(57)【要約】  ６−（シクロプロパンプロパンアミドカルボキサミド）−４−（（２−オキシエトキシメトキシ−３−（１−エチルメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（エチルメチル−ｄ３）ピリダジンピリダジン−３−アミドカルボキサミドの結晶形態Ｂが開示される。形態Ｂは、整った結晶形態のＨＣｌ塩である。形態Ｂの特性データを開示する。
2021525734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドの結晶形態Ｂ。
【請求項２】
以下：
（ｉ）８．１±０．２；８．９±０．２；１０．４±０．２；１２．８±０．２；１４．９±０．２；１６．４±０．２；および１８．４±０．２から選択される度数（ＣｕＫα）における４つ以上の２θ値を含む、粉末Ｘ線回折パターン、ここで、形態ＢのＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定される；または
（ｉｉ）実質的に図１に示される、観測された粉末Ｘ線回折パターン；または
（ｉｉｉ）以下：
ａ＝８．５５±０．０５Å
ｂ＝１１．６０±０．０５Å
ｃ＝１２．００±０．０５Å
α＝１１４．３±０．５°
β＝９４．１±０．５°
γ＝９３．３１±０．５°
空間群：Ｐ−１
単位格子あたりの分子（Ｚ）：２
と実質的に等しい単位格子パラメーター、ここで、化合物（Ｉ）の形態Ｂの単位格子パラメーターは、約２５℃の温度で測定される、
の少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
８．１±０．２；８．９±０．２；１０．４±０．２；１２．８±０．２；１４．９±０．２；１６．４±０．２；および１８．４±０．２から選択される度数（ＣｕＫα）における５つ以上の２θ値を含む、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態であって、形態ＢのＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定される、結晶形態。
【請求項４】
８．１±０．２および１２．８±０．２の度数（ＣｕＫα）における２θ値；並びに８．９±０．２；１０．４±０．２；１４．９±０．２；１６．４±０．２；および１８．４±０．２から選択される度数（ＣｕＫα）における、３つ以上の２θ値を含む、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態であって、形態ＢのＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度において測定される、結晶形態。
【請求項５】
（ｉ）２５℃の温度で測定した、８．１±０．２および１１２．８±０．２の度数（ＣｕＫα）における２θ値を含む、粉末Ｘ線回折パターン；並びに（ｉｉ）１７５．０；１６７．６；１５６．３；１５０．９；１４７．２；１４４．４；１４２．７；１３８．２；１３６．３；１２５．０；１２１．６；１１７．５；９８．３；５９．８；４０．６；２６．９；１５．６；１０．３；および７．２から選択されるｐｐｍ（全て±０．２）における５つ以上の化学シフトを含む、１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトル；ここで、形態Ｂのスペクトルは約２８０°Ｋの温度で測定される；によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
実質的に形態Ｂから成る、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
前記形態Ｂが実質的に純粋な形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項８】
６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドを含む、組成物であって、前記６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｂである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本開示は、米国仮特許出願第６２／６７８４５１号（２０１８年５月３１日出願）の利益を主張し、当該開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は一般に、６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミド ＨＣｌ塩の結晶形態に関し、以下「形態Ｂ」と称される。
【背景技術】
【０００３】
化合物、６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドは、式（Ｉ）：
【化１】
2021525734.tif 000003
の構造を有し、本明細書において「化合物（Ｉ）」と称される。化合物（Ｉ）は、米国特許第９，５０５，７４８ Ｂ２号に開示され、これは本願の出願人に帰属している。米国特許第９，５０５，７４８ Ｂ２号はまた、化合物（Ｉ）を用いる治療方法を開示する。
【０００４】
化合物（Ｉ）は、乾癬、乾癬性関節炎、ループス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン疾患、および強直性脊椎炎などの、免疫自己免疫および自己炎症性疾患の治療のための現在の臨床試験において、Ｔｙｋ２阻害剤である。
【０００５】
医薬的使用を目的とした化合物の合成において、医薬製剤における化合物を得るために、合成プロセスの完了時、およびさらなる処理の前に、化合物を単離および精製する必要がある。単離および精製工程は、組み合わせてもよく、または別個の連続した工程であってもよく、反応混合物の他の成分からの単離の間、および／または単離された化合物サンプルから不純物を除去するための精製の間、収率の損失を最小にして、精製された固形物として化合物を提供する。
【０００６】
単離および／または精製工程から再現性よく生成することができる個体形態を提供することが望ましい。
【０００７】
さらに、温度および湿度の異なる条件などの様々な保存条件において、物理的および化学的に安定な固体形態において、精製された化合物を単離することが望ましい。
【０００８】
さらに、例えば、非晶質形態などの他の固体形態に変換することができる、さらなる処理に適した個体形態において、化合物を提供することも望ましい。
【０００９】
さらに、他の固体形態の調製を可能にするために、溶媒／溶液において十分な溶解性を有する固体形態の化合物を提供することが望ましい。
【００１０】
出願人は、驚くべきことに、様々な保存条件において物理的および化学的に安定な固体形態における化合物（Ｉ）を提供する、化合物（Ｉ）の結晶形態を発見した。
【００１１】
さらに、出願人は、驚くべきことに、様々な保存条件において物理的および化学的に安定であり、他の固体形態の調製を可能にする、溶媒／溶液に十分な溶解度を有する、固体形態における化合物（Ｉ）を提供する、化合物（Ｉ）の結晶形態を発見した。
【００１２】
さらに、出願人は、驚くべきことに、試験された他の塩よりもｐＨ効果をより緩和する固体形態における化合物（Ｉ）を提供する、化合物（Ｉ）の結晶形態を発見した。
【００１３】
本発明はまた、他の重要な局面に関する。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを提供する。例えば「形態Ｂ」などの、特定の形態を特徴付けるために本明細書において用いられる用語は、類似または同一の物理的および化学的特徴を有する他の任意の物質に関して、限定的であるとみなされるべきではなく、むしろこの名称は、本明細書においても示される特性情報にしたがって解釈されるべきである、単なる識別子であると理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの観測された粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα、Ｔ＝２５℃において）を示す。
