(57)【要約】  本発明は、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび／またはデキサメタゾンを含む医薬組成物および投与レジメン、ならびに疾患、障害、またはそれらの症状を処置する方法を記載している。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはその塩と、ｂ）デキサメタゾンまたはその塩と、ｃ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇであり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇであり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇであり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇであり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇであり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇであり、前記医薬組成物におけるデキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前立腺癌または乳癌の処置のための投与レジメンであって、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはその塩およびデキサメタゾンまたはその塩を含む、投与レジメン。
【請求項２３】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項２４】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項２５】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項２６】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項２７】
前記デキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項２８】
前記デキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項２９】
前記デキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３０】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、前記デキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３１】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、前記デキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３２】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記デキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３３】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記デキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３４】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記デキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３５】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記デキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３６】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、前記デキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３７】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇであり、前記デキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３８】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇであり、前記デキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項３９】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、６００ｍｇであり、前記デキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項４０】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇであり、前記デキサメタゾンの量が、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項４１】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇであり、前記デキサメタゾンの量が、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項４２】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量が、４５０ｍｇであり、前記デキサメタゾンの量が、０．５ｍｇである、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項４３】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび前記デキサメタゾンが、同時に投与される、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項４４】
前記ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび前記デキサメタゾンが、連続的に投与される、請求項２２に記載の投与レジメン。
【請求項４５】
対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４６】
乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与することにより、有害事象の数および／または重症度を、前記医薬組成物または投与レジメンがデキサメタゾンを含まない場合よりも少なくさせるステップを含む、方法。
【請求項４８】
乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを前記対象に投与することにより、有害事象の数および／または重症度を、前記医薬組成物または投与レジメンがデキサメタゾンを含まない場合よりも少なくさせるステップを含む、方法。
【請求項４９】
対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与することにより、進行性疾患となるまでの時間を、前記医薬組成物または投与レジメンの投与がない場合と比較して増大させるステップを含む、方法。
【請求項５０】
乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを前記対象に投与することにより、進行性疾患となるまでの時間を、前記医薬組成物または投与レジメンの投与がない場合と比較して増大させるステップを含む、方法。
【請求項５１】
乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを前記対象に投与することにより、デキサメタゾンを欠いている医薬組成物または投与レジメンと比較して、ＡＣＴＨの駆動を減少させ、副腎アンドロゲンを減少させ、かつ／または上流のステロイドを減少させるステップを含む、方法。
【請求項５２】
対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与することにより、デキサメタゾンを欠いている医薬組成物または投与レジメンと比較して、ＡＣＴＨの駆動を減少させ、副腎アンドロゲンを減少させ、かつ／または上流のステロイドを減少させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本発明は、全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年１２月７日に出願の米国特許仮出願番号第６２／５９５，９１８号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
生物は、金属を特異的に取り込み、それらを細胞内の保存部位に輸送し、最終的に使用部位に輸送する、厳密に調節されるプロセスを発展させてきた。生体系における亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能のうちの１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位へ組み込み、金属を触媒プロセスの一部として使用する酵素である。性質決定された全ての酵素のうちの１／３超が金属酵素である。
【０００３】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に著しく依存している。活性部位の金属イオンに結合し不活性化させる作用物質が酵素の活性を著しく減少させることは、十分に認識されている。自然界では、この同じ戦略が、特定の金属酵素の活性を酵素活性が望ましくない期間の間減少させるために使用されている。たとえば、タンパク質ＴＩＭＰ（組織性メタロプロテアーゼ阻害因子）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位にある亜鉛イオンに結合することにより、この酵素活性を停止させる。製薬業界は、これと同じ戦略を、治療用作用物質の設計に使用している。たとえば、前立腺癌を処置するために一般に使用される抗真菌剤のケトコナゾールは、標的酵素ＣＹＰ１７（１７−α−ヒドロキシラーゼ、１７，２０−リアーゼ）の活性部位に存在するヘム鉄に結合することにより、この酵素を不活性化させる１−イミダゾール基を含む。別の例として、最も公開されているメタロプロテアーゼ阻害因子およびヒストンデアセチラーゼに組み込まれている、亜鉛が結合するヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例として、最も公開されているアンジオテンシン変換酵素阻害剤に組み込まれている亜鉛が結合するカルボン酸基がある。
【０００４】
臨床的に安全であり有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床的症状に最も適切な金属結合基を使用することが重要である。弱く結合する金属結合基が使用される場合、効力は最適以下となり得る。他方で、非常に強固に結合する金属結合基が使用される場合、関連する金属酵素と比較して標的酵素の選択性は、最適以下となり得る。最適な選択性が欠けていることは、これらオフターゲット金属酵素の意図されない阻害による臨床的な毒性の原因となり得る。このような臨床的な毒性の一例として、一般に使用される前立腺の抗癌剤のケトコナゾールによる、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒトの薬物代謝酵素の意図されない阻害がある。このオフターゲット阻害は、主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位にある鉄に、現在利用されている１−イミダゾールが無差別に結合することにより引き起こされる。この別の例として、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の多くの臨床試験において観察されている関節痛がある。この毒性は、オフターゲット活性部位の亜鉛にヒドロキサム酸基が無差別に結合することによるオフターゲット金属酵素の阻害に関連しているとみなされている。
【０００５】
よって、効力および選択性の良好な均衡を達成し得る金属結合基の探索は、依然として重要な目標であり、疾患、障害、およびそれらの症状の処置および予防において現在満たされていないニーズに対処するための治療用の作用物質および方法の解明に重要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、疾患、障害、またはそれらの症状を処置する化合物（たとえば本明細書中記載の化合物のいずれか）および方法を目的とする。本方法は、本明細書中の化合物を含み得る。
【０００７】
一態様では、本発明は、ａ）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはその塩と、ｂ）デキサメタゾンまたはその塩と、ｃ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。
【０００８】
一態様では、本発明は、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはその塩と、デキサメタゾンまたはその塩とを含む投与レジメンを提供する。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇである。別の態様では、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンは、同時に投与される。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンは、連続的に投与される。
【０００９】
一態様では、本発明は、本明細書中記載される障害または疾患を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載の化合物または医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１０】
本方法は、疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮類線維症、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪真菌症、または心血管疾患である方法を含む。
【００１１】
本明細書中記載の方法は、対象が特定の規定された処置を必要とすると同定されている方法を含む。このような処置を必要とする対象を同定することは、対象またはヘルスケアの専門家の判断であり得、主観的（たとえばオピニオン）または客観的（たとえば検査もしくは診断方法により測定可能）であり得る。
【００１２】
本発明を、さらに以下の非限定的な実施例および以下の図面に準拠してさらに後述する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置しデキサメタゾンで処置しなかった患者（図１において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、３０日間以上デキサメタゾンで処置した患者（図１において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した患者（図１において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ（ＤＥＸに関する新規対象）と称される」の前立腺癌の試験結果を表す。
