(57)【要約】  4個の結晶性形態および非晶質形態を含むRAD1901-2HClの種々の多形形態を調製して特徴付ける。癌の治療のためのRAD1901-2HClの種々の多形形態の使用も開示される。
2021529783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相対湿度約0%で、2θに関して11.53°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固体形態。
【請求項２】
相対湿度約0%で、2θに関して11.53°2θ±0.2°2θおよび22.63°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項３】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θおよび19.23°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも1個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項４】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θおよび26.84°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項５】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θおよび8.94°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項６】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θおよび22.39°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項７】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θおよび24.80°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項８】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θおよび25.58°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項９】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θ、25.58°2θ±0.2°2θおよび21.66°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも6個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項１０】
相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θ、25.58°2θ±0.2°2θ、21.66°2θ±0.2°2θおよび28.76°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも7個のピークをさらに含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項１１】
相対湿度約0%で、2θに関して8.94°2θ±0.2°2θ、11.53°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、21.66°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、22.63°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θ、25.58°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θおよび28.76°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項１２】
相対湿度約0%で、図22Cに示されるX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の固体形態。
【請求項１３】
210.3℃で融解開始および233.8℃で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、RAD1901-2HClの固体形態。
【請求項１４】
図21Aの下に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項１３記載の固体形態。
【請求項１５】
図21Aの上に示される熱重量分析(TGA)サーモグラムを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【請求項１６】
請求項１記載の固体形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
RAD1901-2HClおよび溶媒を含む溶液から沈殿させる工程、または溶媒中でRAD1901-2HClをスラリー化する工程を含む、請求項１記載の固体形態を調製するためのプロセスであって、該溶媒が、メタノールを除く有機溶媒を含み、水の含有量が5%v/v以下である、プロセス。
【請求項１８】
有機溶媒が、2-エトキシエタノール、1,2-ジクロロエタンおよび酢酸エチルからなる群より選択される、請求項１７記載のプロセス。
【請求項１９】
有機溶媒が2-エトキシエタノールである、請求項１８記載のプロセス。
【請求項２０】
有機溶媒が1,2-ジクロロエタンである、請求項１８記載のプロセス。
【請求項２１】
有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１８記載のプロセス。
【請求項２２】
形態1Bを含むRAD1901-2HClの投与を含む、ER+癌を治療する方法。
【請求項２３】
図22においてパターンBについて示される13C固体CPMAS NMRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【請求項２４】
図24においてパターンBについて示される1H固体MAS NMRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【請求項２５】
図25Cに示されるFT-IRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【請求項２６】
図26においてパターンBについて示されるラマン分光法パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【請求項２７】
乳癌の治療を必要とする被験体への、請求項１〜１６いずれか記載のRAD1901-2HClの固体形態の投与を含む、乳癌を治療する方法。
【請求項２８】
該乳癌がER+である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
卵巣癌の治療を必要とする被験体への、請求項１〜１６いずれか記載のRAD1901-2HClの固体形態の投与を含む、卵巣癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本願は、2018年7月4日に出願された米国仮特許出願第62/694,003号に対する35 U.S.C. § 119(e)下の優先権を主張し、その内容は図面を含むその全体において参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
RAD1901は、血液脳関門を越えて、転移性の乳癌の治療に特に有用である選択的エストロゲン受容体下方制御因子/分解因子、SERDである。RAD1901は、エストロゲン受容体(ER)に良好な選択性で結合すること、および異なる組織でエストロゲン様効果およびエストロゲンアンタゴニスト効果の両方を有することが示されている。多くの癌において、エストロゲンと同様のホルモンは、腫瘍成長を刺激するので、所望の治療目標は、癌細胞のアポトーシスを誘導しながら、このエストロゲン依存的成長を遮断することである。SERDは、ER分解を直接誘導し得る内分泌学的療法の新生の部類となり得る可能性を有するので、リガンド非依存的な抵抗性を生じさせることなく、SERDがER依存的腫瘍におけるエストロゲン成長シグナルを除去することが可能になるかもしれない。
【発明の概要】
【０００３】
発明の概要
RAD1901-2HClの医薬組成物、その調製方法およびその使用に加えて、RAD1901-2HClの種々の多形形態が本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図面の簡単な説明
【図１】図1: RAD1901-2HClの形態1、2および3の間の変換。
【図２Ａ】図2A: 255nmで収集される試料1のRP-HPLCクロマトグラム。
【図２Ｂ】図2B: d6-DMSO中で収集される試料1の1H NMR。
【図３Ａ】図3A: 255nmで収集される試料2のRP-HPLCクロマトグラム。
【図３Ｂ】図3B: d6-DMSO中で収集される試料2の1H NMR。
【図４Ａ】図4A: 周囲RH(例えば40〜65% RH)での試料1のXRPD回析パターン。
【図４Ｂ】図4B: 上昇(elevated)条件分析での保存前(下)および保存後(上)の試料1について得られたXRPDパターンのオーバーレイ(overlay)。
【図４Ｃ】図4C: 変化したRHで収集された試料1のVH-XRPDパターンのオーバーレイ。
【図４Ｄ】図4D: GVS(取込み0〜90% RH)分析の前(下)および後(上)の試料1について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図４Ｅ】図4E: GVS (高RH＿Desorp＿3および高RH法)の前(試料1)および後の試料1について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図４Ｆ】図4F: GVS (高RH＿Desorp＿3の1サイクルおよび高RH＿Double＿Cycleの2サイクル)の前および後、ならびに25℃/97% RHでの保存後の試料1について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図４Ｇ】図4G: 0% RHでの試料1のXRPD回析パターン。
【図４Ｈ】図4H: 形態1〜3のXRPD回析パターンのオーバーレイ。
【図５Ａ】図5A: 試料2について得られたXRPDパターン。
【図５Ｂ】図5B: 試料2についておよび上昇条件分析での保存後に得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図５Ｃ】図5C: 上昇条件分析での保存後の試料1(上)および試料2(下の2プロット)について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図５Ｄ】図5D: 200℃までの加熱時に収集された試料2および試料1のVT-XRPDパターンのオーバーレイ。
【図５Ｅ】図5E: 高RH (>90%)で収集された試料2および高RHでの保存後の試料1のVH-XRPDパターンのオーバーレイ。
【図５Ｆ】図5F: 乾燥条件(0% RH)で収集された試料2のVH-XRPDパターンのオーバーレイ。
【図５Ｇ】図5G: GVS(取込み0〜90% RH)の前および後の試料2について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図５Ｈ】図5H: 0% RHでの試料2(形態2)について得られたXRPDパターン。
【図５Ｉ】図5I: 92% RHでの試料2(形態3)について得られたXRPDパターン。
【図６Ａ】図6A: 0〜90% RHで収集された試料1についてのGVS等温プロット。
【図６Ｂ】図6B: 0〜90% RHで収集された試料1についてのGVS反応速度プロット。
【図６Ｃ】図6C: GVS法 高RHを用いた40〜95% RHから収集された試料1についてのGVS等温プロット。
【図６Ｄ】図6D: GVS法 高RHを用いた40〜95% RHから収集された試料1についてのGVS反応速度プロット。
【図６Ｅ】図6E: GVS法 高RH＿Desorp＿3を用いた1サイクルにわたり収集された試料1についてのGVS等温プロット。
【図６Ｆ】図6F: GVS法 高RH＿Desorp＿3を用いた1サイクルにわたり収集された試料1についてのGVS反応速度プロット。
【図６Ｇ】図6G: GVS法 高RH＿DoubleCycle＿2を用いた2サイクルにわたり収集された試料1についてのGVS等温プロット。
【図６Ｈ】図6H: GVS法 高RH＿DoubleCycle＿2を用いた2サイクルにわたり収集された試料1についてのGVS反応速度プロット。
【図７Ａ】図7A: 0〜90% RHで収集された試料2についてのGVS等温プロット。
【図７Ｂ】図7B: 0〜90% RHで収集された試料2についてのGVS反応速度プロット。
【図８】図8: TGA(上)およびDSC(下)による試料1の熱分析。
【図９】図9: TGA(上)およびDSC(下)による試料2の熱分析。
【図１０Ａ】図10A: 試料1のPLM画像。
【図１０Ｂ】図10B: メタノール中での冷却時に小板結晶(platelet crystal)を生じた試料1の溶解性評価から単離された結晶のPLM画像。
【図１１】図11: 試料2のPLM画像。
【図１２Ａ】図12A: 試料1のSEM画像(295x)。
【図１２Ｂ】図12B: 試料1のSEM画像(1050x)。
【図１２Ｃ】図12C: 試料1のSEM画像(5100x)。
【図１３Ａ】図13A: 試料2のSEM画像(730x)。
【図１３Ｂ】図13B: 試料2のSEM画像(1650x)。
【図１３Ｃ】図13C: 試料2のSEM画像(3400x)。
【図１４Ａ】図14A: 形態1と実質的に一致する結晶性試料1の多形スクリーニングから得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１４Ｂ】図14B: 形態1と実質的に一致する結晶性試料1の多形スクリーニングから得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１４Ｃ】図14C: 形態3と実質的に一致する結晶性試料1の多形スクリーニングから得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１５Ａ】図15A: 水またはt-ブタノール/水中での凍結乾燥(lyophilisation)の前および後の試料1について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１５Ｂ】図15B: 水またはt-ブタノール/水からの試料1および25℃/97% RHでの保存後の試料1の結晶性試料の(if)凍結乾燥により得られた試料について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１５Ｃ】図15C: 25℃/97% RHおよび40℃/97% RHでの保存後の試料1の水またはt-ブタノール/水からの凍結乾燥により得られた試料について得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１６】図16: 水またはt-ブタノール/水中の凍結乾燥の前および後の試料1の1H NMRスペクトル。
【図１７Ａ】図17A: 水(実線)またはt-ブタノール/水(破線)からの凍結乾燥により得られた試料1の試料のDSC分析。
【図１７Ｂ】図17B: 水(実線)またはt-ブタノール/水(破線)からの凍結乾燥により得られた試料1の試料のTGA分析。
【図１７Ｃ】図17C: 水(実線)からの凍結乾燥により得られた試料1の試料のmDSC分析。
【図１８Ａ】図18A: 実質的に(無水)形態1と一致するニトロメタン、アセトニトリル、THF、エタノールまたはプロパン-1-オールからの凍結乾燥により得られた試料1の多形スクリーニングから得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１８Ｂ】図18B: 実質的に形態3(試料2、90% RH)または形態2と形態3の混合物(試料2、25/97後)と一致するジクロロメタン(DCM)、トルエン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸イソプロピル、酢酸エチルまたは酢酸プロピルからの凍結乾燥により得られた試料1の多形スクリーニングから得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１８Ｃ】図18C: 実質的に形態3(水和物、試料2、90% RH)または形態2(無水)と形態3(試料2、25/97後)の混合物と一致する10% 水/THF、10% 水/IPA、10% 水/EtOH、水、ジメトキシエタンまたはメタノールからの凍結乾燥により得られた試料1の多形スクリーニングから得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１８Ｄ】図18D: 結晶性が乏しすぎるために多形を割り当てる(assign)ことができないが、形態1または形態2と形態3の混合物(試料2、25/97後)のように見える1,4-ジオキサン、t-ブチルメチルエーテル(TBME)、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、プロパン-2-オールまたはn-ヘプタンからの凍結乾燥により得られた試料1の多形スクリーニングから得られたXRPDパターンのオーバーレイ。
