(57)【要約】  本発明は芳香族化合物およびその製造方法と使用に関する。具体的に、以下の一般式（I）で表される化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を公開する。また、上記化合物の製造方法および神経系疾患の治療におけるその使用を公開する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（I）で表される化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021519826.tif 000392
（ただし、
AはCH2またはOである。
N1、N2はそれぞれ独立に0、1、2、3または4である。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C6アルキル基またはC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されてもよい。
R3は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基またはハロゲンで、かつAがCH2で、N1が1である場合、R3は塩素ではない。
各R4は独立に水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1-C4アミド基またはシアノ基で、かつR3およびR4が同時に水素であることがないか、あるいはR3がフッ素である場合、ベンゼン環のほかの位置における置換基がすべて水素であることがないか、またはベンゼン環の5位がフッ素ではない。
ならびに、α位またはβ位の炭素原子の立体配置はそれぞれ独立にR、Sまたは(R,S)でもよい。）
【請求項２】
前記化合物は一般式（I-A）、（I-B）または（I-C）で表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【化２】
2021519826.tif 000393
（式（I-A）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。） 
【化３】
2021519826.tif 000394
（式（I-B）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されてもよい。）
【化４】
2021519826.tif 000395
（式（I-C）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されてもよい。）
【請求項３】
R1、R2はそれぞれ独立に水素、メチル基、エチル基またはアセチル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R3は水素で、
R4はC１-C6ハロアルキル基である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R3はハロゲンで、
R4はC１-C6ハロアルコキシ基である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R3は水素、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R4は水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩は以下の群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【化５】
2021519826.tif 000396
2021519826.tif 000397
2021519826.tif 000398
2021519826.tif 000399
2021519826.tif 000400
2021519826.tif 000401
【請求項９】
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１０】
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項9に記載の薬物組成物の使用であって、神経系関連疾患を治療する薬物の製造における使用。
【請求項１１】
前記神経系関連疾患はうつ病であることを特徴とする請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（1） 前記方法は、
【化６】
2021519826.tif 000402
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物I-1をジカルボン酸ジ-t-ブチルと反応させることにより、化合物I-2を形成する工程、 
b．非プロトン性溶媒において、化合物I-2をトリメチルクロロシランと反応させることにより、化合物I-3を形成する工程、
c．非プロトン性溶媒において、化合物I-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物I-4を形成する工程、 
d．非プロトン性溶媒において、化合物I-4から保護基であるトリメチルシリル基を脱離させることにより、化合物I-5を形成する工程、 
e．極性非プロトン性溶媒において、化合物I-5から保護基であるt-ブトキシカルボニル基を脱離させることにより、化合物I-Aを形成する工程を含むか、 
または
（2） 前記方法は、
【化７】
2021519826.tif 000403
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で、化合物I-Aをアルデヒドと反応させることにより、化合物I-Bを形成する工程を含むか、 
または
（3） 前記方法は、
【化８】
2021519826.tif 000404
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物I-Aをアシルクロリドまたは酸無水物と反応させることにより、化合物III-1を形成する工程、 
b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物III-1から保護基を脱離させることにより、化合物I-Cを形成する工程を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記化合物I-1の製造方法は、
【化９】
2021519826.tif 000405
（各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をニトロ化試薬と触媒の作用下で反応させることにより、化合物IV-2を形成する工程、
b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物IV-2を有機酸または無機酸の作用下で金属還元剤で還元させることにより、化合物I-1を形成する工程を含むか、
または
前記化合物I-1の製造方法は、
【化１０】
2021519826.tif 000406
（各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をハロゲン化試薬と反応させることにより、化合物V-1を形成する工程、
b．非プロトン性溶媒において、化合物V-1をアジ化試薬と反応させることにより、化合物V-2を形成する工程、
c．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物V-2を触媒および水素源の存在下で反応させることにより、化合物I-1を形成する工程を含む
ことを特徴とする請求項12に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記化合物IV-1の製造方法は、
【化１１】
2021519826.tif 000407
（各式において、XはH、BrまたはIでもよい。N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1をエポキシ化合物VI-2と反応させることにより、化合物VI-3を形成する工程、
b．非プロトン性溶媒において、化合物VI-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含むか、
または
前記化合物IV-1の製造方法は、
【化１２】
2021519826.tif 000408
（各式において、XはBrまたはIでもよい。A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1を環状ケトン化合物VII-1と金属含有触媒およびホスフィン含有配位子の触媒で反応させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含む
ことを特徴とする請求項13に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、薬物の分野に関し、具体的に、新規な芳香族化合物およびその製造方法と薬物における生物活性物質としてのうつ関連疾患の治療および/または予防における使用に関する。
【０００２】
［背景技術］
うつ病とは、通常、落ち込み、悲しみ、絶望や気落ちなどを特徴とし、睡眠障害、不安や身体不調などの症状が伴う感情性精神病で、よく見られる深刻な精神疾患として、患者の仕事能力、生活品質に深く影響し、ひいては命を脅かすこともある。多くのストレス要素の増加とともに、うつ病は現代社会の一般疾患、多発疾患になり、その発症率が年々急上昇している。世界保健機関の予測では、全世界のうつ病患者は約3億人で、2020年に、心脳血管疾患に次ぐ二番目の疾患になる可能性がある。
【０００３】
うつ病は、発症機構が複雑で、遺伝、環境、社会などの多くの要素に関わり、不明瞭で、まだ幅広く認められた明確な機構はない。従来の「モノアミン伝達物質仮説」では、中枢におけるノルアドレナリン（NE）またはセロトニン（5-HT）、ドーパミン（DA）などの神経伝達物質の含有量の過剰低下またはその受容体の機能低下がうつ病につながる要因とされている。
【０００４】
現在、抗うつの主な治療手段はまだ主に薬物治療である。抗うつ薬は最初の市販から既に60数年で、作用機構によって、2世代の抗うつ薬に分かれる。第1世代の抗うつ薬は主に三環系抗うつ薬（TCA、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリンなど）およびモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI、モクロベミドなど）である。第1世代の抗うつ薬はうつ病の治療において重大な突破および著しい成績と効果が得られたが、その多くの不良反応によって臨床への使用が制限されている。大多数の第2世代の抗うつ薬は主に中枢神経伝達物質に作用し、たとえば選択的セロトニン（5-HT）再取り込み阻害薬（SSRI、フロキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンなど）、選択的ノルアドレナリン（NE）再取り込み阻害薬（NaRI、レボキセチン）、5-HTおよびNE再取り込み阻害薬（SNRI、ベンラファキシン、デュロキセチンなど）、NEおよび5-HT特異性再取り込み阻害薬（NaSSA、ミルタザピン）などがある。第1世代の抗うつ薬と比べ、より良い薬物動態学および薬効動態学の性質を有し、治療効果が良く、安全性が高く、服用が便利で、医者および患者に好まれ、現在、うつ障害を治療する第一選択薬になっている。しかし、同時にこれらの薬物に以下のように大きな欠陥が存在する。1．効果の発現が遅く、通常、顕著な治療効果が発現するには、2〜4週間、ひいてはより長い時間が必要である。2．治療応答率が低く、約1/3のみの患者は初回の薬物治療に応答するが、約2/3の患者は多くの抗うつ薬を試してから初めて応答する。特に自殺傾向がある大うつ病性障害（MDD）患者は、既存のすべての抗うつ薬に対して効果の発現が遅い（顕著な治療効果が発現するには、2〜4週間が必要である）といった欠陥があり、高い自殺リスクがある患者に非常に不利である。
【０００５】
ケタミン（Ketamine）は従来の麻酔薬として臨床において既に50数年使用されてきた。しかし、後続の研究（Arch Gen Psychiatry，2006；63(8): 856-864）では、麻酔域下用量のケタミンは治療抵抗性うつ病（TRD）患者に対して速くて（数時間）、顕著でかつ比較的に長時間（約1週間）持続する抗うつ効果を有することが見出されてから、初めて臨床で注目されてきた。現在、ジョンソン・エンド・ジョンソン社によって開発されたエスケタミン（esketamine）はIII期臨床研究に入っており、そしてそれぞれ治療抵抗性うつ病および自殺リスクが高い大うつ病性障害の面において、FDAから画期的治療薬指定（BTD）を受けた。
【０００６】
ケタミンは速くて持続的な抗うつ効果を示すが、自身にもその臨床への使用に影響する問題がある。1．副作用：精神病様、分離性副作用および呼吸抑制副作用を含む。長期間の使用は尿道機能失調、ひいては腎不全につながる。2．経口投与の生物的利用能が低いため、経口投与は困難である。3．多幸感、幻覚を引き起こし、嗜癖性がある。臨床で一般的に使用される場合、ケタミンのこのような副作用は許容されない。
【０００７】
2016年5月に、Zanosらによって発表された研究の成果(Nature, 2016, 533, 481-486)では、ケタミンの速くて持続的な抗うつ効果はケタミン自身ではなく、主にその代謝物である(2R,6R)-HNKによるものである。現在、当該化合物が速い抗うつ効果の機構はまだ明らかではないが、AMPAR受容体を作動させることによって抗うつ効果を果たす可能性がある。
【０００８】
(2R,6R)-HNKは即効でうつ病を治療するという望ましい特徴を有するが、たとえば、当該化合物の薬らしさが良くない、マウスにおける代謝の性質が好ましくない、T1/2＜1h、クリアランスが速い、血漿暴露量が高くない、抗うつ活性が弱い、薬物の中枢神経系における分布量が高くないといった多くの不足があるため、そのまま薬物として開発することが困難である。
【０００９】
そのため、臨床では、即効で、治療効果が確実で、安全性が高い、新規な抗うつ薬が切望されている。
［発明の概要］
本発明の目的は、新規な構造で、速くて長く持続する抗うつ活性を有し、かつ薬らしさが良い化合物にある。
【００１０】
本発明の第一の側面では、以下の一般式Iで表される化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
【化１】
2021519826.tif 000002
【００１２】
（ただし、
AはCH2またはOである。
N1、N2はそれぞれ独立に0、1、2、3または4である。
【００１３】
R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C6アルキル基またはC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。
【００１４】
R3は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基またはハロゲンで、かつAがCH2で、N1が1である場合、R3は塩素ではない。
【００１５】
R4は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1-C4アミド基またはシアノ基で、かつR3およびR4が同時に水素であることがないか、あるいはR3がフッ素である場合、ベンゼン環のほかの位置における置換基がすべて水素であることがないか、またはベンゼン環の5位がフッ素ではない。
【００１６】
ならびに、α位またはβ位の炭素原子の立体配置はそれぞれ独立にR、Sまたは(R,S)でもよい。）
もう一つの好適な例において、前記化合物は一般式（I-A）、（I-B）または（I-C）で表される化合物である。
【００１７】
【化２】
2021519826.tif 000003
【００１８】
（式（I-A）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。） 
【００１９】
【化３】
2021519826.tif 000004
【００２０】
（式（I-B）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
【００２１】
【化４】
2021519826.tif 000005
【００２２】
（式（I-C）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
もう一つの好適な例において、AはCH2である。
【００２３】
もう一つの好適な例において、N1は1である。
もう一つの好適な例において、N2は0、1または2でもよい。
もう一つの好適な例において、R1、R2はそれぞれ独立に水素、メチル基、エチル基またはアセチル基である。
【００２４】
もう一つの好適な例において、N2は1で、
R3は水素で、
R4はC１-C6ハロアルキル基で、
R4はベンゼン環の4位に位置する。
【００２５】
もう一つの好適な例において、N2は1で、
R3はハロゲンで、
R4はC１-C6ハロアルコキシ基で、
R4はベンゼン環の3位に位置する。
【００２６】
もう一つの好適な例において、R3は水素、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基である。
もう一つの好適な例において、R4は水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基である。
【００２７】
もう一つの好適な例において、前記化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩は以下の群から選ばれる。
【００２８】
【表１】
2021519826.tif 000006
2021519826.tif 000007
2021519826.tif 000008
2021519826.tif 000009
2021519826.tif 000010
2021519826.tif 000011
【００２９】
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
【００３０】
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、あるいは第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、神経系関連疾患を治療する薬物の製造における使用を提供する。
【００３１】
もう一つの好適な例において、前記神経系関連疾患はうつ病である。
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（1） 前記方法は、
【００３２】
【化５】
2021519826.tif 000012
【００３３】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物I-1をジカルボン酸ジ-t-ブチルと反応させることにより、化合物I-2を形成する工程、 
b．非プロトン性溶媒において、化合物I-2をトリメチルクロロシランと反応させることにより、化合物I-3を形成する工程、
c．非プロトン性溶媒において、化合物I-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物I-4を形成する工程、 
d．非プロトン性溶媒において、化合物I-4から保護基であるトリメチルシリル基を脱離させることにより、化合物I-5を形成する工程、 
e．極性非プロトン性溶媒において、化合物I-5から保護基であるt-ブトキシカルボニル基を脱離させることにより、化合物I-Aを形成する工程を含むか、 
あるいは、（2） 前記方法は、
【００３４】
【化６】
2021519826.tif 000013
【００３５】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で、化合物I-Aをアルデヒドと反応させることにより、化合物I-Bを形成する工程を含むか、 
あるいは、（3） 前記方法は、
【００３６】
【化７】
2021519826.tif 000014
【００３７】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物I-Aをアシルクロリドまたは酸無水物と反応させることにより、化合物III-1を形成する工程、 
b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物III-1から保護基を脱離させることにより、化合物I-Cを形成する工程を含む
方法を提供する。
【００３８】
もう一つの好適な例において、
前記化合物I-1の製造方法は、
【００３９】
【化８】
2021519826.tif 000015
【００４０】
（各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をニトロ化試薬と触媒の作用下で反応させることにより、化合物IV-2を形成する工程、
b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物IV-2を有機酸または無機酸の作用下で金属還元剤で還元させることにより、化合物I-1を形成する工程を含むか、
あるいは、前記化合物I-1の製造方法は、
【００４１】
【化９】
2021519826.tif 000016
【００４２】
（各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をハロゲン化試薬と反応させることにより、化合物V-1を形成する工程、
b．非プロトン性溶媒において、化合物V-1をアジ化試薬と反応させることにより、化合物V-2を形成する工程、
c．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物V-2を触媒および水素源の存在下で反応させることにより、化合物I-1を形成する工程を含む。
【００４３】
もう一つの好適な例において、
前記化合物IV-1の製造方法は、
【００４４】
【化１０】
2021519826.tif 000017
【００４５】
（各式において、XはH、BrまたはIでもよい。N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1をエポキシ化合物VI-2と反応させることにより、化合物VI-3を形成する工程、
b．非プロトン性溶媒において、化合物VI-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含むか、
あるいは、前記化合物IV-1の製造方法は、
【００４６】
【化１１】
2021519826.tif 000018
【００４７】
（各式において、XはBrまたはIでもよい。A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1を環状ケトン化合物VII-1と金属含有触媒およびホスフィン含有配位子の触媒で反応させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含む。
【００４８】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
［具体的な実施形態］
本願の発明者は、幅広く薬物設計、化学合成、構造試験などの実験・研究を行ったところ、一連の新規な構造で、構造が一般式（I）で表される系列化合物を合成し、そして最も代表的な抗うつ薬効実験であるマウス強制水泳実験、代謝研究などの科学実験により、初めて、以下の一般式（I）で表される化合物が即効で、強力で持久的な抗うつ活性、優れた薬らしさを有し、特に抗うつ薬としてうつ病および神経系関連疾患の治療に適することを見出した。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【００５０】
［用語］
本明細書で用いられるように、「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、同じように、「C1-C4アルキル基」とは、炭素原子を1〜4個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などの類似の基が挙げられる。
【００５１】
本明細書で用いられるように、用語「C1-C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基などの類似の基が挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いられるように、「C1-C4エステル基」とは、-C1-C4アルキル-(C=O)-O-または-(C=O)-O-C1-C4アルキル-である。
本明細書で用いられるように、「C1-C4アミド基」とは、-C1-C4アルキル-(C=O)-NH-または-(C=O)-NH-C1-C4アルキル-である。
【００５３】
本明細書で用いられるように、「ハロ」とは1個または複数個のハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）原子で置換されることである。
［本発明化合物］
本発明の化合物は一般式（I）で表される化合物で、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩も含む。
【００５４】
なお、本発明において、前記化合物の配置は、R、Sまたは(R,S)からなる群から選ばれてもよい。
本発明の化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、例えば、反応物、溶媒、酸、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間などが以下の記述に限定されない。本発明の化合物は本明細書で説明された、または当業者に既知の各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができる。
【００５５】
本発明の一般式（I）の化合物は、好適な反応式（1）、反応式（2）または反応式（3）の方法によって製造することができる。
反応式（1）：
【００５６】
【化１２】
2021519826.tif 000019
【００５７】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物I-1をジカルボン酸ジ-t-ブチルと、無機塩基または有機塩基の存在下で、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、室温〜100℃で反応させ、化合物I-2を得る。前記の無機塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムでもよい。前記の有機塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7でもよい。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドでもよい。
【００５８】
b．化合物I-2をトリメチルクロロシランと不活性ガスの保護下で、非プロトン性溶媒において、-80℃〜室温および有機塩基の条件で反応させ、化合物I-3を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランでもよい。前記の有機塩基はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウムでもよい。前記の不活性ガスは窒素ガスまたはアルゴンガスでもよい。
【００５９】
c．化合物I-3を非プロトン性溶媒において、-40℃〜室温の条件で、酸化剤で酸化させ、化合物I-4を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムでもよい。前記の酸化剤はm-クロロ過安息香酸、過酸化水でもよい。
【００６０】
d．化合物I-4を非プロトン性溶媒において、0℃〜室温の条件で、フッ素含有試薬で保護基であるトリメチルシリル基を脱離させ、化合物I-5を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムでもよい。前記のフッ素含有試薬はテトラブチルアンモニウムフルオリドでもよい。
【００６１】
e．化合物I-5から有機酸または無機酸の作用下で、極性非プロトン性溶媒において、0℃〜室温の条件で、保護基であるt-ブトキシカルボニル基を脱離させ、化合物I-Aを得る。前記の有機酸または有機塩基は塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸でもよい。前記極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランまたはジクロロメタンでもよい。
【００６２】
反応式（2）：
【００６３】
【化１３】
2021519826.tif 000020
【００６４】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
a．化合物I-Aをアルデヒドとプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で反応させ、アミノ基に置換基がある化合物I-Bを得る。前記のアルデヒドはC1-C6のアルキルアルデヒド、ベンズアルデヒド、p-メトキシベンズアルデヒドでもよい。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンでもよい。前記の触媒はPd/C、Pd(OH)2/Cでもよい。前記の水素源は水素ガスでもよい。
【００６５】
反応式（3）：
【００６６】
【化１４】
2021519826.tif 000021
【００６７】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1〜2個で置換されてもよい。）
a．化合物I-Aをアシルクロリドまたは酸無水物と、非プロトン性溶媒において、0℃〜室温および有機塩基の条件で反応させ、化合物III-1を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルでもよい。前記の有機塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、ピリジンでもよい。前記のアシルクロリドはC2-C6のアルキルアシルクロリドでもよい。前記の酸無水物はC4-C12のアルキル酸無水物でもよい。
【００６８】
