(57)【要約】本発明は式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その同位体標識誘導体及びその放射性標識誘導体、並びにその医薬組成物を開示する。更に、被験対象のアルツハイマー病（ＡＤ）を検出するために脳内のタウ凝集体を検出及びイメージングするための化合物又は組成物を含む方法及びキットを提供する。【化１】2021523231.tif 000309
2021523231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【化１】
2021523231.tif 000236
（ここで、ＷはＮ−Ｒ又はＣ−Ｒ１であり；
Ｒは存在しないか、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ、トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され、より好ましくは、前記フェニルはＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＣ１−３アルキルから選択され；Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され一つ又は複数であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシはハロゲン、ＯＨ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシから選択され一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
ＴはＣ−Ｒ３又はＮであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
ＺはＮ又はＣであり；
ＵはＮ−Ｒ４、Ｓ、Ｏ又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ４は存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ５はＨ又はＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルはハロゲン及び／又はＯＨで任意に置換され；
ＶはＣＨ、Ｎ又はＮＨであり；
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＸはＣＨ又はＮであり；
ＹはＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６はＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルコキシから選択され、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルコキシは、Ｃ１−３アルキル及び／又はハロゲンで任意に置換され；
ＪはＣＨ又はＮであり；
ＫはＣＨ又はＮであり；
ここで、ＸとＹは同時にＮではなく、ＪとＹは同時にＮではなく；
Ｒ´はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ´´はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ３−６ヘテロシクロアルキルはオキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ、トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され、より好ましくは、フェニルは更にＯＨ及び／又はＣ１−３アルコキシで置換され；
Ｒ´´´はＨ、ＯＨ又はハロゲンであり；
ｍは０、１、２であり；
ｎは０、１、２であり；ＵとＶが同時にＮ原子を含む場合、Ｒ１及びＲ３はＣＦ３又はＣｌではない。）
【請求項２】
【化２】
2021523231.tif 000237
は
【化３】
2021523231.tif 000238
から選択され、ここで、Ｒ´はＨ又はＦである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項３】
式（ＩＩ）で表される構造を有し、
【化４】
2021523231.tif 000239
ここで、前記ＸはＣＨ又はＮであり；ＹはＣＨ又はＮであり、ＸとＹは同時にＮではなく；
構造単位
【化５】
2021523231.tif 000240
は
【化６】
2021523231.tif 000241
から選択され；
ここで、式Ｉ−（ｃ）において、ＵはＯ又はＳであり；ＺはＣＨ又はＮであり；
ＲａはＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルの一つ又は複数から選択され、前記ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシカルボニルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル及びベンゾイルの一つ又は複数から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項４】
構造単位
【化７】
2021523231.tif 000242
は
【化８】
2021523231.tif 000243
から選択され、
ここで、式Ｉ−（ｃ）において、ＵはＯ又はＳであり；ＺはＣＨ又はＮであり；
ＲａはＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルの一つ又は複数から選択され、前記ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシカルボニルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル及びベンゾイルの一つ又は複数から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項５】
前記ＲはＣ１−３アルキルであり、前記Ｃ１−３アルキルはＦ、ＯＨ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ及びＯＨ又はメトキシで任意に置換されたフェニで任意に置換され；
及び／又は、Ｒ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシであり；前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシはＦ、ＯＨ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びＣ３−５ヘテロシクロアルコキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
及び／又は、Ｒ３はＣ１−３アルコキシ、Ｆ又はＣｌであり；
及び／又は、Ｒ４はＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはＦ、ＯＨ、メトキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
及び／又は、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり；
及び／又は、Ｒ６はＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルコキシの一つ又は複数から選択され、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルコキシはＣ１−３アルキル及び／又はＦで任意に置換され；
及び／又は、Ｒ´はＦ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
及び／又は、Ｒ´´はＦ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ３−５ヘテロシクロアルキルであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ３−５ヘテロシクロアルキルはオキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され、前記フェニルは更に、ＯＨ、メトキシ又はエトキシで任意に置換され；
及び／又は、Ｒ´´´はＦ又はＣｌである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項６】
式Ｉ−（ｃ）において、ＺはＣＨであり、ＵはＳ又はＯであり；
及び／又は、ＲａはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの一つ又は複数から選択され、前記ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
及び／又は、前記ｂはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項７】
ＲａはＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、
【化９】
2021523231.tif 000244
であり；
ＲｂはＨ、メチル、
【化１０】
2021523231.tif 000245
である、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項８】
前記Ｒは
【化１１】
2021523231.tif 000246
であり；
及び／又は、Ｒ１はＦ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化１２】
2021523231.tif 000247
であり；
及び／又は、Ｒ３はＦ、ＯＨ又はメトキシであり；
及び／又は、Ｒ４はＨ、メチル、
【化１３】
2021523231.tif 000248
であり；
及び／又は、Ｒ５はＨ、メチル又はエチルであり；
及び／又は、Ｒ´はＦ、ＯＨ、メチル又はメトキシであり；
及び／又は、Ｒ´´はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、
【化１４】
2021523231.tif 000249
メトキシ、エトキシ、
【化１５】
2021523231.tif 000250
であり；
及び／又は、前記Ｒ´´´はＨ又はＦである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項９】
以下から選択される、式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【化１６−１】
2021523231.tif 000251
【化１６−２】
2021523231.tif 000252
【化１６−３】
2021523231.tif 000253
【化１６−４】
2021523231.tif 000254
【化１６−５】
2021523231.tif 000255
【化１６−６】
2021523231.tif 000256
【化１６−７】
2021523231.tif 000257
【化１６−８】
2021523231.tif 000258
【化１６−９】
2021523231.tif 000259
【化１６−１０】
2021523231.tif 000260
【化１６−１１】
2021523231.tif 000261
【化１６−１２】
2021523231.tif 000262
【化１６−１３】
2021523231.tif 000263
【化１６−１４】
2021523231.tif 000264
【化１６−１５】
2021523231.tif 000265
【化１６−１６】
2021523231.tif 000266
【化１６−１７】
2021523231.tif 000267
【化１６−１８】
2021523231.tif 000268
【化１６−１９】
2021523231.tif 000269
【請求項１０】
構造単位
【化１７】
2021523231.tif 000270
が
【化１８】
2021523231.tif 000271
である場合、
（ｉ）−７８℃で、塩基の存在下で化合物１と化合物２を有機溶媒の中で反応させ、化合物３を形成させるステップ；
（ｉｉ）８０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下でステップ（ｉ）で得られた化合物３と化合物４を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化１９】
2021523231.tif 000272
構造単位
【化２０】
2021523231.tif 000273
が
【化２１】
2021523231.tif 000274
であり、且つ、Ｒｂが
【化２２】
2021523231.tif 000275
である場合、６０℃で、塩基の存在下で化合物５と化合物１１を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化２３】
2021523231.tif 000276
ここで、ＲｃはＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル及びフェニルであり、前記Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル及びフェニルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
構造単位
【化２４】
2021523231.tif 000277
が
【化２５】
2021523231.tif 000278
であり、且つ、Ｒｂが
【化２６】
2021523231.tif 000279
である場合、５０℃で、塩基の存在下で化合物５を化合物１３と有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化２７】
2021523231.tif 000280
ここで、ＲｄはＨ又はＣ１−３アルキルであり；
構造単位
【化２８】
2021523231.tif 000281
が
【化２９】
2021523231.tif 000282
であり、ここで、ＵがＯであり、且つ、ＺがＮである場合、１２０℃で化合物１５と化合物１６をポリリン酸（ＰＰＡ）の中で反応させるステップを含み；
【化３０】
2021523231.tif 000283
構造単位
【化３１】
2021523231.tif 000284
が
【化３２】
2021523231.tif 000285
であり、ここで、ＵがＳであり、且つ、ＺがＣである場合、９０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下で化合物１８と化合物１９を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化３３】
2021523231.tif 000286
構造単位
【化３４】
2021523231.tif 000287
が
【化３５】
2021523231.tif 000288
であり、ここで、前記ＲｂがＨである場合、
ｉ）室温で、Ｐｄ触媒、ＣｕＩ及び有機塩基の存在下で、化合物２６と化合物２７を有機溶媒の中で反応させ、化合物２８を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、過程ｉ）で得られた化合物２８とＤＢＵをＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合溶媒の中で反応させ、化合物２９を形成させるステップ；
ｉｉｉ）８０℃、Ｐｄ触媒及び塩基の存在下で過程ｉｉ）で得られた化合物２９と化合物３０を有機溶媒の中で反応させ、化合物３１を形成させるステップを含み；
【化３６】
2021523231.tif 000289
構造単位
【化３７】
2021523231.tif 000290
が
【化３８】
2021523231.tif 000291
である場合、
ｉ）８０℃で、塩基の存在下で化合物３２と化合物３３をアルコール溶媒の中で反応させ、化合物３４を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下でステップｉ）で得られた化合物３４と化合物３０を有機溶媒の中で反応させるステップを含む；
【化３９】
2021523231.tif 000292
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体の製造方法。
【請求項１１】
構造単位
【化４０】
2021523231.tif 000293
が
【化４１】
2021523231.tif 000294
である場合、
（ｉ）−７８℃で、ｓ−ブチルリチウムの存在下で化合物１と化合物２をＴＨＦの中で反応させ、化合物３を形成させるステップ；
（ｉｉ）８０℃で、Ｎａ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でステップｉ）で得られた化合物３と化合物４をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化４２】
2021523231.tif 000295
が
【化４３】
2021523231.tif 000296
であり、且つ、Ｒｂが
【化４４】
2021523231.tif 000297
である場合、６０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で化合物５と化合物１１をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；ここで、ＲｃはＣ１−３アルキル又はハロゲン化Ｃ１−３アルキルであり；
構造単位
【化４５】
2021523231.tif 000298
が
【化４６】
2021523231.tif 000299
であり、且つ、Ｒｂが
【化４７】
2021523231.tif 000300
である場合、５０℃で、Ｋ２ＣＯ３の存在下で化合物５と化合物１３をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化４８】
2021523231.tif 000301
が
【化４９】
2021523231.tif 000302
であり、ここで、ＵがＯであり、ＺがＮである場合、１２０℃で化合物１５と化合物１６をポリリン酸（ＰＰＡ）の中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化５０】
2021523231.tif 000303
が
【化５１】
2021523231.tif 000304
であり、ここで、ＵがＳであり、ＺがＣである場合、９０℃で、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で化合物１８と化合物１９をＣＨ３ＣＮの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化５２】
2021523231.tif 000305
が
【化５３】
2021523231.tif 000306
であり、ここで、ＲｂがＨである場合、
ｉ）室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ及びトリエタノールアミンの存在下で、化合物２６と化合物２７をＤＭＦの中で反応させて化合物２８を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃でステップｉ）で得られた化合物２８とＤＢＵをＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合溶媒の中で反応させ、化合物２９を形成させ；
ｉｉｉ）８０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３の存在下でステップｉｉ）で得られた化合物２９と化合物３０をＤＭＦの中で反応させ、化合物３１を形成させるステップを含み；
構造単位
【化５４】
2021523231.tif 000307
が
【化５５】
2021523231.tif 000308
である場合、
ｉ）８０℃で、ＮａＨＣＯ３の存在下で化合物３２と化合物３３をＥｔＯＨの中で反応させ、化合物３４を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でステップｉ）で得られた化合物３４と化合物３０をＤＭＦの中でと反応させるステップを含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体、並びに任意に選択れる薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
試験管内、体外及び生体内でのタウ凝集体の検出における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体の使用。
【請求項１４】
タウ凝集体造影剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体の使用。
【請求項１５】
（ａ）被験対象に有効量の（ｉ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体、又は（ｉｉ）請求項１２に記載の医薬組成物を投与するステップ；及び
（ｂ）前記被験対象の脳に対してイメージングするステップ；
を含むタウイメージングの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は出願日が２０１８年５月９日である国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８６１４４の優先権を主張し、前記出願の全文は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規のヘテロアリール化合物、当該化合物の製造方法、中間体、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、脳内のβ−アミロイド（Ａβ）とタウタンパク質の凝集を特徴とする壊滅的で不治の病気である。脳内のβ−アミロイド（Ａβ）及びタウタンパク質の蓄積は、アルツハイマー病の特徴的な病態である。最近開発された、［１８Ｆ］−ＡＶ−１４５１を含むポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）トレーサーは、脳の神経原線維のもつれのタウと結合する。タウＰＥＴは有望なアルツハイマー病のイメージング方法であり、当該イメージング方法はアルツハイマー病に対抗する新薬の開発において非常に重要である可能性がある。
【０００４】
多くの研究によると、タウタンパク質の凝集は、他の記憶関連の神経変性障害にも関連している。タウＰＥＴイメージングの、例えば前頭葉痴呆、ＰＳＰ（進行性核上麻痺）やＣＢＤ（皮質基底変性）などのパーキンソンのようなその他の神経疾患診断における使用は注目を浴びている。
【０００５】
脳に存在するタウ凝集体の量は、アルツハイマー病の病期と相関している可能性がある。新しいタウＰＥＴトレーサーは、アルツハイマー病とその他の神経変性疾患の診断と治療を進歩させる潜在力がある。従って、新しいタウＰＥＴトレーサーの開発は大変必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）で表される構造を有する一連の新規なヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、同位体標識誘導体又は放射性標識誘導体を提供し、
【０００７】
【化１】
2021523231.tif 000003
【０００８】
ここで、ＷはＮ−Ｒ又はＣ−Ｒ１であり；
Ｒは存在しないか、又はＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ、トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される置換基で任意に置換され、前記フェニルは、更に、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＣ１−３アルキルで置換され；Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓの一つ又は複数から選択され；前記Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシにおけるヘテロ原子の数は１、２、３及び４であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシはハロゲン、ＯＨ、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
ＴはＣ−Ｒ３又はＮであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
ＺはＮ又はＣＨであり；
ＵはＮ−Ｒ４、Ｓ、Ｏ又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ４は存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ５はＨ又はＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルはハロゲン及び／又はＯＨで任意に置換され；
ＶはＣＨ、Ｎ又はＮＨであり；
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＸはＣＨ又はＮであり；
ＹはＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６はＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルコキシから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルコキシはＣ１−３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル及び／又はハロゲンで任意に置換され；
ＪはＣＨ又はＮであり；
ＫはＣＨ又はＮであり；
ここで、ＸとＹは同時にＮではなく、ＪとＹは同時にＮではなく；
Ｒ´はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ´´はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ２−６ヘテロシクロアルキルであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ２−６ヘテロシクロアルキルはオキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ、トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される一つ又は複数で任意に置換され、更に、前記フェニルはＯＨ及び／又はＣ１−３アルコキシで任意に置換され；
Ｒ´´´はＨ、ＯＨ又はハロゲンであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＵとＶが同時にＮ原子を含む場合、Ｒ１及びＲ３はＣＦ３又はＣｌではない。
【０００９】
好ましくは、前記部分
【００１０】
【化２】
2021523231.tif 000004
は、
【００１１】
【化３】
2021523231.tif 000005
【００１２】
から選択され、前記Ｒ´はＨ又はＦである。
【００１３】
好ましくは、前記式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、同位体標識誘導体及び放射性標識誘導体は、以下の式（ＩＩ）で表される構造を有し、
【００１４】
【化４】
2021523231.tif 000006
【００１５】
ここで、前記ＸはＣＨ又はＮであり；ＹはＣＨ又はＮであり、ここで、前記Ｘと前記Ｙは同時にＮではなく；
構造単位
【００１６】
【化５】
2021523231.tif 000007
は
【００１７】
【化６】
2021523231.tif 000008
から選択され；
【００１８】
ここで、式Ｉ−（ｃ）において、ＵはＯ又はＳであり；ＺはＣＨ又はＮであり；
ＲａはＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され、前記ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシカルボニルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル及びベンゾイルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される。
【００１９】
好ましくは、Ｋ及びＱの少なくとも一つはＮである。本発明の一つの実施態様において、ＫはＮであり、ＱはＣＨである。本発明のもう一つの実施態様において、ＫはＣＨであり、ＱはＮである。又、本発明のもう一つの実施態様において、ＫはＮであり、ＱはＮである。
【００２０】
好ましくは、構造単位
【００２１】
【化７】
2021523231.tif 000009
は
【００２２】
【化８】
2021523231.tif 000010
から選択され；
【００２３】
ここで、式Ｉ−（ｃ）において、ＵはＯ又はＳであり；ＺはＣＨ又はＮであり；
ＲａはＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され、前記ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシカルボニルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル及びベンゾイルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される。
【００２４】
好ましくは、ＲはＣ１−３アルキルであり、前記Ｃ１−３アルキルはＦ、ＯＨ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ及びＯＨ又はメトキシで任意に置換される置換基で任意に置換される。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシであり；前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシはＦ、ＯＨ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びＣ３−５ヘテロシクロアルコキシから選択される置換基で任意に置換される。
【００２６】
好ましくは、Ｒ３はＣ１−３アルコキシ、Ｆ又はＣｌである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ４はＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはＦ、ＯＨ、メトキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシから選択される置換基で任意に置換される。
【００２８】
好ましくは、Ｒ５はＣ１−３アルキルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ６はＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシから選択され、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルコキシはＣ１−３アルキル及び／又はＦで任意に置換される。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ６はＮＨ２、メトキシ、ジメチルアミノ又は
