(57)【要約】  注意欠陥/多動性障害を治療するための方法および組成物が提供され、これには、それを必要とする患者へのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の投与が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者へのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与を含む、注意欠陥/多動性障害(ADHD)を治療する方法。
【請求項２】
医薬組成物が、ADHDと診断された患者の多動性、衝動性、不注意、または症状の組み合わせの軽減を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩が、0.01mg〜1500mgの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の量が、10mg〜250mgである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の量が、25mg〜100mgである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
方法が、ADHDの1つ以上の症状の改善を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
改善が、投与後6時間を超えて提供される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
方法が、医薬組成物の投与の翌日に、ADHDの1つ以上の症状の改善を提供する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
投与が、経口経路、頬側経路、舌下経路、直腸経路、局所経路、鼻腔内経路、眼経路、膣経路または非経口経路を介して達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
24時間で患者に投与されるカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、1mg〜500mgである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年5月18日出願の米国仮出願第62/673,216号に対する利益および優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
注意欠陥多動性障害の治療のために、カプトジアミン、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を使用する方法。
【背景技術】
【０００２】
カプトジアミン(カプトジアムとしても知られる)(2-[(4-ブチルスルファニルフェニル)-フェニル-メチル]スルファニル-N,N-ジメチルエタンアミン)は、1950年代に開発され、抗ヒスタミン薬ジフェンヒドラミンの誘導体である。カプトジアミンは、2-[(4-ブチルスルファニルフェニル)-フェニルメチル]スルファニル-N,N-ジメチルエタンアミンとしても知られる。カプトジアミンの化学式は、C21H29NS2であり、CAS番号は486-17-9である。限定ではないが、化合物は、以下の同義語で知られている場合もある：2-[(p-(ブチルチオ)-アルファ-フェニルベンジル)チオ)-N,N-ジメチルエチルアミン、4-06-00-06672(バイルシュタイン・ハンドブック・レファレンス)、486-17-9、BRN 2625367、カプトジアム、カプトジアミン、カプトジアモ[INN-スペイン語]、カプトジアマム[INN-ラテン語]、カプトドラミン(Captodramin)、カプトドラミン(Captodramine)、コバチン、コバチックス、EINECS 207-629-1、エタンアミン、24(4-(ブチルチオ)フェニル)フェニルメチル)チオ)-N,N-ジメチル-(9CI)、エタンアミン、2-[[[4-(ブチルチオ)フェニル]フェニルメチル]チオ]-N,N-ジメチル-、エチルアミン、2-[(p-(ブチルチオ)-アルファ-フェニルベンジル)チオ)-n,n-ジメチル-、カプトジアミン[チェコ語]、N 68、p-ブチルメルカプトベンズヒドリル-ベータ-ジメチルアミノ-エチルスルフィド、およびVUFB2350。
【０００３】
カプトジアミンは、鎮静剤および鎮痙剤として指定された化合物のクラスで同定された。たとえば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第2,830,083号を参照のこと。その後、カプトジアミンは、不安障害の治療のために開発され、抗不安薬として販売された。この薬は強力な催眠薬ではなく、安全で忍容性が高いようである。カプトジアミンが最初に販売されたとき、正式な二重盲検無作為化試験は実施されていなかったが、広く処方されていた。
【０００４】
カプトジアミンは、公表された研究が不足しているという事実にもかかわらず、当時、AyerstによってSUVREN(登録商標)として販売された。1960年代初頭に、FDA DESI(Drug Evaluation ＆ Safety Initiative)プログラムが実施され、すなわち、有効性の説得力のある証拠、強力な支持者、または外部の擁護者がない医薬品は、基本的に登録から削除されたか、または承認リストから削除された。カプトジアミンはそのような薬の1つであり、本質的に姿を消した。
【０００５】
1999年に、カプトジアミンおよびロラゼパムが自動車の運転能力に及ぼす影響に関する比較研究が行われた(Mercier-Guyonら、Clin Drug Invest、17 (6)：451-459 (1999))。カプトジアミンは、ロラゼパムと比較して、眠気を誘発することなく、運転中の個人の集中力と器用さを改善したと報告されている。別の研究では、カプトジアミン治療は、プラセボと比較して、ベンゾジアゼピン離脱症状の重症度が低いことに関連していた(Mercier-Guyonら、Curr Med Res Opin.、20(9):1347-1355 (2004))。
【０００６】
2013年、ユニバーシティ・カレッジ・ダブリンのグループが、カプトジアミンがシグマ1受容体アゴニストならびに5-HT2CアンタゴニストおよびドーパミンD3アゴニストとして活性を示すことを報告した論文を発表した(Ring and Regan、Journal of Psychopharmacology、27(10):930-939 (2013))。カプトジアミンは、視床下部の脳由来神経栄養因子(BDNF)タンパク質レベルを増加させるが、皮質または海馬では増加しないことが示された。米国特許第8,461,389号は、情動障害に関連する不安および/またはうつ病、および/または認知機能障害に関連する症状の治療におけるカプトジアミンの使用を記載している。
【０００７】
注意欠陥/多動性障害(ADHD)は、注意欠陥障害(ADD)とも呼ばれ、機能または発達を妨げる不注意および/または多動性−衝動性の継続的なパターンを特徴とする脳障害である。アメリカでは、推定1500万人がADHDを患っている。診断および適切な治療を行わない場合、ADHDは、学校での失敗、家族のストレスと混乱、うつ病、人間関係の問題、薬物乱用、非行、偶発的な怪我および失業などの深刻な結果をもたらす可能性がある。
【０００８】