【図２】図２は、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの投与またはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンの投与の前に、以前にエンザルタミドまたはアビラテロンでの処置に失敗した患者（すなわちＳｉｎｇｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ）のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしての前立腺癌の試験結果を表す。
【図３】図３は、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの投与またはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンの投与の前に、以前にエンザルタミドおよびアビラテロンに失敗した患者（すなわちＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ）のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔを表す。
【図４】図４は、ＳＥＶＩ（すなわちｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）ならびにＳＥＶＩ−Ｄ（すなわちｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン）で処置したＳｉｎｇｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者のカプラン・マイヤー推定値（Ｘ線所見の進行およびＰＳＡの進行）を表す。
【図５】図５は、ＳＥＶＩ（すなわちｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）ならびにＳＥＶＩ−Ｄ（すなわちｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン）で処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者のカプラン・マイヤー推定値（Ｘ線所見の進行およびＰＳＡの進行）を表す。
【図６】図６は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかったＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図６において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図６において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）の無増悪期間の中央値（Ｘ線所見の進行およびＰＳＡの進行）を表す。
【図７】図７は、ＳＥＶＩで処置した前立腺癌患者の内分泌プロファイルを表す。
【図８】図８は、ＳＥＶＩ−Ｄで処置した前立腺癌患者の内分泌プロファイルを表す。
【図９】図９は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかったＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図９において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図９において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験（Ｃｙｃｌｅ  １  Ｄａｙ  １  ｓｔｕｄｙ）から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図９において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を表す。
【図１０】図１０は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかったＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図１０において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに２）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図１０において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の有害事象のグレードレベルの分析結果を表す。
【図１１】図１１は、試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった患者（図１１において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）と比較した、サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した患者（図１１において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の相対リスクの改善を表す。
【図１２】図１２は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった患者（図１２において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した患者（図１２において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した患者（図１２において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の乳癌の試験結果を表す。
【図１３】図１３は、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置した患者のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしてのトリプルネガティブ乳癌の試験結果を表す。
【図１４】図１４は、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置し、進行型疾患に関する２以上の前治療または進行型疾患に関する２未満の前治療のいずれかを有する患者のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしてのトリプルネガティブ乳癌の試験結果を表す。
【図１５】図１５は、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置し、内臓性疾患を有するかまたは内臓性疾患を有していない患者のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしてのトリプルネガティブ乳癌の試験結果を表す。
【図１６】図１６は、サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した女性（図１６において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）のトリプルネガティブ乳癌の試験結果を表す。
【図１７】図１７は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった男性；ならびに２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した男性の乳癌の試験結果を表す。
【図１８】図１８は、ＳＥＶＩおよびＳＥＶＩ−Ｄで処置した女性患者のウォータープロットとしての乳癌腫瘍の測定の変化（パーセント）を表す。
【図１９】図１９は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった女性の乳癌対象（図１９において、「Ｓｅｖｉ  （ｎｏ  ｄｅｘ）」と称される）；ならびに２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した女性の乳癌対象（図１９において「Ｓｅｖｉ（ｄｅｘ）」と称される）」におけるプロゲステロンの応答を表す。
【図２０】図２０は、アビラテロンおよびプレドニゾンで処置した患者（図２０において「Ａｂｉ／Ｐｒｅｄ」と称される）と比較して、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置したＥＲ＋乳癌患者では臨床的に関連するプロゲステロンの増加を欠いていることを表す。
【図２１】図２１は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった女性の乳癌患者（図２１において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した女性の乳癌患者（図２１において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した女性の乳癌患者（図２１において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を表す。
【図２２】図２２は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった女性の乳癌患者（図２２において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに２）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した女性の乳癌患者（図２２において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の有害事象のグレードレベルの分析結果を表す。
【図２３】図２３は、試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった乳癌患者（図２３において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）と比較した、サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した乳癌患者（図２３において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の相対リスクの改善を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
定義
本発明がより容易に理解され得るために、簡便性のため、最初に特定の用語を定義する。
【００１５】
本明細書中使用される場合、障害を「〜を処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」との用語は、障害および／または障害を引き起こし得る状態を予防、寛解、軽減、および／または管理することを包有する。用語「〜を処置すること」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患および／またはその付随する症状を緩和または軽減する方法を表す。本発明では、「〜を処置すること」は、たとえば障害の有害な作用の発生を、予防、遮断、阻害、減弱、当該発生から保護、調節、当該発生の作用を反転、および低減することを含む。
【００１６】
本明細書中使用される場合、「〜を阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」は、進行を予防、低減、および停止させることを含む。「酵素の阻害」（たとえば金属酵素の阻害）は区別されており、後述されていることに留意されたい。
【００１７】
用語「〜を調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本発明の化合物への曝露に応答した酵素の活性の増加または減少を表す。
【００１８】
用語「単離されている」、「精製されている」、または「生物学的に純粋である」は、天然の状態で見出される場合に通常付随する成分を実質的または本質的に含まない物質を表す。純度および均一性は、通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。特に、複数の実施形態において、本化合物は、少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００１９】
用語「投与」または「〜を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、意図される機能を行うように対象へ化合物を導入する経路を含む。使用され得る投与経路の例として、注射（皮下、静脈内、非経口的、腹腔内、髄腔内）、局所投与、経口投与、吸入投与、直腸投与、および経皮投与が挙げられる。
【００２０】
用語「有効量」は、所望の結果を達成するために必要な用量および期間で有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、および体重、ならびに対象に所望の応答を誘発する化合物の特性などの要因により変動し得る。投与レジメンは、最適な治療上の応答を提供するように調節され得る。また有効量は、阻害剤化合物の全ての毒性作用または有害作用（たとえば副作用）を、治療上有用な作用が上回る量でもある。
【００２１】
「全身性投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」、および「末梢に投与される」との文言は、本明細書中使用される場合、患者の体内に入ることにより代謝および他の同様のプロセスに供されるような、化合物、薬物、または他の物質の投与を意味する。
【００２２】
用語「治療上有効量」は、処置される病態または障害のうち１つ以上の症状の発症を予防するかまたはある程度まで緩和するために十分な、投与される化合物の量を表す。
【００２３】
化合物の治療上有効量（すなわち有効用量）は、約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。他の実施形態では、治療上有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭの範囲であり得る。当業者は、限定するものではないが、疾患または障害の重症度、前処置、対象の全般的な健康状態および／または年齢、ならびに他の疾患の存在を含む特定の要因が、対象を有効に処置するために必要な用量に影響を与え得ることを理解している。さらに、化合物の治療上有効量での対象の処置は、単一の処置を含み得、または好ましくは一連の処置を含み得る。一例では、対象は、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、さらにより好ましくは約４、５、または６週間の間、１日当たり１回、約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の化合物で処置される。別の例では、対象は、慢性的な病態または疾病の状況において、数年間、毎日処置され得る。また、処置のために使用される化合物の有効用量は、特定の処置の過程にわたり増加または減少し得ることを理解されたい。
【００２４】
用語「有害事象」または「ＡＥ」は、医薬品を投与された対象または臨床試験対象における、必ずしもこの処置との因果関係を有する必要はない、何らかの望ましくない医学的な出来事を表す。よって有害事象（ＡＥ）は、医薬品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に時間的に関連している、意図されておらず望ましくない兆候（たとえば異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。