b．化合物III-1からプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、有機塩基または無機塩基の作用下で、化合物I-Cを得る。前記プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンでもよい。前記有機塩基または無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア水、アンモニア・メタノール溶液でもよい。
【００６９】
中間体I-1は、反応式（4）または反応式（5）の方法によって製造することができる。
反応式（4）
【００７０】
【化１５】
2021519826.tif 000022
【００７１】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物IV-1をニトロ化試薬と触媒の作用下で、不活性ガスによる保護および50℃〜130℃の条件で、非プロトン性溶媒において反応させ、化合物IV-2を得る。前記のニトロ化試薬は硝酸セリウムアンモニウム、硝酸でもよい。前記の触媒は酢酸銅でもよい。前記の非プロトン性溶媒は1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリルでもよい。前記の不活性ガスは窒素ガス、アルゴンガスでもよい。
【００７２】
b．化合物IV-2をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、有機酸または無機酸の作用下で、金属還元剤で還元させて化合物I-1を得る。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンでもよい。前記の有機酸または有機塩基は酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸でもよい。前記の金属還元剤は亜鉛粉、鉄粉でもよい。
【００７３】
反応式（5）
【００７４】
【化１６】
2021519826.tif 000023
【００７５】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物IV-1をハロゲン化試薬とラジカル開始剤および酸があるか、ない作用下で、非プロトン性溶媒において50℃〜120℃の条件で反応させ、化合物V-1を得る。前記のハロゲン化試薬はN-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、液体臭素でもよい。前記のラジカル開始剤はアゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルでもよい。前記の非プロトン性溶媒は四塩化炭素でもよい。反応系に酸を入れる場合、前記の酸はトリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸でもよい。
【００７６】
b．化合物V-1をアジ化試薬と非プロトン性溶媒において室温〜80℃で反応させ、化合物V-2を得る。前記の非プロトン性溶媒はN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランでもよい。前記のアジ化試薬はアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドでもよい。
【００７７】
c．化合物V-2をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で反応させ、化合物I-1を得る。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンでもよい。前記の触媒はPd/C、Pd(OH)2/Cでもよい。前記の水素源は水素ガスでもよい。
【００７８】
中間体IV-1は、反応式（6）または反応式（7）の方法によって製造することができる。
反応式（6）
【００７９】
【化１７】
2021519826.tif 000024
【００８０】
（ただし、XはH、BrまたはIでもよい。N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物VI-1をエポキシ化合物VI-2と有機塩基およびルイス酸の作用下で、不活性ガスによる保護および-100℃〜室温の条件で、非プロトン性溶媒において反応させて化合物VI-3を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランでもよい。前記有機塩基はブチルリチウムでもよい。前記のルイス酸は三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル、四塩化チタンでもよい。前記不活性ガスは窒素ガスまたはアルゴンガスでもよい。
【００８１】
b．化合物VI-3を非プロトン性溶媒において、酸化剤で酸化させ、化合物IV-1を得る。前記の非プロトン性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチルでもよい。前記の酸化剤はデス・マーチン酸化剤、クロロクロム酸ピリジニウムでもよい。
【００８２】
反応式（7）
【００８３】
【化１８】
2021519826.tif 000025
【００８４】
（ただし、XはBrまたはIでもよい。A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物VI-1を環状ケトン化合物VII-1と金属パラジウム含有触媒およびホスフィン含有配位子の触媒で、塩基性条件および非プロトン性溶媒において、不活性ガスによる保護下で室温〜140℃の条件で2〜48時間反応させ、化合物IV-1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は酢酸パラジウム[Pd(OAc)2]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[Pd2(dba)3]、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム[Pd(dba)2]でもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン[Xantphos]、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル[BINAP]または1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン[dppf]でもよい。前記の塩基性条件に使用される塩基は炭酸セシウム、ナトリウム-t-ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよい。前記非プロトン性溶媒は1,4-ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよい。前記不活性ガスは窒素ガスまたはアルゴンガスでもよい。
【００８５】
化合物I-1の単一配置は以下のような方法によって分割することができる。
【００８６】
【化１９】
2021519826.tif 000026
【００８７】
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物I-1を単一配置のキラル性酸とプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において塩を形成させ、得られた塩をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において複数回再結晶させ、化合物I-1の単一配置の化合物のキラル性酸塩を得る。得られた化合物I-1の単一配置の化合物のキラル性酸塩を塩基で遊離させ、化合物I-1の単一配置の化合物を得る。前記の単一配置のキラル性酸は単一配置の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンファースルホン酸、イブプロフェン、マンデル酸でもよい。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、1,4-ジオキサン、アセトン、2-ブタノン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールでもよい。
【００８８】
相応するもう一つの化合物I-1の単一配置の化合物は相応するもう一つの単一配置のキラル性酸で類似する方法によって得ることができる。
前記薬学的に許容される塩は一般式（I）の化合物（たとえば一般式（I-A）の化合物または一般式（I-B）の化合物）と無機酸や有機酸などで形成される塩である。好ましくは、塩の形成に適切な無機酸は塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、またはリン酸で、塩の形成に適切な有機酸はギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸である。
【００８９】
前記の化合物Iの薬学的に許容される塩は以下のような方法によって製造することができる。式Iの化合物（たとえば化合物I-AまたはI-B）または一般式I-5の化合物を様々な有機酸または無機酸と非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において反応させ、相応する化合物Iの有機酸塩または無機酸塩を得る。
【００９０】
前記の非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンでもよい。前記の有機酸または無機酸は塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、またはリン酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸でもよい。
【００９１】
本発明の主な利点は以下の通りである。
本発明は、新規な構造で、速くて長く持続する抗うつ活性を有し、かつ薬らしさが良い化合物を提供する。
【００９２】
本発明の化合物は、代謝性質がより良く、半減期が大幅に延長し、クリアランスが低下し、血漿暴露量、脳分布量が顕著に向上し、即効で、持久的な治療効果を持つ新規な抗うつ薬としての開発が期待されている。
【００９３】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
【００９４】
すべての実施例において、1H NMRは核磁気共鳴装置Varian Mercury 300またはVarian Mercury 400で記録され、化学シフトがδ(ppm)で表示された。分離はシリカゲルを使用し、説明が無い限り、200〜300メッシュで、溶離液の配合比率はすべて体積比である。
【００９５】
［製造実施例］
実施例1：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-o-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物1）の製造
【００９６】
【化２０】
2021519826.tif 000027
【００９７】
工程a：化合物1-aの製造
【００９８】
【化２１】
2021519826.tif 000028
【００９９】
2-ブロモトルエン(13 g，76 mmol)を乾燥THF(120 mL)に溶解させ、Arによる保護で、液体窒素・エタノールで-90℃に冷却し、n-BuLi(31.92 mL，79.8 mmol)を30分間で滴下した。-90℃で30min撹拌した後、さらにエポキシシクロヘキサン(8.49 mL, 83.6 mmol)および三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液(10.55 mL, 83.6 mmol)を滴下し、続いて液体窒素・エタノールにおいて1.5時間撹拌した。TLC(EA:PE=1:5)によって反応をモニタリングし、反応完了後、飽和NH4Cl溶液(100 mL)で反応をクエンチングし、H2O(150 ml)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(150 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:30〜1:5)にかけ、8.25 gの黄色の油状物を得たが、収率が57.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 1H). MS (M+Na)+: 213.
工程b：化合物1-bの製造
【０１００】
【化２２】
2021519826.tif 000029
【０１０１】
化合物1-a(5.6 g，29.45 mmol)をDCM（30mL）に溶解させ、氷浴で冷却し、デス・マーチン酸化剤(16.24 g, 38.29 mmol)を分けて入れ、添加完了後、室温に昇温させて3時間撹拌した。反応完了後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(100 mL)を入れて反応をクエンチングし、さらに飽和NaHCO3溶液(100 mL)を入れて中和し、ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:90)にかけ、4.49 gの黄色の油状物を得たが、収率が81.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.10 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 18.8, 13.2, 8.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H)。MS (M+Na)+：211.
工程c：化合物1-cの製造
【０１０２】
【化２３】
2021519826.tif 000030
【０１０３】
化合物1-b(2.17 g,11.52 mmol)を1,2-ジクロロエタン(30 mL)に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム(12.65 g，23.0,7 mmol)および酢酸銅(419 mg，2.30,7 mmol)を入れ、Arによる保護で、80℃油浴において7時間撹拌した。反応完了後、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:10)にかけ、1.375 gの黄色の油状物を得たが、収率が51.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.89 (ddd, J= 14.7, 11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 13.0, 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (ddt, J = 14.7, 11.1, 5.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+：256.
工程d：化合物1-dの製造
【０１０４】
【化２４】
2021519826.tif 000031
【０１０５】
化合物1-c(1.37 g，5.87 mmol)を酢酸(6 mL)に溶解させ、亜鉛粉(3.08 g，47.04 mmol)を入れ、Arによる保護で、室温の条件において一晩撹拌した。ろ過し、減圧で蒸発で低沸点溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH＞7になるように調整し、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=30:70)にかけ、708 mgの黄色の油状物を得たが、収率が58.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.79 (dddd, J = 17.0, 13.1, 6.5, 2.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H)。MS (M+H)+：204.
工程e：化合物1-eの製造
【０１０６】
【化２５】
2021519826.tif 000032
【０１０７】
化合物1-d(700 mg, 3.44 mmol)をトルエン(5mL)に溶解させ、K2CO3(1.43 g, 10.35 mmol)およびBoc酸無水物(1.13 g, 5.175 mmol)を入れ、90℃の条件において3時間撹拌した。H2O(20 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(15 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:90)にかけ、935 mgの無色の油状物を得たが、収率が89.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 25.3, 11.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).MS (M+Na)+:326.
工程f：化合物1-fの製造
【０１０８】
【化２６】
2021519826.tif 000033
【０１０９】
工程1：化合物1-e(930 mg, 3.07 mmol)を乾燥THF(6 mL)に溶解させ、-78℃に冷却し、Arガスによる保護で、LDA(4.6 mL，9.21 mmol)を滴下し、滴下完了後、-78℃で30 min撹拌し、さらにTMSCl(1.17 mL，9.21 mmol)を入れた。続いて30 min撹拌した後、室温に昇温させて1時間反応させた。飽和NH4Cl溶液(20 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(15 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留で溶媒を除去して粗製品を得た。
【０１１０】
工程2：得られた粗製品をDCM(5 mL)に溶解させ、-20℃に冷却し、Arによる保護で、m-CPBA(1.25 g，6.14 mmol)を入れ、-20℃で撹拌して30 min反応させた後、室温に昇温させて1時間撹拌した。反応完了後、飽和のNa2SO3溶液(20 mL)および飽和のNaHCO3溶液(20 mL)を入れ、DCMで抽出し(20 mL×3)、有機相を合併し、回転乾燥で溶媒を除去し、粗製品を得た。
【０１１１】
工程3：粗製品をTHF(3 mL)に溶解させ、氷浴で冷却し、THF(2 mL)に溶解させたTBAF(1.16 g, 3.684 mmol)溶液を滴下し、反応完了後、飽和NaHCO3溶液(15 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液でアンプルを調製してカラムクロマトグラフィー(EA:PE=20:80)にかけ、634 mgの黄色の油状物を得たが、収率が64.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 24.9, 9.9 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 24.5, 14.3, 8.6 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 25.6, 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H)。MS (M+Na)+：342.
工程g：化合物1の製造
【０１１２】
【化２７】
2021519826.tif 000034
【０１１３】
化合物1-f(140 mg，0.44 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を入れ、室温の条件において1.5時間撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3(10 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液でアンプルを調製してカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)にかけ、82 mgの無色の油状物を得たが、収率が85.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.34 (dtd, J = 9.6, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.73 (tdd, J = 9.7, 6.6, 3.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 24.9, 12.4, 5.1 Hz, 1H). MS(M+H)+：220.1
実施例2：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物2）の製造
【０１１４】
【化２８】
2021519826.tif 000035
【０１１５】
工程a：化合物2-aの製造
【０１１６】
【化２９】
2021519826.tif 000036
【０１１７】
m-ブロモトルエン(13.2g，77.17 mmol)、エポキシシクロヘキサン(8.3g，84.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、10.95 gの黄色油状の液体を得たが、収率が74.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.12 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 4H). MS(M+Na)+：213.1
工程b：化合物2-bの製造
【０１１８】
【化３０】
2021519826.tif 000037
【０１１９】
化合物2-a(1.53g，8.04 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.33gの黄色油状の液体を得たが、収率が88.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 18.4, 7.2 Hz, 2H). MS(M+Na)+：211.1
工程c：化合物2-cの製造
【０１２０】
【化３１】
2021519826.tif 000038
【０１２１】
化合物2-b(1.33 g, 7.06 mmol)をCCl4(15 mL)に溶解させ、NCS(1.23 g, 9.21 mmol)、AIBN(116 mg，0.71 mmol)およびTFA(3滴)を入れ、Arによる保護で、60℃で16 h撹拌した。反応完了後、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)にかけ、1.2 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が76.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.98 (ddd, J = 14.5, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (ddd, J = 10.9, 9.4, 5.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H). MS(M+Na)+：245.1
工程d：化合物2-dの製造
【０１２２】
【化３２】
2021519826.tif 000039
【０１２３】
化合物2-c(955 mg，4.29 mmol)をDMSO(10mL)に溶解させ、NaN3(559mg，8.6 mmol)を入れ、室温の条件において3時間撹拌した。水(50 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(30 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)にかけ、707 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が71.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H). MS (M+Na)+：252.1
工程e：化合物2-eの製造
【０１２４】
【化３３】
2021519826.tif 000040
【０１２５】
化合物2-d(707 mg, 3.08 mmol)をメタノール(8 mL)に溶解させ、Pd(OH)2(70 mg)を入れ、H2に置換し、室温の条件において2時間撹拌した。ろ過し、ろ液から減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、588 mgの黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：204.1
工程f：化合物2-fの製造
【０１２６】
【化３４】
2021519826.tif 000041
【０１２７】
粗製品の化合物2-e(588 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、773 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が82.6％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.74 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+：326.1
工程g：化合物2-gの製造
【０１２８】
【化３５】
2021519826.tif 000042
【０１２９】
化合物2-f(773 mg，2.55 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、591 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が72.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.11 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+：342.1
工程h：化合物2の製造
【０１３０】
【化３６】
2021519826.tif 000043
【０１３１】
化合物2-g(168 mg，0.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、101 mgの無色の油状物を得たが、収率が87.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.52 (qd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H). MS (M+H)+：220.1
実施例3：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物3）の製造
【０１３２】
【化３７】
2021519826.tif 000044
【０１３３】
工程a：化合物3-aの製造
【０１３４】
【化３８】
2021519826.tif 000045
【０１３５】
m-フルオロブロモベンゼン(9.63 g，55.03 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.94 g，60.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.21 gの黄色油状の液体を得たが、収率が76.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 16.8, 9.1 Hz, 2H), 3.64 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 4H). MS(M+Na)+：217
工程b：化合物3-bの製造
【０１３６】
【化３９】
2021519826.tif 000046
【０１３７】
化合物3-a(1.829 g，9.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.303 gの黄色油状の液体を得たが、収率が72.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 18.4, 7.3, 4.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). MS (M+Na)+:215.
工程c：化合物3-cの製造
【０１３８】
【化４０】
2021519826.tif 000047
【０１３９】
化合物3-b(1.275 g，6.63 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、565 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が35.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.4, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.93 (tdd, J = 9.6, 7.4, 3.6 Hz, 3H), 1.79 (ddd, J = 13.1, 9.1, 4.5 Hz, 1H). MS(M+Na)+：260
工程d：化合物3-dの製造
【０１４０】
【化４１】
2021519826.tif 000048
【０１４１】
化合物3-c(540 mg，2.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、394 mgの黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。
【０１４２】
工程e：化合物3-eの製造
【０１４３】
【化４２】
2021519826.tif 000049
【０１４４】
粗製品の化合物3-d(394 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、456 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が65.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:330.
