(57)【要約】  本願に記載される態様は、ニコチン化合物を含ませた可食組成物を包含する組成物と、ニコチン関連障害の処置の為の使用の方法とに関する。より具体的には、本願に記載される態様は、対象に於けるニコチン化合物の向上したバイオアベイラビリティを提供し且つニコチン化合物の不快な味をマスキングする、ニコチン化合物を含ませた可食組成物を包含する組成物に関する。
2021530431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療上有効量のニコチン化合物と；
（ｂ）バイオアベイラビリティ向上剤と（バイオアベイラビリティ向上剤は、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油を含み、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる）；
（ｃ）可食基材と、
を含む、ニコチン化合物を含ませた可食製品。
【請求項２】
（ｉ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と可食基材を接触させるステップと；
（ｉｉ）可食基材を脱水するステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた可食製品を生ずる、
請求項１に記載の可食製品。
【請求項３】
可食製品がピル、錠剤、ロゼンジ、ミニロゼンジ、カプセル、カプレット、パウチ、ガム、スプレー、食品、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の可食製品。
【請求項４】
ニコチン化合物がニコチン、遊離塩基ニコチン、ニコチンの薬理学的に受け入れられる塩、ニコチン錯体、及びニコチンのポリマー樹脂から成る群から選択される、請求項１に記載の可食製品。
【請求項５】
ニコチンの塩が、酒石酸水素ニコチン、重酒石酸ニコチン二水和物、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、硫酸ニコチン、クエン酸ニコチン、ニコチン塩化亜鉛一水和物、サリチル酸ニコチン、ニコチン油、及びシクロデキストリンと錯化したニコチンから成る群から選択される酸付加塩である、請求項４に記載の可食製品。
【請求項６】
ポリマー樹脂がニコチンポラクリレックス及びニコチンレジネートから成る群から選択される、請求項４に記載の可食製品。
【請求項７】
ニコチン化合物がニコチン、（ｓ）−ニコチン、ノルニコチン、（Ｓ）−コチニン、Ｂ−ニコチリン、（Ｓ）−ニコテン−Ｎ’−オキシド、アナバシン、アナタビン、ミオスミン、Ｂ−ノルニコチリン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブテン（メタニコチン）シス又はトランス、Ｎ’−メチルアナバシン、Ｎ’メチルアナタビン、Ｎ’メチルミオスミン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（シュードオキシニコチン）、及び２，３’−ビピリジルから成る群から選択される、請求項１に記載の可食製品。
【請求項８】
ニコチン化合物が重酒石酸ニコチン、ロベリン、シチシン、ニコチンポラクリレックス、ノルニコチン、ニコチン１−Ｎ−オキシド、メタニコチン、ニコチンイミン、ニコチンＮ−グルクロニド、Ｎ−メチルニコチニウム、Ｎ−ｎ−デシルニコチニウム、５’−シアノニコチン、３，４−ジヒドロメタニコチン、Ｎ’−メチルニコチニウム、Ｎ−オクタノイルノルニコチン、２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ（３，２−ｈ）イソキノリン、５−イソチオシアノニコチン、５−ヨードニコチン、５’−ヒドロキシコチニン−Ｎ−オキシド、ホモアザニコチン、ニコチンモノメチオジド、Ｎ−４−アジド−２−ニトロフェニルノルニコチン、Ｎ−メチルノルニコチニウム、ニコチニウムモリブドリン酸樹脂、Ｎ−メチル−Ｎ’−オキソニコチニウム、Ｎ’−プロピルノルニコチン、シュードオキシニコチン、４’−メチルニコチン、５−フルオロニコチン、Ｋ（ｓ−ｎｉｃ）５（Ｇａ２（Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−１，４−フェニレンジアミン）３）、５−メトキシニコチン、１−ベンジル−４−フェニルニコチンアミジニウム、６−ｎ−プロピルニコチン、ＳＩＢ１６６３、６−ヒドロキシニコチン、Ｎ−メチル−ニコチン、６−（２−フェニルエチル）ニコチン、Ｎ’−ホルミルノルニコチン、Ｎ−ｎ−オクチルニコチニウム、Ｎ−（ｎ−オクタ−３−エニル）ニコチニウム、Ｎ−（ｎ−デカ−９−エニル）ニコチニウム、５’−アセトキシ−Ｎ’−ニトロソノルニコチン、４−ヒドロキシニコチン、４−（ジメチルフェニルシリル）ニコチン、Ｎ’−カルボメトキシノルニコチン、及びＮ−メチルニコトンから成る群から選択される、請求項１に記載の可食製品。
【請求項９】
ニコチン化合物がα７ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有するアゴニストであり、アゴニストがＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステル、３−［（３Ｅ）−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジン−２−イル］−ピリジン、２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、（５Ｓ）−スピロ［１，３−オキサゾリジン−５，８’−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−オン、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド、５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミド、ＥＶＰ−６１２４、ＥＶＰ−４４７３、ＴＣ−６９８７、及びＭＥＭ３４５４から成る群から選択される、請求項１に記載の可食製品。
【請求項１０】
ニコチン化合物がα４β２ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有するアゴニストであり、アゴニストが７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ（２，３−ｈ）（３）ベンザゼピン、（２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エン−２−アミン、［３−（２（Ｓ））−アゼチジニルメトキシ）ピリジン］二塩酸塩、（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン、Ａ−９６９９３３、Ｓ３５８３６−１、Ｓ３５６７８−１、及び３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから成る群から選択される、請求項１に記載の可食製品。
【請求項１１】
可食基材がイヌリン、澱粉、化工澱粉、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンニャク、キトサン、トラガカント、カラヤ、ガティ、ラーチ、カラギーナン、アルギン酸、化学修飾アルギン酸、寒天、グアー、ローカストビーン、サイリウム、タラ、ゲラン、カードラン、プラン（pullan）、アラビアガム、ゼラチン、ペクチン、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の可食製品。
【請求項１２】
バニラ、バニリン、エチルバニリン、オレンジ油、フルーツ及びベリー型フレーバー剤、ドランブイ、バーボン、スコッチ、ウイスキー、スペアミント、ラベンダー、シナモン、チャイ、カルダモン、アピウム・グラベオレンス（apium graveolents）、チョウジ、カスカリラ、ナツメグ、サンダルウッド、ベルガモット、ゼラニウム、ハニーエッセンス、ローズオイル、レモン油、ニホンハッカ、カシア、キャラウェイ、コニャック、ジャスミン、カモミール、メントール、イランイラン、セージ、フェンネル、ピメンタ、生姜、アニス、チャイ、コリアンダー、コーヒー、ペパーミント、ウィンターグリーン、ハッカ属の種からのミントオイル、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択されるフレーバー剤を更に含む、請求項１に記載の可食製品。
【請求項１３】
非ニコチンアルカロイド、ミネラル、ビタミン、ダイエタリー・サプリメント、ダイエタリー・ミネラル、ニュートラシューティカル、滋養強壮剤、スージング剤、着色剤、アミノ酸、化学的身体感覚（chemsthetic）薬剤、抗酸化剤、食品グレード乳化剤、ｐＨ調整剤、ボタニカル、歯ホワイトニング剤、治療薬剤、甘味料、フレーバー剤、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される添加物を更に含む、請求項１に記載の可食製品。
【請求項１４】
対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティが、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍多大である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項１５】
対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティが、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも５倍多大である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項１６】
対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティが、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも１０倍多大である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項１７】
長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油がオメガ−６脂肪酸を実質的に不含である、請求項１〜１６の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項１８】
長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸がオレイン酸、ウンデカン酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、及びエイコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求項１〜１７の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項１９】
二次的な活性薬剤を更に含み、第２の活性薬剤が：カンナビノイド、テルペン及びテルペノイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ビタミン、ニコチン又は其のアナログ、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、マカエキス、ホルモン、フェンタニル又は其のアナログ、ブプレノルフィン又は其のアナログ、スコポラミン又は其のアナログ、及び抗酸化剤から成る群から選択される親油性活性薬剤である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項２０】
カンナビノイドが精神作用性のカンナビノイドである、請求項１９に記載の可食製品。
【請求項２１】
カンナビノイドが非精神作用性のカンナビノイドである、請求項１９に記載の可食製品。
【請求項２２】
ＮＳＡＩＤがアセチルサリチル酸、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、又はＣＯＸ阻害剤である、請求項１９に記載の可食製品。
【請求項２３】
ビタミンがビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、又はＫである、請求項１９に記載の可食製品。
【請求項２４】
ＰＤＥ５阻害剤がアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アセチルデナフィル、チオメチソシルデナフィル、又は其れ等のアナログである、請求項１９に記載の可食製品。
【請求項２５】
ホルモンがエストロゲン、アンチエストロゲン、アンドロゲン、アンチアンドロゲン、又はプロゲスチンである、請求項１９に記載の可食製品。
【請求項２６】
抗酸化剤がアスタキサンチン、スーパーオキシドジスムターゼ（Superoxide Dismusase）、ベータカロテン、セレン、リコペン、ルテイン、コエンザイムＱ１０、フィチン酸、フラボノイド、ポリフェノール、置換１，２−ジヒドロキノリン、アスコルビン酸及び其の塩、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アノキソマー、Ｎ−アセチルシステイン、イソチオシアン酸ベンジル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−アミノ安息香酸（ｏはアントラニル酸であり、ｐはＰＡＢＡである）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、コーヒー酸、カンタキサンチン、アルファカロテン、ベータカロテン、ベータカロテン（beta-caraotene）、ベータ−アポカロテン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、没食子酸セチル、クロロゲン酸、クエン酸及び其の塩、チョウジエキス、コーヒー豆エキス、ｐ−クマル酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＰＤ）、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、没食子酸ドデシル、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、没食子酸エチル、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ユーカリエキス、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド、フラボン（例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン）、フラボノール（例えば、ダチセチン、ミリセチン、ダエンフェロ（daemfero））、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナエキス、グルコン酸、グリシン、グアヤク樹脂、ヘスペレチン、アルファ−ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシ桂皮酸（hydroxycinammic acid）、ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキノン、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸、ヒドロキシチロソール（hydroxytryrosol）、ヒドロキシ尿素、米糠（ice bran）エキス、乳酸及び其の塩、レシチン、クエン酸レシチン；Ｒ−アルファ−リポ酸、ルテイン、リコペン、リンゴ酸、マルトール、５−メトキシトリプタミン、没食子酸メチル、クエン酸モノグリセリド；クエン酸モノイソプロピル；モリン、ベータ−ナフトフラボン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、没食子酸オクチル、シュウ酸、クエン酸パルミチル、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、リン酸塩、フィチン酸、フィチルユビクロメノール（phytylubichromel）、ピメントエキス、没食子酸プロピル、ポリリン酸塩、ケルセチン、トランス−レスベラトロール、ローズマリーエキス、ロスマリン酸、セージエキス、セサモール、シリマリン、シナピン酸、琥珀酸、クエン酸ステアリル、シリング酸、酒石酸、チモール、トコフェロール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコフェロール）、トコトリエノール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコトリエノール）、チロソール、バニリン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルフェノール（即ち、イオノックス１００）、２，４−（トリス−３’，５’−ビ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル���−メシチレン（即ち、イオノックス３３０）、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンＫ及び誘導体（derivates）、ビタミンＱ１０、小麦胚芽油、ゼアキサンチン、又は其れ等の組み合わせである、請求項１９に記載の可食製品。
【請求項２７】
可食製品が食品製品であり、可食基材が茶葉、コーヒー豆、ココアパウダー、肉、魚、果物、野菜、乳製品、豆、パスタ、パン、穀類、種子、ナッツ、香辛料、及びハーブから成る群から選択される、請求項１〜２６の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項２８】
バイオアベイラビリティ向上剤が保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤である、請求項２７に記載の可食製品。
【請求項２９】
保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤であるバイオアベイラビリティ向上剤が、無脂肪ドライミルクである、請求項２８に記載の可食製品。
【請求項３０】
更に、可食製品が凍結乾燥される、請求項１〜２９の何れか１項に記載の可食製品。
【請求項３１】
（ｉ）請求項１〜３０の何れか１項に記載のニコチン化合物を含ませた可食製品を提供し、ニコチン化合物を含ませた可食製品がニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーであるステップと；
（ｉｉ）ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる、
ニコチン化合物を含ませた飲料品製品。
【請求項３２】
（ａ）治療上有効量のニコチン化合物を提供する事と；
（ｂ）バイオアベイラビリティ向上剤を提供し、バイオアベイラビリティ向上剤が、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油を含み、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる事と；
（ｃ）可食基材を提供する事と；
（ｄ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と可食基材を接触させる事と；
（ｅ）可食基材を脱水する事と；
を含み、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた可食製品を生ずる、
ニコチン化合物を含ませた可食製品を作る為のプロセス。
【請求項３３】
可食製品がピル、錠剤、ロゼンジ、ミニロゼンジ、カプセル、カプレット、パウチ、ガム、スプレー、食品、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
ニコチン化合物がニコチン、遊離塩基ニコチン、ニコチンの薬理学的に受け入れられる塩、ニコチン錯体、及びニコチンのポリマー樹脂から成る群から選択される、請求項３２に記載の可食製品。
【請求項３５】
ニコチンの塩が、酒石酸水素ニコチン、重酒石酸ニコチン二水和物、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、硫酸ニコチン、クエン酸ニコチン、ニコチン塩化亜鉛一水和物、サリチル酸ニコチン、ニコチン油、及びシクロデキストリンと錯化したニコチンから成る群から選択される酸付加塩である、請求項３４に記載の可食製品。
【請求項３６】
ポリマー樹脂がニコチンポラクリレックス及びニコチンレジネートから成る群から選択される、請求項３４に記載の可食製品。
【請求項３７】
ニコチン化合物がニコチン、（s）−ニコチン、ノルニコチン、（Ｓ）−コチニン、Ｂ−ニコチリン、（Ｓ）−ニコテン−Ｎ’−オキシド、アナバシン、アナタビン、ミオスミン、Ｂ−ノルニコチリン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブテン（メタニコチン）シス又はトランス、Ｎ’−メチルアナバシン、Ｎ’メチルアナタビン、Ｎ’メチルミオスミン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（シュードオキシニコチン）、及び２，３’−ビピリジルから成る群から選択される、請求項３２に記載の可食製品。
【請求項３８】
ニコチン化合物が重酒石酸ニコチン、ロベリン、シチシン、ニコチンポラクリレックス、ノルニコチン、ニコチン１−Ｎ−オキシド、メタニコチン、ニコチンイミン、ニコチンＮ−グルクロニド、Ｎ−メチルニコチニウム、Ｎ−ｎ−デシルニコチニウム、５’−シアノニコチン、３，４−ジヒドロメタニコチン、Ｎ’−メチルニコチニウム、Ｎ−オクタノイルノルニコチン、２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ（３，２−ｈ）イソキノリン、５−イソチオシアノニコチン、５−ヨードニコチン、５’−ヒドロキシコチニン−Ｎ−オキシド、ホモアザニコチン、ニコチンモノメチオジド、Ｎ−４−アジド−２−ニトロフェニルノルニコチン、Ｎ−メチルノルニコチニウム、ニコチニウムモリブドリン酸樹脂、Ｎ−メチル−Ｎ’−オキソニコチニウム、Ｎ’−プロピルノルニコチン、シュードオキシニコチン、４’−メチルニコチン、５−フルオロニコチン、Ｋ（ｓ−ｎｉｃ）５（Ｇａ２（Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−１，４−フェニレンジアミン）３）、５−メトキシニコチン、１−ベンジル−４−フェニルニコチンアミジニウム、６−ｎ−プロピルニコチン、ＳＩＢ１６６３、６−ヒドロキシニコチン、Ｎ−メチル−ニコチン、６−（２−フェニルエチル）ニコチン、Ｎ’−ホルミルノルニコチン、Ｎ−ｎ−オクチルニコチニウム、Ｎ−（ｎ−オクタ−３−エニル）ニコチニウム、Ｎ−（ｎ−デカ−９−エニル）ニコチニウム、５’−アセトキシ−Ｎ’−ニトロソノルニコチン、４−ヒドロキシニコチン、４−（ジメチルフェニルシリル）ニコチン、Ｎ’−カルボメトキシノルニコチン、及びＮ−メチルニコトンから成る群から選択される、請求項３２に記載の可食製品。
【請求項３９】
ニコチン化合物がα７ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有するアゴニストであり、アゴニストがＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステル、３−［（３Ｅ）−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジン−２−イル］−ピリジン、２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、（５Ｓ）−スピロ［１，３−オキサゾリジン−５，８’−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−オン、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド、５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミド、ＥＶＰ−６１２４、ＥＶＰ−４４７３、ＴＣ−６９８７、及びＭＥＭ３４５４から成る群から選択される、請求項３２に記載の可食製品。
【請求項４０】
ニコチン化合物がα４β２ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有するアゴニストであり、アゴニストが７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ（２，３−ｈ）（３）ベンザゼピン、（２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エン−２−アミン、［３−（２（Ｓ））−アゼチジニルメトキシ）ピリジン］二塩酸塩、（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン、Ａ−９６９９３３、Ｓ３５８３６−１、Ｓ３５６７８−１、及び３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから成る群から選択される、請求項３２に記載の可食製品。
【請求項４１】
可食基材がイヌリン、澱粉、化工澱粉、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンニャク、キトサン、トラガカント、カラヤ、ガティ、ラーチ、カラギーナン、アルギン酸、化学修飾アルギン酸、寒天、グアー、ローカストビーン、サイリウム、タラ、ゲラン、カードラン、プラン（pullan）、アラビアガム、ゼラチン、ペクチン、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項４２】
バニラ、バニリン、エチルバニリン、オレンジ油、フルーツ及びベリー型フレーバー剤、ドランブイ、バーボン、スコッチ、ウイスキー、スペアミント、ラベンダー、シナモン、チャイ、カルダモン、アピウム・グラベオレンス（apium graveolents）、チョウジ、カスカリラ、ナツメグ、サンダルウッド、ベルガモット、ゼラニウム、ハニーエッセンス、ローズオイル、レモン油、ニホンハッカ、カシア、キャラウェイ、コニャック、ジャスミン、カモミール、メントール、イランイラン、セージ、フェンネル、ピメンタ、生姜、アニス、チャイ、コリアンダー、コーヒー、ペパーミント、ウィンターグリーン、ハッカ属の種からのミントオイル、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択されるフレーバー剤を更に含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項４３】
