(57)【要約】  本出願で開示されているのは、ムスカリン性アセチルコリンレセプターＭ４（ｍＡＣｈＲ  Ｍ４）のポジティブアロステリック調節因子として有用であり得る、３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−アミン化合物を含む三環式化合物である。同様に本明細書で開示されているのは、この化合物を製造する方法、この化合物を含む医薬組成物並びにこの化合物及び組成物を使用して、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害及び精神障害を処置する方法である。
2021505581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化９】
2021505581.tif 000016
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に複素環を形成し、
各Ｙは、独立して、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル及びハロから選択され、及び
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアルキルから選択され、
各アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は１個若しくは複数の置換基で置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、水素であり、及び
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択され、
ｎは、１又は２であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素であり、及び
Ｙは、アリールであり、
各シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており、
Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、
Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、及び
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、
ｎは、１であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素であり、及び
Ｙは、フェニルであり、
前記フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されている４員、５員、６員又は７員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、それぞれ独立して非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル及びアリールオキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されているアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル基を形成し、前記アリール基は、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１個若しくは２個の置換基でさらに置換され得る、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が、式（Ｉａ）：
【化１０】
2021505581.tif 000017
（式中、
ｑは、０、１、２又は３であり、及び
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、スルファニル、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから選択され、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され、
Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、
Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、及び
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各ヘテロアリール、複素環、アリール及びシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている）
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｑは、１又は２であり、及び
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
２−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン−２−オール；
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−アミン；
３−（ジフルオロメチル）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）ピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン；
６−（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
（１−（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アゼチジン−３，３−ジイル）ジメタノール；
４−（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）モルホリン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−アミン；
２−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル−ｄ２）フェニル）プロパン−２−オール；
１−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）シクロブタン−１−オール；
１−シクロプロピル−１−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）エタン−１−オール；及び
３−（ジフルオロメチル）−４−メチル−８−（３−（ｏ−トリルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン；又は
その薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
同位体標識されている、請求項１〜９のいずれか一項の記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、
各Ｒａは、重水素であり、及び
各Ｒｂは、重水素である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎは、１であり、及び
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル基で置換されているフェニルである、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療上有効な量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害及び／又は精神障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
前記障害は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４の機能障害と関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害は、アルツハイマー病、統合失調症、睡眠障害、疼痛性障害及び認知障害から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害は、アルツハイマー病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害は、精神病、統合失調症、行動障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病エピソード、精神病と関連する不安、精神病性気分障害、例えば重度の大鬱病性障害；精神病性障害と関連する気分障害、急性躁病、双極性障害と関連する鬱病、統合失調症と関連する気分障害、精神遅滞の行動的徴候、自閉症性障害、運動障害、トゥレット症候群、無動性硬直症候群、パーキンソン病と関連する運動障害、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性及び神経変性ベースのジスキネジア、注意欠陥多動障害、認知障害、認知症及び記憶障害から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ａ）ｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性を増加させることが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｂ）ｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性を低下させることが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｃ）コリン作動性活性と関連する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｄ）コリン作動性活性と関連する障害を処置するための説明書、（ｅ）ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプター活性と関連する障害を処置するための説明書、及び（ｆ）認知療法又は行動療法に関連して前記化合物を投与するための説明書の１つ又は複数とを含むキット。
【請求項２０】
哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害及び／又は精神障害の処置での使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害及び／又は精神障害の処置のための薬物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／５９４，７５３号明細書に対する優先権を主張し、この明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の権利の陳述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより付与された助成金番号５Ｒ０１ＭＨ０７３６７６及び１Ｕ１９ＭＨ１０６８３９−０１の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本開示は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害（neurological disorder）及び精神障害（psychiatric disorder）を処置するための化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
コリン作動性神経伝達は、内在性のオルソステリックアゴニストアセチルコリン（ＡＣｈ）の結合によるニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）又はムルカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）の活性化を含む。アルツハイマー病等の認知機能障害と関連する状態は、脳内でのアセチルコリン含有量の減少を伴う。これは、基底前脳のコリン作動性ニューロンの変性の結果であると考えられており、このコリン作動性ニューロンは、より高次のプロセスに決定的に関与する脳の複数の領域（例えば、連合皮質（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｃｏｒｔｉｃｅｓ）及び海馬）を広く神経支配する。臨床データは、統合失調症に罹患している患者の認知障害の一因がコリン作動性機能低下であることを支持する。アセチルコリンレベルを上昇させようとする努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンのレベルの上昇と、アセチルコリンを代謝する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の阻害とに焦点を当てている。その結果、ＡＤ患者における認知障害の緩和的ではあるが疾患修飾ではない処置での使用のために、ＡＣｈの加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤が米国で承認されている。
【０００５】
コリン又はホスファチジルコリンの投与により、中枢コリン作動性機能を増大させようとする試みは成功していない。ＡＣｈＥ阻害剤は、治療効果を示しているが、末梢アセチルコリン刺激に起因する頻繁なコリン作動性副作用（例えば、腹部疝痛、吐き気、嘔吐及び下痢）を有することが分かっている。これらの胃腸の副作用は、処置された患者の約３分の１で観察されている。加えて、タクリン等の一部のＡＣｈＥ阻害剤は、約３０％の患者で観察された、肝トランスアミナーゼの上昇による顕著な肝毒性を引き起こすことも分かっている。ＡＣｈＥ阻害剤のこの副作用は、このＡＣｈＥ阻害剤の臨床的有用性を著しく制限している。コリン作動性機能低下を薬理学的に標的とする別のアプローチは、全身で広く発現されるｍＡＣｈＲの活性化である。
【０００６】
ｍＡＣｈＲは、クラスＡのＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）のメンバーであり、Ｍ１〜Ｍ５と命名された５つのサブタイプを含む。Ｍ１サブタイプ、Ｍ３サブタイプ及びＭ５サブタイプは、主にＧｑに共役し、ホスホリパーゼＣを活性化させるが、Ｍ２サブタイプ及びＭ４サブタイプは、主にＧｉ／ｏ及び関連するエフェクター系に共役する。これらの５つの異なるｍＡＣｈＲサブタイプは、哺乳動物の中枢神経系で同定されており、この中枢神経系では、これらのサブタイプがよく見られ且つ差次的に発現される。Ｍ１〜Ｍ５は、認知機能、感覚機能、運動機能及び自律機能において様々な役割を有する。そのため、特定の理論に拘束されることを望まないが、認知機能に関与するプロセスを調節するｍＡＣｈＲサブタイプの選択的アゴニストは、精神病、統合失調症及び関連する障害の処置のための優れた治療薬であることが判明し得ると考えられている。ムスカリン性Ｍ４レセプターは、認知プロセシングにおいて主要な役割を有することが分かっており、統合失調症等の精神病性障害の病態生理において主要な役割を有すると考えられている。
【０００７】
ＡＣｈＥ阻害剤及び他のコリン作動薬の最も顕著な副作用は、末梢Ｍ２及びＭ３  ｍＡＣｈＲの活性化により媒介され、且つ徐脈、ＧＩ窮迫、過剰な唾液分泌及び発汗を含むことがエビデンスにより示唆される。対照的に、Ｍ４は、統合失調症、認知障害及び神経障害性疼痛等の精神病性障害におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害の影響を媒介する可能性が最も高いサブタイプと見なされている。このため、これらの障害の処置のための選択的Ｍ４アゴニストの開発に相当な努力が集中している。残念ながら、この努力は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４に対して高度に選択的である化合物のためにほとんど失敗している。このため、臨床研究で試験されているｍＡＣｈＲアゴニストは、末梢ｍＡＣｈＲの活性化により一連の副作用を誘発する。個々のｍＡＣｈＲサブタイプの生理学的役割を十分に理解し、且つ統合失調症、認知障害及び他の障害等の精神病におけるｍＡＣｈＲリガンドの治療有効性をさらに探求するために、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４及び他の個々のｍＡＣｈＲサブタイプの高度に選択的な活性化剤である化合物を開発することが重要であり得る。
【０００８】
オルソステリックＡＣｈ結合部位の高度の保存のために、個々のｍＡＣｈＲサブタイプに対して高度に選択的であるアゴニストを発見及び開発しようとするこれまでの試みは失敗している。オルソステリック部位から除去され、且つあまり高度に保存されていないｍＡＣｈＲ上のアロステリック部位で作用する化合物を開発することにより、高度に保存されたオルソステリックＡＣｈ結合部位の標的化と関連する問題を回避し得ると考えられている。このアプローチは、複数のＧＰＣＲサブタイプのための選択的リガンドの開発で非常に成功していることを示している。ｍＡＣｈＲの場合、主要な目標は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４又は他のｍＡＣｈＲサブタイプの活性を選択的に増加させるアロステリックリガンドを開発することである。アロステリック活性化剤として、ＡＣｈの非存在下でレセプターを直接活性化させるためにオルソステリック部位から除去された部位で作用するアロステリックアゴニスト並びにレセプターを直接的に活性化しないが、内在性のオルソステリックアゴニストＡＣｈによるレセプターの活性化を増強するポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）が挙げられ得る。また、単一の分子がアロステリック増強剤及びアロステリックアゴニスト活性の両方を有することも可能である。
【０００９】
より近年では、キサノメリン等のムスカリン性アゴニストは、既知の統合失調症治療薬と類似のプロファイルを有するが、カタレプシーを引き起こさない動物モデルにおいて活性であることが分かっている（Ｂｙｍａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５６，１０９、Ｂｙｍａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９９，６４，５２７；Ｓｈａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２９０，９０１；Ｓｈａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓ．２０００，４２，２４９）。さらに、キサノメリンは、アルツハイマー病患者における妄想、不信感、発声的爆発（ｖｏｃａｌ  ｏｕｔｂｕｒｓｔ）及び幻覚等の精神病性の行動症状を軽減することが分かった（Ｂｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９７，５４，４６５）が、処置により誘発される副作用（例えば、胃腸の作用）は、この化合物の臨床的有用性を著しく制限している。
【００１０】
ムスカリン性アセチルコリンレセプター研究の進歩にもかかわらず、Ｍ４  ｍＡＣｈＲの強力であり、効果的であり且つ選択的な活性化剤であり、コリン作動性活性と関連する神経障害及び精神障害並びにムスカリン性Ｍ４レセプターが関与する疾患の処置でも有効である化合物の不足が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１１】
一態様では、開示されているのは、式（Ｉ）
【化１】
2021505581.tif 000003
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に複素環を形成し、
各Ｙは、独立して、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル及びハロから選択され、及び
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアルキルから選択され、
各アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は１個若しくは複数の置換基で置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
また、開示されているのは、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を製造する方法、この化合物を含むキット並びにこの化合物を使用する方法、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する障害、例えば神経障害及び／又は精神障害の処置のための組成物及びキットである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】オルソステリック部位及びアロステリック部位を含む、ムスカリン性アセチルコリンレセプター中のリガンド結合部位の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
本明細書で開示されているのは、ムスカリン性アセチルコリンレセプターＭ４（ｍＡＣｈＲ  Ｍ４）のポジティブアロステリック調節因子（即ち増強剤）、この調節因子を製造する方法、この調節因子を含む医薬組成物並びにこの調節因子を使用して、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害及び精神障害を処置する方法である。この化合物として、３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−アミン化合物が挙げられる。
【００１５】
ヒトムスカリン性アセチルコリンレセプターＭ４（ｍＡＣｈＲ  Ｍ４）は、ＣＨＲＭ４遺伝子によりコードされる４７９個のアミノ酸のタンパク質である。この非グリコシル化タンパク質の分子量は、約５４ｋＤａであり、この非グリコシル化タンパク質は、膜貫通ＧＰＣＲである。上記で説明したように、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４は、７個の膜貫通セグメント等のロドプシンに類似の構造的特徴を特徴とするＧＰＣＲ  クラスＡ又はロドプシン様ＧＰＣＲのメンバーである。このムスカリン性アセチルコリンレセプターは、膜の細胞外表面に配向付けられたＮ末端と、細胞質表面上に位置するＣ末端とを有する。ｍＡＣｈＲ  Ｍ４の構造の概略図を図１に示し、この図１では、膜貫通セグメントを円筒形（細胞膜の脂質二重層に及ぶ）で示す。ｍＡＣｈＲに対する天然のリガンドであるアセチルコリンに対するオルソステリック結合は、図１に示す膜貫通セグメント中に位置するポケット内である。
【００１６】
オルソステリックＡＣｈ結合部位の高度の保存のために、個々のｍＡＣｈＲサブタイプに対して高度に選択的であるアゴニストを発見及び開発しようとするこれまでの試みは失敗している。オルソステリック部位から除去され、且つあまり高度に保存されていないｍＡＣｈＲ上のアロステリック部位で作用する化合物を開発することにより、高度に保存されたオルソステリックＡＣｈ結合部位の標的化と関連する問題を回避し得ると考えられている。特定の理論に拘束されることを望まないが、本開示の化合物及び本開示の方法の生成物は、オルソステリック結合部位と異なるアロステリック部位に結合すると考えられている。例えば、開示の化合物は、図１に示す結合部位で結合し得る。
【００１７】
１．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。好ましい方法及び材料が下記で説明されているが、本明細書で開示されているものと類似の又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は試験で使用し得る。本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書で開示されている材料、方法及び例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
【００１８】
用語「含む」、「包含する」、「有している」、「有する」、「することができる」、「含有する」及びそれらの変形は、本明細書で使用される場合、追加の行為又は構造の可能性を排除しないオープンエンド型の移行句、用語又は単語であることを意図している。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、別途文脈が明確に指示しない限り複数の参照を含む。本開示は、明示的に示されているか否かにかかわらず、本明細書で示された実施形態又は構成要素「を含む」、「からなる」及び「から本質的になる」他の実施形態も企図する。
【００１９】
