的に許容される塩である。一態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。一態様では、結晶形態は、形態Ａを含む。一態様では、結晶形態は、形態Ａから本質的になる。一態様では、形態Ａは、不純物を実質的に含まない。
【００１７】
一実施形態では、本開示は、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の、化合物形態Ａを提供する。
【００１８】
一実施形態では、本開示は、１３．５３、１６．１４、１７．６７、１８．３８、２４．９６、および２８．１８から選択される１つまたは複数の２θ値を含むｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａを提供する。
【００１９】
一態様では、形態は、列挙される２θ値のうちの２つまたはそれよりも多くを特徴とする。一態様では、形態は、列挙される２θ値のうちの３つまたはそれよりも多くを特徴とする。一態様では、形態は、列挙される２θ値のうちの４つまたはそれよりも多くを特徴とする。一態様では、形態は、列挙される２θ値のうちの５つまたはそれよりも多くを特徴とする。一態様では、形態は、列挙される２θ値の６つ全てを特徴とする。一態様では、形態は、６．７１、１９．２５、２３．９８、および２９．６０から選択される１つまたは複数の２θ値をさらに特徴とする。一態様では、形態は、列挙される２θ値のうちの２つまたはそれよりも多くを特徴とする。一態様では、形態は、列挙される２θ値のうちの３つまたはそれよりも多くを特徴とする。一態様では、形態は、列挙される２θ値のうちの４つ全てを特徴とする。一態様では、Ｘ線粉末回折計は、Ｃｕ  ｋαのＸ線波長、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６を使用して、Ｋα２／Ｋα１強度比を０．５０、そしてＸ線管の設定を４５ｋＶ、４０ｍＡにして反射モードで使用される。一態様では、２θ値は、±０．２  ２θ以内である。
【００２０】
一実施形態では、本開示は、図１２と実質的に同じｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａを提供する。
【００２１】
一実施形態では、本開示は、１９６．２℃、２１４．８℃、および２７４．０℃のうちの１つまたは複数での吸熱を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａを提供する。
【００２２】
一実施形態では、本開示は、１９８．９℃、２１８．０℃、および２７５．９℃のうちの１つまたは複数でのピーク吸熱をさらに特徴とする。一態様では、形態は、２７４．０℃の開始温度をさらに特徴とする。一態様では、形態は、１５０℃までで１．７％の重量損失をさらに特徴とする。
【００２３】
一実施形態では、本開示は、図１５と実質的に同じＴＧＡ−ＤＳＣサーモグラムを特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａを提供する。
【００２４】
一実施形態では、本開示は、本開示の結晶質形態を含む医薬組成物を提供する。一態様では、組成物は固体用量製剤である。特定の態様では、固体用量製剤は、化合物が本開示の結晶質形態である、本開示の経口固体医薬組成物である。一態様では、組成物は液体用量製剤である。特定の態様では、液体用量製剤は、化合物が本開示の結晶質形態である、本開示の経口液体医薬組成物である。
【００２５】
一実施形態では、本開示は、化合物が本開示の結晶質形態である、本開示の任意の方法を提供する。
【００２６】
一実施形態では、本開示は、単独でまたは放射線もしくは追加の治療剤のいずれかと組み合わせて、本開示の結晶質形態を含む、医薬組成物を提供する。一態様では、組成物は固体用量製剤である。一態様では、組成物は液体用量製剤である。
【００２７】
本開示の一実施形態は、本開示の任意の化合物を投与することを含む、本開示の任意の方法を含む。
【００２８】
本開示の一実施形態は、本開示の１つまたはそれより多くの処置での本開示の任意の化合物の使用を含む。
【００２９】
本開示の一実施形態は、本明細書に開示される１つまたはそれより多くの疾患または障害の処置のための、本開示による医薬の調製を含む。
【００３０】
本開示の一実施形態は、治療における本開示の化合物の使用を含む。
【００３１】
簡単に言うと、本開示の実施形態は、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する対象に、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む処置レジメンを投与することを含む、それを必要とする対象の疾患を処置するための方法であって、ＡＣＶＲ１阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化６】
2021530554.tif 000008
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が本明細書で定義される通りである方法を提供する。
【００３２】
本開示のさらなる実施形態は、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む処置レジメンを対象に投与することを含む、それを必要とする対象のびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を処置するための方法であって、ＡＣＶＲ１阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化７】
2021530554.tif 000009
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が本明細書で定義される通りである方法を提供する。
【００３３】
本開示の追加の実施形態は、ＡＣＶＲ１阻害剤および治療剤を含む処置レジメンを対象に投与することを含む、それを必要とする対象の進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）を処置するための方法であって、ＡＣＶＲ１阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化８】
2021530554.tif 000010
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が本明細書で定義される通りである方法を提供する。
【００３４】
本開示の一実施形態は、ＤＩＰＧおよびＦＯＰなどの異常なＡＣＶＲ１発現（例えば、発現したタンパク質の変異）を伴う疾患を処置するための、式（Ｉ）のＡＣＶＲ１阻害剤の使用を含み、同様に提供される。
【００３５】
１つまたはそれより多くの態様および実施形態は、異なる実施形態に組み込まれてもよいが、特に記述しない。即ち、全ての態様および実施形態は、任意の方法または組合せで組み合わされてもよい。
【００３６】
本開示のこれらの態様およびその他の態様は、下記の詳細な記述を参照することにより明らかにされる。
【００３７】
図中、同一の参照符号は類似の要素を特定する。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも縮尺に合わせて描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図の見易さを改善するよう任意に拡大されかつ位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図するものではなく、図における認識を容易にするために選択されただけである。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、化合物２による、ＢＭＰ２刺激ＨｅｐＧ２細胞でのＳＭＡＤ１／５リン酸化の阻害を示すデータを提示する。
【００３９】
【図２Ａ】図２Ａおよび図２Ｂは、ＢＭＰ−２刺激での（図２Ａ）またはＢＭＰ−２刺激なしでの（図２Ｂ）、化合物２によるＨｅｐＧ２細胞でのヘプシジン発現の阻害を示す。
【図２Ｂ】図２Ａおよび図２Ｂは、ＢＭＰ−２刺激での（図２Ａ）またはＢＭＰ−２刺激なしでの（図２Ｂ）、化合物２によるＨｅｐＧ２細胞でのヘプシジン発現の阻害を示す。
【００４０】
【図３】図３は、化合物２が与えられた群に関する血漿中鉄レベルを示す。黒色棒は、テレピン油が投与された群を示す。
【００４１】
【図４Ａ】図４Ａは、マウスにおける静脈内および経口的に送達された化合物２の、脳内薬物動態を示し、図４Ｂは、血漿および脳組織中の化合物２の濃度を示す。
【図４Ｂ】図４Ａは、マウスにおける静脈内および経口的に送達された化合物２の、脳内薬物動態を示し、図４Ｂは、血漿および脳組織中の化合物２の濃度を示す。
【００４２】
【図５】図５は、化合物２の薬物動態および毒性試験の結果を示す。
【００４３】
【図６Ａ】図６Ａは、ＩＧＲ−ＯＶ１細胞中の化合物２に関する用量応答曲線を示す。図６Ｂは、７つの細胞系に関する比較ＩＣ５０データを示す。
【図６Ｂ】図６Ａは、ＩＧＲ−ＯＶ１細胞中の化合物２に関する用量応答曲線を示す。図６Ｂは、７つの細胞系に関する比較ＩＣ５０データを示す。
【００４４】
【図７】図７は、異種移植モデルにおける腫瘍体積に対する、化合物２の影響を示す。
【００４５】
【図８】図８は、様々な変異を有するＡＬＫ２／ＡＣＶＲ１上での化合物２の活性を示す。
【００４６】
【図９Ａ】図９Ａは、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）汎がんおよびメモリアルスローンケッタリング（ＭＳＫ）ＩＭＰＡＣＴデータベースにおける、ＡＣＶＲ１変異の分布の、ロリポップダイアグラムを示す。図９Ｂは、ＴＣＧＡ汎がんおよびＭＳＫ  ＩＭＰＡＣＴデータベースにおいて種々の成人腫瘍タイプ全体にわたって見出される染色体異常の分布を示す。図９Ｃは、ＡＣＶＲ１に遺伝子異常を持つ対象が、ＡＣＶＲ１の変化（ACVR1  alterations）のない対象と比べて６か月短い生存時間を有することを示す、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。
【図９Ｂ】図９Ａは、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）汎がんおよびメモリアルスローンケッタリング（ＭＳＫ）ＩＭＰＡＣＴデータベースにおける、ＡＣＶＲ１変異の分布の、ロリポップダイアグラムを示す。図９Ｂは、ＴＣＧＡ汎がんおよびＭＳＫ  ＩＭＰＡＣＴデータベースにおいて種々の成人腫瘍タイプ全体にわたって見出される染色体異常の分布を示す。図９Ｃは、ＡＣＶＲ１に遺伝子異常を持つ対象が、ＡＣＶＲ１の変化（ACVR1  alterations）のない対象と比べて６か月短い生存時間を有することを示す、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。
【図９Ｃ】図９Ａは、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）汎がんおよびメモリアルスローンケッタリング（ＭＳＫ）ＩＭＰＡＣＴデータベースにおける、ＡＣＶＲ１変異の分布の、ロリポップダイアグラムを示す。図９Ｂは、ＴＣＧＡ汎がんおよびＭＳＫ  ＩＭＰＡＣＴデータベースにおいて種々の成人腫瘍タイプ全体にわたって見出される染色体異常の分布を示す。図９Ｃは、ＡＣＶＲ１に遺伝子異常を持つ対象が、ＡＣＶＲ１の変化（ACVR1  alterations）のない対象と比べて６か月短い生存時間を有することを示す、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。
【００４７】
【図１０】図１０は、化合物２を含む経口液体製剤の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ官能調査の結果を示す。苦味を測定し、キニンとの比較のために変換した。
【００４８】
【図１１】図１１は、化合物２を含む経口液体製剤の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ官能調査の結果を示す。苦味を測定し、キニンとの比較のために変換した。
【００４９】
【図１２】図１２は、化合物２モノ−ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−０８−Ａ１）のＸＲＰＤパターンである。
【００５０】
【図１３Ａ】図１３Ａおよび１３Ｂは、化合物２  ＨＣｌ塩結晶形態の、ＸＲＰＤの重ね合わせである。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂは、化合物２  ＨＣｌ塩結晶形態の、ＸＲＰＤの重ね合わせである。
【００５１】
【図１４】図１４は、均等であることを実証するための、化合物２  ＨＣｌ塩形態ＡバッチのＸＲＰＤの重ね合わせである。
【００５２】
【図１５】図１５は、化合物２  ＨＣｌ形態Ａ（８１２６０８−１２−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【００５３】
【図１６】図１６は、加熱後の化合物２  ＨＣｌ形態Ａ（８１２６０８−１２Ａ＿２１８Ｃ）の、ＤＳＣを示す。
【００５４】
【図１７】図１７は、安定性を実証するための、加熱前および加熱後の化合物２ＨＣｌ塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【００５５】
【図１８】図１８は、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）の、ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【００５６】
【図１９】図１９は、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）の、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示し、限られたＥｔＯＨ残留物が検出された（約１．６％）。
【００５７】
【図２０Ａ】図２０Ａは、化合物２遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示し；図２０Ｂは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２遊離塩基形態ＡのＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｃは、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ａ）の、ＤＶＳプロットを示し；図２０Ｄは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｅは、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）のＤＶＳプロットを示し；および図２０Ｆは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２フマル酸塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【図２０Ｂ】図２０Ａは、化合物２遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示し；図２０Ｂは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２遊離塩基形態ＡのＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｃは、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ａ）の、ＤＶＳプロットを示し；図２０Ｄは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｅは、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）のＤＶＳプロットを示し；および図２０Ｆは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２フマル酸塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【図２０Ｃ】図２０Ａは、化合物２遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示し；図２０Ｂは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２遊離塩基形態ＡのＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｃは、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ａ）の、ＤＶＳプロットを示し；図２０Ｄは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｅは、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）のＤＶＳプロットを示し；および図２０Ｆは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２フマル酸塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【図２０Ｄ】図２０Ａは、化合物２遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示し；図２０Ｂは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２遊離塩基形態ＡのＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｃは、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ａ）の、ＤＶＳプロットを示し；図２０Ｄは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｅは、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）のＤＶＳプロットを示し；および図２０Ｆは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２フマル酸塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【図２０Ｅ】図２０Ａは、化合物２遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示し；図２０Ｂは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２遊離塩基形態ＡのＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｃは、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ａ）の、ＤＶＳプロットを示し；図２０Ｄは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｅは、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）のＤＶＳプロットを示し；および図２０Ｆは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２フマル酸塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【図２０Ｆ】図２０Ａは、化合物２遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示し；図２０Ｂは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２遊離塩基形態ＡのＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｃは、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ａ）の、ＤＶＳプロットを示し；図２０Ｄは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示し；図２０Ｅは、化合物２フマル酸塩形態Ａ（８１２６０８−１２−Ｂ）のＤＶＳプロットを示し；および図２０Ｆは、ＤＶＳ試験の前および後の、化合物２フマル酸塩形態Ａの、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【００５８】
【図２１】図２１は、室温での、化合物２の２種の塩および遊離塩基の、動力学的溶解度ファイルを示す。
【００５９】
【図２２】図２２は、安定性試験の前および後での試料の、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【００６０】
【図２３】図２３は、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ試料の、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【００６１】
【図２４】図２４は、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１６−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【００６２】
【図２５】図２５は、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２１−Ａ２）の、ＸＲＰＤパターンを示す。
【００６３】
【図２６】図２６は、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２１−Ａ２）に関するＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【００６４】
【図２７】図２７は、加熱の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２７−Ｂ）の、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【００６５】
【図２８】図２８は、加熱の前および後の、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２７−Ｂ）の、ＤＳＣの重ね合わせを示す。
【００６６】
【図２９】図２９は、加熱の前および後での試料（８１２６０８−２７−Ｃ）のＸＲＰＤの重ね合わせを示し、Ｎ２下で約１７０℃に加熱され、３０℃に冷却され、周囲条件に曝露されたとき、ＨＣｌ塩形態Ｃ＋Ｄの混合物を含有する試料が形態Ａ＋Ｃの混合物に変換されることを示している。
【００６７】
【図３０】図３０は、加熱の前および後での試料（８１２６０８−２７−Ｄ）のＸＲＰＤの重ね合わせを示し、Ｎ２下で約１４０℃に加熱され、３０℃に冷却され、周囲条件に曝露されたとき、ＨＣｌ塩形態Ｃ＋Ｅの混合物を含有する試料が形態Ａ＋Ｃの混合物に変換されることを示している。
【００６８】
【図３１】図３１は、化合物２  ＨＣｌ塩形態Ｇ（８１２６０８−２１−Ａ３＿Ｃ）に関する、ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。形態変化は、ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２１−Ａ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏからの蒸発によって得られた）が周囲条件（２１±１．５℃、６０±２０％ＲＨ）に６日間曝露された後に観察され、ＨＣｌ塩形態Ｇと称される。
【００６９】
【図３２Ａ】図３２Ａ、３２Ｂ、および３２Ｃは、化合物２と、比較因子としての公知のＣＮＳ薬とを比較するチャートを示す。複数のパラメーターのスコア（「ｍｙＭＰＯ」）を、物理化学的性質に組み込んで、ＢＢＢ浸透を予測する。スコアが高いほど（５が理想的である）、ＣＮＳ浸透の機会はより良好になる。
【図３２Ｂ】図３２Ａ、３２Ｂ、および３２Ｃは、化合物２と、比較因子としての公知のＣＮＳ薬とを比較するチャートを示す。複数のパラメーターのスコア（「ｍｙＭＰＯ」）を、物理化学的性質に組み込んで、ＢＢＢ浸透を予測する。スコアが高いほど（５が理想的である）、ＣＮＳ浸透の機会はより良好になる。
【図３２Ｃ】図３２Ａ、３２Ｂ、および３２Ｃは、化合物２と、比較因子としての公知のＣＮＳ薬とを比較するチャートを示す。複数のパラメーターのスコア（「ｍｙＭＰＯ」）を、物理化学的性質に組み込んで、ＢＢＢ浸透を予測する。スコアが高いほど（５が理想的である）、ＣＮＳ浸透の機会はより良好になる。
【００７０】
【図３３Ａ】図３３Ａおよび図３３Ｂは、化合物２の粉末カプセル製剤と液体製剤との間でなされた比較の結果を示し、単一種での２種の製剤同士と同等の血漿中濃度を実証している。
【図３３Ｂ】図３３Ａおよび図３３Ｂは、化合物２の粉末カプセル製剤と液体製剤との間でなされた比較の結果を示し、単一種での２種の製剤同士と同等の血漿中濃度を実証している。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本開示の詳細な説明
本開示は、ＡＣＶＲ１阻害剤を投与することによって、異常なＡＣＶＲ１発現（例えば、発現タンパク質の変異）を伴う疾患（例えばがん、例えばびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）；遺伝的障害（例えば、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ））；など）を処置する方法に関する。
【００７２】
本開示をより詳細に述べる前に、本明細書で使用されるある特定の用語の定義を提供することが、その理解の助けになると考えられる。追加の定義は、本開示の全体を通して述べられる。
【００７３】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００７４】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００７５】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ基を指す。
【００７６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００７７】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００７８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００７９】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００８０】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００８１】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなる直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖基であって、飽和または不飽和であり（即ち、１つまたはそれより多くの二重（アルケニル）結合および／または三重（アルキニル）結合を含有する）、１から１２個の炭素原子を有し（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１から８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、単結合によって分子の残りに結合される基を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および同様のものがある。１つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を含むアルキルは、アルケニルである。１つまたはそれより多くの炭素−炭素三重結合を含むアルキルは、アルキニルである。本明細書において他に特に示さない限り、アルキル基は、必要に応じて置換される。
【００８２】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａは、１から１２個の炭素原子を含有する上記定義されたアルキル基である。本明細書で他に特に示さない限り、アルコキシ基は必要に応じて置換される。
【００８３】
「縮合」は、本開示のＡＣＶＲ１阻害剤の既存の環構造と縮合している、本明細書に記述される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール間の部分になる、既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えられてもよい。
【００８４】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２から１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子とを含む、安定な３から１８員非芳香環基を指す。本明細書で他に特に示さない限り、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよく；ヘテロシクリル基中の窒素、炭素、または硫黄原子は、必要に応じて酸化されてもよく；窒素原子は、必要に応じて四級化されてもよく；ヘテロシクリル基は、部分的に飽和または完全に飽和であり得る。そのようなヘテロシクリル基の例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。本明細書で他に特に示さない限り、ヘテロシクリル基は必要に応じて置換されてもよい。
【００８５】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、およびアルコキシなどの非水素ラジカルへの結合に置き換えられている、上記基（例えば、アルキル、アルコキシ、および／またはヘテロシクリル）のいずれかを意味しており、前述のラジカルのそれぞれは、上記置換基の１個または複数個で必要に応じて置換されてもよく、「置換された」は、１個または複数個の水素原子がＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＳＯＲｇ、ＳＯ２Ｒｇ、ＯＳＯ２Ｒｇ、ＳＯ２ＯＲｇ、ＮＳＯ２Ｒｇ、またはＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている上記基のいずれかも含む。「置換された」は、１個または複数個の水素原子がＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、またはＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている上記基のいずれかも意味する。前述において、ＲｇおよびＲｈは同じでありまたは異なり、独立して水素であるか、または必要に応じて置換されたアルキルである。
【００８６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって、本明細書に記述される生物学的に活性な塩に変換され得るＡＣＶＲ１阻害剤を示すことが意図されている。したがって「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性なＡＣＶＲ１阻害剤の前駆体を指す。一部の態様では、プロドラッグは、対象に投与されたときに不活性であるが、例えば加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性ＡＣＶＲ１阻害剤に変換される。プロドラッグＡＣＶＲ１阻害剤は、対象生物での溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をしばしば提供する（例えば、Bundgard,  H.,  Design  of  Prodrugs  (1985),  pp.  7-9,  21-24  (Elsevier,  Amsterdam参照)。プロドラッグの考察は、共に本明細書に参照により完全に組み込まれるHiguchi,  T.,  et  al.,  "Pro  drugs  as  Novel  Delivery  Systems,"  A.C.S.  Symposium  Series,  Vol.  14、およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design,  ed.  Edward  B.  Roche,  American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press,  1987に提示されている。「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときにｉｎ  ｖｉｖｏで活性ＡＣＶＲ１阻害剤を放出する、任意の共有結合担体を含むことも意図されている。本明細書に記述される活性ＡＣＶＲ１阻害剤のプロドラッグは、親活性ＡＣＶＲ１阻害剤に通常の操作でまたはｉｎ  ｖｉｖｏでのいずれかで修飾が切断されるような方法で、活性ＡＣＶＲ１阻害剤中に存在する官能基を修飾することにより典型的には調製される。プロドラッグは、ＡＣＶＲ１阻害剤であって、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が、活性ＡＣＶＲ１阻害剤のプロドラッグが対象に投与されたときに切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合している、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む。プロドラッグの例には、活性ＡＣＶＲ１阻害剤などにおけるヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体が含まれる。
【００８７】
本開示は、１個または複数個の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられることによって同位体標識されている、式（Ｉ）の、全ての薬学的に許容されるＡＣＶＲ１阻害剤を包含することも意図されている。開示されたＡＣＶＲ１阻害剤に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが含まれる。これらの放射性標識されたＡＣＶＲ１阻害剤は、例えば動作の部位もしくは形態、または薬理学的に重要な動作部位に対する結合親和性を特徴付けることにより、ＡＣＶＲ１阻害剤の有効性の決定または測定を助けるのに役立てることができる。例えば放射性同位体を組み込んだ、式（Ｉ）の、ある特定の同位体標識されたＡＣＶＲ１阻害剤は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち３Ｈ、および炭素１４、即ち１４Ｃは、その組込みの容易さおよび容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【００８８】
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果生じるある特定の治療上の利点、例えば長くなったｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または削減された投薬要件を提供することができ、したがっていくつかの状況で好ましいと考えられる。
【００８９】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立てることができる。式（Ｉ）の同位体標識されたＡＣＶＲ１阻害剤は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、またはこれまで用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、以下に示される調製および実施例で記述されるものに類似のプロセスによって、調製することができる。
【００９０】
本開示は、開示されたＡＣＶＲ１阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝生成物を包含することも意図されている。そのような生成物は、主に酵素プロセスに起因して、例えば投与されたＡＣＶＲ１阻害剤の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得ることができる。したがって本開示は、その代謝生成物をもたらすのに十分な期間にわたり、本開示のＡＣＶＲ１阻害剤を対象に投与することを含むプロセスによって生成された、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む。そのような生成物は、典型的には、本開示の放射性標識されたＡＣＶＲ１阻害剤を、検出可能な用量で動物に、例えばラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに投与することによって特定され、代謝を生じさせるのに十分な時間が得られ、その変換生成物が、尿、血液、またはその他の生体試料から単離される。
