(57)【要約】患者特有の血行動態パラメータを計算する方法を記載する。該方法は、血管内圧測定デバイスを用いて動脈における少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップと、及び医用撮像機器から動脈の少なくとも１つの医用画像を撮像するステップとを備え、動脈の少なくとも１つの医用画像は少なくとも１つの圧力測定値と同期するものとする。圧力測定値及び医用画像の双方をコンピュータシステムに供給して、少なくとも１つの医用画像から血流を計算し、少なくとも２つの動脈圧力低下及びそれらに対応する血流成分から動脈のパラメータを計算し、また血流及び動脈のパラメータに基づいて１つ又は複数の患者特有の血行動態パラメータを計算する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
・血管内圧力測定デバイスを用いて動脈内の少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップと、
・医用撮像機器から前記少なくとも１つの圧力測定値と同期する、動脈の少なくとも１つの医用画像を撮像するステップと、
・前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像の双方を計算システムに供給するステップと、
・前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算するステップと、
・少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれに対応する血流成分から動脈のパラメータを計算するステップと、及び
・前記血流及び前記動脈のパラメータに基づいて、患者特有血行動態パラメータを計算するステップと
を備える、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、血流の２つの条件で実施し、前記動脈のパラメータを計算するステップは、前記血流の２つの条件で測定された前記少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれに対応する血流成分を用いて、動脈のパラメータの二次方程式を解くステップを含む、方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、前記血流の２つの条件は、より多い血流条件及びより少ない血流条件を含み、方法は、さらに、より多い血流条件にする薬剤を投与するステップを備え、この後、より多い血流条件の下で前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップを行う、方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、前記より多い血流条件の誘発は、部分充血又は満充血を誘発する造影剤又は充血剤を注入することによって行う、方法。
【請求項５】
請求項３又は４記載の方法において、さらに、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップを微小血管膨張剤の注入と同期調整するために、前記より多い血流条件の誘発時に音声信号を発生するステップを備える、方法。
【請求項６】
請求項３〜５のうちいずれか１項記載の方法において、方法はさらに、前記動脈内に放射線吸収造影媒剤を導入するステップを備え、前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、さらに、
前記少なくとも１つの医用画像において、前記動脈の長さに沿って変化する動脈直径を測定するステップと、
前記動脈における前記放射線吸収造影媒剤の伝播を追跡し、また前記動脈の第１ポイントＬ１から第２ポイントＬ２に伝播するに要する時間を測定するステップと、
を有し、
前記血流計算ステップは動脈内の平均血流を計算するため、次式すなわち、
【数１】
2021529015.tif 000021
の容積Ｖを前記伝播に要する時間で除算するステップを含む、方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、平面を画定する前記少なくとも１つの医用画像で、前記少なくとも１つの医用画像の前記平面に直交する動脈直径を測定するステップは、前記放射線吸収造影媒剤に対する濃度測定法を使用して、前記動脈断面における測定した明暗度に対しランベルト・ベールの法則を適用することによってｘの関数としてＤを測定するステップを含む、方法。
【請求項８】
請求項３〜７のうちいずれか１項記載の方法において、さらに、前記動脈内への充血剤の冠動脈内又は経皮的注入を使用するステップと、及び前記動脈のパラメータを使用して前記充血条件に関連する血流を計算するステップと、を備え、前記患者特有血行動態パラメータを計算するステップは、圧力低下及び前記計算した前記充血条件に関連する血流に基づく、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のうちいずれか１項記載の方法において、前記患者特有血行動態パラメータは微小血管抵抗を含む、方法。
【請求項１０】
請求項２記載の方法において、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、安静条件の下で、第１に少なくとも収縮期の一部分をカバーする収縮期中に、また第２に少なくとも拡張期の一部分をカバーする拡張期中に実施し、前記動脈のパラメータを計算するステップは、前記収縮期及び前記拡張期にそれぞれ測定及び計算された前記少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれらに対応する血流成分を使用して前記動脈のパラメータの二次方程式を解くステップを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のうちいずれか１項記載の方法において、さらに、前記動脈内で狭窄部の存在を同定するステップと、前記狭窄部の遠位側にある何ら狭窄部がないセグメントを同定するステップと、及び前記セグメントに沿って複数の圧力測定値を取得するステップとを備える、方法。
【請求項１２】
請求項１１項記載の方法において、前記狭窄部の存在を同定するステップは、前記動脈のパラメータのうち１つのパラメータを、前記動脈内で狭窄部の存在を同定するための所定閾値と比較するステップを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１１項記載の方法において、前記狭窄部の存在を同定するステップは、前記少なくとも１つの医用画像を使用して、５０％以上の内腔閉塞の存在を決定することによって前記動脈内での前記狭窄部の存在を同定するステップを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１１項記載の方法において、前記セグメントに沿って複数の圧力測定値を取得するステップは、血管内圧力測定デバイスの先端を前記セグメントの最も遠位の位置に送り、また前記血管内圧力測定デバイスを引き戻すことによって行う、方法。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のうちいずれか１項記載の方法において、さらに、前記セグメントに沿う前記複数の圧力測定値を使用し、またナビエ・ストークス方程式を数値的に解いてジオメトリベースの血流を計算するステップと、並びに前記動脈のパラメータ及び前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算するステップに対する補正に適用するため、したがって、前記狭窄部の存在を考慮する前記患者特有血行動態パラメータに対する補正を適用するため、前記ジオメトリベースの血流を使用するステップと、を備える、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のうちいずれか１項記載の方法において、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像をリアルタイムで同時に取得することによって、又は前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像にタイムスタンプ付けすることによって、同期させる、方法。
【請求項１７】
・血管内圧力測定デバイス及び医用撮像機器と通信する計算システムであり、命令及び前記血管内圧力測定デバイス及び医用撮像機器からのデータを記憶するメモリと、及び前記命令を実行するプロセッサであって、
・動脈内における前記血管内圧力測定デバイスから少なくとも１つの圧力測定値を受け取る、
・他の圧力デバイスから少なくとも１つの大動脈圧力を受け取る、
・前記医用撮像機器から動脈の少なくとも１つの医用画像を受け取る、
・前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算する、
・少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれらに対応する血流成分から前記動脈のパラメータを計算する、及び
・前記血流及び前記動脈のパラメータに基づいて、患者特有血行動態パラメータを計算する