ADHDは、障害に関連する主な特徴に応じて、注意力欠如、衝動性、多動性の3つのサブタイプに分類することができる。不注意には、たとえば、人が仕事から離れること、粘り強さがないこと、集中力を維持するのが難しいこと、混乱しているなどが含まれ、これらの問題は、反抗または理解の欠如によるものではない。多動性には、たとえば、適切でない状況などにおいて、人が絶えず動き回っているように見えること、または人が過度にそわそわするか、コツコツ音を立てるか、または話すことなどが含まれる。成人の場合、多動性は、極端な落ち着きのなさであるか、または絶え間ない活動で他人を疲れさせることを含みうる。衝動性には、たとえば、人が最初に考えることなく、その瞬間に発生し、危害を加える可能性が高い性急な行動をすること；または即時の報酬への欲求もしくは満足を遅らせることができないことを含みうる。衝動的な人は、社会的に押し付けがましく、他人を過度に妨害したり、長期的な結果を考慮せずに重要な決定を下したりする可能性がある。
【０００９】
3つのサブタイプは次のとおりである：1)主に複合型、主に不注意型、および主に多動性−衝動性型。これらのサブタイプは、ADHDを有する一部の人々では、じっと座ること、または行動を抑制することに、ほとんどまたはまったく困難がないが、主に注意力がなく、その結果、課題または活動に集中すること、または集中し続けることが非常に困難であることを考慮に入れている。ADHDを有する人には、課題に注意を払うことができるかもしれないが、主に多動性-衝動性があり、衝動性および活動を制御するのに問題があるために、集中力を欠いている人もいる。最も一般的なサブタイプは複合型である。これらの人々は、3つの特徴すべての重大な症状を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ADHDの治療に使用される最も一般的なタイプの薬は、興奮剤である。しかしながら、特に、誤用するか、または処方された用量を超えて服用した場合、興奮剤に関連するリスクおよび副作用がある。たとえば、興奮剤は、血圧および心拍数を上昇させ、不安を増大させる可能性がある。特定の非興奮剤を使用してADHDを治療することができる。たとえば、アトモキセチン(Strattera商標)は、興奮剤ではないが、発作および不整脈に関連している。
【００１１】
ADHDを治療する改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概略
注意欠陥/多動性障害を治療するための方法および組成物が提供され、これには、それを必要とする患者へのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の投与が含まれる。実施態様では、注意欠陥／多動性障害を治療する方法は、患者の注意欠陥／多動性障害の改善を提供するために、それを必要とする患者に、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施態様では、注意欠陥／多動性障害を治療する方法は、患者の注意欠陥／多動性障害の改善を提供するために、投与の翌日に、それを必要とする患者に、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、注意欠陥/多動性障害と診断された患者の多動性、衝動性、不注意、または症状の組み合わせの1つ以上の軽減を提供する。
【００１３】
実施態様では、患者は、0.1mg〜1500mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与される。実施態様では、患者は、1mg〜500mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与される。実施態様では、患者は、50mg〜250mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与される。実施態様では、患者は、10mg〜100mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与される。実施態様では、1mg〜1500mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、24時間以内に投与される。実施態様では、患者に投与されるカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、1mg〜1500mgである。実施態様では、患者に投与されるカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、1mg〜500mgである。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、1日1〜4回投与される。
【００１４】
実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与は、以下の経路の1つ以上を介して達成される：経口、頬側、舌下、直腸、局所、鼻腔内、および非経口。
【００１５】
実施態様では、それを必要とする患者へのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与は、少なくとも1つの以下の症状の改善を提供する：不注意、衝動性、および多動性。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な記載
本明細書は、それを必要とする患者に、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することによって、注意欠陥/多動性障害(ADHD)を治療するための方法および組成物を提供する。本明細書は、それを必要とする患者に、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって、注意欠陥/多動性障害(ADHD)を治療するための方法および組成物を提供する。実施態様では、本明細書に記載の方法および組成物は、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む
【００１７】
実施態様では、方法および組成物は、ADHD患者の注意力を高め、衝動性を低下させ、多動性を低下させるために使用される。たとえば、方法および組成物は、中等度から重度の注意散漫、短い集中力の持続時間、多動性、情緒不安定、および／または衝動性を含む症状を治療するために使用されうる。実施態様では、方法および組成物は、ADHDにおける注意機能および衝動性を治療するために使用されうる。実施態様では、方法および組成物は、ADHDにおける注意機能を改善するために使用されうる。実施態様では、方法および組成物は、ADHDにおける衝動性を減少させるために使用されうる。
【００１８】
本明細書の方法および組成物によって対処されるADHDの症状は、短い集中力の持続時間、注意散漫、情緒不安定、衝動性、および中等度から重度の多動性の慢性病歴を含む多くの特徴によって特徴付けられうる。非局在化(微細)神経学的徴候、学習障害、および異常なEEGが存在する場合と存在しない場合があり、中枢神経系機能障害の診断が正当化される場合とされない場合がある。したがって、本発明の方法および組成物を使用して、注意を払い、活動に集中し続け、行動の問題を制御する能力を高めることができる。本発明の方法は、患者が課題を整理し、聞く技術を改善するのにも役立つ。
【００１９】
本明細書に記載の方法および組成物は、子供および乳児を治療するために有用でありうる。実施態様では、開示された方法の患者は、未就学児、学齢期の子供、トゥイーン、またはティーンエイジャーである。実施態様では、患者は、18歳以下、12歳以下、10歳以下、8歳以下、6歳以下、4歳以下、2歳以下、1歳以下である。実施態様では、患者は18歳を超える成人である。
【００２０】
