(57)【要約】  本明細書では、バダデュスタット及びその医薬的に許容される塩、ならびにバダデュスタットの合成に有用な式（Ｉ）の中間体及びその塩を調製する方法及びプロセスが開示される。【化１】2021523152.tif 000034【選択図】なし
2021523152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（８）の化合物：
【化１】
2021523152.tif 000023
またはその塩を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021523152.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）
またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１がｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記加水分解剤が酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記加水分解剤が塩基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、Ｐｏｌｙｍｅｒ−ＳＫ、またはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、及びこれらの任意の組合せから選択されるアルカリ金属水酸化物である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せから選択されるアルカリ金属炭酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウム（ＫＯＨ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（８）の化合物の純度が少なくとも９９％である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、
ａ）式（５）の化合物：
【化３】
2021523152.tif 000025
またはその塩を、塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2021523152.tif 000026
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよい）またはその塩に接触させることと、
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2021523152.tif 000027
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）
またはその塩に接触させて、前記式（Ｉ）の化合物
【化６】
2021523152.tif 000028
またはその塩を得ることと、
ｃ）任意選択で、ステップｂ）からの前記式（Ｉ）の化合物を、水及び塩基を含む溶媒で洗浄することと、を含む、方法によって調製される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｃ）が必要とされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基の各々が独立的に有機塩基である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
各々の有機塩基が独立的に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
各々の有機塩基が独立的にジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約８０％である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約９０％である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2021523152.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ１がｔ−ブチルである、請求項２７に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ２がメチルである、請求項２７または２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
純度が少なくとも約８０％である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
純度が少なくとも約８５％である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
純度が少なくとも約９０％である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
純度が少なくとも約９５％である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
前記化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【化８】
2021523152.tif 000030
【請求項３５】
前記化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
前記化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
前記化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
前記化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
前記式（Ｉ）の化合物が単離される、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2021523152.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
2021523152.tif 000032
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩と、を含み、
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わせた量が約９９％から約１００％の間である、組成物。
【請求項４１】
Ｒ１がｔ−ブチルである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
Ｒ２がメチルである、請求項４０または４１に記載の組成物。
【請求項４３】
８５％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１５％以下の前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を含む、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
９０％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１０％以下の前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を含む、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【化１１】
2021523152.tif 000033
【請求項４６】
約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
純度がＨＰＬＣにより測定されたものである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の請求項。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月９日出願の米国特許出願第６２／６６９，１３５号の恩典を主張し、当該出願の全体は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、概して合成方法及び化学組成物に関し、より具体的には、バダデュスタット（２−［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ］酢酸）の調製及び製造に有用なプロセス及びその中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
