(57)【要約】  本明細書において、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）のバインダーである部分（例えば、レナリドミド、サリドマイド）と、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのバインダーであり、ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する別の部分を有する二官能性化合物を提供する。また、該二官能性化合物を含む医薬組成物、ならびに疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）を処置および／または予防する方法を提供する。また、本明細書に記載の二官能性化合物または組成物を投与することによってＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法であって、該二官能性化合物の構成成分の１つがＥ３ユビキチンリガーゼのバインダー（例えば、レナリドミド、サリドマイド）であり、該化合物の別の構成成分が被験体の標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのバインダーである方法を提供する。    【化１】2021529174.tif 000181
2021529174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2021529174.tif 000140
式中：
Ｒ８は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ９は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１０’は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；
各Ｒ１０Ａの実体は独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１１はハロゲンまたは任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ１２の実体は独立して、水素または酸素保護基であり；
Ｒ１３は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
各Ｒ１４の実体は独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されているアルキルであるか；
あるいは任意選択で、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０’の実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しているか；
あるいは任意選択で、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しているか；
あるいは任意選択で、
【化２】
2021529174.tif 000141
の部分が
【化３】
2021529174.tif 000142
であり；
Ｗは、任意選択的に置換されている−ＣＨ２−または−Ｎ（ＲＷ）−であり、ここで、ＲＷは水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｚは−（任意選択的に置換されているカルボシクリル）−または任意選択的に置換されている−ＣＨ２−であり；
Ｌはリンカーであり；
Ｄ１はＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化４】
2021529174.tif 000143
式中：
Ｒ８が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ９が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１０が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１１がハロゲンまたは任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ１２の実体が独立して、水素または酸素保護基であり；
Ｌがリンカーであり；
Ｄ１がＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、
のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
前記化合物が、式：
【化５】
2021529174.tif 000144
のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｄ１が、式：
【化６】
2021529174.tif 000145
式中：
ＸＡはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ１Ａは独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３’は独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ａ１は０または１である、
のものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｄ１が、式：
【化７】
2021529174.tif 000146
式中：
−Ｘ１−Ｘ２−はＣ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ１Ａは独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３ＡはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３’は独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ａ１は０または１である、
のものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
ａ１が１である、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３Ａが水素である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成している、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸＡがＣ（Ｏ）である、請求項４または６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸＡが−ＣＨ２−である、請求項４または６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが０である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄ１が、式：
【化８】
2021529174.tif 000147
のものである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式：
【化９】
2021529174.tif 000148
のものである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１５】
前記化合物が、式：
【化１０】
2021529174.tif 000149
のものである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１６】
前記化合物が、式：
【化１１】
2021529174.tif 000150
のものである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１７】
前記化合物が、式：
【化１２】
2021529174.tif 000151
のものである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１８】
Ｄ１が、式：
【化１３】
2021529174.tif 000152
のものである、請求項１〜４または６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０’が−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の６〜１４員の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成している、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１が非置換のｔ−ブチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２の実体がどちらも水素である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１３が水素である、請求項１または３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
【化１４】
2021529174.tif 000153
の部分が
【化１５】
2021529174.tif 000154
である、請求項１または３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが非置換の−ＣＨ２−である、請求項１または３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが−ＮＨ−である、請求項１または３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが−（任意選択的に置換されているシクロブチル）−である、請求項１または３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが非置換の−ＣＨ２−である、請求項１または３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１６】
2021529174.tif 000155
の部分が
【化１７】
2021529174.tif 000156
であり；Ｗが−ＮＨ−であり；Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１、３〜２７、２９または３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが非置換のＣ１〜４５炭化水素鎖であり、任意選択で前記炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂが独立して水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが非置換のＣ１〜３０炭化水素鎖であり、任意選択で前記炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂが独立して水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌが非置換のＣ１〜２６炭化水素鎖であり、任意選択で前記炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂが独立して水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖内原子が独立して−Ｏ−で置き換えられる、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌが
【化１８】
2021529174.tif 000157
の部分を含み、ｇが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが
【化１９】
2021529174.tif 000158
であり；
ｌＲがＤ１との結合点を示し、ｌＡが、式
【化２０】
2021529174.tif 000159
の部分との結合点を示し；
ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；
ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；
ｎ３が１、２、３、４、５または６であり；
ｎ４’が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４であり；
ｎ５が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ｇが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である、
請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３９】
Ｌが
【化２１】
2021529174.tif 000160
であり；
ｌＲがＤ１との結合点を示し、ｌＡが、式
【化２２】
2021529174.tif 000161
の部分との結合点を示し；
ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；
ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；
ｎ３が１、２、３、４、５または６であり；
ｎ４が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ｎ５が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ｇが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である、
請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４０】
Ｌが、式：
【化２３】
2021529174.tif 000162
のものである、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌが、式：
【化２４】
2021529174.tif 000163
のものである、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｎ１が４である、請求項３８または３９に記載の化合物。
【請求項４３】
ｎ１が６である、請求項３８または３９に記載の化合物。
【請求項４４】
ｎ２が２である、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｎ２が３である、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ｎ２が１２である、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ｎ３が３である、請求項３８〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ｎ４’が３である、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｎ４’が５である、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
ｎ４’が６である、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
ｎ４’が７である、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ｎ４’が９である、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｎ４が１０である、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
ｎ４が１１である、請求項３８〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
ｎ４が１２である、請求項３８〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
ｎ５が８である、請求項３８〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ｇが３である、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｇが５である、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
ｇが１３である、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌが、式：
【化２５−１】
2021529174.tif 000164
【化２５−２】
2021529174.tif 000165
のものである、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｌが、式：
【化２６−１】
2021529174.tif 000166
【化２６−２】
2021529174.tif 000167
のものである、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、式：
【化２７−１】
2021529174.tif 000168
【化２７−２】
2021529174.tif 000169
【化２７−３】
2021529174.tif 000170
【化２７−４】
2021529174.tif 000171
のものである、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６３】
前記化合物が、式：
【化２８−１】
2021529174.tif 000172
【化２８−２】
2021529174.tif 000173
【化２８−３】
2021529174.tif 000174
のものである、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６４】
前記化合物が、式：
【化２９−１】
2021529174.tif 000175
【化２９−２】
2021529174.tif 000176
のものである、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６５】
前記化合物が、式：
【化３０−１】
2021529174.tif 000177
【化３０−２】
2021529174.tif 000178
【化３０−３】
2021529174.tif 000179
のものである、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６６】
前記化合物が、式：
【化３１】
2021529174.tif 000180
のものである、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体および任意選択で薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６８】
疾患の処置を、それを必要とする被験体において行うための、治療有効量の前記化合物を含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物を治療有効量で被験体に投与することを含む、疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う方法。
【請求項７１】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記増殖性疾患ががんである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記がんがリンパ腫である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記がんが白血病である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記白血病が急性骨髄球性白血病である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記白血病が混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄球性白血病である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記白血病が、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記白血病が、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記急性骨髄球性白血病が急性骨髄性好酸球性白血病である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
前記がんがプロテアソーム阻害薬に耐性である、請求項７２に記載の方法。
【請求項８２】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物を治療有効量で被験体に投与することを含む、被験体においてＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法。
【請求項８３】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物を治療有効量で細胞、組織または生物学的試料と接触させることを含む、細胞、組織または生物学的試料においてＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法。
【請求項８４】
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物との併用で、治療有効量のさらなる医薬用薬剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項７２〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物との併用で、治療有効量のさらなる医薬用薬剤を前記細胞、組織または生物学的試料と接触させることをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記さらなる医薬用薬剤が抗増殖剤である、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
疾患の処置を、それを必要とする被験体において行うための化合物の使用であって、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物を治療有効量で被験体に投与することを含む使用。
【請求項８８】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物；および
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物を被験体に投与するか、あるいは生物学的試料と接触させるための使用説明書
を備えているキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／６９０，７９１号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張するものであり、この仮出願の内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府による補助
本開示は、米国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって付与された助成金Ｒ０１  ＣＡ１７６７４５での政府による補助を伴ってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合酵素との組み合わせで、標的タンパク質上のリシンに対するユビキチンの結合を、イソペプチド結合（例えば、タンパク質の主鎖に存在するものでないアミド結合）によって促進させるタンパク質である。標的タンパク質のユビキチン化により、プロテアソームによる該標的タンパク質の分解がもたらされる。
【０００４】
特定の病的状態、例えば増殖性疾患およびがんと関連していることがわかっている標的タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）の分解を有効に促進させる化合物が同定される必要性が依然として存在している。ＤＯＴ１Ｌは、特定の病的状態、例えば増殖性疾患およびがんと関連していることがわかっている。特に、ある特定のタンパク質の分解を標的化するためにタンパク質恒常性（例えば、ユビキチン化およびプロテアソームによる分解）に関与している細胞機構を利用することができる化合物は治療用薬剤としての有用性が見いだされ得よう。標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの標的化、またＥ３ユビキチンリガーゼに対する結合の両方を行い、それにより該標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのプロテアソームによる分解を誘導する化合物の必要性が存在している。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本開示は、選択された標的タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）が特定の疾患（例えば、増殖性疾患、がん）と関連しているという認識に端を発するものである。この認識、すなわち、選択されたタンパク質の標的化およびＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（例えば、レナリドミド、サリドマイド）の使用により、選択された該標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのユビキチン化がもたされ、それにより該標的タンパク質のプロテアソームによる分解がもたらされる。ＤＯＴ１Ｌは、特定の病的状態、例えば増殖性疾患およびがん（例えば、特定の変異が関与しているがん（例えば、混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄球性白血病、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病）；またはプロテアソーム阻害薬に耐性のがん）と関連していることがわかっている。したがって、本開示により、本知見に基づいて種々の疾患（例えば、がん）の処置のための新たな化合物、組成物および方法を提供する。本明細書において式（Ｉ’）の化合物を記載する。本明細書に記載の化合物は、免疫調節性イミド系薬物（例えば、レナリドミド、サリドマイド）ベースのＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である構成成分と、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合し、したがってＤＯＴ１Ｌの分解の促進に有用であり得る構成成分とを含んでいる。該化合物は、ＤＯＴ１Ｌと関連している疾患または病状の処置および／または予防に、例えば疾患（例えば、増殖性疾患（例えば、がん））の処置および／または予防を、それを必要とする被験体において行うのに有用であり得る。また、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物およびキットを提供する。
【０００６】
一態様において、本開示により、式（Ｉ’）：
【化１】
2021529174.tif 000003
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを提供し、式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｚ、ＬおよびＤ１は本明細書に規定したとおりである。一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ）の化合物である。
【０００７】
一態様において、本開示により、
式（Ｉ）：
【化２】
2021529174.tif 000004
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを提供し、式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＬおよびＤ１は本明細書に規定したとおりである。
【０００８】
式（Ｉ’）において、Ｄ１はＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が免疫調節性イミド系薬物に由来する。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がレナリドミドに由来する。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がサリドマイドに由来する。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、Ｄ１は式（ＩＡ）または（ＩＢ）のものである。
【０００９】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＡ）：
【化３】
2021529174.tif 000005
のものであり、式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ３’、ＸＡ、ａ１、ｍおよびｎは本明細書に規定したとおりである。
【００１０】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＢ）：
【化４】
2021529174.tif 000006
のものであり、式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ３’、Ｘ１、Ｘ２、ａ１、ｍおよびｎは本明細書に規定したとおりである。
【００１１】
式（Ｉ’）の例示的な化合物としては、限定されないが：
【化５−１】
2021529174.tif 000007
【化５−２】
2021529174.tif 000008
【化５−３】
2021529174.tif 000009
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ’）の例示的な化合物としては、限定されないが：
【化６−１】
2021529174.tif 000010
【化６−２】
2021529174.tif 000011
【化６−３】
2021529174.tif 000012
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【００１３】
本明細書に記載の式（Ｉ’）の例示的な化合物としては、限定されないが：
【化７】
2021529174.tif 000013
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【００１４】
本明細書に記載の式（Ｉ’）の例示的な化合物としては、限定されないが、実施例１〜５の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが挙げられる。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ’）の例示的な化合物としては、限定されないが、実施例１および５の化合物が挙げられる。
【００１５】
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の化合物および任意選択で薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を記載する。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物が治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の化合物を含む。該医薬組成物は、被験体または生物学的試料、組織もしくは細胞においてＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する、疾患（例えば、増殖性疾患）の処置を、それを必要とする被験体において行う、あるいは疾患の予防を、それを必要とする被験体において行うのに有用であり得る。一部の特定の実施形態では、投与または使用される該化合物が、被験体、生物学的試料、組織または細胞において、疾患（例えば、増殖性疾患）の処置を、それを必要とする被験体において行うことにおいて、あるいは疾患の予防を、それを必要とする被験体において行うことにおいてＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する。
【００１６】
さらに別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を有する容器を含むキットを記載する。本明細書に記載のキットは、単回用量の該化合物または医薬組成物を含むものであっても反復用量の該化合物または医薬組成物を含むものであってもよい。本記載のキットは、ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導するのに有用であり得る。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載のキットが、該キットに含まれた化合物または医薬組成物の使用のための使用説明書をさらに含む。
【００１７】
一部の特定の実施形態では、投与または使用される該化合物がＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する。本開示の別の態様は、被験体に治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う方法に関する。別の態様では、本開示により、被験体に予防有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、疾患の予防を、それを必要とする被験体において行う方法を提供する。
【００１８】
また別の態様では、本開示により、本開示の方法（例えば、ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法、疾患（例えば、増殖性疾患）を処置および／または予防する方法）における使用のための本明細書に記載の化合物および医薬組成物を提供する。
【００１９】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義を以下に、より詳細に記載する。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の内表紙のＣＡＳ方式の元素の周期表に従って特定されるものであり、具体的な官能基は、これに記載されているとおりに一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。本開示は、本明細書に記載の例示的な置換基の列記によっていかなる様式でも限定されることは意図されていない。
【００２０】
本明細書に記載の化合物は１つまたはそれより多くの不斉中心を含むことがあり得、したがって、種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することがあり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物および１種類またはそれより多くの立体異性体が富化された混合物の形態であってもよい。異性体は混合物から、当業者に知られた方法、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および晶出によって単離され得る；あるいは好ましい異性体を不斉合成によって調製してもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本開示はさらに、他の異性体を実質的に無含有状態の個々の異性体としての本明細書に記載の化合物、あるいはまた種々の異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含している。
【００２１】
値の範囲を列記している場合、該範囲内の各値および部分範囲を包含していることを意図する。例えば、“Ｃ１〜６”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５およびＣ５〜６を包含していることを意図する。
【００２２】
用語「脂肪族」は、１つまたはそれより多くの官能基で任意選択的に置換されている飽和および不飽和のどちらの直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式または多環式の脂肪族炭化水素も包含している。当業者には認識されるように、「脂肪族」は本明細書において、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を包含することを意図する。したがって、用語「アルキル」は線状、分枝および環状のアルキル基を包含している。同様の規則を、例えば「アルケニル」、「アルキニル」などの他の総称にも当てはめる。さらに、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換されている基および非置換の基の両方を包含する。一部の特定の実施形態では、「低級アルキル」が、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換型、非置換、分枝または非分枝）を示すために使用される。
【００２３】
一部の特定の実施形態では、本開示において使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の特定の他の実施形態では、本開示において使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態では、本開示において使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本開示において使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態では、本開示において使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜４個の炭素原子を含む。したがって、実例としての脂肪族基としては、限定されないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分などが挙げられ、これらがさらに１つまたはそれより多くの置換基を担持していてもよい。アルケニル基としては、限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基の原子団（「Ｃ１〜１０アルキル」）を示す。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、ターシャリーアミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に指定のない限り、各場合のアルキル基は独立して、非置換（「非置換アルキル」）または１つもしくはそれより多くの置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン）での置換型（「置換アルキル」）である。一部の特定の実施形態では、アルキル基が非置換のＣ１〜１０アルキル（例えば、非置換のＣ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換のエチル（Ｅｔ）、非置換のプロピル（Ｐｒ、例えば非置換のｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換のイソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換のブチル（Ｂｕ、例えば非置換のｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換のｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換のイソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。一部の特定の実施形態では、アルキル基が、置換されているＣ１〜１０アルキル（例えば、置換されているＣ１〜６アルキル、例えば−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００２５】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、三重結合はない直鎖または分枝の炭化水素基の原子団（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を示す。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。該１つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合は内部に存在していても（例えば、２−ブテニルの場合）末端に存在していてもよい（例えば、１−ブテニルの場合）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に指定のない限り、各場合のアルケニル基は独立して、任意選択的に置換されている、すなわち、非置換（「非置換アルケニル」）または１つもしくはそれより多くの置換基での置換型（「置換アルケニル」）である。一部の特定の実施形態では、アルケニル基が非置換のＣ２〜１０アルケニルである。一部の特定の実施形態では、アルケニル基が、置換されているＣ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学的配置が指定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化８】
