(57)【要約】  親油性医薬物質を含むインプラントは記載されている。インプラントのマトリックスからの親油性薬物の適切かつ制御可能/調整可能な放出を提供する賦形剤は使用される。インプラントは、医薬物質の放出のために患者に移植されうる。そのようなインプラントを製造及び使用する方法も記載されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は、親油性部分を含む親油性医薬物質である、インプラント。
【請求項２】
前記インプラントは皮下インプラントである、請求項１記載のインプラント。
【請求項３】
規定期間にわたる水性環境において、賦形剤を欠く同等のインプラントから放出されるのと比較して、少なくとも約５０％多くの医薬物質はインプラントから放出される、請求項１記載のインプラント。
【請求項４】
規定期間は、約６時間、約２４時間、約７２時間又は約７日間である、請求項３記載のインプラント。
【請求項５】
前記水性環境は、水溶液、試験動物における皮下位置又はヒトにおける皮下位置から選ばれる、請求項３又は請求項４記載のインプラント。
【請求項６】
前記水性環境は、約ｐＨ７．４及び約３７℃で、約１３７ｍＭのＮａＣｌ、約２．７ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４及び約１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む水溶液を含む、請求項３又は請求項４記載のインプラント。
【請求項７】
前記賦形剤は、糖アルコール及び生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項８】
前記賦形剤は、糖アルコールからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項９】
前記賦形剤は、マンニトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール、ソルビトール、ボレミトール、イソマルト、ラクチトール及びマルチトールからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１０】
前記賦形剤はマンニトールを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１１】
前記賦形剤は、生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１２】
前記賦形剤は、ポリ（乳酸−コ−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１３】
前記親油性医薬物質は脂質を含む、請求項１記載のインプラント。
【請求項１４】
前記脂質は、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質及びステロイドからなる群より選ばれる、請求項１３記載のインプラント。
【請求項１５】
前記親油性医薬物質は脂質化ペプチドを含む、請求項１記載のインプラント。
【請求項１６】
前記親油性医薬物質は脂肪酸を含む、請求項１記載のインプラント。
【請求項１７】
前記親油性医薬物質は、ペプチドに共有結合した脂肪酸を含む、請求項１記載のインプラント。
【請求項１８】
ペプチドに共有結合した脂肪酸を含む前記親油性医薬物質は、リラグルチドを含む、請求項１７記載のインプラント。
【請求項１９】
前記マトリックスは非生分解性ポリマーを含む、請求項１記載のインプラント。
【請求項２０】
前記非生分解性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリオレフィンコポリマー、エチレン−メタクリル酸、エチレン−アクリル酸、ビニル芳香族ポリマー、ポリスチレン、ビニル芳香族コポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー、ブタジエン-スチレンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、クロロポリマー、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル-エーテル、ポリアミド、ナイロン-６、ナイロン-６,６、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン及び上述のいずれかの混合物又はコポリマーからなる群より選ばれるポリマーを含む、請求項１９記載のインプラント。
【請求項２１】
前記非生分解性ポリマーはエチレン酢酸ビニルを含む、請求項１９記載のインプラント。
【請求項２２】
マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は水溶液中でミセルを形成する、インプラント。
【請求項２３】
前記水溶液は、約ｐＨ７〜約ｐＨ８のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項２２記載のインプラント。
【請求項２４】
マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は両親媒性である、インプラント。
【請求項２５】
マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は前記賦形剤と共凍結乾燥されて医薬物質−賦形剤混合物を形成し、次いで該医薬物質−賦形剤混合物を前記マトリックスに取り込む、インプラント。
【請求項２６】
前記医薬物質は、
親油性部分を含む医薬物質、
水溶液中でミセルを形成する医薬物質、及び、
両親媒性である医薬物質、
からなる群より選ばれる、請求項２５記載のインプラント。
【請求項２７】
前記医薬物質はリラグルチドである、請求項２５記載のインプラント。
【請求項２８】
前記賦形剤は糖アルコールである、請求項２５〜２７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項２９】
前記糖アルコールはマンニトールである、請求項２８記載のインプラント。
【請求項３０】
前記マトリックスはエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である、請求項１〜２９のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項３１】
前記賦形剤：医薬物質の比は、質量で約５：１〜約１：１０の範囲である、請求項１〜３０のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項３２】
前記賦形剤：医薬物質の比は、質量で約１：１〜約１：６の範囲である、請求項３１記載のインプラント。
【請求項３３】
前記マトリックスの（医薬物質＋賦形剤）に対する質量比は約１０：１〜約１：４の範囲である、請求項１〜３２のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項３４】
前記マトリックスの（医薬物質＋賦形剤）に対する質量比は約５：１〜約１：３の範囲である、請求項３３記載のインプラント。
【請求項３５】
前記賦形剤はマンニトールを含む、請求項１〜３４のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項３６】
前記賦形剤はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１〜３４のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項３７】
約４０質量％〜約６０質量％のエチレン酢酸ビニル、及び、
約６０質量％〜約４０質量％のマンニトール：リラグルチド混合物
を含む、皮下インプラントであって、前記マンニトール：リラグルチド混合物は、約１０質量％〜約３０質量％のマンニトール及び約９０質量％〜約７０質量％のリラグルチドを含む、皮下インプラント。
【請求項３８】
約５０質量％のエチレン酢酸ビニル、及び、
約５０質量％のマンニトール：リラグルチド混合物
を含む、皮下インプラントであって、前記マンニトール：リラグルチド混合物は、約２０質量％のマンニトール及び約８０質量％のリラグルチドを含む、皮下インプラント。
【請求項３９】
前記インプラントは、長さが約１ｃｍ〜約５ｃｍであり、直径が約１ｍｍ〜約３ｍｍである、請求項１〜３８のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項４０】
前記インプラントは皮下インプラントである、請求項１〜３９のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項４１】
前記インプラントはホットメルト押出によって調製される、請求項１〜４０のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項４２】
前記インプラントはディップコーティングされている、請求項１〜４１のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項４３】
前記インプラントはエチレン酢酸ビニルでディップコーティングされている、請求項４２記載のインプラント。
【請求項４４】
前記インプラントは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に調製されたＥＶＡの１％溶液中に前記インプラントを浸漬することによって、エチレン酢酸ビニルによりディップコーティングされている、請求項４２記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本出願は、２０１８年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６２/６８９，７３５号の優先権を主張する。その出願の全内容を参照により本明細書に取り込む。
【０００２】
技術分野
親油性又は両親媒性医薬物質を含むインプラントであって、医薬物質を放出するように患者に移植することができるインプラント、ならびにそのような構造を製造及び使用する方法は提供される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多くの患者は、薬物又は医薬物質の長期的かつ規則的な投与を必要とする。経口摂取又は頻繁な投与を必要とする他の経路による薬物の長期投与中に、幾つかの問題が発生する可能性がある。長期投薬計画の順守は、しばしば不便又は困難である可能性がある。例えば、認知機能が損なわれている患者（アルツハイマー病又はその他の障害のために）は、薬物を確実に自己投与できない可能性があり、介護者は薬が適切に服用されていることを確認する必要がある。さらに、経腸ドラッグデリバリーは、時に、特定の適応症の患者では忍容性が低いか又は禁止されている。毎日の経口及び舌下デリバリーで発生するような頻繁又は周期的な投与は、薬物の血中濃度が初期投与後すぐにピークに達し、次の投与の前に急激に低下することがある。静脈内ドラッグデリバリーは、投与のために訓練された人員を必要とし、長期の外来治療には実用的でない。
【０００４】
