(57)【要約】式（Ｉ）の化合物2021529185.tif 000061またはその薬学的に許容される塩が提供される［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義される通りである］。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法が提供される。本明細書では、複素環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物を用いて様々な心臓疾患および状態を処置する方法が提供される。
2021529185.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化４３】
2021529185.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒａが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒａが、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピラゾリル、または置換もしくは非置換ピリジニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒａが、
【化４４】
2021529185.tif 000059
からなる群から選択され、ｎは、１〜３であり、各Ｒ４が、独立に、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、およびオキソからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒａが、
【化４５】
2021529185.tif 000060
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒａが、エチルである、請求項１〜５もしくは９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、ハロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、−ＣＨＦ２である、請求項１〜１２もしくは１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
表１の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
心臓疾患を処置することを必要とする対象における心臓疾患を処置する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記心臓疾患が、肥大型心筋症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記肥大型心筋症が、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア突然変異によって引き起こされる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたは複数の状態であるか、またはそれに関係する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、大動脈弁狭窄、僧帽弁逆流、メタボリック症候群、糖尿病、肥満、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置することを必要とする対象における、筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
心臓サルコメアを阻害する方法であって、前記心臓サルコメアを、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年６月２６日出願の発明の名称「CARDIAC  SARCOMERE  INHIBITORS」の米国仮出願第６２／６９０，２４８号に対する優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本明細書では、複素環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物を用いて様々な心臓疾患および状態を処置する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、心臓サルコメアを選択的にモジュレートする、ある特定の化学実体に関し、具体的には、様々な心臓疾患および状態を処置するための、ある特定の化学実体、医薬組成物および方法に関する。
【０００３】
心臓サルコメアは、心筋機能を調節する収縮性の構造タンパク質の網目構造から構成される。心臓サルコメアの構成成分は、例えば、収縮性を増大するか、または完全な弛緩を促進して、それぞれ収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによって、様々な心臓疾患および状態を処置するための標的を提示する。心筋収縮の力および速度は、臓器機能の主要決定因子であり、アクチンおよびミオシンの周期的相互作用によってモジュレートされる。アクチンとミオシンの結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質の網目構造および細胞内Ｃａ２＋のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位の利用性を支配する細いフィラメントタンパク質であり、必須軽鎖および調節軽鎖、ならびにミオシン結合タンパク質Ｃは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。
【０００４】
心臓サルコメアの異常は、様々な心臓疾患および状態、例えば肥大型心筋症（ＨＣＭ）および駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）の推進原因として特定されている。サルコメアのタンパク質における突然変異は、心筋を、「高」または「低」収縮のいずれかにすることによって疾患を引き起こす。心臓サルコメアのモジュレーターは、収縮性のバランスを取り戻し、疾患経過を停止または逆行させるために使用することができる。
【０００５】
心臓サルコメアを標的にする現在の薬剤、例えば変力物質（心臓の収縮能を増大する薬物）は、心臓組織に対する選択性が低く、認識されている有害効果をもたらし、それにより使用が制限される。これらの有害効果には、変力的に刺激された心筋における細胞質Ｃａ２＋およびサイクリックＡＭＰ濃度の上昇から生じ得る、エネルギー消費率の増大、弛緩異常の増悪、および潜在的な不整脈原性副作用によって引き起こされた細胞損傷が含まれる。現在の薬剤の限界を考慮すると、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦにおいて心臓機能を改善するための新しい手法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
新しい作用機序を活用し、短期間および長期間の両方にわたって、症状の軽減、安全性、および患者死亡率に関してより良好なアウトカムを有することができる薬剤への必要性は、まだ非常に大きい。現在の薬剤を上回る改善された治療指数を有する新しい薬剤は、これらの臨床アウトカムを達成するための手段を提供する。心臓サルコメアを対象とする（例えば、心臓ミオシンを標的にすることによって）薬剤の選択性は、この治療指数の改善を達成するための重要な手段として特定されている。本開示は、このような薬剤（特に、心臓サルコメア阻害剤）およびそれらを使用するための方法を提供する。これらの薬剤は、平滑筋ミオシンに対してほとんどまたはまったく効果を有していない、心臓ミオシンの選択的アロステリック阻害剤である。これらの化合物の利点には、より幅広い治療指数、心臓弛緩に対する影響の少なさ、より良好な薬物動態、およびより良好な安全性が含まれる。
【０００７】
本開示は、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦを含む心不全を処置するための、化学実体、医薬組成物および方法を提供する。これらの組成物は、心臓サルコメアの阻害剤、例えば心臓ミオシンの阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される
【化１】
2021529185.tif 000003
［式中、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
【０００９】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。
【００１０】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａである。このような一部の実施形態では、Ｒａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピラゾリル、または置換もしくは非置換ピリジニル（pyrdinyl）である。一部の実施形態では、Ｒａは、
【化２】
2021529185.tif 000004
からなる群から選択され、ｎは、１〜３であり、各Ｒ４は、独立に、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、およびオキソからなる群から選択される。このような一実施形態では、ｎは、１である。このような別の実施形態では、ｎは、２である。さらなる実施形態では、ｎは、３である。
【００１１】
式（Ｉ）のさらなる実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒａは、エチルである。
【００１２】
式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒａは、
【化３】
2021529185.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１３】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００１４】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である、本明細書で提供される実施形態を含む、式（Ｉ）のさらなる実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨＦ２である。
【００１５】
一部の実施形態では、表１の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００１７】
一部の態様では、心臓疾患を処置することを必要とする対象における心臓疾患を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、ＨＣＭは、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア突然変異によって引き起こされる。一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、ならびに左心室流出路閉塞からなる群から選択される。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、または浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心臓老化および／または加齢に起因する拡張機能障害であるか、またはそれに関係する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／または求心性左心室リモデリングであるか、またはそれに関係する状態である。
【００１８】
他の態様では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象におけるＨＣＭと関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される。
【００１９】
一部の態様では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、高血圧、心臓弁膜症（例えば、大動脈弁狭窄および僧帽弁逆流）、メタボリック症候群（例えば、糖尿病および肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される。
【００２０】
他の態様では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法が提供される。また、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）または糖原病を処置する方法が提供される。
【００２１】
また、心臓サルコメアを阻害する方法であって、心臓サルコメアを、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させるステップを含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、一般に、それらが使用される文脈によってそうでないと指示される場合を除き、下記の通りの意味を有することを企図される。
【００２３】
本願を通して、文脈によって別段指示されない限り、式（Ｉ）の化合物への言及には、本明細書に定義および／または記載されるすべての部分構造、亜属、優先形態、実施形態、例および特定の化合物を含む、本明細書に定義される式（Ｉ）のすべてのサブグループ、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）が含まれる。式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）への言及には、そのイオン形態、多形、疑似多形、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、オキシド（例えば、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド）、エステル、プロドラッグ、同位体および／または保護形態が含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）への言及には、その多形、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体および／またはオキシドが含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）への言及には、その多形、溶媒和物、および／または共結晶が含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）への言及には、その異性体、互変異性体および／またはオキシドが含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）への言及には、その溶媒和物が含まれる。
【００２４】
「アルキル」は、指示数の炭素原子、例えば、１〜２０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐炭素鎖を包含する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルの両方を包含する。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する、すべての分岐および直鎖型が包含されることが企図される。したがって、例えば「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれ、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。
【００２５】
値のある範囲が与えられる場合（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、その範囲およびその間にあるすべての範囲内の各値が含まれる。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ１〜５、Ｃ２〜５、Ｃ３〜５、Ｃ４〜５、Ｃ１〜４、Ｃ２〜４、Ｃ３〜４、Ｃ１〜３、Ｃ２〜３、およびＣ１〜２アルキルが含まれる。
【００２６】
「アルケニル」は、指示数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和分岐または直鎖アルキル基を指す。その基は、二重結合（単数または複数）の周りでｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置（ＺまたはＥ配置）のいずれかであり得る。アルケニル基には、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル）、およびブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル）が含まれる。
【００２７】
「アルキニル」は、指示数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和分岐または直鎖アルキル基を指す。アルキニル基には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル）およびブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル）が含まれる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、指示数の炭素原子、例えば、３〜１０個、または３〜８個、または３〜６個の環炭素原子を有する、非芳香族の完全飽和炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋およびケージ型環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が挙げられる。さらに、多環式シクロアルキル基の１つの環は、その多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基であるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基とはみなされない。芳香環に縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例は、以下に記載される。
【００２９】
「シクロアルケニル」は、指示数の炭素原子（例えば、３〜１０個、または３〜８個、または３〜６個の環炭素原子）および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニル、ならびに架橋およびケージ型環基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクテン）が挙げられる。さらに、多環式シクロアルケニル基の１つの環は、その多環式アルケニル基が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、インデン−１−イル（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基とみなされるが、インデン−４−イル（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基とはみなされない。芳香環に縮合しているシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例は、以下に記載される。
【００３０】
「シクロアルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位を有する（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）シクロアルキル内の不飽和炭化水素基を指す。シクロアルキニルは、１つの環からなり得（例えばシクロオクチン）、または複数の環からなり得る。１つのシクロアルキニル部分は、５〜１０個の環式炭素原子を有する不飽和環式炭化水素（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキニル」）である。例として、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、シクロオクチン、シクロノニン等が挙げられる。
【００３１】
