(57)【要約】  本開示は、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドを送達および治療的投与するための方法、製剤、およびデバイスに関する。本開示は、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドを含むＡＡＶベクターを送達および治療的投与するための方法、製剤、およびデバイスに関する。本開示は、パーキンソン病を含む神経学的の疾患、障害、および状態の治療における、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドを送達および治療的投与するための方法、製剤、およびデバイスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に医薬組成物を投与する方法であって、前記方法が、前記対象に、ＡＡＶ２カプシドおよびベクターゲノムを含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を含む医薬組成物を投与する工程を含み、前記ベクターゲノムが配列番号９７９に対して少なくとも９７％同一性を有するヌクレオチド配列を含む、方法。
【請求項２】
前記ベクターゲノムが配列番号９７９を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベクターゲノムが配列番号９７９からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象の少なくとも１つの被殻内への後側外科手術注入によって医薬組成物が前記対象に投与され、前記後側投与からの平均総被殻網羅範囲が少なくとも５０％である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬組成物の前記後側投与が両側性であり、単一手順中に前記対象の右被殻および左被殻の両方に対して行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記後側投与からの平均総被殻網羅範囲が５０〜６５％である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記後側投与からの平均総被殻網羅範囲が５０〜６０％である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記後側投与からの平均総被殻網羅範囲が５５〜６５％である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
外科手術時間が７〜１０時間である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
注入時間が２．５〜４．５時間である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象の少なくとも１つの被殻内への経前頭部外科手術注入によって医薬組成物が前記対象に投与され、前記後側投与からの平均総被殻網羅範囲が３０〜５０％である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物の前記経前頭部投与が両側性であり、単一手順中に前記対象の前記右被殻および前記左被殻の両方に対して行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記経前頭部投与からの平均総被殻網羅範囲が３５〜５０％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記経前頭部投与からの平均総被殻網羅範囲が４０〜５０％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が２．０×１０１２ｖｇ／ｍｌ〜３．０×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が２．４×１０１２ｖｇ／ｍｌ〜２．８×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物が約２．６×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が１被殻当たり最大１８００μＬの容積で投与される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が１被殻当たり最大１５００μＬの容積で投与される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与からの総ウイルス投薬量が２．０×１０１２ｖｇ／ｍｌ〜９．４×１０１２ｖｇ／ｍｌである、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与からの総ウイルス投薬量が３．５×１０１２ｖｇ／ｍｌ〜８．０×１０１２ｖｇ／ｍｌである、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびプルロニック酸Ｆ−６８を含む製剤であり、前記製剤が、７．０〜７．５のｐＨを有する、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤が、１５０〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、８〜１２ｍＭリン酸ナトリウム、および０．００１〜０．０１％ｗ／ｖプルロニック酸Ｆ−６８を、７．２〜７．４のｐＨで含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤が、１８０ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭリン酸ナトリウム、および０．００１％ｗ／ｖプルロニック酸Ｆ−６８を、７．３のｐＨで含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
対象において神経系疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法に従い医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
前記神経系疾患がパーキンソン病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物の投与が治療上有効な結果を生じる、請求項２５乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療上有効な結果が、投与の２〜７ヵ月後にＰＥＴ１８Ｆ−Ｄｏｐａ分析によって測定して、５０％を上回る、ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の増加を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の前記増加が５０％〜８５％である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の前記増加が６０％〜８５％である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の前記増加が７０％〜８５％である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療上有効な結果が、投与の６ヵ月後に測定して、最大２０％の、ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、６ヵ月で１５％〜２０％である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療上有効な結果が、投与の１２ヵ月後に測定して、最大３０％の、ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、１２ヵ月で２０％〜３０％である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が、１０を上回るベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オン」スコアを有する、請求項３４乃至３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、１０〜１４のベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オン」スコアを有する、請求項３４乃至３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療上有効な結果が、投与の６ヵ月後に測定して、最大２６％の、ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、６ヵ月で２０％〜２６％である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療上有効な結果が、投与の１２ヵ月後に測定して、最大３３％の、ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、１２ヵ月で２５％〜３３％である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が、３０を上回るベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オフ」スコアを有する、請求項４０乃至４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が、３０〜３６．５のベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オフ」スコアを有する、請求項４０乃至４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療上有効な結果が、６ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも３．０時間の、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の増加を含む、請求項２７乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ベースラインと比べた、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の前記増加が、６ヵ月で３．０時間〜３．９時間である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療上有効な結果が、１２ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも２．５時間の、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の増加を含む、請求項２７乃至４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
ベースラインと比べた、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の前記増加が、１２ヵ月で２．５時間〜３．０時間である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療上有効な結果が、６ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも３．０時間の１日オフ時間の減少を含む、請求項２７乃至４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ベースラインと比べた１日オフ時間の前記減少が、６ヵ月で３．０時間〜３．９時間である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記治療上有効な結果が、１２ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも２．５時間の１日オフ時間の減少を含む、請求項２７乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
ベースラインと比べた１日オフ時間の前記減少が、１２ヵ月で２．５時間〜３．０時間である、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドを送達および治療的投与するための方法、製剤、およびデバイスに関する。本開示は、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドを含むＡＡＶベクターを送達および治療的投与するための方法、製剤、およびデバイスに関する。本開示は、パーキンソン病を含む神経学的の疾患、障害、および状態の治療における、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドを送達および治療的投与するための方法、製剤、およびデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）は、ドーパミンおよびセロトニンの合成に関与するホモ二量体ピリドキサールリン酸依存性酵素である。コード化タンパク質は、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡまたはレボドパ）のドーパミンへの、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのセロトニンへの、およびＬ−トリプトファンのトリプタミンへの脱炭酸を触媒する。この遺伝子の欠損は芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ欠損症（ＡＡＤＣＤ）の原因であり、このＡＡＤＣＤは、重度の運動機能障害および自律神経機能障害をもたらすセロトニンおよびカテコールアミン複合欠損につながる神経伝達物質代謝の先天性異常である。
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）は、感覚および運動症状を生じさせる中枢神経系（ＣＮＳ）の進行性神経変性疾患である。ドーパミン置換（すなわち、レボドパ）は、ＰＤの運動障害の標準的薬物療法である。しかしながら、ドーパミン療法の利益は、部分的には、ドーパミン生成細胞が徐々に死滅し、それに応じてＡＡＤＣ活性が失われるため、経時的に顕著でなくなってしまう。更に、高用量ドーパミンの全身性投与は、中脳辺縁系のドーパミン作用性刺激に起因する、運動能力の変動、ジスキネジア、および幻覚などの副作用を併発する。ドーパミン作用性機能を回復させ、かつ副作用を最小限に抑える１つの戦略は、ＡＡＤＣをＣＮＳの標的領域に直接送達する遺伝子療法の使用である。
【０００４】
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、その遺伝子発現が長期にわたること、ヘルパーウイルス無しでは自律的に複製することができないこと、分裂および非分裂細胞に形質導入することができること、および野生型感染に由来する病原性を欠如することにより、遺伝子療法の魅力的なベクターとして出現している（例えば、非特許文献１を参照）。ＡＡＶは、ディペンドウイルス（Ｄｅｐｅｎｄｏｖｉｒｕｓ）属に属するヘルパー依存性ＤＮＡパルボウイルスである。
【０００５】
本開示は、パーキンソン病の治療における遺伝子療法のための、全長ＡＡＤＣタンパク質をコードするドーパカルボキシラーゼ（「ＤＤＣ」）遺伝子配列を含むＡＡＶ由来ベクターと共に使用するための、そのような改良された核酸コンストラクト、例えば、ポリヌクレオチドなど、の送達および治療投与のための方法、製剤、およびデバイスを提供する。
【０００６】
本明細書に記載される核酸コンストラクトは、ＤＤＣ遺伝子配列付近に位置する、各々または両方がＡＡＶに由来してもよい少なくとも５’−ＩＴＲおよび３’−ＩＴＲ、ならびに遺伝子発現およびクローン選択のために必要な追加成分を含む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈａｄａｃｚｅｋら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８（８）、１４５８〜１４６１、２０１０年８月
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、対象に医薬組成物を投与する方法を提示する。特定の実施形態において、方法は、ＡＡＶ２カプシドとベクターゲノムを含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、ベクターゲノムは配列番号９７９に対して少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、ベクターゲノムは、配列番号９７９に対して少なくとも９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、ベクターゲノムは、配列番号９７９を含む。
【０００９】
特定の実施形態において、医薬組成物は、対象の少なくとも１つの被殻中への後側外科手術注入によって対象に投与され、後側投与からの平均総被殻網羅範囲は、少なくとも５０％である。特定の実施形態において、後側投与からの平均総被殻網羅範囲は、５０〜６５％である。特定の実施形態において、後側投与からの平均総被殻網羅範囲は、５０〜６０％である。特定の実施形態において、後側投与からの平均総被殻網羅範囲は、５５〜６５％である。特定の実施形態において、医薬組成物の後側投与は両側性であり、単一手順中に、対象の右被殻および左被殻の両方に対して行われる。特定の実施形態において、外科手術時間は、７〜１０時間または７〜９時間である。特定の実施形態において、注入時間は、２．５〜４．５時間、２．５〜５．０時間、３．０〜４．５時間、３．０〜５．０時間、３．５〜４．５時間、または３．５〜５．０時間である。
【００１０】
特定の実施形態において、医薬組成物は、対象の少なくとも１つの被殻中への経前頭部外科手術注入によって対象に投与され、後側投与からの平均総被殻網羅範囲は、３０〜５０％である。特定の実施形態において、経前頭部投与からの平均総被殻網羅範囲は、３５〜５０％である。特定の実施形態において、経前頭部投与からの平均総被殻網羅範囲は、４０〜５０％である。特定の実施形態において、医薬組成物の経前頭部投与は両側性であり、単一手順中に、対象の右被殻および左被殻の両方に対して行われる。
【００１１】
特定の実施形態において、医薬組成物は、２．０×１０１２ｖｇ／ｍｌから３．０×１０１２ｖｇ／ｍｌの間のＡＡＶ濃度を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、２．４×１０１２ｖｇ／ｍｌから２．８×１０１２ｖｇ／ｍｌの間のＡＡＶ濃度を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、２．６×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、２．６×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む。
【００１２】
特定の実施形態において、医薬組成物は、被殻当たり最大１８００μＬまでの容積において投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、被殻当たり最大１５００μＬまでの容積において投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、被殻当たり最大１２００μＬまでの容積において投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、被殻当たり最大９００μＬまでの容積において投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、被殻当たり最大４５０μＬまでの容積において投与される。
【００１３】
特定の実施形態において、投与からの総ウイルス投与量は、２．０×１０１２ｖｇ／ｍｌから９．４×１０１２ｖｇ／ｍｌの間である。特定の実施形態において、投与からの総ウイルス投与量は、３．５×１０１２ｖｇ／ｍｌおよび８．０×１０１２ｖｇ／ｍｌの間である。
【００１４】
特定の実施形態において、医薬組成物は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびプルロニック（登録商標）酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）Ｆ−６８を含む製剤であり、この場合、製剤は、７．０〜７．５の間のｐＨを有する。特定の実施形態において、製剤は、７．２〜７．４の間のｐＨにおいて、１５０〜２００ｍＭの塩化ナトリウム、８〜１２ｍＭのリン酸ナトリウム、および０．００１〜０．０１％ｗ／ｖのプルロニック酸Ｆ−６８を含む。特定の実施形態において、製剤は、７．３のｐＨにおいて、１８０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、および０．００１％ｗ／ｖのプルロニック酸Ｆ−６８を含む。
【００１５】
本開示は、対象における神経学的疾患を治療する方法を提示する。特定の実施形態において、方法は、本開示の投与方法に従って、医薬組成物を対象に投与する工程を含む。特定の実施形態において、方法は、ＡＡＶ２カプシドとベクターゲノムとを含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、この場合、ベクターゲノムは、配列番号９７９に対して少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、ベクターゲノムは、配列番号９７９に対して少なくとも９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、ベクターゲノムは、配列番号９７９を含む。特定の実施形態において、神経学的疾患は、パーキンソン病である。
【００１６】
特定の実施形態において、医薬組成物の投与は、治療有効結果を生じる。
特定の実施形態において、治療有効結果は、投与の２〜７ヵ月後のＰＥＴ  １８Ｆ−ＤＯＰＡ分析によって測定したときの、ベースラインに対して５０％を超えるＡＡＤＣ酵素活性の増加を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対するＡＡＤＣ酵素活性の増加は、５０％〜８５％の間である。特定の実施形態において、ベースラインに対するＡＡＤＣ酵素活性の増加は、６０％〜８５％の間である。特定の実施形態において、ベースラインに対するＡＡＤＣ酵素活性の増加は、７０％〜８５％の間である。
【００１７】
特定の実施形態において、治療有効結果は、投与の６ヵ月後に測定したときの、ベースラインに対して最大２０％までの、「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する、「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少は、６ヵ月の時点で１５％〜２０％の間である。特定の実施形態において、治療有効結果は、投与の１２ヵ月後に測定したときの、ベースラインに対して最大３０％までの、「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する、「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少は、１２ヵ月の時点で２０％〜３０％の間である。特定の実施形態において、患者は、１０を超えるベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オン」スコアを有する。特定の実施形態において、患者は、１０から１４の間のベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オン」スコアを有する。特定の実施形態において、治療有効結果は、投与の６ヵ月後に測定したときの、ベースラインに対して最大２６％までの、「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する、「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少は、６ヵ月の時点で２０％〜２６％の間である。特定の実施形態において、治療有効結果は、投与の１２ヵ月後に測定したときの、ベースラインに対して最大３３％までの、「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する、「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの減少は、１２ヵ月の時点で２５％〜３３％の間である。特定の実施形態において、患者は、３０を超えるベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オフ」スコアを有する。特定の実施形態において、患者は、３０から３６．５の間のベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オフ」スコアを有する。
【００１８】
特定の実施形態において、治療有効結果は、６ヵ月の時点においてハウザー運動日誌によって測定したときの、ベースラインに対して少なくとも３．０時間の、厄介なジスキネジアのない１日オン時間の増加を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する、トラブルサム・ジスキネジアのない１日オン時間の増加は、６ヵ月の時点で３．０時間から３．９時間の間である。特定の実施形態において、治療有効結果は、１２ヵ月の時点においてハウザー運動日誌によって測定したときの、ベースラインに対して少なくとも２．５時間の、厄介なジスキネジアのない１日オン時間の増加を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する、厄介なジスキネジアのない１日オン時間の増加は、１２ヵ月の時点で２．５時間から３．０時間の間である。特定の実施形態において、治療有効結果は、６ヵ月の時点においてハウザー運動日誌によって測定したときの、ベースラインに対して少なくとも３．０時間の１日オフ時間の減少を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する１日オフ時間の減少は、６ヵ月間において３．０時間から３．９時間の間である。特定の実施形態において、治療有効結果は、１２ヵ月の時点においてハウザー運動日誌によって測定したときの、ベースラインに対して少なくとも２．５時間の１日オフ時間の減少を含む。特定の実施形態において、ベースラインに対する１日オフ時間の減少は、１２ヵ月間において２．５時間から３．０時間の間である。
【００１９】
先述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面に例示される、本開示の特定の実施形態についての以下の説明から明らかであろう。図面は必ずしも原寸に比例ではなく、本開示の様々な実施形態の原理を説明することに重点を置いている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本開示のウイルスゲノムの一実施形態の概略図。
【図２】左右被殻の平均網羅範囲によって表される、本開示の特定の実施形態に対応する被殻の網羅範囲の体積パーセントを示す（全体および後側）。エラーバーは、標準誤差である。
【図３】中程度ＰＤ対照対象と健康な非ＰＤ対象とを比較した、注入の２〜７ヵ月後の対象に対する本開示の特定の実施形態に対応する１８Ｆ−ＤＯＰＡ取り込み率を示す。各対象における両側平均した後頭時間−活性曲線（ｋＢｑ／ｍＬ）の目的の領域を使用して、標準化取り込み比（ＳＯＲ）値が計算される。
【図４】本開示の特定の実施形態に対応する、ベースラインと比較した百分率で表される、６ヵ月の時点での被殻におけるＡＡＤＣ発現および活性（上側）とレボドパ換算用量（ＬＥＤ）（下側）とを示す。エラーバーは、標準誤差である。
【図５】本開示の特定の実施形態に対応する、ベースラインと比較したときの、レボドパ換算用量における変化の百分率を示す。エラーバーは、標準誤差である。
【図６】本開示の特定の実施形態に対応する、日誌で報告された厄介なジスキネジアのないオン時間の変化を示す。エラーバーは、標準誤差である。
【図７】本開示の特定の実施形態に対応する、「オン」薬物治療状態の患者における、統一パーキンソン病評価スケール（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）  パートＩＩＩの患者スコアの向上（減少）を示す。エラーバーは、標準誤差である。
【図８】本開示の特定の実施形態に対応する、「オフ」薬物治療状態の患者における、統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩＩの患者スコアの改善（減少）を示す。エラーバーは、標準誤差である。
【図９】本開示の特定の実施形態に対応する、ベースラインから修正版ホーン・ヤール（ｍＨ＆Ｙ）スケールにおける患者ステージの改善（減少）を示す。
【図１０】本開示の特定の実施形態に対応する、生活の質評価（パーキンソン病質問票（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＰＤＱ−３９））における患者のスコアの改善（減少）を示す。エラーバーは、標準誤差である。
【図１１ａ】本開示の特定の実施形態に対応する、臨床全般印象の変化（Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ：ＣＧＩ−Ｃ）スケールによって評価したときの、患者の生活の質における改善を示す。
【図１１ｂ】本開示の特定の実施形態に対応する、患者の全般的印象の変化（Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ：ＰＧＩ−Ｃ）スケールによって評価したときの、患者の生活の質における改善を示す。
【図１２ａ】本開示の特定の実施形態に対応する、最大７．５×１０１１ｖｇまでのＩＶレボドパ投与後のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ  ＡＵＣスコアを示す。
【図１２ｂ】本開示の特定の実施形態に対応する、最大１．５×１０１２ｖｇまでのＩＶレボドパ投与後のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ  ＡＵＣスコアを示す。
【図１２ｃ】本開示の特定の実施形態に対応する、最大４．７×１０１２ｖｇまでのＩＶレボドパ投与後のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ  ＡＵＣスコアを示す。
【図１３】本開示の特定の実施形態に対応する、ＩＶレボドパ投与後のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ応答に対する時間（分）を示す（投薬前レベルから≧３０％の変化）。
【図１４】本開示の特定の実施形態に対応する、ＩＶレボドパ投与後のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ応答の持続時間（分）を示す（投薬前レベルから≧３０％の変化）。
【図１５】本開示の特定の実施形態に対応する、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの送達のタイムラインを示す。
【図１６】本開示の特定の実施形態に対応する、１８Ｆ−ＤＯＰＡ取り込みと患者の被殻における対応するベクター網羅範囲との間の相関関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．本開示の組成物
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）およびＡＡＶ粒子
パルボウイルス科のウイルスは、一本鎖ＤＮＡゲノムによって特徴付けられる小型非エンベロープ二十面体カプシドウイルスである。パルボウイルス科ウイルスは、２つの亜科：脊椎動物に感染するパルボウイルス亜科および無脊椎動物に感染するデンソウイルス亜科で構成される。このウイルスファミリーは、その構造が比較的単純であり、標準的分子生物学技法を使用して容易に操られるため、生物学的ツールとして有用である。ウイルスのゲノムは、所望のペイロードが担持されているかまたは所望のペイロードを発現もしくは送達するように操作されている機能的組換えウイルスまたはウイルス粒子をアセンブリするための最低限の成分を含有するように改変することができ、所望のペイロードを、標的細胞、組織、臓器、または生物に送達することができる。
【００２２】
パルボウイルスおよびパルボウイルス科の他のメンバーは、ケネス  Ｉ．ベルン（Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｉ．Ｂｅｒｎｓ）、「パルボウイルス科：ウイルスおよびそれらの複製（Ｔｈｅ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」、フィールズ・バイロロジー（ＦＩＥＬＤＳ  ＶＩＲＯＬＯＧＹ）（第３版、１９９６年）の第６９章に概説されている。その内容は全体として参照により援用される。
【００２３】
パルボウイルス科は、限定はされないが、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ウマ、およびヒツジ種を含む脊椎動物宿主において複製可能なアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を含むディペンドウイルス属を含む。
【００２４】
ベクターゲノムは、およそ５，０００ヌクレオチド（ｎｔ）長の線状一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）分子である。ＡＡＶウイルスゲノムは、ペイロード領域および少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）またはＩＴＲ領域を含み得る。ＩＴＲは、伝統的には、非構造タンパク質（Ｒｅｐ遺伝子によってコードされる）および構造タンパク質（カプシド遺伝子またはＣａｐ遺伝子によってコードされる）のコードヌクレオチド配列に隣接する。理論によって束縛されることを望むものではないが、ＡＡＶウイルスゲノムは、典型的には、２つのＩＴＲ配列を含む。ベクターゲノムは、エネルギー的に安定した二本鎖領域を形成するｓｓＤＮＡの５’末端および３’末端の自己相補的な末端１４５ｎｔによって規定される特徴的なＴ形ヘアピン構造を含む。二本鎖ヘアピン構造は、限定はされないが、宿主ウイルス複製細胞の内因性ＤＮＡポリメラーゼ複合体のプライマーとして機能することによってＤＮＡ複製の起点として働くことを含む、複数の機能を含む。
【００２５】
コード化異種性ペイロードに加えて、ＡＡＶ粒子は、全体または一部が、任意の天然に存在するおよび／または組換えのＡＡＶ血清型ヌクレオチド配列またはバリアントのウイルスゲノムを含み得る。ＡＡＶバリアントは、概して物理的および機能的等価物であるコンストラクトを産生し、同様の機序によって複製し、および同様の機序によってアセンブルするように、核酸レベル（ゲノムまたはカプシド）およびアミノ酸レベル（カプシド）において有意に相同性である配列を有し得る。チオリニ（Ｃｈｉｏｒｉｎｉ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ．）、第７１巻、ｐ．６８２３〜３３（１９９７年）；スリバスタバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第４５巻、ｐ．５５５〜６４（１９８３年）；チオリニ（Ｃｈｉｏｒｉｎｉ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第７３巻、ｐ．１３０９〜１３１９（１９９９年）；ラトリッジ（Ｒｕｔｌｅｄｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第７２巻、ｐ．３０９〜３１９（１９９８年）；およびウー（Ｗｕ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第７４巻、ｐ．８６３５〜４７（２０００年）。これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される。
【００２６】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、複製欠損型である組換えＡＡＶ粒子であり、それらのウイルスゲノム内に機能的ＲｅｐおよびＣａｐタンパク質をコードする配列を欠如する。これらの欠損ＡＡＶ粒子は、ほとんどのまたは全ての親コード配列を欠如してもよく、本質的に、１つまたは２つのＡＡＶ  ＩＴＲ配列および細胞、組織、臓器または生物に送達するための目的の核酸のみを有していてもよい。
【００２７】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、そこにコードされたコード配列の複製、転写および翻訳を提供する少なくとも１つの制御エレメントを含む。コード配列が適切な宿主細胞中で複製、転写および／または翻訳されることが可能である限り、制御エレメントは全てが常に存在する必要があるわけではない。発現制御エレメントの非限定的な例としては、転写開始および／もしくは終結のための配列、プロモータおよび／もしくはエンハンサー配列、スプライシングおよびポリアデニル化シグナルなどの効率的ＲＮＡプロセシングシグナル、細胞質ｍＲＮＡを安定させる配列、翻訳有効性を増強する配列（例えば、コザックコンセンサス配列）、タンパク質安定性を増強する配列、ならびに／またはタンパク質プロセシングおよび／もしくは分泌を増強する配列が挙げられる。
【００２８】
本開示によれば、療法および／または診断に使用されるＡＡＶ粒子は、目的の核酸ペイロードまたはカーゴの形質導入に必要な最低限の成分へと純化または縮小されているウイルスを含む。このように、ＡＡＶ粒子は、野生型ウイルスに見られる有害な複製および／または組込み特徴を欠きながらも、特異的送達媒体として操作される。
【００２９】
本開示のＡＡＶ粒子は、組換え的に産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）親または参照配列に基づいていてもよい。本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、本明細書に記載される核酸などの異種分子を輸送し、形質導入し、またはその他担体として働く任意の分子または部分を意味する。
【００３０】
一本鎖ＡＡＶ粒子（例えば、ｓｓＡＡＶ）に加えて、本開示はまた、自己相補的ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）粒子も提供する。ｓｃＡＡＶ粒子は、共にアニーリングして二本鎖ＤＮＡを形成するＤＮＡ鎖を含有する。第２鎖の合成をスキップすることにより、ｓｃＡＡＶは、細胞において迅速に発現することが可能である。
【００３１】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子はｓｃＡＡＶである。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子はｓｓＡＡＶである。
ＡＡＶ粒子を作製および／または改変する方法は、シュードタイプＡＡＶ粒子など、当該技術分野において開示されている（国際公開第２０００２８００４号パンフレット、同第２００１２３００１号パンフレット、同第２００４１１２７２７号パンフレット、同第２００５００５６１０号パンフレットおよび同第２００５０７２３６４号パンフレット、これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
【００３２】
ＡＡＶ粒子は、送達効率が増強されるように改変されてもよい。かかる改変されたＡＡＶ粒子は、効率的にパッケージングすることができ、高頻度でおよび最低限の毒性で標的細胞への感染を成功させるために使用することができる。一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子のカプシドは、米国特許出願公開第２０１３０１９５８０１号明細書に記載される方法に従って操作される。その内容は、本明細書において全体として参照によって援用される。
【００３３】
特定の実施形態において、本開示のポリペプチドをコードするペイロード領域を含むＡＡＶ粒子は、哺乳類細胞に導入することができる。
ＡＡＶ血清型
本開示のＡＡＶ粒子は、任意の天然または組換えＡＡＶ血清型を含んでもよく、またはそれに由来してもよい。本開示によれば、ＡＡＶ粒子は、以下のいずれか、ＰＨＰ．Ｂ、ＰＨＰ．Ａ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３−３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４−４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２−１ｂ、ＡＡＶ４２−２、ＡＡＶ４２−３ａ、ＡＡＶ４２−３ｂ、ＡＡＶ４２−４、ＡＡＶ４２−５ａ、ＡＡＶ４２−５ｂ、ＡＡＶ４２−６ｂ、ＡＡＶ４２−８、ＡＡＶ４２−１０、ＡＡＶ４２−１１、ＡＡＶ４２−１２、ＡＡＶ４２−１３、ＡＡＶ４２−１５、ＡＡＶ４２−ａａ、ＡＡＶ４３−１、ＡＡＶ４３−１２、ＡＡＶ４３−２０、ＡＡＶ４３−２１、ＡＡＶ４３−２３、ＡＡＶ４３−２５、ＡＡＶ４３−５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１−７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１−８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２−１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２−３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２−４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２−５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３−９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３−１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４−８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４−９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４−１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５−３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５−２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ−ＤＪ、ＡＡＶ−ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ−１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ−５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ−１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ−４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ−９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１−８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ  １９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ａ５８６Ｒ突然変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ｒ５３３Ａ突然変異体、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ヒツジＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ、ＡＡＶ−ＬＫ０１、ＡＡＶ−ＬＫ０２、ＡＡＶ−ＬＫ０３、ＡＡＶ−ＬＫ０４、ＡＡＶ−ＬＫ０５、ＡＡＶ−ＬＫ０６、ＡＡＶ−ＬＫ０７、ＡＡＶ−ＬＫ０８、ＡＡＶ−ＬＫ０９、ＡＡＶ−ＬＫ１０、ＡＡＶ−ＬＫ１１、ＡＡＶ−ＬＫ１２、ＡＡＶ−ＬＫ１３、ＡＡＶ−ＬＫ１４、ＡＡＶ−ＬＫ１５、ＡＡＶ−ＬＫ１６、ＡＡＶ−ＬＫ１７、ＡＡＶ−ＬＫ１８、ＡＡＶ−ＬＫ１９、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ−２−ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡ−１０１、ＡＡＶ−８ｈ、ＡＡＶ−８ｂ、ＡＡＶ−ｈ、ＡＡＶ−ｂ、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−２、ＡＡＶシャッフル１００−１、ＡＡＶシャッフル１００−３、ＡＡＶシャッフル１００−７、ＡＡＶシャッフル１０−２、ＡＡＶシャッフル１０−６、ＡＡＶシャッフル１０−８、ＡＡＶシャッフル１００−２、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−１、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−８、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−３、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−１０、ＢＮＰ６１  ＡＡＶ、ＢＮＰ６２  ＡＡＶ、ＢＮＰ６３  ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４−８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ−９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ  ＡＡＶ１０、ジャパニーズＡＡＶ１０血清型、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１０、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．２、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．３、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．４、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．５、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．７、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．８、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．３、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．４、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ１、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ２、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ３、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ４、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ５、ＡＡＶ  ＣＢｒ−ｅ５、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ６、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ７、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ８、ＡＡＶ  ＣＨｔ−１、ＡＡＶ  ＣＨｔ−２、ＡＡＶ  ＣＨｔ−３、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１０、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．５、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．６、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．７、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．８、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ１、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ２、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ５、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ６、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ８、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ９、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１０、ＡＡＶ  ＣＫｄ−２、ＡＡＶ  ＣＫｄ−３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−６、ＡＡＶ  ＣＫｄ−７、ＡＡＶ  ＣＫｄ−８、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ１、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ２、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ５、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ６、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ７、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ８、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ１��ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ２、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ５、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ６、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ９、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ１、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ２、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ３、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ４、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ５、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ６、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ７、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−１、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−１０、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１２、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１３、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−４、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−７、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−８、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−９、ＡＡＶ  ＣＬｖ−２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ７、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｅ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ７、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ９、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ７、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ９、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１０、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１１、ＡＡＶ  ＣＳｐ−２、ＡＡＶ  ＣＳｐ−３、ＡＡＶ  ＣＳｐ−４、ＡＡＶ  ＣＳｐ−６、ＡＡＶ  ＣＳｐ−７、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．１０、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．２、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．４、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．５、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．６、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．７、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．８、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．９、ＡＡＶ  ＣＳｐ−９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ−３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、Ａ
ＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９、ＰＨＰ．Ｂ（ＡＡＶ−ＰＨＰ．Ｂ）、ＰＨＰ．Ａ（ＡＡＶ．ＰＨＰ．Ａ）、Ｇ２Ｂ−２６、Ｇ２Ｂ−１３、ＴＨ１．１−３２、ＴＨ１．１−３５、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３、ＡＡＶＧ２Ｂ４、および／またはＡＡＶＧ２Ｂ５、ならびにそれらのバリアントから選択される血清型を利用してもよく、またはそれをベースとしてもよい。
【００３４】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、野生型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、およびそれらのハイブリッドのＹ２５２Ｆ、Ｙ２７２Ｆ、Ｙ４４４Ｆ、Ｙ５００Ｆ、Ｙ７００Ｆ、Ｙ７０４Ｆ、Ｙ７３０Ｆ、Ｙ２７５Ｆ、Ｙ２８１Ｆ、Ｙ５０８Ｆ、Ｙ５７６Ｆ、Ｙ６１２Ｇ、Ｙ６７３Ｆ、およびＹ７２０Ｆなどの、米国特許出願公開第２０１６０３６１４３９号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの改変であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００３５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ６（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ１（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、もしくはＡＡＶ１１、またはそれらの誘導体の配列における、Ｆ１２９Ｌ、Ｄ４１８Ｅ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ５８４Ｆ、Ｖ５９８Ａ、およびＨ６４２Ｎ突然変異の少なくとも２つ、しかしながら全てではないものなど、米国特許第９５４６１１２号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。更に別の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、Ｋ５３１Ｅ突然変異を含むＡＡＶ６配列（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号５）であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００３６】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、別のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン残基に置換された、好ましくは、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号２）の２５２、２７３、４４５、７０１、７０５、および７３１位の表面露出チロシン残基の少なくとも１つなど、米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの、ＡＡＶ１配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、別のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン残基に置換された、好ましくは、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号４）の２５２、２７２、４４４、５００、７００、７０４、および７３０位の表面露出チロシン残基の少なくとも１つなど、ＡＡＶ９配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ９（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号６）の４４６位のチロシン残基は、フェニルアラニン残基に置換されている。
【００３７】
一部の実施形態において、血清型は、本明細書において全体として参照により援用される国際公開第２０１６１３０５８９号パンフレットに記載される通りのＡＡＶ２またはそのバリアントであってもよい。ＡＡＶ２のアミノ酸配列は、Ｎ５８７Ａ、Ｅ５４８Ａ、またはＮ７０８Ａ突然変異を含み得る。特定の実施形態において、任意のＡＡＶのアミノ酸配列は、Ｖ７０８Ｋ突然変異を含み得る。
【００３８】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６および６４）、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号７および７０）、ＡＡＶ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号８および７１）、ＡＡＶ４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６３）、ＡＡＶ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１４）、ＡＡＶ６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６５）、ＡＡＶ７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１〜３）、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号４および９５）、ＡＡＶ９（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号５および１００）、ＡＡＶ１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１７）、ＡＡＶ１１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１８）、ＡＡＶ１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１９）、ＡＡＶｒｈ１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号８１のアミノ酸１〜７３８）、ＡＡＶ１６．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１０）、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１１）、ＡＡＶ２９．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１２）、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１３）、ＡＡＶ１．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１４）、ＡＡＶ１３．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１５）、ＡＡＶ２４．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１６）、ＡＡＶ２７．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１７）、ＡＡＶ７．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１８）、ＡＡＶＣ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号１９）、ＡＡＶＣ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２０）、ＡＡＶＣ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２１）、ＡＡＶＦ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２２）、ＡＡＶＦ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２３）、ＡＡＶＦ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２４）、ＡＡＶＨ６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２５）、ＡＡＶＨ２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２６）、ＡＡＶ４２−８（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２７）、ＡＡＶ４２−１５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号２８）、ＡＡＶ４２−５ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  ��列番号２９）、ＡＡＶ４２−１ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３０）、ＡＡＶ４２−１３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３１）、ＡＡＶ４２−３ａ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３２）、ＡＡＶ４２−４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３３）、ＡＡＶ４２−５ａ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３４）、ＡＡＶ４２−１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３５）、ＡＡＶ４２−３ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３６）、ＡＡＶ４２−１１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３７）、ＡＡＶ４２−６ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３８）、ＡＡＶ４３−１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号３９）、ＡＡＶ４３−５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４０）、ＡＡＶ４３−１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４１）、ＡＡＶ４３−２０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４２）、ＡＡＶ４３−２１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４３）、ＡＡＶ４３−２３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４４）、ＡＡＶ４３−２５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４５）、ＡＡＶ４４．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４６）、ＡＡＶ４４．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４７）、ＡＡＶ２２３．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４８）、ＡＡＶ２２３．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号４９）、ＡＡＶ２２３．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５０）、ＡＡＶ２２３．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５１）、ＡＡＶ２２３．６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５２）、ＡＡＶ２２３．７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５３）、ＡＡＶＡ３．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５４）、ＡＡＶＡ３．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５５）、ＡＡＶＡ３．７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５６）、ＡＡＶＡ３．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５７）、ＡＡＶ４２．１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５８）、ＡＡＶ４４．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号５９）、ＡＡＶ４２−２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書  配列番号９）、またはそれらのバリアントなど、米国公開第２００３０１３８７７２号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００３９】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号７および２３）、ｒｈ２０（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１）、ｒｈ３２／３３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２）、ｒｈ３９（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３、２０および３６）、ｒｈ４６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４および２２）、ｒｈ７３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号５）、ｒｈ７４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ６．１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２９）、ｒｈ．８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４１）、ｒｈ．４８．１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４４）、ｈｕ．４４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４５）、ｈｕ．２９（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４２）、ｈｕ．４８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３８）、ｒｈ５４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４９）、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号７）、ｃｙ．５（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号８および２４）、ｒｈ．１０（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号９および２５）、ｒｈ．１３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１０および２６）、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１１および２７）、ＡＡＶ３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１２および２８）、ＡＡＶ６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１３および２９）、ＡＡＶ７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１４および３０）、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１５および３１）、ｈｕ．１３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１６および３２）、ｈｕ．２６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１７および３３）、ｈｕ．３７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１８および３４）、ｈｕ．５３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１９および３５）、ｒｈ．４３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２１および３７）、ｒｈ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３９）、ｒｈ．３７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４０）、ｒｈ．６４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４３）、ｒｈ．４８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４４）、ｃｈ．５（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４６）、ｒｈ．６７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４７）、ｒｈ．５８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４８）、またはそれらのバリアントなど、限定はされないが、Ｃｙ５Ｒ１、Ｃｙ５Ｒ２、Ｃｙ５Ｒ３、Ｃｙ５Ｒ４、ｒｈ．１３Ｒ、ｒｈ．３７Ｒ２、ｒｈ．２Ｒ、ｒｈ．８Ｒ、ｒｈ．４８．１、ｒｈ．４８．２、ｒｈ．４８．１．２、ｈｕ．４４Ｒ１、ｈｕ．４４Ｒ２、ｈｕ．４４Ｒ３、ｈｕ．２９Ｒ、ｃｈ．５Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ２、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．１２、ｈｕ．４８Ｒ１、ｈｕ．４８Ｒ２、およびｈｕ．４８Ｒ３を含め、米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４０】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号１〜３）、ＡＡＶ２（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ１（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ３（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号６）、およびＡＡＶ８（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号７）など、米国特許第７１９８９５１号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４１】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４など、Ｎ・プリチャーラ（Ｎ  Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ）ら（モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第１９巻、第６号、ｐ．１０７０〜１０７８、２０１１年、本明細書において全体として参照により援用される）により記載される通りのＡＡＶ９配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４２】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ３Ｂ（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号１および１０）、ＡＡＶ６（米国特許第６１５６３０３号明細書配列番号２、７、および１１）、ＡＡＶ２（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号３および８）、ＡＡＶ３Ａ（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号４および９）、またはそれらの誘導体など、米国特許第６１５６３０３号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４３】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書の配列番号１）、ＡＡＶＤＪ（米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書の配列番号２および３）、またはそれらのバリアントなど、米国公開第２０１４０３５９７９９号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４４】
一部の実施形態において、血清型は、グリム（Ｇｒｉｍｍ）ら（ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、第８２巻、第１２号、ｐ．５８８７〜５９１１、２００８年、本明細書において全体として参照により援用される）により記載される通り、ＡＡＶＤＪまたはそのバリアント、例えばＡＡＶＤＪ８（またはＡＡＶ−ＤＪ８）であってもよい。ＡＡＶＤＪ８のアミノ酸配列は、ヘパリン結合ドメイン（ＨＢＤ）を除去するために２つ以上の突然変異を含み得る。特定の実施形態において、米国特許第７，５８８，７７２号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に配列番号１として記載されるＡＡＶ−ＤＪ配列は、２つの突然変異：（１）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］および（２）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。特定の実施形態において、これは、３つの突然変異：（１）Ｋ４０６Ｒ［アミノ酸４０６のリシン（Ｋ；Ｌｙｓ）がアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）に変更される］、（２）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］、および（３）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。
【００４５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ４（国際公開第１９９８０１１２４４号パンフレットの配列番号１〜２０）など、国際公開第１９９８０１１２４４号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りのＡＡＶ４の配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４６】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、国際公開第２０１４１４４２２９号パンフレットに記載されおよび本明細書において全体として参照により援用される通りのＡＡＶ２Ｇ９を生じさせるＡＡＶ２配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ３−３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１７）、ＡＡＶ１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１９および２０２）、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０）、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１）、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号６および８）、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８１）、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号７８）、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７６および１７７）、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６８および１９２）、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５３および５７）、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５６および５６）、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７０）、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７４）、ＡＡＶ１−７／ｒｈ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号３２）、ＡＡＶ１−８／ｒｈ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０３および２５）、ＡＡＶ２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１１および２２１）、ＡＡＶ２−１５／ｒｈ．６２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号３３および１１４）、ＡＡＶ２−３／ｒｈ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１）、ＡＡＶ２−４／ｒｈ．５０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２３および１０８）、ＡＡＶ２−５／ｒｈ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０４および２２）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５および８４）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５５および５８）、ＡＡＶ３−１１／ｒｈ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８６および１７６）、ＡＡＶ３−３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２００）、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４）、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５０）、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５１）、ＡＡＶ３−９／ｒｈ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９６および１８）、ＡＡＶ４−１９／ｒｈ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１７）、ＡＡＶ４−４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２０１および２１８）、ＡＡＶ４−９／ｒｈ．５４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１６）、ＡＡＶ５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９９および２１６）、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号６３）、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３３）、ＡＡＶ５−２２／ｒｈ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２７）、ＡＡＶ５−３／ｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０５）、ＡＡＶ５−３／ｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２６）、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４９）、ＡＡＶ６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２０３および２２０）、ＡＡＶ７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２２２および２１３）、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５５）、ＡＡＶ８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２２３および２１４）、ＡＡＶＨ−１／ｈｕ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４６）、ＡＡＶＨ−５／ｈｕ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４４）、ＡＡＶｈｕ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．１０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５６）、ＡＡＶｈｕ．１１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．１２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号５９）、ＡＡＶｈｕ．１３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２９）、ＡＡＶｈｕ．１４／ＡＡＶ９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２３および３）、ＡＡＶｈｕ．１５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４７）、ＡＡＶｈｕ．１６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４８）、ＡＡＶｈｕ．１７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８３）、ＡＡＶｈｕ．１８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４９）、ＡＡＶｈｕ．１９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４３）、ＡＡＶｈｕ．２０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３４）、ＡＡＶｈｕ．２１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３５）、ＡＡＶｈｕ．２２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３８）、ＡＡＶｈｕ．２３．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３７）、ＡＡＶｈｕ．２４（国際���開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３６）、ＡＡＶｈｕ．２５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４６）、ＡＡＶｈｕ．２７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４０）、ＡＡＶｈｕ．２９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３２）、ＡＡＶｈｕ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４５）、ＡＡＶｈｕ．３１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２１）、ＡＡＶｈｕ．３２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２２）、ＡＡＶｈｕ．３４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２５）、ＡＡＶｈｕ．３５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６４）、ＡＡＶｈｕ．３７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８８）、ＡＡＶｈｕ．３９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０２）、ＡＡＶｈｕ．４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４１）、ＡＡＶｈｕ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８７）、ＡＡＶｈｕ．４１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９１）、ＡＡＶｈｕ．４２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８５）、ＡＡＶｈｕ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６０）、ＡＡＶｈｕ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．４５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２７）、ＡＡＶｈｕ．４６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５９）、ＡＡＶｈｕ．４７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２８）、ＡＡＶｈｕ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５７）、ＡＡＶｈｕ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８９）、ＡＡＶｈｕ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９０）、ＡＡＶｈｕ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９１）、ＡＡＶｈｕ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８６）、ＡＡＶｈｕ．５４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８８）、ＡＡＶｈｕ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８７）、ＡＡＶｈｕ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９２）、ＡＡＶｈｕ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９３）、ＡＡＶｈｕ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９４）、ＡＡＶｈｕ．６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８４）、ＡＡＶｈｕ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８４）、ＡＡＶｈｕ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８５）、ＡＡＶｈｕ．６３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット���配列番号１９５）、ＡＡＶｈｕ．６４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９６）、ＡＡＶｈｕ．６６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９７）、ＡＡＶｈｕ．６７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９８）、ＡＡＶｈｕ．７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５０）、ＡＡＶｈｕ．８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号１２）、ＡＡＶｈｕ．９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５５）、ＡＡＶＬＧ−１０／ｒｈ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４）、ＡＡＶＬＧ−４／ｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８６）、ＡＡＶＬＧ−４／ｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号７）、ＡＡＶＮ７２１−８／ｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６３）、ＡＡＶＮ７２１−８／ｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４３）、ＡＡＶｐｉ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号２８）、ＡＡＶｐｉ．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号３０）、ＡＡＶｐｉ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号２９）、ＡＡＶｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８６）、ＡＡＶｒｈ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９２）、ＡＡＶｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号３４）、ＡＡＶｒｈ．４５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号４１）、ＡＡＶｒｈ．４７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号３８）、ＡＡＶｒｈ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１５）、ＡＡＶｒｈ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０３）、ＡＡＶｒｈ．５０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０４）、ＡＡＶｒｈ．５２（国際公開第２００５０３３
３２１号パンフレットの配列番号９６）、ＡＡＶｒｈ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９７）、ＡＡＶｒｈ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号３７）、ＡＡＶｒｈ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５２）、ＡＡＶｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０５）、ＡＡＶｒｈ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０６）、ＡＡＶｒｈ．５９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号４２）、ＡＡＶｒｈ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号３１）、ＡＡＶｒｈ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０７）、ＡＡＶｒｈ．６２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．６４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９９）、ＡＡＶｒｈ．６５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号３５）、ＡＡＶｒｈ．６８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号１６）、ＡＡＶｒｈ．６９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号３９）、ＡＡＶｒｈ．７０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号２０）、ＡＡＶｒｈ．７２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット  配列番号９）、またはそれらのバリアントなど、限定はされないが、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．２５／４２  １５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ１４を含め、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。バリアントの非限定的な例としては、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）の配列番号１３、１５、１７、１９、２４、３６、４０、４５、４７、４８、５１〜５４、６０〜６２、６４〜７７、７９、８０、８２、８９、９０、９３〜９５、９８、１００、１０１、１０９〜１１３、１１８〜１２０、１２４、１２６、１３１、１３９、１４２、１５１，１５４、１５８、１６１、１６２、１６５〜１８３、２０２、２０４〜２１２、２１５、２１９、２２４〜２３６が挙げられる。