非ニコチンアルカロイド、ミネラル、ビタミン、ダイエタリー・サプリメント、ダイエタリー・ミネラル、ニュートラシューティカル、滋養強壮剤、スージング剤、着色剤、アミノ酸、化学的身体感覚（chemsthetic）薬剤、抗酸化剤、食品グレード乳化剤、ｐＨ調整剤、ボタニカル、歯ホワイトニング剤、治療薬剤、甘味料、フレーバー剤、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される添加物を更に含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項４４】
対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティが、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍多大である、請求項３２〜４３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項４５】
対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティが、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも５倍多大である、請求項３２〜４３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項４６】
対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティが、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも１０倍多大である、請求項３２〜４３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油がオメガ−６脂肪酸を実質的に不含である、請求項３２〜４６の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項４８】
長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸がオレイン酸、ウンデカン酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、及びエイコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求項３２〜４７の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項４９】
二次的な活性薬剤を更に含み、第２の活性薬剤が：カンナビノイド、テルペン及びテルペノイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ビタミン、ニコチン又は其のアナログ、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、マカエキス、ホルモン、フェンタニル又は其のアナログ、ブプレノルフィン又は其のアナログ、スコポラミン又は其のアナログ、及び抗酸化剤から成る群から選択される親油性活性薬剤である、請求項３２〜４８の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
カンナビノイドが精神作用性のカンナビノイドである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
カンナビノイドが非精神作用性のカンナビノイドである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５２】
ＮＳＡＩＤがアセチルサリチル酸、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、又はＣＯＸ阻害剤である、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５３】
ビタミンがビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、又はＫである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５４】
ＰＤＥ５阻害剤がバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アセチルデナフィル、チオメチソシルデナフィル、又は其れ等のアナログである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５５】
ホルモンがエストロゲン、アンチエストロゲン、アンドロゲン、アンチアンドロゲン、又はプロゲスチンである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５６】
抗酸化剤がアスタキサンチン、スーパーオキシドジスムターゼ（Superoxide Dismusase）、ベータカロテン、セレン、リコペン、ルテイン、コエンザイムＱ１０、フィチン酸、フラボノイド、ポリフェノール、置換１，２−ジヒドロキノリン、アスコルビン酸及び其の塩、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アノキソマー、Ｎ−アセチルシステイン、イソチオシアン酸ベンジル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−アミノ安息香酸（ｏはアントラニル酸であり、ｐはＰＡＢＡである）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、コーヒー酸、カンタキサンチン、アルファカロテン、ベータカロテン、ベータカロテン（beta-caraotene）、ベータ−アポカロテン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、没食子酸セチル、クロロゲン酸、クエン酸及び其の塩、チョウジエキス、コーヒー豆エキス、ｐ−クマル酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＰＤ）、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、没食子酸ドデシル、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、没食子酸エチル、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ユーカリエキス、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド、フラボン（例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン）、フラボノール（例えば、ダチセチン、ミリセチン、ダエンフェロ（daemfero））、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナエキス、グルコン酸、グリシン、グアヤク樹脂、ヘスペレチン、アルファ−ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシ桂皮酸（hydroxycinammic acid）、ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキノン、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸、ヒドロキシチロソール（hydroxytryrosol）、ヒドロキシ尿素、米糠（ice bran）エキス、乳酸及び其の塩、レシチン、クエン酸レシチン；Ｒ−アルファ−リポ酸、ルテイン、リコペン、リンゴ酸、マルトール、５−メトキシトリプタミン、没食子酸メチル、クエン酸モノグリセリド；クエン酸モノイソプロピル；モリン、ベータ−ナフトフラボン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、没食子酸オクチル、シュウ酸、クエン酸パルミチル、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、リン酸塩、フィチン酸、フィチルユビクロメノール（phytylubichromel）、ピメントエキス、没食子酸プロピル、ポリリン酸塩、ケルセチン、トランス−レスベラトロール、ローズマリーエキス、ロスマリン酸、セージエキス、セサモール、シリマリン、シナピン酸、琥珀酸、クエン酸ステアリル、シリング酸、酒石酸、チモール、トコフェロール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコフェロール）、トコトリエノール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコトリエノール）、チロソール、バニリン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルフェノール（即ち、イオノックス１００）、２，４−（トリス−３’，５’−ビ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル���−メシチレン（即ち、イオノックス３３０）、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンＫ及び誘導体（derivates）、ビタミンＱ１０、小麦胚芽油、ゼアキサンチン、又は其れ等の組み合わせである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５７】
可食製品が食品製品であり、可食基材が茶葉、コーヒー豆、ココアパウダー、肉、魚、果物、野菜、乳製品、豆、パスタ、パン、穀類、種子、ナッツ、香辛料、及びハーブから成る群から選択される、請求項３２〜５６の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項５８】
バイオアベイラビリティ向上剤が保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤である、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤であるバイオアベイラビリティ向上剤が無脂肪ドライミルクである、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６０】
更に、可食製品が凍結乾燥される、請求項３２〜５９の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項６１】
（ｉ）請求項３２〜６０の何れか１項に記載のニコチン化合物を含ませた可食製品を提供し、ニコチン化合物を含ませた可食製品がニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーであるステップと；
（ｉｉ）ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる、
ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を作る為のプロセス。
【請求項６２】
ニコチン関連障害が、煙草依存／嗜癖、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、潰瘍性（ulcerous）大腸炎、及び禁煙後体重コントロールから成る群から選択される、請求項１〜３０の何れか１項に記載のニコチン化合物を含ませた可食製品を又は請求項３１に記載のニコチン化合物を含ませた飲料品製品を其の必要がある対象に投与する事を含む、ニコチン関連障害を処置する方法。
【請求項６３】
請求項１〜３０の何れか１項に記載のニコチン化合物を含ませた可食製品を又は請求項３１に記載のニコチン化合物を含ませた飲料品製品を、ヒト体温に等しいか又はより多大である温度に加熱する事を含む、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる方法。
【請求項６４】
ヒト対象への、請求項１〜３０の何れか１項に記載のニコチン化合物を含ませた可食製品又は請求項３１に記載のニコチン化合物を含ませた飲料品製品の経口投与を含む、請求項５３に記載の親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティを向上させる方法。
【請求項６５】
請求項１〜３０の何れか１項に記載の可食製品又は請求項３１に記載のニコチン化合物を含ませた飲料品製品と其の使用説明書とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年４月１６日出願の米国仮出願第６２／６５８，４７３号；及び２０１８年１０月２１日出願の米国仮出願第６２／７４８，５１４号の利益を主張するＰＣＴ国際出願であり；此れ等の夫々は其れ等の全体が参照に依って本願に組み込まれる。
【０００２】
本願に記載される態様は、ニコチン化合物を含ませた可食組成物を包含する組成物と、ニコチン関連障害の処置の為の使用の方法とに関する。より具体的には、本願に記載される態様は、対象に於けるニコチン化合物の向上したバイオアベイラビリティを提供し且つニコチン化合物の不快な味をマスキングする、ニコチン化合物を含ませた可食組成物を包含する組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
煙草を充填されたレギュラーシガレット又は葉巻は癌及び心臓病等の数々の健康問題を引き起こし得ると言う事が一般的に信じられている。禁煙の為のニコチン置換療法の首尾良い使用の主要な制限要因は、適当な送達系の欠如である。個人がシガレットを喫煙する時には、ニコチンのレベルは血中及び脳内に於いて急速に上がり、一服する事とニコチンが脳に届く事との間には１０から２０秒だけのインターバルを有する。現在上市されているニコチン置換製品、例えば経皮ニコチンパッチ及びニコチンチューインガムは、其れ等がシガレットを喫煙する事に関連するニコチン「バズ」を患者に提供しないと言う点で、完全に満足の行く物ではない。此れはパッチ及びガムが両方とも低速で作用するコントロールされた放出系であり、其処では低いニコチン血漿中レベルのみが得られるからである。
【０００４】
ニコチンチューインガムはニコチンの放出速度が咀噛の速度に依存するであろう低速放出製剤である。ガムのニコチン含量の９５％を放出するには、２０から３０ｍｉｎの激しい咀噛を要する。咀噛なしには、又はガムが誤って（accidently）嚥下される場合には、取るに足らない量のニコチンしか放出されない。ガムは２又は４ｍｇのニコチンを含有する。典型的な喫煙者は１日に約１５ピースのガムを必要とする。ガムは不快な味を有し、口及び喉には刺激性であり得る。あり得る副作用は胸焼け及びしゃっくりである。激しい咀噛からは、疲れた且つ痛む顎が経験され得、使用者は稀にしか血中ニコチン濃度を喫煙による其れ等のレベルの三分の一よりも上に維持しない。更に其の上、チューインガムは胃炎又は活動性の消化性潰瘍疾患を有する個人では禁忌であり、義歯を入れている者に取っては困難を引き起こす。
【０００５】
皮膚上に置かれたときには、ニコチンパッチは２４時間に渡ってニコチンの定常的な放出を与えるであろう。そして、毎日取り替えられるべきである。パッチが然るべく置かれると、ニコチンの有意な血中レベルに達するには３から４時間を要する。パッチに依って提供される連続的な投薬は、喫煙に依って提供されるニコチン摂取の通常の日中／夜間変動を遮断し得、２４時間当たりのニコチンの合計ドーズが正常な喫煙ドーズを超過する事を齎し得る。其の上、昼間のみと比較して、ニコチンが夜間及び日中両方で与えられる場合には、睡眠障害及び悪夢が齎され得る様に見える。パッチの別のあり得る副作用は皮膚刺激である。ニコチンパッチの更なる短所は其れが受動的な系であり、一部の個人については、処置へのより緊密な関わりが好ましくあるべきであると言う事である。
【０００６】
一部の専門家は、電子タバコ（ｅシガレット、ｅ−ｃｉｇ、及びパーソナルヴェポライザーとしてもまた公知）はレギュラーシガレット（即ち、煙草及び／又は他の成分の燃焼に依って煙を生ずるシガレット）を喫煙する事に対する潜在的により健康な代替として用いられ得る事を信ずる。
【０００７】
ｅシガレットは一般的には電動式デバイスであり、此れ等は一般的には金属コイル等の加熱素子を用いてリキッド溶液（「ｅリキッド」又は「ｅジュース」）を霧化する事に依って吸入可能なエアロゾル（「ベイパー」と言われる）を生ずる。典型的には、ｅリキッドはフレーバー、ニコチン、又は他の精神作用性の化学成分と組み合わせられたプロピレングリコール（ｐｇ）及びベジタブルグリセリン（ｖｇ）の１つ以上の混合物から構成される。ｅシガレットに依って生じたベイパーは、より少数の発癌物質及び他の不健康な化学物質を包含し得、此れは従来のシガレット又は煙草製品の使用者と比較してｅシガレットの使用者の健康アウトカムを改善し得る。
【０００８】
一部のベイピングデバイスはタンクを包含し、此れは例えば１ｍＬ、２ｍＬ、又は５ｍＬのｅリキッドを一度に容れ得る。ウィックがｅリキッドをアトマイザーに吸い込み、此れはコイルに依って其れを加熱し、ベイパーを生ずる。「ドリッパー」として公知の他のベイピングデバイスは、使用者が手動で数滴のｅリキッドを直接的にアトマイザーのコイルに追加する事を要求する。タンク及びドリッパーデバイスでは両方とも、デバイスを再充填する為に、頻用者はｅリキッドを手元に常備しなければならない。ｅリキッドの複数の型を貯蔵する事及び用いる事の不便さに加えて、安全性の懸念もまたある。摂取される場合には、液体ニコチンを含有するｅリキッドは有毒である。一部の使用者は、摂取される場合には現実に害がある濃縮されたニコチンを含有する、子供に取って魅力的であり得るカラフルなフレーバー付き液体を有する事の危険性を指摘している。
【０００９】
利便性及び安全性の懸念に加えて、従来技術のｅリキッド送達系は他の欠点をもまた有する。例えば、加熱に依ってｅリキッドをエアロゾル化する事は、混合物中に存する一部の化学物質種の分解及び熱分解を引き起こし得る。フレーバー及び活性成分は失われ得るか又は化学的に変改され得、最適ではないベイピング経験を生む。
【００１０】
故に、其の必要がある対象へのニコチン化合物の投与の為の改善された組成物及び方法の必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前述の問題に全体的に若しくは部分的に、及び／又は当業者に依って観察されてい得る他の問題に取り組む為に、本開示は下に記されている通り、例として記載されている通りの組成物及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ニコチン化合物を含ませた可食製品が提供され：
（ａ）治療上有効量のニコチン化合物と；
（ｂ）バイオアベイラビリティ向上剤と（バイオアベイラビリティ向上剤は、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油を含み、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる）；
（ｃ）可食基材とを含む。幾つかの実施形態では、可食製品は：
（ｉ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と可食基材を接触させるステップと；
（ｉｉ）可食基材を脱水するステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた可食製品を生ずる。
【００１３】
幾つかの実施形態では、可食製品はピル、錠剤、ロゼンジ、ミニロゼンジ、カプセル、カプレット、パウチ、ガム、スプレー、食品、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される。
【００１４】
請求項１の可食製品であって、ニコチン化合物はニコチン、遊離塩基ニコチン、ニコチンの薬理学的に受け入れられる塩、ニコチン錯体、及びニコチンのポリマー樹脂から成る群から選択される。
【００１５】
請求項４の可食製品であって、ニコチンの塩は、酒石酸水素ニコチン、重酒石酸ニコチン二水和物、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、硫酸ニコチン、クエン酸ニコチン、ニコチン塩化亜鉛一水和物、サリチル酸ニコチン、ニコチン油、及びシクロデキストリンと錯化したニコチンから成る群から選択される酸付加塩である。
【００１６】
請求項４の可食製品であって、ポリマー樹脂はニコチンポラクリレックス及びニコチンレジネートから成る群から選択される。
【００１７】
請求項１の可食製品であって、ニコチン化合物はニコチン、（ｓ）−ニコチン、ノルニコチン、（Ｓ）−コチニン、Ｂ−ニコチリン、（Ｓ）−ニコテン−Ｎ’−オキシド、アナバシン、アナタビン、ミオスミン、Ｂ−ノルニコチリン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブテン（メタニコチン）シス又はトランス、Ｎ’−メチルアナバシン、Ｎ’メチルアナタビン、Ｎ’メチルミオスミン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（シュードオキシニコチン）、及び２，３’−ビピリジルから成る群から選択される。
【００１８】
請求項１の可食製品であって、ニコチン化合物は重酒石酸ニコチン、ロベリン、シチシン、ニコチンポラクリレックス、ノルニコチン、ニコチン１−Ｎ−オキシド、メタニコチン、ニコチンイミン、ニコチンＮ−グルクロニド、Ｎ−メチルニコチニウム、Ｎ−ｎ−デシルニコチニウム、５’−シアノニコチン、３，４−ジヒドロメタニコチン、Ｎ’−メチルニコチニウム、Ｎ−オクタノイルノルニコチン、２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ（３，２−ｈ）イソキノリン、５−イソチオシアノニコチン、５−ヨードニコチン、５’−ヒドロキシコチニン−Ｎ−オキシド、ホモアザニコチン、ニコチンモノメチオジド、Ｎ−４−アジド−２−ニトロフェニルノルニコチン、Ｎ−メチルノルニコチニウム、ニコチニウムモリブドリン酸樹脂、Ｎ−メチル−Ｎ’−オキソニコチニウム、Ｎ’−プロピルノルニコチン、シュードオキシニコチン、４’−メチルニコチン、５−フルオロニコチン、Ｋ（ｓ−ｎｉｃ）５（Ｇａ２（Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−１，４−フェニレンジアミン）３）、５−メトキシニコチン、１−ベンジル−４−フェニルニコチンアミジニウム、６−ｎ−プロピルニコチン、ＳＩＢ１６６３、６−ヒドロキシニコチン、Ｎ−メチル−ニコチン、６−（２−フェニルエチル）ニコチン、Ｎ’−ホルミルノルニコチン、Ｎ−ｎ−オクチルニコチニウム、Ｎ−（ｎ−オクタ−３−エニル）ニコチニウム、Ｎ−（ｎ−デカ−９−エニル）ニコチニウム、５’−アセトキシ−Ｎ’−ニトロソノルニコチン、４−ヒドロキシニコチン、４−（ジメチルフェニルシリル）ニコチン、Ｎ’−カルボメトキシノルニコチン、及びＮ−メチルニコトンから成る群から選択される。
【００１９】
請求項１の可食製品であって、ニコチン化合物はα７ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有するアゴニストであり、アゴニストはＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステル、３−［（３Ｅ）−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジン−２−イル］−ピリジン、２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、（５Ｓ）−スピロ［１，３−オキサゾリジン−５，８’−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−オン、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド、５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミド、ＥＶＰ−６１２４、ＥＶＰ−４４７３、ＴＣ−６９８７、及びＭＥＭ３４５４から成る群から選択される。
【００２０】
請求項１の可食製品であって、ニコチン化合物はα４β２ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有するアゴニストであり、アゴニストは７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ（２，３−ｈ）（３）ベンザゼピン、（２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エン−２−アミン、［３−（２（Ｓ））−アゼチジニルメトキシ）ピリジン］二塩酸塩、（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン、Ａ−９６９９３３、Ｓ３５８３６−１、Ｓ３５６７８−１、及び３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから成る群から選択される。
【００２１】
幾つかの実施形態では、可食基材はイヌリン、澱粉、化工澱粉、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンニャク、キトサン、トラガカント、カラヤ、ガティ、ラーチ、カラギーナン、アルギン酸、化学修飾アルギン酸、寒天、グアー、ローカストビーン、サイリウム、タラ、ゲラン、カードラン、プラン（pullan）、アラビアガム、ゼラチン、ペクチン、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される。
【００２２】