【００９１】
「安定なＡＣＶＲ１阻害剤」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度に至るまでの単離および効果的な治療剤への形成の後、残存するのに十分堅牢な、ＡＣＶＲ１阻害剤を示すことが意図されている。
【００９２】
「必要に応じた」または「必要に応じて」という単語の使用は、その後に記述される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その記述は、事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリール基が置換されても置換されなくてもよいことを意味し、その記述は、置換アリール基と、置換されていないアリール基との両方を含むことを意味する。
【００９３】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
【００９４】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソブチル酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸（例えば、Ｌ−（＋）−酒石酸）、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などの有機酸とで形成される塩を指す。
【００９５】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩などが含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００９６】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、第四級アンモニウム塩、例えば第四級アミンアルキルハロゲン化物塩（例えば、臭化メチル）が含まれる。
【００９７】
しばしば、結晶化は、本開示のＡＣＶＲ１阻害剤の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１個または複数個の分子と共に本開示のＡＣＶＲ１阻害剤の１個または複数個の分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。このように、本開示のＡＣＶＲ１阻害剤は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本開示のＡＣＶＲ１阻害剤は、真の溶媒和物であってもよく、一方、その他の場合には、本開示のＡＣＶＲ１阻害剤は、単に付随的な水を保持してもよく、または水にいくらかの付随的な溶媒を加えた混合物であってもよい。
【００９８】
本開示のＡＣＶＲ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含有してもよく、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体であって絶対立体化学の観点からアミノ酸に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義され得るものが生じてもよい。本開示は、そのような可能性のある異性体の全て、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図されている。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記述されるＡＣＶＲ１阻害剤が、オレフィン二重結合またはその他の幾何学的対称性を有する中心を含有する場合、他に指示されない限り、ＡＣＶＲ１阻害剤は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図される。
【００９９】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されるが交換可能ではない異なる３次元構造を有する、ＡＣＶＲ１阻害剤を指す。本開示は、様々な立体異性体およびその混合物を企図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【０１００】
「実質的に」という用語は、有意な定性的または定量的範囲を指す。例として、化合物の特定の特徴付けを指す文脈で使用される場合、その用語は、例えばＸＲＰＤ、ＤＳＣ、またはＴＧＡなどの参照される特徴付け方法で材料の類似性に基づいて、化学物質を特定する能力を指す。そのような技法の誤差範囲は、当業者に理解されるように、「実質的に」という用語に包含される。さらに、本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、形態に関して使用される場合、化合物の重量に対して、化合物２などのＡＣＶＲ１阻害剤の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％よりも大きい値を含み、１００重量％に等しい値も含む、９０重量％よりも大きい純度を有する化合物を意味する。残りの材料は、その調製から生じるその他の形態（複数可）の化合物、および／または反応不純物、および／または加工不純物を含む。例えば、化合物２の結晶形態は、この時点の公知でありかつ一般に当技術分野で受け入れられる手段によって測定されたとき、９０重量％よりも大きい純度を有し、材料の残りの１０重量％未満はその他の形態（複数可）の化合物２および／または反応不純物および／または加工不純物を含むので、実質的に純粋と見なし得る。実質的に純粋であることを定義する別の方法は、下記の通りである：本明細書で使用される場合、特定の多形形態に言及する際の「実質的に純粋」という用語は、多形形態が、化合物の任意のその他の物理形態を、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満含むことを意味する。
【０１０１】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指し、例えばプロトンシフトを介したケトンからエノールへの変換である。本開示は、任意の前記ＡＣＶＲ１阻害剤の互変異性体を含む。
【０１０２】
「医薬組成物」は、１種またはそれより多種の治療剤と、対象、例えばヒトへの生物学的活性剤の送達のために当技術分野で一般に受け入れられる媒体との製剤を指す。そのような媒体には、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤が含まれる。「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香料増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤であって、ヒトまたは飼い馴らされた動物での使用に許容されることが米国食品医薬品局によって認可されたものが含まれる。
【０１０３】
「化学療法剤」または「抗がん剤」は、がん細胞を破壊する、またはがん細胞の成長を止めるかまたは遅くする化学物質である。
【０１０４】
「腫瘍」を含む「がん」は、細胞の制御されない成長および／または異常に増加した細胞の生存および／またはアポトーシスの阻害であって、身体臓器およびシステムの正常な機能を妨げるものを指す。「がん」（例えば、腫瘍）は、固形および非固形がんを含む。がんまたは腫瘍を有する対象は、対象の体内に存在する、客観的に測定可能な数のがん細胞を有する。「がん」は、良性および悪性がん（例えば、それぞれ良性および悪性腫瘍）、ならびに潜伏腫瘍または微小転移を含む。
【０１０５】
「転移」は、その原発部位から体内のその他の場所へのがんの拡がりを指す。「転移」は、その当初の場所から移動しかつ生命維持に不可欠な臓器に蒔かれるがんであり、最終的には、罹患した臓器の機能の低下により対象は死に至る可能性がある。転移は逐次プロセスであり、がん細胞は原発腫瘍から離脱し、リンパおよび血管に侵入し、血流を経て循環し、体内のその他の場所の正常組織にある遠位巣で成長する可能性がある（転移する）。新しい部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす腫瘤を形成する可能性がある。転移は、局所または遠位である可能性がある。腫瘍細胞内の刺激および阻害分子経路は共に、この挙動を規制し、新しい部位での腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用も著しい。
【０１０６】
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態、例えばがんを有するヒトなどの対象への、医療または医学的ケアの施用を指し：（ｉ）疾患または状態を阻害すること、即ち、その発症を停止させること；（ｉｉ）疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態を後退させること；または（ｉｉｉ）根幹をなす疾患または状態に対処することなく疾患または状態の結果生じる症状（例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、衰弱など）を緩和することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊または状態が公知の病因物質を有していない可能性があり（したがって、病因は、まだ確認されていない）、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態または症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
【０１０７】
「対象」は、ヒト、飼い馴らされた動物、例えば実験室用動物（例えば、イヌ、サル、ラット、マウスなど）、家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウサギなど）、および家畜（例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマなど）、および飼い馴らされていない動物（例えば、クマ、ゾウ、ヤマアラシなど）を含む。実施形態では、対象は哺乳動物である。実施形態では、対象はヒトである。「患者」という用語は、「対象」という用語と同義で使用され得る。
【０１０８】
ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔは、「小児」を、その診断または処置時に２１歳またはそれよりも若い対象と定義する。小児の亜集団は、さらに：（ｉ）新生児−誕生から生後２８日まで；（ｉｉ）幼児−２９日から２歳未満；（ｉｉｉ）子供−２歳から１２歳未満；および（ｉｖ）青年−１２歳から２１歳までと特徴付けられる。定義にも関わらず、影響を受け易い患者集団および臨床試験評価に応じて、認可された規制標識は、例えば２２歳までの小児患者など、小児集団の範囲を特に修正するという文言を含んでいてもよい。
【０１０９】
「有効量」または「治療有効量」は、ヒトなどの対象に投与されたときに対象のがんの有効処置に十分な、ＡＣＶＲ１阻害剤または組成物の量を指す。「有効量」を構成するＡＣＶＲ１阻害剤または組成物の量は、ＡＣＶＲ１阻害剤または組成物、処置される状態およびその重症度、投与の方法、処置の持続時間、および／または処置される対象の年齢に応じて変わるが、当業者が自身の知識および本開示に基づいて通常通り決定することができる。実施形態では、「有効量」は、１つまたはそれより多くの徴候、症状、サイン、診断試験、およびバイタルサインなどにおける統計的に有意な変化によって測定された通りに、処置を行う（例えば、処置する、予防する、阻害する、緩和する、促進させる、改善する、増大させる、および低減させるなど）。他の実施形態では、「有効量」は、１つまたはそれより多くの徴候、症状、サイン、診断試験、およびバイタルサインなどにおける統計的に有意な変化の欠如によって測定された通りに状態を抑制し、管理し、または予防する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「統計的に有意な」は、スチューデントｔ検定を使用して計算したときの、０．０５０またはそれよりも小さいｐ値を指し、測定される特定の事象または結果が偶然生じることがありそうもないことを示す。
【０１１１】
本発明の記述において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲、または整数範囲は、他に指示しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むことが理解される。また、ポリマーサブユニット、サイズ、または厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書に列挙される任意の数値範囲も、他に指示しない限り列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に指示されない限り、指示される範囲、値、または構造の±２０％、±１０％、±５％、または±１％を意味する。本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という用語は、列挙される構成要素の「１つまたはそれより多く」を指すことを理解すべきである。代替例（例えば、「または」）の使用は、代替例の１つ、両方、またはその任意の組合せを意味すると理解すべきである。
【０１１２】
文脈が他に必要としない限り、本明細書および特許請求の全体を通して、「含む（comprise）」という用語およびその変形例、例えば「含む（comprises）」および「含む（comprising）」、ならびに「含む（include）」のような同義語、および「有する（have）」およびその変形例は、開放的、包括的な意味で解釈されるものであり；即ち、「〜を含むがそれに限定されない」と解釈され、したがってリストにおける項目の列挙は、この技術の材料、組成物、デバイス、および方法で有用ともなり得るその他同様の項目を排除するものではない。含む、含有する、または有するなどの用語の同義語としての「含む（comprising）」というオープンエンドの用語は、本開示について記述し主張するのに本明細書で使用されるが、本発明の技術またはその実施形態は、あるいは、列挙される成分「からなる」または「から本質的になる」というより限定的な用語を使用して記述されてもよい。
【０１１３】
他に定義されない限り、本明細書の全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１１４】
「一実施形態」または「実施形態」と本明細書の全体を通して言及する場合、実施形態に関連して記述される特定の特徴、構造、または特性は、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このように、本明細書の全体を通した様々な場所での「一実施形態では」または「実施形態では」という文言の出現は、全てが同じ実施形態に言及するわけではない。同様に、「できる（can）」および「してもよい（may）」という用語およびそれらの変形例は、非限定的であることが意図され、したがって実施形態がある特定の要素または特徴を含むことができるまたは含んでいてもよいという引用は、それらの要素または特徴を含有しない本発明の技術のその他の実施形態を排除しない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたはそれより多くの実施形態において任意の適切な手法で組み合わされてもよい。
【０１１５】
以下の記述において、ある特定の詳細は、本開示の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために記述される。しかし当業者なら、本開示は、これらの詳細なしで実施され得ることが理解される。
薬理学
【０１１６】
びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）は、脳橋と呼ばれる脳幹の一部に見出される脳腫瘍である。脳橋は、心拍、呼吸、嚥下、眼球運動、視力、および平衡などの本質的な身体機能を制御する。成人で生ずる組織学的に類似した病巣よりもかなり少ない頻度であるが、子供の高度グリオーマには、臨床神経腫瘍学でまだ満たされていない主要なニーズがある。ＤＩＰＧのそのような背景の教示に関して参照により本明細書に組み込まれる、Jones  C  et  al.,  Paediatric  and  adult  malignant  glioma:  close  relatives  or  distant  cousins?,  Nat  Rev  Clin  Oncol.  2012  May  29;  9(7):400-13を参照されたい。
【０１１７】
ＤＩＰＧ腫瘍は、普遍的に致命的であり、全生存期間の中央値は９〜１２か月である。ＤＩＰＧはびまん的に浸潤し、より低いグレードの組織学の領域を内部に持ち得るが、大脳皮質のＷＨＯグレードＩＶ多形性膠芽細胞腫（ＧＢＭ）と区別することが非常にできない。したがってこれらの子供での生存率を改善する試みは、これまで失敗している。これらの腫瘍の外科的切開は、その解剖学的部位により可能ではなく、成人ＧＢＭの文献からの将来性ある目標に基づく臨床試験は、利益がないことを示した。例えば、Warren,  Diffuse  intrinsic  pontine  glioma:  poised  for  progress,  Front  Oncol.  2012;  2:205、およびTaylor  et  al.,  ACVR1  mutations  in  DIPG:  lessons  learned  from  FOP,  Cancer  Res.,  2014  Sep  1:  74(17):  4565-4570を参照されたい（ＤＩＰＧのそのような背景の教示に関して、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１１８】
記述されるように、ＤＩＰＧは、ほぼ例外なく子供に影響を及ぼす。Michael  Mosier  Defeat  DIPG  Foundationによれば、米国内のおよそ２００〜４００名の子供が、毎年ＤＩＰＧと診断される。これらの子供は、典型的には４歳から１１歳の間である。ＤＩＰＧは、子供の全ての脳腫瘍のほぼ１０〜１５％を占める。
【０１１９】
ＤＩＰＧは、身体機能を妨げ得る侵襲的腫瘍であり、子供の運動能力、コミュニケーション能力を奪い、さらには飲食する能力さえも奪う。ＤＩＰＧ腫瘍が成長し始めると、脳橋によって調節される本質的な身体機能を制御する神経に圧力を加える可能性がある。ＤＩＰＧの子供は、複視、眼球運動の低減、顔面脱力または非対称、ならびに腕および脚の脱力を経験する可能性がある。歩行、強調、会話、咀嚼、および嚥下に関する問題も有する可能性がある。腫瘍が進行するにつれ、呼吸および心拍も妨げる可能性があり、最終的には子供の死をもたらす。
【０１２０】
Ｂｕｃｚｋｏｗｉｃｚらは、臨床的に古典的なＤＩＰＧが多様な組織学的スペクトルであることを実証した。ＤＩＰＧの背景の教示に関連して参照により本明細書に組み込まれる、Buczkowicz  et  al.,  Histopathological  spectrum  of  paediatric  diffuse  intrinsic  pontine  glioma:  diagnostic  and  therapeutic  implications,  Acta  Neuropathol.  2014  Oct;128(4):573-81.  doi:  10.1007/s00401-014-1319-6.  Epub  2014  Jul  22を参照されたい。したがって文脈において、ＤＩＰＧは、浸潤性グリオーマ−グレードＩＩからＩＶの組織学的診断のある、脳橋腫瘍として特徴付けられてもよい。脳幹の原発性腫瘍は、臨床的治験に基づいておよび磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用した神経画像研究に基づいて診断されてもよい。ＤＩＰＧの推定診断は、組織学的診断がない状態での、古典的な撮像フィーチャーに基づく可能性がある。ますます、組織学的確認は、研究調査へのエントリーおよび腫瘍の分子の特徴付けの両方を目的に、得られる可能性がある。定位針生検による新しい手法は、生検をより安全にする可能性もある。生検は、診断が撮像の知見に基づいて不確実である場合、脳橋腫瘍に推奨されてもよい。このように、星細胞系腫瘍は、脳幹において優位を占める。毛様細胞性星細胞腫および神経節膠腫などのＷＨＯグレード１腫瘍には好ましい予後があり、中脳蓋を含む脳幹全体にわたって、脳橋内に限局的に、または頚髄延髄接合部で生ずる可能性があり、それらはしばしば外方増殖性である。その他の脳幹部位で脳橋の外側に生ずる低グレードのびまん性星状細胞腫（ＷＨＯグレード２）は、より好ましい予後を持つ腫瘍になる傾向がある。ＤＩＰＧは、診断時で生検されたときにびまん性星状細胞腫（ＷＨＯグレード２）から神経膠芽腫（ＷＨＯグレード４）に及ぶびまん性星状細胞腫である。死後評価で、ＤＩＰＧは一般に、形態学的基準により未分化星状細胞腫（ＷＨＯグレード３）または神経膠芽腫（ＷＨＯグレード４）でもあるが、ＷＨＯグレード２領域も明らかにされてもよい。ＤＩＰＧのおよそ８０％は、組織学的グレードとは無関係に、びまん性正中グリオーマとしてＷＨＯによって分類され得る。全てのびまん性正中グリオーマ、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ−変異体は、組織学的グレードとは無関係にＷＨＯグレード４であり、この診断を持つ子供の不十分な予後を反映している。例えば、Ballester  et  al.,  Morphologic  characteristics  and  immunohistochemical  profile  of  diffuse  intrinsic  pontine  gliomas.  Am  J  Surg  Pathol  37  (9):  1357-64,  2013、およびLouis  DN  et  al.,  The  2016  World  Health  Organization  Classification  of  Tumors  of  the  Central  Nervous  System:  a  summary.  Acta  Neuropathol  131  (6):  803-20,  2016を参照されたい（ＤＩＰＧおよび関連ある疾患の特徴付けおよび診断に関して、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１２１】
Ｔａｙｌｏｒらは、ＡＣＶＲ１における体細胞変異を内部に持つためにＤＩＰＧの症例の４分の１について明らかにした全ゲノム配列研究を公表した。この遺伝子は、Ｉ型骨形成タンパク質（ＢＭＰ）受容体ＡＬＫ２をコードし、残りは、生殖細胞系で変異したときに先天性異常症候群である進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）を引き起こすものと同一の影響を受け、その結果、骨への軟組織の変換がもたらされる。この予期せぬリンク点は、腫瘍形成における発生生物学的プロセスの重要性に向かい、小児科神経腫瘍に対してＦＯＰ研究者がようやく手に入れた機構的理解および薬物開発での広範な経験をもたらす。例えば、そのような背景の教示に関して参照により本明細書に組み込まれる、Taylor  et  al.,  ACVR1  mutations  in  DIPG:  lessons  learned  from  FOP,  Cancer  Res.,  2014  Sep  1:  74(17):  4565-4570を参照されたい。
【０１２２】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）は、体内の様々な臓器全体にわたって組織機構を協調させる際に本質的な役割を果たす、多面発現増殖因子である。ＢＭＰ配位子は、セリン／トレオニンキナーゼ受容体の形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ｂ）スーパーファミリーに属する骨形成タンパク質受容体（ＢＭＰＲ）と相互に作用する（Ikushima,  H.  and  K.  Miyazono,  Biology  of  Transforming  Growth  Factor-beta  Signalin.  Curr  Pharm  Biotechnol,  2011、これは、そのような背景の教示に関して参照により本明細書に組み込まれる）。配位子は、ＩＩ型受容体に結合し、次いでＩ型受容体が補充されてヘテロマー複合体を形成する。複合体として、ＩＩ型受容体はＩ型受容体をリン酸化し、Ｉ型受容体は活性になりかつ下流のシグナル伝達分子をリン酸化させる。これらの受容体を活性化する下流の作用は、タンパク質のＳＭＡＤファミリーによって主に実施される。ＳＭＡＤは、リン酸化されたものになり、細胞膜からのシグナルを核に伝達し、そこで転写因子として機能して遺伝子発現を調節する（Massague,  J.,  J.  Seoane,  and  D.  Wotton,  Smad  transcription  factors.  Genes  Dev,  2005.  19(23):  p.  2783-810、これは、そのような背景の教示に関して参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１２３】
がんおよび炎症などの慢性疾患を持つ個体において、ＢＭＰシグナル伝達は構成的に活性化されて貧血症をもたらす。この状態は、慢性疾患の貧血症（ＡＣＤ）と一般に呼ばれ、がん患者に伴う衰弱症状である（Cullis,  J.O.,  Diagnosis  and  management  of  anaemia  of  chronic  disease:  current  status.  Br  J  Haematol,  2011.  154(3):  p.  289-300、これは、そのような背景の教示に関して参照により本明細書に組み込まれる）。がん患者の慢性貧血症は、極端な脱力および疲労に繋がり、それがこれらの固体に関する不十分なクオリティーオブライフに繋がる。これらの患者において、２つのＢＭＰ  Ｉ型受容体、ＡＬＫ２（記述されるように、ＡＣＶＲ１としても公知である）およびＡＬＫ３を経たＢＭＰシグナル伝達は、ヘプシジンと呼ばれるペプチドホルモンの肝臓発現を誘発させる（Steinbicker,  A.U.,  et  al.,  Perturbation  of  hepcidin  expression  by  BMP  type  I  receptor  deletion  induces  iron  overload  in  mice.  Blood,  2011.  118(15):  p.  4224-30、これは、そのような背景の教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１２４】
ヘプシジンは、鉄輸送体、フェロポルチンの分解を促進させることによって、血清中鉄レベルを低減させ、その結果、マクロファージおよびその他の細胞型への鉄の貯蔵が増加し、ヘモグロビンおよび赤血球（ＲＢＣ）機能のために鉄を利用できなくなる。患者の鉄の摂取を補うことは、活性化ＢＭＰ経路および高血清中ヘプシジンレベルに起因して消化された鉄が貯蔵されるだけであるので、ＡＣＤを逆転させない。現在、がんにおけるＡＣＤは、患者の身体活動を制限することによって管理され、輸血は、最も深刻な症例において使用される。これらの患者におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害には、そのクオリティーオブライフの実際の相違を提供する可能性があり、最終的には、それらが治療、放射線、または外科手術にどのように応答するかに関して良い影響を及ぼすことができる（Steinbicker,  A.U.,  et  al.,  Inhibition  of  bone  morphogenetic  protein  signaling  attenuates  anemia  associated  with  inflammation.  Blood,  2011.  117(18):  p.  4915-23;  Coyne,  D.W.,  Hepcidin:  clinical  utility  as  a  diagnostic  tool  and  therapeutic  target.  Kidney  Int,  2011.  80(3):  p.  240-4;  Theurl,  I.,  et  al.,  Pharmacologic  inhibition  of  hepcidin  expression  reverses  anemia  of  chronic  disease  in  rats.  Blood,  2011、これらは、そのような背景の教示に関し、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１２５】
上述のように、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）は、骨格奇形の常染色体優性障害であり、ＡＣＶＲ１における散発的生殖細胞系変異に起因して、１，５００，０００名の生児出生のうち１名の割合で生じる、異所性骨化を無効にする。ＦＯＰのそのような背景の教示に関して参照により本明細書に組み込まれる、Shore  EM  et  al.,  A  recurrent  mutation  in  the  BMP  type  I  receptor  ACVR1  causes  inherited  and  sporadic  fibrodysplasia  ossificans  progressiva,  Nat  Genet.  2006  May;  38(5):525-7を参照されたい。ＦＯＰは、筋組織ならびに腱および靭帯などの結合組織が骨によって徐々に置き換えられ（骨化）、骨格の外側に骨が形成され（骨外性または異所骨）、それが運動を拘束する障害である。このプロセスは一般に、幼児において顕著であり、首および肩から始まり身体の下方に進行し、四肢に入る。骨外性骨形成は、関節が罹患するにつれて可動性の損失を進行させる。口を完全に大きく開けることができない状態は、会話および食事を難しくする可能性がある。時間と共に、この障害を持つ人々は、その食事の問題に起因して、栄養失調を経験する可能性がある。肺の拡張を制限する胸郭の周りの骨外形成の結果、呼吸困難にもなる可能性がある。転倒または侵襲的医療手順など、ＦＯＰの個体の筋肉に対する任意の外傷は、筋肉の腫脹および炎症（筋炎）のエピソードを引き起こし、その後、より急速な骨化が損傷領域で生じる可能性がある。再発も、インフルエンザなどのウイルス性の病気によって引き起こされる可能性がある。
【０１２６】
ＤＩＰＧで新たに記述される変異の５つの部位も、ＦＯＰの症例において見出され、それと共に、コードされたＡＬＫ２タンパク質のＧＳおよびキナーゼドメイン全体にわたりさらに５つの部位が見出される。ＦＯＰおよびＤＩＰＧのそのような背景の教示に関して参照により本明細書に組み込まれる、Kaplan  FS  et  al.,  Classic  and  atypical  fibrodysplasia  ossificans  progressiva  (FOP)  phenotypes  are  caused  by  mutations  in  the  bone  morphogenetic  protein  (BMP)  type  I  receptor  ACVR1,  Hum  Mutat.  2009  Mar;  30(3):379-90を参照されたい。
【０１２７】
ＦＯＰおよびＤＩＰＧの両方を管理するのに有効な処置が求められている。放射線は、新たに診断されたＤＩＰＧに関する伝統的な治療である。従来の限定領域放射線は、ＤＩＰＧの子供の９０パーセント超で応答をもたらす。これらの応答は短命であるが、平均すると約６から９か月間続く。放射線治療の線量を増加させるいくつかの試験が行われており、いずれも生存率は改善されなかった。外科手術は、両方の状態で除外され、治療抗体は、ＡＬＫ２／ＡＣＶＲ１に見出される活性化変異が受容体の細胞質部分のみに影響を及ぼすので、不適切であるように見える。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）および進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）を含む異常ＡＣＶＲ１発現を処置するのに有用である。
【０１２９】
本明細書に開示される、ある特定の方法は、それを必要とする対象に関する処置のレジメンを選択する働きをする。即ち、本開示は、処置レジメンを選択するための方法ならびにそれ自体を処置する方法を提供する。他の実施形態は、処置レジメンを選択するためのおよび所定の遺伝子プロファイルを有する対象に基づく対象の疾患を処置するための方法を提供する。様々な実施形態において、本開示の方法はさらに、対象から試料を得ることおよび遺伝子プロファイルを決定することを含む。
【０１３０】
本明細書で提供される実施形態は、対象の遺伝子プロファイルに基づいて対象に関する処置レジメンを選択するための方法を含む。そのような遺伝子プロファイルは、任意の適切な手法（例えば、マイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮＡ／ＤＮＡ配列決定など）で生成されてもよい。
【０１３１】
一部の実施形態では、遺伝子プロファイルは、１つまたはそれより多くの変異をＡＣＶＲ１遺伝子中に含む。「遺伝子」という用語は、コード配列だけでなく、プロモーター、エンハンサー、および終端領域などの調節領域を含むこともできる。その用語はさらに、全てのイントロンと、ｍＲＮＡ転写物からスプライスされたその他のＤＮＡ配列とを、代替のスプライス部位から得られた変種と共に含むことができる。特定のタンパク質をコードする遺伝子配列は、特定のタンパク質の発現を方向付けるＤＮＡまたはＲＮＡとすることができる。これらの核酸配列は、ＲＮＡに転写されるＤＮＡ鎖配列または特定のタンパク質に翻訳されたＲＮＡ配列であってもよい。核酸配列は、完全長核酸配列ならびに完全長タンパク質から誘導された非完全長配列の両方を含む。
【０１３２】
様々な実施形態では、処置を受ける対象は、１つまたはそれより多くの変異をＡＣＶＲ１遺伝子中に有する。実施形態では、対象は、そのような変異（複数可）を含む所定の遺伝子プロファイルを有する。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、重複（即ち、コピー数多型）、スプライス部位変異、またはこれらの組合せを含む。
【０１３３】
実施形態において、１つまたはそれより多くの変異は、（Ｐ１９７Ｆ１９８）Ｌ、Ｃ５０９Ｓ、Ｄ１８５Ｇ、Ｄ１８５Ｎ、Ｄ４３３Ｎ、Ｅ３８ＦＳ、Ｆ２６５Ｓ、Ｇ２２５Ｄ、Ｇ２６４Ｓ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３５６Ｄ、Ｇ５０Ｃ、Ｈ３２０Ｙ、Ｉ３２３Ｖ、Ｋ３１Ｅ、Ｋ３４５Ｑ、Ｌ１９６Ｐ、Ｌ２５１Ｓ、Ｍ３４Ｉ、Ｎ１００Ｄ、Ｎ４８１Ｉ、Ｐ１１５Ｓ、Ｐ４５５Ａ、Ｑ２０７Ｅ、Ｑ２７８Ｐ、Ｒ２０１Ｉ、Ｒ２０６Ｃ、Ｒ２０６Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ３０７Ｑ、Ｒ３２５Ａ、Ｒ３７５Ｃ、Ｒ３７５Ｐ、Ｒ４０１Ｍ、Ｒ４９０Ｈ、Ｓ１３０Ｆ、Ｓ２２６Ｎ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４４０Ｇ、Ｓ４６９Ｃ、Ｓ５６Ｌ、Ｔ２９８Ｓ、Ｖ２３４Ｍ、Ｖ９１Ｍ、Ｗ９８Ｒ、またはこれらの組合せを含む。実施形態において、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、Ｒ２０６Ｈを含む。
【０１３４】
