(57)【要約】  開示されているのは、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）を阻害する化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体、および該化合物を含む医薬組成物である。該化合物および該医薬組成物は、がんを含む、ＥｒｂＢ（殊に、ＨＥＲ２）と関連する疾患を有効に処置することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021523159.tif 000064
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｇは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは、結合またはＣ１〜１２アルキレンであり；
Ｒ３は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換されていてもよく；
ｉは、０、１、２または３であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
ｊは、０、１、２または３であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＯＲ６であり、これは、任意選択により一置換または独立して多置換されており；Ｒ６は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、またはＣ１〜１２ハロアルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換されており；
Ａは、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｅは、
【化２】
2021523159.tif 000065
であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ５およびＸ６は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルである）。
【請求項２】
ＷがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、３〜１０員の飽和ヘテロシクリルであり、これは、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、１個または２個のＮ原子を含有する５〜１０員の飽和ヘテロシクリルであり、これは、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
【化３】
2021523159.tif 000066
であり、これは、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化４】
2021523159.tif 000067
であり、これは、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、結合またはＣ１〜３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、
【化５】
2021523159.tif 000068
である、請求項１に記載の化合物
（式中
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ６は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり；
ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルである）。
【請求項１０】
式（Ｉａ）：
【化６】
2021523159.tif 000069
の構造、または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、重水素置換Ｃ１〜１２アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＯＲ６であり、これは、重水素によって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよく；Ｒ６は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、またはＣ１〜１２ハロアルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換され；
Ｅは、
【化７】
2021523159.tif 000070
であり、
式中、
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ６は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり；
ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルである）。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２アルコキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２アルコキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ハロゲンがＦである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１６およびＲ１７が、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２アルコキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１５が水素であり、Ｒ１６が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２アルコキシルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｅが、３個または２個のＮ原子を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｅが、
【化８】
2021523159.tif 000071
であり、Ｘ２がＣＲ８であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜１２アルコキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
【化９−１】
2021523159.tif 000072
【化９−２】
2021523159.tif 000073
【化９−３】
2021523159.tif 000074
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
結晶性形態での、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物または立体異性体、および薬学的に許容される希釈液、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＨＥＲ２を阻害するための医薬としての使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１から１９のいずれかに記載の１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物または立体異性体、または請求項２１に記載の医薬組成物を使用することによる、ＨＥＲ２を阻害する方法。
【請求項２４】
請求項１から１９のいずれかに記載の１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または請求項２１に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象においてＨＥＲ２と関連する疾患を処置する方法。
【請求項２５】
ＨＥＲ２と関連する疾患が、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、非小細胞肺がんを含む肺がんなどのがんである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＥＲ２と関連する疾患が、脳および軟髄膜の転移を有するがんである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
対象が、人間などの温血動物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ＨＥＲ２が突然変異体ＨＥＲ２である、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物または立体異性体が、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を横切る、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
第２の治療剤、好ましくは抗腫瘍剤、例えば化学療法（カペシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン）、またはＨＥＲ２標的化抗体（トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ）との組合せにおける、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３１】
対象においてＨＥＲ２と関連する疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）を阻害する化合物に関する。本開示は、活性成分として該化合物の１種または複数を含む医薬組成物、およびＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）と関連する疾患を処置するための医薬の製造における該化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーは、４つの密接に関連の受容体：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる（ＲｉｅｓｅおよびＳｔｅｒｎ、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（１９９８）２０：４１〜４８；Ｏｌａｙｉｏｙｅら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００）１９：３１５９〜３１６７；ならびにＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ（２００２）１１０：６６９〜６７２に概説されている）。これらの受容体は、それらのチロシンリン酸化残基でリン酸化事象を介して二次メッセンジャー（ｍｅｓｓｅｎｇｉｎｇ）エフェクターを活性化することによって細胞の外側から内側にシグナルを伝達するように作用する。様々な細胞プロセスは、増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管形成、細胞成長および細胞生存を含めて、これらのシグナルによってモジュレートされる。ＥｒｂＢファミリーシグナル伝達の調節解除は、増殖、侵入、転移、血管形成および腫瘍細胞生存をモジュレートし、肺がん、頭頸部がんおよび乳がんのものを含む、多くのヒトがんと関連し得る。ＥｒｂＢ受容体シグナル伝達のおよび腫瘍形成におけるそれの関与の詳しい概説は、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８、第３５８巻：１１６０〜７４およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００４、第３１９巻：１〜１１に提供されている。
【０００３】
数名の研究者が、がんの発症におけるＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２の役割を実証した（Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９５）１９：１８３〜２３２；Ｋｌａｐｐｅｒら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）７７：２５〜７９；ならびにＨｙｎｅｓおよびＳｔｅｒｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９９４）１１９８：１６５〜１８４に概説されている）。頭部、頸部および肺の扁平癌腫は、高レベルのＥＧＦＲを発現する。その上、恒常的に活性なＥＧＦＲが、神経膠腫、乳がんおよび肺がんにおいて見出された。ＥｒｂＢ２過剰発現は、全ての乳がんのおよそ３０％に起こり、卵巣がん、結腸がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、肺がん、子宮がんおよび前立腺がんなど様々な他のがん型に関係している。ＥｒｂＢ２過剰発現は、その上、転移および早期再発を含む、ヒトがんにおける予後不良と相関していた。
【０００４】
ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２シグナル伝達経路のいくつかの阻害剤は、がん処置における臨床的効力を実証した。ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ、ＴＹＶＥＲＢ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ、ＡＺＤ９２９１）およびアファチニブ（ＧＩＯＴＲＩＦ）は、臨床的に利用可能なＥＧＦＲ阻害剤である。ＨＥＲ２を標的化する臨床的に利用可能な抗がん薬としては、トラスツズマブ（ハーセプチンとしても公知）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）、ペルツズマブ（パージェタ）、ラパチニブ（タイバーブ）およびネラチニブ（ネルリンクス）が挙げられる。乳がん患者の３分の２は、ハーセプチントラスツズマブに良く応答するが、一部のＨＥＲ２陽性乳がん患者は、該薬物に応答しない。
【０００５】
したがって、新規なＥｒｂＢ（特にＨＥＲ２）阻害剤を開発する必要が依然としてある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2021523159.tif 000002
【０００８】
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物または立体異性体、および薬学的に許容される希釈液、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
なお別の態様において、本開示は、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）を阻害するための医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは前述の１つまたは複数の医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物または立体異性体、あるいは前述の１つまたは複数の医薬組成物を使用することによって、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）を阻害する方法を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物または立体異性体、あるいは前述の１つまたは複数の医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、対象においてＨＥＲ２と関連する疾患を処置する方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様において、本開示は、第２の治療剤、好ましくは抗腫瘍剤、例えば化学療法薬（カペシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン）、またはＨＥＲ２標的化抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）、ペルツズマブ（パージェタ））との組合せにおける、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、対象においてＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）と関連する疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
化合物
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2021523159.tif 000003
【００１６】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル（ａｌｋｙ）−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｇは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは、結合またはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ３は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換されていてもよく；
ｉは、０、１、２または３であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
ｊは、０、１、２または３であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキルもしくはＣ１〜１２ハロアルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換され；
Ａは、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｅは、
【００１７】
【化３】
2021523159.tif 000004
【００１８】
であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ５およびＸ６は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルである。
【００１９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２アルコキシルである。
一部の実施形態において、ｉ＝０である。一部の実施形態において、ｉ＝１であり、式（Ｉ）におけるＲ４はハロゲンである。
【００２０】
一部の実施形態において、ｊ＝１または２であり、各Ｒ５は、独立して、アミノ、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＯＲ６であり；ここで、Ｒ６は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキルもしくはＣ１〜１２ハロアルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換されている。
【００２１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ５は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＯＲ６であり、これは、重水素によって一置換または多置換されている。
【００２２】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＷは、Ｏである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＡは、Ｏである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、重水素によって一置換または多置換されている３〜１０員の飽和または不飽和のヘテロシクリルである。
【００２３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、３〜１０員の飽和ヘテロシクリルであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい。
【００２４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって一置換または独立して多置換されている３〜１０員の飽和ヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、１個または２個のＮ原子を含有する５〜１０員の飽和ヘテロシクリルであり、これは、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、少なくとも１個のハロゲン置換基を含有し、好ましくは、ハロゲンはＦである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、２個、３個またはそれ以上のハロゲン置換基を含有し、好ましくは、ハロゲンはＦである。
【００２５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、
【００２６】
【化４】
2021523159.tif 000005
【００２７】
であり、これは、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい。
【００２８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３は、
【００２９】
【化５】
2021523159.tif 000006
【００３０】
であり、これは、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは重水素置換Ｃ１〜１２アルキルによって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよい。
【００３１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＹは、結合またはＣ１〜３アルキレンである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＥは、
【００３２】
【化６】
2021523159.tif 000007
【００３３】
であり、
式中、
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり；
ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルである。
【００３４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＥは、
【００３５】
【化７】
2021523159.tif 000008
【００３６】
であり、式中、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ８である。
一部の実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉａ）：
【００３７】
【化８】
2021523159.tif 000009
【００３８】
または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体によって表され、
式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、重水素置換Ｃ１〜１２アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＯＲ６であり；ここで、Ｒ６は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキルもしくはＣ１〜１２ハロアルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換されており；
式中、Ｅは、
【００３９】
【化９】
2021523159.tif 000010
【００４０】
であり、
式中、
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘ６は、各々独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり；
ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨまたはＣ１〜１２ハロアルキルである。
【００４１】
一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２アルコキシルである。
一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２アルコキシルである。
【００４２】
一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１３およびＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲンである。一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１３およびＲ１４の両方は、ハロゲンである。一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１３およびＲ１４の少なくとも１つは、Ｆである。一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１３およびＲ１４の両方は、Ｆである。一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１５は、水素である。一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１５は、ハロゲンである。
【００４３】
一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＯＲ６であり、これは、重水素によって任意選択により一置換または独立して多置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これらは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキルもしくはＣ１〜１２ハロアルキルによって任意選択により一置換もしくは独立して多置換されている。一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＲ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、アミノまたはＣ１〜１２アルコキシルである。
【００４４】
一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＥは、少なくとも２個または３個のＮ原子を含有する。
一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＥは、
【００４５】
【化１０】
2021523159.tif 000011
【００４６】