【図１９Ａ】図19A: 試料1-メタノールの凍結乾燥試料を冷却することにより調製された多形スクリーニングの間に得られた結晶のPLM画像。
【図１９Ｂ】図19B: 水中の試料1の凍結乾燥試料の熟成により調製された多形スクリーニングの間に得られた結晶のPLM画像。
【図１９Ｃ】図19C: ニトロメタン中の試料1の凍結乾燥試料の熟成により調製された多形スクリーニングの間に得られた結晶のPLM画像。
【図２０Ａ】図20A: 形態1または形態3(水和物)(試料1、25/97後)と実質的に一致する異なる水/エタノール溶媒混合物中の試料1の凍結乾燥試料の熟成により調製された試料のXRPDパターンのオーバーレイ。
【図２０Ｂ】図20B: 形態2または形態3(水和物)(試料1、25/97後)と実質的に一致する異なる水/メタノール溶媒混合物中の試料1の凍結乾燥試料の熟成により調製された試料のXRPDパターンのオーバーレイ。
【図２０Ｃ】図20C: 形態1または形態3(試料1、25/97後)と実質的に一致する無水または水飽和酢酸エチル中の試料1の凍結乾燥試料の熟成により調製された試料のXRPDパターンのオーバーレイ。
【図２１Ａ】図21A: 形態1B(パターンB)のDSCおよびTGA熱分析。
【図２１Ｂ】図21B: GVSの前および後の形態1BのXRPD分析。
【図２２Ａ】図22A: 形態1(形態1)および形態1B(パターンB)のXRPDオーバーレイ。
【図２２Ｂ】図22B: 形態1のXRPD。
【図２２Ｃ】図22C: 形態1B(パターンB)のXRPD。
【図２３】図23: 形態1、形態1B(パターンB)および形態1と痕跡量の形態1Bの混合物の13C固体CPMAS NMR。
【図２４】図24: 形態1および形態1B(パターンB)の1H固体MAS NMR。
【図２５Ａ】図25A: 形態1および形態1B(パターンB)のFT-IR。
【図２５Ｂ】図25B: 形態1のFT-IR。
【図２５Ｃ】図25C: 形態1B(パターンB)のFT-IR
【図２６】図26: 形態1および形態1B(パターンB)のラマンスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
詳細な説明
I. RAD1901-2HClの多形形態
以下の実施例セクションに記載するように、RAD1901-2HClの3つの結晶形態および非晶質態を調製して特徴付けした。
【化１】
2021529783.tif 000003
【０００６】
本明細書に提供される定義は、定義される用語を明確化することを意味するが、限定しない。本明細書において使用される用語が具体的に定義されない場合、かかる用語は不明確であるとみなされるべきではない。むしろ、用語は、その許容される意味の範囲内で使用される。
【０００７】
本明細書で使用する場合、RAD1901-2HClは、RAD1901とHClのモル比が約2、例えば約1.7〜約2.1、または1.8〜約2.0である塩形態をいう。アッセイされるHClの量の小さな変化は、限定されることなく測定の変動性ならびに保存および/または処理によるHClの少量の損失に起因し得る。
【０００８】
本明細書で使用する場合、「結晶性」は、高度に規則的な化学構造を有する固体をいう。特に、結晶性遊離塩基または塩形態は、1つ以上の単結晶形態として生成され得る。この適用の目的で、用語「結晶形態」、「単結晶形態」および「多形」は同義であり、該用語は異なる特性(例えば異なるXRPDパターンおよび/または異なるDSC走査結果)を有する結晶を区別する。用語「多形」は、典型的に材料の異なる溶媒和物であるのでそれらの特性が互いに異なる偽多形(pseudopolymorph)を含む。したがって、遊離塩基または塩形態のそれぞれ別個の多形および偽多形は、本明細書において別個の単結晶形態であるとみなされる。
【０００９】
用語「実質的に結晶性」は、少なくとも特定の重量パーセント結晶性であり得る形態をいう。特定の重量パーセントは10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%または10%〜100%の間の任意のパーセンテージである。いくつかの態様において、実質的に結晶性は、少なくとも70%結晶性である遊離塩基または塩形態をいう。他の態様において、実質的に結晶性は、少なくとも90%結晶性である遊離塩基または塩形態をいう。
【００１０】
本明細書で使用する場合、「非晶質」は、非結晶性材料を含む固形材料をいう。ある態様において、材料の非晶質試料は、材料と溶媒の混合物が均一(例えば溶液)または不均一(例えばスラリー)であり得る該混合物の凍結乾燥により調製され得る。
【００１１】
用語「実質的に含まない」は、不純物および/または結晶性化合物を少なくとも特定の重量パーセント含まないものであり得る形態および組成物をいう。特定の重量パーセントは、不純物および/または結晶性化合物を含まない60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%または60%〜100%の間の任意のパーセンテージである。いくつかの態様において、実質的に含まないことは、少なくとも70%純粋である遊離塩基または塩形態をいう。他の態様において、実質的に結晶性は、少なくとも90%純粋である遊離塩基または塩形態をいう。他の態様において、結晶性化合物を実質的に含まないことは、約30%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約1%未満の結晶性化合物を有する組成物をいう。
【００１２】
用語「水和物」は、溶媒分子が、所定の化学量論的または非化学量論的な量で存在するH2Oである溶媒和物である。化学量論的溶媒和物としては、例えば、特に半水和物、一水和物、二水和物または三水和物の形態が挙げられ得る。非化学量論的溶媒和物としては、例えば、水含有量が環境の湿度に応じて変化し得るものなどのチャンネル水和物(channel hydrate)が挙げられ得る。
【００１３】
用語「溶媒和物または溶媒和化」は、化合物の結晶形態を含む本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子の物理的な結合を意味する。この物理的な結合としては水素結合が挙げられる。特定の例において、溶媒和物は、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合に単離され得る。「溶媒和物または溶媒和化」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、例えば水和物、エタノレートまたはメタノレートが挙げられる。
【００１４】
本明細書に開示される多形形態の文脈における用語「安定」は、熱および/または湿度に対する多形形態の安定性をいう。
【００１５】
RAD1901の3つの結晶形態の間の関係を図1に示す。本明細書で使用する場合、RAD1901-2HClの結晶形態は、それぞれ形態1、1A、2および3という。形態1および2はRAD1901-2HClの無水形態であり、形態3はRAD1901-2HClの水和形態である。形態1、1A、2および3はそれぞれ、異なるX線粉末回析(XRPD)パターンを示す。ある態様において、本明細書において提供されるRAD1901-2HClの別の結晶形態は、形態1Bという。本明細書で使用する場合、用語「形態1B」は、用語「パターンB」と同義であり、交換され得る。RAD1901-2HCl形態1Bは、RAD1901-2HClの形態1、2または3を特徴づけるXRPDパターンとは異なるXRPDパターンを有する。形態1および形態1BのXRPDオーバーレイについて図22A、形態1のXRPDについて図22Bならびに形態1BのXRPDについて図22Cを参照。
【００１６】
試料1は、最初は特徴付けられておらず、その後主に形態1であると決定されたRAD1901-2HClのバッチをいう。試料2は、最初は特徴付けられておらず、その後形態2と形態3の混合物であると決定されたRAD1901-2HClのバッチをいう。
【００１７】
GVS実験は、形態2が0〜40% RHからの質量取り込み(mass uptake)を伴った吸湿性であったことを示し、質量取り込みは40% RHを超えてプラトーに達した。したがって、ほぼ周囲RHでは無水形態2と水和物形態3の間で平衡が存在した。無水形態1は、0〜90% RHで低い吸湿性を示し、90% RHを超えて水和物形態3への変換を開始した。
【００１８】
本明細書に開示される多くの態様において、RAD1901-2HClは結晶構造を有するように開示される。
【００１９】
ある態様において、本開示における結晶構造は、本明細書に開示されるように、XRPDスペクトルにおいて1つ以上の特徴的なピークを有することにより同定され得る。
【００２０】
いくつかの態様において、本開示における結晶構造は、本明細書に開示されるように、示差走査熱量測定において1つ以上の特徴的な吸熱ピークを有する。
【００２１】
ある態様において、RAD1901-2HClの1つ以上の結晶形態を調製および/または相互変換する方法が提供される。さらなる態様は、予想される保存条件下で所望の安定性を有するRAD1901-2HClの結晶形態への変換および該結晶形態の保存を記載する。
【００２２】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００２３】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θおよび/または14.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００２４】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θおよび18.3°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００２５】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θおよび12.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００２６】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θおよび18.9°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００２７】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θおよび11.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００２８】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも7個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００２９】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも8個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００３０】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも9個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００３１】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００３２】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、実質的に図4Gに示されるX線粉末回析パターンを有する固体形態(形態1)を提供する。
【００３３】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に図22Bに示されるX線粉末回析パターンを有する固体形態(形態1)を提供する。
【００３４】
本明細書に開示されるある態様は、表7Aのピークの1個以上のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1)を提供する。ある態様において、RAD1901-2HClの固体形態(形態1)は、相対湿度約0%で、2θに関して7.14°2θ±0.2°2θ、12.02°2θ±0.2°2θ、13.78°2θ±0.2°2θ、14.24°2θ±0.2°2θ、16.13°2θ±0.2°2θ、17.79°2θ±0.2°2θ、18.35°2θ±0.2°2θ、18.88°2θ±0.2°2θ、22.08°2θ±0.2°2θ、22.94°2θ±0.2°2θ、23.63°2θ±0.2°2θ、24.01°2θ±0.2°2θ、25.08°2θ±0.2°2θまたはそれらの任意の組合せで1個のピーク、2個のピーク、3個のピーク、4個のピーク、5個のピーク、6個のピーク、7個のピーク、8個のピーク、9個のピーク、10個のピーク、11個のピーク、12個のピーク、13個のピーク、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個または少なくとも13個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する。
【００３５】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.14°2θ±0.02°2θ、12.02°2θ±0.02°2θ、13.78°2θ±0.02°2θ、14.24°2θ±0.02°2θ、16.13°2θ±0.02°2θ、17.79°2θ±0.02°2θ、18.35°2θ±0.02°2θ、18.88°2θ±0.02°2θ、22.08°2θ±0.02°2θ、22.94°2θ±0.02°2θ、23.63°2θ±0.02°2θ、24.01°2θ±0.02°2θ、25.08°2θ±0.02°2θまたはそれらの任意の組合せで1個のピーク、2個のピーク、3個のピーク、4個のピーク、5個のピーク、6個のピーク、7個のピーク、8個のピーク、9個のピーク、10個のピーク、11個のピーク、12個のピーク、13個のピーク、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個または少なくとも13個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1)を提供する。
【００３６】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して7.14°2θ±0.01°2θ、12.02°2θ±0.01°2θ、13.78°2θ±0.01°2θ、14.24°2θ±0.01°2θ、16.13°2θ±0.01°2θ、17.79°2θ±0.01°2θ、18.35°2θ±0.01°2θ、18.88°2θ±0.01°2θ、22.08°2θ±0.01°2θ、22.94°2θ±0.01°2θ、23.63°2θ±0.01°2θ、24.01°2θ±0.01°2θ、25.08°2θ±0.01°2θまたはそれらの任意の組合せで1個のピーク、2個のピーク、3個のピーク、4個のピーク、5個のピーク、6個のピーク、7個のピーク、8個のピーク、9個のピーク、10個のピーク、11個のピーク、12個のピーク、13個のピーク、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個または少なくとも13個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1)を提供する。
【００３７】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に図22Cに示されるX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００３８】
