(57)【要約】  本発明は医薬品化学の分野に関し、Ｎ−複素環式５員環含有カプシドタンパク質のアセンブリの阻害剤、その医薬組成物および使用に関し、具体的には、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに、その医薬組成物、およびカプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患、特にＢ型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患の治療のための使用を含む医薬使用に関する。【化１】2021519325.tif 000140
2021519325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2021519325.tif 000126
［式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は水素、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＮ、フッ素、塩素、臭素、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記Ｃ１−３アルキルはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮからなる群から独立して選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
環Ａは、フェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＮＨＲａ、および−ＮＲｂＲｃからなる群から独立して選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員のシクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員のシクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、３〜４員のシクロアルキル、３〜４員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素、−ＣＮ、および−ＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ８は、それぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。］で表される、
式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選ばれる、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素およびＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、および１つ以上のメトキシで任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ２ＯＣＨ３、およびメチルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ７は、水素、塩素、臭素、およびメチルからなる群から独立して選ばれる、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は、水素、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＮ、フッ素、塩素、臭素、および１つ以上のフッ素で任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、および１つ以上のフッ素で任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、およびメチルからなる群から独立して選ばれる、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、および１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、
あるいは、環Ａは、フェニルおよび６員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、
あるいは、環Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ、
あるいは、環Ａはフェニルから選ばれ、
あるいは、環Ａの定義に記載の前記ヘテロアリールは、１または２個のＮ原子を含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、およびＣ３−４シクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ１は、水素およびフッ素からなる群から選ばれる、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、および臭素からなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ２は、水素およびフッ素からなる群から選ばれる、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、および−ＮＨＲａからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、および−ＮＨ２からなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メチル、および−ＮＨ２からなる群から選ばれる、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれ、且つＲ１およびＲ３のうちの少なくとも一方は、フッ素または水素である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ３のうちの一方は、水素およびフッ素からなる群から選ばれ、他方は水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、および−ＮＨ２からなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素で、他方はフッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ２は、フッ素、塩素、および臭素からなる群から選ばれ、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素で、他方は水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ２はフッ素であり、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素で、他方はフッ素、塩素、および−ＣＮからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ２はフッ素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は−ＣＮまたは塩素であり、
あるいは、Ｒ２はフッ素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は−ＣＮである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれ、
あるいは、Ｒ４はメチルまたは水素であり、
あるいは、Ｒ４はメチルである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、３〜４員のシクロアルキル、３〜４員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素、−ＣＮ、および−ＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、３〜４員のシクロアルキル、３〜４員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素およびＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素およびＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素およびＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる基で置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨで任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、オキソ、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる基で置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、４〜６員のシクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルはＯＨで任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、フッ素、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、オキソ、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびメチルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記メチルはＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されており、
あるいは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、フッ素、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびメチルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記メチルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ５の定義に記載の前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８は、水素およびメチルからなる群から選ばれる、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
構造単位
【化２】
2021519325.tif 000127
からなる群から選ばれ、あるいは、構造単位
【化３】
2021519325.tif 000128
からなる群から選ばれ、あるいは、構造単位
【化４】
2021519325.tif 000129
からなる群から選ばれ、あるいは、構造単位
【化５】
2021519325.tif 000130
からなる群から選ばれ、あるいは、構造単位
【化６】
2021519325.tif 000131
からなる群から選ばれる、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
構造単位
【化７】
2021519325.tif 000132
からなる群から選ばれ、
あるいは、構造単位
【化８】
2021519325.tif 000133
からなる群から選ばれる、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
【化９】
2021519325.tif 000134
からなる群から選ばれ、
あるいは、構造単位
【化１０】
2021519325.tif 000135
からなる群から選ばれる、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、
次の式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１１】
2021519325.tif 000136
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、およびＹは、請求項１で定義した通りである。］
【請求項１９】
次の化合物：
【化１２】
2021519325.tif 000137
2021519325.tif 000138
2021519325.tif 000139
からなる群から選ばれる化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む、
あるいは、さらに薬学的に許容される補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、あるいは請求項２０に記載の医薬組成物の、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年３月３０日、２０１８年７月５日、および２０１９年１月２５日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１８１０２８６１１１．１、ＣＮ２０１８１０７３０３２５．３、およびＣＮ２０１９１００７３４６５．２である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容のすべてを本願に援用する。
【０００２】
本発明は、式Ｉで表される化合物（式Ｉの化合物）、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、ならびにその製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、およびＢ型肝炎ウイルス感染の治療薬とする使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、慢性Ｂ型ウイルス性肝炎には、治癒することはできず、制御することしかできず、現時点では主に２種類の薬剤（インターフェロンおよびヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）に限定されている。ＨＢＶの治癒率が低いのは、感染した肝細胞の細胞核に共有結合で閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）が存在し、その存在が持続しているためである。現在の治療プロトコルでは、リポジトリ（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）からｃｃｃＤＮＡを削除できず、コア阻害剤（Ｃｏｒｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、例えばウイルスカプシッドタンパク質形成またはアセンブリ阻害剤、およびｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ならびにインターフェロン刺激遺伝子活性剤など）のようないくつかのＨＢＶの新たな標的（ターゲット）は、治癒Ｂ型肝炎の治癒に有望であると期待されている（Ｍａｙｕｒ  Ｂｒａｈｍａｎｉａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ）。
【０００４】
ＨＢＶカプシドはコアタンパク質からアセンブリされてなり、逆転写の前に、ＨＢＶ逆転写酵素、ｐｇＲＮＡはカプシドタンパク質で正しくカプセル化されている必要がある。したがって、カプシドタンパク質のアセンブリ（カプシドタンパク質集合）を遮断したり、カプシドタンパク質の分解を加速したり、それぞれカプシドタンパク質のアセンブリプロセスを遮断してウイルスの複製に影響する。近年、研究者らは、カプシドタンパク質のアセンブリを標的とする阻害剤を研究し始めており、例えばＷＯ２０１４１８４３５０、ＷＯ２０１５０１１２８１、ＷＯ２０１７１５６２５５などには、一連の関連化合物を開示している。しかしながら、それらのほとんどは、前臨床研究段階または研究終了段階にあり、当技術分野では、ＨＢＶ感染を治療、改善または予防するための、より代替的で効果的なカプシドタンパク質アセンブリ阻害剤が必要とされている。本発明は一連の新規な誘導体を合成し、それらのＨＢＶタンパク質アセンブリ活性を研究した。
【０００５】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、次の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2021519325.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は水素、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＮ、フッ素、塩素、臭素、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記Ｃ１−３アルキルはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮからなる群から独立して選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
環Ａは、フェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＮＨＲａ、および−ＮＲｂＲｃからなる群から独立して選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員のシクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員のシクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、３〜４員のシクロアルキル、３〜４員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素、−ＣＮ、および−ＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ８は、それぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。］。
いくつかの実施形態において、上記ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素およびＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、および１つ以上のメトキシで任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ２ＯＣＨ３、およびメチルからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、水素、塩素、臭素、およびメチルからなる群から独立して選ばれる。
【０００６】
別のいくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は、水素、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＮ、フッ素、塩素、臭素、および１つ以上のフッ素で任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。別のいくつかの実施形態において、上記ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、および１つ以上のフッ素で任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。別のいくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。別のいくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、およびメチルからなる群から独立して選ばれる。
【０００７】
いくつかの実施形態において、上記環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、および１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルおよび６員のヘテロアリールからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、環Ａはフェニルおよびピリジルからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記環Ａの定義に記載のヘテロアリールは、１または２個のＮ原子を含む。
別のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルから選ばれる。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選ばれる。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。
他のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、およびＣ３−４シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、水素およびフッ素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、および臭素からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、水素およびフッ素からなる群から選ばれる。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、および−ＮＨＲａからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、および−ＮＨ２からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メチル、および−ＮＨ２からなる群から選ばれる。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれ、且つＲ１およびＲ３のうちの少なくとも一方は、フッ素または水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は、水素およびフッ素からなる群から選ばれ、他方は、水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、および−ＮＨ２からなる群から選ばれる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、フッ素、塩素、および臭素からなる群から選ばれ、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素で、他方は水素、フッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ２はフッ素であり、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素で、他方はフッ素、塩素、および−ＣＮからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ２はフッ素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は−ＣＮまたは塩素である。いくつかの実施形態において、上記Ｒ２はフッ素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は−ＣＮである。
他のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素で、他方はフッ素、塩素、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から選ばれる。
別のいくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＲ７を表し、前記Ｒ７は、水素、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＮ、フッ素、塩素、臭素、および１つ以上のフッ素で任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ４は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒ４はメチルまたは水素である。
別のいくつかの実施形態において、上記Ｒ４はメチルである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、３〜４員のシクロアルキル、３〜４員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素、−ＣＮ、および−ＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素およびＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、オキソ、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、フッ素、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、オキソ、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびメチルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記メチルはＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。
【００１６】
別のいくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素およびＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されている。別のいくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる基で置換されている。別のいくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる基で置換されている。別のいくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、フッ素、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、フッ素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびメチルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、前記メチルは、ＯＨおよびフッ素からなる群から選ばれる基で任意に置換されている。
【００１７】
別の一実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、３〜４員のシクロアルキル、３〜４員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは、フッ素、−ＣＮ、および−ＯＨからなる群から選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、前記Ｒ８は、それぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。別の一実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、Ｃ１−３アルキルはフッ素およびＯＨから選ばれる１つ以上の基で任意に置換されており、前記Ｒ８は、それぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる。別の一実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、または４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨで任意に置換されており、前記Ｒ８は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる。別の一実施形態において、上記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、４〜６員のシクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８からなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで、４〜６員のシクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、およびＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる基で任意に置換されており、ここで前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨで任意に置換されている。
【００１８】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ５の定義に記載の前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、それぞれ水素およびメチルからなる群から独立して選ばれる。
いくつかの実施形態において、構造単位
【化２】
2021519325.tif 000004
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、構造単位
【化３】
2021519325.tif 000005
からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、構造単位
【化４】
2021519325.tif 000006
から選ばれる。
【００１９】
いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化５】
2021519325.tif 000007
からなる群から選ばれる。いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化６】
2021519325.tif 000008
からなる群から選ばれる。
【００２０】
いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化７】
2021519325.tif 000009
からなる群から選ばれる。いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化８】
2021519325.tif 000010
から選ばれる。
【００２１】
別のいくつかの実施形態において、構造単位
【化９】
2021519325.tif 000011
から選ばれ、別のいくつかの実施形態において、構造単位
【化１０】
2021519325.tif 000012
から選ばれる。
【００２２】
他のいくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化１１】
2021519325.tif 000013
からなる群から選ばれる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、構造単位
【化１２】
2021519325.tif 000014
からなる群から選ばれる。
【００２４】
いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化１３】
2021519325.tif 000015
からなる群から選ばれる。いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化１４】
2021519325.tif 000016
からなる群から選ばれる。
【００２５】
別のいくつかの実施形態において、構造単位
【化１５】
2021519325.tif 000017
から選ばれる。
【００２６】
他のいくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化１６】
2021519325.tif 000018
からなる群から選ばれ、他のいくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化１７】
2021519325.tif 000019
からなる群から選ばれる。
【００２７】
いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化１８】
2021519325.tif 000020
からなる群から選ばれる。
【００２８】
いくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化１９】
2021519325.tif 000021
からなる群から選ばれる。
【００２９】
他のいくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化２０】
2021519325.tif 000022
からなる群から選ばれる。
【００３０】
他のいくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化２１】
2021519325.tif 000023
からなる群から選ばれる。
【００３１】
他の具体的な実施形態において、構造単位
【化２２】
2021519325.tif 000024
からなる群から選ばれる。
【００３２】
他の具体的な実施形態において、構造単位
【化２３】
2021519325.tif 000025
からなる群から選ばれる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【化２４】
2021519325.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙの定義、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙの定義は、前記した通りである。］
構造単位
【化２５】
2021519325.tif 000027
からなる群から選ばれ、
構造単位
【化２６】
2021519325.tif 000028
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、構造単位
【化２７】
2021519325.tif 000029
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、構造単位
【化２８】
2021519325.tif 000030
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、構造単位
【化２９】
2021519325.tif 000031