【００３１】
【化９】
2021523231.tif 000011
である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ´はＦ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ´´はＦ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ３−５ヘテロシクロアルキルであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ３−５ヘテロシクロアルキルはオキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される置換基で任意に置換され、前記フェニルは、更に、ＯＨ、メトキシ又はエトキシで任意に置換される。
【００３４】
好ましくは、Ｒ´´´はＦ又はＣｌである。
【００３５】
好ましくは、式Ｉ−（ｃ）において、ＺはＣＨであり、ＵはＳ又はＯである。
【００３６】
好ましくは、ＲａはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの一つ又は複数から選択され、前記ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される。
【００３７】
好ましくは、ＲｂはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される。
【００３８】
好ましくは、ＲａはＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、
【００３９】
【化１０】
2021523231.tif 000012
である。
【００４０】
好ましくは、ＲｂはＨ、メチル、
【００４１】
【化１１】
2021523231.tif 000013
である。
【００４２】
好ましくは、Ｒは
【００４３】
【化１２】
2021523231.tif 000014
である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１はＦ、ＯＨ、ＮＨ２、
【００４５】
【化１３】
2021523231.tif 000015
である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ３はＦ、ＯＨ又はメトキシである。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４はＨ、メチル、
【００４８】
【化１４】
2021523231.tif 000016
である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ５はＨ、メチル又はエチルである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ´はＦ、ＯＨ、メチル又はメトキシである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ´´はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、
【００５２】
【化１５】
2021523231.tif 000017
【００５３】
メトキシ、エトキシ、
【００５４】
【化１６】
2021523231.tif 000018
である。
【００５５】
好ましくは、前記Ｒ´´´はＨ又はＦである。
【００５６】
好ましくは、前記式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その同位体標識誘導体又は放射性標識誘導体は以下の表（Ｉ）の化合物から選択される。
【００５７】
【表１−１】
2021523231.tif 000019
【００５８】
【表１−２】
2021523231.tif 000020
【００５９】
【表１−３】
2021523231.tif 000021
【００６０】
【表１−４】
2021523231.tif 000022
【００６１】
【表１−５】
2021523231.tif 000023
【００６２】
【表１−６】
2021523231.tif 000024
【００６３】
【表１−７】
2021523231.tif 000025
【００６４】
【表１−８】
2021523231.tif 000026
【００６５】
【表１−９】
2021523231.tif 000027
【００６６】
【表１−１０】
2021523231.tif 000028
【００６７】
【表１−１１】
2021523231.tif 000029
【００６８】
【表１−１２】
2021523231.tif 000030
【００６９】
【表１−１３】
2021523231.tif 000031
【００７０】
【表１−１４】
2021523231.tif 000032
【００７１】
【表１−１５】
2021523231.tif 000033
【００７２】
【表１−１６】
2021523231.tif 000034
【００７３】
【表１−１７】
2021523231.tif 000035
【００７４】
【表１−１８】
2021523231.tif 000036
【００７５】
【表１−１９】
2021523231.tif 000037
【００７６】
【表１−２０】
2021523231.tif 000038
【００７７】
【表１−２１】
2021523231.tif 000039
【００７８】
本発明は、更に、以下のステップを含む、式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、同位体標識誘導体又は放射性標識誘導体の製造方法を提供し、
構造単位
【００７９】
【化１７】
2021523231.tif 000040
が
【００８０】
【化１８】
2021523231.tif 000041
である場合、
【００８１】
（ｉ）−７８℃で、塩基の存在下で化合物１と化合物２を有機溶媒の中で反応させ、化合物３を形成させるステップ；
（ｉｉ）８０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下でステップ（ｉ）で得られた化合物３と化合物４を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【００８２】
【化１９】
2021523231.tif 000042
【００８３】
構造単位
【００８４】
【化２０】
2021523231.tif 000043
が
【００８５】
【化２１】
2021523231.tif 000044
であり、且つ、Ｒｂが
【００８６】
【化２２】
2021523231.tif 000045
【００８７】
である場合、６０℃、塩基の存在下で化合物５と化合物１１を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【００８８】
【化２３】
2021523231.tif 000046
【００８９】
ここで、ＲｃはＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはフェニルであり、ここで、前記Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル及びフェニルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
構造単位
【００９０】
【化２４】
2021523231.tif 000047
が
【００９１】
【化２５】
2021523231.tif 000048
であり、且つ、Ｒｂが
【００９２】
【化２６】
2021523231.tif 000049
【００９３】
である場合、５０℃で、塩基の存在下で化合物５を化合物１３と有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【００９４】
【化２７】
2021523231.tif 000050
【００９５】
ここで、ＲｄはＨ又はＣ１−３アルキルであり；
構造単位
【００９６】
【化２８】
2021523231.tif 000051
が
【００９７】
【化２９】
2021523231.tif 000052
【００９８】
であり、ここで、ＵがＯであり、且つ、ＺがＮである場合、１２０℃で化合物１５と化合物１６をポリリン酸（ＰＰＡ）の中で反応させるステップを含み；
【００９９】
【化３０】
2021523231.tif 000053
【０１００】
構造単位
【０１０１】
【化３１】
2021523231.tif 000054
が
【０１０２】
【化３２】
2021523231.tif 000055
【０１０３】
であり、ここで、ＵがＳであり、且つ、ＺがＣである場合、９０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下で化合物１８と化合物１９を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【０１０４】
【化３３】
2021523231.tif 000056
【０１０５】
構造単位
【０１０６】
【化３４】
2021523231.tif 000057
が
【０１０７】
【化３５】
2021523231.tif 000058
【０１０８】
であり、ここで、前記ＵがＮＨであり、ＺがＮである場合、
ｉ）１３０℃で、ポリリン酸中で化合物２１と化合物２２を反応させて化合物２３を形成させるステップ；
ｉｉ）６０℃で、Ｐｄ触媒と塩基の存在下でステップｉ）で得られた化合物２３と化合物１９をＭｅＣＮとＨ２Ｏの混合溶媒中で反応させて、化合物２５を形成させるステップを含み；
【０１０９】
【化３６】
2021523231.tif 000059
【０１１０】
構造単位
【０１１１】
【化３７】
2021523231.tif 000060
が
【０１１２】
【化３８】
2021523231.tif 000061
【０１１３】
であり、ここで、前記ＲｂがＨである場合、
ｉ）室温で、Ｐｄ触媒、ＣｕＩ及び有機塩基の存在下で、化合物２６と化合物２７を有機溶媒の中で反応させ、化合物２８を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、ステップｉ）で得られた化合物２８とＤＢＵをＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合溶媒の中で反応させ、化合物２９を形成させるステップ；
ｉｉｉ）８０℃で、Ｐｄ触媒及び塩基の存在下でステップｉｉ）で得られた化合物２９と化合物３０を有機溶媒の中で反応させ、化合物３１を形成させるステップを含み；
【０１１４】
【化３９】
2021523231.tif 000062
【０１１５】
構造単位
【０１１６】
【化４０】
2021523231.tif 000063
が
【０１１７】
【化４１】
2021523231.tif 000064
【０１１８】
である場合、
ｉ）８０℃で、塩基の存在下で化合物３２と化合物３３をアルコール溶媒の中で反応させ、化合物３４を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下でステップｉ）で得られた化合物３４と化合物３０を有機溶媒の中で反応させるステップを含む。
【０１１９】
【化４２】
2021523231.tif 000065
【０１２０】
好ましくは、式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、同位体標識誘導体又は放射性標識誘導体を製造するステップであって、
構造単位
【０１２１】
【化４３】
2021523231.tif 000066
が
【０１２２】
【化４４】
2021523231.tif 000067
【０１２３】
である場合、
（ｉ）−７８℃で、ｓ−ブチルリチウムの存在下で化合物１と化合物２をＴＨＦの中で反応させ、化合物３を形成させるステップ；
（ｉｉ）８０℃で、Ｎａ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でステップｉ）で得られた化合物３と化合物４をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【０１２４】
【化４５】
2021523231.tif 000068
が
【０１２５】
【化４６】
2021523231.tif 000069
【０１２６】
であり、且つ、Ｒｂが
【０１２７】
【化４７】
2021523231.tif 000070
【０１２８】
である場合、６０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で化合物５と化合物１１をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；ここで、ＲｃはＣ１−３アルキル又はハロゲン化Ｃ１−３アルキルであり；
構造単位
【０１２９】
【化４８】
2021523231.tif 000071
が
【０１３０】
【化４９】
2021523231.tif 000072
であり、且つ、Ｒｂが
【０１３１】
【化５０】
2021523231.tif 000073
【０１３２】
である場合、５０℃で、Ｋ２ＣＯ３の存在下で化合物５と化合物１３をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【０１３３】
【化５１】
2021523231.tif 000074
が
【０１３４】
【化５２】
2021523231.tif 000075
であり、ここで、ＵがＯであり、ＺがＮである場合、１２０℃で化合物１５と化合物１６をポリリン酸（ＰＰＡ）の中で反応させるステップを含み；
構造単位
【０１３５】
【化５３】
2021523231.tif 000076
が
【０１３６】
【化５４】
2021523231.tif 000077
【０１３７】
であり、ここで、ＵがＳであり、ＺがＣである場合、９０℃で、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で化合物１８と化合物１９をＣＨ３ＣＮの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【０１３８】
【化５５】
2021523231.tif 000078
が
【０１３９】
【化５６】
2021523231.tif 000079
であり、ここで、ＵがＮＨであり、ＺがＮである場合、
ｉ）１３０℃で、化合物２１と化合物２２をポリリン酸の中で反応させ、化合物２３を形成させるステップ；
ｉｉ）６０℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とＮａ２ＣＯ３の存在下でステップｉ）で得られた化合物２３と化合物１９をＭｅＣＮとＨ２Ｏの混合溶媒の中で反応させ、化合物２５を形成させるステップを含み；
構造単位
【０１４０】
【化５７】
2021523231.tif 000080
が
【０１４１】
【化５８】
2021523231.tif 000081
【０１４２】
であり、ここで、ＲｂがＨである場合、
ｉ）室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ及びトリエタノールアミンの存在下で化合物２６と化合物２７をＤＭＦの中で反応させて化合物２８を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、ステップｉ）で得られた化合物２８とＤＢＵをＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合溶媒の中で反応させ、化合物２９を形成させるステップ；
ｉｉｉ）８０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３の存在下で、ステップｉｉ）で得られた化合物２９と化合物３０をＤＭＦの中で反応させ、化合物３１を形成させるステップを含み；
構造単位
【０１４３】
【化５９】
2021523231.tif 000082
が
【０１４４】
【化６０】
2021523231.tif 000083
【０１４５】
である場合、
ｉ）８０℃で、ＮａＨＣＯ３の存在下で化合物３２と化合物３３をＥｔＯＨの中で反応させ、化合物３４を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、ステップｉ）で得られた化合物３４と化合物３０をＤＭＦの中でと反応させるステップを含む。
【０１４６】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体、及び任意に選択れる薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって製造できる。一般的に、そのような製造方法は、式（Ｉ）の化合物と担体及び／又は１つ又は複数の他の副成分を結合させるステップを含み、もし必要及び／又は需要であれば、更に、製品を目的の単回投与又は複数回投与単位に成形及び／又は包装するステップを含む。
【０１４８】
本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は任意のその他の成分の相対量は、治療被験対象の身分、サイズ、及び／又は状態に応じて変化し、更に投与経路に応じて変化する。例えば、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。
【０１４９】
前記医薬組成物の製造における医薬的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤及び／又はオイルが含まれる。カカオバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤のような賦形剤もまた、組成物に含まれる可能性がある。
【０１５０】
例示的な防腐剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及びその他の防腐剤が含まれる。前記防腐剤は、好ましくは、抗酸化剤又はキレート剤である。
【０１５１】
例示的な緩衝剤には、クエン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グリセリン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム、リン酸、リン酸三カルシウム、水酸化カルシウムリン酸、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エタノール、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１５２】
経口及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。有効成分に加えて、液体投与形態は、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（綿実、ピーナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブオイル、ヒマシ油、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含むことができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、更に、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤を含むことができる。非経口投与の幾つかの実施形態において、本発明のコンジュゲートと、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、オイル、修飾油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物などの可溶化剤を混合させる。
【０１５３】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤及び顆粒剤が含まれる。これらの固形剤形では、活性成分と例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどのバインダー、（ｃ）グリセリンなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールやモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイトなどの吸収剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤及びこれらの混合物の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体を混合させる。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、前記剤形は緩衝剤を含むことができる。
【０１５４】
本明細書に記載のように、放射性標識の式（Ｉ）の化合物は、タウ凝集体に結合し、存在するタウ凝集体の量を特定するのに役立ち、これは、ＡＤの段階と関連する。
【０１５５】
本発明は、更に、試管内、体外及び生体内でのタウ凝集体の検出における、式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体の使用を提供する。
【０１５６】
本発明は、更に、タウ凝集体の造影剤の製造における、式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体の使用を提供する。
【０１５７】
又、（ａ）本明細書に記載の本発明の化合物を含む医薬組成物；及び（ｂ）アルツハイマー病のような神経障害の造影剤又は医薬の製造における前記医薬組成物の使用も本発明の範囲内に属する。
【０１５８】
本開示は、更に、脳に蓄積されたタウタンパク質のイメージングに用いる、本発明の化合物及び医薬組成物の使用方法を提供する。
【０１５９】
本開示は、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）などのタウタンパク質の蓄積に関連する神経学的障害の検出に用いる、本発明の化合物及び医薬組成物の使用方法を提供する。
【０１６０】
従って、本発明は、タウ凝集体を検出する方法を提供する。当該イメージングは、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、蛍光顕微鏡測定、多光子イメージング、２光子イメージング、近赤外蛍光イメージング、オートラジオグラフィー、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの分子イメージング法によって実行できる。又、当該イメージングには、試管内、体外及び生体内でのイメージングが含まれる。
【０１６１】
前記イメージング方法は、放射性標識の式（Ｉ）の化合物を被験対象に投与し、前記被験対象の体内において前記本発明の放射性標識化合物を検出するステップを含む。本発明は、更に、本明細書に記載に、放射性標識の式（Ｉ）の化合物を使用して、体外又は生体内でタウ凝集体を検出する方法を提供する。従って、本発明は、アルツハイマー病の早期検出び診断に有用なツールを提供する。本発明は、又、アルツハイマー病の進行及び治療に有用なツールを提供する。
【０１６２】
タウイメージングの方法であって、
（ａ）被験対象に有効量の（ｉ）式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体、或は（ｉｉ）本発明の医薬組成物を投与するステップ；及び
（ｂ）被験対象の脳に対してイメージングする、ステップを含む、タウイメージングの方法。
【０１６３】
前記イメージング方法は、（ａ）本明細書に記載の放射性標識の本発明の化合物を被験対象に投与し；（ｂ）前記放射性標識の本発明の化合物を前記被験対象体内のタウに結合させ；（ｃ）前記結合された放射性標識の本発明の化合物における前記放射性同位元素の放出信号を検出し；（ｄ）前記信号の位置及び／又は数量を表す画像を生成させ；及び（ｅ）前記被験対象体内の前記タウ集合体の分布及び範囲を確定するステップを含む。
【０１６４】
放射性標識の本発明の化合物を「投与する」ステップは、好ましくは非経口投与であり、最も好ましくは静脈内投与である。静脈内投与経路は、被験対象の体内に化合物を送達するための最も効率的な方法である。静脈内投与は、実質的な身体的介入を導入することも、被験対象に実質的な健康上のリスクをもたらすこともない。本明細書に記載の通り、本発明の放射性標識の化合物は、好ましくは、本発明の放射性医薬品組成物として投与される。本発明のイメージング方法の完全な定義には、投与ステップは必要としない。従って、本発明のイメージング方法は、本発明の放射性標識の化合物が事前に投与された被験対象に対して前記（ｂ）〜（ｅ）ステップを実施するものとして理解することもできる。
【０１６５】
前記投与ステップの後と前記検出ステップの間で、本発明の放射性標識の化合物がタウ凝集体と結合する。例えば、前記被験対象が完全の哺乳動物である場合、本発明の放射性標識の化合物は、動的に哺乳動物の体内を通過し、その中の様々な組織と接触する。本発明の放射性標識化合物は、一旦タウ凝集体と接触すると、それはタウ凝集体に結合する。
【０１６６】
本発明の方法の「検出」ステップは、例えば、ＰＥＴカメラのような、前記信号に敏感な検出器によって、本発明の放射性標識の化合物における放射性同位体によって放出される信号を検出するステップを含む。当該検出ステップは、信号データの取得としても理解できる。
【０１６７】
本発明の方法の「生成」ステップは、コンピュータによって実行され、当該コンピューターは取得した信号データを計算方法を利用して再構成してデータセットを生成する。次に、当該データセットを処理して、放射性同位元素によって放出された信号の位置及び／又は量を示す画像を生成させる。放出された信号は、酵素又は腫瘍組織の量と直接的に関連しているため、生成された画像を評価することによって「確定する」ステップを実行できる。
【０１６８】
本発明の「被験対象」は、任意のヒト又は動物被験対象であり得る。好ましくは、本発明の被験対象は哺乳動物である。最も好ましくは、前記被験対象は、体内で無傷の哺乳動物体である。特定の好ましい実施形態では、本発明の被験対象はヒトである。
【０１６９】
「タウ凝集体に関連する病気」は、ＭＣＩ（軽度認知障害）、認知症、又はアルツハイマー病であり得る。
【０１７０】
７０ｋｇの成人に１日１回以上を投与する前記化合物の同位体標識誘導体及び放射性標識誘導体の量は、単位剤形当たりで約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
【０１７１】
所望の治療効果を得るために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、同位体標識誘導体及び放射性標識誘導体の用量レベルは、毎日被験対象に体重を基準として約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／〜５０ｍｇ／ｋｇを投与することができる量であり、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【０１７２】
本明細書に記載の用量範囲は、成人に医薬組成物を投与するためのガイダンスであることが理解されたい。子供又は青少年に投与する量は、医師又は当業者によって確定することができ、それは成人に投与される量よりも少ないか又は同じであり得る。
【０１７３】
本発明には、更に、キット（例えば、医薬品パック）が含まれる。本発明のキットは、タウ凝集体の検出に利用できる。本発明により提供されるキットは、本発明の医薬組成物又は式（Ｉ）のヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その同位体標識誘導体及び放射性標識誘導体、並びに容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、注射器又はディスペンサーパッケージ、或はその他の適切な容器）を含み得る。本発明のいくつかの実施形態において、提供されるキットは、更に、選択的に第２容器を含むことができ、それは本発明の医薬組成物又は式（Ｉ）のヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その同位体標識誘導体及び放射性標識誘導体を希釈又は懸濁させる医薬賦形剤を含む。本発明のいくつかの実施形態において、前記容器と前記第２容器で提供される本発明の医薬組成物又は式（Ｉ）のヘテロアリール化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、同位体標識誘導体又は放射性標識誘導体は組み合わせることにより、単位剤形を形成する。
【０１７４】
従って、一方面では、本発明は、本明細書に記載のヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、同位体標識誘導体又は放射性標識誘導体、又はそれらの医薬組成物を含む第１の容器を含有するキット提供する。本発明のキットは、好ましくは、本明細書に記載のヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を含む第１の容器を含む。前記キットは、被験対象の増殖性疾患の予防及び／又は治療に利用できる。好ましくは、前記キットは、更に、化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、その水和物、又はその医薬組成物の説明書を含むことで、ＡＤの段階と関連するタウ凝集体の量を検定する。
【０１７５】
［化学用語の定義］
具体的な官能基および化学用語の定義を下により詳細に記載する。化学元素はＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載の通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７に記載の通りである。
【０１７６】
本明細書に記載の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、従って、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのような様々な異性体形態で存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であり得、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができ；又は好ましい異性体は、不斉合成成によって調製することができる。例として、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；  Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２）を参照することができる。本発明は、更に、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体、又は様々な異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を含む。
【０１７７】
値の範囲が挙げられている時には、範囲内の各値および部分範囲を含むことが意図されている。例えば、「Ｃ１−６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ４−６を含むことを意味する。
