(57)【要約】  本発明は、特定の栄養成分（栄養補助剤）及び／又は医薬化合物の新規な製剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２種類の異なるペレット：
（ａ）リボフラビンを含むペレット（ペレット（ａ））；
（ｂ）少なくとも１種類のアミノサリチル酸及び／又は少なくとも薬学的に許容されるその塩及び／又は少なくとも１種類のプロドラッグを含む粒子（粒子（ｂ））；
を含む多単位ペレットシステムであって、前記ペレット（ａ）がコーティングされている、多単位ペレットシステム。
【請求項２】
錠剤の形態をとる、請求項１に記載の多単位ペレットシステム。
【請求項３】
少なくとも１種類の補助成分を含む、請求項１又は２に記載の多単位ペレットシステム。
【請求項４】
前記少なくとも１種類の補助成分が、それに限定されないが、結合剤、充填剤、潤滑剤、タンパク質、色素、香味、甘味料、ミネラル、及び酸化防止剤からなる群から選択される、請求項３に記載の多単位ペレットシステム。
【請求項５】
前記補助成分の総量が、前記ＭＵＰＳ錠剤の全重量に対して９９重量％までの量である、請求項３又は４に記載の多単位ペレットシステム。
【請求項６】
前記少なくとも１種類のアミノサリチル酸及び／又は少なくとも薬学的に許容されるその塩及び／又は少なくとも１種類のプロドラッグが、４−アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及びメサラジン（５−アミノサリチル酸）からなるアミノサリチル酸からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の多単位ペレットシステム。
【請求項７】
前記コーティング材料が、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）（Ｃｏａｔｅｒｉｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、及びメタクリル酸コポリマー、セラック、脂肪  アルジネート、キトサン、ペクチン、シクロデキストリン及び他のゴムからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多単位ペレットシステム。
【請求項８】
以下の工程：
（ｉ）前記ペレット（ａ）及び前記粒子（ｂ）が製造される工程；
（ｉｉ）前記ペレット（ａ）及び任意選択的に前記粒子（ｂ）がコーティングされる工程；
（ｉｉｉ）前記ペレット及び前記粒子が混合される工程；
（ｉｖ）任意選択的に、前記錠剤の形成に有用な、又は望まれる他の成分が添加される工程；
（ｖ）工程（ｉｉｉ）又は工程（ｉｖ）で得られた混合物を錠剤へと圧縮する工程；
を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の多単位ペレットシステムを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特定の栄養成分（栄養補助剤）及び／又は医薬化合物の新規な製剤に関する。
【０００２】
本発明は、リボフラビン（栄養成分として）及び（通常）医薬化合物を含む製剤（主に経口摂取用）であって、ＩＢＤ（の症状）を治療するために使用される、製剤（アミノサリチル酸及び／又は少なくとも薬学的に許容されるその塩及び／又は少なくとも１種類のプロドラッグなど）に関する。
【０００３】
リボフラビン（ビタミンＢ２としても知られる）が製剤において使用される場合、それが水に溶解した際、又は水と接触した際に、濃い黄色を示す。このため、かかる製剤を摂取する患者の口腔及び／又は舌に不快な着色が生じる。本発明の目的は製剤（主に経口摂取用）を提供することであった。
【０００４】
経口摂取用の製剤（主に錠剤）をコーティングして、不要な着色の問題を解決することができた。しかしながら、特定の栄養成分（栄養補助剤）及び／又は医薬化合物が小腸又は大腸に送達される場合には、胃内での滞留時間の変動が大きいため、又は過量放出作用のために、錠剤の通常のコーティングは理想的な解決策ではないかもしれない。
【０００５】
上述の欠点のない製剤が必要とされている。
【０００６】