ドラッグデリバリーに使用されるインプラントは、薬物の経口、舌下又は静脈内投与に関する幾つかの問題を克服することができる。これらのインプラント可能なデバイスは、薬物の長期的かつ継続的なデリバリーをもたらし、患者に依存しないコンプライアンスを確保し、薬物の安定した血中濃度を維持し、偶発的な使用、乱用又は販売の転用の可能性を減らす。ポリマーマトリックス中にカプセル化された化合物を含むデバイスの移植を介して、長期間にわたるインビボでの化合物の連続放出を達成することができる。連続的な薬物放出のためのインプラント可能なポリマーデバイスの例は、例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、同第５，１１４，７１９号及び同第５，６０１，８３５号明細書に記載されている。Ｐａｔｅｌらの米国特許第７，７３６，６６５号、米国特許出願公開第２００４/００３３２５０号、同第２００７/０２７５０３１号及び同第２００８/００２６０３１号明細書、ならびにＫｌｅｐｐｎｅｒらの2006 J.Pharm. Pharmacol. 58：295〜302は、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡコポリマー）とブレンドされたブプレノルフィンを含むインプラント可能なデバイスを記載している。Ｐａｔｅｌらの米国特許出願公開第２００５／００３１６６８号明細書は、ナルメフェンの持続放出のためのインプラント可能なポリマーデバイスを記載している。Ｐａｔｅｌらの米国特許出願公開第２００５/００３１６６７号明細書は、ドーパミンアゴニストの持続放出のためのインプラント可能なポリマーデバイスを記載している。追加のドラッグデリバリーデバイスとしては、薬物を含む組成物でコーティングされたステントが挙げられる。様々なデバイス及びコーティングは、Ｈａｒｉｓｈの米国特許第６，５０６，４３７号明細書、Ｃｌａｕｄｅの米国特許第７，３６４，７４８号明細書及びＨｏｓｓａｉｎｙの米国特許第７，３８４，６６０号明細書に記載されている。米国特許第３，６２５，２１４号明細書は、スパイラル又は「ゼリーロール」様式で製造された、長期ドラッグデリバリーのためのドラッグデリバリーデバイスを記載している。米国特許第３，９２６，１８８号明細書は、薬物放出速度制御性ポリマーから作られた外層の間に挿入された、ポリマーマトリックス中に分散された低水溶性の結晶性薬物のコア層を含む三層ラミネート薬物ディスペンサーを記載している。米国特許第５，６８３，７１９号明細書は、活性材料及び賦形剤の押出コアを含み、該コアが水不溶性コーティングでコーティングされている制御放出性組成物を記載している。
【０００５】
しかしながら、特定の薬物はインプラントからうまく放出されない。特に、親油性薬物及び両親媒性薬物は、インプラントが製造される材料と強く相互作用する可能性があり、インプラントからの溶出が不十分であるか、又は、まったく溶出しない。この問題を克服するインプラントは本明細書に開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な要約
本明細書に開示されるのは、マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであり、ここで、医薬物質は親油性部分を含む。インプラントは皮下インプラントとすることができる。幾つかの実施形態において、規定期間にわたる水性環境において、賦形剤を欠く同等のインプラントから放出されるのよりも、本明細書に開示されるインプラントから医薬物質が少なくとも約５０％多く放出される。規定期間は、約６時間、約２４時間、約７２時間又は約７日間であることができる。水性環境は、水溶液、試験動物における皮下位置、又はヒトにおける皮下位置から選ぶことができる。水性環境又は水溶液は、約ｐＨ７．４及び約３７℃で、約１３７ｍＭのＮａＣｌ、約２．７ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４及び約１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む水溶液を含むことができる。
【０００７】
幾つかの実施形態において、賦形剤は、糖アルコール及び生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含むことができる。幾つかの実施形態において、賦形剤は、マンニトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール、ソルビトール、ボレミトール、イソマルト、ラクチトール及びマルチトールからなる群より選ばれる化合物を含むことができる。幾つかの実施形態において、賦形剤はマンニトールを含む。幾つかの実施形態において、賦形剤はポリ（乳酸−コ−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）を含む。
【０００８】
幾つかの実施形態において、親油性医薬物質は、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質及びステロイドなどの脂質を含む。
【０００９】
幾つかの実施形態において、親油性医薬物質は脂質化ペプチドを含む。
【００１０】
幾つかの実施形態において、親油性医薬物質は、リラグルチドなどのペプチドに共有結合した脂肪酸を含む。
【００１１】
幾つかの実施形態において、インプラントのマトリックスは、エチレン酢酸ビニル、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリオレフィンコポリマー、エチレン−メタクリル酸、エチレン−アクリル酸、ビニル芳香族ポリマー、ポリスチレン、ビニル芳香族コポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー、ブタジエン-スチレンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、クロロポリマー、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル-エーテル、ポリアミド、ナイロン-６、ナイロン-６，６、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン、及び、上述のいずれかの混合物又はコポリマーからなる群より選ばれるポリマーなどの非生分解性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、非生分解性ポリマーはエチレン酢酸ビニルを含む。
【００１２】
また、本明細書に開示されるのは、マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであり、ここで、前記医薬物質は、水溶液中でミセルを形成する。幾つかの実施形態において、水溶液は、約ｐＨ７〜約ｐＨ８のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【００１３】
また、本明細書に開示されるのは、マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであり、ここで、前記医薬物質は両親媒性である。
【００１４】
また、本明細書に開示されるのは、マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであり、ここで、前記医薬物質は、賦形剤と共凍結乾燥されて、医薬物質−賦形剤混合物を形成し、次いで、医薬物質−賦形剤混合物をマトリックス中に取り込む。医薬物質は、親油性部分を含む医薬物質、水溶液中でミセルを形成する医薬物質、及び、両親媒性である医薬物質からなる群より選ばれることができる。幾つかの実施形態において、医薬物質はリラグルチドである。幾つかの実施形態において、賦形剤は、マンニトールなどの糖アルコールである。幾つかの実施形態において、賦形剤はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）である。幾つかの実施形態において、マトリックスはエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である。
【００１５】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、賦形剤：医薬物質の比は、質量で約５：１〜約１：１０、例えば、質量で約１：１〜約１：６の範囲であることができる。
【００１６】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、マトリックス：（医薬物質＋賦形剤）の質量比は、約１０：１〜約１：４、例えば、約５：１〜約１：３の範囲であることができる。
【００１７】
また、本明細書に開示されるのは、約４０質量％〜約６０質量％のエチレン酢酸ビニル及び約６０質量％〜約４０質量％のマンニトール：リラグルチド混合物を含む皮下インプラントであり、ここで、マンニトール：リラグルチド混合物は、約１０質量％〜約３０質量％のマンニトール及び約９０質量％〜約７０質量％のリラグルチドを含む。皮下インプラントは、約５０質量％のエチレン酢酸ビニル及び約５０質量％のマンニトール：リラグルチド混合物を含むことができ、ここで、マンニトール：リラグルチド混合物は約２０質量％のマンニトール及び約８０質量％のリラグルチドを含む。
【００１８】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、インプラントは、長さが約１ｃｍ〜約５ｃｍ、直径が約１ｍｍ〜約３ｍｍであることができる。
【００１９】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、インプラントは、皮下インプラントであることができる。
【００２０】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、インプラントは、ホットメルト押出によって調製することができる。
【００２１】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、インプラントは、ディップコーティング、例えば、エチレン酢酸ビニルでディップコーティングされうる。ディップコーティングは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で調製したＥＶＡの１％溶液にインプラントを浸漬することにより実施されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、５０％ＥＶＡコア製剤上のＥＶＡディップコート化シェルを備えた、直径１．５ｍｍ×長さ２６ｍｍの押出物からの平均リラグルチドインビトロ放出を示し、放出されたペイロード％として表されている。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書に開示されるのは、親油性又は両親媒性医薬物質の長期持続性ドラッグデリバリーのためのインプラントである。１つの実施形態において、インプラントは、移植時のバースト放出が低減されている。インプラントは、マトリックス、１つの医薬物質又は複数の医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含み、ここで、前記医薬物質は親油性部分を含み、又は、複数の医薬物質が存在するときには、医薬物質の少なくとも１つは親油性部分を含み、又は、医薬物質の少なくとも1つは両親媒性である。親油性部分を含む医薬物質は、１つの親油性部分、１つより多くの親油性部分を含むことができ、又は、医薬物質全体は親油性部分（コレスタンなど）と考えることができる。このインプラントからの１つ以上の医薬物質の放出速度、１つ以上の医薬物質の総放出範囲、又は、１つ以上の医薬物質の放出速度及び総放出範囲の両方は、１つ以上の医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を一緒に用いたインプラントの配合によって、少なくとも１つの賦形剤を用いないで１つ以上の医薬物質を用いて配合されたインプラントからの１つ以上の医薬物質の放出速度、１つ以上の医薬物質の総放出範囲、又は、１つ以上の医薬物質の放出速度と総放出範囲の両方と比較して、増加される。
