(57)【要約】  本発明は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を治療する医薬の製造に有用な新規の複素環化合物に関する。前記医薬は、特に、固形癌、血液癌、放射線又は薬剤耐性癌、転移性癌、炎症性疾患、免疫系疾患、糖尿病、黄斑変性、乳頭腫ウイルス感染及び結核などの治療又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2021525752.tif 000081
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つは、Ｎであり；
Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルアミノであり；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−アルコキシ、アミノカルボニル−アルコキシ、アルコキシ−カルボニル−アルコキシ、アリール、アリール−オキシ、アリール−アルキル−アミノスルホニル、アリール−カルボニル、アミノカルボニル、５〜８員ヘテロシクロアルキル又は５〜８員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり（ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、前記アリールが、ニトロ又はハロで任意に置換されてもよい）；
Ｒ３が水素又はアリール−アルキルであり；
Ｒ４が、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アミノ−スルホニル、アルキルスルホニル−アミノ、アルキルスルホニルヒドロキシアミノ（−Ｎ（ＯＨ）Ｓ（Ｏ２）アルキル）又はハロアルキルスルホニル−アミノであり；但し、Ｒ１がアルキルの場合、Ｒ４は、アルキルスルホニル−アミノではなく；
Ａ環が、アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和又は不飽和複素環であり；
Ｄが、オキソで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｅが、オキソ又はハロで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
ｎが、０〜２の整数であり；
ｍが、１〜４の整数である］の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つはＮであり；
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−オキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アミノスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−カルボニル、アミノカルボニル、５〜８員ヘテロシクロアルキル又は５〜８員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり（ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、前記アリールが、ニトロ又はハロで任意に置換されてもよい）；
Ｒ３が、水素又はＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４が、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルヒドロキシアミノ又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−アミノであり；但し、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ４はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−アミノではなく；
Ａ環が、Ｃ６−Ｃ１０−アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員飽和又は不飽和複素環であり；
Ｄが、オキソで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｅが、オキソ又はハロで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
ｎが、０〜２の整数であり；
ｍが、１〜４の整数である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項３】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ又はＮである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルアミノである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノスルホニル、フェニル−カルボニル、アミノカルボニル、５又は６員ヘテロシクロアルキル又は５又は６員ヘテロシクロアルキルカルボニル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、前記フェニルは、ニトロ又はハロで任意に置換される）である請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項６】
Ｒ３が、水素又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項７】
Ｒ４が、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルヒドロキシアミノ又はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−アミノである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項８】
Ａ環が、フェニル又はＮ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員不飽和複素環である請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
【請求項９】
下記化合物よりなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体：
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンスルホンアミド；
４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）（フェネチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−８−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−８−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
エチル２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキシレート；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロソフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−６−フェノキシキノリン−４−アミン；
（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（フェニル）メタノン：
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−オール；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
エチル２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセテート；
Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセトアミド；
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボン酸；
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）酢酸；
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボヒドラジド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）−２−キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン；
２−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ２−メチル−Ｎ４−（４−ニトロフェネチル）キノリン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）キノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）キナゾリン−４−アミン；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（キナゾリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（３−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（４−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−１−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（４−（２−（（２−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【請求項１０】
有効成分として、治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患の予防又は治療のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患が、固形癌、血液癌、放射線又は薬剤耐性癌、転移性癌、炎症性疾患、免疫系疾患、糖尿病、黄斑変性、乳頭腫ウイルス感染及び結核よりなる群から選ばれる請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患が、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、骨肉腫、急性又は慢性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ−細胞又はＴ−細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リウマチ性関節炎を含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、乳頭腫ウイルス感染及び結核よりなる群から選ばれる請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規複素環化合物、ＴＡＴタンパク質、特に、ＳＴＡＴ３タンパク質及びそれを含む医薬組成物の活性化に関連する疾患を予防又は治療するためのその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＳＴＡＴ（signal transducer and activator of transcription）タンパク質は、様々な細胞外サイトカイン（cytokines）及び成長因子からの信号を核内に伝達する転写因子である。ＳＴＡＴタンパク質の７つサブタイプ（ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、ＳＴＡＴ６）が現在知られており、一般に、約７５０〜８５０のアミノ酸で構成されている。また、ＳＴＡＴタンパク質の各サブタイプは、ＳＴＡＴタンパク質の機能を発揮する上で重要な役割を果たすいくつかの保存ドメイン（conserved domain）含まれている。具体的には、ＳＴＡＴタンパク質のＮ−末端からＣ−末端までの５つのドメイン（コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン、ＳＨ２ドメイン及びトランス活性化とメイン（ＴＤＡ））が存在することが報告されている。さらに、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４及びＳＴＡＴ５のＸ線結晶構造が１９９８年から報告されている（非特許文献１、２、３及び４）。一般に、サイトカイン及び成長因子が結合する受容体は、大きくクラスＩ及びクラスＩＩに分類される。ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、トロンボポエチン（thrombopoietin）などはクラスＩに結合し、ＩＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１０などはクラスＩＩに結合されることが知られている（非特許文献５、６及び７）。その中で、ＳＴＡＴタンパク質の活性化に関与するサイトカイン受容体は、細胞外ドメインの構造的形態に応じて、ｇｐ−１３０ファミリー、ＩＬ−２ファミリー、成長因子ファミリー、インターフェロンファミリー及び受容体型チロシンキナーゼファミリーに分類される。インターロイキン−６ファミリーサイトカインは、様々な生理学的活動を媒介する代表的な多重機能性サイトカイン（multifunctional cytokine ）である。ＩＬ−６が細胞膜表面に存在するＩＬ−６受容体に結合するｔ、ｇｐ−１３０受容体を引き付けてＩＬ−６−ｇｐ−１３０受容体複合体を形成する。このとき、細胞質内のＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２）が、ｇｐ１３０の細胞質の部分に誘引され、リン酸化されて活性化される。続いて、潜在的な細胞質ＳＴＡＴタンパク質は受容体に引き付けられ、ＪＡＫキナーゼによってリン酸化され、活性化される。このとき、ＳＴＡＴタンパク質のＣ−末端に位置するＳＨ２ドメインに隣接するチロシン−７０５がリン酸化され、活性化された各ＳＴＡＴタンパク質単量体のチロシン−７０５は相互に別のモノマーであるＳＨ２ドメインに結合し、同種（homo-）又は異種（hetero−）の二量体を形成（dimerization）して核内に移動する。核内に移動された二量体は、特定ＤＮＡ結合プロモーターに結合して転写を促進する。その転写プロセスを通じて、様々なタンパク質（Ｍｙｃ、サイクリンＤ１／Ｄ２、ＢＣＬｘＬ、Ｍｃｌ、ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＶＥＧＦ、ＨＩＦ１、免疫抑制因子など）を生成する（非特許文献８、９）。
【０００３】
特に、ＳＴＡＴ３タンパク質は、ＩＬ−６及びＥＧＦの急性炎症反応及びシグナル伝達経路において十四な役割を果たすことが知られている（非特許文献１０、１１）。最近の臨床報告によると、ＳＴＡＴ３タンパク質は、前立腺、胃、乳房、肺、膵臓、腎臓、子宮、卵巣、頭頸部などに発生する固形癌の患者、及び急性、慢性白血病、多発性骨髄腫などの血液癌患者で絶えずに活性化されている。さらに、ＳＴＡＴ３が活性化された患者群の生存率は、ＳＴＡＴ３が不活化された患者群の生存率よりも著しく低いことが報告されている（非特許文献１２、１３及び１４）。一方、ＳＴＡＴ３は、ＳＴＡＴ３ノックアウトマウスモデルを使用した研究で、マウス胚性幹細胞の成長及び維持に不可欠な因子であることが確認された。また、組織特異的なＳＴＡＴ３欠乏マウスモデルを用いた研究では、ＳＴＡＴ３が組織特異的な方法で細胞成長、個細胞成長、アポトーシス及び細胞運動性に重要な役割を果たしていることが明らかになっている（非特許文献１５）。さらに、ＳＴＡＴ３のアンチセンシングによってアポトーシスが様々な癌細胞株で観察されたため、ＳＴＡＴ３は有望な新しい抗癌標的と見なされている。また、ＳＴＡＴ３は、糖尿病、免疫系疾患、Ｃ型肝炎、黄斑変性症、乳頭腫ウイルス感染症、非ホジキンリンパ腫、結核の患者治療における潜在的な標的としても期待されている。これとは対照的に、ＳＴＡＴ１は、同じサイトカイン及び成長因子の細胞内下部反応経路を共有しながらも、炎症及び先天性、後天性免疫を増加させ、ほとんどの場合、抗細胞増殖（anti-proliferation）又はアポトーシス促進反応（pro-apoptotic responses）を惹き起こしている。そのため、ＳＴＡＴ３と、ＳＴＡＴ３とは逆の役割を果たすことが知られている（非特許文献１６）。
【０００４】
ＳＴＡＴ３阻害剤を開発するための戦略は、ｉ）ＩＬ−６／ｇｐ−１３０／ＪＡＫキナーゼによるＳＴＡＴ３タンパク質リン酸化の阻害、ii）活性化ＳＴＡＴ３の二量体化の直接阻害、及びｉｉｉ）ＳＴＡＴ３二量体の核内ＤＮＡ結合阻害に、大きく分けることができる。
【０００５】
開発中の低分子ＳＴＡＴ３阻害剤として、大塚製薬株式会社が開発中のＯＰＢ−３１１２１、ＯＰＢ−５１６０２及びＯＰＢ−１１１０７７が固形癌・血液癌患者を対象に臨床試験を行っていることが報告されており、Ｓ３Ｉ−２０１（非特許文献１７）、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１（非特許文献１８）、ＬＬＬ−１２（非特許文献１９）、Ｓｔａｔｔｉｃ（非特許文献２０）、ＳＴＡ−２１（非特許文献２１）、ＳＦ−１−０６６（非特許文献２２）、及びＳＴＸ−０１１９（非特許文献２３）などが、一部癌細胞成長抑制実験及び抗癌動物モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植モデル）で有効であることが報告されている。さらに、ＳＨ２ドメインへの結合部位に隣接するｐＹ−７０５（ＳＴＡＴ３）のアミノ酸配列又はＪＡＫキナーゼが結合するｇｐ−１３０受容体のアミノ酸配列を模倣するペプチド化合物（非特許文献２４、２５）等が研究されたが、溶解度、膜透過度及び生体内安定性などの問題により、ペプチドの開発は成功していない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Becker S et al., Nature, 1998, 394.
【非特許文献２】Vinkemeier U et al., Science, 1998, 279
【非特許文献３】Chen X et al., Cell, 1998, 93
【非特許文献４】D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280
【非特許文献５】Schindler C et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64
【非特許文献６】Novick D et al., Cell, 1994, 77
【非特許文献７】Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90
【非特許文献８】Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67
【非特許文献９】Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3
【非特許文献１０】Akira et al., Cell, 1994, 76
【非特許文献１１】Zhong et al., Science, 1994, 264
