(57)【要約】本開示は、生存期間を延長することが可能な化合物及び組成物、ならびにそれらの使用方法を提供する。【選択図】図１
2021525730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021525730.tif 000144
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、５員環または６員環を表し、任意に、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基であり、
Ｚ１は、メチレンまたは結合基であり、
ｎ１及びｎ２は、各々独立して、１〜５の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１が、
【化２】
2021525730.tif 000145
から選択され、
ここで、
ＲＡ１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲＡ１ｂは、ＣＨＲＡ１ｂａであり、
ＲＡ１ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
ｏは、１または２の値を有する整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ１ｃで置換され、ここで、ＲＡ１ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮ（ＲＡ１ｃａ）２であり、各ＲＡ１ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、ｐは、０〜５の値を有する整数である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が
【化３】
2021525730.tif 000146
であり、ここで、各Ｗ２は、独立して、ＣＲＡ１ａａまたはＮであり、ＲＡ１ａａは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、
【化４】
2021525730.tif 000147
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２が、
【化５】
2021525730.tif 000148
であり、ここで、
ＲＡ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲＡ２ｂは、ＣＨＲＡ２ｂａであり、
ＲＡ２ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ２ｃで置換され、
ＲＡ２ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｒＮ（ＲＡ２ｃａ）２であり、
各ＲＡ２ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、
ｑは、１または２の値を有する整数であり、
ｒは、０〜５の値を有する整数である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２が
【化６】
2021525730.tif 000149
であり、ここで、各Ｗ４は、独立して、ＣＲＡ２ａａまたはＮであり、ＲＡ２ａａは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が、
【化７】
2021525730.tif 000150
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
【化８】
2021525730.tif 000151
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
ＲＡ１ａａ及びＲＡ２ａａは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ＲＡ１ｂは、ＣＨＲＡ１ｂａであり、
ＲＡ１ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
ＲＡ２ｂは、ＣＨＲＡ２ｂａであり、
ＲＡ２ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
ＲＡ１ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮ（ＲＡ１ｃａ）２であり、
各ＲＡ１ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
ＲＡ２ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｒＮ（ＲＡ２ｃａ）２であり、
各ＲＡ２ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、
ｏ及びｑは、各々独立して、１または２の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ１ｃで置換され、ここで、ＲＡ１ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮ（ＲＡ１ｃａ）２であり、各ＲＡ１ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、ｐは、０〜５の値を有する整数である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ１ｃで置換され、ここで、ＲＡ２ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｒＮ（ＲＡ２ｃａ）２であり、各ＲＡ２ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、ｒは、０〜５の値を有する整数である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が同じである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２がメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１がメチレンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１が
【化９】
2021525730.tif 000152
であり、ここで、
Ｙ１は、ＣＲＹ１またはＮであるが、Ｙ１の１つのみがＮであり、
ＲＹ１は、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、または（ＣＨ２）ｙ（ＲＹ１ａ）であり、
ＲＹ１ａは、アミノ（例えば、２級または３級アミノ）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり、
ｙは、１〜約１０の値を有する整数である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１が、
【化１０】
2021525730.tif 000153
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１が
【化１１】
2021525730.tif 000154
であり、ここで、
Ｙ２は、ＣＲＹ２またはＮであり、
ＲＹ２は、Ｈまたはアルキル、好ましくは、低級アルキルであり、
ＲＺ２は、（ＣＨ２）ｚＲＺ２ａであり、
ＲＺ２ａは、アミノ（好ましくは３級アミノ）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり、
ｚは、０〜約１０の値を有する整数である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１が、
【化１２】
2021525730.tif 000155
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下から選択される化合物：
【化１３】
2021525730.tif 000156
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、開裂可能なリンカー、及び標的化剤を含む複合体であって、前記開裂可能なリンカーは、前記化合物を前記標的化剤に開裂可能に結合する、前記複合体。
【請求項２１】
前記標的化剤が、細胞結合剤である、請求項２０に記載の複合体。
【請求項２２】
前記リンカーが、化学反応（例えば、物理化学反応及び／または生体反応）を経て求核ヘテロ原子を放出することが可能な官能基、ならびに前記求核ヘテロ原子の近位に位置するＳＯ２官能基を含む、請求項２０または２１に記載の複合体。
【請求項２３】
前記ＳＯ２官能基が、前記求核ヘテロ原子と分子内環化反応で反応し、前記活性薬剤を放出することが可能である、請求項２２に記載の複合体。
【請求項２４】
さらに、所望の標的受容体または、標的細胞と関連する他の分子に対して結合特異性を有する標的化部分（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等）を含む、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）
【化１４】
2021525730.tif 000157
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、５員環または６員環を表し、任意に、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、またはアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、アルキル基であり、
Ｚ１は結合基であり、
ｎ１及びｎ２は、各々独立して、１〜５の値を有する整数であり、
Ｚ２は、存在しないか、または結合基であり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは、ＯまたはＮを介してＳＯ２に結合する結合基であり、Ｌ１とＳＯ２の間の結合の開裂が、Ｌ１とＺ１の間の結合の開裂を促進して活性薬剤を放出するように選択され、
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＲｂ２−、または−ＮＲａ−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒは、環、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｙ１は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１の場合、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように配置され、ここで、Ｘ１及びＹ１は、Ａｒの隣接する原子上に配置され、
ＴＧは、活性化時に、ＳＯ２と反応してＺを置換し、Ｘ−ＳＯ２とＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成するトリガー基であり、
ｗ及びｘは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａは、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成し、
ｙは、１〜約１０の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒがアリールである、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが、フェニルまたはナフチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ２が、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化１５】
2021525730.tif 000158
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８−Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ）、及びジハイドロジェンホスフェート（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つ以上の基を含む結合基である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｘが０である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＴＧが、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、または
【化１６】
2021525730.tif 000159
であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、３、４、または５の値を有する整数である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＴＧが、
【化１７】
2021525730.tif 000160
から選択され、
ここで、
各Ｒ２１は、独立して、水素またはアセチルであり、
Ｒ２２は、水素または低級アルキルである、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＴＧが、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−アルキル、及びニトロベンジルから選択される、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＩＩ）：
（Ｄ−Ｌ）ｄｌ−ＬＧ−（ＣＢ）ｃｂ
（ＩＩＩ）
の構造を有する複合体またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
ＬＧは、結合基であり、
ＣＢは、細胞結合剤であり、
ｃｂ及びｄｌは、各々独立して、１〜約２０、好ましくは、１〜約１０の値を有する整数であり、
各Ｄ−Ｌは、独立して、請求項１〜１６及び２２〜３０のいずれか１項に記載の化合物の構造を有する基である、前記複合体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
ＬＧが、以下の少なくとも２つを含むＣ１０−Ｃ１００直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキレン部分である、請求項３４に記載の複合体：
（ｉ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｐ−から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレン、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基、ｓは、０〜１０の値を有する整数であり、ｐは、１〜約１０の値を有する整数である。
【請求項３６】
ＬＧが、クリック化学反応を介して生成することができる官能基、例えば、トリアゾールである、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３７】
ＬＧが、
【化１８】
2021525730.tif 000161
であり、
ここで、
＊は、（Ｄ−Ｌ）ｄｌへの結合点を表し、
＊＊は、ＣＢに対する結合点を表し、
各Ｖは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ２５−であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ２０）ヘテロアリールであり、
ｒは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｐは、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｑは、１〜約１０の値を有する整数であり、
Ｌ３は単結合である、請求項３４または３６に記載の複合体。
【請求項３８】
ＬＧが、共有結合により直鎖状に互いにつながれた（ＣＨ２）ｂ、Ｌｃ、（Ｐ１）ａ、Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｙ３及びＹ４基を含み、ここで、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３は、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１は、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
Ｌｃは、アルキレンであり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（Ｘ４ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ｏ−であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、
Ｙ２は、単結合または、
【化１９】
2021525730.tif 000162
から選択される基であり、Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
ａは、０〜１０であり、
ｂ、ｃ、及びｄは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｏ及びｑは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数である、請求項３４または３６に記載の複合体。
【請求項３９】
ＬＧが、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｈ）、または（ＩＩＩｊ）：
【化２０】
2021525730.tif 000163
の結合基であり、式中、
Ｒｅはアルキルであり、
Ｘ５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ１及びＷｂ２は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化２１】
2021525730.tif 000164
であり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ４ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ及びｓ’’は、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ４及びＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数である、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４０】
前記細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはメラノサイトから選択される標的細胞、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＥｐＣＡｍ、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、またはＨｅｒ−２抗原を発現する細胞、Ｈｅｒ−３抗原またはインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、及び葉酸受容体を発現する細胞に結合する、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４１】
前記腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、及び精巣癌細胞から選択される、請求項４０に記載の複合体。
【請求項４２】
前記細胞結合剤が、前記標的細胞に特異的に結合する抗体、一本鎖抗体、抗体断片、前記標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、もしくはモノクローナル抗体断片、前記標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体断片、前記標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体、ドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、請求項４０に記載の複合体。
【請求項４３】
前記抗体が、表面再形成した抗体、表面再形成した一本鎖抗体、または表面再形成した抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、またはそのモノクローナル抗体断片、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片、ヒト化抗体、ヒト化一本鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、請求項４２に記載の複合体。
【請求項４４】
請求項１〜１９及び２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項２０〜２４もしくは３４〜４３のいずれか１項に記載の複合体、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
さらに、第二の化合物を含み、これが、化学療法剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
哺乳類のがんを治療する方法であって、前記哺乳類に対して、治療有効量の請求項１〜１９もしくは２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２０〜２４または３４〜４３のいずれか１項に記載の複合体を投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
さらに、前記哺乳類に対して、化学療法剤である第二の化合物を投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化学療法剤が、前記哺乳類に連続して投与される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年５月２９日に出願された米国仮出願第６２／６７７，４９８号の利益を主張する。当該仮出願の内容は、参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、様々ながんに有効な強力なクラスの抗腫瘍薬として浮上している。ＡＤＣは、通常、３つの注目すべき特徴、すなわち、細胞結合剤または標的化部分、リンカー、及び細胞毒性薬を含む。ＡＤＣのリンカー成分は、所望の標的特異性、すなわち、腫瘍細胞においては高活性を有するが、健康な細胞においては低活性である標的化抗がん剤を開発する上で重要な特徴である。標的化部分と、標的化されていない場合には健康な組織を傷つける可能性のある細胞毒性薬との組み合わせの使用はまた、かかる細胞毒性薬の所望の特徴の計算を変更する。従って、ＡＤＣの調製に有用なリンカー及び細胞毒性薬の改良が必要である。
【発明の概要】
【０００３】
ある特定の態様において、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）：
【化１】
2021525730.tif 000003
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、５員環または６員環を表し、任意に、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基であり、
Ｚ１は、メチレンまたは結合基であり、
ｎ１及びｎ２は、各々独立して、１〜５の値を有する整数である。
【０００４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
2021525730.tif 000004
から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００５】
ある特定の態様において、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）の化合物、開裂可能なリンカー、及び標的化剤を含む複合体であって、該開裂可能なリンカーは、該化合物を該活性薬剤の標的化剤に開裂可能に結合する。好ましい実施形態では、該標的化剤は、細胞結合剤である。
【０００６】
ある特定の態様において、本明細書に提供するのは、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）：
【化３】
2021525730.tif 000005
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、５員環または６員環を表し、任意に、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、アルキル基であり、
Ｚ１は結合基であり、
Ｚ２は、存在しないか、または結合基であり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは、ＯまたはＮを介してＳＯ２に結合する結合基であり、Ｌ１とＳＯ２の間の結合の開裂が、Ｌ１とＺ１の間の結合の開裂を促進して活性薬剤を放出するように選択され、
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＲｂ２−、または−ＮＲａ−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒは、環、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｙ１は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１〜５の場合、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように配置され、ここで、Ｘ１及びＹ１は、Ａｒの隣接する原子上に配置され、
ＴＧは、活性化時に、ＳＯ２と反応してＺ２を置換し、Ｘ−ＳＯ２とＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成するトリガー基であり、
各Ｒａは、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成し、
ｎ１及びｎ２は、各々独立して、１〜５の値を有する整数であり、
ｗ及びｘは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
ｙは、０〜５の値を有する整数である。
【０００７】
ある特定の態様において、本明細書に提供するのは、式（ＩＩＩ）：
（Ｄ−Ｌ）ｄｌ−ＬＧ−（ＣＢ）ｃｂ
（ＩＩＩ）
の構造を有する複合体またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
ＬＧは、結合基であり、
ＣＢは、細胞結合剤であり、
ｃｂ及びｄｌは、各々独立して、１〜約２０、好ましくは、１〜約１０の値を有する整数、例えば、１であり、
各Ｄ−Ｌは、独立して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の構造を有する基である。
【０００８】
本開示はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の複合体、及び担体（例えば、医薬的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０００９】
ある特定の態様において、本開示は、活性薬剤を細胞に送達する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩＩ）の複合体またはその医薬組成物を投与することを含み、該標的化部分は、標的細胞と関連する分子に結合するように選択される。ある特定の態様において、本発明は、活性薬剤を細胞に送達する方法に使用するための式（ＩＩＩ）の複合体及びそれらの医薬組成物を提供し、該標的化部分は、標的細胞と関連する分子に結合するように選択される。特に、本化合物、複合体、及び組成物は、哺乳類（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖の抑制または増殖性疾患の治療に有用な場合があり、例えば、該標的細胞はがん細胞であり、該標的化部分は、該がん細胞と関連する（かつ健康な細胞と関連しない、または少なくとも健康な細胞よりも腫瘍細胞と優先的に関連する）分子に結合するように選択される。
【００１０】
式（ＩＩＩ）の複合体及びそれらの医薬組成物は、哺乳類（例えば、ヒト）におけるがん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症、ＡＩＤＳ等の免疫不全、及び炎症性疾患等の状態の治療に有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＮＣＩ−Ｎ８７に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−４、Ｄ−５、及びＤ−６のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図２】ＪＩＭＴ−１に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−４、Ｄ−５、及びＤ−６のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図３】Ｃａｌｕ−６に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、及びＤ−５のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図４】Ａ−４９８に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、及びＤ−５のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図５】ＨＣＴ−１１６に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、及びＤ−５のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図６】ＭＩＡ−ＰａＣａ−２に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、及びＤ−５のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図７】ＰＣ−３に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、及びＤ−５のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図８】ＨＥＫ−２９３Ｅに対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、及びＤ−５のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図９】ＳＫ−ＯＶ−３に対する化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、及びＤ−５のインビトロ細胞傷害活性を示す。
【図１０】ＮＣＩ−Ｎ８７に対する複合体Ｔ−２−ＡＢ、Ｔ−３−ＡＢ、及びＴ−７−ＡＢのインビトロ分析を示す。
【図１１】ＪＩＭＴ−１に対する複合体Ｔ−２−ＡＢ、Ｔ−３−ＡＢ、及びＴ−７−ＡＢのインビトロ分析を示す。
【図１２】ＳＫ−ＢＲ−３に対する複合体Ｔ−２−ＡＢ、Ｔ−３−ＡＢ、及びＴ−７−ＡＢのインビトロ分析を示す。
【図１３】複合体Ｔ−２−ＡＢのインビボ試験を示す。
【図１４】複合体Ｔ−２−ＡＢのインビボ試験を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一部のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、特定のＤＮＡの配列を認識し、これに結合する能力を有する。その好ましい配列は、ＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，８７：５７９３−５７９５（１９６５）、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、多くの天然に存在するＰＢＤが報告され、様々な類似体への１０を超える合成経路が発展した（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４：４３３−４６５（１９９４））。ファミリーのメンバーとしては、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０：１４５−１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７：２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（日本特許第５８−１８０  ４８７号、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ，２６：１６１−１１２（１９９０）、Ｂｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８：７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３：６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９：９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１：１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９：２４９２−２５０３（１９８２）、Ｌａｎｇｌｅｙ  ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，／．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：９１−９７（１９８７））、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１：７０２−７０４（１９８８）、Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１：１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１０：２９９２−２９９３（１９８８））ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５：４３７−４４４（１９７２））が挙げられる。
【００１３】
ＰＢＤは、以下の一般構造のものである：
【化４】
2021525730.tif 000006
【００１４】
それらは、それらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方における置換基の数、種類及び位置、ならびにＣ環の飽和度が異なる。Ｂ環では、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子中心であるＮ１０−Ｃ１１の位置に、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかが存在する。既知の天然物のすべては、キラルＣＩ  ｌａ位に（Ｓ）配置を有し、これが、Ｃ環からＡ環に向かって見た場合に、右回りのねじれをもたらす。これが、Ｂ型ＤＮＡの副溝との等螺旋性（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）に適切な３次元形状を付与し、結合部位において滑り嵌めをもたらす（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）、Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９：２３０−２３７（１９８６））。副溝で付加物を形成するそれらの能力によって、それらがＤＮＡプロセシングを妨げることが可能になり、抗腫瘍薬としてのそれらの使用が可能になる。
【００１５】
インドリノベンゾジアゼピン（ＩＢＤ）は、ＰＢＤのＣ環がインドリノ環で置き換えられている点でＰＢＤと異なる。便宜上、ＩＢＤにおける特定のＡ環及びＢ環の位置は、Ｃ６−Ｃ９、Ｎ１０、及びＣ１１位等、ＰＢＤにおけるそれらと同じ命名法を採用している。
【００１６】
本明細書に提供するのは、ＰＢＤまたはＩＢＤ化合物及び、任意に、開裂可能なリンカーを含む化合物ならびに複合体、ならびにその使用である。ある特定の実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、活性薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含み、所定の条件下で化学反応（例えば、物理化学反応及び／または生体反応）を経て求核ヘテロ原子を放出する官能基、ならびに該求核ヘテロ原子の近位に位置し、分子内環化反応で該求核ヘテロ原子と反応して該活性薬剤を放出することができるＳＯ２官能基を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、さらに、所望の標的受容体または、標的細胞と関連する他の分子に対して結合特異性を有する標的化部分（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等）を含む。