であり、式中、Ｘ２はＣＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜１２アルコキシルである。
一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＥは、
【００４７】
【化１１】
2021523159.tif 000012
【００４８】
であり、式中、Ｘ２はＣＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜１２アルコキシルである。一部の実施形態において、式（Ｉａ）におけるＥは、
【００４９】
【化１２】
2021523159.tif 000013
【００５０】
であり、式中、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してＣＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜１２アルコキシルである。
【００５１】
式（Ｉ）の例証的な化合物１〜４６は、下記の表１に説明されている。
【００５２】
【表１−１】
2021523159.tif 000014
【００５３】
【表１−２】
2021523159.tif 000015
【００５４】
【表１−３】
2021523159.tif 000016
【００５５】
【表１−４】
2021523159.tif 000017
【００５６】
【表１−５】
2021523159.tif 000018
【００５７】
【表１−６】
2021523159.tif 000019
【００５８】
【表１−７】
2021523159.tif 000020
【００５９】
【表１−８】
2021523159.tif 000021
【００６０】
【表１−９】
2021523159.tif 000022
【００６１】
【表１−１０】
2021523159.tif 000023
【００６２】
【表１−１１】
2021523159.tif 000024
【００６３】
【表１−１２】
2021523159.tif 000025
【００６４】
【表１−１３】
2021523159.tif 000026
【００６５】
【表１−１４】
2021523159.tif 000027
【００６６】
【表１−１５】
2021523159.tif 000028
【００６７】
明確にするため、別々の実施形態の文脈で記載されている本開示のある特定の特色は、その上、単一の実施形態において組合せで提供され得ることが認められる。逆に、簡略にするため、単一の実施形態の文脈で記載されている本開示の様々な特色は、その上、別々にまたは任意の適切な下位の組合せで提供され得る。
【００６８】
本開示における様々な場所で、連結する置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要としている場合、その基について列挙されているマーカッシュ可変物が連結基であると理解される。例えば、該構造が連結基を必要とするとともにその可変物についてのマーカッシュグループの定義が「アルキル」を列挙するならば、「アルキル」は、連結するアルキレン基を表すと理解される。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、化学基を指す場合、化学基が、除去されるとともに置換基によって置き換えられる１個または複数の水素原子を有することを意味する。本明細書で使用される場合、「置換基」という用語は、当技術分野において公知の通常の意味を有し、親基に共有結合的に付着されているまたは適切な場合に縮合されている化学部分を指す。本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」または「任意選択により・・・置換されている」という用語は、化学基が、置換基を有していない（即ち、非置換である）ことがある、または１個または複数の置換基を有している（即ち、置換されている）ことがあることを意味する。所与の原子での置換は、原子価によって限定されることが理解されるべきである。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ〜ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここで、ｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は、端点（即ち、ｉおよびｊ）およびその間の各整数点を含み、ｉ∈｛１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０｝である場合、ｊはｉよりも大きく、ｊ∈｛２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０｝である。例えば、Ｃ１〜６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む、１個から６個の炭素原子の範囲を示す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部としてまたは独立して使用される場合、飽和または不飽和炭化水素鎖を指すが、後者は、少なくとも１つの二重または三重結合を有する炭化水素鎖（アルケニルまたはアルキニル）にさらに細分化され得る。上述されている炭化水素鎖は、直鎖または分岐鎖であってよい。「Ｃｉ〜ｊアルキル」という用語は、ｉ個からｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から１２個、１個から８個、１個から６個、１個から４個、１個から３個、または１個から２個の炭素原子を含有する。飽和アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；より高次の同族体、例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、以下に限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨの基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、別の用語の一部としてまたは独立して使用される場合、式−Ｏ−アルキルの基を指す。「Ｃｉ〜ｊアルコキシ」という用語は、アルコキシ基のアルキル部分が、ｉ個からｊ個の炭素原子を有することを意味する。一部の実施形態において、アルキル部分は、１個から１２個、１個から１０個、１個から８個、１個から６個、１個から５個、１個から４個、１個から３個、または１個から２個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ〜ｊアルキル−ＯＨ」という用語は、式「−Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ」の基を指し、ここで、該基のアルキル部分はｉ個からｊ個の炭素原子を有し、ヒドロキシル基は、アルキル部分における任意の炭素原子に連結されていてもよい。一部の実施形態において、アルキル部分は、１個から１２個、１個から１０個、１個から８個、１個から６個、１個から５個、１個から４個、１個から３個、または１個から２個の炭素原子を有する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ〜ｊハロアルキル」という用語は、ハロゲン置換（一置換または多置換）Ｃｉ〜ｊアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、別の用語の一部としてまたは独立して使用される場合、全ての環原子が炭素であるとともに少なくとも３個の環形成炭素原子を含有する任意の環を指す。一部の実施形態において、カルボシクリルは、３個から１２個の環形成炭素原子、３個から１０個の環形成炭素原子、３個から９個の環形成炭素原子、または４個から８個の環形成炭素原子を含有することができる。カルボシクリル基は、飽和また部分不飽和であってよい。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、飽和環状アルキル基であってよい。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、その環系に少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和環状アルキル基であってよい。一部の実施形態において、不飽和カルボシクリル基は、１個または複数の芳香族環を含有することができる。
【００７６】
カルボシクリル基は、単環式環または多環式環を含むことができる（例えば、２個、３個または４個の縮合環、架橋環またはスピロ環を有する）。単環式カルボシクリル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、「スピロ環」という用語は、１個の単一共通原子を介して接続されている２個の環を有する環系を指し；「縮合環」という用語は、２個の隣接する原子を共有する２個の環を有する環系を指し；「架橋環」という用語は、３個以上の原子を共有する２個の環を有する環系を指す。スピロカルボシクリルの例としては、以下に限定されないが、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ−ペンタジエン、スピロ［３．６］−デカンなどが挙げられる。縮合カルボシクリルの例としては、以下に限定されないが、ナフタレン、ベンゾピレン、アントラセン、アセナフテン、フルオレン、ネン（ｎｅｎｅ）などが挙げられる。架橋カルボシクリルの例としては、以下に限定されないが、ビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニル，ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカンなどが挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数の（例えば、１個、２個または３個の）環原子が、以下に限定されないが、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられるヘテロ原子によって置き換えられているカルボシクリル基を指す。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、それの環系に１個または複数の二重結合を有する不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、不飽和ヘテロシクリル基は、１個または複数の芳香族環を含有することができる。
【００７８】
ヘテロシクリル基は、単環式環または多環式環を含むことができる（例えば、２個、３個または４個の縮合環、架橋環またはスピロ環を有する）。例証的な単環式ヘテロシクリル基としては、以下に限定されないが、ピペリジル、ピロリジル、テトラヒドロフラン、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられる。スピロヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、スピロピラン、スピロオキサジンなどが挙げられる。縮合ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、キノリン基、イソキノリン基、キノリジン基、キナゾリン基、プテリジン基、クロメン基、イソクロメン基、インドール基、イソインドール基、インドリジン基、インダゾール基、プリン基、ベンゾフラン基、イソベンゾフラン基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチエニル基、カルバゾール基、フェナジン基、フェノチアジン基、フェナントリジン基などが挙げられる。架橋ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、モルファン、ヘキサメチレンテトラアミン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「ｉ〜ｊ員」という用語は、ｉ個からｊ個の環形成原子を有するカルボシクリル基またはヘテロシクリル基を指す。例えば、「３〜８員のカルボシクリル」は、３個から１０個（例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個）の環形成員を有するカルボシクリル基を指し；「３〜１０員のヘテロシクリル」は、３個から１０個（例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個）の環形成員を有するヘテロシクリルを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基またはヘテロシクリル基は、３〜１０員、３〜８員、３〜６員または４〜６員である。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクリルの例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロシクリルの例であり、ピリジルは、６員ヘテロシクリルの例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員カルボシクリルの例である。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「芳香族基」または「芳香族環」という用語は、少なくとも１個の環において環形成原子間に交互する二重結合および単結合を有する単環式または多環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を指す。一部の実施形態において、芳香族環は、５個から１２個、５個から１０個、５個から８個、６個から１２個、６個から１０個、または６個から８個の環形成原子を有する（即ち、５〜１２員、５〜１０員、５〜８員、６〜１２員、６〜１０員または６〜８員）。炭素環式芳香族基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどが挙げられる。一部の実施形態において、複素環式芳香族基は、５員または６員である。例証的な５員の複素環式芳香族基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルなどである。例証的な６員の複素環式芳香族基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００８１】
本開示の「化合物」は、別段に特定されていない限り、図示されている構造の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体を包含すると意図される。
「立体異性体」という用語は、不斉化合物（例えば、１個または複数の非対称置換炭素原子−「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性配置（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体）のいずれかを指す。不斉中心を含有する本開示の化合物は、光学活性（エナンチオマーおよびジアステレオマー）または光学不活性（ラセミ）形態に単離することができる。「エナンチオマー」という用語は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体の対を含む。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ混合物」である。「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」という用語は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いの鏡像でない立体異性体を含む。１つまたは複数の不斉中心を含有するある特定の化合物は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＲ−Ｓ系に従って各不斉中心で（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対配置の点から定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性体形態を生じることがあり。絶対配置が不明である分割化合物は、不斉中心で「または」という用語を使用して指定することができる。ラセミ混合物から光学活性形態をどのように調製するかについての方法は、ＨＰＬＣによる分割または立体選択的合成など、当技術分野において公知である。
【００８２】
「幾何異性体」または「シスおよびトランス異性体」は、同じ式を有する化合物を指すが、それらの官能基は、三次元空間において異なる配向に回転される。「互変異性体」という用語は、同じ式および総電荷を有する化合物の異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、以下に限定されないが、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、平衡状態であるかまたは適切な置換によって１つの形態に立体的に固定することができる。１つの特別な互変異性体形態として名前または構造によって同定された本開示の化合物は、別段に特定されていない限り、他の互変異性体形態を含むと意図される。
【００８３】
本開示の「化合物」は、化合物における原子の全ての同位体も包含すると意図される。原子の同位体は、同じ原子番号だが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、別段に特定されていない限り、本開示の「化合物」における水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素（ｂｒｏｍｉｄｅ）またはヨウ素は、以下に限定されないが：１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉおよび１３１Ｉなどのそれらの同位体も含むことが意図される。一部の実施形態において、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。一部の実施形態において、「重水素によって置換されている」または「重水素置換」という用語は、化学基における水素の他のアイソフォーム（例えば、プロチウム）を重水素と置き換えることである。一部の実施形態において、炭素は、１２Ｃおよび１３Ｃを含む。
【００８４】
本開示の「化合物」は、例えば、水和化形態、固体形態など、溶媒和ならびに非溶媒和形態でも存在することができると理解されるべきであり、本開示は、全てのこうした溶媒和および非溶媒和形態を包含すると意図される。
【００８５】
本開示の「化合物」は、さらに、薬学的に許容される塩またはエステルの形態で存在することができると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に相応する、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるような化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。一部の実施形態において、薬学的に許容される化合物、材料、組成物および／または剤形は、動物における、さらに特にヒトにおける使用について規制当局（米国食品医薬品局、中国食品医薬品局またはヨーロッパ医薬品庁など）によって承認されているまたは一般に認識されている薬局方（米国薬局方、中国薬局方またはヨーロッパ薬局方など）に列挙されているものを指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸性部分（例えば、カルボキシルなど）または塩基部分（例えば、アミン、アルカリなど）をそれの塩形態に変換することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在により酸塩および／または塩基塩を形成することができる。そして、薬学的に許容される塩は、典型的に、生物学的にまたはその他の状況で有害ではない親化合物の生物学的有効性および特性を保持する酸塩および／または塩基塩である。本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、乳酸、フェニル酢酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル（ｎａｐａｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、スルホサリチル酸など）から誘導することができる酸付加塩が例えば挙げられる。一部の実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、ギ酸塩である。一部の実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、ＴＦＡ塩である。
【００８７】
本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、および周期表のＩ族からＸＩＩ族からの金属、例えばカルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅などの水酸化物塩、カーボネート塩、ビカーボネート塩）または有機塩基（例えば、第１級、第２級および第３級アミン、自然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など）から誘導することができる塩基付加塩も例えば挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、以下に限定されないがイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。当技術者は、実施例に示されるもの以外の酸／塩基付加塩を形成するための酸または塩基を添加することも可能であり得ることを認められよう。追加の適切な塩の列挙は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（１９８５）に；ならびにＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）に見出すことができる。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、親化合物またはその塩を残すために人体中で容易に分解するものを含む。こうしたエステルは、本明細書において定義されている通りのプロドラッグとして作用することができる。エステルは、本明細書に記載されている化合物上のアミン側鎖、ヒドロキシル側鎖またはカルボキシル側鎖で形成することができる。例えば、開示されている化合物がアルコール官能基を含有するならば、エステルは、以下に限定されないが、カルボン酸基、リン酸基、ホスフィン酸基、スルフィン酸基、スルホン酸基およびボロン酸基などを含む酸性基とのアルコール基の水素原子の置き換えによって形成することができる。こうしたエステルを作製するための手順および特定の基は、当業者公知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９などの参照リソースにおいて容易に見出すことができ、これらは参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる。
【００８９】
本開示は、本開示の化合物の活性中間体、活性代謝物およびプロドラッグも含む。本明細書で使用される場合、「活性中間体」は、最終合成化合物と同じまたは基本的に同じ生物学的活性を呈する、合成プロセスにおける中間体化合物を指す。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「活性代謝物」は、特定された化合物と同じまたは基本的に同じ生物学的活性を呈する、動物または人体における代謝または生体内転換を介して生成される本開示の化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグの分解または最終の生成物を指す。こうした代謝物は、例えば、投与される化合物または塩もしくはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などに起因し得る。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、動物またはヒト対象に投与されると活性親薬物を放出する任意の化合物またはコンジュゲートを指す。プロドラッグは、親化合物に、ルーチン操作またはインビボのいずれかにて、修飾物が切断されるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基が、哺乳動物対象に投与されると切断することで、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基を形成する任意の基に結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、以下に限定されないが、本開示の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻に、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編集Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に考察されており、これらの両方は、本明細書によって参照によりそれら全体で組み込まれる。
【００９２】
別段に特定されていない限り、「野生型ＥｒｂＢ」は、ＥｒｂＢの正常機能を行う、自然環境に存在する正常なＥｒｂＢファミリーメンバーを指す。一態様において、本開示は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、Ｈｅｒ３および／またはＨｅｒ４）の阻害性化合物を提供する。一部の実施形態において、本開示の化合物は、１種より多くのＥｒｂＢファミリーキナーゼを阻害することができる。一部の他の実施形態において、本開示の化合物は、ＥｒｂＢ２（即ち、ＨＥＲ２）を選択的に阻害するが、他のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を阻害しない。
【００９３】
一部の実施形態において、本開示の化合物は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの野生型（ＷＴ）および突然変異形態の両方を阻害することができる。本明細書で使用される場合、「突然変異」という用語は、ＥｒｂＢタンパク質への任意の突然変異を指し；「突然変異体」または「突然変異型」は、前記突然変異を含有するタンパク質を指す。ＥｒｂＢの例証的な突然変異としては、以下に限定されないが、ＥＧＦＲにおけるＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨなど、およびＨＥＲ２におけるＥｘｏｎ  ２０  ｉｎｓＹＶＭＡが挙げられる。一部の実施形態において、本開示の化合物は、野生型（ＷＴ）ＨＥＲ２およびＨＥＲ２の突然変異形態（例えば、Ｅｘｏｎ  ２０  ｉｎｓＹＶＭＡ）の両方を阻害することができる。
【００９４】