ある量に関連して使用される修飾語句「約」は、言及された値を含み且つ文脈により指示される意味を有する（例えば、特定の量の測定と関連する誤差の程度を少なくとも含む）。修飾語句「約」は、２個の端点の絶対値により定義される範囲を開示するとも見なされるべきである。例えば、語句「約２〜約４」は、範囲「２〜４」も開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス１０％を指す場合もある。例えば、「約１０％」は、９％〜１１％の範囲を示す場合もあり、「約１」は、０．９〜１．１を意味する場合もある。「約」の他の意味は、四捨五入等の文脈から明らかな場合もあり、そのため、例えば、「約１」は、０．５〜１．４を意味する場合もある。
【００２０】
特定の官能基及び化学用語の定義を下記でより詳細に説明する。本開示の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，ｉｎｓｉｄｅ  ｃｏｖｅｒに従って同定されており、特定の官能基は、この参考文献で説明されているように一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的原理並びに特定の官能部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７で説明されており、これらのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
用語「アセトキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のアセトキシ基（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）を意味し、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたアルキル基を指す。アルコキシの代表例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるがｖこれらに限定されない。
【００２３】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンタン−２−イル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合と１〜１０個の炭素原子とを含む直鎖の又は分枝した炭化水素鎖を意味する。
【００２５】
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたアルコキシ基を指す。
【００２６】
用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたアルコキシ基を指す。
【００２７】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子（例えば、２〜５個の炭素原子）の直鎖又は分岐鎖の炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例として、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも１個のアルキル基を意味する。
【００２９】
用語「アミド」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−又は−ＮＲＣ（Ｏ）−を意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。
【００３０】
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも１個のアミノ基を意味する。
【００３１】
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲｘＲｙを意味し、式中、Ｒｘ及びＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。アミノアルキル基の場合又はアミノが２個の他の部分を互いに付加する任意の他の部分の場合、アミノは、−ＮＲｘ−であり得、式中、Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。
【００３２】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、フェニル基又は二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、親分子部分に付加され、且つ本明細書で定義されたシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義されたヘテロアリール基又は本明細書で定義された複素環に縮合したフェニル基で例示される。アリールの代表例として、インドリル、ナフチル、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン及びテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の−ＣＮ基を意味する。
【００３４】
用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の−ＣＮ基を意味する。
【００３５】
用語「シアノアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたシアノアルキル基を指す。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む炭素環系を指す。シクロアルキルは、単環式であるか、二環式であるか、架橋されるか、縮合されるか、又はスピロ環式であり得る。シクロアルキルの代表例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニル等の二環式シクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、シクロアルキル基が親分子部分に付加され、且つ本明細書で定義されたアリール基（例えば、フェニル基）、本明細書で定義されたヘテロアリール基又は本明細書で定義された複素環に縮合している炭素環系も含む。そのようなシクロアルキル基の代表例として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル）、オキサスピロ［３，３］ヘプタニル（例えば、２−オキサスピロ［３，３］ヘプタン−６−イル）並びに５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、且つ好ましくは１個の環当たり５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式環系又は多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプテニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）が挙げられる。
【００３８】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の水素原子がフッ素に置き換えられている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例として、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリフルオロプロピル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例として、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
【００４１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。
【００４２】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも１個のハロアルキル基を意味する。
【００４３】
用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個又は複数の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されたシクロアルキル基を意味する。
【００４４】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子の１個又は複数が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子に置き換えられている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例として、アルキルエーテル、第二級及び第三級のアルキルアミン、アミド並びにアルキルスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、芳香族単環式環又は芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子）を含む５員又は６員の環である。５員の芳香族単環式環は、２個の二重結合を有し、６員の６員芳香族単環式環は、３個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、且つ本明細書で定義された単環式シクロアルキル基、本明細書で定義された単環式アリール基、本明細書で定義された単環式ヘテロアリール基又は本明細書で定義された単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環で例示される。ヘテロアリールの代表例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：インドリル、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル、キナゾリニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル。
【００４６】
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、本明細書で使用される場合、単環式複素環、二環式複素環又は三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、７員又は８員の環である。３員環又は４員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子とを含む。５員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。６員環は、０個、１個又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。７員環及び８員環は、０個、１個、２個又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。単環式複素環の代表例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキソ−３−ピペリジニル、２−オキソアゼパン−３−イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル（ｏｘｏｃａｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（ｄｉｏｘｉｄｏｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニル（ｔｒｉｔｈｉａｎｙｌ）。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、又は単環式複素環に縮合した単環式複素環、又はスピロ複素環基、又は架橋単環式複素環系であって、この環の２個の非隣接原子が１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋又は２個、３個若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている、架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロイソキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（例えば、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニル。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、又は単環式複素環に縮合した二環式複素環、又は二環式複素環であって、この二環式環の２個の非隣接原子が１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋又は２個、３個若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている、二環式複素環で例示される。三環式複素環の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）。単環式複素環、二環式複素環及び三環式複素環は、これらの環に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に接続され、且つ非置換であり得るか又は置換され得る。
【００４７】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の−ＯＨ基を意味する。
【００４９】
用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の−ＯＨ基を意味する。
【００５０】
場合により、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル又はシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」で示され、ここで、ｘは、この置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、この置換基中の炭素原子の最大数である。そのため、例えば、「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
【００５１】
用語「スルホンアミド」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ−又は−ＮＲｄＳ（Ｏ）−を意味し、式中、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。
【００５２】
用語「置換基」は、アリール基、ヘテロアリール基、フェニル基又はピリジニル基上の、この基の任意の原子で「置換されている」基を指す。任意の原子を置換し得る。
【００５３】
用語「置換される」は、１個又は複数の非水素置換基でさらに置換され得る基を指す。置換基として下記が挙げられるが、これらに限定されない：ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、イソシアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルファニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシル。例えば、ある基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環又はＲ基等の他の基）が「任意選択に置換されている」と説明されている場合、この基は、下記から独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基を有し得る：ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシル。
【００５４】
用語
【化２】
2021505581.tif 000004
は、単結合（−）又は二重結合（＝）を指定する。
【００５５】
本明細書で説明されている化合物に関して、その基及び置換基は、原子及び置換基の許容される原子価に従って選択され得、その結果、選択及び置換により、例えば転位、環化、脱離等による変換を自発的に受けない安定した化合物が生じる。
【００５６】
用語「アロステリック部位」は、本明細書で使用される場合、オルソステリック結合部位と組織分布的に異なるリガンド結合部位を指す。
【００５７】
用語「調節因子」は、本明細書で使用される場合、標的レセプタータンパク質の活性を調節する分子実体（例えば、限定されないが、リガンド及び開示の化合物）を指す。
【００５８】
用語「リガンド」は、本明細書で使用される場合、レセプターに会合又は結合して複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防又は変更し得る天然又は合成の分子実体を指す。そのため、用語「リガンド」は、アロステリック調節因子、阻害剤、活性化剤、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質及び天然基質の類似体を包含する。
【００５９】
用語「天然リガンド」及び「内在性リガンド」は、本明細書で使用される場合、互換的に使用され、且つレセプターに結合する、自然界で見出される天然に存在するリガンドを指す。
【００６０】
用語「オルソステリック部位」は、本明細書で使用される場合、レセプター上の主要結合部位であって、そのレセプターの内在性リガンド又はアゴニストにより認識される主要結合部位を指す。例えば、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプター中のオルソステリック部位は、アセチルコリンが結合する部位である。
【００６１】
用語「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターポジティブアロステリック調節因子」は、本明細書で使用される場合、動物（特に哺乳動物（例えば、ヒト））においてアセチルコリン又は別のアゴニストの存在下又は非存在下でｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターの活性を直接的又は間接的に増強する任意の体外から投与される化合物又は薬剤を指す。例えば、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターポジティブアロステリック調節因子は、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞中のｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターの活性を増加させ得る。この細胞は、ヒトｍＡＣｈＲ  Ｍ４でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞であり得る。この細胞は、ラットｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターでトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞であり得る。この細胞は、哺乳動物ｍＡＣｈＲ  Ｍ４でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞であり得る。用語「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターポジティブアロステリック調節因子」は、「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリック増強剤」又は「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリックアゴニスト」である化合物並びに「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリック増強剤」及び「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリックアゴニスト」の両方の薬理を含む混合活性を有する化合物を含む。用語「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターポジティブアロステリック調節因子」は、「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターポジティブアロステリックエンハンサー」である化合物も含む。
【００６２】
用語「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリック増強剤」は、本明細書で使用される場合、動物（特に哺乳動物（例えば、ヒト））において内在性リガンドがｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターのオルソステリック部位に結合する際にこの内在性リガンド（例えば、アセチルコリン）により生じる応答を直接的又は間接的に増強する任意の体外から投与される化合物又は薬剤を指す。ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリック増強剤は、オルソステリック部位以外の部位（即ちアロステリック部位）に結合し、アゴニスト又は内在性リガンドに対するレセプターの応答を積極的に増強する。一部の実施形態では、アロステリック増強剤は、レセプターの脱感作を誘導せず、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリック増強剤としての化合物の活性は、純粋なｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターオルソステリックアゴニストの使用を上回る利点をもたらす。そのような利点として、例えば安全マージンの増加、より高い忍容性、乱用の可能性の低下及び毒性の低下が挙げられる得る。
【００６３】
用語「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリックエンハンサー」は、本明細書で使用される場合、動物（特に哺乳動物（例えば、ヒト））において内在性リガンド（例えば、アセチルコリン）により生じる応答を直接的又は間接的に増強する任意の体外から投与される化合物又は薬剤を指す。一部の実施形態では、このアロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位に対する天然のリガンド又はアゴニストの親和性を増加させる。一部の実施形態では、アロステリックエンハンサーは、アゴニスト効力を増加させる。ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位以外の部位（即ちアロステリック部位）に結合し、アゴニスト又は内在性リガンドに対するレセプターの応答を積極的に増強する。アロステリックエンハンサーは、それ自体でレセプターに影響を及ぼさず、レセプター効果を実現するためにアゴニスト又は天然リガンドの存在を必要とする。
【００６４】
用語「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリックアゴニスト」は、本明細書で使用される場合、動物（特に哺乳動物（例えば、ヒト））において内在性リガンド（例えば、アセチルコリン）の非存在下でｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターの活性を直接的に活性化させる任意の体外から投与される化合物又は薬剤を指す。ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリックアゴニストは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターのオルソステリックなアセチルコリン部位と異なる部位に結合する。内在性リガンドの存在が必要とされないことから、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターアロステリックアゴニストとしての化合物の活性は、所与のシナプスでのコリン作動性トーン（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｔｏｎｅ）が低い場合に利点をもたらす。
【００６５】
用語「ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプター中性アロステリックリガンド」は、本明細書で使用される場合、動物（特に哺乳動物（例えば、ヒト））においてオルソステリック部位でのアゴニスト又は天然リガンドの結合又は機能に影響を及ぼすことなくアロステリック部位に結合する任意の体外から投与される化合物又は薬剤を指す。しかしながら、中性アロステリックリガンドは、同一の部位を介して作用する他のアロステリック調節因子の作用をブロックし得る。
【００６６】
本明細書での数値範囲の列挙に関して、同程度の正確さでその間に存在する各数値が明確に考慮される。例えば、６〜９の範囲の場合、６及び９に加えて数値７及び８が考慮され、範囲６．０〜７．０の場合、数値６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に考慮される。
【００６７】
一態様では、開示されているのは、式（Ｉ）
【化３】
2021505581.tif 000005
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に複素環を形成し、
