(57)【要約】  本明細書において開示されているのは、ＰＴＫ６リガンド、分解／破壊タグおよびリンカーを含めたタンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）分解／破壊化合物、ならびにＰＴＫ６媒介疾患の処置においてこうした化合物を使用する方法である。
2021529807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているタンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）リガンドを含む二価化合物であって、前記リンカーは、以下からなる群から選択される、二価化合物：
【化１】
2021529807.tif 000624
［式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である］；
【化２】
2021529807.tif 000625
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］；
【化３】
2021529807.tif 000626
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］；
【化４】
2021529807.tif 000627
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R8)R’’、R’C(S)N(R8)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R8)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R8)R’’、R’N(R8)R’’、R’NR8COR’’、R’NR8C(O)OR’’、R’NR8CON(R9)R’’、R’NR8C(S)R’’、R’NR8S(O)R’’、R’NR8S(O)2R’’、およびR’NR8S(O)2N(R9)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ８およびＲ９、Ｒ’およびＲ８、Ｒ’およびＲ９、Ｒ”およびＲ８、Ｒ”およびＲ９は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である］；
（ｅ）３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む、前記リンカー；
【化５】
2021529807.tif 000628
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］；
【化６】
2021529807.tif 000629
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］；または
【化７】
2021529807.tif 000630
［式中
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項２】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化８】
2021529807.tif 000631
［式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である］。
【請求項３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：
【化９】
2021529807.tif 000632
［式中、
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲは各々、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、ヌルであり；
Ｂは、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｒ１は、水素であり；
ｍは、２から５である］。
【請求項４】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、２から５である、
請求項３に記載の二価化合物。
【請求項５】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、４または５である、
請求項３に記載の二価化合物。
【請求項６】
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：
【化１０】
2021529807.tif 000633
［式中
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、各々ヌルであり；
Ｂは、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
ｍは、２から９である］。
【請求項７】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、２から７、または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
【請求項８】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、４〜６、８または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
【請求項９】
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：
【化１１】
2021529807.tif 000634
［式中、
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’はヌルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、ヌル、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
ｍは、１である］。
【請求項１０】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−ＯＣＨ２−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが、１である、
請求項９に記載の二価化合物。
【請求項１１】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は、−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが、１である、
請求項９に記載の二価化合物。
【請求項１２】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１２】
2021529807.tif 000635
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］。
【請求項１３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１３】
2021529807.tif 000636
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ならびに任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］。
【請求項１４】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１４】
2021529807.tif 000637
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］。
【請求項１５】
前記リンカーが以下を含む、請求項１４に記載の二価化合物：
【化１５】
2021529807.tif 000638
［式中、
Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素であり；
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ”は、ヌルであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”の両方はヌルであり、またはＢは、ヌルであり；
Ｒ１は、水素であり；
ｏは、６から１０であり；
ｐは、０である］。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、７から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６、９または１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２０】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、７または８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２１】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６から８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１４に記載の二価化合物：
【化１６】
2021529807.tif 000639
［式中
Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素であり；
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、ヌルであり；
ｏは、４から１２であり；
ｐは、０である］。
【請求項２４】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｏが、４から１１であり；
ｐが、０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
【請求項２５】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｏが、９から１２であり；
ｐが、０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
【請求項２６】
ＡおよびＢが、各出現で、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から独立して選択される、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２７】
ｏが、０から５である、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２８】
前記リンカーが、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される１個または複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２９】
前記リンカーが、以下からなる群から選択される１個または複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１７】
2021529807.tif 000640
【請求項３０】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１８】
2021529807.tif 000641
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項３１】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１９】
2021529807.tif 000642
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］。
【請求項３２】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化２０】
2021529807.tif 000643
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項３３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化２１】
2021529807.tif 000644
［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒは、−ＮＨ−であり、
ｍは、０であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項３４】
Ｒが、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる、請求項１のサブパート（ｈ）または請求項３２に記載の二価化合物。
【請求項３５】
Ｒが、
【化２２】
2021529807.tif 000645
の構造を有する、請求項１のサブパート（ｈ）または請求項３２に記載の二価化合物。
【請求項３６】
前記リンカーが、ＰＴＫ６リガンドに共有結合されている、請求項１から３５のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項３７】
前記共有結合が、アミド結合またはアミノ結合である、請求項３６に記載の二価化合物。
【請求項３８】
前記ＰＴＫ６リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化２３】
2021529807.tif 000646
［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、または非置換もしくは任意選択により置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＳＲ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ４、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ＯＲ８、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＳＲ１３、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ１２、ＳＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、Ｒ３は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、およびＳ（Ｏ）ＯＮＲ１９Ｒ２０から選択される基の１個または複数で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７；Ｒ１０およびＲ１１；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＳＯ２Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、から独立して選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択される］。
【請求項３９】
Ｒが、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４０】
Ｒが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４１】
Ｒが、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３およびｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４２】
Ｒが、ＣＨ３およびｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４３】
Ｒが、ｃ−Ｐｒである、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、Ｈである、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらが、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリールである、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、フェニル、
【化２４】
2021529807.tif 000647
から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、
【化２５】
2021529807.tif 000648
である、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらが、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜８アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜８アルキレン、任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜８アルキレン）（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のカルボシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（４〜８員のヘテロシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）−、−ＮＨ（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｎ（Ｃ１〜８アルキレン）（Ｃ１〜８アルキレン）−、−ＣＨ２−（３〜８員のカルボシクリル）−、−ＣＨ２−（４〜８員のヘテロシクリル）−、ならびに−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）−から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている
【化２６】
2021529807.tif 000649
任意選択により置換されている
【化２７】
2021529807.tif 000650
任意選択により置換されている
【化２８】
2021529807.tif 000651
任意選択により置換されている
【化２９】
2021529807.tif 000652
任意選択により置換されている
【化３０】
2021529807.tif 000653
任意選択により置換されている
【化３１】
2021529807.tif 000654
任意選択により置換されている
【化３２】
2021529807.tif 000655
任意選択により置換されている
【化３３】
2021529807.tif 000656
任意選択により置換されている
【化３４】
2021529807.tif 000657
任意選択により置換されている
【化３５】
2021529807.tif 000658
任意選択により置換されている
【化３６】
2021529807.tif 000659
任意選択により置換されている
【化３７】
2021529807.tif 000660
任意選択により置換されている
【化３８】
2021529807.tif 000661
任意選択により置換されている
【化３９】
2021529807.tif 000662
任意選択により置換されている
【化４０】
2021529807.tif 000663
任意選択により置換されている
【化４１】
2021529807.tif 000664
任意選択により置換されている
【化４２】
2021529807.tif 000665
任意選択により置換されている
【化４３】
2021529807.tif 000666
任意選択により置換されている
【化４４】
2021529807.tif 000667
任意選択により置換されている
【化４５】
2021529807.tif 000668
任意選択により置換されている
【化４６】
2021529807.tif 000669
任意選択により置換されている
【化４７】
2021529807.tif 000670
任意選択により置換されている
【化４８】
2021529807.tif 000671
任意選択により置換されている
【化４９】
2021529807.tif 000672
任意選択により置換されている
【化５０】
2021529807.tif 000673
任意選択により置換されている
【化５１】
2021529807.tif 000674
任意選択により置換されている
【化５２】
2021529807.tif 000675
任意選択により置換されている
【化５３】
2021529807.tif 000676
任意選択により置換されている
【化５４】
2021529807.tif 000677
任意選択により置換されている
【化５５】
2021529807.tif 000678
任意選択により置換されている
【化５６】
2021529807.tif 000679
任意選択により置換されている
【化５７】
2021529807.tif 000680
任意選択により置換されている
【化５８】
2021529807.tif 000681
任意選択により置換されている
【化５９】
2021529807.tif 000682
任意選択により置換されている
【化６０】
2021529807.tif 000683
任意選択により置換されている
【化６１】
2021529807.tif 000684
任意選択により置換されている
【化６２】
2021529807.tif 000685
任意選択により置換されている
【化６３】
2021529807.tif 000686
任意選択により置換されている
【化６４】
2021529807.tif 000687
任意選択により置換されている
【化６５】
2021529807.tif 000688
任意選択により置換されている
【化６６】
2021529807.tif 000689
任意選択により置換されている
【化６７】
2021529807.tif 000690
任意選択により置換されている
【化６８】
2021529807.tif 000691
任意選択により置換されている
【化６９】
2021529807.tif 000692
任意選択により置換されている
【化７０】
2021529807.tif 000693
任意選択により置換されている
【化７１】
2021529807.tif 000694
任意選択により置換されている
【化７２】
2021529807.tif 000695
任意選択により置換されている
【化７３】
2021529807.tif 000696
任意選択により置換されている
【化７４】
2021529807.tif 000697
任意選択により置換されている
【化７５】
2021529807.tif 000698
および任意選択により置換されている
【化７６】
2021529807.tif 000699
から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が、フェニル、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、これらが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている
【化７７】
2021529807.tif 000700
任意選択により置換されている
【化７８】
2021529807.tif 000701
任意選択により置換されている
【化７９】
2021529807.tif 000702
任意選択により置換されている
【化８０】
2021529807.tif 000703
任意選択により置換されている
【化８１】
2021529807.tif 000704
任意選択により置換されている
【化８２】
2021529807.tif 000705
任意選択により置換されている
【化８３】
2021529807.tif 000706
任意選択により置換されている
【化８４】
2021529807.tif 000707
任意選択により置換されている
【化８５】
2021529807.tif 000708
任意選択により置換されている
【化８６】
2021529807.tif 000709
任意選択により置換されている
【化８７】
2021529807.tif 000710
任意選択により置換されている
【化８８】
2021529807.tif 000711
任意選択により置換されている
【化８９】
2021529807.tif 000712
任意選択により置換されている
【化９０】
2021529807.tif 000713
任意選択により置換されている
【化９１】
2021529807.tif 000714
任意選択により置換されている
【化９２】
2021529807.tif 000715
任意選択により置換されている
【化９３】
2021529807.tif 000716
任意選択により置換されている
【化９４】
2021529807.tif 000717
任意選択により置換されている
【化９５】
2021529807.tif 000718
任意選択により置換されている
【化９６】
2021529807.tif 000719
任意選択により置換されている
【化９７】
2021529807.tif 000720
任意選択により置換されている
【化９８】
2021529807.tif 000721
任意選択により置換されている
【化９９】
2021529807.tif 000722
任意選択により置換されている
【化１００】
2021529807.tif 000723
任意選択により置換されている
【化１０１】
2021529807.tif 000724
任意選択により置換されている
【化１０２】
2021529807.tif 000725
任意選択により置換されている
【化１０３】
2021529807.tif 000726
任意選択により置換されている
【化１０４】
2021529807.tif 000727
任意選択により置換されている
【化１０５】
2021529807.tif 000728
任意選択により置換されている
【化１０６】
2021529807.tif 000729
任意選択により置換されている
【化１０７】
2021529807.tif 000730
任意選択により置換されている
【化１０８】
2021529807.tif 000731
任意選択により置換されている
【化１０９】
2021529807.tif 000732
任意選択により置換されている
【化１１０】
2021529807.tif 000733
任意選択により置換されている
【化１１１】
2021529807.tif 000734
任意選択により置換されている
【化１１２】
2021529807.tif 000735
任意選択により置換されている
【化１１３】
2021529807.tif 000736
任意選択により置換されている
【化１１４】
2021529807.tif 000737
任意選択により置換されている
【化１１５】
2021529807.tif 000738
任意選択により置換されている
【化１１６】
2021529807.tif 000739
任意選択により置換されている
【化１１７】
2021529807.tif 000740
任意選択により置換されている
【化１１８】
2021529807.tif 000741
任意選択により置換されている
【化１１９】
2021529807.tif 000742
任意選択により置換されている
【化１２０】
2021529807.tif 000743
任意選択により置換されている
【化１２１】
2021529807.tif 000744
任意選択により置換されている
【化１２２】
2021529807.tif 000745
任意選択により置換されている
【化１２３】
2021529807.tif 000746
任意選択により置換されている
【化１２４】
2021529807.tif 000747
任意選択により置換されている
【化１２５】
2021529807.tif 000748
任意選択により置換されている
【化１２６】
2021529807.tif 000749
および任意選択により置換されている
【化１２７】
2021529807.tif 000750
から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、
【化１２８】
2021529807.tif 000751
から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、
【化１２９】
2021529807.tif 000752
から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５７】
Ｒ３が、
【化１３０】
2021529807.tif 000753
である、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５８】
Ｘが、Ｎである、請求項３８に記載の二価化合物。
【請求項５９】
前記ＰＴＫ６リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１３１】
2021529807.tif 000754
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、ヌル、ＣＲ５およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意選択により置換されているＣ１〜３アルキルから選択され；
Ａは、ヌルまたは−Ｒ６−Ｒ７−から選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、ヌル、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ＮＲ９、ＯＳ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＢおよびＤは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリル環もしくは４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、水素、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルアミノから独立して選択され；
ｍおよびｎは、０、１、２、３および４から独立して選択され；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成する］。
【請求項６０】
Ｘ、ＹおよびＺが、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６１】
Ｘが、Ｎであり；ＹおよびＺが、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６２】
Ｘが、Ｎであり；ＹおよびＺが、ＣＨである、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６３】
Ａが、ヌルであるか、または任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されている６員のアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、縮合環、架橋環およびスピロ環から選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６４】