したがって、それを必要とする患者は、ADHDと診断された患者である。注意欠陥多動性障害(ADHD；DSM-IV)の診断は、障害を引き起こし、多動性−衝動性または不注意症状の存在を意味し、7歳より前に存在する可能性がある。症状は、たとえば、社会的、学術的、または職業的機能などの臨床的に重大な障害を引き起こし、学校(または職場)および自宅などの2つ以上の環境に存在する必要がある。症状は、別の精神障害を、より主な原因とすべきではない。不注意型の場合、次の症状のうち少なくとも6つが少なくとも6か月間持続している必要がある：細部への注意の欠如/不注意な間違い;持続的な注意の欠如;人の話を聞かない;課題をやり通すことの失敗;順序だてることが苦手;持続的な精神的努力を必要とする課題を回避する；物を失う；気が散りやすい；忘れっぽい。多動性−衝動性型の場合、次の症状のうち少なくとも6つが少なくとも6か月間持続している必要がある：そわそわ/もじもじ；席を離れる；不適切な走り／よじ登り；静かな活動をすることが困難；「動き回る」； 過剰に話をする；うっかり口をすべらせてしまう；順番を待つことができない；でしゃばり。複合型は、不注意および多動性−衝動性基準の両方を満たす必要がある。
【００２１】
したがって、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩は、ADHDを有する対象を治療するために使用される。実施態様では、ADHDを治療するための方法および組成物は、それを必要とする患者に、有効量のカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。患者は、動物、たとえば、哺乳動物、たとえば、ヒトなどでありうる。本明細書で用いる、用語「治療する」「治療」または「治療すること」は、ADHDに関連する状態、障害、または疾患の症状または病状が改善されるか、または有益に変化するあらゆる方法を包含する。実施態様では、「治療する」「治療」または「治療すること」は、障害、疾患または状態を阻害すること、たとえば、その発症または臨床的または亜臨床的な症状の少なくとも1つを停止または減少させることを意味しうる。実施態様では、「治療する」「治療」または「治療すること」は、障害、疾患または状態を軽減すること、たとえば、障害、疾患または状態、またはその臨床的または亜臨床的な症状の少なくとも1つの退行を引き起こすことを意味しうる。実施態様では、「ADHDを治療すること」は、ADHDの1つ以上の症状を改善、有益に変更、および/または緩和することを意味する。治療されている患者への利益は、統計的に有意であるか、数学的に有意であるか、または少なくとも対象および/または医師に知覚可能でありうる。
【００２２】
実施態様では、「有効量」または「治療有効量」という用語は、限定的ではないが、1つ以上の以下のようなADHD症状に関連して特定の薬理学的および/または生理学的効果を達成するのに有効な化合物、材料、組成物、医薬品、または他の材料の量を意味する：
A．以下などの不注意の症状を低減または排除する：
1．詳細の見落としや見逃し、学業、職場、その他の活動中の不注意な間違い；
2．会話、講義、または長時間の読書を含む、課題または遊びで注意を維持するのに問題がある；
3．直接話しても聞いていないように見える；
4．指示に従わず、学業、雑用、または職場での職務を完了できないか、または課題を開始するが、すぐに集中力を失い、簡単に脇道に入る；
5．順番に行うこと、器具および所持品を整理すること、仕事が乱雑であり時間管理が不十分であること、期限に間に合わないことなど、課題および活動の整理に問題がある；
6．学業または宿題、あるいは10代以上の成人については、レポートの作成、フォームへの記入、または長い論文のレビューなど、持続的な精神的努力を必要とする課題を回避するか、または嫌う；
7．学用品、鉛筆、本、道具、財布、鍵、書類、眼鏡、携帯電話など、課題または活動に必要なものを失う；
8．無関係な思考や刺激に気が散りやすい；
9．雑用、用事、折り返し電話、および予約などの日常生活で物忘れをする。
【００２３】
B．以下の多動性および衝動性の症状を低減する：
1．そわそわおよびもじもじする；
2．教室またはオフィスなど、滞在を期待される状況で場所を離れる；
3．不適切な状況で走ったり、走り回ったり、登ったり、あるいは10代および大人の場合、落ち着きがない；
4．静かに遊んだり趣味をしたりすることができない；
5．常に動いているか、または「動き回る」か、または「モーターで駆動されている」かのように振る舞う；
6．ノンストップで話す；
7．質問が完了する前に返答を口走る、他の人の文章を完成させるか、または会話の順番を待たずに話す；
8．彼または彼女の順番を待つのが困難である；
9．会話、ゲーム、または活動などで、他の人に割り込んだり侵入したりする；
10．長期的な影響を考慮せずに重要な決定を下す；
11．無謀な行動に従事し、事故を起こしやすい。
【００２４】
カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の容量は、対象に依存する変数(たとえば、年齢、免疫系、健康など)、治療される疾患または障害、ならびに投与経路および投与される薬剤の薬物動態によって変化しうる。たとえば、ADHDの特定の症状、薬理学的、または生理学的指標に対するカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の効果を、未治療の患者、または治療前の対象の状態と比較することができる。実施態様では、症状、薬理学的、および/または生理学的指標は、治療前に、そして治療が開始された後に再度1回以上、患者において測定される。実施態様では、対照は、治療される疾患または状態を有さない1人以上の患者(たとえば、健康な対象)における症状、薬理学的、または生理学的指標の測定に基づいて決定される参照レベルまたは平均である。実施態様では、治療の効果は、当技術分野で知られている従来の治療と比較される。
【００２５】
本明細書におけるADHDの効果的な治療は、ベースラインと比較して、一定期間後に1つ以上の症状の頻度または重症度の低下を示すことによって確立することができる。たとえば、1ヶ月のベースライン期間の後、ADHDのDSM-IV診断後の患者は、ランダムにカプトジアミンまたはその医薬塩、またはプラセボを割り当てられうる。患者の学校の先生は、ベースラインと各週の終わりに、教師のためのコナーズADHD/DSM-IVスケール(CADS-T)を完了してもよい。CADS-Tは、多動性と不注意の症状を評価する。治療の最後の週の間の(CADS-T)スコアのベースラインからの変化は、主要な有効性パラメーターとして分析されうる。ADHDの症状は、地域の学校の教師が、不注意/多動性障害(IOWA)コナーズ尺度を使用するか、またはADHDの教室での症状を具体的に測定するSKAMP実験学校評価尺度を使用して、評価することもできる。カプトジアミンまたはその医薬塩で治療された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、ベースラインからの症状スコアの統計的に有意な改善を示す可能性がある。ADHDの治療のためのカプトジアミンまたはその医薬塩の有効性は、他の対照研究で確立されうる。
【００２６】
本明細書は、潜在的に限定されるか、または実質的にわずかな負の副作用、たとえば、興奮剤療法に関連する可能性のある痙攣および/または睡眠障害を伴うADHDの効果的な治療を可能にする投薬レジメンを提供する。たとえば、睡眠障害を引き起こさない可能性のある、それを必要とする患者のADHDを治療する方法が本明細書で提供される。実施態様では、本明細書に記載の方法は、徐波睡眠を中断することなく、ADHDの効果的な治療を提供しうる。実施態様では、不眠症または入眠障害を引き起こさずにADHDを治療する方法が提供される。
【００２７】
