(57)【要約】標的組織への／標的組織からの微粒子の送達および除去のための挿入および引戻しデバイスが記載されている。デバイスは、遠位端部、近位端部、および微粒子を運搬するように構成された管腔を有する磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレと、ニードルまたはカニューレを受け入れる管状カテーテルと、圧力によってニードルまたはカニューレ管腔を通して微粒子を送達するように構成された圧力デバイスと、磁場の変調によってニードルまたはカニューレを動かすように構成された磁場変調器と、微粒子の磁気モーメントに応答する、管状カテーテルの遠位端部の近くに配置された磁気センサーとを含む。【選択図】図１
2021522961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的組織への／標的組織からの微粒子の送達および除去のための挿入および引戻しデバイスであって、
遠位端部、近位端部、および前記微粒子を運搬するように構成された管腔を有する、磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレと、
前記ニードルまたはカニューレを受け入れる管状カテーテルと、
圧力によって前記管腔を通して前記微粒子を送達するように構成された圧力デバイスと、
磁場の変調によって前記ニードルまたはカニューレを動かすように構成された磁場変調器と、
前記微粒子の磁気モーメントに応答する、前記管状カテーテルの前記遠位端部の近くに配置された磁気センサーと、を含む、デバイス。
【請求項２】
前記ニードルまたはカニューレは、１００〜２０００μｍの範囲の直径を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ニードルまたはカニューレ上に、前記標的組織を切断および除去するように構成された切断エレメントをさらに含む、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記ニードルまたはカニューレの前記遠位端部は、前記遠位端部を前記標的組織へ案内するために、それぞれの側において１〜５ｍｍ以内で操縦可能である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記ニードルまたはカニューレは、外科用鋼、チタン、マグネシウム、コバルト、または、それらの合金を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記ニードルまたはカニューレは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ダクロン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコール酸、ポリ乳酸、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルスルホン、ポリウレタン、それらのコポリマー、および、それらの任意の組み合わせから成る群から選択された生体適合性ポリマーから形成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記管状カテーテル、あるいは、前記ニードルまたはカニューレ上にコーティングをさらに含み、
前記コーティングは、クロム、白金、パラジウム、金、およびそれらの合金から成る群から選択される、請求項５に記載のデバイス。
【請求項８】
前記管状カテーテル、あるいは、前記ニードルまたはカニューレ上にコーティングをさらに含み、
前記コーティングは、ポリラクチド、ポリグリコシド、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、過フッ素化または部分フッ素化ポリマー、ポリカプロラクトン、フマル酸ポリプロピレン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリホスファゼン、それらのコポリマー、および、それらの任意の組み合わせから成る群から選択された生分解性および生体適合性ポリマーである、請求項５に記載のデバイス。
【請求項９】
前記標的組織は、器官内または器官エンベロープ内にある、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記管状カテーテルの前記遠位端部から前記微粒子を保持および放出するように構成された永久保持磁石をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記管状カテーテルは、医療画像化機器に可視性を提供する放射線不透過エレメントを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
標的組織への／標的組織からの微粒子の送達および／または回収のためのシステムであって、
生体適合性および生分解性ポリマーのプラグに固定された、磁気モーメントを有する少なくとも１つの微粒子と、
前記生体適合性および生分解性ポリマーのプラグにおける前記少なくとも１つの微粒子を受け入れかつ放出するように構成された管腔を有する、磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレと、
前記ニードルまたはカニューレを受け入れるように構成された管状シリンジまたはカテーテルと、
圧力によって前記管腔を通して前記少なくとも１つの微粒子を送達するように構成された圧力デバイスと、
前記管状シリンジまたはカテーテル内での前記ニードルまたはカニューレの動きを制御するように構成された磁場発生器と、
前記少なくとも１つの微粒子の前記磁気モーメントに応答する、前記磁場発生器に動作可能に接続された、前記管状シリンジまたはカテーテルの遠位端部の近くに配置された磁気センサーと、を含む、システム。
【請求項１３】
前記プラグは、さらに、（ａ）前記管状シリンジまたはカテーテルから前記微粒子を保持しかつ放出するように構成された永久保持磁石に可視性を提供するように構成されたコントラスト剤、または（ｂ）治療薬を含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記微粒子は、１００〜２０００μｍの最長寸法を有する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