「アリール」は、指示数の炭素原子、例えば、６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。ある場合には、多環式アリール基の両方の環が、芳香族である（例えば、ナフチル）。他の場合には、多環式アリール基は、その多環式アリール基が、芳香環における原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香環に縮合している非芳香環を含み得る。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（その部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。しかし、「アリール」という用語は、付着点にかかわらず（例えば、キノリン−５−イルおよびキノリン−２−イルは、共にヘテロアリール基である）、本明細書で定義される通りの「ヘテロアリール」を包含するものでも、それと重複するものでもない。ある場合には、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合、アリールは、フェニルである。非芳香環に縮合している芳香族炭素環を含むアリール基のさらなる例は、以下に記載される。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）、および炭素である残りの環原子から作製された、指示数の原子を含有する（例えば、５〜１２員または５〜１０員のヘテロアリール）芳香環を示す。ヘテロアリール基は、隣接するＳおよびＯ原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は、２以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。別段指示されない限り、ヘテロアリール基は、原子価によって許容される通り、炭素原子または窒素原子によって親構造に結合することができる。例えば、「ピリジル」には、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基が含まれ、「ピロリル」には、１−ピロリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル基が含まれる。
【００３３】
ある場合には、ヘテロアリール基は、単環式である。例として、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン）およびテトラジンが挙げられる。
【００３４】
ある場合には、多環式ヘテロアリール基の両方の環が、芳香族である。例として、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが挙げられる。
【００３５】
他の場合には、多環式ヘテロアリール基は、その多環式ヘテロアリール基が、芳香環における原子を介して親構造に結合しているという条件で、ヘテロアリール環に縮合している非芳香環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含み得る。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とみなされるが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（その部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とはみなされない。非芳香環に縮合しているヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例は、以下に記載される。
【００３６】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）、および炭素である残りの環原子から作製された、指示数の原子を有する（例えば、３〜１０員または３〜７員のヘテロシクロアルキル）非芳香族の完全飽和環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。ヘテロシクロアルキル基の例として、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。例として、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の１つの環は、その多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族の炭素原子または窒素原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（その部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基とはみなされない。芳香環に縮合しているヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例は、以下に記載される。
【００３７】
「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）、および炭素である残りの環原子から作製された、指示数の原子を有し（例えば、３〜１０員または３〜７員のヘテロシクロアルキル）、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または隣接する炭素原子および窒素原子から、１つの水素分子が除去されることによって誘導された少なくとも１つの二重結合を有する、非芳香環を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。ヘテロシクロアルケニル基の例として、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）およびジヒドロピリジン（例えば、１，２−ジヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン）が挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の１つの環は、その多環式ヘテロシクロアルケニル基が、非芳香族の炭素原子または窒素原子を介して親構造に結合しているという条件で、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってよい。例えば、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基（その部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基とみなされるが、１，２−ジヒドロキノリン−８−イル基（その部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基とはみなされない。芳香環に縮合しているヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例は、以下に記載される。
【００３８】
非芳香環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）に縮合している芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式環の例として、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、インドリン−２−オン、インドリン−３−オン、イソインドリン−１−オン、１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オン、キノリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、シンノリン−４（３Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オンが挙げられる。本明細書で論じられる通り、各環が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基とみなされるかどうかは、その部分がそれを介して親構造に結合している原子によって決定される。
【００３９】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４０】
別段指示されない限り、本明細書に開示および／または記載される化合物には、それらのラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含むすべての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体が含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し、または従来技術を使用して分割することができる。別段特定されない限り、本明細書に開示および／または記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、その化合物には、ＥおよびＺ異性体の両方が含まれることが企図される。本明細書に記載される化合物が、互変異性化できる部分を含有する場合、別段特定されない限り、その化合物には、すべての可能な互変異生体が含まれることが企図される。
【００４１】
「保護基」は、有機合成においてそれと従来関連付けられている意味を有し、すなわち、化学反応を、別の保護されていない反応性部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後に、その基を容易に除去することができるように、多官能性化合物における１つまたは複数の反応性部位を選択的にブロックする基である。例えば、T.H.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Third  Edition,  John  Wiley  &  Sons,  New  York  (1999)において、様々な保護基が開示されている。例えば、「ヒドロキシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基で保護された少なくとも１つのヒドロキシ基を含有する。同様に、アミンおよび他の反応基も同様に保護することができる。
【００４２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性であることが既知であり、一般に医薬文献において使用されている、本明細書の化合物のうちのいずれかの塩を指す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される化合物の生物学的効果を保持し、生物学的にもそれ以外でも望ましくないことがないものである。薬学的に許容される塩の例は、Berge  et  al.,  Pharmaceutical  Salts,  J.  Pharmaceutical  Sciences,  January  1977,  66（1),  1-19に見出され得る。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ステアリン酸およびサリチル酸が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムが含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩から選択される。
【００４３】
本明細書に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。それとは逆に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる（例えば、Berge  et  al.,  Pharmaceutical  Salts,  J.  Pharmaceutical  Sciences,  January  1977,  66（1),  1-19を参照されたい）。当業者は、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識されよう。
【００４４】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。適切な溶媒には、例えば、水およびアルコール（例えば、エタノール）が含まれる。溶媒和物には、水に対して任意の比の化合物を有する水和物、例えば一水和物、二水和物および半水和物が含まれる。
【００４５】
「置換」という用語は、特定の基または部分が、限定されるものではないが、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソなどの置換基を含む１つまたは複数の置換基を担持することを意味する。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を担持していないことを意味する。「置換」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系上の原子価によって許容される任意の位置において生じることを意味する。基または部分が、１個より多くの置換基を担持している場合、その置換基は、互いに同じであっても異なっていてもよいと理解される。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、１〜５個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、１個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、２個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、３個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、４個の置換基を担持する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、５個の置換基を担持する。
【００４６】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じても生じなくてもよいこと、およびその説明が、事象または状況が生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」は、本明細書で定義される通りの「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非実用的な、合成的に実行不可能な、かつ／または本来的に不安定な任意の置換または置換パターンを導入することを企図されないことが、当業者によって理解されよう。基または部分が必要に応じて置換されている場合、本開示は、その基または部分が置換されている実施形態、およびその基または部分が置換されていない実施形態の両方を含むことも理解されよう。
【００４７】
本明細書に開示および／または記載される化合物は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含量が濃縮している、濃縮同位体形態であってよい。一実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含有する。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって、作製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書に開示および／または記載される化合物の有効性を改善し、作用期間を増大することができる。重水素置換化合物は、様々な方法、例えば、Dean,  D.,  Recent  Advances  in  the  Synthesis  and  Applications  of  Radiolabeled  Compounds  for  Drug  Discovery  and  Development,  Curr.  Pharm.  Des.,  2000；6(10)、Kabalka,  G.  et  al.,  The  Synthesis  of  Radiolabeled  Compounds  via  Organometallic  Intermediates,  Tetrahedron,  1989,  45(21),  6601-21、およびEvans,  E.,  Synthesis  of  radiolabeled  compounds,  J.  Radioanal.  Chem.,  1981,  64(1-2),  9-32に記載されている方法を使用して合成することができる。
【００４８】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分と適合性がない場合を除き、医薬組成物におけるその使用が考慮される。補助的活性成分を医薬組成物に組み込むこともできる。
【００４９】
「患者」、「個体」および「対象」という用語は、動物、例えば哺乳動物、鳥、または魚を指す。一部の実施形態では、患者または対象は、哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシおよびヒトが含まれる。一部の実施形態では、患者または対象は、ヒト、例えば、処置、観察または実験の対象となっているか、または対象となる予定であるヒトである。本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、ヒトの治療および獣医学的適用の両方において有用となり得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「治療的」という用語は、心臓サルコメアをモジュレートする能力を指す。本明細書で使用される場合、「モジュレーション」は、化学実体がない状態の活性と比較した、本明細書に記載される通りの化学実体の存在に対する直接的または間接的応答としての活性の変化を指す。変化は、活性の増大または活性の低減であってよく、化学実体と標的との直接的な相互作用に起因し得るか、または化学実体と他の１つもしくは複数の因子との相互作用（これが次いで、標的の活性に影響を及ぼす）に起因し得る。例えば、化学実体の存在は、例えば、標的との直接的な結合によって、別の因子に標的活性を（直接的または間接的に）増大もしくは低減させることによって、または細胞もしくは生物中に存在する標的の量を（直接的または間接的に）増大もしくは低減することによって、標的活性を増大または低減することができる。
【００５１】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、このような処置を必要とする患者に投与される場合、本明細書で定義される通り処置を行うのに十分な、本明細書に開示および／または記載される化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、心臓サルコメアのモジュレーションに対して応答性の疾患を処置するのに十分な量であり得る。治療有効量は、例えば、処置される対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従うべき投薬レジメン、投与のタイミング、投与方式に応じて変わることになるが、それらはすべて、当業者によって容易に決定され得る。治療有効量は、例えば化学実体の血液濃度をアッセイすることによって実験的に、またはバイオアベイラビリティを算出することによって理論的に、確認することができる。
【００５２】
「処置」（および関連用語、例えば「処置する」、「処置される」、「処置すること」）には、疾患もしくは障害を阻害すること、疾患もしくは障害の臨床症候の発症を緩徐もしくは停止すること、および／または疾患もしくは障害を緩和すること（すなわち、臨床症候からの緩和または退縮を引き起こすこと）のうちの１つまたは複数が含まれる。この用語は、状態または障害の完全なおよび部分的な低減、ならびに疾患または障害の臨床症候の完全なまたは部分的な低減の両方を網羅する。したがって、本明細書に記載および／または開示される化合物は、既存の疾患もしくは障害が悪化するのを防止し、疾患もしくは障害の管理を助け、または疾患もしくは障害を低減もしくは排除することができる。
【００５３】
「ＡＴＰアーゼ」は、ＡＴＰを加水分解する酵素を指す。ＡＴＰアーゼには、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質が含まれる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「選択的な結合」または「選択的に結合する」は、他の種類とは対照的に、ある種類の筋肉または筋線維における標的タンパク質に優先的に結合することを指す。例えば、化合物が、遅筋の繊維もしくはサルコメアのトロポニン複合体におけるトロポニンＣ、または心臓サルコメアのトロポニン複合体におけるトロポニンＣと比較して、速骨格筋の繊維またはサルコメアのトロポニン複合体におけるトロポニンＣに優先的に結合する場合、その化合物は、速骨格筋トロポニンＣに選択的に結合する。
