(57)【要約】  本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン、その固体形態、およびそれらを製造および使用する方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸、アジピン酸およびコハク酸との化合物１の塩形態からなる群から選択される、
化合物１：
【化１】
2021529764.tif 000037
の塩形態。
【請求項２】
塩形態が結晶性である、請求項１に記載の塩形態。
【請求項３】
化合物１がコハク酸の塩（「化合物１コハク酸塩」）である、請求項１または２に記載の塩形態。
【請求項４】
化合物２：
【化２】
2021529764.tif 000038
の結晶性固体形態。
【請求項５】
固体形態が、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の固体形態Ｇである、請求項４に記載の固体形態。
【請求項６】
化合物２の固体形態Ｇが、４．４、６．８、９．１、１５．３および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項４または５に記載の固体形態。
【請求項７】
化合物２の固体形態Ｇが、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項４〜６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項８】
化合物２の固体形態Ｇが、それぞれ２０．１、１３．０、９．７、６．８、５．８、５．５、４．５、２．５、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項４〜７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項９】
化合物２の固体形態Ｇが、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項４〜８のいずれか一項に記載の固体形態。
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8
【請求項１０】
化合物２の固体形態Ｇが、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項４〜９のいずれか一項に記載の固体形態。
２シータ    ｄ間隔
4.4        20.1
6.8        13.0
7.7        11.4
8.7        10.1
9.1         9.7
10.5         8.4
11.1         7.9
11.8         7.5
13.1         6.8
13.9         6.4
14.9         5.9
15.3         5.8
16.1         5.5
16.6         5.3
16.9         5.2
17.4         5.1
18.0         4.9
18.2         4.9
18.9         4.7
19.2         4.6
19.6         4.5
20.0         4.4
20.7         4.3
21.1         4.2
21.6         4.1
21.8         4.1
22.1         4.0
22.5         4.0
23.0         3.9
23.5         3.8
24.5         3.6
25.3         3.5
25.8         3.5
26.2         3.4
26.8         3.3
27.5         3.2
27.9         3.2
28.4         3.1
28.7         3.1
29.1         3.1
29.9         3.0
31.0         2.9
32.7         2.7
33.3         2.7
34.0         2.6
35.2         2.6
36.1         2.5
36.6         2.5
38.8         2.3
【請求項１１】
固体形態Ｇが、約１２７℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によって特徴付けられる、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項１２】
固体形態Ｇが、２１〜１５０℃の間で約０．２％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項１３】
固体形態Ｇが、７０％の相対湿度未満で約０．７６重量％の水の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって特徴付けられる、請求項４〜１２のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項１４】
請求項１〜３の塩形態または請求項４〜１３の固体形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が経口投与用である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜３の塩形態または請求項４〜１３の固体形態を対象に投与することを含む、bromo and extra terminal（ＢＥＴ）ブロモドメインを阻害する方法。
【請求項１７】
請求項１〜３の塩形態または請求項４〜１３の固体形態を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＥＴの阻害に応答する疾患、障害または状態を処置する方法。
【請求項１８】
前記疾患、障害または状態が癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の固体形態Ｇを調製するための方法であって、化合物２の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉ、または形態Ｏの少なくとも１つを溶媒に懸濁してスラリーとし、このスラリーを、化合物２の固体形態Ｇを生成するのに有効な条件下で一定の時間維持することを含む、方法。
【請求項２０】
溶媒が、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ）から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒に懸濁した後、スラリーを約５０℃の最高温度に加熱する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
化合物２の固体形態Ｇをスラリーから単離することをさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンスクシナート（「化合物２」）の固体形態Ｇを調製するための方法であって、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、酢酸イソプロピル中、化合物２の固体形態Ｇを生成するのに有効な条件下、化合物２の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏの少なくとも１つと接触させる工程を含む、方法。
【請求項２４】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、および（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏの少なくとも１つを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2018年6月29日に出願された米国仮特許出願第62/692,546号および2018年6月29日に出願された米国仮特許出願第62/692,554号の優先権を主張し、これらのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、bromo and extra terminal（ＢＥＴ）ブロモドメインを阻害するのに有用な、特定の化合物の塩およびその固体形態を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物は、アモルファスおよび多形結晶形態を含む、１つ以上の異なる薬学的に許容される塩および／または固体形態を形成することができる。生物活性化合物の個々の塩および固体形態は、異なる特性を有し得る。様々な疾患または状態の治療のための薬学的に許容される剤形の開発のために、生物活性化合物の適当な塩および／または固体形態（該当する場合、適当な結晶形態を含む）の同定および選択が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
生物活性化合物（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）
【化１】
2021529764.tif 000002
は、bromo and extra terminal（BET）ブロモドメインの小分子モジュレーターである。化合物１は、ＢＥＴブロモドメインの小分子モジュレーターとして適当な多くの化合物の１つとして、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ ２０１５／０７４０６４に開示されている。「Study of a Novel BET Inhibitor FT-1101 in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancies,」と題されたNCT02543879に基づく臨床試験は、再発または難治性の血液悪性腫瘍の患者におけるBET阻害剤FT−1101の使用を開示す。様々な治療用途に有用な化合物１の塩形態および固体形態を同定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に開示される化合物１の塩および他の固体形態には、フマル酸塩としての化合物１（結晶性フマル酸塩形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｃを含む）、アジピン酸塩（結晶性アジピン酸塩形態Ａを含む）、およびコハク酸塩（すなわち、結晶性コハク酸塩形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および形態Ｐを含む、化合物２）。本開示は、化合物１の治療的経口投与に有用な、化合物１の１つ以上の薬学的に許容される塩形態を含む、化合物１の様々な固体形態を提供する。化合物１の特定の塩形態は、結晶性固体形態を形成する。化合物１のさまざまな固体形態は、特定の特性によって同定できる。例えば、化合物１の塩の特定の結晶形態は、以前に報告された形態の化合物１では報告されていない明確な特徴的なＸＲＰＤピーク（実施例３を参照）を有する。
【０００６】
新規の化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ａは、４．０、５．３、７．９、１０．２、１３．３、および２１．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定できる。
【０００７】
新規の化合物１結晶性フマル酸塩形態Ｂは、５．４、１３．５、１６．３、２１．１、２３．５、２６．０、および２６．５の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定できる。
【０００８】
新規の化合物１結晶性フマル酸塩形態Ｃは、５．５、８．２、１０．０、１８．１、１９．２、および２２．０の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定できる。
【０００９】
新規の化合物１結晶性アジピン酸塩形態Ａは、７．９、１２．３、１５．７、１９．７、および２４．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定できる。
【００１０】
新規の化合物１結晶性コハク酸塩形態Ａは、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定できる。
【００１１】
出願人はまた、化合物１を、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸から選択される酸で処理することにより、新規の化合物１の塩形態が得られることを認識している。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の新規な固体形態（化合物２の結晶形を含む）を提供する。本開示は、部分的に、化合物２の様々な固体形態の同定に基づいている。特に、出願人は、化合物２が、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（すなわち、化合物１）の治療的経口投与に有用な、化合物２の１つ以上の薬学的に許容される結晶形態を含む、様々な結晶性固体形態を形成することを認識している。化合物２のさまざまな結晶性固体形態は、特定の特徴的な特性によって同定できる。化合物２の特定の結晶形態は、以前に報告された化合物１の形態では報告されていない、明確な特徴的なＸＲＰＤピーク（実施例９を参照）を有する。例えば、本開示は、本明細書において、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および形態Ｐとして指定される様々な固体形態の化合物２、ならびに形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および形態Ｐの１つ以上を含む化合物２の固体形態を含む組成物を提供する。
【００１３】
新規の化合物２形態Ａは、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００１４】
新規の化合物２形態Ｂは、４．７、５．９、８．７、１１．０、１７．２、および２０．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００１５】
新規の化合物２形態Ｃは、５．４、８．１、１０．１、１０．９、１６．４、１７．７、および３４．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００１６】
新規の化合物２形態Ｄは、５．４、１４．７、１８．５、２１．８、および３８．６の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００１７】
新規の化合物２形態Ｅは、５．５、１１．３、１３．０、１６．３、および２０．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００１８】
新規の化合物２形態Ｆは、１３．６、１４．２、１６．３、２１．８、および２６．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００１９】
新規の化合物２形態Ｇは、４．４、６．８、９．１、１５．３、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２０】
新規の化合物２形態Ｉは、３．４、５．９、９．２、１０．３、１１．０、および２５．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２１】
新規の化合物２形態Ｊは、５．４、８．１、１２．４、１３．５、１５．６、２１．０、および２１．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２２】
新規の化合物２形態Ｋは、５．５、８．７、９．７、２２．２、および２４．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２３】
新規の化合物２形態Ｌは、５．５、９．８、１２．６、１７．８、１８．９、２１．０、２２．２、および２９．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２４】
新規の化合物２形態Ｍは、５．５、８．３、１４．５、１９．４、２２．１、２４．９、および３７．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２５】
新規の化合物２形態Ｏは、３．４、４．６、６．８、９．２、１０．１、１０．９、１２．０、および２０．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２６】
新規の化合物２形態Ｐは、４．３、６．８、１２．３、１５．２、および３９．６の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００２７】
出願人はまた、新規の化合物２の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｍ、形態Ｏ、形態Ｐ）は、第１の固体形態の化合物２を第２の固体形態の化合物２に変換するのに有効な物理的条件下で化合物２の固体形態を維持することによって得ることができることを認識している。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、化合物１フマル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよびフマル酸のＸＲＰＤパターンを示す。上のパターンは化合物１フマル酸塩形態Ａに対応する。下のパターンはフマル酸に対応する。
【００２９】
【図２】図２は、化合物１フマル酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００３０】
【図３】図３は、化合物１フマル酸塩形態ＢのＸＲＰＤパターンおよびフマル酸のＸＲＰＤパターンを示す。上のパターンは化合物１フマル酸塩形態Ｂに対応する。下のパターンはフマル酸に対応する。
【００３１】
【図４】図４は、化合物１フマル酸塩形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００３２】
【図５】図５は、化合物１フマル酸塩形態ＣのＸＲＰＤパターンおよびフマル酸のＸＲＰＤを示す。上のパターンは化合物１フマル酸塩形態Ｃに対応する。下のパターンはフマル酸に対応する。
【００３３】
【図６】図６は、化合物１フマル酸塩形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００３４】
【図７】図７は、化合物１アジピン酸塩形態ＡのＸＲＰＤおよびアジピン酸のＸＲＰＤを示す。上のパターンは化合物１アジピン酸塩形態Ａに対応する。下のパターンはアジピン酸に対応する。
【００３５】
【図８】図８は、化合物１アジピン酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００３６】
【図９】図９は、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）の１つのサンプルおよびコハク酸のＸＲＰＤのＸＲＰＤパターンを示す。上のパターンは、化合物１コハク酸塩形態Ａ（つまり、化合物２形態Ａ）に対応する。下のパターンはコハク酸に対応する。
【００３７】
【図１０】図１０は、化合物２形態Ａの別のサンプル（すなわち、化合物１コハク酸塩形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００３８】
【図１１】図１１は、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）の１つのサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００３９】
【図１２】図１２は、化合物２形態Ａ（すなわち、化合物１コハク酸塩形態Ａ）の別のサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００４０】
【図１３】図１３は、化合物１マレイン酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターンおよびマレイン酸のＸＲＰＤパターンを示す。上のパターンは化合物１マレイン酸塩形態Ａに対応する。下のパターンはマレイン酸に対応する。
【００４１】
【図１４】図１４は、化合物１マレイン酸塩形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【００４２】
【図１５】図１５は、化合物１フマル酸塩形態Ａの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析である。
【００４３】
【図１６】図１６は、化合物１フマル酸塩形態Ｂの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析である。
【００４４】
【図１７】図１７は、化合物１フマル酸塩形態Ｃの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析である。
【００４５】
【図１８】図１８は、化合物１アジピン酸塩形態Ａの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析である。
【００４６】
【図１９】図１９は、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析である。
【００４７】
【図２０】図２０は、化合物１フマル酸塩形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｃのスラリー変換の結果を示す一連のＸＲＰＤパターンである。
【００４８】
【図２１】図２１は、化合物１アジピン酸塩形態Ａの再結晶の結果を示す一連のＸＲＰＤパターンである。
【００４９】
【図２２】図２２は、化合物２の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆの一連のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００５０】
【図２３】図２３は、化合物２の形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、および形態Ｍの一連のＸＲＰＤパターンを示す。
【００５１】
【図２４】図２４は、化合物２形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５２】
【図２５】図２５は、化合物２形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００５３】
【図２６】図２６は、化合物２形態Ｂの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。
【００５４】
【図２７】図２７は、化合物２形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５５】
【図２８】図２８は、化合物２形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００５６】
【図２９】図２９は、化合物２形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５７】
【図３０】図３０は、化合物２形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００５８】
【図３１】図３１は、化合物２形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５９】
【図３２】図３２は、化合物２形態Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００６０】
【図３３】図３３は、化合物２形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６１】
【図３４】図３４は、化合物２形態Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００６２】
【図３５】図３５は、化合物２形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６３】
【図３６】図３６は、化合物２形態Ｇの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００６４】
【図３７】図３７は、化合物２形態Ｇの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。
【００６５】
【図３８】図３８は、化合物２形態Ｇの偏光顕微鏡法から得られた画像を示す。
【００６６】
【図３９】図３９は、化合物２形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６７】
【図４０】図４０は、化合物２形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００６８】
【図４１】図４１は、化合物２形態Ｉの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。
【００６９】
【図４２】図４２は、化合物２形態ＪのＸＲＰＤパターンを示す。
【００７０】
【図４３】図４３は、化合物２形態Ｊの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００７１】
【図４４】図４４は、化合物２形態ＫのＸＲＰＤパターンを示す。
【００７２】
【図４５】図４５は、化合物２形態Ｋの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００７３】
【図４６】図４６は、化合物２形態ＬのＸＲＰＤパターンを示す。
【００７４】
【図４７】図４７は、化合物２形態Ｌの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００７５】
【図４８】図４８は、化合物２形態ＭのＸＲＰＤパターンを示す。
【００７６】
【図４９】図４９は、化合物２形態Ｍの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００７７】
【図５０】図５０は、化合物２形態Ｍの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。
【００７８】
【図５１】図５１は、化合物２形態ＯのＸＲＰＤパターンを示す。
【００７９】
【図５２】図５２は、化合物２形態Ｏの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（上の曲線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（下の曲線）である。
【００８０】
【図５３】図５３は、化合物２形態Ｏの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。
【００８１】
【図５４】図５４は、化合物２形態ＰのＸＲＰＤパターンを示す。
【００８２】
【図５５】図５５は、化合物２形態Ｂ、形態Ｉ、または形態Ｏから化合物２形態Ｇを調製する方法を示す流れ図である。
【００８３】
【図５６】図５６は、化合物２の形態Ｇと形態Ｏとの間のスラリー競合の結果からの一連のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８４】
【図５７】図５７は、化合物２の形態Ｇ、形態Ｂ、および形態Ｉの安定性評価の結果からの一連のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８５】
【図５８】図５８は、化合物２形態Ｇと形態Ｉとの間の臨界ａｗを示す一連のＸＲＰＤパターンを示している（ａｗ  ０、０．２０、０．４０、０．５９、および０．８０）。
【００８６】
【図５９】図５９は、化合物２の形態Ｇと形態Ｉとの間の臨界ａｗを示す一連のＸＲＰＤパターンを示す（ａｗ  ０、０．１８、０．３６、および０．５５）。
【００８７】
【図６０】図６０は、化合物２の形態Ａと形態Ｇとの間の溶解度比較の結果を示す一連のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８８】
【図６１】図６１は、様々な条件下での化合物２形態Ｇの安定性を示す一連のＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
詳細な説明
生物活性化合物（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）：
【化２】
2021529764.tif 000003
は、bromo and extra terminal（BET）ブロモドメインの小分子モジュレーターである。本開示は、化合物１の様々な塩形態、その固体形態、その医薬組成物、ならびに化合物１のそれらの新規な塩形態およびその固体形態を調製する方法を提供する。塩形態および固体形態（例えば、結晶性固体形態）は、改善された溶解性、安定性、および製剤化の容易さなどの特性を付与するか、または付与し得る。本明細書で使用される場合、他に示されない限り、「塩」という用語は、２つ以上（例えば、２つ）の成分分子（例えば、化合物１およびコフォーマー（co-former））の塩またはコクリスタルを指す。
【００９０】
化合物１の塩形態
いくつかの実施形態において、化合物１の新規の塩形態は、フマル酸塩形態（すなわち、「化合物１フマル酸塩」）である。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩はアモルファスである。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩は、結晶性の塩形態である。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩は、結晶性塩形態Ａ（すなわち、「化合物１フマル酸塩形態Ａ」）である。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩は、結晶性塩形態Ｂ（すなわち、「化合物１フマル酸塩形態Ｂ」）である。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩は、結晶性塩形態Ｃ（すなわち、「化合物１フマル酸塩形態Ｃ」）である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、化合物１の新規の塩形態は、アジピン酸塩形態（すなわち、「化合物１アジピン酸塩」）である。いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩はアモルファスである。いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩は、結晶性塩形態である。いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩は、結晶性塩形態Ａ（すなわち、「化合物１アジピン酸塩形態Ａ」）である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、化合物１の新規の塩形態は、コハク酸塩形態（すなわち、「化合物１コハク酸塩」または「化合物２」）である。いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩（すなわち、化合物２）はアモルファスである。いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩（すなわち、化合物２）は、結晶性の塩形態である。いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩（すなわち、化合物２）は、結晶性塩形態Ａ（すなわち、「化合物１コハク酸塩形態Ａ」または「化合物２形態Ａ」）である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、化合物１の新規の塩形態は、マレイン酸塩形態（すなわち、「化合物１マレイン酸塩」）である。いくつかの実施形態において、化合物１マレイン酸塩はアモルファスである。いくつかの実施形態において、化合物１マレイン酸塩は、結晶性の塩形態である。いくつかの実施形態において、化合物１マレイン酸塩は、結晶性塩形態Ａ（すなわち、「化合物１マレイン酸塩形態Ａ」）である。
