(57)【要約】  本発明は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化する新規な化合物を提供する。本発明の別の態様は、前記化合物を含有する医薬組成物、及びＫｖ７カリウムチャネルの活性化に応答する疾患を治療するための化合物の使用法を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１５８】
2021519814.tif 000184
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは１又は２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されてもよく、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
或いは、
Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的に１若しくは２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されるＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜３アルキルは、任意選択的に１又は２のＦで置換されてもよく、
Ｒ４は、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＨＦ２からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ４はＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はＨ又はＣＨ３である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３はＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、任意選択的に１若しくは２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されるＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＣＦ３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的に１又は２のＦで置換されるシクロブチルを形成し、Ｒ４はＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＣＦ３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジムチル（dimthyl）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、及び
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型（schizotypical）障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
治療における請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化する新規な化合物に関する。本発明の別の態様は、前記化合物を含有する医薬組成物、及びＫｖ７カリウムチャネルの活性化に応答する疾患を治療するための化合物の使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カリウム（Ｋｖ）チャネルは、膜電位の変化に応答して細胞膜全体にカリウムイオン（Ｋ＋）を伝導し、それによって、細胞の電気的活性を調節（増加又は低減）することにより細胞の興奮性を制御することができる。機能的なＫｖチャネルは、４つのαサブユニット及び４つのβサブユニットの会合によって形成される多量体構造として存在する。αサブユニットは、６つの膜貫通領域と、孔形成ループと、電圧センサと、を含み、中央孔を中心として対称的に配置されている。β又は補助サブユニットはαサブユニットと相互作用し、チャネルの電気生理学的特性若しくは生物物理学的特性、発現レベル、又は発現パターンの変化が挙げられるがこれらに限定されないチャネル複合体の特性を改質することができる。
【０００３】
９つのＫｖチャネルのαサブユニットのファミリーが同定されており、Ｋｖ１−Ｋｖ９と称されている。そのため、Ｋｖチャネルの機能には、多数のサブファミリー、サブファミリー内での相同的サブユニット及び異種サブユニットの両方の形成、並びにβサブユニットとの会合の付加的作用の結果として生じる膨大な多様性が存在する（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，２５  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９５，２２，９４４−９５１）。
【０００４】
Ｋｖ７チャネルファミリーは、Ｋｖ７．１、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、Ｋｖ７．５の哺乳類チャネル、及びその任意の哺乳類又は非哺乳類の等価体又は変異体（スプライス変異体を含む）のうち１つ以上を含む少なくとも５つのメンバーからなる。或いは、このファミリーのメンバーは、それぞれ遺伝子名ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、及びＫＣＮＱ５と称される（Ｄａｌｂｙ−Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，９９９１０２３）。
【０００５】
上述したように、神経細胞のＫｖ７カリウムチャネルは、神経細胞の興奮を制御する役割を果たしている。Ｋｖ７チャネル、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３ヘテロダイマーは、Ｍ電流の基礎をなしている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９８  Ｄｅｃ  ４；２８２（５３９５）：１８９０−３）。Ｍ電流は、複数の興奮性刺激に応答して膜電位の安定化をもたらす特徴的な時間及び電位依存性を有する。
【０００６】
このように、Ｍ電流は、神経細胞の興奮性の制御に関与している（Ｄｅｌｍａｓ＆Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，６，８５０−８６２）。Ｍ電流は、多くの神経細胞型に見いだされる非不活性化カリウム電流である。各細胞型において、これは、活動電位開始の範囲内で唯一の持続電流であることによって、膜興奮性の制御を支配する（Ｍａｒｒｉｏｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９７，５９，４８３−５０４）。
【０００７】
レチガビン（Ｎ−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステル）は、Ｋｖ７カリウムチャネルに結合する化合物である（Ｗｕｔｔｋｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，６７，１００９−１０１７）。レチガビンは、神経細胞内のＫ＋電流を活性化し、この誘起電流の薬理は、Ｋｖ７．２／３のＫ＋チャネルのヘテロマルチマーと相関しているＭチャネルの公開された薬理との一致を示しており、これは、Ｋｖ７．２／３チャネルの活性化は、この薬剤の抗けいれん作用の少なくとも一部を司ることを示唆している（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，５８，５９１−６００）。レチガビンは、てんかん患者の発作の発生率を低減させる上で効果がある（Ｂｉａｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００２，５１，３１−７１）。レチガビンは、広範なスペクトル及び強い抗けいれん作用を有する。これは、様々な抗けいれん試験においてラット及びマウスに経口及び腹腔内投与した後に有効である（Ｒｏｓｔｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９６，２３，２１１−２２３）。
【０００８】
このファミリーの５つのメンバーはその発現パターンが異なる。Ｋｖ７．１の発現は、心臓、末梢上皮及び平滑筋に限定されるが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５の発現は、海馬、大脳皮質、腹側被蓋領域、及び後根神経節ニューロンを含む神経系で優勢であるものと思われる（Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｈｏｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１７，７４（３），４９５−５０８を検討用として参照されたい）。
【０００９】
ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子は、良性家族性新生児けいれんとして知られるてんかんの遺伝型中で突然変異するものと思われる（Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０００，２３，３９３−３９８）。ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子によってコードされたタンパク質は、発作の発生及び伝播と関連する脳の領域である、ヒト大脳皮質及び海馬の錐体神経細胞中に局在する（Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２０００，９７，４９１４−４９１９）。
【００１０】
更に、Ｋｖ７．２のｍＲＮＡに加えて、Ｋｖ７．３及び５のｍＲＮＡは、神経膠星状細胞及び神経膠細胞内で発現する。このため、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、及びＫｖ７．５チャネルは、ＣＮＳ中のシナプス活性を調節するのを助け、ＫＣＮＱチャネル開口薬の神経防護作用に寄与することができ（Ｎｏｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２００３，５３．９）、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などであるがこれらに限定されない神経変性疾患の治療に適切となる。
【００１１】
Ｋｖ７．２及びＫｖ７．３サブユニットのｍＲＮＡは、うつ病及び双極性障害などの不安行動及び情動行動に関連する脳の領域、例えば海馬、腹側被蓋領域、及び扁桃体内で見出され（Ｓａｇａｎｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２１，４６０９−４６２４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；７：１１６７１．）、レチガビンは、不安様行動の動物モデルにおいて有効であると報告されている（Ｋｏｒｓｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５  Ｊｕｌ；３１４（１）：２８２−９２．Ｅｐｕｂ  ２００５  Ａｐｒ  ６．）。このため、Ｋｖ７チャネルは、双極性うつ病、大うつ病、不安、自殺、パニック発作、社会恐怖症などであるがこれらに限定されない情緒関連疾患の治療に適切である。
【００１２】
Ｋｖ７．２／３チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいて上方制御されるとも報告されており（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２００２，４５４．７）、カリウムチャネル調節因子は、神経因性疼痛及びてんかんの両方に有効であるとの仮説が立てられている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，４０，８８８−８９８）。神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経節及び後根神経節、並びに三叉神経核尾中のＫｖ７．２〜５のｍＲＮＡの発現は、これらのチャネルの開口薬は、片頭痛の感覚処理にも影響を及ぼし得ることを意味する（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２００３，５３．８）。総合すると、この証拠は、慢性的疼痛及び神経障害関連疾患の治療に対するＫＣＮＱチャネル開口薬の妥当性を示す。
【００１３】
国際公開第０７／９０４０９号パンフレットは、統合失調症の治療に対するＫｖ７チャネル開口薬の使用に関する。Ｋｖ７チャネル開口薬は、ドーパミン作動系の機能を調節するため（Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；Ｓｃｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００９  Ｍａｒ；３２８（３）：９５１−６２．ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０８．１４６９４４．Ｅｐｕｂ  ２００８  Ｄｅｃ  １９；Ｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００６  Ａｕｇ；９６（２）：５３５−４３．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｊａｎ  ４；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７  Ｄｅｃ；１７４（２３）：４２７７−４２９４．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｐｈ．１４０２６．Ｅｐｕｂ  ２０１７  Ｏｃｔ  １９．；Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００６  Ｓｅｐ；３１８（３）：１００６−１９．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｊｕｎ  １４）、精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、自閉症スペクトラム障害などであるがこれらに限定されない精神疾患の治療に適切となる。国際公開第０１／９６５４０号パンフレットは、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子の発現によって形成されるＭ電流の調節因子の不眠症に対する使用を開示しており、国際公開第０１／０９２５２６号パンフレットは、Ｋｖ７．５の調節因子が睡眠障害の治療に用いられ得ることを開示している。国際公開第０９／０１５６６７号パンフレットは、性機能不全の治療におけるＫｖ７開口薬の使用を開示している。
【００１４】
上記の疾患を患う患者は、利用可能な治療選択肢を有することができるが、これらの選択肢の多くは所望の効能を欠いており、また、望ましからぬ副作用を伴う。したがって、前記の疾患を治療するための新規な治療法に対する満たされていないニーズが存在する。
【００１５】
新たな治療法を特定する試みの中で、本発明者らは、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５チャネル開口薬として作用する、式Ｉによって表される一連の新規な化合物を特定した。したがって、本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルによって調節される、疾患を治療するための医薬としての新規な化合物を提供する。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物に関し、
【化１】
2021519814.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは１又は２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されてもよく、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
或いは、
Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的にＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されるＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、任意選択的にＦで置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ４は、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００１７】
本発明は更に、本発明の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
更に、本発明は、特許請求の範囲及び実施形態で説明されるような患者を治療するための方法に関し、これは、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、てんかん、双極性障害、片頭痛、及び統合失調症を患う患者の治療を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
Ｒ４は、本発明の実施形態によればＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２であり、Ｒ２は、別の実施形態によればＨ又はＣＨ３である。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に１若しくは２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されるＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである。
【００２１】
特定の実施形態によれば、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、又はＯＣＨＦ２のうちの１つである。
【００２２】
別の特定の実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的に１又は２のＦで置換されるシクロブチルを形成し、Ｒ４はＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、又はＯＣＨＦ２のうちの１つである。
【００２３】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）エチル）ブタンアミド、及び
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドからなる群から選択される。
【００２４】
本発明に包含される化合物に対する参照は、化合物のラセミ混合物、これが関連する化合物の光学異性体、並びに本発明の化合物の多形型及び無定形型、のみならず、これが関連する化合物の互変異性型を含む。更に、本発明の化合物は、場合によっては、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方が、本発明に包含される。