バダデュスタットは、内因性エリスロポエチン合成を誘導し鉄動員を増強する、滴定可能な経口用の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。バダデュスタットの合成方法は説明されているが、不純物を実質的に含まない高純度のバダデュスタットまたはその塩を製造するための改善された方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、部分的には、不純物を実質的に含まない高純度のバダデュスタットまたはその医薬的に許容される塩が、本明細書で説明される方法及び組成物を用いて製造することができるという驚くべき発見に基づくものである。
【０００５】
本明細書では、バダデュスタット及びその医薬的に許容される塩、ならびにバダデュスタットの合成に有用な中間体及びその塩を調製する方法及びプロセスが開示される。
【０００６】
一つの態様において、本明細書では、式（８）の化合物：
【化１】
2021523152.tif 000003
またはその塩を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021523152.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方法が開示される。
【０００７】
別の態様において、本明細書では式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021523152.tif 000005
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩が開示される。
【０００８】
別の態様において、本明細書では、組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2021523152.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は独立的に、本明細書で定義されている通りである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2021523152.tif 000007
（式中、Ｒ２は、本明細書で定義されている通りである）またはその塩と、を含み、式（Ｉ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わせた量が約９９％から約１００％の間である、組成物が開示される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で説明される物質、化合物、組成物、物品、及び方法は、以下に示す本開示の主題の特定の態様についての詳細な説明やその中に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
【００１０】
本発明の物質、化合物、組成物、物品、デバイス、及び方法を開示及び説明する前に理解されたいのは、以下に説明する諸態様は、特定の合成方法や特定の試薬に限定されるものではなく、これら自体は当然ながら様々であり得ることである。また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。
【００１１】
また、本明細書の全体にわたって様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示内容は、本開示事項が関係する最新技術をより十分に説明するために、その全体が参照により本出願に援用される。また、開示されている参考文献は、その中に含まれる、参考文献に依拠する文で論じられた物質についても、参照により個別かつ具体的に本明細書に援用される。
【００１２】
定義
別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度（℃）である。
【００１３】
別段の記載がない限り、全ての純度及び関連する数値（％）は、ＨＰＬＣにより測定されたものである。
【００１４】
本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「一つの（ａ）」、「及び（ａｎｄ）」、及び「当該（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「一つの化合物」という言及には複数のこのような薬剤が含まれ、「当該塩」という言及には、一つ以上の塩（または複数の塩）及び当業者に知られているその等価物への言及が含まれる、などとなる。本明細書において、範囲が物理的特性（例えば、分子量）または化学的特性（例えば、化学式）に対し使用される場合、本明細書にある範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分組合せが含まれるように意図されている。数字または数値範囲に言及する際の「約」という用語は、言及された数字または数値範囲が、実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、そのため数字または数値範囲は、記載された数字または数値範囲の１％から１５％の間で変動し得る。
【００１５】
本明細書及び付属の請求項で使用する場合、反対の内容が明記されない限り、以下の用語は、下記に示される意味を有する。
【００１６】
単離（された）：本明細書で使用する場合、「単離（された）」という用語は、（１）最初に生成された際に（自然界であるか及び／もしくは実験的環境であるかにかかわらず）会合した構成成分の少なくとも一部から分離した物質及び／もしくは実体、ならびに／または（２）人工的に生成、調製、及び／もしくは製造された物質及び／もしくは実体を意味する。単離された物質及び／または実体は、それらが最初に会合した他の構成成分の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超から分離され得る。いくつかの実施形態において、単離された作用物質は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超純粋である。本明細書で使用する場合、物質は、他の構成成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。本明細書で使用する場合、単離された物質及び／または実体の純度パーセントの計算は、賦形剤（例えば、緩衝剤、溶媒、水など）を含むべきではない。
【００１７】
本明細書で開示される化合物は、一つ以上の不斉中心を含む場合があり、そのため、絶対的立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じる場合がある。別段の記載がない限り、本明細書で開示される化合物の全ての立体異性体形態は本開示によって企図されることが意図されている。本明細書で説明される化合物がアルケン二重結合を含む場合、かつ別段の指定がない限り、本開示はＥ及びＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、全ての可能な異性体、ならびにそのラセミ形態及び光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性体形態も含まれるように意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を意味する。「位置異性体」という用語は、中央の環を軸とする構造異性体、例えば、ベンゼン環を軸とするオルト、メタ、及びパラ異性体を意味する。
【００１８】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルを意味する。
【００１９】
「アルキル」とは、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを意味し、飽和を含まず、１〜１５個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜１５アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは１〜１０個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５〜１０個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜１０アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロビル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残部と結びつく。