一部の実施形態において、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態において、ミスセンス変異は、Ｃ５０９Ｓ、Ｄ１８５Ｎ、Ｄ４３３Ｎ、Ｆ２６５Ｓ、Ｇ２２５Ｄ、Ｈ３２０Ｙ、Ｉ３２３Ｖ、Ｋ３１Ｅ、Ｋ３４５Ｑ、Ｍ３４Ｉ、Ｎ１００Ｄ、Ｎ４８１Ｉ、Ｐ１１５Ｓ、Ｐ４５５Ａ、Ｑ２７８Ｐ、Ｒ２０６Ｃ、Ｒ４０１Ｍ、Ｓ１３０Ｆ、Ｓ２２６Ｎ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４４０Ｇ、Ｓ４６９Ｃ、Ｓ５６Ｌ、Ｔ２９８Ｓ、Ｖ２３４Ｍ、Ｖ９１Ｍ、またはＷ９８Ｒである。一部の実施形態において、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、フレームシフト変異を含む。一部の実施形態では、フレームシフト変異はＥ３８ｆｓである。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、スプライス部位変異を含む。一部の実施形態では、スプライス部位変異はＧ２６４Ｓである。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、変異に対する簡略表記は、（天然に存在するアミノ酸）（そのアミノ酸の位置）（および変異ペプチド中に存在するアミノ酸）を示す。例えば、Ｐ１９７Ｌは、１９７位のプロリンがロイシンで置き換わることを示す。別の実施例では、（Ｐ１９７Ｆ１９８）Ｌは、１９７位のプロリンおよび１９８位のフェニルアラニンが、まとめて単一ロイシンで置き換わることを示す。
【０１３６】
そのような変異は、任意の適切な方法を使用して検出されてもよい。実施形態では、変異は、試料と試薬（例えば、抗体または核酸プライマー）とを接触させ、試薬およびマーカー（複数可）の複合体を発生させ、複合体を検出することによって、検出される。抗体は、受動的結合などの公知の技法に従い、診断アッセイに適した固体支持体とコンジュゲートすることができる。抗体は、マルチカラーフローサイトメトリーを含むフローサイトメトリーなどの公知の技法に従い、診断アッセイのために細胞表面抗原にコンジュゲートすることができる。抗体は、公知の技法に従い、検出可能な標識または基、例えば放射性標識、酵素標識、および蛍光標識にコンジュゲートすることができる。
【０１３７】
様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤の有効量が対象に投与される。実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、がんの処置のために投与される。固形腫瘍および白血病を含む広く様々ながんは、本明細書に開示される方法に適している。実施形態では、がんは固形がんである。一部の実施形態では、がんは脳がんである。一部の実施形態では、がんは、子宮、卵巣、または子宮頸がんである。一部の実施形態では、がんは子宮がんである。一部の実施形態では、子宮がんは子宮体がんである。一部の実施形態では、がんは肺がんである。一部の実施形態では、がんは乳がんである。一部の実施形態では、がんは結腸がんである。
【０１３８】
一部の実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、がんは、進行固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、がんは、進行転移または進行固形腫瘍を含む。実施形態では、がんは、脳腫瘍または子宮腫瘍を含む。実施形態では、がんは、非固形がんである。様々な実施形態では、がんは、前転移がんである。様々な実施形態では、がんは、転移がんである。
【０１３９】
様々な実施形態で処置され得るがんのタイプには：脳がん、子宮がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、直腸がん、胃腸がん、造血またはリンパ系がん、皮膚がん、および骨がんが含まれる。
【０１４０】
一部の実施形態では、がんは、脳がん（例えば、脳幹グリオーマ、小脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、原始神経胚葉性腫瘍、視覚路、および視床下部グリオーマ）である。様々な実施形態では、脳がんは脳腫瘍である。様々な実施形態では、脳がんは、グリオーマ（例えば、脳幹、大脳星状細胞腫、視覚路、および視床下部）である。一部の実施形態では、グリオーマは高悪性度グリオーマである。一部の実施形態では、脳がんは、脳幹グリオーマである。一部の実施形態では、脳がんはＤＩＰＧである。一部の実施形態では、がんは、中枢神経系がん（例えば、中枢神経系リンパ腫）である。一部の実施形態では、がんは神経芽細胞腫である。
【０１４１】
一部の実施形態では、がんは、子宮、卵巣、または子宮頸がんである。一部の実施形態では、がんは、子宮がんである。一部の実施形態では、子宮がんは、子宮体がんである。一部の実施形態では、子宮体がんは、子宮体子宮内膜がんである。実施形態では、がんは卵巣がん（例えば、卵巣腺癌）である。
【０１４２】
一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞、小細胞）である。ある特定の実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。一部の実施形態では、がんは乳がんである。
【０１４３】
一部の実施形態では、がんは胃腸がんである。一部の実施形態では、がんは上気道消化管がんである。一部の実施形態では、がんは大腸がんである。一部の実施形態では、がんは直腸がんである。
【０１４４】
一部の実施形態では、がんは、尿路がんである。一部の実施形態では、がんは前立腺がんである。
【０１４５】
一部の実施形態では、がんは、造血またはリンパ系がんである。様々な実施形態では、がんは、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞、急性Ｔ細胞白血病など）またはリンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系）である。
【０１４６】
実施形態では、がんは皮膚がんである。様々な実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）である。一部の実施形態では、がんは、骨がんである。一部の実施形態では、がんは骨腫瘍（例えば、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）である。
【０１４７】
特定のタイプのがんに関連付けられる例示的な変異を、表１に示す。
【表１】
2021530554.tif 000011
【０１４８】
ＡＣＶＲ１阻害剤の有効量は、腫瘍細胞の数を減少させ、転移の数を減少させ、腫瘍体積を減少させ、がん細胞のアポトーシスを誘発させ、がん細胞の死を誘発させ、がん細胞での放射線感受性を誘発させ、がん細胞近くの血管新生を阻害し、がん細胞増殖を阻害し、腫瘍成長を阻害し、転移を予防し、転移の数を低減させ、平均寿命を延ばし、対象の寿命を延ばし、がん関連の疼痛を低減させ、そして／または処置後のがんのぶり返しもしくは再発を低減させることができる。様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤を投与する影響を、客観的Ｘ線評価によって評定することができる。
【０１４９】
他の実施形態では、疾患は、遺伝子障害である。一部の実施形態では、疾患はＦＯＰである。
【０１５０】
実施形態において、本明細書に記述される処置の方法は、ＡＣＶＲ１阻害剤の有効量を対象に投与することを含む。様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化９】
2021530554.tif 000012
（式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有する、ＡＣＶＲ１阻害剤である。
【０１５１】
したがって実施形態では、本開示の方法は、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む処置レジメンを、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する対象に投与することを含み、ＡＣＶＲ１阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化１０】
2021530554.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義される通りである）、
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有する。
【０１５２】
さらなる実施形態では、本開示の方法は、対象のびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を処置する方法を含み、この方法は、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む処置レジメンを対象に投与することを含み、ＡＣＶＲ１阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化１１】
2021530554.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義される通りである）、
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有する。
【０１５３】
ＡＣＶＲ１阻害剤（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１５４】
ＡＣＶＲ１阻害剤（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシはメトキシである。
【０１５５】
ＡＣＶＲ１阻害剤（Ｉ）の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシはメトキシである。
【０１５６】
ＡＣＶＲ１阻害剤（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されたピペラジニルである。特定の実施形態では、必要に応じて置換されたピペラジニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０１５７】
ＡＣＶＲ１阻害剤（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ３はハロである。特定の実施形態では、ハロはクロロである。
【０１５８】
ＡＣＶＲ１阻害剤（Ｉ）のさらなる実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシはメトキシである。
【０１５９】
ＡＣＶＲ１阻害剤（Ｉ）の実施形態では、Ｒ４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである。
【０１６０】
他の、ある特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、表２のＡＣＶＲ１阻害剤から選択される。
【表２−１】
2021530554.tif 000015
【表２−２】
2021530554.tif 000016
ＩＣ５０（単位  ｎＭ）、ここで、＋＋は１，０００ｎＭから１０ｎＭであり；かつ＋＋＋は１０ｎＭ未満である。
【０１６１】
特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、
【化１２】
2021530554.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。表２に関して参照を容易にするために、特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、式（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６２】
特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、
【化１３】
2021530554.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１６３】
特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、
【化１４】
2021530554.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１６４】
特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、
【化１５】
2021530554.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１６５】
特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、
【化１６】
2021530554.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１６６】
特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、
【化１７】
2021530554.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１６７】
様々な実施形態では、薬学的に許容される塩は、酸付加塩である。一部の実施形態では、酸付加塩は塩酸塩である。
【０１６８】
上述の式（Ｉ）のＡＣＶＲ１阻害剤の任意の実施形態、および上述の式（Ｉ）のＡＣＶＲ１阻害剤中の、本明細書に記述される特定の置換基（例えば、Ｒ１〜Ｒ４）のいずれかは、独立して、その他の実施形態および／または式（Ｉ）のＡＣＶＲ１阻害剤の置換基と組み合わされて、上記にて特に述べられていない本開示の実施形態を形成することが理解される。さらに、置換基のリストが、特定の実施形態および／または請求項における任意の特定のＲ基に関して列挙される事象では、個々の置換基それぞれを特定の実施形態および／または請求項から欠失させてもよく、かつ置換基の残りのリストは、本開示の範囲内にあると見なされることが、理解される。本記述において、示される式の置換基および／または変数の組合せは、そのような寄与が、安定なＡＣＶＲ１阻害剤をもたらす場合のみ許容されることが、理解される。
【０１６９】
本開示のＡＣＶＲ１阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１６／０２１４９４４に記載される方法を含む、当技術分野で公知の任意の数の方法に従い調製することができる。
【０１７０】
遊離塩基または酸形態で存在する本開示の全てのＡＣＶＲ１阻害剤は、当業者に公知の方法による、適切な無機または有機塩基での処置によって、それらの薬学的に許容される塩に変換することができる。本開示のＡＣＶＲ１阻害剤の塩は、標準的な技法によって、それらの遊離塩基または酸形態に変換することができる。
【０１７１】
本明細書に記述されるＡＣＶＲ１阻害剤（即ち、式（Ｉ）のＡＣＶＲ１阻害剤）は、１種またはそれより多種のその他の、追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。ＡＣＶＲ１阻害剤の投薬量は、任意の薬物間反応に合わせて調節され得る。
【０１７２】
したがって実施形態では、本開示の方法は、対象の固形腫瘍、ＤＩＰＧ、またはＦＯＰを処置する方法を含み、この方法は、処置レジメンを対象に投与することを含み、処置レジメンは、ＡＣＶＲ１阻害剤および追加の治療剤を含み、ＡＣＶＲ１阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化１８】
2021530554.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義される通りである）
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有する。
【０１７３】
様々な実施形態では、追加の治療剤は、レチノイン酸受容体ガンマアゴニスト；ｍＴＯＲ阻害剤；アクチビンＡ抗体；キナーゼ阻害剤；ＡＣＶＲ１抗体；ＴＡＫ１阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤；化学療法剤；免疫療法剤；細胞療法；ペプチドまたは腫瘍ライセートワクチン；イリノテカン；ＧＭ−ＣＳＦを持つＴＴＲＮＡ−ＤＣワクチン、ＴＴＲＮＡ−ｘＡＬＴ；インテグリン阻害剤；ＩＬ−１２療法；抗ネオプラストン療法；イミキモド；腫瘍溶解性アデノウイルス；ＷＥＥ１阻害剤；ＷＴ１タンパク質由来ペプチドワクチン；ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ；キナーゼ抗体；円滑化阻害剤；チューブリン阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；ＣＤ４０アゴニスト；ＧＭ−ＣＳＦアゴニスト；ＩＤＯ阻害剤；および放射性ヨウ素標識モノクローナル抗体８Ｈ９．６４のうちの１つまたは複数を含む。
【０１７４】
実施形態では、追加の治療剤は、レチノイン酸受容体ガンマアゴニスト；ｍＴＯＲ阻害剤；アクチビンＡ抗体；キナーゼ阻害剤；ＡＣＶＲ１抗体；ＴＡＫ１阻害剤；およびホスホジエステラーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＤＡＣ阻害剤；化学療法剤；免疫療法剤；細胞療法；ペプチドまたは腫瘍ライセートワクチン；イリノテカン；ＧＭ−ＣＳＦを持つＴＴＲＮＡ−ＤＣワクチン、ＴＴＲＮＡ−ｘＡＬＴ；インテグリン阻害剤；ＩＬ−１２療法；抗ネオプラストン療法；イミキモド；腫瘍溶解性アデノウイルス；ＷＥＥ１阻害剤；ＷＴ１タンパク質由来ペプチドワクチン；ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ；キナーゼ抗体；キナーゼ阻害剤；円滑化阻害剤；チューブリン阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；ＣＤ４０アゴニスト；ＧＭ−ＣＳＦアゴニスト；ＩＤＯ阻害剤；および放射性ヨウ素標識モノクローナル抗体８Ｈ９のうちの１つまたは複数を含む。
【０１７５】
実施形態では、キナーゼ阻害剤は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する。一部の実施形態では、ＣＤＫは、ＣＤＫ９またはＣＤＫ７である。一部の実施形態では、ＣＤＫはＣＤＫ９である。様々な実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤は、ｓｉＲＮＡ、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはこれらの組合せである。特定の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジム、またはそのプロドラッグである。そのようなプロドラッグの例（例えば、リン酸プロドラッグ）は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７５８，５３９号に記載されている。実施形態では、キナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する。
【０１７６】
様々な実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。特定の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはこれらの組合せである。
【０１７７】
一部の実施形態では、キナーゼ抗体は、薬物コンジュゲートを含む。
【０１７８】
特定の実施形態では、レチノイン酸受容体ガンマアゴニストはパロバロテンである。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはエベロリムスである。特定の実施形態では、アクチビンＡ抗体はＲＥＧＮ２４４７である。特定の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、サラカチニブ、モメロチニブ、ドルソモルフィン、イマチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、バンデタニブ、リボシクリブ、クレノラニブ、アベマシクリブ、ＯＮＣ２０１、シレンギチド、アルボシジブ、またはこれらのプロドラッグである。特定の実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ジピリダモルである。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＳＡＨＡ、ボリノスタット、またはパノビノスタットである。特定の実施形態では、免疫療法剤はＭＤＶ９３００である。特定の実施形態では、細胞療法は、自家樹状細胞を含む。特定の実施形態では、ペプチドまたは腫瘍ライセートワクチンは、Ｋ２７Ｍペプチドまたはリンドペピムトを含む。特定の実施形態では、イリノテカンは、対流強化送達により投与される。特定の実施形態では、インテグリン阻害剤はシレンギチドである。特定の実施形態では、抗ネオプラストン療法は、アテンゲナルまたはアスツゲナルである。特定の実施形態では、腫瘍溶解性アデノウイルスはＤＮＸ−２４０１である。特定の実施形態では、ＷＥＥ１阻害剤はＡＺＤ１７７５である。特定の実施形態では、ＷＴ１タンパク質由来ペプチドワクチンはＤＳＰ−７８８８である。特定の実施形態では、キナーゼ抗体はニモツズマブ、エルビタックス、またはＡＢＴ−４１４である。特定の実施形態では、円滑化阻害剤はビスモデギブである。特定の実施形態では、チューブリン阻害剤はメベンダゾールである。特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタットである。特定の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストはＡＰＸ００５Ｍである。特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦアゴニストは、レオウイルスを持つサルグラモスチンである。特定の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤はインドキシモドである。
【０１７９】
一実施形態では、追加の治療剤は化学療法剤である。特定の実施形態では、化学療法剤は、メルファラン、ゲムシタビン、テモゾロミド、シクロホスファミド、フルダラビン、ドキソルビシン、イリノテカン、レナリドミド、バルプロ酸、クロロキン、カルボプラチン、エトポシド、イフォスファミド、ポマリドミド、またはロムスチンである。
【０１８０】
上記方法は、放射線療法と組み合わせて実施することもでき、放射線療法と組み合わせたＡＣＶＲ１阻害剤の量は、上記疾患の処置において有効である。
【０１８１】
一実施形態では、放射線は、式（Ｉ）の化合物での処置前に提供される。一実施形態では、放射線は、式（Ｉ）の化合物での処置後に提供される。一実施形態では、放射線は、式（Ｉ）の化合物での処置の前および後の両方で提供される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物での処置は、長期間が過ぎた後に対象に再照射可能であり、放射線療法に伴う副作用を低減させることが可能である。
【０１８２】
放射線療法を投与するための技法は、当技術分野で公知であり、これらの技法は本明細書に記述される併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示のＡＣＶＲ１阻害剤の投与は、本明細書に記述されるように決定することができる。
【０１８３】
一部の実施形態では、本明細書に記述される処置レジメンはさらに、外科的切除を含む。そのような技法は、当技術分野で公知である。
【０１８４】
様々な実施形態では、対象は、これらの疾患に関する前処置を受けている。そのような実施形態において、対象は、前処置に対して難治性であるかまたは前処置に不寛容である可能性がある。本明細書で使用される場合、「難治性」は、参照により本明細書に組み込まれるEur  J  Cancer.  2016  Jul;62:132-7に記載されるように、対象がＲＥＣＩＳＴによって進行性疾患を表すことを示す。対象は、当業者により理解されるように、標的病変に少なくとも２０％の増加がある場合、ＲＥＣＩＳＴに基づいて「進行性疾患」を有すると見なされる。ＤＩＰＧに関する「完全奏効」は、全ての標的病変の消失を指す。ＤＩＰＧの「部分奏効」は、標的病変の合計の少なくとも３０％の減少を指し、「安定疾患」は、ＰＲに適するよう十分に収縮もしないしＰＤに適するよう十分に増加もしない。本明細書で使用される場合、「不寛容」は、対象が、有効量の治療剤の有害効果に耐えることができずまたは耐えることを望まないことを意味する。一部の実施形態では、対象は、前処置レジメンに不寛容である。
【０１８５】
特にＤＩＰＧに関し、式（Ｉ）の化合物による処置に有効性は、週、月、または年に基づいて計算され得る全生存期間（ＯＳ）または無進行生存（ＰＦＳ）に基づいて測定されてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物による処置は、６か月もしくはそれよりも長い、９か月もしくはそれよりも長い、１年もしくはそれよりも長い、または５年もしくはそれよりも長いＯＳを提供する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物による処置は、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１年、または少なくとも５年のＰＦＳを提供する。
【０１８６】
実施形態では、処置がなされる対象は、所定レベルの１つまたはそれより多くのマーカーを有する。一部の実施形態では、１つまたはそれより多くのマーカーは、鉄を調節するためである。一部の実施形態では、１つまたはそれより多くのマーカーは、ヘプシジンレベル、腫瘍負荷、トランスフェリン飽和、ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、心臓マーカー（Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｎ−末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ））、血清鉄、総鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体（ＳＴＲ）、総鉄結合容量（ＴＩＢＣ）、ホスホ−ＳＭＡＤ、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、１つまたはそれより多くのマーカーは、鉄パネル（即ち、血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、ＳＴＲ、およびＴＩＢＣ）を使用して評定される。様々な実施形態では、１つまたはそれより多くのマーカーは、ＡＣＶＲ１の下流のホスホシグナル伝達経路中にある。さらなる実施形態では、１つまたはそれより多くのマーカーは、ＡＣＶＲ１／ＳＭＡＤシグナル伝達の下流の遺伝子発現マーカーである。
【０１８７】
様々な実施形態では、処置がなされる対象は、閾値よりも高い所定のマーカー（例えば、ヘプシジン）のレベルを有する。
【０１８８】
ベースラインレベルは、母集団から誘導することができる。「母集団」は、同様の指定された特徴の、対象または試料の任意の群化である。群化は、例えば、臨床パラメーター、臨床的評価、治療レジメン、疾患状態、状態の重症度などに従う。
【０１８９】
一部の実施形態では、母集団はランダムに選択される。一部の実施形態では、母集団は、約２、約５、約１０、約２５、約５０、約７５、または約１００の対象を含む群である。一部の実施形態では、母集団は、約２００、約３００、約５００、約１，０００、約１，５００、約２，０００、約３，０００、約５，０００、または約１０，０００の対象を含む群である。一部の実施形態では、母集団は、約１０，０００未満の対象を含む群である。他の実施形態では、母集団は、約１０，０００の対象よりも多くを含む群である。
【０１９０】
一部の実施形態では、母集団は、がんを有する個体およびがんを有さない個体を含む。一部の実施形態では、母集団の一部は固形がんを有する。一部の実施形態では、母集団の一部は脳がんを有する。一部の実施形態では、母集団の一部は子宮がんを有する。
【０１９１】
一部の実施形態では、母集団は、がんを有さない群である。一部の実施形態では、母集団は、固形がんを有さない。一部の実施形態では、母集団は、脳がんを有さない。一部の実施形態では、母集団は、子宮がんを有さない。
【０１９２】
一部の実施形態では、母集団は、がんを有する群である。実施形態では、母集団は固形がんを有する。一部の実施形態では、母集団は脳がんを有する。一部の実施形態では、母集団は子宮がんを有する。一部の実施形態では、母集団は、対象と同じタイプのがんを有する。
【０１９３】
実施形態では、マーカー（例えば、ヘプシジン）の発現レベルは、ベースラインの発現レベルよりも少なくとも約１０％大きい。一部の実施形態では、発現レベルは、少なくとも約１％大きい、少なくとも約２％大きい、少なくとも約３％大きい、少なくとも約４％大きい、少なくとも約５％大きい、少なくとも約７％大きい、少なくとも約１２％大きい、少なくとも約１５％大きい、少なくとも約１７％大きい、少なくとも約２０％大きい、少なくとも約２２％大きい、少なくとも約２５％大きい、少なくとも約２７％大きい、少なくとも約３０％大きい、少なくとも約３２％大きい、少なくとも約３５％大きい、少なくとも約３７％大きい、少なくとも約４０％大きい、少なくとも約４５％大きい、少なくとも約５０％大きい、少なくとも約７５％大きい、または少なくとも約９０％大きい。ある特定の実施形態では、マーカー（例えば、ヘプシジン）は上方調節される。「上方調節」または「上方調節された」は、タンパク質の存在の増加および／またはその遺伝子の発現の増加を指す。
【０１９４】
一部の実施形態では、マーカー（例えば、ヘプシジン）の発現レベルは、ベースラインの発現レベル未満である。実施形態において、マーカーの発現レベルは、ベースラインの発現レベルよりも少なくとも１０％少ない。一部の実施形態では、発現レベルは、少なくとも約１％少ない、少なくとも約２％少ない、少なくとも約３％少ない、少なくとも約４％少ない、少なくとも約５％少ない、少なくとも約１０％少ない、少なくとも約１２％少ない、少なくとも約１５％少ない、少なくとも約１７％少ない、少なくとも約２０％少ない、少なくとも約２２％少ない、少なくとも約２５％少ない、少なくとも約２７％少ない、少なくとも約３０％少ない、少なくとも約３２％少ない、少なくとも約３５％少ない、少なくとも約３７％少ない、少なくとも約４０％少ない、少なくとも約４５％少ない、少なくとも約５０％少ない、少なくとも約７５％少ない、または少なくとも約９０％少ない。ある特定の実施形態では、マーカー（例えば、ヘプシジン）は、下方調節される。「下方調節」または「下方調節された」は、タンパク質の存在の減少および／またはその遺伝子の発現の減少を指す。
【０１９５】
マーカー（例えば、ヘプシジン）の発現の測定は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して、タンパク質または核酸レベルで決定することができる。一部の実施形態では、マーカー発現は、試料と試薬（例えば、抗体または核酸プライマー）とを接触させ、試薬とマーカー（複数可）との複合体を発生させ、複合体を検出することによって、検出される。抗体は、受動的結合などの公知の技法により診断アッセイのために固体支持体とコンジュゲートすることができる。抗体は、マルチカラーフローサイトメトリーを含む、フローサイトメトリーなどの公知の技法に従い、診断アッセイのために細胞表面抗原にコンジュゲートすることができる。抗体は、公知の技法により、検出可能な標識または基、例えば放射性標識、酵素標識、および蛍光標識にコンジュゲートすることができる。
【０１９６】
適切なイムノアッセイの例には、免疫ブロット法、免疫沈降法、免疫蛍光法、化学発光法、電気化学発光法（ＥＣＬ）、およびＥＬＩＳＡが含まれる。マーカーの上方または下方調節は、例えばｃＤＮＡアレイ、クローンハイブリダイゼーション、ディファレンシャルディスプレイ、ディファレンシャルスクリーニング、ＦＲＥＴ検出、液体マイクロアレイ、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、サンガー配列決定、大規模並列（次世代）配列決定、分子ビーコン、マイクロエレクトリックアレイ、オリゴヌクレオチドアレイ、ポリヌクレオチドアレイ、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、および／またはサブトラクティブハイブリダイゼーションを使用して検出することもできる。
【０１９７】
発現は、処置前に対象から収集された試料において決定され得る。そのような実施形態で、発現レベルは、特定の処置に対する応答性を予測するのに使用されてもよい。一部の実施形態では、発現レベルは、少なくとも部分的には、対象に投与される処置を決定するのに使用されてもよい。一部の実施形態では、試料は、処置レジメンが投与される約２８日前に収集される。一部の実施形態では、試料は、処置レジメンが投与される約１４日前に収集される。一部の実施形態では、試料は、処置レジメンが投与される約７日前に収集される。一部の実施形態では、試料は、処置レジメンが投与される約７２時間前に収集される。一部の実施形態では、試料は、処置レジメンが投与される最長約６時間前に収集される。
【０１９８】
特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの１日目、投薬前、投薬の０．５時間後、投薬の２時間後、投薬の４時間後、投薬の６時間後、投薬の８時間後、投薬の１２時間後、および／または投薬の２４時間後に収集される。特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの１日目、投薬前、投薬の０．５時間後、投薬の２時間後、投薬の４時間後、投薬の６時間後、および／または投薬の２４時間後に収集される。特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの１日目、投薬前、投薬の２時間後、投薬の６時間後、および／または投薬の２４時間後に収集される。一部の実施形態では、試料は、ある用量の処置が対象に投与された後に収集されてもよい。別の特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの８日目、投薬前にも、収集される。一部の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの１、７、１４、２１、および２８日目のうちの１つまたは複数において、投薬前に収集される。特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの２１日目、投薬前、投薬の０．５時間後、投薬の２時間後、投薬の４時間後、投薬の６時間後、投薬の８時間後、投薬の１２時間後、および／または投薬の２４時間後に収集される。特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの２１日目、投薬前、投薬の０．５時間後、投薬の２時間後、投薬の４時間後、投薬の６時間後、および／または投薬の２４時間後に収集される。特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの２１日目、投薬前、２時間、および６時間で収集される。特定の実施形態では、試料は、処置の第１のサイクルの２１日目、投薬前、投薬の２時間後、投薬の６時間後、および／または投薬の４８時間後に収集される。特定の実施形態では、試料は、処置サイクルの８、２１、および２３日目に収集される。
【０１９９】
別の特定の実施形態では、試料は、処置の第２のサイクルの１日目、投薬前にも収集される。一部の実施形態では、試料は、第２のサイクルの１日目の最長７日前に、収集される。別の特定の実施形態では、試料は、処置の第２のサイクルの１日目、処置後４時間でも収集される。一部の実施形態では、試料は、処置の第２のサイクルの１、７、１４、２１、および２８日目のうちの１つまたは複数において、投薬前に、収集される。一部の実施形態では、試料は、処置の第２のサイクルの１、８、１５、２２、および２９日目のうちの１つまたは複数において、収集される。一部の実施形態では、試料は、処置の第２のサイクルの２１日目、投薬前に、収集される。さらなる特定の実施形態では、試料は、処置の任意の追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５など）の１日目、投薬前に、収集される。一部の特定の実施形態では、試料は、処置の任意の追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５など）にわたり、投薬前に、本明細書に記述されるスケジュールの１つに従い収集される。別の特定の実施形態では、試料は、処置が終了した後にも収集される。そのような実施形態では、試料は、処置の終了から１４日以内に収集されてもよい。
【０２００】