外部の機械的微粒子回収エレメントをさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１６】
外部組織切断エレメントをさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１７】
外部医療画像化システムをさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１８】
前記標的組織において前記管状シリンジまたはカテーテルの前記遠位端部から前記微粒子を保持および放出するように構成された永久保持磁石をさらに含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１９】
外部ハンドルに動作可能に接続された少なくとも１つの操縦エレメントをさらに含み、
前記ニードルまたはカニューレの前記遠位端部は、前記微粒子を前記標的組織へ案内するために前記ニードルまたはカニューレの前記遠位端部のそれぞれの側において３〜５ｍｍ以内で前記操縦エレメントによって操縦可能である、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２０】
前記システムは、前記標的組織の近くから前記ニードルまたはカニューレを除去することなく、前記微粒子を送達および回収するように構成されている、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２１】
組織生検のための挿入および引戻しデバイスであって、
遠位端部、近位端部、および、前記遠位端部に設けられ、かつ生検試料を受け入れるように構成された開口を有する、磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレと、
前記ニードルまたはカニューレを受け入れる管状カテーテルと、
前記開口を開閉させるように構成された前記ニードルまたはカニューレの前記遠位端部にあるリーフレットと、
前記リーフレットを開閉させるように作動するように構成されたロッドと、
磁場の変調によって前記ニードルまたはカニューレを動かすように構成された磁場変調器と、
前記デバイスの磁気モーメントに応答する、前記管状カテーテルの前記遠位端部の近くに配置された磁気センサーと、を含む、デバイス。
【請求項２２】
前記ニードルまたはカニューレは、形状記憶合金を含む、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記ニードルまたはカニューレは、ニチノールから形成されている、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記ニードルまたはカニューレの本体に開口部をさらに有する、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２５】
ノブを有し、かつ前記ロッドを前記ニードルまたはカニューレの管腔に配置するために前記ロッドに取外し可能に接続されているねじ機構をさらに含む、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記ロッドは、強磁性であり、少なくとも１つのリーフレットの閉鎖を容易にするために前記少なくとも１つのリーフレットに付着する、請求項２１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
標的組織への／標的組織からの微粒子の送達および除去のための挿入および引戻しデバイスが記載されている。
【背景技術】
【０００２】
ナノメートルスケールからミリメートルスケールの寸法を有する薬剤運搬エレメントを介した局所的な薬剤放出を可能にするためのデバイスが開発されてきた。このようなエレメントは、マイクロボット、ナノボットまたは単に微粒子（マイクロ粒子／ナノ粒子）と呼ばれることがある。ミニチュアロボティクスの新しい分野では、複数の適用は、経口適用、血流への注入、カテーテルなどを含む様々な経路を介した送達のために、挿入および引戻しデバイスの使用を必要とする。マイクロボット／ナノボットは、正確に体内へ挿入および／または体から除去される必要がある。理想的には、このようなデバイスは、低侵襲であるべきであり、一度に少なくとも１つの小型ロボットの位置決めを可能にすべきである。
【０００３】
注入ポートを備え、磁気特性または磁化可能特性を示し、微粒子放出を制御するための「オン／オフ」制御スイッチを備えたマイクロ流体デバイスは、引用により援用される＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｍ．ｓｍｉｔｈｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｉｎｆｕｓｉｏｎ／ｓｙｒｉｎｇｅ−ｉｎｆｕｓｉｏｎ／ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｙｓｔｅｍ／ｍａｎｇｕｍ−ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｙｓｔｅｍ＞＞において記載されている。
【０００４】
参照により組み込まれる以下の参考文献は、本発明の実施形態での使用に適合され得る、微粒子送達に適した医療機器を説明している。＜＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ｃｏｍ／Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒｓ／ＡＳＡＨＩ−Ｃａｒａｖｅｌ．ｈｔｍ＞＞、＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｏｏｋｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｄｉ＿ｍｃｓ＿ｗｅｂｄｓ／＞＞、＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｇａｔｅ．ｎｅｔ／ｆｉｇｕｒｅ／ＦｉｎｅＣｒｏｓｓ−ｍｉｃｒｏ−ｃａｔｈｅｔｅｒ＿ｆｉｇ１０＿３０４７７９１０４＞＞。
【０００５】