工程f：化合物3-fの製造
【０１４５】
【化４３】
2021519826.tif 000050
【０１４６】
化合物3-e(300 mg，0.98 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、150 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が47.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (tt, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 20.1, 13.4, 5.3 Hz, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:346.
工程g：化合物3の製造
【０１４７】
【化４４】
2021519826.tif 000051
【０１４８】
化合物3-f(140 mg，0.43 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、88 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が90.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 27.8, 12.8, 8.2 Hz, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H). MS (M+H)+：224.
実施例4：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-p-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物4）の製造
【０１４９】
【化４５】
2021519826.tif 000052
【０１５０】
工程a：化合物4-aの製造
【０１５１】
【化４６】
2021519826.tif 000053
【０１５２】
p-フルオロブロモベンゼン(5 g，28.57 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.08 g，31.38 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、3.91gの黄色油状の液体を得たが、収率が70.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 4H). MS(M+Na)+：217
工程b：化合物4-bの製造
【０１５３】
【化４７】
2021519826.tif 000054
【０１５４】
化合物4-a(3.91 g，20.13 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、3.01gの黄色油状の液体を得たが、収率が77.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (tt, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.82 - 3.37 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). MS (M+H)+：193.1
工程c：化合物4-cの製造
【０１５５】
【化４８】
2021519826.tif 000055
【０１５６】
化合物4-b(500 mg，2.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、200 mgの白色の固体を得たが、収率が32.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.5, 9.8, 3.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 17.1, 8.9, 5.5 Hz, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H). MS(M+Na)+：260
工程d：化合物4-dの製造
【０１５７】
【化４９】
2021519826.tif 000056
【０１５８】
化合物4-c(200 mg，2.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、142 mgの黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。
【０１５９】
工程e：化合物4-eの製造
【０１６０】
【化５０】
2021519826.tif 000057
【０１６１】
粗製品の化合物4-d(142 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、198 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が76.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 15.6, 10.2 Hz, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 9H). MS (M+Na)+：330.1.
工程f：化合物4-fの製造
【０１６２】
【化５１】
2021519826.tif 000058
【０１６３】
化合物4-e(198 mg，0.64 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、63 mgの白色の固体粉末を得たが、収率が30.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:346.
工程g：化合物4の製造
【０１６４】
【化５２】
2021519826.tif 000059
【０１６５】
化合物4-f(61 mg，0.19 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、36 mgの無色油状の液体を得たが、収率が85.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H). MS (M+H)+：224.
実施例5：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物5）の製造
【０１６６】
【化５３】
2021519826.tif 000060
【０１６７】
工程a：化合物5-aの製造
【０１６８】
【化５４】
2021519826.tif 000061
【０１６９】
o-メトキシブロモベンゼン(12 g，64.16 mmol)、エポキシシクロヘキサン(6.98 g，71.12 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.6 gの無色油状の液体を得たが、収率が72.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 3H). MS (M+H)+：229.1
工程b：化合物5-bの製造
【０１７０】
【化５５】
2021519826.tif 000062
【０１７１】
化合物5-a(2.7 g，13.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.18 gの白色の固体を得たが、収率が81.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 17.0, 9.4, 5.6 Hz, 2H). MS(M+H)+：205.1
工程c：化合物5-cの製造
【０１７２】
【化５６】
2021519826.tif 000063
【０１７３】
化合物5-b(4 g，19.6 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、2.08 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が44.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.78 (ddd, J = 20.3, 12.4, 3.7 Hz, 1H). MS (M+H)+:239.0
工程d：化合物5-dの製造
【０１７４】
【化５７】
2021519826.tif 000064
【０１７５】
化合物5-c(2 g，8.4 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、1.78 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が86.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (dddd, J = 14.0, 5.4, 3.3, 2.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H). MS (M+Na)+：268
工程e：化合物5-eの製造
【０１７６】
【化５８】
2021519826.tif 000065
【０１７７】
化合物5-d(1.78 g，7.26 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、1.02 gの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：220.1
工程f：化合物5-fの製造
【０１７８】
【化５９】
2021519826.tif 000066
【０１７９】
粗製品の化合物5-e(1.02g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.34 gの黄色油状の液体を得たが、収率が57.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (s, 9H). MS (M+Na)+:342.1
工程g：化合物5-gの製造
【０１８０】
【化６０】
2021519826.tif 000067
【０１８１】
化合物5-f(600 mg，1.88 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、409 mgの白色の固体を得たが、収率が64.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.43 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:358.1
工程h：化合物5の製造
【０１８２】
【化６１】
2021519826.tif 000068
【０１８３】
化合物5-g(202 mg，0.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、132 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が93.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 13.8, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 19.8, 12.0, 6.2 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.1
実施例6：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物6）の製造
【０１８４】
【化６２】
2021519826.tif 000069
【０１８５】
工程a：化合物6-aの製造
【０１８６】
【化６３】
2021519826.tif 000070
【０１８７】
m-メトキシブロモベンゼン(15 g，80.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(8.66 g，88.23 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、14.99 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が90.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.1, 10.0, 3.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H). MS(M+H)+：229.1
工程b：化合物6-bの製造
【０１８８】
【化６４】
2021519826.tif 000071
【０１８９】
化合物6-a(10 g，48.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、8.53 gの黄色油状の液体を得たが、収率が86.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H). MS (M+Na)+:227.
工程c：化合物6-cの製造
【０１９０】
【化６５】
2021519826.tif 000072
【０１９１】
化合物6-b(5 g，24.48 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、3.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が59.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 3H).MS (M+Na)+:261.
工程d：化合物6-dの製造
【０１９２】
【化６６】
2021519826.tif 000073
【０１９３】
化合物6-c(235 mg，0.98 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、145 mgの無色油状の液体を得たが、収率が60.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.9, 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H).MS (M+Na)+:268.
工程e：化合物6-eの製造
【０１９４】
【化６７】
2021519826.tif 000074
【０１９５】
化合物6-d(145 mg，0.59 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、140 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：220.1
工程f：化合物6-fの製造
【０１９６】
【化６８】
2021519826.tif 000075
【０１９７】
粗製品の化合物6-e(140 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、169 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が89.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:342.
工程g：化合物6-gの製造
【０１９８】
【化６９】
2021519826.tif 000076
【０１９９】
化合物6-f(1.2 g，3.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、428 mgの黄色の油状物を得たが、収率が33.97％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.3, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:358.
工程h：化合物6の製造
【０２００】
【化７０】
2021519826.tif 000077
【０２０１】
化合物6-g(243 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、155 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が91.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 4.22 (dd, J= 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.53 (ddd, J = 18.7, 12.2, 6.5 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.
実施例7：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物7）の製造
【０２０２】
【化７１】
2021519826.tif 000078
【０２０３】
工程a：化合物7-aの製造
【０２０４】
【化７２】
2021519826.tif 000079
【０２０５】
1-ブロモ-3-トリフルオロメトキシベンゼン(5 g，20.75 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.24 g，22.82 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.1 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が75.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 1H). MS(M+H)+：229.1
工程b：化合物7-bの製造
【０２０６】
【化７３】
2021519826.tif 000080
【０２０７】
化合物7-a(4.1 g，15.75 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.47 gの黄色油状の液体を得たが、収率が60.72％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.63 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.50 (tdd, J = 13.7, 9.7, 4.5 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.7, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H). MS (M+Na)+:281.0
工程c：化合物7-cの製造
【０２０８】
【化７４】
2021519826.tif 000081
【０２０９】
化合物7-b(2.26 g，8.75 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.53 gの無色油状の液体を得たが、収率が59.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (ddd, J = 28.9, 17.1, 9.1 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 14.5, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 15.6, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 18.3, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H). MS (M+H)+:293.
工程d：化合物7-dの製造
【０２１０】
【化７５】
2021519826.tif 000082
【０２１１】
化合物7-c(1.53 g，5.23 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、900 mgの無色油状の液体を得たが、収率が57.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.0, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H). MS (M+Na)+:268.
工程e：化合物7-eの製造
【０２１２】
【化７６】
2021519826.tif 000083
【０２１３】
化合物7-d(900 mg，3.01 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、677 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：274.1
工程f：化合物7-fの製造
【０２１４】
【化７７】
2021519826.tif 000084
【０２１５】
粗製品の化合物7-e(677 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、700 mgの無色油状の液体を得たが、収率が62.3％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.36 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 23.8, 12.0 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.28 (d, J = 21.8 Hz, 9H). MS (M+Na)+:396.
工程g：化合物7-gの製造
【０２１６】
【化７８】
2021519826.tif 000085
【０２１７】
化合物7-f(700 mg，1.87 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、220 mgの黄色の油状物を得たが、収率が30.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 25.1, 12.5, 4.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 10.6 Hz, 9H). MS (M+H)+:390.1
工程h：化合物7の製造
【０２１８】
【化７９】
2021519826.tif 000086
【０２１９】
化合物7-g(220 mg，0.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、151 mgの無色の油状物を得たが、収率が92.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H).  MS (M+H)+:290.1
実施例8：2-エチルアミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物8）の製造
【０２２０】
【化８０】
2021519826.tif 000087
【０２２１】
化合物7(200 mg，0.614 mmol)をEA(3 mL)およびMeOH(3ml)の混合溶媒に溶解させ、Arによる保護で、Pd/C(60mg)、CH3CHO(2.2ml)を入れ、水素ガスで置換した後、室温で6h反応させ、原料が完全に反応した後、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィーにかけ、191 mgの無色油状の液体を得たが、収率が87.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.2, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 14.3, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.75 (ddd, J = 9.5, 8.2, 4.2 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS (M+H)+:318.
実施例9：N-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド（化合物9）の製造
【０２２２】
【化８１】
2021519826.tif 000088
【０２２３】
工程a：化合物9-aの製造
【０２２４】
【化８２】
2021519826.tif 000089
【０２２５】
化合物7(360 mg，1.24 mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、撹拌しながらTEA(450mg，4.45mmol)、触媒量のDMAPを入れ、氷水による冷却の条件においてゆっくりAc2O(320mg，3.13mmol)を滴下し、完了後ゆっくり室温に昇温させて30 min反応させ、TLCによって検出し(PE/EA=1/1)、反応完了後、反応液に氷水(20 ml)を入れて反応をクエンチングし、EAで抽出し(15ml×3)、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過で濃縮して試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)にかけ、421 mgの無色油状の液体を得たが、収率が90.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 3H).MS (M+H)+:374
工程b：化合物9の製造
【０２２６】
【化８３】
2021519826.tif 000090
【０２２７】
化合物9-a（100 mg，0.268 mmol）をDCM（2 mL）に溶解させ、撹拌しながら7Nのアンモニア・メタノール溶液（2 mL）を入れ、室温で一晩反応させた。反応完了後、そのまま試料を調製してカラムクロマトグラフィー(純酢酸エチル)にかけ、26 mgの産物を得、さらにPE/EA=3/1で混ぜて析出させ、8 mgの白色の固体を得たが、収率が8.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 11.2, 7.1, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H).MS (M+H)+:332
実施例10：2-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物10）の製造
【０２２８】
【化８４】
2021519826.tif 000091
【０２２９】
工程a：化合物10-aの製造
【０２３０】
【化８５】
2021519826.tif 000092
【０２３１】
2,6-ジフルオロブロモベンゼン(5 g，25.91 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.8 g，28.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、3.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が63.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (tt, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.82 (dddd, J = 18.7, 16.4, 8.4, 6.8 Hz, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 3H).MS (M+H)+:213.1
工程b：化合物10-bの製造
【０２３２】
【化８６】
2021519826.tif 000093
【０２３３】
化合物10-a(3.5 g，16.49 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.2gの黄色油状の液体を得たが、収率が63.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 14.2, 8.6 Hz, 3H), 2.00 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 12.1, 8.3, 3.5 Hz, 2H). MS (M+H)+：211
工程c：化合物10-cの製造
【０２３４】
【化８７】
2021519826.tif 000094
【０２３５】
化合物10-b(2.17 g，10.32 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.1 gの白色の固体を得たが、収率が41.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.2, 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.82 - 2.56 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 20.6, 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.0
工程d：化合物10-dの製造
【０２３６】
【化８８】
2021519826.tif 000095
【０２３７】
化合物10-c(780 mg，3.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、690 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:226.0
工程e：化合物10-eの製造
【０２３８】
【化８９】
2021519826.tif 000096
【０２３９】
粗製品の化合物10-d(690 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、632 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が63.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dq, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 20.7, 9.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:348.1
工程f：化合物10-fの製造
【０２４０】
【化９０】
2021519826.tif 000097
【０２４１】
化合物10-e(478 mg，1.47 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、290 mgの白色泡状の固体を得たが、収率が57.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (ddd, J = 14.5, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.42 (dtd, J = 9.7, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 33.9, 18.7, 8.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.0
工程g：化合物10の製造
【０２４２】
【化９１】
2021519826.tif 000098
【０２４３】
化合物10-f(220 mg，0.64 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、138 mgの白色の固体を得たが、収率が89.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 27.3, 13.6 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 21.6, 8.6 Hz, 2H). MS (M+H)+：278.0
実施例11：2-アミノ-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物11）の製造
【０２４４】
【化９２】
2021519826.tif 000099
【０２４５】
工程a：化合物11-aの製造
【０２４６】
【化９３】
2021519826.tif 000100
【０２４７】
2,3-ジフルオロブロモベンゼン(9.5 g，49.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.3 g，54 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が81.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 6.97 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 4H). MS (M+Na)+:235.0
工程b：化合物11-bの製造
【０２４８】
【化９４】
2021519826.tif 000101
【０２４９】
化合物11-a(2.1 g，9.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.0 gの白色の固体を得たが、収率が48.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 6.1, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H). MS (M+Na)+: 233.1
工程c：化合物11-cの製造
【０２５０】
【化９５】
2021519826.tif 000102
【０２５１】
化合物11-b(1.0 g，4.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、450 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が37.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (td, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.0
工程d：化合物11-dの製造
【０２５２】
【化９６】
2021519826.tif 000103
【０２５３】
化合物11-c(450 mg，1.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、312 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:226.1
工程e：化合物11-eの製造
【０２５４】
【化９７】
2021519826.tif 000104
【０２５５】
粗製品の化合物11-d(312 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、320 mgの無色油状の液体を得たが、収率が55.7％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:348.1
工程f：化合物11-fの製造
【０２５６】
【化９８】
2021519826.tif 000105
【０２５７】
化合物11-e(300 mg，0.92 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、137 mgの白色の固体を得たが、収率が43.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.4, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.1
工程g：化合物11の製造
【０２５８】
【化９９】
2021519826.tif 000106
【０２５９】
化合物11-f(134 mg，0.39 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、92 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が96.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.4, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 1.77 (td, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (td, J= 12.1, 4.4 Hz, 1H). MS (M+H)+: 242.1.
実施例12：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物12）の製造
【０２６０】
【化１００】
2021519826.tif 000107
【０２６１】
工程a：化合物12-aの製造
【０２６２】
【化１０１】
2021519826.tif 000108
【０２６３】
2-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，44.44 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、5.08 gの無色油状の液体を得たが、収率が46.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.4, 5.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 16.1, 12.1, 5.9 Hz, 4H). MS (M+Na)+:267.1
工程b：化合物12-bの製造
【０２６４】
【化１０２】
2021519826.tif 000109
【０２６５】
化合物12-a(4.9 g，20.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、3.58 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が73.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.9, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H). MS (M+Na)+：243.1
工程c：化合物12-cの製造
【０２６６】
【化１０３】
2021519826.tif 000110
【０２６７】
化合物12-b(1.58 g，6.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、507 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が27％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H). MS (M+Na)+: 310.1
工程d：化合物12-dの製造
【０２６８】
【化１０４】
2021519826.tif 000111
【０２６９】
化合物12-c(500 mg，1.74 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、480 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物12-eの製造
【０２７０】
【化１０５】
2021519826.tif 000112
【０２７１】
粗製品の化合物12-d(480 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、367 mgの無色油状の液体を得たが、収率が59.0％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 17.4, 9.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.31 (s, 9H). MS (M+H)+:358.1
工程f：化合物12-fの製造
【０２７２】
【化１０６】
2021519826.tif 000113
【０２７３】
化合物12-e(230 mg，0.64 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、121 mgの無色油状の液体を得たが、収率が50.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H). MS (M+H)+:374.1
工程g：化合物12の製造
【０２７４】
【化１０７】
2021519826.tif 000114
【０２７５】
化合物12-f(102 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、68mgの無色油状の液体を得たが、収率が90.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J= 16.6, 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.4, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H). MS (M+H)+: 274.1
実施例13：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物13）の製造
【０２７６】
【化１０８】
2021519826.tif 000115
【０２７７】
工程a：化合物13-aの製造
【０２７８】
【化１０９】
2021519826.tif 000116
【０２７９】
4-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，44.44 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.61 gの無色油状の液体を得たが、収率が88.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 4H). MS(M+Na)+:267.
工程b：化合物13-bの製造
【０２８０】
【化１１０】
2021519826.tif 000117
【０２８１】
化合物13-a(9.61 g，39.34 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.78 gの白色の固体を得たが、収率が50.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 12.7, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 2.19 (dq, J = 6.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H). MS (M+H)+:243.
工程c：化合物13-cの製造
【０２８２】
【化１１１】
2021519826.tif 000118
【０２８３】
化合物13-b(2 g，8.26 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.33 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が58.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 17.9, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H). MS (M+Na)+:299.