理解されるように、収集される試料のタイプは、試験がなされるマーカーに基づいて選択される。任意の適切な試料（例えば、血漿、血清、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）など）が使用され得る。
【０２０１】
上方または下方調節は、値を、関連ある参照レベルと比較することによって評定することができる。例えば、１つまたはそれより多くのマーカーの量は、例えば、行われるアッセイによって試料中のマーカー（複数可）のレベル（複数可）を測定することにより誘導することができる、値として示すことができる。実施形態では、システムおよび方法は、アッセイがなされる試料中にマーカーが存在するか否かについて、定量的検出を提供し、即ち、アッセイがなされる試料中のマーカーの実際の量または相対的存在量の評価または評定がなされる。そのような実施形態では、定量的検出は、絶対的であってもよく、または方法が試料中の２つまたはそれよりも多くの種々のマーカーを検出する方法である場合は、相対的であってもよい。したがって、「定量する」という用語は、試料中のマーカーを定量するという文脈で使用される場合、絶対的なまたは相対的な定量を指すことができる。絶対的な定量は、１つまたはそれより多くの対照マーカーの公知の濃度（複数可）を含めること、およびマーカーの検出されたレベルを公知の対照マーカーと参照することによって、例えば標準化することによって（例えば、標準曲線の作成を通して）、実現することができる。あるいは、相対的定量は、２つまたはそれよりも多くのマーカーのそれぞれの相対的定量が提供されるよう、２つまたはそれよりも多くの種々のマーカーの間で検出されたレベルまたは量を、例えば互いに対して比較することによって、実現することができる。
【０２０２】
様々な実施形態では、１つまたはそれより多くのマーカーのレベルは、ＡＣＶＲ１阻害剤が投与された後にモニタリングされる。
【０２０３】
実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤と１つまたはそれより多くのマーカーの投与の間の関係は、スピアマンの順位相関関係統計を使用して、定量されてもよい。
【０２０４】
一部の実施形態では、１つまたはそれより多くのマーカーは、ヘプシジンを含む。一部の実施形態では、対象は、少なくとも、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１２．５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２０５】
種々の実施形態では、対象は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２０６】
種々の実施形態では、対象は、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２０７】
種々の実施形態では、対象は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２０８】
種々の実施形態では、対象は、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２０９】
種々の実施形態では、対象は、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２１０】
種々の実施形態では、対象は、約１２．５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２１１】
種々の実施形態では、対象は、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ  約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する。
【０２１２】
ヘプシジンレベルは、モル濃度で測定されてもよい。一部の実施形態では、所定のヘプシジンレベルは、少なくとも４ｎＭである。一部のそのような実施形態では、対象はメスである。一部の実施形態では、所定のヘプシジンレベルは少なくとも４．１ｎＭである。一部のそのような実施形態では、対象はメスである。一部の実施形態では、所定のヘプシジンレベルは少なくとも８．５ｎＭである。一部のそのような実施形態では、対象はメスである。一部の実施形態では、所定のヘプシジンレベルは少なくとも７．５ｎＭである。一部のそのような実施形態では、対象はオスである。一部の実施形態では、所定のヘプシジンレベルは少なくとも７．８ｎＭである。一部のそのような実施形態では、対象はオスである。
【０２１３】
様々な実施形態では、ヘプシジンレベルは、ＡＣＶＲ１阻害剤が投与された後にモニタリングされる。
【０２１４】
様々な実施形態では、対象は、閾値よりも低い所定のトランスフェリン飽和を有する。「トランスフェリン飽和」は、血清鉄の値を、総鉄結合容量で除した値を指し、当技術分野で公知の任意の技法を使用して決定され得る。
【０２１５】
実施形態では、対象は、約５０％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部のそのような実施形態では、対象はオスである。実施形態では、対象は、約４５％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部のそのような実施形態では、対象はメスである。一部の実施形態では、対象は、約４０％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約３５％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約３０％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約２５％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約２０％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約１５％未満のトランスフェリン飽和を有する。一部のそのような実施形態では、対象はメスである。
【０２１６】
一部の実施形態では、対象は、約１２％から約５０％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約１５％から約５０％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。一部のそのような実施形態では、対象はオスである。一部の実施形態では、対象は、約１２％から約４５％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。一部のそのような実施形態では、対象はメスである。一部の実施形態では、対象は、約２０％から約４０％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約３０％から約４５％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約２５％から約３５％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約１５％から約２５％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。一部の実施形態では、対象は、約２０％から約３０％に及ぶトランスフェリン飽和を有する。
【０２１７】
様々な実施形態では、トランスフェリン飽和レベルは、ＡＣＶＲ１阻害剤が投与された後にモニタリングされる。
【０２１８】
様々な実施形態では、対象は、許容される肝機能を有する。そのような実施形態では、対象のビリルビンは≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）であり（ギルバート症候群を伴わない限り）、対象のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、およびアルカリンホスファターゼは、≦２．５×ＵＬＮである（肝転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮが許される）。
【０２１９】
一部の実施形態では、対象は、許容される腎機能を有する。そのような実施形態では、対象の計算されたクレアチニンクリアランスは≧３０ｍＬ／分である。
【０２２０】
一部の実施形態では、対象は、許容される血液学的状態を有する。そのような実施形態では、対象の顆粒細胞数は≧１５００細胞／ｍｍ３であり、血小板数は≧１００，０００（ｐｌｔ／ｍｍ３）であり、ヘモグロビンは≧８ｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、対象は、ＡＣＶＲ１阻害剤の最初の投与から１４日以内に輸血を受けていない。
【０２２１】
一部の実施形態では、対象は、許容される凝固状態を有する。そのような実施形態では、対象のプロトロンビン時間（ＰＴ）は、１．５×正常範囲内であり、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、１．５×正常範囲内である。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、対象は、２２歳もしくはそれよりも若い、２１歳もしくはそれよりも若い、２０歳もしくはそれよりも若い、１９歳もしくはそれよりも若い、１８歳もしくはそれよりも若い、１７歳もしくはそれよりも若い、１６歳もしくはそれよりも若い、１５歳もしくはそれよりも若い、１４歳もしくはそれよりも若い、１３歳もしくはそれよりも若い、１２歳もしくはそれよりも若い、１１歳もしくはそれよりも若い、１０歳もしくはそれよりも若い、９歳もしくはそれよりも若い、８歳もしくはそれよりも若い、７歳もしくはそれよりも若い、６歳もしくはそれよりも若い、５歳もしくはそれよりも若い、４歳もしくはそれよりも若い、３歳もしくはそれよりも若い、２歳もしくはそれよりも若い、または１歳もしくはそれよりも若い患者である。一部の実施形態では、患者は、２２歳もしくはそれよりも若いまたは１８歳もしくはそれよりも若いと定義され得る小児患者である。言い換えれば、一部の実施形態では、患者は、２２歳までの小児である。他の実施形態では、患者は１８歳までの小児である。一部の実施形態では、患者は、約３から約１０歳である。一部の実施形態では、患者は約３から約５歳である。一部の実施形態では、患者は約５から約１０歳である。一部の実施形態では、患者は約６から約１０歳である。一部の実施形態では、患者は約６から約８歳である。
【０２２３】
様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグのＡＣＶＲ１阻害剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物として製剤化される。
【０２２４】
したがって本開示は、本明細書に記述される方法で使用される、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む組成物を提供する。実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、経口投与のために製剤化される。様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、錠剤、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）、または溶液として製剤化される。特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、賦形剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、ゼラチンカプセルとして製剤化される。一部の実施形態では、ゼラチンカプセルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、または１２５ｍｇの力価で製剤化される。一部の実施形態では、カプセルは、３０ｍｇ、９０ｍｇ、または１２０ｍｇの力価で製剤化される。ある特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、経口溶液として製剤化される。一部の実施形態では、溶液は、５ｍｇ／ｍＬの増分、１０ｍｇ／ｍＬの増分、２０ｍｇ／ｍＬの増分、または３０ｍｇ／ｍＬの増分で製剤化される。一部の実施形態では、溶液は、成人用量の約８０％から約１００％の間の小児用量が提供されるように、製剤化される。一部の実施形態では、溶液は、約２４から約３０ｍｇ、約４８から約６０ｍｇ、約７２から約９０ｍｇ、約９６から約１２０ｍｇの力価で製剤化される。一部の実施形態では、溶液は、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１２０ｍｇの力価で製剤化される。一部の実施形態では、溶液は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、７２ｍｇ、または９６ｍｇの力価で製剤化される。
【０２２５】
本開示の医薬組成物は、ＡＣＶＲ１阻害剤と適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体、または気体状形態の調製物、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射液、吸入剤、ゲル、微小球、およびエアロゾルに製剤化されてもよい。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣、および鼻内が含まれる。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む。本開示の医薬組成物は、そこに含有される活性成分が、患者への組成物の投与後に生物学的に利用可能になるように、製剤化される。
【０２２６】
本開示の医薬組成物は、固体または液体の形態をとり得る。一態様では、担体（複数可）は粒状であり、したがって組成物は、例えば錠剤または粉末の形態である。担体（複数可）は、液体であってもよく、組成物は、例えば経口シロップ、注射液、または例えば吸入投与に有用なエアロゾルである。
【０２２７】
経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体のいずれかの形態をとり、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、固体または液体のいずれかとして本明細書で見なされる形態の中に含まれる。
【０２２８】
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューイングガム、ウエハ、または同様の形態に製剤化されてもよい。そのような固体組成物は、典型的には、１種またはそれより多種の不活性希釈剤または食用単体を含有する。さらに、下記：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤；デンブン、ラクトース、またはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバなどの着香剤；および着色剤のうちの１つまたは複数が存在していてもよい。
【０２２９】
医薬組成物がカプセル、例えばゼラチンカプセルの形態をとる場合、上記タイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含有してもよい。
【０２３０】
本発明の方法で使用される医薬組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン、または懸濁液の形態をとってもよい。液体は、例えば経口投与用であっても注射による送達用であってもよい。経口投与が意図される場合、医薬組成物は、例えば、治療化合物（複数可）に加えて甘味剤、保存剤、色素／着色剤および調味料のうちの１つまたは複数を含有する。注射による投与が意図される組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、および等張剤のうちの１つまたは複数が含められてもよい。
【０２３１】
本開示の、ある特定の実施形態で使用される液体医薬組成物は、それらが溶液であろうと懸濁液であろうとまたはその他同様の形であろうと、下記のアジュバント：注射用の水、生理食塩溶液、好ましくは生理学的生理食塩液、リンガー液、等張性塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁媒体として働くことができる合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の溶媒などの固定油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アセテート、シトレート、またはホスフェートなどの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調節するための薬剤のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨て可能な注射器、または複数回用量バイアルに包封することができる。生理学的生理食塩液は、好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。実施形態では、医薬組成物は、注射用に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、大量注射用に製剤化される。実施形態では、医薬組成物は、輸液用に製剤化される。
【０２３２】
非経口または経口投与のいずれかが意図される、本開示の実施形態で使用される液体医薬組成物は、適切な投薬量が得られるような量のＡＣＶＲ１阻害剤を、含有すべきである。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるＡＣＶＲ１阻害剤は、全身にではなく局所的に投与され、例えば臓器への直接的なＡＣＶＲ１阻害剤の注射によって、しばしばデポー調製物または持続放出製剤として投与される。特定の実施形態では、長時間作用型製剤が、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的薬物送達システムで、例えば臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームとして送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器を標的とし、かつ臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書に記述される化合物は、高速放出製剤の形態で、延長放出製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供される。
【０２３４】
本開示のある特定の実施形態で使用される医薬組成物は、局所投与が意図されてもよく、その場合、担体は適切に、溶液、エマルジョン、軟膏、またはゲルベースを含み得る。ベースは、例えば、下記：石油、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤、および安定化剤のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物中に存在していてもよい。経皮投与が意図される場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスを含んでいてもよい。
【０２３５】
本開示のある特定の実施形態で使用される医薬組成物（例えば、固体または液体の形態をとる）は、治療化合物（複数可）に結合し、それによって送達を支援する薬剤を含んでいてもよい。この容量で作用し得る適切な薬剤には、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、タンパク質、またはリポソームが含まれる。
【０２３６】
疎水性医薬化合物用の送達システムが用いられてもよい。リポソームおよびエマルジョンは、本明細書で有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も用いられる。追加の実施形態では、本明細書に記述される化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性母材などの持続放出システムを使用して送達される。様々な持続放出材料が、本明細書では有用である。一部の実施形態では、持続放出カプセルは、化合物を、数週間から１００日超まで放出する。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられる。
【０２３７】
実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤および追加の治療剤は、一緒にリポソーム製剤に製剤化される。
【０２３８】
本開示のある特定の実施形態で使用される医薬組成物は、医薬品の分野で周知の方法によって調製されてもよい。例えば、注射により投与されることが意図される医薬組成物は、溶液が形成されるように、ＡＣＶＲ１阻害剤と滅菌蒸留水とを合わせることにより、調製することができる。一部の実施形態では、本開示の方法により投与するための医薬組成物（複数可）は、治療剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方で存在する液体の形態をとる。一部の実施形態では、治療剤が溶液または懸濁液として投与されるとき、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は粒状形態で、液体母材中の懸濁液として存在する。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、１種またはそれより多種のポリマーを懸濁化剤として含有する。有用なポリマーには、セルロースポリマーなどの水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが含まれる。本明細書に記述されるある特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される、粘膜付着ポリマーを含む。
【０２４０】
医薬組成物は、必要に応じて、ＡＣＶＲ１阻害剤の溶解性を補助する可溶化剤も含む。「可溶化剤」という用語は、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、眼に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルで可能であるように、可溶化剤として有用である。
【０２４１】
さらに、医薬組成物は、必要に応じて、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸を含む１種またはそれより多種のｐＨ調節剤または緩衝剤；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む。そのような酸、塩基、および緩衝剤は、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０２４２】
さらに、医薬組成物は、必要に応じて、１種またはそれより多種の塩も、組成物の浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要とされる量で含む。そのような塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム陽イオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素陰イオンを有するものが含まれ；適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
【０２４３】
その他の医薬組成物は、必要に応じて、微生物活性を阻害する１種またはそれより多種の保存剤を含む。適切な保存剤には、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０２４４】
界面活性剤は、均質溶液または懸濁液の形成を容易にするのに添加されてもよい。界面活性剤は、溶解または均質懸濁水性送達システムが容易になるように、治療化合物（複数可）と非共有的に相互に作用する化合物である。実施形態では、医薬組成物は、物理的安定性を高める１種またはそれより多種の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０などを含む。
【０２４５】
さらに他の医薬組成物は、必要な場合に化学的安定性を高める、１種またはそれより多種の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、単なる例としてアスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、水性懸濁組成物は、単回用量の再密封できない容器に包装される。あるいは、複数回用量の再密封可能な容器が使用され、その場合、典型的には組成物中に保存剤を含む。
【０２４７】
本開示の一部の実施形態で使用される医薬組成物は、例えば、直腸内で融解しかつＡＣＶＲ１阻害剤を放出する、坐薬の形態での直腸投与が意図されてもよい。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激賦形剤として油性ベースを含有していてもよい。そのようなベースは、ラノリン、ココアバター、およびポリエチレングリコールを含む。
【０２４８】
本開示の実施形態で使用される医薬組成物は、固体または液体の投薬単位の物理的形態を改変する、様々な材料を含んでいてもよい。例えば、組成物は、ＡＣＶＲ１阻害剤の周りにコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば糖、シェラック、およびその他の腸溶性コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセルに包封されていてもよい。
【０２４９】
ある特定の実施形態で使用される医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投薬単位からなるものであってもよい。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージを利用する系に及ぶ、様々な系を示すのに使用される。送達は、液化もしくは圧縮ガスによる、または活性成分を吐出する適切なポンプシステムによるものであってもよい。ＡＣＶＲ１阻害剤のエアロゾルは、活性成分（複数可）を送達するために、単相、２相、または３相系で送達されてもよい。エアロゾルの送達は、一緒になってキットを形成し得る、必要な容器、活性化剤、弁、サブ容器などを含む。当業者なら、過度な実験なしに、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【０２５０】
前述の実施形態のいずれかにおいて、ＡＣＶＲ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、用いられる特定のＡＣＶＲ１阻害剤の活性；ＡＣＶＲ１阻害剤の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；投与する形態および時間；排泄率；薬物の組合せ；特定の障害または状態の重症度；および対象が受ける治療を含む、様々な因子に応じて変わる有効量で、投与される。
【０２５１】
本明細書に記述される方法の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物での、標準の薬学的手順によって、例えば投与されたＡＣＶＲ１阻害剤のＩＣ５０およびＬＤ５０を決定することにより、決定することができる。投与では、有効量（用量とも呼ぶ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび／または動物モデル研究からの結果に基づいて、最初に推定することができる。例えば用量は、特定の標的に対して細胞培養物を決定したときのＩＣ５０を含む、循環濃度範囲が実現されるように、動物モデルにおいて製剤化することができる。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて変わってもよい。厳密な製剤、投与経路、および投薬量は、患者の状態に鑑み、個々の医師により選択することができる（例えば、Goodman  &  Gilman's  The  Pharmacological  Basis  Of  Therapeutics,  Ch.  3,  9th  ed.,  Ed.  by  Hardman,  J.,  and  Limbard,  L.,  McGraw-Hill,  New  York  City,  1996,  p.46参照）。
【０２５２】
対象に投与される組成物は、１つまたはそれより多くの投薬単位の形態をとり、例えば錠剤は、単回投薬単位であってもよく、エアロゾル形態にある本開示の１種またはそれより多種の治療剤の容器は、複数の投薬単位を保持してもよい。そのような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者に明らかにされ；例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  20th  Edition  (Philadelphia  College  of  Pharmacy  and  Science,  2000)を参照されたい。本開示の方法のある特定の実施形態を使用して投与される医薬組成物は、いずれにしても、本開示の実施形態の教示により疾患を処置するために、有効量のＡＣＶＲ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５３】
本明細書に記述されるＡＣＶＲ１阻害剤は、広い投薬範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置では、１日当たり約５ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約３２０ｍｇ、約３０ｍｇから約２４０ｍｇ、および１日当たり約３０ｍｇから約１８０ｍｇの投薬量が、一部の実施形態で使用される投薬量の例である。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約３０ｍｇから約６０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１２０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１２０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１８０ｍｇから約２４０ｍｇである。
【０２５４】
特定の実施形態では、用量は、１日当たり約５ｍｇである。特定の実施形態では、用量は、１日当たり約１０ｍｇである。特定の実施形態では、用量は、１日当たり約２５ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約３０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約１２０ｍｇである。特定の実施形態では、用量は、１日当たり約１２５ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約１８０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約２４０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約２５０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約３２０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約３２５ｍｇである。
【０２５５】
別の例として、成人の処置では、１週当たり約５ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約３２０ｍｇ、約３０ｍｇから約２４０ｍｇ、および１週当たり約３０ｍｇから約１８０ｍｇの投薬量が、一部の実施形態で使用される投薬量の例である。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約３０ｍｇから約６０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約６０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約１２０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約１２０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約１８０ｍｇから約２４０ｍｇである。
【０２５６】
特定の実施形態では、用量は、１週当たり約５ｍｇである。特定の実施形態では、用量は、１週当たり約１０ｍｇである。特定の実施形態では、用量は、１週当たり約２５ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約３０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約６０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約１２０ｍｇである。特定の実施形態では、用量は、１週当たり約１２５ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約１８０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約２４０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約２５０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約３２０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１週当たり約３２５ｍｇである。
【０２５７】
本明細書で記述されるように、小児用量は、成人用量の約８０％から１００％の間であってもよい。
【０２５８】
一部の実施形態では、用量は、上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇから開始して、３０ｍｇずつ増やし、１週当たり１２０ｍｇまでにする。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始して、そのままのレベルである。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始して、１週当たり６０ｍｇの最終用量まで上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始し、１週当たり６０ｍｇの中間用量に上昇させ、さらに１週当たり９０ｍｇの最終用量まで上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始し、１週当たり６０ｍｇの第１の中間用量、１週当たり９０ｍｇの第２の中間用量に上昇させ、さらに１週当たり１２０ｍｇの最終用量に上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり６０ｍｇで開始し、レベルをそのままにする。一実施形態では、用量は、１週当たり６０ｍｇで開始し、１週当たり９０ｍｇの最終用量に上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり６０ｍｇで開始し、１週当たり９０ｍｇの中間用量に上昇させ、さらに１週当たり１２０ｍｇの最終用量に上昇させる。
【０２５９】
実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日当たり約１０ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日当たり約１５０ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日当たり約２００ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日当たり約２２０ｍｇ／ｍ２から約２６０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日当たり約２３０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日当たり約２３５ｍｇ／ｍ２から約２４５ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日当たり約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６０】
