(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りである］、それらの薬学的に許容される塩、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの化合物を含む組成物、ならびにそれらの化合物を使用する方法に関する。2021525745.tif 000124
2021525745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021525745.tif 000122
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピロリジニルＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、カルボキシである］、
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２が、ハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ４が、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ；
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１〜６アルキルによって２回置換されている３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；
アミノによって置換されている５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；
アミノＣ３〜７シクロアルキルピロリジニル；
モルホリニルであり、前記モルホリニルが非置換であり、または（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルによって置換されており、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピロリジニルＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、フルオロまたはシアノであり、
Ｒ４が、ジメチルアミノ；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノシクロプロピルピロリジニル；モルホリニルまたは（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニルであり、
Ｒ５が、Ｈ、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ６が、Ｈ、（ジメチルアミノ）メチル、メチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、クロロ、モルホリニルメチルまたはピロリジニルメチルであり、
Ｒ７が、カルボキシである、
請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；またはジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２が、ハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７が、カルボキシである、
請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、フルオロまたはシアノであり、
Ｒ４が、メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；またはジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７が、カルボキシである、
請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１０】
７−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−（４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−（３ａ，５−ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５−シアノ−６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（５−シアノ−４−（ｃｉｓ−（４Ｒ）−４（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５−シアノ−４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［６−クロロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−シアノ−５−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−９−フルオロ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−シクロプロピル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（トリフルオロメチル）キノリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−７−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−７−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリノメチル）−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−クロロ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；および
７−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
から選択される、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、式（Ｉｉ）の化合物
【化２】
2021525745.tif 000123
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１から９のいずれか一項に記載の通りである］と酸を反応させるステップを含む方法。
【請求項１２】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物のＤＮＡジャイレースまたはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物のＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用。
【請求項１６】
細菌感染症を処置または予防するための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
細菌感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
細菌感染症が、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロバクター属菌種、プロテウス属菌種、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、マイコプラズマ・ニューモニエ、モラクセラ・カタラーリス、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属菌種、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、大腸菌またはマイコバクテリウム・ウルセランスによって引き起こされる、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニ、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌、黄色ブドウ球菌または大腸菌によって引き起こされる、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
細菌感染症の処置または予防のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
細菌感染症が、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロバクター属菌種、プロテウス属菌種、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、マイコプラズマ・ニューモニエ、モラクセラ・カタラーリス、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属菌種、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、大腸菌またはマイコバクテリウム・ウルセランスによって引き起こされる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニ、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌、黄色ブドウ球菌または大腸菌によって引き起こされる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１１に記載の方法に従って製造されたときの請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
細菌感染症を処置または予防する方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
細菌感染症が、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロバクター属菌種、プロテウス属菌種、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、マイコプラズマ・ニューモニエ、モラクセラ・カタラーリス、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属菌種、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、大腸菌またはマイコバクテリウム・ウルセランスによって引き起こされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニ、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌、黄色ブドウ球菌または大腸菌によって引き起こされる、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療および／または予防に有用な有機化合物に関し、特に細菌感染症の処置および／または予防に有用な、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗細菌薬が使用される細菌に最終的に耐性を生じさせるので、細菌感染症は継続する医学的な問題を提起する。現在使用されている実質的にすべての抗生物質薬に対して細菌耐性が増大している。多くの形態の抗生物質耐性は、各国間の境界線さえ越え、著しい速度で拡散しうる。したがって、新規クラスの抗細菌化合物が必要に迫られている。
【０００３】
抗細菌薬開発の１つの標的は、ＤＮＡの複製、転写、および組換えに起因するＤＮＡトポロジーの問題を解決する、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ（細菌ＩＩＡ型トポイソメラーゼ）であり、それらは細胞生存に必須である。ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡスーパーコイル形成を制御し、複製時などにＤＮＡ鎖のねじれが解消されるときに生じるトポロジカルストレスを軽減する。トポイソメラーゼＩＶは主に、連結されている染色体二量体をＤＮＡ複製の終わりに分裂させる。両酵素は、二本鎖ＤＮＡ切断を導入し、第２のＤＮＡ鎖を切断にかけ、切断された鎖を再結合することができる。両酵素の活性は、ＡＴＰの結合および加水分解によって駆動される。細菌ＤＮＡジャイレースは、２種のＡ（ＧｙｒＡ）サブユニットと２種のＢ（ＧｙｒＢ）サブユニットからなる。ＤＮＡの結合および切断は、ＧｙｒＡに関連し、一方ＡＴＰは、ＧｙｒＢによって結合および加水分解される。細菌トポイソメラーゼＩＶも、２種のＣ（ＰａｒＣ）サブユニットと２種のＥ（ＰａｒＥ）サブユニットからなるヘテロ四量体である。後者のサブユニットは、酵素の触媒ターンオーバーにとって必要なエネルギーを供給するためにＧｙｒＢのようにＡＴＰを結合する。
【０００４】
ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの阻害には、広域抗生物質の開発の可能性がある。その酵素は、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性病原体にわたって高度に保存されている。そのような作用機序を明らかにした抗生物質は２クラス存在する。キノロンによりよく代表される第１のクラスは、切断されたＤＮＡ−酵素複合体を安定化し、したがってジャイレース機能全体を阻害し、細胞死を導くことによって、ＧｙｒＡサブユニットおよびＰａｒＣサブユニットを阻害する。ノボビオシンは第２のクラスで唯一販売されている薬剤であるが、酵素のＡＴＰアーゼ活性を遮断することによってその効果を発揮する。ノボビオシンは１９５０年代に同定された。しかし、主に多くの細菌株における低浸透性、自然耐性発現の上昇、ならびに１９６０年代および１９７０年代のペニシリナーゼ安定ペニシリンや第１世代セファロスポリンなどのより有効な薬剤の開発のために、ノボビオシンの使用は急落し、最終的には市場から撤退した。
【０００５】
最近、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを強く阻害することは、酵素の阻害剤によって処置された細菌株の耐性発現が低いことに重要であると認められた。広く使用されているキノロンと比較して異なる作用機序を有する細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害剤は、最小の交差耐性を示し、この数年間で著しく増大したキノロン耐性に対抗するのに潜在的に有用である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
【０００７】
【化１】
2021525745.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピロリジニルＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、カルボキシである］、
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
【０００９】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、それら化合物の製造、本発明による化合物をベースとした医薬品およびそれら医薬品の生産、ならびに細菌感染症の処置または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物のＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての使用も、本発明の目的の１つである。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗細菌活性、良好な溶解度、良好なＣＣ５０プロファイル、改善されたミクロソーム安定性および／または改善されたＰＫプロファイルを示した。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるような同じ意味を有する。さらに、以下の定義は、本発明を説明するのに使用される様々な用語の意味および範囲を例示および定義するために記述されている。
定義
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチルおよびプロピルである。
【００１１】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書では同義に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
「ハロＣ１〜６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられたアルキル基を表す。ハロＣ１〜６アルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルが挙げられる。
【００１２】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含む飽和の単環式または二環式炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどを表す。特定の「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。
【００１３】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である３〜１２個の環原子の１価の飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式環系を表す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子、残りの環原子は炭素である４〜１０個の環原子の１価の飽和または部分不飽和の単環式または二環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環または架橋環であり得る。二環式ヘテロシクリルの例は、デカヒドロナフチリジン；アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；２，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；６−アザスピロ［３．４］オクタニル；６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル；オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；およびオキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。単環式または二環式ヘテロシクリルは、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜６アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキルアミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、モルホリノＣ１〜６アルキル、ピロリジニルまたはピロリジニルＣ１〜６アルキルによってさらに１回、２回または３回置換されていてもよい。
【００１４】
「ｃｉｓ−異性体」および「ｔｒａｎｓ−異性体」という用語は、分子または部分の相対立体化学を表す。例えば、「ｃｉｓ−異性体」として中間体Ｃ２（
【００１５】
【化２】
2021525745.tif 000004
【００１６】
）は、
【００１７】
【化３】
2021525745.tif 000005
【００１８】
の混合物を指す。同様に、実施例５．０１Ａにおける「ｔｒａｎｓ−異性体」として中間体（
【００１９】
【化４】
2021525745.tif 000006
【００２０】
）は、
【００２１】
【化５】
2021525745.tif 000007
【００２２】
の混合物を指す。相対立体化学を示す方式は、最終化合物にも当てはまる。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を表す。
【００２３】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上のキラリティー中心を有する立体異性体を表し、その分子は互いに鏡像でない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない塩を表す。薬学的に許容される塩としては、酸付加塩と塩基付加塩の両方が挙げられる。
【００２５】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸を用いて形成された薬学的に許容される塩を表す。
【００２６】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機または無機塩基を用いて形成された薬学的に許容される塩を表す。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される無毒性有機塩基に由来する塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂など第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含めて置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００２７】
「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置しまたは予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を弱め、改善しもしくは無くし、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置中の病状、処置疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、投与経路および形態、担当の医師または獣医師の判断、ならびに他の因子により異なるであろう。
【００２８】
「医薬組成物」という用語は、活性医薬成分の治療有効量を薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む混合物または溶液を必要とする哺乳類、例えばヒトに投与される混合物または溶液を表す。
ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害剤
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００２９】
【化６】
2021525745.tif 000008
【００３０】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピロリジニルＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、カルボキシである］、
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）による式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ；
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１〜６アルキルによって２回置換されている３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；
アミノによって置換されている５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；
アミノＣ３〜７シクロアルキルピロリジニル；
モルホリニルであり、前記モルホリニルが非置換であり、または（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルによって置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピロリジニルＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、カルボキシである］、
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉｉ）による式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、フルオロまたはシアノであり、
Ｒ４は、ジメチルアミノ；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノシクロプロピルピロリジニル；モルホリニルまたは（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニルであり、
Ｒ５は、Ｈ、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（ジメチルアミノ）メチル、メチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、クロロ、モルホリニルメチルまたはピロリジニルメチルであり、
Ｒ７は、カルボキシである］、
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉｉ）による式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルである］である。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉｖ）による式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ４は、メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；またはジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルである］である。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉｖ）による式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ５は、Ｈである］である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｖｉ）による式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ６は、Ｈである］である。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉｉ）による式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；または
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノによって置換されている３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、カルボキシである］、
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｖｉｉｉ）による式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、フルオロまたはシアノであり、
Ｒ４は、メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；または
ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、カルボキシである］、
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が、
７−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−（４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−（３ａ，５−ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５−シアノ−６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（５−シアノ−４−（ｃｉｓ−（４Ｒ）−４（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５−シアノ−４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［５−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［６−クロロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−シアノ−５−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−９−フルオロ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−シクロプロピル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（トリフルオロメチル）キノリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−７−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−７−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリノメチル）−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−クロロ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；および
７−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーから選択されることである。
合成
本発明の化合物は、いかなる通常の手段によっても調製することができる。これらの化合物ならびにそれらの出発物質を合成するのに適した方法は、以下のスキームおよび実施例に記載されている。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ７は別段の指示がない限り、上に定義した通りである。さらに、別段の明示がない限り、すべての反応、反応条件、略語および符号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【００３９】
【化７】
2021525745.tif 000009
【００４０】
スキーム中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ハロゲンである。
式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。オルト−フルオロニトロベンゼン（Ｉａ）のアミンＲ１−ＮＨ２による求核置換により、アニリン（Ｉｂ）を生じる。アニリン（Ｉｂ）を炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護して、保護アニリン（Ｉｃ）を得ることができる。パラジウム触媒を用いて、アニリン（Ｉｃ）のニトロ基をＨ２などの還元剤によって還元して、式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒およびホスフィンリガンドを使用して、式（Ｉｄ）の化合物とトリハロゲン化ピリジンをカップリングさせて、式（Ｉｅ）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒およびホスフィンリガンドを使用して、式（Ｉｅ）の化合物を環化することにより、式（Ｉｆ）の化合物を得る。式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物のピリジンの酸化、次にＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の処理などハロゲン化を行うことによって得ることができる。式（Ｉｇ）の化合物は、ＮＣＳなどハロゲン化試薬を用いて、式（Ｉｇ）の化合物（Ｒ３がＨである）をさらにハロゲン化し、次に炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル再保護を行うことによって得ることもできる。
【００４１】
【化８】
2021525745.tif 000010
【００４２】
スキーム中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ハロゲンである。