Ａが、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらが、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールによって任意選択により置換されている、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６５】
Ａが、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらが、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒによって任意選択により置換されている、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６６】
Ａが、
【化１３２】
2021529807.tif 000755
である、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６７】
ＢおよびＤが、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、
【化１３３】
2021529807.tif 000756
ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６８】
Ｂが、Ｏである、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６９】
Ｄが、ＣＨ２である、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７０】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７１】
Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣＨ３から独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７３】
Ｒ３およびＲ４が、各出現で、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７４】
Ｒ３およびＲ４が、各出現で、ＨおよびＦから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７５】
ｍおよびｎが、０、１および２から独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７６】
ｍおよびｎが、１である、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７７】
Ａｒが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらが、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７８】
Ａｒが、４−ＯＣＦ３置換フェニルである、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項７９】
前記ＰＴＫ６リガンドが：
【化１３４】
2021529807.tif 000757
およびその誘導体からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項８０】
前記ＰＴＫ６リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物。
【化１３５】
2021529807.tif 000758
【請求項８１】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１３６】
2021529807.tif 000759
［式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する］。
【請求項８２】
Ｖ、ＷおよびＸが、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙが、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚが、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１が、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
請求項８１に記載の二価化合物。
【請求項８３】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１３７】
2021529807.tif 000760
［式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；任意選択により、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する］。
【請求項８４】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１３８】
2021529807.tif 000761
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルアミノアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニル;であり；
Ｒ３は、H、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アミノアルキル、C(O)C1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)C3〜C7シクロアルキル、C(O)C3〜C7ヘテロシクリル、C(O)C2〜C8アルケニル、C(O)C2〜C8アルキニル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アミノアルキル、C(O)OC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)OC3〜C7シクロアルキル、C(O)OC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)OC2〜C8アルケニル、C(O)OC2〜C8アルキニル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アミノアルキル、C(O)NC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)NC3〜C7シクロアルキル、C(O)NC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)NC2〜C8アルケニル、C(O)NC2〜C8アルキニル、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜C8アルキル)2、またはP(O)(OC1〜C8アリール)2である］。
【請求項８５】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１３９】
2021529807.tif 000762
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］。
【請求項８６】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１４０】
2021529807.tif 000763
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立してＣＲ４またはＮである］。
【請求項８７】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１４１】
2021529807.tif 000764
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］。
【請求項８８】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１４２】
2021529807.tif 000765
2021529807.tif 000766
2021529807.tif 000767
2021529807.tif 000768
2021529807.tif 000769
【請求項８９】
前記分解／破壊タグが、ユビキチンリガーゼに結合するか、および／またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基として機能する、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項９０】
前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、請求項８９に記載の二価化合物。
【請求項９１】
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼおよびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される、請求項９０に記載の二価化合物。
【請求項９２】
ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６、ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５８、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３およびその類似体からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項９３】
ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６．  ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５���、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３およびその類似体からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項９４】
表１の化合物１９０〜２８０からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項９５】
ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ−４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−５９およびＹＸ−７９〜６５からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項９６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０１）。
【請求項９７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０２）。
【請求項９８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０３）。
【請求項９９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０４）。
【請求項１００】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０５）。
【請求項１０１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）デカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０６）。
【請求項１０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０７）。
【請求項１０３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−２４）。
【請求項１０４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−９９）。
【請求項１０５】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１３−オキソトリデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−１００）。
【請求項１０６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１４−オキソテトラデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−１０１）。
【請求項１０７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−１０２）。
【請求項１０８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ６９−１５７）。
【請求項１０９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ６９−１５８）。
【請求項１１０】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ６９−１５９）。
【請求項１１１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１０）。
【請求項１１２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１１）。
【請求項１１３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１２）。
【請求項１１４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１５）。
【請求項１１５】
４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＹＸ７９−３６）。
【請求項１１６】
４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＹＸ７９−３７）。
【請求項１１７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−４０）。
【請求項１１８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−４２）。
【請求項１１９】
Ｎ１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミド（ＹＸ７９−５９）。
【請求項１２０】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１１−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−６５）。
【請求項１２１】
ＰＴＫ６媒介疾患を有する対象に、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含む二価化合物を投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）媒介疾患を処置する方法。
【請求項１２２】
前記ＰＴＫ６媒介疾患が、ＰＴＫ６発現または突然変異に起因する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象からの組織は、前記対象と同じ種および組織型の野生型組織と比べてＰＴＫ６機能が上昇している、請求項１２１または１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記二価化合物が、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ−４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−５９およびＹＸ−７９−６５からなる群から選択される、請求項１２１から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記二価化合物が、前記対象に、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは直腸的に投与される、請求項１２１から１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
がんを処置するための追加の治療的レジメンで前記対象を処置することをさらに含む、請求項１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記追加の治療的レジメンが、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療および免疫療法からなる群から選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＰＴＫ６媒介疾患が、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１２１から１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ＰＴＫ６媒介疾患が再発がんである、請求項１２１から１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＰＴＫ６媒介疾患が、１つまたは複数の前処置に難治性である、請求項１２１から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
ＰＴＫ６の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含むヘテロ二官能性試験化合物を提供すること；
前記ヘテロ二官能性試験化合物と、ユビキチンリガーゼおよびＰＴＫ６を含む細胞とを接触させること；
ＰＴＫ６レベルが前記細胞において減少するかどうかを決定すること；ならびに
前記ヘテロ二官能性試験化合物を、前記細胞におけるＰＴＫ６レベル減少の分解／低減を媒介する二価化合物として同定すること
を含む方法。
【請求項１３２】
前記細胞ががん細胞である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記がん細胞が、ＰＴＫ６媒介がん細胞である、請求項１３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年７月５日に出願された米国仮出願第６２／６９４，１１８号の利益を主張する。前述の全内容は、参照により組み込まれる。
【０００２】
この開示は、二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）であって、該二価化合物の１種または複数を含むタンパク質チロシンキナーゼ６（乳房腫瘍キナーゼまたはＢｒｋとしても知られているＰＴＫ６）組成物を分解および／または破壊する二価化合物、ならびにそれを必要とする対象におけるＰＴＫ６媒介疾患の処置のためのその使用の方法に関する。本開示は、こうした二価化合物を設計するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓｒｃキナーゼに遠位に関連した非受容体チロシンキナーゼの明確なファミリーのメンバーであるＰＴＫ６は、乳がんおよび複数の他のがん型において発現される（Brauer and Tyner, 2010；Derry et al., 2003；Mitchell et al., 1994；Ostrander et al., 2010；Schmandt et al., 2006）。ＰＴＫ６は、キナーゼ活性依存性および／または非依存性機序を介して、増殖の増強、アノイキス耐性の増強、オートファジーの調節、上皮間葉転換、および移動／侵襲を含めた発癌性表現型を促進する（Brauer and Tyner, 2010；Castro and Lange, 2010；Harvey and Crompton, 2003；Harvey et al., 2009；Ito et al., 2016；Ostrander et al., 2010；Park et al., 2015；Zheng et al., 2013）。遠位関連ｓｒｃキナーゼと異なり、ＰＴＫ６はミリスチル化配列を欠如する。そのため、ＰＴＫ６は、それの活性に影響し得る、より広い範囲の細胞局在化を呈し；ＰＴＫ６タンパク質は、細胞の核、サイトゾルおよび膜において検出されている（Derry et al., 2003）。
【０００４】
ＰＴＫ６は、前立腺、膵臓、膀胱、卵巣、肝臓および子宮頸のがんを含めて、複数のがん型において役割を有する。具体的には、膵臓および肝臓がん細胞におけるＰＴＫ６発現の下方調節（ｓｉＲＮＡ／ｓｈＲＮＡを介する）は、それらの生存能を損なうと報告された（Chen et al., 2016；Ono et al., 2014）。がん細胞生存調節におけるそれの役割に加えて、ＰＴＫ６は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、がん細胞によってしばしば利用されることで侵襲／移動を促進する発達プロセス、化学療法耐性および転移を促進する。我々は、ＰＴＫ６が、三重陰性乳がん細胞のＥＭＴを促進し、転写因子であるＳｎａｉｌの安定性を調節することによって侵襲および転移のそれらの能力を増強する（Ito et al., 2016）ことを示した。ＰＴＫ６発現のｓｈＲＮＡ媒介下方調節は、三重陰性乳がん細胞の３Ｄ成長、移動および転移を阻害した（Ito et al., 2016）。
【０００５】
ＰＴＫ６タンパク質レベルの低減は、宿主／患者に対して主要な副作用を有する可能性が低い。遺伝工学操作ＰＴＫ６ノックアウトマウスは、生存可能であり、成熟に達し、正常に再生する。これまでに観察された唯一の表現型は、小腸における細胞の過剰増殖であり、腸細胞分化におけるＰＴＫ６のための役割と一致する（Haegebarth et al., 2006）。これらのＰＴＫ６−／−マウスと乳腺腫瘍を発症するＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）トランスジェニックマウスとの交雑は、肺転移の減少をもたらし、再び、がん転移におけるＰＴＫ６タンパク質のための決定的な役割を支持した（Peng et al., 2015）。
【０００６】
数種のＰＴＫ６阻害剤は、化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）を含めて知られている。化合物２１ｄが近年検証された（Ito et al., 2017；Ito et al., 2016）。化合物２１ｄ処置は、ＴＮＢＣ細胞のＥＭＴ調節に関してＰＴＫ６  ｓｈＲＮＡの効果を表現型模写した。しかしながら、３Ｄ成長に関して、化合物２１ｄを用いる処置は、評価された全ての細胞株のためのｓｈＲＮＡの効果を一貫しては表現型模写しなかった。実際に、ＰＴＫ６のキナーゼ非依存性発癌性活性が報告されており（Harvey and Crompton, 2003）、これらの矛盾について説明することができ、治療戦略としてのキナーゼ阻害の一般化された有用性を制限し得る。ＰＴＫ６タンパク質レベルを低減するＰＴＫ６分解剤は、そのため、ＲＮＡ干渉を介するＰＴＫ６ノックダウンの効果をより一貫して表現型模写し、ＰＴＫ６のキナーゼ非依存性活性を克服する。
【発明の概要】
【０００７】
ＰＴＫ６のキナーゼ活性を阻害するＰＴＫ６阻害剤と異なり、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解／破壊化合物（「ＰＴＫ６分解剤」）は、ＰＴＫ６を結合し、その分解を誘発し、したがって、ＰＴＫ６のキナーゼ活性に加えてＰＴＫ６の任意の足場機能を排除する。本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた二価化合物である。
【０００８】
本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤は、ＰＴＫ６媒介疾患を処置するための新規な機序を提供する。特に、本ＰＴＫ６分解剤は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性を単に阻害するのと対照的に、分解のためにＰＴＫ６を標的化する能力を有する。
【０００９】
ある態様において、この開示は、ＰＴＫ６媒介疾患を処置する方法を提供し、該方法は、ＰＴＫ６媒介疾患を有する対象に１種または複数のＰＴＫ６分解剤を投与することを含み、ＰＴＫ６分解剤は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた二価化合物である。ＰＴＫ６媒介疾患は、ＰＴＫ６発現に起因する疾患であってよい。ＰＴＫ６媒介疾患は、同じ種および組織型の野生型組織と比べて、ＰＴＫ６発現の上昇を有することがある。ＰＴＫ６媒介疾患の非限定的な例としては、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
【００１０】
ＰＴＫ６媒介がんは、例えば、再発がんを含むことができる。ＰＴＫ６媒介がんは、例えば、１つまたは複数の前処置（前治療）に難治性であり得る。
【００１１】
本開示は、一般に、ＰＴＫ６を分解および／または破壊する二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、ならびにＰＴＫ６媒介がん（即ち、ＰＴＫ６タンパク質に依存するがん；または同じ種および組織型の野生型組織と比べて、上昇したＰＴＫ６のレベルもしくはＰＴＫ６活性を有するがん）の処置のための方法に関する。ＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、二重の機能（キナーゼ−活性阻害に加えて、タンパク質分解／破壊）を有するので、本開示の二価化合物は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性を阻害するがＰＴＫ６タンパク質レベルに影響しない、現在のＰＴＫ６阻害剤よりも著しく有効な治療剤であり得る。本開示は、本明細書に記載されている通りのＰＴＫ６分解剤／破壊剤を同定するための方法をさらに提供する。
【００１２】
より具体的には、本開示は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた二価化合物を提供する。
【００１３】
一部の態様において、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、下記に示されている通りの「ＰＩ−リンカー−ＥＬ」という形態を有する：
【００１４】
【化１】
2021529807.tif 000003
式中、ＰＩ（「興味対象のタンパク質」、即ち、分解されるべきタンパク質に対するリガンド）は、ＰＴＫ６リガンド（例えば、ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤）を含み、ＥＬ（例えば、Ｅ３リガーゼに対するリガンド）は、分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例証的なＰＴＫ６リガンド（ＰＩ）、例証的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例証的なリンカー（リンカー）は、下記に例示されている：
【００１５】
ＰＴＫ６リガンド
ＰＴＫ６リガンドとしては、限定されないが、以下が挙げられる：
【００１６】
【化２】
2021529807.tif 000004
式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、または非置換または任意選択により置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＳＲ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ４、ＳＲ５およびＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ＯＲ８、ＳＲ９およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ２は、非置換であるか、またはハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＳＲ１３、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ１２、ＳＲ１３およびＮＲ１４Ｒ１５から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ３は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、およびＳ（Ｏ）ＯＮＲ１９Ｒ２０から選択される基の１個または複数で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７；Ｒ１０およびＲ１１；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、およびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＳＯ２Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択されるか、または、
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択される。
【００１７】
式１の一部の態様において、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される。
【００１８】
式１の一部の態様において、Ｒは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される。
【００１９】
式１の一部の態様において、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３およびｃ−Ｐｒから選択される。
【００２０】
式１の一部の態様において、Ｒは、ＣＨ３およびｃ−Ｐｒから選択される。
【００２１】
式１の一部の態様において、Ｒは、ｃ−Ｐｒである。
【００２２】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される。
【００２３】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される。
【００２４】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。
【００２５】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈである。
【００２６】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【００２７】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。
【００２８】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、フェニル、
【００２９】
【化３】
2021529807.tif 000005
から選択される。
【００３０】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、
【００３１】
【化４】
