(57)【要約】  本発明は、チアジアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物、ならびに、それらを含有する医薬組成物、および哺乳動物対象におけるα７ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節薬としてのそれらの使用に関する。
2021529813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021529813.tif 000075
［式中
Ａは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｂは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクリルである］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２】
Ａは、場合により置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または場合により置換されていてもよい、窒素および酸素の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｂは、場合により置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または場合により置換されていてもよい、窒素および酸素の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、場合により置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキシル、フェニル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、またはインダゾリルであり；
Ｂは、場合により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、またはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎＢｕ、ｓｅｃＢｕ、アリル、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ｃＢｕ、−ＣＨ２−ｃＰｒ、−Ｃ２Ｈ５−Ｏ−ＣＨ３、またはテトラヒドロフリルである、
請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−２−エチル−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパ−２−エン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−フルオロピラジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項５】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症の群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症の群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための方法であって、前記治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１２】
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症の群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
有効成分としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の他の有効成分をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、およびレボドパの群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の前記治療または予防における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種の他の有効成分との組み合わせ。
【請求項１８】
前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、およびレボドパの群から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
下記式（ＩＩＡ）または式（ＩＩｂ）：
【化２】
2021529813.tif 000076
［式中、Ａの意味は、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリルであるか、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルである］
を、メチルリチウムと反応させるか、あるいは
下記式（ＩＩｃ）の化合物：
【化３】
2021529813.tif 000077
［式中、Ａの意味は、１つまたは複数のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルである］
を、トリブチル（１−エトキシビニル）スズと反応させるか、あるいは
下記式（ＩＩｄ）の化合物：
【化４】
2021529813.tif 000078
［式中、Ａの意味は、場合により、１つまたは複数のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい、芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリルまたは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルである］
を、塩化アセチルと反応させ、
下記式（ＩＩＩ）のケトン誘導体：
【化５】
2021529813.tif 000079
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、
それを、シュウ酸ジエチルと反応させ、下記式（ＩＶ）の２，４−ジオキソエステル誘導体：
【化６】
2021529813.tif 000080
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、
それを、スルファミドと反応させ、得られた式（Ｖ）の１，１−ジオキソ−１，３−チアジアジンカルボン酸エステル誘導体：
【化７】
2021529813.tif 000081
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］
を、下記の異なる方法：
経路Ａ）
式（Ｖ）の化合物を、アルキル化して、式（ＶＩ）のＮ−アルキルチアジアジン誘導体：
【化８】
2021529813.tif 000082
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである通りである］
を得て、
それを加水分解して、式（ＶＩＩ）のカルボン酸誘導体：
【化９】
2021529813.tif 000083
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである通りである］
を得て、
それを、適切なアミン（Ｂ−ＮＨ２）［式中、Ｂの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである通りである］とカップリングさせ、式（Ｉ）の所望のアミドを得る、経路；
または
経路Ｂ）
式（Ｖ）のエステル誘導体を、加水分解し、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸誘導体：
【化１０】
2021529813.tif 000084
［式中、Ａの意味は、前記式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである通りである］
を得て、
次いで、それを、一つの工程において、Ｎ，Ｏ−ジアルキル化し、対応する式（Ｘ）のエステル化合物：
【化１１】
2021529813.tif 000085
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、前記式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである通りである］
を得て、
・  それを、加水分解して、式（ＶＩＩ）の誘導体：
【化１２】
2021529813.tif 000086
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである通りである］
を得て、
次いで、適切なアミン（Ｂ−ＮＨ２）と反応させて、式（Ｉ）の標的アミド誘導体：
【化１３】
2021529813.tif 000087
を得るか、または
・  式（Ｘ）の化合物：
【化１４】
2021529813.tif 000088
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、前記式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである通りである］
を、適切なアミン（Ｂ−ＮＨ２）と反応させ、式（Ｉ）のアミド誘導体に直接的に変換させる、経路；
により、式（Ｉ）の所望の最終生成物に変換させることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性なチアジアジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物、さらにそれらを含有する医薬組成物、さらに哺乳動物対象におけるα７ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、コリン作用性受容体に結合することによって、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において神経伝達物質としてその機能を発揮する。哺乳動物のＣＮＳは、ムスカリンおよびニコチンのアゴニスト活性に基づいて、それぞれ、２つの支配的なタイプのＡＣｈ受容体：ムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性受容体（ｎＡＣｈＲ）、を含む。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５つのサブユニットで構成されたリガンド−ゲート型イオンチャンネルである（Ｐｕｒｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４ｔｈ  ｅｄ．  （２００８）  １２２−１２６）。ニコチン性受容体のサブユニットは、多重遺伝子ファミリーに属し、そのアミノ酸配列に基づいて、２つのグループ、すなわち、αサブユニットを含有するグループと、βサブユニットを含有する別のグループとに分けられる。異なるサブユニットの組み合わせによる五量体アセンブリは、様々な薬理特性を有する多くの受容体サブタイプを生じる。最も広く発現するサブタイプのアセンブリとしては、筋肉タイプ（（α１）２β１δε）、神経球タイプ（（α３）２（β４）３）、およびＣＮＳタイプ（α４）２（β２）３または（α７）５）ｎＡＣｈＲサブタイプが挙げられる（Ｌｅ  Ｎｏｖｅｒｅ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ４０  （１９９５）  １５５−１７２）。α７サブユニットは、単独で発現した場合、機能的受容体を形成することが分かっており、したがって、ホモオリゴマー性五量体受容体を形成すると推定される。
【０００３】
ｎＡＣｈＲイオンチャンネルの活性化は、主に、従来のアゴニスト結合性部位におけるリガンドの結合によって制御されるが、ネガティブアロステリック調節因子またはポジティブアロステリック調節因子（ＮＡＭおよびＰＡＭ）のいずれかによっても調整される。当該ｎＡＣｈＲのアロステリック転移状態モデルは、少なくとも、静止状態（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｓｔａｔｅ）、活性化状態、そして受容体をアゴニストに対して無反応にするプロセスである、「脱感作された」閉じたチャンネル状態を伴う。異なるｎＡＣｈＲリガンドは、それらが優先的に結合する受容体の立体配置的状態を安定化することができる。例えば、アゴニストＡＣｈおよび（−）−ニコチンは、それぞれ、活性化状態および脱感作状態を安定化する。ニコチン性受容体の活性の変化は、多くの疾患に関係している。ニコチン性受容体の減少は、アルツハイマー病および統合失調症などの疾患に見られる認知障害を媒介すると考えられてきた。タバコからのニコチンの影響も、ニコチン性受容体によって媒介され、そして、ニコチンの影響は、脱感作状態の受容体を安定化することであるため、ニコチン性受容体の活性の増加は、喫煙欲を減少させ得る。
【０００４】
しかしながら、同じ部位においてＡＣｈとして作用するニコチン性受容体アゴニストによる治療は問題が多く、というのも、ＡＣｈは、受容体を活性化するたけではなく、脱感作および非競合的遮断を含むプロセスによって受容体活性を阻害するためである。その上、長期の活性化は、長期間持続する不活性化を引き起こすように思われる。したがって、ＡＣｈのアゴニストは、慢性投与において有効性を失うと予想することができる。
【０００５】
α７ｎＡＣｈＲは、他のサブタイプと比較してその速い活性化速度およびＣａ２＋に対する高い透過性によって特徴づけられ（Ｄｅｌｂｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２８０  （１９９７）  ４２８−４３８）、その一方で、オルソステリック部位でのアゴニストに対する曝露後に急速な脱感作も示す（Ｃａｓｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  １６４  （１９９３）  １３７−１４０；  Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ５  （１９９０）  ８４７−８５６）。近年、様々なα７選択的アゴニストおよび部分的アゴニストの開発が行われてきたにもかかわらず、それらの臨床的有効性は、アゴニスト活性化の後に生じるそれらの受容体遮断（脱感作）に起因して、最適以下であることが分かった。この問題は、ＰＡＭによる治療によって克服され得、これは、内因性アゴニストによって媒介されるα７ｎＡＣｈＲ活性化を高める。α７ｎＡＣｈＲのポジティブ調節は、様々な前臨床モデルにおいて認知機能に対する効果を有することが示されている  （Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  １６  （２０１０）  ３２３−３４３；  Ｌｅｎｄｖａｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ９３  （２０１３）  ８６−９６）。
【０００６】
本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節によって媒介されるかまたはそれに関連する疾患および状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、精神病性障害、例えば、統合失調症（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ＳＩ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  １４８  （２０１３）  １３８−１４４）、統合失調症様障害（Ｒｏｗｅ  ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２９  （２０１５）  １９７−２１１）、統合失調性感情障害（Ｍａｒｔｉｎ  ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ  １４４Ｂ  （２００７）  ６１１−６１４）、妄想性障害（Ｃａｒｓｏｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ  １０  （２００８）  ３７７−３８４）、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害など、認識機能障害、例えば、認識機能の減失、ならびに、卒中、アルツハイマー病（Ｌｅｗｉｓ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７５  （２０１７）  ４５−５３）、ハンチントン病（Ｆｏｕｃａｕｌｔ−ＦｒｕｃｈａｒｄＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ  Ｒｅｓ  １３  （２０１８）  ７３７−７４１）、ピック病（Ｆｅｈｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｍｅｎｔ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｃｏｇｎ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２８  （２００９）  ５６−６２）、ＨＩＶ関連認知症（Ｃａｐｏ−Ｖｅｌｅｚ  ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ８  （２０１８）  １８２９）、前頭側頭認知症（Ｍｉｎａｍｉ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ９７  （２０１５）  ４５４−４６２）、レヴィー小体認知症（Ｐｅｒｒｙ  ＥＫ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６４  （１９９５）  ３８５−３９５）、血管性認知症（Ｐｕｔｉｇｎａｎｏ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ａｇｉｎｇ  ７  （２０１２）  １１３−１１８）、脳血管障害（Ｓｉ  ＭＬ  ａｎｄ  Ｌｅｅ  ＴＪＦ  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ９１  （２００２）  ６２−６９）  、または他の認知症状態の結果としての認識機能障害、ならびに、他の変性障害に関連する認知症（筋萎縮性側索硬化症（Ｋａｗａｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ  ２  （２０１１）  １９７−２０８）など）、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、譫妄（Ｓｆｅｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｍｅｄ  ２  （２０１５）  ５６）、外傷性脳損傷（Ｓｈｉｎ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ  Ｒｅｓ  １０  （２０１５）  １５５２−１５５４），、老人性痴呆（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ＰＪ  ｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１５  （１９８２）  １２３７−１２３９）、軽度認識機能障害（Ｉｋｏｎｏｍｏｖｉｃ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６  （２００９）  ６４６−６５１）、ダウン症候群（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ＳＩ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２６  （２００３）  ２７７−２８３）、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害（Ｐａｒａｍｅｓｗａｒａｎ  Ｎ  ｅ���  ａｌ．  Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｂｓｔｒ  （２００７））、例えば、パーキンソン病（Ｑｕｉｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ９７  （２０１５）  ３９９−４０７）など、ならびに神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または晩発性運動異常（Ｔｅｒｒｙ  ＡＶ  ａｎｄ  Ｇｅａｒｈａｒｔ  ＤＡ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５７１  （２００７）  ２９−３２）など、欝病および気分障害、例えば、鬱病性障害およびエピソード（Ｐｈｉｌｉｐ  ＮＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１２  （２０１０）  １−１２）、双極性障害（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｓ  ａｎｄ  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ．  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６０  （２００６）  １１５−１２２）、気分循環性障害（Ａｎｃｉｎ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  １３３  （２０１１）  ３４０−３４５）、および特定不能の双極性障害、他の気分障害（Ｓｈｙｔｌｅ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  １６  （２００２）  ８９−９２）、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害（Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９６  （２０１５）  ２３５−２４３）、パニック障害および不安発作（Ｚｖｏｌｅｎｓｋｙ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ｒｅｖ  ２５  （２００５）  ７６１−７８９）、強迫性障害（Ｔｉｚａｂｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５１  （２００２）  １６４−１７１）、心的外傷後ストレス症候群（Ｓｕｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３４４  （２０１７）  ２４３−２５４），急性ストレス障害（Ｍｉｎｅｕｒ  ＹＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１  （２０１５）  １５７９−１５８７）、全般性不安障害（Ｃｏｃｏｒｅｓ  ＪＡ  Ｐｒｉｍ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １０  （２００８）  ２５３−２５４）、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害など、物質関連障害、例えば、物質使用または物質誘発性障害、例えば、アルコール関連障害（ｄｅ  Ｆｉｅｂｒｅ  ＮＣ  ａｎｄ  ｄｅ  Ｆｉｅｂｒｅ  ＣＭ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ３１  （２００３）  １４９−１５３；  Ｄｉａｐｅｒ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７７  （２０１４）  ３０２−３１４）  、ニコチン関連障害（Ｌｅｓｌｉｅ  ＦＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８３  （２０１３）  ７５３−７５８）、アンフェタミン関連障害（Ｐｕｂｉｌｌ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ４  （２０１１）  ８２２−８４７）、フェンサイクリジン関連障害（Ｔｈｏｍｓｅｎ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５６  （２００９）  １００１−１００９）、オピオイド関連障害（Ｚｈａｎｇ  Ｗ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ８  （２０１５）  １８７１−１８７９）、大麻関連障害（Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２７  （２００７）  ５６１５−５６２０）、コカイン関連障害（Ｆｒａｎｃｉｓ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６０  （２００１）  ７１−７９）、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害など、睡眠障害（ＭｃＮａｍａｒａ  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｅｄ  １９  （２０１４）  ４１０−４１９）、例えば、睡眠発作（Ｋｒａｈｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  ５  （２００９）  ３９０）、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、錯睡眠、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症など、別の精神病に関連する睡眠障害、（別の精神病に関連する不眠症および別の精神病に関連する過剰睡眠を含む）、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害など、代謝障害および摂食障害（Ｓｏｍｍ  Ｅ  Ａｒｃｈ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｈｅｒ  Ｅｘｐ  ６２  （２０１４）  ６２：  ８７−１０１）、例えば、神経性無食欲症（Ｃｕｅｓｔｏ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔ  ３１  （２０１７）２６６−２８７）、神経性大食症、肥満（Ｌａｋｈａｎ  ＳＥ  ａｎｄ  Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ  Ａ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ９  （２０１１）  １２９−１３９）、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病（Ｍａｒｒｅｒｏ  ＭＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３３２  （２０１０）  １７３−１８０）、潰瘍性大腸炎（Ｓａｌａｇａ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＰＥＴ  ３５６  （２０１６）  １５７−１６９）、クローン病（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６８  （２０１１）  ９３１−９４９）、過敏性腸管症候群（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ  ２１  （２００９）  １２３９−１２４９）など、自閉症スペクトラム症（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３３  （２０１０）  １１４−１２０）、例えば、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（Ｗｉｌｅｎｓ  ＴＥ  ａｎｄ  Ｄｅｃｋｅｒ  ＭＷ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７４  （２００７）  １２１２−１２２３）、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害など、ならびにチック障害、例えば、トゥレット病（Ｇｏｔｔｉ  Ｃ  ａｎｄ  Ｃｌｅｍｅｎｔｉ  Ｆ  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ７４  （２００４）  ３６３−３９６）、人格障害（Ｋａｍｅｎｓ  ＨＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｅｈａｖ  Ｇｅｎｅｔ  ４６  （２０１６）  ６９３−７０４）など、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症（Ｂｒａｙ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  ７３  （２００５）  ８０７−８１４）、月経前症候群（Ｇｕｎｄｉｓｃｈ  Ｄ  ａｎｄ  Ｅｉｂｌ  Ｃ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２１  （２０１１）  １８６７−１８９６）、および特定不能な性的障害など、呼吸器��の障害、例えば、咳（Ｃａｎｎｉｎｇ  ＢＪ  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９５  （２０１７）  Ａ４４９８）、喘息（Ｓａｎｔａｎａ  ＦＰＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ４８  （２０１６）  ＰＡ５０６６）、慢性閉塞性肺疾患（Ｍａｏｕｃｈｅ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１０  （２０１３）  ４０９９−４１０４）、肺炎症（Ｅｎｉｏｕｔｉｎａ  ＥＹ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０  （２０１５）  ｅ０１２１１２８）など、心臓系の障害、例えば、心不全（Ｍａｉ  ＸＫ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００  （２０１８）  １０８．１１）、心臓性不整脈（Ｍａｚｌｏｏｍ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８  （２０１３）  ｅ８２２５１）、および高血圧（Ｃｈｅｎ  ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  １２  （２０１２）  ３８）など、の治療にとって有用であり得る。
【０００７】
本発明の化合物は、炎症、炎症痛および神経因性疼痛（Ａｌｓｈａｒａｒｉ  ＳＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８６  （２０１３）  １２０１−１２０７）、関節リウマチ（ｖａｎ  Ｍａａｎｅｎ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６０  （２００９）  １２７２−１２８１）、変形性関節症（Ｌｅｅ  ＳＥ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ５４８  （２０１３）  ２９１−２９５）、アレルギー（Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９  （２０１４）  ｅ８５８８８）、サルコイドージス（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ：  Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｃｒｏｕｓｅｒ  ＭＤ，  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ，  Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：  ＮＣＴ０２２６５８７４）、乾癬（Ｗｅｓｔｍａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７０  （２００９）  １３６−１４０）、失調症（Ｔａｓｌｉｍ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２１７  （２０１１）  ２８２−２９２）、ジストニア（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＣＮ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｓｙｓｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１  （２０１７）  ４３）、全身性エリテマトーデス（Ｆａｉｒｌｅｙ  ＡＳ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｉｓ  ＫＷ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｐ  ５  （２０１７）  ｅ１３２１３）、躁病（Ｊａｎｏｗｓｋｙ  ＤＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２  （１９７２）  ６３２−６３５）、下肢静止不能症候群（Ｂｕｃｈｆｕｈｒｅｒ  ＭＪ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９  （２０１２）  ７７６−７９０），、進行性核上麻痺（Ｗａｒｒｅｎ  ＮＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  １２８  （２００５）  ２３９−２４５）、てんかん（Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｕｒｒ  ２  （２００２）  １９１−１９３）、ミオクローヌス（Ｌｅｐｐｉｋ  ＩＥ  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４４  （２００３）  ２−６）、片頭痛（Ｌｉｕ  Ｑ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓ  １１  （２０１８）  １１２９−１１４０）、健忘症（Ｂａｌｉ  Ｚｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１  （２０１７）  ２７１），、慢性疲労症候群（Ｓｈａｎ  ＺＹ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ４４  （２０１６）  １３０１−１３１１），、脱力発作（Ｅｂｂｅｎ  ＭＲ  ａｎｄ  Ｋｒｉｅｇｅｒ  ＡＣ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  ８  （２０１２）  １９５−１９６），、脳虚血（Ｈａｎ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １３１  （２０１４）  ４９８−５０８）、多発性硬化症（Ｄｉ  Ｂａｒｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｎｔ  Ｎｅｒｖ  Ｓｙｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １７  （２０１７）  １０９−１１５）、脳脊髄炎（Ｈａｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２２７  （２０１１）：  １１０−１１９）、時差症候群（Ｓｈｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  ｅＬｉｆｅ  ３  （２０１４）  ｅ０１４７３）、脳アミロイド血管症（Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １２３４  （２００８）  １５８−１７１）、敗血症（Ｒｅｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  １４  （２０１８）  ７４８−７５９）、の治療にとって、ならびに、概して、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節に関係する全てのタイプの疾患および障害の治療において、有用である。
