(57)【要約】本開示は、変異体上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して阻害活性を有するピリミジン誘導体の医薬塩及び多形形態に関する。本開示はさらに、ピリミジン誘導体の調製プロセスに、ならびにピリミジン誘導体の医薬塩及び多形形態に関する。
2021523208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ａ）
【化１５】
2021523208.tif 000049
のコハク酸塩。
【請求項２】
モノコハク酸塩である、請求項１に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項３】
無水モノコハク酸塩である、請求項１に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項４】
実質的に結晶形である、請求項１、２、または３に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項５】
前記結晶形が、およそ８．３±０．２０、９．９±０．２０、１１．７±０．２０、及び２２．５±０．２０度の２シータで表されるＸ線粉末回折パターンを含む、請求項４に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項６】
前記結晶形が、およそ８．３±０．２０、９．９±０．２０、１１．７±０．２０、１４．３±０．２０、１５．３±０．２０、１８．６±０．２０、１９．４±０．２０、２１．９±０．２０、２２．５±０．２０、２５．２±０．２０、及び２５．６±０．２０度の２シータで表されるＸ線粉末回折パターンを含む、請求項４に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項７】
前記結晶形が、およそ８．３±０．２０、９．９±０．２０、１１．４±０．２０、１１．７±０．２０、１４．３±０．２０、１５．３±０．２０、１８．６±０．２０、１９．４±０．２０、１９．９±０．２０、２１．９±０．２０、２２．５±０．２０、２３．８±０．２０、２５．２±０．２０、及び２５．６±０．２０度の２シータで表されるＸ線粉末回折パターンを含む、請求項４に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項８】
前記結晶形が、およそ
【表２３−１】
2021523208.tif 000050
【表２３−２】
2021523208.tif 000051
の２シータで表されるＸ線粉末回折パターンを含む、請求項４に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項９】
前記結晶形が、実質的に図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する多形Ｉ型である、請求項４に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項１０】
前記結晶形が、開始温度が約１７６．１±３℃の吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項１１】
前記結晶形が、約１７５．１℃〜約１８１．０℃の温度の吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項１２】
前記結晶形が、実質的に図６に示されるようなＴＧ／ＤＴＡプロファイルを有する、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物（Ａ）のコハク酸塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物（Ａ）の前記コハク酸塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化１６】
2021523208.tif 000052
の化合物の調製プロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ−ａ）の化合物を式（Ｋ）の化合物と混合させること、
【化１７】
2021523208.tif 000053
（式中、
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ２がＨまたはアルキルであり、
Ｒ３が、アミノまたはヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
ＹがＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、ｍが０、１、２、３、４、または５である）、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記混合物にカップリング試薬を添加して、式（Ｉｎｔ−ｂ）
【化１８】
2021523208.tif 000054
の化合物を形成すること、及び
（ｉｉｉ）式（Ｉｎｔ−ｂ）の前記化合物を塩基で処理して、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、前記プロセス。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、その各々がアミノまたはヘテロシクロアルキルで置換されていて、ここでアミノが、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５が、独立してＨまたはアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、ピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｒ１がイソプロピルであり、
Ｒ２がＨまたはメチルであり、
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、ここでＲ４及びＲ５が、独立してＨまたはメチルであり、あるいは
Ｒ３が、ピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルで置換されたメチルであり、ｍが０である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｒ１がイソプロピルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５がメチルであり、ｍが０である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ１がイソプロピルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、ここでＲ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、ｍが０である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１９】
ステップ（ｉ）が、溶媒の存在下において約−１０℃〜約５０℃の温度で実施される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２０】
ステップ（ｉ）が、溶媒の存在下において約２℃〜約１０℃の温度で実施される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記溶媒が、無水ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、及びジオキサンから選択される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記溶媒が無水ジクロロメタンである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
ステップ（ｉ）の前記混合物が、塩基で処理される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩基がアミンである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記カップリング試薬が、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記カップリング試薬が、５０％ｗ／ｗプロピルホスホン酸無水物ならびにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、及びジオキサンから選択される溶媒を含む溶液である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記カップリング試薬が、２−メチルテトラヒドロフランから選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記カップリング試薬が、約−１０℃〜約１０℃の温度で添加される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記温度が約０℃〜約８℃である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
ステップ（ｉｉｉ）の前記塩基が、カリウムトリメチルシラノレートである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項３２】
ステップ（ｉｉｉ）が、溶媒の存在下において約−１０℃〜約１０℃の温度で実施される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
ステップ（ｉｉｉ）が、約−１℃〜約１℃の温度で実施される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
ステップ（ｉｉｉ）の前記塩基が、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＬｉＯｔ−Ｂｕ、ＤＢＮ、ＫＯＨ、及びＬｉＯＨから選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項３５】
ステップ（ｉｉｉ）が、溶媒の存在下において約４０℃〜約９０℃の温度で実施される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ＭｅＣＮ、アセトン、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、及びＤＭＡｃから選択される、請求項３１または３４に記載のプロセス。
【請求項３７】
化合物（Ａ）
【化１９】
2021523208.tif 000055
の調製プロセスであって、
（ｉ）式（Ｉｎｔ−４）の化合物を式（Ｋ）の化合物と混合させること
【化２０】
2021523208.tif 000056
、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記混合物にカップリング試薬を添加して、式（Ｉｎｔ−５）
【化２１】
2021523208.tif 000057
の化合物を形成すること、及び
（ｉｉｉ）式（Ｉｎｔ−５）の前記化合物を塩基で処理して、化合物（Ａ）を生成させること、
（式中、ＹがＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、ｍが０、１、２、３、４、または５である）を含む、前記プロセス。
【請求項３８】
式（Ｉｎｔ−３）の化合物を式（Ｉｎｔ−４）の前記化合物に変換することをさらに含む、請求項３７に記載のプロセス
【化２２】
2021523208.tif 000058
【請求項３９】
式（Ｉｎｔ−２）の化合物をＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンと反応させて、式（Ｉｎｔ−３）の前記化合物を形成することをさらに含む、請求項３７に記載のプロセス
【化２３】
2021523208.tif 000059
【請求項４０】
式（Ｉｎｔ−１）の化合物を４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと反応させて、（Ｉｎｔ−２）の前記化合物を形成することをさらに含む、請求項３９に記載のプロセス
【化２４】
2021523208.tif 000060
【請求項４１】
イソプロピル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレートを１−メチルインドールと反応させて、（Ｉｎｔ−１）の前記化合物を形成することをさらに含む、請求項４０に記載のプロセス
【化２５】
2021523208.tif 000061
【請求項４２】
ｍが０である、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４３】
ステップ（ｉ）が、溶媒の存在下において約−１０℃〜約１０℃の温度で実施される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記温度が約２℃である、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
ステップ（ｉ）の前記溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、及びジオキサンから選択される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４６】
ステップ（ｉ）の前記混合物が、塩基で処理される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記塩基がアミンである、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記アミンが、アミンＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、及びＮＭＰから選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
ステップ（ｉｉ）の前記カップリング試薬が、プロピルホスホン酸無水物、ＳＯＣｌ２、ＤＩＣ、ＣＤＩ、ＣＯＣｌ２及びＥＤＣから選択される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記カップリング試薬が、５０％ｗ／ｗプロピルホスホン酸無水物ならびにＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＣＰＭＥ、及びジオキサンから選択される溶媒を含む溶液である、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記カップリング試薬が、約−１０℃〜約１０℃の温度で添加される、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記温度が約０℃〜約８℃である、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
ステップ（ｉｉｉ）の前記塩基が、カリウムトリメチルシラノレートである、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項５４】
ステップ（ｉｉｉ）が、溶媒の存在下において約−１０℃〜約１０℃の温度で実施される、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
ステップ（ｉｉｉ）が、約−１℃〜約１℃の温度で実施される、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５６】
ステップ（ｉｉｉ）の前記塩基が、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＬｉＯｔ−Ｂｕ、ＤＢＮ、ＫＯＨ、及びＬｉＯＨから選択される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項５７】
ステップ（ｉｉｉ）が、溶媒の存在下において約４０℃〜約９０℃の温度で実施される、請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ＭｅＣＮ、アセトン、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、及びＤＭＡｃから選択される、請求項５３または５６に記載のプロセス。
【請求項５９】
Ｉｎｔ−３からＩｎｔ−４への前記変換が、溶媒及び触媒の存在下で実施される、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６０】
Ｉｎｔ−３からＩｎｔ−４への前記変換中に存在する前記溶媒が、メチルテトラヒドロフランである、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記触媒が１０％Ｐｄ／Ｃである、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６２】
Ｉｎｔ−３を形成する前記反応が、溶媒の存在下において約８０℃の温度で実施される、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６３】
Ｉｎｔ−３を形成する前記反応中に存在する前記溶媒が、アセトニトリル、Ｐ−トルエンスルホン酸、及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール、またはそれらの混合物から選択され、前記温度が約７０℃〜約８５℃である、請求項６２に記載のプロセス。
【請求項６４】
Ｉｎｔ−１を形成する前記反応が、溶媒及びルイス酸の存在下で実施される、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項６５】
Ｉｎｔ−１を形成する前記反応中に存在する前記溶媒が、１，２−ジメトキシエタンであり、前記ルイス酸が塩化アルミニウムである、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
式Ｉｎｔ−ｂ
【化２６】
2021523208.tif 000062
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ２がＨまたはアルキルであり、
Ｒ３が、アミノまたはヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
ＹがＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、
ｍが０、１、２、３、４、または５である、前記化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、その各々がアミノまたはヘテロシクロアルキルで置換されていて、
アミノがＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５が、独立してＨまたはアルキルであり、
ヘテロシクロアルキルが、ピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルであり、
ＹがＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、
ｍが０、１、２、３、４、または５である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１がイソプロピルであり、
Ｒ２がＨまたはメチルであり、
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、
Ｒ４及びＲ５が、独立してＨまたはメチルであり、あるいはＲ３が、ピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルで置換されたメチルであり、ｍが０である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１がイソプロピルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、
Ｒ４及びＲ５がメチルであり、ｍが０である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１がイソプロピルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、
ｍが０である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、化合物（Ａ）
【化２７】
2021523208.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩を、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇ／日の用量で投与することを含む、前記方法。
【請求項７２】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩が、約６０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩が、約８０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩が、約１２０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩が、約１６０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項７１〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩が、固体剤形である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記固体剤形が、カプセル剤または錠剤である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルで投与される、請求項７１〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記障害が、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有する変異体ＥＧＦＲと関連する、請求項７１〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記障害が、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有する変異体ＨＥＲ２と関連する、請求項７１〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記障害ががんである、請求項７１〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記がんが、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、または胃癌である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記がんが乳癌である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
化合物（Ａ）が、化合物（Ａ）のコハク酸塩として提供される、請求項７１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
化合物（Ａ）が、化合物（Ａ）の前記コハク酸塩の多形Ｉ型として提供される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記患者において、約４０ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ａ）の血漿濃度Ｃ１を達成することをさらに含む、請求項７１〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記患者において、約５０ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ａ）の血漿濃度Ｃ１を達成することをさらに含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記血漿濃度Ｃ１が、少なくとも約４時間維持される、請求項８８または８９に記載の方法。
【請求項９１】
約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物（Ａ）
【化２８】
2021523208.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９２】
約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
約４０ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
１つ以上のカプセル剤または錠剤を含む、請求項９１〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
１つ以上のカプセル剤を含み、前記１つ以上のカプセル剤が、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含有するが、賦形剤は一切含まない、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
化合物（Ａ）のコハク酸塩を含む、請求項９１〜９５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
化合物（Ａ）の前記コハク酸塩の多形Ｉ型を含む、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
請求項９１〜９７のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、請求項７１〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１８年５月１４日出願の米国仮特許出願第６２／６７１，１６６号及び２０１８年５月１４日出願の米国仮特許出願第６２／６７１，１８２号の利益を主張する。これらの文献の各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、変異体上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して阻害活性を有するピリミジン誘導体の医薬塩及び多形形態に関する。本開示はさらに、ピリミジン誘導体の調製プロセスに、ならびにピリミジン誘導体の医薬塩及び多形形態に関する。
【０００３】
本開示はさらに、ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される形態を含む組成物及びピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法または投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００４】
肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、及び神経内分泌腫瘍で構成される。米国ではＮＳＣＬＣを有する患者のおよそ１０％（１０，０００件／年）及び東アジアでは３５％が、腫瘍関連上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有すると報告されている。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．２００４、３５０（２１）：２１２９−３９。
【０００５】
ＥＧＦＲ（別名ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）は、増殖及びアポトーシスを調節するシグナル伝達経路に関与する膜貫通受容体チロシンキナーゼのＥｒｂＢファミリーの一部である。ＥＧＦＲの阻害剤は、一部の患者にとって効果的な療法として登場し、腫瘍学における治療的介入の重要な目標である。ＥＧＦＲを標的とする阻害剤の開発及び臨床応用は、新しい肺癌療法に加えて、標的がん療法のより幅広い分野に重要な洞察を提供する。Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７、７，１６９−１８１（Ｍａｒｃｈ  ２００７）．
【０００６】
医薬化合物の製造に関する主な懸念は、活性物質の安定性である。活性物質は、理想的には安定した結晶形態を有して、一貫した処理パラメータ及び医薬の品質を保証する。不安定な活性物質は、製造プロセスの再現性に影響を及ぼし、それゆえ医薬組成物の製剤化に課せられた高品質かつ厳しい要件を満たさない最終製剤をもたらす可能性がある。
【０００７】
したがって、新しいＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤の追加の安定形態、及びＥＧＦＲ阻害剤を調製するための製造プロセス改善が引き続き必要である。
さらに、投与量及び投薬レジメンの開発を含む、医薬組成物及び処置方法のさらなる開発が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．２００４、３５０（２１）：２１２９−３９
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７、７，１６９−１８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
【化１】
2021523208.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はＨまたはアルキルであり、Ｒ３は、アミノまたはヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のＥＧＦＲ阻害剤を調製するためのプロセス改善を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本開示は、化合物（Ａ）
【化２】