【００２０】
「アリール」とは、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族の単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを意味する。芳香族の単環式または多環式炭化水素環系は、水素原子と、５〜１８個の炭素原子のみを含み、このとき、環系内の環のうちの少なくとも一つは完全不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従う環系の非局在化された（４ｎ＋２）π電子系を含む。アリール基に誘導される環系としては、限定されるものではないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、及びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書内で別段の記載がない限り、「アリール」という用語または「ａｒ」という接頭辞（例えば、「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」のａｒ）は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から独立的に選択される一つ以上の置換基によって置換された任意のアリールラジカルを含むように意図されており、このとき、各Ｒａは、独立的に、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）であり、各Ｒｂは、独立的に、直接結合または直鎖状または分枝���のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の指示がない限り、上記置換基の各々は非置換である。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード置換基を意味する。
【００２２】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を意味する。本明細書で提示される化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含めたいくつかの因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
【化６】
2021523152.tif 000008
【００２３】
「医薬的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書で説明される置換された複素環式誘導体化合物の任意の一つの医薬的に許容される塩は、あらゆる医薬的に好適な塩形態を包含するように意図されている。本明細書で説明される化合物の医薬的に許容される塩の例としては、医薬的に許容される酸付加塩及び医薬的に許容される塩基付加塩がある。
【００２４】
「医薬的に許容される酸付加塩」とは、生物学的有効性と、生物学的にまたは別の形で望ましくない遊離塩基の特性とを保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成されている塩を意味する。また、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族酸、芳香族スルホン酸などで形成されている塩も含まれ、また、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸なども含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酸酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩  スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させて、当業者が精通する方法及び技法に従って塩を生成することによって調製することができる。
【００２５】
「医薬的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的有効性と、生物学的にまたは別の形で望ましくない遊離酸の特性とを保持する塩を意味する。このような塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加することにより調製される。医薬的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、または有機アミンを用いて形成することができる。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（前掲）を参照。
【００２６】
別段の明記がない限り、本明細書で示される構造は、一つ以上の同位体濃縮原子が存在することでのみ異なる化合物を含むように意図されている。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられている、または炭素１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられている点以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【００２７】
本開示の化合物は、任意選択で、当該化合物を構成する一つ以上の原子において、人為的な割合の原子同位体を含む。例えば、化合物は、同位体、例えば、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）で標識することができる。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換はいずれも企図されている。本発明の化合物における全ての同位体バリエーションは、放射性であるかそうでないかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１Ｈ原子の一部または全てが２Ｈ原子で置き換えられている。ジュウテリウムを含む置換複素環式誘導体化合物の合成方法は、当技術分野で知られており、非限定的な例に過ぎないが、以下の合成方法が含まれる。
【００２９】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基と結びついた際に官能基の反応性を遮蔽、低減、または防止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の途中で所望に応じて選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）、及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．  １−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹで見いだすことができる。保護基を有し得る官能基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ、アミノ、及びカルボキシ基が挙げられる。代表的なアミン保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トシル（Ｔｓ）などが挙げられる。
【００３０】
「溶媒和物」には、限定されるものではないが、化合物の活性及び／または特性のうちの一つ以上を保持し、かつ望ましくないものではない溶媒和物が含まれ得る。溶媒和物の例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの組合せと組み合わせた化合物が挙げられる。
【００３１】
「塩」には、限定されるものではないが、遊離酸及び遊離塩基の活性及び特性のうちの一つ以上を保持し、かつ望ましくないものではない塩が含まれ得る。塩の例示的な例としては、限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｙ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００３２】