【００５５】
本明細書に「含む」として記載される実施形態には、「からなる」実施形態および「から本質的になる」実施形態が含まれると理解される。
化合物
【００５６】
化合物およびその塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、発明の概要および添付の特許請求の範囲を含み、本明細書に詳細される。また、本明細書に記載される化合物の幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および任意の比のそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を含むありとあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物のすべての使用、ならびにこのような化合物を作製する方法が提供される。本明細書に記載されるいかなる化合物も、薬物と呼ぶこともできる。
【００５７】
一態様では、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2021529185.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩が提供される［式中、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
【００５８】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａである。
【００５９】
式（Ｉ）の一部の変形形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル（methy）、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換シクロアルキルである。
【００６０】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒａは、置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。このような一部の実施形態では、Ｒａは、エチルである。さらなる他の実施形態では、Ｒａは、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒａは、置換アリールである。さらなる実施形態では、Ｒａは、非置換アリールである。このような一部の実施形態では、Ｒａは、フェニルである。さらなる実施形態では、Ｒａは、置換または非置換ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換ヘテロアリールである。
【００６１】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒａは、置換もしくは非置換ピラゾリル、または置換もしくは非置換ピリジニルである。他の実施形態では、Ｒａは、
【化５】
2021529185.tif 000007
からなる群から選択され、ｎは、１〜３であり、各Ｒ４は、独立に、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、およびオキソからなる群から選択される。このような一実施形態では、ｎは、１である。このような別の実施形態では、ｎは、２である。さらなる実施形態では、ｎは、３である。
【００６２】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒａは、
【化６】
2021529185.tif 000008
からなる群から選択される。
【００６３】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換アルケニルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、非置換アルキニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロアルキニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロシクリルである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアリールである。
【００６４】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒａは、非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換アルケニルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換アルキニルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換シクロアルケニルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換シクロアルキニルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換ヘテロシクリルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換アリールである。さらなる他の実施形態では、Ｒａは、非置換ヘテロアリールである。
【００６５】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換アルケニルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、置換アルキニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換シクロアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換シクロアルキニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換ヘテロシクリルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換ヘテロアリールである。
【００６６】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒａは、置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、置換アルケニルである。他の実施形態では、Ｒａは、置換アルキニルである。他の実施形態では、Ｒａは、置換シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、置換シクロアルケニルである。他の実施形態では、Ｒａは、置換シクロアルキニルである。他の実施形態では、Ｒａは、置換ヘテロシクリルである。他の実施形態では、Ｒａは、置換アリールである。さらなる他の実施形態では、Ｒａは、置換ヘテロアリールである。
【００６７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物
【化７】
2021529185.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｘ、Ｒ３、およびＲａは、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００６８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【００６９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜８アルキル（alky）である。他の実施形態では、Ｒ３は、置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｆである。
【００７０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００７１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒａは、置換または非置換アルキルである。他のこのような実施形態では、Ｒａは、非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。このような一部の実施形態では、Ｒａは、エチルである。さらなる他の実施形態では、Ｒａは、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒａは、置換アリールである。さらなる実施形態では、Ｒａは、非置換アリールである。このような一部の実施形態では、Ｒａは、フェニルである。さらなる実施形態では、Ｒａは、置換または非置換ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換ヘテロアリールである。
【００７２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒａは、
【化８】
2021529185.tif 000010
からなる群から選択される。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００７３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換アルキルであり、Ｒａは、置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲａは、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲａは、独立に、エチルまたはイソプロピルである。さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲａは、エチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｆである。
【００７４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換アルキルであり、Ｒａは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルであり、Ｒａは、置換または非置換フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、エチルであり、Ｒａは、フェニルである。他のこのような実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはブチルであり、Ｒａは、置換または非置換ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒａは、置換または非置換ピラゾリルまたはピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒａは、置換ピラゾリルまたはピリジニルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルであり、Ｒａは、置換または非置換ヘテロアリールである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆであり、Ｒａは、置換ピラゾリルまたはピリジニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｆであり、Ｒａは、置換ピリジニルである。
【００７５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換シクロアルキルであり、Ｒａは、置換または非置換ヘテロアリールである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｒａは、置換または非置換ピラゾリルまたはピリジニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルであり、Ｒａは、置換ピリジニルである。
【００７６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物
【化９】
2021529185.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩である［式中、ＸおよびＲ３は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義される通りである］。
【００７７】
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【００７８】
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換アルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｆである。
【００７９】
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換アルキルである。このような一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
【００８０】
本明細書において一部の実施形態では、表１に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩が提供される。
【表１−１】
2021529185.tif 000012
【表１−２】
2021529185.tif 000013
【表１−３】
2021529185.tif 000014
【表１−４】
2021529185.tif 000015
【表１−５】
2021529185.tif 000016
【表１−６】
2021529185.tif 000017
【表１−７】
2021529185.tif 000018
【００８１】
一部の変形形態において、本明細書に記載される化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、またはその任意の変形形態、または表１の化合物のいずれかは、重水素化され得る（例えば、水素原子は、重水素原子によって置き換えられる）。これらの変形形態の一部では、化合物は、単一部位において重水素化される。他の変形形態では、化合物は、複数部位において重水素化される。重水素化された化合物は、対応する非重水素化化合物の調製に類似の方式で、重水素化された出発材料から調製することができる。水素原子はまた、当技術分野で公知の他の方法を使用して、重水素原子で置き換えることができる。
【００８２】
本明細書で与えられる任意の式、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）は、構造式によって図示される構造を有する化合物、およびある特定の変形形態または形態を表すことが企図される。特に、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有し得、したがって、様々なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在することができる。一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比のそれらの混合物は、その式の範囲内に含まれるとみなされる。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、１つまたは複数のエナンチオマー形態、１つまたは複数のジアステレオマー形態、１つまたは複数のアトロプ異性体形態、および任意の比のそれらの混合物を表すことが企図される。表１の化合物が特定の立体化学的配置で図示される場合、本明細書では、その化合物の任意の代替の立体化学的配置、および化合物の立体異性体の任意の比の混合物も提供される。例えば、表１の化合物が「Ｓ」立体化学的配置にある立体中心を有する場合、本明細書では、立体中心が「Ｒ」立体化学的配置にある化合物のエナンチオマーも提供される。同様に、表１の化合物が「Ｒ」配置にある立体中心を有する場合、本明細書では、「Ｓ」立体化学的配置にある化合物のエナンチオマーも提供される。「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。さらに、表１の化合物が、２つまたはそれよりも多い立体中心を有する場合、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーも提供される。例えば、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。同様に、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学的配置、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学的配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学的配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。さらに、ある特定の構造は、幾何異性体（すなわち、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在することができる。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、このような化合物の水和物、溶媒和物、ならびに非晶質形態および多形形態のいずれか１つ、ならびにそれらの混合物も、このような形態が明確に列挙されていなくても、指すことを企図される。一部の実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。
【００８３】
中間体および最終化合物を含む、本明細書で詳説される化合物の代表例は、表および本明細書の他所に図示される。一態様では、適用できる場合には、単離され、個体または対象に投与され得る中間体化合物を含めて、化合物のいずれも、本明細書で詳説される方法において使用できると理解される。
【００８４】
本明細書で図示される化合物は、塩が図示されていなくても、塩として存在することができ、本明細書で提供される組成物および方法は、当業者によって十分に理解されている通り、ここで図示される化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩形態および非溶媒和形態を包含すると理解される。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【００８５】
一変形形態では、本明細書の化合物は、個体または対象に投与するために調製された合成化合物である。別の変形形態では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形形態では、本明細書で詳説される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。別の変形形態では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書で詳説されるいかなる化合物にもその形態にも適している。
【００８６】
本明細書で提供されるＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａの任意の変形形態または実施形態は、あたかも各組合せが、個々に具体的に記載されているかのように、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａのすべての他の変形形態または実施形態と組み合わせることができる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、任意の変数が、化学式中で１回より多く出現する場合、その定義は、出現するごとに、すべての他の出現におけるその定義とは独立である。
【００８８】
式（Ｉ）には、そのすべての下位式が含まれる。例えば、式（Ｉ）には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）の化合物が含まれる。
【００８９】
