(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、特に、乳がんの処置のための予測的、薬力学的、および治療的方法である。実施形態では、方法および組成物は、少なくとも部分的に、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえばＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたエストラジオール（Ｅ２）誘導スコアまたはエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを、乳がんを有する個体が内分泌療法を含む処置に応答する可能性が高いかどうかを決定する方法、乳がんを有する個体のための療法を選択する方法、乳がんを有する個体を処置する方法、および内分泌療法の治療効果をモニタリングする方法、ならびに関連するキットに使用できるという発見に基づいている。
2021533787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内分泌療法を含む治療から利益を受け得る乳がんを有する個体を識別する方法であって、前記方法が、前記個体からのサンプルからエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを決定するステップを含み、前記サンプルからのＥＲ経路活性スコアが基準となるＥＲ経路活性スコア以上であれば、前記個体が内分泌療法を含む治療から利益を受け得る個体として識別される、方法。
【請求項２】
乳がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、前記方法が、前記個体からのサンプルからＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、前記サンプルからのＥＲ経路活性スコアが基準となるＥＲ経路活性スコア以上であれば、前記個体が内分泌療法を含む治療から利益を受け得る個体として識別される、方法。
【請求項３】
前記サンプルから決定された前記ＥＲ経路活性スコアが前記基準となるＥＲ経路活性スコア以上であり、かつ前記方法が、有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
基準となるＥＲ経路活性スコアを下回る前記サンプルからのＥＲ経路活性スコアにより、前記個体が、内分泌療法を含む治療から利益を得る可能性がより低い個体として識別される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記サンプルから決定された前記ＥＲ経路活性スコアが前記基準となるＥＲ経路活性スコアを下回っており、かつ前記方法が、内分泌療法以外に有効量の抗がん療法を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
乳がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、請求項１に記載の方法による内分泌療法を含む治療から利益を得る可能性がより高い個体として識別されている、方法。
【請求項７】
乳がんを有する個体を治療する方法であって、前記個体が、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるＥＲ経路活性スコアを有すると識別されており、前記方法が、有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項８】
乳がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記個体からのサンプルからＥＲ経路活性スコアを決定するステップであって、前記サンプルからの前記ＥＲ経路活性スコアが、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であると決定される、ステップと、
（ｂ）有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップと、
を含む、方法。
【請求項９】
前記基準となるＥＲ経路活性スコアが、基準集団におけるＥＲ経路活性スコアである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−１．０以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−０．２以上である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−０．２未満である、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−１．０未満である、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記基準集団が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんを有する個体の集団である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
内分泌療法による治療に対する乳がんを有する個体の応答をモニタリングする方法であって、前記方法が、
（ａ）第１の時点で前記個体からのサンプルから第１のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、内分泌療法の投与後の第２の時点で前記個体からのサンプルから第２のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、
（ｃ）前記第１のＥＲ経路活性スコアを前記第２のＥＲ経路活性スコアと比較するステップと、
を含み、前記第１のＥＲ経路活性スコアに対する前記第２のＥＲ経路活性スコアの減少が、内分泌療法による治療に応答する可能性が高い個体であると予測させる、方法。
【請求項１６】
前記第２のＥＲ経路活性スコアが前記第１のＥＲ経路活性スコアと比較して減少しており、かつ前記方法が、追加用量の前記内分泌療法を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１のＥＲ経路活性スコアに対する前記第２のＥＲ経路活性スコアの前記減少が少なくとも０．１の減少である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１のＥＲ経路活性スコアが、
（ａ）内分泌療法の初回用量の投与前に得られた前記個体からのサンプルから決定されたＥＲ経路活性スコア、
（ｂ）前の時点での前記個体からのサンプルから決定されたＥＲ経路活性スコアであって、前記前の時点が、内分泌療法の初回用量の投与後である、ＥＲ経路活性スコア、または
（ｃ）事前に割り当てられたＥＲ経路活性スコア
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
内分泌療法を含む治療から利益を受け得る乳がんを有する個体を識別する方法であって、前記方法が、前記個体からのサンプルからエストラジオール（Ｅ２）誘導スコアを決定するステップを含み、前記サンプルからのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上であれば、前記個体が内分泌療法を含む処置から利益を受け得る個体として識別される、方法。
【請求項２０】
乳がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、前記方法が、前記個体からのサンプルからＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、前記サンプルからのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上であれば、前記個体は内分泌療法を含む治療から利益を受け得る個体として識別される、方法。
【請求項２１】
前記サンプルからの前記Ｅ２誘導スコアが前記基準となるＥ２誘導スコア以上であると決定され、前記方法が、有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
基準となるＥ２誘導スコアを下回る前記サンプルからのＥ２誘導スコアにより、前記個体が、内分泌療法を含む治療から利益を得る可能性がより低い個体として識別される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記サンプルから決定されたＥ２誘導スコアが前記基準となるＥ２誘導スコアを下回っており、かつ前記方法が、内分泌療法以外に有効量の抗がん療法を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
乳がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、請求項１９に記載の方法による内分泌療法を含む治療から利益を得る可能性がより高い個体として識別されている、方法。
【請求項２５】
乳がんを有する個体を治療する方法であって、前記個体が、基準となるＥ２誘導スコア以上であるＥ２誘導スコアを有すると識別され、前記方法が、有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
乳がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記個体からのサンプルからＥ２誘導スコアを決定するステップであって、前記サンプルからの前記Ｅ２誘導スコアが、基準となるＥ２誘導スコア以上であると決定される、ステップと、
（ｂ）有効量の内分泌療法を前記個体に投与するステップと、
を含む、方法。
【請求項２７】
前記基準となるＥ２誘導スコアが、基準集団におけるＥ２誘導スコアである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−２．０以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−０．１以上である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−０．１未満である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−２．０未満である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記基準集団が、ＨＲ＋乳房腫瘍を有する個体の集団である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
内分泌療法による治療に対する乳がんを有する個体の応答をモニタリングする方法であって、前記方法が、
（ａ）第１の時点で前記個体からのサンプルから第１のＥ２誘導スコアを決定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、内分泌療法の投与後の第２の時点で前記個体からのサンプルから第２のＥ２誘導活性スコアを決定するステップと、
（ｃ）前記第１のＥ２誘導スコアを前記第２のＥ２誘導スコアと比較するステップと、
を含み、前記第１のＥ２誘導スコアに対する前記第２のＥ２誘導スコアの減少が、内分泌療法による治療に応答する可能性が高い個体であると予測させる、方法。
【請求項３４】
前記第２のＥ２誘導スコアが前記第１のＥ２誘導スコアに対して減少しており、かつ前記方法が、追加用量の前記内分泌療法を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記第１のＥ２誘導スコアに対する前記第２のＥ２誘導スコアの前記減少が少なくとも０．１の減少である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１のＥ２誘導スコアが、
（ａ）内分泌療法の初回用量の投与前に得られた前記個体からのサンプルから決定されたＥ２誘導スコア、
（ｂ）前の時点での前記個体からのサンプルから決定されたＥ２誘導スコアであって、前記前の時点が、内分泌療法の初回用量の投与後である、Ｅ２誘導スコア、または
（ｃ）事前に割り当てられたＥ２誘導スコア、
である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記サンプルが、組織サンプルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記組織サンプルが、腫瘍組織サンプルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記腫瘍組織サンプルが、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記腫瘍組織サンプルが、ＦＦＰＥサンプルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記腫瘍組織サンプルが、ＦＦサンプルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記乳がんが、ＥＲ＋乳がんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＥＲ＋乳がんが、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＥＲ＋乳がんが、ｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がんである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記乳がんが、進行性または転移性乳がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記内分泌療法が、経口、静脈内、腫瘍内、筋肉内、皮下、局所、または鼻腔内で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記内分泌療法が、経口投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記内分泌療法が、筋肉内投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
乳がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出する方法であって、前記方法が、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、方法。
【請求項５０】
前記表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが、標準的な対照よりも高い、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが、標準的な対照よりも低い、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象が、前記検出前に内分泌療法で治療されている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象が、前記検出に続いて内分泌療法で治療される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含み、かつ前記対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しない、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含み、かつ前記対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しない、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含み、かつ前記対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しない、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象を、選択的エストロゲン受容体分解薬を含む内分泌療法で治療する、請求項４９に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象からのサンプルからエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを決定することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
基準となるＥＲ経路活性スコア以上である前記サンプルからのＥＲ経路活性スコアにより、前記個体が、内分泌療法を含む治療から利益を受け得る個体として識別される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
基準となるＥＲ経路活性スコア以上である前記サンプルからのＥＲ経路活性スコアを比較することにより、前記個体を、内分泌療法を含む治療から利益を受け得る個体として識別するステップをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
１つ以上のプロセッサーによって、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第１の発現レベルを検出するステップと、
１つ以上のプロセッサーによって、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第２の発現レベルを検出するステップと、
少なくとも前記第１の発現レベルおよび／または前記第２の発現レベルに基づいて、がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出するステップと、
を含む、方法。
【請求項６５】
前記表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の前記発現レベルが、標準的な対照よりも高い、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の前記発現レベルが、標準的な対照よりも低い、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記検出前に内分泌療法で対象を治療するステップをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも前記対象において検出された前記エストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性に基づいて、前記対象を内分泌療法で治療するステップをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡ）、選択的ヒトエストロゲン受容体アゴニスト（ＳｈＥＲＰＡ）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＳＥＲＤが、以下の構造：
【化１】
2021533787.tif 000048
を有するブリラネストラント（ＧＤＣ−０８１０）、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＳＥＲＤが、以下の構造：
【化２】
2021533787.tif 000049
を有するＧＤＣ−０９２７（ＳＲＮ−０９２７）、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記内分泌療法が、以下の式：
【化３】
2021533787.tif 000050
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７３】
前記内分泌療法が、以下の式：
【化４】
2021533787.tif 000051
を有する化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７４】
前記内分泌療法が、以下の式：
【化５】
2021533787.tif 000052
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７５】
前記内分泌療法が、以下の式：
【化６】
2021533787.tif 000053
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
前記内分泌療法が、以下の式：
【化７】
2021533787.tif 000054
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７７】
前記内分泌療法が、以下の式：
【化８】
2021533787.tif 000055
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
前記内分泌療法が、以下の式：
【化９】
2021533787.tif 000056
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７９】
内分泌療法以外の前記抗がん療法が化学療法を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８０】
前記化学療法が、アントラサイクリン、タキサン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、白金剤、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
内分泌療法以外の前記抗がん療法が、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記個体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項８３】
複数の核酸を含むキットであって、前記複数の核酸が、長さが少なくとも５ヌクレオチドであり、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、もしくは表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であるか、または前記５ヌクレオチド連続配列に相補的な配列と少なくとも９５％同一である、キット。
【請求項８４】
前記複数の核酸が固体支持体に付着している、請求項８３に記載のキット。
【請求項８５】
前記複数の核酸が検出可能な標識を含む、請求項８４に記載のキット。
【請求項８６】
前記複数の核酸が、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、標準的な対照より大きい、請求項８３に記載のキット。
【請求項８７】
前記複数の核酸が、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、標準的な対照より小さい、請求項８３に記載のキット。
【請求項８８】
前記複数の核酸が、表１に記載されているすべての遺伝子と表４に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一である、請求項８３に記載のキット。
【請求項８９】
前記複数の核酸が、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一である、請求項８３に記載のキット。
【請求項９０】
前記複数の核酸が、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一である、請求項８３に記載のキット。
【請求項９１】
前記複数の核酸が、表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、かつ他の遺伝子は存在しない、請求項８３に記載のキット。
【請求項９２】
前記複数の核酸が、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、かつ他の遺伝子は存在しない、請求項８３に記載のキット。
【請求項９３】
対象における前記複数の核酸が、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、かつ他の遺伝子は存在しない、請求項８３に記載のキット。
【請求項９４】
前記複数の核酸が、前記遺伝子内の５ヌクレオチドの連続配列と同一である、請求項８３に記載のキット。
【請求項９５】
前記複数の核酸が、少なくとも１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、または２００ヌクレオチドを含む連続ヌクレオチド配列と同一である、請求項８３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月１７日に出願された米国仮出願第６２／７１９，５４５号の優先権を主張するものであり、その開示は、その全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０００２】
「配列表」の参照
２０１９年８月１３日に作成されたファイル０４８８９３−５１７００１ＷＯ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ（５６０，１５４バイト、マシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）に書き込まれた配列表が、すべての目的のためにその全体を参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【０００３】
分野
本明細書で提供されるのは、特に、乳がんの処置のための診断的および治療的方法である。たとえば、治療応答性を予測する方法、処置への応答性をモニタリングする方法、処置を選択する方法、処置方法、および診断キットが提供される。
【背景技術】
【０００４】
がんは依然として、ヒトの健康を脅かす最も深刻な脅威の一つである。米国では、毎年約１３０万人の患者が新たに癌に罹患し、心疾患に次いで２番目の死因であり、死者の約４件の１を占めている。それらの死因の大部分を占めるのが固形腫瘍である。特定のがんの医療処置における進歩は顕著なものであるが、すべてのがんの５年全生存率は、過去２０年間で約１０％しか向上していない。
【０００５】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性エストロゲンとの相互作用を通じてさまざまな生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。エストロゲンおよびエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどのがん、ならびに他の疾患または状態に関係している。しかしながら、免疫組織化学（ＩＨＣ）で測定されるエストロゲン受容体の分解は、ＥＲ経路活性の予測因子として、または内分泌療法薬の薬力学（ＰＤ）バイオマーカーとしては不十分であり、ＥＲタンパク質のレベルは、ＥＲ経路の状態と常に相関しているわけではない。たとえば、ＥＲリガンドであるエストラジオール（Ｅ２）などのＥＲシグナル伝達の活性化因子が、ＥＲの分解を促進する。さらに、ＥＲ標的遺伝子として確立されたプロゲステロン受容体（ＰＲ）は、ＥＲ経路活性の読み取り値としてしばしば測定される。しかしながら、ＰＲは、ＥＲ＋乳房腫瘍に常に存在しているわけではなく、仮に存在していたとしても、ＰＲの抑制により、ＥＲ経路状態を完全には把握できない場合がある。
【０００６】
したがって、ＥＲ経路活性を包括的に反映し、診断的および治療的方法の両方で有用であり得るバイオマーカー（たとえば、転写シグネチャー）に対する満たされていない要求が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書で提供されるのは、特に、診断的方法、治療的方法、乳がんを有する個体の処置を知らせるためのキット、および乳がんの処置に対する個体の応答性を予測するためのキットである。
【０００８】
一態様では、内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がんを有する個体を識別する方法であって、この方法は、個体からのサンプルからエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるサンプルからのＥＲ経路活性スコアにより、個体は内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法が提供される。
【０００９】
一態様では、乳がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、この方法は、個体からのサンプルからＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるサンプルからのＥＲ経路活性スコアにより、個体は内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法が提供される。
【００１０】
一態様では、乳がんを有する個体を処置する方法であって、この方法は、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含み、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより高い個体として識別されている、方法が提供される。
【００１１】
一態様では、乳がんを有する個体を処置する方法であって、個体は、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるＥＲ経路活性スコアを有すると識別されており、この方法は、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１２】
一態様では、乳がんを有する個体を処置する方法が提供され、この方法は、（ａ）個体からのサンプルからＥＲ経路活性スコアを決定するステップであって、サンプルからのＥＲ経路活性スコアは、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であると決定される、決定するステップと、（ｂ）有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップとを含む。
【００１３】
一態様では、内分泌療法による処置に対する乳がんを有する個体の応答をモニタリングする方法が提供され、この方法は、（ａ）第１の時点で個体からのサンプルから第１のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、内分泌療法薬の投与後の第２の時点で個体からのサンプルから第２のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、（ｃ）第１のＥＲ経路活性スコアを第２のＥＲ経路活性スコアと比較するステップとを含み、第１のＥＲ経路活性スコアに対する第２のＥＲ経路活性スコアの減少が、内分泌療法薬による処置に応答する可能性が高い個体を予測する。
【００１４】
一態様では、内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がんを有する個体を識別する方法であって、この方法は、個体からのサンプルからエストラジオール（Ｅ２）誘導スコアを決定する方法を含み、サンプルからのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上であれば、個体は内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法が提供される。
【００１５】
一態様では、乳がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、この方法は、個体からのサンプルからＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、サンプルからのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上であれば、個体は内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法が提供される。
【００１６】
一態様では、乳がんを有する個体を処置する方法であって、この方法は、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含み、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより高い個体として識別されている、方法が提供される。
【００１７】
一態様では、乳がんを有する個体を処置する方法であって、個体は、基準となるＥ２誘導スコア以上であるＥ２誘導スコアを有すると識別され、この方法は、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１８】
一態様では、乳がんを有する個体を処置する方法が提供され、この方法は、（ａ）個体からのサンプルからＥ２誘導スコアを決定するステップであって、サンプルからのＥ２誘導スコアは、基準となるＥ２誘導スコア以上であると決定される、決定するステップと、（ｂ）有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップとを含む。
【００１９】
一態様では、内分泌療法による処置に対する乳がんを有する個体の応答をモニタリングする方法が提供され、この方法は、（ａ）第１の時点で個体からのサンプルから第１のＥ２誘導スコアを決定するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、内分泌療法の投与後の第２の時点で個体からのサンプルから第２のＥ２誘導スコアを決定するステップと、（ｃ）第１のＥ２誘導スコアを第２のＥ２誘導スコアと比較するステップとを含み、第１のＥ２誘導スコアに対する第２のＥ２誘導スコアの減少が、内分泌療法による処置に応答する可能性が高い個体の予測に役立つ。
【００２０】
一態様では、乳がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出する方法が提供され、この方法は、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。
【００２１】
一態様では、１つ以上のプロセッサーによって、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第１の発現レベルを検出するステップと、１つ以上のプロセッサーによって、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第２の発現レベルを検出するステップと、少なくとも第１の発現レベルおよび／または第２の発現レベルに基づいて、がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出するステップと、を含む方法が提供される。
【００２２】
一態様では、複数の核酸を含むキットが提供され、複数の核酸は、長さが少なくとも５ヌクレオチドであり、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、もしくは表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であるか、または５ヌクレオチド連続配列に相補的な配列と９５％同一である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。本特許または特許出願のカラー図面付きの写しは，申請および必要な手数料を支払うことにより、特許庁から提供される。
【００２４】
【図１Ａ】７つの乳がん細胞株（行）において赤色（列）で示されるエストラジオール（Ｅ２）誘導性遺伝子の概要である。Ｅ２誘導は、ＤＭＳＯによる処置と比較して、Ｅ２処置後の発現量の倍率変化が２倍以上と定義される（ｐ値≦０．０５）。
【図１Ｂ】７つの乳がん細胞株（行）において青色（列）で示されるＥ２抑制遺伝子の概要である。Ｅ２抑制は、ＤＭＳＯでの処置と比較して、Ｅ２処置後の発現量の倍率変化が０．５倍以下と定義される（ｐ値≦０．０５）。
【図１Ｃ】がんゲノムアトラス（ＴＧＣＡ）からの９８９個の乳房腫瘍における２３例のＥ２誘導遺伝子および１８例のＥ２抑制遺伝子の発現量をＺスコア化したヒートマップであって、エストロゲン受容体（ＥＲ）免疫組織化学（ＩＨＣ）ステータスおよびＰＡＭ５０サブタイプで注釈を付けたものである。
【図１Ｄ】ＴＣＧＡのＲＮＡ−ｓｅｑデータからの７２６個のＥＲ  ＩＨＣ＋および２１３個のＥＲ  ＩＨＣ−乳房腫瘍について、Ｅ２誘導スコア（図１Ｃに示される２３例のＥ２誘導遺伝子の平均発現量をｚスコア化したものと定義される）の参照密度曲線を重ね合わせて示すグラフである。
【図１Ｅ】ＴＣＧＡのＲＮＡ−ｓｅｑデータからの７２６個のＥＲ  ＩＨＣ＋および２１３個のＥＲ  ＩＨＣ−乳房腫瘍におけるＥ２抑制スコア（図１Ｃに示される１８例のＥ２抑制遺伝子の平均発現量をｚスコア化したものと定義される）の参照密度曲線を重ね合わせて示すグラフである。
【図１Ｆ】ＴＣＧＡのＲＮＡ−ｓｅｑデータからの７２６個のＥＲ  ＩＨＣ＋および２１３個のＥＲ  ＩＨＣ−乳房腫瘍におけるＥＲ経路活性スコア（Ｅ２誘導スコアとＥ２抑制スコアとの間の差と定義される）の参照密度曲線を重ね合わせて示すグラフである。
【図２Ａ】ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんのＨＣＩ−０１３患者由来異種移植片（ＰＤＸ）マウスモデルにおける、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）である化合物Ａによる処置のインビボ有効性を示すグラフであって、化合物Ａの示された濃度での経時的な腫瘍体積で評価したものである。
【図２Ｂ】化合物Ａによる処置後のＨＣＩ−０１３腫瘍における示された２０例のＥ２誘導遺伝子および１４例のＥ２抑制遺伝子について、ｚスコア化された発現量の相対的変を示すヒートマップである。処置計画には上記の注釈が付けられている。
【図２Ｃ】化合物Ａ曝露後のＨＣＩ−０１３腫瘍におけるＥ２誘導スコア、Ｅ２抑制スコアおよびＥＲ経路活性スコアを、賦形剤で処置された動物と比較して、平均ｌｏｇ１０倍率変化で表した一連の棒グラフである。棒グラフは、平均相対スコアと標準誤差を示し、ｎ＝４である。片側ｔ検定：＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１；１ｍｇ／ｋｇ対０．１ｍｇ／ｋｇ（黒色）；１０ｍｇ／ｋｇ対１ｍｇ／ｋｇ（赤色）の比較。
【図２Ｄ】ＨＲ陽性がんのＨＣＩ−０１３ＰＤＸマウスモデルにおける、賦形剤、または化合物Ｂ（ＳＥＲＤ）、化合物Ｃ（ＳＥＲＤ／ＳＥＲＭハイブリッド）、または化合物Ｆ（ＳＥＲＤ）による処置のインビボ有効性を示すグラフであって、示された濃度での経時的な腫瘍体積で評価したものである。
【図２Ｅ】示された療法による処置後のＨＣＩ−０１３腫瘍における示された２０例のＥ２誘導遺伝子および１４例のＥ２抑制遺伝子について、ｚスコア化された発現量の相対的変を示すヒートマップである。処置計画には上記の注釈が付けられている。
【図２Ｆ】示された化合物への曝露後のＨＣＩ−０１３腫瘍におけるＥ２誘導スコア、Ｅ２抑制スコアおよびＥＲ経路活性スコアを、賦形剤で処置された動物と比較して、平均ｌｏｇ１０倍率変化で表した一連の棒グラフである。棒グラフは、平均  相対スコアと標準誤差を示し、ｎ＝４である。片側ｔ検定：＊、ｐ＜０．１；＊＊、ｐ＜０．０５；＊＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊＊、ｐ＜０．００１；化合物Ｅ対賦形剤、化合物Ｃ対化合物Ｅ、化合物Ｄ対化合物Ｃ、および化合物Ｂ対化合物Ｄの比較。
【図２Ｇ】ＨＲ陽性乳がんのＨＣＩ−０１１ＰＤＸマウスモデルにおける、賦形剤、化合物Ｂ、化合物Ｃ、または化合物Ｆによる処置のインビボインビボ有効性を示すグラフであって、示された内分泌療法濃度での経時的な腫瘍体積で評価したものである。
【図２Ｈ】示された療法による処置後のＨＣＩ−０１１腫瘍における示された２０例のＥ２誘導遺伝子および１４例のＥ２抑制遺伝子について、ｚスコア化された発現量の相対的変を示すヒートマップである。処置計画には上記の注釈が付けられている。
【図２Ｉ】示された化合物への曝露後のＨＣＩ−０１１腫瘍におけるＥ２誘導スコア、Ｅ２抑制スコアおよびＥＲ経路活性スコアを、賦形剤で処置された動物と比較して、平均ｌｏｇ１０倍率変化で表した一連の棒グラフである。棒グラフは、平均相対スコアと標準誤差を示し、ｎ＝４である。片側ｔ検定：＊、ｐ＜０．１；＊＊、ｐ＜０．０５；＊＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊＊、ｐ＜０．００１；化合物Ｅ対賦形剤、化合物Ｃ対化合物Ｅ、化合物Ｂ対化合物Ｃ、および化合物Ａ対化合物Ｂの比較。
【図３Ａ】１３９個のホルモン受容体陽性／ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２）乳房腫瘍のコレクションからの２１例の示されたＥ２誘導遺伝子および１７例の示されたＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された発現量の相対的変を示すヒートマップである。
【図３Ｂ】１３９ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおけるＥ２誘導スコア（図３Ｂ）、Ｅ２抑制スコア（図３Ｃ）、およびＥＲ経路活性スコア（図３Ｄ）の一連の参照密度曲線である。６名の患者の化合物Ｂによる処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図３Ｃ】１３９ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおけるＥ２誘導スコア（図３Ｂ）、Ｅ２抑制スコア（図３Ｃ）、およびＥＲ経路活性スコア（図３Ｄ）の一連の参照密度曲線である。６名の患者の化合物Ｂによる処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図３Ｄ】１３９ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおけるＥ２誘導スコア（図３Ｂ）、Ｅ２抑制スコア（図３Ｃ）、およびＥＲ経路活性スコア（図３Ｄ）の一連の参照密度曲線である。６名の患者の化合物Ｂによる処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図３Ｅ】化合物Ｂで処置された６名の患者の処置前のＥＲ経路活性スコア対処置前のＥＳＲ１発現レベルの散布図である。
【図３Ｆ】化合物Ｂで処置された６名の患者の処置前と処置後のＥＲ経路活性の処置誘発差対処置前のＥＲ経路活性レベルの散布図である。
【図３Ｇ】化合物Ｂで処置された６名の患者の処置前と処置後のＥ２誘導スコアの処置誘発差対処置前のＥ２誘導スコアの散布図である。
【図３Ｈ】１３９ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおけるＥ２誘導スコア（図３Ｈ）、Ｅ２抑制スコア（図３Ｉ）、およびＥＲ経路活性スコア（図３Ｊ）の一連の参照密度曲線である。７名の患者の化合物Ａによる処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図３Ｉ】１３９ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおけるＥ２誘導スコア（図３Ｈ）、Ｅ２抑制スコア（図３Ｉ）、およびＥＲ経路活性スコア（図３Ｊ）の一連の参照密度曲線である。７名の患者の化合物Ａによる処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図３Ｊ】１３９ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおけるＥ２誘導スコア（図３Ｈ）、Ｅ２抑制スコア（図３Ｉ）、およびＥＲ経路活性スコア（図３Ｊ）の一連の参照密度曲線である。７名の患者の化合物Ａによる処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図３Ｋ】化合物Ａで処置された７名の患者の処置前のＥＲ経路活性スコア対処置前のＥＳＲ１発現レベルの散布図である。
【図３Ｌ】化合物Ａで処置された７名の患者の処置前と処置後のＥＲ経路活性の処置誘発差対処置前のＥＲ経路活性レベルの散布図である。
【図３Ｍ】化合物Ａで処置された７名の患者の処置前と処置後のＥ２誘導スコアの処置誘発差対処置前のＥ２誘導スコアの散布図である。
【図４Ａ】化合物Ａへの曝露後のＨＣＩ−０１３ＰＤＸ乳房腫瘍における、４１遺伝子シグネチャー（図４Ａ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｂ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｃ）に基づくＥ２誘導スコア、Ｅ２抑制スコア、およびＥＲ経路抑制を、賦形剤で処置された動物と比較して、平均ｌｏｇ１０倍率変化で表した一連の棒グラフである。棒グラフは、平均相対スコアと標準誤差を示し、ｎ＝４である。片側ｔ検定：＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１；１ｍｇ／ｋｇ対０．１ｍｇ／ｋｇ（黒色）；１０ｍｇ／ｋｇ対１ｍｇ／ｋｇ（赤色）の比較。
【図４Ｂ】化合物Ａへの曝露後のＨＣＩ−０１３ＰＤＸ乳房腫瘍における、４１遺伝子シグネチャー（図４Ａ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｂ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｃ）に基づくＥ２誘導スコア、Ｅ２抑制スコア、およびＥＲ経路抑制を、賦形剤で処置された動物と比較して、平均ｌｏｇ１０倍率変化で表した一連の棒グラフである。棒グラフは、平均相対スコアと標準誤差を示し、ｎ＝４である。片側ｔ検定：＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１；１ｍｇ／ｋｇ対０．１ｍｇ／ｋｇ（黒色）；１０ｍｇ／ｋｇ対１ｍｇ／ｋｇ（赤色）の比較。
【図４Ｃ】化合物Ａへの曝露後のＨＣＩ−０１３ＰＤＸ乳房腫瘍における、４１遺伝子シグネチャー（図４Ａ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｂ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｃ）に基づくＥ２誘導スコア、Ｅ２抑制スコア、およびＥＲ経路抑制を、賦形剤で処置された動物と比較して、平均ｌｏｇ１０倍率変化で表した一連の棒グラフである。棒グラフは、平均相対スコアと標準誤差を示し、ｎ＝４である。片側ｔ検定：＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１；１ｍｇ／ｋｇ対０．１ｍｇ／ｋｇ（黒色）；１０ｍｇ／ｋｇ対１ｍｇ／ｋｇ（赤色）の比較。
【図４Ｄ】１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおける、４１遺伝子シグネチャー（図４Ｄ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｅ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｆ）に基づくＥＲ経路活性スコアの一連の参照密度曲線である。６名の患者の処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図４Ｅ】１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおける、４１遺伝子シグネチャー（図４Ｄ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｅ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｆ）に基づくＥＲ経路活性スコアの一連の参照密度曲線である。６名の患者の処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図４Ｆ】１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおける、４１遺伝子シグネチャー（図４Ｄ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｅ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｆ）に基づくＥＲ経路活性スコアの一連の参照密度曲線である。６名の患者の処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥＲ経路活性スコアの変化の大きさと方向を示している
【図４Ｇ】１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおける、４１遺伝子シグネチャー（図４Ｇ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｈ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｉ）に基づくＥ２誘導スコアの一連の参照密度曲線である。６名の患者の処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥ２誘導スコアの変化の大きさと方向を示している。
【図４Ｈ】１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおける、４１遺伝子シグネチャー（図４Ｇ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｈ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｉ）に基づくＥ２誘導スコアの一連の参照密度曲線である。６名の患者の処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥ２誘導スコアの変化の大きさと方向を示している。
【図４Ｉ】１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションにおける、４１遺伝子シグネチャー（図４Ｇ）、１９遺伝子シグネチャー（図４Ｈ）、または１４遺伝子シグネチャー（図４Ｉ）に基づくＥ２誘導スコアの一連の参照密度曲線である。６名の患者の処置前と処置跡の発現データを重ね合わせている：処置前のスコアは菱形で示され、処置後のスコアは円で示される。矢印は、患者ごとのＥ２誘導スコアの変化の大きさと方向を示している。
【図４Ｊ】４１遺伝子シグネチャー（２３例のＥ２誘導遺伝子および１８例のＥ２抑制遺伝子）を示す表である。
【図４Ｋ】１９遺伝子シグネチャー（１１例のＥ２誘導遺伝子および８例のＥ２抑制遺伝子）を示す表である。
【図４Ｌ】１４遺伝子シグネチャー（８例のＥ２誘導遺伝子および６例のＥ２抑制遺伝子）を示す表である。
【図５】ＲＩＢＯ−ＺＥＲＯ  ＴＲＵＳＥＱ（登録商標）またはＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）により作成された発現データを含む、６０個の組織サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアの散布図である。ホルマリン固定およびパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルは三角形で示され、新鮮な凍結サンプルは円で示される。乳房腫瘍はピンク色で示され、他の組織は黒色で示される。
【図６】ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん細胞株のＥ２誘導スコアをプロットしたものである。
【図７】Ｅ２誘導スコア対細胞増殖速度に及ぼすフルベストラントの影響をプロットしたものである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｉ．一般的な手法
【００２６】
本明細書で説明または参照されている手法および手順は、一般的によく理解されており、たとえば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒ��  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；およびＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載の広く利用されている方法論などの、従来の方法論を用いて当業者により一般的に採用されている。