「溶媒」としては、限定されるものではないが、非極性、極性非プロトン性、及び極性プロトン性溶媒を挙げることができる。非極性溶媒の例示的な例としては、限定されるものではないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）が挙げられる。極性非プロトン性溶媒の例示的な例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、及び炭酸プロピレンが挙げられる。極性プロトン性溶媒の例示的な例としては、限定されるものではないが、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、及び水が挙げられる。
【００３３】
「酸」とは、ハイドロン（プロトンもしくは水素イオンＨ＋）を供与可能な分子もしくはイオン、または代替的に、電子対と共有結合を形成可能な分子もしくはイオン（例えば、ルイス酸）を意味する。酸としては、限定されるものではないが、鉱酸、スルホン酸、カルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、ビニローグカルボン酸、及び核酸を挙げることができる。鉱酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、ハロゲン化水素及びその溶液：フッ化水素酸（ＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）；ハロゲンオキソ酸：次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、ならびに対応する臭素及びヨウ素の類似体、ならびに次亜フッ素酸（ＨＦＯ）；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；フルオロ硫酸（ＨＳＯ３Ｆ）；硝酸（ＨＮＯ３）；リン酸（Ｈ３ＰＯ４）；フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ６）；フルオロホウ酸（ＨＢＦ４）；ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）；クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４）；及びホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）が挙げられる。スルホン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、メタンスルホン酸（またはメシル酸、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、エタンスルホン酸（またはエシル酸、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（またはベシル酸、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸（またはトシル酸、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ）、トリフルオロメタンスルホン酸（またはトリフリン酸、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）、及びポリスチレンスルホン酸（スルホン化ポリスチレン、［ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ４）ＳＯ３Ｈ］ｎ）が挙げられる。カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）、グルコン酸（ＨＯＣＨ２−（ＣＨＯＨ）４−ＣＯＯＨ）、乳酸（ＣＨ３−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ）、シュウ酸（ＨＯＯＣ−ＣＯＯＨ）、及び酒石酸（ＨＯＯＣ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ）が挙げられる。ハロゲン化カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、及びトリクロロ酢酸が挙げられる。ビニローグカルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸が挙げられる。核酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸（ＲＮＡ）が挙げられる。
【００３４】
「塩基」とは、プロトン供与体からのプロトンを受け取り可能な及び／または水酸化物イオン（ＯＨ−）を生成可能な分子またはイオンを意味する。塩基の例示的な例としては、限定されるものではないが、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、水酸化ヒ素（Ａｓ（ＯＨ）３）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水酸化ベリリウム（Ｂｅ（ＯＨ）２）、水酸化ビスマス（ＩＩＩ）（Ｂｉ（ＯＨ）３）、水酸化ホウ素（Ｂ（ＯＨ）３）、水酸化カドミウム（Ｃｄ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化セリウム（ＩＩＩ）（Ｃｅ（ＯＨ）３）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化クロム（ＩＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）２）、水酸化クロム（ＩＩＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）３）、水酸化クロム（Ｖ）（Ｃｒ（ＯＨ）５）、水酸化クロム（ＶＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）６）、水酸化コバルト（ＩＩ）（Ｃｏ（ＯＨ）２）、水酸化コバルト（ＩＩＩ）（Ｃｏ（ＯＨ）３）、水酸化銅（Ｉ）（ＣｕＯＨ）、水酸化銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＨ）２）、水酸化ガリウム（ＩＩ）（Ｇａ（ＯＨ）２）、水酸化ガリウム（ＩＩＩ）（Ｇａ（ＯＨ）３）、水酸化金（Ｉ）（ＡｕＯＨ）、水酸化金（ＩＩＩ）（Ａｕ（ＯＨ）３）、水酸化インジウム（Ｉ）（ＩｎＯＨ）、水酸化インジウム（ＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）２）、水酸化インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）３）、水酸化イリジウム（ＩＩＩ）（Ｉｒ（ＯＨ）３）、水酸化鉄（ＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）２）、水酸化鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）３）、水酸化ランタン（Ｌａ（ＯＨ）、水酸化鉛（ＩＩ）（Ｐｂ（ＯＨ）２）、水酸化鉛（ＩＶ）（Ｐｂ（ＯＨ）４）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）３）、水酸化マンガン（ＩＶ）（Ｍｎ（ＯＨ）４）、水酸化マンガン（ＶＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）７）、水酸化水銀（Ｉ）（Ｈｇ２（ＯＨ）２）、水酸化水銀（ＩＩ）（Ｈｇ（ＯＨ）２）、水酸化モリブデン（Ｍｏ（ＯＨ）３）、水酸化ネオジム（Ｎｄ（ＯＨ）３）、オキシ水酸化ニッケル（ＮｉＯＯＨ）、水酸化ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ（ＯＨ）２）、ｎｉｃｋｅｌ（ＩＩＩ）水酸化（Ｎｉ（ＯＨ）３）、水酸化ニオブ（Ｎｂ（ＯＨ）３）、水酸化オスミウム（ＩＶ）（Ｏｓ（ＯＨ）４）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）２）、水酸化パラジウム（ＩＶ）（Ｐｄ（ＯＨ）４）、水酸化白金（ＩＩ）（Ｐｔ（ＯＨ）２）、水酸化白金（ＩＶ）（Ｐｔ（ＯＨ）４）、水酸化プルトニウム（ＩＶ）（Ｐｕ（ＯＨ）４）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ラジウム（Ｒａ（ＯＨ）２）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）、水酸化ルテニウム（ＩＩＩ）（Ｒｕ（ＯＨ）３）、水酸化スカンジウム（Ｓｃ（ＯＨ）３）、水酸化ケイ素（Ｓｉ（ＯＨ）４）、水酸化銀（ＡｇＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）、水酸化タンタル（Ｖ）（Ｔａ（ＯＨ）５）、水酸化テクネチウム（ＩＩ）（Ｔｃ（ＯＨ）２）、水酸化テトラメチルアンモニウム（Ｃ４Ｈ１２ＮＯＨ）、水酸化タリウム（Ｉ）（ＴｌＯＨ）、水酸化タリウム（ＩＩＩ）（Ｔｌ（ＯＨ）３）、水酸化トリウム（Ｔｈ（ＯＨ）４）、水酸化スズ（ＩＩ）（Ｓｎ（ＯＨ）２）、水酸化スズ（ＩＶ）（Ｓｎ（ＯＨ）４）、水酸化チタン（ＩＩ）（Ｔｉ（ＯＨ）２）、水酸化チタン（ＩＩＩ）（Ｔｉ（ＯＨ）３）、水酸化チタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯＨ）４）、水酸化タングステン（ＩＩ）（Ｗ（ＯＨ）２）、水酸化ウラニル（（ＵＯ２）２（ＯＨ）４）、水酸化バナジウム（ＩＩ）（Ｖ（ＯＨ）２）、水酸化バナジウム（ＩＩＩ）（Ｖ（ＯＨ）３）、水酸化バナジウム（Ｖ）（Ｖ（ＯＨ）５）、水酸化イッテルビウム（Ｙｂ（ＯＨ）３）、水酸化イットリウム（Ｙ（ＯＨ）３）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、及び水酸化ジルコニウム（Ｚｒ（ＯＨ）４）が挙げられる。
【００３５】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される方法は、本明細書で説明される順序でも、そのいかなる可能な順序でも、同時に発生し得る。
【００３６】
一つの態様において、本明細書では、式（８）の化合物：
【化７】
2021523152.tif 000009
またはその塩を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2021523152.tif 000010
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は
独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、
及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基で置換されてもよく、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方法が開示される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メトキシ及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、一つまたは二つのメトキシ置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜４アルキルまたはＣＨ２Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１はｔ−ブチルである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、保護基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２はメチルである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、保護基、メチルベンゼン、１，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼン、１，２，３−トリメチルベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、メトキシベンゼン、１，２−ジメトキシベンゼン、１，３−ジメトキシベンゼン、１，４−ジメトキシベンゼン、１，２，３−トリメトキシベンゼン、１，２，４−メトキシベンゼン（ｍｅｔｈｏｘｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、１，３，５−トリメトキシベンゼン、ニトロベンゼン、１，２−ジニトロベンゼン、１，３−ジニトロベンゼン、１，４−ジニトロベンゼン、１，２，３−トリニトロベンゼン、１，２，４−ニトロベンゼン（ｎｉｔｒｏｌｂｅｎｚｅｎｅ）、１，３，５−トリニトロベンゼン、フルオロベンゼン、１，２−ジフルオロベンゼン、１，３−ジフルオロベンゼン、１，４−ジフルオロベンゼン、１，２，３−トリフルオロベンゼン、１，２，４−フルオロベンゼン、１，３，５−トリフルオロベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジブロモベンゼン、１，２，３−トリブロモベンゼン、１，２，４−トリブロモベンゼン、１，３，５−トリブロモベンゼン、ヨードベンゼン、１，２−ジヨードベンゼン、１，３−ジヨードベンゼン、１，４−ジヨードベンゼン、１，２，３−トリヨードベンゼン、１，２，４−トリヨードベンゼン、１，３，５−トリヨードベンゼン、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２，３−ジメチルベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンジル、２，６−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２，３−ジニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、２，５−ジニトロベンジル、２，６−ジニトロベンジル、３，４−ジニトロベンジル、３，５−ジニトロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、２，３−ジブロモベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２，５−ジブロモベンジル、２，６−ジブロモベンジル、３，４−ジブロモベンジル、３，５−ジブロモベンジル、２，３−ジヨードベンジル、２，４−ジヨードベンジル、２，５−ジヨードベンジル、２，６−ジヨードベンジル、３，４−ジヨードベンジル、または３，５−ジヨードベンジルである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環式アルキル；Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環式アルケニル；またはＣ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環式アルキニル、あるいはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ１２分枝状アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２もしくは分枝状アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ１２アルキニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１２直鎖状アルキニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状アルケニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２直鎖状アルケニルまたはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２直鎖状アルケニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、加水分解剤は酸を含む。いくつかの実施形態において、酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、酸は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸、または塩酸である。いくつかの実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸である。