【００２５】
用語「薬物有害反応」または「ＡＤＲ」は、いずれかの用量に関連する医薬品に対する有害であり意図されていない全ての応答を表す。「医薬品に対して応答する」との文言は、医薬品と有害事象との間の因果関係が、少なくとも合理的に起こり得ることであり、すなわちこの関係を排除することはできないことを意味する。
【００２６】
用語「予測されない薬物有害反応」は、性質または重大性が、適用可能な製品の情報（たとえば治験薬概要書、試験プロトコル、またはインフォームドコンセントの文書（ＩＣＦ）と）一致しないＡＥを表す。
【００２７】
用語「重篤な有害事象」または「ＳＡＥ」は、いずれかの用量で、ａ）死に至るか、ｂ）命の危険がある（対象はイベント時に死亡するリスクがあり；これは、より重篤な場合に仮説上死をもたらした可能性があるイベントを表すものではない）か；ｃ）入院患者の入院または現在の入院の長期化を必要とするか；ｄ）持続的または顕著な身体障害／不能をもたらすか；ｅ）先天性異常または出生異常であるか；ｆ）直ちに命の危険がなくてもよいかまたは死亡もしくは入院をもたらさなくてもよいが、対象を危険な状態にし得るか、または上述された他のアウトカムのうちの１つを予防するために治療介入を必要とし得る他の重要な医学的イベントをもたらす、いずれかの望ましくない医学的な事象を表す。このようなイベントの例として、アレルギー性気管支痙攣；入院をもたらさない血液疾患もしくは痙攣；または薬物依存もしくは薬物乱用の発症に関する、救急治療室での集中的な処置がある。用語「重篤な」は、多くの場合、イベントの強度（重症度）を説明するために使用され；イベント自体は、比較的小さな医学的有意性（重篤な頭痛など）であり得る。これは、対象の生活または機能に脅威を及ぼすイベントに通常関連する対象／イベントのアウトカムまたは作用の基準に基づく、「深刻な（ｓｅｒｉｏｕｓ）」と同じである。
【００２８】
ＡＥは、イベントが試験薬物の投与と時間的な関係を有さない（早すぎるかもしくは遅すぎるかもしくは試験薬物を採用していない）か、またはＡＥと別の薬物、併用疾患、もしくは状況との間に合理的な因果関係が存在する場合、試験薬物に「関連しない」と分類され得る。
【００２９】
ＡＥは、イベントが因果関係を起こり得なくする薬物投与との時間的な関係を有し、他の薬物、化学物質、または基礎疾患が、真実味のある説明を提供する場合、試験医薬と「関連している」と分類され得る。
【００３０】
ＡＥは、イベントが試験薬物の投与からの合理的な時間的な順序に従い、イベントが試験薬物に対して知られている応答パターンに従うが、イベントが病態の病態生理および試験薬物の薬理作用に基づき、試験薬物の使用に関連する可能性がない併発する病態によりもたらされた可能性があるか、またはイベントが付随する投薬の作用であり得た場合、試験薬物に「潜在的に関連する」と分類され得る。
【００３１】
ＡＥは、イベントが試験薬物の投与からの合理的な時間的な順序に従い、イベントが試験薬物に対して知られている応答パターンに従い、かつ、イベントが併発する病態により合理的に説明され得ないか、またはイベントが付随する投薬の作用ではない可能性がある場合、試験薬物に「確実に関連している」と分類され得る。
【００３２】
ＡＥは、イベントが試験薬物の投与からの合理的な時間的な順序に従い、イベントが試験薬物に対して知られている応答パターンに従い、既知の試験薬物の薬理作用に基づき、イベントが試験薬物の作用に明らかに関連している場合、試験薬物に「疑いなく関与している」と分類され得る。
【００３３】
用語「キラル」は、鏡像パートナーとの重なりあわない性質を有する分子を表し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重なりあうことができる分子を表す。
【００３４】
用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心（ｃｅｎｔｅｒｓ  ｏｆ  ｄｉｓｓｙｍｍｅｔｒｙ）を有し、分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を表す。
【００３５】
用語「エナンチオマー」は、互いに重なりあわない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を表す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００３６】
用語「異性体」または「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なっている化合物を表す。
【００３７】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物を含む。全般にプロドラッグは、エステラーゼまたは活性薬物に対する他の機構により、代謝される。プロドラッグおよびその使用の例は、当該分野でよく知られている（たとえば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９７７）  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９を参照）。プロドラッグは、最終的な単離および化合物の精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製され得るか、または精製した化合物を遊離酸の形態もしくはヒドロキシルにおいて適切なエステル化剤と別々に反応させることにより調製され得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処置を介してエステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例として、置換されているか置換されていない、分枝状または非分枝状の低級アルキルエステル部分、（たとえばプロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（たとえばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（たとえばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（たとえばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（たとえばベンジルエステル）、（たとえばメチル、ハロ、またはメトキシの置換基で）置換されているアリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて他の機構を介して有効な形態へと変換されるプロドラッグも含まれる。複数の態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
【００３８】
用語「対象」は、限定するものではないが、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳類などの動物を表す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００３９】
用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つ以上」を表す。よって、たとえば、「ａ  ｓａｍｐｌｅ」との言及は、文脈明らかに矛盾していない限り（たとえば複数のサンプル（ａ  ｐｌｕｒａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｓａｍｐｌｅｓ）、複数のサンプルなどを含む。
【００４０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、およびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈が他の意味を必要とする場合を除き、非排他的な意味で使用される。
【００４１】
本明細書中使用される場合、用語「約」は、ある値を表す場合に、特定された量からの、一部の実施形態では±２０％、一部の実施形態では±１０％、一部の実施形態では±５％、一部の実施形態では±１％、一部の実施形態では±０．５％、および一部の実施形態では、±０．１％の変分を包有することを意味する。このような変分は、開示される方法を行うかまたは開示される組成物を使用することに適切である。
【００４２】
本明細書における用語「阻害剤」の使用は、金属酵素を阻害するための活性を呈する分子を意味する。本明細書中の「〜を阻害する」は、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素を阻害するための活性を減少させることを意味する。一部の実施形態では、用語「〜を阻害する」は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の金属酵素の活性の減少を意味する。他の実施形態では、〜を阻害するは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の金属酵素の活性の減少を意味する。一部の実施形態では、〜を阻害するは、約９５％〜１００％の金属酵素の活性の減少、たとえば９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の減少を意味する。このような減少は、当業者により認識できる様々な技術を使用して測定され得る。個別の活性を測定するための特定のアッセイが後述されている。
【００４３】
さらに本発明の化合物は、いずれかの配置を有するオレフィンを含む：「Ｚ」は、シス（同じ側）の配置と称されることを表し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）の配置と称されることを表す。キラル中心の命名法に関しては、用語「ｄ」および「ｌ」（または＋および−）の配置は、ＩＵＰＡＣの推奨により定義される通りである。用語ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー、およびエナンチオマーの使用に関して、これらは、調製物の立体化学を説明する通常の文脈で使用される。
【００４４】
本明細書中使用される場合、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の炭化水素基を表す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を表す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素間二重結合を含む、不飽和炭化水素鎖を表す。アルケニル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素間３重結合を含む不飽和炭化水素鎖を表す。アルキニル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐの炭素は、それぞれ、任意選択で、アルケニル基またはアルキニル基の結合点であり得る。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルラジカルを表す。
【００４９】
用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ置換基で置換されている−Ｏ−アルキルラジカルを表す。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００５０】
本明細書中使用される場合、用語「ハロゲン」「ｈａｌ」、または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表す。
【００５１】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環を有するかまたは少なくとも１つの非芳香環（ここでの非芳香環は、いくらかの度合いの不飽和を有し得る）を有する、炭化水素の３〜８員の単環系または７〜１４員の二環系を表す。シクロアルキル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環のうち０、１、２、３、または４つの原子が、置換基で置換され得る。シクロアルキル基の代表的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロへプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「アリール」は、炭化水素の単環、二環、または三環の芳香環系を表す。アリール基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環のうち０、１、２、３、または４つの原子が、置換基で置換され得る。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、単環の場合は１〜４つの環ヘテロ原子、二環の場合は１〜６つのヘテロ原子、または三環の場合は１〜９つのヘテロ原子を有する、芳香族の５〜８員の単環系、８〜１２員の二環系、または１１〜１４員の三環系を表し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環原子は、炭素（特段他の記載のない限りは適切な水素原子を伴う）である。ヘテロアリール基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環のうち０、１、２、３、または４つの原子が、置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。
【００５４】
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環の場合は１〜４つの環窒素ヘテロ原子、二環の場合は１〜６つの環窒素ヘテロ原子、または三環の場合は１〜９つの環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を表す。
【００５５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環の場合は１〜３つのヘテロ原子、二環の場合は１〜６つのヘテロ原子、または三環の場合は１〜９つのヘテロ原子を含む、非芳香族の３〜８員の単環系、７〜１２員の二環系、または１０〜１４員の三環系を表し、ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、またはＳｉから選択され、非芳香族環系は、完全に飽和している。ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環のうち０、１、２、３、または４つの原子が、置換基で置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基として、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されているアミノ置換基を表す。用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されているアルキル置換基を表す。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されているアルキル置換基を表す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリールの部分は、任意選択で１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書中の方法で使用される酸および塩基は、当該分野で知られている。酸触媒は、本来、無機（たとえば塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（たとえばカンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であり得る、いずれかの酸性の化学物質である。酸は、化学反応を促進するための触媒量または化学量論的量のいずれかで有用である。塩基は、本来、無機（たとえば炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（たとえばトリエチルアミン、ピリジン）であり得る、いずれかの塩基性の化学物質である。塩基は、化学反応を促進するための触媒量または化学量論的な量のいずれかで有用である。