2021529807.tif 000006
である。
【００３２】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜８アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜８アルキレン、任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜８アルキレン）（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のカルボシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（４〜８員のヘテロシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）−、−ＮＨ（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｎ（Ｃ１〜８アルキレン）（Ｃ１〜８アルキレン）−、−ＣＨ２−（３〜８員のカルボシクリル）−、−ＣＨ２−（４〜８員のヘテロシクリル）−、ならびに−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）−から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【００３３】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている
【００３４】
【化５】
2021529807.tif 000007
任意選択により置換されている
【００３５】
【化６】
2021529807.tif 000008
任意選択により置換されている
【００３６】
【化７】
2021529807.tif 000009
任意選択により置換されている
【００３７】
【化８】
2021529807.tif 000010
任意選択により置換されている
【００３８】
【化９】
2021529807.tif 000011
任意選択により置換されている
【００３９】
【化１０】
2021529807.tif 000012
任意選択により置換されている
【００４０】
【化１１】
2021529807.tif 000013
任意選択により置換されている
【００４１】
【化１２】
2021529807.tif 000014
任意選択により置換されている
【００４２】
【化１３】
2021529807.tif 000015
任意選択により置換されている
【００４３】
【化１４】
2021529807.tif 000016
任意選択により置換されている
【００４４】
【化１５】
2021529807.tif 000017
任意選択により置換されている
【００４５】
【化１６】
2021529807.tif 000018
任意選択により置換されている
【００４６】
【化１７】
2021529807.tif 000019
任意選択により置換されている
【００４７】
【化１８】
2021529807.tif 000020
任意選択により置換されている
【００４８】
【化１９】
2021529807.tif 000021
任意選択により置換されている
【００４９】
【化２０】
2021529807.tif 000022
任意選択により置換されている
【００５０】
【化２１】
2021529807.tif 000023
任意選択により置換されている
【００５１】
【化２２】
2021529807.tif 000024
任意選択により置換されている
【００５２】
【化２３】
2021529807.tif 000025
任意選択により置換されている
【００５３】
【化２４】
2021529807.tif 000026
任意選択により置換されている
【００５４】
【化２５】
2021529807.tif 000027
任意選択により置換されている
【００５５】
【化２６】
2021529807.tif 000028
任意選択により置換されている
【００５６】
【化２７】
2021529807.tif 000029
任意選択により置換されている
【００５７】
【化２８】
2021529807.tif 000030
任意選択により置換されている
【００５８】
【化２９】
2021529807.tif 000031
任意選択により置換されている
【００５９】
【化３０】
2021529807.tif 000032
任意選択により置換されている
【００６０】
【化３１】
2021529807.tif 000033
任意選択により置換されている
【００６１】
【化３２】
2021529807.tif 000034
任意選択により置換されている
【００６２】
【化３３】
2021529807.tif 000035
任意選択により置換されている
【００６３】
【化３４】
2021529807.tif 000036
任意選択により置換されている
【００６４】
【化３５】
2021529807.tif 000037
任意選択により置換されている
【００６５】
【化３６】
2021529807.tif 000038
任意選択により置換されている
【００６６】
【化３７】
2021529807.tif 000039
任意選択により置換されている
【００６７】
【化３８】
2021529807.tif 000040
任意選択により置換されている
【００６８】
【化３９】
2021529807.tif 000041
任意選択により置換されている
【００６９】
【化４０】
2021529807.tif 000042
任意選択により置換されている
【００７０】
【化４１】
2021529807.tif 000043
任意選択により置換されている
【００７１】
【化４２】
2021529807.tif 000044
任意選択により置換されている
【００７２】
【化４３】
2021529807.tif 000045
任意選択により置換されている
【００７３】
【化４４】
2021529807.tif 000046
任意選択により置換されている
【００７４】
【化４５】
2021529807.tif 000047
任意選択により置換されている
【００７５】
【化４６】
2021529807.tif 000048
任意選択により置換されている
【００７６】
【化４７】
2021529807.tif 000049
任意選択により置換されている
【００７７】
【化４８】
2021529807.tif 000050
任意選択により置換されている
【００７８】
【化４９】
2021529807.tif 000051
任意選択により置換されている
【００７９】
【化５０】
2021529807.tif 000052
任意選択により置換されている
【００８０】
【化５１】
2021529807.tif 000053
任意選択により置換されている
【００８１】
【化５２】
2021529807.tif 000054
任意選択により置換されている
【００８２】
【化５３】
2021529807.tif 000055
任意選択により置換されている
【００８３】
【化５４】
2021529807.tif 000056
および任意選択により置換されている
【００８４】
【化５５】
2021529807.tif 000057
から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【００８５】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、フェニル、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、これらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている
【００８６】
【化５６】
2021529807.tif 000058
任意選択により置換されている
【００８７】
【化５７】
2021529807.tif 000059
任意選択により置換されている
【００８８】
【化５８】
2021529807.tif 000060
任意選択により置換されている
【００８９】
【化５９】
2021529807.tif 000061
任意選択により置換されている
【００９０】
【化６０】
2021529807.tif 000062
任意選択により置換されている
【００９１】
【化６１】
2021529807.tif 000063
任意選択により置換されている
【００９２】
【化６２】
2021529807.tif 000064
任意選択により置換されている
【００９３】
【化６３】
2021529807.tif 000065
任意選択により置換されている
【００９４】
【化６４】
2021529807.tif 000066
任意選択により置換されている
【００９５】
【化６５】
2021529807.tif 000067
任意選択により置換されている
【００９６】
【化６６】
2021529807.tif 000068
任意選択により置換されている
【００９７】
【化６７】
2021529807.tif 000069
任意選択により置換されている
【００９８】
【化６８】
2021529807.tif 000070
任意選択により置換されている
【００９９】
【化６９】
2021529807.tif 000071
任意選択により置換されている
【０１００】
【化７０】
2021529807.tif 000072
任意選択により置換されている
【０１０１】
【化７１】
2021529807.tif 000073
任意選択により置換されている
【０１０２】
【化７２】
2021529807.tif 000074
任意選択により置換されている
【０１０３】
【化７３】
2021529807.tif 000075
任意選択により置換されている
【０１０４】
【化７４】
2021529807.tif 000076
任意選択により置換されている
【０１０５】
【化７５】
2021529807.tif 000077
任意選択により置換されている
【０１０６】
【化７６】
2021529807.tif 000078
任意選択により置換されている
【０１０７】
【化７７】
2021529807.tif 000079
任意選択により置換されている
【０１０８】
【化７８】
2021529807.tif 000080
任意選択により置換されている
【０１０９】
【化７９】
2021529807.tif 000081
任意選択により置換されている
【０１１０】
【化８０】
2021529807.tif 000082
任意選択により置換されている
【０１１１】
【化８１】
2021529807.tif 000083
任意選択により置換されている
【０１１２】
【化８２】
2021529807.tif 000084
任意選択により置換されている
【０１１３】
【化８３】
2021529807.tif 000085
任意選択により置換されている
【０１１４】
【化８４】
2021529807.tif 000086
任意選択により置換されている
【０１１５】
【化８５】
2021529807.tif 000087
任意選択により置換されている
【０１１６】
【化８６】
2021529807.tif 000088
任意選択により置換されている
【０１１７】
【化８７】
2021529807.tif 000089
任意選択により置換されている
【０１１８】
【化８８】
2021529807.tif 000090
任意選択により置換されている
【０１１９】
【化８９】
2021529807.tif 000091
任意選択により置換されている
【０１２０】
【化９０】
2021529807.tif 000092
任意選択により置換されている
【０１２１】
【化９１】
2021529807.tif 000093
任意選択により置換されている
【０１２２】
【化９２】
2021529807.tif 000094
任意選択により置換されている
【０１２３】
【化９３】
2021529807.tif 000095
任意選択により置換されている
【０１２４】
【化９４】
2021529807.tif 000096
任意選択により置換されている
【０１２５】
【化９５】
2021529807.tif 000097
任意選択により置換されている
【０１２６】
【化９６】
2021529807.tif 000098
任意選択により置換されている
【０１２７】
【化９７】
2021529807.tif 000099
任意選択により置換されている
【０１２８】
【化９８】
2021529807.tif 000100
任意選択により置換されている
【０１２９】
【化９９】
2021529807.tif 000101
任意選択により置換されている
【０１３０】
【化１００】
2021529807.tif 000102
任意選択により置換されている
【０１３１】
【化１０１】
2021529807.tif 000103
任意選択により置換されている
【０１３２】
【化１０２】
2021529807.tif 000104
任意選択により置換されている
【０１３３】
【化１０３】
2021529807.tif 000105
任意選択により置換されている
【０１３４】
【化１０４】
2021529807.tif 000106
任意選択により置換されている
【０１３５】
【化１０５】
2021529807.tif 000107
および任意選択により置換されている
【０１３６】
【化１０６】
2021529807.tif 000108
から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【０１３７】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、
【０１３８】
【化１０７】
2021529807.tif 000109
から選択される。
【０１３９】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、
【０１４０】
【化１０８】
2021529807.tif 000110
から選択される。
【０１４１】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、
【０１４２】
【化１０９】
2021529807.tif 000111
である。
【０１４３】
式１の一部の態様において、Ｘは、Ｎである。
【０１４４】
ＰＴＫ６リガンドとしては、その上、限定されないが、以下が挙げられる：
【０１４５】
【化１１０】
2021529807.tif 000112
式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、ヌル（null）（非存在）、ＣＲ５およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意選択により置換されているＣ１〜３アルキルから選択され；
Ａは、ヌルまたは−Ｒ６−Ｒ７−から選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、ヌル、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ＮＲ９、ＯＳ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＢおよびＤは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリル環もしくは４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、水素、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルアミノから独立して選択される。
ｍおよびｎは、０、１、２、３および４から独立して選択される。
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１４６】
式２の一部の態様において、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される。
【０１４７】
式２の一部の態様において、Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される。
【０１４８】
式２の一部の態様において、Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨである。
【０１４９】
式２の一部の態様において、Ａは、ヌルであるか、または任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されている６員のアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、縮合環、架橋環およびスピロ環から選択される。
【０１５０】
式２の一部の態様において、Ａは、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールによって任意選択により置換されている。
【０１５１】
式２の一部の態様において、Ａは、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒによって任意選択により置換されている。
【０１５２】
式２の一部の態様において、Ａは、
【０１５３】
【化１１１】
2021529807.tif 000113
である。
【０１５４】
式２の一部の態様において、ＢおよびＤは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、
【０１５５】
【化１１２】
2021529807.tif 000114
ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立して選択される。
【０１５６】
式２の一部の態様において、Ｂは、Ｏである。
【０１５７】
式２の一部の態様において、Ｄは、ＣＨ２である。
【０１５８】
式２の一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである。
【０１５９】
式２の一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである。
【０１６０】
式２の一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである。
【０１６１】
式２の一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される。
【０１６２】
式２の一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、ＨおよびＦから独立して選択される。
【０１６３】
式２の一部の態様において、ｍおよびｎは、０、１および２から独立して選択される。
【０１６４】
式２の一部の態様において、ｍおよびｎは、１である。
【０１６５】
式２の一部の態様において、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０１６６】
式２の一部の態様において、Ａｒは、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルである。
【０１６７】
式２の一部の態様において、Ａｒは、４−ＯＣＦ３置換フェニルである。
【０１６８】
一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドは、以下の化合物の誘導体であり得る：
【０１６９】
【化１１３】
2021529807.tif 000115
【０１７０】
一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドは、例えば、以下であり得る：
【０１７１】
【化１１４】
2021529807.tif 000116
【０１７２】
ＰＴＫ６リガンドは、ＰＴＫ６および／またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質に結合していてよい。
【０１７３】
分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）は、限定されないが、以下が挙げられる：
【０１７４】
【化１１５】
2021529807.tif 000117
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１７５】
【化１１６】
2021529807.tif 000118
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
【０１７６】
【化１１７】
2021529807.tif 000119
式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１７７】
【化１１８】
2021529807.tif 000120
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、H、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アミノアルキル、C(O)C1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)C3〜C7シクロアルキル、C(O)C3〜C7ヘテロシクリル、C(O)C2〜C8アルケニル、C(O)C2〜C8アルキニル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アミノアルキル、C(O)OC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)OC3〜C7シクロアルキル、C(O)OC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)OC2〜C8アルケニル、C(O)OC2〜C8アルキニル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アミノアルキル、C(O)NC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)NC3〜C7シクロアルキル、C(O)NC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)NC2〜C8アルケニル、C(O)NC2〜C8アルキニル、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜C8アルキル)2、またはP(O)(OC1〜C8アリール)2であり；
【０１７８】
【化１１９】
2021529807.tif 000121
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【０１７９】
【化１２０】
2021529807.tif 000122
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立してＣＲ４またはＮである。
ならびに
【０１８０】
【化１２１】
2021529807.tif 000123
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【０１８１】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）、ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体であり得る。
【０１８２】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、以下の構造の１つであり得る：
【０１８３】
【化１２２】
2021529807.tif 000124
2021529807.tif 000125
2021529807.tif 000126
2021529807.tif 000127
【０１８４】
一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ、例えばセレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼおよび／またはＩＡＰリガーゼ）に結合するものでもよいし、および／またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基もしくはタグ基として機能するものでもよい。
【０１８５】
リンカー
上に記載されている化合物の全てにおいて、ＰＴＫ６リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式または環式の飽和または不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。
【０１８６】
一部の態様において、リンカーは、以下の部分であり得る：
【０１８７】
【化１２３】
2021529807.tif 000128
式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である。
【０１８８】
【化１２４】
2021529807.tif 000129
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である。
【０１８９】
【化１２５】
2021529807.tif 000130
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である。
【０１９０】
【化１２６】
2021529807.tif 000131
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R8)R’’、R’C(S)N(R8)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R8)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R8)R’’、R’N(R8)R’’、R’NR8COR’’、R’NR8C(O)OR’’、R’NR8CON(R9)R’’、R’NR8C(S)R’’、R’NR8S(O)R’’、R’NR8S(O)2R’’、およびR’NR8S(O)2N(R9)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ８およびＲ９、Ｒ’およびＲ８、Ｒ’およびＲ９、Ｒ”およびＲ８、Ｒ”およびＲ９は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である。
【０１９１】
式７、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。
【０１９２】
式７、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５からなる群から選択される環を含む：
【０１９３】
【化１２７】
2021529807.tif 000132
【０１９４】
一部の態様において、リンカーは、その上、以下の部分であり得る：
【０１９５】
【化１２８】
2021529807.tif 000133
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である；
【０１９６】
【化１２９】
2021529807.tif 000134
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である；あるいは
【０１９７】
【化１３０】
2021529807.tif 000135
式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である。
【０１９８】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。
【０１９９】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、以下の構造を有する：
【０２００】
【化１３１】
2021529807.tif 000136
【０２０１】
一部の態様において、二価化合物は、下記の表１において同定されている通りの、以下の化合物から選択される化合物である：ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６、ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５８、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３、実施例１９０〜２８０、またはその類似体。
【０２０２】
一部の態様において、この開示は、ＰＴＫ６媒介がんを処置する方法を提供し、該方法は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた１種または複数の二価化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ＰＴＫ６媒介がんは、（異常な）ＰＴＫ６活性化に起因するがんであってよい。ＰＴＫ６媒介がんは、同じ種および組織型の野生型組織と比べて、ＰＴＫ６発現の上昇を有することがある。ＰＴＫ６媒介疾患の非限定的な例としては、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
【０２０３】
ＰＴＫ６媒介がんは、再発がんであってよい。ＰＴＫ６媒介がんは、異なる治療による１つまたは複数の前処置（前治療）に難治性であってよい。
【０２０４】
上に記載されている方法のいずれかにおいて、二価化合物は、ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６、ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５８、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３、実施例１９０〜２８０、またはその類似体であり得る。
【０２０５】
本明細書に記載されている方法の一部の態様において、二価化合物は、例えば、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的におよび／または直腸的に投与することができる。
【０２０６】
上に記載されている方法のいずれも、がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療的レジメンで対象を処置することをさらに含むことができる。がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療的レジメンは、例えば、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療または免疫療法の１つまたは複数であってよい。
【０２０７】
この開示は、追加的に、ＰＴＫ６の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法を提供し、該方法は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めたヘテロ二官能性試験化合物を提供すること、ヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＰＴＫ６を含めた細胞（例えば、ＰＴＫ６媒介がん細胞などのがん細胞）と接触させることを含む。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、所与の値または状態のプラスまたはマイナス１０％内、好ましくは前記値または状態のプラスまたはマイナス５％内であるとして定義されている。「二価」および「二官能性」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、この発明が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本明細書において、本発明における使用のために記載されており；当技術分野において知られている他の適当な方法および材料も使用することができる。該材料、方法および例は、例示のみであり、限定していると意図されない。本明細書において記述されている全ての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照は、参照によりそれら全体で組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