2021529174.tif 000014
）は（Ｅ）−二重結合であっても（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【００２６】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたはそれより多くの炭素−炭素三重結合を有し、任意選択で１つまたはそれより多くの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基の原子団（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を示す。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。該１つまたはそれより多くの炭素−炭素三重結合は内部に存在していても（例えば、２−ブチニルの場合）末端に存在していてもよい（例えば、１−ブチニルの場合）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としてはヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に指定のない限り、各場合のアルキニル基は独立して、任意選択的に置換されている、すなわち、非置換（「非置換アルキニル」）または１つもしくはそれより多くの置換基での置換型（「置換アルキニル」）である。一部の特定の実施形態では、アルキニル基が非置換のＣ２〜１０アルキニルである。一部の特定の実施形態では、アルキニル基が、置換されているＣ２〜１０アルキニルである。
【００２７】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子を有する非芳香族の環式炭化水素基の原子団（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）であって、該非芳香族環系内のヘテロ原子がゼロである原子団を示す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例で実例を示したように、一部の特定の実施形態では、カルボシクリル基が単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系、例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）を含むかのいずれかであり、飽和型であってもよく、部分不飽和であってもよい。「カルボシクリル」にはまた、上記に定義した炭素環式の環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、結合点が該炭素環式の環上に存在している環系も包含され、かかる場合、炭素の個数は、該炭素環式の環系の炭素の個数が引き続き表記される。特に指定のない限り、各場合のカルボシクリル基は独立して、任意選択的に置換されている、すなわち、非置換（「非置換カルボシクリル」）または１つもしくはそれより多くの置換基での置換型（「置換カルボシクリル」）である。一部の特定の実施形態では、カルボシクリル基が非置換のＣ３〜１０カルボシクリルである。一部の特定の実施形態では、カルボシクリル基が、置換されているＣ３〜１０カルボシクリルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」が、３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に指定のない限り、各場合のシクロアルキル基は独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）または１つもしくはそれより多くの置換基での置換型（「置換シクロアルキル」）である。一部の特定の実施形態では、シクロアルキル基が非置換のＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の特定の実施形態では、シクロアルキル基が、置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。
【００２９】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素、イオウ、ホウ素、リンおよびケイ素から独立して選択される３〜１０員の非芳香族環系の原子団（「３〜１０員のヘテロシクリル」）を示す。１個またはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容される限り、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系、例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）いずれかであり得、飽和型であってもよく、部分不飽和であってもよい。二環式の環系のヘテロシクリルは一方または両方の環内に１個またはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」にはまた、上記に定義した複素環式の環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合しており、結合点が該カルボシクリル上または該複素環式の環上のいずれかに存在している環系あるいは上記に定義した複素環式の環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、結合点が該複素環式の環上に存在している環系も包含され、かかる場合、環構成員の個数は、該複素環式の環系の環構成員の個数が引き続き表記される。特に指定のない限り、各場合のヘテロシクリルは独立して、任意選択的に置換されている、すなわち、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）または１つもしくはそれより多くの置換基での置換型（「置換ヘテロシクリル」）である。一部の特定の実施形態では、ヘテロシクリル基が非置換の３〜１０員のヘテロシクリルである。一部の特定の実施形態では、ヘテロシクリル基が置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素、イオウ、ホウ素、リンおよびケイ素から独立して選択される５〜１０員の非芳香族環系（「５〜１０員のヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素およびイオウから独立して選択される５〜８員の非芳香族環系（「５〜８員のヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素およびイオウから独立して選択される５〜６員の非芳香族環系（「５〜６員のヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルが、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルが、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルが、窒素、酸素およびイオウから選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００３１】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニルおよびチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基としては、限定されないがトリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合している５員のヘテロシクリル基（本明細書において５，６−二環式複素環式の環とも称する）の例示としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合している６員のヘテロシクリル基（本明細書において６，６−二環式複素環式の環とも称する）の例示としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００３２】
「アリール」は、６〜１４個の環内炭素原子を有する単環式または多環式の（例えば、二環式または三環式の）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列（ａｒｒａｙ）内で共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の原子団であって、該芳香族環系内に備えているヘテロ原子がゼロである原子団（「Ｃ６〜１４アリール」）を示す。いくつかの実施形態では、アリール基が６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基が１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基が１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」にはまた、上記に定義したアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、結合原子団または結合点が該アリール環上に存在している環系も包含され、かかる場合、炭素原子の個数は、該アリール環系の炭素原子の個数が引き続き表記される。特に指定のない限り、各場合のアリール基は独立して、任意選択的に置換されている、すなわち、非置換（「非置換アリール」）または１つもしくはそれより多くの置換基での置換型（「置換アリール」）である。一部の特定の実施形態では、アリール基が非置換のＣ６〜１４アリールである。一部の特定の実施形態では、アリール基が、置換されているＣ６〜１４アリールである。
【００３３】
「アラルキル」はアルキルおよびアリールのサブセットであり、任意選択的に置換されているアリール基によって置換されている任意選択的に置換されているアルキル基を示す。一部の特定の実施形態では、アラルキルが、任意選択的に置換されているベンジルである。一部の特定の実施形態では、アラルキルがベンジルである。一部の特定の実施形態では、アラルキルが、任意選択的に置換されているフェネチルである。一部の特定の実施形態では、アラルキルがフェネチルである。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、環内炭素原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列内で共有される６個または１０個のπ電子を有する）の原子団（「５〜１０員のヘテロアリール」）であって、該芳香族環系内に備えている環内ヘテロ原子が１〜４個であり、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素およびイオウから独立して選択される原子団を示す。１個またはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、結合価が許容される限り、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。二環式の環系のヘテロアリールは一方または両方の環内に１個またはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上記に定義したヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点が該ヘテロアリール環上に存在している環系を包含し、かかる場合、環構成員の個数は、該ヘテロアリール環系の環構成員の個数が引き続き表記される。「ヘテロアリール」にはまた、上記に定義したヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合しており、結合点が該アリール上または該ヘテロアリール環上のいずれかに存在している環系も包含され、かかる場合、環構成員の個数は該縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環構成員の個数が表記される。一方の環にはヘテロ原子が含まれていない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点がいずれの環上、すなわち、ヘテロ原子を担持している環（例えば、２−インドリル）上またはヘテロ原子が含まれていない環（例えば、５−インドリル）上のいずれに存在していてもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、環内炭素原子を有する５〜１０員の芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えている環内ヘテロ原子が１〜４個であり、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるもの（「５〜１０員のヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、環内炭素原子を有する５〜８員の芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えている環内ヘテロ原子が１〜４個であり、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるもの（「５〜８員のヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、環内炭素原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えている環内ヘテロ原子が１〜４個であり、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるもの（「５〜６員のヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロアリールが、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロアリールが、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロアリールが、窒素、酸素およびイオウから選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。特に指定のない限り、各場合のヘテロアリール基は独立して、任意選択的に置換されている、すなわち、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１つもしくはそれより多くの置換基での置換型（「置換ヘテロアリール」）である。一部の特定の実施形態では、ヘテロアリール基が非置換の５〜１４員のヘテロアリールである。一部の特定の実施形態では、ヘテロアリール基が置換されている５〜１４員のヘテロアリールである。
【００３６】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないがテトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基としては、限定されないがピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフトリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアラルキル」はアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、任意選択的に置換されているヘテロアリール基によって置換されている任意選択的に置換されているアルキル基を示す。
【００３８】
「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を示す。「部分不飽和」環系は、複数の不飽和部位を有する環を包含することをさらに意図するが、芳香族基（例えば、アリール基またはヘテロアリール基）を含んでいることは意図していない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含んでいない、すなわち含まれている結合がすべて単結合である基を示す。
【００３９】
二価の架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、さらに接尾辞−ｅｎｅ（エン）を用いて、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンと称される。
【００４０】
本明細書に記載の原子、部分または基は、明示的に示していない限り、結合価が許容される限り非置換であっても置換されていてもよい。用語「任意選択的に置換されている」は、置換されているか、または非置換であることを示す。
【００４１】
基は、明示的に示していない限り、任意選択的に置換されている。用語「任意選択的に置換されている」とは、置換されているか、または非置換であることを示す。一部の特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は任意選択的に置換されている（例えば、「置換されている」または「非置換の」アルキル、「置換されている」または「非置換の」アルケニル、「置換されている」または「非置換の」アルキニル、「置換されている」または「非置換の」カルボシクリル、「置換されている」または「非置換の」ヘテロシクリル、「置換されている」または「非置換の」アリールあるいは「置換されている」または「非置換の」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている」とは、前に用語「任意選択的に」があろうがなかろうが、基（例えば、炭素原子または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が許容され得る置換基で、例えば、置換されると安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離など、または他の反応による変換を自然発生的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に記載のない限り、「置換されている」基は、該基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が置換されている場合、該置換基は各位置において同じであるか異なっているかのいずれかである。用語「置換されている」には、有機化合物である許容され得るあらゆる置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の任意の置換基を伴う置換が包含されることを想定している。本開示では、安定な化合物を得るための任意のあらゆるかかる組合せを想定している。本開示の解釈上、窒素などのヘテロ原子は、該ヘテロ原子の結合価を満たし、安定な部分の形成をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載のような任意の適切な置換基を有し得る。一部の特定の実施形態では、置換基が炭素原子置換基である。一部の特定の実施形態では、置換基が窒素原子置換基である。一部の特定の実施形態では、置換基が酸素原子置換基である。一部の特定の実施形態では、置換基がイオウ原子置換基である。
【００４２】
例示的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；Ｘ−は対イオンであるか；
あるいは、炭素原子上の２個のジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
各Ｒａａの実体は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連接されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
各Ｒｂｂの実体は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連接されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；Ｘ−は対イオンであり；
各Ｒｃｃの実体は独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連接されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
各Ｒｄｄの実体は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連接されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成していてもよく；Ｘ−は対イオンであり；
各Ｒｅｅの実体は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリルおよび３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
各Ｒｆｆの実体は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連接されて３〜１０員のヘテロシクリルもしくは５〜１０員のヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
各Ｒｇｇの実体は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連接されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成していてもよく；Ｘ−は対イオンである。いくつかの実施形態では、任意選択の置換基がハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘ���ロアリール、分枝のＣ１〜１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜１０アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜１０アルキニル）、酸（例えば、−ＣＯＯＨ）、エステル（例えば、−ＣＯＯ（Ｃ１〜１０アルキル））、アミン（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２）、置換されているアミン、アミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル））、ウレア、イミド、−ＣＮ、ニトリル、シアノ基またはカルバメートである。いくつかの実施形態では、炭素原子が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、分枝のＣ１〜１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜１０アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜１０アルキニル）、酸（例えば、−ＣＯＯＨ）、エステル（例えば、−ＣＯＯ（Ｃ１〜１０アルキル））、アミン（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２）、置換されているアミン、アミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル））、ウレア、イミド、−ＣＮ、ニトリル、シアノ基またはカルバメートで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、炭素原子が、ハロゲン、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルキル、分枝のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈまたはアミン（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、任意選択の置換基がハロゲン、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルキル、分枝のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈまたはアミン（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）である。
【００４３】
「対イオン」または「対イオンのアニオン」は、電気的中性を維持するために正電荷を有する基と会合する負電荷を有する基である。対イオンのアニオンは一価（すなわち、１つの負の形式電荷を含んでいるもの）であり得る。また、対イオンのアニオンは多価（すなわち、１つより多くの負の形式電荷を含んでいるもの）、例えば二価または三価であってもよい。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルタレート、グリコレート、グルコネートなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシレートアニオン（例えば、タルタレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバケート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）およびカルボランが挙げられる。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を示す。
【００４５】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選択される部分を示し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書に規定したとおりである。
【００４６】
窒素原子は、結合価が許容される限り置換されていても非置換であってもよく、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子が包含される。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールが挙げられるか、またはＮ原子に結合している２つのＲｃｃ基が連接されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは上記に規定したとおりである。
【００４７】
一部の特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基が窒素保護基（本明細書において「アミノ保護基」とも称する）である。窒素保護基としては、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書に規定したとおりである。窒素保護基は当該技術分野でよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載のものが挙げられ、引用により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド（ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。一部の特定の実施形態では、窒素保護基がホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドもしくはｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド；または  である。
【００４９】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジル（ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ）カルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００５０】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
他の窒素保護基としては、限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピルーリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン（ｂｏｒｉｎｉｃ）酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィノアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィノアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィノアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００５１】
一部の特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基が酸素保護基（本明細書において「ヒドロキシル保護基」とも称する）である。酸素保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書に規定したとおりである。酸素保護基は当該技術分野でよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載のものが挙げられ、引用により本明細書に組み込まれる。一部の特定の実施形態では、酸素保護基がメチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェンアシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリルまたはジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）である。
【００５２】
例示的な酸素保護基としては、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェンアシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル���ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、炭酸エチル、２，２，２−トリクロロ炭酸エチル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）炭酸エチル（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）炭酸エチル（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）炭酸エチル（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナプトチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００５３】
一部の特定の実施形態では、イオウ原子上に存在する置換基がイオウ保護基（「チオール保護基」とも称する）である。イオウ保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書に規定したとおりである。イオウ保護基は当該技術分野でよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載のものが挙げられ、引用により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「脱離基」（ＬＧ）は、ヘテロリシス結合切断において電子対を伴って離脱する分子断片を示す当該技術分野で理解されている用語であり、ここで、該分子断片はアニオンまたは中性分子である。本明細書で用いる場合、脱離基は、求核試薬によって置き換えられ得る原子または基であり得る。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６版（５０１−５０２）を参照のこと。例示的な脱離基としては、限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）ならびに活性化型置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書に規定したとおりである）が挙げられる。
【００５５】
「炭化水素鎖」は、置換または非置換の二価のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す。炭化水素鎖は、（１）該炭化水素鎖の２つの原子団間に隣接する１つまたはそれより多くの炭素原子鎖；（２）任意選択で、該炭素原子鎖（１つまたは複数）上に１個またはそれより多くの水素原子；および（３）任意選択で、該炭素原子鎖（１つまたは複数）上に１つまたはそれより多くの置換基（水素ではない「非鎖状置換基」）を含む。炭素原子鎖は、連続的に結合している炭素原子（「鎖内原子」）からなり、水素原子またはヘテロ原子を含んでいない。しかしながら、非鎖状置換基の炭化水素鎖には任意の原子、例えば水素原子、炭素原子およびヘテロ原子が含まれ得る。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１個の鎖内原子ＣＡ、ＣＡ上の１個の水素原子および非鎖状置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を含む。ｘは正の整数である「Ｃｘ炭化水素鎖」という用語は、該炭化水素鎖の２つの原子団間にｘ個の鎖内原子（１個または複数）を含む炭化水素鎖を示す。ｘとして可能な値が１つより多く存在する場合、可能な最小値のｘが炭化水素鎖の規定に使用される。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−はＣ１炭化水素鎖であり、
【化９】
2021529174.tif 000015
はＣ３炭化水素鎖である。値の範囲を用いている場合、その範囲の意味は本明細書に記載のとおりである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖は、該炭化水素鎖の２つの原子団間に隣接する最も短い炭素原子鎖の鎖内原子の数が３、４、５、６、７、８、９または１０である炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は飽和型（例えば、−（ＣＨ２）４−）であり得る。また、炭化水素鎖は不飽和であってもよく、１つまたはそれより多くのＣ＝Ｃ結合および／またはＣ≡Ｃ結合を該炭化水素鎖内のどこかに含み得る。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−はすべて、非置換の不飽和炭化水素鎖の例である。一部の特定の実施形態では、炭化水素鎖が非置換（例えば、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）である。一部の特定の実施形態では、炭化水素鎖が置換型（例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）である。炭化水素鎖上の任意の２つの置換基が連接されて、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、または任意選択的に置換されているヘテロアリール環を形成していてもよい。例えば、
【化１０】
2021529174.tif 000016
はすべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、一部の特定の実施形態では、
【化１１】
2021529174.tif 000017
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲に含まれない。Ｃｘ炭化水素鎖の鎖内原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、得られる基は、Ｃｘ−１炭化水素鎖ではなく、鎖内原子がヘテロ原子で置き換えられているＣｘ炭化水素鎖と称される。例えば、
【化１２】
2021529174.tif 000018
は、１個の鎖内原子が酸素原子で置き換えられているＣ３炭化水素鎖である。
【００５６】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に相応する塩を示す。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．によって、薬学的に許容され得る塩がＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６、１−１９に詳細に報告されており、引用により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、あるいは当該技術分野で知られた他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シトレート酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含むものである。さらなる薬学的に許容され得る塩は、適切な場合は、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含むものである。
【００５７】
本明細書で用いる場合、語句「少なくとも１つの場合」の使用は、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多くの場合を示すが、範囲、例えば１〜４つ、１〜３つ、１〜２つ、２〜４つ、２〜３つまたは３〜４つの場合など（両端を含む）も包含している。
【００５８】
「非水素基」は、特定の可変部について規定される、水素ではない任意の基を示す。
【００５９】
これらおよび他の例示的な置換基は詳細説明、実施例および特許請求の範囲に、より詳細に記載されている。本発明は、置換基の上記の例示的な列記によっていかなる様式でも限定されることは意図されていない。
【００６０】
他の定義
以下の定義は、本出願書類全体を通して用いている、より一般的な用語である。
【００６１】
用語「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物またはその塩の形態を示す。この物理的会合としては水素結合が挙げられ得る。溶媒和物を形成し得る慣用的な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶性形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物としては薬学的に許容され得る溶媒和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が包含される。一部の特定の場合では、溶媒和物が、例えば１つまたはそれより多くの溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離できるものである。「溶媒和物」には、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方が包含される。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレートおよびメタノレートが挙げられる。
【００６２】
用語「水和物」は、水と会合している化合物を示す。典型的には、化合物の水和物内に含有される水分子の数は該水和物内の化合物分子の数に対して定率である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘ  Ｈ２Ｏで表され得、式中、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、１つより多くの型の水和物を形成する場合があり得、例えば一水和物（ｘが１である）、低級（ｌｏｗｅｒ）水和物（ｘが０より大きく１より小さい数であり、例えば半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｐｏｌｙｈｙｄｒａｔｅ）（ｘが１より大きい数であり、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。。
【００６３】
用語「互変異性体」または「互変異性の」は、水素原子と少なくとも１つの原子価の少なくとも１回の形式移動（例えば、単結合が二重結合に、三重結合が単結合に、またはその逆）によって生じる２種類以上の相互変換性の化合物を示す。互変異性体の厳密な比率は、いくつかの要素、例えば温度、溶媒およびｐＨに依存する。互変異性化（すなわち、互変異性ペアをもたらす反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化としては、ケトとエノール、アミドとイミド、ラクタムとラクチム、エナミンとイミン、およびエナミンと（異なるエナミン）の互変異性化が挙げられる。
【００６４】
また、同じ分子式を有するがその原子の結合の性質または配列あるいはその原子の空間における配置が異なる化合物は「異性体」と称されることは理解されよう。原子の空間における配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。
