(57)【要約】【課題】ＲＩＰ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法に関する。【解決手段】本明細書では、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼ阻害剤化合物などのキナーゼ阻害剤化合物並びにそのような阻害剤化合物を含む医薬組成物及び組合せが開示される。開示される化合物、医薬組成物及び／又は組合せは、キナーゼ関連疾患又は状態、特にＲＩＰ１関連疾患又は状態を治療又は予防するために使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021523226.tif 000165
（式中、
環Ｂは、５員環又は６員環のヘテロアリールであり；
Ｌは、ヘテロ原子又はＲａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく；
Ｚは、Ｃ１〜１０脂肪族（Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル若しくはＣ３〜６シクロアルキルなど）；又は
【化２】
2021523226.tif 000166
であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ又は−リンカー−Ｒ６基であり、リンカーは、Ｒａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく、及びＲ６は、Ｒｂ、−Ｃ（Ｒｆ）３又は−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｒａであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｒｅであり；
Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ１〜１０ハロ脂肪族、Ｃ５〜１０芳香族又はＣ３〜６複素環であり；
Ｒｂは、それぞれの場合に独立に、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり；
Ｒｃは、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜１０芳香族であり；
Ｒｄは、それぞれの場合に独立に、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ３〜６複素環；Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０ヘテロアリールであるか；又は２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜９複素環若しくはＣ５〜１０ヘテロアリールを提供し；
Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は−ＯＲａであり；
Ｒｆは、それぞれの場合に独立に、Ｒａ、Ｒｂ若しくはＲｅであるか、又は２個のＲｆ基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基若しくはＣ３〜１０複素環を提供し；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化３】
2021523226.tif 000167
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化４】
2021523226.tif 000168
（式中、Ｌは、酸素又はＣＨ２である）
を満たす構造を有する、請求項又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂは、式
【化５】
2021523226.tif 000169
（式中、少なくとも１個のＷは、窒素であり、及びそれぞれの残りのＷは、独立に、炭素、ＣＨ、酸素、硫黄、窒素又はＮＨから選択される）
を満たす構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂは、ジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール又はピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記トリアゾールは、
【化６】
2021523226.tif 000170
であるか；
前記ジアゾールは、
【化７】
2021523226.tif 000171
であるか；
前記オキサジアゾールは、
【化８】
2021523226.tif 000172
であるか；又は
前記オキサゾールは、
【化９】
2021523226.tif 000173
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は、Ｒｅであり、Ｒｅは、ハロゲン又はメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記リンカー−Ｒ６基の前記リンカーは、Ｒａであり、Ｒａは、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含むＣ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４脂肪族基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｃ２基は、アルキンを含み、Ｒ６は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−Ｃ（Ｒｆ）３であり、１個のＲｆは、Ｒｅであり、及びそれぞれの他のＲｆは、それぞれの場合に独立に、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｅは、−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａは、メチルである、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｂは、
【化１０】
2021523226.tif 000174
である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、
【化１１】
2021523226.tif 000175
【化１２】
2021523226.tif 000176
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１３】
2021523226.tif 000177
【化１４】
2021523226.tif 000178
【化１５】
2021523226.tif 000179
【化１６】
2021523226.tif 000180
【化１７】
2021523226.tif 000181
【化１８】
2021523226.tif 000182
【化１９】
2021523226.tif 000183
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化２０】
2021523226.tif 000184
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、添加剤、治療薬又はこれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項１７】
受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼを、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１６に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
対象の疾患を治療するための方法であって、前記対象に、（ｉ）治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ；或いは（ｉｉ）治療有効量の、請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記対象は、前記疾患を有するか又はそれを有するか若しくは発症する疑いがあり、前記疾患は、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼが関与する疾患である、方法。
【請求項１９】
前記化合物は、
【化２１】
2021523226.tif 000185
である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって
式Ａを有する出発物質を、Ｒ１を含有する試剤であって、Ｒ１は、リンカー−Ｒ６基を含む、Ｒ１を含有する試剤と、前記出発物質及び前記Ｒ１を含有する試剤を遷移金属触媒、塩基及び溶媒と組み合わせることによってカップリングさせて、官能基化された生成物を生成することと；
前記官能基化された生成物のアミン基を脱保護して、アミン化合物を提供することと；
前記アミン化合物と、酸を含有するカップリング相手との間にアミド結合を形成して、アミド含有化合物を提供することと
を含み、
式Ａは、
【化２２】
2021523226.tif 000186
であり；
前記官能基化された生成物は、式Ｂ
【化２３】
2021523226.tif 000187
を満たす構造を有し；及び
前記酸を含有するカップリング相手は、式Ｃ
【化２４】
2021523226.tif 000188
を満たす構造を有し；式中、
Ｘは、ハロゲン又はトリフラートであり；
ＰＧは、アミン保護基であり；及び
環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐのそれぞれは、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の通りである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３日に出願された先願である米国仮特許出願第６２／６６６，４６２号の出願日の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ−１（「ＲＩＰ１」）の阻害並びにＲＩＰ１が関連する疾患及び／又は状態の治療等のための化合物並びにその化合物を製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
受容体相互作用タンパク質キナーゼ−１（本明細書では「ＲＩＰ１」と称する）は、チロシンキナーゼ様ファミリーに属する、自然免疫シグナル伝達に関与するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の調節において中心的な役割を果たし、そのプログラム細胞死における役割は、炎症性腸疾患、乾癬、他の疾患等の様々な炎症性疾患、及び／又は炎症、及び／又はネクロプトーシス細胞死が関与する状態と関連付けられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本明細書では、式Ｉ
【化１】
2021523226.tif 000002
を有する化合物の実施形態又はその医薬的に許容される塩を開示する。当業者は、式Ｉの範囲に包含される化合物にその立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体及び／又はプロドラッグも含まれることを理解するであろう。
【０００５】
式Ｉにおいて、環Ｂは、５員環又は６員環のヘテロアリールであり；Ｌは、ヘテロ原子又はＲａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく；Ｚは、Ｃ１〜１０脂肪族（Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキルなど）；又は
【化２】
2021523226.tif 000003
であり；Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ又は−リンカー−Ｒ６基であり、リンカーは、Ｒａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく、及びＲ６は、Ｒｂ、−Ｃ（Ｒｆ）３又は−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり；Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｒａであり；Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｒｅであり；Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ１〜１０ハロ脂肪族、Ｃ５〜１０芳香族又はＣ３〜６複素環であり；Ｒｂは、それぞれの場合に独立に、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり；Ｒｃは、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）又はＣ５〜１０芳香族（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）であり；Ｒｄは、それぞれの場合に独立に、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ３〜６シクロアルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ３〜６複素環（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ５〜１０アリール（これは、１、２又は３個のＲｂで置換され得る）；Ｃ５〜１０ヘテロアリール（これは、１、２又は３個のＲｂで置換され得る）であるか；又は２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜９複素環（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）若しくはＣ５〜１０ヘテロアリール（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）を提供し；Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は−ＯＲａであり；Ｒｆは、それぞれの場合に独立に、Ｒａ、Ｒｂ若しくはＲｅであるか、又は２個のＲｆ基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）若しくはＣ３〜１０複素環（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）を提供し；ｍは、１〜４であり；ｎは、０、１又は２であり；及びｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【０００６】
本開示化合物は、次式
【化３】
2021523226.tif 000004
を満たす構造を有することができる。
【０００７】
上述の実施形態のいずれか又は全てにおいて、環Ｂは、式
【化４】
2021523226.tif 000005
（式中、少なくとも１個のＷは、窒素であり、及びそれぞれの残りのＷは、独立に、炭素、ＣＨ、酸素、硫黄、窒素又はＮＨから選択される）
を満たす構造を有することができる。特定の環Ｂの実施形態は、ジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール又はピリジニルである。好適なトリアゾールの例としては、次に示すもののいずれかが挙げられる。
【化５】
2021523226.tif 000006
【０００８】
好適なジアゾールの例としては、次に示すもののいずれかが挙げられる。
【化６】
2021523226.tif 000007
【０００９】
好適なオキサジアゾールの例としては、次に示すもののいずれかが挙げられる。
【化７】
2021523226.tif 000008
【００１０】
好適なオキサゾールの例としては、次に示すもののいずれかが挙げられる。
【化８】
2021523226.tif 000009
【００１１】
特定の開示化合物は、Ｒｅ基であるＲ５基を含み、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族又はハロゲンであり、Ｒ２は、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族であり、Ｒ３は、Ｒａであり、Ｒａは、水素である。
【００１２】
特定の開示された実施形態の場合、Ｒ１は、リンカー−Ｒ６基であり、リンカーは、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４脂肪族基である。Ｃ２脂肪族基は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基であり得る。Ｒ６基は、Ｒｂであり得、Ｒｂは、−Ｃ（Ｒｆ）３であり、１個のＲｆは、Ｒｅ、特に−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｈであり；及びそれぞれの他のＲｆは、それぞれの場合に独立に、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキル、特にメチルである。特定の実施形態において、Ｃ２基は、アルキンである。上述の実施形態のいずれか又は全てにおいて、環Ｂは、
【化９】
2021523226.tif 000010
から選択され得る。
【００１３】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｒｂであり得、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであるか；又はＲｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり得、各Ｒｄは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ５〜１０ヘテロアリール（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ１〜６アルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）であるか、又は２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜９複素環（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）若しくはＣ５〜１０ヘテロアリール（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）を提供し得る。より詳細には、１個のＲｄは、Ｈであり、他のＲｄは、芳香族、例えば、
【化１０】
2021523226.tif 000011
である。
【００１４】
特定の化合物は、Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−ＯＨである）；ＯＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１〜１０アルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ２〜１０アルケニル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ２〜１０アルキニル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）又はＣ５〜１０芳香族（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）である）；又はＮＲｄＲｄ（ここで、一方のＲｄは、Ｈであり、他方のＲｄは、Ｃ５〜１０芳香族（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）である）であるＲ６基を含み得る。一部の実施形態において、Ｒｂは、ＯＲｃであり、Ｒｃは、ピリジニルで置換されたＣ２アルキルである。他の一部の実施形態において、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり得、一方のＲｄは、Ｈであり、他方のＲｄは、ピリジニルである。
【００１５】
リンカー−Ｒ６基のリンカー基は、Ｃ１基であり得、対応するＲ６基は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜９複素環（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）又はＣ５〜１０ヘテロアリール（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）を提供し、特に、２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、１個のＲｅで置換されたＣ３〜９複素環を提供する。この種の実施形態において、Ｒｅは、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、例えばピリジニルであり得る。他の実施形態では、２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、任意選択的に１個又は複数のＲｅで置換され得るＣ５〜１０ヘテロアリールを提供し得る。Ｒｅ置換基を有しないＣ５〜１０ヘテロアリールは、
【化１１】
2021523226.tif 000012
であり得る。
【００１６】
一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｒｅであり、Ｒｅは、ハロゲン又はメチルである。一部の実施形態において、リンカー−Ｒ６基のリンカーは、Ｒａであり、Ｒａは、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含むＣ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４脂肪族基である。一部のこの種の実施形態において、Ｃ２基は、アルキンを含み、Ｒ６は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−Ｃ（Ｒｆ）３であり、１個のＲｆは、Ｒｅであり、及びそれぞれの他のＲｆは、それぞれの場合に独立に、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｅは、−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｈである。一部のこの種の実施形態において、Ｒａは、メチルであり、環Ｂは、
【化１２】
2021523226.tif 000013
である。
【００１７】
Ｒ１は、フェニル環Ａの任意の好適な炭素原子上において、例えば式Ｉに例示する１、２、３又は４位に位置することができる。例示的なＲ１基を次に示す。
【化１３】
2021523226.tif 000014
【化１４】
2021523226.tif 000015
【００１８】
本明細書では、例示的な化合物の化合物種を示す。
【００１９】
本明細書では、本明細書に開示する式及び／又は化合物種（又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ）のいずれかに従う１種の化合物（又は複数の化合物）と、少なくとも１種の追加の活性及び／又は不活性な剤、例えば添加剤、治療薬、アジュバント又はこれらの組合せとを含む医薬組成物の実施形態も開示する。
【００２０】
本明細書では、開示化合物を使用するための方法の実施形態も開示する。この種の実施形態の１つは、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼを、本明細書に開示する式及び／又は化合物種の任意のものに従う化合物（又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ）又は本明細書に記載する医薬組成物の実施形態と接触させることを含む。接触は、エクスビボ又はインビボで行われ得る。
【００２１】
また、対象の疾患を治療するための方法であって、対象に、（ｉ）治療有効量の、本明細書に開示する式及び／又は化合物種のいずれかに従う化合物（又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグ）；及び／又は（ｉｉ）治療有効量の、本明細書に記載する医薬組成物の実施形態を投与することを含み、この対象は、受容体相互作用タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼが関与する疾患を有するか又はそれを有するか若しくは発症する疑いがある、方法も開示する。
【００２２】
本明細書に開示する化合物の実施形態を製造するための方法の実施形態も記載する。一部の実施形態において、この方法は、式Ａを有する出発物質を、Ｒ１を含有する試剤であって、Ｒ１は、リンカー−Ｒ６基を含む、Ｒ１を含有する試剤と、出発物質及びＲ１を含有する試剤を遷移金属触媒、塩基及び溶媒と組み合わせることによってカップリングさせて、官能基化された生成物を生成することと；この官能基化された生成物のアミン基を脱保護して、アミン化合物を提供することと；このアミン化合物と、酸を含有するカップリング相手との間にアミド結合を形成して、アミド含有化合物を提供することとを含むことができ、式Ａは、
【化１５】
2021523226.tif 000016
であり；官能基化された生成物は、式Ｂ
【化１６】
2021523226.tif 000017
を満たす構造を有し；及び酸を含有するカップリング相手は、式Ｃ
【化１７】
2021523226.tif 000018
を満たす構造を有し；式中、
Ｘは、ハロゲン又はトリフラートであり；
ＰＧは、アミン保護基であり；及び
環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐのそれぞれは、上述の化合物実施形態の任意の１つ又は複数に記載された通りである。
【００２３】
本開示の上記及び他の目的及び特徴は、以下に示す詳細な説明からより明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
Ｉ．用語の概説
以下に示す用語及び方法の説明は、本開示をより詳細に説明するため及び本開示の実施において当業者を指導するために提供するものである。単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」）は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、１つ又は２つ以上を意味する。「又は」という語は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、提示された代替的な構成要素の単一の構成要素又は２つ以上の構成要素の組合せを指す。本明細書において用いられる「含む」は、「包含する」を意味する。したがって、「Ａ又はＢを含む」は、「Ａ、Ｂ又はＡ及びＢを包含する」を意味し、追加の構成要素を排除しない。本明細書に引用する特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【００２５】
特段の指定がない限り、本明細書又は特許請求の範囲において使用する成分の量、分子量、百分率、温度、時間等を表す全ての数字は、「約」という語で修飾されているものと理解すべきである。したがって、暗示的又は明示的な特段の指定がない限り、記載された数値パラメータは、求められている所望の特性及び／又は標準的な試験条件／方法下における検出限界に依存し得る近似値である。実施形態と、提示した先行技術とを直接的且つ明示的に区別する場合、その実施形態の数字は、「約」という語が明示的に記載されていない限り、近似ではない。
【００２６】
特に説明がない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同義である。本明細書に記載するものと類似の又は均等な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法及び実施例は、例示のみを目的とするものであり、限定を意図するものではない。
【００２７】
化学構造を図示又は説明する場合、そうでないことが明確に述べられていない限り、炭素は、全て各炭素が４価に一致するように水素を含むものとみなす。例えば、次に示す概略図の左側の構造では、９個の水素原子が存在することが暗に示されている。右側の構造では、９個の水素原子が図示されている。
【化１８】
2021523226.tif 000019
【００２８】
構造内の特定の原子を文字列で、水素又は水素原子を有するものとして例えば−ＣＨ２ＣＨ２−と記載する場合もある。当業者は、上に説明した表記法が、有機構造を簡潔且つ単純に表記するものとして化学分野において一般的であることを理解するであろう。
【００２９】
Ｒ基が環系上に「固定されていない」、例えば次に示す基のＲ１
【化１９】
2021523226.tif 000020
のように表記されている場合、他に定めがない限り、置換基Ｒ（例えば、上のＲ１）は、安定な構造が形成される限り、記号
【化２０】
2021523226.tif 000021
を伴う結合を有する原子を除いて、この縮合二環系のいずれの原子上にも位置し得る。
【００３０】
Ｒ基が、飽和炭素を含む環系上に存在するものとして、例えば、次式：
【化２１】
2021523226.tif 000022
のように表記されている場合、この例において、ｙは、環上において、その時点で図示されている水素、暗に示されている水素又は明示的に定義されている水素のそれぞれが置換されることを想定して１を超え得；その場合、他に定めがない限り、２個のＲが同一炭素上に位置し得る。単純な例は、Ｒがメチル基の場合である。図示した構造では、図示した環の炭素（「環状」炭素）上のジェミナルジメチルとして存在することもできる。他の例において、同一炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて環内に含まれ得、したがってスピロ環（「スピロ環式」基）構造を形成する。
【００３１】
本明細書において用いられる「置換された」という語は、ある語において、その後に続くあらゆる修飾語を指しており、例えば「置換されたアリールＣ１〜８アルキル」という語では「Ｃ１〜８アルキル」部位、「アリール」部位又はアリールＣ１〜８アルキル基の両方の部位に置換が起こり得る。
【００３２】
「置換された」が特定の基又は部分を修飾するために使用されている場合、その特定の基又は部分の少なくとも１個の水素原子、場合により２個以上の水素原子が、独立に、以下に定義する同一の又は異なる置換基に置き換えられていることを意味する。特定の実施形態において、基、部分又は置換基は、「無置換である」又は「置換されている」のいずれかであることが明確に定義されていない限り、置換又は無置換であり得る。したがって、本明細書に定義する基のいずれも、文脈上そうでないことが示唆されていないか、又は具体的な構造式が置換を除外していない限り、置換又は無置換であり得る。特定の実施形態において、置換基は、置換されていることが明確に定義されていても定義されていなくてもよいが、依然として任意選択的に置換されることが考えられる。例えば、「脂肪族」部分又は「環式」部分は、置換又は無置換であり得るが、「無置換の脂肪族」又は「無置換の環式」は、置換されていない。
【００３３】
特定の基又は部分の飽和炭素原子上の１個以上の水素原子を置換する「置換基（substituent）」又は「置換基（substituent group）」は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり得、Ｒ６０は、Ｃ１〜１０脂肪族、複素脂肪族又は脂環式、典型的にはＣ１〜６脂肪族、より典型的にはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６０は、任意選択的に置換され得；各Ｒ７０は、それぞれの場合に独立に、水素又はＲ６０であり；各Ｒ８０は、それぞれの場合に独立に、Ｒ７０であるか、又は代わりに、２個のＲ８０基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個の同一の又は異なる追加のヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環の脂肪族複素環を形成し、そのうちのＮは、任意選択的に、Ｒ７０置換基、例えばＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有し；各Ｍ＋は、正味１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、それぞれの場合に独立に、例えばアルカリ金属イオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋若しくはＬｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ６０）４；プロトン化されたアミノ酸イオン、例えばリジンイオン又はアルギニンイオン；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５若しくは［Ｂａ２＋］０．５（添え字「０．５」は、例えば、このような２価のアルカリ土類金属イオンに対する対イオンの１個が本発明の化合物のイオン化された形態であり、他がクロリド等の典型的な対イオンであり得るか、又は２個のイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得るか、又は二重にイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得ることを意味する）である。具体例として、−Ｎ（Ｒ８０）２は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−ピロリジン−３−イル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−モルホリニル等が挙げられる。単一の炭素上の任意の２個の水素原子は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２又は＝Ｓで置換され得る。
【００３４】
不飽和炭素を含む基の不飽和炭素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−ＰＯ３−２Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。独立した実施形態において、置換基は、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０又は−Ｓ−Ｍ＋ではない。
【００３５】
この種の窒素原子を含む基の窒素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３２−（Ｍ＋）２、−ＰＯ３２−Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。
【００３６】
一実施形態において、置換されている基は、少なくとも１個の置換基〜その具体的な部分に可能な数までの置換基、例えば１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基又は４個の置換基を有する。
【００３７】
また、基又は部分が、置換された置換基で置換されている実施形態において、この種の置換された置換基の入れ子は、３に制限され、それにより重合体の形成を防ぐ。したがって、第２の基（それ自体、親構造に結合されている第３の基上の置換基である）上の置換基である第１の基を含む基又は部分において、第１（最外）基は、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。例えば、−（アリール−１）−（アリール−２）−（アリール−３）を含む基において、アリール−３は、それ自体、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。
【００３８】
本明細書に定義する基又は部分のいずれも、当業者に理解されるように、例えば例示されている化合物種と比較して原子価則を考慮することにより及び／又は官能性度を考慮することにより、開示されている構造（例えば、親構造又は核構造）の他の任意の部位に結合することができるが、但し、これは、その基又は部分がその構造の他の部位に結合されていることが明確に述べられているか又は文脈により暗に示されていない場合に限る。
【００３９】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である。例示的なアシル部分としては、これらに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。具体例としては、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ又は−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルが挙げられる。
【００４０】
「脂肪族」は、実質的に炭化水素を基本とする基又は部分を指す。脂肪族基又は部分は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基（アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基も含む）を含む非環式形態、その環式形態（シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルを含む脂環式基又は部分等）であり得、更に直鎖及び分岐鎖配置並びにあらゆる立体及び位置異性体も含まれる。脂肪族基は、そうでないことが明確に述べられていない限り、１〜２５個の炭素原子を含み（Ｃ１〜２５）；例えば、非環式脂肪族基若しくは部分の場合、１〜１５個（Ｃ１〜１５）、１〜１０個（Ｃ１〜１０）、１〜６個（Ｃ１〜６）若しくは１〜４個（Ｃ１〜４）の炭素原子を含むか、又は脂環式基若しくは部分の場合、３〜１５個（Ｃ３〜１５）、３〜１０個（Ｃ３〜１０）、３〜６個（Ｃ３〜６）若しくは３〜４個（Ｃ３〜４）の炭素原子を含む。脂肪族基は、「無置換の脂肪族」又は「置換された脂肪族」と明確に称されていない限り、置換又は無置換であり得る。脂肪族基は、１個又は複数の置換基（脂肪族鎖中の各メチレン炭素に関して２個の置換基まで、又は脂肪族鎖の−Ｃ＝Ｃ−二重結合の各炭素に関して１個の置換基まで、又は末端メチン基の炭素に関して１個の置換基まで）で置換され得る。
【００４１】