【００２４】
定義及び一般的な説明
「薬物」と「医薬物質」は同等の用語であり、互換的に使用され、治療、診断又は栄養学的使用で、それを必要とする患者、個人又は対象における使用を目的としたあらゆる物質を包含する。「薬物」及び「医薬物質」としては、限定するわけではないが、診断剤、治療剤、ホルモン、栄養素、ビタミン及びミネラルが挙げられる。
【００２５】
「ポロゲン」は、第二の材料中に埋め込まれている、又は混合されている第一の材料であって、第二の材料から除去することができる（例えば、溶解、拡散又は分解による）第一の材料を指す。ポロゲンを除去すると、第二の材料中での細孔の作製がもたらされる。
【００２６】
「生体適合性」は、材料又はシステムを記載するために使用されるときに、ヒトなどの生物と接触したときに、材料又はシステムが有害反応を引き起こさないか、又は、最小限の許容できる有害作用しか引き起こさないことを示す。
【００２７】
「患者」、「個人」又は「対象」とは、哺乳動物、好ましくはヒト、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジなどの農業動物、又は、イヌ又はネコなどの家畜を指す。好ましい実施形態において、患者、個人又は対象はヒトである。
【００２８】
本明細書に開示されるインプラント及び方法による疾患又は障害の「治療」は、本明細書に開示される１つ以上のインプラントを、それを必要とする患者に、追加の薬剤とともに又はそれを伴わずに、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状を低減し又は無くし、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状の進行を遅らせ、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の1つ以上の症状の重症度を低減又は排除するために、投与することとして定義される。本明細書に開示されるインプラント及び方法による疾患又は障害の「抑制」は、本明細書に開示される1つ以上のインプラントを、それを必要とする患者に、追加の薬剤とともに又はそれを伴わずに、疾患又は障害の臨床兆候を阻害し、又は、疾患又は障害の有害な症状の発現を阻害するために、投与することとして定義される。治療と抑制の違いは、治療は疾患又は障害の有害な症状が患者に現れた後に行われるのに対し、抑制は疾患又は障害の有害な症状が患者に現れる前に行われることである。抑制は、部分的、実質的に全体的又は全体的であることができる。幾つかの疾患又は障害は遺伝するために、遺伝子スクリーニングを使用して、疾患又は障害のリスクがある患者を特定できる。次に、本明細書に開示されるとおりのインプラント及び方法は、任意の有害な症状の出現を抑制するために、疾患又は障害の臨床症状を発症するリスクのある無症候性の患者に使用することができる。
【００２９】
本明細書に開示されるインプラントの「治療的使用」は、上記に定義されるように、疾患又は障害を治療するために本明細書に開示される１つ以上のインプラントを使用することとして定義される。薬物、医薬物質又は治療剤の「治療有効量」は、患者に投与されたときに、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状を軽減又は排除し、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状の進行を遅らせ、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状の重症度を軽減するのに十分な薬物、医薬物質又は薬剤の量である。治療有効量は、単回投与として患者に投与することができ、又は分割して複数回投与として投与することができる。インプラント可能なデバイスの内容において、治療有効量は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状を軽減又は排除するのに、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるのに、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状の重症度を軽減するために十分である、インプラントから放出される量を記載する。１つ以上のインプラントを使用して、治療有効量をデリバリーすることができる。
【００３０】
本明細書に開示されるインプラントの「予防的使用」は、上記に定義されるように、疾患又は障害を抑制するために本明細書に開示される１つ以上のインプラントを使用することとして定義される。薬物、医薬物質又は治療剤の「予防的有効量」は、患者に投与されたときに、疾患又は障害の臨床症状の発症を抑制するのに、又は、疾患又は障害の有害な症状の発現を抑制するために十分である、薬物、医薬物質又は薬剤の量である。予防的有効量は、単回投与として患者に投与することができ、又は、分割して複数回投与として投与することができる。インプラント可能なデバイスの内容において、予防的有効量は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状を軽減又は排除する、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるのに、又は、疾患又は障害、又は、疾患又は障害の１つ以上の症状の重症度を軽減するために十分である、インプラントから放出される量を記載する。１つ以上のインプラントを使用して、予防的有効量をデリバリーすることができる。
【００３１】
「血中濃度」は、本明細書で使用されるときに、対象の血中の薬物、医薬物質、治療剤、ホルモン、代謝産物又は他の物質の濃度を指す。血中濃度は、分析対象の物質の標準的な臨床検査室の慣行に従って、全血、血清又は血漿において測定できる。
【００３２】
本明細書で使用されるときに、単数形「a」、「an」及び「the」は、他に示されない限り、又は文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の参照を含む。
【００３３】
本明細書において、「約」又は「おおよそ」という用語を用いて数値を表すときに、指定された値と、指定された値に合理的に近い値の両方が含まれることが理解される。例えば、「約５０℃」又は「およそ５０℃」の記載は、５０℃自体の開示と５０℃に近い値の両方を含む。したがって、「約Ｘ」又は「およそＸ」という語句は、値Ｘ自体を含む。「およそ５０℃〜６０℃」又は「約５０℃〜６０℃」などの範囲が示されている場合は、末端で指定された両方の値は含まれており、各末端又は両方の末端について、各末端又は両方の末端に近い値は含まれることが理解される。すなわち、「およそ５０℃〜６０℃」（「約５０℃〜６０℃」）は、「５０℃〜６０℃」及び「およそ５０℃〜およそ６０℃」（又は「約５０℃〜６０℃」）の両方を記載しているのと同等である。
【００３４】
本記載に開示された数値範囲に関して、成分又はパラメータの開示された上限は、その成分又はパラメータの開示された下限と組み合わせて、範囲を提供することができる（ただし、上限はそれと組み合わせる下限よりも大きい）。開示された上限及び下限のこれらの組み合わせのそれぞれは、本明細書で明示的に想定される。例えば、特定の成分又はパラメータの量の範囲が１０％〜３０％、１０％〜１２％、及び１５％〜２０％として指定されている場合に、１０％〜２０％及び１５％〜３０％の範囲も想定され、一方、１５％の下限と１２％の上限を組み合わせることは不可能であるため、想定されない。
【００３５】
特に明記されていない限り、組成物中の成分の百分率は、質量パーセント又は質量/質量パーセントとして表される。組成物中の相対質量パーセントへの言及は、組成物中のすべての成分の総質量パーセントが合計で１００になることを前提としていることが理解される。さらに、１つ以上の成分の相対質量パーセントは、特定の成分の質量パーセントがその成分について指定された範囲の制限を超えないという条件で、組成物中の成分の質量パーセントが合わせて総計で１００になるように上方又は下方に調整されうることが理解される。
【００３６】
化合物の分配係数Ｐは、有機溶媒と水の二相混合物（有機溶媒と水が非混和性である場合）における、有機溶媒中の化合物の濃度の、水中の化合物の濃度に対する比として定義される。分配係数の１０を底とする対数ｌｏｇＰはしばしば使用される。分配係数は、しばしば、オクタノール/水系で測定され、そのような系における分配係数は次のように定義される。
【００３７】
Ｐｏｃｔ＝[オクタノール中の濃度]÷[水中の濃度]
【００３８】
イオン化できる化合物については、化合物の分布係数Ｄは、有機溶媒と水の二相混合物（有機溶媒と水が非混和性である場合）における、有機溶媒中の化合物のすべての種（イオン化及び非イオン化）の濃度の、水中の化合物のすべての種（イオン化及び非イオン化）の濃度に対する比として定義される。Ｌｏｇ Ｄも使用できる。Ｄは、Ｄが測定されるｐＨによって異なり、好ましくは、Ｄは、７．４の生理学的ｐＨで測定される。分布係数は、有機溶媒としてオクタノールを使用して測定することができる。Ｄを生理的ｐＨで測定する場合、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の溶液を水性溶媒として使用することができる。
【００３９】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、それらの様々な要素に関して「含む(comprising)」又は「含む(comprises)」と記載されている。代替の実施形態において、これらの要素は、それらの要素に適用されるときに、「から本質的になる(consisting essentially of)」又は「から本質的になる(consists essentially of)」という遷移的な語句を用いて記載することができる。さらなる代替の実施形態において、これらの要素は、それらの要素に適用されるときに、「からなる（consisting of）」又は「からなる(consists of)」という遷移的な語句を用いて記載することができる。したがって、例えば、組成物又は方法がＡ及びＢを含むものとして本明細書に開示される場合に、「Ａ及びＢから本質的になる」その組成物又は方法の代替実施形態、及び「Ａ及びＢからなる」その組成物又は方法の代替実施形態も本明細書に開示されたと考えられる。同様に、それらの様々な要素に関して「から本質的になる」又は「からなる」と記載されている実施形態は、それらの要素に適用されるときに、「含む」と記載することもできる。最後に、それらの様々な要素に関して「から本質的になる」と記載された実施形態は、それらの要素に適用されるときに、「からなる」と記載することもでき、それらの様々な要素に関して「からなる」と記載された実施形態は、それらの要素に適用されるときに、「から本質的になる」と記載することもできる。
