(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の重水素化Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸（ＤＢＨＢ）（式中、変数のそれぞれは本明細書で定義される）、ならびに薬学的に許容されるその塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用の方法に関する。2021519276.tif 000095【選択図】図１
2021519276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物：
【化１】
2021519276.tif 000081
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または
【化２】
2021519276.tif 000082
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または
【化３】
2021519276.tif 000083
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、存在する場合、独立して、ＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとし、
さらに、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）であって、
具体的に重水素と指定された各位置が、少なくとも５０．１％の重水素結合を有する式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩と、
薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉｂの化合物：
【化４】
2021519276.tif 000084
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
ただし、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式２の化合物：
【化５】
2021519276.tif 000085
または薬学的に許容されるその塩（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂおよびＹ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ２はＨまたはＤであり、
Ｒ３はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式３の化合物：
【化６】
2021519276.tif 000086
または薬学的に許容されるその塩（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ４はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式４の化合物：
【化７】
2021519276.tif 000087
または薬学的に許容されるその塩（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂおよびＹ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３はＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ４はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｙ２がＤである、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｙ２がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
各Ｙ１がＤである、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
各Ｙ１がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｙ３ａおよびＹ３ｂがそれぞれＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｙ３ａおよびＹ３ｂがそれぞれＤである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが同じであり、Ｙ２がＤであり、化合物が以下の表：
【表１】
2021519276.tif 000088
に記載の化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩から選択され、重水素と指定されていないいずれの原子がその天然の同位体存在度で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが同じであり、Ｙ２がＨであり、化合物が以下の表：
【表２】
2021519276.tif 000089
に記載の化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩から選択され、重水素と指定されていないいずれの原子がその天然の同位体存在度で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
各Ｙ１が同じであり、Ｙ２がＤであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが同じであり、Ｒ２がＨであり、化合物が、以下の表：
【表３】
2021519276.tif 000090
に記載の化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩から選択され、重水素と指定されていないいずれの原子がその天然の同位体存在度で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
各Ｙ１が同じであり、Ｙ２がＤであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じであり、化合物が以下の表：
【表４】
2021519276.tif 000091
に記載の化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩から選択され、重水素と指定されていないいずれの原子がその天然の同位体存在度で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
具体的に重水素と指定された各位置が、少なくとも９０％の重水素結合を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
具体的に重水素と指定された各位置が、少なくとも９５％の重水素結合を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
重水素と指定されていないいずれの原子がその天然の同位体存在度で存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
化合物が、立体異性体として少なくとも約９０％の純度を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
経口投与に適している、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の増加に応答する疾患または障害を処置する方法であって、式Ｉの化合物：
【化８】
2021519276.tif 000092
（式中：
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは
【化９】
2021519276.tif 000093
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または
【化１０】
2021519276.tif 000094
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）であって、
具体的に重水素と指定された各位置が、少なくとも５０．１％の重水素結合を有する有効量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、統合失調症、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下、加齢に伴う記憶損失、発作性疾患、例えばてんかん、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、外傷性脳傷害、レビー小体認知症を含む認知症、強迫性障害、ならびに神経性拒食症および神経性過食症を含む摂食障害から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の増加に応答する疾患または障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、有効量の請求項１から２２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、統合失調症、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下、加齢に伴う記憶損失、発作性疾患、例えばてんかん、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、外傷性脳傷害、レビー小体認知症を含む認知症、強迫性障害、ならびに神経性拒食症および神経性過食症を含む摂食障害から選択される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
[1]本出願は、２０１８年３月２３日に出願した米国仮出願第６２／６４７，３１１号の出願日の優先権を主張する。上述の出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[2]運動は気分、記憶、および認知機能に対してプラスの効果があることが長く知られている。近年、運動に関連する恩恵の大半は脳由来神経栄養因子またはＢＤＮＦの増加に起因するとされている。脳内およびその周辺に見出される成長因子のニューロトロフィンファミリーのメンバーであるＢＤＮＦは、健康なニューロンを維持し、新規ニューロンを作り出すのに不可欠であり、よって神経疾患、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病からの防護をもたらすことが公知である。例えば、Ｓｅｒｖｉｃｋ、Ｋ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年１０月１０日、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｎｅｗｓ／２０１３／１０／ｈｏｗ−ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｂｅｅｆｓ−ｂｒａｉｎを参照されたい。さらに、ＢＤＮＦのレベルの低減はうつ病に関連し（Ｄｕｍａｎ、Ｒ．Ｓ．およびＭｏｎｔｅｇｇｉａ、Ｌ．Ｍ．、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００６年、５９巻：１１１６〜１１２７頁を参照されたい）、その一方でレベルの増加は認知能力およびうつ病の症状の改善を促進する（Ｍａｒａｉｓ、Ｌ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２００９年、２４巻：５８７〜５９７頁を参照されたい）。正常な脳機能に対する極めて重要な要素として、ＢＤＮＦのレベルが不十分であることが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、統合失調症、双極性障害、不安に関連する障害、中毒、レット症候群および摂食障害を含む多くの精神医学的障害に関連している（Ａｕｔｒｙ、Ａ．Ｅ．およびＭｏｎｔｅｇｇｉａ、Ｌ．Ｍ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１２年、６４巻：２３８〜２５８頁を参照されたい）。
【０００３】
[3]Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸（ＤＢＨＢ）は、運動、高タンパク質−低炭水化物の食事、またはカロリー制限に応答して形成されるケトン体である。ＤＢＨＢは、ハンチントン病（Ｌｉｍら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ、６巻（９号）２０１１年：ｅ２４６２０（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２４６２０）；およびＰｏｌｌｏｃｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１６年５月；２４巻（５号）：９６５〜９７７頁を参照されたい）、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）（Ｋａｓｈｉｗａｙａら、ＰＮＡＳ、２０００年５月９日、；９７巻（１０号）：５４４０〜５４４４頁；Ｋａｓｈｉｗａｙａら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ、２０１２年；３４巻：１５３０〜１５３９頁；およびＴｉｅｕら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００３年；１１２巻：８９２〜９０１頁を参照されたい）の前臨床モデルにおいて有効な神経保護薬であることが示されている。最近の実験は、ＤＢＨＢがヒストンデアセチラーゼＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３の阻害剤として作用し、ＢＤＮＦ転写の上方調節をもたらすことを明らかにした。Ｓｌｅｉｍａｎら、ｅＬｉｆｅ  ２０１６年；５：ｅ１５０９２、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．７５５４／ｅＬｉｆｅ．１５０９２を参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
[4]ＤＢＨＢは以下の構造（Ａ）を有する：
【０００５】
【化１】
2021519276.tif 000003
【０００６】
[5]本発明は、上記式（Ｉｃ）（式中、各Ｙは、独立して、水素または重水素である）で示される重水素化形態のＤＢＨＢ、薬学的に許容されるその塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用の方法に関する。
【０００７】
[6]一態様では、本発明は、重水素化形態のＤＢＨＢ、薬学的に許容されるその塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用の方法に関する。
[7]一態様では、本発明は式Ｉａの化合物：
【０００８】
【化２】
2021519276.tif 000004
【０００９】
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは
【００１０】
【化３】
2021519276.tif 000005
【００１１】
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または
【００１２】
【化４】
2021519276.tif 000006
【００１３】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとし、さらにＲ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）
と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
[8]本発明の組成物のある特定の実施形態では、式Ｉａの化合物は式２の化合物：
【００１５】
【化５】
2021519276.tif 000007
【００１６】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂおよびＹ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ２はＨまたはＤであり、
Ｒ３はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００１７】
[9]本発明の組成物のある特定の実施形態では、式Ｉａの化合物は、式３の化合物：
【００１８】
【化６】
2021519276.tif 000008
【００１９】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ４はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００２０】
[10]本発明の組成物のある特定の実施形態では、式Ｉａの化合物は、式４の化合物：
【００２１】
【化７】
2021519276.tif 000009
【００２２】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００２３】
[11]本発明の組成物のある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉｂの化合物：
【００２４】
【化８】
2021519276.tif 000010
【００２５】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、ただし、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００２６】
[12]本発明はまた、ＢＤＮＦを投与することにより有利に処置される疾患および状態を処置する方法における、本発明の化合物および組成物の使用を提供する。一部の例示的な実施形態は、ＢＤＮＦの増加に応答する障害、例えば、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、統合失調症、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下、加齢に伴う記憶損失、発作性疾患、例えばてんかん、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、外傷性脳傷害、レビー小体認知症を含む認知症、強迫性障害、ならびに神経性拒食症および神経性過食症を含む摂食障害などを含めた神経系または神経精神状態を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を含む。
【００２７】
[13]ある特定の実施形態では、疾患および状態を処置する方法は、式Ｉの化合物：
【００２８】
【化９】
2021519276.tif 000011
【００２９】
または式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または
【００３０】
【化１０】
2021519276.tif 000012
【００３１】
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または
【００３２】
【化１１】
2021519276.tif 000013
【００３３】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００３４】
[14]本発明のさらなる態様および実施形態もまた本明細書で開示されている。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】[15]シュードモナスレモイネイ由来のβ−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼを初濃度０．１６７ｍＭにおいて利用した酵素アッセイにおいて、Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸のアセチルアセテートへの変換から生成したＮＡＤＨの形成を、インキュベーション時間の関数として示すグラフである
【図２】[16]シュードモナスレモイネイ由来のβ−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼおよびＤ−β−ヒドロキシ酪酸または重水素化Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸を利用した酵素アッセイにおける、初期形成速度データから作成した基質飽和プロットである。実際のデータ点およびＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎモデルをフィットした曲線が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
[17]Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸およびＤ−３−ヒドロキシ酪酸としても公知のＤＢＨＢは、運動中、またはケトン食を摂取した結果として形成されるケトン体である。ＤＢＨＢのヒストンデアセチラーゼＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３の阻害はＢＤＮＦレベルを増加させ、よって、ＢＤＮＦに伴う気分、記憶および認知機能に対して運動がプラス効果の役割を果たすことが示されている。
【００３７】