実施形態において、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１週当たり約１０ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１週当たり約１５０ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１週当たり約２００ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１週当たり約２２０ｍｇ／ｍ２から約２６０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１週当たり約２３０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１週当たり約２３５ｍｇ／ｍ２から約２４５ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１週当たり約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６１】
厳密な投薬量は、ＡＣＶＲ１阻害剤、投与経路、化合物が投与される形態、処置がなされる対象、標的を含む物理的および生理的因子、体重、状態の重症度、がんのタイプ、事前または同時の治療介入、対象の特発性疾患、ならびに主治医の好みおよび経験に依存する。
【０２６２】
一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤の有効量が、単回用量で投与される。典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射による投与である。しかし、その他の経路が適切に使用される。本開示の化合物の単回用量は、急性状態の処置に使用されてもよい。
【０２６３】
一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤の有効量が、複数回用量で投与される。一部の実施形態では、投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれを超える回数である。一部の実施形態では、投薬は、１週当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれを超える回数である。他の実施形態では、投薬は、１か月に約１回、２週おきに１回、１週に１回、または１日おきに１回である。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月、または１年よりも長く継続される。場合によっては、継続投薬は、必要な限り実現され維持される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１、７、１４、２１、または２８日間連続して投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、４週サイクルの１週目、２週目、３週目、および４週目に投与される。一部の実施形態では、４週サイクルは、１または複数の休日を含む。一部の実施形態では、４週サイクルは、休日を含まず、投薬は継続投薬である。
【０２６４】
様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、毎日投与される。様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、毎週投与される。そのような実施形態のそれぞれにおいて、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１日の実質的に同じ時間に摂取される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、絶食（例えば、少なくとも６時間）後に投与される。特定の実施形態では、対象は、投与後少なくとも１時間、絶食する。
【０２６５】
ＡＣＶＲ１阻害剤の投与は、必要な限り継続され得る。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日よりも長い間、投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日よりも短い間、投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、１、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、または５２週よりも長い間投与される。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、５２、４８、４４、４０、３６、３２、２８、２４、２０、１６、１２、８、４、または１週よりも短い間、投与される。
【０２６６】
一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、例えば長期的な影響の処置のために、長期的に継続的に投与される。
【０２６７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、長期的に投与されてもよい（例えば、維持療法として）。他のそのような実施形態では、追加の１種またはそれより多種の治療剤が、第２の処置レジメンとして投与される。
【０２６８】
一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、投薬量で投与される。化合物の薬物動態の対象間変動に起因して、投薬レジメンの個別化は、ある特定の実施形態において提供される。治療剤に関する投薬は、本開示に照らして通常の実験によって見出すことができ、そして／または当業者により導き出すことができる。
【０２６９】
投薬の量および間隔は、所望の薬理学的作用を維持するのに十分な、活性種の血漿中レベルが提供されるように、個別に調節され得る。これらの血漿中レベルを、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ぶ。ＭＥＣを実現するのに必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿中濃度を決定するのに使用することができる。
【０２７０】
投薬の間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定されてもよい。一部の実施形態では、処置の方法は、時間の１０〜９０％にわたりＭＥＣよりも高い血漿中レベルを維持することを含む。一部の実施形態では、血漿中レベルは、時間の３０〜９０％の間でＭＥＣよりも高く維持される。一部の実施形態では、血漿中レベルは、時間の５０〜９０％の間でＭＥＣよりも高く維持される。例えば、ある特定の実施形態では、治療剤の有効量は、１日当たりおよそ２．５ｍｇ／ｍ２から１５００ｍｇ／ｍ２に及んでもよい。例えば、ある特定の実施形態では、治療剤の有効量は、１週当たりおよそ２．５ｍｇ／ｍ２から１５００ｍｇ／ｍ２に及んでもよい。追加の例示的な量は、毎日または毎週のいずれかで、０．２〜１０００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、および２０〜２５０ｍｇに及ぶ。
【０２７１】
局所投与または選択的摂取の場合、治療剤の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連していなくてもよく、当技術分野で公知のその他の手順は、正しい投薬の量および間隔を決定するのに用いられてもよい。
【０２７２】
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供されるＡＣＶＲ１阻害剤の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗ未満、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｖ未満、または１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｖ／ｖ未満である。
【０２７３】
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供されるＡＣＶＲ１阻害剤の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗより大きい、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｖより大きい、または９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｖ／ｖより大きい。
【０２７４】
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供されるＡＣＶＲ１阻害剤の濃度は、約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｗ／ｗの範囲、約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｗ／ｖの範囲または約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｖ／ｖの範囲にある。
【０２７５】
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供されるＡＣＶＲ１阻害剤の濃度は、約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｗ／ｗの範囲、約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｗ／ｖの範囲、または約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｖ／ｖの範囲にある。
【０２７６】
本開示の実施形態で使用されるＡＣＶＲ１阻害剤またはその薬学的に許容される誘導体は、１種またはそれより多種のその他の治療剤の投与と同時に、前に、または後に、投与されてもよい。例えば、第１の治療剤（例えば、ＡＣＶＲ１阻害剤）を投与することができ、十分な期間の後に、第２の治療剤が投与される。そのような実施形態では、第１の治療剤と第２の治療剤の投与の間の期間は、「処置の中断」または「休日」と呼んでもよい。「処置の中断」または「休日」は、処置のサイクル間の期間を指してもよい。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約１２時間から約４８時間に及ぶ。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約１８から約３６時間に及ぶ。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約２４から約４８時間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約２から約１０日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約３から約５日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約５から約９日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約７日である。様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、２１日間連続して投与され、その後、７日間の処置の中断または休日が続く。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約３０日である。様々な実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤は、４週連続のサイクルで、サイクルの間、処置の中断または休日なしに、毎週投与される。当業者なら、一般的な技法および知識に基づいて、適切な投薬スケジュールを導き出すことができる。実施形態では、ＡＣＶＲ１阻害剤と、放射線療法および追加の治療剤のうちの１つまたは複数が、順次投与される。
【実施例】
【０２７７】
（実施例１）
例示的なＡＣＶＲ１阻害剤の試験
野生型および変異ＡＣＶＲ１の阻害
野生型ＡＣＶＲ１、ＦＯＰ／ＤＩＰＧ変異Ｒ２０６Ｈ、およびＤＩＰＧに見出される２種の追加の変異キナーゼ（Ｇ３２８ＶおよびＲ２５８Ｇ）の、強力な生化学阻害を実証した化合物２を、標準アッセイ手順に従い試験した。
【０２７８】
簡単に言うと、カゼインをベースにした基質を調製した。それぞれのＡＣＶＲ１キナーゼを、基質混合物に添加し、温／冷３３Ｐ−ＡＴＰ（１０μＭ）を添加して、反応を開始した。次いで活性を、フィルター結合法で測定した。
【０２７９】
キナーゼに対するＩＣ５０値を、以下の表３に列挙する。
【表３】
2021530554.tif 000024
ＳＭＡＤ１／５リン酸化の阻害
【０２８０】
ＳＭＡＤタンパク質は、ＴＧＦβ受容体の下流のシグナル伝達に関わる転写因子である。ＴＧＦβ受容体ＡＬＫ２は、ＢＭＰ２などの骨形成タンパク質によって活性化されたときにＳＭＡＤをリン酸化し、それがＳＭＡＤ核転座、転写開始、およびペプチドホルモンヘプシジンをコードするＨＡＭＰのような遺伝子の発現の増加をもたらす。したがって、ＡＬＫ２を標的とする化合物は、ＢＭＰ誘発性ＳＭＡＤリン酸化を阻害すべきである。化合物２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を評価するために、ＨｅｐＧ２細胞に、様々な濃度の化合物２の存在下または存在しない状態で、ＡＬＫ２配位子ＢＭＰ２で刺激を与えた。図１に示される結果は、化合物２によるＳＭＡＤ１／５リン酸化の明白な濃度依存的阻害（ＥＣ５０＝１６２ｎＭ）を明らかにする。
ヘプシジン発現の阻害
【０２８１】
化合物２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を評価するために、ＨｅｐＧ２細胞を、様々な濃度の化合物２の存在下または存在しない状態で、ＡＬＫ２配位子ＢＭＰ−２で刺激し、得られたヘプシジン発現レベルをｑＰＣＲにより測定した。図２Ａに示される結果は、化合物２によるヘプシジン転写の強力な用量応答性阻害（ＥＣ５０＜１ｎＭ）を明らかにする。基礎となるヘプシジン転写に対する影響も、測定し（ＢＭＰ−２刺激がない状態で）、その結果を図２Ｂに示す。これらの実験条件下、化合物２は、用量に応答する手法でヘプシジン発現を阻害した（ＩＣ５０約１００ｎＭ）。
【０２８２】
テレピン油（ＴＯ）は、高いヘプシジンレベルを含む、マウスにおける関連のｄｉｐ検査で急性炎症応答を誘発させることが公知である。本発明者らは、ｉｎ  ｖｉｖｏ効力に関して試験化合物を評価するのに、このモデルを使用した（図３）。
【０２８３】
これらのデータは、化合物２による処置前および／または処置中に評定したときに、ヘプシジンが、価値ある予測的および／または予後的マーカーになり得ることを示唆する。
ＤＩＰＧ細胞系に対する増殖アッセイ
【０２８４】
化合物２を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの、ＡＣＶＲ１変異体（Ｇ３２８Ｖ変異細胞系）および野性型ＤＩＰＧ細胞系に対する増殖アッセイで試験した。結果は、ｐＳＭＡＤ１／５阻害アッセイで観察された値と同様に、変異細胞系に対する選択的活性を実施した。
（実施例２）
ＡＣＶＲ１阻害剤の薬力学的および毒性学試験
【０２８５】
ＤＩＰＧに有効な処置であるために、化合物２は、脳に分布される必要があり、より重要なことは、脳の脳橋領域への非常に深い浸透を実現する必要がある。脳への化合物２の全体的な分布を評定するために、予備的な脳のＰＫ調査を実施した。脳組織濃度は、脳への非常に良好な分布を示す（図４Ａ）。計算されたＰＫパラメーターを、表４および表５に示す。
【表４】
2021530554.tif 000025
【表５】
2021530554.tif 000026
【０２８６】
さらに、血漿中および脳組織中の化合物２の濃度の比較を行い、その結果は図４Ｂおよび表６にある。
【表６】
2021530554.tif 000027
【０２８７】
脳内への化合物２の浸透をさらに探るため、別の調査を実施した。この調査では、マウスに、単回経口用量の化合物２を投与し、脳組織を、投薬の１および２時間後に収集した。化合物２の濃度は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって脳の組織切片で測定した。
【０２８８】
マウス脳細胞１グラムを、０．５μｇから５０μｇに及ぶ公知の濃度の化合物２と混合した。４匹のマウスを、１００ｍｇ／ｋｇで経口投与された化合物２で処置した。試料を、処置の前、ならびに処置の１、２、および４時間後に採取した。次いで化合物２で処置したマウス模倣モデルおよび実際の試料を、一緒に分析した。
【０２８９】
追加の薬物動態および組織分布調査を実施して、複数のマウス臓器における化合物２の曝露を包括的に評価した。ＣＤ−１オスマウスに、２０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯを、２０％ソルトールおよび８０％生理食塩液中に製剤化した化合物２と共に投薬した。血漿および臓器を、９つの時点で収集し、薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。化合物２は、収集された全ての組織で検出可能であり、組織の大部分は、血漿と比較して高い薬物濃度を実証した。結果は、脳および肝臓を含む、臨床上関連ある標的臓器での曝露を確認した（表７）。
【表７】
2021530554.tif 000028
【０２９０】
化合物２遊離塩基を、ヒトで試験した。化合物２の経口薬物動態を、ＤＩＰＧの処置に関して１人のヒト患者で決定した。製剤は、遊離塩基化合物２であり、ゼラチンカプセルによって毎日、１５日間、その後は２０日間の休止期間であった。投薬を、ジュースに溶解することによって再開し、経鼻胃管を介して９日間投与した。公称用量は、２４０ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）である。血液試料を、４つの時点で収集し、薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。
【０２９１】
経口により投薬された化合物２は吸収され、１人のヒトにおいて投薬後２４時間で血漿中で検出され、ベースラインへの戻りが長期であった。追加のＰＫパラメーターを評価した。
【０２９２】
化合物２の薬物動態および毒性学を、ラットで試験した。化合物２の静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）薬物動態を、絶食したメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの血漿中で決定した。使用した製剤は、両方の投与経路に関して２０％ソルトールおよび８０％生理食塩液であった。公称用量は、２ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）および２０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）であった。試料は、８つの時点で採取し、薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。ＩＶおよびＰＯ投与に関する血漿中濃度を図５に示し、このデータからのＰＫ計算を、表８に示す。
【表８】
2021530554.tif 000029
【０２９３】
非ＧＬＰ毒性学調査では、ＳＤラットに、４００、２００、または１００ｍｇ／ｋｇの、化合物２  ＨＣｌ塩を２０％ソルトールまたはビヒクル対照に溶かしたものを、７日間投与した。
（実施例３）
用量応答の比較試験
【０２９４】
７種の細胞系における細胞生存能力に対する化合物２の作用を調査した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、種々の試験物濃度でインキュベートした後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルミネセンス細胞生存能力アッセイを使用して、選択された細胞系で決定した。
【０２９５】
細胞系を、９つの濃度の化合物２で３回処置し、シスプラチンを参照化合物として使用し、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを、ビヒクル対照として培養培地に添加した。
材料および試薬
一般的な細胞培養試薬およびプラスチック。
９６ウェルフラットクリアボトムブラックポリスチレンＴＣ処置マイクロプレート（Ｃａｔ＃  ３３４０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
バックシールブラック接着ボトムシール（Ｃａｔ＃  ６００５１８９、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存能力アッセイ（Ｃａｔ．＃．：Ｇ７５７２、Ｐｒｏｍｅｇａ．−２０℃で保存）
基質は、９６ウェルプレートでのアッセイ当たり１００μｌでの、１，０００回のアッセイに十分である。
以下を含む：
・  １×１００ｍＬ      ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液
・  １×バイアル        ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質（凍結乾燥）
試薬調製
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液を解凍し、室温に対して平衡にして、その後に使用した。
凍結乾燥したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質を、室温に対して平衡にして、その後に使用した。
適切な体積（１００ｍＬ）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質が入っている琥珀瓶に移して、凍結乾燥された酵素／基質混合物を元に戻した。これにより、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬が形成された。
内容物を穏やかに撹拌し、渦を形成し、または反転させることにより混合して、均質な溶液を得た。
最大半量阻害濃度ＩＣ５０の決定
対数的成長期間中に細胞を収集し、カウントスターを使用して細胞数をカウントした。
細胞濃度を、培養培地で３．３３×１０４細胞／ｍＬに調節した。
９０μＬの細胞懸濁液を、３つの９６ウェルプレート（プレートＡおよびＢ）に添加し、最終細胞密度を３×１０３細胞／ウェルにした（細胞濃度は、データベースまたは密度最適化アッセイに従い調節される）。
Ｔ０読取りのプレートに関して：
１０μＬの培養培地を、Ｔ０読取りのためにプレートＡの各ウェルに添加した。
プレートおよびその内容物を、室温でおよそ３０分間平衡にした。
黒色ステッカーをプレートの底部に配置して、光を遮断した。
１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを、各ウェルに添加した。
内容物を、２分間、オービタルシェーカーで混合して、細胞溶解物を誘発させた。
プレートを室温で１０分間インキュベートさせて、ルミネッセンスシグナルを安定化させた。
ルミネッセンス（Ｔ０）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチ標識リーダーを使用して記録した。
試験読取りのプレートに関して：
１０×溶液（作用濃度：１０μＭ）の試験物を、培地中に、３．１６倍の連続希釈にして、１０の用量レベルを実現した。
試験物および参照対照の両方の１０μＬ（１０×）薬物溶液を、プレートＢの各ウェルに分取した（各薬物濃度ごとに３回）（培養培地中の溶媒最終濃度：０．５％［ｖ／ｖ］）。
試験プレートＢを７２時間、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿されたインキュベーター内でインキュベートし、次いでＣＴＧアッセイを用いて測定した。
プレートおよびその内容物を、室温でおよそ３０分間平衡にした。
黒色ステッカーをプレートの底部に配置して、光を遮断した。
１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを、各ウェルに添加した。
内容物を２分間、オービタルシェーカー上で混合して、細胞溶解物を誘発させた。
プレートを、室温で１０分間インキュベートして、ルミネッセンスシグナルを安定化させた。
ルミネッセンスを記録した。
データ解析
【０２９６】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を使用して、グラフ表示した。
【０２９７】
絶対ＩＣ５０（ＥＣ５０）を計算するために、用量応答曲線に、非線形回帰モデルを使用してＳ字状用量応答を当てはめた。生存率を計算するための式を以下に示し、絶対ＩＣ５０（ＥＣ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０によって作成された用量応答曲線に従って計算した。
【０２９８】
生存率（％）＝（Ｌｕｍ試験物−Ｌｕｍ培地対照）／（Ｌｕｍ非処置−Ｌｕｍ培地対照）×１００％。
【０２９９】
図６Ａは、ＩＧＲ−ＯＶ１細胞系に関する用量応答曲線を示す。ＩＧＲ−ＯＶ１は、ＡＣＶＲ１変異体（Ｐ４５５Ａ）細胞系である。図６Ｂは、ＩＧＲ−ＯＶ１（変異体ＡＣＶＲ１）細胞系の、Ｃ−３３ａ、ＳＫ−ＯＶ−３、ＡＮ３−ＣＡ、ＣａＳｋｉ、ＨｅＬａ、およびＨＥＣ−１−Ａ（野生型ＡＣＶＲ１）に対する結果の比較を示す。
（実施例４）
ｉｎ  ｖｉｖｏジャーカット異種移植モデル
【０３００】
異種移植モデルにおける腫瘍体積に対する化合物２の影響を調査した。動物を下記の条件で収容した：
動物を、調整された温度および明／暗サイクルで、換気されたマウスケージシステム（Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ、ＣＯ）に収容した。
温度：２２．７〜２３．９℃
湿度：１０％
寝藁：トウモロコシの穂軸（Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１／４”  照射）
食餌：全体照射、大豆タンパク質なし、押出し成型済みのげっ歯類用食餌（Ｅｎｖｉｇｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ：２９２０Ｘ．ＣＳ）
水：ＲＯ水、随意
【０３０１】
ジャーカット細胞を、１０％ＦＢＳが補われたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養し、５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。細胞を、週当たり２回または必要に応じて継代培養した。
【０３０２】
細胞を、無血清培地で洗浄し、次いで１：１の無血清培地：マトリゲル中に懸濁させた。注射体積は２００μＬであった。マウスの後側腹に、１×１０７細胞／マウスを皮下注射した。
【０３０３】
動物腫瘍体積および体重を測定し、毎週２回記録した。腫瘍体積が＞１００ｍｍ３に達したら、処置を開始した。マウスを、腫瘍体積によって層別化して、類似の平均出発腫瘍体積を各動物ケージごとに得、次いで各ケージをランダムに選択して処置群に配置した。
【０３０４】
腫瘍体積測定を、長さ（最長直径）および幅（最長直径に直交する）の両方を測定するカリパスを使用して毎週２回行った。腫瘍体積は、Ｌ×Ｗ×Ｗ／２として計算した。
【０３０５】
化合物２のＨＣｌ塩５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑｄ）を、２０％ソルトール、８０％デキストロース（５％デキストロース溶液）中で製剤化して、マウスに投与した。結果を図７に示す。
（実施例５）
成人がんにおけるＡＣＶＲ１変異の分析
【０３０６】
ＡＣＶＲ１変異の遺伝子構造を分析して、どの変異が、構造（Ｉ）の化合物により処置からの利益の前兆となり得るかを評価した。公的に利用可能な配列データベースおよび分析ツール、ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ．ｏｒｇを使用して、がん患者の組織におけるＡＣＶＲ１変異を分析した。結果を、様々ながんに関連した文献のＡＣＶＲ１の公知の変異または機能獲得活性と比較した。複数の変異がＡＣＶＲ１に見出された。ＦＯＰコミュニティーは、ＡＣＶＲ１の異常な活性化を推進させる可能性がある変異を特定し理解するために、広範囲にわたる作業を行った。これらの変異は、Ｌ１９６Ｐ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｇ３２８Ｅ／Ｒ、およびＧ３５６Ｄを含む。成人がんで特定されるＡＣＶＲ１変異は、公知のＦＯＰ変異のほとんどを含むが、未知の有意性のより少ない「ホットスポット」および多くの変化（alterations）を持つ、それらのＡＣＶＲ１変異プロファイルのさらなる多様性も実証する。複数のがんタイプにおけるこれらのまれな変異の調査の結果を、本明細書に提示する。
【０３０７】
生化学的調査は、細胞内ドメインでの変異が、ＡＣＶＲ１／ＡＬＫ２キナーゼ活性に対する活性化作用を有する可能性があることを示す。公知の変異の多くは、受容体配位子に応答して受容体の活性を高める。図８に示されるように、化合物２は、様々な変異を有するＡＬＫ２受容体の阻害において有効であった。
【０３０８】
ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ．ｏｒｇブラウザーを使用して、Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）汎がんおよびＭｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ（ＭＳＫ）ＩＭＰＡＣＴデータベースを、ＡＣＶＲ１における変異に関してプローブした。図９Ａは、ＡＣＶＲ１変異の分布を示す、ロリポップダイアグラムを示し；ＡＬＫ２活性の調整で役割を果たすと考えられる、グリシン−セリン調整ドメインおよびタンパク質キナーゼドメインにおけるいくつかの複製変異（ホットスポット）が含まれる。図９Ｂは、種々の成人腫瘍タイプ全体にわたって見出される、いくつかのタイプの染色体異常（変異、増幅、欠失、および融合）の分布を示す。図９Ｃは、ＡＣＶＲ１に遺伝子異常を持つ対象が、ＡＣＶＲ１の変化（ACVR1  alterations）がない対象と比較して、６か月短い生存時間を有することを示す、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。分析は、ＡＣＶＲ１の変異および融合に焦点を当てた。
【０３０９】
表９に示されるように、ＭＳＫ  ＩｍｐａｃｔおよびＴＣＧＡデータベース統計は、２１２８９名の患者の集団から１４７名の固有対象に、ＡＣＶＲ１の全変異率０．６９％が見出されたことを示す。
【表９】
2021530554.tif 000030
【０３１０】
腫瘍タイプによる変異の分析は、ＡＣＶＲ１変異を有する１４７名の固有患者のうち、３４％が婦人科系がんを有し、１８％が胃腸がんを有し、１４％が胸部がんを有し、１３％が黒色腫を有し、６％が泌尿生殖器がんを有し、５％が神経がんを有し、４％が頭頚部がんを有し、３％がその他のがんを有し、２％が乳がんを有することを示した。
【０３１１】
表１０は、アミノ酸の位置によって分類される上位の変異頻度を示す。
【表１０】
2021530554.tif 000031
【０３１２】
合計で１１７の固有の変異が、使用したデータベースの腫瘍タイプ全体にわたって見出された。ＦＯＰおよびＤＩＰＧに関連したカノニカル変異の多くは、Ｒ２０６Ｈ、Ｒ３７５Ｃ／Ｈ、Ｇ３５６Ｄ、Ｇ３２８Ｗ／Ｅ／Ｖ／Ｒ、Ｒ２５８Ｇ／Ｗなどの様々な成人がんの中の同じ位置に見出された最も一般的な変異の中にあった。未知の有意性を持つ多くの新規な変異も検出され、がんにおいて役割を果たす可能性がある追加の遺伝的変化を示唆している。Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｏｒ、ＳＩＦＴ、およびＰｏｌｙＰｈｅｎ２アルゴリズムを使用したｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ．ｏｒｇからの影響評価を実施して、タンパク質機能に対する変異の影響を予測した。
【０３１３】
表１１は、有害な影響があることがＳＩＦＴアルゴリズムにより予測された、データセットで特定されたＡＣＶＲ１変異を示す。ＳＩＦＴアルゴリズムは、変異の５５％が有害であり、変異の３５％が許容され、変異の１０％が未確認の影響を有すると予測した。
【表１１】
2021530554.tif 000032
【０３１４】
表１２は、損傷を与える可能性があることまたは損傷を与えそうであるという影響があることがＰｏｌｙｐｈｅｎ２アルゴリズムにより予測された、データセットで特定されたＡＣＶＲ１変異を示す。Ｐｏｌｙｐｈｅｎ２アルゴリズムは、変異の４８％が損傷を与えそうである（probably  damaging）という影響があり、変異の１０％が損傷を与える可能性がある（possibly  damaging）という影響があり、変異の３１％が良性であり、変異の１１％が未確認の影響を有すると予測した。
【表１２】
2021530554.tif 000033
【０３１５】
表１３は、高い、中程度の、または低い影響を与えることがＭｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｏｒアルゴリズムにより予測された、データセットで特定されたＡＣＶＲ１変異を示す。Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｏｒアルゴリズムは、変異の８％が高い影響を与え、変異の２８％が中程度の影響を与え、変異の３５％が低い影響を与え、変異の１９％が中立的影響を与え、変異の１０％が定義されていない影響を与えることを予測した。
【表１３】
2021530554.tif 000034
【０３１６】
これらのアルゴリズムは、カノニカル変異および固有の変異の両方が、タンパク質機能の影響を及ぼす可能性があることを示す。ＳＩＦＴアルゴリズムを使用して、本発明者らの調査で見出された全てのカノニカル変異は、有害であると分類され、これはＡＣＶＲ１遺伝子の変異の活性化を予測するのに有用なツールになり得ることを示唆している。ある場合には、特定の部位での種々のアミノ酸置換は、変異の影響に対して種々の作用を有していた。これらの予測的アルゴリズムのさらなる調査は、保証されている。
【０３１７】
次に、特定のがんの亜型を、様々な解剖学的部位に関する最も一般的な変異または公知の活性化変異の存在に関して分析し、ＳＩＦＴ影響スコアを、がん亜型により算出した。
【０３１８】
婦人科系がん。婦人科系がんは、ほとんどの変異（４３）の原因であり、ＦＯＰおよびＤＩＰＧに見出されるカノニカル変異の多くを含んでいた。ＳＩＦＴアルゴリズムは、ＡＣＶＲ１変異および婦人科系がんを有する患者のうち（ｎ＝５０）、患者の４５％が有害な影響を持つ変異を有し、４０％が許容される影響を持つ変異を有し、１５％が定義されていない影響を持つ変異を有することを予測した。婦人科系がんのサブセットで特定された、公知の活性化および／または一般の変異を、表１４に示す。
【表１４】
2021530554.tif 000035
【０３１９】
胃腸がん。ＳＩＦＴアルゴリズムは、ＡＣＶＲ１変異および胃腸がんを有する患者のうち（ｎ＝２７）、患者の５２％が有害な影響を与える変異を有し、４０％が許容される影響を与える変異を有し、８％が、まだ定義されていない影響を与える変異を有することを予測した。胃腸がん下位集合で特定された公知の活性化および／または一般的な変異を、表１５に示す。
【表１５】
2021530554.tif 000036
【０３２０】
胸部がん。ＳＩＦＴアルゴリズムは、ＡＣＶＲ１変異および胸部がんを有する患者の中で（ｎ＝２１）、変異の７６％が有害な影響を与え、１４％が許容される影響を与え、１０％がまだ定義されていない影響を与えることを予測した。胸部がんで特定された公知の活性化および／または一般的な変異を、表１６に示す。
【表１６】
2021530554.tif 000037
【０３２１】
黒色腫。ＳＩＦＴアルゴリズムは、ＡＣＶＲ１変異および黒色腫を有する患者のうち（ｎ＝１９）、患者の５８％が有害な影響を与える変異を有し、３２％が許容される影響を与える変異を有し、１１％がまだ定義されていない影響を与える変異を有することを予測した。黒色腫の下位集合で特定された公知の活性化および／または一般的な変異を、表１７に示す。
【表１７】
2021530554.tif 000038