【００４０】
インプラント、デバイス、組成物又はシステムが列挙された要素「から本質的になる」と記載されるときに、インプラント、デバイス、組成物又はシステムは、明示的に列挙された要素を含み、処理される条件（処理条件のための組成）又は記載されたインプラント、デバイス又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼさない他の要素を含むことができる、しかしながら、インプラント、デバイス、組成物又はシステムは、（システムを処理するための組成について）明示的に記載された要素以外に、処理される条件に実質的に影響を与える他の要素を含まないか、又は、インプラント、デバイス又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼす他の要素を含まず、又は、インプラント、デバイス、組成物又はシステムが、処理される条件又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼす可能性がある、列挙された要素以外の追加の要素を含むならば、インプラント、デバイス、組成物又はシステムは、組成物によって処理される条件、又は、インプラント、デバイス又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼすのに十分な濃度又は量のこれらの追加な要素を含まない。方法が列挙された工程「から本質的になる」と記載されているときに、その方法は記載された工程を含み、方法によって処理される条件、又は、方法によって生成される又は使用されるインプラント、デバイス又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼさない他の工程を含むことができる。しかし、この方法は、明示的に列挙された工程以外に、方法によって処理される条件、又は、製造又は使用されるインプラント、デバイス又はシステムに実質的に影響を及ぼす他の工程を含まない。
【００４１】
本開示は幾つかの実施形態を提供する。任意の実施形態からの任意の特徴は、可能であれば、任意の他の実施形態からの任意の特徴と組み合わせることができるものと考えられる。このように、開示された特徴の複合構成は本開示の範囲内にある。
【００４２】
インプラントの構造及び製造
本明細書に開示されているとおりのインプラントの物理的パラメータ
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるインプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、長さ約０．５ｃｍ〜１０ｃｍ、例えば、長さ約１ｃｍ〜約６ｃｍ、又は長さ約１ｃｍ〜約５ｃｍ、又は長さ約１ｃｍ〜約４ｃｍ、又は長さ約１ｃｍ〜３ｃｍ、又は長さ約１．５ｃｍ〜３．５ｃｍ、又は長さ約２ｃｍ〜４ｃｍ、又は長さ約２ｃｍ〜約３ｃｍ、又は長さ約２ｃｍ〜約５ｃｍ、又は長さ約２ｃｍ〜約６ｃｍ、又は長さ約３ｃｍ〜約５ｃｍ、又は長さ約３ｃｍ〜約６ｃｍ、又は長さ約４ｃｍ〜約５ｃｍ、又は長さ約４ｃｍ〜約６ｃｍ、又は長さ約２．６ｃｍである。幾つかの実施形態において、インプラントは、ロッド状又はぼほロッド状であり、長さ約３ｃｍ〜約５ｃｍ、又は約３．５ｃｍ〜約４．５ｃｍ、又は約４ｃｍである。幾つかの実施形態において、インプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、長さ約５ｃｍ〜約７ｃｍ、又は約５．５ｃｍ〜約６．５ｃｍ、又は約６ｃｍである。
【００４３】
幾つかの実施形態において、インプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、直径約１〜約３ｍｍである。幾つかの実施形態において、インプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、直径約０．５〜約７ｍｍ、又は直径約２〜約５ｍｍ、又は直径２〜約３ｍｍ、又は直径約２．４ｍｍ、又は直径約３ｍｍの寸法を含む。
【００４４】
記載されている長さのいずれかを、記載されている直径のいずれかと組み合わせることができる。幾つかの実施形態において、インプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、全直径約２．４ｍｍ及び全長約２．６ｃｍの寸法を含む。
【００４５】
インプラントの化学組成：インプラントマトリックス
本明細書に記載のインプラントは、対象、患者又は個人に移植することができる任意の生体適合性物質から処方することができる。インプラントに含まれる医薬物質、賦形剤及び他の物質のためのキャリアとして機能する、インプラントの部分は、マトリックス又はマトリックス物質と呼ばれる。
【００４６】
そのようなマトリックスの１つは、ポリマーのエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である。ＥＶＡは、モノマーのエチレンと酢酸ビニルのコポリマーである。ＥＶＡの組成は、通常、存在する酢酸ビニルの質量パーセントとして指定され、残りの百分率はエチレンから構成される。モノマーの様々な比率を使用することができ、例えば、約１０質量％〜約５０質量％の酢酸ビニルと、残りはエチレンであり、約２０質量％〜約４５質量％の酢酸ビニル、約２５質量％〜約４０質量％の酢酸ビニル、約３０質量％〜約３６質量％の酢酸ビニル、又は約３３質量％の酢酸ビニルである。
【００４７】
本明細書に開示されるとおりの幾つかの実施形態において、インプラントは放射線不透過性物質をさらに含む。放射線不透過性物質は、好ましくは、Ｘ線放射に対して不透明である。放射線不透過性物質は、非侵襲的な様式で、例えば、Ｘ線又はＣＴスキャンでインプラントの位置を正確に特定するのに役立つ。硫酸バリウムなどのバリウム塩は、好ましい放射線不透過性物質である。使用できる他の放射線不透過性物質としては、限定するわけではないが、酸化ジルコニウム、酸化ビスマス、ビスマス塩及びタングステン酸カルシウムなどのタングステン化合物が挙げられる。
【００４８】
本明細書に開示されるとおりの幾つかの実施形態において、インプラントは、ＭＲＩスキャン中にインプラントの位置を特定する際に使用するために、磁気共鳴画像法によって検出可能又は識別可能な物質をさらに含む。常磁性酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４）などの酸化鉄は、ＭＲＩスキャンでインプラントを視覚化するための物質として使用することができる。
【００４９】
本明細書に開示されるとおりの幾つかの実施形態において、インプラントは、放射線不透過性物質と磁気共鳴画像法によって検出可能な物質の両方をさらに含む。
【００５０】
１つ以上の検出可能な物質は、混合が薬物放出の薬物動態に実質的に影響を及ぼさないならば、インプラントのマトリックス中に混合することができる。あるいは、検出可能な物質は、インプラントのコア内又はインプラントの一方又は両方の末端領域などの薬物放出の薬物動態を妨害しないインプラントの特定の場所に限定することができる。
【００５１】
インプラントに使用するための医薬物質及び薬物
本明細書に開示されるとおりのインプラントに様々な医薬物質及び薬物を使用することができる。
【００５２】
脂質化ペプチド：
脂質化ペプチド（リポペプチドとも呼ばれる）は、脂質基が結合したペプチドである。ペプチドの脂質化は、循環中のそれらの半減期を増加させることによって、又は、ペプチドの膜透過性を増加させることによってなど、ペプチドの薬物動態学的特性及び薬力学的特性を調節することができる。脂質化ペプチドは、脂質化されていないペプチドと比較して親油性が増加する。本明細書に開示されるインプラントは、脂質化ペプチドのためのドラッグデリバリーデバイスとして使用することができる。
【００５３】
結合した脂質は、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、ステロイド又は前述の脂質の２つ以上の組み合わせを含むことができる。
【００５４】
リラグルチド：
脂質化ペプチドのリラグルチドは、抗高血糖活性を有するグルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）のアナログである。リラグルチドは、３４位にリジン残基の代わりにアルギニン残基を有し、Ｃ-１６脂肪酸（パルミチン酸）がグルタミン酸スペーサを介してリジン-２６の側鎖に結合しているという点で、天然ヒトＧＬＰ-１（７-３７）と異なる（アミノ酸残基の位置番号はＧＬＰ-１（１-３７）の番号であり、すなわち、３７-アミノ酸長ＧＬＰ-１であり、リラグルチドにおいて、生物学的に活性なＧＬＰ-１はＮ末端で切り詰められ、記載されているとおりの追加の変更を加えたＧＬＰ-１（７-３７）を表す）。リラグルチドは、典型的に、皮下投与される。リラグルチドの半減期は１１〜１５時間であり、これはアルブミンへの可逆的結合が原因であると考えられており、ペプチドの即時分解を防止する。
【００５５】
他の脂質化ペプチドとしては、エキノカンジン、カプソファンギン、サーファクチン、マイコスブチリン、ダプトマイシン及びペプデューシンが挙げられる。
【００５６】
疎水性又は親油性部分で誘導体化されたペプチド：
上述の脂質（脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、ステロイド又はそれらの組み合わせ）に加えて、他の親油性部分をペプチドに結合させ、本発明のインプラントにおいて使用することができる。これらの親油性部分としては、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、レゾルビン、エオキシン、リポキシン、スフィンゴ脂質、アラキドン酸、セコステロイド、レチノイド脂溶性ビタミン、ビタミンＤ３、ビタミンＡ、ビタミンＥ及びビタミンＫが挙げられる。
【００５７】
プロテオリピド：
ミリストイル化タンパク質（１つ以上のミリスチン酸部分が結合したタンパク質）又はパルミトイル化タンパク質（１つ以上のパルミチン酸部分が結合したタンパク質）などの１つ以上の脂質部分が結合したタンパク質を、本明細書に開示されるとおりのインプラントで使用することができる。
【００５８】
ミセル形成性医薬物質及び両親媒性医薬物質：
水溶液中でミセルを形成する医薬物質もまた、インプラントに使用することができる。ミセル形成性物質は、典型的に、親油性部分と親水性部分を備えた両親媒性分子である。水溶液中において、分子はほぼ球形の配置でクラスターに自己組織化され、親油性部分は球形ミセルのバルク中に向き（水溶液から離れて）、親水性部分は球形ミセルの表面上にあり、それらは水溶液と相互作用することができる。
【００５９】
ミセルは凍結乾燥（フリーズドドライ）し、水溶液中に再構成することができる。しかしながら、凍結乾燥ミセル粉末をマトリックスと組み合わせて、ホットメルト押出成形の条件下で押出成形すると、高温の押出成形によりミセル構造が破壊される。マトリックス材料は典型的に疎水性であるため、ミセル構造の破壊により、分子の親油性部分がマトリックスと強く相互作用し、両親媒性医薬物質又はミセル形成性医薬物質のマトリックスからの溶出が悪くなる。両親媒性医薬物質又はミセル形成性医薬物質と共に本明細書に記載の賦形剤を使用すると、ホットメルト押出中に医薬物質のミセル構造を安定化及び保護し、これにより、インプラントのマトリックスから医薬物質を溶出する能力が増強されると考えられる。