[18]ＢＤＮＦは、正常なヒトにおける心理学的状態の改善に関連しており、その欠損症は、多くの神経系および神経精神状態、中でもアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、大うつ病、および外傷後ストレス障害を含めた神経系および神経精神状態に関連している。ＤＢＨＢと、ＢＤＮＦの直接投与との両方がハンチントン病の前臨床のモデルにおいて効力を示すことが報告されてきた。Ｌｉｍら２０１１年、およびＰｏｌｌｏｃｋら、２０１６年を参照されたい。ＤＢＨＢは、パーキンソン病およびアルツハイマー病のモデルにおいてニューロンを保護することが示されている。Ｋａｓｈｉｗａｙａら、２０００年；Ｋａｓｈｉｗａｙａら、２０１２年；およびＴｉｅｕら、２００３年を参照されたい。
【００３８】
[19]ヒトにおいて、ＤＢＨＢはＤＢＨＢデヒドロゲナーゼにより酸化されて、アセトアセテートを形成し、このアセトアセテートはトリカルボン酸回路に入り、グルタミメート、グルタミン、およびアスパルテートを急速に形成する。全身性ＤＢＨＢは、ヒトにおいて、血液脳関門を横断して、中枢レベルの増加をもたらすことが報告されている。Ｐａｎら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、２００２年７月；２２巻（７号）：８９０〜８９８頁、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９７／００００４６４７−２００２０７０００−０００１４を参照されたい。
【００３９】
[20]ＢＤＮＦおよびＤＢＨＢに対して有益な活性が報告されたにもかかわらず、神経系および神経精神疾患に対する改善された処置に対する必要性が依然として存在する。
[21]一態様では、本発明は、重水素化形態のＤＢＨＢ、薬学的に許容されるその塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用の方法に関する。
定義
[22]「処置する」という用語は、疾患（例えば、本明細書で描出された疾患または障害）の発症または進行を低減する、抑制する、減弱させる、減退させる、抑止する、または安定化する、疾患の重症度を軽減するまたは疾患に伴う症状を改善することを意味する。
【００４０】
[23]「疾患」とは、細胞、組織、または器官の正常な機能を損なうまたは妨げる任意の状態または障害を意味する。
[24]本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物を含む。ヒト以外の哺乳動物の非限定的例としてマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、類人猿、ブタ、雌ウシ、ヒツジ、ウマなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は統合失調症を患っているヒトである。
【００４１】
[25]「アルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。一部の実施形態では、アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。一部の実施形態では、アルキルは第１級、第２級、または第３級であってよい。アルキル基の非限定的例として、メチル；エチル；ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル；ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを含むブチル；例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルを含むペンチル；ならびに、例えば、ｎ−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含むヘキシルが挙げられる。第１級アルキル基の非限定的例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。第２級アルキル基の非限定的例として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、および２−メチルペンチルが挙げられる。第３級アルキル基の非限定的例として、ｔ−ブチルが挙げられる。
【００４２】
[26]「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式一価飽和または非芳香族不飽和の炭化水素環系を指す。「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、環炭素原子の数が３〜１０であるシクロアルキルを指す。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルの例としてＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。二環系は縮合、架橋、およびスピロ環式環系を含む。シクロアルキル基のより具体的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−デカリニル、ノルボルニル、およびスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。ある特定の実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式一価飽和炭化水素環系を指す。
【００４３】
[27]本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、一部の生理学的、化学的プロセスにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される（例えば、生理学的ｐＨに曝されたプロドラッグが所望の薬物形態に変換される）薬剤を指す。プロドラッグは、一部の状況では、親薬物よりも投与が簡単であり得るため、多くの場合有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親薬物は利用可能ではない。プロドラッグはまた、薬理学的組成物において、親薬物よりも改善された溶解度を有することができる。制限なしで、プロドラッグの一例が本発明の化合物であり、この場合本発明の化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されて、水溶性であることが不利な細胞膜を横断した伝達を促進するが、次に細胞内に入ってしまえば、そこでは水溶性であることが有利であり、代謝によりカルボン酸へと加水分解される。
【００４４】
[28]プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは最終的な薬物より水溶性があり、薬物の静脈内投与を促進することができる。プロドラッグはまた、最終薬物より高いレベルの経口バイオアベイラビリティーを有し得る。投与後、プロドラッグは酵素的にまたは化学的に切断されて、血液または組織中で最終薬物を送達する。
【００４５】
[29]例示的プロドラッグは、切断により対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のこのような加水分解可能なエステル形成残基には、これらに限定されないが、遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル）、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４〜Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトンラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルで置き換えられているカルボン酸置換基が含まれる。
【００４６】
[30]他の例示的なプロドラッグは、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１）が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（前記α−アミノアシル部分は独立して、タンパク質に見出される自然発生のＬ−アミノ酸のいずれかである）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの解離から生成した基）で置き換えられている、式（Ｉ）のアルコールを放出する。
【００４７】
[31]合成に使用された化学物質の起源に応じて、天然の同位体存在度のいくらかのばらつきが合成した化合物において生じることを認識されたい。よって、化合物Ｉの調製は本質的に少量の重水素化アイソトポローグを含有する。自然に豊富な、安定した水素および炭素同位体の濃度は、このばらつきにもかかわらず、本発明の化合物の安定した同位体置換の程度と比較して、小さく、実質的に決定的なものではない。例えば、Ｗａｄａ、Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ、１９９４年、６６巻：１５頁；Ｇａｎｎｅｓ、ＬＺら、Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９８年、１１９巻：７２５頁を参照されたい。
【００４８】
[32]本発明の化合物において、具体的に特定の同位体として示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことが意図されている。特に述べられていない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると考えられている。しかし、ある特定の実施形態では、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の水素を有する。一部の実施形態では、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は≦２０％の重水素、≦１０％の重水素、≦５％の重水素、≦４％の重水素、≦３％の重水素、≦２％の重水素、または≦１％の重水素を結合している。また特に述べられていない限り、位置が具体的に「Ｄ」または「重水素」と指定されている場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度より少なくとも３３４０倍大きい存在度で重水素を有する（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素結合）と考えられる。
【００４９】
[33]「同位体富化係数」という用語は、本明細書で使用される場合、特定された同位体の同位体存在度と、天然存在度との間の比を意味する。
[34]他の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子において、５２．５％の重水素結合）、少なくとも４０００（６０％の重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素結合）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素結合）、少なくとも６０００（９０％の重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素結合）、少なくとも６６００（９９％の重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素結合）のそれぞれ指定された重水素原子に対する同位体富化係数を有する。
【００５０】
[35]一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも５２．５％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも６０％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも６７．５％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも７５％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも８２．５％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも９０％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも９５％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも９７％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも９７．５％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも９８％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも９９％の重水素結合を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は少なくとも９９．５％の重水素結合を有する。
【００５１】
[36]「アイソトポローグ」という用語は、本発明の別の分子の化学構造と、その同位体組成のみが異なる分子を指す。
[37]「化合物」という用語は、本発明の化合物について言及する場合、分子の構成原子の中で同位体のばらつきが存在し得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子の一群を指す。よって、特定の化学構造で表される化合物は、化学構造内で重水素と指定された位置のそれぞれにおいて重水素を有する分子を含有することになり、その構造内で指定された重水素位置のうちの１つまたは複数に水素原子を有するアイソトポローグも含有することができることは当業者には明白である。本発明の化合物において、このようなアイソトポローグの相対量は、化合物を生成するために使用される重水素化試薬の同位体純度および化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける重水素結合の効率を含むいくつかの要因に依存することになる。ある特定の実施形態では、このようなアイソトポローグの相対量は全部で化合物の４９．９％未満である。他の実施形態では、このようなアイソトポローグの相対量は全部で化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【００５２】
[38]本発明はまた本発明の化合物の塩を提供する。
[39]本発明の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基との間で形成されるか、または塩基と化合物の酸性基、例えば、カルボキシル官能基との間で形成される。一実施形態に従い、化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。一実施形態では酸付加塩は重水素化酸付加塩であってよい。
【００５３】
[40]「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う構成要素を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物を直接的にまたは間接的に提供することが可能な、任意の無毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」とは、レシピエントへの投与により塩から放出される際、有毒性のない塩のイオン部分である。
【００５４】
[41]薬学的に許容される塩は、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基、および塩基を有する本発明の化合物の塩であってよい。例示的な塩基として、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；アルカリ土類金属、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えば、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア、有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシル置換のモノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミン）、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどが挙げられる。
【００５５】
[42]本発明のある化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、２、３、４、５、６または７の化合物）は不斉炭素原子（すなわち、−ＯＨ基を保持する炭素）を含有し、１個または複数の追加の不斉炭素原子を含有し得る。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、２、３、４、５、６または７の化合物は他の可能な立体異性体を実質的に含まない、例えば、式Ｉ（またはＩａ）の化合物は、構造：
【００５６】
【化１２】
2021519276.tif 000014
【００５７】
の化合物を実質的に含まず、式Ｉ（またはＩａ）の化合物は、構造：
【００５８】
【化１３】
2021519276.tif 000015
【００５９】
の化合物を実質的に含まない。「他の立体異性体を実質的に含まない」または「立体異性体として純粋な」という用語は、本明細書で使用される場合、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体および最も好ましくは２％未満の他の立体異性体が存在することを意味する。所与の化合物に対する個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法は当技術分野で公知であり、実用的に最終化合物または出発材料または中間体に適用することができる。
【００６０】
[43]他に指摘されていない限り、開示化合物が不特定の立体配置の１つまたは複数のキラル中心を有する構造で命名または示されている場合、これは化合物のすべての可能な立体異性体を表すと考えられている。
【００６１】
[44]「安定した化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、これらの製造を可能にするくらい十分な安定性を保有し、本明細書で詳述された目的（例えば、治療用製品への製剤化、治療用化合物の生産に使用するための中間体、単離可能なまたは保存可能な中間体化合物、治療剤に応答する疾患または状態を処置すること）に対して十分な期間にわたり有用であるように化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００６２】
[45]「立体異性体」とはエナンチオマーとジアステレオマーの両方を指す。「Ｔｅｒｔ」および「ｔ−」は第３級をそれぞれ指す。「Ｓｅｃ」または「ｓ−」は第２級をそれぞれ指す。「ｎ−」は直鎖を指す。「ｉ−」はイソを指す。「ＵＳ」は米国（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）を指す。
【００６３】
[46]「重水素で置換されている」とは、対応する数の重水素原子による１個または複数の水素原子の置き換えを指す。
[47]本明細書全体にわたり、変数は全般的に（例えば、「各Ｙ１」）と称してもよいし、具体的に（例えば、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃなど）と称してもよい。他に指摘されていない限り、変数が全般的に称されている場合、それは、その特定の変数のすべての特定の実施形態を含むことが意図される。
治療用化合物および組成物
[48]一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【００６４】
【化１４】
2021519276.tif 000016
【００６５】
または薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または
【００６６】
【化１５】
2021519276.tif 000017
【００６７】
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
【００６８】
【化１６】
2021519276.tif 000018
【００６９】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂ、Ｙ８、Ｙ９ａ、Ｙ９ｂ、Ｙ１０、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００７０】
[49]式Ｉの化合物の一実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【００７１】
【化１７】
2021519276.tif 000019
【００７２】
または薬学的に許容されるその塩を提供し（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、およびＹ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ３ａおよびＹ３ｂは同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または
【００７３】
【化１８】
2021519276.tif 000020
【００７４】
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
【００７５】
【化１９】
2021519276.tif 000021
【００７６】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂ、Ｙ８、Ｙ９ａ、Ｙ９ｂ、Ｙ１０、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）、
さらに、化合物は
【００７７】
【化２０】
2021519276.tif 000022