表１を含む本明細書で提供される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １５．０．０．１０６によって提供される。化合物は、一般に認識されている様々な命名システムおよび記号を使用して命名され得るか、または特定され得ることが、当業者には理解されるはずである。例えば、化合物は、一般名、体系名または非体系名を用いて命名され得るか、または特定され得る。化学分野で一般に認識されている命名システムおよび記号には、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が含まれる。
組成物
【００９０】
また、本明細書に開示および／または記載される化合物、ならびに１つまたは複数のさらなる薬品、医薬品、アジュバント、担体、賦形剤等を含む組成物、例えば医薬組成物が提供される。適切な薬品および医薬品には、本明細書に記載されるものが含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、および本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を含む。薬学的に許容される賦形剤の例として、限定されるものではないが、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム（sodium  crosscarmellose）、グルコース、ゼラチン、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される１つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物、例えば医薬組成物が提供される。
【００９１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される化合物の調製において使用され得る合成中間体を含有することができる。本明細書に記載される組成物は、任意の他の適切な活性なまたは不活性な薬剤を含有することができる。
【００９２】
本明細書に記載される組成物のいずれも、無菌であり得るか、または無菌の構成成分を含有することができる。無菌は、当技術分野で公知の方法によって達成することができる。本明細書に記載される組成物のいずれも、実質的に純粋な１つまたは複数の化合物またはコンジュゲートを含有することができる。
【００９３】
また、本明細書に記載される通りの医薬組成物、および本明細書に記載される疾患または状態に罹患している患者を処置するためにその組成物を使用するための使用説明書を含む、パッケージされた医薬組成物が提供される。
使用方法
【００９４】
本明細書における化合物および医薬組成物は、個体または対象における疾患または状態を処置または防止するために使用することができる。
【００９５】
本明細書に開示および／または記載される化合物は、予防的に使用される場合、疾患もしくは障害を発症するリスクがある個体もしくは対象においてその疾患もしくは障害が発症するのを防止することができ、または発症し得る疾患もしくは障害の程度を減じることができる。
【００９６】
理論に拘泥するものではないが、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、ミオシンを阻害することによって作用すると考えられる。この阻害は、潜在的に、アクチンフィラメントと相互作用する独立なミオシン頭部の数を減少させて、収縮量を低減する。心筋収縮の低減は、過剰収縮が問題となる心臓疾患の処置にとって重要となり得る。一部の実施形態では、個体または対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置または防止することを必要とする対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置することを必要とする対象における心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患を処置することを必要とする対象における確立または診断された心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を防止することを必要とする対象における心臓疾患を防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００９７】
また本明細書では、対象における心臓疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一部の態様では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書に記載される通りの化合物または組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓疾患の防止に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患と関連する症候の寛解に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓疾患と関連する症候のリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書においてある特定の実施形態では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、筋ジストロフィーの処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において一部の実施形態では、糖原病の処置において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓サルコメアのモジュレート、例えば心臓サルコメアの阻害に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。さらなる本明細書において他の実施形態では、心臓ミオシンの増強に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９８】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトである。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された心臓疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された肥大型心筋症（ＨＣＭ）を有する。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を発症するリスクがある。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患のリスクを増大する突然変異を有する。一部の実施形態では、対象は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）のリスクを増大する突然変異を有する。一部の実施形態では、突然変異は、サルコメア突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ−β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ−１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ−２）、心筋アルファアクチン、筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）、またはタンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は、ＭＨＣ−βにおける突然変異である。一部の実施形態では、対象は、確認されている遺伝的病因が存在しない、確立または診断された肥大型心筋症を有する。
【００９９】
一部の実施形態では、対象は、進行性症状の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、心房細動、心室頻脈性不整脈、脳卒中、および／または急死の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、運動能力の低減は、同齢の対照集団と比較したものである。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を処置するための外科的介入または経皮的アブレーションに適格である。
【０１００】
一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、心臓疾患は、非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、ＨＣＭは、サルコメア突然変異と関連する。一部の実施形態では、ＨＣＭは、非サルコメア突然変異と関連する。一部の実施形態では、心臓疾患は、サルコメアおよび／または非サルコメア突然変異によって引き起こされた閉塞性または非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、サルコメア突然変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ−β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ−１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ−２）、心筋アルファアクチン、または筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）における突然変異である。一部の実施形態では、サルコメア突然変異は、ＭＨＣ−βにおける突然変異である。一部の実施形態では、非サルコメア突然変異は、タンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における突然変異である。
【０１０１】
本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群である。
【０１０２】
また本明細書では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０３】
一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、冠動脈疾患によって引き起こされた状態または症状である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋梗塞または狭心症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室流出路閉塞である。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、先天性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心虚血および／または冠状動脈性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、糖尿病性心臓疾患である。他の実施形態では、心臓疾患は、うっ血性心不全である。一部の実施形態では、心臓疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心臓疾患は、心腎症候群である。一部の実施形態では、心臓疾患は、浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心臓老化または加齢に起因する拡張機能障害であるか、またはそれに関係する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／または求心性左心室リモデリングであるか、またはそれに関係する状態である。
【０１０４】
一部の実施形態では、個体または対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄、僧帽弁逆流）、メタボリック症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、またはポンペ病である。
【０１０５】
また本明細書では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０６】
一部の実施形態では、対象における心臓疾患と関連する症候を寛解させる方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、症候が、心臓の弾力性の不良または低減、拡張期左心室弛緩の不良または低減、左心房圧異常（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧の増大、左心室拡張期圧の増大、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚の増大、左心室中部内腔（ｍｉｄ−ｃａｖｉｔｙ）閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、ならびに疲労から選択される１つまたは複数である、方法が提供される。
【０１０７】
一部の実施形態では、対象における心臓疾患と関連する症候のリスクを低減する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、症候が、心臓性突然死、心臓の弾力性の不良または低減、拡張期左心室弛緩の不良または低減、左心房圧異常（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧の増大、左心室拡張期圧の増大、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚の増大、左心室中部内腔閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、ならびに疲労から選択される１つまたは複数である、方法が提供される。
【０１０８】
一部の実施形態では、個体または対象における小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１０９】
一部の実施形態では、個体または対象における小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１１０】
また本明細書では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１１】
一部の実施形態では、個体または対象における筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１２】
一部の実施形態では、個体または対象における糖原病を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、糖原病を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１３】
また、個体または対象における心臓サルコメアをモジュレートするための方法であって、それを必要とする個体または対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓サルコメアを阻害する方法であって、心臓サルコメアを、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、個体または対象の心臓サルコメアの阻害のための医薬の製造における、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１４】
また、個体または対象における心臓ミオシンを増強するための方法であって、それを必要とする個体または対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、個体または対象における心臓ミオシンの増強のための医薬の製造における、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、処置の有効性をモニタリングするステップをさらに含む。指標の例として、限定されるものではないが、以下の、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類、運動能力、心臓の弾力性、拡張期左心室弛緩、左心房圧、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧、左心室拡張期圧、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚、左心室中部内腔閉塞  僧帽弁の収縮期前方運動、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、および疲労の１つまたは複数の改善が挙げられる。これらの指標は、自己報告、歩行時ＥＣＧを含むＥＣＧ、心エコー検査、心臓ＭＲＩ、ＣＴ、生検、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）、およびアクティグラフィーを含む、当技術分野で公知の技術によってモニタリングすることができる。
【０１１６】
一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を低減する。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、４０％超、例えば４５％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超低減する。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、４０％〜９０％、例えば４０％〜８０％、４０〜７０％、５０％〜９０％、５０％〜８０％または５０％〜７０％低減した。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるカルシウムトランジェントを著しく変えない。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるＡＴＰアーゼ活性を低減する。収縮性、ＡＴＰアーゼ活性、およびカルシウムトランジェントを測定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、カルシウム標識化、電気生理学的記録、および顕微鏡的イメージングによるものである。一部の実施形態では、化合物は、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質を、著しく阻害も誘導もしない。
【０１１７】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、正常よりも厚い左心室壁を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、１５ｍｍ超、例えば１８ｍｍ超、２０ｍｍ超、２２ｍｍ超、２５ｍｍ超、または３０ｍｍ超の左心室壁厚を有する。一部の実施形態では、左心室壁厚は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。左心室壁厚は、当技術分野で公知の方法によって、例えば心エコー検査、ＣＴスキャン、または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
【０１１８】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、異常心臓線維症を有する。一部の実施形態では、異常心臓線維症は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。心臓線維症は、当技術分野で公知の方法によって、例えば生検または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
【０１１９】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、対象の運動能力は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超増大する。一部の実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）によって測定される。ＣＰＥＴは、酸素消費の変化（ＶＯ２最大値）を測定する。ＣＰＥＴおよびＶＯ２最大値を測定する方法は、当技術分野で周知である（Malhotra  et  al.,  JACC：Heart  Failure,  2016,  4(8)：607-616、Guazzi  et  al.,  J  Amer  College  Cardiol,  2017,  70  (13)：1618-1636、Rowin  et  al.,  JACC：Cariovasc  Imaging,  2017,  10(11):1374-1386）。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善される。