【０２０９】
本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な記載および図からならびに請求項から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】ＫＭＰｌｏｔ．ｃｏｍを使用する分析に基づく、高いＰＴＫ６転写物発現の予後有意性を示すカプラン・マイヤー曲線を示す図である。ＰＴＫ６のより高い発現は、卵巣がん、段階２／３を有する患者について、より不十分な生存と関連する。
【図２】乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。
【図３】乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。
【図４】乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。
【図５】乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。
【図６】図６Ａ:ＰＴＫ６分解剤は３Ｄ培養において生存能を抑制するが、キナーゼ活性阻害剤は抑制しないことを示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ２３１三重陰性乳がん細胞は、３Ｄマトリゲル培養中に播種され（４×１０＾３細胞／ウェル）、表示ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いて１ｕＭで５日間処置し、化合物を３日後に培養中に再送給した。生存能は、３Ｄ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定された。図６Ｂ:ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤で処置された細胞におけるＰＴＫ６の発現が、１ｕＭの化合物を有する単層培養における２４時間の処置後に判定されたことを示す図である。細胞は溶解され、タンパク質は分解され、抗ＰＴＫ６抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブされた。
【図７】図７Ａ：ＰＴＫ６分解剤処置がＥＲ＋乳がん細胞の成長を抑制することを示す図である。ＥＲ＋乳がん細胞（ＭＣＦ−７）は、表示濃度の上位候補分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤で２４時間の間処置され、溶解され、タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解された。ＰＴＫ６発現は、ウエスタン分析によって調べられた。図７Ｂ：ＭＣＦ−７細胞が３Ｄマトリゲル培養中に播種され、表示ＰＴＫ６分解剤またはＰＴＫ６キナーゼ阻害剤で４日間処置されたことを示す図である。生存能は、３−Ｄ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化された。
【図８】ＰＴＫ６分解剤での処置は化学療法耐性卵巣がん細胞（ＣＰ７０）の生存能を抑制するが、キナーゼ活性阻害剤では抑制しないことを示す図である。細胞は、３Ｄマトリゲル培養中に播種され、化合物（２ｕＭ）で６日間処置された。生存能は、３Ｄ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定された。
【図９】ＰＴＫ６分解剤は、プロテアソーム依存方式でＰＴＫ６発現を抑制することを示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（左）またはＯＶ２００８細胞（右）は、ＤＭＳＯまたはＭＧ−１３２（１０ｕＭ）で２時間の間予備処置され、次いで、追加の４時間の間ＤＭＳＯまたはＰＴＫ６分解剤を用いて表示濃度で処置された。
【図１０】ＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤予備処置が、ＰＴＫ６発現のＰＴＫ６分解剤依存性抑制を防止することを示す図である。単層培養におけるＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、ＤＭＳＯまたはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤（５ｕＭ）で予備処置され、次いで、追加の２４時間の間ＰＴＫ６分解剤、ＹＸ３９−１０５で処置された。細胞は溶解され、ＰＴＫ６の発現はウエスタン分析によって判定された。
【図１１】ＰＴＫ６分解剤は、内分泌治療耐性ＥＲ＋乳がん細胞（ＭＣＦ／ＥＤＲ）におけるＰＴＫ６発現を抑制することを示す図である。単層培養におけるＭＣＦ７ＥＤＲ細胞は、ＰＴＫ６分解剤を用いて２４時間の間表示濃度で処置された。細胞は溶解され、ＰＴＫ６の発現が判定された。
【図１２】図１２Ａ：ＰＴＫ６分解剤は、３Ｄ培養における生存能を抑制するが、キナーゼ活性阻害剤は抑制しないことを示す図である。ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤で処置された細胞におけるＰＴＫ６の発現は、１ｕＭの化合物を有する単層培養における２４時間の処置後に判定された。細胞は溶解され、タンパク質は分解され、抗ＰＴＫ６抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブされた。図１２Ｂ：ＭＤＡ−ＭＢ２３１三重陰性乳がん細胞は、３Ｄマトリゲル培養中に播種され（４×１０＾３細胞／ウェル）、表示されているＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いて１ｕＭで６日間処置され、化合物を３日後に培養中に再送給した。生存能が、３Ｄ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定されたことを示す図である。
【図１３】ＰＴＫ６分解剤が、ＰＴＫ６発現を抑制することを示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、化合物（５００ｎＭまたは１ｕＭ）で２４時間の間、単層培養において処置された。細胞は溶解され、溶解物は抗ＰＴＫ６抗体でプローブされた。
【発明を実施するための形態】
【０２１１】
本開示は、ＰＴＫ６および／またはＰＴＫ６突然変異体を分解する新規なヘテロ二官能性小分子が、ＰＴＫ６媒介疾患、特に乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんの処置において有用であるという発見に部分的に基づく。
【０２１２】
二官能性小分子によって誘発された標的タンパク質の選択的な分解／破壊のための功を奏する戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、および疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣することを含む（Buckley and Crews, 2014）。二官能性分子は、３つの部分：Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合する１つのＥ３バインダー部分；興味対象のタンパク質標的を結合する１つの標的化タンパク質バインダー部分；ならびにＥ３バインダーおよび標的化タンパク質バインダー部分を接続するリンカー部分を有する（Buckley and Crews, 2014）。誘発された近接は、標的の選択的ユビキチン化、続いて、プロテアソームでのそれの分解に至る。高い親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドのいくつかの型が同定／開発された。それらは、（１）カリン−ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の構成成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）を結合するサリドマイドおよびポマリドミドなどの免疫変調薬（ＩＭｉＤ）（Bondeson et al., 2015；Chamberlain et al., 2014；Fischer et al., 2014；Ito et al., 2010；Winter et al., 2015）；（２）別のＣＲＬ複合体の構成成分であるフォン・ヒッペル−リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）を結合する、ヒドロキシプロリン含有リガンドであるＶＨＬ−１（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2012a；Buckley et al., 2012b；Galdeano et al., 2014；Zengerle et al., 2015）；（３）ＣＲＬ３複合体の構成成分であるＫＥＡＰ１に選択的に結合する化合物７（Davies et al., 2016）；（４）ヘテロ二量体ＲＩＮＧ  Ｅ３リガーゼであるＭＤＭ２を選択的に結合するＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）；ならびに（５）ホモ二量体ＲＩＮＧ  Ｅ３リガーゼであるＩＡＰを選択的に結合するＬＣＬ１６１（Ohoka et al., 2017；Okuhira et al., 2011；Shibata et al., 2017）を含む。該技術は、いくつかのタンパク質標的の分解に適用したが（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2015；Lai et al., 2016；Lu et al., 2015；Winter et al., 2015；Zengerle et al., 2015）、ＰＴＫ６またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質の分解には適用しなかった。加えて、嵩高いおよび疎水性のアダマンチル基を利用する疎水性タグ付け手法が、プロテアソームによる標的タンパク質の分解に至るタンパク質ミスフォールディングを模倣するために開発された（Buckley and Crews, 2014）。この手法は、偽キナーゼＨｅｒ３の選択的分解に適用したが（Xie et al., 2014）、ＰＴＫ６またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質の分解には適用しなかった。
【０２１３】
以下の実施例において考察されている通り、この開示は、新規なＰＴＫ６分解剤／破壊剤の具体例を提供し、ＰＴＫ６機能を阻害／破壊すること、ＰＴＫ６タンパク質レベルを低減すること、およびがん細胞増殖を阻害することにおける例証的な分解剤／破壊剤の効果を検査する。結果は、これらの新規な小分子が、ヒト疾患、殊に乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんを処置することにおいて有益であり得ることを示す。
【０２１４】
化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）など、多数の選択的小分子ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤が報告されている。
【０２１５】
ＰＴＫ６を標的化する現在利用可能な小分子は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性の阻害に焦点を合わせる。本開示において、異なる手法がとられることで：ＰＴＫ６のキナーゼ活性だけでなく、それのタンパク質レベルも直接的におよび選択的に標的化する化合物を開発する。タンパク質分解を誘発するための戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣すること、およびシャペロンを阻害することを含む。例えば、サリドマイド−ＪＱ１二価化合物は、セレブロンＥ３リガーゼを奪い、高度に選択的なＢＥＴタンパク質分解をインビトロおよびインビボで誘発するとともにマウスにおいて白血病進行における遅延の実証をもたらすために使用されてきた（Winter et al., 2015）。同様に、ＢＥＴタンパク質分解は、その上、別のＥ３リガーゼ、ＶＨＬを介して誘発されている（Zengerle et al., 2015）。Ｈｅｒ３の部分的分解は、アダマンタン修飾化合物を使用して誘発されている（Xie et al., 2014）。二価の小分子化合物の使用に基づくこうした手法は、遺伝子ノックアウトまたはｓｈＲＮＡ（低分子ヘアピン型ＲＮＡ）ノックダウンなどの技法と比較して、インビトロおよびインビボでタンパク質レベルのより柔軟な調節を可能にする。遺伝子ノックアウトまたはｓｈＲＮＡノックダウンと異なり、小分子手法は、関連小分子の投与の濃度および頻度を変動することを介して疾患モデルにおける用量および時間依存性を研究するための機会をさらに提供する。
【０２１６】
この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。この開示は、その上、本明細書に記載されている化合物を、それらがどのように調製されるか、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）を介して、またはその組合せにかかわらず含む。
【０２１７】
この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【０２１８】
本明細書において表されている化合物の１個または複数の構成要素原子は、天然または非天然存在度にて原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、重水素原子によって置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、フッ素原子によって置き換えまたは置換することができる。
【０２１９】
分解剤
一部の態様において、本開示は、分解タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンド（または標的化用部分）を含む、本明細書において分解剤とも称される二価化合物を提供する。分解タグへのＰＴＫ６リガンドの連結は、直接的またはリンカーを介して間接的であってよい。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、「タンパク質チロシンキナーゼ６リガンド」、「乳房腫瘍キナーゼリガンド」、「ＰＴＫ６リガンド」、「Ｂｒｋリガンド」または「ＰＴＫ６標的化用部分」という用語は、広域に解釈されるべきであり、ＰＴＫ６と関連するまたはそれに結合する小分子から大きなタンパク質までを範囲とする多種多様な分子を包含する。ＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分は、例えば、小分子化合物（即ち、約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子量の分子）、ペプチドもしくはポリペプチド、核酸もしくはオリゴヌクレオチド、炭水化物、例えばオリゴ糖類、またはその抗体もしくは断片であってよい。
【０２２１】
ＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性を阻害できるＰＴＫ６キナーゼ阻害剤（例えば、化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）、ならびにその類似体）であってよい。本明細書で使用される場合、「ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤」は、生理的、化学的または酵素的な作用または機能を抑制する、遅らせる、またはそうでなければその阻害を引き起こすとともに少なくとも５％の結合の減少を引き起こす薬剤を指す。阻害剤は、その上または代わりに、遺伝子またはタンパク質の発現、転写または翻訳を防止または低減する薬物、化合物または薬剤を指すことができる。阻害剤は、例えば、別のタンパク質または受容体に結合することまたはそれを活性化／不活性化することによって、タンパク質の機能を低減または防止することができる。
【０２２２】
例証的なＰＴＫ６リガンドとしては、以下に限定されないが、下記にリストされている化合物が挙げられる：
【０２２３】
【化１３２】
2021529807.tif 000137
【０２２４】
本明細書で使用される場合、「分解／破壊タグ」という用語は、対応するユビキチン化機構のＰＴＫ６への動員のためにユビキチンリガーゼと関連するもしくはそれに結合する、またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディング、およびプロテアソームでの後続の分解、もしくは機能の喪失を誘発する化合物を指す。
【０２２５】
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体を含む。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、２つの別々の実体を互いに結合する結合、分子または分子の基である。リンカーは、２つの実体の最適なスペーシングを提供する。「リンカー」という用語は、一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドを分解／破壊タグに架橋する任意の薬剤または分子を指す。当業者は、本開示の分解剤の機能に必要でないＰＴＫ６リガンドまたは分解／破壊タグ上の部位が、リンカーを付着させるための理想的な部位であるが、ただし、リンカーが、一旦本開示のコンジュゲートに付着されると、ＰＴＫ６リガンドの機能、即ち、ＰＴＫ６を結合するというそれの能力、または分解／破壊タグの機能、即ち、ユビキチンリガーゼを動員するというそれの能力に干渉しないという条件であることを認識している。
【０２２７】
二価化合物のリンカーの長さが調整されることで、破壊剤／分解剤の分子量を最小化し、ＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分とユビキチンリガーゼとの衝突を回避する、または同時に疎水性タグによってＰＴＫ６ミスフォールディングを誘発することができる。
【０２２８】
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、およびその類似体を含む。分解／破壊タグは、有効な二価化合物を発生させるために異なる型および長さのリンカーを用いてＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分（例えば、化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）、ならびにその類似体）の構造における興味対象の各部分に付着することができる。特に、分子のいずれかの部分にポマリドミドまたはＶＨＬ−１を付着させることで、セレブロンＥ３リガーゼまたはＶＨＬ  Ｅ３リガーゼをＰＴＫ６に動員することができる。
【０２２９】
本明細書において開示されている二価化合物は、ＷＴ（野生型）細胞（即ち、ＰＴＫ６媒介疾患細胞を死滅させるまたはその成長を阻害できるが、その上、ＷＴ細胞を溶解するまたはその成長を阻害するという能力が相対的に低いＰＴＫ６分解剤／破壊剤）と比較してＰＴＫ６媒介疾患細胞に選択的に影響することができ、１種または複数のＷＴ細胞、例えば、ＰＴＫ６媒介疾患細胞と同じ種および組織型のＷＴ細胞についてのそれのＧＩ５０よりも１．５倍超低い、２倍超低い、２．５倍超低い、３倍超低い、４倍超低い、５倍超低い、６倍超低い、７倍超低い、８倍超低い、９倍超低い、１０倍超低い、１５倍超低い、または２０倍超低い、１種または複数のＰＴＫ６媒介疾患細胞についてのＧＩ５０を有する。
【０２３０】
追加の二価化合物（即ち、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）は、本明細書において開示されている原理および方法を使用して開発することができる。例えば、他のリンカー、分解／破壊タグ、およびＰＴＫ６結合／阻害部分は（化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）、ならびにその類似体に限定されない）、合成および試験することができる。
【０２３１】
一部の態様において、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、下記に示されている通りの「ＰＩ−リンカー−ＥＬ」という形態を有する：
【０２３２】
【化１３３】
2021529807.tif 000138
式中、ＰＩ（「興味対象のタンパク質」、即ち、分解されるべきタンパク質に対するリガンド）は、ＰＴＫ６リガンド（例えば、ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤）を含み、ＥＬ（例えば、Ｅ３リガーゼに対するリガンド）は、分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例証的なＰＴＫ６リガンド（ＰＩ）、例証的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例証的なリンカー（リンカー）は、下記に例示されている：
【０２３３】
ＰＴＫ６リガンド
ＰＴＫ６リガンドとしては、限定されないが、以下が挙げられる：
【０２３４】
【化１３４】
2021529807.tif 000139
式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、または非置換もしくは任意選択により置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＳＲ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ４、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ＯＲ８、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ２は、非置換であるか、またはハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＳＲ１３、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ１２、ＳＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５から選択される基の１個もしくは複数で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ３は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、およびＳ（Ｏ）ＯＮＲ１９Ｒ２０から選択される基の１個もしくは複数で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７；Ｒ１０およびＲ１１；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＳＯ２Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択される。
【０２３５】
式１の一部の態様において、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される。
【０２３６】
式１の一部の態様において、Ｒは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される。
【０２３７】
式１の一部の態様において、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３およびｃ−Ｐｒから選択される。
【０２３８】
式１の一部の態様において、Ｒは、ＣＨ３およびｃ−Ｐｒから選択される。
【０２３９】
式１の一部の態様において、Ｒは、ｃ−Ｐｒである。
【０２４０】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される。
【０２４１】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される。
【０２４２】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。
【０２４３】
式１の一部の態様において、Ｒ１は、Ｈである。
【０２４４】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【０２４５】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。
【０２４６】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、フェニル、
【０２４７】
【化１３５】
2021529807.tif 000140
から選択される。
【０２４８】
式１の一部の態様において、Ｒ２は、
【０２４９】
【化１３６】
2021529807.tif 000141
である。
【０２５０】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜８アルキル、および任意選択により置換されているＣ１〜８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜８アルキレン、任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜８アルキレン）（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のカルボシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（４〜８員のヘテロシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）−、−ＮＨ（Ｃ１〜８アルキレン）−、−Ｎ（Ｃ１〜８アルキレン）（Ｃ１〜８アルキレン）−、−ＣＨ２−（３〜８員のカルボシクリル）−、−ＣＨ２−（４〜８員のヘテロシクリル）−、ならびに−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）−から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【０２５１】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている
【０２５２】
【化１３７】
2021529807.tif 000142
任意選択により置換されている
【０２５３】
【化１３８】
2021529807.tif 000143
任意選択により置換されている
【０２５４】
【化１３９】
2021529807.tif 000144
任意選択により置換されている
【０２５５】
【化１４０】
2021529807.tif 000145
任意選択により置換されている
【０２５６】
【化１４１】
2021529807.tif 000146
任意選択により置換されている
【０２５７】
【化１４２】
2021529807.tif 000147
任意選択により置換されている
【０２５８】
【化１４３】
2021529807.tif 000148
任意選択により置換されている
【０２５９】
【化１４４】
2021529807.tif 000149
任意選択により置換されている
【０２６０】
【化１４５】
2021529807.tif 000150
任意選択により置換されている
【０２６１】
【化１４６】
2021529807.tif 000151
任意選択により置換されている
【０２６２】
【化１４７】
2021529807.tif 000152
任意選択により置換されている
【０２６３】
【化１４８】
2021529807.tif 000153
任意選択により置換されている
【０２６４】
【化１４９】
2021529807.tif 000154
任意選択により置換されている
【０２６５】
【化１５０】
2021529807.tif 000155
任意選択により置換されている
【０２６６】
【化１５１】
2021529807.tif 000156
任意選択により置換されている
【０２６７】
【化１５２】
2021529807.tif 000157
任意選択により置換されている
【０２６８】
【化１５３】
2021529807.tif 000158
任意選択により置換されている
【０２６９】
【化１５４】
2021529807.tif 000159
任意選択により置換されている
【０２７０】
【化１５５】
2021529807.tif 000160
任意選択により置換されている
【０２７１】
【化１５６】
2021529807.tif 000161
任意選択により置換されている
【０２７２】
【化１５７】
2021529807.tif 000162
任意選択により置換されている
【０２７３】
【化１５８】
2021529807.tif 000163
任意選択により置換されている
【０２７４】
【化１５９】
2021529807.tif 000164
任意選択により置換されている
【０２７５】
【化１６０】
2021529807.tif 000165
任意選択により置換されている
【０２７６】
【化１６１】
2021529807.tif 000166
任意選択により置換されている
【０２７７】
【化１６２】
2021529807.tif 000167
任意選択により置換されている
【０２７８】
【化１６３】
2021529807.tif 000168
任意選択により置換されている
【０２７９】
【化１６４】
2021529807.tif 000169
任意選択により置換されている
【０２８０】
【化１６５】
2021529807.tif 000170
任意選択により置換されている
【０２８１】
【化１６６】
2021529807.tif 000171
任意選択により置換されている
【０２８２】
【化１６７】
2021529807.tif 000172
任意選択により置換されている
【０２８３】
【化１６８】
2021529807.tif 000173
任意選択により置換されている
【０２８４】
【化１６９】
2021529807.tif 000174
任意選択により置換されている
【０２８５】
【化１７０】
2021529807.tif 000175
任意選択により置換されている
【０２８６】
【化１７１】
2021529807.tif 000176
任意選択により置換されている
【０２８７】
【化１７２】
2021529807.tif 000177
任意選択により置換されている
【０２８８】
【化１７３】
2021529807.tif 000178
任意選択により置換されている
【０２８９】
【化１７４】
2021529807.tif 000179
任意選択により置換されている
【０２９０】
【化１７５】