ための命令を実行する、該プロセッサと、
を備える、システム。
【請求項１８】
請求項１７記載のシステムにおいて、前記血管内圧力測定デバイスは圧力ガイドワイヤである、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする、２０１８年年６月２７日出願の米国仮出願第６２／６９０,７５６号の優先権を主張する。
【０００２】
(a) 分野
本明細書で開示する本発明要旨は、概して、血行動態機能を評価する方法に関する。より具体的には、血管内圧測定デバイスを医用画像撮像と組み合わせて使用して血行動態パラメータを決定する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(b) 関連従来技術
冠動脈疾患は、現在では血流に対する冠動脈狭窄の影響を評価することによって診断される。臨床研究の大多数は、血流予備量比（ＦＦＲ：Fractional Flow Reserve）の測定に基づく冠動脈狭窄の治療が患者予後の改善に導くことを示した。ＦＦＲは遠位圧力（Ｐｄ）対近位圧力（Ｐａ）の比をとることにある。冠血流制限病変がない場合、ＦＦＲは１に等しい。血流制限が増大すると、ＦＦＲ値は低下する。ＦＦＲ比は、何ら病変がない同一動脈と比べた病変がある血流予備量比のパーセンテージで表現する。より具体的には、０.８０より高いＦＦＲ値の特定狭窄部位の治療は保留するとともに、ＦＦＲ値が０.８０以下である場合、その狭窄部位を治療することが患者予後の改善に導くことを示した。
【０００４】
ＦＦＲは心外膜狭窄の重症度を測定するが、微小血管機能不全の存在はＦＦＲ値を増大させて、病変の重症度を過小評価するおそれがある。冠血流予備能（ＣＦＲ：Coronary flow reserve）は、心外膜抵抗及び微小血管抵抗の双方に依存する。したがって、ＦＦＲとＣＦＲとの間における不一致は、病変部位を治療すべきか否かを決断する際に起こり得る。このＦＦＲとＣＦＲとの間における不一致は微小血管機能を考慮する正確な診断のための必要性を示している（非特許文献１：Bon-Kwon Koo, JACC, Vol. 10, No. 10, 2017参照）。急性心筋梗塞の最も多くの場合に正常な心外膜血流を回復するにも係わらず、高い割合の微小血管障害及び心筋壊死が残ることになる（非特許文献２：Niccoli G et al, J Am Coll Cardiol 2009; 54:281-292参照）。選択的冠動脈血管形成術は、術中の２０％にも達する心筋梗塞に関連し、微小塞栓術の結果であると考えられる（非特許文献３：Jaffe R et al., JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:695-704参照）。安定狭心症の症状を有する患者の大部分は正常な冠動脈を呈し、このため微小血管機能の修正は心筋虚血に関与する要因である（非特許文献４：Schwartz L et al., Arch Intern Med 2001; 161:1825-1833参照）。肥大性心筋症を有する患者において、微小血管機能不全は、左心室機能不全及び死亡の強い予測因子である（非特許文献５：Cecchi F et al, N Engl J Med 2003; 349:1027-1035参照）。微小血管抵抗は、ＳＴ-セグメント-上昇後の左心室及び臨床転帰に関連することが示された。虚血時間、ＳＴ-セグメント-上昇、血管造影紅潮等級、及びＣＦＲを含む心筋再かん流有効性における標準臨床的尺度と比較すると、微小血管抵抗は、重症度分類に関する優れた臨床的価値を有していることを示した、また不全な心筋再かん流に対する参考試験とみなすことができる（非特許文献６：Carrick D. et al., Circulation 2016, 134:1833-1847参照）。ＦＦＲではなく微小血管抵抗は、グレーゾーンＦＦＲ病変部における冠血流の改善に関する最強の予測因子である（非特許文献７：Niida T. et al, Catheter Cardiovasc Interv. 2018;1-11参照）。
【０００５】
近年、冠血流に対する理解は主に心外膜動脈に集中されてきたが、微小循環は虚血患者を診断する上で重要な役割を果たすことを示す証拠実体となりつつあり、究極的には最も適切な心筋再かん流治療プランになり得る。
【０００６】
しかし、微小血管抵抗の測定は、今日のカテーテル検査室（又はカテラボ）において慣行ではなく、これはすなわち、その方法は巧妙さを要し、また臨床的ワークフローが煩雑になるからである。微小血管抵抗は、一般的には、遠位圧力（Ｐｄ）を動脈内における血流で除算することによって計算する。遠位圧力は、通常は感圧ガイドワイヤを用いて測定する。血流を測定するには種々の方法が存在する。血液速度を測定するためには、ドップラー感知ガイドワイヤを使用することができる。この方法は、ワイヤ取扱い特性が悪いことに起因して、またドップラーセンサを有するワイヤ部分のオペレータ依存及び解剖学的構造依存である指向方向で血液速度測定が変化することに起因して次善策である。他の方法は、血液が動脈の遠位部分に到達するに要する時間に基づき、この場合、生理食塩水のボーラス投入時点と遠位に配置した温度感知ガイドワイヤによる検出時点との時間差を測定する、いわゆる熱希釈法を行う。熱希釈方法は、可変通過時間測定を招いて複数回の生理食塩水ボーラス投入を必要とする。さらに、患者間で動脈容積が一定であると仮定し、この場合最小冠動脈疾患であることをも仮定する。近年、新しい方法は、室温の生理食塩水の連続既知流量注入後における血液平均温度低下測定に基づく（非特許文献８：Aarnoudse W. et al., JACC, Vol. 50, N0. 24, 2007参照）。この最近の方法はより正確かつ再現可能性があると考えられるが、処置時間及びコストを追加させがちな特別カテーテル及びセットアップを使用する必要がある。ドップラーをベースとする方法を除いて、これら方法は、平均血流を測定し、またひいては時間依存血流及び時間依存微小血管抵抗を測定する能力を持たない（すなわち、血流及び抵抗が一定である代わりに時間の関数である場合に適用不可である）。
【０００７】
近年において、侵襲性圧力測定の必要がなく血流予備量比を決定することを考慮して、冠動脈の非侵襲性画像をベースとする圧力-血流特性を開発する多数の業績があった。血管造影、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、及び従来既知の他の非侵襲性撮像システムを用いて測定された患者特有の動脈ジオメトリは、これら非侵襲性患者血行動態評価の中心である。これら方法は、とりわけ動脈、微小血管系及び心臓の寄与を含む閉ループモデルを構築するステップを伴う。心臓及び微小血管系は、抵抗、インダクタンス及びキャパシタンスの集中したシステムでモデル化し、心臓は血流駆動力も含む。他方、動脈は、３次元（３Ｄ）計算モデル、低減次数計算モデル、動脈セグメントの特定形体に基づく異なるタイプのモデルを組み合わせたマルチスケールモデルのいずれかを用い、通常周知のナビエ・ストークス方程式を使用してモデル化する。動脈は、さらに、非侵襲性撮像システムから取得した動脈の患者特有ジオメトリを用いて動脈、又は動脈の所定セグメントにおける抵抗、インダクタンス及び／又はキャパシタンスを計算する解析若しくは半解析的モデル又は集中型モデルを使用してモデル化することもできる。
【０００８】
閉ループ系を解明する、ひいては動脈の圧力-血流特性を決定するためには、その系の境界及び初期条件を知得する必要がある。これら境界及び初期条件は評価対象患者に対して不明であるため、これらモデルは、通常すべて母集団の特性からのものである、平均微小血管抵抗、血管柔軟性、左心室収縮性のような汎用パラメータを使用する。これら仮定は、動脈の圧力-血流特性を計算する上で大きな誤差を生ずることになり得る。圧力-血流特性を計算するのに必要なすべての入力パラメータのうち、微小血管抵抗はすべての誤差の５９％にもなる（非特許文献９：Morris et al., JACC. Vol. 2, No. 4, 2017参照）。患者間における微小血管抵抗変動性は、実際に、閉ループモデルから計算されるとき、臨床結果に関して上述した通り観測されたように、圧力-血流特性の精度に直接的な影響を及ぼす。したがって、追加の患者特有測定値を使用することなく患者特有微小血管抵抗を決定することはできない。
【０００９】
「生理学的測定値を使用して画像ベースの血流計算を向上させる方法及びシステム（Method and system for enhancing image-based blood flow computations using physiological measurements）」と題した特許文献１（米国公開特許公報第２０１７／００３２０９７号）は、微小血管抵抗を計算するため種々の測定値を使用する。第１方法は、血流に等しいと仮定される投入造影剤が動脈の遠位部分に到達するための総移行時間（Ｔｍｎ）の測定ステップと、微小血管抵抗を得るため、このＴｍｎ値に測定遠位圧力（Ｐｄ）を乗算するステップとを含む。この方法は、患者特有でない一般平均動脈容積を仮定し、したがって、動脈における患者疾患を考慮していない。さらに、微小血管抵抗に基づく時間を何ら考慮していない。提案された他の方法は、種々の圧力-血流関係に侵襲性圧力又は血流測定値を付加すること、例えば、３次元計算流動力学（ＣＦＤ：Computation Flow Dynamic）、低減次数ＣＦＤ、動脈内の形体に基づく異なる圧力-血流関係を組み合わせるマルチスケール方法、解析若しくは半解析的方法、集中型モデル（抵抗、インダクタンス及びキャパシタンスモデル）に基づく。圧力又は血流測定値は、モデル精度を改善することに充てられる。しかし、これら方法は、冠動脈内における侵襲性デバイスの存在をフルに活用することはなく、これはすなわち、依然として圧力-血流／動脈ジオメトリ関係に大きな程度依存するからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国公開特許公報第２０１７／００３２０９７号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Bon-Kwon Koo, JACC, Vol. 10, No. 10, 2017