【０１７８】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−６アルキル」）を含む。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−５アルキル」）を含む。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４アルキル」）を含む。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３アルキル」）を含む。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは１〜２個の炭素原子（「Ｃ１−２アルキル」）を含む。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは１個の炭素原子（「Ｃ１アルキル」）を含む。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−６アルキル」）を含む。Ｃ１−６アルキルの実例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）ｔｅｒｔ−アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。
【０１７９】
「ヘテロシクリル」は、指定された環の炭素原子（例えば、２〜６環の炭素原子）及び１〜４環のヘテロ原子を含有する、３〜１０員非芳香環系又は芳香環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素及び硫黄（「Ｃ２−６ヘテロシクリル」）から選択される。１つ又は複数の窒素原子を含むヘテロシクリルでは、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリルは、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は、例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環、架橋環又はスピロ環系であり得、飽和又は部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一つ又は二つの環に１つ又は複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、前記に定義されたヘテロシクリルが１つ又は複数の炭素環と融合している環系を含み、ここで、結合点は炭素環または複素環上にあり、または前記に定義されたヘテロシクリルが１つ又は複数のアリール又はヘテロアリールと縮合している環系であり、ここで、結合点はヘテロシクリル上にあり、且つ、この場合、環の員数は続いてヘテロシクリルの環の員数を表す。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、指定された環の炭素原子及び１〜４個のヘテロシクリル原子を有する５〜１０員非芳香族環系又は芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、指定された環の炭素原子及び１〜４個のヘテロシクリル原子を有する５〜６員の非芳香族環系又は芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄（「５〜６員ヘテロシクロ」）から選択される。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロシクリルには、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜３個のヘテロシクリル原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロシクリルには、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜２個のヘテロシクリル原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択された１つの環ヘテロシクリル原子を有する。
【０１８１】
１つのヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルには、アジルジニル、オキシラニル、及びチオレニルが含まれるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルには、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが含まれるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルには、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが含まれるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルには、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル及びオキサゾリジン−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。３つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルには、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルには、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが含まれるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルには、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。３つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルには、トリアジナニルが含まれるが、これに限定されない。１つのヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルには、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが含まれるが、これに限定されない。１つのヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリルには、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが含まれるが、これに限定されない。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６−二環式複素環とも呼ばれる）に縮合した例示的な５員ヘテロシクロには、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれるが、これに限定されない。アリール環（本明細書では６，６−二環式複素環とも呼ばれる）に縮合した例示的な６員ヘテロシクリルには、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む基を指す。「部分不飽和」環系は更に、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図している。同様に、「飽和」とは、二重結合又は三重結合を含有しない、即ち、すべては単結合を含有する基を指す。
【０１８３】
本明細書で使用される「任意に置換される」という用語は、置換又は非置換を指す。
【０１８４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【０１８５】
「ハロゲン化」は、置換基がハロゲン原子で置換されていることを指す。
【０１８６】
窒素原子は、原子価が許す限り置換又は非置換であり得、第１級、第２級、第３級、及び第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されなく、又は、窒素原子に連結された２つのＲｃｃ基に連結されて３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、及びヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはいずれも独立して０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換される。窒素保護基は当技術分野で周知のものであり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８７】
各Ｒａａの実例は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、又は２つのＲａａ基が連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、又は５個のＲｄｄ基で置換され；
【０１８８】
各Ｒｂｂの実例は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、又は２つのＲｂｂ基が連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、又は５個のＲｄｄ基で置換され；
【０１８９】
各Ｒｃｃの実例は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、又は２つのＲｃｃ基が連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、又は５個のＲｄｄ基で置換され；
【０１９０】
各Ｒｄｄの実例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｏｓｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、又は５個のＲｄｄ基で置換され、又は、２つのＲｄｄ置換基は連結されて＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
【０１９１】
各Ｒｅｅの実例は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、及び３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、又は５個のＲｇｇ基で置換され；
【０１９２】
各Ｒｆｆの実例は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリール環から選択され、又は二つのＲｆｆは連結されて３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロシクリルを形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、又は５個のＲｇｇ基で置換され；及び
【０１９３】
各Ｒｇｇの実例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｏｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり、又は、２つのＲｇｇ置換基は連結されて＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【０１９４】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ´−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２´−及び４´−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミ��カルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ´−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基には、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４´，８´−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが含まれますが、これらに限定されなし。
【０１９７】
他の窒素保護基には、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ´−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ´フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ヒドロキシル、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリリルアミノＮ´−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ´−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物、特にヒトに有害ではない塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機酸又は無機塩基、有機酸又は有機塩基を含む非毒性の酸又は塩基を使用して製造することができる。薬学的に許容される塩の例には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などで形成される金属塩、及びリジン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインで形成された有機塩などがある。また、薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
【０１９９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、生理食塩水、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入剤などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。薬学的に許容される担体の例には、水、塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸リンガー注射液が含まれる。
【０２００】
「有効量」という用語は、標的効果を有する化合物又は組成物の量を指す。例えば、いくつかの実施形態において、有効用量は、タウイメージングを実施することができる化合物又は組成物の量を指し得る。
【０２０１】
「溶媒和物」という用語は、１つ又は複数の溶媒分子を本発明の化合物に結合させることによって形成される溶媒含有化合物を意味する。溶媒和物には、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物、及び四溶媒和物が含まれる。また、溶媒和物には水和物が含まれる。「水和物」という用語は、更に化学量論的又は非化学量論的量の、非共有結合分子間力によって拘束された水、又はその塩を含む化合物を意味する。水和物には、一水和物、二水和物、三水和物、及び四水和物が含まれる。
【０２０２】
「治療」という用語は、疾患又は症状の進行、重症度、及び／又は病期を緩和又は寛解することを意味する。「予防」という用語は、所定の疾患又は症状を発症又は悪化させるリスクを低減すること、又は所定の疾患又は症状の再発、発症、進行、又は１つ又は複数の前記症状を低減又は阻害することを意味する。
【０２０３】
「タウイメージング」という用語は、脳に蓄積したタウタンパク質をイメージングすることを意味する。当該イメージングは、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、蛍光顕微鏡測定、多光子イメージング、２光子イメージング、近赤外蛍光イメージング、オートラジオグラフィー、及び単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって実行できる。
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】ｒＴｇ４５１０マウスに対して化合物Ｊ及び化合物Ｗを使用した場合とＰＢＢ３を使用した場合の２光子イメージング画像である。
【図２】ｒＴｇ４５１０マウスに対して化合物Ｊ及び化合物Ｗを使用した場合とＰＢＢ３を使用した場合の２光子イメージング画像（上の図）、及び経時的に変化した緑色蛍光シグナル伝達の定量的画像（下の図）である。
【発明を実施するための形態】
【０２０５】
以下では、本発明の実施形態を説明する。これらの実施例は、本発明の特許請求の範囲に対する理解を深めるためにのであり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２０６】
一般的な方法
ほとんどの化学薬品は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．（ＳＣＲＣ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ又は他のサプライヤーから購入した。
【０２０７】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ４００又はＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩ  ５００を使用して、１Ｈ  ＮＭＲ又は１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを記録した。
【０２０８】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００  ＨＰＬＣ／６１００ＳＱシステムを使用しＬＣＭＳを測定し、条件は次の通りである：
方法Ａ：移動相：Ａ：水（０．０１％のＴＦＡ）Ｂ：ＣＡＮ（０．０１％のＴＦＡ）；勾配相：１．４分間で５％Ｂから９５％Ｂに増加し、１．６分内で９５％Ｂに増加（合計実行時間：３分間）；流速：２．３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃である。検出機器：ＡＤＣ  ＥＬＳＤ、ＤＡＤ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、ＥＳ−ＡＰＩである。
方法Ｂ：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：アセトニトリル；勾配相：１．５分で５％から９５％Ｂに増加し、１．５分内で９５％Ｂに増加（合計実行時間：３分間）；流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃である。検出機器：ＡＤＣ  ＥＬＳＤ、ＤＡＤ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、ＭＳＤ（ＥＳ−ＡＰＩ）である。
方法Ｃ：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：アセトニトリル；勾配相：１．５分で５％から９５％Ｂに増加し、１．５分内で９５％Ｂに増加（合計実行時間：３分間）；流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃である。検出機器：ＡＤＣ  ＥＬＳＤ、ＤＡＤ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、ＭＳＤ（ＥＳ−ＡＰＩ）である。
【０２０９】
＜式Ｉａ＞
スキーム：
【化６１】
2021523231.tif 000084
【０２１０】
−７８℃で、アミノアニリン１（７．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサンの中で１．４０Ｍ、１７．０１ｍＬ、２３．８１ｍｍｏＬ）を滴下した。次に、混合物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却させ、次にヨードアリールエチルエステル２（３．１８ｍｍｏｌ）を２０分以内に添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃でメタノール（５ｍＬ）でクエンチングさせ、室温で１時間撹拌した。混合物に水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製してヨードアリールピロロピリジン３を得た。
【０２１１】
窒素ガスの雰囲気下で、ヨードアリールピロロピリジン３（０．２９ｍｍｏｌ）、ボロン酸アリール４（０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（ａ．ｑ．）（０．７３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２Ｍａ．ｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）に再溶解させ、塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空でスピン乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製してピロロピリジン５を得た。
【０２１２】
【化６２】
2021523231.tif 000085
【０２１３】
０℃で、Ｂｏｃ−ピロロピリジン６（０．２０ｍｍｏｌ）とトリプロパン−２−イルボレート（０．１２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）でクエンチングさせ、濾過した。濾液を濃縮してホウ酸塩７を得、精製せず直接的に次の反応に使用した。
【０２１４】
窒素ガスの雰囲気で、ホウ酸塩７（０．２０ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸エステル８（０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び［１，１´−ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）で精製して、アリールピロロピリジン９を得た。９の酢酸（３ｍＬ）溶液に臭化水素（３．０ｍＬ）を添加した。密封された試験管内で、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、炭酸水素ナトリウム（ａ．ｑ．）で洗浄して、目的の化合物１０を得た。
【０２１５】
化合物Ａの合成
工程１：２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素ガスの雰囲気下で、２−（４−ヨードフェニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１５６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１％〜２５％）で精製して、２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、収率：７５％）を得、茶色の固体であり、精製せず直接的に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２。
【０２１６】
工程２：：３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］アニリン
【化６３】
2021523231.tif 000086
【０２１７】
２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却させた後、固体を分離した。混合物を濾過し、ケーキを乾燥させ、３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］アニリン（１０．７ｍｇ、収率：１３％）を得、オフホワイトの固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１０〜８．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２〜７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０〜６．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）。
【０２１８】
化合物Ｂの合成
【化６４】
2021523231.tif 000087
【０２１９】
工程１：Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化６５】
2021523231.tif 000088
【０２２０】
窒素ガスの雰囲気下で、５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８８７ｍｇ、３．４９ｍｍｏＬ）、酢酸カリウム（７９１ｍｇ、８．０７ｍｍｏＬ及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を１００℃で３時間攪拌した。混合物を水で処理した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５６０ｍｇ、収率：８９％）を得、精製せず直接的に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５；ＲＴ＝１．７０分（方法Ｂ）。
【０２２１】
工程２：５−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６６】
2021523231.tif 000089
【０２２２】
−７８℃で、６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサンの中で１．４０Ｍ、１７．０１ｍＬ、２３．８１ｍｍｏＬ）を滴下した。次に、混合物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却させ、４−ヨード安息香酸エチル（８７７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を２０分以内に添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃でメタノール（５ｍＬ）でクエンチングさせ、室温で１時間撹拌した。混合物に水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、５−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６３０ｍｇ、収率：５８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９；ＲＴ＝１．９９分（方法Ａ）。
【０２２３】
工程３：５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化６７】
2021523231.tif 000090
【０２２４】
窒素ガスの雰囲気下で、５−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（ａｑ）（０．７３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２Ｍａ．ｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）に再溶解させ、塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で吸引乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１８．０ｍｇ、収率：１９％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９；ＲＴ＝１．６８分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２５】
化合物Ｃの合成
【化６８】
2021523231.tif 000091
【０２２６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート
【化６９】
2021523231.tif 000092
【０２２７】
１−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−ヨーダニル（ｉｏｄａｎｙｌ）−ベンゼン（６８９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（５１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／５）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（２４０ｍｇ、収率：３１％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．９；ＲＴ＝２．５０１分（方法Ａ）。
【０２２８】
工程２：２−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ボラニル−７−メトキシ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７０】
2021523231.tif 000093
【０２２９】
０℃で、７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリプロパン−２−イルボレート（０．１２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチングさせ、濾過した。濾液を濃縮して、２−ジ（プロパン−２−イルオキシ）ボラニル−７−メトキシ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、粗生成物）を得、精製せず直接的に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ｉ−Ｐｒ＋Ｈ］＋＝２９２．９；ＲＴ＝１．４３４分（方法Ｂ）。
【０２３０】
工程３：２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７１】
2021523231.tif 000094
【０２３１】
窒素ガスの雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−ジ（プロパン−２−イルオキシ）ボラニル（ｂｏｒａｎｙｌ）−７−メトキシ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−ブロモフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、２つのステップで５３％の収率）を得、オイル状であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．０；ＲＴ＝２．６４４分（方法Ａ）。
【０２３２】
工程４：２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール
【化７２】
2021523231.tif 000095
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル７−メトキシ−２−［４−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル）フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に臭化水素（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、密封されたチューブ内で１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを炭酸水素ナトリウム（ａ．ｑ．）で洗浄して目的の粗生成物を得、メタノールでスラリー化して２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール（８８ｍｇ、収率：８２％収率）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０；ＲＴ＝１．４２０分（方法Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９〜７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３４】