あるいは、式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。パラジウム触媒およびホスフィンリガンドを使用して、式（Ｉｄ）の化合物とジハロゲン化ピリジンをカップリングさせて、式（Ｉｋ）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒およびホスフィンリガンドを使用して、式（Ｉｋ）の化合物を環化することにより、式（Ｉｍ）の化合物を得る。式（Ｉｍ）の化合物を、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳなどハロゲン化試薬を使用するハロゲン化にかけて、式（Ｉｆ）の化合物を得ることができる。その化合物は、続いてピリジンの酸化、次にＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の処理などハロゲン化を受ける。あるいは、式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３がＨである）をＮＢＳなどハロゲン化試薬で処理して、式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３がハロゲン、特にブロモである）を得ることによって得ることができる。式（Ｉｆ）の化合物は、パラジウム媒介置換または求核置換を介して式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３がハロゲン、特にブロモである）を式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３がＣＮである）に変換することによって得ることもできる。次いで、式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物のピリジンの酸化、次にＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の処理などハロゲン化を行うことによって得ることができる。
【００４３】
【化９】
2021525745.tif 000011
【００４４】
スキーム中、Ｘ３およびＸ４は、ハロゲンであり、Ｘ５は、ハロゲンまたはＯＴｆであり、Ｑ１およびＱ２は、ボロン酸またはエステルである。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。Ｒ４を、（Ｒ４が求核性Ｎを有する）ある種のＣ−Ｎ結合形成のためのアミンおよび塩基による求核置換によってまたは（Ｒ４が塩基性Ｎを有する）ある種のＣ−Ｎ結合形成のためのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応のいずれかによって式（Ｉｇ）の化合物に導入して、式（Ｉｈ）の化合物を得ることができる。さらに、パラジウム触媒鈴木カップリングを用いて、式（Ｉｈ）の化合物と式（Ｉｏ）の化合物をカップリングさせて、式（Ｉｉ）の化合物を得ることができる。キラル分離を式（Ｉｈ）の化合物または式（Ｉｉ）の化合物において達成することができる。幾つかの特別な式（Ｉｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物をボロン酸エステルまたはボロン酸としての式（Ｉｊ）の化合物に変換し、次いで式（Ｉｐ）の化合物とカップリングさせることによって、Ｃ−Ｃ結合形成のための鈴木カップリングを逆にする必要がある。エタノール中ＮａＯＨなどによるエステル加水分解、次にトリフルオロ酢酸など酸の存在下における式（Ｉｉ）の化合物の脱保護を行うと、式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００４５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（Ｉｉ）の化合物
【００４６】
【化１０】
2021525745.tif 000012
【００４７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上に定義されている］と酸を反応させるステップを含み、その酸が例えばトリフルオロ酢酸とすることができる、方法にも関する。上記の方法により製造されたときの式（Ｉ）の化合物も本発明の目的である。
医薬組成物および投与
別の実施形態は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度にて適切なｐＨおよび所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス投与形態に採用されている投与量および濃度でレシピエントに無毒性である担体と混合することによって製剤化されることができる。製剤のｐＨは、主に特定の使用および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までの範囲である。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば固体または非結晶組成物として、凍結乾燥製剤または水性溶液として貯蔵することができる。
【００４８】
組成物は、良質な医療行為と一致した形で製剤化され、投与（ｄｏｓｅ）され、投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）される。この文脈で考慮すべき因子は、処置中の特定の障害、処置中の特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、および医師に公知の他の因子を含む。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮すべき事項によって支配されており、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害によって細菌負荷を低減し、または宿主生存を改善するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、または全体として哺乳類への毒性である量を下回ることができる。
【００４９】
一例として、非経口投与される本発明の化合物の１回投与当たりの薬学的に有効な量は、１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ／患者の体重１ｋｇの範囲、あるいは１日当たり約１〜１００ｍｇ／患者の体重１ｋｇの範囲であろう。別の実施形態において、錠剤やカプセル剤など経口単位剤形は、好ましくは約５〜約５０００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【００５０】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、腟内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外、および鼻腔内、ならびに局所処置を希望するなら、病巣内投与を含めて、いずれか好適な手段によって投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。
【００５１】
本発明の化合物は、いずれか好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散体、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳濁液、パッチなどで投与することができる。そのような組成物は、医薬調製物において慣例の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性剤を含むことができる。
【００５２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ,  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００４；  Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：   Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；およびＲｏｗｅ，  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．  Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００５に詳述されている。製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された提示を実現し、または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造を援助する、１種または複数の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も含むことができる。
【００５３】
好適な経口剤形の例は、約１０〜５００ｍｇの本発明の化合物を約４０〜４００ｍｇの無水ラクトース、約５〜５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜５０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合して含む錠剤である。粉末成分を最初に一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、通常の機器を使用して錠剤の形に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、希望するなら、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加して、本発明の化合物（例えば、５〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解することによって調製することができる。例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して、溶液を濾過して、不純物および汚染物質を除去することができる。
【００５４】
したがって、実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
【００５５】
別の実施形態は、細菌感染症の処置および／または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、単回または多回投与計画の一部分として、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬側、経膣投与、または埋め込みリザーバーを介して投与することができる。使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を含む。典型的には、本発明の医薬組成物は、患者の状態の改善時に１日当たり約１〜５回、あるいは持続点滴として投与されるであろう。
処置の適応症および方法
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの治療有効量を必要とする対象に投与することによって、ヒトまたは他の動物における細菌感染症の処置および／または予防に有用である。本発明の化合物および方法は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含む病原体によって感染したヒト患者に特に好都合である。本発明の化合物によって制御することもできる細菌性生物の例としては、以下のグラム陽性およびグラム陰性の微生物： 肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロバクター属菌種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．  ｓｐｅｃｉｅｓ）、プロテウス属菌種（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．  ｓｐｅｃｉｅｓ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｃｏａｇ．  Ｎｅｇ．  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｅｓ）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラ―リス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、バクテロイデス属菌種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ.  ｓｐｅｃｉｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍ���ｌｅｘ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）およびマイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
細菌感染症の例としては、上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺および気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚・軟部組織感染症、ＧＩ感染症、骨および関節感染症、性器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症を挙げることができるが、これらに限定されない。具体的な細菌感染症の例としては、単純性皮膚・皮膚構造感染症（ｕＳＳＳＩ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿、肺炎、市中感染性細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、院内感染性細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）および他の腹腔内感染症（ｉｎｔｅｒ−ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、透析関連腹膜炎、内蔵膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心外膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、外陰部潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頚炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者における感染症、または発熱性好中球減少症患者の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
さらに、本発明は、細菌感染症の処置および／または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染症の処置および／または予防のための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。別の実施形態は、細菌感染症を処置または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの有効量を投与するステップを含む方法を含む。
【実施例】
【００５８】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかし、それらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００５９】
略語
本明細書に使用される略語は以下の通りである。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＡｃＯＫ                酢酸カリウム
［α］Ｄ２０            ２０℃における旋光性
Ｂ２Ｐｉｎ２              ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＩＮＡＰ              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＢＯＭＣｌ            ベンジルクロロメチルエステル
ＣＡＭＨＢ            陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス
ｃａｌｃ’ｄ            計算された
ＣＣ５０              細胞の５０％の死滅をもたらす濃度
ＣＬ                クリアランス
Ｃｔ                  サイクル閾値
ｄ                  日
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＨＰ              ジヒドロピラン
ＤＩＡＤ              アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＴＡ−ｋ２          エダタミル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ    酢酸エチル
ＦＡ                ギ酸
ｈ（ｓ）またはｈｒ（ｓ）  時間
ＨＡＴＵ：              １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：              高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＵＶ：          紫外検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＩＶ                    静脈内
ＬＡＨ                  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミド
ＮＡＤＰＨ              ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＭＩＣ                  最小発育阻止濃度
ＯＤ                  光学濃度
Ｐｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＰＥ          石油エーテル
ＰＢＳ                リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｒｅｃａｔ              プレ触媒
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ        分取高速液体クロマトグラフィー
ｑＰＣＲ              定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＲＴ−ＰＣＲ          定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
ｒｅｌ                  相対的
ｒｔ                  室温
Ｒｔ                  保持時間
ｒｐｍ                １分当たりの回転数
ＳＥＭ                ２−メトキシエチル（トリメチル）シラン
ＳＦＣ                超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ                出発物質
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＵＶ                紫外検出器
ｗｔ                重量
一般的実験条件
以下の計器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーで、中間体および最終化合物を精製した。ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー計器。シリカゲルブランドおよび孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ社のＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００６０】
Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムによる分取ＨＰＬＣで、中間体および最終化合物を精製した。
【００６１】
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０μ（２００×内径５０ｍｍ）を使用し、移動相ＡをＣＯ２およびＢをエタノールとして、Ｔｈａｒ  ３５０分取ＳＦＣで、キラル分離を実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｍａｓｓを使用して得た。標準ＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（実行時間：３分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸および１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００６２】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親分子の質量を指示するイオンのみ報告され、別段の記載がない限り、引用された質量イオンは正質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを使用して得た。
【００６３】
空気に敏感な試薬を要する反応はすべて、窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。試薬は、別段の注記がない限り、さらに精製することなく、商業供給業者から受け入れたままの状態で使用した。
【００６４】
調製例
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート
【００６５】
【化１１】
2021525745.tif 000013
【００６６】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【００６７】
【化１２】
2021525745.tif 000014
【００６８】
ステップ（ａ）  ５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（化合物Ａ１．２）の調製
メチルアミン溶液（３５５ｇ、２．８６６ｍｏｌ、エタノール中２５％）を、０℃で２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１４７ｇ、０．９２４ｍｏｌ）に１５分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｌの氷水に注ぎ込んだ。得られた沈澱物を濾過により回収し、真空乾燥して、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（１４３ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。
【００６９】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物Ａ１．３）の調製
水素化ナトリウム（１４１ｇ、３．５ｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）の乾燥テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）懸濁液に、０℃で５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ、化合物Ａ１．２）を分割添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｇ、０．５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５Ｌ）溶液を滴下して加え、反応を１５℃でもう１５時間続けた。反応混合物を１．６Ｌの氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中１−５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（７０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):293.0 ([M+Na]+), 171.0 ([M-C4H8-CO2+H]+)。
【００７０】
ステップ（ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物Ａ１．４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（７０．０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．３）のメタノール（１．０Ｌ）溶液に、炭素担持パラジウム（５．０ｇ、担持量１０重量％）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下１６℃で１８時間撹拌した。残っているパラジウム触媒を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（６０ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。MS (ESI):263.1 ([M+Na]+), 185.0 ([M-C4H8+H]+), 141.0 ([M-C4H8-CO2+H]+)。
【００７１】
ステップ（ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物Ａ１．５）の調製
ジオキサン（２．０Ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（８０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．４）および２，３，５−トリクロロピリジン（６６．８ｇ、３６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６０６３−７０−０）の溶液に、炭酸セシウム（２１７ｇ、６６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（２０．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７−８７−８）を添加した。反応を窒素雰囲気下１２０℃で１６時間続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０．２％〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ］−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７５ｇ、収率５８％）を得た。MS (ESI):390.1 ([{37Cl}M+H]+), 388.1 ([{37Cl+35Cl}M+H]+), 386.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【００７２】
ｏ−キシレン（７．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）の混合物中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ］−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５．０ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．９４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４−２２−２）の溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（２．３８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を回収し、水（５０ｍＬ）で２回、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。分離した有機層を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（８７３ｍｇ、収率１９．３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):352.1 ([{37Cl}M+H]+), 350.1 ([{35Cl}M+H]+)。
ステップ（ｅ）  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（中間体Ａ１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．５）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で３−クロロ過安息香酸（９．４７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を３０℃まで温め、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１５０ｍＬ）に注ぎ込み、１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５Ｎ、２００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）によって洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−６−フルオロ−１−オキシド−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−１−イウム−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４．８ｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。MS (ESI):368.1 ([{37Cl}M+H]+), 366.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【００７３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−６−フルオロ−１−オキシド−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−１−イウム−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、−５℃でオキシ塩化リン（Ｖ）（２２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌した後、０℃で重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、３５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）によって３回抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で３回、ブライン（１５０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をメタノール（１２０ｍＬ）で洗浄することによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（２．１６ｇ、収率４２．９％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI):388.1 ([{37Cl+37Cl}M+H]+), 386.1 ([{37Cl+35Cl}M+H]+), 384.1 ([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.49 (dd, J=10.3, 2.5 Hz, 1H) 3.26 (s, 3 H) 1.19 - 1.62 (m, 9H).