ＩＩ．定義
【００２７】
本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「を含む」、「からなる」、および「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」とは、別段の指示がない限り、複数の言及を含む。
【００２８】
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」が付いた値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。たとえば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「投与する」とは、化合物（たとえば、本明細書に記載される内分泌療法または組成物（たとえば、医薬組成物、たとえば、内分泌療法（たとえば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（たとえば、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ））、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、および／またはアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）を含む医薬組成物）の投与量を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載の方法で利用される化合物および／または組成物は、たとえば、経口、筋肉内、静脈内（たとえば、静脈内注入による）、皮下、皮内、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、粘膜内、心膜内、臍下、眼球内、局所的、吸入、注射、注入、連続注入、標的細胞を直接浸す局所的な灌流、カテーテル、潅注、クリーム、または脂質組成物で投与することができる。投与方法は、さまざまな要因（たとえば、投与される化合物または組成物、および処置される状態、疾患または障害の重症度）に依存して変化し得る。
【００３０】
「抗がん療法」という用語は、がん（たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、Ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんまたはＬｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を処置するのに有用な療法を指す。抗がん治療薬の例としては、本明細書に記載される内分泌療法、増殖阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、およびがんを処置するための他の薬剤、たとえば、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来成長因子阻害剤（たとえば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブメシル酸塩））、ＣＯＸ−２阻害剤（たとえば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、アンタゴニスト（たとえば、中和抗体）、他の生物活性剤および有機化学剤などが挙げられるが、これらに限定されない。それらの組み合わせも本明細書に含まれる。本明細書で使用される抗がん療法は、「非内分泌療法」と呼ばれることもあり、これはまた本明細書で定義される内分泌療法を除く任意の抗がん療法を指す。
【００３１】
「内分泌療法」という用語は、本明細書に記載されているような、乳がんを引き起こすか、さもなければ乳がんの進行を引き起こすことが見出された１つ以上のホルモンの発現、レベル、または量の効果を調整（たとえば、調節、低減、遮断、または抑制）するのに有用な療法または処置法を指す。本明細書に記載される内分泌療法薬としては、たとえば、本明細書に記載され、当該技術分野で理解されている選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、本明細書に記載され、当該技術分野で理解されている選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、本明細書に記載され、当該技術分野で理解されているゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、本明細書に記載され、当該技術分野で理解されている選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡ）、本明細書に記載され、当該技術分野で理解されている選択的ヒトエストロゲン受容体部分アゴニスト（ＳｈＥＲＰＡ）；本明細書に記載されるアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、内分泌療法薬は、本明細書のセクションＩＶ〜Ａからの１種以上の化合物を含む。
【００３２】
本明細書に記載の方法で使用するための追加の例示的な内分泌療薬としては、抗エストロゲン、たとえば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）、ナフォキシジン、クロミフェン、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、シクロフェニル、ラソキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、エラセストラント（ＲＡＤ１９０１）、クロミフェンオキシド、エタクスティル、オスペミフェン、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、ＥＭ８００、ブリラネストラント（ＧＤＣ−０８１０）、ＬＸ−０３９、ＡＺ９４９６、ＧＤＣ−０９２７（ＳＲＮ−０９２７）；ＧＤＣ−９５４５、Ｇ１Ｔ４８（Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｈ３Ｂ  ６５４５（Ｈ３  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、副腎でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、たとえば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）、酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）など；抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；およびアンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、ならびに上記の２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
化学療法剤（および適用可能な場合は非内分泌療法剤）の例としては、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、たとえばシロリムス（ラパマイシンとしても知られている）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９またはＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られている）、エベロリムス（ＲＡＤ００１またはＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）としても知られている）、リダホロリムス（ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデホロリムスとしても知られている）、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ８０５５、およびＩＮＫ１２８；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、たとえばイデラリシブ（ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１としても知られている）、ＢＫＭ１２０、およびペリホシン（ＫＲＸ−０４０１としても知られている）；デュアルホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られている）、ＢＧＴ２２６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、およびＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７としても知られている）；およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、たとえばアベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標））、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標））、リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標））、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）；アントラサイクリン、たとえばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン；パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン；ポドフィロトキシン；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；白金アナログ、たとえばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イクサベピロン（ＩＸＥＭＰＲＡ（登録商標））；およびエリブリン（ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標））；リボザイム、たとえば  ＶＥＧＦ発現阻害剤（たとえば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）およびＨＥＲ２発現阻害剤；遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、たとえば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビンおよびエスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号明細書を参照）、下記のセクションＩＶ−Ａに記載される化合物のいずれか、および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
更なる例示的な化学療法剤（および非内分泌療法剤）としては、アルキル化剤、たとえばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；アルキルスルホネート、たとえばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、たとえばベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、たとえばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、たとえばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン；抗生物質、たとえばエンジイン抗生物質（たとえば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉおよびカリケアマイシンオメガル（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ  ｏｍｅｇａｌｌ）（たとえば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照）；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグリル化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、たとえばマイトマイシンＣ、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む；代謝拮抗物質、たとえばメトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；コンブレタスタチン；葉酸アナログ、たとえばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリジンアナログ、たとえばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、たとえばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、たとえばカルステロン、ドロスタノロンプロピオン酸エステル、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトン；抗副腎剤、たとえばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、たとえばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、たとえばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、たとえば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ  Ｒｏｒｅｒ、ニュージャージー州アントニー）；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金剤、たとえばシスプラチン、��キサリプラチン（たとえば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、およびカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、およびビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む、チューブリン重合を阻害して微小管の形成を防ぐビンカ類；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、たとえば、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））を含むレチノイン酸；ビスホスホネート、たとえばクロドロネート（たとえば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標）、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子、たとえば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）（たとえば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））などの発現を防止するもの；および
細胞増殖を抑えるＶＥＧＦ−Ａ；ワクチン、たとえばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、たとえば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（たとえば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（たとえば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ、Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（たとえば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（たとえば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニビ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、たとえばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；セリン−スレオニンキナーゼ阻害剤、たとえばラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の２種以上の組み合わせ、たとえばＣＨＯＰ（（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンの併用療法の略語）、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））と５−ＦＵ、ロイコボリンの併用療法の略語）、および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害もしくは防止し、かつ／または細胞の死滅もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（たとえば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬物（たとえば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素およびそのフラグメント、たとえば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的活性毒素などの毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントを含む）；ならびに下記に開示されるさまざまな抗腫瘍剤または抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。細胞毒性剤は、非内分泌系薬剤であり得る。
【００３６】
「製品」は、少なくとも１つの試薬、たとえば、疾患または障害（たとえば、がん、たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん）（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）の処置のための薬剤、および／または本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む任意の製造物（たとえば、パッケージもしくは容器）またはキットである。ある特定の実施形態では、製造物またはキットは、本明細書に記載の方法を実施するためのユニットとして奨励、配給、または販売される。
【００３７】
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、サンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）において検出され得る指標、たとえば、予測的、予後的、および／または薬力学的指標を指す。バイオマーカーは、特定の分子的、病理学的、組織学的特徴、および／または臨床的特徴によって特徴づけられる疾患または障害（たとえば、乳がん、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性乳がんもしくは局所進行性乳がん）の特定のサブタイプの指標として役立ち得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子または遺伝子セットである。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（たとえば、ＤＮＡ、および／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（たとえば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド修飾（たとえば、翻訳後修飾）、炭水化物、および／または糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーの例示的なセット  が表１〜６に示される。
【００３８】
「バイオマーカーシグネチャー」、「シグネチャー」、「バイオマーカー発現シグネチャー」、または「発現シグネチャー」という用語は、本明細書で互換的に使用され、これらは、その発現が指標、たとえば、予測的、予後的、および／または薬力学的指標（たとえば、４１遺伝子シグネチャー（たとえば、表３および６に記載されている遺伝子の組み合わせ）、１９遺伝子シグネチャー（たとえば、表２および５に記載されている遺伝子の組み合わせ）、１４遺伝子シグネチャー（表１および４に記載されている遺伝子の組み合わせ）となるバイオマーカーの組み合わせを指す。バイオマーカーシグネチャーは、特定の分子的、病理学的、組織学的特徴、および／または臨床的特徴によって特徴づけられる疾患または障害（たとえば、がん、たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性乳がんもしくは局所進行性乳がん）の特定のサブタイプの指標として役立ち得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーシグネチャーは、「遺伝子シグネチャー」である。「遺伝子シグネチャー」という用語は、「遺伝子発現シグネチャー」と互換的に使用され、その発現が指標、たとえば、予測的、診断的、および／または予後的指標となるポリヌクレオチドの組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、バイオマーカーシグネチャーは、「タンパク質シグネチャー」である。「タンパク質シグネチャー」という用語は、「タンパク質発現シグネチャー」と互換的に使用され、その発現が、指標、たとえば、予測的、診断的、予後的および／または薬力学的指標となるポリペプチドの組み合わせを指す。
【００３９】
「ＡＧＲ３」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＡｎｔｅｒｉｏｒ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ３、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーメンバーを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＡＧＲ３および細胞内での処理から生じる任意の形態のＡＧＲ３も包含する。この用語は、ＡＧＲ３の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＡＧＲ３は、当該技術分野では、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーＡメンバー１８、乳がん膜タンパク質１１、ＢＣＭＰ１１、ＰＤＩＡ１８、ＨＡＧ−３、ＨＡＧ３、ＡＧ−３、ＡＧ３、およびＡｎｔｅｒｉｏｒ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ３ホモログとも呼ばれる。例示的なヒトＡＧＲ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１７６８１３．４または配列番号１に示される。ヒトＡＧＲ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ８ＴＤ０６または配列番号２に示される。
【００４０】
「ＡＭＺ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＡｒｃｈａｅｌｙｓｉｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  １を指す。この用語は、「完全長」の、未処理の  ＡＭＺ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＡＭＺ１も包含する。この用語は、ＡＭＺ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＡＭＺ１は、当該技術分野では、Ａｒｃｈｅｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ様タンパク質１、Ａｒｃｈａｅｍｅｔｚｉｎｃｉｎ−１、メタロプロテイナーゼ様タンパク質、およびＫＩＡＡ１９５０とも呼ばれる。例示的なヒトＡＭＺ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１３３４６３．３または配列番号３に示される。ヒトＡＭＺ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ４００Ｇ９または配列番号４に示される。
【００４１】
「ＡＲＥＧ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源からの任意のネイティブアンフィレグリンを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＡＲＥＧおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＡＲＥＧも包含する。この用語は、ＡＲＥＧの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＡＲＥＧは、当該技術分野では、結腸直腸細胞由来成長因子、神経鞘腫由来成長因子、アンフィレグリンＢ、ＡＲＥＧＢ、ＣＲＤＧＦ、およびＳＤＧＦとも呼ばれる。例示的なヒトＡＲＥＧの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１６５７．３または配列番号５に示される。ヒトＡＲＥＧによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ１５５１４または配列番号６に示される。
【００４２】
「Ｃ５ＡＲ２」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ補体成分５ａ受容体２を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＣ５ＡＲ２および細胞内での処理から生じる任意の形態のＣ５ＡＲ２も包含する。この用語は、Ｃ５ＡＲ２の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。Ｃ５ＡＲ２は、当該技術分野では、補体成分５ａ受容体２、Ｇタンパク質共役受容体７７、ＧＰＲ７７、Ｃ５Ｌ２、Ｃ５ａアナフィラトキシン走化性受容体Ｃ５Ｌ２、およびＧＰＦ７７とも呼ばれる。例示的なヒトＣ５ＡＲ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２７１７４９．１または配列番号７に示される。ヒトＣ５ＡＲ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９Ｐ２９６または配列番号８に示される。
【００４３】
「ＣＥＬＳＲ２」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブカドヘリンＥＧＦ  ＬＡＧ７パスＧ型受容体２を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＣＥＬＳＲ２および細胞内での処理から生じる任意の形態のＣＥＬＳＲ２も包含する。この用語は、ＣＥＬＳＲ２の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＣＥＬＳＲ２は、当該技術分野では、複上皮成長因子様ドメインタンパク質３、複上皮成長因子様ドメインタンパク質３、接着Ｇタンパク質共役受容体Ｃ２、上皮成長因子様タンパク質２、複ＥＧＦ様ドメインタンパク質３、カドヘリンファミリーメンバー１０、フラミンゴホモログ３、ＥＧＦ様タンパク質２、ＣＤＨＦ１０、ＥＧＦＬ２、ＭＥＧＦ３、Ｆｌａｍｉｎｇｏｌ、ＫＩＡＡ０２７９、およびＡＤＧＲＣ２とも呼ばれる。例示的なヒトＣＥＬＳＲ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１４０８．２または配列番号９に示される。ヒトＣＥＬＳＲ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＨＣＵ４または配列番号１０に示される。
【００４４】
「ＣＴ６２」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブがん精巣抗原（Ｃａｎｃｅｒ／Ｔｅｓｔｉｓ  Ａｎｔｉｇｅｎ）６２を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＣＴ６２、および細胞内での処理から生じる任意の形態のＣＴ６２も包含する。この用語は、ＣＴ６２の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＴ６２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＸＭ＿００６７２０４２９または配列番号１１に示される。ヒトＣＴ６２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０Ｃ５Ｋ７または配列番号１２に示される。
【００４５】
「ＦＫＢＰ４」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＦＫ５０６結合タンパク質４を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＦＫＢＰ４および細胞内での処理から生じる任意の形態のＦＫＢＰ４も包含する。この用語は、ＦＫＢＰ４の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＦＫＢＰ４は、当該技術分野では、Ｒｏｔａｍａｓｅ、ＦＫＢＰ５１、ＦＫＢＰ５２、ＦＫＢＰ５９、ＨＢＩ、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＦＫＢＰ４、Ｔ細胞ＦＫ５０６結合タンパク質（５９ｋＤ）、ＨＳＰ結合イムノフィリン、イムノフィリンＦＫＢＰ５２、ＰＰＩａｓｅ  ＦＫＢＰ４、ＰＰＩＡＳＥ、Ｈｓｐ５６、Ｐ５２、およびＰ５９とも呼ばれる。例示的なヒトＦＫＢＰ４の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２０１４．３または配列番号１３に示される。ヒトＦＫＢＰ４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ０２７９０または配列番号１４に示される。
【００４６】
「ＦＭＮ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブフォルミン１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＦＭＮ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＦＭＮ１も包含する。この用語は、ＦＭＮ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＦＭＮ１は、当該技術分野では、Ｌｉｍｂ  Ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎホモログ、ＦＭＮ、およびＬＤとも呼ばれる。例示的なヒトＦＭＮ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２７７３１３．１または配列番号１５に示される。ヒトＦＭＮ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ６８ＤＡ７または配列番号１６に示される。
【００４７】
「ＧＲＥＢ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＧｒｏｗｔｈ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｙ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  １を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＧＲＥＢ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＧＲＥＢ１も包含する。この用語は、ＧＲＥＢ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＧＲＥＢ１は、当該技術分野では、Ｇｅｎｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  １  ＰｒｏｔｅｉｎおよびＫＩＡＡ０５７５とも呼ばれる。例示的なヒトＧＲＥＢ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１４６６８．３または配列番号１７に示される。ヒトＧＲＥＢ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ４ＺＧ５５または配列番号１８に示される。
【００４８】
「ＩＧＦＢＰ４」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブインスリン様増殖因子結合タンパク質４を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＩＧＦＢＰ４および細胞内での処理から生る任意の形態のＩＧＦＢＰ４も包含する。この用語は、ＩＧＦＢＰ４の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＩＧＦＢＰ４は、当該技術分野では、ＩＧＦ結合タンパク質４、ＩＢＰ−４、ＨＴ２９−ＩＧＦＢＰ、およびＢＰ−４とも呼ばれる。例示的なヒトＩＧＦＢＰ４の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１５５２．２または配列番号１９に示される。ヒトＩＧＦＢＰ４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ２２６９２または配列番号２０に示される。
【００４９】
「ＮＯＳ１ＡＰ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ一酸化窒素シンターゼ１アダプタータンパク質を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＮＯＳ１ＡＰおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＮＯＳ１ＡＰも包含する。この用語は、ＮＯＳ１ＡＰの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＮＯＳ１ＡＰは、当該技術分野では、神経型一酸化窒素シンターゼタンパク質のＣ末端ＰＤＺリガンド、一酸化窒素シンターゼ１（神経型）アダプタータンパク質、ＣＡＰＯＮ、カルボキシル末端ＰＤＺドメインを有する神経型一酸化窒素シンターゼのリガンド、６３３０４０８Ｐ１９Ｒｉｋ、およびＫＩＡＡ０４６４とも呼ばれる。例示的なヒトＮＯＳ１ＡＰの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１４６９７．２または配列番号２１に示される。ヒトＮＯＳ１ＡＰによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ７５０５２または配列番号２２に示される。
【００５０】
「ＮＸＰＨ３」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブニューレキソフィリン３を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＮＸＰＨ３および細胞内での処理から生じる任意の形態のＮＸＰＨ３も包含する。この用語は、ＮＸＰＨ３の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＮＸＰＨ３は、当該技術分野では、ＮＰＨ３またはＫＩＡＡ１１５９とも呼ばれる。例示的なヒトＮＸＰＨ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００７２２５．２または配列番号２３に示される。ヒトＮＸＰＨ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ９５１５７または配列番号２４に示される。
【００５１】
「ＯＬＦＭ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブオルファクトメジン１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＯＬＦＭ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＯＬＦＭ１も包含する。この用語は、ＯＬＦＭ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＯＬＦＭ１は、当該技術分野では、神経型オルファクトメジン関連ＥＲ局在化タンパク質、ノエリン、ＮＯＥ１、オルファクトメジン関連ＥＲ局在化タンパク質、神経芽細胞腫タンパク質、パンコルチン１、パンコルチン、ＮＯＥＬＩＮ１、ＮＯＥＬ１、ＯｌｆＡ、およびＡＭＹとも呼ばれる。例示的なヒトＯＬＦＭ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１４２７９．４または配列番号２５に示される。ヒトＯＬＦＭ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸  配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９９７８４または配列番号２６に示される。
【００５２】
「ＰＧＲ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブプロゲステロン受容体を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＰＧＲおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＰＧＲも包含する。この用語は、ＰＧＲの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＰＧＲは、当該技術分野では、核内受容体サブファミリー３グループＣメンバー３、ＮＲ３Ｃ３、およびＰＲとも呼ばれる。例示的なヒトＰＧＲの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００９２６．４または配列番号２７に示される。ヒトＰＧＲによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０６４０１または配列番号２８に示される。
【００５３】
「ＰＰＭ１Ｊ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のＭｇ２＋／Ｍｎ２＋依存性１Ｊタンパク質ホスファターゼを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＰＰＭ１Ｊおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＰＰＭ１Ｊも包含する。この用語は、ＰＰＭ１Ｊの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＰＰＭ１Ｊは、当該技術分野では、タンパク質ホスファターゼ１Ｊ（ＰＰ２Ｃドメイン含有）、プロテインホスファターゼ２Ｃζ、ＥＣ３．１．３．１６、ＰＰ２Ｃ−ζ、タンパク質ホスファターゼ２ａ、触媒サブユニット、ζアイソフォーム、タンパク質ホスファターゼ１Ｊ、ＰＰ２Ｃζ、およびＰＰ２ＣＺとも呼ばれる。例示的なヒトＰＰＭ１Ｊの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５１６７．５または配列番号２９に示される。ヒト  ＰＰＭＩＪによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ５ＪＲ１２または配列番号３０に示される。
【００５４】
「ＲＡＰＧＥＦＬ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＲａｐグアニンヌクレオチド交換因子様１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＲＡＰＧＥＦＬ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＲＡＰＧＥＦＬ１も包含する。この用語は、ＲＡＰＧＥＦＬ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＲＡＰＧＥＦＬ１は、当該技術分野では、Ｌｉｎｋグアニンヌクレオチド交換因子ＩＩ、Ｒａｐグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）様１、およびＬｉｎｋ  ＧＥＦＩＩとも呼ばれる。例示的なヒトＲＡＰＧＥＦＬ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１３０３５３３．１または配列番号３１に示される。ヒトＲＡＰＧＥＦＬ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＵＨＶ５または配列番号３２に示される。
【００５５】
「ＲＢＭ２４」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＲＮＡ結合モチーフタンパク質２４を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＲＢＭ２４および細胞内での処理から生じる任意の形態のＲＢＭ２４も包含する。この用語は、ＲＢＭ２４の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＲＢＭ２４は、当該技術分野では、ＲＮＡ結合領域（ＲＮＰ１、ＲＲＭ）含有６、ＲＮＰＣ６、ＲＮＡ結合タンパク質２４、およびＤＪ２５９Ａ１０．１とも呼ばれる。例示的なヒトＲＢＭ２４の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１１４３９４２．１または配列番号３３に示される。ヒトＲＢＭ２４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＢＸ４６または配列番号３４に示される。
【００５６】
「ＲＥＲＧ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＲＡＳ様エストロゲン調節成長阻害剤を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＲＥＲＧおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＲＥＲＧも包含する。この用語は、ＲＥＲＧの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＲＥＲＧの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０３２９１８．２または配列番号３５に示される。ヒトＲＥＲＧによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９６Ａ５８または配列番号３６に示される。
【００５７】
「ＲＥＴ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブＲｅｔプロトオンコジーンを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＲＥＴおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＲＥＴも包含する。この用語は、ＲＥＴの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＲＥＴは、当該技術分野では、カドヘリン関連ファミリーメンバー１６、トランスフェクション中の再構成、ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼ、カドヘリンファミリーメンバー１２、プロトオンコジーンＣ−Ｒｅｔ、ＥＣ２．７．１０．１、ＣＤＨＦ１２、ＣＤＨＲ１６、ＰＴＣ、多発性内分泌腫瘍症および甲状腺髄様癌１、ＥＣ２．７．１０、ＲＥＴ−ＥＬＥ１、ＨＳＣＲ１、ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、ＲＥＴ５１、およびＭＴＣ１とも呼ばれる。例示的なヒトＲＥＴの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２０９７５．５または配列番号３７に示される。ヒトＲＥＴによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０７９４９または配列番号３８に示される。
【００５８】
「ＳＧＫ３」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ血清／グルココルチコイド調節キナーゼファミリーメンバー３を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＳＧＫ３および細胞内での処理から生じる任意の形態のＳＧＫ３も包含する。この用語は、ＳＧＫ３の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＳＧＫ３は、当該技術分野では、サイトカイン非依存性サバイバルキナーゼ、ＥＣ２．７．１１．１、ＳＧＫＬ、ＣＩＳＫ、ＥＣ２．７．１１、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＳｇｋ３、およびＳＧＫ２とも呼ばれる。例示的なヒトＳＧＫ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０３３５７８．２または配列番号３９に示される。ヒトＳＧＫ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９６ＢＲ１または配列番号４０に示される。
【００５９】
「ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＳＬＣ９Ａ３レギュレーター１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＳＬＣ９Ａ３Ｒ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＳＬＣ９Ａ３Ｒ１も包含する。この用語は、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１は、当該技術分野では、溶質キャリアファミリー９、サブファミリーＡ（ＮＨＥ３、カチオンプロトンアンチポーター３）、メンバー３レギュレーター１、Ｎａ（＋）／Ｈ（＋）交換体の調節補因子、ＮＨＥＲＦ−１、ＥＢＰ５０、ＮＨＥＲＦ、エズリン−ラジキシン−モエシン結合リンタンパク質−５０、ナトリウム水素交換体調節因子１、およびＮＰＨＬＯＰ２とも呼ばれる。例示的なヒトＳＬＣ９Ａ３Ｒ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００４２５２．４または配列番号４１に示される。ヒトＳＬＣ９Ａ３Ｒ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ１４７４５または配列番号４２に示される。
【００６０】
「ＴＦＦ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブトレフォイル因子１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＴＦＦ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＦＦ１も包含する。この用語は、ＴＦＦ１の天然に存在する  バリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＴＦＦ１は、当該技術分野では、乳がんエストロゲン誘導性タンパク質、ポリペプチドＰ１．Ａ、タンパク質ＰＳ２、ＨＰ１．Ａ、ＰＮＲ−２、ＢＣＥＩ、ＰＳ２、胃腸トレフォイルタンパク質ＰＳ２、Ｄ２１Ｓ２１、およびＨＰＳ２とも呼ばれる。例示的なヒトＴＦＦ１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３２２５．２または配列番号４３に示される。ヒトＴＦＦ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０４１５５または配列番号４４に示される。
【００６１】
「ＺＮＦ７０３」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブジンクフィンガータンパク質７０３を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＺＮＦ７０３および細胞内での処理から生じる任意の形態のＺＮＦ７０３も包含する。この用語は、ＺＮＦ７０３の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＺＮＦ７０３は、当該技術分野では、ジンクフィンガー肘関連プロリンドメインタンパク質１、ＺＥＰＰＯ１、ＺＰＯ１、ＺＮＦ５０３Ｌ、およびＮＬＺ１とも呼ばれる。例示的なヒトＺＮＦ７０３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２５０６９．２または配列番号４５に示される。ヒトＺＮＦ７０３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９Ｈ７Ｓ９または配列番号４６に示される。
【００６２】
「ＢＡＭＢＩ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブＢＭＰおよびアクチビン膜結合阻害剤を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＢＡＭＢＩおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＢＡＭＢＩも包含する。この用語は、ＢＡＭＢＩの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＢＡＭＢＩは、当該技術分野では、推定膜貫通タンパク質ＮＭＡ、非転移性遺伝子Ａタンパク質、ＮＭＡ、およびＢＭＰおよびアクチビン膜結合阻害剤ホモログとも呼ばれる。例示的なヒトＢＡＭＢＩの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１２３４２．２または配列番号４７に示される。ヒトＢＡＭＢＩによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１３１４５または配列番号４８に示される。
【００６３】