からなる群から選ばれる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、次の式ＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【化３０】
2021519325.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙの定義、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、構造単位
【化３１】
2021519325.tif 000033
の定義は、前記した通りである。］
【００３５】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、次の式ＩＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【化３２】
2021519325.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙの定義、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、構造単位
【化３３】
2021519325.tif 000035
の定義は、前記した通りである。］
【００３６】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、次の式ＩＶの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【化３４】
2021519325.tif 000036
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙの定義、またはＲ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、構造単位
【化３５】
2021519325.tif 000037
の定義は、前記した通りである。］
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、次の化合物：
【化３６】
2021519325.tif 000038
2021519325.tif 000039
2021519325.tif 000040
からなる群から選ばれる化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【００３８】
別の態様では、本発明は、本発明に係る式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は薬学的に許容される補助剤（補助材料）をさらに含む。
【００３９】
別の態様では、本発明は、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の治療の方法をさらに提供し、前記方法では、前記治療を必要とする哺乳類（好ましくはヒト）に治療有効量の上記式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００４０】
別の態様では、本発明は、上記式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用をさらに提供する。
【００４１】
別の態様では、本発明は、上記式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療における使用をさらに提供する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療のための上記式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物をさらに提供する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は薬学的に許容される補助剤をさらに提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を，それを必要とする個体（対象）に投与することを含む、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記個体は哺乳類であり、いくつかの実施形態において、前記個体はヒトである。
【００４４】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含むカプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記個体は哺乳類であり、いくつかの実施形態において、前記個体はヒトである。別の態様では、本発明は、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害における使用をさらに提供する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害のための医薬の製造における使用をさらに提供する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用をさらに提供する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、上記式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療における使用をさらに提供する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害のための、本発明に係る式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物をさらに提供する。
【００４９】
別の態様では、本発明は、カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患の予防または治療のための、上記式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、活性代謝物、水和物、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物をさらに提供する。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患とは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患を意味する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患とは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる肝疾患を意味する。
【００５１】
本発明の一部の実施形態において、前記治療カプシドタンパク質のアセンブリの阻害から恩恵を受ける疾患とは、感染した患者の肝疾患を予防、緩和または治癒するためにＨＢＶを制御、低減または除去することを意味する。
【００５２】
定義
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品またはその活性成分を示すことである。
本願における構造単位または基中の点線（----）は共有結合を表す。
【００５３】
本願における一部の構成単位または基中の共有結合が特定の原子に結合していない場合、原子価結合の接続規則に違反していない限り、該共有結合が構成単位または基中の任意の原子に結合できることを意味する。したがって、例えば、構造単位
【化３７】
2021519325.tif 000041
が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「置換され／置換されている」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであればよく、特定原子における任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子がオキソで置換され、オキソがアリールの上で発生しないことを意味する。
【００５５】
用語「任意」または「任意に／必要に応じて」とは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生しない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生しなった場合も含む。例えば、エチルがフッ素で「任意に」置換されていることとは、エチルが非置換（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）または全置換（ＣＦ２ＣＦ３）のものであってもよいことを意味する。１つ以上の置換基を含む任意の基について、任意の空間的に存在し得ないおよび／または合成し得ない置換や置換モードを導入することにならないことは、当業者にとって理解されるべきである。
【００５６】
本明細書に記載のＣｍ−ｎとは、この部分が所定範囲内の整数の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１−６」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子を有し得ることを意味する。例えば、「Ｃ１−３」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子を有し得ることを意味する。
【００５７】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。そのため、例えば、１個の基は２個のＲで置換されている場合、各Ｒのいずれも独立した選択肢を持っている。
ある連結基の数が０であり、例えば−（ＣＨ２）０−である場合、該連結基は共有結合であることを意味する。
【００５８】
その中の１つの変数が共有結合であれば、接続された２個の基が直接に接続することを示しており、例えば、Ａ−Ｌ’−ＺにおけるＬ’が共有結合を表す場合、当該構造は、実際にＡ−Ｚであることを意味する。
【００５９】
ある置換基の結合が１個の環における２個の原子に交差接続する場合、当該置換基とこの環における任意の原子とを結合することができる。例えば、構成単位
【化３８】
2021519325.tif 000042
は、シクロヘキシル、シクロヘキサジエンにおける任意の位置で置換されてもよいことを示す。
【００６０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
用語「アルキル」とは、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を意味する。該アルキルは直鎖または分岐鎖であってもよい。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオにおけるアルキル部分（すなわちアルキル）は、上記と同じ定義を有する。例えば、用語「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル）を意味する。
【００６１】
用語「アルコキシ」とは−Ｏ−アルキルを意味する。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を有する炭素原子および水素原子からなる直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニルの非限定的な例には、ビニル（エテニルとも呼ばれ）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つの三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、２−プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、１，３−ブタジイニル（−Ｃ≡ＣＣ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和で且つ単環、架橋環またはスピロ環として存在できる炭素環を意味する。特に断らない限り、該炭素環は、通常３〜１０員環である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ３−４シクロアルキルには、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和で、且つ単環、架橋環またはスピロ環として存在できる環状基を意味する。特に断らない限り、該ヘテロ環は、通常、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有する３〜７員環である。３員ヘテロシクロアルキルの例には、エポキシエチル、シクロチオエチル、およびアジルジニルが含まれるがこれらに限定されない。４員ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが含まれるがこれらに限定されない。５員ヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリルが含まれるがこれらに限定されない。６員ヘテロシクロアルキルの例には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−チオキサニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニルが含まれるがこれらに限定されない。７員ヘテロシクロアルキルの例には、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、５または６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキルである。
【００６５】
用語「アリール」とは、共役なπ電子系を有する全炭素の単環式または縮合多環式芳香環の基を意味する。例えば、アリールは、６〜２０個、６〜１４個、または６〜１２個の炭素原子を有してもよい。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、アントリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「ヘテロアリール」とは、単環式または縮合多環式系の基を意味し、それらの中にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる少なくとも１つの環原子を含有し、その残りの環原子がＣであり、且つ、少なくとも１つの芳香環を有する。好ましいヘテロアリールは、単一の４〜８員環、特に単一の５〜８員環を有するか、または６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含有する複数の縮合環を有する。ヘテロアリールの非制限的な例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００６７】
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患または前記疾患関連の１つ以上の症状を予防、緩和したり、解消したりすることを意味し、且つ下記の内容：
（ｉ）哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（ｉｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
【００６８】
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の投与量を意味する。「治療有効量」となる本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患状況とその重症度、投与形態および治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるが、当業者は、その自身の持つ知識および本発明に開示された内容により通常的に決めることができる。
【００６９】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。
【００７０】
薬学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００７１】
用語「医薬組成物」とは、本発明の１つまたは複数の化合物またはその塩と薬学的に許容される補助剤からなる混合物を意味する。医薬組成物は、本発明の化合物を有機体に投与することに有利となる目的とする。
【００７２】
用語「溶媒和物」とは、本発明に係る化合物を薬学的に許容される溶媒と組み合わせて形成された物質を意味する。薬学的に許容される溶媒には、水、エタノール、酢酸などが含まれる。溶媒和物には、化学量論量的溶媒和物および非化学量論量的溶媒和物が含まれる。
用語「水和物」とは、既に開示されたまたは保護の請求された化合物、および化学量論量または非化学量論量の水を含む溶媒和物を意味する。
【００７３】
本発明の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグなどのようなプロドラッグとして調製することもできる。プロドラッグは、薬物の多くの所望の特性（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、調製など）を向上させることができると知られており、このため、本発明に係る化合物は、プロドラッグの形態で送達することができる。したがって、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、その送達方法、およびプロドラッグを含む組成物を包含することを意図している。
【００７４】
用語「プロドラッグ」は、哺乳類被験体（対象）に投与される際に本発明の活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図している。本発明に係るプロドラッグは、化合物に存在する官能基を、修飾して得られたものが通常の操作でまたはインビボで親化合物に開裂するように修飾することにより調製される。
【００７５】
本明細書に記載の用語「対象（個体）」とは、ヒトと動物とを含み、例えば、哺乳類（例えば霊長類、牛、馬、豚、犬、猫、マウス、ラット、兎、ヤギ、ヒツジおよび禽類等）が挙げられる。用語「活性代謝物」とは、化合物が代謝される際に形成した生物活性誘導体を意味する。
【００７６】
用語「薬学的に許容される補助剤」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない補助剤を意味する。適切な賦形剤は、当業者に周知されるもの、例えば炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
【００７７】
用語「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびそれらの英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。
【００７８】
本発明に係る化合物および中間体は、異なる互変異性体の形態でも存在し得、そしてこのような形態はすべて本発明の保護範囲内に含まれている。用語「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素原子間を移動可能なイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００７９】
本発明に係るいくつかの化合物は、不斉炭素原子（立体中心）または二重結合を有することができる。したがって、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、および単一の異性体のいずれも本発明の範囲内に含まれている。
本発明に係る化合物にオレフィン二重結合または他の幾不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を含む。
【００８０】
本発明に係る化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体と、それらのラセミ体混合物および他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーに富む混合物である。これらのいずれも本発明の範囲に含まれている。アルキルなどの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全ておよびそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
キラル合成またはキラル試薬、あるいは他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体、並びにＤおよびＬ異性体を調製することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像異性体を取得しようとする場合、不斉合成、またはキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、取得されたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断させて所望の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基によりジアステレオマー塩を形成し、次に本分野に周知の通常法によりジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋な鏡像異性体を得る。なお、鏡像異性体とジアステレオマーとの分離は、通常、クロマトグラフィーにより完成され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、且つ必要に応じて化学誘導体化とを組み合わせる（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）。
【００８２】
また、本発明には、本明細書に記載の同一であるが１つまたは複数の原子が通常自然界に見られる原子量または質量数と異なっている原子で置換されている同位体により標識された本発明の化合物を含む。本発明に係る化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌ等である。
【００８３】
いくつかの本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布のアッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能の観点から特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されいるのと類似する手順に従って調製することができる。
【００８４】
さらに、重同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈなど）で置換することにより、さらに高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少など）が得られるため、ある状況によって好ましい場合があり、その中で、重水素化は部分的でも完全でもよく、部分的重水素化は少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されることを意味し、このような形態はすべて本発明の保護範囲内に含まれている。例えば、構造単位
【化３９】
2021519325.tif 000043
において重水素化を行うことができ、具体的に、
【化４０】
2021519325.tif 000044
等のような構造を得ることができる。
【００８５】
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る化合物と適切な薬学的に許容される補助剤とを組み合わせて製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアゾールのような固体、半固体、液体または気体の製剤として調製することができる。
【００８６】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩あるいはその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本技術分野で周知の方法によって製造することができる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与の形である。経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の医薬的に許容され得る補助剤とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの補助剤は、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、懸濁剤等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。
【００８９】
通常の混合法、充填法や打錠法によって経口固形組成物を製造できる。例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体補助剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な補助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤または矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、さらに、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。
【００９０】
本発明の化合物の治療量は、例えば、治療の具体的な使用、投与される化合物の形態、患者の健康状態、および処方医師の判断に基づいて決定される。本発明の化合物の医薬組成物における割合または濃度は、可変であり、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む複数種の要素に依存する。例えば、当該化合物約０．１〜１０％ｗ／ｖを含有する生理緩衝水溶液により本発明の化合物を提供して非経口投与に用いる。いくつかの典型的な投与量の範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、投与量の範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、例えば疾患または病症のカテゴリ、並びに進行程度、特定患者の通常健康状態、選ばれる化合物の相対的生物学的効果、賦形剤製剤およびその投与経路のような変量に依存する可能性がある。生体外または動物モデル試験システムから導出される投与量反応曲線により推測して有効投与量を得た。
【００９１】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態およびその他の化学合成方法との組合せてなった実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本発明の具体的実施形態の化学反応は、適当な溶媒において達成され、当該溶媒は、本発明の化学変化とその所望の試薬および材料に適合させなければならない。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成手順や反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
【００９３】
当該技術分野のいずれかの合成経路の計画における重要な考慮要素の１つは、反応性官能基（本明細書に記載のアミノ基のようなもの）に適当な保護基を選択することであり、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （４ｔｈ  Ｅｄ）．  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．」を参照することができ、この書類に援用された全ての参考文献は全体として本明細書に組み込まれている。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の汎用または通常の方法により製造できる。
【化４１】
2021519325.tif 000045
【００９５】
【化４２】
2021519325.tif 000046
【００９６】
【化４３】
2021519325.tif 000047
【００９７】
【化４４】
2021519325.tif 000048
【００９８】
【化４５】
2021519325.tif 000049
【００９９】
【化４６】
2021519325.tif 000050
ここで、Ｒ６およびＲ９は、メチルおよびエチルからなる群から選ばれる。
【０１００】
本出願には下記の略語が用いられている。
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、ＥＡは酢酸エチルを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを表し、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ｈは時間を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＩＰＥＡはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＭＡはジメチルアセトアミドを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＬｉＨＤＭＳはビストリメチルシリルアミンリチウムを表し、ＰＯは経口投与を表し、ＩＶは静脈内注射を表し、ＭＲＴは平均滞留時間を表し、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルを表し、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒは、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロボレート）塩を表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表す。
【０１０１】
明確にするために、以下の実施例によってさらに本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明に用いられる全ての試薬は、市販品であり、さらなる精製の必要がないままで使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
本発明の核磁気共鳴クロマトグラフィー（ＮＭＲ）は、ＢＲＵＫＥＲ−３００およびＢＲＵＫＥＲ−５００核磁気共鳴分光計を使用して測定されており、化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝δ０．００）を内部標準とし、核磁気共鳴水素スペクトルデータ記録のフォーマットは、陽子数、ピークパターン（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）、および結合定数（単位：ヘルツＨｚ）である。質量分析用機器は、ＡＢ  ＳＣＩＥＸ  Ｔｒｉｐｌｅ  ＴＯＦ４６００、またはＡＢ  ＳＣＩＥＸ３２００  ＱＴＲＡＰを用いた。
【実施例１】
【０１０３】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化４７】
2021519325.tif 000051
【０１０４】
ステップＡ：
窒素保護下で、５００ｍＬの単口フラスコにＤＭＦ（１００ｍＬ）、２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（８．０ｇ）、ヨウ化メチル（８．１５ｇ）を加え、氷浴で水素化ナトリウム（２．８７ｇ）をバッチで加えた後、室温に戻し、２．５時間反応させ、反応終了後氷水４００ｍＬに徐々に注いでクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離し、１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４．８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．４４（ｓ，  １Ｈ）、  ４．１５（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．４４（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．０９（ｓ，  ３Ｈ）、  １．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６５．６３，  １３６．１３，  １２０．７８，  １１８．９１，  １１０．５６，  ５８．７６，  ３３．５８，  １４．８５，  １２．９３，  １１．６０．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  １８２．３．
【０１０５】
ステップＢ：  ５００ｍＬの三口フラスコに、窒素保護下で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ）、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１４．０８ｇ）を加え、氷浴下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（２７．７ｇ、ＴＨＦ溶液１６６ｍＬ）を徐々に滴下し、添加完了後、室温に戻し、１６．０時間反応させた。反応終了後氷水５００ｍＬに徐々に注いでクエンチし、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離し、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（６．７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６４（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．１８（  ｔ，  Ｊ＝  ３．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．９３−７．９６（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．４８（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ６．４９（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ３．４７（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．３０（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．１０（  ｓ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６５．５１，  １５９．３０，  １５７．１５，  １３７．５６，  １３１．７６，  １２６．９７，  １２３．３３，  １２０．３３，  １１７．３９，  １１６．７７，  １１４．５９，  １００．１９，  ３３．５３，  １１．６３．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ２７０．２．