一部の実施形態において、本開示の化合物は、０．１〜２００ｎＭ、好ましくは０．１〜１５０ｎＭ、０．１〜１３０ｎＭ、０．１〜１２０ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜４０ｎＭ、０．１〜３０ｎＭ、０．１〜２５ｎＭ、０．１〜２０ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、０．５〜２００ｎＭ、０．５〜１５０ｎＭ、０．５〜１３０ｎＭ、０．５〜１２０ｎＭ、０．５〜１００ｎＭ、０．５〜５０ｎＭ、０．５〜４０ｎＭ、０．５〜３０ｎＭ、０．５〜２５ｎＭ、０．５〜２０ｎＭ、０．５〜１０ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１５０ｎＭ、１〜１３０ｎＭ、１〜１２０ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜５０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜３０ｎＭ、１〜２５ｎＭ、１〜２０ｎＭ、１〜１０ｎＭ、２〜２００ｎＭ、２〜１５０ｎＭ、２〜１３０ｎＭ、２〜１２０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜４０ｎＭ、２〜３０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜２０ｎＭ、または２〜１０ｎＭ、より好ましくは０．１〜１５０ｎＭ、０．１〜１３０ｎＭ、１〜１５０ｎＭ、１〜１３０ｎＭ、２〜１３０ｎＭまたは２〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で、ＷＴ  ＨＥＲ２のリン酸化を阻害する。
【００９５】
増殖阻害効果は、それの最大増殖阻害効果の５０％が観察される化合物の濃度を指す「５０％成長阻害濃度」（ＧＩ５０）値によって表すことができる。ＧＩ５０値は、当技術分野において公知の方法、例えば、ＭＴＳ、カゼインおよび任意の他の方法によって測定することができる。一部の実施形態において、本開示の化合物は、ＭＴＳによって測定される場合に０．１〜２００ｎＭ、好ましくは０．１〜１５０ｎＭ、０．１〜１３０ｎＭ、０．１〜１２０ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜４０ｎＭ、０．１〜３０ｎＭ、０．１〜２０ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１５０ｎＭ、１〜１３０ｎＭ、１〜１２０ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜５０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜３０ｎＭ、１〜２０ｎＭ、１〜１０ｎＭ、２〜２００ｎＭ、２〜１５０ｎＭ、２〜１３０ｎＭ、２〜１２０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜４０ｎＭ、２〜３０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜２０ｎＭ、または２〜１０ｎＭ、４〜２００ｎＭ、４〜１５０ｎＭ、４〜１３０ｎＭ、４〜１２０ｎＭ、４〜５０ｎＭ、４〜４０ｎＭ、４〜３０ｎＭ、４〜２０ｎＭ、４〜１０ｎＭ、より好ましくは０．１〜１５０ｎＭ、０．１〜１３０ｎＭ、１〜１５０ｎＭ、１〜１３０ｎＭ、２〜１５０ｎＭ、２〜１３０ｎＭ、４〜１５０ｎＭまたは４〜１３０ｎＭのＧＩ５０値で、ＷＴ  ＨＥＲ２および／または突然変異体ＨＥＲ２保有細胞の増殖を阻害する。
【００９６】
本明細書で使用される場合、ＨＥＲ２を「選択的に阻害する」は、提供される化合物が、他の型のＥｒｂＢキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）と比較した場合に、ＷＴ  ＨＥＲ２（および／またはＨＥＲ２の突然変異形態）の阻害剤として少なくとも１０００倍強力、少なくとも５００倍、少なくとも２００倍、少なくとも１００倍、少なくとも５０倍、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、少なくとも２０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも１０倍強力であることを意味する。一部の実施形態において、ＨＥＲ２を「選択的に阻害する」は、提供される化合物が、他の型のＥｒｂＢキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）と比較した場合に、ＨＥＲ２（ＷＴおよび／または突然変異形態）の阻害剤として、最大１５００倍まで強力、最大１２００倍まで、最大１０００倍まで、最大８００倍まで、最大６００倍まで、最大４００倍まで、最大２００倍まで、最大１００倍まで、最大５０倍まで強力であることを意味する。
【００９７】
一部の実施形態において、他の型のＥｒｂＢキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を「阻害しない」という用語は、提供される化合物が、少なくとも５００ｎΜのＩＣ５０で他の型のＥｒｂＢキナーゼ（例えば、ＷＴ  ＥＧＦＲ）を阻害することを意味する。一部の実施形態において、こうした化合物は、少なくとも１０μΜ、少なくとも９μΜ、少なくとも８μΜ、少なくとも７μΜ、少なくとも６μΜ、少なくとも５μΜ、少なくとも３μΜ、少なくとも２μΜ、または少なくとも１μΜのＩＣ５０で、他の型のＥｒｂＢキナーゼを阻害する。
【００９８】
一部の実施形態において、ＷＴ−ＥＧＦＲに対する該化合物のＩＣ５０および／またはＧＩ５０は、ＷＴ  ＨＥＲ２に対する該化合物のＩＣ５０および／またはＧＩ５０よりも、少なくとも５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、好ましくは５０倍、１００倍、２００倍、５００倍または１０００倍高い。
【００９９】
該化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体は、他の臨床的に利用可能なＥｒｂＢ阻害剤と比較した場合、ある特定の改善された特性、例えば、より高い血液脳関門ＢＢＢ透過を呈し（したがって、それらを、中枢神経系（ＣＮＳ）に転移している、特に脳転移および軟髄膜転移しているがんの処置に潜在的に有用にする）；ある特定の型のＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）に対してより良好な選択性を示しながら、前記のある特定の型のＥｒｂＢのための現存の薬物と比較して同等のまたは改善された阻害活性を維持する。そのため、こうした化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体は、これらのＨＥＲ２が関係する疾患状態の処置において、例えば、がん、殊に、ＣＮＳ（特に、脳および軟髄膜）転移を有するがんの処置において殊に有用であり得る。
合成方法
その塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物または立体異性体を含む、本明細書において提供されている化合物の合成は、実施例において合成スキームに例示されている。本明細書において提供されている化合物は、任意の公知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、したがって、これらのスキームは例示だけであり、本明細書において提供されている化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定すると意味されない。加えて、該スキームにおけるステップは、より良好な例示のためであり、適切に変化させることができる。実施例における化合物の実施形態は、研究調査および規制当局への潜在的提出の目的で合成した。
【０１００】
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度を範囲とすることができる温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で実施することができる。特別な反応ステップに依存して、特別な反応ステップのための適切な溶媒は、当業者によって選択することができる。
【０１０１】
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版．、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出すことができ、これは参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
反応は、当技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成は、分光学的な手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分光分析法によって、またはクロマトグラフィー法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４、６（６）、８７４〜８８３）および順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法により、当業者によって精製することができる。
【０１０３】
本明細書で使用される通りの略語は、以下の通りに定義されている：「１×」または「×１」は１倍、「２×」または「×２」は２倍、「３×」または「×３」は３倍、「４×」または「×４」は４倍、「５×」または「×５」は５倍、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」または「ｅｑ．」は当量（単数または複数）、「ｇ」はグラム（単数または複数）、「ｍｇ」はミリグラム（単数または複数）、「Ｌ」はリットル（単数または複数）、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットル（単数または複数）、「μＬ」はマイクロリットル（単数または複数）、「Ｎｏｒ」は正常、「ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル（単数または複数）、「ｍｉｎ」は分（単数または複数）、「ｈ」または「ｈｒ」は時間（単数または複数）、「ｒ．ｔ．」または「ｒｔ」は室温、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分光分析法、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化法質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分光分析法、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ」は逆相、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＳＭ」は出発材料、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「Ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、および「Ｈｚ」はヘルツ。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は、当業者に精通した立体化学的な名称である。
【０１０４】
本明細書において提供されている化合物の合成において使用される化学物質についての略語は、下記に列挙されている：
【０１０５】
【表２−１】
2021523159.tif 000029
【０１０６】
【表２−２】
2021523159.tif 000030
【０１０７】
【表２−３】
2021523159.tif 000031
【０１０８】
医薬組成物
本開示は、本開示の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、本開示の１種より多くの化合物を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、本開示の１種または複数の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。
【０１０９】
薬学的に許容される担体は、医薬技術において周知の方式で調製することができる当技術分野における従来の医薬用担体である。一部の実施形態において、本開示の化合物は、医薬組成物の調製のための薬学的に許容される担体と添加混合することができる。
【０１１０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、本明細書において提供されている化合物を運ぶまたは１つの位置、体液、組織、器官（内部または外部）もしくは体の一部から別の位置、体液、組織、器官もしくは体の一部に輸送するのに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒もしくはカプセル化材料を指す。薬学的に許容される担体は、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、または過度の毒性または有害作用なく動物の組織に接触するために使用することができる他の材料であってよい。例証的な薬学的に許容される担体としては、糖、デンプン、セルロース、麦芽、トラガカント、ゼラチン、リンゲル溶液、アルギン酸、等張生理食塩水、緩衝剤などが挙げられる。本開示において用いることができる薬学的に許容される担体としては、当技術分野において一般に公知のもの、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に開示されているものが挙げられる。
【０１１１】
薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、以下が挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびバレイショデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）アルコール、例えばエチルアルコールおよびプロパンアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤中に用いられる他の非毒性の適合性ある物質、例えばアセトン。
【０１１２】
該医薬組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤など、生理学的条件に近似するのに必要とされる場合の薬学的に許容される補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有することができる。
【０１１３】
該医薬組成物の形態は、以下に限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与されるべき用量を含む、多数の基準に依存する。
該医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、経皮、静脈内または筋肉内の投与のために製剤化することができる。所望の投与経路に応じて、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒、サッシェ、カシェ、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入薬または坐剤の形態で製剤化することができる。
【０１１４】
該医薬組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、患者への投与の後の活性成分の迅速放出、徐放または遅延放出を提供するために製剤化することができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、徐放形態で製剤化される。本明細書で使用される場合、「徐放形態」という用語は、長時間かけて（拡張放出）、またはある特定の位置で（制御放出）、対象における、主に対象の胃腸管における生体吸収に利用可能になるような医薬組成物からの活性薬剤の放出を指す。一部の実施形態において、長時間とは、約１時間から２４時間、２時間から１２時間、３時間から８時間、４時間から６時間、１日から２日またはそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、長時間とは、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間である。医薬組成物は、錠剤の形態で製剤化することができる。例えば、活性薬剤の放出速度は、胃腸液における活性薬剤の溶解、およびｐＨに非依存性の錠剤または丸剤からの後続の拡散によって制御することができるだけでなく、錠剤の崩解および浸食の物理的プロセスによって影響を及ぼされることもある。一部の実施形態において、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編集）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１；以下も参照、Ｌｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５に開示されている通りの高分子材料は、徐放のために使用することができる。上記の参照は、それら全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．０００１ｍｇから約５０００ｍｇの本開示の化合物（例えば、約０．０００１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約１ｍｇから約１０ｍｇ、約５ｍｇから約１０ｍｇ、約５ｍｇから約２０ｍｇ、約５ｍｇから約３０ｍｇ、約５ｍｇから約４０ｍｇ、約５ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約３０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約５００ｍｇから約１０００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約１０００ｍｇ、約８００ｍｇから約１０００ｍｇ、約９００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇから約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇから約４０００ｍｇ、または約４０００ｍｇから約５０００ｍｇ）を含む。対象につき１日当たりの適切な投与量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、または約５０ｍｇから約５００ｍｇであってよい。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量は、約０．０００１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約１ｍｇから約１０ｍｇ、約５ｍｇから約１０ｍｇ、約５ｍｇから約２０ｍｇ、約５ｍｇから約３０ｍｇ、約５ｍｇから約４０ｍｇ、約５ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約３０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約５００ｍｇから約１０００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約１０００ｍｇ、約８００ｍｇから約１０００ｍｇ、約９００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇから約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇから約４０００ｍｇ、または約４０００ｍｇから約５０００ｍｇの本開示の化合物を含有する。
【０１１７】
「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬担体と併せて、所望の治療効果を生成するために算出された活性材料の所定の定量を含有する。一部の実施形態において、医薬組成物は、本開示の１種または複数の化合物を第１の活性成分として含み、第２の活性成分をさらに含む。第２の活性成分は、当技術分野において公知の任意の抗がん剤、例えば、化学療法薬、細胞シグナル伝達阻害剤、細胞シグナル伝達阻害剤、アルキル化試薬、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法薬剤、有糸分裂阻害剤、抗ホルモン剤、化学療法薬、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤；ＯＸ４０アゴニストなどであってよい。がんまたは腫瘍を処置するための抗がん剤の代表例としては、以下に限定されないが、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ＯＮＴ３８０、ネラチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ボリノスタット、テムシロリムス、エバロリムス、パゾパニブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、パニツムマブ、トレメリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、カペシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、シクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｒｏｍａｂｕｃｉｌ）、カルムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、アクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イリノテカン、トポテカン、テニポシドインターロイキン、インターフェロンなどを挙げることができる。一部の実施形態において、第２の活性薬剤は、化学療法薬（カペシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン）の１種もしくは複数、またはＨＥＲ２標的化抗体（トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ）である。
処置のための方法
本開示は、１種または複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または本開示の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２を含む）と関連する疾患を処置する方法を提供する。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「ＥｒｂＢと関連する疾患」という用語は、発生もしくは発症または両方が、ＥｒｂＢのゲノム変化、発現、過剰発現または活性と関連する疾患を指す。例としては、以下に限定されないが、免疫関連疾患、増殖性障害、がん、および他の疾患が挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「ＨＥＲ２と関連する疾患」という用語は、発生もしくは発症または両方が、各場合によって、ＨＥＲ２のゲノム変化、発現、過剰発現または活性と関連する疾患または障害を指す。例としては、以下に限定されないが、免疫関連疾患、増殖性障害、がん、および他の疾患が挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態において、ＥｒｂＢと関連する疾患は、がん、好ましくはＥｒｂＢ発現がん、またはＥｒｂＢ過剰発現がんである。「ＥｒｂＢ発現がん」は、細胞表面に存在するＨＥＲ２などのＥｒｂＢタンパク質を有するがん細胞または腫瘍細胞に関与するものである。「ＥｒｂＢ過剰発現がん」は、同じ組織型の非がん細胞と比較して、がんまたは腫瘍細胞の細胞表面で、著しく高いレベルのＥｒｂＢタンパク質、例えばＨＥＲ２を有するものである。こうした過剰発現は、遺伝子増幅によってまたは転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされ得る。ＥｒｂＢ受容体発現または過剰発現は、細胞の表面上に存在するＥｒｂＢタンパク質のレベルの増加を評価することによって、診断または予後のアッセイにおいて決定することができる（例えば、免疫組織化学アッセイ；ＩＨＣを介する）。あるいは、または加えて、細胞におけるＥｒｂＢコード化核酸のレベルを、例えば蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に発行されたＷＯ９８／４５４７９を参照されたい）、サザンブロッティング、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法、例えばリアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を介して測定することができる。（Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３２：７３〜８０（１９９０））。上記アッセイの他に、様々なインビボアッセイが当業者に利用可能である。患者の体内の細胞を、例えば、検出可能な標識、例えば放射性同位元素で任意選択により標識化された抗体に曝露することができ、患者における細胞への抗体の結合は、例えば、放射活性について外部スキャンすることによって、または抗体に予め曝露された患者から採取された生検を分析することによって評価することができる。
【０１２１】
特に、がんとしては、以下に限定されないが、白血病、神経膠芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管腺癌腫、骨肉腫、リンパ腫、肺がん、腺腫、骨髄腫、肝細胞癌腫、副腎皮質癌腫、膵臓がん、乳がん、膀胱がん、前立腺がん、肝臓がん、胃がん、結腸がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、脳がん、食道がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、中皮腫、神経芽細胞腫、甲状腺がん、頭頸部がん、食道がん、眼がん、前立腺がん、上咽頭がんまたは口腔がんが挙げられる。一部の実施形態において、がんは、肺がん、乳がん、卵巣がん、膀胱がんまたは神経膠芽腫である。一部の実施形態において、がんは、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がんまたは肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腺癌腫、扁平細胞肺がんおよび大細胞肺がん）である。一部の実施形態において、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）と関連する疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）に転移したがん、特に、脳および軟髄膜（ｌｅｐｔｏｍｅｎｇｉｎｇｅａｌ）転移を有するがんである。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「処置」および「処置する」という用語は、本明細書に記載されている通りの疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状の発生を逆戻りさせること、軽減すること、遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に行うことができる。他の実施形態において、処置は、症状の非存在で行うことができる。例えば、処置は、症状の発生の前に（例えば、症状の履歴に照らしておよび／または遺伝子もしくは他の感受性因子に照らして）感受性個体に行うことができる。処置は、症状が消散した後に、例えばそれらの再発を表すまたは遅延させるために続けることもできる。