【図２】図２は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】図３は、化合物（Ｉ）の形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図４】図４は、２５℃において測定した化合物（Ｉ）の形態Ｂの水蒸気吸着等温線を示す。
【図５】図５は、化合物（Ｉ）の形態Ｂの１３Ｃ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示す。
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことによって、当業者にさらに容易に理解されうる。明確性のために、別個の実施態様の文脈で上記および下記に記載される本発明のいくつかの特徴はまた、組み合わせて単一の実施態様を形成しうることが理解されるべきである。反対に、簡潔性の理由のために、単一の実施態様の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、それらのサブコンビネーションを形成するように組み合わせられうる。
【００１７】
特定の形態を特徴付けるために本明細書において用いられる名前、例えば「形態Ｂ」などは、本明細書に提示される特性情報に従って解釈されるべきである、単なる識別子であり、類似または同一の物理的および化学的特性を有する他の任意の物質を排除するように限定されるべきではない。
【００１８】
本明細書に記載される定義は、引用によって本明細書に援用される任意の特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載される定義よりも優先される。
【００１９】
語句「約」が前に記載される、成分の量、重量パーセント（ｗｔ％）、温度などを表す全ての数値は、表示される数値の僅かに上および下の変動は、表示される数値と実質的に同様の結果を達成するために用いても良いように、単なる近似値として理解されるべきである。したがって、別段の定めがない限り、語句「約」を前に伴う数値パラメーターは、獲得したい目的の性質に応じて変化し得る、近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字の桁数を考慮して、および通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。
【００２０】
全ての測定は、実験誤差の影響を受け、本発明の精神の範囲内である。
【００２１】
本明細書で用いられる「多形体」は、同じ化学構造を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンの異なる空間配置を有する結晶形態をいう。
【００２２】
本明細書で用いられる「非晶質」は、結晶ではない分子および／またはイオンの固体形態をいう。非晶質固体は、鋭い最大値を有する決定的なＸ線回折パターンを示さない。
【００２３】
本明細書で用いられる「実質的に純粋な」は、結晶形態への言及において用いられる場合、化合物の重量に基づいて、化合物（Ｉ）の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量％より大きい、および約１００重量％と等しいものなどの、９０重量％より大きな純度を有する化合物を意味する。残りの物質は、化合物の他の形態、および／または反応不純物、および／またはその合成から生じる処理不純物を含む。例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態は、現時点で既知であり、当技術分野において一般に受け入れられている手段によって測定して、９０重量％より大きな純度を有するという点で、実質的に純粋であるとみなしてもよく、ここで、残りの１０重量％未満の物質は、化合物（Ｉ）の非晶質および／または他の形態、および／または反応不純物、および／または処理不純物を含む。
【００２４】
本明細書で用いられる、特定のピーク群から選択される多くのピークを「含む」粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、特定のピーク群に含まれないさらなるピークを有するＰＸＲＤパターンを含むことが意図される。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨから選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターンは、（ａ）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨから選択される、４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値；および（ｂ）ピークＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨではない、０個以上のピークを有するＰＸＲＤパターンを含むことが意図される。
【００２５】
反応不純物および／または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核核磁気共鳴分光法、質量分析法、および／または赤外分光法などの、当技術分野において既知の分析技術によって決定されうる。
【００２６】
本明細書で用いられる、単位格子パラメーター「単位格子あたりの分子」は、単位格子中の化合物（Ｉ）の分子の数をいう。
【００２７】
実施例（Ｉ）の形態Ｂ
ある実施態様において、化合物（Ｉ）は、形態Ｂを含む結晶性物質として提供される。化合物（Ｉ）の結晶形態ＢはＨＣｌ塩である。
【００２８】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、以下：
ａ＝８．５５±０．０５Å
ｂ＝１１．６０±０．０５Å
ｃ＝１２．００±０．０５Å
α＝１１４．３±０．５°
β＝９４．１±０．５°
γ＝９３．３１±０．５°
空間群：Ｐ−１
単位格子あたりの分子（Ｚ）：２
単位格子体積＝１０７７±１０Å３
計算される密度：１．４２４ｇ／ｃｍ３
とほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられ、ここで、化合物（Ｉ）の形態Ｂの単位格子パラメーターは、約２５℃の温度で測定される。
【表１】
2021525734.tif 000004
【表２】
2021525734.tif 000005
【００２９】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、８．１±０．２；８．９±０．２；１０．４±０．２；１２．８±０．２；１４．９±０．２；１６．４±０．２；および１８．４±０．２から選択される度数（ＣｕＫα）における４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、ここで、形態ＢのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定される。
【００３０】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、８．１±０．２；８．９±０．２；１０．４±０．２；１２．８±０．２；１４．９±０．２；１６．４±０．２；および１８．４±０．２から選択される度数（ＣｕＫα）における５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、ここで、形態ＢのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定される。