【００１７】
定義
本明細書において別段の定義がない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載の化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質及び核酸化学と関連して使用される命名法、ならびにそれらの技術は、当技術分野で周知の、一般に使用されるものである。
【００１８】
本開示の方法及び技術は、別段の指示がない限り、概して、当技術分野で周知の従来の方法に従って、また本明細書の全体を通して引用され、論じられる種々の一般的な及びより具体的な参考文献に記載の通りに行われる。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）、Ｌｏｄｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）、及びＧｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。
【００１９】
本明細書で使用される化学的用語は、本明細書において別段の定義がない限り、“Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）等の当技術分野で慣例的な用法に従って使用される。
【００２０】
上記のすべて、ならびに本出願で言及される任意の他の刊行物、特許及び公開特許出願は、参照することにより本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書が、その特定の定義を含めて優先する。
【００２１】
「薬剤」という用語は、本明細書では、化合物（例えば、有機または無機化合物、化合物の混合物等）、生体高分子（例えば、核酸、その一部を含めた抗体ならびにヒト化、キメラ及びヒト抗体ならびにモノクローナル抗体、タンパク質またはその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、あるいは細菌、植物、真菌、または動物（特に哺乳類）細胞もしくは組織等の生体材料から製造される抽出物を示すために使用される。薬剤には、例えば、構造が既知の薬剤及び構造が未知の薬剤が含まれる。
【００２２】
「患者」、「対象」、または「個体」は同義で使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタ等を含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれる。
【００２３】
状態または患者を「治療すること」とは、有益なまたは所望の臨床結果を含めた結果を得るために対策を講じることを指す。本明細書で使用され、また当技術分野でよく理解されるように、「治療」とは、有益なまたは所望の臨床結果を含めた結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、１つ以上の症状または状態の軽減または改善、疾患の程度の縮小、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の拡大の防止、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または緩和、及び（部分的か完全かに関わらず）寛解を挙げることができるがこれらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。
【００２４】
「予防」という用語は、当技術分野において認識されており、局所再発（例えば、疼痛）、がん等の疾患、心不全等の複合症候群、または任意の他の医学的状態等の状態に関連して使用される場合、当技術分野において十分理解されており、当該組成物を施されない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を低減する、またはその発症を遅延させる組成物の投与を含む。従って、がんの予防としては、例えば、統計的及び／または臨床的に有意な量だけ、予防的治療を受けている患者の集団における検出可能ながん性増殖の数を、未治療の対照集団と比較して減少させること、及び／または治療集団における検出可能ながん性増殖の発生を未治療の対照集団に対して遅延させることが、例えば挙げられる。
【００２５】
対象に物質、化合物または薬剤を「投与すること」またはその「投与」とは、当業者に既知の様々な方法の１つを用いて行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、眼に、舌下に、経口で（摂取により）、鼻腔内に（吸入により）、髄腔内に、大脳内に、及び経皮的に（例えば、皮膚の導管を介した吸収により）投与することができる。化合物または薬剤はまた、該化合物または薬剤の持続（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）、持続（ｓｌｏｗ）もしくは制御放出をもたらす再充填可能なもしくは生分解性のポリマー装置または他の装置、例えば、パッチ及びポンプ、あるいは製剤によって適切に導入することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／または１つ以上の長期間にわたって行うことができる。
【００２６】
対象に物質、化合物または薬剤を投与する適切な方法はまた、例えば、該対象の年齢及び／または健康状態ならびに該化合物または薬剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、バイオアベイラビリティ、安定性及び毒性）に依存する。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、経口的に、例えば、摂取によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物または薬剤は、持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）もしくは持続放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤であるか、またはかかる持続（ｓｌｏｗ）もしくは持続（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出用の装置を用いて投与される。
【００２７】
本明細書で使用される、「共同投与」という句は、第二の薬剤が、先に投与された治療薬が体内で有効である間に投与されるような、２つ以上の異なる治療薬の任意の投与形態を指す（例えば、２つの薬剤は患者内で同時に有効であり、これは、２つの薬剤の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤で投与される場合もあれば、別々の製剤で投与される場合もあり、同時に投与される場合も連続して投与される場合もある。従って、かかる治療を受ける個体は、異なる治療薬の複合効果から恩恵を受けることができる。
【００２８】
薬物または薬剤の「治療有効量」もしくは「治療有効用量」とは、対象に投与された場合に、薬物または薬剤が意図された治療効果を示す量である。完全な治療効果は、必ずしも１回の投与で生じるとは限らず、一連の投与の実施後にのみ生じる場合もある。従って、治療有効量は、１回以上の投与で投与され得る。対象に必要とされる正確な有効量は、例えば、該対象のサイズ、健康状態及び年齢、ならびに治療される状態、例えば、がんまたはＭＤＳの性質及び程度に依存する。当業者は、通常の実験によって、特定の状況に対する有効量を容易に特定することができる。
【００２９】
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、当該アルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。かかる置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上で起こり得る。さらに、かかる置換基には、安定性が抑制される場合を除いて、下記の通りアルキル基に対して企図されるすべてのものが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【００３０】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。通常、直鎖または分岐アルキル基は、別段の定義がない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは、１〜約１０個を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００３１】
さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基としては、別段の定めがない限り、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオフォーメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。さらに好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。当業者には、炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合はそれ自体置換され得ることが理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、置換及び非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、ならびにシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等を含み得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換され得る。
【００３２】
「Ｃｘ−ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併せて使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、ハロアルキル基を含め、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含めた置換または非置換飽和炭化水素基を指す。好ましいハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。Ｃ０アルキルは、その基が末端位置にある場合は水素を示し、内部の場合は結合を示す。「Ｃ２−ｙアルケニル」及び「Ｃ２−ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される、「アミド」という用語は、以下の基を指し、
【化５】
2021525730.tif 000007
ここで、各ＲＡは、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲＡが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
【００３４】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、
【化６】
2021525730.tif 000008
で表すことができる部分を指し、ここで、各ＲＡは、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲＡが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
【００３５】
本明細書で使用される、「アリール」という用語には、置換または非置換単環芳香族基が含まれ、該環の各原子は炭素である。好ましくは、該環は、６または１０員環であり、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語にはまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、当該環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれる。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が挙げられる。
【００３６】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環式炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式及び二環式環が含まれる。通常、単環式シクロアルキル基は、別段の定義がない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。シクロアルキルには、１個、２個、または３個またはそれ以上の原子が２つの環の間で共有される二環式分子が含まれる。「縮合シクロアルキル」という用語は、各環が他の環と２つの隣接した原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環式炭化水素である。
【００３７】
本明細書で使用される、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００３８】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語には、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは、５〜７員環、より好ましくは５〜６員環が含まれ、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語にはまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、当該環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれる。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【００４０】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、及び「ヘテロ環式」という用語は、置換または非置換非芳香環構造、好ましくは、３〜１０員環、より好ましくは、３〜７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環式」という用語にはまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、当該環の少なくとも１つがヘテロ環式であり、例えば、他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれる。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。
【００４１】
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併せて使用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、本明細書で定義するアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、または他の置換基と組み合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙において（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基内の炭素原子を数えるときに数えられない）現れるかに関わらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００４２】
「置換される」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「〜で置換される」には、かかる置換が、置換される原子及び該置換基の許容原子価に従うこと、ならびにその置換が、例えば、転位、環化、脱離等による変換を自然に受けない安定化合物をもたらすという暗示的条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを企図する。幅広い態様において、該許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。該許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つでもそれより多くてもよく、また同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的で、窒素等のヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基及び／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオフォーメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。さらに好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。当業者には、適切な場合、置換基は、それ自体が置換され得ることが理解されよう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換バリアントを含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換及び非置換バリアントの両方を暗示的に含む。
【００４３】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合した場合、該官能基の反応性をマスクする、低減する、または抑える原子団を指す。通常、保護基は、合成の過程で所望に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，  １９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられるがこれらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ベンジル及びトリチルエーテル等のヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体、ならびにアリルエーテルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される、「調節する」という用語には、機能または活性（例えば、細胞増殖）の阻害または抑制、及び機能または活性の増進が含まれる。
【００４５】
「医薬的に許容される」という句は、当技術分野で認識されている。ある特定の実施形態では、該用語には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なくヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比に見合う組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー及び他の材料及び／または剤形が含まれる。
【００４６】
「医薬的に許容される塩」または「塩」は、本明細書では、患者の治療に適切な、またはこれに適合する酸付加塩または塩基付加塩を指す。
【００４７】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、式Ｉで表される任意の塩基化合物の任意の非毒性有機または無機塩を意味する。適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、ならびに金属塩、例えば、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ、ジ、及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸及びサリチル酸、ならびにスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。一塩基酸の塩が形成される場合もあれば、二塩基酸の塩が形成される場合もあり、かかる塩は、水和、溶媒和または実質的に無水のいずれかの形態で存在し得る。一般に、式Ｉの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び様々な親水性有機溶媒への溶解度が高く、一般に高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者に既知である。他の医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室での使用のための、またはその後の医薬的に許容される酸付加塩への変換のための式Ｉの化合物の単離に使用される場合がある。
【００４８】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、式Ｉで表される任意の酸化合物またはそれらの任意の中間体の任意の非毒性有機または無機塩基付加塩を意味する。適切な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式、もしくは芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者に既知である。
【００４９】
本開示の方法及び組成物に有用な化合物の多くは、少なくとも１つの立体中心をそれらの構造中に有する。この立体中心は、Ｒ配置で存在する場合もあればＳ配置で存在する場合もあり、当該Ｒ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，  １１−３０に記載の規則に対応して使用される。本開示は、該化合物のすべての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー形態、塩、プロドラッグまたはそれらの混合物（すべての可能な立体異性体の混合物を含む）を企図する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【００５０】
さらに、アルケニル基を含むある特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体として存在する場合もあれば、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在する場合もある。どの場合も、本開示は、混合物及び独立した個々の異性体の両方を含む。
【００５１】
該化合物の一部は、互変異性型で存在する場合もある。かかる形態は、本明細書に記載の式には明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５２】
「プロドラッグ」または「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、投与後に宿主内で代謝されて、例えば、加水分解または酸化されて本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を生じる化合物を指す。プロドラッグの代表例としては、当該活性化合物の官能基に生物学的に不安定なまたは開裂可能な（保護）基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて活性化合物を生じ得る化合物が含まれる。生物学的に不安定なまたは開裂可能な（保護）基としてエステルまたはホスホルアミデートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、第７，５８５，８５１号、及び第７，９６４，５８０号に開示されており、これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本開示のプロドラッグは、代謝されて式Ｉの化合物を生じる。本開示は、その範囲内に本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。適切なプロドラッグの選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５３】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される担体」という句は、医薬用途または治療的使用のための薬物を製剤化するために有用な医薬的に許容される材料、組成物もしくは媒体、例えば、液体もしくは固体フィルター、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を意味する。
【００５４】
「異常な細胞増殖」及び「増殖性疾患」という用語は、本出願では同義で用いられる。本明細書で使用される、「異常な細胞増殖」とは、別段の指示がない限り、正常な調節機構と無関係な細胞の増殖（例えば、接触阻止の欠如）を指す。これに含まれるのは、例えば、（１）変異型チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、（３）受容体型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖である。
【００５５】
「がん」及び「がん性」という用語は、通常、無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳類における生理学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられるがこれらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮性扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含めた胃（ｇａｓｔｒｉｃ）または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）または腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、ならびに頭／脳頸部癌が挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物及び複合体
式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）：
【化７】
2021525730.tif 000009
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式中、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、５員環を表し、任意に、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール環に縮合し、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基であり、
Ｚ１は、メチレンまたは結合基であり、
ｎ１及びｎ２は、各々独立して、１〜５の値を有する整数である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８】
2021525730.tif 000010
から選択される。
ここで、
ＲＡ１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲＡ１ｂは、ＣＨＲＡ１ｂａであり、
ＲＡ１ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
ｏは、１または２の値を有する整数であり、
ｐは、０〜５の値を有する整数である。
【００５８】
いくつかのかかる実施形態では、Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ１ｃで置換され、ここで、ＲＡ１ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮ（ＲＡ１ｃａ）２であり、各ＲＡ１ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、ｐは、０〜５の値を有する整数である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ａ１は
【化９】
2021525730.tif 000011
であり、ここで、Ｗ１は、ＣＲＷ１またはＮであり、ＲＷ１は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ａ１は
【化１０】
2021525730.tif 000012
であり、ここで、各Ｗ２は、独立して、ＣＲＡ１ａａまたはＮであり、ＲＡ１ａａは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。いくつかのかかる実施形態では、Ａ１は
【化１１】
2021525730.tif 000013
である。好ましいかかる実施形態では、Ａ１は
【化１２】
2021525730.tif 000014
である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１３】
2021525730.tif 000015
であり、ここで、
ＲＡ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲＡ２ｂは、ＣＨＲＡ２ｂａであり、
ＲＡ２ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ２ｃで置換され、
ＲＡ２ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｒＮ（ＲＡ２ｃａ）２であり、
各ＲＡ２ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、
ｑは、１または２の値を有する整数であり、
ｒは、０〜５の値を有する整数である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１４】
2021525730.tif 000016
から選択される
【化１５】
2021525730.tif 000017
であり、ここで、
Ｗ３は、ＣＲＷ３またはＮであるが、３個以下のＷ４がＮであり、好ましくは、１個以下のＷ４がＮであり、
ＲＷ３は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり、
各Ｗ４は、独立して、ＣＲＡ２ａａまたはＮであり、
ＲＡ２ａａは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
【００６３】
いくつかのかかる実施形態では、Ａ２は
【化１６】
2021525730.tif 000018
である。好ましいかかる実施形態では、Ａ２は
【化１７】
2021525730.tif 000019
である。
【００６４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
【化１８】
2021525730.tif 000020
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
ＲＡ１ａａ及びＲＡ２ａａは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ＲＡ１ｂは、ＣＨＲＡ１ｂａであり、
ＲＡ１ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
ＲＡ２ｂは、ＣＨＲＡ２ｂａであり、
ＲＡ２ｂａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＯ２−アルキル、ＣＨＯ、またはＣＯ２Ｈであり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
ＲＡ１ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮ（ＲＡ１ｃａ）２であり、
各ＲＡ１ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、６員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に１回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
ＲＡ２ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｒＮ（ＲＡ２ｃａ）２であり、
各ＲＡ２ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、
ｏ及びｑは、各々独立して、１または２の値を有する整数である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ１ｃで置換され、ここで、ＲＡ１ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｐＮ（ＲＡ１ｃａ）２であり、各ＲＡ１ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、ｐは、０〜５の値を有する整数である。同様に、ある特定の実施形態では、Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に１つ以上のＲＡ１ｃで置換され、ここで、ＲＡ２ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、または（ＣＨ２）ｒＮ（ＲＡ２ｃａ）２であり、各ＲＡ２ｃａは、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、ｒは、０〜５の値を有する整数である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２はメチルである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、結合用のアミンまたはフェノールを提供する。従って、ある特定のかかる実施形態では、例えば、Ｚ１は、アミノ、ヒドロキシ置換アリール、または窒素含有ヘテロアリールを含み、任意にさらに置換されてもよい。他のかかる実施形態では、ＲＹ１ａまたはＲＺ１ａが、結合用のアミンまたはフェノールを提供する。例えば、ＲＺ１ａは、アミノ（例えば、アルキル置換アミノ）、ヒドロキシ置換アリール、または窒素含有ヘテロアリールから選択されてもよく、任意にさらに置換されてもよい。
【００６８】
ある特定の実施形態では、Ｚ１はメチレンである。
【００６９】
他の実施形態では、Ｚ１は
【化１９】
2021525730.tif 000021
であり、ここで、
Ｙ１は、ＣＲＹ１またはＮであり、好ましくは、１つのみのＹ１がＮであり、
ＲＹ１は、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、または（ＣＨ２）ｙ（ＲＹ１ａ）であり、
ＲＹ１ａは、アミノ（例えば、２級または３級アミノ）、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｙは、１〜約１０の値を有する整数である。好ましい実施形態では、Ｚ１は
【化２０】
2021525730.tif 000022
であり、ここで、ＲＺ１は、存在しないか、ヒドロキシル、アミノ、アミド、または（ＣＨ２）ｚ（ＲＺ１ａ）であり、ＲＺ１ａは、アミノ（例えば、２級または３級アミノ）、アリール、またはヘテロアリールであり、ｚは、０〜約１０の値を有する整数である
【００７０】
より好ましい実施形態では、Ｚ１は、
【化２１】
2021525730.tif 000023
である。
【００７１】
さらに他の実施形態では、Ｚ１は
【化２２】
2021525730.tif 000024
であり、ここで、
Ｙ２は、ＣＲＹ２またはＮであり、
ＲＹ２は、Ｈまたはアルキル、好ましくは、低級アルキルであり、
ＲＺ２は、（ＣＨ２）ｚＲＺ２ａであり、
ＲＺ２ａは、アミノ（例えば、２級または３級アミノ）、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｚは、０〜約１０の値を有する整数である。
【００７２】
ある特定の好ましい実施形態では、Ｚ１は、
【化２３】
2021525730.tif 000025
である。
【００７３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２４】
2021525730.tif 000026
またはその医薬的に許容される塩から選択される。
【００７４】
式（Ｉ）の複合体
いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）の化合物、開裂可能なリンカー、及び標的化剤を含む複合体であって、該開裂可能なリンカーは、該化合物を該標的化剤に開裂可能に結合する。好ましい実施形態では、該標的化剤は、細胞結合剤である。いくつかの実施形態では、該リンカーは、所定の条件下で化学反応（例えば、物理化学反応及び／または生体反応）を経て求核ヘテロ原子を放出する官能基、ならびに求核ヘテロ原子の近位に位置するＳＯ２官能基を含む。好ましい実施形態では、該ＳＯ２官能基は、該求核ヘテロ原子と分子内環化反応で反応し、該活性薬剤を放出する。いくつかの実施形態では、該複合体は、さらに、所望の標的受容体または、標的細胞と関連する他の分子に対して結合特異性を有する標的化部分（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等）を含む。