【００２５】
本発明の化合物は、化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤又はキャリアを含む医薬組成物中に存在し得る。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、治療で使用するための本発明の化合物に関する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【００２８】
更に別の実施形態では、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｒｕｂａｎｃｅｓ）、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー（ａｌｚｈｉｅｍｅｒｓ）病を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法に関する。
【００２９】
一実施形態によれば、本発明の化合物は治療で用いられる。
【００３０】
本発明の化合物の使用は、てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するためのものであり、或いは、別の実施形態では、精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するためのものである。
【００３１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するための医薬を製造するためのものであり、或いは、別の実施形態では、精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するためのものである。
【００３２】
本発明の文脈において、「任意選択的に置換される」とは、指示された部分が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、置換される場合は単一置換又は二置換である。「任意選択的に置換される」部分として指示される置換基が存在しない場合、その位置は水素原子によって保持されることが理解されよう。
【００３３】
所定の範囲は、「〜」（ダッシュ）又は「から〜まで（ｔｏ）」を互換的に用いて示すことができ、例えば、用語「Ｃ１〜３アルキル」は、Ｃ１からＣ３までのアルキルと同義である。
【００３４】
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜最大６（１及び６を含む）の炭素原子を有する非分枝状又は分枝状の飽和炭化水素を指す。こうした基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を指し、式中、Ｒは、上記で定義されるように、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを指す。
【００３６】
用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」、又は「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、飽和モノリシック（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）環を指す。こうした基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００３７】
投与経路：
上記で定義された本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、舌下、経皮、及び非経口（例えば皮下、筋肉内、及び静脈内）経路などの任意の好適な経路によって投与するように特に配合することができ、経口経路が好ましい。
【００３８】
経路は、治療対象の全身状態及び年齢、治療される病気の性質、並びに活性成分に応じて変化することが理解されよう。
【００３９】
医薬配合物及び賦形剤：
以下において、用語「賦形剤」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、充填剤、抗接着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、コーティング剤、染料、崩壊剤、香料、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、溶剤、ビヒクル、及び補助剤が挙げられるがこれらに限定されない薬学的賦形剤を指す。
【００４０】
本発明はまた、本明細書の実験の項で開示される化合物のうちの１つなどの本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するためのプロセスを提供する。本発明の医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」２２ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ  Ｖ．，Ｊｒ編）に開示されるものなどの従来技術に従う薬学的に許容可能な賦形剤を用いて配合することができる。
【００４１】
経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル、粉末、及び顆粒などの固体経口剤形、並びに溶液、乳液、懸濁液、及びシロップなどの液体経口剤形、のみならず、適切な液体に溶解又は懸濁される粉末又は顆粒が挙げられる。
【００４２】
固体経口剤形は、それぞれ所定量の活性成分、及び好ましくは１つ以上の好適な賦形剤を含有する個別の単位（例えば錠剤又は硬若しくは軟カプセル剤）として提供され得る。適切である場合は、固体剤形は、当該技術分野で周知の方法に従って、腸溶コーティングなどのコーティングを備えて調製されてもよく、或いは遅延放出又は持続放出といった活性成分の修正された放出を提供するように配合されてもよい。適切である場合は、固体剤形は、例えば口内分散性錠剤などの唾液中で崩壊する剤形であってもよい。
【００４３】
固体経口配合物に適した賦形剤の例としては、微結晶セルロース、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スクロース、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、固体配合物は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなどの、当該技術分野で既知の遅延放出又は持続放出配合物のための賦形剤を含んでもよい。固体材料が経口投与のために用いられる場合、配合物は、例えば、活性成分を固体賦形剤と混合し、続いて混合物を従来の錠剤成形機内で圧縮することによって調製されてもよく、或いは、例えば配合物は、例えば粉末、ペレット、又は小型錠剤の形態で硬カプセル剤内に入れられてもよい。固体賦形剤の量は大幅に変化するが、典型的には、用量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）あたり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。
【００４４】
液体経口剤形は、例えばエリキシル剤、シロップ剤、経口滴剤（ｏｒａｌ  ｄｒｏｐｓ）、又は液体充填カプセルとして提供され得る。液体経口剤形はまた、水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液用の粉末としても提供され得る。液体経口配合物に好適な賦形剤の例としては、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノ及びジグリセリド、シクロデキストリン、ココヤシ油、パーム油、並びに水が挙げられるが、これらに限定されない。液体経口剤形は、例えば、活性成分を水性液又は非水性液中に溶解又は懸濁させることによって、或いは、活性成分を水中油又は油中水液体乳剤に組み込むことによって調製することができる。
【００４５】
着色剤、香味剤、及び防腐剤などの更なる賦形剤を、固体及び液体経口配合物中に用いることができる。
【００４６】
非経口投与用の医薬組成物としては、無菌水溶液及び液非水溶液、分散液、注射又は注入用懸濁液又は乳濁液、注射又は注入用濃縮物、並びに、使用前に注射又は注入のために無菌溶液又は分散液中に再構成される無菌粉末が挙げられる。非経口配合物に好適な賦形剤の例としては、水、ココヤシ油、パーム油、及びシクロデキストリンの溶液が挙げられるがこれらに限定されない。水性配合物は、必要な場合は適切に緩衝化されるべきであり、十分な生理食塩水又はグルコースを用いて等張性にするべきである。
【００４７】
医薬組成物のその他の種類としては、座薬、吸入薬、クリーム、ゲル、皮膚パッチ、植込剤、及び口腔投与又は舌下投与用配合物が挙げられる。
【００４８】
任意の医薬配合物に使用される賦形剤は、意図される投与経路に従い、また活性成分と適合性であることが必要不可欠である。
【００４９】
用量：
一実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。具体的には、１日投与量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度及び方法、性別、年齢、体重、治療対象の全身状態、治療される病気の性質及び重症度、治療される任意の合併症、所望される治療効果、並びに当業者に既知のその他の因子に依存する。
【００５０】
成人の典型的な経口投与量は、０．１〜１０００ｍｇ／日の本発明の化合物の範囲内、例えば１〜５００ｍｇ／日、例えば１〜１００ｍｇ／日又は１〜５０ｍｇ／日である。好都合には、本発明の化合物は、前記化合物を含有する単位剤形中に、約０．１〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇの本発明の化合物の量で投与される。
【００５１】
異性型及び互変異性型：
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかに対する引用は、別段の定めがない限り、鏡像異性的又はジアステレオ異性的に純粋な化合物、並びに任意の比での鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を網羅する。
【００５２】
本発明の化合物の未知の立体化学を表現するためにＭＤＬ拡張立体表現（ＭＤＬ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｓｔｅｒｅｏ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）が使用される。したがって、キラル炭素原子上のラベル「ｏｒ１」は、この原子における絶対立体配座は未知であることを示すために用いられ、例えば、この炭素原子における立体配座は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかである。
【００５３】
更に、上向きくさび又は下向きくさびを用いて「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子からのキラル結合は等しい表現であり、例えば、２つの図は同じ意味を有し、その意味とは、「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子における絶対立体配座は未知であり、（Ｓ）又は（Ｒ）であり得るというものである。
【００５４】
したがって、「ｏｒ１」とラベル付けされた原子からの上向きくさび結合及び下向きくさび結合の使用は、図が異なる立体異性体を表し、「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子における配座は未知であるという視覚的キューを提供することを単に意図する。
【００５５】
更に、本発明の化合物のうちのいくつかは、様々な互変異性型で存在することができ、化合物が形成することのできる任意の互変異性型が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００５６】
治療的有効量：
本発明の文脈における化合物の用語「治療的有効量」とは、前記化合物の投与を含む治療的介入における、所定の疾患及びその合併症の臨床兆候を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が、「治療的有効量」として定義される。各目的に対する有効量は、疾患又は損傷の重大度、並びに対象の重量及び全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、日常的な実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックス中の様々な点を試験することによって達成することができ、これは全て熟練した医師の通常の技術の範囲内であることが理解されよう。
【００５７】
治療及び治療すること：
本発明の文脈において、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患の臨床兆候の進行を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させることを目的とした患者の管理及びケアを指すことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、具体的にはヒトである。
【００５８】
本明細書で引用される、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれ、また、あたかも各参考文献が参照により組み込まれると個別に且つ具体的に示され、その全体が記載された場合と同じ範囲で（法により認められる最大限の範囲で）本明細書に組み込まれる。
【００５９】
表題及び副題は、本明細書では単に便宜上のため用いられるものであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００６０】
本明細書におけるあらゆる例又は例示的な言語の使用（「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「かくして（ａｓ  ｓｕｃｈ）」を含む）は、別段の定めがない限り、単に本発明の理解をより容易にすることを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６１】
本明細書における特許文献の引用及び組み込みは、単に便宜上のためになされるものであり、こうした特許文献の妥当性、特許性、及び／又は法的強制力についてのいかなる見解も反映するものではない。
【００６２】
本発明は、適用法により認められるとおり、本明細書に添付される特許請求の範囲で引用される主題のあらゆる改変及び均等物を含むものとする。
【００６３】
本発明の更なる実施形態
実施形態１．式Ｉの化合物であって、
【化２】
2021519814.tif 000003
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは１又は２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されてもよく、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
或いは、
Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的に１若しくは２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜３アルキルは、任意選択的に１又は２のＦで置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３からなる群から選択される、化合物。
【００６４】
実施形態２．Ｒ４はＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２である、実施形態１に記載の化合物。
【００６５】
実施形態３．Ｒ２はＨ又はＣＨ３である、実施形態１又は２に記載の化合物。
【００６６】
実施形態４．Ｒ３はＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【００６７】
実施形態５．Ｒ１は、任意選択的に１若しくは２のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で置換されるＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【００６８】
実施形態６．Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＣＦ３である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【００６９】
実施形態７．Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的に１又は２のＦで置換されるシクロブチルを形成し、Ｒ４はＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、又はＣＦ３である、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【００７０】
実施形態８．化合物は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、及び
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
【００７１】
実施形態９．治療的有効量の実施形態１〜８に記載の化合物を対象に投与することを含む、てんかん、双極性障害、片頭痛及び統合失調症、精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は障害を患う対象を治療する方法。
【００７２】
実施形態１０．治療における実施形態１〜８に開示される化合物の使用。
【００７３】
実施形態１１．てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するための、実施形態１〜８に開示される化合物の使用。
【００７４】
実施形態１２．精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための、実施形態１〜８に開示される化合物の使用。
【００７５】
実施形態１３．てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するための医薬を製造するための、実施形態１〜８に開示される化合物。
【００７６】
実施形態１４．精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための、実施形態１〜８に開示される化合物。
【００７７】
実験の項
生物学的評価：
細胞の培養