したがって、リボフラビン（ＩＢＤ薬と併用される）の着色問題は、リボフラビン粒子が被覆されている、多単位ペレットシステム（ＭＵＰＳ）を使用することによって解決できることが判明した。
【０００７】
ビタミンＢ２としても知られるリボフラビンは、ヒト及び他の哺乳動物において健康の維持に重要な役割を有する微量栄養素である。それは補因子ＦＡＤ及びＦＭＮの中心成分であり、したがってすべてのフラビンタンパク質によって必要とされている。リボフラビン自体は、多種多様な細胞プロセスに必要とされる。それはエネルギー代謝において、及び脂肪、ケトン体、炭水化物及びタンパク質の代謝に重要な役割を果たす。リボフラビンは、アスバラガス、ポップコーン、バナナ、柿、オクラ、フダンソウ、カテージチーズ、ミルク、ヨーグルト、肉、卵、魚及びグリーン・ビーンズに天然に見出される。他の源は、チーズ、葉物野菜、肝臓、腎臓、マメ科牧草類、トマト、酵母、マッシュルーム、及びアーモンドが指定される。近年、リボフラビンは健康な腸のマーカー種である、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ）の成長に対して有益な作用を有することが示されている。
【０００８】
アミノサリチル酸は、ＩＢＤ及び／又はＩＢＳの治療に使用されることが多い薬物のクラスである。本発明の文脈において、アミノサリチル酸のクラスは、４−アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン及びメサラジン（５−アミノサリチル酸）からなる。さらに、アミノサリチル酸の代わりに、免疫システム抑制剤（アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、レバミゾール、シクロスポリン、インフリキシマブ、アダリムマブ及びゴリムマブなど）又は抗生物質（シプロフロキサシン及びメトロニダゾール）など、他のいずれかのＩＢＤ薬を使用することができる。必要であれば、かかるＩＢＤ薬の混合物も使用することができる。
【０００９】
多単位ペレットシステム（ＭＵＰＳ）は、製薬用途の分野でよく知られている。多単位ペレットシステムは多くの特許出願並びに科学論文に記述されている。ＭＵＰＳの製造もまた記述されており、且つよく知られている。治療用剤形としてのＭＵＰＳ自体を、例えばサッシェ中の顆粒として使用することができ、又は錠剤若しくはカプセル剤のような他の剤形にＭＵＰＳを組み込むことができる。
【００１０】
本発明は、少なくとも２種類の異なる粒子；
（ａ）リボフラビンを含むペレット（ペレット（ａ））と、
（ｂ）少なくとも１種類のアミノサリチル酸及び／又は少なくとも１種類の薬学的に許容されるその塩及び／又は少なくとも１種類のプロドラッグを含む粒子（粒子（ｂ））と、を含む多単位ペレットシステムであって、
ペレット（ａ）が被覆されている、多単位ペレットシステムに関する。
【００１１】
リボフラビンを含むペレット（ａ）は、ペレット（ａ）の全重量に対して１０〜９０重量％を占める。好ましくは１５〜７５重量％である。
【００１２】
粒子（ｂ）は、ＩＢＤ薬（１種類又は複数種類）を含む、いずれかの種類の粒子（粉末、顆粒、ビーズレット、並びにそれらのいずれかの混合物）であり得て、粒子（ａ）の全重量に対して０．５〜９５重量％を占め得る。好ましくは１〜５０重量％である（含有率は粒子の種類によって異なる（粉末は、例えばビーズレットよりもかなり高い含有率を有する））。
【００１３】
さらに、アミノサリチル酸の代わりに、免疫システム抑制剤（アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、レバミゾール、シクロスポリン、インフリキシマブ、アダリムマブ及びゴリムマブなど）又は抗生物質（シプロフロキサシン及びメトロニダゾール）など、他のいずれかのＩＢＤ薬を粒子（ｂ）中で使用することができる。必要であれば、かかるＩＢＤ薬の混合物も使用することができる。
【００１４】
ペレットに適したコーティング材料は、小腸又は大腸でリボフラビン（且つ、コーティングされた場合には、少なくとも１種類のアミノサリチル酸及び／又は少なくとも１種類の薬学的に許容されるその塩及び／又は少なくとも１種類のプロドラッグも）を放出するような材料である。