「低級脂肪族」は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１〜１０）、例えば１〜６個（Ｃ１〜６）又は１〜４個（Ｃ１〜４）の炭素原子を含む脂肪族基を指し；低級脂環式基の場合、３〜１０個（Ｃ３〜１０）、例えば３〜６個（Ｃ３〜６）の炭素原子を含む脂肪族基を指す。
【００４２】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、Ｒは、置換若しくは無置換のアルキル又は置換若しくは無置換のシクロアルキル基である。特定の例において、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ３〜６シクロアルキル基である。例示的なアルコキシ基がメトキシ（−ＯＣＨ３）及びエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）である。置換されたアルコキシにおいて、Ｒは、置換されたアルキル又は置換されたシクロアルキルであり、ここに開示する化合物におけるその例としては、−ＯＣＦ２Ｈ等のハロアルコキシ基が挙げられる。
【００４３】
「アルコキシアルキル」は、−アルキル−ＯＲ基を指し、Ｒは、置換若しくは無置換のアルキル又は置換若しくは無置換のシクロアルキル基であり；例示的なアルコキシアルキル基が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４４】
「アルキル」は、１〜少なくとも２５個の（Ｃ１〜２５）炭素原子、より典型的には１〜１０個の（Ｃ１〜１０）炭素原子、例えば１〜６個の（Ｃ１〜６）炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換又は無置換であり得る。この語は、例えば、直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及びネオペンチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）を含む。
【００４５】
「アミノ」は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ又は−ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）若しくは複素環式脂肪族から選択されるか、又は２個のＲ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって複素環を形成している。この種の複素環の例としては、２個のＲ基が、それらが結合されている窒素と一緒になって、
【化２２】
2021523226.tif 000023
基（式中、Ｒｇは、Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２である）のように、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｇ）等の１又は２個のヘテロ原子基が任意選択的に介在している−（ＣＨ２）２〜５環を形成しているものが挙げられる。
【００４６】
「アミド」は、−Ｎ（Ｒ）アシル基を指し、Ｒは、水素、複素脂肪族又は脂肪族、例えばアルキル、特にＣ１〜６アルキルである。
【００４７】
「芳香族」は、特段の指定がない限り、５〜１５個の環原子を有する、単環（例えば、フェニル、ピリジニル又はピラゾリル）又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、ナフチル、インドリル又はピラゾロピリジニル）を有する、共役している環状の基又は部分、即ち少なくとも１個の環、任意選択的に複数の縮合した環が、連続した非局在化π電子系を有する基又は部分を指す。通常、面外π電子の数は、ヒュッケル則（４ｎ＋２）に従う。親構造への結合点は、通常、縮合環系の芳香族部位を介する。その例を次に示す。
【化２３】
2021523226.tif 000024
【００４８】
しかしながら、特定の例、文脈又は明示的な開示において、結合点は、縮合環系の非芳香族部位を介することを示唆する場合もある。その例を次に示す。
【化２４】
2021523226.tif 000025
芳香族基又は部分は、例えば、アリール基又は部分のように環内に炭素原子のみを含み得るか、又は例えばヘテロアリール基又は部分のように、１個若しくは複数個の環炭素原子と、非共有電子対を有する１個若しくは複数個の環ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｐ又はＳｉ）とを含み得る。特段の指定がない限り、芳香族基は、置換又は無置換であり得る。
【００４９】
「アリール」は、特段の指定がない限り、単環（例えば、フェニル）を有するか、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、１、２、３、４−テトラヒドロキノリン、ベンゾジオキソール及びこれに類するもの）を有する、６〜１５個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を指す。芳香族環の任意の部位がヘテロ原子を含む場合、この基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、アリール基は、置換又は無置換であり得る。
【００５０】
「アリール脂肪族」は、その親に脂肪族部分を介して結合されているアリール基を指す。アリール脂肪族としては、アラルキル又はアリールアルキル基、例えばベンジル及びフェニルエチルが挙げられる。
【００５１】
「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００５２】
「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）アミノを指す。
【００５３】
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である。
【００５４】
「カルボキシレート」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はその塩を指す。
【００５５】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００５６】
「脂環式」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は縮合環、架橋環若しくはスピロ環系のような多環を有する環式脂肪族基を指し、この系内の環又はこの系内の環の少なくとも１個は、脂肪族である。通常、親構造への結合点は、多環系の脂肪族部位を介している。脂環式は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む飽和系及び不飽和系を包含する。脂環式基は、３〜２５個の炭素原子；例えば、３〜１５個、３〜１０個又は３〜６個の炭素原子を含み得る。特段の指定がない限り、脂環式基は、置換又は無置換であり得る。例示的な脂環式基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。
【００５７】
「ハロ」「ハライド」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００５８】
「ハロアルキル」は、１個又は複数のハロゲンで置換されたアルキル部分を指す。例示的なハロアルキル部分としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３が挙げられる。
【００５９】
「複素脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子及び少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族化合物又は基、即ち少なくとも２個の炭素原子を含む脂肪族化合物又は基の少なくとも１個の炭素原子が少なくとも１対の非共有電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素又は硫黄に置き換わっている脂肪族化合物又は基を指す。複素脂肪族化合物又は基は、置換若しくは無置換であり得るか、又は分岐若しくは非分岐、キラル若しくはアキラル及び／又は非環式若しくは環式であり得、例えば複素脂環式基であり得る。
【００６０】
「ヘテロアリール」は、特段の指定がない限り、５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ等のヘテロ原子を有する芳香族基又は部分を指す。ヘテロアリール基又は部分は、単環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル）又は複数の縮合した環（例えば、インドリル、ベンゾピラゾリル又はピラゾロピリジニル）を含み得る。ヘテロアリール基又は部分は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、ヘテロアリール基又は部分は、置換又は無置換であり得る。
【００６１】
「ヘテロシクリル」、「複素環（heterocyclo）」及び「複素環（heterocycle）」は、芳香族及び非芳香族環系の両方を指し、より具体的には、少なくとも１個の炭素原子、典型的には複数の炭素原子と、少なくとも１個、例えば１〜５個のヘテロ原子とを含む安定な３〜１５員環部分を指す。ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素、ケイ素又は硫黄原子であり得る。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、又は例えば少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む場合、二環式又は三環式環系のように複数の環を含み得る。この種の多環部分は、縮合環又は架橋環系に加えて、スピロ環系を含むことができ；ヘテロシクリル部分の窒素、リン、炭素、ケイ素又は硫黄原子のいずれも、任意選択的に酸化されて様々な酸化状態になり得る。便宜上、窒素、特に（これに限らないが）芳香環内窒素として定義されるものは、具体例にそのようなものが明示的に定義されていないが、それらの対応するＮ−オキシド形態を包含することを意味する。したがって、例えばピリジニル環を有する化合物の場合、対応するピリジニル−Ｎ−オキシドは、明示的に除外されているか又は文脈により除外されていない限り、本発明の他の化合物として包含される。加えて、環内窒素原子は、任意選択的に４級化され得る。複素環は、部分的に又は完全に飽和している複素環であるヘテロアリール部分及び複素脂環式又は複素環式脂肪族部分を含む。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【００６２】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００６３】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００６４】
「ホスフェート」は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、各−ＯＲ’は、独立に、−ＯＨ；−Ｏ−脂肪族、例えば−Ｏ−アルキル若しくは−Ｏ−シクロアルキル；−Ｏ−芳香族（−Ｏ−アリール及び−Ｏ−ヘテロアリールの両方を含む）；−Ｏ−アラルキルであるか；又は−ＯＲ’は、−Ｏ−Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、アルカリイオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ”）４（ここで、Ｒ”は、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。ホスホノオキシアルキルは、−アルキル−ホスフェート基、例えば−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩（例えば、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｎａ＋）２）等を指し、（（（ジアルコキシホスホリル）オキシ）アルキル）は、ホスホノオキシアルキル基のジアルキルエステル（例えば、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）２等）を指す。
【００６５】
「ホスホネート」は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、各−ＯＲ’は、独立に、−ＯＨ；−Ｏ−脂肪族、例えば−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−シクロアルキル；−Ｏ−芳香族、（−Ｏ−アリール及び−Ｏ−ヘテロアリールの両方を含む）；若しくは−Ｏ−アラルキルであるか；又は−ＯＲ’は、−Ｏ−Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、正電荷を有する対イオンであり、例示として、アルカリ金属イオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ”）４（式中、Ｒ”は、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。ホスホノアルキルは、−アルキル−ホスホネート基、例えば−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｎａ＋）２等を指し、（（ジアルコキシホスホリル）アルキル）は、ホスホノアルキル基のジアルキルエステル、例えば−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）２等を指す。
【００６６】
「患者」又は「対象」は、一般に、任意の生物を指すが、より典型的には哺乳動物及び他の動物、特にヒトを指す。したがって、開示された方法は、ヒトの療法にも獣医学的用途にも適用可能である。
【００６７】
「医薬的に許容される添加剤」は、有効成分を含む組成物中に含有される有効成分以外の物質を指す。本明細書において用いられる添加剤は、医薬組成物の粒子内に組み込まれ得るか、又は医薬組成物の粒子と物理的に混合され得る。添加剤は、例えば、活性剤を希釈するため及び／又は医薬組成物の性質を修正するために使用され得る。添加剤としては、これらに限定されるものではないが、粘着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶性コーティング、崩壊剤、着香剤、甘味剤、着色剤、滑剤、流動促進剤、収着剤、防腐剤、担体又は溶媒を挙げることができる。添加剤は、デンプン及び化工デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、糖類及びその誘導体、例えば二糖、多糖及び糖アルコール、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、酸化防止剤、アミノ酸又は防腐剤であり得る。例示的な添加剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン酸、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ又はＴＰＧＳとしても知られる）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルテーム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、ピロ亜硫酸ナトリウム又は羊毛脂が挙げられる。
【００６８】
「アジュバント」は、他の剤、典型的には有効成分の効果を修正する成分である。アジュバントは、多くの場合、薬理作用及び／又は免疫作用を有する剤である。アジュバントは、有効成分の効果を、免疫応答を増大させることによって修正することができる。アジュバントは、製剤の安定剤として作用することもできる。例示的なアジュバントとしては、これらに限定されるものではないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死菌、スクアレン、界面活性剤、サイトカイン、パラフィン油及びアジュバントの組合せ、例えば完全フロイントアジュバント又は不完全フロイントアジュバントが挙げられる。
【００６９】
「医薬的に許容される担体」は、担体又は溶媒である添加剤、例えば懸濁助剤、溶解助剤又はエアゾール化助剤等を指す。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, &Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005)（参照により本明細書に援用される）には、１種又は複数の治療用組成物及び追加の医薬品を医薬的に送達するのに適した例示的な組成物及び配合物が記載されている。
【００７０】
一般に、担体の性質は、利用する具体的な投与方式に依存することになる。例えば、非経口製剤は、通常、医薬的及び生理学的に許容される流体、例えば水、生理食塩水、平衡塩溶液、ブドウ糖水溶液、グリセロール又は溶媒等の注射可能な流体を含む。一部の例において、医薬的に許容される担体は、対象への投与（例えば、非経口、筋肉内又は皮下注射による）に適したものになるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、防腐剤及びｐＨ緩衝剤並びにこれらに類するもの、例えば酢酸ナトリウム又はモノラウリン酸ソルビタンを含み得る。
【００７１】
「医薬的に許容される塩」は、当業者に知られているように、様々な有機及び無機対イオンから誘導された、化合物の医薬的に許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性官能基を含む場合、有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を含む。「医薬的に許容される酸付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、相手となる酸により形成されているが、遊離塩基の生物学的有効性を維持している。特に、開示化合物は、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸に加えて、アミノ酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸等の有機酸を含む様々な医薬的に許容される酸と塩を形成する。「医薬的に許容される塩基付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、無機塩基から誘導された例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等である。例示的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機塩基から誘導された塩としては、これらに限定されるものではないが、１級、２級及び３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである（例えば、S. M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19を参照されたく、これは、参照により本明細書に援用される）。特定の開示された実施形態において、化合物は、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又はナトリウム塩であり得る。
【００７２】
化合物又は医薬組成物に関する「有効量」は、タンパク質又は酵素を阻害するなど、具体的な所望の結果を達成するのに十分な化合物又は医薬組成物の量を指す。特定の実施形態において、「有効量」は、ＲＩＰ１を阻害するため；組織、系、対象若しくは患者において所望の生物学的若しくは医学的応答を誘導するため；指定された障害若しくは疾患を治療するため；その症状の１つ若しくは複数を軽減若しくは根絶するため；及び／又は疾患若しくは障害の発生を予防するために十分な量である。「有効量」を構成する化合物の量は、当業者に理解されているように、化合物、所望の結果、疾患の状況及びその重症度、治療される患者のサイズ、年齢及び性別等に応じて変化し得る。
【００７３】
「プロドラッグ」は、インビボで変換されて生物学的に活性な化合物又は親化合物よりも生物活性が高い化合物になる化合物を指す。インビボ変換は、例えば、加水分解又は酵素的変換により起こり得る。プロドラッグ部分の一般的な例としては、これらに限定されるものではないが、活性化形態がカルボン酸部分を有する化合物のエステル及びアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルの例としては、これらに限定されるものではないが、ホスフェート基及びカルボン酸のエステル、例えば脂肪族エステル、特にアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル）が挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、リン酸エステル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２又はその塩（式中、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）が挙げられる。更なる許容されるエステルとしては、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えば、これらに限定されるものではないが、ベンジルが挙げられる。本発明の化合物の医薬的に許容されるアミドの例としては、これらに限定されるものではないが、１級アミド並びに２級及び３級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の炭素原子を有するもの）が挙げられる。本発明による化合物の開示された例示的な実施形態のアミド及びエステルは、従来法に従って調製することができる。プロドラッグに関する十分な検討がT. Higuchi and V. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed .Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で行われており、この両方は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【００７４】
「溶媒和物」は、溶媒分子が溶質の分子又はイオンと組み合わさって形成される複合体を指す。溶媒は、有機溶媒、無機溶媒又は両方の混合物であり得る。例示的な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジ脂肪族アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；テトラヒドロフラン；アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；水；及びこれらの組合せが挙げられる。本明細書に記載する化合物は、水及びエタノール等の医薬的に許容される又は許容されない溶媒と合一した場合、非溶媒和形態としても溶媒和形態としても存在し得る。本開示化合物の溶媒和形態は、本明細書に開示する実施形態の範囲に包含される。
【００７５】
「スルホンアミド」は、−ＳＯ２アミノ又は−Ｎ（Ｒ）スルホニル基又は部分を指し、Ｒは、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族又は芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である。
【００７６】
「スルファニル」は、−ＳＨ、−Ｓ−脂肪族、−Ｓ−複素脂肪族、−Ｓ−芳香族、（−Ｓ−アリール及び−Ｓ−ヘテロアリールの両方を含む）基又は部分を指す。
【００７７】
「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）脂肪族、−Ｓ（Ｏ）複素脂肪族又は−Ｓ（Ｏ）芳香族（−Ｓ（Ｏ）アリール及び−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールの両方を含む）基又は部分を指す。
【００７８】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２脂肪族、−ＳＯ２複素脂肪族、−ＳＯ２芳香族（−ＳＯ２アリール及び−ＳＯ２ヘテロアリールの両方を含む）基を指す。
【００７９】
本明細書において用いられる「治療する」又は「治療」は、患者又は対象、特に対象とする疾患又は状態を有するヒトの対象とする疾患又は状態を治療することに関連し、その例として、これらに限定されるものではないが、
（ｉ）患者若しくは対象における疾患若しくは状態の発生を予防すること、特にこの種の患者若しくは対象がその状態の素因を有しているが、依然としてそれを有すると診断されていない場合に予防すること；
（ｉｉ）疾患若しくは状態を阻害すること、例えばその進行を停止若しくは緩徐化させること；
（ｉｉｉ）疾患又は状態を緩和すること、例えば症状を縮小させるか、又は疾患、若しくは状態、若しくはその症状を退行させること；又は
（ｉｖ）疾患若しくは状態を安定化させること
が挙げられる。
【００８０】
本明細書において用いられる「疾患」及び「状態」という語は、互換的に使用することもできるが、特定の不調又は状態に関して原因物質が分かっていない場合があり（そのため、依然として病因が定まっていない）、したがって依然として疾患として認められていない望ましくない状態又は症候群にすぎないが、多少の特定の一連の症状が臨床家によって同定されている点で異なる場合もある。
【００８１】
上に示した定義及び以下に示す一般式は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を包含することを意図していない。この種の許容できない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
【００８２】
当業者は、化合物が互変異性、配座異性、幾何異性及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、特定の開示された化合物は、１個又は複数の不斉中心及び／又は二重結合を含むことができ、その結果として、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー及びこれらの混合物、例えばラセミ混合物として存在することができる。他の例として、特定の開示された化合物は、エノール型、ケト型及びこれらの混合物等の幾つかの互変異性体として存在することができる。本明細書及び特許請求の範囲における様々な化合物名、式及び化合物の図は、可能性のある互変異性体、配座異性体、光学異性体又は幾何異性体の１種のみを表し得るが、当業者は、開示された化合物が、本明細書に記載する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体及び／又は幾何異性体並びにこれらの様々な異なる異性体の混合物も包含することを理解するであろう。エナンチオマー及び／又は立体異性体の混合物等の異なる異性体の混合物は、当業者に知られている技法を用いて分離することにより、それぞれ別々の、特に本開示の利点を有するエナンチオマー及び／又は立体異性体を得ることができる。例えば、アミド結合の周りの回転又はピリジニル環及びビフェニル基等の２個の直接結合されている環間の回転が制限されている場合、アトロプ異性体も可能であり、これらも同様に本発明の化合物に具体的に包含される。
【００８３】
任意の実施形態において、化合物中又は化合物の特定の基若しくは部分中に存在するあらゆる水素が重水素又は三重水素に置き換えられ得る。したがって、アルキルが言及されている場合、重水素化アルキルも包含され、１個〜存在する最大数の水素が重水素に置き換えられ得る。例えば、エチルは、Ｃ２Ｈ５又は１〜５個の水素が重水素に置き換わったＣ２Ｈ５、例えばＣ２ＤｘＨ５−ｘを指す。
【００８４】
ＩＩ．ＲＩＰ１活性化合物及びＲＩＰ１活性化合物を含む医薬組成物
Ａ．化合物
本明細書では、ＲＩＰ１を阻害するため、及び／又はＲＩＰ１が関連する疾患及び／又は状態を治療するために有用な化合物並びにそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。一部の実施形態において、化合物は、選択的キナーゼ阻害剤である。例えば、例示的な化合物は、ＲＩＰ１を、ＲＩＰ２、ＲＩＰ３又はＲＩＰ２及びＲＩＰ３の両方に対して選択的に阻害する能力を有する。一部の実施形態において、本開示化合物は、式Ｉ
【化２５】
2021523226.tif 000026
を満たす構造又はその医薬的に許容される塩を有することができる。ここに開示する一般式は、その範囲において、この化合物のあらゆる立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体及び／又はプロドラッグ（その点を除いて、この種の式により要求される構造上の特徴を有する）を包含することを当業者は理解するであろう。
【００８５】
式Ｉにおいて、
環Ｂは、５員環又は６員環のヘテロアリールであり；
Ｌは、ヘテロ原子又はＲａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく；
Ｚは、Ｃ１〜１０脂肪族（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキルである）；又は
【化２６】
2021523226.tif 000027
であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ又は−リンカー−Ｒ６基であり、リンカーは、Ｒａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく、及びＲ６は、Ｒｂ、−Ｃ（Ｒｆ）３又は−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｒａであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｒｅであり；
Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｈ又はＤ（ＬがＲａである実施形態を除く）、Ｃ１〜１０脂肪族（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル）、Ｃ１〜１０ハロ脂肪族、Ｃ５〜１０芳香族又はＣ３〜６複素環であり；
Ｒｂは、それぞれの場合に独立に、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり；
Ｒｃは、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜１０アルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ２〜１０アルケニル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ２〜１０アルキニル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ３〜６シクロアルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）又はＣ５〜１０芳香族（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）であり；
Ｒｄは、それぞれの場合に独立に、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ３〜６シクロアルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ３〜６複素環（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ５〜１０アリール（これは、１、２又は３個のＲｂで置換され得る）；Ｃ５〜１０ヘテロアリール（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）であるか；又は２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜９複素環（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）若しくはＣ５〜１０ヘテロアリール（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）を提供し；
Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は−ＯＲａであり；
Ｒｆは、それぞれの場合に独立に、Ｒａ、Ｒｂ若しくはＲｅであるか、又は２個のＲｆ基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）若しくはＣ３〜１０複素環（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）を提供し；
ｍは、１〜４、例えば１、２、３又は４、であり、特定の実施形態では１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【００８６】
一部の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＡ
【化２７】
2021523226.tif 000028
を満たす構造を有することができる化合物又はその医薬的に許容される塩である。当業者は、ここに開示した一般式が、その範囲において、あらゆる立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体及び／又はプロドラッグ（その点を除いて、この種の式に求められる構造的特徴を有する）を包含することを理解するであろう。
【００８７】
式ＩＡにおいて、
環Ｂは、５員環又は６員環のヘテロアリールであり；
Ｌは、ヘテロ原子又はＲａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく；
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ又は−リンカー−Ｒ６基であり、リンカーは、Ｒａであり、但し、Ｒａは、Ｈ又はＤではなく、及びＲ６は、Ｒｂ、−Ｃ（Ｒｆ）３又は−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｒａであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｒｅであり；
Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｈ又はＤ（ＬがＲａである実施形態を除く）、Ｃ１〜１０脂肪族（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル）、Ｃ１〜１０ハロ脂肪族、Ｃ５〜１０芳香族又はＣ３〜６複素環であり；
Ｒｂは、それぞれの場合に独立に、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり；
Ｒｃは、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜１０アルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ２〜１０アルケニル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ２〜１０アルキニル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）、Ｃ３〜６シクロアルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）又はＣ５〜１０芳香族（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）であり；
Ｒｄは、それぞれの場合に独立に、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ３〜６シクロアルキル（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ３〜６複素環（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）；Ｃ５〜１０アリール（これは、１、２又は３個のＲｂで置換され得る）；Ｃ５〜１０ヘテロアリール（これは、１、２又は３個のＲｅで置換され得る）であるか；又は２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜９複素環（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）若しくはＣ５〜１０ヘテロアリール（これは、１個又は複数のＲｅで置換され得る）を提供し；
Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は−ＯＲａであり；
Ｒｆは、それぞれの場合に独立に、Ｒａ、Ｒｂ若しくはＲｅであるか、又は２個のＲｆ基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基（一部の実施形態では、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、１個又は複数のＲｅで置換されている）若しくはＣ３〜１０複素環（一部の実施形態では、Ｃ３〜１０複素環式基は、１個又は複数のＲｅで置換されている）を提供し；
ｍは、１〜４、例えば１、２、３又は４であり、特定の実施形態では１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【００８８】
式Ｉ又はＩＡの特定の実施形態において、５員環のヘテロアリール基は、式
【化２８】
2021523226.tif 000029
（式中、少なくとも１個のＷは、窒素であり、及びそれぞれの残りのＷは、独立に、炭素、ＣＨ、酸素、硫黄、窒素又はＮＨから選択される）
を満たす構造を有することができる。一部の実施形態において、５員環のヘテロアリール基は、ジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール又はオキサゾールである。例示的なトリアゾールとしては、次に示すもののいずれかが挙げられる。
【化２９】
2021523226.tif 000030
【００８９】
例示的なジアゾールは、次に示すもののいずれかから選択される。
【化３０】
2021523226.tif 000031
【００９０】
例示的なオキサゾールは、次に示すもののいずれかから選択される。
【化３１】
2021523226.tif 000032