幾つかの実施形態では、可食製品は、バニラ、バニリン、エチルバニリン、オレンジ油、フルーツ及びベリー型フレーバー剤、ドランブイ、バーボン、スコッチ、ウイスキー、スペアミント、ラベンダー、シナモン、チャイ、カルダモン、アピウム・グラベオレンス（apium graveolents）、チョウジ、カスカリラ、ナツメグ、サンダルウッド、ベルガモット、ゼラニウム、ハニーエッセンス、ローズオイル、レモン油、ニホンハッカ、カシア、キャラウェイ、コニャック、ジャスミン、カモミール、メントール、イランイラン、セージ、フェンネル、ピメンタ、生姜、アニス、チャイ、コリアンダー、コーヒー、ペパーミント、ウィンターグリーン、ハッカ属の種からのミントオイル、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択されるフレーバー剤を更に含む。
【００２３】
幾つかの実施形態では、可食製品は、非ニコチンアルカロイド、ミネラル、ビタミン、ダイエタリー・サプリメント、ダイエタリー・ミネラル、ニュートラシューティカル、滋養強壮剤、スージング剤、着色剤、アミノ酸、化学的身体感覚（chemsthetic）薬剤、抗酸化剤、食品グレード乳化剤、ｐＨ調整剤、ボタニカル、歯ホワイトニング剤、治療薬剤、甘味料、フレーバー剤、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される添加物を更に含む。
【００２４】
幾つかの実施形態では、対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティは、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍、５倍、又は１０倍多大である。幾つかの実施形態では、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油はオメガ−６脂肪酸を実質的に不含である。幾つかの実施形態では、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸はオレイン酸、ウンデカン酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、及びエイコサペンタエン酸から成る群から選択される。
【００２５】
幾つかの実施形態では、可食製品は二次的な活性薬剤を更に含み、二次的な活性薬剤は：カンナビノイド、テルペン及びテルペノイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ビタミン、ニコチン又は其のアナログ、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、マカエキス、ホルモン、フェンタニル又は其のアナログ、ブプレノルフィン又は其のアナログ、スコポラミン又は其のアナログ、及び抗酸化剤から成る群から選択される親油性活性薬剤である。幾つかの実施形態では、カンナビノイドは精神作用性のカンナビノイドである。幾つかの実施形態では、カンナビノイドは非精神作用性のカンナビノイドである。幾つかの実施形態では、ＮＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、又はＣＯＸ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ビタミンはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、又はＫである。幾つかの実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤はアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アセチルデナフィル、チオメチソシルデナフィル、又は其れ等のアナログである。幾つかの実施形態では、ホルモンはエストロゲン、アンチエストロゲン、アンドロゲン、アンチアンドロゲン、又はプロゲスチンである。幾つかの実施形態では、抗酸化剤はアスタキサンチン、スーパーオキシドジスムターゼ（Superoxide Dismusase）、ベータカロテン、セレン、リコペン、ルテイン、コエンザイムＱ１０、フィチン酸、フラボノイド、ポリフェノール、置換１，２−ジヒドロキノリン、アスコルビン酸及び其の塩、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アノキソマー、Ｎ−アセチルシステイン、イソチオシアン酸ベンジル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−アミノ安息香酸（ｏはアントラニル酸であり、ｐはＰＡＢＡである）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、コーヒー酸、カンタキサンチン、アルファカロテン、ベータカロテン、ベータカロテン（beta-caraotene）、ベータ−アポカロテン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、没食子酸セチル、クロロゲン酸、クエン酸及び其の塩、チョウジエキス、コーヒー豆エキス、ｐ−クマル酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＰＤ）、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、没食子酸ドデシル、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、没食子酸エチル、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ユーカリエキス、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド、フラボン（例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン）、フラボノール（例えば、ダチセチン、ミリセチン、ダエンフェロ（daemfero））、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナエキス、グルコン酸、グリシン、グアヤク樹脂、ヘスペレチン、アルファ−ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシ桂皮酸（hydroxycinammic acid）、ヒドロキ���グルタル酸、ヒドロキノン、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸、ヒドロキシチロソール（hydroxytryrosol）、ヒドロキシ尿素、米糠（ice bran）エキス、乳酸及び其の塩、レシチン、クエン酸レシチン；Ｒ−アルファ−リポ酸、ルテイン、リコペン、リンゴ酸、マルトール、５−メトキシトリプタミン、没食子酸メチル、クエン酸モノグリセリド；クエン酸モノイソプロピル；モリン、ベータ−ナフトフラボン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、没食子酸オクチル、シュウ酸、クエン酸パルミチル、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、リン酸塩、フィチン酸、フィチルユビクロメノール（phytylubichromel）、ピメントエキス、没食子酸プロピル、ポリリン酸塩、ケルセチン、トランス−レスベラトロール、ローズマリーエキス、ロスマリン酸、セージエキス、セサモール、シリマリン、シナピン酸、琥珀酸、クエン酸ステアリル、シリング酸、酒石酸、チモール、トコフェロール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコフェロール）、トコトリエノール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコトリエノール）、チロソール、バニリン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルフェノール（即ち、イオノックス１００）、２，４−（トリス−３’，５’−ビ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−メシチレン（即ち、イオノックス３３０）、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンＫ及び誘導体（derivates）、ビタミンＱ１０、小麦胚芽油、ゼアキサンチン、又は其れ等の組み合わせである。
【００２６】
幾つかの実施形態では、可食製品は食品製品であり、可食基材は茶葉、コーヒー豆、ココアパウダー、肉、魚、果物、野菜、乳製品、豆、パスタ、パン、穀類、種子、ナッツ、香辛料、及びハーブから成る群から選択される。幾つかの実施形態では、バイオアベイラビリティ向上剤は保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤である。幾つかの実施形態では、保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤であるバイオアベイラビリティ向上剤は無脂肪ドライミルクである。幾つかの実施形態では、可食製品は凍結乾燥される。
【００２７】
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物を含ませた可食製品を作る為のプロセスが提供され：
（ａ）治療上有効量のニコチン化合物を提供する事と；
（ｂ）バイオアベイラビリティ向上剤を提供し、バイオアベイラビリティ向上剤は、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油を含み、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる事と；
（ｃ）可食基材を提供する事と；
（ｄ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と可食基材を接触させる事と；
（ｅ）可食基材を脱水する事と；
を含み、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた可食製品を生ずる。
【００２８】
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品が提供され：
（ｉ）上に記載されている通りニコチン化合物を含ませた可食製品を提供し、ニコチン化合物を含ませた可食製品がニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーであるステップと；
（ｉｉ）ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる、
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品は：
（ｉ）上に記載されている通りニコチン化合物を含ませた可食製品を提供し、ニコチン化合物を含ませた可食製品がニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーであるステップと；
（ｉｉ）ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる。
【００２９】
幾つかの実施形態では、ニコチン関連障害を処置する方法が提供され、ニコチン化合物を含ませた可食製品又はニコチン化合物を含ませた飲料品製品を其の必要がある対象に投与する事を含み、ニコチン関連障害は煙草依存／嗜癖、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、潰瘍性（ulcerous）大腸炎、及び禁煙後体重コントロールから成る群から選択される。
【００３０】
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる方法が提供され、ニコチン化合物を含ませた可食製品又はニコチン化合物を含ませた飲料品製品をヒト体温に等しいか又はより多大である温度に加熱する事を含む。幾つかの実施形態では、親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティを向上させる方法は、ヒト対象へのニコチン化合物を含ませた可食製品又はニコチン化合物を含ませた飲料品製品の経口投与を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物を含ませた可食製品又は飲料品製品と其の使用説明書とを含むキットが提供される。
【００３２】
本発明の他の組成物、方法、特徴、及び利点は当業者には明らかであるか、又は次の図及び詳細な記載の検討に依って明らかに成るであろう。全ての斯かる追加の組成物、方法、特徴、及び利点は本明細書に包含され、本発明の範囲内であり、付属の請求項に依って保護される事が意図される。
【００３３】
本発明は次の図を参照する事に依ってより良く理解され得る。図中の構成要素は必ずしも一定縮尺ではなく、代わりに、本発明の原理を例解する事に重点が置かれる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は例５からの結果を示しており、ラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後の種々の組織のニコチン濃度を比較している。
【図２】図２は例６からの結果を示しており、ラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後のピークニコチン血中レベルの改善を示している。
【図３】図３は例６からの結果を示しており、ラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後の種々の組織のニコチン濃度を比較している。
【図４】図４は例５及び６からの結果を示しており、ラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後の、脳組織に於ける最大脳内濃度、Ｃｍａｘ迄の時間、及び合計数量の改善を比較している。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
此処で、本開示の主題が此れ以降でより詳しく記載される。一貫して、同類の番号は同類の要素を言う。本開示の主題は多くの異なる形態で実施され得、本願に記される実施形態に限定されると解釈されるべきではない；寧ろ、此れ等の実施形態は本開示が然るべき法的要件を満足させる様に提供される。実に、前述の記載に於いて提出された教示の利益を有する本開示の主題が該当する分野の業者には、本願に記される本開示の主題の多くの改変及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。故に、本開示の主題は開示されている具体的な実施形態に限定されるべきではない事と、改変及び他の実施形態は添付の請求項の範囲内に包含される事が意図される事とは理解される筈である。
【００３６】
幾つかの実施形態では、組成物又は方法は、指定されている構成要素又はステップを含む。幾つかの実施形態では、組成物又は方法は指定されている構成要素又はステップから成る。他の実施形態では、組成物又は方法は指定されている構成要素又はステップから本質的に成る。本願に於いて用いられる指定されている構成要素又はステップ「から本質的に成る」は、組成物が、少なくとも指定されている構成要素又はステップを包含し、且つ本発明の基本的な且つ新規の特徴に実質的には影響しない他の構成要素又はステップをもまた包含し得ると言う事を意味する。
【００３７】
本発明は、対象に於ける向上したバイオアベイラビリティを提供するニコチン化合物を含ませた可食組成物を包含する組成物を対象とし、特に、ニコチン化合物の不快な味がマスキングされる。可食組成物を包含する組成物を作る為のプロセス、及びニコチン関連障害を処置する為の方法もまた提供され、本願に於いて開示される組成物の何れかを其の必要がある対象に投与する事を含む。ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる方法もまた提供され、ヒト対象へのニコチン化合物を含ませた可食製品又はニコチン化合物を含ませた飲料品製品の経口投与を含む。ニコチン化合物を含ませた可食製品又は飲料品製品と其の使用説明書とを含むキットもまた提供される。
【００３８】
Ｉ．組成物
ニコチン化合物を含ませた可食製品が提供され：
（ａ）治療上有効量のニコチン化合物と；
（ｂ）バイオアベイラビリティ向上剤と（バイオアベイラビリティ向上剤は、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油を含み、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる）；
（ｃ）可食基材と、
を含む。幾つかの実施形態では、可食製品は：
（ｉ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と可食基材を接触させるステップと；
（ｉｉ）可食基材を脱水するステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた可食製品を生ずる。
【００３９】
幾つかの実施形態では、可食製品はピル、錠剤、ロゼンジ、ミニロゼンジ、カプセル、カプレット、パウチ、ガム、スプレー、食品、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される。
【００４０】
１つの態様では、ニコチン化合物を含ませた食品製品が提供され：（ａ）治療上有効量のニコチン化合物と；（ｂ）バイオアベイラビリティ向上剤と（バイオアベイラビリティ向上剤はニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる）；（ｃ）食品製品とを含み、食品製品は茶葉、コーヒー豆、ココアパウダー、肉、魚、果物、野菜、乳製品、豆、パスタ、パン、穀類、種子、ナッツ、香辛料、及びハーブから成る群から選択される。別の態様では、ニコチン化合物を含ませた食品製品は：（ｉ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と食品製品を接触させるステップと；（ｉｉ）食品製品を脱水するステップと；に依って得られ、其れに依って、ニコチン化合物を含ませた食品製品を生ずる。更なる態様では、ステップ（ｉ）は、ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油に食品製品を浸す事を含む。
【００４１】
別の態様では、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品が提供され、此れは：（ｉ）本願に記載される通りニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを提供するステップと；（ｉｉ）ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップと；に依って得られ、其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる。
【００４２】
幾つかの実施形態では、可食製品は食品製品であり、可食基材は茶葉、コーヒー豆、ココアパウダー、肉、魚、果物、野菜、乳製品、豆、パスタ、パン、穀類、種子、ナッツ、香辛料、及びハーブから成る群から選択される。
【００４３】
Ａ．ニコチン化合物
ニコチンは煙草葉の天然成分であり、此処で、其れは植物性の殺虫剤として作用する（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）。市販のシガレット煙草の合計のアルカロイド含量の約９５％を含み、ニコチンは市販のシガレット煙草の重量で約１．５％を含む（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）。経口の嗅ぎ煙草及びパイプ煙草はシガレット煙草に類似のニコチンの濃度を含有するが、葉巻及び噛み煙草は典型的にはシガレット煙草のニコチン濃度の約半分のみを含有する（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）。平均的な煙草ロッドは、典型的には１０から１４ｍｇのニコチンを含有し（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）、喫煙中には、平均で約１から１．５ｍｇのニコチンが全身吸収される（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）。概ね、煙草中のニコチンは左旋性の（levorotary）（Ｓ）異性体であり、合計のニコチン含量の０．１から０．６％のみが（Ｒ）−ニコチンである（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）。煙草の煙の（Ｒ）−ニコチン含量はより高く、煙中のニコチンの最高で１０％が（Ｒ）異性体であると報告されており、燃焼の間に生起するラセミ化に帰せられると考えられている（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）。
【００４４】
世界的に消費される全てのニコチンの９９％よりも多くは、シガレットを喫煙する事に依って送達される。アメリカ疾病管理予防センターに従うと、世界的に年当たり凡そ６，０００，０００件の死亡が主として喫煙の行為に依るニコチンの送達に帰せられる。此れは、成人喫煙者の為の直接的な医学的ケアコストに年当たり＄１７００億超が米国だけで費やされているともまた概算している。何れかの１２ヶ月期間に於いて、米国成人喫煙者の６９％は喫煙を止める事を欲し、米国成人喫煙者の４３％は止める事を試みている。
【００４５】
世界的には、小売のシガレットの売上は２０１３年には＄７２２０億に相当し、５．７兆本超のシガレットが１０億よりも多くの喫煙者に販売された。当分野に於いては、喫煙品並びに／又は（or or）無煙煙草製品に有用な煙草（並びに煙草組成物及び製剤）の性格並びに性質を変改する為の更なる方法を提供する事が望ましいであろう。活性薬剤のバイオアベイラビリティの向上、不快な味のマスキング、並びに追加の活性薬剤の組み込みを包含する。更に其の上、本発明の組成物及び方法に依って現行の需要を満足させる為のニコチンの送達は、シガレットの消費者需要を部分的に軽減し得る。ニコチン消費の有害な健康アウトカムの殆どは送達方法に関連し、ニコチンの実際の摂取にはより少ない度合いでのみ関連するので、シガレットを喫煙する事の縮減に依って、甚だしい正の公衆健康アウトカムが達成され得る。
【００４６】
従って、他の態様では、本発明の組成物及び方法に於いて、親油性活性薬剤はニコチン化合物である。
【００４７】
多くの場合には、本願に於いて用いられる「ニコチン化合物」又は「ニコチンのソース」は植物材料に結合していない天然に生起するか又は合成のニコチン化合物を言い、化合物が少なくとも部分的に精製されており、煙草葉等の植物構造中に含有されてはいない事を意味する。最も好ましくは、ニコチンは天然に生起し、ニコチアナ種（例えば煙草）からのエキスとして得られる。ニコチンはエナンチオマー形態Ｓ（−）−ニコチン、Ｒ（＋）−ニコチン、又はＳ（−）−ニコチン及びＲ（＋）−ニコチンの混合物を有し得る。最も好ましくは、ニコチンはＳ（−）−ニコチンの形態（例えば、事実上全てＳ（−）−ニコチンである形態）、又は主として若しくは圧倒的にＳ（−）−ニコチンから構成されるラセミ混合物（例えば、約９５重量部のＳ（−）−ニコチン及び約５重量部のＲ（＋）−ニコチンから構成された混合物）である。最も好ましくは、ニコチンは事実上純粋な形態で又は本質的に純粋な形態で使用される。使用される高度に好ましいニコチンは、重量基準で、約９５パーセントよりも多大な、より好ましくは約９８パーセントよりも多大な、最も好ましくは約９９パーセントよりも多大な純度を有する。ニコチンがニコチアナ種から抽出され得ると言う事実にも関わらず、ニコチン（並びに本発明に従って生ずる組成物及び製品）は煙草から得られるか又は誘導される他の構成要素を事実上又は本質的に不含であると言う事が高度に好ましい。
【００４８】
ニコチン化合物は遊離塩基形態、塩形態の、錯体としての、又は溶媒和物としてのニコチンを包含し得る。例えば、ハンソン（Hansson）の米国特許出願公開第２００４／０１９１３２２号に於ける遊離塩基形態のニコチンの議論を見よ。此れは参照に依って本願に組み込まれる。ニコチン化合物の少なくとも或る部分はニコチンの樹脂錯体の形態で使用され得、此処で、ニコチンはニコチンポラクリレックス等のイオン交換樹脂中に結合されている。例えば、リヒトネッカート（Lichtneckert）等の米国特許第３，９０１，２４８号を見よ。此れは参照に依って本願に組み込まれる。ニコチンの少なくとも或る部分は塩の形態で使用され得る。ニコチンの塩は、コックス（Cox）等の米国特許第２，０３３，９０９号及びローソン（Lawson）等の米国特許第４，８３０，０２８号並びにペルフェッティ（Perfetti）等著，バイトラーゲ・タバクフォルシュング・インターナショナル（Beitrage Tabakforschung International），第１２巻：ｐ．４３−５４（１９８３年）に記されている型の成分及び技術を用いて提供され得る。此れ等は参照に依って本願に組み込まれる。２０１０年４月２８日出願のブリンクリー（Brinkley）等の米国特許出願シリアル番号１２／７６９，３３５をもまた見よ。此れは参照に依って本願に組み込まれる。加えて、ニコチンの塩はファルツ・アンド・バウアー社（Pfaltz and Bauer、Inc.）及びＫ＆Ｋラボラトリーズ社ＩＣＮバイオケミカルズ部門（K&K Laboratories、Division of ICN Biochemicals、Inc.）等のソースから利用可能である。
【００４９】
例示的な医薬的に受け入れられるニコチン塩は、酒石酸（例えば、酒石酸ニコチン及び重酒石酸ニコチン）、塩化物（例えば、ニコチン塩酸塩及びニコチン二塩酸塩）、硫酸、過塩素酸、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、アスパラギン酸、サリチル酸、トシル酸、琥珀酸、ピルビン酸、及び同類のニコチン塩；ニコチン塩水和物（例えば、ニコチン塩化亜鉛一水和物）及び同類を包含する。ニコチンとの塩を形成し得る追加の有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、アルファ−メチル酪酸、イソ吉草酸、ベータ−メチル吉草酸、カプロン酸、２−フロ酸、フェニル酢酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、シュウ酸、マロン酸、及びグリコール酸、並びに最高で約２０個の炭素原子の炭素鎖を有する他の脂肪酸を包含する。
【００５０】