【００９４】
化合物１の新規の塩形態は、当業者に知られている様々な方法によって得ることができる。適当な調製方法が実施例３に報告されている。例えば、いくつかの実施形態において、化合物１の新規の塩形態（例えば、化合物１フマル酸塩、化合物１アジピン酸塩、および化合物１コハク酸塩）は、化合物１を、フマル酸、アジピン酸、コハク酸から選択された酸で処理することによって得ることができる。
【００９５】
化合物１の新規の塩形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）によって同定できる。本明細書に開示される化合物１の新規の塩形態には、化合物１フマル酸塩（アモルファス化合物１フマル酸塩、化合物１フマル酸塩形態Ａ、化合物１フマル酸塩形態Ｂ、化合物１フマル酸塩形態Ｃを含む）、化合物１アジピン酸塩（アモルファス化合物１アジピン酸塩および化合物１アジピン酸塩形態Ａを含む）、および／または化合物１コハク酸塩（アモルファス化合物１コハク酸塩および化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）および化合物２形態Ｂ、化合物２形態Ｃ、化合物２形態Ｄ、化合物２形態Ｅ、化合物２形態Ｆ、化合物２形態Ｇ、化合物２形態Ｉ、化合物２形態Ｋ、化合物２形態Ｌ、化合物２形態Ｍ、化合物２形態Ｏ、化合物２形態Ｐを含む）、並びに化合物１の新規の塩形態、例えば、化合物１フマル酸塩（アモルファス化合物１フマル酸塩、化合物１フマル酸塩形態Ａ、化合物１フマル酸塩形態Ｂ、化合物１フマル酸塩形態Ｃを含む）、化合物１アジピン酸塩（アモルファス化合物１アジピン酸塩および化合物１アジピン酸塩形態Ａを含む）、および／または化合物１コハク酸塩（アモルファス化合物１コハク酸塩および化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）および化合物２形態Ｂ、化合物２形態Ｃ、化合物２形態Ｄ、化合物２形態Ｅ、化合物２形態Ｆ、化合物２形態Ｇ、化合物２形態Ｉ、化合物２形態Ｋ、化合物２形態Ｌ、化合物２形態Ｍ、化合物２形態Ｏ、化合物２形態Ｐを含む）を含んでなる組成物を含む。
【００９６】
化合物１フマル酸塩形態Ａ
新規の化合物１フマル酸塩形態Ａは、４．０、５．３、７．９、１０．２、１３．３、および２１．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ａは、それぞれ、２２．１、１６．７、１１．１、８．７、６．７、および４．２のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．０、５．３、７．９、１０．２、１３．３、および２１．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００９７】
新規の化合物１フマル酸塩形態Ａは、４．０、５．３、７．９、１０．２、１３．３、および２１．２の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ａは、それぞれ、２２．１、１６．７、１１．１、８．７、６．７、および４．２のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．０、５．３、７．９、１０．２、１３．３、および２１．２の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【００９８】
いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ａは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
4.0
5.3
6.6
7.9
10.2
13.3
14.8
17.2
18.6
21.2
24.1
26.5
28.4
【００９９】
いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ａは、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
4.0        22.1
5.3        16.7
6.6        13.4
7.9        11.1
10.2         8.7
13.3         6.7
14.8         6.0
17.2         5.2
18.6         4.8
21.2         4.2
24.1         3.7
26.5         3.4
28.4         3.1
【０１００】
化合物１フマル酸塩形態Ｂ
新規の化合物１フマル酸塩形態Ｂは、５．４、１３．５、１６．３、２１．１、２３．５、２６．０、および２６．５の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｂは、それぞれ、２６．５、１６．４、６．６、５．４、４．２、３．８、３．４、および３．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、１３．５、１６．３、２１．１、２３．５、２６．０の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１０１】
新規の化合物１フマル酸塩形態Ｂは、５．４、１３．５、１６．３、２１．１、２３．５、２６．０、および２６．５の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｂは、それぞれ、２６．５、１６．４、６．６、５．４、４．２、３．８、３．４、および３．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、１３．５、１６．３、２１．１、２３．５、２６．０の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｂは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.4
8.1
9.9
10.0
10.9
12.4
13.5
14.2
14.6
16.3
16.8
17.5
18.6
18.9
21.1
21.6
23.5
23.9
26.0
26.5
27.1
34.1
35.5
36.8
【０１０３】
いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｂは、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.4
8.1        10.9
9.9         9.0
10.0         8.8
10.9         8.1
12.4         7.2
13.5         6.6
14.2         6.2
14.6         6.1
16.3         5.4
16.8         5.3
17.5         5.1
18.6         4.8
18.9         4.7
21.1         4.2
21.6         4.1
23.5         3.8
23.9         3.7
26.0         3.4
26.5         3.4
27.1         3.3
34.1         2.6
35.5         2.5
36.8         2.4
【０１０４】
化合物１フマル酸塩形態Ｃ
新規の化合物１フマル酸塩形態Ｃは、５．５、８．２、１０．０、１８．１、１９．２、および２２．０の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｃは、それぞれ、１６．１、１０．７、８．９、４．９、４．６、および４．０のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．２、１０．０、１８．１、１９．２、および２２．０の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１０５】
新規の化合物１フマル酸塩形態Ｃは、５．５、８．２、１０．０、１８．１、１９．２、および２２．０の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｃは、それぞれ、１６．１、１０．７、８．９、４．９、４．６、および４．０のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．２、１０．０、１８．１、１９．２、および２２．０の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｃは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.2
10.0
13.7
14.6
18.1
19.2
22.0
24.1
25.3
27.4
【０１０７】
いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｃは、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.1
8.2        10.7
10.0         8.9
13.7         6.5
14.6         6.1
18.1         4.9
19.2         4.6
22.0         4.0
24.1         3.7
25.3         3.5
27.4         3.3
【０１０８】
化合物１アジピン酸塩形態Ａ
新規の化合物１アジピン酸塩形態Ａは、７．９、１２．３、１５．７、１９．７、および２４．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩形態Ａは、それぞれ、１１．２、７．２、５．６、４．５、および３．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、７．９、１２．３、１５．７、１９．７、および２４．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１０９】
新規の化合物１アジピン酸塩形態Ａは、７．９、１２．３、１５．７、１９．７、および２４．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩形態Ａは、それぞれ、１１．２、７．２、５．６、４．５、および３．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、７．９、１２．３、１５．７、１９．７、および２４．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩形態Ａは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
4.0
7.9
11.6
12.3
13.1
14.1
15.3
15.7
16.6
18.8
19.7
21.2
22.2
23.4
24.1
24.7
26.3
28.3
30.8
【０１１１】
いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩形態Ａは、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
4.0        22.3
7.9        11.2
11.6         7.6
12.3         7.2
13.1         6.8
14.1         6.3
15.3         5.8
15.7         5.6
16.6         5.3
18.8         4.7
19.7         4.5
21.2         4.2
22.2         4.0
23.4         3.8
24.1         3.7
24.7         3.6
26.3         3.4
28.3         3.2
30.8         2.9
【０１１２】
化合物１コハク酸塩形態Ａ
新規の化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）は、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）は、それぞれ、１６．０、１０．７、９．０、５．０、４．０、３．６、３．５、２．５、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１１３】
新規の化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）は、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）は、それぞれ１６．０、１０．７、９．０、５．０、４．０、３．６、３．５、２．５、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）は、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3
【０１１５】
いくつかの実施形態において、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）は、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。:
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.5         7.1
12.6         7.0
13.8         6.4
14.4         6.1
14.6         6.1
16.7         5.3
17.1         5.2
17.9         5.0
18.4         4.8
18.7         4.7
19.0         4.7
19.6         4.5
20.0         4.4
20.5         4.3
20.9         4.2
21.3         4.2
21.8         4.1
22.2         4.0
22.5         4.0
23.1         3.8
23.4         3.8
24.2         3.7
24.8         3.6
25.3         3.5
25.6         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
27.3         3.3
28.1         3.2
28.5         3.1
29.1         3.1
29.7         3.0
30.7         2.9
32.3         2.8
32.9         2.7
33.8         2.7
34.9         2.6
36.1         2.5
37.3         2.4
【０１１６】
化合物１マレイン酸塩形態Ａ
新規の化合物１マレイン酸塩形態Ａは、３．１、６．１、９．２、１０．２、１７．７、および１９．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１マレイン酸塩形態Ａは、それぞれ、２８．６、１４．５、９．６、８．６、５．０、および４．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、３．１、６．１、９．２、１０．２、１７．７、および１９．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１１７】
新規の化合物１マレイン酸塩形態Ａは、３．１、６．１、９．２、１０．２、１７．７、および１９．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物１マレイン酸塩形態Ａは、それぞれ、２８．６、１４．５、９．６、８．６、５．０、および４．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、３．１、６．１、９．２、１０．２、１７．７、および１９．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、化合物１マレイン酸塩形態Ａは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
3.1
6.1
9.2
10.2
13.9
16.3
17.7
18.5
19.3
20.6
21.5
24.5
【０１１９】
いくつかの実施形態において、化合物１マレイン酸塩形態Ａは、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。：
２シータ    ｄ間隔
3.1        28.6
6.1        14.5
9.2         9.6
10.2         8.6
13.9         6.4
16.3         5.5
17.7         5.0
18.5         4.8
19.3         4.6
20.6         4.3
21.5         4.1
24.5         3.6
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）の塩形態を調製するための方法であって、化合物１を、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸からなる群から選択される酸と、化合物１の対応する塩形態を形成するのに有効な条件下および時間、接触させることを含む、化合物１の塩形態を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１を、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびマレイン酸からなる群から選択される酸と、化合物１の対応する塩形態を形成するのに有効な条件下および時間、接触させることを含む、化合物１の塩形態を調製するための方法を提供する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）とコハク酸とを、化合物１のコハク酸塩形態を形成するのに有効な条件下および時間、接触させる工程を含む方法によって得られる、化合物１の固体形態を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の固体形態は、化合物１のフマル酸塩形態を形成するのに有効な条件下および時間、化合物１とフマル酸とを接触させる工程を含む方法によって得られる。いくつかの実施形態において、固体形態化合物１の化合物１は、化合物１のアジピン酸塩形態を形成するのに有効な条件下および時間、化合物１をアジピン酸と接触させる工程を含む方法によって得られる。いくつかの実施形態において、固体形態化合物１の化合物１は、化合物１のマレイン酸塩形態を形成するのに有効な条件下および時間、化合物１をマレイン酸と接触させる工程を含む方法によって得られる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の結晶性塩形態を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物１の結晶性塩形態および化合物１のアモルファス塩形態を含み、化合物１のアモルファス塩形態は、以下の範囲から選択される量で存在する：約９０〜約９９％、約８０〜約８９％、約７０〜約７９％、約６０〜約６９％、約５０〜約５９％、約４０〜約４９％、約３０〜約３９％、約２０〜約２９％、約１０〜約１９％、約１〜約９％および約０〜約０．９９％。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性塩形態を含む組成物は、アモルファス化合物１を実質的に含まない。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１フマル酸塩形態Ａを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ａを含む組成物は、化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ａを含む組成物は、化合物１のアモルファス形態を実質的に含まない。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１フマル酸塩形態Ｂを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｂを含む組成物は、化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｂを含む組成物は、化合物１のアモルファス形態を実質的に含まない。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１フマル酸塩形態Ｃを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｃを含む組成物は、化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１フマル酸塩形態Ｃを含む組成物は、化合物１のアモルファス形態を実質的に含まない。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１アジピン酸塩形態Ａを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩形態Ａを含む組成物は、化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１アジピン酸塩形態Ａを含む組成物は、化合物１のアモルファス形態を実質的に含まない。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）を含む組成物は、化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）を含む組成物は化合物１のアモルファス形態を実質的に含まない。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１マレイン酸塩形態Ａを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１マレイン酸塩形態Ａを含む組成物は、化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物１マレイン酸塩形態Ａを含む組成物は、化合物１のアモルファス形態を実質的に含まない。
【０１２９】
本明細書で報告される医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で報告される医薬組成物は、単位剤形容器（例えば、バイアルまたはバッグなど）で提供することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で報告される医薬組成物は、経口剤形で提供することができる。いくつかの実施形態において、経口剤形はカプセルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンの結晶性コハク酸塩を含む、経口投与用の医薬組成物を提供する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンのコハク酸塩を含む、経口投与用の医薬組成物を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩の結晶形態を含む経口投与用の医薬組成物を提供する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の塩形態を対象に投与することを含む、bromo and extra terminal（ＢＥＴ）ブロモドメインを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の塩形態をそれを必要とする対象に投与することを含む、bromo and extra terminal（ＢＥＴ）ブロモドメインの阻害に応答する疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、癌、炎症、代謝および神経学的障害、並びに感染症から選択される。
【０１３４】
化合物２の固体形態
上記のように、化合物１の薬学的に許容される塩は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）と称する特定のコハク酸塩である。
【化３】
2021529764.tif 000004
【０１３５】
化合物２
化合物２は、アモルファス固体形態または結晶性固体形態または固体形態の混合物で存在し得る。化合物２の結晶性固体形態は、１つ以上の固有の固体形態で存在することができ、これは、１当量以上の水または溶媒をさらに含むことができる（すなわち、それぞれ水和物または溶媒和物）。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、化合物２の結晶性固体形態を提供する。
【０１３６】
本明細書に開示されるように、化合物２の結晶形態は、化合物１の、以前の開示には報告されていない明確な特徴的なＸＲＰＤピーク（実施例９を参照）を有する。したがって、本明細書に提供されるのは、新規の結晶性化合物２固体形態、その医薬組成物、およびそれら結晶性化合物２固体形態の調製方法、およびその使用方法である。
【０１３７】
新規の化合物２の固体形態は、実施例８および実施例９に報告された方法によって得ることができる。種々の調製方法によって、種々の固体形態を得ることができる。例えば、化合物２形態Ａは、実施例３に記載されるように、アセトン中の化合物１およびコハク酸を含む溶液から得ることができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、化合物２の特定の固体形態は、ある固体形態から別の固体形態に変換される。例えば、化合物２形態Ａを特定の条件に供することにより、化合物２形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐのうちの少なくとも１つが得られる。化合物２形態Ａを化合物２形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐのいずれかに変換するのに適した条件としては、貧溶媒添加、ゆっくりとした蒸発；急速冷却（crash cooling）；室温でのスラリー化；５０℃にてのスラリー化；固体蒸気拡散；溶液蒸気拡散；および粉砕などが挙げられる。
【０１３９】
例えば、化合物２の特定の固体形態は、化合物２形態Ａと溶媒を含む懸濁液を形成（すなわち、「スラリー化」）し、化合物２の特定の固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐ）を生成するのに十分な時間、懸濁液を維持することによって調製することができる。例えば、形態Ｇを生成するのに適した例示的な溶媒としては、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＡＣＮ、アセトン、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、ＡｃＯＨ／ｎ−ヘプタン、ＭｅＯＨ／トルエン、およびＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥが挙げられる。いくつかの実施形態では、懸濁液は室温で維持される。いくつかの実施形態では、懸濁液は、約４０℃〜約８０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、懸濁液は約５０℃の温度に加熱される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２形態Ａを溶媒に懸濁してスラリーとし、化合物２形態Ｇを生成するのに十分な時間、スラリーを維持することを含む、化合物２の固体形態Ｇを調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、スラリーは攪拌される。形態Ｇを生成するのに適した例示的な溶媒としては、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、ＭＩＢＫ、およびＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥが挙げられる。いくつかの実施形態では、懸濁液は室温で維持される。いくつかの実施形態では、懸濁液は、約４０℃〜約８０℃の間の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、懸濁液は約５０℃の温度に加熱される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、化合物２の特定の固体形態は、化合物２形態Ａの溶液への貧溶媒添加によって調製することができる。例えば、化合物２の特定の固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態F、形態G、形態I、形態J、形態K、形態L、形態M、形態O、および／または形態P）は、化合物2形態Ａを溶媒に溶解して溶液とした後、化合物２の固体形態を沈殿および／または提供するのに十分な量の貧溶媒を添加することによって調製できる。いくつかの実施形態において、貧溶媒は、溶媒と混和性である。いくつかの実施形態において、化合物２は、部分的または完全に貧溶媒に不溶性である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯおよび／またはＤＭＡｃである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘプタン、ＭＩＢＫ、ＡＣＮ、および／またはアセトンである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２形態Ａおよび溶媒を含む溶液を提供すること、および化合物２の固体形態Ｇである固体を沈殿させるのに十分な量の貧溶媒を添加することを含む、化合物２の固体形態Ｇを調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＡｃである。いくつかの実施形態では、貧溶媒はＭＴＢＥである。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ａ、貧溶媒、および溶媒の混合物を一晩保存して、化合物２の固体形態Ｇを沈殿させる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、化合物２の特定の固体形態は、化合物２形態Ａのゆっくりとした蒸発によって調製することができる。例えば、化合物２の特定の固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐ）は、形態Ａを溶媒に溶解して視覚的に透明な溶液を形成し、次いで溶媒を、沈殿を誘発する周囲条件下で蒸発させることによって調製することができる。溶媒の適当な例としては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、および／またはＣＨＣｌ３／ＩＰＡｃ、ＣＨＣｌ３／ｎ−ヘプタンが挙げられる。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、化合物２の特定の固体形態は、化合物２形態Ａを急速冷却することによって調製することができる。例えば、化合物２の特定の固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐ）は、形態Ａを溶媒に懸濁してスラリーとすることによって調製することができる。次に、スラリーを約５０℃に加熱し、次に膜（例えば、約０．４５μＭの孔径を有するナイロン膜）で濾過する。次に、ろ液を約５℃に冷却し、固形物を沈殿させるのに適した条件で保存する。溶媒の適当な例としては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡｃ、および／またはＣＨＣｌ３／ｎ−ヘプタンが挙げられる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、化合物２の特定の固体形態は、化合物２形態Ａの固体蒸気拡散によって調製することができる。例えば、化合物２の特定の固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐ）は、化合物２の形態Ａを溶媒蒸気と接触させることによって調製することができる。溶媒蒸気の例としては、Ｈ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３、アセトン、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＩＰＡ、および／またはＤＭＳＯが挙げられる。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、化合物２の特定の固体形態は、化合物２形態Ａの溶液蒸気拡散によって調製することができる。例えば、化合物２の特定の固体形態（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐ）は、化合物２の形態Ａを第１の溶媒に溶解して溶液とし、その溶液を第２の溶媒の溶媒蒸気と接触させることにより調製することができる。第１の溶媒の適当な例としては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、およびＤＭＡｃが挙げられる。溶媒蒸気の適当な例としては、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、ｎ−ヘプタン、ＭＩＢＫ、およびＥｔＯＡｃが挙げられる。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「沈殿」という用語は、その物質を含む溶液からの固体物質の形成を指す。溶液から沈殿する物質は、アモルファスまたは結晶であり得る。沈殿は、溶質（例えば、溶媒Ｂ中の溶質Ａ）の溶液を貧溶媒（すなわち、溶媒Ｂと混和性であるが、ただし、溶質Ａを有意に溶解しない溶媒）で処理することを含む、当業者に知られている様々な条件下で生じさせることができる。溶媒／貧溶媒のペアの非限定的な例としては、ジメチルアセトアミド／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが挙げられる。