Ｐ２Ａ配列によって分離されているヒトＫｖ７．３及びヒトＫｖ７．２をコードする合成ｃＤＮＡ断片を、ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ制限部位を用いてｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯベクターに挿入した。続いて、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いて構造物をＨＥＫ  Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ及び１％のＰｅｎＳｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ中で４８時間増殖させ、続いて、３７℃、５％ＣＯ２の加湿大気中で、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ、及び２００μｇ／ｍＬのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂを含有するＤＭＥＭ中で選択中の状態に維持した。得られた安定なｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３細胞株（ＨＥＫ−ｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３）を、自動化全細胞パッチクランプで機能的に試験すると、ＸＥ９９１に対して感受性であり、レチガビンによって増強される典型的なＫｖ７電流を示した。
【００７８】
タリウム流入アッセイ
ＦＬＩＰＲ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ａｓｓａｙキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、公開された手順（Ｃ．Ｄ．Ｗｅａｖｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２００４，９，６７１−６７７）と同じようにカリウムチャネル活性化のタリウム流入アッセイを実施した。ＨＥＫ−ｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３細胞を、９６ウェルの壁が黒色で底が透明の培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｃｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）上に、細胞が次の日にアッセイされる場合は８０，０００細胞／ウェル（１００μｌ／ウェル）の密度、或いは細胞が播種から２日後にアッセイされる場合は４０，０００細胞／ウェル（１００μｌ／ウェル）の密度で蒔いた。
【００７９】
アッセイの日に、媒質を除去し、その後、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ中で２倍の最終濃度に希釈された試験化合物５０μＬ／ウェルと、２倍の染料ロードバッファ５０μＬ／ウェルとを添加した。続いて細胞を、室温の暗所で６０分間インキュベートした。５倍の最終濃度のＴｌ＋及びＫ＋（５倍濃度：両方のケースで５ｍＭ）を含有する塩化物フリー刺激緩衝液、並びに１倍の最終濃度の試験化合物を、インキュベーション中に調製した。続いて細胞をＦＤＳＳ７０００ＥＸ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）中でアッセイした。０．１Ｈｚで６０秒間及び１Ｈｚで１０秒間のベースライン蛍光シグナル読み取りに続いて、２５μＬ／ウェルの刺激緩衝液を添加し、蛍光を、１Ｈｚで５０秒間、続いて０．１Ｈｚで４分間、連続して測定した。化合物の効果を、読み取り値としてＡＵＣを用いて定量化し、各プレート上に含まれた基準化合物に対して正規化した。
【００８０】
化合物の効果
上記で説明したアッセイにおいて、本発明の化合物は、以下の生物活性を有していた。
【００８１】
【表１】
2021519814.tif 000004
【００８２】
本発明の化合物の合成：
一般法：
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００機器にて４００．１３ＭＨｚで、又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００機器にて３００．１３ＭＨｚで、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化ジメチルスルホキシド又は重水素化クロロホルムを溶媒として用いた。テトラメチルシランを内部参照標準として用いた。化学シフト値は、テトラメチルシランに対するｐｐｍ値として表される。以下の略語をＮＭＲシグナルの多重度に関して用いる：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項（ｈｅｐｔｅｔ）、ｄｄ＝二重二重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ＝二重二重二重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ＝二重三重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｄｑ＝二重四重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕａｒｔｅｔ）、ｔｔ＝三重三重項（ｔｒｉｐｌｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅｔｓ）、ｍ＝多重項、及びｂｒｓ＝広幅一重項（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）。
【００８３】
化学的純度（ＬＣＭＳ法）及びキラル純度（ＳＦＣ及びＨＰＬＣ法）を評価するためのクロマトグラフシステム及び方法を以下で説明する。
【００８４】
ＬＣＭＳ法１：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステム。
【００８５】
【表２】
2021519814.tif 000005
【００８６】
ＬＣＭＳ法２：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステム。
【００８７】
【表３】
2021519814.tif 000006
【００８８】
ＬＣＭＳ法３：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステム。
【００８９】
【表４】
2021519814.tif 000007
【００９０】
ＬＣＭＳ法４：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステム。
【００９１】
【表５】
2021519814.tif 000008
【００９２】
ＬＣＭＳ法５：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステム。
【００９３】
【表６】
2021519814.tif 000009
【００９４】
ＬＣＭＳ法６：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステム。
【００９５】
【表７】
2021519814.tif 000010
【００９６】
ＳＦＣ法１：装置：ＤＡＤ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【００９７】
【表８】
2021519814.tif 000011
【００９８】
ＳＦＣ法２：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２
【００９９】
【表９】
2021519814.tif 000012
【０１００】
ＳＦＣ法３：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２
【０１０１】
【表１０】
2021519814.tif 000013
【０１０２】
ＳＦＣ法４：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１０３】
【表１１】
2021519814.tif 000014
【０１０４】
ＳＦＣ法５：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１０５】
【表１２】
2021519814.tif 000015
【０１０６】
ＳＦＣ法６：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２
【０１０７】
【表１３】
2021519814.tif 000016
【０１０８】
ＳＦＣ法７：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２
【０１０９】
【表１４】
2021519814.tif 000017
【０１１０】
ＳＦＣ法８：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１１１】
【表１５】
2021519814.tif 000018
【０１１２】
ＳＦＣ法９：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１１３】
【表１６】
2021519814.tif 000019
【０１１４】
ＳＦＣ法１０：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１１５】
【表１７】
2021519814.tif 000020
【０１１６】
ＳＦＣ法１１：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２
【０１１７】
【表１８】
2021519814.tif 000021
【０１１８】
ＳＦＣ法１２：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１１９】
【表１９】
2021519814.tif 000022
【０１２０】
ＳＦＣ法１３：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１２１】
【表２０】
2021519814.tif 000023
【０１２２】
ＳＦＣ法１４：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１２３】
【表２１】
2021519814.tif 000024
【０１２４】
ＳＦＣ法１５：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１２５】
【表２２】
2021519814.tif 000025
【０１２６】
ＳＦＣ法１６：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０
【０１２７】
【表２３】
2021519814.tif 000026
【０１２８】
キラルＨＰＬＣ法１：装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＢ
【０１２９】
【表２４】
2021519814.tif 000027
【０１３０】
キラルＨＰＬＣ法２：装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＢ
【０１３１】
【表２５】
2021519814.tif 000028
【０１３２】
一般式Ｉの中間体及び化合物の合成の一般的な手順を、反応スキーム１で説明し、また調製の項及び実施例で具体的に例示する。説明される手順の当業者に既知の変形も本発明の範囲に含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物をスキーム１に説明されるように調製する。一般式Ｉの化合物のうちいくつかは、２つのキラル炭素原子を含有し、ジアステレオマーの混合物として形成される。この場合は、ジアステレオマーを分離して単一の立体異性体Ｉａ及びＩｂを得ることができる。
【化３】
2021519814.tif 000029
スキームＩは、２つの一般的経路による一般式Ｉの化合物の調製を示す。第１の経路は、酸及びアミンをアミドに変換するための当該技術分野で周知される方法を介した、一般式ＩＩの鏡像異性的に純粋なアミンと一般式ＩＩＩの酸との反応による、式Ｉの化合物の合成である。この方法は、活性化エステル及び反応性混合無水物が挙げられるがこれらに限定されない式ＩＩＩの酸の反応性誘導体を形成し、続いて一般式ＩＩのアミンと縮合させることを含む。１つのこうした方法は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＨＡＴＵ（（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）及びＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの好適な塩基の存在下で縮合を実施することである。
【０１３４】
或いは、Ｒ２がＨである場合は、一般式Ｉの化合物は、第２の一般的経路を介して調製することができ、ここで一般式Ｖの中間体は、メタノールなどの好適な溶媒中で、ＮａＢＨ４などの好適な還元剤によって処理される。式Ｖの中間体は、一般式ＩＩの鏡像異性的に純粋なアミン及び一般式ＩＶのカルボン酸から得ることができる（Ｒ＝Ｈ）。この変換は、ＩＩ及びＩＩＩを縮合してＩを形成するための上記で説明されたものと同様の反応条件を用いて達成することができる。
【０１３５】
この手順の変形は、一般式ＩＩのキラルアミンと一般式ＩＶのカルボン酸エステルとの直接カップリング反応である（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）。この反応は、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、且つ触媒量のＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）などの好適な触媒の存在下で、反応物質をトルエンなどの好適な溶媒中で加熱還流することによって実施することができる。
【０１３６】
一般式ＩＩの光学活性アミンは、スキーム２で概説されるとおりに調製することができる。
【化４】
2021519814.tif 000030
一般式ＶＩのアルデヒドは、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド又は硫酸銅などの乾燥剤の存在下、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと縮合させることができる。形成されたスルフィニルイミンを、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中で、Ｒ３ＭｇＢｒによって処理して、対応する置換（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−アリール−アルキル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩＩ）を得て、これを、ＭｅＯＨ中のＨＣｌなどの適切な溶媒中の適切な酸で処理することによって一般式ＩＩの化合物に変換する。
【０１３７】
本発明の化合物を調製するために用いた式ＶＩのアルデヒドは、市販されており、或いは、文献で説明されるとおりに調製することもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（１８），３８９１−３９０４；２００２を参照されたい）。
【０１３８】
本手順の一変形では、式ＩＩのキラルアミンは、スキーム３に示されるように、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどの試薬を用いた中間体スルフィニルイミンのヒドリド還元を介してアリールケトンから得ることができる。
【化５】
2021519814.tif 000031
本発明の化合物を調製するために用いたケトンは、市販されており、或いは、当業者に既知の方法により調製することもできる。
【０１３９】
Ｒ３がヒドロキシメチレン誘導体である一般式ＩＩのキラルアミンを得るのに特に適した本手順の別の変形は、スキーム４に概説されている。
【化６】
2021519814.tif 000032
この手順においては、特開２０１７−０９５３６６号公報で説明されるように、グリオキシル酸エステルと（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの縮合反応中に形成されたグリオキシル酸スルフィニルイミンは、ジオキサンなどの好適な溶媒中で、ビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラートなどの好適な触媒を用いて、好適に置換されたボロン酸と反応させることができる。得られた中間体ＶＩＩＩを加水分解及び再保護（ｒｅ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）すると一般式ＩＸの中間体を得ることができ、これを更に誘導体化して、所望のＲ３置換基を得ることができる。本発明の化合物においては、ＩＸのカルボン酸エステル基は、ＣｕＩ触媒反応などの条件下、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）を用いてヒドロキシメチレンに還元し、また、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸などの好適な試薬を用いてジフルオロメチル化することができる。
【０１４０】
当業者であれば、一般式ＩＸの中間体からその他の変換も可能であることを認めるであろう。本発明は、こうした代替的な変換を包含することを意図している。
【０１４１】
一般式ＩＩＩのカルボン酸は、スキーム５で概説されるとおりに調製することができる。
【化７】
2021519814.tif 000033
一般式Ｘのケトンは、例えばＺｎ及びヨウ素によって活性化されたブロモ酢酸のアルキルエステルと反応して対応するアルドール付加物を産生する。代替的な手順においては、ブロモ酢酸エステルは、Ｚｎ及びＴＭＳＣｌ（塩化トリメチルシリル）を用いて活性化することができる。最終工程で、アルキルエステルの加水分解は、水などの適した溶媒中でＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨなどの適した塩基、又は水中のアルコールによって処理し、続いて適した酸による酸性化を行い、式ＩＩＩの化合物を得ることによって達成される。
【０１４２】
中間体の調製：
ＩＩａ：（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩
【化８】
2021519814.tif 000034
工程１：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化９】
2021519814.tif 000035
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）（５００ｍＬ）中の３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２４．８ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ４（３１．２ｇ、１９５．７ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（ジクロロメタン）（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせて濃縮した。０〜１５％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（勾配）によって残滓を精製して生成物を得た（３３ｇ、収率８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