【００７５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物
同様に本明細書に提供するのは、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）
【化２５】
2021525730.tif 000027
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、５員環または６員環を表し、任意に、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、またはアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、アルキル基であり、
Ｚ１は結合基であり、
ｎ１及びｎ２は、各々独立して、１〜５の値を有する整数であり、
Ｚ２は、存在しないか、または結合基であり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは、ＯまたはＮを介してＳＯ２に結合する結合基であり、Ｌ１とＳＯ２の間の結合の開裂が、Ｌ１とＺ１の間の結合の開裂を促進して活性薬剤を放出するように選択され、
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＲｂ２−、または−ＮＲａ−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒは、環、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｙ１は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１の場合、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように配置され、ここで、Ｘ１及びＹ１は、Ａｒの隣接する原子上に配置され、
ＴＧは、活性化時に、ＳＯ２と反応してＺを置換し、Ｘ−ＳＯ２とＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成するトリガー基であり、
ｗ及びｘは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａは、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成し、
ｙは、１〜約１０の値を有する整数である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。
【００７７】
他の実施形態では、Ａｒはアリールである。好ましい実施形態では、フェニルまたはナフチルである。
【００７８】
さらに他の実施形態では、Ｚ２は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化２６】
2021525730.tif 000028
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８−Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ）、及びジハイドロジェンホスフェート（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つ以上の基を含む結合基である。
【００７９】
さらに他の実施形態では、ｘは０である。
【００８０】
様々な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の可変要素は、上記式（Ｉ）で定義されるものと同じである。
【００８１】
複合体、結合基、トリガー基等のさらなる実施形態は、米国仮出願第６２／５９７，２２６号に提供されており、当該仮出願は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【００８２】
活性薬剤の放出
上記のように、ある特定の実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、該トリガー基を活性化する化学反応の後、分子内環化反応を介して式（ＩＩ）で表される１つ以上の活性薬剤を解離させることが可能である。ある特定の実施形態では、該化学反応は、物理化学反応及び／または生化学反応である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、Ａｒ上にＸ（例えば、Ｏ）に対して隣接する原子に導入された求核官能基（ＹまたはＹ’）を含む。通常、該求核官能基は、以下にさらに詳述するように、トリガー基（ＴＧ）によってマスクされる。活性化時、該トリガー基は、該求核官能基を放出して隣接するＳＯ２部分と分子内環化で反応し、最終的に１つ以上の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物を放出する。いくつかのかかる実施形態では、１つ以上の活性薬剤は、化学反応、物理化学反応及び／または生化学反応後に分子内環化を介して放出される（例えば、反応スキーム１参照）か、または該活性薬剤は、分子内環化反応後、１，６−脱離もしくは１，４−脱離を介して放出される（例えば、反応スキーム２参照）。
【００８４】
例として、Ｙが−Ｙ’−ＴＧであり、Ｑが直接ＳＯ２基に結合している場合、当該活性薬剤は、反応スキーム１に示すメカニズムによって放出され得る：
【化２７】
2021525730.tif 000029
【００８５】
Ｑが
【化２８】
2021525730.tif 000030
の場合、Ｑ１は、反応スキーム２に示すメカニズムによって放出され得る：
【化２９】
2021525730.tif 000031
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、放出された場合、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＳＨ及び−ＣＯＯＨから選択される少なくとも１つの官能基を含む活性薬剤である。これらの実施形態によれば、本明細書にさらに記載するように、Ｑ１は、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＳＨ及び−ＣＯＯＨにより、例えば、エステル、アミド、チオエステル、カルバメート、尿素、オキシム、ヒドラゾン等から選択される官能基を介して本明細書に記載の通りに化合物に結合される。いくつかのかかる実施形態では、Ｑ２がＱ１の代わりに使用され、Ｑ２は、アミン基を含む薬物である。他の実施形態では、Ｑ２は、アンモニウム単位と結合することが可能な活性薬剤である。さらに他の実施形態では、Ｑ２は、Ｑ２放出の放出時、アミン基を有するその元の形態で解離することが可能であり、この場合、当該活性薬剤は、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、化学的及び物理化学的に安定である。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、該活性薬剤の血中での解離がほとんどない状態で、所望の標的細胞に到達し、それにより該薬物を選択的に放出する。
【００８８】
トリガー基（ＴＧ）
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、トリガー基（ＴＧ）を含む。ＴＧは、化学反応、例えば、生体反応によって開裂、好ましくは、選択的に開裂可能な基である。一般に、トリガー基は、ＹまたはＹ’基の求核性をマスクする働きをし、それにより、本明細書に開示する化合物及び複合体に安定性を（例えば、当該複合体が標的位置に到達する前、または所定のトリガー条件を経験する前の自滅または分子内環化を防ぐことにより）提供する。活性化時、該トリガー基は、求核Ｙ基を放出し、上記の通り、自滅または分子内環化を起こす。
【００８９】
いくつかの実施形態では、該ＴＧは、ＴＥＶ、トリプシン、トロンビン、カテプシンＢ、カテプシンＤ、カテプシンＫ、カスパーゼ１、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）等によって認識される配列（例えば、ペプチド配列）または部分を含み、これらは、酵素（例えば、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ等）によって加水分解することができ、及び／または、ホスホジエステル、リン脂質、エステル、β−ガラクトース、β−グルコース、フコース、オリゴ糖等から選択される部分を含み得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、該ＴＧは、求核試薬条件下で開裂され得る反応性化学部分または官能基（例えば、シリルエーテル、２−Ｎ−アシルニトロベンゼンスルホンアミド、不飽和ビニルスルフィド、活性化後のスルホンアミド、マロンジアルデヒド−インドール誘導体、レブリノイルエステル、ヒドラゾン、またはアシルヒドラゾン）を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、該ＴＧは、塩基性試薬条件下で開裂され得る反応性化学部分または官能基（例えば、２−シアノエチルエステル、エチレングリコールジスクシネート、２−スルホニルエチルエステル、アルキルチオエステル、またはチオフェニルエステル）を含み得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、該ＴＧは、光照射により開裂され得る反応性化学部分または官能基（例えば、２−ニトロベンジル誘導体、フェナシルエステル、８−キノリニルベンゼンスルホネート、クマリン、ホスホトリエステル、ビス−アリールヒドラゾン、またはビマンビチオプロピオン酸誘導体）を含み得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、該ＴＧは、還元剤条件により開裂され得る反応性化学部分または官能基（例えば、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、レブリネート、ニトロ、または４−ニトロベンジル誘導体）を含み得る。
【００９４】
いくつかの実施形態では、該ＴＧは、酸性条件を使用して開裂され得る反応性化学部分または官能基（例えば、糖類、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート類似体、ジアルキルまたはジアリールジアルコキシラン、オルソエステル、アセタール、アコニチル、ヒドラゾン、β−チオプロピオネート、ホスホルアミデート、イミン、トリチル、ビニルエーテル、ポリケタール、及びアルキル２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾエート誘導体、アルキルエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、ならびにピコリネートエステル）を含み得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、該ＴＧは、酸化条件下で開裂され得る反応性化学部分または官能基（例えば、ボロネート、隣接ジオール、パラメトキシベンジル誘導体、またはセレン化合物）を含み得る。
【００９６】
ある特定の好ましい実施形態では、該ＴＧは、酸性または酵素的条件下で開裂され得る糖類を含む。ある特定の好ましい実施形態では、該トリガー基は、還元条件下で開裂され得る−ＮＯ２である。ある特定の好ましい実施形態では、該トリガー基は、酸化条件下で開裂され得るボロネートである。ある特定の好ましい実施形態では、該トリガー基は、酸性、塩基性、または酵素的条件下で開裂され得るエステルである。ある特定の好ましい実施形態では、該トリガー基は、求核条件下または酸性条件下で開裂され得るヒドラゾンである。ある特定の好ましい実施形態では、該トリガー基は、還元条件下で開裂され得るヒドロキシルアミンである。
【００９７】
糖類トリガー基
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、糖類トリガー基、例えば、
【化３０】
2021525730.tif 000032
から選択されるトリガー基を含み、ここで、各Ｒ２１は、独立して、水素であるか、または、Ｏ−Ｒ２１がヒドロキシ保護基であるように選択され（例えば、アセチル）、Ｒ２２は、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）である。ある特定の実施形態では、該ヒドロキシ保護基は、有機合成に使用することが可能であり、これに含まれるのは、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、メチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、硝酸エステル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステル等であるが、これらに限定されない。
【００９８】
トリガー基としての保護基
いくつかの実施形態では、ＴＧは、化学反応、物理化学反応、及び／または生体反応によって開裂可能な基である。ある特定の実施形態では、ＴＧは保護基である。いくつかのかかる実施形態では、該保護基は、アミン基保護基、アルコール保護基、またはチオール保護基である。
【００９９】
アミン保護基
ある特定の実施形態では、該アミン保護基は、有機合成に使用することが可能な一般的な保護基であり、これに含まれるのは、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、アルキルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、ベンジルカルバメート、ｐ−メトキシベンジルカルバメート、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド、メタンスルホンアミド等であるがこれらに限定されない。
【０１００】
アルコール保護基
ある特定の実施形態では、該アルコール保護基は、有機合成に使用することが可能な一般的な保護基であり、これに含まれるのは、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭエーテル）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭエーテル）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル（ＳＥＭエーテル）、フェニルチオメチルエーテル（ＰＴＭエーテル）、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、ｐ−ブロモフェナシルエーテル、クロロプロピルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルエーテル、９−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭエーテル）、２−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭエーテル）、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳエーテル）、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳエーテル）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）エステル、メチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、硝酸エステル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステル、ジメチルホスフィニルエステル（ＤＭＰエステル）、ジメチルチオホスフィニルエステル（ＭＰＴエステル）、アリールメタンスルホネート、アリールトルエンスルホネート等であるが、これらに限定されない。
【０１０１】
チオール保護基
ある特定の実施形態では、該チオール保護基は、有機合成に使用することが可能であり、これに含まれるのは、Ｓ−ベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルチオエーテル、Ｓ−ｏ−もしくはｐ−ヒドロキシルまたはアセトキシベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジルチオエーテル、Ｓ−４−ピコリルチオエーテル、Ｓ−２−ピコリルＮ−オキシドチオエーテル、Ｓ−９−アントリルメチルチオエーテル、Ｓ−９−フルオレニルメチルチオエーテル、Ｓ−メトキシメチルモノチオアセタール、Ａ−アセチル誘導体、Ｓ−ベンゾイル誘導体、Ｓ−（Ｎ−エチルカルバメート）、Ｓ−（Ｎ−メトキシメチルカルバメート）等であるがこれらに限定されない。
【０１０２】
結合基
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、各ＣＢとＡｒを、共有結合を介してつなぐ結合基を含む。通常の結合基は、安定な非加水分解性部分、例えば、Ｃ１０−Ｃ１００直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキレン等である。ある特定の実施形態では、該結合単位は、以下の４つの基準のうちの少なくとも２つ、より好ましくは、少なくとも３つを満たす：
（ｉ）アルキレン部分の少なくとも１つの−ＣＨ２−が、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｐ−から選択される１つ以上のヘテロ原子で置換されている（すなわち、置き換えられている）。
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレンが該アルキレン部分に含まれている。
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合が該アルキレン部分に含まれている。及び
（ｉｖ）該アルキレンは、さらに、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、ｓは、０〜１０の値を有する整数であり、ｐは、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、該結合単位は、以下のうちの少なくとも２つ、より好ましくは、少なくとも３つを含む：
（ｉ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｐ−から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレン、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、及び
（ｉｖ）該アルキレンは、さらに、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、ｓは、０〜１０の値を有する整数であり、ｐは、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１０４】
他の実施形態では、各ＣＢとＡｒをつなぐ結合基は、クリック化学反応を介して生成される官能基を含む。
【０１０５】
代替的な実施形態では、該結合単位は、クリック化学反応に関与することが可能な反応性官能基を含む。
【０１０６】
クリック化学反応は、温和な条件下で行うことができ、生体分子には通常見られない官能基（例えば、アジド基、アセチレン基等）に対して極めて選択的な反応である。従って、この反応は、複雑なトリガー基、標的化部分等の存在下で行われ得る。さらに、クリックケミストリーは、高い反応特異性を有する。例えば、アジド基とアセチレン基の間のクリック化学反応は、当該分子に存在する他の官能基から干渉されることなく選択的に進む。例えば、アジド−アセチレンクリックケミストリーは、高収率でトリアゾール部分を与え得る。
【０１０７】
従って、いくつかの実施形態では、各ＣＢとＡｒをつなぐ結合基は、
【化３１】
2021525730.tif 000033
を含み、Ｖは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ２５−でよく、Ｒ２１〜Ｒ２５は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ２０）ヘテロアリールでよく、ｒは、１〜約１０の値を有する整数でよく、ｐは、０〜約１０の値を有する整数でよく、ｑは、１〜約１０の値を有する整数でよく、Ｌ’’は、単結合でよい。
【０１０８】
他の実施形態では、各ＣＢとＡｒをつなぐ結合単位は、式（Ａ）：
＊＊−Ｌｃ−Ｗｂ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｗａ３−（Ｐ１）ａ−Ｙ２−Ｗａ２−Ｙ１−Ｗａ１−＊
（Ａ）で表される結合基であり、
式中、
＊は、ＣＢに対する結合点であり、
＊＊は、Ａｒに対する結合点であり、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３は、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または（−ＣＨ２−）ｂであり、
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１は、Ｗａ３とＹ２をつなぐリンカーであって、アミノ酸部分、ペプチド結合、またはアミド結合であり、
Ｌｃは、アルキレンであり、
Ｙ２は、単結合、−Ｗａ４−（ＣＨ２）ｃ−Ｗｂ２−（ＣＨ２）ｄ−Ｗａ５−、または−Ｗａ６−（ＣＨ２）ｅ−ＣＲｅＲｆ−Ｘ−であり、
Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣＢ−Ｗａ７−Ｙ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ｆ−であり、
Ｒｆは、Ｂ−Ｗａ７−Ｙ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ｆ−であり、
Ｘは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−Ｗａ８−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−Ｗａ９−であり、
Ｗａ４、Ｗａ５、Ｗａ６、Ｗａ７、Ｗａ８、及びＷａ９は、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｗｃ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｙ３は、−（ＣＨ２）ｉ−（Ｘ’ＣＨ２ＣＨ２）ｊ−（ＣＨ２）ｋ−であり、
Ｘ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ＣＢは、上記で定義したものと同じであり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｋ及びｙは、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｏ−であり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ｏ及びｑは、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｐ１は、式（Ｂ）または（Ｃ）：
【化３２】
2021525730.tif 000034
で表される少なくとも１つの単位を含み、
式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ酸側鎖、例えば、天然アミノ酸側鎖（例えば、Ｈ、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、Ｓ−メチルチオエーテル、ベンジル、インドール、ピロリジン、ピロリン、ヒドロキシメチル、チロシル、リシル、イミダゾール、グリシル、グルタミル、カルバモイルブタン酸、カルボキサミド、アスパラギン酸、１−ヒドロキシエチル、及び２−ヒドロキシエチル）、−（ＣＨ２）ｓＣＯＲ１３または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ）ｍ−ＣＢであり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ及びＣＢは、上記で定義したものと同じであり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数である。
【０１１０】
式（Ｂ）または（Ｃ）のいくつかの実施形態では、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ’’は、ＣＢを、Ｒ１４もしくはＲ１５の残りにつなぐ結合基であるか、またはＺ’’は、反応基を含む結合基である。
【０１１１】
式（Ｂ）または（Ｃ）のいくつかのかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化３３】
2021525730.tif 000035
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８−Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、ここで、ＲａはＣ１−Ｃ１０−アルキルである）、及びジハイドロジェンホスフェート（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される結合単位の反応性前駆体である。
【０１１２】
式（Ｂ）または（Ｃ）の他のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化３４】
2021525730.tif 000036
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８−Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、ここで、ＲａはＣ１−Ｃ１０−アルキルである）、及びジハイドロジェンホスフェート（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成されるＲ１４またはＲ１５の残りにＣＢをつなぐ結合単位である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、単結合であるか、または、
【化３５】
2021525730.tif 000037
から選択され、
ここで、
Ｗｂ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化３６】
2021525730.tif 000038
であり、
Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−（Ｌ１’−Ｚ−）ｍＣＢであり、
Ｒｆは、Ｂ−Ｗｂ２’−（ＣＨ２）ｉ−（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−であり、
Ｘａは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−ＮＨ−であり、
Ｗｂ２’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ１’、Ｚ、ｍ、及びＢは、上記で定義したものと同じである。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、各ＣＢとＡｒをつなぐ結合単位は、共有結合により互いにつながれた（ＣＨ２）ｂ、Ｌｃ、（Ｐ１）ａ、Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｙ１、及びＹ２基を含む結合基であり、ここで、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３は、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１は、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
Ｌｃは、アルキレンであり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ−であり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙ２は、単結合または、
【化３７】
2021525730.tif 000039
から選択される基であり、
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
ａは、０〜１０であり、
ｂ、ｃ、及びｄは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｏ及びｑは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、天然アミノ酸側鎖である。他の実施形態では、Ｒ１２は、非天然アミノ酸側鎖である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、各ＣＢとＡｒをつなぐ結合単位は、式（Ａ）：
＊＊−Ｌｃ−Ｗｂ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｗａ３−（Ｐ１）ａ−Ｙ２−Ｗａ２−Ｙ１−Ｗａ１−＊
（Ａ）
で表される結合基であり、
式中、
＊は、ＣＢに対する結合点であり、
＊＊は、Ａｒに対する結合点である。
【０１１７】
いくつかのかかる実施形態では、Ｐ１は、
【化３８】
2021525730.tif 000040
であり、ここで、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｐＮＨ２であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｐ１は、
【化３９】
2021525730.tif 000041
であり、ここで、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ’’は、ＣＢを、Ｒ１４もしくはＲ１５の残りにつなぐ結合基であるか、またはＺ’’は、反応基を含む結合基である。
【０１１９】
Ｐ１のいくつかのかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化４０】
2021525730.tif 000042
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８−Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、ここで、ＲａはＣ１−Ｃ１０−アルキルである）、及びジハイドロジェンホスフェート（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される結合単位の反応性前駆体である。
【０１２０】
Ｐ１の他のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化４１】
2021525730.tif 000043
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８−Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、ここで、ＲａはＣ１−Ｃ１０−アルキルである）、及びジハイドロジェンホスフェート（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成されるＲ１４またはＲ１５の残りにＣＢをつなぐ結合単位である。
【０１２１】
代替的な実施形態では、ＣＢとＡｒをつなぐ結合単位は、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｈ）、または（ＩＩＩｊ）：
【化４２】
2021525730.tif 000044
で表される結合基であり、式中、
Ｒｅはアルキルであり、
Ｘ５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ１及びＷｂ２は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化４３】
2021525730.tif 000045
であり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ４ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ及びｓ’’は、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ４及びＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１２２】
式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｈ）、または（ＩＩＩｊ）のいくつかのかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化４４】
2021525730.tif 000046
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８−Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、ここで、ＲａはＣ１−Ｃ１０−アルキルである）、及びジハイドロジェンホスフェート（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成されるＲ１４またはＲ１５の残りにＣＢをつなぐ結合単位である。
【０１２３】
標的化部分
本発明の化合物及び複合体はさらに、リガンドまたは標的化部分、すなわち、ＣＢを含み得る。いくつかの実施形態では、該リガンドまたは標的化部分は、任意の分子認識要素であり、これは、例えば、非共有結合、例えば、水素結合、金属配位、疎水性力、ファン・デル・ワールス力、π−π相互作用、ハロゲン結合、静電効果、及び／または電磁効果を介して少なくとも１つの他の分子との特異性相互作用を経ることができる。ある特定の実施形態では、ＣＢは、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、リピボディ（ｒｅｐｅｂｏｄｙ）等から選択される。
【０１２４】
本発明の化合物及び複合体は、１つ以上の標的化部分を含み得る。すなわち、可変要素ｃｂは、１、２、３、４、５、１〜１０、または１〜２０から選択される整数値を有し得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＣＢは、共有結合（例えば、ペプチド結合）で結合された２つ以上の独立して選択される天然アミノ酸または非天然アミノ酸を含み、該ペプチドは、ペプチド結合で結合された２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、該リガンドは、短いアミノ酸配列（例えば、天然タンパク質の断片または合成ポリペプチド断片）及び完全長タンパク質（例えば、改変前のタンパク質）を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＣＢは、受容体に結合する抗体、ホルモン、薬物、抗体類似体（例えば、非ＩｇＧ）、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド等から選択される。ある特定の実施形態では、ＣＢは、特定の器官、組織、または細胞において、該薬物を選択的に標的とする。他の実施形態では、ＣＢは、正常細胞と比較してがん細胞で過剰発現される受容体に特異的に結合し、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）または抗体断片及び低分子非抗体に分類され得る。好ましくは、ＣＢは、ライブラリースクリーニングで特定されるペプチド、腫瘍細胞特異的ペプチド、腫瘍細胞特異的アプタマー、腫瘍細胞特異的炭水化物、腫瘍細胞特異的モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、及び抗体断片から選択される。
【０１２７】