【０１４８】
化合物２の固体形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などのさまざまな分析技術によって同定できる。本明細書に開示される化合物２の固体形態には、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏ、および／または形態Ｐの化合物２、ならびに形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏおよび／または形態Ｐの１つ以上を含む化合物２の固体形態を含む組成物が含まれる。
【０１４９】
化合物２形態Ａ
本開示は、新規の化合物２形態Ａ（すなわち、化合物１コハク酸塩形態Ａ）を提供する。上記のように、化合物２形態Ａ（すなわち、化合物１コハク酸塩形態Ａ）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１５０】
新規の化合物２形態Ａは、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態では、化合物２形態Ａは、それぞれ１６．０、１０．７、９．０、５．０、４．０、３．６、３．５、２．５、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１５１】
新規の化合物２形態Ａは、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ａは、それぞれ１６．０、１０．７、９．０、５．０、４．０、３．６、３．５、２．５、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、化合物２形態Ａは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3
【０１５３】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ａは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折を特徴とする。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.5         7.1
12.6         7.0
13.8         6.4
14.4         6.1
14.6         6.1
16.7         5.3
17.1         5.2
17.9         5.0
18.4         4.8
18.7         4.7
19.0         4.7
19.6         4.5
20.0         4.4
20.5         4.3
20.9         4.2
21.3         4.2
21.8         4.1
22.2         4.0
22.5         4.0
23.1         3.8
23.4         3.8
24.2         3.7
24.8         3.6
25.3         3.5
25.6         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
27.3         3.3
28.1         3.2
28.5         3.1
29.1         3.1
29.7         3.0
30.7         2.9
32.3         2.8
32.9         2.7
33.8         2.7
34.9         2.6
36.1         2.5
37.3         2.4
【０１５４】
化合物２形態Ｂ
新規の化合物２形態Ｂは、４．７、５．９、８．７、１１．０、１７．２、および２０．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｂは、それぞれ１８．７、１５．１、１０．１、８．１、５．１、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．７、５．９、８．７、１１．０、１７．２、および２０．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１５５】
新規の化合物２形態Ｂは、４．７、５．９、８．７、１１．０、１７．２、および２０．４の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｂは、それぞれ１８．７、１５．１、１０．１、８．１、５．１、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．７、５．９、８．７、１１．０、１７．２、および２０．４の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｂは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
4.7
5.9
8.7
9.7
10.3
11.0
11.7
13.8
14.5
16.2
17.2
17.7
18.5
18.8
19.1
20.4
20.6
21.2
21.6
22.6
23.8
24.3
24.9
25.2
26.1
26.9
27.7
28.5
30.0
32.7
33.6
35.1
【０１５７】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｂは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
4.7        18.7
5.9        15.1
8.7        10.1
9.7         9.1
10.3         8.6
11.0         8.1
11.7         7.5
13.8         6.4
14.5         6.1
16.2         5.5
17.2         5.1
17.7         5.0
18.5         4.8
18.8         4.7
19.1         4.6
20.4         4.4
20.6         4.3
21.2         4.2
21.6         4.1
22.6         3.9
23.8         3.7
24.3         3.7
24.9         3.6
25.2         3.5
26.1         3.4
26.9         3.3
27.7         3.2
28.5         3.1
30.0         3.0
32.7         2.7
33.6         2.7
35.1         2.6
【０１５８】
化合物２形態Ｃ
新規の化合物２形態Ｃは、５．４、８．１、１０．１、１０．９、１６．４、１７．７、および３４．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｃは、それぞれ、１６．３、１０．９、８．７、８．１、５．４、５．０、および２．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、８．１、１０．１、１０．９、１６．４、１７．７、および３４．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１５９】
新規の化合物２形態Ｃは、５．４、８．１、１０．１、１０．９、１６．４、１７．７、および３４．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｃは、それぞれ、１６．３、１０．９、８．７、８．１、５．４、５．０、および２．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、８．１、１０．１、１０．９、１６．４、１７．７、および３４．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｃは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.4
8.1
9.9
10.1
10.9
12.4
14.2
14.8
16.4
17.1
17.7
18.6
19.3
19.9
20.7
21.2
21.8
22.6
23.2
24.2
24.6
25.2
26.0
27.3
29.3
30.0
34.3
37.5
【０１６１】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｃは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.3
8.1        10.9
9.9         8.9
10.1         8.7
10.9         8.1
12.4         7.1
14.2         6.2
14.8         6.0
16.4         5.4
17.1         5.2
17.7         5.0
18.6         4.8
19.3         4.6
19.9         4.5
20.7         4.3
21.2         4.2
21.8         4.1
22.6         3.9
23.2         3.8
24.2         3.7
24.6         3.6
25.2         3.5
26.0         3.4
27.3         3.3
29.3         3.0
30.0         3.0
34.3         2.6
37.5         2.4
【０１６２】
化合物２形態Ｄ
新規の化合物２形態Ｄは、５．４、１４．７、１８．５、２１．８、および３８．６の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｄは、それぞれ１６．２、６．０、４．８、４．１、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する５．４、１４．７、１８．５、２１．８、および３８．６の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１６３】
新規の化合物２形態Ｄは、５．４、１４．７、１８．５、２１．８、および３８．６の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｄは、それぞれ１６．２、６．０、４．８、４．１、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、１４．７、１８．５、２１．８および３８．６の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｄは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.6
14.2
14.7
16.8
17.3
18.5
19.1
19.9
20.5
20.9
21.8
23.5
24.1
25.1
25.7
26.1
27.6
29.6
33.4
35.8
38.6
【０１６５】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｄは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.2
8.1        10.9
9.8         9.0
10.0         8.9
10.8         8.2
12.4         7.2
13.6         6.5
14.2         6.2
14.7         6.0
16.8         5.3
17.3         5.1
18.5         4.8
19.1         4.7
19.9         4.5
20.5         4.3
20.9         4.2
21.8         4.1
23.5         3.8
24.1         3.7
25.1         3.5
25.7         3.5
26.1         3.4
27.6         3.2
29.6         3.0
33.4         2.7
35.8         2.5
38.6         2.3
【０１６６】
化合物２形態Ｅ
新規の化合物２形態Ｅは、５．５、１１．３、１３．０、１６．３、および２０．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｅは、それぞれ１６．０、７．８、６．８、５．４、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、１１．３、１３．０、１６．３、および２０．３の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１６７】
新規の化合物２形態Ｅは、５．５、１１．３、１３．０、１６．３、および２０．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｅは、それぞれ１６．０、７．８、６．８、５．４、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、１１．３、１３．０、１６．３、および２０．３の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｅは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.3
9.8
10.1
10.7
11.3
12.2
13.0
13.8
14.1
15.0
16.3
16.5
17.3
18.2
18.6
19.0
19.6
20.3
20.9
21.2
22.1
22.9
23.6
24.2
26.2
27.2
28.1
30.4
32.8
35.3
36.3
37.0
【０１６９】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｅは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.1
10.1         8.8
10.7         8.3
11.3         7.8
12.2         7.2
13.0         6.8
13.8         6.4
14.1         6.3
15.0         5.9
16.3         5.4
16.5         5.4
17.3         5.1
18.2         4.9
18.6         4.8
19.0         4.7
19.6         4.5
20.3         4.4
20.9         4.3
21.2         4.2
22.1         4.0
22.9         3.9
23.6         3.8
24.2         3.7
26.2         3.4
27.2         3.3
28.1         3.2
30.4         2.9
32.8         2.7
35.3         2.5
36.3         2.5
37.0         2.4
【０１７０】
化合物２形態Ｆ
新規の化合物２形態Ｆは、１３．６、１４．２、１６．３、２１．８、および２６．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｆは、それぞれ６．５、６．２、５．４、４．１、および３．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、１３．６、１４．２、１６．３、２１．８、および２６．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１７１】
新規の化合物２形態Ｆは、１３．６、１４．２、１６．３、２１．８、および２６．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｆは、それぞれ６．５、６．２、５．４、４．１、および３．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、１３．６、１４．２、１６．３、２１．８、および２６．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｆは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.2
9.7
9.9
10.7
12.3
13.6
14.2
14.6
16.3
16.8
18.6
18.9
19.1
19.5
20.3
20.8
21.0
21.8
22.9
23.5
23.8
24.1
26.1
26.7
27.4
29.4
【０１７３】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｆは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.1
8.2        10.8
9.7         9.1
9.9         8.9
10.7         8.3
12.3         7.2
13.6         6.5
14.2         6.2
14.6         6.0
16.3         5.4
16.8         5.3
18.6         4.8
18.9         4.7
19.1         4.6
19.5         4.6
20.3         4.4
20.8         4.3
21.0         4.2
21.8         4.1
22.9         3.9
23.5         3.8
23.8         3.7
24.1         3.7
26.1         3.4
26.7         3.3
27.4         3.3
29.4         3.0
【０１７４】
化合物２形態Ｇ
新規の化合物２形態Ｇは、４．４、６．８、９．１、１５．３、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２の固体形態Ｇは、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸＲＰＤパターンによって同定され得る。いくつかの実施形態において、化合物２の固体形態Ｇは、それぞれ１９．６、３６．６、および３８．８は、２０．１、１３．０、９．７、６．８、５．８、５．５、４．５、２．５、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１７５】
新規の化合物２形態Ｇは、４．４、６．８、９．１、１５．３、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２の固体形態Ｇは、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸＲＰＤパターンによって同定され得る。いくつかの実施形態において、化合物２の固体形態Ｇは、それぞれ２０．１、１３．０、９．７、６．８、５．８、５．５、４．５、２．５、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１７６】
固体形態Ｇ化合物２は、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けることができる。
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8
【０１７７】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｇは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
4.4        20.1
6.8        13.0
7.7        11.4
8.7        10.1
9.1         9.7
10.5         8.4
11.1         7.9
11.8         7.5
13.1         6.8
13.9         6.4
14.9         5.9
15.3         5.8
16.1         5.5
16.6         5.3
16.9         5.2
17.4         5.1
18.0         4.9
18.2         4.9
18.9         4.7
19.2         4.6
19.6         4.5
20.0         4.4
20.7         4.3
21.1         4.2
21.6         4.1
21.8         4.1
22.1         4.0
22.5         4.0
23.0         3.9
23.5         3.8
24.5         3.6
25.3         3.5
25.8         3.5
26.2         3.4
26.8         3.3
27.5         3.2
27.9         3.2
28.4         3.1
28.7         3.1
29.1         3.1
29.9         3.0
31.0         2.9
32.7         2.7
33.3         2.7
34.0         2.6
35.2         2.6
36.1         2.5
36.6         2.5
38.8         2.3
【０１７８】
化合物２形態Ｉ
新規の化合物２形態Ｉは、３．４、５．９、９．２、１０．３、１１．０、および２５．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｉは、それぞれに２５．８、１５．０、９．７、８．６、８．０、および３．５のｄ間隔（オングストローム±０．２）対応する、３．４、５．９、９．２、１０．３、１１．０、および２５．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１７９】
新規の化合物２形態Ｉは、３．４、５．９、９．２、１０．３、１１．０、および２５．４の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｉは、それぞれ２５．８、１５．０、９．７、８．６、８．０、および３．５のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、３．４、５．９、９．２、１０．３、１１．０、および２５．４の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｉは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
3.4
5.9
6.7
8.0
8.8
9.2
9.5
9.8
10.1
10.3
10.8
11.0
12.5
12.9
13.2
13.9
14.5
15.7
16.8
17.4
18.3
18.9
19.8
20.7
21.4
23.6
25.4
27.0
28.3
29.1
29.9
【０１８１】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｉは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折を特徴とする。
２シータ    ｄ間隔
3.4        25.8
5.9        15.0
6.7        13.1
8.0        11.1
8.8        10.0
9.2         9.7
9.5         9.4
9.8         9.0
10.1         8.8
10.3         8.6
10.8         8.2
11.0         8.0
12.5         7.1
12.9         6.9
13.2         6.7
13.9         6.4
14.5         6.1
15.7         5.6
16.8         5.3
17.4         5.1
18.3         4.8
18.9         4.7
19.8         4.5
20.7         4.3
21.4         4.2
23.6         3.8
25.4         3.5
27.0         3.3
28.3         3.2
29.1         3.1
29.9         3.0
【０１８２】
化合物２形態Ｊ
新規の化合物２形態Ｊは、５．４、８．１、１２．４、１３．５、１５．６、２１．０、および２１．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｊは、それぞれ１６．３、１０．９、７．１、６．５、５．７、４．２、および４．１のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、８．１、１２．４、１３．５、１５．６、２１．０、および２１．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１８３】
新規の化合物２形態Ｊは、５．４、８．１、１２．４、１３．５、１５．６、２１．０、および２１．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｊは、それぞれ１６．３、１０．９、７．１、６．５、５．７、４．２、および４．１のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、８．１、１２．４、１３．５、１５．６、２１．０、および２１．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｊは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.5
15.6
18.7
19.0
21.0
21.7
23.5
35.6
38.5
【０１８５】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｊは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.3
8.1        10.9
9.8         9.0
10.0         8.8
10.8         8.2
12.4         7.1
13.5         6.5
15.6         5.7
18.7         4.7
19.0         4.7
21.0         4.2
21.7         4.1
23.5         3.8
35.6         2.5
38.5         2.3
【０１８６】
化合物２形態Ｋ
新規の化合物２形態Ｋは、５．５、８．７、９．７、２２．２、および２４．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｋは、それぞれ１５．９、１０．２、９．１、４．０、および３．７のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．７、９．７、２２．２、および２４．４の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１８７】