【非特許文献２】Niccoli G et al, J Am Coll Cardiol 2009; 54:281-292
【非特許文献３】Jaffe R et al., JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:695-704
【非特許文献４】Schwartz L et al., Arch Intern Med 2001; 161:1825-1833
【非特許文献５】Cecchi F et al, N Engl J Med 2003; 349:1027-1035
【非特許文献６】Carrick D. et al., Circulation 2016, 134:1833-1847
【非特許文献７】Niida T. et al, Catheter Cardiovasc Interv. 2018;1-11
【非特許文献８】Aarnoudse W. et al., JACC, Vol. 50, N0. 24, 2007
【非特許文献９】Morris et al., JACC. Vol. 2, No. 4, 2017
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、微小血管抵抗を信頼性高く測定するとともに、今日の臨床的ワークフローに適合するよう運用が迅速かつ容易であるシステムに対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の態様によれば、
・血管内圧力測定デバイスを用いて動脈内の少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップと、
・医用撮像機器から前記少なくとも１つの圧力測定値と同期する、動脈の少なくとも１つの医用画像を撮像するステップと、
・前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像の双方を計算システムに供給するステップと、
・前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算するステップと、
・少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれに対応する血流成分から動脈のパラメータを計算するステップと、及び
・前記血流及び前記動脈のパラメータに基づいて、患者特有血行動態パラメータを計算するステップと
を備える、方法を提供する。
【００１４】
一実施形態によれば、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、血流の２つの条件で実施し、前記動脈のパラメータを計算するステップは、前記血流の２つの条件で測定された前記少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれに対応する血流成分を用いて、動脈のパラメータの二次方程式を解くステップを含む。
【００１５】
一実施形態によれば、前記血流の２つの条件は、より多い血流条件及びより少ない血流条件を含み、方法は、さらに、より多い血流条件にする薬剤を投与するステップを備え、この後、より多い血流条件の下で前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップを行う。
【００１６】
一実施形態によれば、前記より多い血流条件の誘発は、部分充血又は満充血を誘発する造影剤又は充血剤を注入することによって行う。
【００１７】
一実施形態によれば、本発明方法は、さらに、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップを微小血管膨張剤の注入と同期調整するために、前記より多い血流条件の誘発時に音声信号を発生するステップを備える。
【００１８】
一実施形態によれば、本発明方法は、さらに、前記動脈内に放射線吸収造影媒剤を導入するステップを備え、前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、さらに、
前記少なくとも１つの医用画像において、前記動脈の長さに沿って変化する動脈直径を測定するステップと、
前記動脈における前記放射線吸収造影媒剤の伝播を追跡し、また前記動脈の第１ポイントＬ１から第２ポイントＬ２に伝播するに要する時間を測定するステップと、
を有し、
前記血流計算ステップは、動脈内の平均血流を計算するため、次式、すなわち、
【数１】
2021529015.tif 000003
の容積Ｖを前記伝播に要する時間で除算するステップを含む。
【００１９】
一実施形態によれば、平面を画定する前記少なくとも１つの医用画像で、前記少なくとも１つの医用画像の前記平面に直交する動脈直径を測定するステップは、前記放射線吸収造影媒剤に対する濃度測定法を使用して、前記動脈断面における測定した明暗度に対しランベルト・ベールの法則を適用することによってｘの関数としてＤを測定するステップを含む。
【００２０】
一実施形態によれば、本発明方法は、さらに、前記動脈内への充血剤の冠動脈内又は経皮的注入を使用するステップと、及び前記動脈のパラメータを使用して前記充血条件に関連する血流を計算するステップと、を備え、前記患者特有血行動態パラメータを計算するステップは、圧力低下及び前記計算した前記充血条件に関連する血流に基づく。
【００２１】
一実施形態によれば、前記患者特有血行動態パラメータは微小血管抵抗を含む。
【００２２】
一実施形態によれば、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、安静条件の下で、第１に少なくとも収縮期の一部分をカバーする収縮期中に、また第２に少なくとも拡張期の一部分をカバーする拡張期中に実施し、前記動脈のパラメータを計算するステップは、前記収縮期及び前記拡張期にそれぞれ測定及び計算された前記少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれらに対応する血流成分を使用して前記動脈のパラメータの二次方程式を解くステップを含む。
【００２３】
一実施形態によれば、本発明方法は、さらに、前記動脈内で狭窄部の存在を同定するステップと、前記狭窄部の遠位側にある何ら狭窄部がないセグメントを同定するステップと、及び前記セグメントに沿って複数の圧力測定値を取得するステップとを備える。
【００２４】
一実施形態によれば、前記狭窄部の存在を同定するステップは、前記動脈のパラメータのうち１つのパラメータを、前記動脈内で狭窄部の存在を同定するための所定閾値と比較するステップを含む。
【００２５】
一実施形態によれば、前記狭窄部の存在を同定するステップは、前記少なくとも１つの医用画像を使用して、５０％以上の内腔閉塞の存在を決定することによって前記動脈内での前記狭窄部の存在を同定するステップを含む。
【００２６】
一実施形態によれば、前記セグメントに沿って複数の圧力測定値を取得するステップは、血管内圧力測定デバイスの先端を前記セグメントの最も遠位の位置に送り、また前記血管内圧力測定デバイスを引き戻すことによって行う。
【００２７】
一実施形態によれば、本発明方法は、さらに、前記セグメントに沿う前記複数の圧力測定値を使用し、またナビエ・ストークス方程式を数値的に解いてジオメトリベースの血流を計算するステップと、並びに前記動脈のパラメータ及び前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算するステップに対する補正に適用するため、したがって、前記狭窄部の存在を考慮する前記患者特有血行動態パラメータに対する補正を適用するため、前記ジオメトリベースの血流を使用するステップと、を備える。
【００２８】
一実施形態によれば、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像をリアルタイムで同時に取得することによって、又は前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像にタイムスタンプ付けすることによって、同期させる。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、血管内圧力測定デバイス及び医用撮像機器と通信する計算システムであり、命令及び前記血管内圧力測定デバイス及び医用撮像機器からのデータを記憶するメモリと、及び前記命令を実行するプロセッサであって、