【００９１】
例示的なオキサジアゾールは、次に示すもののいずれかから選択される。
【化３２】
2021523226.tif 000033
【００９２】
式Ｉ又はＩＡの特定の実施形態において、Ｌは、酸素又はＲａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−又は酸素である。
【００９３】
Ｒ１がリンカー−Ｒ６である場合、Ｒ１基のリンカー基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４脂肪族基、例えばＣ２アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基であるか、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３若しくはＣ４ハロ脂肪族基、例えばＣ２ハロアルキル基若しくはハロアルケニル基である。一部の実施形態において、Ｒ１のリンカー基は、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるか；又はリンカー基は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であるか；又はリンカー基は、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、例えば−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−若しくは−ＣＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、リンカー基は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、例えば−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＣｌ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＣｌ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＣｌ＝ＣＣｌ−、−ＣＦ＝ＣＦ−又は−ＣＣｌ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＣｌ−である。一部の実施形態において、リンカー基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＣｌ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＣｌ−又は−Ｃ≡Ｃ−である。
【００９４】
一部の実施形態において、Ｒ１のＲ６基は、Ｃ（Ｒｆ）３であり、１個のＲｆは、Ｒｅであり、Ｒｅは、−ＯＲａ（例えば、ヒドロキシル又はＯＭｅ）であり、及びそれぞれの他のＲｆは、独立に、Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜４脂肪族であり、好ましくは、他のＲｆは、それぞれＲａであり、Ｒａは、それぞれの場合に独立に、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、それぞれの他のＲｆは、Ｒａであり、Ｒａは、メチル又はＣＤ３である。更なる一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｒｆ）３であり、各Ｒｆは、Ｒａであり、Ｒａは、メチル若しくはＨであるか、又は各Ｒｆは、Ｒａであり、Ｒａは、メチル若しくはＲｂであり、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃである。更なる一部の実施形態において、１個のＲｆは、Ｒｅであり、−ＯＲａ（例えば、ヒドロキシル又はＯＭｅ）であり、他の２個のＲｆ基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、脂環式基（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン）又は複素環式基（例えば、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン）を提供する。一部のこの種の実施形態において、脂環式及び／又は複素環式基は、置換され得、一部の特定の実施形態は、１個又は複数のヒドロキシル基又はベンジルカルボニル基で置換されている。
【００９５】
一部の化合物の実施形態は、Ｃ２〜４基であるリンカー基を有し、これは、アルキンを含み得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、−リンカー−Ｒ６基であり、リンカーは、Ｒａであり、Ｒａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−、又は−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ６は、Ｒｂであり、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであるか、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ若しくは−ＮＲｄＲｄであり、Ｒｄは、それぞれの場合に独立に、水素、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、又は両方のＲｄ基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環式基を提供し、これは、Ｒｄ基が結合されている窒素原子以外の１個又は複数の更なるヘテロ原子を更に含み得る。一部の実施形態では、１個のＲｄは、水素であり、他のＲｄは、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり、これは、１個又は複数のＲｅ、例えば以下の１つ：
【化３３】
2021523226.tif 000034
で置換され得る。
【００９６】
Ｒ６は、Ｒｂでもあり得、Ｒｂは、−ＯＨ又は−ＯＲｃであり、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキルであり、一部の実施形態において、Ｃ１〜６アルキルは、ピリジニル等のＣ５〜１０ヘテロアリールで置換されているか；又はＲｃは、キノリニル等のＣ５〜１０ヘテロアリールであるか、又はＲｂは、−ＮＲｄＲｄであり得、Ｒｄは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ５〜１０ヘテロアリール（一部の実施形態において、このＣ５〜１０ヘテロアリール基は、１個又は複数のＲｅ基で置換されている）であるか、又は２個のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ３〜９複素環（一部の実施形態において、このＣ３〜９複素環は、１個又は複数のＲｅ基で置換されている）若しくはＣ５〜１０ヘテロアリール（一部の実施形態において、このＣ５〜１０ヘテロアリールは、１個又は複数のＲｅ基で置換されている）を提供する。Ｒｅ置換基を有する実施形態において、Ｒｅは、それぞれの場合に独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｃ１〜１０アルキルである。
【００９７】
一部の化合物は、Ｃ１基であるリンカー及びＲｂであるＲ６基を含み、Ｒｂは、−ＮＲｄＲｄであり、１個のＲｄは、Ｈであり、他のＲｄは、ピリジニルであるか、若しくは両方のＲｄ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールを提供し；又はＲｂは、ＯＲｃであり、Ｒｃは、ピリジニル基で置換されたＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒｂは、
【化３４】
2021523226.tif 000035
である。
【００９８】
一部の実施形態において、Ｒ１は、次に示すもののいずれかから選択することができる。
【化３５】
2021523226.tif 000036
【００９９】
一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒａであり、Ｒａは、それぞれの場合に独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれの場合に独立に、Ｒａであり、これは、それぞれの場合に独立に、水素、メチル又はエチルである。例示的な実施形態において、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。
【０１００】
一部の実施形態において、各Ｒ４は、独立に、及び／又は各Ｒ５は、独立に、Ｒｅであり、Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロである。特定の実施形態において、各Ｒ４及び／又は各Ｒ５は、独立に、Ｒｅであり、Ｒｅは、低級脂肪族（例えば、メチル）、フルオロ又はクロロである。
【０１０１】
一部の実施形態において、ｍは、１であり；ｎは、０又は１であり、；ｐは、０、１又は２である。特定の実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、０であり、ｐは、０、１又は２である。
【０１０２】
式Ｉ又はＩＡの化合物は、式ＩＩ及びＩＩＡ〜ＩＩＦ
【化３６】
2021523226.tif 000037
のいずれか１つ又は複数を満たす構造を有することもできる。式ＩＩ及びＩＩＡ〜ＩＩＦにおいて、Ｒ１及びＲ５のそれぞれは、式Ｉ及び／又はＩＡに関して上に述べた通りである。特定の実施形態において、０、１又は２個のＲ５基が存在する。Ｒ５は、Ｒｅであり得、Ｒｅは、フルオロ又はクロロである。他の特定の実施形態において、Ｒ５は、存在しない。式ＩＩＡ〜ＩＩＦにおいて、各Ｗは、独立に、窒素又は酸素、特に窒素である。
【０１０３】
一部の実施形態において、式Ｉ又はＩＡの化合物は、式ＩＩＩ〜ＶＩ：
【化３７】
2021523226.tif 000038
のいずれか１つ又は複数を満たす構造を有し得る。式ＩＩＩ〜ＶＩにおいて、各Ｒ５は、独立に、上に述べた通りであり得、一部の特定の実施形態では低級脂肪族（例えば、メチル）又はハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。同様に、環Ｂは、上に述べた通りであり、一部の実施形態では、
【化３８】
2021523226.tif 000039
から選択される。
【０１０４】
式ＩＩＩ〜ＶＩに示すＲ６は、上に述べた通りであり、一部の実施形態では以下の１つから選択される。
【化３９】
2021523226.tif 000040
【０１０５】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ〜ＩＩＦ及びＩＩＩ〜ＶＩの１つ又は複数の範囲に包含される特定の例示的な開示化合物として、次に示すものが挙げられる。
【化４０】
2021523226.tif 000041
【化４１】
2021523226.tif 000042
【化４２】
2021523226.tif 000043
【化４３】
2021523226.tif 000044
【化４４】
2021523226.tif 000045
【化４５】
2021523226.tif 000046
【化４６】
2021523226.tif 000047
【化４７】
2021523226.tif 000048
【０１０６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ〜ＩＩＦ及びＩＩＩ〜ＶＩの１つ又は複数の範囲に包含される例示的な化合物として、次に示すものが挙げられる：
Ｉ−１：エチル（Ｓ）−３−（３−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパノエート；
Ｉ−２：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５：エチル（Ｓ）−３−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパノエート；
Ｉ−６：（Ｓ）−３−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパン酸；
Ｉ−７：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８：エチル（Ｓ）−３−（３−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパノエート；
Ｉ−９：（Ｓ）−３−（３−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパン酸；
Ｉ−１０：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１２：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキソ−３−（キノリン−７−イルアミノ）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１３：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１４：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（４−ヒドロキシブチル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１６：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１７：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１８：（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−１９：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２０：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２１：（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２２：（Ｓ，Ｅ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２３：（Ｓ，Ｅ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２４：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２５：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２６：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２７：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２８：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−２９：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３０：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３１：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３２：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３３：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３４：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（５−ヒドロキシペント−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３６：（Ｓ）−５−ベンジル−３−（（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−１−イド；
Ｉ−３７：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−６−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３８：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−６−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−３９：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４０：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−７−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４２：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−７−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４３：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４４：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−５−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−５−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４６：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４７：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４８：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−４９：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５０：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５２：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５３：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５４：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５６：（Ｓ）−ｉ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド；
Ｉ−５７：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５８：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−５９：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６０：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−イソペンチル−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６２：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６３：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６４：（Ｓ）−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド；
Ｉ−６５：（Ｓ）−５−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６６：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−８−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６７：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−８−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−６８：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ブト−１−イン−１−イル−４，４，４−ｄ３）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド；
Ｉ−６９：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ブト−１−イン−１−イル−４，４，４−ｄ３）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−７０：（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−７１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｉ−７２：（Ｓ）−Ｎ−（８−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド；
Ｉ−７３：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（８−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−７４：（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（（Ｓ）−３−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）エチニル）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルベンゾエート；
Ｉ−７５：５−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−７−（（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３，６−ジヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−７６：メチル（Ｓ）−４−（３−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−２，２−ジメチルブト−３−イノエート；
Ｉ−７７：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−７８：（Ｓ）−５−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−７９：（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８０：（Ｓ）−５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−エチニル−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８２：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８３：（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８４：（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８５：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８６：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８７：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８８：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−８９：（Ｓ）−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９０：（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９１：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９２：（Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９３：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９４：（Ｓ，Ｚ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９５：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｉ−９６：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；又は
Ｉ−９７：（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【０１０７】
一部の実施形態において、化合物の１種又は複数を医薬組成物又は薬剤に含有させることができ、一部の実施形態において、１種又は複数の化合物は、その親化合物又は医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグの形態であり得る。医薬組成物は、通常、開示された１種又は複数の化合物以外に少なくとも１種の追加の成分、例えば医薬的に許容される添加剤、アジュバント、追加の治療薬（以下の項に記載する）又はこれらの任意の組合せを含む。
【０１０８】
医薬的に許容される添加剤は、医薬組成物に様々な目的で、例えば医薬組成物を対象に送達するために希釈すること、製剤の処理を容易にすること、製剤に有利な材料特性を付与すること、送達器具からの分散を容易にすること、製剤を安定化させること（例えば、酸化防止剤又は緩衝剤）、製剤に好ましい若しくは口に合う味又は粘稠性を付与すること等を目的として含有させることができる。医薬的に許容される添加剤としては、医薬的に許容される担体を挙げることができる。例示的な添加剤としては、これらに限定されるものではないが、単−、二−及び多糖類、糖アルコール並びに他のポリオール、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン又はこれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン及びレシチン；増量剤；緩衝剤、例えばリン酸及びクエン酸緩衝剤；粘着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば糖類（二糖類、例えばスクロース及びラクトース等）、多糖類（例えば、デンプン、セルロース、微結晶セルロース）、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ゼラチン、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール）；コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン及びゼラチン）；放出助剤（例えば、腸溶性コーティング）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム）；フィラー（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム）；着香剤及び甘味剤（例えば、ミント、チェリー、アニス、モモ、アンズ又は甘草、キイチゴ及びバニラ）；滑剤（例えば、鉱物、例えばタルク又はシリカ、脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸）；防腐剤（例えば、酸化防止剤、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル及びセレン、アミノ酸、例えばシステイン及びメチオニン、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）；着色剤；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム類；造粒剤；及びこれらの組合せが挙げられる。
【０１０９】
Ｂ．治療薬の組合せ
本明細書に記載する化合物は、単独で、互いに組み合わせて、別々の医薬組成物中で、単一の医薬組成物中で一緒に又は他の確立された療法と補助的に若しくは併用して使用することができる。１種若しくは複数の化合物又は１種の化合物（又は複数の化合物）を含む組成物は、１回又は複数回投与することができる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、治療される障害又は状態に有用な他の治療薬と併用することができる。これらの他の治療薬は、本開示化合物と、同時に、任意の順序で連続的に同じ投与経路又は異なる投与経路で投与することができる。連続投与する場合、本化合物及び治療薬は、少なくとも１種の化合物及び治療薬の効果持続時間が少なくとも１種の他の化合物及び／又は治療薬の効果持続時間と重複するように投与され得る。４種の成分を含む組合せの例示的な実施形態において、最初に投与される成分の効果持続時間は、２番目、３番目及び４番目の成分の効果持続時間と重複し得るが、２番目、３番目及び４番目の成分の効果持続時間は、独立に、互いに重複してもしなくてもよい。４種の成分を含む組合せの他の例示的な実施形態において、最初に投与される成分の効果持続時間は、２番目の成分の効果持続時間と重複するが、３番目又は４番目とは重複せず；２番目の成分の効果持続時間は、最初及び３番目の成分の効果持続時間と重複し；４番目の成分の効果持続時間は、３番目の成分のものとのみ重複する。一部の実施形態において、全ての化合物及び／又は治療薬の効果持続時間は、互いに重複する。
【０１１０】
一部の実施形態において、化合物は、他の治療薬、例えば鎮痛剤、抗生物質、抗凝血剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ−Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤又はこれらの組合せと一緒に投与される。抗炎症剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチレート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン又はこれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態において、免疫抑制剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞抗体又はこれらの組合せである。一実施形態において、抗体は、インフリキシマブである。
【０１１１】
一部の実施形態において、本発明化合物は、抗癌剤又は殺細胞剤と一緒に使用することができる。抗癌及び抗悪性腫瘍化合物の様々な分類として、これらに限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＢＣＬ−２阻害剤、ビンカアルキロイド、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金錯体）、プロテアソーム阻害剤、置換尿素、キナーゼ阻害剤、ホルモン及びホルモン拮抗剤並びに脱メチル化剤、例えばＤＮＭＴ阻害剤、例えばアザシチジン及びデシタビンが挙げられる。例示的なアルキル化剤として、これらに限定されるものではないが、メクロロタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）及びカルムスチンが挙げられる。例示的な代謝拮抗物質の例としては、これらに限定されるものではないが、葉酸類似体メトトレキサート；ピリミジン類似体フルオロウラシル、シトシンアルビノシド；プリン類似体メルカプトプリン、チオグアニン及びアザチオプリンが挙げられる。例示的なビンカアルキロイドの例としては、これらに限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル及びコルヒチンが挙げられる。例示的な抗生物質の例としては、これらに限定されるものではないが、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン及びブレオマイシンが挙げられる。抗悪性腫瘍剤として有効な酵素の例としては、Ｌ−アスパラギナーゼが挙げられる。例示的な配位化合物としては、これらに限定されるものではないが、一例として、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられる。例示的なホルモン及びホルモン関連化合物としては、これらに限定されるものではないが、一例として、副腎皮質ステロイドであるプレドニゾン及びデキサメタゾン；アロマターゼ阻害剤であるアミノグルテチミド、フォルメスタン及びアナストロゾール；プロゲスチン化合物であるカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン；並びに抗エストロゲン化合物タモキシフェンが挙げられる。一部の実施形態において、本発明化合物は、抗癌剤又は殺細胞剤と一緒に使用することができる。
【０１１２】
上記及び他の有用な抗癌化合物は、Merck Index, 13th Ed. (O’Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001)及びGoodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Brunton L. L. ed., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011)に記載されており、この両方は、参照により本明細書に援用される。
【０１１３】
ここに開示した阻害剤と併用することができるＣＴＬＡ  ４抗体の中には、YERVOY（登録商標）としてBristol-Myers Squibbから市販されているイピリムマブがある。
【０１１４】
併用される他の化学療法薬としては、癌免疫療法剤、例えばＰＤ−１阻害剤、例えばニボルマブ及びランブロリズマブ等のチェックポイント経路阻害剤並びにペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６等のＰＤ−Ｌ１阻害剤が挙げられる。本明細書に開示する化合物と併用される更なるチェックポイント阻害剤としては、抗ＬＡＧ−３剤、例えばＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）が挙げられる。
【０１１５】
ここに開示した阻害剤と併用される他の化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）等の抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）等の抗ＫＩＲ剤及び完全ヒト化モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）等の抗ＣＤ１３７剤が挙げられる。
【０１１６】
ここに開示した化合物は、有利には、ＣＡＲ−Ｔ療法と併用することもできる。現時点で利用可能なＣＡＲ−Ｔ療法の例は、アキシカブタゲンシロロイセル及びチサゲンレクルユーセルである。
【０１１７】
本発明の化合物と併用するのに有用な他の抗増殖化合物の例としては、これらに限定されるものではないが、増殖因子受容体を標的とする抗体（例えば、抗Ｈｅｒ２）；及びサイトカイン、例えばインターフェロン−α及びインターフェロン−γ、インターロイキン−２並びにＧＭ−ＣＳＦが挙げられる。
【０１１８】
本発明化合物と併用するのに有用な他の化学療法剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ等のプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
【０１１９】
ここに開示した化合物と特に悪性腫瘍の治療において併用するのに有用なキナーゼ阻害剤の例としては、Ｂｔｋ阻害剤、例えばイブルチニブ；ＣＤＫ阻害剤、例えばパルボシクリブ；ＥＧＦＲ阻害剤、例えばアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ及びバンデチニブ；Ｍｅｋ阻害剤、例えばトラメチニブ；Ｒａｆ阻害剤、例えばダブラフェニブ、ソラフェニブ及びベムラフェニブ；ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばアキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ；ＢＣＲ−Ａｂｌ阻害剤、例えばボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ及びニロチニブ；ＦＬＴ−３阻害剤、例えばギルテリチニブ及びキザルチニブ；ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、例えばイデラリシブ；Ｓｙｋ阻害剤、例えばフォスタマチニブ；並びにＪＡＫ阻害剤、例えばルキソリチニブ及びフェドラチニブが挙げられる。
【０１２０】
他の実施形態において、第２の治療薬は、次に示すいずれかから選択することができる：
鎮痛剤  −  モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン；