新規の化合物２形態Ｋは、５．５、８．７、９．７、２２．２、および２４．４の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｋは、それぞれ１５．９、１０．２、９．１、４．０、および３．７のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．７、９．７、２２．２、および２４．４の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｋは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.3
8.7
9.7
10.9
14.5
16.8
17.6
18.7
20.5
22.2
24.4
【０１８９】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｋは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折を特徴とする。
２シータ    ｄ間隔
5.5        15.9
8.3        10.7
8.7        10.2
9.7         9.1
10.9         8.1
14.5         6.1
16.8         5.3
17.6         5.0
18.7         4.7
20.5         4.3
22.2         4.0
24.4         3.7
【０１９０】
化合物２形態Ｌ
新規の化合物２形態Ｌは、５．５、９．８、１２．６、１７．８、１８．９、２１．０、２２．２、および２９．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｌは、それぞれ１６．０、９．０、７．０、５．０、４．７、４．２、４．０、および３．１のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、９．８、１２．６、１７．８、１８．９、２１．０、２２．２、および２９．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１９１】
新規の化合物２形態Ｌは、５．５、９．８、１２．６、１７．８、１８．９、２１．０、２２．２、および２９．２の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｌは、それぞれ１６．０、９．０、７．０、５．０、４．７、４．２、４．０、および３．１のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、９．８、１２．６、１７．８、１８．９、２１．０、２２．２、および２９．２の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｌは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.3
9.8
11.0
12.6
13.9
14.6
16.6
17.0
17.8
18.7
18.9
19.5
19.8
21.0
22.2
22.8
23.7
24.1
25.0
25.8
26.5
26.8
28.2
29.2
【０１９３】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｌは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.6
9.8         9.0
11.0         8.1
12.6         7.0
13.9         6.4
14.6         6.1
16.6         5.3
17.0         5.2
17.8         5.0
18.7         4.7
18.9         4.7
19.5         4.6
19.8         4.5
21.0         4.2
22.2         4.0
22.8         3.9
23.7         3.8
24.1         3.7
25.0         3.6
25.8         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
28.2         3.2
29.2         3.1
【０１９４】
化合物２形態Ｍ
新規の化合物２形態Ｍは、５．５、８．３、１４．５、１９．４、２２．１、２４．９、および３７．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｍは、それぞれ１６．０、１０．７、６．１、４．６、４．０、３．６、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、１４．５、１９．４、２２．１、２４．９、および３７．７の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１９５】
新規の化合物２形態Ｍは、５．５、８．３、１４．５、１９．４、２２．１、２４．９、および３７．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｍは、それぞれ１６．０、１０．７、６．１、４．６、４．０、３．６、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、１４．５、１９．４、２２．１、２４．９、および３７．７の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｍは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
5.5
8.3
9.8
10.8
12.4
13.8
14.5
16.7
17.8
19.0
19.4
21.5
22.1
24.0
24.2
24.9
26.7
36.4
37.7
【０１９７】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｍは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.4         7.1
13.8         6.4
14.5         6.1
16.7         5.3
17.8         5.0
19.0         4.7
19.4         4.6
21.5         4.1
22.1         4.0
24.0         3.7
24.2         3.7
24.9         3.6
26.7         3.3
36.4         2.5
37.7         2.4
【０１９８】
化合物２形態Ｏ
新規の化合物２形態Ｏは、３．４、４．６、６．８、９．２、１０．１、１０．９、１２．０、および２０．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｏは、それぞれ２５．７、１９．２、１３．０、９．７、８．７、８．１、７．４、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、３．４、４．６、６．８、９．２、０．１０、１０．９、１２．０および２０．２の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０１９９】
新規の化合物２形態Ｏは、３．４、４．６、６．８、９．２、１０．１、１０．９、１２．０、および２０．２の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｏは、それぞれ２５．７、１９．２、１３．０、９．７、８．７、８．１、７．４、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、３．４、４．６、６．８、９．２、０．１０、１０．９、１２．０および２０．２の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｏは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
3.4
4.6
5.5
6.8
8.0
8.7
9.2
9.4
9.9
10.1
10.9
12.0
12.5
12.9
13.2
13.7
14.1
14.6
15.8
16.8
17.4
18.1
18.3
18.6
18.9
19.8
20.2
20.7
21.7
22.3
22.8
23.6
27.0
27.6
28.3
29.1
29.9
31.8
34.6
35.1
【０２０１】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｏは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
3.4        25.7
4.6        19.2
5.5        16.2
6.8        13.0
8.0        11.1
8.7        10.2
9.2         9.7
9.4         9.4
9.9         8.9
10.1         8.7
10.9         8.1
12.0         7.4
12.5         7.1
12.9         6.9
13.2         6.7
13.7         6.4
14.1         6.3
14.6         6.1
15.8         5.6
16.8         5.3
17.4         5.1
18.1         4.9
18.3         4.8
18.6         4.8
18.9         4.7
19.8         4.5
20.2         4.4
20.7         4.3
21.7         4.1
22.3         4.0
22.8         3.9
23.6         3.8
27.0         3.3
27.6         3.2
28.3         3.2
29.1         3.1
29.9         3.0
31.8         2.8
34.6         2.6
35.1         2.6
【０２０２】
化合物２形態Ｐ
新規の化合物２形態Ｐは、４．３、６．８、１２．３、１５．２、および３９．６の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｐは、それぞれ２０．６、１３．０、７．２、５．８、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．３、６．８、１２．３、１５．２、および３９．６の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０２０３】
新規の化合物２形態Ｐは、４．３、６．８、１２．３、１５．２、および３９．６の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｐは、それぞれ２０．６、１３．０、７．２、５．８、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．３、６．８、１２．３、１５．２、および３９．６の角度（２シータ±０．２）で３つ以上の特徴的な回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定できる。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｐは、以下と実質的に同じ角度（２シータ±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
4.3
6.8
7.6
8.6
9.0
10.3
11.0
11.7
12.3
12.9
13.8
14.0
14.8
15.2
16.0
16.5
16.8
17.3
17.9
18.1
18.8
19.1
19.5
19.9
20.5
20.9
21.5
21.7
22.0
22.3
23.0
23.1
23.4
24.4
24.6
25.2
25.6
26.1
26.7
27.1
27.3
27.8
28.2
28.9
29.4
29.8
30.1
30.5
30.8
31.5
32.1
32.5
33.1
33.8
35.0
36.0
36.5
36.9
37.5
38.7
39.6
【０２０５】
いくつかの実施形態では、化合物２形態Ｐは、以下の実質的に同じ角度（２シータ±０．２）および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）に１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折によって特徴付けられる。
２シータ    ｄ間隔
4.3        20.6
6.8        13.0
7.6        11.7
8.6        10.3
9.0         9.8
10.3         8.5
11.0         8.0
11.7         7.5
12.3         7.2
12.9         6.8
13.8         6.4
14.0         6.3
14.8         6.0
15.2         5.8
16.0         5.5
16.5         5.4
16.8         5.3
17.3         5.1
17.9         5.0
18.1         4.9
18.8         4.7
19.1         4.6
19.5         4.6
19.9         4.5
20.5         4.3
20.9         4.2
21.5         4.1
21.7         4.1
22.0         4.0
22.3         4.0
23.0         3.9
23.1         3.8
23.4         3.8
24.4         3.7
24.6         3.6
25.2         3.5
25.6         3.5
26.1         3.4
26.7         3.3
27.1         3.3
27.3         3.3
27.8         3.2
28.2         3.2
28.9         3.1
29.4         3.0
29.8         3.0
30.1         3.0
30.5         2.9
30.8         2.9
31.5         2.8
32.1         2.8
32.5         2.7
33.1         2.7
33.8         2.6
35.0         2.6
36.0         2.5
36.5         2.5
36.9         2.4
37.5         2.4
38.7         2.3
39.6         2.3
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２のアモルファスおよび結晶性固体形態を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、結晶性化合物２およびアモルファス化合物２を含み、アモルファス化合物２は、以下の範囲から選択される量で存在する：約９０〜約９９％、約８０〜約９０％、約７０〜約８０％、約６０〜約７０％、約５０〜約６０％、約４０〜約５０％、約３０〜約４０％、約２０〜約３０％、約１０〜約２０％、約１〜約１０％および約０〜約１％。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、組成物は、結晶性化合物２およびアモルファス化合物２を含み、結晶性化合物２は、以下の範囲から選択される量で存在する：約９０〜約９９％、約８０〜約９０％、約７０〜約８０％、約６０〜約７０％、約５０〜約６０％、約４０〜約５０％、約３０〜約４０％、約２０〜約３０％、約１０〜約２０％、約１〜約１０％そして約０％〜約１％。いくつかの実施形態では、組成物はアモルファス化合物２を含まない（すなわち、０％）。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本開示は、実質的に不純物を含まない化合物２を含む組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「実質的に不純物を含まない」という用語は、組成物が有意な量の異物を含まないことを意味する。そのような異物には、出発物質、残留溶媒、または化合物２の調製および／または単離から生じる可能性のある他の不純物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、少なくとも９０重量％の化合物２が存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも９５重量％の化合物２が存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも９９重量％の化合物２が存在する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、化合物２の結晶性固体形態は無水である。いくつかの実施形態において、化合物２の無水結晶性固体形態は、形態Ｇおよび形態Ｏから選択される。いくつかの実施形態において、化合物２の無水結晶性固体形態は、形態Ｇである。いくつかの実施形態において、化合物２の無水結晶性固体形態は、形態Ｏである。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、化合物２の結晶性固体形態は、溶媒和されていない。いくつかの実施形態では、化合物２の非溶媒和結晶性固体形態は、形態Ｇおよび形態Ｏから選択される。いくつかの実施形態では、化合物２の非溶媒和結晶性固体形態は形態Ｇである。いくつかの実施形態では、化合物２の非溶媒和結晶性固体形態は形態Ｏである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、化合物２の結晶性固体形態は、溶媒和物である。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論量の溶媒が結晶構造に組み込まれた固体形態を指す。例えば、溶媒和された結晶性固体形態は、結晶格子に組み込まれた０．５、１．０、１．５、２．０当量などの溶媒を含むことができる。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、化合物２の結晶性固体形態は、アセトン溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物２のアセトン溶媒和物結晶性固体形態は、形態Ａである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、化合物２の結晶性固体形態は、酢酸エチル溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物２の酢酸エチル溶媒和物結晶性固体形態は、形態Ｍである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、化合物２の結晶性固体形態は、水和物である。本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、化学量論量の水が結晶構造に組み込まれた固体形態を指す。例えば、水和物結晶性固体形態は、結晶格子に組み込まれた０．５、１．０、１．５、２．０当量などの水を含むことができる。いくつかの実施形態では、化合物２の水和物結晶性固体形態は形態Ｉである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２の結晶性固体形態を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２の結晶性固体形態Ｇを含む医薬組成物を提供する。例えば、医薬組成物は、４．４、６．８、９．１、１５．３、および３８．８の角度（２シータ±０．２）で１つ以上の回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを生成する化合物２の固体形態Ｇとして指定される、化合物２の固体形態を含む、および／または化合物２の固体形態から得られる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、それぞれ２０．１、１３．０、９．７、５．８、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１５．３、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を特徴とする化合物２の固体形態Ｇを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物２の固体形態Ｇを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、それぞれ２０．１、１３．０、９．７、６．８、５．８、５．５、４．５、２．５、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を特徴とする化合物２の固体形態Ｇを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物２の固体形態Ｇを含む。
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8
【０２１６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物２の固体形態Ｇを含む。
２シータ    ｄ間隔
4.4        20.1
6.8        13.0
7.7        11.4
8.7        10.1
9.1         9.7
10.5         8.4
11.1         7.9
11.8         7.5
13.1         6.8
13.9         6.4
14.9         5.9
15.3         5.8
16.1         5.5
16.6         5.3
16.9         5.2
17.4         5.1
18.0         4.9
18.2         4.9
18.9         4.7
19.2         4.6
19.6         4.5
20.0         4.4
20.7         4.3
21.1         4.2
21.6         4.1
21.8         4.1
22.1         4.0
22.5         4.0
23.0         3.9
23.5         3.8
24.5         3.6
25.3         3.5
25.8         3.5
26.2         3.4
26.8         3.3
27.5         3.2
27.9         3.2
28.4         3.1
28.7         3.1
29.1         3.1
29.9         3.0
31.0         2.9
32.7         2.7
33.3         2.7
34.0         2.6
35.2         2.6
36.1         2.5
36.6         2.5
38.8         2.3
【０２１７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０．１℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を特徴とする化合物２の固体形態Ｇを含む。
【０２１８】
本明細書で報告される医薬組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で報告される医薬組成物は、単位剤形容器（例えば、バイアルまたはバッグなど）内で提供することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で報告される医薬組成物は、経口剤形で提供することができる。いくつかの実施形態において、経口剤形はカプセルである。いくつかの実施形態において、経口剤形は錠剤である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本開示は、固体形態の化合物２を対象に投与することを含む、bromo and extra terminal（ＢＥＴ）ブロモドメインを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２の固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む、bromo and extra terminal（ＢＥＴ）ブロモドメインの阻害に応答する疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、癌、炎症、代謝および神経障害、ならびに感染症から選択される。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２の固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２の固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む、炎症性障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、処置は、１つ以上の症状が生じた後になされる。他の実施形態では、処置は症状がない状態で行われる。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）発症の可能性の高い個体に投与される。いくつかの実施形態では、処置は、症状が解消した後、例えば、それらの再発の重症化を予防、遅延、または軽減するために継続される。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の固体形態Ｇを調製するための方法であって、化合物２の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏの少なくとも１つを溶媒に懸濁してスラリーとし、化合物２の固体形態Ｇを生成するのに有効な条件下で一定の時間スラリーを維持することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、溶媒は、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、スラリーは、溶媒に懸濁した後、約５０℃の最高温度に加熱される。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物２の固体形態Ｇをスラリーから単離することをさらに含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本開示は、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の固体形態Ｇを調製するための方法であって、酢酸イソプロピル中、化合物２の固体形態Ｇを生成するのに有効な条件下で、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、化合物２の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏの少なくとも１つと接触させるステップを含む方法を提供する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本開示は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、および（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏのうちの少なくとも１つを含む組成物を提供する。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本開示は、他の化合物２固体形態を実質的に含まない化合物２の固体形態を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｇを含む組成物は、他の化合物２固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｏおよび／または形態Ｐ）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｇを含む組成物は、化合物２形態Ａ、化合物２形態Ｂ、化合物２形態Ｉ、および化合物２形態Ｏを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、少なくとも９０重量％の化合物２形態Ｇが存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも９５重量％の化合物２形態Ｇが存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも９９重量％の化合物２形態Ｇが存在する。いくつかの実施形態において、化合物２形態Ｇを含む組成物は、アモルファス化合物２を実質的に含まない。
【０２２５】
例示的な実施形態
以下の番号が付けられた実施形態は、非限定的であるが、本開示の特定の態様の例示である。
実施形態１．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）の薬学的に許容される塩形態。
実施形態２．  フマル酸、アジピン酸、またはコハク酸の化合物１塩形態からなる群から選択される、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）の塩形態。
実施形態３．  塩形態が化合物１の結晶性塩である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態４．  化合物１がコハク酸の塩（「化合物１コハク酸塩」）である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態５．  塩形態が、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性コハク酸塩塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態６．  塩形態が、それぞれ１６．０、１０．７、９．０、５．０、４．０、３．６、３．５、２．５、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性コハク酸塩塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態７．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性コハク酸塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3
