(57)【要約】  本発明は、生物活性剤を溶解してペーストを形成するための装置であって、生物活性剤を収容する容器（２）と、液体を収容する第１の注射器（４）と、ペースト形成材料を収容する第２の注射器（５）と、液体を第１の注射器から容器に移送して生物活性剤を溶解でき、溶解した生物活性剤を容器から第２の注射器に移送してペーストを形成できるとともに、ペーストを第１の注射器に移送できるように、１）第１の注射器と容器との間、２）容器と第２の注射器との間、及び、３）第１の注射器と第２の注射器との間で連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素（６）と、を備える装置（１）に関する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性剤を溶解してペースト（１０）を形成するための装置（１）であって、
前記生物活性剤を収容する容器（２）と、
液体を収容する第１の注射器（４）と、
ペースト形成材料を収容する第２の注射器（５）と、
前記液体を前記第１の注射器から前記容器に移送して前記生物活性剤を溶解でき、前記溶解した生物活性剤を前記容器から前記第２の注射器に移送してペーストを形成できるとともに、前記ペーストを前記第１の注射器に移送できるように、１）前記第１の注射器と前記容器との間、２）前記容器と前記第２の注射器との間、及び、３）前記第１の注射器と前記第２の注射器との間で連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素（６）と、
を備え、
前記コネクタ要素が、前記第１の注射器と前記容器との間及び前記容器と前記第２の注射器との間に同時流体通路をもたらす第１の形態と、前記第１の注射器と前記第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の形態とを有するようになっている、
装置（１）。
【請求項２】
前記コネクタ要素が、前記第１の注射器と前記容器との間及び前記容器と前記第２の注射器との間に同時流体通路をもたらす第１の配置と、前記第１の注射器と前記第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の配置とを有するようになっている少なくとも２つの弁（７，８）を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
少なくとも第１の弁（７）が２つの設定ポイントを伴う流れ方向コントローラとなっていることで、前記第１の弁が、前記第１の注射器と前記容器との間に直接的な流体通路をもたらすか、又は前記第１の注射器と前記第２の注射器との間に直接的な流体通路をもたらす、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、前記装置が、前記第１の注射器から前記容器に向かうとともに前記容器から前記第２の注射器に向かう一方向の流体の流れをもたらすようになっている、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記第１の弁が第２の設定ポイントにあるときに、前記装置が、前記第２の注射器から前記第１の注射器に向かうとともにその逆に向かう双方向の流体の流れをもたらすようになっている、請求項３又は４に記載の装置。
【請求項６】
前記コネクタが、前記容器を流体的に取り付けるための第１のセクション（６ａ）、前記第１の注射器を流体的に取り付けるための第２のセクション（６ｂ）、前記第２の注射器を流体的に取り付けるための第３のセクション（６ｃ）を備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記第１のセクションが２つの内腔（６ａ．１，６ａ．２）を備える、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
第１の弁（７）が第１の内腔（６ａ．１）の流れを制御するように構成され、第２の弁が第２の内腔（６ａ．２）の流れを制御するように構成される、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記コネクタ要素の前記第１、第２、及び、第３のセクションが逆Ｔ字形状、すなわち、⊥を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記生物活性剤が乾燥物質又は凍結乾燥物質である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記ペーストが止血ペーストである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
生物活性剤を収容する容器、液体を収容する第１の注射器、ペースト形成材料を収容する第２の注射器、及び、コネクタ要素を備える、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置のための部品のキット。
【請求項１４】
生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
ａ）液体を収容する第１の注射器と、生物活性剤を収容する容器と、ペースト形成材料を収容する第２の注射器と、１）前記第１の注射器と前記容器との間、２）前記容器と前記第２の注射器との間、及び、３）前記第１の注射器と前記第２の注射器との間に連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素とを用意するステップと、
ｂ）前記第１の注射器、前記容器、前記第２の注射器を前記コネクタ要素に取り付けるステップと、
ｃ）前記第１の注射器のピストンを押すステップであって、それにより、前記液体が前記第１の注射器から前記容器に移送されて前記生物活性剤が溶解し、引き続いて、前記溶解した生物活性剤が前記容器から前記第２の注射器に移送されて前記ペーストが形成される、ステップと、
ｄ）前記ペーストが前記第２の注射器と前記第１の注射器との間で移送されるように、前記第２の注射器及び前記第１の注射器のピストンを交互に押すことによって前記ペーストを混合させるステップと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性剤を溶解（reconstitute）するとともに注射器内で流動性ペーストを混合するための装置及び方法などの、医療用ペーストを形成するための装置、部品のキット、及び、方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射器の使用によってペーストを標的部位に正確に塗布できる。注射器は、開口を有するバレルに嵌め付けられるプランジャ又はピストンを備え、この場合、バレルはペーストを備える。注射器のプランジャをバレルに沿って押す又は並進させることにより、本質的に非圧縮性の濃い粘性組成物の形態を成すペーストが、制御された態様で注射器バレルの開口から排出される。したがって、注射器の使用により、ペーストを高い空間精度で且つ柔軟な用量で標的部位に送出できる。
【０００３】
特定の標的部位への正確な量でのペーストの送出は、外科的用途のためなど、医療目的で適用されるペーストにとって不可欠である。例えば、外科的用途のための止血組成物は一般にペーストの形態を成す。
【０００４】
効果的な外科用止血剤の例は、止血的に有効な量のトロンビンを含むゼラチンペーストである。トロンビンは、凝固物質であり、したがって、出血部位で出血を制御するために使用できる。しかしながら、医療用ペーストが止血的に効率的であるためには、有効濃度のトロンビンがペースト内に存在し、トロンビンがペースト内で均一に分布されるとともに、正確な所定の位置決めのためにペーストが適切な粘度とレオロジーとを有することが不可欠である。
【０００５】
したがって、効率的な医療用ペーストを得るには、物質の十分均一な分布、並びに、生物活性剤の正しい濃度、及び、個々の成分間の正しい比を伴うペーストを製造するステップが不可欠である。
【０００６】
ペーストの粘稠度又はレオロジーは経時的に低下する場合があり、また、生物活性剤の効率は化学的不安定性に起因して経時的に低下する場合があるため、ペーストの効率は調製後のペースト貯留時間にも依存する。殆どの生物活性剤の場合、貯留安定形態は乾燥状態であり、また、ペースト又は他の液体状態での貯留は、貯留安定形態ではない。乾燥した生物活性剤は、液体と混合することによって液体形態に溶解され得る。
【０００７】
ペーストの品質及び効率を確保するために、医療用ペーストは一般に現場で使用直前に調製される。現場での調製は、高精度な人によるペースト調製を要し、そのような人は、一般に、外科的処置中に時間的制約を受けている。したがって、ペーストを調製するステップは、生物活性剤の不正確な濃度用量、及び、ペーストの不十分な混合のリスクを伴う。
【０００８】
異なる物質の混合手順及び操作は時間がかかり得る。
【０００９】
手術室（ＯＲ）のセッティングにおいて、この時間の消費は、止血ペーストを使用して出血を抑制する場合、外科医が止血剤を待つ間に自分の手順を中断しなければならないため、重大となり得る。したがって、ペーストの調製時間は、失血の増大及び外科的処置のより長い手術時間をもたらす場合がある。
【００１０】