・動脈内における前記血管内圧力測定デバイスから少なくとも１つの圧力測定値を受け取る、
・他の圧力デバイスから少なくとも１つの大動脈圧力を受け取る、
・前記医用撮像機器から動脈の少なくとも１つの医用画像を受け取る、
・前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算する、
・少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれらに対応する血流成分から前記動脈のパラメータを計算する、及び
・前記血流及び前記動脈のパラメータに基づいて、患者特有血行動態パラメータを計算する
ための命令を実行する、該プロセッサと、
を備える、システムを提供する。
【００３０】
一実施形態によれば、前記血管内圧力測定デバイスは圧力ガイドワイヤである。
【００３１】
本発明開示の他の特徴及び利点は、添付図面と組み合わせた以下の詳細説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】実施形態による、動脈内の圧力測定値を取得する血管内圧測定デバイスを示す概略的断面図である。
【図２】
【図３】実施形態による、拡張期血流測定値及び充血性媒剤で血行動態パラメータを決定する方法を示すフローチャートである。
【図４】実施形態による、収縮期及び拡張期の血流測定値で、またいかなる充血性媒剤もない状態で血行動態パラメータを決定する方法を示すフローチャートである。
【図５】実施形態による、収縮期及び拡張期の血流測定値で、またいかなる充血性媒剤もなく幾何補正した状態で血行動態パラメータを決定する方法を示すフローチャートである。
【図６】実施形態による、分岐を有する動脈内の圧力測定値を取得する血管内圧測定デバイスを示す概略的断面図である。
【図７】実施形態による、異なるセグメントに異なる狭窄部を離隔させて示すセグメント化した動脈内の圧力測定値を取得する血管内圧測定デバイスを示す概略的断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
添付図面にわたり同様の形体は同様の参照符号で示すことに留意されたい。
【００３４】
実施形態による本発明方法は、血管内圧力測定デバイス（例えば、ガイドワイヤ）のような侵襲性圧力測定機器と、動脈の医用画像を撮像する医用撮像機器のような非侵襲性機器との同時（又は同期）組合せを伴う。この方法は、血流の適正測定に依存する他の値を決定するよう、より精密に血流を決定するためのものである。
【００３５】
最近の従来技術による方法において一般的であるような侵襲性機器に変えて非侵襲性機器を使用する、またこのことは上述したような欠点を伴う非侵襲性機器使用の代わりに、本発明による方法は双方ともに使用する。この組合せにより、血管内圧力測定デバイスからの精密圧力測定を可能にし、また動脈のジオメトリ及び動脈内の血流データに対してリアルデータを有する血行動態パラメータの計算をリアルタイムで個人特定化する医用画像で補完する。このようにして、提案された非侵襲性機器からジオメトリ又は血流データが収集されなかった場合よりも、血行動態パラメータは、より高い精度で計算され、また動脈内における実際のリアルタイム条件をよりよく反映する。
【００３６】
本明細書記載の実施形態の目的は、臨床的ワークフローに適合した方法を提供することにあり、すなわち、標的動脈内における血流を測定又は推定できる、また血管内圧力測定とともに、微小血管抵抗、冠血流予備能（ＣＦＲ）及び血流予備量比（ＦＦＲ）のような血行動態パラメータを計算できる迅速かつ容易な方法を得るにある。さらに、正確な冠血流を取得するよう侵襲性圧力測定を冠動脈画像に組み合わせることも目的とし、これにより、血管内圧力測定と組み合わせるとき血行動態パラメータの計算を可能にする。
【００３７】
図１は、冠動脈疾患（ＣＡＤ：coronary artery disease）を有する患者の血行動態機能を評価するのに使用される代表的なセットアップを示す。心外膜動脈１は、動脈開口部４から遠位端部５に血流を導き、この遠位端部５で血液は酸素交換を生ずる微小血管系に進入する。微小血管抵抗は、ここに単一抵抗ＲＭで示す。心筋キャパシタンスのような他の生理学的機能を考慮に入れる微小血管系をモデル化することも可能であることは後で示す。代表的セットアップにおいて、案内カテーテル３を動脈開口部に配置する。案内カテーテルを使用して、動脈輪郭を明らかにするのに用いられる造影剤を送給し、圧力ガイドワイヤ２のような医用デバイスを動脈開口部及び冠動脈遠位に案内し、本明細書で大動脈圧Ｐａと称される動脈入口の血圧を測定する。大動脈圧は、血液を動脈内に強制的に流す境界条件として使用することができる。圧力ガイドワイヤによって測定された遠位圧力Ｐｄも境界条件として使用することができる。
【００３８】
図２は、血管系の機能的等価体を示す。開口部における血流及び圧力（近位圧力）はそれぞれＱ及びＰａで表すことができる。心外膜は、圧力低下Δｐを生じ、動脈の遠位端部における遠位圧力Ｐｄをもたらす狭窄部を含むことがあり得る。開口部と遠位端部との間に大きな分岐がないと仮定する場合、血流Ｑは一定になる。側方血管（側枝とも称される）も若干の患者に存在し得る。側枝は、通常圧力ガイドワイヤ測定ポイントＰｄに対して遠位位置、したがって、Ｐｄポイントと微小血管系との間における主要血管に接続する。側枝は微小循環系への付加的血流に寄与し、したがって、狭窄部にわたる血流及び圧力低下の双方を減少する。側枝からの血流は心外膜血流に付加するが、狭窄部前後の遠位圧力は変化せず、このことは、ＦＦＲ測定における側枝血流寄与を考慮に入れることを可能にする。ＦＦＲは以下の関係式１によって定義され、ここでＱＮは狭窄部（通常は動脈）がない場合の血流であり、ＱＳは狭窄部がある場合、応力条件の下、すなわち、満充血条件（通常はアデノシンのような負荷誘導剤によって誘発される）の下で得られる場合における双方の血流である。血流は圧力の一次関数であり、微小血管抵抗ＲＭはこれら関係量間における比例パラメータ、この場合、血流は微小血管圧力差及びこれに関連する抵抗ＲＭであると仮定するのは合理的である。微小血管抵抗ＲＭを考慮することは最小限であり、狭窄部があるか否かに変化せず、また静脈圧力（Ｐｖ）を考慮することは無視しうるもの（Ｐｖ≒０）であり、ＦＦＲは関係式１の最後の部分から得られる。
【数２】
2021529015.tif 000004
【００３９】
圧力ガイドワイヤから得られる遠位圧力測定値は、画像上で位置とともに圧力を同時記録することによって動脈の遠位位置に関連付けることができる。同時記録手段は、双方の値を同時に測定及び記録することを意味する。さらに、動脈に沿って１つより多い圧力測定値を取得し、画像における１つより多い圧力及び関連位置を同時記録することができる。さらにまた、画像の記録及び動脈に沿って測定した圧力とともに、圧力測定値各々に関連する画像上の位置を同時記録しながら、圧力ガイドワイヤを引き戻することができる。圧力センサがどこにあるか、及びおそらく圧力ガイドワイヤ２の先端部に設けられる放射線不透過性先端部に起因してX線不透過像がどこで急激に変化するかを、圧力ガイドワイヤ２の先端部端縁を検出することによって或る圧力測定値は動脈内で局限することができる。
【００４０】
従来技術のシステムは、精度又は容易性のいずれかを改善するよう侵襲性測定を画像と組み合わせることに傾注していたものであり、血行動態機能の計算は取得した画像のジオメトリに強く依存しており、３-Ｄ計算血行動態（ＣＦＤ）、低減次数ＣＦＤ、０（ゼロ）-Ｄ解析モデル、又は他の集中型モデルから動脈の圧力-血流特性を計算することによって行うものであった。これらすべてのモデルは、圧力-血流特性をモデル化するよう動脈のジオメトリに基づく。したがって、この実施形態の目的は、測定機器が行う最終的評価を改善するよう動脈のジオメトリに影響を受けにくい圧力-血流特性を開発することにある。
【００４１】
以下の実施形態は、データを取得、保存、処理、表示、送信するために使用される、又は使用及び測定したデータを後で示される、少なくとも１つのコンピュータを備えることが理解される。コンピュータは、処理ユニット、メモリ、必要な通信ポートを備え、信号上で論理演算を実施できるようにする任意なシステムであると理解されたい。
【００４２】
平均血流測定
第１実施形態は、３次元画像再構築する必要なく、動脈の局所的ジオメトリに対する依存度が少ない動脈特有血行動態パラメータを測定するよう提案された。放射線吸収造影剤を動脈開口部に導入する。造影剤の伝播を追跡し、またひいては血液が１つのポイントから他のポイントに伝播するのにかかる時間を決定することができる。
【００４３】
