(57)【要約】  根治的化学放射線療法の後に進行していないとして特定された患者における後期（例えば、臨床ステージＩＩＩ又はＩＶ）の切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体を用いて処置する方法が開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩ患者である、方法。
【請求項２】
前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が：
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いた処置が、１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内Ｑ２Ｗである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＰＦＳがプラセボに対して少なくとも５ヵ月増大する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＰＦＳが少なくとも１３ヵ月である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者がＰＤ−Ｌ１（＋）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者がＰＤ−Ｌ１（−）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者がＥＧＦＲ変異（＋）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者がＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者の奏効率（ＯＲＲ）を増大する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である、方法。
【請求項１４】
前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が：
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いた処置が、１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内Ｑ２Ｗである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＯＲＲが、プラセボに対して少なくとも１２％増大する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者がＰＤ−Ｌ１（＋）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者がＰＤ−Ｌ１（−）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者がＥＧＦＲ変異（＋）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者がＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における死又は転移までの時間（ＴＴＤＭ）を増大する方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である、方法。
【請求項２５】
前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が：
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いた処置が、１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内Ｑ２Ｗである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＴＤＤＭが、プラセボに対して少なくとも４ヵ月増大する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である、方法。
【請求項３２】
前記化学放射線療法が白金ベースである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が：
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３
を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いた処置が、１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内Ｑ２Ｗである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記脳転移の発生率が、プラセボに対して少なくとも５ヵ月低下する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
ステージＩＩＩの切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者の処置方法であって、前記方法は、前記患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、前記患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない、方法。
【請求項３９】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が：
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３
を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いた処置が、１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内Ｑ２Ｗである、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の約１／３が、診断にてステージＩＩＩの局所進行の疾患を有する。良好なパフォーマンスステータス（ＰＳ）及び切除不能なステージＩＩＩのＮＳＣＬＣを有する患者に対する標準治療は、放射線療法と同時の白金ベースのダブレット化学療法である。しかしながら、この集団の同時化学放射線療法（ｃＣＲＴ）による無増悪期間（ＰＦＳ）中央値は、約８ヵ月であり、５年で生存している患者は１５％のみである。加えて、この設定における大きな進歩は長年存在しない。従って、ｃＣＲＴを超えて患者生存を増加させる新規な治療的手法の大きな満たされていない必要性が残っている。
【０００２】
腫瘍微小環境内の腫瘍及び骨髄性細胞上のプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、活性化Ｔ細胞上の免疫チェックポイントタンパク質ＰＤ−１に結合し、その活性を阻害する。デュルバルマブは、ＰＤ−１及びＣＤ８０に対するＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、Ｔ細胞が腫瘍細胞を認識及び殺傷することを可能にする選択的且つ高親和性のヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。デュルバルマブは、複数の進行型固形腫瘍に亘る早期臨床試験にて抗腫瘍活性を促進することを示しており、白金後の局所進行又は転移性尿路上皮癌に関して承認されている。
【０００３】
後期癌の臨床管理の改善された方法に対する必要性に対処する上で、本開示は、後期の、局所進行の、切除不能なＮＳＣＬＣを有し、その疾患が化学放射線療法（ｃＣＲＴ）の後に進行していなかった患者に対するデュルバルマブの投与を含む方法を提供する。本明細書に開示するように、本方法は、化学放射線療法（ｃＣＲＴ）に応答していない後期の、局所進行の、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における既存の標準治療に、有意且つ予想外の進歩を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、一般に、根治的化学放射線療法の後に進行していないとして特定された患者において、後期（例えば、臨床ステージＩＩＩ又はＩＶ）の、切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体を用いて処置する方法に関する。
【０００５】
一態様では、本開示は、切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【０００６】
別の態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも５ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。更なる態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも１３ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。
【０００７】
一態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における奏効率（ＯＲＲ）を増大させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【０００８】
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して１２％のＯＲＲの増大を提供する。
【０００９】
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における死又は転移までの時間（ＴＴＤＭ）を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００１０】
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、乳房、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び／又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び／又は骨内であり得る。
【００１１】
関連する態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００１２】
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約２０％〜約５０％の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも５ヵ月の転移又は脳転移の発生率の低下を提供する。
【００１３】
別の態様では、本開示は、ステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者の処置方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない。
【００１４】
上記の態様のうちのいずれかの特定の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。いくつかの態様では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン又はカルボプラチン、又はシスプラチンとカルボプラチンの組み合わせから選択されてもよい。