【０１０６】
ステップＣ：
窒素保護下で、５００ｍＬの単口フラスコにＤＣＭ（２４０ｍＬ）、（Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（５．０ｇ）、クロロエチルモノエチル（７．５５ｇ）を加え、氷浴下で塩化アルミニウム（１２．２９ｇ）バッチで加えた後、室温に戻し、１５．０時間反応させた。反応終了後３００ｍＬ氷水に徐々に注いでクエンチし、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液を減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物に酢酸エチル（４５ｍＬ）を加え、室温で１．０時間スラリー化（叩解）し、吸引濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．２５ｇ）を得た。ＭＳ（  ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ３７０．２．
【０１０７】
ステップＤ：氷浴下で、１００ｍＬの単口フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．００ｇ）、水酸化ナトリウム（０．８６２ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた後、室温に戻して２．０時間反応させた。反応液に水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、分層し、有機層を捨て、水層を濃塩酸でｐＨを約２に調整し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、２−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３２（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．１９−８．２１（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９３−７．９７（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５２（ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ３．８１（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．３６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２７（  ｓ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７８．８５，  １６７．７９，  １６３．９８，  １５９．６７，  １５７．６６，  １４１．３１，  １３６．８０，  １３０．９５，  １２７．２６，  １２３．８４，  １１７．６０，  １１４．４３，  １００．４１，  ６０．２１，  ３３．７３，  ２１．２２，  １４．５５  ．
【０１０８】
ステップＥ：
５０ｍＬの単口フラスコにＤＭＦ（５．０ｍＬ）、２−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ）を順次加え、プロパルギルアミン（５２．９ｍｇ）をさらに加え、室温で１６．０時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離し、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３１（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．１９（  ｔ，  Ｊ＝  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．２０−８．２１（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９３−７．９７（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５１（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．０１−４．０２（  ｍ，  ２Ｈ  ）、  ３．７８（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ３．１７（  ｔ，  Ｊ＝  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ２．３５（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２２（  ｓ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．３５，  １６６．９５，  １６４．１６，  １５９．６４，  １５７．６３，  １４０．６２，  １３６．８５，  １３０．８４，  １２７．２７，  １２５．２４，  １２３．７６，  １２０．６２，  １１７．５８，  １１４．４５，  １００．３９，  ８０．４３，  ７３．９９，  ３３．６２，  ２８．１８，  １１．５６．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ３７９．２．
【実施例２】
【０１０９】
５−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化４８】
2021519325.tif 000052
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、１−ビシクロ［１，１，１］ペンチルアミン塩酸塩を用い、５−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３１（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．２８（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．２０−８．２２（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９４−７．９７（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５２（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ３．７７（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．４８−２．５０（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ２．３４（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２２（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．０６（  ｓ，  ６Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．５７，  １６７．４７，  １６４．１５，  １５９．６２，  １５７．６２，  １４０．５２，  １３６．８３，  １３０．５１，  １２７．２５，  １２５．０４，  １２３．７３，  １２０．５２，  １１７．６０，  １１４．４８，  １００．３７，  ５２．６３，  ４８．５５，  ３３．６０，  ２５．２９，  １１．５４  ．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４０７．３  ．
【実施例３】
【０１１０】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化４９】
2021519325.tif 000053
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、トランス−３−アミノシクロブタノール塩酸塩を用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２８（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．９８（  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．１９−８．２１（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９４−７．９７（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５１（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ５．０６（  ｄ，  Ｊ＝  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．２７−４．３１（  ｍ，  ２Ｈ  ）、  ３．７７（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．３５（  ｓ，３Ｈ  ）、  ２．１４−２．２４（  ｍ，  ７Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８２．１０，  １６６．８８，  １６４．１９，  １５９．６３，  １５７．６３，  １４０．３７，  １３６．８４，  １３０．４０，  １２７．２９，  １２５．３６，  １２３．７７，  １２０．４９，  １１７．５８，  １１４．４５，  １００．３８，  ６３．５７，  ３３．５９，  １１．５５．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４１１．３．
【実施例４】
【０１１１】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５０】
2021519325.tif 000054
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、シス−３−アミノシクロブタノール塩酸塩を用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２９（ｓ，  １Ｈ）、  ８．９２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７６−３．８７  （ｍ，  ５Ｈ）、  ２．５１−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．８１−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８２．０７，  １６６．６４，  １６４．２０，  １５９．６３，  １５７．６３，  １４０．３２，  １３６．８４，  １３０．４０，  １２７．２５，  １２５．３２，  １２３．７７，  １２０．５０，  １１７．５０，  １１４．４５，  １００．３２，  ５９．７８，  ３５．８１，  ３３．５８，  ２５．２７，  １１．４３．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４１１．３．
【実施例５】
【０１１２】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５１】
2021519325.tif 000055
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３−オキセタンアミンを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．５１−９．５２  （ｍ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２１  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９５−７．９６  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５０−７．５３  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．９２−４．９５  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．７７−４．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．５２−４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．１２，  １５９．６４，  １５７．６４，  １４０．６９，  １３６．８４，  １３６．８２，  １３０．６４，  １２７．２７，  １２７．２１，  １２０．６３，  １１７．５８，  １１７．４１，  １１４．４４，  ７６．８８，  ４４．３１，  ３３．６３，  １１．５６，  １１．４７．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３９７．３．
【実施例６】
【０１１３】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５２】
2021519325.tif 000056
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３−メチル３−アミノオキセタンを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．４１，  １６６．２３，  １６４．１４，  １５９．６４，  １５７．６４，  １４０．７０，  １３６．８５，  １３０．４６，  １２７．２６，  １２５．４１，  １２３．７８，  １２０．５１，  １１７．５０，  １１４．４５，  １００．３２，  ８０．７９，  ５３．５５，  ３３．６２，  ２３．３８，  １１．６４．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：４１１．３．
【実施例７】
【０１１４】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５３】
2021519325.tif 000057
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３−アミノテトラヒドロフランを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２９（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．９８（  ｄ，  Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．２０（  ｄ，  Ｊ＝  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．９４−７．９６（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５１（  ｔ，  Ｊ＝  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．３５（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ３．６９−３．８３（  ｍ，  ６Ｈ  ）、  ３．５６−３．５８（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ２．３５（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２２（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．１２−２．２０（  ｍ，  １Ｈ  ）、  １．８３−１．８５（  ｍ，  １Ｈ  ）．１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．８０，  １６７．３２，  １６４．１８，  １５９．６４，  １５７．６３，  １４０．４４，  １３６．８６，  １３０．４２，  １２７．２８，  １２５．２９，  １２３．７７，  １２０．５２，  １１７．５８，  １１４．４５，  １００．３９，  ７２．２８，  ６６．８３，  ５０．００，  ３３．６１，  ３２．０４，  １１．５５．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４１１．３．
【実施例８】
【０１１５】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５４】
2021519325.tif 000058
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２６（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．２０−８．２１（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ８．０８（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９５−７．９７（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５１（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．８５（  ｔ，  Ｊ＝  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ３．７６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ３．４５（  ｄ，  Ｊ＝  ５．５Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ２．３５（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２８（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．２９（  ｓ，  ６Ｈ  ）．１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．９４，  １６７．１４，  １６４．２８，  １５９．６１，  １５７．６０，  １４０．０４，  １３６．９１，  １３０．１２，  １２７．２５，  １２５．４４，  １２３．７４，  １２０．２８，  １１７．５６，  １１４．４６，  １００．３７，  ６７．７５，  ５５．３８，  ３３．５６，  ２３．５２，  １１．６１．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ４１３．４．
【実施例９】
【０１１６】
（２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−メチルプロピオン酸メチル
【化５５】
2021519325.tif 000059
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、２−アミノイソ酪酸メチル塩酸塩を用い、（２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−メチルプロピオン酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．４４  （ｓ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７４．１２，  １６６．２４，  １６４．２４，  １６２．７７，  １５７．６２，  １４０．５１，  １３６．８９，  １３０．６７，  １２７．２５，  １２５．５７，  １２３．７６，  １２０．４０，  １１７．４９，  １１４．４６，  １００．３１，  ５５．６７，  ５２．４１，  ３６．２４，  ３３．６０，  ２５．０６，  １１．５８．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：４４１．４．
【実施例１０】
【０１１７】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５６】
2021519325.tif 000060
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、シス−３−アミノ−シクロブタンメタノールを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ）、  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８２．１４，  １６６．４１，  １６４．２１，  １５９．６３，  １５７．６２，  １４０．２７，  １３６．８５，  １３０．３５，  １２７．２４，  １２５．３５，  １２３．７６，  １２０．４８，  １１７．５０，  １１４．４５，  １００．３１，  ６５．２６，  ６０．２１，  ３３．５８，  ３２．６６，  ３１．００，  １１．４４．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：４２５．３．
【実施例１１】
【０１１８】
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５７】
2021519325.tif 000061
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩を用い、（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３１（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３８（  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．１９（  ｄ，  Ｊ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．９５（  ｔ，  Ｊ＝  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．６７−４．７５（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ３．７９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．３６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．１２（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３１（  ｄ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８０．８０，  １６７．２４，  １６４．０８，  １４０．９２，  １３６．８２，  １３０．８１，  １２７．３２，  １２５．０２，  １２３．８２，  １２０．７１，  １１７．５９，  １１４．４４，  １００．２７，  ３３．６６，  １３．７６，  １１．５８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４３７．３  ．
【実施例１２】
【０１１９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５８】
2021519325.tif 000062
ステップＡ：実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩を用い、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３１（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３８（  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．１９−８．２１（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９３−７．９７（  ｍ，  １Ｈ）、  ７．５１（  ｔ，  Ｊ＝  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．６８−４．７５（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ３．７９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．３６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２１（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３１（  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８０．８０，  １６７．２４，  １６４．０８，  １５９．６６，  １５７．６５，  １４０．９２，  １３６．８２，  １３０．８１，  １２７．３１，  １２５．０２，  １２３．８１，  １２０．７１，  １１７．５８，  １１４．４４，  １００．４０，  ４６．０４，  ３３．６６，  １３．７５，  １１．５７．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４３７．３  ．
【実施例１３】
【０１２０】
５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化５９】
2021519325.tif 000063
【０１２１】
ステップＡ：
５００ｍＬの単口フラスコに、窒素保護下で、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）、１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ）、クロロエチルモノエチル（４．５２ｇ）を加えた。氷浴下で、徐々に無水塩化アルミニウム（７．３６ｇ）を加えた後、室温に戻し、５．５時間反応させた。反応終了後２００ｍＬ氷水に徐々に注いでクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により溶出し、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３５（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ）、  １．２７−１．３２（ｍ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７７．０３，  １６５．３４，  １６４．３８，  １４６．１４，  １３４．７５，  １２４．７２，  １１３．８５，  ６２．６６，  ６０．０９，  ３３．７６，  １４．５９，  １４．１２，  １２．０６，  １１．５９．
【０１２２】
ステップＢ：
１００ｍＬの単口フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．２０ｇ）を加え、氷浴下で水酸化ナトリウム（０．３４ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を徐々に加え、氷浴下で１５分間反応させた。反応終了後、反応系に水（３０ｍＬ）、濃塩酸を加えてｐＨを２に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、２−（４−（エトキシカルボニル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（８９７ｍｇ）の粗生成物を得、次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ２５２．１．
【０１２３】
ステップＣ：
室温で、２５ｍＬの単口フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、２−（４−（エトキシカルボニル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（７００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３６６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４６４ｍｇ）を順次加え、室温で１０分間撹拌し、ｔ−ブチルアミン（２０２ｍｇ）を加え、室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、反応系に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により溶出し、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（７１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２８（ｓ，  １Ｈ）、  ４．２３（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．５１（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３４（ｓ，  ９Ｈ）、  １．２９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８２．５５，  １６６．８９，  １６４．７８，  １４４．１９，  １３２．８４，  １２６．２３，  １１３．０１，  ５９．８６，  ５１．２６，  ３３．５５，  ２８．５９，  １４．６７，  １２．０５．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  ３０９．４．
【０１２４】
ステップＤ：
５０ｍＬの単口フラスコに、メタノール（９ｍＬ）、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）を順次加え、室温で水酸化ナトリウム（２５９ｍｇ）の水（９ｍＬ）溶液を加え、混合物を９０℃まで加熱して３．０時間反応させた。反応終了後、濃塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２６０ｍｇ）の粗生成物を得、次の反応に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２８（ｓ，  １Ｈ）、  ８．２６  ｓ，  １Ｈ）、  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３３（ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８２．５０，  １６７．００，  １６６．３９，  １４４．３５，  １３３．３０，  １２６．１２，  １１３．６１，  ５１．２３，  ３３．５０，  ２８．６１，  １２．０４．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  ２８１．３．
【０１２５】
ステップＥ：
５０ｍＬの単口フラスコに、トルエン（１５ｍＬ）、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３６０ｍｇ）、塩化チオニル（３．０５ｇ）を順次加え、窒素保護下で、反応系を１１５℃まで加熱して１．０時間反応させ、反応終了後室温まで冷却し、減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、塩化アシル中間体（３３９ｍｇ）を回収した。室温で、塩化アシル中間体（３３９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）に溶解させ、反応系に５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３０９ｍｇ）を加え、１００℃まで加熱して０．５時間反応させた。反応終了後室温まで冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により溶出し、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２６（ｓ，  １Ｈ）、  ８．２９（ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２１（ｍ，  １Ｈ）、  ７．９５−７．９８（ｍ，  １Ｈ）、  ７．５１（ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．８８（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３５（ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８２．０６，  １６７．１２，  １６４．２７，  １５９．６１，  １５７．６１，  １４０．０７，  １３６．９０，  １３０．０３，  １２７．２７，  １２５．３６，  １２３．７５，  １２０．２７，  １１７．５６，  １１４．４６，  １００．３７，  ５１．２３，  ３３．５７，  ２８．６６，  １１．５７．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ３９７．３．
【実施例１４】
【０１２６】
５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６０】
2021519325.tif 000064
【０１２７】
ステップＡ：
実施例１を参照し、そのステップＡにおいて、２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを用い、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３０−７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ）、  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２３．５７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６５．１４，  １２８．２４，  １２２．４０，  １２０．５０，  １１３．０４，  ５０．７２，  ３６．３４，  １１．９６．