【０１２３】
本明細書において提供されている通りの化合物の治療有効量は、例えば、体重、年齢、既往歴、現在の薬物療法、対象の健康の状態、および交差反応、アレルギー、感受性および有害な副作用に対する潜在性、ならびに投与経路および疾患の発症程度など、当技術分野において公知の様々な因子に依存する。投与量は、これらのおよび他の状況または要件によって示されている通り、当業者（例えば、医師または獣医）によって比例的に低減または増加することができる。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「対象」および「個体」という用語は、相互交換可能に使用され、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマまたは霊長類）を含む温血動物を指す。ヒトは、出生の前および後の形態を含む。一部の実施形態において、対象はヒトである。対象は、ＥｒｂＢ（好ましくはＨＥＲ２）と関連する疾患で苦しむことが疑われる対象であるが、疾患の症状を呈示し得るまたは呈示し得ない。
【０１２５】
一部の実施形態において、本明細書において提供されている１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または医薬組成物は、非経口経路または非経口ではない経路を介して投与される。一部の実施形態において、１種または複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または医薬組成物は、経口、経腸、頬側、経鼻、鼻腔内、経粘膜、表皮、経皮、真皮下、眼、肺、舌下、直腸、経膣、局所、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、角皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、髄腔内または胸骨内に投与される。
【０１２６】
本明細書において提供されている化合物は、純粋な形態で、他の活性成分との組合せで、または本開示の医薬組成物の形態で投与することができる。一部の実施形態において、本明細書において提供されている化合物は、当技術分野において公知の１種または複数の抗がん剤（単数または複数）との組合せで同時にまたは逐次に、必要とする対象に投与することができる。一部の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、または２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、週１回行われる。
【０１２７】
一部の実施形態において、本明細書において提供されている１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または医薬組成物は、経口的に投与される。経口投与のため、所望の目標を達成する任意の用量が適切である。一部の実施形態において、適切な１日投与量は、約０．００１〜５０００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇから５ｇの間、より好ましくは５ｍｇから１ｇの間、より好ましくは１０ｍｇから５００ｍｇの間であり、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、毎日、または週３〜５日行われる。一部の実施形態において、本明細書において提供されている１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または医薬組成物の用量は、１日当たり約０．０００１ｍｇ、好ましくは０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３０００ｍｇ、４０００ｍｇまたは最大約５０００ｍｇまでの間を範囲とする。
【０１２８】
一部の実施形態において、本明細書において提供されている１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または医薬組成物は、対象に投与された後に、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を横切ることができる。
化合物の使用
ある特定の実施形態において、本開示は、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）と関連する疾患を処置するための医薬の製造における、本開示の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または医薬組成物の使用を提供する。
【０１２９】
本開示における化合物およびその医薬組成物は、ＥｒｂＢ（発現または活性）を阻害する際に、殊にインビボおよびインビトロの両方でＨＥＲ２（発現または活性）を阻害する際に使用することができる。一部の実施形態において、本開示における化合物およびその医薬組成物は、ＥｒｂＢ（発現または活性）を阻害する際に、殊に非診断、非処置方法（例えば、研究調査目的のため）においてＨＥＲ２（発現または活性）を阻害する際に使用することができる。
【０１３０】
本開示における化合物およびその医薬組成物は、温血動物における、殊にヒトにおける、ＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）と関連する疾患のいずれもの発生または発症の防止または処置において使用することができる。
【０１３１】
こうした状況において、本開示は、単独でまたは他の成分（例えば、第２の活性成分、例えば抗がん剤）と組み合わされた本開示の化合物または医薬組成物を用いる処置に適切な患者をスクリーニングする方法も提供する。該方法は、患者からの腫瘍試料を配列決定すること、および患者におけるＥｒｂＢ（例えば、ＨＥＲ２）の蓄積を検出することを含む。
【実施例】
【０１３２】
以下に、本開示の一般的な方法をさらに説明する。本開示の化合物は、当技術分野で公知の方法により調製され得る。以下に、本開示の好ましい化合物の詳細な調製方法を例示する。しかし、それらは、本開示の化合物の調製方法を決して限定するものではない。
合成実施例
以下の実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および質量分析（ＭＳ）により特性決定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）単位で示した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＩＣＯＮ−ＮＭＲ（ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下）を使用するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）分光計、または内部標準としてテトラメチルシランを用いるＶａｒｉａｎ  ４００ＭＲ  ＮＭＲもしくはＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ４００  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）分光計（ＶｎｍｒＪプログラム制御下）上にて、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）またはＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤまたはＤ２Ｏ（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂ．，Ｉｎｃ．からの）中で記録した。
【０１３３】
ＭＳ測定は、一連の機器からエレクトロスプレー、化学および電子衝撃イオン化法を使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０質量分析計またはＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ  ＭＳＤもしくは１９６９Ａ  ＴＯＦ質量分析計を使用して行った。
【０１３４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、３ｕｍまたは３．０×１５０ｍｍ、３ｕｍ）、またはＸｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄＲＰ１８カラム（５ｕｍ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、またはＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム（３ｕｍ、２．１×３０ｍｍ）、またはＭＥＲＣＫ  ＲＰ１８  ２．５−２ｍｍ、またはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）などを使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡシステムもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０１０ＨＴシリーズ、またはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣもしくはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ上で行った。
【０１３５】
薄層クロマトグラフィーは、Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４シリカゲルまたはＡｎｈｕｉ  Ｌｉａｎｇ  Ｃｈｅｎ  Ｇｕｉ  Ｙｕａｎプレートを使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用するシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍとした。生成物をＴＬＣにより分離および精製するために使用するシリカゲルプレートは、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍとした。
【０１３６】
精製されるクロマトグラフィーカラムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯコンビフラッシュまたはＢｉｏｔａｇｅフラッシュシステムにおいて、担体としてのシリカゲル（１００〜２００、２００〜３００または３００〜４００メッシュ、Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ｃｏ．、またはＡｎｈｕｉ  Ｌｉａｎｇ  Ｃｈｅｎ  Ｇｕｉ  Ｙｕａｎ  ｃｏ．製など）、またはフラッシュカラム（シリカ−ＣＳフラッシュカラム４０〜６０ｕｍ、または逆相Ｃ１８カラム２０〜３５ｕｍ、Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製など）、またはＡｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるフラッシュカラムシリカ−ＣＳ（４０〜６０ｕｍ）もしくはＣ１８カラム（２０〜４０ｕｍ）を使用する。カラムのサイズは化合物の量に応じて調整した。
【０１３７】
本開示の公知の出発物質は、当技術分野における公知の方法を使用することにより、もしくはこれらに従って合成することができ、またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｌａｎｇｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｅｐｈａｒｍ、およびＳｃｏｃｈｅｍ（もしくはＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、Ｂｉｄｅ、Ａｍａｔｅｋ、Ｓｔｒｕ  Ｃｈｅｍ、Ｆｉｒｓｔｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｔｉｔａｎ（Ａｄａｍａｓ）など）から購入することができる。
【０１３８】
別段の指定がない限り、実施例における反応はすべて、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが、約１Ｌの体積を有するアルゴンまたは窒素バルーン（ｂａｌｌｏｎ）に接続されることを指す。水素化は、通常、加圧下で行った。別段の指定がない限り、実施例における反応温度は、２０℃〜３０℃である周囲温度とした。
【０１３９】
実施例における反応の進行は、ＴＬＣによりモニターした。反応に使用される溶離液系には、ジクロロメタン−メタノール系および石油エーテル−酢酸エチル系が含まれる。溶媒の体積比は化合物の異なる極性に応じて調整した。
【０１４０】
化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶出系、およびＴＬＣの溶離液系には、ジクロロメタン−メタノール系および石油エーテル−酢酸エチル系が含まれる。溶媒の体積比は化合物の異なる極性に応じて調整した。少量のアルカリ性または酸性の試薬（０．１％〜１％）、例えばギ酸、または酢酸、またはＴＦＡ、またはアンモニアを、調整のために添加することができる。
【０１４１】
実施例１
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０１４２】
【化１３】
2021523159.tif 000032
【０１４３】
化合物１ｂの調製のための手順：
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（４．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１０時間還流撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（７．８ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２２０＆２５４ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．８９８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７９．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物１ｃの調製のための手順：
メタノール中の１ｂ（７．８ｇの粗製物）の溶液に、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（５．４２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（７ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を添加し、新たに得られた溶液を１０時間還流撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）により精製して、生成物１ｃ（４．０ｇ、収率６１．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
化合物１ｄの調製のための手順：
フラスコ内の化合物１ｃ（９００ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で４時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、溶液を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）により中和して、ｐＨを５〜７に調整した。得られた混合物を濾過して、生成物を白色固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色固体（７００ｍｇ、収率８５．９％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75-72 (m, 1H).
化合物１ｅの調製のための手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ｄ（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％〜２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、化合物１ｅ（１．５ｇ、収率７５．０％）を白色固体として得た。
化合物１ｆの調製のための手順：
メタノール（１５ｍＬ）中の１ｅ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気（２７５．７９ｋＰａ（４０ｐｓｉ））下、４５℃で３時間加熱した。熱溶液をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１ｆ（１．２ｇ、粗製）を淡灰色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
化合物１ｇの調製のための手順：
【０１４４】
【化１４】
2021523159.tif 000033
【０１４５】
濃Ｈ２ＳＯ４（７００ｍＬ）中の化合物１ｇ１（１００ｇ、７３４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ入れ、２０％ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＝９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、化合物１ｇ２（１００ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.16 (s, 2H).ＣＨ（ＯＥｔ）３（３００ｍＬ）中の化合物１ｇ２（３０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で７２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濃縮して、粗残留物を得、これを酢酸エチル／ＰＥ＝１：２（ｖ／ｖ）から再結晶して、化合物１ｇ３（２８ｇ、収率：８７．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H).ＳＯＣｌ２（４００ｍＬ）および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１ｇ３（２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間還流撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、化合物１ｇ（２４ｇ、収率：９９％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.49 (d,  J = 8.4, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H).
化合物１ｈの調製のための手順：
無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の化合物１ｇ（３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（３．９５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流撹拌した。固体を混合物から沈殿させた。混合物を室温（２５〜３０℃）まで冷却し、混合物を濾過して、所望の化合物１ｈ（５ｇ、収率７８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝２．１４４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.13-9.10 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.50 (dd, J1= 2.4 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
化合物１ｉの調製のための手順：
【０１４６】
【化１５】
2021523159.tif 000034
【０１４７】
氷塩冷浴中の化合物１ｉ１（１３０ｇ、０．９４８ｍｏｌ）の溶液に、９８％ＨＣＯＯＨ（２００ｍＬ、４．４７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃まで加温し、４０％ＨＣＨＯ（１３７ｍＬ、１．８９６ｍｏｌ）を添加した。４０℃まで加熱する間に、多量のガスが放出された。完了後、溶液を、濃ＮａＯＨを添加することによりｐＨ＝９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×３）で抽出し、水およびブライン（１．６Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１ｉ（１１６．８ｇ、粗製）を白色固体として得た。
化合物１および化合物１’の化合物の調製のための手順：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１ｈ（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（１１８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８  ３０×１００ｍｍ×５ｕｍ、勾配：０〜２０％Ｂ（Ａ＝４７ａｔｅｒ／０．０５％ＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：３０ｍＬ／分）により精製して、１ｊを得、これをＳＦＣ分離により分離して、エナンチオマーである化合物１’（２８．６ｍｇ）および化合物１（２６．０ｍｇ）を得た。
【０１４８】
化合物１：ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝１．９３１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J1= 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H).
実施例２
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０１４９】
【化１６】
2021523159.tif 000035
【０１５０】
化合物２の調製のための手順：
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１ｈ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２ａ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（８８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を９０℃で５日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：５〜３０％Ｂ（ＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：３０ｍＬ／分）により精製して、化合物２（１０ｍｇ、６．９％）を得た。
【０１５１】
化合物２：ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝１．８６５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.09 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76-7.69 (m, 1 H), 7.51-7.40 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.55 (tt, J1 = 53.6 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.73-3.60 (m, 2 H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 2.32-2.28 (m, 5 H).
実施例３
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０１５２】
【化１７】
2021523159.tif 000036
【０１５３】
化合物３ｂの調製のための手順：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物３ａ（５．０ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（１．４３ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ×２）および飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１（ｖ／ｖ））により精製し、濃縮して、化合物３ｂ（２．５ｇ、収率４８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿２．０分＿Ｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ、ＳＮ：ＵＭ９５０４／１９８）においてＲｔ＝０．８４５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (br d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 4.09 (s, 3 H).
化合物３ｃの調製のための手順：
０℃のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の化合物３ｂ（２．３ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３．２７ｇ、５８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８〜９に調整した。有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物３ｃ（２ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿２分＿Ｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ、ＳＮ：ＵＭ９５０４／１９８）においてＲｔ＝０．６８９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.06 (t, J=9.00 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=9.00, 1.76 Hz, 1 H), 4.21 (br s, 2 H), 3.71 - 3.91 (m, 3 H).