【００６５】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマーと称され、互いの鏡像を重ね合わせることができないものは「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する、例えば４つの異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが考えられ得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によってキャラクタライズされ得、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって示されるか、または右旋性もしくは左旋性と表示される分子が偏光面を回転させる様式（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）によって示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
【００６６】
用語「多形体」は、化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）の結晶性形態を示す。多形体はすべて、同じ元素組成を有する。異なる結晶性形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性ならびに可溶性を有する。再結晶溶媒、晶出速度、保存温度および他の要素により、ある１種類の結晶形態が優位となり得る。異なる条件下での晶出により、化合物の種々の多形体が調製され得る。
【００６７】
用語「プロドラッグ」は、切断性の基を有し、加溶媒分解によって、または生理学的条件下でインビボで医薬活性な本明細書に記載の化合物になる化合物を示す。そのような例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態では、多くの場合、哺乳動物生物体において可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグとしては、当業者によく知られた酸誘導体、例えば、親の酸と適切なアルコールの反応によって調製されるエステル、または親の酸化合物と置換または非置換のアミンの反応によって調製されるアミド、あるいは酸無水物または混合無水物などが挙げられる。本明細書に記載の化合物に懸垂している酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は具体的なプロドラッグである。いくつかの場合では、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールおよびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましいであろう。一部の特定の実施形態では、プロドラッグが（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを含む。本明細書に記載の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールまたはＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステル。一部の特定の実施形態では、プロドラッグが本明細書に記載の化合物のグリシルエステル誘導体を含む。
【００６８】
本明細書で用いる場合、用語「阻害する」または「阻害」は、諸酵素との関連において、例えばある一酵素との関連において、タンパク質分解の促進によるタンパク質レベルの低減を示す。したがって、タンパク質レベルの低減により該タンパク質の活性レベルが低下する。本明細書で用いる場合、用語「阻害する」または「阻害」は、例えばプロテアソームとの関連において、プロテアソームによる活性のレベルの低下、例えばプロテアソームによる分解のレベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、この用語は、プロテアソーム活性のレベルが、例えばプロテアソーム活性のベースラインレベルであり得る初期レベルより統計学的に有意に低いレベルまで低下することを示す。いくつかの実施形態では、この用語は、プロテアソーム活性のレベルが、例えばプロテアソーム活性のベースラインレベルであり得る初期レベルの７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満または０．０００１％未満であるレベルまで低下することを示す。
【００６９】
化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットを、標的（例えば、酵素、Ｅ３リガーゼ）に対して「選択的に」、「特異的に」または「競合的に」結合または阻害すると称する場合、該化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットは該標的酵素を、異なる標的（例えば、酵素、ＤＯＴ１Ｌ）の結合または阻害より大きい程度で（例えば、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、１，０００倍以上もしくは１０，０００倍以上；および／または：２倍以下、５倍以下、１０倍以下、３０倍以下、１００倍以下、１，０００倍以下もしくは１０，０００倍以下）阻害する。
【００７０】
用語「組成物」と「製剤」は互換的に用いている。
【００７１】
投与が想定される「被験体」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児被験体（例えば、乳児、児童もしくは青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人もしくは高齢成人））あるいは非ヒト動物を示す。一部の特定の実施形態では、非ヒト動物が哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に重要な哺乳動物（例えば、畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコもしくはイヌ）または鳥類（例えば、商業的に重要な鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウもしくは七面鳥））である。一部の特定の実施形態では、非ヒト動物が魚類、爬虫類または両生類である。非ヒト動物は任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物または遺伝子改変操作動物であってもよい。「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト被験体を示す。また、被験体は植物であってもよい。一部の特定の実施形態では、植物が陸上植物である。一部の特定の実施形態では、植物が、維管束がない陸上植物である。一部の特定の実施形態では、植物が、維管束がある陸上植物である。一部の特定の実施形態では、植物が種子植物である。一部の特定の実施形態では、植物が栽培植物である。一部の特定の実施形態では、植物が双子葉植物である。一部の特定の実施形態では、植物が単子葉植物である。一部の特定の実施形態では、植物が顕花植物である。一部の実施形態では、植物が穀物用植物、例えばトウモロコシ、コーン、小麦、米、オート麦、大麦、ライムギまたは雑穀である。一部の実施形態では、植物がマメ科植物、例えばマメ植物、例えば大豆植物である。一部の実施形態では、植物が樹木または低木である。
【００７２】
用語「生物学的試料」は、任意の試料、例えば組織試料（例えば、組織切片および組織の針生検試料）；細胞試料（例えば、細胞学的スミア（例えば、パップ（Ｐａｐ）もしくは血液スミア）またはマイクロダイセクションによって得られた細胞の試料）；完全生物体の試料（例えば、酵母または細菌の試料）；あるいは細胞画分、断片または細胞小器官（例えば、細胞を溶解させ、その構成成分を遠心分離などによって分離することより得られる）を示す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙液、汗、膿、生検組織（例えば、外科生検もしくは針生検によって採取）、乳頭吸引液、乳汁、膣分泌液、唾液、スワブ（例えば、口腔内スワブ）、または生物学的試料に由来する生体分子を含有している任意の材料が挙げられる。
【００７３】
用語「組織」は、本発明の化合物、粒子および／または組成物を送達する対象となる、被験体の任意の生物学的組織（例えば、細胞群、身体の一部もしくは器官）またはその一部、例えば血管および／またはリンパ管を示す。組織は、処置が必要とされ得る異常または非健常な組織であり得る。また、組織は、異常または非健常となるリスクが通常より高い状態にある、予防が必要とされ得る正常または健常な組織であってもよい。一部の特定の実施形態では、組織が中枢神経系である。一部の特定の実施形態では、組織が脳である。
【００７４】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、本明細書に記載の化合物またはその組成物を被験体に埋め込むこと、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、あるいは導入することを示す。
【００７５】
用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書に記載の疾患を逆転させること、緩和させること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻止することを示す。いくつかの実施形態では、処置は、疾患の１つまたはそれより多くの徴候または症状が発現した後または観察された後に施行され得る。他の実施形態では、処置は、疾患の徴候または症状がない状態で施行され得る。例えば、処置は、易罹患性の被験体に対して、症状が出る前（例えば、症状歴に鑑みて）施行され得る。また、処置は症状が消退した後も、例えば再発を遅延または予防するために継続される場合があり得る。
【００７６】
用語「病状」、「疾患」および「障害」は互換的に用いている。
【００７７】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答が誘起されるのに充分な量を示す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、該化合物の薬物動態、処置対象の病状、投与様式ならびに被験体の年齢および健康状態などの要素に応じて異なり得る。一部の特定の実施形態では、有効量が治療有効量である。一部の特定の実施形態では、有効量が予防的処置量である。一部の特定の実施形態では、有効量が、単回用量における本明細書に記載の化合物の量である。一部の特定の実施形態では、有効量が、反復用量における本明細書に記載の化合物の合計量である。
【００７８】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、病状の処置において治療有益性がもたらされるか、または該病状と関連している１つもしくはそれより多くの症状が遅延されるか、もしくは最小限となるのに充分な量である。化合物の治療有効量は、単独または他の治療薬との併用で病状の処置において治療有益性をもたらす、治療用薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体としての治療を改善する量、病状の症状、徴候もしくは原因を低減もしくは回避する量および／または別の治療用薬剤の治療有効性を高める量を包含し得る。一部の特定の実施形態では、治療有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）に結合する（および／または標的（例えば、タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）の分解を誘導する）のに充分な量である。
【００７９】
本明細書に記載の化合物の「予防有効量」は、病状または該病状と関連している１つもしくはそれより多くの徴候もしくは症状が予防されるか、あるいはその再発が予防されるのに充分な量である。化合物の予防有効量は、単独または他の薬剤との併用で病状の予防において予防的有益性をもたらす、治療用薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体としての予防を改善する量または別の予防用薬剤の予防有効性を高める量を包含し得る。一部の特定の実施形態では、予防有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）に結合するのに充分な量である。一部の特定の実施形態では、予防有効量は、疾患（例えば、増殖性疾患（例えば、がん））が処置されるのに充分な量である。一部の特定の実施形態では、予防有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）に結合および／または該標的（例えば、タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）の分解を誘導し、疾患（例えば、増殖性疾患（例えば、がん））が処置されるのに充分な量である。
【００８０】
「増殖性疾患」は、細胞の異常な増殖または細胞増殖の拡延によって起こる疾患を示す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は：１）正常な休眠細胞の病的な増殖；２）細胞のその通常の場所からの病的な遊走（例えば、新生物性細胞の転移）；３）タンパク質分解性酵素、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移の場合のような病的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患としては、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患および自己免疫性疾患が挙げられる。
【００８１】
用語「血管新生」は、既存の血管から新たな血管が形成される生理的プロセスを示す。血管新生は、中胚葉由来の前駆細胞からの内皮細胞のデノボ形成である脈管形成とは相違する。発達中の胚の最初の血管は脈管形成によって形成され、その後は血管新生が、正常な発達時または異常な発達時のほとんどの血管増殖を担う。血管新生は、成長および発達時ならびに創傷治癒時および肉芽組織の形成時における生命維持に必要なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、腫瘍が良性状態から悪性状態に移行する重要な第一歩でもあり、がんの処置において血管新生阻害薬を使用するに至る。血管新生は、血管新生タンパク質、例えば増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、疾患になる、および／または疾患と関連する異常な（例えば、過度または不充分な）血管新生を示す。
【００８２】
用語「新生物」および「腫瘍」は本明細書において互換的に用いており、増殖が正常組織の増殖に勝り、協調的でない異常な組織集団を示す。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞の分化度（例えば、形態構造および機能性）、増殖速度、局所浸潤および転移に応じて「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は一般的に高分化状態であり、特徴的に悪性新生物より増殖が遅く、出現部位に局在したままである。また、良性新生物は、浸潤（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ）、浸潤（ｉｎｖａｄｅ）または遠隔部位に転移する能力を有しない。例示的な良性新生物としては、限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、軟性線維腫、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子および皮脂腺過形成が挙げられる。いくつかの場合において、一部の特定の「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じることがあり得、これは、腫瘍の新生物性細胞の亜集団におけるさらなる遺伝子変化に起因し得、このような腫瘍は「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般的に分化が不充分な状態（退形成）であり、特徴的に、周囲組織の進行性の浸潤（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）および破壊を伴う急速な増殖を有する。さらに、悪性新生物は一般的に、遠隔部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性の」または「転移する」とは、原発または初発腫瘍から別の器官または組織へのがん性細胞の広がりまたは遊走を示し、典型的には、原発または初発腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集団」の存在および該「二次性腫瘍」または「二次性細胞集団」がこの二次性（転移性の）腫瘍が存在している器官または組織の組織型のものでないことによって特定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは転移性前立腺がんと言われ、骨組織中で増殖しているがん性前立腺がん細胞を含む。
【００８３】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸潤して破壊する能力を有する異常な細胞の発生を特徴とする類型の疾患を示す。例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第２５版；Ｈｅｎｓｙｌ編；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０を参照のこと。例示的ながんとしては、限定されないが造血器悪性腫瘍が挙げられる。さらなる例示的ながんとしては、限定されないが、肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名：ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；脈管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳房のがん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳がん、乳房の髄様癌）；脳のがん（例えば、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽細胞腫）；気管支のがん；カルチノイド腫瘍；子宮頸部がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣細胞腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増多症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉のがん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽腔がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーム）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）別名：骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、膵・消化管ニューロエンドクトリン（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｔｒｉｎｅ）腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨のがん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵がん（例えば、膵アンデノカルシノーマ（ａｎｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋���肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、セミノーマ、精巣の胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；ならびに外陰がん（例えば、外陰のパジェット病）が挙げられる。
【００８４】
「血液疾患」は、造血細胞または造血組織が冒される疾患を包含している。血液疾患としては、血液学的細胞含有量および／または機能の異常と関連している疾患が挙げられる。血液疾患の例としては、がんのための骨髄への放射線照射処置もしくは化学療法処置に起因する疾患、悪性貧血、出血性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、慢性感染症、例えばマラリア、トリパノソーマ症、ＨＴＶ、肝炎ウイルスもしくは他のウイルスと関連している貧血、骨髄の欠陥によって引き起こされる骨髄癆性貧血、貧血に起因する腎不全、貧血、多血症、感染性単核球症（ＥＶＩ）、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、高い血栓症、ヘルペス、サラセミアのリスクと関連している障害、抗体媒介性障害、例えば輸血副作用および赤芽球症、赤血球に対する機械的外傷、例えば微小血管障害性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病および播種性血管内凝固症候群、寄生虫、例えばプラスモジウム属による感染、例えば鉛中毒による化学損傷、ならびに脾機能亢進症などの疾患が挙げられる。一部の特定の実施形態では、血液疾患が造血器悪性腫瘍である。用語「造血器悪性腫瘍」は、血液、骨髄および／またはリンパ節が冒される腫瘍を示す。例示的な造血器悪性腫瘍としては、限定されないが、白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば活性型Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫および再生不良性大細胞型リンパ腫）；免疫特権部位のリンパ腫（例えば、脳のリンパ腫、眼球のリンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）；１つまたはそれより多くの上記の白血病／リンパ腫の混合型；骨髄異形成；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【００８５】
用語「低分子」は、天然に存在するものであれ、人工的に作出されたもの（例えば、化学合成によって）であれ、比較的低分子量を有する分子を示す。典型的には、低分子は有機化合物である（すなわち、炭素を含有している）。低分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心ならびに他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニルおよび複素環式の環など）を含むものであってもよい。一部の特定の実施形態では、低分子の分子量が約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。一部の特定の実施形態では、低分子の分子量が少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記の範囲の組合せ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌであって約５００ｇ／ｍｏｌ以下）もまた考えられ得る。一部の特定の実施形態では、低分子が治療活性薬剤、例えば薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に示されているとおりに米食品医薬品局によって承認された分子）である。また、低分子は１個またはそれより多くの金属原子および／または金属イオンと錯体形成しているものであってもよい。この場合、低分子は「有機金属低分子」とも称される。好ましい低分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果をもたらすという点で生物学的に活性である。低分子としては、限定されないが放射性核種およびイメージング剤が挙げられる。一部の特定の実施形態では、低分子が薬物である。好ましくは、必ずしもそうとは限らないが、薬物は、適切な政府機関または規制機関によって既にヒトまたは動物における使用に安全かつ有効であるとみなされているものである。例えば、ヒトへの使用に承認されている薬物は、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§  ３３０．５，３３１〜３６１および４４０〜４６０（引用により本明細書に組み込まれる）に基づいてＦＤＡにより一覧が示されており；獣医学的使用のための薬物は、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§  ５００〜５８９（引用により本明細書に組み込まれる）に基づいてＦＤＡにより一覧が示されている。
【００８６】
「タンパク質」、「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって一体に連結されたアミノ酸残基のポリマーを含むものである。この用語は、任意の大きさ、構造または機能のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを示す。典型的には、タンパク質は少なくとも３アミノ酸長である。タンパク質は個々のタンパク質またはタンパク質の集合体を示し得る。本発明のタンパク質は好ましくは天然アミノ酸のみを含むものであるが、非天然アミノ酸（すなわち、天然状態では存在しないがポリペプチド鎖内に組み込むことができる化合物）および／または当該技術分野で知られているようなアミノ酸アナログを代替的に使用してもよい。また、タンパク質内の１つまたはそれより多くのアミノ酸を、例えば、化学物質、例えば糖鎖基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーションもしくは官能基化のためのリンカーの付加または他の修飾によって修飾してもよい。また、タンパク質は単一分子であってもよく、多分子複合体であってもよい。タンパク質は天然に存在するタンパク質またはペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然に存在するもの、組換型、合成型またはこれらの任意の組合せであり得る。
【００８７】
用語「治療用薬剤」は、所望の、通常有益な効果をもたらす治療特性を有する任意の物質を示す。例えば、治療用薬剤は、疾患が処置、寛解および／または予防され得るものである。治療用薬剤は、本明細書に開示のように、生物製剤または低分子治療薬であり得る。
【００８８】
用語「Ｅ３ユビキチンリガーゼ」または「Ｅ３リガーゼ」は、ユビキチンが負荷されているＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素を動員し、タンパク質基質を認識し、該Ｅ２タンパク質から該タンパク質基質へのユビキチンの転移を補助するか、または直接触媒する任意のタンパク質を示す。Ｅ３ユビキチンリガーゼについて、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＣＨ７２６４５．１（ホモサピエンス）の例示的な配列としては：ｍｅｓｇｇｒｐｓｌｃ  ｑｆｉｌｌｇｔｔｓｖ  ｖｔａａｌｙｓｖｙｒ  ｑｋａｒｖｓｑｅｌｋ  ｇａｋｋｖｈｌｇｅｄ  ｌｋｓｉｌｓｅａｐｇ  ｋｃｖｐｙａｖｉｅｇ  ａｖｒｓｖｋｅｔｌｎ  ｓｑｆｖｅｎｃｋｇｖ  ｉｑｒｌｔｌｑｅｈｋ  ｍｖｗｎｒｔｔｈｌｗ  ｎｄｃｓｋｉｉｈｑｒ  ｔｎｔｖｐｆｄｌｖｐ  ｈｅｄｇｖｄｖａｖｒ  ｖｌｋｐｌｄｓｖｄｌ  ｇｌｅｔｖｙｅｋｆｈ  ｐｓｉｑｓｆｔｄｖｉ  ｇｈｙｉｓｇｅｒｐｋ  ｇｉｑｅｔｅｅｍｌｋ  ｖｇａｔｌｔｇｖｇｅ  ｌｖｌｄｎｎｓｖｒｌ  ｑｐｐｋｑｇｍｑｙｙ  ｌｓｓｑｄｆｄｓｌｌ  ｑｒｑｅｓｓｖｒｌｗ  ｋｖｌａｌｖｆｇｆａ  ｔｃａｔｌｆｆｉｌｒ  ｋｑｙｌｑｒｑｅｒｌ  ｒｌｋｑｍｑｅｅｆｑ  ｅｈｅａｑｌｌｓｒａ  ｋｐｅｄｒｅｓｌｋｓ  ａｃｖｖｃｌｓｓｆｋ  ｓｃｖｆｌｅｃｇｈｖ  ｃｓｃｔｅｃｙｒａｌ  ｐｅｐｋｋｃｐｉｃｒ  ｑａｉｔｒｖｉｐｐｙ  ｎｓ（配列番号：１）が挙げられる。Ｅ３ユビキチンリガーゼについて、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＰ４７１７５．１（ホモサピエンス）の例示的な配列としては：ｍｅｅｇｎｎｎｅｅｖ  ｉｈｌｎｎｆｈｃｈｒ  ｇｑｅｗｉｎｌｒｄｇ  ｐｉｔｉｓｄｓｓｄｅ  ｅｒｉｐｍｌｖｔｐａ  ｐｑｑｈｅｅｅｄｌｄ  ｄｄｖｉｌｔｅｔｎｋ  ｐｑｒｓｒｐｎｌｉｋ  ｐａａｑｗｑｄｌｋｒ  ｌｇｅｅｒｐｋｋｓｒ  ａａｆｅｓｄｋｓｓｙ  ｆｓｖｃｎｎｐｌｆｄ  ｓｇａｑｄｄｓｅｄｄ  ｙｇｅｆｌｄｌｇｐｐ  ｇｉｓｅｆｔｋｐｓｇ  ｑｔｅｒｅｐｋｐｇｐ  ｓｈｎｑａａｎｄｉｖ  ｎｐｒｓｅｑｋｖｉｉ  ｌｅｅｇｓｌｌｙｔｅ  ｓｄｐｌｅｔｑｎｑｓ  ｓｅｄｓｅｔｅｌｌｓ  ｎｌｇｅｓａａｌａｄ  ｄｑａｉｅｅｄｃｗｌ  ｄｈｐｙｆｑｓｌｎｑ  ｑｐｒｅｉｔｎｑｖｖ  ｐｑｅｒｑｐｅａｅｌ  ｇｒｌｌｆｑｈｅｆｐ  ｇｐａｆｐｒｐｅｐｑ  ｑｇｇｉｓｇｐｓｓｐ  ｑｐａｈｐｌｇｅｆｅ  ｄｑｑｌａｓｄｄｅｅ  ｐｇｐａｆｐｍｑｅｓ  ｑｅｐｎｌｅｎｉｗｇ  ｑｅａａｅｖｄｑｅｌ  ｖｅｌｌｖｋｅｔｅａ  ｒｆｐｄｖａｎｇｆｉ  ｅｅｉｉｈｆｋｎｙｙ  ｄｌｎｖｌｃｎｆｌｌ  ｅｎｐｄｙｐｋｒｅｄ  ｒｉｉｉｎｐｓｓｓｌ  ｌａｓｑｄｅｔｋｌｐ  ｋｉｄｆｆｄｙｓｋｌ  ｔｐｌｄｑｒｃｆｉｑ  ａａｄｌｌｍａｄｆｋ  ｖｌｓｓｑｄｉｋｗａ  ｌｈｅｌｋｇｈｙａｉ  ｔｒｋａｌｓｄａｉｋ  ｋｗｑｅｌｓｐｅｔｓ  ｇｋｒｋｋｒｋｑｍｎ  ｑｙｓｙｉｄｆｋｆｅ  ｑｇｄｉｋｉｅｋｒｍ  ｆｆｌｅｎｋｒｒｈｃ  ｒｓｙｄｒｒａｌｌｐ  ａｖｑｑｅｑｅｆｙｅ  ｑｋｉｋｅｍａｅｈｅ  ｄｆｌｌａｌｑｍｎｅ  ｅｑｙｑｋｄｇｑｌｉ  ｅｃｒｃｃｙｇｅｆｐ  ｆｅｅｌｔｑｃａｄａ  ｈｌｆｃｋｅｃｌｉｒ  ｙａｑｅａｖｆｇｓｇ  ｋｌｅｌｓｃｍｅｇｓ  ｃｔｃｓｆｐｔｓｅｌ  ｅｋｖｌｐｑｔｉｌｙ  ｋｙｙｅｒｋａｅｅｅ  ｖａａａｙａｄｅｌｖ  ｒｃｐｓｃｓｆｐａｌ  ｌｄｓｄｖｋｒｆｓｃ  ｐｎｐｈｃｒｋｅｔ���  ｒｋｃｑｇｌｗｋｅｈ  ｎｇｌｔｃｅｅｌａｅ  ｋｄｄｉｋｙｒｔｓｉ  ｅｅｋｍｔａａｒｉｒ  ｋｃｈｋｃｇｔｇｌｉ  ｋｓｅｇｃｎｒｍｓｃ  ｒｃｇａｑｍｃｙｌｃ  ｒｖｓｉｎｇｙｄｈｆ  ｃｑｈｐｒｓｐｇａｐ  ｃｑｅｃｓｒｃｓｌｗ  ｔｄｐｔｅｄｄｅｋｌ  ｉｅｅｉｑｋｅａｅｅ  ｅｑｋｒｋｎｇｅｎｔ  ｆｋｒｉｇｐｐｌｅｋ  ｐｖｅｋｖｑｒｖｅａ  ｌｐｒｐｖｐｑｎｌｐ  ｑｐｑｍｐｐｙａｆａ  ｈｐｐｆｐｌｐｐｖｒ  ｐｖｆｎｎｆｐｌｎｍ  ｇｐｉｐａｐｙｖｐｐ  ｌｐｎｖｒｖｎｙｄｆ  ｇｐｉｈｍｐｌｅｈｎ  ｌｐｍｈｆｇｐｑｐｒ  ｈｒｆ（配列番号：２）が挙げられる。Ｅ３ユビキチンリガーゼについて、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＰ４７１７４．１（ホモサピエンス）の例示的な配列としては：ｍｅｅｇｎｎｎｅｅｖ  ｉｈｌｎｎｆｈｃｈｒ  ｇｑｅｗｉｎｌｒｄｇ  ｐｉｔｉｓｄｓｓｄｅ  ｅｒｉｐｍｌｖｔｐａ  ｐｑｑｈｅｅｅｄｌｄ  ｄｄｖｉｌｔｅｄｄｓ  ｅｄｄｙｇｅｆｌｄｌ  ｇｐｐｇｉｓｅｆｔｋ  ｐｓｇｑｔｅｒｅｐｋ  ｐｇｐｓｈｎｑａａｎ  ｄｉｖｎｐｒｓｅｑｋ  ｖｉｉｌｅｅｇｓｌｌ  ｙｔｅｓｄｐｌｅｔｑ  ｎｑｓｓｅｄｓｅｔｅ  ｌｌｓｎｌｇｅｓａａ  ｌａｄｄｑａｉｅｅｄ  ｃｗｌｄｈｐｙｆｑｓ  ｌｎｑｑｐｒｅｉｔｎ  ｑｖｖｐｑｅｒｑｐｅ  ａｅｌｇｒｌｌｆｑｈ  ｅｆｐｇｐａｆｐｒｐ  ｅｐｑｑｇｇｉｓｇｐ  ｓｓｐｑｐａｈｐｌｇ  ｅｆｅｄｑｑｌａｓｄ  ｄｅｅｐｇｐａｆｐｍ  ｑｅｓｑｅｐｎｌｅｎ  ｉｗｇｑｅａａｅｖｄ  ｑｅｌｖｅｌｌｖｋｅ  ｔｅａｒｆｐｄｖａｎ  ｇｆｉｅｅｉｉｈｆｋ  ｎｙｙｄｌｎｖｌｃｎ  ｆｌｌｅｎｐｄｙｐｋ  ｒｅｄｒｉｉｉｎｐｓ  ｓｓｌｌａｓｑｄｅｔ  ｋｌｐｋｉｄｆｆｄｙ  ｓｋｌｔｐｌｄｑｒｃ  ｆｉｑａａｄｌｌｍａ  ｄｆｋｖｌｓｓｑｄｉ  ｋｗａｌｈｅｌｋｇｈ  ｙａｉｔｒｋａｌｓｄ  ａｉｋｋｗｑｅｌｓｐ  ｅｔｓｇｋｒｋｋｒｋ  ｑｍｎｑｙｓｙｉｄｆ  ｋｆｅｑｇｄｉｋｉｅ  ｋｒｍｆｆｌｅｎｋｒ  ｒｈｃｒｓｙｄｒｒａ  ｌｌｐａｖｑｑｅｑｅ  ｆｙｅｑｋｉｋｅｍａ  ｅｈｅｄｆｌｌａｌｑ  ｍｎｅｅｑｙｑｋｄｇ  ｑｌｉｅｃｒｃｃｙｇ  ｅｆｐｆｅｅｌｔｑｃ  ａｄａｈｌｆｃｋｅｃ  ｌｉｒｙａｑｅａｖｆ  ｇｓｇｋｌｅｌｓｃｍ  ｅｇｓｃｔｃｓｆｐｔ  ｓｅｌｅｋｖｌｐｑｔ  ｉｌｙｋｙｙｅｒｋａ  ｅｅｅｖａａａｙａｄ  ｅｌｖｒｃｐｓｃｓｆ  ｐａｌｌｄｓｄｖｋｒ  ｆｓｃｐｎｐｈｃｒｋ  ｅｔｃｒｋｃｑｇｌｗ  ｋｅｈｎｇｌｔｃｅｅ  ｌａｅｋｄｄｉｋｙｒ  ｔｓｉｅｅｋｍｔａａ  ｒｉｒｋｃｈｋｃｇｔ  ｇｌｉｋｓｅｇｃｎｒ  ｍｓｃｒｃｇａｑｍｃ  ｙｌｃｒｖｓｉｎｇｙ  ｄｈｆｃｑｈｐｒｓｐ  ｇａｐｃｑｅｃｓｒｃ  ｓｌｗｔｄｐｔｅｄｄ  ｅｋｌｉｅｅｉｑｋｅ  ａｅｅｅｑｋｒｋｎｇ  ｅｎｔｆｋｒｉｇｐｐ  ｌｅｋｐｖｅｋｖｑｒ  ｖｅａｌｐｒｐｖｐｑ  ｎｌｐｑｐｑｍｐｐｙ  ａｆａｈｐｐｆｐｌｐ  ｐｖｒｐｖｆｎｎｆｐ  ｌｎｍｇｐｉｐａｐｙ  ｖｐｐｌｐｎｖｒｖｎ  ｙｄｆｇｐｉｈｍｐｌ  ｅｈｎｌｐｍｈｆｇｐ  ｑｐｒｈｒｆ（配列番号：３）が挙げられる。
【００８９】
用語「バインダー」は、タンパク質に結合する化合物を示す。バインダーはタンパク質に、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＫｄで結合する。
【００９０】
用語「プロテアソーム」は、細胞周期の進行およびアポトーシスを制御するタンパク質を調節する重要な役割を果たすマルチサブユニット酵素複合体を示す。プロテアソームは、選択されたタンパク質のタンパク質分解を実行する。
【００９１】
用語「ＤＯＴ１Ｌ」または「テロメアサイレンシング１様の破壊因子（Ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ  ｏｆ  ｔｅｌｏｍｅｒｉｃ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  １−ｌｉｋｅ）ヒストンＨ３Ｋ７９メチルトランスフェラーゼ」は、ＤＯＴ１Ｌ遺伝子にコードされている酵素を示す。ＤＯＴ１Ｌは、ヒストンＨ３のリシン−７９をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼである。ＤＯＴ１Ｌは遊離のコアヒストンに対して不活性であるが、ヌクレオソームに対しては有意なヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、タンパク質のユビキチン化の後、プロテアソームによる分解が起こる標的化対象タンパク質のＣＲＢＮ誘導性分解を示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｃは、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物を用いたＤＯＴ１Ｌの分解を示す。図２Ａは、ＤＯＴ１Ｌタンパク質と例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物間の相互作用状態の結晶構造を示す。図２Ｂは、ＤＯＴ１Ｌタンパク質と例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物間の相互作用状態の該結晶構造をより近くで見た図を示す。図２Ｃは、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物の諸部分の詳細説明を示す。
【図３】図３は、ＣＲＢＮベースの例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物の背後にある設計原則を示す。
【図４】図４Ａ〜４Ｆは例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物を示す。図４Ａは例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物（ｄＤＯＴ１Ｌ−１）を示す。図４Ｂは例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物（ｄＤＯＴ１Ｌ−２）を示す。図４Ｃは例示的なビオチン化プローブ化合物（ｄＤＯＴ１Ｌ−３）を示す。図４Ｄは例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物（ｄＤＯＴ１Ｌ−４）を示す。図４Ｅは例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物（ｄＤＯＴ１Ｌ−５）を示す。図４Ｆは例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物を示す。
【図５】図５は、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬の誘導体ならびに陰性対照化合物および陽性対照化合物のＤＯＴ１Ｌ蛍光偏光（ＦＰ）変位アッセイを示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１、ＤＯＴ１Ｌ−２、ＤＯＴ１Ｌ−４、ＤＯＴ１Ｌ−５、ＤＯＴ１Ｌ−６、ＤＯＴ１Ｌ−７、阻害薬の誘導体（ＤＯＴ１Ｌ−１１）、陰性対照化合物ＥＰＺ４７７７、ＥＰＺ５６７６およびＣＣ００６ならびに陽性対照レナリドミドを含める。化合物ＥＰＺ４７７７、ＥＰＺ５６７６およびＣＣ００６は以下に示す構造を有する：
【化１３】
2021529174.tif 000019
（ＥＰＺ４７７７）；
【化１４】
2021529174.tif 000020
（ＥＰＺ５６７６）；および
【化１５】
2021529174.tif 000021
（ＣＣ００６）。これは別の例示的な陰性対照化合物である：
【化１６】
2021529174.tif 000022
【図６】図６は、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰに対する濃度で示される［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬の誘導体および陽性対照化合物のＣＲＢＮ結合アッセイを示す。化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１、ＤＯＴ１Ｌ−２、ＤＯＴ１Ｌ−４、ＤＯＴ１Ｌ−５、ＤＯＴ１Ｌ−６およびＤＯＴ１Ｌ−７；阻害薬の誘導体（ＤＯＴ１Ｌ−１１）；ならびに陽性対照レナリドミドを含める。
【図７】図７は、ＣＲＢＮタンパク質を伴う例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物とＤＯＴ１Ｌタンパク質間の相互作用のドッキングモデルを示す。
【図８】図８は、正規化レベルに対する化合物濃度として表示した異なる濃度［Ｍ］の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬の誘導体、陰性対照化合物および陽性対照化合物の６時間にわたるＩＫＺＦ−ＧＦＰ分解アッセイを示す。これらの例示的な化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１、ＤＯＴ１Ｌ−２、ＤＯＴ１Ｌ−４、ＤＯＴ１Ｌ−５、ＤＯＴ１Ｌ−６、ＤＯＴ１Ｌ−７；阻害薬の誘導体ＤＯＴ１Ｌ−１１；陰性対照化合物ＥＰＺ４７７７、ＥＰＺ５６７６およびＣＣ００６；ならびに陽性対照レナリドミドを含める。
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、表示した濃度のＤＯＴ１Ｌ−１で表示した時間量、処理した急性骨髄性白血病細胞（Ｍｏｌｍ１３  ＰＡ）を示す。細胞をＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４０２Ｔ）、アクチンおよびＨ３Ｋ７９ｍｅ２を用いてイムノブロットした。図９Ａは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間および４８時間）処理したことを示す。図９Ｂは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間、４８時間および７２時間）処理した繰り返し処理を示す。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｂは、表示した濃度のＤＯＴ１Ｌ−１で表示した時間量、処理したマウスＭＬＬ−ＡＦ９  ＰＡ（混合系統白血病（ＭＬＬ）−ＡＦ９白血病）細胞を示す。細胞をＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４０２Ｔ）、アクチンおよびＨ３Ｋ７９ｍｅ２を用いてイムノブロットした。図１０Ａは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間、４８時間および７２時間）処理した実験１を示す。図１０Ｂは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間および４８時間）処理した実験２を示す。