異なる容器からの物質を混合することは、潜在的に止血ペーストの無菌性を損なう場合もあり、正しく行なわれなかった場合には止血ペーストの粘稠度に悪影響を与える可能性がある。正しいペースト粘稠度は正しい止血効果にとって重要である。
【００１１】
従来の止血ペーストは、組成物の均一性をもたらすために、機械的攪拌及び遊離粉末と液体との混合によって調製される。ペーストが形成された後にのみ、ペーストを送出手段内又はアプリケータ内、例えば注射器内に配置して、創傷に塗布できる。
【００１２】
この手順は、例えば、１つの注射器（注射器Ｉ）に遊離ゼラチン粉末又は事前に湿らせたペーストが予め充填されるとともに第２の注射器（注射器ＩＩ）に液体が予め充填されるＳｕｒｇｉｆｌｏ（登録商標）止血マトリクス（Ｅｔｈｉｃｏｎ）によって改善されてきた。ペーストを形成するのにふさわしいときに、注射器Ｉと注射器ＩＩ  とがルアーロックを介して接続され、注射器ＩＩ内の溶液が注射器Ｉ内に押し込まれる。注射器Ｉと注射器ＩＩとの間で内容物を繰り返し往復させることにより、均質なペーストが形成される。
【００１３】
注射器ＩＩは、液体に加えて、トロンビンの形態を成す生物活性剤を含んでもよい。生物活性剤は、使用直前に液体と混合させることによって溶解されてもよく、それにより、生物活性剤と液体との均一な混合物が、当初は空であった注射器ＩＩに引き込まれる。従来の溶解は、針付きの注射器を使用して希釈剤を１つの別個のバイアルから引き出すとともに、それを粉末トロンビンを収容する他の別個のバイアルに注入することを含み、その後、後者のバイアルを振ったり或いは回転させたりして、２つの成分を完全に混合させる。その後、針付きの注射器を使用してこのバイアルから所望量の溶解したトロンビン溶液を引き出し、トロンビン溶液は、その後、ペーストを形成するべく注射器Ｉの内容物と混合される。別個の容器が使用されるため、化合物を溶解する人は、混合物の適切な濃度が生じるように正しい量を確実に混合しなければならない。
【００１４】
当該技術分野における進歩にもかかわらず、ペーストを混合させるためのより単純で、効率的で、信頼できる装置及び方法の必要性がある。そのような装置及び方法は、ペーストを誤って混合するリスク、及び、生物活性剤の関連する無駄や患者の非効率的な処置を最小限に抑えることができ、並びに、ペーストの調製時間を短縮できる。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、医療用ペーストのより単純で、効率的で、確実な混合のための装置、部品のキット、及び、方法を提供する。好適には、医療用ペーストが注射器内で直接に製造される。更に好適には、医療用ペーストが部品のキットから製造され、この場合、部品は、ペーストの成分を十分に混合するための自己完結型システムを形成するために互いに簡単に取り付けることができ、手動の測定ステップ又は計量ステップが必要とされない。好適には、成分は、注射器及び容器などの部品のキット内に所定の量及び比率で予め充填される。したがって、正しい量の成分の測定が回避され、所定量のペーストが迅速に、容易に、且つ、便利に生成される。
【００１６】
したがって、例えば、装置、キット、及び、方法は、外科的処置で使用するための流動性止血マトリクスを形成するべく、液体又は希釈剤及び通常は生体適合性ポリマーの形態を成すペースト形成材料を用いて凍結乾燥薬などの生物活性剤を迅速に、容易に、便利に、且つ、確実に溶解するために使用され得る。したがって、装置及びプロセスは、限られた失血及び外科的処置のより短い手術時間を含む、改善された外科的処置をもたらし得る。
【００１７】
本発明は、驚くべきことに、止血ペースト中にトロンビンを組み込むのに適しており、トロンビンを含む止血ペーストを少ない数のステップ操作で生成できることを容易にする。止血組成物を調製するためのそのような簡単且つ迅速な方法は、潜在的な出血を迅速且つ効率的な態様で制御しなければならない手術室において非常に価値がある。
【００１８】
本発明の第１の態様は、生物活性剤を溶解してペーストを形成するための装置であって、
生物活性剤を収容する容器（２）と、
液体を収容する第１の注射器（４）と、
ペースト形成材料を収容する第２の注射器（５）と、
液体を第１の注射器から容器に移送して生物活性剤を溶解でき、溶解した生物活性剤を容器から第２の注射器に移送してペーストを形成できるとともに、ペーストを第１の注射器に移送できるように、１）第１の注射器と容器との間、２）容器と第２の注射器との間、及び、３）第１の注射器と第２の注射器との間で連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素（６）と、
を備える装置（１）に関する。
【００１９】
本発明の第２の態様は、生物活性剤を収容する容器、液体を収容する第１の注射器、ペースト形成材料を収容する第２の注射器、及び、コネクタ要素を備える、第１の態様に係る装置のための部品のキットに関する。
【００２０】
本発明の第３の態様は、生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
ａ）液体を収容する第１の注射器と、生物活性剤を収容する容器と、ペースト形成材料を収容する第２の注射器と、１）第１の注射器と容器との間、２）容器と第２の注射器との間、及び、３）第１の注射器と第２の注射器との間に連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素とを用意するステップと、
ｂ）第１の注射器、容器、第２の注射器をコネクタ要素に取り付けるステップと、
ｃ）第１の注射器のピストンを押すステップであって、それにより、液体が第１の注射器から容器に移送されて生物活性剤が溶解し、引き続いて、溶解した生物活性剤が容器から第２の注射器に移送されてペーストが形成される、ステップと、
ｄ）ペーストが第２の注射器と第１の注射器との間で移送されるように、第２の注射器及び第１の注射器のピストンを交互に押すことによってペーストを混合させるステップと、
を含む方法に関する。
【００２１】
好ましい実施形態において、第３の態様のステップ（ｄ）の混合は、ピストンを少なくとも１回又は２回押すことによって得られる。
【００２２】
好ましい実施形態において、第３の態様のステップ（ｄ）の混合は、ピストンを少なくとも６回押すことによって得られる。
【００２３】
本発明の第４の態様は、第１の態様に係る装置又は第２の態様に係るキットを使用して行なわれるように構成される、第３の態様に係る方法に関する。
【００２４】
本発明の第５の態様は、第３の態様に係る方法のための第１の態様に係る装置又は第２の態様に係るキットの使用に関する。
【００２５】
以下、添付図面を参照して、本発明を更に詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１Ａは、注射器内で医療用ペーストを混合するための本開示に係る部品のキットの一実施形態を示し、図１Ｂは、本開示にしたがって混合されるペーストを収容する、いつでも使用できる状態にある注射器の一実施形態を示す。
【図２】連続的な流体の流れを示す、図１Ａに示される部品のキットから組み立てられた、本開示に係る装置の一実施形態を示す。（Ａ）は、コネクタ要素が第１の注射器と容器との間及び容器と第２の注射器との間に同時流体通路をもたらすようになっており、それにより、第１の注射器のピストンが液体を排出するように押されるときに、押し進められた液体が、コネクタを通じて溶解した生物活性剤を形成する生物活性剤容器内に移送されて、溶解した生物活性剤がペーストを形成する第２の注射器内に更に押し進められる、一実施形態を示す。（Ｂ）は、コネクタ要素が第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらすようになっており、それにより、第２の注射器のピストンがペーストを排出するように押されるときに、押し進められたペーストがコネクタ要素を通じて第１の注射器内に移送される、後続の実施形態を示す。（Ｃ）は、第１の注射器のピストンがペーストを第２の注射器に押し戻すように押される後続の実施形態を示す。
【図３】本開示に係るコネクタ要素６の一実施形態を示し、連続的な流体の流れの最中における弁７，８の動作が示される。弁は２つの配置を成すことができ、（Ａ）は、第１の注射器４と容器２との間及び容器と第２の注射器５との間の同時流体通路をもたらす第１の配置を示し、（Ｂ）−（Ｃ）は、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の配置を示す。第１の弁７は、２つの設定ポイントを有する流れ方向コントローラとなっている。
【図４】本開示に係るコネクタ要素６の他の実施形態を示し、連続的な流体の流れの最中における弁７，８の動作が示される。弁は２つの配置を成すことができ、（Ａ）は、第１の注射器４と容器２との間及び容器と第２の注射器５との間の同時流体通路をもたらす第１の配置を示し、（Ｂ）−（Ｃ）は、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の配置を示す。第１の弁７は、２つの設定ポイントを有する流れ方向コントローラとなっている。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、添付の図を用いて本発明について説明する。当業者であれば分かるように、装置の同じ特徴又は構成要素が異なる図において同じ参照番号を用いて言及される。詳細な説明の節の終わりで参照番号のリストを見出すことができる。