【００５８】
アルキル化剤は、論点となる官能基（たとえばアルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化に作用できるいずれかの試薬である。アルキル化剤は、本明細書中引用される参照文献にあるものを含み当該分野で知られており、アルキルハロゲン化物（たとえばヨウ化メチル、臭化ベンジル、または塩化ベンジル）、アルキル硫酸塩（たとえば硫酸メチル）、または当該分野で知られている他のアルキル基−脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（脱離反応、置換反応）の間に分子から離れ得るいずれかの安定した種であり、本明細書中引用される参照文献にあるものを含み当該分野で知られており、ハロゲン化物（たとえばＩ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（たとえば−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（たとえば−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸塩（たとえばメシル、トシル）、アセトアミド（たとえば−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸塩（たとえばＮ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（たとえば−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン性の状態）などを含む。
【００５９】
特定の実施形態では、いずれかの基にある置換基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、当該基のいずれかの原子にあり得、ここで置換され得るいずれかの基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）は、任意選択で、１つ以上の置換基（同じまたは異なるものであり得る）で置換され得、このそれぞれが水素原子と置き換わる。適切な置換基の例として、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわちカルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノで置換されているアリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナート、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物は、有機合成の分野で知られている手段により作製され得る。必要に応じて競合する副生成物を最小限にする、反応条件を最適化するための方法は、当該分野で知られている。反応の最適化およびスケールアップは、好適には、高速並行合成機器およびコンピュータ制御されたマイクロリアクターを利用し得る（たとえばＤｅｓｉｇｎ  Ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｒ，  Ｅｄ，  ２００５；  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．；  Ｊａｈｎｉｓｃｈ，  Ｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｇｅｗ．    Ｃｈｅｍ．    Ｉｎｔ．    Ｅｄ．    Ｅｎｇｌ．  ２００４  ４３：  ４０６；およびその中の参照文献）。さらなる反応スキームおよびプロトコルが、市販の構造−検索可能なデータベースソフトウェア、たとえばＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ）を使用するか、またはグーグル（登録商標）などのインターネット検索エンジンもしくは米国特許商標局のテキストデータベースなどのキーワードデータベースを使用する適切なキーワード検索によって、当業者により決定され得る。
【００６１】
また本明細書中の化合物は、結合（たとえば炭素間結合）を含み得、ここでの結合の回転は、たとえば環または二重結合の存在からもたらされる限定など、特定の結合について限定される。よって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚの異性体は、明らかに本発明に含まれている。また本明細書中の化合物は、複数の互変異性体の形態で表されてもよく、このような例では、本発明は、単一の互変異性体の形態のみが提示され得る場合であっても、本明細書中記載の化合物の全ての互変異性体の形態を明らかに含む。このような本明細書中の化合物の全ての異性体の形態は、本発明に明らかに含まれている。本明細書中記載の化合物の全ての結晶形態および多形は、本発明に明らかに含まれている。また、本発明の化合物を含む抽出物およびフラクションも含まれている。用語異性体は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むように意図されている。１つ以上の不斉中心を含む化合物、たとえばキラル化合物では、本発明の方法は、エナンチオマーを多く含む化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて行われ得る。
【００６２】
好ましいエナンチオマーを多く含む化合物は、５０％以上のエナンチオマー過剰率を有し、より好ましくはこの化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％、またはそれ以上のエナンチオマー過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１つのみのエナンチオマーまたはジアステレオマーが、細胞または対象に投与される。
【００６３】
処置の方法
別の実施形態では、本発明は、対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与することにより、有害事象の数および／または重症度を、前記医薬組成物または投与レジメンがデキサメタゾンを含まない場合よりも少なくさせるステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与することにより、進行性疾患（たとえばＸ線所見の進行、ＰＳＡの進行、腫瘍成長など）となるまでの時間を、前記医薬組成物または投与レジメンの投与がない場合と比較して増大させるステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の乳癌または前立腺癌を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを、それを必要とする前記対象に投与することにより、デキサメタゾンを欠いている医薬組成物または投与レジメンと比較して、ＡＣＴＨの駆動を減少させ、副腎アンドロゲンを減少させ、かつ／または上流のステロイドを減少させるステップを含む、方法を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを前記対象に投与することにより、有害事象の数および／または重症度を、前記医薬組成物または投与レジメンがデキサメタゾンを含まない場合よりも少なくさせるステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを前記対象に投与することにより、進行性疾患（たとえばＸ線所見の進行、ＰＳＡの進行、腫瘍成長など）となるまでの時間を、前記医薬組成物または投与レジメンの投与がない場合と比較して増大させるステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、乳癌または前立腺癌を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載のいずれかの医薬組成物または投与レジメンを前記対象に投与することにより、デキサメタゾンを欠いている医薬組成物または投与レジメンと比較して、ＡＣＴＨの駆動を減少させ、副腎アンドロゲンを減少させ、かつ／または上流のステロイドを減少させるステップを含む、方法を提供する。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明は、疾患、障害、またはそれらの症状を処置する方法であって、前記障害が、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性の癌、エストロゲン依存性の癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪真菌症、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、子宮類線維症、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、にきび、機能性卵巣性高アンドロゲン症、慢性無排卵症を伴う高アンドロゲン症、高アンドロゲン血症、早発アドレナーキ、副腎性の過剰またはアンドロゲン過剰である、方法を提供する。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、疾患、障害、またはそれらの症状を処置する方法であって、前記障害が、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性の癌、エストロゲン依存性の癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、子宮類線維症、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、にきび、機能性卵巣性高アンドロゲン症、慢性無排卵症を伴う高アンドロゲン症、高アンドロゲン血症、早発アドレナーキ、副腎性の過剰またはアンドロゲン過剰である、方法を提供する。
【００６７】
特定の実施形態では、対象は、哺乳類、好ましくは霊長類またはヒトである。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中記載の化合物または組成物の有効量で、上述の方法を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本明細書中記載のいずれかの化合物または組成物が静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、脳室内投与、経口投与、または局所投与される、上述の方法を提供する。
【００７０】
本明細書中使用される場合、「ＣＹＰ１７関連障害」は、ＣＹＰ１７の活性に依存する生理的または病理学的状態である。ＣＹＰ１７関連障害の非限定的な例として、前立腺癌、乳癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、にきび、機能性卵巣性高アンドロゲン症、慢性無排卵症を伴う高アンドロゲン症、高アンドロゲン血症、早発アドレナーキ、副腎性の過剰およびアンドロゲンの過剰が挙げられる。
【００７１】
本発明の別の目的は、金属酵素介在性障害または疾患の処置に使用するための医薬の製造における、本明細書中記載の（たとえば本明細書中のいずれかの式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素介在性障害または疾患の処置に使用するための本明細書中記載の（たとえば本明細書中のいずれかの式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地の分野における金属酵素介在性障害または疾患の処置または予防に使用するための農業用組成物の製造における、本明細書中記載の（たとえば本明細書中のいずれかの式の）化合物の使用である。
【００７２】
医薬組成物
一態様では、本発明は、ａ）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはその塩と、ｂ）デキサメタゾンまたはその塩と、ｃ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、本組成物におけるｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、本組成物におけるデキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。
【００７３】
一態様では、本発明は、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはその塩と、デキサメタゾンまたはその塩とを含む投与レジメンを提供する。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇである。別の態様では、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、約４００ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲にあり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、６００ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．２５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、約０．４０ｍｇ〜０．６０ｍｇの範囲にある。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの量は、４５０ｍｇであり、デキサメタゾンの量は、０．５ｍｇである。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンは、同時に投与される。別の態様では、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンは、連続的に投与される。
【００７４】
一態様では、本発明は、本明細書中記載のいずれかの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
一態様では、本発明は、単位剤形の本明細書中記載のいずれかの化合物またはその組み合わせの有効量と、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性の癌、エストロゲン依存性の癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪真菌症、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、子宮類線維症、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、にきび、機能性卵巣性高アンドロゲン症、慢性無排卵症を伴う高アンドロゲン症、高アンドロゲン血症、早発アドレナーキ、副腎性の過剰またはアンドロゲン過剰を罹患しているかまたは罹患しやすい対象へ上記化合物を投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【００７６】