【００４８】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｒｈ８Ｒ（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号９）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ａ５８６Ｒ突然変異体（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号１０）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ｒ５３３Ａ突然変異体（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号１１）、またはそれらのバリアントなど、国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００４９】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｈＥ１．１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４４）、ＡＡＶｈＥｒ１．５（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４５）、ＡＡＶｈＥＲ１．１４（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４６）、ＡＡＶｈＥｒ１．８（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４７）、ＡＡＶｈＥｒ１．１６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４８）、ＡＡＶｈＥｒ１．１８（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４９）、ＡＡＶｈＥｒ１．３５（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５０）、ＡＡＶｈＥｒ１．７（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５１）、ＡＡＶｈＥｒ１．３６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５２）、ＡＡＶｈＥｒ２．２９（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ２．４（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５４）、ＡＡＶｈＥｒ２．１６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５５）、ＡＡＶｈＥｒ２．３０（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５６）、ＡＡＶｈＥｒ２．３１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５８）、ＡＡＶｈＥｒ２．３６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５７）、ＡＡＶｈＥＲ１．２３（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ３．１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５９）、ＡＡＶ２．５Ｔ（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４２）、またはそれらのバリアントなど、米国特許第９２３３１３１号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５０】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１）、ＡＡＶ−ＬＫ０１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２）、ＡＡＶ−ＬＫ０２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号３）、ＡＡＶ−ＬＫ０３（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ−ＬＫ０４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ−ＬＫ０５（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ−ＬＫ０６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号７）、ＡＡＶ−ＬＫ０７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号８）、ＡＡＶ−ＬＫ０８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号９）、ＡＡＶ−ＬＫ０９（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１０）、ＡＡＶ−ＬＫ１０（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１１）、ＡＡＶ−ＬＫ１１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１２）、ＡＡＶ−ＬＫ１２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１３）、ＡＡＶ−ＬＫ１３（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１４）、ＡＡＶ−ＬＫ１４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１５）、ＡＡＶ−ＬＫ１５（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１６）、ＡＡＶ−ＬＫ１６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１７）、ＡＡＶ−ＬＫ１７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１８）、ＡＡＶ−ＬＫ１８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１９）、ＡＡＶ−ＬＫ１９（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２０）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２１）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２２）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２３）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２５）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２６）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２７）、またはそれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５１】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ−２−ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡ−１０１（米国特許第９１６３２６１号明細書の配列番号１）、またはそのバリアントなど、米国特許第９１６３２６１号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５２】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ−８ｈ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ−８ｂ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ−ｈ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号２）、ＡＡＶ−ｂ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号１）、またはそれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５３】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２２）、ＡＡＶシャッフル１００−１（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２３）、ＡＡＶシャッフル１００−３（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶシャッフル１００−７（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２５）、ＡＡＶシャッフル１０−２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３４）、ＡＡＶシャッフル１０−６（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３５）、ＡＡＶシャッフル１０−８（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３６）、ＡＡＶシャッフル１００−２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３７）、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−１（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３８）、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−８（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３９）、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−３（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号４０）、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−１０（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号４１）、またはそれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５４】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＮＰ６１  ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号１）、ＢＮＰ６２  ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号３）、ＢＮＰ６３  ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号４）、またはそれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｒｈ．５０（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．４３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．６２（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．４８（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１１５）、ＡＡＶｈｕ．１９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．１１（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．５３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１８６）、ＡＡＶ４−８／ｒｈ．６４（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１５）、ＡＡＶＬＧ−９／ｈｕ．３９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６０）、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６７）、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６６）、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６５）、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６４）、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６８）、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６９）、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号８０）、またはそれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５６】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号２）、「ユーペンＡＡＶ１０」（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号８）、「ジャパニーズＡＡＶ１０」（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号９）、またはそれらのバリアントなど、国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５７】
本開示によれば、ＡＡＶカプシド血清型の選択または使用は様々な種からであってよい。特定の実施形態において、ＡＡＶは鳥類ＡＡＶ（ＡＡＡＶ）であってもよい。ＡＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＡＶ（米国特許第９，２３８，８００号明細書の配列番号１、２、４、６、８、１０、１２、および１４）、またはそのバリアントなど、米国特許第９２３８８００号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５８】
特定の実施形態において、ＡＡＶはウシＡＡＶ（ＢＡＡＶ）であってもよい。ＢＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＡＡＶ（米国特許第９１９３７６９号明細書の配列番号１および６）、またはそのバリアントなど、米国特許第９，１９３，７６９号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。ＢＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＡＡＶ（米国特許第７４２７３９６号明細書の配列番号５および６）、またはそのバリアントなど、米国特許第７４２７３９６号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００５９】
特定の実施形態において、ＡＡＶはヤギＡＡＶであってもよい。ヤギＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ヤギＡＡＶ（米国特許第７４２７３９６号明細書の配列番号３）、またはそのバリアントなど、米国特許第７４２７３９６号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００６０】
他の実施形態において、ＡＡＶは２つ以上の親血清型からハイブリッドＡＡＶとして操作されてもよい。特定の実施形態において、このＡＡＶは、ＡＡＶ２およびＡＡＶ９からの配列を含むＡＡＶ２Ｇ９であってもよい。ＡＡＶ２Ｇ９  ＡＡＶ血清型は、米国特許出願公開第２０１６００１７００５号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００６１】
特定の実施形態において、ＡＡＶは、プリチャーラ（Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ）ら（モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第１９巻、第６号、ｐ．１０７０〜１０７８、２０１１年（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載される通りのアミノ酸３９０〜６２７（ＶＰ１の付番）に突然変異を有するＡＡＶ９カプシドライブラリによって生成された血清型であってもよい。血清型ならびに対応するヌクレオチドおよびアミノ酸の置換は、限定はされないが、ＡＡＶ９．１（Ｇ１５９４Ｃ；Ｄ５３２Ｈ）、ＡＡＶ６．２（Ｔ１４１８ＡおよびＴ１４３６Ｘ；Ｖ４７３ＤおよびＩ４７９Ｋ）、ＡＡＶ９．３（Ｔ１２３８Ａ；Ｆ４１３Ｙ）、ＡＡＶ９．４（Ｔ１２５０ＣおよびＡ１６１７Ｔ；Ｆ４１７Ｓ）、ＡＡＶ９．５（Ａ１２３５Ｇ、Ａ１３１４Ｔ、Ａ１６４２Ｇ、Ｃ１７６０Ｔ；Ｑ４１２Ｒ、Ｔ５４８Ａ、Ａ５８７Ｖ）、ＡＡＶ９．６（Ｔ１２３１Ａ；Ｆ４１１Ｉ）、ＡＡＶ９．９（Ｇ１２０３Ａ、Ｇ１７８５Ｔ；Ｗ５９５Ｃ）、ＡＡＶ９．１０（Ａ１５００Ｇ、Ｔ１６７６Ｃ；Ｍ５５９Ｔ）、ＡＡＶ９．１１（Ａ１４２５Ｔ、Ａ１７０２Ｃ、Ａ１７６９Ｔ；Ｔ５６８Ｐ、Ｑ５９０Ｌ）、ＡＡＶ９．１３（Ａ１３６９Ｃ、Ａ１７２０Ｔ；Ｎ４５７Ｈ、Ｔ５７４Ｓ）、ＡＡＶ９．１４（Ｔ１３４０Ａ、Ｔ１３６２Ｃ、Ｔ１５６０Ｃ、Ｇ１７１３Ａ；Ｌ４４７Ｈ）、ＡＡＶ９．１６（Ａ１７７５Ｔ；Ｑ５９２Ｌ）、ＡＡＶ９．２４（Ｔ１５０７Ｃ、Ｔ１５２１Ｇ；Ｗ５０３Ｒ）、ＡＡＶ９．２６（Ａ１３３７Ｇ、Ａ１７６９Ｃ；Ｙ４４６Ｃ、Ｑ５９０Ｐ）、ＡＡＶ９．３３（Ａ１６６７Ｃ；Ｄ５５６Ａ）、ＡＡＶ９．３４（Ａ１５３４Ｇ、Ｃ１７９４Ｔ；Ｎ５１２Ｄ）、ＡＡＶ９．３５（Ａ１２８９Ｔ、Ｔ１４５０Ａ、Ｃ１４９４Ｔ、Ａ１５１５Ｔ、Ｃ１７９４Ａ、Ｇ１８１６Ａ；Ｑ４３０Ｌ、Ｙ４８４Ｎ、Ｎ９８Ｋ、Ｖ６０６Ｉ）、ＡＡＶ９．４０（Ａ１６９４Ｔ、Ｅ５６５Ｖ）、ＡＡＶ９．４１（Ａ１３４８Ｔ、Ｔ１３６２Ｃ；Ｔ４５０Ｓ）、ＡＡＶ９．４４（Ａ１６８４Ｃ、Ａ１７０１Ｔ、Ａ１７３７Ｇ；Ｎ５６２Ｈ、Ｋ５６７Ｎ）、ＡＡＶ９．４５（Ａ１４９２Ｔ、Ｃ１８０４Ｔ；Ｎ４９８Ｙ、Ｌ６０２Ｆ）、ＡＡＶ９．４６（Ｇ１４４１Ｃ、Ｔ１５２５Ｃ、Ｔ１５４９Ｇ；Ｇ４８１Ｒ、Ｗ５０９Ｒ、Ｌ５１７Ｖ）、９．４７（Ｇ１２４１Ａ、Ｇ１３５８Ａ、Ａ１６６９Ｇ、Ｃ１７４５Ｔ；Ｓ４１４Ｎ、Ｇ４５３Ｄ、Ｋ５５７Ｅ、Ｔ５８２Ｉ）、ＡＡＶ９．４８（Ｃ１４４５Ｔ、Ａ１７３６Ｔ；Ｐ４８２Ｌ、Ｑ５７９Ｌ）、ＡＡＶ９．５０（Ａ１６３８Ｔ、Ｃ１６８３Ｔ、Ｔ１８０５Ａ；Ｑ５４６Ｈ、Ｌ６０２Ｈ）、ＡＡＶ９．５３（Ｇ１３０１Ａ、Ａ１４０５Ｃ、Ｃ１６６４Ｔ、Ｇ１８１１Ｔ；Ｒ１３４Ｑ、Ｓ４６９Ｒ、Ａ５５５Ｖ、Ｇ６０４Ｖ）、ＡＡＶ９．５４（Ｃ１５３１Ａ、Ｔ１６０９Ａ；Ｌ５１１Ｉ、Ｌ５３７Ｍ）、ＡＡＶ９．５５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）、ＡＡＶ９．５８（Ｃ１４７５Ｔ、Ｃ１５７９Ａ；Ｔ４９２Ｉ、Ｈ５２７Ｎ）、ＡＡＶ．５９（Ｔ１３３６Ｃ；Ｙ４４６Ｈ）、ＡＡＶ９．６１（Ａ１４９３Ｔ；Ｎ４９８Ｉ）、ＡＡＶ９．６４（Ｃ１５３１Ａ、Ａ１６１７Ｔ；Ｌ５１１Ｉ）、ＡＡＶ９．６５（Ｃ１３３５Ｔ、Ｔ１５３０Ｃ、Ｃ���５６８Ａ；Ａ５２３Ｄ）、ＡＡＶ９．６８（Ｃ１５１０Ａ；Ｐ５０４Ｔ）、ＡＡＶ９．８０（Ｇ１４４１Ａ；Ｇ４８１Ｒ）、ＡＡＶ９．８３（Ｃ１４０２Ａ、Ａ１５００Ｔ；Ｐ４６８Ｔ、Ｅ５００Ｄ）、ＡＡＶ９．８７（Ｔ１４６４Ｃ、Ｔ１４６８Ｃ；Ｓ４９０Ｐ）、ＡＡＶ９．９０（Ａ１１９６Ｔ；Ｙ３９９Ｆ）、ＡＡＶ９．９１（Ｔ１３１６Ｇ、Ａ１５８３Ｔ、Ｃ１７８２Ｇ、Ｔ１８０６Ｃ；Ｌ４３９Ｒ、Ｋ５２８Ｉ）、ＡＡＶ９．９３（Ａ１２７３Ｇ、Ａ１４２１Ｇ、Ａ１６３８Ｃ、Ｃ１７１２Ｔ、Ｇ１７３２Ａ、Ａ１７４４Ｔ、Ａ１８３２Ｔ；Ｓ４２５Ｇ、Ｑ４７４Ｒ、Ｑ５４６Ｈ、Ｐ５７１Ｌ、Ｇ５７８Ｒ、Ｔ５８２Ｓ、Ｄ６１１Ｖ）、ＡＡＶ９．９４（Ａ１６７５Ｔ；Ｍ５５９Ｌ）、ならびにＡＡＶ９．９５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）であってもよい。
【００６２】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号２および２０）、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号３および２１）、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号５および２２）、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号６および２３）、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１１および２５）、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号７および２４）、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号８および２７）、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号９および２８）、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１０および２９）、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号４および２６）、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１２および３０）、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１４および３１）、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１５および３２）、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１６および３３）、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１７および３４）、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１３および３５）、またはそれらのバリアントもしくは誘導体など、国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００６３】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１３および８７）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１４および８８）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１５および８９）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１６および９０）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７および９１）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−ｅ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８および９２）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１９および９３）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２０および９４）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２１および９５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２２および９６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２３および９７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２４および９８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２５および９９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２６および１００）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２７および１０１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２８および１０２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２９および１０３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｅ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１３および８７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３０および１０４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３１および１０５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３２および１０６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３３および１０７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３４および１０８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５および１０９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３６および１１０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号ＸおよびＸ）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号ＸおよびＸ）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３９および１１３）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４０および１１４）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４１および１１５）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４２および１１６）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３および１１７）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３および１１７）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４４および１１８）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３および１１７）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４５および１１９）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４６および１２０）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４７および１２１）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４８および１２２）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４９および１２３）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５０および１２４）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５１および１２５）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５２および１２６）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５３および１２７）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５４および１２８）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５５および１２９）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５６および１３０）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５７および１３１）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５８および１３２）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５９および１３３）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６０および１３４）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６１および１３５）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６２および１３６）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６３および１３７）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６４および１３８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５および１３９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６６および１４０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６７および１４１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６８および１４２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６９および１４３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７０および１４４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７１および１４５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７２および１４６）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７３および１４７）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７４および１４８）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７５および１４９）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７６および１５０）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７および１５１）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７８および１５２）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７９および１５３）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８０および１５４）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８１および１５５）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８２および１５６）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８３および１５７）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８４および１５８）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８５および１５９）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７および１５１）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８６および１６０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７４）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７５）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７６）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７７）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７８）、ＡＡＶ．ＶＲ−３５５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８１）、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８３）、またはそれらのバリアントもしくは誘導体など、米国特許第８７３４８０９号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００６４】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１および５１）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２および５２）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３および５３）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４および５４）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号５および５５）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号６および５６）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号７および５７）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号８および５８）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号９および５９）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１０および６０）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１１および６１）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１２および６２）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１３および６３）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１４および６４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１５および６５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１６および６６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１７および６７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１８および６８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１９および６９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２０および７０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２１および７１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２２および７２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２３および７３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２４および７４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２５および７５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２６および７６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２７および７７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２８および７８）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ１（国際公開第２０１６０６５００１号パ��フレットの配列番号２９および７９）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３０および８０）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３１および８１）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３２および８２）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３３および８３）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３４および８４）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３５および８５）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３６および８６）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３７および８７）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３８および８８）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３９および８９）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４０および９０）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４１および９１）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４２および９２）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４３および９３）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４４および９４）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４５および９５）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４６および９６）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４７および９７）、ＡＡＶ３Ｂ（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４８および９８）、ＡＡＶ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４９および９９）、ＡＡＶ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号５０および１００）、またはそれらのバリアントもしくは誘導体など、国際公開第２０１６０６５００１号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００６５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、野生型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、およびそれらのハイブリッドのＹ２５２Ｆ、Ｙ２７２Ｆ、Ｙ４４４Ｆ、Ｙ５００Ｆ、Ｙ７００Ｆ、Ｙ７０４Ｆ、Ｙ７３０Ｆ、Ｙ２７５Ｆ、Ｙ２８１Ｆ、Ｙ５０８Ｆ、Ｙ５７６Ｆ、Ｙ６１２Ｇ、Ｙ６７３Ｆ、およびＹ７２０Ｆなどの、米国特許出願公開第２０１６０３６１４３９号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの改変であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００６６】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ６（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ１（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、もしくはＡＡＶ１１、またはそれらの誘導体の配列における、Ｆ１２９Ｌ、Ｄ４１８Ｅ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ５８４Ｆ、Ｖ５９８Ａ、およびＨ６４２Ｎ突然変異の少なくとも２つ、しかしながら全てではないものなど、米国特許第９５４６１１２号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。更に別の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、Ｋ５３１Ｅ突然変異を含むＡＡＶ６配列（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号５）であってもよく、またはそれを有してもよい。
【００６７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、別のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン残基に置換された、好ましくは、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号２）の２５２、２７３、４４５、７０１、７０５、および７３１位の表面露出チロシン残基の少なくとも１つなど、米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの、ＡＡＶ１配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、別のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン残基に置換された、好ましくは、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号４）の２５２、２７２、４４４、５００、７００、７０４、および７３０位の表面露出チロシン残基の少なくとも１つなど、ＡＡＶ９配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ９（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号６）の４４６位のチロシン残基は、フェニルアラニン残基に置換されている。
【００６８】
一部の実施形態において、血清型は、本明細書において全体として参照により援用される国際公開第２０１６１３０５８９号パンフレットに記載される通りのＡＡＶ２またはそのバリアントであってもよい。ＡＡＶ２のアミノ酸配列は、Ｎ５８７Ａ、Ｅ５４８Ａ、またはＮ７０８Ａ突然変異を含み得る。特定の実施形態において、任意のＡＡＶのアミノ酸配列は、Ｖ７０８Ｋ突然変異を含み得る。
【００６９】
特定の実施形態において、ＡＡＶは、表１に挙げられるもののいずれかから選択される血清型であってもよい。
特定の実施形態において、ＡＡＶは、表１にある配列の配列、その断片またはバリアントを含んでもよい。
【００７０】
特定の実施形態において、ＡＡＶは、表１に記載される通りの配列、断片、またはバリアントによってコードされてもよい。
【００７１】
【表１−１】
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【００７２】
【表１−２】
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【００７３】
【表１−３】
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【００７４】
【表１−４】
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【００７５】
【表１−５】
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【００７６】
【表１−６】
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【００７７】
【表１−７】
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【００７８】
【表１−８】
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【００７９】
【表１−９】
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【００８０】
【表１−１０】
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【００８１】
【表１−１１】
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【００８２】
【表１−１２】
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【００８３】
【表１−１３】
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【００８４】
【表１−１４】
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【００８５】
【表１−１５】
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【００８６】
【表１−１６】
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【００８７】
【表１−１７】
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【００８８】
【表１−１８】
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【００８９】
【表１−１９】
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【００９０】
【表１−２０】
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【００９１】
【表１−２１】
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【００９２】
【表１−２２】
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【００９３】
【表１−２３】
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【００９４】
【表１−２４】
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【００９５】
【表１−２５】
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【００９６】
【表１−２６】
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【００９７】
【表１−２７】
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【００９８】
【表１−２８】
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【００９９】
【表１−２９】
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【０１００】
【表１−３０】
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【０１０１】
【表１−３１】
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【０１０２】
【表１−３２】
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【０１０３】
【表１−３３】
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【０１０４】
【表１−３４】
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【０１０５】
【表１−３５】
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【０１０６】
【表１−３６】
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【０１０７】
【表１−３７】
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【０１０８】
【表１−３８】
2021523914.tif 000039
本明細書において引用および／または記載したＤＮＡおよびＲＮＡ配列のいずれかにおいて、一文字記号は以下の説明を有する：Ａはアデニンであり；Ｃはシトシンであり；Ｇはグアニンであり；Ｔはチミンであり；Ｕはウラシルであり；Ｗはアデニンまたはチミンなどの弱塩基であり；Ｓはシトシンおよびグアニンなどの強ヌクレオチドであり；Ｍはアデニンおよびシトシンなどのアミノヌクレオチドであり；Ｋはグアニンおよびチミンなどのケトヌクレオチドであり；Ｒはプリンのアデニンおよびグアニンであり；Ｙはピリミジンのシトシンおよびチミンであり；ＢはＡではない任意の塩基（例えば、シトシン、グアニン、およびチミン）であり；ＤはＣではない任意の塩基（例えば、アデニン、グアニン、およびチミン）であり；ＨはＧではない任意の塩基（例えば、アデニン、シトシン、およびチミン）であり；ＶはＴではない任意の塩基（例えば、アデニン、シトシン、およびグアニン）であり；Ｎは任意のヌクレオチドであり（ギャップではない）；Ｚはゼロである。
【０１０９】
本明細書において引用および／または記載したアミノ酸配列のいずれかにおいて、一文字記号は以下の説明を有する：Ｇ（Ｇｌｙ）はグリシンであり；Ａ（Ａｌａ）はアラニンであり；Ｌ（Ｌｅｕ）はロイシンであり；Ｍ（Ｍｅｔ）はメチオニンであり；Ｆ（Ｐｈｅ）はフェニルアラニンであり；Ｗ（Ｔｒｐ）はトリプトファンであり；Ｋ（Ｌｙｓ）はリシンであり；Ｑ（Ｇｌｎ）はグルタミンであり；Ｅ（Ｇｌｕ）はグルタミン酸であり；Ｓ（Ｓｅｒ）はセリンであり；Ｐ（Ｐｒｏ）はプロリンであり；Ｖ（Ｖａｌ）はバリンであり；Ｉ（Ｉｌｅ）はイソロイシンであり；Ｃ（Ｃｙｓ）はシステインであり；Ｙ（Ｔｙｒ）はチロシンであり；Ｈ（Ｈｉｓ）はヒスチジンであり；Ｒ（Ａｒｇ）はアルギニンであり；Ｎ（Ａｓｎ）はアスパラギンであり；Ｄ（Ａｓｐ）はアスパラギン酸であり；Ｔ（Ｔｈｒ）はスレオニンであり；Ｂ（Ａｓｘ）はアスパラギン酸またはアスパラギンであり；Ｊ（Ｘｌｅ）はロイシンまたはイソロイシンであり；Ｏ（Ｐｙｌ）はピロリジンであり；Ｕ（Ｓｅｃ）はセレノシステインであり；Ｘ（Ｘａａ）は任意のアミノ酸であり；Ｚ（Ｇｌｘ）はグルタミンまたはグルタミン酸である。
【０１１０】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２および１１またはそれぞれ本明細書における配列番号１３２および１３１）、ＰＨＰ．Ｂ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号８および９または本明細書における配列番号１および２）、Ｇ２Ｂ−１３（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１２または本明細書における配列番号３）、Ｇ２Ｂ−２６（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１３または本明細書における配列番号１）、ＴＨ１．１−３２（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１４または本明細書における配列番号４）、ＴＨ１．１−３５（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１５または本明細書における配列番号５）、またはそれらのバリアントなど、国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。更に、国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットに記載されるターゲティングペプチドまたはアミノ酸インサートのいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ９（ＤＮＡ配列について配列番号１３１およびアミノ酸配列について配列番号１３２）など、任意の親ＡＡＶ血清型に挿入されてもよい。特定の実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ（例えばＡＡＶ９）のアミノ酸５８６〜５９２に挿入される。別の実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ配列のアミノ酸５８８〜５８９に挿入される。アミノ酸インサートは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＴＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１；本明細書における配列番号８７６）、ＫＦＰＶＡＬＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３；本明細書における配列番号８７７）、ＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３１；本明細書における配列番号８７８）、ＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３２；本明細書における配列番号８７９）、ＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３３；本明細書における配列番号８８０）、ＴＬＡＶＰＦ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３４；本明細書における配列番号８８１）、ＴＬＡＶＰ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３５；本明細書における配列番号８８２）、ＴＬＡＶ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３６；本明細書における配列番号８８３）、ＳＶＳＫＰＦＬ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２８；本明細書における配列番号８８４）、ＦＴＬＴＴＰＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２９；本明細書における配列番号８８５）、ＭＮＡＴＫＮＶ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３０；本明細書における配列番号８８６）、ＱＳＳＱＴＰＲ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５４；本明細書における配列番号８８７）、ＩＬＧＴＧＴＳ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５５；本明細書における配列番号８８８）、ＴＲＴＮＰＥＡ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５６；本明細書における配列番号８８９）、ＮＧＧＴＳＳＳ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５８；本明細書における配列番号８９０）、またはＹＴＬＳＱＧＷ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号６０；本明細書における配列番号８９１）のいずれかであってもよい。アミノ酸インサートをコードし得るヌクレオチド配列の非限定的な例としては、以下、ＡＡＧＴＴＴＣＣＴＧＴＧＧＣＧＴＴＧＡＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３について；本明細書における配列番号８９２）、ＡＣＴＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２４および４９；本明細書における配列番号８９３）、ＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＧＣＣＴＴＴＴＴＴＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２５；本明細書における配列番号８９４）、ＴＴＴＡＣＧＴＴＧＡＣＧＡＣＧＣＣＴＡＡＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２６；本明細書における配列番号８９５）、ＡＴＧＡＡＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＡＡＴＧＴＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２７；本明細書における配列番号８９６）、ＣＡＧＴＣＧＴＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＴＡＧＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号４８；本明細書における配列番号８９７）、ＡＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５０および５２；本明細書における配列番号８９８）、ＡＣＧＣＧＧＡＣＴＡＡＴＣＣＴＧＡＧＧＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５１；本明細書における配列番号８９９）、ＡＡＴＧＧＧＧＧＧＡＣＴＡＧＴＡＧＴＴＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５３；本明細書における配列番号９００）、またはＴＡＴＡＣＴＴＴＧＴＣＧＣＡＧＧＧＴＴＧＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５９；本明細書における配列番号９０１）が挙げられる。
【０１１１】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４５、本明細書における配列番号８７５）、ＰＨＰ．Ｎ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４６、本明細書における配列番号８７３）、ＰＨＰ．Ｓ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４７、本明細書における配列番号８７４）、またはそれらのバリアントなど、国際公開第２０１７１００６７１号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。更に、国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットに記載されるターゲティングペプチドまたはアミノ酸インサートのいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ９（配列番号１２７または配列番号８７５）など、任意の親ＡＡＶ血清型に挿入されてもよい。特定の実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ（例えばＡＡＶ９）のアミノ酸５８６〜５９２に挿入される。別の実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ配列のアミノ酸５８８〜５８９に挿入される。アミノ酸インサートは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＡＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１；本明細書における配列番号９０２）、ＡＱＳＶＳＫＰＦＬＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２；本明細書における配列番号９０３）、ＡＱＦＴＬＴＴＰＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号３；本明細書における配列番号９０４）、ＤＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号４；本明細書における配列番号９０５）、ＥＳＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５；本明細書における配列番号９０６）、ＧＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６；本明細書における配列番号９０７）、ＡＱＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７および３３；本明細書における配列番号９０８）、ＡＴＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８；本明細書における配列番号９０９）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９；本明細書における配列番号９１０）、ＧＧＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１０；本明細書における配列番号９１１）、ＳＧＳＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１１；本明細書における配列番号９１２）、ＡＱＴＬＡＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１２；本明細書における配列番号９１３）、ＡＱＴＬＱＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１３；本明細書における配列番号９１４）、ＡＱＴＬＳＮＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１４；本明細書における配列番号９１５）、ＡＱＴＬＡＶＰＦＳＮＰ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１５；本明細書における配列番号９１６）、ＱＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１６；本明細書における配列番号９１７）、ＮＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１７；本明細書における配列番号９１８）、ＥＧＳＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１８；本明細書における配列番号９１９）、ＳＧＮＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１９；本明細書における配列番号９２０）、ＥＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２０；本明細書における配列番号９２１）、ＤＳＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの表１の配列番号２１；本明細書における配列番号９２２）、ＡＶＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２２；本明細書における配列番号９２３）、ＡＱＴＬＳＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２３；本明細書における配列番号９２４）、ＡＱＴＬＰＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２４および３２；本明細書における配列番号９２５）、ＡＱＴＬＳＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２５；本明細書における配列番号９２６）、ＡＱＴＬＱＬＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２６；本明細書における配列番号９２７）、ＡＱＴＬＴＭＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２７および３４ならびに国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号３５；本明細書における配列番号９２８）、ＡＱＴＬＴＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２８；本明細書における配列番号９２９）、ＡＱＹＴＬＳＱＧＷＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２９；本明細書における配列番号９３０）、ＡＱＭＮＡＴＫＮＶＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３０；本明細書における配列番号９３１）、ＡＱＶＳＧＧＨＨＳＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３１；本明細書における配列番号９３２）、ＡＱＴＬＴＡＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの表１の配列番号３５；本明細書における配列番号９３３）、ＡＱＴＬＳＫＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３６；本明細書における配列番号９３４）、ＱＡＶＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３７；本明細書における配列番号９３５）、ＹＴＬＳＱＧＷ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３８；本明細書における配列番号８９１）、ＬＡＫＥＲＬＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３９；本明細書における配列番号９３６）、ＴＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号４０；本明細書における配列番号８７６）、ＳＶＳＫＰＦＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４１；本明細書における配列番号８８４）、ＦＴＬＴＴＰＫ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４２；本明細書における配列番号８８５）、ＭＮＳＴＫＮＶ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４３；本明細書における配列番号９３７）、ＶＳＧＧＨＨＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４４；本明細書における配列番号９３８）、ＳＡＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４８；本明細書における配列番号９３９）、ＳＸＸＸＬＡＶＰＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４９、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号９４０）、ＳＡＱＸＸＸＶＰＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５０、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号９４１）、ＳＡＱＴＬＸＸＸＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５１、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号９４２）、ＳＡＱＴＬＡＶＸＸＸＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５２、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号９４３）、ＳＡＱＴＬＡＶＰＦＸＸＸＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５３、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号９４４）、ＴＮＨＱＳＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６５；本明細書における配列番号９４５）、ＡＱＡＱＴＧＷ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６６；本明細書における配列番号９４６）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６７；本明細書における配列番号９４７）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫＸＸ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６８、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号９４８）、ＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８０；本明細書における配列番号９４９）、ＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８１；本明細書における配列番号９５０）、ＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８２；本明細書における配列番号９５１）、ＡＱＴＬＡＶ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８３；本明細書における配列番号９５２）、ＡＱＴＬＡＶＰＦ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８４；本明細書における配列番号９５３）、ＱＡＶＲ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８５；本明細書における配列番号９５４）、ＡＶＲＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８６；本明細書における配列番号９５５）、ＶＲＴＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８７；本明細書における配列番号９５６）、ＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８８；本明細書における配列番号９５７）、ＱＡＶＲＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８９；本明細書における配列番号９５８）、ＡＶＲＴＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９０；本明細書における配列番号９５９）、ＶＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９１；本明細書における配列番号９６０）、ＱＡＶＲＴＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９２；本明細書における配列番号９６１）、またはＡＶＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９３；本明細書における配列番号９６２）のいずれかであってもよい。
【０１１２】
アミノ酸インサートをコードし得るヌクレオチド配列の非限定的な例としては、以下、ＧＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧＧＣＡＣＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５４；本明細書における配列番号９６３）、ＧＡＴＧＧＧＡＣＧＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧＧＣＡＣＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５５；本明細書における配列番号９６４）、ＣＡＧＧＣＧＧＴＴＡＧＧＡＣＧＴＣＴＴＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５６；本明細書における配列番号９６５）、ＣＡＧＧＴＣＴＴＣＡＣＧＧＡＣＴＣＡＧＡＣＴＡＴＣＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５７および７８；本明細書における配列番号９６６）、ＣＡＡＧＴＡＡＡＡＣＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＴＧＧＴＡＡＡＡＴＣＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５８；本明細書における配列番号９６７）、ＡＣＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＡＴＡＣＴＴＧＴＡＣＴＡＴＣＴＣＴＣＴＡＧＡＡＣ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５９；本明細書における配列番号９６８）、ＧＧＡＡＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６０；本明細書における配列番号９６９）、ＧＧＴＣＧＣＧＧＴＴＣＴＴＧＴＴＴＧＴＧＧＡＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６１；本明細書における配列番号９７０）、ＣＧＡＣＣＴＴＧＡＡＧＣＧＣＡＴＧＡＡＣＴＣＣＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６２；本明細書における配列番号９７１）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＴＴＧＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＴＴＧＴＣ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６３、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい；本明細書における配列番号９７２）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＡＡＡＡＧＧＣＡＣＣＧＣＣＡＡＡＧＴＴＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６９、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい；本明細書における配列番号９７３）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＣＡＣＣＧＣＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＧＣＡＣＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７０、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい；本明細書における配列番号９７４）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＡＡＡＭＮＮＭＮＮＭＮＮＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＴＧＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７１、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい；本明細書における配列番号９７５）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＡＡＡＡＧＧＣＡＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＴＴＧＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＴＴＧＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７２、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい；本明細書における配列番号９７６）、ＡＣＴＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７４；本明細書における配列番号８９３）、ＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＧＣＣＴＴＴＴＴＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７５；本明細書における配列番号８９４）、ＴＴＴＡＣＧＴＴＧＡＣＧＡＣＧＣＣＴＡＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７６；本明細書における配列番号８９５）、ＴＡＴＡＣＴＴＴＧＴＣＧＣＡＧＧＧＴＴＧＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７７；本明細書における配列番号９０１）、またはＣＴＴＧＣＧＡＡＧＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＣＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７９；本明細書における配列番号９７７）が挙げられる。
【０１１３】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ１（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８１）、ＡＡＶ６（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８２）、ＡＡＶ２（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８３）、ＡＡＶ３ｂ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８４）、ＡＡＶ７（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８５）、ＡＡＶ８（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８６）、ＡＡＶ１０（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８７）、ＡＡＶ４（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８８）、ＡＡＶ１１（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８９）、ｂＡＡＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９０）、ＡＡＶ５（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９１）、ＧＰＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９２；本明細書における配列番号９９２）、Ｂ１９（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９３；本明細書における配列番号９９３）、ＭＶＭ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９４；本明細書における配列番号９９４）、ＦＰＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９５；本明細書における配列番号９９５）、ＣＰＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９６；本明細書における配列番号９９６）、またはそれらのバリアントなど、米国特許第９６２４２７４号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。更に、米国特許第９６２４２７４号明細書に記載される構造タンパク質インサートのいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ２（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８３）などの任意の親ＡＡＶ血清型の、限定はされないが、Ｉ−４５３およびＩ−５８７に挿入されてもよい。アミノ酸インサートは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＶＮＬＴＷＳＲＡＳＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号５０；本明細書における配列番号１３７５）、ＥＦＣＩＮＨＲＧＹＷＶＣＧＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号５５；本明細書における配列番号１３７６）、ＥＤＧＱＶＭＤＶＤＬＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８５；本明細書における配列番号１３７７）、ＥＫＱＲＮＧＴＬＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８６；本明細書における配列番号１３７８）、ＴＹＱＣＲＶＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８７；本明細書における配列番号１３７９）、ＲＨＳＴＴＱＰＲＫＴＫＧＳＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８８；本明細書における配列番号１３８０）、ＤＳＮＰＲＧＶＳＡＹＬＳＲ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８９；本明細書における配列番号１３８１）、ＴＩＴＣＬＷＤＬＡＰＳＫ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９０；本明細書における配列番号１３８２）、ＫＴＫＧＳＧＦＦＶＦ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９１；本明細書における配列番号１３８３）、ＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９２；本明細書における配列番号１３８４）、ＧＥＴＹＱＣＲＶＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲＳＴＴＫ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９３；本明細書における配列番号１３８５）、ＬＰＲＡＬＭＲＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９４；本明細書における配列番号１３８６）、ＩＮＨＲＧＹＷＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９５；本明細書における配列番号１３８７）、ＣＤＡＧＳＶＲＴＮＡＰＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号６０；本明細書における配列番号１３８８）、ＡＫＡＶＳＮＬＴＥＳＲＳＥＳＬＱＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９６；本明細書における配列番号１３８９）、ＳＬＴＧＤＥＦＫＫＶＬＥＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号１３９０）、ＲＥＡＶＡＹＲＦＥＥＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９８；本明細書における配列番号１３９１）、ＩＮＰＥＩＩＴＬＤＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９９；本明細書における配列番号１３９２）、ＤＩＳＶＴＧＡＰＶＩＴＡＴＹＬ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１００；本明細書における配列番号１３９３）、ＤＩＳＶＴＧＡＰＶＩＴＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０１；本明細書における配列番号１３９４）、ＰＫＴＶＳＮＬＴＥＳＳＳＥＳＶＱＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０２；本明細書における配列番号１３９５）、ＳＬＭＧＤＥＦＫＡＶＬＥＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０３；本明細書における配列番号１３９６）、ＱＨＳＶＡＹＴＦＥＥＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０４；本明細書における配列番号１３９７）、ＩＮＰＥＩＩＴＲＤＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０５；本明細書における配列番号１３９８）、ＤＩＳＬＴＧＤＰＶＩＴＡＳＹＬ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０６；本明細書における配列番号１３９９）、ＤＩＳＬＴＧＤＰＶＩＴＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０７；本明細書における配列番号１４００）、ＤＱＳＩＤＦＥＩＤＳＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０８；本明細書における配列番号１４０１）、ＫＮＶＳＥＤＬＰＬＰＴＦＳＰＴＬＬＧＤＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０９；本明細書における配列番号１４０２）、ＫＮＶＳＥＤＬＰＬＰＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１０；本明細書における配列番号１４０３）、ＣＤＳＧＲＶＲＴＤＡＰＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１１；本明細書における配列番号１４０４）、ＦＰＥＨＬＬＶＤＦＬＱＳＬＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１２；本明細書における配列番号１４０５）、ＤＡＥＦＲＨＤＳＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号６５；本明細書における配列番号１４０６）、ＨＹＡＡＡＱＷＤＦＧＮＴＭＣＱＬ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１３；本明細書における配列番号１４０７）、ＹＡＡＱＷＤＦＧＮＴＭＣＱ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１４；本明細書における配列番号１４０８）、ＲＳＱＫＥＧＬＨＹＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１５；本明細書における配列番号１４０９）、ＳＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＷＡＮＰＱＡＥ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１６；本明細書における配列番号１４１０）、ＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＷＡＮＰ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１７；本明細書における配列番号１４１１）、ＳＳＲＴＰＳＤＫＰ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１８；本明細書における配列番号１４１２）、ＮＡＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶＰ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１９；本明細書における配列番号１４１３）、ＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２０；本明細書における配列番号１４１４）、ＲＳＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡＬＲＱ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２１；本明細書における配列番号１４１５）、ＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２２；本明細書における配列番号１４１６）、またはＱＭＷＡＰＱＷＧＰＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２３；本明細書における配列番号１４１７）のいずれかであってもよい。
【０１１４】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、天然ＡＡＶ２カプシドタンパク質のアミノ酸５８５〜５９０位に１つ以上のアミノ酸の改変を含むＡＡＶカプシドタンパク質など、米国特許第９４７５８４５号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。更に、改変は、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＲＧＮＲＱＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号３；本明細書における配列番号１４１８）、ＳＳＳＴＤＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４；本明細書における配列番号１４１９）、ＳＳＮＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５；本明細書における配列番号１４２０）、ＳＮＳＮＬＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６；本明細書における配列番号１４２１）、ＳＳＴＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７；本明細書における配列番号１４２２）、ＡＡＮＴＡＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８；本明細書における配列番号１４２３）、ＱＱＮＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９；本明細書における配列番号１４２４）、ＳＡＱＡＱＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０；本明細書における配列番号１４２５）、ＱＡＮＴＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１；本明細書における配列番号１４２６）、ＮＡＴＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２；本明細書における配列番号１４２７）、ＳＳＴＡＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３および２０；本明細書における配列番号１４２８）、ＱＱＮＴＡＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４；本明細書における配列番号１４２９）、ＰＳＴＡＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５；本明細書における配列番号１４３０）、ＮＱＮＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１６；本明細書における配列番号１４３１）、ＱＡＡＮＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１７；本明細書における配列番号１４３２）、ＳＩＶＧＬＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１８；本明細書における配列番号１４３３）、ＡＡＳＴＡＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１９および２７；本明細書における配列番号１４３４）、ＳＱＮＴＴＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２１；本明細書における配列番号１４３５）、ＱＱＤＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２２；本明細書における配列番号１４３６）、ＱＴＮＴＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２３；本明細書における配列番号１４３７）、ＱＴＮＧＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２４；本明細書における配列番号１４３８）、ＱＱＮＡＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２５；本明細書における配列番号１４３９）、またはＡＡＮＴＱＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２６；本明細書における配列番号１４４０）をもたらし得る。特定の実施形態において、アミノ酸改変は、天然ＡＡＶ２カプシドタンパク質のアミノ酸２６２〜２６５位、またはターゲティング配列を有する別のＡＡＶのカプシドタンパク質の対応する位置における置換である。ターゲティング配列は、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＮＧＲＡＨＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号３８；本明細書における配列番号１４４１）、ＱＰＥＨＳＳＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号３９および５０；本明細書における配列番号１４４２）、ＶＮＴＡＮＳＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４０；本明細書における配列番号１４４３）、ＨＧＰＭＱＫＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４１；本明細書における配列番号１４４４）、ＰＨＫＰＰＬＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４２；本明細書における配列番号１４４５）、ＩＫＮＮＥＭＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４３；本明細書における配列番号１４４６）、ＲＮＬＤＴＰＭ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４４；本明細書における配列番号１４４７）、ＶＤＳＨＲＱＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４５；本明細書における配列番号１４４８）、ＹＤＳＫＴＫＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４６；本明細書における配列番号１４４９）、ＳＱＬＰＨＱＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４７；本明細書における配列番号１４５０）、ＳＴＭＱＱＮＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４８；本明細書における配列番号１４５１）、ＴＥＲＹＭＴＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４９；本明細書における配列番号１４５２）、ＤＡＳＬＳＴＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５１；本明細書における配列番号１４５３）、ＤＬＰＮＫＫＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５２；本明細書における配列番号１４５４）、ＤＬＴＡＡＲＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５３；本明細書における配列番号１４５５）、ＥＰＨＱＦＮＹ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５４；本明細書における配列番号１４５６）、ＥＰＱＳＮＨＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５５；本明細書における配列番号１４５７）、ＭＳＳＷＰＳＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５６；本明細書における配列番号１４５８）、ＮＰＫＨＮＡＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５７；本明細書における配列番号１４５９）、ＰＤＧＭＲＴＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５８；本明細書における配列番号１４６０）、ＰＮＮＮＫＴＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５９；本明細書における配列番号１４６１）、ＱＳＴＴＨＤＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６０；本明細書における配列番号１４６２）、ＴＧＳＫＱＫＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６１；本明細書における配列番号１４６３）、ＳＬＫＨＱＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６２；本明細書における配列番号１４６４）、ＳＰＩＤＧＥＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６３；本明細書における配列番号１４６５）、ＷＩＦＰＷＩＱＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６４および１１２；本明細書における配列番号１４６６）、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６５；本明細書における配列番号１４６７）、ＣＮＧＲＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６６；本明細書における配列番号１４６８）、ＣＰＲＥＣＥＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６７；本明細書における配列番号１４６９）、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６８および１２３；本明細書における配列番号１４７０）、ＣＧＲＲＡＧＧＳＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６９；本明細書における配列番号１４７１）、ＣＫＧＧＲＡＫＤＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７０；本明細書における配列番号１４７２）、ＣＶＰＥＬＧＨＥＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７１および１１５；本明細書における配列番号１４７３）、ＣＲＲＥＴＡＷＡＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７２；本明細書における配列番号１４７４）、ＶＳＷＦＳＨＲＹＳＰＦＡＶＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７３；本明細書における配列番号１４７５）、ＧＹＲＤＧＹＡＧＰＩＬＹＮ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７４；本明細書における配列番号１４７６）、ＸＸＸＹＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７５；本明細書における配列番号１４７７）、ＹＸＮＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７６；本明細書における配列番号１４７８）、ＲＰＬＰＰＬＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７７；本明細書における配列番号１４７９）、ＡＰＰＬＰＰＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７８；本明細書における配列番号１４８０）、ＤＶＦＹＰＹＰＹＡＳＧＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７９；本明細書における配列番号１４８１）、ＭＹＷＹＰＹ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８０；本明細書における配列番号１４８２）、ＤＩＴＷＤＱＬＷＤＬＭＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８１；本明細書における配列番号１４８３）、ＣＷＤＤＸＷＬＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８２；本明細書における配列番号１４８４）、ＥＷＣＥＹＬＧＧＹＬＲＣＹＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８３；本明細書における配列番号１４８５）、ＹＸＣＸＸＧＰＸＴＷＸＣＸＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８４；本明細書における配列番号１４８６）、ＩＥＧＰＴＬＲＱＷＬＡＡＲＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８５；本明細書における配列番号１４８７）、ＬＷＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８６；本明細書における配列番号１４８８）、ＸＦＸＸＹＬＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８７；本明細書における配列番号１４８９）、ＳＳＩＩＳＨＦＲＷＧＬＣＤ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８８；本明細書における配列番号１４９０）、ＭＳＲＰＡＣＰＰＮＤＫＹＥ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８９；本明細書における配列番号１４９１）、ＣＬＲＳＧＲＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９０；本明細書における配列番号１４９２）、ＣＨＷＭＦＳＰＷＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９１；本明細書における配列番号１４９３）、ＷＸＸＦ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９２；本明細書における配列番号１４９４）、ＣＳＳＲＬＤＡＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９３；本明細書における配列番号１４９５）、ＣＬＰＶＡＳＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９４；本明細書における配列番号１４９６）、ＣＧＦＥＣＶＲＱＣＰＥＲＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９５；本明細書における配列番号１４９７）、ＣＶＡＬＣＲＥＡＣＧＥＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９６；本明細書における配列番号１４９８）、ＳＷＣＥＰＧＷＣＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号１４９９）、ＹＳＧＫＷＧＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９８；本明細書における配列番号１５００）、ＧＬＳＧＧＲＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９９；本明細書における配列番号１５０１）、ＬＭＬＰＲＡＤ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１００；本明細書における配列番号１５０２）、ＣＳＣＦＲＤＶＣＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０１；本明細書における配列番号１５０３）、ＣＲＤＶＶＳＶＩＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０２；本明細書における配列番号１５０４）、ＭＡＲＳＧＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０３；本明細書における配列番号１５０５）、ＭＡＲＡＫＥ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０４；本明細書における配列番号１５０６）、ＭＳＲＴＭＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０５；本明細書における配列番号１５０７）、ＫＣＣＹＳＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０６；本明細書における配列番号１５０８）、ＭＹＷＧＤＳＨＷＬＱＹＷＹＥ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０７；本明細書における配列番号１５０９）、ＭＱＬＰＬＡＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０８；本明細書における配列番号１５１０）、ＥＷＬＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０９；本明細書における配列番号１５１
