(57)【要約】  コンジュゲートを開示する。コンジュゲートは、標的組織への送達のための標的化ユニットと、標的組織内のガレクチン相互作用を阻害するためのガレクチン阻害剤と、を含み得、前記ガレクチン阻害剤は、前記標的化ユニットにコンジュゲートしている。【選択図】図５
2021529163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的組織への送達のための標的化ユニットと、
前記標的組織内のガレクチン相互作用を阻害するためのガレクチン阻害剤と、を含むコンジュゲートであって、
前記ガレクチン阻害剤は前記標的化ユニットにコンジュゲートしている、コンジュゲート。
【請求項２】
前記コンジュゲートは、式Ｉによって表され
［Ｄ−Ｌ］ｎ−Ｔ
式Ｉ
式中、Ｄは、前記ガレクチン阻害剤であり、Ｔは、前記標的化ユニットであり、Ｌは、ＤをＴに少なくとも部分的に共有結合的に連結するリンカーユニットであり、ｎは少なくとも１である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記ガレクチン阻害剤が、ガラクトース、３−置換ガラクトース、β−Ｄ−ガラクトシド、ガラクトシド、３−置換ガラクトシド、β−Ｄ−ガラクトシド、３−置換β−Ｄ−ガラクトシド、ラクトース、３’−置換ラクトース、ラクトシド、３’−置換ラクトシド、Ｎ−アセチルラクトサミン、３’−置換Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｎ−アセチルラクトサミニド、３’−置換Ｎ−アセチルラクトサミニド、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミン、３’−置換Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミニド、３’−置換Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミニド、タロシド（ｔａｌｏｓｉｄｅ）、３’−置換タロシド、β−Ｄ−タロシド、３’−置換β−Ｄ−タロシド、マンノシド、３’−置換マンノシド、β−Ｄ−マンノシド、３’−置換β−Ｄ−マンノシド、チオジガラクトース（ＴＤＧ）、３−置換チオジガラクトース、３，３’−二置換チオジガラクトース、３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３３ＤＦＴＧまたはＴＤ１３９）、６−アシル−３３ＤＦＴＧ、６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ、ジ−６−アシル−３３ＤＦＴＧ、ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ、６−置換３３ＤＦＴＧ、６，６’−二置換３３ＤＦＴＧ、（Ｅ）−メチル−２−フェニル−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ブト−２−エノエート、Ｇａｌβ１−４Ｆｕｃ、３’−置換Ｇａｌβ１−４Ｆｕｃ、ＧＭ−ＣＴ−０１、ＧＲ−ＭＤ−０２、ペクチン、還元ペクチン、修飾柑橘類ペクチン、ＧＣＳ−１００、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミニド、ラクツロース、ラクツロシド、３’−置換ラクツロース、３’−置換ラクツロシド、ラクツロシル−Ｌ−ロイシン、３’−置換ラクツロシル−Ｌ−ロイシン、ガレクチン結合ペプチド、ガレクチン結合ペプチド模倣体、アンギネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）（βｐｅｐ−２５）、６ＤＢＦ７、ＤＢ１６、ＤＢ２１、ＰＴＸ００８（０１１８／ＯＴＸ００８）、ＰＴＸ００９（１０９７ａ）、ガレクチン−ガレクチンリガンド相互作用を阻害するガレクチン結合分子、ガレクチン結合抗体、ガレクチン結合抗体フラグメント、ガレクチン結合ナノボディ、ガレクチン発現を阻害するＲＮＡｉ、可溶性ガレクチン、可溶性ガレクチンフラグメント、酸化ガレクチン、酸化ガレクチンフラグメント、およびこれらの任意の類似体、修飾体、組み合わせ、または多価の組み合わせの群から選択される、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記ガレクチン阻害剤が、除去可能なマスキング置換基でマスキングされ、前記ガレクチン阻害剤が前記除去可能なマスキング置換基の除去後にのみガレクチンに結合することができるようになっている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記ガレクチン阻害剤が、式ＩＩで表され、
【化１】
2021529163.tif 000085
式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＹ１、ＣＨ２、ＣＹ１ＨまたはＣ（Ｙ１）２であり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、ＮＹ１、ＣＨ２、ＣＹ１Ｈ、Ｃ（Ｙ１）２または結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、糖、Ｌ’で置換された糖、Ｚ、Ｍ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールまたはＬ’であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＺ、ＮＨＭ、またはＬ’であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＺ、ＮＨＭ、Ｌ’またはＹ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭまたはＬ’であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ２、糖、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールまたは結合であり、
Ｙ５は、非存在であるか、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、もしくはＬ’であるかのいずれかであり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｍは、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、イミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、チオカルボキシ、チオロカルボキシ（ｔｈｉｏｌｏｃａｒｂｏｘｙ）、チオノカルボキシ、イミド酸、ヒドロキサム酸、エステル、アシルオキシ、オキシカルボイルオキシ（ｏｘｙｃａｒｂｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、アミド、チオアミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、グアニジノ、テトラゾリル、イミノ、アミジン、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、スルフヒドリル、チオエーテル、ジスルフィド、スルフィン、スルホン、スルフィン酸、スルホン酸、スルフィネート、スルホネート、スルフィニルオキシ、スルホニルオキシ、スルフェート、スルファミル、スルホンアミド、スルファミノ、スルホンアミノ、ホスホ、ホスフィン酸、ホスホネート、リン酸、ホスフェート、亜リン酸、ホスファイト、ホスホルアミダイト、またはホスホルアミデート置換基、またはグリコシドもしくはペプチド置換基の群から、独立して選択される除去可能なマスキング置換基であり、
各Ｚは、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アシルまたは置換されたＣ１〜Ｃ１０アシルの群から選択され、
各Ｙ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、
但し、前記ガレクチン阻害剤Ｄは、１つ以下のＬ’を含有することを条件とし、
Ｙ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、アジドであるか、または式ＦＹ３−Ａ、ＦＹ３−Ｂ、ＦＹ３−Ｃ、ＦＹ３−Ｄ、ＦＹ３−Ｅ、もしくはＦＹ３−Ｆのうちのいずれか１つによって記載される構造であり、
【化２】
2021529163.tif 000086
式中、矢印は前記構造の残りの部分への結合を示し、
【化３】
2021529163.tif 000087
式中、矢印は前記構造の残りの部分への結合を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル基、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルコキシ基、ＯＨ、置換されたカルボニル基、任意選択的に置換されたアシルオキシ基、および任意選択的に置換されたアミノ基の群から選択され、隣接する位置にあるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つ、３つ、４つまたは５つは、連結して１つ以上の環を形成してもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの残りの部分は、独立して、上記の群から選択され、
【化４】
2021529163.tif 000088
式中、矢印は前記構造の残りの部分への結合を示し、
Ｙ３ａは、ＯまたはＮＨのいずれかであり、
Ｙ３ｂは、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、およびＣＨ２の群から選択されるか、または結合であり、
Ｙ３ｃは、以下の群、
ａ）少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、および１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、または
ｂ）少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、または
ｃ）ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、または
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、から選択され、
【化５】
2021529163.tif 000089
式中、矢印は前記構造の残りの部分への結合を示し、Ｙ３ｄは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、およびフェニルの群から選択されるか、または結合であり、Ｒ１ａは、Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−置換されたＤ−ガラクトース、Ｃ３−１，２，３−トリアゾール−１−イル置換されたＤ−ガラクトース、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、イミノ基および置換されたイミノ基の群から選択され、Ｙ３ｅは、アミノ基、置換されたアミノ基、アルキル基、置換されたアルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基、アルキルアミノ基、置換されたアルキルアミノ基、置換されたナフチル基、チエニル基、および置換されたチエニル基の群から選択され、前記置換基は、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボニル基からなる群から選択される１つ以上であり、
【化６】
2021529163.tif 000090
式中、矢印は前記構造の残りの部分への結合を示し、
Ｙ３ｆは、ＣＯＮＨまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール環のいずれかであり、
Ｙ３ｇは、少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、少なくとも４つの炭素のアルキニル基、カルバモイル基、アルキル基で置換されたカルバモイル基、アルケニル基で置換されたカルバモイル基、アルキニル基で置換されたカルバモイル基、アリール基で置換されたカルバモイル基、置換されたアルキル基で置換されたカルバモイル基、置換されたアリール基で置換されたカルバモイル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、チエニル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたチエニルチエニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたチエニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたチエニル基の群から選択され、
【化７】
2021529163.tif 000091
式中、矢印は前記構造の残りの部分への結合を示し、
Ｙ３ｈは、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲｘ、または結合であり、Ｙ３ｉは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯまたはＰＯ２Ｈであり、Ｙ３ｊは、少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、少なくとも４個の炭素原子のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基、カルボキシ基とアミノ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、ハロゲンで置換された少なくとも４個の炭素原子で置換されたアルキル基、フェニル基、カルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、アルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、スルホ基で置換されたフェニル基、アミン基で置換されたフェニル基、ヒドロキシル基で置換されたフェニル基、カルボニル基で置換されたフェニル基、置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基およびフェニルアミノ基の群から選択され、Ｒ１ｂは、Ｈ、糖、アルキル基、アルケニル基、またはアリール基であり、Ｒｘは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基または複素環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
前記ガレクチン阻害剤が、式ＩＩＩで表され、
【化８】
2021529163.tif 000092
式中、Ｗ’およびＷ”は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＮＹ１、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＹ１ＨおよびＣ（Ｙ１）２の群から選択され、
Ｒ２’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＺ、ＮＨＭまたはＬ’であり、
Ｒ３’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＺ、ＮＨＭ、Ｌ’またはＹ３’であり、
Ｒ４’は、非存在であるか、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、およびＬ’であるかのいずれかであり、
Ｒ５’およびＲ６’はそれぞれ独立して、非存在であるか、またはＨ、ＣＨ２、糖、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールおよび結合の群から選択されるかのいずれかであり、
Ｙ５’およびＹ６’はそれぞれ独立して、非存在であるか、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭおよびＬ’の群から選択されるかのいずれかであり、
Ｙ３’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、アジドであるか、または請求項５に記載の式ＦＹ３−Ａ、ＦＹ３−Ｂ、ＦＹ３−Ｃ、ＦＹ３−Ｄ、ＦＹ３−Ｅ、もしくはＦＹ３−Ｆのうちのいずれか１つによって記載される構造であり、
他の置換基は、請求項５に記載されている通りであり、
但し、前記ガレクチン阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
前記ガレクチン阻害剤が、式ＩＶ〜ＩＸのうちのいずれか１つによって表され、
【化９】
2021529163.tif 000093
【化１０】
2021529163.tif 000094
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル基、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルコキシ基、ＯＨ、置換されたカルボニル基、任意選択的に置換されたアシルオキシ基、および任意選択的に置換されたアミノ基の群から選択され、隣接する位置にあるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つ、３つ、４つまたは５つは、連結して１つ以上の環を形成してもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの残りの部分は、独立して、上記の群から選択され、
【化１１】
2021529163.tif 000095
式中、Ｙ３ａおよびＹ３ａ’は、独立してＯまたはＮＨのいずれかであり、
Ｙ３ｂおよびＹ３ｂ’は、独立して、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、およびＣＨ２の群から選択されるか、または結合であり、
Ｙ３ｃおよびＹ３ｃ’は、独立して、以下の群：
ａ）少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、および１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、または
ｂ）少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、または
ｃ）ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、または
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、から選択され
【化１２】
2021529163.tif 000096
式中、Ｙ３ｄは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、およびフェニルの群から選択されるか、または結合であり、Ｒ１ａは、Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−置換されたＤ−ガラクトース、Ｃ３−１，２，３−トリアゾール−１−イル置換されたＤ−ガラクトース、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、イミノ基および置換されたイミノ基の群から選択され、Ｙ３ｅは、アミノ基、置換されたアミノ基、アルキル基、置換されたアルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基、アルキルアミノ基、置換されたアルキルアミノ基、置換されたナフチル基、チエニル基、および置換されたチエニル基の群から選択され、前記置換基は、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボニル基からなる群から選択される１つ以上であり、
【化１３】
2021529163.tif 000097
Ｙ３ｆおよびＹ３ｆ’はそれぞれ独立して、ＣＯＮＨまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール環のいずれかであり、Ｙ３ｇおよびＹ３ｇ’はそれぞれ独立して、少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、少なくとも４つの炭素のアルキニル基、カルバモイル基、アルキル基で置換されたカルバモイル基、アルケニル基で置換されたカルバモイル基、アルキニル基で置換されたカルバモイル基、アリール基で置換されたカルバモイル基、置換されたアルキル基で置換されたカルバモイル基、置換されたアリール基で置換されたカルバモイル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、チエニル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたチエニルチエニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたチエニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたチエニル基の群から選択され、
【化１４】
2021529163.tif 000098
Ｙ３ｈは、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲＸ、または結合であり、Ｙ３ｉは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯまたはＰＯ２Ｈであり、Ｙ３ｊは、少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、少なくとも４個の炭素原子のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基、カルボキシ基とアミノ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、ハロゲンで置換された少なくとも４個の炭素原子で置換されたアルキル基、フェニル基、カルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、アルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、スルホ基で置換されたフェニル基、アミン基で置換されたフェニル基、ヒドロキシル基で置換されたフェニル基、カルボニル基で置換されたフェニル基、置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基およびフェニルアミノ基の群から選択され、Ｒ１ｂは、Ｈ、糖、アルキル基、アルケニル基、またはアリール基であり、Ｒｘは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基または複素環であり、
Ｙ５、ＸおよびＹ５’は、請求項１〜６のいずれかに記載されている通りである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記コンジュゲートが前記標的組織に送達されたおよび／または結合した後、前記リンカーユニットが前記ガレクチン阻害剤を前記標的組織の細胞外空間に放出するように構成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
前記標的化ユニットが、腫瘍標的化、がん標的化抗体、および／または免疫細胞標的化抗体などの抗体、ペプチド、アプタマー、またはグリカンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
標的化ユニットが、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アビシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エプラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブおよびイブリツモマブチウキセタンの群から選択されるがん標的化抗体であるか、または抗体が、抗ＥＧＦＲ１抗体、表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ルイスｙ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＡＸＬ抗体の群から選択されるか、または
前記標的化ユニットが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＯＭＰ−３１Ｍ３２、ＪＮＪ−６１６１０５８８、エノブリツズマブ（ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＧＡ２７１）、ＭＧＤ００９、８Ｈ９、ＭＥＤＩ９４４７、Ｍ７８２４、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＩＭＣ−ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ−１５２）、ＬＹ２３８２７７０、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ４１０２、９Ｂ１２、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００（ＰＦ−８６００）、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６４６９、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＴＲＸ−５１８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＡＭＧ２２８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９、ＭＥＤＩ−５７０、ウトミルマブ（ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ＡＲＧＸ−１１０、ＢＭＳ−９３６５６１（ＭＤＸ−１２０３）、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ＣＰ−８７０８９３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＡＤＣ−１０１３、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ７／４、ダセツズマブ、ＳＥＡ−ＣＤ４０、Ｒ０７００９７８９、ＭＥＤＩ９１９７の群から選択される免疫受容体標的化抗体を含むか、もしくはこれらである、または
前記標的化ユニットが、免疫チェックポイント阻害剤、抗免疫チェックポイント分子、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、がん標的化分子、または免疫チェックポイント分子に結合することができる標的化ユニットから選択される分子を含むか、またはこれらであり、前記免疫チェックポイント分子が、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ抗原）、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、０Ｘ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される分子を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
ｎが、１〜約２０、もしくは１〜約１５、もしくは１〜約１０、もしくは２〜１０、もしくは２〜６、もしくは２〜５、もしくは２〜４もしくは３〜約２０、もしくは３〜約１５、もしくは３〜約１０、もしくは３〜約９、もしくは３〜約８、もしくは３〜約７、もしくは３〜約６、もしくは３〜５、もしくは３〜４、もしくは４〜約２０、もしくは４〜約１５、もしくは４〜約１０、もしくは４〜約９、もしくは４〜約８、もしくは４〜約７、もしくは４〜約６、もしくは４〜５の範囲、または約７〜９の範囲であるか、または約８、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０であるか、または、１〜約１０００、もしくは１〜約４００、もしくは１〜約２００、もしくは１〜約１００の範囲、または１００〜約１０００、もしくは２００〜約１０００、もしくは４００〜約１０００、もしくは６００〜約１０００、もしくは８００〜約１０００の範囲、１００〜約８００、もしくは２００〜約６００、もしくは３００〜約５００の範囲、または２０〜約２００、もしくは３０〜約１５０、もしくは４０〜約１２０、もしくは６０〜約１００の範囲、８より大きい、１６より大きい、２０より大きい、４０より大きい、６０より大きい、８０より大きい、１００より大きい、１２０より大きい、１５０より大きい、２００より大きい、３００より大きい、４００より大きい、５００より大きい、６００より大きい、８００より大きい、もしくは１０００より大きい範囲であるか、またはｎは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００である、もしくは２０００より大きい、請求項２〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
Ｌが、式Ｘによって表され、
−Ｒ７−Ｌ１−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−
式Ｘ
式中、
Ｒ７は、前記ガレクチン阻害剤と共有結合している基であり、
Ｌ１は、スペーサーユニットであるか、または非存在であり、
Ｓｐは、特異性ユニットであるか、または非存在であり、
Ｌ２は、前記標的化ユニットと共有結合しているストレッチャーユニットであるか、または非存在であり、
Ｒ８は、非存在であるか、または前記標的化ユニットと共有結合している基である、請求項２〜１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Ｒ７が、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、
１，２，３−トリアゾール、および
−Ｓ−から選択され、
Ｒ８は、非存在であるか、または
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、
１，２，３−トリアゾール、および
−Ｓ−から選択されるかのいずれかである、請求項１２に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、腫瘍細胞の増殖の調節または予防に使用するための、前記標的組織における任意のガレクチン媒介状態の阻害に使用するための、またはがんの治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記がんが、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、多剤耐性がん、神経膠腫、黒色腫、および精巣がんの群から選択される、請求項１５に記載の使用するための医薬組成物またはコンジュゲート。