【００３１】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、８．１±０．２；８．９±０．２；１０．４±０．２；１２．８±０．２；１４．９±０．２；１６．４±０．２；および１８．４±０．２から選択される度数（ＣｕＫα）における６つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、ここで、形態ＢのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定される。
【００３２】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、８．１±０．２および１２．８±０．２である度数（ＣｕＫα）における２θ値；並びに８．９±０．２；１０．４±０．２；１４．９±０．２；１６．４±０．２および１８．４±０．２から選択される度数（ＣｕＫα）における３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ；ここで、形態ＢのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定される。
【００３３】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１７５．０；１６７．６；１５６．３；１５０．９；１４７．２；１４４．４；１４２．７；１３８．２；１３６．３；１２５．０；１２１．６；１１７．５；９８．３；５９．８；４０．６；２６．９；１５．６；１０．３および７．２から選択されるｐｐｍ（全て±０．２）における、４つ以上の化学シフト値を含む１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ、ここで、形態Ｂのスペクトルは、約２８０°Ｋの温度で測定される。
【００３４】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１７５．０；１６７．６；１５６．３；１５０．９；１４７．２；１４４．４；１４２．７；１３８．２；１３６．３；１２５．０；１２１．６；１１７．５；９８．３；５９．８；４０．６；２６．９；１５．６；１０．３および７．２から選択されるｐｐｍ（全て±０．２）における、５つ以上の化学シフト値を含む１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ、ここで、形態Ｂのスペクトルは、約２８０°Ｋの温度で測定される。
【００３５】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１７５．０；１６７．６；１５６．３；１５０．９；１４７．２；１４４．４；１４２．７；１３８．２；１３６．３；１２５．０；１２１．６；１１７．５；９８．３；５９．８；４０．６；２６．９；１５．６；１０．３および７．２から選択されるｐｐｍ（全て±０．２）における、６つ以上の化学シフト値を含む１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ；ここで、形態Ｂのスペクトルは、約２８０°Ｋの温度で測定される。
【００３６】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１１７．５および４０．６であるｐｐｍ（全て±０．２）における、化学シフト値；並びに１７５．０；１６７．６；１５６．３；１５０．９；１４７．２；１４４．４；１４２．７；１３８．２；１３６．３；１２５．０；１２１．６；９８．３；５９．８；２６．９；１５．６；１０．３および７．２から選択されるｐｐｍにおける３つ以上の化学シフト値を含む１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ、形態Ｂのスペクトルは、約２８０°Ｋの温度で測定される。
【００３７】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、（ｉ）８．１±０．２および１２．８±０．２である度数（ＣｕＫα）における２θ値を含む、粉末Ｘ線回折パターン；約２５℃の温度で測定；並びに（ｉｉ）約２０３℃から約２１７℃のおよその範囲である、ブロードな吸熱によって特徴付けられる。
【００３８】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、実質的に図１に示される通りの、観測された粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００３９】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、約２０３℃から約２１７℃のおよその範囲である、ブロードな吸熱によって特徴付けられる。
【００４０】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、実質的に図２に示される通りの、熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【００４１】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、（ｉ）８．１±０．２および１２．８±０．２である度数（ＣｕＫα）における２θ値を含む、粉末Ｘ線回折パターン、約２５℃の温度で測定；並びに（ｉｉ）図２において示されるものと実質的に一致する、熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【００４２】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、約１５０℃の温度に加熱された時に、形態Ｂのサンプルの重量に基づいて、０．２％未満の重量減少を有する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【００４３】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、実質的に図３に示される通りの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００４４】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、実質的に図４に示される通りの水蒸気吸着等温線を示す。
【００４５】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、実質的に図５に示される通りの固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）によって特徴付けられる。
【００４６】
またさらなる実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、実質的に純粋である。
【００４７】
別の実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶形態は、実質的に形態Ｂから成る。この実施態様の結晶形態は、結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約９０ｗｔ％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ％、およびさらに好ましくは少なくとも約９９ｗｔ％の化合物（Ｉ）の形態Ｂを含みうる。
【００４８】
ある実施態様は、６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、前記６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドの少なくとも９５ｗｔ％、好ましくは少なくとも９７ｗｔ％、およびさらに好ましくは少なくとも９９ｗｔ％は、結晶形態Ｂである。
【００４９】