各Ｙは、独立して、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル及びハロから選択され、及び
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアルキルから選択され、
各アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は１個若しくは複数の置換基で置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素又はアルキルであり、及びＲ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択される。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素及びメチルから選択され、及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環並びに−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択され、ｎは、１、２又は３であり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素であり、Ｙは、−ＯＲ、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、３〜６員の複素環であって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環、スルファニル、−ＣＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２並びに−ＳＯ２Ｒから選択され、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び複素環は、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アミノアルキル、−ＣＯＮＲ２、ハロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環並びに５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており、及び各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環又は二環式複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素及びメチルから選択され、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環並びに−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択され、ｎは、１、２又は３であり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素であり、Ｙは、−ＯＲ、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル並びに５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択され、及びＲは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び複素環は、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環並びに５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキルであり、及びＲ２は、アルキル及びヘテロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、及びＲ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、及びＲ２は、２−メトキシエチルである。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、及びＲ２は、いずれも任意選択に置換され得るシクロアルキル、複素環及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソブチルである。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、及びＲ２は、いずれも任意選択に置換され得るシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、及びＲ２は、それぞれ非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール及びハロから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル基である。例えば、一部の実施形態では、Ｒ２は、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール及びハロから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択に置換され得るフェニル基で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メトキシ基又は１個若しくは２個（例えば、フルオロ）で置換されているフェニル基で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、非置換であるか、又はハロ（例えば、フルオロ）から独立して選択される１個若しくは２個の置換されているシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルであり、この２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルは、非置換であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ、５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基並びに３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環から選択される置換基で置換され得、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール並びに５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基から選択され、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及び複素環基は、（例えば、アルキル及びハロから置換される置換基で）任意選択にさらに置換され得る。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、及びＲ２は、いずれも任意選択に置換され得るアゼチジニル、プロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される複素環である。例えば、一部の実施形態では、Ｒ２は、１個の置換基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、アシル基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択に置換され得るヘテロアリール基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択に置換され得る５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されているピリジニル基又はピリミジニル基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているピリジニル基又はピリミジニル基で置換されているアゼチジニル基である。一部の実施形態では、Ｒ２は、イソプロポキシ基で置換されているピリジニル基又はピリミジニル基で置換されているアゼチジニル基である。一部の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチル基で置換されているピリジニル基又はピリミジニル基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニル基で置換されているピロリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルである。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、及びＲ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、Ｙは、任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、及びｎは、１、２又は３である。一部の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、及びｎは、１である。一部の実施形態では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、メチルであり、及びｎは、１である。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｙは、任意選択に置換され得るアリールである。一部の実施形態では、Ｙは、任意選択に置換され得るフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであって、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルファニル、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであって、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）；ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えばヒドロキシイソプロピル、例えば２−ヒドロキシイソプロピル又はヒドロキシペンタニル、例えば３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）；アルコキシアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば１−メチル−１−メトキシエチル）；アミノアルキル（例えば、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば１−アミノ−１−メチルエチル）；５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基（例えば、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリル又はピラゾリル）；３〜６員の複素環であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環（例えば、オキセタニル、モルホリンノ又はピペラジニル）；スルファニル、例えばペンタフルオロスルファニル；−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル）、５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基（例えば、ピリジル）から選択される）；−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環（例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル若しくはピロリジニル）又は二環式複素環（例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）から選択される）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）、アリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル又は縮合シクロアルキル、例えば２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）及びヘテロアルキル（例えば、２−メトキシエチル）から選択される）；並びに−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である）から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されているフェニルであり、各アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル基は、任意選択にさらに置換され得、例えば１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択にさらに置換され得る。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであって、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル及びヘテロアリールから独立して選択される０個、１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであって、ハロ、アルコキシ及びヘテロアリールから独立して選択される０個、１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、フルオロ及びメトキシで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、非置換であるか又はヒドロキシで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロブチル）で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシイソプロピル、例えば２−ヒドロキシイソプロピル）で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、任意選択に（例えば、フルオロ等のハロ基で）置換され得るピリジル基で置換されているフェニルである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｙは、任意選択に置換され得るヘテロアリールでありる。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、任意選択に置換され得る５〜６員のヘテロアリール基である。一部の実施形態では、Ｙは、それぞれ独立して非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシイソプロピル、例えば２−ヒドロキシイソプロピル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ）及びイソシアノから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されているピリジニル及びピリミジニルから選択される。一部の実施形態では、Ｙは、それぞれ独立して非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキイソプロピル、例えば２−ヒドロキシイソプロピル）から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されているピリジニル及びピリミジニルから選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロブチル又はビシクロ［１．１］ペンタニル）であり、このＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、任意選択に置換され得、例えばハロ（例えば、フルオロ）、−ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である）及び−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である）から選択される置換基で任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎ及びＯから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環（例えば、テトラヒドロフラニル）である。一部の実施形態では、Ｙは、−ＯＲであり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、これらの基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である）から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択に置換され得る。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、これらの基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である）から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択に置換され得る。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、これらの基のそれぞれは、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環、オキソ並びに−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；ｎは、０又は１であり；Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素であり；各Ｙは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、−ＯＲ、−ＮＲ２から選択され；及び各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール並びに５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択され；各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び複素環は、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ及びハロから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、これらの基のそれぞれは、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環、オキソ並びに−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；ｎは、０又は１であり；Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択され；及び各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール並びに５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択され；各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び複素環は、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル及びハロから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、これらの基のそれぞれは、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、５〜６員のヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環、オキソ並びに−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；ｎは、０又は１であり；Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素であり；Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、−ＯＲ、−ＮＲ２から選択され；及び各Ｒは、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び複素環は、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル及びハロから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒にピペリジニル基を形成する。一部の実施形態では、このピペリジニル基は、非置換である。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒にピペラジニル基を形成し、このピペラジニル基は、任意選択に置換され得る。例えば、このピペラジニル環は、シクロプロピル等のシクロアルキル基で置換され得る。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒にピロリジニル基を形成し、このピロリジニル基は、任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、非置換である。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、ハロ、アリール及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、フェニル基で置換されている。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、２個のハロ基（例えば、フルオロ）で置換されている。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは、０であり、Ｙは、−ＮＲ２であり、及び各Ｒは、独立してアルキル（例えば、メチル）である）である１個の基で置換されている。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒にアゼチジニル基を形成し、このアゼチジニル基は、任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、非置換である。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、オキソ及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、メトキシメチル基等のヘテロアルキル基で置換されている。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、ピペリジニル基又はピリミジニル基等のヘテロアリール基で置換されている。一部の実施形態では、このヘテロアリール基（例えば、ピリジニル基又はピリミジニル基）は、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−ＯＲから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており、Ｒは、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、オキソ基で置換されている。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、２個のハロ基（例えば、フルオロ）で置換されている。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは、０であり、及びＹは、−ＯＲであり、Ｒは、任意選択に置換され得るアリールである）である１個の基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒは、非置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、１個のハロ基（例えば、フルオロ）で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、アルキル（例えば、メチル）及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは、０であり、及びＹは、−ＯＲであり、Ｒは、水素である）から独立して選択される２個の置換基で置換されている。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、縮合した二環式複素環基を形成する。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基又はイソインドリニル基を形成し、これらの基のそれぞれは、任意選択に置換され得る。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒にスピロ複素環基を形成する。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル基又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル基を形成する。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙから選択され、ｎは、１又は２であり、各Ｒａ及びＲｂは、水素であり、及びＹは、アリールであり、各シクロアルキル及びアリールは、独立して、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており、Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、及びＺは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ｎは、１であり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素であり、及びＹは、フェニルであり、このフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、及びＺは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されている４員、５員、６員又は７員の複素環を形成する。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着されている窒素原子と一緒に、それぞれ独立して非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル及びアリールオキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されているアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル基を形成し、このアリール基は、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１個若しくは２個の置換基でさらに置換され得る。