抗生物質  −  アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン及びパロマイシン）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン及びメロペネム）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム及びセフォビプロール、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン及びテラバンシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン及びインコマイシン、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン及びスペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドン及びニトロフラントイン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン及びチカルシリン）、複合ペニシリン製剤（例えば、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン及びポリミキシンＢ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン及びテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム及びトリメトプリム−スルファメトキサゾール）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン及びテトラサイクリン）、抗酸菌化合物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファペンチン及びストレプトマイシン）並びに他のもの、例えばアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアムフェニコール、チゲサイクリン及びチミダゾール；
抗体  −  抗ＴＮＦ−α抗体、例えばインフリキシマブ（Remicade（商標））、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ；抗−Ｂ細胞抗体、例えばリツキシマブ；抗ＩＬ−６抗体、例えばトシリズマブ；抗ＩＬ−１抗体、例えばアナキンラ；抗ＰＤ−１及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ４７３６；イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ、フェザキヌマブ、フレチクマブ、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ；
抗凝血剤  −  ワルファリン（Coumadin（商標））、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバム、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン；
抗炎症剤  −  ステロイド、例えばブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアミノサリチレート（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン及びバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ）、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナンブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン；
免疫抑制剤  −  メルカプトプリン、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、シロリムス及びタクロリムス、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えばミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル及びアザチオプリン並びに細胞性免疫を抑制しながらレシピエントの液性免疫応答を完全に保つように設計された剤（様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））及び放射線照射を含む）。アザチオプリンは、現在、Salix Pharmaceuticals, Inc.から商品名Azasanで入手可能であり；メルカプトプリンは現在、Gate Pharmaceuticals, Inc.から商品名Purinetholで入手可能であり；プレドニゾン及びプレドニゾロンは、現在、Roxane Laboratories, Incから入手可能であり；メチルプレドニゾロンは、現在、Pfizerから入手可能であり；シロリムス（ラパマイシン）は、現在、Wyeth-Ayerstから商品名Rapamuneで入手可能であり；タクロリムスは、現在、Fujisawaから商品名Prografで入手可能であり；シクロスポリンは、現在、Novartisから商品名Sandimmuneで、且つAbbottから商品名Gengrafで入手可能であり；ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸は、現在、Rocheから商品名Cellceptで、且つNovartisから商品名Myforticで入手可能であり；アザチオプリンは、現在、Glaxo Smith Klineから商品名Imuranで入手可能であり；抗体は、現在、Ortho Biotechから商品名Orthocloneで、Novartisから商品名Simulect（バシリキシマブ）で、且つRocheから商品名Zenapax（ダクリズマブ）で入手可能である；及び
グアニル酸シクラーゼＣ受容体アゴニスト又は腸分泌促進物質、例えばLinzessの名称で販売されているリナクロチド。
【０１２１】
これらの様々な剤は、市販形態の薬物に添付されている添付文書に規定されている、それらの標準的又は一般的な用量に従って使用することができる（The Physician’s Desk Referenceの２００６年版の添付文書も参照されたい）（その開示は、参照により本明細書に援用される）。
【０１２２】
ＩＩＩ．化合物の製造方法
本発明化合物は、当業者に理解されているように、任意の好適な方法により調製することができる。以下の実施例において例示的な好適な方法の１つを特定の化合物を参照しながら示す。これは、次に示すスキーム１に従う第１反応ステップを含むことができる。
【化５９】
2021523226.tif 000060
【０１２３】
スキーム１を参照すると、保護されたアミン前駆体１００を、スキーム１に示すように金属を触媒とするクロスカップリング反応を用いて、「Ｒ６−リンカー」基を含むＲ１基１０２とカップリングさせることにより、クロスカップリング生成物１０４を得ることができる。一部の実施形態において、金属を触媒とするクロスカップリング反応は、パラジウム触媒等の遷移金属触媒を用いて実施することができる。例示的なパラジウム触媒としては、これらに限定されるものではないが、Ｐｄ（０）触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）又はＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ第２世代又は第３世代、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等）が挙げられる。一部の実施形態において、パラジウム触媒をＣｕＩ等の他の共触媒と併用して、薗頭反応のようにクロスカップリング反応を促進することができる。金属を触媒とするクロスカップリングは、アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）等の塩基及び溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の使用も含むことができる。スキーム１を参照すると、Ｘは、金属を触媒とするクロスカップリングに適したハロゲン又はトリフラート基等の基であり、ＰＧは、これらに限定されるものではないが、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）基、トリチル（「Ｔｒ」）基、アリルオキシカルボニル（「Ａｌｌｏｃ」）基、ベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）基等から選択することができるアミン保護基である。
【０１２４】
スキーム１に示す方法のステップの代表例を次のスキーム２Ａ〜２Ｆに示す。スキーム２Ａに示す方法と類似の方法を使用して、スキーム２Ａのプロパルギルアルコールを、化合物Ｉ−１４〜Ｉ−１７及びＩ−３５のそれぞれを生成させる対応するアルキン基に置き換えることにより、化合物Ｉ−１４〜Ｉ−１７及びＩ−３５を生成させることができる。化合物Ｉ−１４〜Ｉ−１７の化合物の最終構造に到達させるために使用することができる更なる修正形態を後述する。
【化６０】
2021523226.tif 000061
【化６１】
2021523226.tif 000062
【０１２５】
クロスカップリング生成物１０４が生成したら、これを任意選択的なリンカー基還元ステップに付すことができ、１個又は複数の不飽和部位を含むリンカー基を還元して飽和リンカー基及び／又は不飽和度が低下したリンカー基であり得る。リンカー還元基を使用した場合、続いてスキーム３に示すように、脱保護ステップ、次いでアミド形成ステップを行うことができる。代わりに、リンカー基還元ステップを用いない場合、クロスカップリング生成物１０４を脱保護してアミド化合物３０２に変換することができる。
【化６２】
2021523226.tif 000063
【０１２６】
スキーム３を参照すると、任意選択的なリンカー還元ステップを実施することができる。例えば、リンカーが不飽和部位（例えば、二重又は三重結合）を含む場合、不飽和部位を、完全に飽和するように（例えば、二重結合及び／又は三重結合を単結合に還元する等）又は不飽和度が低下するように（例えば、三重結合を二重結合に還元する等）還元することができる。この種の任意選択的なリンカー還元ステップを実施するのに好適な試薬は、本開示の利益を受ける当業者に認識されている。しかしながら、例示的な一連の条件は、クロスカップリング生成物１０４を炭素上Ｐｄの存在下でＨ２に曝露することを含む。これらのステップは、任意選択的であるため、全ての実施形態において実施する必要はない。代わりに、一部の実施形態では、クロスカップリング生成物１０４を脱保護することによりアミンを得ることができ、これは、続いて、スキーム３に示すように、好適な酸であるカップリング相手３００と反応させることにより、アミンがアミド化合物３０２に変換される。
【０１２７】
スキーム３に示す方法のステップの代表例を次のスキーム４Ａ〜４Ｍに示す。スキーム４Ａに記載する方法と類似の方法を用いて、化合物Ｉ−１４〜Ｉ−１７を生成することができる。後述するように、化合物Ｉ−１６及びＩ−１７を更に官能基化することができる。
【化６３】
2021523226.tif 000064
【化６４】
2021523226.tif 000065
【化６５】
2021523226.tif 000066
【化６６】
2021523226.tif 000067
【化６７】
2021523226.tif 000068
【０１２８】
一部の実施形態において、この方法は、スキーム５に示すように、アミド化合物３０２に１つは複数の更なる変更を施してアミド化合物５００を生成すること、例えばＲ６基を変更して異なるＲ６基を形成することを更に含むことができる。
【化６８】
2021523226.tif 000069
【０１２９】
スキーム５を参照すると、Ｒ６基の１つ又は複数の変更を実施することができる。例えば、Ｒ６がエステル基である場合、これをカルボン酸又は１級アルコールに変換することができる。この種の任意選択的な変更ステップを実施するのに適した試薬は、本開示の利益を受ける当業者に認識されているが、例示的な一連の条件は、次のスキーム６Ａ〜６Ｅに例示するように、Ｒ６エステル基をＬｉＯＨに曝すことにより対応する酸を得ることを含む。結果として得られた酸を、スキーム６Ａ〜６Ｅに示すように、好適なアミドカップリング条件（例えば、上に述べたもの）下において、アミンカップリング相手を用いて更に変更することにより、アミドを含む生成物を得ることさえできる。類似の方法を使用して、化合物Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−３３、Ｉ−３４、及びＩ−２２、及びＩ−２３（この場合、リンカー基の二重結合は、カップリングを行う前に最初に還元しない）を生成することができる。更なる他の実施形態では、上述の方法で得られた末端アルコールを、例えば化合物Ｉ−１６等の場合、官能基化されたアルコールに変換することにより、又は化合物Ｉ−１７等の場合、アミンに変換することにより、化合物Ｉ−１６及びＩ−１７を生成することができる。
【化６９】
2021523226.tif 000070
【化７０】
2021523226.tif 000071
【０１３０】
ＩＶ．化合物の使用方法
Ａ．疾患／障害
開示された化合物に加えてその組合せ及び／又は医薬組成物は、インビボ又はエクスビボのいずれかでキナーゼを、１種若しくは複数の本開示化合物又は１種若しくは複数の本開示化合物を含む組成物と接触させることにより、ＲＩＰ１キナーゼを阻害するために使用することができる。１種若しくは複数の開示化合物又は１種若しくは複数の開示化合物を含む組成物は、様々な疾患及び／又は障害の軽減、治療又は予防に使用することもできる。特定の実施形態において、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、ＲＩＰ１の阻害又はＲＩＰ１が関与する経路の阻害が治療的に有用である状態の治療に有用となり得る。一部の実施形態において、化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を直接阻害する。特定の実施形態において、開示された化合物は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経障害、神経変性疾患、アレルギー性疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、癌、虚血状態、赤血球欠乏、肺及び脳損傷（例えば、虚血再灌流又はシスプラチン及び／又は脳血管障害により引き起こされるもの）並びに細菌及びウイルス感染の治療に有用である。
【０１３１】
一部の実施形態において、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変症、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症又は喘息の治療又は予防に使用することができる。
【０１３２】
開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、骨髄が関連する免疫調節疾患又は臓器移植拒絶又は移植片対宿主病の治療にも有用であり得る。本化合物（又は医薬組成物又はこれらの組合せ）で治療することができる炎症性疾患及び免疫調節疾患の例としては、これらに限定されるものではないが、臓器若しくは組織の移植、移植により起こる移植片対宿主病、自己免疫症候群（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性炎症反応症候群、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等）、感染後自己免疫疾患（リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎等）、炎症性及び増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田病、サルコイドーシス、花粉症、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、虚血再灌流傷害、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血（aplastic anemia）、再生不良性貧血（hypoplastic anemia）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、白血病慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症若しくは心筋梗塞、強皮症（全身性強皮症を含む）、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、男性型脱毛症又は老人性脱毛症（脱毛の防止又は毛髪の形成及び／又は発毛及び毛髪成長の促進による）、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジゾン病、臓器の保存、移植若しくは虚血性疾患の際に発生する虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性腸炎、薬物性若しくは放射線照射性腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素若しくは薬物により引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、レチナール変性症、網膜剥離、老人性黄斑変、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、皮膚多形紅斑、線状Ｉｇ���水疱性皮膚症及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により引き起こされる疾患、加齢、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素により引き起こされた壊死、ウイルス性肝炎、ショック若しくは酸素欠乏、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、（アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎を含む）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、自己免疫性肝胆汁性疾患、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝炎、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性増悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／損傷（例えば、腎炎、腎移植、外科手術、腎毒性薬物の投与、急性腎障害により引き起こされるもの）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、パーキンソン病、精神的外傷又は慢性細菌感染症が挙げられる。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明化合物は、神経障害性疼痛及び炎症誘発性疼痛を含む神経痛の痛みの治療に有用である。
【０１３４】
特定の実施形態において、化合物は、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、ＮＥＭＯ欠損症候群、ＨＯＩＬ−１欠損症、直鎖状ユビキチン鎖生成酵素欠乏症候群、リソソーム蓄積症（例えば、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコリピドーシス、乳児型シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマンピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンぺ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、Tay-Sach病及びウォルマン病）の治療に有用である。
【０１３５】
特定の実施形態において、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、特に膿疱性乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性腸炎）、高グロブリン血症及び周期性発熱症候群、クリオピリン周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性関節リウマチ、成人スティル病、痛風、痛風発作、偽痛風、ｓａｐｈｏ症候群、キャッスルマン病、敗血症、卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（Ｉｌ−１受容体拮抗分子欠損症）、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病の治療及び／又は予防に有用である。
【０１３６】
開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物により治療することができる増殖性疾患としては、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨若しくは甲状腺の良性若しくは悪性腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化器癌、特に結腸癌若しくは大腸腺腫、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、ＩＬ−１誘発障害、ＭｙＤ８８により惹起される障害（例えば、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫又は慢性リンパ性白血病を含む）、くすぶり型若しくは無痛無症候性多発性骨髄腫又は血液系悪性腫瘍（白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性赤血球増多症、カポジ肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）が挙げられる。特に、ここに開示する化合物は、薬剤抵抗性悪性腫瘍、例えばＪＡＫ阻害剤であるイブルチニブに耐性が生じたイブルチニブ耐性血液系悪性腫瘍等の悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性ＣＬＬ及びイブルチニブ耐性ワルデンストレームマクログロブリン血症の治療に有用である。
【０１３７】
開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を用いて治療することができるアレルギー性疾患の例としては、これらに限定されるものではないが、喘息（例えば、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ関連アトピー性気管支喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的により惹起される内因性喘息、未知の原因若しくは原因不明の本態性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、情動誘発性喘息、環境因子により惹起される外因性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物若しくはウイルス感染により惹起される若しくは合併する感染型喘息、初期喘息、乳幼児喘鳴症候群、細気管支炎、咳型喘息又は薬物喘息）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動性鼻炎、後鼻漏、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎並びに篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎又は蝶形骨洞炎が挙げられる。
【０１３８】
他の例として、関節リウマチ（ＲＡ）では、典型的には全身の標的関節に腫れ、痛み、動きの制限及び圧痛が起こる。ＲＡは、リンパ球が集簇している慢性的な滑膜の炎症を特徴とする。典型的には細胞１個分の厚みを有する層である滑膜の細胞が非常に増加し、樹状細胞、Ｔ−、Ｂ−及びＮＫ細胞、マクロファージ並びに形質細胞の集団を含むリンパ組織に類似した形態を呈する。この過程に加えて、抗原−免疫グロブリン複合物の形成を含む免疫病理学的機序が過剰に機能すると、最終的に関節の健全性が破壊され、その結果として関節又は関節付近の骨の変形、機能の永久的喪失及び／又は侵食が起こる。開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、ＲＡのこれらの症状の任意の１つ、幾つか又は全部を治療、軽減又は予防するために使用することができる。したがって、ＲＡに関して、化合物が、ＲＡに一般に付随する何らかの症状を低減又は軽減する場合、その治療の結果としてその基礎にあるＲＡが同時に治療される否か及び／又は血中リウマチ因子（「ＲＦ」）の量が低下するか否かに関わらず、その治療は、治療効果をもたらすとみなされる。
【０１３９】
米国リウマチ学会（ＡＣＲ）は、ＲＡの改善及び臨床的寛解を定義するための基準を策定している。この指標であるＡＣＲ２０（ＡＣＲ基準の２０％の臨床的改善を認める）は、圧痛関節数及び腫脹関節数が２０％改善することに加えて、次に示す５項目のうちの３項目が２０％改善することが必要である：患者の全般的評価、医師の全般的評価、患者による痛みの評価、身体機能障害及び急性炎症反応の度合い。これらの基準は、５０％及び７０％の改善に関しても、それぞれＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０に拡張される。他の基準としては、Pauluの基準及びＸ線所見の進行（例えば、シャープスコア）が挙げられる。
【０１４０】
一部の実施形態において、ＲＡに罹患している患者の治療効果は、患者がＡＣＲ２０を呈した場合に達成される。特定の実施形態において、ＡＣＲの改善は、ＡＣＲＣ５０又は更にＡＣＲ７０を達成することができる。
【０１４１】
Ｂ．製剤及び投与
１種又は複数の本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、任意の好適な方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣、磨り潰し、乳化、カプセル化、内包又は凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物は、１種又は複数の生理学的に許容される添加剤（例えば、希釈剤、担体又は補助剤）、１種又は複数のアジュバント又はこれらの組合せを用いて製剤化することにより、医薬的に使用することができる製剤を得ることができる。
【０１４２】
活性化合物は、医薬組成物中にそれ自体配合され得るか、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体若しくはプロドラッグの形態で配合され得る。通常、この種の塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中に溶解しやすいが、対応する遊離酸及び塩基よりも溶解性が低い塩も形成し得る。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、実質的にあらゆる投与方式、例えば局所、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、注射（静脈内又は腹腔内等）、経皮、直腸内、経腟等の投与に適した形態又は吸入若しくは送気投与に適した形態をとることもできる。
【０１４４】
局所投与の場合、活性化合物、医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体又はプロドラッグは、当技術分野でよく知られている液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤等として配合することができる。
【０１４５】
全身用製剤としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射による投与のために設計されたもの及び経皮、経粘膜、経口又は経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
【０１４６】
有用な注射製剤としては、活性化合物の水性又は油性溶媒中の無菌懸濁液、溶液又は乳濁液が挙げられる。医薬組成物は、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合助剤も含むことができる。注射製剤は、単位投与形態、例えばアンプル又は複数回投与用容器で提供することができ、添加された防腐剤を含み得る。
【０１４７】
代わりに、注射製剤は、好適な溶媒（これらに限定されるものではないが、発熱性物質を含まない滅菌水、緩衝液、デキストロース溶液等が挙げられる）で使用前に再構成するための粉末形態で提供することもできる。この目的のために、活性化合物を凍結乾燥等の任意の公知の技法で乾燥させ、使用前に再構成することができる。
【０１４８】
経粘膜投与の場合、透過される障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。この種の浸透剤は、当技術分野において知られている。
【０１４９】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、従来の手段により医薬的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び／又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等と一緒に調製されたトローチ剤、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法により、例えば糖、フィルム又は腸溶性コーティングでコーティングされ得る。
【０１５０】
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとることができるか、又は水若しくは他の好適な溶媒で使用前に構成するための乾燥製品として提供することもできる。この種の液体製剤は、従来の手段で、医薬的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアガム）；非水性溶媒（例えば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコール、cremophore（商標）又は分留された植物油）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸メチル又はプロピル）と一緒に調製することができる。製剤は更に、適切であれば、緩衝塩、防腐剤、着香剤、着色剤、甘味剤を含むことができる。
【０１５１】
経口投与用製剤は、好適には、公知のように、活性化合物が制御放出されるように製剤化することができる。
【０１５２】
頬側投与の場合、医薬組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【０１５３】
直腸及び経腟投与経路の場合、活性化合物は、カカオ脂又は他のグリセリド等の従来の坐剤基材を含む液剤（停留浣腸用）、坐剤又は軟膏として製剤化することができる。
【０１５４】
経鼻投与の場合又は吸入若しくは送気による投与の場合、活性化合物、医薬的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体又はプロドラッグは、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の好適な気体を使用する加圧充填物又は噴霧器からエアゾールスプレーの形態で好都合に送達することができる。加圧されたエアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。吸入器又は送気装置に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物が収容されるように製剤化することができる。
【０１５５】
市販の経鼻噴霧器を使用する経鼻投与に適した水性懸濁製剤の具体例は、次に示す成分を含む：活性化合物（０．５  ２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンザルコニウム（０．１  ０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（TWEEN（登録商標）80；０．５  ５ｍｇ／ｍＬ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は微結晶セルロース（１  １５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１  ４ｍｇ／ｍｌ）；及びデキストロース（２０  ５０ｍｇ／ｍＬ）。最終懸濁剤のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、典型的なｐＨは、約ｐＨ５．５である。
【０１５６】
吸入による化合物の投与に適した水性懸濁剤の他の具体例は、開示化合物２０ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０（TWEEN（登録商標）80）１％（ｖ／ｖ）、サイトレート５０ｍＭ及び／又は塩化ナトリウム０．９％を含む。
【０１５７】
眼内投与の場合、活性化合物は眼内投与に適した液剤、乳剤、懸濁剤等に製剤化することができる。化合物を眼内投与するのに適した様々な溶媒が当技術分野において知られている。非限定的な具体例が米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；及び米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
【０１５８】
活性化合物を持続的に送達するために、移植又は筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として製剤化することができる。有効成分は、好適な高分子又は疎水性物質と一緒に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）若しくはイオン交換樹脂と一緒に又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。代わりに、活性化合物を経皮的に吸収させるように徐放する円形貼付剤又はパッチ剤として製造された経皮送達系を使用することもできる。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物の経皮浸透を促進し得る。好適な経皮パッチ剤は、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；及び米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
【０１５９】
代わりに、他の医薬送達系を利用することもできる。リポソーム及びエマルジョンは活性化合物の送達に使用することができるよく知られている送達媒体の例である。通常、毒性がより高くなるという代償を払うが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の特定の有機溶媒も使用することができる。
【０１６０】
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含有する１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装体又は分注器具中で提供することができる。包装体は、例えば、金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含むことができる。包装体又は分注器具には投与のための取扱説明書が添付される場合もある。
【０１６１】
Ｃ．投与量
本開示化合物、医薬組成物又は開示化合物の組合せは、一般に、意図された結果を達成するのに有効な量、例えばＲＩＰ１キナーゼを阻害するため及び／又は具体的な状態を治療、予防又は軽減するために有効な量で使用されることになる。開示化合物又はその医薬組成物は、治療効果を達成する目的で治療的に又は予防効果を達成する目的で予防的に投与することができる。治療効果とは、患者がその基礎にある障害に依然として悩まされている可能性の有無とは無関係に、感覚又は状態が改善されたと患者が報告するように、基礎にある治療される障害が根絶若しくは軽減されること及び／又は基礎にある障害に伴う１つ若しくは複数の症状が根絶若しくは軽減されることを意味する。例えば、アレルギーを患っている患者に化合物を投与することにより、基礎にあるアレルギー反応が根絶又は軽減された場合のみならず、患者がアレルゲンに曝露された後のアレルギーに付随する症状の重症度が低下するか又は期間が短縮されたと報告した場合も治療効果が得られている。他の例として、喘息に関連する治療効果としては、喘息発作が発症した後の呼吸の改善又は喘息が発症する頻度若しくは重症度の低下が挙げられる。治療効果としては、改善を実感するか否かに関わらず、疾患の進行が停止又は緩徐化することも挙げられる。
【０１６２】
当業者に知られているように、開示化合物の好ましい投与量は、治療される患者又は対象の年齢、体重、全体的健康感及び状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与量は、吸入により投与する場合、個体の性別及び／又は個体の肺気量に合わせて調整することも必要であり得る。投与量は、２つ以上の状態に罹患している個体又は肺気量及び呼吸能力に悪影響を及ぼす更なる状態、例えば通常、気腫、気管支炎、肺炎、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患及び呼吸器感染を有する個体に合わせて調整することもできる。開示化合物又はその医薬組成物の投与量及び投与頻度は、開示化合物が状態の急性発症の治療のために処方されるか又は障害の予防的治療のために処方されるかにも依存することになる。当業者は、具体的な個体に最適な用量を決定することができるであろう。
【０１６３】
予防的投与の場合、本開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、上に述べた状態の１つを発症する危険性のある患者又は対象に投与することができる。例えば、患者又は対象が特定の薬物にアレルギーがあるか否か不明である場合、本開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を、薬物を投与する前に、その薬物に対するアレルギー反応を回避又は軽減するために投与することができる。代わりに、基礎にある障害が診断された患者の症状の発症を回避又は軽減するために予防的投与を用いることができる。例えば、アレルギー患者がアレルゲンに曝露される前に開示化合物又はその医薬組成物を投与することができる。開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、上述の不調の１種として知られている原因物質に繰り返し曝露される健康な個体に、障害の発症を予防するために予防的に投与することもできる。例えば、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を、アレルギーを誘発することが知られているラテックス等のアレルゲンに繰り返し曝露される健康な個体に、その個体のアレルギーの発症を予防する試みとして投与することができる。代わりに、喘息に罹患している患者に、喘息発作を誘発する活動に参加する前に、出現する喘息症状の重症度を低下させるか又は完全に回避するために、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物を投与することができる。