2021529807.tif 000180
任意選択により置換されている
【０２９１】
【化１７６】
2021529807.tif 000181
任意選択により置換されている
【０２９２】
【化１７７】
2021529807.tif 000182
任意選択により置換されている
【０２９３】
【化１７８】
2021529807.tif 000183
任意選択により置換されている
【０２９４】
【化１７９】
2021529807.tif 000184
任意選択により置換されている
【０２９５】
【化１８０】
2021529807.tif 000185
任意選択により置換されている
【０２９６】
【化１８１】
2021529807.tif 000186
任意選択により置換されている
【０２９７】
【化１８２】
2021529807.tif 000187
任意選択により置換されている
【０２９８】
【化１８３】
2021529807.tif 000188
任意選択により置換されている
【０２９９】
【化１８４】
2021529807.tif 000189
任意選択により置換されている
【０３００】
【化１８５】
2021529807.tif 000190
任意選択により置換されている
【０３０１】
【化１８６】
2021529807.tif 000191
および任意選択により置換されている
【０３０２】
【化１８７】
2021529807.tif 000192
から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【０３０３】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、フェニル、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、これらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている
【０３０４】
【化１８８】
2021529807.tif 000193
任意選択により置換されている
【０３０５】
【化１８９】
2021529807.tif 000194
任意選択により置換されている
【０３０６】
【化１９０】
2021529807.tif 000195
任意選択により置換されている
【０３０７】
【化１９１】
2021529807.tif 000196
任意選択により置換されている
【０３０８】
【化１９２】
2021529807.tif 000197
任意選択により置換されている
【０３０９】
【化１９３】
2021529807.tif 000198
任意選択により置換されている
【０３１０】
【化１９４】
2021529807.tif 000199
任意選択により置換されている
【０３１１】
【化１９５】
2021529807.tif 000200
任意選択により置換されている
【０３１２】
【化１９６】
2021529807.tif 000201
任意選択により置換されている
【０３１３】
【化１９７】
2021529807.tif 000202
任意選択により置換されている
【０３１４】
【化１９８】
2021529807.tif 000203
任意選択により置換されている
【０３１５】
【化１９９】
2021529807.tif 000204
任意選択により置換されている
【０３１６】
【化２００】
2021529807.tif 000205
任意選択により置換されている
【０３１７】
【化２０１】
2021529807.tif 000206
任意選択により置換されている
【０３１８】
【化２０２】
2021529807.tif 000207
任意選択により置換されている
【０３１９】
【化２０３】
2021529807.tif 000208
任意選択により置換されている
【０３２０】
【化２０４】
2021529807.tif 000209
任意選択により置換されている
【０３２１】
【化２０５】
2021529807.tif 000210
任意選択により置換されている
【０３２２】
【化２０６】
2021529807.tif 000211
任意選択により置換されている
【０３２３】
【化２０７】
2021529807.tif 000212
任意選択により置換されている
【０３２４】
【化２０８】
2021529807.tif 000213
任意選択により置換されている
【０３２５】
【化２０９】
2021529807.tif 000214
任意選択により置換されている
【０３２６】
【化２１０】
2021529807.tif 000215
任意選択により置換されている
【０３２７】
【化２１１】
2021529807.tif 000216
任意選択により置換されている
【０３２８】
【化２１２】
2021529807.tif 000217
任意選択により置換されている
【０３２９】
【化２１３】
2021529807.tif 000218
任意選択により置換されている
【０３３０】
【化２１４】
2021529807.tif 000219
任意選択により置換されている
【０３３１】
【化２１５】
2021529807.tif 000220
任意選択により置換されている
【０３３２】
【化２１６】
2021529807.tif 000221
任意選択により置換されている
【０３３３】
【化２１７】
2021529807.tif 000222
任意選択により置換されている
【０３３４】
【化２１８】
2021529807.tif 000223
任意選択により置換されている
【０３３５】
【化２１９】
2021529807.tif 000224
任意選択により置換されている
【０３３６】
【化２２０】
2021529807.tif 000225
任意選択により置換されている
【０３３７】
【化２２１】
2021529807.tif 000226
任意選択により置換されている
【０３３８】
【化２２２】
2021529807.tif 000227
任意選択により置換されている
【０３３９】
【化２２３】
2021529807.tif 000228
任意選択により置換されている
【０３４０】
【化２２４】
2021529807.tif 000229
任意選択により置換されている
【０３４１】
【化２２５】
2021529807.tif 000230
任意選択により置換されている
【０３４２】
【化２２６】
2021529807.tif 000231
任意選択により置換されている
【０３４３】
【化２２７】
2021529807.tif 000232
任意選択により置換されている
【０３４４】
【化２２８】
2021529807.tif 000233
任意選択により置換されている
【０３４５】
【化２２９】
2021529807.tif 000234
任意選択により置換されている
【０３４６】
【化２３０】
2021529807.tif 000235
任意選択により置換されている
【０３４７】
【化２３１】
2021529807.tif 000236
任意選択により置換されている
【０３４８】
【化２３２】
2021529807.tif 000237
任意選択により置換されている
【０３４９】
【化２３３】
2021529807.tif 000238
任意選択により置換されている
【０３５０】
【化２３４】
2021529807.tif 000239
任意選択により置換されている
【０３５１】
【化２３５】
2021529807.tif 000240
任意選択により置換されている
【０３５２】
【化２３６】
2021529807.tif 000241
任意選択により置換されている
【０３５３】
【化２３７】
2021529807.tif 000242
および任意選択により置換されている
【０３５４】
【化２３８】
2021529807.tif 000243
から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。
【０３５５】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、
【０３５６】
【化２３９】
2021529807.tif 000244
から選択される。
【０３５７】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、
【０３５８】
【化２４０】
2021529807.tif 000245
から選択される。
【０３５９】
式１の一部の態様において、Ｒ３は、
【０３６０】
【化２４１】
2021529807.tif 000246
である。
【０３６１】
式１の一部の態様において、Ｘは、Ｎである。
【０３６２】
ＰＴＫ６リガンドは、以下であってもよい：
【０３６３】
【化２４２】
2021529807.tif 000247
式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、ヌル、ＣＲ５およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意選択により置換されているＣ１〜３アルキルから選択され；
Ａは、ヌルまたは−Ｒ６−Ｒ７−から選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、ヌル、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ＮＲ９、ＯＳ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＢおよびＤは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリル環もしくは４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、水素、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルアミノから独立して選択される。
ｍおよびｎは、０、１、２、３および４から独立して選択される。
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成する。
【０３６４】
式２の一部の態様において、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される。
【０３６５】
式２の一部の態様において、Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される。
【０３６６】
式２の一部の態様において、Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨである。
【０３６７】
式２の一部の態様において、Ａは、ヌルであるか、または任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されている６員のアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、縮合環、架橋環およびスピロ環から選択される。
【０３６８】
式２の一部の態様において、Ａは、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールによって任意選択により置換されている。
【０３６９】
式２の一部の態様において、Ａは、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒによって任意選択により置換されている。
【０３７０】
式２の一部の態様において、Ａは、
【０３７１】
【化２４３】
2021529807.tif 000248
である。
【０３７２】
式２の一部の態様において、ＢおよびＤは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、
【０３７３】
【化２４４】
2021529807.tif 000249
ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ３から独立して選択される。
【０３７４】
式２の一部の態様において、Ｂは、Ｏである。
【０３７５】
式２の一部の態様において、Ｄは、ＣＨ２である。
【０３７６】
式２の一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである。
【０３７７】
式２の一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである。
【０３７８】
式２の一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである。
【０３７９】
式２の一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される。
【０３８０】
式２の一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、ＨおよびＦから独立して選択される。
【０３８１】
式２の一部の態様において、ｍおよびｎは、０、１および２から独立して選択される。
【０３８２】
式２の一部の態様において、ｍおよびｎは、１である。
【０３８３】
式２の一部の態様において、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３８４】
式２の一部の態様において、Ａｒは、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルである。
【０３８５】
式２の一部の態様において、Ａｒは、４−ＯＣＦ３置換フェニルである。
【０３８６】
一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドは、以下の化合物の誘導体であり得る：
【０３８７】
【化２４５】
2021529807.tif 000250
【０３８８】
一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドは、例えば、以下であり得る：
【０３８９】
【化２４６】
2021529807.tif 000251
【０３９０】
ＰＴＫ６リガンドは、ＰＴＫ６および／またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質に結合されていてよい。
【０３９１】
分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）としては、限定されないが、以下が挙げられる：
【０３９２】
【化２４７】
2021529807.tif 000252
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０３９３】
【化２４８】
2021529807.tif 000253
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【０３９４】
【化２４９】
2021529807.tif 000254
式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０３９５】
【化２５０】
2021529807.tif 000255
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、H、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アミノアルキル、C(O)C1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)C3〜C7シクロアルキル、C(O)C3〜C7ヘテロシクリル、C(O)C2〜C8アルケニル、C(O)C2〜C8アルキニル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アミノアルキル、C(O)OC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)OC3〜C7シクロアルキル、C(O)OC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)OC2〜C8アルケニル、C(O)OC2〜C8アルキニル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アミノアルキル、C(O)NC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)NC3〜C7シクロアルキル、C(O)NC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)NC2〜C8アルケニル、C(O)NC2〜C8アルキニル、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜C8アルキル)2、またはP(O)(OC1〜C8アリール)2である。
【０３９６】
【化２５１】
2021529807.tif 000256
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する。
【０３９７】
【化２５２】
2021529807.tif 000257
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立して、ＣＲ４またはＮである。
ならびに
【０３９８】
【化２５３】
2021529807.tif 000258
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する。
【０３９９】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体であり得る。
【０４００】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、以下の構造の１つであり得る：
【０４０１】
【化２５４】
2021529807.tif 000259
2021529807.tif 000260
2021529807.tif 000261
2021529807.tif 000262
【０４０２】
一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ、例えばセレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＫＥＡＰ１  Ｅ３リガーゼおよび／またはＩＡＰリガーゼ）に結合するものでもよいし、および／またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基またはタグとして機能するものでもよい。
【０４０３】
リンカー
上に記載されている化合物の全てにおいて、ＰＴＫ６リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式もしくは環式の飽和もしくは不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。
【０４０４】
一部の態様において、リンカーは、以下の部分であり得る：
【０４０５】
【化２５５】
2021529807.tif 000263
式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である。
【０４０６】
【化２５６】
2021529807.tif 000264
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員の員ヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である。
【０４０７】
【化２５７】
2021529807.tif 000265
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である。
【０４０８】
【化２５８】
2021529807.tif 000266
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R8)R’’、R’C(S)N(R8)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R8)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R8)R’’、R’N(R8)R’’、R’NR8COR’’、R’NR8C(O)OR’’、R’NR8CON(R9)R’’、R’NR8C(S)R’’、R’NR8S(O)R’’、R’NR8S(O)2R’’、およびR’NR8S(O)2N(R9)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ８およびＲ９、Ｒ’およびＲ８、Ｒ’およびＲ９、Ｒ”およびＲ８、Ｒ”およびＲ９は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である。
【０４０９】
式７、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。
【０４１０】
式７、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５からなる群から選択される環を含む：
【０４１１】
【化２５９】
2021529807.tif 000267
【０４１２】
一部の態様において、リンカーは、その上、以下の部分であり得る：
【０４１３】
【化２６０】
2021529807.tif 000268
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］；
【０４１４】
【化２６１】
2021529807.tif 000269
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］；または
【０４１５】
【化２６２】
2021529807.tif 000270
式中
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【０４１６】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。
【０４１７】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、以下の構造を有する：
【０４１８】
【化２６３】
2021529807.tif 000271
【０４１９】
二価化合物の合成および試験
新規な合成二価化合物（即ち、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）の結合親和性は、当技術分野において知られている標準的な生物物理学的アッセイ（例えば、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ））を使用して判定することができる。細胞アッセイは、次いで、ＰＴＫ６分解を誘発するとともにがん細胞増殖を阻害するという二価化合物の能力を判定するために使用することができる。ＰＴＫ６またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質のタンパク質発現における二価化合物の誘発された変化を評価する以外に、酵素活性も判定することができる。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用に適当なアッセイは、当技術分野において知られており、例えば、ウエスタンブロッティング、定量的質量分光（ＭＳ）分析、フローサイトメトリー、酵素的阻害、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞成長阻害、ならびに異種移植片およびＰＤＸモデルを含む。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用のための適当な細胞株は、当技術分野において知られており、以下のがん細胞株が挙げられる：１）乳房（ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＣＦ７、ＵＡＣＣ８９３、ＨＣＣ１９５４、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ４７４、ＺＲ７５１）；２）卵巣（ＤＯＶ−１３、ＨｅｙＣ２、ＯＶ２００８、ＯｖＣＡＲ５）；３）膵臓（ＰＡＮＣ−１、ＢｘＰ３、Ｃａｐａｎ１、Ｈｓ７６６Ｔ、ＭＩＡＰａＣａ２）；４）前立腺（ＰＣ−３、ＤＵ１４５）。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用のための適当なマウスモデルは、当技術分野において知られており、三重陰性乳がんの患者誘導異種移植片モデルが挙げられる。
【０４２０】
非限定的な実施例を経て、詳述された合成プロトコールが、特定の例証的なＰＴＫ６分解剤／破壊剤のための例に記載されている。
【０４２１】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される同位体異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切な同位体異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、同位体異形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが自然界に通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている化合物である。有用な同位体は、当技術分野において知られており、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例証的な同位体としては、したがって、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０４２２】
同位体異形（例えば、２Ｈを含有する同位体異形）は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。加えて、ある特定の同位体異形（特に、放射性同位元素を含有するもの）は、薬物または基質組織分布研究に使用することができる。放射性同位元素トリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、それらの組み込み簡便さおよび準備が整っている検出手段の観点からこの目的に特に有用である。
【０４２３】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される溶媒和物が企図される。溶媒和物は、例えば、本明細書において開示されている化合物を結晶化するために使用される溶媒を同位体異形（例えば、Ｈ２Ｏの代わりにＤ２Ｏ、アセトンの代わりにｄ６−アセトン、またはＤＭＳＯの代わりにｄ６−ＤＭＳＯ）で置換することによって発生することができる。
【０４２４】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容されるフッ素化異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切なフッ素化異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、フッ素化異形は、少なくとも１個の水素原子がフルオロ原子によって置き換えられる化合物である。フッ素化異形は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。
【０４２５】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容されるプロドラッグが企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（例えば、ヒドロキシル基またはカルボン酸基をエステル基に変換する）を使用して合成することができる。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、一部の化学的または生理的プロセス（例えば、酵素的プロセスおよび代謝加水分解）を介して治療剤に変換することができる化合物を指す。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体も指す。プロドラッグは、対象に投与されるときに不活性、即ちエステルであってよいが、インビボで活性化合物に、例えば加水分解によって遊離カルボン酸または遊離ヒドロキシルに変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、生物体における可溶性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する。「プロドラッグ」という用語は、こうしたプロドラッグが対象に投与されるとインビボで活性化合物を放出する任意の共有結合された担体を含むとも意味される。活性化合物のプロドラッグは、修飾がルーチン操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に切断されるようなやり方で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されると切断することで遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、以下に限定されないが、活性化合物などにおけるアルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体が挙げられる。
【０４２６】
例証的なＰＴＫ６分解剤／破壊剤の特徴付け
特定の例証的なＰＴＫ６分解剤／破壊剤を三重陰性ＭＤＡ−２３１乳がん細胞において特徴付けた（実施例８３〜８５、図２〜５）。二官能性化合物ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６およびＹＸ３９−１０７は、特に、５００ｎＭでＭＤＡ−２３１細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに有効であることが見出された（図３）。加えて、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−５９およびＹＸ７９−６５も、５００ｎＭでＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞におけるＰＴＫ６発現を強力に抑制することが見出された（図４、５）。
【０４２７】
３Ｄマトリゲル培養アッセイにおける細胞の処置は、しばしば、インビボ（マウス）生物学的なモデルにおける化合物の活性に関して、標準的な（２Ｄ）単層培養系よりも良好な洞察を与える。ＰＴＫ６タンパク質レベルを低減するＰＴＫ６分解剤を用いた三重陰性またはＥＲ＋乳がん細胞の処置は、３Ｄ培養における三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳がん細胞の生存能および侵襲的分岐を抑制した（図６、７）。３Ｄ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞生存能に対するＰＴＫ６分解剤処置の効果を定量化し；ＰＴＫ６分解剤を用いる処置は、ＰＴＫ６  ｓｈＲＮＡベクターで観察された効果に匹敵して、濃度依存方式で生存能を著しく損なった（図６、７）。匹敵する濃度で、ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤（Ｐ２１ｄ）は、３Ｄ細胞培養における細胞の生存能に対して中程度の効果のみを有し（図６、７）、したがって、ＰＴＫ６分解剤を用いてより良好に標的化される一部のＰＴＫ６＋腫瘍の成長を調節するＰＴＫ６のキナーゼ非依存性機能を支持した。同様に、上位ＰＴＫ６分解剤を用いる処置は、ＣＰ７０細胞、白金化学療法耐性卵巣がん細胞株の３Ｄ培養の生存能を抑制したが、ＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤では抑制しなかった（図８）。