多くの実施形態では、ニコチン化合物は複数の形態で存在するであろう。例えば、ニコチンは、組成物中に於いて、少なくとも２つの塩の混合物（例えば、２つの異なる有機酸塩、例えば重酒石酸ニコチン及びレブリン酸ニコチンの混合物）として、組成物中に於いて分離されている少なくとも２つの塩として、遊離塩基形態及び塩形態で、組成物中に於いて分離されている遊離塩基形態及び塩形態で、塩形態及び錯化形態（例えば、ニコチンポラクリレックス等の樹脂錯体）で、組成物中に於いて分離されている塩形態（salt for）及び錯化形態で、遊離塩基形態及び錯化形態で、組成物中に於いて分離されている遊離塩基形態及び錯化形態、又は同類で使用され得る。依って、各単一用量単位又はピース（例えば、ガムのピース、ロゼンジ、サシェ、フィルムストリップ等）はニコチンの少なくとも２つの形態を組み込み得る。
【００５１】
ニコチン化合物、特にニコチン等の化合物は、他の所謂煙草アルカロイド（即ち、煙草中に天然に生起する事が同定されているアルカロイド）との組み合わせでもまた使用され得る。例えば、本発明に従って使用されるニコチンは、ノルニコチン、アナタビン、アナバシン、及び同類、並びに其れ等の組み合わせとの組み合わせで使用され得る。例えば、ジェイコブ（Jacob）等著、アメリカン・ジャーナル・オブ・パブリックヘルス（American Journal of Public Health）、第５巻：ｐ．７３１−７３６（１９９９年）を見よ。此れは参照に依って本願に組み込まれる。
【００５２】
最も好ましくは、本発明の組成物は、医薬的に有効な且つ医薬的に受け入れられる形態を持つ。詰まり、最も好ましくは、組成物は、ニコチン以外の煙草の構成要素の有意な量を、何れかのはっきりした度合い迄は組み込まないか又は故意には組み込まない。依って、医薬的に有効な且つ医薬的に受け入れられる組成物は、パーツ若しくはピースの煙草、加工された煙草構成要素、又は煙草含有シガレット、葉巻、パイプ、若しくは無煙形態の煙草製品中に従来存在する煙草構成要素の多くを包含しない。煙草から天然に生起するニコチンを抽出する事に依って誘導される高度に好ましい組成物は、組成物の合計重量に基づいて、５重量パーセント未満のニコチン以外の煙草構成要素、より多くの場合には約０．５重量パーセント未満、頻繁には約０．２５重量パーセント未満を包含し、典型的には、煙草の構成要素、加工された煙草構成要素、又はニコチン以外の煙草から誘導される構成要素を完全に不含であるか又は欠いている。
【００５３】
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物はニコチン及びニコチン誘導体から成る群から選択され、ニコチン誘導体はニコチン塩、ニコチン錯体、ニコチンポラクリレックス、又は其れ等の組み合わせを含む。
【００５４】
煙草アルカロイドは、ニコチン及びニコチン様又は関連する薬理学的に活性な化合物、例えばノルニコチン、ロベリン、及び同類、並びに遊離塩基物質ニコチン、及び酸付加塩を包含するニコチンの全ての薬理学的に受け入れられる塩を包含する。故に、其の用語が本願に於いて用いられる通りの「ニコチン化合物」は、全ての前述の煙草アルカロイドと、酒石酸水素ニコチン及び重酒石酸ニコチン二水和物、並びにニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、硫酸ニコチン、クエン酸ニコチン、ニコチン塩化亜鉛一水和物、サリチル酸ニコチン、ニコチン油、シクロデキストリンと錯化したニコチン、ポリマー樹脂、例えばニコチンポラクリレックス、ニコチンレジネート、並びに他のニコチン−イオン交換樹脂を包含するが此れ等に限定されないニコチン塩とを単独で又は組み合わせで包含する。
【００５５】
ニコチン化合物はニコチンアナログをもまた包含し、此れ等は、（ｓ）−ニコチン、ノルニコチン、（Ｓ）−コチニン、Ｂ−ニコチリン、（Ｓ）−ニコテン−Ｎ’−オキシド、アナバシン、アナタビン、ミオスミン、Ｂ−ノルニコチリン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブテン（メタニコチン）シス又はトランス、Ｎ’−メチルアナバシン、Ｎ’メチルアナタビン、Ｎ’メチルミオスミン、４−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（シュードオキシニコチン）、及び２，３’−ビピリジルについて下で示されている構造を包含するが、此れ等に限定されない（フッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５）：
【化１】
2021530431.tif 000003
【００５６】
ニコチン化合物は重酒石酸ニコチン、シチシン、ニコチンポラクリレックス、ノルニコチン、ニコチン１−Ｎ−オキシド、メタニコチン、ニコチンイミン、ニコチンＮ−グルクロニド、Ｎ−メチルニコチニウム、Ｎ−ｎ−デシルニコチニウム、５’−シアノニコチン、３，４−ジヒドロメタニコチン、Ｎ’−メチルニコチニウム、Ｎ−オクタノイルノルニコチン、２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ（３，２−ｈ）イソキノリン、５−イソチオシアノニコチン、５−ヨードニコチン、５’−ヒドロキシコチニン−Ｎ−オキシド、ホモアザニコチン、ニコチンモノメチオジド、Ｎ−４−アジド−２−ニトロフェニルノルニコチン、Ｎ−メチルノルニコチニウム、ニコチニウムモリブドリン酸樹脂、Ｎ−メチル−Ｎ’−オキソニコチニウム、Ｎ’−プロピルノルニコチン、シュードオキシニコチン、４’−メチルニコチン、５−フルオロニコチン、Ｋ（ｓ−ｎｉｃ）５（Ｇａ２（Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−１，４−フェニレンジアミン）３）、５−メトキシニコチン、１−ベンジル−４−フェニルニコチンアミジニウム、６−ｎ−プロピルニコチン、ＳＩＢ１６６３、６−ヒドロキシニコチン、Ｎ−メチル−ニコチン、６−（２−フェニルエチル）ニコチン、Ｎ’−ホルミルノルニコチン、Ｎ−ｎ−オクチルニコチニウム、Ｎ−（ｎ−オクタ−３−エニル）ニコチニウム、Ｎ−（ｎ−デカ−９−エニル）ニコチニウム、５’−アセトキシ−Ｎ’−ニトロソノルニコチン、４−ヒドロキシニコチン、４−（ジメチルフェニルシリル）ニコチン、Ｎ’−カルボメトキシノルニコチン、及びＮ−メチルニコトンをもまた包含する。
【００５７】
ニコチン化合物は、当分野に於いて周知の１つ以上の別々の物理形態で用いられ得、遊離塩基形態、カプセル化形態、イオン化形態、及び噴霧乾燥形態を包含する。
【００５８】
ニコチンの化学、吸収、代謝、動態、及びバイオマーカーについての追加の記載はフッカネン（Hukkanen）等著（２００５年）ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）第５７巻：ｐ．７９−１１５及びベノウィッツ（Benowitz）等著（２００９年）ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Handbook of Experimental Pharmacology）第１９２巻：ｐ．２９−６０に記載されており、此れ等は両方とも其れ等の全部が本願に組み込まれる。
【００５９】
組成物は、脳に存在するニコチン性受容体サブタイプに対する選択的なアゴニストとしてキャラクタリゼーションされるか、又はＣＮＳのニコチン性受容体サブタイプを調節する化合物として別様にキャラクタリゼーションされ得る、ニコチン化合物をもまた包含する。種々のニコチン性受容体サブタイプがドウォスキン（Dwoskin）等著，エキスパートオピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Expert Opinion on Therapeutic Patents），第１０巻：ｐ．１５６１−１５８１（２０００年）；ファン（Huang）等著，米国化学会誌（Journal of the American Chemical Society），第１２７巻：ｐ．１４４０１−１４４１４（２００６年）；及びミラー（Millar）著，バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology），第７８巻：ｐ．７６６−７７６（２００９年）に記載されている；此れ等は参照に依って本願に組み込まれる。本発明の目的の為の他のニコチン化合物としてキャラクタリゼーションされ得る代表的な化合物は、シュミット（Schmitt）等著，アニュアルレポーツ・イン・メディシナルケミストリー（Annual Reports in Medicinal Chemistry）第３５巻：ｐ．４１−５１（２０００年）；及びアーネリック（Arneric）等著，バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology），第７４巻：ｐ．１０９２−１１０１（２００７年）に記されている；此れ等は参照に依って本願に組み込まれる。
【００６０】
１つの態様では、ニコチン化合物はα７（アルファ７）ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有する化合物であり得、好ましくはα７ニコチン性受容体サブタイプのアゴニストである。斯かるα７受容体サブタイプ選択性を有する幾つかの化合物が文献に報告されている。例えば、α７ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有するとされている種々の化合物がマリシュ（Malysz）等著，アッセイ・アンド・ドラッグ・デベロップメント・テクノロジーズ（ASSAY and Drug Development Technologies），８月：ｐ．３７４−３９０（２００９年）に記されている。１つの斯かるニコチン化合物の例はＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドである（ＴＣ−５６１９としてもまた公知）。例えば、ハウザー（Hauser）等著，バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology），第７８巻：ｐ．８０３−８１２（２００９年）を見よ。別の代表的な（representative is）化合物は（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピンである（ジアニクリン又はＳＳＲ５９１８１３若しくはＳＳＲ−５９１，８１３としてもまた公知）。例えば、ハヨス（Hajos）等著，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピューティクス（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics），第３１２巻：ｐ．１２１３−１２２２（２００５年）を見よ。別の代表的な化合物は１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステルである（ＳＳＲ１８０７１１としてもまた公知）。例えば、バイトン（Biton）等著，ニューロサイコファーマコロジー（Meuropsychopharmacology），第３２巻：ｐ．１−１６（２００７年）を見よ。別の代表的な化合物は３−［（３Ｅ）−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジン−２−イル］ピリジンである（ＧＴＳ−２１としてもまた公知）。例えば、ゾルテヴィッチ（Zoltewicz）等の米国特許第５，５１６，８０２号及びケム（Kem）等の米国特許第５，７４１，８０２号を見よ。別の代表的な化合物は２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールである（Ａ−５８２９４１としてもまた公知）。例えば、トムセン（Thomsen）等著，ニューロサイエンス（Neuroscience），第１５４巻：ｐ．７４１−７５３（２００８年）を見よ。別の代表的な化合物は（５Ｓ）−スピロ［１，３−オキサゾリジン−５，８’−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−オンである（ＡＲ−Ｒ−１７７７９又はＡＲ−Ｒ−１７７７９としてもまた公知）。例えば、リ（Li）等著，ニューロサイコファーマコロジー（Neuropsychopharmacology），第３３巻：ｐ．２８２０−２８３０（２００８年）を見よ。別の代表的な化合物はＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミドである（ＰＮＵ−２８２，９８７としてもまた公知）。例えば、シオク（Siok）等著，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience），第２３巻：ｐ．５７０−５７４（２００６年）を見よ。別の代表的な化合物は５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミドである（ＷＡＹ−３１７，５３８又はＳＥＮ−１２３３３としてもまた公知）。例えば、ロンカラティ（Roncarati）等著，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピューティクス（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics），第３２９巻：ｐ．４５９−４６８（２００９年）を見よ。尚他の例は、化合物は、エンビボファーマシューティカルズ社（Envivo Pharmaceuticals、Inc.）に依るＥＶＰ−６１２４及びＥＶＰ−４４７３、ターガセプト社（Targacept、Inc.）に依るＴＣ−６９８７、並びにメモリーファーマシューティカルズ社（Memory Pharmaceuticals Corp）に依るＭＥＭ３４５４と呼称される物である。前述の引用されている参照は参照に依って本願に組み込まれる。
【００６１】
１つの態様では、ニコチン化合物は、α４β２（アルファ４ベータ２）ニコチン性受容体サブタイプに対する選択性を有する化合物であり得、好ましくはα４β２ニコチン性受容体サブタイプのアゴニストである。斯かるα４β２受容体サブタイプ選択性を有する幾つかの化合物が文献に報告されている。１つの斯かるニコチン化合物の例は７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ（２，３−ｈ）（３）ベンザゼピンとして公知である（また、バレニクリンとして、及びファイザー（Pfizer）に依って商品名シャンティックス（Chantix）又はシャンピックス（Champix）で市販用に上市されている製品の活性成分である酒石酸バレニクリンの形態で公知である）。例えば、ジョレンビー（Jorenby）等著，ＪＡＭＡ，第２９６巻：ｐ．５６−６３（２００６年）及びアーメド（Ahmed）等の米国特許出願公開第２０１０／０００４４５１号を見よ。別の代表的な化合物は（２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エン−２−アミンである（イスプロニクリン（ispronicline）又はアストラゼネカ（AstraZeneca）のＡＺＤ−３４８０若しくはターガセプト社（Targacept、Inc.）（ウィンストン・セーラム，Ｎ．Ｃ．，米国）のＴＣ−１７３４としてもまた公知）。例えば、ダンバー（Dunbar）等著、サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）（ベルリン）、第１９１巻：ｐ．９１９−９２９（２００７年）を見よ。別の代表的な化合物は［３−（２（Ｓ））−アゼチジニルメトキシ）ピリジン］二塩酸塩である（Ａ−８５３８０としてもまた公知）。例えば、シュライバー（Schreiber）著，サイコファーマコロジー（Psychopharmacology），第１５９巻：ｐ．２４８−２５７（２００２年）を見よ。別の代表的な化合物は（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピンである（ＳＳＲ５９１８１３としてもまた公知）。例えば、コーヘン（Cohen）等著，ニューロサイエンス（Neuroscience），発表番号８１１．５（２００２年）；及びコーヘン（Cohen）等著，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピューティクス（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics），第３０６巻：ｐ．４０７−４２０（２００３年）を見よ。別の代表的な化合物はＡ−９６９９３３として公知である。例えば、ズー（Zhu）等著、バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology），第７８巻：ｐ．９２０（２００９年）を見よ。他の代表的な化合物はＳ３５８３６−１及びＳ３５６７８−１として公知である。例えば、ロックハート（Lockhart）等著，ニューロサイエンス（Neuroscience），発表番号６８４．９（２００２年）を見よ。尚他の例は、化合物は、アボットラボラトリーズ（Abbott Laboratories）に依る３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（ソフィニクリン（Sofinicline）又はＡＢＴ−８９４としてもまた公知）；アストラゼネカ（AstraZeneca）に依るＡＺＤ１４４６、及びターガセプト社（Targacept、Inc.）に依るＴＣ−６４９９と呼称される物である。前述の引用されている参照は参照に依��て本願に組み込まれる。
【００６２】
幾つかのケースでは、ニコチンは液体ニコチンであり得る。煙草から誘導されるか又は合成かに関わらず、液体ニコチンは市販のソースから購入され得る。煙草から誘導されるニコチンはニコチン以外の１つ以上の他の煙草の感覚刺激性構成要素を包含し得る。煙草から誘導されるニコチンは生の（例えば緑葉）煙草及び／又は加工された煙草から抽出され得る。加工された煙草は、発酵及び未発酵煙草、ダーク・エア・キュアード、ダーク・ファイヤー・キュアード、バーレー、フルー・キュアード、及び葉巻フィラー又はラッパー、並びに全葉除茎工程からの製品を包含し得る。また、煙草は米国公開第２００４／０１１８４２２又は２００５／０１７８３９８号に記載されている通り加熱、スウェッティング、及び／又は低温殺菌ステップに依ってコンディショニングされ得る。典型的には、発酵は高い初期水分含量、発熱、及び乾燥重量の１０から２０％の損失に依ってキャラクタリゼーションされる。例えば、米国特許第４，５２８，９９３；４，６６０，５７７；４，８４８，３７３；及び５，３７２，１４９号を見よ。ニコチン及び他の感覚刺激性構成要素を抽出する事に先行して煙草を加工する事に依って、煙草から誘導されるニコチンは気持ちが良い経験を提供する成分を包含し得る。煙草から誘導されるニコチンは、キュアードの煙草又はキュアードの発酵煙草を水又は別の溶媒（例えばエタノール）と混合する事、次に不溶性の煙草材料を取り除く事に依って得られ得る。煙草エキスは更に濃縮又は精製され得る。幾つかのケースでは、選ばれた煙草構成成分が取り除かれ得る。ニコチンは次の特許に記載されている方法に依ってもまた煙草から抽出され得る：米国特許第２，１６２，７３８；３，１３９，４３６；３，３９６，７３５；４，１５３，０６３；４，４４８，２０８；及び５，４８７，７９２号。
【００６３】
液体ニコチンは純粋であり得るか、実質的に純粋であり得るか、又は其れを可溶性繊維と混合する事に先行して希釈され得る。可溶性繊維は常温に於いて水に溶解する。不溶性繊維は常温に於いて水に溶解しない。可溶性繊維は水を引き付け得、ゲルを形成する。多くの可溶性繊維は消費に取って安全であるのみならず、一部の可溶性繊維はダイエタリー・サプリメントとして用いられる。ダイエタリー・サプリメントとしては、可溶性繊維は消化を低速化し及び胃の内容排出を遅延させ得る。然し乍ら、可溶性繊維を単なる添加物として用いる代わりに、本願に於いて提供されるニコチンロゼンジは可溶性繊維のマトリックスを包含し、此れは溶解して可溶性繊維マトリックス中に包含されるニコチン（及び任意に他の添加物）へのアクセスを提供し得る。
【００６４】
液体ニコチンでは、希釈ステップは任意である。幾つかのケースでは、液体ニコチンを可溶性繊維と混合する事に先行して、液体ニコチンは１重量パーセント及び７５重量パーセントの間の濃度に希釈される。幾つかのケースでは、液体ニコチンを可溶性繊維と混合する事に先行して、液体ニコチンは２重量パーセント及び５０重量パーセントの間の濃度に希釈される。幾つかのケースでは、液体ニコチンを可溶性繊維と混合する事に先行して、液体ニコチンは５重量パーセント及び２５重量パーセントの間の濃度に希釈される。例えば、液体ニコチンを可溶性繊維と混合する事に先行して、液体ニコチンは約１０重量パーセントの濃度に希釈され得る。
【００６５】
Ｂ．可食基材
用語「可食基材」は硬質又軟質の何れかの可食材料を意味し、様々な度合いの硬質度又は軟質度を包含する。好適な基材の例は、イヌリン、澱粉、化工澱粉、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンニャク、キトサン、トラガカント、カラヤ、ガティ、ラーチ、カラギーナン、アルギン酸、化学修飾アルギン酸、寒天、グアー、ローカストビーン、サイリウム、タラ、ゲラン、カードラン、プラン（pullan）、アラビアガム、ゼラチン、ペクチン、及び其れ等の組み合わせを包含するが、此れ等に限定されない。
【００６６】
他の好適な可食基材は、チューインガム、バブルガム、例えば参照に依って本願に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００８００５７１５５号に記載されている脂肪に基づくガム、例えば夫々が参照に依って本願に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００８０１６６４４９及びＵＳ２００８０１９９５６４号に記載されているクランチガム及びマシュマロガムを包含するキャンディーガム、咀噛後に硬質／軟質に変ずるか又は軟質／硬質の儘である相対的に軟質／硬質のガム、キャンディー、チョコレート、並びに其れ等の組み合わせを包含し、様々な度合いの歯触りを有する軟質及び硬質層又は領域、上で定義されている層形成材料の層又は領域、従来の方法、例えばハードパンニング及びソフトパンニングに依って適用される従来の材料の硬質又は軟質層又は領域を包含する可食組成物に使用され得る何れかの他の可食材料、或いは同類を包含するガム及びキャンディーの組み合わせを包含する。
【００６７】
追加の可食基材は、ガムベース、粘着性ガム基材、並びに吸湿性の、感湿性の、及び／又は感熱性の基材を包含する。
【００６８】
Ｃ．フレーバー剤及び添加物
幾つかの実施形態では、可食製品は、バニラ、バニリン、エチルバニリン、オレンジ油、フルーツ及びベリー型フレーバー剤、ドランブイ、バーボン、スコッチ、ウイスキー、スペアミント、ラベンダー、シナモン、チャイ、カルダモン、アピウム・グラベオレンス（apium graveolents）、チョウジ、カスカリラ、ナツメグ、サンダルウッド、ベルガモット、ゼラニウム、ハニーエッセンス、ローズオイル、レモン油、ニホンハッカ、カシア、キャラウェイ、コニャック、ジャスミン、カモミール、メントール、イランイラン、セージ、フェンネル、ピメンタ、生姜、アニス、チャイ、コリアンダー、コーヒー、ペパーミント、ウィンターグリーン、ハッカ属の種からのミントオイル、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択されるフレーバー剤を更に含む。
【００６９】
幾つかの実施形態では、可食製品は、非ニコチンアルカロイド、ミネラル、ビタミン、ダイエタリー・サプリメント、ダイエタリー・ミネラル、ニュートラシューティカル、滋養強壮剤、スージング剤、着色剤、アミノ酸、化学的身体感覚（chemsthetic）薬剤、抗酸化剤、食品グレード乳化剤、ｐＨ調整剤、ボタニカル、歯ホワイトニング剤、治療薬剤、甘味料、フレーバー剤、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される添加物を更に含む。
【００７０】
Ｄ．バイオアベイラビリティ
幾つかの実施形態では、対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティは、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油の不在下の対象に於けるニコチン化合物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍、５倍、又は１０倍多大である。幾つかの実施形態では、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油はオメガ−６脂肪酸を実質的に不含である。幾つかの実施形態では、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸はオレイン酸、ウンデカン酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、及びエイコサペンタエン酸から成る群から選択される。
【００７１】
幾つかの実施形態では、バイオアベイラビリティ向上剤は保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤である。幾つかの実施形態では、保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤であるバイオアベイラビリティ向上剤は無脂肪ドライミルクである。
【００７２】
バイオアベイラビリティは、活性部分（薬物又は代謝物質）が全身循環に入り、其れに依って作用部位にアクセスする程度及び速度を言う。所与の製剤のバイオアベイラビリティは、全身循環中へと吸収される経口投与されたドーズの相対的分画の概算を提供する。不良に水溶性の低速で吸収される薬物の経口剤形では、低いバイオアベイラビリティが最も普通である。胃腸管に於ける不十分な吸収時間は低いバイオアベイラビリティの普通の原因である。薬物が容易に溶解しないか又は上皮膜を通り抜け得ない場合には（例えば、其れが高度にイオン化されている及び極性である場合には）、吸収部位に於ける時間が不十分であり得る。経口投与された薬物は腸壁、其れから肝臓への門脈循環を通過しなければならず、此れ等の両方は初回通過代謝（薬物が全身循環に到達する前に生起する代謝）の普通の部位である。其れ故に、多くの薬物は充分な血漿中濃度が到達される前に代謝され得る。
【００７３】