一態様では、本発明は、単位剤形の本明細書中記載のいずれかの化合物またはその組み合わせの有効量と、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性の癌、エストロゲン依存性の癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、子宮類線維症、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、にきび、機能性卵巣性高アンドロゲン症、慢性無排卵症を伴う高アンドロゲン症、高アンドロゲン血症、早発アドレナーキ、副腎性の過剰またはアンドロゲン過剰を罹患しているかまたは罹患しやすい対象へ上記化合物を投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【００７７】
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書中記載の化合物で見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、未希釈または適切な不活性溶媒において当該化合物の中性の形態を十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合、未希釈または適切な不活性溶媒において当該化合物の中性の形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。同様に、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）のような有機酸の塩なども含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９  （１９７７）を参照）。本発明の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性の両方の官能性を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体は、本発明に適している。
【００７８】
本化合物の中性の形態は、従来の方法で、この塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより、再生成され得る。本化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などの特定の物理的性質において、様々な塩の形態と異なるが、これら塩は、本発明の目的に関しては本化合物の親の形態と同等である。
【００７９】
塩の形態に加え、本発明は、プロドラッグの形態にある化合物を提供する。本明細書中記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するように、生理的条件下で化学的変化を容易に経るものを表す。さらにプロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏの環境において、化学的または生化学的な方法により、本発明の化合物に変換され得る。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置される場合、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。
【００８０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和の形態および水和物の形態を含む溶媒和の形態で存在し得る。全般的に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と同等であり、本発明の範囲内に包有されると意図されている。本発明の特定の化合物は、複数の結晶またはアモルファスの形態で存在し得る。全般的に、全ての物理的形態が、本発明により企図される使用で同等であり、本発明の範囲内にあると意図されている。
【００８１】
また本発明は、本明細書中記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、化合物は、薬学的に許容される製剤、たとえば薬学的に許容される製剤が対象に投与されてから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間、対象への化合物の徐放を提供する薬学的に許容される製剤を使用して、対象へ投与される。
【００８２】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対して毒性を伴うことなく（または認容できないほどの毒性を伴うことなく）、特定の患者、組成物、および投与形式にとって望ましい治療応答を達成するのに有効である有効成分の量を得るために、変動し得る。
【００８３】
使用において、本発明に係る少なくとも１つの化合物は、薬学的に有効な量で、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、もしくは脳室内注射、または経口投与もしくは局所的塗布により、薬学的な担体においてそれを必要とする対象へ投与される。本発明では、本発明の化合物は、単独でか、または第２の異なる治療法と併用して投与され得る。「〜と併用して」は、実質的に同時にまたは連続的に、をまとめて意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、急性的に投与される。よって本発明の化合物は、約１日〜約１週間などの短期間の処置で、投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害を寛解するためにより長い時間、たとえば処置される病態に応じて約１週間から数カ月、投与され得る。
【００８４】
「薬学的に有効な量」は、本明細書中使用される場合、正当な医学的判断の範囲内にある、処置される病態を有意に正に修正するためには十分に多いが、深刻な副作用を回避するには十分に少ない（合理的なベネフィット／リスク比での）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的に有効な量は、達成すべき特定の目的、処置される患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、処置期間、使用される併用療法および特定の化合物の性質で変動するであろう。たとえば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効量は、正当な医学的判断にしたがい、比例して減少する。よって本発明の化合物の有効量は、所望の効果を提供する最小量である。
【００８５】
本発明の明らかな実際の利点は、本化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、経口、もしくは脳室内の注射の経路、またはクリームもしくはゲルなどの局所的塗布による方法などの従来の方法で投与され得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分は、本化合物を不活性にし得る酵素、酸、および他の天然の条件の作用から本化合物を保護するための物質にコーティングされることを必要とし得る。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するために、本化合物は、不活性化を防止するための物質によりコーティングされ得るかまたはこれと共に投与され得る。
【００８６】
本化合物は、非経口的または腹腔内に投与され得る。また分散剤が、たとえばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物において、ならびに油において、調製され得る。
【００８７】
薬学的な担体として作用し得る物質の例の一部として、糖、たとえばラクトース、グルコース、およびスクロースなど；スターチ、たとえばコーンスターチおよびポテトスターチなど；セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；粉末状のトラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、たとえばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオの油など；ポリオール、たとえばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、およびポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；ならびにリン酸緩衝液；スキムミルクパウダー；ならびに、医薬製剤で使用されている他の非毒性の適合可能な物質、たとえばビタミンＣ、エストロゲン、およびエキネシアなどがある。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤、ならびに着色剤、芳香剤、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤、および保存剤もまた、存在し得る。たとえばｃｒｅｍａｐｈｏｒｅおよびβ−シクロデキストリンを含む可溶化剤もまた、本明細書中の医薬組成物で使用され得る。
【００８８】
本明細書中開示される主題の活性化合物を含む医薬組成物（またはそのプロドラッグ）は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製のための粉末化（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ  ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥のプロセスにより、製造され得る。本組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物へと処理することを容易にする１つ以上の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用する従来の方法で製剤化され得る。
【００８９】
本明細書中開示される主題の医薬組成物は、たとえば局所、眼、経口、バッカル、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣などを含む実質的に任意の投与形式に適切な形態をとり得るか、または吸入もしくは吹き入れによる投与に適切な形態をとり得る。
【００９０】
局所投与では、活性化合物またはプロドラッグは、液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤などとして製剤化され得る。
【００９１】
全身製剤は、注射、たとえば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射、または腹腔内注射による投与のために設計された製剤、および経皮投与、経粘膜投与、経口投与、または肺投与のために設計された製剤を含む。
【００９２】
有用な注射可能な調製物は、水性または油性のビヒクルにおける活性化合物の無菌性の懸濁剤、液剤、またはエマルジョンを含む。また本組成物は、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤をも含み得る。注射用の製剤は、単位剤形で（たとえばアンプルまたはマルチドーズの容器において）提示され得、添加された保存剤を含み得る。
【００９３】
あるいは、注射可能な製剤は、限定するものではないが、使用前に、無菌性のパイロジェンフリー水、バッファー、デキストロース溶液などを含む適切なビヒクルによる再構成のための、粉末の形態で提供され得る。この目的のため、活性化合物は、凍結乾燥などのいずれかの当該分野で知られている技術により乾燥され得、使用前に再構成され得る。
【００９４】
経粘膜投与では、透過される障壁に対して適切な浸透剤が、製剤に使用される。このような浸透剤は、当該分野で知られている。
【００９５】
経口投与では、医薬組成物は、たとえば、結合剤（たとえばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（たとえばラクトース、結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえばポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いる従来の手段により調製される、ロゼンジ、錠剤、またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、たとえば糖または腸溶コーティングによって当該分野でよく知られている方法によりコーティングされ得る。
【００９６】
経口投与用の液体の調製物は、たとえば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとり得るか、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提示され得る。このような液体の調製物は、懸濁化剤（たとえばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用脂肪）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画植物油）；および保存剤（たとえばメチルまたはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤を用いる従来の手段により調製され得る。この調製物はまた、バッファーの塩、保存剤、芳香剤、着色剤、および甘味剤を適宜含み得る。
【００９７】
経口投与用の調節物は、よく知られているように、活性化合物またはプロドラッグの制御された放出を提供するように適切に製剤化され得る。
【００９８】
バッカル投与では、本組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジの形態をとり得る
【００９９】
直腸および膣の投与経路では、活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含む、液剤（停留浣腸用）、坐剤、または軟膏として製剤化され得る。
【０１００】
経鼻投与または吸入もしくは吹き入れによる投与では、活性化合物またはプロドラッグは、適切な噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達され得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定され得る。本化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な散剤基剤との粉末の混合物を含む、インヘラーまたは注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）を製剤化することができる。
【０１０１】
市販の経鼻スプレー装置を使用した経鼻投与に適切な水性懸濁製剤の具体的な例は、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは結晶セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終的な懸濁物のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調節され得るが、約５．５のｐＨが典型的である。
【０１０２】