【０１２８】
ステップＢ：
実施例１３を参照し、そのステップＡにおいて、１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを用い、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：２７６．３．
【０１２９】
ステップＣ：
実施例１３を参照し、そのステップＢにおいて、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを用い、２−（４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ）、  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７９．７１，  １６７．４２，  １６４．００，  １３７．４３，  １３４．１４，  １２５．７２，  １１３．９３，  ５１．４３，  ３８．５２，  １０．８１．
【０１３０】
ステップＤ：
実施例１３を参照し、そのステップＣにおいて、２−（４−（エトキシカルボニル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸の代わりに、２−（４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸を用い、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：３０３．３．
【０１３１】
ステップＥ：
実施例１３を参照し、そのステップＤにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを用い、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ）、  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８２．７４，  １６６．８６，  １６５．４１，  １３６．６５，  １３３．３７，  １２７．１０，  １１４．６８，  ５１．２８，  ３８．２４，  ２８．６３，  １１．２５．
【０１３２】
ステップＦ：
実施例１３を参照し、そのステップＥにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を用い、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．９６−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．５０−７．５３  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６６．８３，  １６３．０９，  １５９．４８，  １５７．４７，  １３７．０１，  １３３．７４，  １３２．５９，  １２７．４１，  １２７．３５，  １２７．００，  １２３．８７，  １１７．８２，  １１７．５０，  １１７．３４，  １１４．４９，  ５１．３１，  ３８．３４，  ２８．６４，  １１．３２．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３８３．３．
【実施例１５】
【０１３３】
２−ブロモ−５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６１】
2021519325.tif 000065
１００ｍＬの単口フラスコに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．３ｇ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、アセトニトリル（４ｍＬ）を加え、氷浴下でＮＢＳ（０．１５３ｇ）を加え、室温まで加熱して３時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（３×１００ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１混合溶媒（２ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥して２−ブロモ−５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．９６−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６２．４５，  １５９．８３，  １５７．８２，  １３６．５５，  １３０．３０，  １２９．１３，  １２７．１６，  １２３．６７，  １２２．４２，  １１７．５９，  １１６．０５，  １１４．３６，  ５１．４０，  ３５．９７，  ２８．６０，  １１．５０．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４６１．３．
【実施例１６】
【０１３４】
５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６２】
2021519325.tif 000066
ステップＡ：実施例１を参照し、そのステップＡにおいて、２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１３５】
ステップＢ：
実施例１３を参照し、そのステップＡにおいて、１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ）、  ４．３６（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．２２（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３０（ｍ，  ６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７５．０７，  １６３．６１，  １６３．５３，  １４７．０８，  １２６．１３，  １２５．７３，  １１３．９８，  ６２．５２，  ６０．１２，  ３３．５３，  １４．６７，  １４．２９，  １１．４５．
【０１３６】
ステップＣ：
実施例１３を参照し、そのステップＢにおいて、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、２−（４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：２３８．２．
【０１３７】
ステップＤ：
実施例１３を参照し、そのステップＣにおいて、２−（４−（エトキシカルボニル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸の代わりに、２−（４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸を用い、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）  ｍ／ｚ：３１７．３．
【０１３８】
ステップＥ：
実施例１３を参照し、そのステップＤにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：２６５．３．
【０１３９】
ステップＦ：
実施例１３を参照し、そのステップＥにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を用い、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ）、  ８．２５（ｍ，  １Ｈ）、  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、  ８．０５（ｍ，  １Ｈ）、  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．５９（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３８（ｓ，  ９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７９．７１，  １６４．４５，  １６３．２８，  １５９．５１，  １５７．５１，  １４５．３８，  １３６．９９，  １２７．９７，１２６．３３，  １２４．４９，  １２３．２８，  １１７．２９，  １１６．５４，１１４．５１，  １００．５１，  ５１．３２，３３．３２，  ２８．７７．ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：３８３．３．
【実施例１７】
【０１４０】
５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６３】
2021519325.tif 000067
５０ｍＬの単口フラスコに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．１ｇ）、ＮＣＳ（５２ｍｇ）、氷酢酸（５ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（４２μＬ）を加え、室温で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル５０ｍＬ×３で抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１混合溶媒（２ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥して５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１６．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．５２−７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １８  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．８３，  １６６．４３，  １６１．７８，  １３６．４５，  １３０．１４，  １２７．３２，  １２６．１４，  １２５．９０，  １２３．８０，  １１８．９９，  １１７．７３，  １１７．５６，  １１４．３６，  １００．３０，  ５１．４１，  ３４．１７，  ２８．６０，  １１．４５．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４１７．４．
【実施例１８】
【０１４１】
５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６４】
2021519325.tif 000068
【０１４２】
ステップＡ：
反応フラスコに、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を順次加え、溶解後、０℃で水素化ナトリウム１．１６ｇをバッチで加え、ヨウ化メチル１．６７ｍＬを加えた後、室温で０．５時間反応させた。反応終了後、反応液に水５０ｍＬおよびＤＣＭ５０ｍＬを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３．１２ｇ）を得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ）、  ６．７７（ｓ，  １Ｈ）、  ６．４１（ｓ，  １Ｈ）、  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ）、  ３．６６（ｓ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６２．６９，  １２７．５９，  １２３．７４，  １１５．０１，  １０９．７１，  ５０．８８，  ３１．０９．
【０１４３】
ステップＢ：
反応フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル２００ｍｇを順次加え、０℃まで冷却し、クロロエチルモノエチル０．５２ｍＬを加え、さらに三塩化アルミニウム９５８ｍｇをバッチで加えた後、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル５０ｍＬおよび精製水５０ｍＬを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離精製し、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、  ７．５０（ｓ，  １Ｈ）、  ４．３６（ｍ，  ２Ｈ）、  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３２（ｔ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７５．５０，  １６３．３６，  １６３．０９，  １３７．８１，  １２７．８８，  １２４．６３，  １１５．８０，  ６２．６７，５１．７８，２８．１２，１４．２９．
【０１４４】
ステップＣ：
反応フラスコに、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３．３５ｇ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）を順次加え、室温で１０分間撹拌し、水酸化ナトリウム（１．６８ｇ）を溶解させた水（４．００ｍＬ）溶液を徐々に加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、溶液のｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチル５０ｍＬおよび精製水５０ｍＬを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、２−（４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（２．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ）、  ７．４５（ｓ，  １Ｈ）、  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７７．６６，  １６５．２２，  １６３．４３，  １３７．４５，  １２７．８４，  １２４．１１，  １１５．５７，  ５１．７４，  ３８．０６．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：２１０．２．
【０１４５】
ステップＤ：
反応フラスコに、２−（４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（２．４６ｇ）、酢酸エチル（２ｍＬ）、ｔ−ブチルアミン（２．５５ｇ）および１−プロピルリン酸無水物（５０％ｗ／ｖ酢酸エチル溶液、７．５ｍＬ）を順次加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた。有機相を分離し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離精製し、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、  ７．９４（ｓ，  １Ｈ）、  ７．４９（ｓ，  １Ｈ）、３．９３（ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３６（ｓ，  ９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８０．４４，  １６４．２０，  １５７．５０，  １３６．６３，  １２８．３２，  １２３．９３，  １１５．２６，  ５１．４０，  ３８．０２，  ２９．８３，  ２８．６．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋）    ｍ／ｚ：２８９．３．
【０１４６】
ステップＥ：
反応フラスコに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１．１７ｇ）、メタノール（５ｍＬ）を順次加え、１０分間撹拌した後、水酸化ナトリウム（０．５３ｇ）の水（５．００ｍＬ）溶液をさらに加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた。有機相を分離し、それぞれ飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を乾固まで濃縮して５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．１１ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）    ｍ／ｚ：２５１．２．
【０１４７】
ステップＦ：
反応フラスコに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）、トルエン（２ｍＬ）、塩化チオニル（１８９ｍｇ）を加え、Ｎ２の保護下で１１０℃まで加熱して１時間反応させた。濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）、５−アミノ−２−フルオロフェニルアセトニトリル（１０８ｍｇ）を加え、１００℃まで加熱して２時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル６０ｍＬおよび水６０ｍＬを加え、有機相を分離し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ）、  ８．２５（ｄ，  Ｊ  ＝４．０  Ｈｚ  １Ｈ）、  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、  ８．０５（ｔ，  Ｊ  ＝４．０  Ｈｚ  １Ｈ）、  ７．９６（ｓ，１Ｈ）、  ７．８９（ｓ，１Ｈ）、  ７．５２（ｔ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ  １Ｈ）、３．９６（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３９（ｓ，  ９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８０．３１，  １６４．１２，  １６１．８３，  １５９．５８，  １５７．５８，  １３６．８７，  １２８．０７，  １２４．３０，  １２２．６６，  １１９．４６，  １１７．４４，  １１４．４８，  １００．２７，  ５１．３８，３８．１４，  ２８．７２．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）    ｍ／ｚ：３６９．３．
【実施例１９】
【０１４８】
２−ブロモ−５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６５】
2021519325.tif 000069
【０１４９】
ステップＡ：
反応フラスコに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１００ｍｇ、ＤＭＦ  １ｍＬ、アセトニトリル４ｍＬ、およびＮＢＳ  ４８．１ｍｇを順次加え、８０℃で２４時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加え、有機相を分離し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して２−ブロモ−５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４４（ｓ，１Ｈ）、  ８．２３（ｍ，  ２Ｈ）、  ８．０３（ｍ，  １Ｈ）、  ７．９４（ｓ，  １Ｈ）、  ７．５３（ｔ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ  １Ｈ）、  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３８（ｓ，  ９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７９．５２，  １６３．７６，  １６１．１１，  １５９．７２，  １５７．７１，  １３６．６５，  １２８．６２，  １２４．５８，１２３．０８，  １２０．５５，  １１８．４４，  １１７．４３，  １１７．２７，  １１４．４２，  １００．２９，  ５１．５１，  ３５．７４，  ２８．７３；  ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）    ｍ／ｚ：４４７．３．
【実施例２０】
【０１５０】
２，４−ジブロモ−５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６６】
2021519325.tif 000070
【０１５１】
ステップＡ：
反応フラスコに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１００ｍｇ、ＤＭＦ  １ｍＬ、およびアセトニトリル４ｍＬを、撹拌しながらＮＢＳ  １４４．３ｍｇを加え、１１０℃で２４時間反応させた。撹拌を停止した後、得られた溶液に酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた。有機相を分離し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して２，４−ジブロモ−５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１９．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８０（ｓ，１Ｈ）、  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、  ７．９６（ｓ，１Ｈ）、  ７．５６（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３７（ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．５５，  １７９．８２，  １６４．６２，  １６０．９３，  １３９．１８，  １３６．３１，  １２７．９６，  １２７．０９，  １２３．５６，  １１７．９２，  １１５．７９，  １１４．２９，  １０５．２８，  １００．８７，  ５１．４５，  ３６．４６，  ２８．６７；  ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：５２５．２．
【実施例２１】
【０１５２】
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６７】
2021519325.tif 000071
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、（Ｒ）−３−アミノテトラヒドロフランを用い、（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２１  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９５−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５０−７．５４  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．３５−４．３６  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８０−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ）、  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７１−３．７４  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．５６−３．５９  （ｍ，  １Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１６−２．１９  （ｍ，  １Ｈ）、  １．８４−２．１５（ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．１８，  １５９．６４，  １５７．６３，  １４０．４４，  １３６．８５，  １３６．８３，  １３０．４３，  １２７．２８，  １２５．２９，  １２３．７７，  １２０．５１，  １１７．５８，  １１７．４１，  １１４．４５，  ７２．２８，  ６６．８２，  ５０．００，  ３３．６１，  ３２．０４，  １１．５５，  １１．４０．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４１１．４．
【実施例２２】
【０１５３】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６８】
2021519325.tif 000072
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフランを用い、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ）、  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ）、  １．８５  （ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．８０，  １６７．３３，  １６４．１８，  １５９．６４，  １５７．６３，  １４０．４４，  １３６．８６，  １３０．４３，  １２７．２５，  １２５．３０，  １２３．７７，  １２０．５２，  １１７．５０，  １００．３２，  ７２．２８，  ６６．８３，  ５０．００，  ３３．６１，  ３２．０４，  １１．５５．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４１１．４．
【実施例２３】
【０１５４】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化６９】
2021519325.tif 000073
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３−アミノ−３−メチルテトラヒドロフランを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２１  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９５−７．９８  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５２（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７８−３．８２  （ｍ，  ５Ｈ）、  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３１−２．３３  （ｍ，  １Ｈ）、  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．８６−１．９１  （ｍ，  １Ｈ）、  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    １８１．８０，  １６７．４１，  １６４．２０，  １５９．６２，  １５７．６３，  １４０．４２，  １３６．８５，  １３０．３０，  １２７．２６，  １２５．２９，  １２３．７８，  １２０．４１，  １１７．５０，  １１４．４５，  １００．３２，  ７６．７７，  ６６．８５，  ５９．９６，  ３８．７０，  ３３．６０，  ２２．８０，  １１．５３．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４２５．４．
【実施例２４】
【０１５５】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７０】
2021519325.tif 000074
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、テトラヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピロール−４−アミンを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２６  （  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．３３  （  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．２１  （  ｓ，  １Ｈ  ）、  ７．９６  （  ｄ，  Ｊ＝  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．５１  （  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ３．７８  （  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ３．５８−３．６０  （  ｍ，  ４Ｈ  ）、  ２．３５  （  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２９  （  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．０７−２．１０  （  ｍ，  ２Ｈ  ）、  １．５５−１．５９  （  ｍ，  ２Ｈ  ）、  １．４０  （  ｓ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．９４，  １６７．５３，  １６４．４０，  １４０．２６，  １３６．８４，  １３０．１２，  １２７．３０，  １２５．２８，  １２３．７９，  １２０．３０，  １１７．４０，  １１４．４３，  １００．５１，  ９３．６９，  ６３．４６，  ６０．４２，  ５１．３３，  ３６．４０，  ３３．６０，  ２５．７６，  １１．７２．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ４３９．５  ．
【実施例２５】
【０１５６】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７１】
2021519325.tif 000075
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミン塩酸塩を用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２２  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９５−７．９８  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５０−７．５４  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）、  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８０．０７，  １６６．２０，  １６４．００，  １５９．６８，  １５７．６７，  １４１．３８，  １３６．８０，  １３１．００，  １２７．３１，  １２５．１０，  １２３．８５，  １２０．８０，  １１７．５１，  １１４．４４，  １００．３３，  ７３．３７，  ５７．２８，  ５７．０３，  ３３．７０，  １１．６２，  １１．５５．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４６５．４．
【実施例２６】
【０１５７】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７２】
2021519325.tif 000076
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノールを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ５．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）、  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  δ  １８１．３１，  １７０．７８，  １６６．５０，  １６４．１７，  １５９．６４，  １５７．６３，  １４０．５７，  １３６．８４，  １３０．５２，  １２７．２７，  １２５．４４，  １２３．７７，  １２０．５０，  １１７．５７，  １１４．４５，  １００．３９，  ７６．４５，  ５７．６３，  ３３．６１，  ２１．２２，  １１．６１．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：４２７．４．
【実施例２７】
【０１５８】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７３】
2021519325.tif 000077
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、（１−アミノシクロブチル）メタノールを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２１  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９４−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５０−７．５３  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．７１−４．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）、  ０．７７−０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ０．６５−０．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６８．０７，  １６４．２３，  １５９．６２，  １５７．６２，  １４０．２５，  １３６．８８，  １３０．３１，  １２７．２６，  １２７．１９，  １２５．４４，  １２３．７４，  １２０．３８，  １１７．５７，  １１７．４１，  １１４．４５，  ６３．８３，  ３４．４９，  ３３．５５，  １１．５５，  １１．４２，  １０．４５．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４１１．４．