実施形態８．  塩形態が、化合物１の結晶性コハク酸塩形態Ａであり、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.5         7.1
12.6         7.0
13.8         6.4
14.4         6.1
14.6         6.1
16.7         5.3
17.1         5.2
17.9         5.0
18.4         4.8
18.7         4.7
19.0         4.7
19.6         4.5
20.0         4.4
20.5         4.3
20.9         4.2
21.3         4.2
21.8         4.1
22.2         4.0
22.5         4.0
23.1         3.8
23.4         3.8
24.2         3.7
24.8         3.6
25.3         3.5
25.6         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
27.3         3.3
28.1         3.2
28.5         3.1
29.1         3.1
29.7         3.0
30.7         2.9
32.3         2.8
32.9         2.7
33.8         2.7
34.9         2.6
36.1         2.5
37.3         2.4
実施形態９．  塩形態が、約８０．６℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を特徴とする化合物１の結晶性コハク酸塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１０．  塩形態が、約３３．７℃〜約７０．０℃にて約０．４％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性コハク酸塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１１．  化合物１がフマル酸の塩（「化合物１フマル酸塩」）である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１２．  塩形態が、４．０、５．３、７．９、１０．２、１３．３、および２１．２の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１３．  塩形態が、それぞれ２２．１、１６．７、１１．１、８．７、６．７および４．２のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．０、５．３、７．９、１０．２、１３．３および２１．２の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１４．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
4.0
5.3
6.6
7.9
10.2
13.3
14.8
17.2
18.6
21.2
24.1
26.5
28.4
実施形態１５．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
２シータ    ｄ間隔
4.0        22.1
5.3        16.7
6.6        13.4
7.9        11.1
10.2         8.7
13.3         6.7
14.8         6.0
17.2         5.2
18.6         4.8
21.2         4.2
24.1         3.7
26.5         3.4
28.4         3.1
実施形態１６．  塩形態が、約１００．８℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を特徴とする化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１７．  塩形態が、約３４．４℃〜約８０．０℃にて約０．７％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１８．  塩形態が、５．４、１３．５、１６．３、２１．１、２３．５、２６．０および２６．５の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態１９．  塩形態が、それぞれ１６．４、６．６、５．４、４．２、３．８、３．４、および３．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、１３．５、１６．３、２１．１、２３．５、２６．０、および２６．５の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態２０．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｂである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
5.4
8.1
9.9
10.0
10.9
12.4
13.5
14.2
14.6
16.3
16.8
17.5
18.6
18.9
21.1
21.6
23.5
23.9
26.0
26.5
27.1
34.1
35.5
36.8
実施形態２１．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｂである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.4
8.1        10.9
9.9         9.0
10.0         8.8
10.9         8.1
12.4         7.2
13.5         6.6
14.2         6.2
14.6         6.1
16.3         5.4
16.8         5.3
17.5         5.1
18.6         4.8
18.9         4.7
21.1         4.2
21.6         4.1
23.5         3.8
23.9         3.7
26.0         3.4
26.5         3.4
27.1         3.3
34.1         2.6
35.5         2.5
36.8         2.4
実施形態２２．  塩形態が、約１００．０℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｂである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態２３．  塩形態が、約３３．７℃〜約９０．０℃の間で約１．１％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｂである、上記実施形態のいずれかに記載の結晶形態。
実施形態２４．  塩形態が、５．５、８．２、１０．０、１８．１、１９．２、および２２．０の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態２５．  塩形態が、それぞれ１６．１、１０．７、８．９、４．９、４．６、および４．０のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．２、１０．０、１８．１、１９．２、および２２．０の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態２６．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｃである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
5.5
8.2
10.0
13.7
14.6
18.1
19.2
22.0
24.1
25.3
27.4
実施形態２７．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｃである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.1
8.2        10.7
10.0         8.9
13.7         6.5
14.6         6.1
18.1         4.9
19.2         4.6
22.0         4.0
24.1         3.7
25.3         3.5
27.4         3.3
実施形態２８．  塩形態が、約４０．２℃および約１０２．９℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を特徴とする化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｃである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態２９．  塩形態が、約６１．９℃〜約９４．０℃の間で約３．４％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩形態Ｃである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態３０．  化合物１がアジピン酸の塩（「化合物１アジピン酸塩」）である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態３１．  塩形態が、７．９、１２．３、１５．７、１９．７、および２４．７の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性アジピン酸塩塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態３２．  塩形態が、それぞれ１１．２、７．２、５．６、４．５、および３．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、７．９、１２．３、１５．７、１９．７、および２４．７の角度（２シータ±０．２）での１つ以上の回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性アジピン酸塩塩形態である、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態３３．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性アジピン酸塩塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
4.0
7.9
11.6
12.3
13.1
14.1
15.3
15.7
16.6
18.8
19.7
21.2
22.2
23.4
24.1
24.7
26.3
28.3
30.8
実施形態３４．  塩形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折および対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる化合物１の結晶性アジピン酸塩塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
２シータ    ｄ間隔
4.0        22.3
7.9        11.2
11.6         7.6
12.3         7.2
13.1         6.8
14.1         6.3
15.3         5.8
15.7         5.6
16.6         5.3
18.8         4.7
19.7         4.5
21.2         4.2
22.2         4.0
23.4         3.8
24.1         3.7
24.7         3.6
26.3         3.4
28.3         3.2
30.8         2.9
実施形態３５．  塩形態が、約８４．９℃および約９９．９℃にピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を特徴とする化合物１の結晶性アジピン酸塩塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態３６．  塩形態が、約３３．２℃〜約６８．０℃の間で約０．５％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる化合物１の結晶性アジピン酸塩塩形態Ａである、上記実施形態のいずれかに記載の塩形態。
実施形態３７．  上記実施形態のいずれかに記載の塩形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態３８．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）の塩形態を調製するための方法であって、化合物１を、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸からなる群から選択される酸と、化合物１の対応する塩形態を形成する条件下でかつ有効な時間接触させることを含む方法。
実施形態３９．  化合物１のコハク酸塩形態を形成するのに有効な条件下でかつ有効な時間、化合物１をコハク酸と接触させる工程を含む方法によって得られる化合物１の固体形態。
実施形態４０．  固体形態が化合物１の結晶形態である、実施形態３９の固体形態。
実施形態４１．  化合物１の結晶性コハク酸塩を含む経口投与用の医薬組成物。
実施形態４２．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）のコハク酸塩を含む、経口投与用の医薬組成物。
実施形態４３．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩の結晶形態を含む、経口投与用の医薬組成物。
実施形態４４．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の固体形態Ｇ。
実施形態４５．  化合物２の固体形態Ｇが、４．４、６．８、９．１、１５．３および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、実施形態４４の固体形態。
実施形態４６．  化合物２の固体形態Ｇが、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４４〜４５のいずれかに記載の固体形態。
実施形態４７．  化合物２の固体形態Ｇが、それぞれ２０．１、１３．０、９．７、６．８、５．８、５．５、４．５、２．５、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、実施形態４４〜４６のいずれかに記載の固体形態。
実施形態４８．  化合物２の固体形態Ｇが、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４４〜４７のいずれかに記載の固体形態。
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8
実施形態４９．  化合物２の固体形態Ｇが、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４４〜４８のいずれかに記載の固体形態。
２シータ    ｄ間隔
4.4        20.1
6.8        13.0
7.7        11.4
8.7        10.1
9.1         9.7
10.5         8.4
11.1         7.9
11.8         7.5
13.1         6.8
13.9         6.4
14.9         5.9
15.3         5.8
16.1         5.5
16.6         5.3
16.9         5.2
17.4         5.1
18.0         4.9
18.2         4.9
18.9         4.7
19.2         4.6
19.6         4.5
20.0         4.4
20.7         4.3
21.1         4.2
21.6         4.1
21.8         4.1
22.1         4.0
22.5         4.0
23.0         3.9
23.5         3.8
24.5         3.6
25.3         3.5
25.8         3.5
26.2         3.4
26.8         3.3
27.5         3.2
27.9         3.2
28.4         3.1
28.7         3.1
29.1         3.1
29.9         3.0
31.0         2.9
32.7         2.7
33.3         2.7
34.0         2.6
35.2         2.6
36.1         2.5
36.6         2.5
38.8         2.3
実施形態５０．  固体形態Ｇが、約１２７℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によって特徴付けられる、実施形態４４〜４９のいずれかに記載の固体形態。
実施形態５１．  固体形態Ｇが、２１〜１５０℃の間で約０．２％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる、実施形態４４〜５０のいずれかに記載の固体形態。
実施形態５２．  固体形態Ｇは、７０％未満の相対湿度で約０．７６重量％の水の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を特徴とする、実施形態４４〜５１のいずれかに記載の固体形態。
実施形態５３．  化合物１の形態Ｇコハク酸塩と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態５４．  化合物１の形態Ｇコハク酸塩が、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−4−イル）−1H−ピラゾール−4−イル）−3,4−ジヒドロキノリン−1（2H）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物2」）の固体形態Ｇである、実施形態４４〜５３のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態５５．  固体形態Ｇが、４．４、６．８、９．１、１５．３および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、実施形態４４〜５４のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態５６．  化合物２の固体形態Ｇが、それぞれ２０．１、１３．０、９．７、５．８、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１５．３、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、実施形態４４〜５５のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態５７．  化合物２の固体形態Ｇが、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６、および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４４〜５６のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態５８．  化合物２の固体形態Ｇが、それぞれ２０．１、１３．０、９．７、６．８、５．８、５．５、４．５、２．５、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．４、６．８、９．１、１３．１、１５．３、１６．１、１９．６、３６．６および３８．８の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、実施形態４４〜５７のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態５９．  化合物２の固体形態Ｇが、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４４〜５８のいずれかに記載の医薬組成物。
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8
実施形態６０．  化合物２の固体形態Ｇが、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４４〜５９のいずれかに記載の医薬組成物。
２シータ    ｄ間隔
4.4        20.1
6.8        13.0
7.7        11.4
8.7        10.1
9.1         9.7
10.5         8.4
11.1         7.9
11.8         7.5
13.1         6.8
13.9         6.4
14.9         5.9
15.3         5.8
16.1         5.5
16.6         5.3
16.9         5.2
17.4         5.1
18.0         4.9
18.2         4.9
18.9         4.7
19.2         4.6
19.6         4.5
20.0         4.4
20.7         4.3
21.1         4.2
21.6         4.1
21.8         4.1
22.1         4.0
22.5         4.0
23.0         3.9
23.5         3.8
24.5         3.6
25.3         3.5
25.8         3.5
26.2         3.4
26.8         3.3
27.5         3.2
27.9         3.2
28.4         3.1
28.7         3.1
29.1         3.1
29.9         3.0
31.0         2.9
32.7         2.7
33.3         2.7
34.0         2.6
35.2         2.6
36.1         2.5
36.6         2.5
38.8         2.3
実施形態６１．  化合物２の固体形態Ｇが、約１２７℃にて最小値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によって特徴付けられる、実施形態４４〜６０のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態６２．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の固体形態Ｇを調製するための方法であって、化合物２の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏの少なくとも１つを溶媒中に懸濁しスラリーとし、化合物２の固体形態Ｇを生成するのに有効な条件下で一定の時間スラリーを維持することを含む方法。
実施形態６３．  溶媒が、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ）から選択される、実施形態４４〜６２のいずれかに記載の方法。
実施形態６４．  溶媒に懸濁した後、スラリーを約５０℃の最高温度に加熱する、実施形態４４〜６３のいずれかに記載の方法。
実施形態６５．  スラリーから化合物２の固体形態Ｇを単離することをさらに含む、実施形態４４〜６４のいずれかに記載の方法。
実施形態６６．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の固体形態Ｇを調製するための方法であって、酢酸イソプロピル中、化合物２の固体形態Ｇを生成するのに有効な条件下で、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、化合物２の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏの少なくとも１つと接触させる工程を含む方法。
実施形態６７．  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、および（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｉまたは形態Ｏの少なくとも１つを含む組成物。
実施形態６８．  化合物２：
【化４】
2021529764.tif 000005
の結晶性固体形態。
実施形態６９．  結晶性固体形態が、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１、および３７．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ａ（「固体形態Ａ」）である、実施形態４４〜６８のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態７０．  結晶性固体形態が、それぞれ、１６．０、１０．７、９．０、５．０、４．０、３．６、３．５、２．５、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、９．８、１７．９、２２．２、２４．８、２５．６、３６．１および３７．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ａである、実施形態４４〜６９のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態７１．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ａである、実施形態４４〜７０のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3
実施形態７２．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ａである、実施形態４４〜７１のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.5         7.1
12.6         7.0
13.8         6.4
14.4         6.1
14.6         6.1
16.7         5.3
17.1         5.2
17.9         5.0
18.4         4.8
18.7         4.7
19.0         4.7
19.6         4.5
20.0         4.4
20.5         4.3
20.9         4.2
21.3         4.2
21.8         4.1
22.2         4.0
22.5         4.0
23.1         3.8
23.4         3.8
24.2         3.7
24.8         3.6
25.3         3.5
25.6         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
27.3         3.3
28.1         3.2
28.5         3.1
29.1         3.1
29.7         3.0
30.7         2.9
32.3         2.8
32.9         2.7
33.8         2.7
34.9         2.6
36.1         2.5
37.3         2.4
実施形態７３．  結晶性固体形態が、４．７、５．９、８．７、１１．０、１７．２、および２０．４の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｂ（「固体形態Ｂ」）である、実施形態４４〜７２のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態７４．  結晶性固体形態が、それぞれ１８．７、１５．１、１０．１、８．１、５．１および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．７、５．９、８．７、１１．０、１７．２、および２０．４の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｂである、実施形態４４〜７３のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態７５．  固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｂである、実施形態４４〜７４のいずれかに記載の結晶性固体形態。
4.7
5.9
8.7
9.7
10.3
11.0
11.7
13.8
14.5
16.2
17.2
17.7
18.5
18.8
19.1
20.4
20.6
21.2
21.6
22.6
23.8
24.3
24.9
25.2
26.1
26.9
27.7
28.5
30.0
32.7
33.6
35.1
実施形態７６．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｂである、実施形態４４〜７５のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
4.7        18.7
5.9        15.1
8.7        10.1
9.7         9.1
10.3         8.6
11.0         8.1
11.7         7.5
13.8         6.4
14.5         6.1
16.2         5.5
17.2         5.1
17.7         5.0
18.5         4.8
18.8         4.7
19.1         4.6
20.4         4.4
20.6         4.3
21.2         4.2
21.6         4.1
22.6         3.9
23.8         3.7