2021523208.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩のＥＧＦＲ阻害剤を調製するためのプロセスを提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ａ）の新規多形形態及びその調製のためのプロセスを提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ａ）の様々な薬学的に許容される塩の新規多形形態及びその調製のためのプロセスを提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ａ）のコハク酸塩、その新規多形形態、及びその調製のためのプロセスを提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤、その薬学的に許容される塩、またはその多形形態、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に、変異体ＥＧＦＲと関連するがんを処置するための治療有効量の本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、またはその多形形態を投与することを提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、またはその多形形態を、がん、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃の癌、膀胱癌、神経膠腫癌、または胃癌を含むが、これらに限定されないがんに罹患している対象に投与することを提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、またはその多形形態を、がん、例えば、これらに限定されないが、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣを含む）、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃の癌、膀胱癌、神経膠腫癌、または胃癌などのがんを処置するための医薬の調製を目的として使用することを提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、化合物（Ａ）の多形Ｉ型である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、化合物（Ａ）、または化合物（Ａ）のコハク酸塩である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、実質的に結晶形である化合物（Ａ）のコハク酸塩である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本開示は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害を処置する方法に関し、本方法は、それを必要とする患者に、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ／日の用量で投与することを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で１日２回または約８０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で１日２回または約１２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇまたは約８０ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約１２０ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、約１６０ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、固体剤形である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、固体剤形は、カプセル剤または錠剤である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルで投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、２１日サイクルで投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも７日間連続で１日１回以上（例えば、１日１回または１日２回）投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２１日間または２８日間連続で１日１回以上（例えば、１日１回または１日２回）投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、障害は、エクソン２０ドメインに１つ以上の挿入変異を有する変異体ＥＧＦＲと関連する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、障害は、エクソン２０ドメインに１つ以上の欠失変異を有する変異体ＥＧＦＲと関連する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、障害は、エクソン２０ドメインに１つ以上の挿入変異を有する変異体ＨＥＲ２と関連する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、障害は、エクソン２０ドメインに１つ以上の欠失変異を有する変異体ＨＥＲ２と関連する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、障害は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連するがんである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、または胃癌である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、がんは乳癌である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害の処置のためにコハク酸塩として提供される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害の処置のためにコハク酸塩の多形Ｉ型として提供される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害の処置は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害の処置中に、患者において約４０ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ａ）の血漿濃度Ｃ１を達成することをさらに含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、血漿濃度Ｃ１は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害の処置中に約５０ｎｇ／ｍＬ以上である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、血漿濃度Ｃ１は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する障害の処置中に、少なくとも約４時間維持される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本開示は、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のカプセル剤または錠剤を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上のカプセル剤を含み、１つ以上のカプセル剤は、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含有するが、賦形剤は一切含まない。
【００５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物（Ａ）のコハク酸塩を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】化合物（Ａ）の無水遊離塩基の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図２】化合物（Ａ）の無水遊離塩基の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図３】化合物（Ａ）の無水遊離塩基の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図４】化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図５】化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図６】化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図７】化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図８】化合物（Ａ）の臭化水素酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図９】化合物（Ａ）の臭化水素酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図１０】化合物（Ａ）の臭化水素酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図１１】化合物（Ａ）の塩酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図１２】化合物（Ａ）の塩酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図１３】化合物（Ａ）の塩酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図１４】化合物（Ａ）の硫酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図１５Ａ】化合物（Ａ）の硫酸塩の多形Ｉ型に関する、第１加熱サイクル中のＤＳＣプロファイルである。
【図１５Ｂ】化合物（Ａ）の硫酸塩の多形Ｉ型に関する、第２加熱サイクル中のＤＳＣプロファイルである。
【図１６】化合物（Ａ）の硫酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図１７】化合物（Ａ）のトシル酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図１８】化合物（Ａ）のトシル酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図１９】化合物（Ａ）のトシル酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図２０】化合物（Ａ）のメシル酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図２１】化合物（Ａ）のメシル酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図２２】化合物（Ａ）のメシル酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図２３】化合物（Ａ）のシュウ酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図２４】化合物（Ａ）のシュウ酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図２５】化合物（Ａ）のシュウ酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図２６】化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図２７】化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図２８】化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図２９】化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図３０】化合物（Ａ）の馬尿酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータである。
【図３１】化合物（Ａ）の馬尿酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルである。
【図３２】化合物（Ａ）の馬尿酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＴＡプロファイルである。
【図３３】ＮＳＣＬＣ患者における、化合物（Ａ）の１日１回の経口投与後における化合物（Ａ）の平均血漿濃度−時間プロファイルである。
【図３４】ＮＳＣＬＣ患者における、化合物（Ａ）の１日１回の経口投与後における化合物（Ａ）の平均血漿濃度−時間プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
定義
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有することを意図する：
【００６２】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ＱＤ」は１日１回を指し、「ＢＩＤ」は１日２回を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」または「第２活性剤」は、生物学的、医薬的、もしくは化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例としては、単純または複合有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物、及びその代謝産物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）、ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物が合成され得る。加えて、様々な天然源によって、植物または動物の抽出物などの活性化合物が提供され得る。当業者は、本開示の薬剤の構造的性質に関しては制限がないことを容易に認識することができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質またはポリペプチドの活性または発現を阻害することなどによって、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物または薬剤を指す。したがって、「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義される。本明細書における一部のアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、その標的タンパク質またはポリペプチドのシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質またはポリペプチドの生物活性を阻害する化合物もまた、本定義内に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される生物活性の非限定的な例としては、腫瘍の発生、成長、もしくは拡散、または自己免疫疾患で現れるような望ましくない免疫応答と関連するものが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍性状態の処置に有用な任意の薬剤を指す。抗がん剤の１つのクラスには、化学療法剤を含む。「化学療法」とは、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐剤の形態を含む、様々な方法によって１つ以上の化学療法薬及び／または他の薬剤をがん患者に投与することを意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「細胞増殖」は、細胞分裂の結果として細胞数が変化している現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化している（例えば、サイズが増大している）細胞増殖を包含する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、開示される化合物の「投与」は、本明細書で述べられるような任意の好適な製剤または投与経路を使用して、本明細書に記載されるような化合物、またはそのプロドラッグもしくは他の薬学的に許容される誘導体を対象に送達することを包含する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「共投与」、「と組み合わせて投与される」、及び本明細書で使用されるようなそれらの文法的等価物は、対象に２つ以上の薬剤を投与する場合、両方の薬剤及び／またはそれらの代謝産物が同時に対象中に存在するようにすることを包含する。共投与は、別個の組成物による同時投与、別個の組成物による異なる時間での投与、または単一の固定用量組成物による投与で、その場合に両方の薬剤が存在するものを含む。
【００７０】
本明細書で使用される場合、生物学的に活性な薬剤に適用されるような「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的外シグナル伝達活性と比較した場合に標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる薬剤の能力を指す。例えば、野生型ＥＧＦＲよりもエクソン２０変異体ＥＧＦＲを選択的に阻害する化合物は、野生型ＥＧＦＲアイソフォームに対する化合物の活性と比較して、変異型ＥＧＦＲに対して少なくとも約２倍の活性を有する（例えば、少なくとも約３倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、または約１００倍）。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「インビボ」は、対象の体内で生じる事象を指す。インビボには、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類で発生する事象も含む。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「インビトロ」は、対象の体外で生じる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外側で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞か死細胞かにかかわらず、細胞が用いられる細胞に基づくアッセイを包含する。インビトロアッセイはまた、無傷の細胞を全く用いない無細胞アッセイも包含する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「変異体ＥＧＦＲ媒介性障害」は、そのエクソンのいずれかに１つ以上の変異を有するＥＧＦＲと関連する異常なＥＧＦＲ媒介シグナル伝達経路を含む疾患または状態を指し、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有することを含む。一実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲ媒介性障害は、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有するＥＧＦＲと関連し得る。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「変異体ＨＥＲ２媒介性障害」は、そのエクソンのいずれかに１つ以上の変異を有するＨＥＲ２と関連する異常なＨＥＲ２媒介シグナル伝達経路を含む疾患または状態を指し、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有することを含む。一実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、変異体ＨＥＲ２媒介性障害は、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有するＨＥＲ２と関連し得る。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「治療効果」は、上記のような治療上の利益を包含する。「予防効果」は、疾患または状態の出現を遅延または排除すること、疾患または状態の症状の発症を遅延または排除すること、疾患または状態の進行を遅らせる、停止させる、または逆転させること、あるいはそれらの任意の組合せを含む。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」は、以下に示されるように、疾患処置を含むが、これに限定されない目的の用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物または医薬組成物のその量を指す。いくつかの実施形態では、検出可能ながん細胞の死滅または成長もしくは拡散の阻害、腫瘍のサイズまたは数、あるいはがんのレベル、ステージ、進行または重症度の他の指標に効果的な量である。治療有効量は、目的の用途（インビトロもしくはインビボ）、または処置されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与手法などに応じて変動し得、当業者はその量を容易に決定することができる。本用語は、標的細胞中で特定の応答、例えば、細胞遊走の低下を誘導することになる用量にも適用される。特定の用量は、例えば、選択された特定の化合物、対象の種及びそれらの年齢／既存の健康状態または健康状態のリスク、従うべき投薬レジメン、用量が他の薬剤と組み合わせて投与される疾患の重症度、投与のタイミング、用量が投与される組織、ならびに用量が運ばれる物理的送達システムに応じて変動することになる。
【００７７】
「処置」、「処置する」、「緩和する」、「管理する」及び「改善する」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利益を含むが、これに限定されない有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」という用語は、処置されている基礎障害の根絶または改善を指す。また、治療上の利益は、患者が依然として基礎障害に罹患している可能性があっても、改善がその患者で観察されるような、基礎障害と関連する生理学的症状のうち１つ以上の根絶または改善で達成される。「予防上の利益」のために、医薬化合物及び／または組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者に、または疾患の生理学的症状のうち１つ以上を報告する患者に、その疾患の診断が行われていない場合であっても投与され得る。
【００７８】
投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢層、例えば、小児対象（例えば、乳幼児、小児、青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは高齢成人）の男性もしくは女性）及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に関連のある哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなどを含む哺乳動物、及び／または商業的に関連のある鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウなどを含む鳥類を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
「薬学的に許容される形態」という用語は、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、立体異性体、及び多形形態を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
ある特定の実施形態では、薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩である。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさずに、対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合っているような塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８１】
ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、コハク酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、シュウ酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、塩酸塩、または臭化水素酸塩である。
【００８２】
ある特定の実施形態では、薬学的に許容される形態は、「溶媒和物」（例えば、水和物）である。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩のものであり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、例えば、１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、約３もしくは約４の溶媒または水分子を含み得る複合体である。本明細書で使用されるような「化合物」という用語は、化合物及び化合物の溶媒和物に加えて、それらの混合物を包含すると理解されることになる。
【００８３】
ある特定の実施形態では、薬学的に許容される形態は、プロドラッグである。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、開示される化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態を生じる化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与された場合に不活性であり得るが、例えば、加水分解（例えば、血中での加水分解）によってインビボで活性化合物に変換される。ある特定の場合では、プロドラッグは、親化合物よりも物理的及び／または送達特性が改善されている。プロドラッグは、対象に投与される場合に化合物のバイオアベイラビリティを増加させ得る（例えば、経口投与後に血中への吸収増強を可能にすることによって）、または親化合物と比較して目的の生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への送達を増強し得る。例示的なプロドラッグとしては、親化合物と比較して、水溶解度または腸膜を通る能動輸送が向上している、開示される化合物の誘導体が挙げられる。
【００８４】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、あらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体または賦形剤は、開示される化合物の薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である。医薬活性物質にそのような媒体及び薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、それらを本明細書に開示されるような治療用組成物で使用することが企図される。薬学的に許容される担体及び賦形剤の非限定的な例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなど、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど、セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油など、グリコール、例えば、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールなど、エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど、アルギン酸、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性の相溶性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、抗酸化剤、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩など、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）または他の類似したポリマー送達マトリックスなど、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンなど、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩など、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリアクリレート、ワックス、ならびにポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマーが挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンなど、または化学修飾誘導体、例えば、２−及び３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなど、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される化合物の送達を増強するために使用され得る。
【００８５】
「多形形態」または「結晶」という用語は、固体の中で構成原子、分子、またはイオンが規則的な順序で充填され、高度に規則的な化学構造を有する三次元パターンを繰り返している固体を指す。特に、結晶化合物または塩は、１つ以上の結晶形として生成される場合がある。この用途の目的で、「多形形態」、「多形体」または「結晶形」という用語は同義語である。
【００８６】
「溶液」という用語は、少なくとも部分的に溶解している物質（複数可）を含有する溶媒を指し、これは不溶解物質（複数可）を含有する可能性がある。
【００８７】
「ＸＲＰＤ」という用語は、Ｘ線粉末回折パターンを指す。ＸＲＰＤの理論に関する考察は、Ｓｔｏｕｔ＆Ｊｅｎｓｅｎ，Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９６８）に見出され得る。
【００８８】
「室温」及び「周囲温度」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、周囲環境の温度を指す。
【００８９】
「水和物」という用語は、溶媒分子が、規定の化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物を指し、これとしては、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、及び三水和物が挙げられる。
【００９０】
「シーディング」または「シーディング物質」という用語は、結晶化を開始させるために少量の結晶性物質を溶液または混合物に添加することを指す。
【００９１】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖飽和炭化水素鎖ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個または１〜４個の炭素原子などを含有し、置換または非置換であり得る。好適な置換基としては、アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ＮＯ２、ＣＮ、オキソ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「アミノ」は−ＮＲＲ基を指し、各Ｒは水素及びアルキルから独立して選択される。
【００９３】
「ヘテロシクロアルキル」は任意の５〜６員非芳香環を指し、飽和または不飽和であってよく、置換または非置換であり得、これは炭素原子（複数可）に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、リン、または硫黄などを含有する。例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、１−メチルピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオン、ピラゾリニル、ピペリジル、またはピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素原子（複数可）に加えて、少なくとも１個の窒素を含有する。窒素含有ヘテロシクロアルキルは、場合により酸化または四級化され得る。好適な置換基としては、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ＮＯ２、ＣＮ、オキソ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