１）、ＳＮＥＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１０；本明細書における配列番号１５１２）、ＴＮＹＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１１；本明細書における配列番号１５１３）、ＷＤＬＡＷＭＦＲＬＰＶＧ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１３；本明細書における配列番号１５１４）、ＣＴＶＡＬＰＧＧＹＶＲＶＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１４；本明細書における配列番号１５１５）、ＣＶＡＹＣＩＥＨＨＣＷＴＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１６；本明細書における配列番号１５１６）、ＣＶＦＡＨＮＹＤＹＬＶＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１７；本明細書における配列番号１５１７）、ＣＶＦＴＳＮＹＡＦＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１８；本明細書における配列番号１５１８）、ＶＨＳＰＮＫＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１９；本明細書における配列番号１５１９）、ＣＲＧＤＧＷＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２０；本明細書における配列番号１５２０）、ＸＲＧＣＤＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２１；本明細書における配列番号１５２１）、ＰＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２２；本明細書における配列番号１５２２）、ＳＧＫＧＰＲＱＩＴＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２４；本明細書における配列番号１５２３）、ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＸＸＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２５；本明細書における配列番号１５２４）、ＶＹＭＳＰＦ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２６；本明細書における配列番号１５２５）、ＡＴＷＬＰＰＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２７；本明細書における配列番号１５２６）、ＨＴＭＹＹＨＨＹＱＨＨＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２８；本明細書における配列番号１５２７）、ＳＥＶＧＣＲＡＧＰＬＱＷＬＣＥＫＹＦＧ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２９；本明細書における配列番号１５２８）、ＣＧＬＬＰＶＧＲＰＤＲＮＶＷＲＷＬＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３０；本明細書における配列番号１５２９）、ＣＫＧＱＣＤＲＦＫＧＬＰＷＥＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３１；本明細書における配列番号１５３０）、ＳＧＲＳＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３２；本明細書における配列番号１５３１）、ＷＧＦＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３３；本明細書における配列番号１５３２）、ＡＥＰＭＰＨＳＬＮＦＳＱＹＬＷＹＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３４；本明細書における配列番号１５３３）、ＷＡＹＸＳＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３５；本明細書における配列番号１５３４）、ＩＥＬＬＱＡＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３６；本明細書における配列番号１５３５）、ＡＹＴＫＣＳＲＱＷＲＴＣＭＴＴＨ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３７；本明細書における配列番号１５３６）、ＰＱＮＳＫＩＰＧＰＴＦＬＤＰＨ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３８；本明細書における配列番号１５３７）、ＳＭＥＰＡＬＰＤＷＷＷＫＭＦＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３９；本明細書における配列番号１５３８）、ＡＮＴＰＣＧＰＹＴＨＤＣＰＶＫＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４０；本明細書における配列番号１５３９）、ＴＡＣＨＱＨＶＲＭＶＲＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４１；本明細書における配列番号１５４０）、ＶＰＷＭＥＰＡＹＱＲＦＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４２；本明細書における配列番号１５４１）、ＤＰＲＡＴＰＧＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４３；本明細書における配列番号１５４２）、ＦＲＰＮＲＡＱＤＹＮＴＮ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４４；本明細書における配列番号１５４３）、ＣＴＫＮＳＹＬＭＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４５；本明細書における配列番号１５４４）、ＣＸＸＴＸＸＸＧＸＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４６；本明細書における配列番号１５４５）、ＣＰＩＥＤＲＰＭＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４７；本明細書における配列番号１５４６）、ＨＥＷＳＹＬＡＰＹＰＷＦ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４８；本明細書における配列番号１５４７）、ＭＣＰＫＨＰＬＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４９；本明細書における配列番号１５４８）、ＲＭＷＰＳＳＴＶＮＬＳＡＧＲＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５０；本明細書における配列番号１５４９）、ＳＡＫＴＡＶＳＱＲＶＷＬＰＳＨＲＧＧＥＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５１；本明細書における配列番号１５５０）、ＫＳＲＥＨＶＮＮＳＡＣＰＳＫＲＩＴＡＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５２；本明細書における配列番号１５５１）、ＥＧＦＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５３；本明細書における配列番号１５５２）、ＡＧＬＧＶＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５４；本明細書における配列番号１５５３）、ＧＴＲＱＧＨＴＭＲＬＧＶＳＤＧ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５５；本明細書における配列番号１５５４）、ＩＡＧＬＡＴＰＧＷＳＨＷＬＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５６；本明細書における配列番号１５５５）、ＳＭＳＩＡＲＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５７；本明細書における配列番号１５５６）、ＨＴＦＥＰＧＶ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５８；本明細書における配列番号１５５７）、ＮＴＳＬＫＲＩＳＮＫＲＩＲＲＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５９；本明細書における配列番号１５５８）、ＬＲＩＫＲＫＲＲＫＲＫＫＴＲＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１６０；本明細書における配列番号１５５９）、ＧＧＧ、ＧＦＳ、ＬＷＳ、ＥＧＧ、ＬＬＶ、ＬＳＰ、ＬＢＳ、ＡＧＧ、ＧＲＲ、ＧＧＨおよびＧＴＶのいずれかであってもよい。
【０１１５】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号１５６０）の部位特異的突然変異カプシドタンパク質、またはそのバリアントであって、特異的部位が、ＶＰ１またはその断片の部位Ｒ４４７、Ｇ４５３、Ｓ５７８、Ｎ５８７、Ｎ５８７＋１、Ｓ６６２から選択される少なくとも１つの部位であるものなど、米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１６】
更に、米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書に記載される突然変異配列のいずれかが、限定はされないが、以下の配列、ＳＤＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１および配列番号２３１；本明細書における配列番号１５６１）、ＳＰＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２；本明細書における配列番号１５６２）、ＳＨＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３；本明細書における配列番号１５６３）、ＳＲＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４；本明細書における配列番号１５６４）、ＳＫＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５；本明細書における配列番号１５６５）、ＳＮＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６；本明細書における配列番号１５６６）、ＳＧＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７；本明細書における配列番号１５６７）、ＳＡＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８、１７５、および２２１；本明細書における配列番号１５６８）、ＳＥＳＧＴＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９；本明細書における配列番号１５６９）、ＳＴＴＧＧＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０；本明細書における配列番号１５７０）、ＳＳＡＧＳＴＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１；本明細書における配列番号１５７１）、ＮＮＤＳＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１２；本明細書における配列番号１５７２）、ＮＮＲＮＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１３；本明細書における配列番号１５７３）、ＮＮＮＫＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１４；本明細書における配列番号１５７４）、ＮＡＫＲＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１５；本明細書における配列番号１５７５）、ＮＤＥＨＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１６；本明細書における配列番号１５７６）、ＮＴＳＱＫＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７；本明細書における配列番号１５７７）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＤＴＱＳＲＬＶＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８；本明細書における配列番号１５７８）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＤＳＧＴＥＴＱＳＧＬＤＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９；本明細書における配列番号１５７９）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＥＳＧＴＰＴＱＳＡＬＥＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０；本明細書における配列番号１５８０）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＨＳＧＴＨＴＱＳＰＬＨＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１；本明細書における配列番号１５８１）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＳＳＧＴＩＴＩＳＨＬＩＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２；本明細書における配列番号１５８２）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＲＳＧＩＭＴＫＳＳＬＭＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３；本明細書における配列番号１５８３）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＫＳＧＲＫＴＬＳＮＬＳＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２４；本明細書における配列番号１５８４）、ＹＹＬＳＲＴＮＤＧＳＧＰＶＴＰＳＫＬＲＦＳＱＲＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５；本明細書における配列番号１５８５）、ＹＹＬＳＲＴＮＡＡＳＧＨＡＴＨＳＤＬＫＦＳＱＰＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６；本明細書における配列番号１５８６）、ＹＹＬＳＲＴＮＧＱＡＧＳＬＴＭＳＥＬＧＦＳＱＶＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２７；本明細書における配列番号１５８７）、ＹＹＬＳＲＴＮＳＴＧＧＮＱＴＴＳＱＬＬＦＳＱＬＳＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２８；本明細書における配列番号１５８８）、ＹＦＬＳＲＴＮＮＮＴＧＬＮＴＮＳＴＬＮＦＳＱＧＲＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２９；本明細書における配列番号１５８９）、ＳＫＴＧＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３０；本明細書における配列番号１５９０）、ＳＫＴＤＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３１；本明細書における配列番号１５９１）、ＳＫＴＥＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３２；本明細書における配列番号１５９２）、ＳＫＴＰＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３３；本明細書における配列番号１５９３）、ＳＫＴＨＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３４；本明細書における配列番号１５９４）、ＳＫＴＱＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３５；本明細書における配列番号１５９５）、ＳＫＴＩＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３６；本明細書における配列番号１５９６）、ＳＫＴＭＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３７；本明細書における配列番号１５９７）、ＳＫＴＲＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３８；本明細書における配列番号１５９８）、ＳＫＴＮＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３９；本明細書における配列番号１５９９）、ＳＫＴＶＧＲＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４０；本明細書における配列番号１６００）、ＳＫＴＡＤＲＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４１；本明細書における配列番号１６０１）、ＳＫＫＬＳＱＮＮＮＳＫＹＳＷＱＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４２；本明細書における配列番号１６０２）、ＳＫＰＴＴＧＮＮＮＳＤＹＳＷＰＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４３；本明細書における配列番号１６０３）、ＳＴＱＫＮＥＮＮＮＳＮＹＳＷＰＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４４；本明細書における配列番号１６０４）、ＨＫＤＤＥＧＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４５；本明細書における配列番号１６０５）、ＨＫＤＤＮＲＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４６；本明細書における配列番号１６０６）、ＨＫＤＤＴＮＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４７；本明細書における配列番号１６０７）、ＨＥＤＳＤＫＮＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４８；本明細書における配列番号１６０８）、ＨＲＤＧＡＤＳＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４９；本明細書における配列番号１６０９）、ＨＧＤＮＫＳＲＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５０；本明細書における配列番号１６１０）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＦＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５１；本明細書における配列番号１６１１）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＳＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５２；本明細書における配列番号１６１２）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＶＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５３；本明細書における配列番号１６１３）、ＫＱＧＳＤＫＴＮＶＤＤＡＧＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５４；本明細書における配列番号１６１４）、ＫＱＧＳＳＫＴＮＶＤＰＲＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５５；本明細書における配列番号１６１５）、ＫＱＧＳＲＫＴＮＶＤＨＫＱＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５６；本明細書における配列番号１６１６）、ＫＱＧＳＫＧＧＮＶＤＴＮＲＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５７；本明細書における配列番号１６１７）、ＫＱＧＳＧＥＡＮＶＤＮＧＤＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５８；本明細書における配列番号１６１８）、ＫＱＤＡＡＡＤＮＩＤＹＤＨＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５９；本明細書における配列番号１６１９）、ＫＱＳＧＴＲＳＮＡＡＡＳＳＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６０；本明細書における配列番号１６２０）、ＫＥＮＴＮＴＮＤＴＥＬＴＮＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６１；本明細書における配列番号１６２１）、ＱＲＧＮＮＶＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６２；本明細書における配列番号１６２２）、ＱＲＧＮＮＥＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６３；本明細書における配列番号１６２３）、ＱＲＧＮＮＰＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６４；本明細書における配列番号１６２４）、ＱＲＧＮＮＨＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６５；本明細書における配列番号１６２５）、ＱＥＥＮＮＩＡＡＴＰＧＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６６；本明細書における配列番号１６２６）、ＱＰＰＮＮＭＡＡＴＨＥＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６７；本明細書における配列番号１６２７）、ＱＨＨＮＮＳＡＡＴＴＩＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６８；本明細書における配列番号１６２８）、ＱＴＴＮＮＲＡＡＦＮＭＶＥＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６９；本明細書における配列番号１６２９）、ＱＫＫＮＮＮＡＡＳＫＫＶＡＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７０；本明細書における配列番号１６３０）、ＱＧＧＮＮＫＡＡＤＤＡＶＫＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７１；本明細書における配列番号１６３１）、ＱＡＡＫＧＧＡＡＤＤＡＶＫＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７２；本明細書における配列番号１６３２）、ＱＤＤＲＡＡＡＡＮＥＳＶＤＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７３；本明細書における配列番号１６３３）、ＱＱＱＨＤＤＡＡＹＱＲＶＨＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７４；本明細書における配列番号１６３４）、ＱＳＳＳＳＬＡＡＶＳＴＶＱＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７５；本明細書における配列番号１６３５）、ＱＮＮＱＴＴＡＡＩＲＮＶＴＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７６；本明細書における配列番号１６３６）、ＮＹＮＫＫＳＤＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７７；本明細書における配列番号１６３７）、ＮＹＮＫＫＳＥＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７
８；本明細書における配列番号１６３８）、ＮＹＮＫＫＳＬＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７９；本明細書における配列番号１６３９）、ＮＹＮＫＫＳＰＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８０；本明細書における配列番号１６４０）、ＮＹＳＫＫＳＨＣＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８１；本明細書における配列番号１６４１）、ＮＹＲＫＴＩＹＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８２；本明細書における配列番号１６４２）、ＮＹＫＥＫＫＤＶＨＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８３；本明細書における配列番号１６４３）、ＮＹＧＨＲＡＩＶＱＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８４；本明細書における配列番号１６４４）、ＮＹＡＮＨＱＦＶＶＣＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８５；本明細書における配列番号１６４５）、ＮＹＤＤＤＰＴＧＶＬＬＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８６；本明細書における配列番号１６４６）、ＮＹＤＤＰＴＧＶＬＬＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８７；本明細書における配列番号１６４７）、ＮＦＥＱＱＮＳＶＥＷＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８８；本明細書における配列番号１６４８）、ＳＱＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８９および配列番号２４１；本明細書における配列番号１６４９）、ＮＮＧＳＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９０；本明細書における配列番号１６５０）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＴＴＷＳＲＬＱＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９１；本明細書における配列番号１６５１）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９２；本明細書における配列番号１６５２）、ＨＫＤＤＥＥＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９３、２０９、２１４、２１９、２２４、２３４、２３９、および２４４；本明細書における配列番号１６５３）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＩＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９４；本明細書における配列番号１６５４）、ＱＲＧＮＮＱＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９５；本明細書における配列番号１６５５）、ＮＹＮＫＫＳＶＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９６；本明細書における配列番号１６５６）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０６；本明細書における配列番号１６５７）、ＳＡＳＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０７；本明細書における配列番号１６５８）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０８；本明細書における配列番号１６５９）、ＳＡＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０９；本明細書における配列番号１６６０）、ＳＱＳＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１０；本明細書における配列番号１６６１）、ＳＡＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１１；本明細書における配列番号１６６２）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１２；本明細書における配列番号１６６３）、ＳＧＡＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１３；本明細書における配列番号１６６４）、ＳＧＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７６；本明細書における配列番号１６６５）、ＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７７、１８５、１９３および２０２；本明細書における配列番号１６６６）、ＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７８；本明細書における配列番号１６６７）、ＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７９；本明細書における配列番号１６６８）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８０；本明細書における配列番号１６６９）、ＳＱＳＧＡＳＮＹ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８１、１８７、および１９８；本明細書における配列番号１６７０）、ＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８２、１８８、１９１、および１９９；本明細書における配列番号１６７１）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８３；本明細書における配列番号１６７２）、ＳＡＳＧＡＳＮＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８４；本明細書における配列番号１６７３）、ＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８６、１８９、１９４、１９７、および２０３；本明細書における配列番号１６７４）、ＳＡＳＧＡＳＮＹ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９０および配列番号１９５；本明細書における配列番号１６７５）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９２；本明細書における配列番号１６７６）、ＮＴＰＳＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９６；本明細書における配列番号１６７７）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２００；本明細書における配列番号１６７８）、ＳＧＡＧＡＳＮＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０１；本明細書における配列番号１６７９）、ＣＴＣＣＡＧＶＶＳＶＶＳＭＲＳＲＶＣＶＮＳＧＣＡＧＣＴＤＨＣＶＶＳＲＮＳＧＴＣＶＭＳＡＣＡＣＡＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０４；本明細書における配列番号１６８０）、ＣＴＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＧＣＡＧＡＴＧＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０５；本明細書における配列番号１６８１）、ＳＡＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０６；本明細書における配列番号１６８２）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＥＳＧＳＴＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０７；本明細書における配列番号１６８３）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０８、２２８、および２５３；本明細書における配列番号１６８４）、ＫＱＧＳＥＫＴＤＶＤＩＤＫＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１０；本明細書における配列番号１６８５）、ＳＴＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１１；本明細書における配列番号１６８６）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＴＳＧＩＥＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１２および配列番号２４７；本明細書における配列番号１６８７）、ＳＫＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１３および配列番号２４８；本明細書における配列番号１６８８）、ＫＱＧＡＡＡＤＤＶＥＩＤＧＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１５および配列番号２５０；本明細書における配列番号１６８９）、ＳＥＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１６；本明細書における配列番号１６９０）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１７、２３２および２４２；本明細書における配列番号１６９１）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１８、２３３、２３８、および２４３；本明細書における配列番号１６９２）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＩＥＫＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２０、２２５および２４５；本明細書における配列番号１６９３）、ＹＦＬＳＲＴＮＤＡＳＧＳＤＴＫＳＴＬＬＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２２；本明細書における配列番号１６９４）、ＳＴＴＰＳＥＮＮＮＳＥＹＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２３；本明細書における配列番号１６９５）、ＳＡＡＧＡＴＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２６および配列番号２５１；本明細書における配列番号１６９６）、ＹＦＬＳＲＴＮＧＥＡＧＳＡＴＬＳＥＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２７；本明細書における配列番号１６９７）、ＨＧＤＤＡＤＲＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２９および配列番号２５４；本明細書における配列番号１６９８）、ＫＱＧＡＥＫＳＤＶＥＶＤＲＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３０および配列番号２５５；本明細書における配列番号１６９９）、ＫＱＤＳＧＧＤＮＩＤＩＤＱＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３５；本明細書における配列番号１７００）、ＳＤＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３６；本明細書における配列番号１７０１）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＥＧＧＨＤＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３７；本明細書における配列番号１７０２）、ＫＥＤＧＧＧＳＤＶＡＩＤＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２４０；本明細書における配列番号１７０３）、ＳＮＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２４６；本明細書における配列番号１７０４）、ならびにＹＦＬＳＲＴＮＧＥＡＧＳＡＴＬＳＥＬＲＦＳＱＰＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５２；本明細書における配列番号１７０５）のいずれかであってもよく、またはいずれを有してもよい。アミノ酸突然変異部位をコードし得るヌクレオチド配列の非限定的な例としては、以下、ＡＧＣＶＶＭＤＣＡＧＧＡＲＳＣＡＳＣＡＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号１７０６）、ＡＡＣＲＡＣＲＲＳＭＲＳＭＡＧＧＣＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９８；本明細書における配列番号１７０７）、ＣＡＣＲＲＧＧＡＣＲＲＣ
ＲＭＳＲＲＳＡＲＳＴＴＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９９；本明細書における配列番号１７０８）、ＴＡＴＴＴＣＴＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＡＣＲＶＣＶＶＳＲＳＣＧＧＡＭＮＣＶＨＳＡＣＧＭＨＳＴＣＡＶＶＳＣＴＴＶＤＳＴＴＴＴＣＴＣＡＧＳＢＣＲＧＳＧＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１００；本明細書における配列番号１７０９）、ＴＣＡＡＭＡＭＭＡＶＮＳＲＶＣＳＲＳＡＡＣＡＡＣＡＡＣＡＧＴＲＡＳＴＴＣＴＣＧＴＧＧＭＭＡＧＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０１；本明細書における配列番号１７１０）、ＡＡＧＳＡＡＲＲＣＲＳＣＲＶＳＲＶＡＲＶＣＲＡＴＲＹＣＧＭＳＮＨＣＲＶＭＶＲＳＧＴＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０２；本明細書における配列番号１７１１）、ＣＡＧＶＶＳＶＶＳＭＲＳＲＶＣＶＮＳＧＣＡＧＣＴＤＨＣＶＶＳＲＮＳＧＴＣＶＭＳＡＣＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０３；本明細書における配列番号１７１２）、ＡＡＣＴＷＣＲＶＳＶＡＳＭＶＳＶＨＳＤＤＴＧＴＧＳＷＳＴＫＳＡＣＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０４；本明細書における配列番号１７１３）、ＴＴＧＴＴＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＣＧＴＧＡＣＧＣＡＣＧＴＴＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５６；本明細書における配列番号１７１４）、ＴＣＣＣＣＧＴＧＧＴＴＣＴＡＣＴＡＣＡＴＡＡＴＧＴＧＧＣＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５７；本明細書における配列番号１７１５）、ＴＴＣＣＡＣＡＣＴＣＣＧＴＴＴＴＧＧＡＴＡＡＴＧＴＴＧＡＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５８；本明細書における配列番号１７１６）、ＡＧＧＧＡＣＡＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＣＡＴＧＣＴＧＴＧＧＴＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５９；本明細書における配列番号１７１７）、ＡＧＧＧＡＣＡＡＣＣＣＣＴＣＣＧＡＣＴＣＧＣＣＣＴＡＡＴＣＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６０；本明細書における配列番号１７１８）、ＴＣＣＴＡＧＴＡＧＡＡＧＡＣＡＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＧＣＣＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６１；本明細書における配列番号１７１９）、ＡＧＴＡＣＣＡＴＧＴＡＣＡＣＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＡＧＴＧＣＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６２；本明細書における配列番号１７２０）、ＡＴＡＴＧＧＡＣＧＴＴＣＡＴＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６３；本明細書における配列番号１７２１）、ＡＧＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＴＴＧＧＣＣＴＣＡＧＣＧＴＧＣＧＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６４；本明細書における配列番号１７２２）、ＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＴＣＡＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＣＡＣＴＧＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６５；本明細書における配列番号１７２３）、ＣＡＧＣＣＴＡＧＧＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＣＴＧＴＴＡＣＣＧＣＣＡＧＣＡＧＡＧＡＧＴＣＴＣＡＡＭＡＭＭＡＶＮＳＲＶＣＳＲＳＡＡＣＡＡＣＡＡＣＡＧＴＲＡＳＴＴＣＴＣＣＴＧＧＭＭＡＧＧＡＧＣＴＡＣＣＡＡＧＴＡＣＣＡＣＣＴＣＡＡＴＧＧＣＡＧＡＧＡＣＴＣＴＣＴＧＧＴＧＡＡＴＣＣＣＧＧＡＣＣＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＡＧＣＣＡＣＲＲＧＧＡＣＲＲＣＲＭＳＲＲＳＡＲＳＴＴＴＴＴＴＣＣＴＣＡＧＡＧＣＧＧＧＧＴＴＣＴＣＡＴＣＴＴＴＧＧＧＡＡＧＳＡＡＲＲＣＲＳＣＲＶＳＲＶＡＲＶＣＲＡＴＲＹＣＧＭＳＮＨＣＲＶＭＶＲＳＧＴＣＡＴＧＡＴＴＡＣＡＧＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＧＡＴＣＴＧＧＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６６；本明細書における配列番号１７２４）、ＴＧＧＧＡＣＡＡＴＧＧＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＴＣＡＧＡＧＴＴＫＴＫＫＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６７；本明細書における配列番号１７２５）、ＡＧＡＧＧＡＣＣＫＫＴＣＣＴＣＧＡＴＧＧＴＴＣＡＴＧＧＴＧＧＡＧＴＴＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６８；本明細書における配列番号１７２６）、ＣＣＡＣＴＴＡＧＧＧＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＡＣＣＧＴＴＣＧＧＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６９；本明細書における配列番号１７２７）、およびＴＣＴＣＧＣＣＣＣＡＡＧＡＧＴＡＧＡＡＡＣＣＣＴＴＣＳＴＴＹＹＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２７０；本明細書における配列番号１７２８）が挙げられる。
【０１１７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号９および配列番号１０など、国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの眼細胞ターゲティングペプチドを含み得る。更に、国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットに記載される眼細胞ターゲティングペプチドまたはアミノ酸のいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ２（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号８；本明細書における配列番号１７２９）、またはＡＡＶ９（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号１１；本明細書における配列番号１７３０）など、任意の親ＡＡＶ血清型に挿入されてもよい。一部の実施形態において、挿入などの改変は、ＡＡＶ２タンパク質のＰ３４〜Ａ３５、Ｔ１３８〜Ａ１３９、Ａ１３９〜Ｐ１４０、Ｇ４５３〜Ｔ４５４、Ｎ５８７〜Ｒ５８８、および／またはＲ５８８〜Ｑ５８９になされる。特定の実施形態において、挿入は、ＡＡＶ９のＤ３８４、Ｇ３８５、１５６０、Ｔ５６１、Ｎ５６２、Ｅ５６３、Ｅ５６４、Ｅ５６５、Ｎ７０４、および／またはＹ７０５になされる。眼細胞ターゲティングペプチドは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＧＳＴＰＰＰＭ（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号１；本明細書における配列番号１７３１）またはＧＥＴＲＡＰＬ（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号４；本明細書における配列番号１７３２）のいずれかであってもよい。
【０１１８】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、米国特許出願公開第２０１７０１４５４０５号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りに改変されていてもよい。ＡＡＶ血清型としては、改変ＡＡＶ２（例えば、Ｙ４４４Ｆ、Ｙ５００Ｆ、Ｙ７３０Ｆおよび／またはＳ６６２Ｖの改変）、改変ＡＡＶ３（例えば、Ｙ７０５Ｆ、Ｙ７３１Ｆおよび／またはＴ４９２Ｖの改変）、ならびに改変ＡＡＶ６（例えば、Ｓ６６３Ｖおよび／またはＴ４９２Ｖの改変）が挙げられ得る。
【０１１９】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、国際公開第２０１７０８３７２２号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りに改変されていてもよい。ＡＡＶ血清型としては、ＡＡＶ１（Ｙ７０５＋７３１Ｆ＋Ｔ４９２Ｖ）、ＡＡＶ２（Ｙ４４４＋５００＋７３０Ｆ＋Ｔ４９１Ｖ）、ＡＡＶ３（Ｙ７０５＋７３１Ｆ）、ＡＡＶ５、ＡＡＶ５（Ｙ４３６＋６９３＋７１９Ｆ）、ＡＡＶ６（ＶＰ３バリアントＹ７０５Ｆ／Ｙ７３１Ｆ／Ｔ４９２Ｖ）、ＡＡＶ８（Ｙ７３３Ｆ）、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９（ＶＰ３バリアントＹ７３１Ｆ）、およびＡＡＶ１０（Ｙ７３３Ｆ）が挙げられ得る。
【０１２０】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの、アミノ酸ＳＰＡＫＦＡ（国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレットの配列番号２４；本明細書における配列番号１７３３）またはＮＫＤＫＬＮ（国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレットの配列番号２；本明細書における配列番号１７３４）を含む操作されたエピトープを含み得る。エピトープは、ＡＡＶ８（国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレットの配列番号３）のＶＰ１カプシドの付番に基づきアミノ酸６６５〜６７０の領域および／またはＡＡＶ３Ｂ（配列番号３）の残基６６４〜６６８の領域に挿入されていてもよい。
【０１２１】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、いずれかの組合せで、ＡＡＶ１のアミノ酸残基２６２〜２６８、３７０〜３７９、４５１〜４５９、４７２〜４７３、４９３〜５００、５２８〜５３４、５４７〜５５２、５８８〜５９７、７０９〜７１０、７１６〜７２２の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、もしくは７つ）に、またはＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ３２．３３、ウシＡＡＶ、もしくは鳥類ＡＡＶの等価なアミノ酸残基に置換を含み得る、カプシドタンパク質を有するＡＡＶバリアントなど、国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。アミノ酸置換は、限定はされないが、国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットに記載されるアミノ酸配列のいずれかであってもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶは、以下の残基、ＡＡＶ１（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号１）の２５６Ｌ、２５８Ｋ、２５９Ｑ、２６１Ｓ、２６３Ａ、２６４Ｓ、２６５Ｔ、２６６Ｇ、２７２Ｈ、３８５Ｓ、３８６Ｑ、Ｓ４７２Ｒ、Ｖ４７３Ｄ、Ｎ５００Ｅ、５４７Ｓ、７０９Ａ、７１０Ｎ、７１６Ｄ、７１７Ｎ、７１８Ｎ、７２０Ｌ、Ａ４５６Ｔ、Ｑ４５７Ｔ、Ｎ４５８Ｑ、Ｋ４５９Ｓ、Ｔ４９２Ｓ、Ｋ４９３Ａ、Ｓ５８６Ｒ、Ｓ５８７Ｇ、Ｓ５８８Ｎ、Ｔ５８９Ｒおよび／または７２２Ｔのいずれかの組合せ、ＡＡＶ５（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号５）の２４４Ｎ、２４６Ｑ、２４８Ｒ、２４９Ｅ、２５０Ｉ、２５１Ｋ、２５２Ｓ、２５３Ｇ、２５４Ｓ、２５５Ｖ、２５６Ｄ、２６３Ｙ、３７７Ｅ、３７８Ｎ、４５３Ｌ、４５６Ｒ、５３２Ｑ、５３３Ｐ、５３５Ｎ、５３６Ｐ、５３７Ｇ、５３８Ｔ、５３９Ｔ、５４０Ａ、５４１Ｔ、５４２Ｙ、５４３Ｌ、５４６Ｎ、６５３Ｖ、６５４Ｐ、６５６Ｓ、６９７Ｑ、６９８Ｆ、７０４Ｄ、７０５Ｓ、７０６Ｔ、７０７Ｇ、７０８Ｅ、７０９Ｙおよび／または７１０Ｒのいずれかの組合せ、ＡＡＶ５（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号５）の２４８Ｒ、３１６Ｖ、３１７Ｑ、３１８Ｄ、３１９Ｓ、４４３Ｎ、５３０Ｎ、５３１Ｓ、５３２Ｑ、５３３Ｐ、５３４Ａ、５３５Ｎ、５４０Ａ、５４１Ｔ、５４２Ｙ、５４３Ｌ、５４５Ｇ、５４６Ｎ、６９７Ｑ、７０４Ｄ、７０６Ｔ、７０８Ｅ、７０９Ｙおよび／または７１０Ｒのいずれかの組合せ、ＡＡＶ６（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号６）の２６４Ｓ、２６６Ｇ、２６９Ｎ、２７２Ｈ、４５７Ｑ、５８８Ｓおよび／または５８９Ｉのいずれかの組合せ、ＡＡＶ８（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号８）の４５７Ｔ、４５９Ｎ、４９６Ｇ、４９９Ｎ、５００Ｎ、５８９Ｑ、５９０Ｎおよび／または５９２Ａのいずれかの組合せ、ＡＡＶ９（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号９）の４５１Ｉ、４５２Ｎ、４５３Ｇ、４５４Ｓ、４５５Ｇ、４５６Ｑ、４５７Ｎおよび／または４５８Ｑのいずれかの組合せでアミノ酸置換を含み得る。
【０１２２】
一部の実施形態において、ＡＡＶは、国際公開第２０１７０６６７６４号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りに、ＶＰ１の１５５、１５６、および１５７位またはＶＰ２の１７、１８、１９、および２０位にアミノ酸の配列を含み得る。アミノ酸の配列は、限定はされないが、Ｎ−Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｘ−Ｓ、Ｓ−Ｓ−Ｙ、Ｎ−Ｘ−Ｓ、Ｎ−Ｓ−Ｙ、Ｓ−Ｘ−Ｙ、およびＮ−Ｘ−Ｙであってもよく、式中、Ｎ、Ｘ、およびＹは、限定はされないが、独立に、非セリンまたは非スレオニンのアミノ酸であり、ＡＡＶは、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、およびＡＡＶ１２であってもよい。一部の実施形態において、ＡＡＶは、ＶＰ１の１５６、１５７、もしくは１５８位またはＶＰ２の１９、２０、もしくは２１位の少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含んでいてもよく、ＡＡＶは、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、およびＡＡＶ１２であってもよい。
【０１２３】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）ら（フロンティア・イン・モレキュラー・ニューロサイエンス（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第９巻、第１５４号、２０１６年）（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りであり得る。一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型はＰＨＰ．ＢまたはＡＡＶ９である。一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型をシナプシンプロモータと対合させて、より遍在的なプロモータを使用した場合（すなわち、ＣＢＡまたはＣＭＶ）と比較して神経伝達を増強させる。
【０１２４】
特定の実施形態において、ＡＡＶは、デバーマン（Ｄｅｖｅｒｍａｎ）ら（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３４巻、第２号、ｐ．２０４〜２０９、２０１６年）、チャン（Ｃｈａｎ）ら（ネイチャー・ニューロサイエンス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２０巻、第８号、ｐ．１１７２〜１１７９、２０１７年）、ならびに国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットおよび国際公開第２０１７１００６７１号パンフレット（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）により記載される通りのＣｒｅ組換えに基づくＡＡＶ標的進化（Ｃｒｅ−ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ＡＡＶ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＣＲＥＡＴＥ）によって作製した血清型であり得る。特定の実施形態において、この様式で作製したＡＡＶ血清型は、他のＡＡＶ血清型と比較して改善されたＣＮＳ伝達ならびに／または神経およびアストロサイト向性を有する。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型としては、限定はされないが、ＰＨＰ．Ｂ、ＰＨＰ．Ｂ２、ＰＨＰ．Ｂ３、ＰＨＰ．Ａ、ＰＨＰ．Ｓ、ＰＨＰ．Ｎ、Ｇ２Ａ１２、Ｇ２Ａ１５、Ｇ２Ａ３、Ｇ２Ｂ４、およびＧ２Ｂ５などのターゲティングペプチドを挙げることができる。
【０１２５】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）ら（フロンティア・イン・モレキュラー・ニューロサイエンス（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第９巻、第１５４号、２０１６年）（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りであり得る。
【０１２６】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型はＰＨＰ．Ｂである。一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型をシナプシンプロモータと対合させて、より遍在的なプロモータを使用した場合（すなわち、ＣＢＡまたはＣＭＶ）と比較して神経伝達を増強させる。
【０１２７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型はＰＨＰ．Ｎである。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ（ＰＨＰ．Ｎ）ペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）ペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）ペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ＰＨＰ．Ｓペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ＰＨＰ．Ｂ２ペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ＰＨＰ．Ｂ３ペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、Ｇ２Ｂ４ペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、Ｇ２Ｂ５ペプチドまたはそのバリアントを含む血清型である。特定の実施形態において、ＡＡＶカプシドは、静脈内投与後に血液脳関門の透過を可能にするものである。
【０１２８】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、上述したもののいずれかと５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一性を有するカプシドアミノ酸配列を含み得る。
【０１２９】
特定の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、上述したもののいずれかと５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一性を有するカプシド核酸配列を含み得る。
【０１３０】
特定の実施形態において、ＡＡＶ  ＶＰ１カプシドタンパク質の翻訳の開始コドンは、米国特許第８１６３５４３号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りのＣＴＧ、ＴＴＧ、またはＧＴＧであり得る。
【０１３１】
本開示は、カプシド（Ｃａｐ）遺伝子にコードされる構造的カプシドタンパク質（ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３を含む）に言及する。これらのカプシドタンパク質はＡＡＶなどのウイルスベクターのタンパク質外部の構造的殻（すなわちカプシド）を形成する。Ｃａｐポリヌクレオチドから合成されたＶＰカプシドタンパク質には、一般に、ペプチド配列中の最初のアミノ酸としてメチオニンが含まれ（Ｍｅｔ１）、これは対応するＣａｐヌクレオチド配列中の開始コドン（ＡＵＧまたはＡＴＧ）に関連している。しかし、最初のメチオニン（Ｍｅｔ１）残基または一般にどの最初のアミノ酸（ＡＡ１）でも、ポリペプチド合成後またはその間に、Ｍｅｔ−アミノペプチダーゼなどのタンパク質プロセシング酵素によって切断されることが一般的である。この「Ｍｅｔ／ＡＡクリッピング」プロセスは、しばしば、ポリペプチド配列中の２番目のアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、セリン、スレオニンなど）の対応するアセチル化に関連している。Ｍｅｔクリッピングは一般的にＶＰ１およびＶＰ３のカプシドタンパク質で起こるが、ＶＰ２カプシドタンパク質でも起こる場合がある。
【０１３２】
Ｍｅｔ／ＡＡクリッピングが不完全な場合、ウイルスカプシドを含む１つ以上（１つ、２つ、または３つ）のＶＰカプシドタンパク質の混合物が生成される場合があり、その一部はＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）を含む場合があり、一部はＭｅｔ／ＡＡクリッピング（Ｍｅｔ−／ＡＡ−）の結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠く場合がある。カプシドタンパク質におけるＭｅｔ／ＡＡクリッピングに関する更なる議論には、ジン（Ｊｉｎ）ら、「組換えアデノ随伴ウイルスカプシドタンパク質の完全な特徴付けのための、直接液体クロマトグラフィー／質量分析による分析（Ｄｉｒｅｃｔ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｄｅｎｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓ  Ｃａｐｓｉｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．）」ヒューマン・ジーン・セラピー・メソッド（Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０１７年１０月、第２８巻、第５号、ｐ．２５５〜２６７；ホワン（Ｈｗａｎｇ）ら、「細胞タンパク質のＮ末端アセチル化は特定の分解シグナルを生じる（Ｎ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＰＲｏｔｅｉｎｓ  Ｃｒｅａｔｅｓ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｓｉｇｎａｌｓ．）」、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０１０年２月１９日、第３２７巻、第５９６８号、ｐ．９７３〜９７７（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）を参照されたい。
【０１３３】
本発明によれば、カプシドタンパク質への言及は、クリップされた（Ｍｅｔ−／ＡＡ−）またはクリップされていない（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）もののどちらかに限定されず、文脈内において、独立したカプシドタンパク質、カプシドタンパク質の混合物から構成されるウイルスカプシド、および／または本開示のカプシドタンパク質をコードする、記載する、生じる、もしくはもたらすポリヌクレオチド配列（もしくはその断片）を指してもよい。また、「カプシドタンパク質」または「カプシドポリペプチド」（ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ２など）への直接の言及は、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）、ならびにＭｅｔ／ＡＡクリッピング（Ｍｅｔ−／ＡＡ−）の結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠く対応するＶＰカプシドタンパク質を含むＶＰカプシドタンパク質も含み得る。
【０１３４】
更に本開示によれば、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）を含む１つ以上のカプシドタンパク質をそれぞれ含むまたはコードする、特定の配列番号（タンパク質または核酸にかかわらない）への言及は、配列を再調査した際に、最初の列挙したアミノ酸（Ｍｅｔ１／ＡＡ１であるかどうかにかかわらない）を単に欠く任意の配列であることは容易に明らかであるため、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠くＶＰカプシドタンパク質を教示するものと理解されたい。
【０１３５】
特定の実施形態において、７３６個のアミノ酸の長さであり、ＡＵＧ／ＡＴＧ開始コドンにコードされる「Ｍｅｔ１」アミノ酸（Ｍｅｔ＋）を含む、ＶＰ１ポリペプチド配列への言及も、７３５個のアミノ酸の長さであり、７３６個のアミノ酸のＭｅｔ＋配列の「Ｍｅｔ１」アミノ酸（Ｍｅｔ−）が含まれない、ＶＰ１ポリペプチド配列を教示するものと理解され得る。第２の非限定的な例として、７３６個のアミノ酸の長さであり、任意のＮＮＮ開始コドンにコードされる「ＡＡ１」アミノ酸（ＡＡ１＋）を含む、ＶＰ１ポリペプチド配列への言及も、７３５個のアミノ酸の長さであり、７３６個のアミノ酸のＡＡ１＋配列の「ＡＡ１」アミノ酸（ＡＡ１−）が含まれない、ＶＰ１ポリペプチド配列を教示するものと理解され得る。
【０１３６】
ＶＰカプシドタンパク質から形成されたウイルスカプシドへの言及（特定のＡＡＶカプシド血清型への言及など）は、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）、Ｍｅｔ／ＡＡ１クリッピング（Ｍｅｔ−／ＡＡ１−）の結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠く対応するＶＰカプシドタンパク質、ならびにその組合せ（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋およびＭｅｔ−／ＡＡ１−）を含むＶＰカプシドタンパク質を組み入れることができる。
【０１３７】
特定の実施形態において、ＡＡＶカプシド血清型としては、ＶＰ１（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）、ＶＰ１（Ｍｅｔ−／ＡＡ１−）、またはＶＰ１（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）とＶＰ１（Ｍｅｔ−／ＡＡ１−）との組合せを挙げることができる。ＡＡＶカプシド血清型として、ＶＰ３（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）、ＶＰ３（Ｍｅｔ−／ＡＡ１−）、またはＶＰ３（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）とＶＰ３（Ｍｅｔ−／ＡＡ１−）との組合せを挙げることもでき、また、ＶＰ２（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１）とＶＰ２（Ｍｅｔ−／ＡＡ１−）との同様の任意選択の組合せも挙げることができる。
【０１３８】
ウイルスゲノム成分：末端逆位反復配列（ＩＴＲ）
本開示のＡＡＶ粒子は、少なくとも１つのＩＴＲ領域とペイロード領域とを有するウイルスゲノムを含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは２つのＩＴＲを有する。これらの２つのＩＴＲは５’末端および３’末端でペイロード領域に隣接する。ＩＴＲは、複製のための認識部位を含む複製起点として働く。ＩＴＲは、相補的でかつ対称に配置され得る配列領域を含む。本開示のウイルスゲノムに組み込まれるＩＴＲは、天然に存在するポリヌクレオチド配列または組換え的に誘導されたポリヌクレオチド配列を含み得る。
【０１３９】
ＩＴＲは、表１に挙げられる血清型のいずれか、またはその誘導体から選択される、カプシドと同じ血清型に由来していてもよい。ＩＴＲはカプシドとは異なる血清型のものであってもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は２つ以上のＩＴＲを有する。非限定的な例において、ＡＡＶ粒子は、２つのＩＴＲを含むウイルスゲノムを有する。特定の実施形態において、ＩＴＲは互いに同じ血清型のものである。別の実施形態において、ＩＴＲは異なる血清型のものである。非限定的な例としては、ＩＴＲのうちのゼロ個、一方、または両方がカプシドと同じ血清型を有することが挙げられる。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムの両方のＩＴＲがＡＡＶ２  ＩＴＲである。
【０１４０】
独立に、各ＩＴＲは約１００〜約１５０ヌクレオチド長であってもよい。ＩＴＲは、約１００〜１０５ヌクレオチド長、１０６〜１１０ヌクレオチド長、１１１〜１１５ヌクレオチド長、１１６〜１２０ヌクレオチド長、１２１〜１２５ヌクレオチド長、１２６〜１３０ヌクレオチド長、１３１〜１３５ヌクレオチド長、１３６〜１４０ヌクレオチド長、１４１〜１４５ヌクレオチド長または１４６〜１５０ヌクレオチド長であってもよい。特定の実施形態において、ＩＴＲは１４０〜１４２ヌクレオチド長である。ＩＴＲ長さの非限定的な例は、１０２、１３０、１４０、１４１、１４２、１４５ヌクレオチド長、およびそれと少なくとも９５％の同一性を有するものである。
【０１４１】
ウイルスゲノム成分：プロモータ
特定の実施形態において、ウイルスゲノムのペイロード領域は、トランス遺伝子標的特異性および発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性および発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。トランス遺伝子標的特異性および発現を増強するエレメントの非限定的な例としては、プロモータ、内因性ｍｉＲＮＡ、転写後調節エレメント（ＰＲＥ）、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列および上流エンハンサー（ＵＳＥ）、ＣＭＶエンハンサーおよびイントロンが挙げられる。
【０１４２】
当業者であれば、標的細胞中での本開示のポリペプチドの発現には、限定はされないが、種特異的な、誘導可能な、組織特異的な、または細胞周期特異的なプロモータを含む、特異的なプロモータが必要とされ得ることを認識し得る（パー（Ｐａｒｒ）ら著、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．）、第３巻、ｐ．１１４５〜９（１９９７年）；その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０１４３】
特定の実施形態において、プロモータは、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムのペイロード領域にコードされたポリペプチドの発現をドライブする場合、有効とみなされる。特定の実施形態において、そのポリペプチドはＡＡＤＣである。
【０１４４】
特定の実施形態において、プロモータは、標的とされている細胞中で発現をドライブする場合、有効とみなされるプロモータである。
特定の実施形態において、プロモータは、標的とされている細胞に向性を有するプロモータである。
【０１４５】
特定の実施形態において、プロモータは、標的組織においてペイロードの発現をある期間ドライブする。プロモータによりドライブされた発現は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、３週間、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年または１０年超の期間であってもよい。発現は、１〜５時間、１〜１２時間、１〜２日、１〜５日、１〜２週間、１〜３週間、１〜４週間、１〜２ヵ月、１〜４ヵ月、１〜６ヵ月、２〜６ヵ月、３〜６ヵ月、３〜９ヵ月、４〜８ヵ月、６〜１２ヵ月、１〜２年、１〜５年、２〜５年、３〜６年、３〜８年、４〜８年または５〜１０年であってもよい。特定の実施形態において、プロモータは、神経組織においてペイロードを持続的に発現させる弱いプロモータである。
【０１４６】
特定の実施形態において、プロモータは、少なくとも１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、５０年、５５年、６０年、６５年、または６５年超にわたって、本開示のポリペプチドの発現をドライブする。
【０１４７】
プロモータは、天然に存在してもよくまたは天然に存在しなくともよい。プロモータの非限定的な例としては、ウイルスプロモータ、植物プロモータおよび哺乳類プロモータが挙げられる。一部の実施形態において、プロモータは、ヒトプロモータであってもよい。一部の実施形態において、プロモータは、トランケート型であってもよい。
【０１４８】
ほとんどの組織で発現をドライブまたは促進するプロモータとしては、限定はされないが、ヒト伸長因子１α−サブユニット（ＥＦ１α）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサーおよび／もしくはプロモータ、ニワトリβ−アクチン（ＣＢＡ）およびその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、またはユビキチンＣ（ＵＢＣ）が挙げられる。限定はされないが、筋肉特異的プロモータ、Ｂ細胞プロモータ、単球プロモータ、白血球プロモータ、マクロファージプロモータ、膵腺房細胞プロモータ、内皮細胞プロモータ、肺組織プロモータ、アストロサイトプロモータ、またはニューロン、アストロサイト、もしくはオリゴデンドロサイトに発現を制限するために使用することができる神経系プロモータなど、組織特異的発現エレメントを使用して、発現を特定の細胞型に限定することができる。
【０１４９】
筋肉特異的プロモータの非限定的な例としては、哺乳類筋肉クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモータ、哺乳類デスミン（ＤＥＳ）プロモータ、哺乳類トロポニンＩ（ＴＮＮＩ２）プロモータ、および哺乳類骨格筋型アルファ−アクチン（ＡＳＫＡ）プロモータ（例えば、米国特許出願公開第２０１１０２１２５２９号明細書を参照。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０１５０】
ニューロンの組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来増殖因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ−β）、シナプシン（Ｓｙｎ）、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、代謝調節型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）または重鎖（ＮＦＨ）、β−グロビンミニ遺伝子ｎβ２、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）、エンケファリン（Ｅｎｋ）および興奮性アミノ酸トランスポーター２（ＥＡＡＴ２）プロモータが挙げられる。アストロサイトに対する組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）およびＥＡＡＴ２プロモータが挙げられる。オリゴデンドロサイトに対する組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）プロモータが挙げられる。
【０１５１】
特定の実施形態において、プロモータは１ｋｂ未満であってもよい。プロモータは、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００または８００ヌクレオチド超の長さを有してもよい。プロモータは、２００〜３００、２００〜４００、２００〜５００、２００〜６００、２００〜７００、２００〜８００、３００〜４００、３００〜５００、３００〜６００、３００〜７００、３００〜８００、４００〜５００、４００〜６００、４００〜７００、４００〜８００、５００〜６００、５００〜７００、５００〜８００、６００〜７００、６００〜８００または７００〜８００の長さを有してもよい。
【０１５２】
特定の実施形態において、プロモータは、限定はされないが、ＣＭＶおよびＣＢＡなど、同じまたは異なる開始または親プロモータの２つ以上の成分の組合せであってもよい。各成分は、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００または８００超の長さを有してもよい。各成分は、２００〜３００、２００〜４００、２００〜５００、２００〜６００、２００〜７００、２００〜８００、３００〜４００、３００〜５００、３００〜６００、３００〜７００、３００〜８００、４００〜５００、４００〜６００、４００〜７００、４００〜８００、５００〜６００、５００〜７００、５００〜８００、６００〜７００、６００〜８００または７００〜８００の長さを有してもよい。特定の実施形態において、プロモータは、３８２ヌクレオチドＣＭＶエンハンサー配列と２６０ヌクレオチドＣＢＡプロモータ配列との組合せである。
【０１５３】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムはユビキタスプロモータを含む。ユビキタスプロモータの非限定的な例としては、ＣＭＶ、ＣＢＡ（誘導体ＣＡＧ、ＣＢｈ等を含む）、ＥＦ−１α、ＰＧＫ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ（ｈＧＢｐ）、およびＵＣＯＥ（ＨＮＲＰＡ２Ｂ１−ＣＢＸ３のプロモータ）が挙げられる。
【０１５４】
ユー（Ｙｕ）ら（モレキュラー・ペイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ）、２０１１年、第７巻、ｐ．６３；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、レンチウイルスベクターを使用してラットＤＲＧ細胞および初代ＤＲＧ細胞におけるＣＡＧ、ＥＦＩα、ＰＧＫおよびＵＢＣプロモータ下のｅＧＦＰの発現を評価し、ＵＢＣが他の３つのプロモータよりも弱い発現を示し、全てのプロモータについてわずか１０〜１２％のグリア細胞発現しか見られなかったことを見出した。セーデルブロム（Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ）ら（イー・ニューロ（Ｅ．Ｎｅｕｒｏ）、２０１５年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、運動皮質における注射後のＣＭＶおよびＵＢＣプロモータを含むＡＡＶ８およびＣＭＶプロモータを含むＡＡＶ２におけるｅＧＦＰの発現を評価した。ＵＢＣまたはＥＦＩαプロモータを含むプラスミドの鼻腔内投与は、ＣＭＶプロモータによる発現よりも高い持続的気道発現を示した（例えば、ギル（Ｇｉｌｌ）ら著、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００１年、第８巻、ｐ．１５３９〜１５４６（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照のこと）。フセイン（Ｈｕｓａｉｎ）ら（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００９年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、ｈＧＵＳＢプロモータ、ＨＳＶ−１ＬＡＴプロモータおよびＮＳＥプロモータを含むＨβＨコンストラクトを評価し、このＨβＨコンストラクトがマウス脳においてＮＳＥよりも弱い発現を示したことを見出した。パッシーニ（Ｐａｓｓｉｎｉ）およびウォルフ（Ｗｏｌｆｅ）（ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）、２００１年、ｐ．１２３８２〜１２３９２、これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、新生仔マウスにおける脳室内注射後のＨβＨベクターの長期効果を評価し、少なくとも１年間にわたり持続的発現があったことを見出した。スー（Ｘｕ）ら（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００１年、第８巻、ｐ．１３２３〜１３３２；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）により、ＮＦＬおよびＮＦＨプロモータを使用したとき、ＣＭＶ−ｌａｃＺ、ＣＭＶ−ｌｕｃ、ＥＦ、ＧＦＡＰ、ｈＥＮＫ、ｎＡＣｈＲ、ＰＰＥ、ＰＰＥ＋ｗｐｒｅ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＮＳＥ（１．８ｋｂ）およびＮＳＥ（１．８ｋｂ＋ｗｐｒｅ）と比較して全ての脳領域で低発現が見出された。スー（Ｘｕ）らは、プロモータ活性が、降順に、ＮＳＥ（１．８ｋｂ）、ＥＦ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＧＦＡＰ、ＣＭＶ、ｈＥＮＫ、ＰＰＥ、ＮＦＬおよびＮＦＨであることを見出した。ＮＦＬは６５０ヌクレオチドプロモータであり、ＮＦＨは９２０ヌクレオチドプロモータであり、両方とも肝臓には存在しないが、ＮＦＨは固有受容感覚ニューロン、脳および脊髄に豊富にあり、ＮＦＨは心臓に存在する。ＳＣＮ８Ａは、ＤＲＧ、脊髄および脳全体にわたって発現する４７０ヌクレオチドプロモータであり、特に海馬ニューロンおよび小脳プルキンエ細胞、皮質、視床および視床下部に高発現が見られる（例えば、ドレウス（Ｄｒｅｗｓ）ら著、「ナトリウムチャネル遺伝子ＳＣＮ８Ａにおける、進化的に保存された機能性非コードエレメントの同定」（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｇｅｎｅ  ＳＣＮ８Ａ）、マンマリアン・ゲノム（Ｍａｍｍ  Ｇｅｎｏｍｅ）（２００７年）、第１８巻、ｐ．７２３〜７３１；およびレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）ら著、「選択的スプライスによるナトリウムチャネルα−サブユニット遺伝子の発現」（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ  Ｓｐｌｉｃｅｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  α−ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅｓ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００４年、２７９（４４）、ｐ．４６２３４〜４６２４１を参照のこと；この各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０１５５】
前述のユー（Ｙｕ）、セーデルブロム（Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ）、ギル（Ｇｉｌｌ）、フセイン（Ｈｕｓａｉｎ）、パッシーニ（Ｐａｓｓｉｎｉ）、スー（Ｘｕ）、ドレウス（Ｄｒｅｗｓ）またはレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）によって教示されるプロモータはいずれも、本開示に使用することができる。
【０１５６】
特定の実施形態において、プロモータは細胞特異的ではない。
特定の実施形態において、プロモータはユビキチンｃ（ＵＢＣ）プロモータである。ＵＢＣプロモータは、３００〜３５０ヌクレオチドのサイズを有し得る。特定の実施形態において、ＵＢＣプロモータは３３２ヌクレオチドである。
【０１５７】
特定の実施形態において、プロモータは、β−グルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）プロモータである。ＧＵＳＢプロモータは、３５０〜４００ヌクレオチドのサイズを有し得る。特定の実施形態において、ＧＵＳＢプロモータは３７８ヌクレオチドである。
【０１５８】
特定の実施形態において、プロモータはニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）プロモータである。ＮＦＬプロモータはサイズが６００〜７００ヌクレオチドであり得る。特定の実施形態において、ＮＦＬプロモータは６５０ヌクレオチドである。
【０１５９】
特定の実施形態において、プロモータはニューロフィラメント重鎖（ＮＦＨ）プロモータである。ＮＦＨプロモータはサイズが９００〜９５０ヌクレオチドであり得る。特定の実施形態において、ＮＦＨプロモータは９２０ヌクレオチドである。
【０１６０】
特定の実施形態において、プロモータはＳＣＮ８Ａプロモータである。ＳＣＮ８Ａプロモータはサイズが４５０〜５００ヌクレオチドであり得る。特定の実施形態において、ＳＣＮ８Ａプロモータは４７０ヌクレオチドである。
【０１６１】
特定の実施形態において、プロモータは、フラタキシン（ＦＸＮ）プロモータである。ＦＸＮプロモータは、ＦＲＤＡプロモータと呼ばれる場合もある。
特定の実施形態において、プロモータは、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（ＰＧＫ）プロモータである。
【０１６２】
特定の実施形態において、プロモータは、ニワトリβ−アクチン（ＣＢＡ）プロモータである。
特定の実施形態において、プロモータは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモータである。
【０１６３】
特定の実施形態において、プロモータは、Ｈ１プロモータである。
特定の実施形態において、プロモータは、操作されたプロモータである。
特定の実施形態において、プロモータは、肝臓または骨格筋プロモータである。肝臓プロモータの非限定的な例としては、ヒトα−１−抗トリプシン（ｈＡＡＴ）およびチロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）が挙げられる。骨格筋プロモータの非限定的な例としては、デスミン、ＭＣＫまたは合成Ｃ５−１２が挙げられる。
【０１６４】
特定の実施形態において、プロモータは、ＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである。特定の実施形態において、ＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータはＵ６である。特定の実施形態において、ＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータはＨ１である。
【０１６５】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのプロモータを含む。特定の実施形態において、プロモータは、ＥＦ１αプロモータおよびＣＭＶプロモータである。
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、エンハンサーエレメント、プロモータおよび／または５’ＵＴＲイントロンを含む。また、エンハンサーエレメントは、本明細書では「エンハンサー」とも称され、限定はされないが、ＣＭＶエンハンサーであってもよく、プロモータは、限定はされないが、ＣＭＶ、ＣＢＡ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ、ＮＳＥ、シナプシン、ＭｅＣＰ２、およびＧＦＡＰプロモータであってもよく、および５’ＵＴＲ／イントロンは、限定はされないが、ＳＶ４０およびＣＢＡ−ＭＶＭであってもよい。特定の実施形態において、組合せで使用されるエンハンサー、プロモータおよび／またはイントロンは、（１）ＣＭＶエンハンサー、ＣＭＶプロモータ、ＳＶ４０  ５’ＵＴＲイントロン；（２）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモータ、ＳＶ４０  ５’ＵＴＲイントロン；（３）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモータ、ＣＢＡ−ＭＶＭ  ５’ＵＴＲイントロン；（４）ＵＢＣプロモータ；（５）ＧＵＳＢプロモータ；（６）ＮＳＥプロモータ；（７）シナプシンプロモータ；（８）ＭｅＣＰ２プロモータおよび（９）ＧＦＡＰプロモータであってもよい。
【０１６６】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、操作されたプロモータを含む。
別の実施形態において、ウイルスゲノムは、天然に発現されるタンパク質のプロモータを含む。
【０１６７】
特定の実施形態において、領域は、プロモータによるペイロードの発現を可能にするために、ペイロードの最初のエクソンの上流およそ５ｋｂに位置する。（例えば、プスパサリ（Ｐｕｓｐａｓａｒｉ）ら著、「ヒトＦＸＮ遺伝子発現の遠距離制御」、プロスワン（ＰＬＯＳ  ＯＮＥ）、２０１１年。その内容は本明細書において全体として参照により援用される。１７ｂｐ領域が、ＦＲＤＡプロモータによる発現を可能にするために、フラタキシン遺伝子の最初のエクソンの上流およそ４．９ｋｂに位置している）。
【０１６８】
特定の実施形態において、ベクターゲノムは、限定はされないが、ＣＭＶまたはＵ６などのプロモータを含み得る。特定の実施形態において、本開示のペイロードを含むＡＡＶ粒子のプロモータは、ＣＭＶプロモータである。特定の実施形態において、本開示のペイロードを含むＡＡＶ粒子のプロモータは、Ｕ６プロモータである。
【０１６９】
特定の実施形態において、ベクターゲノムはＣＭＶおよびＵ６プロモータを含み得る。
特定の実施形態において、ベクターゲノムはＣＢＡプロモータを含み得る。
ウイルスゲノム成分：非翻訳領域（ＵＴＲ）
定義上、遺伝子の野生型非翻訳領域（ＵＴＲ）は、転写されるが翻訳されない。一般的には、５’ＵＴＲは、転写開始部位から始まり、開始コドンで終了し、３’ＵＴＲは、終止コドンの直後から始まり、転写の終結シグナルまで継続する。
【０１７０】
特定の標的臓器の、豊富に発現される遺伝子に典型的に見出される特徴を、ＵＴＲ内に操作して、安定性およびタンパク質産生を増強することができる。特定の実施形態において、肝臓において通常発現されるｍＲＮＡ（例えば、アルブミン、血清アミロイドＡ、アポリポタンパク質Ａ／Ｂ／Ｅ、トランスフェリン、アルファフェトプロテイン、エリスロポエチン、または第ＶＩＩＩ因子）に由来する５’ＵＴＲを、本開示のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに使用して、肝細胞株または肝臓での発現を増強することができる。
【０１７１】
理論によって束縛されることを望むものではないが、野生型５’非翻訳領域（ＵＴＲ）は、翻訳開始に役割を果たす特徴を含む。コザック配列は、リボソームが多数の遺伝子の翻訳を開始させる過程に関与することが広く知られており、通常は５’ＵＴＲに含まれている。コザック配列は、コンセンサスＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧを有し、式中Ｒは、開始コドン（ＡＴＧ）の３塩基上流にあるプリン（アデニンまたはグアニン）であり、別の「Ｇ」がその後に続く。
【０１７２】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムの５’ＵＴＲは、コザック配列を含む。
特定の実施形態において、ウイルスゲノムの５’ＵＴＲは、コザック配列を含まない。
理論によって束縛されることを望むものではないが、野生型３’ＵＴＲは、アデノシンおよびウリジンのストレッチがそこに埋め込まれていることが知られている。これらのＡＵリッチシグネチャーは、高いターンオーバー率を有する遺伝子において特に広く見受けられる。それらの配列特徴および機能的特性に基づき、ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）は、３つのクラスに分離することできる（チェン（Ｃｈｅｎ）ら著、１９９５年。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）：限定はされないが、ｃ−ＭｙｃおよびＭｙｏＤなどのクラスＩ  ＡＲＥは、Ｕリッチ領域内にＡＵＵＵＡモチーフの幾つかの分散コピーを含有する。限定はされないが、ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＮＦ−ａなどのクラスＩＩ  ＡＲＥは、２つ以上のオーバーラップＵＵＡＵＵＵＡ（Ｕ／Ａ）（Ｕ／Ａ）ノナマーを有する。限定はされないが、ｃ−ＪｕｎおよびミオゲニンなどのクラスＩＩＩ  ＡＲＥＳは、それほど十分に規定されていない。これらのＵリッチ領域は、ＡＵＵＵＡモチーフを含有しない。ＡＲＥに結合するほとんどのタンパク質は、メッセンジャーを不安定化することが知られているが、ＥＬＡＶファミリーのメンバーである最も顕著にはＨｕＲは、ｍＲＮＡの安定性を増加させることが実証されている。ＨｕＲは、３つ全てのクラスのＡＲＥに結合する。ＨｕＲ特異的結合部位を核酸分子の３’ＵＴＲ内に、操作により加えることは、インビボにて、ＨｕＲ結合を、したがってメッセージの安定化をもたらすことになる。
【０１７３】
３’ＵＴＲ  ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）の導入、除去または改変を使用して、ポリヌクレオチドの安定性を調節することができる。特異的なポリヌクレオチド、例えばウイルスゲノムのペイロード領域を操作する場合、ＡＲＥの１つ以上のコピーを導入して、ポリヌクレオチドをより不安定にし、それにより、翻訳を減らし、結果として生じるタンパク質の産生を減少させることができる。同様に、ＡＲＥを、同定および除去または突然変異させて、細胞内安定性を増加させ、したがって結果として生じるタンパク質の翻訳および産生を増加させることができる。
【０１７４】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムの３’ＵＴＲは、ポリＡテールを鋳型付加するためのオリゴ（ｄＴ）配列を含み得る。
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡシード、結合部位または完全な配列を含み得る。ｍｉｃｒｏＲＮＡ（またはｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）は、核酸標的の部位に結合し、核酸分子安定性を低減することまたは翻訳を阻害することのいずれかによって遺伝子発現を下方制御する１９〜２５ヌクレオチド非コードＲＮＡである。ｍｉｃｒｏＲＮＡ配列は、「シード」領域、すなわち成熟ｍｉｃｒｏＲＮＡの２〜８位の領域の配列を含む。この配列は、核酸のｍｉＲＮＡ標的配列に対して完全なワトソンクリック型相補性を有する。
【０１７５】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位、配列またはシード領域を含む、変更するまたは除去するように操作されていてもよい。
当該技術分野で公知の任意の遺伝子に由来する任意のＵＴＲを、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに組み込むことができる。これらのＵＴＲまたはそれらの部分は、それらが選択されたかまたはそれらの配向性もしくは位置が変更され得る遺伝子と同じ配向性に配置され得る。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに使用されるＵＴＲは、逆位化、短縮化、延長化、当該技術分野で公知の１つ以上の他の５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲで作製され得る。本明細書で使用されるとき、用語「変更される」は、ＵＴＲに関する場合、ＵＴＲが、参照配列に対して何らかの点で変化していることを意味する。例えば、３’または５’ＵＴＲは、上記で教示されるような配向性または位置の変化によって野生型または天然ＵＴＲに対して変更されていてもよく、または追加ヌクレオチドの介在、ヌクレオチドの欠失、ヌクレオチドの交換もしくは転位によって変更されていてもよい。
【０１７６】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、野生型ＵＴＲのバリアントでない少なくとも１つの人工ＵＴＲを含む。
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、そのタンパク質が、共通の機能、構造、特徴、または特性を共有する転写物のファミリーから選択されているＵＴＲを含む。
【０１７７】
ウイルスゲノム成分：ポリアデニル化配列
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは少なくとも１つのポリアデニル化配列を含む。ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ペイロードコード配列の３’末端と３’ＩＴＲの５’末端との間にポリアデニル化配列を含み得る。
【０１７８】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列または「ポリＡ配列」は、存在しない〜約５００ヌクレオチド長の範囲であってもよい。ポリアデニル化配列は、限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、および５００ヌクレオチド長であってもよい。
【０１７９】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜１００ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜１５０ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜１６０ヌクレオチド長である。
【０１８０】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜２００ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜１００ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜１５０ヌクレオチド長である。
【０１８１】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜１６０ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜２００ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜１００ヌクレオチド長である。
【０１８２】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜１５０ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜１６０ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜２００ヌクレオチド長である。
【０１８３】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜１００ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜１５０ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜１６０ヌクレオチド長である。
【０１８４】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜２００ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜１００ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜１５０ヌクレオチド長である。
【０１８５】
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜１６０ヌクレオチド長である。
特定の実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜２００ヌクレオチド長である。
ウイルスゲノム成分：イントロン
特定の実施形態において、ペイロード領域は、１つ以上のイントロンまたはそれらの部分など、発現を増強するための少なくとも１つのエレメントを含む。イントロンの非限定的な例としては、ＭＶＭ（６７〜９７ｂｐｓ）、Ｆ．ＩＸトランケート型イントロン１（３００ｂｐ）、β−グロビンＳＤ／免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター（２５０ｂｐ）、アデノウイルススプライスドナー／イムノグロビンスプライスアクセプター（５００ｂｐ）、ＳＶ４０後期スプライスドナー／スプライスアクセプター（１９Ｓ／１６Ｓ）（１８０ｂｐ）およびハイブリッドアデノウイルススプライスドナー／ＩｇＧスプライスアクセプター（２３０ｂｐ）が挙げられる。
【０１８６】
特定の実施形態において、イントロンまたはイントロン部分は、１００〜５００ヌクレオチド長であってもよい。イントロンは、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００の長さを有してもよい。イントロンは、８０〜１００、８０〜１２０、８０〜１４０、８０〜１６０、８０〜１８０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜３５０、８０〜４００、８０〜４５０、８０〜５００、２００〜３００、２００〜４００、２００〜５００、３００〜４００、３００〜５００または４００〜５００の長さを有してもよい。
【０１８７】
特定の実施形態において、ベクターゲノムは、イントロンなど、トランス遺伝子標的特異性および発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性および発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。イントロンの非限定的な例としては、ＭＶＭ（６７〜９７ｂｐｓ）、Ｆ．ＩＸトランケート型イントロン１（３００ｂｐ）、β−グロビンＳＤ／免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター（２５０ｂｐ）、アデノウイルススプライスドナー／イムノグロビンスプライスアクセプター（５００ｂｐ）、ＳＶ４０後期スプライスドナー／スプライスアクセプター（１９Ｓ／１６Ｓ）（１８０ｂｐ）およびハイブリッドアデノウイルススプライスドナー／ＩｇＧスプライスアクセプター（２３０ｂｐ）が挙げられる。
【０１８８】