当業者に公知であろう生体適合性コーティングは、参照により組み込まれるＵｌｅｒｙ，Ｂ．Ｔ．他、"Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ"、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｂ．、Ｐｏｌｙｍ．Ｐｈｙｓ．２０１１、４９（１２）、８３２−８６４に開示されている。
【０００６】
当業者に公知であろう生体適合性構造ポリマーは、参照により組み込まれるＭａｉｔｚ，Ｍ．Ｆ．他、"Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ"、Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｒｉｂｏｌｏｇｙ  ２０１５、１（３）、１６１−１７６に記載されている。
【０００７】
本発明での使用に適合させることができる腹腔鏡ニードルは、参照により組み込まれる＜＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｐ．ｍｏｕｎｔｓｉｎａｉ．ｏｒｇ／ｂｌｏｇ／ｍａｇｎｅｔｉｃ−ｎｅｅｄｌｅ−ｒｅｔｒｉｅｖｅｒ／＞＞において教示されている。同様に、提案された治療用微粒子と、磁化可能ニードルまたは磁気ニードルを含むがこれらに限定されない適切な収集デバイスとの組み合わせは、参照により組み込まれる＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｂａｒｂｅｒｎｅｅｄｌｅｓ．ｃｏｍ／ｂｌｏｇ／？ｐ＝１１６＞＞に記載されているマイクロ縫合プロトコルによって例証することができる。
【０００８】
微粒子の磁気モーメントに干渉しない電極を含む記録係数は、参照により組み込まれる＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｇａｔｅ．ｎｅｔ／ｆｉｇｕｒｅ／Ｏｎ−ｔｈｅ−ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ−ｔｈｅ−ｆｉｒｓｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ−１−ｍａｇｎｅｔ−ｍａｐ−１−Ｍ−ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｉｓ−ｓｈｏｗｎ−Ｔｈｅ−ｓｅｃｏｎｄ＿ｆｉｇ１＿６５８４０１２＞＞に例示されている。これらは、本発明での使用に適合させることができる。
【０００９】
微粒子を収容しかつデュアル画像化／ナビゲーション情報を提供することができる送達デバイスの典型的な例は、参照により組み込まれるＰａｒｋ，Ｊ．他、"Ｂｉｏｐｓｙ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  ｔｏｗａｒｄｓ  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ"、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１７，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８−０１７−１８３６０−４に要約されている。
【００１０】
請求の範囲に記載された発明に関連して使用されてもよい形状記憶材料は、例えば、参照により組み込まれるＨａｎａｗａ，Ｔ．、"Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｓｔｅｎｔｓ"、Ｊ．Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ．Ｏｒｇ．２００９、１２（２）、７３−７９に記載されている。
【００１１】
参照により組み込まれるＢｅｃｋｅｒ，Ｔ．Ａ．他、"Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ  ｇｅｌ：ａ  ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  ｓｔａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ"、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２０１１、５４（１）、７４−８６には、チューブ内へ収容されるときおよび引き出されるときに微粒子が放出されることを防止するために使用することができる材料が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明によるデバイスは、人間の患者または動物の体への磁性粒子の投与または挿入を可能にし、以下の特性を示す。
【００１３】
１．対象となる臓器または組織に近接した、隣接したまたはその内部にある、身体の箇所に到達する。
【００１４】
２．十分な固有の操作上の安全性を提供する。
【００１５】
３．指定された箇所に微粒子をセットする。
【００１６】
４．推進の開始前および積載物の放出後における、微粒子の位置に対する確実かつ再現性のある制御を提供する。
【００１７】
５．身体からの微粒子の収集および回収を可能にする回収機構を有する。
【００１８】
６．微粒子に埋め込まれた粉末、液体、ゲルを含むがこれらに限定されない特定のマトリックスおよび治療薬を収容する。手順に適切なアジュバント物質の典型的な例は、消毒剤、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、凝固調節剤によって例示されるが、これらに限定されない。
【００１９】
７．超音波検査、蛍光透視法、ＭＲＩとして例示されるがこれらに限定されない、磁性粒子の磁気推進および複数の画像化プラットフォームを含むがこれらに限定されない、プラットフォームの他のモジュールと統合する。
【００２０】
８．手動、半自動、または完全に自動化された機構を使用して操作することができる。
【００２１】