【００７８】
または薬学的に許容されるその塩ではないものとする。
[50]式Ｉの化合物の別の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物：
【００７９】
【化２１】
2021519276.tif 000023
【００８０】
または薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または
【００８１】
【化２２】
2021519276.tif 000024
【００８２】
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
【００８３】
【化２３】
2021519276.tif 000025
【００８４】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂ、Ｙ８、Ｙ９ａ、Ｙ９ｂ、Ｙ１０、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとし、
さらに、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００８５】
[51]式Ｉの化合物の別の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物：
【００８６】
【化２４】
2021519276.tif 000026
【００８７】
または薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または
【００８８】
【化２５】
2021519276.tif 000027
【００８９】
であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
【００９０】
【化２６】
2021519276.tif 000028
【００９１】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂ、Ｙ８、Ｙ９ａ、Ｙ９ｂ、Ｙ１０、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【００９２】
[52]ある特定の実施形態では、化合物は、
Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または
【００９３】
【化２７】
2021519276.tif 000029
【００９４】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれが、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、存在する場合、独立して、ＣＨ３またはＣＤ３である、式Ｉａの化合物である。
【００９５】
[53]ある特定の実施形態では、化合物は、
Ｒ１が、
【００９６】
【化２８】
2021519276.tif 000030
【００９７】
であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂおよびＹ５のそれぞれが、独立して、ＨまたはＤであり、Ｒ３がＣＨ３またはＣＤ３である、式Ｉａの化合物である。
[54]ある特定の実施形態では、化合物は、
Ｒ２が、
【００９８】
【化２９】
2021519276.tif 000031
【００９９】
であり、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれが、独立して、ＨまたはＤであり、Ｒ４がＣＨ３またはＣＤ３である、式Ｉａの化合物である。
[55]式Ｉａの化合物のある特定の実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、およびＹ１ｃのそれぞれは同じであり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、およびＹ１ｃのセットは（Ｙ１）３と表される。
【０１００】
[56]式Ｉ、Ｉ’またはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ３〜６シクロアルキルである。
[57]ある特定の実施形態では、式Ｉａの化合物は、式２の化合物：
【０１０１】
【化３０】
2021519276.tif 000032
【０１０２】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂおよびＹ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ２はＨまたはＤであり、
Ｒ３はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする。
【０１０３】
[58]ある特定の実施形態では、式Ｉａの化合物は、式３の化合物：
【０１０４】
【化３１】
2021519276.tif 000033
【０１０５】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ４はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１０６】
[59]ある特定の実施形態では、式Ｉａの化合物は、式４の化合物：
【０１０７】
【化３２】
2021519276.tif 000034
【０１０８】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｙ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１０９】
[60]式Ｉの化合物の別の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物：
【０１１０】
【化３３】
2021519276.tif 000035
【０１１１】
または薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、ただし、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１１２】
[61]式Ｉの化合物の別の実施形態では、本発明は、式Ｉｃの化合物：
【０１１３】
【化３４】
2021519276.tif 000036
【０１１４】
または薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１１５】
[62]別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【０１１６】
【化３５】
2021519276.tif 000037
【０１１７】
または薬学的に許容されるその塩（式中、すべての変数は上記式Ｉの化合物に対して定義されている通りである）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
[63]別の態様では、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【０１１８】
【化３６】
2021519276.tif 000038
【０１１９】
または薬学的に許容されるその塩（式中、すべての変数は上記式Ｉ’の化合物に対して定義されている通りである）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
[64]本発明の組成物のある特定の態様では、化合物は、式Ｉａの化合物：
【０１２０】
【化３７】
2021519276.tif 000039
【０１２１】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、すべての変数は上記式Ｉａの化合物に対して定義されている通りである）。
[65]本発明の組成物のある特定の態様では、化合物は、式２の化合物：
【０１２２】
【化３８】
2021519276.tif 000040
【０１２３】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、すべての変数は上記式２の化合物に対して定義されている通りである）。
[66]本発明の組成物のある特定の態様では、化合物は、式３の化合物：
【０１２４】
【化３９】
2021519276.tif 000041
【０１２５】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、すべての変数は上記式３の化合物に対して定義されている通りである）。
[67]本発明の組成物のある特定の態様では、化合物は、式４の化合物：
【０１２６】
【化４０】
2021519276.tif 000042
【０１２７】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、すべての変数は上記式４の化合物に対して定義されている通りである）。
[68]本発明の組成物のある特定の態様では、化合物は、式Ｉｂの化合物：
【０１２８】
【化４１】
2021519276.tif 000043
【０１２９】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、すべての変数は上記式Ｉｂの化合物に対して定義されている通りである）。
[69]本発明の組成物のある特定の態様では、化合物は式Ｉｃの化合物：
【０１３０】
【化４２】
2021519276.tif 000044
【０１３１】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、すべての変数は上記式Ｉｃの化合物に対して定義されている通りである）。
[70]別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【０１３２】
【化４３】
2021519276.tif 000045
【０１３３】
または薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、
Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２ａおよびＸ２ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ２は、
【０１３４】
【化４４】
2021519276.tif 000046
【０１３５】
であり、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ９ａ、Ｙ９ｂ、Ｙ１０、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、存在する場合、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２ａおよびＸ２ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１３６】
[71]式ＩＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、およびＸ１ｃのそれぞれは同じであり、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、およびＸ１ｃのセットは（Ｘ１）３と表される。
[72]一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式５の化合物：
【０１３７】
【化４５】
2021519276.tif 000047
【０１３８】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｘ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｘ２ａおよびＸ２ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ４はＣＨ３、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２ａおよびＸ２ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１３９】
[73]一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式６の化合物：
【０１４０】
【化４６】
2021519276.tif 000048
【０１４１】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｘ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｘ２ａおよびＸ２ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ９ａ、Ｙ９ｂおよびＹ１０のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ４はＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ５はＣＨ３またはＣＤ３であり
ただし、Ｘ１、Ｘ２ａおよびＸ２ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１４２】
[74]一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式７の化合物：
【０１４３】
【化４７】
2021519276.tif 000049
【０１４４】
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
各Ｘ１は同じであり、ＨまたはＤであり、
Ｘ２ａおよびＸ２ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂおよびＹ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ４はＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ６はＣＨ３またはＣＤ３であり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２ａおよびＸ２ｂのうちの少なくとも１つはＤであるものとする）。
【０１４５】
[75]別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【０１４６】
【化４８】
2021519276.tif 000050
【０１４７】
または薬学的に許容されるその塩（式中、すべての変数は、上記式ＩＩの化合物に対して定義されている通りである）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
[76]ある特定の態様では、本発明は、式５の化合物、または薬学的に許容されるその塩（式中、すべての変数は上記式５の化合物に対して定義されている通りである）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
[77]ある特定の態様では、本発明は、式６の化合物、または薬学的に許容されるその塩（式中、すべての変数は上記式６の化合物に対して定義されている通りである）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
[78]ある特定の態様では、本発明は、式７の化合物、または薬学的に許容されるその塩（式中、すべての変数は上記式７の化合物に対して定義されている通りである）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
[79]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のある特定の態様では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃは同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである。一実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃはそれぞれＤである。代替の実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃはそれぞれＨである。
【０１５２】
[80]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のある特定の態様では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである。一実施形態では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂはそれぞれＤである。代替の実施形態では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂはそれぞれＨである。
【０１５３】
[81]式２、３または４の化合物のある特定の態様では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである。一実施形態では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂはそれぞれＤである。代替の実施形態では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂはそれぞれＨである。
【０１５４】
[82]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のある特定の実施形態では、Ｙ２はＤである。
[83]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のある特定の実施形態では、Ｙ２はＨである。
【０１５５】
[84]式２、３または４の化合物のある特定の実施形態では、Ｙ２はＤである。
[85]式２、３または４の化合物のある特定の実施形態では、Ｙ２はＨである。
[86]式ＩＩの化合物のある特定の態様では、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂおよびＸ１ｃは同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである。一実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂおよびＸ１ｃはそれぞれＤである。代替の実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂおよびＸ１ｃはそれぞれＨである。
【０１５６】
[87]式ＩＩの化合物のある特定の態様では、Ｘ２ａおよびＸ２ｂは同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである。一実施形態では、Ｘ２ａおよびＸ２ｂはそれぞれＤである。代替の実施形態では、Ｘ２ａおよびＸ２ｂはそれぞれＨである。
【０１５７】
[88]式５、６、または７の化合物のある特定の態様では、Ｘ２ａおよびＸ２ｂは同じであり、それぞれＨであるか、またはそれぞれＤである。一実施形態では、Ｘ２ａおよびＸ２ｂはそれぞれＤである。代替の実施形態では、Ｘ２ａおよびＸ２ｂはそれぞれＨである。
【０１５８】
[89]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩＩの化合物のある特定の実施形態では、具体的に重水素と指定された各位置は少なくとも９０％の重水素結合を有する。
[90]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩＩの化合物のある特定の実施形態では、具体的に重水素と指定された各位置は少なくとも９５％の重水素結合を有する。
【０１５９】
[91]式２、３、４、５、６または７の化合物のある特定の実施形態では、具体的に重水素と指定された各位置は少なくとも９０％の重水素結合を有する。
[92]式２、３、４、５、６または７の化合物のある特定の実施形態では、具体的に重水素と指定された各位置は少なくとも９５％の重水素結合を有する。
【０１６０】
[93]本発明の化合物のいずれかのある特定の実施形態では、具体的に重水素と指定された各位置は少なくとも９８％の重水素結合を有する。
[94]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂまたはＹ１ｃが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ１ａ、Ｙ１ｂまたはＹ１ｃにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６１】
[95]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが重水素である場合、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６２】
[96]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ２が重水素である場合、Ｙ２における重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６３】
[97]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ３ａまたはＹ３ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ３ａまたはＹ３ｂにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６４】
[98]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが重水素である場合、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６５】