化合物Ｄの合成
【化７３】
2021523231.tif 000096
【０２３５】
工程１：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン
【化７４】
2021523231.tif 000097
【０２３６】
６−フルオロピリジン−２−アミン（２．８ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（４．６７ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル＝１００％〜石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル（ｆｌｕｏｒａｎｙｌ）−ピリジン−２−アミン（３．９１ｇ、収率：８２％）を得、赤色の個体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．０；ＲＴ＝１．６４分（方法Ｂ）。
【０２３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イルカルバメート
【化７５】
2021523231.tif 000098
【０２３８】
０℃で、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−アミン（５８５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にビス（トリメチルシリル）アミド（３．０６ｍＬ、２Ｍのテトラヒドロフラン、６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルカーボネート（１．０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、得られた混合物を原料が完全に反応するまで撹拌し、水でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）カルバメート（４２０ｍｇ、収率：４７％）を得、固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５５＋＝２３６．９；ＲＴ＝２．０２分（方法Ｂ）。
【０２３９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル（メチル）カルバメート
【化７６】
2021523231.tif 000099
【０２４０】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイルに６０％分散、３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（２２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を、原料が完全に反応するまで室温で撹拌した。混合物を水でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（２６０ｍｇ、収率：８３％）を得、固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５５］＋＝２４８．６；ＲＴ＝２．２５分（方法Ａ）。
【０２４１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化７７】
2021523231.tif 000100
【０２４２】
窒素ガスの雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液を９０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１５）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［２−フルオラニル−（６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４４ｍｇ、収率：１３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．７、ＲＴ＝２．２２分（方法Ａ）。
【０２４３】
工程５：５−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化７８】
2021523231.tif 000101
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［２−フルオラニル−６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１４３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。原料が完全に反応するまで、混合物を撹拌及び還流させた。溶媒を減圧して除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６−フルオラニル−Ｎ−メチル−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン（２４ｍｇ、収率：６０％）を得、固体であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４５】
化合物Ｅの合成
【化７９】
2021523231.tif 000102
【０２４６】
工程１：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン
【化８０】
2021523231.tif 000103
【０２４７】
６−フルオラニルピリジン−２−アミン（２．８ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４．６７ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／メタノール＝１０／１）で精製して、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン（３．９１ｇ、収率：８２％）を得、赤色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．０、ＲＴ＝１．６４分（方法Ｂ）。
【０２４８】
工程２：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードピリジン
【化８１】
2021523231.tif 000104
【０２４９】
５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン（３．３ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（４．９４ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０  ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却させた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／メタノール＝１０／１）で精製して、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードピリジン（２．１ｇ、収率：４０％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．６、ＲＴ＝１．８９分（方法Ａ）。
【０２５０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−フルオロ−２，３´−ビピリジン−６´−イル（メチル）カルバメート
【化８２】
2021523231.tif 000105
【０２５１】
窒素ガスの雰囲気下で、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードピリジン（１．１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（０．８７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１５）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−フルオロ−２，３´−ビピリジン−６´−イル（メチル）カルバメート（７２３ｍｇ、収率：５２％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．８、ＲＴ＝２．３１分（方法Ａ）。
【０２５２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−２，３´−ビピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
2021523231.tif 000106
【０２５３】
窒素ガスの雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−フルオロ−２，３´−ビピリジン−６´−イル（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタニルピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（５８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／メタノール＝１００／３５）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−２，３´−ビピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１６１ｍｇ、収率：３０％）を得、オイル状であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．３、ＲＴ＝２．２２分（方法Ｂ）。
【０２５４】
工程５：６−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３´−ビピリジン−６´−アミン
【化８４】
2021523231.tif 000107
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−２，３´−ビピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３５１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、６−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３´−ビピリジン−６´−アミン（５ｍｇ、収率：５％）を得、固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５６】
＜式Ｉｂ＞
スキーム：
【化８５】
2021523231.tif 000108
【０２５７】
アリールピロロピリジン５（０．６７ｍｍｏｌ）、２−ブロモアルキル１１（６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１５時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で吸引乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ｎエタノール＝１０／１）で精製してピロロピリジン１２を得た。
【０２５８】
【化８６】
2021523231.tif 000109
【０２５９】
アリールピロロピリジン５（０．２５ｍｍｏｌ）、エポキシド１３（１．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を５０℃で一晩加熱した。混合物を水でクエンチングさせ、固体が析出した。混合物を濾過し、ケーキをメタノールで再結晶させて、１４を得た。
【０２６０】
化合物Ｆの合成
【化８７】
2021523231.tif 000110
【０２６１】
工程１：２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８８】
2021523231.tif 000111
【０２６２】
−７８℃で、４−メチルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にｓ−ブチルリチウム（ヘキサンの中で１．４０Ｍ、１９．８４ｍＬ、２７．７８ｍｍｏＬ）を滴下した。混合物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却させ、４−ヨード素安息香酸エチル（１．０２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を５分以内に添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチングさせ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（８００ｍｇ、収率：６８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．４８分（方法Ａ）。
【０２６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2021523231.tif 000112
【０２６４】
２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を５０℃で１５時間撹拌した。水を添加し、前記混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で吸引乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ、収率：８２％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝２．２０分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０２６５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化９０】
2021523231.tif 000113
【０２６６】
窒素ガスの雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（５４２．８６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７．７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で吸引乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、収率：８０％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．７９分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２６７】
工程４：２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化９１】
2021523231.tif 000114
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１２１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で揮発させ、２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、収率：８６％）を得、精製せず直接的に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．６８分（方法Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．７８〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０２６９】
工程５：２−（２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノール（化合物Ｆ）
【化９２】
2021523231.tif 000115
【０２７０】
２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（８３１ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で揮発させた。次に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ｎエタノール＝１０／１）で精製して、２−（２−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノール（５２．０ｍｇ、収率：２３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．６１分（方法Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７１】
【化９３】
2021523231.tif 000116
【０２７２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
2021523231.tif 000117
【０２７３】
窒素ガスの雰囲気下で、［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ボロン酸（１７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨードフェニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．０７  ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、収率：６６％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．３０６分（方法Ａ）。
【０２７４】
工程２：５−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化９５】
2021523231.tif 000118
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）で精製して、５−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、収率：７６％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．２４３分（方法Ａ）。
【０２７６】
工程３：１−（２−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロプロパン−２−オール
【化９６】
2021523231.tif 000119
【０２７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（フルオラニルメチル）オキシラン（１３５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を５０℃で一晩加熱した。混合物を水でクエンチングさせ、固体が析出した。混合物を濾過し、ケーキをメタノールで再結晶化して、１−（２−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロプロパン−２−オール（４４ｍｇ、収率：４２％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．８８７分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０２７８】
＜式Ｉｃ＞
スキーム：
【化９７】
2021523231.tif 000120
【０２７９】
アミノフェノール１５（０．３ｍｍｏｌ）とアリール酸１６（０．１６ｍｍｏｌ）のポリリン酸（２ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和水酸化ナトリウムでｐＨ＝７に調整した。次に、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）で精製して１７を得た。
【０２８０】
【化９８】
2021523231.tif 000121
【０２８１】
窒素ガスの雰囲気下で、臭化アリール１８（３．９ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸エステル１９（４．６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、固体を分離した。混合物を濾過し、ケーキを水及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて２０を得た。
【０２８２】
【化９９】
2021523231.tif 000122
【０２８３】
ピリジン−３，４−ジアミン２１（１．８３ｍｍｏｌ）、４−ヨードアリール安息香酸（２．０２ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（１０ｍＬ）と混合し、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注いた。混合物を飽和ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に調整した。沈殿物を濾過して、イミダゾール生成物２３（１．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８４】
Ｎａ２ＣＯ３（３．６１ｍｍｏｌ）、ヨード−ミダゾール２３（１．２ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸２４（１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（５０  ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮して乾燥させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して白色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）で精製して、２５（０．３ｍｍｏｌ）を得、白色の固体であった。
【０２８５】
化合物Ｈの合成
【化１００】
2021523231.tif 000123
【０２８６】
工程１：エチル４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）安息香酸エステル
【化１０１】
2021523231.tif 000124
【０２８７】
窒素ガスの雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３５６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で揮発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、エチル４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）安息香酸エステル（４２７ｍｇ、収率：６８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１；ＲＴ＝２．３７分（方法Ｂ）。
【０２８８】
工程２：４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）安息香酸
【化１０２】
2021523231.tif 000125
【０２８９】
２５℃で、エチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）安息香酸エステル（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ＝１／１、６ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で揮発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）安息香酸（１７２ｍｇ、収率：７５％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２；ＲＴ＝１．６１分。（方法Ａ）
【０２９０】
工程３：５−（４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化１０３】
2021523231.tif 000126
【０２９１】
４−アザニルピリジン−３−オール（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−［６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピリジン−３−イル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のポリリン酸（２ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和水酸化ナトリウムでｐＨ＝７に調整した。次に、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）で精製して、５−［４−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１５ｍｇ、収率：３３％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１；ＲＴ＝１．６２分（方法Ｂ）；  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）。
【０２９２】
化合物Ｉの合成
【化１０４】
2021523231.tif 000127
【０２９３】
工程１：５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化１０５】
2021523231.tif 000128
【０２９４】
窒素ガスの雰囲気下で、５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１，４−ベンゼンジボロン酸ビス（ピナコール）エステル（１．４０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の混合物の１Ｍ炭酸ナトリウム（５．７ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、１２０℃のマイクロ波で、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（５３４ｍｇ、収率：６４％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．１；ＲＴ＝１．９９２分（方法Ｂ）。
【０２９５】
工程２：２−ブロモ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１０６】
2021523231.tif 000129
【０２９６】
２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（２６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の臭化水素（３０ｍＬ、１８％の水）及び水（２７ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（９．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、２−ブロモ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（１．８ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９７】
工程３：５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化１０７】
2021523231.tif 000130
【０２９８】
窒素ガスの雰囲気下で、２−ブロモ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１．３８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、固体を分離した。混合物を濾過し、ケーキを水及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．０；ＲＴ＝１．９３分（方法Ｂ）。
【０２９９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバメート
【化１０８】
2021523231.tif 000131
【０３００】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）と５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（３８０ｍｇ、５９％）を得、黄色のオイルで、精製せず直接的に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０；ＲＴ＝２．２３分（方法Ｂ）。
【０３０１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロエチル）（５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバメート
【化１０９】
2021523231.tif 000132
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１−フルオラニル−２−ヨーダニル−エタン（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に水素ナトリウム（３ｍｇ、６０％を鉱油に分散させ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロエチル）（５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、６７％）を得、黄色の個体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．９；ＲＴ＝２．２５分（方法Ｂ）。
【０３０３】
工程６：２−（４−（６−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン
【化１１０】
2021523231.tif 000133