通常は、バイオアベイラビリティは血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することに依って算定される。ＡＵＣは全身循環に到達する未変化の薬物の合計量に直接的に比例する。血漿中薬物濃度は吸収の程度と共に増大する；最大（ピーク）血漿中濃度は、薬物消失速度が吸収速度に等しい時に到達される。ピーク時間は吸収速度の最も広く用いられる一般的な指標である；吸収がより低速であれば、ピーク時間はより遅い。
【００７４】
一部の薬物、特に生物薬剤学分類系に於いてクラスＩＩ薬物であるカンナビノイド等の薬剤のバイオアベイラビリティは、食品と同時投与される時に増大する（ケレプ（Kelepu）等著（２０１３年）アクタ・ファーマシューティカ・シニカ（Acta Pharmaceutica Sinica）Ｂ第３巻：ｐ．３６１−３７２；アミドン（Amidon）等著（１９９５年）ファーマシューティカル・リサーチ（Pharmaceutical Research）第１２巻：ｐ．４１３−４２０；シャーマン（Charman）等著（１９９７年）ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）第８６巻：ｐ．２６９−２８２；ウィンスタンリー（Winstanley）等著（１９８９年）ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・クリニカルファーマコロジー（British Journal of Clinical Pharmacology）第２８巻：ｐ．６２１−６２８）。親油性の薬物の吸収に於いて鍵の役割を演じ、且つ向上した経口バイオアベイラビリティに至るのは、食品の脂質構成要素である（ハント（Hunt）及びノックス（Knox）著（１９６８年）ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Journal of Physiology）第１９４巻：ｐ．３２７−３３６；ケレプ（Kelepu）等著（２０１３年）アクタ・ファーマシューティカ・シニカ（Acta Pharmaceutica Sinica）Ｂ第３巻：ｐ．３６１−３７２）。此れは、高脂肪食が胆道及び膵臓分泌を刺激し、代謝及び排出活性を減少させ、腸壁透過性を増大させる能力に、並びに胃腸管（ＧＩＴ）滞留時間の遷延及びリンパ系に依る輸送に帰せられている（ワグネラ（Wagnera）等著（２００１年）アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Advanced Drug Delivery Reviews）第５０巻：ｐ．Ｓ１３−３１；ケレプ（Kelepu）等著（２０１３年）アクタ・ファーマシューティカ・シニカ（Acta Pharmaceutica Sinica）Ｂ第３巻：ｐ．３６１−３７２）。高脂肪食はトリグリセリドに富むリポ蛋白質をもまた上昇させる。此れ等は薬物分子と会合し、腸リンパ輸送を向上させ、此れは薬物消長の変化に至り、不良に可溶性の薬物の薬理作用の動態を変化させる（ゲルシコヴィチ（Gershkovich）等著（２００７年）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（European Journal of Pharmaceutical Sciences）第３２巻：ｐ．２４−３２；ケレプ（Kelepu）等著（２０１３年）アクタ・ファーマシューティカ・シニカ（Acta Pharmaceutica Sinica）Ｂ第３巻：ｐ．３６１−３７２）。然し乍ら、親油性の薬物との食品の同時投与は斯かる薬物を投薬する時に食品摂取の緊密なコントロール及び／又はモニタリングを要求し、患者コンプライアンスの問題をもまた被り得る（ケレプ（Kelepu）等著（２０１３年）アクタ・ファーマシューティカ・シニカ（Acta Pharmaceutica Sinica）Ｂ第３巻：ｐ．３６１−３７２）。
【００７５】
他の態様では、本発明の組成物及び方法に於いてバイオアベイラビリティ向上剤は可食油若しくは脂肪、保護コロイド、又は保護コロイド及び可食油若しくは脂肪両方である。別の態様では、バイオアベイラビリティ向上剤は親油性活性薬剤味マスキング剤でもまたある。別の特定の態様では、バイオアベイラビリティ向上剤が保護コロイド、可食油又は脂肪、及び親油性活性薬剤味マスキング剤両方である所では、バイオアベイラビリティ向上剤は無脂肪ドライミルクである。更なる態様では、バイオアベイラビリティ向上剤はオメガ−６脂肪酸を実質的に不含である。他の態様では、対象に於ける親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティは、バイオアベイラビリティ向上剤の不在下の対象に於ける親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも約１．５倍、２倍、５倍、又は１０倍多大である。更なる態様では、対象に於ける親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティは２０％よりも多大である。
【００７６】
本願に於いて、可食油は、正常な生理条件下でインビボの膵臓リパーゼの存在下に於いて脱エステル化又は加水分解を遂げる事が出来る油として定義される。具体的には、消化可能な油は低分子量（最高でＣ６）一、二、又は多価アルコールとの中鎖（Ｃ７〜Ｃ１３）又は長鎖（Ｃ１４〜Ｃ２２）脂肪酸の完全なグリセロールトリエステルであり得る。其れ故に、本発明への使用の為の消化可能な油の幾つかの例は：野菜、ナッツ、又は種子油（例えば、ココナッツ油、ピーナッツ油、大豆油、紅花種子油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油、アラキス油、向日葵種子油、ココナッツ油、パーム油、菜種油、月見草油、葡萄種子油、小麦胚芽油、胡麻油、アボカド油、アーモンド、ボラージ、ペパーミント、及びアンズ核油）、及び動物油（例えば魚肝油、鮫油、及びミンクオイル）を包含する。
【００７７】
更なる態様では、バイオアベイラビリティ向上剤は長鎖（Ｃ１４〜Ｃ２２）脂肪酸である。更なる態様では、バイオアベイラビリティ向上剤は中鎖（Ｃ７〜Ｃ１３）脂肪酸である。更なる態様では、バイオアベイラビリティ向上剤は中及び長鎖脂肪酸の組み合わせである。
【００７８】
保護コロイドの例は、ポリペプチド（例えば、ゼラチン、カゼイン、及びカゼイン塩）、多糖（例えば、澱粉、デキストリン、デキストラン、ペクチン、及びアラビアガム）、並びに全乳、スキムミルク、粉ミルク、又は此れ等の混合物を包含する。然し乍ら、ポリビニルアルコール、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸ポリマー及びコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、並びにアルギン酸を用いる事もまた可能である。更なる詳細については、Ｒ．Ａ．モートン（Morton）著，「脂溶性ビタミン（Fast Soluble Vitamins）」，インターナショナル・エンサイクロペディア・オブ・フード・アンド・ニュートリション（International Encyclopedia of Food and Nutrition），第９巻，ペルガモン出版社（Pergamon Press）１９７０年，１２８−１３１頁の参照が為され得る。
【００７９】
経口投与は大多数の薬物に取っては好ましい投与経路に当たる。然し乍ら、経口投与される剤形のケースでは、望ましくないか又は苦い味を有する薬物は患者コンプライアンスの欠如に至る。斯かるケースでは、味マスキングは患者コンプライアンスを改善する為に必須のツールである。親油性活性薬剤（例えば、ニコチン化合物）は望ましくない味プロファイルを有するので、コンプライアンスを改善する為には、本開示の組成物は１つ以上の親油性活性薬剤味マスキング剤をもまた含む。親油性活性薬剤味マスキング剤の例は、上に記載されている通りドライミルク、並びにメントール、甘味料、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着物質、及び同類を包含する。
【００８０】
別の態様では、本発明のニコチン化合物を含ませた食品及び飲料品製品に用いられる味マスキング剤は、フレーバー剤、例えば塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、及び同類）、天然甘味料（例えば、フルクトース、スクロース、グルコース、マルトース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、及び同類）、人工甘味料（例えば、スクラロース、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムＫ、ネオテーム、及び同類）；並びに其れ等の混合物を更に包含し得る。他の態様では、好適なフレーバー剤は、バニラ、バニリン、エチルバニリン、オレンジ油、フルーツ及びベリー型フレーバー剤、ドランブイ、バーボン、スコッチ、ウイスキー、スペアミント、ラベンダー、シナモン、チャイ、カルダモン、アピウム・グラベオレンス（apium graveolents）、チョウジ、カスカリラ、ナツメグ、サンダルウッド、ベルガモット、ゼラニウム、ハニーエッセンス、ローズオイル、レモン油、ニホンハッカ、カシア、キャラウェイ、コニャック、ジャスミン、カモミール、メントール、イランイラン、セージ、フェンネル、ピメンタ、生姜、アニス、チャイ、コリアンダー、コーヒー、ペパーミント、ウィンターグリーン、ハッカ属の種からのミントオイル、及び其れ等の組み合わせを包含するが、此れ等に限定されない。
【００８１】
更なる態様では、バイオアベイラビリティ向上剤はオメガ−６脂肪酸を実質的に不含である。本願に於いて用いられる「実質的に不含」は全くではなく概ね純粋を意味する。例えば、「実質的に不含」は重量で０．０００１％、０．０００２％、０．０００３％、０．０００４％、０．０００５％、０．０００６％、０．０００７％、０．０００８％、０．０００９％、０．００１０％、０．００１１％、０．００１２％、０．００１３％、０．００１４％、０．００１５％、０．００１６％、０．００１７％、０．００１８％、０．００１９％、０．００２０％、０．００２１％、０．００２２％、０．００２３％、０．００２４％、０．００２５％、０．００２６％、０．００２７％、０．００２８％、０．００２９％、０．００３０％、０．００３１％、０．００３２％、０．００３３％、０．００３４％、０．００３５％、０．００３６％、０．００３７％、０．００３８％、０．００３９％、０．００４０％、０．００４１％、０．００４２％、０．００４３％、０．００４４％、０．００４５％、０．００４６％、０．００４７％、０．００４８％、０．００４９％、０．００５０％、０．００５１％、０．００５２％、０．００５３％、０．００５４％、０．００５５％、０．００５６％、０．００５７％、０．００５８％、０．００５９％、０．００６０％、０．００６１％、０．００６２％、０．００６３％、０．００６４％、０．００６５％、０．００６６％、０．００６７％、０．００６８％、０．００６９％、０．００７０％、０．００７１％、０．００７２％、０．００７３％、０．００７４％、０．００７５％、０．００７６％、０．００７７％、０．００７８％、０．００７９％、０．００８０％、０．００８１％、０．００８２％、０．００８３％、０．００８４％、０．００８５％、０．００８６％、０．００８７％、０．００８８％、０．００８９％、０．００９０％、０．００９１％、０．００９２％、０．００９３％、０．００９４％、０．００９５％、０．００９６％、０．００９７％、０．００９８％、０．００９９％、０．０１００％、０．０２００％、０．０２５０％、０．０２７５％、０．０３００％、０．０３２５％、０．０３５０％、０．０３７５％、０．０４００％、０．０４２５％、０．０４５０％、０．０４７５％、０．０５００％、０．０５２５％、０．０５５０％、０．０５７５％、０．０６００％、０．０６２５％、０．０６５０％、０．０６７５％、０．０７００％、０．０７２５％、０．０７５０％、０．０７７５％、０．０８００％、０．０８２５％、０．０８５０％、０．０８７５％、０．０９００％、０．０９２５％、０．０９５０％、０．０９７５％、０．１０００％、０．１２５０％、０．１５００％、０．１７５０％、０．２０００％、０．２２５０％、０．２５００％、０．２７５０％、０．３０００％、０．３２５０％、０．３５００％、０．３７５０％、０．４０００％、０．４２５０％、０．４５００％、０．４７５０％、０．５０００％、０．５２５０％、０．０５５０％、０．５７５０％、０．６０００％、０．６２５０％、０．６５００％、０．６７５０％、０．７０００％、０．７２５０％、０．７５００％、０．７７５０％、０．８０００％、０．８２５０％、０．８５００％、０．８７５０％、０．９０００％、０．９２５０％、０．９５００％、０．９７５０％、又は１．０％未満を意味する。
【００８２】
他の態様では、対象に於ける親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティは、バイオアベイラビリティ向上剤の不在下の対象に於ける親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、又は１０倍多大である。
【００８３】
更なる態様では、対象に於ける親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティは２０％よりも多大、又は少なくとも約２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、若しくはより多大である。
【００８４】
親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティを測定する為のアッセイ及び方法は当分野に於いて周知である（例えば、ロッチ（Rocci）及びジャスコ（Jusko）著（１９８３年）コンピュータプログラムズ・イン・バイオメディシン（Computer Programs in Biomedicine）第１６巻：ｐ．２０３−２１５；シャーゲル（Shargel）及びユー（Yu）著（１９９９年）「応用バイオ医薬学及び薬物動態学（Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics）」（第４版）．ニューヨーク：マグローヒル（McGraw-Hill）；フー（Hu）及びリー（Li）著（２０１１年）「経口バイオアベイラビリティ：基本原理、最新概念、及び適用（Oral Bioavailability: Basic Principles、Advanced Concepts、and Applications）」，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・リミテッド（John Wiley & Sons Ltd.）；カーシュナー（Karschner）等著（２０１１年）クリニカル・ケミストリー（Clinical Chemistry）第５７巻：ｐ．６６−７５；オールソン（Ohlsson）等著（１９８０年）クリニカルファーマコロジー・アンド・セラピューティクス（Clinical Pharmacology & Therapeutics）第２８巻：ｐ．４０９−４１６；オールソン（Ohlsson）等著（１９８２年）バイオメディカル＆エンバイロメンタル・マススペクトロメトリー（Biomedical & Environmental Mass Spectrometry）第９巻：ｐ．６−１０；オールソン（Ohlsson）等著（１９８６年）バイオメディカル＆エンバイロメンタル・マススペクトロメトリー（Biomedical & Environmental Mass Spectrometry）第１３巻：ｐ．７７−８３；カーシュナー（Karschner）等著（２０１０年）アナリティカル・アンド・バイオアナリティカルケミストリー（Analytical and Bioanalytical Chemistry）第３９７巻：ｐ．６０３−６１１を見よ）。
【００８５】
Ｅ．二次的な活性薬剤
幾つかの実施形態では、可食製品は二次的な活性薬剤を更に含み、二次的な活性薬剤は：カンナビノイド、テルペン及びテルペノイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ビタミン、ニコチン又は其のアナログ、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、マカエキス、ホルモン、フェンタニル又は其のアナログ、ブプレノルフィン又は其のアナログ、スコポラミン又は其のアナログ、及び抗酸化剤から成る群から選択される親油性活性薬剤である。幾つかの実施形態では、カンナビノイドは精神作用性のカンナビノイドである。幾つかの実施形態では、カンナビノイドは非精神作用性のカンナビノイドである。幾つかの実施形態では、ＮＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、又はＣＯＸ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ビタミンはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、又はＫである。幾つかの実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤はアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アセチルデナフィル、チオメチソシルデナフィル、又は其れ等のアナログである。幾つかの実施形態では、ホルモンはエストロゲン、アンチエストロゲン、アンドロゲン、アンチアンドロゲン、又はプロゲスチンである。幾つかの実施形態では、抗酸化剤はアスタキサンチン、スーパーオキシドジスムターゼ（Superoxide Dismusase）、ベータカロテン、セレン、リコペン、ルテイン、コエンザイムＱ１０、フィチン酸、フラボノイド、ポリフェノール、置換１，２−ジヒドロキノリン、アスコルビン酸及び其の塩、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アノキソマー、Ｎ−アセチルシステイン、イソチオシアン酸ベンジル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−アミノ安息香酸（ｏはアントラニル酸であり、ｐはＰＡＢＡである）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、コーヒー酸、カンタキサンチン、アルファカロテン、ベータカロテン、ベータカロテン（beta-caraotene）、ベータ−アポカロテン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、没食子酸セチル、クロロゲン酸、クエン酸及び其の塩、チョウジエキス、コーヒー豆エキス、ｐ−クマル酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＰＤ）、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、没食子酸ドデシル、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、没食子酸エチル、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ユーカリエキス、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド、フラボン（例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン）、フラボノール（例えば、ダチセチン、ミリセチン、ダエンフェロ（daemfero））、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナエキス、グルコン酸、グリシン、グアヤク樹脂、ヘスペレチン、アルファ−ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシ桂皮酸（hydroxycinammic acid）、ヒドロキ���グルタル酸、ヒドロキノン、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸、ヒドロキシチロソール（hydroxytryrosol）、ヒドロキシ尿素、米糠（ice bran）エキス、乳酸及び其の塩、レシチン、クエン酸レシチン；Ｒ−アルファ−リポ酸、ルテイン、リコペン、リンゴ酸、マルトール、５−メトキシトリプタミン、没食子酸メチル、クエン酸モノグリセリド；クエン酸モノイソプロピル；モリン、ベータ−ナフトフラボン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、没食子酸オクチル、シュウ酸、クエン酸パルミチル、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、リン酸塩、フィチン酸、フィチルユビクロメノール（phytylubichromel）、ピメントエキス、没食子酸プロピル、ポリリン酸塩、ケルセチン、トランス−レスベラトロール、ローズマリーエキス、ロスマリン酸、セージエキス、セサモール、シリマリン、シナピン酸、琥珀酸、クエン酸ステアリル、シリング酸、酒石酸、チモール、トコフェロール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコフェロール）、トコトリエノール（即ち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、及びデルタ−トコトリエノール）、チロソール、バニリン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルフェノール（即ち、イオノックス１００）、２，４−（トリス−３’，５’−ビ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−メシチレン（即ち、イオノックス３３０）、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンＫ及び誘導体（derivates）、ビタミンＱ１０、小麦胚芽油、ゼアキサンチン、又は其れ等の組み合わせである。
【００８６】
Ｆ．凍結乾燥（lyophylization）
更なる態様では、本発明のニコチン化合物を含ませた食品製品は凍結乾燥される。フリーズドライとしてもまた公知の凍結乾燥は、其れが凍結された後に水が組成物から昇華させられるプロセスである。其れから、凍結された溶液は典型的には一次乾燥ステップに付され、此れに於いては温度が真空下で乾燥チャンバーに依って次第に上げられて水の殆どを取り除き、其れから、典型的には一次乾燥ステップに於いて使用されるよりも高い温度に於ける二次乾燥ステップに付されて、凍結乾燥された組成物中の残留水分を取り除く。其れから、凍結乾燥された組成物は適当に密封され、後々の使用の為に保存される。タン（Tang）等著（２００４年）ファーマシューティカル・リサーチ（Pharmaceutical Research）第２１巻：ｐ．１９１−２００はフリーズドライに該当する科学的原理と好適なフリーズドライプロセスを設計する為のガイドラインとを記載している。フリーズドライの更なる記載はレミントン（Remington）著（２００６年）「調剤の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」，第２１版，リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Lippincott Williams & Wilkins），ｐｐ．８２８−８３１に見い出される。
【００８７】
ＩＩ．プロセス
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物を含ませた可食製品を作る為のプロセスが提供され：
（ａ）治療上有効量のニコチン化合物を提供する事と；
（ｂ）バイオアベイラビリティ向上剤を提供し、バイオアベイラビリティ向上剤が、長鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む可食油を含み、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる事と；
（ｃ）可食基材を提供する事と；
（ｄｉ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と可食基材を接触させる事と；
（ｅ）可食基材を脱水する事と；
を含み、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた可食製品を生ずる。
【００８８】
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品が提供され：
（ｉ）上に記載されている通りニコチン化合物を含ませた可食製品を提供し、ニコチン化合物を含ませた可食製品がニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーであるステップと；
（ｉｉ）ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる。幾つかの実施形態では、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品は：
（ｉ）上に記載されている通りニコチン化合物を含ませた可食製品を提供し、ニコチン化合物を含ませた可食製品がニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーであるステップと；
（ｉｉ）ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップと；に依って得られ、
其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる。
【００８９】