[99]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ４ａまたはＹ４ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ４ａまたはＹ４ｂにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６６】
[100]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが重水素である場合、Ｙ４ａおよびＹ４ｂのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６７】
[101]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ５が重水素である場合、Ｙ５における重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６８】
[102]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ６ａまたはＹ６ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ６ａまたはＹ６ｂにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６９】
[103]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ６ａおよびＹ６ｂが重水素である場合、重水素と指定されたＹ６ａおよびＹ６ｂのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７０】
[104]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ７ａまたはＹ７ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ７ａまたはＹ７ｂにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７１】
[105]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが重水素である場合、Ｙ７ａおよびＹ７ｂのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７２】
[106]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ８が重水素である場合、Ｙ８における重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７３】
[107]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ９ａまたはＹ９ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ９ａまたはＹ９ｂにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７４】
[108]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ９ａおよびＹ９ｂが重水素である場合、Ｙ９ａおよびＹ９ｂのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７５】
[109]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１０が重水素である場合、Ｙ１０における重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７６】
[110]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１１ａまたはＹ１１ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ１１ａまたはＹ１１ｂにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７７】
[111]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂが重水素である場合、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７８】
[112]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂまたはＸ１ｃが重水素である場合、重水素と指定された各Ｘ１ａ、Ｘ１ｂまたはＸ１ｃにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７９】
[113]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂまたはＸ１ｃが重水素である場合、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂまたはＸ１ｃのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１８０】
[114]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａまたはＸ２ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｘ２ａまたはＸ２ｂにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１８１】
[115]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａまたはＸ２ｂが重水素である場合、Ｘ２ａまたはＸ２ｂのそれぞれにおける重水素結合レベルは少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１８２】
[116]ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩＩの化合物において、重水素と指定されていないいずれの原子がその天然の同位体存在度で存在する。
[117]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２、Ｙ３ａおよびＹ３ｂのうちの少なくとも１つは水素である。
【０１８３】
[118]本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２ａおよびＸ２ｂのうちの少なくとも１つは水素である。
[119]ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩＩの化合物は少なくとも約９０％の立体異性体としての純度を有し、例えば、式Ｉの化合物に対して、化合物は、少なくとも９０％の構造
【０１８４】
【化４９】
2021519276.tif 000051
【０１８５】
および１０％以下の
【０１８６】
【化５０】
2021519276.tif 000052
【０１８７】
を含む。
[120]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物は、双性イオン（例えば、式Ｉの化合物は構造：
【０１８８】
【化５１】
2021519276.tif 000053
【０１８９】
で表すことができる）として存在し得る。このような双性イオン形態は本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。
[121]ある特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。
【０１９０】
[122]ある特定の実施形態では、医薬組成物は０．１ｇ〜６０ｇの式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は５ｇ〜３０ｇの式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は１０ｇ〜２０ｇの式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は０．５ｇ〜１０ｇの式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は０．５ｇ〜３ｇの式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物を含む。
【０１９１】
[123]一部の実施形態では、化合物はＹ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが同じであり、Ｙ２がＤである、式Ｉｂの化合物であり、化合物は表１ａ（以下）に記載の化合物：
【０１９２】
【表１】
2021519276.tif 000054
【０１９３】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[124]一部の実施形態では、化合物は、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが同じであり、Ｙ２がＤである、式Ｉｂの化合物であり、化合物は表１ａａ（以下）に記載の化合物：
【０１９４】
【表２】
2021519276.tif 000055
【０１９５】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[125]一部の実施形態では、化合物は、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが同じであり、Ｙ２がＨである、式ＩｂまたはＩｃの化合物であり、化合物は表１ｂ（以下）に記載の化合物：
【０１９６】
【表３】
2021519276.tif 000056
【０１９７】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[126]一部の実施形態では、化合物は、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが同じであり、Ｙ２がＨである、式ＩｂまたはＩｃの化合物であり、化合物は表１ｂｂ（以下）に記載の化合物：
【０１９８】
【表４】
2021519276.tif 000057
【０１９９】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[127]一部の実施形態では、化合物は、各Ｙ１が同じであり、Ｙ２がＤであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが同じであり、Ｒ２がＨである、式２の化合物であり、化合物は表２ａ（以下）に記載の化合物：
【０２００】
【表５】
2021519276.tif 000058
【０２０１】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[128]一部の実施形態では、化合物は、各Ｙ１が同じであり、Ｙ２がＨであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが同じであり、Ｒ２がＨである、式２の化合物であり、化合物は表２ｂ（以下）に記載の化合物：
【０２０２】
【表６】
2021519276.tif 000059
【０２０３】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[129]一部の実施形態では、化合物は、各Ｙ１が同じであり、Ｙ２がＤであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じである、式３の化合物であり、化合物は表３ａ（以下）に記載の化合物：
【０２０４】
【表７】
2021519276.tif 000060
【０２０５】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[130]一部の実施形態では、化合物は、各Ｙ１が同じであり、Ｙ２がＨであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じである、式３の化合物であり、化合物は表３ｂ（以下）に記載の化合物：
【０２０６】
【表８】
2021519276.tif 000061
【０２０７】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[131]一部の実施形態では、化合物は、Ｙ２がＤであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが同じであり、Ｙ５がＤであり、Ｙ６ａおよびＹ６ｂがそれぞれＨであり、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じであり、Ｙ８がＤであり、Ｒ３およびＲ４が同じである、式４の化合物であり、化合物は表４ａ（以下）に記載の化合物：
【０２０８】
【表９】
2021519276.tif 000062
【０２０９】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[132]一部の実施形態では、化合物は、Ｙ２がＤであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが同じであり、Ｙ５がＤであり、Ｙ６ａおよびＹ６ｂがそれぞれＨであり、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じであり、Ｙ８がＤであり、Ｒ３がＣＤ３であり、Ｒ４がＣＨ３である、式４の化合物であり、化合物は表４ｂ（以下）に記載の化合物：
【０２１０】
【表１０】
2021519276.tif 000063
【０２１１】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[133]一部の実施形態では、化合物は、Ｙ２がＤであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが同じであり、Ｙ５がＤであり、Ｙ６ａおよびＹ６ｂがそれぞれＨであり、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じであり、Ｙ８がＤであり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ４がＣＤ３である、式４の化合物であり、化合物は表４ｃ（以下）に記載の化合物：
【０２１２】
【表１１】
2021519276.tif 000064
【０２１３】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[134]一部の実施形態では、化合物は、Ｘ２ａおよびＸ２ｂが同じであり、Ｙ６ａおよびＹ６ｂがそれぞれＨであり、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じであり、Ｙ８がＤである、式５の化合物であり、化合物は表５ａ（以下）に記載の化合物：
【０２１４】
【表１２】
2021519276.tif 000065
【０２１５】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[135]一部の実施形態では、化合物は、Ｘ２ａおよびＸ２ｂが同じであり、Ｙ６ａおよびＹ６ｂがそれぞれＨであり、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じであり、Ｙ８がＤであり、Ｙ９ａおよびＹ９ｂが同じであり、Ｙ１０がＤであり、Ｒ４およびＲ５が同じである、式６の化合物であり、化合物は、表６（以下）に記載の化合物：
【０２１６】
【表１３】
2021519276.tif 000066
【０２１７】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[136]一部の実施形態では、化合物は、Ｘ２ａおよびＸ２ｂが同じであり、Ｙ６ａおよびＹ６ｂがそれぞれＨであり、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが同じであり、Ｙ８がＤであり、Ｙ１１ａおよびＹ１１ｂが同じであり、Ｒ４およびＲ６が同じである、式７の化合物であり、化合物は、表７（以下）に記載の化合物：
【０２１８】
【表１４】
2021519276.tif 000067
【０２１９】
または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
[137]一部の実施形態では、化合物は、重水素と指定されていないいずれの原子がその天然の同位体存在度で存在する、表１ａ、表１ａａ、表１ｂ、表１ｂｂ、表２ａ、表２ｂ、表３ａ、表３ｂ、表４ａ、表４ｂ、表４ｃ、表５、表６、または表７（上記）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩のいずれか１つから選択される。
【０２２０】
[138]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩＩならびに式２〜７の化合物の合成は、適当な出発材料および試薬を使用して、本明細書で開示されている例示的合成および実施例を参照して、通常の技能を有する合成化学者により容易に達成することができる。式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、２、３、４、５、６、７の化合物およびこれらの中間体の調製のための使用の手順と類似の関連手順は、例えば、中国の特許出願第ＣＮ１０７１６２８９３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４１４０３０８、およびＳｅｅｂａｃｈ、Ｄ．ら、Ｈｅｌｖｉｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９８８年）、７１巻（１号）：１５５〜１６７頁、１９８８年に開示されている。
【０２２１】
[139]このような方法は、本明細書で描出された化合物を合成するための、対応する重水素化された、場合によって、他の同位体を含有する試薬および／もしくは中間体を利用して、または同位体原子を化学構造に導入するための、当技術分野で公知の標準的合成プロトコルを実施して、行うことができる。
例示的合成
[140]式ＩｂおよびＩｃの化合物を合成するための好都合な方法がスキーム１に示されている。
【０２２２】
【化５２】
2021519276.tif 000068
【０２２３】
[141]適切に重水素化された式ＩｂおよびＩｃの化合物は、スキーム１に示されているように、およびＣＮ１０７１６２８９３に記載されている方式と類似の方式で、Ｄ２またはＨ２を使用する非対称的水素付加を介して、適切に重水素化されたアセト酢酸エステル（１０）から調製され得る。
【０２２４】
[142]Ｒ２が、
【０２２５】
【化５３】
2021519276.tif 000069
【０２２６】
である式Ｉａの化合物は、ＷＯ２０１４１４０３０８に記載されている方式と類似の方式で、式Ｉｃの化合物から調製され得る。
[143]Ｒ１が、
【０２２７】
【化５４】
2021519276.tif 000070
【０２２８】
である式Ｉａの化合物は、Ｓｅｅｂａｃｈ、Ｄ．ら、Ｈｅｌｖｉｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９８８年）、７１巻（１号）：１５５〜１６７頁、１９８８年に記載されている方式と類似の方式で、式Ｉｃの化合物から調製され得る。
【０２２９】
[144]式ＩＩの化合物は、ＵＳ５，１２６，３７３、ＵＳ２０１２００６４１１またはＵＳ２０１６０１０８４４２に記載されている方式と類似の方式で、適切に重水素化された出発材料、例えば、アセト酢酸エステル（１０）から調製され得る。さらに、式ＩＩ、５、６および７の化合物は、Ｌｕｚｚｉｏ、Ｆ．Ａ．、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、５３巻、１９９８年に記載されているように、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｃｔｅ）（ＰＤＣ）を用いた酸化により、式Ｉｂ／Ｉｃの化合物から容易に調製され得る。代わりに、これらの化合物は、Ｄｅｓｓ、Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１年、１１３巻（１９号）７２７７〜７２８７頁に記載されているようにデス−マーチンペルヨージナンを用いた酸化により、またはＯｍｕｒａ、Ｋ．；Ｓｗｅｒｎ、Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．（１９７８年）、３４巻（１１号）、１６５１〜１６６０頁に記載されているようにＳｗｅｒｎ酸化により、式Ｉｂ／Ｉｃの化合物から好都合に調製され得る。
【０２３０】
[145]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃのある特定の化合物は公知であり、場合によっては市販されている。さもなければ式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は当技術分野で公知の方法に従い調製され得る。
【０２３１】
[146]ある特定の適切に重水素化されたアセト酢酸エステル（１０）は公知であり、当技術分野で公知の方法に従い調製され得る。
[147]上記に示されている特定の手法および化合物は限定することを意図するものではない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同じ変数の名称（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）で特定されているどうかに関わらず、本明細書の化合物の式の対応する位置の化学基（部分、原子など）の定義と同等に本明細書で定義された変数を表す。化合物構造内の化学基が別の化合物の合成に使用するのに適しているかどうかは、当業者の知識の範囲内である。