【００１５】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、又はアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））を含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブを含む。態様において、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み、ＶＨ  ＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。
【００１６】
上記の態様のうちのいずれかの態様では、処置は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内に２週間毎に１回、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することを含む。
【００１７】
上記の態様のうちのいずれかの態様では、患者は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。いくつかの態様では、患者は、ＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者は、ＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。
【００１８】
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００１９】
この態様の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。いくつかの態様では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン又はカルボプラチン、又はシスプラチンとカルボプラチンの組み合わせから選択されてもよい。
【００２０】
この態様のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））を含む。
【００２１】
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも５ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも１３ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。
【００２２】
この態様の態様において、患者は、ヒト抗ＰＤ−１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。
【００２３】
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、乳房、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び／又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び／又は骨内であり得る。
【００２４】
関連する態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００２５】
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約２０％〜約５０％の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では本方法は、プラセボに対して少なくとも５ヵ月の転移の発生率の低下又は脳転移の発生率の低下を提供する。
【００２６】
これらの関連する態様の態様において、患者は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。
【００２７】
上記の態様の様々な態様において、処置は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ、又はその抗原結合断片の投与を含むことができる。いくつかの態様では、投与は、約１４日毎に５２週まで繰り返される。
【００２８】
本開示により提供される他の特徴、態様、態様、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解する意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多数の一般的な定義を伴う技能の１つを提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；ａｎｄ  Ｈａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用されるように、以下の用語は、特に明記しない限り、下記でそれらに帰する意味を有する。
【００３０】
この開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「有している（ｈａｖｉｎｇ）」等は、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味することができ；「から本質的になる」又は「本質的になる」等は、同様に、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、これらの用語は開放型（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であり、列挙されているものの基本的又は新規な特性が、列挙されているものの存在により変化しない限り、列挙されているもの以外の存在を可能とするが、先行技術の態様を除外する。
【００３１】
特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「又は」は、包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）として理解される。特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、単数又は複数として理解される。
【００３２】
特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「約」は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均の２標準偏差以内であるとして理解される。約は、表示値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内として理解することができる。文脈から明確でない限り、本明細書に提供される全数値は、用語約により修正される。
【００３３】
本明細書において変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の基又は挙げられた基の組み合わせとしての、その変数の定義を含む。本明細書における変数又は態様に関する態様の列挙は、任意の単一の態様、又は任意の他の態様若しくはその一部分との組み合わせとしての態様を含む。
【００３４】
本明細書に提供される任意の組成物又は方法は、本明細書に提供される他の組成物及び方法のいずれかの１つ以上と組み合わされてもよい。
【００３５】
本明細書に提供される範囲は、その範囲内の全部の数に対する省略表現であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、又は下位範囲であると理解される。
【００３６】
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」とは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び第９，４９３，５６５号明細書に記載されている。いくつかの態様では、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブ  デュルバルマブは、例示的なＰＤ−Ｌ１抗体である。更なる態様では、デュルバルマブは例示的なＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００３７】
「抗ＰＤ−１抗体」とは、ＰＤ−１ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。いくつかの態様では、ニボルマブ又はペムブロリズマブは、例示的なＰＤ−１抗体である。
【００３８】
「完全奏効」（ＣＲ）は、測定可能か否かにかかわらず、全病変の消失、及び新たな病変が存在しないことを指す。この確認は、第１の文書化の日から４週間以上の反復した連続評価を用いて得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＣＲを排除する。
【００３９】
「部分奏効」（ＰＲ）は、ベースラインに対して≧５０％の腫瘍負荷の低下を指す。この確認は、第１の文書化の日から少なくとも４週間の連続反復評価を用いて得ることができる。
【００４０】
「進行性疾患」（ＰＤ）は、最小記録（最下点）に対して≧２５％の腫瘍負荷の増大を指す。この確認は、第１の文書化の日から少なくとも４週間の連続反復評価により得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＰＤを定義しない。
【００４１】
「安定疾患」（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲ又はＰＤの基準を満たさないことを指す。ＳＤは、ベースラインに対して５０％の腫瘍負荷の低下が確立できず、最下点と比較して２５％の増加が確立できないことを示す。
【００４２】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＮＳＣＬＣの３つの主なサブタイプ：扁平上皮癌、腺癌及び大細胞（未分化）癌のいずれかを指すことができる。他のサブタイプには、腺扁平上皮癌及び肉腫様癌が挙げられる。
【００４３】
本明細書で言及するように、「ＰＤ−Ｌ１」は、ＰＤ−Ｌ１配列に対して少なくとも約８５％、９５％又は１００％配列同一性を有するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列、又はその断片を指すことができる。ＰＤ−Ｌ１は、当技術分野でＢ７−Ｈ１とも称される。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、又はその断片は、ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００１２５４６３５に対して少なくとも約８５％、９５％又は１００％配列同一性を有し、ＰＤ−１及びＣＤ８０結合活性を有する。
ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列
ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００１２５４６３５
【化１】
2021523879.tif 000003
【００４４】
いくつかの態様では、「ＰＤ−Ｌ１核酸分子」は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。例示的なＰＤ−Ｌ１核酸分子配列がＮＣＢＩ受入番号ＮＭ＿００１２６７７０６に提供されている。
ＰＤ−Ｌ１核酸配列
ＮＣＢＩ受入番号ＮＭ＿００１２６７７０６  ｍＲＮＡ
【化２】
2021523879.tif 000004
【化３】
2021523879.tif 000005
【００４５】