【０１４３】
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１０】
2021519814.tif 000036
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（１７．６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて１５℃で１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（勾配）によって残滓を精製して生成物を得た（１０．３ｇ、収率５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【０１４４】
工程３：（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製
【化１１】
2021519814.tif 000037
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で処理し、１５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮すると、（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（９ｇ、粗製物）が得られ、これを更に精製することなく直接使用した。
【０１４５】
ＩＩｂ：（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩
【化１２】
2021519814.tif 000038
工程１：３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化１３】
2021519814.tif 000039
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１０．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６．７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）と、の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製し、生成物を得た（８．０ｇ、収率９５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４６】
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル］メチレン］プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１４】
2021519814.tif 000040
ＤＣＥ（７０ｍＬ）中の３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（８．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ４（９．４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で２０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル中１１％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た（１０．０ｇ、収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
工程３：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１５】
2021519814.tif 000041
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、生成物を得た（９ｇ、収率７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＮＨは観察されず．
【０１４８】
工程４：（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩の調製
【化１６】
2021519814.tif 000042
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ、４Ｍ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で４時間攪拌し、濃縮して粗生成物（８ｇ）を得、これを更に精製することなく直接使用した。
【０１４９】
ＩＩｃ：（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−アミン塩酸塩
【化１７】
2021519814.tif 000043
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１８】
2021519814.tif 000044
５５℃のＮ２下で、ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）との混合物に、ＣｕＳＯ４（９．３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１２時間攪拌し、濾過し、濾過されたもの（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、収率７０％）を得た。
【０１５０】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１９】
2021519814.tif 000045
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でブロモ（メチル）マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４．８ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で１６時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル））−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（９６０ｍｇ、収率４５．４％）。
【０１５１】
工程３：（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製
【化２０】
2021519814.tif 000046
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌し、反応を濃縮して、１．６ｇの粗収量で（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンを得て、これを更に精製することなく直接使用した。
【０１５２】
ＩＩｄ：（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−アミン塩酸塩
【化２１】
2021519814.tif 000047
工程１：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化２２】
2021519814.tif 000048
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ４（６．２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、４．６ｇの収量（５８％）で生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５３】
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−トリフルオロ−メチル）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化２３】
2021519814.tif 000049
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９．６ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。組み合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を得た（１．３ｇ、収率６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４０−７．６５（４Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．ＮＨは観察されず．
【０１５４】
工程３：（Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン塩酸塩の調製
【化２４】
2021519814.tif 000050
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間攪拌し、続いて濃縮して収量８５０ｍｇで生成物を得た。粗製物を、更に精製することなく直接使用した。
【０１５５】
ＩＩｅ：（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩
【化２５】
2021519814.tif 000051
工程１：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン−２−スルフィンアミドの調製：
【化２６】
2021519814.tif 000052
ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ４（１２．６ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製して、１２．６ｇの収量（８１．７％）で、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１５６】
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化２７】
2021519814.tif 000053
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９．１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、相を分離し、有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残滓をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製して生成物を得た（１．４ｇ、収率６２％）。
【０１５７】
工程３：（Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−アミン塩酸塩の調製
【化２８】
2021519814.tif 000054
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０℃で１２時間攪拌し、続いて濃縮して、粗製物の（Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−アミン塩酸塩を得て、これを更に生成することなしに使用した（１ｇ）。
【０１５８】
ＩＩｆ：（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−アミン
【化２９】
2021519814.tif 000055
工程１：２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンの調製
【化３０】
2021519814.tif 000056
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（３．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃のＮ２下で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製し、２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エタノン（２．１ｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５９】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化３１】
2021519814.tif 000057
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、を添加した。混合物を５０℃のＮ２下で１時間攪拌した。反応混合物を塩水（４０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６０ｍｇ、収率２０％）を得た。
【０１６０】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化３２】
2021519814.tif 000058
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４２ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、続いて濾過し、濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．
【０１６１】
工程４：（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンの調製
【化３３】
2021519814.tif 000059
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残滓を水（３０ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウムを添加してｐＨ＝８〜９にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油としての生成物を得た（１７０ｍｇ、収率８８％）。生成物を、更に精製することなく直接使用した。
【０１６２】
ＩＩｇ：（１Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン
【化３４】
2021519814.tif 000060
工程１：エチル２−［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノアセテートの調製
【化３５】
2021519814.tif 000061
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル２−オキソアセテート（７．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）との溶液に、ＣｕＳＯ４（１２．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃にて２４時間攪拌した。固形分を瀘別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を組み合わせて濃縮した。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、５／１）によって精製し、所望の生成物を得た（５．１ｇ、収率６７．６％）。
【０１６３】
工程２：エチル（２Ｒ）−２−［［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテートの調製
【化３６】
2021519814.tif 000062
ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル−２−［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノアセテート（７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）と［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（８．４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）との溶液に、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＭｅＣＮ）２］ＢＦ４（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、９．８ｇを得た（７８％）。
【０１６４】
工程３：エチル（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］アセテート塩酸塩の調製
【化３７】
2021519814.tif 000063
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−［［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（９．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間攪拌し、続いて濃縮して、エチル（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（７．８ｇ、粗製物）を得た。
【０１６５】
工程４：エチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテートの調製
【化３８】
2021519814.tif 000064
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート塩酸塩（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、ＮａＨＣＯ３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、生成物を得た（７．２ｇ、収率９９％）。
【０１６６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］カルバメートの調製
【化３９】
2021519814.tif 000065
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷冷しながら、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］アセテート（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応を２５℃まで温めてから２時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを添加し、続いて一滴の水及び酢酸エチルを連続して添加した。不溶性物質をセライトパッドに通して瀘別した。濾液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した（２．１ｇ、収率５９％）。
【０１６７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］カルバメートの調製