【００６０】
脂質化ペプチド（リポペプチド）はしばしば水溶液中でミセルを形成し、上記のメカニズムは、マトリックス及び脂質化ペプチドを含むが、賦形剤を含まないインプラントからの脂質化ペプチドの溶出と比較して、マトリックス、医薬物質としての１つ以上の脂質化ペプチド及び１つ以上の賦形剤を含むインプラントからの脂質化ペプチドの溶出の増強を提供すると考えられる。
【００６１】
インプラントで使用するための医薬物質及び薬物は、蒸留水、約７〜約８のｐＨの緩衝水、約ｐＨ７〜約ｐＨ８のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又は約ｐＨ７．４のＰＢＳなどのうちの１つ以上の様々な水溶液中でミセルを形成しうる。
【００６２】
疎水性薬物及び疎水性医薬物質：
比較的疎水性の医薬物質もインプラントに使用できる。このような物質は、典型的に、比較的高いｌｏｇ Ｐ（ｏｃｔ）又はｌｏｇ Ｄ（ｏｃｔ）値、例えば、少なくとも約２、少なくとも約３又は少なくとも約４を有する（オクタノール-水系中の濃度を表し、それは少なくともオクタノール相では、水相よりもそれぞれ約１００倍、少なくとも約１，０００倍又は少なくとも約１０，０００倍高い）。このような物質の例としては、イロプロスト（約４．８のｌｏｇ Ｐｏｃｔ）及びレボチロキシン（約４のｌｏｇ Ｐｏｃｔ）（PubChem, URL pubchem.ncbi.nlm.nih.govによって報告された値）が挙げられる。
【００６３】
インプラントで使用するための賦形剤
賦形剤は、インプラントマトリックスからの医薬物質の溶出を提供するためのインプラントで使用され、溶出の提供は賦形剤の非存在下では発生しないか、賦形剤の非存在下ではより遅い速度で発生するか、又は、結果として、インプラントの寿命にわたる医薬物質の総デリバリー量が少なくなる。使用できる賦形剤の例は糖アルコール及び生分解性ポリマーである。本明細書に記載の任意の２つ以上の賦形剤の混合物も使用することができる。
【００６４】
インプラントにおける賦形剤として使用できる糖アルコールとしては、マンニトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール、ソルビトール、ボレミトール、イソマルト、ラクチトール及びマルチトールが挙げられる。使用できる糖アルコールのサブセットとしては、６炭素化合物のマンニトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール及びソルビトールが挙げられる。１つの実施形態において、マンニトールは賦形剤として使用される。
【００６５】
インプラントにおける賦形剤として使用できる生分解性ポリマーとしては、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）が挙げられる。本明細書に開示されるインプラントで使用できる他の生分解性ポリマーとしては、生分解性又は生侵食性形態のポリアミド、脂肪族ポリカーボネート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリカルボン酸、ポリエステル、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリイミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ-Ｄ,Ｌ-乳酸（ＤＬ-ＰＬＡ）、ポリジオキサノン、ポリ（グリコール酸）、ポリ-Ｌ-乳酸（Ｌ-ＰＬＡ）、ポリ-Ｌ-乳酸-コ-グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリホスホエステル、ポリ（トリメチレンカーボネート）、セルロースエステルならびにそれらの誘導体及び混合物が挙げられる。
【００６６】
賦形剤：薬物比は、質量で約５：１〜約１：１０の範囲、例えば、約１：１〜約１：６（例えば、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５又は約１：６）、又は約１：３〜約１：６であることができる。１つの実施形態において、賦形剤：薬物比は約１：４である。
【００６７】
賦形剤は、水性環境において規定期間にわたってインプラントから放出される医薬物質の量を増加させることができる。例えば、規定期間にわたって、賦形剤を欠く同等のインプラントよりも、賦形剤を含むインプラントから少なくとも約２０％多く、少なくとも約３０％多く、少なくとも約４０％多く、少なくとも約５０％多く、少なくとも約６０％多く、少なくとも約７０％多く、少なくとも約８０％多く、少なくとも約９０％多く又は少なくとも約１００％多くの医薬物質は放出される。あるいは、規定期間にわたって、賦形剤を欠く同等のインプラントからよりも、賦形剤を含むインプラントから、最大約２０％多く、最大約３０％多く、最大約４０％多く、最大約５０％多く、最大約６０％多く、最大約７０％多く、最大約８０％多く、最大約９０％多く、又は最大約１００％多くの医薬物質は放出される。規定期間は、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約１０日間、約１４日間、約２０日間、約３週間、約４週間、約６週間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間又は約６か月間であることができる。インビトロ試験の目的のために、約６時間から約７日間の規定期間、例えば、６時間、２４時間、７２時間又は７日間にわたる、賦形剤を含むインプラントと賦形剤を含まないインプラントとからの比較放出の測定が好ましい。
【００６８】
比較放出が研究される水性環境は、水、水溶液、試験動物における皮下位置又はヒトにおける皮下位置から選択することができる。試験動物は、ビーグル犬などのイヌ、ブタ、チンパンジー又はサルなどの類人猿であることができる。水性環境は、蒸留水などの純水であることができる。水性環境に使用される水は蒸留水であることができる。比較放出のインビトロ試験には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の水溶液が好ましい。ＰＢＳのｐＨは、生理学的ｐＨに近似するために、約ｐＨ７．４など、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の間であることができる。ＰＢＳの温度は、好ましくは、人体温度に近似するために約３７℃など、約３５℃〜約４０℃の間である。ＰＢＳで試験するためのサンプルは、ワイヤーバスケット又はその他の適切なサポート内でＰＢＳ中に懸濁されうる。ＰＢＳは、パドル又はマグネチックスターラを使用して、約５０ＲＰＭなど、約２０ＲＰＭ〜約１００ＲＰＭで攪拌されうる。１つの実施形態において、ＰＢＳは、約１３７ｍＭのＮａＣｌ、約２．７ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４及び約１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含み、好ましくは、ＰＢＳは約ｐＨ７．４及び約３７℃である。
【００６９】
本明細書に開示されるとおりのインプラントで治療可能な疾患
本明細書に開示されるインプラントは、対象又は患者に移植されると、インプラントからの医薬物質の持続的かつ長期の放出によって、疾患の治療に使用することができる。
【００７０】
リラグルチド及び関連化合物は、米国特許第６，２６８，３４３号及び同第８，８４６，６１８号明細書に記載されており、それらは、血糖値の低下、I型糖尿病の治療、II型糖尿病の治療、耐糖能異常の治療、血糖コントロール、肥満の治療、体重の減少、胃酸分泌の阻害、胃潰瘍の治療、心筋梗塞の治療、β細胞のアポトーシスの阻害、β細胞の増殖の刺激、脂質異常症の治療、脳卒中の治療、左心室肥大の治療、不整脈の治療、細菌血症の治療、敗血症の治療、刺激性腸疾患の治療又は機能性消化不良の治療の方法のための化合物の使用を記載している。
【００７１】
リラグルチド（Novo Nordiskの商標であるVICTOZA（登録商標）及びSAXENDA（登録商標）のブランド名で販売）は、２型糖尿病の治療、特に２型糖尿病を有する対象者の血糖コントロールするため、肥満の治療のため及び肥満又は太りすぎの対象者が体重を減らすのを助けるため、そして、２型糖尿病を有する対象者の心臓発作又は脳卒中のリスクを軽減するための米国での使用が承認されている。
【００７２】
１つの実施形態において、リラグルチド及び少なくとも１つの賦形剤を含む本明細書に開示されるとおりのインプラントは、血中グルコースレベルの低下、Ｉ型糖尿病の治療、ＩＩ型糖尿病の治療、耐糖能障害の治療、血糖コントロール、肥満の治療、体重の減少、胃酸分泌の阻害、胃潰瘍の治療、心筋梗塞の治療、β細胞のアポトーシスの阻害、β細胞の増殖の刺激、脂質異常症の治療、脳卒中の治療、左心室肥大の治療、不整脈の治療、細菌血症の治療、敗血症の治療、刺激性腸疾患の治療、機能性消化不良の治療、心臓発作又は脳卒中のリスクの軽減、糖尿病を有する対象者の心臓発作又は脳卒中のリスクの軽減、1型糖尿病を有する対象者の心臓発作又は脳卒中のリスクの軽減、又は、２型糖尿病を有する対象者の心臓発作又は脳卒中のリスクの軽減の方法に使用される。
【００７３】
インプラントで使用するための例示的なポリマー
インプラントにおいて使用するのに好ましいポリマーは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ;ポリ（エチレン-コ-酢酸ビニル））である。しかしながら、他の生体適合性ポリマーを、本明細書に開示されるインプラントに使用することができる。本明細書で使用されるときに、「ポリマー」又は「ポリマー材料」は、繰り返しのモノマー単位又はコモノマー単位を含む高分子を意味する。ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーであることができ、又は、３つを超えるモノマーを含むことができる。
【００７４】
本明細書に開示されるインプラントで使用することができる追加のポリマーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン及びポリブチレンを含むポリオレフィン、エチレン-酢酸ビニルに加えて、エチレン-メタクリル酸及びエチレン-アクリル酸などのポリオレフィンコポリマー、ポリスチレンなどのビニル芳香族ポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー及びブタジエン-スチレンコポリマーなどのビニル芳香族コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含むクロロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含むフルオロポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含むポリエステル、ポリエステル-エーテル、ナイロン６及びナイロン６,６などのポリアミド、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン及びポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン、及び、前述のいずれかの混合物又はコポリマーが挙げられる。