【図１１】図１１は、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−４で、表示した時間量（２４時間、４８時間および７２時間）処理したＭｏｌｍ１３  ＰＡ細胞を示す。細胞をＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４０２Ｔ）、アクチンおよびＨ３Ｋ７９ｍｅ２を用いてイムノブロットした。これらの細胞はＤＯＴ１Ｌ分解を示す。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｅは、種々の濃度の例示的なサリドマイドベースのＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物での１０日間のＭｏｌｍ１３  ＰＡ細胞、Ｍｏｌｍ１３  ＲＥ細胞およびＨＬ６０（陰性対照として）細胞の処理によって示された急性骨髄性白血病細胞の相対細胞増殖（％）を示す。図１２Ａは、例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＤＯＴ１Ｌ−１で処理した細胞の結果を示す。図１２Ｂは、例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＤＯＴ１Ｌ−２で処理した細胞の結果を示す。図１２Ｃは、例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＤＯＴ１Ｌ−４で処理した細胞の結果を示す。図１２Ｄは、例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＤＯＴ１Ｌ−５で処理した細胞の結果を示す。図１２Ｅは、陰性対照化合物ＥＰＺ５６７６で処理した細胞の結果を示す。
【図１３】図１３は、ＭＬＬ−再構成白血病（混合系統白血病−再構成白血病）遺伝子を示す。ＭＬＬ再構成白血病は成人白血病の１０％および乳児白血病の７０％を構成する。一般的に予後不良であり、ＭＬＬ患者は多くの場合、現在使用されている治療法での処置後、早期の再発に苦しむ。１１ｑ２３に位置するＭＬＬ遺伝子の再構成は、急性白血病と関連している共通の染色体異常である。
【図１４】図１４Ａは、Ｃ末端にヒストン３のリシン４（Ｈ３Ｋ４）におけるメチル化を触媒するＳＥＴドメインヒストンメチルトランスフェラーゼを含む野生型ＭＬＬ（混合系統白血病）を示す。図１４Ｂは、７０を超える既知の融合パターン、例えば：ＡＦ４、ＡＦ９、ＡＦ６、ＡＦ１０、ＥＬＬ、ＥＮＬなどで置き換えられるＣ末端部分を有するＭＬＬ−再構成型を示す。このような融合パートナーは、ヒストン３のリシン７９（Ｈ３Ｋ７９）をメチル化するＤＯＴ１Ｌを動員する。Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２は、活発な転写伸長と関連しているマークである。
【図１５】図１５は、ＤＯＴ１ＬがＭＬＬ−ｒ（混合系統白血病−再構成型）白血病を、造血系細胞への分化および白血病形成に極めて重要な遺伝子の発現の不適切な向上をもたらす異常なＨ３Ｋ７９メチル化によって促進させることを示す。
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｃは第１ラウンドの例示的なディグレーダーを示す。図１６Ａは第１ラウンドの例示的なディグレーダーの例示的なリンカーの長さを示す。図１６Ｂは第１ラウンドディグレーダーのＣＲＢＮ結合側における例示的なリンカーの位置を示す。図１６Ｃは、ＰＥＧリンカーを有する例示的なディグレーダーおよびアルキルリンカーを有する例示的なディグレーダーを示す。
【図１７】図１７Ａ〜１７Ｄは、異なる組合せのＰＥＧ基またはアルキル基、いろいろなリンカーの長さ、およびｉＭｉＤにおけるＣＲＢＮ結合部位上のリンカーの位置を有する例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダーを示す。図１７Ａは、それぞれ、アルキルリンカーおよびＰＥＧリンカーを有する例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダーを示す。図１７Ｂは、リンカーの長さ１１を有する一例を含む例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダーを示す。図１７Ｃは、ＣＲＢＮ結合部位上の異なるリンカーの位置を含む例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダーを示す。図１７Ｄは例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＪＱ−ＤＤ６を示す。
【図１８】図１８は、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および対照化合物のＤＯＴ１Ｌ蛍光偏光（ＦＰ）変位アッセイを示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＤ−ＤＤ４、ＪＤ−ＤＤ５、ＪＤ−ＤＤ６ならびに陽性対照サリドマイドおよび陰性対照ＥＰＺ５６７６を含める。これらの例示的な化合物は、ＤＯＴ１ＬおよびＣＲＢＮの各々に対する結合を示す。
【図１９】図１９は、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰに対する濃度で示される［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、陰性対照化合物および陽性対照化合物のＣＲＢＮ結合アッセイを示す。化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５；ＪＱ−ＤＤ６；ならびに陽性対照サリドマイドおよび陰性対照ＥＰＺ５６７６を含める。
【図２０】図２０は、ディグレーダーによって誘導されるＤＯＴ１ＬとのＣＲＢＮの二量化を調べるための生化学的アッセイを示す。この新たなアッセイにより、例示的な化合物が生化学的アッセイの設定条件においてＣＲＢＮとＤＯＴ１Ｌの二量体化を行い得るかどうかを調べる。図２０は、例示的な化合物が両方のタンパク質に同時に結合し得ることを示す。ＪＱ−ＤＤ６で最も強いシグナルが得られ、これが該タンパク質を非常に良好に二量体化することを意味する。また、ＪＱ−ＤＤ６も該細胞において非常に良好に奏効する。
【図２１】図２１は、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で、ＤＯＴ１Ｌ、Ｍｙｃ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２およびアクチンを用いて、表示した濃度で２４時間処理し、イムノブロットしたＥＯＬ１細胞を示す。ＥＯＬ１（急性骨髄性（好酸球性）白血病細胞株）はすべての細胞株の中で最も高いＤＯＴ１Ｌレベルを有し、ＪＱ−ＤＤ６で確実な分解が得られることが確認された。また、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８もＥＯＬ１細胞株において分解を示す。ＪＱ−ＤＤ８はＥＯＬ１において２４時間目に潜在毒性を示す。
【図２２】図２２は、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で、ＤＯＴ１Ｌ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２、Ｍｙｃ、アクチンおよびＨ３を用いて、表示した濃度で４８時間処理し、イムノブロットしたＥＯＬ１細胞を示す。
【図２３】図２３は、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で、ＤＯＴ１Ｌ、Ｍｙｃ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２およびアクチンを用いて、表示した濃度で表示した時間処理し、イムノブロットしたＥＯＬ１細胞を示す。これはＤＯＴ１Ｌ分解の時間推移を示す。ＪＱ−ＤＤ６では、この分解が１６時間目に起こった。最大分解は２４時間目に起こっている。
【図２４】図２４は、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で、ＤＯＴ１Ｌ、Ｍｙｃ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２およびアクチンを用いて、表示した濃度で表示した時間処理し、イムノブロットしたＥＯＬ１細胞を示す。化合物ＪＱ−ＤＤ６（ＪＱＤＤ６）、ＪＱ−ＤＤ７（ＪＱＤＤ７）およびＪＱ−ＤＤ８（ＪＱＤＤ８）の構造は以下の表１に示している。図２４はＤＯＴ１Ｌ分解の時間推移を示す。ＪＱ−ＤＤ６での処理では分解が示されている。また、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８での処理でもＥＯＬ１細胞株において分解が示されている。ＪＱ−ＤＤ８での処理ではＥＯＬ１において２４時間目に潜在毒性が示されている。
【図２５】図２５は、ＤＯＴ１Ｌタグ化ＧＦＰとｍｃｈｅｒｒｙを用いたＤＯＴ１Ｌ分解レポート細胞株の開発を示す。これにより、標的化されたタンパク質の分解が直接的に報告され得る。（Ｓｉｅｖｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８参照）。
【図２６】図２６は、表示した２４時間処理時の異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ならびに陰性対照化合物および陽性対照化合物のｅＧＦＰ−ｍＣｈｅｒｒｙレポート細胞株アッセイを用いたＤＯＴ１Ｌ分解を示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７、ＪＱ−ＤＤ８、陰性対照ＥＰＺ５６７６および陽性対照サリドマイドとレナリドミドを含める。ｅＧＦＰ−ｍＣｈｅｒｒｙレポート細胞株では、２４時間で充分な分解が報告され得る。例示的な化合物ＪＱ−ＤＤ６でＤＯＴ１Ｌの分解の最も強いシグナルが示された。
【図２７】図２７は、表示した２４時間処理時の異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ならびに陰性対照化合物および陽性対照化合物のｅＧＦＰ−ｍＣｈｅｒｒｙレポート細胞株アッセイを用いたＩＫＺＦ−分解を示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７、ＪＱ−ＤＤ８ならびに陰性対照ＥＰＺ５６７６および陽性対照サリドマイドとレナリドミドを含める。例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物は、免疫調節性イミド系薬物（ＩＭｉＤ）がＣＲＢＮに結合した場合、ネオ基質であるＩＫＺＦ１も分解する。
【図２８】図２８Ａ〜２８Ｂは、ＭＯＬＭ１３およびＴＨＰ１  ＭＬＬ−再構成白血病細胞株における試験したＤＯＴ１Ｌディグレーダーの抗増殖効果を示す。図２８Ａは、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および陽性対照化合物のＭＯＬＭ１３の７日間処理アッセイを示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７、陰性対照ＥＰＺ５６７６および陽性対照サリドマイドを含める。図２８Ｂは、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および陽性対照化合物のＴＨＰ１（ヒト単球性白血病細胞）７日間処理アッセイを示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７、陰性対照ＥＰＺ５６７６および陽性対照サリドマイドを含める。例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物は、概して阻害薬ＥＰＺ５６７６より良好な抗増殖効果を示す。例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物は、ＤＯＴ１Ｌに依存しているが阻害薬に応答性を有しない細胞株においての方が良好な抗増殖効果を示す。図２８Ａ〜２８ＢはＤＯＴ１Ｌが排除されていることを示す。
【図２９】図２９Ａ〜２９Ｂは、異なる細胞株における、阻害薬およびｉＭｉＤと比較した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダーの抗増殖効果を示す。図２９Ａは、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬および陽性対照ｉＭｉＤ化合物のＮＯＭＯ１（がん細胞株）での７日間処理アッセイ、ならびに表示した時間量にわたる処理後のバイアブル細胞のパーセンテージを示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７、陰性対照ＥＰＺ５６７６および陽性対照サリドマイドを含める。図２９Ｂは、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の試験した例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬および陽性対照ｉＭｉＤ化合物のＥＯＬ１細胞株での細胞増殖アッセイ、ならびに表示した時間量にわたる処理後のバイアブル細胞のパーセンテージを示す。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３（旧）、ＪＱ−ＤＤ３（新）、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、陰性対照ＥＰＺ５６７６、陽性対照サリドマイドおよび対照ＰＣＫ８２を含める。
【図３０】図３０Ａ〜３０Ｅは、ＥＯＬ１細胞、ＮＯＭＯ１細胞、ＭＯＬＭ１３細胞、ＭＯＬＭ１４（ヒト急性骨髄性白血病細胞）細胞およびＭＯＬＭ１４  ｃｒｂｎＫＯ細胞において諸濃度の例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＪＱ−ＤＤ６、ＥＰＺ５６７６およびサリドマイドでの３日間の処理によって示された、バイアブル細胞（表示したがん細胞株における）のパーセンテージ（％）を示す。図３０ＡはＥＯＬ１細胞での結果を示す。図３０ＢはＮＯＭＯ１細胞での結果を示す。図３０ＣはＭＯＬＭ１３細胞での結果を示す。図３０ＤはＭＯＬＭ１４細胞での結果を示す。図３０ＥはＭＯＬＭ１４  ｃｒｂｎＫＯ（ＣＲＢＮノックアウト）細胞での結果を示す。
【図３１】図３１Ａ〜３１Ｅは、ＥＯＬ１細胞、ＮＯＭＯ１細胞、ＭＯＬＭ１３細胞、ＭＯＬＭ１４細胞およびＭＯＬＭ１４  ｃｒｂｎＫＯ細胞において諸濃度の例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＪＱ−ＤＤ６、ＥＰＺ５６７６およびサリドマイドでの７日間の処理によって示された、急性骨髄性白血病細胞のバイアブル細胞（％）を示す。図３１ＡはＥＯＬ１細胞での結果を示す。図３１ＢはＮＯＭＯ１細胞での結果を示す。図３１ＣはＭＯＬＭ１３細胞での結果を示す。図３１ＤはＭＯＬＭ１４細胞での結果を示す。図３１ＥはＭＯＬＭ１４  ｃｒｂｎＫＯ細胞での結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
本発明の一部の特定の実施形態の詳細説明
本明細書に記載の二官能性化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼおよび標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌと相互作用する。本明細書に記載のように、なんら特定の理論に拘束されることを望まないが、治療効果は、本明細書に記載の化合物によるＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解、モジュレーションまたは結合の結果であり得る。例えば、治療効果は、Ｅ３ユビキチンリガーゼのモジュレーション、標的化、結合または修飾による該Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の動員、それによる標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのユビキチン化、およびその後のプロテアソームによる分解の誘導の結果であり得る。一部の特定の実施形態では、治療効果は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの結合または修飾、それによる標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのユビキチン化、およびその後のＤＯＴ１Ｌの分解の誘導によりもたらされる。
【００９４】
本明細書に記載の任意の組成物、キットまたは方法における使用のための化合物は、その薬学的に許容され得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体またはプロドラッグとして提供されてもよい。
【００９５】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の二官能性化合物のＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、２０１６年５月６日に出願された米国特許出願第１５／１４８，２５３号、２０１５年５月８日に出願された同第１４／７０７，９３０号、２０１４年１２月２３日に出願された同第６２／０９６，３１８号、２０１５年３月４日に出願された同第６２／１２８，４５７号および２０１５年４月１７日に出願された同第６２／１４９，１７０号（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に記載の二官能性化合物のＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（免疫調節性イミド系薬物（例えば、レナリドミドもしくはサリドマイドの誘導体またはレナリドミドもしくはサリドマイドベース）である。
【００９６】
一態様において、式（Ｉ’）：
【化１７】
2021529174.tif 000023
式中：
Ｒ８は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ９は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１０’は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；
各Ｒ１０Ａの実体は独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１１はハロゲンまたは任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ１２の実体は独立して、水素または酸素保護基であり；
Ｒ１３は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
各Ｒ１４の実体は独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されているアルキルであるか；
あるいは任意選択で、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０’の実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しているか；
あるいは任意選択で、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しているか；
あるいは任意選択で、
【化１８】
2021529174.tif 000024
の部分が
【化１９】
2021529174.tif 000025
であり；
Ｗは、任意選択的に置換されている−ＣＨ２−または−Ｎ（ＲＷ）−であり、ここで、ＲＷは水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｚは−（任意選択的に置換されているカルボシクリル）−または任意選択的に置換されている−ＣＨ２−であり；
Ｌはリンカーであり；
Ｄ１はＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を開示する。
【００９７】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物について：
Ｒ８が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ９が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１０’が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；
各Ｒ１０Ａの実体が独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１１がハロゲンまたは任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ１２の実体が独立して、水素または酸素保護基であり；
Ｒ１３が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
各Ｒ１４の実体が独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されているアルキルであるか；
あるいは任意選択で、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しているか；
あるいは任意選択で、
【化２０】
2021529174.tif 000026
の部分が
【化２１】
2021529174.tif 000027
であり；
Ｗが−ＣＨ２−または−Ｎ（ＲＷ）−であり、ここで、ＲＷは水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｚが−（任意選択的に置換されているカルボシクリル）−または−ＣＨ２−であり；
Ｌがリンカーであり；
Ｄ１がＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００９８】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
一態様において、式（Ｉ）：
【化２２】
2021529174.tif 000028
式中：
Ｒ８は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ９は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１０は水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１１はハロゲンまたは任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ１２の実体は独立して、水素または酸素保護基であり；
Ｌはリンカーであり；
Ｄ１はＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を開示する。
【０１００】
Ｄ基
一部の特定の実施形態では、Ｄ１がＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。Ｄ１は、任意のＥ３ユビキチンリガーゼに結合する、あるいは結合し得るあらゆる部分を包含している。例えば、一部の特定の実施形態では、Ｄ１がＥ３ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンに結合可能なものである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が複数の異なるＥ３ユビキチンリガーゼに結合可能なものである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンに結合する。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が免疫調節性イミド系薬物ベースのものである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がレナリドミドに由来する。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がサリドマイドに由来する。
【０１０１】
ヒトセレブロン（ＣＲＢＮ）は、約５１ｋＤａの見かけ分子量を有する４４２個のアミノ酸のタンパク質である（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ１７４１９）。（ＣＲＢＮタンパク質配列については：Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４，６３，１９２７−３１を参照のこと。ＣＲＢＮ構造に関するさらなる情報については、Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１５，１０，ｅ０１２８３４２を参照のこと）。ヒトＣＲＢＮは、保存されたＷａｌｋｅｒ  ＡモチーフとＷａｌｋｅｒ  ＢモチーフがないＡＴＰ依存性ＬｏｎプロテアーゼドメインのＮ−末端部分（８１〜３１７の２３７個のアミノ酸）、１１のカゼインキナーゼＩＩリン酸化部位、４つのプロテインキナーゼＣリン酸化部位、１つのＮ結合型グリコシル化部位および２つのミリストイル化部位を含む。ＣＲＢＮは、精巣、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳および網膜に広く発現される。ＣＲＢＮは細胞質、核および表在膜にも存在している。（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１，２，２８７−９４）。
【０１０２】
セレブロンはＥ３ユビキチンリガーゼであり、損傷したＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、Ｃｕｌｌｉｎ−４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）およびクリン１調節因子（ＲＯＣ１）とＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、いくつかの他のタンパク質もユビキチン化する。完全には解明されていない機構により、標的タンパク質のセレブロンによるユビキチン化によって線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）のレベル上昇がもたらされる。ＦＧＦ８が、さらにいくつかの発達過程、例えば肢部および耳胞の形成を調節する。
【０１０３】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンのモジュレーター、バインダー、阻害薬またはリガンドである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンのモジュレーターである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンのバインダーである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンの阻害薬である。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンのリガンドである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、２０１５年７月６日に出願された米国特許出願第１４／７９２，４１４号、２０１５年５月８日に出願された米国特許出願第１４／７０７，９３０号および２０１３年８月１３日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５４６６３（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に開示されたセレブロンの任意のモジュレーター、バインダー、阻害薬またはリガンドである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンバリアントのモジュレーター、バインダー、阻害薬またはリガンドである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がセレブロンアイソフォームのモジュレーター、バインダー、阻害薬またはリガンドである。
【０１０４】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１がヘテロアリール環を含む。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が縮合型二環式ヘテロアリール環を含む。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が縮合型二環式ヘテロアリール環と複素環式の環を含む。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が縮合型二環式ヘテロアリール環と複素環式の環を含み、該複素環式の環が少なくとも１個の窒素を含む。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が縮合型二環式ヘテロアリール環と複素環式の環を含み、該縮合型二環式ヘテロアリール環と複素環式の環が各々、少なくとも１個の窒素を含む。一部の特定の実施形態では、Ｄ１が縮合型二環式ヘテロアリール環と複素環式の環を含み、該縮合型二環式ヘテロアリール環と複素環式の環が各々、１個の窒素を含む。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がフタルイミド基またはその類縁体もしくは誘導体を含む。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がフタルイミド−グルタルイミド基またはその類縁体もしくは誘導体を含む。
【０１０５】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（Ｅ−Ｉ）：
【化２３】
2021529174.tif 000029
のものであり、
式中：
環Ａは置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり；
各Ｒ１Ａは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３’は独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは１または２である。
【０１０６】
一部の特定の実施形態では、式（Ｅ−Ｉ）が免疫調節性イミド系薬物に由来する（例えば、レナリドミドまたはサリドマイドに由来する）。一部の特定の実施形態では、式（Ｅ−Ｉ）が式（ＩＡ）または式（ＩＢ）のものである。
【０１０７】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＡ）：
【化２４】
2021529174.tif 000030
のものであり、
式中：
ＸＡはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ１Ａは独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３ＡはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３’は独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ａ１は０または１である。
【０１０８】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＡ−ａ）：
【化２５】
2021529174.tif 000031
のものであり、
式中：
ＸＡはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ１Ａは独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
ｍは０、１、２または３である。
【０１０９】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＡ−ｂ）：
【化２６】
2021529174.tif 000032
のものであり、
式中：
ＸＡはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ４Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌである。
【０１１０】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＡ−ｃ）：
【化２７】
2021529174.tif 000033
のものであり、
式中：
各Ｒ４Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌである。
【０１１１】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＡ−ｄ）：
【化２８】
2021529174.tif 000034
のものであり、
式中：
各Ｒ４Ａが独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌである。
【０１１２】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＢ）：
【化２９】
2021529174.tif 000035
のものであり、
式中：
−Ｘ１−Ｘ２−はＣ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ１Ａは独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３ＡはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３’は独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ａ１は０または１である。
【０１１３】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＢ−ａ）：
【化３０】
2021529174.tif 000036
のものであり、
式中：
Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ１Ａは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
ｍは０、１、２または３である。
【０１１４】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＢ−ｂ）：
【化３１】
2021529174.tif 000037
のものであり、
式中：
Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ３Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌである。
【０１１５】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式（ＩＢ−ｃ）：
【化３２】
2021529174.tif 000038
のものであり、
式中：
各Ｒ４Ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいは２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌである。
【０１１６】
式（ＩＡ）、（ＩＡ−ａ）および（ＩＡ−ｂ）は置換基ＸＡを含む。一部の特定の実施形態では、ＸＡがＣ（Ｏ）である。一部の特定の実施形態では、ＸＡがＣ（Ｒ３Ａ）２である。
【０１１７】
式（ＩＢ）、（ＩＢ−ａ）および（ＩＢ−ｂ）は置換基−Ｘ１−Ｘ２を含む。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｒ３Ａ）＝Ｎである。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｈ）＝Ｎである。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）＝Ｎである。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２である。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｈ）２−Ｃ（Ｈ）２である。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｈ）２−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｈ）２−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２−Ｃ（Ｈ）２−である。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。
【０１１８】
式（ＩＢ）、（ＩＢ−ａ）および（ＩＢ−ｂ）において、一部の特定の実施形態では、
【化３３】
2021529174.tif 000039
の部分が
【化３４】
2021529174.tif 000040
である。一部の特定の実施形態では、
【化３５】
2021529174.tif 000041
の部分が
【化３６】
2021529174.tif 000042
である。一部の特定の実施形態では、
【化３７】
2021529174.tif 000043
の部分が
【化３８】
2021529174.tif 000044
である。一部の特定の実施形態では、
【化３９】
2021529174.tif 000045
の部分が
【化４０】
2021529174.tif 000046
である。一部の特定の実施形態では、
【化４１】
2021529174.tif 000047
の部分が
【化４２】
2021529174.tif 000048
である。一部の特定の実施形態では、
【化４３】
2021529174.tif 000049
の部分が
【化４４】
2021529174.tif 000050
である。一部の特定の実施形態では、
【化４５】
2021529174.tif 000051
の部分が
【化４６】
2021529174.tif 000052
アルキル
である。一部の特定の実施形態では、
【化４７】
2021529174.tif 000053
の部分が
【化４８】
2021529174.tif 000054
である。
【０１１９】
式（Ｅ−Ｉ）は環Ａを含む。一部の特定の実施形態では、環Ａが置換または非置換のヘテロシクリル環である。一部の特定の実施形態では、環Ａが、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素またはイオウから独立して選択される３〜１０員の非芳香族環系である置換または非置換のヘテロシクリル環である。一部の特定の実施形態では、環Ａが置換または非置換のヘテロアリール環である。一部の特定の実施形態では、環Ａが、環内炭素原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えている環内ヘテロ原子が１〜４個であり、該ヘテロ原子の各々が窒素、酸素およびイオウからなる群より独立して選択される置換または非置換のヘテロシクリル環である。一部の特定の実施形態では、環Ａが置換または非置換のピロリジン−２−オンである。一部の特定の実施形態では、環Ａが置換または非置換のピロリジン−２，５−ジオンである。一部の特定の実施形態では、環Ａが置換または非置換の５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オンである。一部の特定の実施形態では、環Ａが置換または非置換のテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンである。
【０１２０】
式（Ｅ−Ｉ）、（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＢ−ａ）は置換基Ｒ１Ａを含む。一部の特定の実施形態では、Ｒ１Ａが独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１Ａの実体の少なくとも１つがハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１Ａの実体の少なくとも１つがＯＨである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１Ａの実体の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１Ａの実体の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。一部の特定の実施形態では、ｍが０である。一部の特定の実施形態では、ｍが１である。一部の特定の実施形態では、ｍが２である。一部の特定の実施形態では、ｍが３である。
【０１２１】
式（Ｅ−Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＢ−ａ）および（ＩＢ−ｂ）は置換基Ｒ３Ａを含む。一部の特定の実施形態では、Ｒ３ＡがＨである。一部の特定の実施形態では、Ｒ３ＡがＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ３’の実体の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ３’の実体の少なくとも１つがメチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ３’の実体の少なくとも１つがエチルである。一部の特定の実施形態では、ｎが０である。一部の特定の実施形態では、ｎが１である。一部の特定の実施形態では、ｎが２である。
【０１２２】