工程d：化合物13-dの製造
【０２８４】
【化１１２】
2021519826.tif 000119
【０２８５】
化合物13-c(1.33 g，4.81 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、907 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が66.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (dtd, J = 14.1, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.1, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 11.7, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H). MS (M+Na)+:306.
工程e：化合物13-eの製造
【０２８６】
【化１１３】
2021519826.tif 000120
【０２８７】
化合物13-d(907 mg，3.2 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、700 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：280
工程f：化合物13-fの製造
【０２８８】
【化１１４】
2021519826.tif 000121
【０２８９】
粗製品の化合物13-e(700 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、798 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が69.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+: 380.
工程g：化合物13-gの製造
【０２９０】
【化１１５】
2021519826.tif 000122
【０２９１】
化合物13-f(400 mg，1.12 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、87 mgの無色の油状物を得たが、収率が20.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:396
工程h：化合物13の製造
【０２９２】
【化１１６】
2021519826.tif 000123
【０２９３】
化合物13-g(1.5 g，4.02 mmol)をDCM(15 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(2 mL)を入れ、室温の条件において1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、回転乾燥で溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3(20 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)にかけ、880 mgの無色の油状物を得たが、収率が80.1％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:296.1
実施例14：(2R,6R)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物14）の製造
【０２９４】
【化１１７】
2021519826.tif 000124
【０２９５】
工程a：化合物14-aの製造
【０２９６】
【化１１８】
2021519826.tif 000125
【０２９７】
化合物13-e(3.57 g，13.88 mmol)をメタノール(80 ml)に溶解させ、撹拌しながらR-(-)-マンデル酸(2.32 g，15.26 mmol)のメタノール溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させた。反応液を回転乾燥してアセトン(40 ml)を入れ、室温で30min撹拌した後、吸引ろ過して5.1 gの白色の固体を得た。白色の固体にTHF(70 ml)を入れ、加熱して清澄になるまで還流させ、自然に室温に低下させ、反応系からゆっくり固体が析出し、ろ過し、乾燥し、2.72 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、1.54 gの白色の固体を得たが、ee値＞99％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、998 mgの無色の油状物を得た。
【０２９８】
工程b：化合物14-bの製造
【０２９９】
【化１１９】
2021519826.tif 000126
【０３００】
化合物14-a(998 mg，3.88 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.09 gの白色の固体を得たが、収率が78.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 9H). MS (M+Na)+: 380.
工程c：化合物14-cの製造
【０３０１】
【化１２０】
2021519826.tif 000127
【０３０２】
化合物14-b(600 mg，1.68 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、223 mgの白色の泡状物を得たが、収率が35.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.62 (td, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:396
工程d：化合物14の製造
【０３０３】
【化１２１】
2021519826.tif 000128
【０３０４】
化合物14-c(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、122 mgの無色油状の液体を得たが、収率が92.4％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+Na)+:296.1
実施例15：(2S,6S)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物15）の製造
【０３０５】
【化１２２】
2021519826.tif 000129
【０３０６】
工程a：化合物15-aの製造
【０３０７】
【化１２３】
2021519826.tif 000130
【０３０８】
化合物13-e(4.7 g，18.27 mmol)をメタノール(100ml)に溶解させ、撹拌しながらS-(+)-マンデル酸(3.06 g，20.11 mmol)のメタノール溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させた。反応液を回転乾燥してアセトン(100 ml)を入れ、室温で30min撹拌した後、吸引ろ過して7.4 gの白色の固体を得た。白色の固体にTHF(100 ml)を入れ、加熱して清澄になるまで還流させ、自然に室温に低下させ、反応系からゆっくり固体が析出し、ろ過し、乾燥し、4.6 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、1.57 gの白色の固体を得たが、ee値＞99％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、940 mgの無色の油状物を得た。
【０３０９】
工程b：化合物15-bの製造
【０３１０】
【化１２４】
2021519826.tif 000131
【０３１１】
化合物15-a(940 mg，3.65 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.13 gの白色の固体を得たが、収率が86.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
工程c：化合物15-cの製造
【０３１２】
【化１２５】
2021519826.tif 000132
【０３１３】
化合物15-b(600 mg，1.68 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、232 mgの白色の泡状物を得たが、収率が37.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.4, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.60 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 9H). MS (M+Na)+:396.
工程d：化合物15の製造
【０３１４】
【化１２６】
2021519826.tif 000133
【０３１５】
化合物15-c(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、125 mgの無色の油状物を得たが、収率が94.7％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:274.
実施例16：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物16）の製造
【０３１６】
【化１２７】
2021519826.tif 000134
【０３１７】
工程a：化合物16-aの製造
【０３１８】
【化１２８】
2021519826.tif 000135
【０３１９】
3-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，44.44 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.8 gの黄色油状の液体を得たが、収率が81.03％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 3H). MS (M+Na)+:267.1
工程b：化合物16-bの製造
【０３２０】
【化１２９】
2021519826.tif 000136
【０３２１】
化合物16-a(8.8 g，36.03 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、3.8 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が43.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.30 (ddd, J = 12.7, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.02 (dt, J = 9.7, 4.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 11.3 Hz, 2H). MS (M+Na)+：243.1
工程c：化合物16-cの製造
【０３２２】
【化１３０】
2021519826.tif 000137
【０３２３】
化合物16-b(3.0 g，12.38 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.43 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が40.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 11.1, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 4H). MS (M+Na)+: 310.1
工程d：化合物16-dの製造
【０３２４】
【化１３１】
2021519826.tif 000138
【０３２５】
化合物16-c(1.3 g，4.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、1.08 gの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物16-eの製造
【０３２６】
【化１３２】
2021519826.tif 000139
【０３２７】
粗製品の化合物16-d(1.08 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、729 mgの無色油状の液体を得たが、収率が45.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.43 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:358.1
工程f：化合物16-fの製造
【０３２８】
【化１３３】
2021519826.tif 000140
【０３２９】
化合物16-e(400 mg，1.12 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、124 mgの無色油状の液体を得たが、収率が29.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.51 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 1.93 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).MS (M+H)+:375。
【０３３０】
工程g：化合物16の製造
【０３３１】
【化１３４】
2021519826.tif 000141
【０３３２】
化合物16-f(117 mg，0.31 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、79 mgの無色油状の液体を得たが、収率が91.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.1, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.51 (m, 4H). MS (M+H)+: 274.1.
実施例17：2-アミノ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物17）の製造
【０３３３】
【化１３５】
2021519826.tif 000142
【０３３４】
工程a：化合物17-aの製造
【０３３５】
【化１３６】
2021519826.tif 000143
【０３３６】
3,4-ジメトキシブロモベンゼン(10 g，46.1 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.25 gの黄色油状の液体を得たが、収率が75.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (ddd, J = 11.7, 8.9, 4.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (td, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 16.2, 13.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H). MS (M+Na)+:259
工程b：化合物17-bの製造
【０３３７】
【化１３７】
2021519826.tif 000144
【０３３８】
化合物17-a(6 g，25.39 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.82 gの無色の油状物を得たが、収率が80.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.56 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 12.3, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.82 (ddd, J = 11.7, 8.3, 3.6 Hz, 2H). MS (M+Na)+:235
工程c：化合物17-cの製造
【０３３９】
【化１３８】
2021519826.tif 000145
【０３４０】
化合物17-b(1.65 g，7.04 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、428 mgの淡黄色の固体を得たが、収率が21.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dt, J = 13.9, 5.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (ddd, J = 14.2, 10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.3, 3.3 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12.0, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 11.9, 7.6, 2.8 Hz, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H). MS (M+H)+: 280
工程d：化合物17-dの製造
【０３４１】
【化１３９】
2021519826.tif 000146
【０３４２】
化合物17-c(428 mg，1.53 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、213 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物17-eの製造
【０３４３】
【化１４０】
2021519826.tif 000147
【０３４４】
粗製品の化合物17-d(213 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、230 mgの無色油状の液体を得たが、収率が43.0％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 23.7, 10.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:372
工程f：化合物17-fの製造
【０３４５】
【化１４１】
2021519826.tif 000148
【０３４６】
化合物17-e(230 mg，0.66 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、134 mgの白色の固体を得たが、収率が55.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:388
工程g：化合物17の製造
【０３４７】
【化１４２】
2021519826.tif 000149
【０３４８】
化合物17-f(130 mg，0.36 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、72 mgの無色油状の液体を得たが、収率が76.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H). MS (M+H)+: 266.
実施例18：2-アミノ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物18）の製造
【０３４９】
【化１４３】
2021519826.tif 000150
【０３５０】
工程a：化合物18-aの製造
【０３５１】
【化１４４】
2021519826.tif 000151
【０３５２】
3,5-ジメトキシブロモベンゼン(11.8 g，54.36 mmol)、エポキシシクロヘキサン(6.2 g，63.17 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.9 gの無色油状の液体を得たが、収率が77.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 4H). MS (M+H)+:237.
工程b：化合物18-bの製造
【０３５３】
【化１４５】
2021519826.tif 000152
【０３５４】
化合物18-a(9.9 g，41.89 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.44 gの白色の固体を得たが、収率が55.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.55 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+:235.
工程c：化合物18-cの製造
【０３５５】
【化１４６】
2021519826.tif 000153
【０３５６】
化合物18-b(5.44 g，23.2 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.29 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が20.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 2.95 (ddd, J = 14.4, 5.6, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 3H). MS (M+Na)+:291.0
工程d：化合物18-dの製造
【０３５７】
【化１４７】
2021519826.tif 000154
【０３５８】
化合物18-c(1.29 g，4.8 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、1.05 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が79.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.72 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.7, 7.9, 3.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H). MS (M+Na)+:298.
工程e：化合物18-eの製造
【０３５９】
【化１４８】
2021519826.tif 000155
【０３６０】
化合物18-d(1.05 g，3.81 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、1.17 gの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：250
工程f：化合物18-fの製造
【０３６１】
【化１４９】
2021519826.tif 000156
【０３６２】
粗製品の化合物18-e(1.17 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.22 gの黄色油状の液体を得たが、収率が87.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2H), 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 28.6, 12.8 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+: 372.
工程g：化合物18-gの製造
【０３６３】
【化１５０】
2021519826.tif 000157
【０３６４】
化合物18-f(400 mg，1.14 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、155 mgの黄色の油状物を得たが、収率が37.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 7H), 3.41 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.62 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:388
工程h：化合物18の製造
【０３６５】
【化１５１】
2021519826.tif 000158
【０３６６】
化合物18-g(155 mg，0.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、103 mgの無色油状の液体を得たが、収率が92.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.7, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.51 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.8 Hz, 1H). MS(M+H)+:266.
実施例19：2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物19）の製造
【０３６７】
【化１５２】
2021519826.tif 000159
【０３６８】
工程a：化合物19-aの製造
【０３６９】
【化１５３】
2021519826.tif 000160
【０３７０】
2-フルオロ-4-クロロブロモベンゼン(5 g，23.9 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.6 g，26.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.49 gの淡黄色の固体を得たが、収率が82.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 5.3, 2.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H). MS (M+Na)+:251
工程b：化合物19-bの製造
【０３７１】
【化１５４】
2021519826.tif 000161
【０３７２】
化合物19-a(4.24 g，18.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.68 gの白色の固体を得たが、収率が63.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.04 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.21 (dddd, J = 15.4, 12.5, 5.7, 2.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:227.
工程c：化合物19-cの製造
【０３７３】
【化１５５】
2021519826.tif 000162
【０３７４】
化合物19-b(1.66 g，7.32 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、797 mgの白色の固体を得たが、収率が40.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H). MS (M+Na)+:294.
工程d：化合物19-dの製造
【０３７５】
【化１５６】
2021519826.tif 000163
【０３７６】
化合物19-c(756 mg，2.78 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、699 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物19-eの製造
【０３７７】
【化１５７】
2021519826.tif 000164
【０３７８】
粗製品の化合物19-d(699 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、768 mgの無色油状の液体を得たが、収率が80.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.
工程f：化合物19-fの製造
【０３７９】
【化１５８】
2021519826.tif 000165
【０３８０】
化合物19-e(350 mg，1.02 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、176 mgの白色の固体を得たが、収率が48.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.2, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:380
工程g：化合物19の製造
【０３８１】
【化１５９】
2021519826.tif 000166
【０３８２】
化合物19-f(100 mg，0.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、65 mgの無色油状の液体を得たが、収率が90.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.2, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H). MS (M+H)+: 258.
実施例20：2-アミノ-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物20）の製造
【０３８３】
【化１６０】
2021519826.tif 000167
【０３８４】
工程a：化合物20-aの製造
【０３８５】
【化１６１】
2021519826.tif 000168
【０３８６】
2-フルオロ-5-クロロブロモベンゼン(10 g，47.8 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.6 g，57.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.7 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が43.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 30.9, 13.4, 3.2 Hz, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 4H). MS (M+Na)+:251
工程b：化合物20-bの製造
【０３８７】
【化１６２】
2021519826.tif 000169
【０３８８】
化合物20-a(4.7 g，20.55 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が32.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 20.2, 19.7, 9.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H). MS (M+H)+:227.
工程c：化合物20-cの製造
【０３８９】
【化１６３】
2021519826.tif 000170
【０３９０】
化合物20-b(1.5 g，6.62 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、550 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が30.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 10.4, 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 13.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+:294.
工程d：化合物20-dの製造
【０３９１】
【化１６４】
2021519826.tif 000171
【０３９２】
化合物20-c(650 mg，2.39 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、600 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物20-eの製造
【０３９３】
【化１６５】
2021519826.tif 000172
【０３９４】
粗製品の化合物20-d(600 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、420 mgの淡黄色の固体を得たが、収率が51.3％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 22.1, 8.7 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 18.2 Hz, 9H). MS (M+H)+:342.
工程f：化合物20-fの製造
【０３９５】
【化１６６】
2021519826.tif 000173
【０３９６】
化合物20-e(510 mg，1.49 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、280 mgの白色の固体を得たが、収率が52.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
工程g：化合物20の製造
【０３９７】
【化１６７】
2021519826.tif 000174
【０３９８】
化合物20-f(100 mg，0.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、58mgの無色油状の液体を得たが、収率が80.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J= 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H). MS (M+H)+: 258.
実施例21：2-アミノ-2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物21）の製造
【０３９９】
【化１６８】
2021519826.tif 000175
【０４００】
工程a：化合物21-aの製造
【０４０１】
【化１６９】
2021519826.tif 000176
【０４０２】
2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(2.88 g，11.1 mmol)、エポキシシクロヘキサン(1.38 g，14.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、2.2 gの無色油状の液体を得たが、収率が71.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (ddd, J = 15.4, 7.3, 3.5 Hz, 4H). MS (M+H)+:279
工程b：化合物21-bの製造
【０４０３】
【化１７０】
2021519826.tif 000177
【０４０４】
化合物21-a(2.1 g，7.55 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.6 gの無色油状の液体を得たが、収率が76.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 6.95 (m, 3H), 3.83 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+:277.
工程c：化合物21-cの製造
【０４０５】
【化１７１】
2021519826.tif 000178
【０４０６】
化合物21-b(175 mg，0.63 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、90 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が44.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H).MS (M+Na)+:344.
工程d：化合物21-dの製造
【０４０７】
【化１７２】
2021519826.tif 000179
【０４０８】
化合物21-c(320 mg，1.0 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、321 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:292
工程e：化合物21-eの製造
【０４０９】
【化１７３】
2021519826.tif 000180
【０４１０】
粗製品の化合物21-d(321 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、275 mgの淡黄色の固体を得たが、収率が70.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
工程f：化合物21-fの製造
【０４１１】
【化１７４】
2021519826.tif 000181
【０４１２】
化合物21-e(220 mg，0.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、68 mgの白色の固体を得たが、収率が29.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:430.
工程g：化合物21の製造
【０４１３】
【化１７５】
2021519826.tif 000182
【０４１４】
化合物21-f(68 mg，0.17 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、42 mgの無色油状の液体を得たが、収率が82.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.52 (td, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例22：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物22）の製造
【０４１５】
【化１７６】
2021519826.tif 000183
【０４１６】
工程a：化合物22-aの製造
【０４１７】
【化１７７】
2021519826.tif 000184
【０４１８】
2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(8.2 g，31.7 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.52 g，35.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.1 gの無色油状の液体を得たが、収率が92.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). MS (M+H)+:279
工程b：化合物22-bの製造
【０４１９】
【化１７８】
2021519826.tif 000185
【０４２０】
化合物22-a(7 g，25.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.5 gの白色の固体を得たが、収率が64.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 15.5, 10.0, 3.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 2H). MS(M+H)+: 277.1
工程c：化合物22-cの製造
【０４２１】
【化１７９】
2021519826.tif 000186
【０４２２】
化合物22-b(430 mg，1.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、113 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が22.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 14.6, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H). MS (M+Na)+:344.