プログラム死−１（「ＰＤ−１」）は、Ｔ細胞調節因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの約３１ｋＤのＩ型膜タンパク質メンバーである（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｆ  ＰＤ−１，Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｍｂｅｒ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，Ｕｐｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ，”ＥＭＢＯ  Ｊ．１１：３８８７−３８９５参照）。
【００４６】
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球上に発現され（Ａｇａｔａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  ＰＤ−１  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｔ  Ａｎｄ  Ｂ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８（５）：７６５−７７２；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｆ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｂｙ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  ＡＰＣ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８−５５４５）、ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞において低いレベルで発現される（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）”Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｅｔａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｙｍｕｓ  ｏｆ  ＰＤ−ｌ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  Ｍｉｃｅ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：８９１−８９８；Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）”Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１７（４）：２８８−２９８）。ＰＤ−１は、ＰＤＬ−１又はＰＤＬ−２の結合による活性化後の免疫系の下方調節に関与する受容体である（Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１７（４）：２８８−２９８）ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎｄｕｃｅｒ（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）”Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤ−１，Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，Ｕｐｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ，”ＥＭＢＯ  Ｊ．１１：３８８７−  ３８９５；Ｓｕｂｕｄｈｉ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）”Ｔｈｅ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ：Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｖｅｒｓｅ  Ｃｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．８３：１９３−２０２）（Ｌａｚａｒ−Ｍｏｌｎａｒ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）”Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ−１（ＰＤ−１）Ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｌｉｇａｎｄ  ＰＤ−Ｌ２，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）１０５（３０）：１０４８３−１０４８８）。このプロセスは、ＰＤ−Ｌ１の過剰発現を介して多数の腫瘍において利用され、免疫応答の抑制をもたらす。
【００４７】
ＰＤ−１は、腫瘍学において免疫介在性治療に関して十分検証された標的であり、中でも黒色腫及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置において肯定的な臨床試験を有する。ＰＤ−１／ＰＤＬ−１相互作用の拮抗阻害は、Ｔ細胞活性化を増大し、宿主免疫系による腫瘍細胞の認識及び排除を向上させる。感染症及び腫瘍を処置するための、及び適応免疫応答を上方調節するための抗ＰＤ−１抗体の使用が提案されている。
【００４８】
この開示で使用される用語「抗体」は、免疫グロブリン又はその断片若しくはその誘導体を指し、それがインビトロ又はインビボのいずれで生成されたかにかかわらず、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。この用語は、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異性、多特異性、非特異性、ヒト化、単鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、変異型、及びグラフト抗体を含むがこれらに限定されない。この開示の目的のために、「無傷抗体」におけるように用語「無傷」で別様に修正されない限り、用語「抗体」は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ等の抗体断片、及び抗原結合機能、即ちＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する能力を保持する他の抗体断片も含む。典型的には、そのような断片は、抗原結合ドメインを含むであろう。
【００４９】
用語「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」及び「結合断片」は、抗体と抗原の特異的結合に関与するアミノ酸を含む抗体分子の部分を指す。抗原が大きい場合、抗原結合ドメインは抗原の一部のみに結合し得る。抗原結合ドメインとの特異的相互作用に関与する抗原分子の部分は、「エピトープ」又は「抗原決定基」と称される。抗原結合ドメインは、典型的には、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含むが、必ずしも両方を含む必要はない。例えば、いわゆるＦｄ抗体断片は、ＶＨドメインのみからなるが、依然として無傷抗体の抗原結合機能の幾分かを保持する。
【００５０】
抗体の結合断片は、組換えＤＮＡ技術により、又は無傷抗体の酵素的若しくは化学的切断により生成される。結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び単鎖抗体を含む。「二重特異性」又は「二機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位の各々が同一であると理解される。酵素パパインによる抗体の消化により、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片、及び、抗原結合活性を有さないが結晶化の能力を有する「Ｆｃ」断片がもたらされる。酵素ペプシンによる抗体の消化は、抗体分子の２つのアームが連結されたままであり、２つの抗原結合部位を含むＦ（ａｂ’）２断片をもたらす。Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Ｆｖ」は、本明細書で使用されるとき、抗原認識及び抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。「Ｆａｂ」は、本明細書で使用されるとき、軽鎖の定常ドメインと、重鎖のＣＨＩドメインとを含む抗体の断片を指す。
【００５１】
用語「徇Ａｂ」はモノクローナル抗体を指す。本発明の抗体は、非限定的に、全ネイティブ抗体、二特異性抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、単鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、及び非定型（ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）抗体を含む。
【００５２】
用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な」は、その天然状態で見出されたときにそれに通常付随する構成成分を含まないか、様々な程度で含む材料を指す。「単離する」は、元の供給源又はその周囲からの、ある程度の分離を示す。「精製する」は、単離よりも高度の、ある程度の分離を示す。「精製された」又は「生物学的に純粋な」タンパク質は、不純物がタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を与えず、又は他の有害な結果を生じさせないように、他の材料の非存在が十分である。
【００５３】
「特異的に結合する」とは、分子（例えば、ポリペプチド）を認識及び結合するが、サンプル中の他の分子、例えば生物学的サンプルを実質的に認識及び結合しない化合物（例えば、抗体）を意味する。例えば、特異的に結合する２つの分子は、生理学的条件下で比較的安定な複合体を形成する。特異的結合は、通常、低い親和性と中〜高容量を有する非特異的結合から区別されるように、高い親和性と低〜中容量により特徴付けられる。典型的には、結合は、親和性定数ＫＡが１０６Ｍ−１を超え、より好ましくは１０８Ｍ−１を超える場合、特異的であると見なされる。必要であれば、非特異的結合は、結合条件を変動させることにより、特異的結合に実質的に影響を与えずに低下させることができる。適切な結合条件、例えば抗体の濃度、溶液のイオン強度、温度、結合が可能な時間、ブロッキング剤（例えば、血清アルブミン、牛乳カゼイン）の濃度等は、当業者により日常的な技術を用いて最適化され得る。
【００５４】