【００２８】
本開示は、注射器内で医療用ペーストを直接に混合するための装置、キット、及び、方法に関する。その後、医療用ペーストは、注射器から排出されて、高い空間精度で且つ柔軟な用量で標的部位に送出されてもよい。本開示にしたがって混合されるペーストを収容する注射器の一実施形態が図１Ｂに示される。
【００２９】
図１Ａは、図１Ｂで具現化される注射器内で医療用ペーストを混合するための部品のキットの一実施形態を示す。キットは、生物活性剤バイアルとしても知られる生物活性剤容器２、第１の注射器４、第２の注射器５、及び、コネクタ要素６を備え、この場合、生物活性剤容器は生物活性剤を収容し、第１の注射器には液体が予め充填され、第２の注射器にはペースト形成材料が予め充填される。したがって、キットは、医療用ペーストを形成できる所定の自己完結型システムを構成し、この場合、ペーストの成分のいずれかの手動測定又は計量ステップは必要とされない。
【００３０】
予め充填された注射器は、図１Ａに示されるように無針注射器であり、この場合、想定し得る対応する注射針４ａ，４ｂが別々に示される。図１Ａに示されるように、無針注射器がコネクタに取り付けられてもよく、また、同時に又はその後に、生物活性剤容器がコネクタに取り付けられてもよい。随意的に、生物活性剤容器は、図１Ａに示されるように容器受け入れ体３でコネクタに取り付けられる。
【００３１】
注射器と生物活性剤容器とをコネクタに取り付けるだけで、医療用ペーストを混合するための装置１が得られる。その後、第１の注射器のピストンと第２の注射器のピストンとを交互に押すことによって成分の混合が得られ、それにより、容器及び注射器の内容物は、コネクタを通じてコネクタの形態により決定される順序で連続的に押し進められて移送される。
【００３２】
混合力
ピストンを押すと、結果として容器と注射器との間で内容物が移動し、成分の混合が引き起こされる。
【００３３】
予め充填された注射器は、所定量の潜在的な圧力エネルギーを規定すると見なされ得る。注射器のプランジャを押すと、ユーザの圧力エネルギーが、注射器のバレル内容物を排出するための運動エネルギーに変換される。したがって、予め充填された注射器は、所定量の圧力エネルギーの指標である。
【００３４】
一般に、注射器の内容物は液体などの流体であり、また、注射器の流体は、ピストンを押すと排出される。排出された流体が容器内に放出されると、流体の運動エネルギー及び乱流に起因して、排出された流体が容器の材料と混合される。しかしながら、混合の程度、したがって、結果として得られる混合物の均一性は、運動エネルギーの量、排出される流体の粘度、及び、容器内の材料の粘度に依存する。粘度が高いほど、均一な混合物を生成するためにより多くのエネルギーが必要とされる。
【００３５】
排出される流体が液体であり、容器の材料が流体であれば、２つの流体間で均一な混合物を形成するために少量のエネルギーで済む。他方において、排出される流体が液体であり、第２の容器の材料がペーストであれば、流体とペースト成分との間で均一な混合物を形成するためにより多くのエネルギーが必要とされる。更に大々的には、排出される注射器の内容物がペーストであり、容器の材料がペーストであれば、２つの成分間で均一な混合物を形成するためにより一層多くのエネルギーが必要とされる。
【００３６】
また、容器の材料は、粒子又は粉末などの固体であってもよい。この場合、運動エネルギーに加えて、流体の溶解度及び／又は固体粒子を懸濁できる流体の能力は、固体と排出される流体との間で均一な混合物を形成できる能力に影響を与える。
【００３７】
驚くべきことに、本開示に係るキット及び装置を用いると、生物活性剤の十分な溶解が得られるとともに、更に、均一なペーストを形成するのに十分な溶解剤の混合が得られることが分かった。したがって、この装置は、ペーストの成分を十分に混合するための自己完結型システムを提供し、この場合、手動の測定又は計量ステップは必要とされない。
【００３８】
コネクタ要素
前述のように、第１の注射器のピストンと第２の注射器のピストンとを交互に押すことによって成分の混合が得られ、それにより、容器及び注射器の内容物は、コネクタを通じてコネクタの形態により決定される順序で連続的に押し進められて移送される。
【００３９】
コネクタ要素は、１）第１の注射器と容器との間、２）容器と第２の注射器との間、及び、３）第１及び第２の注射器間で連続的な流体接続を確立するように構成され、それにより、液体を第１の注射器から容器へ移送して生物活性剤を溶解することができ、それから、溶解した物質を容器から第２の注射器に移送して流動性ペーストを形成することができ、また、流動性ペーストを第１の注射器に移送することができる。
【００４０】
この連続的な流体の流れは混合手順を容易にし、この場合、十分な均一に混合されたペーストを得ると同時に、所定量の圧力エネルギーが混合プロセスで使用される。したがって、手順は、使用が簡単であるとともに、エネルギーの最適化された使用をもたらし、それにより、より速い混合及び調製時間が促進される。
【００４１】
連続的な流体の流れが図２に更に示される。図２Ａは、図１Ａに示される部品のキットから組み立てられた装置を示し、この場合、第１の注射器４、生物活性剤容器２、及び、第２の注射器５は、コネクタ要素６に取り付けられてしまっている。
【００４２】
組み立て後、液体を排出するために第１の注射器のピストンが押される。コネクタの形態に起因して、液体は、第１の注射器からコネクタを通じて押し進められて生物活性剤の容器に移送され、そこで生物活性剤と混合する。液体の運動エネルギー及び乱流に起因して、生物活性剤が本質的に瞬時に液体と均一に混合され、それにより、溶解した生物活性剤が形成される。
【００４３】
コネクタ要素の形態、当初の流体の運動エネルギー、及び、重力に起因して、溶解した生物活性剤が容器から第２の注射器へ更に押し進められる。溶解のプロセスは本質的に瞬時に行なわれるため、コネクタは、好適には、容器と第２の注射器との間に流体通路をもたらすと同時に、第１の注射器と容器との間に流体通路をもたらすようになっている。
【００４４】
したがって、第１の注射器のピストンを押すと、生物活性剤容器への液体の移送、更には、第２の注射器への液体の移送が自発的に起こる。「自発的」という用語は、内部の力又は原因から生じる現象を説明するために使用され、これらの現象は、外的な作用又は刺激に依存しないとともに、短期間内で、すなわち、好ましくは約３０秒未満内で、より好ましくは約２０秒未満内で、より一層好ましくは約１０秒未満内又は約３秒未満内など約５秒未満内で、例えば約２秒未満内で起こる。
【００４５】
溶解した生物活性剤が第２の注射器に移送される際、その生物活性剤はペースト形成材料と混合してペーストを形成する。好ましくは、溶解した物質の運動エネルギーは、均一な混合物及び均一なペーストを自発的に得るのに十分である。しかしながら、ペースト形成材料の特性、例えば粘度及び粒径に起因して、ペースト形成材料と溶解した生物活性剤との十分な均一混合が即座に起こらない場合がある。したがって、ペースト中に生物活性剤が均一に分布しているペーストを得るために、ペーストを更に混合される場合がある。
【００４６】
ペーストの更なる混合は、図２Ｂに示されるように、ペーストを第２の注射器から第１の注射器に移送し、随意的に図２Ｃに示されるように更に第２の注射器に戻すことによって行なわれてもよい。好適には、均一な混合物を得るために必要な圧力エネルギーの量を減らすために、ペーストが最小回数移送される。しかしながら、十分な混合を確保するために、注射器間でのペーストの往復移送が任意の回数繰り返されてもよい。驚くべきことに、１〜６回のピストン移動など、第２の注射器内で成分が最初に接触された後の限られた数のピストン移動により、ペーストの十分な混合を得ることができることが分かった。
【００４７】
本開示の一実施形態では、成分が第２の注射器内で最初に接触された後に、１回又は２回など、ピストンを少なくとも１〜６回押すことによってペーストの混合が得られる。
【００４８】
本開示の一実施形態では、ピストンを少なくとも６回押すことによってペーストのステップの混合が得られる。
【００４９】
注射器間でのペーストの移動は、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の形態を有するコネクタによって促進される。したがって、溶解した生物活性剤が第２の注射器に移送された後、コネクタの形態が第１の形態から第２の形態に変更される。
【００５０】
本開示の一実施形態において、コネクタ要素は、第１の注射器と容器との間及び容器と第２の注射器との間に同時流体通路をもたらす第１の形態と、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の形態とを有するようになっている。
【００５１】
本開示の一実施形態において、コネクタ要素の２つの形態は、コネクタ要素に配置される少なくとも２つの弁７，８によって得られる。弁は、様々な通路を開閉する又は部分的に閉鎖することによって流体（気体、液体、ペースト及びスラリーなどの流動化した固体）の流れを調整する、方向付ける、又は、制御する装置である。弁が更に一方向弁であってもよく、このことは、弁によって流体が一方向にのみ流れることができることを意味する。