眼への投与では、活性化合物またはプロドラッグは、眼への投与に適切な液剤、エマルジョン、懸濁剤などとして製剤化され得る。眼へ化合物を投与するのに適切な様々なビヒクルが、当該分野で知られている。具体的な非限定的な例は、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれている、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
【０１０３】
長期間の送達のため、活性化合物またはプロドラッグは、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポー調製物として製剤化され得る。有効成分は、適切なポリマー物質もしくは疎水性物質と共に（たとえば許容可能な油におけるエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂と共に製剤化され得、または難溶性誘導体、たとえば難溶性の塩として製剤化され得る。あるいは、経皮的な吸収で活性化合物をゆっくりと放出する接着性のディスクまたはパッチとして製造される経皮送達システムが使用され得る。この目的のために、浸透促進剤が、活性化合物の経皮的浸透を容易にするために使用され得る。適切な経皮パッチは、たとえば、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれている、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されている。
【０１０４】
あるいは、他の薬学的な送達システムが使用され得る。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用され得る送達ビヒクルのよく知られている例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒もまた使用され得る。
【０１０５】
本医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含む１つ以上の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置に提示され得る。このパックは、例えば、金属またはプラスティックのホイル、たとえばブリスターパックを含み得る。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付され得る。
【０１０６】
本明細書で開示される主題の活性化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの組成物は、全般的に、意図した結果を達成するために有効な量、たとえば処置される特定の疾患を処置または予防するために有効な量で使用される。本化合物は、治療上の利点を達成するために治療として、または予防的な利点を達成するために予防として、投与され得る。治療上の利点は、処置される基礎障害の根絶もしくは寛解、および／または患者が未だ基礎障害を罹患している可能性があるが患者が感覚または状態の改善を報告するような基礎障害に関連する症状のうちの１つ以上の根絶もしくは寛解を意味する。たとえば、アレルギーを罹患している患者への化合物の投与は、根底にあるアレルギー応答が根絶または寛解される場合の治療上の利点だけでなく、アレルゲンへ曝露された後に起きるアレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の減少を患者が報告する場合の治療上の利点をも提供する。別の例として、喘息に関連する治療上の利点は、喘息の発作の発症後の呼吸の改善、または喘息のエピソードの頻度もしくは重症度の低減を含む。また治療上の利点は、改善が認識されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止または遅延を含む。
【０１０７】
予防的な投与では、本化合物は、前述の疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者へ投与され得る。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療の専門家またはグループにより定義される、患者を指定されたリスク患者のグループに置く特徴を有する患者であり得る。リスクのある患者はまた、通常または定期的に、本発明に係る金属酵素の阻害剤の投与により治療され得る基礎疾患の発症が起こり得る状況にある患者であり得る。言い換えると、リスクのある患者は、通常もしくは定期的に病態を引き起こす疾患もしくは疾病にさらされているか、または限定した時間の間急性的にさらされ得る患者である。あるいは、予防的投与は、基礎障害と診断された患者の症状の発症を回避するために適用され得る。
【０１０８】
投与される化合物の量は、たとえば処置される特定の症状、投与形式、望ましい利点が予防的または治療的であるかどうか、処置される症状の重症度、ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティなどを含む様々な要因に応じて変動する。有効用量の決定は、十分に、当業者の能力の範囲内にある。
【０１０９】
有効用量は、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイから推定することができる。たとえば、動物で使用するための初回用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＨＭＣまたはＢＭＭＣおよび実施例のセクションに記載されている他のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイで測定される特定の化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血中濃度または血漿中濃度を達成するために製剤化され得る。特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮して当該循環血中濃度または血漿中濃度を達成するための用量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内にある。ガイダンスとして、参照によって本明細書中に組み込まれている、Ｆｉｎｇｌ  ＆  Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，  ”Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”  Ｉｎ：  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １，  ｐｐ．  １−４６，  ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｇａｍｏｎｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、およびその中に引用される参照文献を参照されたい。
【０１１０】
また初回用量は、動物モデルなどのｉｎ  ｖｉｖｏのデータから推定することができる。上述の様々な疾患を処置または予防するための化合物の効能の試験に有用な動物モデルは、当該分野でよく知られている。
【０１１１】
用量は、通常、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、他の要因の中でも特に、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与形式、および上述の様々な要因に応じてこれよりも高くまたは低くなり得る。投与の量および間隔は、治療効果または予防効果を維持するために十分である化合物の血漿中レベルを提供するように、個別に調節され得る。限局的な局所投与などの局所投与または選択的な取り込みの場合、活性化合物の有効な局所濃度は、血漿中濃度に関連しない場合がある。当業者は、過度に実験を行うことなく有効な局所用量を最適化することができる。
【０１１２】
本化合物は、特に処置される症状および処方医師の判断に応じて、１日あたり１回、１日あたり数回、またはさらには１日あたり複数回、投与され得る。
【０１１３】
好ましくは、本化合物は、実質的な毒性をもたらすことなく治療的または予防的な利点を提供する。本化合物の毒性は、標準的な薬学的手法を使用して決定され得る。毒性作用と治療（または予防）効果との間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１１４】
本明細書中の変形のいずれかの定義における化学基の列挙の記載は、いずれかの単一の基または列挙される基の組み合わせとしての当該変形の定義を含む。本明細書中の変形に関する実施形態の記載は、いずれかの単一の実施形態としての当該実施形態、または他のいずれかの実施形態もしくはその一部と組み合わせた当該実施形態を含む。
【０１１５】
実施例
ここで本発明を、限定と解釈すべきではない特定の実施例を使用して示す。
【０１１６】
全般的な実験の手法
本明細書中のスキームにおける構造の変形の定義は、対応する本明細書中記載の式における位置の定義と同じである。
【０１１７】
Ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ（別名  ＶＴ−４６４およびＩＮＯ−４６４；１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール）の合成
【化１】
2021505669.tif 000003
【０１１８】
実施例１
１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（３）
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）におけるＡ（１８ｇ、６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（８７．２ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下した。添加が完了した後に、撹拌を、−４０℃で１時間、および室温で１時間継続した。反応混合物を冷却した水に注ぎ、次に水層を、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下でのろ過および蒸発の後に、粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００メッシュ）により精製して、褐色の固体としてＫ（９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．８８  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７９−３．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）
【０１１９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）におけるＫ（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１７．６ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、冷却水に注ぎ、次に水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下での溶媒のろ過および蒸発の後、粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００メッシュ）により精製して、固体としてＬ（２．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６７  （ｔ，  ＪＦ，Ｈ  ＝  ７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），    ６．６５  （ｔ，  ＪＦ，Ｈ  ＝  ７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），    ３．７２−３．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．
【０１２０】
乾燥したエーテル（２５ｍＬ）におけるＮ−ＳＥＭ−１，２，３−トリアゾール（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（０．６９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、乾燥したエーテル（２５ｍＬ）における化合物Ｌ（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、撹拌を、さらに−７８℃で１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、濃厚なシロップとしてＭ（２．０ｇ）を得た。粗製物質を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１２１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）におけるＭ（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下、ＲＴで、ＴＢＡＦ（１．４８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＣｓＦ（２．５８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。この混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、得られた残渣を、水とＤＣＭとの間に分けた。有機相を分離し、水層を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００メッシュ）により精製して、白色の固体として３（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１１．４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７６−７．６１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ６．６０  （ｔ，  ＪＦ，Ｈ  ＝  ７４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．  ２．８８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．８６−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．    ＨＰＬＣ：  ９６％．    ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  
【０１２２】
（３）の（−）−エナンチオマー
キラル分取ＨＰＬＣの仕様：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン
移動相：Ａ）ｎ−ヘキサン、Ｂ）ＩＰＡ
イソクラティック：Ａ：Ｂ（９５：５）
流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ
ＨＰＬＣ：９９．５％（１３ｍｇ、白色の粉末として単離）
光学回転［α］Ｄ：−５４°（ｃ＝ＭｅＯＨにおいて０．５％）
【０１２３】
Ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌを用いた男性の前立腺癌の処置