【化４０】
2021519814.tif 000066
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］エチル］カルバメート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃のＮ２雰囲気下で３０分間攪拌した。続いて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で３０分間添加し、反応を４５℃で１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１．５ｇ、粗製物）。
【０１６８】
工程７：（１Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミンの調製
【化４１】
2021519814.tif 000067
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］カルバメート（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、反応を２５℃で３０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（３０％）を添加してｐＨ＝９とし、この溶液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製し（１Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミンを得た（７００ｍｇ、収率６４％）。
【０１６９】
ＩＩＩａ：２−（１−ヒドロキシシクロブチル）酢酸
【化４２】
2021519814.tif 000068
工程１：エチル２−（１−ヒドロキシシクロブチル）アセテートの調製
【化４３】
2021519814.tif 000069
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＺｎ（１４．９ｇ、２２８．３ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣｌ（１．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を分割添加した。得られた混合物を２０℃で１５分間攪拌し、続いて還流させた。反応混合物を室温に冷却し、反応が穏やかに沸騰するような速度でエチル２−ブロモ酢酸（２８．６ｇ、１７１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で１時間、続いて２０℃で１時間攪拌し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロブタノン（１０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で更に２時間攪拌した。混合物を、氷上のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ、２５％）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（１２ｇ、粗製物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７０】
工程２：２−（１−ヒドロキシシクロブチル）酢酸の調製
【化４４】
2021519814.tif 000070
ＮａＯＨ（６．３ｇ、１５８．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（１−ヒドロキシシクロブチル）アセテート（１０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、続いて濃縮し、残滓を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化させてｐＨ＝２〜３としてから酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た（６ｇ、粗製物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：２．７４（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ）．
【０１７１】
ＩＩＩｂ：２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）酢酸
【化４５】
2021519814.tif 000071
工程１：エチル２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）アセテートの調製
【化４６】
2021519814.tif 000072
Ｎ２下で、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタノン（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＺｎ（１９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＩ２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との溶液に、エチル２−ブロモ酢酸（３７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５５℃で６時間攪拌した。Ｈ２ＳＯ４（１０％、１０ｍＬ）を０℃で反応混合物に慎重に添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（０．２６ｇ）を、更に精製することなく直接使用した。
【０１７２】
工程２：２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）酢酸の調製
【化４７】
2021519814.tif 000073
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）アセテート（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で８時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１〜２に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを溶液に添加した。残滓を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせられた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物（０．２４ｇ）を、更に精製することなく使用した。
【０１７３】
ＩＩＩｃ：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタン酸
【化４８】
2021519814.tif 000074
工程１：エチル３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロ−メチル）ペンタノエートの調製
【化４９】
2021519814.tif 000075
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＺｎ（５６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｉ２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃で、エチル２−ブロモ酢酸（５２４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−２−オン（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。Ｈ２ＳＯ４（１０％水溶液、４ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（１ｇ、粗製物）を得た。
【０１７４】
工程２：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタン酸の調製
【化５０】
2021519814.tif 000076
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロ−メチル）ペンタノエート（１．５ｇ、粗製物）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５２ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で混合物を抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ペンタン酸（１．１ｇ、粗製物）を黄色の固形分として得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１７５】
ＩＩＩｄ：４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸
【化５１】
2021519814.tif 000077
工程１：エチル４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタノエートの調製
【化５２】
2021519814.tif 000078
２０℃のＮ２下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，３，４，４−テトラフルオロブタン−２−オン（２．００ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）とＺｎ（１．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）とＩ２（３５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との溶液に、エチル２−ブロモ酢酸（２．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ、１０％水溶液）を慎重に添加した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物（２．５ｇ、粗製物）を得て、更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０１７６】
工程２：４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸の調製
【化５３】
2021519814.tif 000079
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のエチル４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタノエート（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で８時間攪拌し、濃縮した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ＝１〜２とし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を得て（２．１０ｇ、粗製物）、更に精製することなしに使用した。
【０１７７】
ＩＩＩｅ：５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸
【化５４】
2021519814.tif 000080
工程１：エチル５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタノエートの調製
【化５５】
2021519814.tif 000081
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＺｎ（６．９ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）とＩ２（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との混合物に、１５℃で４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン（４．４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモ酢酸（６．４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ、１０％水溶液）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物が得られ（１１．００ｇ、粗製物）、これを更に精製することなしに直接使用した。
【０１７８】
工程２：５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸の調製
【化５６】
2021519814.tif 000082
Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のエチル５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタノエート（１１ｇ、粗製物）とＮａＯＨ（４．１ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）との混合物を、１５℃で１６時間攪拌した。０℃で、飽和ＫＨＳＯ４でｐＨを約２に調整し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１０ｇ、粗製物）。
【０１７９】
ＩＩＩｆ：３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシブタン酸
【化５７】
2021519814.tif 000083
工程１：エチル３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシブタノエートの調製
【化５８】
2021519814.tif 000084
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（１−フルオロシクロプロピル）エタノン（０．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とＺｎ（１．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）とＩ２（２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）との混合物に、１５℃でエチル２−ブロモ酢酸（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１０％水溶液、１０ｍＬ）を滴下した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を更に精製することなく使用した。収量：１．６ｇ、粗製物。
【０１８０】
工程２：３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシブタン酸の調製
【化５９】
2021519814.tif 000085
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のエチル３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−ブタノエート（１．６ｇ、粗製物）とＮａＯＨ（６７０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間攪拌した。１０％ＨＣｌ（水溶液）でｐＨを約２に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく直接使用した。（１．５０ｇ、粗製物）。
【０１８１】
ＩＩＩｇ：３−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタン酸
【化６０】
2021519814.tif 000086
工程１：メチル３−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタノエートの調製
【化６１】
2021519814.tif 000087
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＺｎ（１２．４ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣｌ（１．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１５分間攪拌し、続いて７０℃に加熱した。加熱を中止し、エーテルが穏やかに沸騰するような速度でメチル２−ブロモ酢酸（２１．８ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で１時間、続いて２０℃で１時間攪拌し、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピルエタノン（１０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を、氷上のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、２８％）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た（８．９ｇ、粗製物）。
【０１８２】
工程２：３−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタン酸の調製
【化６２】
2021519814.tif 000088
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の粗製物のメチル３−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタノエート（８．９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．８ｇ、２８１．３ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を廃棄した。２Ｎ  ＨＣｌで水層のｐＨを約５に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機画分を塩水（１００ｍＬ×１０）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３０％の全収率で所望の生成物を得た（５．１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．５０（ｍ，４Ｈ）．
【０１８３】
ＩＶａ：エチル３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−オキソ−プロパノエート
【化６３】
2021519814.tif 000089
工程１：エチル３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−オキソ−プロパノエートの調製
【化６４】
2021519814.tif 000090