【請求項１７】
前記コンジュゲートが、がん免疫療法剤と組み合わせて投与される、請求項１５または１６に記載の使用のための医薬組成物またはコンジュゲート。
【請求項１８】
前記ガレクチン阻害剤を前記標的化ユニットにコンジュゲートすることを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、コンジュゲートに関する。
【背景技術】
【０００２】
がんの免疫療法は、体自身の免疫系を利用してがん細胞を認識し、根絶し得るものである。しかしながら、がん細胞などの腫瘍細胞は、腫瘍を有する対象の免疫系の細胞の活性を抑制するためにいくつかのメカニズムを利用し得る。したがって、悪性細胞またはがん細胞の免疫抑制活性を低下させるための手段、および／または対象の免疫応答を高めるための手段は、がん免疫療法を改善する可能性がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：２５２−６４，２０１２）。標的療法と免疫療法の組み合わせは、治療結果をさらに改善する可能性がある（Ｖａｎｎｅｍａｎ＆Ｄｒａｎｏｆｆ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：２３７−５１，２０１２）。
【発明の概要】
【０００３】
コンジュゲートを開示する。コンジュゲートは、標的組織への送達のための標的化ユニットと、標的組織内のガレクチン相互作用を阻害するためのガレクチン阻害剤と、を含み得る。ガレクチン阻害剤は、標的化ユニットにコンジュゲートされ得る。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
実施形態のさらなる理解を提供し、本明細書の一部を構成するために含まれる添付の図面は、様々な実施形態を示す。図面において：
【０００５】
【図１】６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ反応生成物のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示し、ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｎａ］＋でのモノ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧとｍ／ｚ  ８７１［Ｍ＋Ｎａ］＋でのジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧの両方の予想質量を示す。
【図２】ｍ／ｚ  ８７１［Ｍ＋Ｎａ］＋でのプロダクトイオンを有する、精製されたジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す。
【図３】ｍ／ｚ  １３８７［Ｍ＋Ｎａ］＋でのプロダクトイオンを有するジ−ＤＢＣＯ−ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す。
【図４】エンドグリコシダーゼＳ２によってＮ−グリカンを切断した後、突然変異型ガラクトシルトランスフェラーゼ反応により、Ｎ−アジドアセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｚ）残基がＮ−グリカンコアＮ−アセチルグルコサミン残基に転移された、アジド修飾トラスツズマブ、２アジド／抗体の生成の成功を示す。重鎖ＦｃドメインのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルは、Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化によるフラグメントの単離後に記録され、（Ａ）エンドグリコシダーゼ消化および（Ｂ）ガラクトシルトランスフェラーゼ反応後に予想されるｍ／ｚ値を示した。黒四角：ＧｌｃＮＡｃ、アジドの付いた白四角：ＧａｌＮＡｚ、黒三角：フコース、灰色楕円：重鎖Ｆｃドメインフラグメント。
【図５】ＦＡＣＳによってＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８をコンジュゲートしたガレクチン−１およびガレクチン−３で検出されたように、ガレクチン阻害剤３３ＤＦＴＧによるＳＫＯＶ３がん細胞へのガレクチン−１（ＡおよびＢ）ならびにガレクチン−３（ＣおよびＤ）結合の効果的な阻害を示す。ガレクチン染色は、未処理の細胞（ＡおよびＣ）と比較して、阻害剤（ＢおよびＤ）とのインキュベーション後に低下する。未処理の細胞＝薄灰色のヒストグラム、阻害剤で処理された細胞＝濃灰色のヒストグラム、対照＝黒線。
【図６】ＦＡＣＳによってＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８をコンジュゲートしたガレクチン−１およびガレクチン−３で検出されたように、ガレクチン阻害剤３３ＤＦＴＧによるＨＳＣ−２がん細胞へのガレクチン−１（ＡおよびＢ）ならびにガレクチン−３（ＣおよびＤ）結合の効果的な阻害を示す。ガレクチン染色は、未処理の細胞（ＡおよびＣ）と比較して、阻害剤（ＢおよびＤ）とのインキュベーション後に低下する。未処理の細胞＝薄灰色のヒストグラム、阻害剤で処理された細胞＝濃灰色のヒストグラム、対照＝黒線。
【図７】Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ７（２）：１５に記載されているように、ＡＤＣのＦａｂｒｉｃａｔｏｒ消化および単離された抗体フラグメントのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって分析されたガレクチン阻害剤−トラスツズマブＡＤＣの生成の成功を示す。第４のパネル（下のパネル）は、トラスツズマブ抗体のＦｃドメインを示しており、Ｎ−グリカンは、ＵＤＰ−ＧＡｌＮＡｚおよびＹ２８９Ｌ突然変異型ウシβ１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ１（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）との反応により１または２つのアジドで標識されていた。第１のパネルは、スキームＥ８−４、ＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−３３ＤＦＴＧに示す構造を有する１つまたは２つのペイロード（ＰＬ）とのＦｃドメイン重鎖のコンジュゲートの成功を示している。第２のパネルは、スキームＥ８−６、ＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−（６−アセチル）３３ＤＦＴＧに示す構造を有する１つまたは２つのペイロード（ＰＬ）とＦｃドメイン重鎖のコンジュゲートの成功を示している。第３のパネルは、スキームＥ８−５、ＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−（６−スクシニル）３３ＤＦＴＧに示す構造を有する１つまたは２つのペイロード（ＰＬ）とのＦｃドメイン重鎖のコンジュゲートの成功を示している。生成されたＡＤＣは、ＤＡＲ＝２、ＤＡＲ＝３、およびＤＡＲ＝４の形態で構成されていた。
【図８】Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８と同様に実施したガレクチン阻害剤−トラスツズマブＡＤＣのＨＩＣ−ＨＰＬＣを示す。対照ＡＤＣのＤＡＲ＝０〜８は、０〜８の薬物対抗体比を有するトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥＡＤＣの混合物を指す。３３ＤＦＴＧ−ＡＤＣのＤＡＲ＝４は、トラスツズマブ−ＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−３３ＤＦＴＧ  ＤＡＲ＝４のＡＤＣを指し、ＤＡＲ＝３とＤＡＲ＝４の対照ＡＤＣの間で１０ｍｌ前に溶出した。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
セクションの概要
Ｉ）定義
ＩＩ）ガレクチン阻害剤
ＩＩＩ）リンカーユニット
ＩＶ）標的化ユニット
Ｖ）ストレッチャーユニット
ＶＩ）特異性ユニット
ＶＩＩ）スペーサーユニット
ＶＩＩＩ）さらなるリンカーユニット
ＩＸ）コンジュゲート
Ｘ）組成物および方法
Ｉ）定義
コンジュゲートを開示する。コンジュゲートは、
標的組織への送達のための標的化ユニットと、
標的組織内のガレクチン相互作用を阻害するためのガレクチン阻害剤と、を含み得る。
【０００７】
ガレクチンは、β−ガラクトシド糖に特異的に結合できるタンパク質の一種である。ガレクチン−１、２、および３のβ−ガラクトース結合部位の構造が記載されている（Ｌｏｂｓａｎｏｖ  ａｎｄ  Ｒｉｎｉ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｌｙｃｏｓｃｉ  Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ  １９９７，４５，１４５−１５４、Ｓｅｅｔｈａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，２７３，１３０４７−１３０５２、Ｓａｒａｂｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５１，２９６−３０６）。「ガレクチン（Ｇａｌｅｃｔｉｎ）」という用語は、ガラクトシド認識受容体（ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ−ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）である任意のＳ型レクチンを指すと理解され得る。哺乳類で発見されたガレクチンは少なくとも１５個あり、ＬＧＡＬＳ遺伝子によってコードされており、そのうち少なくともガレクチン−１、−２、−３、−４、−７、−８、−９、−１０、−１２、および−１３は、ヒトで同定されている（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１７；Ｃｈａｐｔｅｒ  ３６）。いくつかのガレクチンは、がん、ＨＩＶ、自己免疫疾患、慢性炎症、移植片対宿主病、およびアレルギー反応などの疾患で役割を果たすことが見出されているか、または少なくとも関与している。例えば、腫瘍はガレクチン相互作用を介して免疫反応を回避し得る。ガレクチンの相互作用が例えばがんにおいて果たし得る役割は非常に複雑であり、特定のガレクチンに依存し得る。
【０００８】
ガレクチン阻害剤は、標的化ユニットにコンジュゲートされ得る。ガレクチン阻害剤は、少なくとも部分的に共有結合的に標的化ユニットにコンジュゲートされ得る。例えば、それは共有結合的に、または部分的に非共有結合的に（そして部分的に共有結合的に）コンジュゲートされ得る。
【０００９】
本明細書の文脈において、「標的組織」という用語は、コンジュゲートが送達され、その中でガレクチン阻害が望まれる任意の標的組織、例えば腫瘍組織を指し得る。
【００１０】
一実施形態では、標的組織は腫瘍組織である。腫瘍組織は、腫瘍細胞を含むか、または少なくとも部分的に腫瘍細胞から形成され得る。
【００１１】
多くの腫瘍および腫瘍組織は、悪性またはがん細胞だけでなく、腫瘍を有する対象の非悪性または非がん細胞からも形成されることが知られている。そのような非悪性または非がん細胞は、腫瘍組織に移動する可能性があり、その結果、それらは、腫瘍または腫瘍微小環境内に位置するか、さもなければ腫瘍と密接に関連している。例えば、そのような非悪性もしくは非がん細胞は、悪性もしくはがん細胞の間に位置し得るか、またはそれらは、悪性もしくはがん細胞と直接物理的に接触し得る。
【００１２】
本明細書の文脈において、「腫瘍細胞」という用語は、腫瘍もしくは腫瘍組織の一部を形成するか、またはそれらに関連する任意の細胞型の任意の細胞を指すことができる。この用語は、悪性またはがん細胞、追加的または代替的に、腫瘍の一部を形成するかまたは腫瘍に関連する非がんまたは非悪性細胞を包含し得る。この用語はまた、腫瘍微小環境に存在する任意の非がん性または非悪性細胞を包含し得る。腫瘍細胞は、例えば、免疫系の細胞を含み得る。そのような腫瘍細胞の例には、腫瘍浸潤免疫細胞、例えば腫瘍浸潤リンパ球、免疫系の細胞、腫瘍血管系およびリンパ管の細胞、ならびに線維芽細胞、周皮細胞および脂肪細胞が含まれ得る。そのような非がん性腫瘍細胞の特定の例には、Ｔ細胞（Ｔリンパ球）；細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含むＣＤ８＋細胞；Ｔヘルパー１（ＴＨ１）細胞、ＴＨ２細胞、ＴＨ１７細胞、Ｔｒｅｇを含むＣＤ４＋細胞；γδＴリンパ球；Ｂ細胞およびＢｒｅｇ（Ｂ１０細胞）を含むＢリンパ球；ＮＫ細胞；ＮＫＴ細胞；腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）；骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）；樹状細胞（ＤＣ）；腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）；ＣＤ１１ｂ＋骨髄由来骨髄系細胞；筋線維芽細胞およびがん関連線維芽細胞を含む線維芽細胞；内皮細胞；平滑筋細胞；筋上皮細胞；多分化能幹細胞、系統特異的幹細胞、前駆細胞、多能性幹細胞、がん幹細胞（がんを引き起こす細胞）、間葉系幹細胞および造血幹細胞を含む幹細胞；脂肪細胞；血管内皮細胞；間質細胞；血管周囲間質細胞（周皮細胞）；およびリンパ管内皮細胞を含むリンパ系細胞（Ｂａｌｋｗｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１２５：５５９１−６）であり、但し、腫瘍の一部を形成するか、または腫瘍に関連する場合に限るもの、が含まれ得る。
【００１３】
換言すれば、したがって腫瘍を形成し得る腫瘍細胞は、少なくとも悪性またはがん細胞、ならびに腫瘍の一部を形成するかまたは腫瘍に関連する非がんまたは非悪性細胞を含み得る。標的細胞は、悪性もしくはがん細胞、または非がんもしくは非悪性細胞（例えば、免疫系の細胞）のうちの少なくとも１つであり得る。同様に、第２の腫瘍細胞は、悪性もしくはがん細胞、または非がんもしくは非悪性細胞（例えば、免疫系の細胞）のうちの少なくとも１つであり得る。
【００１４】
標的化ユニットは、様々な方法で、例えば、標的組織、例えば、標的組織の細胞または標的組織内の分子を結合するのに適していることにより、標的組織、例えば、腫瘍組織への送達に適切であり得る。
【００１５】
一実施形態では、標的化ユニットは、標的組織の分子、例えば腫瘍分子に結合するか、または結合することができ、それにより、標的組織へのまたは標的組織の任意の細胞へのコンジュゲートの送達を促進し得る。
【００１６】
本明細書の文脈において、「標的組織の分子」という用語は、標的組織の一部を形成するか、または標的組織に関連する（例えば、密接に関連する）任意の分子タイプの任意の分子を指すことができる。
【００１７】
本明細書の文脈において、「腫瘍分子」という用語は、腫瘍もしくは腫瘍組織の一部を形成するか、または腫瘍もしくは腫瘍組織に関連する（例えば、密接に関連する）任意の分子タイプの任意の分子を指すことができる。この用語は、悪性またはがん細胞によって産生される分子、および追加的または代替的に、腫瘍もしくは腫瘍組織の一部を形成するかまたはそれらに関連する非がんもしくは非悪性細胞によって産生される分子、および追加的または代替的に、非腫瘍細胞によって産生され、腫瘍もしくは腫瘍組織の一部を形成するかまたはそれらに関連する分子を包含し得る。この用語はまた、腫瘍微小環境に存在する任意の分子を包含し得る。腫瘍分子は、例えば、タンパク質、脂質、グリカン、核酸、またはこれらの組み合わせを含み得る。腫瘍分子は、いくつかの実施形態では、腫瘍もしくは腫瘍組織に特異的であり得るか、または腫瘍もしくは腫瘍組織内で富んでいる可能性がある。
【００１８】
標的組織への送達時または送達後、およびいくつかの実施形態では、標的組織の分子に結合すると、コンジュゲートは、ガレクチン阻害剤を放出し得、その結果、ガレクチン阻害剤は、例えば、標的組織の１つ以上の細胞に入るか、そうでなければそれと相互作用し得る。
【００１９】
一実施形態では、コンジュゲートは、ガレクチン−ガレクチンリガンド相互作用を減少させるのに適しているか、または減少させるように構成されている。
【００２０】
コンジュゲートは、腫瘍細胞、例えばがんまたは悪性細胞と、免疫系の細胞との間の相互作用を減少させるのに適しているか、または減少させるように構成され得る。
【００２１】
しかしながら、追加的または代替的に、コンジュゲートはまた、他のガレクチン機能を阻害するのに適しているか、または阻害するように構成され得る。例えば、標的組織の細胞外空間に分泌されたガレクチンは、細胞、例えば、標的組織の細胞、の表面に結合し得る。したがって、ガレクチン阻害剤は、分泌されたガレクチンの細胞表面へのそのような結合を阻害するのに適しているか、または阻害するように構成され得る。
【００２２】
一実施形態では、コンジュゲートは、標的組織の細胞、例えば腫瘍組織の細胞の免疫抑制活性を低下させるためのコンジュゲートである。
【００２３】
本明細書の文脈において、「腫瘍」という用語は、固形腫瘍、びまん性腫瘍、転移、腫瘍微小環境、腫瘍細胞の群、単一の腫瘍細胞または循環腫瘍細胞を指し得る。「腫瘍組織」という用語は、本明細書の文脈において、腫瘍の少なくとも一部を形成する組織を指す場合がある。
【００２４】
一実施形態では、コンジュゲートは、炎症の阻害、線維症の阻害、血管新生の阻害、感染の阻害、ＨＩＶ−１感染の阻害、または標的組織における自己免疫疾患もしくは自己免疫反応の阻害のためのコンジュゲートである。
【００２５】
一実施形態では、コンジュゲートは、標的組織における任意のガレクチン媒介状態を阻害するためのコンジュゲートである。
【００２６】
本明細書の文脈において、「ガレクチン阻害剤」という用語は、１つ以上のガレクチンに特異的に結合することができる分子を指し得る。それにより、ガレクチン阻害剤は、それが結合するガレクチンの機能、またはそれが結合するガレクチンと１つ以上の他の分子との相互作用を阻害することができ得る。ガレクチン阻害剤は、例えばガレクチンに付着する、すなわち直接結合することにより、ガレクチンに直接結合および／または相互作用することができる。ガレクチン阻害剤は、水素結合、疎水性相互作用および／またはイオン結合などの非共有相互作用によってガレクチンに直接結合および／または相互作用することができる。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、β−ガラクトース結合部位またはガレクチンに特異的に結合することができ得る。ガレクチン阻害剤は、一実施形態では、ガレクチンに可逆的に結合し、それによってガレクチンを阻害することができ得る。ガレクチン阻害剤は、一実施形態では、ガレクチンに非共有結合的に結合し、それによってガレクチンを阻害することができ得る。あるいは、または追加的に、ガレクチン阻害剤は、ガレクチンに不可逆的および／または共有結合的に結合することができ、それによってガレクチンを阻害することができ得る。
【００２７】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、グリコシル化を阻害することができない（少なくとも有意な程度ではない）。
【００２８】
ガレクチンの例は、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、およびガレクチン−１５である。ガレクチン阻害剤は、これらのガレクチンのうちの１つ以上に特異的に結合して阻害することができ得る。
【００２９】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤はガレクチン−３阻害剤である。ガレクチン−３は様々ながんで高レベルに発現する可能性があるため、腫瘍マーカーと見なすことができる。ガレクチン−３は免疫抑制に関連している可能性があるため、その阻害は免疫抑制を低下させる可能性がある。
【００３０】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤はガレクチン−１阻害剤である。ガレクチン−１は様々ながんで高レベルに発現する可能性があるため、腫瘍マーカーと見なすことができる。ガレクチン−１は免疫抑制に関連しているため、その阻害は免疫抑制を低下させる可能性がある。
【００３１】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤はガレクチン−９阻害剤である。ガレクチン−９は様々ながんで高レベルに発現する可能性があるため、腫瘍マーカーと見なすことができる。ガレクチン−９は免疫抑制に関連しているため、その阻害は免疫抑制を低下させる可能性がある。
【００３２】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、複数のガレクチンを阻害する能力を有する。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、少なくともガレクチン−１およびガレクチン−３を含む複数のガレクチンを阻害する。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、少なくともガレクチン−１およびガレクチン−９を含む複数のガレクチンを阻害する。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、少なくともガレクチン−３およびガレクチン−９を含む複数のガレクチンを阻害する。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、少なくともガレクチン−３およびガレクチン−９を含む複数のガレクチンを阻害する。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、少なくともガレクチン−１、ガレクチン−３およびガレクチン−９を含む複数のガレクチンを阻害する。
【００３３】
この文脈において、「複数のガレクチン」という用語は、少なくとも２つ、すなわち２つ以上のガレクチンを、またはいくつかの実施形態では、少なくとも３つのガレクチンを指し得る。
【００３４】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチンまたはガレクチンの群を特異的に阻害する能力を有し、換言すれば、それは他のガレクチンよりもガレクチンまたはガレクチンの群に対して実質的に高い親和性を有する。
【００３５】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−１の特異的阻害剤である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−３の特異的阻害剤である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−９の特異的阻害剤である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−１およびガレクチン−３の特異的阻害剤である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−１およびガレクチン−９の特異的阻害剤である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−３およびガレクチン−９の特異的阻害剤である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−１、ガレクチン−３およびガレクチン−９の特異的阻害剤である。本明細書の文脈において、「実質的により高い親和性」という用語は、問題となる２つの親和性の間で解離定数（Ｋｄ）に大きな差があることを意味する。一実施形態では、Ｋｄ値間の差は少なくとも５倍である。一実施形態では、Ｋｄ値間の差は、少なくとも１０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１００００倍、少なくとも１０００００倍、または少なくとも１００００００倍である。
【００３６】
本明細書の文脈において、「標的化ユニット」という用語は、標的組織または標的分子、例えば標的組織の細胞または標的組織内の細胞を認識し、任意選択的に結合することができる基、部分または分子を指し得る。
【００３７】
ガレクチン阻害剤および標的化ユニットは少なくとも部分的に共有結合しているため、ガレクチン阻害剤を標的組織に送達するのを助けることができる。コンジュゲートはまた、改善された薬力学および／または薬物動態を示し得る。コンジュゲートの調製も比較的実行可能で費用効果が高くできる。コンジュゲートは、例えば、非コンジュゲートまたは全身形態で投与されるガレクチン阻害剤よりも、インビボでより少ない副作用を引き起こし得る。
【００３８】
本明細書の文脈において、「コンジュゲートする」または「コンジュゲートされる」という用語は、基、部分、または分子を少なくとも部分的に共有結合的に互いに連結することを指すが、いくつかの実施形態では、連結が少なくとも部分的に非共有結合的に配置され得ると理解され得る。例えば、標的化ユニットおよびガレクチン阻害剤は、リンカーユニットを介してコンジュゲートされることができ、その末端は、標的化ユニットに、およびガレクチン阻害剤に共有結合的にコンジュゲートされている。
【００３９】
しかしながら、それらは、リンカーユニットの少なくとも一部が、非共有結合的に、例えば非共有結合的な相互作用を介して連結されるユニット、基、部分または分子を含み得るようにコンジュゲートされ得る。そのような非共有結合的な相互作用の例は、ビオチン−アビジン相互作用または十分な親和性を有する他の非共有結合的な相互作用であり得る。
【００４０】
非共有結合的連結または非共有結合的な相互作用に対する十分な親和性は、例えばナノモルＫｄ、ピコモルＫｄ、フェムトモルＫｄ、アトモルＫｄ、またはそれ以下のオーダーの解離定数（Ｋｄ）を有するものであり得る。一実施形態では、親和性は、ビオチン−アビジン相互作用の親和性と実質的に同じである。親和性は、約１０−１４ｍｏｌ／ｌのＫｄを有する親和性、または１０−１５ｍｏｌ／ｌ〜１０−１２ｍｏｌ／ｌ（フェムトモル）のＫｄの親和性、または１０−１５ｍｏｌ／ｌ未満（アトモル）のＫｄの親和性であり得る。一実施形態では、親和性は、例えば約１０−９ｍｏｌ／ｌのＫｄ、または１０−１２ｍｏｌ／ｌ〜１０−９ｍｏｌ／ｌ（ピコモル）、または１０−９ｍｏｌ／ｌ〜１０−７ｍｏｌ／ｌ（ナノモル）のＫｄを有する親和性などの、抗体−抗原相互作用の親和性と実質的に同じである。一実施形態では、親和性は、１０−７ｍｏｌ／ｌ未満、１０−８ｍｏｌ／ｌ未満、１０−９ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１０ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１１ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１２ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１３ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１４ｍｏｌ／ｌ未満、または１０−１５ｍｏｌ／ｌ未満であるＫｄを有する親和性であり得る。
【００４１】
コンジュゲートは、本開示の化学式の変数によって記載されるように、１つ以上の化学置換基を含み得る。当業者は、それらの名前に基づいて、どの構造が特定の置換基に含まれるかを決定することができる。本明細書の文脈において、「置換する」または「置換された」という用語は、１つ以上の置換基を有する親基（ｐａｒｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）を指すと理解され得る。「置換基」という用語は、本明細書では従来の意味で使用され、親基に共有結合している、または適切な場合には融合している化学部分を指す。多種多様な置換基が周知であり、それらを形成し、様々な親基に導入するための方法もまた、当業者に周知である。
【００４２】
本明細書の文脈において、置換基は、以下の実施形態に記載されるような特定の化学構造をさらに含み得る。
【００４３】
一実施形態では、「アルキル」という用語は、炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる、または得ることのできる一価部分を意味し、それは脂肪族または脂環式であり得、飽和または不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）であり得る。したがって、「アルキル」という用語は、サブクラスであるアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。一実施形態では、「Ｃ１〜１２アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル部分を意味する。
【００４４】
飽和アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）およびヘプチル（Ｃ７）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
飽和直鎖アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）およびｎ−ヘプチル（Ｃ７）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
飽和分岐アルキル基の例には、イソプロピル（Ｃ３）、イソブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソペンチル（Ｃ５）、およびネオ−ペンチル（Ｃ５）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
一実施形態では、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。一実施形態では、「Ｃ２〜１２アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル部分を意味する。
【００４８】
不飽和アルケニル基の例には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、およびヘキセニル（Ｃ６）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
一実施形態では、「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。一実施形態では、「Ｃ２〜１２アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル部分を意味する。
【００５０】
不飽和アルキニル基の例には、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）（エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ）、−Ｃ＝ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