【実施例２８】
【０１５９】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７４】
2021519325.tif 000078
【０１６０】
ステップＡ：
０℃で、反応フラスコに、水（１０．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．４１６ｇ）を順次加え、１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下終了後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．１０ｇ）をさらに加えた後、室温まで加熱して１６時間撹拌し、反応終了後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整し、濾過し、得られた濾過ケーキを乾燥した後１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（７．８０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．８１  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ）、  ３．０８−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ）、  ２．７２−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ）、  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７４．０３，  １５５．４９，  ７９．０５，  ４７．７３，  ４４．８４，  ４４．６６，  ４４．４８，  ２８．６１，  ２８．３３．
【０１６１】
ステップＢ：
反応フラスコに、１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（７．６ｇ）、ＨＡＴＵ（１７．２５ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、メチルアミン（４．７９ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４２．３ｍＬ）を順次加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液に水３００ｍＬを加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（７．８８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６５−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ）、  ３．０８−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ）、  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．６０−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ）、  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７２．４１，  １５４．９７，  ７９．３２，  ４８．５５，  ４３．９８，  ２８．５７，  ２６．８１．
【０１６２】
ステップＣ：
反応フラスコに、（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（７．３８ｇ）、ジオキサン（５０ｍＬ）を順次加え、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（６９．８ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０〜１１に調整し、濾過し、ろ過ケーキを４０℃で真空下で乾燥して１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩（５．１９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３２  （ｓ，  ３Ｈ）、  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ）、  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ）、  ３．１１−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ）、  ２．６９−２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６８．２６，  １１７．７４，  ４８．１２，  ４８．０５，  ４３．７３，  ２６．７８．
【０１６３】
ステップＤ：
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２２  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９４−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．５０−７．５４  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．２２−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ）、  ２．９０−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ）、  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８０．４９，  １７０．８９，  １６６．３９，  １６４．１６，  １５９．６４，  １５７．６４，  １４０．６７，  １３６．８３，  １３０．９２，  １２７．２３，  １２５．７６，  １２３．８０，  １２０．６０，  １１９．４７，  １１７．４１，  １１４．４５，  １００．３９，  ４８．９２，  ４３．９１，  ３３．６８，  ２６．７２，  １１．６５．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：５１２．４．
【実施例２９】
【０１６４】
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７５】
2021519325.tif 000079
【０１６５】
ステップＡ：
反応フラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２０ｇ）を順次加え、Ｎ２の保護下で氷浴中にＮａＨ（７．８３ｇ）を徐々に加えた後、３０分間撹拌し、徐々にヨウ化メチル（２３．１７ｇ）を上記撹拌溶液に加えた後、室温で２．０時間撹拌し、反応液を砕氷含有飽和塩化アンモニウム溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ）、  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ）、  ４．１２−４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２１  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．２３−１．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７３，  １２８．１６，  １２２．３４，  １２０．４９，  １１３．４３，  ５８．９１，  ３６．２９，  １４．８８，  １１．９５．
【０１６６】
ステップＢ：
反応フラスコに、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０ｇ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を順次加え、氷浴下でＡｌＣｌ３（３２ｇ）をさらに加えた後、Ｎ２の保護下で塩化モノエチルオキサリル（２４．５ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、室温で撹拌しながら５．０時間反応させ、反応液を氷水５００ｍＬに注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１２：１）により精製して５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ）、  ４．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ）、  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ２Ｈ）、  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）、  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７７．５４，  １６５．１４，  １６３．４７，  １３８．０１，  １３４．８２，  １２５．７９，  １１４．５２，  ６２．８３，  ５９．９８，  ３８．４８，  １４．７１，  １４．１４，  １０．８６．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：２９０．４．
【０１６７】
ステップＣ：
反応フラスコに、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（６ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ＮＣＳ（４．５ｇ）を加えた後、室温で８．０時間撹拌し、反応液を水５００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を乾固まで濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して２−クロロ−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）、    ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）、  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７６．８８，  １６４．７１，  １６２．３３，  １３４．２９，  １３２．１７，  １２５．１２，  １１２．７５，  ６３．０６，  ６０．６４，  ３４．５２，  １４．５０，  １４．１０，  １１．６０．
【０１６８】
ステップＤ：
反応フラスコに、２−クロロ−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３．２ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）を加え、氷浴下でＮａＯＨ（０．８５ｇ）水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、室温で撹拌しながら５分間反応させ、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を乾固まで濃縮して２−（５−クロロ−４−（エトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（２．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：２７２．１．
【０１６９】
ステップＥ：
反応フラスコに、２−（５−クロロ−４−（エトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（４００ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８３４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４１６ｍｇ）を加えた後、室温で１０分間撹拌し、さらに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩（２００ｍｇ）を加えた後、室温で２．０時間撹拌し、反応液を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）により精製して（Ｓ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ）、  ４．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）、  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．１０，  １６６．３８，  １６２．５５，  １３３．１７，  １３０．９５，  １２６．２９，  １１２．４５，  ６０．５６，  ，  ４６．２１，  ４５．９７，  ３４．３８，  １４．５６，  １３．６９，  １１．７２．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３６７．３．
【０１７０】
ステップＦ：
反応フラスコに、（Ｓ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３６０ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加えた後、ＮａＯＨ（０．８５ｇ）の水溶液（５ｍＬ）を滴下し、８０℃で８．０時間反応させた。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を乾固まで濃縮して（Ｓ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３３９．３．
【０１７１】
ステップＧ：
反応フラスコに、（Ｓ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３２０ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）およびジクロロスルホキシド（２．３ｇ）を加えた後、Ｎ２の保護下で１１５℃で２．０時間反応させ、反応液を乾固まで濃縮して粗生成物を得、これにＤＭＡ（１０ｍＬ）、５−アミノ２−フルオロベンゾニトリル（２５６ｍｇ）を加え、１００℃で２．０時間反応させ、反応液を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９６  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８０．７０，  １６６．５６，  １６１．６０，  １５９．８７，  １５７．８７，  １３６．４２，  １３４．８８，  １２７．２８，  １２５．５３，  １２４．９０，  １２３．８４，  １１９．３５，  １１７．６７，  １１４．３４，  １００．５１，  ４６．１７，  ３４．２８，  １３．７５，  １１．１９．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４５７．３．
【実施例３０】
【０１７２】
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７６】
2021519325.tif 000080
【０１７３】
ステップＡ：
実施例２９を参照し、そのステップＥにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩を用い、（Ｒ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４７−９．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．７０−７．７５  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．２４−４．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２１  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．２８−１．３６  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．１１，  １６６．３８，  １６２．５５，  １３３．１７，  １３０．９５，  １２７．１３，  １２６．２９，  １２４．８９，  １１２．４５，  ６０．５６，  ３４．３８，  １４．５６，  １３．６９，  １１．７２．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３６７．３．
【０１７４】
ステップＢ：
実施例２９を参照し、そのステップＦにおいて、（Ｓ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの代わりに、（Ｒ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、（Ｒ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．７９  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．４５−９．４７  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．６８−４．７６  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．０９，  １６６．５０，  １６４．１１，  １３３．５４，  １３１．０９，  １２７．１３，  １２６．１９，  １２４．９０，  １１３．１７，  ３４．３１，  １３．６９，  １１．７０．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３３９．３．
【０１７５】
ステップＣ：
実施例２９を参照し、そのステップＧにおいて、（Ｓ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに、（（Ｒ）−２−クロロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を用い、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．５１−９．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．１９−８．２０  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９４−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５２−７．５６  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．７０−４．７７  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６６．５７，  １６１．６１，  １５９．８８，  １５７．８７，  １３６．４３，  １３６．４１，  １３０．８９，  １２７．０７，  １２５．５４，  １２４．９０，  １２３．８４，  １１９．３５，  １１７．７４，  １１７．５８，  １１４．３４，  ３４．２７，  １３．７３，  １１．１８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４５７．４．
【実施例３１】
【０１７６】
２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７７】
2021519325.tif 000081
【０１７７】
ステップＡ：
反応フラスコに、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４０ｇ）、５−フルオロ−２−アミノベンゾニトリル（４０．７ｇ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、氷浴下でＬｉＨＤＭＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、６００ｍＬ）を加えた後、室温で２時間撹拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液含有氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ、大量の固体を析出させ、濾過し、ろ過ケーキをＰＥ：ＥＡ＝１：１の混合溶媒２００ｍＬでスラリー化してＮ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（５２．０１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２２−８．２３  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９５−７．９８  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．４５−７．４９  （ｍ，  １Ｈ）、  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ）、  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．０７，  １２７．０７，  １２７．００，  １２５．２２，  １２３．４６，  １２２．４８，  １２０．４５，  １１７．３１，  １１７．１５，  １１６．９５，  １１４．６１，  ３６．４３，  １１．９８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：２５６．３．
【０１７８】
ステップＢ：
反応フラスコに、酸化亜鉛（４．１１ｇ）を加え、氷浴下で塩化モノエチルオキサリル（３１０ｇ）を加えた後、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２６ｇ）を加え、氷浴で２０分間撹拌し、室温で３．０時間撹拌し、氷浴下で反応液にＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後反応液を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を乾固まで濃縮して２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１６．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ    １７７．５０，  １６５．２２，  １６２．７１，  １５９．５７，  １５７．５７，  １３６．８４，  １３５．４９，  １３４．２２，  １２７．４５，  １２５．５６，  １２３．９５，  １１７．４７，  １１４．４６，  １００．２８，  ６２．８２，  ３８．６１，  １４．１８，  １０．８８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３５６．４．
【０１７９】
ステップＣ：
反応フラスコに、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｇ）、ＤＭＦ（４００ｍＬ）を加え、そしてＮＣＳ（４．８６ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させた後、反応液に滴下し、室温で３０時間撹拌し、反応液を水１０００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより精製して２−（５−クロロ−４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６２  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、    ７．９４  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２２  （ｓ，    ３Ｈ）、  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ    １７６．５１，  １６４．９１，  １６１．３４，  １５９．９１，  １５７．９０，  １３６．３４，  １３１．８２，  １２８．４３，  １２７．２８，  １２４．３６，  １２３．８２，  １１９．７７，  １１４．３４，  １００．５３，  ６３．０７，  ３４．４８，  １４．１６，  １１．１４．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３９０．３．
【０１８０】
ステップＤ：
反応フラスコに、２−（５−クロロ−４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、氷浴下でＬｉＯＨの水溶液（０．８５７ｇ、１５ｍＬ）を徐々に加え、氷浴下で撹拌しながら１０分間反応させ、２Ｎ希塩酸で反応液のｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して２−（５−クロロ−４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ）、  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ）、    ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７８．９０，  １６７．２５，  １６１．５２，  １５９．８８，  １５７．８７，  １３６．４０，  １３１．０５，  １２７．２９，  １２４．３９，  １２３．７８，  １１９．４８，  １１７．６８，  １１４．３５，  １００．６１，  ３４．３６，  １１．０８．
【０１８１】
ステップＥ：
反応フラスコに、２−（５−クロロ−４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（１５０ｍｇ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した後４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−アミン（５０ｍｇ）を加え、室温で２．０時間反応させ、反応液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより精製して２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．５９  （ｍ，  ４Ｈ）、  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）、  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）、  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ）  ；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．５３，  １６６．８２，  １６１．７５，  １５９．８４，  １５７．８３，  １３６．５２，    １３０．２４，  １２７．３２，  １２６．３１，  １２５．８１，  １２３．８３，  １１９．０３，  １１７．７２，  １１７．５６，  １１４．３７，  １００．４６，    ６３．４４，  ５１．５０，  ３６．３５，  ３４．２０，  ２５．６６，  １１．６１．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４５９．５．
【実施例３２】
【０１８２】
２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７８】
2021519325.tif 000082
【０１８３】
ステップＡ：
実施例３１を参照し、そのステップＥにおいて、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−アミンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミン塩酸塩を用い、２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５８（ｓ，  １Ｈ）、  １０．０６（ｓ，  １Ｈ）、８．２０（ｓ，  １Ｈ）、  ７．９６（ｓ，  １Ｈ）、  ７．５５（ｓ，  １Ｈ）、  ４．９３（ｓ，  ４Ｈ）、  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７９．９８，  １６５．３４，  １６１．５６，  １６０．０５，  １４２．９１，  １３６．４１，  １３１．０６，  １２７．３２，  １２３．８７，  １１９．４１，  １１７．７６，  １１７．５９，  １１４．３６，  １００．５８，  ９６．９０，  ７３．３３，  ５７．３７，  ３４．３３，  １１．５３．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：４８５．４．
【実施例３３】
【０１８４】
２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化７９】
2021519325.tif 000083
【０１８５】
ステップＡ：
実施例３１を参照し、そのステップＥにおいて、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−アミンの代わりに、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用い、２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．２１  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９４−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５４（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．２９  （ｓ，  ６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    １８１．７４，  １６６．４５，  １６１．７９，  １５９．８３，  １５７．８２，  １３６．５０，  １３０．２０，  １２７．２５，  １２６．０２，  １２３．７６，  １１８．９７，  １１７．６６，  １１４．３７，  １００．４９，  ６７．５４，    ５５．４９，  ３４．１７，  ２３．４８，  １１．４８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４３３．４．
【実施例３４】
【０１８６】
２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８０】
2021519325.tif 000084
【０１８７】
ステップＡ：
実施例３１を参照し、そのステップＥにおいて、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−アミンの代わりに、３−メチル３−アミノオキセタンを用い、２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．１９−８．２０  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９４−７．９７  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．６８−４．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．３９−４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．２６，  １６５．４０，  １６１．６６，  １５９．８５，  １５７．８４，  １３６．４６，  １３０．５５，  １２７．３０，  １２６．７０，  １２５．９４，  １２３．７９，  １１９．１７，  １１７．７４，  １１４．３６，  １００．５６，  ８０．７２，  ５３．６２，  ３４．２５，  ２３．３０，  １１．６５．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４３１．４．
【実施例３５】
【０１８８】
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８１】
2021519325.tif 000085
【０１８９】
ステップＡ：
実施例２９を参照し、そのステップＧにおいて、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用い、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ）、  ９．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．９９（ｍ，  １Ｈ）、  ７．５９（ｍ，  １Ｈ）、  ７．４１（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．７３（ｍ，  １Ｈ）、  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３３（ｄ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８０．６８，  １６６．６０，  １６１．４２，  １５４．８１，  １５２．８８，  １３６．５７，  １３６．５５，  １３０．８５，  １２６．９８，  １２５．４７，  １２１．３８，  １２０．３４，  １１９．６６，  １１７．５７，  ４６．１６，  ３４．２５，  １３．７３，  １１．１７；  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４６６．３．
【実施例３６】
【０１９０】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８２】
2021519325.tif 000086
【０１９１】
ステップＡ：