実施態様では、方法は、それを必要とする患者に、約0.01mg〜約1000mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することによってADHDを治療することを含む。実施態様では、容量は、たとえば、約0.1〜1500mg、0.1〜1250mg、0.1〜1000mg、0.1〜750mg、0.1〜500mg、0.1〜450mg、0.1〜300mg、0.1〜250mg、0.1〜200mg、0.1〜175mg、0.1〜150mg、0.1〜125mg、0.1〜100mg、0.1〜75mg、0.1〜50mg、0.1〜30mg、0.1〜25mg、0.1〜20mg、0.1〜15mg、0.1〜10mg、0.1〜5mg、0.1〜1mg、1〜1500mg、1〜1000mg、1〜500mg、1〜300mg、1〜250mg、1〜200mg、1〜175mg、1〜150mg、1〜125mg、1〜100mg、1〜75mg、1〜50mg、1〜30mg、1〜25mg、1〜20mg、1〜15mg、1〜10mg、1〜5mg、5〜1500mg、5〜1000mg、5〜500mg、5〜300mg、5〜250mg、5〜200mg、5〜175mg、5〜150mg、5〜125mg、5〜100mg、5〜75mg、5〜50mg、5〜30mg、5〜25mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg、10〜1500mg、10〜1000mg、10〜500mg、10〜300mg、10〜250mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜125mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜30mg、10〜25mg、10〜20mg、10〜15mg、15〜1500mg、15〜1000mg、15〜500mg、15〜300mg、15〜250mg、15〜200mg、15〜175mg、15〜150mg、15〜125mg、15〜100mg、15〜75mg、15〜50mg、15〜30mg、15〜25mg、15〜20mg、20〜1500mg、20〜1000mg、20〜500mg、20〜300mg、20〜250mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、20〜30mg、20〜25mg、25〜1500mg、25〜1000mg、25〜500mg、25〜300mg、25〜250mg、25〜200mg、25〜175mg、25〜150mg、25〜125mg、25〜100mg、25〜75mg、25〜50mg、25〜30mg、30〜1500mg、30〜1000mg、30〜500mg、30〜300mg、30〜250mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜125mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、35〜1500mg、35〜1000mg、35〜500mg、35〜300mg、35〜250mg、35〜200mg、35〜175mg、35〜150mg、35〜125mg、35〜100mg、35〜75mg、35〜50mg、40〜1500mg、40〜1000mg、40〜500mg、40〜300mg、40〜250mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜125mg、40〜100mg、40〜75mg、40〜50mg、50〜1500mg、50〜1000mg、50〜500mg、50〜300mg、50〜250mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜125mg、50〜100mg、50〜75mg、75〜1500mg、75〜1000mg、75〜500mg、75〜300mg、75〜250mg、75〜200mg、75〜175mg、75〜150mg、75〜125mg、75〜100mg、100〜1500mg、100〜1000mg、100〜500mg、100〜300mg、100〜250mg、100〜200mg、100〜175mg、100〜150mg、100〜125mg、125〜1500mg、125〜1000mg、125〜500mg、125〜300mg、125〜250mg、125〜200mg、125〜175mg、125〜150mg、150〜1500mg、150〜1000mg、150〜500mg、150〜300mg、150〜250mg、150〜200mg、150〜175mg、175〜1500mg、175〜1000mg、175〜500mg、175〜300mg、175〜250mg、175〜200mg、200〜1500mg、200〜1000mg、200〜500mg、200〜300mg、200〜250mg、250〜1500mg、250〜1000mg、250〜500mg、250〜300mg、7.5〜15mg、2.5〜5mg、1〜5mgの範囲、および、たとえば、例示として、約0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30、mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg and 500mgの容量であってもよい。
【００２８】
実施態様では、医薬組成物は、たとえば、約0.01〜500mg、0.1〜500mg、0.1〜450mg、0.1〜300mg、0.1〜250mg、0.1〜200mg、0.1〜175mg、0.1〜150mg、0.1〜125mg、0.1〜100mg、0.1〜75mg、0.1〜50mg、0.1〜30mg、0.1〜25mg、0.1〜20mg、0.1〜15mg、0.1〜10mg、0.1〜5mg、0.1〜1mg、0.5〜 500mg、0.5〜450mg、0.5〜300mg、0.5〜250mg、0.5〜200mg、0.5〜175mg、0.5〜150mg、0.5〜125mg、0.5〜100mg、0.5〜75mg、0.5〜50mg、0.5〜30mg、0.5〜25mg、0.5〜20mg、0.5〜15mg、0.5〜10mg、0.5〜5mg、0.5〜1mg、1〜500mg、1〜450mg、1〜300mg、1〜250mg、1〜200mg、1〜175mg、1〜150mg、1〜125mg、1〜100mg、1〜75mg、1〜50mg、1〜30mg、1〜25mg、1〜20mg、1〜15mg、1〜10mg、1〜5mg、5〜 500mg、5〜450mg、5〜300mg、5〜250mg、5〜200mg、5〜175mg、5〜150mg、5〜125mg、5〜100mg、5〜75mg、5〜50mg、5〜30mg、5〜25mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg、10〜500mg、10〜450mg、10〜300mg、10〜250mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜125mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜30mg、10〜25mg、10〜20mg、10〜15mg、15〜500mg、15〜450mg、15〜300mg、15〜250mg、15〜200mg、15〜175mg、15〜150mg、15〜125mg、15〜100mg、15〜75mg、15〜50mg、15〜30mg、15〜25mg、15〜20mg、20〜500mg、20〜450mg、20〜300mg、20〜250mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、20〜30mg、20〜25mg、25〜500mg、25〜450mg、25〜300mg、25〜250mg、25〜200mg、25〜175mg、25〜150mg、25〜125mg、25〜100mg、25〜75mg、25〜50mg、25〜30mg、30〜500mg、30〜450mg、30〜300mg、30〜250mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜125mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、40〜500mg、40〜450mg、40〜400mg、40〜250mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜125mg、40〜100mg、40〜75mg、40〜50mg、50〜500mg、50〜450mg、50〜300mg、50〜250mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜125mg、50〜100mg、50〜75mg、75〜 