本明細書で一般に使用されるように、用語「処置する」、「処置している」、「処置」等は、障害若しくは疾患、及び／又は障害若しくは疾患に関連した症状を軽減し、回復させ、又は遅延させることを指す。除外されるわけではないが、障害、疾患又は状態の処置は、障害、疾患若しくは状態、又は関連する症状の完全な排除を必要としないことが認識されるであろう。特定の態様及びＮＳＣＬＣに関連した態様では、「処置する」、「処置している」、「処置」は、一次又は二次臨床エンドポイントの任意の１つ又は組み合わせを達成することを指し得る。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（ＢＩＣＲ）による治療企図集団における無増悪期間（ＰＦＳ）を示す統計分析を提供する。デュルバルマブ又はプラセボを受けた患者におけるＰＦＳ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）により定義；ＢＩＣＲにより評価）のカプランマイヤー曲線。事象の総数／患者の総数は、２１４／４７６（デュルバルマブ）及び１５７／２３７（プラセボ）であり；中央値ＰＦＳは１６．８カ月であり（１３．０−１８．１、９５％  ＣＩ（デュルバルマブ））及び５．６（４．６−７．８、９５％  ＣＩ（プラセボ））；１２ヵ月ＰＦＳ率は５５．９％（５１．０−６０．４％、９５％  ＣＩ（デュルバルマブ））及び４４．２％（３７．７−５０．５％、９５％  ＣＩ（プラセボ））であり；１８ヵ月ＰＦＳ率は３５．３％（２９．０−４１．７％  ９５％  ＣＩ（デュルバルマブ））及び２７．０％（１９．９−３４．５％、９５％  ＣＩ（プラセボ））である。記号は、打ち切られた観察を示す。治療企図集団は、無作為化を受けた全患者を含んでいた。
【図２】治療企図集団における予後因子のＰＦＳ（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１により定義）サブグループ分析を示す（ＢＩＣＲにより評価）。ハザード比及び９５％  ＣＩは、サブグループレベルが２０未満の事象を有した場合、計算されない。ＣＲは完全奏効であり；ＥＧＦＲは上皮増殖因子受容体であり；ＰＤ−Ｌ１はプログラム細胞死リガンド１であり；ＰＲは部分奏効であり；ＳＤは安定疾患であり；ＷＨＯは、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）である。
【図３】臨床試験で得られたデータのＣＯＮＳＯＲＴフロー図を示す。†４人の患者（デュルバルマブグループの３人及びプラセボグループの１人）は無作為化されたが、患者の決定（ｎ＝２）、好中球減少症（ｎ＝１）、及び慢性閉塞性肺疾患の悪化（ｎ＝１）より処置を受けなかった。‡１２ヵ月の処置を完了した患者は、免疫治療の最大サイクルに達したことを電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に報告した。¶プラセボに無作為化された２人の患者は、１用量のデュルバルマブを受け、安全性分析セットに含められた。
【図４】治療企図集団における追加の因子のＰＦＳ（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１により定義）サブグループ分析を示す（ＢＩＣＲにより評価）。ハザード比及び９５％  ＣＩは、サブグループレベルが２０未満の事象を有する場合、計算されない。
【図５】ＢＩＣＲ（ＩＴＴ）による新たな病変の発生率を示し、１つを超える新たな病変部位を含み得る。その他は：腹壁、胆道系、乳房、胸壁、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、子宮及びその他（不特定）における病変を含む。
【図６】治療企図集団における死又は遠隔転移までの時間（ＴＤＤＭ）の統計分析を示す。死又は遠隔転移の確率は、デュルバルマブでは２３．２ヵ月（２３．２−ＮＲ、９５％  ＣＩ）、プラセボでは１４．６ヵ月（１０．６−１８．６、９５％  ＣＩ）の中央値ＴＤＤＭに関連する。計算されたハザード比は、０．５２（９５％  ＣＩ、０．３９−０．６９）である。
【図７】時間（月）の関数としての、臨床評価の付近で応答状態に留まった患者の割合としてプロットされた、治療企図集団における奏効期間の統計分析を示す。デュルバルマブに関する中央値奏効期間（ＤｏＲ）（月）は、「報告されなかった」が、プラセボは１３．８ヵ月（６．０−ＮＲ、９５％  ＣＩ）の中央値ＤｏＲを示した。
【００５６】
配列
デュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号１として提供される。
【００５７】
デュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号２として提供される。
【００５８】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のデュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号３（ＣＤＲ１）、配列番号４（ＣＤＲ２）、及び配列番号５（ＣＤＲ３）として提供される。
【００５９】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のデュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号６（ＣＤＲ１）、配列番号７（ＣＤＲ２）、及び配列番号８（ＣＤＲ３）として提供される。
【００６０】
本開示は、根治的化学放射線療法の後に進行していない、切除不能な後期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置方法に関し、方法は、患者にヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。特に、本明細書に開示する臨床結果に由来するデータは、改善された処置方法を提供し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患者の切除不能な後期（例えば、ステージＩＩＩ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置のための既存の標準治療を実質的に再定義する。開示される処置方法は、患者の無増悪期間（ＰＦＳ）、奏効率（ＯＲＲ）、死又は転移までの時間（ＴＴＤＭ）、奏効期間（ＤｏＲ）、及び／又は患者のＮＳＣＬＣの転移拡散のより低い発生率の実質的な改善を提供することができる。データは、根治的化学放射線療法の後に進行していない、局所進行の切除不能な後期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置のための新たな標準治療方法を支持する。
【００６１】
従って、下記の様々な態様において、開示される方法は、局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患者の処置を提供し、処置は、無増悪期間（ＰＦＳ）を延長し；奏効率（ＯＲＲ）を増大し；死若しくは転移までの時間（ＴＴＤＭ）を増大し；転移の発生率を低下させ；脳転移の発生率を低下させ；全生存期間（ＯＳ）を増大し；奏効期間（ＤｏＲ）を増大し；並びに／又は生存及び無進行（ＡＰＦ）の患者の割合を増大することができる。
【００６２】
一態様では、本開示は、切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００６３】
一態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における奏効率（ＯＲＲ）を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００６４】
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における死又は転移までの時間（ＴＴＤＭ）を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００６５】
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００６６】
関連する態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００６７】
別の態様では、本開示は、ステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者の処置方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない。
【００６８】
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００６９】
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００７０】
一態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。
【００７１】
これらの態様の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。
【００７２】
上記の態様のいくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、乳房、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び／又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び／又は骨内であり得る。
【００７３】
上記の態様のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、又はアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））を含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブを含む。態様において、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み、ＶＨ  ＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。
【００７４】
上記の態様の態様において、処置は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内に２週間毎に１回、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することを含む。
【００７５】
上記の態様の態様において、本方法は、プラセボと比較して少なくとも５ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。更なる態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも１３ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。
【００７６】
上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して１２％のＯＲＲの増大を提供する。
【００７７】
上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも４ヵ月のＴＤＤＭの増大を提供する。
【００７８】
上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約２０％〜約５０％の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも５ヵ月の転移又は脳転移の発生率の低下を提供する。
【００７９】
上記の態様のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））を含む。
【００８０】
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を投与され、用量は、２００ｍｇの固定用量である。
【００８１】
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を投与され、用量は、２４０ｍｇの固定用量である。
【００８２】
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を投与され、用量は、４８０ｍｇの固定用量である。