【００５２】
図３は、本開示に係るコネクタ要素６の一実施形態を示し、この場合、連続的な流体の流れの最中における弁の動作が示される。弁は２つの配置を成すことができ、（Ａ）は、第１の注射器４と容器２との間及び容器と第２の注射器５との間の同時流体通路をもたらす第１の配置を示し、（Ｂ）−（Ｃ）は、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の配置を示す。
【００５３】
本開示の一実施形態において、コネクタ要素は、第１の注射器と容器との間及び容器と第２の注射器との間に同時流体通路をもたらす第１の配置と、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の配置とを有するようになっている少なくとも２つの弁７，８を備える。
【００５４】
効率的な溶解及び混合を確保するために、連続的な流体の流れが必要である。これは、第１の注射器、容器、及び、第２の注射器の間の流体通路が開いているときに、第１の注射器と第２の注射器との間の流体通路が遮断されることを必要とする。同様に、それは、第１の注射器と第２の注射器との間の流体通路が開いているときに、第１の注射器、容器、及び、第２の注射器の間の流体通路が遮断されることを必要とする。
【００５５】
装置の複雑さ及び部品の数を減らすために、弁のうちの少なくとも１つが好適には二重機能を有する。このことは、弁が「開」位置及び「閉」位置を有し、弁が、開位置において、一方向で流体通路をもたらすと同時に第２の方向で流体通路を遮断／閉鎖し、また、閉位置において、第２の方向で流体通路をもたらすと同時に第１の方向で流体通路を遮断／閉鎖することを意味する。したがって、弁は、本質的に、２つの設定ポイントを伴う流れ方向コントローラとして機能する。
【００５６】
図３Ａ〜図３Ｃは、第１の弁７が２つの設定ポイントを伴う流れ方向コントローラとなっているフラップ弁として例示される一実施形態を示す。第１の設定ポイント（Ａ）において、弁は、第１の注射器と容器との間で流体通路を方向付けるように開放するとともに、第１の注射器と第２の注射器との間で流体通路を遮断する。第２の設定ポイント（Ａ，Ｂ）において、弁は、第１の注射器と第２の注射器との間で流体通路を方向付けるように開放するとともに、第１の注射器と容器との間で流体通路を遮断する。
【００５７】
本開示の一実施形態では、少なくとも第１の弁が２つの設定ポイントを伴う流れ方向コントローラとなっていることで、第１の弁は、第１の注射器と容器との間に直接的な流体通路をもたらす、又は第１の注射器と第２の注射器との間に直接的な流体通路をもたらす。
【００５８】
装置の複雑さを軽減し、更に装置を自己完結型にするために、溶解した生物活性剤が第２の注射器に移送されてしまった際にコネクタの形態が自動的に変わることが有利である。
【００５９】
例示されたフラップ弁は、コネクタが特定の方向に配置されるときに重力に起因して第１の設定ポイントが採用されるように回動可能に装着されてもよい。例えば、図３Ａに示されるように、コネクタ要素が逆Ｔ字形状を有してもよく、それにより、コネクタの一部を水平に方向付けることができる一方で、他の部分が、水平部分から離れるように垂直上方に向いて垂直に方向付けられる。この向きにおいて、図３Ａのフラップ弁７は、重力によって回動可能に引っ張られて、流体通路であるコネクタの水平部分、すなわち、第１の注射器と第２の注射器との間の通路を遮断することができる。したがって、図３Ａにおいて、第１の弁７は、重力に起因して第１の注射器と第２の注射器との間の流体通路を遮断している。
【００６０】
また、第２の弁が重力に応じて動作してもよい。したがって、コネクタが図３Ａに示されるような方向に保たれるとき、第２の弁８は、図３Ａに示されるように、重力に起因して開位置となるように構成される。
【００６１】
したがって、第１の注射器４を押すことにより、第１の注射器からの液体が容器に移送され、その後、溶解した物質は、開放した第２の弁８を通過して、第２の注射器に入り、ペースト形成材料と接触する。
【００６２】
その後、図３Ｂに示されるように、第２の注射器のピストンを押すことによって、第２の注射器のペーストを第１の注射器に移送できる。ペーストの高い粘度に起因して、図３Ｂに示されるように、第２の弁８が閉位置に押し込まれるとともに、第１の弁７に作用する重力が打ち消され、それにより、第１の注射器と第２の注射器との間の流体通路が確立される。弁のこの第２の設定ポイント形態は、図３Ｃに示されるように、第１の注射器と第２の注射器との間でのペーストの任意のその後の移送中に維持され得る。
【００６３】
図３は、溶解した生物活性剤が第２の注射器に移送されてしまったときに、コネクタの形態が自動的に変化するように、弁が重力とペースト粘度とに応じて動作している、コネクタ要素の実施形態を示す。
【００６４】
溶解した生物活性剤が第２の注射器に移送されてしまったときに形態が自動的に変化するコネクタ要素は、異なる方法で得られてもよい。例えば、弁のうちの少なくとも１つが、重力、液圧、及び／又は、磁力に応じて動作してもよい。
【００６５】
図４は、第１の弁７が主に液圧に応じて動作している、コネクタ要素の一実施形態を示す。図４Ａに示されるように、第１の注射器からの液体がコネクタに移送されると、液圧が第１の弁を第１の設定ポイントに押し込む。第１の設定ポイントは、第１の注射器と第２の注射器との間の流体通路を遮断し、液体が容器に流入するのを容易にする。図４Ａに示されるように、溶解した物質が容器から更に流れるにつれて、液圧が第２の弁８を開位置に押し込む。したがって、溶解した生物活性剤は、開放した第２の弁８を通過し、第２の注射器に入って、ペースト形成材料と接触する。
【００６６】
その後、図４Ｂに示されるように、第２の注射器のピストンを押すことによって、第２の注射器のペーストを第１の注射器に移送できる。ペーストの高い粘度に起因して、図４Ｂに示されるように、第２の弁８が閉位置に押し込まれるとともに、第１の弁７が第２の設定ポイントに押し込まれ、この場合、第１の注射器と第２の注射器との間の流体通路が確立される。弁のこの第２の設定ポイント形態は、図４Ｃに示されるように、第１の注射器と第２の注射器との間でのペーストの任意のその後の移送中に維持され得る。
【００６７】
装置の複雑さを軽減し、更に装置を自己完結型にするために、弁が機械的に単純であり、単に重力及び／又は液圧のみによって弁を動作させることができるのが有利である。
【００６８】
本開示の一実施形態において、弁のうちの１つ以上は、液圧及び／又は重力によって制御されるようになっている。
【００６９】
効率的な溶解及び混合を確保するために、連続的な流体の流れが必要である。したがって、誤った流体の流れのリスクを低減するために、装置は、第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、第１の注射器から容器に向かうとともに容器から第２の注射器に向かう一方向の流体の流れのみをもたらすようになっているとともに、第１の弁が第２の設定ポイントにあるときに、第２の注射器から第１の注射器に向かうとともにその逆に向かう双方向の流体の流れをもたらすようになっていることが有利である。これは、一方向弁の使用によって確保され得る。一方向弁の一例は、図３に示されるようなボール弁８である。
【００７０】
本開示の一実施形態において、装置は、第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、第１の注射器から容器に向かうとともに容器から第２の注射器に向かう一方向の流体の流れをもたらすようになっている。更なる実施形態において、装置は、第１の弁が第２の設定ポイントにあるときに、第２の注射器から第１の注射器に向かうとともにその逆に向かう双方向の流体の流れをもたらすようになっている。本開示の一実施形態では、第１の弁が一方向弁である。更なる実施形態では、第２の弁が一方向弁である。
【００７１】
連続的な流体の流れは、図３及び図４に例示されるような逆Ｔ（すなわち、⊥）の形状を有するコネクタ要素を用いて更に得られてもよい。その後、図３に示されるように、コネクタの３つのセクション６ａ，６ｂ，６ｃが容器、第１の注射器、及び、第２の注射器にそれぞれ取り付けられる。第１のセクションは２つの内腔６ａ．１，６ａ．２を更に備え、この場合、内腔は、図３に示されるように隣接してもよく、又は、図４に示されるように分離していてもよい。
【００７２】
実施形態において、第１の弁は第１の内腔６ａ．１の流れを制御するように構成され、第２の弁は第２の内腔６ａ．２の流れを制御するように構成される。これは、好適には図３−図４に示されるように内腔の流体入口で、第２の弁を第２の内腔に配置するとともに第１の弁を第１の内腔に配置することによって得られてもよい。したがって、第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、第１の内腔６ａ．１が第１の注射器を容器に流体接続するように構成され、第２の内腔６ａ．２が容器を第２の注射器に流体接続するように構成される。
【００７３】
本開示の一実施形態において、コネクタは、容器を流体的に取り付けるための第１のセクション６ａ、第１の注射器を流体的に取り付けるための第２のセクション６ｂ、第２の注射器を流体的に取り付けるための第３のセクション６ｃを備える。更なる実施形態では、コネクタの第１、第２、及び、第３のセクションが逆Ｔ字形状を形成する。更なる実施形態では、第１のセクションが２つの内腔６ａ．１，６ａ．２を備える。