化合物（Ａ）
化合物（Ａ）は、以下の構造を有する：
【化３】
2021523208.tif 000005
【００９５】
化合物（Ａ）の化学名は、プロパン−２−イル２−［５−（アクリロイルアミノ）−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシアニリノ］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、遊離塩基として提供される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、遊離塩基の多形Ｉ型として提供される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、化合物（Ａ）のコハク酸塩として提供される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形形態として提供される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型として提供される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、薬学的に許容される形態、例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、またはプロドラッグとして提供される。
【０１０２】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、またはプロドラッグは、ＷＯ２０１５／１９５２２８に記載される方法に従って生成されてよく、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
遊離塩基、コハク酸塩、または（遊離塩基もしくはコハク酸塩の）多形Ｉ型としての化合物（Ａ）は、実施例１及び２に従って調製され得る。
【０１０４】
ＥＧＦＲ阻害剤を調製するためのプロセス
ある特定の実施形態では、本開示は、スキームＩで概説されるような式（Ｉ）のピリミジン誘導体を調製するためのプロセスを提供する。
スキームＩ
【化４】
2021523208.tif 000006
【０１０５】
スキームＩは、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な経路を示している。本方法は以下を含む：
（ｉ）式（Ｉ−ａ）の化合物と式（Ｋ）のフェニルスルホニルプロパン酸との混合物を、溶媒の存在下において約−１０℃〜約１０℃の温度で調製すること、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の反応混合物にカップリング試薬を添加して、式Ｉｎｔ−ｂの化合物を形成すること、
（ｉｉｉ）場合により、ステップ（ｉｉ）の生成物をエタノールなどの好適な溶媒で洗浄し、濾過によって単離すること、及び
（ｉｖ）ステップ（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の生成物を塩基で処理して、式（Ｉ）の化合物を生成すること。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下を含む方法に従って精製されてよい：
（ａ）式（Ｉ）の化合物を溶媒中に溶解または懸濁させること、
（ｂ）場合により、ステップ（ａ）の溶液を濾過すること、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の溶液を約５０℃〜８０℃の温度で加熱すること、
（ｄ）場合により、ステップ（ｃ）の溶液を濾過すること、
（ｅ）ステップ（ｄ）の生成物を冷却すること、及び
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体を単離すること。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、ステップａ）の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルを含む。
【０１０８】
スキームＩのある特定の実施形態では、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３は、アミノまたはヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、Ｙは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、ｍは０、１、２、３、４、または５である。
【０１０９】
スキームＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、その各々がアミノまたはヘテロシクロアルキルで置換されていて、アミノは、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨまたはアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルであり、Ｙは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、ｍは０、１、２、３、４、または５である。
【０１１０】
スキームＩのある特定の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨまたはメチルであり、あるいはＲ３は、ピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルで置換されたメチルであり、ｍは０である。
【０１１１】
スキームＩにおける式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、Ｒ４及びＲ５はメチルである。
【０１１２】
スキームＩにおける式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、Ｒ４及びＲ５はメチルである。
【０１１３】
スキームＩにおける式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５で置換されたエチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルである。
【０１１４】
スキームＩに示されるように、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｋ）のフェニルスルホニルプロパン酸と混合される。式（Ｋ）の化合物は、市販の供給源から得られるか、または当業者に既知の方法に従って調製されてよい。ステップ（ｉ）の好適な溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、及びジオキサンであり得る。一実施形態では、好適な溶媒は無水ジクロロメタンである。ステップ（ｉ）の混合物は、約１０℃未満、例えば、約８℃、約５℃、約２℃、約０℃、約−５℃、または約−１０℃などの温度に冷却される。
【０１１５】
ステップ（ｉｉ）では、内部温度を約１０℃未満に維持しながら、混合物をアミンなどの塩基で処理し、次いでカップリング試薬を混合物に添加して式Ｉｎｔ−ｂの化合物を形成する。ステップ（ｉｉ）の塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。
【０１１６】
好適なカップリング試薬は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）であり得る。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、カップリング試薬は、プロピルホスホン酸無水物である。
【０１１８】
一実施形態では、カップリング試薬は、５０％ｗ／ｗプロピルホスホン酸無水物及び溶媒、例えば、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＣＰＭＥ、またはジオキサンなどを含む溶液である。
【０１１９】
ステップ（ｉｉｉ）では、式Ｉｎｔ−ｂの化合物を塩基で処理する。使用される塩基に応じて、ステップ（ｉｉｉ）の温度は、約−１０℃〜約９０℃に変動し得る。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の塩基は、カリウムトリメチルシラノレート（ＫＯＳｉ（ＣＨ３）３）であり、式（Ｉ）の化合物を提供する。反応は、約−５℃〜約５℃、例えば、約−５℃〜約０℃、約０℃〜約２℃、または約２℃〜約５℃などの温度で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、アセトン、２−ＭｅＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの存在下で実施されてよい。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の塩基は、約４０℃〜約９０℃、例えば、約５０℃〜約６０℃、約６０℃〜約７０℃、約７０℃〜約８０℃、または約８０℃〜約９０℃などの温度で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ＭｅＣＮ、アセトン、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃなどの存在下で、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＬｉＯｔ−Ｂｕ、ＤＢＮ、ＫＯＨ、及びＬｉＯＨから選択される。
【０１２２】
一実施形態では、本開示は、スキームＩＩに記載されるような化合物（Ａ）のピリミジン誘導体を調製するためのプロセスを提供する。
スキームＩＩ
【化５】
2021523208.tif 000007
【０１２３】
スキームＩＩでは、化合物（Ｉｎｔ−４）を式（Ｋ）のフェニルスルホニルプロパン酸と組み合わせる。混合物は、溶媒の存在下で、約−１０℃〜約５０℃、例えば、約−１０℃〜約−５℃、約−５℃〜約０℃、約０℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、または約４０℃〜約５０℃などの温度で調製される。
【０１２４】
温度を約１０℃未満に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、またはＮＭＰを含むが、これらに限定されないアミンなどの塩基を混合物に添加し、続いてカップリング試薬、例えば、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、ＳＯＣｌ２、ＤＩＣ、ＣＤＩ、ＣＯＣｌ２またはＥＤＣなどを添加して、化合物（Ｉｎｔ−５）を形成する。化合物（Ｉｎｔ−５）をＫＯＳｉ（ＣＨ３）３などの塩基で処理し、化合物（Ａ）を得る。反応は、約−５℃〜約５℃、例えば、約−５℃〜約０℃、約０℃〜約２℃、または約２℃〜約５℃などの温度で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ＭｅＣＮ、アセトン、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃなどの存在下で実施されてよい。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）は、約４０℃〜約９０℃、例えば、約５０℃〜約６０℃、約６０℃〜約７０℃、約７０℃〜約８０℃、または約８０℃〜約９０℃などの温度で、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ＭｅＣＮ、アセトン、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃなどの存在下において、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＬｉＯｔ−Ｂｕ、ＤＢＮ、ＫＯＨ、及び／またはＬｉＯＨから選択される塩基で（Ｉｎｔ−５）を処理することによって調製される。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）は、以下を含む方法に従って精製されてよい：
（ａ）式（Ｉ）の化合物を溶媒中に溶解または懸濁させること、
（ｂ）場合により、ステップ（ａ）の溶液を濾過すること、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の溶液を約５０℃〜８０℃の温度で加熱すること、
（ｄ）場合により、ステップ（ｃ）の溶液を濾過すること、
（ｅ）ステップ（ｄ）の生成物を冷却すること、及び
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体を単離すること。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、精製された化合物（Ａ）は、実質的に結晶形である。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、精製された化合物（Ａ）は、結晶多形Ｉ型である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、酢酸エチルである。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランである。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジオキサンである。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジクロロメタンである。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、アセトニトリルである。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）または（ｂ）の混合溶液は、約６０℃〜７５℃の温度に加熱される。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の濾過は、約５０℃〜８０℃の温度で実施される。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の濾過は、約６０℃〜７５℃の温度で実施される。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）の生成物は、約１０℃〜０℃の温度に冷却される。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｆ）の固体は、濾過によって単離され、場合によりＥｔＯＨなどの好適な溶媒で洗浄され、真空下で乾燥させて精製された化合物（Ａ）を得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物及び化合物（Ａ）は、変異体ＥＧＦＲタンパク質を阻害することができる。それらは、ＷＯ２０１５／１９５２２８に記載される方法に従って生成されてよく、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１５／１９５２２８では、式（Ｉ）のピリミジン誘導体の調製にアクリル酸を利用する。アクリル酸は、式ＣＨ２＝ＣＨＣＯＯＨを有する。アクリル酸は、保管中に容易に重合する。そのため、この方法では使用前に分別蒸留が必要となる。さらに、生成物はクロマトグラフィーによって精製する必要がある。したがって、この精製プロセスは大規模生成を制限する。
【０１４１】
医薬組成物の製造は、化学者及び化学エンジニアにとって多くの課題をもたらす。多くのこれらの課題のうち１つは、大量の試薬の取扱い及び大規模な反応の制御に関するが、最終生成物の取扱いは、最終活性生成物自体の性質に関連する特別な課題をもたらす。理想的なプロセスは、生成物が高収率で調製され得、迅速に単離できるプロセスである。
【０１４２】
本開示は、２段階のプロセス、すなわち、市販のスルホニルプロピオン酸を使用するアミドの形成及び除去を提供する。各ステップで、９０％超の単離収率で固体化合物が得られる。本プロセスによって、クロマトグラフ精製が不要となる。得られた生成物は、結晶化から迅速に単離できるため、安定した結晶形が得られ、一貫した処理パラメータ及び医薬の品質を保証する。
【０１４３】
医薬塩及び調製
式（Ｉ）の化合物または化合物（Ａ）の遊離塩基は、変異体ＥＧＦＲタンパク質を阻害するのに効果的であるが、それは医薬塩の形態で投与されてよい。好適な塩は、優れた溶解度、優れた安定性、及び非吸湿性を提供し、それらは全て、薬物調製で考慮されなければならない特性である。活性成分の安定性は、バルク保管、投与用の設計製剤、長期保管などを含む、製造プロセスの各ステップで重要である。これらの各ステップは、温度及び湿度の様々な環境条件から影響を受ける可能性がある。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または化合物（Ａ）の医薬塩を提供する。そのような塩の非限定な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルタル酸塩、ケトグルタル酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、及びマロン酸塩が挙げられる。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、そのような塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、及びコハク酸塩が挙げられる。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、非限定的な例はコハク酸塩である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、非限定的な例はフマル酸塩である。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の医薬塩は、当業者に既知の手順に従って調製されてよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、最初に溶媒の存在下で酸と組み合わされ得る。混合物は、約３０℃〜約１００℃、例えば、約２５℃〜約５０℃、約３５℃〜約５５℃、約４５℃〜約５５℃、約５０℃〜約７５℃、約５０℃〜約１００℃、及び約６０℃〜約８５℃などの温度に加熱され得る。混合物を約１時間〜約５時間などの十分な時間で攪拌した後、次いでそれを周囲環境の温度に、または１０℃未満の温度、例えば、約０℃〜およそ室温、約０℃〜約１０℃、及び約１５℃〜およそ室温などに冷却され得る。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはブタノールなどであり得る。他の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトン、ヘプタン、またはアセトニトリルを含むが、これらに限定されない非アルコール性溶媒であり得る。さらなる実施形態では、溶媒は、上述した溶媒のいずれかのうち２つ以上の混合物であり得る。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、馬尿酸、またはコハク酸と組み合わされて、対応する塩を形成し得る。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）の塩酸塩である。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）の臭化水素酸塩である。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）の硫酸塩である。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）のトシル酸塩である。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）のメシル酸塩である。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）のシュウ酸塩である。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）のフマル酸塩である。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）の馬尿酸塩である。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）のコハク酸塩である。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）のモノコハク酸塩である。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ａ）の無水モノコハク酸塩である。
【０１６２】
スキームＩＩＩは、化合物（Ａ）のモノコハク酸塩を調製する方法を概説している。
スキームＩＩＩ
【化６】
2021523208.tif 000008
【０１６３】
スキームＩＩＩは、以下のステップを含む：
（ａ）溶媒の存在下で化合物（Ａ）をコハク酸と混合すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を加熱すること、
（ｃ）場合により、ステップ（ｂ）の混合物を研磨濾過すること、
（ｄ）場合により、ステップ（ｂ）または（ｃ）の混合物にシーディング物質を添加すること、
（ｅ）場合により、混合物に熱サイクルを行うこと、
（ｆ）混合物を冷却すること、
（ｇ）固体を収集すること、及び
（ｈ）固体を乾燥させること。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、アセトン、アセトン／水（３：１）、アセトニトリル、アニソール、メタノール、エタノール、プロパノール、１−ブタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノールと水（３：１）の混合物、２−メトキシエタノール、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水（３：１）の混合物、メチルテトラヒドロフランと水（９６：４）の混合物、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはそれらの混合物である。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、または１−ブタノールなどである。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、エタノールである。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、アニソールである。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、メチルエチルケトンである。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、酢酸エチルである。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランである。
【０１７１】
ステップ（ｂ）では、ステップ（ａ）の混合物は、約３０℃〜約１００℃の温度に加熱される。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の混合物は、約３５℃〜約５５℃の温度に加熱される。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の混合物は、約４５℃〜約５５℃の温度に加熱される。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の混合物は、約５０℃〜約７５℃の温度に加熱される。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の混合物は、バルク溶液から不要な微粒子を除去するために、場合により研磨濾過される。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、少量のシーディング物質が、ステップ（ｂ）の混合物、またはステップ（ｃ）が利用される場合はステップ（ｃ）の混合物に添加される。
【０１７７】
次いで、得られた混合物を、場合により「熱サイクル」条件下に一定時間置く。
【０１７８】
「熱サイクル」という用語は、所定の速度、例えば、１℃／分、２℃／分、３℃／分、５℃／分、１０℃／分などで混合物の加熱と冷却を交互に行うことを指す。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、熱サイクルは、約０．１〜約０．５℃／分の速度で行われる。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、熱サイクルは、約０．１〜約０．３℃／分の速度で行われる。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、熱サイクルは、約０．２〜約０．３℃／分の速度で行われる。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、熱サイクルは、約０．２〜約０．４℃／分の速度で行われる。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、熱サイクルは、約０．３〜約０．５℃／分の速度で行われる。
【０１８４】
約１時間〜約５時間などの一定時間、混合物に熱サイクルを行った後、混合物を周囲環境の温度に、または１０℃未満の温度に冷却し、固体コハク酸塩を濾過によって収集する。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩は、以下を含む方法に従って調製されてよい：
（ｉ）溶媒の存在下で化合物（Ａ）をコハク酸と混合すること、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を周囲温度〜約８０℃、もしくは約７０℃の温度で、または約４０℃に加熱すること、
（ｉｉｉ）場合により、ステップの混合物を研磨濾過すること、
（ｉｖ）場合により、混合物にシーディング物質として少量の結晶性コハク酸塩を添加すること、
（ｖ）場合により、４０℃〜８０℃、または４０℃〜８０℃、または周囲温度〜４０℃の温度で、混合物に熱サイクルを行うこと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の反応混合物を周囲温度以下に冷却すること、及び
（ｖｉｉ）固体を収集し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を得ること。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩は、スキームＩＩＩに従って調製され、多形Ｉ型として特徴付けられる実質的に結晶形である。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、アセトン、アセトン／水（３：１）、アセトニトリル、アニソール、メタノール、エタノール、プロパノール、１−ブタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール及び水（３：１）、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及び水（３：１）、メチルテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及び水（９６：４）、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはそれらの混合物である。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、溶媒は、エタノールである。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、溶媒は、メチルテトラヒドロフランである。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、溶媒は、アニソールである。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、溶媒は、メチルエチルケトンである。
【０１９２】
多形形態及び調製
ある特定の実施形態では、本開示は、実質的に結晶形の遊離塩基化合物（Ａ）を提供する。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、本開示は、実質的に結晶形の化合物（Ａ）の塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩及びコハク酸塩を提供する。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、本開示は、実質的に結晶形の化合物（Ａ）のコハク酸塩を提供する。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、本開示は、実質的に結晶形の化合物（Ａ）のフマル酸塩を提供する。
【０１９６】
「実質的に結晶形」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントの化合物（Ａ）またはその塩が結晶性であることを指す。特定の重量パーセントは、少なくとも約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％及び９９．９％を含む。
【０１９７】
化合物の結晶形が、角度２θとして示される１つ以上のＸＲＰＤピークを使用して同定される場合、２θ値の各々は、別段の表記がない限り、所与の値±０．２度、例えば、所与の値±０．３を意味すると理解される。
【０１９８】