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融液からの成長、他の相からの固相化、超臨界流体からの結晶化、およびジェット噴射などの様々な方法によって調製されうる。溶媒混合物からの結晶化、または結晶形態の再結晶化のための技術としては、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の減少、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への逆溶媒（カウンター溶媒）の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技術は、多形体などの結晶形態を調製するために用いられうる。
【００５０】
多形体などの薬物の結晶、調製方法、および薬物結晶の特性評価は、Solid−State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において記載されている。
【００５１】
溶媒を用いる結晶化技術について、１つまたは複数の溶媒の選択は通常、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧などの１つ以上の因子に依存する。溶媒の組み合わせを用いてもよく、例えば、化合物は第一溶媒に可溶化させて溶液を得て、次いで逆溶媒を添加して、溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶を形成させてもよい。逆溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【００５２】
結晶を調製するためのある方法において、化合物を適切な溶媒中で懸濁および／または撹拌させて、スラリーを得て、これを加熱して溶解を促進してもよい。本明細書で用いられる用語「スラリー」は、化合物の飽和溶液であって、所定の温度で不均一の化合物および溶媒の混合物を生じるための、化合物のさらなる分量もまた含んでいてもよい。
【００５３】
種結晶は、結晶化を促進するために任意の結晶化混合物に加えてもよい。種は、特定の多形体の成長を制御するため、または結晶性生成物の粒子径分布を制御するために用いられうる。そのため、必要な種の量の計算は、利用可能な種の大きさおよび平均的な生成物の粒子径の目的の大きさに依存し、これは、例えば、「Programmed Cooling of Batch Crystallizers,」 J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369−377において記載される。一般に、バッチ内の結晶の成長を効率的に制御するためには、小さなサイズの種が必要である。小さなサイズの種は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微紛化によって、または溶液の微結晶化によって生成されうる。結晶の粉砕または微細化は、目的の結晶形態から、結晶形のいかなる変化（すなわち、非晶質または他の多形体への変化）も生じないことに注意すべきである。
【００５４】
冷却した結晶化混合物を真空で濾過し、単離した固体を冷却した再結晶化溶媒などの適当な溶媒で洗浄し、窒素パージ下で乾燥させて、目的の結晶形態が得られうる。単離した固体を固体核磁気共鳴、熱示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折などの適切な分光学的または分析技術によって解析し、生成物の好ましい結晶形態の形成が保証されうる。得られる結晶形態は、一般に、結晶化手順において最初に用いた化合物の重量に基づいて、約７０重量％を超える単離収率、好ましくは９０重量％を超える単離収率で生成される。必要に応じて、生成物は共粉砕するか、またはメッシュスクリーンを通して生成物を砕塊してもよい。
【００５５】
結晶形態は、化合物（Ｉ）を調製するための最終工程の反応媒体から直接調製されうる。これは、例えば、化合物（Ｉ）が結晶化しうる溶媒、または溶媒の混合物を、最終処理工程において用いることによって達成されうる。あるいは、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術によって得られうる。この目的に適切な溶媒としては、例えば、前記の非極性溶媒および極性溶媒、例えばアルコールなどのプロトン性極性溶媒、およびケトンなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。
【００５６】
サンプル中の複数の多形体の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法などの技術によって決定されうる。例えば、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンと、シミュレーションによるＰＸＲＤパターンとを比較した際の、余分なピークの存在は、サンプル中の１つより多い多形体を示しうる。シミュレーションによるＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから計算されうる、Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,」 Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照されたい。
【００５７】
化合物（Ｉ）の形態Ｂは、操作が当業者に周知の様々な技術を使用して、特徴付けることができる。形態は、一定の分析温度における単結晶の単位格子測定に基づいて、単結晶Ｘ線回折を用いて特徴付け、区別されうる。単位格子の詳細な説明は、Stout ＆ Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3に記載され、これは参照によって本明細書に援用される。あるいは、結晶構造を特徴付ける他の方法は、回折プロファイルを純粋な粉末物質を示すシミュレーションプロファイルと比較する、粉末Ｘ線回折分析によって行われ、いずれも同じ分析温度において実行し、対象の測定は度における一連の２θ値（通常は４つ以上）として特徴付けられる。
【００５８】
固体核磁気共鳴、熱示差走査熱量測定、熱解析、および振動分光法などの、形態を特徴付ける他の方法を用いてもよい。これらのパラメーターはまた、対象の形態を特徴付けるために組み合わせて用いてもよい。
【００５９】
有用性
化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、合成プロセスの完了時に、他の成分から化合物（Ｉ）を単離するために；および／または１つまたは一連の結晶化工程によって化合物（Ｉ）を精製するために用いることができる。単離および精製工程は、組み合わせてもよく、あるいは別個の処理工程として行ってもよい。
【実施例】
【００６０】
本発明は、本発明の好ましい実施態様である、以下の実施例によってさらに説明される。全ての温度は、特に言及されない限り、セルシウス度（℃）である。これらの実施例は、限定的ではなく例示的であり、付属の特許請求の範囲によって定義される、本発明の精神および範囲に属する他の実施態様が存在しうることが理解されるべきである。
【００６１】
参照を容易にするために、以下の略語が用いられうる。
【表３】
2021525734.tif 000006
【表４】
2021525734.tif 000007
【００６２】
実施例１：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの製造
５１ｍｇの化合物（Ｉ）および０．５ｍＬの０．２５Ｍ ＨＣｌを、２ｍＬのＩＰＡ中に混合し、５５℃に加熱することによって溶液を調製した。混合物を５５℃で一晩撹拌し、その後加熱を止め、室温で一晩撹拌し、化合物（Ｉ）の形態Ｂの粘度の高いスラリーが生じた。
【００６３】