【００７４】
更なる実施形態において、第１の弁７は第１の内腔６ａ．１の流れを制御するように構成され、第２の弁８は第２の内腔６ａ．２の流れを制御するように構成される。更なる実施形態では、第２の弁が第２の内腔内に配置される。更なる実施形態では、第１の弁が第１の内腔の流体入口に配置される。更なる実施形態では、第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、第１の内腔６ａ．１が第１の注射器を容器に流体接続するように構成され、第２の内腔６ａ．２が容器を第２の注射器に流体接続するように構成される。
【００７５】
コネクタの向きが図３−図４に示されるようになっているのが有利であり、この場合、コネクタの第１のセクションが垂直に方向付けられて上方を向く。これにより、生物活性容器２の内容物の全てが使用されるように、生物活性剤が完全に溶解して第２の注射器に完全に移送されるようになる。したがって、この方向付けにより、効率的な連続流体流れが確保される。更に、弁が重力によって制御される場合には、この方向付けが弁の正しい機能を促進させて不適切な使用を回避し得る。
【００７６】
装置が上向きで使用されるようにするために、図３Ａに示されるように、第３の弁９が第１の内腔の出口に隣接して配置されてもよい。弁は、コネクタが逆さまに向けられるときに、ボールが重力によって閉位置に引き込まれるボール重力弁として例示される。図３Ａに示されるように、第１のセクションが上方を向く状態でコネクタが方向付けられる場合、弁は開放するように構成される。第１のセクションが地面に向けて下方に方向付けられる場合には、弁が閉じる。したがって、第３の弁は、適切且つ効率的な使用を確保するための安全弁と見なされてもよい。
【００７７】
本開示の一実施形態において、装置は、第１の内腔の出口に隣接して配置される第３の弁を更に備える。
【００７８】
コネクタ取付け
装置が部品のキットから簡単に、容易に、及び、迅速に組み立てられることを容易にするべく、注射器は、好適には、取り外し可能な締結手段によってコネクタ要素に取り付けられる、或いは、ロック機構によってコネクタ要素に取り外し可能に取り付けられる。取り外し可能な締結手段の例としては、ねじ、クリックオン、スライドオン、又は、スナップ嵌合機構が挙げられる。
【００７９】
本開示の一実施形態において、注射器は、ねじ、クリックオン、又は、スライドオン、或いは、スナップ嵌合機構などのロック機構によってコネクタ要素に取り外し可能に取り付けられる。
【００８０】
更に、生物活性剤容器の簡単な、容易な、及び、確実な取付けを容易にするために、容器の取付けは、好適には、図１Ａに示されるように、容器受け入れ体によって案内される。
【００８１】
本開示の一実施形態では、コネクタが容器受け入れ体（３）を備える。
【００８２】
更に、生物活性剤容器の簡単な、迅速な、及び、確実な取付けを容易にするべく、容器は、好適には、穿孔可能なシールを伴う密閉開口を有する。密閉開口は、例えば穿孔又は貫通によって瞬時に接続されてもよい。したがって、好適には、シールは穿孔又は貫通されるようになっている。図１Ａ及び図２に示されるように、密閉開口は、容器受け入れ体に向けた手動押圧によって接続されて穿孔されてもよい。シールの穿孔中、容器に対する接続がもたらされる。シールは、シールを貫通するように構成される尖端部を備えるコネクタ要素の第１のセクションによって穿孔されてもよい。したがって、取付けが瞬時に成され、流出のリスク及び生物活性剤及び他の材料の浪費が低減される。
【００８３】
本開示の一実施形態において、容器は、コネクタの第１のセクションで受けられるように構成される密閉開口を有する。更なる実施形態では、シールが穿孔されるようになっている。更なる実施形態において、コネクタの第１のセクションは、容器の密閉開口を貫通するように構成される尖端部を備える。更なる実施形態では、尖端部が針形状を有する。
【００８４】
医療用ペースト
好適には、本開示に係る装置及びキットは、医療用ペーストを製造及び混合するために適用される。「医療用ペースト」という用語は、生物活性剤を含むペーストを意味する。生物活性剤の一例はトロンビンである。
【００８５】
「生物活性剤」は、体内又は体外で実証され得る何らかの薬理学的な、しばしば有益な効果を与える任意の物質、薬物、化合物、組成物、又は、混合物として定義される。したがって、物質が人体又は動物の体内の細胞組織と相互作用する又は影響を与える場合、その物質は生物活性があると見なされる。この用語は、本明細書中で使用される際、個体に局所的効果又は全身的効果をもたらす任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質を更に含む。生物活性剤は、酵素などのタンパク質であってもよい。生物活性剤の更なる例としては、オリゴ糖、多糖、随意的にグリコシル化されたペプチド、随意的にグリコシル化されたポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂質、脂肪酸、脂肪酸エステル、及び、二次代謝産物を含む又はこれらから成る物質が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性剤は、予防的に、治療的に、ヒト又は任意の他の動物などの個体の処置に関連して使用されてもよい。本明細書中で使用される「生物活性剤」という用語は、真核細胞又は原核細胞などの細胞を包含しない。
【００８６】
本開示に係る「ペースト」は、練り歯磨きなどの可鍛性のあるパテのような粘稠度を有する。ペーストは、粉砕された固体／粉末形態の固体と液体との濃い流体混合物である。ペーストは、十分に大きな荷重又は応力が印加されるまで固体として振る舞う物質であり、印加された時点で流体のように流れる。つまり、ペーストは流動性がある。流動性は、塗布時に不規則な表面に効率的に適合する。ペーストは、一般に、バックグラウンド流体中の粒状材料の懸濁液から成る。個々の粒子は、海辺の砂のように互いに詰め込まれて、無秩序なガラス状又はアモルファスの構造を形成し、ペーストにそれらの固体のような特徴を与える。ペーストにそれらの最も特異な特性の幾つかを与えるのが、この「互いに詰め込む」であり、これにより、ペーストは脆弱物質の特性を示す。ペーストはゲル／ゼリーではない。「スラリー」は、粉末個体／粉砕固体と水などの液体との流体混合物である。スラリーは、幾つかの態様では、濃い流体のように振る舞い、それにより、重力下で流れて、厚すぎなければ送出できる。スラリーは機能的には薄くて水っぽいペーストと見なすことができるが、スラリーは一般にペーストよりも多くの水を含んでいる。架橋ゼラチン粒子などの実質的に水不溶性の粉末粒子は、水性媒体との混合時にペーストを形成する。
【００８７】
「ゲル」は、柔らかくて弱いものから硬くて丈夫なものまでの範囲の特性を持つことができる固体のゼリー状材料である。ゲルは、略希薄な架橋系として規定され、定常状態にあるときには流動を呈さない。重量では、ゲルは殆ど液体であるが、ゲルは、液体中の三次元架橋網状構造に起因して固体のように振る舞う。ゲルにその構造（硬度）を与えて粘性（ネバネバすること）に寄与するのが、流体中の架橋である。このように、ゲルは、固体が連続相であり且つ液体が不連続相である、固体内の液体の分子の分散である。ゲルはペースト又はスラリーではない。例えば、非架橋ゼラチンは、可溶性であり、水などの水性媒体との接触時にゲルを形成する。
【００８８】
注射器から排出される医療用ペーストの場合、該ペーストは、注射器のために印加できる力を受けたときに流動性でなければならない。したがって、「流動性ペースト」という用語は、注射器のために印加できる力を受けたときに、安定した流れを促進する粘度を有するペーストを意味する。流動性ペーストの一例は、３０℃及び６５〜７５％の相対湿度で測定されたときに５００〜３５００Ｐａ・ｓの粘度を有するペーストである。
【００８９】
本開示の一実施形態では、ペーストが流動性である。
【００９０】
流動性医療用ペーストなどの医療用ペーストを形成するには、生物活性剤をペースト又はペースト形成材料と混合させる必要がある。一般に、生物活性剤は、粉末形態などの固体の乾燥状態で貯留され、それにより、活性剤の安定した貯留が容易になるとともに、生物活性剤を調整可能な比で希釈剤と混合させることにより自由自在な濃度が容易となる。したがって、生物活性剤を注射器注入によって投与するために、最初に固体生物活性剤が溶解されなければならない。したがって、医療用ペーストを形成するには、一般に、固体生物活性剤を液体又は希釈剤と混合させて生物活性剤を溶解し、その後、溶解した生物活性剤を「ペースト前駆体」と称される場合もあるペースト形成材料と混合させるステップが必要である。
【００９１】
「ペースト形成材料」という用語は、溶解した生物活性剤など、液相からペーストを形成するための材料を意味する。したがって、ペースト形成材料は、ペーストを形成するための前駆材料と称される場合もある。
【００９２】
溶解した生物活性剤は、生物活性剤と滅菌水又は生理食塩水などの低粘度の液体とを混合させ、それにより均一な溶解を確保することによって得られる。したがって、溶解した生物活性剤は、低粘度の液体である。ペーストは、本質的に粘度を高めるペースト形成材料を添加することによって溶解した生物活性剤から得られてもよい。