【０１２０】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩＩまたはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置後に、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、ＮＹＨＡ機能分類が低減する。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
【０１２２】
一部の実施形態では、対象の毎日の機能および／または活性レベルは、処置後に改善される。毎日の機能および／または活性レベルの改善は、例えば、ジャーナル処理またはアクティグラフィー、例えばＦｉｔＢｉｔまたはＦｉｔＢｉｔ様モニターによって測定することができる。
【０１２３】
一部の実施形態では、対象は、処置後に、息切れの低減、胸痛の低減、不整脈の負荷、例えば心房細動および心室不整脈の低減、心不全の発生率の低減、ならびに心室流出路閉塞の低減の１つまたは複数を有する。
投薬量
【０１２４】
本明細書に開示および／または記載される化合物および組成物は、治療的に有効な投薬量、例えば病状のために処置を提供するのに十分な投薬量で投与される。ヒト投薬量レベルは、本明細書に記載される化学実体についてまだ最適化されていないが、一般に１日用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、一部の実施形態では、約０．０５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、一部の実施形態では、約０．１０〜１．４ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与では、一部の実施形態では、投薬量範囲は、１日当たり約０．７〜７０００ｍｇ、一部の実施形態では、１日当たり約３．５〜７００．０ｍｇ、一部の実施形態では、１日当たり約７〜１００．０ｍｇになるはずである。投与される化学実体の量は、例えば、処置される対象および病状、苦痛の重症度、投与の方式およびスケジュール、ならびに担当医の判断に依存して決まることになる。例えば、経口投与のための例示的な投薬量範囲は、１日当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、例示的な静脈内投与の投薬量は、１日当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、それぞれ、化合物の薬物動態に応じる。
【０１２５】
１日用量は、１日に投与される総量である。１日用量は、限定されるものではないが、毎日、２日ごと、各週、２週ごと、毎月、または多様な間隔で投与することができる。一部の実施形態では、１日用量は、１日から対象の生涯にわたる期間投与される。一部の実施形態では、１日用量は、１日１回投与される。一部の実施形態では、１日用量は、複数の分割用量で、例えば２回、３回、または４回の分割用量で投与される。一部の実施形態では、１日用量は、２回の分割用量で投与される。
【０１２６】
本明細書に開示および／または記載される化合物および組成物の投与は、限定されるものではないが、経口、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸、または眼内投与を含む、治療剤のための任意の許容される投与方法によって行うことができる。一部の実施形態では、化合物または組成物は、経口または静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示および／または記載される化合物または組成物は、経口投与される。
【０１２７】
薬学的に許容される組成物には、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、およびエアロゾル形態が含まれる。本明細書に開示および／または記載される化合物はまた、持続放出もしくは制御放出剤形（例えば、制御／持続放出丸剤、デポー注射、浸透圧ポンプ、または経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ形態）で長期間投与することができ、かつ／または所定の速度でパルス投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で提供される。
【０１２８】
本明細書に開示および／または記載される化合物は、単独で、または１つもしくは複数の従来の医薬担体もしくは賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）と組み合わせて投与することができる。所望に応じて、医薬組成物は、少量の非毒性の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン）を含有することもできる。一般に、医薬組成物は、企図された投与方法に応じて、約０．００５重量％〜９５重量％、または約０．５重量％〜５０重量％の本明細書に開示および／または記載される化合物を含有する。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかとなり、例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Company,  Easton,  Pennsylvaniaを参照されたい。
【０１２９】
一部の実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態をとり、したがって組成物は、本明細書に開示および／または記載される化合物と共に、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および／または結合剤（例えば、デンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン（polyvinylpyrrolidine）、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）の１つまたは複数を含有することができる。他の固体剤形には、ゼラチンカプセル剤にカプセル化された、散剤、顆粒剤（ｍａｒｕｍｅ）、溶液剤または懸濁液剤（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）が含まれる。
【０１３０】
薬学的に投与できる液体組成物は、例えば、本明細書に開示および／または記載される化合物、ならびに必要に応じた薬学的な添加剤を、担体（例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散または懸濁させるなどして、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、エマルジョンとして、または注射前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに適した固体形態のいずれかの従来の形態で、調製することができる。このような非経口組成物に含有されている化合物のパーセンテージは、例えば、化合物の物理的性質、化合物の活性および対象の必要性に応じて決まる。しかし、溶液中０．０１％〜１０％の活性成分のパーセンテージを用いることが可能であり、組成物が、後に別の濃度に希釈されることになっている固体である場合には、より高くてもよい。一部の実施形態では、組成物は、溶液中、約０．２〜２％の本明細書に開示および／または記載される化合物を含む。
【０１３１】
本明細書に開示および／または記載される化合物の医薬組成物はまた、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または吹送法のための微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて呼吸器に投与することができる。このような場合、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、または一部の実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有することができる。
【０１３２】
さらに、医薬組成物は、本明細書に開示および／または記載される化合物、ならびに１つまたは複数のさらなる薬品、医薬品、アジュバント等を含むことができる。適切な薬品および医薬品には、本明細書に記載されるものが含まれる。
キット
【０１３３】
また、本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含む製造品およびキットが提供される。製造品は、ラベル付きの容器を含むことができる。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持することができる。容器上のラベルは、医薬組成物が、本明細書に記載される状態を防止、処置または抑制するために使用されることを示すことができ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで使用するための指示を示すこともできる。
【０１３４】
一態様では、本明細書で記載される化合物または組成物、および使用するための使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。キットは、心臓疾患の処置を必要とする個体または対象における心臓疾患の処置において使用するための使用説明書を含むことができる。キットはさらに、化合物または組成物の投与において使用することができる任意の材料または装置、例えばバイアル、シリンジ、またはＩＶバッグを含むことができる。キットは、無菌パッケージングを含むこともできる。
組合せ物
【０１３５】
本明細書に記載および／または開示される化合物および組成物は、単独で、または前述の障害、疾患もしくは状態の処置において有用な他の治療薬および／もしくは治療剤と組み合わせて投与することができる。
【０１３６】
本明細書に記載および／または開示される化合物および組成物は、心臓疾患、例えばＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたは複数の治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療薬には、心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することによって心不全の進行を遅延させ、心臓リモデリングを防止することを試みる治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤）が含まれる。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療薬には、心臓収縮性を刺激することによって心臓機能を改善する治療薬（例えば、陽性変力剤、例えば、β−アドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノン）が含まれる。他の実施形態では、１つまたは複数の治療薬には、心臓前負荷を低減する治療薬（例えば、利尿剤、例えばフロセミド）または後負荷を低減する治療薬（それに限定されるものではないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、または平滑筋ミオシンモジュレーターを含む任意のクラスの血管拡張薬）が含まれる。
【０１３７】
本明細書に記載および／または開示される化合物および組成物は、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたは複数の治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、化合物および／組成物は、β−遮断薬、ベラパミル、および／またはジソピラミドと組み合わせることができる。
一般合成法
【０１３８】
ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）の化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキームおよびその後の具体例を参照することによって記載する。本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が、所望の生成物を得るのに適した保護を伴ってまたは伴わずに、反応スキームを通して担持されるように、出発材料を適切に選択することができることを、当業者は認識されよう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基で適宜置き換えられ得る適切な基を用いることが必要であるか、または望ましい場合がある。さらに、当業者は、ある特定の官能基（アミノ、カルボキシ、または側鎖基）を反応条件から保護するために保護基を使用することができること、およびこのような基が、適切な場合には標準条件下で除去されることを認識されよう。別段特定されない限り、変数は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）に言及して先に定義される通りである。
【０１３９】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマー混合物から達成することができる。したがって例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物との反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば結晶化および所望のエナンチオマーの回収によって分離することができる。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。あるいは、所望に応じて、記載されるプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。
【０１４０】
化合物の特定の異性体を得るか、または他の方法で反応生成物を精製することが望ましい場合には、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順を、中間体または最終生成物に関して使用することもできる。
【０１４１】
本明細書に記載される化合物を調製する一般法は、以下の例示的な方法に示される。本明細書で提供されるスキームにおける可変基は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）、またはその任意の変形形態に関して定義される。本明細書に記載される他の化合物は、類似の方法によって調製することができる。
【０１４２】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
スキーム１
【化１０】
2021529185.tif 000019
【０１４３】
スキーム１の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム１ａに示される。
スキーム１ａ
【化１１】
2021529185.tif 000020
【０１４４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
スキーム２
【化１２】
2021529185.tif 000021
【０１４５】
スキーム２の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム２ａに示される。
スキーム２ａ
【化１３】
2021529185.tif 000022
【０１４６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム３に従って合成することができる。
スキーム３
【化１４】
2021529185.tif 000023
【０１４７】
スキーム３の調製方法の例示的な実施形態は、スキーム３ａに示される。
スキーム３ａ
【化１５】
2021529185.tif 000024
【０１４８】
特定の非限定的な例は、以下の実施例の節で提供される。
【実施例】
【０１４９】
以下の実施例は、本明細書で提供される組成物、使用、および方法を制限することなく例示するために提供される。化合物は、上記の一般法を使用して調製される。
【０１５０】
実施例を通して、以下の略語が使用される。ＩＰＡ（イソプロピルアミン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＭｔＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＲＴ（保持時間）、ＴＥＡ（トリメチルアミン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ｉＰｒ（イソプロピル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＰＥ（石油エーテル、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＩＥＡ（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｉＰｒＯＨ（プロパン−２−オール）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＳＭ（出発材料）、Ｈｅｘ（ヘキサン）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ｒ．ｔ．（室温）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＦＡ（ギ酸）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＢｎＢｒ（臭化ベンジル）、ＨＣｌ（塩化水素）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）、およびＤＳＣ（ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート）。
（実施例１）
化合物２の合成
１．中間体１−２の合成
【化１６】
2021529185.tif 000025
【０１５１】
撹拌した１−（イソシアノメタン）スルホニル−４−メチルベンゼン（３０．２ｇ、１５４．７ｍｍｏｌ、１．３１当量）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．で、ＥｔＯＨ（１８ｍＬ、３０８．７ｍｍｏｌ、２．６１当量）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ、１当量）を数回に分けて添加した。氷浴で０℃に冷却した先の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（３３．３ｇ、２９６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を数回に分けて１０分にわたって添加し、氷浴温度を１１℃未満に維持した。氷浴温度を、氷を添加して１２℃未満に維持しながら、混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ＤＭＥ（１００ｍＬ）で３回洗浄した。濾液をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶離して精製して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル１４ｇ（５３．２％）を、褐色の油状物として得た。
２．中間体１−３の合成
【化１７】
2021529185.tif 000026
【０１５２】
撹拌した５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（１４．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１４０ｍＬ）をｒ．ｔ．で滴下添加した。混合物を、アルゴン下で一晩８０℃に加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶離して精製して、メチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート１２．９ｇ（８０％）を、褐色の油状物として得た。
３．中間体１−４の合成
【化１８】
2021529185.tif 000027
【０１５３】