表１に表した選択基準を満たす男性に、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ（６００ｍｇ；４×１５０ｍｇの錠剤）を、表２の基準のいずれかを満たすまで、１日に１回投与した。表３は、各男性対象の様々な選別に関する、臨床的なスクリーニングデータおよびスクリーニングスケジュールを表している。
【表１】
2021505669.tif 000004
2021505669.tif 000005
【０１２４】
【表２】
2021505669.tif 000006
【０１２５】
【表３】
2021505669.tif 000007
注：
１．スクリーニング時に完全な病歴を収集する。Ｃ１Ｄ１では、病歴を確認し、インフォームドコンセントのサインとＣ１Ｄ１との間のいずれかの新規イベントで病歴を更新する。
２．バイタルサインは、座位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温を含む（スクリーニング時のみ身長を含む）。
３．すでに７日間のＣ１Ｄ１の中で完了している場合は、反復する必要はない。
４．尿検査は、比重、ならびに鏡検によるヘモグロビン、グルコース、ケトン、およびタンパク質を含む。
５．８週間のインフォームドコンセントの中で行われ得る；疾患評価の度合いは、全て、転移性疾患の領域を記録するために適切なＸ線検査またはシンチグラフィーの手法を含む。
６．安全かつ実効可能である場合、ベースラインで対象に腫瘍生検を行う。治療からの利益のエビデンス（治療でのＰＳＡの５０％以上の減少または６カ月超のＰＦＳにより定義）を示す対象に、安全かつ実効可能な場合に腫瘍生検を行う。生検は、Ｘ線検査での疾患のエビデンスがない対象には必要とされない。試験登録時のバフィーコートサンプルならびに試験登録および進行時の腫瘍のサンプルのうちの１つが、ＤＮＡシーケンシング±ＲＮＡシーケンシングのため送達される。一般試験（ｓｔｕｄｙ  ｏｐｅｎｉｎｇ）時のアベイラビリティに応じて正確なシーケンシング法が決定される。軟組織病変の生検は、好ましくは、安全かつ実効可能場合に骨の病変全体にわたる。
７．全ての試みは、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌが続けられている間であるかまたはそれ以降では可能な限り早く行われるべきである。これは、これらサンプルを解析する際の全ての進行中の薬力学的な薬物作用の正確な評価を可能にするためである。これら反復されるバイオマーカー試験は、すでに別の試験来院日の一部として過去１４日間にすでに行われている場合は必要とされていない。
【０１２６】
Ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン（Ｓｅｖｉ−Ｄ）を用いた男性の前立腺癌の処置
表１に表した選択基準を満たす男性に、表２の基準のいずれかを満たすまで、１日に１回ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ（６００ｍｇ；４×１５０ｍｇの錠剤）およびデキサメタゾン（０．５ｍｇ）を投与した。表３は、各男性対象の様々な選別のための臨床的なスクリーニングデータおよびスクリーニングスケジュールを表している。
【０１２７】
Ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌを用いた男性および女性における乳癌の処置
表４に表した選択基準を満たす対象に、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ（男性対象では６００ｍｇ、４×１５０ｍｇの錠剤；女性対象では４５０ｍｇ、３×１５０ｍｇの錠剤）を、表２の基準のいずれかを満たすまで、１日１回投与した。表５は、各男性対象の様々な選別のための臨床的なスクリーニングデータおよびスクリーニングスケジュールを表している
【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
【表５】
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注：
１．スクリーニング時に完全な病歴を収集する。Ｃ１Ｄ１では、病歴を確認し、インフォームドコンセントのサインとＣ１Ｄ１との間のいずれかの新規イベントで病歴を更新する。
２．身体検査は、簡便であり、異常であると知られている領域を標的としなければならず、または臨床的知見および／または対象の苦情によりもたらされなければならない。
３．バイタルサインは、座位での血圧、脈拍、呼吸数、および体温を含み、単一の時点で収集されるべきである。
４．ＣＢＣは、白血球の計数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球の差（絶対的な計数）、および血小板の計数を含む。
５．Ｃ１Ｄ１から７日間以内に完了している場合は、アセスメントを反復する必要はない。
６．結果は、処置前に入手可能である必要はない。
７．血清の化学物質は、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、ＢＵＮ、クレアチニン、グルコース、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、総ビルビリン、総タンパク質、マグネシウム、カルシウム、リンを含む。
８．尿検査は、比重、ならびに鏡検によるｐＨ、グルコース、ケトン、ビルビリン、ヘモグロビン、およびタンパク質を含む。
９．妊娠の可能性のある女性に対する妊娠試験は、Ｃ１Ｄ１から７２時間以内に完了しなければならない。
１０．内分泌パネルは、単一の朝の時点であり、研究室のマニュアルにしたがい処理および保存されなければならない。
１１．アセスメントは、胸、腹部、および骨盤のＣＴまたはＭＲＩ、ならびにベースライン時の骨シンチグラフィーを含むものである。
スクリーニングのアセスメントは、インフォームドコンセントから８週間以内に完了しなければならない。スキャンは、最初の１２カ月の処置にわたる偶数番号のサイクル（たとえばサイクル２、４、６、９など）の終了時およびそれ以降は３カ月ごとに、反復されなければならない。スキャンは、±７日間の計画された来院日に完了し得る。ベースライン時に骨疾患を有し、臨床的に示されている対象の骨のスキャンを経過観察する。処置が終了してから４週間以内かつ新規治療の開始よりも前に、ＥＯＴスキャンを行わなければならない。
１２．Ｃ１Ｄ１での対象のＰＫスケジュールは、単一の朝の時点である。試料は、記載される時点およびその後のＣ４Ｄ１で開始する偶数番号の各サイクルで採取される。ＰＫをとる前のｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの最後の投与の時間および日付は、記録されなければならない。フェーズ２の対象のＰＫサンプルのタイミングは、新たに出現したデータに基づき変更され得る。
１３．対象は、記録文書による腫瘍組織の生検またはスクリーニングの間のバイオマーカー解析で提出された最近の生検の検体を有する。
１４．有害事象および併用薬は、インフォームドコンセントに署名した時間から試験投薬の最後の投与から３０日後までまたは対象が別のレジメンを開始するまで報告なければならない。Ｃ１Ｄ１前に現れる有害事象は、病歴のページに記載されなければならない。
１５．対象は、夕食時に毎回ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌを摂取するように指示される（スポンサーにより助言を受けるかおよび／または別の時間に投与するための医学的なモニタリングである場合を除く）。
１６．対象は、Ｃ１Ｄ１開始時に、毎朝デキサメタゾンを経口摂取するように指示される。
１７．ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの最後の投与または試験活動の中止の後３０日間（±７日間）、ＥＯＴ訪問が行われる。ｗｉｎｄｏｗの範囲外では、ＥＯＴ訪問は、新規治療を開始する前に完了されなければならない。
１８．薬理ゲノミクス（スクリーニング単独）、ｃｔＤＮＡのために末梢血を採取する。薬理ゲノミクス、ｃＤＮＡのための採取のタイミングは、新たに出現するデータに基づき変化し得る。
１９．死亡するかまたは試験データのカットオフ日まで、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ投与後の生存情報を３カ月ごとに収集する。
【０１３０】
Ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン（Ｓｅｖｉ−Ｄ）を用いた男性および女性の乳癌の処置
表４に表された選択基準を満たす対象に、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ（男性対象では６００ｍｇ、４×１５０ｍｇの錠剤；女性対象では４５０ｍｇ、３×１５０ｍｇの錠剤）およびデキサメタゾン（０．５ｍｇ）を、表２の基準のいずれかを満たすまで、１日１回投与した。表５は、各男性対象の様々な選別に関する臨床的なスクリーニングデータおよびスクリーニングのスケジュールを表している。
【０１３１】
病歴
対象の病歴（たとえば前立腺癌または乳癌）および上記疾患の前治療に注意を払った入念な病歴を、スクリーニングの間に入手し、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン（Ｓｅｖｉ−Ｄ）を用いた処置を受けた初日に審査した。対象の病歴の他の適切な態様を、入手した。前立腺癌の処置のための抗アンドロゲン薬および抗ホルモン薬の以前の使用も同様に記録した。
【０１３２】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価に関するグレードレベルを以下に示す。
【表６】
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【０１３３】
転移性疾患の度合いの決定
全ての対象は、インフォームドコンセントの日付から８週間以内に行われない限り、スクリーニング時に、骨シンチグラフィーおよび腹部および骨盤のＣＴまたは磁気共鳴画像法からなるある度合いの疾患の評価を受けた。スクリーニング時に評価可能および／または測定可能な転移を有していた対象は、疾患の度合いの反復評価または臨床的に表される反復評価を受けた。イメージングのモダリティは、試験を通して病変で一貫し続けるべきである。
【０１３４】
完全血球計算（ＣＢＳ）
ＨＧＢ、ＨＣＴ、ＷＢＣ、差（絶対値が好ましい）および血小板の計数を、全ての来院日に、最初のスクリーニング（Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）で得た。
【０１３５】
血清の化学物質
ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、ＢＵＮ、グルコース、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ビルビリン、総タンパク質、アルブミン、グロブリン、カルシウム、マグネシウム、リン、トロポニンＩおよびＴ、ならびにクレアチニンキナーゼ−ＭＢを、全ての来院日に、最初のスクリーニング（Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）で得た。
【０１３６】
尿検査
スクリーニング時および最終来院日に、尿サンプルを介して、比重、ならびに鏡検により、ヘモグロビン、グルコース、ケトン、およびタンパク質を測定した。
【０１３７】
腫瘍生検
対象の正常な組織（血液のバフィーコート）を採取し、安全かつ実効可能である場合に、腫瘍生検を行った（生検は、Ｘ線での疾患のエビデンスを伴わない対象では必要とされなかった）。バフィーコートおよび腫瘍は、ＤＮＡシーケンシング±ＲＮＡ発現解析のため搬送された。同様に血液サンプルを採取し、ＶＥＲＳＡプラットフォームを使用するＣＴＣ解析のためウィスコンシン大学に搬送した。
【０１３８】
循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）
血液サンプルを採取し、表３および表６に要点が述べられている試験スケジュールの間ベースライン時および特定の時点で次世代ＣＴＣプラットフォームを使用するＣＴＣ解析のため、Ｅｐｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に送達した。
【０１３９】
ＣＴＣ（古典的なＥＭＴ様の小細胞およびアポトーシス性のサブタイプ）を、最初のスクリーニング時、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン（Ｓｅｖｉ−Ｄ）での処置を行った初日、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン（Ｓｅｖｉ−Ｄ）のいずれかの初回投与を受けてから１５日後、ならびに進行まで４〜８週間ごとに、測定した。
【０１４０】
サンプルを、ＣＴＣの数（古典的なＥＭＴ様の小細胞およびアポトーシス性のサブタイプ）、ＡＲ発現および局在化に対する免疫蛍光、ＡＲ  ｖ７の存在（Ｎ末端およびＣ末端の発現を伴う）、ＧＲに対する免疫蛍光、およびＥＲＧ／ＰＴＥＮに対するＦＩＳＨについて、解析した。
【０１４１】
循環腫瘍のＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）
ｃｔＤＮＡにおけるバリアントの多型および変異を、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンに関連させて試験した。ｃｔＤＮＡの段階的な採取を、経時的なターゲットシーケンシングおよび利用可能な場合は腫瘍のシーケンシングとの相関のために行った。
【０１４２】
ＷＢＣバフィーコート由来のゲノムＤＮＡ
ＷＢＣバフィーコートを、ｃｔＤＮＡで使用した同じチューブから得た。１つのバフィーコートサンプル由来のゲノムＤＮＡを、腫瘍生検の解析に使用した。ゲノムＤＮＡを、ＣＹＰ１７リアーゼにおける多形、他のＣＹＰ酵素、薬物トランスポーター、およびｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンでの有効性または有害事象に関連し得る他の遺伝子（たとえばＤＭＥＴチップ）について解析した。
【０１４３】
内分泌パネル
血液サンプルを、経時的なＣＹＰ１７阻害の薬力学的な指標としてのステロイドホルモン（たとえば、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ−Ｓ、アンドロステンジオン、テストステロン、コルチゾール、コルチコステロン、プロゲステロン、プレグネノロン、エストラジオール、エストロン、およびＡＣＴＨ）の変化の評価のため、採取した。
【０１４４】
安全性の解析
安全性の解析のセットは、少なくとも１回ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌを投与された全ての対象からなる。安全性のパラメータとして、有害事象の記録、身体試験の知見、バイタルサイン、検査室での安全性の決定、ＡＣＴＨ負荷試験、ＥＣＧ、およびホルターモニタリングの結果が挙げられる。有害事象は、最新のＭｅｄＤＲＡコード辞書に列挙されている。システム臓器のクラスによる０が、好ましい用語であり高レベルの用語である。全ての有害事象は、種類、重症度、および因果関係により分類される。全ての有害事象に加え、重篤な有害事象、薬物関連の有害事象、グレード３以上の有害事象、薬物関連のグレード３以上の有害事象、ならびに中止または死亡をもたらす有害事象が記載されている。世界保健機関（ＷＨＯ）のドラッグディクショナリは治療上のクラスおよび好ましい用語により併用薬を分類するために使用される。
【０１４５】
有効性の解析