中間体Ａ２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート
【００７４】
【化１３】
2021525745.tif 000015
【００７５】
ステップ（ａ）において２，４−ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることによって、中間体Ａ１に類似して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（中間体Ａ２）を調製した。MS (ESI):406.1 ([{37Cl+37Cl}M+H]+), 404.1 ([{37Cl+35Cl}M+H]+), 402.1 ([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.84 (br. s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.22-1.50 (m, 9H).
中間体Ａ２−Ｂｒ
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート
【００７６】
【化１４】
2021525745.tif 000016
【００７７】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【００７８】
【化１５】
2021525745.tif 000017
【００７９】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ２．２）の調製
ジオキサン（１．５Ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバメート（１４２．０ｇ、０．５５０ｍｏｌ）および２，３−ジクロロピリジン（８１．４ｇ、０．５５０ｍｏｌ、化合物Ａ２．１）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３５８．６ｇ、１．１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．３ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６８．５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７−８７−８）を窒素下で添加した。次いで、得られた懸濁液を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５００：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバメート（１７５．０ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。MS (ESI):370.1 ([{35Cl}M+H]+), 372.1 ([{37Cl}M+H]+)。
【００８０】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ２．３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバメート（１７５．０ｇ、４７３．２４ｍｍｏｌ、化合物Ａ２．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、ｘ−ｐｈｏｓ（６７．７ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６４４８３−１８−７）およびＤＢＵ（１４４．０ｇ、９４６．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４−２２−２）を、ｏ−キシレン／ＤＭＡの混合物溶液（ｖ／ｖ＝１：１、２６０．０ｍＬ）に溶解した。混合物溶液を窒素で５分間脱気した後、１３０℃で３時間加熱し、その後室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過して、触媒およびリガンドの一部を除去し、濾液を水（１．０Ｌ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩化カルシウム水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）で４回、ブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、その粗生成物をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）で再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１１０．０ｇ、収率６９．７％）を白色固体として得た。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１：１）によって精製して、さらにｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（３５．０ｇ、収率：２２．２％）を白色固体として得た。全体として、表題化合物を（１４５．０ｇ、収率：９１．９％）得た。MS (ESI):334.1 ([M+H]+)。
【００８１】
ステップ（ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ２．４）の調製
テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１４０．０ｇ、０．４２０ｍｏｌ）およびピリジン（１６６．１ｇ、２．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−６０℃で臭素（３３５．６ｇ、２．１ｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を温め、１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことが明らかになった後、混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（５．０Ｌ、１０％）に滴下して加え、０℃で炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８．０に調整し、２５℃でさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）によって３回抽出した。次いで、合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で２回、ブライン（１．０Ｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中で再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｇ、収率８６．６％）を黄色固体として得た。MS (ESI):412.1 ([{79Br}M+H]+), 414.1 ([{81Br}M+H]+)。
【００８２】
ステップ（ｄ）  ３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ２．５）の調製
テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｇ、３６３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１４８．０ｇ、７２７．８ｍｍｏｌ、８５重量％）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した後、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが明らかになった後、反応混合物を室温に冷却し戻し、混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（６．０Ｌ、１０％）に注ぎ込み、１時間撹拌した。得られた沈澱物を濾過により回収し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ、５％）によって洗浄した。濾過ケークを減圧下で蒸発乾固して、３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１５０．０ｇ、収率９６．３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):428.1 ([{79Br}M+H]+), 430.1 ([{81Br}M+H]+)。
【００８３】
ステップ（ｅ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ２−Ｂｒ）の調製
ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（２．５Ｌ、ｖ／ｖ＝１：１）中３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷塩浴中でオキシ塩化リン（Ｖ）（４２１．３ｇ、２．７５ｍｏｌ）を滴下して加えた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが明らかになるまで、混合物を−５〜０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃で飽和炭酸ナトリウム水溶液（５．０Ｌ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で２回、塩化カルシウム水溶液（１Ｎ、１．５Ｌ）で４回、ブライン（１．０Ｌ）で２回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）で再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１４２．０ｇ、収率９０．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (br. s., 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.69 〜7.74 (dd, J=11.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.22 〜1.50 (m, 9 H).MS (ESI):446.0 ([{79Br}M+H]+), 448.0 ([{81Br}M+H]+)。
中間体Ａ１−Ｂｒ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート
【００８４】
【化１６】
2021525745.tif 000018
【００８５】
ステップ（ａ）において２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを２，４−ジフルオロニトロベンゼンに置き換えることによって、中間体Ａ２−Ｂｒに類似して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（中間体Ａ１−Ｂｒ）を調製した。MS (ESI):428.1 ([{81Br}M+H]+), 426.1 ([{79Br}M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.48 (dd, J=7.0, 2.5 Hz, 1H) 3.26 (s, 3 H) 1.20 - 1.60 (m, 9H).
中間体Ａ３
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，５−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート
【００８６】
【化１７】
2021525745.tif 000019
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（２．５０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、中間体Ａ１−Ｂｒ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１．７０ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０／１から５／１へのグラジエント）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，５−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．８０ｇ、６６．６％）を白色固体として得た。MS (ESI):464.0 [{35Cl*2+81Br & 35Cl+37Cl+79Br}(M+H)+]。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 12.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, 1 H), 3.22 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
中間体Ａ４
ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ジクロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート
【００８８】
【化１８】
2021525745.tif 000020
【００８９】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【００９０】
【化１９】
2021525745.tif 000021
【００９１】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ４．１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（４．５ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．５）の無水ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４．５８ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し戻し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０％、２００．０ｍＬ）に注ぎ込み、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝８に調整した。混合物を２５℃でさらに０．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＣａＣｌ２水溶液（１００．０ｍＬ）で４回、ブライン（１００．０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、その粗生成物をＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中で再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（４．８ｇ、収率８７．０％）を黄色固体として得た。MS (ESI):428.0 ([{79Br}M+H]+), 430.0 ([{81Cl}M+H]+)。
【００９２】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ４．２）の調製
グローブボックスにおいて、ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．４２ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５０．０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴン下１３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが明らかになった後、反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（８０ｍＬ）で３回洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＯＨで再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、収率８７．９８％）を黄色固体として得た。MS (ESI):375.0 ([{35Cl}M+H]+), 377.0 ([{37Cl}M+H]+)。
【００９３】
ステップ（ｃ）  ８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ４．３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、８５重量％）を添加した。反応混合物を窒素で２分間脱気した後、４５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが明らかになった後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％、５０．０ｍＬ）に注ぎ込み、室温で１時間撹拌した。得られた沈澱物を濾過により回収し、濾過ケークを５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５％、５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空乾燥して、粗生成物の８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１．０ｇ、収率９５．９％）を黄色固体として得た。MS (ESI):391.1 ([{35Cl}M+H]+), 393.1 ([{37Cl}M+H]+)。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【００９４】
ステップ（ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ジクロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ４）の調製
８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）溶液に、氷塩浴中でＰＯＣｌ３（４．２６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を−５〜０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが明らかになった後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）で２回、ＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で４回、ブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２：１、添加剤として２０％ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ジクロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（９００．０ｍｇ、収率８５．９４％）を黄色固体として得た。MS (ESI):409.2 ([{35Cl}M+H]+), 411.2 ([{37Cl}M+H]+)。
中間体Ａ５
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４、６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート
【００９５】
【化２０】
2021525745.tif 000022
【００９６】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【００９７】
【化２１】
2021525745.tif 000023
【００９８】
ステップ（ａ）  ５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（化合物Ａ５．２）の調製
メチルアミン溶液（５０．０ｇ、０．２８ｍｏｌ、エタノール中２５％）を、０℃で４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２６．６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、化合物Ａ５．１）に１５分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、エタノール（２．５Ｌ）で希釈した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により、反応が完了したことが明らかになった後、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ込んだ。得られた沈澱物を濾過により回収し、濾過ケークを酢酸エチル（１Ｌ）に再溶解し、ブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（４９．２ｇ、収率９２．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.94 - 2.95 (d, J=4.8 Hz, 3 H) 6.53 - 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.755 (s, 1 H) 8.035 (br, 1 H) 8.06 - 8.07 (m, 1 H).
【００９９】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−ニトロフェニル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．３）の調製
５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（４０．２ｇ、０．２１６ｍｏｌ、化合物Ａ５．２）の乾燥ＴＨＦ（２．０Ｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４１．５ｇ、０．６４８ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３．４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５．９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、１Ｌの氷水に注意深く注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−ニトロフェニル）（メチル）カルバメート（４５．２ｇ、収率７３．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.24 - 1.43 (m, 9 H) 3.23 (s, 3 H) 7.26 - 7.28 (m, 2 H) 7.80 - 7.82 (m, 1 H).