【０１６４】
有効用量は、まず、インビトロ試験で見積もることができる。例えば、対象に使用するための初回用量は、活性化合物の循環血液中又は血清中濃度が、インビトロ試験で求められた具体的な化合物のＩＣ５０又はＥＣ５０に到達するか又はそれを超えるように配合することができる。用量は、具体的な化合物のバイオアベイラビリティを考慮して、このような循環血中又は血清中濃度に到達するように算出することができる。Fingl&Woodbury, “General Principles,”In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pages 1-46, Pergamon Press及びその中に引用されている参考文献には、有効投与量に関する更なる手引きが記載されている。
【０１６５】
一部の実施形態において、開示化合物のＥＣ５０は、０超〜２０μＭ、例えば０超〜１０μＭ、０超〜５μＭ、０超〜１μＭ、０超〜０．５μＭ、０超〜０．１μＭ又は０超〜０．０５μＭである。
【０１６６】
初回用量は、動物モデル等のインビボデータから見積もることもできる。上に述べた様々な疾患の治療又は予防における化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野でよく知られている。過敏性又はアレルギー反応の好適な動物モデルは、Foster, (1995) Allergy 50 (21Suppl): 6-9, discussion 34-38及びTumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107 (6): 1025-1033に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50 (11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24  (3):238-244及びSugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48 (1): 1-7に記載されている。当業者は、ヒトへの投与に適した投薬量の決定にこのような情報を適合させることができる。
【０１６７】
一部の実施形態では、ＲＩＰ１活性の決定に適した試験を用いることができる。この種の試験方法は、本明細書に開示する化合物の実施形態の有効性を評価するために使用することができ、及び／又は所望の効果を提供することができる化合物の実施形態の量／投与量を決定するために使用することができる。一部の実施形態において、試験は、化合物の実施形態がＲＩＰ１を阻害する能力を評価するADP-Glo（商標）アッセイであり得る。他の実施形態では、マウス及び／又はヒト細胞を使用する全細胞アッセイ、例えばＵ９３７及び／又はＬ９２９細胞ネクロプトーシスアッセイを実施して、インビボ研究に使用することができる化合物の安全及び有効な用量を決定することができる。このような全細胞アッセイを用いて、ヒト及び／又はマウスＲＩＰ１に対する化合物の活性をインビトロ条件で評価することができ、それにより、当業者は、インビボでの使用に安全及び有効な投与量を決定することが可能になる。ＲＩＰ１が関与する疾患又は状態を治療する活性を評価するために本明細書に記載する化合物の実施形態を使用することができる更なる他の試験は、急性低体温マウスモデルであり、これは、ＴＮＦ−αにより惹起される低体温を阻害する化合物の能力を評価する。これらの試験及びこれらの試験を用いることにより得られる様々な結果のそれぞれを本開示の実施例項に記載する。
【０１６８】
開示化合物の投与量は、通常、０ｍｇ／ｋｇ／日を超え、例えば０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるであろう。より典型的には、投与量（又は有効量）は、少なくとも１回／日、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲で投与、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１５ｍｇ／ｋｇとなり得る。１日総投与量は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日又は約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．７ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量は、数ある因子の中でも、開示された化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方式及び上に述べた様々な因子に応じてより高く又はより低くなり得る。
【０１６９】
投与量及び投与間隔は、個体に対して、開示化合物の治療的又は予防的効果を維持するのに十分な血漿中濃度が得られるように調整することができる。例えば、化合物は、数ある事項の中でも、投与方式、治療される具体的な対象疾患及び処方医師の判断に応じて、１日１回、１日複数回、週１回、週複数回（例えば、隔日）、月１回、月複数回又は年１回投与することができる。当業者は、過度な実験を行うことなく有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１７０】
１種又は複数の開示化合物を含む医薬組成物は、通常、１種又は複数の開示化合物及び／又は他の治療薬を総重量パーセントで０超〜９９％まで含む。より典型的には、１種又は複数の開示化合物を含む医薬組成物は、開示化合物及び他の治療薬を全体で約１〜約２０重量パーセントと、医薬的に許容される添加剤を約８０〜約９９重量パーセントとを含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、アジュバントを更に含み得る。
【０１７１】
好ましくは、開示化合物、開示化合物の組合せ又はその医薬組成物は、相当な毒性を示すことなく治療的又は予防効果を示すであろう。開示化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定することができる。毒性作用を示す用量及び治療（又は予防）効果を示す用量の比は、治療指数である。高い治療指数を示す開示化合物が好ましい。
【実施例】
【０１７２】
Ｖ．実施例
実施例１
本開示化合物は、上のスキームに例示したように、化合物２００又は化合物２０６等の好適な出発化合物を用いて製造することができる。化合物２００を生成するための代表的な方法をスキーム７Ａに例示し、化合物２０６を生成するための代表的な方法をスキーム７Ｂに例示する。
【化７１】
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３−（Ｓ）−Ｎ−トリチル−アミノ−７−ブロモ−５−メチル−４−オキソベンゾオキサザピン（２００）のスペクトル解析：１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３８（６Ｈ，ｍ，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の６Ｈ），７．２５−７．１５（１０Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の９Ｈ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），３．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），２．８７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）．
【０１７３】
本明細書に開示する代表的な化合物の特性評価データ及び特定の製造方法を次に示す。
【０１７４】
実施例２
【化７２】
2021523226.tif 000073
（Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−３−（トリチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成：ブロモオキサザピン（０．２１０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（０．５６６ｇ、４．１０１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中混合物にアルゴンを５分間バブリングすることにより脱気した。２−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イン（０．０５２ｇ、０．０６０ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を密閉した後、マイクロウェーブで１２０℃において１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（１０→８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により出発物質（０．０９１ｇ）及び標題化合物（０．０７９ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３８（６Ｈ，ｍ，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の６Ｈ），７．２４−７．７．１４（９Ｈ，ｍ，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の９Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），２．７８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２）；ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｋ］＋，２４３［Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３］＋．
【０１７５】
【化７３】
2021523226.tif 000074
トリチル基の脱保護：トリチル保護されたアミン（０．０７９ｇ、０．１５３ｇ、１．０ｅｑ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に塩化水素溶液（４Ｍのジオキサン溶液０．１５ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した後、濃縮乾固させることにより白色固体を得、これを精製することなく使用した。ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
【化７４】
2021523226.tif 000075
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成：アミノオキソベンゾオキサザピン塩酸塩（０．０７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びベンジルトリアゾールカルボン酸（０．０１７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（０．０２５ｇ、０．０３３ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、次いでＨＡＴＵ（０．０３２ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（５：１、６０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３０−７．２２（７Ｈ，ｍ，７×ＡｒＨ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６３（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋．
【０１７７】
上の実施例２と類似のステップを用いて化合物Ｉ−１４、〜Ｉ−１７及びＩ−３５を生成することができる。
【０１７８】
実施例３
【化７５】
2021523226.tif 000076
エチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（７−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバメート（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液にアルゴンを５分間バブリングすることにより脱気した。アクリル酸エチル（０．２７０ｇ、０．２９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．２７２ｇ、０．３７ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応系を密閉し、マイクロウェーブで１００℃において１時間及び１２０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（７０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０→４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により標題化合物（０．２５０ｇ、％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−８），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−６），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−９），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−３），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．３９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２−Ｃ４Ｈ８］＋．
【０１７９】
【化７６】
2021523226.tif 000077
エチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパノエートの合成：α，β−不飽和エステル（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を炭素上パラジウム（０．２３ｇ）に加えた。反応系を水素置換し、水素雰囲気で１４時間撹拌した。反応系を窒素置換し、セライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０４−６．８２（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−６，Ｈ−８，Ｈ−９），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−３），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．１４−４．０７（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），１．３７（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋，２９３［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２−Ｃ４Ｈ８］＋．粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。塩化水素（４Ｍのジオキサン溶液０．８０ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）。反応物を室温で１４時間撹拌した後、更に塩化水素溶液（０．８ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。更に２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより褐色固体を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
【化７７】
2021523226.tif 000078
エチル（Ｓ）−３−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパノエートの合成：フルオロベンジルトリアゾール（０．１１６ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、エチル（Ｓ）−３−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパノエート（０．１４０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５．０ｅｑ）に溶解した溶液に加えた。ＨＡＴＵ（０．１９９ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて、反応物を０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３−水（１：１、１２０ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０→８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により標題化合物（０．１３８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），８．０５（１Ｈ，ｄ，７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．３８−７．３０（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの２Ｈ），７．２６−７．０７（６Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−９），５．４２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ），５．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．９，１６０．６（ｄ，Ｊ  ２４８．５Ｈｚ），１５８．３，１５６．７，１５０．１，１４４．１（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ），１３６．０，１３１．１（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），１３０．９（ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），１２７．６，１２５．７，１２４．９（ｄ，ＪＨｚ），１２３．３，１２３．１，１２１．２（ｄ，Ｊ  １４．０Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ  ２１．５Ｈｚ），７７．３，４９．２，４７．９（ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），３５．５；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１８．１；ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋Ｎａ］＋，４９６［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４９６．１９９１，Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．１９７３）．
【０１８１】
上の実施例３並びに次に示す実施例４及び５と類似のステップを用いて、化合物Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−３３、Ｉ−３４及びＩ−２２及びＩ−２３（その場合、リンカー基の二重結合はカップリングの前に最初に還元しない）を生成することができる。
【０１８２】
実施例４
【化７８】
2021523226.tif 000079
（Ｓ）−３−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパン酸の合成：エチルエステル（０．１０３ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水溶液（０．０１７ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ、水１ｍＬ中）に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機物を合一して飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により標題化合物０．０５４ｇ，％）を白色固体として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．４０−７．３０（２Ｈ，ｍ，２×ＡｒＨ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，１．０Ｈｚ，１×ＡｒＨ），７．１４−７．１０（２Ｈ，ｍ，２×ＡｒＨ），７．０７（２Ｈ，ｍ，２×ＡｒＨ），５．４３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆ），５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンｅＨ−３），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ）；１９Ｆ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ  −１１８．１（ｄｄ，Ｊ  １６．５，７．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４６８．１６８８，Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．１６７８）．
【０１８３】
実施例５
【化７９】
2021523226.tif 000080
（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成：（Ｓ）−３−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパン酸（０．０４９ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び６−アミノインダゾール（０．０１７ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｇ、０．０３６ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．０４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応物を０℃で１時間及び室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を合一してＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合一して水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により標題化合物（０．ｘｘｇ，％）を、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ０．５Ｈｚ，インダゾールＨ−３），７．９０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８３（１Ｈ，ｍ，インダゾールＨ−７），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，インダゾールＨ−４），７．３７−７．３０（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの２Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５，１．０Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），７．０９−７．００（５Ｈ，ｍ，インダゾールＨ−５，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−６，Ｈ−７，Ｈ−９），５．４０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ），５．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−３），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），３．２９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ），２．６８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ  １７０．６，１６８．７，１６０．７（ｄ，Ｊ  ２４８．５Ｈｚ），１５８．８，１５６．４，１４８．４，１４４．４，１４０．６，１３８．５，１３６．３，１３５．９，１３４．３，１３１．２（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），１３１．０（ｄ，Ｊ  ３．０Ｈｚ），１２７．５，１２４．９（ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），１２３．４，１２２．９，１２１．１，１２１．０，１２０．３，１１５．８（ｄ，Ｊ  ２０．５Ｈｚ），１１５．３，１０１．１，７７．２，４９．１，４８．０���ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），３９．３，３５．３，３１．１；１９Ｆ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ  −１１８．０；ｍ／ｚ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５８３．２２０５，Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ８Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８３．２２１２）．
【０１８４】
実施例６
【化８０】
2021523226.tif 000081
エチル（Ｓ）−３−（３−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパノエート：１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．９６（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．４２（２Ｈ，ｍ，２×ＡｒＨ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，７．０Ｈｚ，１×ＡｒＨ），７．１０（１Ｈ，ｍ，１×ＡｒＨ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．０，２．０Ｈｚ，２×ＡｒＨ），５．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２），５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−３），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７２．５，１６８．９，１５８．３，１５６．５，１４８．４，１４３．９，１３８．４，１３６．９，１３５．８，１３１．４，１２９．１，１２８．９，１２７．５，１２３．２，１２２．９，７７．２，６０．６，４９．４，４９．３，３５．７，３５．５，３０．３，１４．２；ｍ／ｚ：５４８，５４６［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５４６．１２９１，Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６．１３０６）．
【０１８５】
実施例７
【化８１】
2021523226.tif 000082
（Ｓ）−３−（３−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパン酸：１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ，５×ＡｒＨ），７．０８−７．０６（３Ｈ，ｍ，３×ＡｒＨ），４．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの２Ｈ），２．７０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの２Ｈ），；１９Ｆ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ  −１１８．１；ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５０．１７６０，Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．１７７２）．
【０１８６】
実施例８
【化８２】
2021523226.tif 000083
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド：１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２９−７．２１（５Ｈ，ｍ，５×ＡｒＨ），７．１０−７．０７（３Ｈ，ｍ，３×ＡｒＨ），５．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ピロリジンの２Ｈ），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．３５（２Ｈ，ｍ，ピロリジンの２Ｈ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），１．９２（２Ｈ，ｍ，ピロリジンの２Ｈ），１．８３（２Ｈ，ｍ，ピロリジンの２Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７０．４，１６８．９，１５８．５，１４８．２，１３９．５，１３５．９，１３５．７，１２８．９，１２８．８，１２７．６，１２７．１，１２３．５，１２２．７，７７．１．４９．２，４６．６，４５．８，３６．６，３５．５，３３．２，３０．４，２６．０，２４．４；ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５０３．２４０３，Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．２４０１）．
【０１８７】
実施例９
【化８３】
2021523226.tif 000084
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−メチル−４−オキソ−３−（トリチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミドの合成：ブロモオキソベンゾオキサザピン（０．３００ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びアクリルアミド（０．０６２ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物にジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、この混合物にアルゴンを５分間バブリングすることにより脱気した。トリエチルアミン（０．１７８ｇ、０．２４ｍＬ、１．７５８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた後、X-PhosPd G2（０．０４６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、反応系を密閉し、マイクロウェーブで１２０℃において１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（８０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により標題化合物（０．２６７ｇ、９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １５．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．３９−７．３６（７Ｈ，ｍ，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の６Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．２５−７．１３（９Ｈ，ｍ，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の９Ｈ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−９），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−６），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １５．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯ），５．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサゼピンＨ−２の１Ｈ），３．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，ＮＨ），２．９４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｎａ］＋，２４３［Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３］＋．
【０１８８】
【化８４】
2021523226.tif 000085
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパンアミドの合成：α，β−不飽和カルボキサミド（０．２６７ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の酢酸エチル−メタノール（５：２、７ｍＬ）中溶液を窒素置換し、炭素上パラジウム（０．１００ｇ）を加えた。反応系を水素置換し、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応系を窒素置換し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍのジオキサン溶液０．６６ｍＬ、２．６５９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌すると、白色固体が形成された。反応物を濃縮乾固し、精製することなく使用した。ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
【化８５】
2021523226.tif 000086
（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成：アミノオキソベンゾオキサザピン塩酸塩（０．１３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びベンジルトリアゾールカルボン酸（０．０３３ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｇ、０．０５８ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（５：１、６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（５０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３６−７．２８（５Ｈ，ｍ，５×ＡｒＨ），７．１１−７．０６（３Ｈ，ｍ，３×ＡｒＨ），５．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＯＮＨ２），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ）；ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
実施例１０
【化８６】
2021523226.tif 000087