【０４２８】
機構的に、分解剤処置を用いて観察されたＰＴＫ６発現の抑制は、プロテアソーム活性に依存性である。プロテアソーム阻害剤ＭＧ−１３２を用いる細胞の予備処置は、ＰＴＫ６発現の下方調節を防止する（図９）。加えて、ＰＴＫ６分解剤として同じ結合部位（単数または複数）に結合するＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いる予備処置は、該分解剤処置細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルをレスキューする（図１０）。
【０４２９】
ＰＴＫ６分解剤は、現在の標準治療法に耐性である細胞株におけるＰＴＫ６発現を抑制する。分解剤は、エストロゲン欠乏に耐性であるＥＲ＋乳がん細胞における発現を下方調節し（図１１）、標的治療耐性疾患に対するＰＴＫ６分解剤の潜在的有用性に脚光を当てている。
【０４３０】
用語の定義
【０４３１】
「アルキル」は、不飽和を含有する、唯一原子炭素および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、ペンチル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなど、単結合によって分子の残りに付着されている。
【０４３２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）。他の実施形態において、アルケニルは、２個から４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）。アルケニルは、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロパ−１−エニル（即ち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど、単結合によって分子の残りに付着されている。
【０４３３】
「アリル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【０４３４】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルキニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から４個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）。アルキニルは、単結合によって分子の残りに付着されている。こうした基の例としては、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０４３５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して分子の残りに付着されている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。こうした基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピロキシ、イソ−プロピロキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０４３６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環炭素原子から水素原子を除去することによって芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素原子および炭素原子のみを含有する。アリールは、６個から１８個の炭素原子を含むことができ、ここで、環系における環の少なくとも１個は完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１４個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１０個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、フルオレニルおよびナフチルが挙げられる。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【０４３７】
「ヘテロアリール」という用語は、２個から１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個から６個のヘテロ原子を含む、３員から１８員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、３員から１０員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す（３〜１０員のヘテロアリール）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５員から７員の芳香族環から誘導されるラジカルを指す（５〜７員のヘテロアリール）。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（単数または複数）は、任意選択により酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在するならば、任意選択により四級化されている。ヘテロアリールは、環（単数または複数）の任意の原子を介して分子の残りに付着されている。こうした基の例としては、以下に限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、などが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、環炭素原子を介して分子の残りに付着されている。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素原子（Ｎ付着）または炭素原子（Ｃ付着）を介して分子の残りに付着されている。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ付着）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ付着）であり得る。
【０４３８】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の原子を有するとともに３個から１２個の炭素原子ならびに各々独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、前記基の環は２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しないという条件である、非芳香族の単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。ヘテロシクリル基は、縮合、架橋またはスピロ環式環系を含むことができる。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から１０個の環原子を含む（３〜１０員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から８個の環原子を含む（３〜８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４個から８個の環原子を含む（４〜８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から６個の環原子を含む（３〜６員のヘテロシクリル）。ヘテロシクリル基は、安定な化合物をもたらす任意の利用可能な原子にてオキソ置換基を含有することができる。例えば、こうした基は、利用可能な炭素または窒素原子にてオキソ原子を含有することができる。こうした基は、化学的に実現可能ならば、１個超のオキソ置換基を含有することができる。加えて、こうしたヘテロシクリル基が硫黄原子を含有する場合、前記硫黄原子は、１個または２個の酸素原子で酸化させることで、スルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることができると理解されるべきである。４員ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから誘導される）。５員シクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。こうしたヘテロシクリル基のさらなる例としては、以下に限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、3-オキソピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、および1-オキソ-2,8,ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルが挙げられる。Ａヘテロアリール基は、炭素原子（Ｃ付着）または窒素原子（Ｎ付着）を介して分子の残りに付着されていてよい。例えば、ピペラジンから誘導される基は、ピペラジン−１−イル��Ｎ付着）またはピペラジン−２−イル（Ｃ付着）であり得る。
【０４３９】
「シクロアルキル」という用語は、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の炭素原子を有する飽和単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。シクロアルキルは、縮合、架橋またはスピロ環式であってよい。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から８個の炭素環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から６個の炭素環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０４４０】
「シクロアルキレン」という用語は、上記で定義されている通りのシクロアルキル環から水素原子を除去することによって得られる二座ラジカルである。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどが挙げられる。
【０４４１】
「スピロ環式」という用語は、本明細書で使用される場合、それの従来の意味を有し、つまり、環の２個が共通の１つの環炭素を有する２個以上の環を含有する任意の環系である。本明細書において定義されている通りのスピロ環式環系の各環は、独立して、３個から２０個の環原子を含む。好ましくは、それらは、３個から１０個の環原子を有する。スピロ環式系の非限定的な例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【０４４２】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【０４４３】
「アルデヒド」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【０４４４】
「アルコキシ」基は、本明細書において定義されている通りの両方の−Ｏ−アルキルを指す。
【０４４５】
「アルコキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指す。
【０４４６】
「アルキルアミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの−アルキル−ＮＲ−アルキル基を指す。
【０４４７】
「アルキルスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの−ＳＯ２アルキルを指す。
【０４４８】
「アミノ」基は、任意選択により置換されている−ＮＨ２を指す。
【０４４９】
「アミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの−アルキル−アミノ基を指す。
【０４５０】
「アミノカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アミノを指す。
【０４５１】
「アリールアルキル」基は、−アルキルアリールを指し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書において定義されている。
【０４５２】
「アリールオキシ」基は、本明細書において定義されている通りの−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。
【０４５３】
「アリールオキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指す。
【０４５４】
「アリールスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの−ＳＯ２アリールを指す。
【０４５５】
「カルボニル」基は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０４５６】
「カルボン酸」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【０４５７】
「シクロアルコキシ」は、本明細書において定義されている通りの−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０４５８】
「ハロ」基または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０４５９】
「ハロアルキル」基は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。
【０４６０】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指す。
【０４６１】
「ニトロ」基は、−ＮＯ２基を指す。
【０４６２】
「オキソ」基は、＝Ｏ置換基を指す。
【０４６３】
「トリハロメチル」基は、３個のハロゲン原子で置換されているメチルを指す。
【０４６４】
「置換されている」という用語は、特定された基または部分が、C1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4アルキルフェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、および-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される１個または複数の置換基を保有することを意味する。
【０４６５】
「ヌル」という用語は、原子または部分の非存在を意味し、構造において隣接する原子の間に結合がある。
【０４６６】
「任意選択により置換されている」という用語は、特定された基が、非置換であるかまたは本明細書において定義されている通りの１個または複数の置換基によって置換されているかのいずれかであってよいことを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であると言われているまたは化合物における全ての原子の原子価を満たすのよりも少ない基で「置換されている」場合、こうした基上の残りの原子価は水素によって満たされていると理解されるべきである。例えば、本明細書において「フェニル」とも呼ばれるＣ６アリール基が１個の追加の置換基で置換されているならば、当業者は、こうした基が、Ｃ６アリール環の炭素原子上に残されている４つの空いている位置を有すると（６つの初期の位置から、本発明の化合物の残部が付着されている位置と追加の置換基を引いて、４つの位置が空いたままである）理解されよう。こうした場合において、残りの４個の炭素原子は各々、１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。同様に、本化合物におけるＣ６アリール基が「二置換」であると言われているならば、当業者は、Ｃ６アリールに、非置換である３個の炭素原子が残っていることを意味することを理解するであろう。それらの３個の非置換炭素原子はそれぞれ１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。
【０４６７】
本明細書で使用される場合、異なる式における同じ記号は、異なる定義を有し得、例えば、式１におけるＲ１の定義は、式１に関して定義されている通りであり、式６におけるＲ１の定義は、式６に関して定義されている通りである。
【０４６８】
本明細書で使用される場合、ｍ（またはｎまたはｏまたはｐ）が範囲によって定義されているとき、例えば、「ｍは、０から１５である」または「ｍ＝０〜３」は、ｍが０から１５の整数である（即ち、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である）もしくはｍが０から３の整数である（即ち、ｍは０、１、２または３である）、または定義されている範囲における任意の整数であることを意味する。
【０４６９】
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されている二価化合物のいずれか１種の薬学的に許容される塩は、任意および全ての薬学的に適当な塩形態を包含すると意図される。本明細書に記載されている化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０４７０】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではないとともに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成される遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。その上挙げられるのは、有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などで形成されるとともに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩である。例証的な塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。その上企図されるのは、アミノ酸の塩、例えばアルギネート（arginate）、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩である（例えば、本明細書によって参照によりそれ全体で組み込まれるBerge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19（1997）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法および技法に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることで塩を生成することによって調製することができる。
【０４７１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではない遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成することができる。無機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩は、以下に限定されないが、第１級、第２級および第３級アミン、自然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のBerge et al.を参照されたい。
【０４７２】
本明細書で使用される場合、異なる式における同じ記号は、異なる定義を有し得、例えば、式１におけるＲ１の定義は、式６におけるものと異なる。
【０４７３】
本明細書で使用される場合、ｍ（またはｎまたはｏまたはｐ）が明確にされているとき、例えば、「ｍは、０から１５である」または「ｍ＝０〜５」は、ｍが０から１５（または０から５）の整数であることを意味する。
【０４７４】
医薬組成物
一部の態様において、本明細書に記載されている組成物および方法は、本明細書において開示されている通りの１種または複数の二価化合物を含む医薬組成物および医薬の製造および使用を含む。その上含まれるのは、それらの医薬組成物である。
【０４７５】
一部の態様において、本明細書において開示されている組成物は、がんの処置のために使用される他の化合物、薬物または薬剤を含むことができる。例えば、一部の例において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数の（例えば、１種、２種、３種、４種、５種、または１０種未満の）化合物と組み合わせることができる。こうした追加の化合物は、例えば、当技術分野において知られている従来の化学療法剤を含むことができる。同時投与される場合、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、従来の化学療法剤と併せて作動することで、機構的に相加的または相乗的な治療効果を生成することができる。
【０４７６】
一部の態様において、本明細書において開示されている組成物のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整されることで、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤またはそれの送達形態の安定性を増強することができる。
【０４７７】
医薬組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という成句は、生理学的に忍容性があると一般に考えられているとともにヒトに投与された場合にアレルギー性または同様の不都合な反応、例えば胃の不調、眩暈などを典型的に生成しない分子的実体および組成物を指す。薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊しないとともに化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与された場合に非毒性である組成物である。例証的な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、薬学的投与と適合性のある生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。
【０４７８】
特に、この発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばコハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えばツイーンもしくは他の同様のポリマー性送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンも、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用することができる。
【０４７９】
本明細書で使用される場合、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義されている。「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与で、本明細書に記載されている化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供できる、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、カルバミン酸塩、エステル、リン酸エステル、エステルの塩、または本明細書において開示されている化合物もしくは薬剤の他の誘導体を意味する。特に好都合な誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物が哺乳動物に投与されると、本明細書において開示されている化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与される化合物が血液中により容易に吸収されるのを可能にすることによって）または親種と比べて生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグとしては、水可溶性または腸膜を介する能動的輸送を増強する基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。こうした誘導体は、過度の実験法を用いずに当業者に認識可能である。それでもなお、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5thEdition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示が参照され、これは、こうした誘導体を教示する範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８０】
本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、純エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物およびメソ形態ならびに薬学的に許容される塩、溶媒複合体、形態学的形態またはその重水素化誘導体を含む。
【０４８１】
特に、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。適当な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明は、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想起する。水または油溶性もしくは分散可能な生成物は、こうした四級化によって得ることができる。
【０４８２】
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数のＰＴＫ６分解剤／破壊剤の有効量を含むことができる。「有効量」および「処置することに有効」という用語は、本明細書で使用される場合、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖またはがんの処置または防止）をもたらすためのその投与の状況において有効である期間利用された（急性または慢性投与および周期的または継続的投与を含める）、本明細書に記載されている１種または複数の化合物または医薬組成物の量または濃度を指す。一部の態様において、医薬組成物は、さらに、がんの処置（例えば、従来の化学療法剤）のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤を、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖、またはがんの処置もしくは防止）を引き起こすことに有効な量で含むことができる。
【０４８３】
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、米国における販売、米国への輸入、または米国からの輸出のために製剤化することができる。
【０４８４】
医薬組成物の投与
本明細書において開示されている医薬組成物は、任意の経路、例えば、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された任意の経路を介する対象への投与のために製剤化または適応させることができる。例証的な方法は、ＦＤＡデータ標準マニュアル（Data Standards Manual；ＤＳＭ）（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographsで利用可能）に記載されている。特に、医薬組成物は、経口、非経口または経皮の送達のために製剤化して、およびそれを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。
【０４８５】
例えば、本明細書において開示されている医薬組成物は、例えば、局所的に、直腸的に、経鼻的に（例えば、吸入スプレーまたはネブライザーによる）、頬側に、経膣的に、真皮下に（例えば、注射による、または埋め込みリザーバーを介する）または眼科的に投与することができる。
【０４８６】
例えば、この発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散体ならびに溶液を含めて、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合において、共通して使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のため、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解させることができ、乳化剤または懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が添加され得る。
【０４８７】
例えば、この発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、この発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温で液体であるために直腸中で溶融して活性構成成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。こうした材料としては、以下に限定されないが、カカオ脂、蜜ワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４８８】
例えば、この発明の医薬組成物は、経鼻用のエアロゾルまたは吸入によって投与することができる。こうした組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存料、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フッ化炭素、または当技術分野において知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０４８９】
例えば、この発明の医薬組成物は、注射によって（例えば、溶液または粉末として）投与することができる。こうした組成物は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を使用して、当技術分野において知られている技法に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそれのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、殊にポリオキシエチル化バージョンにおけるオリーブ油またはヒマシ油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、あるいはエマルジョンおよび／または懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において共通して使用される同様の分散剤を含有することもできる。他の共通して使用される界面活性剤、例えばツイーン、スパン、あるいは薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造において共通して使用される他の同様の乳化剤または生物学的利用能エンハンサーも、製剤化の目的で使用することができる。
【０４９０】