本明細書に開示されるある態様は、表7Bに提供されるピークの1個以上のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００３９】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して8.9°2θ±0.2°2θで、11.53°2θ±0.2°2θで、14.04°2θ±0.2°2θで、19.23°2θ±0.2°2θで、21.66°2θ±0.2°2θで、22.39°2θ±0.2°2θで、22.63°2θ±0.2°2θで、24.80°2θ±0.2°2θ、25.58°2θ±0.2°2θで、26.84°2θ±0.2°2θ、28.76°2θ±0.2°2θまたはそれらの任意の組合せで1個のピーク、2個のピーク、3個のピーク、4個のピーク、5個のピーク、6個のピーク、7個のピーク、8個のピーク、9個のピーク、10個のピーク、11個のピーク、少なくとも1個のピーク、少なくとも2個のピーク、少なくとも3個のピーク、少なくとも4個のピーク、少なくとも5個のピーク、少なくとも6個のピーク、少なくとも7個のピーク、少なくとも8個のピーク、少なくとも9個のピーク、少なくとも10個のピークまたは少なくとも11個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４０】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して11.53°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４１】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して11.53°2θ±0.2°2θおよび22.63°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４２】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θおよび19.23°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも1個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４３】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θおよび26.84°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４４】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θおよび8.94°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４５】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θおよび22.39°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４６】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θおよび24.80°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４７】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θおよび25.58°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４８】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θ、25.58°2θ±0.2°2θおよび21.66°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも6個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００４９】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して22.63°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θ、8.94°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θ、25.58°2θ±0.2°2θ、21.66°2θ±0.2°2θおよび28.76°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも7個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００５０】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して8.94°2θ±0.2°2θ、11.53°2θ±0.2°2θ、14.04°2θ±0.2°2θ、19.23°2θ±0.2°2θ、21.66°2θ±0.2°2θ、22.39°2θ±0.2°2θ、22.63°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θ、25.58°2θ±0.2°2θ、26.84°2θ±0.2°2θおよび28.76°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００５１】
本明細書に開示されるある態様において、RAD1901-2HClの固体形態(形態1B)は、相対湿度約0%で、2θに関して11.53°2θ±0.02°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有する。
【００５２】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して8.9°2θ±0.02°2θで、11.53°2θ±0.02°2θで、14.04°2θ±0.02°2θで、19.23°2θ±0.02°2θで、21.66°2θ±0.02°2θで、22.39°2θ±0.02°2θで、22.63°2θ±0.02°2θで、24.80°2θ±0.02°2θ、25.58°2θ±0.02°2θで、26.84°2θ±0.02°2θで、28.76°2θ±0.02°2θまたはそれらの任意の組合せで1個のピーク、2個のピーク、3個のピーク、4個のピーク、5個のピーク、6個のピーク、7個のピーク、8個のピーク、9個のピーク、10個のピーク、11個のピーク、少なくとも1個のピーク、少なくとも2個のピーク、少なくとも3個のピーク、少なくとも4個のピーク、少なくとも5個のピーク、少なくとも6個のピーク、少なくとも7個のピーク、少なくとも8個のピーク、少なくとも9個のピーク、少なくとも10個のピーク、少なくとも11個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００５３】
本明細書に開示されるある態様において、RAD1901-2HClの固体形態(形態1B)は、相対湿度約0%で、2θに関して11.53°2θ±0.01°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する。
【００５４】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して8.9°2θ±0.01°2θで、11.53°2θ±0.01°2θで、14.04°2θ±0.01°2θで、19.23°2θ±0.01°2θで、21.66°2θ±0.01°2θで、22.39°2θ±0.01°2θで、22.63°2θ±0.01°2θで、24.80°2θ±0.01°2θで、25.58°2θ±0.01°2θで、26.84°2θ±0.01°2θでおよび28.76°2θ±0.01°2θまたはそれらの任意の組合せでのピークから選択される1個のピーク、2個のピーク、3個のピーク、4個のピーク、5個のピーク、6個のピーク、7個のピーク、8個のピーク、9個のピーク、10個のピーク、11個のピーク、少なくとも1個のピーク、少なくとも2個のピーク、少なくとも3個のピーク、少なくとも4個のピーク、少なくとも5個のピーク、少なくとも6個のピーク、少なくとも7個のピーク、少なくとも8個のピーク、少なくとも9個のピーク、少なくとも10個のピーク、少なくとも11個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態(形態1B)を提供する。
【００５５】
本明細書に開示されるある態様において、形態1と形態1Bの混合物を有するRAD1901-2HClの固体形態は、相対湿度約0%で、2θに関して7.14°2θ±0.2°2θ、12.02°2θ±0.2°2θ、13.78°2θ±0.2°2θ、14.24°2θ±0.2°2θ、16.13°2θ±0.2°2θ、17.79°2θ±0.2°2θ、18.35°2θ±0.2°2θ、18.88°2θ±0.2°2θ、22.08°2θ±0.2°2θ、22.94°2θ±0.2°2θ、23.63°2θ±0.2°2θ、24.01°2θ±0.2°2θ、25.08°2θ±0.2°2θ；8.9°2θ±0.2°2θで、11.53°2θ±0.2°2θで、14.04°2θ±0.2°2θで、19.23°2θ±0.2°2θで、21.66°2θ±0.2°2θで、22.39°2θ±0.2°2θで、22.63°2θ±0.2°2θ、24.80°2θ±0.2°2θで、25.58°2θ±0.2°2θで、26.84°2θ±0.2°2θ、28.76°2θ±0.2°2θ；またはそれらの任意の組合せで1個のピーク、2個のピーク、3個のピーク、4個のピーク、5個のピーク、6個のピーク、7個のピーク、8個のピーク、9個のピーク、10個のピーク、11個のピーク、12個のピーク、13個のピーク、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個または少なくとも13個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する。
【００５６】
本明細書に開示されるある態様は、218.2℃で融解開始および232.1℃で吸熱ピークを示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００５７】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に図8の下のグラフに示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００５８】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に図21Aの下のグラフに示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1Bを提供する。
【００５９】
本明細書に開示されるある態様は、210.3℃で融解開始および233.8℃で吸熱ピークを示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム(図21A)を有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1Aを提供する。
【００６０】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に図8の上のグラフに示される熱重量分析(TGA)を有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1を提供する。
【００６１】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に図21Aの上のグラフに示される熱重量分析(TGA)を有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態1Bを提供する。
【００６２】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1Bとして図23に示される13C固体CPMAS NMRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００６３】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1Bとして図24に示される1H固体MAS NMRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００６４】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1Bとして図25Cに示されるFT-IRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００６５】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1Bとして図26に示されるラマンスペクトルパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００６６】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に図22Bに示されるXRPDパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００６７】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1として図23に示される13C固体CPMAS NMRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００６８】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1として図24に示される1H固体MAS NMRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００６９】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1として図25Bに示されるFT-IRパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００７０】
本明細書に開示されるある態様は、実質的に形態1として図26に示されるラマンパターンを有するRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【００７１】
本明細書に開示されるある態様は、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)を提供し、ここで該固体形態は、RAD1901-2HClの総試料の少なくとも1%w/wを含む。
【００７２】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも5%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００７３】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも10%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００７４】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも25%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００７５】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも50%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００７６】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも90%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００７７】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも95%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００７８】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも98%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００７９】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901を含む組成物を提供し、ここでRAD1901の総量の少なくとも99%w/wは、本明細書に開示されるRAD1901の固体形態(例えば形態1、形態1Bまたは形態1と形態1Bの組合せ)である。
【００８０】
本明細書に開示されるある態様は、その特定の態様のいずれかにおける形態1および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
本明細書に開示されるある態様は、その特定の態様のいずれかにおける形態1Bおよび1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
本明細書に開示されるある態様は、それらの特定の態様のいずれかにおける形態1と形態1Bの組合せおよび1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態2を提供する。
【００８４】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θおよび/または12.5°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態2を提供する。
【００８５】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θおよび15.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態2を提供する。
【００８６】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θおよび15.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態2を提供する。
【００８７】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θ、15.4°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θおよび13.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態2を提供する。
【００８８】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約0%で、実質的に図5Hに示されるX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態、例えば形態2を提供する。