【００９３】
成分
本開示は、液体、生物活性剤、及び、ペースト形成材料を簡単、迅速且つ容易に都合良く混合して流動性ペーストなどのペーストの状態にすることを提供する。結果として得られるペーストの効率は、成分のタイプ（すなわち、液体タイプ、生物活性剤タイプ、及び、ペースト形成材料）、成分の混合度合い、及び、ペースト中の成分の分布、並びに、成分間の比に依存する。
【００９４】
生物活性剤及び液体
流動性ペーストが止血マトリックスとして作用するために、生物活性剤は、好適には、トロンビンなどの凝固剤として作用するタイプのものである。
【００９５】
トロンビンなどの生物活性剤は、一般に、高価であり、化学的安定性、より長い貯留時間、したがってより少ない材料廃棄物を確保するために、固体及び／又は乾燥した状態で貯留される。好適には、生物活性剤は、凍結乾燥トロンビンなどの凍結乾燥物質である。凍結乾燥は、フリーズドライとしても知られており、生物活性剤の脱水を伴い、それにより、生物活性剤が乾燥した固体状態で保存及び貯留される。したがって、凍結乾燥は効率的な貯留形態をもたらす。しかしながら、凍結乾燥された生物活性剤が注入によって塗布されるためには、凍結乾燥された物質が液体との混合によって溶解されなければならない。
【００９６】
トロンビンなどの注入可能な物質の貯留寿命は、物質が粉末状態で貯留されるときに増大されることが当技術分野で知られている。凍結乾燥は、液体ベースの材料から粉末物質を生成する１つの方法である。凍結乾燥は、非常に低い温度での材料の急速冷凍と、それに続く高真空での昇華による急速脱水とを伴う。
【００９７】
結果として得られる凍結乾燥物質は、一般に、ゴム栓又はセプタムなどのキャップにより閉じられるガラスバイアル内又はカートリッジ内に貯留される。投与前に粉末物質又は固形物を溶解する必要がある。これは、粉末物質を適切な希釈剤又は液体と混合させることによって達成される。
【００９８】
更に、ペーストが効率的な止血マトリックスとして作用するように、ペースト中で生物活性剤の十分に均一な混合を確保するために、生物活性剤は、好適には、その生物活性剤を溶解できる又はその生物活性剤を本質的に安定な懸濁液中に保つことができる液体によって溶解される。更に好適には、液体は、生物活性剤の濃度を容易に調整できるように希釈剤として作用するタイプのものである。例えば、トロンビンは、水、滅菌水、生理食塩水、滅菌生理食塩水、又は、水とグリセロールとの混合物によって容易に溶解及び／又は懸濁され得る。
【００９９】
本開示の一実施形態では、生物活性剤が乾燥又は凍結乾燥された物質である。更なる実施形態では、生物活性剤がトロンビンを含む。更なる実施形態では、生物活性剤が、凍結乾燥されたトロンビンを含む又は凍結乾燥されたトロンビンから成る。
【０１００】
本開示の一実施形態では、トロンビンが組み換えトロンビンである。
【０１０１】
本開示の一実施形態では、トロンビンはヒトトロンビンである。
【０１０２】
本開示の一実施形態では、液体が希釈剤である。更なる実施形態において、液体は、水、グリセロール、滅菌水、生理食塩水、滅菌生理食塩水、塩化カルシウム溶液、緩衝水溶液、及び、これらの組み合わせのグループから選択される水性媒体である。
【０１０３】
トロンビンは、ペーストの効果的な止血を確保するのに十分な量で本開示のペーストに添加される。１つの実施形態において、トロンビンは、約１５０ＩＵ／ｍｌペースト〜約４５０ＩＵ／ｍｌペーストなどの約１００ＩＵ／ｍｌペースト〜約５００ＩＵ／ｍｌペースト、例えば、約２５０ＩＵ／ｍｌペースト〜約３５０ＩＵ／ｍｌペーストなどの約２００ＩＵ／ｍｌペースト〜約４００ＩＵ／ｍｌペーストの範囲の濃度で存在する。
【０１０４】
１つの実施形態において、トロンビンは、約５０ＩＵ／ｇペースト〜約５０００ＩＵ／ｇペースト、好ましくは約１００ＩＵ／ｇペースト〜約１０００ＩＵ／ｇペースト、例えば約２００ＩＵ／ｇペースト〜約８００ＩＵ／ｇペーストの範囲の濃度でペースト中に存在する。
【０１０５】
トロンビンなどの生物活性剤の乾燥調製の溶解は、伝統的に、希釈剤をある別個のバイアルから引き出してそれを、乾燥トロンビンを収容する他の別個のバイアルに注入するために針付きの注射器を使用して行なわれ、その場合、２つの成分を完全に混合させるために後者のバイアルが振られる又は旋回される。その後、針付きの注射器を使用して、このバイアルから所望量の溶解した生物活性剤を引き出す。２つの別個の容器が使用されるため、生物活性剤を溶解する人は、混合物の適切な濃度が生じるように正しい量を確実に混合しなければならない。
【０１０６】
本開示において、成分は、注射器内及び容器内に所定の量及び比で予め充填される。したがって、正しい量の成分を測定するステップが回避され、所定量のペーストが迅速に、容易に、且つ、便利に生成される。
【０１０７】
ペースト形成材料
注射器によって標的部位に送出されるべき十分な流動性を伴うペーストなどの効果的なペーストの形成を確保するべく、送出されるペーストを標的部位に正確に且つ固定して位置決めできるように、特定のペースト形成材料及び特定のペースト組成物（すなわち、成分間の比）が好適であることが見出された。
【０１０８】
好適には、ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む。
【０１０９】
本開示の生体適合性ポリマーは、生物学的又は非生物学的ポリマーであってもよい。適切な生物学的ポリマーとしては、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、ヘモグロビン、カゼイン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、エラスチン、ケラチン、及び、ラミニンなどのタンパク質、或いは、それらの誘導体又は組み合わせが挙げられる。特に好ましいのは、ゼラチン又はコラーゲン、より好ましくはゼラチンの使用である。他の適切な生物学的ポリマーとしては、グリコサミノグリカン、デンプン誘導体、キシラン、セルロース誘導体、ヘミセルロース誘導体、アガロース、アルギン酸塩、及び、キトサンなどの多糖類、或いは、それらの誘導体又は組み合わせが挙げられる。適切な非生物学的ポリマーは、２つのメカニズム、すなわち、（１）ポリマー骨格の分解、又は、（２）水溶解性をもたらす側鎖の分解、のいずれかによって分解可能であるように選択される。典型的な非生物学的ポリマーとしては、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニル樹脂、ポリラクチドグリコリド、ポリカプロラクトン、及び、ポリオキシエチレンなどの合成物、或いは、それらの誘導体又は組み合わせが挙げられる。異なる種類のポリマーの組み合わせも想定し得る。
【０１１０】
１つの実施形態では、生体適合性ポリマーが生物学的に吸収可能である。適切な生物学的に吸収可能な材料の例としては、ゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサン、アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、及び、それらの組み合わせが挙げられる。線状形態又は架橋形態、塩、エステルなどの様々な形態もまた本開示のために考えられることが理解され得る。本発明の好ましい実施形態では、生物学的に吸収可能な材料がゼラチンである。ゼラチンは生物学的に非常に吸収性が高いため、ゼラチンが好ましい。更に、ゼラチンは生体適合性が高く、このことは、ゼラチンが血流に入る又はヒトの組織と長期間接触しているとき／場合にヒトなどの動物に対して無毒であることを意味する。
【０１１１】
ゼラチンは、一般に、ブタ供給源に由来するが、ウシや魚の供給源など、他の動物の供給源に由来する場合もある。また、ゼラチンは、合成的に形成されてもよく、すなわち、組み換え手段によって形成されてもよい。
【０１１２】
好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーが架橋される。架橋は、通常、ポリマーを水性媒体に実質的に溶けないようにする。１つの実施形態において、生体適合性ポリマーは、水性媒体に実質的に溶けない粉末粒子から成る。化学的及び物理的架橋方法の両方を含めて当業者に知られている任意の適切な架橋方法を使用することができる。
【０１１３】
本開示の一実施形態において、ペースト形成材料は水不溶性粒子及び／又は架橋粒子を含む。更なる実施形態では、ペースト形成材料が架橋ゼラチン粒子を含む。
【０１１４】
架橋粉末粒子は、１つの実施形態では、サイズが約１０００ミクロン未満であり、すなわち、架橋粉末粒子は１×１ｍｍのふるいを通過することができるようになっている。
【０１１５】
一般に、粉末粒子の少なくとも９０％は１μｍ〜１２００μｍの直径を有する。
【０１１６】
１つの実施形態において、平均粒子直径は、１０μｍ〜８００μｍなどの１μｍ〜１０００μｍ、例えば、１００μｍ〜５００μｍなどの５０μｍ〜６００μｍ、例えば、約３００μｍなどの２００μｍ〜４００μｍである。
【０１１７】