特定の実施形態において、イントロンは、１００〜５００ヌクレオチド長であってもよい。イントロンは、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００の長さを有してもよい。イントロンは、８０〜１００、８０〜１２０、８０〜１４０、８０〜１６０、８０〜１８０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜３５０、８０〜４００、８０〜４５０、８０〜５００、２００〜３００、２００〜４００、２００〜５００、３００〜４００、３００〜５００または４００〜５００の長さを有してもよい。
【０１８９】
ウイルスゲノム成分：フィラー配列
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、１つ以上のフィラー配列を含む。
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さをパッケージングに最適なサイズにするために、１つ以上のフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さを約２．３ｋｂにするために、少なくとも１つのフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さを約４．６ｋｂにするために、少なくとも１つのフィラー配列を含む。
【０１９０】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、一本鎖（ｓｓ）ウイルスゲノムであり、限定はされないが、０．１ｋｂ、０．２ｋｂ、０．３ｋｂ、０．４ｋｂ、０．５ｋｂ、０．６ｋｂ、０．７ｋｂ、０．８ｋｂ、０．９ｋｂ、１ｋｂ、１．１ｋｂ、１．２ｋｂ、１．３ｋｂ、１．４ｋｂ、１．５ｋｂ、１．６ｋｂ、１．７ｋｂ、１．８ｋｂ、１．９ｋｂ、２ｋｂ、２．１ｋｂ、２．２ｋｂ、２．３ｋｂ、２．４ｋｂ、２．５ｋｂ、２．６ｋｂ、２．７ｋｂ、２．８ｋｂ、２．９ｋｂ、３ｋｂ、３．１ｋｂ、３．２ｋｂ、３．３ｋｂ、３．４ｋｂ、３．５ｋｂ、３．６ｋｂ、３．７ｋｂ、または３．８ｋｂなどの、約０．１ｋｂ〜３．８ｋｂの長さを有する１つ以上のフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、３．１ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、２．７ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．８ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．４ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．８ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．４ｋｂである。
【０１９１】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、自己相補的（ｓｃ）ウイルスゲノムであり、限定はされないが、０．１ｋｂ、０．２ｋｂ、０．３ｋｂ、０．４ｋｂ、０．５ｋｂ、０．６ｋｂ、０．７ｋｂ、０．８ｋｂ、０．９ｋｂ、１ｋｂ、１．１ｋｂ、１．２ｋｂ、１．３ｋｂ、１．４ｋｂ、または１．５ｋｂなどの、約０．１ｋｂ〜１．５ｋｂの長さを有する１つ以上のフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．８ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．４ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．８ｋｂである。特定の実施形態において、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．４ｋｂである。
【０１９２】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、フィラー配列の任意の部分を含む。ウイルスゲノムは、フィラー配列の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を含んでいてもよい。
【０１９３】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、一本鎖（ｓｓ）ウイルスゲノムであり、ウイルスゲノムの長さを約４．６ｋｂにするために、１つ以上のフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、３’ＩＴＲ配列の５’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、２つのイントロン配列間に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、イントロン配列内に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の５’に位置する。
【０１９４】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、自己相補的（ｓｃ）ウイルスゲノムであり、ウイルスゲノムの長さを約２．３ｋｂにするために、１つ以上のフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、３’ＩＴＲ配列の５’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、２つのイントロン配列間に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、イントロン配列内に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の５’に位置する。
【０１９５】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムのより多くの領域の１つの間に１つ以上のフィラー配列を含み得る。特定の実施形態において、フィラー領域は、限定はされないが、ペイロード領域、末端逆位配列（ＩＴＲ）、プロモータ領域、イントロン領域、エンハンサー領域、ポリアデニル化シグナル配列領域、多重クローニング部位（ＭＣＳ）領域、および／またはエクソン領域などの領域の前に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー領域は、限定はされないが、ペイロード領域、末端逆位配列（ＩＴＲ）、プロモータ領域、イントロン領域、エンハンサー領域、ポリアデニル化シグナル配列領域、多重クローニング部位（ＭＣＳ）領域、および／またはエクソン領域などの領域の後に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー領域は、限定はされないが、ペイロード領域、末端逆位配列（ＩＴＲ）、プロモータ領域、イントロン領域、エンハンサー領域、ポリアデニル化シグナル配列領域、多重クローニング部位（ＭＣＳ）領域、および／またはエクソン領域などの領域の前および後に位置していてもよい。
【０１９６】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの少なくとも１つの領域を二分する（ｂｉｆｕｒｃａｔｅ）１つ以上のフィラー配列を含み得る。ウイルスゲノムの二分された領域は、フィラー配列領域の５’にある領域の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を含んでいてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の１０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の９０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の２０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の８０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の３０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の７０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の４０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の６０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の５０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の５０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の６０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の４０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の７０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の３０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の８０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の２０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、領域の９０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の１０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。
【０１９７】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、５’ＩＴＲの後にフィラー配列を含む。
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、プロモータ領域の後にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ペイロード領域の後にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、イントロン領域の後にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、エンハンサー領域の後にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ポリアデニル化シグナル配列領域の後にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ＭＣＳ領域の後にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、エクソン領域の後にフィラー配列を含む。
【０１９８】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、プロモータ領域の前にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ペイロード領域の前にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、イントロン領域の前にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、エンハンサー領域の前にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ポリアデニル化シグナル配列領域の前にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、ＭＣＳ領域の前にフィラー配列を含む。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、エクソン領域の前にフィラー配列を含む。
【０１９９】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、３’ＩＴＲの前にフィラー配列を含む。
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびプロモータ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびペイロード領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびイントロン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２００】
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびペイロード領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびイントロン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２０１】
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびイントロン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２０２】
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２０３】
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ポリアデニル化シグナル配列領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ポリアデニル化シグナル配列領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ポリアデニル化シグナル配列領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２０４】
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ＭＣＳ領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ＭＣＳ領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２０５】
特定の実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エクソン領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２０６】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２０７】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２０８】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２０９】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１０】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１１】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１２】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１３】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１４】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１５】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１６】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１７】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１８】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２１９】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２０】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２１】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２２】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２３】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２４】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２５】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域の間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域の間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２６】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２７】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２８】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２２９】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３０】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３１】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３２】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３３】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３４】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３５】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３６】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３７】
特定の実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２３８】
ＡＡＶ産生
本開示は、ウイルス複製細胞におけるウイルスゲノム複製による、パルボウイルス粒子、例えばＡＡＶ粒子の作製方法を提供する。
【０２３９】
本開示によれば、ペイロード領域を含むウイルスゲノムは、ウイルス複製細胞において産生されるＡＡＶ粒子に組み込まれることになる。ＡＡＶ粒子を製作する方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、以下の文献に記載されている：米国特許第６２０４０５９号明細書、同第５７５６２８３号明細書、同第６２５８５９５号明細書、同第６２６１５５１号明細書、同第６２７０９９６号明細書、同第６２８１０１０号明細書、同第６３６５３９４号明細書、同第６４７５７６９号明細書、同第６４８２６３４号明細書、同第６４８５９６６号明細書、同第６９４３０１９号明細書、同第６９５３６９０号明細書、同第７０２２５１９号明細書、同第７２３８５２６号明細書、同第７２９１４９８号明細書、および同第７４９１５０８号明細書、同第５０６４７６４号明細書、同第６１９４１９１号明細書、同第６５６６１１８号明細書、同第８１３７９４８号明細書；または国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレットおよび同第２００１０２３５９７号パンフレット；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）編、ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー州（１９９５年）；オライリー（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ）ら著、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ）（１９９４年）；サムルスキ（Ｓａｍｕｌｓｋｉ）ら著、Ｊ．Ｖｉｒ．、第６３巻、ｐ．３８２２〜８（１９８９年）；カジガヤ（Ｋａｊｉｇａｙａ）ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８８巻：ｐ．４６４６〜５０（１９９１年）；ラフィング（Ｒｕｆｆｉｎｇ）ら著、Ｊ．Ｖｉｒ．、第６６巻：ｐ．６９２２〜３０（１９９２年）；キムバウアー（Ｋｉｍｂａｕｅｒ）ら著、Ｖｉｒ．、第２１９巻：ｐ．３７〜４４（１９９６年）；チャオ（Ｚｈａｏ）ら著、Ｖｉｒ．、第２７２巻：ｐ．３８２〜９３（２０００年）。これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、国際公開第２０１５１９１５０８号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を使用して製作される。
【０２４０】
組換えＡＡＶ粒子の作製に一般的に使用されるウイルス複製細胞としては、限定はされないが、米国特許第６１５６３０３号明細書、同第５３８７４８４号明細書、同第５７４１６８３号明細書、同第５６９１１７６号明細書、および同第５６８８６７６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００８１７２１号明細書、および国際公開第００／４７７５７号パンフレット、同第００／２４９１６号パンフレット、および同第９６／１７９４７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの、２９３細胞、ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＫＢ細胞、および他の哺乳類細胞株が挙げられる。
【０２４１】
一部の実施形態において、本開示は、１）コンピテント細菌細胞にバクミドベクターおよびウイルスコンストラクトベクターおよび／またはＡＡＶペイロードコンストラクトベクターのいずれかをコトランスフェクトする工程、２）得られたウイルスコンストラクト発現ベクターおよびＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを単離し、ウイルス複製細胞を個別にトランスフェクトする工程、３）ウイルスコンストラクト発現ベクターまたはＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含む得られたペイロードおよびウイルスコンストラクト粒子を単離および精製する工程、４）ウイルス複製細胞に、ウイルスコンストラクト発現ベクターまたはＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含むＡＡＶペイロードおよびウイルスコンストラクト粒子の両方を共感染させる工程、ならびに５）ウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子を回収および精製する工程を含む、形質導入効率が増強された（増加した、向上した）ＡＡＶ粒子の作製方法を提供する。
【０２４２】
一部の実施形態において、本開示は、１）限定はされないがＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞にペイロード領域、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子を発現するコンストラクトならびにヘルパーコンストラクトを同時にコトランスフェクトする工程、２）ウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子を回収および精製する工程を含む、ＡＡＶ粒子の作製方法を提供する。一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、３つ以上の細菌に産生されたプラスミドを使用した、接着性ＨＥＫ２９３細胞株の一過性トランスフェクションによって作製する。一部の実施形態において、得られたＡＡＶ粒子は、イオン交換クロマトグラフィー、超遠心分離、またはその組合せによって精製することができる。
【０２４３】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、任意選択で、選択可能なマーカーをコードする。選択可能なマーカーは、限定はされないが、受容体、ＣＤマーカー、レクチン、インテグリン、またはそれらのトランケート型を含む、細胞表面に発現される任意のタンパク質などの、細胞表面マーカーを含み得る。
【０２４４】
一部の実施形態において、選択可能なマーカーレポーター遺伝子は、国際公開第９６／２３８１０号パンフレット；ハイム（Ｈｅｉｍ）ら著、カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２巻：ｐ．１７８〜１８２（１９９６年）；ハイム（Ｈｅｉｍ）ら著、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、（１９９５年）；またはハイム（Ｈｅｉｍ）ら著、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３７３巻：ｐ．６６３〜６６４（１９９５年）；国際公開第９６／３０５４０号パンフレットに記載されている通りである。これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される。
【０２４５】
ゲノムサイズ
特定の実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むＡＡＶ粒子は、一本鎖または二本鎖ベクターゲノムであってもよい。ベクターゲノムのサイズは、小型、中型、大型または最大サイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０２４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むベクターゲノムは、小型一本鎖ベクターゲノムであってもよい。小型一本鎖ベクターゲノムは、約２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、および３．５ｋｂサイズなど、２．７〜３．５ｋｂサイズであってもよい。特定の実施形態において、小型一本鎖ベクターゲノムは３．２ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０２４７】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むベクターゲノムは、小型二本鎖ベクターゲノムであってもよい。小型二本鎖ベクターゲノムは、約１．３、１．４、１．５、１．６、および１．７ｋｂサイズなど、１．３〜１．７ｋｂサイズであってもよい。特定の実施形態において、小型二本鎖ベクターゲノムは１．６ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０２４８】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むベクターゲノムは、中型一本鎖ベクターゲノムであってもよい。中型一本鎖ベクターゲノムは、約３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２および４．３ｋｂサイズなど、３．６〜４．３ｋｂサイズであってもよい。特定の実施形態において、中型一本鎖ベクターゲノムは４．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０２４９】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むベクターゲノムは、中型二本鎖ベクターゲノムであってもよい。中型二本鎖ベクターゲノムは、約１．８、１．９、２．０、および２．１ｋｂサイズなど、１．８〜２．１ｋｂサイズであってもよい。特定の実施形態において、中型二本鎖ベクターゲノムは２．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０２５０】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むベクターゲノムは、大型一本鎖ベクターゲノムであってもよい。大型一本鎖ベクターゲノムは、約４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９および６．０ｋｂサイズなど、４．４〜６．０ｋｂサイズであってもよい。特定の実施形態において、大型一本鎖ベクターゲノムは４．７ｋｂサイズであってもよい。特定の実施形態において、大型一本鎖ベクターゲノムは４．８ｋｂサイズであってもよい。更に別の非限定的な例として、大型一本鎖ベクターゲノムは６．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０２５１】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むベクターゲノムは、大型二本鎖ベクターゲノムであってもよい。大型二本鎖ベクターゲノムは、約２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９および３．０ｋｂサイズなど、２．２〜３．０ｋｂサイズであってもよい。特定の実施形態において、大型二本鎖ベクターゲノムは２．４ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０２５２】
本開示のペイロード
本開示のＡＡＶ粒子は、少なくとも１つのペイロード領域を含む。本明細書で使用されるとき、「ペイロード」または「ペイロード領域」は、ウイルスゲノムによりもしくはその内にコードされる１つ以上のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域、またはかかるポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域、例えばトランス遺伝子、ポリペプチドもしくはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現産物、または調節性核酸もしくは制御性核酸を指す。本開示のペイロードは、典型的には、ポリペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードする。
【０２５３】
ペイロード領域は、ｍＲＮＡの天然構成と同様のまたは反映した領域を再現するように構築され得る。
ペイロード領域は、コードおよび非コード核酸配列の組合せを含み得る。
【０２５４】
一部の実施形態では、ＡＡＶペイロード領域は、コードまたは非コードＲＮＡをコードし得る。
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２つ以上の目的のポリペプチドをコードする核酸配列を含むペイロード領域を有するウイルスゲノムを含む。かかる実施形態において、２つ以上のポリペプチドをコードするウイルスゲノムは、ウイルス粒子へと複製またはパッケージングされ得る。２つ以上のポリペプチドを含むウイルス粒子で形質導入された標的細胞は、単一細胞においてポリペプチドの各々を発現し得る。
【０２５５】
特定の実施形態において、ペイロード領域は、図１に示されるような成分のうちの１つ以上を含み得る。ペイロード領域１１０は、ウイルスゲノム１００内に位置する。ペイロード領域１１０の５’末端および／または３’末端には、少なくとも１つの末端逆位反復（ＩＴＲ）１２０が存在してもよい。ペイロード領域内には、プロモータ領域１３０、イントロン領域１４０およびコード領域１５０が存在する。
【０２５６】
ＡＡＶ粒子ペイロード領域がポリペプチドをコードする場合、ポリペプチドは、ペプチドまたはタンパク質であってもよい。本明細書に記載されるポリペプチドをコードするウイルスゲノムは、ヒト疾患、ウイルス、感染症、獣医学的応用の分野、ならびに様々なインビボおよびインビトロ設定において有用であり得る。
【０２５７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、神経学的疾患および／または障害を治療、予防、緩和、または改善するための医学分野に有用である。
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、パーキンソン病を治療、予防、緩和または改善するための医学分野に有用である。
【０２５８】
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、中枢神経系の疾患を治療、予防、緩和または改善するための医学分野に有用である。
ポリペプチドおよびバリアントの性質
本開示のウイルスゲノムのペイロード領域によってコードされるアミノ酸配列は、１つ以上の核酸、核酸の断片または上述のいずれかのバリアントによって独立してコードされ得る、ポリペプチド全体、複数のポリペプチドまたはポリペプチドの断片として翻訳され得る。本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」は、ほとんどの場合でペプチド結合によって一緒に連結されているアミノ酸残基（天然または非天然）のポリマーを意味する。この用語は、本明細書で使用されるとき、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。一部の場合において、コードされたポリペプチドは、約５０アミノ酸より小さく、その場合は、ポリペプチドはペプチドと称される。ポリペプチドは、ペプチドである場合、少なくとも約２、３、４、または少なくとも５アミノ酸残基長であろう。したがって、ポリペプチドとしては、遺伝子産物、天然に存在するポリペプチド、合成ポリペプチド、上述のものの相同体、オルソログ、パラログ、断片および他の均等物、バリアント、および類似体が挙げられる。ポリペプチドは、単一分子であってもよく、または二量体、三量体もしくは四量体などの多分子複合体であってもよい。また、それらは、単一鎖または複数鎖のポリペプチドを含んでいてもよく、付随または連結されていてもよい。用語「ポリペプチド」は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的化学類似体であるアミノ酸ポリマーにも該当し得る。
【０２５９】
用語「ポリペプチドバリアント」は、それらのアミノ酸配列が天然または参照配列と異なる分子を指す。アミノ酸配列バリアントは、天然または参照配列と比較して、アミノ酸配列内の特定の位置に置換、欠失、および／または挿入を有し得る。大抵の場合、バリアントは、天然または参照配列に対して少なくとも約５０％同一性（相同性）を有することになり、好ましくは、天然または参照配列に対して少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％同一（相同性）であるだろう。
【０２６０】
一部の実施形態において、「バリアント模倣体（ｖａｒｉａｎｔ  ｍｉｍｉｃｓ）」が提供される。本明細書で使用されるとき、用語「バリアント模倣体」は、活性化配列を模倣することになる１つ以上のアミノ酸を含有するものである。例えば、グルタミン酸は、リン酸化スレオニンおよび／またはリン酸化セリンの模倣体として働きをし得る。あるいは、バリアント模倣体は、模倣体を含有する非活性化または不活性化産物をもたらし得る。例えば、フェニルアラニンは、チロシンの不活化置換として作用し得る。またはアラニンは、セリンの不活化置換として作用し得る。
【０２６１】
用語「アミノ酸配列バリアント」は、天然または開始配列と比較して、それらのアミノ酸配列に、ある差異を有する分子を指す。アミノ酸配列バリアントは、アミノ酸配列内の特定の位置に置換、欠失、および／または挿入を有し得る。「天然」または「開始」配列は、野生型配列と混同されるべきではない。本明細書で使用されるとき、天然または開始配列は、比較をなし得る元の分子を指す相対的用語である。「天然」または「開始」配列または分子は、野生型（自然界に見出される配列）を表してもよいが、野生型配列である必要はない。
【０２６２】
大抵の場合、バリアントは、天然配列に対して少なくとも約７０％相同性を有することになり、好ましくは、天然配列に対して、少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％相同性であるだろう。「相同性」は、アミノ酸配列に適用されるとき、配列をアラインし、必要に応じてギャップを導入して最大の相同性パーセントを達成した後の、第２の配列のアミノ酸配列の残基と同一である候補アミノ酸配列の残基のパーセンテージとして定義される。アラインメントの方法およびコンピュータプログラムは、当該技術分野で周知である。相同性は、同一性パーセントの計算に依存するが、ギャップおよびペナルティが計算に導入されるため、値が異なり得ることが理解される。
【０２６３】
「相同体」は、アミノ酸配列に適用されるとき、第２の種の第２の配列に対して実質的に同一性を有する他の種の対応する配列を意味する。
「類似体」は、１つ以上のアミノ酸変更、例えば、親ポリペプチドの特性を依然として維持する、アミノ酸残基の置換、付加、または欠失によって異なるポリペプチドバリアントを含むことを意味する。
【０２６４】
配列タグまたは１つ以上のリジンなどのアミノ酸を、本開示のペプチド配列に付加することができる（例えば、Ｎ末端またはＣ末端に）。配列タグは、ペプチド精製または局在化のために使用し得る。リジンは、ペプチド溶解度を増加させるために、またはビオチン化を可能にするために使用し得る。あるいは、任意選択で、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列のカルボキシおよびアミノ末端領域に位置するアミノ酸残基を欠失させて、トランケート型配列を提供してもよい。あるいは、特定のアミノ酸（例えば、Ｃ末端またはＮ末端残基）は、例えば、可溶性であるかまたは固体支持体に連結されているより大きな配列の一部としての配列の発現など、配列の使用に応じて欠失されてもよい。
【０２６５】
「置換バリアント」は、タンパク質を参照する場合、天然または開始配列の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、その代わりに異なるアミノ酸が同じ位置に挿入されているものである。置換は、単一であってもよく、その場合は、分子中の１つのアミノ酸のみが置換されており、または複数であってもよく、その場合は、同じ分子中の２つ以上のアミノ酸が置換されている。
【０２６６】
本明細書で使用されるとき、用語「保存的アミノ酸置換」は、サイズ、電荷、または極性が類似する異なるアミノ酸を有する配列に通常存在するアミノ酸の置換を指す。保存的置換の例としては、イソロイシン、バリンおよびロイシンなどの無極性（疎水性）残基を別の無極性残基に置換することが挙げられる。同様に、保存的置換の例としては、アルギニンとリジンとの間、グルタミンとアスパラギンとの間、およびグリシンとセリンとの間など、１つの極性（親水性）残基を別のものに置換することが挙げられる。加えて、リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどの塩基性残基を別のものに置換すること、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などの１つの酸性残基を別の酸性残基に置換することは、保存的置換の追加の例である。非保存的置換の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニンなどの無極性（疎水性）アミノ酸残基を、システイン、グルタミン、グルタミン酸またはリジンなどの極性（親水性）残基に置換すること、および／または極性残基を無極性残基に置換することが挙げられる。
【０２６７】
「挿入バリアント」は、タンパク質を参照する場合、１つ以上のアミノ酸が、天然または開始配列の特定の位置のアミノ酸に直に隣接して挿入されているものである。アミノ酸に「直に隣接している」とは、アミノ酸のアルファ−カルボキシまたはアルファ−アミノ官能基のいずれかに接続されていることを意味する。
【０２６８】
「欠失バリアント」は、タンパク質を参照する場合、天然または開始アミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸が除去されているものである。大抵の場合、欠失バリアントは、分子の特定領域の１つ以上のアミノ酸が欠失しているだろう。
【０２６９】
本明細書で使用されるとき、用語「誘導体」は、用語「バリアント」と同義的に使用され、参照分子または開始分子と比べて任意の様式で改変または変化されている分子を指す。一部の実施形態において、誘導体としては、有機タンパク質性または非タンパク質性誘導体化剤および翻訳後修飾によって修飾されている天然または開始タンパク質が挙げられる。共有結合修飾は、伝統的には、タンパク質の標的アミノ酸残基を、選択された側鎖または末端残基と反応可能である有機誘導体化剤と反応させることにより、または選択された組換え宿主細胞にて機能する翻訳後修飾の機序を活用することにより導入される。得られる共有結合誘導体は、生物学的活性にとって、イムノアッセイにとって、または組換え糖タンパク質の免疫親和性精製用の抗タンパク質抗体の調製にとって重要な残基の同定に向けたプログラムに有用である。かかる修飾は、当該技術分野の通常技術内にあり、過度の実験作業を行わずに実施される。
【０２７０】
特定の翻訳後修飾は、発現されたポリペプチドに対する組換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニルおよびアスパラギニル残基は、対応するグルタミルおよびアスパルチル残基へと頻繁に翻訳後脱アミド化される。あるいは、これらの残基は、温和な酸性条件下で脱アミド化される。これらの残基はいずれかの形態で、本開示に従って使用されるタンパク質に存在し得る。
【０２７１】
他の翻訳後修飾としては、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリルまたはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、およびヒスチジン側鎖のアルファ−アミノ基のメチル化が挙げられる（Ｔ．Ｅ．クレイトン（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ）、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｗ．Ｈ．フリーマン＆ＣＯ．社（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．）、サンフランシスコ、ｐ．７９〜８６（１９８３年））。
【０２７２】
「特徴」は、タンパク質を参照する場合、別個のアミノ酸配列に基づく分子成分として定義される。本開示のタンパク質の特徴としては、表面発現（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）、局所的立体構造形状、フォールド（ｆｏｌｄ）、ループ、ハーフループ、ドメイン、ハーフドメイン、部位、末端、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。
【０２７３】
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「表面発現」は、最外側表面に現れる、ポリペプチドに基づくタンパク質成分を指す。
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「局所的立体構造形状」は、タンパク質の定義可能な空間内に位置する、タンパク質のポリペプチドに基づく構造的発現を意味する。
【０２７４】
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「フォールド」は、エネルギー最小化時に得られるアミノ酸配列の立体構造を意味する。フォールドは、フォールディングプロセスの二次または三次レベルで生じ得る。二次レベルフォールドの例としては、ベータシートおよびアルファヘリックスが挙げられる。三次レベルフォールドの例としては、エネルギー力の集合または分離によって形成されるドメインおよび領域が挙げられる。このようにして形成される領域としては、疎水性および親水性ポケットなどが挙げられる。
【０２７５】
本明細書で使用されるとき、用語「ターン」は、タンパク質立体構造に関する場合、ペプチドまたはポリペプチドの骨格の方向を変更し、１つ、２つ、または３つ以上のアミノ酸残基が関与し得る屈曲を意味する。
【０２７６】
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「ループ」は、ペプチドまたはポリペプチドの骨格の方向を逆転させ、４つ以上のアミノ酸残基を含む、ペプチドまたはポリペプチドの構造的特徴を指す。オリバ（Ｏｌｉｖａ）らは、少なくとも５種類のタンパク質ループを同定している（ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ）２６６巻（４号）：ｐ．８１４〜８３０；１９９７年）。
【０２７７】
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「ハーフループ」は、それが由来するループのアミノ酸残基の少なくとも半数を有する同定されたループの部分を指す。ループは、必ずしも偶数のアミノ酸残基を含有するとは限らない場合があることが理解される。したがって、ループが奇数のアミノ酸を含有するかまたは含むと同定されている場合、奇数ループのハーフループは、ループの整数部分または次の整数部分を含むことになる（ループのアミノ酸数／２＋／−０．５個のアミノ酸）。例えば、７個アミノ酸のループであると同定されたループは、３個アミノ酸または４個アミノ酸のハーフループを生じさせ得る（７／２＝３．５＋／−０．５は、３または４である）。
【０２７８】
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「ドメイン」は、１つ以上の同定可能な構造的または機能的特徴または特性を有する（例えば、結合能力、タンパク質間相互作用の部位として働く）ポリペプチドのモチーフを指す。
【０２７９】
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「ハーフドメイン」は、それが由来するドメインのアミノ酸残基の少なくとも半数を有する同定されたドメインの部分を意味する。ドメインは、必ずしも偶数のアミノ酸残基を含有するとは限らない場合があることが理解される。したがって、ドメインが奇数のアミノ酸を含有するかまたは含むと同定されている場合、奇数ドメインのハーフドメインは、ドメインの整数部分または次の整数部分を含むことになる（ドメインのアミノ酸数／２＋／−０．５個のアミノ酸）。例えば、７個アミノ酸のドメインであると同定されたドメインは、３個アミノ酸または４個アミノ酸のハーフドメインを生じさせ得る（７／２＝３．５＋／−０．５は、３または４である）。ドメインまたはハーフドメイン内にはサブドメインが同定される場合があり、そうしたサブドメインは、それらが由来したドメインまたはハーフドメインに同定される構造的または機能的特性の全てよりも少ない特性を有することも理解される。ドメインタイプのいずれかを含むアミノ酸は、本明細書では、ポリペプチドの骨格に沿って連続している必要はない（すなわち、非隣接アミノ酸が構造的にフォールディングして、ドメイン、ハーフドメインまたはサブドメインを生じさせ得る）ことも理解される。
【０２８０】
タンパク質を参照する際に本明細書で使用されるとき、用語「部位」は、アミノ酸に基づく実施形態に関する場合、「アミノ酸残基」および「アミノ酸側鎖」と同義的に使用される。部位は、本開示のポリペプチドに基づく分子内で改変、マニピュレート、変更、誘導体化、または変異され得るペプチドまたはポリペプチド内の位置を表す。
【０２８１】
本明細書で使用されるとき、用語「末端（複数）または末端」は、タンパク質を参照する場合、ペプチドまたはポリペプチドの端部を指す。かかる端部は、ペプチドまたはポリペプチドの最初または最後の部位のみに限定されず、末端領域にある追加のアミノ酸を含み得る。本開示のポリペプチドに基づく分子は、Ｎ末端（遊離アミノ基（ＮＨ２）を有するアミノ酸によって終端されている）およびＣ末端（遊離カルボキシル基（ＣＯＯＨ）を有するアミノ酸によって終端されている）を両方とも有すると特徴付けされ得る。本開示のタンパク質は、一部の場合、ジスルフィド結合または非共有結合力によって一緒にされた複数のポリペプチド鎖でできている（マルチマー、オリゴマー）。そうした種類のタンパク質は、複数のＮ末端およびＣ末端を有することになる。あるいは、ポリペプチドの末端は、場合によっては、有機コンジュゲートなどの非ポリペプチドに基づく部分から始まるかまたは終わるように改変されてもよい。
【０２８２】
特徴のいずれかが本開示の分子の成分として同定または定義されたら、そうした特徴の幾つかのマニピュレーションおよび／または改変はいずれも、移動、交換、逆転、欠失、無作為化または複製によって実施することができる。更に、特徴のマニピュレーションは、本開示の分子に対する改変と同じ結果をもたらし得ることが理解される。例えば、ドメイン欠失が関与するマニピュレーションは、全長未満の分子をコードするような核酸の改変が変更することになる場合と全く同じように、分子の長さの変更をもたらすだろう。
【０２８３】
改変およびマニピュレーションは、指定部位突然変異誘発などの当該技術分野で公知の方法により達成することができる。その後、得られた改変分子を、本明細書に記載されるようなものなどのインビトロもしくはインビボアッセイまたは当該技術分野で公知の任意の他の好適なスクリーニングアッセイを使用して、活性について試験してもよい。
【０２８４】
ペイロード：ＡＡＤＣポリヌクレオチドコンストラクト
本開示によると、単独でまたは追加の核酸配列との組合せで機能してＡＡＤＣタンパク質をコードする芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ；ドーパデカルボキシラーゼおよびＤＤＣとしても知られている）ポリヌクレオチドが提供される。本明細書で使用されるとき、「ＡＡＤＣポリヌクレオチド」は、ＡＡＤＣタンパク質をコードし、ベクター、プラスミドまたは翻訳可能なコンストラクトに存在する場合、細胞、組織、臓器または生物においてかかるＡＡＤＣタンパク質を発現する任意の核酸ポリマーである。
【０２８５】
ＡＡＤＣポリヌクレオチドとしては、細胞内部でプロセシングされる前駆体分子が挙げられる。ＡＡＤＣポリヌクレオチドまたはそれらのプロセシングされた形態は、プラスミド、ベクター、ゲノムまたは細胞送達用の他の核酸発現ベクターにコードされ得る。
【０２８６】
一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＡＡＶウイルスゲノムの成分として設計されており、細胞内でプロセシングされて野生型ＡＡＤＣタンパク質を産生するＡＡＶ粒子にパッケージングされている。
【０２８７】
一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＡＡＶ粒子のペイロードであってもよい。
本明細書で使用されるとき、野生型ＡＡＤＣタンパク質は、ＤＤＣ遺伝子に由来する天然に存在するアイソフォームまたはバリアントのいずれであってもよい。ＡＡＤＣの異なるアイソフォームをコードする複数の選択的スプライス転写バリアントが同定されている。具体的には、ＤＤＣ遺伝子は、６つの別個のアイソフォームをコードする７つの転写バリアントを産生する。ＤＤＣ転写バリアント１および２は両方とも、ＡＡＤＣアイソフォーム１をコードする。一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＤＤＣ転写バリアント２をコードし、それにより天然ＡＡＤＣアイソフォーム１をコードする（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０００７８１．１）。この配列は、以下の通りである：
ＭＮＡＳＥＦＲＲＲＧＫＥＭＶＤＹＶＡＮＹＭＥＧＩＥＧＲＱＶＹＰＤＶＥＰＧＹＬＲＰＬＩＰＡＡＡＰＱＥＰＤＴＦＥＤＩＩＮＤＶＥＫＩＩＭＰＧＶＴＨＷＨＳＰＹＦＦＡＹＦＰＴＡＳＳＹＰＡＭＬＡＤＭＬＣＧＡＩＧＣＩＧＦＳＷＡＡＳＰＡＣＴＥＬＥＴＶＭＭＤＷＬＧＫＭＬＥＬＰＫＡＦＬＮＥＫＡＧＥＧＧＧＶＩＱＧＳＡＳＥＡＴＬＶＡＬＬＡＡＲＴＫＶＩＨＲＬＱＡＡＳＰＥＬＴＱＡＡＩＭＥＫＬＶＡＹＳＳＤＱＡＨＳＳＶＥＲＡＧＬＩＧＧＶＫＬＫＡＩＰＳＤＧＮＦＡＭＲＡＳＡＬＱＥＡＬＥＲＤＫＡＡＧＬＩＰＦＦＭＶＡＴＬＧＴＴＴＣＣＳＦＤＮＬＬＥＶＧＰＩＣＮＫＥＤＩＷＬＨＶＤＡＡＹＡＧＳＡＦＩＣＰＥＦＲＨＬＬＮＧＶＥＦＡＤＳＦＮＦＮＰＨＫＷＬＬＶＮＦＤＣＳＡＭＷＶＫＫＲＴＤＬＴＧＡＦＲＬＤＰＴＹＬＫＨＳＨＱＤＳＧＬＩＴＤＹＲＨＷＱＩＰＬＧＲＲＦＲＳＬＫＭＷＦＶＦＲＭＹＧＶＫＧＬＱＡＹＩＲＫＨＶＱＬＳＨＥＦＥＳＬＶＲＱＤＰＲＦＥＩＣＶＥＶＩＬＧＬＶＣＦＲＬＫＧＳＮＫＶＮＥＡＬＬＱＲＩＮＳＡＫＫＩＨＬＶＰＣＨＬＲＤＫＦＶＬＲＦＡＩＣＳＲＴＶＥＳＡＨＶＱＲＡＷＥＨＩＫＥＬＡＡＤＶＬＲＡＥＲＥ（配列番号９７８）
本開示のＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＡＡＤＣポリヌクレオチドコンストラクトを生成するようにアセンブルされたモジュール型の要素および／または配列モチーフを含有するように操作されてもよい。
【０２８８】
本開示によると、ＡＡＤＣポリヌクレオチドが提供される。かかるポリヌクレオチドは、ＡＡＤＣタンパク質の１つ以上のアイソフォームまたはバリアントをコードする連結されたヌクレオシドの領域を含む核酸ポリマーを含む。
【０２８９】
一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＡＡＤＣタンパク質をコードするコドン最適化転写物を含む。
一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＡＡＤＣタンパク質の１つ以上の野生型アイソフォームまたはバリアントをコードする配列領域を含む。かかるポリヌクレオチドは、以下のいずれか１つ以上をコードする配列領域も含み得る：５’ＩＴＲ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）エンハンサー、ＣＭＶプロモータ、ｉｅ１エクソン（ｅｘｏｎ）１、ｉｅ１イントロン（ｉｎｔｒｏｎ）１、ｈｂＢｇｌｏｂｉｎイントロン２、ｈＢｇｌｏｂｉｎエクソン３、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、ｈＧＨポリ（Ａ）シグナル、および／または３’ＩＴＲ。かかる配列領域は、本明細書で教示されているか、または当該技術分野で公知のもののいずれかであってもよい。
【０２９０】
一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントを含む。このＡＡＤＣポリヌクレオチド配列を以下に示す：
５’ｃｃｔｇｃａｇｇｃａｇｃｔｇｃｇｃｇｃｔｃｇｃｔｃｇｃｔｃａｃｔｇａｇｇｃｃｇｃｃｃｇｇｇｃａａａｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｃｇｇｇｃｇａｃｃｔｔｔｇｇｔｃｇｃｃｃｇｇｃｃｔｃａｇｔｇａｇｃｇａｇｃｇａｇｃｇｃｇｃａｇａｇａｇｇｇａｇｔｇｇｃｃａａｃｔｃｃａｔｃａｃｔａｇｇｇｇｔｔｃｃｔｔｇｔａｇｔｔａａｔｇａｔｔａａｃｃｃｇｃｃａｔｇｃｔａｃｔｔａｔｃｔａｃｇｔａｇｃｃａｔｇｃｇｔｃｇａｃａｔａａｃｇｃｇｔａｔａｔｃｔａｇａｃｇｔｔａｃａｔａａｃｔｔａｃｇｇｔａａａｔｇｇｃｃｃｇｃｃｔｇｇｃｔｇａｃｃｇｃｃｃａａｃｇａｃｃｃｃｃｇｃｃｃａｔｔｇａｃｇｔｃａａｔａａｔｇａｃｇｔａｔｇｔｔｃｃｃａｔａｇｔａａｃｇｃｃａａｔａｇｇｇａｃｔｔｔｃｃａｔｔｇａｃｇｔｃａａｔｇｇｇｔｇｇａｇｔａｔｔｔａｃｇｇｔａａａｃｔｇｃｃｃａｃｔｔｇｇｃａｇｔａｃａｔｃａａｇｔｇｔａｔｃａｔａｔｇｃｃａａｇｔａｃｇｃｃｃｃｃｔａｔｔｇａｃｇｔｃａａｔｇａｃｇｇｔａａａｔｇｇｃｃｃｇｃｃｔｇｇｃａｔｔａｔｇｃｃｃａｇｔａｃａｔｇａｃｃｔｔａｔｇｇｇａｃｔｔｔｃｃｔａｃｔｔｇｇｃａｇｔａｃａｔｃｔａｇｔａｔｔａｇｔｃａｔｃｇｃｔａｔｔａｃｃａｔｇｇｔｇａｔｇｃｇｇｔｔｔｔｇｇｃａｇｔａｃａｔｃａａｔｇｇｇｃｇｔｇｇａｔａｇｃｇｇｔｔｔｇａｃｔｃａｃｇｇｇｇａｔｔｔｃｃａａｇｔｃｔｃｃａｃｃｃｃａｔｔｇａｃｇｔｃａａｔｇｇｇａｇｔｔｔｇｔｔｔｔｇｇｃａｃｃａａａａｔｃａａｃｇｇｇａｃｔｔｔｃｃａａａａｔｇｔｃｇｔａａｃａａｃｔｃｃｇｃｃｃｃａｔｔｇａｃｇｃａａａｔｇｇｇｃｇｇｔａｇｇｃｇｔｇｔａｃｇｇｔｇｇｇａｇｇｔｃｔａｔａｔａａｇｃａｇａｇｃｔｃｇｔｔｔａｇｔｇａａｃｃｇｔｃａｇａｔｃｇｃｃｔｇｇａｇａｃｇｃｃａｔｃｃａｃｇｃｔｇｔｔｔｔｇａｃｃｔｃｃａｔａｇａａｇａｃａｃｃｇｇｇａｃｃｇａｔｃｃａｇｃｃｔｃｃｇｃｇｇａｔｔｃｇａａｔｃｃｃｇｇｃｃｇｇｇａａｃｇｇｔｇｃａｔｔｇｇａａｃｇｃｇｇａｔｔｃｃｃｃｇｔｇｃｃａａｇａｇｔｇａｃｇｔａａｇｔａｃｃｇｃｃｔａｔａｇａｇｔｃｔａｔａｇｇｃｃｃａｃａａａａａａｔｇｃｔｔｔｃｔｔｃｔｔｔｔａａｔａｔａｃｔｔｔｔｔｔｇｔｔｔａｔｃｔｔａｔｔｔｃｔａａｔａｃｔｔｔｃｃｃｔａａｔｃｔｃｔｔｔｃｔｔｔｃａｇｇｇｃａａｔａａｔｇａｔａｃａａｔｇｔａｔｃａｔｇｃｃｔｃｔｔｔｇｃａｃｃａｔｔｃｔａａａｇａａｔａａｃａｇｔｇａｔａａｔｔｔｃｔｇｇｇｔｔａａｇｇｃａａｔａｇｃａａｔａｔｔｔｃｔｇｃａｔａｔａａａｔａｔｔｔｃｔｇｃａｔａｔａａａｔｔｇｔａａｃｔｇａｔｇｔａａｇａｇｇｔｔｔｃａｔａｔｔｇｃｔａａｔａｇｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃａｇｃｔａｃｃａｔｔｃｔｇｃｔｔｔｔａｔｔｔｔａｔｇｇｔｔｇｇｇａｔａａｇｇｃｔｇｇａｔｔａｔｔｃｔｇａｇｔｃｃａａｇｃｔａｇｇｃｃｃｔｔｔｔｇｃｔａａｔｃａｔｇｔｔｃａｔａｃｃｔｃｔｔａｔｃｔｔｃｃｔｃｃｃａｃａｇｃｔｃｃｔｇｇｇｃａａｃｇｔｇｃｔｇｇｔｃｔｇｔｇｔｇｃｔｇｇｃｃｃａｔｃａｃｔｔｔｇｇｃａａａｇａａｔｔｇｇｇａｔｔｃｇａａｃａｔｃｇａｔｔｇａａｔｔｃｃｃｃｇｇｇｇａｔｃｃａｃｃａｔｇａａｃｇｃａａｇｔｇａａｔｔｃｃｇａａｇｇａｇａｇｇｇａａｇｇａｇａｔｇｇｔｇｇａｔｔａｃｇｔｇｇｃｃａａｃｔａｃａｔｇｇａａｇｇｃａｔｔｇａｇｇｇａｃｇｃｃａｇｇｔｃｔａｃｃｃｔｇａｃｇｔｇｇａｇｃｃｃｇｇｇｔａｃｃｔｇｃｇｇｃｃｇｃｔｇａｔｃｃｃｔｇｃｃｇｃｔｇｃｃｃｃｔｃａｇｇａｇｃｃａｇａｃａｃｇｔｔｔｇａｇｇａｃａｔｃａｔｃａａｃｇａｃｇｔｔｇａｇａａｇａｔａａｔｃａｔｇｃｃｔｇｇｇｇｔｇａｃｇｃａｃｔｇｇｃａｃａｇｃｃｃｃｔａｃｔｔｃｔｔｃｇｃｃｔａｃｔｔｃｃｃｃａｃｔｇｃｃａｇｃｔｃｇｔａｃｃｃｇｇｃｃａｔｇｃｔｔｇｃｇｇａｃａｔｇｃｔｇｔｇｃｇｇｇｇｃｃａｔｔｇｇｃｔｇｃａｔｃｇｇｃｔｔｃｔｃｃｔｇｇｇｃｇｇｃａａｇｃｃｃａｇｃａｔｇｃａｃａｇａｇｃｔｇｇａｇａｃｔｇｔｇａｔｇａｔｇｇａｃｔｇｇｃｔｃｇｇｇａａｇａｔｇｃｔｇｇａａｃｔａｃｃａａａｇｇｃａｔｔｔｔｔｇａａｔｇａｇａａａｇｃｔｇｇａｇａａｇｇｇｇｇａｇｇａｇｔｇａｔｃｃａｇｇｇａａｇｔｇｃｃａｇｔｇａａｇｃｃａｃｃｃｔｇｇｔｇｇｃｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃｇｃｔｃｇｇａｃｃａａａｇｔｇａｔｃｃａｔｃｇｇｃｔｇｃａｇｇｃａｇｃｇｔｃｃｃｃａｇａｇｃｔｃａｃａｃａｇｇｃｃｇｃｔａｔｃａｔｇｇａｇａａｇｃｔｇｇｔｇｇｃｔｔａｃｔｃａｔｃｃｇａｔｃａｇｇｃａｃａｃｔｃｃｔｃａｇｔｇｇａａａｇａｇｃｔｇｇｇｔｔａａｔｔｇｇｔｇｇａｇｔｇａａａｔｔａａａａｇｃｃａｔｃｃｃｃｔｃａｇａｔｇｇｃａａｃｔｔｃｇｃｃａｔｇｃｇｔｇｃｇｔｃｔｇｃｃｃｔｇｃａｇｇａａｇｃｃｃｔｇｇａｇａｇａｇａｃａａａｇｃｇｇｃｔｇｇｃｃｔｇａｔｔｃｃｔｔｔｃｔｔｔａｔｇｇｔｔｇｃｃａｃｃｃｔｇｇｇｇａｃｃａｃａａｃａｔｇｃｔｇｃｔｃｃｔｔｔｇａｃａａｔｃｔｃｔｔａｇａａｇｔｃｇｇｔｃｃｔａｔｃｔｇｃａａｃａａｇｇａａｇａｃａｔａｔｇｇｃｔｇｃａｃｇｔｔｇａｔｇｃａｇｃｃｔａｃｇｃａｇｇｃａｇｔｇｃａｔｔｃａｔｃｔｇｃｃｃｔｇａｇｔｔｃｃｇｇｃａｃｃｔｔｃｔｇａａｔｇｇａｇｔｇｇａｇｔｔｔｇｃａｇａｔｔｃａｔｔｃａａｃｔｔｔａａｔｃｃｃｃａｃａａａｔｇｇｃｔａｔｔｇｇｔｇａａｔｔｔｔｇａｃｔｇｔｔｃｔｇｃｃａｔｇｔｇｇｇｔｇａａａａａｇａｇａａｃａｇａｃｔｔａａｃｇｇｇａｇｃｃｔｔｔａｇａｃｔｇｇａｃｃｃｃａｃｔｔａｃｃｔｇａａｇｃａｃａｇｃｃａｔｃａｇｇａｔｔｃａｇｇｇｃｔｔａｔｃａｃｔｇａｃｔａｃｃｇｇｃａｔｔｇｇｃａｇａｔａｃｃａｃｔｇｇｇｃａｇａａｇａｔｔｔｃｇｃｔｃｔｔｔｇａａａａｔｇｔｇｇｔｔｔｇｔａｔｔｔａｇｇａｔｇｔａｔｇｇａｇｔｃａａａｇｇａｃｔｇｃａｇｇｃｔｔａｔａｔｃｃｇｃａａｇｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｇｔｃｃｃａｔｇａｇｔｔｔｇａｇｔｃａｃｔｇｇｔｇｃｇｃｃａｇｇａｔｃｃｃｃｇｃｔｔｔｇａａａｔｃｔｇｔｇｔｇｇａａｇｔｃａｔｔｃｔｇｇｇｇｃｔｔｇｔｃｔｇｃｔｔｔｃｇｇｃｔａａａｇｇｇｔｔｃｃａａｃａａａｇｔｇａａｔｇａａｇｃｔｃｔｔｃｔｇｃａａａｇａａｔａａａｃａｇｔｇｃｃａａａａａａａｔｃｃａｃｔｔｇｇｔｔｃｃａｔｇｔｃａｃｃｔｃａｇｇｇａｃａａｇｔｔｔｇｔｃｃｔｇｃｇｃｔｔｔｇｃｃａｔｃｔｇｔｔｃｔｃｇｃａｃｇｇｔｇｇａａｔｃｔｇｃｃｃａｔｇｔｇｃａｇｃｇｇｇｃｃｔｇｇｇａａｃａｃａｔｃａａａｇａｇｃｔｇｇｃｇｇｃｃｇａｃｇｔｇｃｔｇｃｇａｇｃａｇａｇａｇｇｇａｇｔａｇｇａｇｔｇａａｇｃｃａｇｇａｃｃｔｇｃａｇａａｇｃｔｔｇｃｃｔｃｇａｇｃａｇｃｇｃｔｇｃｔｃｇａｇａｇａｔｃｔａｃｇｇｇｔｇｇｃａｔｃｃｃｔｇｔｇａｃｃｃｃｔｃｃｃｃａｇｔｇｃｃｔｃｔｃｃｔｇｇｃｃｃｔｇｇａａｇｔｔｇｃｃａｃｔｃｃａｇｔｇｃｃｃａｃｃａｇｃｃｔｔｇｔｃｃｔａａｔａａａａｔｔａａｇｔｔｇｃａｔｃａｔｔｔｔｇｔｃｔｇａｃｔａｇｇｔｇｔｃｃｔｔｃｔａｔａａｔａｔｔａｔｇｇｇｇｔｇｇａｇｇｇｇｇｇｔｇｇｔａｔｇｇａｇｃａａｇｇｇｇｃａａｇｔｔｇｇｇａａｇａｃａａｃｃｔｇｔａｇｇｇｃｃｔｇｃｇｇｇｇｔｃｔａｔｔｇｇｇａａｃｃａａｇｃｔｇｇａｇｔｇｃａｇｔｇｇｃａｃａａｔｃｔｔｇｇｃｔｃａｃｔｇｃａａｔｃｔｃｃｇｃｃｔｃｃｔｇｇｇｔｔｃａａｇｃｇａｔｔｃｔｃｃｔｇｃｃｔｃａｇｃｃｔｃｃｃｇａｇｔｔｇｔｔｇｇｇａｔｔｃｃａｇｇｃａｔｇｃａｔｇａｃｃａｇｇｃｔｃａｇｃｔａａｔｔｔｔｔｇｔｔｔｔｔｔｔｇｇｔａｇａｇａｃｇｇｇｇｔｔｔｃａｃｃａｔａｔｔｇｇｃｃａｇｇｃｔｇｇｔｃｔｃｃａａｃｔｃｃｔａａｔｃｔｃａｇｇｔｇａｔｃｔａｃｃｃａｃｃｔｔｇｇｃｃｔｃｃｃａａａｔｔｇｃｔｇｇｇａｔｔａｃａｇｇｃｇｔｇａａｃｃａｃｔｇｃｔｃｃｃｔｔｃｃｃｔｇｔｃｃｔｔａｃｔａｇａｔｔｔａａａｔａｔｇｔｃｇｔｇｃａｔｃｇａｔｇｃｔａｃｇｔａｇａｔａａｇｔａｇｃａｔｇｇｃｇｇｇｔｔａａｔｃａｔｔａａｃｔａｃａｇａｇｇａａｃｃｃｃｔａｇｔｇａｔｇｇａｇｔｔｇｇｃｃａｃｔｃｃｃｔｃｔｃｔｇｃｇｃｇｃｔｃｇｃｔｃｇｃｔｃａｃｔｇａｇｇｃｃｇｇｇｃｇａｃｃａａａｇｇｔｃｇｃｃｃｇａｃｇｃｃｃｇｇｇｃｔｔｔｇｃｃｃｇｇｇｃｇｇｃｃｔｃａｇｔｇａｇｃｇａｇｃｇａｇｃｇｃｇｃａｇｃｔｇｃｃｔｇｃａｇｇ３’（配列番号９７９）
一部の実施形態において、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントを含むＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＡＡＶ２カプシド血清型を含むＡＡＶ粒子の一部である。
【０２９１】
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９のリボヌクレオチド形態を含む。
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して同一性パーセントを有する配列を含む。ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％同一性を有してもよい。ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して１〜１０％、１０〜２０％、３０〜４０％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９９％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９９％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９９％、７０〜１００％、８０〜８５％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜９９％、または９０〜１００％を有してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して８０％同一性を有する配列を含む。特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して８５％同一性を有する配列を含む。特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して９０％同一性を有する配列を含む。特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して９５％同一性を有する配列を含む。特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかに対して９９％同一性を有する配列を含む。
【０２９２】
一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドのコード領域は、１４４０ヌクレオチド長である。かかるＡＡＤＣポリヌクレオチドは、例えば、ポリヌクレオチドの全てまたは部分にわたってコドン最適化されてもよい。
【０２９３】
一部の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントのいずれかを含むが、５’および／または３’ＩＴＲを欠如する。かかるポリヌクレオチドは、プラスミドまたはベクターに組み込まれ、コード化ＡＡＤＣタンパク質を発現するために使用されてもよい。
【０２９４】
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９細胞）で産生されてもよい。
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、三重トランスフェクションを使用して産生されてもよい。
【０２９５】
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、ＡＡＤＣ  ｍＲＮＡのオープンリーディングフレーム、例えば、ＡＡＤＣ  ｍＲＮＡのコドン最適化オープンリーディングフレーム、少なくとも１つの５’ＩＴＲ、および少なくとも１つの３’ＩＴＲを含み得、５’ＩＴＲの１つ以上はプロモータ領域の５’末端に位置してもよく、１つ以上の３’ＩＴＲはポリ（Ａ）シグナルの３’末端に位置してもよい。ＡＡＤＣ  ｍＲＮＡは、プロモータ領域、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、３’ＵＴＲ、およびポリ（Ａ）シグナルを含み得る。プロモータ領域は、限定ではないが、エンハンサーエレメント、プロモータエレメント、第１のエクソン領域、第１のイントロン領域、第２のイントロン領域および第２のエクソン領域を含み得る。特定の実施形態において、エンハンサーエレメントおよびプロモータエレメントは、ＣＭＶに由来する。特定の実施形態において、第１のエクソン領域は、ｉｅ１  エクソン１またはその断片であり、第１のイントロン領域は、ｉｅ１  イントロン１またはその断片であり、第２のイントロン領域は、ｈｂＢｇｌｏｂｉｎ  イントロン２またはその断片であり、第２のエクソン領域は、ｈｂＢｇｌｏｂｉｎ  エクソン３またはその断片である。更に別の非限定的な例として、ポリ（Ａ）シグナルは、ヒト成長ホルモンに由来する。
【０２９６】
特定の実施形態において、少なくとも１つのエレメントを、本明細書に記載されるＡＡＤＣポリヌクレオチドと共に使用して、トランス遺伝子標的特異性および発現を増強することができる（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性および発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。トランス遺伝子標的特異性および発現を増強するエレメントの非限定的な例としては、プロモータ、内因性ｍｉＲＮＡ、転写後調節エレメント（ＰＲＥ）、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列および上流エンハンサー（ＵＳＥ）、ＣＭＶエンハンサーおよびイントロンが挙げられる。
【０２９７】
特定の実施形態において、少なくとも１つのエレメントを、本明細書に記載されるＡＡＤＣポリヌクレオチドと共に使用して、トランス遺伝子標的特異性および発現を増強することができる（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性および発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０２９８】
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に由来してもよいプラスミドまたはベクターにコードされる。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ヒトＡＡＤＣをコードするウイルスゲノムを有する組換えＡＡＶ２を含む。
【０２９９】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子はＶＹ−ＡＡＤＣ０１である。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子はＶＹ−ＡＡＤＣ０２である。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子はＣＡＳ（化学情報検索サービス機関）登録番号２２２６６４７−２７−２を有する。
【０３００】
ＩＩ．製剤および送達
医薬組成物
本開示によれば、ＡＡＶ粒子は、医薬組成物（例えば製剤）として調製することができる。かかる組成物は、１つ以上の有効成分を必ず含み、かつほとんどの場合で薬学的に許容可能な賦形剤を含むことが理解されるだろう。
【０３０１】
本開示に係る医薬組成物中の有効成分（例えば、ＡＡＶ粒子）、薬学的に許容可能な賦形剤、および／または任意の追加成分の相対量は、治療下の対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて、更には組成物が投与される経路に応じて異なり得る。例えば、組成物は、０．０００１％〜９９％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。例として、組成物は、０．０００１％〜１００％、例えば０．５〜５０％、１〜３０％、５〜８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【０３０２】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子医薬組成物は、少なくとも１つのペイロードを含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、１、２、３、４または５つのペイロードを有するＡＡＶ粒子を含有し得る。
【０３０３】
本明細書で提供される医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物を対象とするが、当業者であれば、かかる組成物が、一般に任意の他の動物、例えば非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳類への投与に好適であることを理解するであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾については十分に理解されており、獣医薬理学の当業者は、あったとしても通常通りに過ぎない実験をもって、かかる修飾を設計および／または実施することができる。医薬組成物の投与が企図される対象としては、限定はされないが、ヒトおよび／または他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、ラットなど、商業的に関連性のある哺乳類を含めた哺乳類、家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなど、商業的に関連性のある鳥類を含めた鳥類が挙げられる。
【０３０４】
一部の実施形態において、組成物は、ヒト、ヒト患者または対象に投与される。
製剤
本開示の製剤は、限定なしで、生理食塩水、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、ＡＡＶ粒子をトランスフェクトした細胞（例えば、対象への移入または移植用の）、およびそれらの組合せを含むことができる。
【０３０５】
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の技術分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製されてもよい。本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの有効成分および任意選択で１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を指す。
【０３０６】
一般的に、かかる調製方法は、有効成分を賦形剤および／または１つ以上の他の補助成分と合わせる工程を含む。本明細書で使用されるとき、語句「有効成分」は、一般に、本開示のポリペプチドをコードするペイロード領域を担持するＡＡＶ粒子、または本明細書に記載されるようなＡＡＶ粒子のウイルスゲノムによってコードされる最終産物のいずれかを指す。
【０３０７】
本明細書に記載されるＡＡＶ粒子および医薬組成物の製剤は、薬理学の技術分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製されてもよい。一般に、かかる調製方法は、有効成分を賦形剤および／または１つ以上の他の補助成分と合わせる工程、および次に、必要であればおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単回または複数回用量単位に分割、付形および／または包装する工程を含む。
【０３０８】
本開示に係る医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として調製、包装、および／または販売されてもよい。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別的な量を指す。有効成分の量は、概して対象に投与されるであろう有効成分の投薬量に等しく、および／またはかかる投薬量の好都合な一部、例えばかかる投薬量の２分の１または３分の１である。
【０３０９】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、エチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー（プルロニックまたはポロキサマーとしても知られている）と組み合わせてＰＢＳで製剤化され得る。
【０３１０】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ｐＨが約７．０の０．００１％ｗ／ｖプルロニック酸（Ｆ−６８）（ポロキサマー１８８）を有するＰＢＳで製剤化され得る。
【０３１１】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ｐＨが約７．３の０．００１％ｗ／ｖプルロニック酸（Ｆ−６８）（ポロキサマー１８８）を有するＰＢＳで製剤化され得る。
【０３１２】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ｐＨが約７．４の０．００１％ｗ／ｖプルロニック酸（Ｆ−６８）（ポロキサマー１８８）を有するＰＢＳで製剤化され得る。
【０３１３】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマーを含む溶液で製剤化され得る。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウムおよびポロキサマー１８８／プルロニック酸（Ｆ−６８）を含む溶液で製剤化され得る。
【０３１４】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８（すなわちプルロニック酸Ｆ−６８）を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、≧３．０×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、３．５〜５．５×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、４．５〜５．５×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、４．９×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、２．０〜３．５×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、２．４〜２．８×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、２．６×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。
【０３１５】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、２．０〜３．５×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液中で投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、２．４〜２．８×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液中で投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、２．６×１０１２ｖｇ／ｍＬの標的濃度で、ｐＨが約７．３の約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび約０．００１％ｗ／ｖポロキサマー１８８を含む溶液中で投与されてもよい。
【０３１６】
最終溶液中の塩化ナトリウムの濃度は、１５０ｍＭ〜２００ｍＭであってもよい。非限定的な例として、最終溶液中の塩化ナトリウムの濃度は、１５０ｍＭ、１６０ｍＭ、１７０ｍＭ、１８０ｍＭ、１９０ｍＭまたは２００ｍＭであってもよい。最終溶液中のリン酸ナトリウムの濃度は、１ｍＭ〜５０ｍＭであってもよい。非限定的な例として、最終溶液中のリン酸ナトリウムの濃度は、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、または５０ｍＭであってもよい。ポロキサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ−６８））の濃度は、０．０００１％〜１％であってもよい。非限定的な例として、ポロキサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ−６８））の濃度は、０．０００１％、０．０００５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、または１％ｗ／ｖであってもよい。最終溶液は、６．８〜７．７のｐＨを有してもよい。最終溶液のｐＨの非限定的な例としては、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、または７．７のｐＨが挙げられる。
【０３１７】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ｐＨが約７．４の約１．０５％塩化ナトリウム、約０．２１２％リン酸二ナトリウム七水和物、約０．０２５％リン酸一ナトリウム一水和物、および０．００１％ポロキサマー１８８を含む溶液で製剤化され得る。特定の実施形態において、この製剤化溶液中のＡＡＶ粒子の濃度は、約０．００１％であってもよい。最終溶液中の塩化ナトリウムの濃度は、０．１〜２．０％であってもよく、非限定的な例は、０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、０．９５％、０．９６％、０．９７％、０．９８％、０．９９％、１．００％、１．０１％、１．０２％、１．０３％、１．０４％、１．０５％、１．０６％、１．０７％、１．０８％、１．０９％、１．１０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、または２％である。最終溶液中のリン酸二ナトリウムの濃度は、０．１００〜０．３００％であってもよく、非限定的な例としては、０．１００％、０．１２５％、０．１５０％、０．１７５％、０．２００％、０．２１０％、０．２１１％、０．２１２％、０．２１３％、０．２１４％、０．２１５％、０．２２５％、０．２５０％、０．２７５％、０．３００％が挙げられる。最終溶液中のリン酸一ナトリウムの濃度は、０．０１０〜０．０５０％であってもよく、非限定的な例は、０．０１０％、０．０１５％、０．０２０％、０．０２１％、０．０２２％、０．０２３％、０．０２４％、０．０２５％、０．０２６％、０．０２７％、０．０２８％、０．０２９％、０．０３０％、０．０３５％、０．０４０％、０．０４５％、または０．０５０％である。ポロキサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ−６８））の濃度は、０．０００１％〜１％であってもよい。非限定的な例として、ポロキサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ−６８））の濃度は、０．０００１％、０．０００５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、または１％であってもよい。最終溶液は、６．８〜７．７のｐＨを有してもよい。最終溶液のｐＨの非限定的な例としては、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、または７．７のｐＨが挙げられる。
【０３１８】
特定の実施形態において、製剤は、以下のＣＡＳ（化学情報検索サービス機関）登録番号を有する成分を含む：７６４７−１４−１５（塩化ナトリウム）、７７８２−８５−６（リン酸二ナトリウム七水和物）、１００４９−２１−５（リン酸一ナトリウム一水和物）、９００３−１１−６（ポロキサマー１８８）および２２２６６４７−２７−２（組換えアデノ随伴ウイルス２ベクターＶＹ−ＡＡＤＣ０２ヒト芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ特異的）。
【０３１９】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ製剤は、少なくとも１つの発現機能性ペイロードの発現に十分なＡＡＶ粒子を含有し得る。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、１、２、３、４または５つの機能性ペイロードをコードするウイルスゲノムを含有し得る。
【０３２０】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ製剤は、標的濃度のＡＡＶベクター（ｖｇ／ｍＬ）を用いて製剤化し、様々な標的濃度のＡＡＶベクターで投与してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ製剤は、標的濃度のＡＡＶベクター（ｖｇ／ｍＬ）で製剤化し、その後、濃縮してより高い標的濃度のＡＡＶベクターで投与してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ製剤は、標的濃度のＡＡＶベクター（ｖｇ／ｍＬ）で製剤化し、その後、希釈してより低い標的濃度のＡＡＶベクターで投与してもよい。
【０３２１】
本開示によると、ＡＡＶ粒子は、ＣＮＳ送達用に製剤化され得る。脳血液関門を通過する薬剤が使用されてもよい。例えば、分子を脳血液関門内皮へと標的化することができる一部の細胞透過性ペプチドが製剤に使用されてもよい（例えば、マスウパラ（Ｍａｔｈｕｐａｌａ）、エキスパート・オピニオン・オン・セラピュティック・パテント（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．）、２００９年、１９巻、ｐ．１３７〜１４０。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０３２２】
賦形剤および希釈剤
本開示のＡＡＶ粒子は、（１）安定性を増加させるために、（２）細胞トランスフェクションまたは形質導入を増加させるために、（３）ペイロードの持続放出または遅延放出を可能にするために、（４）生体内分布を変更するために（例えば、ウイルス粒子を、特定の組織または細胞タイプへと標的化するために）、（５）コード化タンパク質の翻訳を増加させるために、（６）コード化タンパク質の放出プロファイルを変更するために、および／または（７）本開示のペイロードの制御可能な発現を可能にするために、１つ以上の賦形剤または希釈剤を使用して製剤化され得る。
【０３２３】
一部の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の純度であってもよい。一部の実施形態において、賦形剤はヒトへの使用および動物への使用が承認されている。一部の実施形態において、賦形剤は米国食品医薬品局によって承認されていてもよい。一部の実施形態において、賦形剤は医薬品グレードであってもよい。一部の実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の規格に適合し得る。
【０３２４】
賦形剤には、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、所望の特定の剤形に適する通りのあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散液または懸濁液助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤などが含まれる。医薬組成物を製剤化するための種々の賦形剤および組成物の調製技法は当該技術分野において公知である（「レミントン：薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ・Ｒ・ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）著、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）、２００６年を参照のこと；全体として参照により本明細書に援用される）。従来の賦形剤媒体の使用は本開示の範囲内に企図され得るが、ただし、任意の望ましくない生物学的効果を生じたり、またはその他、医薬組成物の任意の他の１つ以上の成分と有害な形で相互作用したりするなどにより、任意の従来の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と不適合である場合は除く。
【０３２５】
例示的希釈剤としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム  ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖等、および／またはこれらの組合せが挙げられる。
【０３２６】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、投与前にヒドロゲルで製剤化され得る。ヒドロゲルは、それらの著しい含水量の結果として天然組織に類似する柔軟性を有する。
別の実施形態において、ヒドロゲルは、ＡＡＶ粒子製剤の投与前に対象に投与されてもよい。特定の実施形態において、ヒドロゲルの投与部位は、ＡＡＶ粒子製剤の投与部位の７．６２センチメートル（３インチ）以内（例えば、７．３６６（２．９）、７．１１２（２．８）、６．８５８（２．７）、６．６０４（２．６）、６．３５（２．５）、６．０９６（２．４）、５．８４２（２．３）、５．５８８（２．２）、５．３３４（２．１）、５．０８（２．０）、４．８２６（１．９）、４．５７２（１．８）、４．３１８（１．７）、４．０６４（１．６）、３．８１（１．５）、３．５５６（１．４）、３．３０２（１．３）、３．０４８（１．２）、２．７９４（１．１）、２．５４（１．０）、２．２８６（０．９）、２．０３２（０．８）、１．７７８（０．７）、１．５２４（０．６）、１．２７（０．５）、１．０１６（０．４）、０．７６２（０．３）、０．５０８（０．２）、０．２５４センチメートル（０．１インチ）以内または０．２５４センチメートル（０．１インチ）未満であってもよい。
【０３２７】
非有効成分
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子製剤は、少なくとも１つの非有効成分を含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「非有効成分」は、製剤に含まれる医薬組成物の有効成分の活性に寄与しない１つ以上の薬剤を指す。一部の実施形態において、本開示の製剤に使用し得る非有効成分は、全てが米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されているか、いずれも承認されていないか、または一部が承認されているものであり得る。
【０３２８】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子医薬組成物は、限定ではないが、以下のものなどの少なくとも１つの非有効成分を含む：１，２，６−ヘキサントリオール；１，２−ジミリストイル−Ｓｎ−グリセロ−３−（ホスホ−Ｓ−（１−グリセロール））；１，２−ジミリストイル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジオレオイル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジパルミトイル−Ｓｎ−グリセロ−３−（ホスホ−Ｒａｃ−（１−グリセロール））；１，２−ジステアロイル−Ｓｎ−グリセロ−３−（ホスホ−Ｒａｃ−（１−グリセロール））；１，２−ジステアロイル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−Ｏ−トリルビグアニド；２−エチル−１，６−ヘキサンジオール；酢酸；氷酢酸；無水酢酸；アセトン；アセトン重亜硫酸ナトリウム；アセチル化ラノリンアルコール；アセチル化モノグリセリド；アセチルシステイン；アセチルトリプトファン，ＤＬ−；アクリレートコポリマー；アクリル酸−アクリル酸イソオクチルコポリマー；アクリル接着剤７８８；活性炭；Ａｄｃｏｔｅ７２Ａ１０３；接着テープ；アジピン酸；Ａｅｒｏｔｅｘレジン３７３０；アラニン；凝集アルブミン；コロイドアルブミン；ヒトアルブミン；アルコール；無水アルコール；変性アルコール；希釈アルコール；Ａｌｆａｄｅｘ；アルギン酸；アルキルアンモニウムスルホン酸ベタイン；アルキルアリールスルホン酸ナトリウム；アラントイン；アリル．アルファ．−イオノン；アーモンド油；アルファテルピネオール；アルファ−トコフェロール；アルファ−トコフェロールアセテート，Ｄｌ−；アルファ−トコフェロール，Ｄｌ−；酢酸アルミニウム；アルミニウムクロルヒドロキシアラントイネート；水酸化アルミニウム；水和水酸化アルミニウム−スクロース；水酸化アルミニウムゲル；水酸化アルミニウムゲルＦ５００；水酸化アルミニウムゲルＦ５０００；モノステアリン酸アルミニウム；酸化アルミニウム；アルミニウムポリエステル；ケイ酸アルミニウム；オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム；ステアリン酸アルミニウム；塩基性酢酸アルミニウム；無水硫酸アルミニウム；Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃ；Ａｍｅｒｃｈｏｌ−Ｃａｂ；アミノメチルプロパノール；アンモニア；アンモニア溶液；濃アンモニア溶液；酢酸アンモニウム；水酸化アンモニウム；ラウリル硫酸アンモニウム；アンモニウムノノキシノール−４スルフェート；Ｃ−１２−Ｃ−１５直鎖第一級アルコールエトキシレートのアンモニウム塩；硫酸アンモニウム；アンモニックス；Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ−２；Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ−９；アネトール；無水クエン酸；無水デキストロース；無水ラクトース；無水クエン酸三ナトリウム；アニス油；Ａｎｏｘｉｄ  Ｓｂｎ；泡止剤；アンチピリン；アパフルラン；杏仁油Ｐｅｇ−６エスター；Ａｑｕａｐｈｏｒ；アルギニン；Ａｒｌａｃｅｌ；アスコルビン酸；アスコルビン酸パルミテート；アスパラギン酸；ペルーバルサム；硫酸バリウム；みつろう；合成みつろう；ベヘネス−１０；ベントナイト；塩化ベンザルコニウム；ベンゼンスルホン酸；塩化ベンゼトニウム；臭化ベンゾドデシニウム；安息香酸；ベンジルアルコール；安息香酸ベンジル；塩化ベンジル；ベータデク��；ビバプシチド（Ｂｉｂａｐｃｉｔｉｄｅ）；次没食子酸ビスマス；ホウ酸；ブロクリナト；ブタン；ブチルアルコール；ビニルメチルエーテルのブチルエステル／無水マレイン酸共重合体（１２５０００Ｍｗ）；ステアリン酸ブチル；ブチル化ヒドロキシアニソール；ブチル化ヒドロキシトルエン；ブチレングリコール；ブチルパラベン；酪酸；Ｃ２０〜４０パレス−２４；カフェイン；カルシウム；炭酸カルシウム；塩化カルシウム；グルセプト酸カルシウム；水酸化カルシウム；乳酸カルシウム；カルコブトロール（Ｃａｌｃｏｂｕｔｒｏｌ）；カルジアミドナトリウム；カロキセト酸三ナトリウム（Ｃａｌｏｘｅｔａｔｅ  Ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ）；カルテリドールカルシウム（Ｃａｌｔｅｒｉｄｏｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ）；カナダバルサム；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸トリグリセリド；カプタン；カプチゾール；カラメル；カルボマー１３４２；カルボマー１３８２；カルボマー９３４；カルボマー９３４ｐ；カルボマー９４０；カルボマー９４１；カルボマー９８０；カルボマー９８１；カルボマーホモポリマーＢ型（アリルペンタエリトリトール架橋）；カルボマーホモポリマーＣ型（アリルペンタエリトリトール架橋）；二酸化炭素；カルボキシビニルコポリマー；カルボキシメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシポリメチレン；カラギナン；カラギナン塩；ヒマシ油；ニオイヒバ油；セルロース；微晶質セルロース；Ｃｅｒａｓｙｎｔ−Ｓｅ；セレシン；セテアレス−１２；セテアレス−１５；セテアレス−３０；セテアリルアルコール／セテアレス−２０；エチルヘキサン酸セテアリル；セテス−１０；セテス−２；セテス−２０；セテス−２３；セトステアリルアルコール；塩化セトリモニウム；セチルアルコール；セチルエステルワックス；パルミチン酸セチル；塩化セチルピリジウム；クロロブタノール；クロロブタノール半水和物；無水クロロブタノール；クロロクレゾール；クロロキシレノール；コレステロール；コレス；コレス−２４；クエン酸塩；クエン酸；クエン酸一水和物；含水クエン酸；コカミドエーテルスルフェート；コカミンオキシド；ココベタイン；ココジエタノールアミド；ココモノエタノールアミド；カカオ脂；ココ−グリセリド；ヤシ油；硬化ヤシ油；硬化ヤシ油／パーム核油グリセリド；ココイルカプリロカプラート；コラノキ種子抽出物；コラーゲン；着色料懸濁剤；トウモロコシ油；綿実油；クリーム基材；クレアチン；クレアチニン；クレゾール；クロスカルメロースナトリウム；クロスポビドン；硫酸銅；無水硫酸銅；シクロメチコーン；シクロメチコーン／ジメチコーンコポリオール；システイン；塩酸システイン；無水塩酸システイン；システイン，Ｄｌ−；Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２８；Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３；Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６；Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３９；Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０；ダルファムプリジン；Ｄａｕｂｅｒｔ１−５  Ｐｅｓｔｒ（Ｍａｔｔｅ）１６４ｚ；デシルメチルスルホキシド；ＤｅｈｙｄａｇワックスＳｘ；デヒドロ酢酸；Ｄｅｈｙｍｕｌｓ  Ｅ；安息香酸デナトニウム；デオキシコール酸；デキストラン；デキストラン４０；デキストリン；デキストロース；デキストロース一水和物；デキストロース溶液；ジアトリゾ酸；ジアゾリジニル尿素；ジクロロベンジルアルコール；ジクロロジフルオロメタン；ジクロロテトラフルオロエタン；ジエタノールアミン；ピロ炭酸ジエチル；セバシン酸ジエチル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ジエチルヘキシルフタル酸エステル；アミノ酢酸ジヒドキシアルミニウム；ジイソプロパノールアミン；ジイソプロピルアジパート；ジリノール酸ジイソプロピル；ジメチコーン３５０；ジメチコーンコポリオ−ル；ジメチコーンＭｄｘ４−４２１０；ジメチコーン医療用流体３６０；ジメチルイソソルビド；ジメチルスルホキシド；ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー；ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト；ジメチルシロキサン／ジメチルビニルシロキシコポリマー；ジノセブアンモニウム塩；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール，Ｄｌ−；ジプロピレングリコール；ココアンホ二酢酸二ナトリウム；スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム；スルホコハク酸ラウリル二ナトリウム；スルホサリチル酸二ナトリウム；ジソフェニン；ジビニルベンゼンスチレンコポリマー；Ｄｍｄｍヒダントイン；ドコサノール；ドクセートナトリウム；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ２８０−２５１６；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ３８７−２５１６；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８０−１１９６；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２０７０；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２１９４；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２２８７；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２２９６；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２８８８；Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２９７９；エデト酸カルシウム二ナトリウム；エデト酸二ナトリウム；無水エデト酸二ナトリウム；エデト酸ナトリウム；エデト酸；卵リン脂質；エンツホン；エンツホンナトリウム；エピラクトース；エピテトラサイクリン塩酸塩；Ｅｓｓｅｎｃｅ  Ｂｏｕｑｕｅｔ９２００；エタノールアミン塩酸塩；酢酸エチル；オレイン酸エチル；エチルセルロース；エチレングリコール；エチレン酢酸ビニルコポリマー；エチレンジアミン；エチレンジアミン二塩酸塩；エチレン−プロピレンコポリマー；エチレン−酢酸ビニルコポリマー（２８％酢酸ビニル）；エチレン−酢酸ビニルコポリマー（９％酢酸ビニル）；ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル；エチルパラベン；オイカリプトール；エキサメタジム；食用脂肪；固形脂肪；脂肪酸エステル；脂肪酸ペンタエリトリオールエステル；脂肪酸；クエン酸脂肪アルコール（Ｆａｔｔｙ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ）；脂肪アルコール；Ｆｄ＆ＣブルーＮｏ．１；Ｆｄ＆ＣグリーンＮｏ．３；Ｆｄ＆ＣレッドＮｏ．４；Ｆｄ＆ＣレッドＮｏ．４０；Ｆｄ＆ＣイエローＮｏ．１０（リストから除外）；Ｆｄ＆ＣイエローＮｏ．５；Ｆｄ＆ＣイエローＮｏ．６；塩化第二鉄；酸化第二鉄；香味料８９−１８６；香味料８９−２５９；香味料Ｄｆ−１１９；香味料Ｄｆ−１５３０；香味増強剤；香味料イチジク８２７１１８；香味料ラズベリーＰｆｃ−８４０７；医薬用香味料Ｒｈｏｄｉａ  Ｎｏ．Ｒｆ４５１（Ｆｌａｖｏｒ  Ｒｈｏｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｏ．Ｒｆ４５１）；フルオロクロロ炭化水素；ホルムアルデヒド；ホ���ムアルデヒド溶液；分留ヤシ油；芳香剤３９４９−５；芳香剤５２０ａ；芳香剤６．００７；芳香剤９１−１２２；芳香剤９１２８−Ｙ；芳香剤９３４９８ｇ；芳香剤マツバルサムＮｏ．５１２４；芳香剤Ｂｏｕｑｕｅｔ１０３２８；芳香剤Ｃｈｅｍｏｄｅｒｍ６４０１−Ｂ；芳香剤Ｃｈｅｍｏｄｅｒｍ６４１１；芳香剤Ｃｒｅａｍ  Ｎｏ．７３４５７；芳香剤Ｃｓ−２８１９７；芳香剤Ｆｅｌｔｏｎ０６６ｍ；芳香剤Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ４７３７３；芳香剤Ｇｉｖａｕｄａｎ  Ｅｓｓ９０９０／１ｃ；芳香剤Ｈ−６５４０；芳香剤Ｈｅｒｂａｌ１０３９６；芳香剤Ｎｊ−１０８５；芳香剤Ｐ  Ｏ  Ｆｌ−１４７；芳香剤Ｐａ５２８０５；芳香剤Ｐｅｒａ  Ｄｅｒｍ  Ｄ；芳香剤Ｒｂｄ−９８１９；芳香剤Ｓｈａｗ  Ｍｕｄｇｅ  Ｕ−７７７６；芳香剤Ｔｆ０４４０７８；芳香剤Ｕｎｇｅｒｅｒ  Ｈｏｎｅｙｓｕｃｋｌｅ  Ｋ２７７１；芳香剤Ｕｎｇｅｒｅｒ  Ｎ５１９５；フルクトース；ガドリニウム酸化物；ガラクトース；ガンマシクロデキストリン；ゼラチン；架橋ゼラチン；ゲルフォームスポンジ；ジェランガム（低アシル）；Ｇｅｌｖａ７３７；ゲンチシン酸；ゲンチシン酸エタノールアミド；グルセプト酸ナトリウム；グルセプト酸ナトリウム二水和物；グルコノラクトン；グルクロン酸；グルタミン酸，Ｄｌ−；グルタチオン；グリセリン；硬化ロジンのグリセロールエステル；クエン酸グリセリル；イソステアリン酸グリセリル；ラウリン酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリル；オレイン酸グリセリル；オレイン酸グリセリル／プロピレングリコール；パルミチン酸グリセリル；リシノール酸グリセリル；ステアリン酸グリセリル；ステアリン酸グリセリル−ラウレス−２３；ステアリン酸グリセリル／Ｐｅｇステアレート；ステアリン酸グリセリル／Ｐｅｇ−１００ステアレート；ステアリン酸グリセリル／Ｐｅｇ−４０ステアレート；ステアリン酸グリセリル−ステアルアミドエチルジエチルアミン；トリオレイン酸グリセリル；グリシン；グリシン塩酸塩；ジステアリン酸グリコール；ステアリン酸グリコール；グアニジン塩酸塩；グアーガム；ヘアコンディショナー（１８ｎ１９５−１ｍ）；ヘプタン；ヘタスターチ；ヘキシレングリコール；高密度ポリエチレン；ヒスチジン；ヒトアルブミンマイクロスフェア；ヒアルロン酸ナトリウム；炭化水素；可塑化炭化水素ゲル；塩酸；希塩酸；ヒドロコルチゾン；ヒドロゲルポリマー；過