いくつかの実施形態において、酸は塩酸である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、加水分解剤は塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、Ｐｏｌｙｍｅｒ−ＳＫ（例えば、ＭａｃＣｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，６７５，２００４を参照）、またはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（例えば、Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９，５３８１，２００７を参照）である。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物またはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態において、塩基は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、または水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、及びこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、接触は、溶媒の存在下で生じる。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９９％である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2021523152.tif 000011
を調製するための方法であって、
ａ）式（５）の化合物：
【化１０】
2021523152.tif 000012
またはその塩を、塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
2021523152.tif 000013
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよい）またはその塩に接触させることと、
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2021523152.tif 000014
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）
またはその塩に接触させて、前記式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2021523152.tif 000015
またはその塩を得ることと、
ｃ）任意選択で、ステップｂ）で形成された生成物を、水及び塩基を含む溶媒で洗浄することと、を含む、方法が開示される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、少量の式（ＩＶ）の化合物が、ステップｂ）またはステップｃ）の後に形成され得る。式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物と共に、本明細書で説明される加水分解を介して直接式（８）の化合物に変換することができる。
【化１４】
2021523152.tif 000016
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メトキシ及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、一つまたは二つのメトキシ置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜４アルキルまたはＣＨ２Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１はｔ−ブチルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、保護基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はメチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下で生じる。いくつかの実施形態において、塩基は独立的に有機塩基である。いくつかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、または１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基はジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、接触は、溶媒の存在下で生じる。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ステップｃ）が必要とされる。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０９％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０８％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０７％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０６％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ステップｃ）で使用される溶媒は、水及び塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基に対する水の比率（ｖ／ｖ）は、約０．１％〜１％、約０．１％〜５％、約０．１〜１０％、約０．１％〜２０％、約０．５％〜１％、約０．５％〜５％、約０．５％〜１０％、約０．５％〜２０％、約１％〜５％、約１％〜１０％、約１％〜２０％、約５％〜１０％、約５％〜２０％、約１０％〜２０％、約１０％〜３０％、約２０％〜３０％、約２０％〜４０％、約３０％〜４０％、約３０％〜５０％、約４０％〜５０％、約４０％〜６０％、約５０％〜６０％、約５０％〜７０％、約６０％〜７０％、約６０％〜８０％、約７０％〜８０％、約７０％〜９０％、約８０％〜９０％、約８０％〜９５％、約９０％〜９５％、約９０％〜９９％、または約９５％〜９９％である。いくつかの実施形態において、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、または１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基はジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。
【００５４】
別の態様において、本明細書では式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2021523152.tif 000017
またはその塩が開示される（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９９％である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．５％未満の式（５）の化合物を含む。すなわち、式（Ｉ）の化合物は約０．５％未満の不純物を含み、この不純物は式（５）の化合物である。請求項及び本明細書全体において、「式（Ｉ）の化合物は、約Ｘ％未満の式（５）の化合物を含む」という文は、式（Ｉ）の化合物が約Ｘ％未満の不純物を含み、この不純物が式（５）の化合物であることを意味する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０９％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０８％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０７％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０６％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
【００５７】
別の態様において、本明細書では、組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2021523152.tif 000018
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化１７】
2021523152.tif 000019