24.3         3.7
24.9         3.6
25.2         3.5
26.1         3.4
26.9         3.3
27.7         3.2
28.5         3.1
30.0         3.0
32.7         2.7
33.6         2.7
35.1         2.6
実施形態７７．  結晶性固体形態が、５．４、８．１、１０．１、１０．９、１６．４、１７．７、および３４．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｃ（「固体形態Ｃ」）である、実施形態４４〜７６のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態７８．  結晶性固体形態が、それぞれ１６．３、１０．９、８．７、８．１、５．４、５．０、および２．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、８．１、１０．１、１０．９、１６．４、１７．７、および３４．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｃである、実施形態４４〜７７のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態７９．  固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｃである、実施形態４４〜７８のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.4
8.1
9.9
10.1
10.9
12.4
14.2
14.8
16.4
17.1
17.7
18.6
19.3
19.9
20.7
21.2
21.8
22.6
23.2
24.2
24.6
25.2
26.0
27.3
29.3
30.0
34.3
37.5
実施形態８０．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｃである、実施形態４４〜７９のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.3
8.1        10.9
9.9         8.9
10.1         8.7
10.9         8.1
12.4         7.1
14.2         6.2
14.8         6.0
16.4         5.4
17.1         5.2
17.7         5.0
18.6         4.8
19.3         4.6
19.9         4.5
20.7         4.3
21.2         4.2
21.8         4.1
22.6         3.9
23.2         3.8
24.2         3.7
24.6         3.6
25.2         3.5
26.0         3.4
27.3         3.3
29.3         3.0
30.0         3.0
34.3         2.6
37.5         2.4
実施形態８１．  結晶性固体形態が、５．４、１４．７、１８．５、２１．８、および３８．６の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｄ（「固体形態Ｄ」）である、実施形態４４〜８０のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態８２．  結晶性固体形態が、それぞれ１６．２、６．０、４．８、４．１、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、１４．７、１８．５、２１．８、および３８．６の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｄである、実施形態４４〜８１のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態８３．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｄである、実施形態４４〜８２のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.6
14.2
14.7
16.8
17.3
18.5
19.1
19.9
20.5
20.9
21.8
23.5
24.1
25.1
25.7
26.1
27.6
29.6
33.4
35.8
38.6
実施形態８４．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｄである、実施形態４４〜８３のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.2
8.1        10.9
9.8         9.0
10.0         8.9
10.8         8.2
12.4         7.2
13.6         6.5
14.2         6.2
14.7         6.0
16.8         5.3
17.3         5.1
18.5         4.8
19.1         4.7
19.9         4.5
20.5         4.3
20.9         4.2
21.8         4.1
23.5         3.8
24.1         3.7
25.1         3.5
25.7         3.5
26.1         3.4
27.6         3.2
29.6         3.0
33.4         2.7
35.8         2.5
38.6         2.3
実施形態８５．  結晶性固体形態が、５．５、１１．３、１３．０、１６．３、および２０．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｅ（「固体形態Ｅ」）である、実施形態４４〜８４のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態８６．  結晶性固体形態が、それぞれ１６．０、７．８、６．８、５．４、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、それぞれ５．５、１１．３、１３．０、１６．３、および２０．３の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｅである、実施形態４４〜８５のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態８７．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｅである、実施形態４４〜８６のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.5
8.3
9.8
10.1
10.7
11.3
12.2
13.0
13.8
14.1
15.0
16.3
16.5
17.3
18.2
18.6
19.0
19.6
20.3
20.9
21.2
22.1
22.9
23.6
24.2
26.2
27.2
28.1
30.4
32.8
35.3
36.3
37.0
実施形態８８．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｅである、実施形態４４〜８７のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.1
10.1         8.8
10.7         8.3
11.3         7.8
12.2         7.2
13.0         6.8
13.8         6.4
14.1         6.3
15.0         5.9
16.3         5.4
16.5         5.4
17.3         5.1
18.2         4.9
18.6         4.8
19.0         4.7
19.6         4.5
20.3         4.4
20.9         4.3
21.2         4.2
22.1         4.0
22.9         3.9
23.6         3.8
24.2         3.7
26.2         3.4
27.2         3.3
28.1         3.2
30.4         2.9
32.8         2.7
35.3         2.5
36.3         2.5
37.0         2.4
実施形態８９．  結晶性固体形態が、１３．６、１４．２、１６．３、２１．８、および２６．７の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｆ（「固体形態Ｆ」）である、実施形態４４〜８８のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態９０．  結晶性固体形態が、それぞれ６．５、６．２、５．４、４．１、および３．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、１３．６、１４．２、１６．３、２１．８、および２６．７の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｆである、実施形態４４〜８９のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態９１．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｆである、実施形態４４〜９０のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.5
8.2
9.7
9.9
10.7
12.3
13.6
14.2
14.6
16.3
16.8
18.6
18.9
19.1
19.5
20.3
20.8
21.0
21.8
22.9
23.5
23.8
24.1
26.1
26.7
27.4
29.4
実施形態９２．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｆである、実施形態４４〜９１のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.1
8.2        10.8
9.7         9.1
9.9         8.9
10.7         8.3
12.3         7.2
13.6         6.5
14.2         6.2
14.6         6.0
16.3         5.4
16.8         5.3
18.6         4.8
18.9         4.7
19.1         4.6
19.5         4.6
20.3         4.4
20.8         4.3
21.0         4.2
21.8         4.1
22.9         3.9
23.5         3.8
23.8         3.7
24.1         3.7
26.1         3.4
26.7         3.3
27.4         3.3
29.4         3.0
実施形態９３．  結晶性固体形態が、３．４、５．９、９．２、１０．３、１１．０、および２５．４の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｉ（「固体形態Ｉ」）である、実施形態４４〜９２のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態９４．  結晶性固体形態が、それぞれ２５．８、１５．０、９．７、８．６、８．０、および３．５のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、３．４、５．９、９．２、１０．３、１１．０、および２５．４の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｉである、実施形態４４〜９３のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態９５．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｉである、実施形態４４〜９４のいずれかに記載の結晶性固体形態。
3.4
5.9
6.7
8.0
8.8
9.2
9.5
9.8
10.1
10.3
10.8
11.0
12.5
12.9
13.2
13.9
14.5
15.7
16.8
17.4
18.3
18.9
19.8
20.7
21.4
23.6
25.4
27.0
28.3
29.1
29.9
実施形態９６．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態Ｉである、実施形態４４〜９５のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
3.4        25.8
5.9        15.0
6.7        13.1
8.0        11.1
8.8        10.0
9.2         9.7
9.5         9.4
9.8         9.0
10.1         8.8
10.3         8.6
10.8         8.2
11.0         8.0
12.5         7.1
12.9         6.9
13.2         6.7
13.9         6.4
14.5         6.1
15.7         5.6
16.8         5.3
17.4         5.1
18.3         4.8
18.9         4.7
19.8         4.5
20.7         4.3
21.4         4.2
23.6         3.8
25.4         3.5
27.0         3.3
28.3         3.2
29.1         3.1
29.9         3.0
実施形態９７．  結晶性固体形態が、５．４、８．１、１２．４、１３．５、１５．６、２１．０、および２１．７の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｊ（「固体形態Ｊ」）である、実施形態４４〜９６のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態９８．  結晶性固体形態が、それぞれ１６．３、１０．９、７．１、６．５、５．７、４．２、および４．１のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．４、８．１、１２．４、１３．５、１５．６、２１．０、および２１．７の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｊである、実施形態４４〜９７のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態９９．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｊである、実施形態４４〜９８のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.5
15.6
18.7
19.0
21.0
21.7
23.5
35.6
38.5
実施形態１００．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｊである、実施形態４４〜９９のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.3
8.1        10.9
9.8         9.0
10.0         8.8
10.8         8.2
12.4         7.1
13.5         6.5
15.6         5.7
18.7         4.7
19.0         4.7
21.0         4.2
21.7         4.1
23.5         3.8
35.6         2.5
38.5         2.3
実施形態１０１．  結晶性固体形態が、５．５、８．７、９．７、２２．２、および２４．４の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｋ（「固体形態Ｋ」）である、実施形態４４〜１００のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１０２．  結晶性固体形態が、それぞれ１５．９、１０．２、９．１、４．０、および３．７のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．７、９．７、２２．２、および２４．４の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｋである、実施形態４４〜１０１のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１０３．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｋである、実施形態４４〜１０２のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.5
8.3
8.7
9.7
10.9
14.5
16.8
17.6
18.7
20.5
22.2
24.4
実施形態１０４．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｋである、実施形態４４〜１０３のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        15.9
8.3        10.7
8.7        10.2
9.7         9.1
10.9         8.1
14.5         6.1
16.8         5.3
17.6         5.0
18.7         4.7
20.5         4.3
22.2         4.0
24.4         3.7
実施形態１０５．  結晶性固体形態が、５．４、９．８、１２．６、１７．８、１８．９、２１．０、２２．２、および２９．２の角度（２シータ）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする形態Ｌ（「固体形態Ｌ」）である、実施形態４４〜１０４のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１０６．  結晶性固体形態が、それぞれ１６．０、９．０、７．０、５．０、４．７、４．２、４．０、および３．１のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、９．８、１２．６、１７．８、１８．９、２１．０、２２．２、および２９．２の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｌである、実施形態４４〜１０５のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１０７．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｌである、実施形態４４〜１０６のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.5
8.3
9.8
11.0
12.6
13.9
14.6
16.6
17.0
17.8
18.7
18.9
19.5
19.8
21.0
22.2
22.8
23.7
24.1
25.0
25.8
26.5
26.8
28.2
29.2
実施形態１０８．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｌである、実施形態４４〜１０７のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.6
9.8         9.0
11.0         8.1
12.6         7.0
13.9         6.4
14.6         6.1
16.6         5.3
17.0         5.2
17.8         5.0
18.7         4.7
18.9         4.7
19.5         4.6
19.8         4.5
21.0         4.2
22.2         4.0
22.8         3.9
23.7         3.8
24.1         3.7
25.0         3.6
25.8         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
28.2         3.2
29.2         3.1
実施形態１０９．  結晶性固体形態が、５．５、８．３、１４．５、１９．４、２２．１、２４．９、および３７．７の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｍ（「固体形態Ｍ」）である、実施形態４４〜１０８のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１１０．  結晶性固体形態が、それぞれ１６．０、１０．７、６．１、４．６、４．０、３．６、および２．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、５．５、８．３、１４．５、１９．４、２２．１、２４．９、および３７．７の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｍである、実施形態４４〜１９０のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１１１．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態Ｍである、実施形態４４〜１１０のいずれかに記載の結晶性固体形態。
5.5
8.3
9.8
10.8
12.4
13.8
14.5
16.7
17.8
19.0
19.4
21.5
22.1
24.0
24.2
24.9
26.7
36.4
37.7
実施形態１１２．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±0.2）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｍである、実施形態４４〜１１１のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.4         7.1
13.8         6.4
14.5         6.1
16.7         5.3
17.8         5.0
19.0         4.7
19.4         4.6
21.5         4.1
22.1         4.0
24.0         3.7
24.2         3.7
24.9         3.6
26.7         3.3
36.4         2.5
37.7         2.4
実施形態１１３．  結晶性固体形態が、３．４、４．６、６．８、９．２、１０．１、１０．９、１２．０、および２０．２の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする形態Ｏ（「固体形態Ｏ」）である、実施形態４４〜１１２のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１１４．  結晶性固体形態が、それぞれ２５．７、１９．２、１３．０、９．７、８．７、８．１、７．４、および４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、３．４、４．６、６．８、９．２、１０．１、１０．９、１２．０、および２０．２の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｏである、実施形態４４〜１１３のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１１５．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｏである、実施形態４４〜１１４のいずれかに記載の結晶性固体形態。
3.4
4.6
5.5
6.8
8.0
8.7
9.2
9.4
9.9
10.1
10.9
12.0
12.5
12.9
13.2
13.7
14.1
14.6
15.8
16.8
17.4
18.1
18.3
18.6
18.9
19.8
20.2
20.7
21.7
22.3
22.8
23.6
27.0
27.6
28.3
29.1
29.9
31.8
34.6
35.1
実施形態１１６．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±0.2）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｏである、実施形態４４〜１１５のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
3.4        25.7
4.6        19.2
5.5        16.2
6.8        13.0
8.0        11.1
8.7        10.2
9.2         9.7
9.4         9.4
9.9         8.9
10.1         8.7
10.9         8.1
12.0         7.4
12.5         7.1
12.9         6.9
13.2         6.7
13.7         6.4
14.1         6.3
14.6         6.1
15.8         5.6
16.8         5.3
17.4         5.1
18.1         4.9
18.3         4.8
18.6         4.8
18.9         4.7
19.8         4.5
20.2         4.4
20.7         4.3
21.7         4.1
22.3         4.0
22.8         3.9
23.6         3.8
27.0         3.3
27.6         3.2
28.3         3.2
29.1         3.1
29.9         3.0
31.8         2.8
34.6         2.6
35.1         2.6
実施形態１１７．  結晶性固体形態が、４．３、６．８、１２．３、１５．２、および３９．６の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる形態Ｐ（「固体形態Ｐ」）である、実施形態４４〜１１６のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１１８．  結晶性固体形態が、それぞれ２０．６、１３．０、７．２、５．８、および２．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、４．３、６．８、１２．３、１５．２、および３９．６の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる固体形態Ｐである、実施形態４４〜１１７のいずれかに記載の結晶性固体形態。
実施形態１１９．  結晶性固体形態が、以下の角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｐである、実施形態４４〜１１８のいずれかに記載の結晶性固体形態。
4.3
6.8
7.6
8.6
9.0
10.3
11.0
11.7
12.3
12.9
13.8
14.0
14.8
15.2
16.0
16.5
16.8
17.3
17.9
18.1
18.8
19.1
19.5
19.9
20.5
20.9
21.5
21.7
22.0
22.3
23.0
23.1
23.4
24.4
24.6
25.2
25.6
26.1
26.7
27.1
27.3
27.8
28.2
28.9
29.4
29.8
30.1
30.5
30.8
31.5
32.1
32.5
33.1
33.8
35.0
36.0
36.5
36.9
37.5
38.7
39.6
実施形態１２０．  結晶性固体形態が、以下のｄ間隔（オングストローム±０．２）に対応する、角度（２シータ±０．２）での回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態Ｐである、実施形態４４〜１１９のいずれかに記載の結晶性固体形態。
２シータ    ｄ間隔
4.3        20.6
6.8        13.0
7.6        11.7
8.6        10.3
9.0         9.8
10.3         8.5
11.0         8.0
11.7         7.5
12.3         7.2
12.9         6.8
13.8         6.4
14.0         6.3
14.8         6.0
15.2         5.8
16.0         5.5
16.5         5.4
16.8         5.3
17.3         5.1
17.9         5.0
18.1         4.9
18.8         4.7
19.1         4.6
19.5         4.6
19.9         4.5
20.5         4.3
20.9         4.2
21.5         4.1
21.7         4.1
22.0         4.0
22.3         4.0
23.0         3.9
23.1         3.8
23.4         3.8
24.4         3.7
24.6         3.6
25.2         3.5
25.6         3.5
26.1         3.4
26.7         3.3
27.1         3.3
27.3         3.3
27.8         3.2
28.2         3.2
28.9         3.1
29.4         3.0
29.8         3.0
30.1         3.0
30.5         2.9
30.8         2.9
31.5         2.8