反応フラスコに、２−（４−（エトキシカルボニル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を順次加え、１０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２５ｍｇ、１．６６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。溶液に酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加え、有機相を分離し、有機相を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により化合物１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル８１７．５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：３７３．４．
【０１９２】
ステップＢ：
反応フラスコに、１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（９５４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）を順次加え、室温で１０分間撹拌し、水酸化ナトリウム（０．３２７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を溶解させた水（８．００ｍＬ）溶液を加え、Ｎ２の保護下で室温で１時間反応させた。溶液のｐＨを３〜４に調整し、さらに酢酸エチル２００ｍＬおよび精製水２００ｍＬを反応液に加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸０．５０８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３２１．６．
【０１９３】
ステップＣ：
反応フラスコに、１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２８０ｍｇ）、トルエン（５ｍＬ）、塩化チオニル（０．２５ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を順次加え、Ｎ２の保護下で１１５℃で１時間反応させた。濃縮し、残渣にトルエン５．０ｍＬを加え、濃縮し、固体２６８ｍｇを得た。反応フラスコに、上記固体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１６０ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）を順次加え、Ｎ２の保護下で１００℃で２時間反応させた。溶液に酢酸エチル３００ｍＬおよび水３００ｍＬを加えた。有機相を分離し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製してＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１３（ｓ，  １Ｈ）、  ８．３４（ｓ，  １Ｈ）、８．０１（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，    １Ｈ）、  ７．６０（ｍ，  １Ｈ）、  ７．３９（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ）、  ３．６０（ｍ，  ４Ｈ）、  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．０９（ｍ，  ２Ｈ）、  １．５８（ｍ，  ２Ｈ）、  １．４０（ｓ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８１．７１，  １６７．５８，  １６４．０６，  １５４．５５，  １５２．６２，  １４０．１３，  １３７．０１，  １３０．１２，  １２５．１８，  １２１．３１，  １２０．６２，  １２０．２４，  １１９．５８，  １１７．４１，  ６３．４６，  ５１．３１，３６．３８，  ３３．５９，  ２５．７６，  １１．７１，  １１．５６．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：４７２．４．
【実施例３７】
【０１９４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８３】
2021519325.tif 000087
反応フラスコに、（Ｓ）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．３ｇ）、トルエン（１０ｍＬ）、塩化チオニル（０．６８ｍＬ）を加え、１１５℃で２時間反応させた。反応終了後、濃縮して３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．２７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を加え、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（３×２０ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１混合溶媒（５ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥して（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．３９−９．４１  （ｍ，  １Ｈ）、  ８．００−８．０２  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．３７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．６９−４．７６  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３２−１．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８０．７６，  １６７．２７，  １６３．９０，  １５４．５８，  １５２．６５，  １４０．８０，  １３６．９５，  １２７．２０，  １２４．９３，  １２１．３３，  １２０．２５，  １１９．６０，  １１７．４２，  ４６．０１，  ３３．６５，  １３．７５，  １１．５７．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４４６．４．
【実施例３８】
【０１９５】
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８４】
2021519325.tif 000088
実施例３７を参照し、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに、３，４−ジフルオロベンゾニトリルを用い、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００ＭＨｚ）：  δ  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．７５−４．６８  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２０（ｓ，  ３Ｈ）、  １．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４３０．４．
【実施例３９】
【０１９６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８５】
2021519325.tif 000089
実施例３７を参照し、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに、４−フルオロベンゾニトリルを用い、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００ＭＨｚ）：  δ  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ）、  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  １２５ＭＨｚ）：  δ  １８０．７０，  １６７．３３，  １６３．６５，  １５９．５０，  １５７．６０，  １４０．６２，  １３６．１０，  １３０．７６，  １２４．９７，  １２４．８４，  １２１．７７，  １２１．７１，  １２１．４７，  １１５．７７，  １１５．５９，  ３３．６３，  １３．７５，  １１．５７，  １１．２４．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋）  ｍ／ｚ：  ４３６．２．
【実施例４０】
【０１９７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８６】
2021519325.tif 000090
実施例３７を参照し、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに、２−フルオロ−５−アミノトルエンを用い、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００ＭＨｚ）：  δ  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．７５  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  １２５ＭＨｚ）：  δ  １８１．２６，  １６７．１６，  １６６．２６，  １５３．１０，  １４５．１９，  １４０．０９，  １３４．２５，  １３４．１２，  １３０．３１，  １２９．２８，  １２５．７７，  １２１．１４，  １１４．００，  １０６．９４，  ３３．５８，  １３．１７，  １２．７５，  １２．１８，  １２．０５，  １１．７６．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋）  ｍ／ｚ：  ４５０．１．
【実施例４１】
【０１９８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８７】
2021519325.tif 000091
実施例３７を参照し、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに、２−クロロ−４−アミノピリジンを用い、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．７２−７．６２  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．８０−４．６７  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）、  ３．７５  （ｓ，  １Ｈ）、  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．７５，  １６６．４１，  １６０．７５，  １５３．０８，  １４７．７３，  １４０．６０，  １３４．９１，  １３４．２４，  １３０．３０，  １２２．１７，  １０６．９３，  ３４．２３，  ３３．５８，  １３．７０，  １２．７５，  １２．１８，  １２．０５．
【実施例４２】
【０１９９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８８】
2021519325.tif 000092
【０２００】
ステップＡ：
実施例３７を参照し、そのステップＡにおいて、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに、４−フルオロベンゼン−１，３−ジアミンを用い、（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ６．９２−６．８８  （ｍ，  １Ｈ）、  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ）、  ４．７１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４２７．４．
【実施例４３】
【０２０１】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化８９】
2021519325.tif 000093
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、１−メチルピペラジンを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００ＭＨｚ）：δ  １０．３５（ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０（ｑ，  Ｊ  ＝  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９６  −  ７．９３（ｍ，  １Ｈ）、  ７．５３（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ）、  ３．５６（ｓ，  ２Ｈ）、  ３．３３（ｓ，  ２Ｈ）、  ２．３６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  ５Ｈ）、  ２．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ２．２２（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  １２５ＭＨｚ）：δ  １８１．１４，  １６６．００，  １６４．０５，  １４１．１７，  １３６．７７，  １３１．０２，  １２７．２７，  １２７．２０，  １２４．８４，  １２３．７５，  １２０．９６，  １１７．６３，  １１７．４６，  １１４．４４，  ５４．５９，  ５４．１２，  ４６．０６，  ４５．６７，  ４０．７８，  ３３．９２，  １１．５６，  １１．３３．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４２４．４．
【実施例４４】
【０２０２】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９０】
2021519325.tif 000094
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、１−メチルピペリジン−４−アミンを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．６９（  ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．１９−８．２１（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９３−７．９７（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５１（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ３．７７（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ３．６０−３．６６（  ｂｒ，  １Ｈ  ）、  ２．７４−２．７７（  ｍ，  ２Ｈ  ）、  ２．３５（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２２（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．１８（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．０１（  ｔ，  Ｊ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  １．７６２−１．７８２（  ｍ，  ２Ｈ  ）、  １．５０−１．５５（  ｍ，  ２Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８２．０６，  １６６．７８，  １６４．２０，  １５９．６２，  １５７．６２，  １４０．３１，  １３６．８７，  １３０．３３，  １２７．２６，  １２５．３２，  １２３．７３，  １２０．４５，  １１７．５８，  １１４．４６，  １００．３７，  ５４．４２，  ４６．２２，  ３３．６０，  ３１．４１，  １１．５６．  ＭＳ（  ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４３８．５．
【実施例４５】
【０２０３】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９１】
2021519325.tif 000095
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００ＭＨｚ）：  δ  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ）、  １．７０（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  １２５ＭＨｚ）：  δ  １８０．７５，  １６６．９８，  １６４．０６，  １５９．６５，  １５７．６４，  １４１．０４，  １３６．８２，  １３０．８１，  １２７．２８，  １２５．１６，  １２３．７８，  １２０．６５，  １１７．５９，  １１７．４３，  １１４．４５，  １００．３９，  ７４．６６，  ４１．８０，  ３３．６８，  ２６．１０，  １１．７１。ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４５９．４．
【実施例４６】
【０２０４】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９２】
2021519325.tif 000096
実施例１を参照し、そのステップＥにおいて、プロパルギルアミンの代わりに、３−メチル−３−アミノ１−シクロブタノールを用い、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２９  （ｓ，１Ｈ）、  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２１〜８．２０  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．７７  （ｓ，３Ｈ）、  ２．４０〜２．３５  （ｍ，  ５Ｈ）、  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８２．１４，  １６６．００，  １６４．２４，  １５９．６２，  １５７．６１，  １４０．２５，  １３６．８８，  １３０．１８，  １２７．２６，  １２５．４７，  １２３．７４，  １２０．３１，  １１７．５８，  １１４．４７，  １００．３７，  １００．２４，  ６０．８８，  ４５．７０，  ３３．５８，  ２５．９８，  １１．６８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４２５．４．
【実施例４７】
【０２０５】
１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９３】
2021519325.tif 000097
【０２０６】
ステップＡ：
実施例１を参照し、そのステップＢにおいて、５−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを用い、１，２，４−トリメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
【０２０７】
ステップＢ：
反応フラスコに、クロロエチルモノエチル（４４７ｇ）、酸化亜鉛（５．２８ｇ）を加え、氷浴下で１，２，４−トリメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６．６ｇ）をバッチで加えた後、室温に戻して撹拌しながら２．０時間反応させた。反応終了後氷水５００ｍＬに徐々に注いでクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液して減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、得られた粗生成物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温で１．０時間スラリー化し、吸引濾過し、ろ過ケーキを真空下で乾燥して２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−４−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸エチル（２８．８ｇ）を得た。ＭＳ（  ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ３８１．３  ．
【０２０８】
ステップＣ：
氷浴下で、反応フラスコに、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）、２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−４−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸エチル（２８．８ｇ）、水酸化ナトリウム（６．９３ｇ）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた後、室温に戻して２．０時間反応させた。反応液に水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、分層し、有機層を捨て、水層を濃塩酸でｐＨを約３に調整し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−４−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸（２２．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．３５  （ｓ，１Ｈ）、  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７８．６９，  １６７．７２，  １６４．０４，  １５１．５１，  １４９．６１，  １４９．４９，  １４１．３８，  １３６．２７，  １３４．３２，  １３０．９５，  １２３．７９，  １２０．９０，  １０４．１９，  ６０．２１，  ３３．７４，  １１．４７．  ＭＳ（  ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ３５３．５  ．
【０２０９】
ステップＤ：
反応フラスコに、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−４−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸（６００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７７３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６５７ｍｇ）を順次加え、さらに３−メチル−３−エポキシブチルアミン（１６２ｍｇ）を加え、室温で１６．０時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離し、１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（７００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，１Ｈ）、  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．６３〜７．６０  （ｍ，  ２Ｈ）、  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝６  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝６  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．４２，  １６６．１９，  １６４．２２，  １５１．４７，  １５１．４３，  １４９．６１，  １４９．５３，  １４０．７０，  １３６．１０，  １３６．０３，  １３４．１５，  １３０．４０，  １２５．４１，  １２０．５０，  １０４．１９，  ８０．７９，  ５３．５３，    ３３．６３，  ２３．３７，  １１．６８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４２２．３。
【実施例４８】
【０２１０】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９４】
2021519325.tif 000098
【０２１１】
ステップＡ：
実施例１８を参照し、そのステップＤにおいて、ｔ−ブチルアミンの代わりに、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩を用い、（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｈ］＋）  ｍ／ｚ：  ３０７．２．
【０２１２】
ステップＢ：
実施例１８を参照し、そのステップＥにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの代わりに、（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを用い、（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｈ］＋）  ｍ／ｚ：  ２９３．３．
【０２１３】
ステップＣ：
実施例１８を参照し、そのステップＦにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を加え、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．０３−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ）、  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．６９−４．７７  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７８．７０，  １６４．３１，  １６１．６８，  １５９．６０，  １５７．６０，  １３６．８０，  １２７．７０，  １２７．１７，  １２４．９３，  １２４．２６，  １２３．２１，  １１９．７１，  １１７．４０，  １１４．４９，  １００．２３，  ４６．２４，  ３８．２３，  １３．５６．
ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４０９．３．
【実施例４９】
【０２１４】
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９５】
2021519325.tif 000099
【０２１５】
ステップＡ：
実施例１８を参照し、そのステップＤにおいて、ｔ−ブチルアミンの代わりに、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩を用い、（Ｒ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ３０５．３．
【０２１６】
ステップＢ：
実施例１８を参照し、そのステップＥにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの代わりに、（Ｒ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを用い、（Ｒ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ２９１．３．
【０２１７】
ステップＣ：
実施例１８を参照し、そのステップＦにおいて、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を用い、（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．０２−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ）、  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．６９−４．７７  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７８．６９，  １６４．３１，  １６１．６８，  １５９．６０，  １５７．５９，  １３６．８０，  １２７．７０，  １２７．１７，  １２４．９２，  １２４．２６，  １２３．２２，  １１９．７２，  １１７．３９，  １１４．４８，  １００．２３，  ４５．９９，  ３８．２３，  １３．５６．  ＭＳ  （ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：４０９．３．
【実施例５０】
【０２１８】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９６】
2021519325.tif 000100
【０２１９】
ステップＡ：
反応フラスコに、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３３ｇ）、２−フルオロ−５−アミノフルオロベンゾニトリル（４０．４ｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を順次加え、氷浴下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９０ｇ、５３８ｍＬテトラヒドロフラン溶液）を加え、３０分間以上かけて添加終了し、反応液を室温まで加熱し、続けて１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水２０００ｍＬに注ぎ、１０分間激しく撹拌した後濾過し、ろ過ケーキを一晩乾燥させ、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（５１．４８ｇ）を得た。
【０２２０】
ステップＢ：
反応フラスコに、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２０．０ｇ）、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、撹拌しながら２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（３３．７ｇ）を加え、無水三塩化アルミニウム（１０．９６ｇ）をバッチで加えた後、室温に戻して２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水２０００ｍＬに徐々に注いでクエンチし、ジクロロメタン（１０００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離し、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（７．１６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２２−８．２３  （ｍ，  １Ｈ）、  ８．０１−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ）、  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ）、  ７．５２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７５．６０，  １６３．４６，  １６１．４８，  １５９．６６，  １５７．６６，  １３７．２５，  １３６．６８，  １２７．７７，  １２４．３３，  １２３．２０，  １２０．００，  １１７．５３，  １１４．４６，  １００．３４，  ６２．６４，  ３８．１５，  １４．３６．
ステップＣ：
反応フラスコに、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２．１６ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、反応液を氷浴に置き、水酸化リチウム一水和物（０．５３ｇ）を水（５ｍＬ）に溶解して反応液に滴下し、混合物を氷浴下で撹拌しながら３０分間反応させ、反応終了後、水５０ｍＬを加えて希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ希塩酸でｐＨを５〜６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（１．０３ｇ）を得、次の反応に直接使用した。
【０２２１】
ステップＤ：
反応フラスコに、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（０．２ｇ）、３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（０．１６９ｇ）、ＨＡＴＵ（０．３６２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５ｍＬ）を順次加え、Ｎ２の保護下でＤＩＰＥＡ（０．２４６ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍＬを加え、水１００ｍＬ×２で２回洗浄した。乾燥し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒５ｍＬで３時間スラリー化した。濾過し、ろ過ケーキを真空下で４時間乾燥してＮ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２４−８．２６  （ｍ，  １Ｈ）、  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ）、  ８．０４−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７６．９７，  １６２．９１，  １６１．７０，  １５９．６０，  １５７．６０，  １３７．０７，  １２７．７５，  １２４．６７，  １２３．９０，  １１９．７６，  １１７．２８，  １１４．４９，  １００．２８，  ７３．５１，  ５７．０９，  ３８．４１．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４３７．４．