実施例２：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの製造
室温（２５℃）において、５５０ｍｇの化合物（Ｉ）を、完全に溶解するまで、３５ｍＬ ＴＨＦおよび２ｍＬ 水中に混合し、そこに１０８μＬの３７％ＨＣｌを加えて、溶液を調製した。得られたスラリーを、Ｓｐｅｅｄｖａｃを用いて一晩乾燥させた。乾燥した固形物を５ｍＬのＢｕＯＡｃに６０℃で懸濁させ、得られたスラリーを６０℃で一晩熟成させた。スラリーを濾過し、湿ったケーキを５０−６０℃の範囲の温度で、真空オーブンで乾燥させて、化合物（Ｉ）形態Ｂを得た。
【００６４】
実施例３：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの調製
３９５μＬの３７％ＨＣｌ（１．０モル当量）、２５ｍＬのＢｕＯＡｃ、および７．６ｍＬのＤＭＡを６０℃で混合させて、ＨＣｌ溶液を調製した。別途、２ｇの化合物Ｉおよび１５ｍＬのＤＭＡを、６０℃で１００ｍＬの三口丸底フラスコに加え、透明な溶液が生じ、３ｍＬのＨＣｌ溶液を加えて透明な溶液を維持した。４０ｍｇの化合物（Ｉ）形態Ｂ種を加えた後、曇った溶液が生じ、その後残ったＨＣｌ溶液をシリンジポンプで３時間にわたり加えた。得られたスラリーを１時間にわたり６０℃から５０℃に冷却し、１５時間にわたり５０℃で撹拌した。次いで、スラリーを１時間にわたり２０℃に冷却し、一晩撹拌した。次いで、冷却したスラリーを濾過し、湿ったケーキを６ｍＬのＢｕＯＡｃで洗浄した。湿ったケーキを５０℃で真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、２．１ｇの化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩 形態Ｂ（収率９３％）を得た。
【００６５】
実施例４：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの調製
１．４ｋｇの粗製化合物（Ｉ）および８．４００ＬのＮＭＰを加え、５０℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を５０℃でセライト５４５のベッドで研磨濾過した。溶解容器を２．５ＬのＮＭＰで２回ゆすぎ、それぞれの洗浄液もまた研磨濾過した。溶液を５０℃に加熱し、０．４２１ｋｇの３７重量％塩酸溶液で溶液中の化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩が形成された。１４Ｌの酢酸エチルを、３０分にわたりバッチに加え、形態Ｂのスラリーにした。スラリーを６０分にわたり２０℃に冷却した。冷却したスラリーを１２時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを２ｘ５．６Ｌの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、５５℃で乾燥させて、１．３ｋｇの形態Ｂの化合物（Ｉ）（９８．９５ＡＰ、収率８５．２％）を得た。
【００６６】
実施例５：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの調製
２．３２３ｋｇの粗製化合物（Ｉ）および１６．２６ＬのＮＭＰを加えて、５０℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を５０℃で研磨濾過した。溶解容器を２．３２ＬのＮＭＰでゆすぎ、洗浄液をまた研磨濾過した。溶液を５０℃に加熱し、０．５５ｋｇの３７重量％塩酸溶液で、溶液中に化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩が精製した。０．０４ｋｇの化合物（Ｉ）形態Ｂ種および０．４７Ｌの酢酸エチルをバッチに加え、スラリーが生じた。得られたスラリーを９０分間熟成させて、次いで１３．４８Ｌの酢酸エチルを６０分にわたりバッチに加えた。スラリーを５０℃で６０分間熟成させ、次いでスラリーを６０分にわたり２０℃に冷却した。冷却したスラリーを１２時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを２ｘ９．２９Ｌの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、６５℃で乾燥させて、２．２７ｋｇの形態Ｂの化合物（Ｉ）（９９．９３ＡＰ、収率８９．１％）を得た。
【００６７】
６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
ステップ１：化合物２の合成
【化２】
2021525734.tif 000008
グラスライニング反応器に、トルエン（０．２６ｋｇ）、スルホラン（３．４ｋｇ）、化合物１（１．０ｋｇ）およびＰＯＣｌ３（２．７ｋｇ）を加えた。粗製物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．８９ｋｇ）を加え、得られた粗製混合物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応物質を５℃に冷却した。
【００６８】
別の反応器に水（７．５ｋｇ）を加え、５℃に冷却した。反応物質をゆっくりと水溶液に加え、内部温度を５℃以下に維持した。さらに水（０．５ｋｇ）を用いて反応器をゆすぎ、移動を補助した。得られた混合物を５℃で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥで３回抽出した（３ｘ４．５ｋｇ）。有機層を合わせて、ｐＨ７ 緩衝水溶液（５．０Ｌ／ｋｇ、１５ｗｔ％ ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４）および水（２．５ｋｇ）で順次洗浄した。粗生成物を、総体積が約３Ｌ／ｋｇになるまで、真空で蒸留した。ＡＣＮ（２ｘ６．３ｋｇ）を加え、続いてさらに蒸留し、〜３Ｌ／ｋｇに戻した。粗生成物を２０℃に冷却し、化合物２を３０〜３６ｗｔ％の溶液として、収率９０〜９５％で得た。
【００６９】
ステップ２：化合物３の合成
【化３】
2021525734.tif 000009
ＡＣＮ（２．７ｋｇ）、リチウムブロマイド（１．１８ｋｇ）、および水（０．６５ｋｇ）を、グラスライニング反応器に２５℃で加えた。上記で調製した化合物２の粗製溶液（制限試薬）、次いでＤＩＰＥＡ（１．８２ｋｇ）を加えた。得られたスラリーを、反応が完了するまで、２５℃で撹拌した。生成物を濾過によって単離した。粗製の固形物をＡＣＮ（１．６ｋｇ）で洗浄した。ケーキを真空下２５℃で乾燥させた。化合物３を９８ＡＰおよび収率８３％で単離した。
【００７０】
ステップ３：化合物８の合成
【化４】
2021525734.tif 000010
水（６．０ｋｇ、６．０Ｌ／ｋｇ）および化合物７（１．０ｋｇ）を、グラスライニング反応器に２５℃で加えた。無水酢酸亜鉛（１．０８ｋｇ、１．０当量）、次いで化合物３（１．２８ｋｇ、１．２０当量）を加えた。反応ラインを２−プロパノプロパノール（０．７９ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）および水（１．５０ｋｇ、１．５０Ｌ／ｋｇ）でゆすいだ。得られた均一な溶液を６５℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。水（７．０ｋｇ、７．０Ｌ／ｋｇ）を加え、粗製混合物を２０℃に冷却し、３０分間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。粗製固形物を水（６．０ｋｇ、６．０Ｌ／ｋｇ）、水（６．０ｋｇ、６．０Ｌ／ｋｇ）、ＴＨＦ（５．３ｋｇ、６．０Ｌ／ｋｇ）、およびＴＨＦ（５．３ｋｇ、６．０Ｌ／ｋｇ）で順次洗浄した。ケーキを真空下７０℃で乾燥させた。化合物８を、９８ＡＰおよび収率９４％で単離した。
【００７１】
ステップ４：化合物９の合成
【化５】
2021525734.tif 000011