一実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基でもあるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を意味する。一実施形態では、「Ｃ３〜２０シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環原子を含む３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル部分を意味する。
【００５２】
シクロアルキル基の例には、以下に由来するものが含まれるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、およびメチルシクロヘキサン（Ｃ７）；
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）およびメチルシクロヘキセン（Ｃ７）；ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）。
【００５３】
一実施形態では、「ヘテロシクリル」という用語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を意味し、その部分は３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個は環ヘテロ原子である。一実施形態では、各環は３〜８個の環原子を有し、そのうち１〜４個は環ヘテロ原子である。
【００５４】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ３〜８、Ｃ５〜６など）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに関わりなく、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」という用語は、５個または６個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。
【００５５】
単環式ヘテロシクリル基の例には、以下に由来するものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、およびジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；および、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）。
【００５６】
置換単環式ヘテロシクリル基の例には、環状形態の糖類に由来するもの、例えば、アラビノフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ５）、およびフコピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、イドピラノース、およびガラクトピラノースなどのピラノース（Ｃ６）が含まれる。
【００５７】
一実施形態では、「アリール」という用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を意味し、その部分は３〜２０個の環原子を有する。例えば、各環は５〜８個の環原子を有し得る。
【００５８】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ５〜８など）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに関わらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用される「Ｃ５〜６アリール」という用語は、５個または６個の環原子を有するアリール基を意味する。
【００５９】
環原子は、「カルボアリール基」のように、すべて炭素原子であり得る。カルボアリール基の例には、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、およびピレン（Ｃ１６）に由来するものが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
少なくとも１つが芳香族環である縮合環を含むアリール基の例には、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、およびアセアントレン（Ｃ１６）に由来する基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含み得る。単環式ヘテロアリール基の例には、以下に由来するものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；および、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）。
【００６２】
縮合環を含むヘテロアリールの例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンズイソキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）に由来する（縮合二環（２  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）を有する）Ｃ９；
クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）に由来する（縮合二環を有する）Ｃ１０；
ベンゾジアゼピン（Ｎ２）に由来する（縮合二環を有する）Ｃ１１。
カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）に由来する（縮合三環を有する）Ｃ１３、ならびに
アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサトレン（ｏｘａｎｔｈｒｅｎｅ）（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ２Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）に由来する（縮合三環を有する）Ｃ１４。
【００６３】
上記の基は、単独であっても別の置換基の一部であっても、それら自体が任意選択的に、それら自体および以下に列挙される追加の置換基から選択される１つ以上の基で置換され得る。さらに、以下に列挙される置換基は、それら自体が置換基であり得る。
【００６４】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ。
【００６５】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００６６】
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基（以下で論じるＣ１〜１０アルコキシ基とも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（また、Ｃ３〜２０ヘテロシクリロキシ基とも称される）、またはＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。
【００６７】
アルコキシ：−ＯＲ’、式中、Ｒ’はアルキル基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基である。Ｃ１〜１０アルコキシ基の例には、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、および−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００６８】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ’１）（ＯＲ’２）、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜１０アルキル基であり、または、「環状」アセタール基の場合、Ｒ’１およびＲ’２は、それらが結合している２個の酸素原子、およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例には、−ＣＨ（ＯＭｅ）２、−ＣＨ（ＯＥｔ）２、および−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ’１）、式中、Ｒ’１はヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは、Ｃ１〜１０アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）および−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
ケタール：−ＣＲ’（ＯＲ’１）（ＯＲ’２）、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、アセタールについて定義した通りであり、Ｒ’は、水素以外のケタール置換基、例えばＣ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。ケタール基の例には、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）２、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
ヘミケタール：−ＣＲ’（ＯＨ）（ＯＲ’１）、式中、Ｒ’１は、ヘミアセタールについて定義した通りであり、Ｒ’は、水素以外のヘミケタール置換基、例えばＣ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【００７３】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００７４】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ’、式中、Ｒ’はイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。イミノ基の例には、これらに限定されないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、および＝ＮＰｈが含まれる。
【００７５】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００７６】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’はアシル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基（また、Ｃ１〜１０アルキルアシルもしくはＣ１〜１０アルカノイルとも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、（また、Ｃ３〜２０ヘテロシクリルアシルとも称される）またはＣ５〜２０アリール基、（また、Ｃ５〜２０アリールアシルとも称される）であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００７８】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００７９】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００８０】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００８１】
イミジン酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００８２】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００８３】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、式中、Ｒ’はエステル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
アシルオキシ（逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｅｓｔｅｒ））：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’はアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。エステル基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
アミノ：−ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立してアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基（また、Ｃ１〜１０アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノと呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＨもしくＣ１〜１０アルキル基であり、または、「環状」アミノ基の場合、Ｒ’１およびＲ’２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲ’１）、または第三級（−ＮＨＲ’１Ｒ’２）であってもよく、カチオン型では、第四級（−ＮＲ’１Ｒ’２Ｒ’３）であってもよい。アミノ基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−ＮＨＰｈが含まれるが、これらに限定されない。環状アミノ基の例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ならびに、Ｒ’１およびＲ’２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環構造を形成するなどの場合でのアミド基、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニル、が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ’１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’２、式中、Ｒ’１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基、およびＲ’２はアシル置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれるが、これらに限定されない。Ｒ’１およびＲ’２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジルのように、一緒に環状構造を形成し得る。
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、および−ＯＣ（＝Ｏ）のＮＥｔ２が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ’１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２Ｒ’３、式中、Ｒ’２およびＲ’３は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基であり、Ｒ’１は、ウレイド置換基、例えば水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。ウレイド基の例には、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、および−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２。
【００９２】
テトラゾリル：４個の窒素原子および１個の炭素原子を有する５員芳香環。
【００９３】
イミノ：＝ＮＲ’、式中、Ｒ’はイミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。イミノ基の例には、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、および＝ＮＥｔが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ’１）ＮＲ’２、式中、各Ｒ’１はアミジン置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。アミジン基の例には、−Ｃ（＝ＮＲ’１）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ２、および−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ２が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
ニトロ：−ＮＯ２。
【００９６】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００９７】
アジド：−Ｎ３。
【００９８】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００９９】
イソシアノ：−ＮＣ。
【０１００】
シアナト：−ＯＣＮ。
【０１０１】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【０１０２】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【０１０３】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【０１０４】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【０１０５】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ’、式中、Ｒ’はチオエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、（また、Ｃ１〜１０アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。Ｃ１〜１０アルキルチオ基の例には、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ’、式中、Ｒ’はジスルフィド置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である（本明細書ではＣ１〜１０アルキルジスルフィドとも呼ばれる）。Ｃ１〜１０アルキルジスルフィド基の例には、−ＳＳＣＨ３および−ＳＳＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’は、スルフィン置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフィン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、式中、Ｒ’はスルホン置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは、例えば、フッ素化または過フッ素化Ｃ１〜１０アルキル基を含むＣ１〜１０アルキル基である。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）、および５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ。
【０１１０】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ。
【０１１１】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ’、式中、Ｒ’はスルフィネート置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフィネート基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（メトキシスルフィニル、メチルスルフィネート）および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルフィニル、エチルスルフィネート）が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、式中、Ｒ’はスルホネート置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルホネート基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３（メトキシスルホニル、メチルスルホネート）および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルホニル、エチルスルホネート）が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’はスルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ’、式中、Ｒ’はスルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルホニルオキシ基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メシレート）および−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシレート）が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ’、式中、Ｒ’は、スルフェート置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフェート基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３および−ＳＯ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アミノ基について定義されたようなアミノ置換基である。スルファミル基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アミノ基について定義されたようなアミノ置換基である。スルホンアミド基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｈが、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
スルファミノ：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、式中、Ｒ’はアミノ基について定義されたようなアミノ置換基である。スルファミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
スルホンアミノ：−ＮＲ’１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’２、式中、Ｒ’１は、アミノ基について定義されたようなアミノ置換基であり、Ｒ’２は、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
ホスフィノ（ホスフィン）：−Ｐ（Ｒ’）２、式中、Ｒ’はホスフィノ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフィノ基の例には、−ＰＨ２、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（Ｐｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）２。
【０１２２】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）２、式中、Ｒ’はホスフィニル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフィニル基の例には、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
【０１２４】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、式中、Ｒ’はホスホネート置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスホネート基の例には、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
【０１２６】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、式中、Ｒ’はホスフェート置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフェート基の例には、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）２。
【０１２８】
ホスフィット：−ＯＰ（ＯＲ’）２、式中、Ｒ’はホスフィット置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフィットの例には、−ＯＰ（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−ＯＰ（ＯＰｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
ホスホルアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ’１）−Ｎ（Ｒ’２）２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、ホスホルアミダイト置換基、例えば、水素、（任意選択的に置換された）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスホルアミダイト基の例には、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’１）−Ｎ（Ｒ’２）２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、ホスホルアミデート置換基、例えば、水素、（任意選択的に置換された）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスホルアミデート基の例には、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
一実施形態では、「アルキレン」という用語は、脂肪族または脂環式であり得、かつ飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり得る、炭化水素化合物のうちの２個の水素原子を、両方とも同じ炭素原子から、または２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個ずつ、除去することによって得られる二座部分を意味する。したがって、「アルキレン」という用語は、以下で論じられるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどを含む。
【０１３２】
直鎖飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、−（ＣＨ２）ｎ−で、式中、ｎが３〜１２の整数であるもの、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ペンチレン）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ヘプチレン）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
分岐した飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
直鎖部分的不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレン、およびアルキニレン基）の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
分枝した部分的不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレンおよびアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
脂環式飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）、シクロヘキシレン（例えば、シクロヘキシ−１，４−イレン）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
脂環式部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキシレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
一実施形態では、「グリコシド」という用語は、グリコシド結合によって結合されている炭水化物またはグリカン部分を意味する。グリコシド結合は、Ｏ−、Ｎ−、Ｃ−、またはＳ−グリコシド結合であり得、これは、結合が、それぞれ酸素、窒素、炭素または硫黄原子によってグリカン部分のアノマー炭素に形成されることを意味する。グリコシド結合はアセタール結合であり得る。グリカンは、任意の単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖であり得、かつそれは、上記の置換基のいずれかによってさらに置換され得る。
【０１３９】
グリコシド基の例には、β−Ｄ−Ｏ−ガラクトシド、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−Ｏ−ガラクトサミニド、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−Ｏ−ガラクトサミニド、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−Ｏ−グルコサミニド、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−Ｎ−グルコサミニド、β−Ｄ−Ｏ−グルクロニド、α−Ｌ−Ｏ−イズロニド、α−Ｄ−Ｏ−ガラクトシド、α−Ｄ−Ｏ−グルコシド、α−Ｄ−Ｃ−グルコシド、β−Ｄ−Ｏ−グルコシド、α−Ｄ−Ｏ−マンノシド、β−Ｄ−Ｏ−マンノシド、β−Ｄ−Ｃ−マンノシド、α−Ｌ−Ｏ−フコシド、β−Ｄ−Ｏ−キシロシド、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−Ｏ−ノイラミニド、ラクトシド、マルトシド、デキストラン、およびこれらの任意の類似体または修飾体、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