【０２３２】
[148]式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物ならびにこれらの合成前駆体を合成する追加の方法は、本明細書のスキームにおいて明示的に示されていない経路内のものを含めて、当技術分野の通常の技能を有する化学者の手段の範囲内である。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当技術分野で公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｇｒｅｅｎｅ、ＴＷら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９年）；Ｆｉｅｓｅｒ、Ｌら、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；ならびにＰａｑｕｅｔｔｅ、Ｌ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）およびその続版に記載されているものを含む。
【０２３３】
[149]本発明により想定される置換基および変数の組合せは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。
組成物
[150]本発明はまた、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物（例えば、本明細書の式のいずれかを含む）、または前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相容性があり、薬学的に許容される担体の場合、医薬に使用されている量において、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容される」。
【０２３４】
[151]本発明の医薬組成物に使用され得る、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０２３５】
[152]必要とされる場合、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティーは、当技術分野で周知の方法で促進され得る。１つの方法として、製剤中での脂質賦形剤の使用が挙げられる。「Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｈａｕｓｓ編、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、２００７年；および「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ」、Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．Ｗａｓａｎ編、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年を参照されたい。
【０２３６】
[153]バイオアベイラビリティーを促進する別の公知の方法は、ポロキサマー、例えば、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、または酸化エチレンおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いて場合によって製剤化された非晶質形態の本発明の化合物の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号および米国特許公開第２００６００９４７４４号および第２００６００７９５０２号を参照されたい。
【０２３７】
[154]本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものを含む。ある特定の実施形態では、本明細書の式の化合物は経皮的に投与される（例えば、経皮パッチまたはイオン導入技術を使用）。他の製剤は、単位剤形、例えば、錠剤、持続放出カプセル剤で、およびリポソームで好都合に提示され、薬学の当技術分野で周知の任意の方法により調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ（第２０版、２０００年）を参照されたい。
【０２３８】
[155]このような調製方法は、投与される分子を、例えば、１種または複数種の副成分を構成する担体などの成分と一緒にするステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体、リポソームもしくは微細に分割された固体担体、または両方と、均一におよび密に一緒にすること、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
【０２３９】
[156]ある特定の実施形態では、化合物は経口的に投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれ既定の量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、もしくは錠剤；散剤もしくは粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；水中油型液体乳剤；油中水型液体乳剤；リポソームに充填されたもの；またはボーラスとしてなどの別個の単位として提示され得る。軟質ゼラチンカプセルは、このような懸濁液を含有するのに有用であることができ、化合物の吸収速度を有利に増加することができる。
【０２４０】
[157]経口使用のための錠剤の場合、共通して使用される担体としてラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた通常添加される。カプセル剤形態の経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口的に投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望する場合、ある特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が添加されてもよい。
【０２４１】
[158]経口投与に適した組成物として、香味づけたベース、普通スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に成分を含むロゼンジ剤；ならびに不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むパステル剤が挙げられる。
【０２４２】
[159]非経口投与に適した組成物として、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図したレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回用量容器または多回用量容器、例えば、密閉したアンプルおよびバイアルで提示されてもよく、使用の直前に、無菌液体担体、例えば、注射用水を添加することだけを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時調製注射液および懸濁液は、滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０２４３】
[160]このような注射液は、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従い製剤化され得る。滅菌の注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、マンニトール、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液を利用することができる。加えて、滅菌の、不揮発性油は溶媒または懸濁媒として慣例的に利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激不揮発性油が利用されてもよい。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチル化バージョンの場合と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
【０２４４】
[161]本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して活性成分を放出する適切な無刺激性賦形剤と、本発明の化合物を混合することにより調製され得る。このような物質として、これらに限定されないが、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２４５】
[162]本発明の医薬組成物は経鼻エアゾール剤または吸入で投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを促進する吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中溶液として調製されてもよい。例えば、Ａｌｅｘｚａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに割り当てられた、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ  ＪＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ  ＡＣ、米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
【０２４６】
[163]本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所的塗布により容易に到達可能な領域または器官を含む場合、特に有用である。皮膚に局所的に行う局所的塗布に対して、医薬組成物は、担体中に懸濁させたまたは溶解した活性成分を含有する適切な軟膏剤を用いて製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体として、これらに限定されないが、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。代わりに、医薬組成物は、担体中に懸濁させたまたは溶解した活性化合物を含有する適切なローション剤またはクリーム剤を用いて製剤化することができる。適切な担体として、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤により、または適切な浣腸剤製剤で下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的経皮パッチおよびイオン導入投与もまた本発明に含まれている。
【０２４７】
[164]対象治療剤の塗布は、目的の部位に投与されるよう、局在的であってよい。例えば、注射として、カテーテル、トロカール、発射体、プルロニック（登録商標）ゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマーまたは内部アクセスを提供する他のデバイスの使用など、様々な技術を使用して、対象組成物を目的の部位に提供されてもよい。
【０２４８】
[165]よって、また別の実施形態に従い、本発明の化合物は、埋込み型医療装置、例えば人工器官、人工弁、血管系グラフト、ステント、またはカテーテルをコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。適切なコーティングおよびコーティングした埋込み型デバイスの全般的調製は当技術分野で公知であり、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に例示されている。コーティングは通常、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物である。コーティングは、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートで場合によってさらに覆われて、組成物の中に制御放出性特徴を付与することができる。侵襲性デバイスのためのコーティングは、これらの用語が本明細書で使用されているように、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルの定義の範囲内に含まれるものとする。
【０２４９】
[166]別の実施形態に従い、本発明は、前記デバイスを上記に記載されているコーティング組成物と接触させるステップを含む、埋込み型医療装置をコーティングする方法を提供する。デバイスのコーティングは、哺乳動物のインプランテーション前に生じることは、当業者には明らかである。
【０２５０】
[167]別の実施形態に従い、本発明は、前記薬物放出デバイスを本発明の化合物または組成物に接触させるステップを含む、埋込み型薬物放出デバイスを含浸させる方法を提供する。埋込み型薬物放出デバイスとして、これらに限定されないが、生分解性ポリマーカプセル剤またはブレット、非分解性、拡散性ポリマーカプセル剤および生分解性ポリマーウエハーが挙げられる。
【０２５１】
[168]別の実施形態に従い、本発明は、化合物または本発明の化合物を含む組成物を、前記化合物が治療的活性を有するようにコーティングした埋込み型医療装置を提供する。
[169]別の実施形態に従い、本発明は、化合物または本発明の化合物を含む組成物を、前記化合物が前記デバイスから放出されて、治療的活性を有するように含浸させた、または含有する埋込み型薬物放出デバイスを提供する。
【０２５２】
[170]対象から除去されているため器官または組織が接触可能な場合、このような器官または組織は、本発明の組成物を含有する媒体に浸漬させてもよいし、本発明の組成物を器官上にペイントしてもよいし、または本発明の組成物を任意の他の好都合な方式で塗布してもよい。
【０２５３】
[171]別の実施形態では、本発明の組成物は、１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む。追加の治療剤は、ＤＢＨＢと同じ作用機序を有する化合物と共に投与された場合、有利な特性を有することが公知であるか、または有利な特性を示す任意の化合物または治療剤から選択され得る。
【０２５４】
[172]ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、統合失調症、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下、加齢に伴う記憶損失、発作性疾患、例えばてんかん、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、外傷性脳傷害、レビー小体認知症を含む認知症、強迫性障害、神経性拒食症および神経性過食症を含む摂食障害、２型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびに冠動脈疾患を含めた神経系または神経精神状態から選択される疾患または状態の処置に有用な薬剤である。
【０２５５】
[173]ある特定の実施形態では、ＤＢＨＢの重水素化類似体（または本明細書に記載の他の化合物）を含有する医薬組成物は、統合失調症を患っている患者に、統合失調症を処置するための当分野で公知の追加の治療剤（例えば、オランザピン、クロザピン、ハロペリドールなど）と共に、または順番に投与され得る。このような医薬組成物は本発明の範囲内に含まれる。一般的に、抗精神病治療薬は通常、０．２５〜５０００ｍｇ／日（例えば、５〜１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「典型的な」抗精神病剤は従来の抗精神病剤、例えば、フェノチアジン、ブチロフェノン（ｂｕｔｒｙｏｐｈｅｎｏｎｅｓ）、チオキサンテン（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｓｅｓ）、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、およびジフェニルブチルピペリジンである。「非典型の」抗精神病剤は、一般的にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に作用し、高レベルの効力および良性の錐体外路の症状副作用プロファイルを有する、より新しい世代の抗精神病剤である。典型的な抗精神病剤の例として、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、およびピモジドが挙げられる。非典型の抗精神病剤の例として、ブロナンセリン（ｂｏｌａｎｓｅｒｉｎ）、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポー剤抗精神病剤、例えば、デカン酸ハロペリドール、デカン酸フルフェナジン、およびエナント酸フルフェナジンもまた使用することができる。追加の抗精神病剤として、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、およびスルピリドが挙げられる。
【０２５６】
[174]別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の別個の剤形および上に記載された追加の治療剤のうちのいずれか１種または複数種を提供し、これらの化合物および追加治療剤は互いに関連している。「互いに関連する」という用語は、本明細書で使用される場合、別個の剤形が一緒にパッケージされているか、またはさもなければ互いに結び付けられているので、別個の剤形は一緒に販売され、（２４時間未満の間に互いに、引き続いてまたは同時に）投与されることが意図されることは容易に明らかであることを意味する。
【０２５７】
[175]本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、適正な投与レジメンで投与された場合、標的障害を処置するのに十分な量を指す。上に記載されているように、投与レジメンは、１種または複数種の追加の治療剤（例えば、本発明の化合物または組成物が併用で使用される場合（例えば、本発明の化合物または組成物が補助的療法として使用される場合））を含むことができる。
【０２５８】
[176]「処置を必要とする対象」という用語は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、統合失調症、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下、加齢に伴う記憶損失、発作性疾患、例えばてんかん、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、外傷性脳傷害、レビー小体認知症を含む認知症、強迫性障害、神経性拒食症および神経性過食症を含む摂食障害、２型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびに冠動脈疾患から選択される疾患または状態を有するまたはこれら疾患または状態と診断された対象を指す。
【０２５９】
[177]動物およびヒトに対する投与量の相互関係（身体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）はＦｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．、１９６６年、５０巻：２１９頁に記載されている。身体表面積は、対象の身長および体重からほぼ決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７０年、５３７頁を参照されたい。
【０２６０】
[178]ある特定の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’または式ＩＩの化合物の有効量は、１〜６０ｇ／日、または５〜３０ｇ／日、または１０〜２０ｇ／日の範囲であることができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１００ｍｇ〜１ｇ／日の範囲であることができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１〜１０ｇ／日の範囲であることができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１０〜２５ｇ／日の範囲であることができる。
【０２６１】
[179]ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、体重１キログラム当たり、１日当たり３０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、または１４０ｍｇ／ｋｇ／日〜７１０ｍｇ／ｋｇ／日、または４２０ｍｇ／ｋｇ／日〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、または８０ｍｇ／ｋｇ／日〜４２０ｍｇ／ｋｇ／日、または２４０ｍｇ／ｋｇ／日〜７１０ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。本発明の化合物は、１日１回、１日２回または１日３回投与され得る。
【０２６２】
[180]ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１〜６０ｇ／日、または５〜３０ｇ／日、または１０〜２０ｇ／日の範囲であることができる。
【０２６３】
[181]有効用量はまた、当業者により認識されているように、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢および全般的な健康状態、賦形剤の使用量、他の治療的処置との共同使用、例えば、他の薬剤の使用の可能性ならびに処置する医師の判断に応じて変動することになる。例えば、有効用量を選択するための手引きは、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物に対する処方情報を参照して決定され得る。