【０００８】
その上、これらの化合物は、他の治療薬、例えば、下記に限定されるわけではないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル、およびＡＢＴ−０８９など）；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１、およびＡＺＤ４２８２など）；抗アミロイド抗体、例えば、抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体（例えば、バピネオズマブ、ＡＣＣＯＯｌ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１など）；β−セクレターゼ阻害剤（例えば、ベルべセスタット、ＡＺＤ３２９３など）またはγ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ０７０など）、または調節剤；タウリン酸化阻害剤；ＡｐｏＥ４立体配置調節剤；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１、および６４４７８４など）；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェンなど）；ビタミンＥ；グリシン輸送阻害剤；グリシン部位アンタゴニスト（例えば、ラコサミドなど）；ＬＸＲβアゴニスト；アンドロゲン受容体調節薬；Αβオリゴマー形成の遮断薬；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、抗炎症性化合物（例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２、およびＥＨＴ−２０２など）；ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、ＡＶＥ１６２５など）；ＣＢ−２アゴニスト（例えば、８４２１６６およびＳＡＢ３７８など）；ＶＲ−１アンタゴニスト（例えば、ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、ＶＩ１４３８０、およびＡ４２５６１９など）；ブラジキニンＢｌ受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＳＲ２４０６１２およびＮＶＰＳＡＡ１６４など）；ナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト（例えば、ＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０など）；ＮＯＳ阻害剤（例えば、ＳＤ６０１０および２７４１５０など）；抗生物質；成長ホルモン分泌促進因子（例えば、イブタモレン、イブタモレンメシラート、およびカプロモレリンなど）；カリウムチャンネル開口薬；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡ調節薬（例えば、ＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７、およびＳ−１８９８６など）；ＧＳＫ３阻止剤（例えば、ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０、およびＣＥＰ１６８０５など）；ニューロン性ニコチンアンタゴニスト；ＭＡＲＫリガンド；Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（例えば、ＡＺＤ９２７２など）；α−アドレナリン作用性アゴニスト；ＡＤＡＭ−１０リガンド；鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、穏和精神安定薬、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作用性薬；オレキシンアンタゴ���ストおよびアゴニスト；プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト；Ｔタイプカルシウムチャンネルアンタゴニスト；トリアゾロピリジンベンゾジアゼピン、バルビツレート；５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例えば、レコゾタンなど）；５−ＨＴ２アンタゴニスト；５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、ＰＲＸ−０３１４０など）；５−ＨＴ６アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ３３３、およびキサリプロデンなど）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト（例えば、Ｓ３８０９３、ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４、およびＣＥＰ１６７９５など）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ＨＴ０７１２など）；ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＩ４０９３６など）；ＰＤＥ１０阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤；ＫＣＮＱアンタゴニスト；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；ＧＡＢＡシグナル伝達増強剤；ＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、抗精神病薬；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アゴニストおよび部分的アゴニスト；抗コリン薬（例えば、ビペリデンなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポンなど）；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作用性アゴニスト；フェノチアジン由来の化合物、チオキサンテン（例えば、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなど）、複素環式ジベンザゼピン（例えば、クロザピンなど）、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドールなど）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジドなど）および神経遮断薬のインドロン（例えば、モリンドロンなど）クラス；ロクサピン、スルピリド、およびリスペリドン；レボドパ；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０など）；ＭＭＰ阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド鎮痛薬（例えば、コデイン、フェンタニール、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなど）；プラミペキソール；ロピニロール；好中球抑制因子；ＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩ；三環式抗鬱剤；ノルエピネフリン調節薬；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン、およびスマトリプタン、あるいは本発明の化合物の有効性、安全性、便利さを高めるか、あるいは望ましくない副作用または毒性を低減する、受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物などと組み合わせることもできる。
【０００９】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体の既知のポジティブアロステリック調節薬としては、２−アニリン−４−アリールチアゾール誘導体（国際公開第２００７／０３１４４０（Ａ２）号、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  ＮＶ）、アミド誘導体（国際公開第２００９／１００２９４（Ａ２）号、ＡＢＢＯＴ  ＬＡＢ．）、三置換１，２，４−トリアゾール（国際公開第２００９／１１５５４７（Ａ１）号、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  ＮＶ）、インドール誘導体（国際公開第２００９／１２７６７８（Ａ１）号、ＧＬＡＸＯ  ＧＲＯＵＰ  ＬＴＤ．および国際公開第２００９／１２７６７９（Ａ１）号、ＧＬＡＸＯ  ＧＲＯＵＰ  ＬＴＤ．）、テトラゾール置換アリールアミド誘導体（国際公開第２００９／０４３７８０（Ａ１）号、ＨＯＦＦＭＡＮＮ  ＬＡ  ＲＯＣＨＥ）、シクロプロピルアリールアミド誘導体（国際公開第２００９／０４３７８４（Ａ１）号、ＨＯＦＦＭＡＮＮ  ＬＡ  ＲＯＣＨＥ）、三置換ピラゾール（国際公開第２００９／１３５９４４（Ａ１）号、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  ＮＶ）、ピロール誘導体（国際公開第２０１４／１４１０９１（Ａ１）号、ＬＵＰＩＮ  ＬＴＤ）、シクロプロピルベンゼン誘導体（国際公開第２０１７／１６５２５６（Ａ１）号、ＭＥＲＣＫ  ＳＨＡＲＰ＆ＤＯＨＭＥ  ＣＯＲＰ．）、および置換された二環式ヘテロアリール誘導体（国際公開第２０１８／０８５１７１（Ａ１）号、ＭＥＲＣＫ  ＳＨＡＲＰ＆ＤＯＨＭＥ  ＣＯＲＰ．）が挙げられる。
【００１０】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリック調節を示す化合物の新規のクラスに関する。
【００１１】
添付の図面において、一例として本発明の例示的実施形態が例示され、当該図面において、同一の参照番号は、同じまたは同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図２】実施例２１の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図３】実施例２９の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図４】実施例３３の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図５】実施例３７の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図６】実施例８６の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図７】実施例８９の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021529813.tif 000003
［式中、
Ａは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｂは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクリルである］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物
に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、上記において定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、上記において定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、上記において定義される式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、上記において定義される式（Ｉ）の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のために使用される他の化合物と組み合わせて投与することができる。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021529813.tif 000004
［式中
Ａは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｂは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクリルである］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物
に関する。
【００２０】
用語「飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル」は、単独の、または他の基との組み合わせにおける、３個から１０個の炭素環原子を含む、一価の単環式もしくは二環式の、縮合もしくは橋掛けされた、飽和、一不飽和、もしくは二不飽和、または芳香族環系を意味する。飽和炭素環は、３個から１０個の炭素環原子を含む、一価の単環式もしくは二環式の、縮合もしくは橋掛けされた、飽和炭素環基を包含する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはアダマンタニルなどが挙げられる。不飽和炭素環は、４個から１０個の炭素環原子を含む、一価の単環式もしくは二環式の、縮合もしくは橋掛けされた、一不飽和もしくは二不飽和の炭素環基を包含する。例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。芳香族炭素環は、６個から１０個の炭素環原子を含む、一価、単環式、もしくは二環式の芳香族炭素環基を包含する。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２１】
用語「飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリル」は、単独の、または他の基との組み合わせにおける、３個から１２個の環原子を含み、窒素、酸素、または硫黄、好ましくは窒素および酸素から選択される、１つ、２つ、または３つ、または４つの環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を有する、一価の単環式もしくは二環式の、縮合もしくは橋掛けされた、飽和、一不飽和、もしくは二不飽和、または芳香族環系を意味する。飽和複素環は、３個から１２個の環原子を含み、窒素、酸素、または硫黄、好ましくは窒素および酸素、から選択される、１つ、２つ、または３つ、または４つの環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を有する、一価の単環式もしくは二環式の、縮合もしくは橋掛けされた、飽和複素環基を包含する。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサソリジニル（ｉｓｏｘａｓｏｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、アザアダマンタニルが挙げられる。不飽和複素環は、５個から１２個の環原子を含み、窒素、酸素、または硫黄、好ましくは窒素および酸素、から選択される、１つ、２つ、または３つ、または４つの環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を有する、一価の単環式もしくは二環式の、縮合もしくは橋掛けされた、一不飽和もしくは二不飽和の複素環基を包含する。例としては、ピロリニル、ピラゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ベンゾジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルが挙げられる。芳香族複素環は、５個から１２個の環原子を含み、窒素、酸素、または硫黄、好ましくは窒素および酸素、から選択される、１つ、２つ、または３つ、または４つの環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を有する、一価の単環式もしくは二環式の芳香族複素環基を包含する。例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルが挙げられる。
【００２２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、そのようなものとしてまたは別の基の一部として本明細書において使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２３】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、そのようなものとしてまたは別の基の一部として本明細書において使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分岐鎖状または直鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例として、下記に限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、本明細書において使用される場合、上記において定義される「Ｃ１〜６アルキル」を介して親分子部分に結合した、上記において定義される少なくとも一個のハロゲンを意味する。いくつかのハロゲンが存在する場合、当該ハロゲンは、同一または異なり得、ならびに当該ハロゲンは、異なる炭素原子に結合し得、またはいくつかのハロゲンは、同一の炭素原子に結合し得る。ハロＣ１〜６アルキル基としては、下記に限定されるわけではないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−クロロエチルが挙げられる。