酸化水素；硬化ヒマシ油；硬化パーム油；硬化パーム／パーム核油Ｐｅｇ−６エステル；硬化ポリブテン６３５−６９０；水酸化イオン；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸；ヒドロキシメチルセルロース；ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６；ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン；ヒプロメロース２２０８（１５０００Ｍｐａ．Ｓ）；ヒプロメロース２９１０（１５０００Ｍｐａ．Ｓ）；ヒプロメロース；イミド尿素；ヨウ素；ヨードキサム酸；イオフェタミン塩酸塩；アイリッシュモス抽出物；イソブタン；イソセテス−２０；イソロイシン；アクリル酸イソオクチル；イソプロピルアルコール；イソステアリン酸イソプロピル；ミリスチン酸イソプロピル；ミリスチン酸イソプロピル−ミリスチルアルコール；パルミチン酸イソプロピル；ステアリン酸イソプロピル；イソステアリン酸；イソステアリルアルコール；等張食塩溶液；Ｊｅｌｅｎｅ；カオリン；カトンＣｇ；カトンＣｇＩＩ；ラクテート；乳酸；乳酸，Ｄｌ−；乳酸，Ｌ−；ラクトビオン酸；ラクトース；ラクトース一水和物；含水ラクトース；ラネス；ラノリン；ラノリンアルコール−鉱油；ラノリンアルコール；無水ラノリン；ラノリンコレステロール；ラノリン非イオン性誘導体；エトキシル化ラノリン；硬化ラノリン；塩化ラウラルコニウム；酸化ラウラミン；ラウルジモニウム加水分解動物コラーゲン；硫酸ラウレス；ラウレス−２；ラウレス−２３；ラウレス−４；ラウリン酸ジエタノールアミド；ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド；ラウロイルサルコシン；乳酸ラウリル；硫酸ラウリル；ラベンデュラ・アングスチホリア（Ｌａｖａｎｄｕｌａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）花頂部；レシチン；無漂白レシチン；卵レシチン；硬化レシチン；硬化大豆レシチン；大豆レシチン；レモン油；ロイシン；レブリン酸；リドフェニン；軽油；軽油（８５Ｓｓｕ）；リモネン，（＋／−）−；リポコールＳｃ−１５；リジン；酢酸リジン；リジン一水和物；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム水和物；塩化マグネシウム；硝酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；マレイン酸；マンニトール；マプロフィックス（Ｍａｐｒｏｆｉｘ）；メブロフェニン（Ｍｅｂｒｏｆｅｎｉｎ）；医療用接着剤改変型Ｓ−１５；医療用泡止剤Ａ−Ｆエマルジョン；メドロン酸二ナトリウム；メドロン酸；メグルミン；メントール；メタクレゾール；メタリン酸；メタンスルホン酸；メチオニン；メチルアルコール；メチルグルセス−１０；メチルグルセス−２０；セスキステアリン酸メチルグルセス−２０；セスキステアリン酸メチルグルコース；ラウリン酸メチル；メチルピロリドン；サリチル酸メチル；ステアリン酸メチル；メチルボロン酸；メチルセルロース（４０００Ｍｐａ．Ｓ）；メチルセルロース；メチルクロロイソチアゾリノン；メチレンブルー；メチルイソチアゾリノン；メチルパラベン；微結晶性ワックス；鉱油；モノおよびジグリセリド；クエン酸モノステアリル；モノチオグリセロール；マルチステロール（Ｍｕｌｔｉｓｔｅｒｏｌ）抽出物；���リスチルアルコール；乳酸ミリスチル；ミリスチル−．ガンマ．−ピコリニウムクロリド；Ｎ−（カルバモイル−メトキシＰｅｇ−４０）−１，２−ジステアロイル−セファリンナトリウム；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ナイアシンアミド；ニオキシム；硝酸；窒素；ノノキシノールヨード；ノノキシノール−１５；ノノキシノール−９；ノルフルラン；オートミール；オクタデセン−１／マレイン酸コポリマー；オクタン酸；オクチサレート；オクトキシノール−１；オクトキシノール−４０；オクトキシノール−９；オクチルドデカノール；オクチルフェノールポリメチレン；オレイン酸；オレス−１０／オレス−５；オレス−２；オレス−２０；オレイルアルコール；オレイン酸オレイル；オリーブ油；オキシドロン酸二ナトリウム；オキシキノリン；パーム核油；パルミタミンオキシド；パラベン；パラフィン；白色軟質パラフィン；香料Ｃｒｅｍｅ４５／３；ピーナッツ油；精製ピーナッツ油；ペクチン；Ｐｅｇ６−３２ステアレート／ステアリン酸グリコール；Ｐｅｇ植物油；Ｐｅｇ−１００ステアレート；Ｐｅｇ−１２ラウリン酸グリセリル；Ｐｅｇ−１２０ステアリン酸グリセリル；Ｐｅｇ−１２０ジオレイン酸メチルグルコース；Ｐｅｇ−１５コカミン；Ｐｅｇ−１５０ジステアレート；Ｐｅｇ−２ステアレート；Ｐｅｇ−２０ソルビタンイソステアレート；Ｐｅｇ−２２メチルエーテル／ドデシルグリコールコポリマー；Ｐｅｇ−２５プロピレングリコールステアレート；Ｐｅｇ−４ジラウレート；Ｐｅｇ−４ラウレート；Ｐｅｇ−４０ヒマシ油；Ｐｅｇ−４０ソルビタンジイソステアレート；Ｐｅｇ−４５／ドデシルグリコールコポリマー；Ｐｅｇ−５オレアート；Ｐｅｇ−５０ステアレート；Ｐｅｇ−５４硬化ヒマシ油；Ｐｅｇ−６イソステアレート；Ｐｅｇ−６０ヒマシ油；Ｐｅｇ−６０硬化ヒマシ油；Ｐｅｇ−７メチルエーテル；Ｐｅｇ−７５ラノリン；Ｐｅｇ−８ラウレート；Ｐｅｇ−８ステアレート；Ｐｅｇｏｘｏｌ７ステアレート；ペンタデカラクトン；ペンタエリトリトールココエート（Ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ  Ｃｏｃｏａｔｅ）；ペンテト酸五ナトリウム；ペンテト酸カルシウム三ナトリウム；ペンテト酸；ハッカ油；ペルフルトレン；香料２５６７７；香料Ｂｏｕｑｕｅｔ；香料Ｅ−１９９１；香料Ｇｄ５６０４；香料Ｔａｎａ９０／４２Ｓｃｂａ；香料Ｗ−１９５２−１；ワセリン；白色ワセリン；石油蒸留物；フェノール；液化フェノール；フェノニップ（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ）；フェノキシエタノール；フェニルアラニン；フェニルエチルアルコール；酢酸フェニル水銀；硝酸フェニル水銀；卵ホスファチジルグリセロール；リン脂質；卵リン脂質；ホスホリポン９０ｇ；リン酸；松葉油（パイナス・シルヴェストリス（Ｐｉｎｕｓ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ））；ピペラジン六水和物；プラスチベース−５０ｗ；ポラクリリン；塩化ポリドロニウム；ポロキサマー１２４；ポロキサマー１８１；ポロキサマー１８２；ポロキサマー１８８；ポロキサマー２３７；ポロキサマー４０７；ポリ（ビス（Ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物）：セバシン酸；末端ブロック化ポリ（ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサン／メチルヒドロゲンシロキサン）ジメチルビニルまたはジメチルヒドロキシまたはトリメチル；ポリ（Ｄｌ−乳酸−Ｃｏ−グリコール酸）、（５０：５０；ポリ（Ｄｌ−乳酸−Ｃｏ−グリコール酸）、エチルエステル終端、（５０：５０；ポリアクリル酸（２５００００Ｍｗ））；ポリブテン（１４００Ｍｗ）；ポリカルボフィル；ポリエステル；ポリエステルポリアミンコポリマー；ポリエステルレーヨン；ポリエチレングリコール１０００；ポリエチレングリコール１４５０；ポリエチレングリコール１５００；ポリエチレングリコール１５４０；ポリエチレングリコール２００；ポリエチレングリコール３００；ポリエチレングリコール３００−１６００；ポリエチレングリコール３３５０；ポリエチレングリコール４００；ポリエチレングリコール４０００；ポリエチレングリコール５４０；ポリエチレングリコール６００；ポリエチレングリコール６０００；ポリエチレングリコール８０００；ポリエチレングリコール９００；酸化第二鉄ブラック含有高密度ポリエチレン（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｉｇｈ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｆｅｒｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｂｌａｃｋ）（＜１％））；硫酸バリウム含有低密度ポリエチレン（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｌｏｗ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｂａｒｉｕｍ  Ｓｕｌｆａｔｅ）（２０〜２４％）；ポリエチレンＴ；テレフタル酸ポリエチレン；ポリグラクチン；ポリグルセリル−３オレアート；ポリグルセリル−４オレアート；メタクリル酸ポリヒドロキシエチル；ポリイソブチレン；ポリイソブチレン（１１０００００Ｍｗ）；ポリイソブチレン（３５０００Ｍｗ）；ポリイソブチレン１７８−２３６；ポリイソブチレン２４１−２９４；ポリイソブチレン３５−３９；低分子量ポリイソブチレン；中分子量ポリイソブチレン；ポリイソブチレン／ポリブテン接着剤；ポリラクチド；ポリオール；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン１８００；ポリオキシエチレンアルコール；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンプロピレン；ポリオキシル２０セトステアリルエーテル；ポリオキシル３５ヒマシ油；ポリオキシル４０硬化ヒマシ油；ステアリン酸ポリオキシル４０；ステアリン酸ポリオキシル４００；パルミトステアリン酸ポリオキシル６およびポリオキシル３２；ジステアリン酸ポリオキシル；ポリオキシルステアリン酸グリセリル；ポリオキシルラノリン；パルミチン酸ポリオキシル；ステアリン酸ポリオキシル；ポリプロピレン；ポリプロピレングリコール；ポリクオタニウム−１０；ポリクオタニウム−７（７０／３０アクリルアミド／Ｄａｄｍａｃ；ポリシロキサン；ポリソルベート２０；ポリソルベート４０；ポリソルベート６０；ポリソルベート６５；ポリソルベート８０；ポリウレタン；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニル−ポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピリジン；ケシ油；炭酸カリウム；酢酸カリウム；カリウムミョウバン；炭酸水素カリウム；亜硫酸水素カリウム；塩化カリウム；クエン酸カリウム；水酸化カリウム；メタ重亜硫酸カリウム；リン酸二カリウム；リン酸二水素カリウム；カリウム石鹸；ソルビン酸カリウム；ポビドンアクリレートコポリマー；ポビドンヒド��ゲル；ポビドンＫ１７；ポビドンＫ２５；ポビドンＫ２９／３２；ポビドンＫ３０；ポビドンＫ９０；ポビドンＫ９０ｆ；ポビドン／エイコサエンコポリマー；ポビドン；Ｐｐｇ−１２／Ｓｍｄｉコポリマー；Ｐｐｇ−１５ステアリルエーテル；Ｐｐｇ−２０メチルグルコースエーテルジステアレート；Ｐｐｇ−２６オレアート；プロダクトワット（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｗａｔ）；プロリン；プロムルゲン（Ｐｒｏｍｕｌｇｅｎ）Ｄ；プロムルゲンＧ；プロパン；噴霧剤Ａ−４６；没食子酸プロピル；炭酸プロピレン；プロピレングリコール；プロピレングリコールジアセテート；プロピレングリコールジカプリレート；プロピレングリコールモノラウレート；プロピレングリコールモノパルミトステアレート；プロピレングリコールパルミトステアレート；プロピレングリコールリシノレレート；プロピレングリコール／ジアゾリジニル尿素／メチルパラベン／プロピルパルベン；プロピルパラベン；硫酸プロタミン；タンパク質加水分解物；Ｐｖｍ／Ｍａコポリマー；クアテルニウム−１５；クアテルニウム−１５シス型；クアテルニウム−５２；Ｒａ−２３９７；Ｒａ−３０１１；サッカリン；サッカリンナトリウム；無水サッカリンナトリウム；サフラワー油；Ｓｄアルコール３ａ；Ｓｄアルコール４０；Ｓｄアルコール４０−２；Ｓｄアルコール４０ｂ；セピネオ（Ｓｅｐｉｎｅｏ）Ｐ６００；セリン；ゴマ油；シアバター；Ｓｉｌａｓｔｉｃ商標医療用管材料；Ｓｉｌａｓｔｉｃ医療用接着剤、シリコーンＡ型；歯科用シリカ；ケイ素；二酸化ケイ素；コロイド状二酸化ケイ素；シリコーン；シリコーン接着剤４１０２；シリコーン接着剤４５０２；シリコーン接着剤Ｂｉｏ−Ｐｓａ  Ｑ７−４２０１；シリコーン接着剤Ｂｉｏ−Ｐｓａ  Ｑ７−４３０１；シリコーンエマルジョン；シリコーン／ポリエステルフィルムストリップ；シメチコン；シメチコンエマルジョン；Ｓｉｐｏｎ  Ｌｓ  ２０ｎｐ；ソーダ灰；酢酸ナトリウム；無水酢酸ナトリウム；アルキル硫酸ナトリウム；アスコルビン酸ナトリウム；安息香酸ナトリウム；重炭酸ナトリウム；重硫酸ナトリウム；亜硫酸水素ナトリウム；硼酸ナトリウム；硼酸ナトリウム十水化物；炭酸ナトリウム；炭酸ナトリウム十水化物；炭酸ナトリウム一水和物；セトステアリル硫酸ナトリウム；塩素酸ナトリウム；塩化ナトリウム；塩化ナトリウム注射剤；静菌性塩化ナトリウム注射剤；コレステリル硫酸ナ
トリウム；クエン酸ナトリウム；ココイルサルコシンナトリウム；デゾキシコール酸ナトリウム；亜ジチオン酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム；グルコン酸ナトリウム；水酸化ナトリウム；次亜塩素酸ナトリウム；ヨウ化ナトリウム；乳酸ナトリウム；乳酸ナトリウム，Ｌ−；ラウレス−２硫酸ナトリウム；ラウレス−３硫酸ナトリウム；ラウレス−５硫酸ナトリウム；ラウロイルサルコシンナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリルスルホ酢酸ナトリウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；硝酸ナトリウム；リン酸ナトリウム；リン酸ナトリウム二水和物；リン酸水素ナトリウム；無水リン酸水素ナトリウム；リン酸水素ナトリウム二水和物；リン酸水素ナトリウム十二水和物；リン酸水素ナトリウム七水和物；リン酸一ナトリウム；無水リン酸一ナトリウム；リン酸一ナトリウム二水和物；リン酸一ナトリウム一水和物；ポリアクリル酸ナトリウム（２５０００００Ｍｗ）；ピロリン酸ナトリウム；ピロリドンカルボン酸ナトリウム；デンプングリコール酸ナトリウム；琥珀酸ナトリウム六水化物；硫酸ナトリウム；無水硫酸ナトリウム；硫酸ナトリウム十水化物；亜硫酸ナトリウム；スルホコハク酸ナトリウム化ウンデシレンモノアルキロールアミド（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｄ  Ｕｎｄｅｃｙｃｌｅｎｉｃ  Ｍｏｎｏａｌｋｙｌｏｌａｍｉｄｅ）；酒石酸ナトリウム；チオグリコール酸ナトリウム；チオマリン酸ナトリウム；チオ硫酸ナトリウム；無水チオ硫酸ナトリウム；トリメタリン酸ナトリウム；キシレンスルホン酸ナトリウム；Ｓｏｍａｙ４４；ソルビン酸；ソルビタン；イソステアリン酸ソルビタン；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；モノパルミチン酸ソルビタン；モノステアリン酸ソルビタン；セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；トリステアリン酸ソルビタン；ソルビトール；ソルビトール溶液；大豆粉；大豆油；スペアミント油；鯨ろう；スクアラン；安定化オキシクロロ錯体；２−エチルヘキサン酸第一スズ；塩化第一スズ；無水塩化第一スズ；フッ化第一スズ；酒石酸第一スズ；デンプン；アルファ化デンプン１５００；トウモロコシデンプン；塩化ステアラルコニウム；ステアラルコニウムヘクトライト／炭酸プロピレン；ステアルアミドエチルジエチルアミン；ステアレス−１０；ステアレス−１００；ステアレス−２；ステアレス−２０；ステアレス−２１；ステアレス−４０；ステアリン酸；ステアリン酸ジエタノールアミド；ステアロキシトリメチルシラン；ステアルトリモニウム加水分解動物コラーゲン；ステアリルアルコール；吸入用滅菌水；スチレン／イソプレン／スチレンブロックコポリマー；サクシマー；コハク酸；スクラロース；スクロース；ジステアリン酸スクロース；スクロースポリエステル；スルファセタミドナトリウム；スルホブチルエーテル．ベータ．−シクロデキストリン；二酸化硫黄；硫酸；亜硫酸；Ｓｕｒｆａｃｔｏｌ  Ｑｓ；タガトース，Ｄ−；タルク；トール油；獣脂グリセリド；酒石酸；酒石酸，Ｄｌ−；テノックス；テノックス−２；Ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；Ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド；Ｔｅｒｔ−���チルヒドロキノン；テトラキス（２−メトキシイソブチルイソシアニド）銅（Ｉ）テトラフルオロボレート；オルトケイ酸テトラプロピル；テトロホスミン；テオフィリン；チメロサール；スレオニン；チモール；スズ；二酸化チタン；トコフェロール；トコフェルソラン；完全非経口栄養剤、脂質エマルジョン；トリアセチン；トリカプリリン；トリクロロモノフルオロメタン；トリデセス−１０；ラウリル硫酸トリエタノールアミン；トリフルオロ酢酸；中鎖トリグリセリド；トリヒドロキシステアリン；トリラネス−４リン酸（Ｔｒｉｌａｎｅｔｈ−４  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；トリラウレス−４リン酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｈｅｄｔａ三ナトリウム；トリトン７２０；トリトンＸ−２００；トロラミン；トロマンタジン；トロメタミン（ＴＲＩＳ）；トリプトファン；チロキサポール；チロシン；ウンデシレン酸；ユニオン７６  Ａｍｓｃｏ−Ｒｅｓ６０３８；尿素；バリン；植物油；硬化植物油グリセリド；硬化植物油；ベルセタミド；Ｖｉｓｃａｒｉｎ；ビスコース／コットン；ビタミンＥ；乳化ワックス；Ｗｅｃｏｂｅｅ  Ｆｓ；白色セレシンワックス；白ろう；キサンタンガム；亜鉛；酢酸亜鉛；炭酸亜鉛；塩化亜鉛；および酸化亜鉛。
【０３２９】
本明細書で開示されるＡＡＶ粒子の医薬組成物製剤は、カチオンまたはアニオンを含み得る。特定の実施形態において、製剤は、限定はされないが、Ｚｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｎ２＋、Ｍｇ＋およびこれらの組合せなどの、金属カチオンを含む。特定の実施形態において、製剤は、金属カチオンとのポリマーおよび錯体を含み得る（例えば、米国特許第６，２６５，３８９号明細書および同第６，５５５，５２５号明細書を参照のこと。これらの各々は全体として参照により本明細書に援用される）。
【０３３０】
また、本開示の製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な塩を含み得る。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで親化合物は、既存の酸または塩基部分からその塩形態への変換（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによる）によって改変される。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定はされないが、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例えば、限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩には、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。
【０３３１】
本開示の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により塩基または酸部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、水中または有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中（概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）にある化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることにより調製し得る。好適な塩の一覧については、「レミントンの薬学科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、１９８５年、ｐ．１４１８、「薬学的塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」、Ｐ・Ｈ・シュタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）およびＣ・Ｇ・ウェルムス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）編、ワイリー−ブイシーエイチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、２００８年、およびベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第６６巻、ｐ．１〜１９、１９７７年が参照される；この各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される。
【０３３２】
用語「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、本明細書で使用されるとき、好適な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている本開示の化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に忍容可能である。溶媒和物は、有機溶媒、水、またはこれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶化、または沈殿によって調製されてもよい。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、および三水和物）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒であるとき、その溶媒和物は「水和物」と称される。
【０３３３】
ＩＩＩ．投与および用量設定
投与
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、対象の中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）の症状を低減するための治療有効量（例えば、公知の評価方法を使用して決定される）で対象に（例えば、対象のＣＮＳに）投与されてもよい。
【０３３４】
本開示のＡＡＶ粒子は、治療上有効な結果をもたらす任意の送達経路によって投与されてもよい。それらとしては、限定はされないが、経腸（腸の中）、胃腸、硬膜上（硬膜の中）、経口（口を介して）、経皮、大脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、皮膚上（皮膚への塗布）、皮内（皮膚それ自体の中）、皮下（皮膚の下）、鼻腔投与（鼻を通じて）、静脈内（静脈の中）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、髄腔内（脊柱管の中）、実質内（脳組織の中）、腹腔内（腹膜への注入または注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通じて）、海綿体内注射（病的腔の中）、腔内（陰茎の基部の中）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のためのインタクトな皮膚を通じた拡散）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、経膣、インサフレーション（鼻から吸い込む）、舌下、唇下、浣腸、点眼薬（結膜上）、または点耳薬で、耳介（耳内または耳を介して）、頬側（頬の方に向けて）、結膜、皮膚、歯（１本以上の歯に対して）、電気浸透、子宮頸管内、副鼻腔内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質性、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨の範囲内）、仙骨内（馬骨（ｃａｕｄａ  ｅｑｕｉｎｅ）の範囲内）、大槽内（大槽小脳延髄槽の範囲内）、角膜内（角膜の範囲内）、歯冠内、冠内（冠動脈の範囲内）、海綿体内（ｉｎｔｒａｃｏｒｐｏｒｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ）（陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏｒｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａ）の可膨張性腔の範囲内）、椎間板内（椎間板の範囲内）、管内（腺管の範囲内）、十二指腸内（十二指腸の範囲内）、硬膜内（硬膜の範囲内または真下）、表皮内（表皮に対して）、食道内（食道に対して）、胃内（胃の範囲内）、歯肉内（歯肉の範囲内）、回腸内（小腸の遠位部分の範囲内）、病巣内（局所病変の範囲内、またはそこに直接導入される）、菅腔内（管の管腔の範囲内）、リンパ内（リンパの範囲内）、髄内（骨の髄腔の範囲内）、髄膜内（髄膜の範囲内）、心筋内（心筋の範囲内）、眼内（眼の範囲内）、卵巣内（卵巣の範囲内）、心膜内（心膜の範囲内）、胸膜内（胸膜の範囲内）、前立腺内（前立腺の範囲内）、肺内（肺またはその気管支の範囲内）、洞内（鼻洞または眼窩周囲洞の範囲内）、脊髄内（脊柱の範囲内）、滑液嚢内（関節の滑膜腔の範囲内）、腱内（腱の範囲内）、精巣内（精巣の範囲内）、髄腔内（脳脊髄軸の任意のレベルにおける脳脊髄液の範囲内）、胸腔内（胸部の範囲内）、細管内（臓器の細管の範囲内）、腫瘍内（腫瘍の範囲内）、鼓室内（中耳（ａｕｒｕｓ  ｍｅｄｉａ）の範囲内）、血管内（１つ以上の血管の範囲内）、脳室内（脳室の範囲内）、イオントフォレシス（電流を用いるもので、可溶性塩のイオンが体の組織に移動する）、潅注（開放創または体腔を浸すまたはフラッシュする）、咽頭（喉頭に対して直接）、経鼻胃（鼻を通じて胃の中に）、密封包帯療法（局所経路投与、これは次に包帯で覆われ、包帯がその範囲を閉塞する）、眼（外部眼に対して）、中咽頭（口および咽頭に対して直接）、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所または全身作用のため経口的または���腔的に吸入することにより気道の範囲内に）、球後（橋の後ろまたは眼球の後ろ）、軟部組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通じてまたは越えて）、経気管（気管の壁を通じて）、経鼓室（鼓室を越えてまたは通じて）、尿管（尿管に対して）、尿道（尿道に対して）、膣、仙骨ブロック、診断的、神経ブロック、胆管灌流、心灌流、フォトフェレーシス、および脊髄が挙げられる。
【０３３５】
一部の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、脈管障壁、または他の上皮性障壁を越えることを可能にするように投与されてもよい。本開示のＡＡＶ粒子は、任意の好適な形態で、液体溶液または懸濁液として、液体溶液または液体溶液中の懸濁液に好適な固体形態としてのいずれかで投与されてもよい。ＡＡＶ粒子は、任意の適切なかつ薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤化されてもよい。
【０３３６】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は単一経路投与を介して対象に送達されてもよい。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、多部位投与経路を介して対象に送達されてもよい。対象には、２、３、４、５つ、または５つより多い部位に投与されてもよい。
【０３３７】
特定の実施形態において、対象には、本開示のＡＡＶ粒子がボーラス注入を用いて投与されてもよい。
特定の実施形態において、対象には、本開示のＡＡＶ粒子が、数分間、数時間、または数日間の時間をかけた徐放送達を用いて投与されてもよい。特定の実施形態において、注入速度は１〜３０μＬ／分である。特定の実施形態において、注入速度は、対象、分布、製剤または別の送達パラメータに応じて変更されてもよい。特定の実施形態において、注入速度は投与の期間にわたって増加する。特定の実施形態において、注入速度は、投与の期間にわたって初期注入速度から最終注入速度まで増加する。特定の実施形態において、初期注入速度は１〜３０μＬ／分である。特定の実施形態において、最終注入速度は１〜３０μＬ／分である。
【０３３８】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉内送達経路によって送達されてもよい。（例えば、米国特許第６５０６３７９号明細書を参照のこと。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。筋肉内投与の非限定的な例としては、静脈内注射または皮下注射が挙げられる。
【０３３９】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、経口投与によって送達されてもよい。経口投与の非限定的な例としては、消化管投与および頬側投与が挙げられる。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、眼内送達経路によって送達されてもよい。眼内投与の非限定的な例としては、硝子体内注射が挙げられる。
【０３４０】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、鼻腔内送達経路によって送達されてもよい。鼻腔内送達の非限定的な例としては、点鼻液または鼻腔噴霧の投与が挙げられる。
【０３４１】
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、末梢注射によって対象に投与されてもよい。末梢注射の非限定的な例としては、腹腔内、筋肉内、静脈内、結膜、または関節注射が挙げられる。当該技術分野では、ＡＡＶ粒子の末梢投与は、中枢神経系へと、例えば運動ニューロンへと輸送され得ることが開示された（例えば、米国特許出願公開第２０１００２４０７３９号明細書および同第２０１００１３０５９４号明細書。これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０３４２】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ＣＳＦ経路への注射によって送達されてもよい。ＣＳＦ経路への送達の非限定的な例としては、髄腔内および脳室内投与が挙げられる。
【０３４３】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、全身性送達によって送達されてもよい。特定の実施形態において、全身性送達は、血管内投与によるものであってもよい。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、頭蓋内送達によって対象に投与されてもよい（例えば、米国特許第８，１１９，６１１号明細書を参照のこと。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０３４４】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、注射によって投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、注射によって対象に投与されてもよい。
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉注射によって投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉投与によって対象に投与されてもよい。
【０３４５】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉内投与によって投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉内投与によって対象に投与されてもよい。
【０３４６】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、対象に投与され、対象の筋肉に形質導入する。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は筋肉内投与によって投与される。
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、実質内注射を介して投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、実質内投与によって対象に投与されてもよい。
【０３４７】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、静脈内投与によって投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、静脈内投与によって対象に投与されてもよい。
【０３４８】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、静脈内送達を介して投与されてもよい。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、単一用量静脈内送達を介して投与されてもよい。特定の実施形態において、単一用量静脈内送達は、１回限りの治療であってもよい。中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）の状況では、単一用量静脈内送達は、中枢神経系症状（例えば、パーキンソン病）および／または関連症状を有する対象の持久的軽減を生じさせることができる。軽減は、限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９分間、または５９分間超など、何分間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８時間、または４８時間超など、何時間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日間、または３１日間超など、何日間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６週間、または１６週間超など、何週間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヵ月間、または２４ヵ月間超など、何ヵ月間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５年間、または１５年間超など、何年間も継続してもよい。
【０３４９】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ＤＲＧ侵害受容ニューロンへの静脈内送達を介して投与されてもよい。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ＤＲＧ侵害受容ニューロンへの単一用量静脈内送達を介して投与されてもよい。特定の実施形態において、単一用量静脈内送達は、１回限りの治療であってもよい。中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）の状況では、単一用量静脈内送達は、中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）および／または関連症状を有する対象の持久的軽減を生じさせることができる。軽減は、限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９分間、または５９分間超など、何分間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８時間、または４８時間超など、何時間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日間、または３１日間超など、何日間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６週間、または１６週間超など、何週間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヵ月間、または２４ヵ月間超など、何ヵ月間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５年間、または１５年間超など、何年間も継続してもよい。
【０３５０】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、髄腔内注射によって投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、髄腔内注射によって投与されてもよい。
【０３５１】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、脊髄運動ニューロンおよび／またはアストロサイトに形質導入するために治療有効量で大槽に投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、髄腔内投与されてもよい。
【０３５２】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、髄腔内注入を使用して、脊髄運動ニューロンおよび／またはアストロサイトに形質導入するために治療有効量で投与されてもよい。
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、単一用量髄腔内注射を介して投与されてもよい。特定の実施形態において、単一用量髄腔内注射は、１回限りの治療であってもよい。中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）の状況では、単一用量髄腔内注射は、中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）および／または関連症状を有する対象の持久的軽減を生じさせることができる。軽減は、限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９分間、または５９分間超など、何分間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８時間、または４８時間超など、何時間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日間、または３１日間超など、何日間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６週間、または１６週間超など、何週間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヵ月間、または２４ヵ月間超など、何ヵ月間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５年間、または１５年間超など、何年間も継続してもよい。
【０３５３】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ＤＲＧ侵害受容ニューロンへの髄腔内注射を介して投与されてもよい。
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ＤＲＧ侵害受容ニューロンへの単一用量髄腔内注射を介して投与されてもよい。特定の実施形態において、単一用量髄腔内注射は、１回限りの治療であってもよい。中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）の状況では、単一用量髄腔内注射は、中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）および／または関連症状を有する対象の持久的軽減を生じさせることができる。軽減は、限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９分間、または５９分間超など、何分間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８時間、または４８時間超など、何時間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日間、または３１日間超など、何日間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６週間、または１６週間超など、何週間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヵ月間、または２４ヵ月間超など、何ヵ月間も継続してもよく；限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５年間、または１５年間超など、何年間も継続してもよい。
【０３５４】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、Ｃ１における髄腔内（ＩＴ）注入を介して投与される。注入は、１、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５時間、または１５時間超であってもよい。
【０３５５】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、実質内注射によって投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、実質内注射によって対象に投与されてもよい。
【０３５６】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、脊髄運動ニューロンおよび／またはアストロサイトに形質導入するために治療有効量で大槽に投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、実質内注射によって投与されてもよい。
【０３５７】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、実質内注射および髄腔内注射によって投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、実質内注射および髄腔内注射を介して投与されてもよい。
【０３５８】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、皮下注射によって投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、皮下注射によって対象に投与されてもよい。
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、局所的に投与されてもよい。特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、局所的に対象に投与されてもよい。
【０３５９】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、脳内への直接注射によって送達されてもよい。特定の実施形態において、脳送達は、線条体内投与によるものであってもよい。
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、線条体内注射を介して投与されてもよい。
【０３６０】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、線条体内注射および本明細書に記載される別の投与経路を介して投与されてもよい。
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２つ以上の投与経路によって送達されてもよい。組合せ投与の非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、髄腔内および脳室内投与によって、または静脈内および実質内投与によって送達されてもよい。
【０３６１】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）を有する対象の機能および／または生存を改善するために治療有効量でＣＮＳに投与されてもよい。特定の実施形態において、ベクターは、線条体内への直接注入によって投与されてもよい。
【０３６２】
ＡＡＶ粒子は、「治療有効」量で、すなわち、疾患に関連する少なくとも１つの症状を軽減および／もしくは予防する、または対象の状態の改善をもたらすために十分である量で投与されてもよい。
【０３６３】
非経口および注射可能投与
一部の実施形態において、本開示の医薬組成物、ＡＡＶ粒子は、非経口投与されてもよい。経口および非経口投与用の液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、および／またはエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに／または香料剤などのアジュバントを含むことができる。非経口投与の特定の実施形態において、組成物は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および／またはそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。他の実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤が含まれる。
【０３６４】
注射可能調製物、例えば無菌注射可能な水性または油性の懸濁剤は、公知の技術に従って、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して製剤化されてもよい。無菌注射可能調製物は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤および／または溶媒中の無菌注射可能な液剤、懸濁剤、および／またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩溶液がある。無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の非刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０３６５】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、および／または使用前に滅菌水もしくは他の無菌注射可能媒体中に溶解もしく分散させることができる無菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。
【０３６６】
有効成分の効果を延長させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの有効成分の吸収を遅延させることが望ましい。これは、不良な水溶解度を有する結晶性または非晶性物質の液体懸濁剤の使用によって達成されてもよい。有効成分の吸収速度は、ひいては結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって製作される。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、薬物を、体内組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕捉することによって調製される。
【０３６７】
デポー投与
本明細書に記載されるように、一部の実施形態において、本開示の医薬組成物、ＡＡＶ粒子は、持続放出のためにデポーで製剤化される。一般に、特定の臓器または組織（「標的組織」）が投与の標的とされる。
【０３６８】
本開示の一部の態様において、本開示の医薬組成物、ＡＡＶ粒子は、標的組織内にまたは近傍に空間的に保持される。標的組織（１つ以上の標的細胞を含む）を医薬組成物、ＡＡＶ粒子と、それらが標的組織に実質的に保持される、つまり、組成物の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９、９９．９９％、または９９．９９％超が、標的組織に保持されるような条件下で接触させることによって、医薬組成物、ＡＡＶ粒子を哺乳類対象の標的組織に提供するための方法が提供される。有利には、保持は、１つ以上の標的細胞に進入する医薬組成物、ＡＡＶ粒子の量を測定することによって決定される。例えば、対象に投与された医薬組成物、ＡＡＶ粒子の少なくとも１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９％超が、投与後の一定期間に細胞内に存在する。例えば、哺乳類対象への筋肉内注射は、本開示の医薬組成物、ＡＡＶ粒子および１つ以上のトランスフェクション試薬を含む水性組成物を使用して実施してもよく、保持は、筋肉細胞に存在する医薬組成物、ＡＡＶ粒子の量を測定することによって決定される。
【０３６９】
本開示の特定の態様は、標的組織（１つ以上の標的細胞を含む）を医薬組成物、ＡＡＶ粒子と、それらがかかる標的組織に実質的に保持されるような条件下で接触させることによって、本開示の医薬組成物、ＡＡＶ粒子を哺乳類対象の標的組織に提供するための方法を対象とする。医薬組成物、ＡＡＶ粒子は、目的の効果が少なくとも１つの標的細胞で生じるために十分な有効成分を含む。一部の実施形態において、医薬組成物、ＡＡＶ粒子は、一般に、１つ以上の細胞透過剤を含むが、薬学的に許容可能な担体を有するまたは有しない「ネイキッド」製剤（細胞透過剤または他の薬剤を有しないものなど）も企図される。
【０３７０】
中枢神経系への送達
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の、中枢神経系（例えば、実質）の細胞への送達は、最大で１ｍＬの注入を含む。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の、中枢神経系（例えば、実質）の細胞への送達は、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０４０、０．０５０、０．０６０、０．０７０、０．０８０、０．０９０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または０．９ｍＬの注入を含み得る。
【０３７１】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の、中枢神経系（例えば、実質）の細胞への送達は、約１ｍＬ〜約１２０ｍＬの注入を含む。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の、中枢神経系（例えば、実質）の細胞への送達は、０．１、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、または１２０ｍＬの注入を含み得る。特定の実施形態において、中枢神経系（例えば、実質）の細胞へのＡＡＶ粒子の送達は、少なくとも３ｍＬの注入を含む。特定の実施形態において、中枢神経系（例えば、実質）の細胞へのＡＡＶ粒子の送達は、３ｍＬの注入からなる。特定の実施形態において、中枢神経系（例えば、実質）の細胞へのＡＡＶ粒子の送達は、少なくとも１０ｍＬの注入を含む。特定の実施形態において、中枢神経系（例えば、実質）の細胞へのＡＡＶ粒子の送達は、１０ｍＬの注入からなる。
【０３７２】
特定の実施形態において、対象の中枢神経系（例えば、実質）の細胞に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、５０μＬ、１００μＬ、２００μＬ、３００μＬ、４００μＬ、５００μＬ、６００μＬ、７００μＬ、８００μＬ、９００μＬ、１０００μＬ、１１００μＬ、１２００μＬ、１３００μＬ、１４００μＬ、１５００μＬ、１６００μＬ、１７００μＬ、１８００μＬ、１９００μＬ、２０００μＬ、または２０００μＬ超である。
【０３７３】
特定の実施形態において、対象脳の両半球の領域に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、５０μＬ、１００μＬ、２００μＬ、３００μＬ、４００μＬ、５００μＬ、６００μＬ、７００μＬ、８００μＬ、９００μＬ、１０００μＬ、１１００μＬ、１２００μＬ、１３００μＬ、１４００μＬ、１５００μＬ、１６００μＬ、１７００μＬ、１８００μＬ、１９００μＬ、２０００μＬ、または２０００μＬ超である。特定の実施形態において、両半球の領域に送達される容積は２００μＬである。特定の実施形態において、両半球の領域に送達される容積は９００μＬである。更に別の非限定的な例として、両半球の領域に送達される容積は１８００μＬである。
【０３７４】
特定の実施形態において、対象脳の両半球に送達される容積は、最大で１００μＬ、１２５μＬ、１５０μＬ、１７５μＬ、１８０μＬ、２００μＬ、２１０μＬ、２２０μＬ、２２５μＬ、２５０μＬ、２７５μＬ、３００μＬ、３２５μＬ、３５０μＬ、３７５、４００μＬ、４２５μＬ、４５０μＬ、４７５μＬ、５００μＬ、５２５μＬ、５５０μＬ、５７５μＬ、６００μＬ、６２５μＬ、６５０μＬ、６７５μＬ、７００μＬ、７２５μＬ、７５０μＬ、７７５μＬ、８００μＬ、８２５μＬ、８５０μＬ、８７５μＬ、９００μＬ、９２５μＬ、９５０μＬ、９７５μＬ、または１０００μＬである。
【０３７５】
特定の実施形態において、対象に送達される総容積は、１つ以上の投与部位、例えば、１、２、３、４、５つ、または５つより多くの部位間で分割され得る。特定の実施形態において、総容積は、左被殻および右被殻への投与間で分割される。特定の実施形態において、総容積は、左被殻および右被殻の各々への２つの投与部位間で分割される。
【０３７６】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子を含む医薬組成物は、有窓針を使用して投与される。有窓針の非限定的な例は、米国特許第８，３３３，７３４号明細書、同第７，１３５，０１０号明細書、同第７，５７５，５７２号明細書、同第７，６９９，８５２号明細書、同第４，４１１，６５７号明細書、同第６，８９０，３１９号明細書、同第６，６１３，０２６号明細書、同第６，７２６，６５９号明細書、同第６，５６５，５７２号明細書、同第６，５２０，９４９号明細書、同第６，３８２，２１２号明細書、同第５，８４８，９９６号明細書、同第５，７５９，１７９号明細書、同第５  ６７４，２６７号明細書、同第５，５８８，９６０号明細書、同第５，４８４，４０１号明細書、同第５，１９９，４４１号明細書、同第５，０１２，８１８号明細書、同第４，４７４，５６９号明細書、同第３，７６６，９０７号明細書、同第３，５５２，３９４号明細書に記載されている。これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される。
【０３７７】
特定の実施形態において、組成物は本明細書に記載される少なくとも１つのペイロードを含み、ペイロードは、ＡＡＶ粒子にパッケージングされたウイルスゲノムの成分である。組成物中の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子のペイロードを有しないＡＡＶ粒子（本明細書では空カプシドとも呼ばれる）に対するパーセント（％）比は、０：１００、１：９９、０：９０、１５：８５、２５：７５、３０：７０、５０：５０、７０：３０、８５：１５、９０：１０、９９：１、または１００：０であってもよい。特定の実施形態において、ペイロードを含むＡＡＶ粒子の空カプシドに対するパーセント比は、５０：５０である。特定の実施形態において、ペイロードを含むＡＡＶ粒子の空カプシドに対するパーセント比は、７０：３０である。特定の実施形態において、ペイロードを含むＡＡＶ粒子の空カプシドに対するパーセント比は、８５：１５である。特定の実施形態において、ペイロードを含むＡＡＶ粒子の空カプシドに対するパーセント比は、１００：０である。
【０３７８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または９９％超の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも５０％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも５２％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも５８％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも７０％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも８３％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも８５％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも９９％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、１００％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。
【０３７９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、１〜１０％、１０〜２０％、３０〜４０％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９９％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９９％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９９％、７０〜１００％、８０〜８５％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜９９％、または９０〜１００％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、５０〜１００％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、５０〜６０％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、８０〜９９％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、８０〜９０％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、８０〜９５％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、８０〜８５％の、ペイロードを含むＡＡＶ粒子を含む。
【０３８０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、５０％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、４５％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、４０％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、３５％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、３０％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、２５％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、２０％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、１５％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、１０％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、５％未満の空粒子を含む。特定の実施形態において、組成物は、１％未満の空粒子を含む。
【０３８１】
本明細書に記載される組成物は、１〜１０％、１０〜２０％、３０〜４０％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９９％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９９％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９９％、７０〜１００％、８０〜８５％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜９９％、または９０〜１００％の空粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、３０〜４０％の空粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、３０〜５０％の空粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、３０〜６０％の空粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、３０〜７０％の空粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、３０〜８０％の空粒子を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、３０〜９０％の空粒子を含む。
【０３８２】
特定の実施形態において、対象の区域の実質における分布容積の、対象の区域の注入容積に対する比は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、または６．０超であってもよい。特定の実施形態において、実質における分布容積の注入容積に対する比は、尾状核では１．６であった。特定の実施形態において、実質における分布容積の注入容積に対する比は、被殻では３．１であった。特定の実施形態において、被殻におけるＡＡＶ粒子の分布は、注入された容積の２〜３倍であってもよい。
【０３８３】
特定の実施形態において、用量の有効性、投与経路および／または投与の容積は、限定はされないが、ＰＥＴ画像法、Ｌ−ＤＯＰＡ負荷試験（例えば、フォーサイス（Ｆｏｒｓａｙｅｔｈ）ら、２００６年、モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、第１４巻、第４号、ｐ．５７１〜５７７を参照）、ＵＰＤＲＳスコア、および患者日誌（例えば、ハウザー日誌）などの、本明細書に記載される種々の方法を使用して評価され得る。特定の実施形態において、対象は、ＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の投与後に、減少したジスキネジアまたは減少したジスキネジアの期間を有し得る。特定の実施形態において、対象は、運動制限およびジスキネジアを含むパーキンソン病関連症状の減少を有し得る。更に別の非限定的な例として、対象は、オフ時間および運動変動の改善を示し得る。改善は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または９０％超であってもよい。改善は、何分間も（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、もしくは５５超）、何時間も（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４超）、何日間も（例えば、１、２、３、４、５、６、もしくは７超）、何週間も（１、２、３、４、５、６、７、もしくは７超）、何ヵ月も（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１１超）、または何年間も（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは９超）継続し得る。
【０３８４】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与する対象の選択ならびに／または用量の有効性、投与経路および／もしくは投与容積は、ウィルヒョウ・ロバン腔としても知られる血管周囲腔（ＰＶＳ：ｐｅｒｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｐａｃｅｓ）のイメージングを使用して評価され得る。ＰＶＳは、細動脈および細静脈が脳実質を穿通することに伴いそれらの周囲に存在し、脳脊髄液（ＣＳＦ）／間質液で満たされている。ＰＶＳは中脳、ＢＧ、および半卵円中心によく見られる。理論によって束縛されることを望むものではないが、ＰＶＳは、代謝産物の正常なクリアランスにおいて役割を果たし得ると共に、認知の悪化およびパーキンソン病を含む幾つかの病態と関連付けられている。ＰＶＳは通常は正常なサイズであるが、幾つかの病態で拡大し得る。ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）ら（セレブロバスキュラー・ディジーズ（Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ．）、２０１５年１月、第３９巻、第４号、ｐ．２２４〜２３１。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）は格付け方法を開発し、そこであらゆるＰＶＳを調査し、基底核、半卵円中心および中脳ＰＶＳを評価した。この著者らは、マック（Ｍａｃ）およびルリッチ（Ｌｕｌｌｉｃｈ）ら（ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニューロサージェリー・アンド・サイキアトリー（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２００４年１１月、第７５巻、第１１号、ｐ．１５１９〜２３。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）によって使用されたＰＶＳの頻度および範囲を使用しており、ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）らは、基底核および半卵円中心ＰＶＳに５段階評点を与え：０（無し）、１（１〜１０）、２（１１〜２０）、３（２１〜４０）、および４（＞４０）、中脳ＰＶＳに２段階評点を与えた：０（目視不可）または１（目視可能）。ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）らによる評価方式のユーザガイドは、ｗｗｗ．ｓｂｉｒｃ．ｅｄ．ａｃ．ｕｋ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｅｐｖｓ−ｒａｔｉｎｇ−ｓｃａｌｅ−ｕｓｅｒ−ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆを参照することができる。
【０３８５】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与するための対象の選択ならびに／または用量の有効性、投与経路および／もしくは投与の容積は、限定はされないが［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡなどの神経画像バイオマーカーの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）測定を使用して評価され得る。［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡなどの神経画像バイオマーカーを使用して、罹患個体を同定し得る、および／または臨床所見の発症前に黒質線条体欠損を検出し得る。更に、ＰＥＴに基づく基準を使用して、対象を、それらの黒質線条体ニューロン完全性（例えば、異常な、正常な、または不確定な黒質線条体ニューロン完全性）に基づいて分類し得る（ラチェット（Ｒａｃｈｅｔｔｅ）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・ジェネティクス・パートＢ  ニューロサイカイアトリック・ジェネティクス（Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ．）、２００６年４月５日、第１４１Ｂ巻、第３号、ｐ．２４５〜２４９。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０３８６】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の用量を投与されてもよい対象は、進行ＰＤを有してもよく、レボドパ療法に依然として応答性であってもよいが、対象は、医学的に難治性の運動合併症（例えば、薬物治療の調整および最適化にもかかわらず、レボドパおよび他のドーパミン作用性療法中に生じる重度の（ｓｅｖｅｒ）運動変動および／またはジスキネジア）も経験する。対象は、当該技術分野で公知の方法によって決定され得る神経外科手技を受ける程度に十分に健康であってもよい。特定の実施形態において、対象は、深部脳刺激（ＤＢＳ）の選択基準を満たし得る。対象は、特発性ＰＤを有してもよく、６９歳よりも若年であってもよく、レボドパに対する顕著な応答を有してもよく、薬物治療難治性症状（例えば、運動変動および／もしくはジスキネジア）を有してもよく、および／または認知機能障害をほとんどもしくは全く有しなくてもよい。
【０３８７】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の用量を投与されてもよい対象は、認知症または認知障害も患っていてもよい。
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の用量を投与されてもよい対象は、以前に同じまたは類似の療法剤で以前に治療されていてもよい。別の実施形態において、対象は、パーキンソン病の症状を低減させることが示されている療法剤で治療されていてもよい。
【０３８８】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の用量を投与されてもよい対象は、標準医学療法から適切な利益を導き出すことに失敗していてもよい。特定の実施形態において、対象は、治療に応答していなくてもよい。特定の実施形態において、対象は、治療にもかかわらず後遺能力障害を有していてもよい。
【０３８９】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の用量を投与されてもよい対象は、用量の有効性を決定するために神経伝達物質被験物質のレベルを評価するための試験を受けてもよい。特定の実施形態において、ＣＳＦ神経伝達物質、血漿ＡＡＤＣ活性、および／または尿ＶＬＡを分析してもよい。
【０３９０】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の用量を投与されてもよい対象は、治療の経過中に対象の進行をモニターするために録画または記録されてもよい。
被殻への送達
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、右被殻、左被殻、または右被殻および左被殻の両方の組合せに投与されてもよい。投与は、限定はされないが、２つの部位、３つの部位、４つの部位、または４つより多くの部位など、被殻の１つ以上の部位であってもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、左被殻の２つの部位および右被殻の２つの部位へと送達される。
【０３９１】
特定の実施形態において、投与は、被殻への経前頭部（例えば、頭部の上部）外科手術送達手法によって行われる。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０％未満であり、外科手術時間は１０時間を超える。特定の実施形態において、経前頭部手法を使用した平均総被殻網羅範囲は２０〜４５％である。特定の実施形態において、経前頭部手法を使用した平均総被殻網羅範囲は３０〜４５％である。
【０３９２】
特定の実施形態において、投与は、被殻への後側（例えば、頭部の裏側）外科手術送達手法によって行われる。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は少なくとも５０％である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は４０〜６５％、４５〜６０％、４５〜６５％、５０〜６０％、５０〜６５％、５５〜６０％、５５〜６５％、または６０〜６５％である。特定の実施形態において、後側送達での平均後側被殻網羅範囲は５０〜８０％、５０〜９０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６５〜８０％、６５〜９０％、７０〜８０％、７０〜８５％、７０〜９０％、７５〜８０％、７５〜８５％、７５〜９０％、または８０〜９０％である。
【０３９３】
特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は少なくとも５０％であり、外科手術時間は１０時間未満である。特定の実施形態において、後側送達での平均被殻網羅範囲は５０％〜６５％であり、外科手術時間は９時間未満である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０％〜６５％であり、外科手術時間は８時間未満である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０％〜６５％であり、外科手術時間は７時間未満である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０％〜６５％であり、外科手術時間は６時間未満である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０％〜６５％であり、外科手術時間は５時間未満である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０％〜６５％であり、外科手術時間は４時間未満である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０％〜６５％であり、外科手術時間は７〜１０時間である。
【０３９４】
特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は少なくとも５０％であり、外科手術時間は７〜１０時間であり、対象は、年齢が５０〜６０、５５〜６０、または５７〜５９歳である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０〜６５％であり、外科手術時間は７〜１０時間であり、対象は、年齢が５０〜６０、５５〜６０、または５７〜５９歳である。特定の実施形態において、後側送達での平均総被殻網羅範囲は５０〜６０％であり、外科手術時間は７〜１０時間であり、対象は、年齢が５０〜６０、５５〜６０、または５７〜５９歳である。
【０３９５】
特定の実施形態において、対象へのＡＡＶ粒子の製剤の投与は、対象の被殻（例えば、左および／または右被殻）の網羅範囲を提供する。一態様において、ＡＡＶ粒子の投与は、少なくとも８％、９％、１０％、１３％、１４％、１５％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％超の網羅範囲を、対象の左および／または右被殻に対して提供し得る。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも２０％である。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも３０％である。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも４０％である。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも５０％である。別の態様において、ＡＡＶ粒子の投与は、対象の左および／または右被殻の表面積の少なくとも８％、９％、１０％、１３％、１４％、１５％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％超の網羅範囲を提供し得る。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも２０％である。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも３０％である。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも４０％である。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも５０％である。更に別の態様において、ＡＡＶ粒子の投与は、対象の左および／もしくは右被殻または対象の左および／もしくは右被殻の総表面積に対して、１０〜４０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２０〜３５％、２０〜５０％、３０〜４０％、３５〜４０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、４０〜７０％、５０〜５５％、５０〜６０％、５０〜６５％、５０〜７０％、５０〜７５％、５０〜８０％、または６０〜９０％の網羅範囲を提供し得る。
【０３９６】
特定の実施形態において、対象へのＡＡＶ粒子の製剤の投与は、対象の後側被殻（例えば、左および／または右後側被殻）の網羅範囲を提供する。一態様において、ＡＡＶ粒子の投与は、少なくとも１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％超を、対象の左および／または右後側被殻に対して提供し得る。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも２０％である。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも３０％である。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも４０％である。特定の実施形態において、網羅範囲は少なくとも５０％である。別の態様において、ＡＡＶ粒子の投与は、対象の左および／または右後側被殻の表面積の少なくとも１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％超の網羅範囲を提供し得る。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも２０％である。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも３０％である。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも４０％である。特定の実施形態において、総網羅範囲は少なくとも５０％である。更に別の態様において、ＡＡＶ粒子の投与は、対象の左および／もしくは右後側被殻または対象の左および／もしくは右被殻の総表面積に対して、１０〜４０％、２０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、４０〜７０％、５０〜５５％、５０〜６０％、５０〜６５％、５０〜７０％、５０〜７５％、５０〜８０％、６０〜６５％、６０〜７０％、６０〜７５％、６０〜８０％、６０〜８５％、または６０〜９０％の網羅範囲を提供し得る。
【０３９７】
特定の実施形態において、対象脳の両半球の被殻へと送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、５０μＬ、１００μＬ、２００μＬ、３００μＬ、４００μＬ、４５０μＬ、５００μＬ、６００μＬ、７００μＬ、８００μＬ、９００μＬ、１０００μＬ、１１００μＬ、１２００μＬ、１３００μＬ、１４００μＬ、１５００μＬ、１６００μＬ、１７００μＬ、１８００μＬ、１９００μＬ、２０００μＬ、または２０００μＬ超である。特定の実施形態において、両半球の被殻に送達される容積は１００μＬである。特定の実施形態において、両半球の被殻に送達される容積は２００μＬである。特定の実施形態において、両半球の被殻に送達される容積は３００μＬである。特定の実施形態において、両半球の被殻に送達される容積は４５０μＬである。特定の実施形態において、両半球の被殻に送達される容積は９００μＬである。更に別の非限定的な例として、両半球の被殻に送達される容積は１８００μＬである。
【０３９８】
特定の実施形態において、各半球の被殻に送達される容積は、最大で１００μＬ、１２５μＬ、１５０μＬ、１７５μＬ、１８０μＬ、２００μＬ、２１０μＬ、２２０μＬ、２２５μＬ、２５０μＬ、２７５μＬ、３００μＬ、３２５μＬ、３５０μＬ、３７５、４００μＬ、４２５μＬ、４５０μＬ、４７５μＬ、５００μＬ、５２５μＬ、５５０μＬ、５７５μＬ、６００μＬ、６２５μＬ、６５０μＬ、６７５μＬ、７００μＬ、７２５μＬ、７５０μＬ、７７５μＬ、８００μＬ、８２５μＬ、８５０μＬ、８７５μＬ、９００μＬ、９２５μＬ、９５０μＬ、９７５μＬ、または１０００μＬである。
【０３９９】
特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に３６００μＬである。特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に最大で３６００μＬである。
【０４００】
特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に１８００μＬである。特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に最大で１８００μＬである。
【０４０１】
特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に１５００μＬである。特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に最大で１５００μＬである。
【０４０２】
特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に９００μＬである。特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に最大で９００μＬである。
【０４０３】
特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に４５０μＬである。特定の実施形態において、対象に送達されるＡＡＶ粒子を含む医薬組成物の容積は、各被殻に最大で４５０μＬである。
【０４０４】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、急性両側性カテーテル留置を使用して、各被殻へと投与されてもよい。留置には、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載される磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）誘導定位神経外科技法を使用してもよい。加えて、限定はされないが、ガドリニウムに基づく造影剤（例えば、ＰＲＯＨＡＮＣＥ（登録商標））などの造影剤を製剤に使用して、製剤の分布をモニターおよび確認してもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、注入容積および技法の変化をもたらす実質内分布のリアルタイムおよび事後の評価に基づく患者特異的な注入戦略を使用して投与される。
【０４０５】
特定の実施形態において、対象には、被殻（例えば、後交連被殻）内への両側性定位ＣＥＤ支援工程注入でＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり４５０μＬの容積中２．３×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり４５０μＬの容積中２．３×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４０６】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中２．３×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中２．３×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４０７】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４０８】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１５００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大１５００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４０９】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１８００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大１８００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１０】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり３６００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大３６００μＬの容積中２．６×１０１２ベクターゲノムの用量／ｍｌ（ｖｇ／ｍｌ）で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１１】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中４．５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中４．５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１２】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中４．６×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中４．６×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１３】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中４．７×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中４．７×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１４】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中１．５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中１．５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１５】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり４５０μＬの容積中７．５×１０１１ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大４５０μＬの容積中７．５×１０１１ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１６】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中８．８×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中８．８×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１７】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり９００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１８】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１２００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大１２００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４１９】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１５００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大１５００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２０】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１８００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大１８００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２１】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり３６００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり３６００μＬの容積中９．４×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２２】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり７１５μＬの容積中３．７２×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬ、１被殻当たり最大１２００μＬ、１被殻当たり最大１５００μＬ、または１被殻当たり最大１８００μＬの容積中３．７２×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２３】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり５００μＬの容積中８．３×１０１１ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬ、１被殻当たり最大１２００μＬ、１被殻当たり最大１５００μＬ、または１被殻当たり最大１８００μＬの容積中８．３×１０１１ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２４】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１１４４μＬの容積中５．９５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬ、１被殻当たり最大１２００μＬ、１被殻当たり最大１５００μＬ、または１被殻当たり最大１８００μＬの容積中５．９５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２５】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１２６５μＬの容積中６．５８×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬ、１被殻当たり最大１２００μＬ、１被殻当たり最大１５００μＬ、または１被殻当たり最大１８００μＬの容積中６．５８×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２６】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり８２９μＬの容積中４．３１×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬ、１被殻当たり最大１２００μＬ、１被殻当たり最大１５００μＬ、または１被殻当たり最大１８００μＬの容積中４．３１×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２７】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１２４０μＬの容積中６．４５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬ、１被殻当たり最大１２００μＬ、１被殻当たり最大１５００μＬ、または１被殻当たり最大１８００μＬの容積中６．４５×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２８】
特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり１５００μＬの容積中７．８０×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、１被殻当たり最大９００μＬ、１被殻当たり最大１２００μＬ、１被殻当たり最大１５００μＬ、または１被殻当たり最大１８００μＬの容積中７．８０×１０１２ベクターゲノムの用量で、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４２９】
特定の実施形態において、対象には、後側（すなわち、頭部の裏側）外科手術送達手法を使用して、少なくとも１つの被殻内への両側性外科手術注入を用いて、ＡＡＶ粒子が投与されてもよい。特定の実施形態において、対象には、後側尾部を通り被殻の長軸に沿った経壁−後頭手法を用いて、ＡＡＶ粒子が投与されてもよい。後側両側性外科手術注入の回数は、限定はされないが、１回の注入、２回の注入、３回の注入、４回の注入、または４回よりも多くの注入など、１回以上であってもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、１回の後側両側性外科手術注入で左被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、１回の後側両側性外科手術注入で右被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２回の後側両側性外科手術注入で左被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２回の後側両側性外科手術注入で右被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２回の後側両側性外科手術注入で右および左被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、３回の後側両側性外科手術注入で左被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、３回の後側両側性外科手術注入で右被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、３回の後側両側性外科手術注入で右および左被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、４回の後側両側性外科手術注入で左被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、４回の後側両側性外科手術注入で右被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、４回の後側両側性外科手術注入で右および左被殻に送達される。
【０４３０】
特定の実施形態において、対象には、経前頭部（すなわち、頭部の上部）外科手術送達手法を使用して、少なくとも１つの被殻内への両側性外科手術注入を用いて、ＡＡＶ粒子が投与されてもよい。両側性外科手術注入の回数は、限定はされないが、２回の注入、３回の注入、４回の注入、または４回よりも多くの注入など、２回以上であってもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２回の後側両側性外科手術注入で左被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２回の後側両側性外科手術注入で右被殻に送達される。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２回の後側両側性外科手術注入で左および右被殻に送達される。
【０４３１】
ＳＮｐｃおよびＶＴＡまたはＳＴＮへの送達
特定の実施形態において、対象には、両側性注入を介して黒質緻密部（ＳＮｐｃ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）に、あるいは線条体内に（尾状核および被殻内に）または視床下核（ＳＴＮ）内に安全に送達される、本開示のＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４３２】
送達、用量、およびレジメン
本開示は、本開示に係るＡＡＶ粒子を、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。本開示の医薬用、診断用、または予防用のＡＡＶ粒子および組成物は、疾患、障害、および／または状態を予防、治療、管理、または診断するために有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して、対象に投与されてもよい。必要となる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、詳細な組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて対象毎に異なることになる。対象は、ヒト、哺乳類、または動物であってもよい。本開示に係る組成物は、典型的には、投与の簡便性および投薬量の均一性のため、単位剤形に製剤化される。しかし、本開示の組成物の１日の総使用量は、主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定し得ることは理解されるであろう。任意の特定の個体のための具体的な治療有効用量レベル、予防有効用量レベル、または適切な診断用量レベルは、治療下の障害および障害の重症度；用いられる具体的なペイロードの活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事；用いられる具体的なＡＡＶ粒子の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療継続期間；用いられる具体的なＡＡＶ粒子と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の要因を含めた、様々な要因に依存することになる。
【０４３３】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子の送達は、ＡＡＶ粒子の送達の結果として、最小限の重篤有害事象（ＳＡＥ）をもたらす。
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、複数用量レジメンで送達されてもよい。複数用量レジメンは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、または１０回よりも多くの用量であってもよい。
【０４３４】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、多部位投与経路を介して対象に送達されてもよい。対象には、２、３、４、５つ、または５つより多い部位にＡＡＶ粒子が投与されてもよい。
【０４３５】
投薬量レベル
特定の実施形態において、本開示に係るＡＡＶ粒子医薬組成物は、１日当たり対象体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを、１日に１回以上送達して、所望の治療効果、診断効果、または予防効果を得るために十分な投薬量レベルで投与されてもよい。上記の投薬濃度は、ｖｇに、または１ｋｇ当たりのウイルスゲノムに、または当業者によって投与される総ウイルスゲノムへと変換され得ることが理解されるであろう。
【０４３６】
特定の実施形態において、本開示に係るＡＡＶ粒子医薬組成物は、約１０〜約１１００μｌ／部位、約５０〜約５００μｌ／部位、５０〜約８００μｌ／部位、５０〜約８００μｌ／部位、約１００〜約４００μｌ／部位、約１００〜約５００μｌ／部位、約１００〜約７００μｌ／部位、約１２０〜約３００μｌ／部位、約１２０〜約６００μｌ／部位、約１４０〜約２００μｌ／部位、約１４０〜約５００μｌ／部位、約１６０〜約５００μｌ／部位、約１６０〜約４５０μｌ／部位、約１８０〜約４００μｌ／部位、約２００〜約３５０μｌ／部位、約２５０〜約３００μｌ／部位、約２５０〜約５００μｌ／部位、約３００〜約９００μｌ／部位、約４５０〜約９００μｌ／部位、約４００〜約９００μｌ／部位、約４００〜約６００μｌ／部位、約４００〜約５００μｌ／部位、約６００〜約９００μｌ／部位、約６００〜約１０００μｌ／部位、約７００〜約９００μｌ／部位、約７００〜約１０００μｌ／部位、約８００〜約９００μｌ／部位、約８００〜約１０００μｌ／部位、約８５０〜約９５０μｌ／部位、約８５０〜約９００μｌ／部位、約５００〜約１８００μｌ／部位、約７００〜約１８００μｌ／部位、約９００〜約１８００μｌ／部位、約１１００〜約１８００μｌ／部位、約１２００〜約１８００μｌ／部位、約１５００〜約１８００μｌ／部位、約５００〜約１５００μｌ／部位、約７００〜約１５００μｌ／部位、約９００〜約１５００μｌ／部位、約１１００〜約１５００μｌ／部位、約１２００〜約１５００μｌ／部位、約５００〜約１２００μｌ／部位、約７００〜約１２００μｌ／部位、および約９００〜約１２００μｌ／部位で投与されてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、５０μｌ／部位および／または１５０μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約４００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約４５０μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約５００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約７００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約７５０μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約８００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約８５０μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約９００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１０００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１１００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１２００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１３００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１４００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１５００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１６００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は約１７００μｌ／部位で投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子��約１８００μｌ／部位で投与されてもよい。
【０４３７】
特定の実施形態において、本開示に係る組成物の細胞への送達は、［ＶＧ／時間＝ｍＬ／時間×ＶＧ／ｍＬ］（式中、ＶＧはウイルスゲノムであり、ＶＧ／ｍＬは組成物濃度であり、ｍＬ／時間は持続送達速度である）によって定義される送達速度を含む。
【０４３８】