【非特許文献１２】Masuda et al., Cancer Res., 2002, 62
【非特許文献１３】Benekli et al., Blood, 2002, 99
【非特許文献１４】Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30
【非特許文献１５】Akira et al., Oncogene 2000, 19
【非特許文献１６】Valeria Poli et al., Review, Landes Bioscience, 2009
【非特許文献１７】Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104
【非特許文献１８】Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2
【非特許文献１９】Lin et al., Neoplasia, 2010, 12
【非特許文献２０】Schust et al., Chem. Biol. 2006, 13
【非特許文献２１】Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102
【非特許文献２２】Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79
【非特許文献２３】Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1
【非特許文献２４】Turkson J et al., Mol Cancer Ther. 2004, 261
【非特許文献２５】Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、ｓａｔａタンパク質の活性化を抑制する新規の複素環化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、下記式（１）
【化１】
2021525752.tif 000002
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つは、Ｎであり；
Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルアミノであり；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−アルコキシ、アミノカルボニル−アルコキシ、アルコキシ−カルボニル−アルコキシ、アリール、アリール−オキシ、アリール−アルキル−アミノスルホニル、アリール−カルボニル、アミノカルボニル、５〜８員ヘテロシクロアルキル又は５〜８員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり（ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、前記アリールが、ニトロ又はハロで任意に置換されてもよい）；
Ｒ３が水素又はアリール−アルキルであり；
Ｒ４が、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アミノ−スルホニル、アルキルスルホニル−アミノ、アルキルスルホニルヒドロキシアミノ（−Ｎ（ＯＨ）Ｓ（Ｏ２）アルキル）又はハロアルキルスルホニル−アミノであり；但し、Ｒ１がアルキルの場合、Ｒ４は、アルキルスルホニル−アミノではなく；
Ａ環が、アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和又は不飽和複素環であり；
Ｄが、オキソで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｅが、オキソ又はハロで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
ｎが、０〜２の整数であり；
ｍが、１〜４の整数である］の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を提供る。
【００１０】
特に明記しない限り、本明細書において「アルキル」という用語は、単独で、又はさらなる擁護（例えば、アルコキシ）と組わせて、好ましくは、線状又は分枝状の１〜６個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味する。
【００１１】
特に明記しない限り、本明細書において「アルコキシ」という用語は、アルキルオキシ、好ましくは１個〜６個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
【００１２】
特に明記しない限り、本明細書において「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）のラジカルを意味する。
【００１３】
特に明記しない限り、本明細書において「アリール」という用語は、好ましくは６個〜１０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを意味する。アリールの具体例には、フェニル、ナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
特に明記しない限り、本明細書において「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有すする５〜１０員の飽和単環式又は二環式環を意味し、具体的な例には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンななどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
特に明記しない限り、本明細書において「複素環」という用語は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のへテロ原子を有する５〜８員の飽和又は不飽和単環式環を意味し、具体的な例には、ピリジン、イミダゾール、ピリミジン（pyrimidine）、チオフェン、フランなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明の一実施形態によれば、式（１）において、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つはＮであり；
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−オキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アミノスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−カルボニル、アミノカルボニル、５〜８員ヘテロシクロアルキル又は５〜８員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり（ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、前記アリールが、ニトロ又はハロで任意に置換されてもよい）；
Ｒ３が、水素又はＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４が、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルヒドロキシアミノ又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−アミノであり；但し、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ４はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−アミノではなく；
Ａ環が、Ｃ６−Ｃ１０−アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員飽和又は不飽和複素環であり；
Ｄが、オキソで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｅが、オキソ又はハロで任意に置換された−ＣＨ２−であり；
ｎが、０〜２の整数であり；
ｍが、１〜４の整数である。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（１）において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ又はＮである。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（１）において、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルアミノである。
【００１９】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（１）において、Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノスルホニル、フェニル−カルボニル、アミノカルボニル、５又は６員ヘテロシクロアルキル又は５又は６員ヘテロシクロアルキルカルボニル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、前記フェニルは、ニトロ又はハロで任意に置換される）である。
【００２０】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（１）において、Ｒ３が、水素又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（１）において、Ｒ４が、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルヒドロキシアミノ又はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−アミノである
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（１）において、Ａ環が、フェニル又はＮ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員不飽和複素環である。
【００２２】
本発明による式（１）の化合物の代表例には、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンスルホンアミド；
４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）（フェネチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−８−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−８−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
エチル２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキシレート；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロソフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−６−フェノキシキノリン−４−アミン；
（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（フェニル）メタノン：
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−オール；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
エチル２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセテート；
Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセトアミド；
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボン酸；
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）酢酸；
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボヒドラジド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）−２−キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン；
２−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ２−メチル−Ｎ４−（４−ニトロフェネチル）キノリン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）キノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）キナゾリン−４−アミン；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（キナゾリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（３−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（（４−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−１−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（４−（２−（（２−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド
前記化合物の名前は、パーキンエルマー（PerkinElmer）のChemDraw Professional（Version 15.0.0.106）によって提供される命名法に従って記載した。
【００２３】
本発明による式（１）の化合物はまた、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩を調製するのに有用な代表的な酸には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンフル酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、L−グルタミン酸、?−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、（−）−L−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸及びウンデシレン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。さらに、アミン誘導体の分野で公知されており、使用されている他の酸性塩を含むこともできる。これらは、従来の既知の工程によって製造することができる。
【００２４】
前記式（１）の構造を有する本発明の化合物は、以下の実施例に記載される方法によって製造することができるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の式（１）の化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化を抑制するための優れた効能を有する。したがって、本発明はまた、有効成分として、治療有効量の式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の式（１）の化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化を抑制して、固形癌、血液癌、放射線又は薬剤耐性癌、転移性癌、炎症性疾患、免疫系疾患、糖尿病、黄斑変性、乳頭腫ウイルス感染及び結核の予防又は治療に有用である。
【００２７】
本発明の式（１）の化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化を抑制して、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、骨肉腫、急性又は慢性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ−細胞又はＴ−細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リウマチ性関節炎を含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、乳頭腫ウイルス感染及び結核の予防又は治療に有用である。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体、受容体、結合剤、安定化剤及び／又は希釈剤と、有効成分として、治療有効量の式（１）の化合物、その薬学的で許容される塩又は異性体を混合することによって製造することができる。また、本発明による医薬組成物が注射液の形態で製造される場合、薬学的に許容される緩衝液、溶解補助剤及び／又は等張剤を本発明の式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体と混合することができる。
【００２９】
本発明による医薬組成物は、当業者に知られているか又は利用可能な調製技術、及び適切な薬学的賦形剤を使用することにより、一つ以上の複数の投薬単位の医薬剤を含む医薬組成物の伝達形態で製造することができる。本発明の方法では、組成物は、例えば、口又は非経口投与、経皮、直腸、局所、又は眼の経路などの適切な伝達経路を介して、又は吸入によって投与することができる。前記医薬製剤は、錠剤、カプセル、香嚢（sachet）、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤（lozenge）、再調製（reconstitution）用粉末、液状製剤又は坐剤の形態であってもよい。例えば、組成物は、静脈内注射、スプレー、局所又は経口投与のための形態で製剤化することができる。
【００３０】
経口用製剤を製造する場合には、任意に従来の医薬担体を使用することができる。例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル及び溶液剤のような経口用液体製剤の場合、水、グリコール、オイル、アルコールなどを担体として使用でき；散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤のような固体製剤の場合には、デンプン、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与の容易性から錠剤及びカプセル剤が最も便利な剤形であり、錠剤及び丸剤は、腸溶剤として製造することが好ましい。
【００３１】
非経口製剤の場合、担体としては、通常は滅菌水が使用され、溶解補助制などの他の成分も含まれることがある。注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知技術により適合した分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤を使用して製造することができる。この目的に有用な溶媒には、水、リンゲル液及び等張性ＮａＣｌ溶液が含まれ、滅菌され、固定化された油もまた、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。モノ−、ジ−グリセリドを含む任意の非刺激性の固定化油をこの目的に使用することができ、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
【００３２】
経皮製剤の場合には、担体として、浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤を、任意に皮膚への非刺激性の適当な添加剤と組み合わせて使用することができる。添加剤には、皮膚を介した投与を強化すること及び／又は所望の組成物を製造するのに役に立つものを選択することができる。経皮製剤は、例えば、経皮パッチ、点滴剤又は軟膏などの様々な方式で投与することができる。
【００３３】
本発明による医薬組成物の投与量及び投与時間は、患者の疾患、状態、年齢、体重及び投与形態に従って適切に決定することができる。前記組成物は、成人の場合、１日当たり０．１〜２，０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの量で、単回又は複数回投与で投与することができるが、これに限定されない。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の式（１）の複素環誘導体、その薬学的に許容される塩又は異性体は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化抑制効果に優れているので、それを含有する薬学的組成物は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防又は治療するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下、本発明を以下の実施例及び実験例により詳細に説明する。しかし、以下の実施例及び実験例は、本発明の理解を容易にすることのみを目的としており、本発明の保護範囲はそれに限定されない。
【００３６】
以下の実施例で使用される略語は、次のように定義される。
Ammonium formate：ギ酸アンモニウム
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＩＮＡＰ：２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル
Ｂｒｉｎｅ：塩水は、塩（通常塩化ナトリウム）で飽和又はほとんど飽和された水
Ｃｅｌｉｔｅ：セライト
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：完全重水素化（fully deuterated）メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートトリフルオリド
１，４−ｄｉｏｘａｎｅ：１，４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：完全重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：エチル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＨＣｌ：塩酸
ｎ−Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン
Ｈ２Ｏ：水
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＰ：ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム
ＰＰｈ３：トリフェニルフォスフィン
Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ：ラネーニッケル
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｚｎ：亜鉛
【００３７】
実施例１：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化２】
2021525752.tif 000003
２，４−ジクロロキノリン（１００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１０１．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３５０．０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置マイクロ波合成装置（１００Ｗ、１５０℃）内で３０分間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（２５．０ｍｇ、１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.1, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
C/MS ESI (+):  328 (M+1)
【００３８】
実施例２：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンスルホンアミドの合成
【化３】
2021525752.tif 000004
（ａ）２−クロロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシアミノ）フェネチル）キノリン−４−アミンの合成
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ、３／１ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、Ｚｎ（１００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１９２．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシアミノ）フェネチル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、５３％）を得た。
LC/MS ESI (+):  314 (M+1)
【００３９】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンスルホンアミドの合成
２−クロロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシアミノ）フェネチル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（２５．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終結を確認後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンスルホンアミド（１０．０ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H)
LC/MS ESI (+):  392 (M+1)
【００４０】
実施例３：４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４】
2021525752.tif 000005
２，４−ジクロロキノリン（１００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２１０．０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で３０分間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２５．０ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  362 (M+1)
【００４１】
実施例４：４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）（フェネチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５】
2021525752.tif 000006
（ａ）４−（２−（フェネチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（５００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と２−フェニルアセトアルデヒド（３００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７０．０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２０時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物４−（２−（フェネチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２７０．０ｍｇ、３６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
【００４２】
（ｂ）４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）（フェネチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２，４−ジクロロキノリン（５４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（２−（フェネチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（８３．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１１０．０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）（フェネチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２．５ｍｇ、２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.98 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 8H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.05 - 2.89 (m, 4H)
LC/MS ESI (+):  466 (M+1)
【００４３】
実施例５：２−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化６】
2021525752.tif 000007
４−クロロ−２−メチルキノリン（２００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（２３０．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４７０．０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３．６ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の液体化合物２−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１２０．０ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 1.5, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)
LC/MS ESI (+):  308 (M+1)
【００４４】
実施例６：Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロキノリン−４−アミンの合成
【化７】
2021525752.tif 000008
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、５％活性炭パラジウム（３．０ｍｇ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で１時間反応した。反応液をセライト（celite）でろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロキノリン−４−アミン（１２１．７ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.5, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 5.12 (br s, 1H), 3.66 (br s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H)
LC/MS ESI (+):  298 (M+1)
【００４５】
実施例７：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化８】
2021525752.tif 000009
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロキノリン−４−アミン（８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（４．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終結を確認後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５．０ｍｇ、４９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)
LC/MS ESI (+):  376 (M+1)
【００４６】
実施例８：２−クロロ−８−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化９】
2021525752.tif 000010
出発物質として、２，４−ジクロロ−８−エチルキノリン（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物２−クロロ−８−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（２０．０ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
LC/MS ESI (+):  356 (M+1)
【００４７】
実施例９：２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化１０】
2021525752.tif 000011
出発物質として、２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（２０．０ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  358 (M+1)
【００４８】
実施例１０：２−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化１１】
2021525752.tif 000012
出発物質として、２，４−ジクロロ−８−メトキシキノリン（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物２−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１５．０ｍｇ、５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  358 (M+1)
【００４９】
実施例１１：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化１２】
2021525752.tif 000013
（ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミンの合成
２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、５％活性炭パラジウム（４ｍｇ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で２時間反応した。反応液をセライト（celite）でろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミン（１２．２ｍｇ、３２％）を得た。
LC/MS ESI (+):  328 (M+1)
【００５０】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミン（１２．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（６．０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（９．０ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 5H)
LC/MS ESI (+):  406 (M+1)
【００５１】
実施例１２：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミンの合成
【化１３】
2021525752.tif 000014
出発物質として、２，４−ジクロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン（２００．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（６０．０ｍｇ、２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  412 (M+1)
【００５２】
実施例１３：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミンの合成
【化１４】
2021525752.tif 000015
出発物質として、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン（１１５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（４９．０ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  412 (M+1)
【００５３】
実施例１４：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化１５】
2021525752.tif 000016
２，４−ジクロロ−６−フルオロキノリン（２００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１８８．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３９０．０μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３．１ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（４５．０ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  346 (M+1)
【００５４】
実施例１５：２−クロロ−８−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化１６】
2021525752.tif 000017