32.1         2.8
32.5         2.7
33.1         2.7
33.8         2.6
35.0         2.6
36.0         2.5
36.5         2.5
36.9         2.4
37.5         2.4
38.7         2.3
39.6         2.3
実施形態１２１．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の結晶性固体形態。
実施形態１２２．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の結晶性固体形態Ｇ。
実施形態１２３．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の結晶性固体形態を含む医薬組成物。
実施形態１２４．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の結晶性固体Ｇを含む医薬組成物。
実施形態１２５．  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩（「化合物２」）の結晶性固体形態Ｇを含む経口投与用の医薬組成物。
【実施例】
【０２２６】
本教示は、実施例で記載する説明を含むが特許請求の範囲を限定することは意図しない。以下の非限定的な例は、本教示をさらに説明するために記載される。本願に照らして当業者は、本明細書に記載する特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本教示の精神および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果を得ることができることを理解する。
略語
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＡｃＯＨ          酢酸
δ                化学シフト
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＡｃ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
１Ｈ ＮＭＲ        プロトン核磁気共鳴
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ          酢酸イソプロピル
２−ＭｅＴＨＦ    ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＥＫ            メチルエチルケトン
ＭＩＢＫ          メチルイソブチルケトン
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０２２７】
機器および方法
特に明記しない限り、以下の機器および方法を、本明細書に記載の実施例に使用した。
【０２２８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
高分解能Ｘ線粉末回折実験は、Ｓｉゼロバックグラウンドホルダー上でPanalytical X’Pert3粉末ＸＲＰＤを使用して実行した。２θ位置は、Panalytical 640Si粉末標準に対して較正した。ＸＲＰＤ法の詳細を以下のTable 1に示す。
【表１】
2021529764.tif 000006
【０２２９】
ピークは２シータでの回折角として報告され、ｄ間隔はオングストロームで測定される。
【０２３０】
熱分析
熱重量分析（TGA）実験は、TA InstrumentsのTAQ500TGAで行った。乾燥窒素を使用してサンプルを約２０℃〜約２５０℃に１０℃／分で加熱し、システムをパージした。本方法の詳細を、以下のTable 2に示す。
【表２】
2021529764.tif 000007
【０２３１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験は、TA InstrumentsのTAQ2000DSCで実施した。乾燥窒素を使用してサンプルを約２０℃〜約２５０℃に１０℃／分で加熱し、システムをパージした。本方法の詳細を、以下のTable 3に示す。
【表３】
2021529764.tif 000008
【０２３２】
変調示差走査熱量測定
変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）実験は、以下のTable 4に示す条件に従い、TA InstrumentsのTAQ2000DSCで行った。
【表４】
2021529764.tif 000009
【０２３３】
動的水蒸気吸着
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、表面測定システム（ＳＭＳ）DVS Intrinsicを使用して取得した。２５℃にての相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２およびＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験の一般的なパラメータを以下のTable 5に示す。
【表５】
2021529764.tif 000010
【０２３４】
高圧液体クロマトグラフィー
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、以下のTable 6またはTable 7に従って取得した。
【表６】
2021529764.tif 000011
【表７】
2021529764.tif 000012
【０２３５】
標準ストックをメスフラスコ中、希釈剤で溶解した（例：２５ｍＬに２５ｍｇ）。このストックをボルテックスし、１０秒間超音波処理して溶解した後、メスフラスコまたはＨＰＬＣバイアル中で１：１０、１：４、および１：２に希釈して、標準曲線を作成した。この標準曲線は、最小３点、最小相関ｒ２＝０．９９９であった。必要に応じて、分析サンプルのマトリックスを正確に複製するためにブランクを作成し、Chemstationソフトウェアを使用して積分および定量する前に、ブランクに現れるピークを特定した。
【０２３６】
実施例１  （Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物１）の合成
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（「化合物１」）の合成は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１５／０７４０６４で以前に報告されており、再度ここに記載する。
【化５】
2021529764.tif 000013
工程１  （２Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（１．８１ｍＬ、２．６０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル−石油エーテルでの勾配溶出）により精製して、（２Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．００ｇ、８５％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４，３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージ・維持し、（２Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．６３ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロメタンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４５ｇ、０．５５ミリモル）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６４ミリモル）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１００℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル−石油エーテルでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シクロブトキシ−１）−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７５％）を淡黄色の固体として得た。MS（ES、m/z）：535［Ｍ＋Ｈ]+。
工程３  （２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の０℃溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル））を得た。−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物１）（０．０２２ｇ、８５％）を灰白色の固体として得た。1H NMR（300 MHz、CHLOROFORM−d）δppm：0.57−0.71（m、1H）、0.78−0.91（m、1H）、0.92−1.04（m、1H）、1.13（d、J = 6.45 Hz、3H）、1.19−1.45（m、3H）、1.53−1.71（m、2H）、1.79−2.42（m、11H）、2.74−2.92（m、2H）、2.94−3.09 （m、1H）、3.30（br d、J = 12.61 Hz、2H）、4.04−4.21（m、1H）、4.28（ddt、J = 11.43、7.62、3.96、3.96 Hz、1H）、4.66−4.84（m、1H）、7.12（d、J = 8.21 Hz、1H）、7.28（d、J = 8.21 Hz、1H）、7.81（s、1H）、7.88（s、1 H）。MS（ESI、陽イオン）m/z 435［Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３７】
実施例２  化合物１の塩スクリーニング
化合物１の塩を見い出すために、塩／コクリスタルスクリーニングを、２５種類の塩／コクリスタルコフォーマーと５種類の溶媒系を使用して１２７種類の異なる条件下で実施した。各条件について、約２０  ｍｇの化合物１をガラスバイアル内で選択した溶媒に分散させ、次に塩／コクリスタルコフォーマーを添加した。超音波処理および室温（ＲＴ）での攪拌後、得られた固体を単離し、ＸＲＰＤで分析した。結果を以下のTable 8に要約する。
【表８】
2021529764.tif 000014
【０２３８】
合計６つの結晶性塩／コクリスタルが同定された：化合物１フマル酸塩形態Ａ、化合物１フマル酸塩形態Ｂ、化合物１フマル酸塩形態Ｃ、化合物１コハク酸塩形態Ａ、化合物１アジピン酸塩形態Ａ、および化合物１マレイン酸塩形態Ａ。
【０２３９】
実施例３  化合物１の塩形態のキャラクタリゼーション
化合物１フマル酸塩形態Ａ
化合物１のフマル酸塩形態Ａ（「フマル酸塩形態Ａ」）は、ＡＣＮ中のフマル酸および化合物１（１：１のモル比）のスラリーから得られた。固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって分離およびキャラクタリゼーションした。図１のＸＲＰＤパターンによって示されるように、フマル酸塩形態Ａは結晶性であり、フマル酸とは異なるパターンを有している。結晶性化合物１フマル酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
4.0        22.1
5.3        16.7
6.6        13.4
7.9        11.1
10.2         8.7
13.3         6.7
14.8         6.0
17.2         5.2
18.6         4.8
21.2         4.2
24.1         3.7
26.5         3.4
28.4         3.1
【０２４０】
図２のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、サンプルは８０℃までに０．７％の重量減少があり、その後、継続的な重量減少と１０７．２℃（ピーク温度）での吸熱ピークが続いた。
【０２４１】
化合物１フマル酸塩形態Ｂ
アセトン中のフマル酸および化合物１（１：１のモル比）のスラリーから、化合物１のフマル酸塩形態Ｂ（「フマル酸塩形態Ｂ」）が観察された。固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって分離およびキャラクタリゼーションした。図３のＸＲＰＤパターンによって示されるように、フマル酸塩形態Ｂは結晶性であり、フマル酸のパターンとは異なるパターンを有する。結晶性化合物１フマル酸塩形態ＢのＸＲＰＤパターンを図３に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.4
8.1        10.9
9.9         9.0
10.0         8.8
10.9         8.1
12.4         7.2
13.5         6.6
14.2         6.2
14.6         6.1
16.3         5.4
16.8         5.3
17.5         5.1
18.6         4.8
18.9         4.7
21.1         4.2
21.6         4.1
23.5         3.8
23.9         3.7
26.0         3.4
26.5         3.4
27.1         3.3
34.1         2.6
35.5         2.5
36.8         2.4
【０２４２】
図４のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、フマル酸塩形態Ｂは、９０℃までに１．２％の重量減少があり、その後、継続的な重量減少と１０４．１℃（ピーク温度）での吸熱ピークが続いた。
【０２４３】
化合物１フマル酸塩形態Ｃ
化合物１のフマル酸塩形態Ｃ（「フマル酸塩形態Ｃ」）は、ＥｔＯＡｃ中のフマル酸および化合物１（１：１のモル比）のスラリーから観察された。固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって分離およびキャラクタリゼーションした。図５のＸＲＰＤパターンによって示されるように、フマル酸塩形態Ｃは結晶性であり、フマル酸のパターンとは異なるパターンを有する。結晶性化合物１フマル酸塩形態ＣのＸＲＰＤパターンを図５に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.1
8.2        10.7
10.0         8.9
13.7         6.5
14.6         6.1
18.1         4.9
19.2         4.6
22.0         4.0
24.1         3.7
25.3         3.5
27.4         3.3
【０２４４】
図６のＴＧＡ曲線によって示されるように、フマル酸塩形態Ｃは、９４℃までに３．４％、９４℃から１５０℃にて２．０％の段階的な重量減少を示し、その後、継続的な重量減少が続いた。図６に示すＤＳＣ曲線において、６５．９℃および１０８．８℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークが観察された。
【０２４５】
化合物１アジピン酸塩形態Ａ
化合物１のアジピン酸塩形態Ａ（「アジピン酸塩形態Ａ」）は、１，４−ジオキサン中のアジピン酸および化合物１（１：１のモル比）のスラリーから観察された。固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって分離およびキャラクタリゼーションした。図７のＸＲＰＤの結果によって示されるように、アジピン酸塩形態Ａは結晶性であり、アジピン酸のパターンとは異なるパターンを有する。結晶性化合物１アジピン酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを図７に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
4.0        22.3
7.9        11.2
11.6         7.6
12.3         7.2
13.1         6.8
14.1         6.3
15.3         5.8
15.7         5.6
16.6         5.3
18.8         4.7
19.7         4.5
21.2         4.2
22.2         4.0
23.4         3.8
24.1         3.7
24.7         3.6
26.3         3.4
28.3         3.2
30.8         2.9
【０２４６】
図８のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、アジピン酸塩形態Ａは６８℃までに０．５％の重量減少があり、次いで継続的な重量減少と８４．６℃と９９．９℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークがあった。
【０２４７】
化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ）
アセトン中のコハク酸および化合物１（１：１のモル比）のスラリーから、化合物１コハク酸塩形態Ａ（すなわち、化合物２形態Ａ、「コハク酸塩形態Ａ」）が観察された。固体は4℃にて分離され、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによってキャラクタリゼーションした。図９のＸＲＰＤの結果によって示されるように、コハク酸塩形態Ａは結晶性であり、コハク酸のパターンとは異なるパターンを有している。結晶性化合物１コハク酸塩形態Ａ、すなわち化合物２形態ＡのＸＲＰＤパターンを図９および１０に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.5         7.1
12.6         7.0
13.8         6.4
14.4         6.1
14.6         6.1
16.7         5.3
17.1         5.2
17.9         5.0
18.4         4.8
18.7         4.7
19.0         4.7
19.6         4.5
20.0         4.4
20.5         4.3
20.9         4.2
21.3         4.2
21.8         4.1
22.2         4.0
22.5         4.0
23.1         3.8
23.4         3.8
24.2         3.7
24.8         3.6
25.3         3.5
25.6         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
27.3         3.3
28.1         3.2
28.5         3.1
29.1         3.1
29.7         3.0
30.7         2.9
32.3         2.8
32.9         2.7
33.8         2.7
34.9         2.6
36.1         2.5
37.3         2.4
【０２４８】
図１１のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、コハク酸塩形態Ａは、７０℃までに０．４％の重量減少があり、その後、継続的な重量減少と８７．６℃（ピーク温度）での吸熱ピークが続いた。
【０２４９】
図１２のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、コハク酸塩形態Ａは、分解するまでに１００℃までに５．１％の重量減少と、８４．０℃（開始温度）で１つの吸熱を示した。
【０２５０】
コハク酸塩形態Ａの化学的安定性は、２７５ｎｍおよび２５４ｎｍでＨＰＬＣ−ＵＶを使用して決定した。
【０２５１】
Table 9に示すように、コハク酸塩形態Ａは、４０℃未満の温度で４２日後も有意な化学分解を示さず、２５℃／６０％ＲＨで４２日後も有意な化学分解を示さなかった。
【表９】
2021529764.tif 000015
【０２５２】
化合物１マレイン酸塩形態Ａ
化合物１マレイン酸塩形態Ａ（「マレイン酸塩形態Ａ」）は、ＥｔＯＡｃ中のマレイン酸および化合物１（１：１のモル比）のスラリーから観察された。固体は4℃にて分離され、XRPDとDSCによってキャラクタリゼーションした。図１３のＸＲＰＤパターンによって示されるように、マレイン酸塩形態Ａはマレイン酸のパターンとは異なるパターンを有している。結晶性化合物１マレイン酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１３に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
3.1        28.6
6.1        14.5
9.2         9.6
10.2         8.6
13.9         6.4
16.3         5.5
17.7         5.0
18.5         4.8
19.3         4.6
20.6         4.3
21.5         4.1
24.5         3.6
【０２５３】
マレイン酸塩形態ＡのＤＳＣ曲線を、図１４に示す。
【０２５４】
実施例４  化合物１塩形態の吸湿性評価
化合物１の塩の５つの固体形態（フマル酸塩形態Ａ、フマル酸塩形態Ｂ、フマル酸塩形態Ｃ、アジピン酸塩形態Ａ、およびコハク酸塩形態Ａ）の吸湿性を、ＤＶＳおよびＸＲＰＤ分析（ＤＶＳ後の固体について）によって評価した。結果を図１５〜１９に示す。このデータに基づけば、５つの固体形態すべてが高湿度（＞６０％ＲＨ）で潮解性であり、ＤＶＳ試験後にアモルファスまたはゲル状の固体になった。
【０２５５】
実施例５  化合物１の塩形態の水溶性評価
化合物１塩の５つの固体形態（フマル酸塩形態Ａ、フマル酸塩形態Ｂ、フマル酸塩形態Ｃ、アジピン酸塩形態Ａ、およびコハク酸塩形態Ａ）の水溶解度を評価した。Table 10の実験1から5のそれぞれについて、約100mgの固体を1.5mLの水に懸濁し、バイアルを室温で約24時間（25 r/min）回転させた。実験３（フマル酸塩形態Ｃ）を除くすべてのサンプルについて、３時間回転させた後、透明な溶液が観察された。室温で24時間回転させた後も、溶液は透明なままであった。ＨＰＬＣ分析のため、０．４５μｍの膜を通して濾過することにより実験３の上清を収集した。Table 10の実験6から10のそれぞれについて、約40mgの固体を0.2mL（実験7では0.9ｍＬ）の水に溶解し、室温で24時間保存した後、HPLCで分析した。以下のTable 10に示すように、フマル酸塩形態Ａ、フマル酸塩形態B、アジピン酸塩形態Ａ、およびコハク酸塩形態Ａは、水への比較的高い溶解度（> 100 mg FB/mL）を示したが、フマル酸塩形態Cは、他と比較して低い溶解度（約25〜50 mg FB/mL）を示した。
【表１０】
2021529764.tif 000016
【０２５６】
実施例６  特定の化合物１塩形態のスラリー変換
フマル酸塩形態Ａ、Ｂ、およびＣのスラリー変換を３つの異なる溶媒で実施した。フマル酸塩形態Ａ／Ｂ／Ｃ（質量比１：１：１）の混合物を、ＡＣＮ、アセトンおよびＥｔＯＡｃ中、室温で約４日間撹拌した。結果（Table 11および図２０）によって示されるように、３つのフマル酸塩形態が、対応する溶媒中でそれぞれ得られ、フマル酸塩Ａ、Ｂ、およびＣの溶媒和状態を示唆している。
【表１１】
2021529764.tif 000017
【０２５７】
実施例７  アジピン酸塩形態Ａの再結晶
アジピン酸塩の再結晶は、アジピン酸塩形態Ａ（種晶有りまたは無し）で、いくつかの溶媒系で実施した。化合物１とアジピン酸（モル比１：１）の混合物（アジピン酸塩形態Ａ有りまたは無し）を、室温で一晩撹拌した。残った固形物をXRPD分析のために分離した。Table 12および図２１に示すように、新しい結晶形は観察されなかった（形態が観察されなかったため、アジピン酸塩形態Ａは標識され、残存したシリーズは標識されなかった）。
【表１２】
2021529764.tif 000018
【０２５８】
実施例８  化合物２の多形スクリーニング
化合物２（（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンコハク酸塩）の多形スクリーニングは、貧溶媒の添加、蒸発、スラリー、固液蒸気拡散、急速冷却および粉砕を含む、少なくとも１００の異なる条件下で実施した。実施した実験の要約をTable 13に示す。
【表１３】
2021529764.tif 000019
【０２５９】
合計２２回の貧溶媒添加実験を行った。約２０ｍｇの化合物２形態Ａを０．１〜０．３ｍＬの溶媒に溶解して透明な溶液を得、溶液をマグネティックスターラーで攪拌し、次いで沈殿物が現れるかまたは貧溶媒の総量が１５．０ｍＬに達するまで貧溶媒を加えた。ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を単離した。透明な溶液を５℃にて４日間攪拌した後、ＸＲＰＤで固体を試験した。最終の透明な溶液を周囲条件下で蒸発させた。結果をTable 14要約する。
【表１４】
2021529764.tif 000020
【０２６０】
ゆっくりとした蒸発実験を１３の条件下で行った。約２０ｍｇの化合物２形態Ａを２ｍＬ容のガラスバイアル内で０．５または１．０ｍＬの対応する溶媒に溶解した。得られた視覚的に透明な溶液を、周囲条件下でゆっくりと蒸発させて、沈殿を誘発させた。固体をＸＲＰＤ分析のために分離した。結果をTable 15に要約する。
【表１５】
2021529764.tif 000021
【０２６１】
急速冷却実験を、１２の溶媒系で実施した。約２０ｍｇの化合物２形態Ａを、室温で２ｍＬ容のガラスバイアル内で１．０ｍＬの溶媒に懸濁した。次に、懸濁液を５０℃に加熱し、２時間平衡化し、ナイロンメンブレン（孔径０．４５μｍ）を使用して新しいバイアルにろ過した。ろ液を５０℃から５℃に冷却し、攪拌せずに５℃にて保存した。得られた固体を、ＸＲＰＤ分析のために分離する前に、５℃にて等温に保った。透明な溶液を周囲条件で蒸発乾固させた後、ＸＲＰＤで固体を試験した。結果をTable 16に要約する。
【表１６】
2021529764.tif 000022
【０２６２】
スラリー変換実験は、１２の異なる溶媒系で室温にて実施した。約２０ｍｇの化合物２形態Ａを各２ｍＬ容のガラスバイアル内で０．３ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を室温で６日間撹拌した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。結果をTable 17に要約する。
【表１７】
2021529764.tif 000023
【０２６３】
スラリー変換実験も、１２の異なる溶媒系で５０℃にて実施した。約２０ｍｇの化合物２形態Ａを各２ｍＬ容のガラスバイアル内で０．３ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を５０℃にて６日間撹拌した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析のために分離した。結果をTable 18に要約した。
【表１８】
2021529764.tif 000024
【０２６４】
固体蒸気拡散実験は、１３の異なる溶媒を使用して実施した。約１５ｍｇの化合物２形態Ａを４ｍＬ容バイアルに量り取り、３ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬ容バイアルに入れた。２０ｍＬ容バイアルをキャップで密封し、室温で６日間維持して溶媒蒸気がサンプルと相互作用できるようにした。固体はＸＲＰＤによって試験した。結果をTable 19に要約する。
【表１９】
2021529764.tif 000025
【０２６５】
１４の溶液蒸気拡散実験を行った。約２０ｍｇの化合物２形態Ａを０．５ｍＬの適当な溶媒に溶解して、４ｍＬ容バイアル内で透明な溶液を得た。次に、この溶液を３ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬ容バイアルに入れた。２０ｍＬ容バイアルをキャップで密封し、室温に保ち、有機蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間を与えた。ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を単離した。結果をTable 20に要約する。
【表２０】
2021529764.tif 000026
【０２６６】
粉砕実験は、添加剤有りまたは無しの２つの条件で実施した。約１５ｍｇの化合物２形態Ａを乳鉢に量り取り、次に乳棒を使用して約５分間手動で粉砕した。固体をＸＲＰＤで分析した。結果をTable 21に要約する。
【表２１】
2021529764.tif 000027
【０２６７】
ＸＲＰＤパターンを比較した後、１１個の新しい形態が観察され、ＴＧＡとＤＳＣによってキャラクタリゼーションした。詳細なキャラクタリゼーションの結果を、図２２、図２３、およびTable 22に要約する。
【表２２】
2021529764.tif 000028
【０２６８】
実施例９  化合物２の固体形態のキャラクタリゼーション
化合物２形態Ａ
化合物２形態Ａ（すなわち、化合物１コハク酸塩形態Ａ）を、実施例３で上記したように調製し、特徴付けた。
【０２６９】
化合物２形態Ｂ
化合物２形態Ｂは、上記のように、貧溶媒の添加、室温または５０℃にてのスラリー化、または溶液蒸気拡散によって調製した。
【０２７０】
結晶性化合物２形態ＢのＸ線粉末回折パターンを図２４に示し、対応するデータを以下に要約する。
【０２７１】
図２５のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｂは、１１０℃までに２．８％の重量減少と、分解するまでに１０２．８℃と１２１．９℃（ピーク温度）での２つの吸熱ピークを示した。
【０２７２】
形態ＢのＤＶＳ分析を図２６に示す。形態Ｂは、最大８０％ＲＨと吸湿性が高い。ＤＶＳ試験後に形態Ｂはアモルファスとなる。
【０２７３】
化合物２形態Ｃ
化合物２形態Ｃを、上記のように、貧溶媒添加、急速冷却、または固体蒸気拡散によって調製した。
【０２７４】
結晶性化合物２形態ＣのＸ線粉末回折パターンを図２７に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.3
8.1        10.9
9.9         8.9
10.1         8.7
10.9         8.1
12.4         7.1
14.2         6.2
14.8         6.0
16.4         5.4
17.1         5.2
17.7         5.0
18.6         4.8
19.3         4.6
19.9         4.5