したがって、一態様では、本発明は、標的組織への／標的組織からの微粒子の送達および除去のための挿入および引戻しデバイスであって、遠位端部、近位端部、および微粒子を運搬するように構成された管腔を有する磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレ１４と、ニードルまたはカニューレを受け入れる管状カテーテル１２と、圧力によって管腔を通じて微粒子を送達するように構成された圧力デバイス１８と、磁場の変調によってニードルまたはカニューレを動かすように構成された磁場変調器１６と、微粒子の磁気モーメントに応答する、管状カテーテルの遠位端部の近くに配置された磁気センサー１３とを含む、挿入および引戻しデバイスとして具体化される。
【００２２】
別の態様では、本発明は、標的組織への／標的組織からの微粒子の送達および／または回収のためのシステムであって、生体適合性および生分解性ポリマー２１のプラグに固定された、磁気モーメントを有する少なくとも１つの微粒子２２と、生体適合性および生分解性ポリマーの当該プラグにおける少なくとも１つの微粒子を受け入れかつ放出するように構成された管腔を有する磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレ１４と、ニードルまたはカニューレを受け入れるように構成された管状シリンジまたはカテーテル１２と、圧力によって管腔を通じて少なくとも１つの微粒子を送達するように構成された圧力デバイス１８と、管状シリンジまたはカテーテル内でのニードルまたはカニューレの動きを制御するように構成された磁場発生器１６と、少なくとも１つの微粒子の磁気モーメントに応答する、磁場発生器に動作可能に接続された、管状シリンジまたはカテーテルの遠位端部の近くに配置された磁気センサー１３とを含む、標的組織への／標的組織からの微粒子の送達および／または回収のためのシステムとして具体化される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、組織生検のための挿入および引戻しデバイスであって、遠位端部、近位端部、および、遠位端部に設けられ、かつ生検試料を受け入れるように構成された開口を有する磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレと、ニードルまたはカニューレを受け入れる管状カテーテルと、開口を開閉させるように構成されたニードルまたはカニューレの遠位端部におけるリーフレット４１と、リーフレットを開閉させるように作動するように構成されたロッド５１と、磁場の変調によってニードルまたはカニューレを動かすように構成された磁場変調器と、デバイスの磁気モーメントに応答する、管状カテーテルの遠位端部の近くに配置された磁気センサーとを含む、組織生検のための挿入および引戻しデバイスとして具体化される。この実施形態では、ニードルまたはカニューレは、部分的または全体的に、一般にニチノールと呼ばれるニッケルチタン合金を含む形状記憶合金を含み得る。ジグを使用して、適切なサイズのチューブをレーザー切断することにより、チューブ先端が所望の先端形状に形成されることが確実となる。
【００２４】
したがって、本発明の実施形態による挿入および引戻しデバイスは、遠位端部と、近位端部と、遠位端部に設けられ、かつ生検試料を受け入れるように構成された開口とを有する、磁性または磁化可能なニードルまたはカニューレを含む。
【００２５】
ニードルまたはカニューレの遠位端部におけるリーフレットは、開口を開閉させるように構成されている。ニードルまたはカニューレの内側に配置されたロッドにより、リーフレットを作動させて開口を開閉させることができる。磁場変調器は、磁場の変調によってニードルまたはカニューレを動かすように構成されており、チューブ（管状カテーテル）の遠位端部の近くに配置された磁気センサーは、チューブを正しい方向へ動かすために、遠位端部の近くの磁場または磁場勾配に応答する。例えば、チューブの端部にある磁気センサーは、チューブの遠位端部の近くにある磁性微粒子の位置を感知することができる（磁場勾配の測定値を提供する）。次に、この信号を使用して、磁場勾配ベクトルに沿ってチューブの遠位端部を微粒子に向かって移動させることができ、微粒子の収集を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
発明として見なされる対象は、本明細書の最後の部分において特に指摘され、明確に特許請求されている。しかしながら、本発明は、その目的、特徴および利点と共に、機構および操作方法の両方に関して、添付の図面と共に読まれた場合に、以下の詳細な説明を参照することによって最も理解され得る。
【００２７】
【図１】本発明の実施形態による、シリンジチューブを通して挿入された永久的な電気保持磁石を介した切換え可能な磁場を有する磁気ニードルを示す。
【図２】本発明の実施形態による、生分解性ポリマーゲルのマトリックスにおける、送達デバイスを用いた微粒子の送達を示す。
【図３】本発明の実施形態による、微粒子を回収しようとする際の異なる位置および向きを探すための制御ハンドルを備えた操縦可能なニードル先端部を示す。
【図４】本発明の実施形態による、微粒子の送達および引戻しのために設計された磁気マイクロ生検デバイスを示す。
【図５Ａ】粒子収集に適した開放状態（図５Ａに示されている）および収集された粒子の送達および引戻しに適した閉鎖状態（図５Ｂ、図５Ｃおよび図５Ｄに示されている）を有する、本発明の実施形態による送達および引戻しデバイスのそれぞれの異なる位置を示している。
【図５Ｂ】粒子収集に適した開放状態（図５Ａに示されている）および収集された粒子の送達および引戻しに適した閉鎖状態（図５Ｂ、図５Ｃおよび図５Ｄに示されている）を有する、本発明の実施形態による送達および引戻しデバイスのそれぞれの異なる位置を示している。
【図５Ｃ】粒子収集に適した開放状態（図５Ａに示されている）および収集された粒子の送達および引戻しに適した閉鎖状態（図５Ｂ、図５Ｃおよび図５Ｄに示されている）を有する、本発明の実施形態による送達および引戻しデバイスのそれぞれの異なる位置を示している。
【図５Ｄ】粒子収集に適した開放状態（図５Ａに示されている）および収集された粒子の送達および引戻しに適した閉鎖状態（図５Ｂ、図５Ｃおよび図５Ｄに示されている）を有する、本発明の実施形態による送達および引戻しデバイスのそれぞれの異なる位置を示している。
【図６Ａ】本発明の一実施形態によるデバイスの動作を示す。
【図６Ｂ】本発明の一実施形態によるデバイスの動作を示す。
【図６Ｃ】本発明の一実施形態によるデバイスの動作を示す。
【００２８】