【００８３】
いくつかの態様では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間毎に投与される。
【００８４】
いくつかの態様では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、３週間毎に投与される。
【００８５】
いくつかの態様では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、４週間毎に投与される。
【００８６】
上記の態様の態様において、患者は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。サンプルは、サンプルがＰＤＬ１膜染色で２５％以上の腫瘍細胞を含む場合、「ＰＤ−Ｌ１陽性」と決定された。カットオフ及び点数化アルゴリズムは、デュルバルマブについて以前に決定されている（Ｓｔｕｄｙ  ＣＰ１１０８；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＣＴ０１６９３５６２）。
【００８７】
いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。
【００８８】
上記の態様の様々な態様において、処置は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ、又はその抗原結合断片の投与を含むことができる。いくつかの態様では、投与は、約１４日毎に５２週まで繰り返される。
【００８９】
全生存期間（ＯＳ）は、処置の日から開始して、任意の原因による死までの期間に関する。ＯＳは、例えば、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月等の期間内の全生存期間を指すことができる。そのような期間は、例えば、２４ヵ月における全生存期間のカプランマイヤー推定法により、処置開始後の２４カ月に生存している患者の数（％）を指す「ＯＳ２４」として特定することができる。
【００９０】
無増悪期間（ＰＦＳ）は、処置の日から開始して、客観的な疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）又は死（進行の非存在下の任意の原因による）の日までの期間に関する。いくつかの態様では、方法は、ＰＦＳの増大を提供する。いくつかの態様では、方法は、少なくとも９ヵ月〜少なくとも約２４ヵ月（例えば、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４カ月以上、及び約５年まで）のＰＦＳを提供する。
【００９１】
奏効期間（Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＤｏＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の第１の文書化された応答の日から、進行の第１の文書化された応答又は進行の非存在下での死までの時間を指す。態様において、方法は、少なくとも約９ヵ月〜少なくとも約３６ヵ月のＤｏＲの増大を提供する。
【００９２】
奏効率（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の少なくとも１つの訪問応答を有する患者の数（％）を指す。態様において、方法は、少なくとも約９ヵ月〜少なくとも約３６ヵ月のＤｏＲの増大を提供する。
【００９３】
生存及び無進行（ＡＰＦ）の患者の割合は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による生存及び無増悪の患者の数（％）を指す。ＡＰＦは、例えば、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月等の期間を指すことができる。このような期間は、例えば、ＡＰＦ１２で１２ヵ月における無増悪生存期間のカプランマイヤー推定法により、処置開始後の１２カ月の生存及び無増悪の患者の数を特定するように特定することができる。
【００９４】
死又は遠隔転移までの時間（ＴＴＤＭ）は、放射線照射野の外側の任意の新たな病変を指す。いくつかの態様では、方法は、ＴＴＤＭの増大を提供する。いくつかの態様では、方法は、少なくとも９ヵ月〜少なくとも約２４ヵ月（例えば、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、ヵ月以上、及び約５年まで）のＴＴＤＭを提供する。
【００９５】
態様において、方法は、根治的な同時化学放射線療法の後に進行していない患者に投与される。いくつかの態様では、同時化学放射線療法は、進行型ＮＳＣＬＣを有する患者のための任意の認められた標準的な第１選択の処置を含む。特定の態様において、標準的な第１選択の処置は、化学療法、放射線治療、又は両方（化学放射線療法）を含むことができる。いくつかの態様では、治療は、１つ以上の白金ベースの化学療法剤を含むことができる。いくつかの態様では、１つ以上の白金ベースの化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、又はそれらの組み合わせから選択されてもよい。本明細書に更に記載するように、白金ベースの治療は、例えば、シスプラチン又はカルボプラチンを、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビノレルビン等の他の抗癌剤と共に投与する、シングレット又はダブレット治療計画を含むことができる。
【００９６】
開示した方法は、１つ以上の臨床エンドポイントを達成できなかった以前の治療計画の後の治療薬（例えば、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はヒト抗（ａｎｄｉ）ＰＤ−１抗体）の投与を含む。特定の態様において、方法は、上記に論じた白金ベースの薬物を含む根治的化学放射線療法の後に行われる。いくつかの態様では、方法は、白金ベースの薬物を含む、ＮＳＣＬＣの進行を阻害しない１、２又はそれ以上のラウンドの根治的化学放射線療法の後に行われる。本明細書に提供される処置方法のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はヒト抗（ａｎｄｉ）ＰＤ−１抗体の投与は、ＮＳＣＬＣが以前の治療計画に応答しなかったことの決定後に開始され得る。いくつかの態様では、患者は、患者が化学放射線療法を受けた後、１〜約４２日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１４、２１、２８、３５、又は４２日以上）以内に処置され得る。
【００９７】
本明細書に記載するように及び実施例に示されるように、方法は、局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣの処置を提供する。いくつかの態様では、「切除不能な」癌は、いくつかの医学的理由の少なくとも１つのために、手術によって完全には除去できない癌を含む。癌が切除不能であり得る理由としては、例えば、腫瘍サイズ（例えば、安全に除去するには大きすぎる、及び／又は必須器官の部分の広範な除去が必要であり得る）、腫瘍位置（例えば、血管又は神経等の重要な構造と物理的に絡み合う腫瘍）、腫瘍の除去が全ての癌を制御するには有効でないであろう腫瘍転移、又は手術のリスクを許容できないレベルまで高める他の医学的状態（例えば、心臓疾患、肺疾患、糖尿病）が挙げられる。更に、切除不能なＮＳＣＬＣは、可能な外科切除ができる程度まで、腫瘍のサイズを低下させるのに有効であり得る積極的な処置後、永久に切除不能というわけではない可能性がある。更に、切除不能なＮＳＣＬＣは、手術により完全に除去されないであろうが、１つ以上の外科手技により部分的に除去され得るＮＳＣＬＣ（又は遠隔転移）も指すことができる。その例としては、減量手術、並びに、肺癌の一部、及び転移性病変の一部を除去する手術が挙げられる。
【００９８】
特定の態様において、本明細書に開示する方法は、「切除不能な」癌に対して使用することができる。
【００９９】
上記に述べたように及び本明細書に示されるように、方法は、後期（例えば、ステージＩＩＩ）の局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患を処置する。癌ステージ分類は、一般に知られ及び当技術分野で認められた任意の試験を用いて行うことができる。態様において、癌ステージ分類は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ’ｓ（ＡＪＣＣ’ｓ）ＴＮＭシステムを含むことができる。一般に、ＴＮＭシステムは、原発腫瘍（腫瘍、Ｔ）のサイズ及び位置を決定するために、様々な試験及びスキャンからの結果を提供する；癌がリンパ節に広がっているか否か、そして広がっている場合、発症したリンパ節（節、Ｎ）の位置及び数；並びに癌が身体の他の部分に広がっているか否か、そして広がっている場合、遠隔癌（転移、Ｍ）の範囲及び位置。各タイプの癌は、それ自体の特定のシステムを有し得るが、ＴＮＭステージ分類システムは、一般に、各文字に関してスケーリングされた点数化を用いる。
【０１００】
腫瘍の場合、「Ｔ」は、一般的な腫瘍サイズ、位置、及びそれが近隣の組織に侵入しているか否かを記述する数字（例えば、０〜４）と関連させる。より大きい又は侵入的な腫瘍は、より大きい数が付与され、また癌に応じて、「ａ」、「ｂ」又は「ｍ」（複数の場合）等の小文字が加えられて、更なる詳細を提供し得る。
【０１０１】
節の場合も同様に、「Ｎ」は、癌がリンパ節内で見出されたか否かを記述するための数字（例えば、０〜３）と関連させ、癌を含むリンパ節の数も示すことができる。より大きい数字は、より多くのリンパ節が癌に関与する場合、割り当てられる。
【０１０２】
転移の場合、「Ｍ」は、癌が身体の他の部分に広がっているか否かを示し、広がっていない場合はＭ０、又は広がっている場合はＭ１と標識される。
【０１０３】
Ｔ、Ｎ、及びＭ結果を組み合わせて癌のステージ、典型的には４ステージ：ステージＩ（１）〜ＩＶ（４）のうちの１つを決定する。ある癌はステージ０（ゼロ）も有する。ステージ０は、近隣の組織に全く広がっていない、元の組織に局所的に留まる上皮内癌を記述する。このステージの癌は、多くの場合、通常、手術により腫瘍全体を除去することにより、根治できる可能性が非常に高い。ステージＩ又は早期癌は、典型的には、近隣の組織内に深く増殖しておらず、リンパ節又は身体の他の部分に広がっていない小さい癌又は腫瘍を記述するのに使用される。ステージＩＩ及びＩＩＩは、近隣の組織内に深く増殖しており、リンパ節にも広がり得るが、他の組織に転移していないより大きい癌又は腫瘍を記述する。ステージＩＶは、身体の他の器官又は部分に広がった癌を記述し、多くの場合、進行癌又は転移性癌と特定される。
【０１０４】
ステージ分類は、回復及び推奨治療の機会を提供するために、場合による予後因子の分析を含んでもよい。予後因子は、癌細胞の外観に基づく癌の類別；腫瘍マーカー発現の分析；及び腫瘍遺伝学の分析を含んでもよい。
【０１０５】
癌は、処置の有効性を決定するために、又は再発癌のより多くの情報を得るために、同じ初期システムを使用して再びステージ分類され得る。
【０１０６】
ＮＳＣＬＣのステージ分類
ＮＳＣＬＣは、５ステージ：ステージ０（ゼロ）及びステージＩ〜ＩＶ（１〜４）を有する。ステージ０のＮＳＣＬＣは、癌が近隣の組織内に増殖していず、又は肺の外部に広がっていないことを示す。
【０１０７】
ステージＩのＮＳＣＬＣは、癌がリンパ節に広がっていない小さい腫瘍であることを示す。ステージＩは、腫瘍のサイズに基づいて２つのサブステージに分割される：ステージＩＡ腫瘍は幅３センチメートル（ｃｍ）未満であり、ステージＩＢ腫瘍は幅３ｃｍを超えるが５ｃｍ未満である。ステージＩのＮＳＣＬＣは、癌の完全な外科的除去が可能であり得る。