他の態様では、ニコチン化合物を含ませた食品製品を作る為のプロセスが提供され：（ｉ）ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油と食品製品を接触させるステップと；（ｉｉ）食品製品を脱水するステップと；を含み、其れに依って、ニコチン化合物を含ませた食品製品を生じ；ニコチン化合物を含ませた食品製品は治療上有効量のニコチン化合物を含み、更に：（ａ）バイオアベイラビリティ向上剤は親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティを向上させ；（ｂ）食品製品は茶葉、コーヒー豆、ココアパウダー、肉、魚、果物、野菜、乳製品、豆、パスタ、パン、穀類、種子、ナッツ、香辛料、及びハーブから成る群から選択される。別の態様では、ステップ（ｉ）は、ニコチン化合物及びバイオアベイラビリティ向上剤を含む油に食品製品を浸す事を含む。別の態様では、ステップ（ｉ）は食品製品をフレーバー剤と接触させる事を更に含み、特に、フレーバー剤はバニラ、バニリン、エチルバニリン、オレンジ油、フルーツ及びベリー型フレーバー剤、ドランブイ、バーボン、スコッチ、ウイスキー、スペアミント、ラベンダー、シナモン、チャイ、カルダモン、アピウム・グラベオレンス（apium graveolents）、チョウジ、カスカリラ、ナツメグ、サンダルウッド、ベルガモット、ゼラニウム、ハニーエッセンス、ローズオイル、レモン油、ニホンハッカ、カシア、キャラウェイ、コニャック、ジャスミン、カモミール、メントール、イランイラン、セージ、フェンネル、ピメンタ、生姜、アニス、チャイ、コリアンダー、コーヒー、ペパーミント、ウィンターグリーン、ハッカ属の種からのミントオイル、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択される。別の態様では、プロセスはニコチン化合物を含ませた食品製品を凍結乾燥するステップを更に含む。
【００９０】
更なる態様では、ニコチン化合物を含ませた食品製品がニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーである所では、プロセスは、ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーをシングル又はマルチサーブ送達デバイス、例えばティーバッグ、水透過性膜、パッケージング済み飲料品ポッド、例えばウェイクフィールド，ＭＡのキューリグ社（Keurig Inc.）に依って製造及び販売されているＫ−ＣＵＰ（登録商標）パック、並びに同類にパッケージングする事を更に含む。例は、例えば米国特許第３，４５０，０２４；５，３２５，７６５；５，８４０，１８９；及び６，６０６，９３８号に記載されている送達デバイス及び関連する系を包含するが、此れ等に限定されない。特定の態様では、ニコチン化合物を含ませた食品製品は茶葉であり、プロセスは茶葉をティーバッグにパッケージングする事を更に含む。
【００９１】
別の態様では、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を作る為のプロセスが提供され、本願に記載されるプロセスの何れかに従ってニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを作る事を含み；更に、ニコチン化合物を含ませた茶葉、コーヒー豆、又はココアパウダーを液体に浸けるステップを含み、其れに依って、ニコチン化合物を含ませた飲料品製品を生ずる。更なる態様では、開示されるプロセス及び方法は、誘電エネルギー、特にマイクロ波エネルギーを用いる脱水方法を用いる。幾つかの態様では、誘電エネルギーは無線周波数エネルギー、低周波数マイクロ波エネルギー、及び高周波数マイクロ波エネルギーから成る群から選択される。幾つかの態様では、脱水方法は真空下で誘電エネルギーを用いる事を更に含む。尚更なる態様では、脱水方法は７０℃未満の温度で撹拌する事を更に含む。尚更なる態様では、開示されるプロセス及び方法は噴霧乾燥テクノロジーを用いる脱水方法を用いる（例えば、高温ガスに依って急速に乾燥する事に依って液体又はスラリーから乾燥粉末を生ずる方法；一般的には、ムジュムダル（Mujumdar）著（２００７年）「産業乾燥ハンドブック（Handbook of Industrial Drying）」，ＣＲＣプレス（CRC Press）を見よ）。
【００９２】
ＩＩＩ．処置の方法
幾つかの実施形態では、ニコチン関連障害を処置する方法が提供され、ニコチン化合物を含ませた可食製品又はニコチン化合物を含ませた飲料品製品を其の必要がある対象に投与する事を含み、ニコチン関連障害は煙草依存／嗜癖、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、潰瘍性（ulcerous）大腸炎、及び禁煙後体重コントロールから成る群から選択される。
【００９３】
本発明のニコチン化合物は広い用量範囲に渡って有効である。例えば、成人のヒトを処置する際に、本発明の組成物及び方法は０．０１ｍｇから１，０００ｍｇ、０．５ｍｇから５００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、５ｍｇから５０ｍｇ、及び１０ｍｇから２５ｍｇのニコチン化合物の用量を含む。代替的には、成人のヒトを処置する際に、本発明の組成物及び方法は０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、又は１，０００ｍｇのニコチン化合物の用量を含む。
【００９４】
幾つかの実施形態では、ニコチン化合物のバイオアベイラビリティを向上させる方法が提供され、ニコチン化合物を含ませた可食製品又はニコチン化合物を含ませた飲料品製品をヒト体温に等しいか又はより多大である温度に加熱する事を含む。幾つかの実施形態では、親油性活性薬剤のバイオアベイラビリティを向上させる方法は、ヒト対象への、ニコチン化合物を含ませた可食製品又はニコチン化合物を含ませた飲料品製品の経口投与を含む。
【００９５】
別の態様では、本願に記載されるニコチン化合物の何れかを対象に投与する方法が提供され、対象への本発明の組成物の何れかの経口投与を含む。斯かる投与は、総体的な健康及びウェルネス、知力、覚醒、娯楽、並びに同類を包含する何れかの目的の為であり得る。
【００９６】
本開示の方法に依って処置される本願に於いて用いられる用語「対象」は其れ等の多くの態様に於いて望ましくはヒト対象であるが、本願に記載される方法が全ての脊椎動物種について有効であり、此れ等は用語「対象」に包含される事が意図されると言う事は理解される筈である。従って、「対象」は、医学的目的の為の、例えば既存の疾患、障害、状態の診断若しくは処置、又は疾患、障害、若しくは状態の開始を防止する為の予防的な診断若しくは処置の為のヒト対象、或いは医学的、獣医学的目的、又は開発目的の為の動物対象を包含し得る。好適な動物対象は哺乳動物を包含し、霊長類、例えばヒト、サル、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、マカク、及び同類；ウシ科、例えば畜牛、雄牛、及び同類；羊類、例えばヒツジ及び同類；山羊類、例えばヤギ及び同類；ブタ、例えば子豚、雄豚、及び同類；ウマ科、例えば馬、ロバ、シマウマ、及び同類；ワイルドキャット及び飼い猫を包含するネコ科；犬を包含するイヌ科；ウサギ、ノウサギ、及び同類を包含するウサギ目；並びにマウス、ラット、モルモット、及び同類を包含する齧歯類を包含するが、此れ等に限定されない。動物はトランスジェニック動物であり得る。幾つかの態様では、対象はヒトであり、胎児、新生児、幼児、少年、及び成人の対象を包含するが、此れ等に限定されない。更に、「対象」は、疾患、障害、又は状態に罹患しているか又は罹患している事を疑われる患者を包含し得る。其れ故に、用語「対象」及び「患者」は本願に於いては交換可能に用いられる。対象は動物疾患モデルをもまた包含する（例えば、実験に用いられるラット又はマウス、及び同類）。
【００９７】
治療薬剤の「治療上有効量」の様な用語「有効量」は、所望の生物学的応答を誘起する為に必要な薬剤の量を言う。当業者に依って了解されるであろう通り、薬剤の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達されるべき薬剤、医薬組成物の組成、標的組織又は細胞、及び同類等の因子に依存して変わり得る。より具体的には、用語「有効量」は、所望の効果を生ずる為に、例えば、疾患、障害、若しくは状態又は其れ等の１つ以上の症状の重症度、継続期間、進行、又は開始を縮減又は改善するか；疾患、障害、又は状態の進行を防止するか、疾患、障害、又は状態の後退を引き起こすか；疾患、障害、又は状態に関連する症状の再発、発達、開始、又は進行を防止するか、或いは別の治療の予防又は治療効果（単数又は複数）を向上させるか又は改善する為に十分な量を言う。
【００９８】
本開示の組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の対象、組成物、投与経路、及び疾患、障害、又は状態について、対象に取って毒性である事なしに、所望の治療応答を達成する為に有効である活性成分の量を得る様に変えられ得る。選択される用量レベルは、使用される特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の組成物の排泄速度、処置の継続期間、使用される特定の組成物との組み合わせで用いられる他の薬物及び／又は材料、処置されようとする患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康、及び先行する医学的既往、並びに医学分野に於いて周知の同類の因子を包含する、種々の因子に依存するであろう。
【００９９】
当分野の普通の技能を有する医師は、要求される本開示の組成物の有効量を容易に決定及び処方し得る。従って、本願の他所により詳しく記載される通り、投与の用量範囲は医師に依って必要に応じて調整され得る。
【０１００】
ＩＶ．キット及び容器
明細書及び請求項に於いて開示される組成物の何れか１つを包含するキットもまた企図される。或る種の実施形態では、組成物は容器中に含まれる。容器はボトル、ディスペンサー、又はパッケージであり得る。容器は所定量の組成物を吐出し得る。容器は其の表面上に標示を包含し得る。標示は単語、略語、画像、又は記号であり得る。
【実施例】
【０１０１】
例１
種々のフレーバーで供されるＣＢＤ及び／又はＴＨＣを含ませたティーバッグのラインを開発した。
【０１０２】
Ｉ．成分
有機及び無機の、葉形態、油形態、煎出形態の茶
エバポレーテッド無脂肪ドライミルク
ＣＢＤ油
ヘンプオイル又は摂取の適合油
カンナビス葉、蕾、油；ＴＨＣ及び／又はＣＢＤを有する全ての品種
【０１０３】
ＩＩ．ビポバ（ViPova）（登録商標）製法
ＩＩＡ．ＣＢＤ茶
エバポレーテッド無脂肪ドライミルクを有機及び無機の何れか及び全ての茶と組み合わせる
ＣＢＤ油を茶葉とブレンドする
茶、ＣＢＤ油、及びエバポレーテッド無脂肪ドライミルクの混合物を食品脱水機に依って脱水する
完成製品はＣＢＤ向上のみを有するビポバ（ViPova）（登録商標）茶である
ＩＩＢ．ＴＨＣ／ＣＢＤ茶
エバポレーテッド無脂肪ドライミルクを有機及び無機の何れか及び全ての茶と組み合わせる
ヘンプオイル又は他の摂取可能な油を茶葉とブレンドする
カンナビス葉を上の混合物に追加する
茶、ヘンプオイル又は他の摂取可能な油、カンナビス葉、及びエバポレーテッド無脂肪ドライミルクの混合物を脱水する
完成製品はＴＨＣ及びＣＢＤを有するビポバ（ViPova）（登録商標）茶である
【０１０４】
ＩＩＩ．ビポバ（ViPova）（登録商標）製法：仕様
ＩＩＩＡ．ＣＢＤ茶
茶：１つのティーバッグは１グラムから３グラムの茶葉を含有する（乾燥重量）
エバポレーテッド無脂肪ドライミルク：０．１０〜１．００グラム
ＣＢＤ油：ティーバッグ当たり１０ｍｇ〜２５ｍｇ
ＩＩＩＢ．ＴＨＣ／ＣＢＤ茶
茶：１つのティーバッグはティーバッグ当たり１．５〜１２グラムの茶葉を含有する（乾燥重量）
エバポレーテッドドライミルク：ティーバッグ当たり０．１０〜６．００グラム
ヘンプオイル又は他の摂取可能な油：ティーバッグ当たり１０ｍｇ〜２５ｍｇ
カンナビス葉：ティーバッグ当たり１．００〜１２．００グラム
ＩＩＩＣ．生産設備：
茶及び／又はカンナビス葉の為の市販のグラインダー
市販のミキサー
市販の脱水機
市販のティーバッグ充填機
【０１０５】
ＩＶ．フレーバー
ビポバ（ViPova）（登録商標）茶は、ミント、シトラス、及びバニラを包含するがこれに限定されない、ティーバッグ又はルース茶セレクションへの追加の為のフレーバーのメニューを提供するであろう。
【０１０６】
例２
ＣＢＤ及び／又はＴＨＣを食品製品に付着させる為のプロセスを開発した。食品製品は肉、魚、果物、野菜、乳製品、豆、パスタ、パン、穀類、種子、ナッツ、香辛料、及びハーブから成る群から選択され得る。プロセスには、食品製品を向日葵油（sunflower）及び／又はエバポレーテッドドライミルクと接触させる事が関わってもよく、又は関わらなくてもよい。プロセスには此れ等のステップが関わった：
１．０〜６０グラムのＣＢＤ及び／又はＴＨＣ油又はエキスを食品製品に含浸させた。
２．食品製品を脱水機ペーパー上に置き、０〜２４時間に渡って食品脱水機内に置いた。
３．食品製品を脱水機から取り出し、気密容器中に貯蔵した。
【０１０７】
例３
紅茶を種々の親油性活性薬剤に依って製剤した。無脂肪ドライミルク及び向日葵種子油を賦形剤として用いて、仕上がった製品のグラム当たり凡そ４．５ｍｇの活性成分の濃度で、活性薬剤を茶に添加した。次の成分を製剤に用いた：
４５３ｇのルース葉紅茶
２２６５ｍｇ活性薬剤
４５ｇのインスタントエバポレーテッド無脂肪ドライミルク
１１３２．５ｍｇの向日葵種子油
成分をステンレス鋼ボウル中で組み合わせ、手袋をした手で混合した。均質な混合物を脱水機トレー上に均一に広げ、３０分に渡って脱水した。冷却後に、製剤された茶を無菌のジップロック（登録商標）バッグ内に置いた。
【０１０８】
製剤した活性成分は：ＡＳＡ（アスピリン）、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、ニコチン、及びビタミンＥ（α−トコフェロール）であった。各活性薬剤の具体的なサプライヤー情報及びロット番号は下で表１に示す。
【表１】
2021530431.tif 000004
【０１０９】
用いた茶はアップトン・ティー・インポーツ（Upton Tea Imports）（ホリストン，ＭＡ）からのルース葉イングリッシュ・ブレックファスト・ティーであった。
向日葵油はホールフーズ（Whole Foods）ブランド有機向日葵油であった。
無脂肪ドライミルクの粉末（power）はナウフーズ（Now Foods）ブランド有機無脂肪ドライミルクであった。
用いた脱水機はプレスト（Presto）脱水機モデル＃０６３００であった。
製剤の各構成要素を秤取し、上の手続きに記載されている通り組み合わせた。各製剤の個々の活性薬剤の重量を下で表２にまとめる。
【表２】
2021530431.tif 000005
【０１１０】
各製剤について、均質な混合物が達成される迄、構成成分を手で混合し、其れから乾燥の為に脱水機トレー上に均一に広げた。各製剤を脱水機に依って３０分に渡って乾燥した。冷却後に、混合物をジップロックバッグ内に置いた。精密天秤をジップロックバッグについて風袋引きした後、最終的な製剤の重量を記録し、製剤中の活性成分濃度を算出した（表２）。
【０１１１】
例４
本願に於いて用いられるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）を組み込む組成物は、治療上有効量の親油性活性薬剤と長鎖脂肪酸を含む可食油とを含む脱水された混合物を組み込んでいる組成物であり、特に、脱水された混合物は：
ｉ）治療上有効量の親油性活性薬剤を長鎖脂肪酸を含む可食油と組み合わせるステップと；
ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物を脱水し、其れに依って、脱水された混合物を生ずるステップと、
に依って得られ得る。
【０１１２】
此の研究は、主として、ラットに於いて、何れかの形態の送達可能化テクノロジーを欠如する濃度をマッチングしたコントロール製剤と比較して、デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）強化製剤の相対的な摂取可能なニコチン吸収性能を算定する為に設計された。チューインガム等のニコチン置換療法製品に於いて今日広く市販されているニコチンポラクリレックス誘導体フォーマットで、ニコチンを投与した。デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール製剤夫々が１ｍｇ／Ｋｇ及び１０ｍｇ／Ｋｇ用量レベルで試験される様に、１２匹の雄ラットを３匹ずつの４つの群に分けた。製剤を経口投与し、全てのラットは投薬後の８時間の継続期間に渡る複数のインターバルでの血液収集の為にカニューレ挿入し、最初のデータ収集は１５分マークに於いてであった。尿及び糞をもまた投薬後の２４時間の継続期間迄収集し、必須臓器組織サンプルをもまた研究後の検討の為に収集した。其の中のニコチンのレベル、並びに其の３つの主要な肝臓代謝物質のヒドロキシコチニン、ニコチンＮ’−オキシド、及びコチニンのレベルを定量する為に、且つ異なる製剤に依って吸収される相対的な代謝物質レベルを算定する為に、全てのサンプルを分析試験に付した。
【０１１３】
結果及び観察
一般的に、デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤は、試験された１ｍｇ及び１０ｍｇ／Ｋｇドーズ両方で、濃度をマッチングしたコントロール製剤よりも、血中のニコチンの高速の吸収、高いピーク吸収、及び高い総体的な数量を平均で達成した。更に其の上、以前に報告された通り、嘔吐又は下痢等の胃腸不調の如何なる明確な徴候もなく、動物が、処置を良く忍容する様に見えると言う事を指示した。
【０１１４】
ニコチン血中レベルを投薬後の８時間の期間に渡って複数回評価した。１０ｍｇ／Ｋｇ投薬アームでは、デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤が１５分のみで到達する血中吸収の類似のレベルに到達する為には、コントロール製剤は３時間近くを要求した。更に其の上、デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤は其の後に引き続いて、コントロール製剤に依って達成される物の１４８％であるピーク血漿中レベルを実証した。ヒト研究で再現される場合には、此れ等の知見は、デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）のテクノロジーが以前に推論されたよりも可成り迅速に且つ実質的に可食フォーマットに依る血中ニコチンレベルを上昇させる上で有効だと判明し得る事を示唆し、潜在的には、摂取可能なニコチン製剤を今日の利用可能な製品フォーマットの見込みある代替にし乍ら、より急速なニコチン渇望充足にもまた至る。
【０１１５】
予期された通り、肝臓代謝物質の分析は、１０ｍｇ／Ｋｇドーズに於いて、研究した３つの代謝物質の２つの総体的な血中レベルがコントロール群ではデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤群よりも高いと言う事を明らかにした。此の結果は投薬後の４５分から２時間のタイムインターバルに於いて取り分け著しかった。此れは、初回通過肝臓代謝を逃れると信じられるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）テクノロジーと比較して、コントロール製剤に依って摂取されたニコチンの正常な生理的プロセシング後の肝臓に依る血流中へのより高い数量の代謝物質の放出の予期されたタイミングと整合する。デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤は両方のドーズに於いてラット尿中のニコチンのより低い数量をもまた実証した。此れは、ラット血液中のニコチンのレベルが研究の継続期間に渡ってデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤ではコントロールよりも高い儘であったと言う事実と整合する。研究は、ラット脳組織の分析に依ると、マッチングするコントロール製剤で回収されるよりも、デハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤が１０ｍｇ／Ｋｇレベルに於いて最高で５．６倍多くのニコチンを達成すると言う事をもまた明らかにした。此れ等の知見は一緒に成ってデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）製剤に依るニコチン有効性の遷延を恐らく示唆する。此れは、ヒトに於いて、単一の可食ニコチンドーズから長期的な時間の期間に渡って渇望をコントロールする為にもまた有益であり得る。
【０１１６】
例５
此の研究では、雄スプラーグドーリーラットに於いて、２つの別個の製剤（参照及び試験ニコチンポラクリレックス）の経口投与後に、ニコチン及び其の主要な代謝物質の暴露及び分布を評価した。
【０１１７】
製剤は１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ＰＯ）。投薬後に、血液サンプルを投薬後１時間迄収集し；尿及び糞サンプルを投薬後２４時間迄収集した。脳、肝臓、及び腎臓組織を１時間（第１及び５群）、４時間（第２及び６群）に於いて収集し、８時間の尿及び糞サンプル収集を遵行するか（第３及び７群）、又は２４時間の尿及び糞サンプル収集を遵行した（第４及び８群）。各アナライトの血中、尿中、糞中、及び組織中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳに依って決定した。血漿中薬物動態パラメータをウィンノンリン（WinNonlin）（ｖ８．０）を用いて決定した。脳、肝臓、及び腎臓薬物動態パラメータをウィンノンリン（WinNonlin）（ｖ８．０）ソフトウェアを用いてスパースサンプリングに依って決定した。
【０１１８】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、ニコチンの最大血漿中濃度（１４４±６８．２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第１群）は８．７１±２．７６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１１９】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（９．７９±３．５６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第１群）は０．４２０±０．１４６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１２０】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（１７９±５４．９ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第１群）は１１．２±３．３２ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１２１】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１９３±５８．６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第１群）は１０．９±２．９０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１２２】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、ニコチンの最大血漿中濃度（３５０±２５６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の８分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第２群）は２１．３±１３．７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１２３】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（２０．１±１３．３ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第２群）は１．１５±０．９２８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１２４】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（４０９±２３５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１２分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第２群）は２６．８±１８．３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１２５】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３５９±２３６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第２群）は２２．５±１６．７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１２６】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、ニコチンの最大血漿中濃度（１７６±７１．２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第３群）は１１．７±４．６２ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの１．０４±０．４９％及び０．０３±０．０４％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１２７】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１３．４±５．９５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第３群）は０．６７２±０．３８６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの１．１０±０．６４％及び０．０３％（ｎ＝１）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１２８】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２８３±１３４ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第３群）は１７．８±７．２９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの９．３６±４．３６％及び０．０７％（ｎ＝１）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１２９】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３０４±１０３ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第３群）は１５．４±４．９９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの０．９９±０．４８％及び０．０３±０．０２％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１３０】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、ニコチンの最大血漿中濃度（２１０±６８．６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は０．９４９±０．２１４時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第４群）は１３．０±４．９８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの３．３１±０．９１％及び０．０９±０．０７％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１３１】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１４．３±４．７４ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第４群）は０．７５１±０．３８９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの６．４８±２．１２％及び０．０３±０．０２％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１３２】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２２３±７１．９ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は１．３８時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第４群）は１５．０±６．２７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの２０．３±６．９０％がＰＯ投薬後の尿中に見い出された。糞中の全ての濃度は定量化の限界よりも下であった。