【実施例５１】
【０２２２】
５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９７】
2021519325.tif 000101
反応フラスコに、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ）、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１１５ｍｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、油浴中６５℃で一晩反応させた。反応終了後、反応液を飽和食塩水溶液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３８．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．０５〜８．０２  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．８３  （ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７９．５４，  １６３．３６，  １５９．９７，  １５７．７２，  １５３．４５，  １５１．１９，  １３６．５０，  １２８．０１，  １２４．６０，  １２１．３５，  １１９．４６，  １１７．４５，  １１７．２９，  １１４．４２，  １００．６８，  １００．２９，  ５１．４２，  ３１．９７，  ２８．７０．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：３８７．３．
【実施例５２】
【０２２３】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９８】
2021519325.tif 000102
実施例５１を参照し、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの代わりに、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを用い、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．０５−８．００  （ｍ，  ２Ｈ）、  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．７６−４．７０  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７７．８３，  １６３．６２，  １５９．８８，  １５７．７４，  １５３．８０，  １５１．５４，  １３６．４７，  １２７．８９，  １２４．５６，  １２１．９６，  １１９．３３，  １１７．４９，  １１４．４２，  １０１．０６，  １００．１９，  ４６．０４，  ３２．０８，  １３．５３．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４２７．３．
【実施例５３】
【０２２４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化９９】
2021519325.tif 000103
実施例５１を参照し、５−（２−（ｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの代わりに、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを用い、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−１，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．３４  （ｓ，  １Ｈ）、  ９．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ８．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．９３−７．９０  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．７７−４．６９  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．０９，  １６６．７９，  １６０．３３，  １５７．８０，  １５１．０２，  １４８．８１，  １３６．４３，  １３１．６７，  １２７．５７，  １２４．１０，  １１８．５８，  １１７．６６，  １１４．３７，  １０１．６２，  １００．４９，  ４５．８６，  ３２．０１，  １３．７２，  １１．１６．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：４４０．９．
【実施例５４】
【０２２５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１００】
2021519325.tif 000104
【０２２６】
ステップＡ：
窒素保護下で、反応フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ）−キヌクリジン−３−オール（１１３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エチルブチル−２，３−ジエノエート（５００ｍｇ）を加え、氷塩浴下でアセトアルデヒド（３９２ｍｇ、テトラヒドロフラン溶液１．７ｍＬ）を加えて反応系を−１０℃で５．０時間反応させ、添加終了後、室温に戻し、２．５時間反応させ、反応終了後、氷水２０ｍＬに徐々に注いでクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により分離し、２−（１−ヒドロキシエチル）ブタ−２，３−ジエン酸エチル（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．１５  −  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ）、  １．２０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ５．５Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．０Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２１２．３１，  １６６．１１，  １０５．７７，  ８１．９４，  ６３．２３，  ６０．７８，  ２２．９９，  １４．５９．
【０２２７】
ステップＢ：
窒素保護下で、反応フラスコに、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）、  ２−（１−ヒドロキシエチル）ブタ−２，３−ジエン酸エチル（２１０ｍｇ）を加え、氷浴下で４−メチルベンゼンスルホニルイソシアネート（２９２ｍｇ）を加えた後、室温に戻し、１．０時間反応させ、反応終了後、氷水５０ｍＬに徐々に注いでクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により分離し、２−（１−（（トルエンスルホニルアミノ）オキシ）エチル）ブタ−２，３−ジエン酸エチル（２７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９２（  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ７．７０（  ｂｒ，  １Ｈ  ）、  ７．３３（  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ５．５５−５．５８（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ５．２２−５．３０（  ｍ，  ２Ｈ  ）、  ４．１２（  ｑ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ２．４４（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３７（  ｄ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，  ３Ｈ  ）、  １．２０（  ｔ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２１２．９５，  １６４．７０，  １４９．５２，  １４４．９７，  １３５．６０，  １２９．５４，  １２８．４４，  １０２．０１，  ８２．２３，  ６９．７９，  ６１．３２，  ２１．６６，  １９．１０，  １４．０６．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  ３５４．３．
【０２２８】
ステップＣ：
窒素保護下で、反応フラスコに、ベンゼン（８．０ｍＬ）、２−（１−（（トルエンスルホニルアミノ）オキシ）エチル）ブタ−２，３−ジエン酸エチル（２７０ｍｇ）を加え、室温で１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８３ｍｇ）のベンゼン（８．０ｍＬ）溶液を５．０時間持続して徐々に滴下し、滴下終了後、１６．０時間反応させ、反応終了後、氷水５０ｍＬに徐々に注いでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）エチル）ブタ−２，３−ジエン酸エチル（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ）、  ５．０５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １４．５Ｈｚ，  １７．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．２６−４．２０  （ｍ，  １Ｈ）、  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．０Ｈｚ，  １４．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）、  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２１２．１４，  １６５．４６，  １４３．１７，  １３８．０８，  １２９．４２，  １２７．２３，  １０１．４４，  ８０．６０，  ６１．１５，  ４９．８６，  ２２．０９，  ２１．５１，  １４．０９．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：  ３３２．３．
【０２２９】
ステップＤ：
窒素保護下で、２５０ｍＬの単口フラスコに、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）、２−（１  −  （（４−メチルフェニル）スルホンアミド）エチル）ブタ−２，３−ジエン酸エチル（６．２６ｇ）、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９．５７ｇ）、硝酸銀（０．６８７ｇ）、炭酸カリウム（５．５９ｇ）を加え、反応系を遮光し、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により分離して４−フルオロ−２−メチル−１−トルエンスルホニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ４．６８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ）、  ４．２８  −  ４．１５  （ｍ，  ４Ｈ）、  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ）、  １．２７  （ｔ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，）：  δ  １６１．０９，  １６０．６２，  １５８．７０，  １４４．２４，  １３４．０１，  １３０．０８，  １２９．８６，  １２７．５０，  １１０．６０，  ６０．９７，  ５０．４８，  ５０．２６，  ２２．３７，  ２１．５７，  １４．０９．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：  ３５０．０８  ．
【０２３０】
ステップＥ：
反応フラスコに、ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）、４−フルオロ−２−メチル−１−トルエンスルホニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３．５２ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６２ｇ）を加え、反応系を５０℃まで加熱して１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により分離して４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４０  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ７．２８（ｓ，  １Ｈ）、  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ）、  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．４９  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６８．０９，  １３７．９３，  １２４．４８，  １０９．１４，  １０３．４９，  ６０．０１，  １５．２６，  １４．６０．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：  １９４．０４  ．
【０２３１】
ステップＦ：
反応フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ）、ヨウ化メチル（１９９ｍｇ）を加え、氷浴下で水素ナトリウム（５６ｍｇ）を徐々に加えた後、室温に戻し、１．０時間反応させ、反応終了後、反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して４−フルオロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ６．２７（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ４．３０（  ｄ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ３．４７（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．４６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３５（  ｄ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １６４．０４，  １５１．１１，  １４９．１４，  １３２．９２，  １０４．８６，  ５９．４６，  ３３．６７，  １４．４６，  １０．９４．    ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：  ２０８．７  ．
【０２３２】
ステップＧ：
反応フラスコに、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、４−フルオロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１７０ｍｇ）を加え、氷浴下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４１５ｍｇ、２．７ｍＬテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた後、室温に戻し、２．０時間反応させ、反応終了後、反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離してＮ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５３（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．１９（  ｄ，  Ｊ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．９７（  ｄ，  Ｊ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．４９（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ６．７４（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ３．４９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．３６（  ｓ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４８．７６，  １４６．２５，  １３６．９４，  １３１．３４，  １２７．７２，  １２４．１４，  １１７．３６，  １１４．５３，  １０５．５１，  １０４．０７，  ３３．８４，  １０．８９．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  ２７６．０３．
【０２３３】
ステップＨ：
窒素保護下で、反応フラスコに、酸化亜鉛（２０ｍｇ）、クロロエチルモノエチル（１．３８ｇ）を加え、氷浴下でＮ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ）をバッチで加えた後、２．０時間反応させた。反応終了後、氷水５０ｍＬに徐々に注いでクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液を減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離して２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：  ３９８．１０  ．
【０２３４】
ステップＩ：
氷浴下で、反応フラスコに、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１２０ｍｇ）を加え、水酸化リチウム一水和物（１９．２ｍｇ）の水（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、室温に戻し、１０分間反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分層し、有機層を捨て、水層を濃塩酸でｐＨを約２に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去して２−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３８．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ３４６．３．
【０２３５】
ステップＪ：
反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５．０ｍＬ）、２−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３８．０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３２．５ｍｇ）を順次加え、さらに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（２０ｍｇ）を加え、室温で２．０時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離し、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２５（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３６（  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．１７（  ｄ，  Ｊ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．９５（  ｄ，  Ｊ＝  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．５２（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．６７（  ｄ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ３．８３（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．４７（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３０（  ｄ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）：δ  １６５．８７，  １６０．４３，  １５９．８４，  １４２．１７，  １３６．３８，  １２８．０３，１２４．５８，  １１７．５５，  １１４．４０，  １１２．５０，  １０５．６８，  １００．３３，  ９３．０６，  ８８．１６，  ４５．７５，  ３３．１６，  １３．７８，  １１．３８．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ４４１．４．
【実施例５５】
【０２３６】
２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０１】
2021519325.tif 000105
室温で、反応フラスコに、２−（５−クロロ−４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（５００ｍｇ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＨＯＢｔ（２１１ｍｇ）を順次加えた後、室温で続けて３０分間撹拌した。その後、反応液にＤＭＡＰ（１６．７９ｍｇ）、３−アミノ−３−メチルシクロブタン−１−オール塩酸塩（１８９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ）を加え、氷浴で冷却して２０分間撹拌し、上記反応液にＤＣＣ（３１２ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加え、氷浴を取り外し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮して溶媒を除去し、残渣にＥＡ（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、有機相をそれぞれ１Ｎ塩酸（３０ｍＬ×２）および水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ）、  ８．２０−８．１９  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．９５−７．９４  （ｍ，  １Ｈ）、  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ５．５８−５．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ５．１０−５．０８  （ｍ，  １Ｈ）、  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）、  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）、  １．７３−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ）、  １．６３−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ）、  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １８１．９４，  １６５．２７，  １６１．７６，  １５９．８５，  １５７．８４，  １５７．１１，  １３６．４７，  １３０．２８，  １２７．２６，  １２６．３３，  １２３．７９，  １１９．０１，  １１７．７５，  １１４．３７，  １００．５５，  ６１．４９，  ４５．８２，  ３４．１８，  ２５．９０，  ２４．９２，  １１．５８．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：４４７．１．
【実施例５６】
【０２３７】
（（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０２】
2021519325.tif 000106
【０２３８】
ステップＡ：
反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１５ｍＬ）、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ）、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．６ｇ）を加え、室温で２４．０時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して２−（クロロメチル）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５２（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ５．２２（  ｓ，  ２Ｈ  ）、  ４．３６（  ｑ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ４．２７（  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ３．９６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．２９−１．３３（  ｍ，  ６Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７５．７６，  １６２．８７，  １４２．４５，  １２７．７０，  １２４．７６，  １１４．７８，  ６２．７９，  ６０．７０，  ３４．２３，  １４．５９．
【０２３９】
ステップＢ：
氷浴下で、反応フラスコに、ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）、２−（クロロメチル）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０．１４３ｇ）の水（９．０ｍＬ）溶液を加えた後、室温に戻し、１０分間反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、分層し、有機層を捨て、水層を濃塩酸でｐＨを約２に調整し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去して２−（４−（エトキシカルボニル）−５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（６８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ２６８．３．
【０２４０】
ステップＣ：
反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３．０ｍＬ）、２−（４−（エトキシカルボニル）−５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ）を順次加え、さらに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（６６ｍｇ）を加え、室温で２．０時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３８（  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．５４（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ４．８６（  ｓ，  ２Ｈ  ）、  ４．６９−４．７６（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ４．２２−４．２６（  ｍ，  ２Ｈ  ）、  ３．９３（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ３．２９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３３（  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）、  １．２８（  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．    １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７９．３８，  １６４．５１，  １６３．３０，  １４３．２１，  １２９．４４，  １２７．５２，  １２４．９６，  １２２．７１，  １１５．３２，  ６２．１５，  ６０．３９，  ５８．０７，  ６４．４４，  ３４．２１，  １４．６０  ．    ＭＳ（ＥＳＩ−，  ［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ３６３．４  ．
【０２４１】
ステップＤ：
反応フラスコに、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ）を順次加え、室温で水酸化ナトリウム（３３ｍｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を８０℃まで加熱して４．０時間反応させた。反応終了後、濃塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去して（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．３７（  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．４８（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ４．８７（  ｓ，  ２Ｈ  ）、  ４．７０−４．７４（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ３．２９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ３．２８（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３３（  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．    １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７９．５９，  １６４．８９，  １４３．２１，  １２７．３４，  １２５．１７，  １１６．２４，  ６２．１３，  ５８．０３，  ４６．１５，  ３４．１７，  １３．５０．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ３３５．３  ．
【０２４２】
ステップＥ：
反応フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）、塩化チオニル（１．８４ｇ）を順次加え、窒素保護下で、反応系を１１５℃まで加熱して１．０時間反応させ、反応終了後室温まで冷却し、減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、塩化アシル中間体（２９７ｍｇ）を回収した。室温で、塩化アシル中間体（２９７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応系に５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ）を加え、１００℃まで加熱して０．５時間反応させた。反応終了後室温まで冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により溶出し、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−５−（２−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３７（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．４０（  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．２３−８．２４（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ８．０１−８．０４（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９２（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ７．５２（  ｔ，  Ｊ＝  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．９０−４．９５（  ｍ，  ２Ｈ  ）、  ４．７０−４．７６（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ３．９５（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ３．２９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３６（  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７９．１６，  １６４．４９，  １６２．６９，  １５９．６９，  １５７．６９，  １４３．０５，  １３６．６８，  １２８．１２，  １２７．１８，  １２４．７０，  １２２．７７，  １１８．６６，  １１７．４０，  １１４．４５，  １００．２６，  ６２．２８，  ５８．１０，  ４６．２７，  ３４．２１，  １３．６３．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ４５３．４．