一部の態様において、この発明の医薬組成物の有効用量としては、以下に限定されないが、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００または１００００ｍｇ／ｋｇ／日を挙げることができる、または特別な医薬組成物の要件に従う。
【０４９１】
本明細書において開示されている医薬組成物が、本明細書に記載されている式の化合物（例えば、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）および１種または複数の追加の化合物（例えば、がんと関連するまたはがんによって引き起こされることが知られている状態または疾患を含めて、がんまたは任意の他の状態もしくは疾患の処置のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤）の組合せを含む場合、化合物および追加の化合物の両方は、単独治療レジメンで通常投与される投与量の約１％から１００％の間、より好ましくは約５％から９５％の間の投与量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数用量レジメンの一部として、この発明の化合物と別々に投与することができる。代替として、それらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一の組成物中に混合される単一剤形の一部であってよい。
【０４９２】
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、投与のための指示と一緒に、容器、パックまたはディスペンサーに含めることができる。
【０４９３】
処置の方法
本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を企図する。典型的に、本発明の化合物または組成物は、１日当たり約１回から約６回、または代わりにもしくは加えて、継続的注入として投与される。こうした投与は、慢性または急性治療として使用することができる。単一剤形を生成するためのキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特別な投与モードに依存して変動する。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替として、こうした調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有することができる。
【０４９４】
一部の態様において、本開示は、以下の方法で、本明細書において開示されている医薬組成物（「Ｘ」として下記に表示されている）を含めて、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤を含む組成物を使用するための方法を提供する：
本明細書において開示されている１つまたは複数の疾患または状態（例えば、がん、以下の実施例において「Ｙ」と称されている）の処置における医薬としての使用のための物質Ｘ。Ｙの処置のための医薬の製造のための物質Ｘの使用；およびＹの処置における使用のための物質Ｘ。
【０４９５】
一部の態様において、開示されている方法は、こうした処置を必要とするまたはそれを必要とすると決定された対象（例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象）への、本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の治療有効量の投与を含む。一部の態様において、開示されている方法は、対象を選択すること、および本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の有効量を対象に投与すること、ならびに任意選択により、がんの防止または処置のために必要とされる投与を反復することを含む。
【０４９６】
一部の態様において、対象選択は、対象（例えば、候補対象）から試料を得ること、および対象が選択に適当である適応について試料を試験することを含む。一部の態様において、対象は、例えばヘルスケア専門家によって、状態または疾患を有していたまたは有していると確認または同定することができる。一部の態様において、適当な対象は、例えば、状態または疾患を有しているまたは有していたが、疾患またはその一態様を消散した、疾患の症状の低減を表す（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）、または例えば無症状状態で（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）状態もしくは疾患を有しながら長い期間生存する（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）対象を含む。一部の態様において、状態または疾患に向かう陽性免疫応答は、患者記録、家族歴、または陽性免疫応答の適応を検出することから呈示することができる。一部の態様において、複数の団体が対象選択に含まれ得る。例えば、第１の団体は候補対象から試料を得ることができ、第２の団体は試料を試験することができる。一部の態様において、対象は、医療実務者（例えば、一般の実務者）によって選択または参照することができる。一部の態様において、対象選択は、選択対象から試料を得ることおよび試料を貯蔵すること、または本明細書において開示されている方法を使用することを含むことができる。試料は、例えば、細胞または細胞集団を含むことができる。
【０４９７】
一部の態様において、処置の方法は、対象が患っている疾患または状態（例えば、ＰＴＫ６媒介疾患）の防止または処置のために必要とされる通りの、本明細書において開示されている１種または複数の化合物の単回投与、複数投与、および反復投与を含むことができる。一部の態様において、処置の方法は、処置の前、処置の最中または処置の後に対象における疾患のレベルを判定することを含むことができる。一部の態様において、処置は、対象における疾患のレベルの減少が検出されるまで継続することができる。
【０４９８】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、あらゆる動物を指す。一部の例において、対象は、哺乳動物である。一部の例において、「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト（例えば、男性、女性または小児）を指す。
【０４９９】
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、形態にかかわらず、化合物または組成物を移植、経口摂取、注射、吸入、またはそうでなければ吸収することを指す。例えば、本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を含む。
【０５００】
「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、対象が患っている疾患または状態を部分的にまたは完全に軽減、阻害、寛解または緩和することを指す。これは、疾患または障害（例えば、がん）の症状の１つまたは複数が寛解、またはそうでなければ有益に変更される任意の方式を意味する。本明細書で使用される場合、特別な障害（例えば、がん）の症状の寛解は、本発明の組成物および方法の処置に帰するまたはそれと関連する可能性がある任意の低下、恒久的または一時的にかかわらず、持続または一過性応答を指す。一部の実施形態において、処置は、例えば、処置の前の腫瘍細胞の数と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の数の減少；処置の前の腫瘍細胞の生存能と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の生存能（例えば、平均（average）／平均（mean）生存能）の減少；腫瘍細胞の成長の速度の減少；局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度の減少；または処置の前の対象の症状と比べた、対象における１種もしくは複数の腫瘍と関連する１つもしくは複数の症状の低減を促進するかまたはもたらすことができる。
【０５０１】
本明細書で使用される場合、「がんを処置すること」という用語は、本明細書に記載されている分解剤／破壊剤（例えば、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）の存在下で、腫瘍の成長の速度における、ならびに／あるいは腫瘍のサイズにおける、ならびに／あるいは局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度における、および／または対象における全体的な腫瘍負荷、および／または腫瘍生存の任意の減少における、部分的または完全な減少を引き起こすことを意味する。
【０５０２】
「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の出現の減少、または対象における疾患もしくはそれの関連した症状を獲得するというリスクの減少を指す。防止は、対象における疾患または病的細胞の完全な非存在、例えば、皆無であり得る。防止は、部分的であってもよく、その場合、対象における疾患または病的細胞の出現は、本発明を用いなかった場合に出現したと予想されるものよりも少ない、それよりも後に出現する、またはそれよりもゆっくり発症する。ＰＴＫ６分解剤／破壊剤で処置することができる例証的なＰＴＫ６媒介疾患としては、例えば、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
【０５０３】
本明細書で使用される場合、対象における「疾患を防止すること」（例えば、がんを防止すること）という用語は、例えば、対象における疾患の１つまたは複数の症状の発症を、それらが出現するまたは例えば患者もしくは患者の医師によって検出可能である前に停止することを意味する。好ましくは、疾患（例えば、がん）は全く発症しない、即ち、疾患の症状は検出可能でない。しかしながら、それは、疾患の１つまたは複数の症状の発症の遅延または減速をもたらすこともできる。代替として、または加えて、それは、１つまたは複数の引き続き発症された症状の重症度の減少をもたらすことができる。
【０５０４】
任意の特別な患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食療法、投与時間、排出速度、薬物組合せ、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の性質、ならびに処置する医師の判断を含めて、様々な因子に依存する。
【０５０５】
有効量は、１回または複数の投与、適用または投与量で投与することができる。治療用化合物の治療有効量（即ち、有効投与量）は、選択された治療用化合物に依存する。さらに、本明細書に記載されている化合物または組成物の治療有効量を用いる対象の処置は、単一の処置または一連の処置を含むことができる。例えば、有効量は、少なくとも１回投与することができる。組成物は、隔日毎に１回を含めて；１日当たり１回または複数回から１週当たり１回または複数回投与することができる。当業者は、ある特定の因子が、以下に限定されないが、疾患または障害の重症度、前処置（前治療）、対象の全般的な健康または年齢、および存在する他の疾患を含めて、対象を有効に処置するために必要とされる投与量およびタイミングに影響を及ぼすことがあることを認められよう。
【０５０６】
投与に続いて、対象は、彼らの疾患レベルを検出、判定または決定するために評価することができる。一部の例において、処置は、対象における疾患のレベルの変化（例えば、低減）が検出されるまで継続することができる。患者の状態の改善（例えば、対象における疾患のレベルの変化（例えば、減少））で、本明細書において開示されている化合物または組成物の維持用量が必要ならば投与され得る。引き続いて、投与の投与量もしくは頻度または両方は、例えば、症状に応じて、改善状態が保持されるレベルに低減され得る。しかしながら、患者は、少しでも疾患症状が再出現したとき、長期的に間欠的処置を必要とすることがある。
【０５０７】
本開示は、その上、以下の実施例を経て記載および実証されている。しかしながら、本明細書のあらゆるところでの、これらのおよび他の実施例の使用は、例示的なだけであり、本発明の範疇および意味または任意の例証されている用語の範疇および意味を決して限定するものでない。同様に、本発明は、本明細書に記載されている任意の特別な好ましい実施形態または態様に限定されない。実際に、多くの改変およびバリエーションは、この明細書を読むことで当業者に明らかであり、こうしたバリエーションは、趣旨においてまたは範疇において本発明から逸脱することなくなされ得る。本発明は、そのため、添付の請求項が権利を与えられる等価物の全範疇と一緒にそれらの請求項の用語によってのみ限定されるべきである。
【実施例】
【０５０８】
ＰＴＫ６  ＰＲＯＴＡＣのための中間体の合成手順
【０５０９】
【化２６４】
2021529807.tif 000272
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセテート。４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（６１３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩（９０８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７６２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温（「ｒｔ」）で撹拌した。１２時間（「ｈ」）撹拌した後、反応物を水でクエンチした。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、収率５６％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (br, 4H), 2.62 (br, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０５１０】
【化２６５】
2021529807.tif 000273
中間体４：２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸。中間体１（２９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および中間体２（Zeng et al., 2011）（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、水でクエンチした。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、中間体３（１６０ｍｇ、収率５９％）を茶褐色油状物として得た。中間体３（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１、３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.45 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br, 4H), 3.55 (br, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 4H).
【０５１１】
【化２６６】
2021529807.tif 000274
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート。４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した後、水でクエンチした。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０６ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (br, 4H), 3.47 (br, 4H), 1.49 (s, 9H).
【０５１２】
【化２６７】
2021529807.tif 000275
中間体７：（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン。中間体４の調製手順に従って、中間体７を茶褐色油状物として合成した。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.45 - 3.26 (m, 4H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 4H).
【０５１３】
【化２６８】
2021529807.tif 000276
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート。中間体７（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（４．３ｍｇ０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５．５ｍｇ、５２％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.76 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.39 (m, 12H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 2H).
【０５１４】
【化２６９】
2021529807.tif 000277
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート。中間体５の調製手順に従って、中間体９を白色固体として合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.09 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 1.81 (br, 4H), 1.46 (s, 9H).
【０５１５】
【化２７０】
2021529807.tif 000278
中間体１１：（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン。中間体４の調製手順に従って、中間体１１を合成した。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (br, 4H), 3.80 - 3.44 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.95 (br, 4H), 1.06 - 0.94 (m, 4H).
【０５１６】
【化２７１】
2021529807.tif 000279
中間体１４：ベンジル（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）プロパノエート。公知の手順（Han et al., 2019）に従って、市販されている中間体１２から２ステップ収率８２％で中間体１４を合成した。
【０５１７】
【化２７２】
2021529807.tif 000280
中間体１７：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸。公知の手順（Han et al., 2019）に従って中間体１７を合成した。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
【０５１８】
【化２７３】
2021529807.tif 000281
中間体１８：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸。中間体１７の調製手順に従って中間体１８を合成した。
δ9.22 - 9.08 (m, 1H), 7.62 - 7.39 (m, 4H), 6.29 - 6.13 (m, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.34 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 29.5, 10.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.08 - 2.83 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 3H).
【０５１９】
【化２７４】
2021529807.tif 000282
中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート。４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（０．９３ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（３．４５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を０℃で反応混合物中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相カラムにより精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０５２０】
【化２７５】
2021529807.tif 000283
中間体２２：４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸。中間体２０（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、中間体１９（０．７６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージした後、マイクロ波により１００℃で１時間照射した。溶媒を蒸発させ、逆相カラムにより精製して、中間体２１（０．７ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
中間体２１（０．７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、表題化合物（０．７ｇ、収率９２％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０５２１】
【化２７６】
2021529807.tif 000284
中間体２３：５−（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド
中間体２２の調製手順に従って中間体２３を合成した。
【０５２２】
リンカーの合成手順
【０５２３】
【化２７７】
2021529807.tif 000285
中間体１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−ブロモオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８−ブロモオクタン酸（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＶＨＬ−１（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率５０％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 15.3, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 - 2.16 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).
【０５２４】
リンカー１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１０（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却した。不溶性材料を濾別した。それから濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率４４％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 - 1.33 (m, 6H), 1.06 (s, 9H).
【０５２５】
リンカー２、リンカー３、リンカー４およびリンカー５を、リンカー１の調製手順に従って合成した。
【０５２６】
【化２７８】
2021529807.tif 000286
リンカー２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノニル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率６７％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 3.02 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.31 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).
【０５２７】
【化２７９】
2021529807.tif 000287
リンカー３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデシル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率６０％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.28 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).
【０５２８】
【化２８０】
2021529807.tif 000288
リンカー４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１１−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１１−オキソウンデシル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率６２％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 - 1.26 (m, 12H), 1.04 (s, 9H).
【０５２９】
【化２８１】
2021529807.tif 000289
リンカー５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１２−オキソドデシル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率５６％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 7.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 4H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.27 (m, 14H), 1.04 (s, 9H).
【０５３０】
【化２８２】
2021529807.tif 000290
中間体２６：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート。Ｂｏｃ保護化ＶＨＬ−１（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３日間撹拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相カラムにより精製して、中間体２５を白色油状物として得た（３４０ｍｇ、収率５４％）。中間体２５を氷水浴中でＤＣＭおよびＴＦＡ（７：２、９ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、濃縮して、表題化合物を油状物として得た（５５６ｍｇ、収率９９％）。
【０５３１】
リンカー６：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−アミノヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート。中間体２６（２９ｍｇ．０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ保護化アミノ酸（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチした後、反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.06 (s, 10H).
【０５３２】
【化２８３】
2021529807.tif 000291
リンカー７：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−アミノヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルイソブチレート。リンカー６の調製手順に従って、リンカー７を収率５７％で合成した。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 26.4, 8.1 Hz, 4H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 3H), 4.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H).
【０５３３】
【化２８４】
2021529807.tif 000292
リンカー８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。リンカー６の調製手順に従って、リンカー８を収率８６％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.11 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.2, 9.0, 4.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
【０５３４】
【化２８５】
2021529807.tif 000293
リンカー９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。リンカー６の調製手順に従って、リンカー９を収率７３％で合成した。
δ9.28 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 5H), 4.41 (dd, J = 15.6, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.60 - 2.49 (m, 4H), 2.26 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.61 (dt, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
【０５３５】
【化２８６】
2021529807.tif 000294
中間体２８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−アジドペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。リンカー６の調製手順に従って、中間体２８を収率７９％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).
