(57)【要約】  本開示は、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの結晶形態、および、その製造方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴のうちの少なくとも１つを有する、Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの結晶形態：
・８．０（±０．２）、９．３（±０．２）および１２．０（±０．２）角度２θからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル；
・１２．４１、１７．９９、２０．８７、２５．３６、２９．２４、４７．４４、５７．３９、６２．９２、７３．１３、９４．９０、９６．３１、１１４．３３、１１６．２３、１１９．３３、１２０．１９、１２６．９９、１２７．８５、１２９．７２、１３３．４８、１３５．４８、１３６．６７、１４１．６４および１７８．１４ｐｐｍからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有する炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、または
・約１８１oＣに吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。
【請求項２】
図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを実質的に有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
図２に示す炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを実質的に有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
図３に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを実質的に有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
形態Ａ：１２．４１、６２．９２、９４．９０、１３３．４８、１４１．６４および１７８．１４ｐｐｍからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有する、炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有する、Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの結晶形態。
【請求項６】
約４０oＣ〜約１８０℃の範囲内の温度で熱力学的に安定である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかの結晶形態と医薬賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
前記結晶形態が実質的に精製されている、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるカテプシン依存性疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項１０】
前記カテプシン依存性疾患または状態が、変形性関節症である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドと溶媒とを含む溶液から前記結晶形態を沈殿させる工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の製造方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ1−Ｃ4アルキルアルコール、水分およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
水性リン酸および水を、前記溶液に連続的に添加することによって沈殿が誘発された、請求項１１または１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
ａ）前記酸を前記溶液に４０℃超、好ましくは約６０℃の温度で添加し、
ｂ）水を４０℃超、好ましくは約５０〜５５℃の温度で添加し、
ｃ）得られた混合物を５０〜５５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却する、請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
米国特許第７，４０７，９５９号明細書は、化合物Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドを開示し、これを製造する工程である。この化合物のＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］アミノ］−４−フルオロ−４−メチル−ペンタンアミドである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】米国特許第７，４０７，９５９号明細書
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】図１は、結晶形態Ａの特徴的なＸ線回折パターンである。
【図２】図２は、結晶形態Ａの炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図３】図３は、結晶形態Ａの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図４】図４は、結晶形態Ｂの特徴的なＸ線回折パターンである。
【図５】図５は、結晶形態Ｂの炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図６】図６は、結晶形態Ｂの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図７】図７は、形態Ａおよび形態Ｂの結晶の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を示す。