【０３２２】
神経がん。神経がんは、カノニカル変異の高い出現率（３０％）を実証した。ＳＩＦＴアルゴリズムは、ＡＣＶＲ１変異および神経がんを有する患者のうち（ｎ＝７）、患者の１００％が有害な影響を与える変異を有することを予測した。神経がんの下位集合で特定された公知の活性化および／または一般的な変異を、表１８に示す。
【表１８】
2021530554.tif 000039
（実施例６）
進行固形腫瘍を持つ患者に経口投与される式２の化合物の、ヒト初回調査のための臨床試験調査の設計
【０３２３】
試験のＩａ相部分は、進行または漸進固形腫瘍を持つ患者に関して、３＋３修正用量漸増を含む。投薬は、体表面積に基づいて計算され、投薬は、２８日の処置サイクルで連続２１日間、行われる。最大２０名の対象が登録される。アーカイブ組織は、試験のＩａ相部分に登録された患者の遺伝子検査が要求され、次世代配列決定がアーカイブ組織に関して行われて、ＡＣＶＲ１変異状態を決定する。
【０３２４】
最大耐量の決定の後、追加の対象を試験のＩｂ相部分に登録する。登録された患者は、進行転移または漸進固形腫瘍の、組織的に確認された診断を有する。登録された患者は、それらの状態に臨床上の利益を提供することが公知である確立された治療に対して、効果がなくまたは不寛容にもなる。Ｉｂ相部分では、投薬は、体表面積に基づいて計算され、投薬は、２８日の処置サイクルで連続２１日にわたり行われる。アーカイブ組織には、試験のＩｂ相部分に登録された患者の遺伝子検査が要求され、次世代配列決定が、ＡＣＶＲ１変異状態を決定するのにアーカイブ組織で行われる。
【０３２５】
代替レジメンは、化合物２の効力および半減期に基づき、週に１回である。他の代替レジメンは、週当たり２用量、週当たり３用量、週当たり４用量、週当たり５用量、または週当たり６用量である。そのようなレジメンのそれぞれは、４週で１サイクルの投薬を含む。したがって１つのレジメンは、４週サイクルにわたって毎週１回であり、休日なしで毎週の連続投薬をもたらし得る。代替のサイクルは、１またはそれより多くの休日を含み、例えば投薬が３週間でありかつ休日が１週間、投薬が２週間でありかつ休日が２週間、投薬が１週間でありかつ休日が３週間、あるいは投薬の週と休日の週が交互にあり、即ち投薬が１週間でありかつ休日が１週間であり、または投薬が隔週である。これらの実施形態の全てに関し、化合物２の用量は、平準であっても上昇してもよい。ある開始用量は、約２４から３０ｍｇの範囲にあってもよい。ある開始用量、または上昇用量は、約４８から６０ｍｇの範囲にあってもよい。追加の上昇用量は、約７２から９０ｍｇおよび約９６から１２０ｍｇの範囲であってもよい。一実施形態では、開始用量は、毎週約６０ｍｇであってもよく、この値は維持されるか、または毎週約９０ｍｇまで上昇させる。約９０ｍｇの１週用量は、維持されてもよく、毎週約１２０ｍｇまで上昇させてもよい。
（実施例７）
経口固体製剤
【０３２６】
化合物２の塩酸塩を、３つの経口用量力価（５、２５、および１２５ｍｇ用量［遊離塩基に対する］）に製剤化した。活性医薬成分の増大した量を、３種の類似したブレンドに製剤化した。表１９を参照されたい。生成物を、ブレンド中に一般的な賦形剤を使用して、即時放出用に製剤化した。薬物を、＃３、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
【表１９】
2021530554.tif 000040
（実施例８）
経口液体製剤
【０３２７】
ＤＩＰＧ療法に向けた小児集団を考慮して、例えば錠剤またはカプセル形態ではなく、経口液体製剤が化合物２用に開発された。化合物２は苦味が際立ち、したがって液体製剤は、かなりの分析および評価を必要とした。
【０３２８】
まず、表２０に記載されるように、様々な賦形剤を、緩衝剤として、保存条件下でスクリーニングした（初期、６０℃  １、２、４Ｗ、４０℃  ２、４Ｗ、５、２５℃  ４Ｗ）。
【表２０】
2021530554.tif 000041
【０３２９】
賦形剤を、沈殿および分解不純物に関してスクリーニングした。沈殿物に関し、ｐＨ３の条件では変化がほとんど観察されなかったが、沈殿は、ｐＨ４およびｐＨ５の条件で多くの試料に見出された。不純物に関し、分解はｐＨ依存性であるように見え、ｐＨ５およびｐＨ４は、ｐＨ３よりも多くの分解を引き起こした。最も少ない分解は、ｐＨ３で、１０ｍＭリンゴ酸緩衝剤において観察された。リンゴ酸緩衝剤は、他の試験された緩衝剤と比較して、より化学的におよび物理化学的に安定であった。
【０３３０】
次に、表２１に記載されるように、様々な賦形剤を、保存条件下で保存剤としてスクリーニングし（初期、６０℃  １、２、４Ｗ、４０℃  ２、４Ｗ、２５℃  ４Ｗ、５℃  ４Ｗ）、各試料のｐＨは、化合物２の溶解後にＮａＯＨまたはＨＣｌで、目標ｐＨに調節した。
【表２１】
2021530554.tif 000042
【０３３１】
賦形剤を、沈殿および分解不純物に関してスクリーニングした。沈殿は、クエン酸およびリンゴ酸緩衝剤中に安息香酸ナトリウムを含有する試料で見出された。分解に関し、保存剤は大きな差を実証しなかったが、プロピレングリコールは、最小限の分解をもたらすようであった。安息香酸は、酸性条件下でのその化学的安定性および保存効果に基づいて、保存剤の中で最も適切と考えられた。
【０３３２】
次に、表２２に記載されるように、様々な賦形剤を、保存条件下で矯味剤としてスクリーニングし（初期、６０℃  １、２、４Ｗ、４０℃  ２、４Ｗ、２５℃  ４Ｗ、５℃  ４Ｗ）、各試料のｐＨは、化合物２の溶解後にＮａＯＨまたはＨＣｌで目標ｐＨに調節した。
【表２２】
2021530554.tif 000043
【０３３３】
賦形剤を、沈殿および分解不純物に関してスクリーニングした。沈殿に関し、グリセリンは最小限の沈殿をもたらしたが、賦形剤全体は、ほぼ類似しているようであった。分解に関し、グリセリンは最小限の分解をもたらしたが、賦形剤全体は、ほぼ類似しているようであった。スクリーニングの結果は、好ましい薬剤を生成せず、したがってｉｎ  ｖｉｔｒｏ官能調査は、矯味剤の全ての間で行った。味覚センサーに関する詳細な情報は、Ｉｎｓｅｎｔ（商標）の製造業者、Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．から、例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｓｅｎｔ．ｃｏ．ｊｐ／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌから見出すことができる。ＴａｈａｒａおよびＴｏｋｏによって刊行された概説論文、Electronic  Tongues  -  A  Review,  IEEE  Sensors  Journal,  Volume  13,  No.  8,  pp  3001-11,  2013年8月を、さらに参照することができる。これらのそれぞれは、味覚センサー技術に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３４】
表２３は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ官能調査で調査された試験試料を提供し、「相対値」および「ＣＰＡ値」により苦味を推定し、次いで試験試料のそれぞれに関してキニン濃度に変換した。
【表２３】
2021530554.tif 000044
【０３３５】
試験の結果を図１０に提示する。キニン閾値は約０．０３ｍＭ（３．００Ｅ−０２）である。スクラロースなどの人工甘味料による苦味のマスキングは、「官能性マスキング」であると考えられ、したがってセンサー出力が不十分である。しかし、溶液中の人工甘味料濃度が公知である場合、どの程度苦味が抑制されるかに関する予測値およびその時の実際のセンサー出力を、計算することが可能である。センサー応答に基づけば、１５％ＨＰ−β−ＣＤ／０．１％スクラロースは矯味能力を有する。
【０３３６】
表２４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ官能性調査における、第２の組の試験試料調査を提供する。
【表２４】
2021530554.tif 000045
【０３３７】
試験の結果を図１１に提示する。センサー応答に基づけば、１５％ＨＰ−β−ＣＤ／０．１％スクラロースは、矯味能力を有する。
【０３３８】
保存有効性の調査は、そのようなプロトコールに関して参照により本明細書に組み込まれるＵＳＰ４０を参照して実施した。全てのプロトタイプ製剤は、カテゴリー３の生成物に必要とされる抗菌剤の有効性の基準に合格した。しかし、Aspergillus  brasiliensisの生菌数がモニタリングされ、したがって追加の製剤調査および保存試験を行った。この場合も、ＵＳＰ４０を参照する。製剤を、表２５に記載する。
【表２５】
2021530554.tif 000046
【０３３９】
全てのプロトタイプ製剤は、カテゴリー３の生成物に必要とされる抗菌剤の有効性の１４日および２８日の基準に合格した。保存有効性は、ｐＨ依存的であることが見出された。０．２％安息香酸およびｐＨ２を有する製剤は、より良好な保存効果をもたらすと考えられる。
【０３４０】
経口液体製剤の一実施形態を、表２６に記述する。
【表２６】
2021530554.tif 000047
【０３４１】
経口液体製剤に関する代替の実施形態を、表２７に記載する。
【表２７】
2021530554.tif 000048
（実施例９）
塩評価および多形スクリーン
【０３４２】
塩スクリーニングは、塩形態が遊離塩基形態に勝る利益を提供し得るか否かを評定するために、塩基性化合物、化合物２を評価した。特定された任意の適切な塩候補では、予備多形スクリーニングを、その多形リスクを評価するために行うと考えられる。
概要
【０３４３】
塩スクリーニングは、１０種の酸（２モル比のＨＣｌ）および３種の溶媒系を使用して、３３の条件下で行った。スクリーニング試験の全てから、合計で１２の結晶質ヒットを単離し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けた。塩ヒットの化学量論比は、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）と組み合わせたものによって決定された。ヒットの物理的性質に基づいて、無水ＨＣｌ塩形態Ａおよびフマル酸塩形態Ａを、評価用の塩の先例として選択した。
【０３４４】
ＨＣｌ塩形態Ａおよびフマル酸塩形態Ａの塩の先例を、３００ｍｇの規模に調製し、吸湿性、ｐＨ２、５、および７の緩衝剤中の動力学的溶解度、および４０℃／７５％ＲＨの下での固体状態溶解度を、１週間評価した。評価結果により示されるように（遊離塩基形態Ａを参照として使用して）：
ａ）  遊離塩基形態Ａ、ＨＣｌ塩形態Ａ、およびフマル酸塩形態Ａは全て、ＤＶＳ試験後に形態変化のない状態でわずかに吸湿性があった；
ｂ）  遊離塩基形態Ａと比較すると、ＨＣｌ塩形態Ａは、ｐＨ２、５、および７の緩衝剤中で、増大した溶解度を示し、不均化が、ｐＨ７の緩衝剤中で観察された。フマル酸塩形態Ａは、形態変化が観察された状態で、ｐＨ２および５の緩衝剤中で低下した溶解度を示したが、増大した溶解度は、形態変化がない状態で、ｐＨ７の緩衝剤中で観察された；そして
ｃ）  遊離塩基形態Ａ、ＨＣｌ塩形態Ａ、およびフマル酸塩形態Ａは全て、４０℃／７５％ＲＨの下で１週間、良好な物理化学的性質を示した。特徴付けおよび評価の結果を、表２８にまとめる。
【０３４５】
収集された結果に基づけば、ＨＣｌ塩形態Ａは、好ましい候補形態である。したがって、多形評価調査は、ＨＣｌ塩（モノ）で行った。ＨＣｌ塩形態Ａで開始して、予備多形スクリーニングを、スラリー変換、蒸発、低速冷却、および逆溶剤添加の種々の方法を使用して、３２の条件下で実施した。ＸＲＰＤ比較に基づき、ＨＣｌ塩形態Ａとは別に、５つの追加の結晶質形態（ＨＣｌ塩形態Ｃ〜Ｇ）がスクリーニングから得られ、ＴＧＡおよびＤＳＣによって特徴付けた。調査結果に基づき、ＨＣｌ塩形態ＡおよびＣは、それぞれ無水物および水和物であると推測された。蒸発によるＨＣｌ塩形態ＤおよびＥの再調製は、それぞれＨＣｌ塩形態Ｃ＋ＤおよびＣ＋Ｅを含有する混合物をもたらした。混合物の１Ｈ  ＮＭＲおよび加熱実験の結果、ＨＣｌ塩形態ＤおよびＥは、水和物であってもよい。限られた量の材料に起因して、潜在的なＨＣｌ塩形態ＦおよびＧは特定されなかった。塩および多形スクリーニングの両方から得られたＨＣｌ塩形態の詳細な特徴付けデータおよびＸＲＰＤオーバーレイを、表２９Ａ、図１２、ならびに図１３Ａおよび１３Ｂにまとめる。図１２は、ＨＣｌ塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。図１３Ａは、ＨＣｌ塩結晶形態Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥのオーバーレイを示す。図１３Ｂは、形態Ｂ、Ｆ、およびＧを示す。各形態を「タイプ」と呼んでもよく、それらの用語は同義で使用される。
【表２８】
2021530554.tif 000049
−−：入手できなかった
＊：残された非常に少量の遊離塩基形態Ａによって引き起こされ得る
＊＊：  ２５℃／８０％ＲＨでの水摂取に基づく：非常に吸湿性がある−＞１５％、吸湿性がある−２〜１５％、僅かに吸湿性がある−０．２〜２％、非吸湿性−＜０．２％
【表２９Ａ】
2021530554.tif 000050
＊：化学量論比は、ＨＰＬＣ／ＩＣによって決定された。＊＊：試料は、蒸発によって得られた。
−−：試料の限られた量に起因して測定されていない。
【０３４６】
記述されるように、図１２は、ＨＣｌ塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。形態Ａに関するＸＲＰＤの表形式は、表２９Ｂにあるとおりであり、誤差範囲±は、当業者に理解されるように約０．２°２θと記述される：
【表２９Ｂ−１】
2021530554.tif 000051
【表２９Ｂ−２】
2021530554.tif 000052
【０３４７】
化合物２の予備塩スクリーニングおよびＨＣｌ塩（モノ）の多形スクリーニングの結果、モノＨＣｌ塩形態Ａは、さらなる開発に好ましい候補である。
詳細：塩スクリーニングおよび塩の先例の再調製
【０３４８】
推定ｐＫａ値７．５および５．１、ならびに遊離塩基（８１２６０８−０５−Ａ）の室温（室温、２５±３℃）での近似溶解度に従い、１０種の塩形成剤および３種の溶媒系をスクリーニングに使用した。遊離塩基（約１５ｍｇ）に、選択された溶媒をガラスバイアル内で分散させ、対応する塩形成剤を、１：１のモル電荷比（ＨＣｌ／遊離塩基の場合、１：１および２：１の両方の２つの比を使用した）。遊離塩基と酸との混合物を、室温で３．５日間撹拌した。より多くの固体ヒットを得るために、得られた透明溶液（８１２６０８−０８−Ｂ０／Ｂ５／Ｂ１０）を５℃に移し、さらに２．５日間撹拌した。最後に、８１２６０８−０８−Ｂ０／Ｂ１０の透明溶液に、ｎ−ヘプタンを０．５ｍＬ添加し、５℃でさらに２日間撹拌した。
【０３４９】
得られた固形分の全てを単離し、５０℃で２．５時間乾燥した後にＸＲＰＤにより分析した。表３０にまとめたように、合計で１２の結晶質のヒットが得られ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣにより特徴付け、その化学量論量を１Ｈ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＩＣにより決定した。特徴付けデータを、表３１にまとめた。
【表３０】
2021530554.tif 000053
ＦＢ：遊離塩基
【表３１】
2021530554.tif 000054
＊：黄色粉末は、硫酸塩に関して９９．６１面積％のＨＰＬＣ純度により得られ、その他のヒット全ては白色粉末であった。
塩の先例の再調製および特徴付け
【０３５０】
特徴付けの結果に基づき、２つの塩の先例（ＨＣｌ塩形態Ａおよびフマル酸塩形態Ａ）は、塩の先例として認められ、数百ミリグラムまで再調製された。選択基準には：１）明らかな非晶質ハロがない、鋭いＸＲＰＤピーク、２）ＴＧＡにおける、無視できるほどの重量損失、３）ＤＳＣにおける鋭い融解ピークを持つ、正味の熱事象が含まれるが、これらに限定するものではない。詳細な調製手順を表３２に記述し、特徴付けデータを上記表２８にまとめた。
【表３２】
2021530554.tif 000055
ＨＣｌ塩形態Ａ
【０３５１】
ＨＣｌ塩形態Ａは、図１４のＸＲＰＤ結果により明らかなように、首尾良く再調製された。図１５のＴＧＡおよびＤＳＣデータによれば、試料は、１５０℃まで１．７％の重量損失を示し、３つの吸熱を１９６．２、２１４．８、および２７４．０℃（開始温度）で示した。１９６．２℃での小さい吸熱は、残された非常に少量の遊離塩基形態Ａの融解によって引き起こされ得る。図１６に示されるように、ＨＣｌ塩形態Ａ試料を２１８℃まで加熱した後、冷却中に２０２．０℃付近で発熱が観察され、加熱後に得られた試料のＤＳＣは依然として、２１３．８および２７３．９℃（開始温度）で吸熱を示した。試料を２１８℃まで加熱し、元の室温に冷却し、周囲条件に曝露した後に形態変化が観察されなかったという事実と組み合わせて、２１３．８℃でのシグナルは、形態転移によって引き起こされることが推測された。化学量論比を、ＨＰＬＣ／ＩＣによって０．９７（酸／塩基）と決定した。１５０℃の前の、限られた段階的なＴＧＡ重量損失、および１９０℃の前のＤＳＣにおける非有意な熱事象が観察されたので、試料は、無水ＨＣｌ塩であることが推測される。
フマル酸塩形態Ａ
【０３５２】
フマル酸塩形態Ａを、フマル酸塩形態ＡバッチのＸＲＰＤオーバーレイを示す図１７の、ＸＲＰＤ結果により明らかなように、首尾良く再調製した。図１８のＴＧＡおよびＤＳＣデータによれば、試料は、１５０℃まで１．０％の重量損失を示し、２２８．５および２３３．９℃（ピーク温度）で２つの吸熱を示した。化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲ（図１９）により０．９４（酸／塩基）と決定され、限られたＥｔＯＨ残留物が検出された（約１．６％）。１５０℃前の限られたＴＧＡ重量損失、２００℃前のＤＳＣにおける非有意な熱事象、および限られた溶媒残留物が観察されたので、試料は無水フマル酸塩と推測される。
塩の先例の評価
【０３５３】
吸湿性、動力学的溶解度、および固体状態安定性に関するさらなる評価調査を、遊離塩基形態Ａを参照として使用して、２つの塩の先例の物理化学的性質をより良く理解するために実施した。
吸湿性
【０３５４】
ＤＶＳ等温線プロットを、２５℃で収集して、湿度の関数としての固体形態安定性を調査した。無水試料の全てを、０％ＲＨで事前に平衡にして、未結合溶媒または水を除去した後に、開始した。８０％ＲＨまで０．６０〜１．０４％の水の取り込みにより明らかなように、遊離塩基形態Ａと、２つの塩形態の両方とは、わずかに吸湿性があり、ＤＶＳ評価後に固体形態変化は観察されなかった（図２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃ、２０Ｄ、２０Ｅ、および２０Ｆ）。
【０３５５】
水の取り込みの有意な増加（４．５６％）は、９５％ＲＨでフマル酸塩タイプＡに関して観察されたが、ＨＣｌ塩タイプＡでは、わずか１．４０％の水の取り込みが９５％ＲＨで観察された。
動力学的溶解度
【０３５６】
２種の塩の先例の動力学的溶解度を、ｐＨ２、５、および７の緩衝剤中で測定して、遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）を対照として使用してそれらの溶解度および不均化リスクを評価した。溶解度試料の全て（初期固体負荷は約１０ｍｇ／ｍＬ）を、ローリングインキュベーター上で２５ｒｐｍの速度でローリングさせたままにし、それぞれ室温（１９±３℃）で、１、２、４、および２４時間でサンプリングした。遠心分離後、上澄みをＨＰＬＣおよびｐＨ試験用に収集し、湿潤ケーキをＸＲＰＤ特徴付け用に収集した。透明溶液が得られた場合、正確な濃度を溶液に関して測定した。
【０３５７】
結果を表３３Ａにまとめ、動力学的溶解度プロファイルを図２１に示す（破線は、透明溶液が得られたことを示す）。遊離塩基形態Ａと比較すると、ＨＣｌ塩形態Ａは、ｐＨ２、５、および７の緩衝剤中で増大した溶解度を示した。ｐＨ２および５の緩衝剤では、固体は得られなかった。ｐＨ７の緩衝剤では、遊離塩基形態Ａへの形態変化は、ＨＣｌ塩タイプＡが１、２、および４時間にわたり懸濁させた後に観察された（限られた固形分が、１および２時間の時点で得られ、１つの特別なブロードピークが２時間の時点で観察された）。新しい回折ピークは、２４時間後に観察された。フマル酸塩形態Ａは、ｐＨ２および５の緩衝剤中で低下した溶解度を示し、形態変化が観察されたが、増大した溶解度がｐＨ７の緩衝剤中で観察され、形態変化はなかった。遊離塩基形態Ａの場合、遊離塩基形態ＡをｐＨ５で懸濁させた後に、１つの特別なブロードピーク（強調された）が１および２時間の時点で観察されたこと以外、形態変化は観察されなかった。
【表３３Ａ】
2021530554.tif 000056
Ｓ：  ｍｇ／ｍＬを単位とする溶解度、ｐＨ：上澄みの最終ｐＨ、ＦＣ：固体形態の変化。
Ｇ：ゲル様物質が得られたので、データを収集しなかった。
Ｎ／Ａ：分析用の固体なし。＊：１つの余分なブロードピークが２θ≒７．６°で観察された。
固体状態安定性
【０３５８】
遊離塩基形態Ａ、ＨＣｌ塩形態Ａ、およびフマル酸塩形態Ａの固体状態安定性を、４０℃／７５％ＲＨの下で１週間評価した。安定性試料を、任意の固体形態変化をチェックするためにＸＲＰＤによって、および純度変化をチェックするためにＨＰＬＣによって、特徴付けた。結果の全てを表３３Ｂにまとめ、ＸＲＰＤデータを図２２に示すが、この図は、形態変化または有意なＨＰＬＣ純度低下が安定性試験後に観察されなかったことを示し、試験条件下で遊離塩基形態Ａおよび両方の２つの塩の良好な物理化学的安定性を示している。
【表３３Ｂ】
2021530554.tif 000057
ＦＣ：ＸＲＰＤ結果に基づく形態変化。
【０３５９】
収集された結果に基づき、ＨＣｌ塩形態Ａは候補形態である。
ＨＣｌ塩（モノ）に関する多形評価
【０３６０】
したがって、多形評価調査をＨＣｌ塩（モノ）に関して実施した。予備多形スクリーニングを、スラリー変換、蒸発、低速冷却、および逆溶剤添加の方法を使用して、３２の条件下で実施した。ＸＲＰＤ比較に基づき、ＨＣｌ塩形態Ａの他に、５つの新しい結晶質形態（ＨＣｌ塩形態Ｃ〜Ｇ）がスクリーニングから得られ、ＴＧＡおよびＤＳＣにより特徴付けられた。調査結果に基づき、ＨＣｌ塩形態Ｃは、水和物と推測された。蒸発によるＨＣｌ塩形態ＤおよびＥの再調製は、それぞれＨＣｌ塩形態Ｃ＋ＤおよびＣ＋Ｅを含有する混合物をもたらした。混合物の１Ｈ  ＮＭＲおよび加熱実験の結果、ＨＣｌ塩形態ＤおよびＥは、水和物である可能性がある。限られた量の材料に起因して、潜在的なＨＣｌ塩形態ＦおよびＧは、完全に特定されなかった。
無水ＨＣｌ塩形態Ａ
【０３６１】
ＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８−１６−Ａ）を、多形スクリーニング用に再調製し、詳細な調製手順を表３４に示した。図２３に示されるように、ＨＣｌ塩タイプＡは、首尾良く再調製された。図２４のＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、１５０℃までの２．０％の重量損失、ならびに２２０．７および２７４．８℃での２つの吸熱ピーク（開始温度）が観察された。酸／遊離塩基の化学量論量は、ＨＰＬＣ／ＩＣによって１．０１と決定された。限られたＴＧＡ重量損失および正味のＤＳＣ曲線に起因して、ＨＣｌ塩形態Ａは無水物と推定された。
【表３４】
2021530554.tif 000058
水和物ＨＣｌ塩形態Ｃ
【０３６２】
ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２１−Ａ２）を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）溶液の蒸発から得た（図２５）。図２６のＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、１５０℃までの３．１％の重量損失、９８．８℃でのブロード吸熱ピーク、ならびに２６７．５℃および２７５．５℃（ピーク温度）での２つの鋭いピークが観察された。酸／遊離塩基の化学量論量は、ＨＰＬＣ／ＩＣによって１．０１と決定された。
【０３６３】
ＨＣｌ塩形態Ｃを特定するために、加熱実験を行った。ＨＣｌ塩タイプＣ（８１２６０８−２７−Ｂ）をＮ２下で１７０℃まで加熱し、３０℃に冷却し、周囲条件に曝露した後、形態変化は観察されなかった。しかし、ＨＣｌ塩形態Ｃは、蓋を開けた状態で２６０℃に加熱された後（蓋を締めた状態で、２６４．９℃での吸熱を越えて）、ＨＣｌ塩形態Ａになった。図２７を参照されたい。さらに、ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２７−Ｂ）を１７０℃に加熱し、元の３０℃に冷却し、周囲温度に曝露した後、ブロードピークが依然としてＤＳＣで観察され、これは水分の再吸収によって引き起こされ得るものである。ＸＰＲＤ結果と、形態Ｃを種々の水性系で得ることができるという事実とを組み合わせると、ＨＣｌ塩形態Ｃは水和物であると推測された（モノＨＣｌ塩一水和物の理論上の含水量は、３．４％であった）。図２８は、加熱前および加熱後のＨＣＬ形態ＣのＤＳＣオーバーレイを示す。
完全に特定されていない形態（Ｄ〜Ｇ）
【０３６４】
図１３Ａおよび１３ＢのＸＲＰＤオーバーレイを参照されたい。ＨＣｌ塩形態Ｄ（８１２６０８−２３−Ａ２）が、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（良溶媒）／ＤＣＭ（逆溶剤）への逆溶剤添加から得られ、得られた透明溶液を、最初に５℃および−２０℃に移し、その後、室温で蒸発させた。ＴＧＡおよびＤＳＣデータにより実証されるように、１５０℃までの２．４％の重量損失および複数回の吸熱が観察された。酸／遊離塩基の化学量論量は、ＨＰＬＣ／ＩＣにより１．０２と決定された。
【０３６５】
ＨＣｌ塩形態Ｄを特定するために、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（良溶媒）／ＤＣＭ（逆溶剤）への逆溶剤添加とその後の室温での蒸発によって、再調製を試みた。ＸＲＰＤにより決定されるように、ＨＣｌ塩タイプＣ＋Ｄ（８１２６０８−２７−Ｃ）の混合物を、再調製から得た。２〜３の特別ピークが観察され、これらは新しい形態によるものと考えられるかまたはＨＣｌ塩形態Ｄの参照試料の比較的低い結晶化度に起因すると考えられる。ＴＧＡおよびＤＳＣは、１５０℃まで２ステップの重量損失４．８％を実証し、複数回の吸熱が観察された。ＨＣｌ塩形態Ｃ＋Ｄの混合物を含有する試料が、Ｎ２下で１７０℃に加熱され、３０℃に冷却され、周囲条件に曝露された後、形態Ａ＋Ｃの混合物が観察された（図２９）。ＭｅＯＨおよび限られたＤＣＭは、ＮＭＲにより検出されなかったので、形態Ｄは水和物と考えられる。
【０３６６】
再び図１３Ａおよび１３Ｂを参照すると、ＨＣｌ塩形態Ｅ（８１２６０８−２３−Ａ５）が、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（良溶媒）／ＥｔＯＨ（逆溶剤）への逆溶剤の添加とその後の室温での蒸発から、得られた。ＴＧＡおよびＤＳＣにより実証されるように、１５０℃までの１３．５％の重量損失、ならびに１０５．８℃および２７３．６℃（ピーク温度）での２つの吸熱ピークが観察された。酸／遊離塩基の化学量論量は、試料の限られた量に起因して決定されなかった。
【０３６７】
ＨＣｌ塩形態Ｅを特定するために、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（良溶媒）／ＥｔＯＨ（逆溶剤）への逆溶剤添加とその後の室温での蒸発によって、再調製を試みた。ＸＲＰＤにより決定されるように、ＨＣｌ塩形態Ｃ＋Ｅ（８１２６０８−２７−Ｄ）の混合物は、再調製から得られた。２〜３の特別なピークが観察され（強調された）、これらは新しい形態によるものと考えられるかまたはＨＣｌ塩形態Ｅの参照試料の比較的低い結晶化度に起因すると考えられる。ＴＧＡおよびＤＳＣにより実証されるように、１５０℃までの２ステップの重量損失７．８％および複数の熱事象が観察された。ＨＣｌ塩形態Ｃ＋Ｅの混合物を含有する試料が、Ｎ２下で１４０℃に加熱され、３０℃に冷却され、周囲温度に曝露された後、形態Ａ＋Ｃの混合物が観察された（図３０）。ＴＨＦおよび限られたＥｔＯＨはＮＭＲによって検出されなかったので、タイプＥは水和物と考えられる。
【０３６８】
再び図１３Ａおよび１３Ｂを参照すると、結晶化度の低い、新しい形態が、Ｈ２Ｏ／アセトンへの逆溶剤添加およびその後の室温での蒸発から得られ（８１２６０８−２３−Ａ６）、またはＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２３−Ａ１、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏからの蒸発によって得られた）が周囲条件（２１±１．５℃、６０±２０％ＲＨ）に６日間曝露された後に得られ、これをＨＣｌ塩形態Ｆと称する。ＴＧＡおよびＤＳＣにより実証されるように、１５０℃までの７．３％の重量損失、ならびに１２０．６および２７４．７℃（ピーク温度）での２つの吸熱ピークが観察された。
【０３６９】
最後に、図１３Ａおよび１３Ｂならびに図３１も参照すると、ＨＣｌ塩形態Ｃ（８１２６０８−２１−Ａ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏからの蒸発によって得られた）が周囲温度（２１±１．５℃、６０±２０％ＲＨ）に６日間曝露された後、形態変化が観察され、これをＨＣｌ塩形態Ｇと称する。ＴＧＡおよびＤＳＣにより実証されるように、１５０℃までの８．９％の重量損失および複数の熱事象が、この形態Ｇに関して観察された。
結果
【０３７０】
塩のスクリーニングを、遊離塩基化合物２で実施した。合計で１２の塩ヒットが、３３の塩スクリーニング実験から得られた。無水物ＨＣｌ塩形態Ａおよびフマル酸塩形態Ａを、吸湿性、種々のｐＨ緩衝剤中の動力学的溶解度、および固体状態の安定性を含む、さらなる評価のための塩の先例として選択した。その結果、ＨＣｌ塩形態Ａおよびフマル酸塩形態Ａの両方が、わずかに吸湿性であり、４０℃／７５％ＲＨ／１週の条件下、良好な物理化学的安定性を示した。遊離塩基形態Ａと比較すると、ＨＣｌ形態Ａは、ｐＨ２、５、および７の緩衝剤中で増大した溶解度を示したが、不均化および形態変化はｐＨ７の緩衝剤中で観察された。
【０３７１】
特徴付けおよび評価結果に基づけば、無水物ＨＣｌ塩形態Ａは好ましい塩候補であり、多形スクリーニングをＨＣｌ塩（モノ）で実施した。ＸＲＰＤ比較に基づけば、無水ＨＣｌ塩形態Ａの他に、５つの新しい結晶質形態（水和ＨＣｌ塩形態Ｃ、およびＨＣｌ塩形態Ｄ〜Ｇ）が、３２の条件下で予備多形スクリーニングから得られ、新しい形態が、ＴＧＡおよびＤＳＣによって特徴付けられた。
【０３７２】
化合物２の予備塩スクリーニングおよびＨＣｌ塩（モノ）の多形スクリーニングの結果、ＨＣｌ塩形態Ａは、活性医薬成分として開発するための好ましい実施形態である。
塩および多形スクリーニングのための機器および方法
近似溶解度
【０３７３】
遊離塩基形態Ａ（８１２６０８−０５−Ａ）の近似溶解度を、室温で、１２種の溶媒中で測定した。各実験ごとに、試料のおよそ２ｍｇを３ｍＬのガラスバイアルに加えた。次いで表３５の溶媒を、固形分が目に見えて溶解するまでまたは全体積が１ｍＬに到達するまで、段階的に（５０、５０、２００、２００、５００μＬ）バイアルに添加した。表３５にまとめた溶解度の結果を使用して、塩スクリーニングでの溶媒選択を案内した。
【表３５】
2021530554.tif 000059
＊：５０℃で溶解した固形分
使用される溶媒の略称
【０３７４】
溶媒の略称を、表３６に列挙する。
【表３６】
2021530554.tif 000060
機器および方法
ＸＲＰＤ
【０３７５】
ＸＲＰＤ分析では、反射モードでのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ線粉末回折を使用した。ＸＲＰＤパラメーターを、表３７に列挙する。
【表３７】
2021530554.tif 000061
ＴＧＡおよびＤＳＣ
【０３７６】
ＴＧＡデータを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００  ＴＧＡを使用して収集し、ＤＳＣを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ  Ｑ２００／Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して行った。使用した詳細なパラメーターを、表３８に列挙する。
【表３８】
2021530554.tif 000062
ＨＰＬＣ
【０３７７】
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２６０ＨＰＬＣを利用し、純度および溶解度測定に関する詳細なクロマトグラフィー条件を、表３９に列挙する。
【表３９】
2021530554.tif 000063
＊：試料８１２６０８−１２−Ａに関する動力学的溶解度試験および化学量論比に使用。
＃：試料８１２６０８−０８−Ａ１／０８−Ｃ２／０８−Ａ３／０８−Ｂ４／１６−Ａ／２１−Ａ２／２３−Ａ２に関する化学量論比に使用。
イオンクロマトグラフィー
【０３７８】
化学量論比を決定する対イオン（陰イオン）含有量測定のための、イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）法を、表４０に列挙した。
【表４０】
2021530554.tif 000064
動的蒸気収着
【０３７９】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）を、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、およびＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験の実際のパラメーターを、表４１に列挙した。
【表４１】
2021530554.tif 000065
溶液ＮＭＲ
【０３８０】
溶液ＮＭＲを、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用してＢｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ  ＮＭＲ分光計で収集した。
ｐＨ緩衝剤に関する調製手順
ストック溶液の調製
【０３８１】
０．２Ｍ塩酸：  濃塩酸８．２５ｍＬを、５００ｍＬのメスフラスコに加える。精製水でその体積を希釈し、十分に混合する。
【０３８２】
０．２Ｍ水酸化ナトリウム：  水酸化ナトリウム２．０ｇを、２５０ｍＬのメスフラスコに量り取る。これを適切な体積の精製水で溶解させ、体積まで希釈する。十分混合する。
【０３８３】
０．２Ｍ塩化カリウム：  塩化カリウム２．９８ｇを、２００ｍＬのメスフラスコに量り取る。これを適切な体積の精製水で溶解させ、体積まで希釈する。十分混合する。
【０３８４】
０．２Ｍリン酸二水素カリウム：  一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）５．４４ｇを、２００ｍＬのメスフラスコに量り取る。適切な体積の精製水を添加し、固形分の全てが完全に溶解するまで超音波処理する。精製水で体積まで希釈し、十分混合する。
【０３８５】
０．２Ｍフタル酸水素カリウム溶液：  フタル酸水素カリウム［ＫＨＣ６Ｈ４（ＣＯＯ）２］８．１７ｇを、２００ｍＬのメスフラスコに量り取る。適切な体積の精製水を添加し、全ての固形分が完全に溶解するまで超音波処理する。精製水で体積まで希釈し、十分混合する。
【０３８６】
ｐＨ２．０緩衝剤：  ０．２Ｍ塩化カリウム溶液２５ｍＬを、１００ｍＬのメスフラスコに移し、０．２Ｍ塩酸溶液６．５ｍＬを添加する。十分な精製水を目標体積近くまで添加し、ｐＨ２．０に調節する。精製水で体積まで希釈し、十分混合し、ｐＨメーターでｐＨをチェックする。
【０３８７】
ｐＨ５．０緩衝剤：  ０．２Ｍフタル酸水素カリウム溶液１２．５ｍＬ、および０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液５．６ｍＬを、５０ｍＬのメスフラスコに移す。十分な精製水を、目標体積近くまで添加し、ｐＨ５．０に調節する。精製水で体積まで希釈し、十分混合し、ｐＨメーターでｐＨをチェックする。
【０３８８】
ｐＨ７．０緩衝剤：  ０．２Ｍリン酸二水素カリウム溶液１２．５ｍＬ、および０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液７．２８ｍＬを、５０ｍＬのメスフラスコに移す。十分な精製水を目標体積近くまで添加し、ｐＨ７．０に調節する。精製水で体積まで希釈し、十分混合し、ｐＨメーターでｐＨをチェックする。
（実施例１０）
脳浸透に関する予測モデリング
【０３８９】