例示的なリガンドまたは標的化部分としては、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサール、アスコルビン酸、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンＢ１２、他の水溶性ビタミン（ビタミンＢ）、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）、ＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）、ＮＧＲ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）、トランスフェレイン（ｔｒａｎｓｆｅｒｅｉｎ）、ＶＩＰ（血管作用性腸ペプチド）受容体、ＡＰＲＰＧ（Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）ペプチド、ＴＲＸ−２０（チオレドキシン−２０）、インテグリン、ヌクレオリン、アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、エンドグリン、血管上皮成長因子受容体、低密度リポタンパク質受容体、トランスフェリン受容体、ソマトスタチン受容体、ボンベシン、ニューロペプチドＹ、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、葉酸受容体、上皮成長因子受容体、形質転換成長因子、線維芽細胞成長因子受容体、アシアロ糖タンパク質受容体、ガレクチン−３受容体、Ｅ−セレクチン受容体、ヒアルロン酸受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、コレシストキニンＡ受容体、コレシストキニンＢ受容体、ディスコイジンドメイン受容体、ムチン受容体、オピオイド受容体、プラスミノーゲン受容体、ブラジキニン受容体、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、アンギオテンシンＡＴ１受容体、アンギオテンシンＡＴ２受容体、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（ＧＭ−ＣＳＦ受容体）、ガラクトサミン受容体、シグマ−２受容体、デルタ様３（ＤＬＬ−３）、アミノペプチダーゼＰ、メラノトランスフェリン、レプチン、破傷風毒素Ｔｅｔ１、破傷風毒素Ｇ２３、ＲＶＧ（狂犬病ウイルス糖タンパク質）ペプチド、ＨＥＲ２（ヒト表皮成長因子受容体２）、ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質非転移性ｂ）、Ｌｅｙ、ＣＡ６、ＣａｎＡｎｇ、ＳＬＣ４４Ａ４（溶質輸送体ファミリー４４メンバー４）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）、ネクチン−４、カルボニックアンヒドラーゼ９、ＴＮＮＢ２、５Ｔ４、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ７４、ＣＤ７０、ＰＭＥＬ１７、ＥｐｈＡ２（ＥｐｈｒｉｎＡ２受容体）、Ｔｒｏｐ−２、ＳＣ−１６、組織因子、ＥＮＰＰ−３（ＡＧＳ−１６）、ＳＬＩＴＲＫ６（ＳＬＩＴ及びＮＴＲＫ様ファミリーメンバー６）、ＣＤ２７、ルイスＹ抗原、ＬＩＶ１、ＧＰＲ１６１（Ｇタンパク質共役型受容体１６１）、ＰＢＲ（末梢型ベンゾジアゼピン受容体）、ＭＥＲＴＫ（Ｍｅｒ受容体型チロシンキナーゼ）受容体、ＣＤ７１、ＬＬＴ１（レクチン様転写物１またはＣＬＥＤ２Ｄ）、インターロイキン−２２受容体、シグマ１受容体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、ＤＬＬ３、Ｃ４．４ａ、ｃＫＩＴ、ＥｐｈｒｉｎＡ、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＦＧＦＲ２ｂ（線維芽細胞成長因子受容体２ｂ）、Ｎ−アセチルコリン受容体、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、ガストリン放出ペプチド受容体、骨形成タンパク質受容体タイプ１Ｂ（ＢＭＰＲ１Ｂ）、Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）、ＳＴＥＡＰ１（ｓｉｘ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔ��ｔｅ）、０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）、ＭＰＦ（ＭＳＬＮ、メソテリン）、Ｎａｐｉ３ｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）、Ｓｅｍａ５ｂ（セマフォリン５ｂ）、ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢ受容体）、ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４）、ＳＴＥＡＰ２（ｓｉｘ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２）、ＴｒｐＭ４（一過性受容器電位カチオン５チャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）、ＣＲＩＰＴＯ（奇形癌腫由来増殖因子）、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＮＣＡ（ＣＥＡＣＭ６）、ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）、ＩＬ２０Ｒ−アルファ（ＩＮ２０Ｒａ）、ブレビカン（ＢＣＡＮ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）、ＣＤ２７６、ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ−Ｒ（ＢＲ３）、ＣＤ２２（ＢＬ−ＣＡＭ）、ＣＤ７９ａ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＩＴＧＡＶ（インテグリン、アルファ５）、ＩＴＧＢ６（インテグリン、ベータ６）、ＭＥＴ、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、アルファ）、ＡＸＬ、ＢＣＭＡ、ＣＴＡ（癌精巣抗原）、ＣＤ１７４、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＧＰＲ７８、ＣＤ２５、ＣＤ３２、ＬＧＲ５（ＧＰＲ４９）、ＣＤ１３３（プロミニン）、ＡＳＧ５、ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）、ＰＲＲ４（プロリンリッチタンパク質４）、ＧＣＣ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ）、Ｌｉｖ−１（ＳＬＣ３９Ａ６）、ＣＤ５６、ＣａｎＡｇ、ＴＩＭ−１、ＲＧ−１、Ｂ７−Ｈ４、ＰＴＫ７、ＣＤ１３８、クローディン、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、ＲＯＮ（ＭＳＴ１Ｒ）、ＣＤ２０、ＴＮＣ（テネイシンＣ）、ＦＡＰ、ＤＫＫ−１、ＣＤ５２、ＣＳ１（ＳＬＡＭＦ７）、アネキシンＡ１、Ｖ−ＣＡＭ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＧＥ−１（メラノーマ抗原エンコード遺伝子１）、ＭＡＧＥ−３（メラノーマ関連抗原３）、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＭＵＭ−１（多発性骨髄腫発がん遺伝子１）、ＣＤＫ４、ＴＲＰ−１（ｇｐ７５）、ＴＡＧ−７２（腫瘍関連糖タンパク質−７２）、ガングリオシドＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＧＭ３、ＶＥＰ８、ＶＥＰ９、Ｍｙ１、ＶＩＭ−Ｄ５、Ｄ１５６−２２、ＯＸ４０、ＲＮＡＫ、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２８】
標的
いくつかの実施形態では、該分子認識要素の標的（複数可）は、１つ以上の特定の細胞または組織型と特異的に関連する。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の病態に特異的に関連する。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の発達段階に特異的に関連する。例えば、細胞型特異的マーカーは、通常、その細胞型において、参照細胞集団の少なくとも２倍のレベルで発現される。いくつかの実施形態では、該細胞型特異的マーカーは、参照集団におけるその平均発現の少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍のレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、目的の細胞型（複数可）を多くの、ほとんどの、またはすべての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書に記載の通り、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含み得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、物質は、標的化部分、例えば、核酸標的化部分に特異的に結合した場合に「標的化された」と見なされる。いくつかの実施形態では、標的化部分、例えば、核酸標的化部分は、ストリンジェントな条件下で標的に特異的に結合する。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と関連する１つ以上の標的（例えば、抗原）に特異的に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、特定の器官または器官系と関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、１つ以上の細胞内標的（例えば、細胞器官、細胞内タンパク質）に特異的に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、罹病器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、特定の細胞型（例えば、内皮細胞、がん細胞、悪性細胞、前立腺癌細胞等）と関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、１つ以上の特定の組織型に特異的な（例えば、肝臓組織対前立腺組織）標的に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、１つ以上の特定の細胞型に特異的な（例えば、Ｔ細胞対Ｂ細胞）標的に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、１つ以上の特定の病態に特異的な（例えば、腫瘍細胞対健康な細胞）標的に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体及び化合物は、１つ以上の特定の発達段階に特異的な（例えば、幹細胞対分化した細胞）標的に結合する標的化部分を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは少数の細胞型、１つまたは少数の疾患、及び／または１つまたは少数の発達段階と排他的にまたは主に関連するマーカーであり得る。細胞型特異的マーカーは、通常、その細胞型において、例えば、複数（例えば、５〜１０またはそれ以上）の異なる組織または器官由来の細胞をほぼ等しい量含む混合物からなり得る参照細胞集団の少なくとも２倍のレベルで発現される。いくつかの実施形態では、該細胞型特異的マーカーは、参照集団におけるその平均発現の少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍のレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、目的の細胞型（複数可）を多くの、ほとんどの、またはすべての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含む。いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質及び／またはその特有の部分、例えば、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質等を含む。いくつかの実施形態では、標的は、炭水化物及び／またはその特有の部分、例えば、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖、多糖）、糖衣（すなわち、ほとんどの真核細胞の外表面の炭水化物リッチな辺縁部）等を含む。いくつかの実施形態では、標的は、脂質及び／またはその特有の部分、例えば、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質等を含む。いくつかの実施形態では、標的は、核酸及び／またはその特有の部分、例えば、ＤＮＡ核酸、ＲＮＡ核酸、修飾ＤＮＡ核酸、修飾ＲＮＡ核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を含む。
【０１３４】
多数のマーカーが当技術分野で既知である。典型的なマーカーとしては、細胞表面タンパク質、例えば、受容体が挙げられる。例示的な受容体としては、トランスフェリン受容体、ＬＤＬ受容体、成長因子受容体、例えば、上皮成長因子受容体ファミリーメンバー（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）または血管内皮成長因子受容体、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン、及びＣＤ分子が挙げられるがこれらに限定されない。該マーカーは、悪性細胞、例えば、腫瘍抗原上で排他的にまたは大量に存在する分子であり得る。
【０１３５】
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）
いくつかの実施形態では、ＣＢは抗体であり、Ｑは薬物である。従って、本明細書に開示する化合物及び複合体を、抗体を薬物部分に結合させるために用い、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を形成してもよい。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、疾患、例えば、がんの治療における治療効果を、該ＡＤＣが１つ以上の薬物部分を標的組織、例えば、腫瘍関連抗原に選択的に送達する能力によって高め得る。従って、ある特定の実施形態では、本発明は、治療的使用、例えば、がんの治療のためのＡＤＣを提供する。
【０１３６】
本発明のＡＤＣは、１つ以上の薬物部分に結合した抗体を含む。該ＡＤＣの特異性は、当該抗体の特異性によって特定される。１つの実施形態では、抗体は、１つ以上の細胞毒性薬に結合し、これががん細胞に内部的に送達される。
【０１３７】
本発明のＡＤＣに使用され得る薬物の例を以下に提供する。「薬物」、「薬剤」、及び「薬物部分」という用語は、本明細書では同義で使用される。「結合された（ｌｉｎｋｅｄ）」及び「結合された（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」という用語もまた、本明細書では同義で使用され、該抗体と部分が共有結合されていることを示す。
【０１３８】
ある特定の態様において、本開示は、ＡＤＣ、ＡＤＣを含む組成物、処理方法、及びＡＤＣ組成物の製剤化方法に関する。ＡＤＣは、細胞毒性化合物に結合した抗体、または抗体断片を含む。いくつかの実施形態では、該細胞毒性化合物は、リンカーを介して抗体に結合される。他の実施形態では、該細胞毒性化合物は、該抗体に直接結合される。本開示に包含される抗体、リンカー、及び細胞毒性化合物の型を以下に記載する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、該ＡＤＣは、以下の式（式（ＩＩＩ））：
（Ｄ−Ｌ）ｄｌ−ＬＧ−（ＣＢ）ｃｂ
（ＩＩＩ）
またはその医薬的に許容される塩を有し、
式中、
ＬＧは、結合基であり、
ＣＢは、細胞結合剤であり、
ｃｂ及びｄｌは、各々独立して、１〜約２０、好ましくは、１〜約１０の値を有する整数であり、
各Ｄ−Ｌは、独立して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の構造を有する基である。
【０１４０】
抗体
ＡＤＣの抗体は、通常は必ずしも特異的でないが、目的の標的細胞の表面に発現する抗原に結合する任意の抗体であり得る。該抗原は、その必要はないが、いくつかの実施形態では、それに結合したＡＤＣを細胞内に内在化することが可能である。目的の標的細胞としては、アポトーシスの誘導が望まれる細胞が挙げられ得る。標的抗原は、目的の標的細胞上で発現される任意のタンパク質、糖タンパク質、多糖、リポタンパク質等であり得るが、通常は、当該ＡＤＣが特定の目的の細胞、例えば、腫瘍細胞等を選択的に標的とするように、当該標的細胞上で特異的に発現され、正常もしくは健康な細胞上では発現されないか、または、正常もしくは健康な細胞と比較して、当該標的細胞上で過剰発現されるタンパク質である。当業者には理解されるように、選択される特異的抗原、それ故抗体は、所望の目的の標的細胞の固有性に依存する。特定の実施形態では、該ＡＤＣの抗体は、ヒトへの投与に適した抗体である。
【０１４１】
抗体（Ａｂ）及び免疫グロブリン（Ｉｇ）は、同じ構造特性を有する糖タンパク質である。抗体は、特定の標的に対して結合特異性を示すが、免疫グロブリンは、抗体及び標的特異性を欠く他の抗体様分子の両方を含む。自然抗体及び免疫グロブリンは、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後にいくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有する。
【０１４２】
「ＶＨ」への言及は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、またはＦａｂの重鎖を含めた抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」への言及は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖまたはＦａｂの軽鎖を含めた免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【０１４３】
本明細書では、「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、特定の抗原に特異的に結合する、または免疫学的に反応する免疫グロブリン分子を指し、ポリクローナル、モノクローナル、遺伝子操作及び他の方法で改変された形態の抗体を含み、これらに含まれるのは、マウス、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディ）、ならびに抗体の抗原結合断片、すなわち、例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、及びｓｃＦｖ断片等であるがこれらに限定されない。「ｓｃＦｖ」という用語は、従来の抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメインが結合されて１本の鎖を形成している一本鎖Ｆｖ抗体を指す。
【０１４４】
抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラの場合も、他の種に由来する場合もある。抗体は、特定の抗原を認識し、それに結合することができる、免疫系によって生成されるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は一般に、複数の抗体のＣＤＲによって認識されるエピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。従って、１つの抗原は、２つ以上の対応する抗体を有し得る。抗体は、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、目的の標的抗原またはその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、かかる標的としては、自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生するがん細胞（複数可）が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に開示する免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）、またはサブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種に由来し得る。しかしながら、１つの態様において、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。
【０１４５】
「抗体断片」という用語は、完全長抗体の一部、一般にはその標的結合または可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片が挙げられる。「Ｆｖ」断片は、完全な標的認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、緊密な非共有結合性会合にある１つの重鎖及び１つの軽鎖可変ドメインのダイマーからなる（ＶＨ−ＶＬダイマー）。各可変ドメインの３つのＣＤＲがＶＨ−ＶＬダイマーの表面の標的結合部位を規定するように相互作用するのは、この配置においてである。多くの場合、６つのＣＤＲは、抗体に標的結合特異性を与える。しかしながら、ある場合には、単一の可変ドメイン（または標的に特異的な３つのみのＣＤＲを含むＦｖの半分）でも標的を認識し、これに結合する能力を有し得る。「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、単一のポリペプチド鎖に抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む。一般に、Ｆｖポリペプチドはさらに、ＶＨとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーを含み、これにより、ｓｃＦｖが標的結合に望ましい構造を形成することが可能になる。「単一ドメイン抗体」は、単一のＶＨまたはＶＬドメインからなり、これが抗原に対する十分な親和性を示す。特定の実施形態では、該単一ドメイン抗体は、ラクダ化抗体である（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：２５−３８参照）。
【０１４６】
Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端での数残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）断片は、Ｆ（ａｂ’）２ペプシン消化産物のヒンジシステインでのジスルフィド結合の開裂により生じる。抗体断片のさらなる化学的カップリングは、当業者に既知である。
【０１４７】
軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方が、超可変領域としても知られる相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。当技術分野で知られるように、抗体の超可変領域を描写するアミノ酸位置／境界は、状況及び当技術分野で既知の様々な定義に応じて変化し得る。可変ドメイン内のいくつかの位置は、ハイブリッド超可変位置と見なされ得る。これは、これらの位置が、一組の判断基準下で超可変領域内にあると見なされ得るが、異なる組の判断基準下では超可変領域外にあると見なされ得るためである。これらの位置のうちの１つ以上は、伸長超可変領域にも見出され得る。各鎖内のＣＤＲは、ＦＲ領域によって近接近して一緒に保持されており、他方の鎖のＣＤＲとともに、抗体の標的結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．１９８７参照）。本明細書で使用される、免疫グロブリンアミノ酸残基のナンバリングは、別段の指示がない限り、Ｋａｂａｔらの免疫グロブリンアミノ酸残基ナンバリングシステムに従って行う。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、本開示のＡＤＣの抗体は、モノクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、それが生成される方法ではなく、例えば、任意の真核、原核、またはファージクローンを含めた、単一のコピーまたはクローンから得られる抗体を指す。好ましくは、本開示のモノクローナル抗体は、均質集団または実質的に均質集団に存在する。モノクローナル抗体には、インタクトな抗体、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片等）の両方が含まれ、これらは、タンパク質に特異的に結合することが可能である。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片は、インタクトな抗体のＦｃ断片を欠いており、インタクトな抗体よりも動物の血液循環から迅速に除去され、非特異的組織結合が少ない場合がある（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ  ２４：３１６）。本開示で有用なモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、及びファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含めた当技術分野で既知の多種多様な技術を使用して調製することができる。本開示の抗体には、キメラ、霊長類化、ヒト化、またはヒト抗体が含まれる。
【０１４９】
ほとんどの場合、抗体は、遺伝的にコードされたアミノ酸のみからなる一方、いくつかの実施形態では、非コードアミノ酸を特定に組み込んでもよい。化学量論及び結合位置の制御に使用するための抗体に組み込まれ得る非コードアミノ酸の例、ならびにかかる変性抗体の作製方法は、Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１１（５）：１７６６−１７７１及びＡｘｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０９（４０）：１６１０１−１６１０６に論じられている。これらの全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、キメラ抗体である。本明細書で使用される、「キメラ」抗体という用語は、非ヒト免疫グロブリン、例えば、ラットまたはマウス抗体に由来する可変配列、及び通常はヒト免疫グロブリン鋳型から選択されるヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体を指す。キメラ抗体を生成する方法は、当技術分野で既知である。例えば、参照することにより全体として本明細書に組み込まれるＭｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９（４７１９）：１２０２−７、Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４−２２１、Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１−２０２、米国特許第５，８０７，７１５号、第４，８１６，５６７号、及び第４，８１６３９７号を参照されたい。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、ヒト化抗体である。非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または抗体の他の標的結合サブドメイン）であり、これらは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む。一般に、該ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ここで、当該ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常は、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものを含む。抗体のヒト化方法は、当技術分野で既知である。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−７、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７６２号、及び米国特許第６，１８０，３７０号、ＥＰ２３９４００、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０９９６７号、米国特許第５，２２５，５３９号、ＥＰ５９２１０６、ＥＰ５１９５９６、Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８：４８９−４９８、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．７：８０５−８１４、Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：９６９−９７３、ならびに米国特許第５，５６５，３３２号を参照されたい。これらのすべては、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、ヒト抗体である。完全「ヒト」抗体は、ヒト患者の治療処置に望ましい場合がある。本明細書で使用される、「ヒト抗体」には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体が含まれ、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された抗体、または１つ以上のヒト免疫グロブリン導入動物から単離され、内因性免疫グロブリンを発現しない抗体が含まれる。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを用いて、ファージディスプレイ法を含めた当技術分野で既知の様々な方法によって作製することができる。米国特許第４，４４４，８８７号、第４，７１６，１１１号、第６，１１４，５９８号、第６，２０７，４１８号、第６，２３５，８８３号、第７，２２７，００２号、第８，８０９，１５１号及び米国公開出願第２０１３／１８９２１８号を参照されたい。これらの内容は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。ヒト抗体はまた、機能的な内因性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて作製することもできる。例えば、米国特許第５，４１３，９２３号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，５６９，８２５号、第５，６６１，０１６号、第５，５４５，８０６号、第５，８１４，３１８号、第５，８８５，７９３号、第５，９１６，７７１号、第５，９３９，５９８号、第７，７２３，２７０号、第８，８０９，０５１号及び米国公開出願第２０１３／１１７８７１号を参照されたい。これらは、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。さらに、Ｍｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＩＩ．）、及びＲｅｇｅｎｅｒｏｎ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，Ｎ．Ｙ．）等の企業は、上記のものと同様の技術を用いて、選択された抗原に対するヒト抗体を提供することに従事している可能性がある。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「ガイデッド・セレクション」と呼ばれる技術を用いて生成することができる。このアプローチでは、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択をガイドする（Ｊｅｓｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９−９０３）。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、霊長類化抗体である。「霊長類化抗体」という用語は、サル可変領域及びヒト定常領域を含む抗体を指す。霊長類化抗体の作製方法は当技術分野で既知である。例えば、米国特許第５，６５８，５７０号、第５，６８１，７２２号、及び第５，６９３，７８０号を参照されたい。これらは、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、二重特異性抗体または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）である。二重特異性及びＤＶＤ抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有する、モノクローナル、多くの場合、ヒトまたはヒト化抗体である。ＤＶＤは、例えば、米国特許第７，６１２，１８１号に記載されている。その開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、誘導体化抗体である。例えば、限定ではないが、誘導体化抗体は、通常、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解開裂、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合等によって修飾される。多くの化学修飾のいずれかが、特異的化学開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成等が挙げられるがこれらに限定されない既知の技術によって行われ得る。さらに、該誘導体は、１つ以上の非天然アミノ酸を、例えば、ａｍｂｒｘ技術を用いて含むことができる（例えば、Ｗｏｌｆｓｏｎ，２００６，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３（１０）：１０１１−２参照）。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、対応する野生型配列に対して、少なくとも１つの定常領域が媒介する生物学的エフェクター機能を変更するように修飾された配列を有する。例えば、いくつかの実施形態では、該抗体は、未修飾抗体に対して、少なくとも１つの定常領域が媒介する生物学的エフェクター機能を低下させるように、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合を低下させるように修飾され得る。ＦｃＲ結合は、当該抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを、ＦｃＲ相互作用に必要な特定の領域で変異させることによって低下され得る（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９９１，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １７３：１４８３−１４９１、及びＬｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７−２６６２参照）。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、未修飾抗体に対して、少なくとも１つの定常領域が媒介する生物学的エフェクター機能を獲得または改善し、例えば、ＦｃγＲ相互作用を高めるように修飾される（例えば、ＵＳ２００６／０１３４７０９参照）。例えば、対応する野生型定常領域より高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及び／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を備えた抗体は、本明細書に記載の方法に従って生成することができる。
【０１５８】
ある特定の具体的な実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣの抗体は、腫瘍細胞に結合する抗体、例えば、細胞表面受容体または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体である。がんの診断及び療法のための有効な細胞標的を発見するための試みにおいて、研究者らは、１つ以上の正常な非がん性細胞と比較して、１つ以上の特定の型のがん細胞の表面に特異的に発現する膜貫通ポリペプチドまたは他の様式で腫瘍に関連するポリペプチドを特定しようとした。多くの場合、かかる腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面と比較して、がん細胞の表面で豊富に発現する。かかる細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原は、当技術分野で既知であり、当技術分野で周知の方法及び情報を用いて抗体を生成するのに使用するために調製され得る。
【０１５９】
例示的な細胞表面受容体及びＴＡＡ