化合物の結晶形が、ＤＳＣプロファイル（例えば、吸熱転移、融解などの開始）から１つ以上の温度を使用して同定される場合、温度値の各々は、別段の表記がない限り、所与の値±２℃を意味すると理解される。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、本開示は、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型を提供する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型は、およそ６．１±０．２０、１５．４±０．２０、１６．０±０．２０、及び２２．１±０．２０度の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型は、およそ約６．１±０．２０、８．７±０．２０、１２．２±０．２０、１２．６±０．２０、１５．４±０．２０、１５．６±０．２０、１６．０±０．２０、２２．１±０．２０、及び２５．３±０．２０度の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型は、およそ６．１±０．２０、８．７±０．２０、９．５±０．２０、１０．１±０．２０、１１．６±０．２０、１２．２±０．２０、１２．６±０．２０、１５．４±０．２０、１５．６±０．２０、１６．０±０．２０、１６．３±０．２０、１８．７±０．２０、２０．５±０．２０、２２．１±０．２０、及び２５．３±０．２０度の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、本開示は、図１に示されるようなＸＲＰＤを有する遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型を提供する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型は、ジクロロメタンを含むが、これに限定されない好適な溶媒中に遊離塩基を溶解させることによって調製され得る。次いで、得られた溶液を濾過して蒸発乾固し、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型を得る。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、本開示は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型を提供する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、およそ８．３±０．２０、９．９±０．２０、１１．７±０．２０、及び２２．５±０．２０度の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、およそ８．３±０．２０、９．９±０．２０、１１．７±０．２０、１４．３±０．２０、１５．３±０．２０、１８．６±０．２０、１９．４±０．２０、２１．９±０．２０、２２．５±０．２０、及び２５．２±０．２０度の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、およそ８．３±０．２０、９．９±０．２０、１１．４±０．２０、１１．７±０．２０、１４．３±０．２０、１５．３±０．２０、１８．６±０．２０、１９．４±０．２０、１９．９±０．２０、２１．９±０．２０、２２．５±０．２０、２２．８±０．２０、２３．８±０．２０、２５．２±０．２０、及び２５．６±０．２０度の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、図４に示されるような２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、以下の方法に従って調製され得る：
１）化合物（Ａ）のコハク酸塩を溶媒または溶媒混合物と混合すること、
２）混合物を加熱すること、または混合物に熱サイクルを行うこと、
３）場合により、シーディング物質として化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型を少量添加すること、
４）混合溶液を攪拌すること、
５）混合物を冷却すること、及び
６）結晶を収集すること。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、ステップ（１）の溶媒は、アセトン、アセトン／水（３：１）、アセトニトリル、アニソール、メタノール、エタノール、プロパノール、１−ブタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール及び水（３：１）、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及び水（３：１）、メチルテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及び水（９６：４）、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはそれらの混合物である。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、溶媒はエタノールである。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、溶媒はアセトンである。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランである。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、混合物は、約３０℃〜約１００℃、例えば、約３５℃〜約５５℃、約４５℃〜約５５℃、または約５０℃〜約７５℃などの温度に加熱される。
【０２１８】
あるいは、混合物は、約１℃／分、または２℃／分、または３℃／分の速度で、約５０℃〜約７５℃などの約３０℃〜約１００℃の温度である熱サイクル条件下に置かれる。約１時間〜約５時間などの十分な時間の後、反応混合物を周囲環境の温度に、または１０℃未満の温度に冷却し、結晶性コハク酸塩を濾過によって収集する。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、熱サイクルは、約０．１〜約０．５℃／分、約０．１〜約０．３℃／分、約０．２〜約０．３℃／分、約０．２〜約０．４℃／分、または約０．３〜約０．５℃／分の速度である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本プロセスにおけるシーディング物質としての化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型の量は、非結晶性固体の約０．１重量％〜約５重量％である。いくつかの実施形態では、シーディング物質としての多形Ｉ型の量は、非結晶性固体の約０．５重量％〜約１重量％である。いくつかの実施形態では、シーディング物質としての多形Ｉ型の量は、非結晶性固体の約１重量％〜約３重量％である。いくつかの実施形態では、シーディング物質としての結晶パターンＢの量は、非結晶性固体の約０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％、または２０重量％である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、結晶を収集するステップ（６）は、濾過によって、場合により続いて減圧下で乾燥させることによって達成されてよい。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、プロセスに対する十分な時間は、１時間〜２４時間である。他の実施形態では、十分な時間は、約４、６、８、１０、１２、１４、または１６時間である。
【０２２３】
医薬組成物
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）、またはコハク酸塩を含むその薬学的に許容される塩、または多形形態は、固体または液体形態で投与するために医薬組成物として製剤化され得、以下に適したものを含む：経口投与、例えば、錠剤、カプセル剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、またはペースト、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤として、局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチもしくはスプレーとして、膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、ステントまたは泡として、舌下、眼、肺、カテーテルまたはステントによる局所送達、髄腔内、あるいは経鼻。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物（Ａ）、またはコハク酸塩を含むその薬学的に許容される塩、または多形形態、ならびに場合により、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、追加の治療剤（例えば、化学療法薬）などの第２活性剤を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本組成物は、化合物（Ａ）を薬学的に許容される担体と共に含み、これは、本明細書で使用される場合、あらゆる全ての溶媒、希釈剤、または他のビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを、所望の特定の剤形に適するように含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本組成物は、賦形剤を一切含まないカプセル剤に充填された化合物（Ａ）を含む。例えば、化合物（Ａ）、または化合物（Ａ）のコハク酸塩、または化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、賦形剤を全く含まずに、硬ゼラチンカプセル剤中に直接充填されてよい。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本組成物は、賦形剤を含まないカプセル内薬物として製剤化されてよい。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、カプセル内薬物組成物は、２０ｍｇの化合物（Ａ）の遊離塩基に相当する化合物（Ａ）のコハク酸塩を含む。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、カプセル内薬物組成物は、２０ｍｇの化合物（Ａ）の遊離塩基に相当する化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型を含む。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、カプセル内薬物組成物は、４０ｍｇの化合物（Ａ）の遊離塩基に相当する化合物（Ａ）のコハク酸塩を含む。
【０２３１】
ある特定の実施形態では、カプセル内薬物組成物は、４０ｍｇの化合物（Ａ）の遊離塩基に相当する化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型を含む。
【０２３２】
医薬組成物で用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブオイルなどの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合では所要の粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２３３】
これらの組成物は、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、及び／または抗酸化剤なども含有し得る。化合物（Ａ）に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確実に行われ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含むこともまた、望ましい可能性がある。加えて、注射用医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを含むことによってもたらされ得る。
【０２３４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、化合物（Ａ）及び／または化学療法薬を担体及び場合により、１つ以上の副成分と組み合わせるステップを含む。一般に、製剤は、化合物（Ａ）を液体担体、もしくは微粉化固体担体、またはその両方と均一かつ密接に組み合わせ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０２３５】
そのような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．、Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．、Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照し、その全ての全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２３６】
剤形
化合物（Ａ）、またはコハク酸塩を含むその薬学的に許容される塩、または多形形態は、治療有効量の化合物（Ａ）及び場合により１つ以上の追加の治療剤、例えば、化学療法剤などを含む薬学的に許容される組成物の、場合により、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化された形態で送達され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）のみが、追加の治療剤を含むことなく剤形中に含まれてよい。いくつかの場合では、化合物（Ａ）及び追加の治療剤は、別個の医薬組成物で投与され、（例えば、異なる物理的及び／または化学的特徴に起因して）異なる経路によって投与されてよい（例えば、ある治療薬は経口投与され得るが、他の治療薬は静脈内に投与され得る）。他の場合では、化合物（Ａ）及び追加の治療剤は、別個ではあるが、同じ経路を介して（例えば、両方とも経口または両方とも静脈内に）投与されてよい。さらに他の場合では、化合物（Ａ）及び追加の治療剤は、同じ医薬組成物（例えば、固定用量の組合せ）で投与され得る。
【０２３７】
選択される投与量レベルは、例えば、状態の重症度、投与経路、投与時間、処置期間、化合物（Ａ）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または物質の投与、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態及び過去の病歴、ならびに医療分野において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存することになる。
【０２３８】
化合物（Ａ）またはコハク酸塩を含むその薬学的に許容される塩の用量漸増試験は、以下の実施例に記載されている。これらの試験は、化合物（Ａ）またはコハク酸塩を含むその薬学的に許容される塩の好適な用量を決定するために使用された。以下に記載されるように、コハク酸塩の形態で化合物（Ａ）を用いて処置された対象の疾患安定化が、４０ｍｇ（遊離塩基）ＱＤコホートで報告された。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の投与量は、約４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇ／日の化合物（Ａ）の遊離塩基に相当する。患者はまた、最大で１８０ｍｇ／日を投与され、この投与量で応答を得た。したがって、ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の形態で投与される化合物（Ａ）の投与量は、約２００ｍｇ／日未満である。一実施形態では、用量範囲は、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ／日の化合物（Ａ）である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ／日の化合物（Ａ）である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約１２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ／日の化合物（Ａ）である。これらの範囲内の特定用量としては、１日あたり、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ及び２００ｍｇの化合物（Ａ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される投与量は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の形態で、または化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型の形態で投与される。
【０２３９】
本明細書で使用される場合、投薬レジメンにおける化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される形態の用量（例えば、ミリグラム（ｍｇ））は、遊離塩基としての化合物（Ａ）の重量を指す。同様に、本明細書に記載される医薬組成物中における化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される形態の重量は、遊離塩基としての化合物（Ａ）の重量を指す。投薬レジメンまたは医薬組成物中における化合物（Ａ）の薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物など）に対応する重量は、それに応じて算出されてよい。
【０２４０】
本明細書に記載される医薬組成物中における活性成分の実際の用量レベルは、患者に対して毒性がなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量を得るように変更され得る。いくつかの場合では、前述した範囲の下限未満の投与量レベルが十分過ぎる可能性がある一方で他の場合では、さらに大きな用量が、例えば、そのようなより大きな用量をいくつかの小用量に分割し、１日かけて投与することによって有害な副作用を一切引き起こすことなく用いられ得る。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、毎日、隔日、１週間に３回、１週間に２回、毎週、隔週、または別の間欠的スケジュールで投与され得る。投薬スケジュールは「休薬」を含み得、すなわち、薬物が、２週間の投与、１週間の休薬、もしくは３週間の投与、１週間の休薬、もしくは４週間の投与、１週間の休薬など、または休薬することなく継続的に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、２８日サイクルで毎日投与される。他の実施形態では、化合物（Ａ）は、２１日サイクルで毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、少なくとも３日間連続で、例えば、少なくとも５日間連続で、少なくとも７日間連続で、少なくとも１４日間連続で、少なくとも２１日間連続で、または少なくとも２８日間連続で毎日（例えば、１日１回または１日２回）投与される。化合物（Ａ）は、経口、経直腸、非経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、大槽内、膣内、鼻腔内、舌下、頬側、または任意の他の経路によって投与されてよい。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、複数回用量で投与されてよい。投薬は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超える回数であってよい。好ましい実施形態では、投薬は、１日１回または１日２回である。例えば、化合物（Ａ）の投与量は、６０ｍｇを１日２回、８０ｍｇを１日２回、１２０ｍｇを１日１回または１６０ｍｇを１日１回であってよい。投薬は、１か月に約１回、２週間ごとに約１回、１週間に約１回、または隔日に約１回であり得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）及び別の薬剤が、一緒に１日に約１回〜１日に約６回投与される。例えば、化合物（Ａ）は、無期限に、毎週（例えば、毎週月曜日）または数週間、例えば、４〜１０週間、１日に１回以上投与され得る。あるいは、それは数日間（例えば、２〜１０日間）毎日投与され、続いて数日間（例えば、１〜３０日間）化合物の投与が行われず、このサイクルが無期限に、または所与の繰り返し回数で、例えば、４〜１０サイクル繰り返され得る。一例として、化合物（Ａ）は、５日間毎日投与され、次いで９日間中断され、次いでさらに５日間毎日投与され、次いで９日間中断される得ることなどを無期限に、または合計で４〜１０回のサイクルで繰り返される。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）及び薬剤の投与の継続は、約７日未満である。さらにいくつかの実施形態では、投与は、約６日間、約１０日間、約１４日間、約２８日間、約２か月間、約６か月間、または約１年間を超えて継続される。いくつかの場合には、継続的投薬が達成され、必要な限り維持され得る。
【０２４３】
本明細書に開示されるような医薬組成物の投与は、必要な限り継続され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、約１日、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約１４日間、約２１日間、または約２８日間を超えて投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような薬剤は、約２８日、約２１日、約１４日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、または約１日未満で投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、例えば、慢性効果の処置のために、継続して長期的に投与され得る。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本方法は、患者において化合物（Ａ）の血漿濃度Ｃ１を達成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｃ１は、約２０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、３０ｎｇ／ｍＬ以上、約４０ｎｇ／ｍＬ以上、または約５０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、血漿濃度は、濃度Ｃ１以上で、少なくとも約４時間、例えば、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、または少なくとも約２４時間維持される。いくつかの実施形態では、血漿濃度は、患者において化合物（Ａ）の血漿濃度Ｃ２を超えて上昇しない。いくつかの実施形態では、Ｃ２は、約１００ｎｇ／ｍＬ以下、例えば、約８０ｎｇ／ｍＬ以下、または約６０ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）の血漿濃度は、約２０〜１００ｎｇ／ｍＬ、約２０〜８０ｎｇ／ｍＬ、約２０〜６０ｎｇ／ｍＬ、約４０〜１００ｎｇ／ｍＬ、約４０〜８０ｎｇ／ｍＬ、約４０〜６０ｎｇ／ｍＬ、約５０〜１００ｎｇ／ｍＬ、約５０〜８０ｎｇ／ｍＬ、または約５０〜６０ｎｇ／ｍＬであってよく、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、または少なくとも約２４時間の範囲内で維持されてよい。実施例４ならびに図２Ａ及びＢは、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型として提供される化合物（Ａ）の薬物動態の試験を例証する。
【０２４５】
化合物（Ａ）は、他の処置（追加の化学療法薬、放射線または外科手術など）と組み合わせて投与される場合があるため、各薬剤または療法の用量は、単剤療法の対応する用量よりも少なくなり得る。
【０２４６】
化合物（Ａ）が、１つ以上の薬剤を含む医薬組成物で投与され、かつ薬剤のうち１つ以上が化合物（Ａ）よりも短い半減期を有する場合、薬剤（複数可）及び化合物（Ａ）の単位用量形態は、それに応じて調整され得る。
【０２４７】
化合物（Ａ）は、１つ以上の単位投与量として、例えば、カプセル剤または錠剤で投与され、所望の投与量を達成し得る。例えば、化合物（Ａ）の単位投与量は、５ｍｇ、２０ｍｇ、または４０ｍｇであってよい。一例として、１６０ｍｇの１日用量では、患者は８個の２０ｍｇカプセル剤または４個の４０ｍｇカプセル剤を投与される場合がある。化合物（Ａ）を含む医薬組成物は、単一の単位投与量または複数の単位投与量であってよい。例えば、１６０ｍｇの化合物（Ａ）を含む医薬組成物は、１６０ｍｇの化合物（Ａ）を含む単一の単位投与量（例えば、カプセル剤）であってよいか、または合計で１６０ｍｇの化合物（Ａ）（例えば、４個の４０ｍｇカプセル剤）を含む複数の単位投与量（例えば、カプセル剤）であってよい。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）、コハク酸塩を含むその塩、及びその多形形態は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込みリザーバを介して投与されてよい。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。ある特定の実施形態では、組成物は経口投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、静脈内、または皮下に投与される。
【０２４９】
治療方法
化合物（Ａ）、またはコハク酸塩を含むその薬学的に許容される塩、または多形形態は、変異体ＥＧＦＲ及び／またはＨＥＲ２タンパク質を阻害することができる。例えば、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、変異体ＥＧＦＲタンパク質、例えば、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有するＥＧＦＲを阻害する場合がある。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、野生型ＥＧＦＲよりも、１つ以上のエクソン２０変異を有するＥＧＦＲなどの変異体ＥＧＦＲを選択的に阻害する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、変異体ＥＧＦＲ、例えば、エクソン１９またはエクソン２１変異と共にエクソン２０点変異を有するＥＧＦＲなどを選択的に阻害する。したがって、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、変異体ＥＧＦＲ活性と関連する疾患及び障害を改善するのに効果的な可能性がある。別の例では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、変異体ＨＥＲ２タンパク質、例えば、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有するＨＥＲ２を阻害する場合がある。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、他のＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、変異体ＥＧＦＲ、例えば、エクソン１９またはエクソン２１変異と共にエクソン２０点変異を有するＥＧＦＲなどを選択的に阻害する場合がある。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する疾患及び障害を処置するために、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｂ）及びイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ）、またはその薬学的に許容される塩から選択されてよい。化合物（Ｂ）及び（Ｃ）またはその薬学的に許容される塩は、ＷＯ２０１５／１９５２２８に記載される方法に従って生成されてよく、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、野生型ＥＧＦＲよりも、１つ以上のエクソン２０変異を有するＨＥＲ２などの変異体ＨＥＲ２を選択的に阻害する。したがって、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、変異体ＨＥＲ２活性と関連する疾患及び障害を改善するのに効果的な可能性がある。
【０２５４】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本組成物は、賦形剤を全く含まないカプセル剤に充填された化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療有効量の化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩または化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与すること含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態は、対象のエクソン２０変異体ＥＧＦＲ媒介性障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療有効量の化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩または化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与すること含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態は、対象のエクソン２０変異体ＨＥＲ２媒介性障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療有効量の化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩または化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与すること含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態は、対象の本明細書に記載される疾患または障害を処置するために、化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩または化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、エクソン２０変異体ＥＧＦＲと関連する。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、対象のエクソン２０変異体ＨＥＲ２障害と関連する。
【０２６２】
いくつかの実施形態は、対象の本明細書に記載される疾患または障害を処置するための医薬の製造における、化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩または化合物（Ａ）もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、疾患または障害はがんであり、すなわち、がんは、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２と関連する。いくつかの実施形態では、がんは、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有する変異体ＥＧＦＲと関連する。例えば、がんは、エクソン２０ドメインに１つ以上の挿入変異を有する変異体ＥＧＦＲと関連するか、またはがんは、エクソン２０ドメインに１つ以上の欠失変異を有する変異体ＥＧＦＲと関連するか、またはがんは、１つ以上の点変異を有する変異体ＥＧＦＲと関連する。いくつかの実施形態では、がんは、変異体ＨＥＲ２と関連する。いくつかの実施形態では、がんは、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有する変異体ＨＥＲ２と関連する。例えば、がんは、エクソン２０ドメインに１つ以上の欠失変異を有する変異体ＨＥＲ２と関連するか、またはがんは、１つ以上の点変異を有する変異体ＨＥＲ２と関連する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌及び胃癌から選択される。例えば、がんは非小細胞肺癌であるか、またはがんは乳癌である。ある特定の実施形態では、がんは非小細胞肺癌である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ（例えば、約２０、４０、６０、８０、１２０、１６０または１８０ｍｇ）の化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。特定の一実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、医薬投与量は、１つ以上のカプセル剤または錠剤として投与される。