【００９７】
一部の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２基は、
【化４】
2021505581.tif 000006
から選択される式を有する。
【００９８】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
【化５】
2021505581.tif 000007
（式中、
ｑは、０、１、２又は３であり、及び
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、スルファニル、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから選択され、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され、
Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、
Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、及び
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各ヘテロアリール、複素環、アリール及びシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
一部の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）；ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えばヒドロキシイソプロピル、例えば２−ヒドロキシイソプロピル又はヒドロキシペンタニル、例えば３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）；アルコキシアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば１−メチル−１−メトキシエチル）；アミノアルキル（例えば、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば１−アミノ−１−メチルエチル）；５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリル又はピラゾリル）；３〜６員の複素環であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する複素環（例えば、オキセタニル、モルホリノ又はピペラジニル）；スルファニル、例えばペンタフルオロスルファニル；−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル）、５〜６員のヘテロアリール基であって、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個又は及び３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピリジル）から選択される）；−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、３〜６員の複素環であって、Ｎ及びＯから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する複素環（例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル若しくはピロリジニル）又は二環式複素環（例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）から選択される）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）、アリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル又は縮合シクロアルキル、例えば２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）及びヘテロアルキル（例えば、２−メトキシエチル）から選択される）；並びに−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である）から選択され、各アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル基は、任意選択にさらに置換されており、例えば１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択にさらに置換されている。
【０１００】
一部の実施形態では、ｑは、１又は２であり、及び各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから選択され、Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、及びＺは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１０１】
一部の実施形態では、ｑは、１又は２であり、及び各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから選択され、Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、及びＺは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１０２】
一部の実施形態では、ｑは、１であり、及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシイソプロピル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロブチル）及び−（ＣＲｃＲｄ）−Ｚから選択され、Ｒｃは、水素及びヒドロキシから選択され、Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）から選択され、及びＺは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）である。
【０１０３】
式（Ｉ）の代表的な化合物として下記が挙げられるが、これらに限定されない：
２−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン−２−オール；
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−アミン；
３−（ジフルオロメチル）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）ピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン；
６−（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
（１−（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アゼチジン−３，３−ジイル）ジメタノール；
４−（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）モルホリン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−アミン；
２−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル−ｄ２）フェニル）プロパン−２−オール；
１−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）シクロブタン−１−オール；
１−シクロプロピル−１−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）エタン−１−オール；及び
３−（ジフルオロメチル）−４−メチル−８−（３−（ｏ−トリルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン；又は
その薬学的に許容される塩。
【０１０４】
一部の実施形態では、この化合物は、２−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン−２−オールである。
【０１０５】
化合物名は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．１２．０の一部としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用して割り当てられている。
【０１０６】
本化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。この立体異性体は、キラル炭素原子の周囲での置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０で定義されたような立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図しており、これらは、本発明の範囲に具体的に含まれる。立体異性体として、エナンチオマー及びジアステレオマー並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。本化合物の個々の立体異性体を、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発物質から合成により調製し得るか、又はラセミ混合物の調製後の当業者に公知の分割方法により調製し得る。この分割方法の例は、下記である：（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄで説明されているような、エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への付着、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶化若しくはクロマトグラフィーによる分離及びこの補助剤からの光学的に純粋な生成物の光学的な遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化法。
【０１０７】
本化合物は、互変異性型及び幾何異性体を有し得ること及びこれらも本開示の実施形態を構成することを理解すべきである。
【０１０８】
本開示は、式（Ｉ）で列挙されているものと同一であるが、１個又は複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている同位体標識化合物も含む。本発明の化合物での包含に適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素であり、例えば、限定されないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌである。重水素（即ち２Ｈ）等の重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加又は必要投薬量の減少）から生じるいくつかの治療上の利点をもたらし得、従って状況次第で好ましい場合がある。本化合物は、レセプターの分布を決定するための医用撮像研究及びポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のためにポジトロン放出同位体を組み込み得る。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る適切なポジトロン放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆである。当業者に既知の従来の技術により、又は非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例で説明されているものと類似の方法により、式（Ｉ）の同位体標識化合物を概して調製し得る。
【０１０９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物中において、任意の水素原子は、重水素であり得る。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、及びＲ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、Ｒａは、重水素であり、及びＲｂは、重水素である。
【０１１０】
ａ．薬学的に許容される塩
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、水溶性、油溶性又は分散性であり、過度の毒性、刺激作用及びアレルギー反応を伴うことなく障害の処置に適しており、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っており、且つその意図された使用に有効である、この化合物の塩又は双性イオンを指す。この塩は、この化合物の最終的な単離及び精製中に調製され得るか、又はこの化合物のアミノ基と適切な酸とを反応させることにより別々に調製され得る。例えば、化合物を適切な溶媒（例えば、限定されないが、メタノール及び水）に溶解させ、塩酸のような酸の少なくとも１当量で処理し得る。生じた塩が沈殿し、ろ過により単離されて減圧下で乾燥され得る。代わりに、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して塩が得られ得る。代表的な塩として下記が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホ酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び同類のもの。この化合物のアミノ基は、塩化アルキル、臭化アルキル及びヨウ化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル及び同類のもの）でも四級化され得る。
【０１１１】
塩基付加塩は、カルボキシ基と、適切な塩基（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウム等の金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩又は有機第一級、第二級若しくは第三級のアミン）との反応により、本開示の化合物の最終的な単離及び精製中に調製され得る。第四級アミン塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン及び同類ものに由来するもの）が調製され得る。
【０１１２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、塩酸塩又は二塩酸塩であり得る。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、トリフルオロ酢酸塩であり得る。
【０１１３】
ｂ．概括的な合成
式（Ｉ）の化合物を、合成プロセス又は代謝プロセスにより調製し得る。代謝プロセスによるこの化合物の調製として、ヒト若しくは動物の体内（インビボ）で起こるもの又はインビトロで起こるプロセスが挙げられる。
【０１１４】
下記のスキームで使用される略語は、下記を含む：ＣＨ（ＯＥｔ）３は、オルトギ酸トリエチルであり；ＤＡＳＴは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドであり；ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり；ｍＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸（３−クロロペルオキシ安息香酸としても既知である）であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり；ｒｔは、室温であり；及びＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に示すように合成し得る。
【化６】
2021505581.tif 000008
【０１１６】
スキーム１に示すように、３−クロロ−５，６−ジメチルピリダジン−４−カルボニトリル（ｉ）の酸化により化合物ｉｉが得られ、化合物ｉｉと無水酢酸との反応により化合物ｉｉｉが得られる。チオグリコール酸エチルとの反応により化合物ｉｖが得られ、化合物ｉｖの脱アセチル化により化合物ｖが得られる。化合物ｖの酸化により化合物ｖｉを得ることができ、ＤＡＳＴとの反応により化合物ｖｉｉを得ることができる。このエステルの加水分解により、対応する酸化合物ｖｉｉｉが得られ、カップリング剤の存在下での塩化アンモニウムとの反応によりアミド化合物ｉｘが得られる。オルトギ酸トリエチルとの反応により三環式化合物ｘが得られ、この三環式化合物ｘをオキシ塩化リンと反応させて、化合物ｘｉを得ることができる。最後に、適切なアミンによる化合物ｘｉのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１１７】
スキーム１では、多様なアミンＨＮＲ１Ｒ２を使用し得る。そのようなアミンは、市販のものであり得るか、又は当業者に既知の方法を使用して合成され得る。
【０１１８】
これらの化合物及び中間体を、有機合成の当業者に公知の方法により単離精製し得る。化合物を単離精製するための従来の方法の例として下記が挙げられ得るが、これらに限定されない：例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄによる”Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）で説明されているような、活性炭による任意選択の前処理による高温又は低温での再結晶化よってアルキルシラン基で誘導体化された固体担体（例えば、シリカゲル、アルミナ又はシリカ）でのクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華及び研和。
【０１１９】
開示の化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有し得、それにより、この化合物を酸で処理して所望の塩を形成し得る。例えば、化合物を室温以上において酸で処理して所望の塩（この塩は沈殿する）を得て、冷却後にろ過により回収し得る。この反応に適した酸の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：マンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸及び同類のものに加えて、酒石酸、乳酸、コハク酸。
【０１２０】
各個々の工程の反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物及び使用される反応物中に存在する置換基に応じて変化し得る。具体的な手順を実施例セクションに記載する。反応物を、従来の方法で（例えば、残留物から溶媒を除去することにより）後処理し、当技術分野で一般に既知の方法論（例えば、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィー）に従ってさらに精製し得る。別途説明されない限り、出発物質及び試薬は、市販されているか、又は化学文献で説明されている方法を使用して市販の材料から当業者により調製され得る。出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似する技術又は上記のスキーム若しくは合成例セクションで説明されている手順に類似する技術から選択される手順により調製され得る。
【０１２１】
通常の実験（例えば、反応条件の適切な操作、試薬及び合成経路の順序、反応条件に適合し得ない任意の化学官能基の保護並びに方法の反応順序における適切な時点での脱保護）は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにそのような適切な保護基を使用する様々な置換基の保護及び脱保護の方法は、当業者に公知であり、それらの例をＰＧＭ  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ，ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｂｏｏｋ  ｔｉｔｌｅｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）中に見出し得、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、本明細書において上記で説明された合成スキームで説明されているもの及び具体例で説明されているものに類似の方法により達成され得る。
【０１２２】
開示の化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、この光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質（例えば、適切な反応工程の不斉誘導による調製される）を使用して、本明細書で説明された手順の１つを実行することにより得ることができるか、又は標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶化若しくは酵素的分割）を使用した、この化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。
【０１２３】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、この純粋な幾何異性体を、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して上記の手順の１つを実行することにより得ることができるか、又はクロマトグラフィー分離等の標準的な手順を使用した、この化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。
【０１２４】
説明した合成スキーム及び具体例は、例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが認識され得る。合成方法及び具体例の全ての代替形態、変更形態及び均等物は、本特許請求の範囲に含まれる。
【０１２５】
ｃ．ムスカリン性アセチルコリンレセプターＭ４活性