式（Ｅ−Ｉ）、（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ−ｂ）、（ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＢ−ａ）、（ＩＢ−ｂ）および（ＩＢ−ｃ）は置換基Ｒ５Ａを含む。一部の特定の実施形態では、Ｒ５ＡがＨである。一部の特定の実施形態では、Ｒ５Ａが重水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ５ＡがＣ１〜Ｃ３アルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ５Ａがハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。
【０１２３】
一部の特定の実施形態では、ａ１が０である。一部の特定の実施形態では、ａ１が１である。
【０１２４】
式（Ｅ−Ｉ）、（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ−ｂ）、（ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＢ−ａ）、（ＩＢ−ｂ）および（ＩＢ−ｃ）は置換基Ｒ４Ａを含む。一部の特定の実施形態では、Ｒ４Ａの実体の少なくとも１つがＨである。一部の特定の実施形態では、Ｒ４Ａの実体の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル）である。一部の特定の実施形態では、２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の複素環を形成している。一部の特定の実施形態では、２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成している。
【０１２５】
一部の特定の実施形態では、ｍおよびｎがどちらも０であり；Ｒ３ＡがＨであり；２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成しており；Ｒ５ＡがＨである。
【０１２６】
一部の特定の実施形態では、ａ１が１であり；ｍおよびｎがどちらも０であり；Ｒ３ＡがＨであり；２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成しており；Ｒ５ＡがＨであり；ＸＡがＣ（Ｏ）である。一部の特定の実施形態では、ａ１が１であり；ｍおよびｎがどちらも０であり；Ｒ３ＡがＨであり；２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成しており；Ｒ５ＡがＨであり；ＸＡがＣ（Ｒ３Ａ）２である。一部の特定の実施形態では、２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成しており；Ｒ５ＡがＨであり；ＸＡがＣ（Ｏ）である。一部の特定の実施形態では、２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成しており；Ｒ５ＡがＨであり；ＸＡがＣ（Ｒ３Ａ）２である。一部の特定の実施形態では、２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成しており；Ｒ５ＡがＨである。一部の特定の実施形態では、ＸＡがＣ（Ｏ）である。一部の特定の実施形態では、ＸＡが−ＣＨ２−である。
【０１２７】
一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｒ３Ａ）＝Ｎであり；Ｒ３ＡがＨであり；２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成している。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ３ＡがＨであり；２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成している。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｒ３Ａ）＝Ｎであり；Ｒ５ＡがＨであり；２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成している。一部の特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−がＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ５ＡがＨであり；２つのＲ４Ａが、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ（Ｏ）を形成している。
【０１２８】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１がサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ−８８５（Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１６，５３５，２５２−２５７）、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンまたはその類縁体もしくは誘導体である。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がサリドマイドである。一部の特定の実施形態では、Ｄ１がレナリドミドである。
【０１２９】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が：
【化４９】
2021529174.tif 000055
である。
【０１３０】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が：
【化５０】
2021529174.tif 000056
である。
【０１３１】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が
【化５１】
2021529174.tif 000057
である。
【０１３２】
一部の特定の実施形態では、Ｄ１が、式：
【化５２】
2021529174.tif 000058
のものである。
【０１３３】
一部の特定の実施形態では、Ｅ３リガーゼ結合部分はＥ３ユビキチンリガーゼを、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＫｄで結合する。
【０１３４】
一部の特定の実施形態では、Ｅ３リガーゼ結合部分はセレブロンを、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＫｄで結合する。
【０１３５】
一部の特定の実施形態では、Ｅ３リガーゼ結合部分は、別のタンパク質と比べてＥ３ユビキチンリガーゼを選択的に結合する。一部の実施形態では、Ｅ３リガーゼ結合部分は別のタンパク質よりもセレブロンを選択的に結合する。一部の実施形態では、Ｅ３リガーゼ結合部分は別のＥ３ユビキチンリガーゼよりもセレブロンを選択的に結合する。一部の特定の実施形態では、この選択性は約２倍〜約５倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は約５倍〜約１０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は約１０倍〜約２０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は約２０倍〜約５０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は約５０倍〜約１００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は約１００倍〜約２００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は約２００倍〜約５００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は約５００倍〜約１０００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性は少なくとも約１０００倍である。
【０１３６】
置換基Ｒ１０’、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３およびＲ１４
式（Ｉ’）の化合物は、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合し、Ｅ３リガーゼに結合する二官能性化合物である。式（Ｉ’）の化合物について、ＤＯＴ１Ｌ結合部分は置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０’、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４を含む。
【０１３７】
置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２を以下に記載する。
【０１３８】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、または−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；ここで、各Ｒ１０Ａの実体は独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が、任意選択的に置換されているアルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており、他方のＲ１０Ａの実体が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の６〜１４員の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており、他方のＲ１０Ａの実体が水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の５〜１４員の複素環式の環または置換もしくは非置換の５〜１４員のヘテロアリール環を形成している。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；Ｒ１４の実体の１つとＲ１０Ａの実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式の環または置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリール環を形成しており、ここで、該複素環式の環またはヘテロアリール環は、ＮおよびＯからなる群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含む。一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０’の実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成している。一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０’の実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の５〜１４員の複素環式の環または置換もしくは非置換の５〜１４員のヘテロアリール環を形成している。一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体の１つとＲ１０’の実体の１つが、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式の環または置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリール環を形成している。
【０１３９】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が−Ｎ（Ｒ１０Ａ）２であり；Ｒ１０Ａの実体の少なくとも１つが本明細書に記載のＲ１０である。
【０１４０】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１０Ａの実体の少なくとも１つが水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０Ａの実体の少なくとも１つが、任意選択的に置換されているアルキル（例えば、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０Ａの実体の少なくとも１つが、任意選択的に置換されているメチルまたは任意選択的に置換されているエチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０Ａの実体の少なくとも１つが窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１４１】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１３が水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１３が、任意選択的に置換されているアルキル（例えば、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１３が、任意選択的に置換されているメチルまたは任意選択的に置換されているエチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１３が窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１４２】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体の少なくとも１つが水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体がどちらも水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体の少なくとも１つが、任意選択的に置換されているアルキル（例えば、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体の少なくとも１つが、任意選択的に置換されているメチルまたは任意選択的に置換されているエチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１４の実体の少なくとも１つが窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。一部の特定の実施形態では、
【化５３】
2021529174.tif 000059
の部分が
【化５４】
2021529174.tif 000060
である。
【０１４３】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が水素であり、
【化５５】
2021529174.tif 000061
の部分が
【化５６】
2021529174.tif 000062
である。
【０１４４】
一部の特定の実施形態では、Ｗが、任意選択的に置換されている−ＣＨ２−または−Ｎ（ＲＷ）−であり、ここで、ＲＷは水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｗが−ＣＨ２−または−Ｎ（ＲＷ）−であり、ここで、ＲＷは水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｗが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル））または−ＮＨ２）で任意選択的に置換されている任意選択的に置換されている−ＣＨ２−である。一部の特定の実施形態では、Ｗが非置換の−ＣＨ２−である。一部の特定の実施形態では、Ｗが−Ｎ（ＲＷ）−であり、ここで、ＲＷは水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基である。
【０１４５】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が水素であり、
【化５７】
2021529174.tif 000063
の部分が
【化５８】
2021529174.tif 000064
であり；Ｗが−Ｎ（ＲＷ）−であり、ここで、ＲＷは水素、任意選択的に置換されているアルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０’が水素であり、
【化５９】
2021529174.tif 000065
の部分が
【化６０】
2021529174.tif 000066
であり；Ｗが−ＮＨ−である。
【０１４６】
一部の特定の実施形態では、Ｚが−（任意選択的に置換されているカルボシクリル）−である。一部の特定の実施形態では、Ｚが−（任意選択的に置換されているＣ３〜１０カルボシクリル）−である。一部の特定の実施形態では、Ｚが−（任意選択的に置換されているＣ３〜６カルボシクリル）−である。一部の特定の実施形態では、Ｚが−（任意選択的に置換されているシクロブチル）−である。一部の特定の実施形態では、Ｚが、任意選択的に置換されているメチレン（−任意選択的に置換されている−ＣＨ２−）である。一部の特定の実施形態では、Ｚが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル））または−ＮＨ２）で任意選択的に置換されている任意選択的に置換されている−ＣＨ２−である。一部の特定の実施形態では、Ｚが非置換の（ｕｎｓｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）−ＣＨ２−である。一部の特定の実施形態では、
【化６１】
2021529174.tif 000067
の部分が
【化６２】
2021529174.tif 000068
であり；Ｗが−ＮＨ−であり；Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１４７】
置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２
式（Ｉ’）および（Ｉ）の化合物は、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合し、Ｅ３リガーゼに結合する二官能性化合物である。式（Ｉ’）および（Ｉ）の化合物について、ＤＯＴ１Ｌ結合部分は置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２を含む。
【０１４８】
一部の特定の実施形態では、Ｒ８が水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ８が、任意選択的に置換されているアルキル（例えば、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ８が、任意選択的に置換されているメチルまたは任意選択的に置換されているエチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ８が窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１４９】
一部の特定の実施形態では、Ｒ９が水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ９が、任意選択的に置換されているアルキル（例えば、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ９が、任意選択的に置換されているメチルまたは任意選択的に置換されているエチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ９が窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１５０】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１０が水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０が、任意選択的に置換されているアルキル（例えば、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１０が、任意選択的に置換されているメチルまたは任意選択的に置換されているエチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ９が窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１５１】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１０が窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１５２】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１１がハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１１が、任意選択的に置換されているアルキル（例えば、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１１が、任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１１が、任意選択的に置換されているメチルまたは任意選択的に置換されているエチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１１が、任意選択的に置換されているプロピルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１１が、任意選択的に置換されているブチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１１が、任意選択的に置換されているｔ−ブチルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ１１が非置換のｔ−ブチルである。
【０１５３】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１２の実体の少なくとも１つが水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１２の実体の少なくとも１つが酸素保護基（例えば、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ））である。一部の特定の実施形態では、Ｒ１２の実体がどちらも水素である。
【０１５４】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ）のものである。
【０１５５】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：
【化６３】
2021529174.tif 000069
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５６】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：
【化６４】
2021529174.tif 000070
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５７】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化６５】
2021529174.tif 000071
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５８】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化６６】
2021529174.tif 000072
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５９】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化６７】
2021529174.tif 000073
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０１６０】
リンカーＬ
式（Ｉ）において、Ｌは、Ｄ１基を
【化６８】
2021529174.tif 000074
の部分（すなわち、ＤＯＴ１Ｌ結合部分）に連結している二価の部分である。式（Ｉ）において、ＬはＤ１基を
【化６９】
2021529174.tif 000075
の部分に共有結合により連結する。
【０１６１】
式（Ｉ’）において、Ｌは、Ｄ１基を
【化７０】
2021529174.tif 000076
の部分（すなわち、ＤＯＴ１Ｌ結合部分）に連結している二価の部分である。式（Ｉ）において、ＬはＤ１基を
【化７１】
2021529174.tif 000077
の部分に共有結合により連結する。
【０１６２】
式（Ｉ’）において、Ｌは二価の部分である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化７２】
2021529174.tif 000078
の部分間が最も短いパス数となる置換または非置換のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化７３】
2021529174.tif 000079
の部分間が最も短いパス数となる置換または非置換のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化７４】
2021529174.tif 000080
の部分間が最も短いパス数となる置換または非置換のＣ１〜５０の線状炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１６３】
式（Ｉ’）において、Ｌは二価の部分である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化７５】
2021529174.tif 000081
の部分間が最も短いパス数となる置換または非置換のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化７６】
2021529174.tif 000082
の部分間が最も短いパス数となる置換または非置換のＣ１〜５０の線状炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１６４】
一部の特定の実施形態では、Ｌが置換または非置換の線状Ｃ１〜３０炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１６５】
一部の特定の実施形態では、Ｌが置換または非置換のＣ１〜３０炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが非置換のＣ１〜３０炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが置換または非置換のＣ１〜２６炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが非置換のＣ１〜２６炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、２０１５年５月８日に出願された米国特許出願第１４／７０７，９３０号（これは引用により本明細書に組み込まれる）に記載の任意の“Ｌ０”基または“Ｌｉｎｋｅｒ”基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、２０１５年７月６日に出願された米国特許出願第１４／７９２，４１４号（これは引用により本明細書に組み込まれる）に記載の任意の“Ｌ”基である。
【０１６６】
一部の特定の実施形態では、リンカーＬの鎖が、最大５０個までの原子が連続的に共有結合された、Ｄ１と
【化７７】
2021529174.tif 000083
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる長さの原子を含む。
【０１６７】
一部の特定の実施形態では、リンカーＬの鎖が、最大５０個までの原子が連続的に共有結合された、Ｄ１と
【化７８】
2021529174.tif 000084
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる長さの原子を含む。
【０１６８】
一部の特定の実施形態では、リンカーＬの鎖が、最大５０個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大４６個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大４５個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大４０個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大３５個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大３２個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大３０個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大２５個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大２５個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大２３個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大２０個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大１４個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大１５個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大１２個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大１０個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大９個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大６個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大５個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、最大３個までの原子が連続的に共有結合された長さの原子（水素原子と置換基を除く）を含む。
【０１６９】
一部の特定の実施形態では、Ｌ内の原子のいずれかが置換されていてもよい。一部の特定の実施形態では、リンカーＬ内の原子のいずれも置換されていない。一部の特定の実施形態では、リンカー内の炭素原子のいずれも置換されていない。
【０１７０】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、不斉炭素／立体中心、すなわち４つの異なる基を結合された状態で担持しているｓｐ３混成炭素原子を含むリンカーである。一部の特定の実施形態では、かかるＬ基を含む該化合物がエナンチオマー的に富化されている、または実質的にエナンチオマー的に富化されている。一部の特定の実施形態では、かかるＬ基を含む該化合物がラセミである。
【０１７１】
一部の特定の実施形態では、Ｌが置換もしくは非置換のカルボシクリレン、置換もしくは非置換のヘテロシクリレン、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換のヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンあるいはその組合せである。一部の特定の実施形態では、Ｌが置換もしくは非置換のカルボシクリレン、置換もしくは非置換のヘテロシクリレン、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換のヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。一部の特定の実施形態では、Ｌが、以下の二価の部分：置換および非置換のアルキレン、置換および非置換のアルケニレン、置換および非置換のアルキニレン、置換および非置換のヘテロアルキレン、置換および非置換のヘテロアルケニレン、置換および非置換のヘテロアルキニレン、置換および非置換のヘテロシクリレン、置換および非置換のカルボシクリレン、置換および非置換のアリーレン、置換および非置換のヘテロアリーレンならびにその組合せからなる群より選択されるリンカーである。
【０１７２】
Ｌが本明細書に記載の二価の部分の少なくとも２つの実体の組合せであるという言及は、リンカーが第１の二価の部分の実体の少なくとも１つと第２の二価の部分の実体の少なくとも１つからなり、ここで、第１および第２の二価の部分は同じであるか、または異なっており、本明細書に記載の二価の部分の範囲に含まれ、第１および第２の二価の部分の実体が互いに連続的に共有結合により結合されていることを示す。例えば、Ｌがアルキレンリンカーとヘテロアルキレンリンカーの組合せである場合、−アルキレン−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−（ヘテロアルキレン）２−および−ヘテロアルキレン−アルキレン−ヘテロアルキレン−はすべて、Ｌの範囲に含まれ、ここで、リンカーのいずれか１つの各アルキレンの実体は同じであっても異なっていてもよく、リンカーのいずれか１つの各ヘテロアルキレンの実体は同じであっても異なっていてもよい。
【０１７３】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のアルキレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキレン、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキレン、置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３〜６アルキレンまたは置換もしくは非置換のＣ４〜６アルキレンを含む。例示的なアルキレン基としては、非置換のアルキレン基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−（ＣＨ２）２−）、ｎ−プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、ｎ−ブチレン（−（ＣＨ２）４−）、ｎ−ペンチレン（−（ＣＨ２）５−）およびｎ−ヘキシレン（−（ＣＨ２）６−）が挙げられる。
【０１７４】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のアルケニレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルケニレンまたは置換もしくは非置換のＣ５〜６アルケニレンを含む。
【０１７５】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のアルキニレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキニレンまたは置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキニレンを含む。
【０１７６】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のヘテロアルキレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換のヘテロＣ１〜６アルキレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ１〜２アルキレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ２〜３アルキレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ３〜４アルキレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ４〜５アルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロＣ５〜６アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基としては、非置換のヘテロアルキレン基、例えば−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）４Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）６−および−Ｏ（ＣＨ２）６Ｏ−ならびにアミド基（例えば、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）が挙げられる。
【０１７７】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のヘテロアルケニレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換のヘテロＣ２〜６アルケニレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ２〜３アルケニレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ３〜４アルケニレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ４〜５アルケニレンまたは置換もしくは非置換のヘテロＣ５〜６アルケニレンを含む。
【０１７８】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のヘテロアルキニレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換のヘテロＣ２〜６アルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ２〜３アルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ３〜４アルキニレン、置換もしくは非置換のヘテロＣ４〜５アルキニレンまたは置換もしくは非置換のヘテロＣ５〜６アルキニレンを含む。
【０１７９】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のカルボシクリレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリレン、置換もしくは非置換のＣ３〜４カルボシクリレン、置換もしくは非置換のＣ４〜５カルボシクリレンまたは置換もしくは非置換のＣ５〜６カルボシクリレンを含む。
【０１８０】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のヘテロシクリレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクリレン、置換もしくは非置換の３〜４員のヘテロシクリレン、置換もしくは非置換の４〜５員のヘテロシクリレンまたは置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロシクリレンを含む。
【０１８１】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のアリーレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換または非置換のフェニレンを含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが、置換または非置換のヘテロアリーレンの実体の少なくとも１つ、例えば置換または非置換の５〜６員のヘテロアリーレンを含む。
【０１８２】
一部の特定の実施形態では、各Ｒｂの実体が独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意選択で、Ｒｂの２つの実体が、これらに介在している原子と一体となって、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成している。一部の特定の実施形態では、Ｒｂの実体の少なくとも１つが水素である。一部の特定の実施形態では、Ｒｂの実体の少なくとも１つが置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、置換または非置換のメチルまたはエチル）である。一部の特定の実施形態では、Ｒｂの実体の少なくとも１つが窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１８３】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化７９】
2021529174.tif 000085
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる非置換のＣ１〜４５炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１８４】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化８０】