20.7         4.3
21.2         4.2
21.8         4.1
22.6         3.9
23.2         3.8
24.2         3.7
24.6         3.6
25.2         3.5
26.0         3.4
27.3         3.3
29.3         3.0
30.0         3.0
34.3         2.6
37.5         2.4
【０２７５】
図２８のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｃは、１００℃までに６．２％の重量減少と、分解するまでに５９．２℃（開始温度）での１つの吸熱を示した。
【０２７６】
化合物２形態Ｄ
化合物２形態Ｄを、上記のように、貧溶媒添加、急速冷却、または固体蒸気拡散によって調製した。
【０２７７】
結晶性化合物２形態ＤのＸ線粉末回折パターンを図２９に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.2
8.1        10.9
9.8         9.0
10.0         8.9
10.8         8.2
12.4         7.2
13.6         6.5
14.2         6.2
14.7         6.0
16.8         5.3
17.3         5.1
18.5         4.8
19.1         4.7
19.9         4.5
20.5         4.3
20.9         4.2
21.8         4.1
23.5         3.8
24.1         3.7
25.1         3.5
25.7         3.5
26.1         3.4
27.6         3.2
29.6         3.0
33.4         2.7
35.8         2.5
38.6         2.3
【０２７８】
図３０のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｄは、１００℃までに６．１８％の重量減少と、分解するまでに８９．５℃（開始温度）での１つの吸熱を示した。
【０２７９】
化合物２形態Ｅ
化合物２形態Ｅを、上記のように、固体蒸気拡散によって調製した。
【０２８０】
結晶性化合物２形態ＥのＸ線粉末回折パターンを図３１に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.1
10.1         8.8
10.7         8.3
11.3         7.8
12.2         7.2
13.0         6.8
13.8         6.4
14.1         6.3
15.0         5.9
16.3         5.4
16.5         5.4
17.3         5.1
18.2         4.9
18.6         4.8
19.0         4.7
19.6         4.5
20.3         4.4
20.9         4.3
21.2         4.2
22.1         4.0
22.9         3.9
23.6         3.8
24.2         3.7
26.2         3.4
27.2         3.3
28.1         3.2
30.4         2.9
32.8         2.7
35.3         2.5
36.3         2.5
37.0         2.4
【０２８１】
図３２のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｅは、７０℃までに２．５％の重量減少と、分解するまでに７６．５℃（開始温度）での１つの吸熱を示した。
【０２８２】
化合物２形態Ｆ
上記のように、化合物２の形態Ｆを、ゆっくりとした蒸発によって調製した。
【０２８３】
結晶性化合物２形態ＦのＸ線粉末回折パターンを図３３に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.1
8.2        10.8
9.7         9.1
9.9         8.9
10.7         8.3
12.3         7.2
13.6         6.5
14.2         6.2
14.6         6.0
16.3         5.4
16.8         5.3
18.6         4.8
18.9         4.7
19.1         4.6
19.5         4.6
20.3         4.4
20.8         4.3
21.0         4.2
21.8         4.1
22.9         3.9
23.5         3.8
23.8         3.7
24.1         3.7
26.1         3.4
26.7         3.3
27.4         3.3
29.4         3.0
【０２８４】
図３４のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｆは、１００℃までに３．９％の重量減少と、分解するまでに７４．６℃（開始温度）での１つの吸熱を示した。
【０２８５】
化合物２形態Ｇ
化合物２形態Ｇは、少なくとも以下の方法によって調製した：
【０２８６】
方法Ａ．約２０ｍｇの化合物２形態Ａを０．３ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を室温で６日間撹拌した。次に、固形物を単離し、ＸＲＰＤによって分析した。形態Ｇを生成する溶媒例には、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、およびＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（１：９）が含まれる。
【０２８７】
方法Ｂ．約２０ｍｇの化合物２形態Ａを０．３ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を５０℃にて６日間撹拌した。次に、固形物を単離し、ＸＲＰＤによって分析した。形態Ｇを生成する溶媒例には、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、ＭＩＢＫ、およびＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（１：９）が含まれる。
【０２８８】
方法Ｃ：約５００ｇの化合物２形態Ａを、約９９８０ｍＬ（２０：１のモル比）の酢酸イソプロピルと共に反応容器に加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。温度を７０℃に上げ、懸濁液の最終容量が約５Ｌ（約１０：１のモル比）になるまで溶媒を蒸留した。混合物を１時間以上かけて室温まで冷却した。次に、混合物を約１４時間撹拌した。次に、懸濁液を真空下で濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物２形態Ｇを得た。
【０２８９】
方法Ｄ：約２０ｍｇの化合物２形態Ａを０．１〜０．３ｍＬの溶媒に溶解して、透明な溶液を得た。沈殿物が現れるか、または総溶媒量が１５．０ｍＬに達するまで、溶液をマグネティックスターラーで攪拌し、次いで貧溶媒を添加した。固形物を単離し、周囲条件下で一晩保存した。
【０２９０】
さらに、形態Ｂ、Ｉ、およびＯは、図５５に示されるように、形態Ｇに変換することができる。．特に、形態Ｂ、Ｉ、またはＯのいずれかを方法Ａの形態Ａの代わりに使用して、形態Ｇを得ることができる。
【０２９１】
結晶性化合物２形態ＧのＸ線粉末回折パターンを図３５に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
4.4        20.1
6.8        13.0
7.7        11.4
8.7        10.1
9.1         9.7
10.5         8.4
11.1         7.9
11.8         7.5
13.1         6.8
13.9         6.4
14.9         5.9
15.3         5.8
16.1         5.5
16.6         5.3
16.9         5.2
17.4         5.1
18.0         4.9
18.2         4.9
18.9         4.7
19.2         4.6
19.6         4.5
20.0         4.4
20.7         4.3
21.1         4.2
21.6         4.1
21.8         4.1
22.1         4.0
22.5         4.0
23.0         3.9
23.5         3.8
24.5         3.6
25.3         3.5
25.8         3.5
26.2         3.4
26.8         3.3
27.5         3.2
27.9         3.2
28.4         3.1
28.7         3.1
29.1         3.1
29.9         3.0
31.0         2.9
32.7         2.7
33.3         2.7
34.0         2.6
35.2         2.6
36.1         2.5
36.6         2.5
38.8         2.3
【０２９２】
Ｇからの化合物２の吸湿／脱着特性を図３７に示す。ＤＶＳ試験の結果は、化合物２形態Ｇが７０％相対湿度（ＲＨ）未満では０．７６重量％の水しか吸収せず、７０％ＲＨ以上では約２５．１９％（ｗｔ／ｗｔ）の水を吸収したことを示す。図３７のＤＶＳ等温線プロットを参照すると、下の曲線は、化合物２形態Ｇのサンプルの相対湿度を増加させることによる水の収着に対応し、上の曲線は、化合物２形態Ｇのサンプルの相対湿度を減少させることによる脱着に対応する。ＤＶＳ試験の結果は、化合物２形態Ｇは、相対湿度（ＲＨ）７０％未満では０．７６重量％の水しか吸収せず、ＲＨ７０％を超えると約２５．１９％（ｗｔ／ｗｔ）の水を吸収したことを示す。
【０２９３】
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図３６に示す。ＴＧＡサーモグラムでは、初期温度から１５０℃までに０．２％の初期重量減少が観察され、その後分解した。ＤＳＣサーモグラムは、約１２７℃（開始温度）で吸熱を示した。
【０２９４】
７５％ＲＨ未満の保管条件では、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、またはＤＳＣ／ＴＧＡにより、形態Ｇは、４２日後も物理的形態に有意な変化を示さなかった（Table 23）。周囲条件で４２日間、２５℃／７５％ＲＨで４２日間、５０℃にて２１日間保管された安定性サンプルは、目視評価で良好な流動特性を示した。
【０２９５】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を図３８に示し、化合物２形態Ｇが１〜５０μｍの複屈折の不規則な長方形のプレートで構成されていることを示す。
【０２９６】
化合物２形態Ｇの安定性を、様々な条件で４２日間にわたって試験し、以下のTable 23および図６１に示す。
【表２３】
2021529764.tif 000029
【０２９７】
見てわかるように、５０℃の安定性サンプルに温度変化を与えた。３８日目に、５０℃の安定性サンプルを約８５℃の温度に２４時間さらした。ただし、このサンプルへのストレスが増加しても、サンプルは物理的に安定しているように見え、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＴＧＡ、またはＰＬＭに大きな変化はなかった。目視評価によると、５０℃のサンプルは、高温にさらされた後、流動性のわずかな低下を示した。
【０２９８】
形態Ａと形態Ｇの溶解度を試験するために、形態Ａをアセトンに溶解して飽和溶液を得た後、０．６ｍＬ中の形態Ｇ０．４ｍｇを飽和溶液に添加した。振動と超音波処理後も固体が観察された。固体がほとんど溶解するまで懸濁液を５０℃に加熱し、次に溶液を低温室（５℃）に約１時間維持し、沈殿した固体をＸＲＰＤによって分析した。図６０に示した結果は、ほとんどのピークが形態Ａに由来し、２つのピークのみが形態Ｇに属することを示した。
【０２９９】
形態Ｇの化学的安定性を、２７５ｎｍおよび２５４ｎｍでＨＰＬＣ−ＵＶを使用して決定した。
【０３００】
Table 9（上記で、化合物２形態Ａについて報告）に見られるように、形態Ｇは、４０℃未満の温度で４２日後も有意な化学的分解を示さなかった。
すべての安定性サンプルは、２７５  ｎｍでのＨＰＬＣ−ＵＶ分析により、予想される化合物２含有量の９５〜１０７％のクレーム（claim）を示した。周囲条件および２５℃／６０％ＲＨで４２日間開放した安定性サンプルでは、２５４ｎｍでのＨＰＬＣ−ＵＶ分析により、純度の低下や不純物の有意な増加は認められなかった。
【０３０１】
参考として、化合物２形態Ａの化学的安定性も２５℃／６０％ＲＨで４２日間評価したが、ＨＰＬＣ−ＵＶによる有意な化学的分解は認められなかった。
【０３０２】
化合物２形態Ｉ
化合物２形態Ｉを、上記のように、５０℃の室温でスラリー化することにより調製した。
【０３０３】
結晶性化合物２形態ＩのＸ線粉末回折パターンを図３９に示し、対応するデータを以下に要約する：
２シータ    ｄ間隔
3.4        25.8
5.9        15.0
6.7        13.1
8.0        11.1
8.8        10.0
9.2         9.7
9.5         9.4
9.8         9.0
10.1         8.8
10.3         8.6
10.8         8.2
11.0         8.0
12.5         7.1
12.9         6.9
13.2         6.7
13.9         6.4
14.5         6.1
15.7         5.6
16.8         5.3
17.4         5.1
18.3         4.8
18.9         4.7
19.8         4.5
20.7         4.3
21.4         4.2
23.6         3.8
25.4         3.5
27.0         3.3
28.3         3.2
29.1         3.1
29.9         3.0
【０３０４】
図４０のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｉは、１００℃までに１．４％の重量減少と、分解するまでに１２６．８℃（開始温度）での１つの吸熱を示した。
【０３０５】
形態ＩのＤＶＳ分析を図４１に示す。ＤＶＳ分析は、形態Ｉが６０％ＲＨの前にわずかな重量変化を示す一方、最大８０％ＲＨでより多くの吸収が観察されたことを示しており、形態Ｉの高い吸湿性を示す。ＤＶＳの後、形態Ｉはアモルファスとなる。
【０３０６】
化合物２形態Ｊ
化合物２形態Ｊを、上記のように、５０℃にてのスラリー化または溶液蒸気拡散によって調製した。
【０３０７】
結晶性化合物２形態ＪのＸ線粉末回折パターンを図４２に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.4        16.3
8.1        10.9
9.8         9.0
10.0         8.8
10.8         8.2
12.4         7.1
13.5         6.5
15.6         5.7
18.7         4.7
19.0         4.7
21.0         4.2
21.7         4.1
23.5         3.8
35.6         2.5
38.5         2.3
【０３０８】
図４３のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｊは、１００℃までに２．３％の重量減少を示し、分解するまでに１つは５７．９℃（ピーク温度）に、もう１つは８４．１°（ピーク温度）に吸熱ピークを示した。
【０３０９】
化合物２形態Ｋ
上記のように、化合物２形態Ｋを急速冷却によって調製した。
【０３１０】
結晶性化合物２形態ＫのＸ線粉末回折パターンを図４４に示し、対応するデータを以下に要約する
２シータ    ｄ間隔
5.5        15.9
8.3        10.7
8.7        10.2
9.7         9.1
10.9         8.1
14.5         6.1
16.8         5.3
17.6         5.0
18.7         4.7
20.5         4.3
22.2         4.0
24.4         3.7
【０３１１】
図４５のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｋは、１１０℃までに４．７％の重量減少と、分解するまでに１２１．１℃（開始温度）で１つの吸熱を示した。
【０３１２】
化合物2形態L
化合物２形態Ｌを、上記のように、少なくとも室温でのスラリー化によって調製した。
【０３１３】
結晶性化合物２形態ＬのＸ線粉末回折パターンを図４６に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.6
9.8         9.0
11.0         8.1
12.6         7.0
13.9         6.4
14.6         6.1
16.6         5.3
17.0         5.2
17.8         5.0
18.7         4.7
18.9         4.7
19.5         4.6
19.8         4.5
21.0         4.2
22.2         4.0
22.8         3.9
23.7         3.8
24.1         3.7
25.0         3.6
25.8         3.5
26.5         3.4
26.8         3.3
28.2         3.2
29.2         3.1
【０３１４】
図４７のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｌは、１００℃までに５．９％の重量減少と、分解するまでに７４．４℃、８０．８℃、および８７．５℃（ピーク温度）での３つの吸熱ピークを示した。
【０３１５】
化合物２形態Ｍ
化合物２形態Ｍは、急速冷却されたＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：４ｖ／ｖ）中の溶液から化合物２形態Ａを蒸発させることによって調製した。
【０３１６】
結晶性化合物２形態ＭのＸ線粉末回折パターンを図４８に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
5.5        16.0
8.3        10.7
9.8         9.0
10.8         8.2
12.4         7.1
13.8         6.4
14.5         6.1
16.7         5.3
17.8         5.0
19.0         4.7
19.4         4.6
21.5         4.1
22.1         4.0
24.0         3.7
24.2         3.7
24.9         3.6
26.7         3.3
36.4         2.5
37.7         2.4
【０３１７】
図４９のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｍは、８０℃までに０．２％の重量減少を示し、分解するまでに９０．４℃（開始温度）で１つの吸熱を示した。
【０３１８】
形態ＭのＤＶＳ分析を図５０に示す。形態Ｍは８０％ＲＨまで吸収が大きく、、吸湿性が高い。ＤＶＳ試験後、形態Ｍはアモルファスとなる。
【０３１９】
化合物２形態Ｏ
化合物２形態Ｏは、化合物２形態ＡをＩＰＡｃ中で５０℃にてスラリー化することにより調製した。
【０３２０】
結晶性化合物２形態ＯのＸ線粉末回折パターンを図５１に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
3.4        25.7
4.6        19.2
5.5        16.2
6.8        13.0
8.0        11.1
8.7        10.2
9.2         9.7
9.4         9.4
9.9         8.9
10.1         8.7
10.9         8.1
12.0         7.4
12.5         7.1
12.9         6.9
13.2         6.7
13.7         6.4
14.1         6.3
14.6         6.1
15.8         5.6
16.8         5.3
17.4         5.1
18.1         4.9
18.3         4.8
18.6         4.8
18.9         4.7
19.8         4.5
20.2         4.4
20.7         4.3
21.7         4.1
22.3         4.0
22.8         3.9
23.6         3.8
27.0         3.3
27.6         3.2
28.3         3.2
29.1         3.1
29.9         3.0
31.8         2.8
34.6         2.6
35.1         2.6
【０３２１】
図５２のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線によって示されるように、形態Ｏは、１２０℃までに０．２％の重量減少を示し、分解するまでに１２８．２℃（開始温度）で１つの吸熱を示した。
【０３２２】
形態ＯのＤＶＳ分析を図５３に示す。形態Ｏは８０％ＲＨまで吸収が大きく、吸湿性が高い。ＤＶＳ試験後、形態Ｏはアモルファスとなる。
【０３２３】
化合物２形態Ｐ
化合物２形態Ｐは、ＩＰＡｃ中で５０℃にて化合物２形態Ａをスラリー化することにより調製した。
【０３２４】
結晶性化合物２形態ＰのＸ線粉末回折パターンを図５４に示し、対応するデータを以下に要約する。
２シータ    ｄ間隔
4.3        20.6
6.8        13.0
7.6        11.7
8.6        10.3
9.0         9.8
10.3         8.5
11.0         8.0
11.7         7.5
12.3         7.2
12.9         6.8
13.8         6.4
14.0         6.3
14.8         6.0
15.2         5.8
16.0         5.5
16.5         5.4
16.8         5.3
17.3         5.1
17.9         5.0
18.1         4.9
18.8         4.7
19.1         4.6
19.5         4.6
19.9         4.5
20.5         4.3
20.9         4.2
21.5         4.1
21.7         4.1
22.0         4.0
22.3         4.0
23.0         3.9
23.1         3.8
23.4         3.8
24.4         3.7
24.6         3.6
25.2         3.5
25.6         3.5
26.1         3.4
26.7         3.3
27.1         3.3
27.3         3.3
27.8         3.2
28.2         3.2
28.9         3.1
29.4         3.0
29.8         3.0
30.1         3.0
30.5         2.9
30.8         2.9
31.5         2.8
32.1         2.8
32.5         2.7
33.1         2.7
33.8         2.6
35.0         2.6
36.0         2.5
36.5         2.5
36.9         2.4
37.5         2.4
38.7         2.3
39.6         2.3
【０３２５】
実施例１０  化合物２形態Ｇと化合物２形態Ｏの間の安定性評価
安定性評価のため、２つの無水物、形態Ｇおよび形態Ｏとの間のスラリー競合実験を、室温および５０℃で、２種類の溶媒ＩＰＡｃおよびＭＴＢＥを用いて行った。形態ＯをそれぞれＩＰＡｃとＭＴＢＥに溶解して、飽和溶液を得た。次に、同様の質量の形態Ｇと形態Ｏを２ｍＬ容バイアルに加え、その上に対応する、飽和溶液を加えてスラリーを得、室温または５０℃にて２４時間撹拌した。回収した固形物をＸＲＰＤで分析し、形状の変化を確認した。
【０３２６】
Table 24および図５６に要約されるように、スラリーからの固形物は完全に形態Ｇに変換された。
【表２４】
2021529764.tif 000030
【０３２７】
実施例１１  化合物２形態Ｂ、化合物２形態Ｉおよび化合物２形態Ｇ間の安定性評価
形態Ｂと形態Ｉの形態の特性をさらに研究するために、形態Ｇを添加した２つの溶媒でスラリーターンオーバー実験を行った。形態ＢをそれぞれＩＰＡｃとＭＴＢＥに溶解して、飽和溶液を得た。同様の質量の形態Ｂ、Ｇ、およびＩを２ｍＬ容バイアルに量り取り、その上に対応する飽和溶液を加えてスラリーを得、室温または５０℃にて撹拌した。２４時間後、スラリーから得られた固形物をＸＲＰＤによって分析した。
【０３２８】
Table 25および図５７に要約されるように、はじめは形態Ｂ、ＧおよびＩの混合物であったスラリーは形態Ｇに完全に変換された。
【表２５】
2021529764.tif 000031
【０３２９】
実施例１２  化合物２形態Ｇと化合物２形態Ｉ間の臨界ａｗの同定
水和した形態Ｉと安定した無水物である形態Ｇとの間の境界ａｗを調べるために、形態Ｉと形態Ｇのスラリーターンオーバーを、共溶媒系（Ｈ２Ｏ／ＩＰＡｃ）中、種々のａｗで室温および５０℃にて行った。同様の質量の形態Ｇと形態Ｉを2mL容バイアルに加え、次いで溶媒を加え、室温または５０℃にて２４時間撹拌した。得られた固形物をＸＲＰＤで分析し、形態の変化を確認した。
【０３３０】
Table 26および図５８および５９に要約するように、開始時にスラリー中で混合物であった大部分（室温でａｗ０．８の共溶媒を用いたサンプルはアモルファス物質に近かったことを除いて）は完全に形態Ｇに変換された。
【表２６】
2021529764.tif 000032
【０３３１】
実施例１３  化合物２形態Ｇ、化合物２形態Ｏおよび化合物２形態Ｉの溶解度推定
室温での水溶解度試験は、２つの潜在的な無水物、形態ＧとＯ、および水和した形態Ｉで実施した。各形態の約３ｍｇを2mL容バイアルに量り取った。５０μＬの水を加え、８００ＲＰＭの速度で室温にて十分に撹拌した。２時間撹拌した後、透明な溶液が得られ、３つの形態すべてが、室温で水に対して高い溶解度（＞60 mg/mL）を示した（Table 27）。
【表２７】
2021529764.tif 000033
【０３３２】
形態は基本的な手法で評価した。この変換データにより、形態Ｇは、室温または５０℃で、ＩＰＡｃおよびＭＴＢＥ中で最も安定した形態であることが示された。水和物形態Ｉは、異なるａｗを有する形態Ｇと比較して、周囲条件下で安定性を有するようには見えなかった。
【０３３３】
２つの無水物、形態Ｇおよび形態Ｏ、並びに形態Ｉはいずれも、水に対する高い溶解度（＞６０ｍｇ／ｍＬ）を示した。
【０３３４】
５つの形態（形態Ｂ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｏ、形態Ｍ）は高い吸湿性を示し、ＤＶＳ試験後にアモルファスになった。
【０３３５】
実施例１４  化合物１の多形スクリーニング
多形スクリーニングは、出発物質として化合物１を使用して２８の条件下で実施した。スラリー化、蒸発、貧溶媒添加、および固体蒸気拡散を含む４つの方法を用いたが、スクリーニングの結果、結晶形は認められなかった。
【０３３６】
スラリー実験は、４℃、室温、５０℃にて、種々の溶媒系で実施した。各実験では、約１００ｍｇの化合物１を１．５ｍＬ容のガラスバイアル内で０．４〜１．０ｍＬの溶媒に懸濁した。次に、懸濁液を特定の温度で約１週間撹拌し続けた後、残留した固形物をＸＲＰＤ分析のために回収した。Table 28に要約するように、結晶形は観察されなかった。
【表２８】
2021529764.tif 000034
【０３３７】
蒸発実験を９つの条件下で実施した。各実験では、約２０ｍｇの化合物１を１．８ｍＬ容のガラスバイアル内で約１．５ｍＬの溶媒に溶解した。次に、得られた透明な溶液を室温でゆっくりと蒸発させて沈殿を誘導した。観察された場合、固形物をＸＲＰＤ分析のために単離した。結果をTable 29にまとめた。結晶形は認められなかった。
【表２９】
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【０３３８】
合計６回の貧溶媒添加実験を行った。約２０ｍｇの化合物１を０．１〜０．３ｍＬの溶媒に溶解して、ほぼ飽和した溶液を得た。次に、０．５〜５．０ｍＬの貧溶媒を添加して沈殿を誘導した。得られた懸濁液を一晩撹拌した後、ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を単離した。Table 30に要約された結果は、結晶形が観察されなかったことを示す。
【表３０】
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【０３３９】
実施した固体蒸気拡散実験では、約３０ｍｇの化合物１を３ｍＬ容バイアルに量り取り、４ｍＬの水の入った２０ｍＬ容バイアルに入れた。２０ｍＬ容バイアルを密封し、室温で約２週間維持し、水蒸気が固体サンプルと相互作用するのに十分な時間を確保した。このようにして得られた固形物をＸＲＰＤ試験のために単離した。結晶形は観察されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【国際調査報告】
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