２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（２００．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１８８．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３９０．０μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３．１ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−８−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１０．０ｍｇ、３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 5.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)
LC/MS ESI (+):  342 (M+1)
【００５５】
実施例１６：エチル２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキシレートの合成
【化１７】
2021525752.tif 000018
エチル２，４−ジクロロキノリン−６−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１５０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３１０．０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．５ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物エチル２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.06 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC/MS ESI (+):  400 (M+1)
【００５６】
実施例１７：Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化１８】
2021525752.tif 000019
４−クロロキノリン（３００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（３７１．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７６０．０μＬ、５．４９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（５．０ｍｇ、１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 1.1, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 294 (M+1)
【００５７】
実施例１８：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミンの合成
【化１９】
2021525752.tif 000020
２，４−ジクロロキナゾリン（１００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１０２．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却した後Ｅｔ３Ｎ（１４０．０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 6.05 - 5.93 (m, 1H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
【００５８】
実施例１９：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−スルホンアミドの合成
【化２０】
2021525752.tif 000021
２，４−ジクロロキノリン−６−スルホンアミド（２００．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１４６．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３０２．０μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−スルホンアミド（４．０ｍｇ、１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.19 - 8.11 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H),.
LC/MS ESI (+):  556 (M+1)
【００５９】
実施例２０：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロソフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化２１】
2021525752.tif 000022
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１３５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、５％活性炭パラジウム（１３ｍｇ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で３時間反応した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロソフェネチル）キノリン−４−アミン（２．３ｍｇ、２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 5H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H)
LC/MS ESI (+):  312 (M+1)
【００６０】
実施例２１：Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化２２】
2021525752.tif 000023
（ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−６−フルオロキノリン−４−アミンの合成
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、５％活性炭パラジウム（５ｍｇ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で１時間反応した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）−６−フルオロキノリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、７６％）を得た。
LC/MS ESI (+):  282 (M+1)
【００６１】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−６−フルオロキノリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１．１ｍＬ）に溶解し、２６℃でＭｓＣｌ（１７．０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２．０ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.82 - 9.70 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 5H)
LC/MS ESI (+):  360 (M+1)
【００６２】
実施例２２：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化２３】
2021525752.tif 000024
出発物質として、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２１と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−２−（（２−クロロ−６−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５．０ｍｇ、２７％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 - 9.56 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 2.5, 10.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.51 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 5H)
LC/MS ESI (+):  394 (M+1)
【００６３】
実施例２３：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化２４】
2021525752.tif 000025
出発物質として、２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２１と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１０．０ｍｇ、１７％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.66 - 9.56 (m, 1H), 8.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 5H)
LC/MS ESI (+):  377 (M+1)
【００６４】
実施例２４：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化２５】
2021525752.tif 000026
（ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミンの合成
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（５２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、５％活性炭パラジウム（８ｍｇ、１５ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で２時間反応した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（９．０ｍｇ、１８％）を得た。
LC/MS ESI (+):  382 (M+1)
【００６５】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、２６℃でＭｓＣｌ（４．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（７．９ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 6H), 6.81 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 460 (M+1)
【００６６】
実施例２５：Ｎ−（４−（２−（（７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化２６】
2021525752.tif 000027
（ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミンの合成
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（５２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、５％活性炭パラジウム（８ｍｇ、１５ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で２時間反応した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（２８．９ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+):  348 (M+1)
【００６７】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（７−トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（２８．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、２４℃でＭｓＣｌ（１３．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（９．３ｍｇ、２６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 426 (M+1)
【００６８】
実施例２６：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化２７】
2021525752.tif 000028
出発物質として、２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（４９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７．３ｍｇ、３２％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 5H), 6.58 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 5H)
LC/MS ESI (+):  460 (M+1)
【００６９】
実施例２７：Ｎ−（４−（２−（（５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化２８】
2021525752.tif 000029
出発物質として、２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−アミン（４９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（５−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１１．７ｍｇ、２３％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 5H)
LC/MS ESI (+):  426 (M+1)
【００７０】
実施例２８：２−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化２９】
2021525752.tif 000030
出発物質として、４−（２，４−ジクロロキノリン−６−イル）モルホリン（７０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物２−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（４．０ｍｇ、３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 11.70 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.49 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 413 (M+1)
【００７１】
実施例２９：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化３０】
2021525752.tif 000031
２，４−ジクロロ−５−フルオロキノリン（１６０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１５１．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３１０．０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１３０．０ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.30 - 7.08 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
【００７２】
実施例３０：２−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化３１】
2021525752.tif 000032
２，４−ジクロロ−７−フルオロキノリン（３００．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（２８３．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５８５．０μＬ、４．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１６０．０ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
【００７３】
実施例３１：２−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化３２】
2021525752.tif 000033
２，４−ジクロロ−８−フルオロキノリン（１３０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１２３．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２５０．０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（７０．０ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 - 8.13 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
【００７４】
実施例３２：２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化３３】
2021525752.tif 000034
２，４，６−トリクロロキノリン（３００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（２６１．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５４０．０μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１８０．０ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 - 6.49 (m, 1H), 3.61 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
【００７５】
実施例３３：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−６−フェノキシキノリン−４−アミンの合成
【化３４】
2021525752.tif 000035