「ＢＣＡＳ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ乳がん増幅配列１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理の  ＢＣＡＳ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＢＣＡＳ１も包含する。この用語は、ＢＣＡＳ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＢＣＡＳ１は、当該技術分野では、Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｎｏｖｅｌ  Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  １、ＡＩＢＣ１、およびＮＡＢＣ１とも呼ばれる。例示的なヒトＢＣＡＳ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３６５７．３または配列番号４９に示される。ヒトＢＣＡＳ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ７５３６３または配列番号５０に示される。
【００６４】
「ＣＣＮＧ２」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブサイクリンＧ２を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＣＣＮＧ２および細胞内での処理から生じる任意の形態のＣＣＮＧ２も包含する。この用語は、ＣＣＮＧ２の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＣＮＧ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＸＭ＿０１１５３２３９９．２または配列番号５１に示される。ヒトＣＣＮＧ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１６５８９または配列番号５２に示される。
【００６５】
「ＤＤＩＴ４」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＤＮＡ損傷誘導性トランスクリプト（ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ）４を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＤＤＩＴ４および細胞内での処理から生じる任意の形態のＤＤＩＴ４も包含する。この用語は、ＤＤＩＴ４の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＤＤＩＴ４は、当該技術分野では、発生およびＰｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  １、ＨＩＦ−１応答性タンパク質ＲＴＰ８０１、ＲＥＤＤ１、ＲＴＰ８０１、およびＤｉｇ２とも呼ばれる。例示的なヒトＤＤＩＴ４の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１９０５８．３または配列番号５３に示される。ヒトＤＤＩＴ４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＸ０９または配列番号５４に示される。
【００６６】
「ＥＧＬＮ３」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＥｇｌ−９ファミリー低酸素誘導性因子３を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＥＧＬＮ３および細胞内での処理から生じる任意の形態のＥＧＬＮ３も包含する。この用語は、ＥＧＬＮ３の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＥＧＬＮ３は、当該技術分野では、プロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質３、低酸素誘導性因子プロリルヒドロキシラーゼ３、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ３、ＨＰＨ−１、ＨＰＨ−３、ＰＨＤ３、Ｅｇｌ  ９様タンパク質３アイソフォーム、Ｅｇｌ  ９ホモログ３、ＥＣ１．１４．１１．２９、ＥＣ  １．１４．１１、ＨＩＦＰ４Ｈ３、およびＨＩＦＰＨ３とも呼ばれる。例示的なヒトＥＧＬＮ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２２０７３．３または配列番号５５に示される。ヒトＥＧＬＮ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９Ｈ６Ｚ９または配列番号５６に示される。
【００６７】
「ＦＡＭ１７１Ｂ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ配列類似性１７１メンバーＢを有するファミリー（Ｆａｍｉｌｙ  Ｗｉｔｈ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  １７１  Ｍｅｍｂｅｒ  Ｂ）を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＦＡＭ１７１Ｂおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＦＡＭ１７１Ｂも包含する。この用語は、ＦＡＭ１７１Ｂの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＦＡＭ１７１Ｂは、当該技術分野では、ＫＩＡＡ１９４６およびタンパク質ＦＡＭ１７１Ｂとも呼ばれる。例示的なヒトＦＡＭ１７１Ｂの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１７７４５４．３または配列番号５７に示される。ヒトＦＡＭ１７１Ｂによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ６Ｐ９９５または配列番号５８に示される。
【００６８】
「ＧＲＭ４」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ代謝型グルタミン酸受容体４を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＧＲＭ４および細胞内での処理から生じる任意の形態のＧＲＭ４も包含する。この用語は、ＧＲＭ４の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＧＲＭ４は、当該技術分野では、ＧＰＲＣ１Ｄ、ＭＧＬＵＲ４、およびＭＧｌｕ４とも呼ばれる。例示的なヒトＧＲＭ４の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００８４１．４または配列番号５９に示される。ヒトＧＲＭ４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１４８３３または配列番号６０に示される。
【００６９】
「ＩＬ１Ｒ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の  脊椎動物源由来の任意のネイティブインターロイキン１受容体タイプ１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＩＬ１Ｒ１  および細胞内での処理から生じる任意の形態のＩＬ１Ｒ１も包含する。この用語は、ＩＬ１Ｒ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＩＬ１Ｒ１は、当該技術分野では、ＣＤ１２１抗原様ファミリーメンバーＡ、インターロイキン−１受容体α、ＩＬ−１Ｒ−α、ＩＬ１ＲＡ、ＩＬ１Ｒ、Ｐ８０、ＣＤ１２ｌａ抗原、Ｄ２Ｓ１４７３、ＣＤ１２１Ａ、およびＩＬ１ＲＴ１とも呼ばれる。例示的なヒト  ＩＬ１Ｒ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２８８７０６．１または配列番号６１に示される。ヒトＩＬ１Ｒ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ１４７７８または配列番号６２に示される。
【００７０】
「ＬＩＰＨ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブリパーゼＨを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＬＩＰＨおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＬＩＰＨも包含する。この用語は、ＬＩＰＨの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＬＩＰＨは、当該技術分野では、膜結合性ホスファチジン酸選択的ホスホリパーゼＡ１−α、ＰＤリパーゼ関連タンパク質、ホスホリパーゼＡｌメンバーＢ、ＭＰＡ−ＰＬＡ１α、ＬＰＤＬＲ、膜結合型ホスファチジン酸選択的ホスホリパーゼＡ１、リパーゼ膜Ｈ、ＥＣ３．１．１．３、Ｃ  ３．１．、ＡＲＷＨ２、ＨＹＰＴ７、ＬＡＨ２、およびＡＨとも呼ばれる。例示的なヒトＬＩＰＨの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＸＭ＿００６７１３５２９．４または配列番号６３に示される。ヒトＬＩＰＨによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ８ＷＷＹ８または配列番号６４に示される。
【００７１】
「ＮＢＥＡ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源からの任意のネイティブニューロビーチンを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＮＢＥＡおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＮＢＥＡも包含する。この用語は、ＮＢＥＡの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＮＢＥＡは、当該技術分野では、リソソーム輸送レギュレーター（Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ−Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）２、ＢＣＬ８Ｂ、ＬＹＳＴ２、タンパク質ＢＣＬ８Ｂ、ＥＣ１．１４．１４．５、ＥＣ６．１．１．１１、およびＫＩＡＡ１５４４とも呼ばれる。例示的なヒトＮＢＥＡの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１５６７８．４または配列番号６５に示される。ヒトＮＢＥＡによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ８ＮＦＰ９または配列番号６６に示される。
【００７２】
「ＰＮＰＬＡ７」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブパタチン様ホスホリパーゼドメイン含有（Ｐａｔａｔｉｎ  Ｌｉｋｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）７を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＰＮＰＬＡ７および細胞内での処理から生じる任意の形態のＰＮＰＬＡ７も包含する。この用語は、ＰＮＰＬＡ７の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＰＮＰＬＡ７は、当該技術分野では、Ｃ９ｏｒｆ１１１、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質７、９番染色体９オープンリーディングフレーム１１１、ＥＣ  ３．１．１．５、ＮＴＥ−Ｒ１、およびＮＴＥＬ１とも呼ばれる。例示的なヒトＰＮＰＬＡ７の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０９８５３７．２または配列番号６７に示される。ヒト  ＰＮＰＬＡ７によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ６ＺＶ２９または配列番号６８に示される。
【００７３】
「ＰＳＣＡ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ前立腺幹細胞抗原を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＰＳＣＡおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＰＳＣＡも包含する。この用語は、ＰＳＣＡの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＰＳＣＡは、当該技術分野ではＰＲＯ２３２と呼ばれる。例示的なヒトＰＳＣＡの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５６７２．４または配列番号６９に示される。ヒトＰＳＣＡによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号  Ｏ４３６５３または配列番号７０に示される。
【００７４】
「ＳＥＭＡ３Ｅ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のセマフォリン３Ｅを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＳＥＭＡ３Ｅおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＳＥＭＡ３Ｅも包含する。この用語は、ＳＥＭＡ３Ｅの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＳＥＭＡ３Ｅは、当該技術分野では、Ｓｅｍａドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、ショートベーシックドメイン、分泌型、（セマフォリン）３Ｅ、ＳＥＭＡＨ、セマフォリン−３Ｅ、Ｍ−Ｓｅｍａ  Ｈ、ＫＩＡＡ０３３１、Ｍ−ＳｅｍａＫ、およびＣｏｌｌ−５とも呼ばれる。例示的なヒトＳＥＭＡ３Ｅの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１２４３１．２または配列番号７１に示される。ヒトＳＥＭＡ３Ｅによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ１５０４１または配列番号７２に示される。
【００７５】
「ＳＳＰＯ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブＳＣＯ−スポンジンを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＳＳＰＯおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＳＳＰＯも包含する。この用語は、ＳＳＰＯの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＳＳＰＯは、当該技術分野では、ＳＣＯタンパク質、トロンボスポンジンドメイン含有、交連下器官スポンジン、ＥＣ  ３．４．２４．８２、ＥＣ  ３．４．２１．９、およびＫＩＡＡ２０３６とも呼ばれる。例示的なヒトＳＳＰＯの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＢＮ０００８５２．１または配列番号７３に示される。ヒトＳＳＰＯによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ａ２ＶＥＣ９または配列番号７４に示される。
【００７６】
「ＳＴＯＮ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＳｔｏｎｉｎ  １を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＳＴＯＮ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＳＴＯＮ１も包含する。この用語は、ＳＴＯＮ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＳＴＯＮ１は、当該技術分野では、Ｓｔｏｎｅｄ  Ｂ様因子、ＳＡＬＦ、ＳＢＬＦ、ＳＴＮ１、Ｓｔｏｎｅｄ  Ｂホモログ１、およびＳＴＮＢ１とも呼ばれる。例示的なヒトＳＴＯＮ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１１９８５９５．１または配列番号７５に示される。ヒトＳＴＯＮ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９Ｙ６Ｑ２または配列番号７６に示される。
【００７７】
「ＴＧＦＢ３」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブトランスフォーミング増殖因子β３を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＴＧＦＢ３および細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＧＦＢ３も包含する。この用語は、ＴＧＦＢ３の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＴＧＦＢ３は、当該技術分野では、プレプロトランスフォーミング増殖因子β−３、不整脈源性右室異形成１、ＴＧＦ−β−３、ＡＲＶＤ１、ＬＤＳ５、ＲＮＨＦ、およびＡＲＶＤとも呼ばれる。例示的なヒトＴＧＦＢ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３２３９．４または配列番号７７に示される。ヒトＴＧＦＢ３によってコードされる  例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐｌ０６００または配列番号７８に示される。
【００７８】
「ＴＰ５３ＩＮＰ１」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ腫瘍タンパク質Ｐ５３誘導性核内タンパク質１を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＴＰ５３ＩＮＰ１および細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＰ５３ＩＮＰ１も包含する。この用語は、ＴＰ５３ＩＮＰ１の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＴＰ５３ＩＮＰ１は、当該技術分野では、Ｐ５３依存性損傷誘導性核タンパク質１、ストレス誘導タンパク質、Ｐ５３ＤＩＮＰ１、ＳＩＰ、Ｐ５３誘導性Ｐ５３ＤＩＮＰ１、ＴＰ５３ＤＩＮＰ１、ＴＰ５３ＩＮＰ１Ａ、ＴＰ５３ＩＮＰ１Ｂ、およびＴｅａｐとも呼ばれる。例示的なヒトＴＧＦＢ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０３３２８５．３または配列番号７９に示される。ヒトＴＰ５３ＩＮＰ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９６Ａ５６または配列番号８０に示される。
【００７９】
「ＴＰ５３ＩＮＰ２」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブ腫瘍タンパク質Ｐ５３誘導性核内タンパク質２を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＴＰ５３ＩＮＰ２および細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＰ５３ＩＮＰ２も包含する。この用語は、ＴＰ５３ＩＮＰ２の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＴＰ５３ＩＮＰ２は、当該技術分野では、Ｐ５３誘導性タンパク質Ｕ、Ｃ２０ｏｒｆ１１０、ＰＩＧ−Ｕ、ＰＩＮＨ、ＤＯＲ、２０番染色体オープンリーディングフレーム１１０、糖尿病および肥満調節遺伝子、およびＤＪ１１８１Ｎ３．１とも呼ばれる。例示的なヒトＴＰ５３ＩＮＰ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２１２０２．２または配列番号８１に示される。ヒトＴＰ５３ＩＮＰ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ８ＩＸＨ６または配列番号８２に示される。
【００８０】
「ＧＵＳＢ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブβ−グルクロニダーゼを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＧＵＳＢおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＧＵＳＢも包含する。この用語は、ＧＵＳＢの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＧＵＳＢは、当該技術分野では、ＥＣ  ３．２．１．３１、β−Ｇ１、β−Ｄ−グルクロニダーゼ、ＭＰＳ７、およびＢＧとも呼ばれる。例示的なヒトＧＵＳＢの核酸  配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００１８１．３または配列番号８３に示される。ヒトＧＵＳＢによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０８２３６または配列番号８４に示される。
【００８１】
「ＰＰＩＡ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブペプチジルプロピルイソメラーゼＡを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＰＰＩＡおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＰＰＩＡも包含する。この用語は、ＰＰＩＡの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＰＰＩＡは、当該技術分野では、シクロスポリンＡ結合タンパク質、シクロフィリンＡ、Ｒｏｔａｍａｓｅ  Ａ、ＥＣ  ５．２．１．８、ＰＰＩａｓｅ  Ａ、ＣＹＰＡ、精巣上体分泌精子結合タンパク質Ｌｉ  ６９ｐ、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡ、Ｔ細胞シクロフィリン、ＨＥＬ−Ｓ−６９ｐ、およびＣＹＰＨとも呼ばれる。例示的なヒトＰＰＩＡの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２１１３０．４または配列番号８５に示される。ヒトＰＰＩＡによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ６２９３７または配列番号８６に示される。
【００８２】
「ＵＢＣ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意のネイティブユビキチンＣを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＵＢＣおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＵＢＣも包含する。この用語は、ＵＢＣの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＵＢＣは、当該技術分野では、ポリユビキチン−ＣおよびＨＭＧ２０とも呼ばれる。例示的なヒトＵＢＣの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２１００９．６または配列番号８７に示される。ヒトＵＢＣによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０ＣＧ４８または配列番号８８に示される。
【００８３】
「ＳＤＨＡ」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源からの任意のネイティブコハク酸デヒドロゲナーゼ複合体フラボタンパク質サブユニットＡを指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＳＤＨＡおよび細胞内での処理から生じる任意の形態のＳＤＨＡも包含する。この用語は、ＳＤＨＡの天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＳＤＨＡの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１３３０７５８または配列番号８９に示される。ヒトＳＤＨＡによってコードされる  例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ３１０４０または配列番号９０に示される。
【００８４】
「がん」および「がん性」という用語は、制御されていない細胞増殖によって典型的には特徴づけられる、哺乳類における生理学的状態を指すか、または説明する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん））；肺がん、例として、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌；膀胱がん（たとえば、尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）、筋肉侵襲性膀胱がん（ＭＩＢＣ）、およびＢＣＧ不応性非筋肉侵襲性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ））；腎臓がんまたは腎がん（たとえば、腎細胞癌（ＲＣＣ））；尿路のがん；前立腺がん、たとえば、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）；腹膜のがん；肝細胞がん；胃がんまたは胃のがん、例として、胃腸がんおよび胃腸間質がん；膵臓がん；膠芽腫；子宮頸がん；卵巣がん；肝がん；肝がん；大腸がん；直腸がん；結腸直腸がん；子宮内膜がんまたは子宮癌；唾液腺癌；前立腺がん；外陰がん；甲状腺がん；肝癌；肛門癌；陰茎癌；黒色腫、例として、表在性の拡がっている黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、および結節性の黒色腫；多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫（例として、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびワルデンストレームマクログロブリン血症）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）；および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにファコマトーシスと関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、および関連する転移が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用される「乳がん」という用語は、組織学的または細胞学的に確認された乳房のがんを指す。いくつかの実施形態では、乳がんは癌腫である。いくつかの実施形態では、乳がんは腺癌である。いくつかの実施形態では、乳がんは肉腫である。いくつかの実施形態では、乳がんはＨＲ＋乳がんである。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋乳がんは、ＥＲ＋乳がんである。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋乳がんは、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんである。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋乳がんは、ｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、転移性または局所進行性乳がんである。
【００８６】
「局所進行性乳がん」という用語は、乳房で発生したがんが近くの組織またはリンパ節に拡がっているが、身体の他の部位には拡がっていないがんを指す。
【００８７】
「転移性乳がん」という用語は、乳房から骨、肝臓、肺、脳などの身体の他の部位に転移したがんを指す。転移性乳がんは、ＩＶ期乳がんとも呼ばれる。
【００８８】
「非浸潤性乳管がん」または（ＤＣＩＳがん）という用語は、当該技術分野で理解されているように、腺管内、非侵襲性、および未浸潤性の原発腫瘍であると特徴づけられる乳がんを指す。
【００８９】
「細胞増殖性疾患」および「増殖性疾患」という用語は、ある程度の細胞の異常増殖を伴う疾患を指す。一実施形態では、細胞増殖性疾患は、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）である。他の実施形態では、細胞増殖性疾患は腫瘍である。
【００９０】
「同時に」という用語は、本明細書にでは、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２つ以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、同時投与は、１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中断した後に１つ以上の薬剤（複数可）の投与を継続する場合の投薬レジメンを含む。
【００９１】
本明細書で使用される場合、障害または疾患の「進行の遅延」とは、疾患または障害（たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）の発症を延ばす、妨げる、遅らせる、抑制する、安定化させる、かつ／または延期させることを意味する。この  遅延は、病歴および／または処置を受けている対象に応じて、さまざまな長さの時間にすることができる。当業者であれば明らかなように、十分な遅延または有意な遅延は、実質的に、個体が疾患を発症しないという予防を包含することができる。
【００９２】
「決定（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）」、「決定（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」、「検出（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」、「検出（ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ）」という用語、およびそれらの文法的変化形は、直接的および間接的な決定または検出を含む、決定または検出する任意の手段を含む。
【００９３】
「障害」または「疾患」は、哺乳類が問題の障害（たとえば、がん、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）になる素因となる病態を含む慢性および急性の障害または疾患を含むが、これらに限定されない処置から利益を得る任意の状態である。
【００９４】
「診断」という用語は、本明細書では、分子的または病理学的な状態、疾患、または状況（たとえば、がん、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）の識別または分類を指すために使用される。たとえば、「診断」とは、特定のタイプの乳がんの識別を指し得る。「診断」とはまた、たとえば、組織病理学的判断基準による、または分子的特徴による特定のサブタイプ（たとえば、バイオマーカーの組み合わせ（たとえば、特定の遺伝子もしくは当該遺伝子によってコードされたタンパク質）の発現によって特徴づけられるサブタイプ）の乳がんの分類も指し得る。
【００９５】
「有効量」の化合物、たとえば、本明細書に記載される内分泌療法薬、またはその組成物（たとえば、医薬組成物）は、特定の疾患または障害（たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）の全生存期間（ＯＳ）または無増悪生存期間（ＰＦＳ）の測定可能な増加など、所望の治療または予防の結果を得るために必要とされる少なくとも最少量のことである。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、体重などの要因、および対象における所望の応答を引き出す抗体の能力に応じて変化し得る。有効量はまた、任意の処置の毒性または有害な効果を治療上有益な効果が優る量である。予防的に使用する場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的および／または挙動的な症状、その合併症、および疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、疾患のリスクの除去または軽減、重症度の軽減、または疾患の発症の遅延などの結果が挙げられる。有効量は、１回の投与でも、複数回の投与でもよい。本発明の目的のために、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物とは、直接的もしくは間接的に予防的または治療的な処置を達成するのに十分な量である。臨床的に理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物とは、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて達成されてもよいし、達成されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１種以上の治療剤を投与する文脈で考えられてよく、１種以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が得られるか、または達成される場合には、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられてよい。たとえば、がん処置としての本明細書に記載される有効量の内分泌療法薬は、がん細胞の数を減少させ、原発腫瘍サイズを縮小させ、末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度し、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）、腫瘍転移をある程度阻害し、かつ／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存のがん細胞の増殖を予防し、かつ／またはそれらを死滅させることができる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。がん療法の場合、インビボでの有効性は、たとえば、生存期間から疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答期間、および／または生活の質を評価することによって測定することができる。
【００９６】
バイオマーカーの「発現レベル」、「量」、または「レベル」、または本明細書で互換的に使用されるものは、生物学的サンプル中の検出可能なレベルである。「発現」とは、一般に、情報（たとえば、遺伝子コード情報および／またはエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、そこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチド修飾（たとえば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチド修飾（たとえば、ポリペプチドの翻訳後修飾）のフラグメントも、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、またはたとえばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、次いでポリペプチドに翻訳されるもの、およびまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（たとえば、トランスファーＲＮＡおよびリボソームＲＮＡ）を含む。発現レベルは、当業者に知られており、本明細書にも開示される方法によって測定され得る。バイオマーカーの発現レベルまたは量を使用して、特定の療法（たとえば、内分泌療法を含む療法、たとえば、ＳＥＲＭ（たとえば、ＳＥＲＤ）、ＧｎＲＨアゴニスト、および／またはＡｌ）に応答する可能性が高いか、またはその利益を得る場合がある、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する対象を同定／特性評価することができる。本明細書に記載の乳がんを有する対象における本明細書に提供されるバイオマーカーの発現レベルまたは量はまた、投与された内分泌療法薬の有益性を経時的に決定および／または追跡するために使用することができる。
【００９７】
発現レベルは、ＲＮＡレベルの測定に適したアッセイおよび手法を使用して測定することができる。たとえば、ＲＮＡ−Ｓｅｑキットを使用して、発現レベルを測定することができ、これは本明細書に記載のキットに適している。本明細書における発現レベルの測定に有用な例示的な技術としては、ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）プロトコルまたはＴＲＵＳＥＱ（登録商標）ＲＩＢＯ−ＺＥＲＯ（登録商標）プロトコル（ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）））、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ（たとえば、フリューダイム）、ナノストリング技術、ＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、またはＭａｓｓＡＲＲＡＹが挙げられる、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用される「Ｅ２誘導スコア」という用語は、その誘導がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。たとえば、Ｅ２誘導スコアは、その誘導がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している、表１に記載されている遺伝子（すなわち、ＡＭＺ１、Ｃ５ＡＲ２、ＣＥＬＳＲ２、ＦＫＢＰ４、ＧＲＥＢ１、ＯＬＦＭ１、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、およびＴＦＦ１）のうちの少なくとも５、６、７、または８個の総発現レベル、表２に記載されている遺伝子（すなわち、ＡＭＺ１、ＡＲＥＧ、Ｃ５ＡＲ２、ＣＥＬＳＲ２、ＦＫＢＰ４、ＦＭＮ１、ＧＲＥＢ１、ＯＬＦＭ１、ＲＢＭ２４、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、およびＴＦＦ１）のうちの少なくとも５、６、７、８、９、１０、または１１個の総発現レベル、または表３に記載されている遺伝子（すなわち、ＡＧＲ３、ＡＭＺ１、ＡＲＥＧ、Ｃ５ＡＲ２、ＣＥＬＳＲ２、ＣＴ６２、ＦＫＢＰ４、ＦＭＮ１、ＧＲＥＢ１、ＩＧＦＢＰ４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＮＸＰＨ３、ＯＬＦＭ１、ＰＧＲ、ＰＰＭ１Ｊ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＲＢＭ２４、ＲＥＲＧ、ＲＥＴ、ＳＧＫ３、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、ＴＦＦ１、およびＺＮＦ７０３）のうちの少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３個の総発現レベルを反映し得る。所定の遺伝子セットの総発現レベルは、たとえば、個体（たとえば、がん、たとえば、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体）から得られたサンプル（たとえば、組織  サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）において検出された所定の遺伝子セットの平均発現量をｚスコア化したものとして決定することができる。しかしながら、総発現レベルは、たとえば、基準集団の空間上に描写された遺伝子の平均発現量、またはたとえば未処理もしくは賦形剤で処理された腫瘍に対する遺伝子の平均発現量（任意に倍率変化として表される）など、当該技術分野で知られている方法を用いて決定することができる。
【００９９】
本明細書で使用される「Ｅ２抑制スコア」は、その抑制がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。たとえば、Ｅ２抑制スコアは、その抑制がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している。表４に記載されている遺伝子（すなわち、ＢＣＡＳ１、ＣＣＮＧ２、ＩＬ１Ｒ１、ＰＮＰＬＡ７、ＳＥＭＡ３Ｅ、およびＳＴＯＮ１）のうちの少なくとも３、４、５、または６個の総発現レベル、表５に記載されている遺伝子（すなわち、ＢＣＡＳ１、ＣＣＮＧ２、ＩＬ１Ｒ１、ＮＢＥＡ、ＰＮＰＬＡ７、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＳＴＯＮ１、およびＴＰ５３ＩＮＰ１）のうちの少なくとも４、５、６、７、または８個の総発現レベル、または表６に記載されている遺伝子（すなわち、ＢＡＭＢＩ、ＢＣＡＳ１、ＣＣＮＧ２、ＤＤＩＴ４、ＥＧＬＮ３、ＦＡＭ１７１Ｂ、ＧＲＭ４、ＩＬ１Ｒ１、ＬＩＰＨ、ＮＢＥＡ、ＰＮＰＬＡ７、ＰＳＣＡ、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＳＳＰＯ、ＳＴＯＮ１、ＴＧＦＢ３、ＴＰ５３ＩＮＰ１、およびＴＰ５３ＩＮＰ２）のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個の総発現レベルを反映し得る。所定の遺伝子セットの総発現レベルは、Ｅ２誘導スコア、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がんについて上記のように計算することができる。
【０１００】
本明細書で使用される「エストロゲン受容体経路活性スコア」、「ＥＲ経路活性スコア」、および「ＥＲ経路活性の複合スコア」という用語は、Ｅ２誘導スコアとＥ２抑制スコアとの間の数学的な差異を反映する数値を指す。ＥＲ経路活性スコアは、予測的、予後的、および／または薬力学的バイオマーカーとして使用することができる（たとえば、乳がんを有する個体を、内分泌療法を含む療法から利益を得る可能性が高い個体として識別するために、または内分泌療法を含む処置に対する乳がんを有する個体の応答性をモニタリングするために）。
【０１０１】
「基準となるエストロゲン受容体経路活性スコア」および「基準となるＥＲ経路活性スコア」という用語は、たとえば、予測的、予後的、および／または治療的  決定を行うために、別のＥＲ経路活性スコアと比較されるＥＲ経路活性スコアを指す。たとえば、基準となるＥＲ経路活性スコアは、参照サンプルにおけるＥＲ経路活性スコア、基準集団（たとえば、ＨＲ＋乳がんを有する患者の集団）におけるＥＲ経路活性スコア、および／または予め決定された値であり得る。いくつかの例では、基準となるＥＲ経路活性スコアは、ＥＲ経路活性を有する乳がんを有する個体を、ＥＲ経路活性が低いまたは全くない乳がんを有する個体から有意に区別するカットオフ値である（たとえば、−１．０（たとえば、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）である基準となるＥＲ経路活性スコア）。いくつかの例では、基準となるＥＲ経路活性スコアは、本明細書に記載される内分泌療法を含む治療に応答する可能性が高い乳がんを有する個体を、内分泌療法を含む治療に応答する可能性が高くない個体から有意に分離するカットオフ値である（たとえば、−１．０（たとえば、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）である基準となるＥＲ経路活性スコア）。当業者であれば、基準となるＥＲ経路活性スコアの数値は、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）のタイプ、ＥＲ経路活性スコアを測定するために使用される方法論、検査された特定の遺伝子シグネチャー（たとえば、表１〜６）、および／またはＥＲ経路活性スコアを生成するために使用される統計学的方法に応じて変化し得ることを理解するであろう。たとえば、本明細書に記載される活性スコアは、基準集団のｚスコアを計算し、以下の式を用いてサンプル全体の各遺伝子の発現量を平均０および標準偏差１に再スケーリングすることによって計算され得る。次いで、所与の患者の発現データを、本明細書に記載されているように、ｚスコア化された基準空間に重ね合わせることができる。
【０１０２】
ｚスコアは次式：ｚ＝（ｘ−μ）／σで表すことができ、式中、ｚは再スケーリングされたスコアであり、ｘは測定された遺伝子発現レベルであり、μは基準集団から計算された平均遺伝子発現量であり、σは、基準集団から計算された遺伝子発現の標準偏差である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、基準エストロゲン受容体経路活性スコアは、本明細書で定義される標準的な対照を参照して計算される。
【０１０４】
「基準となるＥ２誘導活性スコア」という用語は、たとえば、予測的、予後的、および／または治療的決定を行うために、別のＥ２誘導活性スコアと比較されるＥ２誘導活性スコアを指す。たとえば、基準となるＥ２誘導活性スコアは、参照サンプルにおけるＥ２誘導活性スコア、基準集団（たとえば、ＨＲ＋乳がんを有する患者の集団）におけるＥ２誘導活性スコア、および／または予め決定された値であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導活性スコアは、Ｅ２誘導活性を有する乳がんを有する個体を、Ｅ２誘導活性が低いまたは全くない乳がんを有する個体から有意に区別するカットオフ値である（たとえば、−２．０（たとえば、−２．０、−１．９、−１．８、−１．７、−１．６、−１．５、−１．４、−１．３、−１．２、−１．１、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）である基準となるＥ２誘導活性スコア）。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導活性スコアは、本明細書に記載される内分泌療法を含む治療に応答する可能性が高い乳がんを有する個体を、内分泌療法を含む治療に応答する可能性が高くない個体から有意に分離するカットオフ値である（たとえば、−２．０（たとえば、−２．０（たとえば、−２．０、−１．９、−１．８、−１．７、−１．６、−１．５、−１．４、−１．３、−１．２、−１．１、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）である基準となるＥ２誘導活性スコア））。当業者であれば、基準となるＥ２誘導活性スコアの数値は、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）のタイプ、Ｅ２誘導活性スコアを測定するために使用される方法論、検査された特定の遺伝子シグネチャー（たとえば、本明細書に記載されている、たとえば、表１〜６における遺伝子セットの組み合わせ）、および／またはＥ２誘導活性スコアを生成するために使用される統計学的方法に応じて変化し得ることを理解するであろう。Ｅ２誘導活性スコアは、エストロゲン受容体経路活性スコアについて本明細書に記載されているように計算することができる。いくつかの実施形態では、Ｅ２誘導活性スコアは、本明細書で定義される標準的な対照を参照して計算される。
【０１０５】
判別する能力（たとえば、本明細書で定義される活性スコアを計算する能力）は、本明細書に記載の遺伝子の発現の同定／特性評価／定量化に関連しており、遺伝子の発現レベルを決定するために使用されるアッセイの形態によるものではない。
【０１０６】
本明細書で使用される「基準遺伝子」は、ハウスキーピング遺伝子などの比較目的で使用される遺伝子または遺伝子の群（たとえば、１つ、２つ、３つ以上の遺伝子）を指す。「ハウスキーピング遺伝子」は、本明細書において、その活性が細胞機能の維持に必須であるタンパク質をコードし、典型的には、すべての細胞型に同様に存在する遺伝子または遺伝子の群（たとえば、１つ、２つ、３つ以上の遺伝子）を指す。例示的なハウスキーピング遺伝子としては、ＳＤＨＡ、ＧＵＳＢ、ＰＰＩＡ、およびＵＢＣが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「個体」「患者」、および「対象」という用語は、互換的に使用され、処置が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳類（たとえば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、および非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。ある特定の実施形態では、個体、患者、または対象は、ヒトである。
【０１０８】
「単離された」核酸とは、核酸分子が天然環境の構成要素から分離されたものを指す。単離された核酸は、元々その核酸分子を含む細胞に含まれているが、その核酸分子が、染色体外に存在するか、またはその本来の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する核酸分子を含む。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「標識」という語は、検出可能な化合物または組成物を指す。標識は、典型的には、ポリヌクレオチドプローブまたは抗体などの試薬に直接または間接的にコンジュゲートまたは融合され、それがコンジュゲートまたは融合する試薬の検出を容易にする。標識は、それ自体が検出可能であり得る（たとえば、放射性同位体標識もしくは蛍光標識）か、または酵素標識の場合、検出可能な生成物をもたらす基質化合物または組成物の化学的改変を触媒し得る。
【０１１０】
本明細書で使用される「モジュレーター」という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する薬剤を指す。相互作用には、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤、またはそれらの組み合わせの相互作用が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、モジュレーターは分解剤である。
【０１１１】
本明細書で使用される「分解剤（薬）」という用語は、核内ホルモン受容体に結合し、その後、当該受容体の定常状態のタンパク質レベルを低下させる薬剤を指す。いくつかの  実施形態では、本明細書に記載の分解薬は、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分解剤は、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも６５％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分解剤は、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低下させる。
【０１１２】