この造影剤伝播を追跡するための様々な従来技術の方法が存在し、これには「デジタル血管造影像から瞬間及び平均血流量を決定する方法及びシステム（Method and system for determination of instantaneous and average blood flow rates from digital angiograms）」と題する米国特許第５,１５０,２９２号、及び「脈管系内の液体流れを特徴付けている量を決定するための方法及びデバイス（Method of and device for determining quantities characterizing the flow of a liquid in a vascular system）」と題する米国特許第５,１５０,２９２号に記載の方法があり、これら双方の特許文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする。参照により本明細書に組み入れられるものとする特許文献１（米国公開特許公報第２０１７／００３２０９７号）は、血液が動脈の遠位部分に到達するのにかかる時間を測定するための類似方法を使用する。その従来技術文献における血流は、このとき、血液が動脈の遠位端部に到達する時間の逆数をとる（Ｑ〜１／Ｔｍｉｎ）熱希釈法によって血流を測定するのに使用されるのと同一の関係を用いて計算される。特定標的動脈の容積は母集団の平均動脈容積と同一であると仮定し、したがって、それは患者特有又は動脈特有のいずれでもない。温感ガイドワイヤを使用する熱希釈法は画像ベースのシステムではないため、探査下にある患者動脈の特有容積部へのアクセスが容易ではない。
【００４４】
本発明実施形態による方法は、むしろ標的動脈容積部を血流計算に結び付ける、及びひいては血行動態パラメータ計算に結び付けるステップを備える。動脈容積部は、以下の関係式２を解くことによって得ることができる。Ｌ１は造影剤追跡がスタートする初期位置、代表的には動脈の開口部であり、またＬ２は圧力ガイドワイヤの感圧部分が配置される位置である。Ｄ（ｘ）は、周知の端縁検出方法の使用により動脈輪郭を検出することによって測定される動脈直径である。この直径は動脈の長さに沿って、すなわち、動脈の中心線に沿って積分する。
【００４５】
体積流量Ｑｍｎは、動脈の容積部Ｖを造影剤がＬ１からＬ２まで移動するに要する時間で除算することによって計算する。微小血管抵抗ＲＭのような血行動態パラメータは、侵襲性遠位圧力測定値Ｐｄを体積流量Ｑｍｎで除算することによって計算する。冠血流予備能（ＣＦＲ）も、充血部で測定した血流を安静時（充血がない時）に測定した血流で除算することによって計算することができる。
【数３】
2021529015.tif 000005
【００４６】
関係式２は、動脈が円形であると仮定するとともに、管腔がほぼ円形ではないことがあり得る疾患動脈は想定しない。目視に基づいて、非円形性は動脈断面の過大評価又は過小評価に至るおそれがある。計算した総動脈容積部に対する影響は、過大評価及び過小評価は動脈長さにわたり相殺されるという事実によってかなり最小化される。局所的特有ジオメトリに極めて鋭敏なジオメトリベースのＣＦＤで導き出した任意な圧力-血流特性に対抗して、本発明方法は、全体ジオメトリに基づき、またひいては局所的ジオメトリ不正確さに対してはるかに鋭敏ではない。
【００４７】
この方法の非円形ジオメトリに対する相対的不感性にも係わらず、造影剤密度を用いて、すなわちデンシトメトリー法の使用により管腔面積精度を改善することができる。造影剤による放射線吸収は放射線が通過する吸収媒体の深さに依存すること（ランベルト・ベールの法則）は当業者にとって既知である。したがって、断面積で生ずる吸収を測定することによって動脈の垂直方向成分を推定することができる。
【００４８】
吸収媒体を透過する放射線レベルは以下の関係式５によって表現され、Ｉｉは入射放射線強度であり、ＩＴは透過放射線強度であり、ｔｈは吸収媒体の厚さ、すなわち見ている平面に直交する動脈深さであり、またαは造影剤吸収係数に対応する定数である。円形である、例えば、疾患がないと仮定される既知な同一動脈又は他の動脈における断面でＩＴ−ｃａｌを測定することによってαを推定できる。同様に、αを得るために案内カテーテルを使用することもできる。Ｉｉ−ｃａｌは、ＩＴ−ｃａｌの位置近傍であるが、動脈断面外側の値をとることによって得るとともに、ｔｈｃａｌは画像平面における動脈直径である。αは関係式６を用いて計算する。αを知ることによって、関係式７の使用により動脈直径を推定することができ、ここＩＴは直交直径を求めるための動脈断面の強度であり、Ｉｉはこの断面近傍であるが動脈外側の強度である。動脈近傍の強度Ｉｉを取得する代わりに、最初にデジタル減算血管造影（ＤＳＡ）法を適用することによって動脈外側の背景における任意なポイントを取得することができ、これは、造影剤を有する画像から造影剤のない画像を減算することによって背景形体を除去することから成る。関係式５〜７を考慮して、ピクセル強度の対数を減算しなければならない。
【数４】
2021529015.tif 000006
【００４９】
拡張期血流測定
或る動脈の圧力-血流関係をモデル化するために二次多項式を使用することができ、１次項は粘性摩擦に関し、２次項は血流分離に関する。従来技術において、多項式の項は、動脈ジオメトリを解析することによって、また動脈セグメントの各個に適合するジオメトリベースの解析モデルを適用するために動脈を断片化することによって見出される。したがって、とくに、狭窄部をモデル化するときには、正確な動脈ジオメトリに極めて影響を受け易く、複雑な狭窄部は、とくに、断面積の滑らかな変動率及び対称的遷移を有する理想化された狭窄部としてモデル化される。しかし、このようなジオメトリは現実には観測されることは決してなく、したがって、これら従来技術は結果に誤差を生じがちにする。
【００５０】
したがって、本発明の他の実施形態は、動脈ジオメトリに関連しないが、その代わりに機能的特徴に関する動脈特徴付け二次多項式の計算に基づく。
【００５１】
この方法の実施形態を図３で以下に説明し、この場合、画像と圧力測定値との間の同期性を仮定し、リアルタイムの双方モダリティを同時取得するか、又は双方の取得量にタイムスタンプ付けするかのいずれかを行う。造影剤が動脈の遠位端部に到達するに要する時間Ｔｍｎであって、一般的には１回の心拍サイクルよりも短い時間を考慮すると、この方法は、心拍サイクル内の血流が一定である場合、正確な血流測定をもたらす。しかし、若干の患者の右冠状動脈（ＲＣＡ）で収縮期血流が拡張期血流よりも多い２、３の例外を除いて、拡張期フェーズ中の血流は収縮期フェーズ中の血流よりも相当多い。ステップ１０において、血流が或る程度一定である心臓拡張期中に血流が多く伝播するため、上述の実施形態で示したように血流は測定されるが、体積流量測定は拡張期又は拡張期の一部分に限定される。拡張期中の血流がより多いものとして測定するのが好ましいものの、収縮期又は収縮期の一部分中にも同一測定を実施することができる。安静時の患者では、この拡張期体積流量ＱＲは、圧力低下ΔｐｉＲ＝（Ｐａｉ−Ｐｄｉ）Ｒとともに測定し、ｉは、所与のレート、代表的には１２５Ｈｚの圧力測定シーケンスに対応する指数である。負荷誘導剤（アデノシンのような）又はより一般的には微小血管膨張剤を用いて患者（ストレス付与患者）に充血を誘発させるとともに、患者が充血状態にある間に拡張期中に再び体積流量ＱＳ及び圧力低下ΔｐｉＳを測定する。微小血管膨張剤の使用により、先ず第１血流条件で測定値を取得し、次いで代表的には適正媒剤で誘発される微小血管膨張を伴う第２血流条件であって、結果として第１血流条件（通常血流を有し、第１血流条件に比べて血流が少ない）よりも血流が多くなる第２血流条件で測定値を取得する。
【００５２】
ステップ１１において測定した値を使用して、パラメータＡ及びＢを計算することができ、Ａ及びＢのための関係式８及び９を解くことによって動脈を特徴付けることができる。
【数５】
2021529015.tif 000007
であり、ＸはＲ（安静時）又はＳ（ストレス付与時）のいずれかを示し、またｎ２及びｎ１は血流が測定される期間（拡張期又は拡張期の一部分）の境界である。
【００５３】
動脈パラメータＡ及びＢを知ることによって、ステップ１２において、任意な圧力低下（Ｐａ−Ｐｄ）に関連する瞬間血流を計算することができる。次のステップでは関係式１１を用いて安静時又は充血時のいずれかにある患者の全心拍サイクルにわたる各圧力低下測定値Δｐｉ＝Ｐａｉ−Ｐｄｉのための血流ＱｉＸを計算する。体積流量は、最終的に関係式１１及び１２を使用して関心対象期間ｎ２、ｎ１にわたり計算することができ、ｎ２及びｎ１は、拡張期若しくは収縮期中のみで、又は他の時間フレーム中で全心拍にわたる値を得るよう選択される。
【数６】
2021529015.tif 000008
【００５４】
微小血管抵抗ＲＭは、次にステップ１３において、心拍全体、収縮期若しくは拡張期、安静時若しくは充血時のいずれかのような関心対象心拍の部分にわたり以下の関係式１３を用いて計算し、ここでＰｄＸは、ＱＸ（関係式１４）を計算するのに使用される期間と同一の関心対象期間にわたる平均遠位圧力である。さらに、充血時と安静時抵抗との間における比のような、微小血管抵抗の任意な組合せを計算することもできる。さらに、とりわけ以下の関係式１５を用いてＣＦＲのような他の指標を計算することもできる。すなわち、
【数７】
2021529015.tif 000009
であり、ここでｎ２及びｎ１は全心拍サイクルをカバーするよう選択される。他の境界値も、安静時血流に対する充血血流の比（すなわち、第１血流条件及び微小血管膨張剤投与の結果として第１条件におけるよりも多い血流を含む第２血流条件で行った測定値間の比）を計算するよう選択することができる。
【００５５】
対比誘発充血血流測定