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩と、を含み、式（Ｉ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わせた量が、約９９％から約１００％の間である、例えば、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、または約９９．９％である、組成物が開示される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、保護基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、組成物は、約８５％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約１５％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９０％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約１０％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９５％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約５％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、９９％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約１％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
【００６１】
別の態様において、本明細書では、組成物であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2021523152.tif 000020
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）またはその塩、および約０．５％未満の式（５）の化合物：
【化１９】
2021523152.tif 000021
を含む、組成物が開示される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
【００６３】
請求項及び本明細書全体において、別段の記載がない限り、化合物の数値パーセンテージポイント（％）は、ＨＰＬＣにより測定された化合物の純度または不純度を意味する。
調製方法
【化２０】
2021523152.tif 000022
【００６４】
パラジウム触媒を用いて、ボロン酸１をジクロロシアノピリジン２と結合して化合物３を得る。クロロシアノ−ピリジン３をナトリウムメトキシドで処理して化合物４を得る。塩酸水溶液を用いて、化合物４を酸５に変換する。化合物５をピバロイルクロリドで処理して混合無水物６を得、これをグリシンメチルエステル塩酸塩と反応させて化合物７に変換する（ピリジン−３−オール位置に少量の化合物７の脱保護バージョンが形成されることがあるが、これはさらなる精製を伴わずに直接化合物８に変換することができる）。水酸化カリウムを用いて、化合物７を化合物８に変換する。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態及び態様を例示するものである。本発明の趣旨または範囲を改変することなく様々な変更、追加、代用などが実施され得ること、そしてこのような変更及び変形が、後述の請求項で定義される発明に包含されることは、当業者には明らかであろう。本明細書で開示される発明を以下の実施例でさらに例示するが、この実施例は決して限定的なものとして解釈すべきではない。
【００６６】
実施例１：５−（３−クロロフェニル）−３−クロロ−２−シアノピリジン（化合物３）の調製
メカニカルスターラー、浸漬管、温度計、及び窒素入口を搭載した２０Ｌ反応器に、（３−クロロフェニル）ボロン酸（５５０ｇ、３．５２ｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−シアノピリジン（６３９ｇ、３．６９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］（１１．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（３８９４ｇ、４．１２５Ｌ）を投入した。反応溶液を撹拌し、浸漬管を通じて３０分間窒素パージした。次いで、５０℃未満の温度を２５時間維持しながら、脱気水（４１３ｇ）を反応混合物に投入した。反応の完了は、移動相として酢酸エチル／メタノール（４：１）、反応構成成分の可視化にＵＶ４３５ｎｍを用いたＴＬＣ分析による測定で３，５−ジクロロ−２−シアノピリジンが消失したことによって判定した。次いで、反応溶液を５℃まで冷却し、ヘプタン（９４０ｇ、１．３７５Ｌ）を投入し、３０分間撹拌した。水（５．５Ｌ）を投入し、混合物をさらに１時間撹拌し、温度を１５℃まで上昇させた。濾過によって固体生成物を単離し、水（５．５Ｌ）で洗浄し、次にヘプタン（１８８８１ｇ、２７５０ＭＬ）で洗浄した。得られたケーキを真空下で１８時間風乾し、次いで５０℃で４時間、２−プロパノール（６９０８ｇ、８８００ｍＬ）及びヘプタン（１ｇ、２２００ｍＬ）の混合物で粉砕し、周囲温度まで冷却し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。次いで濾過によって生成物を単離し、低温の２−プロパノール（３４５０ｇ、４３９５ｍＬ）で洗浄し、次にヘプタン（３０１０ｇ、４４００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を高真空下、４０℃で６４時間乾燥して、５６５．９ｇ（６５％の収率）の所望の生成物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．３％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ），及び７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】
実施例２：５−（３−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−シアノピリジン（化合物４）の調製
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計、及び窒素入口を搭載した２０Ｌ反応器に、５−（３−クロロフェニル）−３−クロロ−２−シアノピリジン（１）（５５８ｇ、２．２４ｍｏｌ）及び、必要に応じてメタノールを投入し、その後にナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液、７２６．０ｇ、３．３６ｍｏｌ）を投入した。反応溶液を撹拌しながら２４時間加熱還流し、ベージュ色の懸濁液を得た。反応の完了は、移動相としてヘキサン／酢酸エチル（６：３）、反応構成成分の可視化にＵＶ４３５ｎｍを用いたＴＬＣ分析による測定で５−（３−クロロフェニル）−３−クロロ−２−シアノピリジンが消失したことによって判定した。反応混合物を５℃まで冷却し、水（５５８０ｍＬ）を投入した。得られたスラリーを５℃で３時間撹拌した。濾過によって固体生成物を単離し、濾過物がｐＨ７になるまで水（５５８０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で１６時間風乾した。次いで濾過ケーキを反応器に再投入し、周囲温度で１時間ＭｅＯＨ（２２１０ｇ、２７９４ｍＬ）中で粉砕した。濾過によって固体を収集し、ＭｅＯＨ（８８２ｇ、１１１６ｍＬ、５℃）で洗浄し、次にヘプタン（２０５ｍＬ、３００ｍＬ）で洗浄し、高真空下、４５℃で７２時間乾燥して４４８ｇ（８２％の収率）の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣによる純度は９７．９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）及び４．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００６８】
実施例３：５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（化合物５）の調製