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロエチル）（５−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）溶液に攪拌しながら鉄粉（５００ｍｇ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄して粗生成物を得、当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、２−（４−（６−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（３６ｍｇ、３３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０；ＲＴ＝１．８３分。（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｄｔ、Ｊ＝４７．７、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝２６．３、５．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０５】
化合物Ｊの合成
【化１１１】
2021523231.tif 000134
【０３０６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１１２】
2021523231.tif 000135
【０３０７】
４−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−Ｎ−メチル−アニリン（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルカーボネート（２．１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とトリエタノールアミン（９７７ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、水を添加し、沈殿物を濾過した。ケーキを乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（３５０ｍｇ、収率：３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．６１７分。
【０３０８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］カルバメート
【化１１３】
2021523231.tif 000136
【０３０９】
４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。次に、混合物に水を添加し、沈殿物を析出させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］カルバメート（３００ｍｇ、収率：４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．１４分。
【０３１０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［４−（６−アザニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１１４】
2021523231.tif 000137
【０３１１】
２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［４−（６−アザニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４０ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．８０６分。
【０３１２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１１５】
2021523231.tif 000138
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（６−アザニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２−（フルオラニルメチル）オキシラン（７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［４−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（３５ｍｇ、収率：７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程５：１−フルオラニル−３−［［２−［４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］プロパン−２−オール
【化１１６】
2021523231.tif 000139
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［４−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン／塩酸溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキ乾燥させ、１−フルオラニル−３−［［２−［４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］プロパン−２−オール（２０ｍｇ、収率：７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．４１〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝４７．８、１４．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝３５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１６】
化合物Ｋの合成
【化１１７】
2021523231.tif 000140
【０３１７】
工程１：化合物３の合成
ピリジン−３，４−ジアミン（２００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、４−ヨード安息香酸（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（１０ｍＬ）の中で混合し、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注いた。混合物を飽和ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に調整した。沈殿物を濾過し、生成物２−（４−ヨードフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率：９５．１％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．４２（方法Ａ）。
【０３１８】
工程２：化合物４の合成
Ｎａ２ＣＯ３（３８３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、２−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ボロン酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮して乾燥させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して白色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）で精製して、５−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率：２６．３％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．１１（方法Ｂ）。
【０３１９】
工程３：化合物Ｋの合成
５−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と１−フルオラニル−２−ヨーダニル−エタン（１９３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１で精製して、５−［４−［３−（２−フルオラニルエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率：４９．８％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．６８（ＭｅｔｈｏｄＡ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．７５〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２０】
＜式Ｉｄ＞
スキーム：
【化１１８】
2021523231.tif 000141
【０３２１】
窒素ガスの雰囲気下で、アリールアセチレン２２（１．７２ｍｍｏｌ）、ヨードピリジン２１（１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びトリエタノールアミン（９４８ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。前記反応混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）で精製して化合物２３を得た。
【０３２２】
２３（１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。前記混合物を水とメタノールで希釈し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／１０）で精製して化合物２４を得た。
【０３２３】
ボロン酸アリール２５（１．６８ｍｍｏｌ）、２４（０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液を８０℃で５時間加熱した。混合物を水でクエンチングさせ、沈殿物を形成させた。混合物を濾過し、ケーキをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝７／１００）で精製して、化合物２６を得た。
【０３２４】
化合物Ｌの合成
【化１１９】
2021523231.tif 000142
【０３２５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピリジン−４−イルカルバメート
【化１２０】
2021523231.tif 000143
【０３２６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）及び３−ヨーダニルピリジン−４−アミン（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル／石油エーテル＝３８／１２／５０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピリジン−４−イルカルバメート（１．２ｇ、収率：８２％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．９；ＲＴ＝１．６５分（方法Ａ）。
【０３２７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモフェニル）エチニル）ピリジン−４−イルカルバメート
【化１２１】
2021523231.tif 000144
【０３２８】
窒素ガスの雰囲気下で、１−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−エチニル−ベンゼン（３１１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヨーダニルピリジン−４−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びトリエタノールアミン（９４８ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモフェニル）エチニル）ピリジン−４−イルカルバメート（５１５ｍｇ、収率：８７％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．９；ＲＴ＝１．８９９分（方法Ａ）。
【０３２９】
工程３：２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化１２２】
2021523231.tif 000145
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−（４−ブロモフェニル）エチニル］ピリジン−４−イル］カルバメート（５１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水とメタノールで希釈し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／１０）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ、収率：７４％）を得、淡黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．８；ＲＴ＝１．６９７分（方法Ａ）。
【０３３１】
工程４：３−フルオロ−４´−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−アミン
【化１２３】
2021523231.tif 000146
【０３３２】
２−フルオラニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３９９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液を８０℃で５時間加熱した。混合物を水でクエンチングさせ、沈殿物を形成させた。混合物を濾過し、ケーキをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝７／１００）で精製して、３−フルオロ−４´−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−アミン（１２３ｍｇ、収率：４８％）を得、淡黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．９；ＲＴ＝１．７４７分（方法Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８８〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）。
【０３３３】
化合物Ｍの合成
【化１２４】
2021523231.tif 000147
【０３３４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピリジン−４−イルカルバメート
【化１２５】
2021523231.tif 000148
【０３３５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）及び３−ヨーダニルピリジン−４−アミン（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１２／１００）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピリジン−４−イルカルバメート（１．２ｇ、収率：８２％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．９；ＲＴ＝１．６５分（方法Ａ）。
【０３３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモフェニル）エチニル）ピリジン−４−イルカルバメート
【化１２６】
2021523231.tif 000149
【０３３７】
窒素ガスの雰囲気下で、１−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−エチニル−ベンゼン（３１１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピリジン−４−イルカルバメート（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びトリエタノールアミン（９４８ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモフェニル）エチニル）ピリジン−４−イルカルバメート（５１５ｍｇ、収率：８７％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．９；ＲＴ＝１．８９９分（方法Ａ）。
【０３３８】
工程３：２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化１２７】
2021523231.tif 000150
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモフェニル）エチニル）ピリジン−４−イルカルバメート（５１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ、収率：７４％）を得、淡黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．８；ＲＴ＝１．６９７分（方法Ａ）。
【０３４０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート
【化１２８】
2021523231.tif 000151
【０３４１】
２−フルオラニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）溶液を８０℃で５時間加熱した。混合物を水でクエンチングさせ、沈殿物を形成させた。混合物を濾過し、ケーキをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（７０ｍｇ、収率：３２％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．６４３分（方法Ａ）。
【０３４２】
工程５：５−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化１２９】
2021523231.tif 000152
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の混合物をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を４０℃で３時間加熱した。混合物を水でクエンチングさせ、沈殿物を形成させた。混合物を濾過し、ケーキを逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（２０ｍｇ、収率：３８％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０；ＲＴ＝１．２４６分（方法Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４〜８．１２（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４４】
＜式Ｉｅ＞
スキーム：
【化１３０】
2021523231.tif 000153
【０３４５】
アミノピリジン２７（８．０６ｍｍｏｌ）、α−ブロモケトン−ブロモアリール（８．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７４４ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、イミダゾピリジン２９を得た。
【０３４６】
イミダゾピリジン２９（３．３ｍｍｏｌ）、ボロン酸アリール２５（３．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３７  ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して３０を得た。
【０３４７】
化合物Ｎの合成
【化１３１】
2021523231.tif 000154
【０３４８】
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３２】
2021523231.tif 000155
【０３４９】
５−メトキシピリジン−２−アミン（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２．４６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７４４ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ、収率：４９％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３。
【０３５０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート
【化１３３】
2021523231.tif 000156
【０３５１】
２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１．３２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（１．３ｇ、収率：７８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
工程３：２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール
【化１３４】
2021523231.tif 000157
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、三臭化ホウ素（８．７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で再び０．５時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、一晩撹拌した。混合物をメタノールでクエンチングさせ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール（８００ｍｇ、収率：５７％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
工程４：１−フルオロ−３−（２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール
【化１３５】
2021523231.tif 000158
【０３５５】
２−［４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−（フルオラニルメチル）オキシラン（１．４４ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１−フルオラニル−３−（２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］オキシ−プロパン−２−オール（２０１ｍｇ、収率：２６％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．６５３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５６】
化合物Ｏの合成
【化１３６】
2021523231.tif 000159
【０３５７】
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３７】
2021523231.tif 000160
【０３５８】
５−メトキシピリジン−２−アミン（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２．５ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７４４ｍｇ、８．８６６ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ、収率：４９％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３。
【０３５９】
工程２：５−（４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化１３８】
2021523231.tif 000161
【０３６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、５−（４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、収率：７９％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０３６１】
工程３：２−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール
【化１３９】
2021523231.tif 000162
【０３６２】
−７８℃で、５−［４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次にゆっくりと室温に昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチングさせ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、２−［４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール（１８０ｍｇ、収率：７４％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
【０３６３】
工程４：１−（２−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−３−フルオロプロパン−２−オール
【化１４０】
2021523231.tif 000163
【０３６４】
２−［４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（フルオラニルメチル）オキシラン（２９９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１−［２−［４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］オキソ−３−フルオプロパン−２−オール（３０ｍｇ、収率：１９％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、ＲＴ＝１．８０５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０３６５】
化合物Ｐの合成
【化１４１】
2021523231.tif 000164
【０３６６】
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１４２】
2021523231.tif 000165
【０３６７】
５−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン（２．２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６６４ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８００ｍｇ、収率：１６％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
【０３６８】
工程２：２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン
【化１４３】
2021523231.tif 000166
【０３６９】
２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、鉄（７０４ｍｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６７３ｍｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン（５００ｍｇ、収率：５７％）を得、褐色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
【０３７０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート
【化１４４】
2021523231.tif 000167
【０３７１】
２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（５６９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、収率：３２％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。
【０３７２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート
【化１４５】
2021523231.tif 000168
【０３７３】
２−（フルオラニルメチル）オキシラン（１８３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール（２ｍＬ）溶液を５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、収率：６７％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２。
【０３７４】
工程５：１−フルオロ−３−（２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−オール
【化１４６】
2021523231.tif 000169
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１−フルオロ−３−（２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−オール（３１ｍｇ、収率：３９％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２、ＲＴ＝１．６４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７４５（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７６】
化合物Ｑの合成
【化１４７】
2021523231.tif 000170
【０３７７】
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１４８】
2021523231.tif 000171
【０３７８】
５−メトキシピリジン−２−アミン（５ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１１．２ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３．４ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（４／１）でスラリー化して精製し、２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６．８８ｇ、収率：５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．３１１分（方法Ａ）。
【０３７９】
工程２：６−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１４９】