【００８９】
本明細書に開示されるある態様は、本明細書に開示されるRAD1901-2HClの固体形態(例えば形態2)および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは1%未満の形態2を含む結晶性混合物である。
【００９１】
ある態様において、固体形態RAD1901-2HClは0.1%より多くであるが2%未満の形態2を含む結晶性混合物である。
【００９２】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは少なくとも10%の形態2を含む。
【００９３】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは少なくとも25%の形態2を含む。
【００９４】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは少なくとも50%の形態2を含む。
【００９５】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは少なくとも75%の形態2を含む。
【００９６】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは少なくとも95%の形態2を含む。
【００９７】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは少なくとも97%の形態2を含む。
【００９８】
いくつかの態様において、固体形態RAD1901-2HClは少なくとも99%の形態2を含む。
【００９９】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901-2HClの固形水和形態、例えば形態3を提供する。いくつかの態様において、RAD1901-2HClの固形水和形態は二水和物である。
【０１００】
本明細書に開示されるある態様は、相対約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析を有するRAD1901-2HClの固形水和形態、例えば形態3を提供する。
【０１０１】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θおよび/または21.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD901-2HClの固形水和形態、例えば形態3を提供する。
【０１０２】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θおよび24.8°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固形水和形態、例えば形態3を提供する。
【０１０３】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固形水和形態、例えば形態3を提供する。
【０１０４】
本明細書に開示されるある態様は、相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固形水和形態、例えば形態3を提供する。
【０１０５】
本明細書に開示されるある態様は、非晶質であるRAD1901-2HClの固体形態を提供する。
【０１０６】
本明細書に開示されるある態様は、マトリックス中に分散されるRAD1901-2HClの1つ以上の結晶性および/または非晶質形態を提供する。
【０１０７】
1つ以上の結晶性および/または非晶質形態中50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgのRAD1901-2HClを含むRAD1901-2HClの剤型を含むある態様が開示され、ここで該1つ以上の結晶性および/または非晶質形態は、固体または液体マトリックス中に分散される。
【０１０８】
II. RAD1901-2HClの多形形態の医薬組成物および/または処方(formula)
本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形および/または非晶質形態、ならびに生理学的に許容され得る担体(薬学的に許容され得る担体または液体または希釈剤とも称される)を含む医薬組成物が本明細書に提供される。かかる担体および溶液としては、本発明の方法に使用される化合物の薬学的に許容され得る塩および溶媒和物、ならびにかかる化合物の2つ以上、該化合物の薬学的に許容され得る塩および該化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物を含む混合物が挙げられる。かかる組成物は、参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences、17版、Alfonso R. Gennaro編、Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)に記載されるものなどの許容され得る医薬手順に従って調製される。
【０１０９】
用語「薬学的に許容され得る担体」は、それが投与される被験体においてアレルギー反応または他の都合の悪い効果を生じず、製剤中の他の成分と適合性である担体をいう。薬学的に許容され得る担体としては、例えば目的とする投与形態に関して適切に選択され、従来の薬学的実施と矛盾しない薬学的な希釈剤、賦形剤または担体が挙げられる。例えば、固形の担体/希釈剤としては、限定されないがゴム、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、アルファ化デンプン)、糖(例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース)、セルロース材料(例えば微結晶セルロース)、アクリレート(例えばポリメチルアクリレート)、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはそれらの混合物が挙げられる。薬学的に許容され得る担体はさらに、治療剤の貯蔵寿命または有効性を高める湿潤剤もしくは乳化剤、保存剤または緩衝剤などの微量の補助物質を含み得る。
【０１１０】
用語「患者」はヒト被験体をいう。
【０１１１】
本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形および/または非晶質形態ならびにその医薬組成物は、それぞれの単位が、任意に適切な医薬担体と共に所望の治療効果を生じるように計算される所定量の活性材料を含む、治療を受けている被験体に対する単位用量として適切な物理的に別個の単位を意味する単位剤型に製剤化され得る。単位剤型は、単一の日用量または複数の日用量(例えば1日当たり約1〜4回以上)の1つのためのものであり得る。複数の日用量を使用する場合、単位剤型は、それぞれの投与について同じであり得るかまたは異なり得る。ある態様において、化合物は制御放出のために製剤化され得る。
【０１１２】
本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形および/または非晶質形態ならびにその医薬組成物は、任意の利用可能な従来方法に従って製剤化され得る。好ましい剤型の例としては、錠剤、散剤、細粒(subtle grannule)、顆粒、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤等が挙げられる。製剤化において、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤(flavoring agent)および必要な場合は安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、酸化防止剤等の一般的に使用される添加剤が使用され得る。また、製剤化は、従来方法に従って、医薬製剤の原料として一般的に使用される組成物を組み合わせることによってもなされる。これらの組成物の例としては、例えば、(1)ダイズ油、牛脂および合成グリセリドなどの油；(2)流動パラフィン、スクアランおよび固形パラフィンなどの炭化水素；(3)ミリスチン酸オクチルドデシルおよびミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油；(4)セトステアリルアルコールおよびビフェニルアルコールなどの高級アルコール；(5)シリコン樹脂；(6)シリコン油；(7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、固形ポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；(8)ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースなどの水溶性巨大分子；(9)エタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルコール；(10)グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールおよびソルビトールなどの多価アルコール；(11)グルコースおよびショ糖などの糖；(12)無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびケイ酸アルミニウムなどの無機粉末；(13)精製水等が挙げられる。上記製剤化における使用のための添加剤としては、例えば1)希釈剤としてラクトース、トウモロコシデンプン、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロースおよび二酸化ケイ素；2)結合剤としてポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール-ポリオキシエチレンブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；3)崩壊剤としてデンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース/カルシウム等；4)滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、凝縮植物油(condensed plant oil)等；5)着色剤としては添加が薬学的に許容され得る任意の着色剤が適切である；6)矯味矯臭剤としてココアパウダー、メントール、芳香剤(aromatizer)、ペパーミント油、シナモン粉末；7)アスコルビン酸またはアルファトフェノール(alpha-tophenol)などの添加が薬学的に許容される酸化防止剤が挙げられ得る。
【０１１３】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgの量のRAD1901-2HCl形態1を含む薬学剤型を提供する。
【０１１４】
本明細書に開示されるある態様は、50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgのRAD1901-2HCl結晶形態1を含む錠剤としての薬物剤型を提供する。ある態様において、錠剤中少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99.5%のRAD1901はRAD1901-2HCl結晶形態1である。
【０１１５】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgの量のRAD1901-2HCl形態1Bを含む医薬剤型を提供する。
【０１１６】
本明細書に開示されるある態様は、50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgのRAD1901-2HCl結晶形態1Bを含む錠剤としての薬物剤型を提供する。ある態様において、錠剤中少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99.5%のRAD1901はRAD1901-2HCl結晶形態1Bである。
【０１１７】
本明細書に開示されるある態様は、50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgの結晶形態1と結晶形態1Bの混合物のRAD1901-2HClを含む錠剤としての薬物剤型を提供する。ある態様において、錠剤中少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99.5%のRAD1901は、結晶形態1と結晶形態1Bの混合物中のRAD1901-2HClである。
【０１１８】
本明細書に開示されるある態様は、50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgの本明細書に開示されるRAD1901-2HClの固体形態(例えば形態2および/または形態3を含む)および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
ある態様において、医薬剤型は、本明細書に開示される形態2を含む。
【０１２０】
III. RAD1901-2HClの多形形態の使用
RAD1901の投与から利益を受け得る被験体の1つ以上の状態を治療および/または予防する方法が本明細書において提供され、該方法は、本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形形態またはその医薬組成物の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。
【０１２１】
ある態様において、本明細書に開示される方法により治療/予防される1つ以上の状態は、エストロゲン受容体の過剰発現を有する乳房、子宮、および卵巣の腫瘍および/または癌、ならびに転移性の癌および/または腫瘍である。ある態様において、本明細書に開示される方法において治療される癌および/または腫瘍は、抵抗性ER由来癌または腫瘍(例えば変異ER結合ドメインを有する(例えば限定されないがY537X1(式中、X1はS、NまたはCである)、D538G、L536X2(式中、X2はRまたはQである)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Qおよびそれらの組合せを含む1つ以上の変異を含むERα)であるか、ERの過剰発現体あるいは腫瘍および/または癌の増殖は、リガンド非依存的であるか、癌および/または腫瘍は、SERD(例えばフルベストラント、TAS-108 (SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810 (ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927およびAZD9496)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール)、選択的エストロゲン受容体調節因子(例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)および/またはトレミフェン)、Her2阻害剤(例えばトラスツズマブ、ラパチニブ、ado-トラスツズマブエムタンシンおよび/またはペルツズマブ)、化学療法(例えばアブラキサン、アドリアマイシン、カルボプラチン、シトキサン(cytoxan)、ダウノルビシン、ドキシル、エレンス(ellence)、フルオロウラシル、ジェムザール、ヘラベン(helaven)、ルクゼンプラ(lxempra)、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサザントロン(micoxantrone)、ナベルビン(navelbine)、タキソール、タキソテール、チオテパ、ビンクリスチンおよびゼローダ)、脈管形成阻害剤(例えばベバシズマブ)、cdk4/6阻害剤、m-TOR阻害剤および/またはリツキシマブの治療などによる内分泌学的治療後に進行する腫瘍および/または癌である。
【０１２２】
被験体のエストロゲン受容体を調節する方法が本明細書に提供され、該方法は、被験体に、本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形形態またはその医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含み；本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形形態は、中枢神経系、骨組織および脂肪代謝においてエストロゲン様作用および/または生殖器および乳腺においてエストロゲン拮抗作用を示す。
【０１２３】
本明細書に開示される方法における使用のためのRAD1901-2HClの1つ以上(one of more)の多形形態の治療有効量は、特定の時間間隔にわたり投与された場合に、1つ以上の治療基準(benchmark)(例えば腫瘍の増殖の遅延または停止、症状の停止等)の達成を生じる量である。当業者は、個々の被験体基準(例えば治療される被験体において特定の治療基準を達成するのに必要なRAD1901-2HClの1つ以上の多形形態の量)または集団基準(例えば所定の集団由来の平均被験体において特定の治療基準を達成するのに必要なRAD1901-2HClの1つ以上(one of more)の多形形態の量)のいずれかに基づいて、この量を容易に決定し得る。理想的には、治療有効量は、治療される被験体の50%以上がさらなる薬物投与を妨げる悪心または他の毒性反応を経験する最大許容量を超えない。治療有効量は、症状の種類(variety)および程度、被験体の性別、年齢、体重または一般的な健康、投与様式および塩もしくは溶媒和物の種類、薬物に対する感受性の変動、疾患の特定の型などの種々の要因に応じて、被験体に対して変化し得る。