【０１００】
ステップ（ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−５−クロロフェニル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．４）の調製
ＴＨＦ（５００．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５００．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−ニトロフェニル）（メチル）カルバメート（４５．２ｇ、０．１６ｍｏｌ、化合物Ａ５．３）の溶液に、Ｚｎ（６０．７ｇ、０．９５ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６７．８ｇ、１．２８ｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に再溶解した。有機層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−５−クロロフェニル）（メチル）カルバメート（３５．２ｇ、収率８５．９％）を粗黄色油として得た。MS (ESI)[(M-Boc)+]:157.1 ({35Cl}M-Boc)+, 159.1 ({37Cl}M-Boc)+。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１０１】
ステップ（ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．５）の調製
ジオキサン（１００．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−５−クロロフェニル）（メチル）カルバメート（３４．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ、化合物Ａ５．４）および２，３−ジクロロピリジン（２１．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７．１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（８．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。次いで、得られた懸濁液を１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）（メチル）カルバメート（３２．２ｇ、収率６６．０％）を得た。MS (ESI)[(M-Boc)+]:268.0 ({35Cl}M-Boc)+, 270.0 ({37Cl}M-Boc)+, 368.0 ({35Cl}M+H)+, 370.0 ({37Cl}M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.17 - 1.29 (m, 9 H) 3.13 (s, 3 H) 6.66 (br, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 2 H) 7.50 (m, 1 H) 7.71 - 7.73 (m, 1 H) 8.24 - 8.25 (m, 1 H) 8.25 (m, 1 H).
【０１０２】
ステップ（ｅ）  ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）（メチル）カルバメート（２５．０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、化合物Ａ５．５）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｘ−ｐｈｏｓ（１３．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２０．７ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）を、ｏ−キシレン（６０ｍＬ）とジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）の混合物に溶解した。アルゴンで５分間脱気した後、反応混合物を１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し戻し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に注ぎ込み、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＯＨと石油エーテルの混合物（１００ｍＬ、４：１）中で再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１５．１ｇ、収率５６．１％）を白色固体として得た。MS (ESI)[(M-Boc)+]:232.0 ({35Cl} M-Boc)+, 234.0 ({37Cl} M-Boc)+, 332.0 ({35Cl}M+H)+, 334.0 ({37Cl}M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.15 - 1.51 (m, 9 H) 3.25 (s, 3 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.40- 7.41 (m, 1 H) 8.23 (m, 1 H) 8.44 - 8.49 (m, 1 H) 8.56- 8.58 (m, 1 H) 12.06 (s, 1 H).
【０１０３】
ステップ（ｆ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（７．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、化合物Ａ５．６）のＴＨＦ溶液に、−７６℃でＢｒ２（１６．７ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．４ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その後水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＯＨと石油エーテルの混合物（１００ｍＬ、４；１）中で再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−（メチル）カルバメート（１３．２ｇ、収率７５．９％）を白色固体として得た。MS (ESI)[(M-Boc)+]:410.0 ({35Cl, 79Br}M+H)+, 412.0 ({35Cl, 79Br}M+H+, {37Cl, 81Br}M+H)+, 414.0 ({37Cl, 81Br}M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.19 - 1.50 (m, 9 H) 3.25 (s, 3 H) 7.46 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 12.27 (s, 1 H).
【０１０４】
ステップ（ｇ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−（メチル）カルバメート（１２．７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、化合物Ａ５．７）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０℃で４時間撹拌した後、５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５００．０ｍＬ）に注ぎ込み、もう３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、粗生成物のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１２．１ｇ、収率９１．７％）を黄色固体として得た。MS (ESI)[(M-Boc)+]:425.8 ({35Cl, 79Br}M+H)+, 427.8 ({35Cl, 79Br}M+H, {37Cl, 81Br}M+H)+, 429.8 ({37Cl, 81Br}M+H)+。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１０５】
ステップ（ｈ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ５）の調製
ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１１．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、化合物Ａ５．８）の溶液に、Ｎ２下０℃でＰＯＣｌ３（２９．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−５〜０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１０．２ｇ、収率８４．３％）を黄色固体として得た。MS (ESI)[(M-Boc)+]:443.8 ({35Cl, 79Br}M+H)+, 445.8 ({35Cl, 79Br}M+H+, {37Cl, 81Br}M+H)+, 447.8 ({37Cl, 81Br}M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.18 - 1.51 (m, 9 H) 3.24〜3.26 (d, J=10.8Hz, 3 H) 7.59 (s, 1 H) 8.25Tan (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 12.65 (s, 1 H).
中間体Ａ６
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート
【０１０６】
【化２２】
2021525745.tif 000024
【０１０７】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１０８】
【化２３】
2021525745.tif 000025
【０１０９】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．１）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物Ａ５．６、１５．０ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（３．０ｇ、１３５．６２ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（３．４ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＮａＨＳＯ３水溶液に注ぎ込み、沈澱した固体を回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（２０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、収率９６．６６％）を黄色固体として得た。MS (ESI):458.0 ([{35Cl}M+H]+), 460.0([{37Cl}M+H]+)。
【０１１０】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−クロロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．２）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．１、１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（５８３．４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１６６．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３水溶液に注ぎ込んだ。沈澱した固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−クロロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率６８．２４％）を黄色固体として得た。MS (ESI):535.9 ([{79Br}M+H]+), 537.9 ([{81Br}M+H]+)。
【０１１１】
ステップ（ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−クロロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．２、３．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５０．０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．７３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で数回パージした後、反応混合物をＨ２バルーン下１０℃で５時間撹拌した。反応後に、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、収率１０３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):412.1 ([{81Br}M+H]+), 410.1([{79Br}M+H]+)。
【０１１２】
ステップ（ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．４）の調製
ＮＭＰ（１３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．３、１．９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．７２ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０１．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物溶液を、Ａｒ下１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。次いで、濾液をＣａＣｌ２水溶液（３０ｍＬ）で５回洗浄し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、２０分間撹拌した後、濾過した。次いで、濾過ケークを真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、収率９２．０８％）を黄色固体として得た。MS (ESI):357.2 ([{37Cl}M+H]+), 359.2([{35Cl}M+H]+)。
【０１１３】
ステップ（ｅ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．４、１．８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、ピリジン（６．１２ｍＬ、７５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で−７８℃に冷却した後、注射器を使用して臭素（８．０６ｇ、５０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物溶液を１０℃まで温め、２時間撹拌した。次いで、５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾過ケークを真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率４３．３１％）を黄色固体として得た。MS (ESI):437.0 ([{81Br}M+H]+), 435.0([{79Br}M+H]+)。
【０１１４】
ステップ（ｆ）  ３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ６．６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ６．５、１．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した後、５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、０．５時間激しく撹拌した。沈澱物を濾過により回収し、真空乾燥して、粗生成物の３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率６８．０２％）を黄色固体として得た。MS (ESI):453.0 ([{81Br}M+H]+), 451.0([{79Br}M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１１５】
ステップ（ｇ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ６）の調製
３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−クロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ６．６、１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下−３０℃でオキシ塩化リン（０．４３ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を最初に−３０℃で２時間、次いで１０℃で１４時間撹拌した後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過により回収し、濾過ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−５−シアノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率６３．４１％）を黄色固体として得た。MS (ESI):471.0 ([{81Br}M+H]+), 469.0([{79Br}M+H]+)。
中間体Ｂ１
エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１１６】
【化２４】
2021525745.tif 000026
【０１１７】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１１８】
【化２５】
2021525745.tif 000027
【０１１９】
方法Ａ：
ステップ（ａ）  ジエチル２−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−エトキシ−エチル］プロパンジオエート（化合物Ｂ１．３）の調製
−６０℃で撹拌したリチウムジイソプロピルアミド（１６０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）溶液に、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（５０ｇ、２９０．６６ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．１）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液をＮ２下で１５分かけて滴下して加えた。混合物をこの温度で４５分間撹拌した後、ジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（６５．９９ｇ、３０５．２ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．２）をゆっくり添加し、得られた混合物溶液を−２０℃でもう２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、５％から５０％のグラジエント）によって精製して、ジエチル２−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−エトキシ−エチル］プロパンジオエート（３０ｇ、収率２６．５８％）を黄色油として得た。MS (ESI):390.2 ([{81Br}M+H]+), 388.1([{79Br}M+H]+)。
ステップ（ｂ）  エチル７−ブロモ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ１．４）の調製
ポリリン酸／ＡｃＯＨ（１００ｍＬ、ｖ／ｖ＝５／２）中ジエチル２−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−エトキシ−エチル］プロパンジオエート（２６ｇ、６６．９７ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．３）の溶液を１２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＣＮと石油エーテルの混合物（５０ｍＬ、１０：１、５０）で粉末にして、エチル７−ブロモ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（３．５ｇ、収率１７．１％）を黄色固体として得た。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、１０％から６０％のグラジエント）によってさらに精製して、さらにエチル７−ブロモ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（０．５ｇ、収率２．４％）を黄色固体として得た。MS (ESI):298.1 ([{81Br}M+H]+), 296.1([{79Br}M+H]+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 9.50 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 1.43 (t, 3 H).
ステップ（ｃ）  エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ１）の調製
ジオキサン（６０．０ｍＬ）中エチル７−ブロモ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（２．０１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．４）およびＰｉｎ２Ｂ２（６．９５ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＫ（２．７５ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４８．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴン下８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗材料を得た。その粗材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭＴＢＥと石油エーテルの混合物（５０ｍＬ、１０：１）で粉末にして、エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（２．３５ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。MS (ESI):262.0 ([M-82+H]+)。(対応するボロン酸) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.37 (s, 1 H), 8.30-8.28 (d, 1 H), 7.87-7.81 (m, 2 H), 6.87-6.85 (d, 1 H), 4.27-4.21 (q, 2 H), 1.34 (s,12 H), 1.30 (t, 3 H).
方法Ｂ：
ステップ（ａ）  ジエチル２−［１−エトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）エチル］プロパンジオエート（化合物Ｂ１．６）の調製
−７８℃で撹拌した６−メチルピリジン−３−オール化合物Ｂ１．５（１０．０ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．５）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８０．６４ｍＬ、２０１．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加した後、反応混合物を−３０℃で２時間撹拌した後、−７８℃に冷却し戻し、次にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．８ｇ、１００．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−３０℃でもう１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）によってクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％〜３０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル２−［１−エトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）エチル］プロパンジオエート（１５ｇ、収率５０．３１％）を橙色油として得た。MS (ESI):326.3 ([M+H]+)。
【０１２０】
ステップ（ｂ）  エチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ１．７）の調製
ジエチル２−［１−エトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）エチル］プロパンジオエート（１５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．６）のキシレン（８０ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）懸濁液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を温度ｔに冷却した後、形成した沈澱物を濾過により回収した。濾過ケークをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、エチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（５．７ｇ、収率５０．７９％）を黄色粉末として得た。MS (ESI):234.2 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.74 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
【０１２１】
ステップ（ｃ）  エチル４−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ１．８）の調製
エチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．７）のＤＣＭ（６４ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．４７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１２．２５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で粉末にすることによって精製して、エチル４−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリジン−３−カルボキシレート（７．０ｇ、収率９４．９７％）を黄色固体として得た。MS (ESI):366.1 ([M+H]+)。
【０１２２】
ステップ（ｄ）  エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ１）の調製
エチル４−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリジン−３−カルボキシレート（６．５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．８）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＰｉｎ２Ｂ２（１３．０ｇ、５１．１９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（６．５ｇ、６６．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５０．０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（６５０．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再懸濁し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗材料を得た。その粗材料をＭＴＢＥと石油エーテルの混合物（５０ｍＬ、１：５）で粉末にして、エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリジン−３−カルボキシレート（５．９ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、収率７２．４６％）を黄色固体として得た。MS (ESI):262.0 ([M-82+H]+)。(ホウ酸)1H NMR (400 MHz, COCl3) δ ppm: 9.72 (s, 1 H), 8.39-8.37 (d, 1 H), 7.81-7.79 (d, 2 H), 7.50-7.47 (d, 1 H), 6.59-6.57 (d, 1 H), 4.42-4.37 (q, 2 H), 1.43-1.41 (t, 3 H), 1.37 (s,12 H).