2021529174.tif 000086
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる非置換のＣ１〜４５炭化水素鎖であり、任意選択で、該炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲｂ−または環式部分で置き換えられ、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１８５】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている非置換のＣ１〜３０炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖内原子が独立して−Ｏ−で置き換えられている非置換のＣ１〜３０炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている非置換のＣ１〜２６炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている非置換のＣ５〜２６炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている非置換のＣ５〜２０炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている非置換のＣ５〜１５炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている非置換のＣ１５〜２０炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている非置換のＣ２０〜２５炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが置換または非置換のＣ１〜４５炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが置換または非置換のＣ５〜４０炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌの炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、−Ｎ＝または＝Ｎ−で置き換えられている。一部の特定の実施形態では、Ｌの炭化水素鎖の１個またはそれより多くの鎖内原子が独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−または−ＮＲｂ−で置き換えられており、ここで、Ｒｂは独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖内原子が独立して−Ｏ−で置き換えられている非置換のＣ１〜２６炭化水素鎖である。
【０１８６】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化８１】
2021529174.tif 000087
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる、すべて炭素の置換または非置換のＣ１〜４５炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化８２】
2021529174.tif 000088
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる、すべて炭素の置換または非置換のＣ１〜３０炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化８３】
2021529174.tif 000089
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる、すべて炭素の置換または非置換のＣ１〜２６炭化水素鎖である。
【０１８７】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化８４】
2021529174.tif 000090
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる、すべて炭素の置換または非置換のＣ１〜４５炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化８５】
2021529174.tif 000091
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる、すべて炭素の置換または非置換のＣ１〜３０炭化水素鎖である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、Ｄ１と
【化８６】
2021529174.tif 000092
の部分間が水素原子と置換基を除いて最も短いパス数となる、すべて炭素の置換または非置換のＣ１〜２６炭化水素鎖である。
【０１８８】
一部の特定の実施形態では、Ｌが
【化８７】
2021529174.tif 000093
の部分を含み、ｇが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。一部の特定の実施形態では、Ｌが
【化８８】
2021529174.tif 000094
の部分を含み、ｇが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。一部の特定の実施形態では、Ｌが結合である。一部の特定の実施形態では、ｇが１である。一部の特定の実施形態では、ｇが２である。一部の特定の実施形態では、ｇが３である。一部の特定の実施形態では、ｇが４である。一部の特定の実施形態では、ｇが５である。一部の特定の実施形態では、ｇが６である。一部の特定の実施形態では、ｇが７である。一部の特定の実施形態では、ｇが８である。一部の特定の実施形態では、ｇが９である。一部の特定の実施形態では、ｇが１０である。一部の特定の実施形態では、ｇが１１である。一部の特定の実施形態では、ｇが１２である。一部の特定の実施形態では、ｇが１３である。一部の特定の実施形態では、ｇが１４である。一部の特定の実施形態では、ｇが１５である。一部の特定の実施形態では、Ｌが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−の部分を含む。一部の特定の実施形態では、Ｌが−ＮＨ−の部分を含む。
【０１８９】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化８９】
2021529174.tif 000095
のものであり；
ｌＲがＤ１との結合点を示し、ｌＡが、式
【化９０】
2021529174.tif 000096
の部分との結合点を示し；ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；ｎ３が１、２、３、４、５または６であり；ｎ４’が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４であり；ｎ５が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｇが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。
【０１９０】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化９１】
2021529174.tif 000097
のものであり；
ｌＲがＤ１との結合点を示し、ｌＡが、式
【化９２】
2021529174.tif 000098
の部分との結合点を示し；ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；ｎ３が１、２、３、４、５または６であり；ｎ４’が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８であり；ｎ５が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｇが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。
【０１９１】
一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’がｎ４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が７である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１５である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１７である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１８である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１９である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が２０である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が２１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が２２である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が２３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が２４である。
【０１９２】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化９３】
2021529174.tif 000099
のものであり；式中：
ｌＲはＤ１との結合点を示し、ｌＡは、式：
【化９４】
2021529174.tif 000100
の部分との結合点を示し；ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｎ２は１、２、３、４、５または６であり；ｎ３は１、２、３、４、５または６であり；ｎ４は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｎ５は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｇは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が１である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が１である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が７である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が７である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１２である。一部の特定の実施形態では、ｇが１である。一部の特定の実施形態では、ｇが２である。一部の特定の実施形態では、ｇが３である。一部の特定の実施形態では、ｇが４である。一部の特定の実施形態では、ｇが５である。一部の特定の実施形態では、ｇが６である。一部の特定の実施形態では、ｇが７である。一部の特定の実施形態では、ｇが８である。一部の特定の実施形態では、ｇが９である。一部の特定の実施形態では、ｇが１０である。一部の特定の実施形態では、ｇが１１である。一部の特定の実施形態では、ｇが１２である。一部の特定の実施形態では、ｇが１３である。一部の特定の実施形態では、ｇが１４である。一部の特定の実施形態では、ｇが１５である。
【０１９３】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化９５】
2021529174.tif 000101
のものである。
【０１９４】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化９６】
2021529174.tif 000102
のものである。
【０１９５】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化９７】
2021529174.tif 000103
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｇは１、２、３、４、５または６である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化９８】
2021529174.tif 000104
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｇは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が６である。一部の特定の実施形態では、ｇが３である。一部の特定の実施形態では、ｇが５である。一部の特定の実施形態では、ｇが６である。一部の特定の実施形態では、ｇが１２である。一部の特定の実施形態では、ｇが６である。一部の特定の実施形態では、ｇが１３である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化９９】
2021529174.tif 000105
のものである。
【０１９６】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１００】
2021529174.tif 000106
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｎ２は１、２、３、４、５または６であり；ｎ３は１、２、３、４、５または６であり；ｇは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が３である。一部の特定の実施形態６（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ６ｓ）では、ｎ２が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が４である。一部の特定の実施形態では、ｇが３である。一部の特定の実施形態では、ｇが５である。一部の特定の実施形態では、ｇが６である。
【０１９７】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０１】
2021529174.tif 000107
のものである。
【０１９８】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０２】
2021529174.tif 000108
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｎ４’は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が７である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１５である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１７である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１８である。
【０１９９】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０３】
2021529174.tif 000109
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｎ４は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が１２である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０４】
2021529174.tif 000110
のものである。
【０２００】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０５】
2021529174.tif 000111
のものである。
【０２０１】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０６】
2021529174.tif 000112
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｎ４’は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８であり；ｎ５は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が７である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４であり；ｎ４’が５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８であり；ｎ５が５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０７】
2021529174.tif 000113
のものである。
【０２０２】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０８】
2021529174.tif 000114
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｎ４は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｎ５は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が７である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ５が１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４であり；ｎ４が５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｎ５が５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１０９】
2021529174.tif 000115
のものである。
【０２０３】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１１０】
2021529174.tif 000116
のものであり、式中：ｎ１は１、２、３、４、５または６であり；ｎ２は１、２、３、４、５または６であり；ｎ４’は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が２である。一部の特定の実施形態では、ｎ１が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ２が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が５である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が７である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が８である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が９である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１０である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１１である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１２である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１３である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１４である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１５である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１６である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１７である。一部の特定の実施形態では、ｎ４’が１８である。
【０２０４】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１１１】
2021529174.tif 000117
のものである。
【０２０５】
一部の特定の実施形態では、Ｌが、式：
【化１１２−１】
2021529174.tif 000118
【化１１２−２】
2021529174.tif 000119
のものである。
【０２０６】
式（Ｉ’）の化合物
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化１１３−１】
2021529174.tif 000120
【化１１３−２】
2021529174.tif 000121
【化１１３−３】
2021529174.tif 000122
【化１１３−４】
2021529174.tif 000123
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０２０７】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化１１４−１】
2021529174.tif 000124
【化１１４−２】
2021529174.tif 000125
【化１１４−３】
2021529174.tif 000126
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０２０８】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化１１５−１】
2021529174.tif 000127
【化１１５−２】
2021529174.tif 000128
【化１１５−３】
2021529174.tif 000129
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０２０９】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化１１６】
2021529174.tif 000130
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０２１０】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、式：
【化１１７−１】
2021529174.tif 000131
【化１１７−２】
2021529174.tif 000132
【化１１７−３】
2021529174.tif 000133
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０２１１】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体を含む。一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物が、その薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は別のタンパク質よりもＤＯＴ１Ｌを選択的に結合する。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２倍〜約５倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５倍〜約１０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約１０倍〜約２０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２０倍〜約５０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５０倍〜約１００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約１００倍〜約２００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２００倍〜約５００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５００倍〜約１０００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が少なくとも約１０００倍である。
【０２１２】
一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物はＤＯＴ１Ｌを、プロテオーム（ｐｒｏｔｅｏｍｅ）内の他のタンパク質よりも選択的に分解する。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２倍〜約５倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５倍〜約１０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約１０倍〜約２０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２０倍〜約５０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５０倍〜約１００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約１００倍〜約２００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２００倍〜約５００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５００倍〜約１０００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が少なくとも約１０００倍である。
【０２１３】
一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は別のタンパク質よりもＥ３リガーゼを選択的に結合する。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２倍〜約５倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５倍〜約１０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約１０倍〜約２０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２０倍〜約５０倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５０倍〜約１００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約１００倍〜約２００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約２００倍〜約５００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が約５００倍〜約１０００倍である。一部の特定の実施形態では、この選択性が少なくとも約１０００倍である。
【０２１４】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの最大１０％まで、最大１５％まで、最大２０％まで、最大２５％まで、最大３０％まで、最大３５％まで、最大４０％まで、最大４５％まで、最大５０％まで、最大５５％まで、最大６０％まで、最大６５％まで、最大７０％まで、最大７５％まで、最大８０％まで、最大８５％まで、最大９０％まで、最大９５％まで、最大９９％まで、または最大１００％までの分解を、１００，０００ｎＭ以下、５０，０００ｎＭ以下、２０，０００ｎＭ以下、１０，０００ｎＭ以下、５，０００ｎＭ以下、３，５００ｎＭ以下、２，５００ｎＭ以下、１，０００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下または１ｎＭ以下の濃度で誘導する。
【０２１５】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解速度を、最大１０％まで、最大１５％まで、最大２０％まで、最大２５％まで、最大３０％まで、最大３５％まで、最大４０％まで、最大４５％まで、最大５０％まで、最大５５％まで、最大６０％まで、最大６５％まで、最大７０％まで、最大７５％まで、最大８０％まで、最大８５％まで、最大９０％まで、最大９５％まで、最大９９％まで、または最大１００％まで、１００，０００ｎＭ以下、５０，０００ｎＭ以下、２０，０００ｎＭ以下、１０，０００ｎＭ以下、５，０００ｎＭ以下、３，５００ｎＭ以下、２，５００ｎＭ以下、１，０００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下または１ｎＭ以下の濃度で高める。
【０２１６】
医薬組成物、キットおよび投与
本開示により、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグおよび任意選択で薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
【０２１７】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物を該医薬組成物中に有効量で提供する。一部の特定の実施形態では、有効量が治療有効量である。一部の特定の実施形態では、有効量が予防有効量である。一部の特定の実施形態では、有効量は、疾患（例えば、増殖性疾患）の処置が、それを必要とする被験体においてなされるのに有効な量である。一部の特定の実施形態では、有効量は、疾患（例えば、増殖性疾患）の予防が、それを必要とする被験体においてなされるのに有効な量である。一部の特定の実施形態では、有効量は、がんの処置が、それを必要とする被験体においてなされるのに有効な量である。一部の特定の実施形態では、有効量は、がんの予防が、それを必要とする被験体においてなされるのに有効な量である。一部の特定の実施形態では、有効量は、疾患（例えば、増殖性疾患またはがん）を発症するリスクの低減が、それを必要とする被験体においてなされるのに有効な量である。
【０２１８】
一部の特定の実施形態では、被験体が動物である。動物はいずれの性別のものであってもよく、任意の発育段階であり得る。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の被験体がヒトである。一部の特定の実施形態では、被験体が非ヒト動物である。一部の特定の実施形態では、被験体が哺乳動物である。一部の特定の実施形態では、被験体が非ヒト哺乳動物である。一部の特定の実施形態では、被験体が飼養化動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。一部の特定の実施形態では、被験体がコンパニオンアニマル、例えばイヌまたはネコである。一部の特定の実施形態では、被験体が家畜動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。一部の特定の実施形態では、被験体が動物園の動物である。別の実施形態では、被験体が研究用動物、例えば齧歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタまたは非ヒト霊長類である。一部の特定の実施形態では、動物が遺伝子改変操作動物である。一部の特定の実施形態では、動物がトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。一部の特定の実施形態では、被験体が魚類または爬虫類である。
【０２１９】
一部の特定の実施形態では、有効量が、細胞内の標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％の分解を誘導するのに有効な量である。一部の特定の実施形態では、有効量は、細胞内の標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌが、この段落に記載のパーセンテージの１つと、この段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端を含む）で分解されることが誘導されるのに有効な量である。
【０２２０】
本開示により、疾患（例えば、増殖性疾患）の処置を、それを必要とする被験体において行うことにおける使用のための、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌと相互作用する化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の特定の実施形態では、該組成物が、がんの処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病（例えば、急性骨髄球性白血病（例えば、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病；ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病）、混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄球性白血病）、またはプロテアソーム阻害薬に耐性のがんの処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が多発性骨髄腫の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物がリンパ腫の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が白血病の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が急性骨髄球性白血病の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が、混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄球性白血病）の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が急性骨髄性好酸球性白血病の処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物がプロテアソーム阻害薬に耐性のがんの処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物がボルテゾミブに耐性のがんの処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物がカルフィルゾミブに耐性のがんの処置における使用のためのものである。一部の特定の実施形態では、該組成物が多発性骨髄腫の処置における使用のためのものである。
【０２２１】
医薬組成物はバルクで、単回単位用量および／または複数の単回単位用量として調製、パッケージングおよび／または販売され得る。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の分離量である。活性成分の量は一般的に、被験体に投与されるであろう活性成分の投薬量と同じ、および／またはかかる投薬量の簡便な分数量、例えばかかる投薬量の２分の１もしくは３分の１である。
【０２２２】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容され得る賦形剤および／または任意のさらなる成分の相対量は、処置される被験体自体、その体格および／または状態に応じて、さらに、組成物が投与される経路に応じてさまざまである。該組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０２２３】
提供する医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容され得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散化剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑沢剤および／または油が挙げられる。また、ココアバターおよび坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤ならびに香料剤などの賦形剤を該組成物中に存在させる場合もあり得る。
【０２２４】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム  ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖およびその混合物が挙げられる。
【０２２５】
例示的な造粒剤および／または分散化剤としては、イモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材由来製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物およびその混合物が挙げられる。
【０２２６】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルクス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド状クレイ（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）ならびにＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセルモノステアレートおよびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、グリセルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレートおよびＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、ポロキサマーＰ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムおよび／またはその混合物が挙げられる。
【０２２７】
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンウォー（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガティガム、イサポルハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、ならびにカラマツのアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールおよび／またはその混合物が挙げられる。
【０２２８】
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、抗原虫保存料、アルコール保存料、酸性保存料および他の保存料が挙げられる。一部の特定の実施形態では、保存料が酸化防止剤である。他の実施形態では、保存料がキレート剤である。
【０２２９】
例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２３０】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、および酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
【０２３１】
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
【０２３２】
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２３３】
例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【０２３４】
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ（登録商標）１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ（登録商標）ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｋａｔｈｏｎ（登録商標）およびＥｕｘｙｌ（登録商標）が挙げられる。
【０２３５】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸バッファー溶液、酢酸バッファー溶液、リン酸バッファー溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールおよびその混合物が挙げられる。
【０２３６】
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物が挙げられる。
【０２３７】