【００２５】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上記において定義されるＣ１〜６アルキルを意味し、例としては、下記に限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２６】
用語「ハロＣ１〜６アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、上記において定義される「Ｃ１〜６アルコキシ」基を介して親分子部分に結合した、上記において定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。複数のハロゲンが存在する場合、当該ハロゲンは、同一であってもまたは異なっていてもよく、ならびに当該ハロゲンは、異なる炭素原子に結合してもよく、または複数のハロゲンが、同一の炭素原子に結合してもよい。ハロＣ１〜６アルコキシ基としては、下記に限定されるわけではないが、トリフルオロメトキシル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロエトキシルが挙げられる。
【００２７】
用語「Ｃ１〜６アルケニル」は、本明細書において使用される場合、飽和の少なくとも１つの部位、すなわち、炭素−炭素結合、ｓｐ二重結合を有する、直鎖状または分岐鎖状の一価の、２個から６個の炭素原子の炭化水素基を意味し、この場合、当該アルケニル基は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。例としては、下記に限定されるわけではないが、エチルエニル、またはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２８】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、それ自体としてまたは別の基の一部として本明細書において使用される場合、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを意味する。
【００２９】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル」は、本明細書において使用される場合、上記において定義される「Ｃ１〜６アルキル」基を介して親分子部分に結合した、上記において定義されるＣ３〜８シクロアルキル基を意味し、例としては、下記に限定されるわけではないが、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルが挙げられる。
【００３０】
用語「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル」は、本明細書において使用される場合、上記において定義される「Ｃ１〜６アルキル」を介して親分子部分に結合した、上記において定義されるＣ１〜６アルコキシ基を意味し、例としては、下記に限定されるわけではないが、−Ｃ２Ｈ５−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３−Ｏ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ３Ｈ７−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ２Ｈ５−Ｏ−Ｃ３Ｈ７が挙げられる。
【００３１】
用語「Ｃ４〜６ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、１つから２つの環を形成する４〜６個の原子からなり、窒素、酸素、または硫黄から選択される１つ、２つ、または３つ、または４つのヘテロ原子が組み入れられた、場合に置換されていてもよい部分を意味する。ヘテロシクリル部分の例としては、下記に限定されるわけではないが、場合により置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニルが挙げられる。
【００３２】
用語「薬学的に許容される」は、医薬組成物の調製において有用な成分が、概して、安全で、無毒で、生物学的またはそれ以外において望ましくなくはないことを説明するものであり、ならびに、家畜への使用およびヒトへの製薬学的使用に対して許容可能であるものを包含する。
【００３３】
用語「水和」は、水と溶質との間の非共有結合を意味する。
【００３４】
用語「溶媒和」は、溶媒と溶質との間の非共有結合を意味する。溶媒としては、下記に限定されるわけではないが、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３５】
「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて説明される事象または状況が生じ得るが、必ずしも生じるわけではないこと、ならびに当該説明が、当該事象または状況が生じる例または生じない例を包含することを意味する。
【００３６】
「場合により置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、無置換であるかあるいは本明細書において説明される１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。ここで、「１つまたは複数」は、１から可能な最大数までの置換基を意味し、すなわち、１つの水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。所定の原子上の１つ、２つ、または３つの置換基が好ましい。
【００３７】
疾患状態の「治療すること」または「治療」は、
ａ）疾患状態を予防すること、すなわち、当該疾患状態に晒され得るかまたは当該疾患状態となりやすい傾向があり得るがまだ当該疾患状態の症状を経験していないかまたは示していない対象において、当該疾患状態の臨床的症状を発症させないこと、
ｂ）当該疾患状態を阻害すること、すなわち、当該疾患状態またはその臨床的症状の発症を阻むこと、または
ｃ）当該疾患状態を軽減すること、すなわち、当該疾患状態またはその臨床的症状の一時的または永久的寛解を生じさせること
を包含する。
【００３８】
用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を維持し、好適な無毒の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基によって形成することができる、従来の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、下記に限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および過塩素酸など、に由来する塩、ならびに様々な有機酸、例えば、下記に限定されるわけではないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモン酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸など、に由来する塩が挙げられる。塩基付加塩の実施例は、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなど、に由来する塩である。
【００３９】
用語「プロドラッグ」は、それ自体は治療効果を有さないが、インビボでの化学的または代謝的分解（生体内変換）の後に、治療効果を担う「生物学的に活性な代謝産物」となるような基を有する、本発明による式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。本発明の式（Ｉ）の化合物に関連するそのような分解性基、特にプロドラッグにとって好適な基は、当技術分野において既知であり、ならびに本発明の化合物にも適用され得る（Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  −  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，  ７：２５５−２７０）。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ａは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｂは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルケニル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１−３アルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクリルである］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ａは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｂは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクリルである］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
［式中
Ａは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｂは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、４〜９員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルケニル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１−３アルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクリルである］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
［Ａは、場合により、１つまたは複数のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキシル、フェニル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、またはインダゾリルであり；
Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、またはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎＢｕ、ｓｅｃＢｕ、アリル、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ｃＢｕ、−ＣＨ２−ｃＰｒ、−Ｃ２Ｈ５−Ｏ−ＣＨ３、またはテトラヒドロフリルである］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−２−エチル−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパ−２−エン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−フルオロピラジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
１，１−ジオキソ−２−（プロパン−２−イル）−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド；
の群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、上記において定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、上記において定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、上記において定義される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００４８】
一実施形態において、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する上記疾患は、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害など；認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態、および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症など、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害など、ならびに運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジアなど、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害など；物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害など；睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常；睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症など、別の精神病に関連する睡眠障害、；一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害など；代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害；糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群など；自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害；注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害；ならびに、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病；人格障害など；性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性���疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害など；呼吸器系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症など、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧など；炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群より選択される。
【００４９】
一実施形態において、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患は、認識機能障害、統合失調症、および自閉症からなる群より選択される。
【００５０】
本発明はさらに、前に示した１つまたは複数の状態を治療するために、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が別の治療薬と共に投与される併用療法に関する。そのような治療薬は、以下：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体などの抗アミロイド抗体、β−またはγ−セクレターゼ阻害剤または調節薬、タウリン酸化阻害剤、ＡｐｏＥ４立体配置調節剤、ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤、ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト、ＣＯＸ−２阻害剤、ＬＲＲＫ２阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、グリシン輸送阻害剤、グリシン部位アンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、アンドロゲン受容体調節薬、Αβオリゴマー形成の遮断薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、抗炎症性化合物、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ＣＢ−２アゴニスト、ＶＲ−１アンタゴニスト、ブラジキニンＢｌ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト、ＮＯＳ阻害剤、抗生物質、成長ホルモン分泌促進因子、カリウムチャンネル開口薬、ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡ調節薬、ＧＳＫ３阻止剤、ニューロン性ニコチンアンタゴニスト、ＭＡＲＫリガンド、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、α−アドレナリン作用性アゴニスト、ＡＤＡＭ−１０リガンド、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗精神病薬；シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、穏和精神安定薬、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動性薬、オレキシンアンタゴニストおよびアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、Ｔタイプカルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンベンゾジアゼピン、バルビツレート、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２アンタゴニスト、５−ＨＴ４アゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＫＣＮＱアンタゴニスト、ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト、ＧＡＢＡシグナル伝達増強剤、ＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、抗精神病薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ドーパミン輸送阻害剤、ノルアドレナリン輸送阻害剤、Ｄ２アゴニストおよび部分的アゴニスト、抗コリン薬、ＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作用性アゴニスト、神経遮断薬、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドン、レボドパ、カルシウムチャンネル遮断薬、ＭＭＰ阻害剤、血栓溶解剤、オピオイド鎮痛薬、プラミペキソール、ロピニロール、好中球抑制因子、ＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩ、三環式抗鬱剤、ノルエピネフリン調節薬、リチウム、バルプロエート、ガバペンチン、プレガバリン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、およびスマトリプタンから選択され得る。