500mg、75〜450mg、75〜300mg、75〜250mg、75〜200mg、75〜175mg、75〜150mg、75〜125mg、75〜100mg、100〜500mg、100〜450mg、100〜300mg、100〜250mg、100〜200mg、100〜175mg、100〜150mg、100〜125mg、125〜500mg、125〜450mg、125〜300mg、125〜250mg、125〜200mg、125〜175mg、125〜150mg、150〜500mg、150〜450mg、150〜300mg、150〜250mg、150〜200mg、200〜500mg、200〜450mg、200〜300mg、200〜250mg、250〜500mg、250〜450mg、250〜300mg、300〜500mg、300〜450mg、300〜400mg、300〜350mg、350〜500mg、350〜450mg、350〜400mg、400〜500mg、400〜450mgの量で、例示として、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg 175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、and 500mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【００２９】
実施態様では、容量は、対象に1日1回、2回、3回または4回、1日おきに、1週間に1回、または月に1回投与されうる。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に1日3回(たとえば、朝食、昼食、および夕食時)、50mg/投与(たとえば、150mg/日)の容量で投与される。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩は、対象に1日あたり250mgを、1回以上の容量で投与される。
【００３０】
実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の容量は、0.01〜100mg/kg、0.5〜50mg/kg、0.5〜10mg/kgまたは25〜50mg/kgを、毎日1回、2回、3回または4回である。たとえば、実施態様において、容量は、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、または10mg/kgを、毎日1回、2回、3回または4回である。実施態様では、患者は、総1日量0.01mg〜1500mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を、毎日1回、2回、3回、4回、投与される。実施態様では、24時間で患者に投与される総量は、たとえば、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、または500mgである。実施態様では、対象には、低用量で開始することができ、容量は段階的に増加される。
【００３１】
カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の適切な剤形には、錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液、シロップまたは懸濁液、トローチ、ならびに舌下、頬側などの経口形態、気管内、眼内、鼻腔内形態、吸入に適合した形態、局所、経皮、坐剤などの直腸形態、および薬物放出のためのインプラント、非経口形態、たとえば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、内部、頭蓋内、筋肉内または皮下が含まれるが、これらに限定されない。実施態様では、そのような非経口投与の場合、それは、他の物質、たとえば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含みうる無菌水溶液の形態でありうる。水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝化されるべきである(好ましくは3〜9のpHに)。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当技術分野の当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【００３２】
本明細書の医薬組成物は、「剤形」を含むことを意図している。剤形は、「単位用量」および「用量」を含むことを意図している。本明細書の医薬組成物は、従来の放出または改変放出プロファイルで提供されうる。調節された放出プロファイルとして、即時放出、遅延放出、持続放出(sustained release)、および持続放出(extended release)プロファイルが挙げられる。実施態様では、遅延放出剤形は、投与直後以外の時間に薬物を放出する剤形である。実施態様では、持続放出剤形は、従来の剤形として(たとえば、溶液または即時薬物放出性の従来の固体剤形として)提示される薬物と比較して、投薬頻度を、少なくとも2分の1に減少することを可能にする剤形である。実施態様では、放出調節剤形は、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、軟膏および坐剤などの従来の剤形では提供されない治療または利便性の目的を達成するために、経時および／または場所の薬物放出特性が選択される剤形である。
【００３３】
実施態様では、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬組成物を組み合わせて、二相または三相放出プロファイルを作成することができる。たとえば、医薬組成物は、即時放出および持続放出プロファイルを備えていてもよい。実施態様では、医薬組成物は、持続放出および遅延放出プロファイルを備えていてもよい。そのような組成物は、拍動性製剤；多層錠剤；または錠剤、ビーズ、顆粒などを含むカプセルとして提供されうる。組成物は、安全かつ効果的であると考えられる材料から構成される薬学的に許容される「担体」を使用して調製することができる。「担体」は、有効成分(1つまたは複数)以外の医薬製剤中に存在するすべての成分を包含する。「担体」という用語は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、充填剤、およびコーティング組成物を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