【図８】図８は、より高温における形態Ｂから形態Ａへの変換を示している。
【図９】図９は、高温における形態Ｂから形態Ａへの変換に関する詳細なｉｎ  ｓｉｔｕプロセス分析データ、すなわち、ラマン分光法（緑色は未較正の溶質濃度、青色は定性的固相）、フォーカストビーム反射測定（１０ミクロン以下のコードカウント）を提供する。
【発明の概要】
【０００４】
以下の特徴の少なくとも一つを有する、Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの結晶形態（形態Ａ）：
８．０（±０．２）、９．３（±０．２）および１２．０（±０．２）角度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル；
１２．４１、１７．９９、２０．８７、２５．３６、２９．２４、４７．４４、５７．３９、６２．９２、７３．１３、９４．９０、９６．３１、１１４．３３、１１６．２３、１１９．３３、１２０．１９、１２６．９９、１２７．８５、１２９．７２、１３３．４８、１３５．４８、１３６．６７、１４１．６４、および１７８．１４ｐｐｍからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有する、炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、または
約１８１oＣに吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。
【０００５】
詳細な説明
Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド（ＭＫ−０６７４）は、２つの多形形態、形態Ａおよび形態Ｂで存在することが分かった。
【０００６】
ＭＫ−０６７４の多形形態Ａは、４０℃以上の温度で安定であり、形態Ｂと比較して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び製剤加工中の形態変換のリスクが低い。
【０００７】
形態Ａの多形結晶には、形態Ｂの多形結晶に対して、いくつかの利点がある。
【０００８】
形態Ａは、温度が高くなると、形態Ｂよりも速い結晶成長速度を示し、形態Ａのより厚い桿状結晶を生じる。対照的に、形態Ｂは、より薄い針状の形態Ｂの結晶を生成するよりも遅い成長速度で、より低温で生成される。これらの形態Ｂのより薄い結晶は、より長い濾過時間を必要とする結果、ＡＰＩの洗浄及び乾燥の際に困難を生じる。
【０００９】
４０℃以下での形態Ａの結晶の形態Ｂの結晶へのターンオーバーまたは変換は非常に遅い。４０℃以下で形態Ｂの結晶を形態Ａの結晶に変換する場合も同様である。しかし、ＡＰＩの造粒及び乾燥段階は、４０℃以上の温度で実施される。これらの条件下では、形態Ａはここでターンオバーのリスクを有さないが、形態Ｂ中の形態Ａ相不純物が、形態Ｂから形態Ａへのターンオーバーを誘導できることが示されている。
【００１０】
ＭＫ−０６７４の結晶性無水形態ＡとＢとについて、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、炭素−１３固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ)及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性決定した。 
【００１１】
一実施形態において、図１に示すように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを実質的に有する、形態Ａの結晶形態。
【００１２】
一実施形態において、図２に示すように、炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを実質的に有する、形態Ａの結晶形態。
【００１３】
一実施形態において、図３に示すように、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを実質的に有する、形態Ａの結晶形態。
【００１４】
一実施形態において、形態Ａ：１２．４１、６２．９２、９４．９０、１３３．４８、１４１．６４および１７８．１４ｐｐｍからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有する炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有する、Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの形態Ａの結晶形態。
【００１５】
一実施形態において、結晶形態が約４０oＣ〜約１８０Ｃの範囲内の温度で熱力学的に安定である、形態Ａの結晶形態。
【００１６】
更なる実施形態において、形態Ａの結晶形態および医薬賦形剤を含む医薬組成物。
【００１７】
更なる実施形態において、結晶形態が実質的に精製されている、形態Ａの医薬組成物。
【００１８】
更なる実施形態は、形態Ａの組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるカテプシン依存性疾患または状態の治療または予防方法である。
【００１９】
更なる実施形態では、カテプシン依存性疾患または状態は変形性関節症である。
【００２０】
更なる実施形態は、Ｎ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドと溶媒とを含む溶液から結晶形態を沈殿させることを含む、形態Ａの結晶形態の製造方法である。
【００２１】
当該方法の更なる実施形態において、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ1−Ｃ4アルキルアルコール、水およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００２２】
当該方法の更なる実施形態において、前記沈殿は、リン酸水溶液および水の前記溶液への連続的添加によって誘導された。
【００２３】
当該方法の更なる実施形態において、
ａ）酸が、４０℃超、好ましくは約６０℃の温度で溶液に添加され、