【０２６７】
特定の実施形態は、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬投与レジメンである。いくつかの実施形態では、投与量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与量は、約１６０ｍｇである。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、医薬投与レジメンは、経口投与のための固体剤形、例えば、カプセル剤または錠剤（１つ以上のカプセル剤または錠剤を含む）である。いくつかの実施形態では、医薬投与量は、１日１回投与されるか、あるいは、医薬投与量は１日２回投与されてよい。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、液体剤形である。
【０２７０】
特定の一実施形態は、エクソン２０ドメインに１つ以上の挿入を有する変異体ＥＧＦＲと関連する非小細胞肺癌を処置する方法であり、本方法は、それを必要とする患者に、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を、６０ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。
【０２７１】
別の特定の実施形態は、エクソン２０ドメインに１つ以上の挿入を有する変異体ＥＧＦＲと関連する非小細胞肺癌を処置する方法であり、本方法は、それを必要とする患者に、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を、８０ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。
【０２７２】
別の特定の実施形態は、エクソン２０ドメインに１つ以上の挿入を有する変異体ＥＧＦＲと関連する非小細胞肺癌を処置する方法であり、本方法は、それを必要とする患者に、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を、１２０ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。
【０２７３】
別の特定の実施形態は、エクソン２０ドメインに１つ以上の挿入を有する変異体ＥＧＦＲと関連する非小細胞肺癌を処置する方法であり、本方法は、それを必要とする患者に、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩を、１６０ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。
【０２７４】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）、コハク酸塩を含むその塩、及びその多形形態は、変異体ＥＧＦＲと関連する疾患を処置するために使用されてよい。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩または化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、変異体ＥＧＦＲと関連する疾患を処置するために使用されてよい。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩または化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、経口投与されてよい。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩または化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、賦形剤を全く含まないカプセル内薬物として製剤化され、経口投与されてよい。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩は、１６０ｍｇの遊離塩基に相当する用量で１日１回または８０ｍｇの遊離塩基に相当する用量で１日２回経口投与されてよく、カプセル内薬物は、４０ｍｇの化合物（Ａ）のコハク酸塩を含む。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型は、１６０ｍｇの遊離塩基に相当する用量で１日１回または８０ｍｇの遊離塩基に相当する用量で１日２回経口投与されてよい。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、変異体ＥＧＦＲと関連する疾患はがんであり、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣを含む）、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃の癌、膀胱癌、神経膠腫癌、または胃癌を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、変異体ＥＧＦＲがんは、非小細胞肺癌である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲを発現する細胞、組織、または臓器を化合物（Ａ）と接触させることによって、変異体ＥＧＦＲ活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象（ヒトなどの哺乳動物を含む）に有効量の化合物（Ａ）を投与し、対象の変異体ＥＧＦＲの活性を阻害または減少させることによって、対象の変異体ＥＧＦＲ活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、キナーゼ活性は、化合物（Ａ）と接触させる場合、そのような接触を行わないキナーゼ活性と比較して、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を超えて阻害（例えば、減少）され得る。いくつかの実施形態では、キナーゼは、エクソン２０変異体ＥＧＦＲであり得る。例えば、変異体ＥＧＦＲは、エクソン２０変異体ＥＧＦＲであり得る。
【０２８２】
別の実施形態では、化合物（Ａ）は、エクソン２０変異体ＥＧＦＲ  Ｖａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａｌ及び／またはＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＡｓｎＰｒｏＧｌｙ挿入変異に対して阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、エクソン２０変異体ＥＧＦＲ  Ａｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈｉｓ７７３＿Ｖａｌ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＡｌａ７６３＿Ｔｙｒ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ挿入変異のうち１つ以上に対して阻害活性を示す。本明細書で提供される場合、変異体ＥＧＦＲ媒介性障害の処置方法は、表１に列挙されるようなエクソン２０挿入変異を有する対象を含む。
表１
【表１】
2021523208.tif 000009
【０２８３】
他の実施形態では、エクソン２０挿入変異は、Ｖａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａｌ及び／またはＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１  ｉｎｓＡｓｎＰｒｏＧｌｙから選択され得る。他の実施形態では、エクソン２０挿入変異は、Ａｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈｉｓ７７３＿Ｖａｌ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＡｌａ７６３＿Ｔｙｒ７６４ｉｎｓＦＱＥＡから選択され得る。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２を有効量の本明細書で提供されるような化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物と接触させてＨＥＲ２活性を阻害することによって、変異体ＨＥＲ２活性を阻害する（例えば、選択的に調節する）方法が開示される。いくつかの実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、１つ以上のエクソン２０変異を有する。いくつかの実施形態では、キナーゼを有効量の化合物を含有する溶液と接触させてＨＥＲ２を阻害することによって、キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、キナーゼを発現する細胞、組織、または臓器を化合物（Ａ）と接触させることによって、ＨＥＲ２キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象に有効量の化合物（Ａ）を投与することによって、対象のキナーゼ活性を阻害する方法。いくつかの実施形態では、キナーゼ活性は、化合物（Ａ）と接触させる場合、そのような接触を行わないキナーゼ活性と比較して、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を超えて阻害（例えば、減少）され得る。いくつかの実施形態では、キナーゼは、エクソン２０変異体ＨＥＲ２であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象（ヒトなどの哺乳動物を含む）を、対象の変異体ＨＥＲ２の活性を阻害または減少させるのに十分な量の化合物（Ａ）と接触させることによって、対象の変異体ＨＥＲ２活性を阻害する方法である。例えば、変異体ＨＥＲ２は、エクソン２０変異体ＨＥＲ２であり得る。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、エクソン２０変異体ＨＥＲ２は、そのエクソン２０ドメインに、ＨＥＲ２の少なくとも残基７７０〜８３１について記録されている挿入変異を有する。（Ａｒｃｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２、１８：４９１０−４９１８、Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５、６５：１６４２−４６）。一実施形態では、化合物（Ａ）は、表２に示されるＨＥＲ２エクソン２０挿入変異体のうち１つ以上に対して阻害活性を示す。
表２
【表２】
2021523208.tif 000010
【０２８６】
別の実施形態では、化合物（Ａ）は、Ａｌａ７７５＿Ｇｌｙ７７６ｉｎｓＴｙｒＶａｌＭｅｔＡｌａエクソン２０変異体ＨＥＲ２挿入変異に対して阻害活性を示す。変異体ＨＥＲ２媒介性障害の開示された処置方法は、とりわけ、エクソン２０挿入変異Ａｌａ７７５＿Ｇｌｙ７７６ｉｎｓＴｙｒＶａｌＭｅｔＡｌａまたは表２に列挙される別のエクソン２０挿入変異を有するような対象に適用できる。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む野生型受容体チロシンキナーゼに対して阻害活性を示す。
【０２８８】
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象の変異体ＥＧＦＲ媒介性障害を処置する方法であり、本方法は、治療有効量の本明細書で提供されるような化合物（Ａ）または医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象の変異体ＥＧＦＲ媒介性障害を改善する方法であり、本方法は、治療有効量の本明細書で提供されるような化合物（Ａ）または医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、変異体ＥＧＦＲを阻害する方法であり、本方法は、インビトロまたはインビボで変異体ＥＧＦＲを発現する細胞を、本明細書で提供される有効量の化合物（Ａ）または組成物と接触させることを含む。これら全ての実施形態では、変異体は、例えば、エクソン２０挿入変異体であり得る。いくつかの実施形態では、変異体は、場合によりエクソン１９Ｄ及び／またはエクソン２１Ｌなどの別の変異を伴う、エクソン２０点変異であり得る。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、別の抗がん剤（複数可）（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ）に抵抗性を示す変異体ＥＧＦＲ媒介性障害、例えば、変異がエクソン２０挿入であるものなどを処置する方法であり、本方法は、治療有効量の化合物（Ａ）を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２９０】
特定の理論にも制限されることなく、１つ以上のエクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、肺腺癌）、結腸直腸癌、膵臓癌、及び頭頸部癌と関連している。エクソン２０挿入変異は、ＮＳＣＬＣで最も高頻度に見られる：西ヨーロッパ人の１５％、東アジア人の３０％、及び非喫煙者の５０％。（Ｙａｓｕｄａ  ２０１２）。頭頸部癌では、変異体ＥＧＦＲを標的とする現在の療法としては、キメラマウス−ヒトＩｇＧ１抗体であるセツキシマブが挙げられる。（Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２０１３、１９（１１）：１３８９−１４００）。エクソン２０変異体ＥＧＦＲ結腸直腸癌は、セツキシマブ及び完全ヒト化ＩｇＧ２抗体であるパニツムマブを使用して処置される。同文献。エクソン２０変異体ＥＧＦＲ膵臓癌は、エルロチニブで処置される。同文献。場合によりエクソン１９Ｄ及び／またはエクソン２１Ｌ変異を伴う、Ｔ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲは、がんがエルロチニブ及びゲフィチニブなどの１つ以上の他のＴＫＩに対して抵抗性を発現しているＮＳＣＬＣと関連している。
【０２９１】
特定の理論にも制限されることなく、１つ以上のエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２は、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、子宮癌、及び胃癌と関連している。（Ｓａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  Ｏｂｓｔｅｔ  ２００８、１０２：１２８−３１）。現在の療法としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ及びペルツズマブが挙げられる。ＨＥＲ２変異は、ＮＳＣＬＣの約２〜４％に存在する：それらの患者の８０〜８４％は、ＹＶＭＡエクソン２０挿入変異を有する。（Ａｒｃｉｌａ  ２０１２）。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２のうち１種以上と関連する疾患を含むが、これらに限定されない疾患状態を処置するために、本明細書で提供されるような化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物を使用する方法である。いくつかの実施形態では、本開示は、対象の過剰増殖性障害を処置する方法に関し、本方法は、対象に治療有効量の本明細書で提供されるような化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、対象のがんを処置する方法に関し、本方法は、対象に治療有効量の本明細書で提供されるような化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物を投与することを含む。
【０２９３】
化合物（Ａ）及び医薬組成物は、それを必要とする対象の変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２障害を処置するための医薬の製造を目的として本明細書で開示される。化合物（Ａ）及び医薬組成物を必要とする対象の変異体ＥＧＦＲ媒介性障害または変異体ＨＥＲ２媒介性障害の処置を目的とした化合物（Ａ）及び医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、変異体は、エクソン２０挿入変異であり得る。いくつかの実施形態では、変異体は、場合によりエクソン１９Ｄ及び／またはエクソン２１Ｌなどの別の変異を伴う、エクソン２０点変異であり得る。
【０２９４】
本明細書で提供されるような方法に従って、本明細書で提供されるような化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物で処置されてよい患者としては、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、結腸直腸癌、膵臓癌及び頭頸部癌を有すると診断されている患者が挙げられるが、彼らに限定されない。他の実施形態では、患者は、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、及び胃癌と診断される場合がある。他の実施形態では、患者は、胃の癌、膀胱癌、神経膠腫、及び胃癌と診断される場合がある。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）で処置される患者は、（１）ＥＧＦＲエクソン２０活性化挿入を有し、活性で測定可能なＣＮＳ転移を有しないが、過去にＥＧＦＲ  ＴＫＩに応答した患者を除く、ＮＳＣＬＣ患者、（２）ＨＥＲ２エクソン２０活性化挿入または点変異を有するが、活性で測定可能なＣＮＳ転移を有しないＮＳＣＬＣ患者、（３）ＥＧＦＲエクソン２０活性化挿入もしくはＨＥＲ２エクソン２０活性化挿入または点変異を有し、かつ活性で測定可能なＣＮＳ転移を有するＮＳＣＬＣ患者、（４）活性で測定可能なＣＮＳ転移の有無にかかわらず、化合物（Ａ）が有効な他の標的（例としては、ＥＧＦＲエクソン１９欠失またはエクソン２１置換［Ｔ７９０Ｍ変異の有無にかかわらず］及び他の稀なＥＧＦＲ活性化変異が挙げられる）を有するＮＳＣＬＣ患者、（５）活性で測定可能なＣＮＳ転移の有無にかかわらず、化合物（Ａ）が有効な標的（例としては、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２活性化変異が挙げられる）を有するＮＳＣＬＣ以外の固形腫瘍を有する患者、及び／または（６）活性で測定可能なＣＮＳ転移の有無にかかわらず、過去にＥＧＦＲ  ＴＫＩに応答した患者を含む、ＥＧＦＲエクソン２０活性化挿入を有するＮＳＣＬＣ患者である。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）で処置される患者は、ＥＧＦＲエクソン２０活性化挿入を有するＮＳＣＬＣ患者である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患または障害と関連する症状は、対照レベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％減少し得る。対照レベルは、当該技術分野において既知のような任意の適切な対照を含む。例えば、対照レベルは、処置された試料または対象の処置前のレベルであり得るか、あるいはそれが対照集団のレベル（例えば、疾患もしくは障害を有しない対象のレベルまたは疾患もしくは障害を有しない対象に由来する試料のレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、減少は、例えば、適切なパラメトリックまたはノンパラメトリック統計比較を使用して評価されるような、統計的に有意であり得る。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲ媒介性障害または変異体ＨＥＲ２媒介性障害の処置は、対象の、固形腫瘍または他の形態のがん、例えば、白血病などを含むがんの成長、発生または拡散を阻害、鈍化または逆転させるために、治療有効量の化合物（Ａ）を、それを必要とするヒトまたは動物に（単独療法として、または１つ以上の他の抗がん剤、副作用を改善するための１つ以上の薬剤、放射線などと組み合わせて）投与することを含む。そのような投与は、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される形態によって阻害される１つ以上のキナーゼによって媒介される疾患の処置または予防方法を構成する。一実施形態では、変異体は、エクソン２０挿入変異であり得る。
【０２９８】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、他の経路、または同じ経路の他の成分、あるいは標的酵素の重複するセットを調節することが知られている薬剤が、化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）と組み合わせて使用される併用療法の方法である。一実施形態では、そのような療法は、相乗的または相加的な治療効果を提供するために、化合物（Ａ）と化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを含むが、これらに限定されない。
【０２９９】
組合せとして投与される場合、治療剤は、同時にもしくは異なる時間で順次投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤は、単一組成物として投与され得る。「併用療法」という語句は、化合物（Ａ）を別の医薬品と共に使用することを指す場合、実質的には同時の各薬剤の共投与に加えて、各薬剤の逐次投与を意味し、いずれの場合も、薬物の組合せの有益な効果を提供することになるレジメンにおける。共投与は、とりわけ、例えば、単一の錠剤、カプセル剤、注射または一定割合のこれらの活性剤を有する他の剤形で同時送達することに加えて、各薬剤についてそれぞれ複数の別個の剤形で同時送達することを含む。したがって、化合物（Ａ）の投与は、がんの予防または処置において当業者に既知の追加療法、例えば、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、他の抗がん剤及びがんの症状もしくは薬物のいずれかの副作用を改善するための他の薬物などと組み合わせて行われ得る。
【０３００】
固定用量として製剤化される場合、そのような製品の組合せは、好適な投与量範囲内で化合物（Ａ）を用いる。化合物（Ａ）はまた、製剤の組合せが不適切である場合、他の抗がん剤または細胞傷害剤と共に順次投与され得る。本明細書で定義される通り、併用療法は投与の順序に限定されず、化合物（Ａ）は、他の抗がん剤または細胞傷害剤の投与前、投与と同時に、または投与後に投与され得る。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される追加の薬剤、及び任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。
【０３０２】
本明細書に開示される代替医薬組成物は、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。そのような組成物は、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物を含む、１つ以上の追加の治療剤を場合により含み得る。
【０３０３】
一実施形態では、本明細書で提供されるような化合物（Ａ）またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物は、他のキナーゼ（複数可）産生または活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または相加的有効性を提示し得る。そのような組合せは、そのような効果が生じる場合、本明細書に記載される化合物及び組成物の望ましくない副作用を減少させ得る。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、処置は１つ以上の他のがん療法と組み合わせて提供され得、その療法としては、外科手術、放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法、及び全身放射性同位体など）、内分泌療法、生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、凍結療法、いずれかの有害作用を減弱させる薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに他のがん化学療法薬が挙げられる。他の薬剤（複数可）は、化合物（Ａ）と共に使用されるものと同じまたは異なる製剤、投与経路及び投薬スケジュールを使用して投与され得る。
【０３０５】
変異体ＥＧＦＲ媒介性疾患及び変異体ＨＥＲ２媒介性疾患の処置については、本明細書で提供されるような化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物が、抗がん薬（例えば、抗増殖剤、抗血管新生剤及び他の化学療法剤）を含むが、これらに限定されない一般的に処方される薬物と組み合わせて使用され得る。
【０３０６】
本明細書で提供されるような化合物（Ａ）、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される、ある量の１つ以上の物質と組み合わせて使用され得る。
【０３０７】
化合物（Ａ）は、処置される状態に応じて、本明細書で提供される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、上記のような他の薬剤と共投与されることになる。併用療法で使用される場合、化合物（Ａ）は、第２薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組合せ投与は、同じ剤形で２つの薬剤を同時に投与すること、別個の剤形で同時に投与すること、及び個別に投与することを含み得る。すなわち、化合物（Ａ）及び上記薬剤のいずれかは、同じ剤形で一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいは、化合物（Ａ）及び上記薬剤のいずれかは同時に投与され得、両方の薬剤が別個の製剤で存在する。別の代替案では、化合物（Ａ）は、上記薬剤のいずれかの直後に投与され得るか、またはその逆も同様に行われ得る。個別投与のプロトコールでは、化合物（Ａ）及び上記薬剤のいずれかは、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与され得る。
【０３０８】
化合物（Ａ）の投与は、作用部位への化合物（Ａ）の送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。有効量の化合物（Ａ）は、直腸、頬側、鼻腔内及び経皮経路を含む、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または、例えば、ステント、もしくは動脈挿入円筒形ポリマーなどの浸透もしくはコーティングデバイスを介する、類似した有用性を有する薬剤の認められている投与方法のいずれかによって、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。
【０３０９】
化合物（Ａ）が、１つ以上の薬剤を含む医薬組成物で投与され、かつ薬剤が化合物（Ａ）よりも短い半減期を有する場合、薬剤及び化合物（Ａ）の単位用量形態は、それに応じて調整され得る。
【実施例】
【０３１０】
次の略語は、以下に記載される定義を有する：
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
２−ＢｕＯＨ：２−ブタノール（ｓｅｃ−ブチルアルコール）
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間（複数可）
ＩＰＡ：イソ−プロパノール
ｉ−ＰｒまたはｉＰｒ：イソプロピル
ＩＰＯＡｃ：酢酸イソプロピル
ＩＴ：内部温度
ＫＯＴＭＳ：カリウムトリメチルシラノレート
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＴＨＦ：メチルテトラヒドロフラン
２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
【０３１１】
１Ｈ核磁気共鳴分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲ実験を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡ５００またはＰＲＯ５００分光計（１Ｈ周波数：５００ＭＨｚ）で実施した。試料を、ガラスアンプルからＣＤＣｌ３またはｄ６−ＤＭＳＯ中で調製した。各試料を約１０ｍＭ濃度に調製した。
【０３１２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
試料を３〜３５°２θで走査した。材料を、Ｋａｐｔｏｎフィルム上に載せたウェルへと穏やかに圧縮した。次いで、試料をＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計に載せて透過モードで実行し、以下の実験条件を使用して分析した：
生データ元                            ＸＲＤ測定値
開始位置［°２Ｔｈ．］              ３．００６６
終了位置［°２Ｔｈ．］              ３４．９８６６
ステップサイズ［°２Ｔｈ．］ ０．０１３０
走査ステップ時間［ｓ］              ６７．９３７７
走査タイプ                            連続
ＰＳＤモード                          走査
ＰＳＤ長［°２９］                     ３．３５
オフセット［°２９］        ０．００００
発散スリットタイプ                    固定
発散スリットサイズ［°］            １．００００
検体長［ｍｍ］                １０．００
測定温度［℃］                ２５．００
陽極物質                              Ｃｕ
Ｋ−アルファ１［Å］        １．５４０６０
Ｋ−アルファ２［Å］        １．５４４４３
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比        ０．５００００
発生装置設定                          ４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメーター半径［ｍｍ］： ２４０．００
焦点距離−発散スリット［ｍｍ］       ９１．００
入射ビームモノクロメーター   なし
スピニング                             なし
【０３１３】
熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