（Ｓ）−７−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−メチル−３−（トリチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オンの生成：ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）をブロモベンゾオキサザピン（０．２７０ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、７−（（トリフルオロ−λ４−ボラネイル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンカリウム塩（０．１８０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及び炭酸セシウム（０．５１５ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に加えた。反応物にアルゴンを１０分間バブリングすることにより脱気した。X-PhosPd G2（０．０２１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を密閉し、マイクロウェーブで１４０℃において４５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）を分液した。有機物を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（０→１０％ＭｅＯＨ［２Ｍ  ＮＨ３］−ＣＨ２Ｃｌ２）により標題化合物（０．２５５ｇ，％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−３），７．３８−７．３５（６Ｈ，ｍ，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の６Ｈ），７．２１−７．１１（９Ｈ，ｍ，の９ＨＣ（Ｃ６Ｈ５）３の９Ｈ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），３．８２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ｎ又はＮＣＨ２ＣＮ），３．６９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ｎ又はＮＣＨ２ＣＮ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），２．８８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；ｍ／ｚ：５９３［Ｍ＋Ｎａ］＋，２４３［Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３］＋．
【０１９１】
【化８７】
2021523226.tif 000088
トリチル基の脱保護：トリチル保護されたアミン（０．２５５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサジン（４．０ｍＬ）溶液に塩化水素（４Ｍのジオキサン溶液０．５６ｍＬ、２．２３７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。白色沈殿が生成した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、精製することなく使用した。ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
【化８８】
2021523226.tif 000089
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの生成：アミノオキソベンゾオキサザピン塩酸塩（０．３７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びベンジルトリアゾールカルボン酸（０．０７７ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｇ、０．１６ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で２時間及び室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（９：１、６０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３−水（１：１、６０ｍＬ）で分液した。有機物を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。水相を合一し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合一し、水（９０ｍＬ）及び飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（０→８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＮＨ），７．７５（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−３），７．２９−７．２１（７Ｈ，ｍ，７×ＡｒＨ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．１０（１Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｔ，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．８４，３．７８（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １５．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２Ｎ又はＮＣＨ２Ｃ），３．７７，３．７３（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １３．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２Ｎ又はＮＣＨ２Ｃ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）；ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５１４．２３２４，Ｃ２６Ｈ２７Ｎ９Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．２３１０）．
【０１９３】
追加の例示的な化合物実施形態を次に示す。
【化８９】
2021523226.tif 000090
（Ｓ）−５−ベンジル−３−（（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−１−イド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）δ  ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＮＨ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．２０−７．１５（５Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９，Ｃ６Ｈ５の４Ｈ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の１Ｈ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ），４．８１−４．７４（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．３９−４．３６（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の２Ｈ），３．８４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．２８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．４４（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
【化９０】
2021523226.tif 000091
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−６−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．０，１．５Ｈｚ，キノリンＨ−２），８．０３（２Ｈ，ｍ，ＮＨ，キノリンＨ−４），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，キノリンＨ−８），７．９９（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，３．０Ｈｚ，キノリンＨ−７），７．３７−７．７．３３（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の４Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．２８−７．２４（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，キノリンＨ−５），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３．２２４４，Ｃ３３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．２２４５）．
【０１９５】
【化９１】
2021523226.tif 000092
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−６−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．０，１．５Ｈｚ，キノリンＨ−２），８．０５（２Ｈ，ｍ，ＮＨ，キノリンＨ−４），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，キノリンＨ−８），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，３．０Ｈｚ，キノリンＨ−７），７．３４（１Ｈ，ｍ，キノリンＨ−３），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．２５−７．２０（６Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−７），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．０Ｈｚ，キノリンＨ−５），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５６．６，１４９．７，１４８．０，１４４．３，１３６．０，１３４．９，１３１．０，１３０．８，１２９．２，１２８．８（２Ｃ），１２８．６，１２７．１，１２６．５，１２３．１，１２２．４，１２１．４，１２１．０，１０６．３，８６．６，８０．７，７７．２，６６．２，４９．１，３５．４，３３．４，２０．４，；ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３．２２６２，Ｃ３３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．２２４５）．
【０１９６】
【化９２】
2021523226.tif 000093
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．００（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３８−７．３３（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．２７−７．２４（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．１９（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６−４．２１（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），３．８７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２Ｃの２Ｈ），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２Ｃの２Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ５．０，１．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１５８．４，１５６．６，１５３．５（ｑ，Ｊ  ３９．５Ｈｚ），１５２．２，１４９．６，１４３．９，１３６．４，１３４．５，１３３．７，１２９．２，１２９．０，１２８．２，１２７．８，１２３．４，１２３．３，１１９．２（ｑ，Ｊ  ２７０．５Ｈｚ），７７．２，６０．６，５４．３，５０．７，４９．２，４８．４，４７．１，３５．６；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６５．４  ｍ／ｚ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５８２．２１８８，Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８２．２１８３）．
【０１９７】
【化９３】
2021523226.tif 000094
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２７−７．２１（６Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２９−４．２３（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．８６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２Ｃの２Ｈ），３．７６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２Ｃの２Ｈ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１５８．７，１５３．４（ｑ，Ｊ  ３９．５Ｈｚ），１５２．２，１４９．６，１３６．３，１３５．７，１３４．６，１２８．８，１２８．７，１２７．９，１２７．１，１２３．４，１２３．２，１２３．１，１１９．２（ｑ，Ｊ  ２６９．５Ｈｚ），７７．１，６０．７，５０．４，４９．４，４８．６，４７．１，３５．６，３３．０；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６５．３  ｍ／ｚ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５８２．２１６７，Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８２．２１８３）．
【０１９８】
【化９４】
2021523226.tif 000095
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−７−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．５，２．０Ｈｚ，キノリンＨ−２），８．０９−８．０６（２Ｈ，ｍ，ＮＨ，キノリンＨ−４），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，キノリンＨ−５），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，キノリンＨ−８），７．２７−７．１７（９Ｈ，ｍ，キノリンＨ−３，Ｈ−６，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｃ６Ｈ５），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．０，２．５Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５９．６，１５８．６，１５０．３，１４９．６，１４９．５，１３６．０（２Ｃ），１３５．９，１３１．０，１２８．９，１２８．８，１２８．７，１２７．０，１２６．５，１２３．７，１２３．０，１２１．０，１２０．１，１１９．１，１０７．９，８６．８，８０．６，７７．２，６６．１，４９．２，３５．５，３３．２，２０．３；ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３．２２６９，Ｃ３３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．２２４５）．
【０１９９】
【化９５】
2021523226.tif 000096
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−７−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．５，２．０Ｈｚ，キノリンＨ−２），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，１．５Ｈｚ，キノリンＨ−４），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，キノリンＨ−５），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，キノリンＨ−８），７．３７−７．３３（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．２７−７．２２（６Ｈ，ｍ，キノリンＨ−６，Ｈ−３，オキソベンゾオキサザピンＨ−８，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，０．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１５９．４，１５８．４，１５６．６，１５０．６，１４９．８，１４９．７，１４３．９，１３５．９，１３５．７，１３３．７，１３０．９，１２９．２，１２８．９，１２８．２，１２６．５，１２３．７，１２３．１，１２１．０，１１９．９，１１９．１，１０８．２，８６．６，８０．７，７７．１，６６．１，５４．３，４９．１，３８．６，３５．５，２０．３；ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３．２２４９，Ｃ３３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．２２４５）．
【０２００】
【化９６】
2021523226.tif 000097
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２７−７．２０（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｃ６Ｈ３Ｆ２の１Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．８２−６．７４（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ３Ｆ２の２Ｈ），４．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｆ２），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６１（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１１．２；−１１３．２；ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４９６．１７９５，Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．１７９１）．
【０２０１】
【化９７】
2021523226.tif 000098
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−５−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．０，２．０Ｈｚ，キノリンＨ−２），８．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．５，２．０，１．０Ｈｚ，キノリンＨ−４），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，キノリンＨ−８），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，７．５Ｈｚ，キノリンＨ−７），７．３８−７．３３（４Ｈ，ｍ，キノリンＨ−３，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．２６−７．２２（４Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，０．５Ｈｚ，キノリンＨ−６），５．３５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ）；ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３．２２５１，Ｃ３３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．２２４５）．
【０２０２】
【化９８】
2021523226.tif 000099
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（４−（キノリン−５−イルオキシ）ブト−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．０，２．０Ｈｚ，キノリンＨ−２），８．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．５，２．０，１．０Ｈｚ，キノリンＨ−４），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，キノリンＨ−８），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，７．５Ｈｚ，キノリンＨ−３），７．２６−７．１７（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，０．５Ｈｚ，キノリンＨ−６），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５８．５，１５３．９，１５０．６，１４９．７，１４８．９，１３６．０，１３１．０，１３０．９，１２９．４，１２８．８，１２８．７，１２７．０，１２６．５，１２３．１，１２１．８，１２１．０，１２０．９，１２０．３，１０５．４，８６．７，８０．７，７７．２，４９．１，３５．５，３３．２，２０．５；ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３．２２６６，Ｃ３３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．２２４５）．
【０２０３】
【化９９】
2021523226.tif 000100
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．０２（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３９−７．３５（３Ｈ，ｍ，３×ＡｒＨ），７．２９−７．７．２６（２Ｈ，ｍ，２×ＡｒＨ），７．２０（２Ｈ，ｍ，２×ＡｒＨ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），３．９８，３．９３（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １５．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２の２Ｈ），３．７６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２の２Ｈ），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ４．０，５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６３．２；ｍ／ｚ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５８２．２１７３，Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８２．２１８３）．
【０２０４】
【化１００】
2021523226.tif 000101
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．２７−７．１９（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １０．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２又はＣＨ２Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），３．９３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２又はＣＨ２Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），３．７８，３．７４（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １３．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２の２Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１５８．６，１５２．０，１４９．６，１４３．４（ｑ，Ｊ  ４０．０Ｈｚ），１３６．４，１３５．８，１３４．３，１２８．８，１２８．７，１２７．９，１２７．１，１２６．９，１２３．４，１２３．２，１１８．３（ｑ，Ｊ  ２７０．５Ｈｚ），７７．２，６０．８，４９．５，４９．４，４３．６，３５．６，３３．１；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６３．２；ｍ／ｚ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５８２．２２０８，Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８２．２１８３）．
【０２０５】
【化１０１】
2021523226.tif 000102
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），８．０１（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．４０−７．３６（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．２９−７．２３（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．３２（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）；ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５８．２２０５，Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２１８７）．
【０２０６】
【化１０２】
2021523226.tif 000103
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２６−７．２１（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，ＪＨｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．３２（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５８．５，１４９．２，１３５．９，１３５．８，１３０．９，１２８．８，１２８．７，１２７．０，１２６．４，１２２．８，１２１．８，９９．４，７７．６，７７．２，４９．１，３５．５，３３．２，３０．９，２７．９；ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５８．２２００，Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２１８７）．
【０２０７】
【化１０３】
2021523226.tif 000104
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３８−７．３４（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．２９−７．２５（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．５５−２．４９（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），２．３３（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），１．８７（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ−３）；ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋，４５４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７２．１９９４，Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１９７９）．
【０２０８】
【化１０４】
2021523226.tif 000105
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２９−７．２０（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６の２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，１．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６の１Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５，４．１１（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １６．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．５７−２．５０（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），２．３５（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），１．９２−１．８４（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ−３）；１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５８．７，１４９．９，１３６．０，１３５．８，１３１．０，１２８．８，１２８．７，１２７．０，１２６．５，１２３．０，１２０．４，９３．４，８１．９，７６．９，６８．２，４９．１，３８．５，３５．５，３３．０，１３．０；ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７２．１９９９，Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１９７９）．
【０２０９】
【化１０５】
2021523226.tif 000106
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３８−７．３４（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．２８−７．２６（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．０８−１．９９（４Ｈ，ｍ，ｃペンタンＨ−２，Ｈ−５），１．９０−１．８４（２Ｈ，ｍ，ｃペンタンＨ−３の２Ｈ，Ｈ−４），１．８３−１．７６（２Ｈ，ｍ，シクロペンタンＨ−３，Ｈ−４の２Ｈ）；ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋，４６８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４８６．２１２２，Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．２１３６）．
【０２１０】
【化１０６】
2021523226.tif 000107
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３１−７．２３（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−７），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．０８−１．９７（４Ｈ，ｍ，ｃペンタンＨ−２，Ｈ−５），１．９０−１．８５（２Ｈ，ｍ，ｃペンタンＨ−３の２Ｈ，Ｈ−４），１．８２−１．７６（２Ｈ，ｍ，ｃペンタンＨ−３の２Ｈ，Ｈ−４）；ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４８６．２１５４，Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．２１３６）．
【０２１１】
【化１０７】
2021523226.tif 000108
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），８．０２（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３９−７．３５（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．３１−７．２７（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，１．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １２．０，４．５Ｈｚ，ピランＨ−２，Ｈ−６の２Ｈ），３．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １２．０，９．０，３．０Ｈｚ，ピランＨ−２の２Ｈ，Ｈ−６），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．０７−２．０２（２Ｈ，ｍ，ピランＨ−３の２Ｈ，Ｈ−５），１．８９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １３．０，９．０，４．０Ｈｚ，ピランＨ−３の２Ｈ，Ｈ−５）；ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋，４８４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５０２．２１０５，Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２０８５）．
【０２１２】
【化１０８】
2021523226.tif 000109
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２８−７．１９（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １２．０，４．５Ｈｚ，ピランＨ−２の２Ｈ，Ｈ−６），３．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １１．５，９．０，２．５Ｈｚ，ピランＨ−２の２Ｈ，Ｈ−６），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．０３（２Ｈ，ｍ，ピランＨ−３の２Ｈ，Ｈ−５），１．８８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １３．０，９．０，４．０Ｈｚ，ピランＨ−３の２Ｈ，Ｈ−５）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．６，１５８．７，１５０．１，１３６．１，１３５．７，１３１．１，１２８．９，１２８．８，１２７．１，１２６．６，１２３．２，１２０．０，９２．３，８３．４，７７．３，６６．１，６４．８，４９．１，３９．９，３５．６，３３．１；ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５０２．２０８０，Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２０８５）．
【０２１３】
【化１０９】
2021523226.tif 000110
（Ｓ）−ｉ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ｐｙＨ−６），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，ｐｙＨ−３），７．４０（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．２７−７．２２（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｃ６Ｈ５の１Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．０５（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．５，２．５Ｈｚ，ｐｙＨ−５），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６１（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．０，１６６．１，１６３．６，１５３．７，１５１．３，１５０．１，１５０．０，１３６．２，１３０．８，１３０．３，１２６．４，１２５．６，１２３．０，１２０．７，１２０．３，１１４．４，１１０．６，９４．４，８０．７，７７．２，６５．６，４９．３，３５．４，３１．４；ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７２．１８９１，Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１８６７）．