【０１０８】
ステージＩＩは２つのサブステージ（ＩＩＡ及びＩＩＢ）に分割される。ステージＩＩＡは、近隣のリンパ節に広がっていない幅５ｃｍを超えるが７ｃｍ未満の腫瘍、又は近隣のリンパ節に広がっている幅５ｃｍ未満の小さい腫瘍のいずれかであり得る。ステージＩＩＢは、リンパ節に広がっている幅５ｃｍを超えるが７ｃｍ未満の腫瘍、又は肺内の近隣の構造に増殖していてもいなくてもよいが、リンパ節に広がっていない幅７ｃｍを超える腫瘍のいずれかを記述し得る。ステージＩＩのＮＳＣＬＣは外科的処置が可能であり得るが、通常他の治療がこのステージのＮＳＣＬＣの処置に必要である。
【０１０９】
ステージＩＩＩは、サブステージＩＩＩＡ又はＩＩＩＢを含む。多くのステージＩＩＩＡの癌及びほぼ全てのステージＩＩＩＢでは、リンパ節への癌の広がり又は肺内の近隣の構造への増殖により手術が困難又は不可能である。いずれの状況における手術も、典型的には、癌の部分除去を必要とする。
【０１１０】
ステージＩＶのＮＳＣＬＣは、他方の肺内の１つを超える範囲への広がり、肺若しくは心臓の周囲の流体、又は身体内の遠隔転移に関連する。ＮＳＣＬＣは、脳、骨、肝臓、及び副腎に広がる可能性が比較的高い。ステージＩＶのＮＳＣＬＣは、サブステージＩＶＡ（胸部内の広がり）及びＩＶＢ（胸部外の広がり）を含む。手術は殆どのステージＩＩＩ又はＩＶのＮＳＣＬＣではめったに成功せず、鎖骨の上方のリンパ節、又は胸部内の重要な構造（例えば、心臓、大血管、又は主な肺の構造）に広がった場合は除去が不可能であり得る。特定の態様において、本明細書に開示する患者は、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者である。
【０１１１】
処置過程の後に、再発性ＮＳＣＬＣが検出される。
【０１１２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
特異的に結合し及びＰＤ−Ｌ１活性を阻害する（例えば、ＰＤ−１及び／又はＣＤ８０に結合する）抗体は、本明細書に開示する方法に有用である。
【０１１３】
デュルバルマブは、ＰＤ−Ｌ１に選択的であり、ＰＤ−１及びＣＤ８０受容体へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。デュルバルマブは、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１媒介抑制を緩和し、Ｔ細胞依存性機構を介して異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害することができる。開示した方法にて有用な他の薬剤には、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−１を阻害する薬剤、例えばヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ及びアテゾリズマブ、又はヒト抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ及びペムブロリズマブが挙げられる。
【０１１４】
特定の態様において、本明細書に開示する方法に使用される抗体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を破壊する任意の薬剤である。
【０１１５】
本明細書に提供される方法で使用されるデュルバルマブ（又はその断片）に関する情報は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び第９，４９３，５６５号明細書に見出すことができる。デュルバルマブの断片結晶化可能（Ｆｃ）ドメインは、抗体依存性Ｔ細胞介在細胞毒性（ＡＤＣＣ）を媒介する役割を担う補体構成成分Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体への結合を低下させる、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内の三重変異を含む。
【０１１６】
本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ及びその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号３〜５のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６〜８のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、当業者に既知のＣｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義又は他のＣＤＲ定義を容易に特定できるであろう。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び第９，４９３，５６５号明細書に開示されている２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【０１１７】
根治的化学放射線療法の後に進行していない、後期（ＩＩＩ又はＩＶ）の局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者は、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばデュルバルマブ又はその抗原結合断片を投与される。デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、患者に利益を提供しながら２週間に１回投与することができる。更なる態様では、患者は、追加の後続用量を投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷、及び／又は、主治医の判断を含む他の因子に応じて、様々な時間間隔で投与することができる。
【０１１８】
態様において、複数用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片が患者に投与される。いくつかの態様では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、少なくとも１５用量、又は少なくとも２６用量（即ち、処置の通年）以上が患者に投与され得る。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、２週間毎に、２週間に亘り、４週間の処置期間に亘り、６週間の処置期間に亘り、８週間の処置期間に亘り、１２週間の処置期間に亘り、２４週間の処置期間に亘り、又は１年間以上の処置期間に亘り投与される。
【０１１９】
特定の態様において、用量間の間隔は、３週間毎であり得る。特定の態様において、用量間の間隔は、４週間毎であり得る。更なる態様では、用量間の間隔は、２カ月毎（例えば、維持段階の間）であり得る。
【０１２０】
特定の態様において、投与間隔はまた、約１４日毎又は約２１日毎であり得る。いくつかの態様では、「約」１４日毎又は「約」２１日毎は、１４日＋／−２日又は２１日＋／−２日を示す。いくつかの態様では、デュルバルマブの投与は、約１４〜２１日毎である。
【０１２１】
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与され、用量は１２００ｍｇの固定用量である。
【０１２２】
患者に投与されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片の量は、様々なパラメーター、例えば患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断を含む他の因子に応じて調製されてもよく、及びそれらに依存し得る。いくつかの態様では、用量は固定用量である。
【０１２３】
特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１２４】
特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は１５００ｍｇの固定用量である。
【０１２５】
特定の態様において、患者は、少なくとも２用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片を２週間に１回を投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。更なる態様では、患者は、１０ｍｇ／ｋｇ用量のデュルバルマブを２週間毎に、１年以上まで投与される。
【０１２６】
特定の態様において、患者は、１５００ｍｇのデュルバルマブを４週間毎に投与される。
【０１２７】
特定の態様において、本明細書に提供される方法によるデュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与は、非経口投与を介する。例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、静脈内注入又は皮下注射により投与することができる。いくつかの態様では、投与は、静脈内注入による。
【０１２８】
特定の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、本明細書に提供される方法に従って、追加の癌治療と組み合わせて又は併せて投与される。そのような治療には、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、又はペメトレキセド等の化学療法剤、又は他の化学療法剤、及び放射線又は任意の他の抗癌処置が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書に提供される方法は、例えば腫瘍サイズの低下、腫瘍増殖の遅延、又は定常状態の維持を含むデータにより特に特定され及び示されるものを超える追加の臨床的利益を提供することができる。特定の態様において、腫瘍サイズの低下は、適切な統計分析に基づいて有意であり得る。腫瘍サイズの低下は、ベースラインにおける患者の腫瘍のサイズとの比較、予想される腫瘍サイズに対する比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍サイズに対する比較、又は対照集団の腫瘍サイズに対する比較によって測定され得る。本明細書に提供される特定の態様において、デュルバルマブの投与は、腫瘍サイズを少なくとも２５％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％低下させることができる。
【０１３０】
本明細書に提供される方法は、腫瘍増殖を低下又は遅延させることができる。いくつかの態様では、低下又は遅延は、統計的に有意であり得る。腫瘍増殖の低下は、ベースラインにおける患者の腫瘍の増殖との比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍増殖に対する比較、又は対照集団の腫瘍増殖に対する比較によって測定され得る。
【０１３１】
本明細書に提供される方法によれば、ｖ又はその抗原結合断片の投与は、所望の薬物動態パラメーターをもたらし得る。総薬物暴露は、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を使用して見積もることができる。「ＡＵＣ（ｔａｕ）」は、投与期間の終わりまでのＡＵＣを指し、一方、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は、無限時間までのＡＵＣを指す。投与は、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（ｔａｕ）を生じ得る。投与は、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬの最大観測濃度（Ｃｍａｘ）を生じ得る。デュルバルマブ又はその抗原結合断片の半減期は、約５〜約２５日であってもよい。加えて、デュルバルマブ又はその抗原結合断片のクリアランスは、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇであってもよい。