連続充血は、種々の方法によって、最も一般的にはアデノシンの一定静脈内注入を使用して誘発することができる。静脈内アデノシン又は充血剤の連続注入は、しかし、すべてのカテーテル検査室、又は「カテラボ（cath lab）」において利用可能ではない。さらに、アデノシン又は他の薬剤の冠動脈内（ＩＣ：intra-coronary）ボーラス投与とともに、過渡充血を誘発することができる。ＩＣ誘発充血の持続時間は極めて短く、オペレータは充血剤注入と造影剤注入を同期させなければならないため、この方法は課題が多い。他の実施形態は、上述した実施形態で説明したように、安静条件（又は第１血流条件）における血流を測定するため１回の造影剤注入した直後に、血流条件を通常から高い状態へと変化させるよう血流を増加させる微小血管膨張剤として作用する第２造影剤注入を行い、これは造影剤により誘発された充血（又は第２血流条件）と若干同期させる。造影剤は、実際に満充血のほぼ８０％にまで充血を誘発することが知られている。満充血において、動脈パラメータＢの二次項が展開し、また圧力測定が造影剤ベースの血流測定と同期する限り、第２血流測定をする必要はなく、動脈パラメータＡ及びＢは適正な精度で測定されることになる。次に、測定したΔｐＳ及びΔｐＲをそれぞれ使用することによって安静条件及び充血条件に関する血流を計算することができる。
【００５６】
さらに以下に記載するように、血流及び圧力差は、全心拍サイクルにわたり、又は拡張期若しくは収縮期のみにわたり、測定することができる。微小血管抵抗及び他の血行動態パラメータは、上述の実施形態で説明したように、血流及び圧力を用い、心拍全体又は拡張期若しくは収縮期のような期間の一部分を使用して、計算する。
【００５７】
収縮期／拡張期血流測定
図４に示す他の好適な実施形態は、何ら充血剤を必要としない利点を有する。ステップ２０において、体積流量及び光圧力差（Ｐａ−Ｐｄ）は、上述の実施形態につき説明したように、心拍サイクルの所定期間中に造影剤の波面を追跡するとともに探査下動脈の容積を決定することによって、測定する。収縮期中及び拡張期中に血流が全く異なることを考慮すると、体積流量は、収縮期Ｑｓｙｓ及び拡張期Ｑｄｉａｓ中に個別に測定する。これら期間（収縮期対拡張期）は、第１血流条件及び第２血流条件として作用し、安静条件対充血条件に類似する。１回より多い造影剤注入が収縮期及び拡張期双方をカバーするために必要となり得る。さらに、音声信号を使用して、オペレータが適正時点で造影剤を注入するのに役立てることができる。
【００５８】
安静体積流量Ｑｓｙｓ及びＱｄｉａｓ、並びに安静平均圧力差Δｐｓｙｓ及びΔｐｄｉａｓから、上述の実施形態で説明したようにステップ２１で動脈パラメータＡ及びＢを計算する。
【００５９】
単一の心拍中における圧力差測定は、連続充血を必要とすることなく、またしたがって、圧力差ΔｐｉＳは、アデノシン等の冠動脈内ボーラス注入に続いて容易に測定される。ステップ２２で示すように、このとき、ΔｐｉＳを使用して、ステップ２１でＡ及びＢが見出される場合に、関係式１１の使用により瞬間血流ＱｉＳを計算する。
【００６０】
体積流量ＱｖＳ（又はＱｖＲ）及び遠位圧力ＰｄＳ（又はＰｄＲ）は関係式１２及び１４を用いて関心対象期間に関して計算する。
【００６１】
微小血管抵抗及び他の血行動態パラメータは上述した実施形態で説明したようにステップ２４で計算する。
【００６２】
ジオメトリベースモデルの血流測定向上
動脈内血流を測定するために上述した造影剤波面追跡方法の使用は、この目的のために適正な精度をもたらすが、結果をさらに向上させる必要があり得る。１-ＤのＣＦＤモデルは狭窄部を有する動脈には使用できず、これはすなわち、断面積の急激な変化が動脈に沿う伝播軸線に直交する方向の速度成分であって、１-ＤのＣＦＤモデルによっては考慮されない成分を血流に対して発生させるからである。０-Ｄ圧力低下モデルも使用できるが、上述したような圧力低下狭窄部モデルは、臨床的セットアップでは存在し得ない理想的狭窄ジオメトリを仮定する。
【００６３】
図５に示す本発明の他の実施形態は、上述したように、またこの実施形態のステップ３０で示すように、造影剤を使用する圧力及び血流の測定で開始し、これに続いて上述したように、動脈パラメータの計算を行う。ステップ３１において、有意な狭窄部の存在は、動脈パラメータＢが所定閾値を超えるか、又は視覚的に血管造影像で５０％超、６０％超、７０％超の内腔閉塞割合、又は他の所定閾値内腔閉塞割合を超える局所的狭窄部の存在を識別するかによって同定する。
【００６４】
ステップ３２において、付加的圧力を動脈セグメントに沿って測定し、この測定は、上述したように、圧力ガイドワイヤをゆっくりと引き戻しながら、セグメントに沿う各圧力測定に関連する関連画像とともに圧力を同時記録することによって行う。代案として、複数（２又はそれ以上）の圧力測定を動脈内の既知の位置で記録することができ、最小限には、探査下の動脈の近位部分に狭窄部がある場合狭窄部の遠位位置で圧力を測定するか、又は狭窄部が遠位にある場合狭窄部の近位位置で圧力を測定するか、又は狭窄部に隣接して、好適には、狭窄部を含まない動脈の最長セグメントで圧力を測定する。以下に狭窄部が動脈の近位部分に位置することを仮定する。
【００６５】
ステップ３２で他の圧力を測定する動脈セグメントにおける血流は、狭窄部を含んでいないので周知の１-ＤのＣＦＤモデルを用いて計算することができる。１-ＤのＣＦＤモデルは、以下の関係式１６及び１７を解くことになるナビエ・ストークス方程式から導き出すことができる。
【数８】
2021529015.tif 000010
ここで、ρは血液濃度であり、αはコリオリ係数であり、またΚＲは血液粘性及び速度プロファイルに関する抵抗である。動脈が弾性ではなく、分岐が存在しないことを考慮すると仮定する場合、関係式１６の双方の項は、上述したように０に等しい。
【００６６】
動脈セグメントにおける血流を計算するＣＦＤモデル使用の代案としては、ポアズイユ圧力低下モデル、集中型モデルのような他のジオメトリベースのモデル、又は他の等価な適切モデルを使用することがある。ポアズイユ法則は関係式１８で表現される。血流Ｑは、したがって、圧力ガイドワイヤをゆっくりと引き戻しながら圧力測定を行い、またこれにより動脈の軸線に沿って圧力をマッピングする状況では関係式１９の最初の部分を用いて計算することができ、そうでない場合には関係式１９の最後の部分を使用する。
【数９】
2021529015.tif 000011
ここで、νは血液粘性、ιは動脈長さ、ｄは動脈直径である。Ｑｇｅｏｍは、全心拍平均血流、収縮期若しくは拡張期の平均血流のいずれかとすることができ、安静条件又は充血条件のいずれかに関して計算する。それは、使用されるΔｐｉの部分、及び圧力が安静時又は充血時のいずれで取得されたかに依存する。
【００６７】
ＱｇｅｏｍＲが安静時における平均血流であると仮定する。造影剤方法を使用する体積流量測定は絶対体積流量を決定する際に幾分のバイアス誤差を含み得るが、ステップ３０で得られる２つの血流の比は、バイアス誤差の影響が減少するため、より正確な結果を確実にもたらす。したがって、先に測定した血流比が正確であると仮定することによって、ステップ３３で充血時血流ＱｇｅｏｍＳを再計算でき、また補正血流は以下の関係式２０で得られる。
【数１０】
2021529015.tif 000012
【００６８】
ジオメトリベースの血流ＱｇｅｏｍＲ及びＱｇｅｏｍＳ、並びに関連の圧力低下を使用して、ステップ１１又は２１の一方により新たな動脈パラメータＡ及びＢを再計算する（ステップ３４）。
【００６９】
動脈のセグメント化
図６に示す有意な分岐７は、分岐の近位容積部が分岐に送給される血流を搬送し、またしたがって、関係式３における動脈容積が比例的に減少するため、血流を過大評価することになる。血流分割比を決定する１つの方法は、参照により本明細書に組み込まれる、「循環系輸送時間を決定する方法及びその適用（Methods for the determination of transit time circulatory systems and applications of the same）」と題する米国公開特許公報第２０１６／０３５０９２０号に記載されているような、周知の相対成長法則を使用することである。その他には、造影剤波面追跡方法を用いて分岐及び動脈における血流を測定することによって、分割比を決定することができる。関係式３での血流計算に使用される分岐近位の容積部は、近位容積部に比Ｑａｒｔｅｒｙ／Ｑｂｒａｎｃｈを乗算することによって補正する。
【００７０】
上述の方法は、分岐近位の動脈部分に大きな圧力低下がない場合には、合理的で正確な結果をもたらす。有意な狭窄がある場合、１つの方法は、分岐６、すなわち、狭窄部の遠位における圧力を測定するステップから成り、狭窄部の遠位側の動脈セグメントにおける血流-圧力関係を測定する。他の方法は、２つのセグメントを別個にとり、また２つのセットの動脈パラメータＡ及びＢを計算し、それぞれに対応する血流、次いで微小血管抵抗、及び他の血行動態パラメータを計算することから成る。
【００７１】
動脈内で圧力ガイドワイヤ２を引き戻しながら、引き戻し移動の経路に沿って圧力測定を行うことによって、動脈を一連のセグメントに区分し、また動脈特性Ａ及びＢを計算し、次いで関心対象の血行動態パラメータを計算することができる。
【００７２】
側枝付き微小血管抵抗