【０２１４】
【化１１０】
2021523226.tif 000111
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３３−７．２６（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，オキセタンＨ−２，Ｈ−４の２Ｈ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，オキセタンＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ）；ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７４．１７８９，Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．１７７２）．
【０２１５】
【化１１１】
2021523226.tif 000112
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），８．０１（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３７（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．２８−７．２５（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈの２Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，１．０Ｈｚ，オキセタンＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），４．７８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ６．５，２．０，１．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．５３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５８．４，１５６．５，１５０．４，１４４．０，１３６．１，１３３．７，１３０．９，１２９．２，１２９．０，１２８．２，１２６．６，１２３．４，１１９．５，８８．９，８４．５，７７．１，６７．３，５４．４，５３．４，４９．１，３５．５；ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
【化１１２】
2021523226.tif 000113
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．２０−７．１５（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １．０Ｈｚ，＝ＣＨ２の１Ｈ），５．３２（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ２の１Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．９８（３Ｈ，ｔ，ＪＨｚ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５８．７，１５４．６，１４９．８，１３６．０，１３５．９，１３０．９，１２８．８，１２８．７，１２７．０，１２６．４（２Ｃ），１２３．１，１２２．６，１２１．０，９１．３，８６．７，７７．２，４９．２，３５．５，３３．０，２３．３；ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４４２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４４２．１８６９，Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１８７４）．
【０２１７】
【化１１３】
2021523226.tif 000114
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−イソペンチル−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２９−７．１９（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．００（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），５．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），１．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），１．５２−１．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４４８．２３３５，Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．２３４３）．
【０２１８】
【化１１４】
2021523226.tif 000115
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２８−７．２５（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．１９（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．５，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３又はＯＣＨ３），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３又はＯＣＨ３），１．５４（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３）；ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋，４４２［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７４．２１３８，Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２１３６）．
【０２１９】
【化１１５】
2021523226.tif 000116
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．００（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３９−７．３４（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．２７−７．２３（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８，Ｈ−９），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），５．３６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６１（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋，４４２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４６０．１９６８，Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１９７９）．
【０２２０】
【化１１６】
2021523226.tif 000117
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２６−７．１８（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−７，Ｈ−９），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），５．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４，４．１０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ  １６．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６１（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５８．７，１４９．５，１３６．１，１３５．９，１２９．０，１２８．８，１２８．７，１２７．０，１２６．０，１２３．１，１２２．２，９５．１，８０．６，７６．９，６５．５，４９．２，３５．４，３３．０，３１．４（２Ｃ）；ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４６０．１９７２，Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１９７９）．
【０２２１】
【化１１７】
2021523226.tif 000118
（Ｓ）−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ピリジンＨ−３），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，ピリジンＨ−６），７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．２８−７．２２（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の１Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−７，Ｈ−９），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．０７−７．０４（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．５，２．５Ｈｚ，ピリジンＨ−４），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６１（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．０，１６６．１，１６３．６，１５３．７，１５１．３，１５０．１，１４９．６，１３６．４，１３０．３，１２８．９，１２６．０，１２５．７，１２３．０，１２２．０，１２０．７，１１４．４，１１０．６，９４．９，８０．６，７７．２，６５．６，４９．４，３５．３，３１．４；ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７２．１８７３，Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１８６７）．
【０２２２】
【化１１８】
2021523226.tif 000119
（Ｓ）−５−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３３−７．２９（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．２２６−７．２４（１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２の１Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．１８−７．１５（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８）），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６１（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２）；ｍ／ｚ：５３２，５３０，５２８［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４，５１２，５１０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５２８．１２０１，Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．１２００）．
【０２２３】
【化１１９】
2021523226.tif 000120
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−８−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３０−７．１７（８Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−７，Ｈ−９），５．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３０−４．２５（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．８８，３．８３（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １６．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２の２Ｈ），３．７６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０９−３．０２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６５．３；ｍ／ｚ：６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
【化１２０】
2021523226.tif 000121
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−８−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），８．００（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３９−７．３５（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−７，Ｈ−９），７．２８−７．２５（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−７，Ｈ−９），７．２３−７．１７（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−７，Ｈ−９），５．３７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８−４．２３（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ），３．９０，３．８６（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １６．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２の２Ｈ），３．７９，３．７５（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １３．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ２の２Ｈ），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．１０−３．０２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６５．４；ｍ／ｚ：６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋，５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
【化１２１】
2021523226.tif 000122
（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ブト−１−イン−１−イル−４，４，４−ｄ３）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ｐｙＨ−３），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，ｐｙＨ−４），７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．２７−７．２２（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．１０−７．０５（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．５，２．５Ｈｚ，ｐｙＨ−６），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋，４６０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７８．２２５５，Ｃ２７Ｈ１９Ｄ６Ｎ３Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２２４４）．
【０２２６】
【化１２２】
2021523226.tif 000123
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ブト−１−イン−１−イル−４，４，４−ｄ３）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２８−７．２１（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．６，１５８．５，１４９．９，１３６．０，１３５．８，１３１．０，１２８．８（２Ｃ），１２７．１（２Ｃ），１２６．５，１２３．１，１２０．５，９４．６，８０．６，７７．２，６５．３，４９．１，３５．５，３３．２，３０．５（ｍ）；ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋，４４８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４６６．２３５６，Ｃ２５Ｈ１９Ｄ６Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．２３５６）．
【０２２７】
【化１２３】
2021523226.tif 000124
（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド［α］５８９２０．２＋１３５．９（ＣＨＣｌ３，ｃ０．５４）；１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３０−７．２３（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６３（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋，４４２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４６０．１９８５，Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１９７９）．
【０２２８】
【化１２４】
2021523226.tif 000125
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３６−７．２９（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），４．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １１．０，７．５，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６３（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２）；ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４４３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４４３．１７２７，Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋  ４４３．１７１４）．
【０２２９】
【化１２５】
2021523226.tif 000126
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フェノキシピコリンアミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ｐｙＨ−６），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，ｐｙＨ−３），７．４２−７．３９（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−７），７．２７−７．２２（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の１Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．０７−７．０５（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．５，２．５Ｈｚ，ｐｙＨ−５），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，オキセタンＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，オキセタンＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋，（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４８６．１６７４，Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ６  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．１６６０）．
【０２３０】
【化１２６】
2021523226.tif 000127
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（８−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．９７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．３２−７．２２（６Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−７），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６の１Ｈ），４．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，オキセタンＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，オキセタンＨ−２の２Ｈ，Ｈ−４），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋，４５６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７４．１７８４，Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．１７７２）．
【０２３１】
【化１２７】
2021523226.tif 000128
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（（Ｓ）−３−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）エチニル）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルベンゾエート
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），８．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣ６Ｈ５の２Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ  ７．５，１．０Ｈｚ，ＣＯＣ６Ｈ５の１Ｈ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＣＯＣ６Ｈ５の２Ｈ），７．３２−７．２３（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．０Ｈｚ，イソソルベートＨ−６），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．８７，４．８３（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ４．５Ｈｚ，イソソルベートＨ−３ａ，Ｈ−６ａ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２５−４．２０（２Ｈ，ｍ，イソソルベートＨ−５），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），４．０４，３．９５（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ９．５Ｈｚ，イソソルベートＨ−２），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），；ｍ／ｚ：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，６５０．２２８３，Ｃ３５Ｈ３１Ｎ５Ｏ８  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６５０．２２４５）．
【０２３２】
【化１２８】
2021523226.tif 000129
５−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−７−（（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３，６−ジヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）エチニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．３３−７．２３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６５，４．５４（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ４．５Ｈｚ，イソソルベートＨ−３ａ，Ｈ−６ａ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，イソソルベートＨ−６），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．９９−３．９１（２Ｈ，ｍ，イソソルベートＨ−５の２Ｈ），３．９３，３．７１（２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ８．５Ｈｚ，イソソルベートＨ−２），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １６９．１，１５０．３，１３６．５，１３０．７，１２８．４，１２８．３，１２６．８，１２６．６，１２２．７，１１９．９，１１０．０，８９．５，８８．６，８７．１，８３．７，７８．１，７７．８，７７．５，７４．４，４９．１，３４．４，３３．２；ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５４６．２００７，Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ７  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６．１９８３）．
【０２３３】
【化１２９】
2021523226.tif 000130
メチル（Ｓ）−４−（３−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−２，２−ジメチルブト−３−イノエート
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３１−７．２３（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．５８（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２）；ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５０２．２１０７，Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２０８５）．
【０２３４】
【化１３０】
2021523226.tif 000131
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．３８−７．３２（４Ｈ，ｍ，４Ｈ又はＣ６Ｈ５，ピラゾールＨ−４又はＨ−５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．２８−７．２１（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，ピラゾールＨ−４又はＨ−５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６又はＨ−８の４Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，ピラゾールＨ−４又はＨ−５），５．３１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），５．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋，４４１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５９．２０４０，Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２０２７）．
【０２３５】
【化１３１】
2021523226.tif 000132
（Ｓ）−５−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．２８（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．２１（１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．５，２．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），５．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １６８．５，１６４．０，１６１．６，１４９．９，１３８．５，１３５．９，１３１．０，１３０．２（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），１２８．８，１２６．５，１２４．５（ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），１２３．０，１２０．５，１１５．８（ｄ，Ｊ  ２２．０Ｈｚ），１１３．９（ｄ，Ｊ  ２１．５Ｈｚ），９４．６，８０．６，７６．９，６５．６，４９．２，３５．５，３２．９，３１．４；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．６；ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７８．１９０１，Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．１８８５）．
【０２３６】
【化１３２】
2021523226.tif 000133
（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２７−７．２５（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，５．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの２Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの２Ｈ），４．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．０９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１５．６；ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７８．１９０２，Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．１８８５）．
【０２３７】
【化１３３】
2021523226.tif 000134
（Ｓ）−５−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２６−７．１６（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５，１．０Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），７．００−６．９６（１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），５．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１６０．７（ｄ，Ｊ  ２４６．３Ｈｚ），１５８．５，１４９．９，１３６．０，１３１．０（ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），１３１．０，１２９．１，１２９．０（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），１２６．５，１２６．３，１２４．４（ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），１２３．１，１２０．４，１１５．４（ｄ，Ｊ  １２．０Ｈｚ），９４．６，８０．６，７６．９，６５．６，４９．１，３５．５，３１．４，２６．３；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１７．５；ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７８．１８９５，Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．１８８５）．
【０２３８】
【化１３４】
2021523226.tif 000135
（Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−３−（トリチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３８（６Ｈ，ｍ，３×Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．２４−７．２０（６Ｈ，ｍ，３×Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．１８−７．１２（４Ｈ，ｍ，３×Ｃ６Ｈ５の１Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６の１Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９），６．９７−６．９５（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６の２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，ＮＨ），２．８８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６３（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；ｍ／ｚ：５６１［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−．
【０２３９】
【化１３５】
2021523226.tif 000136
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３３−７．３１（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８，Ｈ−９），７．２５−７．２０（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），０．２６（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）；ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７４．１９８１，Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓｉ  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．１９５６）．
【０２４０】
【化１３６】
2021523226.tif 000137