【００７５】
インプラントは、単一のタイプのポリマー又は２つ以上のポリマーの混合物を含むことができる。２つのポリマーの混合物は薬物の放出速度を調節することができる。本明細書に開示されるとおりのインプラントから有効治療量の薬物が合理的に長い期間放出されることが望ましい。Ｙａｎｇらの米国特許第６，２５８，１２１号明細書は、異なる放出速度を有する２つのポリマーをブレンドし、それらを単一の層に取り込むことによって放出速度を変更する方法を開示した。この技術は、移植時の薬物のバースト放出を減らすのにも役立つことができる。
【００７６】
インプラントにおけるマトリックス物質の医薬物質及び賦形剤の組み合わせに対する質量/質量比は、約１０：１のマトリックス/（医薬物質＋賦形剤）〜約１：４のマトリックス/（医薬物質＋賦形剤）の範囲であることができ、すなわち、約９１％のマトリックス及び約９％の（医薬物質＋賦形剤）〜約２０％のマトリックス及び約８０％の（医薬物質＋賦形剤）である。さらなる実施形態において、比は、約５：１のマトリックス／（医薬物質＋賦形剤）〜約１：３のマトリックス／（医薬物質＋賦形剤）、約３：１のマトリックス/（医薬物質＋賦形剤）〜約１：３のマトリックス/（医薬物質＋賦形剤）又は約２：１のマトリックス/（医薬品＋賦形剤）〜約１：２のマトリックス/（医薬物質＋賦形剤）の範囲であることができる。さらなる実施形態において、比は、約１：１のマトリックス／（医薬物質＋賦形剤）である。
【００７７】
ポロゲンシェル
幾つかの実施形態において、インプラントは、ポロゲン含有シェルを含むことができ、これは、インプラントからの薬物の放出を調節するのにさらに役立つことができる。ポロゲン含有シェルを含むインプラントは、国際特許出願第ＷＯ２０１８／０６７８８２号明細書に開示されており、そこに記載されているポロゲンシェルは、本明細書に記載されているインプラントに適用することができる。本明細書に開示されるとおりのインプラントのシェルのための好ましいポリマーは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である。ポロゲン含有シェルで使用できる他の材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン及びポリブチレンを含むポリオレフィン、エチレン-酢酸ビニルに加えて、エチレン-メタクリル酸及びエチレン-アクリル酸などのポリオレフィンコポリマー、ポリスチレンなどのビニル芳香族ポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー及びブタジエン-スチレンコポリマーなどのビニル芳香族コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、ポリ塩化ビニル（PVC）を含むクロロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含むフルオロポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含むポリエステル、ポリエステル-エーテル、ナイロン６及びナイロン６,６などのポリアミド、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン及びポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン、及び、前述のいずれかの混合物又はコポリマーが挙げられる。１つの実施形態において、ポロゲン含有シェルは、医薬物質及び賦形剤を含むインプラントの内部を構成するのと同じポリマーを含む。１つの実施形態において、ポロゲン含有シェルは、医薬物質及び賦形剤を含むインプラントの内部を構成するポリマーとは異なるポリマーを含む。
【００７８】
シェルで使用できるポロゲンの例としては、エチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースなどのアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸及びリノール酸などの脂肪酸、塩化ナトリウム、塩化カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの生体適合性塩、及び、低分子量ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの可溶性ポリマーが挙げられる。ポロゲン粒子は、好ましくは、細孔のサイズの制御を可能にするために狭いサイズ分布で使用される。使用されるポロゲンの平均直径は約１マイクロメートル〜約３００マイクロメートルであることができる。幾つかの実施形態において、ポロゲンの平均直径はシェルの厚さよりも大きい。幾つかの実施形態において、ポロゲンの平均直径はシェルの厚さにほぼ等しい。幾つかの実施形態において、ポロゲンの平均直径はシェルの厚さよりも小さい。幾つかの実施形態において、ポロゲンの平均直径はシェルの厚さの約７５％未満である。幾つかの実施形態において、ポロゲンの平均直径はシェルの厚さの約５０％未満である。幾つかの実施形態において、ポロゲンの平均直径はシェルの厚さの約２５％未満である。
【００７９】
シェルで使用されるポロゲンとして、単一の材料を使用することができる。あるいは、２つ以上の異なるポロゲン材料を使用することができる。
【００８０】
ポロゲンは、移植前にインプラントシェルから取り除くことができる。他の実施形態において、インプラントは、ポロゲンを除去することなく移植することができ、次いで、ポロゲンは移植後に溶解することができる。
【００８１】
インプラントコーティング
本明細書に開示されるとおりのインプラントは、場合により、薬物放出を制御するためのコーティングで部分的又は全体的にコーティングすることができる。インプラントは、ディップコーティング、スプレイコーティング、パンコーティング又は流動床システムにおいてコーティングすることができる。インプラントが押出法で作られるときに、コーティングは同時押出によって適用することができる。
【００８２】
ロッド状インプラントは、表面全体にコーティングを施した後、各ロッドの端の小さな部分を切断することができる。これにより、部分的にコーティングされたロッドが得られ、ロッドの両端の平面には薬物含有マトリックスが露出し、一方、湾曲した筒形の側面はコーティングされている。コーティングが同時押出によって湾曲した筒形の側面に適用されるならば、押出されたロッドをピースに切断して個々のインプラントを形成すると、ロッドの両端に薬物含有マトリックスが露出する。
【００８３】
コーティングは薬物に対して不透過性であることができ、その場合、薬物がインプラントのコーティングされていない部分から放出されるために、コーティングはインプラントを部分的にのみ覆うべきである。又は、コーティングは一定期間後に溶解又は分解して、新たに露出された薬物含有マトリックスから薬物が放出されることを可能にするべきである。あるいは、コーティングは、多かれ少なかれ薬物に対して透過性であることができ、薬物放出の調節を可能にする。
【００８４】
インプラントは、エチレン酢酸ビニルでディップコーティングすることができる。エチレン酢酸ビニルによるディップコーティングは、インプラントをエチレン酢酸ビニルのジクロロメタン中の溶液（１％溶液など）に浸すことによって実行できる。インプラントは、１回浸漬することも、又は、複数回浸漬することもできる（例えば、より厚いコーティングが所望されるならば、２回、３回又は４回又はそれ以上）。
【００８５】
本明細書に開示されるとおりのインプラントの製造
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるとおりのインプラントは、ポリマーの微粒子を所望のサイズの医薬物質の粒子とブレンドし、ブレンドを共押出しすることによって製造することができる。ブレンド混合物を、ポリマーの軟化点などの押出に適した温度に加熱する。この時点で、場合により、必要に応じて、軟化した混合物を均質化することができる。次に、混合物を、例えば、マイクロトルーダースクリュー押出機、モデル番号ＲＣＰ−０２５、Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ、又は業界で知られている他の押出装置を介して共押出する。押出の直径、温度、圧力、その他のパラメータは、各ポリマー及び医薬物質に対して適宜に制御されうる。
【００８６】
押出物を水平に押出し、さらなる処理のために回収することができる。押出物を、所望の長さ、例えば、約１〜約３ｃｍに切断することができる。次に、押出物を、インプラントの表面から過剰な薬物を除去する１つ以上の溶媒で洗浄し又は1つ以上の溶媒中に浸漬することができる。押出物を洗浄するために使用できる溶媒の例としては、水、塩類溶液、水性緩衝液及びエタノール又はイソプロパノールなどのアルコールが挙げられる。エタノール-水混合物などの水とアルコールの混合物も使用できる。好ましい溶媒は、１００％エタノール又は水−エタノール混合物である。ポロゲンシェルを使用するインプラントでは、移植前にポロゲンを除去することが所望されるならば、シェルからポロゲンを除去する溶媒でインプラントを洗浄することができる。
【００８７】
押出物を洗浄した後に、乾燥して洗浄溶媒を除去することができる。乾燥は、典型的に、約３０℃〜約６０℃で約６〜約２４時間、例えば、約４０℃で約１２時間行われる。
【００８８】
乾燥後にパッケージング及び滅菌を行うことができる。インプラントは、防湿ホイルパウチ中に真空パックされ、ヒートシール及び／又は真空シールされ、次いで、約２０〜３０キログレイ、又は約２５キログレイ、又は約２．５〜約３．５メガラド、又は約２．９〜約３．１メガラド、又は約３メガラドなどのガンマ線照射を使用して滅菌されうる。
【００８９】
リラグルチドインプラント
対象、個人又は患者における使用に適したリラグルチドを含むインプラントも本明細書に記載されている。リラグルチドインプラントは以下のものを含む。
【００９０】
エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含むマトリックスであって、ここで、前記ＥＶＡは、質量で約１０％〜約５０％の酢酸ビニルを含み、残りはエチレンであり、約２０％〜約４５％の酢酸ビニル、約２５％〜約４０％の酢酸ビニル、約３０％〜約３６％の酢酸ビニル又は約３３％の酢酸ビニルを含む、マトリックス、
【００９１】
リラグルチド又はその医薬上許容される塩を含む医薬物質、及び、
【００９２】
糖アルコール又は生分解性ポリマーを含む賦形剤。
【００９３】
リラグルチドインプラント中のＥＶＡは、好ましくは約３３％の酢酸ビニルである。
【００９４】
賦形剤：リラグルチド比は、質量で約５：１〜約１：１０、約１：１〜約１：６、又は約１：３〜約１：６の範囲であることができる。好ましい実施形態において、賦形剤：薬物比は約１：４である。
【００９５】