「核酸」という用語は、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよびそれらの補体を指す。「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドの線形配列を指す。「ヌクレオチド」という用語は、典型的には、ポリヌクレオチドの単一の単位、すなわち、モノマーを指す。ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、またはそれらの改変型であり得る。本明細書で企図されるポリヌクレオチドの例としては、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡを含む）、ならびに一本鎖および二本鎖のＤＮＡおよびＲＮＡの混合物を有するハイブリッド分子が挙げられる。本明細書で使用される核酸はまた、天然に存在する核酸と同じ基本的な化学構造を有する核酸を指す。そのようなアナログは、修飾された糖および／または修飾された環置換基を有するが、天然に存在する核酸と同じ基本的な化学構造を保持している。核酸ミミックは、核酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在する核酸と同様の機能を持つ化合物を指す。そのようなアナログの例としては、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート、メチルホスホネート、キラル−メチルホスホネート、２−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、およびペプチド−核酸（ＰＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。「オリゴヌクレオチド」という用語は、一本鎖デオキシリボヌクレオチド、一本鎖または二本鎖リボヌクレオチド、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリッドおよび二本鎖ＤＮＡを含むが、これらに限定されない、比較的短いポリヌクレオチド（たとえば、長さが約２５０ヌクレオチド未満）を指す。一本鎖ＤＮＡプローブオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドは、多くの場合、化学的方法によって、たとえば、市販の自動オリゴヌクレオチド合成装置を使用して合成される。しかしながら、オリゴヌクレオチドは、インビトロ組換えＤＮＡ媒介技法を含むさまざまな他の方法によって、かつ細胞および生物におけるＤＮＡの発現によって作製することができる。
【０１１３】
「パッケージ添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌および／または警告に関する情報を含む。
【０１１４】
「医薬品製剤」という用語、その中に含まれる有効成分の生体活性を有効にし、製剤が投与される対象に許容され得ない毒性を有する追加成分を含まない製剤をさす。
【０１１５】
「薬学的に許容される担体」とは、有効成分以外の医薬製剤中の成分であって、対象にとって無毒であるものを指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝剤、医薬品添加剤、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で使用される「タンパク質」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（たとえば、ヒト）ならびにげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源からの任意のネイティブタンパク質を指す。この用語は、「完全長」、未処理のタンパク質および細胞内での処理から生じるタンパク質の任意の形態も含む。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、たとえば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。
【０１１７】
基準ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性  」は、最大パーセントの配列同一性を達成するために配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入した後、保存的置換を配列同一性の一部として考慮しないで、基準ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の核酸またはアミノ酸残基と同一である候補配列の核酸またはアミノ酸残基の割合として定義される。核酸またはアミノ酸配列の同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当該技術分野の技術の範囲内にある種々の方法において、たとえば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを用いて達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アラインメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするのに適切なパラメーターを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、配列同一％は、配列比較コンピュータープログラムＡＬＩＧＮ−２を用いて生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータープログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成され、ソースコードは、米国著作権庁、ワシントンＤ．Ｃ．、２０５５９にユーザードキュメントと共に提出され、ここでは、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７に基づいて登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、カリフォルニア州南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から公開されているが、ソースコードからコンパイルすることもできる。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステム上で使用するためにコンパイルされなければならない。すべてのシーケンス比較パラメーターは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定され、変化しない。
【０１１８】
ＡＬＩＧＮ−２が核酸またはアミノ酸配列比較に採用されている状況においては、（あるいは所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、配列Ｂとの、または配列Ｂに対向するある特定の配列同一％を有するかまたは含む所与の核酸またはアミノ酸配列Ａとして購入することができる）所与の核酸またはアミノ酸配列Ａの、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、配列Ｂとの、または配列Ｂに対向する配列同一％は、次のように計算される。
１００×分数Ｘ／Ｙ、
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ−２による、そのＡとＢのプログラムのアラインメントにおいて同一のマッチ数としてスコア化された核酸またはアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂの核酸またはアミノ酸残基の合計数である。核酸またはアミノ酸配列Ａの長さが核酸またはアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡからＢへの％アミノ酸配列同一性は、ＢからＡへの％アミノ酸配列同一性と等しくならないことが理解されるであろう。特に明記されない限り、本明細書で使用されるすべての％アミノ酸配列同一性は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータープログラムを使用して、直前の段落に記載されているように得られる。
【０１１９】
「相関する」または「相関すること」とは、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの性能および／または結果を第２の分析またはプロトコルの性能および／または結果と比較することを意味する。たとえば、第２のプロトコルを行う際に第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用することができ、かつ／または第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析もしくはプロトコルが行われるべきかを決定することができる。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかを決定することができる。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかを決定することができる。
【０１２０】
本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらのアナログであっても、または  ＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによってもしくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であってもよい。
【０１２１】
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびそれらのアナログなどの修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されてもよいし、後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、標識との複合などによって、合成後にさらに修飾されてもよい。他の種類の修飾としては、たとえば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上のアナログとの置換、ヌクレオチド間修飾、たとえば、非荷電結合を有するもの（たとえば、ホスホン酸メチル、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバミン酸塩等）および荷電結合を有するもの（たとえば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）、ペンダント部分、たとえば、タンパク質（たとえば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ−Ｌ−リジン等）などを含有するもの、インターカレータを有するもの（たとえば、アクリジン、ソラレン等）、キレート剤を含有するもの（たとえば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属等）、アルキル化剤を含有するもの、修飾結合を有するもの（たとえば、アルファアノマー核酸等）、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の非修飾形態が挙げられる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、たとえば、ホスホン酸基、リン酸基により代置されるか、標準的な保護基により保護されるか、もしくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、または固体もしくは半固体支持体に複合されてもよい。５’および３’末端ＯＨをリン酸化するか、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分と置換することができる。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドは、たとえば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−、または２’−アジド−リボース、炭素環糖のアナログ、α−アノマ−糖、エピマー糖、たとえば、アラビノース、キシロース、またはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸アナログ、および脱塩基ヌクレオシドアナログ、たとえば、メチルリボシドを含む、当該技術分野で一般的に知られているリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって置き換えられてもよい。これらの代替的な連結基には、限定されないが、リン酸塩がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、’’（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が含まれ、各ＲまたはＲ’は、独立してＨであるか、または置換もしくは非置換アルキル（１〜２０Ｃ）（任意にエーテル（−Ｏ−）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける結合すべてが同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む本明細書で言及されるすべてのポリヌクレオチドに適用される。
【０１２２】
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」技術とは、一般に、核酸、ＲＮＡ、および／またはＤＮＡの微量の特定の小片が、１９８７年７月２８日公開の米国特許第４，６８３，１９５号明細書に記載されるように増幅される手順をさす。一般に、オリゴヌクレオチドプライマーが設計され得るように、目的とする領域の末端またはそれ以降からの配列情報が利用可能でなければならず、これらのプライマーの配列は、増幅されるテンプレートの反対側の鎖と同一または同様である。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の端部と一致し得る。ＰＣＲを使用して、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡから特定のＤＮＡ配列、および全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージ配列、またはプラスミド配列等を増幅することができる。一般に、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．，５１：２６３（１９８７）；Ｅｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照のこと。本明細書で使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験試料を増幅する核酸ポリメラーゼ反応法の一例であると見なされるが、唯一の例ではなく、核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、または特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＲＴ−ＰＣＲ」という用語は、ＲＮＡ配列の複製および増幅を指す。この方法では、逆転写は、たとえば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，３２２，７７０号明細書に記載されているように、ＰＣＲに結合される。ＲＴ−ＰＣＲでは、酵素の逆転写酵素活性によりＲＮＡテンプレートがｃＤＮＡに変換され、同じ酵素または異なる酵素の重合活性を用いて増幅される。熱安定性および熱不安定性の両方の逆転写酵素とポリメラーゼを使用することができる。「逆転写酵素」（ＲＴ）は、レトロウイルス、他のウイルスからの逆転写酵素、ならびに逆転写酵素活性を示すＤＮＡポリメラーゼも含み得る。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「逆転写酵素定量的ポリメラーゼ連鎖反応」  または「ＲＴ−ｑＰＣＲ」という用語は、増幅される核酸が  最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ  反応の各ステップでＰＣＲ産物の量が測定されるＰＣＲの一形態である。
【０１２５】
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」とは、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技術は、Ｃｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（ｌ）：３５−４２（２００４）；およびＭａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：６０７−６１６（２００４）を含む、さまざまな出版物に記載されている。
【０１２６】
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅させる目的で、１超のプライマーセットを使用して単一の供給源（たとえば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。
【０１２７】
「全トランスクリプトームショットガンシークエンシング（ＷＴＳＳ）」とも呼ばれる「ＲＮＡ−ｓｅｑ」という用語は、サンプルのＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定および／または定量化するためのハイスループットシークエンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ−ｓｅｑを記載している刊行物としては、以下のものが挙げられる：Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．「ＲＮＡ−Ｓｅｑ：ａ  ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ」  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０（１）：５７−６３（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９）；Ｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４５（１）：８１−９４（２００８）；およびＭａｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔ  ｇｅｎｅ  ｆｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ」．Ｎａｔｕｒｅ  ４５８（７２３４）：９７−１０１（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９）。例示的なＲＮＡ−ｓｅｑプロトコルには、ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）プロトコルまたはＴＲＵＳＥＱ（登録商標）ＲＩＢＯ−ＺＥＲＯ（登録商標）プロトコル（ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標））の使用が含まれる。
【０１２８】
「処置への応答」、「処置に対する応答」、または「処置からの利益」は、（１）減速および完全停止を含む疾患進行（たとえば、乳がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官および／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（５）疾患もしくは障害（たとえば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減、（６）無再発生存期間（ＲＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ  ＨＲ＜１）および無増悪生存期間（ＰＦＳ  ＨＲ＜１）を含む生存期間の長さの増加もしくは延長、および／または（９）処置（たとえば、内分泌療法薬、ＳＥＲＭ（たとえば、ＳＥＲＤ）、ＧｎＲＨアゴニスト、および／またはＡＩを含む処置）後の所与の時点における死亡率の減少を非限定的に含む、個体への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。処置への応答はまた、薬力学的な応答または経路（たとえば、ＥＲ経路）の応答を指すことができ、当該技術分野で知られている方法を用いて評価することができる。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」とは、処置中および処置後に処置対象の疾患（たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん、たとえば、ＥＲ＋乳がん、たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂの乳がん、たとえば、進行性もしくは転移性乳がん）が進行または悪化しない期間の長さを指す。無増悪生存期間には、個体が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに個体が安定した疾患を経験した時間量も含まれ得る。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「全生存期間」または「ＯＳ」とは、特定の期間（たとえば、診断または処置の時点から６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、１０年、１５年、２０年、または２０年以上）後に生存している可能性が高い群における対象の割合を指す。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＲＦＳ」とは、一次処置が終了した後、同じ局所または局部領域で腫瘍の徴候、症状、または再発なしに患者が生存する期間の長さを指す。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＤＦＳ」とは、一次処置が終了した後、遠隔転移の発症を含む、あらゆる領域において腫瘍の徴候、症状、または再発なしに患者が生存する期間の長さを指す。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「完全奏効」または「ＣＲ」は、処置に応答してがんの徴候がすべて消失したことを指す。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味するものではない。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に応答して１つ以上の腫瘍もしくは病巣のサイズ、または身体内のがんの範囲が低下したことを指す。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「ハザード比」または「ＨＲ」とは、事象発生率の統計的定義である。本発明で提供される目的のために、ハザード比は、実験群（たとえば、処置）群／アームにおける事象（たとえばＰＦＳまたはＯＳ）の確率を、任意の特定の時点で、対照群／アームにおける事象の確率で割ったものとして表すものとして定義される。値が１のＨＲは、エンドポイントの相対リスク（たとえば、死亡）が「処置」群と「対照」群の両方で等しいことを示す；１より大きい値は、リスクが対照群と比較して処置群において大きいことを示す；そして１未満の値は、リスクが処置群と比較して対照群において大きいことを示す。無増悪生存期間分析における「ハザード比」（すなわち、ＰＦＳ  ＨＲ）は、２つの無増悪生存期間曲線の差のまとめであり、追跡期間にまたがって、対照と比較した処置による死亡リスクの  減少を表す。全生存期間分析における「ハザード比」（すなわち、ＯＳ  ＨＲ）は、追跡期間にわたる、対照と比較した処置における死亡リスクの減少を表す、２つの全生存期間曲線間の差のまとめである。
【０１３６】
「生存期間の延長」とは、未処置の個体と比べて（すなわち、薬品を用いて処置されていない個体と比べて）、または指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない個体と比べて、および／または承認されている抗がん剤治療剤で処置された個体と比べて、処置される個体において全生存期間または無増悪生存期間が増加することを意味する。客観的奏効は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。
【０１３７】
「低減または阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。低減または阻害とは、処置対象の障害の症状（たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん）（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズを指し得る。低減または阻害は、腫瘍経路に言及する場合、経路の任意の成分の発現または活性の低下を指す（たとえば、発現ＥＲの低下、ＥＲの活性の低下、またはＥＲの分解）。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「参照サンプル」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照サンプル」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用されるサンプル、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態では、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体から得られる。別の実施形態では、参照サンプルは、対象または個体ではない１以上の個体から得られる。前述の実施形態のいずれかにおいて、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、または対照組織が得られる１以上の個体は、乳がん（たとえば、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がんを有する。ある特定の実施形態では、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、または対照組織が得られる１以上の個体は、乳がんを有し、抗がん剤治療剤（たとえば、内分泌療法薬の１つまたは複数の用量、たとえば、ＳＥＲＭ（たとえば、ＳＥＲＤ）、ＧｎＲＨアゴニスト、および／またはＡＩ）で先に処置されている。他の実施形態では、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、または対照組織が得られる１以上の個体は、乳がんを有し、処置を受けていない。前述の実施形態のいずれにおいても、対象／個体、および対象または個体ではない１以上の個体は、同じ乳がんを有する。
【０１３９】
１つ以上の遺伝子の発現レベルに関して本明細書で使用される「標準的な対照」とは、対照対象（たとえば、対照対象からのサンプル）または対照対象の集団において測定された発現レベルを指す。実施形態では、対照対象は、試験対象と比較して健康な対照対象であり、健康な対照対象は乳がんを有しない。実施形態では、試験対象は、試験対象の処置前の試験対象であり、試験対象および対照対象は、乳がんを有する。たとえば、実施形態では、試験対象は、抗がん剤で乳がんの処置を受けており、対照対象は、処置前の試験対象である。実施形態では、対照対象の集団は、健康な対象および罹患した対象の多様な集合であり、試験対象の発現レベルは、対照対象の集団の発現レベル（たとえば、対照対象の集団の発現レベルの平均）と比較される。実施形態では、対照対象の集団は、乳がんを有しない健康な対象の集合であり、試験対象の発現レベルは、対照対象の集団の発現レベル（たとえば、対照対象の集団の発現レベルの平均）と比較される。実施形態では、対照対象の集団は、乳がんの処置を受けた対象の集合であり、試験対象の発現レベルは、対照対象の集団の発現レベル（たとえば、対照対象の集団の発現レベルの平均）と比較される。
【０１４０】
本明細書で使用される「サンプル」という用語は、たとえば、物理的、生化学的、化学的、および／または生理学的特性に基づいて、特性評価および／または同定される細胞および／または他の分子の実体を含有する、目的とする対象および／または個体から得られるか、またはそれに由来する組成物を指す。たとえば、「疾患サンプル」という語句およびその変化形は、特性評価される細胞および／または分子実体を含有することが予期されるか、または含有することが知られている、目的の対象から得られた任意のサンプルを指す。サンプル  としては、組織抽出物、たとえば、ホモジナイズされた組織、腫瘍組織、細胞抽出物、初代もしくは培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
「組織サンプル」または「細胞サンプル」は、対象または個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞サンプルの供給源は、ＦＦＰＥ、ＦＦ、新鮮な、凍結した、および／または保存された器官、組織サンプル、生検、および／または吸引液からなどの固形組織；血漿などの血液または任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織サンプルはまた、初代もしくは培養細胞または細胞株であってもよい。任意に、組織または細胞は、疾患（たとえば、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）組織／器官から得られる、組織サンプルは、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養剤、または抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
【０１４２】
本明細書では、組織サンプルの「切片」とは、組織サンプルの単一部分または一片、たとえば、組織サンプルから切り取られた組織または細胞の薄片を意味する。組織サンプルの複数の切片が採取されて分析されることが理解される。ただし、組織サンプルの同じ切片が形態学的レベルおよび分子レベルの両方で分析され得るか、またはポリペプチドおよびポリヌクレオチドの両方に関して分析され得ることが理解される。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法的変化形）は、処置される対象の自然経過を変える試みにおける臨床的介入を意味し、予防のために、または臨床病理学の経過中に実施することができる。所望の処置効果として、疾患（たとえば、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）の発生または再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病的状態、転移の予防、疾患の進行率を下げる、疾患状態の軽減または緩和、回復または改良された予後が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置を使用して、疾患（たとえば、乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）の発症を延ばすか、または疾患の進行を遅らせることができる。いくつかの例では、処置は全生存期間（ＯＳ）を増加させ得る（たとえば、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上）。いくつかの例では、処置はＯＳを、たとえば、約５％〜約５００％、たとえば、約１０％〜約４５０％、たとえば、約２０％〜約４００％、たとえば、約２５％〜約３５０％、たとえば、約３０％〜約４００％、たとえば、約３５％〜約３５０％、たとえば、約４０％〜約３００％、たとえば、約４５％〜約２５０％、たとえば、約５０％〜約２００％、たとえば、約５５％〜約１５０％、たとえば、約６０％〜約１００％、たとえば、約６５％〜約１００％、たとえば、約７０％〜約１００％、たとえば、約７５％〜約１００％、たとえば、約８０％〜約１００％、たとえば、約８５％〜約１００％、たとえば、約９０％〜約１００％、たとえば、約９５％〜約１００％、たとえば、約９８％〜約１００％増加させ得る。いくつかの例では、処置は無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増加させ得る（たとえば、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５  ％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上）。いくつかの例では、処置はＰＦＳを、たとえば、約５％〜約５００％、たとえば、約１０％〜約４５０％、たとえば、約２０％〜約４００％、たとえば、約２５％〜約３５０％、たとえば、約３０％〜約４００％、たとえば、約３５％〜約３５０％、たとえば、約４０％〜約３００％、たとえば、約４５％〜約２５０％、たとえば、約５０％〜約２００％、たとえば、約５５��〜約１５０％、たとえば、約６０％〜約１００％、たとえば、約６５％〜約１００％、たとえば、約７０％〜約１００％、たとえば、約７５％〜約１００％、たとえば、約８０％〜約１００％、たとえば、約８５％〜約１００％、たとえば、約９０％〜約１００％、たとえば、から約９５％〜約１００％、たとえば、約９８％〜約１００％増加させ得る。
【０１４４】
本明細書で使用される「腫瘍」とは、悪性であるか良性であるかを問わず、すべての腫瘍細胞の成長および増殖、ならびにすべての前がん性およびがん性の細胞および組織を指す。本明細書で言及される「がん」、「がん性」、「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」および「腫瘍」という用語は、相互に排他的ではない。
ＩＩＩ．方法
【０１４５】
本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性のある乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がんを有する個体を識別するための、乳がんを有する個体のための療法を選択すること、本明細書に記載の診断方法に基づいて乳がんを有する個体を処置すること、および内分泌療法の治療効果をモニタリングするための方法およびアッセイが提供される。一実施形態では、内分泌療法薬は、本明細書に記載されている化合物である。別の実施形態では、内分泌療法薬は、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、ＡＩ、またはそれらの組み合わせである。
【０１４６】
本明細書に記載の方法およびアッセイは、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたエストラジオール（Ｅ２）誘導スコアまたはエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを使用して、本明細書に記載される内分泌療法の治療効果を予測することができるという発見に基づいている。いずれの方法も、内分泌療法薬（たとえば、以下のセクションＩＶ−Ａに記載される）を個体に投与するステップをさらに含み得る。
【０１４７】
したがって、本明細書には、個体からのサンプルからＥ２誘導スコアおよび／またはＥＲ経路活性スコアを決定する方法およびアッセイも提供される。本明細書で提供されるいずれの方法も、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬（たとえば、以下のセクションＩＶ−Ａに記載される）を個体に投与するステップを含み得る。いずれの方法も、本明細書に記載されているように、有効量の追加の治療剤を個体に投与するステップをさらに含み得る。
（ａ）Ａ．診断方法およびアッセイ
【０１４８】
予測診断方法およびアッセイ
【０１４９】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を識別することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるＥＲ経路活性スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１５０】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を識別することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、基準となるＥ２誘導スコア以上であるＥ２誘導スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１５１】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体のための療法を選択することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるＥＲ経路活性スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１５２】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは  局所進行性乳がん）を有する個体のための療法を選択することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、基準となるＥ２誘導スコア以上であるＥ２誘導スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１５３】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を識別することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア未満であるＥＲ経路活性スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより低い個体として識別される。
【０１５４】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がんを有する個体を識別することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、基準となるＥ２誘導スコア未満であるＥ２誘導スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより低い個体として識別される。
【０１５５】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体のための療法を選択することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア未満であるＥＲ経路活性スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより低い個体として識別される。たとえば、この方法は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を個体のために選択するステップを含む。
【０１５６】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体のための療法を選択することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、基準となるＥ２誘導スコア未満であるＥ２誘導スコアにより、個体は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより低い個体として識別される。たとえば、この方法は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を個体のために選択するステップを含む。
【０１５７】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を含む処置から利益を得る場合がある乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を識別することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア未満であるＥＲ経路活性スコアにより、個体は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１５８】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を含む処置から利益を得る場合がある乳がんを有する個体を識別することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、基準となるＥ２誘導スコア未満であるＥ２誘導スコアにより、個体は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１５９】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは  局所進行性乳がん）を有する個体のための療法を選択することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、基準となるＥＲ経路活性スコア未満であるＥＲ経路活性スコアにより、個体は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１６０】
特定の例において、本明細書で提供される方法およびアッセイを使用して、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体のための療法を選択することができ、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、基準となるＥ２誘導スコア未満であるＥ２誘導スコアにより、個体は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。
【０１６１】
前述の例のいずれにおいても、基準となるＥＲ経路活性スコアは、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体の基準集団におけるＥＲ経路活性スコアであり得る。いくつかの例では、基準集団は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置を受けていない個体の集団である。いくつかの例では、基準集団は、本明細書に記載される内分泌療法を先に受けていない個体の集団である。いくつかの例では、基準集団は、本明細書に記載される内分泌療法を含む、抗がん剤処置を受けていない個体の集団である。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、事前に割り当てられた基準となる経路活性スコアであり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは−１．０以上（たとえば、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２それ以上）であり得る。たとえば、いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．９以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．８以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．７以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．４以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥＲ経路活性スコアは、約−１．０〜約−０．２（たとえば、約−０．９〜約−０．２、たとえば、約−０．８〜約−０．２、たとえば、約−０．７〜約−０．２、たとえば、約−０．６〜約−０．２、たとえば、約−０．５〜約−０．２、たとえば、約−０．４〜約−０．２、またはたとえば、約−０．３〜約−０．２）であり得る。
【０１６２】
前述の例のいずれにおいても、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥＲ経路活性スコアは、−１．０以上（たとえば、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）であり得る。たとえば、いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．９以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．８以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは−０．７以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．４以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、約−１．０〜約−０．２（たとえば、約−０．９〜約−０．２、たとえば、約−０．８〜約−０．２、たとえば、約−０．７〜約−０．２、たとえば、約−０．６〜約−０．２、たとえば、約−０．５〜約−０．２、たとえば、約−０．４〜約−０．２、またはたとえば、約−０．３〜約−０．２）であり得る。いくつかの例では、サンプルのＥＲ活性スコアは、−１．０未満であり得る。
【０１６３】
前述の例のいずれにおいても、基準となるＥ２誘導スコアは、ホルモン受容体（ＨＲ）＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体の基準集団におけるＥ２誘導スコアであり得る。いくつかの例では、基準集団は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置を受けていない個体の集団である。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、事前に割り当てられた参照Ｅ２誘導スコアであり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−２．０以上（たとえば、−２．０、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）であり得る。たとえば、いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−１．０以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．９以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．８以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．７以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．４以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．１以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、約−２．０〜約−０．１（たとえば、約−１．０〜約−０．１、たとえば、約−０．７〜約−０．１、たとえば、約−０．６〜約−０．１、たとえば、約−０．５〜約−０．１、たとえば、約−０．４〜約−０．１、たとえば、約−０．３〜約−０．１、またはたとえば、約−０．２〜約−０．１）であり得る。
【０１６４】
前述の例のいずれにおいても、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥ２誘導スコアは、−２．０以上（たとえば、−２．０、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１以上）であり得る。たとえば、いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−１．０以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．９以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．８以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．７以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．４以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．１以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、約−２．０〜約−０．１（たとえば、約−１．０〜約−０．１、たとえば、約−０．７〜約−０．１、たとえば、約−０．６〜約−０．１、たとえば、約−０．５〜約−０．１、たとえば、約−０．４〜約−０．１、たとえば、約−０．３〜約−０．１、またはたとえば、約−０．２〜約−０．１）であり得る。いくつかの例では、サンプルからのＥ２誘導スコアは、−２．０未満であり得る。
【０１６５】
上記の予測的な方法およびアッセイのいずれにおいても、方法およびアッセイは、個体に内分泌療法薬を投与するステップをさらに含み得る（たとえば、以下のセクションＩＶ−Ａに記載される）。特定の例において、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥＲ経路活性スコアが基準となるＥＲ経路活性スコア以上である場合、この方法は、個体に内分泌療法薬を投与するステップをさらに含む。特定の例において、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結した腫瘍組織サンプル）からのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上である場合、この方法は、個体に内分泌療法薬を投与するステップをさらに含む。
【０１６６】
上記の予測的な方法およびアッセイのいずれにおいても、方法およびアッセイは、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を個体に投与するステップをさらに含み得る（たとえば、以下のセクションＩＶ−Ａに記載される）。特定の例において、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥＲ経路活性スコアが基準となるＥＲ経路活性スコア未満である場合、この方法は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を個体に投与するステップをさらに含む。特定の例において、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア未満である場合、この方法は、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を個体に投与するステップをさらに含む。
【０１６７】
本明細書で提供される方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプル腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み得る。本明細書で提供される方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み得る。いくつかの実施形態では、サンプルは、ＦＦＰＥ腫瘍サンプルであり得る。いくつかの実施形態では、サンプルは、ＦＦ腫瘍サンプルであり得る。
【０１６８】