特定の実施形態において、本開示に係る組成物の細胞への送達は、対象当たり約１×１０６ＶＧ〜約１×１０１６ＶＧの総濃度を含んでもよい。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、２×１０１１、２．１×１０１１、２．２×１０１１、２．３×１０１１、２．４×１０１１、２．５×１０１１、２．６×１０１１、２．７×１０１１、２．８×１０１１、２．９×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、７．１×１０１１、７．２×１０１１、７．３×１０１１、７．４×１０１１、７．５×１０１１、７．６×１０１１、７．７×１０１１、７．８×１０１１、７．９×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、５．１×１０１２、５．２×１０１２、５．３×１０１２、５．４×１０１２、５．５×１０１２、５．６×１０１２、５．７×１０１２、５．８×１０１２、５．９×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、７．１×１０１２、７．２×１０１２、７．３×１０１２、７．４×１０１２、７．５×１０１２、７．６×１０１２、７．７×１０１２、７．８×１０１２、７．９×１０１２、８×１０１２、８．１×１０１２、８．２×１０１２、８．３×１０１２、８．４×１０１２、８．５×１０１２、８．６×１０１２、８．７×１０１２、８．８×１０１２、８．９×１０１２、９×１０１２、９．１×１０１２、９．２×１０１２、９．３×１０１２、９．４×１０１２、９．５×１０１２、９．６×１０１２、９．７×１０１２、９．８×１０１２、９．９×１０１２、１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６��７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／対象の組成物濃度を含んでもよい。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は１×１０１３ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は３×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、対象に投与される組成物は、約２．３×１０１１ＶＧ／対象の濃度を有する。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は３×１０１１ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は７．２×１０１１ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は７．５×１０１１ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、対象に投与される組成物は、約９×１０１１ＶＧ／対象の濃度を有する。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は１．４×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は１．５×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は２．３×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は４．５×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は４．６×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は４．７×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は４．８×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は４．９×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は５×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は８．８×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は９．４×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は３．７２×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は８．３×１０１１ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は５．９５×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は６．５８×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は４．３１×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は６．４５×１０１２ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は７．８０×１０１２ＶＧ／対象である。
【０４３９】
特定の実施形態において、本開示に係る組成物の細胞への送達は、対象当たり約１×１０６ＶＧ／ｋｇ〜約１×１０１６ＶＧ／ｋｇの総濃度を含んでもよい。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、８．１×１０１１、８．２×１０１１、８．３×１０１１、８．４×１０１１、８．５×１０１１、８．６×１０１１、８．７×１０１１、８．８×１０１１、８．９×１０１１、９×１０１０、１×１０１１、２×１０１１、２．１×１０１１、２．２×１０１１、２．３×１０１１、２．４×１０１１、２．５×１０１１、２．６×１０１１、２．７×１０１１、２．８×１０１１、２．９×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、７．１×１０１１、７．２×１０１１、７．３×１０１１、７．４×１０１１、７．５×１０１１、７．６×１０１１、７．７×１０１１、７．８×１０１１、７．９×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、８．１×１０１２、８．２×１０１２、８．３×１０１２、８．４×１０１２、８．５×１０１２、８．６×１０１２、８．７×１０１２、８．８×１０１２、８．９×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／ｋｇの組成物濃度を含んでもよい。
【０４４０】
特定の実施形態において、中枢神経系（例えば、実質）の細胞へのＡＡＶ粒子の送達は、約１×１０６ＶＧ〜約１×１０１６ＶＧの総用量を含んでもよい。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、１．９×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、３．７３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、２×１０１１、２．５×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、７．１×１０１１、７．２×１０１１、７．３×１０１１、７．４×１０１１、７．５×１０１１、７．６×１０１１、７．７×１０１１、７．８×１０１１、７．９×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、５．１×１０１２、５．２×１０１２、５．３×１０１２、５．４×１０１２、５．５×１０１２、５．６×１０１２、５．７×１０１２、５．８×１０１２、５．９×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、７．１×１０１２、７．２×１０１２、７．３×１０１２、７．４×１０１２、７．５×１０１２、７．６×１０１２、７．７×１０１２、７．８×１０１２、７．９×１０１２、８×１０１２、８．１×１０１２、８．２×１０１２、８．３×１０１２、８．４×１０１２、８．５×１０１２、８．６×１０１２、８．７×１０１２、８．８×１０１２、８．９×１０１２、９×１０１２、９．１×１０１２、９．２×１０１２、９．３×１０１２、９．４×１０１２、９．５×１０１２、９．６×１０１２、９．７×１０１２、９．８×１０１２、９．９×１０１２、１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧの総用量を含んでもよい。特定の実施形態において、総用量は１×１０１３ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は２．１×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は７．２×１０１１ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は７．５×１０１１ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は９×１０１１ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は１．４×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は１．５×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は２．３×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は４．５×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は４．６×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は４．７×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は４．８×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は４．９×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は５×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は８．８×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は９．４×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は３．７２×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は８．３×１０１１ＶＧ／対象である。特定の実施形態において、総用量は５．９５×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は６．５８×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は４．３１×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は６．４５×１０１２ＶＧである。特定の実施形態において、総用量は７．８０×１０１２ＶＧである。
【０４４１】
特定の実施形態において、１用量当たり約１０５〜１０６ウイルスゲノム（単位）が投与されてもよい。
特定の実施形態において、本開示に係る組成物の細胞への送達は、約１×１０６ＶＧ／ｍＬ〜約１×１０１６ＶＧ／ｍＬの総濃度を含んでもよい。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、２×１０１１、３×１０１１、３．１×１０１１、３．２×１０１１、３．３×１０１１、３．４×１０１１、３．５×１０１１、３．６×１０１１、３．７×１０１１、３．８×１０１１、３．９×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、８．１×１０１１、８．２×１０１１、８．３×１０１１、８．４×１０１１、８．５×１０１１、８．６×１０１１、８．７×１０１１、８．８×１０１１、８．９×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含んでもよい。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は７．０×１０１１ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は３．３×１０１１ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は１×１０１３ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は３×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は１．１×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は１．７×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は３．７×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は８×１０１１ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は２．５×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は２．６×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は４．９×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は０．８×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は０．８３×１０１２ＶＧ／ｍＬである。特定の実施形態において、組成物中のＡＡＶ粒子の濃度は、バイアルに含有され得る最大最終用量である。
【０４４２】
特定の実施形態において、中枢神経系（例えば、実質）の細胞へのＡＡＶ粒子の送達は、約１×１０６ＶＧ／ｍＬ〜約１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含んでもよい。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、２×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、８．１×１０１１、８．２×１０１１、８．３×１０１１、８．４×１０１１、８．５×１０１１、８．６×１０１１、８．７×１０１１、８．８×１０１１、８．９×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、５．１×１０１２、５．２×１０１２、５．３×１０１２、５．４×１０１２、５．５×１０１２、５．６×１０１２、５．７×１０１２、５．８×１０１２、５．９×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、７．１×１０１２、７．２×１０１２、７．３×１０１２、７．４×１０１２、７．５×１０１２、７．６×１０１２、７．７×１０１２、７．８×１０１２、７．９×１０１２、８×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含んでもよい。特定の実施形態において、送達は、７．０×１０１１ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。特定の実施形態において、送達は、３．３×１０１１ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。特定の実施形態において、送達は、１×１０１３ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。特定の実施形態において、送達は、１．７×１０１２ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。特定の実施形態において、送達は、８．３×１０１１ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。特定の実施形態において、送達は、２．１×１０１２ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。特定の実施形態において、送達は、２．５×１０１２ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。特定の実施形態において、送達は、２．６×１０１２ＶＧ／ｍＬの最大組成物濃度を含む。
【０４４３】
レジメン
本開示のＡＡＶ粒子の所望の投薬量は、１回のみ、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日に１回、週１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回で送達されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は単一用量で投与される。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれより多くの投与）を使用して送達されてもよい。複数回の投与が用いられる場合、本明細書に記載されるものなどの分割用量投与レジメンが使用されてもよい。本明細書で使用されるとき、「分割用量」は、「単一単位用量」または総１日用量を２つ以上の用量へと分割するもの、例えば、「単一単位用量」の２回以上の投与である。本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一経路／単一接触点、すなわち単一の投与イベントで投与される、任意の療法剤の用量である。
【０４４４】
本開示のＡＡＶ粒子の所望の投薬量は、「パルス用量」または「連続流」として投与されてもよい。本明細書で使用されるとき、「パルス用量」は、一定期間にわたって設定頻度で投与される、任意の療法剤の一連の単一単位用量である。本明細書で使用されるとき、「連続流」は、単一経路／単一接触点、すなわち連続投与イベントで、一定期間にわたって連続的に投与される療法剤の用量である。２４時間の期間に与えられるまたは処方される量である総１日用量は、これらの方法のいずれかによって、もしくはこれらの方法の組合せとして、または医薬品投与に好適な任意の他の方法によって投与されてもよい。
【０４４５】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子の対象への送達は、対象におけるＡＡＤＣ活性の制御を提供する。制御活性は、対象におけるＡＡＤＣ産生の増加であってもよい。制御活性は、少なくとも１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、６ヵ月間、７ヵ月間、８ヵ月間、９ヵ月間、１０ヵ月間、１１ヵ月間、１年間、１３ヵ月間、１４ヵ月間、１５ヵ月間、１６ヵ月間、１７ヵ月間、１８ヵ月間、１９ヵ月間、２０ヵ月間、２０ヵ月間、２１ヵ月間、２２ヵ月間、２３ヵ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、または１０年間超にわたってもよい。
【０４４６】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、単一用量で１回限りの治療を使用して、対象に投与されてもよい。１回限りの治療の用量は、当該技術分野で公知のおよび／または本明細書に記載される任意の方法によって投与されてもよい。本明細書で使用されるとき、「１回限りの治療」は、１回のみ投与される組成物を指す。必要な場合、適切な有効性に到達することを保証するために、ブースター用量が対象に投与されてもよい。ブースターは、１回限りの治療の１ヵ月後、２ヵ月後、３ヵ月後、４ヵ月後、５ヵ月後、６ヵ月後、７ヵ月後、８ヵ月後、９ヵ月後、１０ヵ月後、１１ヵ月後、１２ヵ月後、１年後、１３ヵ月後、１４ヵ月後、１５ヵ月後、１６ヵ月後、１７ヵ月後、１８ヵ月後、１９ヵ月後、２０ヵ月後、２１ヵ月後、２２ヵ月後、２３ヵ月後、２４ヵ月後、２年後、３年後、４年後、５年後、６年後、７年後、８年後、９年後、１０年後、または１０年後よりも後に投与されてもよい。
【０４４７】
送達方法
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、米国特許第８，９９９，９４８号明細書または国際公開第２０１４１７８８６３号パンフレット（これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される疾患の治療方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４４８】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、米国特許出願公開第２０１５０１２６５９０号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの、アルツハイマー病または他の神経変性状態において遺伝子療法を送達するための方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４４９】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、米国特許第６，４３６，７０８号明細書、および同第８，９４６，１５２号明細書、ならびに国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレット（これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの、ＣＮＳ遺伝子療法を送達するための方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５０】
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子は、欧州特許出願第１８５７５５２号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、ＡＡＶビリオンを送達するための方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５１】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、欧州特許出願第２６７８４３３号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、ＡＡＶ粒子を使用してタンパク質を送達するための方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５２】
特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子は、米国特許第５，８５８，３５１号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、ＡＡＶ粒子を使用してＤＮＡ分子を送達するための方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５３】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、米国特許第６，２１１，１６３号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、血流にＤＮＡを送達するための方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５４】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、米国特許第７，５８８，７５７号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、中枢神経系へのペイロードの送達方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５５】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、米国特許第６，３２５，９９８号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、ＡＡＶビリオンを送達するための方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５６】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、米国特許第８，２８３，１５１号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、ペイロードの送達方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５７】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、国際公開第２００１０８９５８３号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）送達ベクターを使用したペイロードの送達方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５８】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子または医薬組成物は、国際公開第２０１２０５７３６３号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される、神経細胞へのペイロードの送達方法を使用して、投与または送達されてもよい。
【０４５９】
細胞への送達
本開示は、上述のＡＡＶ粒子のいずれかを細胞または組織に送達する方法であって、前記ＡＡＶ粒子と細胞もしくは組織を接触させる工程、または前記ＡＡＶ粒子を含む製剤と細胞もしくは組織を接触させる工程、または医薬組成物を含めた記載される組成物のいずれかと細胞もしくは組織を接触させる工程を含む方法を提供する。ＡＡＶ粒子を細胞または組織に送達する方法は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボで達成することができる。
【０４６０】
対象への送達
本開示は更に、上述のＡＡＶ粒子のいずれかを哺乳類対象を含めた対象に送達する方法であって、前記ＡＡＶ粒子を対象に投与する工程、または前記ＡＡＶ粒子を含む製剤を対象に投与する工程、または医薬組成物を含めた記載される組成物のいずれかを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０４６１】
組合せ
ＡＡＶ粒子は、１つ以上の他の治療用、予防用、研究用、または診断用薬剤と組み合わせて使用されてもよい。「〜と組み合わせて」とは、薬剤が、同時に投与されなければならない、および／または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを含意するよう意図するものではなく、しかしながらこれらの送達方法は本開示の範囲内にある。組成物は、１つ以上の他の所望の療法剤または医療手技と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、当該の薬剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与されることになる。一部の実施形態において、本開示は、医薬用、予防的、研究用、または診断用組成物を、それらのバイオアベイラビリティを向上させ得る、それらの代謝を低減および／もしくは改変させ得る、それらの排泄を阻害し得る、ならびに／またはそれらの体内分布を改変させ得る薬剤と組み合わせて送達することを包含する。
【０４６２】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、レボドパ療法も受けている対象に投与されてもよい。特定の実施形態において、対象は、レボドパ療法に対して肯定的な応答を有してもよく、ＰＤの少なくとも１つの症状が低減されている。特定の実施形態において、対象は、レボドパ療法に対する応答を有してもよく、その場合、対象が経験するＰＤの症状は安定している。更に別の非限定的な例として、対象は、レボドパ療法に対して否定的な応答を有してもよく、その場合、対象が経験するＰＤの症状は増加している。
【０４６３】
特定の実施形態において、ＡＡＶ物品の前に対象に投与されるレボドパの用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２５ｍｇ／ｋｇよりも多い。特定の実施形態において、用量は３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は１０ｍｇ／ｋｇである。更に別の非限定的な例として、用量は２０ｍｇ／ｋｇである。レボドパに対する対象の応答（例えば、行動応答）を、ＡＡＶ粒子の投与前に評価してもよい。加えて、対象には、ＡＡＤＣポリヌクレオチドの投与後（例えば、ＡＡＶ粒子投与の１週間後、２週間後、３週間後、１ヵ月後、２ヵ月後、３ヵ月後、４ヵ月後、５ヵ月後、６ヵ月後、７ヵ月後、８ヵ月後、９ヵ月後、１０ヵ月後、１１ヵ月後、１年後、または１年後よりも後）に、レボドパが再び投与されてもよい。行動応答を再評価し、初期応答と比較して、ＡＡＶ粒子の効果を決定することができる。対象は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％の行動改善を有してもよい。
【０４６４】
特定の実施形態において、レボドパは、ＡＡＶ粒子の投与後に複数回投与されてもよい。レボドパは、反復スケジュール（例えば、５日に１回、週１回、１０日に１回、１５日に１回、３０日に１回、月１回、隔月１回、３ヵ月に１回、４ヵ月に１回、５ヵ月に１回、６ヵ月に１回、７ヵ月に１回、８ヵ月に１回、９ヵ月に１回、１０ヵ月に１回、１１ヵ月に１回、もしくは年１回）で、または症状の発生時に投与されてもよい。特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチド投与の３年後に、対象は、被殻の注入領域内の線条体ニューロンの１〜１０％、５〜１５％、１０〜２０％、１５〜３０％、２０〜４０％、２５〜５０％、３０〜５０％、４０〜５０％、４０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、６０〜７０％、６０〜７５％、６０〜８０％、６０〜９０％、７０〜８０％、７０〜９０％、７５〜９０％、８０〜９０％、９０〜１００％がＡＡＤＣ免疫反応性であってもよい。特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子投与の６年後に、対象は、被殻の注入領域内の線条体ニューロンの１〜１０％、５〜１５％、１０〜２０％、１５〜３０％、２０〜４０％、２５〜５０％、３０〜５０％、４０〜５０％、４０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、６０〜７０％、６０〜７５％、６０〜８０％、６０〜９０％、７０〜８０％、７０〜９０％、７５〜９０％、８０〜９０％、９０〜１００％がＡＡＤＣ免疫反応性であってもよい。特定の実施形態において、ＡＡＤＣポリヌクレオチド投与の９年後に、対象は、被殻の注入領域内の線条体ニューロンの１〜１０％、５〜１５％、１０〜２０％、１５〜３０％、２０〜４０％、２５〜５０％、３０〜５０％、４０〜５０％、４０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、６０〜７０％、６０〜７５％、６０〜８０％、６０〜９０％、７０〜８０％、７０〜９０％、７５〜９０％、８０〜９０％、９０〜１００％がＡＡＤＣ免疫反応性であってもよい。
【０４６５】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与されてもよい対象は、レボドパ療法に対する応答が確認されているが、医学的に難治性の変動を有し、良好な外科手術候補とみなされる。対象が良好な外科手術候補であるか否かの決定は、ＡＡＶ粒子の送達に必要な外科手術介入に関する患者の全体的なリスク対効果比考慮に入れる、ＰＤについて対象を治療している医師またはＡＡＶ粒子を投与する医師によってなされ得る。
【０４６６】
発現の測定
ウイルスゲノムからのペイロードの発現は、限定はされないが、免疫化学（例えばＩＨＣ）、インサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、親和性ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＳＰＯＴ、フローサイトメトリー、免疫細胞学、表面プラズモン共鳴分析、速度論的排除アッセイ、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ＢＣＡアッセイ、免疫電気泳動法、ウエスタンブロット、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、タンパク質免疫沈澱、および／またはＰＣＲなどの、当該技術分野で公知の種々の方法を使用して決定されてもよい。
【０４６７】
本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の医薬組成物は、バイオアベイラビリティ、治療ウィンドウおよび／または分布容積のうちの１つ以上によって特徴付けることができる。
バイオアベイラビリティ
ＡＡＶ粒子は、本明細書に記載されるような送達剤を用いて組成物中に製剤化されると、本明細書に記載されるような送達剤を欠く組成物と比較して、バイオアベイラビリティの増加を示す場合がある。本明細書で使用されるとき、用語「バイオアベイラビリティ」は、哺乳類に投与された所定量のＡＡＶ粒子または発現ペイロードの全身性利用能を指す。バイオアベイラビリティは、組成物の曲線下面積（ＡＵＣ）または最大血清もしくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することによって評価することができる。ＡＵＣは、化合物（例えば、ＡＡＶ粒子または発現ペイロード）の血清または血漿濃度を横座標（Ｘ軸）に沿った時間に対して縦座標（Ｙ軸）に沿ってプロットされる曲線下面積の決定である。一般に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に公知の方法およびＧ．Ｓ．バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）、「現代の医薬品、薬物および医薬品科学（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第７２巻、マルセル・デッカー・ニューヨーク・インク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．）、１９９６年（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの方法を使用して計算することができる。
【０４６８】
Ｃｍａｘ値は、ＡＡＶ粒子を哺乳類に投与した後の哺乳類の血清または血漿において達成されるＡＡＶ粒子または発現ペイロードの最大濃度である。Ｃｍａｘ値は、当業者に公知の方法を使用して測定することができる。語句「バイオアベイラビリティを増加させる」または「薬物動態学を向上させる」は、本明細書で使用されるとき、哺乳類においてＡＵＣ、Ｃｍａｘ、またはＣｍｉｎとして測定される第１のＡＡＶ粒子または発現ペイロードの全身性利用能が、本明細書に記載されるような送達剤と共投与された場合、かかる共投与が行われない場合よりも大きいことを意味する。一部の実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％増加することができる。
【０４６９】
治療ウィンドウ
本明細書で使用されるとき、「治療ウィンドウ」は、治療効果を誘発する可能性が高い、血漿濃度の範囲、または作用部位における治療活性物質のレベルの範囲を指す。一部の実施形態において、本明細書に記載されるようなＡＡＶ粒子の治療ウィンドウは、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％増加することができる。
【０４７０】
分布容積
本明細書で使用されるとき、用語「分布容積」とは、薬物の総量を、血液または血漿中と同じ濃度で体内に含有するために必要となるであろう流体容積を指す。Ｖｄｉｓｔは、体内の薬物の量／血液または血漿中の薬物の濃度に等しい。例えば、１０ｍｇの用量および１０ｍｇ／Ｌの血漿濃度の場合、分布容積は１リットルとなるであろう。分布容積は、薬物が血管外組織中に存在する程度を反映している。大きな分布容積は、化合物が血漿タンパク質結合と比較して組織成分と結合する傾向を反映している。臨床設定では、Ｖｄｉｓｔを使用して負荷用量を決定し、定常状態濃度を達成することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載されるようなＡＡＶ粒子の分布容積は、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％減少することができる。
【０４７１】
生物学的効果
特定の実施形態において、動物に送達されたＡＡＶ粒子の生物学的効果は、動物におけるペイロード発現を分析することによって分類されてもよい。ペイロード発現は、本開示のＡＡＶ粒子が投与された哺乳類から収集された生物学的試料を分析することから決定されてもよい。例えば、哺乳類に送達されたＡＡＶ粒子にコードされるタンパク質の５０〜２００ｐｇ／ｍｌのタンパク質発現が、哺乳類におけるタンパク質の治療有効量とみなされ得る。
【０４７２】
ＩＶ．本開示の組成物の方法および使用
ＣＮＳ疾患
本開示のポリヌクレオチドは、異常なまたは望ましくない標的発現によって特徴付けられた任意の疾患または障害の治療、予防、または改善において使用してもよい。特定の実施形態において、本開示は、パーキンソン病の治療に使用するためのＡＡＶ粒子に関する。
【０４７３】
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、異常なまたは望ましくない標的発現によって特徴付けられた任意の疾患または障害の治療、予防、または改善において使用してもよく、ペイロード、すなわちＡＡＤＣは、代替のペイロードで交換されている。
【０４７４】
本開示は、ヒト対象を含め、哺乳類対象における疾患、障害および／または状態を治療するための方法であって、対象に、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与する工程を含む方法を提供する。
【０４７５】
特定の実施形態において、疾患、障害および／または状態は、神経学的疾患、障害および／または状態である。ＣＮＳ疾患は、脳（大脳半球、間脳、脳幹、および小脳を含む）または脊髄の任意の成分を冒す疾患であってもよい。
【０４７６】
一部の実施形態において、本開示のウイルス粒子は、ＣＮＳにおける遺伝子産物のレベルまたは機能を調節することができる治療用産物である機能性ペイロードの送達を通じて、神経変性疾患および／または神経変性を特徴とする疾患もしくは障害、神経筋疾患、リソソーム病、外傷、骨髄損傷、疼痛（神経因性疼痛を含む）、神経系のがん、脱髄性疾患、神経系の自己免疫疾患、神経毒症候群、睡眠障害、遺伝性脳障害、ならびに発達性ＣＮＳ障害を治療するために使用してもよい。機能性ペイロードは、それを必要とする対象において遺伝子産物の異常なレベルおよび／もしくは機能（例えば、タンパク質の不在もしくは欠陥）から生じる症状、またはそうでなければそれを必要とする対象においてＣＮＳ障害に利益を付与する症状を軽減または低減させ得る。
【０４７７】
非限定的な例として、本開示のＡＡＶ粒子によって送達される治療用産物としては、限定はされないが、成長因子および栄養因子、サイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、酵素、抗アポトーシス因子、血管新生因子、ならびに病理障害において突然変異していることが公知の任意のタンパク質、例えば、「生存運動ニューロン」タンパク質（ＳＭＮ）；本明細書において考察されるＣＮＳ疾患のいずれかにおいて治療上の関心を有するタンパク質をコードするメッセンジャーＲＮＡをターゲティングするアンチセンスＲＮＡもしくはＲＮＡｉ；またはＣＮＳにおける遺伝子サイレンシングおよび遺伝子発現の転写後制御において機能するマイクロＲＮＡ（例えば、脳特異的Ｍｉｒ−１２８ａ、アドラカ（Ａｄｌａｋｈａ）およびサイニ（Ｓａｉｎｉ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ、２０１４年、第１３巻、第３３号を参照されたい）を挙げ得る。例えば、スーパーオキシドジスムターゼ酵素をターゲティングするＲＮＡｉが、ＡＬＳの治療のために、本開示のウイルス粒子によってパッケージングされてもよい。
【０４７８】
成長因子および栄養因子としては、限定はされないが、脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）、グリア細胞株由来成長因子（ＧＤＮＦ）、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を挙げ得る。サイトカインとしては、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−６、インターロイキン−８、ケモカインＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）、ＴＧＦ−ベータ、ならびに成長および分化因子（ＧＤＦ−１／１０）を挙げ得る。
【０４７９】
一部の実施形態において、神経学的障害は、限定はされないが、アルツハイマー病（ＡＤ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）；ハンチンチン病（ＨＤ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；パーキンソン病（ＰＤ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）；原発性進行性失語症；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；認知症；神経変性を引き起こす脳がん、変性神経疾患、脳炎、てんかん、遺伝性脳障害、網膜色素変性（ＲＰ）、頭部および脳の形成異常、水頭症、卒中、プリオン病、小児性神経性セロイドリポフスチン沈着症（ＩＮＣＬ）（リソソーム酵素であるパルミトイルタンパク質チオエステラーゼ−１（ＰＰＴ１）の欠損によって引き起こされる小児の神経変性疾患）ならびに他のものを含む、神経変性障害であってもよい。
【０４８０】
一部の実施形態において、本開示のウイルス粒子は、ＣＮＳの成長および発達の機能障害、すなわち、神経発達障害と関連している疾患を治療するために使用してもよい。一部の態様において、かかる神経発達障害は、限定はされないが、脆弱Ｘ染色体症候群（ＦＭＲ１遺伝子における突然変異によって引き起こされる）、ダウン症候群（２１番染色体のトリソミーによって引き起こされる）、レット症候群、ウィリアムス症候群、アンジェルマン症候群、スミス・マゲニス症候群、ＡＴＲ−Ｘ症候群、バース症候群、幼児期における免疫機能不全および／または感染性疾患、例えば、シデナム舞踏病、統合失調症、先天性トキソプラズマ症、先天性風疹症候群、代謝障害、例えば、真性糖尿病およびフェニルケトン尿症；栄養欠陥および／または脳外傷、自閉症および自閉症スペクトラムを含む、遺伝子突然変異によって引き起こされ得る。
【０４８１】
一部の実施形態において、本開示のウイルス粒子は、限定はされないが、聴神経腫、星状細胞腫（グレードＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫（例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、視神経膠腫、上衣下腫）、髄芽細胞腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体部腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）、ならびに神経鞘腫を含む、ＣＮＳの腫瘍を治療するために使用してもよい。
【０４８２】
一部の実施形態において、神経学的障害は、ＣＮＳに神経学的起源を有する、運動症状および／または感覚症状を伴う機能性神経学的障害であってもよい。非限定的な例として、機能性神経学的障害は、慢性疼痛、発作、発話問題、不随意運動、および睡眠障害であってもよい。
【０４８３】
一部の実施形態において、神経学的障害は、限定はされないが、ペリツェウス・メルツバッヘル病、基底核および小脳の萎縮を伴うミエリン形成不全、エカルディ−・グティエール症候群、皮質下嚢胞を伴う大頭型白質脳症、先天性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ウィルソン病、ロウ症候群、シェーグレン・ラルソン症候群、ＰＩＢＤまたはテイ症候群、コケイン病、脳腱黄色腫症（ｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｏｕｓ  ｘａｎｔｈｏｍａｔｏｓｉｓ）、ツェルウェガー症候群、新生児副腎白質ジストロフィー、乳児レフスム病、ツェルウェガー様症候群、偽ツェルウェガー症候群、偽新生児副腎白質ジストロフィー、二機能性タンパク質欠乏症、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーおよび副腎脊髄ニューロパチー、ならびにレフスム病を含む、白質障害（ＣＮＳの神経線維を冒す疾患群）であってもよい。
【０４８４】
一部の実施形態において、神経学的障害は、ＣＮＳ内の細胞が代謝の最終産物を分解できないことによって引き起こされるリソソーム貯蔵障害（ＬＳＤ）であり得、限定はされないが、ニーマン・ピック病（酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）の先天的な欠損から生じるＬＳＤ）；異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）（グリア細胞およびニューロンにおけるスルファチドの蓄積によって特徴付けられるＬＳＤ、アリールスルファターゼＡ（ＡＲＳＡ）の先天的な欠損の結果）；グロボイド細胞白質ジストロフィー（ＧＬＤ）（ガラクトシルセラミダーゼにおける突然変異によって引き起こされるＬＳＤ）；ファブリ病（アルファ−ガラクトシダーゼＡ（ＧＬＡ）遺伝子における突然変異によって引き起こされるＬＳＤ）；ゴーシェ病（ベータ−グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子における突然変異によって引き起こされる）；ＧＭ１／ＧＭ２ガングリオシドーシス；ムコ多糖障害；ポンペ病；ならびに神経セロイドリポフスチン沈着症を含む。
【０４８５】
別の実施形態において、神経学的疾患、障害および／または状態はフリードライヒ運動失調症である。特定の実施形態において、フリードライヒ運動失調症を治療するために使用されるＡＡＶ粒子は、限定はされないが、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントなどの核酸配列を含み、ここで、ペイロードは、フラタキシン、またはフリードライヒ運動失調症を治療するための当該技術分野において公知の任意の他のペイロードによって置き換えられる。
【０４８６】
別の実施形態において、神経学的疾患、障害および／または状態は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。特定の実施形態において、ＡＬＳを治療するために使用されるＡＡＶ粒子は、限定はされないが、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントなどの核酸配列を含み、ここで、ペイロードは、ＳＯＤ１のｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、またはＡＬＳを治療するための当該技術分野において公知の任意の他のペイロードによって置き換えられる。
【０４８７】
別の実施形態において、神経学的疾患、障害および／または状態はハンチントン病である。特定の実施形態において、ハンチントン病を治療するために使用されるＡＡＶ粒子は、限定はされないが、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントなどの核酸配列を含み、ここで、ペイロードは、ＨｔｔのｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、またはハンチントン病を治療するための当該技術分野において公知の任意の他のペイロードによって置き換えられる。
【０４８８】
別の実施形態において、神経学的疾患、障害、または状態は脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。別の実施形態において、神経学的疾患、障害および／または状態はフリードライヒ運動失調症である。特定の実施形態において、ＳＭＮを治療するために使用されるＡＡＶ粒子は、限定はされないが、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントなどの核酸配列を含み、ここで、ペイロードは、フラタキシン、またはＳＭＡを治療するための当該技術分野において公知の任意の他のペイロードによって置き換えられる。
【０４８９】
パーキンソン病
特定の実施形態において、神経学的疾患、障害および／または状態はパーキンソン病である。特定の実施形態において、パーキンソン病を治療するために使用されるＡＡＶ粒子は、限定はされないが、配列番号９７９またはその断片もしくはバリアントなどのペイロードを含む。
【０４９０】
特定の実施形態において、対象は、統一パーキンソン病評定スケールにおいて、最小運動スコア約３０から最大スコア約１００、約１０から最大スコア約１００、約２０から最大スコア約１００を有する、ヒト患者である。
【０４９１】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物での治療前、過去５年以内にパーキンソン病と診断されている。特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物での治療の前、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、１ヵ月以内、２ヵ月以内、３ヵ月以内、４ヵ月以内、５ヵ月以内、６ヵ月以内、７ヵ月以内、８ヵ月以内、９ヵ月以内、１０ヵ月以内、１１ヵ月以内、１２ヵ月以内、１３ヵ月以内、１４ヵ月以内、１５ヵ月以内、１６ヵ月以内、１７ヵ月以内、１８ヵ月以内、１年以内、２年以内、３年以内、４年以内、または５年未満以内に、パーキンソン病と診断されていてもよい。
【０４９２】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物での治療の５〜１０年前に、パーキンソン病と診断されている。特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物での治療の５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０年前に、パーキンソン病と診断されていてもよい。
【０４９３】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物での治療の１０年よりも前に、パーキンソン病と診断されている。特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物での治療の１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４年、または２４年よりも前に、パーキンソン病と診断されていてもよい。
【０４９４】
特定の実施形態において、対象は、年齢が５０〜６５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５０歳、５１歳、５２歳、５３歳、５４歳、５５歳、５６歳、５７歳、５８歳、５９歳、６０歳、６１歳、６２歳、６３歳、６４歳、または６５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５０歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５１歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５２歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５３歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５４歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５６歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５７歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５８歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５９歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６０歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６１歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６２歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６３歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６４歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６５歳である。
【０４９５】
特定の実施形態において、対象は、年齢が３０〜５０歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３０歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３１歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３２歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３３歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３４歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３６歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３７歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３８歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が３９歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４０歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４１歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４２歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４３歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４４歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４６歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４７歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４８歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が４９歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が５０歳である。
【０４９６】
特定の実施形態において、対象は、年齢が６５〜８５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６６歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６７歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６８歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が６９歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７０歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７１歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７２歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７３歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７４歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７５歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７６歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７７歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７８歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が７９歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が８０歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が８１歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が８２歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が８３歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が８４歳である。特定の実施形態において、対象は、年齢が８５歳である。
【０４９７】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物の投与の前に、振戦および運動などの運動症状における変化が見られている。振戦の非限定的な例としては、一側性もしくは両側性の軽度振戦、両側性もしくは正中線の中等度振戦、または難治性振戦が挙げられる。運動の非限定的な例としては、軽度の動作緩慢、中等度の動作緩慢、重度の動作緩慢、および朝の無動症が挙げられる。
【０４９８】
特定の実施形態において、対象は、限定はされないが、平衡機能障害、正向反射機能障害、重大な平衡障害、または転倒などの、平衡における変化を有していてもよい。
特定の実施形態において、対象は、生活の質の低減を有していてもよい。特定の実施形態において、対象は、日常生活の活動に対する何らかの制限を経験することなど、その生活の質に対する中等度の影響を有していてもよい。特定の実施形態において、対象は、疾病によって低下した生活の質を有していてもよい。
【０４９９】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物の投与の前に、非運動症状における変化が見られている。特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物の投与の前に、軽度から中等度の認知機能障害を有していてもよい。特定の実施形態において、対象は、幻覚などの行動異常も含み得る、認知症などの重大な認知機能障害を有していてもよい。
【０５００】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物の投与の前に、１つ以上のドーパミン作動性薬物治療に対して限定的な変動を伴う満足できる応答を有していてもよい。
【０５０１】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物の投与の前に、１つ以上のドーパミン作動性薬物治療に対して軽度から中等度の能力障害を引き起こす運動変動を有していてもよい。
【０５０２】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物の投与の前に、重大な能力障害を引き起こす「ウェアリングオフ（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）」および／またはレボドパに誘導されるジスキネジアからなる、医学的に不応性の運動変動を有していてもよい。
【０５０３】
特定の実施形態において、対象は、限定はされないが、認知機能障害がないこと、過去５年以内に診断されたこと、１つ以上のドーパミン作動性薬物治療に対して限定的な変動を伴う満足できる応答、一側性もしくは両側性の軽度振戦、生活の質に対する影響がほとんどもしくは全くないこと、および／または平衡機能障害がないことなど、パーキンソン病と関連する軽度の症状を有していてもよい。
【０５０４】
特定の実施形態において、対象は、限定はされないが、軽度から中等度の認知機能障害、平衡および正向反射の機能障害の最初の兆候、１つ以上のドーパミン作動性薬物治療に対して軽度から中等度の能力障害を引き起こす運動変動、過去５〜１０年以内に診断されたこと、両側性もしくは正中線の中等度振戦、中等度の動作緩慢、ならびに／または対象が日常生活の活動に対する何らかの制限を経験することなど、パーキンソン病と関連する中等度の症状を有していてもよい。
【０５０５】
特定の実施形態において、対象は、限定はされないが、１０年を上回ってパーキンソン病と診断されていること、重大な能力障害を引き起こす中等度の不応性運動変動であるウェアリングオフおよび／もしくはレボドパに誘導されるジスキネジア、難治性振戦、重大な平衡障害および／もしくは転倒、重大な認知機能障害（行動障害を伴うもしくは伴わない認知症など）、重度の動作緩慢、疾病による生活の質の著しい低下、ならびに／または朝の無動症など、パーキンソン病と関連する進行した症状を有していてもよい。
【０５０６】
特定の実施形態において、対象は、運動障害のスペシャリスト（ＭＤＳ）を紹介されているが、脳深部刺激を受けていない。
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物と組み合わせて、ＤＵＯＰＡ（商標）を使用している。特定の実施形態において、対象は、ＤＵＯＰＡ（商標）単独での使用が成功していてもよい。特定の実施形態において、対象は、ＤＵＯＰＡ（商標）単独での使用が全く成功していないか、または成功が限定的であってもよい。
【０５０７】
特定の実施形態において、対象は、限定はされないが、脳深部刺激を含む外科的介入の候補であったものである。特定の実施形態において、脳深部刺激は、最適な抗パーキンソン病薬物治療を用いた治療にもかかわらず、運動機能に障害をきたす併発症に起因して、提案された。
【０５０８】
治療結果
患者日誌
特定の実施形態において、対象は、対象の日誌に基づいて、７．５〜１４時間の平均オン時間を有する。特定の実施形態において、平均オン時間は、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、または１４時間である。特定の実施形態において、対象は、対象の日誌に基づいて、１０．５時間の平均オン時間を有する。
【０５０９】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、ベースラインと比較して、約１．５時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．７×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、約１．５時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１０】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、ベースラインと比較して、約２．２時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、約２．２時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１１】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、ベースラインと比較して、約４時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、約４時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１２】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、ベースラインと比較して、約１．６時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、約１．６時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１３】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、ベースラインと比較して、約１．５時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．７×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、約１．５時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１４】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、ベースラインと比較して、約３．３時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、約３．３時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１５】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、ベースラインと比較して、約４時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、約４時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１６】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の２４ヵ月後に、ベースラインと比較して、約２．３時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の２４ヵ月後に、約２．３時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１７】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の３６ヵ月後に、ベースラインと比較して、約２．１時間長い１日オン時間（厄介なジスキネジアがない）を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の３６ヵ月後に、約２．１時間長い１日オン時間を経験する。
【０５１８】
特定の実施形態において、対象は、対象の日誌に基づいて、２〜７時間の平均オフ時間を有する。特定の実施形態において、平均オフ時間は、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７である。特定の実施形態において、対象は、対象の日誌に基づいて、４．６時間の平均オフ時間を有する。
【０５１９】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、ベースラインと比較して、約１．３時間短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．７×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、約１．３時間短い１日オフ時間を経験する。
【０５２０】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、ベースラインと比較して、約１．１時間短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、約１．１時間短い１日オフ時間を経験する。
【０５２１】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、ベースラインと比較して、約０．８時間短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、約０．８時間短い１日オフ時間を経験する。
【０５２２】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、ベースラインと比較して、約２．２時間短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、約２．２時間短い１日オフ時間を経験する。
【０５２３】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、ベースラインと比較して、約１．３時間短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、約１．３時間短い１日オフ時間を経験する。
【０５２４】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の２４ヵ月後に、ベースラインと比較して、約１．８時間短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の２４ヵ月後に、約１．８時間短い１日オフ時間を経験する。
【０５２５】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、１０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、１０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５２６】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、２０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、２０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５２７】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、３０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、３０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５２８】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、４０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、４０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５２９】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、５０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、５０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５３０】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、６０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、６０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５３１】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、７０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、７０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５３２】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、８０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、８０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５３３】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、９０％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、９０％短い１日オフ時間を経験する。
【０５３４】
特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の６ヵ月後に、９５％短い１日オフ時間を経験する。特定の実施形態において、対象は、本開示の投与の１２ヵ月後に、９５％短い１日オフ時間を経験する。
【０５３５】
ＵＰＤＲＳおよび運動機能
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、本開示の投与の前に評価される。特定の実施形態において、本開示の投与の前の対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、１〜４０、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５、１〜３０、１〜３５、１〜４０、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、５〜３０、５〜３５、５〜４０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１０〜３５、１０〜４０、１５〜２０、１５〜２５、１５〜３０、１５〜３５、１５〜４０、２０〜２５、２０〜３０、２０〜３５、２０〜４０、２５〜３０、２５〜３５、２５〜４０、３０〜３５、３０〜４０、または３５〜４０である。特定の実施形態において、本開示の投与の前の対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である。特定の実施形態において、本開示の投与の前の対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５である。特定の実施形態において、本開示の投与の前の対象のＵＰＤＲＳ−３薬物治療スコアは、１３．５である。
【０５３６】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、本開示の投与後に低減される。
対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、限定はされないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を上回るなどの割合、低減されてもよい。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、１０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、２０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、３０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、４０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、５０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、６０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、７０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、８０％低減される。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、本開示の投与後に、９０％低減される。
【０５３７】
対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５ポイント変化し得る。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、０．４ポイント変化する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、１．６ポイント変化する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、１．８ポイント変化する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、８．６ポイント変化する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、９．６ポイント変化する。
【０５３８】
対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５ポイント増加し得る。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、０．４ポイント増加する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、１．６ポイント増加する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、１．８ポイント増加する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、８．６ポイント増加する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、９．６ポイント増加する。
【０５３９】
対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５ポイント減少し得る。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、０．４ポイント減少する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、１．６ポイント減少する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、１．８ポイント減少する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、８．６ポイント減少する。特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３スコアは、９．６ポイント減少する。
【０５４０】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．７×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、８．６低減される。
【０５４１】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、９．６低減される。
【０５４２】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．７×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、６．８低減される。
【０５４３】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、９．６低減される。
【０５４４】
特定の実施形態において、１回以上のＩＶ−レボドパ投与に対する対象の応答は、本開示のＡＡＤＣ遺伝子療法の治療的投与後に向上する。特定の実施形態において、ＩＶレボドパの注入の濃度は、０．６ｍｇ／ｍＬ（すなわち低用量）または１．２ｍｇ／ｍＬ（すなわち閾上）である。特定の実施形態において、ＩＶレボドパ注入の容積は１ｍＬ／ｋｇである。特定の実施形態において、ＩＶレボドパ注入の速度は１ｍＬ／ｋｇ／時である。特定の実施形態において、ＩＶ−レボドパ投与に応答した対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、本開示のＡＡＤＣ遺伝子療法の治療的投与後に低減される。特定の実施形態において、ＩＶ−レボドパ投与に応答した対象のＵＰＤＲＳ−３（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）薬物治療スコアは、本開示のＡＡＤＣ遺伝子療法の治療的投与後に少なくとも３０％低減される。
【０５４５】
特定の実施形態において、対象のＩＶレボドパ投与に対する応答開始までの時間（ＩＶＬ−ＴＯＲまたはＴＯＲ）は、本開示のＡＡＤＣ遺伝子療法の治療的投与後に低減される。対象のＩＶＬ−ＴＯＲは、ベースライン（すなわち、ＡＡＤＣ遺伝子療法の投与前のベースライン）と比べてＵＰＤＲＳ−ＩＩＩの少なくとも３０％の低減を達成するために必要な時間として定義される。特定の実施形態において、対象のＩＶＬ−ＴＯＲは、本開示のＡＡＤＣ遺伝子療法の治療的投与後に１０〜１６０分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間、６０分間、６５分間、７０分間、７５分間、８０分間、８５分間、９０分間、９５分間、１００分間、１０５分間、１１０分間、１１５分間、１２０分間、１２５分間、１３０分間、１３５分間、１４０分間、１４５分間、１５０分間、１５５分間、または１６０分間、低減される。
【０５４６】
特定の実施形態において、対象のＩＶレボドパ投与に対する応答の持続時間（ＩＶＬ−ＤＯＲまたはＤＯＲ）は、本開示のＡＡＤＣ遺伝子療法の治療的投与後に増加する。対象のＩＶＬ−ＤＯＲは、対象が、ベースライン（すなわち、ＡＡＤＣ遺伝子療法の投与前のベースライン）と比べてＵＰＤＲＳ−ＩＩＩの少なくとも３０％の低減を維持する時間として定義される。特定の実施形態において、対象のＩＶＬ−ＤＯＲは、本開示のＡＡＤＣ遺伝子療法の治療的投与後に、１０〜１６０分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間、６０分間、６５分間、７０分間、７５分間、８０分間、８５分間、９０分間、９５分間、１００分間、１０５分間、１１０分間、１１５分間、１２０分間、１２５分間、１３０分間、１３５分間、１４０分間、１４５分間、１５０分間、１５５分間、または１６０分間、増加する。
【０５４７】
特定の実施形態において、対象のパーキンソン病薬物治療の平均量は、本開示の投与の前に、１日当たり約１５００ｍｇであった。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療は、レボドパである。
【０５４８】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−ＩＩスコアは、本開示の投与の前に評価される。本開示の投与の前の対象のＵＰＤＲＳ−ＩＩスコアは、２０〜５０、限定はされないが、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０などである。
【０５４９】
対象のＵＰＤＲＳ−２（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩ）スコアは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５ポイント変化し得る。
【０５５０】
対象のＵＰＤＲＳ−２（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩ）スコアは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５ポイント増加し得る。
【０５５１】
対象のＵＰＤＲＳ−２（またはＵＰＤＲＳ−ＩＩ）スコアは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５ポイント減少し得る。特定の実施形態において、３．６ポイントの低減が、本開示の投与の１２ヵ月後に見られる。特定の実施形態において、３．６ポイントの低減が、本開示の投与の６ヵ月後に見られる。
【０５５２】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−ＩＩスコアは、本開示の投与後に、投与前のＵＰＤＲＳ−ＩＩスコアと比較して、２〜４ポイント減少する。
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−ＩＩスコアは、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、投与前のＵＰＤＲＳ−ＩＩ薬物治療スコアと比較して、２〜３ポイント減少する。
【０５５３】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−ＩＩスコアは、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に、投与前のＵＰＤＲＳ−ＩＩ薬物治療スコアと比較して、２〜３ポイント減少する。
【０５５４】
特定の実施形態において、対象のＵＰＤＲＳ−ＩＩスコアは、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に、投与前のＵＰＤＲＳ−ＩＩ薬物治療スコアと比較して、３〜４ポイント減少する。
【０５５５】
特定の実施形態において、本開示は、対象の運動機能を改善するために使用される。
特定の実施形態において、本開示は、対象の運動機能を制御し、対象の生活の質を改善するために使用される。
【０５５６】
特定の実施形態において、本開示は、対象の運動機能を改善するために対象が取る必要のあるパーキンソン病薬物治療の投薬量を低減するために使用される。
特定の実施形態において、対象の被殻への本開示の単回投与は、治療前の運動機能と比較して、運動機能の改善をもたらす。
【０５５７】
特定の実施形態において、対象の被殻への本開示の単回投与は、運動機能の改善および対象が症状を管理するのに必要なレボドパの量の低減をもたらす。
特定の実施形態において、対象の被殻への本開示の単回投与は、運動機能の改善および対象が症状を管理するのに必要なドーパミン作動性薬物治療の量の低減をもたらす。
【０５５８】
ＬＥＤおよび薬物治療
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に、１０〜５０％低減される。特定の実施形態において、低減は、本開示の投与の６ヵ月後に見られる。特定の実施形態において、低減は、本開示の投与の１２ヵ月後に見られる。
【０５５９】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に１０〜２０％低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１０％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１１％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１２％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１３％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１４％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１５％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１６％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１７％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１８％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１９％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２０％である。
【０５６０】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における１４％の低減は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５６１】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における１０％の低減は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５６２】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に２０〜３０％低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２０％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２１％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２２％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２３％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２４％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２５％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２６％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２７％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２８％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２９％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３０％である。
【０５６３】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における２７％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５６４】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における２８％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５６５】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における２９％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５６６】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における３１％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５６７】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における３２％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５６８】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における３３％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５６９】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に３０〜４０％低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３０％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３１％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３２％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３３％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３４％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３５％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３６％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３７％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３８％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３９％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４０％である。
【０５７０】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における３４％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５７１】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に４０〜５０％低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４０％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４１％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４２％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４３％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４４％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４５％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４６％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４７％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４８％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４９％である。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５０％である。
【０５７２】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における４２％の低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５７３】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に１０８〜６４１ｍｇ低減される。特定の実施形態において、低減は、本開示の投与の６ヵ月後に見られる。特定の実施形態において、低減は、本開示の投与の１２ヵ月後に見られる。
【０５７４】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に１０８〜３３９ｍｇ低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１０８ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１３４ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１５９ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、１５４ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２０８ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２３１ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２５４ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２７６ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、２９８ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３１９ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３３９ｍｇである。
【０５７５】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における２０８ｍｇの低減は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５７６】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における１０８ｍｇの低減は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５７７】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に３３９〜５０５ｍｇ低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３３９ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３５８ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３７７ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、３９６ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４１３ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４３０ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４４６ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４６２ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４７７ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、４９１ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５０５ｍｇである。
【０５７８】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における４６２ｍｇの低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５７９】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における４７７ｍｇの低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５８０】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における４９１ｍｇの低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の１２ヵ月後に生じる。
【０５８１】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に５０５〜６０６ｍｇ低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５０５ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５１８ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５３０ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５４２ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５５３ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５６３ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５７３ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５８２ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５９１ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、５９９ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６０６ｍｇである。
【０５８２】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における５５３ｍｇの低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５８３】
特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量は、本開示の投与後に６０６〜６４１ｍｇ低減される。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６０６ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６１２ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６１８ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６２３ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６２８ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６３２ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６３５ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６３７ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６３９ｍｇである。特定の実施形態において、パーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の低減は、６４１ｍｇである。
【０５８４】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における５５３ｍｇの低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５８５】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における５５３ｍｇの低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．６×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５８６】
特定の実施形態において、対象が症状を管理するのに必要なパーキンソン病薬物治療（例えば、レボドパ）の１日用量の量における５５３ｍｇの低減は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．７×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与の６ヵ月後に生じる。
【０５８７】
ＡＡＤＣ酵素活性