２，４−ジクロロ−６−フェノキシキノリン（３００．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（２１０．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４３５．０μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−６−フェノキシキノリン−４−アミン（６０．０ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 420 (M+1)
【００７６】
実施例３４：（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（フェニル）メタノンの合成
【化３５】
2021525752.tif 000036
（２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（フェニル）メタノン（２１０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１４１．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２９３．０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２．５ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（フェニル）メタノン（３０．０ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 - 8.58 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 3.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 432 (M+1)
【００７７】
実施例３５：２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−オールの合成
【化３６】
2021525752.tif 000037
（ａ）２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（５００．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（４４４．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（９１６．０μＬ、６．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１６０．０ｍｇ、２０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 358 (M+1)
【００７８】
（ｂ）２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−オールの合成
２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（９５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＢＢｒ３を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を２３℃でゆっくり加えた。反応液を２３℃で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−オール（３０．０ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 - 9.69 (m, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 11.4 Hz, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 344 (M+1)
【００７９】
実施例３６：Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミンの合成
【化３７】
2021525752.tif 000038
４−クロロキナゾリン（１００．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（２４６．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４２５．０μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、２２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 3H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 3.82 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 295 (M+1)
【００８０】
実施例３７：エチル２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセテートの合成
【化３８】
2021525752.tif 000039
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−オール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とエチル２−ブロモアセテート（２４．０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトン（２．０ｍＬ）に溶解し、２２℃でＫ２ＣＯ３（３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃で３時間撹拌し、減圧下で蒸留した。水を加えることにより反応を停止し、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物エチル２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセテート（３０．０ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC/MS ESI (+): 430 (M+1)
【００８１】
実施例３８：Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化３９】
2021525752.tif 000040
出発物質として、Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２１と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３０．０ｍｇ、６４％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 - 9.47 (m, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 343 (M+1)
【００８２】
実施例３９：２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセトアミドの合成
【化４０】
2021525752.tif 000041
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−オール（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトアミド（１８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトン（２．０ｍＬ）に溶解し、室温でＫ２ＣＯ３（１８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセトアミド（５．０ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 - 7.31 (m, 7H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 3H)
LC/MS ESI (+): 401 (M+1)
【００８３】
実施例４０：２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボン酸の合成
【化４１】
2021525752.tif 000042
エチル２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキシレート（２７．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８３．０μＬ）を加えた。反応液を２４℃で４８時間撹拌した。水溶液層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化（ｐＨ＝３）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で蒸留して、白色の固体化合物２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボン酸（２５．０ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
【００８４】
実施例４１：２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミドの合成
【化４２】
2021525752.tif 000043
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボン酸（１６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（９．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７５．０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加して室温で１５時間撹拌した。水を加えることにより反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド（３．６ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 371 (M+1)
【００８５】
実施例４２：（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノンの合成
【化４３】
2021525752.tif 000044
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５６．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。水を加えることにより反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン（２０．０ｍｇ、４２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 10H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 441 (M+1)
【００８６】
実施例４３：２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）酢酸の合成
【化４４】
2021525752.tif 000045
エチル２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）アセテート（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、２３℃で１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で３時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−（（２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）酢酸（１５．０ｍｇ、５３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.39 - 13.07 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.51 - 7.27 (m, 2H), 6.51 - 6.40 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 402 (M+1)
【００８７】
実施例４４：２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボヒドラジドの合成
【化４５】
2021525752.tif 000046
２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（４．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５６．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。水を加えることにより反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−４−（（４−ニトロフェネチル）アミノ）キノリン−６−カルボヒドラジド（４１．０ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 386 (M+1)
【００８８】
実施例４５：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化４６】
2021525752.tif 000047
出発物質として、２−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２１と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（８．０ｍｇ、１８％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 - 9.49 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 1.5, 7.8, 11.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.59 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
【００８９】
実施例４６：Ｎ−（４−（２−（（８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化４７】
2021525752.tif 000048
（ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−８−フルオロキノリン−４−アミンの合成
２−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、５％活性炭パラジウム（５ｍｇ、１２ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で１時間反応した。反応液をセライト（celite）でろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）−８−フルオロキノリン−４−アミン（２０．０ｍｇ、５９％）を得た。
LC/MS ESI (+):  282 (M+1)
【００９０】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−８−フルオロキノリン−４−アミン（１７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解し、２５℃でＭｓＣｌ（１０．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（８−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５．０ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 3.59 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 360 (M+1)
【００９１】
実施例４７：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
【化４８】
2021525752.tif 000049
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１０７．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）とＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、２２℃でＥｔ３Ｎ（１４８．０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２２℃で３時間撹拌し、減圧下で蒸留した。ＣＨ２Ｃｌ２と水を加えた後、残渣を撹拌した。生成された固体をろ過し、乾燥して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４２．０ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 - 8.28 (m, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
【００９２】
実施例４８：Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）−２−キナゾリン−４−アミンの合成
【化４９】
2021525752.tif 000050
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（８７．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１８０．０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.96 (br s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
【００９３】
実施例４９：Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミンの合成
【化５０】
2021525752.tif 000051
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（８７．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１８０．０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（３５．０ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
【００９４】
実施例５０：２−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
【化５１】
2021525752.tif 000052