前述の例のいずれにおいても、個体はＨＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、ＨＲ＋がんはＥＲ＋乳がんであり得る。いくつかの例では、個体は、たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんまたはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がんから選択されるＥＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、乳がんは進行性または転移性  乳がんであり得る。
【０１６９】
個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアおよび／またはＥ２誘導スコアを決定するステップを含む、前述の方法またはアッセイのいずれかのいくつかの例において、個体は、本明細書に記載される内分泌療法で先に処置されている。他の例では、個体は、内分泌療法で先に処置されていない。別の実施形態では、個体は、本明細書に記載の方法およびアッセイを実施する前に、１つ以上の療法を先に受けており、そのような療法は、本明細書に記載される内分泌療法または非内分泌療法であり得る。
【０１７０】
いくつかの例では、本方法は、個体、または別の者もしくは実体、介護者、内科医、腫瘍医、病院、診療所、第３者の支払人、保険会社、製薬会社もしくはバイオテクノロジー企業、もしくは官庁に対して、報告書、たとえば、電子報告書、ウェブベース報告書、または書面報告書を作成するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、報告書は、ＥＲ経路活性および／またはＥ２誘導スコアの評価を含む方法からの出力を含む。
【０１７１】
薬力学的診断方法
【０１７２】
薬力学方法も本明細書で提供される。いくつかの例では、方法は、本明細書に記載される内分泌療法による処置に対する個体の反応をモニタリングするステップを含み得る。
【０１７３】
いくつかの例では、この方法には、（ａ）第１の時点で個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえばＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から第１のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、本明細書に記載される内分泌療法薬の投与後の第２の時点で個体からのサンプルから第２のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、（ｃ）第１のＥＲ経路活性スコアを第２のＥＲ経路活性スコアと比較するステップとが含まれ、第１のＥＲ経路活性スコアに対する第２のＥＲ経路活性スコアの増加（たとえば、約０．１、０．２、０．３以上のＥＲ経路活性スコアの増加）が、内分泌療法薬、たとえば、ＳＥＲＭ（たとえば、ＳＥＲＤ）、ＧｎＲＨアゴニスト、および／またはＡｌによる処置に応答する可能性が高い個体を予測する。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアの低下は、ＥＲ経路活性スコアの全体的な低下が少なくとも０．１であることを指す。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアの低下は、ＥＲ経路活性スコアの  全体的な低下が少なくとも０．２であることを指す。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアの低下は、ＥＲ経路活性スコアの全体的な低下が少なくとも０．３であることを指す。
【０１７４】
いくつかの例では、この方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）における第２のＥＲ経路活性スコアが、第１の経路活性スコアに対して低下している場合、１種以上の追加用量の内分泌療法薬を投与するステップをさらに含む。いくつかの例では、低下したＥＲ経路活性スコアは、少なくとも０．１（たとえば、０．１、０．２、０．３以上の低下）のＥＲ経路活性スコアの全体的な低下を指す。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアの低下は、ＥＲ経路活性スコアの全体的な低下が少なくとも０．２であることを指す。いくつかの例では、ＥＲ経路活性の低下は、ＥＲ経路活性スコアの全体的な低下が少なくとも０．３であることを指す。
【０１７５】
前述の方法のいずれかのいくつかの例では、第１のＥＲ経路活性スコアは、本明細書に記載される初回用量の内分泌療法薬を投与する前に得られた個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたＥＲ経路活性スコアである。言い換えると、サンプルは、ベースラインサンプルであり得る。他の例では、第１のＥＲ経路活性スコアは、前の時点で得られた個体からのサンプルから決定されたＥＲ経路活性スコアであり、前の時点が、本明細書に記載される内分泌療法薬の初回用量の投与後である。他の例では、第１のＥＲ経路活性スコアは、前の時点で得られた個体からのサンプルから決定されたＥＲ経路活性スコアであり、前の時点が、本明細書に記載される非内分泌療法薬の初回用量の投与後である。他の例では、第１のＥＲ経路活性スコアは、予め決定されたＥＲ経路活性スコアである。
【０１７６】
いくつかの例では、この方法には、（ａ）第１の時点で個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえばＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から第１のＥ２誘導スコアを決定するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、本明細書に記載される内分泌療法薬の投与後の第２の時点でからのから第２のＥ２誘導スコアを決定するステップと、（ｃ）第１のＥ２誘導スコアを第２のＥ２誘導スコアと比較するステップとが含まれ、第１のＥ２誘導スコアに対する第２のＥ２誘導スコアの低下（たとえば、少なくとも０．１、０．２、０．３以上の  Ｅ２誘導スコアの低下）が、本明細書に記載される内分泌療法薬による処置に応答する可能性が高い個体を予測する。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアの低下は、少なくとも０．１の全体的な低下を指す。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアの低下は、少なくとも０．２の全体的な低下を指す。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアの低下は、少なくとも０．３の全体的な低下を指す。
【０１７７】
いくつかの例では、この方法は、サンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）における第２のＥ２誘導スコアが、第１のＥ２誘導スコアに対して低下している場合、１種以上の追加用量の内分泌療法薬を投与するステップをさらに含む。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアの低下は、Ｅ２誘導スコアの全体的な低下が少なくとも０．１（たとえば、０．１、０．２、０．３以上の低下）を指す。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアの低下は、Ｅ２誘導スコアの全体的な低下が少なくとも０．２であることを指す。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアの低下は、Ｅ２誘導スコアの全体的な低下が少なくとも０．３であることを指す。
【０１７８】
前述の方法のいずれかのいくつかの例では、第１のＥ２誘導スコアは、本明細書に記載される初回用量の抗がん療法薬（たとえば、内分泌療法薬を投与する前に得られたからの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたＥ２誘導スコアである。言い換えると、サンプルは、ベースラインサンプルであり得る。他の例では、第１のＥ２誘導スコアは、前の時点で得られた個体からのサンプルから決定されたＥ２誘導スコアであり、前の時点が、本明細書に記載される内分泌療法薬の初回用量の投与後である。他の例では、第１のＥ２誘導スコアは、予め決定されたＥ２誘導スコアである。
【０１７９】
いくつかの例では、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からの第２のＥＲ経路活性スコアは、第１の経路活性スコアに対して低下しており、この方法またはアッセイはさらに、本明細書に記載される追加用量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含む。いくつかの例では、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からの第２のＥ２誘導スコアは、第１のＥ２誘導スコアに対して低下しており、この方法またはアッセイはさらに、本明細書に記載される追加用量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含む。
【０１８０】
本明細書で提供される方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプル腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み得る。本明細書で提供される方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み得る。いくつかの例では、サンプルは、ＦＦＰＥ腫瘍サンプルであり得る。いくつかの例では、サンプルは、ＦＦ腫瘍サンプルであり得る。
【０１８１】
前述の例のいずれにおいても、個体はＨＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、ＨＲ＋がんは、ＥＲ＋乳がんであり得る。いくつかの例では、個体は、たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんまたはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がんから選択されるＥＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、乳がんは進行性または転移性乳がんであり得る。
【０１８２】
からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアおよび／またはＥ２誘導スコアを決定するステップを含む、前述の方法またはアッセイのいずれかのいくつかの例において、個体は、本明細書に記載される内分泌療法で先に処置されている。他の例では、個体は、内分泌療法で先に処置されていない。方法およびアッセイのいずれかのいくつかの例では、サンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）は、本明細書に記載される内分泌療法薬の投与前（たとえば、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年前）の個体から得られる。言い換えると、サンプルは、ベースラインサンプルであり得る。前述の方法のいずれかのいくつかの例では、サンプルは、内分泌療法薬の投与後（たとえば、数分、数時間、または数日後）の個体から得られる。いくつかの例では、個体からのサンプルは、内分泌療法薬の投与後３０時間以内に得られる。いくつかの例では、異なる時点（たとえば、内分泌療法の投与の前後）で同じ個体から複数のサンプルが得られる。
【０１８３】
いくつかの例では、本方法は、個体、または別の者もしくは実体、介護者、内科医、腫瘍医、病院、診療所、第３者の支払人、保険会社、製薬会社もしくはバイオテクノロジー企業、もしくは官庁に対して、報告書、たとえば、電子報告書、ウェブベース報告書、または書面報告書を作成するステップをさらに含む。いくつかの例では、報告書は、ＥＲ経路活性および／またはＥ２誘導スコアの評価を含む方法からの出力を含む。
【０１８４】
一態様では、乳がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出する方法が提供される。この方法は、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。
【０１８５】
本明細書で提供される方法に使用される対照は、データの重要性を判断する上で貴重である。たとえば、特定のパラメーターの値が対照において大きく変動する場合、テストサンプルのばらつきは重要であるとは考えられない。開示された方法のいくつかの例では、表１〜６に提供される遺伝子のいずれかの発現レベルが評価されるとき、その発現レベルは、遺伝子の対照発現レベルと比較される。対照発現レベルとは、乳がんを患っていないサンプルもしくは対象、乳がんもしくはがん状態の選択されたステージにあるサンプルもしくは対象、または治療剤などの特定の変数がない場合の遺伝子の発現レベルを意味する。あるいは、対照レベルは、既知量の遺伝子を含む。そのような既知量は、乳がんを患っていないサンプルもしくは対象、乳がんもしくはがん状態の選択されたステージにあるサンプルもしくは対象、または治療薬などの特定の変数がない場合の平均レベルと相関する。対照レベルはまた、本明細書に記載される１つ以上の選択されたサンプルまたは対象からの遺伝子の発現レベルを含む。たとえば、対照レベルは、乳がんを有しない、乳がんもしくはがん状態の選択されたステージにある、または乳がんを有するが乳がんの処置をまだ受けていない対象からのサンプルにおける遺伝子の発現レベルの評価を含む。別の例示的な対照レベルは、乳がんを有しない、乳がんもしくはがん状態の選択されたステージにある、または乳がんを有するが乳がんの処置をまだ受けていない複数の対象から採取したサンプルにおける遺伝子の発現レベルの評価を含む。実施形態では、上昇した  遺伝子発現レベルの閾値が、対照サンプル群の発現レベルの中央値を上回っており、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。
【０１８６】
実施形態では、この方法は、表１に記載されている少なくとも５つの（たとえば、５、６、７、８つ等）遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。実施形態では、この方法は、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。実施形態では、この方法は、表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。
【０１８７】
実施形態では、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表１に記載されているすべての遺伝子、表２に記載されているすべての遺伝子、または表３に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表１に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表２に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表３に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。
【０１８８】
実施形態では、上昇した遺伝子発現レベル（表１〜６に記載されている任意の１つの遺伝子の発現）の閾値が、対照サンプル群の発現レベルの中央値を上回っており、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の第１四分位数より上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の第３四分位数より上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の５パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の１０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の２０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の３０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の４０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の４５パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の５０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の６０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の７０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の８０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の９０パーセンタイルより上であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。
【０１８９】
実施形態では、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。実施形態では、表４に記載されているすべての遺伝子、表５に記載されているすべての遺伝子、または表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。実施形態では、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。実施形態では、表４に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。実施形態では、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。実施形態では、表５に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。実施形態では、表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。実施形態では、表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。
【０１９０】
実施形態では、減少した遺伝子発現レベル（表１〜６に記載されている任意の１つの遺伝子の発現）の閾値が、対照サンプル群の発現レベルの中央値を下回っており、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の第１四分位数より下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の第３四分位数より下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の５パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の１０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の２０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の３０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の４０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の４５パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の５０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の６０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の７０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の８０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。実施形態では、その閾値は、対照サンプル群における遺伝子発現の９０パーセンタイルより下であり、対照サンプルは、任意に、乳がんを有する対象群である。
【０１９１】
実施形態では、対象は、検出前に内分泌療法で処置される。実施形態では、対象は、検出続いて内分泌療法で処置される。
【０１９２】
実施形態では、この方法は、表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。実施形態では、この方法は、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。実施形態では、この方法は、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む。実施形態では、この方法は、表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出し、対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しないステップを含む。実施形態では、この方法は、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出し、対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しないステップを含む。実施形態では、この方法は、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出し、対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しないステップを含む。
【０１９３】
実施形態では、対象は、内分泌療法薬で処置され、内分泌療法薬は、選択的エストロゲン受容体分解薬である。
【０１９４】
実施形態では、この方法は、対象からのサンプルからエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを決定するステップを含む。実施形態では、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるサンプルからのＥＲ経路活性スコアにより、個体は、内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される。実施形態では、この方法は、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるサンプルからのＥＲ経路活性スコアを比較することにより、個体を、内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別するステップを含む。
【０１９５】
一態様では、１つ以上のプロセッサーによって、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第１の発現レベルを検出するステップと、１つ以上のプロセッサーによって、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第２の発現レベルを検出するステップと、少なくとも第１の発現レベルおよび／または第２の発現レベルに基づいて、がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出するステップと、を含む方法が提供される。実施形態では、第１の発現は、第２の発現レベルと比較して上昇している。実施形態では、第１の発現は、第２の発現レベルと比較して減少している。
【０１９６】
実施形態では、上昇した第１の遺伝子発現レベル（たとえば、表１〜６に記載されている任意の１つの遺伝子の第１の発現レベル）の閾値は、第２の発現レベルを上回っている。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの第１四分位数より上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの第３四分位数より上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの５パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの１０パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの２０パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの３０パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの４０パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの４５パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの５０パーセンタイルより上である。実施形態では、それは、第２の遺伝子発現レベルの６０パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの７０パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの８０パーセンタイルより上である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの９０パーセンタイルより上である。
【０１９７】
実施形態では、上昇した第１の遺伝子発現レベル（たとえば、表１〜６に記載されている任意の１つの遺伝子の第１の発現レベル）の閾値は、第２の発現レベルを下回っている。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの第１四分位数より下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの第３四分位数より下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの５パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの１０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの２０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの３０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの４０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの４５パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの５０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの６０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの７０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベル８０パーセンタイルより下である。実施形態では、その閾値は、第２の遺伝子発現レベルの９０パーセンタイルより下である。
【０１９８】
実施形態では、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも高い。実施形態では、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、標準的な対照よりも低い。
【０１９９】
実施形態では、この方法は、検出前に対象を内分泌療法で処置するステップを含む。実施形態では、この方法は、少なくとも対象において検出されたエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性に基づいて、対象を内分泌療法で処置するステップを含む。
Ｂ．Ｂ．治療方法
【０２００】
乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法も提供される。したがって、いくつかの例では、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載される内分泌療法を個体に投与するステップを含む。他の例では、本明細書で提供される方法は、内分泌療法薬以外の抗がん剤を個体に投与するステップを含む。本明細書に記載され（たとえば、以下のセクションＩＶに記載され）、または当該技術分野で知られている抗がん剤のいずれかを、この方法に関連して使用することができる。
【０２０１】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、（ｉ）からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップであって、ＥＲ経路活性スコアは、基準となるＥＲ経路活性スコア（たとえば、基準集団における基準となるＥＲ経路活性スコア、たとえば、−１．０以上の基準となるＥＲ経路活性スコア）以上であると決定される、決定するステップと、（ｉｉ）本明細書に記載される有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップとを含む、方法である。
【０２０２】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、本明細書に記載される内分泌療法薬を個体に投与するステップであって、個体は、上記のセクションＩＩＩ−Ａに記載される予測診断方法のうちの１つ以上によって、内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより高いと識別されている、ステップを含む、方法である。
【０２０３】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、本明細書に記載される内分泌療法薬を個体に投与するステップであって、個体は、上記のセクションＩＩＩ−Ａに記載される予測診断方法のいずれかによって、基準となるＥＲ経路活性以上であるＥＲ経路活性を有すると識別されている、ステップを含む、方法である。
【０２０４】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、（ｉ）からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップであって、Ｅ２誘導スコアは、基準となるＥ２誘導スコア（たとえば、基準集団における基準となるＥ２誘導スコア、たとえば、−２．０以上の基準となるＥ２誘導スコア）以上であると決定される、決定するステップと、（ｉｉ）本明細書に記載される有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップとを含む、方法である。
【０２０５】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、本明細書に記載される内分泌療法薬を個体に投与するステップであって、個体は、上記のセクションＩＩＩ−Ａに記載される予測診断方法のうちのいずれかによって、基準となるＥ２誘導スコア以上であるＥ２誘導スコアを有すると識別されている、ステップを含む、方法である。
【０２０６】
本明細書で提供されるのはまた、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、（ｉ）からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップであって、ＥＲ経路活性スコアは、基準となるＥＲ経路活性スコア（たとえば、基準集団における基準となるＥＲ経路活性スコア、たとえば、−１．０未満の基準となるＥＲ経路活性スコア）未満であると決定される、決定するステップと、（ｉｉ）内分泌療法薬以外に有効量の抗がん療法薬を個体に投与するステップとを含む、方法である。
【０２０７】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、内分泌療法薬以外に有効量の抗がん療法薬を個体に投与するステップであって、個体は、上記のセクションＩＩＩ−Ａに記載される予測診断方法のうちの１つ以上によって、内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより低いと識別されている、ステップを含む、方法である。
【０２０８】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を個体に投与するステップであって、個体は、上記のセクションＩＩＩ−Ａに記載される予測診断方法のうちの１つ以上によって、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を含む処置から利益を得る可能性がより高いと識別されている、ステップを含む、方法である。
【０２０９】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、内分泌療法薬以外に有効量の抗がん療法薬を個体に投与するステップであって、個体は、上記のセクションＩＩＩ−Ａに記載される予測診断方法のいずれかによって、基準となるＥＲ経路活性スコア未満であるＥＲ経路活性スコアを有すると識別されている、ステップを含む、方法である。
【０２１０】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、（ｉ）からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップであって、Ｅ２誘導スコアは、基準となるＥ２誘導スコア（たとえば、基準集団における基準となるＥ２誘導スコア、たとえば、−２．０未満の基準となるＥ２誘導スコア）未満であると決定される、決定するステップと、（ｉｉ）内分泌療法薬以外に有効量の抗がん療法薬を個体に投与するステップとを含む、方法である。
【０２１１】
本明細書で提供されるのは、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法であって、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を個体に投与するステップであって、個体は、上記のセクションＩＩＩ−Ａに記載される予測診断方法のいずれかによって、基準となるＥ２誘導スコア未満であるＥ２誘導スコアを有すると識別されている、ステップを含む、方法である。
【０２１２】
前述の例のいずれにおいても、基準となるＥＲ経路活性スコアは、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体の基準集団におけるＥＲ経路活性スコアであり得る。いくつかの例では、基準集団は、本明細書に記載されるものを含む内分泌療法を含む処置を受けていない個体の集団である。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、事前に割り当てられた基準となる経路活性スコアであり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは−１．０以上（たとえば、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、および−０．２以上）であり得る。たとえば、いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．９以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．８以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．７以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアが−０．４以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、基準となる経路活性スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥＲ経路活性スコアは、約−１．０〜約−０．２（たとえば、約−０．９〜約−０．２、たとえば、約−０．８〜約−０．２、たとえば、約−０．７〜約−０．２、たとえば、約−０．６〜約−０．２、たとえば、約−０．５〜約−０．２、たとえば、約−０．４〜約−０．２、またはたとえば、約−０．３〜約−０．２）であり得る。
【０２１３】
前述の例のいずれにおいても、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥＲ経路活性スコアは、−１．０以上（たとえば、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）であり得る。たとえば、いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．９以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．８以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは−０．７以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．４以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、ＥＲ経路活性スコアは、約−１．０〜約−０．２（たとえば、約−０．９〜約−０．２、たとえば、約−０．８〜約−０．２、たとえば、約−０．７〜約−０．２、たとえば、約−０．６〜約−０．２、たとえば、約−０．５〜約−０．２、たとえば、約−０．４〜約−０．２、またはたとえば、約−０．３〜約−０．２）であり得る。いくつかの例では、サンプルのＥＲ活性スコアは、−１．０未満であり得る。
【０２１４】
前述の例のいずれにおいても、基準となるＥ２誘導スコアは、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体の基準集団におけるＥ２誘導スコアであり得る。いくつかの例では、基準集団は、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置を受けていない個体の集団である。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、事前に割り当てられた参照Ｅ２誘導スコアであり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−２．０以上（たとえば、−２．０、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２以上）であり得る。たとえば、いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−１．０以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは−０．９以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．８以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．７以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは−０．４以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、−０．１以上であり得る。いくつかの例では、基準となるＥ２誘導スコアは、約−２．０〜約−０．１（たとえば、約−１．０〜約−０．１、たとえば、約−０．７〜約−０．１、たとえば、約−０．６〜約−０．１、たとえば、約−０．５〜約−０．１、たとえば、約−０．４〜約−０．１、たとえば、約−０．３〜約−０．１、またはたとえば、約−０．２〜約−０．１）であり得る。
【０２１５】
前述の例のいずれにおいても、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥ２誘導スコアは、−２．０以上（たとえば、−２．０、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１以上）であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−１．０以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．９以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．８以上であり得る。たとえば、いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．７以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．６以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．５以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．４以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．３以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．２以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、−０．１以上であり得る。いくつかの例では、Ｅ２誘導スコアは、約−２．０〜約−０．１（たとえば、約−１．０〜約−０．１、たとえば、約−０．７〜約−０．１、たとえば、約−０．６〜約−０．１、たとえば、約−０．５〜約−０．１、たとえば、約−０．４〜約−０．１、たとえば、約−０．３〜約−０．１、またはたとえば、約−０．２〜約−０．１）であり得る。いくつかの例では、サンプルからのＥ２誘導スコアは、−２．０未満であり得る。
【０２１６】
本明細書で提供される方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプル腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み得る。本明細書で提供される方法は、個体からのサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥ２誘導スコアを決定するステップを含み得る。いくつかの例では、サンプルは、ＦＦＰＥ腫瘍サンプルであり得る。いくつかの例では、サンプルは、ＦＦ腫瘍サンプルであり得る。
【０２１７】
前述の例のいずれにおいても、個体はＨＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、ＨＲ＋がんは、ＥＲ＋乳がんであり得る。いくつかの例では、個体は、たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんまたはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がんから選択されるＥＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、乳がんは進行性または転移性乳がんであり得る。
【０２１８】
からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）におけるＥＲ経路活性スコアおよび／またはＥ２誘導スコアを決定するステップを含む、前述の方法またはアッセイのいずれかのいくつかの例において、個体は、本明細書に記載される内分泌療法で先に処置されている。他の例では、個体は、内分泌療法で先に処置されていない。
【０２１９】
いくつかの例では、本方法は、個体、または別の者もしくは実体、介護者、内科医、腫瘍医、病院、診療所、第３者の支払人、保険会社、製薬会社もしくはバイオテクノロジー企業、もしくは官庁に対して、報告書、たとえば、電子報告書、ウェブベース報告書、または書面報告書を作成するステップをさらに含む。いくつかの例では、報告書は、ＥＲ経路活性および／またはＥ２誘導スコアの評価を含む方法からの出力を含む。
Ｃ．Ｃ．Ｅ２誘導、Ｅ２抑制、およびＥＲ経路活性スコアを決定するための例示的な方法
【０２２０】
本明細書で提供される方法およびアッセイは、個体（たとえば、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体）のサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）における所定の遺伝子セット（たとえば、バイオマーカー）の発現レベルに基づいて、Ｅ２誘導、Ｅ２抑制、および／またはＥＲ経路活性スコアを決定することを含み得る。いくつかの例では、所定の遺伝子セットは、表１〜３のうちのいずれか一つに記載されている遺伝子セットである。いくつかの例では、予め決定された遺伝子セットは、表１および表４に記載されている遺伝子セット（たとえば、１４遺伝子シグネチャー）である。いくつかの例では、予め決定された遺伝子セットは、表２および表５に記載されている遺伝子セット（たとえば、１９遺伝子シグネチャー）である。いくつかの例では、予め決定された遺伝子セットは、表３および表６に記載されている  遺伝子セット（たとえば、４１遺伝子のシグネチャー）である。いくつかの例では、予め決定された遺伝子セットは、表１および表４に記載されている遺伝子セット（たとえば、１４遺伝子シグネチャー）であり、他の遺伝子はない。いくつかの例では、予め決定された遺伝子セットは、表２および表５に記載されている遺伝子セット（たとえば、１９遺伝子シグネチャー）であり、他の遺伝子はない。いくつかの例では、予め決定された遺伝子セットは、表３および表６に記載されている遺伝子セット（たとえば、４１遺伝子シグネチャー）であり、他の遺伝子はない。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの  ３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている１１のＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されている３つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている１０のＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されている４つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている９つのＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されている５つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている８つのＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されている６つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１４遺伝子シグネチャーを使用して、表１に記載されている８つのＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表４に記載されている６つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている７つのＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されている７つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの  １２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表２に記載されている１１のＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表５に記載されている８つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１８の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１９の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１８の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１９の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１８の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１９の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１８の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている  Ｅ２誘導遺伝子のうちの２１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１９の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１８の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、���Ｒ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの３つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１９の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１８の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの４つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの５つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、２９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの６つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの７つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの８つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３２遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの９つの遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３３遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１０の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３４遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１１の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３５遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１２の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３６遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３７遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１４の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３８遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１５の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、３９遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１６の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、４０遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されているＥ２誘導遺伝子のうちの２３の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されているＥ２抑制遺伝子のうちの１７の遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、４１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている２３のＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されている１８のＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１４遺伝子シグネチャーを使用して、表１に記載されている８つのＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表４に記載されている６つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、１９遺伝子シグネチャーを使用して、表２に記載されている１１のＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表５に記載されている８つのＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。いくつかの実施形態では、ＥＲ経路活性スコアは、４１遺伝子シグネチャーを使用して、表３に記載されている２３のＥ２誘導遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２誘導スコアから、表６に記載されている１８のＥ２抑制遺伝子のｚスコア化された平均発現量から決定されたＥ２抑制スコアを差し引くことにより算出される。ＥＲ経路活性スコアは、個体の腫瘍におけるＥＲ経路活性の代用バイオマーカーとして役立ち得る。