【００５１】
一実施形態において、当該治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、およびレボドパの群から選択される。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、以下の反応経路による式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を提供する。
【００５３】
本明細書全体において、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）などによって指定される。
【化３】
2021529813.tif 000005
【００５４】
経路Ａ）
【化４】
2021529813.tif 000006
【００５５】
経路Ｂ）
【化５】
2021529813.tif 000007
【００５６】
式（ＩＩａ）のカルボン酸または式（ＩＩｂ）のカルボン酸誘導体［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］を、メチルリチウムと反応させることにより、あるいは、式（ＩＩｃ）の化合物［式中、Ａの意味は、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはハロＣ１〜６アルキルのうちの１つまたは複数で置換されていてもよい、芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルである］を、トリブチル（１−エトキシビニル）スズと反応させることにより、あるいは、式（ＩＩｄ）の化合物：［式中、Ａの意味は、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、またはハロゲンのうちの１つまたは複数で置換されていてもよい、芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和、もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルである］を、塩化アセチルと反応させることにより、式（ＩＩＩ）のケトン誘導体：
【化６】
2021529813.tif 000008
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］を得て、そして
式（ＩＩＩ）の化合物を、シュウ酸ジエチルと反応させることによって、式（ＩＶ）の２，４−ジオキソエステル誘導体：
【化７】
2021529813.tif 000009
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］を得て、それを、スルファミドと反応させ、得られた式（Ｖ）の１，１−ジオキソ−１，３−チアジアジンカルボン酸エステル誘導体：
【化８】
2021529813.tif 000010
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］を、下記の異なる方法：
経路Ａ）
式（Ｖ）の化合物をアルキル化することにより、式（ＶＩ）のＮ−アルキルチアジアジン誘導体：
【化９】
2021529813.tif 000011
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］を得て、それを加水分解することにより、式（ＶＩＩ）のカルボン酸誘導体：
【化１０】
2021529813.tif 000012
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］を得て、それを、適切なアミン（Ｂ−ＮＨ２）［式中、Ｂの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］とカップリングさせることにより、式（Ｉ）の所望のアミドを得る、経路；
または、
経路Ｂ）
式（Ｖ）のエステル誘導体を、加水分解することにより、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸誘導体：
【化１１】
2021529813.tif 000013
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］を得て、次いで、それを、一つの工程において、Ｎ，Ｏ−ジアルキル化し、その結果、対応する式（Ｘ）のエステル化合物：
【化１２】
2021529813.tif 000014
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］を得て、次いで、
・  それを、加水分解して、式（ＶＩＩ）の誘導体：
【化１３】
2021529813.tif 000015
［式中、ＡおよびＲ１の意味は、式（Ｉ）に関し既に説明されているとおりである］とし、次いで、適切なアミン（Ｂ−ＮＨ２）と反応させて、式（Ｉ）の標的のアミド誘導体を得るか、または
・  式（Ｘ）の化合物を、適切なアミン（Ｂ−ＮＨ２）との反応させることにより、式（Ｉ）のアミド誘導体に直接的に変換させる、経路；
により、式（Ｉ）の所望の最終生成物に変換することができる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）のケトン誘導体は、購入するか、または下記の方法において合成することができる：
ｉ．式（ＩＩａ）のカルボン酸誘導体とメチルリチウムとの反応を、好ましくは、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中において実施する。当該反応を、好ましくは、−１５℃において実施する。必要な反応時間は、２〜４時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、好ましくは、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチする。当該生成物を、好適な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテルによる抽出によって単離する。
ｉｉ．式（ＩＩｂ）のワインレブアミドとメチルリチウムとの反応を、好ましくは、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中において実施する。当該反応を、好ましくは、−７８℃において実施する。必要な反応時間は、２〜４時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、好ましくは、塩酸の添加によってクエンチする。当該生成物を、好適な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテルによる抽出によって単離する。
ｉｉｉ．好適な溶媒、例えば、トルエンまたはＮ−メチル−２−ピロリドン中における、好適なパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および塩基、好ましくはリン酸三カリウム、の存在下での、対応する式（ＩＩｃ）のハロゲニドとトリブチル（１−エトキシビニル）スズとの反応。当該反応を、好ましくは、８０〜９０℃において実施する。必要な反応時間は、６〜７時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を水で希釈し、適切な有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。当該有機相を、３０分間室温で激しく撹拌することよって、１Ｍ塩酸溶液で処理する。当該混合物のｐＨを、２５％のアンモニア水溶液の添加によって７〜８に調節し、好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィによって精製する。
ｉｖ．好適な溶媒、好ましくはジクロロメタン中における、好適な塩基、好ましくは、塩化アルミニウムの存在下での、対応する式（ＩＩｄ）の芳香族化合物と塩化アセチルとのフリーデル−クラフツ反応を、４０℃において実施する。必要な反応時間は、２時間である。当該反応混合物を、３ＭのＨＣｌ溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出する。収集した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまでエバポレートする。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の合成を、以下においてより詳細に説明する。
【００５９】
工程１
式（ＩＶ）のジオキソエステル誘導体への、式（ＩＩＩ）のアセチル誘導体とシュウ酸ジエチルとによるクライゼン縮合反応を、好ましくは、強塩基、好ましくはナトリウムエチラートの存在下で、好適な溶媒、例えば、エタノール中において実施する。当該反応を、好ましくは、室温において実施する。必要な反応時間は、６〜１５時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、希塩酸（ｐＨ＝１〜３）に注ぎ入れることによってクエンチし、生成物を、ろ過によって、または好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルによる抽出によって単離する。
【００６０】
工程２
式（Ｖ）の１，１−ジオキソ−１，３−チアジアジンカルボン酸エステル誘導体を提供する、式（ＩＶ）のジオキソエステルとスルファミドとによる環化を、溶媒として、エタノール中において塩化水素で飽和させた無水エタノールの存在下で実施する。当該反応を、好ましくは、６０〜８０℃において実施する。必要な反応時間は、２〜１５時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。生成物を、ろ過または抽出によって単離する。
【００６１】
式（Ｖ）の１，１−ジオキソ−１，３−チアジアジンカルボン酸エステル誘導体は、下記の異なる方法において、式（Ｉ）の所望の最終生成物へと変換することができる。
【００６２】
経路Ａ）
式（Ｖ）の１，１−ジオキソ−１，３−チアジアジンカルボン酸エステル誘導体のＮ−アルキル化は、以下の異なる方法で実施される。
【００６３】
工程３
式（Ｖ）のチアジアジン誘導体を、好適な溶媒、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、好適なアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、６５〜８０℃において、好適なアルキルハロゲニドと反応させる。必要な反応時間は、２〜２４時間である。当該反応混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化する。生成物を、好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離し、生成物の異性体をカラムクロマトグラフィによって分離する。当該生成物の構造を、ＮＭＲ分光法および質量分析法によって特定する。
【００６４】
式（Ｖ）のチアジアジン誘導体を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下において、好適な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、２５〜６７℃において第二級アルコールと反応させる。必要な反応時間は、２０〜７２時間である。溶媒を真空下においてエバポレートし、生成物をカラムクロマトグラフィによって単離する。
【００６５】
工程４
式（ＶＩ）のＮ−アルキル化エステルの加水分解を、塩基、例えば、１〜５ＭのＮａＯＨまたはＬｉＯＨ溶液を用いて、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはエタノール中において、室温で実施する。必要な反応時間は、１〜３時間である。当該反応混合物を、塩酸で中和する。有機溶媒を真空下においてエバポレートし、水性残留物をｐＨ＝１〜２へと酸性化し、生成物を、ろ過、または好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離する。
【００６６】
工程５
式（ＶＩＩ）のカルボン酸を、好適なカップリング剤、例えば、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）またはＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などを使用して、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好適な溶媒、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、対応するアミンとカップリングさせる。当該反応を、好ましくは、室温において実施する。必要な反応時間は、６〜４８時間である。当該反応混合物を、溶媒のエバポレーションによって、または塩酸に注ぎ入れることによって後処理し、好適な溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽出する。生成物を、カラムクロマトグラフィによって単離する。当該生成物の構造を、ＮＭＲおよび質量分析法によって特定する。
【００６７】
式（ＶＩＩ）のカルボン酸のアミド化は、好適なカルボン酸塩化物によって、下記のように実施することができる。
【００６８】
式（ＶＩＩ）のカルボン酸を、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して、好適な有機溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中において、塩化オキサリルで処理する。揮発成分のエバポレートション後、塩化アシルを、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはリン酸三カリウムの存在下で、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはテトラヒドロフラン中において、対応するアミンと反応させる。当該反応を、２５〜８０℃において実施する。必要な反応時間は、３〜１６時間である。当該反応混合物を、溶媒のエバポレーションによって、または塩酸に注ぎ入れることによって後処理し、好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。生成物を、カラムクロマトグラフィによって単離する。当該生成物の構造を、ＮＭＲおよび質量分析法によって特定する。
【００６９】
工程６
式（ＶＩ）のＮ−アルキル化エステルと、対応するアミンとの反応を、強塩基、好ましくは、トリエチルアルミニウムの存在下において、好適な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタンまたはトルエン中で、５０〜１１０℃において実施する。必要な反応時間は、６〜４８時間である。当該反応混合物を、塩酸と共に、２５〜４０℃で激しく撹拌する。生成物を、好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルまたはジクロロメタンによる抽出と、その後のカラムクロマトグラフィとによって単離する。当該生成物の構造を、ＮＭＲおよび質量分析法によって特定する。
【００７０】
経路Ｂ）
工程７
式（Ｖ）の１，１−ジオキソ−１，３−チアジアジンカルボン酸エステル誘導体の加水分解を、塩基、例えば、５ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、好ましくはエタノール中において、室温で実施する。必要な反応時間は、１〜３時間である。生成物を、以下の２つの異なる方法で単離する：
ｉ）反応混合物を、塩酸で中和し、真空下において乾固するまでエバポレートし、この方法で得られた塩化ナトリウムを含有する生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
ｉｉ）反応混合物を、塩酸で中和する。真空下において有機溶媒をエバポレートし、水性残留物をｐＨ＝１〜２へと酸性化し、生成物をろ過によって単離する。
【００７１】
工程８
式（ＶＩＩＩ）の１，１−ジオキソ−１，３−チアジアジンカルボン酸誘導体と、好適な第一級アルキルハロゲニドまたは擬ハロゲニド、例えば、臭化プロピル、臭化ブチル、または２−ブロモエチルメチルエーテルなどとのＮ，Ｏ−ジアルキル化を、好適な溶媒、好ましくは、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、好適なアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または水素化ナトリウムの存在下において、６５〜８０℃で実施する。必要な反応時間は、２〜２４時間である。当該反応混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化する。生成物を、好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離し、生成物の異性体をカラムクロマトグラフィによって分離する。当該生成物の構造を、ＮＭＲ分光法および質量分析法によって特定する。