中間体Ｂ２
エチル９−メチル−４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１２３】
【化２６】
2021525745.tif 000028
【０１２４】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１２５】
【化２７】
2021525745.tif 000029
【０１２６】
ステップ（ａ）  ジエチル２−（２−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−エトキシエチリデン）マロネート（化合物Ｂ２．２）の調製
ビス（イソプロピル）アミン（４．９ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（２１．６ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加し、混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。その後、５−ブロモ−２，３−ジメチル−ピリジン（５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ、化合物Ｂ２．１）の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液をゆっくり添加し、得られた混合物をアルゴン下でもう１時間撹拌した。次いで、ジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（８．８ｇ、０．０４１ｍｏｌ、化合物Ｂ２．１Ａ）の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液をゆっくり添加し、合わせた反応混合物をアルゴン下でもう１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物のジエチル２−（２−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−エトキシエチリデン）マロネート（６．５ｇ、収率６０．２％）を得た。MS (ESI):402.0 ({79Br}M+H)+, 404.0 ({81Br}M+H)+。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１２７】
ステップ（ｂ）  エチル７−ブロモ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ２．３）の調製
ＰＰＡ（２０ｍＬ）の溶液に、ジエチル２−（２−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−エトキシエチリデン）マロネート（６．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ、化合物Ｂ２．２）を添加し、反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）によって３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル７−ブロモ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、収率５９．６％）を固体として得た。MS (ESI)[(M)+]:309.9 ({79Br}M+H)+, 311.9 ({81Br}M+H)+。
【０１２８】
ステップ（ｃ）  エチル９−メチル−４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ２）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中エチル７−ブロモ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、化合物Ｂ２．３）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物溶液をＮ２下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．５％ＴＦＡ）によって精製して、エチル９−メチル−４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（７５ｍｇ、収率８５．２％）を固体として得た。MS (ESI):276.2 ([M-81]+)。
中間体Ｂ３
エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１２９】
【化２８】
2021525745.tif 000030
【０１３０】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１３１】
【化２９】
2021525745.tif 000031
【０１３２】
エチル７−ブロモ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．４）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２０．０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で２回、ブライン（４０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＴＢＭＥと石油エーテルの混合物（２０ｍＬ、１０：１）で粉末にして、エチル７−ブロモ−１−クロロ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、収率８７．３４％）を黄色固体として得た。MS (ESI):331.8 [{35Cl+81Br}&{37Cl+79Br}(M+H)]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80-7.77 (d, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.50-4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43-1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
中間体Ｂ４
エチル７−ブロモ−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１３３】
【化３０】
2021525745.tif 000032
【０１３４】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１３５】
【化３１】
2021525745.tif 000033
【０１３６】
ステップ（ａ）  ５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン塩酸塩（化合物Ｂ４．３）の調製
１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（８．８７ｇ、７０．６２ｍｍｏｌ、２当量）、２，５−ジブロモ−３−フルオロピリジン（９．０ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．０４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、０．０５０当量）およびＫ２ＣＯ３（１４．６４ｇ、１０５．９３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物溶液を、Ａｒ下１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。ＥｔＯＡｃ中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧下で蒸発乾固した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で処理し、沈澱物を真空濾過により回収して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン塩酸塩（４．８ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、収率３３．６１％）を黄色固体として得た。MS (ESI):189.9 ([{79Br}M+H]+), 191.9 ([{81Br} +H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 8.10 (dd, J=9.22, 1.82 Hz, 1 H), 2.42 (d, J=3.01 Hz, 3 H).
【０１３７】
ステップ（ｂ）  ５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−４−（トリメチルシリル）ピリジン（化合物Ｂ４．４）の調製
ビス（イソプロピル）アミン（０．５ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ、１．６当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下−７５℃でヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１．４１ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物溶液を−７５℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ２下−７５℃で５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン塩酸塩（５００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液に添加した。混合物を−７５℃で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中トリメチルクロロシラン（４７９．７１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を注射器で添加し、得られた反応混合物を−７５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温めた後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−４−（トリメチルシリル）ピリジン（化合物Ｂ４．４）（８６０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を無色油として得た。MS (ESI):262.0 ([{79Br}M+H]+), 264.0 ([{81Br} +H]+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (s, 1 H), 2.45 (d, J=3.42 Hz, 3 H), 0.48 (d, J=2.20 Hz, 9 H).
【０１３８】
ステップ（ｃ）  ジエチル２−（２−（５−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−エトキシエチル）マロネート（化合物Ｂ４．６）の調製
ビス（イソプロピル）アミン（０．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下−７５℃でヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１．１４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７５℃で０．５時間撹拌した後、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−４−（トリメチルシリル）ピリジン（６８０．０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−７５℃でさらに０．５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（６１６．８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を−７５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温めた後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物のジエチル２−（２−（５−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−エトキシエチル）マロネート（１２４０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率８１．９５％）を黄色油として得た。MS (ESI):478.1 ([{79Br}M+H]+), 490.1 ([{81Br} +H]+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.20 (五重線, J=7.00 Hz, 4 H), 3.67 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 3.09 - 3.21 (m, 2 H), 1.27 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.00 (t, J=6.97 Hz, 3 H), 0.47 (s, 9 H).それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１３９】
ステップ（ｄ）  エチル７−ブロモ−９−フルオロ−４−オキソ−８−（トリメチルシリル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ４．７）の調製
２−（２−（５−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−エトキシエチル）マロネート（３５０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびポリリン酸（１ｍＬ）の混合物溶液を１３０℃で０．７５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および氷冷水（３０ｍＬ）で処理した。水性相をさらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物のエチル７−ブロモ−９−フルオロ−４−オキソ−８−（トリメチルシリル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレートを暗褐色油（収率６３．９％）として得た。MS (ESI):386.0 ([{79Br}M+H]+), 388.0 ([{81Br} +H]+)。
ステップ（ｅ）  エチル７−ブロモ−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ４）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中エチル７−ブロモ−９−フルオロ−４−オキソ−８−（トリメチルシリル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．９２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中？Ｍ）の溶液を１５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製して、エチル７−ブロモ−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率３４．１８％）を黄色固体として得た。MS (ESI):314.0 ([{79Br}M+H]+), 316.0 ([{81Br} +H]+)。
中間体Ｂ５
エチル７−ブロモ−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１４０】
【化３２】
2021525745.tif 000034
【０１４１】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１４２】
【化３３】
2021525745.tif 000035
【０１４３】
ステップ（ａ）  エチル７−ブロモ−１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ５．２）の調製
ＰＯＣｌ３（１．３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５．０ｍＬ）に添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、エチル７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物を１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって３回抽出した。有機相を１Ｎ  ＣａＣｌ２水溶液（５０ｍＬ）で５回、ブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄した後、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を５０ｍＬのＭｅＯＨ中で粉末にして、エチル７−ブロモ−１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、収率７３．１％）を黄色固体として得た。MS (ESI):324.0 ([{79Br}M+H]+), 326.0 ([{81Br}M+H]+)。
【０１４４】
ステップ（ｂ）  エチル７−ブロモ−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ５）の調製
エチル７−ブロモ−１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中ジメチルアミン（１．１６ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６９．５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。それを５０℃で４時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９４．２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１５℃で１２時間さらに撹拌した。次いで、それを真空中で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（添加剤として０．５％ＦＡ）によって精製して、エチル７−ブロモ−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率７４．２４％）を黄色固体として得た。MS (ESI):353.0 ([{79Br}M+H]+), 355.0 ([{81Br}M+H]+)。
中間体Ｂ６
エチル７−ブロモ−１−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１４５】
【化３４】
2021525745.tif 000036
【０１４６】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１４７】
【化３５】
2021525745.tif 000037
【０１４８】
ステップ（ａ）  エチル−７−ブロモ−１−ヨード−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ６．２）の調製
エチル７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、化合物Ｂ６．１）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．９０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した後、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、さらに３０分間撹拌した。得られた黄色沈澱物を濾過により回収し、濾過ケークを５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）によって洗浄した。濾過ケークを真空乾燥して、エチル７−ブロモ−１−ヨード−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（１２００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率８０．８４％）を暗褐色固体として得た。MS (ESI):422.1 ([{79Br}M+H]+), 424.1 ([{81Br}M+H]+)。
【０１４９】
ステップ（ｂ）  エチル７−ブロモ−１−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ６）の調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中エチル７−ブロモ−１−ヨード−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、化合物Ｂ６．２）、トリメチルボロキシン（１７８．４７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８８．３６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、グローブボックスにおいてアルゴン下でＰｄ／Ｃ（３０．２６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．８００当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）によって精製して、エチル７−ブロモ−１−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ６）（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率４５．３６％）を黄色固体として得た。MS (ESI):310.1 ([{79Br}M+H]+)。
中間体Ｂ７
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１５０】
【化３６】
2021525745.tif 000038
【０１５１】
トリメチルボロキシンをシクロプロピルボロン酸（３２６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）に置き換えて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）精製後にエチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率３１．３６％）を黄色固体として得ることによって、エチル７−ブロモ−１−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ６）の調製に類似して、表題化合物を調製した。MS (ESI):338.1 ([{79Br}M+H]+)。
中間体Ｂ８
エチル７−ブロモ−４−オキソ−１−（トリフルオロメチル）キノリジン−３−カルボキシレート
【０１５２】
【化３７】
2021525745.tif 000039
【０１５３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中７−ブロモ−１−ヨード−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、化合物Ｂ６．２）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、化合物Ｂ８．１）の溶液に、グローブボックスにおいてアルゴン下でＣｕＩ（２７１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し戻し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、エチル７−ブロモ−４−オキソ−１−（トリフルオロメチル）キノリジン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率６０．１５％）を黄色固体として得た。
MS (ESI):364.1 ([{79Br}M+H]+)。
中間体Ｂ９
エチル７−ブロモ−１−（モルホリノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１５４】
【化３８】
2021525745.tif 000040
【０１５５】
エチル７−ブロモ−１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、化合物Ｂ５．２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、モルホリン（２０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１７．７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５５．５８ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃でもう１２時間撹拌した。次いで、混合物溶液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（添加剤として０．５％ＦＡ）によって精製して、エチル７−ブロモ−１−（モルホリノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率７４．２４％）を黄色固体として得た。MS (ESI):395.1 ([{79Br}M+H]+), 397.1 ([{81Br}M+H]+)。
中間体Ｂ１０
エチル４−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
【０１５６】
【化３９】
2021525745.tif 000041
【０１５７】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１５８】
【化４０】
2021525745.tif 000042
【０１５９】
ステップ（ａ）  エチル１−ホルミル−４−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（化合物Ｂ１０．２）の調製
ＰＯＣｌ３（０．５１ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、エチル４−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を温め、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって３回抽出した。次いで、合わせた有機相を１Ｎ  ＣａＣｌ２水溶液（５０ｍＬ）で５回、ブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を５０ｍＬのＭｅＯＨ中で粉末にして、エチル１−ホルミル−４−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、収率７４．３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):393.9 ([M+H]+)。
【０１６０】
ステップ（ｂ）  エチル４−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ１０）の調製
エタノール（５ｍＬ）中エチル１−ホルミル−４−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピロリジンの溶液に、酢酸（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下５０℃で４時間撹拌した。それを室温に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７．９３ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、得られた混合物を１５℃でもう１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（添加剤としてＦＡ）によって精製して、エチル４−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（４７ｍｇ、収率７４．４１％）を黄色固体として得た。MS (ESI):449.1 (M+H]+)。
中間体Ｃ１
（４Ｒ）−ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
【０１６１】
【化４１】
2021525745.tif 000043
【０１６２】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１６３】
【化４２】
2021525745.tif 000044
【０１６４】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル−（４Ｒ）−ｃｉｓ−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（化合物Ｃ１．２）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、化合物Ｃ１．１）とホルムアルデヒド（９００ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５００ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４Ｒ）−ｃｉｓ−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（６５０ｍｇ、収率６４．２６％）を無色油として得た。MS (ESI):255.3 [(M+H)+]。
【０１６５】
ステップ（ｂ）  （４Ｒ）−ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（中間体Ｃ１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル−（４Ｒ）−ｃｉｓ−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、化合物Ｃ１．２）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物の（４Ｒ）−ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（１２１．２８ｍｇ、収率１００％）を無色油として得た。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
中間体Ｃ２
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
【０１６６】
【化４３】
2021525745.tif 000045
【０１６７】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１６８】
【化４４】
2021525745.tif 000046
【０１６９】
ステップ（ａ）  ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボキシレート（化合物Ｃ２．２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３ａＳ，６ａＳ）−３−オキソ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、化合物Ｃ２．１）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８１ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下でもう１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、収率７５．９９％）を無色油として得た。MS (ESI):257.2 [(M+H)+]。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１７０】
ステップ（ｂ）  ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−アミン塩酸塩（中間体Ｃ２）の調製