【０２６４】
[182]１種または複数種の追加の治療剤を含む医薬組成物に対して、追加の治療剤の有効量は、その薬剤のみを使用する単剤治療体制で通常利用される投与量の約２０％〜１００％の間である。好ましくは、有効量は、正常な単剤治療用量の約７０％および１００％の間である。これら追加治療剤の正常な単剤治療投与量は当技術分野で周知である。例えば、参考文献のそれぞれが、これら全体において参照により本明細書に組み込まれている、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．（２０００年）；ＰＤＲＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００年、Ｄｅｌｕｘｅ版、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ、Ｃａｌｉｆ．（２０００年）を参照されたい。
【０２６５】
[183]上記に参照された追加治療剤の一部は、本発明の化合物と相乗的に作用することができる。相乗的作用が生じると、追加治療剤および／または本発明の化合物の有効投与量は、単剤治療で必要とされる用量から削減することが可能となる。これは、追加治療剤または本発明の化合物のいずれかの有毒性副作用を最小限に抑え、効力を相乗的に改善し、投与もしくは使用の容易さを改善し、および／または化合物調製もしくは製剤化の全体的な費用を削減するという利点を有する。
処置の方法
[184]別の態様では、本発明は治療方法を提供する。
【０２６６】
[185]一実施形態では、本発明は、ＢＤＮＦのレベルの増加に応答する障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２６７】
[186]別の実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、統合失調症、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下、加齢に伴う記憶損失、発作性疾患、例えばてんかん、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、外傷性脳傷害、レビー小体認知症を含む認知症、強迫性障害、ならびに神経性拒食症および神経性過食症を含む摂食障害を含めた神経系または神経精神状態を処置する方法を提供する。本方法は、疾患または状態が処置されるように、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６または７の化合物である。
【０２６８】
[187]別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病、インスリン抵抗性、冠動脈疾患を処置する方法、または成人幹細胞のプールを調節もしくは促進する方法を提供する。本方法は、疾患または状態が処置されるように、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６または７の化合物である。
【０２６９】
[188]より特定されたある実施形態では、本発明は、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病または治療抵抗性うつ病を処置する方法を提供する。本方法は、疾患または状態が処置されるように、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６または７の化合物である。
【０２７０】
[189]より特定されたある実施形態では、本発明は、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下または加齢に伴う記憶損失を処置する方法を提供する。本方法は、疾患または状態が処置されるように、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６または７の化合物である。
【０２７１】
[190]より特定されたある実施形態では、本発明は、統合失調症を処置する方法を提供する。本方法は、疾患または状態が処置されるように、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６または７の化合物である。
【０２７２】
[191]より特定されたある実施形態では、本発明は、てんかんを処置する、またはてんかんの発作を制御する方法を提供する。本方法は、疾患または状態が処置されるように、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２７３】
[192]別の態様では、本発明は、ＢＤＮＦを増加させる方法であって、細胞中のＢＤＮＦが増加するように、細胞を、本発明の化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２７４】
[193]別の態様では、本発明は、細胞内でヒストンデアセチラーゼＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３を拮抗させる方法であって、細胞を、本明細書の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの１種もしくは複数種の化合物、または薬学的に許容されるその塩に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる。一部の実施形態では、細胞はｉｎ  ｖｉｖｏで接触させる。一部の実施形態では、細胞はｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２７５】
[194]別の態様では、本発明は、転写因子フォークヘッドボックスＯ−３（ＦｏｘＯ３）を上方調節する方法を提供する。
[195]別の態様では、本発明は、細胞内でＦｏｘＯ３を上方調節する方法であって、細胞を、本明細書の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの１種もしくは複数種の化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる。一部の実施形態では、細胞はｉｎ  ｖｉｖｏで接触させる。一部の実施形態では、細胞はｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２７６】
[196]別の態様では、本発明は、ＢＤＮＦのレベルの増加に応答する障害を処置する方法であって、疾患または状態が処置されるように、有効量の本発明の医薬組成物の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２７７】
[197]一部の実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群、統合失調症、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下、加齢に伴う記憶損失、発作性疾患、例えばてんかん、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、外傷性脳傷害、レビー小体認知症を含む認知症、強迫性障害、および神経性拒食症および神経性過食症を含む摂食障害などを含めた神経系または神経精神な状態を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、処置を必要とする対象において、軽度認知障害、パーキンソン病における認知障害、うつ病における認知障害、ハンチントン病に伴う認知欠乏、主観的認知機能低下および加齢に伴う記憶損失から選択される疾患または状態を処置するために使用される。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、処置を必要とする対象において、大うつ病性障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病および治療抵抗性うつ病から選択される疾患または状態を処置するために使用される。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、処置を必要とする対象において、てんかんを処置するために使用される。本方法は、疾患または状態が処置されるように、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２７８】
[198]ある特定の実施形態では、処置の方法は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含み、１日当たり投与される式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の量は１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、対象の体重１キログラム当たり１ｍｇから対象の体重１キログラム当たり２００である）の範囲である。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２７９】
[199]ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は１日１回投与される。他の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は１日２回投与される。さらに他の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は１日３回投与される。さらに他の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物または式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃＩＩの化合物を含む医薬組成物は１日４回投与される。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２８０】
[200]ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１〜６０ｇ／日、または５〜３０ｇ／日、または１０〜２０ｇ／日の範囲であることができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１００ｍｇ〜１ｇ／日の範囲であることができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１〜１０ｇ／日の範囲であることができる。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２８１】
[201]ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、体重１キログラム当たり１日当たり３０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、または１４０ｍｇ／ｋｇ／日〜７１０ｍｇ／ｋｇ／日、または４２０ｍｇ／ｋｇ／日〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、または８０ｍｇ／ｋｇ／日〜４２０ｍｇ／ｋｇ／日、または２４０ｍｇ／ｋｇ／日〜７１０ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物の有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【０２８２】
[202]このような処置を必要とする対象を特定することは、対象またはヘルスケア専門家の判断にあり、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法により測定可能）であることができる。
【０２８３】
[203]別の実施形態では、上記処置方法のいずれかは、処置を必要とする対象に１種もしくは複数種の追加の治療剤を共投与するさらなるステップを含む。追加の治療剤の選択は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物との共投与に有用なことが公知の任意の追加の治療剤から行うことができる。追加の治療剤の選択はまた特定の疾患または処置される状態にも依存する。本発明の方法に利用され得る追加の治療剤の例は、本発明の化合物と追加の治療剤とを含む組成物を併用した使用に対して上に記載されたものである。
【０２８４】
[204]「共投与される」という用語は、本明細書で使用される場合、追加の治療剤が、単一剤形の一部として（例えば、本発明の化合物および上に記載されているような追加の治療剤を含む本発明の組成物）または別個の、複数の剤形として、本発明の化合物と一緒に投与されてもよいことを意味する。代わりに、追加の薬剤は、本発明の化合物の投与前、投与に引き続いて、または投与後に投与されてもよい。このような併用療法処置において、本発明の化合物と追加の治療剤の両方は従来の方法で投与される。本発明の化合物と追加の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、処置過程の間の別の時間における、その同じ治療剤、他の任意の追加の治療剤または本発明の任意の化合物の、前記対象への別個の投与を妨げない。
【０２８５】
[205]これら追加の治療剤の有効量は当業者には周知であり、投薬に対する手引きは、本明細書で参照された特許および公開特許出願、ならびにＷｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．（２０００）年；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００年、Ｄｅｌｕｘｅ版、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ、Ｃａｌｉｆ．（２０００年）、および他の医学テキストの中に見出すことができる。しかし、追加の治療剤の最適な効果的な量の範囲を決定するのは当業者の範囲内である。
【０２８６】
[206]追加の治療剤が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、追加の治療剤が投与されなかった場合のその有効量未満である。別の実施形態では、追加の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されなかった場合のその有効量未満である。このような方式で、いずれかの薬剤の高用量に伴う所望しない副作用は最小化され得る。他の潜在的な利点（制限なしで、投与レジメンの改善および／または薬物コストの削減を含む）が当業者には明らかである。
【０２８７】
[207]さらに別の態様では、本発明は、上に記載された疾患、障害または症状を持つ対象における処置のために、単一の組成物として、または別個の剤形として、医薬の製造における式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、もしくはＩＩの化合物の単独の使用、または上に記載された追加の治療剤の１種もしくは複数種と一緒の使用を提供する。本態様の一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。本発明の別の態様は、本明細書で描出された疾患、障害または症状を持つ対象の処置において使用するための、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩＩの化合物である。本態様の一実施形態では、式Ｉａの化合物は式Ｉｂ、２、３、または４の化合物である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は式５、６、または７の化合物である。
【実施例】
【０２８８】
実施例１
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−３−ｄ１（化合物１００）
【０２８９】
【化５５】
2021519276.tif 000071
【０２９０】
[208]ステップ１．ベンジル３−ヒドロキシブタノエート−３−ｄ１（２１）。重水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８原子％Ｄ）（０．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ベンジルアセトアセテート（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランと水（３１２ｍＬ）の５：１混合物中溶液に０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次いで水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ｓｙｓｔｅｍ、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ８０ｇシリカゲルカラム、０〜４０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、２１を淡黄色の油状物質として生成した（４．７ｇ、９９％収率）。
【０２９１】
[209]２１のキラル分離、ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート−３−ｄ１（２３）の単離：ラセミ２１（４．７ｇ）をキラルＳＦＣ（方法：ＡＤ−Ｈカラム、３×２５ｃｍ、１１％メタノール／ＣＯ２で、１００バールで移動相として溶出、７０ｍＬ／分）で分離した。キラルＳＦＣ溶出時間は（Ｒ）異性体２３：４．０７分、（Ｓ）異性体：３．７９分であった。（Ｒ）異性体２３を無色の油状物質として得た（２ｇ）。
【０２９２】
[210]キラルＨＰＬＣ分析法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ；９０：１０ヘキサン：ｉ−プロパノール；流量１．０ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；（Ｒ）異性体２３：６．８８分、（Ｓ）異性体：７．７０分。所望のエナンチオマー２３を９９％ｅｅで得た。
【０２９３】
[211]ステップ２．（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−３−ｄ（化合物１００）：２３（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を、３０ｐｓｉのＨ２の気圧で、１０％パラジウム担持炭素（０．１０ｇ、５０％湿式）の存在下で２時間、水素化に付した。シリンジフィルターを介して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、水から凍結乾燥させて、化合物１００を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、４４％収率）。
【０２９４】
[212]1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 2 H), 6.30 (bs, 2 H).ＧＣ（方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＺＢ−１ＭＳカラム、３０ｍ×０．２５ｍｍ、０．２５ｕｍ；開始温度５０℃、ランプ：２０℃／分で３００℃へ、５分間保持）：保持時間：３．７分；純度９９．９％。ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８  ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ；５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸で１４分間、４分間保持；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：０．４分；（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０４．１（［Ｍ−Ｈ］＋）。
【０２９５】
実施例２
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−３，４，４，４−ｄ４（化合物１０２）
【０２９６】
【化５６】
2021519276.tif 000072
【０２９７】
[213]ステップ１．ベンジル３−ヒドロキシブタノエート−３，４，４，４−ｄ４（３１）：アセトアルデヒド−ｄ４（ＣＤＮ、９９．５原子％Ｄ、１．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を市販の２−ベンジルオキシ−２−オキソエチル亜鉛ブロミド（エーテル中０．５Ｍ、５８．２ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ４０ｇシリカゲルカラム、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、３１を透明な油状物質として生成した（３．３ｇ、８１％収率）。
【０２９８】
[214]1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 2.45-2.57 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 5 H).ＥＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