別のグラスライニング反応器を窒素で通気した。トルエン（０．８７ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）およびＭｅＣＮ（０．７９ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）、次いで（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィノ］エチル］−２−（ジシクロフェノキシホスフィノ）フェロセン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−００９−０１）（１４．１ｇ、１．０ｍｏｌ％）および酢酸パラジウム（２．９ｇ、０．５ｍｏｌ％）を加えた。反応ラインをトルエン（０．４３ｋｇ、０．５Ｌ／ｋｇ）でゆすいだ。得られた予め生成した触媒溶液は、次の使用まで窒素下で保管した。
【００７２】
２０℃において、トルエン（３．４６ｋｇ、４．０Ｌ／ｋｇ）およびＡＣＮ（１．５７ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）を、窒素通気したグラスライニング反応器に加えた。化合物８（１．００ｋｇ）、次いでＤＢＵ（０．３９ｋｇ、１．００当量）を加えた。反応ラインをトルエン（０．４３ｋｇ、０．５Ｌ／ｋｇ）でゆすいだ。化合物１０（０．５４ｋｇ、２．５当量）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュグレード、０．７０ｋｇ、２．０当量）を反応混合物に加え、次いでトルエン（１．３０ｋｇ、１．５Ｌ／ｋｇ）およびＡＣＮ（０．７９ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）を加えた。予め生成した触媒溶液を反応混合物に移し、これを次いで７５℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。
【００７３】
反応粗製物を２０℃に冷却した。酢酸水溶液（５０体積％、４．０ｋｇ、４．０Ｌ／ｋｇ）を１時間にわたり、ゆっくりと加えた。氷酢酸（１０．５ｋｇ、１０．０Ｌ／ｋｇ）を次いで加えた。得られた均一な溶液を、ヘプタン（２ｘ３．４２ｋｇ、２ｘ５．０Ｌ／ｋｇ）で２回洗浄した。下層の水層を集め、新たな反応器に移した。水（５．０ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）、次いで化合物９の種（０．０１ｋｇ、１．０ｗｔ％）を加えた。スラリーを２０℃で２時間熟成させた。さらに水（２．０ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）を加え、スラリーをさらに６時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。粗製ケーキをＡＣＮ水溶液（５０体積％、４．５ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）、次いでＡＣＮ（３．９ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。ケーキを真空下６５℃で乾燥させた。化合物９を９８．５ＡＰおよび収率８４％で単離した。
【００７４】
ステップ５：化合物（Ｉ）の合成
【化６】
2021525734.tif 000012
ＮＭＰ（２．０６ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）およびＡＣＮ（０．７８ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）を、グラスライニング反応器に加え、２０℃で撹拌した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．１３ｋｇ、０．７当量）、化合物１３（０．１７ｋｇ、１．２当量）、および化合物９（１．００ｋｇ）を、反応混合物に加えた。混合物を６５℃に加熱し、均一になるまで熟成させた。次いで、ＨＯＢｔ ２０％湿潤（０．１７ｋｇ、０．５当量）、続いてＥＤＣ ＨＣｌ（０．５４ｋｇ、１．４当量）を反応混合物に加えた。反応容器をＡＣＮ（０．７８ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）でゆすぎ、次いで得られた混合物を、反応が完了するまで、６５℃で熟成させた。反応を、水（１．０ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）を加えてクエンチし、次いでＡＣＮ（３．０ｋｇ、３Ｌ／ｋｇ）で希釈した。反応混合物を６５℃で１時間熟成させ、その後０℃に冷却し、さらに１２時間、０℃で熟成させた。生成物を濾過によって単離した。湿ったケーキを２：１ 水：ＡＣＮ（２．８ｋｇ、３Ｌ／ｋｇ）、次いでＡＣＮ（２．４ｋｇ、３Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、その後高真空下、６５℃で乾燥させた。化合物（Ｉ）を＞９９．５％の純度および収率９１％で単離した。
【００７５】
ＮＭＰ（６．２ｋｇ、６．０Ｌ／ｋｇ）および化合物（Ｉ）（１．０ｋｇ）を、グラスライニング容器に加えた。バッチを７０℃に加熱し、淡黄色の溶液が生成され、これを次いで７０℃において、研磨濾過を介して新たな容器に移した。２−プロパノール（２．４ｋｇ、３Ｌ／ｋｇ）、次いで化合物（Ｉ）種（０．００５ｋｇ、０．００５ｋｇ／ｋｇ）を加えた。１時間熟成した後、さらに２−プロパノール（４．８ｋｇ、６Ｌ／ｋｇ）を、２時間にわたり加えた（３Ｌ／ｋｇ／ｈ）。スラリーを７０℃で１時間熟成させ、ゆっくりと０℃に冷却し、さらに１２時間０℃で熟成させた。生成物を濾過によって単離した。湿ったケーキを２−プロパノール（２ｘ３．１ｋｇ、２ｘ４Ｌ／ｋｇ）によって洗浄し、その後高真空下、６５℃で乾燥させた。化合物（Ｉ）を＞９９．９％の純度および収率８３％で単離した。
【００７６】
化合物７の合成
ステップ１：Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンの合成
【化７】
2021525734.tif 000013
グラスライニング反応器に、メタノール（１．６ｋｇ／ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）およびメチルヒドラジン（１ｋｇ）を０℃で加えた。メチルホルメート（０．５７ｋｇ／ｋｇ、１．１当量）を滴下して加えた。粗製物質を２０℃に昇温させて、さらに６時間熟成させた。粗製物質を、総体積が約０．５Ｌ／ｋｇになるまで、真空で蒸留した。共沸乾燥のために、２−ＭｅＴＨＦ（５ｘ３．６ｋｇ／ｋｇ）を用いて、５回の蒸留を行った。粗製物質を２０℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンを、８９〜９０ｗｔ％の溶液として、収率８９〜９１％で単離した。
【００７７】
ステップ２：化合物５の合成
【化８】
2021525734.tif 000014
グラスライニング反応器に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｋｇ／ｋｇ、２．４当量）およびＴＨＦ（１２．２ｋｇ／ｋｇ）を０℃で加えた。化合物４（１．０ｋｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル ヒドラジン（１．０ｋｇ／ｋｇ、２．３０当量）、およびＴＨＦ（５．３ｋｇ／ｋｇ、６．０Ｌ／ｋｇ）の混合物を、ゆっくりと加えた。反応ラインをＴＨＦ（０．５ｋｇ／ｋｇ）でゆすいだ。反応粗製物を、反応が完了するまで、０℃で熟成させた。水（５．０ｋｇ／ｋｇ）を加えて、得られた混合物を０℃で３０分間熟成させ、４０℃に加熱し、さらに３０分間熟成させた。層を分離し、水層を捨てた。有機層をブライン（１５ｗｔ％、５．７ｋｇ／ｋｇ）で洗浄し、その後真空下で、総体積が約５Ｌ／ｋｇになるまで蒸留した。共沸乾燥のために、酢酸エチル（４ｘ１０Ｌ／ｋｇ）を用いて４回蒸留を行った。粗製物質を２０℃に冷却した。硫酸（０．６６ｋｇ／ｋｇ、１．１０当量）を加え、スラリーを２〜３時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキを順次、酢酸エチル（２ｘ６．５Ｌ／ｋｇ）およびヘプタン（８Ｌ／ｋｇ）によって洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させた。化合物５を９９ＡＰおよび収率８３％で単離した。