Ｅｔ３Ｎ（２．３４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（１．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）オキシカリウム塩（２．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、２０℃で２時間攪拌した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＣＤＩ（カルボニル−ジイミダゾール）（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と１−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）との予め攪拌した混合物を、０℃で添加して、２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製した。生成物を収量０．９８ｇ（６５％）で得た。
【０１８４】
ＩＶｂ：エチル３−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート
【化６５】
2021519814.tif 000091
工程１：エチル３−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエートの調製
【化６６】
2021519814.tif 000092
Ｅｔ３Ｎ（６．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（４．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のカリウム３−エトキシ−３−オキソ−プロパノエート（６．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、２０℃で２時間攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）と１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）との予め攪拌した混合物を、０℃で添加して、２０℃で１４時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残滓をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）によって精製して、３．５ｇの収量（８０％）で生成物を得た。
【０１８５】
Ｖａ：４，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド
【化６７】
2021519814.tif 000093
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（ＩＩａ）（５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）と、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸（３．２８ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（９．４４ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（８ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）と、の溶液を、２５℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（３５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残滓をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜３：１）によって精製し、４，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドを得た（１１．２ｇ、粗製物）。
【０１８６】
以下の中間体は、関連する中間体を使用して、Ｖａと同様の方法によって調製した。
【０１８７】
Ｖｂ：４，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド
【化６８】
2021519814.tif 000094
ＩＩｂ（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：２．６ｇ（７５％）。
【０１８８】
Ｖｃ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンアミド
【化６９】
2021519814.tif 000095
ＩＩｃ（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸（６１６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．３ｇ、粗製物
【０１８９】
Ｖｄ：（Ｓ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化７０】
2021519814.tif 000096
ＩＩｄ（８５０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸（５９７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．１２ｇ（９４％）。
【０１９０】
Ｖｅ：（Ｓ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド
【化７１】
2021519814.tif 000097
ＩＩｅ（１．０４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸（６４５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．２８ｇ（９１％）。
【０１９１】
Ｖｆ：（Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化７２】
2021519814.tif 000098
ＩＩｂ（２．８９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（１．６２ｇ）から調製した。
収量：２．６ｇ（６９％）。
【０１９２】
Ｖｉ：（Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化７３】
2021519814.tif 000099
ＩＩａ（２．７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（１．６０ｇ）から調製した。
収量：２．００ｇ（４７％）。
【０１９３】
Ｖｊ：Ｎ−［（１Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド
【化７４】
2021519814.tif 000100
ＩＩｇ（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸（３８２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：５２０ｍｇ（５１％）。
【０１９４】
Ｖｋ：Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド
【化７５】
2021519814.tif 000101
ＩＩｆ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１００ｍｇ（９４％）。
【０１９５】
Ｖｇ：３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］プロパンアミド
【化７６】
2021519814.tif 000102
トルエン（３０ｍＬ）中のＩＩａ（５５７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とＩＶａ（０．９５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．３３ｇ、  ２３．０４ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて混合物を１１０℃のＮ２下で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０〜３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製して、所望の生成物を得た（０．６１ｇ、収率７２％）。
【０１９６】
以下は、関連する中間体を用いて、Ｖｇに関して説明したものと同様の方法によって調製した。
【０１９７】
Ｖｈ：３−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンアミド
【化７７】
2021519814.tif 000103
ＩＶｂ（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＩＩａ（９１５．３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．７ｇ（９７％）。
【０１９８】
Ｖｌ：（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド
【化７８】
2021519814.tif 000104
メチル３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエート（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＩＩａ（３７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：４７０ｍｇ（８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【実施例】
【０１９９】
実施例１ａ：
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化７９】
2021519814.tif 000105
及び実施例１ｂ：
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド
【化８０】
2021519814.tif 000106
【０２００】
工程１：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドの調製
【化８１】
2021519814.tif 000107
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド（Ｖａ）（５．６ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＢＨ４（１．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。０℃で水（５０ｍＬ）を少量ずつ添加した。この反応を同じスケール上で２回繰り返し、３つの個別の反応からの粗生成物を、以下のように組み合わせて加工した。
【０２０１】
混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドを得た（１６．５ｇ、粗製物）。
【０２０２】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドと（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドとの分離
【化８２】
2021519814.tif 000108
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド（２７ｇ、８３ｍｍｏｌ）をクロマトグラフィによって分離した。
【０２０３】
実施例１ａ：
収量：１０．５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２０（２Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ，１Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．８９分（ＳＦＣ法４）、ｄｅ＝９５％、［  ］Ｄ２０＝−７１．７（ｃ＝０．７２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
実施例１ｂ：
収量：１０．５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５５３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．８７分（ＳＦＣ法５）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−４２．３（ｃ＝０．６１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２０４】
以下の実施例は、関連する中間体を用いて、１ａ及び１ｂに関して説明したものと同様の方法によって調製した。
【０２０５】
実施例２ａ：
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化８３】
2021519814.tif 000109
及び実施例２ｂ：
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化８４】
2021519814.tif 000110
工程１：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製
【化８５】
2021519814.tif 000111
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドを、８４％の収率でＶｂから調製した。
【０２０６】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離
【化８６】
2021519814.tif 000112
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド（０．８４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣによって分離した。
【０２０７】
実施例２ａ：
収量：０．２５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６８分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７８分（ＳＦＣ法１）、ｄｅ＝９８．３％、［  ］Ｄ２０＝−６８．０（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。
【０２０８】
実施例２ｂ：
収量：０．３７ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５４３分（ＬＣＭＳ法２），ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．８７分（ＳＦＣ法１）、ｄｅ＝９２．０％、［  ］Ｄ２０＝−５３．３（ｃ＝０．２１、ＭｅＯＨ）。
【０２０９】
実施例３ａ：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド
【化８７】
2021519814.tif 000113
及び
実施例３ｂ：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド
【化８８】
2021519814.tif 000114
工程１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミドの調製
【化８９】
2021519814.tif 000115
Ｖｃから調製した（収率８４％）。
【０２１０】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミドと（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミドとの分離
【化９０】
2021519814.tif 000116
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド（４５０ｍｇ）をキラルＳＦＣによって分離した。
【０２１１】
実施例３ａ：
収量：１６８ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１６１分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．１５分（ＳＦＣ法２）、ｄｅ＝９６．６％、［  ］Ｄ２０＝−１６（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。
【０２１２】
実施例３ｂ：
収量：１２６ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１６分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４２分（ＳＦＣ法２）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−５７．６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０２１３】
実施例４ａ：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化９１】
2021519814.tif 000117
及び
実施例４ｂ：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化９２】
2021519814.tif 000118
工程１：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製
【化９３】
2021519814.tif 000119
Ｖｄから調製した（９８０ｍｇ、収率８７％）。
【０２１４】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離
【化９４】
2021519814.tif 000120
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドを、シリカ上のクロマトグラフィによって分離した（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）。
【０２１５】
実施例４ａ：収量：２２０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．２２−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．５６分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−２５．５（ｃ＝０．１９ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２１６】