【００１５】
適切なコーティング材料は、アクリル酸及びセルロースの誘導体であるポリマーである。種々のｐＨ依存性コーティングポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）（Ｃｏａｔｅｒｉｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、及びメタクリレートコポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔとして一般に知られるメタクリル酸コポリマーが挙げられる。セラック及び脂肪もまた、適切なコーティング材料である。
【００１６】
例えばアルジネート、キトサン、ペクチン、シクロデキストリン並びに他のゴムもまた、コーティングに適した材料である。アルジネート又はペクチンが好ましい。この種類のコーティングは架橋され得る。架橋は、一般に知られる架橋化合物によって行うことができる。アルジネートを使用する場合には、架橋はＭｇ及び／又はＣａイオンによって（塩の使用によって）行われ得る。コーティング材料を塗布した後に、又は塗布すると同時に、架橋剤をペレットに吹付けることができる。又は、被覆されたペレットを、架橋剤を含む溶液中に浸漬することができる。好ましくは、コーティング層を塗布した後に、架橋剤が粒子に吹き付けられる。
【００１７】
コーティング層は通常、ペレットを（ほとんど）完全に覆う。一般に、コーティング層の層厚は少なくとも１０μｍである。好ましくは、コーティング層の厚さは少なくとも５０〜７０μｍである。必要とされる層厚はコーティング材料の遮断性によって決定される。かかるコーティング層厚を達成するために、コーティング材料の量は、被覆粒子の少なくとも１０％（ｗ／ｗ）である。一般に、コーティング材料の量は、被覆粒子の少なくとも２０％（ｗ／ｗ）である。ペレット（ａ）のコーティングは、ペレット（ａ）の全重量に対して約５〜６０重量％である。
粒子（ｂ）がコーティングされる場合には、コーティングは、ペレット（ｂ）の全重量に対して約５〜６０重量％である。
【００１８】
本発明によるＭＵＰＳ錠剤は、錠剤を形成するのに必要な、通常の補助成分を含むことは明らかである。
かかる補助成分は例えば、それに限定されないが、結合剤、充填剤、潤滑剤、タンパク質、色素、香味、甘味料、ミネラル、及び酸化防止剤である。
【００１９】
本発明による特に適した充填剤は、第一、第二、第三リン酸カルシウム、石灰岩（炭酸カルシウム）、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩化合物（ケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウム）、酸化マグネシウム、微結晶性セルロース、タンパク質、二酸化ケイ素、並びにその混合物、例えば特にマイクロクリスタリンワックス、微結晶性セルロース及び石灰岩並びにその混合物、最も好ましくは微結晶性セルロースを包含する。
【００２０】
本発明による特に適した潤滑剤は、水不溶性潤滑剤であり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、又は特にステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸を包含する。
【００２１】
存在する場合には、補助成分の総量は、ＭＵＰＳ錠剤の全重量に対して９９重量％までであり得る。通常、１０〜８０重量％である。
【００２２】
本発明によるＭＵＰＳ錠剤は圧縮錠であり、製造プロセス並びに貯蔵条件に応じて、いくらかの水を含み得る。一般に、本発明による錠剤の含水率は、ＭＵＰＳ錠剤の全重量に対して５重量％未満である。
【００２３】
ＭＵＰＳ錠剤は通常、ＭＵＰＳ錠剤の全重量に対してペレットを４０重量％まで含む。
【００２４】
好ましくは、本発明によるＭＵＰＳ錠剤は、好ましくは未被覆である。必要であれば、又は望まれる場合には、ＭＵＰＳ錠剤をコーティングすることもできる。
より好ましくは、本発明によるＭＵＰＳ錠剤は、錠剤重量１００〜１０００ｍｇ、好ましくは３００〜９００ｍｇを有する。