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４のアゴニスト応答（例えば、アセチルコリン）を増強する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、化合物の存在下でのアゴニストの非最大濃度に対するｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を、化合物の非存在下でのアゴニストに対するこの応答と比較して増加させる。ｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性の増強を、当技術分野の既知の方法により実証し得る。例えば、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性の活性化を、Ｃａ２＋−感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４）を負荷した細胞中でのアゴニスト（例えば、アセチルコリン）に応答したカルシウム流及びキメラ又は無差別なＧタンパク質の共発現の測定により決定し得る。一部の実施形態では、このカルシウム流を蛍光静的比（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｓｔａｔｉｃ  ｒａｔｉｏ）の増加として測定した。一部の実施形態では、ポジティブアロステリック調節因子活性をＥＣ２０アセチルコリン応答（即ち最大応答の２０％を生じるアセチルコリンの濃度でのｍＡＣｈＲ  Ｍ４の応答）の濃度依存的な増加として分析した。
【０１２６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、この化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ  Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞中でのカルシウム蛍光の、この化合物の非存在下での均等なＣＨＯ−Ｋ１細胞の応答と比較した増加としてｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させる。一部の実施形態では、開示の化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させる。一部の実施形態では、このｍＡＣｈＲ  Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ヒトｍＡＣｈＲ  Ｍ４でトランスフェクトされている。一部の実施形態では、このｍＡＣｈＲ  Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ラットｍＡＣｈＲ  Ｍ４でトランスフェクトされている。
【０１２７】
本開示の化合物は、この化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ  Ｍ４でトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞中におけるアセチルコリンの非最大濃度に応答した、この化合物の非存在下でのアセチルコリンに対する応答と比較した増加として、アセチルコリンに対するｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答のポジティブアロステリック調節を示し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でアセチルコリンに対するｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答のポジティブアロステリック調節を示す。一部の実施形態では、ポジティブアロステリック調節に関するＥＣ５０を、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４でトランスフェクトされているＣＨＯ−Ｋ１細胞中で決定する。一部の実施形態では、トランスフェクトされたｍＡＣｈＲ  Ｍ４は、ヒトｍＡＣｈＲ  Ｍ４である。一部の実施形態では、トランスフェクトされたｍＡＣｈＲ  Ｍ４は、ラットｍＡＣｈＲ  Ｍ４である。
【０１２８】
本開示の化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞の１種又は複数に関するＥＣ５０未満のＥＣ５０において、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞中でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。即ち、開示の化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５レセプターの１種又は複数と比較してｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターに対する選択性を有し得る。例えば、一部の実施形態では、開示の化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１の場合と比べて約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ２の場合と比べて約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ３の場合と比べて約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ５の場合と比べて約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、Ｍ２〜Ｍ５レセプターの場合と比べて５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５レセプターの場合と比べて約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。
【０１２９】
本開示の化合物は、約１０μＭ未満のＥＣ５０においてＭ４トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞中でｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得、且つｍＡＣｈＲ  Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５レセプターの１種又は複数と比較してＭ４レセプターに対する選択性を示す。例えば、一部の実施形態では、この化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有し得、且つこの化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１の場合と比べて約５倍低い、１０倍低い、２０倍低い、３０倍低い、５０倍低い、１００倍低い、２００倍低い、３００倍低い、４００倍低い又は訳５００倍超低いＥＣ５０でもｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有し得、且つこの化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ２の場合と比べて約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でもｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有し得、且つこの化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ３の場合と比べて約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でもｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有し得、且つこの化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ５の場合と比べて約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又は約５００倍超低いＥＣ５０でもｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有し得、且つこの化合物は、Ｍ２〜Ｍ５レセプターの場合と比べて５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低いＥＣ５０；ｍＡＣｈＲ  Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５レセプターの場合と比べて約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い又はｍＡＣｈＲ  Ｍ２、Ｍ３若しくはＭ５レセプターの場合と比べて約５００倍超低いＥＣ５０でもｍＡＣｈＲ  Ｍ４応答を活性化し得る。
【０１３０】
開示の化合物のインビボでの効力を、既知の臨床的に有用な統合失調症治療薬が同様の肯定的反応を示す多くの前臨床ラット行動モデルで測定し得る。例えば、開示の化合物は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の範囲の用量で雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアンフェタミン誘導性過自発運動を反転させ得る。
【０１３１】
３．医薬組成物及び製剤
本開示の化合物は、対象（例えば、ヒトであるか又は非ヒトであり得る患者）への投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。本開示の化合物は、噴霧乾燥分散製剤等の製剤としても提供され得る。
【０１３２】
本医薬組成物及び本製剤は、薬剤の「治療上有効な量」又は「予防上有効な量」を含み得る。「治療上有効な量」は、所望の治療結果を達成するのに（必要な投薬量での及び時間にわたる）有効な量を指す。この組成物の治療上有効な量は、当業者により決定され得、且つ因子（例えば、個体の病状、年齢、性別及び体重並びにこの組成物の、個体中で所望の応答を誘発する能力）に従って変動し得る。治療上有効な量は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の任意の毒性又は有害な効果を治療上有益な効果が上回る量でもある。「予防上有効な量」は、所望の予防結果を達成するのに（必要な投薬量での及び時間にわたる）有効な量を指す。典型的には、予防的な用量は疾患前又は疾患の初期段階の対象で使用されることから、予防上有効な量は、治療上有効な量と比べて少ないであろう。
【０１３３】
例えば、式（Ｉ）の治療上有効な量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ及び約９０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１３４】
本医薬組成物及び本製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、任意の種類の非毒性の不活性な固体、半固体又は液体の賦形剤、希釈剤、カプセル封入材料又は製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る物質の一部の例は、糖、例えば、限定されないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、限定されないが、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、限定されないが、ココアバター及び座薬ワックス；油、例えば、限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えば、限定されないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、限定されないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液並びに他の非毒性の適合性潤滑剤、例えば、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであり、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び酸化防止剤も同様に、製造業者の判断に従って本組成物中に存在し得る。
【０１３５】
そのため、本化合物及びその薬学的に許容される塩を、例えば固体投与による、点眼による、局所油系製剤での、注射による、（口若しくは鼻のいずれかを介した）吸入による、移植による、経口投与による、頬側投与による、非経口投与又は直腸投与による投与のために製剤化し得る。技術及び製剤は、概して“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”（Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）中に見出され得る。治療用組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下で無菌であり且つ安定でなければならない。
【０１３６】
使用される担体の種類は、本開示の化合物が投与される経路及び本組成物の形態により決まるであろう。本組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、鼻、舌下、頬側、移植若しくは非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、眼、リポソーム送達系若しくはイオン泳動）に適した様々な形態であり得る。
【０１３７】
全身投与用の担体として、典型的には希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味料、酸化防止剤、保存料、滑剤、溶媒、懸濁剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせ等の少なくとも１種が挙げられる。本組成物では、全ての担体が任意選択である。
【０１３８】
適切な希釈剤として、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン；マンニトール；並びにソルビトールが挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の希釈剤の量は、典型的には約５０〜約９０％である。
【０１３９】
適切な潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；並びに液体潤滑剤、例えばポリエチレングリコール並びに植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマの油が挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の潤滑剤の量は、典型的には約５〜約１０％である。
【０１４０】
適切な結合剤として、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；ゼラチン；トラガント；並びにセルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身用組成物中の結合剤の量は、典型的には約５〜約５０％である。
【０１４１】
適切な崩壊剤として、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の崩壊剤の量は、典型的には約０．１〜約１０％である。
【０１４２】
適切な着色剤として、ＦＤ＆Ｃ色素等の着色剤が挙げられる。使用される場合、全身用組成物中又は局所用組成物中の着色剤の量は、典型的には約０．００５〜約０．１％である。
【０１４３】
適切な香味料として、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバーが挙げられる。使用される場合、全身用組成物中又は局所用組成物中の香味料の量は、典型的には約０．１〜約１．０％である。
【０１４４】
適切な甘味料として、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の甘味料の量は、典型的には約０．００１〜約１％である。
【０１４５】
適切な酸化防止剤として、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の酸化防止剤の量は、典型的には約０．１〜約５％である。
【０１４６】
適切な保存料として、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の保存料の量は、典型的には約０．０１〜約５％である。
【０１４７】
適切な滑剤として二酸化ケイ素が挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の滑剤の量は、典型的には約１〜約５％である。
【０１４８】
適切な溶媒として、水、等張生理食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、アルコール（例えば、エタノール）及びリン酸緩衝溶液が挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の溶媒の量は、典型的には約０〜約１００％である。
【０１４９】
適切な懸濁剤として、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の懸濁剤の量は、典型的には約１〜約８％である。
【０１５０】
適切な界面活性剤として、レシチン、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０及びラウリル硫酸ナトリウム及びＡｔｌａｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤｅｌａｗａｒｅのＴＷＥＥＮＳが挙げられる。適切な界面活性剤として、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７−５９２；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５−３３７；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６−２３９で開示されているものが挙げられる。全身用組成物中又は局所用組成物中の界面活性剤の量は、典型的には約０．１％〜約５％である。
【０１５１】
全身用組成物中の成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて変動し得るが、一般に、全身用組成物は、０．０１〜５０％の活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、５０〜９９．９９％の１種又は複数の担体とを含む。非経口投与用の組成物は、典型的には、０．１％〜１０％の活性物質と、９０％〜９９．９％の担体（例えば、希釈剤及び溶媒）とを含む。
【０１５２】
経口投与用の組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体形態として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及びバルク散剤が挙げられる。この経口剤形は、安全且つ有効な量の活性物質を含み、通常、少なくとも約５％の活性物質を含み、より具体的には約２５％〜約５０％の活性物質を含む。この経口投薬用組成物は、約５０％〜約９５％の担体を含み、より具体的には約５０％〜約７５％を含む。
【０１５３】
錠剤を圧縮し得るか、錠剤を粉砕し得るか、腸溶性コーティングし得るか、糖コーティングし得るか、フィルコーティングし得るか、又は多重圧縮し得る。錠剤は、典型的には、活性成分と、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味料、滑剤及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤として、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤として、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。具体的な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ色素であり、このＦＤ＆Ｃ色素は、外観のために添加され得る。チュアブル錠剤は、好ましくは、甘味料（例えば、アスパルテーム及びサッカリン）若しくは香味料（例えば、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバー）又はそれらの組み合わせを含む。
【０１５４】
カプセル剤（例えば、移植片、徐放（ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤及び徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤）は、典型的には、ゼラチンを含むカプセル中において、活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、上記で開示された１種又は複数の希釈剤等の担体とを含む。顆粒剤は、典型的には、開示の化合物と、好ましくは流動特性を改善するための滑剤（例えば、二酸化ケイ素）とを含む。移植片は、生分解型又は非生分解型であり得る。
【０１５５】
経口用組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない、味覚、コスト及び保存安定性のような二次的考察に依存する。
【０１５６】
固体組成物を、開示の化合物が所望の適用の近傍で又は所望の作用を延長するために様々な時点及び時間で消化管中において放出されるように、従来の方法により（典型的にはｐＨ依存性又は時間依存性のコーティングにより）コーティングし得る。このコーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥｓｓｅｎのＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能）、ワックス及びシェラックから選択される１種又は複数の成分を含む。
【０１５７】
経口投与用の組成物は、液体形態を有し得る。例えば、適切な液体形態として、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤及び同類のものが挙げられる。経口投与用液体組成物は、典型的には、開示の化合物と、担体（即ち希釈剤、着色剤、香味料、甘味料、保存料、溶媒、懸濁剤及び界面活性剤から選択される担体）とを含む。経口液体組成物は、着色剤、香味料及び甘味料から選択される１種又は複数の成分を好ましくは含む。
【０１５８】
主題の化合物の全身送達の達成に有用な他の組成物として、舌下投薬形態、頬側投薬形態及び経鼻投薬形態が挙げられる。そのような組成物は、典型的には、可溶性充填物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール等の希釈剤；並びに結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの１種又は複数を含む。そのような組成物は、潤滑剤、着色剤、香味料、甘味料、酸化防止剤及び滑剤をさらに含み得る。
【０１５９】
本開示の化合物を局所的に投与し得る。皮膚に局所的に塗布され得る局所用組成物は、任意の形態（例えば、固体、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン及びリンスアウトのヘアーコンディショナ、ミルク、クレンザー、モイスチャライザ、スプレー、皮膚パッチ及び同類のもの）であり得る。局所用組成物は、開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と担体とを含む。この局所用組成物の担体は、この化合物の皮膚への浸透を好ましくは促進する。この担体は、１種又は複数の任意選択の成分をさらに含み得る。
【０１６０】
開示の化合物と共に用いられ得る担体の量は、この化合物の単位用量での投与のための組成物の実際の量をもたらすのに十分である。本発明の方法で有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、下記の参考文献で説明されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，（１９７６）。
【０１６１】
担体は、単一の成分又は２種以上の成分の組み合わせを含み得る。本局所用組成物では、この担体は、局所用担体を含む。適切な局所用担体として、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール、対称性アルコール（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱物油、プロピレングリコール、ＰＥＧ−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせ及び同類のものから選択される１種又は複数の成分が挙げられる。より具体的には、皮膚塗布用の担体として、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水が挙げられ、さらにより具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール及び対称性アルコールが挙げられる。