本明細書に記載のＡＤＣの抗体が標的化され得る細胞表面受容体及びＴＡＡの例としては、下記表１に記載する様々な受容体及びＴＡＡが挙げられるがこれらに限定されない。便宜上、すべて当技術分野で既知であるこれらの抗原に関連する情報を以下に記載し、これには、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）の核酸及びタンパク質配列識別規則に従う名称、別名、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号及び主な参照（複数可）が含まれる。記載された細胞表面受容体及びＴＡＡに対応する核酸及びタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋなどの公開データベースで入手可能である。
【表１】
2021525730.tif 000047
2021525730.tif 000048
2021525730.tif 000049
2021525730.tif 000050
【０１６０】
例示的な抗体
本開示のＡＤＣとともに使用される例示的な抗体としては、３Ｆ８（ＧＤ２）、アバゴボマブ（ＣＡ−１２５（模造））、アデカツムマブ（ＥｐＣＡＭ）、アフツズマブ（ＣＤ２０）、アラシズマブペゴル（ＶＥＧＦＲ２）、ＡＬＤ５１８（ＩＬ−６）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍｎａｂ）（ＣＤ５２）、アルツモマブペンテテート（ＣＥＡ）、アマツキシマブ（メソテリン）、アナツモムナブマフェナトックス（Ａｎａｔｕｍｏｍｎａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）（ＴＡＧ−７２）、アポリズマブ（ＨＬＡ−ＤＲ）、アルシツモマブ（ＣＥＡ）、バビツキシマブ（ホスファチジルセリン）、ベクツモマブ（ＣＤ２２）、ベリムマブ（ＢＡＦＦ）、ベシレソマブ（ＣＥＡ関連抗原）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ−Ａ）、ビバツズマブメルタンシン（ＣＤ４４  ｖ６）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９）、ブレンツキシマブベドチン（（ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、カンツズマブメルタンシン（ムチンＣａｎＡｇ）、カンツズマブラブタンシン（ＭＵＣ１）、カプロマブペンデチド（前立腺癌細胞）、カルルマブ（ＭＣＰ−１）、カツマキソマブ（ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３）、ＣＣ４９（Ｔａｇ−７２）、ｃＢＲ９６−ＤＯＸ  ＡＤＣ（ルイス−Ｙ抗原）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、シタツズマブボガトックス（ＥｐＣＡＭ）、シクスツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、クリバツマブテトラキセタン（ＭＵＣ１）、コナツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｅ２）、ダセツズマブ（ＣＤ４０）、ダロツズマブ（インスリン様成長因子１受容体）、デラツムマブ（Ｄｅｒａｔｕｍｕｍａｂ）（（ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ）））、デムシズマブ（ＤＬＬ４）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬ）、デツモマブ（Ｂリンパ腫細胞）、ドロジツマブ（ＤＲ５）、デュシギツマブ（Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）（ＩＬＧＦ２）、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）（Ｄ３ガングリオシド）、エクリズマブ（Ｃ５）、エドレコロマブ（ＥｐＣＡＭ）、エロツズマブ（ＳＬＡＭＦ７）、エルシリモマブ（ＩＬ−６）、エナバツズマブ（ＴＷＥＡＫ受容体）、エノチクマブ（ＤＬＬ４）、エンシツキシマブ（５ＡＣ）、エピツモマブシツキセタン（エピシアリン）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、エルツマクソマブ（（ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３））、エタンシズマブ（Ｅｔａｎｃｉｚｕｍａｂ）（インテグリンαｖβ３）、ファルレツズマブ（葉酸受容体１）、ＦＢＴＡ０５（ＣＤ２０）、フィクラツズマブ（ＨＧＦ）、フィギツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、フランボツマブ（（ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５））、フレソリムマブ（ＴＧＦ−１）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、ガニツマブ（ＩＧＦ−Ｉ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、ギレンツキシマブ（（カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ−ＩＸ））、グレンバツムマブベドチン（ＧＰＮＭＢ）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０）イクルクマブ（ＶＥＧＦＲ−１）、イゴボマブ（ＣＡ−１２５）、ＩＭＡＢ３６２（ＣＬＤＮ１８．２）、イムガツズマブ（ＥＧＦＲ）、インダツキシマブラブタンシン（ＳＤＣ１）、インテツムマブ（ＣＤ５１）、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＤ２２）、イピリムマブ（ＣＤ１５２）、イラツムマブ（（ＣＤ３０（Ｔ��ＦＲＳＦ８））、ラベツズマブ（ＣＥＡ）、ランブロリズマブ（ＰＤＣＤ１）、レクサツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ロルボツズマブメルタンシン（ＣＤ５６）、ルカツムマブ（ＣＤ４０）、ルミリキシマブ（（ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体））、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）、マルゲツキシマブ（ｃｈ４ＤＳ）、マツズマブ（ＥＧＦＲ）、ミラツズマブ（ＣＤ７４）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、モガムリズマブ（ＣＣＲ４）、モキセツモマブパスドトクス（ＣＤ２２）、ナコロマブタフェナトクス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ  ｔａｆｅｎａｔｏｘ）（Ｃ２−４２抗原）、ナプツモマブエスタフェナトクス（５Ｔ４）、ナルナツマブ（ＲＯＮ）、ナタリズマブ（インテグリンα４）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネスバクマブ（アンギオポエチン２）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ニボルマブ（ＩｇＧ４）、オカラツズマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、オララツマブ（ＰＤＧＦ−Ｒα）、オナルツズマブ（ヒトスキャッターファクター受容体キナーゼ）、オンツキシズマブ（ＴＥＭ１）、オポルツズマブモナト（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ  ｍｏｎａｔｏ）（ＥｐＣＡＭ）、オレゴボマブ（ＣＡ−１２５）、オトレルツズマブ（ＣＤ３７）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）パンコマブ（ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化）、パルサツズマブ（ＥＧＦＬ７）、パトリツマブ（ＨＥＲ３）、ペムツモマブ（ＭＵＣ１）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ピジリズマブ（ＰＤ−１）、ピナツズマブベドチン（ＣＤ２２）、プリツムマブ（ビメンチン）、ラコツモマブ（Ｎ−グリコリルノイラミン酸）、ラドレツマブ（フィブロネクチンエキストラドメイン−Ｂ）、ラムシルマブ（ＶＥＧＦＲ２）、リロツムマブ（ＨＧＦ）、リツキシマブ（ＣＤ２０）、ロバツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、サマリズマブ（ＣＤ２００）、サツモマブペンデチド（ＴＡＧ−７２）、セリバンツマブ（ＥＲＢＢ３）、シブロツズマブ（ＦＡＰ）、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ（ＣＤ１９）、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ（ＣＤ３３）、シルツキシマブ（ＩＬ−６）、ソリトマブ（ＥｐＣＡＭ）、ソネプシズマブ（スフィンゴシン−１−リン酸）、タバルマブ（ＢＡＦＦ）、タカツズマブテトラキセタン（アルファ−フェトプロテイン）、タプリツモマブパプトックス（ＣＤ１９）、テナツモマブ（テネイシンＣ）、テプロツムマブ（ＣＤ２２１）、ＴＧＮ１４１２（ＣＤ２８）、チシリムマブ（ＣＴＬＡ−４）、チガツズマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）、ＴＮＸ−６５０（ＩＬ−１３）、トベツマブ（ＣＤ４０ａ）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＴＲＢＳ０７（ＧＤ２）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）（ＥｐＣＡＭ）、ウブリツキシマブ（ＭＳ４Ａ）、ウレルマブ（４−１ＢＢ）、バンデタニブ（ＶＥＧＦ）、バンチクツマブ（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体）、ボロシキシマブ（インテグリンα５β１）、ボルセツズマブマホドチン（ＣＤ７０）、ボツムマブ（腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８）、ザルツムマブ（ＥＧＦＲ）、ザノリムマブ（ＣＤ４）、及びザツキシマブ（Ｚａｔｕｘｉｍａｂ）（ＨＥＲ１）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６１】
抗体の作製方法
ＡＤＣの抗体は、宿主細胞において免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組み換え発現により調製することができる。例えば、組み換えで抗体を発現するため、宿主細胞を、該抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡ断片を有する１つ以上の組み換え発現ベクターでトランスフェクトし、該軽鎖及び重鎖が該宿主細胞で発現されるようにし、任意に、該宿主細胞が培養されている培地に分泌されるようにし、その培地から該抗体を回収することができるようにする。標準的な組み換えＤＮＡ法を用いて、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を得、これらの遺伝子を組み換え発現ベクターに組み込み、該ベクターを宿主細胞、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（ｅｄｓ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，１９８９）及び米国特許第４，８１６，３９７号に記載のものに導入する。
【０１６２】
１つの実施形態では、該Ｆｃバリアント抗体は、それらのＦｃドメインの変更を別にすれば、それらの野生型同等物と同様である。かかるＦｃバリアント抗体をコードする核酸を生成するため、野生型抗体のＦｃドメインまたはＦｃドメインの一部（「野生型Ｆｃドメイン」と呼ばれる）をコードするＤＮＡ断片を合成して突然変異生成の鋳型として使用し、本明細書に記載の抗体を、通常の突然変異生成技術を用いて生成することができる。別の方法として、該抗体をコードするＤＮＡ断片を直接合成することができる。
【０１６３】
野生型ＦｃドメインをコードするＤＮＡ断片を得た後、これらのＤＮＡ断片をさらに標準的な組み換えＤＮＡ技術で操作し、例えば、定常領域遺伝子を完全長抗体鎖遺伝子に変換することができる。これらの操作では、ＣＨをコードするＤＮＡ断片を別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片、例えば、抗体可変領域または柔軟なリンカーに作動可能に結合する。この文脈で使用される、「作動可能に結合される」という用語は、２つのＤＮＡ断片が、これら２つのＤＮＡ断片によってコードされるアミノ酸配列がインフレームを維持するように結合されることを意味することを意図している。
【０１６４】
該Ｆｃバリアント抗体を発現させるため、上記の通りに得られる部分的または完全長軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡを発現ベクターに挿入し、該遺伝子が転写及び翻訳制御配列に作動可能に結合されるようにする。この文脈では、「作動可能に結合される」という用語は、該ベクター内の転写及び翻訳制御配列が、当該抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するそれらの意図された機能を果たすように、抗体遺伝子がベクターに結合されることを意味することを意図している。該発現ベクター及び発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。バリアント抗体の軽鎖遺伝子及び該抗体の重鎖遺伝子は、別々のベクターに挿入することもできるが、より典型的には、両方の遺伝子は、同じ発現ベクターに挿入される。
【０１６５】
該抗体遺伝子は、標準的な方法（例えば、該抗体遺伝子断片及びベクターの相補的制限酵素認識部位のライゲーション、または制限酵素認識部位が存在しない場合には、平滑末端ライゲーション）により、発現ベクターに挿入される。該バリアントＦｃドメイン配列の挿入に先立って、該発現ベクターが抗体可変領域配列を有していてもよい。さらに、または代替的に、該組み換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることができる。該抗体鎖遺伝子は、該シグナルペプチドが該抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで結合されるように、該ベクターにクローニングすることができる。該シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドでも異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）でもよい。
【０１６６】
該抗体鎖遺伝子に加えて、該組み換え発現ベクターは、宿主細胞内での該抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を有する。「調節配列」という用語は、該抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御するプロモーター、エンハンサー及び他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図している。かかる調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９０）に記載されている。当業者には、調節配列の選択を含めた発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベル等の要因に依存し得ることが理解されよう。哺乳類宿主細胞発現に適した調節配列として、哺乳類細胞において高レベルのタンパク質発現を指示するウイルス要素、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（例えば、ＣＭＶプロモーター／エンハンサー）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）（例えば、ＳＶ４０プロモーター／エンハンサー）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））及びポリオーマに由来するプロモーター及び／またはエンハンサーが挙げられる。ウイルス調節要素のさらなる説明、及びその配列については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号、及びＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号を参照されたい。
【０１６７】
該抗体鎖遺伝子及び調節配列に加えて、該組み換え発現ベクターは、さらなる配列、例えば、宿主細胞内でのベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）及び選択可能なマーカー遺伝子を有することができる。該選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えば、すべてＡｘｅｌらによる米国特許第４，３９９，２１６号、第４，６３４，６６５号及び第５，１７９，０１７号参照）。例えば、通常、該選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞に、薬物、例えば、Ｇ４１８、ピューロマイシン、ブラストサイジン、ハイグロマイシンまたはメトトレキサートに対する耐性を付与する。適切な選択可能なマーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅を伴うＤＨＦＲ宿主細胞で使用するため）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８の選択用）が挙げられる。当該軽鎖及び重鎖の発現のため、該重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）は、標準的な技術によって宿主細胞にトランスフェクトされる。「トランスフェクション」という用語の様々な形態は、原核または真核宿主細胞への外因性ＤＮＡの導入に一般に使用される多種多様な技術、例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクション等を包含することを意図している。
【０１６８】
原核または真核宿主細胞のいずれかで該抗体を発現させることが可能である。ある特定の実施形態では、抗体の発現は、適切に折りたたまれた免疫学的に活性な抗体の最適な分泌のため、真核細胞、例えば、哺乳類宿主細胞において行われる。該組み換え抗体の発現用の例示的な哺乳類宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞等、Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載されているもの、ＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用される。例えば、Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，１９８２，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されている）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、２９３細胞及びＳＰ２／０細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組み換え発現ベクターが哺乳類宿主細胞に導入される場合、該抗体は、該宿主細胞内で該抗体を発現させるのに十分な時間、または該宿主細胞が成長する培地に該抗体を分泌させるのに十分な時間、該宿主細胞を培養することによって生成される。抗体は、標準的なタンパク質精製法を用いて該培地から回収され得る。宿主細胞は、インタクトな抗体の一部、例えば、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子を生成するためにも使用され得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体は、二価抗体であり得る。１つの重鎖及び１つの軽鎖が１つの抗原に特異的であり、他方の重鎖及び軽鎖が第二の抗原に特異的であるかかる抗体は、ある抗体を第二の抗体に標準的な化学架橋法によって架橋することにより生成され得る。二価抗体はまた、二価抗体をコードするように操作された核酸を発現させることによっても作製され得る。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、二重特異性抗体、すなわち、同じ結合部位を用いて１つの抗原及び第二の無関係の抗原に結合する抗体は、軽鎖及び／または重鎖ＣＤＲのアミノ酸残基を変異させることによって生成することができる。例示的な第二の抗原としては、炎症性サイトカイン（例えば、リンホトキシン、インターフェロン−γ、またはインターロイキン−１等）が挙げられる。二重特異性抗体は、例えば、該抗原結合部位の周辺のアミノ酸残基を変異させることによって生成することができる（例えば、Ｂｏｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２３：１６１０−１６１４参照）。二価抗体はまた、二重特異性抗体をコードするように操作された核酸を発現させることによって作製され得る。
【０１７１】
抗体はまた、化学合成によって（例えば、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，１９８４  Ｔｈｅ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ．に記載の方法によって）作成され得る。抗体はまた、無細胞プラットフォームを用いて生成することもできる（例えば、Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉａ  Ｎｏ．２，２００１（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）参照）。
【０１７２】
Ｆｃ融合タンパク質の組換え発現法は、Ｆｌａｎａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３７８：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓに記載されている。
【０１７３】
抗体が組み換え発現によって生成された後、当技術分野で既知の任意の免疫グロブリン分子の精製法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、特に、プロテインＡまたはプロテインＧ選択後の抗原に対するアフィニティーによる、及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差、またはタンパク質精製の任意の他の標準的技術によってこれを精製することができる。
【０１７４】
単離後、抗体を、必要に応じてさらに、例えば、高速液体クロマトグラフィー（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｕｒｄｏｎ，ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８０）参照）によって、またはＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）でのゲル濾過クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１７５】
治療方法
標的指向治療
該複合体の標的化部分は、細胞によって認識される可能性があり、それにより、いわゆる標的指向治療を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、本明細書に記載の活性薬剤、例えば、式（Ｉ）の活性薬剤を含む。いくつかのかかる実施形態では、該活性薬剤は、
【化４５】
2021525730.tif 000051
である。
【０１７７】
細胞増殖及びアポトーシス
本明細書に開示する化合物及び複合体は、細胞でのアポトーシスを誘導する方法に使用され得る。
【０１７８】
アポトーシスの調節不全は、様々な疾患、例えば、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、またはシェーグレン症候群）、慢性炎症状態（例えば、乾癬、喘息またはクローン病）、過剰増殖性障害（例えば、乳癌、肺癌）、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス、パピローマ、またはＨＩＶ）、ならびに他の状態、例えば、骨関節炎及びアテローム性動脈硬化症等に関与している。本明細書に記載の化合物、複合体、及び組成物は、これら疾患のいずれかを治療または改善するために使用され得る。かかる治療は、一般に、当該疾患に罹患している対象に対して、治療効果をもたらすのに十分な量の本明細書に記載の化合物、複合体、または組成物を投与することを含む。投与される該化合物、複合体、または組成物の抗体の固有性は、治療される疾患に依存する。従って、該抗体は、阻害が有益である細胞型で発現される細胞表面抗原に結合する必要がある。達成される治療効果はまた、治療される特定の疾患に依存する。場合によっては、本明細書に開示する化合物及び組成物は、単剤療法として投与された場合に、疾患自体、または疾患の症状を治療または改善し得る。他の例では、本明細書に開示する化合物及び組成物は、該阻害剤または本明細書に開示する化合物及び組成物とともに、治療される疾患、または該疾患の症状を治療または改善する他の薬剤を含めた全体的な治療レジメンの一部であり得る。本明細書に開示する化合物及び組成物に対して補助的に、またはこれらとともに投与され得る特定の疾患を治療または改善するのに有用な薬剤は、当業者には明らかであろう。
【０１７９】
いかなる治療レジメンにおいても絶対的な治癒が常に望ましいが、治癒の達成は、治療効果をもたらすために必要ではない。治療効果には、疾患の進行を停止または減速すること、治癒することなく疾患を退行させること、及び／または疾患の症状の進行を改善もしくは減速することが含まれ得る。統計的平均と比較した生存の延長及び／または生活の質の改善もまた、治療効果と見なされ得る。
【０１８０】
アポトーシスの調節不全に関与し、世界中で重大な健康上の負担となっているある特有のクラスの疾患はがんである。ある特定の実施形態では、本明細書に開示する化合物及び組成物は、がんを治療するために使用され得る。該がんは、例えば、固形腫瘍または血液系腫瘍であり得る。本明細書に開示する化合物及び組成物で治療され得るがんとしては、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌及び脾臓癌が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に開示する化合物及び組成物は、がんの治療に特に有益であり得る。これは、該抗体を用いて腫瘍細胞を特異的に標的とし、それにより、未結合の阻害剤の全身投与に関連し得る望ましくない副作用及び／または毒性を潜在的に回避または改善することができるからである。１つの実施形態は、固有のアポトーシスの調節不全に関与する疾患の治療方法に関し、該方法は、アポトーシスの調節不全に関与する疾患を有する対象に対して、治療効果をもたらすのに有効な量の本明細書に開示する化合物及び組成物を投与することを含み、ここで、本明細書に開示する化合物及び組成物のリガンドは、固有のアポトーシスが調節不全である細胞の細胞表面受容体に結合する。１つの実施形態は、がんの治療方法に関し、該方法は、がんを有する対象に対して、本明細書に開示する化合物及び組成物を、治療効果をもたらすのに有効な量で投与することを含み、ここで、該リガンドは、がん細胞の表面で発現される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合することが可能である。
【０１８１】
腫瘍形成性がんという観点から、治療効果は、上記効果を含むことに加えて、具体的には、腫瘍成長の進行を停止または減速すること、腫瘍成長を退行させること、１つ以上の腫瘍を根絶すること及び／または治療されるがんの型及びステージの統計的平均と比較して患者の生存を延長することも含む。１つの実施形態では、治療されるがんは、腫瘍形成性がんである。
【０１８２】
本明細書に開示する化合物及び複合体を単剤療法として投与して治療効果をもたらしてもよいし、他の化学療法剤及び／または放射線療法に対して補助的に、またはこれらとともに投与してもよい。本明細書に開示する化合物及び組成物が補助療法として使用され得る化学療法剤は、標的化（例えば、ＡＤＣ、プロテインキナーゼ阻害剤等）の場合もあれば、非標的化（例えば、非特異的細胞毒性薬、例えば、放射性ヌクレオチド、アルキル化剤及び挿入剤）の場合もある。本明細書に開示する化合物及び組成物が補助的に投与され得る非標的化学療法剤としては、メトトレキサート、タキソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスペラギナーゼ（ａｓｐｅｒａｇｉｎａｓｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、カリケアマイシン、及びドセタキセルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８３】
がん治療の単剤療法として有効でない可能性がある本明細書に開示する化合物及び複合体は、他の化学療法剤もしくは放射線療法に対して補助的に、またはこれらとともに投与して治療効果をもたらしてもよい。１つの実施形態は、本明細書に開示する化合物または組成物が、標準的な化学療法及び／または放射線療法に対して腫瘍細胞を感作させるのに有効な量で投与される方法に関する。従って、がん治療の観点から、「治療効果」には、本明細書に開示する化合物及び組成物を、化学療法剤及び／または放射線療法に対して補助的に、またはこれらとともに、かかる療法をまだ開始していない患者もしくは開始しているが耐性の兆候をまだ示していない患者、または耐性の兆候を示し始めた患者のいずれかにおいて、該化学及び／または放射線療法に対して腫瘍を感作させる方法として投与することが含まれる。
【０１８４】
医薬組成物及びそれらの投与
本明細書に開示する化合物及び複合体は、それを必要とする個体を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、該個体は、哺乳類、例えば、ヒト、または非ヒト哺乳類である。ヒト等の動物に投与される場合、該組成物または化合物は、好ましくは、例えば、開示化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。
【０１８５】
医薬的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは生理緩衝食塩水、または他の溶媒もしくは媒体、例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、または注射用有機エステルを含む。好ましい実施形態では、かかる医薬組成物がヒトへの投与用、特に侵襲的な投与経路用（すなわち、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注入または埋込み等の経路）である場合、該水溶液はパイロジェンフリーであるか、または実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的とするように選択することができる。該医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤等の投与単位形態であり得る。該組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチに含まれてもよい。該組成物はまた、局所投与に適した溶液、例えば、軟膏またはクリームに含まれてもよい。
【０１８６】
医薬的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物等の化合物を安定化するように、その溶解性を高めるように、またはその吸収を高めるように作用する生理学的に許容される薬剤を含むことができる。かかる生理学的に許容される薬剤としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストラン、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含む医薬的に許容される担体の選択は、例えば、当該組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の製剤は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであり得る。該医薬組成物（製剤）はまた、例えば、本発明の化合物をその中に組み込むことができるリソソームでも他のポリマーマトリックスでもよい。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、非毒性で、生理学的に許容され、代謝可能な担体であり、これらは比較的製造及び投与が容易である。
【０１８７】
「医薬的に許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なくヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために使用される。
【０１８８】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される担体」という句は、医薬的に許容される材料、組成物もしくは媒体、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を意味する。各担体は、当該製剤の他の成分と適合するという意味及び患者に有害でないという意味で「許容される」必要がある。医薬的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例としては、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、（２）デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン、（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、（９）油、例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリーの水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【０１８９】
医薬組成物（製剤）は、対象に対して、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液または懸濁液の飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセル等）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）、口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）、肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）、非経口（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内等、例えば、無菌溶液または懸濁液として）、経鼻、腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）、及び局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）を含めた多くの投与経路のいずれかで投与され得る。該化合物はまた、吸入用にも製剤化され得る。ある特定の実施形態では、化合物は、滅菌水に単に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７６３，４９３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号及び第４，１７２，８９６号、ならびにそこで引用されている特許に見出すことができる。
【０１９０】
該製剤は、便宜上単位剤形で存在しても、薬学の分野で周知の任意の方法で調製してもよい。単一の剤形を生成するために担体材料と混合することができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与方法によって異なる。単一の剤形を生成するための担体材料と混合することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１９１】
これらの製剤または組成物の調製方法には、活性化合物、例えば、本発明の化合物を、担体及び、任意に１つ以上の補助的な成分と関連させるステップが含まれる。一般に、該製剤は、本発明の化合物を液体担体、または微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、該生成物を成形することにより調製される。