【０１３３】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（２４７±４９．４ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第４群）は１４．０±２．６０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの５．３０±２．１８％及び０．１６±０．０８％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１３４】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１〜４群）、脳組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは４２７±６６．５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は５８８±５３．８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは５１．８±９．１４ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は９５．５±１２．１ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、濃度の大多数は定量化の限界よりも下であり、故に、薬物動態パラメータは算出出来なかった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは７２２±１３５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は１３３２±２０８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１３５】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１〜４群）、肝臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１３００±３０８ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１７３７±１６７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１０２±１３．５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は２０５±２６．３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは４．５１±１．５８ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は６．８６±１．８３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは９０５±１１９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は１６２０±１８９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１３６】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１〜４群）、腎臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは８９６５±１５１９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１２２６７±１１７３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２００±４４．１ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は３９１±４７．７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２０．５±４．２６ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は２３．４±２．８０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１７７５±２１７ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は３４３６±３７４ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１３７】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、ニコチンの最大血漿中濃度（４１６±２５５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１２分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第５群）は２８．７±１３．８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１３８】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１３．９±３．０７ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第５群）は０．６７１±０．１６７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１３９】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２６７±５６．１ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第５群）は１９．３±３．４５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１４０】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３８１±８１．８ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第５群）は２１．３±５．７６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１４１】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、ニコチンの最大血漿中濃度（３１５±１４２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第６群）は２１．５±１０．８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１４２】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１１．６±２．６２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第６群）は０．５８１±０．１４９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１４３】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２４６±１２０ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第６群）は１５．６±８．３７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１４４】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３１５±７６．８ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第６群）は１７．７±５．２５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１４５】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、ニコチンの最大血漿中濃度（２５３±４０．０ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１２分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第７群）は１８．３±６．２１ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの２．０２±１．２１％及び０．０４±０．０４％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１４６】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１２．７±４．６２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第７群）は０．６２０±０．２５３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの０．９７±０．３４％及び０．０２％（ｎ＝１）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１４７】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２７６±６７．５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は２．８４時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第７群）は１７．６±６．１７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの９．９１±４．６１％及び０．１２％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１４８】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３１７±１００ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第７群）は１６．６±４．６９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの１．３９±０．８０％及び０．０２±０．０１％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１４９】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、ニコチンの最大血漿中濃度（５９３±６４１ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の８分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった；然し乍ら、１匹のラットの半減期は０．７３７時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第８群）は３８．０±３８．５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの５．９１±３．２４％及び０．０６±０．０３％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１５０】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１７．４±１３．８ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第８群）は０．９４０±０．７８８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの９．０７±３．６１％及び０．０２±０．０１％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１５１】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（３５７±３０６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった；然し乍ら、１匹のラットの半減期は０．８８８時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第８群）は２７．５±２３．８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの３９．５±９．７１％及び０．０８％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１５２】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（４４１±３３３ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第８群）は２５．８±２０．０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの８．２３±２．５８％及び０．１８±０．１０％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１５３】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５〜８群）、脳組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１２６０±２００ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は２１．６時間であり、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１３００±１２５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは９１．２±７．６９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は１４２±６．６４ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは４．１７±１．４１ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は２．７０±１．０５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１３２２±２１９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は２１７２±１８９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１５４】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５〜８群）、肝臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２７０２±３０８ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は１８．９時間であり、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は２９８９±２７７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２３２±４１．２ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は３３８±３７．６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは６．６９±１．６７ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は８．７４±２．５６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１４５１±１５７ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は２５０５±１３９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１５５】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５〜８群）、腎臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは８９３０±６７６ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は２４．２時間であり、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１２７１７±１３５４ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２４４±１６．５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は４４９±２４．１ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２８．０±６．３４ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は３８．０±５．５７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２４６６±３２１ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は４３００±２８０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１５６】
例６
此の研究では、雄スプラーグドーリーラットに於ける２つの別個の製剤（参照及び試験ニコチンポラクリレックス）の経口投与後に、ニコチン及び其の主要な代謝物質の暴露及び分布を評価した。製剤を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ＰＯ）。投薬後に、血液サンプルを投薬後１時間迄収集し；尿及び糞サンプルを投薬後２４時間迄収集した。脳、肝臓、及び腎臓組織を１時間（第１及び５群）、４時間（第２及び６群）に於いて収集し、８時間の尿及び糞サンプル収集を遵行するか（第３及び７群）、又は２４時間の尿及び糞サンプル収集を遵行した（第４及び８群）。各アナライトの血中、尿中、糞中、及び組織中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳに依って決定した。血漿中薬物動態パラメータをウィンノンリン（WinNonLin）（ｖ８．０）を用いて決定した。脳、肝臓、及び腎臓薬物動態パラメータはウィンノンリン（WinNonLin）（ｖ８．０）ソフトウェアを用いてスパースサンプリングに依って決定した。
【０１５７】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、ニコチンの最大血漿中濃度（１４４±６８．２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第１群）は８．７１±２．７６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１５８】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（９．７９±３．５６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第１群）は０．４２０±０．１４６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１５９】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（１７９±５４．９ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第１群）は１１．２±３．３２ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１６０】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１９３±５８．６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第１群）は１０．９±２．９０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１６１】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、ニコチンの最大血漿中濃度（３５０±２５６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の８分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第２群）は２１．３±１３．７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１６２】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（２０．１±１３．３ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第２群）は１．１５±０．９２８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１６３】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（４０９±２３５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１２分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第２群）は２６．８±１８．３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１６４】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第２群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３５９±２３６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第２群）は２２．５±１６．７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１６５】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、ニコチンの最大血漿中濃度（１７６±７１．２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第３群）は１１．７±４．６２ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの１．０４±０．４９％及び０．０３±０．０４％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１６６】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１３．４±５．９５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第３群）は０．６７２±０．３８６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの１．１０±０．６４％及び０．０３％（ｎ＝１）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１６７】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２８３±１３４ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の３０分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第３群）は１７．８±７．２９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの９．３６±４．３６％及び０．０７％（ｎ＝１）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１６８】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第３群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３０４±１０３ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第３群）は１５．４±４．９９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの０．９９±０．４８％及び０．０３±０．０２％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１６９】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、ニコチンの最大血漿中濃度（２１０±６８．６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は０．９４９±０．２１４時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第４群）は１３．０±４．９８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの３．３１±０．９１％及び０．０９±０．０７％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１７０】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１４．３±４．７４ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第４群）は０．７５１±０．３８９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの６．４８±２．１２％及び０．０３±０．０２％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１７１】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２２３±７１．９ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は１．３８時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第４群）は１５．０±６．２７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの２０．３±６．９０％がＰＯ投薬後の尿中に見い出された。糞中の全ての濃度は定量化の限界よりも下であった。