図は例示であり、本明細書における参照番号の使用は、本発明を特定の実施形態に限定すると見なされるべきではない。図面は必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、記載されている本発明を理解するために必要ではない特徴は省略されている。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下の詳細な説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細を伴わずに実行されてもよいということが、当業者によって理解されるであろう。他の事例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順および／または構成要素は、詳細に説明されていない。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態によれば、磁性または磁化可能な、静電式または空圧式ニードル／カテーテルは、外科用鋼、Ｔｉ合金、Ｍｇ合金、Ｃｏ合金、Ｃｒ合金、それらのそれぞれの複合材料、およびその他によって例示される、生体適合性金属または金属合金から形成されている。デバイスの実施形態では、微粒子、特にプラグまたは代替的な投与マトリックスにおける微粒子を収容するための、特定の外科用、診断用または代替的な医療デバイス、プローブ、カテーテルまたはニードルが詳述される場合がある。典型的な例では、参照により組み込まれる＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｍ．ｓｍｉｔｈｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｉｎｆｕｓｉｏｎ／ｓｙｒｉｎｇｅ−ｉｎｆｕｓｉｏｎ／ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｙｓｔｅｍ／ｍａｎｇｕｍ−ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｙｓｔｅｍ＞＞に記載されているように、マイクロシリンジ、マイクロリザーバー、マイクロポンプまたは代替的な外部のまたは埋設可能なマイクロ流体デバイスによって例示されるがこれらに限定されない外部の圧力デバイスには、磁気特性または磁化可能特性を有する注入ポートと、制御された微粒子解放のための「オン／オフ」制御スイッチとが装備されている。
【００３１】
デバイスは、微粒子の安全性および送達を確実にするために、Ｃｒ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ａｕまたは他の生体適合性金属および／または金属合金コーティングを含むがこれらに限定されない特定のコーティングを特徴とすることがある。典型的な例では、当該デバイスは、（参照により組み込まれる）以下の参照例、すなわち＜＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ｃｏｍ／Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒｓ／ＡＳＡＨＩ−Ｃａｒａｖｅｌ．ｈｔｍ＞＞、＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｏｏｋｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｄｉ＿ｍｃｓ＿ｗｅｂｄｓ／＞＞および＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｇａｔｅ．ｎｅｔ／ｆｉｇｕｒｅ／ＦｉｎｅＣｒｏｓｓ−ｍｉｃｒｏ−ｃａｔｈｅｔｅｒ＿ｆｉｇ１０＿３０４７７９１０４＞＞に記載されている例と同様のパラメータを示すことがあり、いずれの場合も、上述のように、特定の磁気特性および操作領域におけるコーティングを示すために、当業者のレベルに応じて適合されている。
【００３２】
実施形態において、デバイスは、ポリラクチド、ポリグリコシド、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、過フッ素化または部分フッ素化ポリマー、ポリカプロラクトン、フマル酸ポリプロピレン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリホスファゼンおよび配合ポリマーを含むがこれらに限定されない様々な生体適合性ポリマーを含むがこれらに限定されない特定のポリマーコーティングを有してもよい（Ｕｌｅｒｙ，Ｂ．Ｔ．他、"Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ"、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｂ．、Ｐｏｌｙｍ．Ｐｈｙｓ．２０１１、４９（１２）、８３２−８６４）。
【００３３】
実施形態では、デバイスは、ＰＥ、ＰＰ、ＰＴＦＥ、ＰＶＣ、ＰＭＭＡ、ｐＨＥＭＡ、ダクロン、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡ、ＰＤＯ、ＰＥＥＫ、ＰＥＳ、ポリウレタンとして例示されているがこれらに限定されない、炭素繊維または金属繊維を含む多様な材料がグラフトされた、適切な生体適合性ポリマー、架橋ポリマー、コポリマー、またはポリマーから形成されていてもよい（Ｍａｉｔｚ，Ｍ．Ｆ．他、"Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ"、Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｒｉｂｏｌｏｇｙ  ２０１５、１（３）、１６１−１７６）。
【００３４】