１，４−ジオキサン／水の混合物（５０％、２４０ｍＬ）中、撹拌したメチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（１２．８ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下でＫＯＡｃ（９．９ｇ、１００．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ（２１．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１．２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（２．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．０５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を１０５℃で２時間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下で濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＰＥ／ＥＡ（２０：１）で溶離して精製して、メチル５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート９．２ｇ（９０％）を得た。
４．中間体１−５の合成
【化１９】
2021529185.tif 000028
【０１５４】
撹拌したメチル５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１８ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を６５℃で２時間加熱し、真空下で濃縮して、メチル５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート１．６５ｇを、濁った白色の固体として得た。
５．中間体１−６の合成
【化２０】
2021529185.tif 000029
【０１５５】
撹拌したメチル５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（８．３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ、５．０当量）をアルゴン雰囲気下においてｒ．ｔ．で添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、次に１００℃で２時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＰＥ／ＥＡ（１２：１）で溶離して精製して、メチル５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート１．６５ｇ（４７％）を、黄色の油状物として得た。
６．中間体１−７の合成
【化２１】
2021529185.tif 000030
【０１５６】
撹拌したメチル５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、水（７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８３６．２ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３．５当量）をｒ．ｔ．において滴下添加した。混合物を一晩撹拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ２の酸性にし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸を、オレンジ色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）２５９。
７．化合物２の合成
【化２２】
2021529185.tif 000031
【０１５７】
撹拌した５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液に、ＥＤＣＩ（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２−メチルピリジン−４−アミン（１２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％Ｂ〜４８％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：７．４３分）、５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド１０３ｍｇ（３８％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.28  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.00  -  7.84  (m,  2H),  7.62  -  7.48  (m,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.21  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.29  -  3.15  (m,  1H),  3.13  -  2.92  (m,  3H),  2.55  -  2.41  (m,  5H),  1.43  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０１５８】
以下の化合物を、化合物２について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表２】
2021529185.tif 000032
（実施例２）
エナンチオマー２Ａおよび２Ｂの合成
【化２３】
2021529185.tif 000033
【０１５９】
ラセミ化合物（化合物２）を、分取キラル−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて分離して（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分；５０％Ｂの均一濃度；２２０／２５４ｎｍ）、第１の溶離ピーク３４ｍｇをエナンチオマー２Ａとして、第２の溶離ピーク３５ｍｇをエナンチオマー２Ｂとして得た。キラル分析ＬＣを、条件Ａを用いて実施して（条件Ａ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流速１ｍｌ／分）、１．２９分のＲＴのエナンチオマー２Ａ、および３．７１分のＲＴのエナンチオマー２Ｂを得た。エナンチオマー２Ａの分析データ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  5.8,  2.1  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.23  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.24  (dt,  J  =  14.7,  7.0  Hz,  1H),  3.14  -  2.91  (m,  3H),  2.56  -  2.42  (m,  5H),  1.44  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H)。エナンチオマー２Ｂの分析データ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.95  -  7.85  (m,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  5.9,  2.1  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  4.23  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.24  (dt,  J  =  14.6,  7.1  Hz,  1H),  3.14  -  2.91  (m,  3H),  2.56  -  2.42  (m,  5H),  1.44  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０１６０】
以下の化合物を、以下の条件下で、化合物２について記載される方法に類似の方法によって、化合物５、８、１１、１４、１７、２０、および２３のラセミ混合物から分離した。
【表３】
2021529185.tif 000034
（実施例３）
化合物４１の合成
中間体３−２の合成
【化２４】
2021529185.tif 000035
【０１６１】
撹拌した５−ブロモ−２−ヨードフェノール（９．７ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．６９ｇ、７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ブロモ（メトキシ）メタン（５．２５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン１０．４ｇ（９３％）を、黄色の油状物として得た。
２．中間体３−３の合成
【化２５】
2021529185.tif 000036
【０１６２】
撹拌した４−ブロモ−１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（８．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に、−４０℃でｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、−７０℃に冷却した後、シュウ酸ジエチル（５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。冷却浴を外した。混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５０ｍＬ）およびＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥＡ／ＰＥ（１／１１）で溶離して精製して、エチル２−［４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−オキソアセテート８．５ｇを、濁った白色の固体として得た。
３．中間体３−４の合成
【化２６】
2021529185.tif 000037
【０１６３】
撹拌したエチル２−［４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−オキソアセテート（６．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１３．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒ．ｔ．で滴下添加した。混合物を７０℃で一晩加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、水およびＥＡの混合物（１／１、２００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル（Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート３ｇ（３７％）を、黄色の油状物として得た。
４．中間体３−５の合成
【化２７】
2021529185.tif 000038
【０１６４】
撹拌したトリメチルスルホニウムヨージド（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．５当量）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．０３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した後、エチル（Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（３．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次に、混合物を４５℃で一晩加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥＡ／ＰＥ（３／７）で溶離して精製して、エチル２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アジリジン−２−カルボキシレート４．８ｇを、黄色の油状物として得た。
５．中間体３−６の合成
【化２８】
2021529185.tif 000039
【０１６５】
撹拌したエチル２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アジリジン−２−カルボキシレート（４．６８ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、５．２当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。固体を、ＡＣＮ（８０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＩ（３２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ、２．６当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を７５℃で一晩加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、ＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（８ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＡＣＮ／水（４２％）で溶離して精製して、エチル３−アミノ−６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシレート９９０ｍｇ（３２％）を、黄色の油状物として得た。
６．中間体３−７の合成
【化２９】
2021529185.tif 000040
【０１６６】
撹拌したエチル３−アミノ−６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシレート（９３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を数回に分けて０℃で添加した。混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌し、冷却して０℃に戻し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３−アミノ−６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）メタノール５９０ｍｇ（７４％）を、黄色の油状物として得た。
７．中間体３−８の合成
【化３０】
2021529185.tif 000041
【０１６７】
撹拌した（３−アミノ−６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）メタノール（５７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．３３当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を７５℃で一晩加熱し、後処理のために反復反応［３９３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌの（３−アミノ−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール］と一緒に合わせた。合わせた混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去した。水層をＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＡＣＮ／水（１／３）で溶離して精製して、６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−オキサゾリジン］−２’−オン６６０ｍｇを、濁った白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）。
８．中間体３−９の合成
【化３１】
2021529185.tif 000042
【０１６８】
ジオキサン／水の混合物（１／１、６ｍＬ）中、撹拌した６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−オキサゾリジン］−２’−オン（３０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ（４７８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（１７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫＯＡｃ（３３３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、濾過して固体を除去し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＡＣＮ／水（２１％）で溶離して精製して、２’−オキソ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−オキサゾリジン］−６−カルボニトリル１８０ｍｇ（７３％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
９．中間体３−１０の合成
【化３２】
2021529185.tif 000043
【０１６９】
撹拌した２’−オキソ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−オキサゾリジン］−６−カルボニトリル（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を５０℃で一晩加熱し、減圧下で濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２’−オキソ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−オキサゾリジン］−６−カルボキシミドアミド２８６ｍｇを、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
１０．化合物４１の合成
【化３３】
2021529185.tif 000044
【０１７０】
撹拌したＮ−ヒドロキシ−２’−オキソ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−オキサゾリジン］−６−カルボキシミドアミド（２８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（４４８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、１００℃で一晩撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム  １５０ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２５％Ｂ〜３６％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：７．９２分）、６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−オキサゾリジン］−２’−オン８６ｍｇ（２６％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.80  (dd,  J  =  8.0,  1.3  Hz,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.51  (s,  1H),  4.71  -  4.55  (m,  4H),  3.01  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.58  (s,  1H),  1.52  (d,  J  =  17.7  Hz,  1H),  1.46  (s,  1H).