【０１３２】
本明細書に提供されるように、デュルバルマブ又はその抗原結合断片はまた、遊離ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させることができる。遊離ＰＤ−Ｌ１は、（例えば、デュルバルマブにより）結合されていないＰＤ−Ｌ１を指す。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも８０％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９０％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９５％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９９％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与後に除去される。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与は、例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与前のＰＤ−Ｌ１レベルの増加率と比較して、ＰＤ−Ｌ１レベルの増加率を低下させる。
【０１３３】
本明細書に開示する方法の実践は、特に示さない限り、当業者の範囲に十分含まれる分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来の技術を使用する。そのような技術は、文献、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）に完全に説明されている。
【０１３４】
以下の実施例は、態様のいくつか及び上述した態様の実例を提供し、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例１：局所進行のステージＩＩＩの切除不能なＮＳＣＬＣの処置におけるデュルバルマブの臨床評価
この実施例は、ステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者（その疾患は白金ベースのｃＣＲＴの後に進行していなかった）の地固め療法として、プラセボに対してデュルバルマブを比較する、無作為化、二重盲検、国際第３相ＰＡＣＩＦＩＣ試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＣＴ０２１２５４６１）の中間分析の結果を提供する。これは、この設定において免疫チェックポイント遮断を評価する第１の無作為化第３相試験である。
【０１３６】
患者
適格な患者は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｇｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌｉｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ｖ７）により組織学的又は細胞学的に文書化されたステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有し、根治的放射線療法（５４Ｇｙ〜６６Ｇｙ）と同時に≧２サイクル（現地の慣習により定義）の白金ベースの化学療法（エトポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、タキサン［パクリタキセル又はドセタキセル］、又はペメトレキセドを含む）を受けており、これは肺線量が＜２０Ｇｙであり、及び／又はＶ２０が＜３５％であり、この処置後に進行していなかった筈であることを意味する。患者は≧１８歳であり、世界保健機関（ＷＨＯ）ＰＳ  ０又は１を有し、推定平均余命≧１２週であり、無作為化前の１〜１４日（プロトコル修正後に１〜４２日に変更）に放射線の最終線量を完了していた。
【０１３７】
主要な除外基準は、以前の抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体への暴露；第１の用量前の４週間（モノクローナル抗体の場合、６週間）の免疫治療又は治験薬の受容；活性な若しくは以前の自己免疫性疾患（過去２年間）又は原発性免疫不全症の病歴；非管理の併発疾患のエビデンス；進行中の又は活性な感染症のエビデンス；以前のＣＲＴ＞グレード２（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ［ＣＴＣＡＥ］に基づく）からの未解決の毒性；以前のＣＲＴからの≧グレード２の間質性肺炎を含む。
【０１３８】
設計及び処置
患者はｃＣＲＴ後１〜４２日以内に２：１の比率で無作為化されて、地固め療法としてデュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ静脈内又は一致するプラセボを２週間毎に（ｑ２ｗ）１２ヵ月まで受けた。患者を年齢（＜６５又は≧６５歳）、性別及び喫煙歴（現在／以前の喫煙者、対、非喫煙者）により層別化した。患者が適格であると確認されたら、試験薬物投与を無作為化後の１日目に開始した。試験薬物は、確認された疾患進行、代替的な抗癌治療の開始、許容できない毒性又は同意の撤回が存在した場合に中止した。患者は、進行を通して処置され（緊急の医療介入が必要な急速な腫瘍の進行又は症状の進行を有さない限り）、１２ヵ月の終わりに疾患管理を達成したがフォローアップ中に進行しなかった場合、再処置され得た。
【０１３９】
エンドポイント及び評価
共一次エンドポイントは、ＰＦＳ（盲検下独立中央評価（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ［ＲＥＣＩＳＴ］ｖ１．１による、Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ）［ＢＩＣＲ］により評価）、及び全生存期間（ＯＳ）であった。ＰＦＳは、無作為化から、腫瘍進行、又は進行の非存在下での死の第１の文書化された事象の日までの時間として定義され、ＯＳは、無作為化から死（任意の原因）までの時間として定義された。ＰＦＳは、事前定義された感度分析として、治験担当医師によりＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って評価された。
【０１４０】
二次エンドポイントは、全てＢＩＣＲによる、１２及び１８ヵ月での生存及び無進行の患者の割合、奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、及び死又は遠隔転移までの時間（ＴＴＤＭ）、並びに２４ヵ月でのＯＳ、安全性及び忍容性（ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３を使用して等級付け）、健康関連の生活の質、薬物動態及び免疫原性であった。有効性は、最初の１２ヵ月の８週毎と、その後の１２週毎に評価した。報告された全有効性エンドポイントは、デュルバルマブ又はプラセボのみを用いた処置に関し、即ち以前のｃＣＲＴ治療を含むエンドポイントを総計しなかった。
【０１４１】
患者は、場合によるＰＤ−Ｌ１試験に関する保存記録された（ａｒｃｈｉｖｅｄ）腫瘍組織サンプルを提供したが；登録は、いずれのＰＤ−Ｌ１発現レベル閾値にも制限されなかった。
【０１４２】
統計分析
試験は、２つの共一次エンドポイント、ＰＦＳ又はＯＳのいずれかの分析が統計的に有意な場合、陽性（成功）であると考えられた。一次ＰＦＳ分析について４５８  ＰＦＳ事象を得、一次ＯＳ分析について４９１  ＯＳ事象を得るために、約７０２人の患者が２：１無作為化のために必要であった。試験は、ログランク検定に基づいて、各共一次エンドポイントに関して両側有意レベル２．５％で、０．６７のＰＦＳ  ＨＲを検出するために少なくとも９５％統計力（ｐｏｗｅｒ）及び０．７３のＯＳ  ＨＲを検出するために少なくとも８５％統計力を有することが推定された。ＰＦＳの中間分析は、約３６７の事象が生じた際に計画された。この中間分析において、ＰＦＳ効果はカプランマイヤー法を使用して推定された。ＰＦＳのアーム間比較は、ログランク検定を使用して、年齢、性別及び喫煙歴により層別化して行った。ＰＦＳの感度分析には、進行の決定における評価バイアス、評価時間バイアス及び消耗バイアスの評価、並びにＰＦＳ効果の推定における様々な共変量の調整が含まれていた。応答率は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して推定され、フィッシャーの正確検定を使用して比較された。有効性は、治療企図（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）集団において評価され；安全性は、処置した（ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ）集団において評価された。
【０１４３】
外部の独立データモニタリング委員会（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄａｔａ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＤＭＣ）は、進行中の安全性を評価しており、中間有効性分析を評価した。
【０１４４】
患者及び処置
２０１４年５月〜２０１６年４月に、７１３人のうち７０９人の無作為化患者（９９％）は、地固め療法として≧１用量の試験薬物を受けた（４７３人の患者はデュルバルマブを受け、２３６人はプラセボを受けた；図３）。ベースライン特性は、２つの処置グループ間でよくバランスが取れていた（表１）。
【０１４５】
【表１】
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【０１４６】
2021523879.tif 000007
【０１４７】
全患者の中央値年齢は６４歳であり、大部分は男性であり（７０％）、現在／以前の喫煙者（９１％）であり；４６％の患者は扁平上皮組織学を有した。以前の化学療法もよくバランスが取れていた；各々、デュルバルマブ及びプラセボグループの５５．９％及び５４．４％の患者は、以前にシスプラチンベースの根治的治療計画を受けており、４１．８％及び４３．０％はカルボプラチンベースの治療計画を受けていた（表２）。加えて、２５．８％及び２８．７％は、根治的ｃＣＲＴの前に導入化学療法を受けていた。
【０１４８】
【表２】
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【０１４９】
ｃＣＲＴ前の保存記録された腫瘍サンプル（これは、ｃＣＲＴ後に再評価されなかった）に基づいて、腫瘍細胞上の≧２５％ＰＤ−Ｌ１発現（ＴＣ≧２５％）が、２２％の患者（デュルバルマブグループで２４％及びプラセボグループで１９％）に生じ、ＴＣ＜２５％が４１％（デュルバルマブグループで３９％及びプラセボグループで４４％）に生じ；３７％の患者が不明なＰＤ−Ｌ１状態を有した（表３）。ＥＧＦＲ変異は、６．０％の患者（デュルバルマブグループで６．１％及びプラセボグループで５．９％）に観察されたが、６７．３％の患者の腫瘍はＥＧＦＲ陰性又は野生型（デュルバルマブグループで６６．２％及びプラセボグループで６９．６％）であった；ＥＧＦＲ変異状態は、各々２７．７％及び２４．５％で不明であった（表３）。ＰＤ−Ｌ１発現又はＥＧＦＲ変異状態のいずれにおいても、グループ間の統計的に有意な差（Ｐ＜０．０５）は存在しなかった。