化合物３ｄの調製のための手順：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の化合物３ｃ（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗化合物３ｄ（１．５ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２分＿Ｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ、ＳＮ：ＵＭ９５０４／１９８）においてＲｔ＝０．５７７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (s, 1 H), 7.27 (t, J=9.26 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=9.04, 1.76 Hz, 1 H), 3.72 - 3.98 (m, 3 H), 3.01 - 3.14 (m, 6 H).
化合物３ｅの調製のための手順：
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３ｄ（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（２．４４ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、飽和Ｋ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨを８〜９に調整し、濾過し、ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（Ｙ０２、２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、９０．０質量％、収率７０．９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２分＿Ｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ、ＳＮ：ＵＭ９５０４／１９８）においてＲｔ＝１．０２２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.71 - 8.77 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.66 (dd, J=9.26, 1.76 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.85 (d, J=2.43 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H).
化合物３の調製のための手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３ｅ（４００ｍｇ、５３７．９ｕｍｏｌ、純度５６％）および化合物３ｆ（２１４．９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（２１１．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。混合物をｐＨ＝７〜８に調整し、濾過し、濾液を中性分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：２８〜５８％Ｂ（Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分）、続いてＳＦＣ分離により精製して、化合物３のシス異性体（４０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。
【０１５４】
化合物３：ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝１．９０６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4 Hzおよび7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.15 (m, 3H).
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０１５５】
【化１８】
2021523159.tif 000037
【０１５６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物３ｅ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４ａ（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。これを濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、勾配：１０〜４０％Ｂ（ＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物４（８０ｍｇ、収率５９．３％）を得た。
【０１５７】
化合物４：ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝２．０７９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.91-7.88 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.58-4.55 (m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.51-3.48 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.86-2.69 (m, 3 H), 2.47-2.44 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H).
実施例５
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０１５８】
【化１９】
2021523159.tif 000038
【０１５９】
合成は化合物３と同様の実験手順に従い、ＳＦＣ分離後にエナンチオマー化合物５を固体として得た。
化合物５：ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝２．０６５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69-12.04 (m, 1H), 10.86-10.49 (m, 1H), 8.98 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1=2.8 Hz, J2 =7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.56-4.88 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 6H), 4.12 (brs, 1H), 3.31 (brs, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.58 (brs, 1H), 2.23 (s, 3H)
実施例６
エナンチオマー−１：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
および
エナンチオマー−２：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０１６０】
【化２０】
2021523159.tif 000039
【０１６１】
化合物６ｂの調製のための手順：
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の化合物６ａ（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、濾過し、濃縮し、粗生成物６ｂをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
化合物６ｃの調製のための手順：
ＮＨ３ガスを１００ｍＬのＥｔＯＨ中に０℃で１５分間ポンプ注入し、化合物６ｂ（３ｇの粗製物）を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、混合物を密封管内にて１２０℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル中でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、化合物６ｃ（２ステップで４５０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.38 (s, 2H), 6.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J1 = 2.0 Hz , J2 = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H).
化合物６ｄの調製のための手順：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（８ｍＬ）中の化合物６ｃ（２ｇの粗製物）の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却した後、混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄して、化合物６ｄ（８００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
化合物６ｅの調製のための手順：
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物６ｄ（８００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（１．３０３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、４０〜６０℃で終夜撹拌した。濃縮し、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨを８〜９に調整し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄して、化合物６ｅ（１．６ｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝０．７０２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd, J1 = 2.4 Hz , J2= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
化合物６の調製のための手順：
ＴＨＦ／ＤＭＦ（１５／６ｍＬ）中の化合物６ｅ（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（９９１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８８９ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、８０〜１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ  ２５０×５０  １０ｕｍ、勾配：４０〜７０％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：８０ｍＬ／分）により精製して、化合物６ｆを得、次いで化合物をＳＦＣにより分離して、１７０ｍｇの化合物６および１７０ｍｇの化合物６’を得た。
【０１６２】
化合物６（エナンチオマー−１）：ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝２．００１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J1= 13.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物６’（エナンチオマー−２）：ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝２．００９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J1= 7.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
実施例７
５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−４−アミン
【０１６３】
【化２１】
2021523159.tif 000040
【０１６４】
化合物７ｂの調製のための手順：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物７ａ（５．０ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。ＭｅＩ（６．３４ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１が完全に消費されたことを示した。溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７ｂ（６．２ｇ、１００％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 3 H).
化合物７ｃの調製のための手順：
ＥｔＯＨ（１４７ｍＬ）およびＴＨＦ（２７ｍＬ）中の化合物７ｂ（６．２ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、溶液をＨ２バルーン下、室温で４時間撹拌した。完了後、溶液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物７ｃ（３．５ｇ、６９％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.39-6.35 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H).
化合物７ｄの調製のための手順：
２−メトキシ−エタノール（６０ｍＬ）中の化合物７ｃ（３．５ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（４．８ｇ、４６．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７ｄ（３．６ｇ、９７％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1 H), 7.29-7.26 (m, 2 H), 6.97 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H).
化合物７ｅの調製のための手順：
３８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物７ｄ（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４８時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７ｅ（０．２ｇ、２２％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 8.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H).
化合物７ｇの調製のための手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７ｅ（２０９．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および化合物７ｆ（２００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０９．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２０時間撹拌した。完了後、混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７ｇ（０．４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.07 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
化合物７ｈの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物７ｇ（４００．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、Ｈ２バルーン下、室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮して、化合物７ｈ（３４０ｍｇ、収率６９％）を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
化合物７ｉの調製のための手順：
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物７ｈ（３４０．０ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）および化合物１ｇ（２４４．０ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２０時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、化合物７ｉ（５３０．０ｍｇ、収率９８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝１．３５１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1 H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.35 (dd, J1= 8.0 Hz, J2 = 12.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J1= 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
化合物７の調製のための手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７ｉ（４３０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（３２５．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３６２．０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗製物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：１０〜２０％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）、続いてＳＦＣ分離により精製して、エナンチオマー化合物７（１４０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
【０１６５】
化合物７：ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝１．１６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.77-7.73 (m, 2 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.81-5.73 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 4.17 (s, 3H), 4.06-3.95 (m, 1 H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.10 (s, 3 H), 2.92-2.88 (m, 1 H), 2.51-2.47 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H).
実施例８
５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０１６６】
【化２２】
2021523159.tif 000041
【０１６７】
化合物８ｃの調製のための手順：
ＤＭＦ（１３５ｍＬ）中の化合物８ａ（１２．６８ｇ、１．０当量）、化合物８ｂ（９．０ｇ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５３．２６ｇ、２．０当量）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物８ｃ（１０ｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).
化合物８ｄの調製のための手順：
２−クロロアセトアルデヒド（１３７．９ｇ、４３．１当量）中の化合物８ｃ（１０．０ｇ、１．０当量）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０：１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物８ｄを褐色固体（９．０ｇ、収率９１．９％）として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．６４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
化合物８ｅの調製のための手順：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：１（ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）中の化合物８ｄ（９．０ｇ、１．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１７．８８ｇ、１０．０当量）の溶液に、Ｆｅ（９．３３ｇ、５．０当量）を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物８ｅを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物８ｆの調製のための手順：
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６ｄ（２０３．４ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）および化合物８ｅ（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０〜６０℃で３日間撹拌した。ＡｃＯＨを真空下で除去し、残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、濾過した。濾液を乾燥させて、化合物８ｆ（２５０ｍｇ、粗製）を赤色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝１．９０１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物８の調製のための手順：
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８ｆ（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（１３６．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１３４．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０〜１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８  ３０×１００ｍｍ×５ｕｍ、勾配：０〜２０％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：３０ｍＬ／分）、続いてＳＦＣ分離により精製して、エナンチオマー化合物８（２ステップで１８．２ｍｇ、収率５．６％）を黄色固体として得た。
【０１６８】
化合物８：ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝１．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.73 (brs, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
実施例９
５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４−アミン
【０１６９】
【化２３】
2021523159.tif 000042
【０１７０】
化合物９ｂの調製のための手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−１メチル−５−ニトロベンゼン（０．３０１ｇ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、２．０当量）および化合物９ａ（０．２６ｇ、１．０当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、水（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物９ｂを得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、黄色固体（０．４５ｇ、収率：８６％）を得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分、クロマトグラフィー（ＸＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）においてＲｔ＝０．８６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
化合物９ｃの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物９ｂ（０．４５ｇ、１．０当量）およびＺｎ粉末（０．８７４ｇ、８．０当量）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．７１５ｇ、８．０当量）を５分間かけて少量ずつ添加した。混合物を３０℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、泡状固体（０．３６ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分、クロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）においてＲｔ＝０．６５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
化合物９ｄの調製のための手順：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物９ｃ（０．２ｇ、１．０当量）および化合物１ｇ（０．４１５２ｇ、１．０当量）の混合物を、２時間還流撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、化合物９ｄ（０．３２ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分、クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝１．８７４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 8.14 (t, J =1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
化合物９ｅの調製のための手順：
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中の化合物９ｄ（２７０ｍｇ、１．０当量）およびＢ（１１６ｍｇ、１．１０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３２６ｍｇ、４．１当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、粗生成物を得、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）により予め精製し、次いで粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、７０ｍｇの化合物９ｅを淡色固体（１００ｍｇ、収率２７．６％）として得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分、クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ  ＳＮ：３Ｕ４１１２０１５８３）においてＲｔ＝１．６１４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74-4.645 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H).
化合物９の調製のための手順：
化合物９ｅ（８５ｍｇ）をＳＦＣにより分離して、化合物９（３９ｍｇ）および化合物９’（４１ｍｇ）を得た。
【０１７１】
化合物９（エナンチオマー−１）：ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分、クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ  ＳＮ：３Ｕ４１１２０１５７９）においてＲｔ＝１．５８３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J1= 2.0 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H).
実施例１０
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４，７−ジアミン
【０１７２】
【化２４】
2021523159.tif 000043
【０１７３】
化合物１０ｂの調製のための手順：
オートクレーブ内の化合物１０ａ（２０ｇ）の混合物に、ＮＨ３／ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、灰色固体を得、これを石油エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物１０ｂ（１９．５ｇ、収率９８％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.72 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2=1.2 Hz. 1H), 4.63 (s, 2H).
化合物１０ｃの調製のための手順：
トルエン中の化合物１０ｂ（１０．０ｇ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１１．０ｇ、２．０当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、化合物１０ｃ（１５．２ｇ、粗製）を灰色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．７１８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 3.11 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
化合物１０ｄの調製のための手順：
酢酸（１５０ｍＬ）中の化合物１０ｃ（１５．２ｇ）および化合物１ｆ（１１．１ｇ、１．０当量）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。強力な所望のＭｓピーク（４６６．９）がＬＣＭＳにより検出された。混合物を冷却し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１０ｄ（８．０ｇ、３８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．７８７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85-7.67 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1= 7.6 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
化合物１０ｅの調製のための手順：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０ｄ（４．６ｇ）、化合物１ｉ（１．５ｇ、１．０当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（２．２ｇ、２．０当量）の混合物を、７０℃で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで濾過した。固体を乾燥させて、化合物１０ｅ（４．７４ｇ、収率８０％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．７３７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 =2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.43-5.35 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H).
化合物１０ｆの調製のための手順：
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１０ｅ（２００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．１当量）、ｄｐｐｆ（１８ｍｇ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（６７ｍｇ、２．０当量）の混合物を、一酸化炭素雰囲気（３１０．２６ｋＰａ（４５Ｐｓｉ））下、７０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物１０ｆ（２２３ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．７３０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０ｇの調製のための手順：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物１０ｆ（２２３ｍｇ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、５．０当量）の溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌの溶液で酸性化した。沈殿物を収集し、乾燥させて、化合物１０ｇ（１４０ｍｇ、粗製）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．６４３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０の調製のための手順：
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１０ｇ（７０ｍｇ）、ＤＰＰＡ（４２ｍｇ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２５ｍｇ、２．０当量）の溶液を、８０℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８  ３０×１００ｍｍ×５ｕｍ、勾配：１５〜２５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：３０ｍＬ／分）、続いてＳＦＣ分離により精製して、エナンチオマー化合物１０（７．９ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝１．４２７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.06-3.94 (m,1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
実施例１１
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４−アミン
【０１７４】
【化２５】
2021523159.tif 000044
【０１７５】
化合物１１ｂの調製のための手順：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３．９３ｍＬ、２９．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１１ａ（２ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を１２０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して、化合物１１ｂ（３．０ｇ、粗製、純度９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．１３５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｃの調製のための手順：
酢酸（３０ｍＬ）中の化合物１１ｂ（１．５ｇ、純度９３％、７．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、化合物８ｅ（２．６２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を１２０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。酢酸を真空中で除去し、粗生成物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を炭酸ナトリウム溶液によりｐＨ＝８に塩基性化した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物１１ｃ（１．５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．６０９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J1= 7.2 Hz, J2 =2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.61-7.74 (3H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.58 (1H, s), 9.20 (1H, br.s)
化合物１１シス異性体の調製のための手順：
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ  １：１）中の化合物１１ｃ（３００ｍｇ、１．０当量）および化合物ｃｉｓ−１１ｄ（２０７ｍｇ、２．０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３０６ｍｇ、３．５当量）を添加した。混合物を１００℃で７２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ、続いてＳＦＣ分離によりさらに精製して、エナンチオマー的に純粋なシス異性体である化合物１１を白色固体（３５ｍｇ、収率９％）として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分、クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ  ＳＮ：３Ｕ４１１２０１５７９）においてＲｔ＝１．５６０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.71-7.57 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０１７６】
【化２６】
2021523159.tif 000045
【０１７７】
化合物１２ａの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物１ｉ１（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０９９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２〜２３℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、クロロホルム／イソプロパノール（ｖ／ｖ＝３／１、１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物１２ａ（０．２２ｇ）を黄色油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-2.04 (4H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.45-2.05 (2H, m), 2.53-2.67 (2.5H, m), 2.75-2.92 (2H, m), 3.69-3.85 (2H, m), 4.02-4.05 (1H, m).