特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、本開示の投与後に、対象において増加する。特定の実施形態において、増加は、ベースラインと比べて、少なくとも６ヵ月間見られる。ＡＡＤＣの発現および酵素活性の評価は、レボドパをドーパミンへと変換するＡＡＤＣ０の能力を反映する、［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン（または１８Ｆ−ＤＯＰＡ）を使用した陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して決定することができる。別途示されない限り、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、ＡＡＤＣ遺伝子療法の注入前のベースラインと比べて測定される。
【０５８８】
特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、本開示の投与後に、対象において１０〜２０％増加する。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１０％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１１％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１２％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１３％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１４％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１５％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１６％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１７％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１８％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約１９％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約２０％である。
【０５８９】
特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、１被殻当たり最大４５０μＬの用量容積および７．５×１０１１ベクターゲノムの総用量での本開示の投与後に、対象において約１３％増加する。
【０５９０】
特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、本開示の投与後に、対象において５０〜６０％増加する。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５０％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５１％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５２％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５３％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５４％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５５％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５６％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５７％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５８％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約５９％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約６０％である。
【０５９１】
特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および１．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与後に、対象において約５６％増加する。
【０５９２】
特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、本開示の投与後に、対象において７０〜８５％増加する。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７０％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７１％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７２％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７３％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７４％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７５％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７６％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７７％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７８％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約７９％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約８０％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約８１％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約８２％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約８３％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約８４％である。特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性の増加は、約８５％である。
【０５９３】
特定の実施形態において、被殻のＡＡＤＣ酵素活性は、１被殻当たり最大９００μＬの用量容積および４．５×１０１２ベクターゲノムの総用量での本開示の投与後に、対象において約７９％増加する。
【０５９４】
特定の実施形態において、対象のドーパミンレベルは、本開示の投与後に増加した。特定の実施形態において、ドーパミンの量は、１０〜２０％、１５〜２５％、２０〜３０％、２５〜３５％、３０〜４０％、３５〜４５％、４０〜５０％、４５〜５５％、５０〜６０％、５５〜６５％、６０〜７０％、６５〜７５％、７０〜８０％、７５〜８５％、８０〜９０％、８５〜９５％、９０〜１００％、または９５〜１００％増加した。
【０５９５】
ｍＨ＆Ｙ
修正ホーエン・ヤールスケールについて：ステージ１は、一側性疾患であり；ステージ２．０は、平衡機能障害のない両側性疾患であり（２０ヵ月の、移行までの期間中央値）；ステージ２．５は、軽度の両側性疾患であり、プルテストで立ち直りし（６２ヵ月の、移行までの期間中央値）；ステージ３．０は、多少の姿勢の不安定性を伴った軽度から中等度の両側性疾患であり、身体的に独立しており（２５ヵ月の、移行まで期間中央値）；ステージ４．０は、重度の能力障害があり、まだ補助なしで歩行または立っていることができ（２４ヵ月の、移行までの期間中央値）；ステージ５．０は、補助がない限りは車椅子に束縛されるまたは寝たきりである。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、個々の患者のｍＨ＆Ｙステージの改善、または患者群の平均ｍＨ＆Ｙステージの改善を含む。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物の投与後のｍＨＹステージは、医薬組成物の投与前のｍＨＹベースラインステージと比べて低減される。特定の実施形態において、ｍＨＹステージは、本開示の医薬組成物の投与の６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月、３０ヵ月、３６ヵ月、４２ヵ月、または４８ヵ月後に低減される。特定の実施形態において、ｍＨ＆Ｙステージの改善は、ステージ５．０からステージ４．０へ、ステージ５．０からステージ３．０へ、ステージ５．０からステージ２．５へ、ステージ５．０からステージ２．０へ、ステージ４．０からステージ３．０へ、ステージ４．０からステージ２．５へ、ステージ４．０からステージ２．０へ、ステージ４．０からステージ１．５へ、ステージ３．０からステージ２．５へ、ステージ３．０からステージ２．０へ、ステージ３．０からステージ１．５へ、ステージ３．０からステージ１．０へ、ステージ２．５からステージ２．０へ、ステージ２．５からステージ１．５へ、ステージ２．５からステージ１．０へ、ステージ２．０からステージ１．５へ、ステージ２．０からステージ１．０へ、またはステージ１．５からステージ１．０へのものである。特定の実施形態において、改善は、ｍＨ＆Ｙスケールの下での、疾患進行の２０ヵ月、４９ヵ月、８２ヵ月、８７ヵ月、１０７ヵ月、１１１ヵ月、１３１ヵ月、またはその間の任意の値の改善に関する。
【０５９６】
ＵＤｙｓＲＳおよびＭｉｓｃ
特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、統一ジスキネジア評定スケール（ＵＤｙｓＲＳ）またはハウザー運動日誌を使用して評価した、ジスキネジアの改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、レボドパおよびレボドパ等価用量として測定した、他のＰＤ薬物治療の必要な投薬量の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、レボドパを含む他のＰＤ薬物治療の投薬量に対する患者反応の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、遺伝子移入手順後のＩＶレボドパ評価に対する応答の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、ＢＤＩ−ＩＩを使用して評価した気分の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、モントリオール認知評価（Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、ＭｏＣＡ）およびＭＤＲＳ−２を使用して評価した、認知機能の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、パーキンソン病評定スケールにおける衝動性−強迫性障害の質問票（Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｕｌｓｉｖｅ−Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｇｏｎｓ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｌｅ、ＱＵＩＰ−ＲＳ）を使用して評価した、強迫行動の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、パーキンソン病睡眠スケール２（ＰＤＳＳ−２）を使用して評価した、睡眠の質および障害の改善を含む。
【０５９７】
特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、パーキンソン病質問票（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＰＤＱ３９）、シュワブ・イングランドのスケール、臨床全般印象（ＣＧＩ）、または患者全般印象（ＰＧＩ）を使用して評価した、生活の質改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、強剛性、および／または静止時振戦の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、運動機能に障害をきたす合併症の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、投与した際の被殻網羅範囲の改善、例えば、５０％を上回る被殻網羅範囲を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン（１８Ｆ−ＤＯＰＡ）を使用した陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して決定された、被殻におけるＡＡＤＣの発現および活性の改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、当業者に公知の、パーキンソン病患者に対する他の改善を含む。
【０５９８】
概日リズムおよび睡眠−覚醒サイクル
概日リズムは、２４時間周期に従う傾向にある、身体的、精神的および行動的な変化である。概日リズムは、睡眠−覚醒サイクル、ホルモン放出、体温、および他の身体機能に影響を及ぼし得る。概日リズムにおける変化は、限定はされないが、睡眠障害（例えば、不眠症）、抑鬱、双極性障害、季節性情動障害、肥満、および糖尿病などの状態および／または障害を引き起こすことがある。
【０５９９】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、不眠症を治療するために使用してもよい。
睡眠−覚醒サイクルは、睡眠期間および覚醒期間を含む。一般に、２４時間の期間において、睡眠の合計時間は、覚醒の合計時間よりも短い。特定の実施形態において、睡眠−覚醒サイクルは、７〜９時間の睡眠および１５〜１７時間の覚醒を含む。特定の実施形態において、睡眠−覚醒サイクルは、８時間の睡眠および１６時間の覚醒を含む。特定の実施形態において、睡眠−覚醒サイクルは、８〜１０時間の睡眠および１４〜１６時間の覚醒を含む。
【０６００】
特定の実施形態において、対象の睡眠−覚醒サイクルは、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を対象に投与することによって、改善される。
特定の実施形態において、対象の睡眠−覚醒サイクルは、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を対象に投与することによって、調節される。特定の実施形態において、調節は、夜間に生じる睡眠期間をより長くし、生じる睡眠期間をより短くする修正であってもよい。
【０６０１】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子が投与される対象の睡眠−覚醒サイクルは、ＡＡＶ粒子の投与前の対象の睡眠−覚醒サイクルと比較して、改善される。特定の実施形態において、対象は、睡眠期間の増加および覚醒期間の減少を有する。特定の実施形態において、対象は、睡眠期間の減少および覚醒期間の増加を有する。
【０６０２】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子が投与される対象の睡眠−覚醒サイクルは、ＡＡＶ粒子の投与前の対象の睡眠−覚醒サイクルと比較して、調節される。特定の実施形態において、睡眠期間および覚醒期間の長さは、少なくとも２日間、およそ同じ（例えば、±１時間）であってもよい。特定の実施形態において、２４時間の期間の睡眠期間および覚醒期間の長さは、前の２４時間の期間の１０分以内、１５分以内、２０分以内、２５分以内、３０分以内、３５分以内、４０分以内、４５分以内、５０分以内、５５分以内、１時間以内、１．５時間以内、または２時間以内であってもよい。
【０６０３】
特定の実施形態において、対象が２４時間の期間において経験する急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠の量は、対象に本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与した後に、変更される。ＲＥＭ睡眠は、一般に、脳波が高速かつ非同期性である、強い脳活動が記録される活動的な睡眠期間と考えられている。成人は、平均して、その１日の総睡眠期間の約２０〜２５％をＲＥＭ睡眠に費やす。特定の実施形態において、ＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って減少する。特定の実施形態において、ＲＥＭ睡眠の量は、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％減少する。特定の実施形態において、ＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って増加する。特定の実施形態において、ＲＥＭ睡眠の量は、１〜５％、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、４０〜６０％増加する。
【０６０４】
特定の実施形態において、対象が２４時間の期間において経験する非ＲＥＭ（ＮＲＥＭ）睡眠の量は、対象に本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与した後に、変更される。ＮＲＥＭ睡眠は、一般に、ＥＥＧによって測定される脳波が緩徐となり、振幅が大きくなっていくことから、生理学的活動における低減によって特徴付けられる。ＮＲＥＭは、４つのステージを有する：ステージ１は、脳波および筋活動が緩徐となり始める、眠気の時間、または覚醒状態から眠りに落ちた状態への移行の時間であり；ステージ２は、眼球運動が止まり、脳波が緩徐となり、ときどき急速な波動のバースト（場合によって、睡眠紡錘波と呼ばれる）が起こる、軽い睡眠の期間であり；ステージ３およびステージ４（集合的に、徐波睡眠と呼ばれる）は、眼球運動が存在しないより小さなより速い波が散在する緩徐な脳波（デルタ波）の存在によって特徴付けられる。成人は、平均して、その１日の総睡眠期間の約７５〜８０％をＮＲＥＭ睡眠に費やし、その１日の総睡眠時間の約半分をステージ２のＮＲＥＭ睡眠に費やす。
【０６０５】
特定の実施形態において、対象が経験するＮＲＥＭ睡眠の量は、対象に本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与した後に、変更される。特定の実施形態において、ＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って減少する。特定の実施形態において、ＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％減少する。特定の実施形態において、ＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って増加する。特定の実施形態において、ＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜５％、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％増加する。
【０６０６】
特定の実施形態において、対象が経験するステージ１のＮＲＥＭ睡眠の量は、対象に本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与した後に、変更される。特定の実施形態において、ステージ１のＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って減少する。特定の実施形態において、ステージ１のＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％減少する。特定の実施形態において、ステージ１のＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って増加する。特定の実施形態において、ステージ１のＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜５％、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％増加する。
【０６０７】
特定の実施形態において、対象が経験するステージ２のＮＲＥＭ睡眠の量は、対象に本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与した後に、変更される。特定の実施形態において、ステージ２のＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って減少する。特定の実施形態において、ステージ２のＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％減少する。特定の実施形態において、ステージ２のＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って増加する。特定の実施形態において、ステージ２のＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜５％、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％増加する。
【０６０８】
特定の実施形態において、対象が経験するステージ３および４のＮＲＥＭ睡眠の量は、対象に本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与した後に、変更される。特定の実施形態において、ステージ３および４のＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って減少する。特定の実施形態において、ステージ３および４のＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％減少する。特定の実施形態において、ステージ３および４のＮＲＥＭ睡眠の量は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または６５％を上回って増加する。特定の実施形態において、ステージ３および４のＮＲＥＭ睡眠の量は、１〜５％、１〜１０％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、１５〜２５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜３５％、３０〜４０％、３５〜４０％、４０〜５０％、または４０〜６０％増加する。
【０６０９】
特定の実施形態において、ＮＲＥＭおよびＲＥＭサイクルの期間は、対象に本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与した後、対象においてより一定している。一般に、ＮＲＥＭおよびＲＥＭサイクルは、夜間１回につき、４〜６回、９０〜１１０分ごとに交互になっている。
【０６１０】
ＲＭＡＴ
特定の実施形態において、本開示は、療法剤および再生医療療法（Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、ＲＭＡＴ）である治療を提供する。再生医療療法は、重篤または生命にかかわる疾患または状態を治療、改変、逆転、または治癒することを意図し、かかる疾患または状態の満たされていない医学的ニーズに取り組む潜在性を有する（予備的な臨床証拠によって裏付けられる）、再生療法である。特定の実施形態において、重篤または生命にかかわる疾患または状態はＣＮＳ疾患である。特定の実施形態において、重篤または生命にかかわる疾患または状態はパーキンソン病である。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、疾患または状態を治療、改変、逆転、または治癒するＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドの単回投与を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、９時間未満、８時間未満、７時間未満、６時間未満、５時間未満、または４時間未満かかる単一手順での、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドの患者への単回投与を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、良好に耐用され、ベクター関連の重篤有害事象（ＳＡＥ）のない、ＡＡＤＣをコードするポリヌクレオチドの患者への単回投与を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、治療した患者における運動機能の頑強かつ耐久性のある改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、毎日の経口レボドパおよび他のパーキンソン病薬物治療の使用の実質的な低減を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、ＩＶレボドパおよび他のパーキンソン病薬物治療に対する反応の実質的な改善を含む。特定の実施形態において、満たされていない医学的ニーズは、立つ−歩く−座る検査、修正ホーエン・ヤール（ｍＨ＆Ｙ）スケール（オフ薬物治療状態のみ）、ＵＰＤＲＳ、または客観的パーキンソン病測定（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔ、ＯＰＤＭ）の器用さを使用して評価した、オフおよびオンの薬物治療状態の両方における運動機能の改善を含む。
【０６１１】
Ｖ．キットおよびデバイス
キット
特定の実施形態において、本開示は、本開示の方法を便宜的および／または効果的に実施するための様々なキットを提供する。典型的に、キットは、ユーザが対象の複数の治療を行うことおよび／または複数の実験を行うことを可能にするのに十分な量および／または数の成分を含むであろう。
【０６１２】
本開示のＡＡＶ粒子のいずれかがキットに含まれてもよい。一部の実施形態において、キットは、本開示の化合物および／または組成物を作製および／または合成するための試薬および／または説明書を更に含んでもよい。一部の実施形態において、キットはまた、１つ以上の緩衝液も含んでもよい。一部の実施形態において、本開示のキットは、タンパク質または核酸のアレイまたはライブラリを作製するための成分を含んでもよく、したがって、例えば、固体支持体を含んでもよい。
【０６１３】
一部の実施形態において、キットの成分は、水性媒体中または凍結乾燥形態のいずれかで、パッケージングされてもよい。キットの容器手段は、一般に、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または他の容器手段を含み、その中に成分が配置され、好ましくは、好適にアリコートされてもよい。１つを上回ってキットの構成要素が存在する場合（標識化試薬および標識が、一緒にパッケージングされてもよい）、キットはまた、通常、追加の構成要素が別個に配置され得る第２、第３、またはその他の追加の容器も含んでよい。一部の実施形態において、キットはまた、滅菌の薬学的に許容可能な緩衝液および／または他の希釈剤を格納する第２の容器手段を含んでもよい。一部の実施形態において、様々な組合せの構成要素が、１つ以上のバイアルに含まれてもよい。本開示のキットはまた、典型的に、本開示の化合物および／または組成物を格納するための手段、例えば、タンパク質、核酸、および任意の他の試薬の容器を、商業販売のために緊密に封止した状態で含み得る。そのような容器としては、所望されるバイアルが中に保持される、射出成形または吹込み成形された容器を挙げることができる。
【０６１４】
一部の実施形態において、キットの成分は１つおよび／または複数の溶液で提供される。一部の実施形態において、溶液は、水溶液であり、滅菌水溶液が、特に好ましい。一部の実施形態において、キットの成分は、乾燥粉末として提供されてもよい。試薬および／または成分が乾燥粉末として提供される場合、かかる粉末は、好適な容積の溶媒の添加によって、復元されてもよい。一部の実施形態において、溶媒が別の容器手段で提供されてもよいことも想定される。一部の実施形態において、標識化色素は、乾燥粉末として提供される。一部の実施形態において、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム、または少なくとももしくは多くともこれらの量の乾燥色素が、本開示のキットにおいて提供されることが、企図される。かかる実施形態において、色素は、次いで、任意の好適な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中に再懸濁させてもよい。
【０６１５】
一部の実施形態において、キットは、キットの成分を用いるため、ならびにキットに含まれない任意の他の試薬を使用するための説明書を含んでもよい。説明書は、実装され得るバリエーションを含んでもよい。
【０６１６】
デバイス
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、デバイスと組み合わせられる、そこにコーティングされる、または埋め込まれてもよい。デバイスとしては、限定はされないが、ステント、ポンプ、および／または他の埋込み型治療用デバイスを挙げ得る。加えて、ＡＡＶ粒子は、対象が、圧迫デバイス、例えば、限定はされないが、対象における深部静脈血栓（ＤＶＴ）の可能性を低減させるための圧迫デバイスを使用している間に、対象に送達されてもよい。
【０６１７】
本開示は、ＡＡＶ粒子を取り込み得るデバイスを提供する。これらのデバイスは、安定な製剤中にＡＡＶ粒子を含有し、これは、それを必要とする対象、例えばヒト患者に即座に送達されてもよい。
【０６１８】
投与のためのデバイスは、本明細書において教示される単回、複数回、または分割用量の投薬レジメンに従って、本開示のＡＡＶ粒子を送達するために利用してもよい。
細胞、臓器、および組織への複数回投与のための当該技術分野において公知の方法およびデバイスは、本開示の実施形態として本明細書に開示されている方法および組成物との併用での使用が企図される。これらとしては、例えば、複数のニードルを有する方法およびデバイス、例えばルーメンまたはカテーテルを用いるハイブリッドデバイス、ならびに熱、電流、または放射線により駆動される機序を利用するデバイスが挙げられる。
【０６１９】
一部の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、限定はされないが、ステント、チューブ、カテーテル、パイプ、ストロー、ニードル、および／またはダクトなどのデバイスを使用して送達されてもよい。これらのデバイスを使用する方法は、本明細書に記載されており、当該技術分野において公知である。
【０６２０】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、イメージガイド治療を組み込み、限定はされないが、レーザ、ＭＲｇＦＵＳ、内視鏡術、およびロボット手術デバイスなどのイメージングを組み込む、送達システムを使用して、対象に投与されてもよい。
【０６２１】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ＭＲＩインターベンションズ・インコーポレイティッド社（ＭＩＲ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）によるＣＬＥＡＲＰＯＩＮＴ（登録商標）神経介入システムを使用して、対象に投与されてもよい。ＣＬＥＡＲＰＯＩＮＴ（登録商標）神経介入システムは、単独で、または本明細書に記載される他の投与方法およびデバイスのうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。ＣＬＥＡＲＰＯＩＮＴ（登録商標）神経介入システムは、神経学的手技の計画および操作中の機器またはデバイスの設置および操作における定位的ガイダンスを提供するのを補助する。
【０６２２】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、レニショーＰＬＣ社（Ｒｅｎｉｓｈａｗ  ＰＬＣ）によるＮＥＵＲＯＭＡＴＥ（登録商標）定位的ロボットシステムを使用して、対象に投与されてもよい。ＮＥＵＲＯＭＡＴＥ（登録商標）システムは、単独で、または本明細書に記載される他の投与方法およびデバイスのうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。特定の実施形態において、ＮＥＵＲＯＭＡＴＥ（登録商標）システムは、頭部ホルダ、ＣＴイメージローカライザ、フレームアタッチメント、リモートコントロール、およびソフトウェアと共に使用されてもよい。
【０６２３】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、エレクタＡＢ社（Ｅｌｅｋｔａ  ＡＢ）によるＥｌｅｋｔａ  ＭＩＣＲＯＤＲＩＶＥ（商標）デバイスを使用して、対象に投与されてもよい。ＭＩＣＲＯＤＲＩＶＥ（商標）デバイスは、単独で、または本明細書に記載される他の投与方法およびデバイスのうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。特定の実施形態において、ＭＩＣＲＯＤＲＩＶＥ（商標）デバイスは、電極（例えば、微小電極記録（ＭＥＲ）、マクロ刺激および深部脳刺激（ＤＢＳ）電極の埋込みのためのもの）、カテーテルの埋込み、チューブ、または位置の検証に十字線およびＡ−Ｐホルダを使用するＤＢＳ電極、生検、注射および吸引、脳病変、内視鏡ガイダンス、ならびにＧＡＭＭＡ  ＫＮＩＦＥ（登録商標）放射線手術を配置するために使用してもよい。
【０６２４】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、モンテリス（登録商標）メディカル・インコーポレイティッド社（ＭＯＮＴＥＲＩＳ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）によるＡＸＩＩＩＳ（登録商標）定位ミニフレームを使用して、対象に投与されてもよい。ＡＸＩＩＩＳ（登録商標）定位ミニフレームは、単独で、または本明細書に記載される他の投与方法およびデバイスのうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。ＡＸＩＩＩＳ（登録商標）定位ミニフレームは、レーザ凝固、生検、カテーテル留置、電極埋込み、内視鏡術、および凝血排出に使用されてもよい軌道アラインメントデバイスである。ミニフレームは、３６０度のインターフェイスを可能にし、単純な調整で複数の頭蓋内標的へのアクセスを提供する。更に、ミニフレームはＭＲＩと適合性がある。
【０６２５】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、インテグラ・ライフサイエンス・コーポレーション社（Ｉｎｔｅｇｒａ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によるＩＮＴＥＧＲＡ（商標）ＣＲＷ（登録商標）システムを使用して、対象に投与されてもよい。ＩＮＴＥＧＲＡ（商標）ＣＲＷ（登録商標）システムは、単独で、または本明細書に記載される他の投与方法およびデバイスのうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。ＣＲＷ（登録商標）システムは、限定はされないが、定位手術、顕微手術、カテーテル留置、および生検などの様々な用途に使用されてもよい。ＣＲＷ（登録商標）システムは、システムを使用する者に対して正確さ（例えば、サムロックネジ、バーニヤスケール、二重ボルト固定、およびソリッドフレーム）を提供するように設計されている。
【０６２６】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ステレオタキシス・インコーポレイティッド社（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｓ，Ｉｎｃ．）によるＥＰＯＣＨ（登録商標）ソリューションシステムを使用して、対象に投与されてもよく、これには、ＮＩＯＢＥ（登録商標）ＥＳ磁気ナビゲーションシステム、ＶＤＲＩＶＥ（登録商標）ロボットナビゲーションシステム、および／またはＯＤＹＳＳＥＹ（登録商標）情報ソリューション（全てステレオタキシス・インコーポレイティッド社（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｓ，Ｉｎｃ．）による）を挙げることができる。ＥＰＯＣＨ（登録商標）ソリューションシステムは、単独で、または本明細書に記載される他の投与方法およびデバイスのうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。特定の実施形態において、ＮＩＯＢＥ（登録商標）ＥＳ磁気ナビゲーションシステムは、対象との接触を正確に行うために使用されてもよい。特定の実施形態において、ＮＩＯＢＥ（登録商標）ＥＳ磁気システムは、正確な動作および安定性を提供するために、ＶＤＲＩＶＥ（登録商標）ロボットナビゲーションシステムと共に使用されてもよい。
【０６２７】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、ニューロステーション（ＮｅｕｒｏＳｔａｔｉｏｎ）ワークステーションを使用して、対象に投与されてもよく、このワークステーションは、フレームレスの定位方法を使用して、限定はされないが、手術の計画、生検、開頭術、内視鏡術、手術中の超音波、および放射線療法などの用途のためにイメージガイダンスを提供する。
【０６２８】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、限定はされないが、米国特許第５，０７８，１４０号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるデバイスなどのロボット定位システムを使用して、対象に投与されてもよい。このデバイスのロボットアームは、手術用ツールまたは手技を行うために使用される他の装具を正確に配向するために使用され得る。
【０６２９】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、限定はされないが、米国特許第５，８６５，７４４号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるデバイスなどの自動送達システムを使用して、対象に投与されてもよい。送達システムによって収集されたイメージに基づいて、コンピュータが、特定の対象に適した深度となるようにニードルの投与を調整する。
【０６３０】
特定の実施形態において、本開示のＡＡＶ粒子は、限定はされないが、対象における深部静脈血栓（ＤＶＴ）の可能性を低減させる圧迫デバイスなどの圧迫デバイスを、投与中に同時に使用している対象、ならびに／または投与前および／もしくは投与後の一定期間の間使用する対象に、投与されてもよい。圧迫デバイスは、対象にＡＡＶ粒子が投与される前に、少なくとも５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、または８時間を上回って、使用されてもよい。圧迫デバイスは、ＡＡＶ粒子が投与された後に、少なくとも５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、または１ヵ月間、使用されてもよい。特定の実施形態において、圧迫デバイスは、ＡＡＶ粒子の送達の手順の間、同時に使用される。特定の実施形態において、圧迫デバイスは、ＡＡＶ粒子の投与の前に使用される。特定の実施形態において、圧迫デバイスは、ＡＡＶ粒子の投与の後に使用される。特定の実施形態において、圧迫デバイスは、ＡＡＶ粒子の投与の前、最中、および後に使用される。
【０６３１】
圧迫デバイスの非限定的な例としては、アクティブケア（ＡｃｔｉｖｅＣａｒｅ）＋Ｓ．Ｆ．Ｔ．間欠的圧迫デバイス、アクティブケア（ＡｃｔｉｖｅＣａｒｅ）＋Ｓ．Ｆ．Ｔ空気圧迫デバイス、ＤＶＴライト社（ＤＶＴｌｉｔｅ）のヴェノウェーブ（Ｖｅｎｏｗａｖｅ）、ＫＣＩシステム圧迫ポンプ、エアキャスト社（Ａｉｒｃａｓｔ）のヴェナフロー（ＶｅｎａＦｌｏｗ）システム、ＳＣＤエクスプレス（ＳＣＤ  Ｅｘｐｒｅｓｓ）の圧迫システムまたはバイオコンプレッションシステムズ・インコーポレイティッド社（Ｂｉｏ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）の空気圧迫治療用装置（例えば、ポンプは、モデルＳＣ−２００４、モデルＳＣ−２００４−ＦＣ、モデルＳＣ−３００４、モデルＳＣ−３００４−ＦＣ、モデルＳＣ−２００８、モデルＳＣ−２００８−ＤＬ、モデルＳＣ−３００８−Ｔ、バイオクライオシステム（ＢｉｏＣｒｙｏ  ｓｙｓｔｅｍ）、モデルＩＣ−ＢＡＰ−ＤＬ、またはマルチフロー（ｍｕｌｔｉ−ｆｌｏ）ＤＶＴコンボＩＣ＿１５４５−ＤＬから選択されてもよく、ポンプと共に使用される着衣は、４チャンバ、８チャンバ、バイオクライオ（ＢｉｏＣｒｙｏ）、マルチフロー（Ｍｕｌｔｉ−Ｆｌｏ）、またはバイオアーテリアル（ＢｉｏＡｒｔｅｒｉａｌ）の着衣であってもよい）が挙げられる。
【０６３２】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ粒子を送達するためのデバイスおよび頭部固定アセンブリを使用して、対象に送達されてもよい。頭部固定アセンブリは、限定はされないが、ＭＲＩ  インターベンションズ社（ＭＲＩ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ）によって販売されている頭部固定アセンブリのいずれかであってもよい。特定の実施形態において、頭部固定アセンブリは、米国特許第８，０９９，１５０号明細書、同第８，５４８，５６９号明細書、および同第９，０３１，６３６号明細書、ならびに国際公開第２０１１０８４９５号パンフレットおよび国際公開第２０１４０１４５８５号パンフレット（これらの各々の内容は全体として参照により援用される）に記載されるアセンブリのいずれかであってもよい。頭部固定アセンブリは、限定はされないが、国際公開第２０１３１８１００８号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１３０３２５０１２号明細書（これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＭＲＩ適合性ドリルなどのＭＲＩ適合性ドリルと組み合わせて使用されてもよい。
【０６３３】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ粒子を送達するために、装置を対象における標的点へと位置決めするための方法、システムおよび／またはコンピュータプログラムを使用して、送達されてもよい。特定の実施形態において、方法、システム、および／またはコンピュータプログラムは、米国特許第８，３４０，７４３号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法、システム、および／またはコンピュータプログラムであってもよい。この方法は、体内の標的点および参照点を決定する工程であって、標的点および参照点により、それらを通って延びる計画された軌道線（ＰＴＬ）が定められる工程；視覚化面を決定する工程であって、ＰＴＬが、照準点で視覚化面と交差する工程；ガイドデバイスをＰＴＬに関連して移動するように身体に対して載置する工程であって、ガイドデバイスが、視覚化面と交差しない工程；ガイド軸と視覚化面との間の交差点（ＧＰＰ）を決定する工程；ならびにＧＰＰを、視覚化面における照準点とアラインメントする工程を含んでもよい。
【０６３４】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、コンベンション強化（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ）送達デバイスを使用して、対象に送達されてもよい。対流を使用した薬物のターゲティング送達の非限定的な例は、米国特許出願公開第２０１００２１７２２８号明細書、同第２０１３００３５５７４号明細書、および同第２０１３００３５６６０号明細書、ならびに国際公開第２０１３０１９８３０号パンフレットおよび国際公開第２００８１４４５８５号パンフレット（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）に記載される。
【０６３５】
特定の実施形態において、対象は、ＡＡＶ粒子の送達の前、最中、および／または後に、イメージングされてもよい。イメージング方法は、当該技術分野において公知のおよび／または本明細書に記載される方法、例えば、限定はされないが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）であってもよい。イメージは、ＭＰ−ＲＡＧＥおよびｄｃＭＰＲＡＧＥを用いてキャプチャおよび解析することができる。特定の実施形態において、イメージングは、治療効果を評価するために使用されてもよい。特定の実施形態において、イメージングは、ＡＡＶ粒子の送達補助のために使用されてもよい。
【０６３６】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ＭＲＩガイドデバイスを使用して、送達されてもよい。ＭＲＩガイドデバイスの非限定的な例は、米国特許第９，０５５，８８４号明細書、同第９，０４２，９５８号明細書、同第８，８８６，２８８号明細書、同第８，７６８，４３３号明細書、同第８，３９６，５３２号明細書、同第８，３６９，９３０号明細書、同第８，３７４，６７７号明細書、および同第８，１７５，６７７号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１４００２４９２７号明細書に記載されており、これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される。特定の実施形態において、ＭＲＩガイドデバイスは、米国特許第８，８８６，２８８号明細書および同第８，７６８，４３３号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるものなど、リアルタイムでデータを提供することが可能であってもよい。特定の実施形態において、ＭＲＩガイドデバイスまたはシステムは、米国特許第８，１７５，６７７号明細書および同第８，３７４，６７７号明細書（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるシステムなど、ターゲティングカニューレと共に使用されてもよい。更に別の非限定的な例として、ＭＲＩガイドデバイスは、例えば、米国特許第９，０５５，８８４号明細書および米国特許出願公開第２０１４００２４９２７号明細書（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）に記載されている介入デバイスをガイドするための軌道ガイドフレームを含む。
【０６３７】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ＭＲＩ適合性チップアセンブリを使用して送達されてもよい。ＭＲＩ適合性チップアセンブリの非限定的な例は、米国特許出願公開第２０１４０２７５９８０号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されている。
【０６３８】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ＭＲＩ適合性であるカニューレを使用して送達されてもよい。ＭＲＩ適合性カニューレの非限定的な例としては、国際公開第２０１１１３０１０７号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるものが挙げられる。
【０６３９】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ＭＲＩ適合性であるカテーテルを使用して送達されてもよい。ＭＲＩ適合性カテーテルの非限定的な例としては、国際公開第２０１２１１６２６５号パンフレット、米国特許第８，８２５，１３３号明細書、および米国特許出願公開第２０１４００２４９０９号明細書（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるものが挙げられる。
【０６４０】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、米国特許出願公開第２０１４０２７６５８２号明細書および同第２０１４０２７６６１４号明細書（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの細長い筒状体およびダイヤフラムを有するデバイスを使用して、送達されてもよい。
【０６４１】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、限定はされないが、米国特許出願公開第２０１５０２２３９０５号明細書および同第２０１５０２３０８７１号明細書（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるものなどのＭＲＩ適合性局在化および／またはガイダンスシステムを使用して、送達されてもよい。特定の実施形態において、ＭＲＩ適合性局在化および／またはガイダンスシステムは、患者への固定のために適合された載置台、少なくとも三次元的に制御可能に移動させることができるように、載置台に取り付けられるように構成されたルーメンを有するターゲティングカニューレ、ならびに、ターゲティングカニューレのルーメン内をスライドを介して隙間なく前進および後退するように構成された細長いプローブを備えてもよく、細長いプローブは、刺激電極または記録電極のうちの少なくとも１つを備える。
【０６４２】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、米国特許出願公開第２０１５００３１９８２号明細書および同第２０１４００６６７５０号明細書ならびに国際公開第２０１５０５７８０７号パンフレットおよび国際公開第２０１４０３９４８１号パンフレット（これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される）に記載される通りの軌道フレームを使用して、対象に送達されてもよい。
【０６４３】
特定の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、遺伝子銃を使用して、対象に送達されてもよい。
ＶＩ．定義
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基は、群または範囲で、開示されている。本開示は、かかる群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的な組合せを含むことが、具体的に意図される。
【０６４４】
約：本明細書で使用されるとき、用語「約」は、記載される値の±１０％を意味する。
活性：本明細書で使用されるとき、用語「活性」は、物事が生じているまたは行われている状態を指す。本明細書に記載される組成物は、活性を有してもよく、この活性は、１つ以上の生物学的事象を伴ってもよい。
【０６４５】
アデノ随伴ウイルス：用語「アデノ随伴ウイルス」または「ＡＡＶ」は、本明細書で使用されるとき、ディペンドウイルス属のメンバーを指し、それに由来する任意の粒子、配列、遺伝子、タンパク質、または成分を含む。用語「ＡＡＶ粒子」は、本明細書中で使用されるとき、カプシドおよびポリヌクレオチドを含む。ＡＡＶ粒子は、本明細書に記載されるもしくは当該技術分野において公知の任意の血清型（血清型の組合せ（すなわち、「シュードタイプ」ＡＡＶ）を含む、または様々なゲノム（例えば、一本鎖もしくは自己相補的）に由来してもよい。加えて、ＡＡＶ粒子は複製欠損型および／またはターゲティング型であってもよい。
【０６４６】
組み合わせて投与される：本明細書で使用されるとき、用語「組み合わせて投与される」または「組合せ投与」は、２つ以上の薬剤（例えば、ＡＡＶ）が、患者に各薬剤の効果のオーバーラップが存在し得るように、および／または対象がある時点で両方に同時に曝露されるように、同時にまたはある間隔以内に、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態において、これらは、互いに約６０、３０、１５、１０、５、もしくは１分以内に、または１つ以上の他の薬剤の少なくとも１回の用量から約２４時間、１２時間、６時間、３時間以内に投与される。一部の実施形態において、投与はオーバーラッピング投薬レジメンで行われる。本明細書で使用されるとき、用語「投薬レジメン」は、時間の間隔が空いた複数回の用量を指す。かかる用量は、規則的な間隔で投与されてもよく、または、投与中に１回以上の中断を含んでもよい。一部の実施形態において、薬剤の投与は、コンビナトリアル（例えば、相乗）効果が達成されるように、十分に一緒に近接した間隔となっている。
【０６４７】
改善：本明細書で使用されるとき、用語「改善」または「改善すること」は、状態または疾患の少なくとも１つの指標の重症度を低下させることを指す。例えば、神経変性障害の文脈では、改善はニューロン喪失の低減を含む。
【０６４８】
動物：本明細書で使用されるとき、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。一部の実施形態において、「動物」は、発達の任意のステージにあるヒトを指す。一部の実施形態において、「動物」は、発達の任意のステージにある非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。一部の実施形態において、動物は、限定はされないが、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および蠕虫を含む。一部の実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作動物、またはクローンである。
【０６４９】
アンチセンス鎖：本明細書で使用されるとき、用語、ｓｉＲＮＡ分子の「アンチセンス鎖」または「第１の鎖」または「ガイド鎖」は、サイレンシングのターゲティング遺伝子のｍＲＮＡの約１０〜５０ヌクレオチド、例えば、約１５〜３０、１６〜２５、１８〜２３、または１９〜２２ヌクレオチドのセクションと実質的に相補的な鎖を指す。アンチセンス鎖または第１の鎖は、標的特異的サイレンシングを誘導するために所望の標的ｍＲＮＡ配列と十分に相補的な、例えば、ＲＮＡｉ機構またはプロセスによって所望の標的ｍＲＮＡの破壊を引き起こすために十分な相補性の配列を有する。
【０６５０】
およそ：本明細書で使用されるとき、１つ以上の目的の値に適用される用語「およそ」または「約」は、言及された参照値に類似である値を指す。特定の実施形態において、用語「およそ」または「約」は、別段に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、言及された参照値のいずれかの方向で（より大きいかまたは小さい）、２５％以内、２０％以内、１９％以内、１８％以内、１７％以内、１６％以内、１５％以内、１４％以内、１３％以内、１２％以内、１１％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、またはそれ以下に入る値の範囲を指す（ただし、かかる数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
【０６５１】
会合している：本明細書で使用されるとき、用語「会合している」、「コンジュゲートされている」、「連結されている」、「結合している」、および「繋がれている」は、２つ以上の部分に関して使用される場合、これらの部分が、直接または連結剤として働く１つ以上の追加の部分を介してのいずれかで、互いに物理的に会合または接続されて、十分に安定な構造体を形成しており、その結果、それらの部分が、その構造体が使用される条件、例えば、生理学的条件下において、物理的に会合されたまま保たれることを意味する。「会合」は、必ずしも、厳密に、直接的な共有結合による化学結合を通じたものである必要はない。これは、イオン結合もしくは水素結合またはハイブリダイゼーションに基づく、「会合している」実体が、物理的に会合されたまま保たれるような十分に安定な接続も示唆し得る。
【０６５２】
二機能性：本明細書で使用されるとき、用語「二機能性」は、少なくとも２つの機能を行うことができる、またはそれを維持する任意の物質、分子、または部分を指す。機能は、同じ結果または異なる結果に影響を与えてもよい。機能をもたらす構造は同じであっても異なってもよい。
【０６５３】
生物学的に活性：本明細書で使用されるとき、語句「生物学的に活性」は、生物システムおよび／または生物において活性を有する任意の物質（例えば、ＡＡＶ）の特徴を指す。例えば、生物に投与された際に、その生物に対して生物学的効果を有する物質は、生物学的に活性であるとみなされる。特定の実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドの一部分が、生物学的に活性である、または生物学的に関連性があるとみなされる活性を模倣する場合でさえも、生物学的に活性であるとみなされ得る。
【０６５４】
生物システム：本明細書で使用されるとき、用語「生物システム」は、細胞膜、細胞内コンパートメント、細胞、組織、臓器、臓器システム、多細胞生物、または任意の生物学的実体内において、ある特定の生物学的タスクを一緒に行うように機能する、臓器、組織、細胞、細胞内成分、タンパク質、核酸、分子（限定はされないが、生体分子を含む）の群を指す。一部の実施形態において、生物システムは、細胞内および／または細胞外の細胞シグナル伝達生体分子を含む、細胞シグナル伝達経路である。一部の実施形態において、生物システムは、細胞外／細胞マトリックスおよび／または細胞ニッチ内の成長因子シグナル伝達事象を含む。
【０６５５】
生体分子：本明細書で使用されるとき、用語「生体分子」は、アミノ酸に基づく、核酸に基づく、炭水化物に基づく、または脂質に基づくなどの、任意の天然分子である。
相補的および実質的に相補的：本明細書で使用されるとき、用語「相補的」は、ポリヌクレオチドが互いに塩基対を形成する能力を指す。塩基対は、典型的に、逆平行ポリヌクレオチド鎖におけるヌクレオチド単位間の水素結合によって形成される。相補的ポリヌクレオチド鎖は、ワトソン・クリック方式で（例えば、ＡとＴ、ＡとＵ、ＣとＧ）、または二重鎖の形成を可能にする任意の他の方式で、塩基対を形成することができる。当業者は認識しているように、ＤＮＡとは対照的にＲＮＡを使用する際、チミンではなくウラシルがアデノシンと相補的であるとみなされる塩基である。しかし、本開示の文脈でＵと表記された際、別段に示されない限りは、Ｔに置き換え可能であることが含意される。完全な相補性または１００％の相補性とは、一方のポリヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、第２のポリヌクレオチド鎖のヌクレオチド単位と水素結合を形成することができる状況を指す。完全でない相補性とは、２本の鎖の全てではないが一部のヌクレオチド単位が、互いに水素結合を形成することができる状況を指す。例えば、２本の２０量体について、各鎖の２個の塩基対のみが互いに水素結合を形成することができる場合、このポリヌクレオチド鎖は１０％の相補性を呈する。同じ例で、各鎖の１８個の塩基対が互いに水素結合を形成することができる場合、このポリヌクレオチド鎖は９０％の相補性を呈する。本明細書で使用されるとき、用語「実質的に相補的」は、ｓｉＲＮＡが、所望の標的ｍＲＮＡに結合し、標的ｍＲＮＡのＲＮＡサイレンシングを引き起こすために十分な配列を（例えば、アンチセンス鎖中に）有することを意味する。
【０６５６】
化合物：本明細書で使用されるとき、用語「化合物」は、異なる化学的実体を指す。一部の実施形態において、特定の化合物は、１つ以上の異性体または同位体形態（限定はされないが、立体異性体、幾何異性体、および同位体を含む）で存在してもよい。一部の実施形態において、化合物は、単一のかかる形態のみで提供または利用される。一部の実施形態において、化合物は、２つ以上のかかる形態の混合物（限定はされないが、立体異性体のラセミ混合物を含む）として、提供または利用される。一部の化合物が、異なるかかる形態で存在し、異なる特性および／または活性（限定はされないが、生物学的活性を含む）を示すことが、当業者には理解される。かかる事例において、本開示に従って使用するための化合物の特定の形態を選択または回避することは、当業者の技能の範囲内である。例えば、非対称置換された炭素原子を含有する化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。ラセミ混合物の分解または立体選択的合成によるものなど、光学的に活性な出発材料から、光学的に活性な形態を調製する方法は、当該技術分野において公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が、本開示において企図される。本開示の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が、記載されており、異性体の混合物として、または別個の異性体形態として単離されてもよい。
【０６５７】
本開示の化合物はまた、互変異性体形態も含む。互変異性体形態は、単結合と隣接する二重結合との交換、およびプロトンの同時移動から生じる。互変異性体形態は、同じ化学式および総電荷を有する、異性体のプロトン付加状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。
【０６５８】
本開示の化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子の同位体の全てを含む。「同位体」とは、同じ原子番号を有するが、核内の中性子の数が異なることから生じる、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。
【０６５９】
本開示の化合物および塩は、ルーチン的な方法により、溶媒または水分子と組み合わせて、溶媒和物および水和物を形成して、調製することができる。
保存されている：本明細書で使用されるとき、用語「保存されている」は、比較されている２つ以上の配列の同じ位置に変更されずに生じる、ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列の、それぞれ、ヌクレオチドまたはアミノ酸残基を指す。比較的保存されているヌクレオチドまたはアミノ酸は、配列中の別の箇所に出現するヌクレオチドまたはアミノ酸よりも、より関連する配列間で保存されているものである。
【０６６０】
一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに１００％同一である場合に、「完全に保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一である場合に、「高度に保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％、約９８％、または約９９％同一である場合に、「高度に保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに少なくとも３０％同一、少なくとも４０％同一、少なくとも５０％同一、少なくとも６０％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一である場合に、「保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに約３０％同一、約４０％同一、約５０％同一、約６０％同一、約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％同一、約９８％同一、または約９９％同一である場合に、「保存されている」と言われる。配列の保存は、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、もしくはポリペプチドの全長に適用され得るか、または、その一部分、領域、もしくは特徴に適用され得る。
【０６６１】
特定の実施形態において、保存されている配列は、連続していない。当業者であれば、連続的アラインメントにおけるギャップが配列の間に存在する場合にアラインメントを達成する方法、および挿入または欠失が存在するにもかかわらず、対応する残基をアラインメントする方法を、理解することができる。
【０６６２】
特定の実施形態において、保存されている配列は、連続していない。当業者であれば、連続的アラインメントにおけるギャップが配列の間に存在する場合にアラインメントを達成する方法、および挿入または欠失が存在するにもかかわらず、対応する残基をアラインメントする方法を、理解することができる。
【０６６３】
送達：本明細書で使用されるとき、「送達」は、パルボウイルスなどの化合物、例えば、ＡＡＶおよび／またはＡＡＶ化合物、物質、実体、部分、カーゴ、またはペイロードを標的に送達する動作または方式を指す。かかる標的は、細胞、組織、臓器、生物、またはシステム（生物学的もしくは製品に関係なく）であってもよい。
【０６６４】
送達剤：本明細書で使用されるとき、「送達剤」は、少なくとも部分的に、ターゲティングされる細胞への、ポリヌクレオチドならびに／または１つ以上の物質（限定はされないが、本開示の化合物および／もしくは組成物、例えば、ウイルス粒子もしくは発現ベクターを含む）の、インビボおよび／またはインビトロ送達を容易にする、任意の薬剤または物質を指す。
【０６６５】
不安定化：本明細書で使用されるとき、用語「不安定化させた」、「不安定化させる」、または「不安定化領域」は、同じ領域または分子の出発時点、参照、野生型、または天然の形態よりも、安定性が低い領域または分子を意味する。
【０６６６】
検出可能な標識：本明細書で使用されるとき、「検出可能な標識」は、放射線撮影法、蛍光、化学発光、酵素活性、吸光度免疫学的検出などを含む、当該技術分野で公知の方法によって容易に検出される、別の実体に結合される、組み込まれる、または会合される、１つ以上のマーカー、シグナル、または部分を指す。検出可能な標識としては、放射性同位体、フルオロフォア、発色団、酵素、色素、金属イオン、リガンド、例えば、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、およびハプテン、量子ドットなどを挙げることができる。検出可能な標識は、それらが結合される、組み込まれる、または会合される実体における任意の位置に配置されてもよい。例えば、ペプチドまたはタンパク質に結合される、組み込まれる、または会合される場合、それらは、アミノ酸、ペプチド、もしくはタンパク質内にあってもよく、またはＮ末端もしくはＣ末端に配置されてもよい。
【０６６７】
投薬レジメン：本明細書で使用されるとき、「投薬レジメン」は、投与のスケジュール、または医師により決定される治療、予防、もしくは緩和ケアのレジメンである。
有効量：本明細書で使用されるとき、用語、薬剤の「有効量」は、例えば、対象細胞への単回または複数回の用量の投与の際に、障害の１つ以上の症状、臨床結果の治癒、軽減、緩和、または改善において有益なまたは所望の結果をもたらすために十分な量であり、したがって、「有効量」は、それが適用されるコンテクストに依存する。例えば、パーキンソン病を治療する薬剤を投与するコンテクストでは、薬剤の有効量は、例えば、その薬剤の投与なしで得られる応答と比較して、本明細書に定義される通りのパーキンソン病の治療を達成するために十分な量である。
【０６６８】
被包する：本明細書で使用されるとき、用語「被包する」は、封入、包囲、または内包することを意味する。
操作されている：本明細書で使用されるとき、実施形態は、出発点、野生型、または天然の分子から構造的であるか化学的であるかにかかわらず、変化した特徴または特性を有するように設計されている場合、「操作されている」。したがって、操作された薬剤または実体は、その設計および／または産生が、人間の手による行為を含むものである。
【０６６９】
エピトープ：本明細書で使用されるとき、「エピトープ」は、生体分子と相互作用することができる、分子上の表面または領域を指す。例えば、タンパク質は、抗体、例えば、生体分子と相互作用する、１つ以上のアミノ酸、例えば、エピトープを含有してもよい。一部の実施形態において、タンパク質またはタンパク質モジュールに言及する場合、エピトープは、アミノ酸の線形ストレッチ、またはフォールディングされたアミノ酸鎖によって形成された三次元構造体を含んでもよい。
【０６７０】
発現：本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」は、以下の事象のうちの１つ以上を指す：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の産生（例えば、転写による）；（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、および／または３’末端プロセシングによる）；（３）ＲＮＡのポリペプチドまたはタンパク質への翻訳；（４）ポリペプチドまたはタンパク質のフォールディング；ならびに（５）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
【０６７１】
特徴：本明細書で使用されるとき、「特徴」は、特徴、特性、または特有のエレメントを指す。
製剤：本明細書で使用されるとき、「製剤」は、本開示の少なくとも１つのポリヌクレオチドおよび／または化合物および／または組成物（例えば、ベクター、ＡＡＶ粒子など）、ならびに送達剤を含む。
【０６７２】
断片：「断片」は、本明細書で使用されるとき、全体のうちの連続した一部分を指す。例えば、タンパク質の断片は、培養細胞から単離した完全長タンパク質を消化することによって得られるポリペプチドを含んでもよい。一部の実施形態において、タンパク質の断片は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、またはそれ以上のアミノ酸を含む。一部の実施形態において、抗体の断片は、酵素消化に供される、またはそのように合成される抗体の一部分を含む。
【０６７３】
機能性：本明細書で使用されるとき、「機能性」生体分子は、それによって特徴付けられる特性および／または活性を呈する構造体および形態を有する、生体分子および／または実体である。
【０６７４】
遺伝子発現：用語「遺伝子発現」は、核酸配列が首尾よく転写およびほとんどの場合は翻訳を受けて、タンパク質またはペプチドを産生する過程を指す。明確にするため、「遺伝子発現」の測定に言及する場合、これは、測定が、核酸転写産物、例えばＲＮＡもしくはｍＲＮＡ、またはアミノ酸翻訳産物、例えばポリペプチドもしくはペプチドの測定であり得ることを意味するものと理解されたい。ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ポリペプチド、およびペプチドの量またはレベルを測定する方法は当該技術分野において周知である。
【０６７５】
相同性：本明細書で使用されるとき、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／もしくはＲＮＡ分子）間ならびに／またはポリペプチド分子間の全般的な関連性を指す。一部の実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一または類似である場合に、互いに「相同」であるとみなされる。用語「相同」は、必然的に、少なくとも２つの配列（ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列）間の比較を指す。本開示に従って、２つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが、少なくとも約２０個のアミノ酸の少なくとも１つのストレッチに関して、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または更には９９％である場合に、相同であるとみなされる。一部の実施形態において、相同的なポリヌクレオチド配列は、少なくとも４〜５個の固有に指定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって特徴付けられる。６０ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は、典型的に、少なくとも４〜５個の固有に指定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって決定される。本開示に従って、２つのタンパク質配列は、タンパク質が、少なくとも約２０個のアミノ酸の少なくとも１つのストレッチについて、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％同一である場合に、相同であるとみなされる。多数の実施形態において、相同的なタンパク質は、大きな全般的な相同性の程度、および少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、またはそれ以上のアミノ酸の少なくとも１つの短いストレッチにわたる高い程度の相同性を示してもよい。多数の実施形態において、相同的なタンパク質は、１つ以上の特徴的な配列エレメントを共有している。本明細書で使用されるとき、用語「特徴的な配列エレメント」は、関連するタンパク質に存在するモチーフを指す。一部の実施形態において、かかるモチーフの存在は、特定の活性（例えば、生物学的活性）と相関する。
【０６７６】
同一性：本明細書で使用されるとき、用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、オリゴヌクレオチドおよび／もしくはポリヌクレオチド分子（例えば、ＤＮＡ分子および／もしくはＲＮＡ分子）間ならびに／またはポリペプチド分子間の全般的な関連性を指す。２つのポリヌクレオチド配列の同一性パーセントの計算は、例えば、２つの配列を最適な比較の目的でアラインメントすることによって、行ってもよい（例えば、ギャップが、最適なアラインメントのために、第１および第２の核酸配列の一方または両方に導入することができ、非同一配列は比較目的で無視することができる）。特定の実施形態において、比較目的のためにアラインメントした配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチドによって占有されている場合、分子はその位置において同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、それらの配列によって共有される同一な位置の数の関数であり、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮する。２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、分子計算生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、レスクＡ．Ｍ．（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．）編、オックスフォード・ユニバーシティ・プレス（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９８８年；生物計算：インフォマティクスおよびゲノム・プロジェクト（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ）、スミスＤ．Ｗ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．）編、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９３年；分子生物学における配列分析（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、フォン  ヘインジェＧ．（ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．）、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年；配列データのコンピュータ解析、第１部（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ）、グリフィンＡ．Ｍ．（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．）およびグリフィンＨ．Ｇ．（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．）編、ヒューマナプレス（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、１９９４年；ならびに配列分析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ）、グリブスコフＭ．（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．）およびデヴェルーＪ．（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．）編、Ｍストックトンプレス（Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１年に記載されるものなどの方法を使用し��、決定することができる。これらの各々は、本明細書においてその全体として参照により援用される。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、例えば、アライン（ＡＬＩＧＮ）プログラム（バージョン２．０）に組み込まれているマイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）およびミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）（ＣＡＢＩＯＳ、１９８９年、４：ｐ．１１〜１７）のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０の重み付け残基表、ギャップ長ペナルティ１２、およびギャップペナルティ４を使用して決定することができる。２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、代替として、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用し、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおいてＧＡＰプログラムを使用して決定することができる。配列間の同一性パーセントを決定するために一般的に用いられる方法としては、限定はされないが、カリロＨ．（Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．）およびリップマンＤ．（Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．）、ＳＩＡＭジャーナル・アプライド・マス（ＳＩＡＭ  Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．）、第４８号：ｐ．１０７３（１９８８年）に開示されているものが挙げられ、これは本明細書において全体として参照により援用される。同一性を決定するための技法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムにおいて成文化されている。２つの配列間の相同性を決定するための例示的なコンピュータソフトウェアとしては、限定はされないが、ＧＣＧプログラムパッケージ、（デヴェルーＪ．（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．）ら、ニュークレイック・アシッド・リサーチ（Ｎｕｃｅｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１２巻（第１号）、ｐ．３８７、１９８４年）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（アルチュルＳ．Ｆ．（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．）ら、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．）、第２１５巻、ｐ．４０３（１９９０年））が挙げられる。
【０６７７】
遺伝子の発現の阻害：本明細書で使用されるとき、語句「遺伝子の発現の阻害」は、遺伝子の発現産物量の減少を生じさせることを意味する。発現産物は、遺伝子から転写されたＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）、または遺伝子から転写されたｍＲＮＡから翻訳されたポリペプチドであってもよい。典型的に、ｍＲＮＡのレベルの減少は、それから翻訳されるポリペプチドのレベルの減少をもたらす。発現レベルは、ｍＲＮＡまたはタンパク質を測定するための標準技法を使用して決定してもよい。
【０６７８】
インビトロ：本明細書で使用されるとき、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応槽内、細胞培養物中、ペトリ皿内等で起こる事象を指す。
【０６７９】
インビボ：本明細書で使用されるとき、用語「インビボ」は、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物、またはその細胞もしくは組織）内で起こる事象を指す。
単離された：本明細書で使用されるとき、用語「単離された」は、「分離された」と同義であるが、分離が人間の手によって行われたという推測を含意する。特定の実施形態において、単離された物質または実体は、それが以前に会合していた（天然環境であるか実験環境であるかにかかわらない）成分のうちの少なくとも一部から分離されているものである。単離された物質は、それが会合していた物質に関して、様々なレベルの純度を有してもよい。単離された物質および／または実体は、それが最初に会合していた他の成分のうちの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれ以上から分離されていてもよい。一部の実施形態において、単離された薬剤は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％より高く、または約９９％を上回って純粋である。本明細書で使用されるとき、物質は、他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。
【０６８０】
実質的に単離された：「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本開示の化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、もしくは少なくとも約９９重量％の本開示の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物およびそれらの塩を単離する方法は当該技術分野においてルーチン的である。一部の実施形態において、物質または実体の単離は、化学的な会合および／または結合の破壊を含む。一部の実施形態において、単離は、単離された物質または実体が以前に組み合わされていた成分からの分離のみを含み、かかる破壊は含まない。
【０６８１】
改変された（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ）：本明細書で使用されるとき、用語「改変された」は、親または参照の分子または実体と比較して変化した、本開示の分子または実体の状態または構造を指す。分子は、化学的、構造的、および機能的なものを含めて、多くの様式で改変されてもよい。一部の実施形態において、本開示の化合物および／または組成物は、非天然アミノ酸または非天然ヌクレオチドの導入によって改変される。
【０６８２】
突然変異：本明細書で使用されるとき、用語「突然変異」は、変化および／または変更を指す。一部の実施形態において、突然変異は、タンパク質（ペプチドおよびポリペプチドを含む）ならびに／または核酸（ポリ核酸を含む）に対する変化および／または変更であってもよい。一部の実施形態において、突然変異は、タンパク質および／または核酸配列に対する変化および／または変更を含む。かかる変化および／または変更は、１つ以上のアミノ酸（タンパク質および／もしくはペプチドの場合）ならびに／またはヌクレオチド（核酸および  もしくはポリ核酸の場合）の付加、置換、および  または欠失を含んでもよい。突然変異がアミノ酸および／またはヌクレオチドの付加および／または置換を含む実施形態において、かかる付加および／または置換は、１つ以上のアミノ酸および／またはヌクレオチド残基を含んでもよく、改変されたアミノ酸および／またはヌクレオチドを含んでもよい。
【０６８３】
天然に存在する：本明細書で使用されるとき、「天然に存在する」は、人工的な補助または人間の手の関与を伴わずに天然に存在していることを意味する。
非ヒト脊椎動物：本明細書で使用されるとき、「非ヒト脊椎動物」は、野生種および家畜種を含む、ホモ・サピエンス以外の全ての脊椎動物を含む。非ヒト脊椎動物の例としては、限定はされないが、アルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、ウシ、シカ、イヌ、ロバ、ガヤル、ヤギ、モルモット、ウマ、ラマ、ラバ、ブタ、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、水牛、およびヤクなどの哺乳動物が挙げられる。
【０６８４】
核酸：本明細書で使用されるとき、用語「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」は、ポリデオキシリボヌクレオチド（２−デオキシ−Ｄ−リボースを含有する）もしくはポリリボヌクレオチド（Ｄ−リボースを含有する）のいずれか、あるいは、プリンもしくはピリミジン塩基のＮグリコシド、または改変されたプリンもしくはピリミジン塩基である、任意の他の種類のポリヌクレオチドで構成される、任意の核酸ポリマーを指す。用語「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」の間で長さの区別は意図されず、これらの用語は互換性があるように使用される。これらの用語は、分子の一次構造のみを指す。したがって、これらの用語は、二本鎖および一本鎖のＤＮＡ、ならびに二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。
【０６８５】
オフターゲット：本明細書で使用されるとき、「オフターゲット」は、任意の１つ以上の標的、遺伝子、および／または細胞転写物に対する任意の意図しない効果を指す。
オープンリーディングフレーム：本明細書で使用されるとき、「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」は、所定のリーディングフレーム内に終止コドンを含有しない配列を指す。
【０６８６】
作動可能に連結された：本明細書で使用されるとき、語句「作動可能に連結された」は、２つ以上の分子、コンストラクト、転写物、実体、部分などの間の機能的接続を指す。
粒子：本明細書で使用されるとき、「粒子」は、少なくとも２つの成分、タンパク質カプシドおよびカプシド内に封入されたポリヌクレオチド配列から構成されるウイルスである。
【０６８７】
患者：本明細書で使用されるとき、「患者」は、治療を求めているもしくは必要としていてもよい対象、治療を必要としている対象、治療を受けている対象、治療を受けるであろう対象、または、特定の疾患もしくは状態、例えばパーキンソン病などについて訓練された専門家によるケアを受けている対象を指す。
【０６８８】
ペイロード：本明細書で使用されるとき、「ペイロード」は、ウイルスゲノムによってもしくはその中でコードされる１つ以上のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域、またはかかるポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域の発現産物、例えば、トランス遺伝子、ポリペプチドもしくはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または調節性核酸もしくは制御性核酸を指す。
【０６８９】
ペイロードコンストラクト：本明細書で使用されるとき、「ペイロードコンストラクト」は、一方または両方に末端逆位反復（ＩＴＲ）配列が隣接している、ペイロードをコードするまたは含む１つ以上のポリヌクレオチド領域である。ペイロードコンストラクトは、ウイルス産生細胞において複製されてウイルスゲノムを産生する鋳型である。
【０６９０】
ペイロードコンストラクトベクター：本明細書で使用されるとき、「ペイロードコンストラクトベクター」は、ペイロードコンストラクト、ならびに細菌細胞における複製および発現のための制御性領域をコードするまたは含むベクターである。
【０６９１】
ペイロードコンストラクト発現ベクター：本明細書で使用されるとき、「ペイロードコンストラクト発現ベクター」は、ペイロードコンストラクトをコードするまたは含み、ウイルス複製細胞におけるウイルス発現のための成分をコードするまたは含む１つ以上のポリヌクレオチド領域を更に含む、ベクターである。
【０６９２】
ペプチド：本明細書で使用されるとき、「ペプチド」は、５０アミノ酸長未満であるかそれに等しく、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０アミノ酸長である。
【０６９３】
薬学的に許容可能：語句「薬学的に許容可能」は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適しており、妥当なリスク対効果比に相応の、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指して用いられる。
【０６９４】
薬学的に許容可能な賦形剤：語句「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書で使用されるとき、医薬組成物中に存在し、患者などの対象において実質的に非毒性かつ非炎症性である特性を有する、化合物および／または活性剤（例えば、本明細書に記載されるもの）以外の任意の成分を指す。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、活性剤を懸濁および／または溶解させることができる媒体である。賦形剤としては、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、エモリエント、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動増強剤）、潤沢剤、保存剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味剤、および水和の水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、限定はされないが、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられる。
【０６９５】
薬学的に許容可能な塩：本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体または形態を指し、ここで、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態へと変換させることによって改変される（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって生成される）。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定はされないが、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の慣用の非毒性塩を含む。一部の実施形態において、本開示の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、慣例の化学的方法によって調製された合成塩であることができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中の、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、レミントンの薬学科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、１９８５年、ｐ．１４１８、薬学的塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅ��，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．シュタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）およびＣ．Ｇ．ウェルムス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）編、ワイリー−ブイシーエイチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、２００８年、ならびにベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第６６巻、ｐ．１〜１９（１９７７年）において見出され、これらの各々は、本明細書においてその全体として参照により援用される。
【０６９６】
薬学的に許容可能な溶媒和物：用語「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、本明細書で使用されるとき、好適な溶媒の分子が結晶格子内に取り込まれている、本開示の化合物の結晶質形態を指す。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に忍容可能である。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはその混合物を含む溶液から結晶化、再結晶化、または沈殿によって調製されてもよい。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、および三水和物）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒である場合、溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。一部の実施形態において、溶媒和物中に取り込まれる溶媒は、溶媒和物が（例えば、医薬組成物の単位剤形で）投与される生物において生理学的に忍容可能な種類またはレベルのものである。
【０６９７】
薬物動態：本明細書で使用されるとき、「薬物動態」は、生きている生物に投与される物質の運命の決定に関連する、分子または化合物の任意の１つ以上の特性を指す。薬物動態は、吸収、分布、代謝、および排泄の程度および速度を含む、幾つかの領域へと分割される。これは一般的にＡＤＭＥと呼ばれ、ここで、（Ａ）吸収は、物質が血液循環に入るプロセスであり；（Ｄ）分布は、身体の体液および組織全体への物質の分散または拡散であり；（Ｍ）代謝（または生体内変換）は、親化合物の娘代謝物への不可逆的変換であり；（Ｅ）排泄（または排除）は、身体からの物質の排除を指す。珍しい事例では、一部の薬物は、身体組織中に不可逆的に蓄積される。
【０６９８】
物理化学的：本明細書で使用されるとき、「物理化学的」は、物理的および／または化学的な特性を意味する、またはそれに関連することを意味する。
予防すること：本明細書で使用されるとき、用語「予防すること」は、感染症、疾患、障害、および／もしくは状態の発症を部分的もしくは完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、および／もしくは状態の１つ以上の症状、特徴、もしくは臨床兆候の発症を部分的もしくは完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、および／もしくは状態の１つ以上の症状、特徴、もしくは兆候の発症を部分的もしくは完全に遅延させること；感染症、特定の疾患、障害、および／もしくは状態からの進行を部分的もしくは完全に遅延させること；ならびに／または、感染症、疾患、障害、および／もしくは状態、例えばパーキンソン病などと関連する病理を発生する危険性を減少させることを指す。
【０６９９】
プロドラッグ：本開示はまた、本明細書に記載される化合物のプロドラッグも含む。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」は、化学的または物理的な変更の際に療法剤として作用することが定まっている形態の、任意の物質、分子または実体を指す。プロドラッグは、何らかの方法で共有結合または封鎖されていてもよく、哺乳類対象への投与前、投与時、または投与後に、活性薬物部分を放出するか、またはそれに変換される。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびＶ．ステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）、「新規送達システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびに薬物設計における生物可逆的担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）、エドワードＢ．ロシェ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・ペルガモン・プレス（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年において考察されており、これらはどちらも本明細書において全体として参照により援用される。
【０７００】
増殖する：本明細書で使用されるとき、用語「増殖する」は、成長、拡大、複製、もしくは増加すること、または成長、拡大、複製、もしくは増加を引き起こすことを意味する。「増殖性」とは、増殖する能力を有することを意味する。「抗増殖性」は、増殖性の特性に対抗または反対する特性を有することを意味する。
【０７０１】
予防的：本明細書で使用されるとき、「予防的」は、疾患の拡がり予防するために使用される療法剤または行動方針を指す。
予防：本明細書で使用されるとき、「予防」は、健康を維持し、疾患の拡がり予防するために取られる措置を指す。
【０７０２】
目的のタンパク質：本明細書で使用されるとき、用語「目的のタンパク質」または「所望のタンパク質」は、本明細書に提供されるもの、ならびにその断片、突然変異体、バリアント、および変更形態を含む。
【０７０３】
精製された：本明細書で使用されるとき、「精製する」、「精製された」、「精製」は、望まない成分、汚染材料、混合物、または不完全物質から実質的に純粋にする、またはそれらを実質的に排除することを意味する。「精製された」は、純粋である状態を指す。「精製」とは、純粋にするプロセスを指す。一部の実施形態において、試料は、イオン交換クロモトグラフィー（ｃｈｒｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ）、超遠心分離、またはその組合せを使用して精製されることができる。
【０７０４】
領域：本明細書で使用されるとき、用語「領域」は、区域または一般的な範囲を指す。一部の実施形態において、タンパク質またはタンパク質モジュールに言及する場合、領域は、タンパク質もしくはタンパク質モジュールに沿ったアミノ酸の線形配列を含んでもよく、または、三次元の範囲、エピトープ、および／もしくはエピトープのクラスターを含んでもよい。一部の実施形態において、領域は末端領域を含む。本明細書で使用されるとき、用語「末端領域」は、所定の薬剤の端部または末端に位置する領域を指す。タンパク質に言及する場合、末端領域はＮおよび／またはＣ末端を含んでもよい。Ｎ末端は、遊離アミノ基を有するアミノ酸を含むタンパク質の端部を指す。Ｃ末端は、遊離カルボキシル基を有するアミノ酸を含むタンパク質の端部を指す。したがって、Ｎおよび／またはＣ末端領域は、Ｎおよび／またはＣ末端ならびに周囲のアミノ酸を含んでもよい。一部の実施形態において、Ｎおよび／またはＣ末端領域は、約３個のアミノ酸〜約３０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約４０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約２０個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸および／または少なくとも１００個のアミノ酸を含む。一部の実施形態において、Ｎ末端領域は、Ｎ末端を含むがＣ末端を含まない、任意の長さのアミノ酸を含んでもよい。一部の実施形態において、Ｃ末端領域は、Ｃ末端を含むがＮ末端を含まない、任意の長さのアミノ酸を含んでもよい。
【０７０５】
一部の実施形態において、ポリヌクレオチドに言及する場合、領域は、ポリヌクレオチドに沿った核酸の線形配列を含んでもよく、または、三次元の範囲、二次構造、もしくは三次構造を含んでもよい。一部の実施形態において、領域は末端領域を含む。本明細書で使用されるとき、用語「末端領域」は、所定の薬剤の端部または末端に位置する領域を指す。ポリヌクレオチドに言及する場合、末端領域は５’および３’末端を含んでもよい。５’末端は、遊離リン酸基を有する核酸を含むポリヌクレオチドの端部を指す。３’末端は、遊離ヒドロキシル基を有する核酸を含むポリヌクレオチドの端部を指す。したがって、５’および３’領域は、５’および３’末端ならびに周囲の核酸を含んでもよい。一部の実施形態において、５’および３’末端領域は、約９個の核酸〜約９０個の核酸、約１５個の核酸〜約１２０個の核酸、約３０個の核酸〜約１５０個の核酸、約６０個の核酸〜約３００個の核酸および／または少なくとも３００個の核酸を含む。一部の実施形態において、５’領域は、５’末端を含むが３’末端を含まない、任意の長さの核酸を含んでもよい。一部の実施形態において、３’領域は、３’末端を含むが５’末端を含まない、任意の長さの核酸を含んでもよい。
【０７０６】
ＲＮＡまたはＲＮＡ分子：本明細書で使用されるとき、用語「ＲＮＡ」または「ＲＮＡ分子」または「リボ核酸分子」は、リボヌクレオチドのポリマーを指し、用語「ＤＮＡ」または「ＤＮＡ分子」または「デオキシリボ核酸分子」は、デオキシリボヌクレオチドのポリマーを指す。ＤＮＡおよびＲＮＡは、例えば、それぞれＤＮＡの複製およびＤＮＡの転写によって、天然で合成することができるか、または化学的に合成することができる。ＤＮＡおよびＲＮＡは、一本鎖（すなわち、それぞれｓｓＲＮＡもしくはｓｓＤＮＡ）または多重鎖（例えば二本鎖、すなわち、それぞれｄｓＲＮＡおよびｄｓＤＮＡ）であることができる。用語「ｍＲＮＡ」または「メッセンジャーＲＮＡ」は、本明細書で使用されるとき、１本以上のポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードする一本鎖ＲＮＡを指す。
【０７０７】
ＲＮＡ干渉：本明細書で使用されるとき、用語「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」は、対応するタンパク質コード遺伝子の発現の阻害または干渉または「サイレンシング」をもたらす、ＲＮＡ分子によって媒介される配列特異的な調節機構を指す。
【０７０８】
試料：本明細書で使用されるとき、用語「試料」は、供給源から採取された、および／または分析もしくはプロセシングのために提供される、アリコート、サブセット、または一部分を指す。一部の実施形態において、試料は、組織、細胞、または成分部分（例えば、限定はされないが、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊水臍帯血、尿、膣液、および精液を含む、体液）などの生物学的供給源に由来する。一部の実施形態において、試料は、全生物、あるいは、限定はされないが、例えば、血漿、血清、脊髄液、リンパ液；皮膚、呼吸器、腸、および尿生殖管の外切片；涙液、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、または臓器を含む、その組織、細胞、もしくは成分部分のサブセット、またはその画分もしくは一部分から調製された、ホモジネート、ライセート、または抽出物であるか、またはそれを含んでもよい。一部の実施形態において、試料は、タンパク質または核酸分子などの細胞成分を含有してもよい栄養培地またはゲルなどの培地であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、「一次」試料は供給源のアリコートである。一部の実施形態において、一次試料は、分析または他の使用のための試料を調製するために、１つ以上のプロセシング（例えば、分離、精製など）の工程に供される。
【０７０９】
自己相補性ウイルス粒子：本明細書で使用されるとき、「自己相補性ウイルス粒子」は、少なくとも２つの成分、タンパク質カプシドおよびカプシド内に封入された自己相補性ゲノムをコードするポリヌクレオチド配列から構成される粒子である。
【０７１０】