側枝は動脈を互いに接続する心外膜血管である。図２に示したように、側枝接続は、最も一般的には圧力ガイドワイヤ２が完全に遠位まで延在するとき、圧力ガイドワイヤのリーチの遠位側である。安静時において、一般的に、側枝は閉じた状態に留まる。充血時（例えば、充血剤を患者に与えるとき）において、狭窄部の存在は、遠位端部における圧力を著しく低下させ、供給している動脈の圧力に圧力差を生じ、これにより側枝を開かせる。側枝は微小循環により血流を増加させるとともに、遠位圧力Ｐｄの増加にも寄与する。血流及び圧力に対するこの寄与は線形的ではなく、したがって、相殺することはない。
【００７３】
側枝からの不明な血流供給によって引き起こされる誤差を最小化する方法は、楔入圧を測定し、これを微小血管抵抗の計算に含めることによって側枝の関与を切り離すことから成る（Martinez et al, Cor. Art. Dis., 2015）。楔入圧は日々の臨床的ワークフローの一部分ではないため、他の方法は、母集団から導き出したＦＦＲｍｙｏとＦＦＲｃｏｒとの間の関係を使用することを開発した。微小血管抵抗の測定における側枝関与をよりよく考慮する必要性がある。
【００７４】
側枝存在下での収縮期及び拡張期の充血微小血管抵抗は以下の関係式２１、すなわち、
【数１１】
2021529015.tif 000013
および
2021529015.tif 000014
で表現することができ、ここでＱＡは探査下動脈からの血流であり、またＱＣは側枝血流である。
【００７５】
上述したように、側枝は充血に応答して開き、またしたがって、安静時微小血管抵抗は以下の関係式２２、すなわち、
【数１２】
2021529015.tif 000015
および
2021529015.tif 000016
で表現することができる。
【００７６】
側枝に血流を流し込む圧力を仮定すると、側枝血流は次式、すなわち、
【数１３】
2021529015.tif 000017
で表現することができ、ここでＲＣは側枝の抵抗であり、ΔｐＳｄ-ｓｙｓ/ｄｉａｓは収縮期又は拡張期いずれかの充血圧力差Ｐａ−Ｐｂである。側枝抵抗は血流依存ではなく、またしたがって、ＲＣ-ｓｙｓ＝ＲＣ-ｄｉａｓである。
【００７７】
安静時における拡張期対収縮期の抵抗比Κは以下の関係式、すなわち、
【数１４】
2021529015.tif 000018
から計算することができる。
【００７８】
充血時における収縮期対拡張期の抵抗比が安静時と同一であると仮定すると、関係式２１、２３及び２４は次式、すなわち、
【数１５】
2021529015.tif 000019
となる。
【００７９】
側枝血流ＱＣＳは関係式２５のＲＣを関係式２３に使用して計算することができる。次に、微小血管抵抗における血流がＱＣＳ及びＱＡＳの和であることを考慮することによって、血行動態パラメータを計算することができる。
【００８０】
ポストＰＣＩの血行動態評価
安静条件においては、圧力と血流との間の関係は一般的には線形的である。２つ又はそれ以上の狭窄部が存在すると、１つの狭窄部にステント挿入による（経皮的冠動脈インターベンション又はＰＣＩを実施した後の）影響は、排除すべき狭窄部により生ずる圧力低下を排除することによって容易に決定することができ、Ｐｄ／Ｐａ、ｉＦＲ（瞬間ウェーブフリー指数）又はｄＰＲ（拡張期圧力比）のような任意な既存安静時指標における遠位圧力及びポストＰＣＩ値を計算することができる。しかし、ＦＦＲに関しては、充血時指数であるため不可能である。１つの狭窄部を排除した後にＦＦＲに対する影響を決定する方法は楔入圧測定を必要とする。上述したように、このことは臨床的セットアップでは一般的な慣行ではない。
【００８１】
好適なやり方は、上述した方法のうち１つ、好適には、動脈をセグメント化するステップを含む方法により動脈を特徴付けするステップを伴うものである。セグメント化は、説明を簡略化するため２つの狭窄部及び動脈の他の部分とともに含むものとするが、セグメントには、開口部から狭窄部の中間までの第１セグメント４０及び動脈の中間から遠位端部までの第２セグメント４１があると仮定する（図７参照）。このことは、明らかにびまん性疾患がないことを仮定する。上述したように、病変が動脈に沿って拡散している場合、追加的セグメント化によってモデル化することができる。遠位端部Ｐｄで及び狭窄部Ｐｓ相互間での双方において、圧力ガイドワイヤを所定位置に引き戻すことによって、血流をステップ１０又は２０により測定し、また圧力をステップ１１により測定することを仮定する。有意な分岐が存在しないと仮定し、このとき各セグメント４０及び４１に対して関係式８及び９の２つのセットがある。双方セグメントでの血流は同一であるとともに、第１セグメントの圧力差はΔｐｓ１＝ｐａ−ｐｓ及びΔｐｓ２＝（ｐａ−ｐｄ）−Δｐｓ１である。第１セグメント４０に関するパラメータＡｓ１及びＢｓ１及び第２セグメント４１に関するパラメータＡｓ２及びＢｓ２は既知である。そこから、平均微小血管抵抗ＲＭを計算する。
【００８２】
びまん性疾患が第１セグメント４０に存在しないと仮定すると、一方の狭窄部（狭窄部１と仮定する）のステント挿入は、このセグメントにおける圧力低下を排除することにつながると仮定することができる。したがって、パラメータの第２セットのみを使用して動脈をモデル化することができる。しかし、狭窄部１を排除することは、ＱＰｏｓｔ-ＰＣＩ＝ＰｄＰｏｓｔ-ＰＣＩ／ＲＭによって与えられる新たな血流をもたらす。この関係式を関係式９に挿入すると、次式、すなわち、
【数１６】
2021529015.tif 000020
にいたり、ＰａＳを代入することによってＰｄＳは容易に解ける。このとき、ポストＰＣＩのＦＦＲはＦＦＲ＝ＰｄＳ／ＰａＳである。これは一実施例であり、他のセグメント化を使用して、本明細書記載のびまん性疾患又は他の形体を考慮することもできる。
【００８３】
他のモデル
本明細書の記載は、動脈の圧力-血流関係を特徴付けるため、主に二次モデル、すなわち、関係式８及び９のような線形項及び二次血流項の足し合わせで圧力低下を関係付けるモデルに基づいているが、他のモデルも使用できる。例えば、収縮期中対拡張期中、又は安静時中対充血時中のように血流が異なる間に、２つ又はそれ以上の圧力測定値及びこれらに対応する（及び同時的）画像を取得するモデルも使用することができる。収縮期対拡張期は、第１血流条件及び第２血流条件として作用し、また安静時条件対充血時条件も同様である。非限定的実施例として、他のモデルは、三次項を含むことができる、又は微分項又は積分項、時間依存項、空間依存項、等々を有することができる。
【００８４】
同時記録（Co-registration）
上述の実施形態が動脈の特定領域に関する血行動態情報を含むことを考慮すると、参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする「」と題する米国公開特許公報第２００６／００５２７００号に類似するような血管造影図に沿って積分される場合、血行動態機能の視覚化及び評価を容易にする。
【００８５】
本明細書において微小血管抵抗は純抵抗として考慮するが、微小血管インピーダンスが抵抗に加えてキャパシタンスを含む（Morris et al., JACC Vol. 8, No. 9 2015）と仮定することができ、また微小血管抵抗及びキャパシタンスの双方を計算することができる。
【００８６】
本発明の実施形態によれば、計算システムは、適宜上述したような関係式により上述した血行動態パラメータを有利に計算することを必要とし、これはすなわち、迅速かつ差し迫った意思決定に対する介入中に値をリアルタイムで計算することを必要とするからである。計算システムは、命令、とくに、血行動態パラメータを計算するための命令を記憶するメモリを備える。このメモリと通信するプロセッサは計算を実施する命令を実行する。
【００８７】
計算システムは、圧力ガイドワイヤ２から圧力測定値を受け取る通信ポート（有線又は無線とすることができる）を有する。圧力ガイドワイヤ２は、圧力ガイドワイヤから通信手段（電気的又は光学的な）により信号をレシーバに伝送する圧力センサを有し、レシーバは、信号を処理して計算システムに供給する、又は計算システムがこのような信号を圧力ガイドワイヤから受け取るよう構成されている場合には、直接計算システムに供給する。計算システムは、こうして本明細書記載の実施形態が必要とするような圧力測定値を受け取る。
【００８８】
撮像機器が撮像する画像も、圧力ガイドワイヤからのデータとともに計算システムに供給され、これにより圧力測定値は、局所的及び個人付けした動脈ジオメトリのリアル画像データに同時に補完される。
【００８９】
侵襲性方法に替えて非侵襲性方法を使用する代わりに、侵襲性（圧力ガイドワイヤ）及び非侵襲性（画像化）の双方を補完物として使用し、より正確な血行動態パラメータを計算する。計算システムは双方のデータソースを受け取り、血行動態パラメータをリアルタイムで計算し、また探査している冠動脈のリアルな局所的条件をよりよく表す血行動態パラメータ値を臨床医に提供し、動脈ジオメトリに関する不正確な一般論を仮定する代わりに、現実をよりよく反映する血行動態パラメータとしてカテ室でのよりよい意思決定を可能にする。
【００９０】
好適な実施形態を上述し、また添付図面で図示してきたが、当業者には本開示から逸脱せず変更を行えることは明らかであろう。このような変更は本発明開示の範囲内に含まれる変更例として見なされる。
【図１】
2021529015.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年3月18日(2020.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