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計、窒素入口、及び２５％ＮａＯＨ水溶液トラップを搭載した２０Ｌ反応器に、５−（３−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−シアノピリジン（２）（４４０．６ｇ、１．８ｍｏｌ）及びＨＣｌ  ３７％水溶液（５３０２ｇ）を投入した。反応溶液を撹拌しながら１０２℃まで２４時間加熱した。さらなるＨＣｌ  ３７％水溶液（２６５３ｇ）を添加し、次に１０４℃で１８時間撹拌した。次いで反応内容物を５℃まで冷却し、水（４４１０ｇ）を投入し、次いで０℃で１６時間撹拌した。得られた沈殿生成物を濾過によって単離し、濾過物がｐＨ６になるまで水で洗浄した（約８，０００Ｌの水）。濾過ケーキを減圧下で２時間乾燥した。次いでケーキを反応器に戻し、周囲温度で２時間ＴＨＦ（１９５８ｇ、２２０１ｍＬ）中で粉砕した。次いで濾過によって固体生成物を単離し、ＴＨＦ（７７８ｇ、８７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５℃で４８時間乾燥して３８５ｇ（８９％の収率）の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は９６．２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），及び７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
実施例４ａ：５−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−グリシンメチルエステルカルボン酸アミド）−３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）ピリジン（化合物７）の調製
３−ヒドロキシ５−（３−クロロフェニル）−２−カルボキシ−ピリジン（１．００ｗｔ）及びテトラヒドロフラン（４．４８ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｗｔ／ｗｔ）を投入した。ピバロイルクロリド（１．０５ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、反応完了とみなされるまで混合物を撹拌した。テトラヒドロフラン（２．５９ｗｔ／ｗｔ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．６４ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加した。反応完了とみなされるまで、混合物を約０℃及び周囲温度で撹拌した。反応溶媒テトラヒドロフランを、減圧下、高温でエタノールに交換した。水（８．００ｗｔ／ｗｔ）を約４０℃で添加した。得られた懸濁液を周囲温度で撹拌し、濾過し、エタノール及び水で洗浄した。単離した化合物７には約０．５％の化合物５が含まれており、この化合物５の除去は困難であった。
【００７０】
実施例４ｂ：５−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−グリシンメチルエステルカルボン酸アミド）−３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）ピリジン（化合物７）の調製
３−ヒドロキシ５−（３−クロロフェニル）−２−カルボキシ−ピリジン（１．００ｗｔ）及びテトラヒドロフラン（４．４８ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｗｔ／ｗｔ）を投入した。ピバロイルクロリド（１．０５ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、反応完了とみなされるまで混合物を撹拌した。テトラヒドロフラン（２．５９ｗｔ／ｗｔ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．６４ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加した。反応完了とみなされるまで、混合物を約０℃及び周囲温度で撹拌した。反応溶媒テトラヒドロフランを、減圧下、高温でエタノールに交換した。水（８．００ｗｔ／ｗｔ）を約４０℃で添加し、次にさらなる量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｗｔ／ｗｔ）を添加した。懸濁液を周囲温度で撹拌し、濾過し、エタノール及び水で洗浄した。単離した化合物７は、ＨＰＬＣにおいて検出可能な量の化合物５を含まないかまたは０．０５％未満の化合物５を含んだ。化合物７をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６４（ｔ，ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９４７（ｄ，ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６１（ｄ，ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９９（ｍ，１Ｈ），７．８７０（ｍ，１Ｈ），７．５６８（ｍ，２Ｈ），４．０２４（ｄ，ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５６（ｓ，３Ｈ），１．３３２（ｓ，９Ｈ）。化合物７の分子量は４０４．１１である。これは、質量スペクトルが、分子の［Ｍ＋１］イオンである質量４０５．１のメインピークを示すことによって確認された。
【００７１】
実施例５：５−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−グリシンカルボン酸アミド）−３−ヒドロキシピリジン（化合物８）の調製
５−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−グリシンメチルエステルカルボン酸アミド）−３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）ピリジン、２−メチル−テトラヒドロフラン（６．９２ｗｔ／ｗｔ）、及び水（３．２４ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入した。およそ４５％の水酸化カリウム溶液（１．５０ｗｔ／ｗｔ）を添加し、反応完了とみなされるまで混合物を周囲温度で撹拌した。水（３．７３ｗｔ／ｗｔ）を投入し、混合物を周囲温度の濃ＨＣｌ水溶液（約１．３ｗｔ／ｗｔ）で酸性化した。下方の水相を排出し、約４５℃で有機抽出物に水を添加した。下方の水相を排出し、有機相を研磨濾過した。２−メチル−テトラヒドロフラン（８．３０ｗｔ／ｗｔ）を投入し、混合物を真空下約４５℃で約５体積に濃縮した。ｎ−ヘプタン（０．９９ｗｔ／ｗｔ）及び５−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−グリシンカルボン酸アミド）−３−ヒドロキシピリジンシード（０．００５ｗｔ／ｗｔ）を約４５℃で添加した。ｎ−ヘプタン（５．６２ｗｔ／ｗｔ）を２時間で投入し、懸濁液を約４５℃で約１時間撹拌した。懸濁液を真空下、高温で約６．５体積に濃縮し、次に約７５℃で撹拌した。懸濁液を周囲温度まで冷却し、撹拌し、濾過した。湿ったケーキをｎ−ヘプタン（３．３１ｗｔ／ｗｔ）で洗浄し、真空下約５０℃で乾燥して、投入量の３−ヒドロキシ−５−（３−クロロフェニル）−２−カルボキシ−ピリジン（化合物５）からＨＰＬＣにおいて約９０％の収率及び約１００％の純度で白色〜ベージュ色の結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｑ，２Ｈ），及び４．０２（ｄ，２Ｈ）。
【００７２】
本明細書で本発明の実施形態を示し説明してきたが、このような実施形態が例として提供されるに過ぎないことは、当業者には明白であろう。当業者には、本発明から逸脱することなしに多数の変形形態、変化、及び置換えが想到されよう。本発明を実施する際には、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替物が用いられ得ることを理解されたい。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、それにより、これらの請求項の範囲内の方法及び構造ならびにその等価物が網羅されることが意図されている。
【国際調査報告】
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