[215]３１のキラル分離、ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート−３，４，４，４−ｄ４（３２）の単離：ラセミ３１（３．３ｇ）をキラルＳＦＣで精製した（方法：ＡＤ−Ｈカラム、３×２５ｃｍ、１００バールで、移動相として１１％メタノール／ＣＯ２で溶出、７０ｍＬ／分）。キラルＳＦＣ溶出時間は（Ｒ）異性体３２：４．０７分、（Ｓ）異性体：３．７９分であった。（Ｒ）異性体３２をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ２４ｇシリカゲルカラム、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、３２を透明な油状物質として得た（０．８７ｇ）。
【０２９９】
[216]キラルＨＰＬＣ分析法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ；９０：１０ヘキサン：ｉ−プロパノール；流量１．０ｍＬ／分；波長：２１６ｎｍ；（Ｒ）異性体３２：７．１４分、（Ｓ）異性体：８．１５分。所望のエナンチオマー３２を＞９９％ｅｅで得た。
【０３００】
[217]ステップ２．（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−３，４，４，４−ｄ４（化合物１０２）：３２（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を、３０ｐｓｉのＨ２気圧で、１０％パラジウム担持炭素（０．０８ｇ、５０％湿式）の存在下で２時間、水素化に付した。シリンジフィルターを介して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、化合物１０２を白色の固体として得た（０．１６ｇ、７４％収率）。
【０３０１】
[218]1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.45-2.57 (m, 2 H), 5.50 (bs, 2 H).ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８  ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ；５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸で１４分間、４分間保持；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：０．４分；（ＥＩ−ＭＳ）：ｍ／ｚ＝１０９．１（［Ｍ−Ｈ］＋）。
【０３０２】
実施例３
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−２，２，３−ｄ３（化合物１０４）
【０３０３】
【化５７】
2021519276.tif 000073
【０３０４】
[219]ステップ１．ベンジル３−ヒドロキシブタノエート−２，２，３−ｄ３（２４）：エステル２０（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＤ２Ｏ（ＣＩＬ、９９．９原子％Ｄ、６ｍＬ）の混合物を７０℃で１０分間激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、２相混合物からＤ２Ｏをデカントした。重水素交換プロセスを３回繰り返した。追加のＤ２Ｏ（６ｍＬ）を油状物質に加え、反応混合物を０℃に冷却し、重水素化ホウ素ナトリウム（ＣＩＬ、９９原子％Ｄ、０．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．３当量）のＤ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、終夜撹拌した。Ｄ２Ｏをデカントして、粗生成物２４（３ｇ）を得た。
【０３０５】
[220]２４のキラル分離、ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート−２，２，３−ｄ３（２５）の単離：ラセミ２４（３ｇ）をキラルＳＦＣで精製した（方法：ＡＤ−Ｈカラム、３×２５ｃｍ、１００バールで、移動相として、９％メタノール／ＣＯ２で溶出、７０ｍＬ／分）。キラルＳＦＣ溶出時間は（Ｒ）異性体２５：４．１９分、（Ｓ）異性体：３．９３分であった。（Ｒ）異性体２５を無色の油状物質として得て、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ８０ｇカラム、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、２５（０．６ｇ）を透明な油状物質として生成した。
【０３０６】
[221]キラルＨＰＬＣ分析法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ；９０：１０ヘキサン：ｉ−プロパノール；流量１．０ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；（Ｒ）異性体２５：７．２０分、（Ｓ）異性体：８．１８分。所望のエナンチオマー２５を９９％ｅｅで得た。
【０３０７】
[222]ステップ２．（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−２，２，３−ｄ３（化合物１０４）。エステル２５（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を、３０ｐｓｉのＨ２気圧で、１０％パラジウム担持炭素（０．１２ｇ、５０％湿式）の存在下で６時間、水素化に付した。シリンジフィルターを介して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、水から凍結乾燥させて、化合物１０４を得た（１０６ｍｇ、３２％収率）。
【０３０８】
[223]1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (s, 3H), 6.25 (bs, 2 H).各部位アルファでの５％、７％のプロトンのカルボン酸部分への組込み。ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８  ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ；５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸で１４分間、４分間保持；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：０．４分；（ＥＳ−ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝１０８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
実施例４
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−２，２，３，４，４，４−ｄ６（化合物１０５）
【０３１０】
【化５８】
2021519276.tif 000074
【０３１１】
[224]ステップ１．ベンジル３−オキソブタノエート−４，４，４−ｄ３（２７）：酢酸ベンジル（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチル−シリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を−７８℃に冷却し、同じ温度で１時間撹拌した。塩化アセチル−ｄ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９原子％Ｄ、１．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下添加し、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、次いで、１０％ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）、これに続いて水（２５ｍＬ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、重曹飽和溶液（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０３１２】
[225]粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ４０ｇシリカゲルカラム、５−３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、２７を淡黄色の油状物質として生成した（３．１ｇ、７８％収率）。
【０３１３】
[226]1H NMR (CDCl3, 500 Mhz): δ 3.50 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 5 H).ＥＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．１（［Ｍ］＋）。
[227]ステップ２．ベンジル３−ヒドロキシブタノエート−２，２，３，４，４，４−ｄ６（２８）：エステル２７（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＤ２Ｏ（ＣＩＬ、９９．９原子％Ｄ、１５ｍＬ）の２相混合物を７０℃で１５分間激しく撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。このプロセスを３回繰り返した。Ｄ２Ｏ（５ｍＬ）の追加の部分を加え、反応混合物を０℃に冷却した。重水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８原子％Ｄ、０．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、終夜撹拌した。水層をデカントして、粗生成物２８を得た（３．１ｇ）。
【０３１４】
[228]1H NMR (CDCl3, 500 Mhz): δ 5.16 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 5 H).ＥＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝２００．１（［Ｍ］＋）。
[229]２８のキラル分離、ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート−２，２，３，４，４，４−ｄ６（２９）の単離：ラセミ２８（３．１ｇ）をキラルＳＦＣ（方法：ＡＤ−Ｈカラム、３×２５ｃｍ、１００バールで、移動相として８％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ２で溶出、７０ｍＬ／分）で分離した。キラルＳＦＣ溶出時間は（Ｒ）異性体２９：３．８３分、（Ｓ）異性体：３．６５分であった。（Ｒ）異性体２９をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ４０ｇシリカゲルカラム、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、２９を透明な油状物質として得た（０．５ｇ）。
【０３１５】
[230]キラルＨＰＬＣ分析法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＡＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ；８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＨ；流量１．０ｍＬ／分；波長：２１６ｎｍ；（Ｒ）異性体２９：９．４１分、（Ｓ）異性体：１１．２３分。所望のエナンチオマー２９を＞９９％ｅｅで得た。
【０３１６】
[231]ステップ３．（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−２，２，３，４，４，４−ｄ６（化合物１０５）：２９（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中溶液を、３０ｐｓｉのＨ２気圧で、１０％パラジウム担持炭素（８０ｍｇ、５０％湿式）の存在下で６時間、水素化に付した。シリンジフィルターを介して、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  １２ｇシリカゲルカラム、０〜９０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）。生成物の画分を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、化合物１０５を白色の固体として生成した（５１ｍｇ、２３％収率）。
【０３１７】
[232]1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.10 (bs, 2H).（を各部位アルファでの３％、４％の残留するＨのカルボン酸部分への組込み）。ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８  ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ；５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸で１４分間、４分間保持；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：０．４分；（ＥＳ−ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝１１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
実施例５
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−４，４，４−ｄ３（化合物２０２）
【０３１９】
【化５９】
2021519276.tif 000075
【０３２０】
ステップ１．ベンジル３−ヒドロキシブタノエート−４，４，４−ｄ３（３５）：アセトアルデヒド−２，２，２−ｄ３（９８．２原子％Ｄ、ＣＤＮ）（１．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を市販の２−ベンジルオキシ−２−オキソエチル亜鉛ブロミド（エーテル中０．５Ｍ、５９．６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ４０ｇシリカゲルカラム、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、３５を淡黄色の油状物質として生成した（４．１ｇ、９９％収率）。
【０３２１】
[233]1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 2.45-2.57 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 5 H).ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
[234]３５のキラル分離、ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート−４，４，４−ｄ３（３６）の単離：ラセミ３５（４．１ｇ）をキラルＳＦＣで分離した（方法：ＡＤ−Ｈカラム、３×２５ｃｍ、１００バールで、移動相として、１１％メタノール／ＣＯ２で溶出、７０ｍＬ／分）。キラルＳＦＣ溶出時間は（Ｒ）異性体３６：４．０４分、（Ｓ）異性体：３．８１分であった。（Ｒ）異性体３６を無色の油状物質として得た（１．４ｇ）。
【０３２３】
[235]キラルＨＰＬＣ分析法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ；９０：１０ヘキサン：ｉ−プロパノールと０．１％ＴＦＡ；流量１．０ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；（Ｒ）異性体３６：６．８４分、（Ｓ）異性体：７．６７分。所望のエナンチオマー３６を９９．５％ｅｅで得た。
【０３２４】
[236]ステップ２．（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−４，４，４−ｄ３（化合物２０２）：３６（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を、２０ｐｓｉのＨ２気圧で、１０％パラジウム担持炭素（０．０８ｇ、５０％湿式）の存在下で２時間、水素化に付した。シリンジフィルターを介して混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  １２ｇシリカゲルカラム、０〜９０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）。生成物の画分を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥して、化合物２０２を白色の固体として生成した（７７ｍｇ、３０％収率）。
【０３２５】
[237]1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.45-2.57 (m, 2 H), 4.25 (m, 1H), 5.50 (bs, 2 H).ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８  ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ；５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸で１４分間、４分間保持；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：０．４分；（ＥＩ−ＭＳ）：ｍ／ｚ＝１０８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
実施例６
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−２，２−ｄ２（化合物２０４）
[238]化合物２０４を以下に記載されているスキーム７に従い調製した。
【０３２７】
【化６０】
2021519276.tif 000076
【０３２８】
[239]ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（４１）：市販のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルバムイミデート（２８．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を、４０（５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に５℃で滴下添加した。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、重質の白色懸濁液を形成した。セライトのパッドを介して懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、固体がさらに沈殿した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ２２０ｇシリカゲルカラム、２３〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、４１を透明な油状物質として生成した（３．０ｇ、３９％収率）。
【０３２９】
[240]ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート−２，２−ｄ２（４２）：エステル４１（２バッチそれぞれ０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール−ｄ（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．３原子％Ｄ、２ｍＬ）に溶解し、次いで減圧下で濃縮した。このプロセスを繰り返した。次いで、各残渣をｔ−ＢｕＯＤ（ＣＤＮ、９９．２原子％Ｄ、５ｍＬ）中炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で、１００℃で終夜処理した。反応混合物のアリコートの１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルファ−プロトンに対して、３２％（バッチ１）および２０％（バッチ２）プロトンシグナルが残留することを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。追加の部分のｔ−ＢｕＯＤ（５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１当量）を各反応物に加え、反応混合物を１００℃で終夜加熱し、次いで減圧下で濃縮した。このプロセスを５サイクル繰り返し、この時点で１Ｈ−ＮＭＲ分析は、アルファ−プロトンに対して２．５％および２％プロトンが残留することを示した。各反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２バッチの粗生成物４２（０．１７ｇ、３３％収率、３％プロトン残留；および０．１７ｇ、３３％収率、４％プロトン残留）を透明な油状物質として得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
【０３３０】
[241]1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.20-1.21 (d, 3H), 1.47 (s, 9 H), 2.30-2.38 (m, 3%から4%のプロトン結合), 4.11-4.15 (m, 1 H).