【００７２】
工程９
式（Ｘ）のＮ−アルキル化エステルの加水分解を、塩基、例えば、１〜２ＭのＮａＯＨまたはＬｉＯＨ溶液を用いて、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、または好ましくはエタノール中において、室温で実施する。必要な反応時間は、１〜３時間である。当該反応混合物を、塩酸で中和する。有機溶媒を真空下においてエバポレートし、水性残留物をｐＨ＝１〜２へと酸性化し、生成物を、ろ過、または好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離する。
【００７３】
式（Ｉ）のアミドを得るために、式（ＶＩＩ）のＮ−アルキル化カルボン酸のアミド化を、上記の工程５において説明されるように実施する。
【００７４】
式（Ｘ）のＮ−アルキル化エステルと、対応するアミンとの反応を、上記の工程６において説明されるように実施する。
【００７５】
本開示は、その範囲内に、当該化合物における可能性のある全ての同位体標識された形態を含む。
【００７６】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、関節間、鞘内、腹腔内、直接的心室内、脳室内、髄内注射、槽内注入もしくは注入、皮下注射もしくはインプラント）、経眼、経鼻、経膣、経直腸、舌下、および局所投与経路によって投与することができ、ならびに各投与経路にとって好適な薬学的に許容される賦形剤を含む、好適な投薬単位の製剤において、単独でまたは一緒に、製剤化され得る。
【００７７】
あるいは、全身的方式ではなく、局所的方式において、例えば、多くの場合、放出制御製剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）において、腎臓または心臓領域への直接的な当該化合物の注射によって、当該化合物を投与してもよい。その上、当該薬物を、標的の薬物送達システム、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソーム、において投与してもよい。当該リポソームは、標的の器官によって選択的に取り込まれる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、通常、単一投薬単位において０．０１〜５００ｍｇの当該有効成分を含有する。しかしながら、いくつかの組成物中の有効成分の量は、上記において定義された上限または下限を超えることも可能である。
【００７９】
この化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回又は２回／日の投与計画にて投与してもよい。
【００８０】
この投薬レベルおよび投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は、変更してもよく、ならびに、使われた特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の様式および時間、排せつ速度、複合製剤、特定の状態の重篤度、および療法を受けているホストなどの様々な因子に依存するであろうことは理解されるであろう。
【００８１】
本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物を含有する医薬の医薬品製造を提供する。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、様々な製薬投与剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、固体経口剤形、例えば、錠剤（例えば、バッカル錠、舌下錠、発泡錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、凍結乾燥錠）、カプセル剤、トローチ剤、サブロー錠剤、丸薬、口内分散性フィルム、粒剤、粉末剤など；液体経口剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、経口滴剤など；注射剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射など；他の投与剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、点眼剤、半固体眼用製剤、点鼻液または鼻腔噴霧液、経皮投与剤形、坐剤、直腸用カプセル剤、直腸用溶液剤、乳剤、および懸濁剤など、として製剤化され得る。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、懸濁化、包括固定、凍結乾燥、押出加工、ラミネーション、流延成形、粒状化、粉砕、カプセル化、糖衣形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、または錠剤化プロセスによる、任意の従来法において製造することができる。
【００８４】
したがって、本発明による使用のための医薬組成物は、１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤を使用して、任意の従来方式において製剤化することができる。任意の周知の技術および賦形剤は、好適なように、および当技術分野において理解されるように、使用され得る。
【００８５】
投与剤形の調製のための好適な賦形剤は、以下のカテゴリ、例えば、下記に限定されるわけではないが、錠剤およびカプセル剤フィラー、錠剤およびカプセル剤バインダー、放出調節剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、被覆剤、界面活性物質、酸化防止剤、緩衝薬、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、マイクロカプセル化剤、軟膏基剤、透過増強剤、可溶化剤、溶媒、坐剤基剤、および懸濁化剤から選択され得る。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、溶解度、溶解、透過、吸収、および／または有効成分のバイオアベイラビリティを向上させることができる特定の賦形剤、例えば、下記に限定されるわけではないが、親水性ポリマー、ホットメルト押出成形用賦形剤、界面活性物質、緩衝薬、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、超崩壊剤、マイクロカプセル化剤、透過増強剤、可溶化剤、助溶媒、および懸濁化剤などの使用に関する。
【００８７】
製造の上記において説明した成分および様々な経路は、単に代表的なものである。他の材料ならびに当技術分野において周知の加工技術および同様のものも使用することができる。
【実施例】
【００８８】
本発明は、さらに、以下の実施例において定義される。当該実施例が単に例示として与えられることは、理解されるべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、本発明の本質的特性を確認することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合させるために、様々な変更および修正を為すことができる。結果として、本発明は、本明細書の下記において詳細に説明される例示的実施例によって限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【００８９】
概して、式（Ｉ）の化合物は、当業者の一般知識に従って、および／または、実施例および／または下記の中間体のセクションにおいて詳細に説明される方法を用いて、調製することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発材料は、市販されているか、および／または当業者によって容易に調製される。
【００９０】
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
以下の実施例において、「室温」は、２０℃から２５℃の範囲の温度を意味する。
【００９２】
特定の実施例において使用される略語は、以下の意味を有する。
ＡｌＥｔ３  トリエチルアルミニウム
ｃｏｎｃ．  濃縮された
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  （１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＨＡＴＵ  （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）  
ＨＥＰＥＳ  （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＬＣ−ＭＳ  質量分析に連結された液体クロマトグラフィ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【００９３】
工程１
中間体１
【化１４】
2021529813.tif 000016
エチル４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート
不活性雰囲気下において、シュウ酸ジエチル（２０ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を、ナトリウム（３．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）とエタノール（３００ｍＬ）とから新たに調製したナトリウムエチラート溶液に加えた。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中における１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（９．２０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を滴加し、当該混合物を室温で２時間撹拌した。
【００９４】
当該反応混合物を、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、氷で冷却しながら６ＭのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨ＝１〜２へと酸性化した。黄色沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、室温で真空下において乾燥させた。収量：１３．５ｇ（９４％）の黄色固体、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８１．２。
【００９５】
第１表の中間体を、中間体１に対して説明した手順に従って合成した。全ての必要な出発材料は、様々な販売業者から購入した。
【００９６】
【表１】
2021529813.tif 000017
【００９７】
中間体１２
【化１５】
2021529813.tif 000018
エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート
表題の化合物を、中間体１に対して説明した方法に従って、１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノンから調製した。
【００９８】
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノンを、下記の方法により合成した。
【化１６】
2021529813.tif 000019
【００９９】
不活性雰囲気下において、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中における２−メチルアニソール（７．９２ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（９．４５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物（５．１ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）に、塩化アセチルを滴加し、当該混合物を還流下において２時間加熱した。
【０１００】
当該反応混合物を、３ＭのＨＣｌ溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。収集した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。収量：１０．３３ｇ（９７％）の薄黄色オイル。
【０１０１】
中間体１３
【化１７】
2021529813.tif 000020
エチル４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート
表題の化合物を、中間体１に対して説明した方法に従って、１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンから調製した。
【０１０２】
１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンを、下記の方法により合成した。
【化１８】
2021529813.tif 000021
【０１０３】
不活性雰囲気下において、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における３−メトキシ−４−メチルベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜２℃において氷で冷却しながら、メチルマグネシウムクロリド溶液（５ｍＬ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）を滴加し、当該混合物を４０℃で１２時間撹拌した。
【０１０４】
当該反応混合物を、６ＭのＨＣｌ溶液（３．４ｍＬ）の滴加によってクエンチし、４０℃でさらに１時間撹拌した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、粗残留物を、溶離液としてジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物を使用した勾配溶離によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。収量：３５６ｍｇ（１６％）。
【０１０５】
中間体１４
【化１９】
2021529813.tif 000022
エチル４−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソブタノエート
表題の化合物を、中間体１に対して説明した方法に従って、１−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）エタノンから調製した。
【０１０６】
１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを、下記の方法により合成した。
【化２０】
2021529813.tif 000023
【０１０７】
不活性雰囲気下において、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中における３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．１１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜２℃において氷で冷却しながら、メチルマグネシウムクロリド溶液（７．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）を滴加し、当該混合物を室温でさらに２時間撹拌した。
【０１０８】
当該反応混合物を、６ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）の滴加によってクエンチし、室温でさらに１時間撹拌した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、粗残留物を、溶離液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの１：９混合物を使用した、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。収量（収率）：６００ｍｇ（１３％）の黄色固体。
【０１０９】
中間体１５
【化２１】
2021529813.tif 000024
エチル４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
表題の化合物を、中間体１に対して説明した方法に従って、１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノンから調製した。
【０１１０】
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノンを、下記の方法により合成した。
【化２２】
2021529813.tif 000025
【０１１１】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５５ｍＬ）中における５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスで１５分間パージ処理した。リン酸三カリウム（５．８５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、アルゴン雰囲気下において、８０〜９０℃で６時間撹拌した。当該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、室温で３０分間激しく撹拌することによって、１Ｍの塩酸で処理した。当該混合物のｐＨを、２５ｗ／ｗ％のアンモニア水溶液の添加によって７〜８に調節し、酢酸エチルで抽出した。当該有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残留物を、溶離液として酢酸エチルおよびシクロヘキサン（３：１）の混合物を使用した、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製した。収量：１．６４ｇ（６８％）。