実施例４ｂ：収量：２７０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９３分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−６１．４（ｃ＝０．５７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２１７】
実施例８ａ：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド
【化９５】
2021519814.tif 000121
及び
実施例８ｂ：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド
【化９６】
2021519814.tif 000122
工程１：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドの調製
【化９７】
2021519814.tif 000123
Ｖｅから調製した、収量：１．２２ｇ
【０２１８】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドと（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドとの分離
【化９８】
2021519814.tif 000124
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した（０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。
【０２１９】
実施例８ａ：収量：  ０．５１ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４８６分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７７５分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９８．７％、［  ］Ｄ２０＝−８０．０（ｃ＝０．３１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２２０】
実施例８ｂ：収量：０．５９ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５０６分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．６０９分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９８．７％、［  ］Ｄ２０＝−４０．０（ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２２１】
実施例１１ａ：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド
【化９９】
2021519814.tif 000125
及び
実施例１１ｂ：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド
【化１００】
2021519814.tif 000126
工程１：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドの調製
【化１０１】
2021519814.tif 000127
Ｖｌから調製した。収量：３００ｍｇ（６０．７％）。
【０２２２】
工程２：（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−アミドと（Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド）との分離
【化１０２】
2021519814.tif 000128
キラルＳＦＣによって分離した。
【０２２３】
実施例１１ａ：収量：９０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５１３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．１６９分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９７．４％、［  ］Ｄ２０＝−４２．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２２４】
実施例１１ｂ：収量：９０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２３５分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．０１３分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．６％、［  ］Ｄ２０＝−１７．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２２５】
実施例１２ａ：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１０３】
2021519814.tif 000129
及び
実施例１２ｂ：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１０４】
2021519814.tif 000130
工程１：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製
【化１０５】
2021519814.tif 000131
Ｖｆから調製した。
収量：０．８８ｇ（８７％）
【０２２６】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離
【化１０６】
2021519814.tif 000132
３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドを、キラルＳＦＣによって分離した。
【０２２７】
実施例１２ａ：収量：０．３６２ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５３１分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．８６４分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．２％、［  ］Ｄ２０＝−７４．０（ｃ＝０．２０、ＭｅＯＨ）。
【０２２８】
実施例１２ｂ：収量：０．２４５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５４３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝３．０７１分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．７％、［  ］Ｄ２０＝−４７．０（ｃ＝０．２０、ＭｅＯＨ）。
【０２２９】
実施例１４ａ：３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド
【化１０７】
2021519814.tif 000133
及び
実施例１４ｂ：３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド
【化１０８】
2021519814.tif 000134
工程１：３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドの調製
【化１０９】
2021519814.tif 000135
Ｖｇから調製した。
収量：０．５８ｇ
【０２３０】
工程２：（Ｓ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドと（Ｒ）−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドとの分離
【化１１０】
2021519814.tif 000136
３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって分離した（０〜４１％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。
【０２３１】
実施例１４ａ：０．２ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．２８２分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９７．９％、［  ］Ｄ２０＝−６２．０（ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２３２】
実施例１４ｂ：収量：０．１８ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４６７分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９６０分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９６．３％、［  ］Ｄ２０＝−５４．４（ｃ＝０．２５ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２３３】
実施例１６ａ：３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド
【化１１１】
2021519814.tif 000137
及び
実施例１６ｂ：３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド
【化１１２】
2021519814.tif 000138
工程１：３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドの調製
【化１１３】
2021519814.tif 000139
Ｖｈから調製し、次の工程で直接使用した。
【０２３４】
工程２：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドと（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドとの分離
【化１１４】
2021519814.tif 000140
工程１からの粗生成物をキラルＳＦＣによって分離して所望の生成物を得た。
【０２３５】
実施例１６ａ：収量：５５６ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６２６分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．０１０分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．９％、［  ］Ｄ２０＝−５６．０（ｃ＝０．０１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２３６】
実施例１６ｂ：収量：６９２ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．７９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６４９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．６１５分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９５．７％、［  ］Ｄ２０＝−４６．０（ｃ＝０．０１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２３７】
実施例２０ａ：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１１５】
2021519814.tif 000141
及び
実施例２０ｂ：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１１６】
2021519814.tif 000142
工程１：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製
【化１１７】
2021519814.tif 000143
Ｖｉから調製した。収量：１．８０ｇ（７２％）
【０２３８】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離
【化１１８】
2021519814.tif 000144
３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドをクロマトグラフィによって分離した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１〜１：１）
【０２３９】
実施例２０ａ：２５０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６２９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４０４分（ＳＦＣ法１３）、ｄｅ＝９８．６％、［  ］Ｄ２０＝−８０．０（ｃ＝０．４７５ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２４０】
実施例２０ｂ：収量：４７０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６５４分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９７９分（ＳＦＣ法１３）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−５２．０（ｃ＝０．５３ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２４１】
実施例２１ａ：Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド
【化１１９】
2021519814.tif 000145
及び
実施例２１ｂ：Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド
【化１２０】
2021519814.tif 000146
工程１：Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミドの調製
【化１２１】
2021519814.tif 000147
Ｖｊから調製した。収量＝３５０ｍｇ、（９６％）
【０２４２】
工程２：Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタンアミドとＮ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミドとの分離
【化１２２】
2021519814.tif 000148
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミドを、キラルＳＦＣによって分離した。
【０２４３】
実施例２１ａ：収量：９８ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７１分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９３５分（ＳＦＣ法１４）、ｄｅ＝９８．２％、［  ］Ｄ２０＝−２．４（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。
【０２４４】
実施例２１ｂ：１６０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４９６分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４６１分（ＳＦＣ法１４）、ｄｅ＝９７．１％、［  ］Ｄ２０＝−１１．２（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。
【０２４５】
実施例２２ａ：３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］エチル］−４，４−ジメチル−ペンタンアミド
【化１２３】
2021519814.tif 000149
及び
実施例２２ｂ：３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］エチル］−４，４−ジメチル−ペンタンアミド
【化１２４】
2021519814.tif 000150
工程１：３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４，４−ジメチル−ペンタンアミドの調製
【化１２５】
2021519814.tif 000151
Ｖｋから調製した。収量：８４ｍｇ、（６０％）。
【０２４６】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミドと（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４，４−ジメチルペンタンアミドとの分離
【化１２６】
2021519814.tif 000152
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４，４−ジメチル−ペンタンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
【０２４７】
実施例２２ａ：収量：４０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４１０分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．８８９分（ＳＦＣ法１６）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−０．４（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。
【０２４８】
実施例２２ｂ：収量：３８ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５２３分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．１０６分（ＳＦＣ法１６）、ｄｅ＝９８．２％、［  ］Ｄ２０＝−２．７（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。
【０２４９】
実施例５：（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【化１２７】
2021519814.tif 000153
工程１：
【化１２８】
2021519814.tif 000154