ｂ)４０℃超、好ましくは約５０〜５５℃の温度で水を添加し、
ｃ）得られた混合物を５０〜５５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却する。
【００２４】
形態Ｂ
本発明の代替の実施態様は、以下の特徴の少なくとも１つを有するＮ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの結晶形態（形態Ｂ）である：
９．８（±０．２）、１０．３（±０．２）および１１．２（±０．２）角度２θからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル；
１４．３４、１８．４４、２０．２８、２８．７７、４６．８７、４９．８８、４９．３４、６４．０９、７０．６９、７２．７４、９６．０６、９７．２５、１２１．７２、１２２．５３、１２５．４８、１２６．８３、１２７．９６、１２８．５６、１２９．２９、１３２．１５、１３２．８４、１３４．４４、１３５．２６、１３６．４６、１３７．５８、１３８．２７、１３９．０１、１３９．８６、１４０．８２、１６６．６６、１２３．４８および１７６．４７ｐｐｍからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有する、炭素１３交差分極磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル。
図４に示すようにＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを実質的に有する、形態Ｂの結晶形態の代替実施形態。
【００２５】
形態Ｂの結晶形態の代替の実施形態は、図５に示すように、炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを実質的に有する。
【００２６】
形態Ｂの結晶形態の代替の実施形態は、１４．３４、６４．０９、９７．２５、１３２．１５、１３９．８６および１７６．４７ｐｐｍからなる群より選択される少なくとも１つのピークを有する炭素−１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有する。
【００２７】
形態Ｂの結晶形態の代替の実施形態は、図６に示すように、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを実質的に有する。
【００２８】
代替の実施形態は、結晶形態（形態Ａ）のＮ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドと少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬製剤である。
【００２９】
代替の実施形態は、結晶形態（形態Ｂ）のＮ1−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ2−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドと少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬製剤である。
【００３０】
実施例
形態Ａ及びＢの試料は以下のように調製した。
【００３１】
形態Ｂの結晶は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５Ｌ）中の（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］アミノ］−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸（１．７７ｋｇ、３．８１モル）の溶液を０℃に冷却することによって調製した。温度を５℃以下に保ちながら、アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（５４１ｇ、４．５６ｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．０５Ｌ、９．５４ｍｏｌ）を連続的に添加した。２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７３ｋｇ、４．５６モル）を、得られた懸濁液に撹拌下で添加し、得られた混合物を９０分以内に室温に到達させて、この温度で２時間さらに反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸イソプロピル（２８．０Ｌ）で希釈した後、３Ｍ塩酸（８．８Ｌ）水溶液を加えた。得られた混合物を室温に加温した。有機層を分離した後、水層をイソプロピルアセテート（１２Ｌ）で抽出し、次いでこの有機相を３Ｍ塩酸水溶液（４．４Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を３Ｍ塩酸水溶液（６×８．８Ｌ）で洗浄した。
このプロトコールを２回繰り返し、両反応から発せられた有機相を組み合わせて、以下に記載するようにさらに処理した。
【００３２】
混合バッチは約８Ｌの容量に濃縮され、内部温度３５℃を超えなかった。得られた濃縮溶液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９．４Ｌ）で希釈し、３５℃に加熱した後、結晶化の開始が観察される４．５時間かけて約２７℃の温度に冷却した。温度を３３℃に上げ、厚いスラリーをこの温度で１時間熟成させた。３３℃に保ちながら、１時間熟成させたスラリーにヘプタン（３３Ｌ）を２．５時間かけて添加した。その後、スラリーを室温まで一晩冷却させた。得られた懸濁液をろ過し、次にケーキをメチル‐ｔｅｒｔ‐ブチルエーテルとヘプタン（４Ｌ）の２：３混合物でスラリー洗浄した。得られた固体は、まず窒素流を加え、次に減圧下で乾燥させた。得られた固体をＣａｌｇｏｎ  ＡＤＰ  Ｃａｒｂｏｎ（２．７ｋｇ）を添加したメタノール（３６Ｌ）に取り込んだ。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、メタノール（約２０Ｌ）ですすいだゾルカフロックのパッドを通して濾過した。次いで、内温を２１〜２３℃に保ちながら、ろ液を約７Ｌの容量まで濃縮した。懸濁液にイソプロピルアセテート（２２Ｌ）を加え、再び濃縮して約７Ｌの容量とした。懸濁液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８Ｌ）で希釈後、温度を３５℃に上げた。次に濃厚スラリーを３０℃まで冷却し、２５〜３０℃に保ちながらヘプタン（１４Ｌ）を４時間かけて添加した。その後、スラリーを一晩室温に到達させた。懸濁液をろ過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとヘプタン（４Ｌ）の２：３混合物でケーキをスラリー洗浄した。まず窒素流を加えてケーキを乾燥し、次に減圧下で所望の生成物（３．５６ｋｇ、６．７４ｍｏｌ）を得た。