[242]ステップ３．（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−２，２−ｄ２（化合物２０４）：４２（０．１６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸−ＯＤ（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５原子％Ｄ、２．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下、室温で濃縮し、次いで３０℃で５分間濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  １２ｇシリカゲルカラム、０〜９０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）、化合物２０４を白色の固体として生成した（６３ｍｇ、６１％収率、６．５％プロトンが残留）。
【０３３１】
[243]1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.25-1.27 (d, 3H), 4.21-4.25 (m, 1 H), 5.95 (bs, 2 H).（各部位アルファでの６．５％プロトンのカルボン酸部分への組込み）。ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８  ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ；５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸で、１４分間、４分間保持；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：０．４分；（ＥＩ−ＭＳ）：ｍ／ｚ＝１０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
[244]代わりに、化合物２０４を以下に記載されているスキーム８に従い調製した。
【０３３３】
【化６１】
2021519276.tif 000077
【０３３４】
[245]ステップ１．メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート−２，２−ｄ２（４４）：４３（１．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、［α］２０／Ｄ−２５±１°、ｃ＝Ｈ２Ｏ中６％、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタノール−ｄ４（２５ｍＬ、９９．８原子％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）中溶液を炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。３日後、反応混合物を減圧下で濃縮し、新鮮なメタノール−ｄ４（２５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を残渣に加えた。混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物４４（１．０ｇ）を得て、これを、さらにワークアップまたは精製せずに続いて使用した。
【０３３５】
[246]1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 - 1.23 (d, 3H), 2.39-2.49 (m, 2 H), 4.15-4.21 (m, 1 H).
[247]ステップ２．（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−２，２−ｄ２（化合物２０４）：４４（１．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のメタノール−ｄ４（１５ｍＬ、９９．８原子％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）および重水素オキシド（６ｍＬ、９９．９原子％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）中溶液を室温で３日間、炭酸カリウム（９．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、重水素オキシド（２０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水素オキシド（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を水性１Ｍ重水素塩化物（Ｄ２Ｏ中３５重量％、≧９９原子％Ｄ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈおよび重水素オキシドから調製）でｐＨ約６に酸性化した。粗材料をセライト（１５ｇ）上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ４０ｇシリカゲルカラム、４５〜７０％酢酸エチル−ヘキサンで３５分間、次いでヘキサン中９５％酢酸エチルで４０分間）。（生成物はシリカゲルから溶出しなかったことに注意されたい）。回収したシリカゲルを酢酸エチル中２％酢酸の中で撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。この材料を再度フラッシュクロマトグラフィーで２回精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍシステム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  ２５ｇ  シリカゲルカラム、４５〜７０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で３５分間、次いでヘキサン中９５％酢酸エチルで４０分間）。生成した残渣を水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１ｍＬ）から凍結乾燥して、化合物２０４を白色の固体として得た（０．１４４ｇ、１６％収率）。
【０３３６】
[248]1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.25-1.27 (d, 3H), 4.21-4.25 (m, 1 H), 5.95 (bs, 2 H).（各部位アルファでの６％プロトンのカルボン酸部分への組込み）。ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８  ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ；５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸で１４分間、４分間保持；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：０．４分；（ＥＩ−ＭＳ）：ｍ／ｚ＝１０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
実施例７
代謝安定性の評価
[249]材料：シュードモナスレモイネイ由来のβ−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドナトリウム塩（ＮＡＤ）、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元二カリウム塩（ＮＡＤＨ）およびＴｒｉｚｍａ塩基はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０３３８】
[250]Ｄ−β−ヒドロキシブチレート（ｈｙｄｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ）デヒドロゲナーゼを使用した本発明の化合物の代謝安定性の判定：触媒活性を評価するため、および対応する溶液を形成する希釈剤として１００ｍＭトリスｐＨ７．８を調製した。１００ｍＭトリスｐＨ７．８中にシュードモナスレモイネイ由来の凍結乾燥β−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼを、最終濃度２００単位／ｍＬまで溶解することにより、酵素溶液を調製した。ストック溶液（２００単位／ｍＬ）を１００ｍＭトリスｐＨ７．８緩衝液で希釈することにより、酵素の使用ストック溶液（２単位／ｍＬ）を調製した。ＮＡＤを１００ｍＭトリスｐＨ７．８緩衝液に溶解することにより、３０ｍＭ  ＮＡＤストック溶液を調製した。試験化合物の８０ｍＭストック溶液（プロチオＤ−β−ヒドロキシ酪酸（ＤＢＨＢ）、化合物１００、１０２および２０２）を１００ｍＭトリスｐＨ７．８緩衝液中で調製した。１００ｍＭトリスｐＨ７．８緩衝液中での適当な希釈により、試験化合物の使用ストック溶液を１〜４０ｍＭの濃度範囲にわたり調製した。ＮＡＤＨを１００ｍＭトリスｐＨ７．８に溶解することにより、１０ｍＭ分析用標準ストック溶液を調製した。１００ｍＭトリスｐＨ７．８中での適当な希釈により、分析用標準物質を０．０５〜１．５ｍＭの濃度範囲にわたり調製した。４０μＬの試験化合物の使用ストック溶液、６μＬの酵素の使用ストック溶液、１７８μＬの１００ｍＭトリスｐＨ７．８を９６ウェル白色透明底プレートにアリコートすることにより、酵素アッセイを行った。１６μＬの３０ｍＭ  ＮＡＤを加えることにより、酵素アッセイを開始した。反応物を３７℃でインキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダーを使用して、毎分、３４０ｎＭですべてのウェルの吸光度を測定することにより、各反応の進行を１５分間にわたりモニターした。バックグランドを差し引くためにブランクのウェルを調製した。酵素活性をモニターするのに使用した同じ９６ウェルプレート上でＮＡＤＨ分析用検量線を使用してＮＡＤＨ形成を定量化した。すべての反応は三重反復試験で行った。
【０３３９】
[251]データ分析：９６ウェルプレートフォーマットを使用して、ＤＢＨＢを有するシュードモナスレモイネイ由来のβ−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼと、基質としての化合物１００、１０２および２０２のそれぞれとの活性を評価した。３４０ｎｍでの吸光度の変化により、ＮＡＤからＮＡＤＨへの変換速度をモニタリングすることにより活性を決定した．調査した各濃度および化合物に対して適当なバックグランドを差し引き、ＮＡＤＨ検量線を使用して形成されたＮＡＤＨ濃度を計算した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（バージョン７．０３）用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７を使用し、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ方程式を使用して、非直線回帰によりＫｍおよびＶｍａｘ値を導くための、初期の試験化合物濃度（Ｃ）の関数としてのＮＡＤＨ形成に対する初期速度（ｖ）。
【０３４０】
【数１】
2021519276.tif 000078
【０３４１】
[252]Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ方法を使用し、統計的有意性を有する対応のないｔ試験を使用して、α＝０．０５で、各化合物に対するＶｍａｘ、Ｋｍおよび触媒効率（Ｖｍａｘ／Ｋｍ）の間の差異を評価した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（バージョン７．０３）用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７を使用して対応のないｔ試験値を計算した。
【０３４２】
[253]以下の方程式を使用して、内因性クリアランス（ＣＬｉｎｔ）および半減期（ｔ１／２）値を各試験化合物に対して計算した。
【０３４３】
【数２】
2021519276.tif 000079
【０３４４】
[254]図１および２は、このｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの結果をグラフで表している。図１は、ＤＢＨＢ、化合物１００、１０２および２０２のそれぞれに対して、０．１６７ｍＭの濃度で、インキュベーション時間の関数として、ＮＡＤＨの形成を示している。図２は、０．１６７ｍＭ〜６．７ｍＭの濃度範囲にわたり、ＤＢＨＢ、化合物１００、１０２および２０２のそれぞれに対して初期形成速度データから作成した基質飽和プロットを表している。以下の表８は、０．１６７ｍＭ〜６．７ｍＭの濃度で試験した各化合物に対する結果を数値的に示している。
【０３４５】
【表１５】
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【０３４６】
[255]クリアランスを予測するためのＶｍａｘ／Ｋｍを使用して、Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸と比較した場合、化合物１００のクリアランスは３０％減少することが予測され、化合物１０２のクリアランスは５０％減少することが予測され、化合物２０２のクリアランスは１００％増加することが予測される。これらのクリアランス計算と一致して、Ｄ−β−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼアッセイで試験した化合物のそれぞれに対して測定された半減期（Ｔ１／２）は、表８に示されている通り、化合物１００および１０２に対してそれぞれ４０％および１１４％の半減期（Ｔ１／２）の増加を示し、その一方で、化合物２０２に対するＴ１／２はほぼ４９％低減することが示されている。
【０３４７】
実施例８
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性の評価
[256]ミクロソームアッセイ：ヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）はＸｅｎｏｔｅｃｈ、ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）から入手する。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型形態（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。
【０３４８】
[257]代謝安定性の判定：試験化合物の７．５ｍＭストック溶液をＤＭＳＯ中に調製する。７．５ｍＭストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で１２．５〜５０μＭに希釈する。２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中で０．６２５ｍｇ／ｍＬに希釈する。希釈されたミクロソームを９６ウェルディープウエルポリプロピレンプレートのウェルに三重反復で加える。１０μＬアリコートの１２．５〜５０μＭ試験化合物をミクロソームに加え、混合物を１０分間予熱する。予熱したＮＡＤＰＨ溶液の添加により反応を開始する。最終反応物容量は０．５ｍＬであり、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中に０．５ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソーム、０．２５〜１．０μＭ試験化合物、および２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、ならびに３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する。反応混合物を３７℃でインキュベートし、５０μＬアリコートを０、５、１０、２０、および３０分の時点で取り出し、内部標準と共に５０μＬの氷冷ＡＣＮを含有する浅いウェル９６ウェルプレートに加えて、反応を停止する。プレートを４℃で２０分間保存し、その後、１００μＬの水をプレートのウェルに加えてから、遠心分離して沈殿したタンパク質をペレット化する。上清を別の９６ウェルプレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ４０００質量分析器を使用して、残留する親化合物の量についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。式Ｉの化合物の非重水素化同等物およびポジティブコントロール、７−エトキシクマリン（１μＭ）については、同じ手順に従う。試験は三重反復試験で行う。
【０３４９】
[258]データ分析：試験化合物に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏのｔ１／２を、残留する親化合物の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の直線回帰の傾きから計算する。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝−［残留する親化合物の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の直線回帰の傾き］
[259]Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌソフトウエアを使用して、データ分析を実施する。
【０３５０】
[260]本明細書で引用されたすべての特許、公開出願および参考文献の関連する教示は、これら全体において参照により組み込まれている。
[261]さらなる説明なしに、当業者は、先行する記載および例証的な例を使用して、本発明の化合物を生成および利用し、特許請求された方法を実施することができると考えられている。前述の考察および実施例は、ある特定の好ましい実施形態の詳述された記載を単に提示しているだけであると理解されたい。本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変化形および同等物を作ることができることは当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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