【実施例５７】
【０２４３】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０３】
2021519325.tif 000107
【０２４４】
ステップＡ：
氷浴中に、Ｎ２の保護下で、反応フラスコに２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（４０．８ｇ）および酸化亜鉛（１．２２ｇ）を順次加え、そして２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（５ｇ）を加えた後、混合物を氷浴下で１０分間撹拌し、氷浴を取り外し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を氷水混合物２００ｍＬに徐々に滴下し、ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより作製して５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４．５ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）  ｍ／ｚ：２９０．０７。
【０２４５】
ステップＢ：
反応フラスコに、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３．５ｇ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を順次加え、氷浴下で水酸化ナトリウム（１．０５ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で撹拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液で水相のｐＨを３〜４に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して２−（４−（エトキシカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（２．７ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：２３８．１．
【０２４６】
ステップＣ：
室温で、反応フラスコに、２−（４−（エトキシカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（１ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２．０７ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ）を順次加えた後、室温で１０分間撹拌し、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−塩酸塩（０．６３ｇ）を加えた。反応終了後、反応液を水５０ｍＬに注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を回収し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（０．５ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：３３３．４．
【０２４７】
ステップＤ：
反応フラスコに、（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、さらにＮａＯＨ（７２ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた後、反応温度を８０℃まで加熱して一晩反応させた。反応終了後、濃縮し、そして水（２０ｍＬ）およびＥＡ（６０ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、分層し、水相を合わせ、２Ｎ塩酸で水相を調整し、ｐＨを３程度にし、そしてＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、分層し、有機相を濃縮して（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２３０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：３０５．４．
【０２４８】
ステップＥ：
室温で、反応フラスコに、（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２３０ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４２８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ）を順次加えた後、１０分間撹拌し、さらに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１２３ｍｇ）を加え、４０℃まで加熱して撹拌しながら２０時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）およびＥＡ（６０ｍＬ）を加え、分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を回収し、回転乾燥し、サンプルを混合し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：４２３．０。
【実施例５８】
【０２４９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０４】
2021519325.tif 000108
反応フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（実施例４２の化合物、１５０ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、塩化メチルスルホニル（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した、反応終了後、水２０ｍＬに徐々に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離し、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ５０５．３．
【実施例５９】
【０２５０】
（Ｓ）−Ｎ−（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０５】
2021519325.tif 000109
実施例５８を参照し、塩化メチルスルホニルの代わりに、塩化アセチルを用い、（Ｓ）−Ｎ−（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）  ｍ／ｚ：  ４６９．３．
【実施例６０】
【０２５１】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０６】
2021519325.tif 000110
【０２５２】
ステップＡ：
窒素保護下で、反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１５０ｍＬ）、２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０．０ｇ）、ヨウ化メチル−ｄ３（１０．４ｇ）を加え、氷浴下で水素ナトリウム（２．８５７ｇ）をバッチで加えた後、室温に戻し、１．５時間反応させた。反応終了後、氷水５００ｍＬに徐々に注いでクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により分離して２，４−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（９．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．４４（ｓ，  １Ｈ）、  ４．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ）、  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．０９（ｓ，  ３Ｈ）、  １．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  １８５．１．
【０２５３】
ステップＢ：
窒素保護下で、反応フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、２，４−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（９．５０ｇ）、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（８．７ｇ）を加え、氷浴下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（２１．５ｇ、１２９ｍＬテトラヒドロフラン溶液）を徐々に滴下し、滴下終了後、室温に戻し、４．０時間反応させた。反応終了後、氷水６００ｍＬに徐々に注いでクエンチし、濾過し、ろ過ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合溶媒で１６．０時間スラリー化し、濾過し、ろ過ケーキを真空下で乾燥してＮ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６５（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．１８（  ｔ，  Ｊ＝  ３．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．９３−７．９６（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．４８（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ６．４９（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ２．２９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．１０（  ｓ，  ３Ｈ  ）．  ＭＳ（ＥＳＩ−，［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ：  ２７３．３  ．
【０２５４】
ステップＣ：
（化合物ＩＶ）窒素保護、氷浴下で、反応フラスコに、酸化亜鉛（１．４８ｇ）、クロロエチルモノエチル（１００ｇ）を加え、５分間撹拌した後、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１０．０ｇ）をバッチで加えた後、室温に戻し、３．０時間反応させた。反応終了後、氷水４００ｍＬに徐々に注いでクエンチし、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ろ液を減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により分離し、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３７（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．２１−８．２０（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９３（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ７．５３（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．３５（  ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ  ）、  ２．３６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．１９（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３２（  ｔ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋）ｍ／ｚ：  ３９７．２  ．
【０２５５】
ステップＤ：
反応フラスコに、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．５ｇ）、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を加え、氷浴下で水酸化リチウム一水和物（１．０２ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を徐々に滴下した後、室温に戻し、０．２時間反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、分層し、有機層を捨て、濃塩酸で水層のｐＨを約４に調整し、濾過し、ろ過ケーキを真空で乾燥し、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３４（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ８．２１−８．１９（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．９６−７．９４（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ７．５２（  ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ２．３５（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２７（  ｓ，  ３Ｈ  ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  ３４７．１  ．
【０２５６】
ステップＥ：
窒素保護および氷浴下で、反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５０ｍＬ）、２−（４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３．８ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．４ｇ）、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（１．９６ｇ）を加え、２分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｇ）を加えた後、室温に戻して４．０時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により分離し、（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（メチル−ｄ３）−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３２（  ｓ，  １Ｈ  ）、  ９．４０（  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ８．２０（  ｔ，  Ｊ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ７．９４（  ｓ，  １Ｈ）、  ７．５２（  ｔ，  Ｊ＝  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ  ）、  ４．７４−４．７９（  ｍ，  １Ｈ  ）、  ２．３６（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  ２．２１（  ｓ，  ３Ｈ  ）、  １．３１（  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：  ４４２．１．
【０２５７】
［実験例１］  インビトロ活性研究
１．１  インビトロ細胞ＨＢＶ  ＤＮＡ阻害活性
指数増殖期における状態が良好なＨｅｐＧ２．２．１５またはＨｅｐＡＤ３８細胞をボトル１本で取り、ＰＢＳ  ５ｍＬを加えて１回洗浄した後、トリプシン３ｍＬを加えた。室温で５分間消化した後、２ｍＬのトリプシンを廃棄し、細胞培養インキュベーターに入れて１０分間消化し、細胞を時々取り出し、顕微鏡下で観察（細胞が単一の円形であるかどうか、細胞間に接着がなかったかどうか）を行った後、  完全培地１０ｍＬを加えて消化を停止した。単細胞懸濁液になるようにピペッティングした後、細胞懸濁液１０μＬを取り出してセルカウンターで細胞数を計数し、完全培地で希釈し、細胞密度を１×１０５個細胞／ｍＬに調整した。次に、マルチチャンネルピペットを用いて細胞懸濁液を２４ウェルプレートに１ｍＬ／ウェルで播種し（２４ウェルプレートに対して予め５０μｇ／ｍＬコラーゲンＩ（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉ）溶液で被覆した）、恒温ＣＯ２インキュベーターに４８時間インキュベートした。
【０２５８】
ＤＭＳＯに溶解させた異なる化合物を、完全培地を用いて２倍勾配で希釈して合計１０個の濃度にし、化合物のサンプルをローディングし、７２時間ごとに化合物含有新鮮培地を交換し、細胞を化合物で６日間処理した。上清を吸い出した後、各ウェルに溶解液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および１％ＮＰ−４０）３００μＬを加え、室温で１０分間放置して溶解した後、ＤＮＡを抽出し、リアルタイム蛍光定量ＰＣＲ計で細胞内ウイルスキャプシド中のＨＢＶ  ＤＮＡを測定し、Ｃｔ値から阻害率を算出し、ＥＣ５０値は４パラメーター法で算出した。結果を表１および表２に示す。
【０２５９】
１．２  インビトロ細胞毒性
指数増殖期における状態が良好なＨｅｐＧ２．２．１５またはＨｅｐＡＤ３８細胞をボトル１本で取り、ＰＢＳ  ５ｍＬを加えて１回洗浄した後、トリプシン２ｍＬを加えた。細胞インキュベーターに入れて消化を行い、時々取り出して顕微鏡下で観察し、細胞が脱落した直後に、１ｍＬのトリプシンを廃棄し、残液のみを残し、３７℃のインキュベーターに入れて８〜１５分間消化し、顕微鏡下に取り出して細胞を観察し（細胞が単一の円形であるかどうか、細胞間に接着がなかったかどうか）、ＭＥＭ培地５ｍＬを加えて細胞を再懸濁した。セルカウンターで細胞数を計数し、完全培地で希釈し、細胞密度を２×１０５個細胞／ｍＬに調整した。マルチチャネルピペットを用いて９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルで接種し（９６ウェルプレートに対して予め５０μｇ／ｍＬコラーゲンＩ（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉ）溶液で被覆した）、恒温ＣＯ２インキュベーターに置いて２４時間インキュベートし、投薬処理し、化合物含有新鮮培地を３日間ごとに交換し、薬物を含まないＤＭＳＯ濃度が０．５％である培地を対照ウェルに加え、また通常の培地での対照ウェルを設け、  投与処理６日間後、１０μＬ／ウェルでＣＣＫ−８を加え、１〜２時間後マイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍでの吸光値を検出し、阻害率を算出し、且つＣＣ５０を算出した。結果を表３に示す。
【０２６０】
表１および表２において、ＡはＥＣ５０≦１０ｎＭを表し、Ｂは１０ｎＭ＜ＥＣ５０≦５０ｎＭを表し、Ｃは５０ｎＭ＜ＥＣ５０≦１００ｎＭを表す。
【０２６１】
表１  ＨｅｐＡＤ３８細胞における抗ＨＢＶ活性の実験結果
【表１】
2021519325.tif 000111
【０２６２】
表２  ＨｅｐＧ２．２．２．１５細胞における抗ＨＢＶ活性の実験結果
【表２】
2021519325.tif 000112
【０２６３】
【表３】
2021519325.tif 000113
【０２６４】
１．３  ＣＹＰ４５０酵素誘導研究
５００μＬの最終インキュベーション系には、肝ミクロソーム（タンパク質濃度：０．２ｍｇ／ｍＬ）５０μＬ、混合ＣＹＰ４５０特異的基質（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４）１μＬ、ＰＢＳバッファー（ＰＨ７．４）３９８μＬ、特異的陽性阻害剤（陽性対照群）１μＬまたは被験化合物（アセトニトリルで調製）１μＬ、およびＮＡＤＰＨ＋ＭｇＣｌ２  ５０μＬが含まれていた。各ＣＹＰ４５０サブタイプ（亜型）に対して、それぞれ０．５ｍＬの重複したインキュベーション系を作成した。各チューブに予め基質と酵素と均一に混合された溶液（総容量４５０μＬ）を配合してそれぞれ３７℃で５分間プレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ＋ＭｇＣｌ２の混合溶液５０μＬを加えて反応させ、３０分間で反応液５０μＬを取り出し、内部標準含有氷アセトニトリル３００μＬで反応を停止した。また、ＮＡＤＰＨを加えずに、２つのブランク対照群を５００μＬずつ平行して作製して陰性対照群とした。
【０２６５】
サンプル前処理：  インキュベートしたサンプル５０μＬに、内部標準含有アセトニトリル３００μＬを加えて沈殿させ、５分間ボルテックスした後、サンプルを１０分間遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、４℃）した。上清７５μＬをピペットで吸引して取り、超純水７５μＬで希釈して均一に混合し、得られた溶液１μＬを検体として注入し分析した。結果を表４に示す。
【０２６６】
【表４】
2021519325.tif 000114
【０２６７】
１．４  血漿タンパク質結合試験
血漿サンプルの調製：  対応する種（マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒト）のブランク血漿４９５μＬをそれぞれ採取し、対応する被験化合物溶液または陽性対照５μＬを加え、化合物の血漿薬物濃度がそれぞれ１μＭ、１０μＭ（アセトニトリルで調製）となるように血漿サンプル溶液を得た。
【０２６８】
よく前処理された透析膜をハイスループット平衡透析装置に入れ、それぞれ１００μＬの血漿サンプル溶液とＰＢＳバッファー溶液を吸引して取り、透析膜の両側（サンプル側とバッファー側）に加え（ｎ＝３）、平衡装置をフィルムで密封した後、３７℃で一晩インキュベートし（１００  ｒｐｍ）、透析平衡に達した後、それぞれサンプル側とバッファー側からサンプル５０μＬを吸引して取り、内部標準含有氷アセトニトリルで反応を停止させた。
【０２６９】
サンプル前処理：  血漿側のサンプル５０μＬに、内部標準含有アセトニトリル４５０μＬを加えて沈殿させ、５分間ボルテックスした後、サンプルを１０分間遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、４℃）した。上清７５μＬをピペットで吸引して取り、超純水７５μＬで希釈して均一に混合し、得られた溶液１μＬを検体として注入し分析した。ＰＢＳ側のサンプル５０μＬ、内部標準含有氷アセトニトリル２５０μＬを加えてを沈殿させ、５分間ボルテックスした後、サンプルを１０分間遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、４℃）した。上清７５μＬをピペットで吸引して取り、超純水７５μＬで希釈して均一に混合し、得られた溶液２μＬを検体として注入し分析した。結果を表５に示す。
【０２７０】
【表５】
2021519325.tif 000115
【０２７１】
［実験例２］  インビトロ肝ミクロソームの安定性
最終インキュベーション系３００μＬには、肝ミクロソーム（タンパク質濃度：０．１５ｍｇ／ｍＬ）３０μＬ、ＮＡＤＰＨ＋ＭｇＣｌ２  ３０μＬ、基質（アセトニトリルで調製）３μＬ、およびＰＢＳバッファー２３７μＬが含まれていた。各種に対して、それぞれ０．３ｍＬの重複したインキュベーション系を作成した。各チューブに予め基質と酵素と均一に混合された溶液（総容量２７０μＬ）を配合してそれぞれ３７℃で５分間プレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ＋ＭｇＣｌ２の混合溶液３０μＬを加えて反応させ、それぞれ０、１０、３０、６０分間で反応液５０μＬを取り出し、内部標準含有氷アセトニトリル３００μＬで反応を停止した。
【０２７２】
サンプル前処理：  インキュベートしたサンプル５０μＬに、内部標準ジアゼパム含有アセトニトリル３００μＬを加えて沈殿させ、５分間ボルテックスした後、サンプルを１０分間遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、４℃）した。上清７５μＬを９６ウェルプレートに吸引して取り出し、超純水７５μＬで希釈して均一に混合し、０．５μＬを検体として注入してＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。結果を次の表６−１、６−２、６−３に示す。
【０２７３】
表６−１  インビトロヒト肝ミクロソームの安定性
【表６−１】
2021519325.tif 000116
【０２７４】
表６−２  インビトロラット肝ミクロソームの安定性
【表６−２】
2021519325.tif 000117
【０２７５】
表６−３  インビトロマウス肝ミクロソームの安定性
【表６−３】
2021519325.tif 000118
【０２７６】
［実験例３］  ｐＨ７．４のＰＢＳバッファーへの溶解度
最終系１，０００μＬには、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液９９０μＬ、被験化合物（アセトニトリルで調製）１０μＬが含まれていた。２５℃で１６時間静置した後、１０分間遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、室温）し、上清２０μＬを取り出し、内部標準（ジアゼパム２０ｎｇ／ｍＬ）含有アセトニトリル４００μＬで反応を停止した。上清３０μＬをピペットで吸引して取り出し、５０％アセトニトリル水溶液１５０μＬを加えて希釈し、均一に混合し、得られた溶液０．５μＬを検体として注入し分析した。結果を表７に示す。
【０２７７】
【表７】
2021519325.tif 000119
【０２７８】
［実験例４］  インビボ動物薬効
４．１  ＡＡＶマウスモデルによる抗ウイルス効果の評価
６〜８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを取り、投与量１×１０１１ｖｇでｒＡＡＶ８−１．３ＨＢＶウイルス（ａｄｒサブタイプ）を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに尾静脈注射した。ウイルス注射後２週目、４週目にマウスの眼窩から採血し、血清を分離し、血清中のＨＢｅＡｇとＨＢｓＡｇの発現レベル、およびＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を検出し、モデル構築の成否について評価した。血清学的ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ、およびＨＢＶ  ＤＮＡの定量的検出の結果と組み合わせると、選択したマウスのそれぞれのＨＢＶ  ＤＮＡ発現レベルは１×１０４  ＩＵ／ｍＬを超え、ＨＢｅＡｇ発現レベルは１×１０３  ＮＣＵ／ｍＬを超え、ＨＢｓＡｇ発現レベルは１×１０３  ｎｇ／ｍＬを超えた。マウスをブランク対照群、溶媒対照群、被験物質群として群分けた。各群のマウスには、１日１回連続的に２〜３週間胃内投与された。実験中、１週間おきに眼窩から採血し、血清を分離し、蛍光定量ＰＣＲ法によりＤＮＡ含有量を検出した。
【０２７９】
表８  血清中のＨＢＶ  ＤＮＡの低下レベル（ｌｏｇ１０）（２４日間投与、投与量３０ｍｐｋ）
【表８】
2021519325.tif 000120
【０２８０】
４．２  ＨＤＩマウスモデルによる抗ウイルス効果の評価
６〜８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを取り、精製した組換えプラスミドｐＨＢＶ１．３（１０μｇ）をＰＢＳに溶解し、各マウスに対してそれぞれの体重の約１０％である体積量で３〜８秒以内に尾静脈注射した。プラスミド注射後２４時間で、マウスの眼窩から採血し、血清ＨＢＶ  ＤＮＡを検出し、血清ＤＮＡの均一なモデルマウスを選択し、ブランク対照群、溶媒対照群、および被験物質群として分けた。各群のマウスには、投与量３０ｍｇ／ｋｇで１日１回連続的に６日間胃内投与された。マウス血清を、それぞれ注射後の１日、３日、５日、７日に採取し、７日目にマウスを犠牲にさせて肝臓組織サンプルを採取し、蛍光定量ＰＣＲ法によりマウス血清と肝臓中のＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を検出した。結果を表９に示す。
【０２８１】
【表９】
2021519325.tif 000121
【０２８２】
［実験例５］  インビボ薬物動態学
５．１  マウスインビボ薬物動態学的（ＰＫ）研究
体重１８〜２０ｇのＩＣＲマウスを用い、３日〜５日間適応性飼育を行った後、群ごとに３匹で無作為に群分け、それぞれ一連の化合物を投与量３０ｍｇ／ｋｇで胃内投与した。
被験動物（ＩＣＲマウス）には、投与前１２時間から絶食させ、投与後４時間から給餌し、実験前後も実験中も自由に水を飲んだ。
【０２８３】
胃内投与後、眼窩から血液０．１ｍＬ程度を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２で抗凝固した後、３０分間以内に４℃、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。すべての血漿を採取した直後に、−２０℃で保存して測定用に用意した。
【０２８４】
２０μＬの被験血漿サンプルと検量線サンプルをピペットで吸引して取り、内部標準（ジアゼパム：２０ｍｇ／ｍＬ）含有アセトニトリル溶液２００μＬを加え、得られた混合物を振動させて５分間均一に混合し、その後１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清７５μＬを取り、超純水７５μＬで希釈し、均一に混合し、得られた溶液１μＬをピペットで吸引し取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定に用いた。結果を表１０および表１１に示す。
【０２８５】
【表１０】
2021519325.tif 000122
注：採血時点は０．２５時間、３時間、８時間である。
【０２８６】
【表１１】
2021519325.tif 000123
注：採血時点は０．２５時間、１時間、６時間である。
【０２８７】
５．２  ラットインビボ薬物動態学的（ＰＫ）研究
体重１８０〜２２０ｇのＳＤラットを用い、３日〜５日間適応性飼育を行った後、群ごとに３匹で無作為に群分け、それぞれ一連の化合物を投与量２０ｍｇ／ｋｇで胃内投与した。
被験動物（ＳＤラット）には、投与前１２時間から絶食させ、投与後４時間から給餌し、実験前後も実験中も自由に水を飲んだ。
【０２８８】
投与後、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間、３０時間、４８時間の時点で眼窩から約０．２ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２で抗凝固した後、３０分間以内に４℃、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。すべての血漿を採取した直後に、−２０℃で保存して測定用に用意した。
【０２８９】
５０μＬの被験血漿サンプルと検量線サンプルをピペットで吸引して取り、内部標準（ジアゼパム：２０ｍｇ／ｍＬ）含有アセトニトリル溶液５００μＬを加え、得られた混合物を振動させて５分間均一に混合し、その後１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清７５μＬを取り、超純水７５μＬで希釈し、均一に混合し、得られた溶液１μＬをピペットで吸引し取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定に用いた。結果を表１２に示す。
【０２９０】
【表１２】
2021519325.tif 000124
ＮＡは検出されないことを意味する
【０２９１】
５．３  ビーグル犬インビボ薬物動態学的（ＰＫ）研究
体重９〜１１ｋｇのビーグル犬を用い、群ごとに３匹で無作為に２つの群に分け、それぞれ化合物１２を投与量５ｍｇ／ｋｇで胃内投与した。
被験動物（ビーグル犬）には、投与前１２時間から絶食させ、投与後４時間から給餌し、実験前後も実験中も自由に水を飲んだ。
【０２９２】
胃内投与後、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間、４８時間、７２時間の時点で、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固真空採血管内に、左前肢静脈から全血０．５ｍＬ程度を採取し、３０分間以内に４℃、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。すべての血漿を採取した直後に、−２０℃で保存して測定用に用意した。すべての血漿を採取した直後に、−２０℃で保存して測定用に用意した。
【０２９３】
５０μＬの被験血漿サンプルと検量線サンプルをピペットで吸引して取り、内部標準（ジアゼパム：２０ｍｇ／ｍＬ）含有アセトニトリル溶液５００μＬを加え、得られた混合物を振動させて５分間均一に混合し、その後１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清７５μＬを取り、超純水７５μＬで希釈し、均一に混合し、得られた溶液１μＬをピペットで吸引し取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定に用いた。結果を表１３に示す。
【０２９４】
【表１３】
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【国際調査報告】
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2021519325.tif 000142
2021519325.tif 000143
2021519325.tif 000144
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