一実施形態では、グリカン部分のアノマー結合は波線で表すことができ、これは、アノマー炭素の立体化学が定義されていないことを示し、ＲまたはＳ立体配置、換言すればベータまたはアルファ立体配置のいずれかで存在し得ることを示し、つまり、グリカンが環として描かれる場合、結合は環の上または下のいずれかに向けられることを意味する。さらなる実施形態では、アノマー炭素がヒドロキシル基への波状結合で描かれる（したがってヘミアセタールを形成する）場合、波状結合は、グリカンが開環形態（アルデヒドまたはケトン）でも存在し得ることを示す。
【０１４１】
一実施形態では、「ポリエチレングリコール」という用語は、式［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎの繰り返し「ＰＥＧ」単位を含むポリマーを意味する。一実施形態では、「ＰＥＧ１〜５０」という用語は、１〜５０個のＰＥＧ単位を有するポリエチレングリコール部分を意味する。一実施形態では、「置換されたポリエチレングリコール」という用語は、上記の置換基のうちの１つ以上で置換されたポリエチレングリコールを意味する。一実施形態では、「分岐したポリエチレングリコール」という用語は、分岐した構造を形成するポリエチレングリコール置換基のうちの１つ以上で置換されたポリエチレングリコール部分を意味する。
【０１４２】
コンジュゲートは式Ｉによって表すことができる：
［Ｄ−Ｌ］ｎ−Ｔ
式Ｉ
式中、Ｄは、ガレクチン阻害剤であり、Ｔは、標的化ユニットであり、Ｌは、ＤをＴに少なくとも部分的に共有結合的に連結するリンカーユニットであり、ｎは少なくとも１である。
【０１４３】
式Ｉでは、ｎが１より大きい場合、原則として、各Ｄは独立して選択され得る。同様に、各Ｌは独立して選択することができる。
【０１４４】
式Ｉでは、ｎは整数、例えば少なくとも１の整数であり得る。
【０１４５】
式Ｉにおいて、ｎは、１〜約２０、もしくは１〜約１５、もしくは１〜約１０、もしくは２〜１０、もしくは２〜６、もしくは２〜５、もしくは２〜４、もしくは３〜約２０、もしくは３〜約１５、もしくは３〜約１０、もしくは３〜約９、もしくは３〜約８、もしくは３〜約７、もしくは３〜約６、もしくは３〜５、もしくは３〜４、もしくは４〜約２０、もしくは４〜約１５、もしくは４〜約１０、もしくは４〜約９、もしくは４〜約８、もしくは４〜約７、もしくは４〜約６、もしくは４〜５の範囲、または約７−９の範囲であってもよいか、または約８、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０であってもよいか、または、１〜約１０００、もしくは１〜約２０００、もしくは１〜約４００、もしくは１〜約２００、もしくは１〜約１００の範囲、または１００〜約１０００、もしくは２００〜約１０００、もしくは４００〜約１０００、もしくは６００〜約１０００、もしくは８００〜約１０００の範囲、１００〜約８００、もしくは２００〜約６００、もしくは３００〜約５００の範囲、または２０〜約２００、もしくは３０〜約１５０、もしくは４０〜約１２０、もしくは６０〜約１００の範囲、８より大きい、１６より大きい、２０より大きい、４０より大きい、６０より大きい、８０より大きい、１００より大きい、１２０より大きい、１５０より大きい、２００より大きい、３００より大きい、４００より大きい、５００より大きい、６００より大きい、８００より大きい、または１０００より大きい範囲であってもよいか、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、または２０００より大きくてもよい。
【０１４６】
ＩＩ）ガレクチン阻害剤
様々なガレクチン阻害剤が知られており、その例および実施形態を以下に記載する。しかしながら、他のガレクチン阻害剤もまた企図され得る。
【０１４７】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガラクトース、３−置換ガラクトース、β−Ｄ−ガラクトシド、ガラクトシド、３−置換ガラクトシド、β−Ｄ−ガラクトシド、３−置換β−Ｄ−ガラクトシド、ラクトース、３’−置換ラクトース、ラクトシド、３’−置換ラクトシド、Ｎ−アセチルラクトサミン、３’−置換Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｎ−アセチルラクトサミニド、３’−置換Ｎ−アセチルラクトサミニド、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミン、３’−置換Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミニド、３’−置換Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｎ−アセチルラクトースジアミニド、タロシド（ｔａｌｏｓｉｄｅ）、３’−置換タロシド、β−Ｄ−タロシド、３’−置換β−Ｄ−タロシド、マンノシド、３’−置換マンノシド、β−Ｄ−マンノシド、３’−置換β−Ｄ−マンノシド、チオジガラクトース（ＴＤＧ）、３−置換チオジガラクトース、３，３’−二置換チオジガラクトース、３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３３ＤＦＴＧまたはＴＤ１３９）、６−アシル−３３ＤＦＴＧ、６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ、ジ−６−アシル−３３ＤＦＴＧ、ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ、６−置換３３ＤＦＴＧ、６，６’−二置換３３ＤＦＴＧ、（Ｅ）−メチル−２−フェニル−４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ブト−２−エノエート、Ｇａｌβ１−４Ｆｕｃ、３’−置換Ｇａｌβ１−４Ｆｕｃ、ＧＭ−ＣＴ−０１、ＧＲ−ＭＤ−０２、ペクチン、還元ペクチン、修飾柑橘類ペクチン、ＧＣＳ−１００、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミニド、ラクツロース、ラクツロシド、３’−置換ラクツロース、３’−置換ラクツロシド、ラクツロシル−Ｌ−ロイシン、３’−置換ラクツロシル−Ｌ−ロイシン、ガレクチン結合ペプチド、ガレクチン結合ペプチド模倣体、アンギネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）（βｐｅｐ−２５）、６ＤＢＦ７、ＤＢ１６、ＤＢ２１、ＰＴＸ００８（０１１８／ＯＴＸ００８）、ＰＴＸ００９（１０９７ａ）、ガレクチン−ガレクチンリガンド相互作用を阻害するガレクチン結合分子、ガレクチン結合抗体、ガレクチン結合抗体フラグメント、ガレクチン結合ナノボディ、ガレクチン発現を阻害するＲＮＡｉ、可溶性ガレクチン、可溶性ガレクチンフラグメント、酸化ガレクチン、酸化ガレクチンフラグメント、ＧＢ１１０７、およびこれらの任意の類似体、修飾体、組み合わせ、または多価の組み合わせの群から選択される。
【０１４８】
一実施形態では、多価の組み合わせは、ガレクチン阻害剤の二量体である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤の二量体は、３３ＤＦＴＧの二量体、６−スクシニル−３３ＤＦＴＧの二量体、または６−アセチル−３３ＤＦＴＧの二量体である。一実施形態では、二量体は、スペーサーとコンジュゲートしている（すなわち、２つのガレクチン阻害剤部分がコンジュゲートしている）。一実施形態では、スペーサーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖である。
【０１４９】
一実施形態では、多価の組み合わせは、ガレクチン阻害剤の三量体である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤の三量体は、３３ＤＦＴＧの三量体、６−スクシニル−３３ＤＦＴＧの三量体、または６−アセチル−３３ＤＦＴＧの三量体である。一実施形態では、三量体はスペーサーとコンジュゲートしている。一実施形態では、スペーサーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖である。
【０１５０】
一実施形態では、多価の組み合わせは、ガレクチン阻害剤の四量体である。一実施形態では、ガレクチン阻害剤の四量体は、３３ＤＦＴＧの四量体、６−スクシニル−３３ＤＦＴＧの四量体、または６−アセチル−３３ＤＦＴＧの四量体である。一実施形態では、四量体はスペーサーとコンジュゲートしている。一実施形態では、スペーサーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖である。
【０１５１】
本明細書の文脈において、「３−置換」または「６−置換」という用語は、構造が、単糖阻害剤もしくは単糖類似体阻害剤の中心環、または二糖阻害剤もしくは二糖類似体阻害剤の還元末端環（分子構造の右側に描かれている）の、それぞれ、３位または６位の原子に結合した置換基を有することを意味し得る。本明細書の文脈において、「３’−置換」または「６’−置換」という用語は、構造が、二糖阻害剤または二糖類似体阻害剤の非還元末端環（分子構造の左側に描かれている）の、それぞれ３位または６位の原子に結合した置換基を有することを意味し得る。本明細書の文脈において、「３，３’−二置換」または「６，６’−二置換」という用語は、構造が、二糖阻害剤または二糖類似体阻害剤の両方の環の、それぞれ３位または６位の原子に結合した置換基を有することを意味する。
【化１】
2021529163.tif 000003
【化２】
2021529163.tif 000004
【化３】
2021529163.tif 000005
【０１５２】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１６（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２６，ｉｓｓｕｅ  ５；テキスト、図１および表１）に記載されている分子の群から選択される。
【０１５３】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、特許文献ＵＳ２００３／０１０９４６４、ＵＳ９０５０３５２、ＵＳ６８４９６０７Ｂ２、ＵＳ７７００７６３、ＵＳ２０１４／０３３６１４６、ＷＯ２０１４／０６７９８６、ＵＳ７０１２０６８、ＵＳ７８９３２５２、ＵＳ８７２２６４５、ＵＳ８６５８７８７、ＵＳ８９６２８２４、ＵＳ２０１４／００８６９３２、ＵＳ２０１４／０２３５５７１、ＵＳ２０１５／０１４７３３８、ＵＳ８８７７２６３、ＵＳ２０１５／０１３３３９９、ＵＳ２００３／０００４１３２、ＵＳ２００４／０１２１９８１、ＵＳ２００６／００１４７１９、ＵＳ２００６／００７４０５０、ＵＳ２００７／０１０４３８、ＷＯ２００６／１２８０２７、ＵＳ７３３９０２３、ＵＳ８７１６３４３、Ｗ０２０１２／１３１０７９、ＷＯ２０１４／０７０２１４、ＥＰ２８５８６８１、ＷＯ２０１２／０６１３９５、ＵＳ９０３４３２５、ＷＯ２０１５／０１３３８８、ＵＳ８９６８７４０、ＵＳ７６６２３８５、ＵＳ７９６４５７５、ＥＰ２７７１３６７、ＵＳ２００７／０１８５０１４、ＵＳ２０１０／０００４１６３、ＷＯ２００２／０８９８３１、ＵＳ５９４８６２８、ＵＳ６２２５０７１、ＵＳ８５９８３２３、ＵＳ６８９０５３１、ＵＳ８５１３２０８、ＵＳ２００４／００２３８５５、ＴＷ２０１４／１０７０２Ａ、およびＷＯ２０１８／０１１０９３のいずれかに記載される分子の群から選択される。
【０１５４】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は式ＩＩで表され：
【化４】
2021529163.tif 000006
式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＹ１、ＣＨ２、ＣＹ１ＨまたはＣ（Ｙ１）２であり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、ＮＹ１、ＣＨ２、ＣＹ１Ｈ、Ｃ（Ｙ１）２または結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、糖、Ｌ’で置換された糖、Ｚ、Ｍ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールまたはＬ’であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＺ、ＮＨＭ、またはＬ’であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＺ、ＮＨＭ、Ｌ’またはＹ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭまたはＬ’であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ２、糖、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールまたは結合であり、
Ｙ５は、非存在であるか、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、もしくはＬ’であるかのいずれかであり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｍは、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、イミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、チオカルボキシ、チオロカルボキシ（ｔｈｉｏｌｏｃａｒｂｏｘｙ）、チオノカルボキシ、イミド酸、ヒドロキサム酸、エステル、アシルオキシ、オキシカルボイルオキシ（ｏｘｙｃａｒｂｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、アミド、チオアミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、グアニジノ、テトラゾリル、イミノ、アミジン、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、スルフヒドリル、チオエーテル、ジスルフィド、スルフィン、スルホン、スルフィン酸、スルホン酸、スルフィネート、スルホネート、スルフィニルオキシ、スルホニルオキシ、スルフェート、スルファミル、スルホンアミド、スルファミノ、スルホンアミノ、ホスホ、ホスフィン酸、ホスホネート、リン酸、ホスフェート、亜リン酸、ホスファイト、ホスホルアミダイト、またはホスホルアミデート置換基、またはグリコシドもしくはペプチド置換基の群から、独立して選択される除去可能なマスキング置換基であり、各Ｚは、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アシルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１０アシルの群から選択され、
各Ｙ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹ５のうちの１つ以下がＬ’であり、かつガレクチン阻害剤Ｄが、１つ以下のＬ’を含有することを条件とし、
Ｙ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、アジドであるか、または式ＦＹ３−Ａ、ＦＹ３−Ｂ、ＦＹ３−Ｃ、ＦＹ３−Ｄ、ＦＹ３−Ｅ、およびＦＹ３−Ｆのうちのいずれか１つによって記載される構造であり、
【化５】
2021529163.tif 000007
式中、矢印は構造の残りの部分（すなわち、ガレクチン阻害剤）への結合を示し、
【化６】
2021529163.tif 000008
式中、矢印は構造の残りの部分への結合を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル基、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルコキシ基、ＯＨ、置換されたカルボニル基、任意選択的に置換されたアシルオキシ基、および任意選択的に置換されたアミノ基の群から選択され、隣接する位置にあるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つ、３つ、４つまたは５つは、連結して１つ以上の環を形成してもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの残りの部分は、独立して、上記の群から選択され、
【化７】
2021529163.tif 000009
式中、矢印は構造の残りの部分への結合を示し、
Ｙ３ａは、ＯまたはＮＨのいずれかであり、
Ｙ３ｂは、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、およびＣＨ２からなる群から選択されるか、または結合であり、
Ｙ３ｃは、以下の群、
ａ）少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、および１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、または
ｂ）少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、または
ｃ）ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、または
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、から選択され、
【化８】
2021529163.tif 000010
式中、矢印は構造の残りの部分への結合を示し、
Ｙ３ｄは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、およびフェニルの群から選択されるか、または結合であり、Ｒ１ａは、Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−置換されたＤ−ガラクトース、Ｃ３−１，２，３−トリアゾール−１−イル置換されたＤ−ガラクトース、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、イミノ基および置換されたイミノ基の群から選択され、Ｙ３ｅは、アミノ基、置換されたアミノ基、アルキル基、置換されたアルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基、アルキルアミノ基、置換されたアルキルアミノ基、置換されたナフチル基、チエニル基、および置換されたチエニル基の群から選択され、当該置換基は、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボニル基からなる群から選択される１つ以上であり、
【化９】
2021529163.tif 000011
式中、矢印は構造の残りの部分への結合を示し、
Ｙ３ｆは、ＣＯＮＨまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール環のいずれかであり、
Ｙ３ｇは、少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、少なくとも４つの炭素のアルキニル基、カルバモイル基、アルキル基で置換されたカルバモイル基、アルケニル基で置換されたカルバモイル基、アルキニル基で置換されたカルバモイル基、アリール基で置換されたカルバモイル基、置換されたアルキル基で置換されたカルバモイル基、置換されたアリール基で置換されたカルバモイル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、チエニル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたチエニルチエニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたチエニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたチエニル基の群から選択され、
【化１０】
2021529163.tif 000012
式中、矢印は構造の残りの部分への結合を示し、
Ｙ３ｈは、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲｘ、または結合であり、Ｙ３ｉは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯまたはＰＯ２Ｈであり、Ｙ３ｊは、少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、少なくとも４個の炭素原子のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基、カルボキシ基とアミノ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、ハロゲンで置換された少なくとも４個の炭素原子で置換されたアルキル基、フェニル基、カルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、アルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、スルホ基で置換されたフェニル基、アミン基で置換されたフェニル基、ヒドロキシル基で置換されたフェニル基、カルボニル基で置換されたフェニル基、置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、およびフェニルアミノ基の群から選択され、Ｒ１ｂは、Ｈ、糖、アルキル基、アルケニル基、またはアリール基であり、Ｒｘは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基または複素環である。
【０１５５】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は式ＩＩで表され、
Ｙ３は、式ＦＹ３−Ｇで記載される構造であり、
【化１１】
2021529163.tif 000013
式中、矢印は構造の残りの部分（すなわち、ガレクチン阻害剤）への結合を示し、
Ｒ１は、Ｈ、糖、Ｌ’で置換された糖、Ｚ、Ｍ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｌ’、４−メチルフェニルチオ、エチルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、フェニルチオ、３−ブロモフェニルチオ、３−ヨードフェニルチオ、３，４−ジクロロフェニルチオ、３−クロロ−４−シアノフェニルチオ、２，３−ジクロロフェニルチオおよび３，４−ジクロロフェノキシの群から選択され、Ｘは、αまたはβ立体配置のいずれかにおけるＲ１への結合である。
【０１５６】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は式ＩＩＩで表され、
【化１２】
2021529163.tif 000014
式中、Ｗ’およびＷ”は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＮＹ１、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＹ１ＨおよびＣ（Ｙ１）２の群から選択され、
Ｒ２’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＺ、ＮＨＭまたはＬ’であり、
Ｒ３’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＺ、ＮＨＭ、Ｌ’またはＹ３’であり、
Ｒ４’は、非存在であるか、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭ、およびＬ’であるかのいずれかであり、
Ｒ５’およびＲ６’はそれぞれ独立して、非存在であるか、またはＨ、ＣＨ２、糖、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールおよび結合の群から選択されるかのいずれかであり、
Ｙ５’およびＹ６’はそれぞれ独立して、非存在であるか、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、ＯＭおよびＬ’の群から選択されるかのいずれかであり、
Ｙ３’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、アジドであるか、または式ＩＩに関して上記の式ＦＹ３−Ａ、ＦＹ３−Ｂ、ＦＹ３−Ｃ、ＦＹ３−Ｄ、ＦＹ３−Ｅ、もしくはＦＹ３−Ｆのうちのいずれか１つによって記載される構造であり、
他の置換基は、式ＩＩに関して上記の通りであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｙ５’およびＹ６’のうちの１つ以下が、Ｌ’であり、かつガレクチン阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする。
【０１５７】
第２の環のＣ−４とその置換基Ｒ’の間の波状結合は、環の上または下のいずれかを指している可能性がある。換言すれば、Ｃ−４はＲまたはＳ立体配置のいずれかになる。
【０１５８】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、式ＩＶ〜ＩＸのうちのいずれか１つによって表され、
【化１３】
2021529163.tif 000015
【化１４】
2021529163.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル基、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルコキシ基、ＯＨ、置換されたカルボニル基、任意選択的に置換されたアシルオキシ基、および任意選択的に置換されたアミノ基からなる群から選択され、隣接する位置にあるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つ、３つ、４つまたは５つは、連結して１つ以上の環を形成してもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの残りの部分は、独立して、上記の群から選択され、
【化１５】
2021529163.tif 000017
式中、Ｙ３ａおよびＹ３ａ’は、独立してＯまたはＮＨのいずれかであり、
Ｙ３ｂおよびＹ３ｂ’は、独立して、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、およびＣＨ２からなる群から選択されるか、または結合であり、
Ｙ３ｃおよびＹ３ｃ’は、独立して、以下の群、
ａ）少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルキル基、アミノ基とカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４つの炭素のアルケニル基、および１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、または
ｂ）少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、または
ｃ）ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、または
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、から選択され
【化１６】
2021529163.tif 000018
式中、Ｙ３ｄは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、およびフェニルの群から選択されるか、または結合であり、Ｒ１ａは、Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−置換されたＤ−ガラクトース、Ｃ３−１，２，３−トリアゾール−１−イル置換されたＤ−ガラクトース、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、イミノ基および置換されたイミノ基の群から選択され、Ｙ３ｅは、アミノ基、置換されたアミノ基、アルキル基、置換されたアルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基、アルキルアミノ基、置換されたアルキルアミノ基、置換されたナフチル基、チエニル基、および置換されたチエニル基の群から選択され、当該置換基は、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボニル基からなる群から選択される１つ以上であり、
【化１７】
2021529163.tif 000019
Ｙ３ｆおよびＹ３ｆ’はそれぞれ独立して、ＣＯＮＨまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール環のいずれかであり、Ｙ３ｇおよびＹ３ｇ’はそれぞれ独立して、少なくとも４つの炭素のアルキル基、少なくとも４つの炭素のアルケニル基、少なくとも４つの炭素のアルキニル基、カルバモイル基、アルキル基で置換されたカルバモイル基、アルケニル基で置換されたカルバモイル基、アルキニル基で置換されたカルバモイル基、アリール基で置換されたカルバモイル基、置換されたアルキル基で置換されたカルバモイル基、置換されたアリール基で置換されたカルバモイル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたフェニル、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルキル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたナフチル基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたナフチル基、ヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、チエニル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたチエニルチエニル基、少なくとも１つのスルホ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのアリールアミノ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたチエニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたチエニル基、少なくとも１つのカルボニル基で置換されたチエニル基、および少なくとも１つの置換されたカルボニル基で置換されたチエニル基からなる群から選択され、
【化１８】
2021529163.tif 000020