【０１６２】
局所用組成物の担体は、皮膚軟化剤、噴霧剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、粉末、香料、顔料及び保存料から選択される１種又は複数の成分をさらに含み得、これらは全て任意選択である。
【０１６３】
適切な皮膚軟化剤として下記が挙げられる：ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノラート、ステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジ−ｎ−ブチルセバケート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせ。皮膚用の具体的な皮膚軟化剤として、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚ベースの局所用組成物中の皮膚軟化剤の量は、典型的には約５％〜約９５％である。
【０１６４】
適切な噴霧剤として、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴霧剤の量は、典型的には約０％〜約９５％である。
【０１６５】
適切な溶媒として下記が挙げられる：水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせ。具体的な溶媒として、エチルアルコール及びホモトピックアルコール（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）が挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、典型的には約０％〜約９５％である。
【０１６６】
適切な湿潤剤として、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な湿潤剤としてグリセリンが挙げられる。局所用組成物中の湿潤剤の量は、典型的には０％〜９５％である。
【０１６７】
局所用組成物中の増粘剤の量は、典型的には約０％〜約９５％である。
【０１６８】
適切な粉末として下記が挙げられる：ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に変性されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機的に変性されたモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせ。局所用組成物中の粉末の量は、典型的には０％〜９５％である。
【０１６９】
局所用組成物中の香料の量は、典型的には約０％〜約０．５％であり、具体的には約０．００１％〜約０．１％である。
【０１７０】
適切なｐＨ調整用添加剤として、局所用医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
【０１７１】
本医薬組成物又は本製剤は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４のポジティブアロステリック調節を示し得る。本医薬組成物又は本製剤は、約１０μＭ〜約１ｎＭ、約１μＭ〜約１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１ｎＭ又は１０ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４のポジティブアロステリック調節を示し得る。
【０１７２】
ａ．噴霧乾燥分散製剤
本開示の化合物を、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として製剤化し得る。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相の非晶質分子分散体である。この非晶質分子分散体は、固体マトリックス中に本化合物が分子的に「溶解」した固溶体である。薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解させ、次いでこの溶液を噴霧乾燥することにより、ＳＤＤが得られる。薬学的応用のための噴霧乾燥の使用により、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）のクラスＩＩ（高浸透性、低溶解性）薬物及びクラスＩＶ（低浸透性、低溶解性）薬物の溶解性が増加した非晶質分散体が生じ得る。製剤化及びプロセスの条件は、液滴から溶媒が迅速に蒸発し、そのため、相分離及び結晶化には時間が不十分になるように選択される。ＳＤＤは、長期の安定性及び製造性を示している。例えば、ＳＤＤでは、２年超の貯蔵寿命が示されている。ＳＤＤの利点として下記が挙げられるが、これらに限定されない：難水溶性化合物の経口生物学的利用能の増強、伝統的な固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用する送達、再現可能であり、制御可能であり且つスケーラブルな製造プロセス及び幅広い物理的特性を有する構造的に多様な不溶性化合物への広い適用性。
【０１７３】
従って、一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む噴霧乾燥分散製剤を提供し得る。
【０１７４】
４．使用方法
従って、本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する障害、例えば神経障害及び／又は精神障害の処置の方法で使用され得る。本開示の化合物及び医薬組成物は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強方法及び哺乳動物における認知の増強方法でも使用され得る。これらの方法は、認知療法又は行動療法との関連において処置結果を改善するための共治療方法をさらに含む。本明細書で説明されている使用方法では、追加の治療薬を本開示の化合物及び組成物と同時に又は逐次的に投与し得る。
【０１７５】
ａ．障害の処置
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する障害、例えば神経障害及び／又は精神障害の処置の方法で使用され得る。この処置の方法は、そのような処置を必要とする対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
【０１７６】
一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物において認知を増強する方法であって、この哺乳動物に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合又は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７７】
本明細書で開示された化合物及び組成物は、選択的なｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプター活性化と関連する様々な障害の処置、予防、寛解、制御及びこの障害のリスクの低減に有用であり得る。例えば、処置は、コリン作動性活性に影響を及ぼすのに有効な程度までの選択的なｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプター活性化を含み得る。障害は、コリン作動性活性（例えば、コリン作動性の機能低下）と関連し得る。そのため、提供されるのは、対象の障害を処置又は予防する方法であって、この対象に、少なくとも１種の本開示の化合物又は少なくとも１種の本医薬組成物をこの対象の障害を処置するのに有効な量で投与する工程を含む方法である。
【０１７８】
同様に提供されるのは、対象におけるｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプター活性と関連する１種又は複数の障害の処置の方法であって、この対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
【０１７９】
一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する障害の処置の方法であって、この哺乳動物に、有効な量の少なくとも１種の開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１種の開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８０】
一部の実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプターと関連する様々な神経障害、精神障害及び認知障害の処置で有用性を有し、これらの障害として、下記の状態又は疾患の１種又は複数が挙げられる：統合失調症、精神病性障害ＮＯＳ、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情性障害、妄想性障害、共有精神病性障害、破局的な統合失調症、産後精神病、精神病性鬱病、精神病的破壊（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｂｒｅａｋ）、遅発性精神病、粘液水腫性精神病、職業性精神病、月経性精神病、２次精神病性障害、精神病的特徴と有する双極性Ｉ型障害及び物質誘発性精神病的障害。一部の実施形態では、精神病性障害は、下記から選択される病気と関連する精神病である：大鬱病性障害、情動障害、双極性障害、電解質障害、アルツハイマー病、神経障害、低血糖症、ＡＩＤＳ、ループス及び心的外傷後ストレス障害。
【０１８１】
一部の実施形態では、障害は、下記から選択される神経障害である：脳腫瘍、レビー小体型認知症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ライム病、梅毒、アルツハイマー病、パーキンソン病及び抗ＮＭＤＡ受容体脳炎。
【０１８２】
一部の実施形態では、障害は、統合失調症、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情性障害、妄想性障害及び共有精神病性障害から選択される精神病性障害である。一部の実施形態では、統合失調症は、破局的な統合失調症、緊張型統合失調症、妄想型統合失調症、残遺型統合失調症、解体型統合失調症及び未分化型統合失調から選択される。一部の実施形態では、障害は、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害及び妄想性パーソナリティ障害から選択される。一部の実施形態では、精神病性障害は、一般的な医学的状態に起因しており、且つ物質誘発性又は薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬並びにコカイン）である。
【０１８３】
一部の実施形態では、本開示は、認知障害（cognitive disorder）を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、認知障害として下記が挙げられる：認知症（dementia）（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、精神的外傷、血管の問題又は脳卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的な医学的状態又は薬物乱用と関連する）、せん妄、健忘障害、物質誘発性の持続性せん妄、ＨＩＶ病に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、パーキンソン病様−ＡＬＳ認知症複合（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ−ＡＬＳ  ｄｅｍｅｎｔｉａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、アルツハイマー型の認知症、加齢性の認知機能低下及び軽度認知障害。
【０１８４】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改定版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、認知障害（例えば、認知症、せん妄、健忘障害及び加齢性の認知機能低下）を含む診断ツールを提供する。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓｍｐの第５版（ＤＳＭ−５）（２０１３，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、せん妄を含み、続いて主要な神経認知障害（ＮＣＤ）、軽度のＮＣＤ及びそれらの病原学的サブタイプの症候群を含むＮＣＤの診断ツールを提供する。主要な又は軽度のＮＣＤのサブタイプとして下記が挙げられる：アルツハイマー病に起因するＮＣＤ、血管型ＮＣＤ、レビー小体を伴うＮＣＤ、パーキンソン病に起因するＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、外傷性脳損傷に起因するＮＣＤ、ＨＩＶ感染に起因するＮＣＤ、物質／薬物誘発性のＮＣＤ、ハンチントン病に起因するＮＣＤ、プリオン病に起因するＮＣＤ、別の医学的状態に起因するＮＣＤ、複数の病因に起因するＮＣＤ及び不特定のＮＣＤ。ＤＳＭ−５のＮＣＤカテゴリーは、認知機能中に原発性の臨床的欠損が存在し、且つ発生よりもむしろ獲得される障害の群を包含する。本明細書で使用される場合、用語「認知障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ又はＤＳＭ−５で説明されているこれらの認知障害及び神経認知障害の処置を含む。精神障害の別の命名法、疾病分類及び分類システムが存在すること、並びにこれらのシステムが医学及び科学の進歩と共に進化することを当業者は認識するであろう。そのため、用語「認知障害」は、他の診断源で説明されている同様の障害を含むことを意図している。
【０１８５】
一部の実施形態では、本開示は、統合失調症又は精神病を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の統合失調症又は精神病の病状は、妄想型、無秩序型、緊張型又は未分化型の統合失調症及び物質誘発性の精神病性障害である。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲには、妄想型、無秩序型、緊張型、未分化型又は残遺型の統合失調症及び物質誘発性の精神病性障害を含む診断ツールが記載されている。ＤＳＭ−５では、統合失調症のサブタイプが排除され、代わりに、統合失調症の中核症状の重症度を評価する、精神病性障害を有する個体中で現れている症状の種類及び重症度の不均一性を捕捉する次元アプローチが含まれる。本明細書で使用される場合、用語「統合失調症又は精神病」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ又はＤＳＭ−５で説明されているこれらの精神障害の処置を含む。精神障害の別の命名法、疾病分類及び分類システムが存在すること、並びにこれらのシステムが医学及び科学の進歩と共に進化することを当業者は認識するであろう。そのため、用語「統合失調症又は精神病」は、他の診断源で説明されている同様の障害を含むことを意図している。
【０１８６】
一部の実施形態では、本開示は、疼痛を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の疼痛の実施形態は、骨及び関節の疼痛（骨関節炎）、反復性の運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜の疼痛（筋損傷、線維筋痛）、手術前後の疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛及び神経障害性の疼痛である。
【０１８７】
本化合物及び本組成物は、本明細書で述べた疾患、障害及び状態の予防、処置、制御、寛解又はこれらのリスクの低減の方法においてさらに有用であり得る。本化合物及び本組成物は、他の薬剤との組み合わせで、上述の疾患、障害及び状態の予防、処置、制御、寛解又はこれらのリスクの低減の方法においてさらに有用であり得る。
【０１８８】
ｍＡＣｈＲ  Ｍ４の活性化を必要とする状態の処置では、適切な投薬量レベルは、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇであり得、この投薬量レベルを単一又は複数の用量で投与し得る。この投薬量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。適切な投薬量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、この投薬量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、本組成物を、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分を含み、特に処置する患者への投薬量の対症調節のために１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００又は１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供し得る。本化合物を１日当たり１〜４回のレジメンで投与し得、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与し得る。この投薬レジメンを調整して最適な治療反応を生じさせ得る。しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な用量レベル及び投薬の頻度は、変更され得、且つ様々な因子（例えば、用いられる具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度並びに治療を受けている宿主）に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０１８９】
そのため、一部の実施形態では、本開示は、少なくとも１個の細胞中でｍＡＣｈＲ  Ｍ４レセプター活性を活性化させる方法であって、この少なくとも１個の細胞と、この少なくとも１種の細胞中でｍＡＣｈＲ  Ｍ４を活性化させるのに有効な量で少なくとも１種の開示の化合物又は開示の方法の少なくとも１種の生成物とを接触させる工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、この細胞は、哺乳動物であり、例えばヒトである。一部の実施形態では、この細胞は、この接触させる工程前に対象から単離されている。一部の実施形態では、接触させることは、対象への投与による。
【０１９０】
一部の実施形態では、本発明は、対象中でｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性を活性化させる方法であって、この対象に、この対象中でｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性を活性化させるのに有効な投薬及び量で少なくとも１種の開示の化合物又は開示の方法の少なくとも１種の生成物を投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、この対象は、哺乳動物であり、例えばヒトである。一部の実施形態では、この哺乳動物は、この投与する工程前にｍＡＣｈＲ  Ｍ４アゴニズムが必要であると診断されている。一部の実施形態では、この哺乳動物は、この投与する工程前にｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性化が必要であると診断されている。一部の実施形態では、この方法は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４アゴニズムが必要である対象を同定する工程をさらに含む。
【０１９１】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における選択的なｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性化と関連する障害、例えばコリン作動性活性と関連する障害の処置の方法であって、この哺乳動物に、この哺乳動物の障害を処置するのに有効な投薬及び量で少なくとも１種の開示の化合物又は開示の方法の少なくとも１種の生成物を投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、この哺乳動物は、ヒトである。一部の実施形態では、この哺乳動物は、この投与する工程前にこの障害を処置する必要があると診断されている。一部の実施形態では、この方法は、この障害の処置の必要がある対象を同定する工程をさらに含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、この障害は、下記から選択され得る：精神病、統合失調症、行動障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病エピソード、精神病と関連する不安、精神病性気分障害、例えば重度の大鬱病性障害；精神病性障害と関連する気分障害、急性躁病、双極性障害と関連する鬱病、統合失調症と関連する気分障害、精神遅滞の行動的徴候、自閉症性障害、運動障害、トゥレット症候群、無動性硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、パーキンソン病と関連する運動障害、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性及び神経変性ベースのジスキネジア、注意欠陥多動障害、認知障害、認知症及び記憶障害。
【０１９３】
一部の実施形態では、この障害は、アルツハイマー病である。
【０１９４】
ｂ．ムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強
一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強の方法であって、この哺乳動物に、有効な量の少なくとも１種の開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１種の開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９５】
一部の実施形態では、ムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強によりムスカリン性アセチルコリンレセプター活性が増加する。一部の実施形態では、ムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの部分的アゴニズムである。一部の実施形態では、ムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターのポジティブアロステリック調節である。
【０１９６】
一部の実施形態では、投与された化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４の増強を示す。一部の実施形態では、投与された化合物は、約１０μＭ〜約１ｎＭ、約１μＭ〜約１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１ｎＭ又は約１０ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ５０でｍＡＣｈＲ  Ｍ４の増強を示す。
【０１９７】
一部の実施形態では、この哺乳動物は、ヒトである。一部の実施形態では、この哺乳動物は、この投与する工程前にムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強を必要とする診断されている。一部の実施形態では、この方法は、ムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強を必要とする哺乳動物を同定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、このムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強により、この哺乳動物においてムスカリン性アセチルコリンレセプター活性と関連する障害が処置される。一部の実施形態では、このムスカリン性アセチルコリンレセプターは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４である。
【０１９８】
一部の実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強は、ムスカリン性レセプターの機能障害と関連する神経障害及び／又は精神障害、例えば本明細書で開示された神経障害又は精神障害の処置と関連する。一部の実施形態では、このムスカリン性レセプターは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４である。