工程d：化合物22-dの製造
【０４２３】
【化１８０】
2021519826.tif 000187
【０４２４】
化合物22-c(110 mg，0.34 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、121 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:292
工程e：化合物22-eの製造
【０４２５】
【化１８１】
2021519826.tif 000188
【０４２６】
粗製品の化合物22-d(121 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、68 mgの白色の固体を得たが、収率が50.7％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 33.2 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS(M+Na)+:414.1
工程f：化合物22-fの製造
【０４２７】
【化１８２】
2021519826.tif 000189
【０４２８】
化合物22-e(283 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、106 mgの白色の固体を得たが、収率が36.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.0, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.71 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS(M+Na)+:430.0
工程g：化合物22の製造
【０４２９】
【化１８３】
2021519826.tif 000190
【０４３０】
化合物22-f(101 mg，0.25 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、64 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が84.2％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例23：(2R,6R)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物23）の製造
【０４３１】
【化１８４】
2021519826.tif 000191
【０４３２】
工程a：化合物23-aの製造
【０４３３】
【化１８５】
2021519826.tif 000192
【０４３４】
化合物22-d(4 g，13.73 mmol)をメタノール(80 ml)に溶解させ、撹拌しながらL-(+)-酒石酸(2.3 g，15.32 mmol)のメタノール（60 ml）溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させ、大量に白色の固体が析出した。反応液を回転乾燥し、得られた白色の固体を還流するアセトン(1.2 L)に溶解させ、自然に室温に冷却し、段々白色の固体が析出し、ろ過し、乾燥し、3.68 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、950 mgの白色の固体を得たが、ee値＞98％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、650 mgの無色の油状物を得た。
【０４３５】
工程b：化合物23-bの製造
【０４３６】
【化１８６】
2021519826.tif 000193
【０４３７】
化合物23-a(645 mg，2.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、814 mgの無色のゲル状物を得たが、収率が93.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.26 (dt, J = 27.3, 7.9 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 17.5, 8.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.78 (d, J = 33.9 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
工程c：化合物23-cの製造
【０４３８】
【化１８７】
2021519826.tif 000194
【０４３９】
化合物23-b(414 mg，1.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、164 mgの白色の固体を得たが、収率が38.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.2, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (td, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:430
工程d：化合物23の製造
【０４４０】
【化１８８】
2021519826.tif 000195
【０４４１】
化合物23-c(220 mg，0.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、148 mgの無色油状の液体を得たが、収率が89.2％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例24：(2S,6S)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物24）の製造
【０４４２】
【化１８９】
2021519826.tif 000196
【０４４３】
工程a：化合物24-aの製造
【０４４４】
【化１９０】
2021519826.tif 000197
【０４４５】
化合物22-d(4.97 g，17.08 mmol)をメタノール(100ml)に溶解させ、撹拌しながらD-(-)-酒石酸(2.69 g，17.93 mmol)のメタノール溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させ、大量に白色の固体が析出した。反応液を回転乾燥し、得られた白色の固体を還流するアセトン(1.2 L)に溶解させ、自然に室温に冷却し、段々白色の固体が析出し、ろ過し、乾燥し、4.5 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、995 mgの白色の固体を得たが、ee値＞98％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、647 mgの無色の油状物を得た。
【０４４６】
工程b：化合物24-bの製造
【０４４７】
【化１９１】
2021519826.tif 000198
【０４４８】
化合物24-a(645 mg，2.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、765 mgの白色の固体を得たが、収率が88.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 17.3, 8.6 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 34.1 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:414.
工程c：化合物24-cの製造
【０４４９】
【化１９２】
2021519826.tif 000199
【０４５０】
化合物24-b(420 mg，1.07 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、150 mgの白色の泡状物を得たが、収率が34.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.7, 7.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.15 (dd, J= 11.9, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.2, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:430.
工程d：化合物24の製造
【０４５１】
【化１９３】
2021519826.tif 000200
【０４５２】
化合物24-c(122 mg，0.3 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、79 mgの白色の固体を得たが、収率が85.9％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例25：2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物25）の製造
【０４５３】
【化１９４】
2021519826.tif 000201
【０４５４】
工程a：化合物25-aの製造
【０４５５】
【化１９５】
2021519826.tif 000202
【０４５６】
3-フルオロ-4-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，41.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.2 g，42.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.2 gの黄色油状の液体を得たが、収率が85.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.8, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (td, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 4H). MS (M+H)+:263.
工程b：化合物25-bの製造
【０４５７】
【化１９６】
2021519826.tif 000203
【０４５８】
化合物25-a(9.2 g，35.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、6.8 gの黄色の固体を得たが、収率が74.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 12.5, 10.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 8.9, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H). MS (M+H)+:261.
工程c：化合物25-cの製造
【０４５９】
【化１９７】
2021519826.tif 000204
【０４６０】
化合物25-b(2.5 g，9.6 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.42 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が50.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J = 14.4, 10.9, 5.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 10.1, 8.6, 3.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H). MS (M+Na)+:317.0
工程d：化合物25-dの製造
【０４６１】
【化１９８】
2021519826.tif 000205
【０４６２】
化合物25-c(1.42 g，4.82 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、986 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が67.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 14.4, 11.0, 3.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). MS (M+Na)+:324.
工程e：化合物25-eの製造
【０４６３】
【化１９９】
2021519826.tif 000206
【０４６４】
化合物25-d(986 mg，3.27 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、913 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：276
工程f：化合物25-fの製造
【０４６５】
【化２００】
2021519826.tif 000207
【０４６６】
粗製品の化合物25-e(913 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.01 gの白色の固体を得たが、収率が82.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 16.9, 11.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:398.
工程g：化合物25-gの製造
【０４６７】
【化２０１】
2021519826.tif 000208
【０４６８】
化合物25-f(400 mg，1.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、178 mgの無色の油状物を得たが、収率が42.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.2, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.1, 10.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:414.
工程h：化合物25の製造
【０４６９】
【化２０２】
2021519826.tif 000209
【０４７０】
化合物25-g(78 mg，0.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの無色油状の液体を得たが、収率が86.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.78 (dd, J= 13.6, 2.9 Hz, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例26：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物26）の製造
【０４７１】
【化２０３】
2021519826.tif 000210
【０４７２】
工程a：化合物26-aの製造
【０４７３】
【化２０４】
2021519826.tif 000211
【０４７４】
2-フルオロ-3-トリフルオロメチルブロモベンゼン(5 g，20.58 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.2 g，22.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.7 gの黄色油状の液体を得たが、収率が87.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H). MS (M+H)+:263
工程b：化合物26-bの製造
【０４７５】
【化２０５】
2021519826.tif 000212
【０４７６】
化合物26-a(5 g，19.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.7gの白色の固体を得たが、収率が54.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 19.3, 5.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). MS (M+H)+：261
工程c：化合物26-cの製造
【０４７７】
【化２０６】
2021519826.tif 000213
【０４７８】
化合物26-b(2.1 g，8.07 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、830 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が33.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H). MS (M+Na)+:328.
工程d：化合物26-dの製造
【０４７９】
【化２０７】
2021519826.tif 000214
【０４８０】
化合物26-c(740 mg，2.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、603 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:276
工程e：化合物26-eの製造
【０４８１】
【化２０８】
2021519826.tif 000215
【０４８２】
粗製品の化合物26-d(603 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、632 mgの無色油状の液体を得たが、収率が69.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:376
工程f：化合物26-fの製造
【０４８３】
【化２０９】
2021519826.tif 000216
【０４８４】
化合物26-e(220 mg，0.59 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、85 mgの白色の固体を得たが、収率が37.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:414
工程g：化合物26の製造
【０４８５】
【化２１０】
2021519826.tif 000217
【０４８６】
化合物26-f(81 mg，0.21 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が83.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.3, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (ddd, J= 24.7, 12.3, 4.2 Hz, 1H). MS (M+H)+：292.
実施例27：2-アミノ-2-(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物27）の製造
【０４８７】
【化２１１】
2021519826.tif 000218
【０４８８】
工程a：化合物27-aの製造
【０４８９】
【化２１２】
2021519826.tif 000219
【０４９０】
3-フルオロ-2-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，41.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.2 g，42.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、6.9 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が63.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 3.86 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 18.3, 12.1 Hz, 4H). MS (M+H)+:263.
工程b：化合物27-bの製造
【０４９１】
【化２１３】
2021519826.tif 000220
【０４９２】
化合物27-a(6.9 g，26.3 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.9 gの黄色の固体を得たが、収率が71.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H). MS (M+H)+: 261.
工程c：化合物27-cの製造
【０４９３】
【化２１４】
2021519826.tif 000221
【０４９４】
化合物27-b(1.5 g，5.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、430 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が24.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 14.7, 7.6, 3.4 Hz, 1H). MS (M+Na)+: 328.
工程d：化合物27-dの製造
【０４９５】
【化２１５】
2021519826.tif 000222
【０４９６】
化合物27-c(950 mg，3.11 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、920 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：276
工程e：化合物27-eの製造
【０４９７】
【化２１６】
2021519826.tif 000223
【０４９８】
粗製品の化合物27-d(920 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、980 mgの白色の固体を得たが、収率が83.9％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.0, 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+: 398.
工程f：化合物27-fの製造
【０４９９】
【化２１７】
2021519826.tif 000224
【０５００】
化合物27-e(400 mg，1.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、178 mgの無色の油状物を得たが、収率が42.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.19 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.9, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 19.2, 11.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
工程g：化合物27の製造
【０５０１】
【化２１８】
2021519826.tif 000225
【０５０２】
化合物27-f(78 mg，0.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が86.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dt, J = 15.4, 6.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (dd, J= 14.6, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 19.6, 10.9 Hz, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例28：2-アミノ-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物28）の製造
【０５０３】
【化２１９】
2021519826.tif 000226
【０５０４】
工程a：化合物28-aの製造
【０５０５】
【化２２０】
2021519826.tif 000227
【０５０６】
4-クロロ-3-トリフルオロメトキシブロモベンゼン(8.5 g，30.86 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.2 g，32.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、5.4 gの黄色油状の液体を得たが、収率が59.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 4H). MS (M+H)+:295.
工程b：化合物28-bの製造
【０５０７】
【化２２１】
2021519826.tif 000228
【０５０８】
化合物28-a(5.37 g，18.22 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.08 gの黄色油状の液体を得たが、収率が95.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 11.8, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+：293
工程c：化合物28-cの製造
【０５０９】
【化２２２】
2021519826.tif 000229
【０５１０】
化合物28-b(3.9 g，13.32 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.47 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が32.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 10.7, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H). MS (M+Na)+:360.
工程d：化合物28-dの製造
【０５１１】
【化２２３】
2021519826.tif 000230
【０５１２】
化合物28-c(1.47 g，4.35 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、1.5 gの無色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:308
工程e：化合物28-eの製造
【０５１３】
【化２２４】
2021519826.tif 000231
【０５１４】
粗製品の化合物28-d(1.5 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.17 gの白色の固体を得たが、収率が65.9％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:430
工程f：化合物28-fの製造
【０５１５】
【化２２５】
2021519826.tif 000232
【０５１６】
化合物28-e(370 mg，0.91 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、103 mgの無色の油状物を得たが、収率が26.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.39 (ddd, J= 12.4, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:446
工程g：化合物28の製造
【０５１７】
【化２２６】
2021519826.tif 000233
【０５１８】
化合物28-f(100 mg，0.24 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、58 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が76.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 20.4, 9.5 Hz, 2H), 1.60 (ddd, J = 23.2, 12.9, 3.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:324.
実施例29：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物29）の製造
【０５１９】
【化２２７】
2021519826.tif 000234
【０５２０】
工程a：化合物29-aの製造
【０５２１】
【化２２８】
2021519826.tif 000235
【０５２２】
2,3,6-トリフルオロブロモベンゼン(5 g，23.7 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3 g，30.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.3 gの無色油状の液体を得たが、収率が78.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.79 (tdd, J = 9.4, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 4H). MS (M+H)+:231.
工程b：化合物29-bの製造
【０５２３】
【化２２９】
2021519826.tif 000236
【０５２４】
化合物29-a(5.46 g，23.7 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.5 gの黄色油状の液体を得たが、収率が83.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (ddd, J = 18.3, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 6.80 (tdd, J = 9.2, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 8.0, 5.7, 3.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 11.4, 7.2, 4.8 Hz, 2H). MS (M+H)+：229.1
工程c：化合物29-cの製造
【０５２５】
【化２３０】
2021519826.tif 000237
【０５２６】
化合物29-b(2.1 g，9.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、780 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が31.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (qd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 15.2, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 17.0, 10.3, 4.1 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H). MS (M+Na)+:296.
工程d：化合物29-dの製造
【０５２７】
【化２３１】
2021519826.tif 000238
【０５２８】
化合物29-c(799 mg，2.92 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、647 mgの無色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:244
工程e：化合物29-eの製造
【０５２９】
【化２３２】
2021519826.tif 000239
【０５３０】
粗製品の化合物29-d(647 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、681 mgの黄色の固体を得たが、収率が68.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (qd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.79 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.40 (td, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 27.0, 13.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:366
工程f：化合物29-fの製造
【０５３１】
【化２３３】
2021519826.tif 000240
【０５３２】
化合物29-e(200 mg，0.58 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、84 mgの白色の固体を得たが、収率が40.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 12.4, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 27.7, 14.1 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (M+Na)+:382
工程g：化合物29の製造
【０５３３】
【化２３４】
2021519826.tif 000241
【０５３４】
化合物29-f(84 mg，0.23 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、55 mgの無色油状の液体を得たが、収率が91.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (qd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.4, 6.8, 3.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 27.0, 13.5 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 13.3, 9.6 Hz, 2H). MS (M+H)+:260.1.
実施例30：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物30）の製造
【０５３５】
【化２３５】
2021519826.tif 000242
【０５３６】
工程a：化合物30-aの製造
【０５３７】
【化２３６】
2021519826.tif 000243
【０５３８】
2,3,5-トリフルオロブロモベンゼン(2 g，9.48 mmol)、エポキシシクロヘキサン(1 g，10.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、1.91 gの無色油状の液体を得たが、収率が87.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (ddd, J = 18.2, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 11.3, 9.2, 5.4 Hz, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 4H). MS (M+Na)+:253.1.
工程b：化合物30-bの製造
【０５３９】
【化２３７】
2021519826.tif 000244
【０５４０】
化合物30-a(1.84 g，8.0 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.15 gの白色の固体を得たが、収率が63.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (ddd, J = 18.3, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 6.81 (tdd, J = 9.2, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.0 Hz, 2H). MS (M+H)+：229.1
工程c：化合物30-cの製造
【０５４１】
【化２３８】
2021519826.tif 000245
【０５４２】
化合物30-b(1.07 g，4.69 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、487 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が38.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (qd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.27 (ddt, J = 14.4, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H). MS (M+Na)+:296.
工程d：化合物30-dの製造
【０５４３】
【化２３９】
2021519826.tif 000246
【０５４４】
化合物30-c(450 mg，1.65 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、370 mgの無色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:244.1
工程e：化合物30-eの製造
【０５４５】
【化２４０】
2021519826.tif 000247
【０５４６】
粗製品の化合物30-d(370 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、365 mgの白色の固体を得たが、収率が64.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (ddd, J = 17.8, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.85 (tdd, J = 9.3, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 17.9, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:366
工程f：化合物30-fの製造
【０５４７】
【化２４１】
2021519826.tif 000248
【０５４８】
化合物30-e(355 mg，1.03 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、240mgの白色の固体を得たが、収率が64.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (qd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.86 (tdd, J = 9.4, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.43 (dtd, J = 12.9, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 28.0, 14.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:382.1
工程g：化合物30の製造
【０５４９】
【化２４２】
2021519826.tif 000249
化合物30-f(210 mg，0.58 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、138 mgの無色油状の液体を得たが、収率が91.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (qd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.4, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 27.0, 13.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H). (M+H)+:260.0.  
【０５５０】
実施例31：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物31）の製造
【０５５１】
【化２４３】
2021519826.tif 000250
【０５５２】
工程a：化合物31-aの製造
【０５５３】
【化２４４】
2021519826.tif 000251
【０５５４】
2,4,6-トリフルオロブロモベンゼン(8 g，37.9 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.96 g，40.3 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.57 gの無色油状の液体を得たが、収率が52.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 - 6.58 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.88 (td, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 4H). MS (M+Na)+:253.1.
工程b：化合物31-bの製造
【０５５５】
【化２４５】
2021519826.tif 000252
【０５５６】
化合物31-a(4.56 g，19.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.75 gの無色油状の液体を得たが、収率が60.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (td, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 2.00 (ddd, J = 9.8, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:229.
工程c：化合物31-cの製造
【０５５７】
【化２４６】
2021519826.tif 000253
【０５５８】
化合物31-b(2.6 g，11.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.05 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が33.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 - 6.76 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 14.3, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H).MS (M+Na)+:296.
工程d：化合物31-dの製造
【０５５９】
【化２４７】
2021519826.tif 000254
【０５６０】
化合物31-c(1.03 g，3.77 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、1.05 gの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:244.1
工程e：化合物31-eの製造
【０５６１】
【化２４８】
2021519826.tif 000255
【０５６２】
粗製品の化合物31-d(1.05 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、870 mgの白色の固体を得たが、収率が67.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 18.7, 6.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).MS (M+Na)+:366
工程f：化合物31-fの製造
【０５６３】
【化２４９】
2021519826.tif 000256
【０５６４】
化合物31-e(470 mg，1.37 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、77 mgの無色の油状物を得たが、収率が15.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.7, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (M+Na)+:382.1
工程g：化合物31の製造
【０５６５】
【化２５０】
2021519826.tif 000257
【０５６６】
化合物31-f(70 mg，0.19 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、43mgの無色油状の液体を得たが、収率が86％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (dd, J= 9.8, 8.5 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 10.4, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 26.9, 13.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H). (M+H)+:260.  