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（ＩＩａ）（２９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）酢酸（ＩＩＩｂ）（０．２２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（５４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、の混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ×２）で洗浄してＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０〜３５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって残滓を精製して生成物を得た（０．２ｇ、収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８４−２．４２（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．３分、（キラルＨＰＬＣ法１）、ｄｅ＝１００％。［  ］２０Ｄ＝−５１．１（ｃ＝０．２３ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２５０】
以下の実施例は、関連するスタリング（ｓｔａｒｉｎｇ）物質を用いて実施例５と同様の方法によって調製した。
【０２５１】
実施例６：（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【化１２９】
2021519814.tif 000155
工程１：（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
【化１３０】
2021519814.tif 000156
ＩＩｂ（５．０ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）及びＩＩＩａ（３．３ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：５．２ｇ（４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６７分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９６．９％、［  ］Ｄ２０＝−６９．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。
【０２５２】
実施例７ａ：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド
【化１３１】
2021519814.tif 000157
及び
実施例７ｂ：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミド
【化１３２】
2021519814.tif 000158
工程１：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミドの調製
【化１３３】
2021519814.tif 000159
ＩＩｂ及びＩＩＩｃから調製した。収量：０．６５ｇ（粗製物）。粗製物を精製することなく直接使用した。
【０２５３】
工程２：（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）  ペンタンアミドと（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ペンタンアミドとの分離
【化１３４】
2021519814.tif 000160
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって分離した（０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。
【０２５４】
実施例７ａ：収量：０．２９ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．５．１５−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８８３分（ＬＣＭＳ法４）、ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４５４分（ＳＦＣ法６）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−４３．５（ｃ＝０．００５８ｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２５５】
実施例７ｂ：収量：０．２３ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８３４分（ＬＣＭＳ法６）、ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．２６２分（ＳＦＣ法７）、ｄｅ＝９９．８％、［  ］Ｄ２０＝−３７．１（ｃ＝０．００３４ｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２５６】
実施例９：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
【化１３５】
2021519814.tif 000161
工程１：
【化１３６】
2021519814.tif 000162
ＩＩａ及び４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸から調製した。収量：６５０ｍｇ（６３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：９．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８５０分（ＬＣＭＳ法４）、ｍ／ｚ＝４１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：ｔＲ＝１５．６１分、（ＨＰＬＣ法２）、ｄｅ＝９８．４％、［  ］Ｄ２０＝−４１．１（ｃ＝０．１８５ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２５７】
実施例１０ａ：４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１３７】
2021519814.tif 000163
及び
実施例１０ｂ：４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１３８】
2021519814.tif 000164
工程１：４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製
【化１３９】
2021519814.tif 000165
ＩＩａ及びＩＩＩｄから調製した。収量：１ｇ（５３％）
【０２５８】
工程２：（Ｒ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、（Ｓ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、の分離
【化１４０】
2021519814.tif 000166
ジアステレオマーをキラルＳＦＣによって分離した。
【０２５９】
実施例１０ａ：収量＝０．２６８ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．２８−５．９７（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７５９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．５５０分（ＳＦＣ法１５）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−５０．５（ｃ＝０．１９ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２６０】
実施例１０ｂ：収量＝０．１４８ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７８２分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．３２９分（ＳＦＣ法１５）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−４８．６（ｃ＝０．２１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２６１】
実施例１３ａ：５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシフェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１４１】
2021519814.tif 000167
及び
実施例１３ｂ：５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド
【化１４２】
2021519814.tif 000168
工程１：５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製
【化１４３】
2021519814.tif 000169
ＩＩａ及びＩＩＩｅから調製した。収量：１ｇ（４３％）
【０２６２】
工程２：（Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、（Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、の分離
【化１４４】
2021519814.tif 000170
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した（０〜３１％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。
【０２６３】
実施例１３ａ：収量＝０．４２１ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６６６分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．２７７分（ＳＦＣ法８）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−５１．３（ｃ＝０．２３ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２６４】
実施例１３ｂ：０．２６１ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６７４分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．１９７分（ＳＦＣ法８）、ｄｅ＝９３．４％、［  ］Ｄ２０＝−４３．２（ｃ＝０．１９ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２６５】
実施例１５ａ：３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド
【化１４５】
2021519814.tif 000171
及び
実施例１５ｂ：３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド
【化１４６】
2021519814.tif 000172
工程１：３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの調製
【化１４７】
2021519814.tif 000173
ＩＩａ及びＩＩＩｆから調製した。粗製物は、次の工程で直接使用した。
【０２６６】
工程２：（Ｒ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、（Ｓ）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、の分離
【化１４８】
2021519814.tif 000174
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した（０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。
【０２６７】
実施例１５ａ：収量＝１．０５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１８−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３５９分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．０２７分（ＳＦＣ法９）、ｄｅ＝９３．９％、［  ］Ｄ２０＝−４８．３（ｃ＝０．２４ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２６８】
実施例１５ｂ：収量：０．８０ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６５５分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９３７分（ＳＦＣ法９）、ｄｅ＝９８．７％、［  ］Ｄ２０＝−６４．４（ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２６９】
実施例１７：（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【化１４９】
2021519814.tif 000175
ＩＩａ及び２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸から調製した。収量：３０ｍｇ（１２．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４８１分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．３３分（ＳＦＣ法１０）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−４４．０、（ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２７０】
実施例１８ａ：３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド
【化１５０】
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及び
実施例１８ｂ：３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド
【化１５１】
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工程１：３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの調製
【化１５２】
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ＩＩｂ及びＩＩＩｇから調製した。収量：３．７ｇ（３０．９％）
【０２７１】
工程２：（Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、の分離
【化１５３】
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キラルＳＦＣによって分離した。
【０２７２】
実施例１８ａ：収量：１．５９ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．０９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６２９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝３．１５４分（ＳＦＣ法１１）、ｄｅ＝９９．７％、［  ］Ｄ２０＝−６２．０（ｃ＝２ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２７３】
実施例１８ｂ：収量：１．４４ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．７３−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．１９−０．００（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６４３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．５７０分（ＳＦＣ法１１）、ｄｅ＝９７．０％、［  ］Ｄ２０＝−５８．０（ｃ＝２ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）
【０２７４】
実施例１９ａ：  ４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド
【化１５４】
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及び
実施例１９ｂ：  ４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド
【化１５５】
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工程１：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの調製
【化１５６】
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ＩＩｂ及び４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸から調製した。収量：６．６７ｇ（７３％）
【０２７５】
工程２：（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ））エチル）ブタンアミドと、（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの分離
【化１５７】
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【０２７６】
実施例１９ａ：２．３ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝５３．２，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７３２分（ＬＣＭＳ法２），ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７２１分（ＳＦＣ法１２）、ｄｅ＝９９．６％、［  ］Ｄ２０＝−５１．０（ｃ＝０．２０、ＭｅＯＨ）。
【０２７７】
実施例１９ｂ：０．８６ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９８−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝５７．６，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７３７分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９０４分（ＳＦＣ法１２）、ｄｅ＝１００％、［  ］Ｄ２０＝−５７．１（ｃ＝０．２１、ＭｅＯＨ）。
【国際調査報告】
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