センス鎖：本明細書で使用されるとき、用語、ｓｉＲＮＡ分子の「センス鎖」または「第２の鎖」または「パッセンジャー鎖」は、アンチセンス鎖または第１の鎖と相補的な鎖を指す。ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンスおよびセンス鎖は、ハイブリダイズして二重鎖構造を形成する。本明細書で使用されるとき、「ｓｉＲＮＡ二重鎖」は、サイレンシングにターゲティングされた遺伝子のｍＲＮＡの約１０〜５０個のヌクレオチドのセクションと十分な相補性を有するｓｉＲＮＡ鎖、およびｓｉＲＮＡ鎖と二重鎖を形成するために十分な相補性を有するｓｉＲＮＡ鎖を含む。
【０７１１】
シグナル配列：本明細書で使用されるとき、語句「シグナル配列」は、輸送または局在化を誘導することができる配列を指す。
単一単位用量：本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一経路／単一接触点で、すなわち単一の投与イベントで投与される、任意の療法剤の用量である。一部の実施形態において、単一単位用量は、別個の剤形（例えば、錠剤、カプセル、パッチ、充填済みシリンジ、バイアルなど）として提供される。
【０７１２】
類似性：本明細書で使用されるとき、用語「類似性」は、ポリマー分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子（例えば、ＤＮＡ分子および／もしくはＲＮＡ分子）間ならびに／またはポリペプチド分子間の全般的な関連性を指す。ポリマー分子の互いに対する類似性パーセントの計算は、同一性パーセントの計算と同じ方式で行うことができるが、ただし、類似性パーセントの計算は、当該技術分野において理解される保存的置換を考慮に入れることを除く。
【０７１３】
低分子／短鎖干渉ＲＮＡ：本明細書で使用されるとき、用語「低分子／短鎖干渉ＲＮＡ」または「ｓｉＲＮＡ」は、ＲＮＡｉを誘導または媒介することができる、約５〜６０個のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含むＲＮＡ分子（またはＲＮＡ類似体）を指す。好ましくは、ｓｉＲＮＡ分子は、約１５〜３０個のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体、より好ましくは約１６〜２５個のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）、更により好ましくは約１８〜２３個のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）、更により好ましくは約１９〜２２個のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）（例えば、１９、２０、２１、または２２個のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体）を含む。用語「短鎖」ｓｉＲＮＡは、５〜２３個のヌクレオチド、好ましくは２１個のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）、例えば、１９、２０、２１、または２２個のヌクレオチドを含むｓｉＲＮＡを指す。用語「長鎖」ｓｉＲＮＡは、２４〜６０個のヌクレオチド、好ましくは約２４〜２５個のヌクレオチド、例えば、２３、２４、２５、または２６個のヌクレオチドを含むｓｉＲＮＡを指す。一部の例では、短鎖ｓｉＲＮＡは、１９個よりも少ないヌクレオチド、例えば、１６、１７、もしくは１８個のヌクレオチド、またはわずか５個のヌクレオチドを含んでもよいが、ただし、これらのより短いｓｉＲＮＡはＲＮＡｉを媒介する能力を保持している。同様に、一部の例では、長鎖ｓｉＲＮＡは、２６個より多くのヌクレオチド、例えば、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または更には６０個のヌクレオチドを含んでもよいが、ただし、これらのより長いｓｉＲＮＡは、短鎖ｓｉＲＮＡへの更なるプロセシング、例えば酵素的プロセシングが存在しない限り、ＲＮＡｉまたは翻訳抑制を媒介する能力を保持している。ｓｉＲＮＡは、一本鎖ＲＮＡ分子（ｓｓ−ｓｉＲＮＡ）、またはハイブリダイズしてｓｉＲＮＡ二重鎖と呼ばれる二重鎖構造を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子（ｄｓ−ｓｉＲＮＡ）であることができる。
【０７１４】
分割用量：本明細書で使用されるとき、「分割用量」は、単一単位用量または総１日用量を２つ以上の用量に分割するものである。
安定：本明細書で使用されるとき、「安定」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるために十分に頑強であり、好ましくは有効な療法剤へと製剤化することができる、化合物または実体を指す。
【０７１５】
安定化された：本明細書で使用されるとき、用語「安定化する」、「安定化された」、「安定化された領域」は、安定にするまたは安定になることを意味する。一部の実施形態において、安定性は絶対値と比べて測定される。一部の実施形態において、安定性は参照の化合物または実体と比べて測定される。
【０７１６】
対象：本明細書で使用されるとき、用語「対象」または「患者」は、例えば、実験的、診断的、予防的、および／または治療的な目的で本開示に係る組成物を投与してもよい、任意の生物を指す。典型的な対象は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳類）ならびに／または植物を含む。一部の実施形態において、対象は、乳児、新生児、または１２歳未満の小児であってもよい。一部の実施形態において、対象は、胎児であってもよい。
【０７１７】
実質的に：本明細書で使用されるとき、用語「実質的に」は、目的の特徴または特性の完全またはほぼ完全な程度または度合を呈する定性的状態を指す。生物学分野の当業者には、生物学的および化学的な現象が完全となるおよび／もしくは完全性へと進行する、または絶対的な結果を達成するもしくは回避することは、あったとしても稀であることを理解されるであろう。したがって、用語「実質的に」は、本明細書において、多くの生物学的および化学的な現象において固有の完全性の潜在的な欠如を捉えるために使用される。
【０７１８】
実質的に同等：本明細書で使用されるとき、用量間の時間的相違に関しての場合、この用語は、プラス／マイナス２％を意味する。
実質的に同時に：本明細書で使用されるとき、複数の用量に関しての場合、この用語は、典型的に、約２秒以内を意味する。
【０７１９】
罹患している：疾患、障害、および／または状態を「罹患している」個体は、疾患、障害、および／または状態、例えばパーキンソン病などを診断されている、またはその１つ以上の症状を呈する。
【０７２０】
罹り易い：疾患、障害、および／または状態に「罹り易い」個体は、疾患、障害、および／または状態を診断されていない、および／またはその症状を呈さなくてもよいが、疾患またはその症状を発症する傾向を有する。一部の実施形態において、疾患、障害、および／または状態（例えば、がん）に罹り易い個体は、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられてもよい：（１）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する遺伝子突然変異；（２）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する遺伝的多型；（３）疾患、障害、および／または状態と関連するタンパク質および／または核酸の発現および／または活性の増加および／または減少；（４）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する習慣および／または生活様式；（５）疾患、障害、および／または状態の家族歴；ならびに（６）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する微生物への曝露および／または感染。一部の実施形態において、疾患、障害、および／または状態に罹り易い個体は、疾患、障害、および／または状態を発症するであろう。一部の実施形態において、疾患、障害、および／または状態に罹り易い個体は、疾患、障害、および／または状態を発症しないであろう。
【０７２１】
持続放出：本明細書で使用されるとき、用語「持続放出」は、特定の期間にわたる放出速度に適合する、医薬組成物または化合物の放出プロファイルを指す。
合成：用語「合成」は、人間の手によって生成、調製、および／または製造されることを意味する。本開示のポリヌクレオチドもしくはポリペプチドまたは他の分子の合成は、化学的または酵素的であってもよい。
【０７２２】
ターゲティング：本明細書で使用されるとき、「ターゲティング」は、標的核酸にハイブリダイズして所望の効果を誘導するであろう核酸配列の設計および選択のプロセスを意味する。
【０７２３】
ターゲティングされる細胞：本明細書で使用されるとき、「ターゲティングされる細胞」は、任意の１つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物の組織もしくは臓器において見出されてもよい。生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であってもよい。
【０７２４】
療法剤：用語「療法剤」は、対象に投与された際に、治療的、診断的、および／もしくは予防的な効果を有する、ならびに／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を誘発する、任意の薬剤を指す。
【０７２５】
治療有効量：本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、感染症、疾患、障害、および／または状態に罹患しているまたは罹り易い対象に投与された際に、感染症、疾患、障害、および／または状態、例えばパーキンソン病などを治療する、その症状を改善する、それを診断する、予防する、および／またはその発症を遅延させるために十分である、送達しようとする薬剤（例えば、核酸、薬物、療法剤、診断剤、予防剤など）の量を意味する。一部の実施形態において、治療有効量は単一用量で提供される。一部の実施形態において、治療有効量は、複数の用量を含む投薬レジメンで投与される。当業者には、一部の実施形態において、単位剤形は、かかる投薬レジメンの一部として投与された場合に有効である量を含む場合に、治療有効量の特定の薬剤または実体を含むとみなされてよいことが理解されよう。
【０７２６】
治療上有効な結果：本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な結果」は、感染症、疾患、障害、および／または状態に罹患しているまたは罹り易い対象において、感染症、疾患、障害、および／または状態を治療する、その症状を改善する、それを診断する、予防する、および／またはその発症を遅延させるために十分である結果を意味する。
【０７２７】
総１日用量：本明細書で使用されるとき、「総１日用量」は、２４時間の期間内に与えられるまたは処方される量である。これは単一単位用量として投与されてもよい。
トランスフェクション：本明細書で使用されるとき、用語「トランスフェクション」は、外因性核酸を細胞内に導入する方法を指す。トランスフェクション方法としては、限定はされないが、化学的方法、物理的処理、およびカチオン性脂質または混合物が挙げられる。
【０７２８】
治療すること：本明細書で使用されるとき、用語「治療すること」は、特定の感染症、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、部分的または完全に軽減させる、改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、改善する（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）、緩和させる、その発症を遅延させる、その進行を阻害する、その重症度を低減させる、および／またはその発生を低減させることを指す。例えば、がんを「治療すること」は、腫瘍の生存、成長、および／または拡がりを阻害することを指してもよい。治療は、疾患、障害、および／もしくは状態の兆候を呈さない対象、ならびに／または疾患、障害、および／もしくは状態の初期兆候のみを呈する対象に、疾患、障害、および／または状態、例えばパーキンソン病などと関連する病理を発症する危険性を減少させる目的で投与されてもよい。
【０７２９】
未修飾（Ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ）：本明細書で使用されるとき、「未修飾」は、任意の様式で変化される前の任意の物質、化合物、または分子を指す。未修飾は、生体分子または実体の野生型または天然の形態を指してもよいが、必ずしもそうとは限らない。分子または実体は一連の修飾を受けてもよく、その場合、各々の修飾された物質、化合物、分子、または実体は、後続の修飾の「未修飾」の出発分子として役割を果たしてもよい。
【０７３０】
ベクター：本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、異種分子を輸送する、形質導入する、またはその他担体として働く、任意の分子または部分である。本開示のベクターは組換えにより産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）親または参照配列に基づいてもよい、および／またはそれを含んでもよい。かかる親または参照ＡＡＶ配列は、ベクターを操作するための元の、第２の、第３の、または後続の配列として働いてもよい。非限定的な例において、かかる親または参照ＡＡＶ配列は、以下の配列のうちの任意の１つ以上を含んでもよい：野生型であるまたは野生型から改変されていてもよく、タンパク質、タンパク質ドメイン、またはタンパク質の１つ以上のサブユニットの完全長または部分配列をコードしてもよい、ポリペプチドまたはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列；野生型であるまたは野生型から改変されていてもよい、調節性または制御性核酸を含むポリヌクレオチド；ならびに野生型配列から改変されていても改変されていなくてもよいトランス遺伝子。これらのＡＡＶ配列は、１つ以上のコドン（核酸レベルで）もしくはアミノ酸（ポリペプチドレベルで）の「ドナー」配列、または１つ以上のコドン（核酸レベルで）もしくはアミノ酸（ポリペプチドレベルで）の「アクセプター」配列のいずれかとして働いてもよい。
【０７３１】
ウイルスコンストラクトベクター：本明細書で使用されるとき、「ウイルスコンストラクトベクター」は、Ｒｅｐおよび  またはＣａｐタンパク質をコードするまたは含む１つ以上のポリヌクレオチド領域を含むベクターである。
【０７３２】
ウイルスコンストラクト発現ベクター：本明細書で使用されるとき、「ウイルスコンストラクト発現ベクター」は、ウイルス複製細胞中におけるウイルス発現のための成分をコードするまたは含む１つ以上のポリヌクレオチド領域を更に含むＲｅｐおよびまたはＣａｐをコードするまたは含む１つ以上のポリヌクレオチド領域を含むベクターである。
【０７３３】
ウイルスゲノム：本明細書で使用されるとき、「ウイルスゲノム」は、少なくとも１つの末端逆位反復（ＩＴＲ）、少なくとも１つの調節配列、および少なくとも１つのペイロードをコードするポリヌクレオチドである。ウイルスゲノムは、ペイロードコンストラクト発現ベクターからのペイロードコンストラクトの複製によって誘導される。ウイルスゲノムはペイロードコンストラクトの少なくとも１つのコピーをコードする。
【０７３４】
ＶＩＩ．均等物および範囲
当業者は、本明細書に記載される本開示に係る具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、またはルーチンに過ぎない実験を用いて確かめることが可能であろう。
【０７３５】
特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反する旨が示されない限り、または文脈上特に明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。ある群の１つ以上のメンバーの間に「または」を含むクレームまたは説明は、反する旨が示されない限り、または文脈上特に明らかでない限り、その群メンバーの１つ、２つ以上、または全てが所与の製品または方法に存在する、それに用いられる、または他の形でそれに関連する場合に満たされるものとみなされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが所与の製品または方法に存在する、それに用いられる、または他の形でそれに関連する実施形態を含む。本開示は、２つ以上の、または全ての群メンバーが所与の製品または方法に存在する、それに用いられる、または他の形でそれに関連する実施形態を含む。
【０７３６】
また、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は非限定的（ｏｐｅｎ）であることが意図され、追加の要素または工程の包含を許容するがそれは必須でないことにも注意されたい。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書で使用されるとき、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」も包含され、開示される。
【０７３７】
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。本開示において使用するための方法および材料が、本明細書に記載されているが、当該技術分野において公知の他の好適な方法および材料もまた、使用することができる。
【０７３８】
範囲が与えられる場合、端点は含まれる（範囲が端点値の「間」にあるとされる開示を含む）。更に、示されない限り、またはそうでない場合は文脈および当業者の理解から明白でない限りは、範囲として表される値は、文脈により明白にそうでないと指示されない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１に至るまでの、本開示の様々な実施形態において記述された範囲内の任意の特定の値または部分範囲をとることができることが理解されよう。
【０７３９】
加えて、先行技術に含まれる本開示の任意の特定の実施形態は、クレームの任意の１つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。かかる実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に示されないとしても、それらは除外され得る。本開示の組成物の任意の詳細な実施形態（例えば、任意の核酸またはそれによりコードされるタンパク質；任意の作製方法；任意の使用方法等）が、先行技術の存在に関係するか否かにかかわらず、何らかの理由で任意の１つ以上のクレームから除外されることがある。
【０７４０】
本明細書に引用されている全ての引用資料、例えば、参考文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用中に明示的に言及されていない場合であっても、本開示に参照により援用される。引用資料と本開示の記述に矛盾がある場合は、本開示における記述が優先されるものとする。
【０７４１】
節および表の見出しは、限定することを意図するものではない。加えて、本明細書に提示される材料、方法、および実施例は特定の実施形態を例示するもののみであり、限定することを意図しない。
【０７４２】
本開示をかなり詳しく、幾つかの説明される実施形態に関するある具体性をもって説明したが、それが任意のかかる具体例もしくは実施形態または任意の具体的な実施形態に限定されるべきであることを意図するものではなく、しかし先行技術を考慮してかかる特許請求の範囲の最も広義の可能な解釈を提供し、したがって本開示の意図される範囲を有効に包含するように添付の特許請求の範囲を参照して解釈されるべきである。
【０７４３】
（実施例）
実施例１．ペイロード：ＡＡＤＣポリヌクレオチドの設計
ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、最低限、ＡＡＤＣタンパク質をコードする核酸配列を含むように設計される。
【０７４４】
配列を設計したら、操作または合成または挿入してプラスミドまたはベクターに入れ、細胞または生物に投与する。好適なプラスミドまたはベクターは、標的細胞に形質導入またはトランスフェクトする任意のものである。
【０７４５】
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を使用してもよい。
投与は、結果として、ＡＡＤＣポリヌクレオチドのプロセシングを生じ、それにより、疾患、この場合はパーキンソン病、のエチオロジーを変更するＡＡＤＣタンパク質を生成する。
【０７４６】
非限定的な一実施例において、本開示のＡＡＤＣポリヌクレオチドを含むプラスミドは、ＣＭＶプロモータを有し、ＡＡＤＣをコードする。一部の実施形態において、ＡＡＤＣタンパク質ｍＲＮＡのオープンリーディングフレームは、最適化されたコドンである。
【０７４７】
ＡＡＶ粒子における使用にとって好適な、ＩＴＲからＩＴＲまでが列挙されている、ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、表２のものを含む。
【０７４８】
【表２】
2021523914.tif 000040
示されるようなＡＡＤＣポリヌクレオチドの様々な領域の開始位置および終了位置は、表２に記載されるＩＴＲからＩＴＲまでのＡＡＤＣポリヌクレオチドに関連する。表３において、ＩＴＲは、末端逆位配列（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｒｅｐｅａｔ）であり、ＭＣＳは、多重クローニング部位であり、ＣＭＶは、サイトメガロウイルスであり、Ｉｅ１は、前初期１であり、ｈＢｇｌｏｂｉｎは、ヒトベータグロビンであり、ＡＡＤＣは、ＡＡＤＣポリペプチドをコードする領域であり、ならびにポリ（Ａ）は、ポリアデニル化シグナルである。
【０７４９】
【表３】
2021523914.tif 000041
実施例２．パーキンソン病を治療するためのＡＡＤＣポリヌクレオチドの設計
ＡＡＤＣポリヌクレオチドは、最低限、ＡＡＤＣタンパク質をコードする核酸配列を含むように設計される。
【０７５０】
配列を設計したら、操作または合成または挿入してプラスミドまたはベクターに入れ、細胞または生物に投与する。好適なプラスミドまたはベクターは、標的細胞に形質導入またはトランスフェクトする任意のものである。
【０７５１】
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を使用してもよい。
投与は、結果として、ＡＡＤＣポリヌクレオチドのプロセシングを生じ、それにより、疾患、この場合はパーキンソン病、のエチオロジーを変更するＡＡＤＣタンパク質を生成する。
【０７５２】
実施例３．ＡＡＶ粒子の投与
ＡＡＶ粒子は、パーキンソン病を有し、当技術分野において公知の方法による治療に適格であると識別された患者の黒質、特に、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）に注入される。
【０７５３】
本明細書に記載される方法における使用が企図される投与の１つの方法は、ガドテリドール（磁気共鳴（ＭＲ）造影剤）の共注入およびＴ１もしくはＴ２磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による、ＡＡＶ粒子組成物のリアルタイム対流強化送達（ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＲＣＤ）であり、これにより、その後のＡＡＤＣ遺伝子発現の範囲を予測することができる。リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）ら、２０１１年に記載されているように、カニューレ設置および初期注入剤分布の正確さは、トレーサ剤の後続の分布を著しく変更することなく、生理食塩水注入によって安全に決定され得る（リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）ら、２０１１年、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、６９（１）：１５４−１６３）。Ｔ２  ＲＣＤは、無傷の脳における実質内対流強化送達の検出を提供し、ならびにＡＡＶ粒子注入後の後続のトランス遺伝子の分布を予測し得る。対象には、被穀および脳幹において、生理食塩水注入／Ｔ２取得が行われ、その直後に、ガドテリドール注入／Ｔ１取得が行われる。分布容積および空間パターンを分析する。ガドテリドールおよびＡＡＶにコードされるＡＡＤＣは、視床における交互のＴ２／Ｔ１取得下において共注入され、高強度の範囲を、後続のトランス遺伝子発現の範囲と比較する。注入容積に対する分布容積の比は、生理食塩水とガドテリドールＲＣＤとの間と同様であることが予想される。空間のオーバーラップは、Ｔ２イメージとＴ１イメージとの間で十分に相関するはずである。第２の注入剤は、第１の注入剤と同様の時空間パターンに従うであろうし、過剰な標的分布が発生する前に、標的範囲を満たすであろう。ＡＡＤＣ発現の範囲は、ＲＣＤの際に観察されるＴ１およびＴ２両方の高強度の範囲とよく相関するはずである（リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）ら、２０１１、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、６９（１）：１５４−１６３）。
【０７５４】
脳実質中への直接的な巨大分子の対流強化送達（ＣＥＤ）は、２０年以上にわたって、知られている。ＣＥＤは、圧力勾配を使用して脳実質内に総体流、すなわち、ターゲティングされる構造に直接的に配置されたカニューレを通じて溶液を注入することによって駆動される間質液内における巨大分子の対流を生成することを示す用語である。この方法は、治療剤が、血液脳関門をバイパスして単純拡散を上回ることによって、脳組織の大きな容積にわたって均一に分布することを可能にする（リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）ら、２０１１、Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．８９：１４１−１５１）。
【０７５５】
最近、Ｓａｌｅｇｉｏらが、齧歯動物およびＮＨＰのＣＮＳ内での、ミセル（約１５ｎｍのサイズ）、ＡＡＶ（約２０〜２５ｎｍ）、およびリポソーム（約６５ｎｍ）を含む様々なサイズのナノ粒子の分布を実証した（サレジオ（Ｓａｌｅｇｉｏ）ら、２０１４、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ、第８巻、論文９：１〜８ページ）。単純な注射では、血管周囲系に到達することができず、間質静水圧を超えて注入剤を組織内へと流し込むことができるようにカニューレの先端に一定の圧力を加えることが可能な専用の注入カニューレが必要である。単純なニードルは、かなりの逆流を発生させ、したがって、この傾向に逆らうために耐逆流性カニューレが開発された。ＭＲＩガイド対流強化注入のためのプラットフォームの出現は、血管周囲流動の機構の理解を更に洗練させ、ならびに、リポソームの血管周囲分布が時間に対して線形であり、曲線の傾きはミエリン化領域において増加し、注入の中断が分布の容積の更なる拡大を防ぐことが実証された（リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）ら、２０１１、Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．８９：１４１−１５１；サレジオ（Ｓａｌｅｇｉｏ）ら、２０１４、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ、第８巻、論文９：１〜８ページ）。
【０７５６】
実質内ｒＡＡＶ注射は、ロバストだが比較的局所的な形質導入を生じることが知られている。そのような局所的送達方法は、パーキンソン病の場合などの特定の解剖学的領域または解剖学的回路網に局所化される、神経病態から生じる神経障害のための遺伝子治療を試みる場合に有利である。しかしながら、より広範囲のＣＮＳ形質導入を必要とする治療において、実質内注射は非実用的である。先天性代謝異常および／または単一遺伝子欠損に帰属する神経学的障害、または脊髄の運動ニューロンに影響するものの治療は、それぞれ、脳または脊髄の大部分の形質導入を必要とし得る。ベクターに対する低侵襲性経ＢＢＢ送達方法の開発は、非常に重要な試みである。ＢＢＢを越えてタンパク質を運ぶために様々な能動輸送メカニズム（おそらく、受容体媒介性の）と相互作用することが公知である分子を使用する非常に多くの試みが、様々な結果と共に報告されている。多くのＡＡＶ血清型が利用可能であることを踏まえると、１つまたは複数の血清型が、ＢＢＢを越えてＡＡＶカプシドを輸送することができる細胞進入受容体に結合し得る（マンフレッドソン（Ｍａｎｆｒｅｄｓｓｏｎ）ら、２００９、「ＡＡＶ９：血液脳関門の有望な破壊者（ＡＡＶ９：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｂｕｓｔｅｒ）」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １７（３）：４０３−４０５）。
【０７５７】
ベクターおよび定位注入
ＡＡＤＣポリヌクレオチドを外科的に送達するために、定位的アプローチを使用してもよい。ＡＡＤＣ欠損を有する個体は、エピネフリンおよびノルエピネフリンが欠如しているが、これらの患者は、外科手術の際に、安定な血圧および心拍数を維持すべきである。術後のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）またはＭＲＩスキャンにおいて、顕著な脳内出血は存在しないはずである。ＭＲＩスキャンにおいて示されるような、ニードル経路は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）中への正確な注射を示すはずである。患者は、術後１週間程度で退院するであろう（ヒューＷ．Ｌ．（Ｈｗｕ，Ｗ．Ｌ．）ら、２０１２、芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭素酵素欠損症の遺伝子療法（Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｌ−  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．第４巻、１３４ｒａ６１）。
【０７５８】
治療の対象は、両側性注入を介して、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）へ、あるいは線条体内に（尾状核および被穀内へ）、または視床下核（ＳＴＮ）内へと安全に送達されるＡＡＶ−ベクター組成物ベクターを受容し、例えば、任意選択により、治療する神経外科医（複数可）が脳内での治療剤の送達をターゲティングおよび観察することを助けるためにＣＬＥＡＲＰＯＩＮＴ（登録商標）システムを利用してまたは利用せずに、臨床用途のために特別に設計されたＦＤＡ承認ＳＭＡＲＴＦＬＯＷ（登録商標）神経脳室カニューレ（サージヴィション・インコーポレイティッド社（ＳｕｒｇｉＶｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．））（ステップが先端に付いた設計を含む）を使用する（例えば、サン・セバスチャン（Ｓａｎ  Ｓｅｂａｓｔｉａｎ）ら、２０１４、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．３：１４０４９を参照されたく、例えば、フェン（Ｆｅｎｇ）およびマグワイヤ・ツァイス（Ｍａｇｕｉｒｅ−Ｚｅｉｓｓ）、２０１０、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２４（３）：１７７−１９２を参照されたい）。
【０７５９】
例えば、手術中、背側外側方向に互いに十分に離された、磁気共鳴イメージで識別される黒質緻密部（ＳＮｐｃ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）において、２つの標的点が決定される。頭蓋骨の両側に１つずつの頭蓋穿孔を、トレパンで行い、そこを通して、ベクターが、２トラックの挿入経路によって２つの標的点へと注入される。ＡＡＶ−ベクター含有溶液を、１．５×１０１２ベクターゲノム／ｍｌの濃度へと調製し、１つの点当たり５０μＬの溶液を、１μＬ／分において注入し、各患者は、３×１０１１ベクターゲノムのＡＡＶ−ベクターコンストラクトを受容する。
【０７６０】
様々な希釈の血清において、β−ガラクトシダーゼを発現する、５×１０３ベクターゲノム／細胞のＡＡＶ２ベクターによって形質導入されたＨＥＫ２９３細胞におけるβ−ガラクトシダーゼ活性を測定することによって、ＡＡＶ２に対する中和抗体力価を決定する。
【０７６１】
ＰＥＴ
黒質におけるＡＡＤＣ発現レベルを、外科手術の６日前ならびに遺伝子移入の１ヵ月後および６ヵ月後に、ＦＭＴによるＰＥＴイメージングにおいて評価する。全ての患者は、ＰＥＴの１８時間前にドーパミン作動性薬物治療の摂取を止め、ＦＭＴ注射の１時間前に経口により２．５ｍｇ／ｋｇのカルビドパを摂取する。続いて、生理食塩水中における０．１２ｍＣｉ／ｋｇのＦＭＴを前肘静脈に注入し、９０分の動的取得シーケンスを得る。融合イメージを作製するために、ＰＥＴおよび磁気共鳴イメージングデータを、融合プロセシングプログラム（シンテグラ（Ｓｙｎｔｅｇｒａ）、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）、オランダアムステルダム所在）と共登録した。黒質線条体路において描かれた目的の容積内の放射性が、トレーサ注射の８０分後から９０分後の間に計算される。ベースラインから２４週間までの黒質線条体路ＦＭＴ取得における変化を、放射性に関して、黒質の線条体に対する比を使用して、評価する。
【０７６２】
統計学的解析
ベースラインおよび遺伝子移入の６ヵ月後の値を、スチューデントｔ検定（対応のある分析）を使用して比較する。０．０５よりも低い両側Ｐ値は、有意差を示すと考える。レボドパに対する短期応答に対して、Ｐ値のボンフェローニ補正による２元配置分散分析を使用する（例えば、ムラマツ（Ｍｕｒａｍａｔｓｕ）ら、２０１０、「パーキンソン病の芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭素酵素遺伝子療法のフェーズＩ研究（Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８：１７３１−１７３５を参照されたい）。
【０７６３】
パーキンソン病対象の脳内へのリアルタイムイメージガイド注入を使用することによるＡＡＶ−ベクター組成物の両側投与の安全性および忍容性は、外科手術後最大９ヵ月間またはそれ以降、モニターし得る。標的範囲（黒質緻密部（ＳＮｐｃ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ））の広範な網羅範囲および線条体内での広範なＡＡＤＣタンパク質分布は、いかなる悪影響も誘発することなく、達成されなければならない。
【０７６４】
成長および運動技能における変化
患者は、遺伝子移入後、治療後１年以内に、体重が増加し、運動スコアの改善を示すはずである。体重は、遺伝子移入の３ヵ月後から６ヵ月後に測定されるであろう。全ての患者は、最初、アルバータ幼児運動スケール（Ａｌｂｅｒｔａ  Ｉｎｆａｎｔ  Ｍｏｔｏｒ  Ｓｃａｌｅ：ＡＩＭＳ）におけるゼロの粗スコアと、ピーボディ発達運動スケール、第２版（Ｐｅａｂｏｄｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｔｏｒ  Ｓｃａｌｅ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：ＰＤＭＳ−ＩＩ）における非常に低い粗スコアとを有するはずである。遺伝子移入後、全ての患者は、これら２つのスケールにおいて、粗スコアにおいて継続的な増加を示すはずであり、それは、患者の運動機能が改善したことを示す。乳幼児の包括的発達インベントリ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｆａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｏｄｄｌｅｒｓ：ＣＤＩＩＴ）は、認知および運動発達の両方を網羅する。全ての患者は、遺伝子移入前には低い粗ＣＤＩＩＴスコアを示し、その後のスコアの増加は、運動機能および認知機能の両方の改善を実証する。
【０７６５】
遺伝子移入後の主観的改善
定量化するのがより困難な症状を記録するために、患者の配偶者、保護者、または介護者に、研究の終了時にアンケートを記入するように求める。注視クリーゼの症状は、緩和するはずであり、眼球偏位および不眠は、例えば、遺伝子療法後に残り得る注視クリーゼの一部の軽度の症状である。対象には、情意安定性の増加、ならびに／あるいは発汗および体温上昇（高温気候における一般的な体温不安定性の現れ）におけるいくらかの改善が見られる場合がある。遺伝子移入の前または後の２４時間ホルターモニタリングによって評価した場合、心拍数変動において検出可能な異常はないはずである。遺伝子療法前、寝たきりで、ほとんど自発的な運動を示さなかった患者が、遺伝子移入の１〜２週間後には、眼瞼下垂（上眼瞼の垂れ下がり）の重症度の低下を示し得る。これまでの研究によれば、遺伝子移入の１ヵ月後にジスキネジアが生じる場合があるが、ジスキネジアの減少が認められると、運動発達が始まるはずである（ヒューＷ．Ｌ．（Ｈｗｕ，Ｗ．Ｌ．）ら、２０１２．芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭素酵素欠損症の遺伝子療法（Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．第４巻、１３４ｒａ６１）。例えば、対象は、遺伝子移入の３ヵ月後には、頭部制御の増加を示し得、６〜９ヵ月後には、支えを伴って座れるようになり、１３ヵ月後には、伏臥位から起き上がり、１６ヵ月後には、おもちゃを持ち、支持を伴って立ち得る。抗ＡＡＶ２抗体は、遺伝子療法前の患者においては陰性であるはずであり、その力価は、遺伝子移入後にわずかに増加し得る。
【０７６６】
ＰＥＴスキャンおよびＣＳＦ分析
治療された患者に対して、ＰＥＴスキャンおよびＣＳＦ分析を完了する。遺伝子移入の６ヵ月後、ＰＥＴスキャンにより、６−［１８Ｆ］フルオロドーパ（ＦＤＯＰＡ）の摂取が、組合せの（右および左の）治療部位においてベースラインから増加していることが明らかになるはずである。ＣＳＦ分析では、ホモバニリン酸（ＨＶＡ、ドーパミンの代謝産物）および５−ヒドロキシインドール酢酸（ＨＩＡＡ、セロトニンの代謝産物）のレベルの増加が明らかになるはずである。しかしながら、Ｌ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチルドーパのレベルは、高いままであり得る（ヒューＷ．Ｌ．（Ｈｗｕ，Ｗ．Ｌ．）ら、２０１２．芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭素酵素欠損症の遺伝子療法（Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．第４巻、１３４ｒａ６１）。
【０７６７】
実施例４．ＡＡＤＣポリヌクレオチドの投与
ＡＡＶ粒子組成物を、実施例３に記載される投与方法を用いて、パーキンソン病を有する患者の被殻に注入する。用量、患者の数、および容積を表４に概説する。
【０７６８】
【表４】
2021523914.tif 000042
研究の過程において、パーキンソン病と診断されたヒト患者におけるＡＡＤＣポリヌクレオチド（配列番号９７９）含有組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター組成物の注入の安全性および忍容性を評価する。患者を、術前および術後６ヵ月間は１ヵ月に１回、グローバルジストニアスケール（Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｙｓｔｏｎｉａ  Ｓｃａｌｅ：ＧＤＳ）（コメラ（Ｃｏｍｅｌｌａ）ら、２００３、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１８（３）：３０３−３１２を参照されたい）、Ｌ−ＤＯＰＡチャレンジ試験、ＵＰＤＲＳスコア、運動状態日誌、および研究室試験を含む、複数の尺度を用いて評価する。１日を３０分の区分に分けた日誌を使用して、患者の介護者は、入院前の４日間および入院後の６ヵ月の時点における別の４日間、彼らの移動性を記録する。患者の介護者は、対象の状態を、寝た状態、動けない、厄介なジスキネジアなしで動ける、または厄介なジスキネジアありで動けるとして、評価するように訓練される。これらの各カテゴリにおいて過ごした時間の合計、ならびにベースラインと６ヵ月スコアとの差を、群の間で比較する。レボドパに対する短期応答を、ベースラインおよび遺伝子移入後の６ヵ月の時点で評価し、対象は、ドーパミン作動性薬物治療を行わない２０時間の後に、経口により１００ｍｇのレボドパを、２５ｍｇのベンセラジドと共に摂取する。ＧＤＳに基づく運動症状および血漿レボドパ濃度を、ベースライン、レボドパ摂取の３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、および４時間後に評価する（例えば、ムラマツ（Ｍｕｒａｍａｔｓｕ）ら、２０１０、「パーキンソン病の芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭素酵素遺伝子療法のフェーズＩ研究（Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｌ−  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）」Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８：１７３１−１７３５を参照されたい）。
【０７６９】
実施例５．パーキンソン病に対するＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの高用量投与
進行したパーキンソン病および無能性運動変動を有する１５人の患者に、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ（ＡＡＶ２血清型カプシドにおける配列番号９７９を含むベクターゲノム）の単独投与を投与した。この研究の目的は、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの安全性および忍容性の決定、ならびに最適以下のレボドパ応答を有するパーキンソン病を有する患者の被殻に送達されたＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの用量漸増レベルの分布を試験することを含んだ。
【０７７０】
ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣは、実施例１に記載される、サイトメガロウイルス前初期プロモータの制御下においてヒトＡＡＤＣ遺伝子の相補的デオキシリボ核酸を有する組換えＡＡＶ２で構成される。治験薬を、４．９×１０１２ｖｇ／ｍＬの初期濃度で（最終投薬濃度に希釈するための賦形剤を伴う）、０．５ｍＬのアリコートにより、０．００１％プルロニック酸（Ｆ−６８）を伴うリン酸緩衝生理食塩水の無菌製剤において提供した。
【０７７１】
患者群は、パーキンソン病を有し、治療を受ける資格があると識別される患者で構成した。研究への参加資格を決定する評価基準は、英語が流暢で、突発性ＰＤ、動作緩慢、硬直（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）、および／または静止時振戦と診断された、４０〜７０歳（境界値を含む）の男女を含んだ。ドーパミン作動性薬物に対するロバストな応答の記録、応答性を確保するためのレボドパ療法の適切な持続期間、および非定型的パーキンソン病を示す徴候の不在；≧５年間の罹患期間；オフ状態における少なくとも２．５の修正版ホーン・ヤール重症度分類（Ｈｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ  Ｓｔａｇｉｎｇ）；最適な抗パーキンソン病薬物療法にもかかわらず、３（最小）〜７（最大）の統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）パートＩＶ  Ｂスコアによって定義されるような、運動機能に障害をきたす合併症に起因する、外科的介入の候補；ならびに研究参加者によるスクリーニング来院の７日以内における、覚醒時における１日当たりオフ時間における≧２の累積時間；ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩ（総運動）スコア≧２５および臨床的に定義されるオフ状態における６０の最大値；パーキンソン病薬の一晩の退薬の後に決定されるときの、オン状態とオフ状態との間でのＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ（運動スコア）における３０％以上の改善を含む、ドーパミン作動性療法に対する明確な応答性；スクリーニング検査の前の少なくとも４週間のパーキンソン病薬の安定したレジメン；スクリーニング検査の前の少なくとも４週間の安定したパーキンソン病の特徴および症状；以下のような手術前の実験室での値：血小板＞１００×１０９／Ｌ（輸血非依存）、ノーマルレンジおよび国際標準化比（ＩＮＲ）におけるプロトロンビン時間（ＰＴ）／部分的トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）≦１．３、絶対好中球数＞１．５×１０９／Ｌ、ヘモグロビン＞１０．０ｇ／ｄＬ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ＜２．５×正常上限、総ビリルビン＜２．５ｍｇ／ｄＬ、血清クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬ、アデノ随伴ウイルスの中和、血清型２（ＡＡＶ２）抗体価≦１：１２００、ヘマトクリット＞３４％；白血球数＜１２×１０９／Ｌ、および推定される糸球体濾過率≧３０ｍＬ／分。
【０７７２】
以下の評価基準のいずれかを満たす成人は、研究エントリにとって適任ではなかった：非定型または続発性パーキンソン症候群、例えば、これらに限定されるわけではないが、トラウマ、脳腫瘍、感染症、脳血管疾患、他の神経学的疾患、または薬物、化学物質、または毒素、などに起因すると考えられる症状；スクリーニングにおいて１３０未満のマティス認知症評価スケール（Ｍａｔｔｉｓ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）第二版（ＭＤＲＳ−２）スコアによって定義されるような認知症の存在；パーキンソン病薬に関連すると考えられる軽度の良性の幻覚を除く、精神病の存在または病歴；スクリーニング検査の５年以内におけるベックうつ病調査表（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）ＩＩ（ＢＤＩ−ＩＩ）＞２８によって測定したときの重度うつ病の存在または大感情障害の病歴；スクリーニング検査の５年以内における活発な自殺念慮（コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ−Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：Ｃ−ＳＳＲＳ）タイプ４または５）または自殺未遂；スクリーニング検査の２年以内における物質乱用の経歴；手術のリスクを実質的に増加させるであろう、線条体または他の領域における脳イメージング異常；磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）および／またはガドリニウム（例えば、ＰｒｏＨａｎｃｅ（ガドテリドール））に対する禁忌症；凝固障害、または周術期の際の少なくとも２週間にわたって任意の抗凝固剤または抗血小板療法を一時的に止めることができないこと；損傷性手順、脳深部刺激、輸液療法、または研究手順を複雑にし得るおよび／または研究評価に悪影響を及ぼし得る任意の他の以前に行われた脳手術を含む、以前に行われた定位脳手術；研究参加者面談によって決定されるような、以前に行われた遺伝子移入；卒中、不十分な制御のまたは重要な心臓血管疾患、糖尿病、または研究手順のリスクを不当に増加させるであろう任意の他の急性もしくは慢性医療状態の病歴；スクリーニング評価の３年以内に治療された上皮内がん以外の悪性腫瘍の病歴；スクリーニング評価またはベースライン評価の時点でのまたは手術の直前の、臨床的に明らかなまたは実験室で検出された感染症（急性または慢性の頭皮感染症を含む）；スクリーニング評価の２ヵ月以内での任意の治験薬による以前のまたは現在の治療；ハウザー日誌の完了を含むプロトコールの手順に従うことができないこと；慢性のステロイド類、免疫療法、細胞傷害性療法、および化学療法を含む、慢性免疫抑制療法；研究手順のリスクを実質的に増加させるであろう、身体検査または実験室調査における任意の重度の症状または異常所見；研究の過程において、おそらく、無能につながるかあるいは研究評価を妨げるかまたは困惑させる任意の症状（これらに限定されるわけではないが、整形外科状態、背骨の障害、神経障害、ミエロパシー、重度の肺または心臓の疾患、認知機能低下、および易感染性栄養状態を含む）；妊娠または授乳中の女性；手術後６ヵ月間、ならびに各静脈内（ＩＶ）レボドパ注入後２ヵ月間において、バリア避妊法を使用したくない、生殖能力を有する男性または女性；手術の３０日以内に任意のワクチン接種を��けることを計画している研究参加者；地理的な到達しにくさを含む、研究参加者が研究プロトコールに従うことができなくなる原因となる可能性の高い医学的または社会的な任意の要因；精神安定薬、アポモルヒネ、またはレボドパ注入療法（Ｄｕｏｐａ（登録商標））を含む、研究結果の解釈を妨げるかもしれない継続治療；手術後１２ヵ月以内に任意の他の治療介入研究に参加することを計画している研究参加者。
【０７７３】
パーキンソン病集団の進展段階を代表するように、３つの患者群を集めた。群１、群２、および群３に対するベースラインの特性を表５に示す（患者群全体の平均値）。
【０７７４】
【表５】
2021523914.tif 000043
全ての研究参加者は、０日目にＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣベクターの多重軌道（ｍｕｌｔｉ−ｔｒａｊｅｃｔｏｒｙ）投与を受けた。投与は、仰向けまたはうつ伏せの姿勢において、頭部固定およびマルチチャネル屈曲コイルにより、研究参加者に対して完了した。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの標的送達を達成するためにリアルタイムにおいて頭蓋内注入手順をモニターするために、インターベンショナルＭＲＩを採用した。脳内での注入のＭＲＩ可視化を高めるために、投与の直前に、少量のガドテリドール（１〜２ｍＭ）をＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ投薬溶液に加えた。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣベクターを、単一の外科手術設定（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｅｔｔｉｎｇ）において被殻内へと経前頭部（頭頂部）において（一方は後側注入、もう一方は前側注入）送達した。送達は、Ｍｅｄｆｕｓｉｏｎ  ３５００注入ポンプに接続され、Ｃｌｅａｒｐｏｉｎｔ（登録商標）ニューロナビゲーションシステム（ＭＲＩインターベンションズ（ＭＲＩ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）、アーバイン、カリフォルニア所在）によって頭蓋骨に取り付けられたＳｍａｒｔＦｒａｍｅｓ（登録商標）を使用して誘導される、先端にステップの付いた（ｓｔｅｐ−ｔｉｐｐｅｄ）ＳｍａｒｔＦｌｏｗ（商標）神経脳室注射および吸引カニューレによって完了された。標的内のベクターの分布を最大にするために、重ね合わされた送達および増加する注入速度（１〜３０μＬ／分）において、対流強化送達（ＣＥＤ）を使用した。全ての研究参加者は、注入された総容積にかかわらず、研究に参加し続けた。意図される用量より少ないＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣを受容した研究参加者の有無において、データを分析した。入院患者ベースにおいて、最短で一晩、術後の患者を観察した。
【０７７５】
各患者群に対する濃度および投薬レベルを表６にまとめる。
【０７７６】
【表６】
2021523914.tif 000044
漸増用量レベルのＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣによって患者を治療したが、すなわち、群１には最少の総量のベクターゲノムを投与し、群３には最大総量のベクターゲノムを投与した。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣは、ベクター関連の重篤な有害事象なしに、良好に忍容された。被殻中でのベクター分布の決定、ＡＡＤＣ発現および活性の測定、パーキンソン病薬物（レボドパ換算用量）における変化、患者によって報告される日誌、および生活の質のアンケートを含む、様々な方法によって、治療の結果を評価した。
【０７７７】
ベクターの分布の視覚化を可能にするために、ガドテリドールと共にＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣを共注入した。対流強化送達手順中に取得されたＭＲイメージ（Ｔ１Ｗ  ＭＲ；ＭＰ−ＲＡＧＥ；３分間の収集時間）において、被殻網羅範囲を測定した。ガドテリドール分布の総容積、ガドテリドールによって網羅される被殻の割合、および被殻内に包含されるガドテリドール分布の割合の計算を行った（ｉＰｌａｎ  Ｆｌｏｗソフトウェア；  ブレインラボＡＧ（Ｂｒａｉｎｌａｂ  ＡＧ）、ドイツ、ミュンヘン所在）。図２は、群１が、被殻の２０．７％がベクターによって網羅された、最も低い割合を有することを示している。群２では、より多い容積の投与が、平均３３．５％の被殻網羅範囲において被殻のより多くを網羅し、群３では、平均４２．３％の被殻網羅範囲を網羅した。
【０７７８】
被殻におけるＡＡＤＣ発現および活性の評価を、［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン（または１８Ｆ−ＤＯＰＡ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して決定したが、これは、レボドパをドーパミンに変換する能力を反映している。注入前（ベースライン）および注入の約６ヵ月後にスキャンを取得した。２．５ｍｇ／ｋｇ（最大用量２００ｍｇ）のカルビドパを、１８Ｆ−ＤＯＰＡ投与の６０〜９０分前に、経口により摂取した。前肘静脈にボーラスとして１８Ｆ−ＤＯＰＡ（約３ｍＣｉ）を注射した。１８Ｆ−ＤＯＰＡ投与の６５〜７５分後にキャプチャされた取得フレームを分析した。データ分析は、ベースラインからの変化率として表される結果と共に、被殻から後頭−皮質−標準化−取り込み−値−比をもたらした。（図３）全ての患者群は、６ヵ月の時点においてＡＡＤＣ酵素活性における増加を経験した（図４）。群１は、ＡＡＤＣ酵素活性において１３．２％の増加を経験し、その一方で、群２および群３は、それぞれ、５６．１％および７９．３％の増加を経験した。１８Ｆ−ＤＯＰＡシグナルにおける群関連の増加は、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ（ガドテリドール）網羅範囲と相関し（ｒ＝０．８４、ｐ＝０．０００２）、それは、被殻の解剖学的網羅範囲がＡＡＤＣ活性で観察された増加に相関することを示唆している。
【０７７９】
試行の際、全ての患者群の患者は、重度ジスキネジアに応答して最適な運動制御を達成するための経口レボドパおよび関連薬物の一日量あるいはレボドパ換算用量（ＬＥＤ）を減じることができた（図４および図５）。これらの変化を表７にまとめる（全患者群に対する平均値）。
【０７８０】
群１の患者は、パーキンソン病ＬＥＤが、６ヵ月の時点でベースラインから平均１５％、１２ヵ月の時点で１０％、および１８ヵ月の時点で１２％減少した。群２は、パーキンソン病ＬＥＤが、６ヵ月および１２ヵ月の時点で３３％、１８ヵ月の時点で２４．５％、２４ヵ月の時点で２１．２％減少した。群３は、パーキンソン病ＬＥＤが、６ヵ月の時点で４２％、１２ヵ月の時点で３９．５％、１８ヵ月の時点で４２．５％減少した。パーセンテージの計算は、個々のベースラインに対する個々の患者の変化の平均に基づいている。
【０７８１】
【表７】
2021523914.tif 000045
ベースライン（ＢＬ）ＬＥＤは、患者群間において同様であった。全ての患者を、全てのタイムポイントにおいてカルビドパ／レボドパ（Ｃ／Ｌ）で処置した。ＢＬにおいて、患者は、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤を含む、追加の０（ｎ＝２）、１種（ｎ＝５）、２種（ｎ＝６）、または３種（ｎ＝２）の抗パーキンソン病薬を摂取した。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ投与の６ヵ月後、９人の患者は、同じ薬物の組合せを受けた。抗パーキンソン病薬の組合せにおいて薬物を変更した残りの６人の患者（それぞれの患者群のうちの２人）において、２人はアマンタジンのみを加え、１人はＤＡアゴニストを除去し、１人はＣＯＮＴ阻害剤を除去し、１人は、アマンタジンおよびＭＡＯ−Ｂ阻害剤を除去し、ならびに１人は、ＤＡアゴニストを除去してアマンタジンおよびＭＡＯ−Ｂ阻害剤を加えた。１２ヵ月の時点で、１人の患者は、再びアマンタジンおよびＭＡＯ−Ｂ阻害剤を加え、６ヵ月の時点で変化のなかった１人は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を除去した。全ての他の患者は、薬物の安定した組合せを継続した。１２ヵ月の時点でのＬＥＤにおける変化率は、薬物の組合せにおいて変更のなかった患者において−２４％であり、組合せを変更した患者は−３３％であった。ＬＥＤにおける変化全体は、１２ヵ月の時点において、薬物治療時のＵＰＤＲＳ  ＩＩＩに著しく相関した（ｒ＝０．６９５、ｐ＝０．００４）。いかなるベクター関連重篤有害事象（ＳＡＥ）も報告されなかった。
【０７８２】
対象を、ベースラインならびにＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ注入の３ヵ月後、６ヵ月後、１２ヵ月後、２４ヵ月後、および３６ヵ月後において、臨床的に評価した。対象は、連続２日間または３日間のいずれかにおいて、ハウザー運動日誌を完了した。ベースラインおよび機能的に定義されたオフ状態における追跡調査来院において、ドーパミン作動薬の最後の投薬後１２時間以上において、および完全なオン状態（最初の朝の投薬の１時間後に患者および調査人によって判断される）において、統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）を測定した。対象が完全に「オン」状態ではないと対象および調査人が判断した場合、更なる半錠から１錠のカルビドパ／レボドパ２５／１００錠剤を投与した。
【０７８３】
患者は、１日のオン時間およびオフ時間を日誌に記録した。オン時間の間、患者は、薬物が効いているとみなし、患者は、常に良い制御においてではないが、動くことができた。オフ時間の間、患者は薬が上手く効いていないとみなし、患者は、強張り、または完全な硬直、または不本意な震えを経験した。ジスキネジアは、患者の腕、脚、胴、または全身に影響を及ぼし得、非制御の痙攣性の動きを感じ、およびそのように見える。ジスキネジアは、オン時間の期間に生じ得るため、患者は、その日誌において、厄介なジスキネジアのあるオン時間、厄介でないジスキネジアのあるオン時間、およびジスキネジアのないオン時間の間で区別した。
【０７８４】
ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣによる治療は、日誌に記録されたオフ時間および日誌に記録された厄介なジスキネジアのあるオン時間の両方において改善を生じた。治療は、日誌で報告される「良好オン時間（Ｇｏｏｄ  ＯＮ−Ｔｉｍｅ）」（厄介なジスキネジアのないオン時間、これは、日誌に記録されたジスキネジアのないオン時間と日誌に記録された厄介でないジスキネジアのあるオン時間の組合せである）における顕著な増加も生じた。これらの結果を表８にまとめる。
【０７８５】
ベースラインにおいて、平均良好オン時間は、１０．５時間であり、平均オフ時間は４．６時間であった。ベースラインにおけるパーキンソン病薬の平均量は、１日当たり１５２６ｍｇの経口レボドパ換算量であった。
【０７８６】
ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの投与後、群１〜３の患者は、日誌で報告される良好オン時間（厄介なジスキネジアのないオン時間）における一定の増加を経験した（図６）。群１は、ベースラインから、投与後１２ヵ月の時点で記録された平均１．６時間（１５％）の改善、２４ヵ月の時点で２．３時間（２２％）の改善、および３６ヵ月間の時点で２．０時間（１９％）の改善を経験した。群２は、６ヵ月の時点で２．２時間（２０．５％）の改善、１２ヵ月の時点で３．２時間（３０％）の改善、１８ヵ月の時点で３．５時間（３３％）の改善、および２４ヵ月の時点で２．７時間（２５％）の改善を経験した。群３は、６ヵ月および１２ヵ月の時点で１．５時間（１４．５％）の改善、および１８ヵ月の時点で１．８時間（１７．５％）の改善を経験した。
【０７８７】
最も多い用量による２つの患者群（群２および３、ｎ＝１０）による結果は、好ましかった。ベースラインにおいて、平均良好オン時間は、１０．５時間であり、平均オフ時間は４．５時間であった。群２および３は、良好オン時間において、６ヵ月の時点で１．８５時間（１７．５％）の改善、１２ヵ月の時点で２．４時間（２２％）の改善、および１８ヵ月の時点で２．７時間（２５％）の改善を経験した。群２および３からの７人の患者によるより小さい群（ベースラインにおいてジスキネジアの重篤度および最少のオフ時間によって限定される）は、１０．１時間の平均ベースライン良好オン時間と、６ヵ月の時点で１．７時間（１７％）の改善、１２ヵ月の時点で２．８時間（２７％）の改善、および１８ヵ月の時点で２．５時間（２４．５％）の改善を有した。
【０７８８】
１日オフ時間に関して、群１は、３６ヵ月の時点で、１日オフ時間においてベースラインから１．７時間（３５％）の減少を有した。群２は、１８ヵ月の時点で、１日オフ時間においてベースラインから２．７時間（６４％）の減少、および２４ヵ月の時点で２．２時間（５２％）の減少を有した。群３は、１２ヵ月の時点で、１日オフ時間においてベースラインから０．６時間（１３％）の減少、および１８ヵ月の時点で１日オフ時間においてベースラインから１．４時間（３０％）の減少を有した。４．５時間の平均ベースラインオフ時間からの、最も多い用量の２つの患者群（群２および３、ｎ＝１０）による結果は、６ヵ月の時点で、オフ時間において１．２時間（２７％）の減少、１２ヵ月の時点で１．４時間（３１．５％）の減少、１８ヵ月の時点で２．０時間（４６％）の減少を含んだ。
【０７８９】
最も多い用量の２つの患者群（群２および３、ｎ＝１０）による結果は、１日オフ時間および厄介なジスキネジアのあるオン時間の合計に関して、好ましかった。ベースラインにおいて、１日オフ時間および厄介なジスキネジアのあるオン時間の合計の平均は、５．５時間であった。群２および３は、６ヵ月の時点で１．９時間（３５％）の減少、１２ヵ月の時点で２．４時間（４６％）の減少、および１８ヵ月の時点で２．６時間（４７％）の減少を経験した。群２および３からの７人の患者によるより小さい群（ベースラインにおいてジスキネジアの重篤度および最少のオフ時間によって限定される）は、５．９時間の平均ベースラインと、６ヵ月の時点で１．７時間（２９％）の減少、１２ヵ月の時点で２．８時間（４６％）の減少および１８ヵ月の時点で２．５時間（３９％）の減少を有した。
【０７９０】
パーセンテージの計算は、個々のベースラインに対する個々の患者の変化の平均に基づいている。
【０７９１】
【表８】
2021523914.tif 000046
ベースラインおよび６ヵ月ごとに、統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩ（日常生活で経験する運動症状の側面（Ｍｏｔｏｒ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ））およびＵＰＤＲＳ  パートＩＩＩ（運動機能検査（Ｍｏｔｏｒ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ））によって、患者の運動応答を臨床的に評価した（図７および図８）。
【０７９２】
ＵＰＤＲＳ  ＩＩに対して、平均±ＳＥのＵＰＤＲＳ  ＩＩオフ薬物治療スコアは、１２ヵ月の時点で、群２において３．４±１．２ポイント減少し、群３では４．４±１．４ポイント減少した。
【０７９３】
「オン」薬物治療状態でのＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに関して、ベースライン値は以下の通りであった：群１（７．６）、群２（１７．０）、および群３（１６．０）。群１の場合、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩオンスコアは、ベースラインから、６ヵ月の時点で１．６、１２ヵ月の時点で１．８、２４ヵ月の時点で０．４、および３６ヵ月の時点で０．８増加した。群２の場合、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩオンスコアは、ベースラインから、６ヵ月および１２ヵ月の時点で９．６、および２４ヵ月の時点で１２．０改善（減少）した。群３の場合、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩオンスコアは、ベースラインから、６ヵ月の時点で８．６、および１２ヵ月の時点で６．８改善（減少）した。
【０７９４】
「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに関して（図８）、ベースライン値は以下の通りであった：群１（３７．２）、群２（３５．８）、および群３（３８．２）。群１の場合、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩオフスコアは、ベースラインから、６ヵ月の時点で１５．６、１２ヵ月の時点で１６．４、２４ヵ月の時点で１５．６、および３６ヵ月の時点で１７．３（３６ヵ月の時点での値は、異常値を除いた場合、１９．０であった）、改善（減少）した。群２の場合、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩオフスコアは、ベースラインから、６ヵ月の時点で１７．８、１２ヵ月の時点で１７．０、および２４ヵ月の時点で１４．４、改善（減少）した。群３の場合、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩオンスコアは、ベースラインから、６ヵ月の時点で１３．６、および１２ヵ月の時点で１２．０、改善（減少）した。最も多い用量の２つの患者群（群２および３、ｎ＝１０）の場合、平均ベースライン値は、３７．０であり、スコアは、ベースラインから、６ヵ月の時点で１５．７および１２ヵ月の時点で１４．５、改善した。群２および３からの７人の患者によるより小さい群の場合（ベースラインにおけるジスキネジアの重篤度および最少のオフ時間によって限定される）、平均ベースライン値は、３４．１であり、スコアは、ベースラインから、６ヵ月の時点で１５．３および１２ヵ月の時点で１３．７、改善した。
【０７９５】
修正ホーン・ヤール（ｍＨ＆Ｙ）スケール下での患者の改善を、ベースライン値と比較して、１２ヵ月の時点において評価した（図９）。ベースラインにおいて、１３人の患者はステージ３であり、２人の患者はステージ４であり、結果として、平均ｍＨ＆Ｙステージは３．１３であった。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの投与の１２ヵ月後、１人の患者はステージ１であり、１１人の患者はステージ２であり、ならびに３人の患者はステージ２．５であり、結果として、平均ｍＨ＆Ｙステージは２．０３であった。ステージ３．１３からステージ２．０３へのこの平均ｍＨ＆Ｙステージにおける減少は、１２ヵ月後の、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣで治療した患者における疾患進行の約８７ヵ月間（７．２５年）の改善に相関した。
【０７９６】
患者によって報告された３９項目のパーキンソン病質問票（ＰＤＱ−３９）を使用して患者の生活の質を評価し、ここで、当該質問票は、パーキンソン病患者の健康に関連する生活の質を測定するための３９項目の質問票である。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの投与は、患者のＰＤＱ−３９スコアを、ベースラインから１２ヵ月の時点での平均変化において、それぞれ、群２および３に対して８．４および９．１改善（減少）した（図１０）。群１におけるＰＤＱ−３９スコアの平均改善は、６ヵ月の時点で２．９、１２ヵ月の時点で１．９、２４ヵ月の時点で０．８、および３６ヵ月の時点で０．９であった。
【０７９７】
最も多い用量の２つの患者群（群２および３，ｎ＝１０）の場合、平均ＰＤＱ−３９スコアは、６ヵ月の時点で４．８および１２ヵ月の時点で８．８、改善（減少）した。群２および３からの７人の患者によるより小さい群の場合（ベースラインにおけるジスキネジアの重篤度および最少のオフ時間によって限定される）、平均ＰＤＱ−３９スコアは、６ヵ月の時点で２．５および１２ヵ月の時点で８．８、改善（減少）した。
【０７９８】
ＰＤＱ−３９評価は、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ治療が、用量依存的な臨床的に意味がある様式において、患者の生活の質を改善することを示した。
患者の生活の質を、臨床全般印象の変化（ＣＧＩ−Ｃ）スケールおよび患者の全般的印象の変化（ＰＧＩ−Ｃ）スケールを使用して評価した。ＣＧＩ−Ｃの結果を図１１ａに示し、ＰＧＩ−Ｃの結果を図１１ｂに示す。
【０７９９】
まとめると、これらのデータは、忍容できる高投薬量の濃度および容積によるＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの単独投与によって、ＡＡＤＣ酵素活性が増加し、臨床的に意味がある改善が得られることを示している。
【０８００】
理論に束縛されることを望むわけではないが、ＡＡＤＣ治療により、ドーパミン作動性黒質線状体の軸索突起を残したままで外因性レボドパにおける変換の改善を可能にすることが可能である。おそらく、ＡＡＤＣ治療は、被殻でのドーパミンへのより効率的で一様な変換によって、レボドパの長期間の応答を増加させることも可能である。
【０８０１】
実施例６．運動応答変動を有する患者における静脈内レボドパに対する応答の増進
１３人の研究参加者に、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ（ＡＡＶ２血清型カプシドに配列番号９７９を含むベクターゲノム）を投与し；群１：５人の対象者は、７．５×１０１１ベクターゲノム（ｖｇ）の平均総ＡＡＤＣ遺伝子治療用量を受け；群２：５人の対象者は、１．５×１０１２ベクターゲノム（ｖｇ）の平均総ＡＡＤＣ遺伝子治療用量を受け；ならびに群３（ｎ＝３）：３人の対象者は、４．７×１０１２ｖｇの平均総ＡＡＤＣ遺伝子治療用量を受けた。実質的に定義されたオフ状態である患者も、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの投与前および投与の約６ヵ月後の両方においてＩＶレボドパの注入を受けた。
【０８０２】
連続した日において、患者は、１ｍＬ／ｋｇ／ｈｒにおいて２時間投薬された、閾値（０．６ｍｇ／ｍＬ；低用量）または閾値上（１．２ｍｇ／ｍＬ；高用量）のＩＶレボドパの注入を受けた。ＩＶレボドパ投薬の順序および閾値は、ランダマイズし、二重盲検した（ＬＨＬＨ、ＬＨＨＬ、ＨＬＨＬ，ＨＬＬＨ）各患者群に対する投薬レベルおよび順序を、表９にまとめる。
【０８０３】
【表９】
2021523914.tif 000047
注入の１〜２時間前、注入の際、および注入の１〜２時間後に、経口用カルビドパ（２５ｍｇ）を投与した。研究参加者の運動応答を、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩによって測定し（３０％変化までの時間、３０％の応答の継続時間）；動作緩慢を、指タップ速度によって測定し；ならびにジスキネジアを、異常不随意運動スケール（Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ：ＡＩＭＳ）スコアリングによって測定した。ＩＶレボドパ投与後、３０分毎に薬物動態を評価した。
【０８０４】
３つの患者群の間において、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩにおけるＩＶレボドパに対する応答の変化の持続時間および大きさを、ベースラインから最大６．５時間まで、ＡＵＣを使用して分析した。群１の結果を図１２ａに示し；群２の結果を図１２ｂに示し；群３の結果を図１２ｃに示す。
【０８０５】
低用量ＩＶレボドパ（閾値）の場合、ＡＵＣは、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ投与前から投与の６ヵ月後までにおいて、１６８％増加した。高用量レボドパ（閾値上）の場合、ＡＵＣは６７％増加した。結果を表１０にまとめる（データは、対象における曲線下平均（標準誤差）面積であり、負の数値は、ＵＰＤＲＳスコアにおける改善を示す）。
【０８０６】
【表１０】
2021523914.tif 000048
投薬前からの≧３０％の変化として定義される、ＩＶレボドパに対して応答が生じるまでの時間（ＴＯＲ）を測定した。結果を表１１にまとめ、図１３に示す。ＴＯＲは、両方のＩＶレボドパ用量において、群２および３の両方で実質的に減少した。群２の低用量群において、レボドパに対して応答が生じるまでの時間は５９分間であり、その一方で、投薬前応答の時間は１０９分間である。同様に、群２の高用量群において、レボドパに対して応答が生じるまでの時間は、投薬前の１０４分間から３０分間へと減少する。同様の減少が、群３と、群１の低用量群において観察される。
【０８０７】
【表１１】
2021523914.tif 000049
投薬前から≧３０％の変化を持続することとして定義される、ＩＶレボドパに対する応答の持続時間（ＤＯＲ）を測定した。結果を図１４に示す。
【０８０８】
動作緩慢を、指タップ速度によって測定した。結果を表１２にまとめる。
【０８０９】
【表１２】
2021523914.tif 000050
ジスキネジアを、異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）スコアリングによって測定した。結果を表１３にまとめる。
【０８１０】
【表１３】
2021523914.tif 000051
ＡＡＤＣ注入後のＡＵＣの増加の同様のパターンが、動作緩慢およびジスキネジアの指標において見られる。これらのデータは、ＡＡＤＣで治療された患者が、運動応答の３つの指標において、効果のより早い発生およびより長い持続時間を含め、ＡＡＤＣ投与後のＩＶレボドパに対する応答における顕著なシフトを示したことを示唆している。ＩＶレボドパに対する応答に対するＡＡＤＣの用量関連効果も観察される。
【０８１１】
実施例７．パーキンソン病に対するＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの後側投与
ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ（ＡＡＶ２血清型カプシドにおける配列番号９７９を含むベクターゲノム）の単独投与を、進行したパーキンソン病および無能性運動変動を有する（罹患期間≧５年）、患者群４の８人の患者に投与した。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣは、実施例１に記載される、サイトメガロウイルス前初期プロモータの制御下においてヒトＡＡＤＣ遺伝子の相補的デオキシリボ核酸を有する組換えＡＡＶ２で構成される。治験薬を、４．９×１０１２ｖｇ／ｍＬの初期濃度で（最終投薬濃度に希釈するための賦形剤を伴う）、０．５ｍＬのアリコートにより、０．００１％プルロニック酸（Ｆ−６８）を伴うリン酸緩衝生理食塩水の無菌製剤において提供した。当該研究における参加資格を決定するための評価基準（除外基準を含む）は、実施例５に提示された研究と同様である。群４および群４＊（ｎ＝４、ＵＤｙｓＲＳ≦３０、衝動制御障害なし）に対するベースライン特性を表１４に示す（平均値）。
【０８１２】
【表１４】
2021523914.tif 000052
７人の研究参加者が、０日目に、２．６×１０１２ｖｇ／ｍｌの濃度において、被殻当たり最大１８００μＬまでの目標容積によって、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣベクターの単独投与を受けた。患者群４に対する臨床濃度および投薬レベルを表１５にまとめる。
【０８１３】
【表１５】
2021523914.tif 000053
表１５に示されるように、研究参加者１００．２０２は、他の研究参加者より低いベクターゲノム濃度を受けた。これは、計画された手順に合致するものであり、安全上の理由からではなかった。研究参加者１００．２０２のデータは、概して、研究参加者１００．２０２を排除することが適切である場合に計算された「感度分析」と共に、結果として得られる平均に含めた。
【０８１４】
ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの標的送達を達成するためにリアルタイムにおいて頭蓋内注入手順をモニターするために、インターベンショナルＭＲＩを採用した。脳内での注入のＭＲＩ可視化を高めるために、投与の直前に、少量のガドテリドール（１〜２ｍＭ）をＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ投薬溶液に加えた。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣベクターは、単一の手術設定において、被殻長軸に沿って（後側テールを通って）、両方の被殻に後側において送達された（経壁−後頭手法）。送達は、Ｍｅｄｆｕｓｉｏｎ  ３５００注入ポンプに接続され、Ｃｌｅａｒｐｏｉｎｔ（登録商標）ニューロナビゲーションシステム（ＭＲＩインターベンションズ（ＭＲＩ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ、Ｉｎｃ．）、アーバイン、カリフォルニア所在）によって頭蓋骨に取り付けられたＳｍａｒｔＦｒａｍｅｓ（登録商標）を使用してガイドされる、先端にステップの付いたＳｍａｒｔＦｌｏｗ（商標）神経脳室注射および吸引カニューレによって完了された。標的内のベクターの分布を最大にするための漸進的動作および増加する注入速度（１〜３０μＬ／分）、ならびにＣＥＤ注入全体におけるカニューレチップの漸進的前進と共に、対流強化送達（ＣＥＤ）を使用した。送達手順（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ＆  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  ｔｏ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｔｏ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（麻酔および患者準備から回復への患者移行まで）より）に対する平均総時間は、約１０時間だった（最短−８：２８；最長−１１：２７）。送達手順における各段階の平均時間は以下の通りである（時：分）：麻酔および患者準備（１：０４）；ｉＭＲＩナビゲーション（３：３７）；切開およびカニューレ留置（１：１５）；ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ送達（３：０１）；切開縫合（０：２５）；および回復への移行（０：３９）。各患者の送達手順のタイムラインを図１５に示す。実施例７における群４の平均注入時間は、実施例５の群１〜３の平均注入時間より約２時間短かった。
【０８１５】
ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣは、ベクター関連の重篤な有害事象なしに、良好に忍容された。被殻中でのベクター分布の決定、ＡＡＤＣ発現および活性の測定、パーキンソン病薬物（レボドパ換算用量）における変化、患者によって報告される日誌、および生活の質のアンケートを含む、様々な方法によって、治療の結果を評価した。
【０８１６】
ベクターの分布の可視化を可能にするために、ガドテリドールと共にＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣを共注入した。対流強化送達手順中に取得されたＭＲイメージ（ＭＰ−ＲＡＧＥ；３分間の収集時間）において、被殻網羅範囲を測定した。ガドテリドール分布の総容積、ガドテリドールによって網羅される被殻の割合、および被殻内に包含されるガドテリドール分布の割合の計算を行った（ｉＰｌａｎ  Ｆｌｏｗソフトウェア；ブレインラボＡＧ（Ｂｒａｉｎｌａｂ  ＡＧ）、ドイツ、ミュンヘン所在）。被穀網羅範囲レベルを表１６にまとめる。
【０８１７】
【表１６】
2021523914.tif 000054
図２に示されるように、研究参加者群４の平均総被殻網羅範囲は５３．５％（最大：６２．３％）であり；ならびに、平均後側被殻網羅範囲は７６．０％（最大：８４．９％）であった。平均前側被殻網羅範囲は、約３０％であった。
【０８１８】
被殻におけるＡＡＤＣ発現および活性の評価を、［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン（または１８Ｆ−ＤＯＰＡ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して決定したが、これは、レボドパをドーパミンに変換する能力を反映している。１８Ｆ−ＤＡＰＡの投与後６５〜７５分間をキャプチャしたイメージングフレームによって、注入前（ベースライン）および注入の約２〜７ヵ月後にスキャンを取得した。
【０８１９】
ベースラインにおける１８Ｆ−ＤＯＰＡ  ＰＥＴのメジアン標準化取り込み値比（ｍｅｄｉａｎ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ  ｒａｔｉｏ）（ＳＯＲ−１）は、０．９３（０．６から１．０）であり、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣ投与後（２〜７ヵ月）に、健康な成人に対する同様のＦ−ＤＯＰＡ取り込みである、１．６（１．０から２．１）まで増加した。これは、ベースラインの１８Ｆ−ＤＯＰＡ取り込みから平均７７％の増加を表しており、ならびに、抗パーキンソン病薬の必要性において３３％の減少を反映した。研究参加者４００．２０２からのデータは、動作に起因するスキャンの分析によるトラブルが要因の、スキャン時の動作（２４．１％の変化）に起因するＰＥＴアーチファクトを含むことが示された。群４における残りの研究参加者は、ベースラインの１８Ｆ−ＤＯＰＡ取り込みから８５％の増加および抗パーキンソン病薬の必要性の２７．８％の減少を有した（１２ヵ月間持続した）。
【０８２０】
抗パーキンソン病薬の変更は、ドーパミン作動薬の他の副作用である、ジスキネジアの増加に対応して許容されるか、または薬物治療の必要性を減少させた。抗パーキンソン病薬を、レボドパ換算用量（ＬＥＤ）に対して標準化した。実施例５の群２および３から観察された結果と同様に、患者の経口レボドパおよび同等薬物における劇的な減少と共に、後側軌道アプローチを使用した患者の運動機能の改善が観察された。
【０８２１】
結果を表１７にまとめる（患者群全体に対する平均値）。
【０８２２】
【表１７】
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ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣによる治療は、患者による自己報告された日誌、オンおよびオフ時間の両方ならびに厄介なジスキネジアのないハウザー運動１日オン時間、統一パーキンソン病評価スケール、ならびに生活の質の指標を含む、臨床的に意味がある様式における複数の評価において、６ヵ月の時点で患者の運動機能における改善も示した。結果は、実施例５の群２および３の結果に一致した。
【０８２３】
ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの投与後、群４（ｎ＝８）の患者は、ベースラインから９．０５の、彼らの日誌において報告される良好オン時間（厄介なジスキネジアのないオン時間）の増加を経験した（図６）。群４は、平均で、投与後３ヵ月の時点で２．１９時間、６ヵ月の時点で１．８２時間、９ヵ月の時点で２．３４時間、１２ヵ月の時点で１．７４時間の、ベースラインからの良好オン時間の改善（増加）を経験した。群４＊は、平均で、投与後３ヵ月の時点で３．５３時間、６ヵ月の時点で３．８６時間、９ヵ月の時点で４．４９時間、１２ヵ月の時点で３．１９時間の、ベースライン（８．７４時間）からの良好オン時間の改善（増加）を経験した。
【０８２４】
１日オフ時間に関して、群４（ｎ＝８）の患者は、日誌で報告されるオフ時間において、ベースラインから６．８２時間の減少を経験した。群４は、平均して、ベースラインから、投与後３ヵ月の時点で２．５２時間、６ヵ月の時点で２．５６時間、９ヵ月の時点で３．０１時間、１２ヵ月の時点で２．１７時間のオフ時間の改善（減少）を経験した。群４＊（ｎ＝４）は、ベースライン（７．２６）から、平均して、投与後３ヵ月の時点で３．７６時間、６ヵ月の時点で３．９０時間、９ヵ月の時点で４．７２時間、１２ヵ月の時点で３．１９時間のオフ時間の改善（減少）を経験した。
【０８２５】
オン薬物治療状態（ｎ＝８）におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩスコアに関して、群４は、３．５のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で０．９、６ヵ月の時点で０．０、９ヵ月の時点で１．４、１２ヵ月の時点で１．０改善（減少）した。群４＊（ｎ＝４）は、３．０のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で１．５、６ヵ月の時点で１．０、９ヵ月の時点で１．８、１２ヵ月の時点で０．８改善（減少）した。
【０８２６】
オフ薬物治療状態（ｎ＝８）におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩスコアに関して、群４は、１５．３のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で３．６、６ヵ月の時点で３．８、９ヵ月の時点で３．３、１２ヵ月の時点で３．３改善（減少）した。群４＊（ｎ＝４）は、１５．０のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で３．０、６ヵ月の時点で４．５、９ヵ月の時点で３．３、１２ヵ月の時点で３．５改善（減少）した。
【０８２７】
オン薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに関して（図７、ｎ＝８）、群４は、１１．４のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で１．５、６ヵ月の時点で０．５、９ヵ月の時点で０．６、１２ヵ月の時点で１．３改善（減少）した。群４＊（ｎ＝４）は、１３．８のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で４．０、６ヵ月の時点で２．５、９ヵ月の時点で０．５、１２ヵ月の時点で１．５改善（減少）した。
【０８２８】
オフ薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアに関して（図８、ｎ＝８）、群４は、３４．９のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で８．２、６ヵ月の時点で９．６、９ヵ月の時点で９．５、１２ヵ月の時点で９．４改善（減少）した。群４＊（ｎ＝４）は、３６．３のベースライン値を有し、ならびにスコアは、投与後、ベースラインから、３ヵ月の時点で５．５、６ヵ月の時点で９．５、９ヵ月の時点で９．５、１２ヵ月の時点で１０．８改善（減少）した。
【０８２９】
患者によって報告された３９項目のパーキンソン病質問票（ＰＤＱ−３９）を使用して患者の生活の質を評価し、ここで、当該質問票は、パーキンソン病患者の健康に関連する生活の質を測定するための３９項目の質問票である。ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの投与は、投与後、患者のＰＤＱ−３９スコアを、ベースライン（２８．５）からの平均変化として、６ヵ月の時点で１４．１、９ヵ月の時点で９．６、１２ヵ月の時点で７．６改善（減少）した。群４＊（ｎ＝４）の場合、ＡＡＶ２−ｈＡＡＤＣの投与は、投与後、患者のＰＤＱ−３９スコアを、ベースライン（２５．８）からの平均変化として、６ヵ月の時点で１４．３、９ヵ月の時点で１３．４、１２ヵ月の時点で１２．６改善（減少）した。
【０８３０】
患者の生活の質を、臨床全般印象の変化（ＣＧＩ−Ｃ）スケールを使用して評価した。初期ＣＧＩ−Ｃ結果を図１１ａに示す。３ヵ月の時点で、３人の患者が、「非常に大いに改善され」、４人の患者が、「大いに改善され」、１人の患者が「軽微に悪化した」。６ヵ月の時点で、３人の患者が、「非常に大いに改善され」、４人の患者が、「大いに改善され」、１人の患者が「軽微に改善された」。９ヵ月の時点で、３人の患者が、「非常に大いに改善され」、３人の患者が、「大いに改善され」、１人の患者が「軽微に改善され」、ならびに１人の患者が、「全く変化がなかった」。１２ヵ月の時点で、３人の患者が、「非常に大いに改善され」、３人の患者が、「大いに改善され」、１人の患者が、「全く変化がなく」、ならびに１人の患者が「軽微に悪化した」。
【０８３１】
患者の生活の質を、患者の全般的印象の変化（ＰＧＩ−Ｃ））スケールを使用して評価した。初期ＰＧＩ−Ｃ結果を図１１ｂに示す。３ヵ月の時点で、５人の患者が、「大いに改善され」、２人の患者が、「軽微に改善され」、１人の患者が「変化がなかった」。６ヵ月の時点で、１人の患者が、「非常に大いに改善され」、６人の患者が、「大いに改善され」、１人の患者が「軽微に改善された」。９ヵ月の時点で、１人の患者が、「非常に大いに改善され」、７人の患者が、「大いに改善された」。１２ヵ月の時点で、７人の患者が、「大いに改善され」、１人の患者が、「軽微に改善された」。
【０８３２】
修正版ホーン・ヤール（ｍＨ＆Ｙ）スケールの下での患者の改善を、ベースライン値と比較して、３、６、９、および１２ヵ月の時点で評価した（表１４）。群４（ｎ＝８）のベースラインにおいて、４人の患者が、ステージ３であり、４人の患者が、ステージ２．５であった。３ヵ月の時点で、７人の患者が、ステージ２であり、１人の患者が、ステージ３であった。６ヵ月の時点で、６人の患者が、ステージ２であり、２人の患者が、ステージ２．５であった。９ヵ月の時点で、７人の患者が、ステージ２であり、１人の患者が、ステージ２．５であった。１２ヵ月の時点で、４人の患者が、ステージ２であり、３人の患者が、ステージ２．５であり、１人の患者がステージ３であった。群４＊（ｎ＝８）のベースラインにおいて、４人の患者が、ステージ３であった。３ヵ月の時点で、３人の患者が、ステージ２であり、１人の患者が、ステージ３であった。６ヵ月の時点で、２人の患者が、ステージ２であり、２人の患者が、ステージ２．５であった。９ヵ月の時点で、３人の患者が、ステージ２であり、１人の患者が、ステージ２．５であった。１２ヵ月の時点で、１人の患者が、ステージ２であり、２人の患者が、ステージ２．５であり、１人の患者が、ステージ３であった。
【０８３３】
まとめると、これらのデータは、被殻の長軸に沿って漸進的ＣＥＤを使用した後側投与との組合せにおける、ｉＭＲＩでモニターした手術は、遺伝子療法のためのＡＡＤＣの神経外科的送達の急速な進展を可能にし、結果として、手術時間の短縮および標的網羅範囲の増加をもたらすことを示唆している。この外科的アプローチは、被殻の比較的薄い交連後領域内での著しく大幅な分布と、血管周囲の漏れ経路を越えてのカニューレの先端を漸進的に前進させる能力とをもたらした。
【０８３４】
実施例８．ベクター網羅範囲の増加と１８Ｆ−ＤＯＰＡ取り込みの増加との間の相関関係
群１〜４の１８Ｆ−ＤＯＰＡ  ＰＥＴメジアン標準化取り込み値は、群１〜４の患者の被殻における対応するベクター網羅範囲に相関した。結果を図１６に示す。結果は、ベクター網羅範囲の増加と１８Ｆ−ＤＯＰＡ取り込みの増加との間における強い相関関係を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１２ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年3月13日(2020.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に医薬組成物を投与する方法であって、前記方法が、前記対象に、ＡＡＶ２カプシドおよびベクターゲノムを含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を含む医薬組成物を投与する工程を含み、前記ベクターゲノムが配列番号９７９に対して少なくとも９９％同一性を有するヌクレオチド配列を含む、方法。
【請求項２】
前記ベクターゲノムが配列番号９７９を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベクターゲノムが配列番号９７９からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象の少なくとも１つの被殻内への後側外科手術注入によって医薬組成物が前記対象に投与され、前記後側投与からの平均総被殻網羅範囲が少なくとも５０％である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬組成物の前記後側投与が両側性であり、単一手順中に前記対象の右被殻および左被殻の両方に対して行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記後側投与後の前記医薬組成物の平均総被殻網羅範囲が５０〜６５％である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記後側投与後の前記医薬組成物の平均総被殻網羅範囲が５０〜６０％である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記後側投与後の前記医薬組成物の平均総被殻網羅範囲が５５〜６５％である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
外科手術時間が７〜１０時間である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
注入時間が２．５〜４．５時間である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象の少なくとも１つの被殻内への経前頭部外科手術注入によって前記医薬組成物が前記対象に投与され、前記後側投与からの平均総被殻網羅範囲が３０〜５０％である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物の前記経前頭部投与が両側性であり、単一手順中に前記対象の前記右被殻および前記左被殻の両方に対して行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記経前頭部投与からの平均総被殻網羅範囲が３５〜５０％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記経前頭部投与からの平均総被殻網羅範囲が４０〜５０％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が２．０×１０１２ｖｇ／ｍｌ〜３．０×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が２．４×１０１２ｖｇ／ｍｌ〜２．８×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物が約２．６×１０１２ｖｇ／ｍｌのＡＡＶ濃度を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が１被殻当たり最大１８００μＬの容積で投与される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が１被殻当たり最大１５００μＬの容積で投与される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が２．０×１０１２ｖｇ〜９．４×１０１２ｖｇの総ウイルス投薬量で投与される、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が３．５×１０１２ｖｇ〜８．０×１０１２ｖｇの総ウイルス投薬量で投与される、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびプルロニック酸Ｆ−６８を含む製剤であり、前記製剤が、７．０〜７．５のｐＨを有する、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤が、１５０〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、８〜１２ｍＭリン酸ナトリウム、および０．００１〜０．０１％ｗ／ｖプルロニック酸Ｆ−６８を、７．２〜７．４のｐＨで含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤が、１８０ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭリン酸ナトリウム、および０．００１％ｗ／ｖプルロニック酸Ｆ−６８を、７．３のｐＨで含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
対象において神経系疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法に従い医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
前記神経系疾患がパーキンソン病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物の投与が治療上有効な結果を生じるのに十分である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療上有効な結果が、投与の２〜７ヵ月後にＰＥＴ１８Ｆ−Ｄｏｐａ分析によって測定して、５０％を上回る、ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の増加を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の前記増加が５０％〜８５％である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の前記増加が６０％〜８５％である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ベースラインと比べたＡＡＤＣ酵素活性の前記増加が７０％〜８５％である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療上有効な結果が、投与の６ヵ月後に測定して、最大２０％の、ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、６ヵ月で１５％〜２０％である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療上有効な結果が、投与の１２ヵ月後に測定して、最大３０％の、ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ベースラインと比べた「オン」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、１２ヵ月で２０％〜３０％である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が、１０を上回るベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オン」スコアを有する、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、１０〜１４のベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オン」スコアを有する、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療上有効な結果が、投与の６ヵ月後に測定して、最大２６％の、ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、６ヵ月で２０％〜２６％である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療上有効な結果が、投与の１２ヵ月後に測定して、最大３３％の、ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの低減を含む、請求項２７乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ベースラインと比べた「オフ」薬物治療状態におけるＵＰＤＲＳ  ＩＩＩスコアの前記低減が、１２ヵ月で２５％〜３３％である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が、３０を上回るベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オフ」スコアを有する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が、３０〜３６．５のベースラインＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ「オフ」スコアを有する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療上有効な結果が、６ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも３．０時間の、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の増加を含む、請求項２７乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ベースラインと比べた、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の前記増加が、６ヵ月で３．０時間〜３．９時間である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療上有効な結果が、１２ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも２．５時間の、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の増加を含む、請求項２７乃至４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
ベースラインと比べた、厄介なジスキネジアがない１日オン時間の前記増加が、１２ヵ月で２．５時間〜３．０時間である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療上有効な結果が、６ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも３．０時間の１日オフ時間の減少を含む、請求項２７乃至４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ベースラインと比べた１日オフ時間の前記減少が、６ヵ月で３．０時間〜３．９時間である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記治療上有効な結果が、１２ヵ月でハウザー運動日誌によって測定して、ベースラインと比べて少なくとも２．５時間の１日オフ時間の減少を含む、請求項２７乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
ベースラインと比べた１日オフ時間の前記減少が、１２ヵ月で２．５時間〜３．０時間である、請求項５０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2021523914000001.app
【国際調査報告】
2021523914.tif 000075
2021523914.tif 000076