幾つかの用途では、より小さな粒子サイズを有することが望ましく、それにより、より滑らかなペーストを得ることができる。したがって、１つの実施形態において、平均粒子直径は、５０μｍ未満などの１００μｍ未満、例えば、２０μｍ未満などの３０μｍ未満、例えば、１０μｍ未満である。より滑らかなペーストが望ましい用途の一例は、骨出血の制御である。
【０１１８】
特定のサイズ分布の粒子は、特定のメッシュサイズを有する１つ以上のふるいに粉末組成物を通して特定のメッシュサイズを通過する及び／又は特定のメッシュサイズにより保持される粉末を収集することによって達成され得る。例えば、１×１ｍｍのふるいを通過することができるが０．２×０．２ｍｍのふるいによって保持される粉末を収集することにより、約２００μｍ〜１０００μｍのサイズ分布を有する粉末粒子を得ることができる。
【０１１９】
１つの実施形態において、ペースト形成材料は、乾式熱処理によって架橋された、微粉化された多孔質ゼラチンスポンジから得られる架橋ゼラチン粒子を含む又は該架橋ゼラチン粒子から成る。
【０１２０】
ペースト形成材料は、図１Ａに示されるように第２の注射器内に予め充填されており、溶解した生物活性剤との混合時に、図２に示されるようにペーストが注射器内で形成される。
【０１２１】
ペーストの迅速な形成と、ペースト形成材料と溶解した生物活性剤との間の迅速且つ均一な混合とを更に容易にするためには、ペースト形成材料が乾燥組成物、乾燥ペースト又は粉末などの固体の形態を成すことが好適であることが分かった。更に好適には、粉末は、加圧粉末であってもよく、ペレット状に成形されてもよい。加圧粉末又はペレットは、容易に注射器内に予め充填され、所定の用量をもたらす。したがって、ペースト形成材料の量の注意深い測定が避けられる。また、ペースト形成材料は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌの密度を有する真空膨張乾燥ペーストとして供給されてもよい。
【０１２２】
本開示の一実施形態において、ペースト形成材料は、乾燥組成物などの固体の形態を成す。更なる実施形態において、ペースト形成材料は、凍結乾燥ペーストなどの乾燥ペーストである。別の更なる実施形態において、ペースト形成材料は、粉末又は加圧粉末の形態を成す。他の実施形態において、ペースト形成材料は、５ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌなどの約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌの密度を有する。
【０１２３】
好適には、成分は、所定の量及び比で注射器内及び容器内に予め充填される。したがって、成分量の測定が回避され、また、所定の量又は体積のペーストが迅速且つ容易に便利に生成される。
【０１２４】
本開示の一実施形態において、注射器内に形成されるペーストの量は、１〜１５ｍｌ、より好ましくは６〜１２ｍｌ、最も好ましくは７〜１０ｍｌ、例えば８ｍｌである。
【０１２５】
本開示が、止血マトリックスとして作用するペーストを提供でき、更に、組成物、流動性、及び、レオロジーに起因して止血マトリックスとして特に効率的であることが分かった。
【０１２６】
本開示の一実施形態では、ペーストが止血ペーストである。
【０１２７】
項目
本開示の内容は、以下の項目に関連して更に詳細に説明できる。
【０１２８】
１．生物活性剤を溶解してペースト（１０）を形成するための装置（１）であって、
生物活性剤を収容する容器（２）と、
液体を収容する第１の注射器（４）と、
ペースト形成材料を収容する第２の注射器（５）と、
液体を第１の注射器から容器に移送して生物活性剤を溶解でき、溶解した生物活性剤を容器から第２の注射器に移送してペーストを形成できるとともに、ペーストを第１の注射器に移送できるように、１）第１の注射器と容器との間、２）容器と第２の注射器との間、及び、３）第１の注射器と第２の注射器との間で連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素（６）と、
を備える装置（１）。
【０１２９】
２．コネクタ要素が、第１の注射器と容器との間及び容器と第２の注射器との間に同時流体通路をもたらす第１の形態と、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の形態とを有するようになっている、項１に記載の装置。
【０１３０】
３．コネクタ要素が、第１の注射器と容器との間及び容器と第２の注射器との間に同時流体通路をもたらす第１の配置と、第１の注射器と第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の配置とを有するようになっている少なくとも２つの弁（７，８）を備える、項１又は２に記載の装置。
【０１３１】
４．少なくとも第１の弁（７）が２つの設定ポイントを伴う流れ方向コントローラとなっていることで、第１の弁は、第１の注射器と容器との間に直接的な流体通路をもたらす、又は第１の注射器と第２の注射器との間に直接的な流体通路をもたらす、項３に記載の装置。
【０１３２】
５．装置が、第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、第１の注射器から容器に向かうとともに容器から第２の注射器に向かう一方向の流体の流れをもたらすようになっている、項４に記載の装置。
【０１３３】
６．装置が、第１の弁が第２の設定ポイントにあるときに、第２の注射器から第１の注射器に向かうとともにその逆に向かう双方向の流体の流れをもたらすようになっている、項４又は５に記載の装置。
【０１３４】
７．第１の弁の設定ポイントが、液圧及び／又は重力によって制御されるようになっている、項４〜６のいずれか一項に記載の装置。
【０１３５】
８．第１の弁が一方向弁である、項３〜７のいずれか一項に記載の装置。
【０１３６】
９．コネクタが、容器を流体的に取り付けるための第１のセクション（６ａ）、第１の注射器を流体的に取り付けるための第２のセクション（６ｂ）、第２の注射器を流体的に取り付けるための第３のセクション（６ｃ）を備える、項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【０１３７】
１０．第１のセクションが２つの内腔（６ａ．１，６ａ．２）を備える、項９に記載の装置。
【０１３８】
１１．第１の弁（７）が第１の内腔（６ａ．１）の流れを制御するように構成され、第２の弁が第２の内腔（６ａ．２）の流れを制御するように構成される、項１０に記載の装置。
【０１３９】
１２．第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、第１の内腔（６ａ．１）が第１の注射器を容器に流体接続するように構成され、第２の内腔（６ａ．２）が容器を第２の注射器に流体接続するように構成される、項１０又は１１に記載の装置。
【０１４０】
１３．第２の弁が第２の内腔内に配置される、項１０〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【０１４１】
１４．第２の弁が一方向弁である、項３〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【０１４２】
１５．第１の弁が第１の内腔の流体入口に配置される、項１０〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【０１４３】
１６．コネクタ要素の第１、第２、及び、第３のセクションが逆Ｔ字形状、すなわち、⊥を形成する、項１〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【０１４４】
１７．第１の内腔の出口に隣接して配置される第３の弁を備える、項１〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【０１４５】
１８．ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む、項１〜１７のいずれか一項に記載の装置。
【０１４６】
１９．ペースト形成材料が水不溶性粒子及び／又は架橋粒子を含む、項１〜１８のいずれか一項に記載の装置。
【０１４７】
２０．ペースト形成材料が架橋ゼラチン粒子を含む、項１〜１９のいずれか一項に記載の装置。
【０１４８】
２１．ペースト形成材料が乾燥組成物などの固体の形態を成す、項１〜２０のいずれか一項に記載の装置。
【０１４９】
２２．ペースト形成材料が凍結乾燥ペーストなどの乾燥ペーストである、項１〜２１のいずれか一項に記載の装置。
【０１５０】
２３．ペースト形成材料が粉末又は加圧粉末の形態を成す、項１〜２２のいずれか一項に記載の装置。
【０１５１】
２４．ペースト形成材料が、５ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌなどの約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌの密度を有する、項１〜２３のいずれか一項に記載の装置。
【０１５２】
２５．生物活性剤が乾燥物質又は凍結乾燥物質である、項１〜２４のいずれか一項に記載の装置。
【０１５３】
２６．生物活性剤がトロンビンを含む、項１〜２５のいずれか一項に記載の装置。
【０１５４】
２７．生物活性剤が凍結乾燥トロンビンを含む又は凍結乾燥トロンビンから成る、項１〜２６のいずれか一項に記載の装置。