実施態様では、それを必要とする対象に、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ADHDを治療する方法であって、該医薬組成物が、対象に投与後6時間を超えて、ADHDの1つ以上の症状の改善を提供する方法が提供される。実施態様では、それを必要とする対象に、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ADHDを治療する方法であって、該医薬組成物が、対象への投与後8、10、12、14、16、18、20、22または24時間を超えて、ADHDの1つ以上の症状の改善を提供する方法が提供される。実施態様では、医薬組成物は、対象への投与の翌日、ADHDの1つ以上の症状の改善を提供する。たとえば、医薬組成物は、就寝時またはそれより早い時間、および夜の睡眠から目覚める時点での投与後、ADHDの1つ以上の症状を約2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善する可能性がある。
【００３５】
実施態様では、本明細書は、医薬組成物の投与後約4時間の対象内のカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与量の約65％〜約85％の間である、ADHDを治療する方法を提供する。実施態様では、医薬品組成物の投与後約6時間、8時間、10時間、12時間、15時間、または20時間後の対象内のカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、投与量の約65％〜約85％である。
【００３６】
実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、または隔日で投与することができる。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、持続注入により投与することができる。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、朝に対象に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、夕方に対象に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、夕方に1回、朝に1回、対象に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、朝に1回、午後に1回、夕方に1回、対象に提供される。実施態様では、患者は、低用量で開始されることができ、投与量は、段階的に増加される。このようにして、薬物が対象において十分に許容されるかどうかを決定することができる。投与量は、子供に対して、大人よりも低くすることができる。
【００３７】
実施態様では、前述のように、本明細書の医薬組成物は、従来の放出プロファイルまたは調節された放出プロファイルで提供されてもよい。
【００３８】
実施態様では、本明細書の医薬組成物は、調節された放出プロファイルを提供する放出調節剤形である。調節された放出プロファイルは、即時放出、遅延放出、または持続放出(extended release)プロファイルを示してもよい。持続放出(extended release)および持続放出(sustained release)は、本明細書において交換可能に使用されうる。錠剤、カプセル、坐剤、溶液および懸濁液などの従来の(または非調節の)放出経口剤形は、通常、錠剤、カプセルシェルまたは坐剤が溶解するにつれて、またはシロップ、溶液および懸濁液の場合、それらが飲み込まれたとき。口、胃または腸に薬物を放出する。放出調節(MR)剤形からの薬物放出のパターンは、所望の治療目的および/またはより良い患者コンプライアンスを達成するために、従来の剤形のパターンから意図的に変更される。MR医薬品の種類として、即時放出を提供する口腔内崩壊錠(ODDF)、持続放出剤形、遅延放出剤形(たとえば、腸溶性コーティング)、および拍動性放出剤形が挙げられる。
【００３９】
ODDFは、薬用物質または有効成分を含む固形剤形であり、通常、舌の上に置くと数秒以内に急速に崩壊する。ODDFの崩壊時間は、一般に、1秒または2秒〜約1分までの範囲である。ODDFは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶解するように設計されている。この投与方法は、身体的弱さによるものであれ、精神医学的なものであれ、錠剤を飲み込むのに問題があるかもしれない人々にとって有益でありうる。眼障害のある対象はそのような挙動を示すかもしれない。ODDFは、粘膜を介して血流に薬物を迅速に送達し、作用を迅速に開始することができる。ODDFの例として、口腔内崩壊錠、カプセル、急速に溶解するフィルムやウエハースなどが挙げられる。
【００４０】
持続放出剤形(ERDF)は、持続放出プロファイルを有し、従来の剤形、たとえば、溶液または非調節放出剤形によって提供されるものと比較して、投薬頻度の低減を可能にする剤形である。ERDFは、薬物の持続的な作用時間を提供する。持続放出プロファイルを提供する適切な製剤は、当技術分野でよく知られている。たとえば、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩が、ビーズ、たとえば、菓子のノンパレイユビーズに適用され、次いで、ワックス、腸溶コーティングなどの従来の放出遅延材料でコーティングされた、コーティングされた徐放性ビーズまたは顆粒(「ビーズ」および「顆粒」は本明細書で交換可能に使用される)である。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を材料と混合して、薬物が浸出する塊を提供するビーズを形成することができる。実施態様では、ビーズは、コーティングまたは質量の特性、たとえば、厚さ、多孔性、異なる材料の使用などによって、異なる放出速度を提供するように設計されうる。異なる放出速度を有するビーズを単一の剤形に組み合わせて、可変または連続放出を提供することができる。ビーズは、カプセルに入れるか、または圧縮して錠剤にすることができる。
【００４１】
実施態様では、本明細書の調節剤形は、遅延放出プロファイルを有する遅延放出剤形を組み込む。遅延放出剤形は、遅延放出錠剤または遅延放出カプセルを含むことができる。遅延放出錠剤は、投与直後以外の時間に、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩などの薬物(または複数の薬物)を放出する固体剤形である。遅延放出カプセルは、薬物が適切な形態のゼラチンから作られた硬質または軟質の可溶性容器のいずれかに封入され、投与後すぐ以外の時間に薬物を放出する固体剤形である。たとえば、腸溶性コーティング錠、カプセル、粒子およびビーズは、遅延放出剤形のよく知られた例である。腸溶性コーティング錠、カプセルおよび粒子、ビーズが、胃を通過し、腸内に薬物を放出する。実施態様では、遅延放出錠剤は、投与直後以外の時間に薬物(単数または複数)を放出する薬用粒子の集合体を含む固体剤形である。実施態様では、薬用粒子の集合体は、薬物の放出を遅らせるコーティングで覆われている。実施態様では、遅延放出カプセルは、投与直後以外の時間に薬物を放出する薬用粒子の集合体を含む固体剤形である。実施態様では、薬用粒子の集合体は、薬物の放出を遅らせるコーティングで覆われる。
【００４２】
遅延放出剤形は、当業者に知られている。カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩が、ビーズ、たとえば、菓子のノンパレイユビーズに適用され、次いで、ワックス、腸溶コーティングなどの従来の放出遅延材料でコーティングされた、コーティングされた徐放性ビーズまたは顆粒である。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を材料と混合して、薬物が浸出する塊を提供するビーズを形成することができる。実施態様では、ビーズは、コーティングまたは質量の特性、たとえば、厚さ、多孔性、異なる材料の使用などによって、異なる放出速度を提供するように設計されうる。実施態様では、腸溶性コーティングされたカプトジアミンの顆粒またはその薬学的に許容される塩は、小腸で顆粒を放出する腸溶性コーティングされたカプセルまたは錠剤に含まれうる。実施態様では、コーティングされた顆粒は、コーティングされた顆粒が少なくとも回腸に到達するまで無傷のままであり、その後、結腸において薬物の遅延放出を提供する、コーティングを有する。適切な腸溶性コーティング材料は、当技術分野で周知であり、たとえば、メタクリル酸およびメチルメタクリレートポリマーなどのオイドラギット(登録商標)コーティングである。顆粒は、カプセルに含まれるか、または錠剤に圧縮されうる。