６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（１００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１１７．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、室温でＥｔ３Ｎ（２４０．０μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０．０ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.30 - 12.60 (m, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.22 - 8.03 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 303 (M+1)
【００９５】
実施例５１：Ｎ２−メチル−Ｎ４−（４−ニトロフェネチル）キノリン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化５２】
2021525752.tif 000053
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍメチルアミン（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（１００Ｗ、１８０℃）内で２時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ２−メチル−Ｎ４−（４−ニトロフェネチル）キノリン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート（１０．８ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 11.74 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 3H), 7.70 - 7.58 (m, 4H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
【００９６】
実施例５２：Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化５３】
2021525752.tif 000054
（ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミンの合成
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（３４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケル（３４ｍｇ、１００ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で４時間反応した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、９７％）を得た。
LC/MS ESI (+):  332 (M+1)
【００９７】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（４．０ｍＬ）に溶解し、２１℃でＭｓＣｌ（１４．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３時間後、反応を中止し、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３０．０ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 410 (M+1)
【００９８】
実施例５３：Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化５４】
2021525752.tif 000055
出発物質として、Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−アミン（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、６８％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 411 (M+1)
【００９９】
実施例５４：６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミンの合成
【化５５】
2021525752.tif 000056
（ａ）６−ブロモ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミンの合成
６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（２００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェネチル）エタン−１−アミン塩酸塩（１８２．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、室温でＥｔ３Ｎ（１７０．０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。ＣＨ２Ｃｌ２と水を加えた後、残渣を撹拌した。生成された固体をろ過し、乾燥して、アイボリーの固体化合物６−ブロモ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（２１０．０ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 373 (M+1)
【０１００】
（ｂ）６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミンの合成
（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（３１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（０．９２ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（４３．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（１５．０ｍｇ、２６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 5.88 - 5.74 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 439 (M+1)
【０１０１】
実施例５５：２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
【化５６】
2021525752.tif 000057
（ａ）２，４−ジクロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）キノリンの合成
２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とマロン酸（１．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１５．０ｍＬ）に溶解した。反応液を１００℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。このおき、白色の固体が生成され、ろ過した。得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２，４−ジクロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）キノリン（４８３．０ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
【０１０２】
（ｂ）２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
２，４−ジクロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）キノリン（３００．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１７７．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３６４．０μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶媒に加えた。反応液をマイクロ波合成装置（５０Ｗ、１００℃）内で１時間反応し、室温に冷却した。氷水を加えた後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１．２ｍｇ、０．３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 472 (M+1)
【０１０３】
実施例５６：Ｎ−（４−（２−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化５７】
2021525752.tif 000058
出発物質として、６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１０．０ｍｇ、２３％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), .64 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 487 (M+1)
【０１０４】
実施例５７：Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化５８】
2021525752.tif 000059
出発物質として、２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）キノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（４５．０ｍｇ、２０％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.9, 9.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.15 (m, 6H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 520 (M+1)
【０１０５】
実施例５８：２−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）キノリン−４−カルボキサミドの合成
【化５９】
2021525752.tif 000060
出発物質として、２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）キノリン−４−カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）キノリン−４−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、３４％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 390 (M+1)
【０１０６】
実施例５９：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）キナゾリン−４−アミンの合成
【化６０】
2021525752.tif 000061
（ａ）１−（２−アジド−１，１−ジフルオロエチル）−４−ニトロベンゼンの合成
２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エタン−１−オン（２．５９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶解し、−２０℃でＤＡＳＴ（３．２９ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を−２０℃で５日間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を中止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の油相化合物１−（２−アジド−１，１−ジフルオロエチル）−４−ニトロベンゼン（１．６０ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 12.8 Hz, 2H)
【０１０７】
（ｂ）２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミンの合成
１−（２−アジド−１，１−ジフルオロエチル）−４−ニトロベンゼン（１．６０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解し、２５℃でＰＰｈ３（２．５８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を５０℃で３日間撹拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて反応を中止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、オレンジ色の固体化合物２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン（９３３．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 203 (M+1)
【０１０８】
（ｃ）Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）キナゾリン−４−アミンの合成
出発物質として、２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン（６１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と４−クロロキナゾリン（５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３．１ｍｇ、３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 - 7.71 (m, 5H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 5.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 331 (M+1)
【０１０９】
実施例６０：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化６１】
2021525752.tif 000062
（ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）キナゾリン−４−アミンの合成
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（１１８．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５９ｍｇ、５０ｗ／ｗ％）を加えた。反応液にＨ２ガスを充填し、室温で３時間反応した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）キナゾリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+):  265 (M+1)
【０１１０】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）キナゾリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）に溶解し、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（２７．９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で１時間撹拌し、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣を逆相シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２９．２ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 - 9.89 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H)
LC/MS ESI (+): 397 (M+1)
【０１１１】
実施例６１：６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミンの合成
【化６２】
2021525752.tif 000063
４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（２００．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（２２２．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（５．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４５７．０μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（２７０．０ｍｇ、７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 313 (M+1)
【０１１２】
実施例６２：Ｎ−（ニトロフェネチル）イソキノリン−４−アミンの合成
【化６３】
2021525752.tif 000064
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソキノリン（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（４８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、室温でＥｔ３Ｎ（３３．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で３０分間撹拌し、酸化銅（Ｉ）（４２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−４−アミン（１０．０ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.80 - 8.69 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 3.70 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 294 (M+1)
【０１１３】
実施例６３：Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化６４】
2021525752.tif 000065
出発物質として、Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−４−アミン（２０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、アイボリーの固体化合物Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５．０ｍｇ、２１％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.76 - 8.69 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