化合物１２ｂの調製のための手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１ｈ（３００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および化合物１２ａ（１５４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ、勾配：５〜３５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）により精製し、凍結乾燥して、化合物１２ｂ（１１０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．９７２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２／１２’：エナンチオマー−１／−２の調製のための手順
化合物１２ｂ（１１０ｍｇ）を、ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）カラム、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、条件：ベース−ＥＴＯＨ、開始Ｂ４０％および終了Ｂ４０％、流速（ｍＬ／分）＝５０上での分取キラルＨＰＬＣにより分離した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得、次いで分取ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、３５％〜６５％Ｂ（Ａ＝水／１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ、Ｂ＝ＭｅＣＮ）により再精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、化合物１２’（２４．６ｍｇ、収率：５．９６％）を白色固体として、化合物１２（２７．６ｍｇ、収率：６．６９％）を白色固体として得た。
【０１７８】
化合物１２’（エナンチオマー−２）：ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．９０３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07-2.09 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.44-2.65 (5H, m), 3.04 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 5.07-5.16 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.88 (3H, m), 8.28 (1H, s), 8.54 (1H, s),8.73 (1H, d, J = 8.0 Hz).
化合物１２（エナンチオマー−１）：ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．９０５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-2.07 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.40-2.65 (5H, m), 3.04 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 5.07-5.16 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76-7.88 (3H, m), 8.28 (1H, s), 8.54 (1H, s),8.73 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１３
Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（キヌクリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン
【０１７９】
【化２７】
2021523159.tif 000046
【０１８０】
化合物１３ｃの調製のための手順：
ＮａＨ（８７ｍｇ、６０重量％、２．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１３ｂ（２３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および化合物１３ａ（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、窒素下、０℃で５分間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を１７〜２７℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１００％メタノール）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物１３ｂ（３２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．５７９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.01 (6H, m), 3.08-3.12 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz).
化合物１３ｄの調製のための手順：
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物１３ｃ（３２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１２０ｍｇ、１０重量％、０．１１ｍｍｏｌ）を、水素バルーン雰囲気下、１７〜２４℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾別し、濾液を蒸発乾固させて、化合物１３ｄ（２８０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色油状物として得、これは静置すると固化した。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．２７９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90-1.94 (6H, m), 3.02-3.06 (6H, m), 4.42 (2H, br.s.), 6.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz).
化合物１３ｅの調製のための手順：
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．３３９ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物１３ｄ（２８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に２０℃で添加した。得られた混合物を１１０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．１２８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３の調製のための手順：
化合物８ｅ（１６４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１３ｅ（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に２０℃で添加した。得られた混合物を１２０℃で９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ、２５〜５５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）により精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥により乾燥させて、化合物１３（９５．３ｍｇ、収率３３．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてｔＲ＝０．５７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてｔＲ＝２．７４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.05 (6H, m), 2.26 (3H, s), 3.07-3.11 (6H, m), 6.72-6.76 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.66 (1H, s), 10.22 (1H, s).
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０１８１】
【化２８】
2021523159.tif 000047
【０１８２】
化合物１４ｂの調製のための手順：
ジオキサン（１５０ｍＬ）中のベンジルアルコール（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．３ｇ、１．１当量）を添加し、溶液を６０℃で２．０時間撹拌した。次いで、化合物１４ａ（８．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、３．０時間還流撹拌した。完了後、次いで反応溶液をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（２０ｍｌ）により再結晶して、生成物（１４ｇ、収率８４．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).
化合物１４ｃの調製のための手順：
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物１４ｂ（１２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（５２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（６６．０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃に６０分間加熱した後、混合物を室温まで冷却した。完了後、反応物をＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。液体溶液をＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＞８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、化合物１４ｃ（１０．５ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.34 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.38 (s, 2H).
化合物１４ｄの調製のための手順：
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１４ｃ（１０．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．６ｇ、１．１当量）を添加し、次いで溶液を５０℃で２．０時間撹拌した。完了後、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮して、生成物（１６ｇ、収率９５．２％）を得た。ＬＣＭＳ  １０−８０ＡＢ＿２．０分クロマトグラフィー、（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝０．９４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４ｅの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物１４ｄ（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を添加した。溶液を室温で３．０時間撹拌した。次いで、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して、さらに精製することなく化合物１４ｅ（８．５ｇ、収率８０．９％）を白色固体として得た。
化合物１４ｆの調製のための手順：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１４ｅ（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（６．０６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、化合物１４ｆ（６．５ｇ、収率６１．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.79-6.82 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
化合物１４ｇの調製のための手順：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１４ｆ（６．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、溶液を３．０時間還流撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、生成物が見出されたことを示した。混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、化合物１４ｇ（４．５ｇ、９５％）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
化合物１４ｈの調製のための手順：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０．０ｍＬ）中の化合物１４ｇ（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３．０時間還流撹拌した。混合物を濃縮して、化合物１４ｈ（６．２ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分クロマトグラフィー、（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝２．５７９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４ｉの調製のための手順：
ｉ−ＰｒＯＨ（５０．０ｍＬ）中の化合物１４ｈ（６．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４．０時間撹拌した。混合物を濾過して、化合物１４ｉ（５．５ｇ、粗製）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー、（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝０．７６７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４ｊの調製のための手順：
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の化合物１４ｉ（５．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（４．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＞８に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、化合物１４ｊ（２．１ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
化合物１４ｋの調製のための手順：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の化合物１４ｊ（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３．０時間還流撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）：５〜２５％Ｂ（Ａ＝４５％ＭｅＯＨ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  水、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：５０ｍＬ／分、ＵＶ検出器２２０ｎｍ）により精製して、化合物１４ｋ（７００ｍｇ、収率１９．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
化合物１４ｌの調製のための手順：
ｉ−ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物１４ｋ（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエトキシメタン（６９０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃で１．０時間撹拌し、次いで２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（２６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を反応溶液に添加し、溶液を２．０時間還流撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１、３．０ｍＬ）により洗浄して、化合物１４ｌ（４００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを直接次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー、（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝０．７５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４ｍの調製のための手順：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１４ｌ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および化合物１ｉ（２８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１２０℃で２．０時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｔ、１０〜３０％Ｂ（Ａ＝ＴＦＡ  水、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：３０ｍＬ／分、ＵＶ検出器２２０ｎｍ）により精製して、１４ｍ（２０２ｍｇ、収率３８．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２．０分クロマトグラフィー、（Ｗｅｌｃｈ  ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ、２５−２ｍｍ  ＳＮ：ＵＭ８５０５／１５５）においてＲｔ＝１．００４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 9.15 (d, J = 10.0 Hz,1H), 9.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
化合物１４の調製のための手順：
化合物１４ｍ（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分離して、生成物である化合物１４’（５５ｍｇ、収率３６．７％）を白色固体として、化合物１４（５４ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
化合物１４’（エナンチオマー−２）：
ＬＣＭＳ  ５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー、（Ｗｅｌｃｈ  ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ、２５−２ｍｍ  ＳＮ：ＵＭ８５０５／１５５）においてＲｔ＝０．６７２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (d, J = 7.2 Hz,1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.21-5.13 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H).
化合物１４（エナンチオマー−１）：
ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー、（Ｗｅｌｃｈ  ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ、２５−２ｍｍ  ＳＮ：ＵＭ８５０５／１５５）においてＲｔ＝０．６７５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (d, J = 7.2 Hz,1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H).
実施例１５
（±）−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４−アミン
および
（±）−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４−アミン
【０１８３】
【化２９】
2021523159.tif 000048
【０１８４】
化合物１５ｂの調製のための手順：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１５ａ（０．２７１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２４１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。得られた混合物を２０〜２７℃で０．５時間撹拌した。次いで、２−フルオロ−６−ニトロベンゾニトリル（０．２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。得られた混合物を２０〜２７℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物１５ｂ（０．２８ｇ、収率７８．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．３８９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物は、シスおよびトランス異性体の混合物である。
化合物１５ｃの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１５ｂ（０．２８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ、５０％Ｈ２Ｏおよび１０％Ｐｄ）を添加した。得られた混合物をＨ２バルーン下、２０〜２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物１５ｃ（０．２ｇ）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.97-2.13 (0.3H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.25-2.28 (1H, m), 2.97-2.98 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 4.34-4.48 (2H, m), 5.70 (td, J1 = 56.4 Hz, J2 = 4.8 Hz), 6.24 (0.6H, t, J = 8.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (0.7H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.23 (0.6H, m), 7.47-7.51 (0.3H, m).
化合物１５ｄの調製のための手順：
トルエン（５ｍＬ）中の化合物１５ｃ（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．０７５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗化合物１５ｄ（０．０６ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．１２３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５の調製のための手順：
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１５ｄ（０．０５４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物８ｅ（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ、３３％〜６３％Ｂ、Ａ＝水／０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝ＭｅＣＮ）により精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、異性体−１である化合物１５（２．５ｍｇ、収率：２．９％）を白色固体として、異性体−２である化合物１５’（１．４ｍｇ、収率：１．６％）を黄色固体として得た。
【０１８５】
化合物１５（±）異性体−１：ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．６５４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 1.91-1.99 (2H, m), 2.22-2.25 (4H, m), 2.35 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.01-3.05 (2H, m), 3.35 (1H, m), 5.28 (1H, s), 5.78 (1H, t, d, J = 56.0, 4.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz),7.43 (1H, s), 7.70-7.79 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.48 (1H, s).
化合物１５‘：（±）異性体−２  ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．６９１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 2.19-2.39 (5H, m), 2.72 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.37 (1H, t, d, J = 14.4 Hz), 3.48 (1H, t, J = 13.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 5.36 (1H, s), 6.33 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83-7.91 (3H, m), 8.09-8.12 (2H, m), 8.80-8.82 (2H, m).
実施例１６
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０１８６】
【化３０】
2021523159.tif 000049
【０１８７】
化合物１６ｂの調製のための手順：
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物１６ａ（１０ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．９２ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：８０％石油エーテル、１２０ｇのシリカカラム）により精製して、化合物１６ｂ（１３ｇ、収率７５．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.03- 3.90 (m, 1H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.13 (br. s., 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
化合物１６ｃの調製のための手順：
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２０ｍＬ／８ｍＬ）中の化合物１６ｂ（５６９．７４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４０４．２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。次いで、化合物６ｅ（５００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。完了後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ：９０％ＤＣＭ、４０ｇのシリカカラム）により精製して、粗生成物を得、これをＳＦＣにより分離して、エナンチオマー−１である化合物１６ｃ（３００ｍｇ、収率１６．４３％）を得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿２．０分  Ａ：、Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ  ３Ｕ４１１２０１５７７  Ｂ：ＸＢｒｉｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ２．１×５０ｍｍ、ＳＮ：０１１９３１３５６１４７０５においてＲｔ＝１．０２８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  9.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.74 (dt, J=5.3, 10.6 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.00-3.91 (m, 3H), 3.72 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.12 (br. s., 1H), 2.41 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 3H), 2.09 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.57-1.32 (m, 9H).
化合物１６の調製のための手順：
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１６ｃ（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１６（２１７．０ｍｇ、収率８５．９％）をＨＣｌ塩の形態で白色固体として得た。ＬＣＭＳ：１０−８０ＡＢ＿２．０分＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ）においてＲｔ＝０．７４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.42 (dd, J=2.4, 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.78-5.63 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 4H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 2.85 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン
【０１８８】
【化３１】
2021523159.tif 000050
【０１８９】
化合物１７ｂの調製のための手順：
アセトニトリル（１２８ｍＬ）およびアンモニア（６４ｍＬ）中の化合物１７ａ（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．７、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によりモニターしながら室温で３日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１（ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７ｂ（１．５ｇ、収率：３０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.28-6.23 (m, 2H), 4.70 (br, 2H).
化合物１７ｃの調製のための手順：
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１７ｂ（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（５８０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によりモニターしながら１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、化合物１７ｃ（６９０ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
化合物１７ｄの調製のための手順：
酢酸（１５ｍＬ）中の化合物１７ｃ（６９０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（７８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈して、ｐＨを７〜８に調整した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、化合物１７ｄ（７２０ｍｇ、収率５５％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H ), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.02 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 7.2 Hz, 1H ), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 2.18 (s, 3H).
化合物１７の調製のための手順：
ＤＭＦ−ＴＨＦ（４０ｍＬ、２：５）中の化合物１７ｄ（７２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（３３５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（７００ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＣＭＳによりモニターしながら１００℃で終夜撹拌した。溶液を濾過し、濾液を乾燥させ、濃縮して、粗生成物１７ｅ（９００ｍｇ）を得た。３００ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×２０ｍｍ×５ｕｍ、勾配：３４〜５４％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）およびＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ中４０％ＥｔＯＨ  ５０ｍＬ／分）により精製して、化合物１７（６４．９ｍｇ）および化合物１７’（１２．２ｍｇ）を得た。
【０１９０】
化合物１７（エナンチオマー−１）：ＬＣＭＳ：４分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．４８７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.78-8.73 (m, 2H ), 8.31 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.52 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 10.8 Hz, 1H ), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 5.45 (br, 1H), 3.81 (br, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 4H).
化合物１７’（エナンチオマー−２）：ＬＣＭＳ  ４分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．４２１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.79-8.76 (m, 2H ), 8.33 (s, 1H), 7.82-7.56 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.10 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 75.56-5.49 (m, 1H), 3.94 (br, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 4H), 2.34-2.28 (m, 4H).
実施例１８
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０１９１】
【化３２】
2021523159.tif 000051
【０１９２】
化合物１８の調製のための手順：
ＤＭＦ−ＴＨＦ（５ｍＬ、２：５）中の化合物１７ｅ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−オール（３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＣＭＳによりモニターしながら１００℃で終夜撹拌した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：３７〜６７％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）、続いてＳＦＣ分離により精製して、化合物１８（７．２ｍｇ、収率９．１％）を得た。
【０１９３】
ＬＣＭＳ：４分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．５４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H ), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 6.79 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 7.2 Hz, 1H ), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.27 (brs, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 7H), 2.22-2.18 (m, 4H), 2.06-2.06 (m, 1H).