【０１５０】
【表３】
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【０１５１】
この分析のデータカットオフ時間内で、全体の中央値フォローアップは１４．５ヶ月（範囲０．２〜２９．９）であった。受けた注入の中央値は、デュルバルマブグループで２０（範囲１〜２７）及びプラセボグループで１４（範囲１〜２６）であり；６．３％及び５．１％がデータカットオフ時に尚処置を受けていた（表４）。
【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
有効性
ＢＩＣＲにより評価した無作為化からの中央値ＰＦＳは、プラセボで５．６ヵ月（９５％  ＣＩ、４．６−７．８）に対してデュルバルマブで１６．８ヵ月（９５％信頼区間［ＣＩ］、１３．０−１８．１）であった（疾患進行又は死の層別ハザード比［ＨＲ］、０．５２；９５％  ＣＩ、０．３９−０．７０；両側Ｐ＜０．０００１；図１）。１２ヵ月ＰＦＳ率は、デュルバルマブで５５．９％（９５％  ＣＩ、５１．０−６０．４）、及びプラセボで３５．３％（９５％  ＣＩ、２９．０−４１．７）であり、１８ヵ月ＰＦＳ率は、各々、４４．２％（９５％  ＣＩ、３７．７−５０．５）及び２７．０％（９５％  ＣＩ、１９．９−３４．５）であった。ＰＦＳ結果は、治験担当医師の評価によるＰＦＳを含み、事前に特定された感度分析の全てに亘って堅牢且つ一貫していた（層別ＨＲ、０．６１；９５％  ＣＩ、０．５０−０．７６；両側Ｐ＜０．０００１）。
【０１５４】
デュルバルマブによるＰＦＳ利益は、患者の人口統計、ベースライン臨床病理学的特徴、及び以前の処置に対する応答により定義された、事前に特定された全サブグループに亘って一貫して観察された（図２；追加の非予後因子は図４に提示される）。注目すべきことに、デュルバルマブによるＰＦＳ利益は、ｃＣＲＴ前のＰＤ−Ｌ１発現に関係なく観察された（ＴＣ＜２５％の場合、ＨＲ、０．５９；９５％  ＣＩ、０．４３−０．８２、及びＴＣ≧２５％の場合、ＨＲ、０．４１、９５％  ＣＩ：０．２６−０．６５）。ＰＦＳ利益は、非喫煙者及びＥＧＦＲ変異を有する患者でも明らかであった。
【０１５５】
中央値ＴＴＤＭは、プラセボで１４．６ヵ月（９５％  ＣＩ、１０．６−１８．６）に対して、デュルバルマブで２３．２ヵ月（９５％  ＣＩ、２３．２−ＮＲ）であった（ＨＲ、０．５２；９５％  ＣＩ、０．３９−０．６９；両側Ｐ＜０．０００１；図５）。加えて、ＢＩＣＲにより評価した新たな病変の頻度は、デュルバルマブで２０．４％、及びプラセボで３２．１％であり、デュルバルマブでは新たな脳転移の発生率がより低かった（各々、５．５％対１１．０％）（表５）。
【０１５６】
【表５】
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【０１５７】
デュルバルマブによる処置は、ＢＩＣＲに基づいてＯＲＲの臨床的に意味のある改善をもたらした（各々、２８．４％対１６．０％；Ｐ＜０．００１）（表２）；各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた１６．５％及び２７．７％の患者が、進行性疾患を経験した（表６）。中央値ＤｏＲは、プラセボで１３．８ヵ月に対して、デュルバルマブでは達成しなかった（表６；図６）。デュルバルマブに応答した患者のうち、７２．８％が１２及び１８ヵ月の両方で継続的なの応答を有した（表６）。
【０１５８】
【表６】
2021523879.tif 000012
【０１５９】
安全性
任意のグレードの全因果関係のＡＥは、各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた９６．８％及び９４．９％の患者に生じた（表７）。グレード３／４のＡＥは、各々２９．９％及び２６．１％に生じた。最も一般的なグレード３／４のＡＥは肺炎であった（４．４％対３．８％）。ＡＥによる中止は、各々デュルバルマブ及びプラセボグループで１５．４％及び９．８％の患者に生じた。ＡＥによる死は、各々４．４％及び５．６％に生じた（表７）。処置関連のＡＥを表８にまとめる。
【０１６０】
【表７】
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【０１６１】
【表８】
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【０１６２】
デュルバルマブ及びプラセボの中止をもたらした最も高頻度のＡＥは、間質性肺炎／放射線肺炎（６．３％対４．３％）及び肺炎（１．１％対１．３％）であった。任意のグレード（グレード３／４）の間質性肺炎／放射線肺炎が、各々デュルバルマブ及びプラセボで、３３．９％対２４．８％（３．４％対２．６％）に生じ、任意のグレード（グレード３／４）の肺炎が１３．１％対７．７％（４．４％対３．８％）に生じた。
【０１６３】
任意のグレードの、特に興味深いＡＥ（ＡＥＳＩ）が、因果関係にかかわらず、各々デュルバルマブ及びプラセボグループにおいて６６．１％及び４８．７％の患者に報告された。大部分がグレード１／２であり、両方の処置グループにおいてグレード≧３発生率は稀であった（＜１０％）。デュルバルマブ対プラセボについての最も高頻度の任意のグレードのＡＥＳＩは、下痢（１８．３％対１８．８％）、間質性肺炎（１２．６％対７．７％）、発疹（１２．２％対７．３％）及びそう痒（１２．２％対４．７％）であった。付随する処置を必要とするＡＥＳＩは、各々４２．１％及び１７．１％の患者に報告され；ＡＥＳＩに対する処置は、ステロイド（１５．２％対６．８％）、高用量ステロイド（８．８％対５．１％）、内分泌治療（１１．６％対１．３％）及び他の免疫抑制剤（両グループの０．４％）を含んでいた。
【０１６４】
任意のグレードの免疫介在性ＡＥが、因果関係にかかわらず、各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた２４．２％及び８．１％の患者に報告され；グレード３／４の免疫介在性ＡＥが各々３．４％及び２．６％の患者に報告された（表９）。免疫介在性ＡＥに対する処置は、全身ステロイド（１４．３％対５．６％）、高用量ステロイド（８．２％対４．３％）、内分泌治療（１０．７％対１．３％）及び他の免疫抑制剤（両グループの０．４％）を含んでいた。
【０１６５】
【表９】
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【０１６６】
ＡＥ後に、患者は、デュルバルマブによる処置の受容を継続し得る。処置方法は、下記の表１０に開示される。
【０１６７】
【表１０】
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【０１６８】
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【０１６９】
上記に示したように、本方法は、ＰＦＳの共一次エンドポイントを満たすことができた。デュルバルマブは、局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者において、プラセボと比較して、１１カ月を超えるＰＦＳの統計的に有意な及び堅牢な改善を示した（ＨＲ  ０．５２；Ｐ＜０．０００１）。本開示は、任意の癌又は設定において免疫治療により今日まで示される最大の絶対ＰＦＳ利益を表し、これがバイオマーカー非選択集団において達成されることは特に注目すべきである。ＴＣ＜２５％のＰＤ−Ｌ１発現状態を有する患者は、この試験で、ＴＣ≧２５％を有する患者よりも参加者の高い割合を構成した。加えて、デュルバルマブによるＰＦＳ改善は、進行型又は転移性設定での試験に基づいて応答が予想されなかった患者を含む、事前に特定された全サブグループに亘って示された。
【０１７０】
デュルバルマブによるアウトカムは、全ての二次エンドポイントの改善、例えばプラセボと比較して１２％のＯＲＲの臨床的に意味のある改善により証明されるように、臨床的に意味のあるものと示された（Ｐ＜０．００１）。加えて、デュルバルマブによる応答は、プラセボと比較して永続性があった（中央値ＤｏＲは、各々、未到達、対、１３．８ヵ月であった）。デュルバルマブはまた、新たな脳転移のより低い発生率を含む、新たな転移の頻度に対する好適な影響を有した。
【０１７１】
デュルバルマブは、この集団において好適な安全性プロファイルを有し、このことは、より重症の疾患（ステージＩＩＩＢ／ＩＶのＮＳＣＬＣ）を有する患者における、単剤療法としての他の免疫療法及びその既知の安全性プロファイルと一致していた。間質性肺炎／放射線肺炎を含むいくつかの全因果関係ＡＥの発生率は、この試験において、デュルバルマブ及びプラセボの両方でより高かったが、これはこの根治的用量のｃＣＲＴ後の設定では予想外ではなかった。加えて、デュルバルマブによる間質性肺炎／放射線肺炎は、殆ど低いグレードであり、臨床的に重要なグレード３／４事象の発生率は、２つの処置グループ（３．４％対２．６％）の間でよくバランスし、同じ設定で他の試験で報告されたものよりも低かった。本明細書に示したｃＣＲＴ後のデュルバルマブの好適な安全性プロファイルは、他の疾患設定に影響を与え得る。
【０１７２】
前臨床エビデンスは、化学療法及び／又は放射線療法の後にＰＤ−Ｌ１発現が腫瘍細胞内で上方調節され、それにより免疫活性化を弱め得ることを示唆する。従って、腫瘍は、ｃＣＲＴ後に抗ＰＤ−Ｌ１治療に対してより感受性であり得る。本開示は、デュルバルマブによる有効性が、ｃＣＲＴ前のＰＤ−Ｌ１発現状態又は白金ダブレットのタイプにかかわらず観察されたことを示唆する。更に、Ｄｏｖｅｄｉらは、抗ＰＤ−Ｌ１処置と分割放射線療法の、付随するが順次ではない投与が、生存率を改善し得ることを示唆した。しかしながら、本明細書に開示するデータは、ｃＣＲＴ後の４２日以内のデュルバルマブの順次投与の臨床的利益を明らかに示す。
【０１７３】
このデータは、ステージＩＩＩの切除不能なＮＳＣＬＣにおけるｃＣＲＴ後のデュルバルマブによるＰＦＳの統計的に有意な及び臨床的に意味のある改善、並びに管理しやすい安全性プロファイルを示す。非選択患者集団におけるこれらの肯定的な知見は、ベースラインのｃＣＲＴ前の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現にかかわらず、この設定におけるデュルバルマブの潜在的な新たな役割を示唆し、またより一般的には、集学的療法において免疫療法を使用することにより、追加の臨床的利益が達成され得ることを示唆する。
【０１７４】
別の態様
前述の記載から、本明細書に記載される本発明に変更及び修正を行って、それを様々な使用及び状態に採用し得ることが明らかであろう。そのような態様も、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【０１７５】
本明細書の変数の任意の定義における要素のリストの引用は、挙げられた要素の任意の単一の要素又は組み合わせ（又は下位の組み合わせ）としての変数の定義を含む。本明細書における態様の引用は、任意の単一の態様としてのその態様、又は任意の別の態様若しくはその一部との組み合わせでの態様を含む。
【０１７６】
本明細書に言及された全特許及び刊行物は、あたかも独立した各特許及び刊行物が、参照により組み込まれることを特に及び個々に示されるかの如く、それと同じ範囲で参照により組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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