【０１１２】
中間体１６
【化２３】
2021529813.tif 000026
エチル４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
表題の化合物を、中間体１に対して説明した方法に従って、１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノンから調製した。
【０１１３】
１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノンを、中間体１５に対して説明した方法に従って、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾールから調製した。
【０１１４】
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾールを、下記の方法により合成した。
【化２４】
2021529813.tif 000027
【０１１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中における水素化ナトリウム（０．９８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に、不活性雰囲気下において、室温で、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（４．３０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を、さらに、１５分間撹拌した。ヨードメタン（１．７ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、さらに、室温で３時間撹拌した。水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。当該有機相を、２ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。当該位置異性体の生成物を、溶離液として酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）の混合物を使用した、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製した。収量：所望の生成物５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾールに対して３．１６ｇ（６９％）、および５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾールにおいて１．２６ｇ（２７％）。
【０１１６】
中間体１７
【化２５】
2021529813.tif 000028
エチル２，４−ジオキソ−４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ブタノエート
表題の化合物を、中間体１に対して説明した方法に従って、１−［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エタノンから調製した。
【０１１７】
１−［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エタノンを、下記の方法により合成した。
【化２６】
2021529813.tif 000029
【０１１８】
アルゴン雰囲気下において、乾燥ジエチルエーテル（７５ｍＬ）中におけるｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（３．１４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中におけるメチルリチウム溶液（１．６Ｍ、２５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、−２０℃から１５℃において、４５〜６０分間かけて滴加し、当該混合物を、さらに、−１５℃で１時間撹拌した。当該反応混合物を、０℃において、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）（ｐＨ約８）および水（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。収集した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した（室温において、３５０〜４００ｍｂａｒで）。収量：３．０７５ｇ（９９％）の無色のオイル。
【０１１９】
中間体１８
【化２７】
2021529813.tif 000030
エチル４−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
表題の化合物を、中間体１に対して説明した方法に従って、１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）エタノンから調製した。  
【０１２０】
１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）エタノンを、下記の方法により合成した。
【化２８】
2021529813.tif 000031
【０１２１】
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中におけるシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（１．３４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとによる溶液に、アルゴン雰囲気下で、２５℃において、ジクロロメタン（５ｍＬ）中における塩化オキサリル（２．０３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応混合物を３０分間撹拌し、揮発成分を真空下において除去した。得られたシクロペンタ−３−エン−１−カルボニルクロリドをジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、当該溶液を、２５℃において、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中におけるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．１１７ｇ、１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．４１ｍｍｏｌ）とによる混合物に滴加した。当該反応混合物を真空下において濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に再懸濁させた。当該懸濁液をろ過し、ろ液を真空下において濃縮した。当該残留物を、シリカゲルにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル（７：３）の混合物によって溶離させることによりクロマトグラフィ分離して、１．０４３ｇ（７８％）のワインレブアミドを得た。
【０１２２】
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中におけるワインレブアミド（１．０４３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−６５℃から−７８℃において、ジエチルエーテル中におけるメチルリチウム溶液（１．６Ｍ、４．５４ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、当該混合物を、さらに、−７８℃で２時間撹拌した。当該反応混合物を０℃まで温め、氷で冷却しながら、１ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。当該反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下（室温において３５０〜４００Ｍｂａｒ）において濃縮した。オイル状の表題の化合物を得た（０．６６３ｇ、９９％）。
【０１２３】
工程２
中間体１９
【化２９】
2021529813.tif 000032
エチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート
エタノール（２８０ｍＬ）中における中間体１（エチル４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート、１３．５ｇ、４８，２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、スルファミド（９．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）と塩化水素で飽和させたエタノール（３０％、３５ｍＬ）とを加え、当該混合物と６０℃（内部）で一晩撹拌した。得られた懸濁液を氷水浴において冷却し、黄色沈殿物をろ過により収集し、冷エタノールで洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させた。収量：１５，７９ｇ（９６％）の黄色固体、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．１。
【０１２４】
下記の第２表の中間体を、中間体１９に対して説明した手順に従って、対応する中間体（１〜１８）から合成した。
【０１２５】
【表２】
2021529813.tif 000033
【０１２６】
工程３
中間体３７
【化３０】
2021529813.tif 000034
エチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート
アセトン（４３０ｍＬ）中における、中間体１９（８．２６ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１７ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）の混合物を、５６℃で４．５時間撹拌した。
【０１２７】
減圧下において溶媒を除去し、残留物に５％のＨＣｌ溶液（１２０ｍＬ）を加え、当該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を、水、５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液、そして再び水で洗浄した。収集した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮し、当該残留物を、溶離液としてシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合物の段階的勾配（４０：１から１０：１）を使用した、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製することにより、黄色結晶として５．６０ｇ（６５％）の生成物を得た。
【０１２８】
下記の第３表の中間体を、中間体３７に対して説明した手順に従って、対応する中間体（工程２におけるそれらを参照されたい）から合成した。
【０１２９】
【表３】
2021529813.tif 000035
【０１３０】
中間体５８
【化３１】
2021529813.tif 000036
エチル２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）とによる混合物中における、中間体１９（エチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート、３．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびＲ−（−）−ブタン−２−オール（０．９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、不活性雰囲気下において、氷で冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、還流下において７時間加熱し、乾固するまでエバポレートし、残留物を、二段階においてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。最初に、溶離液としてジクロロメタンを使用し、第二段階では、酢酸エチルとジクロロメタンとによる混合物の緩やかな勾配を適用した。収量：４６０ｍｇ（１２％）の黄色のオイル。
【０１３１】
この段階では光学純度を特定せず、当該生成物を、エナンチオマーの分離を行わずに、次の段階に使用した。
【０１３２】
下記の第４表の中間体を、中間体５８に対して説明した手順に従って、中間体１９から、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において合成した。
【０１３３】
【表４】
2021529813.tif 000037
【０１３４】
工程４
中間体６２
【化３２】
2021529813.tif 000038
５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸
エタノール（３５ｍＬ）中における中間体４０（エチル５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート、５２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加え、当該混合物を、室温で１時間撹拌した。氷で冷却しながら、１％のＨＣｌ溶液の添加によって当該混合物のｐＨを４〜５に調節した。減圧下においてエタノールを除去し、水を加え、当該混合物を、さらに、１０％のＨＣｌの添加によってｐＨ＝１〜２に酸性化した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾固するまでエバポレートすることより、定量的収率において生成物を得た。
【０１３５】
下記の第５表の中間体を、中間体６２に対して説明した手順に従って、対応するエステル中間体の加水分解によって合成した。
【０１３６】
【表５】
2021529813.tif 000039
【０１３７】
【表６】
2021529813.tif 000040
【０１３８】
工程５
実施例１
【化３３】
2021529813.tif 000041
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド
不活性雰囲気下において、Ｎ，Ｎ−ジメ、チルホルムアミド（２０ｍＬ）中における中間体６５（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸、７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら、ｍ−トルイジン（０．４６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で２日間撹拌した。１０％のＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、収集した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残留物を、溶離液として０〜２．５％Ｖ／Ｖの酢酸エチル−ジクロロメタン混合物による勾配溶離を適用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィと、その後のジクロロメタンとジエチルエーテルとによる混合物からの結晶化によって精製した。収量：４６０ｍｇ（５２％）、黄色結晶、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１６．１。
【０１３９】
以下の第６表の実施例を、実施例１に対して説明した手順（ＨＡＴＵカップリングを介する）に従って合成した。
【０１４０】
【表７】
2021529813.tif 000042
【表８】
2021529813.tif 000043
【表９】
2021529813.tif 000044
【表１０】
2021529813.tif 000045
【表１１】
2021529813.tif 000046
【表１２】
2021529813.tif 000047
【表１３】
2021529813.tif 000048
【０１４１】
実施例５３
【化３４】
2021529813.tif 000049
２−エチル−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド
不活性雰囲気下において、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における中間体７５（２−エチル−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸；５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）とによる溶液に、室温において、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で１５分間撹拌した後、当該反応混合物を乾固するまでエバポレートし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、それを、再び乾固するまでエバポレートした。当該残留物（塩化カルボニル）を、不活性雰囲気下において、テトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却し、リン酸三カリウム（３７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２２９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で３時間撹拌した。
【０１４２】