実施例１９
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
および
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０１９４】
【化３３】
2021523159.tif 000052
【０１９５】
化合物１９ｂの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物１９ａ（３０ｇ）の溶液に、エチル（Ｅ）−ブタ−２−エノエート（３１．９６ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物１９ｂ（６２ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
化合物１９ｄの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物１９ｂ（３０ｇ、０．１３６ｍｏｌ）の溶液に、化合物１９ｃ（１６．２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（４．９ｇ、０．１６３ｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２保護下、１５〜２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜９／１〜４／１により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物１９ｄ（２５．６ｇ、収率５５．７％）を黄色油状物として得た。
化合物１９ｆの調製のための手順：
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の亜鉛末（９．８９ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（１６．４４ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、１２〜２０℃で添加した。１０分後、化合物１９ｅ（１６．８９ｇ、８３．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度を１２〜２０℃に維持した。混合物をさらに１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１９ｄ（２５．６ｇ、７５．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に添加し、１２〜２０℃で１８時間撹拌した。完了後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。次いで、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（０／１〜９７：３〜９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１９ｆ（１１．０ｇ、収率４２．３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．９０５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.04-2.24 (1H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.28-3.30 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.70 (2H, dd, J = 14.0, 34.4 Hz), 4.22-4.27 (2H, m), 7.24-7.29 (5H, m).
化合物１９ｇの調製のための手順：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（７０．５ｍＬ、ｎ−ヘプタンおよびＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１９ｆ（３２．４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＮ２下、−６５℃で添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１５〜２３℃までゆっくりと加温し、さらに２０時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１９ｇ（３１．０ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．８６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.21-1.28 (3H, m), 3.06-3.10 (1H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.69-3.84 (6H, m), 7.28-7.36 (5H, m).
化合物１９ｈの調製のための手順：
３Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）中の化合物１９ｇ（３０．０ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで固体ＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物１９ｈ（１７．６ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物１９ｉの調製のための手順：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１９ｈ（１７．６ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．８６ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１６〜２５℃で２０時間撹拌した。完了後、ＨＣｌ溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、化合物１９ｉ（１６．８ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．１７３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９ｊの調製のための手順：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１９ｉ（２．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、５０％Ｈ２Ｏおよび１０％Ｐｄ）の溶液に、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１．２４ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３４４．７４ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃の水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１９ｊ（１．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物１９ｋの調製のための手順：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物１ｈ（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１９ｊ（１．２８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０２ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、３０〜６０％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：９０ｍＬ／分）により精製して、トランスおよびシス混合物１９ｋ（０．７ｇ、粗製）を淡赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．９６０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９の調製のための手順：
化合物１９ｋ（０．７ｇ、粗製）を、ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）カラム、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；条件：ベース−ＥｔＯＨ、開始Ｂ４０％および終了Ｂ４０％、流速（ｍｌ／分）＝５０上での分取キラルＨＰＬＣにより分離した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、４つの異性体を得、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ、３５％〜６５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝ＭｅＣＮ）により再精製して、トランスエナンチオマー−１である化合物１９’（１６．３ｍｇ、収率２．３％）を白色固体として、トランスエナンチオマー−２である化合物１９（１０．７ｍｇ、収率：１．５％、トランス、ピーク２）を白色固体として得た。化合物１９’（トランスエナンチオマー−１）：ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．９４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.11-2.16 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.31-2.38 (4H, m), 2.82 (1H, s), 2.91-2.97 (1H, m), 3.20-3.22 (1H, m), 5.22-5.24 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 4.8, 7.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77-7.82 (3H, m), 8.29 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 7.6 Hz).化合物１９（トランスエナンチオマー−２）：ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．９０２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.08-2.13 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.29-2.37 (4H, m), 2.80 (1H, s), 2.89-2.92 (1H, m), 3.18-3.20 (1H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-7.79 (3H, m), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例２０
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０１９６】
【化３４】
2021523159.tif 000053
【０１９７】
化合物２０の調製のための手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１ｈ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で５日間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾別した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、６５〜９５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％アンモニア、Ｂ＝メタノール）、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物２０（９．１ｍｇ、収率：６．９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝２．８４２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.18-2.33 (7H, m), 2.39 (3H, s), 3.33-3.43 (2H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.88-6.95 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.65 (1H, s), 10.13 (1H, br.s.)
実施例２１
５−（（５，５−ジフルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４−アミン
【０１９８】
【化３５】
2021523159.tif 000054
【０１９９】
化合物２１の調製のための手順：
合成は化合物１１と同様の実験手順に従い、ＳＦＣ分離後に化合物２１を固体として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．４５９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.59 (m,2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).
実施例２２
５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０２００】
【化３６】
2021523159.tif 000055
【０２０１】
合成は化合物６と同様の実験手順に従い、化合物２２を固体として得た。粗生成物２２ａを、溶離液としてのＩＰＡ中５０％ＣＯ２で定組成溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ５×２５ｃｍ、５ｕｍ  Ｃｈｉｒａｌ−Ｐ（ＡＤ−Ｈ）００６Ｓ９０ＡＤＨＳＣＹ−ＱＨ００１カラム上での分取ＳＦＣにより精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、化合物２２（エナンチオマー−１）：（３５０ｍｇ、収率３３．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．９１１分。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, 1H), 2.27 (s, 5H), 2.32 - 2.65 (m, 6H), 2.97 (d, 1H), 3.18 - 3.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.63 (td, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.55 - 8.67 (m, 2H), 9.80 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -154.2, -116.6, -109.7.
実施例２３
５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０２０２】
【化３７】
2021523159.tif 000056
【０２０３】
合成は化合物３と同様の実験手順に従い、化合物２３ａを固体として得た。粗生成物２３ａを、溶離液としてのＥｔＯＨ中５０％ＣＯ２（ＮＨ３  ２ｍＭで修飾）で定組成溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ２×２５ｃｍ、５ｕｍ８６４４５Ｓ９０ＩＦ０ＳＣＪ−ＲＡ００２カラム上での分取ＳＦＣにより精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、化合物２３（エナンチオマー−１）：（２５．００ｍｇ、収率２５．０％）をオフホワイトの固体として得た。化合物２３（エナンチオマー−１）：ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１９３分。1H NMR (CRO-HER2_P-1-202-011-01, 300 MHz, メタノール-d4) δ 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.32 (d, 8H), 2.48 (dd, 1H), 2.94 (d, 1H), 3.19 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.89 - 5.06 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.07 (d, 1H). 19F NMR (282 MHz, メタノール-d4) δ-156.2, -118.2, -111.7.
実施例２４
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０２０４】
【化３８】
2021523159.tif 000057
【０２０５】
化合物２４ａの調製のための手順：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物１ｈ（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２７ａ（０．３０７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．５０８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／０〜９／１により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物２４ａ（７６０ｍｇ、収率９２．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝２．７９４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：４．５分で５％〜４０％のＢ、２．５分間４０％を保持し、次いで１分間５％のＢ；流速：２．８ｍＬ／分  カラム温度：４０℃
化合物２４ｂの調製のための手順：
化合物２４ａを、ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）カラム、移動相：Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；条件：ベース−ＥｔＯＨ、流速：５０ｍｌ／分上での分取キラルＨＰＬＣにより分離した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、化合物２４ｂ’（０．３４０ｇ、収率４４．７％）（異性体−１）および化合物２４ｂ（０．３１０ｇ、収率４０．８％）（異性体−２）を両方とも薄黄色固体として得た。化合物２４ｂ’：エナンチオマー−１  ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．７６０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。化合物２４ｂ：エナンチオマー−２  ＬＣＭＳ：１．５分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．７６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物２４ｃの調製のための手順：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２４ｂ（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、エナンチオマー−２）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６〜１８℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、アンモニアでｐＨを８〜９に調整し、次いで分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ、３０％〜６０％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝ＭｅＣＮ）］により精製して、化合物２４ｃ（０．０６９ｇ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．９４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.81 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.36 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.65 (1H, s), 2.74 (1H, t, J = 12.4 Hz), 2.88-2.99 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 8.0, 17.6 Hz), 7.76-7.78 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.15 (1H, s).
化合物２４の調製のための手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２４ｃ（３００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ３（６９ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２７〜３１℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ、４２〜４２％Ｂ、Ａ＝水（０．０５％水酸化アンモニア）、Ｂ＝ＭｅＣＮ、流速（ｍｌ／分）＝２５ｍＬ／分）により精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、化合物２４（２５．１ｍｇ、収率８．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝２．０２６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 2.06-2.10 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.42-2.48 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J = 11.6, 28.8 Hz), 2.96 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.24-3.27 (1H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.76-7.86 (3H, m), 8.28 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例２５
（±）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（メチル−ｄ３）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０２０６】
【化３９】
2021523159.tif 000058
【０２０７】
化合物２５ｂの調製のための手順：
メタノール（２００ｍＬ）中の化合物２５ａ（１５．０ｇ、１．０当量）の溶液に、塩酸（１２Ｍ、３ｍＬ）およびＰｔＯ２（１．２ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（３４４．７４ｋＰａ（５０ｐｓｉ））下、５０℃で３日間撹拌した。固体をメタノール（２００ｍＬ）で溶解し、塩酸（１２Ｍ、３ｍＬ）およびＰｔＯ２（１．２ｇ）を混合物に添加し、水素雰囲気（３４４．７４ｋＰａ（５０ｐｓｉ））下、５０℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、化合物２５ｂの塩酸塩（１８．２ｇ、収率９６％）を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 1.60-1.86 (2H, m), 1.91-2.07 (1H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 2.32-2.45 (0.5H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.46-3.64 (1H, m), 3.90-4.00 (0.5H, m), 4.15-4.40 (1H, m).
化合物２５ｃの調製のための手順：
化合物２５ｂＨＣｌ塩をメタノールに溶解し、アンモニアにより塩基性化し、濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を濃縮して、化合物２５ｂ（３．８ｇ、遊離塩基）を得、これを次のステップに使用した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２５ｂ（３００ｍｇ、１．２当量）の溶液に、撹拌下でＮａＨ（１８０ｍｇ、３．０当量、６０％）を添加した。０．５時間後、２−フルオロ−６−ニトロベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．０当量）を反応混合物に添加し、２１〜２９℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応がほぼ完了したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜５０％ＥＡ）により精製して、化合物２５ｃ（２３０ｍｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．６４１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.79-1.86 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz).
化合物２５ｄの調製のための手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２５ｃ（１８０ｍｇ、１．０当量）および炭酸カリウム（１１８ｍｇ、１．５当量）の混合物に、ＣＤ３Ｉ（６６ｍｇ、０．８当量）を添加した。混合物を２３〜２６℃で６時間撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜３０％ＥＡ）により精製して、化合物２５ｄ（１４０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．６８４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.94-2.05 (2H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.35-2.51 (2H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz).
化合物２５ｅの調製のための手順：
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物２５ｄ（１４０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）をアルゴン下で添加した。懸濁液を水素（バルーン）下、２４〜３０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、化合物２５ｅ（６０ｍｇ、収率６８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．６２０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.83-1.93 (2H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.31-2.49 (2H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.44 (2H, br. s), 6.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.4 Hz).
化合物２５ｆの調製のための手順：
無水トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２５ｅ（６０ｍｇ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５４ｕＬ、２．０当量）を添加した。混合物を１２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して、化合物２５ｆ（０．２ｍｍｏｌ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝０．２２２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５の調製のための手順：
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２５ｆ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、化合物１ｆ（５７ｍｇ、１．２当量）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：５０％〜８０％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物２５（１３．１ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿４分＿２２０＆２５４クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝２．３０７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：０−６０＿ＡＢ＿１．２ｍｌにおいてＲｔ＝４．３１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.90-1.96 (1H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.35-2.43 (1H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 4.59-4.69 (1H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.62-7.74 (3H, m), 8.23 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.68 (1H, s), 10.03 (1H, s).
実施例２６
（±）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン
【０２０８】
【化４０】
2021523159.tif 000059
【０２０９】
化合物２６ａの調製のための手順：
化合物３ｅ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２７７．５２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で８〜９に調整した。混合物を強く撹拌し、濾過し、沈殿物を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、化合物２６ａ（１２０ｍｇ、収率６２．１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２分＿Ｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ、ＳＮ：ＵＭ９５０４／１９８）においてＲｔ＝０．９５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (br d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.09 - 8.39 (m, 2 H), 7.69 - 7.87 (m, 2 H), 7.30 - 7.49 (m, 2 H), 7.03 - 7.25 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 2.24 (s, 3 H).
化合物２６ｂの調製のための手順：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物２６ａ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９．４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤ３Ｉ（５１．８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、化合物２６ｂ（６０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２分＿Ｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ、ＳＮ：ＵＭ９５０４／１９８）においてＲｔ＝１．０１６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (dd, J=7.50, 0.66 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.66 (dd, J=9.15, 1.87 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=7.50, 2.43 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H).
化合物２６の調製のための手順：
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２６ｃ（６０．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（４４．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで化合物２６ｂ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物２６（１６．３７ｍｇ、収率２２．５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２．０分クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ  ３ｕｍ）においてＲｔ＝１．０３４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 3 H), 7.62 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=7.50, 2.65 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.65 Hz, 1 H), 4.90 - 5.01 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 2.38 - 2.53 (m, 1 H), 2.23 - 2.28 (m, 5 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H).
実施例２７
（±）Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル−４−ｄ）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０２１０】
【化４１】
2021523159.tif 000060
【０２１１】
化合物２７ｂの調製のための手順：
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物２７ａ（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（ｒｅｇｅｎｔ）（３．５８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３／ＮａＨＣＯ３（ｖ／ｖ＝３／１、１００ｍＬ）によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物２７ｂ（７００ｍｇ、収率６５．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  3.94 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 3.79 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.11 (br s, 1H), 2.76 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.49 (d, J=14.5 Hz, 9H).
化合物２７ｃの調製のための手順：
乾燥ＣＤ３ＯＤ（５ｍＬ）中の化合物２７ｂ（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＤ４（２３１．０７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃でゆっくりと添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いでＤ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物２７ｃ（５００ｍｇ、収率７６．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.88-3.62 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 9H).