（実施例４）
エナンチオマー４１Ａおよび４１Ｂの合成
【化３４】
2021529185.tif 000045
【０１７１】
ラセミ化合物（化合物４１）を、キラル−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて分離して（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５ｍＬ／分；グラジエント：１５分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、２つのピークを得た。第１の溶離ピークは、エナンチオマー４１Ａ（１０ｍｇ）として割り当てられ、第２の溶離ピークは、エナンチオマー４１Ｂ（２０ｍｇ）として割り当てられる。キラル分析ＬＣを、条件Ｇを用いて実施して（条件Ｇ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流速１ｍＬ／分）、２．６５分のＲＴのエナンチオマー４１Ａ、および４．３５分のＲＴのエナンチオマーＢを得た。エナンチオマー４１Ａの分析データ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.74  (dd,  J  =  7.9,  1.4  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  4.72  -  4.58  (m,  4H),  3.00  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.43  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H)。エナンチオマー４１Ｂの分析データ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.74  (dd,  J  =  7.9,  1.4  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  4.72  -  4.58  (m,  4H),  3.00  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.43  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
（実施例５）
化合物２６の合成
１．中間体５−２の合成
【化３５】
2021529185.tif 000046
【０１７２】
ＤＭＦ（１０５ｍＬ）および水（５５ｍＬ）の混合物中、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸アンモニウム（２０．５ｇ、２１３ｍｍｏｌ、４．５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌した後、ナトリウムカルボニトリル（３．５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、５０℃で５８時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−２，５−ジオン７．７ｇ（５７．８％）を、白色の固体として得た。
２．中間体５−３の合成
【化３６】
2021529185.tif 000047
【０１７３】
５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−２，５−ジオン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（３０ｍＬ）溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（４．６ｇ、２６．９ｍｏｌ、２．５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を１００℃で１５時間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ２ＳＯ４水溶液（１Ｍ）を滴下添加することによって、ｐＨを１．５に調整した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸２．４ｇ（８８％）を得た。
３．中間体５−４の合成
【化３７】
2021529185.tif 000048
【０１７４】
撹拌した１−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（１．１４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（３．８ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、９．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を７５℃で３日間撹拌し、０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮し、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０％）で溶離して精製して、（１−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール２３１ｍｇ（２１％）を、白色の固体として得た。
４．中間体５−５の合成
【化３８】
2021529185.tif 000049
【０１７５】
（１−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（１．０ｇ、４．１ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．６ｇ、２．０ｍｏｌ、０．５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を７０℃で１０時間加熱し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥＡおよびＰＥ（１／１）で溶離して精製して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−オキサゾリジン］−２’−オン６００ｍｇ（５４％）を、白色の固体として得た。
５．中間体５−６の合成
【化３９】
2021529185.tif 000050
【０１７６】
ジオキサンおよび水の混合物（１／１、５ｍＬ）中、５−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−オキサゾリジン］−２’−オン（５００ｍｇ、１．８６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ（３１５ｍｇ、０．４当量）、第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２２ｍｇ、０．０１５当量）、およびＸ−ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０１５当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−オキサゾリジン］−５−カルボニトリル３４０ｍｇ（８５％）を、白色の固体として得た。
【０１７７】
６．中間体５−７の合成
【化４０】
2021529185.tif 000051
【０１７８】
２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−オキサゾリジン］−５−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．６３ｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２２７ｍｇ、３．２６ｍｏｌ、２．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−オキサゾリジン］−５−カルボキシミドアミド３０５ｍｇ（７６％）を、淡黄色の固体として得た。
７．化合物２６の合成
【化４１】
2021529185.tif 000052
【０１７９】
Ｎ’−ヒドロキシ−２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−オキサゾリジン］−５−カルボキシミドアミド（８０ｍｇ、３２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（４２ｍｇ、３２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、１００℃で４時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、減圧下で濃縮し、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、以下の条件を用いて精製して（相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）相Ｂ：ＡＣＮ）、５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−オキサゾリジン］−２’−オン７ｍｇ（８％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］。1HNMR:  (300  MHz,  クロロホルム-d,  ppm)  δ  8.12  -  7.96  (m,  2H),  7.55  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.27  (s,  1H),  4.50  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.40  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.12  -  2.91  (m,  4H),  2.65  -  2.51  (m,  1H),  2.36  (dt,  J  =  13.6,  8.7  Hz,  1H),  1.49  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０１８０】
以下の化合物を、化合物２６について記載される方法に類似の方法によって調製した。
【表４】
2021529185.tif 000053
（実施例６）
エナンチオマー２６Ａおよび２６Ｂの合成
【化４２】
2021529185.tif 000054
【０１８１】
ラセミ化合物５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３−［１，４］オキサゾリジン］−５−オン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）（化合物２６）を、キラル−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５ｍＬ／分；グラジエント：１８分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）、２つのピークを得た。第１の溶離ピークは、エナンチオマー２６Ａ（３１ｍｇ）として割り当てられ、第２の溶離ピークは、エナンチオマー２６Ｂ（３２ｍｇ）として割り当てられる。キラル分析ＬＣを、条件Ｈを用いて実施して（条件Ｈ：ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；５ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、流速１ｍＬ／分）、５．２８分のＲＴのエナンチオマー２６Ａ、および５．９３分のＲＴのエナンチオマー２６Ｂを得た。エナンチオマー２６Ａの分析データ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d,  ppm)  δ  8.07  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.16  (br,  1H),  4.50  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.40  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.12-2.91  (mm,  4H),  2.62-2.50  (  m,  1H),  2.42  -  2.29  (m,  1H),  1.49  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H)。エナンチオマー２６Ｂの分析データ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.21  (s,  1H),  4.50  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.40  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.13  -  2.94  (m,  4H),  2.63  -  2.52  (m,  1H),  2.39-2.28  (m,  1H),  1.49  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０１８２】