化合物２を、血液脳関門（ＢＢＢ）を通して化合物の進入を可能にし得る予測特性に関して評価した。複数パラメータースコア（「ｍｙＭＰＯ」）は、物理化学的性質を考慮に入れて、ＢＢＢ浸透を予測した。比較群としてＣＮＳ薬物を用いて、運動を行った。スコアが高くなるほど（５が理想的である）、ＣＮＳ浸透の機会がより良好である。種々の結論をその運動から導くことができるが、１つの結論は、化合物２がこのリストの下に向かい、それでも有効になるよう非常に十分に関門を横断する薬物と重なり合う。特に、表４２は化合物２に関する分析を提供し、比較群に関しては図３２を参照されたい。このように、予測モデリングは、化合物２が脳浸透物であるが比較的弱いことを示唆する。
【表４２】
2021530554.tif 000066
（実施例１１）
ビーグル犬における単一経口用量後の、化合物２の２種の懸濁製剤の、薬物動態および相対的バイオアベイラビリティー
【０３９０】
調査の目的は、ビーグル犬に、強制飼養によって２つの用量レベルで化合物２の２種の懸濁製剤を投薬し、かつ血液試料を収集して、血漿中濃度を決定し、薬物動態パラメーターを誘導し、２種の懸濁製剤の相対的バイオアベイラビリティーを決定することである。化合物２の薬物動態は、カプセルでの経口投与後に評価されると考えられ、経口液体製剤に対するこの剤形の相対的バイオアベイラビリティーが決定された。
【０３９１】
この調査では、表４３、表４４、および表４５に概説されるように、７日間のウォッシュアウト期間を間に入れた３つの期間にわたり、経口経路によって、試験項目を投薬する。表４５に概説される調査の第３の期間は、必要に応じたものと見なされ、スポンサーの求めによってのみ行われる。投薬日前に、食物は午後４：００にイヌから除去され、投薬から２時間後に再度導入される。
【表４３】
2021530554.tif 000067
【表４４】
2021530554.tif 000068
【表４５】
2021530554.tif 000069
【０３９２】
製剤の経口投与では、試験項目を、胃管を介して投与し、その後、水道水１０ｍＬを投与した。カプセルの経口投与では、カプセルを舌の裏に置いて、嚥下を誘発させ、その後、水道水１０ｍＬを投与した。次いで口腔を検査して、カプセルが飲み込まれたことを確認した。投与された投薬製剤の実際の体積は、動物の最も最近になって一覧に記載された体重に基づいて計算される。
【０３９３】
より詳細には、オスのビーグル犬に、製剤＃１（表４３）および製剤＃２（表４４）で溶液として化合物２を２および５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、これらの用量は十分許容される用量であるが、製剤＃２（表４４）で５ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与した唯一のイヌでは軽度の嘔吐があった。
【０３９４】
製剤＃１（表４３）および製剤＃２（表４４）として溶液中の化合物２に関する薬物動態パラメーターは、カプセル中の化合物２の粉末（表４５）の投薬に関するデータと共に、表４６に提示される。
【表４６−１】
2021530554.tif 000070
【表４６−２】
2021530554.tif 000071
ＮＤ−終末期を定義するのに不適切な数の時点に起因して、決定されず
終末期に関する線形相関係数は、０．９８〜１．００に及んだ。ＡＵＣ０−ＴｌａｓｔからＡＵＣ０−∞への外挿は、１．８４〜１２．４８％に及んだ。
記述的統計を再計算して、データ用に提示されたフォーマットを製剤＃１（表４３）および＃２（表４４）と一致させた。
【０３９５】
製剤＃１（表４３）および製剤＃２（表４４）のそれぞれの溶液としての、ならびにカプセル（表４５）中の粉末としての、２および５ｍｇ／ｋｇの用量での化合物２の経口投与の後、定量限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）を超えた化合物２の血漿中濃度が全てのイヌで観察され、単一の代表的な種としては、投薬後０．５時間までに観察された。
【０３９６】
両方の用量で、製剤＃１（表４３）、製剤＃２（表４４）、およびカプセル中の粉末（表４５）に類似したＴｍａｘ値は、３．０〜４．７時間に及んだ。両方の用量での、製剤＃１（表４３）、製剤＃２（表４４）、およびカプセル中の粉末（表４５）に関する平均血漿中半減期（ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、分布容積（Ｖｚ／Ｆ）、および平均滞留時間は、それぞれ、２．３〜５．６時間、２０〜３３Ｌ／ｋｇ／ｈｒ、８５〜２３７Ｌ／ｋｇ、および５．２３〜９．３２時間に及ぶ。
【０３９７】
各製剤ごとに、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞の増大を、２ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ（２．５倍）の用量増加に関して比較した。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞に関する値は、それぞれ、製剤＃１（表４３）に関して４．１および４．０、製剤＃２（表４４）に関して１．９および２．１、ならびにカプセル中の粉末（表４５）に関して１．７および１．８であった。
【０３９８】
製剤＃１（表４３）、製剤＃２（表４４）、およびカプセル中粉末（表４５）に関する２ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量での、化合物２に対する血漿曝露を、化合物２のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞の両方を使用することによって比較した。製剤＃１（表４３）、製剤＃２（表４４）、およびカプセル中粉末（表４５）を比較したとき、各用量で、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞値の間での統計的有意差は観察されなかった。しかし変動する血漿中濃度が、各用量レベルおよび製剤で、３匹のイヌの間で観察された。
【０３９９】
製剤＃１（表４３）から製剤＃２（表４４）に関するＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞に基づいて、化合物２の相対的バイオアベイラビリティーを個々のイヌに関して比較してもよく、それは同じ個々のイヌが製剤＃１（表４３）および製剤＃２（表４４）の両方を受けるからである。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞では、平均相対的バイオアベイラビリティーが、それぞれ、２ｍｇ／ｋｇの用量で０．７０±０．２６および０．７８±０．２４であり、５ｍｇ／ｋｇの用量で１．２２±０．３０および１．３４±０．０６であった（ｎ＝３、±ＳＤ）。
【０４００】
まとめると本開示は、製剤＃１（表４３）、製剤＃２（表４４）、およびカプセル中粉末（表４５）に調製された、化合物２の経口の強制飼養によるビーグル犬の経口投薬の調査を含む。化合物２は、投薬後０．５時間までに血漿中に現れ、その平均Ｃｍａｘ値は、２および５ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ６．７８〜１４．９０ｎｇ／ｍＬおよび２２．２３〜２７．８１ｎｇ／ｍＬに及び、平均Ｔｍａｘ値は、両方の用量全体を通して３．０〜４．７時間に及ぶ。血漿中半減期、クリアランス、分布容積、および平均滞留時間は、用量および製剤の全体を通して明らかな統計的有意差を示さなかった。しかし追加の検討は、予期せぬ利益を実証し得る。それにも関わらず、データは、２．５倍の用量増加の結果、製剤＃１（表４３）の化合物２に関して（相乗的）用量比例増加を超える平均Ｃｍａｘおよび平均ＡＵＣ０−∞をもたらし、製剤＃２（表４４）およびカプセル中粉末（表４５）に関して用量比例増加に近い値をもたらすことを実証する。
【０４０１】
２および５ｍｇ／ｋｇの用量で、平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ＴＬａｓｔ、およびＡＵＣ０−∞を比較したとき、製剤＃１（表４３）、製剤＃２（表４４）、およびカプセル中粉末（表４５）の間に有意差はなかった。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞に基づいて製剤＃２（表４４）と比較した、製剤＃１（表４３）中の化合物２の相対的バイオアベイラビリティーの計算は、それぞれ、２ｍｇ／ｋｇの用量で０．７０および０．７８の平均値を、ならびに５ｍｇ／ｋｇの用量で１．２２および１．３４の平均値をもたらした。
【０４０２】
このように、イヌ−ヒト薬物動態からの直接相関は入手できないが、経口液体製剤に対する経口カプセル製剤の投与後のイヌ−イヌ薬物動態の直接比較の結果を得ることができる。結果は、カプセル製剤のバイオアベイラビリティーが２種の経口液体製剤に類似することを実証する。図３３Ａおよび３３Ｂに示されるように、試験された種における化合物２の血漿中濃度は、粉末製剤（表４５）と液体製剤（表４３）との間で同等である。血漿中半減期、クリアランス、分布容積、および平均滞留時間は、用量および製剤の全体にわたって実質的な相違を示さなかった。
【０４０３】
実施形態および態様：
種々の組み合わせで含まれ得る、本開示の実施形態および態様は、以下を包含する：
実施形態１．  びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）の処置を必要とする対象のびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の式（２）：
【化１９】
2021530554.tif 000072
の化合物またはその結晶塩を投与することを含む、方法。
実施形態２．  前記結晶塩が、酸付加塩である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．  前記酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態２に記載の方法。
実施形態４．  前記塩酸塩が、１価である、実施形態３に記載の方法。
実施形態５．  結晶塩形態が、無水物である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．  前記対象が、小児患者である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．  前記対象が、約１週齢から約２２歳である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．  前記対象が、約１８歳またはそれよりも若い、実施形態１から７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．  前記対象が、約１０歳またはそれよりも若い、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．  前記対象が、約８歳またはそれよりも若い、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．  前記対象が、約６歳またはそれよりも若い、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．  前記ＤＩＰＧが、新たに診断されたものまたは再発である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．  前記ＤＩＰＧが、浸潤性グリオーマ  グレードＩＩからＩＶと組織学的診断がなされた脳橋腫瘍として特徴付けられる、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．  放射線療法を投与することをさらに含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．  放射線の投与が、前記化合物またはその結晶塩の投与の前に行われる、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６．  放射線の投与が、前記化合物またはその結晶塩の投与の後に行われる、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７．  放射線の投与が、前記化合物またはその結晶塩の投与の前および後の両方で行われる、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．  １種またはそれより多種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．  前記化合物またはその結晶塩の投与が、ＤＩＰＧに関連する１つまたはそれより多くの徴候または症状を低減させまたは軽減させる、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．  前記１つまたはそれより多くの徴候または症状が、会話または会話パターンの変容、対象の顔または身体の片側を動かす能力の損失、バランスの損失、協調の損失、歩行または運動に関するトラブル、視覚の問題、聴覚の問題、頭痛、吐き気、嘔吐、異常な眠気、エネルギーレベルの変容、行動変化、および学校での成績の変化からなる群から選択される、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．  前記化合物またはその結晶塩の投与が、無憎悪生存期間を実現する、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．  前記無憎悪生存期間が、１か月もしくはそれよりも長い、２か月もしくはそれよりも長い、３か月もしくはそれよりも長い、４か月もしくはそれよりも長い、５か月もしくはそれよりも長い、６か月もしくはそれよりも長い、７か月もしくはそれよりも長い、８か月もしくはそれよりも長い、９か月もしくはそれよりも長い、１０か月もしくはそれよりも長い、１１か月もしくはそれよりも長い、１年もしくはそれよりも長い、２年もしくはそれよりも長い、３年もしくはそれよりも長い、または５年もしくはそれよりも長い、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．  腫瘍成長の減量術または脳脊髄液転換の１つまたは複数をさらに含む、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．  前記対象が、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．  ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、活性化変異である、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せから選択される、１つまたはそれより多くのアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含むＡＣＶＲ１ポリペプチドをコードする、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７．  前記ＡＣＶＲ１ポリペプチド中のアミノ酸置換がＲ２０６Ｈを含む、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．  前記化合物またはその結晶塩が経口投与される、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．  前記化合物またはその結晶塩が、週当たり約１０ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ用量で投与される、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．  前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇに及ぶ、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３２．  前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３３．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３４．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３５．  前記用量が、週当たり約９０ｍｇである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３６．  前記用量が、週当たり約１２０ｍｇである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３７．  前記用量が、週当たり約１８０ｍｇである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３８．  前記用量が、週当たり約２１０ｍｇである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３９．  前記用量が、週当たり約２４０ｍｇである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態４０．  前記化合物またはその結晶塩が、約３２０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２４０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２１０もしくはそれよりも少ない、約１８０もしくはそれよりも少ない、約１２０もしくはそれよりも少ない、約９０もしくはそれよりも少ない、約６０もしくはそれよりも少ない、または約３０もしくはそれよりも少ない１週用量で投与される、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．  前記用量が、週当たり約９０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４３．  前記用量が、週当たり約１２０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４４．  前記用量が、週当たり約１８０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４５．  前記用量が、週当たり約２１０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４６．  前記用量が、週当たり約２４０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４７．  前記用量が、週に１回投与される、実施形態２９から４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．  前記用量が、１週間のクールにわたって２回またはそれを超える回数の部分用量、３回またはそれを超える回数の部分用量、４回またはそれを超える回数の部分用量、５回またはそれを超える回数の部分用量、６回またはそれを超える回数の部分用量、または毎日の部分用量で投与される、実施形態２９から４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．  前記対象が小児患者であり、前記用量が、前記用量範囲の約８０％から１００％の間である、実施形態２９から４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．  前記用量が、前記用量範囲の約８０％、８５％、９０％、または９５％に調節される、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１．  前記用量が、週当たり約８ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５２．  前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５３．  前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５４．  前記用量が、週当たり約４８ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５５．  前記用量が、週当たり約７２ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５６．  前記用量が、週当たり約９６ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５７．  前記対象が、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する、実施形態１から５６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８．  前記所定のヘプシジンレベルが、約１０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬに及ぶ、実施形態５７に記載の方法。
実施形態５９．  前記化合物またはその結晶塩が投与された後に、前記対象のヘプシジンレベルを決定することをさらに含む、実施形態１から５８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．  前記化合物またはその結晶塩が投与された後に、前記対象のトランスフェリン飽和レベルを決定することをさらに含む、実施形態１から５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１．  前記トランスフェリン飽和レベルが、約５０％未満である、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２．  前記トランスフェリン飽和レベルが、約４５％未満である、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６３．  前記トランスフェリン飽和レベルが、約４０％未満である、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６４．  前記化合物またはその結晶塩が、１回またはそれを超える回数の処置サイクルにわたり投与され、各サイクルが４週を含む、実施形態１から６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５．  前記方法が、処置サイクル間に１日またはそれを超える日数の休処置日をさらに含む、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６６．  前記休処置日が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、または４週から選択される、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７．  ＡＣＶＲ１の阻害の影響を受け易い疾患または障害を処置するための方法であって、前記方法は、ＡＣＶＲ１の阻害の影響を受け易い疾患または障害の処置を必要とする対象に、治療有効量の式（２）：
【化２０】
2021530554.tif 000073
の化合物またはその結晶塩を投与することを含み、前記化合物が、週当たり約１０ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ用量で投与される、方法。
実施形態６８．  前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇに及ぶ、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７０．  前記用量が、週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７１．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７２．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７３．  前記用量が、週当たり約９０ｍｇである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７４．  前記用量が、週当たり約１２０ｍｇである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７５．  前記用量が、週当たり約１８０ｍｇである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７６．  前記用量が、週当たり約２１０ｍｇである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７７．  前記用量が、週当たり約２４０ｍｇである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７８．  前記化合物またはその結晶塩が、約３２０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２４０ｍｇもしくはそれよりも少ない、約２１０もしくはそれよりも少ない、約１８０もしくはそれよりも少ない、約１２０もしくはそれよりも少ない、約９０もしくはそれよりも少ない、約６０もしくはそれよりも少ない、または約３０もしくはそれよりも少ない１週用量で投与される、実施形態６７から７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９．  前記用量が、週当たり約６０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８０．  前記用量が、週当たり約９０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８１．  前記用量が、週当たり約１２０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８２．  前記用量が、週当たり約１８０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８３．  前記用量が、週当たり約２１０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８４．  前記用量が、週当たり約２４０ｍｇまたはそれよりも少ない、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８５．  前記対象が小児患者であり、前記用量が、前記用量範囲の約８０％から１００％の間である、実施形態６７から８４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６．  前記用量が、前記用量範囲の約８０％、８５％、９０％、または９５％である、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８７．  前記用量が、週当たり約８ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８８．  前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８９．  前記用量が、週当たり約２４ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態８５に記載の方法。
実施形態９０．  前記用量が、週当たり約４８ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態８５に記載の方法。
実施形態９１．  前記用量が、週当たり約７２ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態８５に記載の方法。
実施形態９２．  前記用量が、週当たり約９６ｍｇから約１２０ｍｇに及ぶ、実施形態８５に記載の方法。
実施形態９３．  前記用量が、１週間に１回投与される、実施形態６７から９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９４．  前記用量が、１週間のクールにわたって２回の部分用量で投与される、実施形態６７から９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９５．  前記用量が、１週間のクールにわたって３回の部分用量で投与される、実施形態６７から９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９６．  前記用量が、１週間のクールにわたって４回の部分用量で投与される、実施形態６７から９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９７．  前記用量が、１週間のクールにわたって５回の部分用量で投与される、実施形態６７から９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９８．  前記用量が、１週間のクールにわたって６回の部分用量で投与される、実施形態６７から９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９９．  前記用量が、毎日の部分用量で投与される、実施形態６７から９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１００．  前記対象が、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する、実施形態６７から９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０１．  ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、活性化変異である、実施形態１００に記載の方法。
実施形態１０２．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せから選択される、１つまたはそれより多くのアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含むＡＣＶＲ１ポリペプチドをコードする、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３．  前記ＡＣＶＲ１ポリペプチド中のアミノ酸置換が、Ｒ２０６Ｈを含む、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０４．  前記化合物またはその結晶塩が、経口投与される、実施形態６７から１０３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０５．  前記疾患または障害が、びまん性真性橋膠腫、グレードＩＩからＩＶの浸潤性グリオーマと組織学的診断がなされた脳橋腫瘍、固形腫瘍、進行性骨化性線維異形成症、および慢性疾患の貧血症の１つまたは複数から選択される、実施形態６７から１０４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０６．  前記化合物またはその結晶塩が、固体用量製剤として投与される、実施形態１０５に記載の方法。
実施形態１０７．  前記化合物またはその結晶塩が、液体用量製剤として投与される、実施形態１０５に記載の方法。
実施形態１０８．  前記対象が、用量の任意の修正を決定するためにヘプシジンレベルに関してモニタリングされる、実施形態６７から１０７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０９．  前記対象が、１つまたはそれより多くの臓器における前記化合物の蓄積に関してモニタリングされる、実施形態６７から１０８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１０．  前記結晶塩が、酸付加塩である、実施形態６７から１０９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１１．  前記酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態１１０に記載の方法。
実施形態１１２．  前記塩酸塩が、１価である、実施形態１１１に記載の方法。
実施形態１１３．  前記結晶塩形態が、無水物である、実施形態１１０から１１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１４．  １種またはそれより多種の薬学的に許容される賦形剤と、式（２）：
【化２１】
2021530554.tif 000074
の化合物またはその結晶塩とを含む経口固体医薬組成物であって、前記化合物が、遊離塩基重量に対して約５ｍｇから約１２５ｍｇの間の力価で製剤化される、医薬組成物。
実施形態１１５．  前記結晶塩が、酸付加塩である、実施形態１１４に記載の医薬組成物。
実施形態１１６．  前記酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態１１５に記載の医薬組成物。
実施形態１１７．  前記塩酸塩が、１価である、実施形態１１６に記載の医薬組成物。
実施形態１１８．  前記結晶塩形態が、無水物である、実施形態１１５から１１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１１９．  前記医薬組成物が、ゼラチンカプセルである、実施形態１１４から１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１２０．  前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して（ｉ）５ｍｇ、（ｉｉ）２５ｍｇ、または（ｉｉｉ）１２５ｍｇの力価である、実施形態１１９に記載の医薬組成物。
実施形態１２１．  前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して（ｉ）３０ｍｇ、（ｉｉ）６０ｍｇ、（ｉｉｉ）９０ｍｇ、または（ｉｖ）１２０ｍｇである、実施形態１１９に記載の医薬組成物。
実施形態１２２．  前記１種またはそれより多種の医薬賦形剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組合せから選択される、実施形態１１４から１２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１２３．  式（２）：
【化２２】
2021530554.tif 000075
の化合物またはその結晶塩と；
（ｉ）１種またはそれより多種の緩衝剤；
（ｉｉ）必要に応じて、１種またはそれより多種の保存剤；
（ｉｉｉ）必要に応じて、１種またはそれより多種の溶媒；
（ｉｖ）必要に応じて、１種またはそれより多種の矯味剤；および
（ｖ）必要に応じて、１種またはそれより多種のさらなるｐＨ調節剤
とを含む、経口液体医薬組成物。
実施形態１２４．  前記結晶塩が、酸付加塩である、実施形態１２３に記載の医薬組成物。
実施形態１２５．  前記酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態１２４に記載の医薬組成物。
実施形態１２６．  前記塩酸塩が、１価である、実施形態１２５に記載の医薬組成物。
実施形態１２７．  前記結晶塩形態が、無水物である、実施形態１２４から１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１２８．  前記組成物が約２．０から約５．０の間のｐＨを有する、実施形態１２３から１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１２９．  前記組成物が約２．０から約３．５の間のｐＨを有する、実施形態１２８に記載の医薬組成物。
実施形態１３０．  前記組成物が約２．０のｐＨを有する、実施形態１２８に記載の医薬組成物。
実施形態１３１．  前記緩衝剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、または酢酸から選択される、実施形態１２３から１３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１３２．  前記緩衝剤が、リンゴ酸である、実施形態１３１に記載の医薬組成物。
実施形態１３３．  前記リンゴ酸が、ＤＬ−リンゴ酸である、実施形態１３２に記載の医薬組成物。