化合物２７ｄの調製のための手順：
乾燥ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物２７ｃ（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２１２．０６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、この温度で３０分間撹拌した。化合物６ｅ（２６２．５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物２７ｄ（３２０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２．０分＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ、Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ  Ｓ／Ｎ３Ｕ）においてＲｔ＝１．２５４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  9.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.41 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
化合物２７ｅの調製のための手順：
化合物２７ｄ（３２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡ溶液（２０％、１０ｍＬ）に溶解し、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨを７〜８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物２７ｅ（２８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 3H), 6.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.13 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.77 (br t, J=12.8 Hz, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H).
化合物２７の調製のための手順：
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物２７ｅ（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＨＣＨＯ）ｎ（２３．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いて５滴のＨＣＯＯＨ（１滴の純粋なＨＣＯＯＨを１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により希釈）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（１６３．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌し、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１５／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、化合物２７（４０．３２ｍｇ、収率２８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ、ＳＮ：ＵＭ９５０４）においてＲｔ＝０．６９０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87-7.70 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.92-6.76 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.94 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.52-2.35 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 1H).
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル−４−ｄ）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル−４−ｄ）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０２１２】
【化４２】
2021523159.tif 000061
【０２１３】
化合物２８ａの調製のための手順：
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２７ｅ（１４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤ３Ｉ（３７．９７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で滴下添加し、この温度で２時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＡＡ／Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５ｕ  条件  水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ  開始Ｂ５終了Ｂ３０  勾配時間（分）１２  １００％Ｂ保持時間（分）２．２  流速（ｍｌ／分）２５））により精製して、化合物２８ａ（４８．３ｍｇ、収率２７．９％）をＨＣｌ塩の形態で黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：０−６０ＡＢ＿２．０分＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ、Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ  Ｓ／Ｎ３Ｕ４１１２０１５７６）においてＲｔ＝１．２０４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.81-8.59 (m, 2H), 7.98-.71 (m, 2H), 7.45-7.24 (m, 3H), 6.99 (br d, J=17.4 Hz, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.79 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 2.87 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 2.46 (br t, J=12.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物２８の調製のための手順：
化合物２８ａ（４５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（ＳＦＣ方法：機器：ＳＦＣ−ＭＳ法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）  条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ  開始Ｂ：４５％、終了Ｂ：４５％、流速：８０ｍＬ／分）により精製し、凍結乾燥して、化合物２８（１８．９ｍｇ、収率５０．４％）および化合物２８’（１８．１ｍｇ、収率４８．３％）を黄色固体として得た。
【０２１４】
化合物２８（エナンチオマー−１）：ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．８６８分（２２０ｎｍ）  ＯＤ−Ｈ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２．５Ｍ（カラム：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）  勾配：５．５分で５％〜４０％のＢ、３分間４０％を保持し、次いで１．５分間５％のＢ  流速：２．５ｍＬ／分  カラム温度：４０℃）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.82 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H).
化合物２８’（エナンチオマー−２）：ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．７８９分（２２０ｎｍ）  ＯＤ  Ｈ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２．５Ｍ（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）  勾配：５．５分で５％〜４０％のＢ、３分間４０％を保持し、次いで１．５分間５％のＢ  流速：２．５ｍＬ／分  カラム温度：４０℃）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.74 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (br s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 1H).
生物学的実施例：
実施例２９：ＷＴ  ＥＧＦＲに対する効力判定
ＥＧＦＲ  ＷＴについての阻害の化合物の活性は、化合物の選択性を定義するために計数スクリーニング（ｃｏｕｎｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）として野生型ＥＧＦＲタンパク質を発現するＮＣＩ−Ｈ８３８（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８４４（商標））を用いて評価することができる。
【０２１５】
標的とするモジュレーションの化合物の阻害を以下の通りに決定した：ＮＣＩ−Ｈ８３８細胞を、終夜、１％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地を有する９６ウェルプレート（２００００細胞／ウェル）中に選別し、次いで、一連の濃度（３μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ）で試験化合物を用いて処置した。プレートを３７℃で５％のＣＯ２を用いて４時間インキュベートし、続いて、組換えｈＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ、１０分間、ＲＤ、Ｃａｔ番号２３６−ＥＧ）を刺激し、次いで、各ウェルにおける細胞のＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）リン酸化レベルをＭＳＤキット（ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）９６  ４−Ｓｐｏｔ  ＨＢ  Ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ  ＥＧＦＲ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  ＡＮＡＬＹＴＥＳ：ｐＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）、ｐＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１１７３）、総ＥＧＦＲ（Ｃａｔ番号Ｎ４５ＺＢ−１）で測定した。該アッセイは、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒを用いて細胞のリン酸化ＥＧＦＲおよび総ＥＧＦＲの両方を決定するための電気化学発光方法（ＭＥＳＯ  ＳＣＡＬＥ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ）であり、次いで、ｐ−ＥＧＦＲ／総ＥＧＦＲの比が該機械によって発生され得る。阻害の百分率を、式：％阻害＝１００×［１−（試料ウェルの比−Ｍｉｎ対照ウェルの比）／（Ｍａｘの比−Ｍｉｎ対照ウェルの比）］から得た。Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄ  ７．０またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｘｌｆｉｔソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を、最適曲線における５０％阻害に必要とされる化合物濃度としてさらに算出した。
【０２１６】
実施例３０：ＷＴ  ＨＥＲ２に対する効力判定
ＨＥＲ２野生型増幅のための選択的阻害の化合物の活性は、ＢＴ４７４細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−２０（商標））を用いて評価することができる。該細胞株はリン酸化ＨＥＲ２タンパク質を発現し、それの増殖は増幅遺伝子に依存しており、これはインビトロＰＤおよび抗増殖アッセイのために使用することができる。
【０２１７】
標的とするモジュレーションの化合物の阻害を、以下の通りに決定した：ＢＴ４７４細胞を、終夜、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地を有する９６ウェルプレート（２００００細胞／ウェル）中に選別し、次いで、一連の濃度（３μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ）で試験化合物を用いて処置した。プレートを３７℃で５％のＣＯ２を用いて４時間インキュベートし、次いで、各ウェルにおける細胞のＨＥＲ２（Ｙ１２４８）リン酸化レベルをＭＳＤキット（ホスホＥｒｂＢ２（Ｔｙｒ１２４８）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ：Ｃａｔ番号Ｋ１５１ＣＬＤ−３）で測定した。該アッセイは、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒを用いて細胞のリン酸化ＨＥＲ２および総ＨＥＲ２の両方を決定するための電気化学発光方法（（ＭＥＳＯ  ＳＣＡＬＥ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ）であり、次いで、ｐ−ＨＥＲ２／総ＨＥＲ２の比が該機械によって発生され得る。阻害の百分率を、式：％阻害＝１００×［１−（試料ウェルの比−Ｍｉｎ対照ウェルの比）／（Ｍａｘの比−Ｍｉｎ対照ウェルの比）］から得た。Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄ  ７．０またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｘｌｆｉｔソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を、最適曲線における５０％阻害に必要とされる化合物濃度としてさらに算出した。
【０２１８】
化合物の抗増殖活性を以下の手順の通りに決定した：ＢＴ４７４細胞を、終夜、１０％ＦＢＳおよび１Ｍ  ＯＡＡを含有するＤＭＥＭ培地を有する３８４ウェルプレート中に選別し、次いで、翌日に一連の濃度（３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ）で試験化合物を投薬した。一方、翌日にＧ０値を測定するために、別の細胞プレートを調製した。投薬プレートを３７℃で５％ＣＯ２を用いて７２時間インキュベートし、Ｇ０または投薬プレートの各ウェルにおける生細胞の数を、ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）エンドポイントによって測定した。このアッセイは、増殖アッセイにおいて生細胞の数を決定するための比色方法である。検出試薬（５μｌ）を１ウェル当たりに分注し、プレートを２時間の間室温でインキュベートした。次いで、各ウェルにおける４９０ｎｍおよび６５０ｎｍ（参照波長）での吸光度を、ｓａｆｉｌｅ  ＩＩ．（Ｔｅｃａｎ）を使用して測定した。増殖の百分率を式：％増殖＝１００×（試料ウェルのＧ３値−Ｇ０値）／（ＤＭＳＯ対照のＧ３値−Ｇ０値）から得た。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアを使用して、ＧＩ５０値を、最適曲線における５０％増殖に必要とされる化合物濃度としてさらに算出した。
【０２１９】
【表３】
2021523159.tif 000062
【０２２０】
実施例３１：ラットにおける血液脳関門透過アッセイ
インビトロ血液、血漿および脳結合アッセイを平衡透析装置で実施した。希釈血液（ＤＰＢＳ  ｐＨ７．４と１：１）、ＥＤＴＡ−抗凝固処理血漿、および脳ホモジネート（ＤＰＢＳ  ｐＨ７．４と１：３）を５μＭ試験化合物（三連）でスパイクし、等体積の１５０μＬの１００ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に対して３７℃で適切な平衡時間の間ゆっくり回転させたプレートにおいて透析した。インキュベーションの終わりに、レシーバー側から５０μＬのアリコートおよびドナーチャンバーから５μＬを採取した。５μＬの試料を、４５μＬのブランク血液、血漿または脳ホモジネートでさらに希釈した。対の試料を緩衝液またはブランクマトリックスのいずれかとマトリックス適合させ、２分間混合し、次いで、内部標準として１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドとともに、１５０μＬの冷アセトニトリルを用いて沈殿させた。４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した後、上澄みを０．１％ギ酸水溶液で希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ４０００、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）に関して分析した。試験化合物の非結合画分（ｆｕ）を、緩衝液側の応答対脳ホモジネート／血漿／血液側の応答の比によって算出し、非希釈血液および組織における試験化合物の非結合画分（ｆｕ，ｂｌ、ｆｕ，ｐｌおよびｆｕ，ｂｒ）を、ホモジネートおよび希釈血液における測定ｆｕから、以下の等式：ｆｕ，ｂｌ（ｆｕ，ｂｒ）＝（１／Ｄ）／［（１／ｆｕ−１）＋１／Ｄ）］を用いて算出した。Ｄは、希釈係数である。（Ｄは、血漿について１、血液について２、および脳については４に等しい）
即時経口吸収（Ｓｈｏｒｔ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＳＯＡ）モデルは、化合物の脳透過を同定するためのインビボスクリーニングモデルである。Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒから購入した６匹の雄性Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットに、該化合物を経口的に投薬した。前定義された投薬後時間ポイントで、脳脊髄液（ＣＳＦ）を大槽から回収し、血液試料（＞６０μＬ／時間ポイント／各部位）を別々のＥＤＴＡ抗凝固チューブに心穿刺を介して回収し、次いで、血液試料について３倍の体積の水で直ちに希釈するか、または４０００ｇで１０分間遠心分離することで、血漿を得た。脳組織を収集し、３Ｘ体積の１００ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。全ての試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に約−７０℃で貯蔵した。
【０２２１】
ブランク血漿、血液、脳ホモジネートおよび人工ＣＳＦをスパイクすることによって、標準物を調製した。ホモジナイズ脳組織を血液／血漿試料と一緒に、内部標準を含有する３倍の体積の冷アセトニトリルを添加することによって沈殿させ、１０μＬのＣＳＦ試料を、内部標準を含有する１００μＬの冷アセトニトリルで沈殿させた。２分のボルテックスおよび１４，０００ｒｐｍでの５分の遠心分離の後、上澄みをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ４０００、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）によって分析した。２セットの標準曲線を、血液試料分析から各バッチの開始および終了時に実行した。脳およびＣＳＦ試料について、１つの標準曲線を試験試料と一緒に分析した。
【０２２２】
脳／血液比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）として表される総脳レベルを、経口投与後のげっ歯類におけるＡＵＣ（脳）／ＡＵＣ（血液または血漿）によって測定した。同様に、ＣＳＦ／血液曝露の比（Ｋｐ，ＣＳＦ）によって表されるＣＳＦレベルをＡＵＣ（ＣＳＦ）／ＡＵＣ（血液または血漿）によって決定した。生物学的マトリックスにおける試験化合物の遊離画分を、インビトロ血液および脳結合アッセイによって決定した。
【０２２３】
Ｋｐ，ｕｕｂｒａｉｎおよびＫｐ，ｕｕＣＳＦを以下の等式によって算出した：
Ｋｐ，ｕｕｂｒａｉｎ＝ＡＵＣ（脳）／ＡＵＣ（血液または血漿）×（ｆｕｂｒａｉｎ／ｆｕｂｌｏｏｄ／ｐｌａｓｍａ）および
Ｋｐ，ｕｕＣＳＦ＝ＡＵＣ（ＣＳＦ）／ＡＵＣ（血液または血漿）×（１／ｆｕｂｌｏｏｄ／ｐｌａｓｍａ）。
【０２２４】
【表４】
2021523159.tif 000063
【０２２５】
Ｋｐ，ｕｕｂｒａｉｎおよびＫｐ，ｕｕＣＳＦの両方は、ＣＮＳ薬物発見において測定および最適化された主なパラメータであるべきである（Ｄｉ  Ｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ［２０１３］、５６：２〜１２）。Ｋｐ，ｕｕｂｒａｉｎ、脳中および血液中の非結合薬物の濃度の関係は、脳における転移性腫瘍に対する薬物作用を予測する。軟髄膜転移（ＬＭ）は、軟髄膜へのがんの転移伝播に起因し、中枢神経系機能不全を生じさせる。Ｋｐ，ｕｕＣＳＦは、血液における薬物の分布と比較したＣＳＦにおける薬物の分布を表し、これが軟髄膜転移処置中の薬物応答を推進する。この出願の化合物について表３におけるアッセイデータ、ならびにネラチニブについて得られたデータは、ネラチニブと比較した場合の、本発明の化合物の優位な脳関門およびＣＳＦ関門透過特性を実証する。
【０２２６】
本開示は、特定の実施形態（これらの一部は好ましい実施形態である）を参照して特に示され、記載されてきた一方で、形態および詳細において様々な変化が、本明細書において開示されている通りの本開示の趣旨および範疇から逸脱することなくここで行われ得ることは、当業者によって理解されるべきである。
【国際調査報告】
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