【０２５６】
所定の遺伝子セットの発現レベルがからの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）において決定される、本明細書で提供される方法またはアッセイのいずれにおいても、所定の遺伝子セットの発現レベルは、たとえば、基準遺伝子、たとえば、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化され得ることが理解されるべきである。いくつかの例では、基準遺伝子はＳＤＨＡ、ＧＵＳＢ、ＰＰＩＡ、および／またはＵＢＣである。いくつかの例では、２つ以上の目的の遺伝子（たとえば、表１〜６のいずれか一つに記載される所定の遺伝子セット）の発現レベルは、たとえば、目的の遺伝子の全ての発現レベルの中央値または平均値を計算することを含む、当業者に知られており、また本明細書に開示されている集計方法によって決定され得る。集計の前に、目的の各遺伝子の発現レベルは、たとえば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに正規化すること、基準集団にわたって測定された各遺伝子の中央値もしくは平均発現レベル値に正規化すること、ライブラリー全体のサイズに正規化すること、または測定されたすべての遺伝子にわたる中央値もしくは平均発現レベル値に正規化することを含む、当業者に知られており、また本明細書に開示されている統計学的方法を用いて正規化されてもよい。いくつかの例では、複数の目的の遺伝子にわたる集計の前に、各目的の遺伝子の正規化された発現レベルは、たとえば、各目的の遺伝子の正規化された発現レベルのＺスコアを計算することによる方法、または、たとえば、各遺伝子の正規化された発現レベルを基準集団における発現レベルのそれぞれのスケーリングにスケーリングすることによる方法を含む、当業者に知られており、また本明細書に開示されている統計学的方法を用いて正規化されてもよい。
【０２５７】
個体からのサンプルは、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、新鮮サンプル、凍結サンプル、またはアーカイブサンプルであり得る。いくつかの例では、サンプルは、ＦＦＰＥサンプルである。いくつかの例では、サンプルは、ＦＦサンプルである。所定の遺伝子セットの発現レベルは、個体におけるｍＲＮＡ、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、および／または遺伝子コピー数レベルの測定を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて定量的に決定することができる。
【０２５８】
【表１】
2021533787.tif 000003
【０２５９】
【表２】
2021533787.tif 000004
【０２６０】
【表３】
2021533787.tif 000005
【０２６１】
【表４】
2021533787.tif 000006
【０２６２】
【表５】
2021533787.tif 000007
【０２６３】
【表６】
2021533787.tif 000008
【０２６４】
前述の方法およびアッセイのいずれかのいくつかの例では、遺伝子の発現レベルは、核酸発現レベル（たとえば、ＲＮＡ発現レベル（たとえば、ｍＲＮＡ発現レベル）またはＤＮＡ発現レベル）であり得る。核酸発現レベルを決定する任意の適切な方法は、たとえば、以下のセクションＶＩＩに記載されているように使用することができる。いくつかの例では、核酸発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑ（たとえば、ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）プロトコルまたはＴＲＵＳＥＱ（登録商標）ＲＩＢＯ−ＺＥＲＯ（登録商標）プロトコル（ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）））、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲまたはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、またはそれらの組み合わせが挙げられる、これらに限定されない。
【０２６５】
細胞内のｍＲＮＡを評価する方法はよく知られており、たとえば、ＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）、全ゲノムシークエンシング（ＷＧＳ）、遺伝子発現連鎖分析（ＳＡＧＥ）、およびさまざまな核酸増幅アッセイ（たとえば、所定の遺伝子セットに特異的な相補的プライマーを使用するＲＴ−ＰＣＲ（たとえば、ｑＲＴ−ＰＣＲ）が挙げられる。加えて、そのような方法は、（たとえば、アクチンファミリーメンバーなどの「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に試験することによって）生物学的サンプル中の標的ｍＲＮＡのレベルを決定することを可能にする１つ以上のステップを含み得る。任意に、増幅標的ｃＤＮＡの配列が決定され得る。任意の方法は、マイクロアレイ技術によって組織または細胞サンプル中の標的ｍＲＮＡなどのｍＲＮＡを試験または検出するプロトコルを含む。核酸マイクロアレイを使用して、試験および対照組織サンプルからの試験および対照ｍＲＮＡサンプルを逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。次いで、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバーの配列および位置が分かるように構成する。たとえば、免疫療法および抑制性間質アンタゴニストを含む処置の臨床的利益の増加または減少と相関する発現を有する遺伝子のセレクションが、固体支持体上にアレイされ得る。特定のアレイメンバーとの標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来するサンプルがその遺伝子を発現することを示す。
【０２６６】
方法およびアッセイのいずれかのいくつかの例では、サンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）は、本明細書に記載される内分泌療法薬の投与前（たとえば、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年前）の個体から得られる。言い換えると、サンプルは、ベースラインサンプルであり得る。前述の方法のいずれかのいくつかの例では、サンプルは、内分泌療法薬の投与後（たとえば、数分、数時間、または数日後）の個体から得られる。いくつかの例では、個体からのサンプルは、内分泌療法薬の投与後３０時間以内に得られる。いくつかの例では、異なる時点（たとえば、内分泌療法の投与の前後）で同じ個体から複数のサンプルが得られる。
【０２６７】
前述の例のいずれにおいても、個体はＨＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、ＨＲ＋がんは、ＥＲ＋乳がんであり得る。いくつかの例では、個体は、たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんまたはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がんから選択されるＥＲ＋乳がんを有し得る。いくつかの例では、乳がんは進行性または転移性乳がんであり得る。
【０２６８】
からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からＥＲ経路活性スコアおよび／またはＥ２誘導スコアを決定するステップを含む、前述の方法またはアッセイのいずれかのいくつかの例において、個体は、本明細書に記載される内分泌療法で先に処置されている。他の例では、個体は、内分泌療法で先に処置されていない。
【０２６９】
いくつかの例では、本方法は、個体、または別の者もしくは実体、介護者、内科医、腫瘍医、病院、診療所、第３者の支払人、保険会社、製薬会社もしくはバイオテクノロジー企業、もしくは官庁に対して、報告書、たとえば、電子報告書、ウェブベース報告書、または書面報告書を作成するステップをさらに含む。いくつかの例では、報告書は、ＥＲ経路活性および／またはＥ２誘導スコアの評価を含む方法からの出力を含む。
ＩＶ．抗がん剤
【０２７０】
乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を処置する方法が提供される。前述の方法のいずれも、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）からのＥ２誘導スコアおよび／またはＥＲ経路活性スコアの決定に基づくものであり得る。
【０２７１】
前述の方法のいずれかのいくつかの例では、本明細書に記載される方法で利用される抗がん剤治療薬は、たとえば、経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、粘膜内、心膜内、臍下、眼球内、眼窩内、硝子体内（たとえば、硝子体内注射による）、点眼、局所的、経皮、非経口、吸入、注射、移植、注入、持続注入、標的細胞を直接浸す局所的な灌流、カテーテル、潅注、クリーム、脂質組成物で投与することができる。前述の方法のいずれかのいくつかの例では、本明細書に記載される方法で利用される抗がん剤治療薬は、経口投与することができる。たとえば、いくつかの例では、本明細書に記載される内分泌療法薬は、経口または筋肉内に投与することができる。いくつかの例では、ＳＥＲＭは、経口または筋肉内に投与することができる。いくつかの例では、ＳＥＲＤは、経口または筋肉内に投与することができる。前述の方法のいずれかのいくつかの例では、本明細書に記載される方法で利用される抗がん剤治療薬は、筋肉内投与することができる。たとえば、いくつかの例では、本明細書に記載される内分泌療法薬は、経口投与することができる。いくつかの例では、ＳＥＲＭは、経口投与することができる。いくつかの例では、ＳＥＲＤは、経口投与することができる。本明細書に記載される方法で利用される組成物はまた、全身投与されてもよいし、または局所投与されてもよい。投与方法は、さまざまな要因（たとえば、投与される化合物または組成物、および処置される状態、疾患または、または障害（たとえば、乳がん））に依存して変化し得る。
【０２７２】
本明細書に記載される内分泌系薬剤（および任意の追加の治療剤）を含む抗がん剤は、良好な医療行為と一致する方法で処方、適用、および投与されてもよい。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。抗がん剤は、必須ではないが任意選択的に、問題の障害を予防または処置するために現在使用されている１種以上の薬剤と共に製剤化および／または同時投与される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗がん剤の量、障害または処置の種類、および上記で考察された他の因子に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載されている用量と同じ投与量で、または本明細書に記載されている用量の約１〜約９９％、または経験的／臨床的に適切であると判断される任意の用量および任意の投与経路で使用される。
【０２７３】
乳がん、たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性または局所進行性乳がん）の予防または処置のために、本明細書に記載される抗がん剤（たとえば、内分泌療法薬）の適切な用量（単独でまたは１種以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）は、処置される疾患の種類、重症度および経過、抗がん剤が予防目的または治療目的のどちらで投与されるか、以前の治療、個体の病歴および抗がん剤への応答、ならびに主治医の裁量に依存する。本発明の抗がん剤は、適切には、一度にまたは一連の処置にわたって個体に投与される。数日以上の繰り返し投与の場合、状態にもよるが、一般には疾患症状の所望の抑制が起こるまで処置を継続することになる。最初の高負荷用量を投与し、その後、１つまたは複数の低負荷用量を投与してもよい。しかしながら、他の投薬計画が有用な場合もある。この治療の進行状況は、従来の技術およびアッセイで簡単にモニタリングすることができる。いくつかの例では、本明細書で提供される内分泌療法薬は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。別の例では、本明細書で提供される内分泌療法薬は、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。さらに別の例では、本明細書に記載される内分泌療法薬は、約１０００ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。本明細書に記載される特定の内分泌療法薬は、当該技術分野で理解されているように、周期的投与ルーチンで投与することができ、たとえば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日以上の連続した日数と、その後の１、２、３、４、５、６、７、またはそれ以上の日数の休息期間で投与することができる。さらに別の例では、本明細書に記載される内分泌療法薬は、添付文書に従って投与される。
Ａ．内分泌療法薬
【０２７４】
前述の方法のいずれかのいくつかの例では、内分泌療法薬が個体に投与され得る。
【０２７５】
本明細書に記載のされる方法で使用するための例示的な内分泌療法薬には、エストロゲン受容体の活性を調節する化合物が含まれる。特定の例では、本明細書の化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０２７６】
いくつかの例では、内分泌療法薬は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、当該技術分野で知られている薬剤であり得る。たとえば、一例では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、またはテストトラクトン、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせである。
【０２７７】
別の例では、内分泌療法薬はＳＥＲＭを含む。
【０２７８】
内分泌療法薬は、ＥＲに対してアンタゴニスト活性を有することが知られている四置換オレフィン化合物であり得る化合物を含み得る。たとえば、内分泌療法薬は、ヒドロキシタモキシフェンなどのその誘導体を含むタモキシフェンであり得る。一例では、内分泌療法薬はナフォキシジンを含む。別の例では、内分泌療法薬は、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、エラストラント、ブリラネストラント、クロミフェノキシド、ドロロキシフェン、エタクシル、またはオスペミフェン、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む。別の例では、内分泌療法薬は、Ｇ１Ｔ４８、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２７９】
さらに別の例では、内分泌療法薬はＳＥＲＤを含む。
【０２８０】
一例では、内分泌療法薬はフルベストラント
【化１】
2021533787.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩を含む
【０２８１】
一態様では、内分泌療法薬は、式（１）：
【化２】
2021533787.tif 000010
式中、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＯＲ１０であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジューテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキレン−Ｗであり、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１または２である、
を有する化合物を含む。
【０２８２】
式（１）の化合物の別の例では、Ｚは、−ＯＨまたは−ＯＲ１０であり、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジューテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｐは、０、１、または２である。
【０２８３】
式（１）の化合物の別の例では、Ｚは−ＯＨである。式（１）の化合物の別の例では、Ｚは−ＯＲ１０である。式（１）の化合物の別の例では、Ｚは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８４】
式（１）の化合物の別の例では、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ６は、Ｈである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ７  は、Ｈである。
【０２８５】
式（１）の化合物の別の例では、Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルである。式（１）の化合物の別の例では、各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である。式（１）の化合物の別の例では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ１−４ヘテロアルキルである。式（１）の化合物の別の例では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。式（１）の化合物の別の例では、各Ｒ４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。式（１）の化合物の別の例では、各Ｒ４は、独立して、ＦまたはＣｌである。式（１）の化合物の別の例では、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルである。式（１）の化合物の別の例では、各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である。
【０２８６】
式（１）の化合物の別の例では、ｍは０または１である。式（１）の化合物の別の例では、ｍは０である。式（１）の化合物の別の例では、ｍは１である。式（１）の化合物の別の例では、ｎは０、１、または２である。式（１）の化合物の別の例では、ｎは０である。式（１）の化合物の別の例では、ｎは１である。式（１）の化合物の別の例では、ｎは２である。式（１）の化合物の別の例では、ｐは０または１である。式（１）の化合物の別の例では、ｐは０である。式（１）の化合物の別の例では、ｐは１である。
【０２８７】
式（１）の化合物の別の例では、Ｚは−ＯＨであり、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌであり、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり、ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは、０または１である。
【０２８８】
式（１）の化合物の別の例では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジューテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ１〜４ジュウテロアルキルである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗ、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（１）の化合物の別の例では、Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤｓ，−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｗ，または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗである。式（１）の化合物の別の例では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、またはシクロプロピルである。
【０２８９】
式（１）の化合物の別の例では、Ｚは−ＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨであり、ｍは０であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは０である。
【０２９０】
式（１）の化合物の別の例では、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
【化３】
2021533787.tif 000011
の構造、またはその薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシドを有する。
【０２９１】
別の態様では、内分泌療法薬は、米国特許第８，２９９，１１２号明細書に、たとえば、その中の表１に記載されている化合物を含み、これは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０２９２】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式を有する化合物：
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］  ［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｍ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｐ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリデウテロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペント−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メトキシ−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−フェニルペント−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］  ［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−３−シクロペンチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチルペント−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メトキシ−２−フェニルペント−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メトキシ−２−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−
（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチルアクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−３−メチルフェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−２−メチルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−２−クロロフェニル）アクリル酸；（Ｚ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フルオロアクリル酸；（Ｚ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−クロロアクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート塩酸塩；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
ｓ（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタデューテロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタデューテロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパン酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ブトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；または
薬学的に許容される塩、またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせを含む。
【０２９３】
一例では、内分泌療法薬は、以下の構造：
【化４】
2021533787.tif 000012
を有するブリラネストラント（ＧＤＣ−０８１０）、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２９４】
別の態様では、内分泌療法薬は、ＵＳＰＮ  ９，４９９，５３８または９，５８６，９５２に記載されている化合物を含み、これらのそれぞれは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０２９５】
別の態様では、内分泌療法薬は、ＵＳＰＮ  ７，６１２，１１４または８，３９９，５２０に記載されている化合物を含み、これらのそれぞれは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。一例では、内分泌療法薬は、エラセストラント（ＲＡＤ１９０１）：
【化５】
2021533787.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２９６】
別の態様では、内分泌療法薬は、国際特許出願第ＷＯ２０１８０７７２６０号、たとえば、その中の表２に記載されている化合物を含み、これは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。一例では、内分泌療法はＬＸ−０３９を含む。別の例では、内分泌療法薬は、以下の構造：
【化６】
2021533787.tif 000014
有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２９７】
別の態様では、内分泌療法薬は、国際特許出願第ＷＯ２０１７１３６６８８号、ＷＯ２０１７１６２２０６号、ＷＯ２０１７１４０６６９号、ＷＯ２０１７２１６２８０号、ＷＯ２０１７２１６２７９号、ＷＯ２０１８０９１１５３号、ＷＯ２０１８０１９７９３号、ＷＯ２０１８０７７６３０号に記載されている化合物を含み、これらのそれぞれは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０２９８】
別の例では、内分泌療法薬は、以下の構造：
【化７】
2021533787.tif 000015
を有するＡＺ９４９６、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２９９】
別の態様では、内分泌療法薬は、米国特許出願第２０１５０２８４３５７号明細書に記載されている化合物を含み、これは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。別の態様では、内分泌療法薬は、ＵＳＰＮ  ９，４７５，７９１に記載されている化合物を含み、これは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。さらに別の態様では、内分泌療法薬は、国際特許出願第ＷＯ２０１８０８１１６８号またはＷＯ２０１８１２９３８７号に記載されている化合物を含み、これらのそれぞれは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。一態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化８】
2021533787.tif 000016
を有する化合物、またはその立体異性体および／または薬学的に許容される塩を含む。
【０３００】
別の態様では、内分泌療法薬は、ＵＳＰＮ  ８，７０３，８１０に記載されている化合物、たとえば、その中で提供される化合物の表に記載されている化合物を含み、これは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０３０１】
一態様では、内分泌療法薬は、式（２）：
【化９】
2021533787.tif 000017
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨかＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６フルオロアルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換Ｃ１〜６ヘテロアルキルから独立して選択され、
【化１０】
2021533787.tif 000018
は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
または、１つのＲ８がＲ１と一緒になって、Ｒ８をＲ１に結合する介在原子と共に、５、６、もしくは７員環を形成し、
各Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換  Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換アリール）、および−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、または
各Ｒ１０は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換  Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換アリール）、および−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−（置換または非置換）非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−であり、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｔは、１、２、３、または４である、
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３０２】
一例では、式（２）の化合物は、Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり、各Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択され、各Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から独立して選択され、各Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から独立して選択され、Ｒ７がＨであり、各Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択され、Ｙが、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、ｐは０、１、または２である化合物である。
【０３０３】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式を有する化合物：
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；２−（４−（（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；２−（４−（２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール；３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（ｏ−トリル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−エチニルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；または、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む。
【０３０４】
一例では、内分泌療法薬は、以下の構造：
【化１１】
2021533787.tif 000019
を有するＧＤＣ−０９２７（ＳＲＮ−０９２７）、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３０５】
別の態様では、内分泌療法薬は、ＵＳＰＮ  ９，９８０，９４７、たとえばその中の表１に記載されている化合物を含み、これは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０３０６】
一態様では、内分泌療法薬は、式（３）：
【化１２】
2021533787.tif 000020
式中、
Ｙ１は、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｙ２は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、またはＮＲａであり、
Ｙ３は、ＮＲａまたはＣ（Ｒｂ）２であり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの一つが、ＮまたはＮＲａであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、プロパルギル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルであって、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ３  アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、プロパルギル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルであって、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３；からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリル、またはプロパルギルであって、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｚ１は、ＣＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）、または結合であり、
Ｃｙは、Ｃ６〜Ｃ２０アリールジイル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリルジイル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルジイル、またはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールジイルであり、
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルジイル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６  フルオロアルキルジイル）、Ｃ（Ｏ）、または結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、またはモルホリノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ９ルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９複素環、Ｃ６〜Ｃ９アリール、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ９複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ、またはＳＯ２ＮＲａであって、任意に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９  シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９複素環、Ｃ６〜Ｃ９アリール、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ、またはＳＯ２ＮＲａの１つ以上の基で置換されており、
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ，シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、またはモルホリノであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル、およびヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ，−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨｓ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、およびモルホリノからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換されている、
の化合物、または、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を含む。
【０３０７】
式（３）の化合物の一例では、Ｙ１はＣＲｂであり、Ｙ３はＮＲａである。式（３）の化合物の別の例では、Ｙ１はＮであり、Ｙ３はＣ（Ｒｂ）２である。式（３）の化合物の別の例では、Ｙ２は、−（ＣＨ２）−である。式（３）の化合物の別の例では、Ｙ２は、−（ＣＨ２ＣＨ２）−である。
【０３０８】
式（３）の化合物の別の例では、ＲｃはＨである。式（３）の化合物の別の例では、ＣｙはＣ６〜Ｃ２０アリールジイルであり、Ｃ６〜Ｃ２０アリールジイルはフェニルジイルであり、フェニルジイルは１つ以上のＦで置換されている。式（３）の化合物の別の例では、Ｒ１およびＲ２はＨである。式（３）の化合物の別の例では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。式（３）の化合物の別の例では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。式（３）の化合物の別の例では、ｍは０である。
【０３０９】
別の例では、内分泌療法薬は、式（３ａ）：
【化１３】
2021533787.tif 000021
式中、
Ｙ１は、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｙ２は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、またはＮＲａであり、
Ｙ３は、ＮＲａまたはＣ（Ｒｂ）２であり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの一つが、ＮまたはＮＲａであり、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、プロパルギル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルであって、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ３  アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、プロパルギル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルであって、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３；から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリル、プロパルギルであって、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｚ１は、ＣＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）、または結合であり、
Ｃｙは、Ｃ６〜Ｃ２０アリールジイル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリルジイル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルジイル、またはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールジイルであり、
Ｚ２はＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、またはモルホリノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ９ルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９複素環、Ｃ６〜Ｃ９アリール、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ９複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ２ＮＲａであって、任意に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９  シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９複素環、Ｃ６〜Ｃ９アリール、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ、またはＳＯ２ＮＲａの１つ以上の基で置換されており、
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、またはモルホリノであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル、およびヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ，−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、およびモルホリノからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換される、
を有する式（３）の化合物、または、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を含む。
【０３１０】
一例では、式（３ａ）の化合物は式（３ｂ）：
【化１４】
2021533787.tif 000022
を含む。
【０３１１】
別の例では、式（３ａ）の化合物は式（３ｃ）：
【化１５】
2021533787.tif 000023
式中、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ，シクロプロピル、シクロプロピルアミド、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、またはモルホリノであり、
ｎは、０、１、２、３、または４である、
を含む。
【０３１２】
別の例では、式（３ａ）の化合物は式（３ｄ）：
【化１６】
2021533787.tif 000024
を含む。
【０３１３】
さらに別の例では、式（３ａ）の化合物は式（３ｅ）：
【化１７】
2021533787.tif 000025
式中、Ｒ８は、Ｈまたは−ＣＨ３である、
を含む。
【０３１４】
式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、Ｙ１はＣＲｂであり、Ｙ３はＮＲａである。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、Ｙ１はＮであり、Ｙ３はＣ（Ｒｂ）２である。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、Ｙ２は、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２ＣＨ２）−である。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、ＲｃはＨである。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、Ｃｙはフェニルジイルである。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の一例では、フェニルジイルは、１つ以上のＦで置換されている。
【０３１５】
式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、Ｒ１およびＲ２はＨである。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。式（３ａ）〜（３ｅ）の化合物の別の例では、ｍは０である。
【０３１６】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式を有する化合物：
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（６−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（３−フルオロ−５−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（シクロブチルメチル）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３、４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）エタノン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）（（１ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メタノン；１−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−２，３、４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（３−クロロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）メタノール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−シクロブチル−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４、９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−（フルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
シクロヘキシル（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）メタノン；１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；シクロプロピル（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）メタノン；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロポキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［３−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］プロポキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［（Ｅ）−３−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］プロパ−１−エニル］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；シクロブチル−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルメタノン；シクロペンチル−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］メタノン；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルプロポキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