実施形態１３４．  １種またはそれより多種の保存剤を含む、実施形態１２３から１３３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１３５．  前記保存剤が、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、またはプロピレングリコールから選択される、実施形態１３４に記載の医薬組成物。
実施形態１３６．  前記保存剤が、安息香酸である、実施形態１３５に記載の医薬組成物。
実施形態１３７．  前記安息香酸が、保存剤および緩衝剤である、実施形態１３６に記載の医薬組成物。
実施形態１３８．  １種またはそれより多種の矯味剤を含む、実施形態１２３から１３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１３９．  前記矯味剤が、スクラロース、グリセリン、シクロデキストリン、ＨＰ−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはこれらの組合せから選択される、実施形態１３８に記載の医薬組成物。
実施形態１４０．  前記矯味剤が、ＨＰ−β−シクロデキストリンおよびスクラロースの組合せである、実施形態１３８に記載の医薬組成物。
実施形態１４１．  前記組成物が、式（２）の化合物またはその結晶塩を、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、実施形態１２３から１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４２．  前記組成物が、リンゴ酸を約６．７ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、実施形態１２３から１４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４３．  前記組成物が、リンゴ酸を約１．３ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、実施形態１４２に記載の医薬組成物。
実施形態１４４．  前記組成物が、ＨＰ−β−シクロデキストリンを約３００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、実施形態１２３から１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４５．  前記組成物が、ＨＰ−β−シクロデキストリンを約１５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、実施形態１４４に記載の医薬組成物。
実施形態１４６．  前記組成物が、スクラロースを約２．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、実施形態１２３から１４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４７．  前記組成物が、スクラロースを約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、実施形態１４６に記載の医薬組成物。
実施形態１４８．  前記組成物が、安息香酸を約３．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、実施形態１２３から１４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４９．  前記組成物が、安息香酸を約２．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む、実施形態１４８に記載の医薬組成物。
実施形態１５０．  前記ｐＨが、塩酸で約２．０に調節される、実施形態１２３から１４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５１．  前記溶媒が水である、実施形態１２３から１５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５２．  化合物（２）
【化２３】
2021530554.tif 000076
Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの塩の結晶形態。
実施形態１５３．  前記塩が、薬学的に許容される塩である、実施形態１５２に記載の結晶形態。
実施形態１５４．  前記薬学的に許容される塩が、ＨＣｌ塩である、実施形態１５３に記載の結晶形態。
実施形態１５５．  形態Ａを含む、実施形態１５２から１５４のいずれか１つに記載の結晶形態。
実施形態１５６．  前記形態Ａから本質的になる、実施形態１５２から１５４のいずれか１つに記載の結晶形態。
実施形態１５７．  形態Ａが、不純物を実質的に含まない、実施形態１５５または１５６に記載の結晶形態。
実施形態１５８．  Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の、化合物形態Ａ。
実施形態１５９．  １３．５３、１６．１４、１７．６７、１８．３８、２４．９６、および２８．１８から選択される１つまたは複数の２θ値を含むｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
実施形態１６０．  前記形態が、列挙される２θ値のうちの２つまたはそれよりも多くを特徴とする、実施形態１５９に記載の形態Ａ。
実施形態１６１．  前記形態が、列挙される２θ値のうちの３つまたはそれよりも多くを特徴とする、実施形態１５９に記載の形態Ａ。
実施形態１６２．  前記形態が、列挙される２θ値のうちの４つまたはそれよりも多くを特徴とする、実施形態１５９に記載の形態Ａ。
実施形態１６３．  前記形態が、列挙される２θ値のうちの５つまたはそれよりも多くを特徴とする、実施形態１５９に記載の形態Ａ。
実施形態１６４．  前記形態が、列挙される２θ値の６つ全てを特徴とする、実施形態１５９に記載の形態Ａ。
実施形態１６５．  ６．７１、１９．２５、２３．９８、および２９．６０から選択される１つまたは複数の２θ値をさらに特徴とする、実施形態１５７から１６４のいずれか１つに記載の形態Ａ。
実施形態１６６．  前記形態が、列挙される２θ値のうちの２つまたはそれよりも多くを特徴とする、実施形態１６５に記載の形態Ａ。
実施形態１６７．  前記形態が、列挙される２θ値のうちの３つまたはそれよりも多くを特徴とする、実施形態１６５に記載の形態Ａ。
実施形態１６８．  前記形態が、列挙される２θ値のうちの４つ全てを特徴とする、実施形態１６５に記載の形態Ａ。
実施形態１６９．  前記Ｘ線粉末回折計が、Ｃｕ  ｋαのＸ線波長、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６を使用して、Ｋα２／Ｋα１強度比を０．５０、そしてＸ線管の設定を４５ｋＶ、４０ｍＡにして反射モードで使用される、実施形態１５８から１６８のいずれか１つに記載の形態Ａ。
実施形態１７０．  前記２θ値が、±０．２  ２θ以内である、実施形態１５８から１６９のいずれか１つに記載の形態Ａ。
実施形態１７１．  図１２と実質的に同じｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
実施形態１７２．  １９６．２℃、２１４．８℃、および２７４．０℃のうちの１つまたは複数での吸熱を特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
実施形態１７３．  １９８．９℃、２１８．０℃、および２７５．９℃のうちの１つまたは複数でのピーク吸熱をさらに特徴とする、実施形態１７２に記載の形態Ａ。
実施形態１７４．  ２７４．０℃の開始温度をさらに特徴とする、実施形態１７２または１７３に記載の形態Ａ。
実施形態１７５．  １５０℃までで１．７％の重量損失をさらに特徴とする、実施形態１７２から１７４のいずれか１つに記載の形態Ａ。
実施形態１７６．  図１５と実質的に同じＴＧＡ−ＤＳＣサーモグラムを特徴とする、Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン無水塩酸塩の化合物形態Ａ。
実施形態１７７．  実施形態１５２から１７６のいずれか１つに記載の結晶形態を含む医薬組成物。
実施形態１７８．  固体用量製剤としての、実施形態１７６に記載の医薬組成物。
実施形態１７９．  前記化合物が、実施形態１５２から１７６のいずれか１つに記載の結晶形態である、実施形態１１４から１２２のいずれか１つに記載の経口固体医薬組成物。
実施形態１８０．  液体用量製剤としての、実施形態１７６に記載の医薬組成物。
実施形態１８１．  前記化合物が、実施形態１５２から１７６のいずれか１つに記載の結晶形態である、実施形態１２３から１５１のいずれか１つに記載の経口液体医薬組成物。
実施形態１８２．  前記化合物が、実施形態１５２から１７６のいずれか１つに記載の結晶形態である、実施形態１から１１３のいずれか１つに記載の方法。
【０４０４】
様々な組合せで組み込まれ得る、本開示のさらなる実施形態および態様は、下記を含む：
実施形態１’．  ある疾患の処置を必要とする対象の、ある疾患を処置する方法であって、前記方法は、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む処置レジメンを、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する前記対象に投与することを含み、前記ＡＣＶＲ１阻害剤が、下記の構造（Ｉ）：
【化２４】
2021530554.tif 000077
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有する、方法。
実施形態２’．  前記疾患ががんである、実施形態１’に記載の方法。
実施形態３’．  前記がんが固形がんである、実施形態２’に記載の方法。
実施形態４’．  前記がんが、脳がん、子宮がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、結腸がん、胃腸がん、造血もしくはリンパ系がん、皮膚がん、または骨がんである、実施形態２’または３’に記載の方法。
実施形態５’．  前記がんが脳がんである、実施形態２’〜４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６’．  前記脳がんが、脳幹グリオーマである、実施形態５’に記載の方法。
実施形態７’．  前記脳がんが、びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）である、実施形態５’または６’に記載の方法。
実施形態８’．  前記がんが、子宮、卵巣、または子宮頸がんである、実施形態２’〜４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９’．  前記子宮がんが、子宮内膜がんである、実施形態８’に記載の方法。
実施形態１０’．  前記がんが、肺がんである、実施形態２’〜４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１’．  前記肺がんが、非小細胞性肺がんである、実施形態１０’に記載の方法。
実施形態１２’．  前記がんが、乳がんである、実施形態２’〜４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３’．  前記がんが、結腸がんである、実施形態２’〜４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４’．  前記がんが、黒色腫である、実施形態２’〜４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５’．  前記疾患が、進行性骨化性線維異形成症である、実施形態１’に記載の方法。
実施形態１６’．  びまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）の処置を必要とする対象のびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を処置する方法であって、前記方法は、ＡＣＶＲ１阻害剤を含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記ＡＣＶＲ１阻害剤が、下記の構造（Ｉ）：
【化２５】
2021530554.tif 000078
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；および
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有する、方法。
実施形態１７’．  前記処置レジメンが、治療剤を投与することをさらに含む、実施形態１’〜１６’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８’．  前記対象が、小児対象である、実施形態１’〜１７’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９’．  進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）の処置を必要とする対象の進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）を処置する方法であって、前記方法は、処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記処置レジメンは、ＡＣＶＲ１阻害剤および治療剤を含み、前記ＡＣＶＲ１阻害剤が、下記の構造（Ｉ）：
【化２６】
2021530554.tif 000079
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；および
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはプロドラッグを有する、方法。
実施形態２０’．  前記対象が、ＡＣＶＲ１遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む所定の遺伝子プロファイルを有する、実施形態１６’〜１９’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１’．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、ミスセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異、またはこれらの組合せを含む、実施形態１’〜１５’または２０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２’．  前記１つまたはそれより多くの変異が、（Ｐ１９７Ｆ１９８）Ｌ、Ｃ５０９Ｓ、Ｄ１８５Ｇ、Ｄ１８５Ｎ、Ｄ４３３Ｎ、Ｅ３８ＦＳ、Ｆ２６５Ｓ、Ｇ２２５Ｄ、Ｇ２６４Ｓ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３５６Ｄ、Ｇ５０Ｃ、Ｈ３２０Ｙ、Ｉ３２３Ｖ、Ｋ３１Ｅ、Ｋ３４５Ｑ、Ｌ１９６Ｐ、Ｌ２５１Ｓ、Ｍ３４Ｉ、Ｎ１００Ｄ、Ｎ４８１Ｉ、Ｐ１１５Ｓ、Ｐ４５５Ａ、Ｑ２０７Ｅ、Ｑ２７８Ｐ、Ｒ２０１Ｉ、Ｒ２０６Ｃ、Ｒ２０６Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ３０７Ｑ、Ｒ３２５Ａ、Ｒ３７５Ｃ、Ｒ３７５Ｐ、Ｒ４０１Ｍ、Ｒ４９０Ｈ、Ｓ１３０Ｆ、Ｓ２２６Ｎ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４４０Ｇ、Ｓ４６９Ｃ、Ｓ５６Ｌ、Ｔ２９８Ｓ、Ｖ２３４Ｍ、Ｖ９１Ｍ、Ｗ９８Ｒ、またはこれらの組合せを含む、実施形態１’〜１５’、２０’、または２１’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３’．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、ミスセンス変異を含む、実施形態１’〜１５’または２０’のいずれか１つの方法。
実施形態２４’  前記ミスセンス変異が、Ｃ５０９Ｓ、Ｄ１８５Ｎ、Ｄ４３３Ｎ、Ｆ２６５Ｓ、Ｇ２２５Ｄ、Ｈ３２０Ｙ、Ｉ３２３Ｖ、Ｋ３１Ｅ、Ｋ３４５Ｑ、Ｍ３４Ｉ、Ｎ１００Ｄ、Ｎ４８１Ｉ、Ｐ１１５Ｓ、Ｐ４５５Ａ、Ｑ２７８Ｐ、Ｒ２０６Ｃ、Ｒ４０１Ｍ、Ｓ１３０Ｆ、Ｓ２２６Ｎ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４４０Ｇ、Ｓ４６９Ｃ、Ｓ５６Ｌ、Ｔ２９８Ｓ、Ｖ２３４Ｍ、Ｖ９１Ｍ、またはＷ９８Ｒである、実施形態２１’または２３’に記載の方法。
実施形態２５’．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、フレームシフト変異を含む、実施形態１’〜１６’または２０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６’．  前記フレームシフト変異がＥ３８ｆｓである、実施形態２１’または２５’に記載の方法。
実施形態２７’．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、スプライス部位変異を含む、実施形態１’〜１５’または２０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８’．  前記スプライス部位変異が、Ｇ２６４Ｓである、実施形態２１’または２７’に記載の方法。
実施形態２９’．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せを含む、実施形態１’〜１５’または２０’〜２２’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０’．  前記ＡＣＶＲ１遺伝子中の前記１つまたはそれより多くの変異が、Ｒ２０６Ｈを含む、実施形態１’〜１５’、２０’〜２２’、または２９’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１’．  前記対象が、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬの所定のヘプシジンレベルを有する、実施形態１’〜３０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２’．  前記所定のヘプシジンレベルが、約１０ｎｇ／ｍＬから約３５ｎｇ／ｍＬに及ぶ、実施形態３１’の方法。
実施形態３３’．  前記ＡＣＶＲ１阻害剤が投与された後にヘプシジンレベルを決定することをさらに含む、実施形態１’〜３２’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４’．  前記対象が、約５０％未満の所定のトランスフェリン飽和レベルを有する、実施形態１’〜３３’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５’．  前記対象が、約４５％未満の所定のトランスフェリン飽和レベルを有する、実施形態１’〜３３’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６’．  前記対象が、約４０％未満の所定のトランスフェリン飽和レベルを有する、実施形態１’〜３３’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７’．  前記ＡＣＶＲ１阻害剤が、１日当たり約１０ｍｇから約３２０ｍｇに及ぶ用量で投与される、実施形態１’〜３６’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８’．  前記用量が、１日当たり約３０ｍｇから約２４０ｍｇに及ぶ、実施形態３７’に記載の方法。
実施形態３９’．  前記用量が、１日当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇに及ぶ、実施形態３７’または３８’に記載の方法。
実施形態４０’．  前記用量が、１日当たり約２５ｍｇ；１日当たり約３０ｍｇ；１日当たり約６０ｍｇ；１日当たり約１２０ｍｇ；１日当たり約１２５ｍｇ；１日当たり約１８０ｍｇ；１日当たり約２４０ｍｇ；１日当たり約２５０ｍｇ；１日当たり約３２０ｍｇ；または１日当たり約３２５ｍｇである、実施形態３７’〜３９’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１’．  Ｒ１がＨである、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２’．  Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３’．  前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシがメトキシである、実施形態４２’に記載の方法。
実施形態４４’．  Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、実施形態１’〜４３’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５’．  前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシがメトキシである、実施形態４４’に記載の方法。
実施形態４６’．  Ｒ２がヘテロシクリルである、実施形態１’〜４５’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７’．  前記ヘテロシクリルが、必要に応じて置換されたピペラジニルである、実施形態４６’に記載の方法。
実施形態４８’．  前記必要に応じて置換されたピペラジニルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換される、実施形態４７’に記載の方法。
実施形態４９’．  Ｒ３がハロである、実施形態１’〜４８’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０’．  前記ハロがクロロである、実施形態４９’に記載の方法。
実施形態５１’．  Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、実施形態１’〜４８’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２’．  前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシがメトキシである、実施形態５１’に記載の方法。
実施形態５３’．  Ｒ４がＨである、実施形態１’〜５２’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４’．  Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１’〜５２’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５’．  前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルがメチルである、実施形態５４’に記載の方法。
実施形態５６’．  下記の構造：
【化２７】
2021530554.tif 000080
を有する、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７’．  下記の構造：
【化２８】
2021530554.tif 000081
を有する、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８’．  下記の構造：
【化２９】
2021530554.tif 000082
を有する、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９’．  下記の構造：
【化３０】
2021530554.tif 000083
を有する、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６０’．  下記の構造：
【化３１】
2021530554.tif 000084
を有する、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１’．  下記の構造：
【化３２】
2021530554.tif 000085
を有する、実施形態１’〜４０’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２’．  前記治療剤が：
レチノイン酸受容体ガンマアゴニスト；ｍＴＯＲ阻害剤；アクチビンＡ抗体；キナーゼ阻害剤；ＡＣＶＲ１抗体；ＴＡＫ１阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤；化学療法剤；免疫療法剤；細胞療法；ペプチドまたは腫瘍ライセートワクチン；イリノテカン；ＧＭ−ＣＳＦを含むＴＴＲＮＡ−ＤＣワクチン、ＴＴＲＮＡ−ｘＡＬＴ；インテグリン阻害剤；ＩＬ−１２療法；抗ネオプラストン療法；イミキモド；腫瘍溶解性アデノウイルス；ＷＥＥ１阻害剤；ＷＴ１タンパク質由来ペプチドワクチン；ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ；キナーゼ抗体；円滑化阻害剤；チューブリン阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；ＣＤ４０アゴニスト；ＧＭ−ＣＳＦアゴニスト；ＩＤＯ阻害剤；および
放射性ヨウ素標識モノクローナル抗体８Ｈ９．６４
から選択される、実施形態１７’〜６１’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３’．  前記治療剤が：
レチノイン酸受容体ガンマアゴニスト；ｍＴＯＲ阻害剤；アクチビンＡ抗体；キナーゼ阻害剤；ＡＣＶＲ１抗体；ＴＡＫ１阻害剤；およびホスホジエステラーゼ阻害剤
から選択される、実施形態１７’〜６２’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４’．  前記治療剤が：
ＨＤＡＣ阻害剤；化学療法剤；免疫療法剤；細胞療法；ペプチドまたは腫瘍ライセートワクチン；イリノテカン；ＧＭ−ＣＳＦを含むＴＴＲＮＡ−ＤＣワクチン、ＴＴＲＮＡ−ｘＡＬＴ；インテグリン阻害剤；ＩＬ−１２療法；抗ネオプラストン療法；イミキモド；腫瘍溶解性アデノウイルス；ＷＥＥ１阻害剤；ＷＴ１タンパク質由来ペプチドワクチン；
ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ；キナーゼ抗体；キナーゼ阻害剤；円滑化阻害剤；チューブリン阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；ＣＤ４０アゴニスト；ＧＭ−ＣＳＦアゴニスト；
ＩＤＯ阻害剤；および放射性ヨウ素標識モノクローナル抗体８Ｈ９
から選択される、実施形態１７’〜６２’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５’．  前記キナーゼ阻害剤が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する、実施形態１７’〜６４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６’．  前記ＣＤＫが、ＣＤＫ９またはＣＤＫ７である、実施形態６５’に記載の方法。
実施形態６７’．  前記ＣＤＫがＣＤＫ９である、実施形態６５’に記載の方法。
実施形態６８’．  前記ＣＤＫ９阻害剤が、ｓｉＲＮＡ、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはこれらの組合せである、実施形態６６’または６７’に記載の方法。
実施形態６９’．  前記キナーゼ阻害剤が、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する、実施形態１７’〜６４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０’．  前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態１７’〜６２’または６４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１’．  前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１阻害剤である、実施形態７０’に記載の方法。
実施形態７２’．  前記ＰＤ−１阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはこれらの組合せである、実施形態７１’に記載の方法。
実施形態７３’．  前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である、実施形態７０’に記載の方法。
実施形態７４’．  前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュラバルマブ、またはこれらの組合せである、実施形態７３’に記載の方法。
実施形態７５’．  前記キナーゼ抗体が薬物コンジュゲートを含む、実施形態１７’〜６４’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７６’．  前記レチノイン酸受容体ガンマアゴニストがパロバロテンであり；前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスであり；前記アクチビンＡ抗体がＲＥＧＮ２４４７であり；前記キナーゼ阻害剤が、サラカチニブ、モメロチニブ、ドルソモルフィン、イマチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、バンデタニブ、リボシクリブ、クレノラニブ、アベマシクリブ、ＯＮＣ２０１、シレンギジド、アルボシジブ、またはこれらのプロドラッグであり；前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がジピリダモールであり；前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ＳＡＨＡ、ボリノスタット、またはパノビノスタットであり；前記化学療法剤が、メルファラン、ゲムシタビン、テモゾロミド、シクロホスファミド、フルダラビン、ドキソルビシン、イリノテカン、レナリドミド、バルプロ酸、クロロキン、カルボプラチン、エトポシド、イフォスファミド、ポマリドミド、またはロムスチンであり；
前記免疫療法剤がＭＤＶ９３００であり；前記細胞療法が自家樹状細胞を含み；前記ペプチドまたは腫瘍ライセートワクチンが、Ｋ２７Ｍペプチドまたはリンドペピムトを含み；前記イリノテカンが、対流強化送達により投与され；前記インテグリン阻害剤がシレンギチドであり；前記抗ネオプラストン療法が、アテンゲナルまたはアスツゲナルであり；前記腫瘍溶解性アデノウイルスがＤＮＸ−２４０１であり；前記ＷＥＥ１阻害剤がＡＺＤ１７７５であり；前記ＷＴ１タンパク質由来ペプチドワクチンがＤＳＰ−７８８８であり；前記キナーゼ抗体が、ニモツズマブ、エルビタックス、またはＡＢＴ−４１４であり；前記円滑化阻害剤がビスモデギブであり；前記チューブリン阻害剤がメベンダゾールであり；
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり；前記ＣＤ４０アゴニストがＡＰＸ００５Ｍであり；前記ＧＭ−ＣＳＦアゴニストがレオウイルスを含むサルグラモスチムであり；または前記ＩＤＯ阻害剤がインドキシモドである、
実施形態１７’〜６５’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７’．  前記処置レジメンが、外科的切除、放射線療法、またはこれらの組合せをさらに含む、実施形態１’〜７６’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７８’．  前記薬学的に許容される塩が、酸付加塩である、実施形態１’〜７７’のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９’．  前記酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態７８’に記載の方法。
【０４０５】
上述の様々な実施形態は、さらなる実施形態が提供されるように組み合わされてもよい。本明細書で言及されるおよび／または出願データシートに列挙される、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許刊行物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、さらに他の実施形態を提供するため、様々な特許、出願、および刊行物の概念を用いるように、必要な場合には修正されてもよい。
【０４０６】
本明細書に記述される実験用の試験化合物は、注記されるように、遊離形態または塩形態で用いた。
【０４０７】
観察された特定の応答は、選択された特定の活性化合物、または担体が存在するか否か、ならびに製剤のタイプおよび用いられる投与形態に従い、かつこれらに依存して変わってもよく、そのような予測される結果の変動または相違は、本発明の実施により企図される。
【０４０８】
これらおよびその他の変更は、上記詳細な記述に照らして実施形態になすことができる。一般に、下記の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に、特許請求の範囲を限定しないと解釈されるべきであり、そのような特許請求の範囲が与える均等物の全範囲と共に、全ての可能性ある実施形態を含むと解釈すべきである。したがって特許請求の範囲は、本開示により限定されない。
【図１】
2021530554.tif 000092
【図２Ａ】
2021530554.tif 000093
【図２Ｂ】
2021530554.tif 000094
【図３】
2021530554.tif 000095
【図４Ａ】
2021530554.tif 000096
【図４Ｂ】
2021530554.tif 000097
【図５】
2021530554.tif 000098
【図６Ａ】
2021530554.tif 000099
【図６Ｂ】
2021530554.tif 000100
【図７】
2021530554.tif 000101
【図８】
2021530554.tif 000102
【図９Ａ】
2021530554.tif 000103
【図９Ｂ】
2021530554.tif 000104
【図９Ｃ】
2021530554.tif 000105
【図１０】
2021530554.tif 000106
【図１１】
2021530554.tif 000107
【図１２】
2021530554.tif 000108
【図１３Ａ】
2021530554.tif 000109
【図１３Ｂ】
2021530554.tif 000110
【図１４】
2021530554.tif 000111
【図１５】
2021530554.tif 000112
【図１６】
2021530554.tif 000113
【図１７】
2021530554.tif 000114
【図１８】
2021530554.tif 000115
【図１９】
2021530554.tif 000116
【図２０Ａ】
2021530554.tif 000117
【図２０Ｂ】
2021530554.tif 000118
【図２０Ｃ】
2021530554.tif 000119
【図２０Ｄ】
2021530554.tif 000120
【図２０Ｅ】
2021530554.tif 000121
【図２０Ｆ】
2021530554.tif 000122
【図２１】
2021530554.tif 000123
【図２２】
2021530554.tif 000124
【図２３】
2021530554.tif 000125
【図２４】
2021530554.tif 000126
【図２５】
2021530554.tif 000127
【図２６】
2021530554.tif 000128
【図２７】
2021530554.tif 000129
【図２８】
2021530554.tif 000130
【図２９】
2021530554.tif 000131
【図３０】
2021530554.tif 000132
【図３１】
2021530554.tif 000133
【図３２Ａ】
2021530554.tif 000134
【図３２Ｂ】
2021530554.tif 000135
【図３２Ｃ】
2021530554.tif 000136
【図３３Ａ】
2021530554.tif 000137
【図３３Ｂ】
2021530554.tif 000138
【国際調査報告】
2021530554.tif 000139
2021530554.tif 000140