【００３３】
形態Ａは（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（１Ｓ）−［（１Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２‐ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］−２，２−トリフルオロ−エチル］フェニル］−２，２−トリフルオロ−エチル］−４−メチル−ペンタン酸（５４５ｇ，１．１８ｍｏｌ）と１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１６７ｇ，１．４１ｍｏｌ）の反応により得た（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−［（１Ｒ）−１−［４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］−２，２，２反応混合物の温度を９０分かけて６０℃に上げ、水溶液４％リン酸（６．５２Ｌ）を加えた。添加終了後、濁った混合物を得た。５０〜５５℃の温度で９０分以内に水（８．７５Ｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１８時間かけて２０〜２５℃に冷却した。得られた懸濁液をろ過し、反応器を水（８００ｍＬ）で洗浄し、これを用いてケーキをすすいだ。ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混液（１．５Ｌ）で１〜３回順次スラリー洗浄した後、水（３×３Ｌ）で水洗し、窒素流を加えて乾燥させ、目的生成物を白色固体（６１０ｇ、１．１６ｍｏｌ）とした。
【００３４】
これらの形態ＡおよびＢの試料の各々は、以下に記載されるように特徴付けられた：
【００３５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）Ｘ線粉末回折研究は、分子構造、結晶性、多形性の特性化に広く用いられている。形態Ａおよび形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、反射モードのＬＹＮＸＥＹＥ  ＸＥ−Ｔ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ上に生成した。
【００３６】
固体ＮＭＲ
上記のＸ線粉末回折パターンに加えて、形態Ａおよび形態Ｂの試料を、それらの炭素−１３固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに基づいてさらに特性化した。炭素−１３スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  Ｈ／Ｘ／Ｙ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用いて、５００．１３ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ＮＭＲスペクトロメーターで記録した。８３．３ｋＨｚ、接触時間３ｍｓで、プロトン／炭素−１３可変振幅交差偏波（ＶＡＣＰ）を利用してスペクトルを収集した。データ取得に用いた他の実験パラメータは、１００ｋＨｚの陽子９０度パルス、１００ｋＨｚでの高出力陽子ＴＰＰＭデカップリング、１．６ｓのパルス遅延、５．０μｓの滞留時間、２０．４８ｍｓの取得時間、および１７０００回の走査のための信号平均であった。データ収集には１３ｋＨｚのマジック角スピニング（ＭＡＳ）率を用いた。３０ＨｚのＬｏｒｅｎｔｚ線広がりと３２７６８点へのゼロ充填をＦｏｕｒｉｅｒ変換前のスペクトルに適用した。グリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を二次基準としてＴＭＳスケールで化学シフトを報告した。 
【００３７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータはＴＡ機器ＤＳＣ  Ｑ２０００または同等の機器を用いて取得した。１〜６ｍｇの重量の試料を開いたパンに入れて秤量した。このパンを熱量計セル内の試料位置に置いた。空のパンを基準位置に配置した。熱量計セルを閉じ、窒素の流れをセルに通した。加温プログラムは、検体を加温速度１０℃／分で約２００℃になるように設定し、試験が終了した時点で、システムソフトウエアのＤＳＣ解析プログラムを用いて解析した。観測された内温と発熱は、内温が観測される温度範囲の上下にあるベースライン温度点間で統合された。報告されたデータは、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。
【００３８】
ＭＫ−０６７４結晶形態Ａの物理的特性評価
図１は、ＭＫ−０６７４形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。形態Ａは、１１．１、９．５および７．４オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的な回折ピークを示した。形態Ａはさらに、８．２、５．１および４．４オングストロームのｄ間隔によって特徴づけられた。形態Ａはさらに、４．１、４．０および３．２オングストロームのｄ間隔によって特徴づけられた。
【表１】
2021533121.tif 000002
2021533121.tif 000003
【００３９】