およそ５ｍｇの物質を、蓋を取ったアルミニウム鍋に量り取り、同時熱重量／示差熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に載せて室温で平衡化した。次いで、試料を１０℃／分の速度で２５℃〜３００℃に加熱し、その間、試料重量の変化をあらゆる示差熱事象と共に記録した（ＤＴＡ）。窒素をパージガスとして３００ｃｍ３／分の流速で使用した。
【０３１４】
不安定な溶媒和物を用いる場合、湿らせた物質をアルミニウム鍋に添加し、恒量が観察されるまで３００ｃｍ３／分の窒素流下で乾燥させた。
【０３１５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
およそ５ｍｇの物質をアルミニウムＤＳＣ鍋に量り取り、穴の開いたアルミニウム蓋で密閉せずに封止した。次いで、試料の鍋をＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（冷却器を装備）に載せた。試料及び標準物質を１０℃／分の加熱速度で最大２２０℃（指定がない限り）まで加熱し、得られた熱流応答をモニターした。続いて、試料を１０℃／分の冷却速度で２０℃まで冷却し、あらゆる熱事象を記録した。次いで、最初の加熱実行と同じパラメータを使用して、２回目の加熱実行を実施した。
【０３１６】
不安定な溶媒和物を用いる場合、湿らせた物質をアルミニウムＤＳＣ鍋に添加し、物質が目に見えて乾燥したことが分かるまで窒素流下で乾燥させた。
【０３１７】
実施例１  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物（Ａ））の調製手順。
【化７】
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【０３１８】
ステップ１：イソプロピル２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製。
【化８】
2021523208.tif 000012
【０３１９】
メカニカルスターラー、温度計、及び還流コンデンサーを備えた２ＬのＲａｄｌｅｙリアクターに、イソプロピル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（１００ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１．２Ｌ、１２ｖｏｌ）を室温で充填した。混合物を３℃に冷却し、顆粒ＡｌＣｌ３（６５．５ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）を２回に分けて添加した（ＩＴ３〜１２℃、ジャケット設定０℃）。白色スラリーを１５〜２５℃で６０分間攪拌した。１−メチルインドール（５９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１．０６当量）を一度に添加した（ＩＴ２０〜２１℃）。ＤＭＥ（１００ｍＬ）を使用して、１−メチルインドールの移動を促した。反応混合物を３５℃で２４時間エージングした。試料（１ｍＬ）を、ＨＰＬＣ分析用に５時間及び２４時間で取り出した（ＴＭ１１９５）。
【０３２０】
５時間で反応物は７０％の変換を示したが、２４時間後には所望の変換を達成した（≦９８％）。
【０３２１】
反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、１時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、ＤＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体（ＡｌＣｌ３複合体）をリアクターに戻して充填し、続いて２−ＭｅＴＨＦ（１Ｌ、１０ｖｏｌ）、及び水（４００ｍＬ、４ｖｏｌ）を充填した。混合物を１０分間攪拌した。攪拌を停止して、層を分離させた。有機相を水（２００ｍＬ、２ｖｏｌ）で洗浄した。組み合わせた水相を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ、１ｖｏｌ）で再抽出した。
【０３２２】
後処理中に、少量の生成表題化合物が結晶化を開始した。後処理中の温度は、約２５〜４０℃でなければならない。
【０３２３】
組み合わせた有機相を、軽度の真空下で３００〜３５０ｍＬに濃縮した（ＩＴ４０〜６１℃）。内部温度を５０℃〜６０℃に維持しながら、ヘプタン（５５０ｍＬ）を充填した。得られたスラリーを２５℃で１５分かけて冷却し、１時間エージングして（１９〜２５℃）、得られた固体を濾過によって単離した。
【０３２４】
生成物を５０℃で真空下において３日間乾燥させ、１０８．１ｇ（７７％収率）の表題化合物を１００％の純度（ＡＵＣ）で黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．５３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ５．１９  （ｓｐｔ，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２５  −  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８２  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３２５】
ステップ２：イソプロピル２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製。
【化９】
2021523208.tif 000013
【０３２６】
アセトニトリル（１．４Ｌ、１６．５ｖ）中のステップ１の生成物（８５．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−フルオロ−２−メトキシ−５ニトロアニリン（５７．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰＴＳＡ一水和物（１３．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、０．２７当量）の混合物を、窒素下で２ＬのＲａｄｌｅｙリアクター中において７６〜８１℃に加熱した。ＩＰＣは、１９時間で反応が完了したことを示した。
【０３２７】
反応混合物を２５℃に冷却し、水（８０ｍＬ）を一度に充填した（充填中のＩＴを２５℃から１９℃まで下げた）。反応混合物を２１℃で１時間エージングし、次いで得られた固体を濾過によって単離した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、高真空中において５０℃〜６０℃で４４時間乾燥させて、１２１．５ｇの表題化合物（９８％収率）をＨＰＬＣ純度１００％ａ／ａで得て、ＮＭＲはＰＴＳＡがパージされたことを示した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．０２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ５．０９  （ｓｐｔ，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝１３．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．０３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３２８】
ステップ３：イソプロピル２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製。
【化１０】
2021523208.tif 000014
【０３２９】
５０Ｌのフラスコに、１．５００ｋｇのステップ２の生成物（３．１モル、１．０当量）、６３９．０ｇのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（６．３ｍｏｌ、２当量）、及び２１ＬのＭｅＣＮを充填した。得られたスラリーを７時間、還流状態で混合した。反応物を一晩冷却した。水（１６．５Ｌ）を添加してから、固体を単離した。固体の単離後、２．２５Ｌの水中で２．２５ＬのＭｅＣＮを洗浄して表題化合物を得た。固体を真空下において７５℃で乾燥させた。乾燥固体のＨＰＬＣ純度ａ／ａ％は９９．３％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．０９  −  ２．１３  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１９  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．４９  −  ２．５２  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．２９  −  ３．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ５．１０  （ｓｐｔ，  Ｊ＝６．１９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０７  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８６  −  ８．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３３０】
ステップ４：イソプロピル２−（（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）−アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製。
【化１１】
2021523208.tif 000015
【０３３１】
ステップ３の生成物（１．５０１ｋｇ、２．６７ｍｏｌ、１．００当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６４％含水、１２５．０ｇ、０．０１１当量）の混合物に、２−ＭｅＴＨＦ（１７．７Ｌ）を２０Ｌの圧力リアクター中で添加した。ＩＰＣが完全に変換したことを示すまで（１１時間、反応生成物９９．０％）、混合物を６〜１０ｐｓｉ  Ｈ２で、かつ４０℃で水素化した。反応混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、パッドをＭｅＴＨＦ（合計で２．５Ｌ）ですすいだ。濾液を、結晶化するまで冷蔵庫内においてＮ２下で保存した。
【０３３２】
ＩＴ２３〜３４℃を維持しながら、２−ＭｅＴＨＦのおよそ７４％を減圧下で蒸発させた（リアクター内の残留量は、およそ４．８Ｌであった）。混合物に、滴下漏斗によって１５分かけてｎ−ヘプタン（６Ｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で一晩エージングした。翌日、壁上の固体をこすり取ってスラリー中にそれらを取り込み、固体を濾過によって単離した。単離した固体を５％ＭｅＴＨＦを含有するｎ−ヘプタン（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（７５℃、３０ｉｎＨｇ）、１２８７ｇ（９１％収率）の表題化合物を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：純度９９．７％。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．２１  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．３７  −  ２．４４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．６８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．７４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．６０  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．０８  （ｓｐｔ，  Ｊ＝６．１９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８０  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０８  −  ７．１５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．１９  −  ７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９４  −  ８．０１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３３４】
ステップ５：イソプロピル２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−（３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製。
【化１２】
2021523208.tif 000016
【０３３５】
無水ＤＣＭ（８．５Ｌ）中のステップ４の生成物（１．２８４ｋｇ、２．４１５ｍｏｌ、１．０当量）及び３−（フェニルスルホニル）プロピオン酸（０．５５２８ｋｇ、２．５８０ｍｏｌ、１．０７当量）の混合物を２℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（０．３１０ｋｇ、２．３９９ｍｏｌ、１．０当量）で処理した。内部温度を０℃〜８℃に維持しながら、反応混合物に、４０分かけて５０％ｗ／ｗのＴ３ＰのＭｅＴＨＦ（１．７５６ｋｇ、２．７５９ｍｏｌ、１．１４当量）溶液を充填した。混合物を０℃〜５℃で１５分間攪拌し、次いで３０分かけて１５℃に加温し、次いで１５℃〜３０℃で６０分間保持した。
【０３３６】
反応物を水（１７９ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いでＤＩＥＡ（４３９ｇ）を一度に充填した。得られた混合物を１５分間エージングし、次いで５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（７．３Ｌ）を用いて２２〜２５℃で処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６．１４２Ｌ）で逆抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５．５Ｌ）で洗浄した。
【０３３７】
有機抽出物を６．５Ｌに濃縮し、ＥｔＯＨ、２００プルーフ（１４．３ｋｇ）で希釈して、混合物を真空下（２３〜２５ｉｎＨｇ／ＩＴ４０〜６０℃）で１２．８Ｌの残留量まで濃縮した。
【０３３８】
残留スラリーをＥｔＯＨ、２００プルーフ（２８．８Ｋｇ）で処理し、６９℃に加熱して希薄スラリーを得た。反応混合物を２時間かけて１５℃まで冷却し、１５℃で窒素下において一晩保存した。
【０３３９】
翌日、混合物を５℃に冷却し、３０分間エージングした。得られた固体を濾過によって単離し、ＥｔＯＨ（２×２．１６ｋｇ）で洗浄して乾燥させ、１．７６９ｋｇ（１００％収率）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ純度９９．８５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０８  −  １．１９  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．１５  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．３２  （ｔ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．６６  −  ２．７６  （ｍ，  ５  Ｈ）  ２．８８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．４８  （ｑｄ，  Ｊ＝７．０３，  ５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６０  −  ３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．４０  （ｔ，  Ｊ＝５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０４  （五重項，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０１  −  ７．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６７  −  ７．８２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．９８  −  ８．００  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．１４  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６１  −  ８．７０  （ｍ，  ３  Ｈ）  １０．０９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３４０】
ステップ６：イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物（Ａ））の調製。
【化１３】
2021523208.tif 000017
【０３４１】
ステップ５の生成物（１．６００ｋｇ、２．１９８ｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１９．５ｋｇ）中に溶解し、−１℃〜１℃で２Ｍ  ＫＯＳｉ（ＣＨ３）３のＴＨＦ（２．７２Ｌ、５．４４ｍｏｌ、２．４７当量）を用いて処理した。ＫＯＳｉ（ＣＨ３）３を５分かけて、リアクタージャケット設定−５℃〜１０℃で添加した。２Ｍ  ＫＯＳｉ（ＣＨ３）３溶液を、８７１ｇのＫＯＳｉ（ＣＨ３）３テクニカルグレード（９０％）を３．０５６Ｌの無水ＴＨＦ中に溶解させることによって調製した。
【０３４２】
反応混合物を６０分間エージングした。温度を２〜７℃に維持しながら、飲料水（２２Ｌ）を１１０分かけて反応混合物に充填した。得られた懸濁液を３〜７℃で６０分間エージングし、生成物を濾過によって単離して（粗生成物の単離中における濾過速度を１．２５Ｌ／分とした）、飲料水（２×１．６Ｌ）で洗浄し、一晩、次いで高真空中において１２時間４５℃で空気乾燥させて、１．１８６ｋｇの粗表題化合物を得た（９２％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．１１  （ｄ，  Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．１１  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．２８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．３８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．５５  −  ２．６７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．６９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．３８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．３６  −  ３．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５４  −  ３．７０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．７５  −  ３．８２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝５．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９９  （ｄｔ，  Ｊ＝１２．３５，  ６．３０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．７５  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９５  −  ７．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１７  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６２  −  ７．７１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７１  −  ７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ８．０９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ８．５３  −  ８．６７  （ｍ，  ３  Ｈ）  １０．０３  （ｓ，  ２  Ｈ）．
【０３４３】
ステップ７：イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの多形Ｉ型（遊離塩基化合物（Ａ））の調製。
【０３４４】
方法１：ステップ６の粗生成物（１．１３０ｋｇ）をＥｔＯＡｃ（３０．１ｋｇ）中において７５℃で溶解させ、研磨濾過し（１．２μｍインラインフィルター）、続いて濾液を残留物が１４Ｌとなるように濃縮する（濃縮中のＩＴは５８〜７０℃である）ことによって、ステップ６の粗生成物を再結晶させた。残留スラリーを７０分かけて０℃まで冷却し、次いで０〜２℃で３０分間エージングした。単離したら生成物を恒量まで乾燥させて、１．００７ｋｇ（８９％の回収率）の表題化合物を多形Ｉ型として得た。純度（ＨＰＬＣ、ａ／ａ％、９９．８０％）。
【０３４５】
あるいは、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型は、以下のステップで調製または精製される。
【０３４６】
遊離塩基化合物（Ａ）をＤＣＭ中でスラリー状にした。懸濁液を濾過し、３２ｇの固体遊離塩基を単離した。母液を濃縮して懸濁液を得て、これを濾過して遊離塩基化合物（Ａ）の第２バッチ（２５ｇ）を得た。次いで、母液を、５％メタノールのＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。遊離塩基化合物（Ａ）の純粋なカラム画分を組み合わせて濃縮し、遊離塩基化合物（Ａ）の第３バッチ（２８ｇ）を得た。
【０３４７】
遊離塩基化合物（Ａ）の３つのバッチを組み合わせてＤＣＭ中に溶解させた。混合物を濾過して蒸発乾固させ、遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型を淡黄色固体として得た（８２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．７５  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．２８  （ｓ，  １  Ｈ）  ２．２０  （ｓ，  １  Ｈ）  ２．２８  （ｓ，  ８  Ｈ）  ２．７３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．９０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ）  ３．９０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ５．０２  （ｄｔ，  Ｊ＝１２．４５，  ６．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７１  −  ５．７６  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．３６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１６．６３，  １０．０９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９５，  １．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１３  −  ７．１８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２９  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ７．９２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．９１  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．８１  （ｓ，  １  Ｈ）  １０．１７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）
【０３４８】
遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータを、図１及び以下の表３に示す。
表３
【表３】
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【０３４９】
遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型に関するＤＳＣデータを図２に示す。プロファイルは、開始温度が約１８２．５℃、融解が１８５．８℃、関連エンタルピーが９５．５ｍＪ／ｍｇの吸熱転移を示している。ＤＳＣ実験を最大２４０℃で実施した。
【０３５０】
遊離塩基化合物（Ａ）の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＡＴデータを図３に示す。プロファイルは、開始温度が約１８１．９℃の吸熱転移を示し、これは約２５０℃を超えて著しい分解が生じるまで０．６％の質量損失を伴う。急激な吸熱のエンタルピーを、７５．８ｍＪ／ｍｇと測定した。
【０３５１】
方法２：化合物（Ａ）の遊離塩基を、溶液が飽和するまで溶媒中に溶解させた。溶媒は、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソブチル、メタノール、２−メトキシエタノール、２−ＭｅＴＨＦ、またはメチルイソブチルケトンであり得る。溶液を室温で静置し、溶媒をゆっくりと蒸発させた。結晶化が生じた後に固体を単離すると、ＸＲＰＤは、それが化合物（Ａ）遊離塩基の多形Ｉ型であることを示した。
【０３５２】
方法３：およそ２００ｍｇの化合物（Ａ）遊離塩基のジオキサン溶媒和物に、水（６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１週間スラリー状にした。白色懸濁液を濾過によって収集し、乾燥させた。ＸＲＰＤは、それが化合物（Ａ）遊離塩基の多形Ｉ型であることを示した。
【０３５３】
実施例２  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートスクシネート（化合物（Ａ）のコハク酸塩）の調製。
【化１４】
2021523208.tif 000019
【０３５４】
方法１：イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（９５ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を２Ｌのガラスリアクター中に充填し、コハク酸のエタノール溶液（１９．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．０２当量を、３７℃でＥｔＯＨ、２００プルーフ、９８０ｍＬ中に溶解させた）で処理した。追加のＥｔＯＨを使用してフラスコ及びフィルターをすすぎ（２８５ｍＬ）、リンス液を反応混合物に添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、１時間エージングして、次いで５時間かけて１０℃まで冷却した。生成物を濾過によって単離し、ＥｔＯＨ（２×９０ｍＬ）で洗浄して４０℃で１５時間乾燥させて、１０９ｇの表題化合物（９６％収率）を得た。純度（ＨＰＬＣ、ａ／ａ％、９９．６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１１  （ｄ，  Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．２０  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．３０  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．７２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．３１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．７７  −  ３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．９９  （ｄｔ，  Ｊ＝１２．５９，  ６．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．２７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１６．６３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８７，  １０．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９７  −  ７．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６１  −  ７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．１７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．５７  −  ８．７１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．８４  （ｓ，  １  Ｈ）  １０．１４  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３５５】
方法２：イソプロピル２−メチルＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１０．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びコハク酸（２．１７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０７当量）の混合物を、０．１℃／分の速度で７２時間、周囲温度〜４０℃の温度でサイクルさせた。マグネチックスターラーバーを使用してスラリーを攪拌した。７２時間後、スラリーを周囲温度に冷却し、焼結漏斗に通して真空濾過によって単離した。濾過を約２分間継続し、得られた固体を２−メチルＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中において４０℃で６時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートスクシネート多形Ｉ型（１１．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９２％収率）をオフホワイト固体として得た。純度：９９．８％