【０１９２】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の本発明の化合物を活性成分として含む、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセル等）、カシェー、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥体、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアを使用）及び／または洗口液等の形態でよい。化合物、複合体、またはそれらの組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与される場合もある。
【０１９３】
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセル等）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）を調製するために、活性成分は、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア等、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレー、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾及び未修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセル等）、錠剤及び丸剤の場合、該医薬組成物はまた、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
【０１９４】
錠剤は、任意に１つ以上の補助的な成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。
【０１９５】
該医薬組成物の錠剤、及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセル等）、丸剤及び顆粒は、任意に、割線を入れてもよいし、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングとともに製剤化してもよい。それらはまた、その中の該活性成分の持続もしくは制御放出をもたらすために、例えば、所望の放出プロファイルを与えるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、他のポリマーマトリックスを用いて、リポソームを用いて、及び／またはミクロスフェアを用いて製剤化してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌水、もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含んでもよく、また、それらが活性成分（複数可）を腸管の特定の部分のみにまたは当該部分に優先的に、任意に遅延して放出する組成物でもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。該活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態でもよい。
【０１９６】
経口投与に有用な液体剤形としては、医薬的に許容される乳剤、再構成用の凍結乾燥体、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。該活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びそれらの誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等を含んでもよい。
【０１９７】
不活性希釈剤に加えて、該経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤ならびに防腐剤を含むこともできる。
【０１９８】
懸濁液は、該活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１９９】
直腸、膣内、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として存在してもよく、これは、１つ以上の活性化合物を、室温では固体であるが、体温では液体であり、それ故、直腸または膣腔内で溶融して該活性化合物を放出する、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリシレートを含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合して調製され得る。
【０２００】
口内への投与用の医薬組成物の製剤は、洗口液、または経口噴霧剤、または口腔軟膏として存在してもよい。
【０２０１】
代替的にまたはさらに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内装置を介した送達用に製剤化することができる。かかる装置を介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
【０２０２】
膣内投与に適した製剤としては同様に、当技術分野で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が挙げられる。
【０２０３】
局所または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。該活性化合物は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体、及び必要とされる可能性のある任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
【０２０４】
該軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０２０５】
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれら物質の混合物を含むことができる。スプレーはさらに、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロハイドロカーボン及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含むことができる。
【０２０６】
経皮パッチは、本発明の化合物の制御送達を体にもたらすというさらなる利点を有する。かかる剤形は、該活性化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤もまた、該化合物の皮膚を横切る流れを増加させるために使用され得る。かかる流れの速度は、速度制御膜を提供することまたは該化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０２０７】
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲内であることが企図される。例示的な眼科用製剤は、米国公開第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７号、及び第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。これらの内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体眼科用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液のものと同様の特性を有するか、またはかかる液体と適合する。
【０２０８】
本明細書で使用される、「非経口投与」及び「非経口的に投与する」という句は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、これに含まれるのは、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射ならびに注入であるが、これらに限定されない。
【０２０９】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の医薬的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または滅菌注射用溶液もしく分散液に使用直前に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含み、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、当該製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでもよい。
【０２１０】
本発明の医薬組成物に使用され得る適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング剤、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２１１】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を該組成物中に含むこともまた望ましい場合がある。さらに、注射用の医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンの含有によりもたらされ得る。
【０２１２】
場合によっては、薬物の効果を長くするために、皮下または筋肉注射によって該薬物の吸収を減速することが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶性材料の懸濁液の使用により達成され得る。該薬物の吸収速度は、その結果その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油媒体に溶解または懸濁することによって達成される。
【０２１３】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドにマイクロカプセル化された対象化合物のマトリックスを形成することにより作製される。薬物対ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤もまた、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションに該薬物を封入することによって調製される。
【０２１４】
本発明の方法に使用するため、活性化合物は、それ自体で投与される場合もあれば、例えば、０．１〜約９９．５％（より好ましくは、約０．５〜約９０．０％）の活性成分を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与される場合もある。
【０２１５】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のさらなる化合物／薬剤と共同で投与される。
【０２１６】
ある特定のかかる実施形態では、該共同投与は同時である。ある特定のかかる実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のさらなる化合物と共製剤化される。ある特定の他のかかる実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のさらなる化合物と別々にであるが同時に投与される。ある特定のかかる実施形態では、該共同投与は、１つ以上のさらなる化合物の投与の数分もしくは数時間前または後に本発明の化合物の投与と連続的である。
【０２１７】
本発明の化合物の導入方法は、再充填可能なまたは生分解性の装置によっても提供され得る。タンパク質バイオ医薬品等の薬物の制御送達用の様々な持続放出ポリマー装置が近年開発され、インビボで試験されている。生分解性及び非分解性ポリマーの両方を含めた様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を用いて、特定の標的部位で化合物を持続放出させるためのインプラントを形成することができる。
【０２１８】
該医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法に対して、該患者にとって毒性であることなく、所望の治療反応を達成するのに有効な該活性成分の量が得られるように変更してもよい。
【０２１９】
選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物、複合体または化合物及び／または複合体の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定化合物（複数可）の排せつ率、治療期間、使用される特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び以前の病歴、ならびに医学分野において周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。
【０２２０】
当技術分野において通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、該医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで該医薬組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投与量を徐々に増加することができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を生じさせるのに十分な化合物の濃度を指す。該化合物の有効量は、当該対象の体重、性別、年齢、及び病歴により異なることが一般に理解される。該有効量に影響する他の要因としては、当該患者の状態の重症度、治療される障害、当該化合物の安定性、及び必要に応じて、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療薬が挙げられ得るが、これらに限定されない。より多くの総用量を、当該薬剤の複数回投与で送達することができる。有効性及び投与量を特定する方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２、参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０２２１】
一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の適切な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である該化合物の量である。かかる有効用量は、一般に上記の要因に依存する。
【０２２２】
必要に応じて、該活性化合物または複合体の有効１日用量は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の部分用量として、１日を通して適切な間隔で、任意に単位剤形で投与され得る。本発明のある特定の実施形態では、該活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、該活性化合物は、１日１回投与される。
【０２２３】
本治療を受ける患者は、それを必要とする任意の動物であり、霊長類、特にヒト、及び他の哺乳類、例えば、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ、ならびに家禽及びペットを一般に含む。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示する化合物または複合体は、単独で使用される場合もあれば、別の種類の治療薬と共同で投与される場合もある。本明細書で使用される、「共同投与」という句は、第二の化合物または複合体が、先に投与された治療用化合物または複合体が体内で有効である間に投与されるような、２つ以上の異なる治療用化合物または複合体の任意の投与形態を指す（例えば、２つの化合物または複合体は患者内で同時に有効であり、これは、２つの化合物または複合体の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物または複合体は、同じ製剤で投与される場合もあれば、別々の製剤で投与される場合もあり、同時に投与される場合も連続して投与される場合もある。ある特定の実施形態では、該異なる治療用化合物または複合体は、１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、１週間、またはそれ以上の間隔で投与され得る。従って、かかる治療を受ける個体は、異なる治療用化合物または複合体の複合効果から恩恵を受けることができる。
【０２２５】
本発明は、本明細書に開示する化合物または複合体の医薬的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態では、企図される本発明の塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、企図される本発明の塩としては、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、企図される本発明の塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、または他の金属塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２２６】
医薬的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との様々な溶媒和物として存在することもできる。かかる溶媒和物の混合物を調製することもできる。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来する場合もあれば、調製または結晶化の溶媒に内在するものである場合も、かかる溶媒に偶発する場合もある。
【０２２７】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤が該組成物に含まれてもよい。
【０２２８】
医薬的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等、（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロシキトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等、及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【実施例】
【０２２９】
本発明は、ここに一般的に説明されているが、以下の実施例を参照することによって、さらに容易に理解されるであろう。該実施例は、単に本発明のある特定の態様及び実施形態の説明の目的で含まれ、本発明を限定するものではない。
【０２３０】
合成プロトコル
略語
ＡｃＯ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＴＢＤＭＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＴＰＳＣｌ：トリフェニルクロロシラン
ｔｆａ：トリフルオロアセチル
ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イルーオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＰＡ：２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＡｇＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸銀
（ＢｉｍＣ４Ａ）３：５，５’，５’’−［２，２’，２’’−ニトリロトリス（メチレン）トリス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，１−ジイル）］トリペンタン酸三カリウム水和物 
【表２】
2021525730.tif 000052
2021525730.tif 000053
【０２３１】
リンカーの調製
実施例１：化合物Ｌ−１の調製
【化４６】
2021525730.tif 000054
化合物Ｌ−１−１の調製
ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（５ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（３．６ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて、Ｎ２雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応終了後、１５％ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）を加え、その後その反応混合物を１時間攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−１−１を得た（３．０２ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２３２】
化合物Ｌ−１−２の調製
化合物Ｌ−１−１（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（５．０ｍＬ、３３％のＡｃＯＨ溶液）にＮ２雰囲気下で溶解した。６０℃で１８時間攪拌した後、その反応物を、ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を加えてクエンチした。その後、蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ×２）を反応混合物に加えた。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−１−２を得た（２．９ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
【０２３３】
化合物Ｌ−１の調製
化合物Ｌ−１−２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２雰囲気下で加えた。１６時間攪拌した後、蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）をその反応混合物に加えた。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−１を得た（１１０ｍｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２３４】
実施例２：化合物Ｌ−２の調製
【化４７】
2021525730.tif 000055
化合物Ｌ−２−１の調製
３，５−ピリジンジカルボン酸（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を加えた。この反応物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ２までクエンチし、蒸留水（２０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物Ｌ−２−１を得た（３６３ｍｇ、４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２３５】
化合物Ｌ−２の調製
Ｌ−２−１（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＨＢｒ（１．５ｍＬ、４８％ＡｃＯＨ溶液）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ約８までクエンチした。蒸留水（２０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）をこれに加えた。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物Ｌ−２を得た（１２３．５ｍｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７（ｓ， ２Ｈ）．
【０２３６】
実施例３：化合物Ｌ−３の調製
【化４８】
2021525730.tif 000056
化合物Ｌ−３−１の調製
４−クロロピリジン塩酸塩（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）及びジエタノールアミン（１．０５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を、室温にてＮ２雰囲気下で、ＮａＯＨ（１．０７ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃に１時間、マイクロ波反応器を用いて加熱した。この反応物を蒸留水（１８ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−３−１を得た（１６０ｍｇ、１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ８Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １８３ （Ｍ＋＋１）．
【０２３７】
化合物Ｌ−３の調製
化合物Ｌ−３−１（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＨＢｒ（２．０ｍＬ、４８％のＨ２Ｏ溶液）の混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３時間反応させた。その混合物を減圧下濃縮した後、その化合物Ｌ−３をさらに精製することなく直接次のステップに使用した（２０ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３０９ （Ｍ＋＋１）．
【０２３８】
実施例４：化合物Ｉｎｔ−１の調製
【化４９】
2021525730.tif 000057
化合物Ｉｎｔ−１−１の調製
バニリン酸（５０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２０７ｍＬ、２．８５ｍｏｌ）を滴下し、０℃にてＮ２雰囲気下で攪拌した。この反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、ｐＨを７〜８に調整した。この混合物を蒸留水（１００ｍＬ）及びＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−１−１を得た（５４．２ｇ、定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２３９】
化合物Ｉｎｔ−１−２の調製
化合物Ｉｎｔ−１−１（５４．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３９．０ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。１００℃で６時間攪拌した後、その混合物を室温まで冷却し、蒸留水（１００ｍＬ）及びＥＡ（２００ｍＬ×２）で希釈した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−１−２を得た（７９．８ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２４０】
化合物Ｉｎｔ−１−３の調製
化合物Ｉｎｔ−１−２（７９．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）の無水酢酸（５５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃にて硝酸銅（ＩＩ）ヘミ（五水和物）（７５．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で６時間攪拌し、その反応物を氷水（８００ｍＬ）でクエンチしたところ、固体が沈殿した。その固体を濾過し、蒸留水（１００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、化合物Ｉｎｔ−１−３を得た（８５．５ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２４１】
化合物Ｉｎｔ−１−４の調製
化合物Ｉｎｔ−１−３（８５．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（４０４ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）を加えた。６５℃で５時間攪拌した後、この反応物を室温まで冷却し、２ＮのＨＣｌ溶液を加えてｐＨ２に調整し、その後蒸留水（１００ｍＬ）及びＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣固体を回収し、ヘキサンで洗浄して化合物Ｉｎｔ−１−４を得た（７９．２ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２４２】
化合物Ｉｎｔ−１の調製
化合物Ｉｎｔ−１−４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００μＬ）及び無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（４２．４μＬ）をゆっくりと滴下し、１滴のＤＭＦを０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。３０分間攪拌した後、この反応混合物を減圧下濃縮した。この化合物Ｉｎｔ−１をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
【０２４３】
実施例５：化合物Ｌ−４の調製
【化５０】
2021525730.tif 000058
化合物Ｌ−１−２（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。ＳＯ２Ｆ２ガスを、バルーンを介して導入し、その混合物を室温で１時間攪拌した。その後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、水（３０ｍＬ）を加えた。その有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−４を得た（９４１．７ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２４４】
実施例６：化合物Ｌ−５の調製
【化５１】
2021525730.tif 000059
化合物Ｌ−５−１の調製
ヘキサエチレングリコール（５．０ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１７８ｍＬ）溶液に、ＫＩ（２９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．９２ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。反応終了後、その混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−５−１を得た（５．９８ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１−３．５８ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２４５】
化合物Ｌ−５−２の調製
化合物Ｌ−５−１（５．９８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（１．３４ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。この混合物を１１０℃で１時間攪拌し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−５−２を得た（４．１ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７２ − ３．６０ （ｍ， ２２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ， １Ｈ）．
【０２４６】
化合物Ｌ−５の調製
５％Ｐｄ／Ｃ（１．０４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＬ−５−２（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の攪拌ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。水素ガスをこの反応混合物に４時間バブリングした。この混合物を、セライトを通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、減圧下濃縮した。この残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した後、ＢＯＣ２Ｏ（８５２．１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−５を得た（３３０ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １２Ｈ）， ３．６３ − ３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３８２ （Ｍ＋＋１）．
【０２４７】
実施例７：化合物Ｌ−６の調製
【化５２】
2021525730.tif 000060
化合物Ｌ−６は、参照することにより本明細書に組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，  ５０（１９），３９８６−３９９５に記載のものと同様の合成経路で合成した。
【０２４８】
化合物Ｌ−６−１の調製
収率３０％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４−３．５８ （ｍ， １４Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２４９】
化合物Ｌ−６−２の調製
収率６８％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７４−３．６１ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２５０】
化合物Ｌ−６−３の調製
収率６３％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６７ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２５１】
化合物Ｌ−６の調製
収率７６％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２５２】
実施例８：化合物Ｌ−７の調製
【化５３】
2021525730.tif 000061
化合物Ｌ−７−１の調製
化合物Ｌ−５−２（１．９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解した。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＣｌ（２．４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）をそれに加え、その混合物を室温で終夜攪拌した。反応終了後、その混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−７−１を得た（２．５８ｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．６１ （ｍ， １６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４６２ （Ｍ＋＋１）．
【０２５３】
化合物Ｌ−７−２の調製
Ｌ−６（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）均一溶液を、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（６０％の鉱油分散液、１３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させ、０℃まで冷却した。この混合物を０℃で２０分間攪拌した後、Ｌ−７−１（１．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をそれに加えた。この反応物を室温まで加温し、終夜攪拌した。この反応物を放冷し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−７−２を得た（１．９１ｇ、９３％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６１０ （Ｍ＋＋１）．
【０２５４】
化合物Ｌ−７の調製