2021523231.tif 000172
【０３８０】
２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．８ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．８ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７７ｇ、３８．４７ｍｍｏｌ）及び［１，１´−ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間攪拌し、次に、室温に冷却させた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、６−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８．５ｇ、収率：９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．９９５分（方法Ａ）。
【０３８１】
工程３：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン
【化１５０】
2021523231.tif 000173
【０３８２】
６−フルオラニルピリジン−２−アミン（６．４ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に、ブロモスクシンイミド（１０．６７ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチルの石油エーテル）で精製して、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−アミン（８．５ｇ、収率：７８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．５０６分（方法Ａ）。
【０３８３】
工程４：５−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化１５１】
2021523231.tif 000174
【０３８４】
０℃で、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−アミン（６．２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を水素ナトリウム（３．２５ｇ、８１．１５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、ヨーダニルメタン（１３．８２ｇ、９７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％の酢酸エチルの石油エーテル）で精製して、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（６．５ｇ、収率：９１％）を得、緑色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２３９分（方法Ａ）。
【０３８５】
工程５：６−フルオラニル−５−［４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン
【化１５２】
2021523231.tif 000175
【０３８６】
窒素ガスの雰囲気下で、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（１．９７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．１５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．９１ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３２．７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のメタノールのジクロロメタン）で精製して、６−フルオラニル−５−［４−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（１．２ｇ、収率：３７％）を得、黄色の固体であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：５．０２０分（方法Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．６５、１４８．９６、１４４．４８、１４２．５５、１４２．０５、１４２．００、１３４．０４、１３２．９３、１２８．５７、１２８．５４、１２５．９７、１２０．２０、１１７．３９、１１０．５５、１０９．１４、１０７．５８、１０７．３０、１０３．９６、５６．５８、３８．０９。
【０３８７】
化合物Ｒの合成
【化１５３】
2021523231.tif 000176
【０３８８】
工程１：５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン
【化１５４】
2021523231.tif 000177
【０３８９】
４−フルオラニルピリジン−２−アミン（２．３５ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．９２ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２２％）で精製して、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−２−アミン（３．３ｇ、１７．２７７ｍｍｏｌ、収率：８２．４２５％）を得、赤色の固体であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．０（Ｍ−５５）＋、保持時間：２．０７分。
【０３９０】
工程２：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨードピリジン
【化１５５】
2021523231.tif 000178
【０３９１】
５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−２−アミン（３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．７８ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１０％）で精製して、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−２−ヨーダニル−ピリジン（１ｇ、３．３１２６ｍｍｏｌ、収率：３４．００６％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．０（Ｍ−５５）＋、保持時間：２．１６分。
【０３９２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−フルオロ−２，３´−ビピリジン−６´−イル（メチル）カルバメート
【化１５６】
2021523231.tif 000179
【０３９３】
窒素ガスの雰囲気下で、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−２−ヨーダニル−ピリジン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（３９６．６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７１．４２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９１．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液と９０℃で３〜４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜１５％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ［５−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３１０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、収率：４８．９６７％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．４１分。
【０３９４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−フルオロ−２，３´−ビピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化１５７】
2021523231.tif 000180
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタニルピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４５２．５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（１１．１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３．６７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの雰囲気下で、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオラニル−６−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６９５ｍｍｏｌ、収率：３３．２２４％）を得、オイル状であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．２４分。
【０３９６】
工程５：４−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３´−ビピリジン−６´−アミン（化合物Ｒ）
【化１５８】
2021523231.tif 000181
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオラニル−６−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０７．２３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、原材料が全部反応するまで混合物を還流下で撹拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−［４−フルオラニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］Ｎ−メチル−ピリジン−２−アミン（３ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、収率：３．４８６５％）を得、固体であった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．７０分、純度１００％（ＵＶ２５４）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１〜８．７８（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９８】
化合物Ｓの合成
【化１５９】
2021523231.tif 000182
【０３９９】
工程１：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン
【化１６０】
2021523231.tif 000183
【０４００】
６−フルオラニルピリジン−２−アミン（２．８ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４．６７ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−アミン（３．９１ｇ、２０．４７１ｍｍｏｌ、収率：８１．９６５％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．６４分（方法Ｂ）。
【０４０１】
工程２：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードピリジン
【化１６１】
2021523231.tif 000184
【０４０２】
５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−アミン（３．３ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４．９４ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、３−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−６−ヨーダニル−ピリジン（２．１ｇ、６．９５６４ｍｍｏｌ、収率：４０．２６３％）を得、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．８９分（方法Ａ）。
【０４０３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化１６２】
2021523231.tif 000185
【０４０４】
窒素ガスの雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタニルピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、３−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−６−ヨーダニル−ピリジン（３５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、収率：５４．８４％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ）＋、保持時間：１．９９１分（方法Ａ）。
【０４０５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−［６−フルオラニル−５−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化１６３】
2021523231.tif 000186
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（２８９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの雰囲気下で、得られた混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ、収率：２２．４７％、純度：５４％）を得、オイル状であって、精製せず直接的に次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．２２０分（方法Ｂ）。
【０４０７】
工程５：５−［２−フルオラニル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−アミン
【化１６４】
2021523231.tif 000187
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［６−フルオラニル−５−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸を添加し、次に、原材料が全部反応するまで混合物を還流下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−［２−フルオラニル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−アミン（２６ｍｇ、収率：２１．１５％）を得、固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度：１００％（ＵＶ２５４）、保持時間：１．７２５分（方法Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３０〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０９】
化合物Ｔの合成
【化１６５】
2021523231.tif 000188
【０４１０】
工程１：４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン
【化１６６】
2021523231.tif 000189
【０４１１】
４−フルオラニルピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（４．８１ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）で精製して、４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、収率：４７．１０％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．６８２分（方法Ｂ）。
【０４１２】
工程２：２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン
【化１６７】
2021523231.tif 000190
【０４１３】
４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（４．４７ｇ、３１．５１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン（８００ｍｇ、収率：３７．８４３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：なし、保持時間：１．８９分（方法Ａ）。
【０４１４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１６８】
2021523231.tif 000191
【０４１５】
２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン（４３１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３７８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの雰囲気下で、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００ｍｇ、収率：４０．４４％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ）＋、保持時間：２．１４１分（方法Ａ）。
【０４１６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオラニル−５−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化１６９】
2021523231.tif 000192
【０４１７】
窒素ガスの雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタニルピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１５．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオラニル−５−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率：４７．８１％）を得、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．１９０分（方法Ｂ）。
【０４１８】
工程５：５−［４−フルオラニル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−アミン
【化１７０】
2021523231.tif 000193
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオラニル−５−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、次に原材料が全部反応するまで混合物を還流下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−［４−フルオラニル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−アミン（４１ｍｇ、収率：５９．４３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度：１００％（ＵＶ２５４）、保持時間：１．３６３分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３０〜８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２０】
化合物Ｕの合成
【化１７１】
2021523231.tif 000194
【０４２１】
工程１：６−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン
【化１７２】
2021523231.tif 000195
【０４２２】
６−フルオラニルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（８３３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、６−フルオラニル−５−ヨーダニルピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、２．８５３ｍｍｏｌ、収率：６４％）を得、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
工程２：６−ブロモ−２−フルオロ−３−ヨードピリジン
【化１７３】
2021523231.tif 000196
【０４２４】
６−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１６ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（２１１７ｍｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間撹拌した。混合物に水を添加した。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、６−ブロモ−２−フルオロ−３−ヨードピリジン（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率：５９．３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳなし。
【０４２５】
工程３：６−ブロモ−３−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン
【化１７４】
2021523231.tif 000197
【０４２６】
６−ブロモ−２−フルオロ−３−ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５６５ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を１００℃で１６時間撹拌した。混合物に水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、６−ブロモ−３−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン（２００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、収率：４５．９）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
工程４：１−（６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン
【化１７５】
2021523231.tif 000198
【０４２８】
６−ブロモ−３−（１−エトキシビニル）−２−フルオロピリジン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と塩酸（ジオキサンの中に４Ｎ、０．７６ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、１−（６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（９０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率：６０．１％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳなし。
【０４２９】
工程５：２−ブロモ−１−（６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン
【化１７６】
2021523231.tif 000199
【０４３０】
１−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）エタノン（６０ｍｇ、０．１２５３ｍｍｏｌ、収率：５４．６３％）を得、黄色の固体であった。粗生成物は、精製せず直接的に次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳなし。
【０４３１】
工程６：２−（６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１７７】
2021523231.tif 000200
【０４３２】
２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）エタノン（１３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応を水でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、２−（６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率：１０．８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
工程７：６−フルオロ−５−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３´−ビピリジン−６´−アミン
【化１７８】
2021523231.tif 000201
【０４３４】
２−（６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ボロン酸（１５．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物に水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、６−フルオロ−５−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３´−ビピリジン−６´−アミン（５．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率：２４．３８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度：１００％（２１４ｎｍ）、ＲＴ＝４．０６７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６００（ｍ，１Ｈ），８．３６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８０（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０２（ｓ、３Ｈ）、３．１１６（ｓ、６Ｈ）。
【０４３５】
化合物Ｖの合成
【化１７９】
2021523231.tif 000202
【０４３６】
工程１：１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−３−フルオロプロパン−２−オール
【化１８０】
2021523231.tif 000203
【０４３７】
２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、２−（フルオロメチル）オキシラン（１．７４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜３０％）で精製して、（１．７４ｇ、収率：７５．３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．６５１分（方法Ｂ）。
【０４３８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１８１】
2021523231.tif 000204
【０４３９】
２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−５−ヨーダニル−ピリジン（６３７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に炭酸カリウム（６１９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの雰囲気下で、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４００ｍｇ、収率：７１．９３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．１３６分（方法Ｂ）。
【０４４０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−（６−トリブチルスタニルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化１８２】
2021523231.tif 000205
【０４４１】
−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（０．６２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、トリブチルクロロスタンナン（５０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−（６−トリブチルスタニルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１８０ｍｇ、収率：２５．５３％）を得、黄色のオイルであった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ）＋、保持時間：２．１０１分（方法Ａ）。
【０４４２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［６−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１８３】
2021523231.tif 000206
【０４４３】