Ｙ３ｈは、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲＸ、または結合であり、Ｙ３ｉは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯまたはＰＯ２Ｈであり、Ｙ３ｊは、少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、少なくとも４個の炭素原子のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基、カルボキシ基とアミノ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素原子のアルキル基、ハロゲンで置換された少なくとも４個の炭素原子で置換されたアルキル基、フェニル基、カルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル基、アルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、スルホ基で置換されたフェニル基、アミン基で置換されたフェニル基、ヒドロキシル基で置換されたフェニル基、カルボニル基で置換されたフェニル基、置換されたカルボニル基で置換されたフェニル基およびフェニルアミノ基の群から選択され、Ｒ１ｂは、Ｈ、糖、アルキル基、アルケニル基、またはアリール基であり、Ｒｘは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基または複素環であり、
Ｙ５、ＸおよびＹ５’は、上記の通りである。
【０１５９】
第２の環のＣ−４とその置換基との間の波状結合、または本明細書の他の場所の波状結合は、立体化学がＲまたはＳのいずれかであることを意味する。換言すれば、結合は環の上または下のいずれかに向けることができる。
【０１６０】
上記の式で表されるガレクチン阻害剤の例は、例えば、ＵＳ９３５３１４１（本開示の式Ｖ）、ＷＯ２００５／１１３５６８（本開示の式ＶＩ）、ＷＯ２００５／１１３５６９（本開示の式ＶＩＩ）、ＷＯ２０１０／１２６４３５（本開示の式ＶＩＩＩ）、ＵＳ７２３００９６（本開示の式ＩＸ）に記載されており、これらはその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６１】
個々のガレクチン阻害剤の有効性または活性および／または選択性は変化し得る。例えば、Ｒ３および／もしくはＲ３’、または対応する置換基が環状および／もしくは疎水性の基もしくは部分を含む実施形態は、１つ以上のガレクチンに対して比較的高い親和性を有し得る。
【０１６２】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、除去可能なマスキング置換基（すなわち、除去可能な基）でマスキングされ、ガレクチン阻害剤は、除去可能なマスキング置換基の除去後にのみガレクチンに結合することができるようになっている。
【０１６３】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤Ｄは、除去可能なマスキング置換基Ｍを含む。
【０１６４】
適切な除去可能なマスキング置換基または基には、例えば、エステル基、カルバメート基、グリコシド、ヒドラゾン基、ペプチド、グリコシド、またはアセタール基が含まれ得る。
【０１６５】
一実施形態では、マスキング部分Ｍが、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｙ５およびＹ５’のうちの少なくとも１つに含まれる場合、ガレクチンへのＤの結合のＫｄは十分に大きいので、Ｍが最初に除去されない限り、Ｄはガレクチンに結合することができない。
【０１６６】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤Ｄは、以下によって表されるガレクチン阻害剤のうちのいずれか１つによって表される：
式ＩＩ：式中、Ｒ１が、Ｍであるか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＹ５の少なくとも１つが、ＯＭまたはＮＨＭである、
式ＩＩＩ：式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｙ５、Ｙ５’、またはＹ６’の少なくとも１つが、ＯＭまたはＮＨＭである、
式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩ：式中、Ｙ５またはＹ５’の少なくとも１つが、ＯＭである、
式ＶＩＩもしくは式ＶＩＩＩ、または式ＩＸ、式中、Ｙ５が、ＯＭである。
【０１６７】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、式ＩＩ〜ＩＸのうちのいずれか１つによって表され、式中、Ｙ５またはＹ５’（存在する場合）はＯＭである。
【０１６８】
一実施形態では、ガレクチン阻害剤は、式ＩＩ〜ＩＸのうちのいずれか１つによって表され、式中、Ｙ５はＯＭである。
【０１６９】
一実施形態では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｙ５およびＹ５’のうちの少なくとも１つはＯＭである。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｙ５およびＹ５’のうちの１つはＯＭである。一実施形態では、Ｒ２およびＲ２’のうちの少なくとも１つはＯＭである。一実施形態では、Ｒ２およびＲ２’のうちの１つはＯＭである。一実施形態では、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つはＯＭである。一実施形態では、Ｒ４およびＲ４’のうちの１つはＯＭである。一実施形態では、Ｙ５およびＹ５’のうちの少なくとも１つはＯＭである。一実施形態では、Ｙ５およびＹ５’のうちの１つはＯＭである。
【０１７０】
本明細書の文脈において、「ガレクチンに結合することができる」という用語は、ガレクチン阻害剤とガレクチンとの結合相互作用のＫｄが十分に低いことを意味し得る。ガレクチンに結合することができるための十分な親和性は、マイクロモルＫｄ、ナノモルＫｄ、ピコモルＫｄ、またはそれ以下のオーダーの解離定数（Ｋｄ）を有するものであり得る。一実施形態では、Ｋｄは１０−３ｍｏｌ／ｌ（約ミリモル濃度以下）未満である。一実施形態では、Ｋｄは、１０−４ｍｏｌ／ｌ未満、１０−５ｍｏｌ／ｌ未満、１０−６ｍｏｌ／ｌ未満、１０−７ｍｏｌ／ｌ未満、１０−８ｍｏｌ／ｌ未満、または１０−９ｍｏｌ／ｌ未満である。
【０１７１】
逆に、一実施形態では、ガレクチン阻害剤が除去可能なマスキング置換基を含む場合、Ｋｄは、ミリモル濃度Ｋｄ以上のオーダーであり得る。一実施形態では、ガレクチン阻害剤が除去可能な基を含む場合、Ｋｄは１０−３ｍｏｌ／ｌ（約ミリモル濃度以上）を超える。一実施形態では、Ｋｄは１０−２ｍｏｌ／ｌを超える、０．１ｍｏｌ／ｌを超える、または１ｍｏｌ／ｌを超える。ガレクチン阻害剤が除去可能な基でマスキングされ、ガレクチン阻害剤が除去可能な基の除去後にのみガレクチンに結合することができるようになっている実施形態は、ガレクチン阻害が必ずしも望ましいとは限らない組織内のガレクチン阻害剤の結合を低減または回避し得る。除去可能な基は、腫瘍外の場所でのガレクチン阻害剤の相互作用を防止または低減する可能性がある。例えば、腫瘍またはがん組織などの標的組織において、除去可能な基が切断され得、その後、ガレクチン阻害剤が腫瘍またはがん組織内のガレクチンに結合し得る。したがって、そのような実施形態は、プロドラッグのように機能し得る。
【０１７２】
除去可能な基は、細胞、例えば標的組織の細胞内で除去可能であり得る。
【０１７３】
除去可能な基は、低ｐＨによって、還元条件によって、プロテアーゼもしくはペプチダーゼによって、またはグリコシダーゼによって、例えば、標的細胞、標的細胞リソソーム、標的細胞サイトゾル、または標的組織において、除去可能であり得る。
【０１７４】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるガレクチン阻害剤は、様々な方法で標的化ユニットにコンジュゲートすることができる。
【０１７５】
ＩＩＩ）リンカーユニット
様々なタイプのリンカーユニットが適切であり得、そして多くは当技術分野で知られている。リンカーユニットは、１つ以上のリンカー基または部分を含み得る。それはまた、２つの官能基間の反応によって形成される１つ以上の基を含み得る。当業者は、コンジュゲートを調製するときに様々な異なる化学を利用することができ、したがって、様々な異なる官能基を反応させて、リンカーユニットＬによって構成される基を形成できることを理解するであろう。一実施形態では、官能基は、スルフヒドリル、アミノ、アルケニル、アルキニル、アジジル、アルデヒド、カルボキシル、マレイミジル、スクシンイミジルおよびヒドロキシルアミノからなる基から選択される。当業者は、特定の条件下で反応できるように官能基を選択することができる。
【０１７６】
「リンカーユニット」および「リンカー」という用語は、本明細書では交換可能に使用され得る。
【０１７７】
リンカーユニットは、コンジュゲート、すなわち標的化ユニットが標的組織に送達された後、例えば、標的化ユニットが標的組織に結合された後に、ガレクチン阻害剤を放出するように構成することができる。リンカーユニットは、例えば、切断可能であり得る。切断可能なリンカーユニットは、細胞内条件下で切断可能であり得、その結果、リンカーユニットの切断は、細胞内環境においてガレクチン阻害剤を放出し得る。切断可能なリンカーユニットは、腫瘍微小環境の条件下で切断可能であり得、その結果、リンカーユニットの切断は、腫瘍または腫瘍組織においてガレクチン阻害剤を放出し得る。
【０１７８】
リンカーユニットは非切断可能（ｎｏｎ−ｃｌｅａｖａｂｌｅ）であり得る。
【０１７９】
リンカーユニットは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソーム内）または腫瘍微小環境に存在する切断剤によって切断可能であり得る。リンカーユニットは、例えば、細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素、例えばリソソームもしくはエンドソームプロテアーゼ、またはペプチダーゼもしくは腫瘍微小環境のプロテアーゼによって切断されるペプチジルリンカーユニットであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチジルリンカーユニットは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。切断剤には、例えばカテプシンＢおよびＤ、プラスミン、およびマトリックスメタロプロテイナーゼが含まれ得る。細胞内プロテアーゼまたは腫瘍微小環境プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーユニットは、Ｖａｌ−ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーであり得る。
【０１８０】
リンカーユニットは、リソソーム加水分解酵素または腫瘍微小環境の加水分解酵素によって切断可能であり得る。一実施形態では、リンカーユニットは、細胞内グリコシダーゼ酵素、例えば、リソソームまたはエンドソームグリコシダーゼ、または腫瘍微小環境のグリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合を含むことができる。いくつかの実施形態では、グリコシドリンカーユニットは、単糖残基またはより大きな糖を含む。切断剤には、例えば、β−グルクロニダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、およびβ−グルコシダーゼが含まれ得る。細胞内グリコシダーゼまたは腫瘍微小環境グリコシダーゼによって切断可能なグリコシドリンカーユニットは、β−Ｄ−グルクロニドリンカーユニット、β−ガラクトシドリンカーユニットまたはβ−グルコシドリンカーユニットであり得る。
【０１８１】
切断可能なリンカーユニットは、ｐＨ感受性、すなわち、例えば酸性条件下で、特定のｐＨ値での加水分解に対して感受性であり得る。例えば、リソソームまたは腫瘍微小環境中で加水分解可能な酸不安定性リンカーユニット（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス−アコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。このようなリンカーユニットは、血液中のような中性ｐＨ条件下では比較的安定であるが、ｐＨ５．５もしくは５．０未満、またはリソソームのおおよそのｐＨであるｐＨ４．５もしくは４．０未満では不安定である。一実施形態では、加水分解性リンカーユニットは、チオエーテルリンカーユニットである。
【０１８２】
リンカーユニットは、還元条件下で切断可能であり得、例えば、ジスルフィドリンカーユニットであり、その例が、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−）ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）およびＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジル−オキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢとＳＭＰＴを使用して形成され得るジスルフィドリンカーユニットを含み得る。
【０１８３】
リンカーユニットは、マロネートリンカー、マレイミドベンゾイルリンカー、または３’−Ｎ−アミド類似体であり得る。
【０１８４】
リンカーユニットは、標的組織の細胞の外にガレクチン阻害剤を放出するように構成され得る。
【０１８５】
一実施形態では、リンカーユニットは、コンジュゲートが標的組織に送達および／または結合した後、ガレクチン阻害剤を標的組織の細胞外空間に放出するように構成される。
【０１８６】
Ｌ、すなわち、式Ｉのリンカーユニットは、一実施形態では、式Ｘによって表すことができ、
−Ｒ７−Ｌ１−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−
式Ｘ
式中、
Ｒ７は、ガレクチン阻害剤と共有結合している基であり、
Ｌ１は、スペーサーユニットであるか、または非存在であり、
Ｓｐは、特異性ユニットであるか、または非存在であり、
Ｌ２は、前記標的化ユニットと共有結合しているストレッチャーユニットであるか、または非存在であり、
Ｒ８は、非存在であるか、標的化ユニットと共有結合している基である。
【０１８７】
Ｒ７は、例えば、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、および
−Ｏ−、
−ＮＨ−、
１，２，３−トリアゾール、および
−Ｓ−から選択され得る。
【０１８８】
この文脈において、基−Ｏ−は、ガレクチン阻害剤と、Ｌ１、Ｓｐ、Ｌ２、Ｒ８もしくはＴ（いずれか存在する方）との間にグリコシド結合を形成する酸素原子として理解され得る。
【０１８９】
Ｒ８は、例えば、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−ＮＨ−、
１，２，３−トリアゾール、
−Ｓ−および
−Ｏ−から選択され得る。
【０１９０】
基−Ｏ−はまた、Ｒ８に関して、標的化ユニットと、Ｌ１、Ｌ２もしくはＳｐとの間にグリコシド結合を形成する酸素原子として理解され得る。
【０１９１】
ＩＶ）標的化ユニット
一実施形態では、標的化ユニットは、免疫チェックポイント分子に結合することができる標的化ユニットである。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、免疫チェックポイント機能に関与する任意の分子である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｉｍｍｕｎｅ−ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで入手可能なＮＣＩ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓによって定義されるチェックポイントタンパク質である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｉｍｍｕｎｅ−ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで入手可能なＮＣＩ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓによって定義される免疫チェックポイント阻害剤の標的分子である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ｍａｒｉｎ−Ａｃｅｖｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１８，Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  １１：３９に記載されている任意の分子である。
【０１９２】
一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ）抗原、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、０Ｘ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される。
【０１９３】
標的化ユニットは、抗体を含むか、または抗体であり得る。例えば、標的化ユニットは、腫瘍細胞標的化抗体、がん標的化抗体、および／または免疫細胞標的化抗体であり得る。したがって、コンジュゲートは、抗体−ガレクチン阻害剤コンジュゲートであり得る。
【０１９４】
本明細書の文脈において、「抗体」という用語は広く理解され得る。例として、抗体は、例えばｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、Ｆｖ、ＶＨＨ抗体、ダイアボディ、タンデムダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｂ、ｄＡｂ−Ｆｃ、ｔａＦｖ、ｓｃＤｂ、ｄＡｂ２、ＤＶＤ−Ｉｇ、Ｂｓ（ｓｃＦｖ）４−ＩｇＧ、ｔａＦｖ−Ｆｃ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ−ｓｃＦｖ、Ｄｂ−Ｆｃ、ｓｃＤｂ−Ｆｃ、ｓｃＤｂ−ＣＨ３、またはｄＡｂ−Ｆｃ−ｄＡｂであり得る。さらに、抗体は、一価の単一特異性、多価の単一特異性、二価の単一特異性、または多価の多重特異性の形態で存在し得る。
【０１９５】
一実施形態では、標的化ユニットは、２つの異なる標的分子に同時に結合することができる二重特異性標的化分子である。一実施形態では、二重特異性標的化ユニットは、二重特異性抗体である。
【０１９６】
標的化ユニットは、代替的または追加的に、ペプチド、アプタマー、またはグリカンを含むか、またはこれらであり得る。
【０１９７】
標的化ユニットは、代替的または追加的に、がん関連受容体のリガンドなどのがん標的化分子を含むか、またはこれらであり得る。そのようながん標的化分子の例には、葉酸が含まれるが、これに限定されない。
【０１９８】
標的化ユニットは、１つ以上のグリコシル化またはグリカンなどの１つ以上の修飾をさらに含み得る。例えば、抗体は通常、１つ以上のグリカンを有する。これらのグリカンは、天然に存在するか、修飾され得る。ガレクチン阻害剤は、いくつかの実施形態では、抗体などの標的化ユニットのグリカンにコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、標的化ユニットは、１つ以上のさらなる基または部分、例えば、官能基または部分（例えば、蛍光または他の方法で検出可能な標識）を含み得る。
【０１９９】
標的化ユニットは、例えば、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エプラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブおよびイブリツモマブチウキセタンの群から選択されるがん標的化抗体を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２００】
一実施形態では、標的化ユニットは、抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体抗ＣＤ３３抗体、抗ルイスｙ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、および抗ＡＸＬ抗体の群から選択される抗体を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２０１】
標的分子は、一実施形態では、ＥＧＦＲ１、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ルイスｙ、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＰＳＭＡ、栄養芽細胞表面抗原２（ＴＲＯＰ２）およびチロシンタンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ（ＡＸＬ）の群から選択される分子を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２０２】
標的化ユニットは、一実施形態では、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＯＭＰ−３１Ｍ３２、ＪＮＪ−６１６１０５８８、エノブリツズマブ（ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＧＡ２７１）、ＭＧＤ００９、８Ｈ９、ＭＥＤＩ９４４７、Ｍ７８２４、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＩＭＣ−ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ−１５２）、ＬＹ２３８２７７０、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ４１０２、９Ｂ１２、ＭＯＸＲ  ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００（ＰＦ−８６００）、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６４６９、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＴＲＸ−５１８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＡＭＧ  ２２８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９、ＭＥＤＩ−５７０、ウトミルマブ（ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ＡＲＧＸ−１１０、ＢＭＳ−９３６５６１（ＭＤＸ−１２０３）、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ＣＰ−８７０８９３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＡＤＣ−１０１３、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ＳＥＡ−ＣＤ４０、Ｒ０７００９７８９、およびＭＥＤＩ９１９７の群から選択される免疫チェックポイント分子標的化抗体を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２０３】
標的化ユニットは、免疫チェックポイント阻害剤、抗免疫チェックポイント分子、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、または以下の群から選択される免疫チェックポイント分子を標的とする抗体の群から選択される分子を含むか、またはこれらであり得、前記免疫チェックポイント分子は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ抗原）、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、０Ｘ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される。
【０２０４】
標的分子は、免疫チェックポイント分子、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ抗原）、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、０Ｘ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される分子を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２０５】
Ｖ）ストレッチャーユニット
「ストレッチャーユニット」という用語は、Ｒ７、Ｌ１、またはＳｐ（存在する場合）を、Ｒ８（存在する場合）または標的化ユニットに連結することができる任意の基、部分またはリンカー部分を指し得る。様々なタイプのストレッチャーユニットが適切であり得、多くは当技術分野で知られている。
【０２０６】
ストレッチャーユニットＬ２は、標的化ユニットの官能基と結合を形成することができる官能基を有し得る。ストレッチャーユニットはまた、Ｒ７、Ｌ１、またはＳｐのいずれかの官能基と結合を形成することができる官能基を有し得る。自然にまたは化学的操作を介して標的化ユニットに存在することができる有用な官能基には、スルフヒドリル（−ＳＨ）、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルが含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットの官能基は、一実施形態では、スルフヒドリルおよびアミノであり得る。ストレッチャーユニットは、例えば、標的化ユニットに結合するためのマレイミド基、アルデヒド、ケトン、カルボニル、またはハロアセトアミドを含むことができる。
【０２０７】
一例では、スルフヒドリル基は、抗体などの標的化ユニットの分子内ジスルフィド結合の還元によって生成することができる。別の実施形態では、スルフヒドリル基は、抗体または他の標的化ユニットのリジン部分のアミノ基と、２−イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応によって生成され得る。特定の実施形態では、標的化ユニットは、組換え抗体であり、１つ以上のリジンを保有するように操作される。特定の他の実施形態では、組換え抗体は、追加のスルフヒドリル基、例えば追加のシステインを保有するように操作される。
【０２０８】
一実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット（例えば、抗体）上に存在する求核基に反応する求電子基を有する。標的化ユニット上の有用な求核基には、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットの求核基のヘテロ原子は、ストレッチャーユニット上の求電子基に反応し、ストレッチャーユニットとの共有結合を形成する。有用な求電子基には、マレイミド基およびハロアセトアミド基が含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットとしての抗体の場合、求電子基は、アクセス可能な求核基を有するこれら抗体の抗体結合のための好都合な部位を提供し得る。
【０２０９】
別の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット（例えば、抗体）上に存在する求電子基に反応性である求核基を有する反応性部位を有する。標的化ユニット上の有用な求電子基には、アルデヒドおよびケトンおよびカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。ストレッチャーユニットの求核基のヘテロ原子は、標的化ユニット上の求電子基と反応し、標的化ユニット、例えば抗体との共有結合を形成することができる。ストレッチャーユニット上の有用な求核基には、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットとしての抗体の場合、抗体上の求電子基は、求核性ストレッチャーユニットに結合するための好都合な部位を提供し得る。
【０２１０】
一実施形態では、ストレッチャーユニットは、抗体などの標的化ユニット上に存在する求核基と反応性である求電子基を有する反応性部位を有する。求電子基は、標的化ユニット（例えば、抗体）への結合に好都合な部位を提供する。抗体上の有用な求核基には、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、ストレッチャーユニット上の求電子基に反応し、ストレッチャーユニットに共有結合を形成する。有用な求電子基には、マレイミドおよびハロアセトアミド基ならびにＮＨＳエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】
別の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット上に存在する求電子性基と反応性である求核性基を有する反応性部位を有する。標的化ユニット（例えば、抗体）上の求電子基は、ストレッチャーユニットへの結合に好都合な部位を提供する。抗体上の有用な求電子基には、アルデヒドおよびケトンのカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。ストレッチャーユニットの求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体との共有結合を形成することができる。ストレッチャーユニット上の有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ストレッチャーユニットは、ストレッチャーユニットのマレイミド基を介して、標的化ユニットの硫黄原子と結合を形成する。硫黄原子は、標的化ユニットのスルフヒドリル基から誘導することができる。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸａおよびＸｂの角括弧内のものを含み、式中、波線はコンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。Ｒ１７置換基のいずれも、置換または非置換であり得る。一実施形態では、Ｒ１７置換基は非置換である。別の実施形態では、Ｒ１７置換基は任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基は、任意選択的に、基本ユニット、例えば、−（ＣＨ２）×ＮＨ２、−（ＣＨ２）×ＮＨＲａ、および−（ＣＨ２）×ＮＲａ２によって置換され、ｘは１〜４の範囲の整数であり、各Ｒａは、独立してＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と結合してアゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル基を形成する。
【化１９】
2021529163.tif 000021
【化２０】
2021529163.tif 000022