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．２３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．３０  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．４１  （ｓ，  ４  Ｈ）  ２．４６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．７２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．７９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ５．０１  （五重項，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７６  −  ５．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９５，  １．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９１，  １０．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝７．１０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．６７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  １０．０５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３５７】
方法３：イソプロピル２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）を２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２０２．８ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。別のバイアル中で、コハク酸（４０．８ｍｇ、１．０当量）を２−メチルＴＨＦ（１．０ｍＬ）に添加した。スラリーをコハク酸溶液に５分かけて添加し、得られた混合物を、４時間サイクルで４８時間かけて周囲温度（約２２℃）〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体物質を真空濾過によって単離し、２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）で洗浄して真空下において約２２℃で７２時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートスクシネート多形Ｉ型（１７７ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０３５８】
化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータを、図４及び以下の表４に示す。
表４
【表４−１】
2021523208.tif 000020
【表４−２】
2021523208.tif 000021
【０３５９】
表５は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型に関する単位格子寸法を示す。
表５
【表５】
2021523208.tif 000022
【０３６０】
化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルを図５に示す。プロファイルは、開始温度が約１７６．１℃、融解が１７８．５℃、関連エンタルピーが９９．５ｍＪ／ｍｇの吸熱転移を示している。
【０３６１】
化合物（Ａ）コハク酸塩のコハク酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図６に示す。プロファイルは、開始温度が約１７６．４℃の吸熱転移を示し、これは２５℃〜３００℃までの１０℃／分の温度変化速度で、最大１５０±２℃で０．１％の質量損失、続いて最大１７５℃で１．２％の質量損失を伴い、約１７６．４℃〜約１７８．５℃で分解する。
【０３６２】
方法４：イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ）に、水飽和酢酸エチル（６ｍＬ）の溶液を添加した。得られた懸濁液に、コハク酸（８９ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を４０℃に加温し、濃い懸濁液を観察した。水（１ｍＬ）を添加して固体を溶解させた。溶液を室温まで冷却し、バイアルの蓋を緩めて溶媒をゆっくりと蒸発させた。１８時間後に懸濁液を得て、これを濾過し、次いで真空下で乾燥させて４００ｍｇの固体を得て、これを化合物（Ａ）のコハク酸塩多形ＩＩＩ型として同定する。
【０３６３】
方法５：イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（約２００ｍｇ）を、水飽和ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中において周囲温度でスラリー状にした。スラリーにコハク酸溶液（５００μＬのＭｅＯＨ中に４１ｍｇ、１．０当量）を添加して溶解させた。水（５０μＬ）を添加して含水量を増加させた。得られた溶液を、０．４５ｔｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して濾過し、透明な溶液に少量の事前に調製したＩＩＩ型物質を用いてシーディングを行い、約２℃で７２時間保存した。得られた固体をＸＲＰＤによって分析すると、コハク酸塩多形ＩＩＩ型として示した。物質を約２℃で保存し、適宜単離のみ行った。
【０３６４】
化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＸＲＰＤデータを、図７及び以下の表６に示す。
表６
【表６−１】
2021523208.tif 000023
【表６−２】
2021523208.tif 000024
【０３６５】
表７は、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形ＩＩＩ型に関する単位格子寸法を示す。
表７
【表７】
2021523208.tif 000025
【０３６６】
実施例３  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートヒドロブロミド（化合物（Ａ）の臭化水素酸塩）の調製。
【０３６７】
２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートに添加して、移動スラリーを得た。ＨＢｒ水溶液（２００μＬ、１．６６Ｍ、１．０当量）を、攪拌しながら２−メチルＴＨＦスラリーに滴下して赤色油を得て、続いて淡黄色溶液になるまで溶解させた。溶液を、４時間サイクルで２４時間かけて周囲温度（約２２℃）〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体物質を真空濾過によって単離し、２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）で洗浄して真空下において約２２℃で６時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートヒドロブロミドＩ型（２０９ｍｇ、８９％収率）を得た。
【０３６８】
化合物（Ａ）の臭化水素酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータを、図８及び以下の表８に示す。
表８
【表８−１】
2021523208.tif 000026
【表８−２】
2021523208.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１４  （ｄ，  Ｊ＝６．２３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８１  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．２６  −  ３．３７  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝１．４２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ５．０２  （五重項，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７７  −  ５．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９８，  １．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９１，  １０．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０３  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７４  −  ７．９１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．５６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．６５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．３７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．５１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３６９】
化合物（Ａ）の臭化水素酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルを図９に示す。プロファイルは、開始２３６．５℃で生じた単一の急激な吸熱を示している。試料の過度な分解を避けるために、ＤＳＣ分析は最大でも２６０℃までとして実施した。
【０３７０】
化合物（Ａ）コハク酸塩の臭化水素酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図１０に示す。プロファイルは、開始２３６．０℃で観察した単一の急激な吸熱を示し、関連エンタルピーが９９．６ｍＪ／ｍｇである。
【０３７１】
実施例４  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートヒドロクロリド（化合物（Ａ）の塩酸塩）の調製。
【０３７２】
２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２０２．６ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。ＨＣｌ水溶液（２００τＬ、１．６６Ｍ、１．０当量）を、攪拌しながら２−メチルＴＨＦスラリーに滴下して淡黄色溶液を得た。得られた溶液を、ＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して濾過し、周囲条件（約２２℃）下で７２時間蒸発させ、続いて２４時間真空乾燥し、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートヒドロクロリドＩ型を得た。試料が完全に蒸発したため、回収率は１００％と仮定した。
【０３７３】
化合物（Ａ）の塩酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータを、図１１及び以下の表９に示す。
表９
【表９−１】
2021523208.tif 000028
【表９−２】
2021523208.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１４  （ｄ，  Ｊ＝６．２３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８１  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．２６  −  ３．３７  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝１．４２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ５．０２  （五重項，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７７  −  ５．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９８，  １．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９１，  １０．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０３  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７４  −  ７．９１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．５６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．６５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．３７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．５１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３７４】
化合物（Ａ）の塩酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルを図１２に示す。プロファイルでは、加熱の開始から大きく幅の広い吸熱を観察し（同伴溶媒の損失）、その直後に開始約１８６℃で急激な吸熱が示されている。
【０３７５】
化合物（Ａ）コハク酸塩の塩酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図１３に示す。プロファイルは、加熱の開始から約１．６％の質量を徐々に損失していることを示し、これは同伴溶媒に起因すると思われる。１００〜１５０℃の間のＴＧＡ記録では急激な増加／減少を伴う異常な応答が示され、これは実行を繰り返しても存在した。このパターンの正確な理由は不明だが、物質から溶媒が急速に失われること（バブリング）に起因する可能性があり得る。最後に小さな吸熱を１９９．５℃の最小値で観察してから、約２１０℃で分解が開始された。
【０３７６】
実施例５  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートスルフェート（化合物（Ａ）の硫酸塩）の調製。
【０３７７】
２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９９．２ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。Ｈ２ＳＯ４水溶液（２００μＬ、１．７７Ｍ、１．０当量）を、攪拌しながら２−メチルＴＨＦスラリーに滴下し、淡黄色／濁った上相及び油状で濃赤色の下相を有する二相溶液を得た。二相溶液に少量の硫酸塩Ｉ型（約１％ｗ／ｗ）を用いてシーディングを行い、周囲温度（約２２℃）で１時間静置した。１時間後、シーディング物質は赤色油／ゴムの結晶化を引き起こし、淡黄色固体を得た。得られた固体を、２−メチルＴＨＦ水性媒体中において４時間サイクルで２４時間、周囲温度〜４０℃の温度でサイクルさせた。温度サイクル後、物質を真空濾過によって単離し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。その後、物質を真空下において約２２℃で、ＭｇＳＯ４の存在下で７２時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートスルフェートＩ型（１５７ｍｇ、６８％収率）を得た。
【０３７８】
化合物（Ａ）の硫酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータを、図１４及び以下の表１０に示す。
表１０
【表１０−１】
2021523208.tif 000030
【表１０−２】
2021523208.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１２  −  １．１６  （ｍ，  ７  Ｈ）  １．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．９０，  ８．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．７５  −  １．８７  （ｍ，  １  Ｈ）  １．９１  −  １．９７  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８３  （ｄ，  Ｊ＝３．７８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．２５  −  ３．３６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．５６  （ｔｄ，  Ｊ＝７．９８，  ６．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝１．４２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ５．０３  （五重項，  Ｊ＝６．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７８  −  ５．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９８，  １．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９１，  １０．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０３  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．６７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７７  −  ７．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．５５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６８  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．２１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．４７  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３７９】
化合物（Ａ）の硫酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルを図１５Ａ及び１５Ｂに示す。ＤＳＣ法を、１００℃付近での急激な質量損失の性質を検査するために改変した。用いたＤＳＣ法は、以下の温度プロファイルを含んだ：２０℃〜１８０℃（第１加熱サイクル）、１８０℃〜２０℃（第１冷却サイクル）、２０℃〜２４０℃（第２加熱サイクル）、２４０℃〜２０℃（第２冷却サイクル）、２０℃〜２４０℃（第３加熱サイクル）。
【０３８０】
第１ＤＳＣ加熱サイクルでは、単一の幅広い吸熱を８８．２℃の最小値で観察し、これは同伴／結合溶媒の損失に起因すると思われた。第２加熱サイクルでは、１２１．９℃でのガラス転移の可能性、続いて開始１９７．６℃で大きな吸熱、関連エンタルピーが３６．５ｍＪ／ｍｇであることが強調された。
【０３８１】
化合物（Ａ）の硫酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図１６に示す。プロファイルは、加熱の開始から約１．０％の質量を徐々に損失していることを示し、これは同伴溶媒に起因すると思われる。その後、約５．０％の急激な質量損失を開始約１００℃で示し、２回の関連する幅広い吸熱を伴った（１１８．０℃及び１４５．６℃の最小値）。融解している可能性が高い最後の大きな吸熱は、開始１９２．４℃で発生し、関連エンタルピーは４０．４ｍＪ／ｍｇである。
【０３８２】
実施例６  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートトシレート（化合物（Ａ）のトシル酸塩）の調製。
【０３８３】
２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９８．８ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。別のバイアル中で、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７．４ｍｇ、１．０当量）を２−メチルＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液をＡＰＩスラリーに５分かけて滴加した。ゴム状の赤色固体がすぐに沈殿したのを観察し、これを周囲温度（約２２℃）で振盪しながらゆっくりと再溶解させた。溶液を、４時間サイクルで２４時間かけて周囲温度〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体を真空濾過によって単離し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。その後、物質を真空下において約２２℃で、ＭｇＳＯ４の存在下で７２時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートトシレートＩ型（１２９ｍｇ、５０％収率）を得た。
【０３８４】
化合物（Ａ）のトシル酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータを、図１７及び以下の表１１に示す。
表１１
【表１１−１】
2021523208.tif 000032
【表１１−２】
2021523208.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．１５  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．２５  （ｄ，  Ｊ＝６．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．６４  −  １．９５  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．００  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１１．６３，  ６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．６３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７９  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．０７  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．４０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．２０  （ｔ，  Ｊ＝５．６０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．８６  −  ３．９８  （ｍ，  ６  Ｈ）  ５．０２  （ｄｔ，  Ｊ＝１２．４５，  ６．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５９  −  ５．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．７９，  １．９７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６５  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．７５，  １０．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１３  −  ７．２５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４９  −  ７．６７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．４２  −  ８．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．８９  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．０５  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  １０．５８  −  １０．８０  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０３８５】
化合物（Ａ）のトシル酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルを図１８に示す。プロファイルは、開始１６６．８℃で単一の急激な吸熱を示し、関連エンタルピーが６３．１ｍＪ／ｍｇである。
【０３８６】
化合物（Ａ）のトシル酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図１９に示す。プロファイルは、約１００℃から約０．４％の質量を徐々に損失していることを示し、これは１２６．４℃の最小値での非常に浅い吸熱と関連している。その後、約０．４％のより急激な質量損失を観察し、開始１６５．５℃で関連する幅広い吸熱（融解）を伴い、関連エンタルピーは５４．８ｍＪ／ｍｇであった。
【０３８７】
実施例７  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートメシレート（化合物（Ａ）のメシル酸塩）の調製。
【０３８８】
アニソール（３ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２００．４ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。別のバイアル中で、ＭｓＯＨ（アニソール中で１．７１Ｍ）のストック溶液を調製し、その２００μＬ（１．０当量）を５分かけてＡＰＩスラリーに添加した。ゴム状の赤色固体がすぐに沈殿したのを観察し、これを周囲温度（約２２℃）で振盪しながらゆっくりと再溶解させた。溶液を、４時間サイクルで９６時間かけて周囲温度〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体を真空濾過によって単離し、真空下において約２２℃で、ＭｇＳＯ４の存在下で２４時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートメシレートＩＩＩ型（１７６ｍｇ、７５％収率）を得た。
【０３８９】
化合物（Ａ）のメシル酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＸＲＰＤデータを、図２０及び以下の表１２に示す。
表１２
【表１２−１】
2021523208.tif 000034
【表１２−２】
2021523208.tif 000035
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０７  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．７７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８５  −  ２．８９  （ｍ，  ９  Ｈ）  ３．１３  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ）  ３．３１  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．８３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．８９  −  ３．９５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ５．０３  （ｄｔ，  Ｊ＝１２．４５，  ６．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７８  −  ５．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．７９，  １．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７１  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９１  −  ７．０５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２２  −  ７．３７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．６０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．４９  −  ８．７０  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．８８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．０８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．７３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  １１．０９  −  １１．２７  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０３９１】
化合物（Ａ）のメシル酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＤＳＣプロファイルを図２１に示す。プロファイルは、最初の幅広い吸熱を開始９５．４℃で示し、続いてより大きな吸熱を開始１６５．０℃で示す。
【０３９２】
化合物（Ａ）のメシル酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図２２に示す。プロファイルは、加熱の開始から約１．４％の質量を徐々に損失していることを示し、これは同伴溶媒に起因すると思われる。その後、約８．５％のより急激な質量損失を観察し、開始９２．４℃で関連する幅広い吸熱を伴った。０．５当量のアニソールが、７．４％の質量損失に相当することになるという点に留意すべきである。小さな吸熱が続き（開始１６５．４℃）、続いてより急激な吸熱（１８４．８℃の最小値）が発生し、関連する質量損失は約１．６５％である。
【０３９３】
実施例８  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートオキサレート（化合物（Ａ）のシュウ酸塩）の調製。
【０３９４】