例示的な天然油としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラントシード、ボラージ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツエアクベバ、マカダミアナッツ、マロウ、マンゴーシード、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ポピーシード、パンプキンシード、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミおよび小麦胚芽の油が挙げられる。例示的な合成の油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびその混合物が挙げられる。
【０２３８】
経口投与および非経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液状投薬形態には当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などが含められ得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物に佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料剤を含めてもよい。非経口投与のための一部の特定の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートが、可溶化剤、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびその混合物と混合される。
【０２３９】
注射用調製物、例えば滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤は既知の技術に従い、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。滅菌された注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中における滅菌された注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であり得る。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．標準の等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば合成のモノ−またはジ−グリセリドが使用され得る。また、脂肪酸、例えばオレイン酸も注射用剤の調製に使用される。
【０２４０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または滅菌水もしくは他の滅菌された注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌された固形組成物の形態の滅菌剤を使用前に組み込むことによって滅菌され得る。
【０２４１】
薬物の効果を長引かせるためには、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射による薬物の吸収を低速化させることが望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶質の物質の液状懸濁体の使用によってなされ得る。このとき薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度はさらに結晶の大きさおよび結晶性形態に依存し得る。あるいはまた、薬物を油液ビヒクル中に溶解または懸濁化させることにより、非経口投与された薬物形態の遅延吸収を行ってもよい。
【０２４２】
経直腸投与または経膣投与のための組成物は典型的には坐剤であり、これは、本明細書に記載のコンジュゲートを適切な非刺激性の賦形剤もしくは担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールと、または周囲温度では固形であるが体温では液状であり、したがって直腸もしくは膣腔内で融解して活性成分を放出する坐剤用ワックスと混合することによって調製され得る。
【０２４３】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。かかる固形投薬形態では、活性成分は、少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／または（ａ）増量剤もしくは体質顔料、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、イモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイならびに（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態には緩衝剤が含められ得る。
【０２４４】
同様の型の固形組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤が使用される充填済のゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤の増量剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形投薬形態を、コーティングおよび殻、例えば腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野でよく知られた他のコーティングを用いて調製してもよい。これは任意選択で乳白剤を含み得、活性成分（１種類もしくは複数種類）のみを、または活性成分（１種類もしくは複数種類）を優先的に腸管の特定の部分に、任意選択で遅延様式にて放出する組成のものであり得る。使用され得る封入組成物の例としては高分子物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤が使用される充填済のゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤の増量剤として使用され得る。
【０２４５】
活性成分を、上記の１種類またはそれより多くの賦形剤を用いてマイクロカプセル封入形態にしてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形投薬形態を、コーティングおよび殻、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤化技術分野でよく知られた他のコーティングを用いて調製してもよい。かかる固形投薬形態では、活性成分は、少なくとも１種類の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合状態にされ得る。かかる投薬形態には、常道のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースが含まれ得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態には緩衝剤が含まれ得る。これは任意選択で乳白剤を含み得、活性成分（１種類もしくは複数種類）のみを、または活性成分（１種類もしくは複数種類）を優先的に腸管の特定の部分に、任意選択で遅延様式にて放出する組成のものであり得る。使用され得るカプセル封入剤の例としては高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０２４６】
本明細書に記載の化合物の経表面および／または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤および／または貼付剤が挙げられ得る。一般的に、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤および／または必要であれば任意の必要な保存料および／またはバッファーと混合状態にされる。さらに、本開示では、経皮パッチの使用を想定しており、これは多くの場合、身体への活性成分の制御送達がもたらされるという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、例えば活性成分を適正な媒体中に溶解および／または分配することによって調製され得る。代替的または付加的に、その速度は、速度制御膜を設けること、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０２４７】
本明細書に記載の皮内用医薬組成物の送達における使用に好適なデバイスとしては、ショートニードルデバイスが挙げられる。皮内用組成物は、皮膚内への針の有効貫通長さが限定的なデバイスによって投与され得る。代替的または付加的に、慣用的なシリンジを従来型のマントー法の皮内投与において使用してもよい。液体ジェットインジェクターによって、および／または角質層を穿孔し、真皮に到達するジェット流を生成する針によって液状製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスも好適である。圧縮ガスを用いて皮膚の外層から真皮へと粉末形態の化合物を加速する弾道（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉体／粒子送達デバイスも好適である。
【０２４８】
経表面投与に適した製剤としては、限定されないが、液状および／または半液状調製物、例えばリニメント剤、ローション剤、水中油型および／または油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏、および／またはペースト剤、および／または液剤および／または懸濁剤が挙げられる。経表面投与可能な製剤には、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分が含められ得るが、活性成分の濃度は、該活性成分の溶媒中における可溶性限界くらい高くてもよい。経表面投与のための製剤に、１種類またはそれより多くの本明細書に記載のさらなる成分をさらに含めてもよい。
【０２４９】
本明細書に記載の医薬組成物を、口腔経由の経肺投与に適した製剤に調製、パッケージングおよび／または販売してもよい。かかる製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は簡便には、噴射剤流が指向されて粉末剤を分散させ得る乾燥粉末剤レザーバを備えているデバイスを用いて、および／または自己噴射式溶媒／粉末剤施薬容器、例えば密封容器内に低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁させた活性成分を備えているデバイスを用いて投与するための乾燥粉末剤の形態である。かかる粉末剤は、重量基準で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルより大きい直径を有し、個数基準で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいはまた、重量基準で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルより大きい直径を有し、個数基準で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末剤組成物には、固形微粉末希釈剤、例えば糖質が含められ得、簡便には単位用量形態で提供される。
【０２５０】
低沸点噴射剤としては一般的に、大気圧で６５°Ｆより低い沸点を有する液状噴射剤が挙げられる。一般的に、噴射剤は、該組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、活性成分は、該組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、さらなる成分、例えば液状の非イオン界面活性剤および／または固形のアニオン界面活性剤および／または固形の希釈剤（これは、活性成分を構成する粒子と同程度の粒径を有するものであり得る）をさらに含むものであってもよい。
【０２５１】
経肺送達のために製剤化される本明細書に記載の医薬組成物は活性成分を、液剤および／または懸濁剤の液滴の形態で供給し得る。かかる製剤は、活性成分を含む任意選択で滅菌されている水性および／または希薄アルコール性の液剤および／または懸濁剤として調製、パッケージングおよび／または販売され得、任意のネブライゼーションおよび／またはアトマイゼーションデバイスを用いて簡便に投与され得る。かかる製剤に、１種類またはそれより多くのさらなる成分、例えば限定されないが、香味剤、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、表面活性剤および／または保存料、例えばメチルヒドロキシベンゾエートをさらに含めてもよい。この投与経路によって供給される液滴は約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有するものであり得る。
【０２５２】
経肺送達に有用である本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末剤である。かかる製剤は、鼻孔近くに保持した粉末剤容器から鼻道を通して急速吸入することによって投与される。
【０２５３】
経鼻投与のための製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）ほどの少量から１００％（ｗ／ｗ）もの高量までの活性成分を含むものであり得、１種類またはそれより多くの本明細書に記載のさらなる成分を含んでいてもよい。本明細書に記載の医薬組成物を、口腔内投与のための製剤に調製、パッケージングおよび／または販売され得る。かかる製剤は例えば、慣用的な方法を用いて作製される錠剤および／またはロゼンジ剤の形態であり得、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しており、残部が口腔内で溶解性および／または分解性の組成物ならびに任意選択で１種類またはそれより多くの本明細書に記載のさらなる成分を含むものであり得る。あるいはまた、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末剤および／またはエーロゾル化および／または霧化された液剤および／または懸濁剤を含むものであり得る。かかる粉末化、エーロゾル化および／またはエーロゾル化された製剤は、分散させた場合は約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有し得、１種類またはそれより多くの本明細書に記載のさらなる成分をさらに含んでいてもよい。
【０２５４】
本明細書において提供する医薬組成物の説明は主としてヒトへの投与に適した医薬組成物に関するものであるが、当業者には、かかる組成物があらゆる種類の動物への投与に一般的に適していることは理解されよう。種々の動物への投与に適したものにするためのヒトへの投与に適した医薬組成物の改良は充分に理解されており、当該技術分野の通常の技能を有する獣医薬理学者はかかる改良を通常の実験により設計および／または実施することができよう。
【０２５５】
本明細書において提供する化合物は典型的には、容易な投与および均一な投薬量のために単位投薬形態に製剤化される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の１日の全使用量は、医師によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の具体的な被験体または生物体に対する具体的な治療有効用量レベルは、さまざまな要素、例えば処置対象の疾患および障害の重症度；使用される具体的な活性成分の活性；使用される具体的な組成物；被験体の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与時間、投与経路および使用される具体的な活性成分の排出速度；処置の持続期間；使用される具体的な活性成分と併用して、または同時進行で使用される薬物；ならびに医学分野でよく知られた同様の要素に依存する。
【０２５６】
本明細書において提供する化合物および組成物は、任意の経路によって、例えば経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、真皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、経直腸、膣内、腹腔内、経表面（粉末剤、軟膏、クリーム剤および／または滴剤による場合）、経粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴、気管支への点滴および／または吸入によって；および／または経口スプレー剤、経鼻スプレー剤および／またはエーロゾル剤として投与され得る。具体的に想定される経路は経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈内注射）、血液および／またはリンパ液の供給による限局的投与および／または罹患部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、さまざまな要素、例えば薬剤の性質（例えば、胃腸管環境内における安定性）および／または被験体の状態（例えば、被験体が経口投与に耐えることができるかどうか）に依存する。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は被験体の目への経表面投与に適している。
【０２５７】
有効量にするために必要とされる化合物の厳密な量は、例えば被験体の種、年齢および一般健康状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物の具体物、投与様式などに応じて被験体ごとに異なる。有効量は、単回用量（例えば、単回経口用量）に含めても反復用量（例えば、反復経口用量）に含めてもよい。一部の特定の実施形態では、反復用量を被験体に投与するか、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する場合、反復用量の中の任意の２回の用量は異なる量または実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を含む。一部の特定の実施形態では、反復用量を被験体に投与するか、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する場合、該反復用量を該被験体に投与する頻度または該反復用量を該生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は１日３回の用量、１日２回の用量、１日１回の用量、１日おきに１回の用量、３日ごとに１回の用量、毎週１回の用量、２週間ごとに１回の用量、３週間ごとに１回の用量または４週間ごとに１回の用量である。一部の特定の実施形態では、反復用量を被験体に投与する頻度または反復用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度が１日あたり１回の用量である。一部の特定の実施形態では、反復用量を被験体に投与する頻度または反復用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度が１日あたり２回の用量である。一部の特定の実施形態では、反復用量を被験体に投与する頻度または反復用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度が１日あたり３回の用量である。一部の特定の実施形態では、反復用量を被験体に投与するか、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する場合、反復用量の最初の用量と最後の用量間の期間は１日、２日間、４日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、７年間、１０年間、１５年間、２０年間または該被験体、生物学的試料、組織または細胞の一生涯である。一部の特定の実施形態では、反復用量の最初の用量と最後の用量間の期間が３ヶ月間、６ヶ月間または１年間である。一部の特定の実施形態では、反復用量の最初の用量と最後の用量間の期間が被験体、生物学的試料、組織または細胞の一生涯である。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の用量（例えば、単回用量または反復用量の中の任意の用量）としては、独立して０．１μｇ〜１μｇ、０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇまたは１ｇ〜１０ｇ（両端を含む）の本明細書に記載の化合物が挙げられる。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては独立して１ｍｇ〜３ｍｇ（両端を含む）の本明細書に記載の化合物が挙げられる。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては、独立して３ｍｇ〜１０ｍｇ（両端を含む）の本明細書に記載の化合物が挙げられる。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては、独立して１０ｍｇ〜３０ｍｇ（両端を含む）の本明細書に記載の化合物が挙げら��る。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては、独立して３０ｍｇ〜１００ｍｇ（両端を含む）の本明細書に記載の化合物が挙げられる。
【０２５８】
本明細書に記載のような用量範囲は、提供する医薬組成物を成人に投与するための手引きを示す。例えば児童または青年に投与すべき量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与される量より少ないか、または成人に投与される量と同じであり得る。
【０２５９】
本明細書に記載の化合物または組成物は、１種類またはそれより多くのさらなる医薬用薬剤（例えば、治療活性薬剤および／または予防活性薬剤）と併用して投与され得る。該化合物または組成物は、その活性（例えば、疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う際、疾患の予防を、それを必要とする被験体において行う際、標的タンパク質の分解を誘導する際および／または疾患を発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行う際の活性（例えば、効力および／または有効性））を改善するさらなる医薬用薬剤、バイオアベイラビリティを改善するさらなる医薬用薬剤、血液脳関門を通過する能力を改善するさらなる医薬用薬剤、安全性を改善するさらなる医薬用薬剤、薬物耐性を低減するさらなる医薬用薬剤、および／または代謝を修正するさらなる医薬用薬剤、排出を阻害するさらなる医薬用薬剤、および／または被験体、生物学的試料、組織もしくは細胞における分布を修正するさらなる医薬用薬剤と併用して投与され得る。また、使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果が得られ得るものである、および／または異なる効果が得られる場合もあり得ることは認識されよう。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物およびさらなる医薬用薬剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、該化合物および該さらなる医薬用薬剤のうちの一方を含み、両方を含まない医薬組成物にはない相乗効果を示す。
【０２６０】
該化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る１種類またはそれより多くのさらなる医薬用薬剤と並行して、該さらなる医薬用薬剤の前に、またはさらなる医薬用薬剤の後に投与され得る。該医薬用薬剤としては治療活性薬剤が挙げられる。また、該医薬用薬剤としては予防活性薬剤も挙げられる。該医薬用薬剤としては、低分子有機化合物、例えば薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に示されているとおりに米食品医薬品局によってヒト使用もしくは獣医学的使用に承認されている化合物）、ペプチド、タンパク質、糖質、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結させた低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が疾患（例えば、増殖性疾患）の処置および／または予防に有用な医薬用薬剤である。該さらなる医薬用薬剤の各々は、該医薬用薬剤に対して決められた用量および／またはタイムスケジュールで投与され得る。また、該さらなる医薬用薬剤は互いに一緒に、および／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物とともに単回用量で投与してもよく、異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用するための具体的な組合せには、本明細書に記載の化合物と該さらなる医薬用薬剤（１種類もしくは複数種類）との適合性および／または得るべき所望の治療効果および／または予防効果が考慮される。一般に、組合せでの該さらなる医薬用薬剤（１種類または複数種類）は、個々に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組合せで使用されるレベルは個々に使用されるレベルより少ない。
【０２６１】
該さらなる医薬用薬剤としては、限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、鎮痛剤およびその組合せが挙げられる。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が抗増殖剤（例えば、抗がん剤）である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が抗白血病剤である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が抗リンパ腫剤である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が抗多発性骨髄腫剤である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＤＥ、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、アンボクロリン（クロラムブシル）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファツムマブ）、ＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ＢＵＳＵＬＦＥＸ（ブスルファン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＥＲＷＩＮＡＺＥ（Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ）、ＦＬＵＤＡＲＡ（フルダラビンリン酸エステル）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＡＺＹＶＡ（オビヌツズマブ）、ＧＬＥＥＶＥＣ（イマチニブメシル酸塩）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、ＩＣＬＵＳＩＧ（ポナチニブ塩酸塩）、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＭＡＲＱＩＢＯ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトレキサート（ｍｅｔｈｏｒｅｘａｔｅ））、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ミトザントロン塩酸塩、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＭＹＬＥＲＡＮ（ブスルファン）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペグアスパラガーゼ）、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（メルカプトプリン）、ＰＵＲＩＸＡＮ（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシンメペスクシナート）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ）またはその組合せである。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が抗リンパ腫剤である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（ブレンツキシマブ  ベドチン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロ��ムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ＢＥＣＥＮＵＭ（カルムスチン）、ＢＥＬＥＯＤＡＱ（ベリノスタット）、ＢＥＸＸＡＲ（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１  トシツモマブ）、ＢＩＣＮＵ（カルムスチン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（ブレオマイシン）、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ（カルムスチン）、ＣＨＯＰ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＤＥＰＯＣＹＴ（シタラビン内包リポソーム）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（ダカルバジン）、ＥＰＯＣＨ、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＯＴＹＮ（プララトレキサート）、ＨＹＰＥＲ−ＣＶＡＤ、ＩＣＥ、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＩＳＴＯＤＡＸ（ロミデプシン）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ロムスチン、ＭＡＴＵＬＡＮＥ（プロカルバジン塩酸塩）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ＭＯＰＰ、ＭＯＺＯＢＩＬ（プレリキサフォル）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＥＰＡ、ＯＮＴＡＫ（デニロイキン  ジフチトクス）、ＯＰＰＡ、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミド）、ＲＩＴＵＸＡＮ（リツキシマブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＶＡＭＰ、ＶＥＬＢＡＮ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）、ＶＥＬＳＡＲ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＺＥＶＡＬＩＮ（イブリツモマブ  チウキセタン）、ＺＯＬＩＮＺＡ（ボリノスタット）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ）またはその組合せである。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミド）、ＤＡＣＯＧＥＮ（デシタビン）、ＶＩＤＡＺＡ（アザシチジン）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＩＤＡＭＹＣＩＮ（イダルビシン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＦＬＵＤＡＲＡ（フルダラビン）、ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（クラドリビン）またはその組合せである。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＣ、ＡＣ−Ｔ、ＡＤＥ、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＵＣＩＬ（フルオロウラシル）、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（エベロリムス）、ＡＦＩＮＩＴＯＲ  ＤＩＳＰＥＲＺ（エベロリムス）、ＡＬＤＡＲＡ（イミキモド）、ＡＬＩＭＴＡ（ペメトレキセド二ナトリウム）、ＡＲＥＤＩＡ（パミドロン酸二ナトリウム）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（エキセメスタン）、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＢＥＣＥＮＵＭ（カルムスチン）、ＢＥＰ、ＢＩＣＮ���（カルムスチン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（ブレオマイシン）、ＣＡＦ、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン塩酸塩）、ＣＡＰＯＸ、ＣＡＰＲＥＬＳＡ（バンデタニブ）、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ−ＴＡＸＯＬ、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ（カルムスチン）、ＣＡＳＯＤＥＸ（ビカルタミド）、ＣＥＥＮＵ（ロムスチン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（組換えＨＰＶ  ２価ワクチン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＭＦ、ＣＯＭＥＴＲＩＱ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩）、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（ダクチノマイシン）、ＣＹＦＯＳ（イホスファミド）、ＣＹＲＡＭＺＡ（ラムシルマブ）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＤＡＣＯＧＥＮ（デシタビン）、ＤＥＧＡＲＥＬＩＸ、ＤＯＸＩＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＯＸＯＲＵＢＩＣＩＮ  ＨＹＤＲＯＣＨＬＯＲＩＤＥ、ＤＯＸ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（ダカルバジン）、ＥＦＵＤＥＸ（フルオロウラシル）、ＥＬＬＥＮＣＥ（エピルビシン塩酸塩）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（オキサリプラチン）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、ＥＲＩＶＥＤＧＥ（ビスモデギブ）、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（リン酸エトポシド）、ＥＶＡＣＥＴ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（フルベストラント）、ＦＥＣ、ＦＥＭＡＲＡ（レトロゾール）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（フルオロウラシル）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＵ−ＬＶ、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン）、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＺＡＲ（ゲムシタビン塩酸塩）、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（アファチニブ二マレイン酸塩）、ＧＬＥＥＶＥＣ（イマチニブメシル酸塩）、ＧＬＩＡＤＥＬ（カルムスチンインプラント）、ＧＬＩＡＤＥＬ  ＷＡＦＥＲ（カルムスチンインプラント）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（トラスツズマブ）、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（トポテカン塩酸塩）、ＩＦＥＸ（イホスファミド）、ＩＦＯＳＦＡＭＩＤＵＭ（イホスファミド）、ＩＮＬＹＴＡ（アキシチニブ）、ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＩＲＥＳＳＡ（ゲフィチニブ）、ＩＸＥＭＰＲＡ（イクサベピロン）、ＪＡＫＡＦＩ（ルキソリチニブリン酸塩）、ＪＥＶＴＡＮＡ（カバジタキセル）、ＫＡＤＣＹＬＡ（ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）、ＬＩＰＯＤＯＸ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＬＵＰＲＯＮ（ロイプロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（ロイプロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−３  ＭＯＮＴＨ（ロイプロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−４  ＭＯＮＴＨ（ロイプロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−ＰＥＤ（ロイプロリド酢酸塩）、ＭＥＧＡＣＥ（酢酸メゲストロール）、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（トラメチニブ）、ＭＥＴＨＡＺＯＬＡＳＴＯＮＥ（テモゾロミド）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ＭＩＴＯＸＡＮＴＲＯＮＥ  ＨＹＤＲＯＣＨＬＯＲＩＤＥ、ＭＩＴＯＺＹＴＲＥＸ（マイトマイシンｃ）、ＭＯＺＯＢＩＬ（プレリキサフォル）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（マイトマイシンｃ）、ＭＹＬＯＳＡＲ（アザシチジン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（ビノレルビン酒石酸塩）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＮＥＸＡＶＡＲ（ソラフェニブトシル酸塩）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（タモキシフェンクエン酸塩）、ＮＯＶＡＬＤＥＸ（タモキシフェンクエン酸塩）、ＯＦＦ、ＰＡＤ、ＰＡＲＡＰＬＡＴ（カルボプラチン）、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（カルボプラチン）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ  ＤＩＳＯＤＩＵＭ、ＰＥＲＪＥＴＡ（ペルツズマブ）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（シスプラチン）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ（シスプラチン）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（ポマリドミド）、プレドニゾン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン）、ＰＲＯＬＩＡ（デノスマブ）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（シプロイセル−ｔ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミド）、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（レゴラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（スニチニブリンゴ酸塩）、ＳＹＬＡＴＲＯＮ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＳＹＬＶＡＮＴ（シルツキシマブ）、ＳＹＮＯＶＩＲ（サリドマイド）、ＴＡＣ、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（ダブラフェニブ）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＲＣＥＶＡ（エルロチニブ塩酸塩）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（ドセタキセル）、ＴＥＭＯＤＡＲ（テモゾロミド）、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（サリドマイド）、ＴＯＰＯＳＡＲ（エトポシド）、ＴＯＲＩＳＥＬ（テムシロリムス）、ＴＰＦ、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＴＹＫＥＲＢ（ラパチニブ二トシル酸）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（パニツムマブ）、ＶＥＩＰ、ＶＥＬＢＡＮ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）、ＶＥＬＳＡＲ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＰＥＳＩ
Ｄ（エトポシド）、ＶＩＡＤＵＲ（ロイプロリド酢酸塩）、ＶＩＤＡＺＡ（アザシチジン）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（パゾパニブ塩酸塩）、ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ（ロイコボリンカルシウム）、ＸＡＬＫＯＲＩ（クリゾチニブ）、ＸＥＬＯＤＡ（カペシタビン）、ＸＥＬＯＸ、ＸＧＥＶＡ（デノスマブ）、ＸＯＦＩＧＯ（ラジウム２２３二塩化物）、ＸＴＡＮＤＩ（エンザルタミド）、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）、ＺＡＬＴＲＡＰ（ｚｉｖ−アフリベルセプト）、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（ベムラフェニブ）、ＺＯＬＡＤＥＸ（ゴセレリン酢酸塩）、ＺＯＭＥＴＡ（ゾレドロン酸）、ＺＹＫＡＤＩＡ（セリチニブ）、ＺＹＴＩＧＡ（アビラテロン酢酸塩）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＴＯＶＯＫＴＭ）、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７および／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ））、ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダホロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノミシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノミシン、アミノプテリン、ならびにヘキサメチルメラミンまたはその組合せである。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がプロテインキナーゼ阻害薬（例えば、チロシンプロテインキナーゼ阻害薬）である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が、エピジェネティクスモジュレーターまたは転写モジュレーター（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬（ＨＤＡＣ阻害薬）、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害薬）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレ���ター）、細胞シグナル伝達経路阻害薬（例えば、チロシンプロテインキナーゼ阻害薬）、タンパク質の安定性のモジュレーター（例えば、プロテアソーム阻害薬）、Ｈｓｐ９０阻害薬、グルココルチコイド、オールトランス型レチノイン酸ならびに分化を促進させる他の薬剤からなる群より選択される。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物が、抗がん治療、例えば限定されないが、手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法および化学療法と併用して投与され得る。
【０２６２】
また、キット（例えば、医薬品パック（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ））も本開示に包含される。提供するキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージあるいは他の適切な容器）を備えたものであり得る。いくつかの実施形態では、提供するキットは任意選択で、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む第２の容器をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、第１の容器と第２の容器に提供される本明細書に記載の医薬組成物または化合物を合わせ、１つの単位投薬形態を形成する。
【０２６３】
したがって、一態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を備えた第１の容器を含むキットを提供する。一部の特定の実施形態では、キットが、疾患（例えば、増殖性疾患）の処置を、それを必要とする被験体において行うのに有用である。一部の特定の実施形態では、キットが、疾患（例えば、増殖性疾患）の予防を、それを必要とする被験体において行うのに有用である。
【０２６４】
一部の特定の実施形態では、本明細書に記載のキットが、該キットに含まれた化合物または医薬組成物の使用のための使用説明書をさらに含む。また、本明細書に記載のキットには規制機関、例えば米食品医薬品局（ＦＤＡ）が定める情報も含められ得る。一部の特定の実施形態では、キットに含まれる情報が処方情報である。一部の特定の実施形態では、キットおよび使用説明書により、疾患（例えば、増殖性疾患）の処置が、それを必要とする被験体において提供される。一部の特定の実施形態では、キットおよび使用説明書により、疾患（例えば、増殖性疾患）の予防が、それを必要とする被験体において提供される。一部の特定の実施形態では、キットおよび使用説明書により、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解の誘導が被験体、生物学的試料、組織または細胞において提供される。本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の１種類またはそれより多くのさらなる医薬用薬剤を別々の組成物として含むものであってもよい。
【０２６５】
処置方法および使用
本明細書に記載の化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌを結合（例えば、可逆的に結合または不可逆的に結合）して標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導できるものである。したがって、本開示により、被験体、生物学的試料、組織または細胞において標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法もまた提供する。本開示により、さらに、疾患、例えば増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法を提供する。
【０２６６】
一部の特定の実施形態では、本出願により、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３に結合して標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を促進させる方法を提供する。別の態様では、本開示により、被験体に有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解の誘導を、それを必要とする被験体において行う方法を提供する。別の態様では、本開示により、生物学的試料、組織または細胞を有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料、組織または細胞において標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法を提供する。
【０２６７】
一部の特定の実施形態では、本出願により、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌを結合して標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法を提供する。一部の特定の実施形態では、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのバインダーが、式：
【化１１８】
2021529174.tif 000134
のものである。
【０２６８】
一部の特定の実施形態では、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのバインダーが、式：
【化１１９】
2021529174.tif 000135
のものである。
【０２６９】
Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌを結合する二官能性化合物の使用は、細胞内でのＤＯＴ１Ｌの役割を調べるための研究ツールとして、またはＤＯＴ１Ｌと関連している疾患（例えば、増殖性疾患）を調べるための研究ツールとして、ＤＯＴ１Ｌと関連している疾患（例えば、増殖性疾患）を処置するためのストラテジーをもたらす。
【０２７０】
また、本開示により、疾患、例えば増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う際に使用するための式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグあるいは組成物を提供する。
【０２７１】
また、本開示により、疾患、例えば増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行うための医薬の製造における式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグあるいは組成物の使用を提供する。
【０２７２】
一部の特定の実施形態では、本開示の方法は、被験体に有効量の式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグあるいは組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、有効量が治療有効量である。一部の実施形態では、有効量が予防有効量である。
【０２７３】
一部の特定の実施形態では、処置対象の被験体が動物である。動物はいずれの性別のものであってもよく、任意の発育段階であり得る。一部の特定の実施形態では、被験体が哺乳動物である。一部の特定の実施形態では、処置対象の被験体がヒトである。一部の特定の実施形態では、被験体が飼養化動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。一部の特定の実施形態では、被験体がコンパニオンアニマル、例えばイヌまたはネコである。一部の特定の実施形態では、被験体が家畜動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。一部の特定の実施形態では、被験体が動物園の動物である。別の実施形態では、被験体が研究用動物、例えば齧歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタまたは非ヒト霊長類である。一部の特定の実施形態では、動物が遺伝子改変操作動物である。一部の特定の実施形態では、動物がトランスジェニック動物である。
【０２７４】
本明細書に記載の一部の特定の方法は、１種類またはそれより多くのさらなる医薬用薬剤を本明細書に記載の化合物と併用して投与することを含み得る。該さらなる医薬用薬剤（１種類または複数種類）は式（Ｉ’）の化合物と同時に投与してもよく、または式（Ｉ’）の化合物と異なる時点で投与してもよい。例えば、式（Ｉ’）の化合物と任意のさらなる医薬用薬剤（１種類または複数種類）は同じ投薬スケジュールであっても異なる投薬スケジュールであってもよい。式（Ｉ’）の化合物のすべての用量または一部の用量は、さらなる医薬用薬剤のすべての用量もしくは一部の用量の前に、さらなる医薬用薬剤のすべての用量（ｄｏｅｓ）もしくは一部の用量の後に、さらなる医薬用薬剤の投薬スケジュール内に、またはその組合せで投与され得る。式（Ｉ’）の化合物とさらなる医薬用薬剤の投与のタイミングは、さらなる医薬用薬剤ごとに異なっていてもよい。
【０２７５】
一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が、疾患、例えば増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行うのに有用な薬剤を含む。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が増殖性疾患の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が炎症性疾患の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が増殖性疾患の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が多発性骨髄腫の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が白血病の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が急性骨髄球性白血病の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄球性白血病の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がリンパ腫の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤が非ホジキンリンパ腫の処置に有用である。一部の特定の実施形態では、該さらなる医薬用薬剤がプロテアソーム阻害薬に耐性（例えば、ボルテゾミブに耐性）のがんの処置に有用である。
【０２７６】
別の態様では、本開示により、被験体に式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグあるいは組成物を投与することを含む、ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導するための方法を提供する。
【０２７７】
別の態様では、本開示により、被験体に式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグあるいは組成物を投与することを含む、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合してＤＯＴ１Ｌの分解および／またはユビキチン化を促進させるための方法を提供する。一部の特定の実施形態では、標準的ながん処置薬に耐性のがんを処置する方法を提供する。一部の特定の実施形態では、プロテアソーム阻害薬に耐性のがんを処置する方法を提供する。一部の特定の実施形態では、疾患、例えば増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う方法を提供する。一部の特定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一部の特定の実施形態では、疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患ががんである。一部の特定の実施形態では、がんが多発性骨髄腫である。一部の特定の実施形態では、がんが白血病である。一部の特定の実施形態では、白血病が急性骨髄球性白血病である。一部の特定の実施形態では、白血病が混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄球性白血病である。一部の特定の実施形態では、白血病が、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病である。一部の特定の実施形態では、白血病が、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の変異を伴う急性骨髄球性白血病である。一部の特定の実施形態では、白血病が急性骨髄性好酸球性白血病である。一部の特定の実施形態では、がんがリンパ腫である。一部の特定の実施形態では、リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である。一部の特定の実施形態では、処置されるがんがプロテアソーム阻害薬に耐性（例えば、ボルテゾミブに耐性）である。一部の特定の実施形態では、プロテアソーム阻害薬に耐性（例えば、ボルテゾミブに耐性）のがんを処置する方法を提供する。
【０２７８】
さらに別の態様では、本開示により、Ｅ３ユビキチンリガーゼおよびＤＯＴ１Ｌに結合してＤＯＴ１Ｌの分解を促進させること；被験体、生物学的試料、組織または細胞においてＤＯＴ１Ｌのユビキチン化を誘導すること；ならびに増殖性疾患を処置および／または予防することにおける使用のための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０２７９】
実施例
本開示がより充分に理解され得るように、以下の実施例を示す。本出願において説明している合成例および生物学的実施例は、本明細書において提供する化合物、医薬組成物および方法の実例を示すために提示しており、なんらその範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【０２８０】
本明細書において提供する化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的な方法および手順または当該技術分野で知られた方法を用いて調製され得る。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）を示している場合、特に記載のない限り他のプロセス条件もまた使用することができることは認識されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応体または溶媒により異なり得るが、かかる条件は、当業者が常套的な最適化手順によって決定することができよう。
【０２８１】
式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物は、以下に詳細に記載する合成スキームおよび手順を用いて調製され得る。
【実施例１】
【０２８２】
実施例１．例示的な化合物の合成のための実験手順
【化１２０】
2021529174.tif 000136
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（（４−アミノブチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
ＤＯＴ１Ｌ−ＷＸ（１５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．４ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、真空で乾燥させて粗製ＬＷ−ＤＯＴ１Ｌ−１１を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２８３】
（２）Ｎ−（４−（（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ブチル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロペンアミド：
ＩＭ−３Ａ（２．３８ｍｇ，０．００５０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２．０９ｍｇ，０．００５５ｎｎｏｌ）を含むＤＭＦ（０．１ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．２３ｍｇ，０．０２５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＬＷ−ＤＯＴ１Ｌ−１１（０．００５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．１ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．２３ｍｇ，０．０２５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。後者を前者に添加し、合わせた反応混合物を３０分間撹拌し、これをＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、ＬＷ−ＤＯＴ１Ｌ−１（２．１３ｍｇ）を白色固形物として得た。
【実施例２】
【０２８４】
実施例２．ＤＯＴ１Ｌを用いた例示的な化合物の生物学的アッセイ．
ＤＯＴ１Ｌ蛍光偏光（ＦＰ）変位アッセイ
ＤＯＴ１Ｌ蛍光偏光（ＦＰ）変位アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬の誘導体ならびに陰性対照化合物および陽性対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１、ＤＯＴ１Ｌ−２、ＤＯＴ１Ｌ−４、ＤＯＴ１Ｌ−５、ＤＯＴ１Ｌ−６、ＤＯＴ１Ｌ−７、阻害薬の誘導体（ＤＯＴ１Ｌ−１１）、陰性対照化合物ＥＰＺ４７７７、ＥＰＺ５６７６およびＣＣ００６ならびに陽性対照レナリドミドを含める。アッセイの結果を図５に示す。
【０２８５】
ＤＯＴ１Ｌ蛍光偏光（ＦＰ）変位アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＤ−ＤＤ４、ＪＤ−ＤＤ５、ＪＤ−ＤＤ６ならびに陽性対照サリドマイドおよびＥＰＺ５６７６を含める。これらの例示的な化合物は、ＤＯＴ１ＬおよびＣＲＢＮの各々に対する結合を示す。アッセイの結果を図１８に示す。
【０２８６】
ＣＲＢＮ結合アッセイ
ＣＲＢＮ結合アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰに対する濃度で示される［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬の誘導体、陰性対照化合物および陽性対照化合物に対して実施した。化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１、ＤＯＴ１Ｌ−２、ＤＯＴ１Ｌ−４、ＤＯＴ１Ｌ−５、ＤＯＴ１Ｌ−６およびＤＯＴ１Ｌ−７；阻害薬の誘導体（ＤＯＴ１Ｌ−１１）；ならびに陽性対照レナリドミドを含める。アッセイの結果を図６に示す。
【０２８７】
ＣＲＢＮ結合アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰに対する濃度で示される［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、陰性対照化合物および陽性対照化合物に対して実施した。化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５；ＪＱ−ＤＤ６；ならびに対照サリドマイドおよびＥＰＺ５６７６を含める。アッセイの結果を図１９に示す。
ＤＯＴ１Ｌ  ｅＧＦＰ−ｍＣｈｅｒｒｙレポート細胞株アッセイ
新たなＤＯＴ１Ｌ分解レポート細胞株を、ＤＯＴ１Ｌタグ化ＧＦＰとｍｃｈｅｒｒｙを用いて開発した。このレポート細胞株により、標的化されたタンパク質の分解が直接的に報告され得る。（Ｓｉｅｖｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８参照）。ｅＧＦＰ−ｍＣｈｅｒｒｙレポート細胞株アッセイを用いたＤＯＴ１Ｌ分解を、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７、ＪＱ−ＤＤ８ならびに対照ＥＰＺ５６７６、サリドマイドおよびレナリドミドを含める。アッセイの結果を図２６に示す。
【０２８８】
ＩＫＺＦ−ＧＦＰ分解アッセイ
ＩＫＺＦ−ＧＦＰ分解アッセイを、正規化レベルに対する化合物濃度として表示した異なる濃度［Ｍ］の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物、阻害薬の誘導体、陰性対照化合物および陽性対照化合物において実施した。これらの例示的な化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１、ＤＯＴ１Ｌ−２、ＤＯＴ１Ｌ−４、ＤＯＴ１Ｌ−５、ＤＯＴ１Ｌ−６、ＤＯＴ１Ｌ−７；阻害薬の誘導体ＤＯＴ１Ｌ−１１；陰性対照化合物ＥＰＺ４７７７、ＥＰＺ５６７６およびＣＣ００６；ならびに陽性対照レナリドミドを含める。アッセイの結果を図８に示す。
【０２８９】
ｅＧＦＰ−ｍＣｈｅｒｒｙレポート細胞株を用いたＩＫＺＦ−ＧＦＰ分解アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７、ＪＱ−ＤＤ８ならびに対照ＥＰＺ５６７６、サリドマイドおよびレナリドミドを含める。これらの例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物は、免疫調節性イミド系薬物（ＩＭｉＤ）がＣＲＢＮに結合した場合、ＤＯＴ１Ｌならびにネオ基質であるＩＫＺＦ１を分解する。アッセイの結果を図２７に示す。
【０２９０】
Ｍｏｌｍ１３  ＰＡ細胞株でのｄＤＯＴ１Ｌ−１による分解
Ｍｏｌｍ１３ＰＡ（急性骨髄性白血病）細胞を０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭのｄＤＯＴ１Ｌ−１で２４時間および４８時間処理した。細胞ライセートをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、次いでＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４Ｏ２Ｔ）、アクチン、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２、全Ｈ３を用いてイムノブロットした。繰り返し処理を２４時間目、４８時間目および７２時間目に同じｄＤＯＴ１Ｌ−１濃度で行った。ブロットは、ｄＤＯＴ１Ｌ−１が急性骨髄性白血病細胞（Ｍｏｌｍ１３  ＰＡ）を阻害することを示す。（図９Ａ〜９Ｂ参照）。図９Ａは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間および４８時間）処理したことを示す。図９Ｂは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間、４８時間および７２時間）処理した繰り返し処理を示す。
【０２９１】
マウスＭＬＬ−ＡＦ９  ＰＡ細胞株でのｄＤＯＴ１Ｌ−１による分解
マウスＭＬＬ−ＡＦ９  ＰＡ（混合系統白血病（ＭＬＬ）−ＡＦ９白血病）細胞を０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭのＤＯＴ１Ｌ−１で２４時間、４８時間および７２時間処理した。細胞ライセートをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、次いでＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４Ｏ２Ｔ）、アクチン、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２および全Ｈ３を用いてイムノブロットした。第２の処理を、０μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭのＤＯＴ１Ｌ−１濃度で２４時間目および４８時間目に行った。ブロットは、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１がマウスＭＬＬ−ＡＦ９  ＰＡ（混合系統白血病（ＭＬＬ）−ＡＦ９白血病）細胞を分解することを示す（図１０Ａ〜１０Ｂ参照）。図１０Ａは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間、４８時間および７２時間）処理した実験１を示す。図１０Ｂは、細胞を、表示した濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ−１で、表示した時間量（２４時間および４８時間）処理した実験２を示す。
【０２９２】
Ｍｏｌｍ１３  ＰＡ細胞株でのｄＤＯＴ１Ｌ−４による分解
Ｍｏｌｍ１３ＰＡ（急性骨髄性白血病）細胞を０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭのＤＯＴ１Ｌ−４で２４時間、４８時間および７２時間処理した。細胞ライセートをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、次いでＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４Ｏ２Ｔ）、アクチン、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２、全Ｈ３を用いてイムノブロットした。ブロットは、ＤＯＴ１Ｌ−４が（混合系統白血病（ＭＬＬ）−ＡＦ９白血病）細胞を分解することを示す（図１１参照）。
【０２９３】
ＥＯＬ１細胞株でのＪＱ−ＤＤ１−８による分解
ＥＯＬ１（急性骨髄性（好酸球性）白血病細胞株）細胞を０．５μＭ、１μＭ、３μＭ、５μＭおよび１０μＭの例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で２４時間処理した。細胞ライセートをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、次いでＤＯＴ１Ｌ、Ｍｙｃ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２およびアクチンを用いてイムノブロットした。（図２１参照）。
【０２９４】
ＥＯＬ１細胞を１μＭ、５μＭおよび１０μＭの例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ４およびＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で４８時間処理した。細胞ライセートを表示した濃度のＤＯＴ１Ｌ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２、Ｍｙｃ、アクチンおよびＨ３を用いて４８時間イムノブロットした。（図２２参照）。
【０２９５】
ＥＯＬ１細胞を１μＭおよび１０μＭの例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ４およびＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で２、４、８、１６および２４時間処理した。細胞ライセートを表示した濃度のＤＯＴ１Ｌ、Ｍｙｃ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２およびアクチンを用いて、表示した時間イムノブロットした。（図２３参照）。
【０２９６】
ＥＯＬ１細胞を１μＭおよび１０μＭの例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７およびＪＱ−ＤＤ８で２４時間および４８時間処理した。細胞ライセートを表示した濃度のＤＯＴ１Ｌ、Ｍｙｃ、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２およびアクチンを用いて、表示した時間イムノブロットした。（図２４参照）。
【０２９７】
例示的なサリドマイドベースのＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物の存在下での相対細胞増殖
Ｍｏｌｍ１３  ＰＡ（急性骨髄性白血病）、Ｍｏｌｍ１３  ＲＥ（急性骨髄性白血病）およびＨＬ６０（ヒト白血病）細胞を、０〜１０μＭの種々の濃度の例示的なサリドマイドベースのＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＤＯＴ１Ｌ−１、ＤＯＴ１Ｌ−２、ＤＯＴ１Ｌ−４、ＤＯＴ１Ｌ−５および陰性対照化合物ＥＰＺ５６７６で処理した。Ｍｏｌｍ１３  ＰＡ、Ｍｏｌｍ１３  ＲＥおよびＨＬ６０細胞の相対細胞増殖を１０日後に測定した。結果は、例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物で処理したＭｏｌｍ１３白血病細胞およびＨＬ６０（ヒト白血病）細胞では、該例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物の濃度の増大に伴って細胞増殖の低減がみられたことを示す（図１２Ａ〜１２Ｅ参照）。
【実施例３】
【０２９８】
実施例３．二量化アッセイ
生化学的二量化アッセイ
ディグレーダーによって誘導されるＤＯＴ１ＬとのＣＲＢＮの二量化を調べるために生化学的アッセイを行った。このアッセイにより、例示的な化合物が生化学的アッセイの設定条件においてＣＲＢＮとＤＯＴ１Ｌの二量体化を行い得るかどうかを調べる。図２０は、例示的な化合物が両方のタンパク質に同時に結合し得ることを示す。ＪＱ−ＤＤ６で最も強いシグナルが得られた。アッセイの結果を図２０に示す。
【実施例４】
【０２９９】
実施例４．ＤＯＴ１Ｌディグレーダーの抗増殖効果
ＭＯＬＭ１３の７日間処理アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７ならびに対照ＥＰＺ５６７６およびサリドマイドを含める。（図２８Ａ参照）。
【０３００】
ＴＨＰ１の７日間処理アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および陽性対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７ならびに対照ＥＰＺ５６７６およびサリドマイドを含める。（図２８Ｂ参照）。
【０３０１】
ＮＯＭＯ１の７日間処理アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６、ＪＱ−ＤＤ７ならびに対照ＥＰＺ５６７６およびサリドマイドを含める。（図２９Ａ参照）。
【０３０２】
ＥＯＬ１細胞株  細胞増殖アッセイを、異なる濃度［Ｍ］（ｍＰの測定による［Ｍ］）の例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物および対照化合物に対して実施した。試験対象化合物には例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー化合物ＪＱ−ＤＤ１、ＪＱ−ＤＤ２、ＪＱ−ＤＤ３（旧）、ＪＱ−ＤＤ３（新）、ＪＱ−ＤＤ４、ＪＱ−ＤＤ５、ＪＱ−ＤＤ６ならびに対照ＥＰＺ５６７６、サリドマイドおよびＰＣＫ８２を含める。（図２９Ｂ参照）。
【０３０３】
例示的ながん細胞（例えば、急性骨髄性白血病細胞）のバイアブル細胞のパーセンテージ（％）を、ＥＯＬ１細胞、ＮＯＭＯ１細胞、ＭＯＬＭ１３細胞、ＭＯＬＭ１４細胞およびＭＯＬＭ１４  ｃｒｂｎＫＯ細胞において、これらの細胞を諸濃度の例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＪＱ−ＤＤ６、ＥＰＺ５６７６およびサリドマイドで３日間処理した後に調べた。これらのアッセイの結果を図３０Ａ〜３０Ｅに示す。
【０３０４】
（例示的ながん細胞（例えば、急性骨髄性白血病細胞）のバイアブル細胞のパーセンテージ（％）を、ＥＯＬ１細胞、ＮＯＭＯ１細胞、ＭＯＬＭ１３細胞、ＭＯＬＭ１４細胞およびＭＯＬＭ１４  ｃｒｂｎＫＯ細胞において、これらの細胞を諸濃度の例示的なＤＯＴ１ＬディグレーダーＪＱ−ＤＤ６、ＥＰＺ５６７６およびサリドマイドで７日間処理した後に調べた。これらのアッセイの結果を図３１Ａ〜３１Ｅに示す。
【実施例５】
【０３０５】
実施例５．例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー
例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダーを以下の表１に示す。以下の表１の化合物は、実施例１の合成スキームに示した例示的な手順に従って合成した。
表１．例示的なＤＯＴ１Ｌディグレーダー
【表１−１】
2021529174.tif 000137
【表１−２】
2021529174.tif 000138
【表１−３】
2021529174.tif 000139
【０３０６】
均等物およびその範囲
特許請求の範囲において、冠詞、例えば“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、そうでないことが示されていない限り、または文脈から明白でない限り、１つまたは１つより多くを意味し得る。１つの群の中の１つまたはそれより多くの構成員間に“ｏｒ（または／もしくは）”を含む請求項および説明は、そうでないことが示されていない限り、または文脈から明白でない限り、該群の構成員のうちの１つ、１つより多く、または全部が所与の生成物または方法に存在しているか、使用されているか、あるいは別の様式で関連性がある条件を満たしているとみなされたい。本開示は、該群のちょうど１つの構成員が所与の生成物または方法に存在しているか、使用されているか、あるいは別の様式で関連性がある実施形態を含む。本開示は、該群の構成員のうちの１つより多く、または全部が所与の生成物または方法に存在しているか、使用されているか、あるいは別の様式で関連性がある実施形態を含む。
【０３０７】
さらに、本開示は、記載の請求項の１つまたはそれより多くの１つまたはそれより多くの限定、要素、節および記述用語が別の請求項に導入されるあらゆる変形、組合せおよび並べ換えを包含している。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、ベースとなる同じ請求項に従属している任意の他の請求項にみられる１つまたはそれより多くの限定を含むように修正してもよい。要素がリストとして、例えばマーカッシュ形式の群で提示されている場合、該要素の各下位群もまた開示されており、任意の要素（１つまたは複数）が該群から外されていてもよい。一般に、本開示または本明細書に記載の諸態様が特定の要素および／または特長を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、本明細書に記載の一部の特定の実施形態または本明細書に記載の一部の特定の態様は、かかる要素および／または特長からなる、あるいは本質的にかかる要素および／または特長からなることは理解されよう。簡略化の目的のため、該実施形態は、本明細書ではこのとおりの言葉で具体的に示していない。また、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）”および“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（〜を含む）”はオープン形式であることを意図し、付加的な要素または工程の包含を許容することにも注意されたい。範囲を示している場合、両端を含む。さらに、特に記載のない限り、または文脈および当業者の理解から明白でない限り、範囲として示された値は、本文中にそうでないことを明白に記載していない限り、記載の範囲内の任意の具体的な値または部分範囲が、本明細書に記載の異なる実施形態において該範囲の下限値の単位の１０分の１まで想定され得る。
【０３０８】
本出願では種々の発行済み特許、公開特許出願、学術論文および他の刊行物に言及しており、これらはすべて引用により本明細書に組み込まれる。組み込まれる参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がみられる場合は、本明細書に支配される。また、本開示の具体的な実施形態で先行技術に含まれるものがあれば、これは、請求項のうちのいずれか１つまたはそれより多くから明白に除外され得る。かかる実施形態は当業者にわかると判断されるため、本明細書において除外が明白に示されていない場合であっても除外され得る。本明細書に記載の任意の具体的な実施形態は、先行技術の存在に関連していようとそうでなかろうと、なんらかの理由で任意の請求項から除外される場合があり得る。
【０３０９】
当業者は、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載の具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、または確認することができよう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の詳細説明に限定されることが意図されるのではなく、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者には、本記載に対する種々の変更および修正が以下の特許請求の範囲に規定される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得ることが認識されよう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３０−３】
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【図３１−１】
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【図３１−２】
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【図３１−３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
2021529174.tif 000227
2021529174.tif 000228