【０２１３】
ストレッチャーユニットの実施形態の文脈において、波線は、（必ずしもではないが）コンジュゲート内で、Ｒ７、Ｌ１、またはＳｐのいずれか存在する方への結合を示し得る。波線のない自由結合は、通常、ストレッチャーユニットの反対側の端にあり、標的化ユニットへの結合を示し得る。
【０２１４】
例示的なストレッチャーユニットは、式Ｘａのものであり、式中、Ｒ１７は、−Ｃ２〜Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、アルキレンが任意選択的に、基本ユニット、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａおよび−（ＣＨ２）ｘＮＲａ２によって置換され、ｘは１〜４の範囲の整数であり、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル基を形成する。例示的な実施形態は以下の通りである。
【化２１】
2021529163.tif 000023
【０２１５】
以下に示すように、置換スクシンイミドが加水分解された形態で存在し得ることが理解されよう。
【化２２】
2021529163.tif 000024
【０２１６】
標的化ユニットにコンジュゲートする前の例示的なストレッチャーユニットには、以下が含まれる。
【化２３】
2021529163.tif 000025
【０２１７】
ストレッチャーユニットのアミノ基は、合成中にアミノ保護基、例えば、酸不安定性保護基（例えば、ＢＯＣ）によって適切に保護され得ることが理解されるであろう。
【０２１８】
さらに別の例示的なストレッチャーユニットは、式Ｘｂのものであり、式中、Ｒ１７が−（ＣＨ２）５−である。
【化２４】
2021529163.tif 000026
【０２１９】
別の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニットの硫黄原子とストレッチャーユニットの硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して標的化ユニットに連結されている。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＩの角括弧内に示され、式中、波線は、コンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、式ＸａおよびＸｂについて上記した通りである。
【化２５】
2021529163.tif 000027
【０２２０】
さらに別の実施形態では、ストレッチャーユニットの反応性基は、標的化ユニットの第一または第二級アミノ基と結合を形成することができる反応性部位を含有する。これらの反応部位の例には、活性化エステル例えば、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートなどが含まれるが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、およびＸＩＩｃの角括弧内に示され、式中、波線は、コンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、式ＸａおよびＸｂについて上記した通りである。
【化２６】
2021529163.tif 000028
【化２７】
2021529163.tif 000029
【化２８】
2021529163.tif 000030
【０２２１】
さらに別の実施形態では、ストレッチャーユニットの反応性基は、標的化ユニット上に存在することができる修飾炭水化物の（−ＣＨＯ）基に反応性である反応性部位を含む。例えば、炭水化物は過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して穏やかに酸化することができ、結果として生じる酸化された炭水化物の（−ＣＨＯ）ユニットは、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドなどの官能基を含有するストレッチャーユニットと縮合させることができる。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、およびＸＩＩＩｃの角括弧内に示され、式中、波線はコンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、式ＸａおよびＸｂについて上記した通りである。
【化２９】
2021529163.tif 000031
【化３０】
2021529163.tif 000032
【化３１】
2021529163.tif 000033
【０２２２】
いくつかの実施形態では、ストレッチャーユニットの長さを延長することが望ましい場合がある。したがって、ストレッチャーユニットは、追加の構成要素を含むことができる。例えば、ストレッチャーユニットには、式ＸＩＶａ１の角括弧内にストレッチャーユニットを含めることができ、
【化３２】
2021529163.tif 000034
式中、波線は、コンジュゲートの残りの部分への結合および標的化ユニットへの自由結合を示し、
Ｒ１７は上記の通りである。例えば、Ｒ１７は、−Ｃ２−Ｃ５アルキレンＣ（＝Ｏ）−であってもよく、アルキレンは、任意選択的に、基本ユニット、例えば−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および−（ＣＨ２）ｘＮＲａ２によって置換され、ｘは１〜４の範囲の整数であり、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル基を形成し、
Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−である。一実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−である。
【０２２３】
ストレッチャーユニットは、いくつかの実施形態では、約１０００ダルトン以下、約５００ダルトン以下、約２００ダルトン以下の、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約１０００ダルトン、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約５００ダルトン、または約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルトンの、質量を有し得る。
【０２２４】
一実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット、例えば抗体の硫黄原子との結合を形成する。硫黄原子は、抗体のスルフヒドリル基から誘導され得る。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶａおよびＸＶｂの角括弧内に示され、式中、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニレン−、カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−アリーレン、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−アリーレン−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−、−アリーレン−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（カルボシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−（カルボシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン−（カルボシクロ）−、−（カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、−ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン−（ヘテロシクロ）−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−から選択され、ｒは、１〜１０の範囲の整数であり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニクレン（ａｌｋｙｎｙｋｌｅｎｅ）、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレンラジカルは、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニクレン（ａｌｋｙｎｙｋｌｅｎｅ）、アリール、カルボサイル（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレンラジカルは、単独であっても別の基の一部としてであっても、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（カルボシクロ）−、−（カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（ヘテロシクロ）−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−−から選択され、ｒは１〜１０の範囲の整数であり、当該アルキレン基は非置換であり、基の残りは任意選択的に置換される。
【化３３】
2021529163.tif 000035
【化３４】
2021529163.tif 000036
【０２２５】
すべての例示的な実施形態から、明示的に示されていない場合でも、１つ以上のガレクチン阻害剤部分を標的化ユニットに連結することができ、すなわち、ｎは１つ以上であり得ることが理解されるべきである。
【０２２６】
例示的なストレッチャーユニットは、式ＸＶａのものであり、式中、Ｒ１７は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−であり、ｒは、２であるものである。
【化３５】
2021529163.tif 000037
【０２２７】
例示的なストレッチャーユニットは、式ＸＶａのものであり、式中、Ｒ１７は、アリーレン−またはアリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であるものである。いくつかの実施形態では、アリール基は、非置換のフェニル基である。
【０２２８】
特定の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニットの硫黄原子とストレッチャーユニットの硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して標的化ユニットに連結される。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶＩに示され、式中、Ｒ１７は、上で定義された通りである。
【化３６】
2021529163.tif 000038
【０２２９】
上記の式ＸＶＩのＳ部分は、文脈によって別段の指示がない限り、標的化ユニットの硫黄原子を指し得る。
【０２３０】
さらに他の実施形態では、ストレッチャーユニットは、抗体などの標的化ユニットの第一級または第二級アミノ基と結合を形成することができる反応部位を含有する。これらの反応部位の例には、活性化エステル例えば、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートなどが含まれるが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂの角括弧内に示され、式中、−Ｒ１７は、上で定義された通りである。
【化３７】
2021529163.tif 000039
【化３８】
2021529163.tif 000040
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット、例えば抗体、に存在することができる修飾炭水化物の（−ＣＨＯ）基に反応性である反応部位を含む。例えば、炭水化物は過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して穏やかに酸化することができ、結果として生じる酸化された炭水化物の（−ＣＨＯ）ユニットは、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドなどの官能基を含有するストレッチャーユニットと縮合させることができる。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶＩＩＩａ、ＸＶＩＩＩｂ、およびＸＶＩＩＩｃの角括弧内に示され、式中、−Ｒ１７−は、上記で定義された通りである。
【化３９】
2021529163.tif 000041
【化４０】
2021529163.tif 000042
【化４１】
2021529163.tif 000043
【０２３２】
標的化ユニットが糖タンパク質、例えば抗体である実施形態では、糖タンパク質、すなわち標的化ユニットは、ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメイン触媒、例えば、突然変異型ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメインの存在下で、ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚなどの適切な基質と接触させることができる。したがって、標的化ユニットは、その中に組み込まれたＧａｌＮＡｚ残基を有し得る。次に、ガレクチン阻害剤は、このように標的化ユニットに組み込まれたＧａｌＮＡｚとの反応を介してコンジュゲートすることができる。
【０２３３】
ＷＯ／２００７／０９５５０６、ＷＯ／２００８／０２９２８１およびＷＯ／２００８／１０１０２４では、糖タンパク質がＧａｌＴ突然変異体の存在下でＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚと接触し、抗体炭水化物の非還元ＧｌｃＮＡｃ末端でＧａｌＮＡｚの取り込みをもたらす糖タンパク質コンジュゲートを形成する方法を開示している。次いで、末端アルキンまたはシュタウジンガーライゲーションを用いた銅触媒または銅フリー（金属フリー）クリックケミストリーを次に使用して、目的の分子、この場合はガレクチン阻害剤を、任意選択的に適切なリンカーユニットまたはストレッチャーユニットを介して、結合したアジド部分にコンジュゲートすることができる。
【０２３４】
末端ＧｌｃＮＡｃ糖が、標的化ユニット例えば抗体に存在しない場合、内酵素Ｅｎｄｏ  Ｈ、Ｅｎｄｏ  Ａ、Ｅｎｄｏ  Ｆ、Ｅｎｄｏ  Ｄ、Ｅｎｄｏ  Ｔ、Ｅｎｄｏ  Ｓおよび／またはＥｎｄｏ  Ｍ、および／またはこれらの組み合わせ（その選択がグリカンの性質に依存する）は、抗体のＦｃ領域に結合した１つのＮ−アセチルグルコサミン残基で終わる切断鎖（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｃｈａｉｎ）を生成するために使用できる。
【０２３５】
一実施形態では、エンドグリコシダーゼは、Ｅｎｄｏ  Ｓ、Ｅｎｄｏ  Ｓ４９、Ｅｎｄｏ  Ｆ、またはこれらの組み合わせである。
【０２３６】
一実施形態では、エンドグリコシダーゼは、Ｅｎｄｏ  Ｓ、Ｅｎｄｏ  Ｆ、またはこれらの組み合わせである。
【０２３７】
Ｅｎｄｏ  Ｓ、Ｅｎｄｏ  Ａ、Ｅｎｄｏ  Ｆ、Ｅｎｄｏ  Ｍ、Ｅｎｄｏ  ＤおよびＥｎｄｏ  Ｈは当業者に知られている。Ｅｎｄｏ  Ｓ４９は、ＷＯ／２０１３／０３７８２４（Ｇｅｎｏｖｉｓ  ＡＢ）に記載されている。Ｅｎｄｏ  Ｓ４９は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ＮＺ１３１から分離され、Ｅｎｄｏ  Ｓのホモログである。Ｅｎｄｏ  Ｓ４９は、天然のＩｇＧに対して特異的なエンドグリコシダーゼ活性を持ち、ＥｎｄｏＳよりも多種多様なＦｃグリカンを切断する。
【０２３８】
ガラクトシダーゼおよび／またはシアリダーゼを使用して、例えばＧａｌＮＡｚ部分を末端ＧｌｃＮＡｃｓに結合する前に、それぞれガラクトシルおよびシアル酸部分をトリミングすることができる。これら、および脱フコシル化などの他の脱グリコシル化ステップは、Ｇ２Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ０Ｆ、Ｇ２、Ｇ１、およびＧ０、および他のグリコフォームに適用することができる。
【０２３９】
突然変異型ＧａｌＴには、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ａｎｄ  Ｑａｓｂａ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，ｖｏｌ．２７７，２０８３３）に開示されているウシベータ−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼＩ（ＧａｌＴ１）突然変異体Ｙ２８９Ｌ、Ｙ２８９Ｎ、およびＹ２８９Ｉ、ならびにＷＯ／２００４／０６３３４４およびＷＯ／２００５／０５６７８３に開示されているＧａｌＴ１突然変異体およびそれらに対応するヒト変異が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４０】
ｉ）グルコース−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合、ｉｉ）Ｎ−アセチルガラクトサミン−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合、ｉｉｉ）Ｎ−アセチルグルコサミン−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合、ｉｖ）マンノース−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合の形成を触媒する、突然変異型ＧａｌＴ（またはこれらのＧａｌＴドメイン））は、ＷＯ２００４／０６３３４４に開示されている。開示された突然変異型ＧａｌＴ（ドメイン）は、Ｗ０２００４／０６３３４４に開示されているように、完全長のＧａｌＴ酵素内、または触媒ドメインを含む組換え分子に含まれ得る。
【０２４１】
一実施形態では、ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメインは、例えば、Ｂｏｊａｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００９，１９，５０９によって開示されているＹ２８４Ｌである。
【０２４２】
一実施形態では、ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメインは、例えば、Ｑａｓｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００２，１２，６９１によって開示されているＲ２２８Ｋである。
【０２４３】
一実施形態では、突然変異型ＧａｌＴ１は、ウシβ（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼ１である。
【０２４４】
一実施形態では、ウシＧａｌＴ１突然変異体は、Ｙ２８９Ｌ、Ｙ２８９Ｎ、Ｙ２８９Ｉ、Ｙ２８４ＬおよびＲ２２８Ｋからなる群から選択される。
【０２４５】
一実施形態では、突然変異型ウシＧａｌＴ１またはＧａｌＴドメインはＹ２８９Ｌである。
【０２４６】
一実施形態では、ＧａｌＴは、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｆ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｍ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｖ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｇ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９ＩおよびＧａｌＴ  Ｙ２８９Ａからなる群から選択されるウシβ（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼからの突然変異型ＧａｌＴ触媒ドメインを含む。これらの突然変異体は、ＷＯ２００４／０６３３４４に、Ｑａｓｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒ．２００３，３０，２１９に、およびＹ２８９Ｌ、Ｙ２８９Ｎ、およびＹ２８９ＩのＱａｓｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２０８３３に、開示されているのと同様の方法で、部位特異的突然変異誘発プロセスを介して提供され得る。
【０２４７】
適切なＧａｌＴの別のタイプはα（１，３）−Ｎ−ガラクトシルトランスフェラーゼ（α３Ｇａｌ−Ｔ）である。
【０２４８】
一実施形態では、α（１，３）−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼは、Ｗ０２００９／０２５６４６に開示されているように、α３ＧａｌＮＡｃ−Ｔである。α３Ｇａｌ−Ｔの突然変異は、酵素のドナー特異性を広げ、それをα３ＧａｌＮＡｃ−Ｔにすることができる。α３ＧａｌＮＡｃ−Ｔの突然変異は、酵素のドナー特異性を広げることができる。α（１，３）−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼのポリペプチドフラグメントおよび触媒ドメインは、ＷＯ／２００９／０２５６４６に開示されている。
【０２４９】
一実施形態では、ＧａｌＴは野生型ガラクトシルトランスフェラーゼである。
【０２５０】
一実施形態では、ＧａｌＴは、野生型β（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼまたは野生型β（１，３）−Ｎ−ガラクトシルトランスフェラーゼである。
【０２５１】
一実施形態では、ＧａｌＴは、β（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼＩである。
【０２５２】
一実施形態では、β（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼは、ウシβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ１、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ１、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ２、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ３、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ４およびβ（１，３）−Ｇａｌ−Ｔ５からなる群から選択される。
【０２５３】
一実施形態では、β−（１，４）−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼは、ＷＯ２０１６／１７０１８６に開示されている突然変異体から選択される。
【０２５４】
リンカーユニットまたはストレッチャーユニットは、標的化ユニットに組み込まれたＧａｌＮＡｚのアジド基と反応してトリアゾール基を形成することができるアルキン基、例えば環状アルキン基を含み得る。適切な環状アルキン基の例には、ＤＢＣＯ、ＯＣＴ、ＭＯＦＯ、ＤＩＦＯ、ＤＩＦＯ２、ＤＩＦＯ３、ＤＩＭＡＣ、ＤＩＢＯ、ＡＤＩＢＯ、ＢＡＲＡＣ、ＢＣＮ、ソンドハイマージイン（Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｙｎｅ）、ＴＭＤＩＢＯ、Ｓ−ＤＩＢＯ、ＣＯＭＢＯ、ＰＹＲＲＯＣ、またはこれらの任意の修飾体または類似体が含まれ得る。
【０２５５】
ＢＧＮおよびその誘導体はＷＯ／２０１１／１３６６４５に開示されている。ＤＩＦＯ、ＤＩＦＯ２およびＤＩＦＯ３は、ＵＳ／２００９／００６８７３８に開示されている。ＤＩＢＯはＷＯ２００９／０６７６６３に開示されている。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，５３８１に開示されているように、ＤＩＢＯは任意で硫酸化（Ｓ−ＤＩＢＯ）することができる。ＢＡＲＡＣはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０，１３２，３６８８−３６９０およびＵＳ／２０１１／０２０７１４７に開示されている。ＡＤＩＢＯ誘導体はＷＯ／２０１４／１８９３７０に開示されている。
【０２５６】
したがって、ストレッチャーユニットは、（環状）アルキン基と、標的化ユニットの末端非還元ＧｌｃＮＡｃに組み込まれたＧａｌＮＡｚ基のアジド基との間の反応によって形成される、任意選択的に置換されたトリアゾール基を含み得る。
【０２５７】
ＶＩ）特異性ユニット
「特異性ユニット」またはＳｐという用語は、Ｒ７またはＬ１（存在する場合）を、Ｌ２（存在する場合）、Ｒ８（存在する場合）または標的化ユニットに連結することができる任意の基、部分またはリンカー部分を指し得る。
【０２５８】
特異性ユニットは、いくつかの実施形態では、切断可能であり得る。それにより、リンカーユニットに切断可能性を与えることができる。
【０２５９】
特異性ユニットは、適切な条件で切断可能であるように構成された不安定な結合を含み得る。したがって、それはコンジュゲートの切断可能性に特異性を与える可能性がある。例えば、ストレッチャーユニットは、特異性ユニットの切断後にのみ切断可能であり得る。
【０２６０】
特異性ユニットは、例えば、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチドユニットであり得る。各ＳＰユニットは、独立して、角括弧で以下に示される式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂを有することができ、
【化４２】
2021529163.tif 000044
【化４３】
2021529163.tif 000045
式中、Ｒ１９は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
【化４４】
2021529163.tif 000046
である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、特異性ユニットは、がんまたは腫瘍関連プロテアーゼを含む１つ以上の酵素によって酵素的に切断可能であり、ガレクチン阻害剤を遊離させることができる。
【０２６２】
特定の実施形態では、特異性ユニットは、天然アミノ酸を含み得る。他の実施形態では、特異性ユニットは、非天然アミノ酸を含み得る。例示的な特異性ユニットは、式（ＸＸ）〜（ＸＸＩＩ）によって表され、
【化４５】
2021529163.tif 000047
式中、Ｒ２０およびＲ２１は、以下に示すとおりである。
【表１】
2021529163.tif 000048
【化４６】
2021529163.tif 000049
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、以下に示すとおりである、
【表２】
2021529163.tif 000050

【化４７】
2021529163.tif 000051
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、以下に示すとおりである。
【表３】
2021529163.tif 000052
【０２６３】
例示的な特異性ユニットには、Ｒ２０がベンジルであり、Ｒ２１が−（ＣＨ２）４ＮＨ２である式ＸＸのユニット；Ｒ２０がイソプロピルであり、Ｒ２１が−（ＣＨ２）４ＮＨ２である式ＸＸのユニット；またはＲ２０がイソプロピルであり、Ｒ２１が−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２である式ＸＸのユニット、が含まれるが、これらに限定されない。別の例示的な特異性ユニットは、Ｒ２０はベンジルであり、Ｒ２１はベンジルであり、Ｒ２２は−（ＣＨ２）４ＮＨ２である、式ＸＸＩの特異性ユニットである。
【０２６４】
有用な特異性ユニットは、特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的切断に対するそれらの選択性において設計および最適化することができる。一実施形態では、特異性ユニットは、カテプシンＢ、ＣおよびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによって切断可能である。
【０２６５】
一実施形態では、特異性ユニットは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドである。Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が水素以外である場合、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が結合している炭素原子はキラルである。Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が結合している各炭素原子は、独立して（Ｓ）または（Ｒ）立体配置であり得る。
【０２６６】
一実施形態では、特異性ユニットは、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）を含むか、またはバリン−シトルリンである。別の実施形態では、特異性ユニットユニットは、フェニルアラニン−リジン（すなわち、ｆｋ）である。さらに別の実施形態では、特異性ユニットは、Ｎ−メチルバリン−シトルリンを含むか、またはＮ−メチルバリン−シトルリンである。さらに別の実施形態では、特異性ユニットは、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソネペコチン酸（ｉｓｏｎｅｐｅｃｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）リジン、ベータアラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミンおよびイソネペコチン酸を含むか、またはこれらである。
【０２６７】
ＶＩＩ）スペーサーユニット
「スペーサーユニット」という用語は、Ｒ７をＳｐ（存在する場合）、Ｌ２（存在する場合）または標的化ユニットに連結することができる任意の基、部分またはリンカー部分を指し得る。様々なタイプのスペーサーユニットが適切であり得、そして多くは当技術分野で知られている。
【０２６８】