当該無機塩をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物を、  溶離液としてシクロヘキサンと酢酸エチルとジイソプロピルエーテル（４０：１０：１）による三成分混合物を用いた、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製した。収量：４４０ｍｇ（６３％）、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．１。
【０１４３】
下記の第７表の実施例を、実施例５３に対して説明した手順（酸塩化物カップリングを介する）に従って合成した。
【０１４４】
【表１４】
2021529813.tif 000050
【表１５】
2021529813.tif 000051
【表１６】
2021529813.tif 000052
【表１７】
2021529813.tif 000053
【０１４５】
実施例８５
【化３５】
2021529813.tif 000054
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド
不活性雰囲気下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中における中間体６５（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸；２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、２４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とによる混合物に、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で４日間撹拌した。別の一部としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中における１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物をさらに２日間撹拌した。１０％のＨＣｌ溶液を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残留物を、溶離液として酢酸エチルおよびシクロヘキサン（３：１）の混合物を用いた、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製した。収量：５ｍｇ（２％）の黄色結晶、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３４．１。
【０１４６】
実施例８６
【化３６】
2021529813.tif 000055
Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド（購入したライブラリ化合物、Ｃｈｅｍｄｉｖ（カタログ番号：Ｅ１３５−０８３１））
【０１４７】
工程６
実施例８７
【化３７】
2021529813.tif 000056
２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中における２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において、わずかに冷却しながら、２０〜２５℃において、トルエン中におけるトリエチルアルミニウム（１．９Ｍ、１．２５ｍＬ）の溶液を滴加し、当該溶液を、室温でさらに１時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中における中間体４６（エチル２−エチル−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート、２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を６５℃で一晩加熱した。
【０１４８】
室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を滴加し、当該混合物を３５〜４０℃で１時間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下において濃縮し、残留物を、ジイソプロピルエーテルおよびジクロロメタンの混合物の勾配を用いた、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。収量：２．６ｍｇ（７９％）、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２３．１。
【０１４９】
実施例８８は、実施例８２に対して説明した手順に従って、中間体５０から合成した。
【０１５０】
実施例８８
【化３８】
2021529813.tif 000057
２−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，１−ジオキソ−５−［（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル］−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキサミド、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．１。
【０１５１】
工程７
中間体８７
【化３９】
2021529813.tif 000058
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸
エタノール（４００ｍＬ）中における中間体１９（エチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート、８．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５ＭのＮａＯＨ水溶液（１９ｍＬ）を加え、当該混合物を室温で２．５時間撹拌した。当該混合物のｐＨを、氷で冷却しながら、３ＭのＨＣｌ溶液の添加によって、５〜６に調節した。溶媒を真空下において除去し、質量が変化しなくなるまで、乾燥オーブンにおいて４０℃で乾燥させた。得られた生成物（かなりの量のＮａＣｌを含有する）を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した（ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１３．１）。
【０１５２】
第８表の中間体を、中間体８７に対して説明した手順に従って合成した。
【０１５３】
【表１８】
2021529813.tif 000059
【０１５４】
工程８
中間体９４
【化４０】
2021529813.tif 000060
プロピル５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−プロピル−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中における中間体８７（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１λ６，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸；１１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、不活性雰囲気下において、水素化ナトリウム（１．８８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。１−ブロモプロパン（２１．３ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を８０℃で一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）および１０％のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、それを酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を、水、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾固するまでエバポレートした。残留物を、溶離液としてジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテル（６０：１）の混合物を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製した。収量：３．１４ｇ（６７％）の黄色結晶。
【０１５５】
下記の第９表の中間体を、中間体９４に対して説明した手順に従って合成した。
【０１５６】
【表１９】
2021529813.tif 000061
【表２０】
2021529813.tif 000062
【０１５７】
工程９
下記の第１０表の中間体を、１．２〜１．５ｍｏｌ当量の１〜２ＭのＮａＯＨまたはＬｉＯＨ溶液を使用したことを除いて、中間体６２に対して説明した手順に従って合成した。
【０１５８】
【表２１】
2021529813.tif 000063
【０１５９】
工程５
下記の第１１表の実施例を、実施例８７に対して説明した手順（ＡｌＥｔ３の存在下でのエステルアミド化を介する）に従って合成した。
【０１６０】
【表２２】
2021529813.tif 000064
【表２３】
2021529813.tif 000065
【表２４】
2021529813.tif 000066
【０１６１】
下記の第１２表の実施例を、実施例１に対して説明した手順に従って合成した（ＨＡＴＵ試薬によるアミドカップリング）。
【０１６２】
【表２５】
2021529813.tif 000067
【表２６】
2021529813.tif 000068
【０１６３】
下記の第１３表の実施例を、実施例５３に対して説明した手順に従って合成した（酸塩化物誘導体を介したアミド形成）。
【０１６４】
【表２７】
2021529813.tif 000069
【表２８】
2021529813.tif 000070
【０１６５】
医薬組成物の調製
以下の製剤実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を示している。しかしながら、本発明は、下記の医薬組成物に限定されるものではない。
【０１６６】
Ａ）固体経口剤形
Ｉ．錠剤
有効成分          ０．０１〜９０％
フィラー          １〜９９．９％
バインダー        ０〜２０％
崩壊剤            ０〜２０％
潤滑剤            ０〜１０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
ＩＩ．口内分散性フィルム
有効成分          ０．０１〜９０％
フィルム形成剤    １〜９９．９％
可塑剤            ０〜４０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
【０１６７】
Ｂ）液体経口財形
ＩＩＩ．経口懸濁剤
有効成分      ０．０１〜５０％
液体ビヒクル  １０〜９９．９％
湿潤剤        ０〜５０％
増粘剤        ０〜５０％
緩衝薬        適量
浸透圧剤      ０〜５０％
防腐剤        適量
ＩＶ．シロップ剤
有効成分  ０．０１〜５０％
溶媒      １０〜９９．９％
糖成分    １〜２０％
風味剤    ０〜１０％
【０１６８】
Ｃ）注射剤形
Ｖ．静脈内注射
有効成分  ０．０１〜５０％
溶媒      １０〜９９．９％
助溶媒    ０〜９９．９％
浸透圧剤  ０〜５０％
緩衝薬    適量
【０１６９】
Ｄ）他の投与剤形
ＶＩ．坐剤
有効成分    ０．０１〜５０％
坐剤基剤    １〜９９．９％
表面活性剤  ０〜２０％
潤滑剤      ０〜２０％
防腐剤      適量
ＶＩＩ．点鼻液または鼻腔噴霧液
有効成分  ０．０１〜５０％
水        ０〜９９．９％
溶媒      ０〜９９．９％
助溶媒    ０〜９９．９％
浸透圧剤  ０〜２０％
増粘剤    ０〜２０％
緩衝薬    適量
防腐剤    適量
【０１７０】
生物活性
ヒトα７ニコチンアセチルコリン受容体［Ｃａ２＋］ｉアッセイ
細胞：ヒトα７ｎＡｃｈＲおよびヒトＲＩＣ−３（α７細胞、ヒトにおいて発生）を発現するＦｌｐ−Ｉｎ  ２９３細胞
材料：ＰＤＬ（Ｆａｌｃｏｎ）でコーティングした９６ウェルプレート、培養培地、アッセイ緩衝液、ＤＭＳＯ、ＦＬＩＰＲカルシウム５キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、プロベネシド、アゴニスト、およびＰＡＭ試験化合物
【０１７１】
【表２９】
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【０１７２】
方法の簡単な説明（Ｃａ２＋蛍光分析）
α７細胞安定発現ヒトα７ｎＡｃｈＲを、上記において詳細に説明した培地において培養し、１週間で２回分割した。細胞質Ｃａ２＋イオン濃度（［Ｃａ２＋］）の蛍光分析測定のため、細胞を、６００００細胞／ウェルの密度において９６ウェルμプレートに播種し、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下で、３７℃の組織培養インキュベータにおいて一晩維持した。プレート培養培地は、培養培地と同一であった。５０μｌの増殖培地をセルウォッシャー（ＢｉｏＴｅｋ  Ｅｌｘ４０５ＵＣＶＷＳ）によって吸引した。次いで、アッセイ緩衝液において２倍に希釈した５０μｌ／ウェルのカルシウム５キットを、８チャンネルピペットを使用して手作業において加えた。インキュベーション期間（２０分間、３７℃）の後、ビヒクル（ＤＭＳＯ、４％を加えた）を含有する５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液またはレファレンスのα７ＰＡＭ（４倍の最終濃度）を手作業で加え、当該細胞を３７℃でさらに１０分間インキュベートした。ベースラインおよびアゴニスト誘発［Ｃａ２＋］ｉ変化を、統合された８チャンネル流体添加機能を有するプレートリーダー蛍光計であるＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベル、ＣＡ）でモニターした。３７℃において蛍光測定を行った。染料を４８５ｎｍにおいて励起し、発光を、１．４秒間隔で５２５ｎｍにおいてサンプリングした。ベースラインを２０秒間記録した後、アゴニスト刺激を行った。５０μｌの４倍に濃縮したアゴニスト溶液を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩのピペッターを使用して当該細胞に加え、蛍光をさらに４０秒間モニターした。最終ＤＭＳＯ濃度は、全ての処理に対して１％であった。これを達成するために、一連のＤＭＳＯストック溶液を、全ての試験化合物から調製した。これらのストックを、０℃未満において貯蔵し、測定の直前に、所望の最終濃度を得るために、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。それぞれ、飽和濃度のＰＡＭ（主に、ＰＮＵ−１２０５９６、５μＭ）およびアゴニスト（主に、ＰＮＵ−２８２９８７、１μＭ）の存在下において、アゴニストおよびＰＡＭ濃度−応答研究を実施した。結果は、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してΔＦ／Ｆ値として表現され、この場合、Ｆは、アゴニスト適用前の静止蛍光（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）であり、ΔＦは、所定の時間における蛍光の増分である（ΔＦ＝刺激後の最大蛍光強度値−刺激前の平均蛍光強度値）。全ての実験において、全ての処理を複数のウェルにおいて並行して測定し、平均ΔＦ／Ｆ値を分析に使用した。
【０１７３】
第１４表は、［Ｃａ２＋］ｉアッセイでのＰＡＭ  ＥＣ５０値を示している。
【０１７４】
【表３０】
2021529813.tif 000072
【表３１】
2021529813.tif 000073
【０１７５】
インビボ薬理（場所認知試験）
動物：雄ＮＭＲＩマウス（Ｔｏｘｉｃｏｏｐ、ハンガリー）
物質：スコポラミンを塩水に溶解させ、１ｍｇ／ｋｇの用量において腹腔内投与した。試験化合物を、習得トライアル（Ｔ１）の３０分前に投与し、習得トライアルの後にスコポラミンを０．１ｍｌ／１０ｇの量において投与した。
手順：透明なプレキシガラスによるＹ字迷路試験（各アームは、４０ｃｍの長さ、１１ｃｍの内側の幅、および３０ｃｍの高さを有する）においてタスクを実施した。複数の視覚的手がかりをアームの周りに配置し、実験の間、一定に維持した。当該試験は、間に３０分間のインターバルを挟んだ２回のトライアル（Ｔ１およびＴ２）で構成された。各トライアルの開始時に、マウスを迷路の出発アームに位置した。Ｔ１において、迷路における左右対称のアームの一方を閉じ（それは、Ｔ２において新規アームとなる）、動物に迷路を５分間探索させた（習得フェーズ）。Ｔ２において、２分間、マウスに３つ全てのアームに自由にアクセスさせた。Ｔ２の間に新規のアームおよび馴染んだアームにおいて探索に費やした時間を測定した。各群において、迷路における馴染んだアームで過ごした探索時間と新規のアームにおいて過ごした探索時間の間の差を、ＭＡＮＯＶＡによって評価し、続いて、Ｄｕｎｃａｎ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験を行った。
【０１７６】
第１５表は、マウスの場所認知アッセイにおけるスコポラミン誘発健忘の逆転を示している。
【０１７７】
【表３２】
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【０１７８】
迷路における新規のアームでの探索時間と馴染んだアームでの探索時間の間において、有意差（＋ｐ＜０．０５；＋＋ｐ＜０．０１；＋＋＋ｐ＜０．００１）が観察された。
【図１】
2021529813.tif 000089
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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