・血管内圧力測定デバイスを用いて動脈内の少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップと、
・医用撮像機器から前記少なくとも１つの圧力測定値と同期する、動脈の少なくとも１つの医用画像を撮像するステップと、
・前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像の双方を計算システムに供給するステップと、
・前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算するステップと、
・前記動脈自体を表し、また前記血流からはっきりと区別されるパラメータを計算するパラメータ計算ステップであって、前記パラメータ各々は、圧力低下とこれに対応する血流成分との間における多項関係式の多項式係数であり、前記パラメータは、互いに異なる少なくとも２つの動脈圧力低下及びそれぞれ前記少なくとも１つの医用画像から計算された対応する血流成分から計算する、該パラメータ計算ステップと、及び
・前記血流及び前記動脈を表すパラメータに基づいて、患者特有血行動態パラメータを計算するステップと
を備える、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、血流の２つの条件で実施し、前記動脈のパラメータを計算するステップは、前記血流の２つの条件で測定された前記少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれに対応する血流成分を用いて、動脈のパラメータの二次方程式を解くステップを含む、方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、前記血流の２つの条件は、より多い血流条件及びより少ない血流条件を含み、方法は、さらに、より多い血流条件にする薬剤を投与するステップを備え、この後、より多い血流条件の下で前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップを行う、方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、前記より多い血流条件の誘発は、部分充血又は満充血を誘発する造影剤又は充血剤を注入することによって行う、方法。
【請求項５】
請求項３又は４記載の方法において、さらに、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップを微小血管膨張剤の注入と同期調整するために、前記より多い血流条件の誘発時に音声信号を発生するステップを備える、方法。
【請求項６】
請求項３〜５のうちいずれか１項記載の方法において、方法はさらに、前記動脈内に放射線吸収造影媒剤を導入するステップを備え、前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、さらに、
前記少なくとも１つの医用画像において、前記動脈の長さに沿って変化する動脈直径を測定するステップと、
前記動脈における前記放射線吸収造影媒剤の伝播を追跡し、また前記動脈の第１ポイントＬ１から第２ポイントＬ２に伝播するに要する時間を測定するステップと、
を有し、
前記血流計算ステップは、動脈内の平均血流を計算するため、次式、すなわち、
【数１】
2021529015.tif 000029
の容積Ｖを前記伝播に要する時間で除算するステップを含む、方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、平面を画定する前記少なくとも１つの医用画像で、前記少なくとも１つの医用画像の前記平面に直交する前記動脈直径を測定するステップは、前記放射線吸収造影媒剤に対する濃度測定法を使用して、前記動脈断面における測定した明暗度に対しランベルト・ベールの法則を適用することによってｘの関数としてＤを測定するステップを含む、方法。
【請求項８】
請求項３〜７のうちいずれか１項記載の方法において、さらに、前記動脈内への充血剤の冠動脈内又は経皮的注入を使用するステップと、及び前記動脈のパラメータを使用して前記充血条件に関連する血流を計算するステップと、を備え、前記患者特有血行動態パラメータを計算するステップは、圧力低下及び前記計算した前記充血条件に関連する血流に基づく、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のうちいずれか１項記載の方法において、前記患者特有血行動態パラメータは微小血管抵抗を含む、方法。
【請求項１０】
請求項２記載の方法において、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、安静条件の下で、第１に少なくとも収縮期の一部分をカバーする収縮期中に、また第２に少なくとも拡張期の一部分をカバーする拡張期中に実施し、前記動脈のパラメータを計算するステップは、前記収縮期及び前記拡張期にそれぞれ測定及び計算された前記少なくとも２つの動脈圧力低下及びこれらに対応する血流成分を使用して前記動脈のパラメータの二次方程式を解くステップを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のうちいずれか１項記載の方法において、さらに、前記動脈内で狭窄部の存在を同定するステップと、前記狭窄部の遠位側にある何ら狭窄部がないセグメントを同定するステップと、及び前記セグメントに沿って複数の圧力測定値を取得するステップとを備える、方法。
【請求項１２】
請求項１１項記載の方法において、さらに、前記狭窄部の存在を同定するステップは、前記動脈のパラメータのうち１つのパラメータを、前記動脈内で狭窄部の存在を同定するための所定閾値と比較するステップを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１１項記載の方法において、さらに、前記狭窄部の存在を同定するステップは、前記少なくとも１つの医用画像を使用して、５０％以上の内腔閉塞の存在を決定することによって前記動脈内での前記狭窄部の存在を同定するステップを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１１項記載の方法において、前記セグメントに沿って複数の圧力測定値を取得するステップは、血管内圧力測定デバイスの先端を前記セグメントの最も遠位の位置に送り、また前記血管内圧力測定デバイスを引き戻すことによって行う、方法。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のうちいずれか１項記載の方法において、さらに、前記セグメントに沿う前記複数の圧力測定値を使用し、またナビエ・ストークス方程式を数値的に解いてジオメトリベースの血流を計算するステップと、並びに前記動脈のパラメータ及び前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算するステップに対する補正に適用するため、したがって、前記狭窄部の存在を考慮する前記患者特有血行動態パラメータに対する補正を適用するため、前記ジオメトリベースの血流を使用するステップと、を備える、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のうちいずれか１項記載の方法において、前記少なくとも１つの圧力測定値を測定するステップ及び前記少なくとも１つの医用画像を撮像するステップは、前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像をリアルタイムで同時に取得することによって、又は前記少なくとも１つの圧力測定値及び前記少なくとも１つの医用画像にタイムスタンプ付けすることによって、同期させる、方法。
【請求項１７】
・血管内圧力測定デバイス及び医用撮像機器と通信する計算システムであり、命令及び前記血管内圧力測定デバイス及び医用撮像機器からのデータを記憶するメモリと、及び前記命令を実行するプロセッサであって、
・動脈内における前記血管内圧力測定デバイスから少なくとも１つの圧力測定値を受け取る、
・他の圧力デバイスから少なくとも１つの大動脈圧力を受け取る、
・前記医用撮像機器から動脈の少なくとも１つの医用画像を受け取る、
・前記少なくとも１つの医用画像から血流を計算する、
・前記動脈自体を表し、また前記血流からはっきりと区別されるパラメータを計算し、前記パラメータ各々は、圧力低下とこれに対応する血流成分との間における多項関係式の多項式係数であり、前記パラメータは、互いに異なる少なくとも２つの動脈圧力低下及びそれぞれ前記少なくとも１つの医用画像から計算された対応する血流成分から計算する、及び
・前記血流及び前記動脈のパラメータに基づいて、患者特有血行動態パラメータを計算する
ための命令を実行する、該プロセッサと、
を備える、システム。
【請求項１８】
請求項１７記載のシステムにおいて、前記血管内圧力測定デバイスは圧力ガイドワイヤである、システム。
【国際調査報告】
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2021529015.tif 000031
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