リンカー１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（１−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３Ｉ４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。中間体２８（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨおよび水（５：１、０．５ｍＬ）に溶解し、続いてアリルアミン（３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＶｃ（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を室温で撹拌した。２４時間後、溶媒を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率３３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 24.2, 8.2 Hz, 4H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 3H), 4.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
【０５３６】
【化２８７】
2021529807.tif 000295
リンカー１１：リンカー６の調製手順に従って、リンカー１１を収率９５％で合成した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70 - 4.50 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 5H), 3.14 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 8H), 1.06 (s, 9H).
【０５３７】
【化２８８】
2021529807.tif 000296
リンカー１２：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。リンカー６の調製手順に従って、リンカー１２を収率８０％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70 - 4.50 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 5H), 3.14 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 8H), 1.06 (s, 9H).
【０５３８】
リンカー１２の調製手順に従ってリンカー１３〜２３を合成した。
【０５３９】
【化２８９】
2021529807.tif 000297
リンカー１３：Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８２％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 6H), 3.49 (br, 4H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.07 - 0.92 (m, 4H).
【０５４０】
【化２９０】
2021529807.tif 000298
リンカー１４：Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８６％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (br, 6H), 3.41 (br, 4H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).
【０５４１】
【化２９１】
2021529807.tif 000299
リンカー１５：Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８０％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.77 (m, 6H), 3.48 (br, 4H), 3.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.09 - 0.92 (m, 4H).
【０５４２】
【化２９２】
2021529807.tif 000300
リンカー１６：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率７９％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 6H), 3.43 (br, 4H), 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
【０５４３】
【化２９３】
2021529807.tif 000301
リンカー１７：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８３％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 6H), 3.43 (br, 4H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
【０５４４】
【化２９４】
2021529807.tif 000302
リンカー１８：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８３％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 6H), 3.43 (br, 4H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
【０５４５】
【化２９５】
2021529807.tif 000303
リンカー１９：Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８２％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.89 (m, 6H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 6H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H).
【０５４６】
【化２９６】
2021529807.tif 000304
リンカー２０：Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８５％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 6H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40 (br, 4H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
【０５４７】
【化２９７】
2021529807.tif 000305
リンカー２１：Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８４％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 6H), 3.78 - 3.64 (m, 12H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.15 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.13 - 0.93 (m, 4H).
【０５４８】
【化２９８】
2021529807.tif 000306
リンカー２２：Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８１％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 6H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 12H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 6H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
【０５４９】
【化２９９】
2021529807.tif 000307
リンカー２３：Ｎ−（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率７８％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 6H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 16H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 6H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.08 - 0.92 (m, 4H).
【０５５０】
【化３００】
2021529807.tif 000308
リンカー２４：１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデカン酸
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２４を合成した。
【０５５１】
【化３０１】
2021529807.tif 000309
リンカー２５：７−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−７−オキソヘプタン酸
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２５を合成した。
【０５５２】
【化３０２】
2021529807.tif 000310
リンカー２６：８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクタン酸
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２４を合成した。
【０５５３】
【化３０３】
2021529807.tif 000311
リンカー２７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−アミノエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２６を合成した。
【０５５４】
【化３０４】
2021529807.tif 000312
リンカー２８：１２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１２−オキソドデカン酸  リンカー６と同様の手順でリンカー２８を合成した。
【０５５５】
【化３０５】
2021529807.tif 000313
リンカー２９：２−（３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）フェノキシ）酢酸。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３０（１当量）のＤＭＦ中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．５当量）を加える。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濾過する。および濾液を集め、濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製する。精製した化合物をＤＣＭおよびＴＦＡ（１：１）に溶解する。室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去して、表題化合物を得る。
【０５５６】
【化３０６】
2021529807.tif 000314
リンカー３０：４−（４−（（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３１（１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、コハク酸（５当量）を、続いてＴＢＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。
【０５５７】
【化３０７】
2021529807.tif 000315
リンカー３１：（３−（Ｎ−（６−（３−ブトキシフェノキシ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルファモイル）ベンゾイル）グリシン。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３２（１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、グリシン（１．１当量）を、続いてＴＢＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。
【０５５８】
【化３０８】
2021529807.tif 000316
リンカー３２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（３−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３３（１．２当量）および中間体３４（１当量）のＤＭＦ中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を加える。６０℃で１２時間加熱した後、混合物を濾過する。濾液を集め、濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製する。精製した化合物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）が続く。Ｈ２雰囲気下室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過する。濾液を集め、濃縮して、表題化合物を得る。
【０５５９】
【化３０９】
2021529807.tif 000317
リンカー３３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセテート。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３５（１当量）および中間体３６（１．１当量）のＤＭＳＯ中混合物に、ＴＢＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮する。得られた残留物をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）で希釈する。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。
【０５６０】
【化３１０】
2021529807.tif 000318
リンカー３４：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（Ｎ−（６−（３−ブトキシフェノキシ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド。リンカー３３の合成手順に従って、リンカー３４を合成する。
【０５６１】
【化３１１】
2021529807.tif 000319
リンカー３５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。公知の方法（Farnaby et al., 2019）を使用してリンカー３５を合成する。
【０５６２】
実施例の合成手順
【０５６３】
【化３１２】
2021529807.tif 000320
【０５６４】
[実施例１]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド。中間体４（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびリンカー６（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率５０％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 26.8, 9.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.71 (m, 6H), 3.66 - 3.46 (m, 4H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 25.0, 11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H),1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４０Ｈ４０ＦＮ１２Ｏ６＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８０３．３１７２；実測値８０３．３１９０。
【０５６５】
実施例化合物２〜２２、３７〜４５、６３、６４、１０２〜１０７および１３０〜１３４を、実施例化合物１の調製手順に従って合成した。
【０５６６】
【化３１３】
2021529807.tif 000321
【０５６７】
[実施例２]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド。収率５５％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 27.8, 9.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (br, 6H), 3.53 - 3.36 (m, 6H), 2.91 - 2.53 (m, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ１２Ｏ６＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８１７．３３２９；実測値８１７．３３１０。
【０５６８】
【化３１４】
2021529807.tif 000322
【０５６９】
[実施例３]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブチル）アセトアミド。収率４８％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (br, 6H), 3.45 - 3.34 (m, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４２Ｈ４４ＦＮ１２Ｏ６＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８３１．３４８５；実測値８３１．３５０２。
【０５７０】
【化３１５】
2021529807.tif 000323
【０５７１】
[実施例４]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンチル）アセトアミド。収率６０％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H), 3.80 (br, 6H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.05 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４３Ｈ４６ＦＮ１２Ｏ６＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８４５．３６４２；実測値８４５．３６２０。
【０５７２】
【化３１６】
2021529807.tif 000324
【０５７３】
[実施例５]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド。収率５０％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD δ 8.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 6H), 3.41 (br, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 5H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４４Ｈ４８ＦＮ１２Ｏ６＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８５９．３７９８；実測値８５９．３８１０。
【０５７４】
【化３１７】
2021529807.tif 000325
【０５７５】
[実施例６]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプチル）アセトアミド。収率４９％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 5.10 - 4.96 (m, 1H), 4.13 - 3.68 (m, 6H), 3.41 (br, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４５Ｈ５０ＦＮ１２Ｏ６＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８７３．３９５５；実測値８７３．３５４３。
【０５７６】
【化３１８】
2021529807.tif 000326
【０５７７】
[実施例７]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アセトアミド。収率５１％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.07 - 3.77 (m, 6H), 3.42 (br, 4H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 8H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４６Ｈ５２ＦＮ１２Ｏ６＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８８７．４１１１；実測値８８７．４１１９。
【０５７８】
【化３１９】
2021529807.tif 000327
【０５７９】
[実施例８]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチル）アセトアミド。収率６５％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 23.0, 9.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 6H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４２Ｈ４４ＦＮ１２Ｏ７＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８４７．３４３４；実測値８４７．３４５５。
【０５８０】
【化３２０】
2021529807.tif 000328
【０５８１】
[実施例９]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。収率６２％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 6H), 3.67 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 6H), 3.07 - 2.86 (m, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４４Ｈ４８ＦＮ１２Ｏ８＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８９１．３６９７；実測値８９１．３６８２。
【０５８２】
【化３２１】
2021529807.tif 000329
【０５８３】
[実施例１０]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。収率５９％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 6H), 3.67 - 3.61 (m, 8H), 3.50 - 3.30 (m, 8H), 3.09 - 2.89 (m, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４６Ｈ５２ＦＮ１２Ｏ９＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、８３５．３９５９；実測値９３５．３９６６。
【０５８４】
【化３２２】
2021529807.tif 000330
【０５８５】
[実施例１１]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド。収率５１％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.02 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 6H), 3.72 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 14H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (ddd, J = 15.6, 12.3, 7.9 Hz, 4H), 3.33 (br, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４８Ｈ５６ＦＮ１２Ｏ１０＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、９７９．４２２１；実測値９７９．４２４１。
【０５８６】
【化３２３】
2021529807.tif 000331
【０５８７】
[実施例１２]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド。収率５６％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD δ 8.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 22.3, 7.8 Hz, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.92 (br, 4H), 3.83 - 3.53 (m, 22H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 3.26 (br, 4H), 2.89 - 2.66 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５０Ｈ６０ＦＮ１２Ｏ１１＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０２３．４４８３；実測値１０２３．４５０９。
【０５８８】
【化３２４】
2021529807.tif 000332
【０５８９】
[実施例１３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 4H), 4.12 - 3.87 (m, 7H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.48 (br, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.18 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 4H), 1.08 - 1.00 (m, 11H), 1.01 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５２Ｈ６３ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０１６．４７２４；実測値１０１６．４７０１。
【０５９０】
【化３２５】
2021529807.tif 000333
【０５９１】
[実施例１４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.64 - 4.43 (m, 3H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 3.86 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.47 (br, 4H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 11H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５３Ｈ６５ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０３０．４８８０；実測値１０３０．４８５５。
【０５９２】
【化３２６】
2021529807.tif 000334
【０５９３】
[実施例１５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５５％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.47 (br, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 3H), 2.12 (dddd, J = 17.4, 13.2, 8.6, 4.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 4H), 1.10 - 1.01 (m, 11H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５４Ｈ６７ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０４４．５０３７；実測値１０４４．５０２０。
【０５９４】
【化３２７】
2021529807.tif 000335
【０５９５】
[実施例１６]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15(s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.97 (br, 6H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.47 (br, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.37 (br, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 11H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５５Ｈ６９ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０５８．５１９２；実測値１０５８．５２１１。
【０５９６】
【化３２８】
2021529807.tif 000336
【０５９７】
[実施例１７]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５４％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.43 (br, 4H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.16 (m, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 8H), 1.09 - 1.00 (m, 11H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５６Ｈ７１ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０７２．５３５０；実測値１０７２．５３８０。
【０５９８】
【化３２９】
2021529807.tif 000337
【０５９９】
[実施例１８]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）デカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５６％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 8H), 3.34 - 3.32 (m, 4H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.38 (m, 4H), 1.40 - 1.23 (m, 10H), 1.08 - 0.99 (m, 11H), 0.99 - 0.88 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５７Ｈ７３ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０８６．５５０６；実測値１０８６．５５３０。
【０６００】
【化３３０】
2021529807.tif 000338
【０６０１】
[実施例１９]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５９％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.12 - 3.86 (m, 7H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (br, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.21 (m, 12H), 1.12 - 1.00 (m, 11H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５８Ｈ７５ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１１００．５６６３；実測値１１００．５６３９。
【０６０２】
【化３３１】
2021529807.tif 000339
【０６０３】
[実施例２０]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 4.76 (s, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 4.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.18 - 3.88 (m, 9H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５１Ｈ６１ＦＮ１３Ｏ７Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０１８．４５１６；実測値１０１８．４５０１。
【０６０４】
【化３３２】
2021529807.tif 000340
【０６０５】
[実施例２１]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１３−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 4.82 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 3.81 (m, 10H), 3.79 - 3.53 (m, 8H), 3.47 (br, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５３Ｈ６５ＦＮ１３Ｏ８Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０６２．４７７８；実測値１０６２．４７９０。
【０６０６】
【化３３３】
2021529807.tif 000341
【０６０７】
[実施例２２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 7H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 10H), 3.48 (br, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 11H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５５Ｈ６９ＦＮ１３Ｏ９Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１１０６．５０４０；実測値１１０６．５０１８。
【０６０８】
【化３３４】
2021529807.tif 000342
【０６０９】
[実施例３７]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 6H), 5.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 6H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.12 - 1.03 (m, 11H), 1.03 - 0.97 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５５Ｈ６９ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０５８．５１９３；実測値１０５８．５１６５。
【０６１０】
【化３３５】
2021529807.tif 000343
【０６１１】
[実施例３８]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 6H), 5.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 3.82 (m, 7H), 3.77 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 18.7, 6.8 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 8H), 1.10 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５７Ｈ７３ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０８６．５５０６；実測値１０８６．５５４５。
【０６１２】
【化３３６】
2021529807.tif 000344
【０６１３】
[実施例３９]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５０％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 5.02 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.65 (m, 8H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 11H), 1.03 - 0.97 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５６Ｈ７１ＦＮ１３Ｏ９Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１１２０．５１７９；実測値１１２０．５１４８。
【０６１４】
【化３３７】
2021529807.tif 000345
【０６１５】
[実施例４０]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６２％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 4.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 7H), 3.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 1.15 - 1.02 (m, 11H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５４Ｈ６７ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０４４．５０３７；実測値１０４４．５０５８。
【０６１６】
【化３３８】
2021529807.tif 000346
【０６１７】
[実施例４１]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 6H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.85 (m, 7H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36 - 2.00 (m, 5H), 1.57 - 1.19 (m, 12H), 1.15 - 1.03 (m, 11H), 1.02 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５６Ｈ７１ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０７２．５３５０；実測値１０７２．５３５９。
【０６１８】
【化３３９】
2021529807.tif 000347
【０６１９】
[実施例４２]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５４％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 6H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 8H), 3.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 11H), 3.54 - 3.40 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 11H), 1.03 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５５Ｈ６９ＦＮ１３Ｏ９Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１１０６．５０４０；実測値１１０６．５０１７。
【０６２０】
【化３４０】
2021529807.tif 000348
【０６２１】
[実施例４３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５７％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 8H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.50 (br, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.05 - 1.02 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ４９Ｈ５７ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、９７４．４２５４；実測値９７４．４２６６。
【０６２２】
【化３４１】
2021529807.tif 000349
【０６２３】
[実施例４４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５３％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 6H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５０Ｈ５９ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、９８８．４４１１；実測値９８８．４４３２。
【０６２４】
【化３４２】
2021529807.tif 000350
【０６２５】
[実施例４５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５１％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.36 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５１Ｈ６１ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１００２．４５６７；実測値１００２．４５７８。
【０６２６】
【化３４３】
2021529807.tif 000351
【０６２７】
[実施例６３]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５９％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 5.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 6H), 3.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.15 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５５Ｈ６９ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０５８．５１９３；実測値１０５８．５１６５。
【０６２８】
【化３４４】
2021529807.tif 000352
【０６２９】
[実施例６４]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 5.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 6H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 8H), 1.11 - 1.03 (m, 11H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５７Ｈ７３ＦＮ１３Ｏ６Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０８６．５５０６；実測値１０８６．５５４５。
【０６３０】
【化３４５】
2021529807.tif 000353
【０６３１】
[実施例１０２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 6H), 4.64 - 4.48 (m, 4H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 6H), 3.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.52 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５６Ｈ６８ＦＮ１４Ｏ７Ｓ＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１０９９．５０９５；実測値１０９９．５１０７。
【０６３２】
【化３４６】
2021529807.tif 000354
【０６３３】
[実施例１０３]
１’−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミド。収率６６％。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 3H), 4.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 4H), 3.22 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ５６Ｈ６８ＦＮ１４Ｏ７Ｓ