０℃にて、化合物Ｌ−７−２（９０６．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）及びエーテル（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、５％ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を０℃で終夜攪拌した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。その水相を高真空下で濃縮し、化合物Ｌ−７を得た（４９５ｍｇ、５４％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５８４ （Ｍ＋＋１）．
【０２５５】
実施例９：化合物Ｌ−８の調製
【化５４】
2021525730.tif 000062
化合物Ｌ−８−１の調製
−２０℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＫＯｔＢｕ（９４３ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、テトラエチレングリコール（４．３５ｍＬ、２５．２２ｍｍｏｌ）に続いて臭化プロパルギル（１．０ｇ、８．４１ｍＬ）を加えた。その反応物を室温まで加温し、１７時間攪拌した。この反応物を、氷浴で冷却しながらＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−８−１を得た（１．４６ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２６ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．６０ （ｍ， １６Ｈ）， ２．４２ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）．
【０２５６】
化合物Ｌ−８−２の調製
氷浴で冷却したＣＢｒ４（１．４３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）に続いてＬ−８−１（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。その反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−８−２を得た（４１０ｍｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）．
【０２５７】
化合物Ｌ−８の調製
化合物Ｌ−８−２（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５５５μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。この混合物を室温で５時間攪拌した。反応終了後、その混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−８を得た（２１８ｍｇ、７１％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３０３ （Ｍ＋１）．
【０２５８】
実施例１０：化合物Ｌ−９の調製
【化５５】
2021525730.tif 000063
化合物Ｌ−９−１の調製
０℃にて、Ｎ２雰囲気下、Ｌ−５（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％の鉱油分散液、４７．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に続いてＬ−７−１（５４４．５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで加温し、終夜攪拌し、その後氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。この混合物を減圧下濃縮した後、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｌ−９−１を得た（５８２．９ｍｇ、７４％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６７１（Ｍ＋＋１）．
【０２５９】
化合物Ｌ−９−２の調製
Ｌ−９−１（１１２．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエーテル（１．５ｍＬ）混濁溶液を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を０℃にてＮ２雰囲気下、トリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）と反応させ、室温で終夜攪拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。その水層を減圧下濃縮し、化合物Ｌ−９−２を無色油として得た（１０７ｍｇ、定量的）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６４５ （Ｍ＋＋１）．
【０２６０】
化合物Ｌ−９の調製
化合物Ｌ−９−１（５８２．９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、４Ｍ−ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液、１ｍＬ）を０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、化合物Ｌ−９を得た（５２７．６ｍｇ、定量的）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５７１ （Ｍ＋＋１）
【０２６１】
実施例１１：化合物Ｌ−１０の調製
【化５６】
2021525730.tif 000064
化合物Ｌ−１０−１の調製
メチル２，４−ジブロモブチレート（１０ｇ、３８．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）均一溶液に、室温にて、Ｎ２雰囲気下、チオ酢酸（２．７５ｍＬ、３８．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を１．５時間滴下した。−２０℃にて、Ｎ２雰囲気下で４時間攪拌した後、その混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１２：１）で精製し、化合物Ｌ−１０−１を白色固体として得た（９．６７ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）．
【０２６２】
化合物Ｌ−１０−２の調製
Ｌ−１０−１（９．６７ｇ、３７．９０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（８０ｍＬ）に、室温にて、Ｎ２雰囲気下、３５％過酸化水素（４０ｍＬ）を加えた。その混合物を終夜攪拌し、その後濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／１、３０ｍＬ×２）で洗浄した。その水層を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝８：１：０．０１〜５：１：０．０１）で精製し、化合物Ｌ−１０−２を白色固体として得た（７．０ｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２６３】
化合物Ｌ−１０−３の調製
Ｌ−１０−２（７．０ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．５ｇ、６９．７１ｍｍｏｌ、２．６当量）をＮ２雰囲気下で加え、その混合物を室温で終夜攪拌した。反応終了後、その混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝７：１：０．０１〜５：１：０．０１）で精製し、化合物Ｌ−１０−３を白色固体として得た（５．４ｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２６４】
化合物Ｌ−１０−４の調製
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｌ−１０−３（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＭｅＯＨ、５％Ｐｄ／Ｃ（７１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びＢｏｃ２Ｏ（５３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。空気を吸引した後、その混合物を室温にて、Ｈ２下で１５時間攪拌した。この触媒を、セライトを通して濾過し、そのセライトをＭｅＯＨで洗浄した（２０ｍＬ×２）。その溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝７：１：０．０１〜５：１：０．０１）で精製し、化合物Ｌ−１０−４を白色固体として得た（４５０．２ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３ ６（ｓ， ９Ｈ）．
【０２６５】
化合物Ｌ−１０−５の調製
Ｌ−１０−４（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４ｍＬ／８ｍＬ）均一溶液を、室温にてＮ２下、ＬｉＯＨ（２１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させ、８時間攪拌した。その反応混合物を２ＮのＨＣｌ溶液で中和し、減圧下濃縮した。この化合物Ｌ−１０−５をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２８４ （Ｍ＋＋１）．
【０２６６】
化合物Ｌ−１０−６の調製
Ｌ−１０−５（０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７７．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＥＤＣＩ−ＨＣｌ（２６０．７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、終夜攪拌した。この混合物をＬ−７（２１０．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１７７．６ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させ、終夜攪拌した。この反応物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１２：１：０．０１〜５：１：０．０１）で精製し、化合物Ｌ−１０−６を黄色油として得た（１５９．１ｍｇ、５５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８５０ （Ｍ＋＋１）．
【０２６７】
化合物Ｌ−１０の調製
Ｌ−１０−６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ｃ−ＨＣｌ（５００ｕＬ）と反応させ、３０分間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、化合物Ｌ−１０を黄色油として得た（９２ｍｇ、９９％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７４９ （Ｍ＋＋１）．
【０２６８】
実施例１２：化合物Ｌ−１１の調製
【化５７】
2021525730.tif 000065
化合物Ｌ−１１−１の調製
Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステル（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ピリジン（８ｍＬ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．２２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、終夜攪拌した。この反応物を、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝９：１〜２：１）で精製し、化合物Ｌ−１１−１を白色固体として得た（７．０ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （Ｓ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２６９】
化合物Ｌ−１１−２の調製
ＣｓＣＯ３（１．０５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、０．６当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）懸濁液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、チオ酢酸（４９８ｕＬ、６．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＬ−１１−１（２．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液と反応させ、終夜攪拌した。この混合物を、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝５：１）で精製し、化合物Ｌ−１１−２を白色固体として得た（１．４ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４１−４．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２７０】
化合物Ｌ−１１−３の調製
Ｌ−１１−２（１．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に、室温にて、Ｎ２雰囲気下、３５％過酸化水素（４ｍＬ）を加えた。この混合物を７時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。その残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて０℃でｐＨ９まで塩基性化した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を終夜攪拌した。その混合物を０℃にて２ＮのＨＣｌで中和し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝８：１：０．０１〜５：１：０．０１）で精製し、化合物Ｌ−１１−３を白色固体として得た（５２１．５ｍｇ、４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
【０２７１】
化合物Ｌ−１１−４の調製
Ｌ−１１−３（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／４．０ｍＬ）均一溶液を、室温にてＮ２雰囲気下、ＬｉＯＨ（１７．３ｍｇ、０．４１、１．５当量）と反応させ、３時間攪拌した。その混合物を０℃にて２ＮのＨＣｌで中和し、減圧下濃縮し、化合物Ｌ−１１−４を白色固体として得た（６７ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．７８ （ｎ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
【０２７２】
化合物Ｌ−１１−５の調製
Ｌ−１１−４（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２２．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥＤＣＩ−ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に、室温にて、Ｎ２雰囲気下で溶解した。この混合物を終夜攪拌した後、その化合物Ｌ−１１−５をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３６７ （Ｍ＋＋１）．
【０２７３】
化合物Ｌ−１１−６の調製
Ｌ−１１−５（０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２２．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥＤＣＩ−ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した後、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１２：１：０．０１〜５：１：０．０１）で精製し、化合物Ｌ−１１−６を黄色油として得た（３４．８ｍｇ、６４％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４８３ （Ｍ＋＋１）．
【０２７４】
化合物Ｌ−１１の調製
ｃ−ＨＣｌ（３００ｕＬ）を、Ｌ−１１−６（２９．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の攪拌１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）溶液に、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加え、その混合物を３０分間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、化合物Ｌ−１１を黄色油として得た（２５．４ｍｇ、９９％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３８２ （Ｍ＋＋１）．
【０２７５】
実施例１３：化合物Ｌ−１２の調製
【化５８】
2021525730.tif 000066
化合物Ｌ−１２−１の調製
１１−アジド−３，６，９−トリオキサウンデカン−１−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＳ１３４１７９−３８−７、５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）透明溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨＣＯ３（３．８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＢＯＣ２Ｏ（６．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、その後６時間攪拌した。その混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１％〜３％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製し、化合物Ｌ−１２−１を無色油として得た（７．２ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９８ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋＋１）．
【０２７６】
化合物Ｌ−１２の調製
Ｌ−１２−１（７．２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、エーテル（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）透明溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）と反応させ、その後終夜攪拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（６０ｍＬ×３）。その水層を減圧下濃縮し、化合物Ｌ−１２−１を無色油として得た（６．３ｇ、９５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２９３ （Ｍ＋＋１）
【０２７７】
実施例１４：化合物Ｌ−１３の調製
【化５９】
2021525730.tif 000067
Ｎ−メチルジエタノールアミン（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）均一溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、１ＭのＰＢｒ３（２．０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）と反応させ、３７℃で終夜攪拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、Ｎ２でバブリングして溶媒を除去し、この化合物Ｌ−１３をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２４５ （Ｍ＋＋１）．
【０２７８】
実施例１５：化合物Ｉｎｔ−２の調製
【化６０】
2021525730.tif 000068
化合物Ｉｎｔ−２−１の調製
化合物Ｉｎｔ−１−３（２４．８ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）褐色溶液に、−７８℃にて、Ｎ２雰囲気下、１ＭのＢＣｌ３を含むＤＣＭ（９３．８ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、３時間攪拌した。その反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした後、その混合物を室温まで加温し、その後減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することで、Ｉｎｔ−２−１を黄色固体として得た（１７．５ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２７９】
化合物Ｉｎｔ−２−２の調製
化合物Ｉｎｔ−２−１（１７．５ｇ、７７．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）褐色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、６ＮのＮａＯＨ（３８．５ｍＬ、２３１．０ｍｍｏｌ）と反応させた。４０℃で５時間攪拌した後、その混合物を０℃まで冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。その混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた沈殿を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下乾燥して、化合物Ｉｎｔ−２−２を黄色固体として得た（１５．９ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２８０】
化合物Ｉｎｔ−２−３の調製
化合物Ｉｎｔ−２−２（１５．９ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３７０ｍＬ）褐色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＭＡＰ（１．８ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、０．２当量）、無水酢酸（８．５ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（１５．６ｍＬ、１１１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させ、６時間攪拌した。その反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２−３を黄色固体として得た（１８ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２８１】
化合物Ｉｎｔ−２の調製
化合物Ｉｎｔ−２−３（１４．４ｇ、５６．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）褐色溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、塩化オキサリル（７．６ｍＬ、８４．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＦ（２滴）と反応させ、６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した。この化合物Ｉｎｔ−２をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
【０２８２】
実施例１６：ＢＧａｌ−Ｂｒ（以下「Ｉｎｔ−ＴＧ」）の調製
【化６１】
2021525730.tif 000069
β−Ｄ−ガラクトースペンタアセテート（Ａｌｆａ、ＣＡＳ４１６３−６０−４、５．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を、３３％ＨＢｒを含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に０℃にて、Ｎ２雰囲気下で溶解した。その混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。すべての揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧを得た（５．２ｇ、９９％）。 
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．０１ （ｍ， １２Ｈ）．
【０２８３】
実施例１７：化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１及びＩｎｔ−ＴＧ２の調製
【化６２】
2021525730.tif 000070
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−１の調製
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（５．１ｍＬ、４３．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．５３ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。この混合物を室温にて、Ｎ２雰囲気下で終夜攪拌した。その反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×２）。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−１を得た（２．５６ｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）．
【０２８４】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−２の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ−１（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ（１．６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ（８ｇ）及びＡｇ２Ｏ（３．６２ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。１時間攪拌した後、この混合物をＡＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−２を得た（２．１ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ − ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ） ４．２４ − ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０３ （ｍ， ９Ｈ）．
【０２８５】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−２（２．１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．６５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で７時間攪拌した後、その混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチした（４０ｍＬ×２）。この混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、その後氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物（２６１μＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、その反応物を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３を得た（１．１ｇ、５５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５７４ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０２８６】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−４の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（２２４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０７μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。その混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後クエン酸（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。その有機層をブライン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−４を得た（２４６．３ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ − ５．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ） ４．２０ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０２８７】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−５の調製
パラジウム炭素、５％Ｐｄ／Ｃ（８７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＩｎｔ−ＴＧ１−４（２８３．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌ＥＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で加えた。そのフラスコを、室温でその溶液に水素ガスをバブリングしてフラッシュした。この混合物を同じ温度で１時間攪拌した。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、そのセライトプラグをＥＡで洗浄した（５０ｍＬ×２）。その濾液を減圧下濃縮した。この化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−５をさらに精製することなく直接次のステップに使用した（２４６ｍｇ、定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ − ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ） ４．２０ − ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０２８８】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−５（２４３．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び１１−アジド−３，６，９−トリオキサウンデカン−１−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ１３４１７９−３８−７、８９．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（２７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７６ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。この混合物を２時間室温にて、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。その反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２）。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１を得た（２７２．８ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４（ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３（ｓ， １Ｈ）， ５．４８ − ５．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １４Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７９９ （Ｍ＋＋１）．
【０２８９】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−５（２４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＬ−９（２４９．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（２７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７９ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。この混合物を２時間攪拌した後、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）に供し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２を得た（３８４．６ｍｇ、８１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １１５２ （Ｍ＋１）．
【０２９０】
実施例１８：化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３の調製
【化６３】
2021525730.tif 000071
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３ａの調製
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２８ｍＬ、１６．３８ｍｍｏｌ）を室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。ＳＯ２Ｆ２ガスを、バルーンを介して導入し、その混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で抽出し、その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３ａを得た（７９０ｍｇ、６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２９１】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−１の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３ａ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（４μＬ、２５μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡで抽出した（１５ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−１を得た（１０３ｍｇ、９４％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８６９ （Ｍ＋＋１）．