スペーサーユニットには、非自壊性（ｎｏｎ  ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）または自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）の２つの一般的なタイプがある。非自壊性スペーサーユニットは、コンジュゲートからの特異性ユニットの切断、例えば酵素的切断後、スペーサーユニットの一部またはすべてがガレクチン阻害剤部分に結合したままであるユニットである。非自壊性スペーサーユニットの例には、（グリシン−グリシン）スペーサーユニットおよびグリシンスペーサーユニットが含まれるが、これらに限定されない。グリシン−グリシンスペーサーユニットまたはグリシンスペーサーユニットを含むコンジュゲートが酵素（例えば、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、がん細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼ）を介して酵素的切断を受ける場合、グリシン−グリシン−Ｒ７−ガレクチン阻害剤部分またはグリシン−Ｒ７−ガレクチン阻害剤部分は、−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−Ｔから切断される（Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８のいずれかが、存在する場合）。一実施形態では、独立した加水分解反応が標的細胞内で起こり、グリシン−Ｒ７−ガレクチン阻害剤部分結合を切断し、ガレクチン阻害剤（およびＲ７）を遊離する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、非自壊性スペーサーユニット（−Ｌ１−）は、−Ｇｌｙ−である。いくつかの実施形態では、非自壊性スペーサーユニット（−Ｌ１−）は、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−である。
【０２７０】
しかしながら、スペーサーユニットが非存在の場合もある。
【０２７１】
あるいは、自壊性スペーサーユニットを含むコンジュゲートは、−Ｄ、すなわち、ガレクチン阻害剤、またはＤ−Ｒ７−を放出することができる。本明細書の文脈において、「自壊性スペーサーユニット」という用語は、２つの間隔を置いた化学部分を一緒に安定な三者間の分子に共有結合することができる二官能性化学部分を指し得る。第１の部分へのその結合が切断される場合、それは第２の化学部分から自発的に分離する可能性がある。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、スペーサーユニットは、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）ユニット（以下のスキーム１および２を参照）であり、そのフェニレン部分は、Ｑｍで置換され、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【化４８】
2021529163.tif 000053
【化４９】
2021529163.tif 000054
【０２７３】
いくつかの実施形態では、スペーサーユニットは、ＰＡＢ基のアミノ窒素原子を介して−Ｓｐ−、−Ｌ２−、−Ｒ８−もしくは−Ｔに連結され、−Ｒ７−に直接、またはカーボネート、カルバメートもしくはエーテル基を介して−Ｄに接続される、ＰＡＢ基である。特定の理論または機構に束縛されることなく、スキーム１は、カルバメートまたはカーボネート基を介して−ＤまたはＲ７に直接結合されるＰＡＢ基の放出の可能なメカニズムを示す。
【０２７４】
スキーム１では、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ９アルキル、−Ｃ１〜Ｃ９アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ９アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ９アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ９アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ９アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【０２７５】
特定の理論または機構に束縛されることなく、スキーム２は、エーテルまたはアミン結合を介して−Ｄにまたは−Ｒ７−Ｄに直接結合されるＰＡＢ基のガレクチン阻害剤の放出の可能な機構を示し、前記Ｄは、ガレクチン阻害剤の一部である酸素または窒素基を含み得る。
【０２７６】
スキーム２では、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ９アルキル、−Ｃ１〜Ｃ９アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ９アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ９アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ９アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ９アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【０２７７】
自壊牲スペーサーユニットの他の例には、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体およびオルトまたはパラ−アミノベンジルアセタールなどのＰＡＢ基に電子的に類似している芳香族化合物が含まれるが、これらに限定されない。他の可能なスペーサーユニットは、置換および非置換の４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系および２−アミノフェニルプロピオン酸アミドなどの、アミド結合の加水分解時に環化を受けるものであり得る。グリシンのα位で置換されているアミン含有ガレクチン阻害剤の脱離も、自壊牲スペーサーの例である。
【０２７８】
一実施形態では、スペーサーユニットは、スキーム３に示されるような分岐したビス（ヒドロキシメチル）−スチレン（ＢＨＭＳ）ユニットであり、これを使用して、複数のガレクチン阻害剤を組み込んで放出することができる。
【化５０】
2021529163.tif 000055
【０２７９】
スキーム３では、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数であり、ｎは０または１である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、−Ｄ部分は同じである。さらに別の実施形態では、−Ｄ部分は異なる。
【０２８１】
一実施形態では、スペーサーユニットは、式（ＸＸＩＩＩ）〜（ＸＸＶ）のうちのいずれか１つによって表され、
【化５１】
2021529163.tif 000056
式中、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【化５２】
2021529163.tif 000057
【化５３】
2021529163.tif 000058
【０２８２】
ＶＩＩＩ）さらなるリンカーユニット
リンカーユニットは、いくつかの実施形態では、ポリマー部分を含み得る。そのようなポリマー部分は、例えば、ＷＯ２０１５／１８９４７８に記載されている。
【０２８３】
一実施形態では、リンカーユニットＬは、式ＸＸＶＩによって表される部分を含むか、またはＬは、式ＸＸＶＩによって表され、
−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ］ｑ−Ｐ−
式ＸＸＶＩ
式中、
Ｐは、デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ポリアルキレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナン、またはこれらの誘導体からなる群から選択されるポリマーであり、
ｏは、１〜１０の範囲にあり、
ｑは、少なくとも１であり、
各Ｙは、独立して、Ｓ、ＮＨおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択され、１，２，３−トリアゾリルは任意選択的に置換されている。
【０２８４】
上記の式において、ＰはＴに、ＹはＤ、すなわちガレクチン阻害剤に連結され得る。ＹはＤに直接連結され得るか、またはさらなる基、部分またはユニットがＹとＤとの間に存在し得る。
【０２８５】
デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ポリアルキレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナンは、それぞれ、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む。少なくとも１つのヒドロキシル基の存在は、本明細書に記載されるように、１つ以上の置換基のポリマーへの結合を可能にする。これらのポリマーの多くはまた、ポリマーに官能基を導入するために、さらに修飾され、例えば酸化的に切断され得る糖ユニットを含む。したがって、Ｐはまた、ポリマー誘導体であり得る。
【０２８６】
本明細書では、「糖ユニット」という用語は、単一の単糖部分を指すと理解されるべきである。
【０２８７】
本明細書では、「糖」という用語は、単糖、二糖、またはオリゴ糖を指すと理解されるべきである。
【０２８８】
ｑの値は、例えば、ポリマー、ガレクチン阻害剤、リンカーユニット、およびコンジュゲートを調製する方法に依存し得る。通常、ｑの値が大きいと、共役の効率が高くなり、一方、ｑの値が大きいと、場合によっては薬物動態特性や溶解度など、コンジュゲートの他の特性に悪影響を与える場合があり得る。一実施形態では、ｑは、１〜約３００の範囲、または約１０〜約２００の範囲、または約２０〜約１００の範囲、または約２０〜約１５０の範囲である。一実施形態では、ｑは、１〜約２０の範囲、または１〜約１５の範囲、または１〜約１０の範囲にある。一実施形態では、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。一実施形態では、ｑは２〜１６である。一実施形態では、ｑは２〜１０の範囲にある。他の実施形態では、ｑは、２〜６、２〜５、２〜４の範囲、２もしくは３、または３もしくは４である。
【０２８９】
一実施形態では、ヒドロキシル基を有するポリマーの炭素の約２５〜４５％が、式Ｄ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の置換基で置換されている。
【０２９０】
ポリマーが複数の糖ユニットを含む実施形態では、ポリマーの糖ユニットの数に対するｑの比は、例えば、１：２０〜１：３または１：４〜１：２であり得る。
【０２９１】
一実施形態では、ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一実施形態では、ｏは、２〜９の範囲、または３〜８の範囲、または４〜７の範囲、または１〜６の範囲、または２〜５、または１〜４の範囲にある。
【０２９２】
原則として、各ｏは、独立して選択され得る。単一のコンジュゲートにおける各ｏはまた、同じであってもよい。
【０２９３】
一実施形態では、ＹはＳである。
【０２９４】
一実施形態では、ＹはＮＨである。
【０２９５】
一実施形態では、Ｙは、１，２，３−トリアゾリルである。本明細書において、「１，２，３−トリアゾリル」という用語は、１，２，３−トリアゾリル、または置換された１，２，３−トリアゾリルを指すものとして理解されるべきである。一実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、トリアゾール部分を含むクリックコンジュゲーションによって形成される基である。クリックコンジュゲーションは、銅（Ｉ）触媒によるアジド−アルキン環化付加反応（ＣｕＡＡＣ）などの共有結合生成物（１，５−二置換１，２，３−トリアゾール）を生成するアジドとアルキンの間の反応を指すと理解するべきである。クリックコンジュゲーションは、アジドとジベンゾシクロオクチル（ＤＢＣＯ）などの環状アルキン基との反応など、銅を含まないクリックケミストリーを指す場合もある。したがって、「１，２，３−トリアゾリル」はまた、アジドと、ＤＢＣＯなどの環状アルキン基との間の反応によって形成される基を指し、この基は、１，２，３−トリアゾール部分を含む。
【０２９６】
一実施形態では、リンカーユニットＬは、式ＸＸＶＩＩによって表される部分を含むか、またはＬは、式ＸＸＶＩＩによって表され、
−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ］ｑ−Ｐ−
式ＸＸＶＩＩ
式中、
Ｐは、デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ポリアルキレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナン、またはこれらの誘導体からなる群から選択されるポリマーである。
ｑは、少なくとも１であり、
ｏは、１〜１０の範囲にあり、
ｐは、１〜１０の範囲にあり、
各Ｙ’は、独立して、ＮＨおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択され、１，２，３−トリアゾリルは、任意選択的に置換されている。
【０２９７】
式ＸＸＶＩＩの文脈において、Ｐ、ｏおよびｑのそれぞれは、式ＸＸＶＩについて定義された通りであってもよい。
【０２９８】
一実施形態では、ｐは、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一実施形態では、ｐは、３〜４の範囲、または３〜５の範囲、または３〜６の範囲、または３〜７の範囲、または３〜８の範囲、または３〜９の範囲にある。各ｐは、原則として、独立して選択され得る。単一のコンジュゲートにおける各ｐはまた、同じであってもよい。
【０２９９】
一実施形態では、Ｙ’は、ＮＨおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択される。
【０３００】
一実施形態では、Ｐは、少なくとも１つの糖ユニットを含むポリマー誘導体である。
【０３０１】
一実施形態では、Ｐは、少なくとも１つの糖ユニットを含むポリマー誘導体であり、ポリマー誘導体は、ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された結合を介して、標的化ユニット（例えば、抗体）と結合する。
【０３０２】
一実施形態では、糖ユニットは、Ｄ−グルコシル、Ｄ−マンノシル、Ｄ−ガラクトシル、Ｌ−フコシル、Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミニル、Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミニル、Ｄ−グルクロニジル、またはＤ−ガラクツロニジルユニット、またはこれらの硫酸化誘導体である。
【０３０３】
一実施形態では、Ｄ−グルコシルはＤ−グルコピラノシルである。
【０３０４】
一実施形態では、ポリマーは、デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナンからなる群から選択される。これらのポリマーは、アルデヒド基が形成されるようにそれらが酸化的に切断され得るという追加の有用性を有する。
【０３０５】
一実施形態では、ポリマーはデキストランである。
【０３０６】
本明細書において、「デキストラン」は、様々な長さの鎖から構成される分岐グルカンであり、直鎖がＤ−グルコシル（Ｄ−グルコピラノシル）ユニット間のα−１，６グリコシド結合からなるものを指すと理解されるべきである。分岐は、α−１，３グリコシド結合を介して結合され、程度は低いが、α−１，２および／またはα−１，４グリコシド結合を介して結合される。デキストラン分子の直鎖の一部分は、以下の概略図に示される。
【化５４】
2021529163.tif 000059
【０３０７】
「Ｄ−グルコシルユニット」は、単一のＤ−グルコシル分子を指すと理解されるべきである。したがって、デキストランは複数のＤ−グルコシルユニットを含む。デキストランでは、各Ｄ−グルコシルユニットは、α−１，６グリコシド結合、α−１，３グリコシド結合、またはその両方を介して、少なくとも１つの他のＤ−グルコシルユニットに結合する。
【０３０８】
デキストランの各Ｄ−グルコシルユニットは６個の炭素原子で構成されており、以下の概略図では１〜６の番号が付けられている。概略図は、α−１，６グリコシド結合を介して他の２つのＤ−グルコシルユニット（図示せず）に結合した単一のＤ−グルコシルユニットを示す。
【化５５】
2021529163.tif 000060
【０３０９】
炭素２、３および４は、遊離ヒドロキシル基で置換され得る。α−１，３グリコシド結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットに結合したＤ−グルコシルユニットにおいて、Ｄ−グルコシルユニットの炭素３は、エーテル結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットの炭素１に結合しており、炭素２および４は、遊離ヒドロキシル基で置換され得る。α−１，２またはα−１，４グリコシド結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットに結合したＤ−グルコシルユニットにおいて、Ｄ−グルコシルユニットの炭素２または４は、エーテル結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットの炭素１に結合しており、炭素３と４、または２と３は、それぞれ遊離ヒドロキシル基で置換され得る。
【０３１０】
当業者は、本明細書に記載されている他のポリマーもまた、１つ以上の炭素原子に結合した遊離ヒドロキシル基を含有し、他の同様の化学的性質も有することを理解するであろう。
【０３１１】
炭水化物の命名法は、基本的に、生化学的命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の推奨事項に準拠している（例えばＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．１９９８，３１２，１６７；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．１９９７，２９７，１；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，２５７，２９３）。
【０３１２】
本明細書では、「フィコール」という用語は、スクロースとエピクロロヒドリンの共重合によって形成された、非荷電の高度に分岐したポリマーを指す。
【０３１３】
一実施形態では、ポリマーは、少なくとも１つのＤ−グルコシルユニットを含むデキストラン誘導体であり、
ｏは、３〜１０の範囲にあり、
ＹはＳであり、
デキストラン誘導体は、Ｄ−グルコシルユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基を含み、
デキストラン誘導体は、デキストランの少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された結合を介して、標的化ユニット（例えば、抗体）に結合される。
【０３１４】
ポリマーの糖ユニット、例えばデキストランのＤ−グルコシルユニットは、ヒドロキシル基で置換された２つの隣接する炭素間の結合の酸化的切断によって切断され得る。酸化的切断は、２つの（遊離）ヒドロキシル基が隣接位置を占める、Ｄ−グルコシルと他の糖ユニットなどの隣接ジオールを切断する。したがって、炭素２、３および４が遊離ヒドロキシル基で置換されている糖ユニットは、炭素２と３または炭素３と４の間で酸化的に切断され得る。したがって、炭素２と３の間の結合および炭素３と４の間の結合から選択される結合は、酸化的に切断され得る。デキストランおよび他のポリマーのＤ−グルコシルユニットおよび他の糖ユニットは、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸および酢酸鉛（ＩＶ）などの酸化剤、または隣接ジオールを酸化的に切断することができる他の酸化剤を使用する酸化的切断によって切断できる。
【０３１５】
糖ユニットの酸化的切断は２つのアルデヒド基を形成し、酸化的切断によって形成された鎖の各末端に１つのアルデヒド基が形成される。コンジュゲートにおいて、アルデヒド基は、原則として、遊離アルデヒド基であり得る。しかしながら、コンジュゲート中の遊離アルデヒド基の存在は、通常、望ましくない。したがって、遊離アルデヒド基は、標的化ユニットのアミノ基で、または例えばトラッキング分子（ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）で、キャッピングまたは反応させることができる。
【０３１６】
一実施形態では、ポリマー誘導体は、ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された結合を介して標的化ユニットに結合する。
【０３１７】
一実施形態では、ポリマー誘導体はまた、ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された基を介して標的化ユニットに結合し得る。
【０３１８】
酸化的切断により形成されたアルデヒド基は、水溶液などの溶液中のアミノ基と容易に反応する。しかしながら、形成される結果として生じる基または結合は変化する可能性があり、常に容易に予測および／または特徴付けられるとは限らない。ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応は、例えば、シッフ塩基の形成をもたらし得る。したがって、ポリマー誘導体が標的化ユニットに結合するのに介在する基は、例えば、シッフ塩基（イミン）または還元型シッフ塩基（第二級アミン）であり得る。
【０３１９】
ＩＸ）コンジュゲート
例示的な実施形態では、コンジュゲートは式Ｃで表される。
［Ｄ−Ｒ７−Ｌ１−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−］ｎ−Ｔ
式Ｃ
式中、Ｄ、Ｒ７、Ｌ１、Ｓｐ、Ｌ２、Ｒ８、ｎおよびＴは、表１に記載の実施形態から選択される。
【表４−１】
2021529163.tif 000061
【表４−２】
2021529163.tif 000062
【０３２０】
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式Ｃおよび表１に従い、以下の群から選択される：
［Ｄ（ａ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（８）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ａ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（１６）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ａ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（２）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ａ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（４）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｂ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（８）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｂ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（１６）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｂ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（２）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｂ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（４）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｃ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（８）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｃ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（１６）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｃ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（２）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｃ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｉ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（４）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｄ）−Ｒ７（ａ）−Ｌ１（ｂ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｋ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（８）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｄ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｋ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（１６）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｄ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｋ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（２）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｄ）−Ｒ７（ｍ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｋ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（４）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｅ）−Ｒ７（ｉ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（８）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｅ）−Ｒ７（ｉ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｋ）］ｎ（１６）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｅ）−Ｒ７（ｉ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（２）−Ｔ（ａ）、
［Ｄ（ｅ）−Ｒ７（ｉ）−Ｌ１（ｊ）−Ｓｐ（ｌ）−Ｌ２（ｂ）−Ｒ８（ｌ）］ｎ（４）−Ｔ（ａ）；
ここで、括弧内の文字は、表１の実施形態を指す。
【０３２１】
コンジュゲートは、式Ｃａ〜Ｃｅで表されるコンジュゲートからなる群から選択することができる：
【化５６】
2021529163.tif 000063
【化５７】
2021529163.tif 000064
【化５８】
2021529163.tif 000065
【化５９】
2021529163.tif 000066
【化６０】
2021529163.tif 000067
式中、Ｔは、標的化ユニットを表し、
ｎは少なくとも１、または約１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２８、３０、３２、３６、４０、４４、４８、５６、６４、７２、８０、９０、もしくは１００である。
【０３２２】
コンジュゲートは、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートであり得、当業者は、上記のユニットのうちのいずれか１つと本明細書に記載のガレクチン阻害剤とを組み合わせることにより、様々なコンジュゲートを誘導することができる。
【０３２３】
Ｘ）組成物および方法
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３２４】
医薬組成物は、１つ以上のさらなる成分、例えば、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。適切な薬学的に許容される担体の例は当技術分野で周知であり、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルジョン、湿潤剤、およびリポソームが含まれ得る。そのような担体を含む組成物は、当技術分野で周知の方法によって処方することができる。医薬組成物は、ビヒクル、添加剤、防腐剤、同時に投与される他の医薬組成物などの他の成分をさらに含み得る。
【０３２５】
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の実施形態による有効量のコンジュゲートを含む。
【０３２６】
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の実施形態による治療有効量のコンジュゲートを含む。
【０３２７】
コンジュゲートの「治療有効量」または「有効量」という用語は、治療効果を達成するための、例えば、がん細胞の増殖の調節および／または患者の疾患の治療のための投薬計画を指すと理解され得る。治療有効量は、患者の年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、ならびに使用される特定のコンジュゲートの活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬物動態などの薬理学的考慮事項を含む、様々な要因に従って選択することができる。治療有効量は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００４などの標準的な医療テキストを参照して決定することもできる。患者は男性または女性であり得、幼児、子供または成人であり得る。
【０３２８】
「治療」または「治療する」という用語は、従来の意味で使用され、病気または健康異常と闘い、軽減し、減弱させ、または緩和し、例えば、がん疾患などの、この病気によって損なわれる生活状態を改善することを目的として、患者に付き添い、世話をし、そして看護することを意味する。
【０３２９】