【０１２４】
開示の方法における使用のためのRAD1901-2HClの1つ以上の多形形態またはその医薬組成物は、1回または複数回、被験体に投与され得る。化合物が複数回投与されるこれらの態様において、化合物は、所定の間隔、例えば毎日、1日おき、毎週または毎月で投与され得る。代替的に、化合物は不規則な間隔、例えば症状、患者の健康状態等に基づいて必要に応じてベースで投与され得る。
【０１２５】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、剤型中に400mgのRAD1901-2HCl結晶形態1の毎日投与を含むER+乳癌を治療する方法を提供し、ここで該剤型は錠剤またはカプセルであり、該投与は経口である。
【０１２６】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に対して抵抗性であるかまたは該被験体は、1つ以上の内分泌学的療法を用いた事前治療(prior treatment)に進行し、該治療は、剤型中400mgのRAD1901-2HCl結晶形態1の毎日投与を含み、該剤型は錠剤またはカプセルであり、該投与は経口である。
【０１２７】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に対して抵抗性であるか、または該被験体は、1つ以上の内分泌学的療法を用いた事前治療後に進行し、該治療は、剤型中RAD1901-2HCl結晶形態1の400mg毎日の第1の投与を含み、該剤型は、錠剤またはカプセルであり、該投与は経口であり、RAD1901-2HCl結晶形態1の投与は、cdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤の第2の投与と組み合わされ、第2の投与はcdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤に適切な投与方法である。
【０１２８】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に対して抵抗性であるか、または該被験体は、1つ以上の内分泌学的療法を用いた事前治療後に進行し、該治療は、剤型中RAD1901-2HCl結晶形態1の400mg毎日の第1の投与を含み、該剤型は錠剤またはカプセルであり、該投与は経口であり、第1の投与は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブおよび/またはエベロリムスの第2の投与と組み合わされる。
【０１２９】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上のcdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤に対して抵抗性であり、該治療は、剤型中400mgのRAD1901-2HCl結晶形態1の毎日投与を含み、該剤型は錠剤またはカプセルであり、該投与は経口である。
【０１３０】
本明細書に開示されるある態様は、乳癌の治療を必要とする被験体への、RAD1901-2HClの結晶形態(例えば本明細書に開示される形態1)の投与を含む乳癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、乳癌はER+である。
【０１３１】
本明細書に開示されるある態様は、卵巣癌の治療を必要とする被験体への、RAD1901-2HCl(形態1)の投与を含む卵巣癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、卵巣癌はER+である。
【０１３２】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、剤型中400mgのRAD1901-2HCl結晶形態1Bの毎日投与を含むER+乳癌を治療する方法を提供し、ここで該剤型は、錠剤またはカプセル剤であり、該投与は経口である。
【０１３３】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に抵抗性であるかまたは被験体は、1つ以上の内分泌学的療法による事前治療後に進行し；治療は剤型中400mgのRAD1901-2HCl結晶形態1Bの毎日投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり、該投与は経口である。
【０１３４】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に抵抗性であるかまたは被験体は、1つ以上の内分泌学的療法による事前治療後に進行し；治療は、剤型中RAD1901-2HCl結晶形態1Bの400mg毎日の第1の投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり；投与は経口であり；RAD1901-2HCl結晶形態1Bの投与は、cdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤の第2の投与と組み合わされ；第2の投与は、cdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤に適した投与方法である。
【０１３５】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に抵抗性であるかまたは被験体は、1つ以上の内分泌学的療法による事前治療後に進行し；治療は、剤型中RAD1901-2HCl結晶形態1Bの400mg毎日の第1の投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり；投与は経口であり；第1の投与は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブおよび/またはエベロリムスの第2の投与と組み合わされる。
【０１３６】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上のcdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤に対して抵抗性であり；治療は、剤型中400mgのRAD1901-2HCl結晶形態1Bの毎日投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり；投与は経口である。
【０１３７】
本明細書に開示されるある態様は、乳癌の治療を必要とする被験体へのRAD1901-2HClの結晶形態(例えば本明細書に開示される形態1B)の投与を含む乳癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、乳癌はER+である。
【０１３８】
本明細書に開示されるある態様は、卵巣癌の治療を必要とする被験体へのRAD1901-2HCl(形態1B)の投与を含む卵巣癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、卵巣癌はER+である。
【０１３９】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、剤型中結晶形態1と結晶形態1Bの混合物を有する400mgのRAD1901-2HClの毎日投与を含むER+乳癌を治療する方法を提供し、ここで該剤型は錠剤またはカプセル剤であり、投与は経口である。
【０１４０】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に抵抗性であるかまたは被験体は、1つ以上の内分泌学的療法による事前治療後に進行し；治療は、剤型中結晶形態1と結晶形態1Bの混合物を有する400mgのRAD1901-2HClの毎日投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり、投与は経口である。
【０１４１】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に抵抗性であるかまたは被験体は、1つ以上の内分泌学的療法による事前治療後に進行し；治療は、剤型中結晶形態1と結晶形態1Bの混合物を有するRAD1901-2HClの400mg毎日の第1の投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり；投与は経口であり；結晶形態1と結晶形態1Bの混合物を有するRAD1901-2HClの投与は、cdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤の第2の投与と組み合わされ；第2の投与は、cdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤に適切な投与方法である。
【０１４２】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上の内分泌学的療法に抵抗性であるかまたは被験体は、1つ以上の内分泌学的療法による事前治療後に進行し；治療は、剤型中結晶形態1と結晶形態1Bの混合物を有するRAD1901-2HClの400mg毎日の第1の投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり；投与は経口であり；第1の投与は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブおよび/またはエベロリムスの第2の投与と組み合わされる。
【０１４３】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、被験体においてER+乳癌を治療する方法を提供し、ここでER+乳癌は、1つ以上のcdk4/6阻害剤および/またはm-TOR阻害剤に抵抗性であり；治療は剤型中結晶形態1と結晶形態1Bの混合物を有する400mgのRAD1901-2HClの毎日投与を含み；剤型は錠剤またはカプセル剤であり；投与は経口である。
【０１４４】
本明細書に開示されるある態様は、乳癌の治療を必要とする被験体へのRAD1901-2HClの結晶形態(例えば本明細書に開示される結晶形態1と結晶形態1Bの混合物)の投与を含む乳癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、乳癌はER+である。
【０１４５】
本明細書に開示されるある態様は、卵巣癌の治療を必要とする被験体へのRAD1901-2HCl(形態1および形態1B)の投与を含む卵巣癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、卵巣癌はER+である。
【０１４６】
いくつかの態様において、本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の結晶形態を含む剤型の投与を含むER+乳癌を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１４７】
いくつかの態様において、RAD1901-2HClを必要とする被験体を治療するために有用な医薬の製造が本明細書に提供され、ここで医薬は、本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の結晶性および/または非晶質形態を含む。
【０１４８】
IV. RAD1901-2HClの多形形態の調製
本明細書に開示されるRAD1901-2HClの形態1、2および3を調製するための方法が本明細書に提供される。
【０１４９】
ある態様において、RAD1901-2HClは、有機溶媒(例えばEtOH、EtOAcおよびそれらの混合物)中のRAD1901溶液を少なくとも2当量のHCl(例えばEtOH中)で処理することにより調製され得る。ある態様において、RAD1901-2HCl溶液はさらに、濃縮されて、有機溶媒(例えばEtOAc)で処理されて、濾過されて、この開示に提供される形態変換の方法に従ったさらなる処理に適切な、そのビス-HCl塩としてRAD1901が提供され得る。
【０１５０】
ある態様において、形態1は、RAD1901-2HClを、実質的にメタノールを含まない(例えば有機溶媒の5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満または0.5%未満がメタノールである)比較的低い水分含有量(例えば5%v/v未満)を有する有機溶媒で処理することにより調製され得る。ある態様において、形態1は、RAD1901-2HClを、比較的低い水分含有量(例えば5%v/v未満)を有する有機溶媒(例えばEtOH等)で処理し、次いでRAD1901-2HClがより低い溶解性を有する別の有機溶媒(例えばEtOAcなどのエステル)で処理することにより調製され得る。本明細書で使用する場合、そうではないと特定されない限り、有機溶媒は、単一の有機溶媒または複数の有機溶媒の混合物であり得る。
【０１５１】
本明細書に開示されるある態様は、RAD1901-2HClおよび溶媒を含む溶液から沈殿させる工程、またはRAD1901-2HClを溶媒中でスラリー化する工程を含むRAD1901-2HClの形態1を調製する方法を提供し、ここで該溶媒は、実質的にメタノールを含まない有機溶媒を含み、水分含有量が5%v/v以下である。いくつかの態様において、有機溶媒は、n-ヘプタン、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、MIBK、MEK、1-プロパノール、エタノール、TBME、1,4-ジオキサン、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１５２】
ある態様において、形態2、形態3またはそれらの組合せは、RAD1901-2HClを水および/またはメタノールを含む有機溶媒で処理することにより調製され得る。ある態様において、形態2、形態3またはそれらの組合せは、RAD1901-2HClを、水および/またはメタノールを含む有機溶媒、次いでRAD1901-2HClがより低い溶解性を有する別の有機溶媒(例えばEtOAcなどの例えばエステル)で処理することにより調製され得る。形態3は、好ましくは5%以上の水分含有量を有する溶媒を使用することにより調製され得る。ある態様において、形態2は、約1%〜約2%の水分含有量を有するMeOHを使用して調製され得る。
【０１５３】
ある態様において、RAD1901-2HClの形態1を調製するための方法は、形態2、形態3またはそれらの組合せを含む組成物を、175℃より高い温度で、約90%以下、約85%以下、約80%以下、約75%以下、約70%以下、約65%以下、約60%以下、約55%以下、約50%以下、約45%以下または約40%以下のRHで、変換に十分な時間加熱する工程を含む。
【０１５４】
ある態様において、RAD1901-2HClの形態2を調製する方法は、その形態3を含む組成物を、変換に十分な時間、約0%のRH(例えば0% RHで6時間)に暴露する工程を含む。
【０１５５】
ある態様において、RAD1901-2HClの形態3を調製する方法は、形態2、形態3またはそれらの組合せを含む組成物を、変換に十分な時間、約40%以上のRH(例えばRH 40%で約2週間)に暴露する工程を含む。
【０１５６】
ある態様において、RAD1901-2HClの形態3を調製する方法は、形態1を含む組成物を、変換に十分な時間、約90%以上のRH(例えば90% RHで1週間)に暴露する工程を含む。
【０１５７】
いくつかの態様において、形態1Bは、RAD1901-2HClを2-エトキシエタノールで処理する工程を含む方法により調製され得る。ある態様において、該方法は：
a) 約25℃でRAD1901-2HClを2-エトキシエタノールで処理する工程；
b) 工程a)のRAD1901-2HCl懸濁液を、約50℃〜約60℃まで加熱し、任意に工程b)の加熱したRAD1901-2HCl懸濁液を、例えば約0.25℃/分、0.1℃/分、0.2℃/分、0.3℃/分、0.4℃/分、0.5℃/分、0.05〜0.5℃/分または0.01〜0.75℃/分で、5℃までゆっくり冷却する工程；
c) 工程b)で得られた試料を、約50℃〜60℃と約25℃の間の加熱-冷却サイクルにで数日間、例えば1日〜1週間、2〜3日、1〜4日、1〜5日または1〜6日供する工程、ここで加熱-冷却サイクルは、2〜12時間サイクル、3〜11時間サイクル、3〜10時間サイクル、4〜9時間サイクル、5〜8時間サイクル、6〜11時間サイクル、7〜12時間サイクル、4時間サイクル、5時間サイクル、6時間サイクル、7時間サイクル、8時間サイクル、9時間サイクルまたは10時間サイクルであり得る；ならびに
d) 得られた懸濁液を濾過して乾燥し、RAD1901-2HClの形態1Bを得る工程
を含む。
【０１５８】
いくつかの態様において、形態1Bは、RAD1901-2HClを、25℃、300〜600rpm(例えば400〜600rpmまたは500〜600rpm)で10分間撹拌しながら50容量の2-エトキシエタノールで処理する工程；懸濁液を50℃まで加熱する工程；および懸濁液を50〜25℃(8hr/サイクル)の加熱-冷却サイクルに2〜3日間供する工程；ならびに懸濁液を、ブーフナー漏斗を使用してろ過し、30分間吸引下で乾燥させて、RAD1901-2HClの形態1Bを得る工程を含む方法により調製され得る。得られた試料はさらに、室温、真空下で4時間乾燥され得る。任意に、50℃まで加熱された懸濁液は、50℃で10分間維持され得、懸濁液は0.25℃/分で5℃まで冷却され得、その後加熱-冷却サイクルに供される。