実施形態では、図１に示されるように、本発明によるデバイス１０は、対象となる箇所へ到達するために、細いニードル、カニューレまたはカテーテル（本明細書では管状カテーテルと呼ばれる）を含むがこれらに限定されない、シリンジ１２などの中空チューブを含む。典型的な例では、中空チューブは、上記のような生体適合性金属から形成された中空チューブを含んでもよい。中空チューブ１２は、損傷または他のリスクを最小限に抑える所定の経路を介して操作領域に挿入され、対象となる器官または組織の近くまたはその内部に配置される。このチューブを通して、ガス圧、液圧、電気的刺激、電磁気的刺激、磁気的刺激、音響的刺激、振動的刺激または光学的刺激を用いて、機械的な力を加えることによって材料を注入することができる。典型的な例では、回収デバイスは、腹腔鏡ニードル＜＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｐ．ｍｏｕｎｔｓｉｎａｉ．ｏｒｇ／ｂｌｏｇ／ｍａｇｎｅｔｉｃ−ｎｅｅｄｌｅ−ｒｅｔｒｉｅｖｅｒ／＞＞によって代表されるような手術器具内に取り付けられる。同様に、提案された治療微粒子と、磁化可能または磁性ニードルを含むがこれに限定されない適切な収集デバイスとの組合せは、＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｂａｒｂｅｒｎｅｅｄｌｅｓ．ｃｏｍ／ｂｌｏｇ／？ｐ＝１１６＞＞に記載されたマイクロ縫合プロトコルによって例証することができる。
【００３５】
さらに図１を参照すると、本発明の典型的な実施形態では、微粒子のセッティングは、ニードル１４などの磁性または強磁性エレメントを使用することにより行うことができ、ニードル１４は、予め微粒子が装填され、前述のシリンジまたは中空チューブ１２を通じて挿入することができるか、または代替的に既にニードルにあるときにマイクロボットと共にセットすることができる。実施形態では、微粒子の放出は、電磁コイルからの反対の磁場によってその磁気モーメントに対抗することによって外部磁気成分を「オフ」に切り替える永久電気保持磁石を含むメカニズムを用いて局所的な磁場源１６を操作することによって行われる。外部の永久電気保持磁石からの磁場は、シリンジ内の強磁性ニードル１４を通って伝導され、したがって、磁性微粒子を引き付ける。ニードルがシリンジに完全に押し込まれ、微粒子が所望の位置になったとき、有効磁場がオフにされ、磁気引力の消滅により、微粒子を所定の位置に残したまま強磁性ニードルが引き出される。
【００３６】
これに代えて、システムは、外部シリンジカバーから露出させられたときおよび外部シリンジカバーに収容されたときに微粒子エレメントと組織との間に生じる摩擦を利用する永久磁気ニードルを含んでもよい。さらなる選択肢は、シリンジ自体を、Ｃｒ合金、Ｗ合金、Ｍｏ合金、Ｎｉ合金またはＮｉ合金として例示されるがこれらに限定されない磁性材料として使用することを含む。
【００３７】
別の実施形態では、図２に示されたように、微粒子（マイクロ粒子／ナノ粒子）２２は、生体適合性および生分解性ポリマー２１のプラグに固定された治療法として器官２３または組織の近くまたはその内部に送達されてもよく、これにより、（ａ）微粒子の位置決めを保証し、（ｂ）磁気的または電磁気的刺激、超音波刺激、音響刺激、電気的または光学的刺激によって例示される外部推進刺激の開始により、プラグからの微粒子の制御された、タイミングの合った放出を確実にし、（ｃ）プラグにおける造影剤（ヨード化された、複合化されたＨｆ、マイクロバブル）の同時投与によって例示されるがそれに限定されない、デバイス、デバイスの特定の区画（例えば、先端部）、ポリマープラグおよび粒子の初期位置決めのために特定のイメージング向上を提供し、（ｄ）消毒剤、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、凝固調節剤および他の同時投与される薬剤によって例示されるがこれらに限定されないアジュバント治療薬を送達する。本発明の典型的な具体化では、磁化可能なニードルを特徴とするカテーテルは、＜＜ｈｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｇａｔｅ．ｎｅｔ／ｆｉｇｕｒｅ／Ｏｎ−ｔｈｅ−ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ−ｔｈｅ−ｆｉｒｓｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ−１−ｍａｇｎｅｔ−ｍａｐ−１−Ｍ−ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｉｓ−ｓｈｏｗｎ−Ｔｈｅ−ｓｅｃｏｎｄ＿ｆｉｇ１＿６５８４０１２＞＞に例示されたように、微粒子の磁気モーメントに干渉しない電極を含む、付加的な記録係数を含んでもよい。
【００３８】
一実施形態では、別の物理的デバイスが、患者の体内での使用が終了したときにマイクロボットを回収するために使用される。回収デバイスは、通常、挿入デバイスに類似しており、上記のように中空シリンジを利用して、その先端部を所定の体積内で位置決めし、微粒子を収集する。所定の体積は、超音波、蛍光透視法、ＭＲＩ、それらの組み合わせ、予め注入されたＡｕ粒子またはヨウ化材料として例示されるがこれに限定されない適切な受託マーカーを含むがこれらに限定されない両方の外部画像化プラットフォームを使用して指定することができる。指定された収集領域への微粒子の推進およびナビゲーションの両方は、前述の外部刺激および画像化方法によって媒介され得る。本発明の好ましい実施形態では、粒子は、外部の磁場または電磁場によって推進され、従来の超音波画像化機器を使用して画像化される。ニードル先端部によって例示されるような収集部分は、同様の画像化様式を使用して収集領域へナビゲートすることができる。
【００３９】
このシステムは、挿入および引戻しの両方の忠実性を高めるために正しい位置へのシリンジの位置決めを助けるための手段と関連して使用することができる。シリンジは、Ｘ線画像化、超音波画像化、ＣＴなどの一般的に使用される医療画像化デバイスにおけるシリンジの可視性を高めるための追加の手段を有してもよい。例えば、シリンジは、Ｘ線画像化を使用することによって患者の体内における容易な認識および方向付けを可能にするスクライビングを備えた放射線不透過性エレメントを有してもよい。その代わりにまたはそれに加えて、シリンジは、可視性と、超音波デバイスと関連した使用の容易性を高めるために、超音波反射器エレメントを有してもよい。その代わりに、シリンジは、超音波の可視性を高める振動ＭＥＭＳメカニズムを有してもよい。前記微粒子を収容することができかつデュアル画像化／ナビゲーション情報を提供することができる送達デバイスの典型的な例が、Ｐａｒｋ，Ｊ．他、"Ｂｉｏｐｓｙ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  ｔｏｗａｒｄｓ  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ"、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１７、ｄｏｉ：１０．１０３８・ｓ４１５９８−０１７−１８３６０−４に要約されている。