一実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、経皮、管腔内、動脈内、髄腔内、腫瘍内（ｉ．ｔ．）、および／もしくは鼻腔内投与のための、または組織への直接注射のための組成物を含む。医薬組成物の投与は、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、局所または皮内投与などの異なる方法で実施することができる。
【０３３０】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、または薬剤として使用するための本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３３１】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、または腫瘍における免疫抑制活性の低下に使用するための本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３３２】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、またはヒトもしくは動物における腫瘍細胞の増殖の治療、調節および／もしくは予防に使用するための、本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物も開示される。
【０３３３】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、またはがんの治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３３４】
がんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、多剤耐性がん、神経膠腫、黒色腫、および精巣がんの群から選択され得る。しかしながら、他のがんおよびがんのタイプもまた企図され得る。
【０３３５】
一実施形態では、コンジュゲートは、炎症の阻害、線維症の阻害、血管新生の阻害、感染の阻害、ＨＩＶ−１感染の阻害、または標的組織における自己免疫疾患または自己免疫反応の阻害に使用するためのコンジュゲートである。
【０３３６】
一実施形態では、コンジュゲートは、標的組織におけるガレクチン媒介状態の阻害に使用するためのコンジュゲートである。
【０３３７】
コンジュゲートは、がん免疫療法剤と組み合わせて投与することができる。
【０３３８】
原則として、がん免疫療法剤は、任意のがん免疫療法剤であり得る。
【０３３９】
一実施形態では、がん免疫療法剤は、免疫受容体標的化抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗免疫チェックポイント分子、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、がん標的化分子、または免疫チェックポイント分子に結合できる標的化ユニットである。
【０３４０】
一実施形態では、がん免疫療法剤は、免疫受容体標的化抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗免疫チェックポイント分子、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、または免疫チェックポイント分子に結合できる標的化ユニットである。
【０３４１】
ヒトまたは動物における腫瘍細胞の増殖を治療、調節、および／または予防する方法も開示されている。
【０３４２】
ヒトまたは動物の標的組織における炎症、線維症、血管新生、感染、ＨＩＶ−１感染、または自己免疫疾患または自己免疫反応を、治療、調節、予防および／または阻害する方法も開示されている。
【０３４３】
ヒトまたは動物の標的組織におけるガレクチン媒介状態を阻害する方法も開示されている。
【０３４４】
この方法は、本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、または本明細書に記載の１つ以上の実施形態による医薬組成物を、有効量でヒトまたは動物に投与することを含み得る。
【０３４５】
腫瘍細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、小細胞肺がん細胞、頭頸部がん細胞、多剤耐性がん細胞、および精巣がん細胞の群から選択され得る。
【０３４６】
一実施形態では、コンジュゲートは、がん免疫療法剤と組み合わせて投与される。
【０３４７】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを調製するための方法が開示される。この方法は、ガレクチン阻害剤を標的化ユニットにコンジュゲートさせることを含み得る。
【０３４８】
この方法の文脈において、ガレクチン阻害剤は、本明細書に記載の任意のガレクチン阻害剤、例えば、式ＩＩ〜ＩＸのうちのいずれか１つによって表されるガレクチン阻害剤であり得る。
【０３４９】
この方法の一実施形態では、コンジュゲートは、式Ｉで表され、この方法は、ガレクチン阻害剤をリンカーユニットにコンジュゲートさせることと、標的化ユニットをリンカーユニットにコンジュゲートさせることと、それにより、式Ｉによって表されるコンジュゲートを形成することと、を含む。
【０３５０】
この方法の一実施形態では、コンジュゲートは式Ｘで表され、この方法は、ガレクチン阻害剤をスペーサーユニットにコンジュゲートさせることと、標的化ユニットをストレッチャーユニットにコンジュゲートさせることと、スペーサーユニットとストレッチャーユニットを、任意選択的に特異性ユニットを介して互いにコンジュゲートさせ、それにより式Ｘによって表されるコンジュゲートを形成することと、を含む。
【０３５１】
この方法に関連して、標的化ユニット、リンカーユニット、スペーサーユニット、ストレッチャーユニット、および／または特異性ユニットは、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つ、例えば、セクションＩＩ）〜ＶＩＩＩ）のうちのいずれか１つによるものであり得る。
【０３５２】
コンジュゲートに関連して、上に開示されたものはすべて、この方法（複数可）に関連して開示されていると理解することもできる。
【０３５３】
コンジュゲートの活性は、当技術分野で知られている多くの方法によるガレクチン機能および／または相互作用のそれらの阻害によって測定することができる。
【０３５４】
標的組織の細胞に入るガレクチン阻害剤（複数可）の能力は、様々な機能的アッセイによって、例えばフローサイトメトリーを使用することによって測定することができる。
【０３５５】
免疫抑制の阻害は、例えば、標的細胞および免疫細胞を使用し、細胞死滅活性、細胞活性化、サイトカイン産生などを測定するインビトロアッセイによって測定することができる。適切な免疫細胞アッセイ法の例は、当業者に周知である。
【実施例】
【０３５６】
実施例１．リンカーの３３ＤＦＴＧへのコンジュゲーション。
【化６１】
2021529163.tif 000068
スキームＥ１−１：５．３ｍｇ（８μｍｏｌ）の３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３３ＤＦＴＧ、またはＴＤ１３９；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ  Ｅｕｒｏｐｅ、ソレントゥナ、スウェーデン）、ピリジン中の２．８モル過剰の無水コハク酸（２１μｌ）および７９μｌのピリジンを室温（ＲＴ）で３．５時間撹拌した。粗反応混合物を、２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）マトリックスを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ  ＩＩＩ  ＴＯＦ／ＴＯＦ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ、ブレーメン、ドイツ）を用いるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）によって分析し、６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ（図１、ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｎａ］＋）およびジ−６−スクシニル−ＤＦＴＧ（図１、ｍ／ｚ  ８７１［Ｍ＋Ｎａ］＋）の予想質量が示された。０．５ｍｌのエタノールを加えることにより反応をクエンチした。
【０３５７】
生成物を、酢酸アンモニウム緩衝水溶液中のＳｄｅｘペプチドＳＥカラム（１０ｘ３００ｍｍ、１３μｍ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））を備えたＡｋｔａ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＨＰＬＣ装置によって精製した。ジ−６−スクシニル−ＤＦＴＧは、収集した画分の１つで回収され、上記と同様にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって検出した（図２）。
【化６２】
2021529163.tif 000069
スキームＥ１−２：２μｍｏｌのジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ、３モル過剰のＤＢＣＯ−アミン、５モル過剰のＨＢＴＵ、２μｌのＤＩＰＥＡおよび１００μｌのＤＭＦを室温で一晩撹拌した。ＤＢＣＯ−ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ生成物を、酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルグラジエントで溶出するＧｅｍｉｎｉ  ５μｍ  ＮＸ−Ｃ１８逆相カラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、１１０Å（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を備えたＡｋｔａ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＨＰＬＣ装置で精製した。画分を上記と同様にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで分析したところ、モノ−ＤＢＣＯ−ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ（ｍ／ｚ  １１２９［Ｍ＋Ｎａ］＋）およびジ−ＤＢＣＯ−ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ（図３、ｍ／ｚ  １３８７［Ｍ＋Ｎａ］＋）の予想質量が示された。
【０３５８】
実施例２．リンカー修飾３３ＤＦＴＧのがん標的抗体へのコンジュゲーション。
【化６３】
2021529163.tif 000070
スキームＥ２−１：４ｍｇの抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブ（ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）を最初に製造元の指示（Ｇｌｙｃｉｎａｔｏｒ；Ｇｅｎｏｖｉｓ、ルンド、スウェーデン）に従ってエンドグリコシダーゼＳ２で消化し、次に０．４ｍｇの組換えＹ２８９Ｌ突然変異型ウシβ１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼおよび１．３ｍｇのＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚ（両方ともＴｈｅｒｍｏ、ユージーン、米国から）と、Ｍｎ２＋含有緩衝液の存在下で＋３７°Ｃで一晩インキュベートした。アジドと抗体の比率は、本質的に（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ７（２），１５）に説明されているように、製造元の指示（Ｇｅｎｏｖｉｓ）に従ってＦａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳよって決定された。図４は、エンドグリコシダーゼ消化後（図４Ａ；非フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４００１、フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４１４８）、次にガラクトシルトランスフェラーゼ反応後（図４Ｂ、非フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４２４９、フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４３９４）の、トラスツズマブの重鎖Ｆｃドメインを示し、すべてのピークはうまくアジド標識された抗体フラグメントから生じており、アジド対抗体比が２であったことを示している。
【化６４】
2021529163.tif 000071
【０３５９】
スキームＥ２−２：ＤＡＲ＝２  アジド−トラスツズマブをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１０モル過剰のモノ−ＤＢＣＯ−ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧと室温で１時間インキュベートし、本質的にすべてのアジド基をトリアゾール結合を介してＤＢＣＯ−リンカー化合物と反応させた。過剰な小分子を、繰り返し１０ｋＤａカットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心フィルターチューブでろ過しＰＢＳを添加することによって除去する。薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、本質的に（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ７（２），１５）に説明されているように、Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化（Ｇｅｎｏｖｉｓ、ルンド、スウェーデン）およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって、決定される。非コンジュゲートのＤＡＲ＝２  アジド−トラスツズマブと比較して検出可能なすべての重鎖Ｆｃフラグメントが、＋１１０７  ｍ／ｚ増加したことを観察することにより、この生成物はＤＡＲ＝２の６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブとして特徴付けられる。
【０３６０】
実施例３．３３ＤＦＴＧによるがん細胞とのガレクション（Ｇａｌｅｃｔｉｏｎ）相互作用の阻害。
ＳＫＯＶ−３卵巣腺がん細胞（ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州、米国）をＡＴＣＣの指示に従って培養し、２μＭの３３ＤＦＴＧの存在下で３日間、またはＤＭＳＯキャリア対照と並行でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートヒト組換えガレクチン−１およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートヒト組換えガレクチン−３（両方ともＡｂｃａｍ、ケンブリッジ、英国から、両方とも１０μｇ／ｍｌ）で＋４°Ｃで４５分間染色した。細胞を洗浄し、ＦＡＣＳＡｒｉａＩＩフローサイトメーターで分析するまで暗所で氷上に保存した。図５および以下の表に示す数値結果は、ガレクチンの細胞への結合が処理によって明らかに減少したことを示している。
【表５】
2021529163.tif 000072
【０３６１】
別の実験では、ＨＳＣ−２口腔扁平上皮細胞がん細胞（頭頸部がん）を標準的な培養条件で２日間培養した後、２μＭの３３ＤＦＴＧを細胞培養培地に添加し、細胞を阻害剤とさらに２日間培養した。並行して、未処理の細胞を通常の細胞培養培地で培養した。フローサイトメトリー分析のために、細胞をトリプシンで剥離し、洗浄し、上記のようにＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートガレクチン−１およびガレクチン−３タンパク質で染色した。ＦＡＣＳは上記のように実行された。図６および以下の表に示す数値結果は、ガレクチンの結合が処理によって明らかに減少したことを示している。
【表６】
2021529163.tif 000073
【０３６２】
実施例４．ＤＡＲ＝２の６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブによるガレクチンと標的細胞との相互作用の阻害。
【化６５】
2021529163.tif 000074
ＳＫＯＶ−３卵巣がん細胞を上記のように培養し、ＤＡＲ＝２の６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブの存在下で３〜４日間インキュベートする。ＡＤＣは細胞表面のＨＥＲ２受容体への結合を介して細胞に内在化され、ペイロードは細胞内で放出される（スキームＥ４）。インキュベーション後、細胞をＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートヒト組換えガレクチン−１およびガレクチン−３で染色し、上記のようにＦＡＣＳで分析する。ＡＤＣ濃度を、検出可能なガレクチン阻害に達するまで増加させる。
【０３６３】
実施例６．マレイミド−リンカーコンジュゲート３３ＤＦＴＧ。
【化６６】
2021529163.tif 000075
スキームＥ６−１．ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧを２モル過剰のＮ−（２−アミノエチル）マレイミド（Ｓｉｇｍａ）および２モル過剰のＨＢＴＵと１％ＤＩＰＥＡを含むＤＭＦ中で合わせて、室温で一晩撹拌する。生成物を、酢酸アンモニウム緩衝水溶液中のアセトニトリルグラジエントで溶出するＧｅｍｉｎｉ  ５μｍＮＸ−Ｃ１８逆相カラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、１１０Å（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を備えたＡｋｔａ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＨＰＬＣ装置で精製する。画分は、上記と同様にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって分析され、ｍ／ｚ  ９９３［Ｍ＋Ｎａ］＋でモノマレイミド−ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧの予想質量が示される。
【０３６４】
実施例７．ＤＡＲ＝２およびＤＡＲ＝８の３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブによる担がん動物の免疫チェックポイント阻害と組み合わせた腫瘍におけるガレクチン相互作用の阻害。
ＤＡＲ＝２の６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブは上記のように調製される。
【化６７】
2021529163.tif 000076
【０３６５】
スキームＥ７−１：ＤＡＲ＝８の６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブコンジュゲートの調製では、ヒンジ領域のジスルフィドは、記載されているように（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）ＴＣＥＰによって還元され、８モル過剰のモノ−マレイミド−ジ−６−スクシニル−３３ＤＦＴＧとＰＢＳ中室温で２時間合わせた後、繰り返し１０ｋＤａカットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心フィルターチューブでろ過し、ＰＢＳを添加することにより、非コンジュゲート薬物リンカーを除去する。
【０３６６】
上記のようにＨＥＲ２陽性がん細胞を培養し、マウスに皮下注射し（マトリゲル中約１００万〜１０００万細胞／マウス）、約１００ｍｍ３での異種移植腫瘍を形成させる。マウスは、Ｉ）ＰＢＳ（ビヒクル対照）、ＩＩ）ＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ（抗体対照）、ＩＩＩ）ＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇ  ＤＡＲ＝２の６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブ、またはＩＶ）ＰＢＳ中の１０  ｍｇ／ｋｇ  ＤＡＲ＝８の６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ−トラスツズマブのいずれかの、毎日１００μｌの静脈内注射を受ける群に分けられる。群Ｉ〜ＩＩと比較して群ＩＩＩ〜ＶＩのガレクチン活性が低いことは、インビボでのＧｌｃＮＡｃ−トランスフェラーゼの腫瘍標的阻害の成功の兆候として観察され、抗体療法の免疫抑制が低くなり、抗がん治療活性が高くなる。ＡＤＣ療法は、さらに大きな抗がん活性を実現するため、マウスのさらなる群に治療用量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内注射することにより、免疫チェックポイント阻害剤療法とさらに組み合わされる。
【０３６７】
実施例８．コンジュゲートの調製。
【化６８】
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【化６９】
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スキームＥ８−１およびＥ８−２：３３ＤＦＴＧを上記のようにＳ−アセチルメルカプトコハク酸無水物とカップリングさせた。生成物Ｅ８−１は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで８４５．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋の正しいｍ／ｚを示した。ヒドロキシルアミン水溶液でチオール基を選択的に脱保護した後、生成物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで８０３．３３［Ｍ＋Ｎａ］＋の正しいｍ／ｚを示し、チオール基から標的化ユニットに結合できるようになった。
【化７０】
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【０３６８】
スキームＥ８−３．特にガレクチン−９への親和性を高めるために、二量体ガレクチン阻害剤を、ＰＥＧスペーサーを介して６−スクシニル−３３ＤＦＴＧから調製した。アミノ−ＰＥＧ５−アミン（カタログ番号ＣＰ−１１１５）はＣｏｎｊｕ−Ｐｒｏｂｅから入手し、ＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で本質的に上記のように６−スクシニル−３３ＤＦＴＧにアミド化した。この生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで１７６３．５６［Ｍ＋Ｎａ］＋の正しいｍ／ｚを示した。ジアミノ−ＰＥＧ５−ジ−（６−スクシニル−３３ＤＦＴＧ）は、上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣを用いて反応混合物から精製され、精製された生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳにおいて１７６３．３１［Ｍ＋Ｎａ］＋の正しいｍ／ｚを有していた。
【０３６９】
最後に、いくつかのＡＤＣは、基本的に上記のように、ＰＢＳ中のＤＡＲ＝２およびＤＡＲ＝４アジド修飾トラスツズマブに別々にコンジュゲートすることにより、以下のスキームＥ８−４〜Ｅ８−６に示すＤＢＣＯ修飾３３ＤＦＴＧ誘導体リンカーを使用して調製した。
【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【０３７０】
図７は、本質的にＳａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ７（２）：１５と同様に実行された、分離された抗体フラグメントのＦａｂｒｉｃａｔｏｒ消化とＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによるＡＤＣの特性評価を示している。図８は、本質的Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８と同様に実行されたトラスツズマブ−ＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−３３ＤＦＴＧ  ＤＡＲ＝４  ＡＤＣのＨＩＣ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーを示し、これは、ＡＤＣの疎水性／親水性特性が臨床的に承認されたＡＤＣアドセトリスのものと類似していることを示した。
【０３７１】
実施例９．機能アッセイ。
ＡＤＣが、標的細胞リソソームへの内在化時にガレクチン阻害剤ペイロードを放出するように構成されているかどうかを研究するために、Ｖａｌ−Ｃｉｔジペプチド配列を含む３３ＤＦＴＧ−リンカー化合物を試験し、これが組換えリソソームプロテアーゼカテプシンＢ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９５３−ＣＹ−０１０）による切断に感受性があり、酵素処理時に遊離の３３ＤＦＴＧペイロードを解放することがわかった。最初に、酵素を、５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５中の５ｍＭジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｒｅｉｔｏｌ）との１時間のインキュベーションによって活性化した。次に、１１ｎｇの活性化酵素（公称活性＞２７ｐｍｏｌ／分）を２ｎｍｏｌのＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−３３ＤＦＴＧリンカーペイロードと５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５中、＋３７°Ｃで４時間、さらに室温で３日間インキュベートした。反応生成物を、上記のようにＤＨＢマトリックス中のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって分析した。反応前に、リンカーペイロードのｍ／ｚが１７２４．７１［Ｍ＋Ｎａ］＋で検出された。反応後、リソソーム酵素による切断に対応する、リンカーフラグメントの正しいｍ／ｚ  ８３１．３１［Ｍ＋Ｎａ］＋が検出された（スキームＥ９−１）。
【化７４】
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【０３７２】
ガレクチン阻害剤ペイロードが、がん細胞の免疫抑制活性を低下させ、がんに対する免疫応答を高める活性をインビボで有するかどうかを研究するために、がん細胞異種移植片を用いたインビボ試験を実施した。ガレクチン阻害剤はインビボでそのような活性を有し、治療結果を改善するために免疫療法と組み合わせることができることが実証された。試験は以下のように実施された：反復投与１．５ｍｇ／ｋｇペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｍｅｒｃｋ）、反復投与１．８ｍｇ／ｋｇ  ３３ＤＦＴＧ、および上記の治療の組み合わせの反復投与が、ＮＣＩ−Ｎ８７がん細胞株腫瘍に対して評価された。この研究は、Ｉｎｏｖｏｔｉｏｎ  ＳＡＳ（Ｌａ  Ｔｒｏｎｃｈｅ、フランス）によって実施された。受精鶏卵は、３７．５℃、相対湿度５０％で９日間（Ｅ９）インキュベートし、卵殻を貫通して小さな孔を開けることにより気嚢に絨毛尿膜（ＣＡＭ）を落とし、ＣＡＭの上の卵殻に１ｃｍ２の窓を開けた。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞株は、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。Ｅ９日目に、細胞をトリプシンで剥離し、完全培地で洗浄し、グラフト培地（ｇｒａｆｔ  ｍｅｄｉｕｍ）に懸濁した。２００万個の細胞の接種物を各卵のＣＡＭに加えた。１０日目（Ｅ１０）に、腫瘍が検出され始めた。生きている移植卵をランダムに群に分け、Ｅ１０、Ｅ１１．５、Ｅ１３、Ｅ１４．５、Ｅ１７日目（５回投与）に１００μｌのビヒクル（ＰＢＳ）および化合物（単独または組み合わせ）を腫瘍に滴下して処理した。１８日目（Ｅ１８）に、ＣＡＭの上部を取り除き、ＰＢＳで洗浄した後、ＰＦＡに直接移した（４８時間固定）。次に、腫瘍を正常なＣＡＭ組織から注意深く切り取り、重量を測定した。研究中の生存率について、各処理時間で、または少なくとも２日ごとに卵をチェックした。研究の終わりに、死んだ胚の数を数え、最終的な目に見える肉眼的異常の観察（サンプル収集中に行われた観察）と組み合わせて、毒性を評価した。
【０３７３】
インビボ試験の結果を以下の表２に示す。生存卵胚割合（％）のレベルは正常と見なされたため、生存卵胚割合に大きな差異はなかった。ＰＢＳ対照群とペンブロリズマブ処理群の両方と比較して、組み合わせ処理群は平均腫瘍サイズが小さく（それぞれ３０．６ｍｇと３３．５ｍｇと比較して２７．７ｍｇ）、したがって治療効果が高かった。しかしながら、ペンブロリズマブ単独でも３３ＤＦＴＧ単独でも、対照群と比較して有意差は示さなかった。
【表７】
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【０３７４】
技術の進歩に伴い、基本的な考え方が様々な方法で実施され得ることは当業者には明らかである。したがって、実施形態は、上記の例に限定されず、代わりに、特許請求の範囲内で変化し得る。
【０３７５】
前述の実施形態は、互いに任意の組み合わせで使用することができる。実施形態のいくつかを一緒に組み合わせて、さらなる実施形態を形成することができる。本明細書に開示される生成物、方法、または使用は、前述の実施形態の少なくとも１つを含み得る。上記の利点および有意性は、１つの実施形態に関連し得るか、またはいくつかの実施形態に関連し得ることが理解されるであろう。実施形態は、記載された問題のいずれかまたはすべてを解決するもの、または記載された利点および有意性のいずれかまたはすべてを有するものに限定されない。さらに、「１つの」項目への言及は、それらの項目のうちの１つ以上を指すことが理解されよう。「含む」という用語は、本明細書では、１つ以上の追加の特徴または行為の存在を排除することなく、その後に続く特徴（複数可）または行為（複数可）を含むことを意味するために使用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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