【０１１４】
実施例６４：Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化６５】
2021525752.tif 000066
出発物質として、６−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（６３．０ｍｇ、９４％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 1H), 8.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 2.93 (s, 5H)
LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
【０１１５】
実施例６５：２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（キナゾリン−４−イル）アセトアミドの合成
【化６６】
2021525752.tif 000067
キナゾリン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）塩化アセチル（４１．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２．１ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間撹拌還流した。反応液を室温で冷却した後、減圧下で蒸留した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（キナゾリン−４−イル）アセトアミド（３．０ｍｇ、５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 11.22 - 11.11 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 3H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 4.25 (s, 2H)
LC/MS ESI (+): 309 (M+1)
【０１１６】
実施例６６：Ｎ−（４−（２−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化６７】
2021525752.tif 000068
出発物質として、Ｎ−（４−ニトロフェネチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（７０．０ｍｇ、６１％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
【０１１７】
実施例６７：２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【化６８】
2021525752.tif 000069
２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１７０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１７２．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（８．５ｍＬ）に溶解し、室温でＥｔ３Ｎ（２５０．０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２１℃で５時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２と水を加え、撹拌した。生成された固体をろ過し、乾燥して、白色の固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０．０ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 330 (M+1)
【０１１８】
実施例６８：Ｎ−（４−（２−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化６９】
2021525752.tif 000070
出発物質として、Ｎ−（４−ニトロフェネチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同じ合成経路によって、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（８０．０ｍｇ、５３％：２段階）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 - 9.47 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
【０１１９】
実施例６９：Ｎ−（４−（２−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７０】
2021525752.tif 000071
（ａ）Ｎ−（４−ニトロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミンの合成
７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１１８．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２４４．０μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（５．８ｍＬ）溶媒に加えた。反応液を室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、黄色の固体化合物Ｎ−（４−ニトロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１２４．０ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.81 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  302 (M+1)
【０１２０】
（ｂ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミンの合成
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ、１０／１ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、Ｚｎ（１０８．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４４．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、セライト（celite）でろ過し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、白色の固体化合物Ｎ−（４−アミノフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３６．５ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 6.44 - 6.39 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H)
LC/MS ESI (+):  272 (M+1)
【０１２１】
（ｃ）Ｎ−（４−（２−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（１１．８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９．４ｍｇ、５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.10 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (br t, J = 7.4 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  350 (M+1)
【０１２２】
実施例７０：Ｎ−（４−（２−（（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７１】
2021525752.tif 000072
（ａ）Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１３２．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２７２．０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（６．５ｍＬ）溶媒に加えた。反応液を８０℃で２日間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、黄色の固体化合物Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２．０ｍｇ、５５％）を得た。
LC/MS ESI (+):  284 (M+1)
【０１２３】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、室温でＺｎ（２４．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液をセライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（７．０３μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、セライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５．０ｍｇ、２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.40 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (br t, J = 7.5 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  332 (M+1)
【０１２４】
実施例７１：Ｎ−（４−（２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７２】
2021525752.tif 000073
（ａ）Ｎ−（４−ニトロフェネチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミンの合成
５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１２２．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５２７．０μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）をスルホラン（３．０ｍＬ）溶媒に溶解し、１６０℃で１８時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏを加え、撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、黄色の固体Ｎ−（４−ニトロフェネチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（９９．０ｍｇ、５６％）を合成した。
LC/MS ESI (+): 296 (M+1)
【０１２５】
（ｂ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミンの合成
３Ｎ−（４−ニトロフェネチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（９９．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール／水（６．７ｍＬ、１０／１ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、Ｚｎ（１１０．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１７９．０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を２４℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、黄色の固体Ｎ−（４−アミノフェネチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（５．３ｍｇ、６％）を合成した。
LC/MS ESI (+):  266 (M+1)
【０１２６】
（ｃ）Ｎ−（４−（２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４ｍＬ）に溶解し、２４℃でＭｓＣｌ（１．５５μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５．０ｍｇ、７２．３％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.11 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (s, 2H)
LC/MS ESI (+):  344 (M+1)
【０１２７】
実施例７２：Ｎ−（４−（２−（（３−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７３】
2021525752.tif 000074
（ａ）３−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−４−アミンの合成
４−クロロ−３−メチルキノリン（１００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１１４．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４９２．０μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）をスルホラン（２．８ｍＬ）溶媒に溶解し、１６０℃で１８時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏを加え、撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、黄色の固体Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−１−アミン（３１．０ｍｇ、１８％）を合成した。
LC/MS ESI (+): 308 (M+1)
【０１２８】
（ｂ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−３−メチルキノリン−４−アミンの合成
３−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−４−アミン（３１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２．０ｍＬ、１０／１ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、Ｚｎ（３３．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（５４．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を２４℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、黄色の固体Ｎ−（４−アミノフェネチル）−３−メチルキノリン−４−アミン（１１．０ｍｇ、３９％）を合成した。
LC/MS ESI (+):  278 (M+1)
【０１２９】
（ｃ）Ｎ−（４−（２−（（３−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−３−メチルキノリン−４−アミン（１１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７９ｍＬ）に溶解し、２４℃でＭｓＣｌ（３．１μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（３−メチルキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（７．０ｍｇ、５０％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 5.89 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s,
3H)
LC/MS ESI (+):  356 (M+1)
【０１３０】
実施例７３：Ｎ−（４（２−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７４】
2021525752.tif 000075
（ａ）Ｎ−（４−ニトロフェネチル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンの合成
４−クルロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（２９７．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６０．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９５５．０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をトルエン／ＤＭＦ（３．９ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）溶媒に溶解し、１６０℃で１８時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏを加え、撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、黄色の固体Ｎ−（４−ニトロフェネチル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１４０．０ｍｇ、５０．６％）を合成した。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
【０１３１】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−｛フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ｝エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１４０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（４．９ｍＬ）に溶解し、室温でＺｎ（３２３ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、セライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をピリジン（４．９ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（４６．２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、セライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−｛フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ｝エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（７８．０ｍｇ、４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.53 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  332 (M+1)