窒素ガスの雰囲気下で、１−［（２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオラニル−プロパン−２−オール（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタニルピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（４．２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜３０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［６−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３８ｍｇ、収率：２４．６３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ）＋、保持時間：１．９８２分（方法Ａ）。
【０４４４】
工程５：１−フルオラニル−３−［［２−［５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］プロパン−２−オール
【化１８４】
2021523231.tif 000207
【０４４５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［６−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、原料が完全に反応するまで、混合物を撹拌及び還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−フルオラニル−３−［［２−［５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］プロパン−２−オール（１１ｍｇ、収率：３４．２２％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％（ＵＶ２５４）、保持時間：１．５７０分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝４１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２３．５、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝２７．９、２１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４６】
化合物Ｗの合成
【化１８５】
2021523231.tif 000208
【０４４７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１８６】
2021523231.tif 000209
【０４４８】
５−ブロモ−２−ヨードピリジン（６３７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６１９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの雰囲気下で、得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３８０ｍｇ、収率：６９．７３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．１４３分（方法Ｂ）。
【０４４９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−（６−トリブチルスタニルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化１８７】
2021523231.tif 000210
【０４５０】
−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（０．６２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に、トリブチルクロロスタン（５０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［５−（６−トリブチルスタニルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、収率：２５．０３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ）＋、保持時間：２．２７７分（方法Ａ）。
【０４５１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化１８８】
2021523231.tif 000211
【０４５２】
窒素ガスの雰囲気下で、１−［（２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオラニル−プロパン−２−オール（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタニルピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（４．２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜３０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１５ｍｇ、収率：１０．５６％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ）＋、保持時間：２．１３５分（方法Ｂ）。
【０４５３】
工程４：１−フルオラニル−３−［［２−［５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］プロパン−２−オール
【化１８９】
2021523231.tif 000212
【０４５４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［６−［６−［（３−フルオラニル−２−オキシダニル−プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、原料が完全に反応するまで、混合物を撹拌及び還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−フルオラニル−３−［［２−［５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］プロパン−２−オール（６ｍｇ、収率：２１．３３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％（ＵＶ２５４）、保持時間：１．７６３分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２４．１、１５．１、９．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５５】
化合物Ｘの合成
【化１９０】
2021523231.tif 000213
【０４５６】
工程１：５−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン
【化１９１】
2021523231.tif 000214
【０４５７】
窒素ガスの雰囲気下で、３−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−６−ヨーダニル−ピリジン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ボロン酸（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、５−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、収率：８９％）を得、白色の固体であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝２．０００分（方法Ｂ）。
【０４５８】
工程２：５−（６−フルオラニル−５−トリブチルスタニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン
【化１９２】
2021523231.tif 000215
【０４５９】
−７８℃で、５−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（６００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１９４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、トリブチルクロロスタンナン（９８９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜６％）で精製して、５−（６−フルオラニル−５−トリブチルスタニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（８００ｍｇ、収率：６６％）を得、黄色のオイルであった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ］＋；ＲＴ＝２．０９６分（方法Ｂ）。
【０４６０】
工程３：１−［［２−［６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］−３−フルオラニル−プロパン−２−オール
【化１９３】
2021523231.tif 000216
【０４６１】
窒素ガスの雰囲気下で、１−［（２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオラニル−プロパン−２−オール（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−（６−フルオラニル−５−トリブチルスタニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２．７３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を９０℃で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜３０％）で精製して、１−［［２−［６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ］−３−フルオラニル−プロパン−２−オール（４４ｍｇ、収率：５３．２２％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％（ＵＶ２５４）、保持時間：２．０３７分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６〜８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．７３〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．８７〜２．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０４６２】
化合物Ｙの合成
【化１９４】
2021523231.tif 000217
【０４６３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１９５】
2021523231.tif 000218
【０４６４】
５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−Ｎ−メチル−ピリミジン−２−アミン（４ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルカーボネート（９ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を７０℃で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（５．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、収率：８９．７２８％）を得、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ−５６＋Ｈ）＋、純度１００％（ＵＶ２５４ｎｍ）、保持時間：２．０６分。
【０４６５】
工程２：（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸
【化１９６】
2021523231.tif 000219
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．２９ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０８ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（３ｇ、１０．６６９ｍｍｏｌ、収率：７６．８５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−５６＋Ｈ）＋、純度１００％（ＵＶ２５４ｎｍ）。保持時間：１．３１分。
【０４６７】
工程３：６−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン
【化１９７】
2021523231.tif 000220
【０４６８】
６−フルオロピリジン−２−アミン（３．０ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．２ｇ、２９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）で精製して、６−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン（５．０ｇ、収率：７３．０１％）を得、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．５２９分（方法Ｂ）。
【０４６９】
工程４：６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−３−ヨーダニル−ピリジン
【化１９８】
2021523231.tif 000221
【０４７０】
６−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン（４．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を６０℃に一晩加熱し、室温に冷却させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン（２．５ｇ、収率：４４．３４％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｍｓなし、保持時間：２．０８８分（方法Ｂ）。
【０４７１】
工程５：（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−トリブチル−スタンナン
【化１９９】
2021523231.tif 000222
【０４７２】
−７８℃で、６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−３−ヨーダニル−ピリジン（１．４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、トリブチルクロロスタンナン（２．２６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜６％）で精製して、（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−トリブチル−スタンナン（８００ｍｇ、収率：３７．０９％）を得、黄色のオイルであった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６〜１．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．７７〜１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．５７（ｄｄ、Ｊ＝８２．９、４２．７Ｈｚ、９Ｈ）。
【０４７３】
工程６：２−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン
【化２００】
2021523231.tif 000223
【０４７４】
窒素ガスの雰囲気下で、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−トリブチル−スタンナン（３１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１５．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％）で精製して、２−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（１００ｍｇ、収率：３６．７５％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．０２８分（方法Ｂ）。
【０４７５】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−（６−アザニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化２０１】
2021523231.tif 000224
【０４７６】
窒素ガスの雰囲気下で、２−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−２−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸（１１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−６−アザニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４０ｍｇ、収率：２８．６５％）を得、黄色の固体であった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝２．０２６分（方法Ｂ）。
【０４７７】
工程８：２−［２−フルオラニル−６−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン
【化２０２】
2021523231.tif 000225
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−（６−アザニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−フルオラニル−ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、原料が完全に反応するまで、混合物を撹拌及び還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２−［２−フルオラニル−６−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（３ｍｇ、収率：９．６３％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％（ＵＶ２５４）、保持時間：３．３６０分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｄｄ、Ｊ＝７６．２、６８．１Ｈｚ，２Ｈ）、δ８．７９（ｄｄ、Ｊ＝７６．２、６８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）。
【０４７９】
化合物Ｚの合成
【化２０３】
2021523231.tif 000226
【０４８０】
工程１：４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン
【化２０４】
2021523231.tif 000227
【０４８１】
０℃で、４−フルオラニルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（８８０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率：６６％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％（ＵＶ２５４ｎｍ）、保持時間：１．７０分。
【０４８２】
工程２：２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨードピリジン
【化２０５】
2021523231.tif 000228
【０４８３】
４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８０ｍｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（１４９０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン（１８０ｍｇ、０．５３６６ｍｍｏｌ、収率：２５．５４％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳなし、純度９０％（ＵＶ２５４ｎｍ）、保持時間：２．０１分。
【０４８４】
工程３：２−ブロモ−４−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【化２０６】
2021523231.tif 000229
【０４８５】
−７８℃で、２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−５−ヨーダニル−ピリジン（１００ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．２ｍＬ、０．５０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、トリブチルクロロスタンナン（１６３．３３ｍｇ、０．５０００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−トリブチル−スタンナン（１００ｍｇ、０．２１５０ｍｍｏｌ、収率：６４．９１６％）を得、黄色のオイルであった。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳなし、純度９０％（ＵＶ２５４ｎｍ）、保持時間：２．６５分。
【０４８６】
工程４：２−（６−ブロモ−４−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン
【化２０７】
2021523231.tif 000230
【０４８７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−トリブチル−スタンナン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（５０ｍｇ、０．２２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−アミン（７０ｍｇ、０．１１８８ｍｍｏｌ、収率：５４．４１８％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度５４％（ＵＶ２５４ｎｍ）、保持時間：１．８１分。
【０４８８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル（メチル）カルバメート
【化２０８】
2021523231.tif 000231
【０４８９】
２−（６−ブロマニル（ｂｒｏｍａｎｙｌ）−４−フルオラニル−ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（４０ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸（４６ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３８００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に、室温に冷却させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル（メチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率：２７％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度３３％（ＵＶ２５４ｎｍ）、保持時間：２．０１分。
【０４９０】
工程６：２−（４−フルオロ−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン
【化２０９】
2021523231.tif 000232
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−（６−アザニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオラニル−ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１５ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、２−［４−フルオラニル−６−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］ベンゾチアゾール−６−アミン（３ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ、収率：１８．８７６％）を得、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％（ＵＶ２５４ｎｍ）、保持時間：３．３５分；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、３Ｈ）。
【０４９２】
［生物学的実験］
ヒトタウタンパク質の発現及び精製
材料：
ｐＥＴ４１ａ−タウ野生株
ＯｎｅＳｈｏｔ（商標）  ＢＬ２１（ＤＥ３）  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  Ｅ．  ｃｏｌｉ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ６００００３）
カナマイシン硫酸塩（Ｓａｎｇｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａ５０６６３６）
ＩＰＴＧ  （Ｓａｎｇｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａ１００４８７）
Ｐｉｐｅｓ  緩衝液（１００ｍＭのＰｉｐｅｓ、ｐＨ６．８、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＳＯ４）
Ｈｅｐｅｓ  緩衝液（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＤＴＴ、１００ｍＭのＮａＣｌ）
Ｑ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１７−０５１０−０１）
ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１７−０７２９−０１）
【０４９３】
工程：
タンパク質の発現：
工程１：氷上、３０分で１μＬの発現プラスミドｐＥＴ４１ａ−ｔａｕｗｔを１つのＯｎｅＳｈｏｔ（商標）  ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  Ｅ．ｃｏｌｉに形質転換した。
工程２：４２℃で、９０秒間熱ショックを与え、次に、氷上に２分間置き、３７℃で３０分間回復させ、少量をＬＢ（Ｋａｎ＋）寒天プレートに置き、３７℃で一晩インキュベートした。
工程３：５０μｇ／ｍＬのカナマイシンで２００ｍＬの液体培養物の中の単一コロニーを選択し、再懸濁して種菌培養を製造した。種菌培養に接種し、３７℃、２００ｒｐｍで一晩振とうした。
工程４：１００倍に希釈したスターターを新鮮な培地（Ｋａｎ＋）に添加し、ＯＤ６００＝０．８になるまで３７℃、２００ｒｐｍで振とうした。
工程５：ＩＰＴＧ（最終濃度：１ｍＭ）を添加し、タンパク質を３時間発現させた。
工程６：細胞ペレットを収集し、更に精製するために−８０℃で保存した。
【０４９４】
タンパク質の精製：
工程１：細胞ペレットをＰｉｐｅｓ緩衝液に再懸濁させた。
工程２：超音波で振とうし、遠心分離（１５，０００ｒｐｍ、４℃で１５分）した。
工程３：上澄みを沸騰水浴に２０分間入れ、次に、遠心分離した。上澄みの熱安定性タンパク質をＱ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム（２０ｍＬ）にロードした。
工程４：タウを含む通過液をＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム（１０ｍＬ）にロードし、０．２ＭのＮａＣｌを含むＰｉｐｅｓ緩衝液で溶出させた。
工程６：タウを含む部分を合わせ、濃縮し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で透析し、−８０℃で保存した。
工程７：ＳＰ−ＦｌｏｗをＱ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム（２０ｍＬ）とＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム（１０ｍＬ）に再度ロードし、０．２ＭのＮａＣｌを含むＰｉｐｅｓ緩衝液で溶出させた。
工程８：タウを含む部分をプールし、濃縮し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で透析し、−８０℃で保存した。工程６〜７を２回繰り返し、すべての溶出生成物を収集して濃縮した。
【０４９５】
［生物学的分析］
体外での蛍光定量的タウ結合テスト
２μＭの組換えタウタンパク質と１５μＭのヘパリンを３０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）緩衝液で、３７℃で一晩インキュベートすることにより繊維化させた。次に、３０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈した０．０４μＭの組換えタウタンパク質と試験化合物（１％のＤＭＳＯを含む）を１時間反応させた。飽和曲線を作成し、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用し、パラメーター推定法を使用して蛍光測定データを読み取った。各試験化合物のＫｄ値を測定した。表Ａには、例示的な試験化合物のＫｄ値を示した。
【０４９６】
【表２】
2021523231.tif 000233
【０４９７】
体外での蛍光競合結合テスト
前記記載に従い、体外での蛍光競合結合テストを実施した１。アルツハイマー病患者の側頭皮質に由来する凍結組織を、プロテアーゼ阻害剤混合物（ｃＯｍｐｌｅｔｅＴＭ、ＥＤＴＡフリー、Ｒｏｃｈｅ）を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の中で均質化させ、分析のために−８０℃で保存した。放射性リガンドの同種または異種遮断への結合を測定するために、ＰＢＢ３の非存在下または非標識下で、これらのホモジネート（１００μｇ組織）を５ｎＭの［１１Ｃ］ＰＢＢ３（モル放射能：１００〜１５０ＧＢｑ／ｍｏｌ）を１０−１１〜１０−６Ｍの濃度で、１０％エタノールを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液の中で、ｐＨ７．４で、室温で３０分間インキュベートした。５×１０−７Ｍ  ＰＢＢ３の存在下で［１１Ｃ］ＰＢＢ３の非特異的結合を測定した。サンプルは１回のみ測定し、特異的放射性リガンド結合はｐｍｏｌ／ｇ組織で測定した。非線形回帰を使用して阻害定数（Ｋｉ）と変位率を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式により、濃度結合グラフに適合する単位点および２部位結合モデルを取得し、モデル選択のためのＦ検定を行った。単一サイトの相同ブロッキングモデルでは、当該函数を使用して、相同競合結合から解離定数（Ｋｄ）を計算した：