図２は、形態Ａの炭素１３交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。形態Ａの特徴的ピークは、１２．４１、１７．９９、２０．８７、２５．３６、２９．２４、４７．４４、５７．３９、６２．９２、７３．１３、９４．９０、９６．３１、１１４．３３、１１６．２３、１１９．３３、１２０．１９、１２６．９９、１２７．８５、１２９．７２、１３３．４８、１３５．４８、１３６．６７、１４１．６４および１７８．１４ｐｐｍで観察される。
【００４０】
図３は結晶形態Ａ（(ＮＢ−ｘｊｉｎ２−０３８５４４６−００２２）の典型的なＤＳＣ曲線である。ＤＳＣ曲線の特徴は、外挿開始温度１８０．２℃、ピーク温度１８１．１℃、エンタルピー６１．９Ｊ／ｇの融解吸熱である。
【００４１】
ＭＫ−０６７４結晶形態Ｂの物理的特性評価
【００４２】
図４は、ＭＫ−０６７４形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す。形態Ｂは、９．０、８．６および７．９オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的な回折ピークを示した。形態Ｂはさらに５．５、４．６および３．６オングストロームのｄ間隔によって特徴づけられた。
【表２】
2021533121.tif 000004
2021533121.tif 000005
【００４３】
図５は、形態Ｂの炭素−１３交差分極マグネシック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。形態Ｂの特徴的なピークは、１４．３４、２０．４４、２８．７７、４６．７７、４６．８８、５７．４９、５８．３４、６４．０９、７０．６９、７２．７４、９６．０６、９７．２５、１２１．７２、１２２．５３、１２５．４８、１２６．８３、１２７．９６、１２８．５６、１２９．２９、１３２．１５、１３２．８４、１３４．４４、１３５．２６、１３６．４６、１３７．５８、１３８．２７、１３９．０１、１４０．８２、１６６．６６（非常に広い）、１２３．４８および１７６．４７ｐｐｍに観察された。
【００４４】
図６は、結晶形態Ｂ（(ＮＢ−ｘｊｉｎ２−０３８５４４６−００２２）の典型的なＤＳＣ曲線である。ＤＳＣ曲線は３つの吸熱と１つの発熱とによって特徴づけられる。外挿開始温度７２．１℃、ピーク温度７６．１℃、エンタルピー３．８Ｊ／ｇの最初の吸熱は、形態Ｃへの多形転移による。外挿開始温度が１４７．０℃の吸熱は、形態Ｃの融解による。ピーク温度が１５０．８℃の吸熱は、融解物からの形態Ａの結晶化による。外挿開始温度１８１．２℃、ピーク温度１８１．９℃、エンタルピー６４．１Ｊ／ｇの吸熱は形態Ａの融解による。
【００４５】
形態Ａおよび形態Ｂの相対的熱力学的安定性
形態Ａと形態Ｂはエナンチオトロピックな関係にある。エナンチオトロピック型の遷移温度を確立するために、２５℃、３０℃、３５℃および４０℃でのエタノール／水中の形態ＡおよびＢの競合スラリー実験を用いた。形態Ａは４０℃以上の温度でより安定な形態であるが、形態Ｂは３０℃以下の温度でより安定である。
【００４６】
処理中の形態Ａ及び形態Ｂの安定性
形態Ａは、形態Ｂの結晶成長速度が遅く、駆動力が限られているために形態Ｂが安定している温度範囲では、ＡＰＩプロセス及びＤＰ処理に典型的なタイムフレームの間に形態Ｂに変換しない。すなわち、２つの形態間の溶解度の差である。対照的に、形態Ｂは、形態Ａの種が存在しない場合、数時間で５０℃以上のプロセス溶媒中で形態Ａに変換する。したがって、形態Ａの種が存在する場合は、典型的な湿式造粒プロセスの間に形態Ｂが形態Ａに変換する潜在的リスクがある。形態変換研究の動力学に基づき、形態Ａを送達するように設計された結晶化プロセス、ならびに形態Ａを用いる湿式造粒は、形態Ｂを用いるプロセスと比較して形態変換のリスクが低いと結論づけられた。
【００４７】
図７は、形態Ａおよび形態Ｂの結晶の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を示す。これらの顕微鏡写真は、回転子固定子ミルを用いて単離溶媒中の懸濁液として結晶を粉砕した後に撮影した。形態Ａの結晶のより低い面比およびより大きなサイズは、固体−液体分離を容易にし、形態Ｂのより小さな針状結晶と比較して、より優れた流動性をもたらす。
【００４８】
図８は、ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＬＳ）とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のスラリー中で、８０oＣでフ形態Ｂから形態Ａへの変換を試験した成績を示している。ＳＬＳおよびＰＶＰに形態Ｂの結晶を加えてスラリーを形成した。スラリーの温度を８０oＣに上げたが、形態Ａは検出されなかった。形態Ａの結晶種子が導入されると、形態Ｂの結晶のほとんどは２時間以内に形態Ａの結晶に変換された。図９は、ラマン分光法（溶質濃度および固相組成に関する）および集束ビーム反射測定（分散粒子の数および寸法を特徴付けるＦＢＲＭ）からの補足的なｉｎ  ｓｉｔｕプロセス分析データを示す。約２時間１５分（小さな赤い三角印）までの初期ヒートアップ相およびその後の等温相の間、ラマン分光法およびＦＢＲＭからのすべての傾向は、ほぼ一定であることが容易に観察できる。このことは、分散した形態Ｂの粒子がこの期間に変化しないことを示している。しかし、約２時間１５分（小さな三角形でマーク）で形態Ａの種を添加すると、溶質シグナルは経時的に低下するが、ＦＢＲＭ数ならびに懸濁固体形態の増加を特徴付ける傾向が認められた。したがって、すべての傾向は、形態Ｂから形態Ａへの形態変換を示す：形態Ａの溶解度が低いため、この相ではラマン溶質シグナルが低下し、固体形態を特徴付けるラマンシグナルは、６２９．９ｃｍ-1から６３１．４ｃｍ-1へのピークシフトを起こし、図８に示すような形態Ａの結晶の核形成および増殖によりＦＢＲＭ数が増加する。したがって、少量の形態Ａは、高温において、形態Ｂから形態Ａへの変換を誘発するのに十分であると結論づけることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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