有効性の解析のセットは、少なくとも１回ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌが投与され、少なくとも１回の投与後のＰＳＡのアセスメントを行った全ての対象からなる；スクリーニング時に評価可能および／または測定可能な転移を伴う対象では、１回の投与後の転移性疾患のアセスメントが必要であった。ＰＳＡの変化を、用量によりベースラインと比較し、また、応答期間のように、ベースラインからの最大変化および１２週目での変化を決定した。腹部および骨盤のＣＴまたはＭＲＩで見られる軟組織の病変の最大変化、ならびにＰＣＷＧ２基準による骨シンチグラフィーの変化をベースラインと比較し、用量によりまとめた。骨のフレアであり得るＣｙｃｌｅ  ２の終了時の最初の再現スキャンでの新規の骨病変の存在下で、このスキャンを新規のベースラインスキャンとしてその後のスキャンを比較するが、Ｃｙｃｌｅ  ４の終了時の次のスキャンで進行が認められた場合、進行の日付は、最初の病変が認められた際の日付とした（Ｓｃｈｅｒ  ＨＩ，  Ｈａｌａｂｉ  Ｓ，  Ｔａｎｎｏｃｋ  Ｉ，  Ｍｏｒｒｉｓ  Ｍ，  Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ＣＮ，  Ｃａｒｄｕｃｃｉ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔｓ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｃａｓｔｒａｔｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ：  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８；２６（７）：１１４８−１１５９）。有効性の解析に関するさらなる詳細は、統計解析プランに記載されるものである。
【０１４６】
相関バイオマーカー解析
この試験の探索的評価項目は、ＰＳＡ応答およびＰＦＳ評価項目に関する見込みのあるバイオマーカーの予測される正確性を評価することであった。他の探索的な対象として、進行後腫瘍組織のバイオマーカー解析を介したｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌに対する抵抗性の機構のアセスメントが挙げられる。コックス比例ハザード回帰モデル（無増悪期間のエンドポイント用）およびロジスティック回帰モデル（ＰＳＡの応答のエンドポイント用）を使用して、ベースライン因子単独での場合および他のバイオマーカー（たとえば臨床的パラメータ、ＬＤＨ、Ｈｂ）と併用した場合の両方の予後の有意性を評価した。各回帰モデルで、ｃ−ｉｎｄｅｘは、これらバイオマーカーの予測の正確性を定量化するために使用される。これらモデルは、４つのコホートを１つの相関物解析にまとめるため、コホートグループにより層別解析される。
【０１４７】
結果
ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌまたはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン（Ｓｅｖｉ−Ｄ）を用いた男性における前立腺癌の処置
図１は、試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置しデキサメタゾンで処置しなかった患者（図１において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、３０日間以上デキサメタゾンで処置した患者（図１において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した患者（図１において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸと称される」における、前立腺癌の試験結果を表している。図２は、図２は、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの投与またはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンの投与の前に、以前にエンザルタミドまたはアビラテロンでの処置に失敗した患者（すなわちＳｉｎｇｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ）のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしての前立腺癌の試験結果をまとめており、図３は、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌの投与またはｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンの投与の前に、以前にエンザルタミドおよびアビラテロンに失敗した患者（すなわちＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ）のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔを示している。図４および図５は、ＳＥＶＩ（すなわちｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）およびＳＥＶＩ−Ｄ（ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾン）でそれぞれ処置したＳｉｎｇｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者およびＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者のカプラン・マイヤー推定値（Ｘ線所見の進行およびＰＳＡの進行）を表している。
【０１４８】
図６は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかったＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図６において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図６において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）の無増悪期間の中央値（Ｘ線所見の進行およびＰＳＡの進行）をまとめている。
【０１４９】
図７は、わずかなＡＣＴＨの増加、わずかなコルチゾールの減少、わずかなアンドロゲンの低下、および限定された「上流の」ステロイドの増加を特徴とする、ＳＥＶＩで処置した前立腺癌患者の内分泌プロファイルを表している。図８は、全てＳＥＶＩでの処置と比較した、ＡＣＴＨおよびコルチゾールの減少、副腎アンドロゲンの低下、および影響を受けていないかまたは減少している「上流の」ステロイドを特徴とする。ＳＥＶＩ−Ｄで処置した患者の内分泌プロファイルを表している。
【０１５０】
図９は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかったＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図９において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図９において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図９において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）をまとめている。図１０は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかったＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図１０において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに２）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置したＤｏｕｂｌｅ  Ｆａｉｌｕｒｅ患者（図１０において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の有害事象のグレードレベルの分析結果を表す。
【０１５１】
図１１は、試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった患者（図１１において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）と比較した、サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した患者（図１１において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の相対リスクの改善を表す。
【０１５２】
ＳＥＶＩおよびＳＥＶＩ−Ｄを用いた男性および女性の乳癌の処置
図１２は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった患者（図１２において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した患者（図１２において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した患者（図１２において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の乳癌の試験結果を表している。図１３は、ＳＥＶＩ−Ｄ患者の８３％がＣＢＲ１６基準と一致する、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置した患者のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしてのトリプルネガティブ乳癌の試験結果をまとめている。図１４は、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置し、進行型疾患に関する２以上の前治療または進行型疾患に関する２未満の前治療のいずれかを有する患者のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしてのトリプルネガティブ乳癌の試験結果をまとめている。図１５は、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置し、内臓性疾患を有するかまたは内臓性疾患を有していない患者のＳｗｉｍ  Ｐｌｏｔとしてのトリプルネガティブ乳癌の試験結果をまとめている。図１６は、対象の６３％がＳＥＶＩ−Ｄを続けている、サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した女性（図１６において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）のトリプルネガティブ乳癌の試験結果を表している。図１７は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった男性；ならびに２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した男性の、乳癌の試験結果を表している。
【０１５３】
図１８は、ＳＥＶＩおよびＳＥＶＩ−Ｄで処置した女性患者のウォータープロットとしての乳癌腫瘍の測定の変化（パーセント）を表す。図１９は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった女性の乳癌対象（図１９において、「Ｓｅｖｉ（ｎｏ  ｄｅｘ）」と称される）；ならびに２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した女性の乳癌対象（図１９において「Ｓｅｖｉ（ｄｅｘ）」と称される）」におけるプロゲステロンの応答を表している。図２０は、アビラテロンおよびプレドニゾンで処置した患者（図２０において「Ａｂｉ／Ｐｒｅｄ」と称される）と比較して、ＳＥＶＩまたはＳＥＶＩ−Ｄで処置したＥＲ＋乳癌患者では臨床的に関連するプロゲステロンの増加を欠いていることを表す。
【０１５４】
図２１は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった女性の乳癌患者（図２１において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；２）ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよび３０日間以上デキサメタゾンで処置した女性の乳癌患者（図２１において「ＰＬＵＳ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに３）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した女性の乳癌患者（図２１において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）をまとめている。図２２は、１）試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった女性の乳癌患者（図２２において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）；ならびに２）サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した女性の乳癌患者（図２２において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の有害事象のグレードレベルの分析結果を表す。図２３は、試験の間のいずれかの時間で、ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌで処置し、デキサメタゾンで処置しなかった乳癌患者（図２３において「ＮＯ  Ｄｅｘ」と称される）と比較した、サイクル１  １日目の試験から３日以内にｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌおよびデキサメタゾンで処置した乳癌患者（図２３において「ＮＥＷ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｏｎ  ＤＥＸ」と称される）の相対リスクの改善を表す。
【０１５５】
参照文献による組み込み
本出願を通して引用される全ての参照文献（文献としての参照文献、発行済みの
特許、公開済みの特許出願、および係属中の特許出願）の内容の全体は、参照文献により本明細書に明らかに組み込まれている。
【０１５６】
均等論
当業者は、単なる規定の実験を使用して、本明細書中記載の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、解明することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれると企図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2021505669.tif 000027
【図１７】
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【図１８】
2021505669.tif 000029
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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