【００４３】
実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩は、遅延放出プロファイルを提供する多孔性不活性担体に組み込まれる。実施態様では、多孔性不活性担体は、薬物が周囲の流体に拡散するチャネルまたは通路を組み込んでいる。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩は、イオン交換樹脂に組み込まれて、遅延放出プロファイルを提供する。遅延作用は、薬物−樹脂複合体が胃腸液およびそこに溶解したイオン性成分と接触するときの、樹脂からの薬物の所定の放出速度に起因しうる。実施態様では、膜は、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために利用される。実施態様では、液体製剤もまた、遅延放出プロファイルを提供するために利用される。たとえば、粒子が溶解しない液相全体に分散した固体粒子からなる液体製剤。懸濁液は、従来の剤形として(たとえば、溶液剤形または迅速薬物放出性の従来の固体剤形として)提示される薬物と比較して、投与頻度を少なくとも減少させうるように処方される。たとえば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁液。
【００４４】
実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、たとえば、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)、腹腔内(i.p.)、または髄腔内(i.t.)を含む非経口投与に適している。非経口組成物は、注射、注入、点滴注入、または体内への移植による投与のために無菌でなければならず、単回投与または複数回投与のいずれかの容器に包装することができる。実施態様では、対象への非経口投与用の液体医薬組成物は、上記のそれぞれの量のいずれかで、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、たとえば、約1 ml、2 ml、3 ml、4 ml、5 ml、7.5 ml,10 ml、20 ml、25 ml、50 ml、100 ml、200 ml、250 ml、または500 mlの総量として製剤される。実施態様では、組成物は、バッグ、ガラスバイアル、プラスチックバイアル、またはボトルに収められる。
【００４５】
実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、上記のそれぞれの量のカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、約0.05mg〜約1500mgのカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、対象への非経口投与用の医薬組成物は、活性物質、たとえば、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を、約0.00 5mg/ml〜約500mg/mlの濃度で含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を、たとえば、約0.05mg/ml〜約50mg/ml、約0.1mg/ml〜約50mg/ml、約0.1mg/ml〜約10mg/ml、約0.05mg/ml〜約25mg/ml、約0.05mg/ml〜約10mg/ml、約0.05mg/ml〜約5mg/ml、または約0.05mg/ml〜約1mg/mlの濃度で含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を、たとえば、約0.05mg/ml〜約15mg/ml、約0.5mg/ml〜約10mg/ml、約0.25mg/ml〜約5mg/ml、約0.5mg/ml〜約7mg/ml、約1mg/ml〜約10mg/ml、約5mg/ml〜約10mg/ml、または約5mg/ml〜約15mg/mlのそれぞれの濃度で含む。
【００４６】
実施態様では、非経口投与用の医薬組成物が提供され、医薬組成物は少なくとも6ヶ月間安定である。実施態様では、眼科または非経口投与用の医薬組成物は、活性物質、たとえば、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の、たとえば、3ヶ月または6ヶ月で約5％以下の減少を示す。実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、、たとえば、約2.5%、1%、0.5%または0.1%以下で分解する。実施態様では、分解は、少なくとも6ヶ月間で、たとえば、約5%、2.5%、1%、0.5%、0.25%、0.1%未満である。
【００４７】
実施態様では、非経口投与用の医薬組成物が提供され、医薬組成物は可溶性のままである。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、安定で、可溶性で、局所部位に適合性があり、および/または即時使用可能である。実施態様では、本明細書の医薬組成物は、それを必要とする対象に直接投与するために即時使用可能である。
【００４８】
本明細書で提供される非経口投与用の医薬組成物は、1つ以上の賦形剤、たとえば、溶媒、溶解性増強剤、懸濁剤、緩衝剤、等張剤、安定剤または抗菌防腐剤を含みうる。使用される場合、非経口組成物の賦形剤は、組成物に使用されるカプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の安定性、バイオアベイラビリティ、安全性、および／または有効性に悪影響を及ぼさない。したがって、剤形の成分のいずれの間にも非相溶性がない非経口組成物が提供される。
【００４９】
実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む非経口組成物は、安定化量の少なくとも1つの賦形剤を含む。たとえば、賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、張性剤、酸化防止剤、キレート剤、抗菌剤、および保存剤からなる群から選択されうる。当業者は、賦形剤が複数の機能を有し、1つ以上の定義されたグループに分類されうることを理解するであろう。
【００５０】
実施態様では、非経口組成物は、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩、および、たとえば、約10%、5%、2.5%、1%、または0.5%未満の重量パーセント(w/v)で存在する賦形剤を含む。実施態様では、賦形剤は、たとえば、約1.0%〜10%、10%〜25%、15%〜35%、0.5%〜5%、0.001%〜1%、0.01%〜1%、0.1%〜1%、または0.5%〜1%の重量パーセントで存在する。実施態様では、賦形剤は、たとえば、0.001%〜1%、0.01%〜1%、1.0%〜5%、10%〜15%、または1%〜15%の重量パーセントで存在する。
【００５１】
実施態様では、非経口組成物は、必要に応じて、たとえば、1日1回、2回、3回または4回以上、または対象の必要に応じて継続的に投与することができる。