【００４０】
図１のシステムは、微粒子の磁気モーメントに対応する磁気センサー１３と共に使用することができる。磁気センサーは、シリンジの先端部に配置されているか、先端部の近くに配置されているか、または微粒子から外部センサーに磁力線を導く機構と共に外部に配置されている。一般的なセンサーは、高分解能および低磁場の検出を必要とする。関連するセンサーは、とりわけ、トンネル磁気抵抗（ＴＭＲ）センサー、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサー、および外部使用の場合の超伝導量子干渉デバイス（ＳＱＵＩＤ）センサーなどを含む。
【００４１】
典型的な実施形態では、送達ニードルまたはカテーテルの動作直径は、１００μｍ〜２０００μｍの範囲で変化し得る。磁気ニードルの先端部は、静的な構成であることができ、つまり、一箇所に挿入されるだけである。図３に示されるように、磁気ニードルは、操縦可能なエレメントから形成することができ、操縦可能なエレメントは、通常、数ミリメートルの許容誤差で移動および制御することができる。例えば、磁気ニードルは、外部ハンドル３１に接続されたファイバを用いて操縦することができ、ファイバは、ニードルの先端部の位置３２を球において操縦することができ、これにより、各側へ一般的に３〜５ｍｍの移動を可能にする。ニードルの先端部を操縦することで、磁場の強さ、ひいては微粒子と磁性ニードルの間の引力に影響を与える可能性のある、様々な粒子の向きや位置の不一致を補正することができる。
【００４２】
先端部が微粒子の近く、特に１〜２個の微粒子サイズ（Ｌ＝２５０〜５０００μｍ）以内に配置されると、磁場が印加され、微粒子が引き付けて収集する。これは、上記と同様の形式において、内部ニードルが微粒子に隣接して露出させられた後、切換え可能な磁場を外部ソースから提供することによって、またはこれに代えて、永久磁石ニードル、または非磁性ニードルのための永久磁石先端部を使用することによって行うことができる。
【００４３】
別の実施形態では、回収プロセスは同じデバイスを使用することによって行われ、これにより、微粒子の初期配置の後にシリンジの抜取りおよび追加の挿入の必要性を低減または排除する。この選択肢は、微粒子を挿入および回収するための複数の箇所の穿孔を医療リスクが防止する場合に特に関係する。この場合、シリンジが挿入され、シリンジの先端部が対象となる箇所に配置された後、磁性ニードルは、所定の位置に残され、微粒子が同じ箇所に戻ったときに同じ形式で使用することができる。これに代えて、磁性ニードルは、外部磁場を利用する可能性のある操作中にいかなる強磁性体も存在しないように、引き出すことができる。操作が終了し、追加の磁場が適用されていないときに、磁性ニードルを再び配置することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、微粒子を回収する確率を高めるために追加的な手段を利用することができる。典型的な例では、微粒子の捕捉は、（マイクロ）ピンセットまたは（マイクロ）メッシュによって例示される機械的デバイスによって仲介されることができ、この機械的なデバイスは、当該ニードル／シリンジを介して展開させることができ、金属、金属複合材、ポリマーおよび／またはポリマー複合材料によって例示されるがこれらに限定されない記憶材料を含むことができる（例えば、Ｈａｎａｗａ，Ｔ．、"Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｓｔｅｎｔｓ"、Ｊ．Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ．Ｏｒｇ．２００９、１２（２）、７３−７９）。これに代えて、外部チューブに収容するおよび外部チューブから露出させることによって微粒子に対して開閉させるために、ニチノールなどの超弾性エレメントを使用することができる。全てのこれらの選択肢において、微粒子を所望の位置に位置決めすることを助ける磁性エレメントに加えて、粒子捕捉が行われる。さらに、アルギン酸ゲルまたはそれぞれの複合材料およびコポリマーによって例示されるがこれらに限定されない特定の生体適合性コーティング剤によって仲介される接着（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｔ．Ａ．他、"Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ  ｇｅｌ：ａ  ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  ｓｔａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ"、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２０１１、５４（１）、７４−８６）は、チューブに収容されるときおよび引き出されるときに微粒子が解放されるのを防止するために使用することができる。組み合わされた磁性および機械的手段を用いて微粒子の当該送達および引戻しを提供するために修正することができる、より大きなスケールのデバイスの典型的な例が、＜＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｍａｚｏｎ．ｃｏｍ／Ｅｌｉｔｅｘｉｏｎ−Ｆｌｅｘ−Ｃａｂｌｅ−Ｍｅｃｈａｎｉｃ−Ｐｉｃｋ−Ｍａｇｎｅｔ／ｄｐ／Ｂ０１１ＷＨＣ３４Ｋ＞＞に含まれている。
【００４５】
微粒子を収集する追加的な手段は、微粒子の近くの圧力に対して低圧を生成するために使用される真空ポンプまたはシリンジなどの吸引エレメントを使用することによって導入することができる。この場合、通常はマイクロボットよりも小さいサイズを有する小さなチューブが導入され、低圧により、吸引力が引戻しの確率を高めることができる。
【００４６】