２−メチルＴＨＦ（２．４ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１６０．９ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。別のバイアル中で、シュウ酸（２５．２ｍｇ、１．０当量）を２−メチルＴＨＦ（０．８ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液をＡＰＩスラリーに５分かけて滴加した。ゴム状の黄色固体がすぐに沈殿したのを観察した。混合物を、４時間サイクルで２４時間かけて周囲温度（約２２℃）〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体物質を真空濾過によって単離し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。その後、物質を真空下において約２２℃で、ＭｇＳＯ４の存在下で７２時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートオキサレートＩＩＩ型（１４６ｍｇ、７９％収率）を得た。
【０３９５】
化合物（Ａ）のシュウ酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＸＲＰＤデータを、図２３及び以下の表１３に示す。
表１３
【表１３−１】
2021523208.tif 000036
【表１３−２】
2021523208.tif 000037
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  −  ０．９６  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．０５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．９１  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．２３  −  １．３６  （ｍ，  ７  Ｈ）  ２．２５  −  ２．４９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．６５  （ｓ，  ４  Ｈ）  ２．８２  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．１６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．３１  （ｔ，  Ｊ＝５．９５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．９８  −  ５．０６  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．８３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．７５，  １．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７２  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９８  −  ７．０９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２１  −  ７．２８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９１  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．９１  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．９９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．８３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３９７】
化合物（Ａ）のシュウ酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＤＳＣプロファイルを図２４に示す。プロファイルは、加熱の開始から最初の幅広い吸熱を８０．６℃の最小値で示す。その後の大きな吸熱は、開始１４６．９℃で発生し、関連エンタルピーは７４．７ｍＪ／ｍｇである。試料の過度な分解を避けるために、ＤＳＣ分析は最大でも１８０℃までとして実施した。
【０３９８】
化合物（Ａ）のシュウ酸塩の多形ＩＩＩ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図２５に示す。プロファイルは、開始１４４．８℃で発生する関連する幅広い吸熱と共に観察した３．８％の急激な質量損失を示し、関連エンタルピーは７３．５ｍＪ／ｍｇである。
【０３９９】
実施例９  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートフマレート（化合物（Ａ）のフマル酸塩）の調製。
【０４００】
方法１：２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２０８．０ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。別のバイアル中で、フマル酸（４０．０ｍｇ、１．０当量）を２−メチルＴＨＦ（１．０ｍＬ）に添加した。ＡＰＩスラリーをフマル酸スラリーに５分かけて添加し、得られた混合物を、４時間サイクルで２４時間かけて周囲温度（約２２℃）〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体物質を真空濾過によって単離し、２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）で洗浄して真空下において約２２℃で２４時間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートフマレートＩＩ型（２３３ｍｇ、９４％収率）を得た。
【０４０１】
化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型に関するＸＲＰＤデータを、図２６及び以下の表１４に示す。ある特定の実施形態では、化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型は、およそ８．１±０．２０、１０．２±０．２０、１２．５±０．２０、１５．５±０．２０、及び２１．６±０．２０度の２シータで表されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４０２】
別の実施形態では、化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型は、およそ８．１±０．２０、１０．２±０．２０、１２．５±０．２０、１５．５±０．２０、１８．９±０．２０、１９．７±０．２０、２１．６±０．２０、及び１５．５±０．２０度の２シータで表されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４０３】
別の実施形態では、化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型は、およそ８．１±０．２０、１０．２±０．２０、１０．９±０．２０、１２．５±０．２０、１３．８±０．２０、１５．１±０．２０、１５．５±０．２０、１８．９±０．２０、１９．７±０．２０、２１．６±０．２０、２２．２±０．２０、２３．２±０．２０、及び２４．７±０．２０度の２シータで表されるＸ線粉末回折パターンを有する。
表１４
【表１４】
2021523208.tif 000038
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１１  −  １．１６  （ｍ，  ６  Ｈ）  ２．４４  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．６５  −  ２．７３  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．０６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．７９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．８１  −  ３．８７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ５．０１  （五重項，  Ｊ＝６．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７４  −  ５．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９５，  １．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．５８  −  ６．６７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．０２  −  ７．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．９３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０４０５】
化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型に関するＤＳＣプロファイルを図２７に示す。プロファイルは、開始２１０．８℃で単一の大きな吸熱を示し、関連エンタルピーが９６．６ｍＪ／ｍｇである。試料の過度な分解を避けるために、ＤＳＣ分析は最大でも２５０℃までとして実施した。
【０４０６】
化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図２８に示す。プロファイルは、２００℃を超えて分解が開始するまで質量損失の徴候は全く見られなかったことを示す。単一の急激な吸熱が開始２１１．３℃で発生し、関連エンタルピーは９１．１ｍＪ／ｍｇである。
【０４０７】
方法２：アニソールをイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートに添加して、移動スラリーを得た。別のバイアル中で、フマル酸をアニソールに添加した。ＡＰＩスラリーをフマル酸溶液に５分かけて添加し、得られた混合物を、４時間サイクルで２４時間かけて周囲温度（約２２℃）〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体物質を真空濾過によって単離し、アニソールで洗浄して真空下で乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートフマレートＩ型（２３３ｍｇ、９４％収率）を得た。
【０４０８】
化合物（Ａ）のフマル酸塩の多形ＩＩ型に関するＸＲＰＤデータを、図２９及び以下の表１５に示す。
表１５
【表１５−１】
2021523208.tif 000039
【表１５−２】
2021523208.tif 000040
【０４０９】
実施例１０  イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートヒップレート（化合物（Ａ）の馬尿酸塩）の調製。
【０４１０】
２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）をイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２１０．４ｍｇ）に添加して、移動スラリーを得た。別のバイアル中で、馬尿酸（６６．６ｍｇ、１．０７当量）を２−メチルＴＨＦ（１．０ｍＬ）に添加した。ＡＰＩスラリーを馬尿酸スラリーに５分かけて添加し、得られた混合物を、４時間サイクルで２４時間かけて周囲温度（約２２℃）〜４０℃の温度でサイクルさせた。得られた固体物質を真空濾過によって単離し、２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）で洗浄して真空下において約２２℃で４日間乾燥させて、イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートヒップレートＩ型（１９６ｍｇ、７１％収率）を得た。
【０４１１】
化合物（Ａ）の馬尿酸塩の多形Ｉ型に関するＸＲＰＤデータを、図３０及び以下の表１６に示す。
表１６
【表１６−１】
2021523208.tif 000041
【表１６−２】
2021523208.tif 000042
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．３１  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．３０  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．４３  −  ２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．６９  −  ２．７３  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．７３  （ｓ，  １  Ｈ）  ３．８７  −  ３．９３  （ｍ，  ５  Ｈ）  ５．０１  （五重項，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７５  −  ５．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９８，  １．９３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９１，  １０．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０２  −  ７．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４７  −  ７．５７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．７５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．４２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．７６  （ｔ，  Ｊ＝５．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８３  （ｓ，  １  Ｈ）  １０．０７  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０４１３】
化合物（Ａ）の馬尿酸塩の多形Ｉ型に関するＤＳＣプロファイルを図３１に示す。プロファイルは、開始２０１．２℃で単一の大きな吸熱を示し、関連エンタルピーが１１１ｍＪ／ｍｇである。試料の過度な分解を避けるために、ＤＳＣ分析は最大でも２４０℃までとして実施した。
【０４１４】
化合物（Ａ）の馬尿酸塩の多形Ｉ型に関するＴＧ／ＤＡＴプロファイルを図３２に示す。プロファイルは、約２００℃で分解が開始するまで質量損失の徴候は全く見られなかったことを示す。単一の急激な吸熱が開始２０１．７℃で発生し、関連エンタルピーは８８．６ｍＪ／ｍｇである。
【０４１５】
実施例１１  試料の特性分析
【０４１６】
１．蒸気吸着分析（ＧＶＳ、吸湿性）
【０４１７】
およそ１０ｍｇの試料をメッシュ蒸気吸着天秤皿に置き、Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＩＧＡＳｏｒｐ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒの天秤に載せた。試料を、４０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）から１０％の増分で９０％ＲＨまでの傾斜プロファイルに供し、安定した重量が達成されるまで（９８％のステップ完了）各ステップで試料を維持した。吸着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を乾燥させた（最初に９０％ＲＨから０％ＲＨまで、最後に４０％ＲＨの出発点に戻した）。次いで、吸着／脱着プロファイルを繰り返し、二重サイクルプロットを得た。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性の決定を可能にした。表１７は、化合物（Ａ）のいくつかの塩及び化合物（Ａ）の遊離塩基に関するある特定の特性を示す。
表１７
【表１７】
2021523208.tif 000043
＊ＧＶＳパーセンテージは、９０％ＲＨでの％取込みを指す。
【０４１８】
２．安定性ストレス試験
【０４１９】
およそ５ｍｇの適切な試料を２ｍＬの透明ガラスバイアル中に入れ、バイアルを全て周囲光、４０℃／７５％ＲＨ、及び８０℃の条件下でそれぞれ７日間蓋をしない状態で保存した。周囲光試料は、蓋をしない状態でベンチ上に室温でそのままにした。８０℃試料は、蓋をしない状態で８０℃のオーブン中に入れた。表１８に示す通り、試料を各ストレス条件下での純度についてＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによって分析した。
表１８
【表１８】
2021523208.tif 000044
【０４２０】
３．熱力学的水溶解度試験
【０４２１】
脱イオン水（５００μＬ、ｐＨ６．９７）を約３０ｍｇの適切な試料に添加し、スラリーを周囲温度で２４時間振盪した。得られた固体物質を遠心分離によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した一方で、濾液を濃度決定のためにＨＰＬＣによって分析した。得られた濾液のｐＨも決定した。
【０４２２】
表１９は、塩及び遊離塩基の形態におけるそれぞれの化合物（Ａ）の溶解度を提供する。
表１９
【表１９】
2021523208.tif 000045
【０４２３】
実施例１２  第１相／第２相の最初の結果
【０４２４】
化合物（Ａ）は、エクソン２０の挿入を含む、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２変異の活性化に対して強力で選択的な前臨床活性を有する、治験中のチロシンキナーゼ阻害剤である。化合物（Ａ）の第１相／第２相のファースト・イン・ヒューマン、非盲検、多施設共同試験を実施し、最初の結果を得た。標準治療に抵抗性を示す進行性ＮＳＣＬＣの患者に、用量漸増フェーズで経口用量（５〜１２０ｍｇ）の化合物（Ａ）を毎日施した。化合物（Ａ）を、化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型として提供した。化合物（Ａ）を、賦形剤を全く含まないカプセル内薬物として製剤化して経口投与した。予備的な抗腫瘍活性（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による）、安全性及び薬物動態が、少なくとも１回の用量を受けた患者について報告されている。
【０４２５】
結果：初期期間中、３４名の患者（年齢中央値６０歳、女性６５％、２回以上の過去の抗がん療法８８％、表２０を参照のこと）を処置し、データカットオフ時に化合物（Ａ）を続けていたのは１０名であった。ＡＵＣ０−２４，ｓｓは、有効ｔ１／２が約１６（範囲６〜２６）時間の用量範囲にわたって、用量に比例して増加した。最も一般的な処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ、患者の２０％以上）は、下痢（４７％）、悪心（２６％）、及び倦怠感（２１％）であった。２名以上の患者におけるグレード３以上のＴＥＡＥ（疾患の進行を除く）：呼吸困難肺炎（各ｎ＝２、６％）。２つの用量制限毒性では、両方とも肺炎が報告された（８０ｍｇ、グレード３、１２０ｍｇ、グレード５）。１４名の評価可能な患者のうち、３名は部分奏効（ＰＲ）を示し（８０ｍｇ、ｎ＝２、両者とも確認、１２０ｍｇ、単独、ＰＲの確認待ち）、６名は安定疾患（ＳＤ）を示し（４０ｍｇ、ｎ＝３、８０ｍｇ、ｎ＝２、１２０ｍｇ、ｎ＝１）、５名は最良効果として進行性疾患（ＰＤ）を示した（４０ｍｇ、ｎ＝３、８０ｍｇ、ｎ＝１、１２０ｍｇ、ｎ＝１）。ＰＲまたはＳＤの全ての患者は、ＥＧＦＲエクソン２０の挿入を有した。
【０４２６】
表２０：ベースライン特性
【表２０】
2021523208.tif 000046
ａ１名の患者（２０ｍｇ）は、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２変異の両方を有し、１名の患者（８０ｍｇ）は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入＋Ｔ７９０Ｍを有した。
【０４２７】
実施例１３：第１相試験／第２相試験／用量漸増試験
【０４２８】
実施例１２に記載したものと同じ第１相／第２相試験の一部として、用量漸増試験を実施した。２０１８年１月３０日時点で５２名の患者を登録した。以下の人数の患者を、用量漸増で評価した７つの用量レベルの各々で処置した：５ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝４）、１０ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝５）、２０ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝５）、４０ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝６）、８０ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝７）、１２０ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝１１）、１６０ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝６）、１８０ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝４）及び４０ｍｇ  ＢＩＤ（ｎ＝４）。１６０ｍｇ（ＱＤ）を、最大耐量（ＭＴＤ）として同定した。有効性、安全性、及びＰＫデータに基づいて、１６０ｍｇ  ＱＤを、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）の最終選択を通知するために進行中の拡大フェーズにおいて１６０ｍｇ及び１２０ｍｇ  ＱＤ用量で複数回サイクルの安全性／忍容性及び臨床活性をさらに評価するまで、ＲＰ２Ｄとして暫定的に同定した。１６０ｍｇ  ＱＤを選択する理論的根拠は、以下の考察に基づいた：（１）ＥＧＦＲエクソン２０挿入は、ＥＧＦＲエクソン２０領域中に異種バリアントを含み、１６０ｍｇ  ＱＤが、全てではないにしろ、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の大部分を阻害するのに十分な曝露を達成する可能性があること、及び（２）より高度なＣＮＳ曝露の可能性があるため、１６０ｍｇ  ＱＤ用量も脳転移に対して活性を示す可能性があること。全身作用を最適化し、ＣＮＳ疾患を制御するために、化合物（Ａ）の最も安全性の高い用量を使用することについて強い理論的根拠がある。
【０４２９】
拡大フェーズ
【０４３０】
用量漸増フェーズを拡大フェーズまで継続した。データカット日現在において、患者の３８．４％（５２名中２０名）が治験処置を継続した。中止の主な理由は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って進行性疾患（ＰＤ）（２６．９％）及び有害事象（ＡＥ）（１５．４％）と記録している。
【０４３１】
５２名の患者のうち、４６名（８８．５％）の患者が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、４１名（７８．８％）の患者が少なくとも１つの処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）を経験し、２０名（３８．５％）の患者が、少なくとも１つの処置下で発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験し、５名（９．６％）の患者が少なくとも１つの処置関連ＳＡＥを経験した。グレード３のＴＥＡＥは、患者全体のうち５１．９％（５２名中２７名）で発生した。
【０４３２】
疾患安定化が、４０ｍｇ  ＱＤコホートで報告され始めた。化合物（Ａ）による処置後に少なくとも１回の疾患評価を受けた患者の疾患評価を、表２１に示す。応答した全ての患者は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を有し、過去に白金系化学療法、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ、またはＰＤ−１阻害剤による処置を受けていた。
【０４３３】
表２１：疾患評価
【表２１】
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略語：ＣＲ、完全奏効、ＰＲ、部分奏効、ＱＤ、１日１回、ＳＤ、安定疾患。
ａ未確認。
【０４３４】
４０ｍｇ  ＱＤコホートでは、３名の患者が安定疾患（ＳＤ）を有していると報告された。８０ｍｇ  ＱＤ以上のコホートでは、合計で５名の患者が客観的奏効（データカットオフ時に８０ｍｇ  ＱＤでは２名で部分奏効［ＰＲ］を確認、１２０ｍｇ  ＱＤでは１名で完全奏効を確認、１６０ｍｇ  ＱＤでは２名でＰＲの確認待ち）を有すると報告され、さらに１８０ｍｇ  ＱＤでの１名を含む６名の患者がＳＤを有した。
【０４３５】
実施例１４：拡大及び延長フェーズ
【０４３６】
試験中に合計で１０１名の患者を、化合物（Ａ）のコハク酸塩に曝露した。試験に参加した全ての患者が以前に処置を受け、過去に少なくとも１回の全身的な抗がんレジメンを受けている。合計で９９名（９８．０％）の患者が少なくとも１つの処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験し、５９名（５８．４％）が少なくとも１つのグレード３以上のＴＥＡＥを経験し、９２名（９１．１％）が少なくとも１つの処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）を経験し、３０名（２９．７％）が少なくとも１つのグレード３以上のＴＲＡＥを経験し、３６名（３５．６％）が少なくとも１つの処置下で発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験し、１１名（１０．９％）が少なくとも１つの処置関連ＳＡＥを経験し、１９名（１８．８％）が処置の中止につながるいずれかのＴＥＡＥを経験した。１６０ｍｇ  ＱＤ用量で処置した４６名の患者（漸増及び拡大コホート１〜４）のうち、４５名（９７．８％）が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、２６名（５６．５％）が少なくとも１つのグレード３以上のＴＥＡＥを経験し、４３名（９３．５％）が少なくとも１つのＴＲＡＥを経験し、１９名（４１．３％）が少なくとも１つのグレード３以上のＴＲＡＥを経験し、９名（１９．６％）が少なくとも１つのＳＡＥを経験し、６名（１３．０％）が少なくとも１つの処置関連ＳＡＥを経験し、５名（１０．９％）が処置の中止につながるいずれかのＴＥＡＥを経験した。漸増及び拡大コホート１の２８名の患者を１６０ｍｇ  ＱＤで処置し、彼らの全てがＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を有した。２８名の患者のうち、２６名の患者がベースライン後の疾患評価を少なくとも１回受けていたか、またはその予定であって、有効性分析に含まれていた。全奏効率（ＯＲＲ）（最良効果）及び病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、それぞれ５３．８％（９５％ＣＩ：３３．３７％、７３．４１％）及び８８．５％（９５％ＣＩ：６９．８５％、９７．５５％）であって、７名で部分奏効（ＰＲ）を確認、６名でＰＲ確認待ちの未確認、及び１０名が安定疾患（ＳＤ）であったことを含んだ。化合物（Ａ）に対する奏効（ＰＲ、ＣＲ）を、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ及びがん免疫療法剤を含むこれまでの処置療法にかかわらず、患者で観察した。
【０４３７】
本試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照単回漸増用量試験（パート１）、続いて化合物（Ａ）の薬物動態（ＰＫ）に対する低脂肪食の効果に関する非盲検クロスオーバー評価（パート２）、及び健康な対象中における化合物（Ａ）カプセル内薬物（ＤｉＣ）（試験）対ＤｉＣ（参照）の相対的バイオアベイラビリティのクロスオーバー評価（パート３）である。化合物（Ａ）は、最大で１６０ｍｇの単回経口用量まで健康な対象中において安全かつ十分に忍容された。健康な対象ではＳＡＥは一切報告されなかった。表２２は、第１相／第２相試験設計を示す。
表２２
【表２２】
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【０４３８】
実施例１５：臨床薬理学及び薬物動態
【０４３９】
実施例１３及び１４における試験の用量漸増部分は、ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２０エクソン２０変異または他のＥＧＦＲの稀な変異を有するＮＳＣＬＣ患者において１６０ｍｇ  ＱＤで決定した最大耐量を用いて完了させた。試験の第２相部分を開始し、２つの１６０ｍｇ  ＱＤコホート（脳転移が有りまたは無しの、ＥＧＦＲエクソン２０変異体ＮＳＣＬＣ患者）で試験を拡大し、１２０ｍｇコホートにさらに多くの患者を引き続き登録した。
【０４４０】
臨床ＰＫデータは、試験の用量漸増部分からのデータを含む。化合物（Ａ）を、５、１０、２０、４０、８０、１２０、１６０及び１８０ｍｇの用量レベルで、２８日間の処置サイクルで１日１回経口投与した。上述の通り、化合物（Ａ）を化合物（Ａ）のコハク酸塩の多形Ｉ型として提供した。化合物（Ａ）を、賦形剤を全く含まないカプセル内薬物として製剤化して経口投与した。ミリグラム（ｍｇ）で同定した投与量は、化合物（Ａ）の遊離塩基の重量に基づいている。図３３、３４は、ＮＳＣＬＣ患者における、化合物（Ａ）の１日１回の経口投与後における化合物（Ａ）の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【０４４１】
図３３及び３４：ＮＳＣＬＣ患者における、化合物（Ａ）の１日１回の経口投与後における化合物（Ａ）の平均血漿濃度−時間プロファイル
【０４４２】
化合物（Ａ）を、空腹時に１日１回継続して経口投与する。化合物（Ａ）は経口投与後に体循環に吸収され、化合物（Ａ）のＣｍａｘを１日用量の４〜６時間後に観察した。複数回用量投与後における１日目のサイクル２の化合物（Ａ）ＡＵＣ２４は、５〜１８０ｍｇ  ＱＤの用量範囲にわたって、ほぼ用量に比例して増加した。化合物（Ａ）のＱＤ経口投与は、ＡＵＣ２４でおよそ１．５倍の蓄積をもたらした。蓄積に基づく実効半減期の幾何平均（範囲）は、およそ１５時間（６〜２７時間）であった。化合物（Ａ）の蓄積、化合物（Ａ）のピーク／トラフ比、及び化合物（Ａ）の２つの活性代謝物に関するモル代謝産物／親Ｃａｖ比は、５〜１８０ｍｇ  ＱＤ範囲において化合物（Ａ）用量に依存せず、これは時間依存的阻害（ＴＤＩ）または自己誘導の明らかな傾向がないことを示唆していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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