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、化合物Ｃ２．２）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で１６時間撹拌した後、真空中で濃縮して、粗生成物のｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、収率６６．５２％）を白色固体として得た。MS (ESI):157.2 [(M+H)+]。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
中間体Ｃ３
（４Ｓ）−ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
【０１７１】
【化４５】
2021525745.tif 000047
【０１７２】
（４Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物Ｃ１．１）を（４Ｓ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートに置き換えることによって、中間体Ｃ１に類似して、表題化合物を調製した。
中間体Ｃ４
３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
【０１７３】
【化４６】
2021525745.tif 000048
【０１７４】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１７５】
【化４７】
2021525745.tif 000049
【０１７６】
ステップ（ａ）  （１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３ａ−イル）メタノール（化合物Ｃ４．２）の調製
５−ｔｅｒｔ−ブチル３ａ−エチル１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３ａ，５（１Ｈ）−ジカルボキシレート（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８１５ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注ぎ込み、次にＭｇＳＯ４を添加した。混合物をさらに１時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物の（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３ａ−イル）メタノール（４５０ｍｇ、粗製物）を無色油として得た。MS (ESI):247.1 (M+H)+。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１７７】
ステップ（ｂ）  （１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３ａ−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物Ｃ４．３）の調製
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３ａ−イル）メタノール（７００．０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、化合物Ｃ４．２）、ＴｓＣｌ（６５０．０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６２．２ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物溶液に、ＤＭＡＰ（６９．０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２８℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物の（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３ａ−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（９００．０ｍｇ、収率７９．０８％）を黄色油として得た。MS (ESI):401.1 (M+H)+。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１７８】
ステップ（ｃ）  １−ベンジル−３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（化合物Ｃ４．４）の調製
（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３ａ−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（９００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、化合物Ｃ４．３）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（８５３．０ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加した後、混合物を温め、７０℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＴＨＦ（３００．０ｍＬ）で希釈し、氷水浴下でＨ２Ｏ（０．８５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８５ｍＬ）をゆっくり続けて添加した。さらにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した後、次いで混合物溶液を濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２、添加剤として１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、１−ベンジル−３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（４００．０ｍｇ、収率７７．２８％）を黄色油として得た。MS (ESI):231.0 (M+H)+。
【０１７９】
ステップ（ｄ）  ３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（中間体Ｃ４）の調製
１−ベンジル−３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（４００．０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、化合物Ｃ４．４）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００．０ｍｇ、Ｈ２Ｏ中５０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした後、反応混合物をＨ２雰囲気（２０ｐｓｉ）下６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物の３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（２００．０ｍｇ、収率８２．１３％）を淡黄色油として得た。MS (ESI):141.0 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
中間体Ｃ５
ｃｉｓ−１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
【０１８０】
【化４８】
2021525745.tif 000050
【０１８１】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１８２】
【化４９】
2021525745.tif 000051
【０１８３】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（化合物Ｃ５．２）の調製
Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．１００当量）のメタノール（０．５００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中ＨＣＨＯ（７０６．５８ｍｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした後、Ｈ２バルーン下２５℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物のｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率９３．８％）を無色油として得た。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
ステップ（ｂ）  ｃｉｓ−１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（中間体Ｃ５）の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、２Ｍ）中ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、化合物Ｃ５．２）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物の１−メチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率１０７．６％）を黄色油として得た。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
中間体Ｃ６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン塩酸塩
【０１８４】
【化５０】
2021525745.tif 000052
【０１８５】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１８６】
【化５１】
2021525745.tif 000053
【０１８７】
ステップ（ａ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（化合物Ｃ６．２）の調製
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＣＯＨ／ＥｔＯＨ（１．６４ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３７％）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４３１．０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、５０％Ｈ２Ｏ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした後、Ｈ２雰囲気（２０ｐｓｉ）下２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４５０．０ｍｇ、収率９８．２％）を白色固体として得た。MS (ESI):227.1 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１８８】
ステップ（ｂ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン塩酸塩（中間体Ｃ６）の調製
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、化合物Ｃ６．２）のＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で３時間撹拌した。その後、次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン塩酸塩（４００．０ｍｇ）を褐色油として得た。MS (ESI):127.1 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
中間体Ｃ７
ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩
【０１８９】
【化５２】
2021525745.tif 000054
【０１９０】
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（化合物Ｃ５．１）をｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートに置き換えることによって、中間体Ｃ５に類似して、表題化合物を調製した。
中間体Ｃ８
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（モルホリン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【０１９１】
【化５３】
2021525745.tif 000055
【０１９２】
表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
【０１９３】
【化５４】
2021525745.tif 000056
【０１９４】
ステップ（ａ）  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物Ｃ８．２）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、化合物Ｃ８．１）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５６．２３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮して、粗生成物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率９５．９２％）を得た。MS (ESI):394.2 ([M+Na]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１９５】
ステップ（ｂ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物Ｃ８．３）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１当量）とジメチルアミン／ＴＨＦ（２０．４６ｍＬ、４０．９２ｍｍｏｌ）の混合物溶液を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率８０．０１％）を黄色油として得た。MS (ESI):245.1 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.73 - 4.00 (m, 3 H), 3.47 - 3.59 (m, 2 H), 2.45 - 2.64 (m, 3 H), 2.19 - 2.32 (m, 7 H), 1.47 (s, 9 H).
【０１９６】
ステップ（ｃ）  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（モルホリン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体Ｃ８）の調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４Ｍ）溶液を２５℃で４時間撹拌した。その後、混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過ケークを真空乾燥して、粗生成物の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（モルホリン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（６２０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率８３．８４％）を白色固体として得た。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
中間体Ｃ９
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（モルホリン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【０１９７】
【化５５】
2021525745.tif 000057
【０１９８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物Ｃ８．１）を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートに置き換えることによって、中間体Ｃ８に類似して、表題化合物を調製した。
【０１９９】
実施例１．０１
７−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０２００】
【化５６】
2021525745.tif 000058
【０２０１】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメートの調製
【０２０２】
【化５７】
2021525745.tif 000059
【０２０３】
ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（中間体Ａ２、２．８０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、表１中の「コア」）およびＤＩＰＥＡ（１１．６９ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（５．６０ｇ、６９．６０ｍｍｏｌ、表１中の「アミン」）を添加し、反応溶液を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し戻した後、水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％〜２５％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．３０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。MS (ESI):411.0 ([{35Cl}M+H]+), 413.0 ([{37Cl}M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.35 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
ステップ（ｂ）  エチル７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２０４】
【化５８】
2021525745.tif 000060
【０２０５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５．５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０：１、表１中の「溶媒」）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２５０．０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリジン−３−カルボキシレート（３１３ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）（中間体Ｂ１、１．８０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、表１中の「ボロン試薬」）、Ｋ３ＰＯ４（３８８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  Ｐｒｅｃａｔ（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１３１０５８４−１４−５、表１中の「触媒」）の混合物溶液を、アルゴン下６０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ＝１０：１：１）によって精製して、エチル７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、収率５５．５６％）を黄色固体として得た。MS (ESI):592.4 ([M+H]+)。
ステップ（ｃ）  ７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２０６】
【化５９】
2021525745.tif 000061
【０２０７】
エチル７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍｌ、１Ｎ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物の７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、収率７８．７３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):564.2 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
ステップ（ｄ）  ７−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の調製
７−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＲＰ−１８（水−ＣＡＮ、添加剤として０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、７−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（５２．４ｍｇ、収率４１．３３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):464.3 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.34-8.19 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.90 (d, 3H), 2.81 (s, 6H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -148.94 (d, 1F), -154.94 (d, 1F).
ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（中間体Ａ２）を表１に示す試薬による「コア」に、ステップ（ａ）においてＮ−メチルメタンアミン塩酸塩を表１に示す試薬による「アミン」に、ステップ（ｂ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを表１に示す試薬による「溶媒」に、ステップ（ｂ）においてＡｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌを表１に示す試薬による「触媒」に、ステップ（ｂ）において（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸を表１に示す試薬による「ボロン試薬」に置き換えて、実施例１．０１に類似して、以下の実施例を調製した。
【０２０８】
【表１−１】
2021525745.tif 000062
【０２０９】
【表１−２】
2021525745.tif 000063
【０２１０】
【表１−３】
2021525745.tif 000064
【０２１１】
【表１−４】
2021525745.tif 000065
【０２１２】
【表１−５】
2021525745.tif 000066
【０２１３】
【表１−６】
2021525745.tif 000067
【０２１４】
【表１−７】
2021525745.tif 000068
【０２１５】
【表１−８】
2021525745.tif 000069
【０２１６】
【表１−９】
2021525745.tif 000070
【０２１７】
【表１−１０】
2021525745.tif 000071
【０２１８】
【表１−１１】
2021525745.tif 000072
【０２１９】
【表１−１２】
2021525745.tif 000073
【０２２０】
実施例２．０１
７−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０２２１】
【化６０】
2021525745.tif 000074
【０２２２】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートの調製
【０２２３】
【化６１】
2021525745.tif 000075
【０２２４】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ２−Ｂｒ、２１０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、表２中の「コア」）およびｃｉｓ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（１１８．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、表２中の「アミン」）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８１．９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１５５．６ｍｇ、収率６１．９％）を黄色固体として得た。MS. (ESI+):518.2 (({79Br}M+H)+), 520.2(({81Br}M+H)+)。
【０２２５】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートの調製
【０２２６】
【化６２】
2021525745.tif 000076
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１５５．６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン下０℃でｉ−Ｐｒ−ＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（０．６７ｍＬ、ＴＨＦ中１．３ｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６２．３ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃でもう１時間撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）×２回によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物のｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１１８．２ｍｇ、収率６９．７％）を黄色固体として得た。MS (ESI):584.4 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０２２８】
ステップ（ｃ）  エチル２−（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）アセテートの調製
【０２２９】
【化６３】
2021525745.tif 000077
【０２３０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０：１、表４中の「溶媒」）中ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジフルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、エチル７−ブロモ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（７９．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）（中間体Ｂ２／ステップｂ、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、表２中の「ブロミド試薬」）およびＫ３ＰＯ４（１４６．１ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５回脱気した後、Ｐｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ（２３．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、表２中の「触媒」）をＮ２下０℃で混合物に添加した。反応溶液を再びＮ２で５回脱気した後、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し戻した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、エチル２−（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）アセテート（６５．３ｍｇ、収率５５．３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):687.4 ([M+H]+)。
ステップ（ｄ）  ７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２３１】
【化６４】
2021525745.tif 000078
【０２３２】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中エチル２−（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）アセテート（６５．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１５．２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）によってｐＨ＜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＣａＣｌ２水溶液（１００ｍＬ、１Ｎ）で２回、ブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物の７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（５１．３ｍｇ、収率８２．１％）を黄色固体として得た。MS (ESI+):659.1 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
ステップ（ｅ）  ７−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例２．０１）の調製
【０２３３】
【化６５】
2021525745.tif 000079
【０２３４】
ＴＦＡ（０．４ｍＬ）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）中７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（５１．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．５％ＴＦＡ）によって精製して、７−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−５−メチルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（３３．５ｍｇ、収率７７．０％）を黄色固体として得た。MS (ESI):559.3 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm: 11.85 - 12.04 (m, 1 H) 9.60 (br s, 1 H) 9.19 (br d, J=12 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H) 8.19 - 8.40 (m, 1 H) 8.03 (br d, J=5 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H) 6.65 (ddd, J=14, 9, 7 Hz, 1 H) 4.32 (br d, J=18 Hz, 1 H) 3.52 (br s, 1 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.08 - 3.21 (m, 1 H) 2.83 - 2.97 (m, 4 H) 2.62 - 2.75 (m, 6 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.05 (br dd, J=12, 7 Hz, 1 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 1.76 - 1.93 (m, 1 H).
ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ２−Ｂｒ）を表２に示す試薬による「コア」に、ステップ（ａ）においてｃｉｓ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロールを表２に示す試薬による「アミン」に、ステップ（ｂ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを表２に示す試薬による「溶媒」に、ステップ（ｂ）においてＡｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌを表２に示す試薬による「触媒」に、ステップ（ｃ）においてエチル７−ブロモ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ２）を表２に示す試薬による「ブロミド試薬」に置き換えて、実施例２．０１に類似して、以下の実施例を調製した。
【０２３５】
【表２−１】
2021525745.tif 000080
【０２３６】
【表２−２】
2021525745.tif 000081
【０２３７】
【表２−３】
2021525745.tif 000082
【０２３８】
【表２−４】
2021525745.tif 000083
【０２３９】
【表２−５】
2021525745.tif 000084
【０２４０】
【表２−６】
2021525745.tif 000085
【０２４１】
【表２−７】
2021525745.tif 000086
【０２４２】
実施例３．０１Ａ
７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸
【０２４３】
【化６６】
2021525745.tif 000087
【０２４４】
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−３−ブロモ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメートの調製
【０２４５】
【化６７】
2021525745.tif 000088
【０２４６】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ１−Ｂｒ、５００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、表３中の「コア」）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（２２２．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、表３中の「アミン」）を添加し、得られた反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し戻した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で粉末にして、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−３−ブロモ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３２０ｍｇ、収率４０．２２％）を黄色固体として得た。MS (ESI):518.2 ({79Br}[M+H]+), 520.2 ({81Br}[M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０２４７】
ステップ（ｂ）  ｃｉｓ−［４−［１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］ボロン酸の調製
【０２４８】
【化６８】
2021525745.tif 000089
【０２４９】
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−３−ブロモ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をアルゴンで脱気およびパージを３回行った後、１，１−ジメチルプロピル−マグネシウムクロリド（２．２３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下２５℃でもう１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を石油エーテル（５ｍＬ）で粉末にして、ｃｉｓ−［４−［１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］ボロン酸（２４０ｍｇ、収率８５．８１％）を黄色固体として得た。MS (ESI):484.2 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０２５０】
ステップ（ｃ）  ｃｉｓ−エチル７−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）アミノ］−６−フルオロ−４−（１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２５１】
【化６９】
2021525745.tif 000090
【０２５２】
ＴＨＦ／水（２．２ｍＬ  ｖ／ｖ＝１０：１、表３中の「溶媒」）中ｃｉｓ−［４−［１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］ボロン酸（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、エチル７−ブロモ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、表３中の「ブロミド試薬」）、Ｐｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  Ｐｒｅｃａｔ（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、表３中の「触媒」）およびＫ３ＰＯ４（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気およびパージを３回行った後、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ｃｉｓ−エチル７−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）アミノ］−６−フルオロ−４−（１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率４１．８８％）を黄色固体として得た。MS (ESI):655.3 ([M+H]+)。
【０２５３】
ステップ（ｄ）  エチル７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレートおよびエチル７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２５４】
【化７０】
2021525745.tif 000091
【０２５５】
１３０ｍｇのｃｉｓ−エチル７−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）アミノ］−６−フルオロ−４−（１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレートをキラルＳＦＣによって精製して、エチル７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、収率４４．７７％、ピーク１、Ｒｔ＝５．８０２分）を黄色固体として、またエチル７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、収率４２．４６％、ピーク２、Ｒｔ＝６．９４５分）を別の黄色固体として得た。ＳＦＣカラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、流動相：ＣＯ２中４０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）（表３中の「キラルＳＦＣ条件」）。
【０２５６】
ステップ（ｅ）  ７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２５７】
【化７１】
2021525745.tif 000092
【０２５８】
エチル７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物の７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ、収率９５．７７％）を黄色固体として得た。MS (ESI):626.2 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
ステップ（ｆ）  ７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例３．０１Ａ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水−ＣＡＮ、添加剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、収率３５．３６％）を黄色固体として得た。MS (ESI):527.3 [(M+H)+]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.42-7.39 (d, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.17 (s, 1 H), 3.77 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.79 (m, 3 H), 2.14-1.82 (m, 2H).
【０２５９】
実施例３．０１Ｂ
７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸
【０２６０】
【化７２】
2021525745.tif 000093
【０２６１】
ステップ（ｅ）においてエチル７−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレートをエチル７−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例３．０１Ａに類似して、表題化合物を調製した。MS (ESI):527.3 [(M+H)+]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.22 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ１−Ｂｒ）を表３に示す試薬による「コア」に、ステップ（ａ）においてｃｉｓ−１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールを表３に示す試薬による「アミン」に、ステップ（ｂ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを表３に示す試薬による「溶媒」に、ステップ（ｃ）においてＡｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌを表３に示す試薬による「触媒」に、ステップ（ｃ）においてエチル７−ブロモ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレートを表３に示す試薬による「ブロミド試薬」に置き換えて、実施例３．０１Ａおよび実施例３．０１Ｂに類似して、以下の実施例を調製した。
【０２６２】
【表３−１】
2021525745.tif 000094
【０２６３】
【表３−２】
2021525745.tif 000095
【０２６４】
【表３−３】
2021525745.tif 000096
【０２６５】
【表３−４】
2021525745.tif 000097
【０２６６】
実施例４．０１Ａ
７−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸
【０２６７】
【化７３】
2021525745.tif 000098
【０２６８】
ステップ（ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートの調製
【０２６９】
【化７４】
2021525745.tif 000099
【０２７０】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４００．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体Ａ２、表４中の「コア」）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−１−イルカルバメート（３９０．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、表４中の「アミン」）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し戻した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５５０ｍｇ、収率９５．６８％）を黄色固体として得た。MS (ESI):770.6 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２７１】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートの調製
【０２７２】
【化７５】
2021525745.tif 000100
【０２７３】
５５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメートをキラルＳＦＣ分離に適用して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１１０ｍｇ、ピーク２、Ｒｔ＝３．８９５分）を得た。MS (ESI):770.6 ([{35Cl}M+H]+)。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ、２５０×内径２０ｍｍ、５μｍ。移動相：ＡをＣＯ２、ＢをＩＰＡとする（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ  ２０％。流速：５０ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３５℃。
【０２７４】
ステップ（ｃ）  エチル７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２７５】
【化７６】
2021525745.tif 000101
【０２７６】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１、表４中の「ボロン試薬（BRONIC REAGENT）」）、およびＫ２ＣＯ３（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物溶液をＮ２で５回脱気した後、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）  Ａ  Ｐｄ  Ｇ２（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた反応混合物をＮ２で５回脱気し、次いでＮ２下７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、エチル７−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（９５ｍｇ、収率７２．３７％）を黄色固体として得た。MS (ESI):759.4 ([M+H]+)。
【０２７７】
ステップ（ｄ）  ７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２７８】
【化７７】
2021525745.tif 000102
【０２７９】
エタノール（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中エチル７−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボキシレート（９５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物の７−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（９０ｍｇ、収率９８．３７％）を黄色固体として得た。MS (ESI):731.3 ([M+H]+)。それをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０２８０】
ステップ（ｅ）  ７−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２８１】
【化７８】
2021525745.tif 000103
【０２８２】
７−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（９０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、７−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ、収率４６．３％）を黄色固体として得た。MS (ESI):531.2 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 8.29〜8.35 (m, 1 H), 8.21〜8.26 (m, 1 H), 8.08〜8.14 (m, 1 H), 7.98〜8.08 (m, 3 H), 7.41 (s, 1 H), 6.57〜6.66 (m, 1 H), 3.44〜3.53 (m, 2 H), 3.23〜3.33 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.64〜2.72 (m, 1 H), 1.98〜2.09 (m, 1 H), 1.68〜1.78 (m, 1 H), 0.95〜1.02 (m, 1 H), 0.65〜0.73 (m, 1 H).
ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ２）を表４に示す試薬による「コア」に、ステップ（ａ）においてＮ−メチルメタンアミン塩酸塩を表４に示す試薬による「アミン」に、ステップ（ｃ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを表４に示す試薬による「溶媒」に、ステップ（ｃ）においてＡｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌを表４に示す試薬による「触媒」に、ステップ（ｃ）においてエチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリジン−３−カルボキシレートを表４に示す試薬による「ボロン試薬」に置き換えて、実施例４．０１Ａに類似して、以下の実施例を調製した。
【０２８３】
【表４−１】
2021525745.tif 000104
【０２８４】
【表４−２】
2021525745.tif 000105
【０２８５】
実施例５．０１Ａ
７−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０２８６】
【化７９】
2021525745.tif 000106
【０２８７】
ステップ（ａ）  ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートおよびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートの調製
【０２８８】
【化８０】
2021525745.tif 000107
【０２８９】
スルホラン（１０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，５−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ３、９００．０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、表５中の「コア」）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−１−イルカルバメート（５００．０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５０．０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗材料を得た。その粗材料を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＴＦＡ）−ＭｅＣＮ）によって精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（ピーク１、Ｒｔ＝４．０９４分、７１０ｍｇ、５７．２％）を黄色固体として、またｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（ピーク２、Ｒｔ＝４．３４６分、３２０．０ｍｇ、２５．８％）を黄色固体として得た。MS (ESI):640.0 [{35Cl+81Br & 37Cl+79Br}(M+H)+](ピーク1);MS (ESI):639.9 [{35Cl+81Br & 37Cl+ 79Br}(M+H)+](ピーク2)。
【０２９０】
ステップ（ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートの調製
【０２９１】
【化８１】
2021525745.tif 000108
【０２９２】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（３２０．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離した。ＳＦＣ分離を行った後、第１のピークの溶離液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（ピーク１、Ｒｔ＝１．２０６分、８０．０ｍｇ、旋光性：（−））を黄色固体として得、第２のピークの溶離液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（ピーク２、Ｒｔ＝１．４２５分、７８．０ｍｇ、旋光性：（＋））を黄色固体として得た。ＳＦＣ条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ；流速（ｍＬ／分）：７０ｍＬ／分。
【０２９３】
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（７１０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離した。ＳＦＣ分離を行った後、第１のピークの溶離液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（ピーク３、Ｒｔ＝１．５５８分、３６０．０ｍｇ、旋光性：（−））を黄色固体として得、第２のピークの溶離液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（ピーク４、Ｒｔ＝１．６２０分、３００．０ｍｇ、旋光性：（＋））を黄色固体として得た。ＳＦＣ条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ；流速（ｍＬ／分）：５０ｍＬ／分。
ステップ（ｃ）  エチル７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２９４】
【化８２】
2021525745.tif 000109
【０２９５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．１ｍＬ、表５中の「溶媒」）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、エチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（３８．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、表５中の「ボロン試薬」）の溶液に、Ｐｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  Ｐｒｅｃａｔ（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、表５中の「触媒」）およびＫ３ＰＯ４（４０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液をＡｒ下６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。その残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、エチル７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、収率：６８．７％）を黄色固体として得た。MS (ESI):775.2 [{35Cl}(M+H)+]。
【０２９６】
ステップ（ｄ）  ７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２９７】
【化８３】
2021525745.tif 000110
【０２９８】
７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、２．０ｍＬ）を添加し、次いで溶液を２０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、有機溶媒を除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（２５．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
MS (ESI):747.2 [{35Cl}(M+H)+]。
【０２９９】
ステップ（ｅ）  ７−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例５．０１Ａ）の調製
７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（２５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、濃縮して、粗材料を得た。その粗材料をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（水（１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ）によって精製して、７−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチル−アミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（５．２ｍｇ、２１．６％）を得た。MS (ESI):547.1 [{35Cl}(M+H)+]。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 14.17 (brs, 1H), 11.85 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20-8.06 (m, 6H), 7.38-7.36 (d, 1H), 6.64-6.61 (d, 1 H), 6.06 (brs, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
ステップ（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４，５−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ３）を表５に示す試薬による「コア」に、ステップ（ｃ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを表５に示す試薬による「溶媒」に、ステップ（ｃ）においてＡｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌを表５に示す試薬による「触媒」に、ステップ（ｃ）においてエチル４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリジン−３−カルボキシレートを表５に示す試薬による「ボロン試薬」に置き換えて、実施例５．０１Ａに類似して、以下の実施例を調製した。
【０３００】
【表５−１】
2021525745.tif 000111
【０３０１】
【表５−２】
2021525745.tif 000112
【０３０２】
生物学的実施例
実施例６
５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）決定アッセイ：
化合物の黄色ブドウ球菌（Ｓ.  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ.  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ１００３１）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａ.  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（ＡＴＣＣ１７９７８）に対するインビトロ抗微生物活性を以下の手順に従って決定した：
アッセイでは、１０点Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、化合物の黄色ブドウ球菌  ＡＴＣＣ２９２１３、クレブシエラ・ニューモニエ  ＡＴＣＣ１００３１、およびアシネトバクター・バウマニ  ＡＴＣＣ１７９７８に対するインビトロ活性を定量的に測定した。
【０３０３】
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて２倍段階希釈して（最終濃度５０〜０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地中４９μＬの細菌懸濁液を接種して、５０μＬ／ウェルの最終容量／ウェルにおいて約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終細胞濃度を得た。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
【０３０４】
細菌細胞増殖は、１６時間の時間経過にわたる２０分ごとのλ＝６００ｎｍにおける光学濃度の測定で決定した。
増殖阻害は、細菌細胞の対数増殖期に増殖の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）の決定を行って計算した。
【０３０５】
ＧＰ−６（国際公開第２０１２／１２５７４６号（Ａ１）に開示された実施例４．１３１）を表６〜８の参照化合物として使用した。
【０３０６】
【化８４】
2021525745.tif 000113
【０３０７】
本発明の化合物を、５０％を阻害するそれらの濃度（ＩＣ５０）について試験した。黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、クレブシエラ・ニューモニエ（ＡＴＣＣ１００３１）、およびアシネトバクター・バウマニ（ＡＴＣＣ１７９７８）に対するＩＣ５０のデータを表６に示す。本発明の特定の化合物は、ＩＣ５０≦１μＭを有することがわかった。
【０３０８】
【表６−１】
2021525745.tif 000114
【０３０９】
【表６−２】
2021525745.tif 000115
【０３１０】
実施例７
凍結乾燥溶解度アッセイ（ＬＹＳＡ）：
本発明の化合物の溶解度をＬＹＳＡアッセイによって評価した。試料は、３０μＬの純粋なＤＭＳＯに希釈された１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液（２０μＬ）から二連で調製した。遠心真空エバポレータを用いてＤＭＳＯを蒸発させた後、残渣を０．０５Ｍリン酸緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ６．５）に溶解し、１時間撹拌し、２時間振盪した。一夜経過後、マイクロタイターフィルタープレートを使用して溶液を濾過した。次いで、濾液およびその１／１０希釈液をＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した。さらに、１０ｍＭのストック溶液から４点較正曲線を用意し、化合物の溶解度を決定するのに使用した。結果をμｇ／ｍＬ単位で示し、表７にまとめた。本発明の特定の化合物は、ＬＹＳＡ＞１０μｇ／ｍＬを有し、ＧＰ−６と比べて溶解度がはるかに改善されていることがわかった。
【０３１１】
【表７】
2021525745.tif 000116
【０３１２】
実施例８
細胞毒性アッセイ：
本発明の化合物の細胞毒性をＨｅｐＧ２アッセイによって評価した。ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５（商標））を９６−ウェルプレート（１ウェル当たり１．２×１０４細胞）に播種し、化合物で３日間処置し、化合物処置後３日目にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、カタログ番号Ｇ８０８２）を使用して細胞生存率を測定した。２０μＬの細胞タイターブルー緩衝液を、細胞の各ウェルに添加し、３７℃で３時間インキュベートし、蛍光値をプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２）によって測定した。４パラメータロジスティック方程式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、各化合物のＣＣ５０値をプロットする。細胞毒性の結果を表８に示す。
【０３１３】
【表８】
2021525745.tif 000117
【０３１４】
実施例９
雌性ＣＤ−１マウスにおける単回投与ＰＫ試験（ＳＤＰＫ）：
雌性ＣＤ−１マウスにおける単回投与ＰＫを行って、化合物の薬物動態特性を評価した。動物の１群にそれぞれの化合物をボーラス静脈内（ＩＶ）投与した。血液試料（約３０μＬ）を５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間および７時間に伏在静脈を経由して収集した。最後の時点（２４時間）では、マウスを麻酔下に心臓穿刺を介して試料を収集した。血液試料を、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝血薬（試験管１本当たり２μＬの０．５Ｍ）を含む試験管に入れ、４℃で３０００ｒｐｍにて１０分間遠心して、３０分以内に血漿を試料から分離した。遠心後に、血漿試料をポリプロピレン試験管に貯蔵し、ドライアイスで急速凍結し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−７０±１０℃で維持した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ６．４のノンコンパートメントモジュールを使用して、薬物動態パラメータを計算した。ＳＤＰＫアッセイの結果を表９に示す。
【０３１５】
【表９】
2021525745.tif 000118
【０３１６】
実施例１０
最小発育阻害濃度（ＭＩＣ）：
抗細菌化合物の複数の種および株に対するＭＩＣは、ブロス微量希釈法を使用して、Ｍ０７−Ａ１０米国臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）ガイドライン（ＣＬＳＩ  （２０１５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．  ＣＬＳＩ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ１０  （ＩＳＢＮ  １−５６２３８−９８７−４）．  Ｗａｙｎｅ，  ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  １９０８７，  ＵＳＡ．）に従って決定した。端的に言うと、細菌株調製をＤ１およびＤ２で行った。細菌株をＭＩＣスクリーニングの２日前に貯蔵凍結から再生し、寒天プレートの表面に画線し、３５±２℃で湿度を含む周囲エアーインキュベータにおいて２０〜２４時間インキュベートした。同様の形態を有するよく単離された５〜１０個のコロニーを選択し、無菌ループを使用して、新鮮な寒天プレートに再画線し、３５±２℃で２０〜２４時間インキュベートした。細菌株を２回継代培養して、ＭＩＣスクリーニング用の新鮮な接種材料を確保した。ＭＩＣアッセイの日（３日目）に、コロニーを無菌ループで新鮮な培養プレートから５ｍＬの生理食塩水に移し、よく混合し、それについて、濁度計を使用して、濁度を測定し、０．５のＭｃＦａｒｌａｎｄ硫酸バリウム標準（１−２×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ）に調整した。あるいは、１〜２個のコロニーを５００μＬの生理食塩水に移し、ＯＤ計を使用して、ＯＤ６００を約０．１に調整した。細菌性接種材料を対応する培地ブロスに、グラム陽性株では１：２８０に希釈し、グラム陰性株では１：４００に希釈した（ＣＡＭＨＢ、ＣＡＭＨＢ＋３％溶解ウマ血液、ＨＴＭ）（例えば、３５．６μＬの接種材料を１０ｍＬのＣＡＭＨＢに希釈し、または２５μＬの接種材料を１０ｍＬのＣＡＭＨＢに希釈した）。化合物プレートについては、ＭＩＣスクリーニングの日に化合物ストック溶液を１００％ＤＭＳＯにおいて調製し、直ちに使用した。化合物ストック濃度＝［（最高試験濃度）×１００μＬ／２μＬ］（例えば、アッセイプレートにおいて必要とされた最高試験濃度が６４μｇ／ｍＬである場合、ストック濃度＝６４μｇ／ｍＬ×１００μＬ／２μＬ＝３．２ｍｇ／ｍＬである）。化合物プレートは、９６ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の最初のウェルに１００μＬの各ストック溶液をブロスに望まれている最終濃度より１００倍高い濃度で分注することによって調製した。新しい化合物および参照化合物（ＧＰ−６およびシプロフロキサシン）について、最高濃度の２倍段階希釈液１１個をＤＭＳＯにおいて作製した。各ウェルの１μＬを新しいＭＴＰに移し、それが、続いて接種によって試験プレートとして機能した。上記で調製された細菌懸濁液を、調製後１５分以内に９８μＬ／ウェルで分注する。陰性対照（細菌細胞が欠如している）および増殖制御ウェル（化合物が欠如している）をすべてのプレートに含めた。ＭＴＰを周囲空気中において３５±２℃で１８〜２４時間インキュベートした。４日目にＭＩＣを記録し、ＣＦＵを計算した。アッセイプレートをＭＩＣ読み取り装置の上に配置し、拡大鏡を調整して、各ウェルを読み取り、増殖状態を生データとして記録した。Ｑ  Ｃｏｕｎｔ  ５３０（Ｓｐｉｒａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社）を使用して、各アッセイプレートの写真画像を記録した。各化合物のＭＩＣ値をμｇ／ｍＬとして表し、完全増殖阻害（可視的増殖なし）のために必要とされる最低濃度として決定した。ＭＩＣの結果を表１０にまとめた。
【０３１７】
【表１０−１】
2021525745.tif 000119
【０３１８】
【表１０−２】
2021525745.tif 000120
【０３１９】
【表１０−３】
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【国際調査報告】
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