【０１３２】
実施例７４：Ｎ−（４−（２−（（４−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７５】
2021525752.tif 000076
（ａ）４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−１−アミンの合成
１，４−ジクロロイソキノリン（１００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１２４．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４４１．０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）をスルホラン（５．０ｍＬ）溶媒に溶解し、１６０℃で１５時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏを加え、撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、黄色の固体４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−１−アミン（３１．０ｍｇ、１９％）を合成した。
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
【０１３３】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（４−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−１−アミン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（０．９１ｍＬ）に溶解し、室温でＺｎ（５９．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、セライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をピリジン（４．９ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（７．９μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間撹拌後し、セライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（４−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４．０ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.53 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
【０１３４】
実施例７５：Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−１−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７６】
2021525752.tif 000077
（ａ）Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−１−アミンの合成
１−クロロイソキノリン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５３４μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）をスルホラン（６．０ｍＬ）溶媒に溶解し、１６０℃で１５時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏを加え、撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、黄色の固体Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−１−アミン（３２．０ｍｇ、１７．８％）を合成した。
LC/MS ESI (+): 294 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (dd, 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
【０１３５】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（イソキノリン−１−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−ニトロフェネチル）イソキノリン−１−アミン（３１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、２５℃でＺｎ（６９．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、セライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解し、２５℃でＭｓＣｌ（９．９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸が含まれたＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸が含まれたＨ２Ｏ）により精製して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（イオキノリン−１−イルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７．０ｍｇ、４７．１％）を合成した。
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (s, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 - 2.89 (m, 2H)
【０１３６】
実施例７６：Ｎ−（４−（２−（（２−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化７７】
2021525752.tif 000078
（ａ）２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミンの合成
２，４−ジクロロキノリン（３００．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（３０７．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）をスルホラン（７．５ｍＬ）溶媒に溶解し、１６０℃で２日撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出、塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して薄褐色固体化合物２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１３０．０ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+):  328 (M+1)
【０１３７】
（ｂ）Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キノリン−４−アミン（１３０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸（４．０ｍＬ）に溶解し、室温でＺｎ（２５９．０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、反応液をセライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をピリジン（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｓＣｌ（３４．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、セライト（celite）でろ過した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１００．０ｍｇ、６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.11 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 5H)
LC/MS ESI (+):  376 (M+1)
【０１３８】
（ｃ）Ｎ−（４−（２−（（２−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−（２−（（２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０．０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１４４．０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えいた。反応液を８０℃で７２時間撹拌した。反応物に炭酸水素ナトリウム飽和液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をＣ１８−シリカ逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ条件）により精製し、凍結乾燥して、白色の固体化合物Ｎ−（４−（２−（（２−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１４．０ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 - 2.90 (m, 2H)
LC/MS ESI (+):  372 (M+1)
【０１３９】
実験例
前記実施例で製造された化合物を用いて、以下の実験を行った。
【０１４０】
細胞及び材料
実施例の化合物を評価するために使用された癌細胞株は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）又は韓国細胞株銀行（KCLB, Korean CellLine Bank）から購入し、販売者（vendor）の推奨に従って培養した。
ＳＴＡＴ３の二量体化に対する実施例の化合物の抑制効果を評価するために製作されたたＳＴＡＴ３プロモーターが安定的に発現したヒト前立腺癌細胞株（LNcaP stable cell line (plasmid STAT3-TA-luc)）は、ＲＰＭＩ１６４０（Cat no. 11875, Gibco）、１０％胎児ウシ血清（Cat no. SH30071.03, Hyclone）、１５０μｇ／ｍＬのＧ４１８溶液（Cat no. 04 727 894 001, Roche）で培養した。
さらに、ＳＴＡＴ１の二量体化に対する実施例の化合物抑制効果を評価するために、ＳＴＡＴ１応答エレメント及びβ-ガラクトシダーゼＤＮＡを７：５の割合で含む合計１２μｇのルシフェラーゼレポーターベクターをヒト骨肉腫細胞に一過性に形質注入し、この細胞株を用いて実験を行った。
実験材料に関する情報は以下の通りである。
ｒｈＩＬ−６ (Cat no. 206-IF, R&D system)、 ｒｈＩＦＮ−γ (Cat no. 285-IF, R&D system)、 ルシフェラーゼアッセイシステム (Cat no. E1501, Promega)、 ｐＳＴＡＴ３−ＴＡ−ｌｕｃ(Cat no. PT-3535-5w, Takara bio)、 ｐＧＬ４−ＳＴＡＴ１−ｌｕｃ、 ｐＳＶ−β−ガラクトシダーゼコントロールベクター (Cat.# E1081, Promega)、 β−ガラクトシダーゼ酵素アッセイシステム (Cat no. E2000, Promega), Ｊｅｔ−ＰＥＩトランスフェクション試薬 (Cat no. 101-40, Polyplus)、
Celltiter Glo luminescent cell viability assay (Cat no. G7573, Promega)
【０１４１】
実験例１：レポーター遺伝子アッセイによるＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ１活性抑制実験
実験例１−１）ＳＴＡＴ３活性抑制実験
ＬＮｃａｐ安定細胞株のレポーター遺伝子アッセイは、３％ＤＣＣ−ＦＢＳ（Ｇ−４１８なし）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を使用して実験した。細胞株は、３０，０００細胞／ウェル／５０μＬで２枚の白い９６ウェルプレートに分注した。細部株を３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養し、次に、５０ｍＭ  ＤＭＳＯストックの実施例化合物を様々な濃度に希釈し、細胞を含む２枚の白い９６ウェルプレートで処理した。その後、ＩＬ−６を最終濃度１０ｎｇ／ｍＬになるように処理した。化合物とＩＬ−６の処理後、細胞を３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で４８時間培養した。４８時間後、９６ウェルプレートを顕微鏡で観察して、薬物の沈殿の有無及び特異性を記録し、９６ウェルプレートを室温で３０分間放置した。その後、最初の９６ウェルプレートの場合、プレート上の培地を除去してルシフェラーゼ活性を測定し、２０μＬ／ウェルの受動溶解緩衝液で処理し、３０分間振とうした。ルシフェラーゼ活性は、ｍｉｃｒｏＬＵＭＡ  ＬＢ９６Ｐ（BERTHOLD）又はＣｅｎｔｒｏ  ＸＳ  ＬＢ９６０（BERTHOLD）機器で、ルシフェラーゼアッセイシステム（cat no. E1501, promega）を使用して測定しました。２番目のプレートの場合、２０μＬのＧｌｏ−ｍｉｘ溶液を添加して、実施例の化合物による細胞毒性を測定するために、プレートを１０分間よく振とうし、Ｇｌｏ−ｖｉａｌプロトコルを使用してｍｉｃｒｏＬＵＭＡ  ＬＢ９６Ｐ（BERTHOLD）機器で分析した。陰性対照として、培地を加えたが、細胞をプレーティングしていない９６ウェルプレートを使用した。陽性対照として、細胞をプレーティングし、０．１％ＤＭＳＯ及び刺激を含む培養液を添加した９６ウェルプレートを使用した。
【０１４２】
実験例１−２）ＳＴＡＴ１活性抑制実験
ヒト骨肉腫Ｕ２ＯＳ細胞株を、１００ｍｍ２ディッシュに２．０×１０６細胞／１０ｍＬでプレーティングした。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した後、ＳＴＡＴ１応答エレメントとβ−ガラクトシダーゼＤＮＡを７：５の割合で含む合計１２μｇのルシフェラーゼレポーターベクターをＪｅｔ−ＰＥＩトランスフェクション試薬を利用して形質注入した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時間培養した後、形質注入された細胞株２５，０００細胞／ウェル／５０μＬで白い９６ウェルプレートに分注した。３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した後、５０ｍＭ  ＤＭＳＯストックの実施例化合物を様々な濃度に希釈し、細胞を含む白い９６ウェルプレートで処理した。その後、ＩＦＮ−γを最終濃度５０ｎｇ／ｍＬになるように処理した。化合物とＩＦＮ−γの処理後、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した。２４時間の培養後、９６ウェルプレートを顕微鏡下で観察して、薬物の沈殿の有無及び特異性を記録し、９６ウェルプレートを室温で３０分間放置した。その後、白い９６ウェルプレートの培地を除去し、プレートを５０μＬ／ウェルのＭＰＥＲ溶解緩衝液で処理し、３０分間振とうした。次に、３０μＬのプレートを取り、新しい白い９６ウェルプレートに移した。この新しい白い９６ウェルプレートを使用して、ルシフェラーゼアッセイシステム（cat no. E1501, promega）を利用して、ｍｉｃｒｏＬＵＭＡ  ＬＢ９６Ｐ（BERTHOLD）又はＣｅｎｔｒｏ  ＸＳ  ＬＢ９６０（BERTHOLD）機器でルシフェラーゼ活性を測定した。残りの２０μＬ／ウェルプレートをβ−ガラクトシダーゼ酵素アッセイシステムを使用して４０５ｎｍでＵＶ検出器（TECAN）で測定し、実施例の化合物による細胞毒性を決定した。陰性対照として、培地を加えたが、細胞をプレーティングしていない９６ウェルプレートを使用した。細胞をプレーティングし、０．１％ＤＭＳＯ及び刺激を含む培養液を添加した９６ウェルプレートを使用した。
ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ１レポーター遺伝子アッセイを介したＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ１の二量体化に対する実施例の化合物の阻害効果を評価した結果を下記表１に示した。
【表１】
2021525752.tif 000079
【０１４３】
実験例２：細胞成長阻害実験
実施例の化合物による癌細胞成長抑制効果を下記のように評価した。使用された前立腺癌細胞株（ＬＮＣａｐ）は、販売者が推奨に従って培養した。前立腺癌細胞株（ＬＮＣａＰ）は、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに分注した。３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した後、５０ｍＭ  ＤＭＳＯストックの実施例化合物を様々な濃度に希釈し、細胞を含む９６ウェルプレートで処理した。実施例の化合物の処理後、ＬＮＣａｐ細胞をインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で１２０時間培養した。各培養時間の後、９６ウェルプレートを顕微鏡で観察して、薬物の沈殿の有無及び特異性を記録し、９６ウェルプレートを室温で３０分間放置した。その後、２０μＬのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ溶液を添加した後、９６ウェルプレートを１０分間よく振とうした。成長抑制活性は、Ｇｌｏ−ｖｉａｌプロトコルを利用してｍｉｃｒｏＬＵＭＡ  ＬＢ９６Ｐ（BERTHOLD）機器で測定した。陰性対照として、培地を加えたが、細胞をプレーティングしていない９６ウェルプレートを使用した。陽性対照として、細胞をプレーティングし、薬物の代わりにp０．１％ＤＭＳＯを添加した９６ウェルプレートを使用した前立腺癌細胞株に対する。実施例化合物の成長抑制効果の結果を下記表２に示した。
【表２】
2021525752.tif 000080
【国際調査報告】
2021525752.tif 000082
2021525752.tif 000083