【実施例】
【０１５９】
実施例
器具および方法
A. X線粉末回析(XRPD)
以下に記載するようにX線回析パターンを収集するために2つのx線回析装置を使用した。
【０１６０】
A1. Bruker AXS C2 GADDS
X線粉末回析パターンは、Cu Kα放射線(40kV、40mA)、自動化されたXYZステージ、自動試料配置のためのレーザービデオ顕微鏡(laser video microscope)およびHiStar二次元面積検出器を使用するBruker AXS C2 GADDS回析計で収集した。X線光学機器は、0.3mmのピンホールコリメーターと連結された単一のGoebel多層ミラーからなる。毎週の性能調査は、保証された標準的なNIST 1976 コランダム(Corundum)(平面プレート)を使用して行った。
【０１６１】
ビーム発散、すなわち試料に対するX線ビームの有効サイズは約4mmであった。3.2°〜29.7°の有効2θ範囲を生じる試料-検出器の距離の20cmを用いて、θ-θ連続スキャンモードを使用した。典型的に、試料をX線ビームに120秒間暴露した。データ収集に使用したソフトウェアは、XP/2000 4.1.43についてGADDSであり、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用してデータを分析して表示した。
【０１６２】
A1-1) 周囲条件
周囲条件下で試行(run)した試料は、粉砕することなく受領したままの粉末を使用して平面プレート標本として調製した。スライドガラス上で試料を軽く押して平面表面を得た。
【０１６３】
A1-2) 非周囲条件
非周囲条件下で試行した試料を、熱伝導化合物と共にシリコンウェーファー上に載せた。次いで試料を、20℃/分で周囲温度から適切な温度まで加熱して、続いて1分間等温に保持し、その後データ収集を開始した。実験の間に試料が融解することを観察し、連続してこの温度よりも高く加熱した際に再結晶化した。
【０１６４】
A2. Bruker AXS D8 Advance
X線粉末回析パターンは、Cu Kα放射線(40kV、40mA)、θ-2θゴニオメーター、ならびにV4の発散および受容スリット(receiving slit)、GeモノクロメーターおよびLynxeye検出器を使用して、Bruker D8回析計で収集した。機器は、保証されたコランダム標準(NIST 1976)を使用して性能を調査した。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用してデータを分析して表示した。
【０１６５】
A2-1) 周囲条件
受領したままの粉末を使用して平面プレート標本として試料を周囲条件下で試行した。試料を緩やかに空洞に詰めて、研磨したゼロバックグラウンド(510)シリコンウェーファーに切断した。分析の間に試料をそれ自体の面において回転させた。データを、2〜42°2θの角範囲、0.05°2θのステップサイズおよび0.5秒/ステップの収集時間で収集した。
【０１６６】
A2-2) 非周囲条件
非周囲条件下で試行した試料を、空洞に緩やかに詰めることにより調製し、シリコンウェーファーに切断を入れて平面表面を得て、試料ホルダーに直接隣り合うように配置されたAnsyco制御器および湿度センサーを有する湿度ステージに載せた。35.0℃の水温で、3〜31°2θの角範囲で、0.025°2θのステップサイズで、2.0秒/ステップの収集時間で、298.15Kでデータを収集し、各%RHでの収集時間は41分28秒であった。
【０１６７】
X線粉末回析(XRPD)パターンは、GVS実験(本明細書に記載)の間に観察された各化合物の湿度挙動に基づいて、0〜95% RHの変動湿度値で収集した。行ったそれぞれの変動湿度X線粉末回析(VH-XRPD)実験について、選択された% RH値は、関連のある実験結果と共に提供される。それぞれの収集点での% RH値およびそれぞれの値での関連のある遅延時間の詳細を示す完全な表を表10〜12に示す。
【０１６８】
そうではないと記されない限り、この開示において列挙される2θ値は、+/-0.2°2θである。
【０１６９】
B. 核磁気共鳴(NMR)：1H NMRおよび13C NMR
NMRスペクトルは、自動サンプラーを備え、DRX400コンソールにより制御されるBruker 400MHz機器で収集した。自動化された実験は、標準Bruker搭載実験を使用してTopspin v1.3を用いて試行するICON-NMR v4.0.7を使用して、取得した。非常套的分光学について、データは、Topspinのみを使用することにより取得した。試料はDMSO-d6中で調製した。ACD Spectrus Processor 2014を使用してオフライン分析を行った。
【０１７０】
C. 示差走査熱量測定(DSC)
DSCデータは、50位置自動サンプラーを備えたTA Instruments Q2000上で収集した。熱容量についての較正はサファイアを使用して行い、エネルギーおよび温度についての較正は保証されたインジウムを使用して行った。ピンホールアルミニウムパン中のそれぞれの試料(例えば1mg、2mg)を10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。試料上で50ml/分での乾燥窒素の排出(purge)を維持した。調節された温度DSCは、60秒(周期)ごとに基礎的加熱速度1または2℃/分および温度調節パラメーター±0.318または0.636℃(振幅)のそれぞれを使用して行った。
【０１７１】
機器制御ソフトウェアはAdvantage for Q Series v2.8.0.394およびThermal Advantage v5.5.3であり、データはUniversal Analysis v4.5Aを使用して分析した。
【０１７２】
そうではないと記されない限り、列挙されるDSC温度は+/-3℃である。
【０１７３】
D. 熱重量分析(TGA)
TGAデータは、16位置自動サンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGAで収集した。機器は、保証されたアルメルおよびニッケルを使用して温度較正した。それぞれの試料(例えば5mg)を、前もって裂いた(pre-tared)アルミニウムDSCパンに載せ、10℃/分で周囲温度から300℃まで加熱した。試料上で60ml/分の窒素排出を維持した。
【０１７４】
機器制御ソフトウェアはAdvantage for Q Series v2.5.0.256およびThermal Advantage v5.5.3であり、データはUniversal Analysis v4.5Aを使用して分析した。
【０１７５】
E. 偏光顕微鏡検査(PLM)
試料は、画像捕捉のためのDSカメラ制御ユニットDS-L2に連結されたデジタルビデオカメラを備えたNikon SMZ1500偏光顕微鏡で試験した。少量のそれぞれの試料をスライドガラス上に置き、イマージョンオイル中でマウントし、個々の粒子は可能な限り(sa well as)分離した。試料は、適切な倍率および部分的な偏光で、λ偽色彩(false-color)フィルターに連結して見た。
【０１７６】
F. 走査電子顕微鏡検査(SEM)
データはPhenom Pro Scanning Electron Microscopeで収集した。導電性両面接着テープを使用して少量の試料をアルミニウムスタブに載せた。スパッタコーターを使用して金の薄層を塗布した(20mA、120s)。
【０１７７】
G. カールフィッシャー滴定(KF)による水測定
それぞれの試料の水分含有量は、Hydranal Coulomat AGオーブン試薬および窒素パージを使用した851 Titrano Coulometerを用いて、200℃でMetrohm 874 Oven Sample Processorで測定した。計量した固形試料を密封した試料バイアルに導入した。滴定当たり約10mgの試料を使用して、測定は2回行った。データ収集および分析はTiamo v2.2を使用した。
【０１７８】
H. HPLCによる化学純度測定
純度分析は、ダイオードアレイ検出器(90nMバンド幅で255nM)を備えChemStationソフトウェアvB.04.03を使用する、Agilent HP1100シリーズシステムで行った。試料は、アセトニトリル:水、1:1溶液中0.4〜0.6mg/mLとして調製した。HPLC分析は、Supelco Ascentic Express C18逆相カラム(100x4.6mm、2.7μm)で、2mL/分の流速で表1に示される勾配溶出で行った。カラム温度は25℃であり、それぞれの試料注入は2または3μLであった。
【表１】
2021529783.tif 000004
【０１７９】
I. 重量測定蒸気吸着(Gravimetric Vapour Sorption)(GVS)
DVS固有制御ソフトウェアv1.0.1.2(またはv1.0.1.3)により制御されるSMS DVS固有湿度吸着分析器(Intrinsic moisture sorption analyzer)を使用して吸着等温線を得た。試料温度は、機器制御により25℃に維持した。湿度は、総流速200ml/分で乾燥窒素および湿潤窒素の流れを混合することにより制御した。相対湿度は、試料の近位に配置された較正したRotronicプローブ(1.0〜100%RHのダイナミックレンジ)により測定した。%RHの関数としての試料の重量変化(質量緩和(mass relaxation))は、微量天秤(精度±0.005mg)により絶え間なくモニタリングした。
【０１８０】
試料(例えば20mg)を、周囲条件下、風袋を計ったメッシュステンレス鋼バスケット内に置いた。試料は、40% RHおよび25℃(典型的な室内条件)で載置し、抜き取った。湿度吸着等温線は、以下に概説されるように行った(2スキャンは1つの完全なサイクルを生じる)。標準等温線は、25℃、0〜90% RH範囲にわたる10% RH間隔で行った。データ分析は、DVS Analysis Suite v6.2 (または6.1または6.0)を使用したMicrosoft Excelを使用して行った。
【０１８１】
2スキャンのサイクルにおいて、第1のスキャンは40〜90% RHの吸着により行い、続いて第2のスキャンは90〜0% RHの脱着および0〜40% RHの吸着、10% RH間隔、25℃、0.002% ℃/分の安定性dm/dtで行った。吸着時間は6時間打ち切り(time out)であった。
【０１８２】
試料は等温線の完成後に収集し、XRPDにより再度分析した。上昇条件下での化合物の吸着/脱着挙動を十分に理解するために、0〜95% RH範囲にわたる一定の% RH間隔で、25℃でもカスタム(custom)湿度吸着法を行った。それぞれのGVS実験について行ったカスタム法を、以下の表2〜4に示した。
【表２】
2021529783.tif 000005
【表３】
2021529783.tif 000006
【表４】
2021529783.tif 000007
【０１８３】
J. イオンクロマトグラフィー(IC)
データは、858 Professional自動サンプラーおよび800 Dosino用量単位モニターを有するMetrohm 930 Compact IC Flexで、IC MagicNetソフトウェアv3.1を使用して収集した。正確に計量した試料は、適切な溶解液中にストック溶液として調製し、試験前に適切に希釈した。定量は、分析されるイオンの既知の濃度の標準液との比較により達成した。陰イオンクロマトグラフィーのためのIC法は、周囲温度および種々のμLの注入により0.7mL/分の流速でMetrosep A Supp 5-150 ICカラム(4.0X150mm)で行った。使用した溶離液は、5%アセトン水溶液中3.2mM炭酸ナトリウム、1.0mM炭酸水素ナトリウムであった。検出のために導電性検出器を使用した。
【０１８４】
実施例1. RAD1901-2HClの結晶形態1、2および3の調製および特徴付け
EtOH中のRAD1901をEtOAcに添加して、得られた混合物を溶解するまで加熱した。溶液を約20℃に冷却してEtOH中2.1当量のHClで処理した。溶液を濃縮して、得られた混合物を約20℃でEtOAcにより処理し、濾過して、本開示に示される形態変換の方法に従ったさらなる処理に適切な、そのビスHCl塩としてRAD1901を得た。
【０１８５】
RAD1901-2HClの2つの試料、試料1および2を調製した。試料1は、水とエタノールの混合物(1.5:19)中にRAD1901-2HClを溶解して調製した。共沸蒸留により水分含有量を<0.5%まで低下させ、濃縮した溶液を酢酸エチルで希釈した。混合物を周囲温度で少なくとも2時間撹拌し、次いで濾過により固体を収集した。試料2は、RAD1901-2HClをメタノールに溶解して調製した。該溶液に酢酸エチルを添加して、得られた混合物を少なくとも1時間周囲温度で撹拌した。濾過により固体を収集した。
【０１８６】
形態1Bは、25℃、500rpmで撹拌しながらRAD1901-2HCl(形態2/3、1.5g)を50容量(75mL)の2-エトキシエタノールで処理することにより調製した。10分後、懸濁液を50℃まで加熱して10分間保持し、次いで0.25℃/分で5℃まで冷却した。次いで試料を、50〜25℃(8時間/サイクル)の加熱-冷却サイクルで3日間熟成させた。得られた懸濁液をブーフナー漏斗に濾過して、吸引下で30分間乾燥させ、RAD1901-2HClの形態1Bを得た。得られた白色固体を、真空下、RTで4時間さらに乾燥させた。任意に、懸濁液を50℃まで加熱して、次いで50℃で10分間維持することなく直接加熱-冷却サイクルに供して、0.25℃/分で5℃まで冷却し得る。
【０１８７】
試料1および2を種々の条件でXRPDにより特徴付けした。試料について、XRPDパターンは、試料が得られた周囲条件；変動温度(VT-XRPD)；変動湿度(VH-XRPD)；試料を40℃/75% RHに1週間および25℃/97% RHに1週間のそれぞれに暴露した後；ならびに試料を0〜90% RHに暴露したGVS測定後に、収集した。試料1および2はまた、1H NMR、TGA、DSC、KF、IC、GVS (0〜90% RHに暴露)、PLM、SEMおよびHPLCにより特徴付けした(表5)。
【０１８８】
試料1(主に形態1)および試料2(形態2と形態3の混合物)の特徴付けにより、形態1は安定で、形態2よりも低い吸湿性および良好な熱特性を有したことが示される。さらに、形態1は、高いRH(>90%)で水和物形態3に変換され得(例えば7日間)；RAD1901-2HClの形態3はまた、形態2を>40% RHに7日間暴露することにより調製され得；試料2(形態2と形態3の混合物)は、175℃より高く、<90% RHで加熱した場合に形態1に変換され得；形態2はまた、形態3を<40% RHに8時間暴露することにより調製され得る。したがって、RAD1901-2HClの調製において水/湿度のレベルを制限することは、RAD1901-2HClの形態1の調製に有益であり得る。ある態様において、調製法に存在する水のパーセンテージは5%v/v未満であり、水分含有量は例えばカールフィッシャー滴定(KF)により決定された。
【表５−１】
2021529783.tif 000008
【表５−２】
2021529783.tif 000009
【表５−３】
2021529783.tif 000010
【０１８９】
試料1および2のRP-HPLC分析により、255nmで収集された99.2% AUCが示された(試料1について図2Aおよび試料2について図3A)。d6-DMSO中で収集された試料1および2の1H-NMRは、RAD1901-2HCl構造と一致する(試料1について図2Bおよび試料2について図3B)。
【０１９０】
試料1は主にRAD1901-2HClの形態1であり、0% RHで図4Gの、表7に要約されるピークを有するXRPDパターン1を有した。試料1は、周囲RHでわずかに異なるXRPDパターンを示した(図4A、表6)。試料2はRAD1901-2HClの形態2と3の混合物であった。形態2は、XRPDパターン2(図5H、0% RHで試料2、表8に要約されるピーク)を示し、形態3は、XRPDパターン3(図5I、92% RHで試料2、表9に要約されるピーク)を示した。
【０１９１】
形態1および形態1Bの試料は、XRPDにより特徴付けられ、異なるパターン(図22A：形態1および形態1BのXRPDのオーバーレイ)を示した。形態1は、図22BのXRPDパターン、表7Aに要約されるピークを示した。形態1Bは、図22CのXRPDパターン、表7Bに要約されるピークを示した。
【０１９２】
形態1および1Bはさらに、13C固体CPMAS NMR(図23)、1H固体MAS NMR(図24)、FT-IR(図25A〜25C)およびラマン(図26)により特徴付けられた。
【０１９３】
形態1および形態1Bの13C固体NMR(SSNMR)スペクトルにおけるピークの位置は同様であったが、より精密な観察により、形態1スペクトルにおいてピークの倍加が示された。これは、形態1の結晶学的非対称単位中に二分子のRAD1901が存在し、13C環境の数の二倍に、形態1Bにおいて、結晶学的非対称単位中に一分子のRAD1901が存在したことを示す。これはさらに、別個のXRPDデータに重み(weight)を追加し、形態1および形態1Bは2つの異なる多形形態であることが確認された。
【０１９４】
形態1Bの1H SSNMRスペクトルと比較して、形態1の1H SSNMRスペクトルには有意に多くのピークが存在し、これはそれぞれの多形形態中の非対称単位および水素結合ネットワークにおける差のためと同様に、水素環境において差があったことを示した。