【００７８】
ステップ３：化合物６の合成
【化９】
2021525734.tif 000015
グラスライニング反応器に、０〜５℃で濃硫酸（４．５ｋｇ／ｋｇ）および化合物５（１．０ｋｇ）を加えた。硝酸（６８ｗｔ％、０．３５ｋｇ／ｋｇ、１．２当量）を滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで、０〜５℃で撹拌した。
【００７９】
別の反応器において、水（１２ｋｇ／ｋｇ）およびメタノール（６．５ｋｇ／ｋｇ、８．３Ｌ／ｋｇ）を２０℃で十分に混合した。ニトロ化粗製物をゆっくりと、メタノール水混合物に移した。反応ラインをメタノール（０．５ｋｇ／ｋｇ）でゆすいだ。粗製物質を４０〜４５℃で加熱した。水酸化アンモニウム水溶液（２５ｗｔ％、７．４ｋｇ／ｋｇ）をゆっくりと加えた。得られたスラリーを２０℃に冷却し、３時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキを水（２ｘ６Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させた。化合物６を９９ＡＰおよび収率９５％で単離した。
【００８０】
ステップ４：化合物７の合成
【化１０】
2021525734.tif 000016
窒素を通気した高圧反応器に、メタノール（８．０ｋｇ／ｋｇ）および化合物６（１．０ｋｇ）を加えた。酸素を注意深く排除して、重炭酸ナトリウム（０．６ｋｇ／ｋｇ、２．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％添加、５０％湿潤、０．０２ｋｇ／ｋｇ）を加えた。反応器を水素（４１−４６ｐｓｉ）で加圧し、反応混合物を２０℃で６時間熟成させ、次いで４５℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応器を窒素で通気し、反応粗製物を濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。メタノール（５ｋｇ／ｋｇ）を用いて移動を補助した。濾液を合わせて、総体積が約２．５Ｌ／ｋｇになるまで、真空で蒸留した。水（１０ｋｇ／ｋｇ）を加え、総体積が約２．５Ｌ／ｋｇになるまで、粗製物質を真空で蒸留した。粗生成物を７０℃に加熱した。ブライン（２５ｗｔ％、９．０ｋｇ／ｋｇ）を加え、得られた粗製物質を７０℃で６時間撹拌した。０℃に冷却した後、粗生成物をさらに６時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキをブライン（予め０℃に冷却、２５ｗｔ％、２．０ｋｇ／ｋｇ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。化合物７を９９ＡＰおよび収率８８％で単離した。
【００８１】
化合物１３の合成
ステップ１：化合物１１および化合物１２の合成
【化１１】
2021525734.tif 000017
窒素を通気したグラスライニング容器に、水（１６．３Ｌ／ｋｇ）および水酸化ナトリウム（３．３ｋｇ、３．０当量）を加えた。水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、混合物を熟成させた。粗生成物を０℃に冷却した。ｄ４−メタノール（１．０ｋｇ）およびＴＨＦ（４．５Ｌ／ｋｇ）を加えた。ＴｓＣｌ（６．３ｋｇ、１．２当量）のＴＨＦ（６．３ｋｇ、７．１Ｌ／ｋｇ）中の溶液を、２時間にわたり加えた。反応が完了するまで、粗生成物を０℃で撹拌した。バッチを２０℃に昇温させた。層を分離した。有機層を合わせて、ＭＴＢＥ（４．０ｋｇ、５．４Ｌ／ｋｇ）で希釈し、ブラインで２回洗浄した（２５ｗｔ％、４．０ｋｇ、次いで１２ｋｇ）。総体積が約１０Ｌ／ｋｇになるまで、有機層を真空で蒸留した。共沸乾燥のために、ＡＣＮ（２ｘ１０Ｌ／ｋｇ）を用いた２回の蒸留を行った。粗生成物を２０℃に冷却した。ＡＣＮ（１０．０ｋｇ、１２．８Ｌ／ｋｇ）およびＮａＮ（ＣＨＯ）２（３．３ｋｇ、１．２当量）を加えた。粗生成物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。５℃に冷却した後、混合物を濾過し、粗製ケーキをＡＣＮで２回洗浄した（２ｘ２．５ｋｇ、２ｘ３．２Ｌ／ｋｇ）。濾液を合わせて、総体積が約３Ｌ／ｋｇになるまで、真空で蒸留した。粗製物質を２０℃に冷却した。化合物１２を油状物として、８０〜８５ｗｔ％、収率６０〜７０％で単離した。
【００８２】
ステップ２：実施例１３の合成
【化１２】
2021525734.tif 000018
グラスライニング反応器に、化合物１２（１．０ｋｇ）およびメタノール（３．９ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）を２０℃で加えた。ＨＣｌのＩＰＡ中の溶液（５−６規定、４．５ｋｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。ＴＨＦ（１０ｋｇ、１１．２Ｌ／ｋｇ）をゆっくりと加え、粗製物質を２時間にわたり０℃に冷却し、スラリーを得た。生成物を濾過によって単離した。ケーキをＴＨＦ（３．７ｋｇ、４．１Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率８０％で単離した。
【００８３】
化合物１３の任意の再結晶化：
メタノール（５．６ｋｇ、８．３Ｌ／ｋｇ）および化合物１３（１．０ｋｇ）を、グラスライニング反応器に加えた。ＤＢＵ（０．１ｋｇ）をゆっくりと加えた。粗製物質を１時間撹拌した。ＴＨＦ（１２．４ｋｇ、１３．９Ｌ／ｋｇ）をゆっくりと加え、得られたスラリーを２時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをＴＨＦ（２．６ｋｇ、２．９Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率６０％で単離した（第一収穫物）。母液を、総体積が約１Ｌ／ｋｇになるまで、蒸留した。メタノール（２ｘ２．８ｋｇ、２ｘ３．６Ｌ／ｋｇ）を用いて２回蒸留を行い、溶液を濃縮して〜１Ｌ／ｋｇに戻した。粗製物質を２０℃に冷却した。ＴＨＦ（４．８ｋｇ、５．４Ｌ／ｋｇ）を加え、得られたスラリーを２時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをＴＨＦ（１．０ｋｇ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率２５％で単離した（第二収穫物）。
【００８４】
実施例５：化合物（I）の形態Ｂの物理的および化学的安定性
化合物（Ｉ）の形態Ｂのサンプルを、温度および湿度の異なる条件下で４週間保管した。ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＰＸＲＤによって特徴付けられる物理的安定性を、２週間および４週間において測定した。物理的形態における変化は、少なくとも４週間の間、サンプルにおいて検出されなかった。表３におけるデータは、サンプルの化学的安定性において、観測された変化が存在しなかったことを示す。表４におけるデータは、形態Ｂの長期安定性を示す。表示される％は、水および全揮発物質について補正した値を含み、場合によっては１００％を超える。