実施例32：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-o-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物32）の製造
【０５６７】
【化２５１】
2021519826.tif 000258
【０５６８】
化合物1(30mg，0.14mmol)を5mlの酢酸エチルに溶解させ、撹拌しながら4M HClの1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を滴下し、大量に白色の固体が析出し、室温で30min撹拌し、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、32 mgの白色の固体を得たが、収率が91.4％で、純度が99.5％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (ddd, J = 24.5, 12.2, 4.5 Hz, 1H)。MS(M+H)+：220.1
実施例33：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物33）の製造
【０５６９】
【化２５２】
2021519826.tif 000259
【０５７０】
化合物2(30 mg，0.14 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、30 mgの白色の固体を得たが、収率が85.7％であった。純度：99.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (ddd, J = 12.2, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.69 (td, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H). MS (M+H)+：220.1.
実施例34：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物34）の製造
【０５７１】
【化２５３】
2021519826.tif 000260
【０５７２】
化合物3(30 mg，0.13 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、28 mgの白色の固体を得たが、収率が80.2％であった。純度：99.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H). MS (M+H)+：224.
実施例35：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-p-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物35）の製造
【０５７３】
【化２５４】
2021519826.tif 000261
【０５７４】
化合物4(50 mg，0.22 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、52 mgの白色の固体を得たが、収率が89.6％であった。純度：99.28％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.3, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.8, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 16.5, 9.7, 3.2 Hz, 1H). MS (M+H)+：224.
実施例36：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物36）の製造
【０５７５】
【化２５５】
2021519826.tif 000262
【０５７６】
化合物5(43 mg，0.18 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、46 mgの白色の固体を得たが、収率が92％であった。純度：98.7％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 9.3, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.56 (qd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.1
実施例37：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物37）の製造
【０５７７】
【化２５６】
2021519826.tif 000263
【０５７８】
化合物6(50 mg，0.21 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、55 mgの白色の固体を得たが、収率が94.8％であった。純度：97.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.99 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H).MS (M+H)+:236.
実施例38：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物38）の製造
【０５７９】
【化２５７】
2021519826.tif 000264
【０５８０】
化合物7(50 mg，0.17 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、50 mgの白色の固体を得たが、収率が89.3％であった。純度：97.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:290.1
実施例39：6-ヒドロキシ-2-メチルアミノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物39）の製造
【０５８１】
【化２５８】
2021519826.tif 000265
【０５８２】
化合物7(150mg，0.52mmol)をEA(3mL)およびMeOH(3ml)の混合溶媒に溶解させ、Arによる保護で、Pd/C(120mg)、p-メトキシベンズアルデヒド(314mg，2.31mmol)を入れ、水素ガスに置換し、50℃で2日反応させ、原料が完全に反応した後、ろ過し、室温で撹拌しながら4M HCl の1,4-ジオキサン溶液(0.5 mL)を入れて30min撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、さらに酢酸エチル(10 mL)を入れ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、得られた固体をDCM(10ml)で混ぜて析出させ、ろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、得られた白色の固体をHPLCによって精製し、凍結乾燥した後、35 mgの白色の固体を得た。白色の固体を10mlの飽和NaHCO3溶液に溶解させ、EAで抽出し(8ml×3)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、得られた残留物を5mlの酢酸エチルに溶解させ、撹拌しながら4M HClの1,4-ジオキサン溶液(0.5 mL)を滴下し、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、得られた白色の固体を加熱乾燥し、42 mgの白色の固体を得たが、収率が23.9％で、純度が98.2％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H). MS (M+H)+:304.
実施例40：2-(ジメチルアミノ)-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物40）の製造
【０５８３】
【化２５９】
2021519826.tif 000266
【０５８４】
化合物7(200 mg，0.69 mmol)をEA(5 mL)およびMeOH(5 ml)の混合溶媒に溶解させ、Arによる保護で、Pd/C(60 mg)、ホルムアルデヒド(3 ml)を入れ、水素ガスに置換した後、室温で6 h反応させ、原料が完全に反応した後、ろ過し、室温で撹拌しながら4M HClの1,4-ジオキサン溶液(0.5 mL)を入れ、30min撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、さらに酢酸エチル(10 mL)を入れ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、得られた固体を酢酸エチル(10ml)で混ぜて析出させ、洗浄し、乾燥し、122 mgの固体を得たが、収率が49.8％で、純度が97.5％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H). MS (M+H)+:318.
実施例41：2-エチルアミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物41）の製造
【０５８５】
【化２６０】
2021519826.tif 000267
【０５８６】
化合物8(50 mg，0.16 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、49 mgの白色の固体を得たが、収率が87.5％であった。純度：95.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.87 (td, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (M+H)+:318.
実施例42：2-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物42）の製造
【０５８７】
【化２６１】
2021519826.tif 000268
【０５８８】
工程a：化合物42-aの製造
【０５８９】
【化２６２】
2021519826.tif 000269
【０５９０】
2-フルオロ-3-クロロブロモベンゼン(8.36 g，39.9 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.0 gの黄色油状の液体を得たが、収率が87.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). MS (M+H)+:229.1
工程b：化合物42-bの製造
【０５９１】
【化２６３】
2021519826.tif 000270
【０５９２】
化合物42-a(4 g，17.49 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.6gの黄色油状の液体を得たが、収率が65.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 11.7, 9.5 Hz, 2H). MS (M+H)+：227.0
工程c：化合物42-cの製造
【０５９３】
【化２６４】
2021519826.tif 000271
【０５９４】
化合物42-b(2.6 g，11.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、500 mgの白色の固体を得たが、収率が16％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H). MS (M-NO2)+:225.1
工程d：化合物42-dの製造
【０５９５】
【化２６５】
2021519826.tif 000272
【０５９６】
化合物42-c(500 mg，1.84 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、500 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:242.1
工程e：化合物42-eの製造
【０５９７】
【化２６６】
2021519826.tif 000273
【０５９８】
粗製品の化合物42-d(500 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、350 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が55.6％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.1
工程f：化合物42-fの製造
【０５９９】
【化２６７】
2021519826.tif 000274
【０６００】
化合物42-e(341 mg，1 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、100 mgの無色の油状物を得たが、収率が27.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 (dd, J= 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.8, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
工程g：化合物42の製造
【０６０１】
【化２６８】
2021519826.tif 000275
【０６０２】
化合物42-f(100 mg，0.28 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を滴下し、段々白色の固体が析出し、室温で1.5時間撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、残留物を8 mlの酢酸エチルに入れて室温で30 min撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥し、40 mgの白色の固体を得たが、収率が48.8％であった。純度：99.28％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.29 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 22.7, 10.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 2H). MS (M+H)+：258.0.
実施例43：2-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物43）の製造
【０６０３】
【化２６９】
2021519826.tif 000276
【０６０４】
化合物10(40 mg，0.16 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、42 mgの白色の固体を得たが、収率が91.3％であった。純度：99.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 24.5, 10.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H). MS (M+H)+：278.0
実施例44：2-アミノ-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物44）の製造
【０６０５】
【化２７０】
2021519826.tif 000277
【０６０６】
化合物11(40 mg，0.16 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、40 mgの白色の固体を得たが、収率が87.0％であった。純度：98.1％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.2, 6.5, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+: 242.1.
実施例45：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物45）の製造
【０６０７】
【化２７１】
2021519826.tif 000278
【０６０８】
化合物12(48 mg，0.18 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、49 mgの白色の固体を得たが、収率が90.7％であった。純度：94.3％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 2.6 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 9.6, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 24.0, 11.8, 3.0 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 16.8, 12.1, 4.2 Hz, 1H).MS (M+H)+: 274.1.
実施例46：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物46）の製造
【０６０９】
【化２７２】
2021519826.tif 000279
【０６１０】
化合物13(30 mg，0.11 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、28 mgの白色の固体を得たが、収率が82.4％であった。純度：96.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 19.9, 15.9, 8.4 Hz, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例47：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オンメタンスルホン酸塩（化合物47）の製造
【０６１１】
【化２７３】
2021519826.tif 000280
【０６１２】
化合物13(40 mg，0.15 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながらメタンスルホン酸(14mg，0.15mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、そのままろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、乾燥し、42 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が77.8％で、純度が99.2％であった。融点：177℃-181℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例48：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン硫酸塩（化合物48）の製造
【０６１３】
【化２７４】
2021519826.tif 000281
【０６１４】
化合物13(40 mg，0.15 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながら硫酸(14 mg，0.15 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、46 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が85.2％で、純度が98.2％であった。融点：206.5℃-208.7℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.0, 2.3 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例49：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オンシュウ酸塩（化合物49）の製造
【０６１５】
【化２７５】
2021519826.tif 000282
【０６１６】
化合物13(50 mg，0.18 mmol)をDCM(4 mL)に溶解させ、撹拌しながらシュウ酸二水和物(14 mg，0.18 mmol)のメタノール溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、58 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が87.9％で、純度が98.6％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.73 (ddd, J = 20.3, 16.4, 10.7 Hz, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例50：(2R,6R)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物50）の製造
【０６１７】
【化２７６】
2021519826.tif 000283
【０６１８】
化合物14(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、65 mgの白色の固体を得たが、収率が43.6％で、純度が97.7％で、ee＞99％であった。[α]D20：-165°(c 0.2, H2O)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (tt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H). MS (M+Na)+:296.1
実施例51：(2S,6S)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物51）の製造
【０６１９】
【化２７７】
2021519826.tif 000284
【０６２０】
化合物15(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、117 mgの白色の固体を得たが、収率が78.5％で、純度が98.9％で、ee＞99％であった。[α]D20：+154°(c 0.2, H2O)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.1, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:274.
実施例52：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物52）の製造
【０６２１】
【化２７８】
2021519826.tif 000285
【０６２２】
化合物16(60 mg，0.22 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、59 mgの白色の固体を得たが、収率が86.8％であった。純度：97.4％。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ7.88(d,J = 7.6 Hz, 1H),7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.72 (s, 1H), 4.23 (dd,J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+: 274.1.
実施例53：3-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（化合物53）の製造
【０６２３】
【化２７９】
2021519826.tif 000286
【０６２４】
工程a：化合物53-aの製造
【０６２５】
【化２８０】
2021519826.tif 000287
【０６２６】
m-ブロモベンゾニトリル(10 g，54.94 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.8 g，59.09 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、6.7gの無色油状の液体を得たが、収率が60.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 15.6, 9.7, 5.3 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 4H). MS(M+H)+：202
工程b：化合物53-bの製造
【０６２７】
【化２８１】
2021519826.tif 000288
【０６２８】
化合物53-a(6.25 g，31.05 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.54gの白色の固体を得たが、収率が89.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 15.4, 8.8, 2.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). MS(M+H)+：200
工程c：化合物53-cの製造
【０６２９】
【化２８２】
2021519826.tif 000289
【０６３０】
化合物53-b(3.0 g，15.06 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.92gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が60.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.3, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 11.9, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H). MS (M+H)+:234
工程d：化合物53-dの製造
【０６３１】
【化２８３】
2021519826.tif 000290
【０６３２】
化合物53-c(3.3 g，14.1 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、2.1gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が61.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.36 (dt, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 14.2, 10.9, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+：263.
工程e：化合物53-eの製造
【０６３３】
【化２８４】
2021519826.tif 000291
【０６３４】
化合物53-d(800 g，3.33 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、636 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：215
工程f：化合物53-fの製造
【０６３５】
【化２８５】
2021519826.tif 000292
【０６３６】
粗製品の化合物53-e(636mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、728 mgのオフホワイト色の固体を得たが、収率が69.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:337
工程g：化合物53-gの製造
【０６３７】
【化２８６】
2021519826.tif 000293
【０６３８】
化合物53-f(303 mg，0.96 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、101 mgの白色の固体を得たが、収率が31.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 17.3, 9.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.33 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.2, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). MS (M+Na)+:353
工程h：化合物53の製造
【０６３９】
【化２８７】
2021519826.tif 000294
【０６４０】
化合物53(40 mg，0.12 mmol)を原料とし、酸としてトリフルオロ酢酸(0.5 ml)で脱保護し、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、23 mgの白色の固体を得たが、収率が54.8％であった。純度：98.9％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.08 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:231.
実施例54：2-アミノ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物54）の製造
【０６４１】
【化２８８】
2021519826.tif 000295
【０６４２】
化合物17-a(80 mg，0.30 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、88mgの白色の固体を得たが、収率が96.7％であった。純度：99.3％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.6, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.5, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.68 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H). MS (M+H)+: 266.
実施例55：2-アミノ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物55）の製造
【０６４３】
【化２８９】
2021519826.tif 000296
【０６４４】
化合物18(65 mg，0.24 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、65 mgの白色の固体を得たが、収率が87.8％であった。純度：96.5％。1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 6H), 3.04 (dd, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.5, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 14.1, 11.4, 4.7 Hz, 2H), 1.88 (dt, J = 27.8, 8.6 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 25.2, 12.6, 4.2 Hz, 1H). MS(M+H)+:266
実施例56：2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物56）の製造
【０６４５】
【化２９０】
2021519826.tif 000297
【０６４６】
化合物19-a(100 mg，0.39 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、110 mgの白色の固体を得たが、収率が96.5％であった。純度：99.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 14.9, 10.1, 3.3 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J = 15.8, 13.0, 3.4 Hz, 2H). MS (M+H)+: 258.
実施例57：2-アミノ-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物57）の製造
【０６４７】
【化２９１】
2021519826.tif 000298
【０６４８】
化合物20-a(100 mg，0.39 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、102 mgの白色の固体を得たが、収率が89.5％であった。純度：98.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.0, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 27.5, 12.2, 4.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+: 258.
実施例58：2-アミノ-2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物58）の製造
【０６４９】
【化２９２】
2021519826.tif 000299
【０６５０】
化合物21-a(68 mg，0.22 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、65mgの白色の固体を得たが、収率が85.5％であった。純度：99.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H).MS (M+H)+:308.
実施例59：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物59）の製造
【０６５１】
【化２９３】
2021519826.tif 000300
【０６５２】
化合物22(30 mg，0.098 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(0.3 mL)を滴下し、室温で1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、回転乾燥で溶媒を除去し、10mlの酢酸エチルを入れて混ぜて析出させ、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、27 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が80.4％で、純度が96.2％であった。融点：188℃-191.4℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H). MS(M+H)+:308
実施例60：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オンメタンスルホン酸塩（化合物60）の製造
【０６５３】
【化２９４】
2021519826.tif 000301
【０６５４】
化合物22(53 mg，0.17 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながらメタンスルホン酸(17 mg，0.17 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、そのままろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、乾燥し、67 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が96.3％で、純度が99.4％であった。融点：172.1℃-176.9℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H). MS(M+H)+:308
実施例61：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン硫酸塩（化合物61）の製造
【０６５５】
【化２９５】
2021519826.tif 000302
【０６５６】
化合物22(53 mg，0.17 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながら硫酸(17 mg，0.17 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、47mgの白色固体の粉末を得たが、収率が67.2％で、純度が99.0％であった。融点：172.1℃-179℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H). MS(M+H)+:308
実施例62：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オンシュウ酸塩（化合物62）の製造
【０６５７】
【化２９６】
2021519826.tif 000303
【０６５８】
化合物22(43 mg，0.14 mmol)をDCM(4 mL)に溶解させ、撹拌しながらシュウ酸二水和物(18 mg，0.14 mmol)のメタノール溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、53mgの白色固体の粉末を得たが、収率が95.3％で、純度が91.5％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 13.0, 11.9 Hz, 2H). MS(M+H)+:308
実施例63：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン安息香酸塩（化合物63）の製造
【０６５９】
【化２９７】
2021519826.tif 000304
【０６６０】
化合物22(50 mg，0.16 mmol)をDCM(4 mL)に溶解させ、撹拌しながら安息香酸(20 mg，0.16 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、51 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が95.3％で、純度が99.2％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.84 - 1.55 (m, 4H). MS (M+H)+:308
実施例64：(2R,6R)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物64）の製造
【０６６１】
【化２９８】
2021519826.tif 000305
【０６６２】
化合物23(220 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、228mgの白色の固体を得たが、収率が92.7％で、純度が99.9％で、ee＞99％であった。[α]D20：-119°(c 0.15, H2O)。融点：204.1℃-205.2℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 19.7, 15.2, 8.6 Hz, 2H). MS (M+H)+:308
実施例65：(2S,6S)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物65）の製造
【０６６３】
【化２９９】
2021519826.tif 000306
【０６６４】
化合物23(220 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、198mgの白色の固体を得たが、収率が80.5％で、純度が97.9％で、ee＞99％であった。[α]D20：+126°(c 0.15, H2O)。融点：199.9℃-202.6℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 21.5, 16.5, 11.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:308.
実施例66：2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物66）の製造
【０６６５】
【化３００】
2021519826.tif 000307
【０６６６】
化合物25(78 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、80 mgの白色の固体を得たが、収率が90.9％であった。純度：96.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.09 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例67：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物67）の製造
【０６６７】
【化３０１】
2021519826.tif 000308
化合物26(80 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、78 mgの白色の固体を得たが、収率が86.7％であった。純度：99.1％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+：292.
【０６６８】
実施例68：2-アミノ-2-(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物68）の製造
【０６６９】
【化３０２】
2021519826.tif 000309
【０６７０】
化合物27(78 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、75 mgの白色の固体を得たが、収率が85.2％であった。純度：96.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (dd, J= 6.6, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例69：2-アミノ-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物69）の製造
【０６７１】
【化３０３】
2021519826.tif 000310
【０６７２】
工程a：化合物69-aの製造
【０６７３】
【化３０４】
2021519826.tif 000311
【０６７４】
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシブロモベンゼン(5 g，18.15 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.1 g，21.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.2 gの黄色油状の液体を得たが、収率が78.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 2.57 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.86 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 4H). MS (M+H)+:295.