【表６−１】
2021529783.tif 000011
【表６−２】
2021529783.tif 000012
【表７−１】
2021529783.tif 000013
【表７−２】
2021529783.tif 000014
【表７Ａ】
2021529783.tif 000015
【表７Ｂ】
2021529783.tif 000016
【表８−１】
2021529783.tif 000017
【表８−２】
2021529783.tif 000018
【表９−１】
2021529783.tif 000019
【表９−２】
2021529783.tif 000020
【０１９５】
形態1は、GVS前および後の形態1試料の変化しないXRPDパターン(パターン1)により確認されるように、40℃/75% RHで1週間の保存後およびGVSにおいて0〜90% RHへの暴露後に安定であった。しかしながら、形態1は25℃/97% RHで1週間の保存後に形態3に変換した。
【０１９６】
形態1は、GVSデータ(図6A〜6B)に示されるように、0〜90% RHで比較的非吸湿性であった。GVS分析の前および後でXRPDパターンに変化は観察されなかった(図4D)。
【０１９７】
形態1Bは、GVS分析の前および後で同様のXRPDパターンを示した(図21B)。
【０１９８】
形態1は40℃/75% RHで7日間の保存に対して安定であった(XRPD分析から)が、25℃/97% RHで7日間の保存により水和状態の形態3への変換が生じた(図4B参照)。
【０１９９】
上昇条件での試料1および試料2の保存の際に得られた新規のパターンのオーバーレイを図5Cに示し、これは実質的に形態3と一致する。重要なことに、これは、高いRHへの長い暴露の際に、試料1(形態1)は水和物形態3に変換したことを示す。
【０２００】
高いRH(>90%)への暴露の際の試料1(形態1)の湿度挙動をさらに調べるために、カスタムGVS実験を設計して行った。最初に、試料を、90次いで95% RHで約12時間保持することにより処理して、水和物形成が観察され得るかどうかを調べた(表2の工程1および2の高RH法、図6C〜6D)。
【０２０１】
図6C〜6D(表2の工程1および2の高RH法)は、95% RHで約12時間保持した場合の試料1(形態1)は5〜6%wt吸収し、これは水和物形成を示す。GVS実験(高RH、図4E中赤色)後の試料のXRPD分析は、形態1の分析(図4E中黒色)と比較して、水和状態形態3と無水形態1の両方に類似性を有して、有意な変化を示した。図4Eは、状態の混合物または試料1から水和物形態への不完全な変換を示唆した。
【０２０２】
水和状態の安定性を試験するために、脱着工程およびその後の吸着を有するGVS法 高RH＿Desorp＿3を設計した(工程1〜4を有する表2、図6E〜6F参照)。
【０２０３】
図6E〜6FのGVSデータは、水和状態(95% RHで)は、ほぼ0% RHまで脱着に対して安定であり、0〜40% RHの吸着の際に、該試料は無水形態1へと逆に変換しなかったが、代わりに新規の状態(水和物と無水の混合物を示す)へと不可逆的に変換したことを示す。さらに、0から40%までの吸着工程の形状は、形態2の形状と高度に類似することが観察された(図7A参照)。GVS実験(「高RH＿Desorp＿3」)後の試料のXRPD分析により、形態1と形態3の混合物は、(無水または水和形態のいずれかのXRPDパターンに存在するピークを示す)星を付けたピークにより示されるように存在した(図4E参照)ことが確認された。高RH＿Desorp＿3のGVS後の試料1について得られたXRPDパターンを緑色で示す。
【０２０４】
最終的に、無水および水和形態への完全な変換を確実にするために、0% RHでの脱着工程および95% RHでの吸着工程のそれぞれの長さの両方を増加するために、GVS実験を設計した(表3)。上述の高RHおよび高RH＿Desorp＿3法における試料1についての反応速度プロットにおいて観察された重量安定化(図6Dおよび6F)に基づいて、0% RHで800分および95% RHで1600分の保持時間を選択した。試料が形態1に戻るかまたは混合無水/水和物種を形成するかを観察するために、この実験についても2サイクルを記録した(表3、図6G〜6H参照)。
【０２０５】
GVSデータ(図6G〜6H)は、0% RHでの脱着およびその後の再吸着の完了後、試料は水を取り込み続け、混合された無水/水和種を形成したことを示す。この種は90〜95% RHで水和物(形態3)に変換し、これは、40%までは脱着の際に安定なままでありそれ未満では試料がはっきりと脱着した。0〜40% RHのその後の吸着は、この段階的な転移を経て、これは試料2のGVS等温線プロットにおいて明確に観察され得た(図7A参照)。このGVSデータは、試料1/形態1材料が、高RH(>90%)への暴露下で水和物(形態3)に不可逆的に変換し、脱着の際に、無水状態(形態2)と水和状態(形態3)の間の平衡に移行することの明確な証拠を提供する。GVS実験(「高RH＿DoubleCycle＿2」)後の試料のXRPD分析により、水和物(形態3)の形成を確認した、図4F参照。
【０２０６】
変動湿度での試料1および2の多形挙動を十分に特徴付けるため、かつ「純粋な」無水形態1および形態2材料ならびに「純粋な」水和形態3材料についての参照XRPDパターンを収集するために、試料1および2に対して変動湿度(VH) XRPD実験を行った。最初に、試料1を使用してVH-XRPD実験を行って、GVS実験の間に収集したものに沿って選択された湿度値でXRPDディフラクトグラム(diffractogram)を収集した(図6E〜6F参照)。最初に周囲RH、次いで約95% RHで24時間にわたりXRPDディフラクトグラムを収集し、最終的に0% RHまでおよび0% RHで10時間にわたる脱着工程の間に収集した(図4C参照)。完全な方法の詳細を以下の表10に示す。
【表１０】
2021529783.tif 000021
【０２０７】
VH-XRPD実験は、約95% RHで24時間にわたる開始材料試料1(形態1)から水和状態(形態3)への直接変換を示すことができなかった(図4C参照)。しかしながら、周囲RHおよび0% RHでの開始材料のものと比較して、約95% RHで観察されたディフラクトグラムパターンにおいて微妙な変化があった(星がつけられたピークを参照)。これらの変化は、12°2θで肩および19°2θでさらなるピークを含み、水和状態に向かって遅い変換を示した(図4Cの25/97後参照)。したがって、形態1は、GVSデータにより支持されるように、経時的に形態3(水和物)に変換され得る(図6E〜6F)。VH-XRPDにおけるより遅い反応速度のための1つの可能な説明は、VH-XRPD実験は、異なる湿度に暴露された表面層での試料の結晶構造の変化に頼ったが、GVS実験は、試料がワイヤバスケット中に懸濁される際に、試料の全ての表面が暴露されることを可能にしたということである。
【０２０８】
供給された材料の熱分析は、試料1が無水であって(TGAおよびKFにより)、融解または分解の前に熱的事象を有さなかったことを示した。比較において、試料2は、DSCによる複雑な熱プロフィール(図9B参照)を有し、水和物であることが見出された(TGAおよびKFによる)。DSC追跡は、試料2は、周囲温度から150℃への加熱の際に脱溶媒和して(desolvated)、約157℃で融解し、約187℃で再結晶化したことを示した(図9B参照)。TGAデータにより、この脱溶媒和化事象は、2分子の水と等しい6.2重量%の損失に対応したことが示された。
【０２０９】
そのため、変動温度XRPD (VT-XRPD)実験を行って、DSCにより観察された試料2の熱挙動を調べた(図9B参照)。VT-XRPD分析により、100℃を超える加熱の際に試料2は無水状態に変換され(形態2、赤色)、次いで形態1材料と同様に、約175℃(青色)で融解して再結晶化したことが示される(図5D)。
【０２１０】
これは、175℃を超える再結晶化により、形態2と形態3の混合物としての試料2が形態1に変換され得ることを示す。しかしながら、形態1材料は、高RH(>90%)への暴露下で、水和物形態3に不可逆的に変換されることは明らかである。
【０２１１】
試料2を使用したVH-XRPD実験も行い、「純粋な」無水形態2および「純粋な」水和形態3のそれぞれについての参照XRPDパターンを得るために、選択された湿度値0% RH(表12)および90% RH(表11、でXRPDディフラクトグラムを収集した。試料2について収集されたGVS反応速度プロット(図7B参照)は、無水形態から水和形態への変換について比較的早い反応速度を示したので、10〜14時間までの時点でXRPDパターンを収集した(図5E〜5F参照)。
【表１１】
2021529783.tif 000022
【表１２】
2021529783.tif 000023
【０２１２】
図5Eに示されるように、試料2のXRPDパターンにおけるわずかな変化が、周囲RH(42% RH)と92〜93% RHの間で観察され(星がつけられたピーク参照)、これは、(25℃/97% RHでの保存後のXRPDパターンにより示されるように)水和状態への変換を示した。しかしながら、反応速度は比較的ゆっくりなままであった。これらの観察に基づいて、(0% RHでの)無水試料2のXRPDパターンは、試料を真空オーブン(RT、8時間)内で乾燥させた後に収集された(図5F参照)。0% RHで収集されたXRPDパターンは、VT-XRPDステージ上での100℃への加熱により生成された無水試料2の試料と一致したので(上述の実験のセクションおよび図5D参照)、無水形態2についての参照が提供された。
【０２１３】
試料2における形態3は、試料2を100℃に加熱した際に形態2に変換された。試料2は約160℃で融解を開始し、175℃を超えて形態1として再結晶化した。試料1および2の特徴付けデータを表5に要約する。
【０２１４】
GVS実験により、試料2は、0%〜40% RHで6.7%wt.の質量取り込みを伴う吸湿性であり、40% RHを超えてプラトーに達した(40〜90% RHで2.0%wt.)ことが示された(図7A〜7B参照)。したがって、ほぼ周囲RH(例えば40〜65% RH)での試料2についての無水状態と水和状態の間に平衡が存在した。
【０２１５】
試料2について収集されたXRPDパターンは、測定の間に一般的なRHに依存して変化した。GVSの前後のXRPDディフラクトグラム、図5G参照、は、0%〜90% RH(GVS後)に形態2と形態3の混合物が存在したことを示した。
【０２１６】
実施例2. RAD1901-2HClの多形形態の溶解性評価
HPLCバイアル中24の溶媒系(試料ID：A1〜A24)においてRAD1901-2HClの試料1(主にXRPDにより示される形態1)において溶解性評価を行った。RAD1901-2HCl(25mg)を、材料が十分に溶解するまでまたは60volの最大値を使用するまで、増加する体積の溶媒で処理した(表13)。
【表１３−１】
2021529783.tif 000024
【表１３−２】
2021529783.tif 000025
【表１３−３】
2021529783.tif 000026
【０２１７】
溶媒のそれぞれの添加後、系を25℃で5〜10分間撹拌し、次いで50℃で5〜10分間振盪し、観察を行った。試料を室温で5分間静置した後、新たなアリコートの溶媒を添加した。評価が完了した後、下記のように、得られた懸濁物を熟成させ(熟成)、透明な溶液を冷却し(冷却)、ゆっくり蒸発させた(蒸発)。熟成、冷却および蒸発の実験から収集された全ての固体を、高分解能XRPDにより分析した。
【０２１８】
溶解性評価の間に得られた懸濁物を、50℃〜RT(1サイクル当たり8時間)で5日間まで熟成チャンバー中で振盪して熟成させた。次いで混合物を室温で10分間静置した。得られた固体をろ過して風乾させ、XRPDにより分析した。熟成中に得られた透明な溶液を周囲条件で蒸発させ、得られた残渣をXRPDにより分析した。
【０２１９】
溶解性評価の過程中に得られた透明な溶液を、Polar Bearデバイスにより0.1℃/分で50℃から5℃まで冷却した。冷却の際に得られた固体をバイアルから収集し、風乾させ、XRPDにより分析した。固体が得られなかった場合は、周囲条件で固体が出現するまでバイアルの隔壁キャップに挿入した針を通して溶液をゆっくり蒸発させ、得られた固体を濾過して、風乾させ、XRPDにより分析した。
【０２２０】
異なる溶媒系中の試料1の溶解性評価により、化合物は、アルコール、エステルおよび炭化水素溶媒中で低い溶解性を有したが、水中では高度に溶解性であったことが示された。熟成、冷却および蒸発後に収集された固体のXRPD分析(表13に列挙される溶媒中)により、無水形態1または水和形態3のいずれかが生じたことが見出された(図14A〜43C)。実施例1における試料1の固体特徴付けと一致して、水または水/溶媒系におけるスラリー化は、水和状態の形態3を生じた。2-プロパノール、アセトンおよびメタノール中のスラリー化からもパターン3が観察されたが、溶媒ストック溶液中に存在する残存水から水和物が生じた可能性がある(このスクリーニングにおいて無水溶媒は使用しなかった)。
【０２２１】
これらのスクリーニング実験の間に、1つの試料(A20)はプレート形態の結晶を生じたことが観察され(図10B参照)、単結晶分析に提出した。しかしながら、これらの結晶は、単結晶ではなくスタック(stack)として存在することが見出された(SEMにより見られるように、図12A〜12C参照)ので、SCXRDによる収集については不適切であった。XRPDによる結晶の分析により、該材料は水和状態と一致し、パターン3と最も厳密に類似していたことが見出された(図14C)。
【０２２２】
実施例3. 非晶質RAD1901-2HClの調製および特徴付け
A) 非晶質RAD1901-2HClの調製および特徴付け
RAD1901-2HClの試料1が水およびt-ブタノール/水(1:1)において高い溶解性を示したので、凍結乾燥によりこれらの溶媒のそれぞれから非晶質RAD1901-2HClを調製した。RAD1901-2HCl(100mg)をシンチレーションバイアルに入れ、材料の溶解について適切な溶媒系を試験した。水またはt-ブタノール/水(1:1) (20〜30vol、2〜3mL)をRTで試料に添加し、溶解するまで混合物をボルテックスにかけ、濾過して任意の残存固形粒子を除去した。溶液をドライアイス/アセトン槽中で凍結させ、凍結乾燥により溶媒を除去した。得られた固体は、XRPDにより非晶質含有量(図15A)、ICにより対イオン同一性、HPLCおよびNMRにより純度、ならびにTGAおよびDSCにより熱特性(表14)について分析した。
【表１４】
2021529783.tif 000027
【０２２３】
B) 非晶質RAD1901-2HClの大規模調製
非晶質RAD1901-2HClの大規模調製において、RAD1901-2HCl(600mg)を水に溶解して(20vol、12mL)、濾過して任意の残存固形粒子を除去した。次いで溶液を24のHPLCバイアルに当分し、ドライアイス/アセトン槽中で凍結させ、凍結乾燥により溶媒を除去した。凍結乾燥により生じた固体を、実施例4における溶解性評価および多形スクリーニングに直接使用した。
【０２２４】
実施例4. 非晶質RAD1901-2HClの溶解性評価および多形スクリーニング
A) 非晶質RAD1901-2HClの溶解性評価および多形スクリーニング
実施例3Bに記載されるように調製した非晶質RAD1901-2HClを溶解性評価および多形スクリーニングに直接使用した(表15)。他の溶媒を使用して調製した非晶質RAD1901-2HClについてXRPDパターンをさらに得た。
【表１５−１】
2021529783.tif 000028
【表１５−２】
2021529783.tif 000029
【表１５−３】
2021529783.tif 000030
【０２２５】
実施例3Bに記載されるように調製した非晶質RAD1901-2HClの多形スクリーニングにおいて、それぞれの試料のアリコートを、25℃での熟成後および50℃/RTでの熟成後の両方で、顕微鏡下でその形態について調べた。いずれかの熟成段階で任意の結晶性材料が観察された場合、得られた固体をろ過し、風乾させ、高分解能XRPDにより分析した。多形スクリーニングからの試料のXRPD分析により、わずか3つの別々のパターン：以前に観察された形態1、2および3についてのパターンが観察され得ることが示された(図18A〜18D)。いくつかの例において、試料は、一般的なRHに依存して、2つの固体形態の間での平衡を有する試料2における形態2と3の混合物と同様に、種々の多形形態、例えば形態2と形態3の混合物であるように見えた(図18B〜18C)。
【０２２６】
同様に、2-プロパノールおよびMEKから調製された試料は、無水形態1と水和形態3材料の混合物を含み得る(図18D)。
【０２２７】
メタノール中での冷却(図19A)、水中での熟成(図19B)またはニトロメタン中での熟成(図19C)のそれぞれを介して、実施例3Bに記載されるよう調製した非晶質RAD1901-2HClを使用した多形スクリーニングの間に得られた結晶について、PLM画像を得た(図19)。
【０２２８】
高分解能XRPDデータの収集に関わらず、いくつかの試料は結晶性にも乏しく、それらのパターンは最終的に割り当てることはできなかったが、形態1のパターンと非常に類似した(図18D)。そのため、非晶質RAD1901-2HClを使用したこれらのスクリーニングにおいてさらなる新規のパターンは観察されなかった。
【０２２９】
B) 水/有機溶媒系における非晶質RAD1901-2HClの溶解性評価