賦形剤は、好ましくは、マンニトール又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、より好ましくはマンニトールである。マトリックスの（医薬物質＋賦形剤）に対する質量比は、約１０：１〜約１：４、約５：１〜約１：３、約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１〜約１：２の範囲であり、又はより好ましくは約１：１である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、リラグルチドインプラントは、ロッド状又はほぼロッド状である。幾つかの実施形態において、リラグルチドインプラントは、長さが約０．５ｃｍ〜１０ｃｍ、例えば、長さが約１ｃｍ〜約６ｃｍ、又は長さが約１ｃｍ〜約５ｃｍ、又は長さが約１ｃｍ〜約４ｃｍ、又は長さが約１ｃｍ〜３ｃｍ、又は長さが約１．５ｃｍ〜３．５ｃｍ、又は長さが約２ｃｍ〜４ｃｍ、又は長さが約２ｃｍ〜約３ｃｍである。幾つかの実施形態において、リラグルチドインプラントは、直径が約１〜約３ｍｍである。幾つかの実施形態において、インプラントは、直径が約０．５〜約７ｍｍ、又は直径が約２〜約５ｍｍ、又は直径が約２〜約３ｍｍ、又は直径が約２．４ｍｍ、又は直径が約３ｍｍである。幾つかの実施形態において、リラグルチドインプラントは、全直径が約２．４ｍｍであり、全長が約２．６ｃｍである。
【００９７】
インプラントの薬理学的特性
薬物動態
インプラントは、ほぼ一定の血中濃度の医薬物質又は薬物を提供することができる。薬物デリバリーのレベルは、薬物の治療範囲内であり、許容できない毒性を引き起こす濃度よりも低くすべきである。１つの実施形態において、本明細書に開示されるとおりのインプラントは複数の薬物を含むことができる。１つの実施形態において、複数のインプラントを患者に挿入することができ、ここで、インプラントは同じ薬物を含み、血中の所望のレベルの薬物濃度を達成する。１つの実施形態において、複数のインプラントを患者に挿入することができ、ここで、インプラントは異なる薬物を含み、異なる薬物のそれぞれについて血中の所望のレベルの薬物濃度を達成することができる。
【００９８】
本明細書に開示されるとおりのインプラントは、血液中（例えば、血漿又は血清中）の薬物の定常状態濃度を提供するように設計されうる。本明細書に開示されるとおりのインプラントは、結果として生じる血中の薬物濃度が長期間にわたって本質的に一定のままであるように設計されうる。本明細書に開示されるとおりのインプラントは、結果として生じる血中の薬物濃度が長期間にわたってほぼ一定のままであるように設計されうる。
【００９９】
本明細書に開示されるとおりのインプラントからの薬物の放出は、マトリックス中の薬物の溶解速度、ポリマーマトリックスを介した薬物の受動拡散、任意成分のコーティングを介した薬物の拡散及び他のパラメータに依存する。
【０１００】
薬物放出速度は、患者に挿入する前にインプラントを洗浄することによっても影響を受ける。インプラントは、水、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒で洗浄することができ、これは、インプラントの初期移植時のバースト放出を減らすのに役立つことができる。
【０１０１】
「ほぼ一定の血中濃度」とは、対象又は患者の血中のある期間にわたるほぼ一定の濃度の薬物を指す。上記に規定されるように、「血中濃度」は、対象の血中の薬物、ホルモン、代謝物又は他の物質の濃度を指し、分析対象の物質の標準的な臨床検査室の慣行に従って、全血、血清又は血漿において測定することができる。１つの実施形態において、薬物のほぼ一定の血中濃度は、１日、１週間、１か月、３か月、６か月又は９か月にわたって、その期間での平均（mean or average）血中濃度と比較して、約±３０％以下しか変化しない。別の実施形態において、ほぼ一定の濃度の薬物は、１日、１週間、１か月、３か月、６か月又は９か月にわたって、その期間での平均血中濃度と比較して、約±２０％以下しか変化しない。別の実施形態において、ほぼ一定の濃度の薬物は、１日、１週間、１か月、３か月、６か月又は９か月にわたって、その期間での平均血中濃度と比較して、約±１０％以下しか変化しない。「ほぼ一定の放出速度」は、１日、１週間、１か月、３か月、６か月又は９か月などの期間にわたって、本明細書に開示されるとおりのインプラントから、ほぼ一定量の医薬物質が放出されることを示す。幾つかの実施形態において、ほぼ一定の放出速度は、平均放出と比較して、示された期間にわたって、約±５０％、約±４０％、約±３０％、約±２０％又は約±１０％以下しか変化しない。ほぼ一定の血中濃度を達成するために、ほぼ一定の放出速度が好ましい。「本質的に一定」とは、長期間の約９５％の間、血中の薬物濃度が、平均血中濃度の約３、約２又は好ましくは約１標準偏差以内であることを意味する。血中濃度の測定は、平均血中濃度を決定するために、毎時、１日２回、毎日、週２回、毎週、２週間ごと、毎月、又はその他の任意の定期的な間隔で行うことができる。例えば、１週間間隔でサンプリングされた薬物の平均血中濃度が２．０ｎｇ/ｍｌであり、測定値の１標準偏差が±０．１ｎｇ/ｍｌであるならば、測定値の約９５％が約±０．３ｎｇ/ｍｌ、約０．２ｎｇ/ｍｌ、又は好ましくは約±０．１ｎｇ/ｍｌに入る血中濃度は、本質的に一定であると考えられる。「長期間」とは、約３か月〜約１年又はそれ以上の期間を意味し、例えば、長期間は、約３か月又は少なくとも約３か月、約４か月又は少なくとも約4か月、約５か月又は少なくとも約５か月、約６か月又は少なくとも約６か月、約９か月又は少なくとも約９か月、約１２か月又は少なくとも約１２か月、約１５か月又は少なくとも約１５か月、約１８か月又は少なくとも約１８か月、約２１か月又は少なくとも約２１か月、約２４か月又は少なくとも約２４か月、又は、２４か月を超えることができる。
【０１０２】
インプラントの挿入及び取り外し
本開示の別の態様は、医薬物質又は薬物をそれを必要とする患者にデリバリーするための方法であり、本明細書に開示されるとおりの１つ以上のインプラントを患者に挿入することを含み、ここで、前記医薬物質又は薬物は前記１つ以上のインプラントから患者へ放出される。本開示の好ましい方法において、本明細書に開示されるとおりのインプラントは皮下移植によって投与される。様々な実施形態において、インプラントは、上腕、肩甲骨領域、背部、脚部及び腹部からなる群より選ばれる部位に皮下移植される。移植前に、患者は、例えば、イソフルラン又は当該技術分野で知られている他の麻酔薬で軽く麻酔され、及び／又は、移植部位に局所、経皮又は皮下麻酔薬が適用されることができる。皮膚に小さな切開を入れ、トロカールを皮下に挿入してから、１つのインプラントを装着する。スタイレットを挿入してインプラントを所定の位置に保持し、トロカールを慎重に取り外して、インプラントを皮下空間に残す。各部位は縫合して閉じ、後で調べることができる。皮膚刺激、炎症、感染症又は他の部位特異的な副作用などの合併症を監視し、必要に応じて抗生物質などで治療することができる。
【０１０３】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるとおりのインプラントを、最大約１年、約２年又はそれ以上の間、体内に残すことができる。インプラントを、最大約３か月、最大約６か月、最大約９か月、最大約１２か月、最大約１５か月、最大約１８か月、最大約２１か月又は最大約２４か月又はそれ以上の間、体内に残すことができる。したがって、薬物の体内への持続放出の期間は、約１か月〜約１年又はそれ以上、又は約３か月〜約１年又はそれ以上、例えば、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１５か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２１か月、又は少なくとも約２４か月又はそれ以上である。幾つかの実施形態において、インプラントを１年を超えて体内に残することができる。インプラントは、治療期間の終わりに、鉗子を使用して切開部、例えば、３ｍｍの切開部を通して体から取り外すことができる。
【０１０４】
第二のインプラントは、例えば、第一のインプラントから放出される薬物によって引き起こされる副作用を打ち消すために医薬物質をデリバリーするために使用されうる。
【０１０５】
単一の薬剤のデリバリーを調節するために、又は複数の薬物をデリバリーするために、複数のインプラントを単一の患者に挿入することができる。
【０１０６】
例示的な実施形態
本発明は、以下の実施形態によってさらに記載される。実施形態のそれぞれの特徴は、適切かつ実用的である場合、他の実施形態のいずれかと組み合わせることができる。
【０１０７】
実施形態１．
マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであって、該医薬物質は親油性部分を含む、インプラント。
【０１０８】
実施形態２．
前記インプラントは皮下インプラントである、実施形態１記載のインプラント。
【０１０９】
実施形態３．
規定期間にわたる水性環境において、賦形剤を欠く同等のインプラントから放出されるのと比較して、少なくとも約５０％多くの医薬物質はインプラントから放出される、実施形態１記載のインプラント。
【０１１０】
実施形態４．
規定期間は約６時間、約２４時間、約７２時間又は約７日間である、実施形態３記載のインプラント。
【０１１１】
実施形態５．
前記水性環境は、水溶液、試験動物における皮下位置、又はヒトにおける皮下位置から選ばれる、実施形態３又は実施形態４記載のインプラント。
【０１１２】
実施形態６．
前記水性環境は、約ｐＨ７．４及び約３７℃で、約１３７ｍＭのＮａＣｌ、約２．７ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４及び約１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む水溶液を含む、実施形態３又は実施形態４記載のインプラント。
【０１１３】
実施形態７．
前記賦形剤は、糖アルコール及び生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態１〜４のいずれか１項記載のインプラント。
【０１１４】
実施形態８．
前記賦形剤は、糖アルコールからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【０１１５】
実施形態９．
前記賦形剤は、マンニトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール、ソルビトール、ボレミトール、イソマルト、ラクチトール及びマルチトールからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【０１１６】
実施形態１０．
前記賦形剤はマンニトールを含む、実施形態１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【０１１７】
実施形態１１．
前記賦形剤は生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【０１１８】
実施形態１２．
前記賦形剤はポリ（乳酸−コ−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）を含む、実施形態１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【０１１９】