Ｋｄ＝Ｋｉ＝ＩＣ５０−放射性リガンド
ここで、ＩＣ５０と［放射性リガンド］は、それぞれ５０％の阻害と放射性リガンド濃度を誘発する競合者の濃度を表す。［１１Ｃ］ＰＢＢ３及び非標識ＰＢＢ３の実験は、化合物の光変換を回避するために、薄暗い条件で行われた。表Ｂは、例示的な試験化合物のＫｉ値を表した。
【０４９８】
【表３】
2021523231.tif 000234
【０４９９】
蛍光染色による組織学的検出
前記記載に従い、蛍光結合の評価を実施した１。ＰＢＢ３と試験化合物を利用した蛍光標識に対して、ＡＤ脳の脱パラフィンされた側頭葉皮質を切片し、０．００１％（Ｗ／Ｖ）ＰＢＢ３または試験化合物を含む５０％エタノールの中で室温で３０分間インキュベートした。サンプルを５０％のエタノールで５分間洗浄し、蒸留水に２回３分間浸し、非蛍光封入剤（ＶＥＣＴＡＳＨＩＥＬＤ；  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）にロードした。ＰＢＢ３用のカスタムフィルターキューブを備えたＤＭ４０００顕微鏡（Ｌｅｉｃａ）を使用して蛍光画像をキャプチャした（励起バンドパスは３９１〜４３７ｎｍの通過、阻害ローパスは４５８ｎｍの通過）。蛍光結合評価では、化合物とタウ凝集体との反応性は「０」（標識なし）、「１」（かすかな標識）、「２」（ＰＢＢ３より弱い）、「３」（ＰＢＢ３以上）として半定量的に評価され。「０．５」スコアは、２つの整数スコア０及び１の中間条件を表した。「１．５」スコアは、２つの整数スコア１及び２の中間条件を表した。「２．５」スコアは、２つの整数スコ２及び３の中間条件を表した。表Ｃは、例示的な試験化合物のスコアを表した。
【０５００】
【表４】
2021523231.tif 000235
【０５０１】
覚醒している動物に対して２光子イメージングを実行
前記に記載の通り、覚醒している動物のリアルタイムイメージングは、２光子レーザー走査顕微鏡を使用して実行した２。頭蓋窓を配置するために、生後６〜１３か月のｒＴｇ４５１０タウトランスジェニックマウス３を、空気、酸素、及びイソフルラン（誘導用に３〜５％、手術用に２％を使用）の混合物を含むマスクで麻酔し、「Ｓｅｙｌａｚ−Ｔｏｍｉｔａ法」４に従って、頭蓋窓（直径３〜４ｍｍ）を左体性感覚皮質に配置し、中心をブレグマの１．８ｍｍ、ブレグマの外側の２．５ｍｍにした。頭蓋骨の窓の上の中心にある直径７ｍｍの穴を通して、カスタマイズされた金属プレートを頭蓋骨に固定した。Ｔａｋｕｗａ  ｅｔ  ａｌ．５に詳述されている慢性頭蓋窓を製造する方法を使用した。すべてのイメージング実験は、頭蓋窓の製造から少なくとも２週間後に実行された。血管及び病理学的タウ含有物は、それぞれ、スルホローダミン１０１（ＳＲ１０１；  ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）及びＰＢＢ３又は試験化合物で蛍光標識された。ＳＲ１０１を塩水に５ｍＭまで溶解させ、ＰＢＢ３又は試験化合物をＤＭＳＯ（和光）：塩水＝１：１溶液に０．０５％（Ｗ／Ｖ）まで溶解させた。イメージング実験を開始する直前に、２種の溶液１００μＬをマウスの腹腔内に注射した。注：同じ実験グループ（それぞれ、試験化合物及びＰＢＢ３実験からなる）の実験は、同じｒＴｇ４５１０タウトランスジェニックマウスに約１週間の間隔で順次的に実施された。イメージング期間では、覚醒している動物を前記に記載のカスタマイズされた装置に配置した５。簡単に言うと、動物のヘッドの金属板をカスタマイズされた立体定位固定装置にねじ込み、次に、空気流を利用して浮かんでいる発泡スチロールのボールの上に動物を置き、動物をボールの上で自由に運動できるようにし、動物のヘッドを装置に固定した。ヘッドを固定した後、励起波長９００ｎｍの２光子レーザー走査顕微鏡（ＴＣＳ−ＳＰ５  ＭＰ、Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ、Ｗｅｔｚｌａｒ、ドイツ）でリアルタイムのイメージングを実行した。ビームスプリッター（５６０／１０ｎｍ）で発光信号を分離し、同時にＳＲ１０１（６１０／７５ｎｍ）及びＰＢＢ３（５２５／５０ｎｍ）のバンドパスフィルターで検出した。単一の画像平面は１０２４×１０２４ピクセルで構成され、面内ピクセルサイズは０．４５μｍであった。ボリューム画像が得られ、その最大深度は、皮質表面から０．３〜０．５ｍｍで、ｚ方向は２．５μｍであった。同じｒＴｇ４５１０タウトランスジェニックマウスで実施された各グループの実験は、対照（ＰＢＢ３）実験の結果に基づいて、相応する豊富で明確な蛍光標識されたタウ病理の参照画像平面を示し、比較のために元のボリューム画像から関連するすべての実験の同等物を抽出した。各イメージング結果では、ＩｍａｇｅＪによってランダムに選択した１０個の蛍光標識された病態の蛍光強度を測定し、バックグラウンド正規化後に平均値を計算した。ランダムに選択された１０個の領域における蛍光強度の平均によって各画像のバックグラウンド強度を取得したことに注意されたい。図１は、ＰＢＢ３と比較した化合物Ｊ及び化合物Ｗの２光子レーザー蛍光顕微鏡の��果を示している。図２は、ＰＢＢ３と比較した化合物Ｊの２光子イメージングをｒＴｇ４５１０マウスに使用して生成させた画像（上）、及び経時的な緑色蛍光シグナルの定量化（下）を示している。
【０５０２】
引用文献：
１．  Ｏｎｏ  Ｍ、Ｓａｈａｒａ  Ｎ、Ｋｕｍａｔａ  Ｋ、ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ＰＥＴ  ｌｉｇａｎｄｓ  ＰＢＢ３  ａｎｄ  ＡＶ−１４５１  ｔｏ  ｔａｕ  ｆｉｂｒｉｌ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ．  Ｂｒａｉｎ．  ２０１７；１４０（３）：７６４−７８０．  ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｒａｉｎ／ａｗｗ３３９
２．  Ｍａｒｕｙａｍａ  Ｍ、Ｓｈｉｍａｄａ  Ｈ、Ｓｕｈａｒａ  Ｔ、ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｕ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａ  Ｔａｕｏｐａｔｈｙ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ．  Ｎｅｕｒｏｎ．  ２０１３；７９（６）：１０９４−１１０８．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｊ．ＮＥＵＲＯＮ．２０１３．０７．０３７
３．  Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  Ｋ、Ｌｅｗｉｓ  Ｊ、Ｓｐｉｒｅｓ  Ｔ、ｅｔ  ａｌ．  Ｔａｕ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ２００５；３０９（５７３３）：４７６−４８１．  ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１１３６９４
４．  Ｔｏｍｉｔａ  Ｙ、Ｋｕｂｉｓ  Ｎ、Ｃａｌａｎｄｏ  Ｙ、ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｒｅａ  ｏｆ  Ｆｏｃａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ．  Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．  ２００５；２５（７）：８５８−８６７．  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｊｃｂｆｍ．９６０００７７
５．  Ｔａｋｕｗａ  Ｈ、Ｔａｊｉｍａ  Ｙ、Ｋｏｋｕｒｙｏ  Ｄ、ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｎｅｕｒａｌ  ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｗａｋｅ  ｍｉｃｅ：  Ａ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ−Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｆｌｏｗｍｅｔｒｙ  ｉｎ  ｃｒｏｓｓｅｄ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｄｉａｓｃｈｉｓｉｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２０１３；１５３７：３５０−３５５．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｊ．ＢＲＡＩＮＲＥＳ．２０１３．０９．０２３
【図１】
2021523231.tif 000310
【図２】
2021523231.tif 000311
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月12日(2021.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【化１】
2021523231.tif 000312
（ここで、ＷはＮ−Ｒ又はＣ−Ｒ１であり；
Ｒは存在しないか、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ、トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され、より好ましくは、前記フェニルはＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＣ１−３アルキルから選択され；Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され一つ又は複数であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシはハロゲン、ＯＨ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシから選択され一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
ＴはＣ−Ｒ３又はＮであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
ＺはＮ又はＣであり；
ＵはＮ−Ｒ４、Ｓ、Ｏ又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ４は存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ５はＨ又はＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルはハロゲン及び／又はＯＨで任意に置換され；
ＶはＣＨ、Ｎ又はＮＨであり；
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＸはＣＨ又はＮであり；
ＹはＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６はＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルコキシから選択され、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルコキシは、Ｃ１−３アルキル及び／又はハロゲンで任意に置換され；
ＪはＣＨ又はＮであり；
ＫはＣＨ又はＮであり；
ここで、ＸとＹは同時にＮではなく、ＪとＹは同時にＮではなく；
Ｒ´はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ´´はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ３−６ヘテロシクロアルキルはオキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ、トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され、より好ましくは、フェニルは更にＯＨ及び／又はＣ１−３アルコキシで置換され；
Ｒ´´´はＨ、ＯＨ又はハロゲンであり；
ｍは０、１、２であり；
ｎは０、１、２であり；ＵとＶが同時にＮ原子を含む場合、Ｒ１及びＲ３はＣＦ３又はＣｌではなく；
構造単位
【化２】
2021523231.tif 000313
は、
【化３】
2021523231.tif 000314
から選択され、
ここで、式Ｉ−（ｃ）において、ＵはＯ又はＳであり；ＺはＣＨ又はＮであり；
ＲａはＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルの一つ又は複数から選択され、前記ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシカルボニルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル及びベンゾイルの一つ又は複数から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有する。）
【請求項２】
【化４】
2021523231.tif 000315
は
【化５】
2021523231.tif 000316
から選択され、ここで、Ｒ´はＨ又はＦである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項３】
式（ＩＩ）で表される構造を有し、
【化６】
2021523231.tif 000317
ここで、前記ＸはＣＨ又はＮであり；ＹはＣＨ又はＮであり、ＸとＹは同時にＮではなく；
構造単位
【化７】
2021523231.tif 000318
は
【化８】
2021523231.tif 000319
から選択され；
ここで、式Ｉ−（ｃ）において、ＵはＯ又はＳであり；ＺはＣＨ又はＮであり；
ＲａはＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルの一つ又は複数から選択され、前記ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシカルボニルはＯＨ、ハロゲン、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ及びトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル及びベンゾイルの一つ又は複数から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項４】
前記ＲはＣ１−３アルキルであり、前記Ｃ１−３アルキルはＦ、ＯＨ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ及びＯＨ又はメトキシで任意に置換されたフェニで任意に置換され；
及び／又は、Ｒ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシであり；前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシはＦ、ＯＨ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びＣ３−５ヘテロシクロアルコキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
及び／又は、Ｒ３はＣ１−３アルコキシ、Ｆ又はＣｌであり；
及び／又は、Ｒ４はＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはＦ、ＯＨ、メトキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され；
及び／又は、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり；
及び／又は、Ｒ６はＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルコキシの一つ又は複数から選択され、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルコキシはＣ１−３アルキル及び／又はＦで任意に置換され；
及び／又は、Ｒ´はＦ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
及び／又は、Ｒ´´はＦ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ３−５ヘテロシクロアルキルであり、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ又はＣ３−５ヘテロシクロアルキルはオキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びフェニルから選択される一つ又は複数の置換基で任意に置換され、前記フェニルは更に、ＯＨ、メトキシ又はエトキシで任意に置換され；
及び／又は、Ｒ´´´はＦ又はＣｌである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項５】
式Ｉ−（ｃ）において、ＺはＣＨであり、ＵはＳ又はＯであり；
及び／又は、ＲａはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの一つ又は複数から選択され、前記ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
及び／又は、前記ＲｂはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ベンジル又はベンゾイルであり、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル又はベンゾイルはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換される、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項６】
ＲａはＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、
【化９】
2021523231.tif 000320
であり；
ＲｂはＨ、メチル、
【化１０】
2021523231.tif 000321
である、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項７】
前記Ｒは
【化１１】
2021523231.tif 000322
であり；
及び／又は、Ｒ１はＦ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化１２】
2021523231.tif 000323
であり；
及び／又は、Ｒ３はＦ、ＯＨ又はメトキシであり；
及び／又は、Ｒ４はＨ、メチル、
【化１３】
2021523231.tif 000324
であり；
及び／又は、Ｒ５はＨ、メチル又はエチルであり；
及び／又は、Ｒ´はＦ、ＯＨ、メチル又はメトキシであり；
及び／又は、Ｒ´´はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、
【化１４】
2021523231.tif 000325
メトキシ、エトキシ、
【化１５】
2021523231.tif 000326
であり；
及び／又は、前記Ｒ´´´はＨ又はＦである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【請求項８】
以下から選択される、式（Ｉ）
【化１６】
2021523231.tif 000327
で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体。
【化１７−１】
2021523231.tif 000328
【化１７−２】
2021523231.tif 000329
【化１７−３】
2021523231.tif 000330
【化１７−４】
2021523231.tif 000331
【化１７−５】
2021523231.tif 000332
【化１７−６】
2021523231.tif 000333
【化１７−７】
2021523231.tif 000334
【化１７−８】
2021523231.tif 000335
【化１７−９】
2021523231.tif 000336
【化１７−１０】
2021523231.tif 000337
【化１７−１１】
2021523231.tif 000338
【化１７−１２】
2021523231.tif 000339
【化１７−１３】
2021523231.tif 000340
【化１７−１４】
2021523231.tif 000341
【化１７−１５】
2021523231.tif 000342
【化１７−１６】
2021523231.tif 000343
【化１７−１７】
2021523231.tif 000344
【化１７−１８】
2021523231.tif 000345
【化１７−１９】
2021523231.tif 000346
【請求項９】
構造単位
【化１８】
2021523231.tif 000347
が
【化１９】
2021523231.tif 000348
である場合、
（ｉ）−７８℃で、塩基の存在下で化合物１と化合物２を有機溶媒の中で反応させ、化合物３を形成させるステップ；
（ｉｉ）８０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下でステップ（ｉ）で得られた化合物３と化合物４を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化２０】
2021523231.tif 000349
構造単位
【化２１】
2021523231.tif 000350
が
【化２２】
2021523231.tif 000351
であり、且つ、Ｒｂが
【化２３】
2021523231.tif 000352
である場合、６０℃で、塩基の存在下で化合物５と化合物１１を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化２４】
2021523231.tif 000353
ここで、ＲｃはＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル及びフェニルであり、前記Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル及びフェニルはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルコキシ又はトルエンスルホニルオキシで任意に置換され；
構造単位
【化２５】
2021523231.tif 000354
が
【化２６】
2021523231.tif 000355
であり、且つ、Ｒｂが
【化２７】
2021523231.tif 000356
である場合、５０℃で、塩基の存在下で化合物５を化合物１３と有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化２８】
2021523231.tif 000357
ここで、ＲｄはＨ又はＣ１−３アルキルであり；
構造単位
【化２９】
2021523231.tif 000358
が
【化３０】
2021523231.tif 000359
であり、ここで、ＵがＯであり、且つ、ＺがＮである場合、１２０℃で化合物１５と化合物１６をポリリン酸（ＰＰＡ）の中で反応させるステップを含み；
【化３１】
2021523231.tif 000360
構造単位
【化３２】
2021523231.tif 000361
が
【化３３】
2021523231.tif 000362
であり、ここで、ＵがＳであり、且つ、ＺがＣである場合、９０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下で化合物１８と化合物１９を有機溶媒の中で反応させるステップを含み；
【化３４】
2021523231.tif 000363
構造単位
【化３５】
2021523231.tif 000364
が
【化３６】
2021523231.tif 000365
であり、ここで、前記ＲｂがＨである場合、
ｉ）室温で、Ｐｄ触媒、ＣｕＩ及び有機塩基の存在下で、化合物２６と化合物２７を有機溶媒の中で反応させ、化合物２８を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、ステップｉ）で得られた化合物２８とＤＢＵをＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合溶媒の中で反応させ、化合物２９を形成させるステップ；
ｉｉｉ）８０℃、Ｐｄ触媒及び塩基の存在下でステップｉｉ）で得られた化合物２９と化合物３０を有機溶媒の中で反応させ、化合物３１を形成させるステップを含み；
【化３７】
2021523231.tif 000366
構造単位
【化３８】
2021523231.tif 000367
が
【化３９】
2021523231.tif 000368
である場合、
ｉ）８０℃で、塩基の存在下で化合物３２と化合物３３をアルコール溶媒の中で反応させ、化合物３４を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、塩基及びＰｄ触媒の存在下でステップｉ）で得られた化合物３４と化合物３０を有機溶媒の中で反応させるステップを含む；
【化４０】
2021523231.tif 000369
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体又はその放射性標識誘導体の製造方法。
【請求項１０】
構造単位
【化４１】
2021523231.tif 000370
が
【化４２】
2021523231.tif 000371
である場合、
（ｉ）−７８℃で、ｓ−ブチルリチウムの存在下で化合物１と化合物２をＴＨＦの中で反応させ、化合物３を形成させるステップ；
（ｉｉ）８０℃で、Ｎａ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でステップｉ）で得られた化合物３と化合物４をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化４３】
2021523231.tif 000372
が
【化４４】
2021523231.tif 000373
であり、且つ、Ｒｂが
【化４５】
2021523231.tif 000374
である場合、６０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で化合物５と化合物１１をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；ここで、ＲｃはＣ１−３アルキル又はハロゲン化Ｃ１−３アルキルであり；
構造単位
【化４６】
2021523231.tif 000375
が
【化４７】
2021523231.tif 000376
であり、且つ、Ｒｂが
【化４８】
2021523231.tif 000377
である場合、５０℃で、Ｋ２ＣＯ３の存在下で化合物５と化合物１３をＤＭＦの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化４９】
2021523231.tif 000378
が
【化５０】
2021523231.tif 000379
であり、ここで、ＵがＯであり、ＺがＮである場合、１２０℃で化合物１５と化合物１６をポリリン酸（ＰＰＡ）の中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化５１】
2021523231.tif 000380
が
【化５２】
2021523231.tif 000381
であり、ここで、ＵがＳであり、ＺがＣである場合、９０℃で、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で化合物１８と化合物１９をＣＨ３ＣＮの中で反応させるステップを含み；
構造単位
【化５３】
2021523231.tif 000382
が
【化５４】
2021523231.tif 000383
であり、ここで、ＲｂがＨである場合、
ｉ）室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ及びトリエタノールアミンの存在下で、化合物２６と化合物２７をＤＭＦの中で反応させて化合物２８を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、ステップｉ）で得られた化合物２８とＤＢＵをＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合溶媒の中で反応させ、化合物２９を形成させるステップ；
ｉｉｉ）８０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３の存在下でステップｉｉ）で得られた化合物２９と化合物３０をＤＭＦの中で反応させ、化合物３１を形成させるステップを含み；
構造単位
【化５５】
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が
【化５６】
2021523231.tif 000385
である場合、
ｉ）８０℃で、ＮａＨＣＯ３の存在下で化合物３２と化合物３３をＥｔＯＨの中で反応させ、化合物３４を形成させるステップ；
ｉｉ）８０℃で、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でステップｉ）で得られた化合物３４と化合物３０をＤＭＦの中でと反応させるステップを含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体、並びに任意に選択れる薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
試験管内、体外及び生体内でのタウ凝集体の検出における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体の使用。
【請求項１３】
タウ凝集体造影剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体の使用。
【請求項１５】
（ａ）被験対象に有効量の（ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される構造を有するヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、水和物、その同位体標識誘導体、又は放射性標識誘導体、又は（ｉｉ）請求項１１に記載の医薬組成物を投与するステップ；及び
（ｂ）前記被験対象の脳に対してイメージングするステップ；
を含むタウイメージングの方法。
【国際調査報告】
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