２−シクロプロピル−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］エタノン；２−シクロブチル−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］エタノン；１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オン；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）−３−メチル−アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（シクロペンチルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−プロプ−２−イニルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ブジンドール−１−イル］フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−エチル−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−エチル−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−、３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（３，３−ジメトキシプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；アゼチジン−３−イル−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］メタノン；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）（２−フルオロシクロプロピル）メタノン；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−フェニル−メタノン；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（２−シクロプロピルエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−アリルアゼチジン−３−イル）オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−イソペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（２−メチルブチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（ペンタン−２−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］スルファニル−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−イソブチル−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−フェニルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ−フェニル］−２−イソブチル−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−［４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；［１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−（３−フルオロシクロブチル）メタノン；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［（２Ｓ）−２−［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］プロポキシ］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−フルオロ−３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；４−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−４−オキソ−ブタンニトリル；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（シクロヘキシルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−クロロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−クロロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシブタン−１−オン；［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−（オキセタン−３−イル）メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−（チエタン−３−イル）メタノン；（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−３−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−３−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン；（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）（オキセタン−２−イル）メタノン；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２−フルオロ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン；１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オン；１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−（１−フルオロシクロブチル）メタノン；［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−（１−メチルシクロプロピル）メタノン；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−［［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；；［１−［［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］メチル］シクロプロピル］メタノール；
２−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン；２−フルオロ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン；（１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；２−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン；（１Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｓ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−（１−フルオロシクロプロピル）メタノン；（１Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）メチル）シクロプロピル）メタノール；
（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ、３  Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；２−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−［４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２−メチル−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，３−ジメチル−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−フルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−２−オール；（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（クロロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［３−クロロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−［［（１Ｓ、２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（Ｒ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｓ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｓ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１，２−ジオール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（（（１Ｓ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）メチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］プロパン−２−オン；
３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−エチルスルホニル−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール；３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［  ２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−２−オン；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルプロパンアミド；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−（フルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｓ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−［（Ｅ）−３−フルオロアリル］アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−ビニルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−Ｎ、３−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−スルホンアミド；３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパンニトリル；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（３，３−ジフルオロアリル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（Ｓ）−２−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール；（Ｒ）−２−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール；
（１Ｒ，３Ｒ）−２−エチルスルホニル−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−Ｎ、Ｎ、３−トリメチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−スルホンアミド；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；３−［３−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェノキシ］アゼチジン−１−イル］シクロブタノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３ｓ）−３−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロブタノール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（５−フルオロペンチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（４−フルオロブチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−［１−（５−フルオロペンチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチルアミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール；
（１Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；２−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−５−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−ベンゾニトリル；４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−１−（３−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）プロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェニル］−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］メタノン；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；３−［１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；
３−［１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチイン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；３−（（１Ｓ、３  Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；３−（（１Ｓ、３  Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；（Ｒ）−２−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール；（Ｓ）−２−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール；（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（Ｓ）−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）メタノール；（Ｒ）−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−シス−（３−（フルオロメチル）シクロブチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−トランス−（３−（フルオロメチル）シクロブチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（（１−フルオロシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロプロパン−１−オール；；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロプロパン−１−オール；；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−（フルオロメチル）プロパン−１−オール；；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ）］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−（フルオロメチル）プロパン−１−オール；；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−６，８−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル））−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；；（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル））−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；または（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（１−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの組み合わせを含む。
【０３１７】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化１８】
2021533787.tif 000026
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３１８】
別の態様では、内分泌療法薬は、式（４）：
【化１９】
2021533787.tif 000027
式中、
Ｙ２は、−（ＣＨ２）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、プロパルギル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、それぞれ任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、およびプロパルギルからなる群から独立して選択され、それぞれ任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３；から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒｃ  はＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９複素環、Ｃ６〜Ｃ９アリール、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ９複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ２ＮＲａからなる群から選択され、それぞれ任意に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９複素環、Ｃ６〜Ｃ９アリール、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ２ＮＲａの１つ以上で置換されており、
Ｒ６は、独立して、ＦまたはＣｌであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
式中、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ，シクロプロピル、シクロプロピルアミド、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、またはモルホリノであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ７は、独立して、ハロゲンである、
を有する化合物、または、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を含む。
【０３１９】
変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｎ、およびＹ２は、式（３）の化合物について本明細書で定義されているとおりである。
【０３２０】
一例では、式（４）の化合物は式（４ａ）：
【化２０】
2021533787.tif 000028
を含む。
【０３２１】
別の例では、式（４）の化合物は式（４ｂ）：
【化２１】
2021533787.tif 000029
を含む。
【０３２２】
さらに別の例では、式（４）の化合物は式（４ｃ）：
【化２２】
2021533787.tif 000030
を含む。
【０３２３】
式（４ａ）〜（４ｃ）の化合物の一例では、Ｒ７はＦである。式（４ａ）〜（４ｃ）の化合物の一例では、Ｒ１およびＲ２はＨである。式（４ａ）〜（４ｃ）の化合物の一例では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。式（４ａ）〜（４ｃ）の化合物の一例では、Ｒ５は  Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。式（４ａ）〜（４ｃ）の化合物の一例では、ｍは０である。
【０３２４】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式を有する化合物：
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｒ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（（−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｒ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｓ）−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エチル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アニリン；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−アミン；Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェニル］−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−アミン；Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェニル］−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］アニリン；３−フルオロ−Ｎ−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］アニリン；Ｎ−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］アニリン；
Ｎ−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］アニリン；３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］アニリン；２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；
３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；３−（（１Ｓ、３  Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；（２Ｓ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−６−フルオロ−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−５−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−５−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−５−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−５−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロエチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロエチル）−３，３−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；（Ｓ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−５−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−５−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリル；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリル；（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；（Ｓ）−３−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；または（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む。
【０３２５】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化２３】
2021533787.tif 000031
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３２６】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化２４】
2021533787.tif 000032
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３２７】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化２５】
2021533787.tif 000033
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３２８】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化２６】
2021533787.tif 000034
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３２９】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化２７】
2021533787.tif 000035
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３３０】
別の態様では、内分泌療法薬は、以下の式：
【化２８】
2021533787.tif 000036
を有する化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３３１】
別の態様では、内分泌療法薬は、米国特許出願第２０１７０１２９８５５号明細書、たとえばその中の表１に記載されている化合物を含み、これは参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０３３２】
一態様では、内分泌療法薬は、式（５）：
【化２９】
2021533787.tif 000037
式中、
Ｙ１は、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｙ２は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、またはＮＲａであり、
Ｙ３は、ＮＲａまたはＣ（Ｒｂ）２であり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの一つが、ＮまたはＮＲａであり、
ＲａおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６  フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから独立して選択され、これらは任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから独立して選択され、これらは任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨ、ＣＲ５、およびＮから独立して選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つ、または２つがＮであるか、いずれもＮではなく、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルジイル、ＮＲｃ、ＮＲｃ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル，ＮＲｃ−（Ｃ１〜Ｃ６  フルオロアルキルジイル）、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）、およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ６  フルオロアルキルジイル）から選択され、
Ｒ１および２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ，−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、およびモルホリノから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０  ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０  ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ６〜Ｃ２０）、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、
またはＲ３は３〜６員のスピロ炭素環式基または複素環式基を形成し、
Ｒ４およびＲ５  は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、およびモルホリノから選択され、
ｍは、０、１、２、３および４から選択され、
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎメチル−Ｎ−オキソエタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルプホリノメチル、モルホリノ−メタノン、およびモルホリノから選択される１つ以上の基で置換される、
の化合物、または、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を含む。
【０３３３】
式（５）の化合物の一例では、Ｙ１はＮであり、Ｙ３はＣ（Ｒｂ）２である。式（５）の化合物の一例では、Ｙ２は−（ＣＨ２）−である。式（５）の化合物の一例では、Ｙ２は−（ＣＨ２ＣＨ２）−である。式（５）の化合物の一例では、Ｙ３は  ＮＲａであり、Ｒａは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である。式（５）の化合物の一例では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨおよびＣＲ５から独立して選択される。式（５）の化合物の一例では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４うちの１つはＮである。式（５）の化合物の一例では、Ｚは、ＯまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）である。式（５）の化合物の一例では、Ｒ１およびＲ２はＨである。式（５）の化合物の一例では、Ｒ３  は、Ｃ６〜Ｃ２０アリールである。式（５）の化合物の一例では、Ｃ６〜Ｃ２０アリールは、フェニルである。式（５）の化合物の一例では、フェニルは１つ以上のＦで置換されている。式（５）の化合物の一例において。式（５）の化合物の一例では、Ｒ４はＯＨであり、ｍは１である。式（５）の化合物の一例では、Ｒ５はＦであり、ｎは２である。式（５）の化合物の一例では、Ｒ５はＨである。式（５）の化合物の一例では、ｎは０である。
【０３３４】
一態様では、内分泌療法薬は、以下の式を有する化合物：
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール；（１Ｓ、２Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール；（１Ｓ、２Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）テトラリン−６−オール；（１Ｒ、２Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール；（１Ｓ、２Ｓ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）テトラリン−６−オール；（５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｓ）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（２−（３−（クロロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（２−（３−（クロロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（２−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（２−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（Ｓ）−１’−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−ｒＨ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−６’−オール；；（Ｒ）−１’−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−６’−オール；（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（５Ｓ，６Ｓ）−５−（６−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｒ，６Ｒ）−５−（６−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；または（５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、または組み合わせを含む。
Ｂ．非内分泌系抗がん剤治療薬
【０３３５】
前述の方法のいずれかのいくつかの例では、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬が個体に投与され得る。内分泌療法薬以外の例示的な抗がん剤治療薬としては、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、たとえばシロリムス（ラパマイシンとしても知られている）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９またはＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られている）、エベロリムス（ＲＡＤ００１またはＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）としても知られている）、リダホロリムス（ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデホロリムスとしても知られている）、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ８０５５、およびＩＮＫ１２８；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、たとえばイデラリシブ（ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１としても知られている）、ＢＫＭ１２０、およびペリホシン（ＫＲＸ−０４０１としても知られている）；デュアルホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られている）、ＢＧＴ２２６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、およびＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７としても知られている）；およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、たとえばアベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標））、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標））、リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標））、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）；アントラサイクリン、たとえばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン；パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン；ポドフィロトキシン；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；白金アナログ、たとえばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イクサベピロン（ＩＸＥＭＰＲＡ（登録商標））；エリブリン（ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標））；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例では、本明細書に記載される抗がん剤は、本明細書に記載される方法において、本明細書に記載される内分泌療法薬と組み合わせて使用することができる。たとえば、一実施形態では、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤を、本明細書に記載される内分泌療法薬（たとえば、本明細書に記載されているＳＥＲＤ）と組み合わせて投与することができる。たとえば、いくつかの例では、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬は、化学療法剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。
【０３３６】
非内分泌療法薬は、たとえば、ＡＫＴ阻害剤（たとえば、イパタセルチブ）、血管新生剤（たとえば、アバスチン）、ＢＣＬ−２阻害剤（たとえば、ベネトクラクス）、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＵＲＫ阻害剤、またはがん免疫療法剤（たとえば、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１剤（たとえば、アテゾルジマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびピジリズマブを含む）。
Ｃ．併用療法
【０３３７】
本明細書に記載の方法は、単剤で投与するか、またはたとえば、２剤、３剤、または４剤などの組み合わせで投与するかどうかにかかわらず、本明細書に記載のすべての化合物で使用できることを理解されたい。一例では、本明細書に記載の化合物は、試験された患者が手術を受ける前に投与されている。別の例では、本明細書に記載の化合物は、試験された患者が手術を受けた後に投与されている。さらに別の例では、本明細書に記載の化合物は、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌまたはそれ以上の療法のいずれかとして投与されている。特定の例では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の化合物による処置の前、最中、または後に、たとえば、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤による前処置を受けていてもよい。
【０３３８】
前述の方法のいずれかのいくつかの例では、内分泌療法薬と１種以上の追加の抗がん剤を含む併用療法薬を個体に投与することができる。上述したそのような併用療法は、併用投与（ここでは、２種以上の治療剤が同一または別個の製剤中に含まれる）および別個の投与を包含し、この場合、本明細書に記載される内分泌療法薬の投与は、追加の治療剤または薬剤の投与に先立って、同時に、かつ／またはそれに続いて、行われ得る。
Ｖ．組成物および医薬製剤
【０３３９】
本明細書で提供される方法および組成物に従って使用される、本明細書で提供される抗癌剤または本明細書で提供される内分泌療法薬を含む治療剤の治療用製剤は、所望の純度を有する治療剤を、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、任意の薬学的に許容される担体、医薬品添加剤、または安定剤と混合することにより、保存のために調製される。製剤に関する一般的な情報については、たとえば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，２０１２；Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；およびＷａｌｔｅｒｓ（ｅｄ．）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ  １１９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照のこと。
【０３４０】
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、受容者に対し、使用される用量および濃度で非毒性であり、これにはリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（たとえば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０３４１】
本明細書の製剤は、２種以上の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。そのような薬品の種類および有効量は、たとえば、製剤中に存在する本明細書に記載された治療剤の量と種類、および個体の臨床パラメーターに依存する。
【０３４２】
活性成分はまた、たとえば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、たとえば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に、コロイド薬物送達系（たとえば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、およびナノカプセル）中、またはマクロ乳濁液中に取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
【０３４３】
徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の適切な例としては、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形品、たとえば、フイルムまたはマイクロカプセルの形態をとる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸およびγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア）など）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０３４４】
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過により容易に達成される。
ＶＩ．製品およびキット
【０３４５】
本発明の別の態様では、個体の処置、診断、および／またはモニタリングに有用な材料を含有するキットまたは製品が提供される。
【０３４６】
いくつの例では、そのような診断キットは、本明細書に記載される内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を有する個体を、当該からの（たとえば、組織サンプル、たとえば腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、また凍結腫瘍組織サンプル）から本明細書に記載されるＥＲ経路活性スコアまたはＥ２誘導スコアを決定することによって識別するための１種以上の試薬を含む。いくつかの例では、キットは、サンプルからＥＲ経路活性スコアまたはＥ２誘導スコアを決定するための１種以上の試薬をさらに含む。
【０３４７】
任意に、キットは、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、また凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたＥＲ経路活性スコアまたはＥ２誘導スコアが基準となるＥＲ経路活性スコアまたは基準となるＥ２誘導スコア以上である場合に、乳がんを処置するために本明細書で提供される内分泌療法などの療法を選択するためにキットを使用するための指示をさらに含み得る。別の例では、この指示は、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたＥＲ経路活性スコアまたはＥ２誘導スコアが基準となるＥＲ経路活性スコアまたは基準となるＥ２誘導スコア未満である場合に、内分泌療法薬以外の抗がん療法薬を選択するためにキットを使用することである。
【０３４８】
他の例では、製品またはキットには、本明細書に記載される内分泌療法による処置に対する乳がんを有する個体の応答をモニタリングおよび／または評価するためにキットを使用する指示が含まれ得る。
【０３４９】
一態様では、複数の核酸を含むキットが提供される。複数の核酸は、長さが少なくとも５ヌクレオチドであり、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、もしくは表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一であるか、または当該５ヌクレオチド連続配列に相補的な配列と９５、９８、９９または１００％同一である。
【０３５０】
実施形態では、複数の核酸が固体支持体に付着している。実施形態では、複数の核酸は、検出可能な標識を含む。実施形態では、複数の核酸は、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一であり、標準的な対照よりも高い。実施形態では、複数の核酸は、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一であり、標準的な対照よりも低い。実施形態では、複数の核酸は、表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一である。実施形態では、複数の核酸は、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一である。実施形態では、複数の核酸は、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一である。実施形態では、複数の核酸は、表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一であり、他の遺伝子は存在しない。実施形態では、複数の核酸は、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一であり、他の遺伝子は存在しない。実施形態では、複数の核酸は、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一であり、対象の他の遺伝子は存在しない。
【０３５１】
更なる実施形態では、複数の核酸は、少なくとも１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、または２００ヌクレオチドを含む連続ヌクレオチド配列と少なくとも９５、９８、９９または１００％同一である。
【０３５２】
本明細書で提供されるのはまた、本明細書に記載される内分泌療法薬を、薬学的に許容される担体と、内分泌療法薬が、からの（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたＥＲ経路活性スコアまたはＥ２誘導スコアに基づいて、本明細書に記載される乳がんを有する個体を処置するためのものであることを示す添付文書とを一緒にパッケージ化した製品である。
【０３５３】
製品は、たとえば、容器、および容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書を含んでもよい。適切な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどのさまざまな材料から形成され得る。容器は、がんの医薬品を活性薬剤として含む組成物を保持または収容し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈用溶液袋またはバイアルであり得る）。
【０３５４】
製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸干渉食塩水、リンガー溶液、及び／またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈緩衝剤を含む第２の容器をさらに含んでもよい。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的およびユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０３５５】