【０１５５】
２８．液体が希釈剤である、項１〜２７のいずれか一項に記載の装置。
【０１５６】
２９．液体が、水、グリセロール、滅菌水、生理食塩水、滅菌生理食塩水、塩化カルシウム溶液、緩衝水溶液、及び、これらの組み合わせのグループから選択される水性媒体である、項１〜２８のいずれか一項に記載の装置。
【０１５７】
３０．ペーストが止血ペーストである、項１〜２９のいずれか一項に記載の装置。
【０１５８】
３１．ペーストが流動性である、項１〜３０のいずれか一項に記載の装置。
【０１５９】
３２．注射器内に形成されるペーストの量が、１〜１５ｍｌ、より好ましくは６〜１２ｍｌ、最も好ましくは７〜１０ｍｌ、例えば８ｍｌである、項１〜３１のいずれか一項に記載の装置。
【０１６０】
３３．注射器が、ねじ、クリックオン、スライドオン、又は、スナップ嵌合ロック機構などのロック機構によってコネクタ要素に取り外し可能に取り付けられる、項１〜１７のいずれか一項に記載の装置。
【０１６１】
３４．コネクタ要素が容器受け入れ体（３）を備える、項１〜３３のいずれか一項に記載の装置。
【０１６２】
３５．容器が、コネクタ要素の第１のセクションで受けられるように構成される密閉開口を有する、項１〜３４のいずれか一項に記載の装置。
【０１６３】
３６．シールが穿孔されるようになっている、項３５に記載の装置。
【０１６４】
３７．コネクタ要素の第１のセクションが、容器の密閉開口を貫通するように構成される尖端部を備える、項９〜３６のいずれか一項に記載の装置。
【０１６５】
３８．尖端部が針形状を有する、項３７に記載の装置。
【０１６６】
３９．生物活性剤を収容する容器、液体を収容する第１の注射器、ペースト形成材料を収容する第２の注射器、及び、コネクタ要素を備える、項１〜３８のいずれか一項に記載の装置のための部品のキット。
【０１６７】
４０．生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
ａ）液体を収容する第１の注射器と、生物活性剤を収容する容器と、ペースト形成材料を収容する第２の注射器と、１）第１の注射器と容器との間、２）容器と第２の注射器との間、及び、３）第１の注射器と第２の注射器との間に連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素とを用意するステップと、
ｂ）第１の注射器、容器、第２の注射器をコネクタ要素に取り付けるステップと、
ｃ）第１の注射器のピストンを押すステップであって、それにより、液体が第１の注射器から容器に移送されて生物活性剤が溶解し、引き続いて、溶解した生物活性剤が容器から第２の注射器に移送されてペーストが形成される、ステップと、
ｄ）ペーストが第２の注射器と第１の注射器との間で移送されるように、第２の注射器及び第１の注射器のピストンを交互に押すことによってペーストを混合させるステップと、
を含む方法。
【０１６８】
４１．ピストンを少なくとも６回押すことによってステップ（ｄ）の混合が得られる、項４０に記載の方法。
【０１６９】
４２．項１〜３７のいずれか一項に記載の装置又は項３８に記載のキットを使用して行なわれるように構成される、項４０又は４１に記載の方法。
【０１７０】
４３．項４０又は４１に記載の方法のための項１〜３８のいずれか一項に記載の装置又は項９８に記載のキットの使用。
【符号の説明】
【０１７１】
１  装置
２  生物活性剤用の容器
３  容器受け入れ体
４  第１の注射器
４ａ  第１の注射針
５  第２の注射器
５ａ  第２の注射針
６  コネクタ要素
６ａ  コネクタの第１のセクション
６ａ．１  第１の内腔
６ａ．２  第２の内腔
６ｂ  コネクタの第２のセクション
６ｃ  コネクタの第３のセクション
７  第１の弁
８  第２の弁
９  第３の弁
１０  ペースト
【図１】
2021529567.tif 000003
【図２】
2021529567.tif 000004
【図３】
2021529567.tif 000005
【図４】
2021529567.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月18日(2020.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性剤を溶解してペースト（１０）を形成するための装置（１）であって、
前記生物活性剤を収容する容器（２）と、
液体を収容する第１の注射器（４）と、
ペースト形成材料を収容する第２の注射器（５）と、
前記液体を前記第１の注射器から前記容器に移送して前記生物活性剤を溶解でき、前記溶解した生物活性剤を前記容器から前記第２の注射器に移送してペーストを形成できるとともに、前記ペーストを前記第１の注射器に移送できるように、１）前記第１の注射器と前記容器との間、２）前記容器と前記第２の注射器との間、及び、３）前記第１の注射器と前記第２の注射器との間で連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素（６）と、
を備え、
前記コネクタ要素が、前記第１の注射器と前記容器との間及び前記容器と前記第２の注射器との間に同時流体通路をもたらす第１の配置と、前記第１の注射器と前記第２の注射器との間に流体通路をもたらす第２の配置とを有するようになっている少なくとも２つの弁（７，８）を備える
装置（１）。
【請求項２】
少なくとも第１の弁（７）が２つの設定ポイントを伴う流れ方向コントローラとなっていることで、前記第１の弁が、前記第１の注射器と前記容器との間に直接的な流体通路をもたらすか、又は前記第１の注射器と前記第２の注射器との間に直接的な流体通路をもたらす、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第１の弁が第１の設定ポイントにあるときに、前記装置が、前記第１の注射器から前記容器に向かうとともに前記容器から前記第２の注射器に向かう一方向の流体の流れをもたらすようになっている、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の弁が第２の設定ポイントにあるときに、前記装置が、前記第２の注射器から前記第１の注射器に向かうとともにその逆に向かう双方向の流体の流れをもたらすようになっている、請求項２又は３に記載の装置。
【請求項５】
前記コネクタが、前記容器を流体的に取り付けるための第１のセクション（６ａ）、前記第１の注射器を流体的に取り付けるための第２のセクション（６ｂ）、前記第２の注射器を流体的に取り付けるための第３のセクション（６ｃ）を備える、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記第１のセクションが２つの内腔（６ａ．１，６ａ．２）を備える、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
第１の弁（７）が第１の内腔（６ａ．１）の流れを制御するように構成され、第２の弁が第２の内腔（６ａ．２）の流れを制御するように構成される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記コネクタ要素の前記第１、第２、及び、第３のセクションが逆Ｔ字形状、すなわち、⊥を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記ペースト形成材料が生体適合性ポリマーを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記生物活性剤が乾燥物質又は凍結乾燥物質である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記ペーストが止血ペーストである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
生物活性剤を収容する容器、液体を収容する第１の注射器、ペースト形成材料を収容する第２の注射器、及び、コネクタ要素を備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置のための部品のキット。
【請求項１３】
生物活性剤を溶解してペーストを形成するための方法であって、
ａ）液体を収容する第１の注射器と、生物活性剤を収容する容器と、ペースト形成材料を収容する第２の注射器と、１）前記第１の注射器と前記容器との間、２）前記容器と前記第２の注射器との間、及び、３）前記第１の注射器と前記第２の注射器との間に連続的な流体接続を確立するように構成されたコネクタ要素とを用意するステップと、
ｂ）前記第１の注射器、前記容器、前記第２の注射器を前記コネクタ要素に取り付けるステップと、
ｃ）前記第１の注射器のピストンを押すステップであって、それにより、前記液体が前記第１の注射器から前記容器に移送されて前記生物活性剤が溶解し、引き続いて、前記溶解した生物活性剤が前記容器から前記第２の注射器に移送されて前記ペーストが形成される、ステップと、
ｄ）前記ペーストが前記第２の注射器と前記第１の注射器との間で移送されるように、前記第２の注射器及び前記第１の注射器のピストンを交互に押すことによって前記ペーストを混合させるステップと、
を含む方法。
【国際調査報告】
2021529567.tif 000007
2021529567.tif 000008