【００５２】
実施態様では、カプトジアミンまたはその薬学的に許容される塩の非経口組成物が提供され、ここで、組成物のpHは、約4.0〜約8.0の間である。
実施態様では、組成物のpHは、たとえば、約5.0〜約8.0、約6.0〜約8.0、約6.5〜約8.0の間である。実施態様では、組成物のpHは、たとえば、約6.5〜約7.5、約7.0〜約7.8、約7.2〜約7.8、または約7.3〜約7.6の間である。実施態様では、組成物のpHは、たとえば、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.7、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、または約8.6である。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、「一般に安全と見なされる」、たとえば、生理学的に許容可能であり、通常、ヒトに投与されたときにアレルギー反応または同様の有害な反応を生じない分子実体および組成物を意味する。この用語は、FDAによって市販前のレビューに付され、承認された連邦食品医薬品化粧品法のセクション204(s)および409に基づくGRASリスト、または同様のリストである米国薬局方、または動物、より具体的にはヒトで使用するための別の一般に認められている薬局方として、連邦または州政府の規制当局によって承認された分子実体および組成物を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物が、その酸または塩基塩を形成することによって修飾される、酸付加塩、遊離塩基の付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩として、たとえば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような従来の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、およびシュウ酸などの有機酸；から製造された塩に由来するものが挙げられる。実施態様では、エプリバンセリンまたは薬学的に許容される塩として、ヘミフマル酸塩が挙げられうる。カプトジアミンの薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。
【００５５】
本明細書で使用される「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限定に部分的に依存する。たとえば、「約」は、当技術分野の慣行に従って、3標準偏差以内または3標準偏差を超えることを意味しうる。あるいは、「約」は、所与の値の最大20%の範囲、最大10%の範囲、最大5%の範囲、および/または最大1%の範囲を意味しうる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、一桁以内、例えば、値の5倍以内または2倍以内を意味することができる。「約」および「およそ」は、本明細書では交換可能に使用される。
【００５６】
「それを必要とする患者」には、ADHDと診断された個人が含まれる。方法は、たとえば、患者が新生児、乳児、小児患者(6ヶ月〜12歳)、青年期患者(12〜18歳)または成人(18歳以上)である任意の個人に提供されうる。「患者」と「対象」とは、本明細書では交換可能に使用される。乳児は、小児用量を受けることができることを理解すべきである。
【００５７】
実施例
本明細書で提供される実施例は、本明細書の開示を補強するためにのみ含まれており、いかなる点においても限定的であると見なされるべきではない。
【実施例１】
【００５８】
ADHDの成人の治療におけるカプトジアミンのプロスペクティブ評価
これは、ADHDの成人被験者を対象とした無作為、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設共同試験となる。適格な被験者は、2つの処置グループ(100mgのカプトジアミンおよびプラセボ)の1つに、1：1の比率で無作為に割り当てられる。この試験は、最大2週間のスクリーニング期間、6週間の二重盲検処置期間、および2週間の安全性フォローアップ期間の3つの期間からなる。対象の参加期間の合計は約10週間である。
【００５９】
治験来院の概要
スクリーニング期間：
来院1−スクリーニング/ベースライン来院(投与前14日間まで)
処置期間：
来院2−0日目(無作為化来院)  来院3−7日目±2日間  来院4−14日目±2日間  来院5−28日目±2日間  来院6−42日目±2日間
フォローアップ期間：
来院7−56日目±3日間
【００６０】
適格な被験者は、6週間にわたって1日2回カプトジアミン50mgを投与されるように無作為に割り当てられる。適格な被験者は、6週間にわたって1日2回プラセボを投与されるように無作為に割り当てられる。
【００６１】
一次転帰指標：コナーズ成人ADHD評価尺度(CAARS(商標))[期間：6週間(来院1のベースラインから来院6まで)]。主要有効性エンドポイントは、研究グループ間のCAARS(総ADHD症状スコア)の変化(減少)の差異である。CAARSは、成人のADHDの症状および行動の存在および重症度を評価する。回答者は、0(「まったくない」、「決してない」)から3(「非常に多い」、「非常に頻繁に」)までの4ポイントのリッカートスタイル形式を使用して、行動/問題に関連する項目を評価することにより、自分の経験を報告するように求められる。
スケールは30項目の質問票を使用してADHDの症状を評価する。総スコアは、すべての項目の合計で、最小＝30、最大＝90である。
【００６２】
二次転帰指標：
1．注意変数のテスト(TOVA)(スクリーニングから来院6へのADHDスコアの変化)[期間：6週間(来院1のベースラインから来院6まで)]。TOVAは、個人の持続的な注意、応答の速度および一貫性、ならびに行動の自己調整および実行機能に関する情報を提供するコンピューター化されたテストである。ADHDスコアは、CPTテストに対する対象の反応とADHDグループの反応との比較であり、Zスコアとして報告される。-1.80以下のADHDスコアは、ADHDサンプルのプロファイルに適合する。-1.80を超えるスコア(よりポジティブ)は、ADHDプロファイルに適合しない。ADHDスコアを比較する場合、ADHDスコアが高いほどパフォーマンスが向上する。
【００６３】
2．成人ADHDの生活の質(AAQoL)−来院1から来院6へのAAQoLの合計スコアの変化の測定[期間：6週間(来院1のベースラインから来院6まで)]。AAQoLスケールは、ADHDが生活の質に与える影響の検証済みの疾患特異的な尺度を提供する。それは、総合スコア(29項目)および4つのサブスケールスコア(生活生産性(11項目)、心理的健康(6項目)、生活の展望(7項目)、関係(5項目))としてスコア付けされる。個々の項目は、「まったくない」、「決してない」(1)から「非常に多い」、「非常に頻繁に」(5)の5ポイントのリッカート様スケールにおいてスコア付けされる。
【００６４】
3．臨床全般印象尺度(CGI-I)スコア[期間：6週間(来院1のベースラインから来院6まで)]。CGIは、1(正常)から7(最も重症の患者の中で)までの範囲の応答を使用する病気の重症度スケールで、7ポイントスケールで評価される。CGI-Iは、1(非常によく改善された)から7(非常に悪い)までの範囲でスコア付けされる。
【００６５】
当業者は、本明細書に記載の実施態様および多くの均等物を認識するか、または通常の実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【国際調査報告】
2021525237.tif 000002