非晶質RAD1901-2HClの試料を、異なる水の比率を含む水/有機溶媒混合物中で調製した。選択された有機溶媒は、無水エタノール、メタノールおよび酢酸エチルであった。水/有機溶媒混合物中の水のパーセンテージは、生成プロセスの間に存在し得る水のレベルに対して制限を設けるためおよび形態1の形成を保持するために0〜10%(v/v)で変化させた。この水活性度(water activity)の制限を超えると、GVS実験により示されるように水和形態3が得られる(図6Gおよび20A参照)。酢酸エチル中で調製された試料は、無水酢酸エチル中または水飽和酢酸エチル中のいずれでもスラリー化されたことに注意すべきである。
【０２３０】
水/有機溶媒実験からの結果を表16および図20A〜20Cに示す。それぞれの水/有機溶媒混合物についての水活性度値を表16に示し、参照により本明細書に援用されるBell, Halling, Enzyme Microbiol. Technol. 1997, 20, 471に示される参照(reference)を使用して計算した。
【表１６】
2021529783.tif 000031
【表１７】
2021529783.tif 000032
【０２３１】
水/有機溶媒実験は水活性度限界を示し、それを超えると水和形態3が生じた。無水エタノール中で調製した実施例3bから得られた非晶質RAD1901-2HClの試料は、形態1材料として結晶化し非晶質試料1の多形スクリーニングの間に得られたXRPDパターンと一致した(表15参照)。エタノール溶媒は、(酢酸エチルと共に)薬物精製プロセスの間のRAD1901-2HCl(試料1)の形態1材料の製造において使用されることも公知である。水/エタノールから生じた結晶は5%水/エタノールの比率まで形態1であり、それを超えると水和形態3が生じた。これは、0.39の水活性度限界と等しく(表16参照)、少なくとも小規模で、5%までの水が、薬物製造プロセスの間に存在して形態1を生じ得ることを示す。
【０２３２】
無水メタノール中の非晶質RAD1901-2HClは、XRPDパターン2を有する形態2として結晶化した。これは、メタノール(および酢酸エチル)溶媒を使用したRAD1901-2HClの単離の間に形成されることが既知であった試料2の供給バッチと一致する。水/メタノールから生じた結晶は2%水/メタノールの比率まで形態2(無水)であり、それを超えるとXRPDパターン3を有する水和形態3が生じた。これは、0.08の低い水活性度限界と等しく(表16参照)、比較的低い(周囲)RHで形態2材料が水和形態3または形態2と3の混合物に変換するという観察(GVSによる、図7A参照)を反映し得る。
【０２３３】
無水酢酸エチル中の非晶質RAD1901-2HClのスラリー化は、形態1材料の結晶を生じ、これは薬物製造プロセスにおいて、エタノールおよび酢酸エチル溶媒を使用して形態1が単離され得、一方でメタノールおよび酢酸エチルを使用して形態2が製造され得るという観察を支持する。水飽和酢酸エチルは、2.7%(v/v)を超える水(例えば20℃で3.3%水)を有し、0.77の水活性度と等しいので、水/酢酸エチルの比率は変えなかった。水飽和酢酸エチル中でのスラリー化によって、水和物形態3が生成した。
【０２３４】
実施例5.  RAD1901-2HClの結晶形態。
【０２３５】
実施例6.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２３６】
実施例7.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θおよび/または14.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２３７】
実施例8.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θおよび18.3°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２３８】
実施例9.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θおよび12.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２３９】
実施例10.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θおよび18.9°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４０】
実施例11.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θおよび11.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４１】
実施例12.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４２】
実施例13.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも7個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４３】
実施例14.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも8個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４４】
実施例15.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも9個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４５】
実施例16.  相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４６】
実施例17.  相対湿度約0%で、実質的に図4Gに示されるX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２４７】
実施例18.  218.2℃で融解開始および232.1℃で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、RAD1901-2HClの固体形態。
【０２４８】
実施例19.  実質的に図8の下の図に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、実施例18の固体形態。
【０２４９】
実施例20.  実質的に図8の上のグラフに示される熱重量分析(TGA)を有する、RAD1901-2HClの固体形態。
【０２５０】
実施例21.  RAD1901の総量の少なくとも5%w/wが前記実施例のいずれか1つの固体形態である、RAD1901を含む組成物。
【０２５１】
実施例22.  RAD1901の総量の少なくとも25%w/wが前記実施例のいずれか1つの固体形態である、RAD1901を含む組成物。
【０２５２】
実施例23.  RAD1901の総量の少なくとも50%w/wが前記実施例のいずれか1つの固体形態である、RAD1901を含む組成物。
【０２５３】
実施例24.  RAD1901の総量の少なくとも90%w/wが前記実施例のいずれか1つの固体形態である、RAD1901を含む組成物。
【０２５４】
実施例25.  RAD1901の総量の少なくとも95%w/wが前記実施例のいずれか1つの固体形態である、RAD1901を含む組成物。
【０２５５】
実施例26.  RAD1901の総量の少なくとも98%w/wが前記実施例のいずれか1つの固体形態である、RAD1901を含む組成物。
【０２５６】
実施例27.  実施例5〜26いずれかの固体形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【０２５７】
実施例28.  RAD1901-2HClおよび溶媒を含む溶液から沈殿させる工程、または溶媒中でRAD1901-2HClをスラリー化する工程を含む、実施例5〜27いずれかの固体形態を調製するためのプロセスであって、該溶媒が、メタノールを実質的に含まない有機溶媒を含み、水の含有量が5%v/v以下である、プロセス。
【０２５８】
実施例29.  溶媒が、n-ヘプタン、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、1-プロパノール、エタノール、t-ブチルメチルエーテル(TBME)、1,4-ジオキサン、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、実施例28のプロセス。
【０２５９】
実施例30.  乳癌の治療を必要とする被験体への実施例5〜26いずれかの固体形態の投与を含む、乳癌を治療する方法。
【０２６０】
実施例31.  該乳癌がER+である、実施例30の方法。
【０２６１】
実施例32.  卵巣癌の治療を必要とする被験体への実施例5〜26いずれかのRAD1901-2HClの固体形態の投与を含む、卵巣癌を治療する方法。
【０２６２】
実施例33.  相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固体形態。
【０２６３】
実施例34.  相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θおよび/または12.5°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２６４】
実施例35.  相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θおよび15.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２６５】
実施例36.  相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θ、15.4°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θおよび13.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２６６】
実施例37.  相対湿度約0%で、実質的に図5Hに示されるX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固体形態。
【０２６７】
実施例38.  実施例32〜37のいずれか1つの固体形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【０２６８】
実施例39.  水和物であるRAD1901-2HClの固体形態。
【０２６９】
実施例40.  脱水物である実施例39のRAD1901-2HClの固体形態。
【０２７０】
実施例41.  相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する実施例39または40の固体形態。
【０２７１】
実施例42.  相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θおよび/または21.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する実施例39〜41いずれかの固体形態。
【０２７２】
実施例43.  相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θおよび24.8°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する実施例39〜41いずれかの固体形態。
【０２７３】
実施例44.  相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する実施例39〜41いずれかの固体形態。
【０２７４】
実施例45.  相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θ、12.1°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線回析パターンを有する実施例39〜41いずれかの固体形態。
【０２７５】
実施例46.  非晶質であるRAD1901-2HClの固体形態。
【０２７６】
実施例47.  分散マトリックス中の非晶質材料としてのRAD1901-2HClの形態。
【０２７７】
実施例48.  マトリックス中に分散される400mgの非晶質RAD1901-2HClを含む錠剤。
【０２７８】
本発明の具体的な態様が本明細書において詳細に示され、記載されるが、本発明はそれに限定されない。上述の詳細な説明は、本発明の例示として提供され、本発明の任意の限定を構成するものとして解釈されるべきではない。変更は当業者に明白であり、本発明の精神を逸脱しない全ての変更は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2021529783.tif 000033
【図２Ａ】
2021529783.tif 000034
【図２Ｂ】
2021529783.tif 000035
【図３Ａ】
2021529783.tif 000036
【図３Ｂ】
2021529783.tif 000037
【図４Ａ】
2021529783.tif 000038
【図４Ｂ】
2021529783.tif 000039
【図４Ｃ】
2021529783.tif 000040
【図４Ｄ】
2021529783.tif 000041
【図４Ｅ】
2021529783.tif 000042
【図４Ｆ】
2021529783.tif 000043
【図４Ｇ】
2021529783.tif 000044
【図４Ｈ】
2021529783.tif 000045
【図５Ａ】
2021529783.tif 000046
【図５Ｂ】
2021529783.tif 000047
【図５Ｃ】
2021529783.tif 000048
【図５Ｄ】
2021529783.tif 000049
【図５Ｅ】
2021529783.tif 000050
【図５Ｆ】
2021529783.tif 000051
【図５Ｇ】
2021529783.tif 000052
【図５Ｈ】
2021529783.tif 000053
【図５Ｉ】
2021529783.tif 000054
【図６Ａ】
2021529783.tif 000055
【図６Ｂ】
2021529783.tif 000056
【図６Ｃ】
2021529783.tif 000057
【図６Ｄ】
2021529783.tif 000058
【図６Ｅ】
2021529783.tif 000059
【図６Ｆ】
2021529783.tif 000060
【図６Ｇ】
2021529783.tif 000061
【図６Ｈ】
2021529783.tif 000062
【図７Ａ】
2021529783.tif 000063
【図７Ｂ】
2021529783.tif 000064
【図８】
2021529783.tif 000065
【図９】
2021529783.tif 000066
【図１０Ａ】
2021529783.tif 000067
【図１０Ｂ】
2021529783.tif 000068
【図１１】
2021529783.tif 000069
【図１２Ａ】
2021529783.tif 000070
【図１２Ｂ】
2021529783.tif 000071
【図１２Ｃ】
2021529783.tif 000072
【図１３Ａ】
2021529783.tif 000073
【図１３Ｂ】
2021529783.tif 000074
【図１３Ｃ】
2021529783.tif 000075
【図１４Ａ】
2021529783.tif 000076
【図１４Ｂ】
2021529783.tif 000077
【図１４Ｃ】
2021529783.tif 000078
【図１５Ａ】
2021529783.tif 000079
【図１５Ｂ】
2021529783.tif 000080
【図１５Ｃ】
2021529783.tif 000081
【図１６】
2021529783.tif 000082
【図１７Ａ】
2021529783.tif 000083
【図１７Ｂ】
2021529783.tif 000084
【図１７Ｃ】
2021529783.tif 000085
【図１８Ａ】
2021529783.tif 000086
【図１８Ｂ】
2021529783.tif 000087
【図１８Ｃ】
2021529783.tif 000088
【図１８Ｄ】
2021529783.tif 000089
【図１９】
2021529783.tif 000090
【図２０Ａ】
2021529783.tif 000091
【図２０Ｂ】
2021529783.tif 000092
【図２０Ｃ】
2021529783.tif 000093
【図２１Ａ】
2021529783.tif 000094
【図２１Ｂ】
2021529783.tif 000095
【図２２Ａ】
2021529783.tif 000096
【図２２Ｂ】
2021529783.tif 000097
【図２２Ｃ】
2021529783.tif 000098
【図２３】
2021529783.tif 000099
【図２４】
2021529783.tif 000100
【図２５Ａ】
2021529783.tif 000101
【図２５Ｂ】
2021529783.tif 000102
【図２５Ｃ】
2021529783.tif 000103
【図２６】
2021529783.tif 000104
【国際調査報告】
2021529783.tif 000105
2021529783.tif 000106