【０１９９】
一部の実施形態では、本開示は、細胞中でのムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強の方法であって、この細胞と、有効な量の少なくとも１種の開示の化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させる工程を含む方法を提供する。一部の実施形態では、この細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。一部の実施形態では、この細胞は、この接触させる工程前に哺乳動物から単離されている。一部の実施形態では、接触させることは、哺乳動物への投与による。
【０２００】
ｃ．認知の増強
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物において認知を増強する方法であって、この哺乳動物に、有効な量の少なくとも１種の開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくは多形を投与する工程を含む方法に関する。
【０２０１】
一部の実施形態では、この哺乳動物は、ヒトである。一部の実施形態では、この哺乳動物は、この投与する工程前に認知の増強を必要とすると診断されている。一部の実施形態では、この方法は、認知の増強を必要とする哺乳動物を同定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、認知の増強の必要性は、ムスカリン性レセプターの機能障害と関連している。一部の実施形態では、このムスカリン性レセプターは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４である。
【０２０２】
一部の実施形態では、この認知の増強は、Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎでの統計的に有意な増加である。一部の実施形態では、この認知の増強は、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｔｅｓｔの成績での統計的に有意な増加である。
【０２０３】
ｄ．共治療方法
本発明は、認知療法又は行動療法との関連において処置結果を改善するための選択的なｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性化剤の投与をさらに対象とする。換言すると、一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物に有効な量及び投薬の少なくとも１種の開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む共治療方法に関する。
【０２０４】
一部の実施形態では、投与により、認知療法又は行動療法との関連において処置結果が改善される。認知療法又は行動療法に関連する投与は、連続的又は間欠的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、その間及び／又はその後であり得る。例えば、認知療法又は行動療法を本化合物の投与の１、２、３、４、５、６、７日前又は後に行い得る。さらなる例として、認知療法又は行動療法を本化合物の投与の１、２、３又は４週間前又は後に行い得る。さらなる例として、認知療法又は行動療法を、投与した化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の期間内で投与の前又は後に行い得る。
【０２０５】
本開示の共治療方法を本開示の化合物、組成物、キット及び使用と関連して使用し得ることが理解される。
【０２０６】
ｅ．併用療法
本明細書で説明された使用方法では、追加の治療薬を本開示の化合物及び組成物と同時に又は逐次的に投与し得る。逐次投与として、本開示の化合物及び組成物の前又は後の投与が挙げられる。一部の実施形態では、この追加の治療薬を本開示の化合物と同一の組成で投与し得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と本開示の化合物の投与との間に時間間隔が存在し得る。一部の実施形態では、開示の化合物との追加の治療薬の投与により、この他の治療薬のより低い用量及び／又はより少ない頻度での投与を可能にし得る。１種又は複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及びこの他の活性成分をそれぞれ単独で使用される場合と比べて低い用量で使用し得る。従って、本発明の医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物に加えて１種又は複数の他の活性成分を含むものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、本発明の化合物と２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
【０２０７】
本開示の化合物を、この化合物又は１種若しくは複数の他の薬物が有用性を有する上述した疾患、障害及び状態の処置、予防、制御、寛解又はこれらのリスクの低減において、単一の薬剤として又はこの他の薬物との組み合わせで使用し得、この薬物の組み合わせは、いずれかの薬物のみと比べて安全であるか又は効果的である。従って、この他の薬物を開示の化合物と同時に又は逐次的に、通常使用される経路及び量で投与し得る。開示の化合物が１種又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物及び本開示の化合物を含む単位剤形の医薬組成物を使用し得る。しかしながら、この併用療法を重複するスケジュールで施すことも可能である。１種又は複数の活性成分と開示の化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてのいずれかと比べて効果的であり得ることも想定される。そのため、１種又は複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物及びこの他の活性成分をそれぞれ単独で使用される場合と比べて低い用量で使用し得る。
【０２０８】
本発明の医薬組成物及び方法は、上述した病理学的状態の処置で通常適用される、本明細書に記載された他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。
【０２０９】
上記の組み合わせには、開示の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、本発明の化合物と２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。同様に、開示の化合物を、開示の化合物が有用である疾患又は状態の予防、処置、制御、寛解又はこれらのリスクの低減で使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。従って、そのような他の薬物を本発明の化合物と同時に又は逐次的に、通常使用される経路及び量で投与し得る。本発明の化合物が１種又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、この医薬組成物として、本発明の化合物に加えて１種又は複数の他の活性成分も含むものが挙げられる。
【０２１０】
開示の化合物と第２の活性成分との重量比は、変更され得、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効用量が使用される。そのため、例えば本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、開示の化合物とこの他の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に上述した範囲内でもあるが、いずれの場合にも各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０２１１】
そのような組み合わせでは、開示の化合物及び他の活性剤を別々に又は同時に投与し得る。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、それと同時又はその後であり得る。
【０２１２】
従って、本開示の化合物を単独で使用し得るか、又は主題の適応症で有益であることが知られている他の薬剤と組み合わせて使用し得るか、又は本開示の化合物の効力、安全性、利便性を増加させるか、又は望ましくない副作用若しくは毒性を低減させるレセプター又は酵素に影響を及ぼす他の薬剤と組み合わせて使用し得る。本主題の化合物及び他の薬剤を同時療法又は固定の組み合わせのいずれかで共投与し得る。
【０２１３】
一部の実施形態では、本化合物を抗アルツハイマー剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、コリン作動薬、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、Ｍ１アロステリックアゴニスト、Ｍ１ポジティブアロステリック調節因子、イブプロフェン等のＮＡＳＩＤ、ビタミンＥ及び抗アミロイド抗体と組み合わせて用い得る。別の実施形態では、本主題の化合物をアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルピリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロルエテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモル、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びそれらの塩及びそれらの組み合わせ並びに同類のもの等の鎮静剤、催眠剤、精神安定剤、統合失調症治療薬（定型及び非定型）、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニスト及びメラトニンアンタゴニスト、メラトナジック剤（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト及び同類のものと組み合わせて用い得るか、又は本主題の化合物を光療法若しくは電気刺激等の物理的方法の使用と共に投与し得る。
【０２１４】
一部の実施形態では、本化合物をレボドパ（カルビドパ又はベンセラジド等の選択的な脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共に又はこの阻害剤なしで）、ビペリデン（任意選択でその塩酸塩また乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩等の抗コリン作動薬、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシンレセプターアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、セロトニンレセプターアンタゴニスト並びにドーパミンレセプターアゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと組み合わせて用い得る。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩の形態（例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩）であり得ることが認識されるであろう。ルシリド及びプラミペキソールは、通常、非塩の形態で使用される。
【０２１５】
一部の実施形態では、本化合物を神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンのクラスからの化合物と組み合わせて用い得る。フェノチアジンの適切な例として、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例として、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断薬として、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。これらの神経遮断薬は、本主題の化合物と組み合わされて使用される場合に薬学的に許容される塩の形態であり得、例えばクロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態であり得ることが認識されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、通常、非塩の形態で使用される。そのため、本主題の化合物をアセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとのレボドパ、カルビドパとのレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモザイド、プラミペキソール、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセチン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと組み合わせて用い得る。
【０２１６】
一部の実施形態では、本化合物を抗鬱薬又は抗不安薬と組み合わせて用い得、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、第三級アミン三環及び第二級アミン三環）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＯＡＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、ニューロキン−１レセプターアンタゴニスト、非定型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト並びに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと組み合わせて用い得る。具体的な薬剤として下記が挙げられる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びパラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン並びにそれらの薬学的に許容される塩。
【０２１７】
一部の実施形態では、本化合物をオルソステリックムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤又はコリンエステラーゼ阻害剤と共投与し得る。一部の実施形態では、本化合物をＧｌｙＴ１阻害剤及び同類のもの（例えば、限定されないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビトール及びそれらの塩並びにそれらの組み合わせ）と共投与し得る。
【０２１８】
ｆ．投与の様式
処置方法は、開示の組成物を投与するいくつもの様式を含み得る。投与の様式として下記が挙げられ得る：錠剤、丸薬、糖衣錠、硬質及び軟質のゲルカプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、水性、脂質、油性又は他の溶液、水中油型乳濁液等の乳濁液、リポソーム、水性又は油性の懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、固体乳濁液、固体分散体又は分散性粉末。経口投与用の医薬組成物の調製の場合、本薬剤を一般に知られており且つ使用されているアジュバント及び添加剤と混合し得、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース（ｍａｎｎｉｔｏｓｅ）、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性の溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保護剤、香味料（例えば、エーテル油）、溶解性増強剤（例えば、安息香酸ベンジル若しくはベンジルアルコール）又は生物学的利用能増強剤（例えば、ＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭ）と混合し得る。本医薬組成物では、本薬剤は、微粒子中に分散され得、例えばナノ粒子組成物であり得る。
【０２１９】
非経口投与の場合、本薬剤を生理学的に許容される希釈剤（例えば、水、緩衝液、可溶化剤を含むか若しくは含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤）に溶解又は懸濁させ得る。油として、例えば、限定されないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油及びゴマ油を使用し得る。より一般的には、非経口投与の場合、本薬剤は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得るか、又はリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態で投与され得る。
【０２２０】
用語「非経口的に」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内の注射及び注入を含む投与の様式を指す。
【０２２１】
５．キット
一態様では、本開示は、少なくとも１種の開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ａ）ｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性を増加させることが知られている少なくとも１種の薬剤、
（ｂ）ｍＡＣｈＲ  Ｍ４活性を低下させることが知られている少なくとも１種の薬剤、
（ｃ）コリン作動性活性と関連する障害を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤、
（ｄ）コリン作動性活性と関連する障害を処置するための説明書、
（ｅ）Ｍ４レセプター活性と関連する障害を処置するための説明書
又は
（ｆ）認知療法若しくは行動療法に関連してこの化合物を投与するための説明書
の１つ又は複数とを含むキットを提供する。
【０２２２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の開示の化合物及び少なくとも１種の薬剤は、共製剤化される。一部の実施形態では、少なくとも１種の開示の化合物及び少なくとも１種の薬剤は、共パッケージされる。このキットは、他の成分と共パッケージされ、共製剤化され、且つ／又は共送達される化合物及び／又は生成物も含み得る。例えば、薬物製造業者、薬物再販売業者、医師、調剤店又は薬剤師は、開示の化合物及び／又は生成物と、患者への送達のための別の成分とを含むキットを提供し得る。
【０２２３】
そのため、本開示のキットを開示の使用方法に関連して用い得る。
【０２２４】
このキットは、このキットの使用により哺乳動物（特にヒト）の医学的状態の処置がもたされる情報、説明又は両方をさらに含み得る。この情報及び説明は、言語、画像又は両方及び同類のものの形態であり得る。加えて又は代わりに、このキットは、本化合物、組成物又は両方と、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）の医学的状態の処置又は予防の利益を有する化合物又は組成物の適用方法に関する情報、説明又は両方とを含み得る。
【０２２５】
本発明の化合物及び方法は、本発明の範囲の例示として意図されており、限定を意図するものではない下記の実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【実施例】
【０２２６】
全てのＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚ  ＡＭＸ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ分光計で記録した。１Ｈ化学シフトを、内部標準としての重水素化溶媒によるｐｐｍ低磁場でのδ値で報告する。データを下記の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｓ＝幅広い一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｍ＝多重項、ＡＢｑ＝ＡＢ四重項）、結合定数、積分。下記のパラメータにより、脱ガス装置を備えたバイナリポンプ、高性能オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０  ＭＳＤで構成されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００システムを使用して、逆相ＬＣＭＳ分析を実施した。勾配条件は、１．４分にわたる水中の水相０．１％ＴＦＡを含む５％から９５％へのアセトニトリルであった。試料を０．５ｍＬ／分においてＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で分離し、カラム及び溶媒の温度を５５℃で維持した。ＤＡＤを、１９０〜３００ｎｍを走査するように設置し、使用する信号は、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（両方とも４ｎｍのバンド幅を有する）であった。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源で構成されており、低分解能マススペクトルを、０．１３サイクル／秒での０．２ＡＭＵのステップサイズ及び０．００８分のピーク幅で１４０〜７００ＡＭＵを走査することにより取得した。乾燥ガス流を３００℃で１分当たり１３リットルに設定し、ネブライザ圧を３０ｐｓｉに設定した。キャピラリニードル電圧を３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧を１００Ｖに設定した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｏ  Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアでデータ取得を実施した。
【０２２７】
下記の実施例の説明で使用されている略語は、下記である：ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり；ｒｔ及びＲＴは、両方とも室温を指し；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【０２２８】
実施例１．概括的なアミン合成
下記は、本明細書で開示されている化合物を調製するために使用されるアミノの１つの例示的合成である。
【化７】
2021505581.tif 000009
【０２２９】
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリル。４−ヨードベンゾニトリル（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（２１８ｍＬ）溶液に、−７０℃未満の温度を維持するように−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ、２２．７ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を滴下した。１時間後、−７０℃未満の温度を維持しつつアセトン（３２．０ｍＬ、４３６．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を添加した。ドライアイス浴を取り外した。ＲＴで１６時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回×２００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を粘性油状物（４．８８、６９％収率）として得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１６２．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
【０２３０】
２−（４−（アミノメチル）フェニル）プロパン−２−オール（Ｘ１）。４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（４．８８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、４５．４ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分後、氷浴を取り外し、この反応物を加熱して還流させた。３０分後、クリーム状ペーストが生じた。熱源を取り外した。０℃でロッシェル塩の飽和溶液（５０ｍＬ）を緩やかに添加し、続いてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間にわたりＲＴで撹拌し、セライトのパッドに通してろ過し、このパッドをＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨでさらにすすいだ。集めたろ液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで濃縮した。残留物を、共溶媒としてのＤＣＭと共にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１）の溶液を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色結晶性固体（４．２５ｇ、８５％収率）として得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１６６．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４８．９，１４２．１，１２６．９，１２４．７，７１，４５．９，３２．５．