実施形態１３．
前記親油性医薬物質は脂質を含む、実施形態１記載のインプラント。
【０１２０】
実施形態１４．
前記脂質は、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質及びステロイドからなる群より選ばれる、実施形態１３記載のインプラント。
【０１２１】
実施形態１５．
前記親油性医薬物質は脂質化ペプチドを含む、実施形態１記載のインプラント。
【０１２２】
実施形態１６．
前記親油性医薬物質は脂肪酸を含む、実施形態１記載のインプラント。
【０１２３】
実施形態１７．
前記親油性医薬物質はペプチドに共有結合した脂肪酸を含む、実施形態１記載のインプラント。
【０１２４】
実施形態１８．
ペプチドに共有結合した脂肪酸を含む前記親油性医薬物質はリラグルチドを含む、実施形態１７記載のインプラント。
【０１２５】
実施形態１９．
前記マトリックスは非生分解性ポリマーを含む、実施形態１記載のインプラント。
【０１２６】
実施形態２０．
前記非生分解性ポリマーは、酢酸エチレンビニル、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリオレフィンコポリマー、エチレン−メタクリル酸、エチレン−アクリル酸、ビニル芳香族ポリマー、ポリスチレン、ビニル芳香族コポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー、ブタジエン-スチレンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、クロロポリマー、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステルエーテル、ポリアミド、ナイロン-６、ナイロン-６,６、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン、及び、前述のいずれかの混合物又はコポリマーからなる群より選ばれるポリマーを含む、実施形態１９記載のインプラント。
【０１２７】
実施形態２１．
前記非生分解性ポリマーはエチレン酢酸ビニルを含む、実施形態１９記載のインプラント。
【０１２８】
実施形態２２．
マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は水溶液中でミセルを形成する、インプラント。
【０１２９】
実施形態２３．
前記水溶液は、約ｐＨ７〜約ｐＨ８のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、実施形態２２記載のインプラント。
【０１３０】
実施形態２４．
マトリックス、医薬物質及び少なくとも１つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は両親媒性である、インプラント。
【実施例】
【０１３１】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明を例示された実施形態に限定することを意図していない。
【０１３２】
例１
リラグルチド-ＥＶＡ試験サンプルの調製
賦形剤を含まないリラグルチド：
リラグルチド（Auro Peptides）を活性医薬成分（ＡＰＩ）として使用した。ＡＰＩの処理用に、マイルドで緩衝化されたエンドトキシン不含のベース溶液（重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝７．４、０．２μｍのＰＴＦＥ膜でろ過）を調製した。ＡＰＩ（０．５３ｇ）を１００ｍＬのベース溶液に溶解し、２つの等しいアリコートで凍結乾燥した。凍結乾燥後に、重炭酸アンモニウム固形物の除去は不完全であった。サンプルを過剰の酢酸で中和し、乾燥させ、ＮＨ４ＯＨ溶液（ｐＨ＝９．０）に再溶解し、再度凍結乾燥して最終生成物を得た。
【０１３３】
リラグルチド-ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（リラグルチド-ＰＬＧＡ）混合物：
１００ｍｇのＡＰＩを、ジクロロメタン/アセトン（体積基準で１：１）中の１００ｍｇのＰＬＧＡ（５０/５０）の５ｍＬ溶液中に懸濁した。次に、ハンドヘルド式のローターステータミキサーで均質化しながら、懸濁液をピロゲン不含の水に滴下した。得られたエマルジョンを一晩撹拌して残りの溶媒を蒸発させ、次に凍結乾燥して乾燥粉末を得た。
【０１３４】
リラグルチド-マンニトール混合物：
０．４Ｍのマンニトール（Aldrich）のストック溶液を調製した。次に、推定１．００１ｇのマンニトールを含むアリコートを、５．００７ｇの活性物質を含む１００ｍＬの塩基化リラグルチド溶液（ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝８．５）と組み合わせた。得られた透明な溶液を凍結乾燥して、質量が５．９７５ｇで８３．３％ｗ/ｗのリラグルチドを含む乾燥粉末を得た。
【０１３５】
押出方法：
ＡＰＩを低温粉砕されたＥＶＡ粉末とブレンドし、押出した。押出は、共回転スクリュー及びフォースフィーダを備えたThermo Scientific Haake MinilabマイクロコンパウンディングマシンType5572200を使用して行った。押出機のスクリューはTherma Pharma MiniHMEスクリューであり、バレルプレートはクラムシェルの組み立てに使用される耐食性のR＆D部品であった。バレル温度を８０℃に設定し、それぞれの粉末ブレンドをフォースフィーダーオーガーに手作業で装填した。スクリュートルクを５０Ｎ・ｃｍの固定レベルに設定し、１．５ｍｍのノズルから製品を押出した。押出されたロッドは、長さが約２６ｍｍ、直径が１．５ｍｍであった。
【０１３６】
ペレットプレス：
ペレットをプレスして、押出法を使用して可能なものよりも小規模なホットメルト法をシミュレートした。上記で調製したとおりの各乾燥粉末（賦形剤を含まないリラグルチド、リラグルチド-ＰＬＧＡ及びリラグルチド-マンニトール）の１００ｍｇ部分を、１００ｍｇの低温粉砕ＥＶＡ樹脂（ロットENG-EVA-B060816）と手動でブレンドした。次に、２００ｍｇの粉末ブレンドを、液圧プレス及び８０℃に温めたペレットダイを使用して、それぞれ約４０ｍｇの重さの５つの個別のペレットへとプレスした。次に、ペレットをそれぞれのインビトロ放出特性について比較した。
【０１３７】
例２
インビトロでの放出及び分析
押出されたロッド及びペレットは、振とう水浴にセットされたボトル中でのインビトロ放出について試験された。培地は、３７℃及び５０ＲＰＭに保たれた１００ｍＬのｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水であった。ロッド及びペレットはワイヤーシンカーで包まれた。サンプルを６時間及び２４時間で採取した。各時点で１００μＬを抜き取り、新しい培地と交換した。
【０１３８】
リラグルチド含有量は、Supelco Discovery C18カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用したＨＰＬＣで分析し、移動相は２０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８．０）とアセトニトリルを８５：１５（ｖ：ｖ）の比率で組み合わせたものからなり、１．０ｍＬ/分の流速であった。カラム温度は４０℃であり、検出は２１４ｎｍで測定され、注入量は２０μＬ、分析時間は２０分であった。標準はｐＨ８．０のリン酸緩衝液中で調製した。
【０１３９】
配合された試験片（ＡＰＩ-ＥＶＡ混合物）を、ＡＰＩの参照標準、及びＡＰＩと低温粉砕されたＥＶＡの粉末ブレンドからなる対照サンプルと比較した。サンプル部分を小さなバイアルに入れ、２ｍＬのＤＣＭで溶解し、次いで、溶解するまで一晩放置した。次に、溶解した溶液０．１ｍＬを容積式ピペットでサンプリングし、ｐＨ８．０のリン酸緩衝液中で１０ｍＬまで希釈した。溶液を十分に混合し、約１ｍＬの体積をマイクロ遠心分離してＨＰＬＣで分析した。
【０１４０】
例３
賦形剤を含まないリラグルチドＡＰＩのインビトロ放出
リラグルチドを低温粉砕されたＥＶＡ粉末とブレンドし、上記のように５０％（ｗ/ｗ）の薬物装填量で押出した。押出機に供給される前に、インビトロ放出のためにサンプリングされたＡＰＩ/ＥＶＡ粉末ブレンドの平均回収率は９４％ｗ/ｗであった。長さが２６ｍｍ、直径が１．５ｍｍのロッドに押出した後に、ロッドからのＡＰＩのインビトロ回収率は１４％〜２０％まで変動した。
【０１４１】
例４
賦形剤を含む及び含まないリラグルチドＡＰＩのインビトロ放出の比較
ペレットは例１に記載のように調製し、賦形剤を含まないリラグルチド、マンニトール賦形剤を含むリラグルチド、及び、ＰＬＧＡ賦形剤を含むリラグルチドを含む。例２に記載されているようにインビトロ放出を試験した。結果を表１に示す。
【表１】
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【０１４２】
例５
押出されたロッドからのマンニトール賦形剤を含むリラグルチドのインビトロ放出
押出されたロッドは、リラグルチド-マンニトール混合物及びＥＶＡを用いて上記のように調製された。押出機バレルから回収された溶融材料をペイロードについて試験し（ｎ＝３）、４２％の理論的負荷量から３９．９±２．８質量％の薬物含有量測定値を得た。試験された押出物サンプル（ｎ＝３）は、５０．４±１．５％の平均ＡＰＩ含有量をもたらした。
【０１４３】
押出されたロッドからのリラグルチド放出のインビトロ測定は、２４時間後に３８．７±２．６％の平均放出を示した。したがって、放出速度を調節するために、ロッドのディップコーティングを調査した。
【０１４４】
例６
押出されたディップコーティングされたロッドからのマンニトール賦形剤を含むリラグルチドのインビトロ放出
リラグルチド-マンニトール混合物を含む、押出されたロッドは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で調製されたＥＶＡの１％溶液中に浸漬することにより、ＥＶＡ樹脂でオーバーコートされた。サンプルを個別に３回ずつ浸漬し、浸漬の間に乾燥させた。ディップコーティングされた試験片の平均薬物負荷量（ｎ＝３）は５０．３±１．４％であった。各サンプルのディップコーティングされた端部は、試験前に切り取られ、開いた端部を有する切断されたコア/シェルの共押出を模倣した。図１は、７２時間までの経時的な負荷の％として放出された薬物の量を示している。
【０１４５】
上述の発明は、理解を明確にするために例示及び例として幾らか詳細に記載されてきたが、特定の変更及び修正は、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく実施されうることが当業者に明らかであろう。したがって、この記載は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１４６】
本明細書で引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021529747.tif 000004
【国際調査報告】
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2021529747.tif 000006