磁性エレメントは、膨張可能タイプであることができ、つまり、これはシリンジの先端部におけるバルーン状デバイスを意味し、このバルーン状デバイスを膨張させることができ、これにより、吸引力のためのより大きな表面積を提供する。通常、このような場合、磁気特性を可能にするためにバルーンを強磁性流体によって膨張させることができる。
【００４７】
挿入／引戻しの前にデバイスを適切に配置するための追加的な機構は、デバイスを保持し、制御システムから入力を受け取るロボットアームを含んでもよい。制御システムは、標的領域に対する注入／引戻しデバイスの位置を推定し、標的領域に正確に近づくために、組織の貫通前に、注入／引戻しデバイスを患者／動物の体の外側の正しい位置に配置することができる。これに代えて、明確な操縦コマンドの形式で人間のオペレーターに提示される、制御システムからの視覚的フィードバックに基づいて、注入／引戻しデバイスの位置決めを手動で行うことができる（例えば、左／右／上／下に移動させる、Ｘ度だけ回転させる）。
【００４８】
このデバイスは通常、医療専門家によって使用されるが、アクチュエータ、モーター、ロボットアームなどの自動システムや、超音波、Ｘ線、光学カメラなどの様々なイメージング機能に関連して使用することもできる。
【００４９】
別の実施形態では、患者の身体に対する微粒子の機械的挿入および除去のためのデバイスは、組織内の微粒子を回収するために、各寸法において１〜５ｍｍの一般的サイズを有する、組織セグメントを切断しかつ掴む生検のような手順を行うシリンジまたはカテーテルの導入を仲介する。
【００５０】
この実施形態では、微粒子の挿入は上に示されたものと同様であり得るが、引戻しは、組織片を切断してそれを中空チューブに挿入することを可能にする鋭い刃を有する、一般的に金属から形成された機械的エレメントを用いて行われる。
【００５１】
切断は、通常、メスのような金属エレメントを複数の側において露出させ、これにより、所望の組織セグメントの周囲を切断した後、結果として生じたマイクロ生検をすくい上げることによって行うことができる。エレメントがほとんどの方向から切断されると、収容動作は、セグメントを除去し、このセグメントをシリンジ内へ引き込むことができ、これにより、セグメントからの磁気モーメントを測定したり、光学的特性を測定したりするなど、微粒子が本当にシリンジ内にあるかどうかをチェックするための手段を用いてまたは用いずに、セグメントが引き出されることを可能にする。
【００５２】
組織片を切断するための代替機構は、所望の組織セグメントを取り囲み、外部ハンドルに接続された糸の引っ張り運動によって解放される機械的ばねなどの切断機構によって端部を切断する、より大きな中空チューブを導入することによるものである。これに代えて、組織の種類に応じて、単に真空ポンプを導入することにより引張力を加えるか、シリンジを引っ張ることにより低圧を加えることによる。
【００５３】
切断は通常、脂肪組織などの非必須組織または肝臓組織などの一部の除去に耐えることができる再生しやすい組織において行うことができる。一般に、このデバイスは、低侵襲形式における使用が意図されている。患者への危害を回避するために、このデバイスは、血管の穿孔や他の敏感なエレメントへの影響を回避するために画像化技術と併用することが意図されている。
【００５４】
図４は、本発明による装置および方法が対象からの組織生検に適合させられた実施形態を示しており、装置は、切断リーフレット４１を有する管状ニードル４２を含んでもよく、切断リーフレット４１は、開閉し、組織を切断し、組織を管状ニードル４２内に閉じ込める。図４に示されたように、装置は、３つまたは４つのリーフレットを含んでもよいが、リーフレットの数は重要ではない。図示のように、装置の先端部は、２．５ｍｍの長さ、６０ｍｍの本体長さおよび１．９７ｍｍの内径および２．４７ｍｍの外径を有するが、これらの寸法は、単なる例であり、発明の範囲から逸脱することなく、用途に応じて実用において広く変化することが予想される。ニードルは、部分的または全体的に、一般にニチノールと呼ばれるニッケルチタン合金を含む形状記憶金属合金を含んでもよい。適切なサイズのチューブをレーザー切断し、ジグを使用して合金を所望の先端部形状に適合させることで、所望の寸法のチューブを形成することができる。リーフレットは、内側から圧力が加えられたときに開くサイズおよび形状になっている。
【００５５】
デバイスは、作動機構として内部ロッド５１が取り付けられていてもよい。リーフレットは通常閉じており、開いた後、内側に向かって弾性的に圧力を加える傾向があり、これにより軟組織を切断する。レーザー切断プロセスにより、リーフレットは幾分鋭い。図５Ａ〜図５Ｄは、内部ロッド５１の動きによるリーフレット４１の開閉を示している。リーフレットが動くときの圧力上昇および破裂を回避するために、デバイスには穴（図示されていない）が設けられていてもよい。
【００５６】
図６Ａ〜図６Ｃに示されたように、デバイスには、ロッドの位置を正確に制御するためのねじ機構６１が取り付けられていてもよい。ねじは、ノブ６２を用いて制御される。実質的に示されているようなデバイスが、生体内における適用をシミュレーションするために、複数の種から収集された新鮮な肝臓組織を含む様々な媒体において試験された。ニワトリの肝臓内からの小粒子のそれぞれの引戻しフローが、図２に要約されている。デバイスは、強磁性内部ロッドが取り付けられ、グリッピング機構に加えて回収プロセスを高めるためのモダリティーとしての磁気付着の実現可能性をチェックするために、外部磁気センサー（例えば、巨大磁気抵抗（「ＧＭＲ」）またはトンネル磁気抵抗（「ＴＭＲ」）デバイスなど）を用いて試験された。
【００５７】
好ましい実施形態の上記の詳細な説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものと見なされるべきではない。本明細書の各従属請求項は、別の従属請求項または独立請求項に記載されている特徴および／または特性と組み合わせることができる特徴および／または特性を記載している。請求項は、上記の詳細な説明に照らして請求項を読む当業者に明らかとなる同等の材料および慣行をカバーするように広く解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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