本明細書に記載されるキットまたは製品は、多数の実施形態を有し得る。１つの事例では、このキットまたは製品は、容器と、当該容器上のラベルと、当該容器内に収容された組成物と、を備え、この組成物は、厳しい条件下で、本明細書に記載される遺伝子（たとえば、表１〜６のいずれか１つに示される遺伝子セット）の相補体に対してハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、当該容器上のラベルは、組成物を使用して、サンプル中の本明細書に記載される遺伝子（例えば、表１〜６のいずれか１つに示される遺伝子セット）の存在を評価し得ることを示しており、このキットは、特定サンプルタイプにおける遺伝子ＲＮＡまたはＤＮＡの存在を評価するために、ポリヌクレオチド（複数可）を使用するための説明書を備える。
【０３５６】
オリゴヌクレオチドに基づく製品またはキットに関しては、この製品またはキットは、たとえば：（１）オリゴヌクレオチド、たとえば、タンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、または（２）核酸分子を増幅させるために有用な一対のプライマーを備えてもよい。この製品またはキットはまた、たとえば、緩衝剤、防腐剤、またはタンパク質安定化剤を備えてもよい。この製品またはキットは、検出可能な標識（たとえば、酵素または基質）を検出するのに必要な構成要素を更に備えてもよい。この製品またはキットはまた、アッセイされ、試験サンプルと比較され得る、対照サンプルを含んでも、または一連の対照サンプルを含んでもよい。この製品またはキットの各構成要素は、個別の容器内に封入されてもよく、様々な容器の全ては、キットを使用して行われたアッセイの結果の解釈のための説明書と共に単一のパッケージ中にあってもよい。
【０３５７】
本明細書で提供される製品にはまた、組成物が、本明細書に記載される個体のサンプル（たとえば、組織サンプル、たとえば、腫瘍組織サンプル、たとえば、ＦＦＰＥサンプル、ＦＦサンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結腫瘍組織サンプル）から決定されたＥＲ経路活性スコアまたはＥ２誘導スコアに基づいて、乳がん（たとえば、ＨＲ＋乳がん（たとえば、ＥＲ＋乳がん（たとえば、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんもしくはｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がん））、ＤＣＩＳ、および／または転移性もしくは局所進行性乳がん）を処置するためのものであることを示す情報が、たとえば添付文書の形態で含まれる。添付文書またはラベルは、紙面、または電子媒体上、例えば、磁気記録媒体（例えば、フロッピーディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ、汎用シリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブ、および同様のものなどの任意の形態をとってもよい。ラベルまたは添付文書はまた、キットまたは製品中の薬学的組成物および投与剤形に関する他の情報も含み得る。
【実施例】
【０３５８】
ＶＩＩ．実施例
【０３５９】
以下は、本明細書で提供される方法および組成物の実施例である。先に与えた一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施されてもよいことは理解される。
実施例１．ＥＲ経路活動シグネチャーの同定
【０３６０】
乳がん細胞株および乳がん異種移植マウスモデルにおける遺伝子発現レベルとエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性との関連性を評価し、予測目的のための潜在的なバイオマーカーを同定した。
【０３６１】
インビトロ由来のＥＲ経路活性シグネチャー。ＥＲ経路活性の転写シグネチャーを導き出すために、７つの乳がん細胞株をＤＭＳＯまたは１μＭのエストラジオール（Ｅ２）のいずれかで２４時間処理した後、ＲＮＡシークエンシングを行った。簡単に説明すると、細胞株のＲＮＡライブラリーは、製造元のプロトコルに従って、ＴＲＵＳＥＱ（登録商標）ＲＮＡサンプル調製キット（ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標））を用いて作成した。ライブラリーは、細胞株あたり１〜４レーンを使用して、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）ＨｉＳｅｑ２０００でシーケンスした。ＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）データは、ＢｉｏＣｏｎｄｕｃｔｏｒ（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．１１２：１１５−２１，２０１５）のＨＴＳｅｑＧｅｎｉｅ（Ｒパッケージバージョン３．１４．０）を使用して、次のように解析した：リードを７５塩基対（ｂｐ）にトリミングし、品質およびｒＲＮＡ／アダプター汚染をフィルタリングし、ＧＳＮＡＰを使用して参照ゲノムＧＲＣｈ３８にアラインメントした（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａ  Ｏｘｆ  Ｅｎｇｌ．２６：８７３−８１，２０１０）。遺伝子発現は、サイズファクター（ｎＲＰＫＭ）で正規化された１００万マップリードあたりのエクソンモデルのキロベースあたりのリード数として定量化し、サンプル中の遺伝子にアラインメントするリード数／（そのサンプルの一箇所だけにマッピングされたリード総数×遺伝子長ｘサイズファクター）と定義した。遺伝子記号のない遺伝子および機能が不明な遺伝子（ＬＯＣおよびＣｏｒｆ記号）は除外した。
【０３６２】
個々の細胞株において、Ｅ２がＤＭＳＯに比べて有意に誘導した遺伝子は２３３〜１３９０個（倍率変化≧２、およびｐ値≦０．０５）（図１Ａ）であり、個々の細胞株において、Ｅ２が有意に抑制した遺伝子は３６５〜１２５１個であった（倍率変化≦０．５、およびｐ値≦０．０５）（図１Ｂ）。異種腫瘍全体のＥＲ経路の活性を最もよく反映しており、したがって、ＥＲ擾動に対して広く感受性である可能性が高いＥＲ応答性遺伝子のコアセットを捕捉するために、７つの細胞株のうち少なくとも６つの細胞株において、Ｅ２によって有意かつ一貫して誘導または抑制される遺伝子を選択した。Ｅ２誘導遺伝子は、２５個のＥＲ  ＩＨＣ−乳房細胞株と比較して、１２個のＥＲ  ＩＨＣ＋乳房細胞株で高発現している必要が（片側ｔ検定ｐ＜０．０５）。ＥＲ＋乳房細胞株とＥＲ−乳房細胞株とを比較するために、３７の乳房細胞株のＲＮＡシークエンシングを、Ｋｌｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２０１５に記載されているように実施し、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ−ｐｈｅｎｏｍｅ  Ａｒｃｈｉｖｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｅｇａ／）ｕｎｄｅｒ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＥＧＡＳ００００１０００６１０．に寄託した。これらのデータは、７つの乳房ラインのＲＮＡｓｅｑデータと同じ方法で処理した（前の段落）。この結果、一緒に２８のＥ２誘導遺伝子と１９のＥ２抑制遺伝子が同定された。
【０３６３】
このＥ２誘導遺伝子とＥ２抑制遺伝子のコアセットを患者データに一般化するために、Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）に登録されている９３９の乳房腫瘍のＲＮＡ−ｓｅｑデータを調べたところ、ＥＲ＋（ＩＨＣによる）乳房腫瘍が７２６、ＥＲ−乳房腫瘍が２１３であった。簡単に説明すると、ＲＮＡ−ｓｅｑデータは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ｃｏｍｍｏｎｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｄｃ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ）からダウンロードし、ＢｉｏＣｏｎｄｕｃｔｏｒのＨＴＳｅｑＧｅｎｉｅを用いて以下のとおり解析した：まず、ヌクレオチド品質が低いリード（＜２３の品質の塩基が７０％）またはｒＲＮＡおよびアダプター汚染があらうリードを除去した。パスしたリードは、ＧＳＮＡＰを用いて参照ゲノムＧＲＣｈ３８にアラインメントした。ＧＳＮＡＰによって「一箇所だけのマッピング」として報告されたリードのアラインメントを、その後の分析に使用した。生データをｃｐｍ（ｃｏｕｎｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）に変換し、低発現遺伝子のフィルタリングを行い（たとえば、９０％以上のサンプルでｃｐｍ＜０．２５）、ｅｄｇｅＲパッケージのＴＭＭ正規化を用いて正規化し、最後にＲのｌｉｍｍａパッケージを用いてｖｏｏｍ変換を行った。腫瘍の８４％でＥＲ  ＩＨＣが利用可能であり、ＲＮＡ−ｓｅｑ由来のＰＡＭ５０サブタイプラベルは以前に説明したように割り当てられた（Ｄａｅｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０：８，２０１８）。７２６例のＥＲ＋（ＩＨＣによる）乳房腫瘍全体で、平均して発現量が少なかった遺伝子は除外した（下位１５パーセンタイルでの平均発現）。
【０３６４】
ＴＣＧＡのＥＲ＋腫瘍ではシグネチャー遺伝子の発現が必須であり、ＥＲ＋腫瘍ではＥＲ−腫瘍に比べてＥ２誘導遺伝子の発現が高いことが必要であった（片側ｔ検定ｐ＜０．０５）。この結果、Ｅ２誘導遺伝子２３個とＥ２抑制遺伝子１８個（下記の表７に示される）から構成される４１遺伝子のシグネチャーにさらに改良された。図１Ｃを参照されたい。
【０３６５】
【表７】
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【０３６６】
大規模な患者集団におけるＥＲ活性のスペクトルを評価するために、９３９の未処置の原発性乳房腫瘍からのＴＣＧＡ  ＲＮＡ−ｓｅｑデータを用いて、３つのスコアの密度曲線を導き出した。Ｅ２誘導スコアは、２３個のＥ２誘導遺伝子の平均発現量をｚスコア化したものとして定義し（図１Ｄ）、Ｅ２抑制スコアは、１８個のＥ２抑制遺伝子の平均発現量をｚスコア化したものとして定義し（図１Ｅ）、ＥＲ経路活性スコアは、Ｅ２誘導スコアとＥ２抑制スコアの差として定義した（図１Ｆ）。シグネチャーに含まれるＥＲによって調節されると同定された遺伝子は、Ｅ２によって誘導されるか抑制されるかにかかわらず、ＥＲ−／Ｂａｓａｌ腫瘍では低レベルで発現していた。したがって、Ｅ２抑制遺伝子は、ＥＲ＋腫瘍よりもＥＲ−腫瘍で高度に発現するとは必ずしも予想されない。
【０３６７】
ＥＲ経路活性シグネチャーのインビボ検証。ＨＣＩ−０１３  ＰＤＸ乳房モデルに、賦形剤または異なる用量の化合物Ａである選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）（０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または１０  ｍｇ／ｋｇ）で処置し、処置群あたり４匹の動物を用いた。（図２Ａ）。最終投与の８時間後にサンプルを採取し、２３個のＥ２誘導遺伝子、１８個のＥ２抑制遺伝子、およびハウスキーピング遺伝子の発現をＦＬＵＩＤＩＧＭ（登録商標）を用いて測定し、データをＳＰＯＴＦＩＲＥ（登録商標）ソフトウェアを使用して処理した。発現データは、ハウスキーピング遺伝子である。ＧＵＳＢ、ＰＰＩＡ、およびＵＢＣに対して正規化した。品質管理基準を満たさなかった３つの遺伝子（ＧＲＭ−４、ＦＭＮ１、およびおよびＴＰ５２ＩＮＰ２）は除外した。この研究では腫瘍全体で発現量が少なかった２個のＥ２誘導遺伝子ＡＭＺ１とＣＴ６２、および２つのＥ２抑制遺伝子ＥＧＬＮ３とＳＥＭＡ３Ａも除外した（ハウスキーピングで正規化した平均発現量が、発現遺伝子の下位１０パーセンタイルに含まれる）（図２Ｂ）。
【０３６８】
ＨＣＩ−０１３  ＰＤＸモデルのＥＲ経路活性に対する化合物Ａの処置効果は、２０個のＥ２誘導遺伝子と１４個のＥ２抑制遺伝子に基づいて評価した。化合物Ａ曝露後の各遺伝子の発現の倍率変化を、４匹の賦形剤処置動物におけるその遺伝子の平均発現量に対する相対値として計算した。Ｅ２誘導スコアは、２０個のＥ２誘導遺伝子の発現量の平均ｌｏｇ１０倍率変化として計算した。Ｅ２抑制スコアは、１４個のＥ２抑制遺伝子の発現量の平均ｌｏｇ１０倍率変化として計算した。ＥＲ経路活性の複合スコアは、Ｅ２誘導スコアとＥ２抑制スコアの差として計算した（図２Ｃ）。３つのスコアは、用量反応性を示し、（０．１〜１〜１０  ｍｇ／ｋｇ）の用量の増加に伴い、ＥＲ経路の抑制効果が増大した。
【０３６９】
ＨＣＩ−０１３およびＨＣＩ−０１１ＰＤＸ乳房モデルに、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｄ、または化合物Ｆを含むさまざまな内分泌剤をさまざまな用量で処置し、処置群あたり４匹の動物を用いた。最終投与の８時間後に腫瘍サンプルを採取し、２３個のＥ２誘導遺伝子、１８個のＥ２抑制遺伝子、ハウスキーピング遺伝子の発現をＦＬＵＩＤＩＧＭ（登録商標）アッセイを用いて測定し、発現量の少ない遺伝子または品質管理基準を満たさない遺伝子を上記のように、解析から除外した。図２Ｄ〜２Ｆに示すデータでは、発現データをハウスキーピング遺伝子であるＧＵＳＢ、ＳＤＨＡ、ＵＢＣで正規化した。品質管理基準を満たさなかった１つの遺伝子は除外した（ＦＭＮ１）。この研究では、腫瘍全体で発現量が少なかった１個のＥ２誘導遺伝子ＡＭＺ１と４個のＥ２抑制遺伝子ＥＧＬＮ３、ＧＲＭ４、ＳＥＭＡ３Ａ、およびＴＰ５３ＩＮＰ２も除外した（発現遺伝子の下位１０パーセンタイルでの平均ハウスキーピング正規化発現）（図２Ｅ）。図２Ｇ〜２Ｉでは、発現データをハウスキーピング遺伝子であるＧＵＳＢ、ＰＰＩＡ、およびＵＢＣで正規化した。品質管理基準を満たさなかった２つの遺伝子（ＣＸＣＬ１２およびＴＰ５２ＩＮＰ２）は除外した。この研究では腫瘍全体で発現量が少なくとも２個のＥ２誘導遺伝子ＦＭＮ１およびＣＴ６２、ならびに３個のＥ２誘導遺伝子ＧＲＭ４、ＩＬ１Ｒ１およびＳＳＰＯも除外した（発現遺伝子の下位１０パーセンタイルでの平均ハウスキーピング正規化発現）（図２Ｂ）。ＨＣＩ−０１３およびＨＣＩ−０１１腫瘍の遺伝子発現分析により、ＥＲ標的遺伝子発現の調節が明らかになった。２１個のＥ２誘導遺伝子は化合物での処理により確実に減少し、１４個のＥ２抑制遺伝子は化合物によって有意にアップレギュレートされた（図２Ｅおよび２Ｈ）。シグネチャーによる捕捉としてのＥＲ経路抑制の程度は、抗腫瘍活性と関連している（図２Ｆおよび２Ｉ）。
実施例２．ＥＲ経路活動シグネチャーは、患者のＳＥＲＤ処置に応じたＥＲ経路活動の抑制を捉える。
【０３７０】
臨床診療では、ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）プロトコルを使用して、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織から転写プロファイリングが日常的に生成されている。
【０３７１】
ＥＲ経路活性シグネチャーをＳＥＲＤ活性のＰＤバイオマーカーとして、または患者の潜在的なＥＲ経路依存性の予測バイオマーカーとして使用するために、ＥＲ活性の参照分布をＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）データから導き出した。ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）データは、調達した１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍コレクションのＦＦＰＥ組織から作成した。１３９個の乳房腫瘍の生データをｃｐｍ（ｃｏｕｎｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）に変換し、低発現遺伝子のフィルタリングを行い（たとえば、９０％以上のサンプルでｃｐｍ＜０．２５）、ｅｄｇｅＲパッケージのＴＭＭ正規化を用いて正規化し、最後にＲのｌｉｍｍａパッケージを用いてｖｏｏｍ変換を行った。すべての遺伝子の下位５パーセンタイルにある１３９個の腫瘍すべてにわたって平均ｖｏｏｍ正規化発現を示すＥＲ経路シグネチャー遺伝子は、下流の解析から除外した。
【０３７２】
この参照コレクションでは、２個のＥ２誘導遺伝子、ＳＧＫ３およびＣＴ６２は発現していないか、低発現であり、Ｅ２抑制遺伝子ＰＳＣＡは低発現であった。次に、これら３つの遺伝子を除くシグネチャー遺伝子の発現量を評価した（図３Ａ）。ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）基準密度は、１３９個のＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳房腫瘍のコレクションについて、２１個のＥ２誘導遺伝子と１７個のＥ２抑制遺伝子に基づいて、Ｅ２誘導スコア、Ｅ２抑制スコア、およびＥＲ経路活性に対して定義した（図３Ｂ〜３Ｄ、３Ｈ〜３Ｊ）。
【０３７３】
ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん患者６名をＳＥＲＤ（化合物Ｂ）で処置し、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん患者７名には別のＳＥＲＤ（化合物Ａ）で処置した。ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）データは、スクリーニング時（処置前）およびＳＥＲＤ処置の２サイクル目または３サイクル目（処置後）に採取したＦＦＰＥ組織から（上記のように）作成した。遺伝子は、参照コレクションからの平均値と標準偏差を用いて、再中心化し、再スケーリングした。
【０３７４】
化合物Ｂで処置した患者６名（図３Ｂ〜３Ｄ）と、化合物Ａで処置した患者７名（図３Ｈ〜３Ｊ）について、処置前と処置後の腫瘍のシグネチャースコアを計算し、参照密度の上に表示した。化合物Ｂで処置された患者６名の最初のコホートでは、ＥＲ経路活性は６名中４名の患者でＳＥＲＤ処置により抑制された。処置前のＥＲ経路活性が低い患者２名（患者ＰｂおよびＰｆ）のＥＲ経路活性に変化は見られなかった。したがって、ＳＥＲＤ処置に応答したＥＲ経路抑制は、処置前にＥＲ経路活性の証拠を示す腫瘍での。捉えられる（図３Ｆ）。患者２名がＰＲ＋（発現＞４）と見なされ、患者４名がＰＲ−と見なされた。処置前のＥＳＲ１発現レベルも、ＥＲ経路活性バイオマーカーとしては不十分である（図３Ｅ）。これらの結果は、化合物Ａで処置された患者７名の第２のコホートで確認され（図３Ｈ−Ｍ）、そのうち４名のＰＲ＋患者と３名のＰＲ乳がん患者で、７名中６名の患者でＳＥＲＤ処置によるＥＲ経路活性の抑制が観察された。まとめると、これらの結果は、シグネチャーが処置前のＥＲ経路活性の尺度として、またＰＲ＋およびＰＲ−乳房腫瘍の両方においてＰＤバイオマーカーとして使用できることを示している。
実施例３：コアシグネチャー遺伝子の同定
【０３７５】
ＥＲ経路活性スコアに含めるコア遺伝子セットを同定するために、化合物ＢがＥＲ経路の抑制に有効であった化合物Ｂで処置された患者６名のうち４名からの処置前後の発現データ（患者ＰｂおよびＰｆを除く）を分析した。これら４名の患者において、内分泌療法の処置によって最も一貫して影響を受けた４１個のインビトロ由来遺伝子の中から遺伝子サブセットを選択し、１１個のＥ２誘導遺伝子と８個のＥ２抑制遺伝子を含む１９個の遺伝子シグネチャー（片側ｔ検定、ｐ＜０．１）と、８個のＥ２誘導遺伝子と６個のＥ２抑制遺伝子を含む１４個の遺伝子シグネチャー（片側ｔ検定、ｐ＜０．０５）を作成した。化合物Ａの異なる用量で処置したＨＣＩ−０１３  ＰＤＸモデルでは、４１遺伝子のシグネチャーと比較して、除外された両遺伝子セットが同等の効果を示した（図４Ａ〜４Ｃ）。Ｅ２誘導遺伝子とＥ２抑制遺伝子の両方を含めることで、このインビボモデルでは、用量によるＥＲ経路抑制のダイナミックレンジが最大になった。遺伝子セットの減少はまた、４１遺伝子シグネチャーで得られたものと同様に、患者Ｐａ〜Ｐｆにおいて化合物Ｂでの処置による同様のＥＲ経路抑制をもたらした（図４Ｄ〜４Ｆ）。Ｅ２誘導遺伝子のみに基づいてＥＲ経路活性の変化を評価した場合にも、同様の結果が観察された（図４Ｇ〜４Ｉ）。シグネチャー遺伝子を表１−６に示している。
実施例４．ＥＲ経路活性シグネチャーレベルは、採用されているシークエンシングプラットフォームや組織調製法に依存しない。
【０３７６】
５つの乳房腫瘍サンプルを含む３０のＦＦＰＥサンプル、および５つの乳房腫瘍サンプルを含む３０のＦＦ（新鮮凍結）サンプルのＥＲ経路活性スコアを決定した。すべての乳房サンプルは、原発性ＥＲ＋乳房組織、ステージＩＩまたはＩＩＩ、非浸潤性乳管がんであった。２種類のライブラリーキットを用いて、全サンプルのＲＮＡシーケンスデータを作成した：ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）、およびＲＩＢＯ−ＺＥＲＯ（登録商標）ＴＲＵＳＥＱ（登録商標）。６０の組織サンプルにおいて、いずれのシークエンシング法で得られた  ＥＲ  経路活性レベルも非常に類似していた（図５；ピアソン相関０．９７）。さらに、乳房ＦＦＰＥ（ピンクの三角形）と乳房ＦＦサンプル（ピンクの円）のＥＲ経路活性スコアは同じ範囲であった（図５）。これらの結果は、シグネチャーがプラットフォームにとらわれない方法（ＲＮＡ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）、ＴＲＵＳＥＱ（登録商標））および組織標本にとらわれない方法（ＦＦＰＥ、ＦＦ）で使用できることを示唆している。
実施例５．ＥＲ阻害とＥＲ転写活性
【０３７７】
ＥＲ経路活性とＥＲアンタゴニストフルベストラントの抗増殖効果との関係を、１４のＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん細胞株のパネルにおいて調査した。ＲＮＡシーケンシングデータを利用して、標準的な培養条件下でエストロゲンの存在下に培養した一連のＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん細胞株のＥ２誘導遺伝子セット（上記のとおり）の発現によって決定されたＥ２誘導スコアを決定した。細胞増殖に及ぼす３００ｎＭフルベストラントによるＥＲ阻害の効果は、Ｈａｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３：６，２０１６）によって記載されたＧＲ（成長率）法を使用した８日間のインビトロ生存率アッセイで決定した。次いで、Ｅ２誘発スコアをフルベストラントの細胞成長率に対する効果と比較してプロットした。
【０３７８】
ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん細胞株は、１．７３〜−０．５７の範囲のＥ２誘導スコアを示し、中央値は０．６３であった（図６）。フルベストラントは、Ｅ２誘導スコアが最低２５パーセンタイルの１４の細胞株（ＺＲ−７５−１、ＭＤＡ−ＭＢ−４１５、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ、ＫＰＬ−１）の成長率にはほとんど影響を与えなかったが、Ｅ２誘導スコアの高い細胞株にはかなり大きな影響を与えた（図７）。これらのインビトロデータは、遺伝子発現プロファイルがＥＲ転写活性を反映している状況において、ＥＲ阻害が最も効果的である可能性が高いという仮説を裏付けるものである。
ＶＩＩＩ  他の実施形態
【０３７９】
前述の方法および組成物は、明確に理解することを目的として、図示および例示としてある程度詳細に説明してきたが、説明および実施例は、本明細書で提供される方法および組成物の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用されたすべての特許文献および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
実施形態
【０３８０】
実施形態１．内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がんを有する個体を識別する方法であって、この方法が、個体からのサンプルからエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを決定するステップを含み、サンプルからのＥＲ経路活性スコアが基準となるＥＲ経路活性スコア以上であれば、個体が内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法。
【０３８１】
実施形態２．乳がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、この方法が、個体からのサンプルからＥＲ経路活性スコアを決定するステップを含み、サンプルからのＥＲ経路活性が基準となるＥＲ経路活性スコア以上であれば、個体は内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法。
【０３８２】
実施形態３．サンプルから決定されたＥＲ経路活性スコアが基準となるＥＲ経路活性スコア以上であり、かつこの方法が、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態１または２に記載の方法。
【０３８３】
実施形態４．基準となるＥＲ経路活性スコアを下回るサンプルからのＥＲ経路活性スコアにより、個体が、内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより低い個体として識別される、実施形態１または２に記載の方法。
【０３８４】
実施形態５．サンプルからのＥＲ経路活性スコアが基準となるＥＲ経路活性スコアを下回っており、かつこの方法が、内分泌療法薬以外に有効量の抗がん療法薬を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態４に記載の方法。
【０３８５】
実施形態６．乳がんを有する個体を処置する方法であって、この方法が、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含み、個体が、実施形態１に記載の方法による内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより高い個体として識別されている、方法。
【０３８６】
実施形態７．乳がんを有する個体を処置する方法であって、個体が、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるＥＲ経路活性スコアを有すると識別されており、この方法が、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含む、方法。
【０３８７】
実施形態８．乳がんを有する個体を処置する方法であって、この方法が、
（ａ）個体からのサンプルからＥＲ経路活性スコアを決定するステップであって、サンプルからのＥＲ経路活性スコアが、基準となるＥＲ経路活性スコア以上であると決定される、決定するステップと、
（ｂ）有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップと、
を含む、方法。
【０３８８】
実施形態９．基準となるＥＲ経路活性スコアが、基準集団におけるＥＲ経路活性スコアである、実施形態１から８のいずれか一つに記載の方法。
【０３８９】
実施形態１０．サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−１．０以上である、実施形態１から３および６から９のいずれか一つに記載の方法。
【０３９０】
実施形態１１．サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−０．２以上である、実施形態１０に記載の方法。
【０３９１】
実施形態１２．サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−０．２未満である、実施形態４または５に記載の方法。
【０３９２】
実施形態１３．サンプルにおけるＥＲ経路活性スコアが−１．０未満である、実施形態４または５に記載の方法。
【０３９３】
実施形態１４．基準集団がホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんを有する個体の集団である、実施形態９から１３のいずれか一つに記載の方法。
【０３９４】
実施形態１５．内分泌療法による処置に対する乳がんを有する個体の応答をモニタリングする方法であって、この方法が、
（ａ）第１の時点で個体からのサンプルから第１のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、内分泌療法薬の投与後の第２の時点で個体からのサンプルから第２のＥＲ経路活性スコアを決定するステップと、
（ｃ）第１のＥＲ経路活性スコアを第２のＥＲ経路活性スコアと比較するステップと、
を含み、第１のＥＲ経路活性スコアに対する第２のＥＲ経路活性スコアの減少が、内分泌療法薬による処置に応答する可能性が高い個体を予測する、方法。
【０３９５】
実施形態１６．第２のＥＲ経路活性スコアが第１のＥＲ経路活性スコアと比較して減少しており、かつこの方法が、追加用量の内分泌療法薬を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態１５に記載の方法。
【０３９６】
実施形態１７．第１のＥＲ経路活性スコアに対する第２のＥＲ経路活性スコアの減少が少なくとも０．１の減少である、実施形態１５または１６に記載の方法。
【０３９７】
実施形態１８．第１のＥＲ経路活性スコアが、
（ａ）内分泌療法薬の初回用量の投与前に得られた個体からのサンプルから決定されたＥＲ経路活性スコア、
（ｂ）前の時点での個体からのサンプルから決定されたＥＲ経路活性スコアであって、前の時点が、内分泌療法薬の初回用量の投与後である、ＥＲ経路活性スコア、または
（ｃ）事前に割り当てられたＥＲ経路活性スコア、
である、実施形態１５から１７のいずれか一つに記載の方法。
【０３９８】
実施形態１９．内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある乳がんを有する個体を識別する方法であって、この方法が、個体からのサンプルからエストラジオール（Ｅ２）誘導スコアを決定するステップを含み、サンプルからのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上であれば、個体が内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法。
【０３９９】
実施形態２０．乳がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、この方法が、個体からのサンプルからＥ２誘導スコアを決定するステップを含み、サンプルからのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上であれば、個体は内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、方法。
【０４００】
実施形態２１．サンプルからのＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコア以上であると決定され、この方法が、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態１９または２０に記載の方法。
【０４０１】
実施形態２２．基準となるＥ２誘導スコアを下回るサンプルからのＥ２誘導スコアにより、個体が、内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより低い個体として識別される、実施形態１９または２０に記載の方法。
【０４０２】
実施形態２３．サンプルから決定されたＥ２誘導スコアが基準となるＥ２誘導スコアを下回っており、かつこの方法が、内分泌療法薬以外に有効量の抗がん療法薬を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態２２に記載の方法。
【０４０３】
実施形態２４．乳がんを有する個体を処置する方法であって、この方法が、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含み、個体が、実施形態１９に記載の方法による内分泌療法を含む処置から利益を得る可能性がより高い個体として識別されている、方法。
【０４０４】
実施形態２５．乳がんを有する個体を処置する方法であって、個体が、基準となるＥ２誘導スコア以上であるＥ２誘導スコアを有すると識別され、この方法が、有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップを含む、方法。
【０４０５】
実施形態２６．乳がんを有する個体を処置する方法であって、この方法が、
（ａ）個体からのサンプルからＥ２誘導スコアを決定するステップであって、サンプルからのＥ２誘導スコアは、基準となるＥ２誘導スコア以上であると決定される、決定するステップと、
（ｂ）有効量の内分泌療法薬を個体に投与するステップと、
を含む、方法。
【０４０６】
実施形態２７．基準となるＥ２誘導スコアが、基準集団におけるＥ２誘導スコアである、実施形態１９から２６のいずれか一つに記載の方法。
【０４０７】
実施形態２８．サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−２．０以上である、実施形態１９から２１および２４から２７のいずれか一つに記載の方法。
【０４０８】
実施形態２９．サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−０．１以上である、実施形態２８に記載の方法。
【０４０９】
実施形態３０．サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−０．１未満である、実施形態２２または２３に記載の方法。
【０４１０】
実施形態３１．サンプルにおけるＥ２誘導スコアが−２．０未満である、実施形態３０に記載の方法。
【０４１１】
実施形態３２．基準集団が、ＨＲ＋乳房腫瘍を有する個体の集団である、実施形態２７から３１のいずれか一つに記載の方法。
【０４１２】
実施形態３３．内分泌療法による処置に対する乳がんを有する個体の応答をモニタリングする方法であって、この方法が、
（ａ）（ａ）第１の時点で個体からのサンプルから第１のＥ２誘導スコアを決定するステップと、
（ｂ）（ｂ）ステップ（ａ）に続いて、内分泌療法薬の投与後の第２の時点で個体からのサンプルから第２のＥ２誘導活性スコアを決定するステップと、
（ｃ）（ｃ）第１のＥ２誘導スコアを第２のＥ２誘導スコアと比較するステップとを含み、第１のＥ２誘導スコアに対する第２のＥ２誘導スコアの減少が、内分泌療法薬による処置に応答する可能性が高い個体を予測する、方法。
【０４１３】
実施形態３４．第２のＥ２誘導スコアが第１のＥ２誘導スコアに対して減少しており、かつこの方法が、追加用量の内分泌療法薬を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態３３に記載の方法。
【０４１４】
実施形態３５．第１のＥ２誘導スコアに対する第２のＥ２誘導スコアの減少が少なくとも０．１の減少である、実施形態３３または３４に記載の方法。
【０４１５】
実施形態３６．第１のＥ２誘導スコアが、
（ａ）内分泌療法薬の初回用量の投与前に得られた個体からのサンプルから決定されたＥ２誘導スコア、
（ｂ）前の時点での個体からのサンプルから決定されたＥ２誘導スコアであって、前の時点が、内分泌療法薬の初回用量の投与後である、Ｅ２誘導スコア、または
（ｃ）事前に割り当てられたＥ２誘導スコア、
である、実施形態３３から３５のいずれか一つに記載の方法。
【０４１６】
実施形態３７．サンプルが、細胞サンプルである、実施形態１〜６、８〜２４、および２６〜３６のいずれか一つに記載の方法。
【０４１７】
実施形態３８．組織サンプルが、腫瘍組織サンプルである、実施形態３７に記載の方法。
【０４１８】
実施形態３９．腫瘍組織サンプルが、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、新鮮凍結（ＦＦ）サンプル、アーカイブサンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプルである、実施形態３８に記載の方法。
【０４１９】
実施形態４０．組織サンプルが、ＦＦＰＥサンプルである、実施形態３９に記載の方法。
【０４２０】
実施形態４１．腫瘍組織サンプルが、ＦＦサンプルである、実施形態３９に記載の方法。
【０４２１】
実施形態４２．乳がんが、ＥＲ＋乳がんである、実施形態１から４１のいずれか一つに記載の方法。
【０４２２】
実施形態４３．ＥＲ＋乳がんが、ｌｕｍｉｎａｌ  Ａ乳がんである、実施形態４２に記載の方法。
【０４２３】
実施形態４４．ＥＲ＋乳がんが、ｌｕｍｉｎａｌ  Ｂ乳がんである、実施形態４２に記載の方法。
【０４２４】
実施形態４５．乳がんが、進行性または転移性乳がんである、実施形態１から４４のいずれか一つに記載の方法。
【０４２５】
実施形態４６．内分泌療法が、経口、静脈内、腫瘍内、筋肉内、皮下、局所、または鼻腔内で投与される、実施形態３、５から１８、２１、および２３から４５のいずれか一つに記載の方法。
【０４２６】
実施形態４７．内分泌療法薬が、経口投与される、実施形態４６に記載の方法。
【０４２７】
実施形態４８．内分泌療法薬が、筋肉内投与される、実施形態４６に記載の方法。
【０４２８】
実施形態４９．乳がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出する方法であって、この方法が、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベル、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、方法。
【０４２９】
実施形態５０．表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが、標準的な対照よりも高い、実施形態４９に記載の方法。
【０４３０】
実施形態５１．表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが、標準的な対照よりも低い、実施形態４９に記載の方法。
【０４３１】
実施形態５２．対象が、検出前に内分泌療法で処置されている、実施形態４９から５１のうちの一つに記載の方法。
【０４３２】
実施形態５３．対象が、検出に続いて内分泌療法で処置される、実施形態４９から５２のうちの一つに記載の方法。
【０４３３】
実施形態５４．表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、実施形態４９から５３のうちの一つに記載の方法。
【０４３４】
実施形態５５．表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、実施形態４９から５３のうちの一つに記載の方法。
【０４３５】
実施形態５６．表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出するステップを含む、実施形態４９から５３のうちの一つに記載の方法。
【０４３６】
実施形態５７．表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出し、かつ対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しないステップを含む、実施形態４９から５３のうちの一つに記載の方法。
【０４３７】
実施形態５８．表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出し、かつ対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しないステップを含む、実施形態４９から５３のうちの一つに記載の方法。
【０４３８】
実施形態５９．表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子の発現レベルを検出し、かつ対象における他のいずれの遺伝子の発現レベルも検出しないステップを含む、実施形態４９から５３のうちの一つに記載の方法。
【０４３９】
実施形態６０．対象を、選択的エストロゲン受容体分解薬を含む内分泌療法薬で処置する、実施形態４９から５９のうちの一つに記載の方法。
【０４４０】
実施形態６１．対象からのサンプルからエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性スコアを決定することをさらに含む、実施形態４９から６０のうちの一つに記載の方法。
【０４４１】
実施形態６２．基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるサンプルからのＥＲ経路活性スコアにより、個体が、内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別される、実施形態６１に記載の方法。
【０４４２】
実施形態６３．基準となるＥＲ経路活性スコア以上であるサンプルからのＥＲ経路活性スコアを比較することにより、個体を、内分泌療法を含む処置から利益を得る場合がある個体として識別するステップをさらに含む、実施形態６１に記載の方法。
【０４４３】
実施形態６４．１つ以上のプロセッサーによって、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第１の発現レベルを検出するステップと、
１つ以上のプロセッサーによって、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子、または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の第２の発現レベルを検出するステップと、
少なくとも第１の発現レベルおよび／または第２の発現レベルに基づいて、がんを有する対象におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を検出するステップと、
を含む、方法。
【０４４４】
実施形態６５．表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが、標準的な対照よりも高い、実施形態６４に記載の方法。
【０４４５】
実施形態６６．表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが、標準的な対照よりも低い、実施形態６４に記載の方法。
【０４４６】
実施形態６７．検出前に内分泌療法で対象を治療するステップをさらに含む、実施形態６４から６６のうちの一つに記載の方法。
【０４４７】
実施形態６８．
少なくとも対象において検出されたエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性に基づいて、対象を内分泌療法で治療するステップをさらに含む、実施形態６４から６７のうちの一つに記載の方法。
【０４４８】
実施形態６９．内分泌療法薬が、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡ）、選択的ヒトエストロゲン受容体アゴニスト（ＳｈＥＲＰＡ）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４４９】
実施形態７０．ＳＥＲＤが、以下の構造：
【化３０】
2021533787.tif 000039
を有するブリラネストラント（ＧＤＣ−０８１０）、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態６９に記載の方法。
【０４５０】
実施形態７１．ＳＥＲＤが、以下の構造：
【化３１】
2021533787.tif 000040
を有するＧＤＣ−０９２７（ＳＲＮ−０９２７）、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態６９に記載の方法。
【０４５１】
実施形態７２．内分泌療法薬が、以下の式：
【化３２】
2021533787.tif 000041
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４５２】
実施形態７３．内分泌療法薬が、以下の式：
【化３３】
2021533787.tif 000042
を有する化合物を含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４５３】
実施形態７４．内分泌療法薬が、以下の式：
【化３４】
2021533787.tif 000043
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４５４】
実施形態７５．内分泌療法薬が、以下の式：
【化３５】
2021533787.tif 000044
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４５５】
実施形態７６．内分泌療法薬が、以下の式：
【化３６】
2021533787.tif 000045
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４５６】
実施形態７７．内分泌療法薬が、以下の式：
【化３７】
2021533787.tif 000046
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４５７】
実施形態７８．内分泌療法薬が、以下の式：
【化３８】
2021533787.tif 000047
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から６８のいずれか一つに記載の方法。
【０４５８】
実施形態７９．内分泌療法薬以外の抗がん療法薬が化学療法薬を含む、実施形態５または２３に記載の方法。
【０４５９】
実施形態８０．化学療法薬が、アントラサイクリン、タキサン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、白金剤、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態７９に記載の方法。
【０４６０】
実施形態８１．内分泌療法薬以外の抗がん療法薬が、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態７９に記載の方法。
【０４６１】
実施形態８２．個体がヒトである、実施形態１から８１のいずれか一項に記載の方法。
【０４６２】
実施形態８３．複数の核酸を含むキットであって、複数の核酸が、長さが少なくとも５ヌクレオチドであり、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、もしくは表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子および表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であるか、または５ヌクレオチド連続配列に相補的な配列と９５％同一である、キット。
【０４６３】
実施形態８４．複数の核酸が固体支持体に付着している、実施形態８３に記載のキット。
【０４６４】
実施形態８５．複数の核酸が検出可能な標識を含む、実施形態８４に記載のキット。
【０４６５】
実施形態８６．複数の核酸が、表１に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表２に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表３に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、標準的な対照よりも大きい、実施形態８３に記載のキット。
【０４６６】
実施形態８７．複数の核酸が、表４に記載されている少なくとも５つの遺伝子、表５に記載されている少なくとも５つの遺伝子または表６に記載されている少なくとも５つの遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、標準的な対照よりも小さい、実施形態８３に記載のキット。
【０４６７】
実施形態８８．複数の核酸が、表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一である、実施形態８３から８７のうちの一つに記載のキット。
【０４６８】
実施形態８９．複数の核酸が、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一である、実施形態８３から８７のうちの一つに記載のキット。
【０４６９】
実施形態９０．複数の核酸が、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一である、実施形態８３から８７のうちの一つに記載のキット。
【０４７０】
実施形態９１．複数の核酸が、表１に記載されているすべての遺伝子および表４に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、かつ他の遺伝子は存在しない、実施形態８３から８７のうちの一つに記載のキット。
【０４７１】
実施形態９２．複数の核酸が、表２に記載されているすべての遺伝子および表５に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、かつ他の遺伝子は存在しない、実施形態８３から８７のうちの一つに記載のキット。
【０４７２】
実施形態９３．複数の核酸が、表３に記載されているすべての遺伝子および表６に記載されているすべての遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と少なくとも９５％同一であり、かつ他の遺伝子は存在しない、実施形態８３から８７のうちの一つに記載のキット。
【０４７３】
実施形態９４．複数の核酸が遺伝子内の５ヌクレオチド連続配列と同一である、実施形態８３から９３のうちの一つに記載のキット。
【０４７４】
実施形態９５．複数の核酸が、少なくとも１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、または２００ヌクレオチドを含む連続ヌクレオチド配列と同一である、実施形態８３から９４のうちの一つに記載のキット。
【図１Ａ】
2021533787.tif 000057
【図１Ｂ】
2021533787.tif 000058
【図１Ｃ】
2021533787.tif 000059
【図１Ｄ】
2021533787.tif 000060
【図１Ｅ】
2021533787.tif 000061
【図１Ｆ】
2021533787.tif 000062
【図２Ａ】
2021533787.tif 000063
【図２Ｂ】
2021533787.tif 000064
【図２Ｃ】
2021533787.tif 000065
【図２Ｄ】
2021533787.tif 000066
【図２Ｅ】
2021533787.tif 000067
【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図３Ｊ】
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【図３Ｋ】
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【図３Ｌ】
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【図３Ｍ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図４Ｉ】
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【図４Ｊ】
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【図４Ｋ】
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【図４Ｌ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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