工程b：化合物69-bの製造
【０６７５】
【化３０５】
2021519826.tif 000312
【０６７６】
化合物69-a(1.05 g，3.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、884 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が84.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+：293
工程c：化合物69-cの製造
【０６７７】
【化３０６】
2021519826.tif 000313
【０６７８】
化合物69-b(1 g，3.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、500 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が43.3％であった。MS (M+Na)+:360. 
工程d：化合物69-dの製造
【０６７９】
【化３０７】
2021519826.tif 000314
【０６８０】
化合物69-c(500 mg，1.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、275 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:308
工程e：化合物69-eの製造
【０６８１】
【化３０８】
2021519826.tif 000315
【０６８２】
粗製品の化合物69-d(275 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、220 mgの無色油状の液体を得たが、収率が36.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.3 Hz, 9H). MS (M+Na)+:430
工程f：化合物69-fの製造
【０６８３】
【化３０９】
2021519826.tif 000316
【０６８４】
化合物69-e(220 mg，0.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、36 mgの無色の油状物を得たが、収率が15.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J= 16.5, 8.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:446
工程g：化合物69の製造
【０６８５】
【化３１０】
2021519826.tif 000317
【０６８６】
化合物69-f(36 mg，0.085 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、10 mgの白色の固体を得たが、収率が33.3％であった。純度：94.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H). MS (M+H)+:324.
実施例70：2-アミノ-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物70）の製造
【０６８７】
【化３１１】
2021519826.tif 000318
【０６８８】
化合物28(100 mg，0.32 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、102 mgの白色の固体を得たが、収率が91.1％であった。純度：95.9％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H). MS (M+H)+:324.
実施例71：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物71）の製造
【０６８９】
【化３１２】
2021519826.tif 000319
【０６９０】
化合物29(84 mg，0.32 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、88 mgの白色の固体を得たが、収率が91.7％であった。純度：97.7％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (qd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.0, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:260.1.
実施例72：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物72）の製造
【０６９１】
【化３１３】
2021519826.tif 000320
【０６９２】
化合物30(210 mg，0.81 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、223 mgの白色の固体を得たが、収率が92.9％であった。純度：99.1％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (qd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.1, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.58 (m, 3H). MS (M+H)+:260.0
実施例73：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物73）の製造
【０６９３】
【化３１４】
2021519826.tif 000321
【０６９４】
化合物31(70 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、70mgの白色の固体を得たが、収率が87.5％であった。純度：98.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (dd, J= 26.0, 13.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H). MS (M+H)+:260.
実施例74：3-アミノ-3-(2-クロロフェニル)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン塩酸塩（化合物74）の製造
【０６９５】
【化３１５】
2021519826.tif 000322
【０６９６】
工程a：化合物74-aの製造
【０６９７】
【化３１６】
2021519826.tif 000323
【０６９８】
o-クロロブロモベンゼン(5 g，26.12 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.88 g，28.76 mmol)をトルエン(150 mL)に溶解させ、，Cs2CO3(21.3 g，65.38 mmol)を入れ、Arによる保護で、それぞれPd2(dba)3(719 mg，0.78 mmol)およびキサントホス(728 mg，1.26 mmol)を入れ、80℃で一晩撹拌した。反応完了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られたろ液から減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、得られた粗製品で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)にかけ、945 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が17.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (s, 3H), 4.42 - 4.25 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 2.83 (ddd, J = 14.8, 12.2, 7.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H).MS (M+H)+:211.
工程b：化合物74-bの製造
【０６９９】
【化３１７】
2021519826.tif 000324
【０７００】
化合物74-a(569 mg，2.7 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、285 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が41.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (ddd, J = 11.0, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.5, 9.4, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 15.9, 9.4, 6.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.
工程c：化合物74-cの製造
【０７０１】
【化３１８】
2021519826.tif 000325
【０７０２】
化合物74-b(285 mg，1.11 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、249 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+Na)+:248.
工程d：化合物74-dの製造
【０７０３】
【化３１９】
2021519826.tif 000326
【０７０４】
粗製品の化合物74-c(249mg)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、233mgの白色の固体を得たが、収率が64.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 12.2, 7.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.30 (d, J = 12.8 Hz, 9H). MS (M+Na)+:348.
工程e：化合物74-eの製造
【０７０５】
【化３２０】
2021519826.tif 000327
【０７０６】
化合物74-d(301 mg，0.92 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、125 mgの白色の固体を得たが、収率が39.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.
工程f：化合物74の製造
【０７０７】
【化３２１】
2021519826.tif 000328
【０７０８】
化合物74-e(50 mg，0.15 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、31 mgの白色の固体を得たが、収率が75.6％であった。純度：98.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 5.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.4 Hz, 1H). MS (M+H)+:242.
実施例75：2-アミノ-2-(2-クロロフェニル)-5-ヒドロキシシクロペンタン-1-オン塩酸塩（化合物75）の製造
【０７０９】
【化３２２】
2021519826.tif 000329
【０７１０】
工程a：化合物75-aの製造
【０７１１】
【化３２３】
2021519826.tif 000330
【０７１２】
o-クロロブロモベンゼン(14.9 g，77.8 mmol)、エポキシシクロペンタン(7.3 g，86.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、13.6 gの無色油状の液体を得たが、収率が88.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 7.9, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (ddt, J = 12.8, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 16.3, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 3H). MS (M+H)+:197.
工程b：化合物75-bの製造
【０７１３】
【化３２４】
2021519826.tif 000331
【０７１４】
化合物75-a(13.5 g，68.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、10.2 gの黄色油状の液体を得たが、収率が76.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (pd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.39 (td, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). MS (M+H)+：195
工程c：化合物75-cの製造
【０７１５】
【化３２５】
2021519826.tif 000332
【０７１６】
化合物75-b(5 g，25.7 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.5 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が24.4％であった。MS (M+Na)+:262. 
工程d：化合物75-dの製造
【０７１７】
【化３２６】
2021519826.tif 000333
【０７１８】
化合物75-c(1.5 g，6.26 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、525 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が40.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dddd, J = 20.1, 15.0, 8.1, 1.3 Hz, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H). MS (M+H)+: 210.
工程e：化合物75-eの製造
【０７１９】
【化３２７】
2021519826.tif 000334
【０７２０】
化合物75-d(525 mg，2.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、560 mgの白色の固体を得たが、収率が72.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J= 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). MS (M+Na)+:332
工程f：化合物75-fの製造
【０７２１】
【化３２８】
2021519826.tif 000335
【０７２２】
化合物75-e(1.06 g，3.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、230 mgの無色の油状物を得たが、収率が20.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.44 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.72 (dd, J= 14.6, 7.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). MS (M+Na)+:348
工程g：化合物75の製造
【０７２３】
【化３２９】
2021519826.tif 000336
【０７２４】
化合物75-f(120 mg，0.37 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、43 mgの白色の固体を得たが、収率が44.3％であった。純度：96.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.9, 9.4, 7.9 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.8, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H). MS (M+H)+:226.
実施例76：2-アミノ-2-(2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシシクロヘプタン-1-オン塩酸塩（化合物76）の製造
【０７２５】
【化３３０】
2021519826.tif 000337
【０７２６】
工程a：化合物76-aの製造
【０７２７】
【化３３１】
2021519826.tif 000338
【０７２８】
o-クロロヨードベンゼン(4 g，16.78 mmol)およびシクロヘプタノン(3.76 g，33.52 mmol)を原料とし、実施例74における工程aに記載の方法によって製造し、1.39 gの黄色油状の液体を得たが、収率が37.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 9.4, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 15.6, 11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (dd, J= 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 3H). MS (M+H)+:223.
工程b：化合物76-bの製造
【０７２９】
【化３３２】
2021519826.tif 000339
【０７３０】
化合物76-a(400 mg，1.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、146 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が30.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (dtd, J = 20.2, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.8, 10.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 1H). MS (M+Na)+:290.1.
工程c：化合物76-cの製造
【０７３１】
【化３３３】
2021519826.tif 000340
【０７３２】
化合物76-b(146 mg，0.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、152 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:238.1
工程d：化合物76-dの製造
【０７３３】
【化３３４】
2021519826.tif 000341
【０７３４】
粗製品の化合物76-c(152mg)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、120 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が65.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:360.1.
工程e：化合物76-eの製造
【０７３５】
【化３３５】
2021519826.tif 000342
【０７３６】
化合物76-d(120 mg，0.36 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、53 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が42.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:376.1.
工程f：化合物76の製造
【０７３７】
【化３３６】
2021519826.tif 000343
【０７３８】
化合物76-e(47 mg，0.13 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、20 mgの白色の固体を得たが、収率が51.9％であった。純度：99.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (qd, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 15.2, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 2H). MS (M+H)+:254.1.
実施例77：2-アミノ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物77）の製造
【０７３９】
【化３３７】
2021519826.tif 000344
【０７４０】
工程a：化合物77-aの製造
【０７４１】
【化３３８】
2021519826.tif 000345
【０７４２】
1-ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.2 g，29.63 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.2 g，32.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、6.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が83.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.88 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 5H). MS (M+1)+:263.
工程b：化合物77-bの製造
【０７４３】
【化３３９】
2021519826.tif 000346
【０７４４】
化合物77-a(6.5 g，24.78 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.3 gの淡黄色の固体を得たが、収率が82.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 4H).  MS(M+H)+：261.
工程c：化合物77-cの製造
【０７４５】
【化３４０】
2021519826.tif 000347
【０７４６】
化合物77-b(2.0 g，7.68 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、0.49 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が21.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.4, 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 2H). MS (M+H)+:295.
工程d：化合物77-dの製造
【０７４７】
【化３４１】
2021519826.tif 000348
【０７４８】
化合物77-c(0.49 g，1.66 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、38 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が7.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.02 (dd, J= 11.5, 4.6 Hz, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.63 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H). MS (M+H)+：302.
工程e：化合物77-eの製造
【０７４９】
【化３４２】
2021519826.tif 000349
【０７５０】
化合物77-d(150 mg，0.5 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、140 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：276.
工程f：化合物77-fの製造
【０７５１】
【化３４３】
2021519826.tif 000350
【０７５２】
粗製品の化合物77-e(140 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、115 mgの白色の固体を得たが、収率が61.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.26 (s, 9H). MS (M+H)+:376
工程g：化合物77-gの製造
【０７５３】
【化３４４】
2021519826.tif 000351
【０７５４】
化合物77-f(28 mg，0.07 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、9 mgの無色の油状物を得たが、収率が30.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414
工程h：化合物77の製造
【０７５５】
【化３４５】
2021519826.tif 000352
【０７５６】
化合物77-g(24 mg，0.06 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、10 mgの白色の固体を得たが、収率が49.8％であった。純度：96.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 2H).MS (M+H)+: 292.
実施例78：5-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルシュウ酸塩（化合物78）の製造
【０７５７】
【化３４６】
2021519826.tif 000353
【０７５８】
工程a：化合物78-aの製造
【０７５９】
【化３４７】
2021519826.tif 000354
【０７６０】
5-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(2 g，8.0 mmol)およびシクロヘキサノン(1.6 g，16 mmol)を原料とし、実施例74における工程aに記載の方法によって製造し、1.2 gの灰白色の固体を得たが、収率が56.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:268.
工程b：化合物78-bの製造
【０７６１】
【化３４８】
2021519826.tif 000355
【０７６２】
化合物78-a(1.2 g，4.5 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.1 gの淡黄色の固体を得たが、収率が81.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 3.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 20.2 Hz, 3H), 2.22 (dd, J = 32.5, 10.3 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 35.5, 13.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:302.
工程c：化合物78-cの製造
【０７６３】
【化３４９】
2021519826.tif 000356
【０７６４】
化合物78-b(1.4 g，4.6 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、0.7 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が49％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 19.6, 18.4, 11.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 4H). MS (M+H)+：309.
工程d：化合物78-dの製造
【０７６５】
【化３５０】
2021519826.tif 000357
【０７６６】
化合物78-c(0.7 g，2.3 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、0.5 gの黄色の固体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：283.
工程e：化合物78-eの製造
【０７６７】
【化３５１】
2021519826.tif 000358
【０７６８】
粗製品の化合物78-d(0.5 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、0.6 gの白色の固体を得たが、収率が69.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).  MS (M+H)+:383.
工程f：化合物78-fの製造
【０７６９】
【化３５２】
2021519826.tif 000359
【０７７０】
化合物78-e(0.28 g，0.73 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、78 mgの白色の固体を得たが、収率が26.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.77 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.93 (dd, J= 27.8, 14.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+: 399.
工程g：化合物78の製造
【０７７１】
【化３５３】
2021519826.tif 000360
【０７７２】
化合物78-f(85 mg，0.2 mmol)をDCM（10 mL）に溶解させ、氷浴の条件においてトリフルオロ酢酸（1ml）を入れ、室温で1h撹拌し、TLCでモニタリングし、原料が完全に反応した後、回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15mL）を入れ、酢酸エチルで抽出し（10ml×3）、有機相を合併し、それぞれ水（10ml）、飽和食塩水（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、60 mgの白色の固体を得た。得られた固体をメタノール（10ml）に溶解させ、シュウ酸二水和物（25.2 mg ，0.20 mmol）を入れ、室温で16 h撹拌し、回転乾燥でメタノールを除去し、少量のメタノール（0.2 mL）および酢酸エチル（6 mL）を入れて混ぜ、白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して41 mgの白色の固体を得たが、収率が49.4％で、純度が94.8％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (dd, J = 24.3, 11.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H). MS (M+H)+: 299.
実施例79：4-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)-3-フルオロベンゾニトリルシュウ酸塩（化合物79）の製造
【０７７３】
【化３５４】
2021519826.tif 000361
【０７７４】
工程a：化合物79-aの製造
【０７７５】
【化３５５】
2021519826.tif 000362
【０７７６】
4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(2 g，10 mmol)およびシクロヘキサノン(1.96 g，20 mmol)を原料とし、実施例74における工程aに記載の方法によって製造し、1.5 gの灰白色の固体を得たが、収率が69.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 20.1, 19.3, 9.9 Hz, 2H), 2.24 (dtdd, J = 11.5, 8.6, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H).MS (M+H)+:218.
工程b：化合物79-bの製造
【０７７７】
【化３５６】
2021519826.tif 000363
【０７７８】
化合物79-a(1.5 g，6.9 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、0.6 gの白色の固体を得たが、収率が34.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H). MS (M+H)+:252.
工程c：化合物79-cの製造
【０７７９】
【化３５７】
2021519826.tif 000364
【０７８０】
化合物79-b(0.69 g，2.7 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、0.35gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が49.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 16.2, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 16.9, 10.1, 5.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H). MS (M+H)+：259.
工程d：化合物79-dの製造
【０７８１】
【化３５８】
2021519826.tif 000365
【０７８２】
化合物79-c(345 mg，1.3 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、310 mgの黄色の固体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：233.
工程e：化合物79-eの製造
【０７８３】
【化３５９】
2021519826.tif 000366
【０７８４】
粗製品の化合物79-d(0.31 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、285 mgの白色の固体を得たが、収率が64％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.48 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (t, J = 18.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).  MS (M+H)+:333.
工程f：化合物79-fの製造
【０７８５】
【化３６０】
2021519826.tif 000367
【０７８６】
化合物79-e(0.27 g，0.81 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、76 mgの白色の固体を得たが、収率が26.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+: 349.
工程g：化合物79の製造
【０７８７】
【化３６１】
2021519826.tif 000368
【０７８８】
化合物79-f(74 mg，0.21 mmol)を原料とし、実施例78における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの白色の固体を得たが、収率が66.6％で、純度が96.7％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 18.6, 9.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 2H). MS (M+H)+: 249.
実施例80：4-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリルシュウ酸塩（化合物80）の製造
【０７８９】
【化３６２】
2021519826.tif 000369
【０７９０】
工程a：化合物80-aの製造
【０７９１】
【化３６３】
2021519826.tif 000370
【０７９２】
p-ブロモベンゾニトリル(10 g，55 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.9 g，60.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.5 gの白色の固体を得たが、収率が76.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.83 (ddd, J = 25.5, 13.8, 2.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). MS (M+1)+:202.
工程b：化合物80-bの製造
【０７９３】
【化３６４】
2021519826.tif 000371
【０７９４】
化合物80-a(8.5 g，42.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、6.4 gの白色の固体を得たが、収率が76.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H).  MS(M+H)+：200.
工程c：化合物80-cの製造
【０７９５】
【化３６５】
2021519826.tif 000372
【０７９６】
化合物80-b(2.0 g，15 mmol)を原料とし、実施例3における工程cに記載の方法によって製造し、3gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が85.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 2H). MS (M+H)+:234.
工程d：化合物80-dの製造
【０７９７】
【化３６６】
2021519826.tif 000373
【０７９８】
化合物80-c(1 g，4.28 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、575 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が55.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 14.3, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.4, 11.1, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 3H), 1.65 (tt, J = 6.7, 6.2 Hz, 1H). MS (M+H)+：241.
工程e：化合物80-eの製造
【０７９９】
【化３６７】
2021519826.tif 000374
【０８００】
化合物80-d(500 mg，2.08 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、450 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：215.
工程f：化合物80-fの製造
【０８０１】
【化３６８】
2021519826.tif 000375
【０８０２】
粗製品の化合物80-e(450 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、472 mgの無色の油状物を得たが、収率が72.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 36.1, 11.8 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H). MS (M+H)+:315.
工程g：化合物80-gの製造
【０８０３】
【化３６９】
2021519826.tif 000376
【０８０４】
化合物80-f(300 mg，0.95 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、68 mgの白色の固体を得たが、収率が21.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (M+Na)+: 353.