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−エチニル−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（１Ｈ，ｄ，ＪＨｚ，ＮＨ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＪＨｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．３５−７．２６（６Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．１２（１Ｈ，ｓ，ＨＣＣ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．６，１５０．４，１３６．１，１３１．５，１２８．９（２Ｃ），１２７．３，１２７．０，１２３．３，１１９．８，８２．０，７８．１，７７．２，４９．１，３５．５，３３．５；ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４０２．１５６１，Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．１５７６）．
【０２４１】
【化１３７】
2021523226.tif 000138
（Ｓ）−３−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３）；ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，２７５．１３９０，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７５．１４０４）．
【０２４２】
【化１３８】
2021523226.tif 000139
（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．８３（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．３２−７．２１（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４の５Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．３７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３），５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．２７（３Ｈ，ｓ，Ｃ６Ｈ４ＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１５８．４，１５６．５，１４９．９，１４３．８，１３６．８，１３６．０，１３１．４，１３１．１，１３０．９，１２９．７，１２９．４，１２６．８，１２６．５，１２３．２，１２０．４，９４．５，８０．６，７７．１，６５．５，５２．６，４９．１，３５．５，３１．４，１９．０；ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋，４５６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋
【０２４３】
【化１３９】
2021523226.tif 000140
（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．６０−７．５５（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５の４Ｈ），７．４５−７．４２（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．３８−７．３４（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５の３Ｈ），７．２８−７．２６（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．４１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｐｈ），５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．１，１５８．７，１５７．０，１５０．３，１４４．３，１４２．３，１４０．４，１３６．３，１３２．９，１３１．２，１２９．２，１２９．０，１２８．２，１２８．０，１２７．４，１２６．８，１２３．５，１２０．７，９４．９，８０．９，７７．５，６５．９，５４．４，４９．４，３５．８，３１．７；ｍ／ｚ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋，５１８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋
【０２４４】
【化１４０】
2021523226.tif 000141
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．５９（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．２８−７．２１（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６の３Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９，Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２），７．１３−７．１０（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６の３Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９，Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２），５．４１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．３０（６Ｈ，ｓ，Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１５８．５，１５６．５，１４９．９，１４３．１，１３８．１，１３６．０，１３０．９，１２９．６，１２９．０（２Ｃ），１２６．５，１２３．２，１２０．４，９４．５，８０．６，７７．１，６５．５，４９．１，４９．０，３５．５，３１．４，１９．６；ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋，４７０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４８８．２２９２，Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．２２９２）．
【０２４５】
【化１４１】
2021523226.tif 000142
（Ｓ）−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．２９−７．２６（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １１．０，７．５，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．３０−２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ３）２），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ），０．９１（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．５，１．０Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．９，１５８．５，１５６．５，１４９．９，１４４．３，１３６．０，１３０．９，１２６．５，１２３．２，１２０．４，９４．５，８０．６，７７．１，６５．５，５７．６，４９．１，３５．５，３１．４，２９．０，１９．７；ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋，４０８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４２６．２１２６，Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．２１３６）．
【０２４６】
【化１４２】
2021523226.tif 000143
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．１８（５Ｈ，ｍ，  Ｃ６Ｈ５の５Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｈ−９），７．１３−７．０６（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の３Ｈ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｈ−９），６．８５−６．７７（０．６６Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３メジャー），５．３４−５．２７（０．３３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３マイナー），４．９４（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．０，１０．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３マイナー），４．８４（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．０，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３メジャー），４．５５（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２メジャーの１Ｈ），４．５０（０．３３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２マイナーの１Ｈ），４．１１（０．６６Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５マイナー），４．０５（１．３２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３メジャー），３．９１，３．８４（１．３２Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  １５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５メジャー），３．５０（０．６６Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３マイナー），３．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３マイナー），３．２５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３メジャー），１．６１（２Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨマイナー），１．５７（４Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨメジャー），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋，４７０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４８８．２２９１，Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．２２９２）．
【０２４７】
【化１４３】
2021523226.tif 000144
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（１Ｈ，ｄ，ＪＨｚ，ＮＨ），７．３３（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．１５（５Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｃ６Ｈ５），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，１．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），４．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ（１００ＭＨｚ，１００ＭＨｚ）δ  １６８．７，１５８．９，１４９．１，１３７．４，１３５．８，１３０．６，１２８．８，１２８．７，１２７．１，１２６．４，１１８．１，７７．２，４９．２，３５．５，３２．９；ｍ／ｚ：４５８，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５８．０６５１，Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．０６４５）．
【０２４８】
【化１４４】
2021523226.tif 000145
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．３６−７．２１（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，イソオキサゾールＨ−５），４．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．６２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７４．１，１６８．４，１５８．５，１５７．９，１４９．９，１３６．０，１３５．２，１３０．９，１２８．９，１２８．７，１２７．４，１２６．５，１２３．１，１２０．４，１０１．６，９４．６，８０．６，７６．９，６５．６，４９．２，３５．５，３３．２，３１．４，；ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋，４４２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４６０．１８８４，Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ５  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１８６７）．
【０２４９】
【化１４５】
2021523226.tif 000146
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．５，３．０Ｈｚ，１×ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．５，３．０Ｈｚ，１×ＡｒＨ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１×ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．５，２．０Ｈｚ，１×ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，１×ＡｒＨ），７．３３−７．２３（６Ｈ，ｍ，６×ＡｒＨ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３５（２Ｈ，ｓ，イソキノリンＨ−１），４．１６（２Ｈ，ｓ  ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，イソキノリンＨ−３又はＨ−４），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，６．０Ｈｚ，イソキノリンＨ−３又はＨ−４）；ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５３３．２２９６，Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３３．２２９６）．
【０２５０】
【化１４６】
2021523226.tif 000147
（Ｓ）−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．２６−７．１９（４Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−７，Ｃ６Ｈ４Ｆの２Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．０６−７．０２（１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），７．０３−６．９９（１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．３２（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１６０．７（ｄ，Ｊ  ２４５．５Ｈｚ），１５８．５，１４９．２，１３５．８，１３１．０（ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），１３０．９，１２８．９（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），１２６．４，１２４．３（ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），１２３．１（ｄ，Ｊ  １５．０Ｈｚ），１２２．８，１２１．８，１１５．３（ｄ，Ｊ  ２１．５Ｈｚ），９９．４，７７．６，７７．０，４９．２，３５．５，３０．９，２７．９，２６．３；ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７６．２１００，Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．２０９２）．
【０２５１】
【化１４７】
2021523226.tif 000148
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．５９（１Ｈ，ｓ，トリアゾールＨ−５），７．２６−７．２２（３Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２Ｈ−４），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２Ｈ−３，Ｈ−５），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．４２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．３１（６Ｈ，ｓ，Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２，１．３２（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）；ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４８６．２５０６，Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．２５００）．
【０２５２】
【化１４８】
2021523226.tif 000149
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３３−７．２６（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），４．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２１−４．１１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３の１Ｈ），４．１６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．６６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３の１Ｈ），１．６３（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７４．２１４３，Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２１３６）．
【０２５３】
【化１４９】
2021523226.tif 000150
（Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．３０−７．２８（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），６．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．５，２．５Ｈｚ，Ｃ６Ｈ４Ｆの１Ｈ），４．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２２−４．１０（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ），３．６６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３の１Ｈ），１．６３（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；１９Ｆ  ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．６；ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４９２．２０４７，Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２０４２）．
【０２５４】
【化１５０】
2021523226.tif 000151
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，１×ＮＨ），７．５４（１Ｈ，ｓ，１×ＮＨ），７．３５−７．２４（６Ｈ，ｍ，Ｃ５Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−８），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），７．０９（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６），５．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｃ＝ＣＨ２の１Ｈ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｃ＝ＣＨ２の１Ｈ），５．０８（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，６．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），１．９８（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３）；ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４２８．１７０９，Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．１７１７）．
【０２５５】
【化１５１】
2021523226.tif 000152
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３２−７．２１（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．５，６．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．５，６．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）；ｍ／ｚ：４４４，４４２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４４４．０４９２，Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０４８９）．
【０２５６】
【化１５２】
2021523226.tif 000153
（Ｓ，Ｚ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エン−１−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  １Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．４１−７．３９（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．２９−７．２２（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），６．３１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＣｌ），５．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．５７（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）；１３Ｃ  ｎｍｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７，１５８．９，１５８．４，１５４．３，１５０．２，１３６．５，１３５．９，１３５．７，１３５．７，１３０．１，１２８．９，１２８．８，１２７．２，１２５．８，１２２．８，１２１．８，７７．２，７１．２，４９．１，３５．６，３３．２，２９．４；ｍ／ｚ：４８０，４７８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋；ｍ／ｚ：４９６，４９４［Ｍ−Ｈ］−（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４９６．１７４３，Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．１７４６）．
【０２５７】
【化１５３】
2021523226.tif 000154
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２８−７．２０（７Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８，Ｃ６Ｈ５），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＣＨ２Ｎ），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．７３−２．７０（４Ｈ，ｍ，ピロリジンの４Ｈ），１．８６−１．８２（４Ｈ，ｍ，ピロリジンの４Ｈ）；ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，４８５．２３２２，Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ３  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．２２９６）．
【０２５８】
【化１５４】
2021523226.tif 000155
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−７−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＮＨ），７．２９−７．７．２７（２Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ−６，Ｈ−８），７．２５−７．１８（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．０，７．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−３），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ−２の１Ｈ），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），３．７８，３．７６（４Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ４．５Ｈｚ，モルホリンの４Ｈ），３．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＣＨ２Ｎ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．６５，２．６３（４Ｈ，２ｄ  ＡＢ系，Ｊ  ４．５Ｈｚ，モルホリンの４Ｈ）；ｍ／ｚ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋，５０１．２２４５，Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．２２４５）．
【０２５９】
実施例１１
本実施例では、ADP-Glo（商標）技術を用いる生化学分析により開示化合物を評価した。
【０２６０】
ADP-Glo（商標）（Promega, Madison, WI, USA）試薬を周囲温度で解凍した。キナーゼ検出バッファーを凍結乾燥されたキナーゼ検出基質と混合することによりキナーゼ検出試薬を調製した。
【０２６１】
１Ｍ  ＭｇＣｌ２  １０００μＬ、１Ｍ  トリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）５００μＬ、ＢＳＡ  ０．５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍｇ）及び蒸留水３４７５μＬを混合することによりキナーゼ反応バッファーの５×原液５００ｍＬを作製した。最終濃度でＤＴＴ  １００μＭ及びＭｎＣｌ２  ４ｍＭを含むキナーゼ反応バッファーの２×作業溶液３ｍＬを作製した。
【０２６２】
ＲＩＰＫ１酵素の構成品（Rigel Pharmaceutical, South San Francisco, CA, USA）を氷上で解凍した。希釈されたＲＩＰＫ１を１×キナーゼ反応バッファー（２×バッファーから希釈）において３１ｎｇ／ウェルとなるように調製した。１６６μＭのＡＴＰアッセイ作業溶液を１×キナーゼ反応バッファー（２×バッファーから希釈）中で調製した。
【０２６３】
９６ウェルプレートを用いて化合物をＤＭＳＯで２５０ｕＭから４倍段階希釈で希釈した後、２×反応バッファーで１：５に希釈した。希釈した化合物１．０ｕＬを３８４ウェルプレートに２連で加えた。希釈した活性ＲＩＰＫ１  ２μｌを３８４ウェルプレートに加え（１列目には加えない）、１列目には２×ｒｘｎバッファーを加えた。１５０ｎＭのＡＫＴ（Anaspec, Fremont, CA, USA）をＡＴＰ作業溶液と等量ずつ混合し、３８４ウェルプレートに２ｕＬ／ウェルずつ加えた。最終反応量を５．０μＬとした。
【０２６４】
プレートを短時間遠心分離にかけ、反応物を３０℃で３０分間インキュベートした。ADP-Glo（商標）５μｌを加えて反応を停止した。プレートを短時間遠心分離にかけ、反応物を室温で４０分間インキュベートした。次いで、キナーゼ検出試薬を加え、室温で３０分間インキュベートした。Wallac Victor2 Luminometer（PerkinElmer, Waltham, MA, USA）を使用して、発光量（０．１秒間の発光）を測定し、キナーゼ反応による相対発光単位（ＲＬＵ）を求めた。この実施例により得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【０２６５】
【表１】
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【０２６６】
【表２】
2021523226.tif 000157
【０２６７】
【表３】
2021523226.tif 000158
【０２６８】
【表４】
2021523226.tif 000159
【０２６９】
実施例１２
本実施例では、Ｕ９３７及びＬ９２９細胞を本開示化合物に曝露して細胞ネクロプトーシスアッセイを行うことにより、化合物のヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１に対する活性を評価した。
【０２７０】
Ｕ９３７及びＬ９２９細胞を米国培養細胞系統保存機関（Manassa, VA, USA）より入手した。両方の細胞を、１０％ウシ胎児血清（Sigma, ST Louis, MO, USA）を添加した完全培地であるRPMI 1640（Sigma, ST Louis, MO, USA）において、３７℃、５％ＣＯ２で対数増殖期に維持した。ネクロプトーシスアッセイを行うために、Ｌ９２９細胞を、Costar 96ウェル黒色透明底プレート（Fisher Scientific, Hampton, NH, USA）を用いて、１００μＬ／ウェルの培地中、細胞１０Ｋ個／ウェルで１８時間プレーティングした。Ｕ９３７細胞は、アッセイ当日に６０μＭのzVAD-fmk（Lonza, Basel, Switzerland）を含む５０μＬ／ウェル培地中、細胞５０Ｋ個／ウェルでプレーティングした。９６ウェルプレートのＬ９２９細胞から培地を除去し、４０ｕＭのzVAD-fmkを添加した新鮮な培地５０μＬ／ウェルと交換した。本実施例では、本開示化合物をそれぞれＤＭＳＯで２．５ｍＭから４倍希釈で段階希釈した後、完全培地で１：１２５に希釈した。次いで、２×化合物を５０μＬ／ウェルでプレートの細胞に加えた。細胞を化合物と一緒に３７℃、５％ＣＯ２で１時間プレインキュベートした後、１１×ＴＮＦα（Peprotech, Rocky Hill, NJ, USA）を１０μＬ／ウェルで加え、ＴＮＦαの最終濃度が２ｎｇ／ｍＬとなるようにした。３７℃、５％ＣＯ２でＴＮＦαによる刺激を加えて１８時間後、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Reagent Assay（Promega, Madison, WI, USA）を製造業者の指示書に従って添加し、Wallac Victor 2 Luminometer（PerkinElmer, Waltham, MA, USA）を使用して、発光量からネクロプトーシス細胞の相対量を求めた。本実施例の結果を表２にまとめる。予期しないことに、本実施例から、本明細書に記載する化合物の実施形態が、ヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１に対して強力な活性を示すことが確認され、それにより、疾患マウスモデルでインビボ評価することが可能になる。これらの結果は、ヒトに安全且つ有効な用量を決定するのに有用である。
【０２７１】
【表５】
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【０２７２】
【表６】
2021523226.tif 000161
【０２７３】
【表７】
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【０２７４】
【表８】
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【０２７５】
実施例１３
本実施例では、急性低体温症マウスモデル試験を用いて、本明細書に開示する化合物がＴＮＦαにより惹起される低体温症を阻害する能力を評価した。
【０２７６】
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを無作為に群分けし、−１日目に体重を測定した。試験当日（０日目）、マウスに溶媒又は被験物質を強制経口投与した。試験薬経口投与から１５分後、組換えヒト腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α、２５．０μｇ）及びzVAD-FMK（２００μｇ）を含む溶液を各マウスの腹腔内（ＩＰ）注射を投与した。体温を０時間（ＩＰ注射前）及び１時間毎に直腸プローブ体温測定装置を用いて測定した。ＴＮＦ−α及びzVAD/FMKをＩＰ注射してから３時間後、マウスをＣＯ２窒息により安楽死させ、心穿刺により採血した。サイトカイン及び化合物濃度をそれぞれ測定するために血清及び血漿を採取した。ＴＮＦａ／zVAD-FMＫ投与時における血漿中の化合物濃度を測定するためにマウスの別個の群（サテライト群マウス）も含めた。
【０２７７】
次に例示する構造を有する（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（国際公開第２０１４／１２５４４４号）を比較化合物として使用し、国際公開第２０１４／１２５４４４号に記載されている手順と同様の手順で試験を行った。この比較化合物は、国際公開第２０１４／１２５４４４号によれば、３０ｍｇ／ｋｇの用量で９３％の阻害率を示した。しかし、本発明者らによれば、この化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで７０％の阻害率のみを示した。これと比較して、本開示化合物Ｉ−３０は、上に述べたものと類似のアッセイ手順を用いてわずか５ｍｇ／ｋｇの用量で８５％を超える阻害率を達成した。
【化１５５】
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【０２７８】
本開示の原理を適用することができる多くの可能な実施形態を考慮すると、例示した実施形態は、単に好ましい実施例にすぎないと認識すべきであり、限定を意図するものと解釈すべきではない。むしろ、本開示の範囲は、以下に示す特許請求の範囲により定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲及び趣旨に包含される全てを本発明者らの発明として特許請求する。
【国際調査報告】
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