以下の化合物を、以下の条件下で、化合物２６について記載される方法に類似の方法によって、化合物２９、３２、３５、および３８のラセミ混合物から分離した。
【表５】
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生物学的実施例Ｂ−１
筋原線維アッセイ
【０１８３】
未変性サルコメアの状況において、全長心臓ミオシンのＡＴＰアーゼ活性に対する化合物の効果を評価するために、除膜筋原線維アッセイを実施した。トリトンＸ−１００などの洗浄剤の存在下でウシの心臓の左心室組織をホモジナイズすることによって、ウシ心臓筋原線維を得た。このような処置により、膜および可溶性細胞質タンパク質の大部分は除去されるが、心臓サルコメアアクトミオシン装置は無傷で残される。筋原線維調製物は、Ｃａ２＋調節方式でＡＴＰを加水分解する能力を保持する。化合物の存在下および非存在下における、このような筋原線維調製物のＡＴＰアーゼ活性を、定義された最大率分画（すなわち、２５％、７５％）まで活性化するＣａ２＋濃度でアッセイした。小分子剤を、ウシ心臓筋原線維の定常状態のＡＴＰアーゼ活性を阻害するそれらの能力について、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）共役酵素系を使用してアセスメントした。このアッセイは、ＮＡＤＨを酸化して３４０ｎｍでの吸光度変化をもたらすことによって、ミオシンによって生成されたＡＤＰをＡＴＰに再生する。小分子剤を試験する前に、ウシ心臓筋原線維を、それらのカルシウム応答性についてアセスメントし、筋原線維系の５０％（ｐＣａ５０）または７５％（ｐＣａ７５）活性化のいずれかを達成するカルシウム濃度を、小分子剤の阻害活性をアセスメントするための最終的な条件として選択した。すべての酵素活性を、１２ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）、ｐＨ６．８の２ｍＭ塩化マグネシウムを含有する緩衝溶液（ＰＭ１２緩衝剤）中で測定した。最終的なアッセイ条件は、１ｍｇ／ｍＬのウシ心臓筋原線維、４Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、６Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、５０μＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｐｐｍの消泡剤、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮＡＤＨ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、および筋原線維ＡＴＰアーゼ活性の５０％または７５％活性化のいずれかを達成するのに十分な量のＣａＣｌ２であった。試験した化合物の結果は、表Ａに提供される。試験される化合物を、本明細書に記載される合成手順に従って調製した。
【表Ａ−１】
2021529185.tif 000056
【表Ａ−２】
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生物学的実施例Ｂ−２
筋細胞アッセイ
（ｉ）成体ラット心臓の心室筋細胞の調製。
【０１８４】
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔し、心臓を速やかに切除し、すすぎ、上行大動脈をカニューレ処置する。６０ｃｍＨ２Ｏの灌流圧力で、連続的な逆行性灌流を心臓に対して開始する。最初に心臓を、名目的にＣａ２＋を含まない以下の組成の改変クレブス溶液で灌流する。１１３ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＫＨＣＯ３、３０ｍＭのタウリン、５．５ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（すべてＳｉｇｍａ）。この培地は再循環させず、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２混合物を用いて絶えず曝気する。およそ３分後、心臓を、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）および１２．５μＭの最終カルシウム濃度を補充した改変クレブス緩衝剤で灌流する。心臓の外観が白く、軟らかく見えた後、心臓をカニューレから除去する。心房および血管を除去し、心室を、鉗子を用いて慎重により小さい切片に解剖する。組織を、ピペット研和の反復によってホモジナイズし、コラゲナーゼ反応を、１０％仔ウシ血清（ＢＣＳ）によって停止させ、沈殿させ、５％ＢＣＳおよび１２．５ｕＭのＣａＣｌ２を含有する灌流緩衝剤に再懸濁させる。ＣａＣｌ２溶液を最終濃度１．２ｍＭまで段階的に添加することによって、筋細胞をカルシウム耐性にする。次に、細胞を洗浄し、タイロード緩衝剤（１３７ｍＭのＮａＣｌ、３．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ、１１ｍＭのグルコース、４ｍＭのＨｅｐｅｓ、および１．２ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）に再懸濁させる。細胞を、実験を開始する前に３７℃で６０分間維持し、単離して５時間以内に使用する。細胞調製物は、細胞が最初に、標準（基底の＞１５０％）およびイソプロテレノール（ＩＳＯ、基底の＞２５０％）処置に対する収縮応答を実証することによってＱＣ基準に合格した場合のみ使用する。さらに、基底収縮性が３〜８％の間である細胞だけを、化合物を用いるその後の実験で使用する。
（ｉｉ）成体の心室筋細胞収縮性実験。
【０１８５】
タイロード緩衝剤中一定分量の筋細胞を、加熱プラットフォームを備えた灌流チャンバ（シリーズ２０  ＲＣ−２７ＮＥ、Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れる。筋細胞を接着させ、チャンバを３７℃に加熱し、細胞を３７℃のタイロード緩衝剤で灌流させる。筋細胞に、白金電極（閾値を２０％上回る）で１Ｈｚにおいてフィールド刺激を与える。ペーシングの前に明らかな条線を有し、無活動である細胞だけを、収縮性実験のために使用する。基底収縮性を決定するために、筋細胞を、４０倍対物レンズによって画像化する。可変フレーム率（６０〜２４０Ｈｚ）の電荷結合デバイスカメラを使用し、画像をデジタル化し、２４０Ｈｚのサンプリング速度でコンピュータースクリーンにディスプレイする（ＩｏｎＯｐｔｉｘ  Ｍｉｌｔｏｎ、ＭＡ）。細胞収縮が経時的に安定になったら、試験化合物（０．０１〜１５μＭ）を、チャンバ内に筋細胞上で５分間灌流させる。次に、筋細胞の収縮性、ならびに収縮および弛緩の速度を、エッジ検出を使用して記録する。
（ｉｉｉ）収縮性の分析。
【０１８６】
化合物１つにつき、２つまたはそれよりも多い異なる筋細胞調製物から５個またはそれよりも多い個々の筋細胞を試験する。細胞ごとに、基底における（化合物注入の１分前と定義される）および化合物を添加した後の（出発化合物を灌流して５分後と定義される）、２０またはそれを超える収縮性トランジェントを平均化し、比較する。これらの平均トランジェントを、ＩｏｎＷｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を使用して分析して、拡張期の長さおよび短縮率の変化を決定する。短縮率は、（（静止時の長さ−収縮ピーク時の長さ）割る静止時の長さ）として算出される。ベースラインからの短縮率の変化パーセントは、（（投薬後の短縮率／基底の短縮率）×１００）として算出される。ベースラインからの短縮率の低減パーセントは、（１００−ベースラインからの短縮率の変化パーセント）として算出される。最大収縮および弛緩速度（ｕｍ／秒）も決定する。個々の細胞からの結果を平均化し、ＳＥＭを算出する。
生物学的実施例Ｂ−３
【０１８７】
ラット心臓収縮性における急性薬力学的効果の心エコー検査アセスメント。
【０１８８】
心エコー検査によるｉｎ  ｖｉｖｏ心臓機能のアセスメントを、イソフルラン（１〜３％）麻酔下の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで実施する。左心室の２−Ｄ  Ｍ−モード画像を、連続的ＩＶ注入または経口胃管栄養法による化合物の投与前、投与中および投与後に、傍胸骨長軸図で取得する。ｉｎ  ｖｉｖｏ短縮率を、Ｍ−モード画像分析によって、以下の算出を用いて決定する。（（拡張終期径−収縮終期径）／拡張終期径×１００）。連続的ＩＶ注入実験では、３つの投薬前ベースラインのＭ−モード画像を、化合物の注入前に１分間隔で得る。化合物を、５０％プロピレングリコール（ＰＧ）：１６％Ｃａｐｔｉｓｏｌ：１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で製剤化し、頸静脈カテーテルを介して１ｍＬ／ｋｇ／時の速度で送達する。注入中、Ｍ−モード画像を、５分間隔で得る。短縮率がベースラインから６０％低減まで達したら、注入を停止する。血液試料を採取して、化合物の血漿濃度を決定する。データは、短縮率が投薬前ベースライン収縮性の５０％となる濃度である、推定ＩＣ５０値として報告することができる。
【０１８９】
経口投薬研究では、３つの投薬前ベースラインのＭ−モード画像を、化合物の投与前に１分間隔で得る。化合物を、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）：０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０懸濁液中で製剤化し、単回用量（５ｍＬ／ｋｇ）として経口胃管栄養法によって送達する。投薬後１時間目および４時間目に、ラットを、Ｍ−モード心エコー検査測定のために軽く麻酔する。心臓短縮率に対する化合物の効果は、ベースライン短縮率（＝１００％）の低減パーセントとして表すことができる。
【０１９０】
心エコー検査測定と同時に、血液試料を摂取して、短縮率が、それぞれ投薬前ベースライン収縮性の５０％および１０％となる濃度である、ＩＣ５０およびＩＣ１０値として表され得る対応する化合物血漿濃度を決定する。
生物学的実施例Ｂ−４
【０１９１】
ＨＣＭのマウスモデルの長期的心エコー検査アセスメント
【０１９２】
心エコー検査によるｉｎ  ｖｉｖｏ心臓機能の経時的アセスメントを、アルファ心臓ミオシン重鎖（ＭＨＣ）遺伝子の残基４０３におけるアルギニンからグルタミンへの突然変異（Ｒ４０３Ｑ）によって作製される、既に報告されている家族性肥大型心筋症のマウスモデルを使用して実施する（Geisterfer-Lowrance  et  al.,  Science.  1996  May  3;272(5262):731-4）。心機能不全、線維症、および心肥大の尺度（心室の壁の厚さを含む）は、このマウスモデルにおいて年齢と共に増大する（上記のGeisterfer-Lowrance、Jiang  et  al.,  Science.  2013,  342(6154):111-4）。
【０１９３】
Ｒ４０３Ｑマウスは、ビヒクルまたは固形飼料に製剤化された試験化合物を２４週間受ける。長期的心エコー検査測定を、４週ごとに実施する。心エコー検査測定を、イソフルラン（１〜３％）麻酔下のマウスで行う。左心室の２−Ｄ  Ｍ−モード画像を、短軸図で取得する。ｉｎ  ｖｉｖｏ短縮率は、Ｍ−モード画像分析によって、以下の算出を用いて決定する。（（拡張終期径−収縮終期径）／拡張終期径×１００）。
生物学的実施例Ｂ−５
【０１９４】
心肥大のラットモデルにおける線維症低減
【０１９５】
線維症低減のアセスメントを、既に報告されている、駆出分画が保たれた心不全の高血圧誘導ラットモデルであるダール食塩感受性（ＤＳＳ）ラットを使用して実施する（Fillmore  et  al.,  Mol  Med.  2018,  24(1):3、Dahl  et  al.,  J  Exp  Med.  1962,  115:1173-90）。高塩濃度食を供給したＤＳＳラットでは、収縮期血圧増大、拡張機能障害、心肥大、および心臓線維症を含む進行性心血管機能不全が実証される（上記のFillmore、上記のDahl、Sakata  et  al.,  J  Am  Coll  Cardiol.  2001  Jan;37(1):293-9、Kim-Mitsuyama  et  al.,  Hypertens  Res.  2004  Oct;27(10):771-9）。
【０１９６】
ＤＳＳラットは、ビヒクル、または低もしくは高塩濃度の固形飼料で製剤化された試験化合物を６週間受ける。血管周囲および間質の心臓組織試料を、画像化し、心臓線維症％についてアッセイする。
【０１９７】
本明細書に記載される化合物、使用、および方法についての前述の記述により、当業者は、本明細書に記載される化合物、使用、および方法を作製し、使用することができるが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法、および実施例の変形形態、組合せ、および均等物の存在を理解し、認識されよう。したがって、本明細書で提供される化合物、使用、および方法は、前述の実施形態、方法、または実施例によって限定されるべきではなく、むしろ本明細書で提供される化合物、使用、および方法の範囲および趣旨に含まれるあらゆる実施形態および方法を包含する。
【０１９８】
本明細書で開示されるすべての参考文献は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2021529185.tif 000063