【００２５】
本発明によるＭＵＰＳ錠剤は以下の工程：
（ｉ）ペレット（ａ）及び粉末又は粒子（ｂ）が製造される工程；
（ｉｉ）ペレット（ａ）及び任意選択的に粒子（ｂ）がコーティングされる工程；
（ｉｉｉ）ペレット及び粒子が混合される工程；
（ｉｖ）任意選択的に、錠剤の形成に有用な、又は望まれる他の成分が添加される工程；
（ｖ）工程（ｉｉｉ）又は工程（ｉｖ）で得られた混合物を錠剤へと圧縮する工程；
によって製造される。
【００２６】
本発明による医薬組成物は、経口使用が意図され、且つ未被覆ＭＵＰＳ錠剤又はフィルム被覆ＭＵＰＳ錠剤の剤形で使用することができる。
【００２７】
更なる本発明の目的は、本発明によるプロセスによって得られるＭＵＰＳ錠剤である。
【００２８】
ＭＵＰＳ錠剤は、任意のサイズ及び形状であり得て、好ましくはＭＵＰＳ錠剤は、２１．０×１０．０×９．０〜１１．０×５．０×３．０ｍｍ、好ましくは２１．０×１０．０×９．０〜１４．０×６．０×４．０ｍｍ、最も好ましくは２１．０×１０．０×８．０ｍｍ〜１５．０×７．０×４．０ｍｍのサイズであり得る。
【００２９】
ペレット（ｂ）をコーティングすることも可能である。通常、ペレット（ａ）に関して記載且つ開示される、同じ種類のコーティング材料が使用される。ＭＵＰＳ錠剤で使用される場合、ペレット（ａ）及びペレット（ｂ）は、同一コーティング材料であることは必須ではない。
【００３０】
同じことがペレット（ａ）に当てはまる。複数のコーティング材料を使用することが可能である。これは、一定量のペレットが１種類のコーティング材料でコーティングされ、もう一方の量のペレットはもう一方の種類のコーティング材料でコーティングされることを意味する。
【００３１】
以下の実施例は、本明細書において主張される本発明の具体的な実施形態を例証するのに役立つ。すべてのパーセンテージは重量％で示され、すべての温度は摂氏温度で示される。
【００３２】
［実施例］
［実施例１：アルギン酸／セラックでのコーティング］
Ｗｕｒｓｔｅｒ配置においてＷＦＰ−ｍｉｎｉ流動床処理装置（ＤＭＲ）を使用して、顆粒状リボフラビン８０ｇを逐次的に９％アルギン酸ナトリウム、１％塩化カルシウム及び２５％セラックでコーティングした。粒径２５０〜１０００μｍを有する被覆生成物８９ｇが得られた。コーティング材料は粒子質量の３５％であり、リボフラビン含有率５０％であった。
水１０００ｍｌに被覆粉末（リボフラビンを１０ｍｇ含有）２０ｍｇを１５分間溶解した。分光光度計（Ｇｅｎｅｓｙｓ  ２０，ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、５４５ｎｍにて溶液の吸収を測定した。溶液の吸収は０．０６５であった。
【００３３】
［比較例２：未被覆リボフラビンの溶液］
リボフラビン粉末１０ｍｇを水１０００ｍｌに１５分間溶解した。分光光度計（Ｇｅｎｅｓｙｓ  ２０，ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、５４５ｎｍにて溶液の吸収を測定した。溶液の吸収は０．３８６であった。
【００３４】
［実施例３：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄでのコーティング］
Ｗｕｒｓｔｅｒ配置においてＷＦＰ−ｍｉｎｉ流動床処理装置（ＤＭＲ）を使用して、顆粒状リボフラビン８０ｇをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ６０ｇ及びＰｌａｓＡＣＲＹＬ  Ｔ２０  １０ｇでコーティングした。粒径２５０〜１０００μｍを有する被覆生成物７１ｇが得られた。コーティング材料は粒子質量の約２０％であり、リボフラビン含有率６０％であった。
水１０００ｍｌに被覆粉末（リボフラビンを１０ｍｇ含有）１６．６ｍｇを１５分間溶解した。分光光度計（Ｇｅｎｅｓｙｓ  ２０，ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、５４５ｎｍにて溶液の吸収を測定した。溶液の吸収は０．０８７であった。
【国際調査報告】
2021525235.tif 000002
2021525235.tif 000003