【表５】
2021525734.tif 000019
【表６】
2021525734.tif 000020
【００８５】
化合物（Ｉ）の形態Ｂの水蒸気吸着等温線を、図４に示す。化合物（Ｉ）の形態Ｂは、２５℃、２５〜７５％の間の相対湿度において、０．５％未満の水蒸気吸着を示す。
【００８６】
表５は、潜在的な塩の微量溶解比較試験の結果を示す。これは、遊離塩基によって示されるｐＨ効果によって行われた。ＨＣｌ塩は、ＭＳＡおよび硫酸（ＳＯ４）塩よりもｐＨ効果を緩和することが示された。
【表７】
2021525734.tif 000021
【００８７】
表６は、１ｍｐｋ用量における遊離塩基対ＨＣｌ塩のｐＨ効果を試験した、イヌＰＫ試験を示す。ファモチジンで処理したイヌにおいて、ＨＣｌ塩の平均バイオアベイラビリティは、遊離塩基よりも６０％よりも高い。これは、遊離塩基と比較して、ＨＣｌ塩のｐＨ影響リスクが低いことを示す、微量溶解ｐＨ移動モデルと一致する。
【表８】
2021525734.tif 000022
【００８８】
結果は、化合物（Ｉ）の形態Ｂが、非吸湿性物質であり、良好な効力を有し、有意な物理的または化学的分解がなく、不純物プロファイルが、試験温度および湿度条件下において、変化しないことを示した。さらに、遊離塩基または他の塩形態に対して、ｐＨ効果の緩和を提供する。
【００８９】
単結晶データ
単結晶Ｘ線データは、銅陽極微小焦点密閉Ｘ線チューブ（ＣｕＫα）およびDectris Pilatus3 R 200K hybrid pixel array detectorを備えた、Rigaku SuperNova diffractometerを用いて回収した。データ収集中、単結晶は室温（約２５℃）であった。
【００９０】
最終的な単位格子パラメーターは、４．１４００°＜θ＜７７．１７４０°の範囲において、４５２９反射の設定角度を用いて、最小二乗法精密化からから得た。構造は、ＳＨＥＬＸＴソフトウェアを用い、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４ソフトウェアを用いた完全行列最小二乗法アプローチによる精密化を用いた、直接法によって解明した（Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2015, A71, 3-8.; Sheldrick, G.M. Acta Cryst., 2008, A64, 112-122）。構造の精密化は、Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２によって定義される関数の最小化を伴っており、ここで、ｗは観測された強度における誤差に基づく適切な重み係数であり、Ｆｏは測定された反射に基づく構造定数であり、Ｆｃは計算された反射に基づく構造定数である。精密化した結晶構造モデルおよび実験上のＸ線回折データの一致は、残留係数Ｒ＝Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜およびｗＲ＝［Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／Σｗ｜Ｆｏ｜］１／２を用いることによって評価する。精密化の全ての段階において、差フーリエマップを調べた。全ての非水素原子は、異方性熱変位パラメーターによって精密化した。水素原子は独立して精密化した。
【００９１】
ＰＸＲＤ
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、Vantec−500検出器を有するBruker C2 GADDSを用いて得た。放射線はＣｕＫα（４０ＫＶ、４０ｍＡ）であった。サンプル−検出器の距離は〜２０ｃｍであった。入射光学は、ゲーベルミラーおよび０．３ｍｍコリメーターを含む。粉末サンプルを、直径１ｍｍ以下の密閉されたガラスキャピラリーに入れ；データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも１０００秒のサンプル露出時間で、データを２＜２θ＜３５°で回収した。得られた２次元回折アークを統合して、２θが〜２から〜３０の範囲において、２θが０．０５度の刻み幅で、従来の１次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
【００９２】
ＤＳＣ
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデル Ｑ２０００において、熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を行った。サンプル（約２〜６ｍｇ）をアルミニウム製の鍋に秤量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。機器に５０ｍＬ／分で窒素ガスをパージした。データは、室温から３００℃の間で、１０℃／分の加熱速度で収集した。プロットは、吸熱ピークを下に向けて作成した。
【００９３】
ＴＧＡ
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデル Ｑ５０００において、熱重量分析（ＴＧＡ）実験を行った。サンプル（約１０〜３０ｍｇ）を、予め風袋を秤量した白金鍋に入れた。サンプルの重量を正確に測定し、機器によって１０００分の１ミリグラムまで記録した。炉内を１００ｍＬ／分で窒素ガスによってパージした。データは、室温から３００℃の間で、１０℃／分の加熱速度で収集した。
【００９４】
水蒸気吸着等温線
水蒸気吸着等温線は、約１０ｍｇのサンプルを用いて、TA Instrument VTI-SA+ Vapor Sorption Analyzerにおいて収集した。サンプルを、１０分間で０．０００５重量％／分の減少率が得られるまで、６０℃で乾燥させた。サンプルを２５℃、並びに３または４、５、１５、２５、３５、４５、５０、６５、７５、８５、および９５％ＲＨで試験した。３５分間にわたり０．０００３重量％／分の速度が達成された時、または最大６００分において、各ＲＨにおいて平衡に到達した。
【００９５】
ｓｓＮＭＲ
炭素−１３ 交差分極マジック角度回転（ＣＰＭＡＳ）固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）実験を、４００．１３ＭＨｚのプロトン周波数において、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ機器において行った。固体サンプルを４ｍｍ ＺｒＯ２ローターで、１３ｋＨｚで回転させた。接触時間は２ミリ秒で、プロトンチャネルで５０から１００％に増加させた（A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951）、（G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227）。緩和の遅延は、ＡＰＩの５ｘ１Ｈ Ｔ１、すなわち１６秒で維持した。プロトン脱カップリングは、３．８マイクロ秒のパルス（６６ｋＨｚの見かけのバンド幅）による、ＴＰＰＭシーケンスを用いて適用した。スペクトル掃引幅は、１００ｐｐｍを中心に３００ｐｐｍであった。２９７２のデータポイントが得られ（２０Ｈｚのデジタル解像度が得られる）、２０Ｈｚのラインブロードニングでアポディゼーションの前に０が８１９２に充填された。３０７２の自由誘導減衰が加わった。スペクトルは、３−メチルグルタル酸を用いて、ＴＭＳを間接的に参照した（D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129）。約７０ｍｇのサンプルをそれぞれの実験に用いた。温度は２８０°Ｋに設定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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