【０２３１】
実施例２．２−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（化合物１）
【化８】
2021505581.tif 000010
下記の実験における化合物の参照番号は、詳細な説明の節におけるスキーム１で使用されているものに対応する。
【０２３２】
３−クロロ−５，６−ジメチル−１−オキシド−ピリダジン−１−イウム−４−カルボニトリル（ｉｉ）。３−クロロ−５，６−ジメチルピリダジン−４−カルボニトリル（ｉ）（１０．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２９８ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（４０．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を少量ずつ添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で撹拌した。１６時間後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した（２回×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。この粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、表題の化合物（８．８３ｇ、８１％収率）を淡黄色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８４．４．
【０２３３】
（６−クロロ−５−シアノ−４−メチルピリダジン−３−イル）メチルアセテート（ｉｉｉ）。無水酢酸（１５０ｍＬ、１．５９ｍｏｌ、３３当量）中の３−クロロ−５，６−ジメチル−１−オキシド−ピリダジン−１−イウム−４−カルボニトリル（ｉｉ）（８．８３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１２５℃で撹拌した。１６時間後、溶媒を除去して暗褐色油状物を得た。無水酢酸（１５０ｍＬ、１．５９ｍｏｌ、３３当量）を添加し、混合物をさらに１６時間にわたり１２５℃で撹拌した。溶媒を除去した。粗物質をトルエンと共沸した（３回）。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用する精製により、表題の化合物（２．９０ｇ）をオレンジ色油状物として得た。回収した出発物質（２．４３ｇ）を上記で説明したのと同一の条件に再び供し、表題の化合物（７００ｍｇ）の第２のバッチを得た  −  総収率３３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．４８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２２６．３．
【０２３４】
エチル３−（アセトキシメチル）−５−アミノ−４−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｉｖ）。（６−クロロ−５−シアノ−４−メチルピリダジン−３−イル）メチルアセテート（ｉｉｉ）（３．６ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６３．８ｍＬ）溶液にチオグリコール酸エチル（１．９４ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸ナトリウム（３．４５ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を３時間にわたり４３℃で撹拌し、次いで１時間にわたり９０℃で撹拌した。室温までの冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。まとめた有機層を水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。固体を少量のＥｔＯＡｃで粉砕し、氷浴中で冷却し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を使用して沈殿物を回収した。この黄色粉末を真空オーブン中で乾燥させ、表題の化合物の第１のバッチを得た。ろ液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製して、第２のバッチを得た。合計：４．６５ｇ、９４％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９９（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１０．２．
【０２３５】
エチル５−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｖ）。エチル３−（アセトキシメチル）−５−アミノ−４−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｉｖ）（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１２９．３ｍＬ、０．０７５Ｍ）溶液に炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この混合物を室温で撹拌した。１６時間後、ろ紙に通してろ過することによりカリウム塩を除去し、このろ紙をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）の混合物で洗浄した。ろ液を濃縮した。粗物質をＤＣＭに再溶解させ、もう１回ろ紙に通してろ過した。ろ液を濃縮し、真空オーブン中で乾燥させて、表題の化合物を黄色粉末（２．５９ｇ）として得、この黄色粉末をさらに精製することなく次の段階に進めた。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９８（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２６８．２．
【０２３６】
エチル５−アミノ−３−ホルミル−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｖｉ）。エチル５−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｖ）（２．５９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（３００ｍＬ、０．０１６Ｍ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ、０．０１６Ｍ）懸濁液にＭｎＯ２（３．９６ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この混合物を２時間にわたり８５℃で撹拌した。ＭｎＯ２（４．０当量）を添加し、この混合物をさらに２時間にわたり８５℃で撹拌し続けた。熱い溶液として、この混合物を直ちにセライトのパッドに通してろ過し、このパッドを熱いＣＨＣｌ３で完全にすすいだ。ろ液を濃縮して、表題の化合物を黄色固体（２．０５ｇ、８０％収率）として得、この黄色固体をさらに精製することなく次の工程に進めた。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２６６．１．
【０２３７】
エチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｖｉｉ）。０℃で、エチル５−アミノ−３−ホルミル−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｖｉ）（１．８０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（２７１．４ｍＬ、０．０２５Ｍ）溶液に（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（３．５９ｍＬ、２７．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。２時間にわたる室温での撹拌後、この反応混合物を水／氷混合物（５００ｍＬ）に注いだ。層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。まとめた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製により、表題の化合物を黄色粉末（９５０ｍｇ、４８％収率）として得た。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２８８．２．
【０２３８】
５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（ｖｉｉｉ）。エチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（ｖｉｉ）（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２．３２ｍＬ、０．４８Ｍ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）懸濁液に水酸化リチウム（１Ｎ、６．９６ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を添加した。室温での４時間後、溶媒を除去した。水性混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨ３〜４に調整し、次いで濃縮した。粗物質（３６９ｍｇ）を次の段階で塩化リチウム塩として使用した。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）（ＣＯＯ−Ｈプロトンは観測されず）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２６０．４．
【０２３９】
５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキサミド（ｉｘ）。塩化リチウム塩としての５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（ｖｉｉｉ）（３６９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（９７４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．８当量）のＮＭＰ（７．１５ｍＬ、０．２Ｍ）溶液を１０分にわたり室温で撹拌した。塩化アンモニウム（７６１ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（０．７４４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２時間後、この反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：０．０５％のＮＨ４ＯＨを含む水、勾配：５〜５５％）を使用して精製した。所望の画分を濃縮して、表題の化合物（２８０ｍｇ、７６％収率）を黄色粉末として得た。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４（ｂｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２５９．２．
【０２４０】
３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−８−オール（ｘ）。５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルチエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−６−カルボキサミド（ｉｘ）（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のオルトギ酸トリエチル（２４．０ｍＬ）懸濁液を還流で加熱した（１４６〜１５０℃）。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、トルエンと共沸させて（２回）、表題の化合物を粗物質として得、この粗物質をさらに精製することなく次の工程に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２６９．２．
【０２４１】
８−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３，ｃ］ピリダジン（ｘｉ）。３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３，ｃ］ピリダジン−８−オール（ｘ）（２９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（２．２ｍＬ、０．５Ｍ）溶液に０℃でトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いてオキシ塩化リン（６．０ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ、５９．５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で撹拌した。３時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液をろ過して、あらゆる不溶性塩を除去した。ろ液を濃縮し、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題の化合物（６０ｍｇ、１９％収率）を淡褐色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２８７．２．
【０２４２】
２−（４−（（（３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−８−イル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（化合物１）。８−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−メチルピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［２，３，ｃ］ピリダジン（ｘｉ）（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−［４−（アミノメチル）フェニル］プロパン−２−オール（化合物Ｘ１）（３４．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＩＥＡ（２９．２μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＮＭＰ（１．０ｍＬ）を超音波バイアルに入れた。このバイアルを１５分にわたり１２０℃で超音波反応器に供した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：０．１％のＴＦＡを含む水、勾配：３６〜５６％）により精製して、表題の化合物（４．５ｍｇ、２６％）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０．２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０．２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）（Ｏ−Ｈは観測されず）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１６．２．
【０２４３】
表１に示す化合物を、適切な出発物質により、上記に記載したものと類似の方法で調製した。
【０２４４】
【表１−１】
2021505581.tif 000011
【０２４５】
【表１−２】
2021505581.tif 000012
【０２４６】
実施例３．生物学的活性
Ａ．ムスカリン性アセチルコリンレセプターを発現する細胞株
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用してヒトのＭ４  ｃＤＮＡをキメラＧタンパク質Ｇｑｉ５と一緒にトランスフェクトした。ｈＭ４−Ｇｑｉ５細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８硫酸塩及び５００μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地中で増殖させた。ｒＭ４−Ｇｑｉ５細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８硫酸塩及び５００μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂを含むＤＭＥＭ中で増殖させた。
【０２４７】
Ｂ．ムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の細胞ベース機能アッセイ
細胞内カルシウムのアゴニスト誘発性増加の高スループット測定のために、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルの、黒色の壁で囲まれ、組織培養（ＴＣ）処理された、底が透明のプレート（ＶＷＲ）中において、ムスカリン性レセプターを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を１５，０００個の細胞／２０μＬ／ウェルにおいて、Ｇ４１８及びハイグロマイシンを欠く増殖培地に蒔いた。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２において一晩インキュベートした。翌日、細胞を、アッセイ緩衝液によりＥＬＸ  ４０５（ＢｉｏＴｅｋ）を使用して洗浄し、次いで最終体積を２０μＬまで吸引した。次に、ＤＭＳＯ中の２．３ｍＭストックとして調製し、１：１の比で１０％（重量／体積）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７と混合し、次いでアッセイ緩衝液で希釈したＦｌｕｏ−４／アセトキシメチルエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の２．３μＭストック  ２０μＬをこの細胞に添加し、この細胞プレートを３７℃及び５％ＣＯ２において５０分にわたりインキュベートした。ＥＬＸ  ４０５による洗浄で色素を除去し、最終体積を２０μＬまで吸引した。化合物マスタープレートを、ＢＲＡＶＯ液体ハンドラ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、１０ｍＭの出発濃度での１００％ＤＭＳＯ中の１１点濃度−応答曲線（ＣＲＣ）フォーマット（１：３希釈）でフォーマットした。次いで、Ｅｃｈｏ超音波プレートリフォーマッター（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して試験化合物ＣＲＣを娘プレート（２４０ｎＬ）に移し、次いでＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して２×ストックまでアッセイ緩衝液（４０μ）に希釈した。
【０２４８】
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）６０００又は７０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，東京，日本）を使用して、カルシウム流を蛍光静的比の増加として測定した。プロトコルに２〜４秒でＦＤＳＳの自動化システムを使用して、化合物を細胞に適用し（２０μＬ、２回）、１Ｈｚでデータを収集した。１４４秒でＥＣ２０濃度のムスカリン性レセプターアゴニストアセチルコイン１０μＬを添加し（５回）、続いて２３０秒の時点でＥＣ８０濃度のアセチルコリン１２μＬを添加した（５回）。アゴニスト活性を化合物添加時のカルシウム動員の濃度依存的増加として分析した。ポジティブアロステリック調節因子活性をＥＣ２０アセチルコリン応答の濃度依存的増加として分析した。ベースラインとして設定したアセチルコリンのＥＣ２０により、試験化合物のＥＣ５０を、試験化合物により引き起こされるアセチルコリン応答の最大増加の５０％のベースライン超の増加をもたらす濃度として決定する。アンタゴニスト活性をＥＣ８０アセチルコリン応答の濃度依存的増加として分析した。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）又はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）用のＸＬＦｉｔ曲線フィッティングソフトウェア（ＩＤＢＳ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）において４パラメータロジスティック方程式を使用して、濃度応答曲線を作成した。
【０２４９】
上記で説明したアッセイを、約３秒にわたる蛍光ベースラインの確立後に適切な固定濃度の本化合物を細胞に添加する第２のモードでも操作し、細胞中での応答を測定した。１４０秒後、適切な濃度のアゴニストを添加し、カルシウム応答（最大局所最小応答）を測定した。試験化合物の存在下でのアゴニストのＥＣ５０値を非線形曲線フィッティングにより決定した。本化合物の濃度の増加を伴うアゴニストのＥＣ５０値の減少（アゴニスト濃度応答曲線の左方向へのシフト）は、本化合物の所与の濃度でのムスカリン性ポジティブアロステリック調節の程度の指標である。本化合物の濃度の増加を伴うアゴニストのＥＣ５０値の増加（アゴニスト濃度応答曲線の右方向へのシフト）は、本化合物の所与の濃度でのムスカリン性アンタゴニズムの程度の指標である。この第２のモードは、本化合物はアゴニストに対するムスカリン性レセプターの最大応答にも影響を及ぼすかどうかも示す。
【０２５０】
Ｃ．ｍＡＣｈＲ  Ｍ４細胞ベースアッセイでの化合物の活性
上記で説明したように化合物を合成した。上記で説明したｍＡＣｈＲ  Ｍ４細胞ベース機能アッセイにおいて活性（ＥＣ５０及びＥｍａｘ）を測定し、データを表２に示す。化合物番号は、実施例２及び表１で使用した化合物番号に対応する。
【０２５１】
【表２】
2021505581.tif 000013
【０２５２】
実施例４．インビトロでの薬物代謝及び薬物動態
いくつかのインビトロアッセイにおいて、化合物１の代謝及び薬物動態の両方を試験した。これらのアッセイを、下記の参照文献：Ｃｏｎｄｅ−Ｃｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，７１６−７２０；Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，１０１９２−１０１９７；及びＢｕｂｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，５，９２０−９４２で概括的に説明されている既知の方法に従って実施した。結果を表３に示す。
【０２５３】
【表３】
2021505581.tif 000014
【０２５４】
実施例５．インビボでの薬物代謝及び薬物動態
いくつかのインビボアッセイにおいて、化合物１の代謝及び薬物動態の両方を試験した。結果を表４に示す。
【０２５５】
【表４】
2021505581.tif 000015
【０２５６】
上述の詳細な説明及び添付の実施例は、単なる例示にすぎず、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定と見なすべきではないことが理解される。
【０２５７】
本開示の実施形態に対する様々な変更形態及び改変形態が当業者に明らかであろう。そのような変更形態及び改変形態（本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤又は使用方法に関するものが挙げられるが、これらに限定されない）は、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。
【図１】
2021505581.tif 000018
【国際調査報告】
2021505581.tif 000019
2021505581.tif 000020
2021505581.tif 000021