工程h：化合物80の製造
【０８０５】
【化３７０】
2021519826.tif 000377
【０８０６】
化合物80-g(64 mg，0.19 mmol)を原料とし、実施例78における工程gに記載の方法によって製造し、30 mgの白色の固体を得たが、収率が48％であった。純度：96.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.07 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H). MS (M+H)+: 231.
［生物学的評価］
以下、試験例を合わせてさらに本発明を説明・解説するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
【０８０７】
試験例1．本発明の化合物のマウス腹腔内投与による強制水泳実験における抗うつ活性の評価
強制水泳実験（forced-swimming test）は現在最も幅広く使用されている齧歯動物において化合物の抗うつ効果を評価する典型的な方法である。当該実験は行動的絶望の方法（行動的絶望はうつ病の核心症状）で、動物を制限された環境（たとえば水中）に置くと、動物が当該環境において必死にあがいて脱出しようとしても脱出できないことで、回避できない圧迫環境を提供し、一定の時間後、動物に典型的な「無動状態」が現れ、観察して実験動物の無動状態の時間を記録し、抗うつ化合物の作用効果を評価することができる。
【０８０８】
1.1．実験目的
10 mg/kgの単回の腹腔内投与から1hおよび24h後、それぞれ強制水泳実験を行い、異なる化合物のC57マウスのうつ様行為に対する影響を考察した。
【０８０９】
1.2．実験方法
1）動物
実験動物は6週齢、雄のC57種マウスで、上海SLAC実験動物有限公司から購入され、体重は20.45±0.19 gであった。実験前に中国科学院上海薬物研究所動物飼育センター(動物生産許可証：SCXK9[滬]2004-0002、使用許可証：SYXK［滬］2003-0029)に到着し、そして動物施設において環境に適応するように3日以上6匹/カゴで飼育された。飼育環境は室温23±0.2℃で、昼夜で明暗12/12時間交替であった。行動学の試験の前、動物を2時間前に行動試験の操作空間に移し、環境になれるようにし、緊張感を減らした。
【０８１０】
2）動物の群分け
動物の群分けの情報および関連する投与の情報を表2に示す。
【０８１１】
【表２】
2021519826.tif 000378
【０８１２】
3）実験手順
被験品の調製：それぞれ精密に各被験化合物を量って0.9％ NaCl溶液に溶解させ、十分に混合し、1 mg/mlの溶液に調製し、使用に備えた。
【０８１３】
投与の24時間前に、マウスを円柱型槽に入れて水中環境に10 minなれさせた。行動試験の当日に、動物に1回投与し、それぞれ行動試験の1hと24h前に腹腔内投与した。マウスを単独で高さ30cm、直径20cmの円柱型ガラス槽に置き、槽内の水の深さは15cmで、動物がガラス槽から逃げられず、足と尾が槽底に接触しないようにし、水温は23℃-25℃であった。マウスが水に入ってからの6分間の動画を撮影し、多くの動物は最初の2分間で非常に活発するため、後半の4分間の無動時間を計算した（無動の判定基準：マウスが水中で足掻きを止め、動かないこと、およびバランスを保つか、浮かぶ状態の細かい肢体運動）。
【０８１４】
4）試験結果
ブランク群と比べることで、化合物の動物の強制水泳実験の無動時間を減らす能力によって化合物の抗うつ効果を評価した。被験化合物は、動物の無動時間を減らすほど、抑制率が高く、抗うつ活性が強くなる。
【０８１５】
抑制率1h (％)=無動時間(ブランク，1h)-無動時間(投与，1h)/無動時間(ブランク，1h)×100％
抑制率24h (％)=無動時間(ブランク，24h)-無動時間(投与，24h)/無動時間(ブランク，24h)×100％
【０８１６】
【表３】
2021519826.tif 000379
比較化合物1の構造は
【０８１７】
【化３７１】
2021519826.tif 000380
である。(2R,6R)-HNKの構造は
【０８１８】
【化３７２】
2021519826.tif 000381
である。
【０８１９】
表3からわかるように、従来の抗うつ薬であるフロキセチンは強制水泳実験において、1時間および24時間でいずれも顕著な抗うつ効果がなかったことから、フロキセチンは即効の抗うつの特徴を有さず、臨床の結果と一致する。文献で報告された比較化合物1の1時間および24時間における無動時間に対する抑制率がそれぞれ17.4％および10.6％のみで、遥かに本発明の化合物よりも低い。一方、本発明の化合物はケタミンと同様に、腹腔内投与の1時間後、即効に抗うつ効果を発揮する。より突出したのは、本発明の1時間における抗うつ活性（抑制率32.0％〜50.9％）が顕著に陽性対照薬であるケタミン（抑制率29.2％）よりも良く、特に本発明の化合物はリード化合物(2R,6R)-HNKの抗うつ活性（抑制率31.1％）よりも大幅に向上したことである。24時間における抗うつ活性では、本発明の化合物は持久的な抗うつ活性を有し、かつ同様に顕著に陽性対照薬であるケタミンよりも良く、リード化合物(2R,6R)-HNK（抑制率27.4％）よりもさらに大幅に向上した。 
つまり、以上の実験結果から、本発明の化合物は既存の化合物よりも、即効で、持久的で、より強い抗うつ活性を有することがわかる。
【０８２０】
試験例2．本発明の化合物のマウス経口投与による強制水泳実験における抗うつ活性の評価
2.1．実験目的
20mg/kgの単回の経口投与から1hおよび24h後、それぞれ強制水泳実験を行い、異なる化合物のC57マウスのうつ様行為に対する影響を考察した。
【０８２１】
2.2．実験方法
1）動物
実験動物は6週齢、雄のC57種マウスで、上海SLAC実験動物有限公司から購入され、体重は20.45±0.19 gであった。実験前に中国科学院上海薬物研究所動物飼育センター(動物生産許可証：SCXK9[滬]2004-0002、使用許可証：SYXK［滬］2003-0029)に到着し、そして動物施設において環境に適応するように3日以上6匹/カゴで飼育された。飼育環境は室温23±0.2℃で、昼夜で明暗12/12時間交替であった。行動学の試験の前、動物を2時間前に行動試験の操作空間に移し、環境になれるようにし、緊張感を減らした。
【０８２２】
2）動物の群分け
動物の群分けの情報および関連する投与の情報を表4に示す。
【０８２３】
【表４】
2021519826.tif 000382
3）実験手順
【０８２４】
被験品の調製：それぞれ精密に各被験化合物を量って0.9％ NaCl溶液に溶解させ、十分に混合し、それぞれ1 mg/mlおよび2 mg/mlの溶液に調製し、使用に備えた。
投与の24時間前に、マウスを円柱型槽に入れて水中環境に10 minなれさせた。行動試験の当日に、動物に1回投与し、それぞれ行動試験の1hと24h前に胃内投与した。マウスを単独で高さ30cm、直径20cmの円柱型ガラス槽に置き、槽内の水の深さは15cmで、動物がガラス槽から逃げられず、足と尾が槽底に接触しないようにし、水温は23℃-25℃であった。マウスが水に入ってからの6分間の動画を撮影し、多くの動物は最初の2分間で非常に活発するため、後半の4分間の無動時間を計算した（無動の判定基準：マウスが水中で足掻きを止め、動かないこと、およびバランスを保つか、浮かぶ状態の細かい肢体運動）。
【０８２５】
4）試験結果
ブランク群と比べることで、化合物の動物の強制水泳実験の無動時間を減らす能力によって化合物の抗うつ効果を評価した。
【０８２６】
抑制率1h (％)=無動時間(ブランク，1h)-無動時間(投与，1h)/無動時間(ブランク，1h)×100％
抑制率24h (％)=無動時間(ブランク，24h)-無動時間(投与，24h)/無動時間(ブランク，24h)×100％
【０８２７】
【表５】
2021519826.tif 000383
ケタミンは経口による吸収が劣り、経口投与による治療効果が良くないため、やむ得なく臨床において注射によって投与される。現在、臨床研究において即効の抗うつ治療に使用される場合、やむ得なく鼻腔内投与経路が使用されるため、臨床における使用が不便である。
【０８２８】
表5からわかるように、従来の抗うつ薬であるフロキセチンは強制水泳実験において、経口投与と腹腔内投与と同様に、1時間および24時間でいずれも抗うつ効果が現れなかったことから、フロキセチンは即効の抗うつの特徴を有さず、臨床の結果と一致する。一方、本発明の化合物はマウスに経口投与する場合、1時間および24時間のいずれでも顕著にマウスの強制水泳の無動時間を減らし、即効で、持久的で、強力な抗うつ活性を示した。
【０８２９】
本発明の化合物は陽性対照薬であるケタミンおよびリード化合物(2R,6R)-HNKよりも、抗うつ活性が大幅に向上し、顕著な優勢を有する。
本発明の化合物は、経口投与が有効で、将来経口投与の剤形にすることができ、本発明の化合物のケタミンに対するもう一つの顕著な優勢である。
【０８３０】
試験例3．本発明の化合物のマウス体内薬物動態学実験
健康の雄C57マウスをランダムに3匹ずつ分け、胃内または静脈内注射によって被験化合物を投与した。具体的なプランを下記表6に示す。
【０８３１】
【表６】
2021519826.tif 000384
各被験化合物を生理食塩水に溶解させて所定の濃度の溶液にして投与した。
【０８３２】
投与の1日前に12〜14h断食させたが、水を飲ませ、投与の4h後から食事を取らせた。
各動物は毎回目縁から血液を0.030 mL採取し、EDTAK2で抗凝固し、採取時点は、PO群では、被試物投与後5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hで、IV群では、被試物投与後2 min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして30分間以内で遠心で血漿を分離した(遠心条件：5000回/分間、10分間、4℃)。分析前に-80℃で保存された。
【０８３３】
【表７】
2021519826.tif 000385
優れた体内代謝性質は化合物の薬理活性の物質基礎で、薬らしさの最も重要な指標の一つである。表7からわかるように、本発明の化合物はリード化合物(2R,6R)-HNKと比べ、経口投与の半減期(T1/2)が4倍以上延び、薬物の血漿暴露量(AUC)が2〜3倍向上し、最大血中薬物濃度(Cmax)も顕著に向上し、静脈内注射のクリアランス(CL)が2〜3倍低下した(クリアランスが低いと、薬物の効果の発揮に有利である)。
【０８３４】
そのため、上記表からわかるように、本発明の化合物の代謝特徴は顕著にリード化合物(2R,6R)-HNKよりも良く、より優れた薬らしさを有する。
試験例4．本発明の化合物のラット体内薬物動態学実験
健康の雄SDラットをランダムに3匹ずつ分け、胃内または静脈内注射によって被験化合物を投与した。具体的なプランを下記表8に示す。
【０８３５】
【表８】
2021519826.tif 000386
【０８３６】
各被験化合物を生理食塩水に溶解させて所定の濃度の溶液にして投与した。
投与の1日前に12〜14h断食させたが、水を飲ませ、投与の4h後から食事を取らせた。
【０８３７】
各動物は毎回目縁から血液を0.030 mL採取し、EDTAK2で抗凝固し、採取時点は、PO群では、被試物投与後5 min、10 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hで、IV群では、被試物投与後2 min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして30分間以内で遠心で血漿を分離した(遠心条件：5000回/分間、10分間、4℃)。分析前に-80℃で保存された。
【０８３８】
【表９】
2021519826.tif 000387
【０８３９】
表9からわかるように、本発明の化合物は文献で報告された(2R,6R)-HNKと比べ、血漿暴露量(AUC)、最大血中薬物濃度(Cmax)および経口投与生物利用能(F)がいずれも顕著に向上したが、静脈内注射のクリアランス(CL)が顕著に低下したことから、本発明の化合物はラットにおける代謝特徴がリード化合物(2R,6R)-HNKよりも良く、より優れた薬らしくを有することが示された。
【０８４０】
試験例5．本発明の化合物のマウス脳組織における分布の研究
健康の雄C57マウスをランダムに3匹ずつ分け、被験化合物を胃内投与した。具体的なプランを下記表10に示す。
【０８４１】
【表１０】
2021519826.tif 000388
【０８４２】
各被験化合物を生理食塩水に溶解させて所定の濃度の溶液にして投与した。
投与の1日前に12〜14h断食させたが、水を飲ませ、投与の4h後から食事を取らせた。
【０８４３】
動物から血を出した後、脳組織を採取し、洗浄処理後、1：4（m/v）で50％氷メタノールを入れて均質化させた。採取時点は、被試物投与後10 min、15 min、30 min、1 h、2 hであった。30.0 μLの組織サンプル(-80℃冷蔵庫からサンプルを取り出し、室温で自然に溶けた後30秒ボルテックス)を1.5 mL遠心管に移し、300.0 μLの内部標準品溶液(30 ng/mLブスピロンのアセトニトリル溶液)を入れ、60秒ボルテックスした後、3分間遠心した(遠心力12000 rpm)。75 μLの上清液を取って等体積の水が入った96ウェル仕込みプレートに移し、均一に振とうした後、LC-MS/MSに仕込んで分析し、仕込み量が10 μLであった。
【０８４４】
【表１１】
2021519826.tif 000389
【０８４５】
うつ病という中枢神経系疾患を治療する薬物として、薬物の分布がCNS系、たとえば脳組織に入ることが必要で、脳組織に入る薬物の量によって直接その治療効果が決まる。通常の場合、腹腔内注射による投与の吸収程度が顕著に経口投与よりも良いが、表11からわかるように、本発明の化合物は経口投与10mg/kgによる脳組織に入った薬物の濃度がリード化合物(2R,6R)-HNKの腹腔内投与10mg/kgによる脳組織に入った薬物の濃度よりも2倍以上向上した。また、本発明の化合物の脳部における薬物半減期（T1/2）が(2R,6R)-HNKよりも1倍以上向上した。投与後10minで、本発明の化合物の20mg/kg経口投与による脳組織に入った薬物の濃度がリード化合物(2R,6R)-HNKの経口投与50mg/kgによる脳組織に入った薬物の濃度よりも顕著に2-3倍向上し、脳部における薬物暴露量（AUC）も非常に顕著に向上した。同時に、陽性薬であるケタミンの腹腔内投与脳組織に入った最高薬物濃度よりも顕著に向上した。
【０８４６】
そのため、上記表からわかるように、本発明の化合物は陽性薬であるケタミンおよびリード化合物(2R,6R)-HNKと比べ、脳組織における分布の面でより良く、より優れた薬らしさを有する。
【０８４７】
試験例6．本発明の化合物のhERGカリウムチャネル抑制実験
6.1．実験目的
全自動パッチクランプによってhERGカリウムチャネルを形質移入された安定細胞株において本発明の化合物のhERGカリウム電流に対する遮断作用を測定した。
【０８４８】
6.2．実験方法
6.2.1．細胞の準備
CHO-hERG細胞を175 cm2培養瓶で培養し、細胞密度が60〜80％になるように増殖したら、培養液を捨て、7mlのPBS(Phosphate Buffered Saline、リン酸塩緩衝液)で1回洗浄した後、3mlのDetachinを入れて消化した。
【０８４９】
完全に消化した後、7mlの培養液を入れて中和した後、遠心し、上清液を捨て、さらに5mlの培養液を入れて細胞密度が2〜5×106/mlになるように再懸濁させた。
6.2.2．溶液の調製
【０８５０】
【表１２】
2021519826.tif 000390
【０８５１】
6.2.3  電気生理記録過程
単細胞の高抵抗シールおよび全細胞モードの形成過程はすべてQpatch装置によって自動的に行われ、記録モードを得た後、細胞を-80 mVに保ち、5秒の+40 mVの脱分極刺激を与える前に、まず50 msの-50 mVの予備電圧を与えた後、-50 mVに再分極化して5秒維持し、さらに-80 mVに戻した。15秒ごとにこの電圧刺激を行い、2 min記録した後、細胞外液を与えて5 min記録した後、投与過程を開始し、化合物の濃度は最低の測定濃度から、各測定濃度で2.5 min与え、連続的にすべての濃度を終えた後、3 μMの陽性対照化合物であるシサプリドを与えた。各濃度に少なくとも3つの細胞を測定した（n≧3）。
【０８５２】
6.2.4．化合物の準備
20mMの化合物母液を細胞外液で希釈し、5 μLの20 mMの化合物母液を取って2495 μLの細胞外液を入れ、40μMに500倍希釈した後、0.2％ DMSOを含有する細胞外液において順に連続的に3倍希釈して測定が必要な最終濃度を得た。
【０８５３】
最高実験濃度は40 μMで、順にそれぞれ40、13.33、4.44、1.48、0.49、0.16 μMの計6つの濃度であった。
最終実験濃度におけるDMSO含有量は0.2％以下で、この濃度のDMSOはhERGカリウムチャネルに影響がない。
【０８５４】
6.3．データ分析
実験データをXLFitソフトによって分析した。
6.4．実験結果
本発明の化合物のhERGカリウム電流に対する遮断作用は以上の試験によって測定し、得られた結果を表13に示す。
【０８５５】
【表１３】
2021519826.tif 000391
【０８５６】
hERGカリウムチャネル抑制実験は化合物の心臓安全性を評価する最も基本の実験である。表13からわかるように、本発明の化合物はいずれもhERGカリウムチャネルに対して顕著な抑制作用がなかったことから、本発明の化合物は心臓毒性が存在するリスクが低いことが示された。
【０８５７】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
2021519826.tif 000409
2021519826.tif 000410
2021519826.tif 000411
2021519826.tif 000412