【０１７２】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第４群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（２４７±４９．４ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第４群）は１４．０±２．６０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの５．３０±２．１８％及び０．１６±０．０８％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１７３】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１〜４群）、脳組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは４２７±６６．５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は５８８±５３．８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは５１．８±９．１４ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は９５．５±１２．１ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、濃度の大多数は定量化の限界よりも下であり、故に、薬物動態パラメータは算出出来なかった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは７２２±１３５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は１３３２±２０８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１７４】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１〜４群）、肝臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１３００±３０８ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１７３７±１６７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１０２±１３．５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は２０５±２６．３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは４．５１±１．５８ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は６．８６±１．８３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは９０５±１１９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は１６２０±１８９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１７５】
１０ｍｇ／ｋｇでの参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第１〜４群）、腎臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは８９６５±１５１９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１２２６７±１１７３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２００±４４．１ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は３９１±４７．７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２０．５±４．２６ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は２３．４±２．８０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。参照ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１７７５±２１７ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは８時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は３４３６±３７４ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１７６】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、ニコチンの最大血漿中濃度（４１６±２５５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１２分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第５群）は２８．７±１３．８であった。１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１３．９±３．０７ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第５群）は０．６７１±０．１６７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１７７】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２６７±５６．１ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第５群）は１９．３±３．４５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１７８】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３８１±８１．８ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第５群）は２１．３±５．７６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１７９】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、ニコチンの最大血漿中濃度（３１５±１４２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第６群）は２１．５±１０．８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１８０】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１１．６±２．６２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第６群）は０．５８１±０．１４９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１８１】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２４６±１２０ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第６群）は１５．６±８．３７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。
【０１８２】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第６群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３１５±７６．８ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第６群）は１７．７±５．２５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、ニコチンの最大血漿中濃度（２５３±４０．０ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１２分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第７群）は１８．３±６．２１ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの２．０２±１．２１％及び０．０４±０．０４％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１８３】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１２．７±４．６２ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第７群）は０．６２０±０．２５３ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの０．９７±０．３４％及び０．０２％（ｎ＝１）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１８４】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（２７６±６７．５ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は２．８４時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第７群）は１７．６±６．１７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの９．９１±４．６１％及び０．１２％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１８５】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第７群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（３１７±１００ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第７群）は１６．６±４．６９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの１．３９±０．８０％及び０．０２±０．０１％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１８６】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、ニコチンの最大血漿中濃度（５９３±６４１ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の８分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった；然し乍ら、１匹のラットの半減期は０．７３７時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの平均暴露（第８群）は３８．０±３８．５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの５．９１±３．２４％及び０．０６±０．０３％（未変化のドーズ）がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１８７】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、ヒドロキシコチニン代謝物質の最大血漿中濃度（１７．４±１３．８ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の４５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニンの平均暴露（第８群）は０．９４０±０．７８８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの９．０７±３．６１％及び０．０２±０．０１％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１８８】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、ニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の最大血漿中濃度（３５７±３０６ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１５分及び１時間の間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった；然し乍ら、１匹のラットの半減期は０．８８８時間であった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシドの平均暴露（第８群）は２７．５±２３．８ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの３９．５±９．７１％及び０．０８％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１８９】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第８群）、コチニン代謝物質の最大血漿中濃度（４４１±３３３ｎｇ／ｍＬと言う平均）は投薬後の１時間に於いて観察された。経口投薬後の平均半減期は決定され得なかった。ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニンの平均暴露（第８群）は２５．８±２０．０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。平均で、ドーズの８．２３±２．５８％及び０．１８±０．１０％がＰＯ投薬後の夫々尿及び糞中に見い出された。
【０１９０】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５〜８群）、脳組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１２６０±２００ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は２１．６時間であり、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１３００±１２５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは９１．２±７．６９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は１４２±６．６４ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは４．１７±１．４１ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は２．７０±１．０５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、脳組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１３２２±２１９ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は２１７２±１８９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１９１】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５〜８群）、肝臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２７０２±３０８ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は１８．９時間であり、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は２９８９±２７７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２３２±４１．２ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は３３８±３７．６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは６．６９±１．６７ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は８．７４±２．５６ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、肝臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは１４５１±１５７ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は２５０５±１３９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１９２】
１０ｍｇ／ｋｇでの試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に（第５〜８群）、腎臓組織に於けるニコチンの平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは８９３０±６７６ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は２４．２時間であり、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチンの暴露は１２７１７±１３５４ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるヒドロキシコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２４４±１６．５ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくヒドロキシコチニン代謝物質の暴露は４４９±２４．１ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２８．０±６．３４ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは１時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくニコチン−ｎ−オキシド代謝物質の暴露は３８．０±５．５７ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。試験ニコチンポラクリレックスのＰＯ投薬後に、腎臓組織に於けるコチニン代謝物質の平均（±ＳＥ）Ｃｍａｘは２４６６±３２１ｎｇ／ｇであり、ｔｍａｘは２４時間であり、半減期は決定され得ず、ドーズで正規化したＡＵＣｌａｓｔに基づくコチニン代謝物質の暴露は４３００±２８０ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｇ／ｍｇであった。
【０１９３】
例７
例５及び６からの薬物動態（ＰＫ）結果を比較した。図１は例５からのＰＫ結果を示しており、ラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後の種々の組織のニコチン濃度を比較している。
【０１９４】
図２は例６からの結果を示しており、ラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後のピークニコチン血中レベルの改善を示している。コントロール製剤と比較してデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）では有意な改善が投与後１０分迄に観察された。
【０１９５】
図３は例６からの結果を示しており、ラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後の種々の組織のニコチン濃度を比較している。コントロール製剤と比較して、ニコチンの有意により多大な濃度がデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）処置された動物の脳組織で観察された。
【０１９６】
図４は例５及び６からの結果を示しており、種々の時点のラットに於けるデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）及びコントロール組成物の投与後の、脳組織に於ける最大脳内濃度、Ｃｍａｘ迄の時間、及び合計数量の改善を比較している。コントロール製剤と比較して、桁の違う改善がデハイドラテック（DEHYDRATECH）（商標）で観察された。
【０１９７】
本明細書に於いて挙げられている全ての公開、特許出願、特許、及び他の参照は、本開示の主題が該当する分野の業者の水準を指示する。全ての公開、特許出願、特許、及び他の参照は、各個々の公開、特許出願、特許、及び他の参照が参照に依って組み込まれる事を具体的に且つ個々に指示される場合と同じ程度迄、参照に依って本願に組み込まれる。幾つもの特許出願、特許、及び他の参照が本願に於いて参照されているが、斯かる参照は此れ等の文書の何れかが当分野の普通の一般的知識の一部を形成すると言う承認には当たらない事は理解されるであろう。
【０１９８】
前述の主題は理解の明瞭性の目的の為に例解及び例として幾らか詳細に記載されたが、或る種の変更及び改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ると言う事は当業者に依って理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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