【０２９２】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−２の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−１（１０３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。２時間攪拌した後、その反応物を蒸留水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−２を得た（１０１ｍｇ、９８％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８７１ （Ｍ＋＋１）．
【０２９３】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−２（３２０．５ｍｇ、０．０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、１ＭのＰＢｒ３を含むＤＣＭ（１６５ｕｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。２時間攪拌した後、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチした（８ｍＬ×２）。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３を得た（２０２．６ｍｇ、５９％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ９３４ （Ｍ＋＋１）．
【０２９４】
実施例１９：化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４の調製
【化６４】
2021525730.tif 000072
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４−１の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ（３１５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、１時間攪拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４−１を白色フォーム固体として得た（１５１ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ − ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ − ５．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ − ３．６２ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６８５ （Ｍ＋＋１）．
【０２９５】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４−１（１５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＴＥＡ（９２．４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＳＯ２Ｆ２ガスを、バルーンを介して導入し、１６時間攪拌した。その後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍｌ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４を白色フォーム固体として得た（１３７ｍｇ、８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６２ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ − ３．６０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７６７ （Ｍ＋＋１）．
【０２９６】
実施例２０：化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５及びＴＧ−６の調製
【化６５】
2021525730.tif 000073
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−５（１．０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＬ−１２（５８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＰｙＢＯＰ（１．１３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（８７３ｕＬ、５．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させ、４時間攪拌した。その反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１〜１：３）で精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１を白色フォーム固体として得た（１．０５ｇ、７２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８７４ （Ｍ＋＋１）．
【０２９７】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−２の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１（５００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３ａ（１４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＢＥＭＰ（６６．３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、０．４当量）と反応させ、４時間攪拌した。その反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−２を白色フォーム固体として得た（４９５ｍｇ、８５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８６９ （Ｍ＋＋１）．
【０２９８】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−３の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−２（４９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＮａＢＨ４（３９．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）と反応させ、２時間攪拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（２％〜３％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−３を白色フォーム固体として得た（４１８ｍｇ、９１％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ９４５ （Ｍ＋＋１）．
【０２９９】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−４の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−３（２１４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、メタンスルホニルクロリド（２４．６ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＴＥＡ（７９．２ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させ、室温で終夜攪拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−４を白色フォーム固体として得た（１６４ｍｇ、７０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １０２４ （Ｍ＋＋１）．
【０３００】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５の調製
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−４（１６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＢｒ（６９．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）と反応させ、３時間攪拌した。その反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（３％〜５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製し、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５を白色フォーム固体として得た（１６１ｍｇ、９９％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １００８ （Ｍ＋＋１）．Ｆ
【０３０１】
化合物Ｉｎｔ−６を化合物Ｉｎｔ−５の調製方法と同様の方法で合成した。
【０３０２】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６−１の調製
収率７２％、無色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １２２６ （Ｍ＋＋１）．
【０３０３】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６−２の調製
収率８２％、無色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １２９６ （Ｍ＋＋１）．
【０３０４】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６−３の調製
収率７５％、無色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １２９８ （Ｍ＋＋１）．
【０３０５】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６−４の調製
収率８２％、無色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １３７６ （Ｍ＋＋１）．
【０３０６】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６の調製
収率８２％、無色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １３６１ （Ｍ＋＋１）．
【０３０７】
実施例２１：化合物ＭＰＳ−Ｄ１の調製
【化６６】
2021525730.tif 000074
化合物ＭＰＳ−Ｄ１−１の調製 
４−アセチル安息香酸（９ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ピペリジン塩酸塩（６．６６ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．９５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）、及び濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。１００℃で１６時間攪拌した後、その混合物を室温まで冷却し、アセトン（９０ｍＬ）を滴下した。この反応物を０℃で１時間攪拌した。その固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し（３０ｍＬ×２）、化合物ＭＰＳ−Ｄ１−１を得た（６．１１ｇ、３８％）。 
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ （ｓ， ４Ｈ）． 
【０３０８】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１−２の調製 
ＭＰＳ−Ｄ１−１（６．１１ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２６ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンゼンチオール（２．５５ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１６時間攪拌した後、その混合物を０℃まで冷却し、さらに１時間攪拌した。その固体を濾過し、エーテルで洗浄し（３０ｍＬ×２）、化合物ＭＰＳ−Ｄ１−２を得た（５．５６ｇ、９０％）。 
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−７．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３０９】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１の調製
ＭＰＳ−Ｄ１ｂ（５．５６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及び蒸留水（９０ｍＬ）溶液に、オキソン（２５．０３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で１４時間攪拌した後、その混合物を蒸留水（１００ｍＬ）及びクロロホルム（１５０ｍＬ×３）でクエンチした。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物ＭＰＳ−Ｄ１を得た（５．２９ｇ、８６％）。 
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−７．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３３３ （Ｍ＋＋１）．
【０３１０】
実施例２２：化合物ＭＰＳ−Ｄ２の調製
【化６７】
2021525730.tif 000075
化合物ＭＰＳ−Ｄ２の調製
化合物ＭＰＳ−Ｄ１（６５２．４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−６（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＢＴＵ（８９３．３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６８４ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）をそれに加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＭＰＳ−Ｄ２を得た（８５４．１ｍｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ − ７．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．６５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５８ − ３．４８（ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５４６ （Ｍ＋＋１）．
【０３１１】
実施例２３：化合物ＭＰＳ−Ｄ３の調製
【化６８】
2021525730.tif 000076
化合物ＭＰＳ−Ｄ３は、実施例２２に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率７２％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８９９ （Ｍ＋＋１）．
【０３１２】
実施例２４：化合物ＭＰＳ−Ｄ４の調製
【化６９】
2021525730.tif 000077
化合物Ｌ−８（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＭＰＳ−Ｄ１（７９ｍｇ、０．０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。この反応混合物を室温で２日間攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＭＰＳ−Ｄ４を得た（５９ｍｇ、４８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６１７ （Ｍ＋＋１）．
【０３１３】
実施例２５：化合物ＰＯＳ−Ｄ１の調製
【化７０】
2021525730.tif 000078
化合物ＰＯＳ−Ｄ１−１の調製
エチル４−ヒドロベンゾエート（２０ｇ、１２０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８８ｍＬ、１８０５．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。この混合物を還流で終夜攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、ＥｔＯＨ研和し、それにより、化合物ＰＯＳ−Ｄ１−１を得た（１７．５４ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４３１ （Ｍ＋＋１）．
【０３１４】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１−２の調製
化合物ＰＯＳ−Ｄ１−１（１７．５４ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＳ２（４５ｍＬ、７４９．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６．５ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ）、をＮ２雰囲気下で加えた。８５℃で１８時間攪拌した後、その反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液を加えてｐＨ４に調整し、蒸留水（５００ｍＬ）及びＥＡ（５００ｍＬ２）で希釈した。その有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、エーテル／Ｈｅｘ研和に供し、化合物ＰＯＳ−Ｄ１−２を得た（２０．７ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １９５（Ｍ＋＋１）．
【０３１５】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１−３の調製
化合物ＰＯＳ−Ｄ１−２（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．７６ｍＬ、２８．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間攪拌した後、その混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、エーテル研和に供し、化合物ＰＯＳ−Ｄ１−３を得た（５．１５ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２０９ （Ｍ＋＋１）．
【０３１６】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１−４の調製
化合物ＰＯＳ−Ｄ１−３（３．２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、７０％ｍ−ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ）を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で５時間攪拌した後、７０％ｍ−ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。その後、この混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（５００ｍＬ×２）。その有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１：１（１００ｍＬ）研和に供し、化合物ＰＯＳ−Ｄ１−４を得た（３．２ｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （４ｓ， ３Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２４１ （Ｍ＋＋１）．
【０３１７】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１の調製
ＰＯＳ−Ｄ１−４（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＬ−８−１（６６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（６６７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（１．１７ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をそれに加え、その混合物を０℃で３時間攪拌した。その混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１５ｍＬ×２）。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物ＰＯＳ−Ｄ１を得た（２０５ｍｇ、３０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５５ （Ｍ＋＋１）．
【０３１８】
実施例２６：化合物ＭＰＳ−Ｄ５の調製
【化７１】
2021525730.tif 000079
化合物ＭＰＳ−Ｄ５−１の調製
ＭＰＳ−Ｄ１（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に、室温にて、Ｎ２雰囲気下で溶解し、続いて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４１．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びその後ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１１５．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を溶解した。この混合物を終夜攪拌した後、その化合物ＭＰＳ−Ｄ５−１をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４３０ （Ｍ＋＋１）．
【０３１９】
化合物ＭＰＳ−Ｄ５の調製
Ｌ−１０（３８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＭＰＳ−Ｄ５−１（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（２５．４ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させ、２時間攪拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物ＭＰＳ−Ｄ５を黄色油として得た（１０．３ｍｇ、２０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １０６４ （Ｍ＋＋１）．
【０３２０】
実施例２７：化合物ＭＰＳ−Ｄ６、ＭＰＳ−Ｄ７、ＭＰＳ−Ｄ８、及びＭＰＳ−Ｄ９の調製
【化７２】
2021525730.tif 000080
化合物ＭＰＳ−Ｄ６、ＭＰＳ−Ｄ７、ＭＰＳ−Ｄ８、及びＭＰＳ−Ｄ９は、実施例２２に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
【０３２１】
化合物ＭＰＳ−Ｄ６の調製
収率５３％、明黄色固体
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５８ − ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４８９ （Ｍ＋＋１）．
【０３２２】
化合物ＭＰＳ−Ｄ７の調製
収率５２％、黄色固体
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６２ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５８ − ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５３３ （Ｍ＋＋１）．
【０３２３】
化合物ＭＰＳ−Ｄ８の調製
収率５３％、黄色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７５３ （Ｍ＋＋１）．
【０３２４】
化合物ＭＰＳ−Ｄ９の調製
収率８４％、明黄色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６２１ （Ｍ＋＋１）．
【０３２５】
実施例２８：化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１の調製
【化７３】
2021525730.tif 000081
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１−１の調製
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中、３−アセチル安息香酸（３ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）、ピペリジンＨＣｌ（２．２２ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びパラホルムアルデヒド（１．６５ｇ、５４．８３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）と反応させ、終夜加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、アセトン（３０ｍＬ）でクエンチし、０℃で１時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１−１を白色固体として得た（２．７８ｇ、５１％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２６２ （Ｍ＋＋１）．
【０３２６】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１−２の調製
ｍＭＰＳ−Ｄ１−１（１．４５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンチオール（６０５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＥｔＯＨ（１１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）の混濁混合物を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ピペリジン（７２ｕＬ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１５当量）と反応させ、６時間加熱還流した。その反応混合物を０℃まで１時間冷却し、白色固体を得た。ジエチルエーテルを加えてさらなる固体を沈殿させ、これを濾過により回収し、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１−２を白色固体として得た（１．０５ｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３０１ （Ｍ＋＋１）．
【０３２７】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１の調製
ｍＭＰＳ−Ｄ１−２（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混濁溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、オキソン（２．２５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、２．２当量）と反応させた。この混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１を帯黄色固体として得た（２５８ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７ − ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ − ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３３３ （Ｍ＋＋１）．
【０３２８】
実施例２９：化合物ｍＭＰＳ−Ｄ２及びｍＭＰＳ−Ｄ３の調製
【化７４】
2021525730.tif 000082
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ２−１の調製
ｍＭＰＳ−Ｄ１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混濁溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣＩ−ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）と反応させた。この混合物を終夜攪拌した後、その化合物ｍＭＰＳ−Ｄ２−１をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４３０ （Ｍ＋＋１）．
【０３２９】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ２の調製
Ｌ−１０（３５．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びｍＭＰＳ−Ｄ２−１（２１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（２３．４ｕＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させ、２時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ２を黄色油として得た（１０．８ｍｇ、２２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １０６４ （Ｍ＋＋１）．
【０３３０】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ３の調製
Ｌ−１１（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びｍＭＰＳ−Ｄ２−１（１１．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（２０．８ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ、５．０当量）と反応させ、終夜攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ３を黄色油として得た（１０．８ｍｇ、２２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６９７ （Ｍ＋＋１）．
【０３３１】
実施例３０：化合物ｍＭＰＳ−Ｄ４の調製
【化７５】
2021525730.tif 000083
ｍＭＰＳ−Ｄ１（１２４．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＬ−７（１２０．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＤＭＦ均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２当量）及びＨＢＴＵ（１７８．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、３．５時間攪拌した。その反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１〜１：５）で精製し、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ４を白色固体として得た（１２３．１ｍｇ、６０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５４６ （Ｍ＋＋１）．
【０３３２】
実施例３１：化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５の調製
【化７６】
2021525730.tif 000084
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５−１の調製
メチル５−ブロモニコチネート（３ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びトリブチル（１−エトキシビニル）錫（５．８６ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ、１．２５当量）の無水トルエン（６０ｍＬ）溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、３時間加熱還流した。その混合物を０℃に冷却後、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び１０ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）に室温にて、Ｎ２雰囲気下で溶解した残渣を２時間静置した。この反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬ×３）。その有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝１：２）で精製し、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５−１を白色固体として得た（２．２２ｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３３３】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５−２の調製
ｍＭＰＳ−Ｄ５−１（６３６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、１ＮのＮａＯＨ（１０．６４ｍＬ）と反応させ、１時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、その反応物を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ２）でクエンチし、ＥＡで抽出した（８０ｍＬ×３）。その有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５−２（粗製）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３３４】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５−３、ｍＭＰＳ−Ｄ５−４、及びｍＭＰＳ−Ｄ５を、実施例２１の化合物ＭＰＳ−Ｄ１の調製方法と同様の方法により合成した。
【０３３５】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５−３の調製
収率３０％、白色固体。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２６４ （Ｍ＋＋１）．
【０３３６】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５−４の調製
収率１１％、白色固体。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３０２ （Ｍ＋＋１）．
【０３３７】
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５の調製
収率４３％、白色固体。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３３４ （Ｍ＋＋１）．
【０３３８】
実施例３２：化合物ｍＭＰＳ−Ｄ５の調製
【化７７】
2021525730.tif 000085
化合物ｍＭＰＳ−Ｄ６を、実施例２７の化合物ＭＰＳ−Ｄ９の調製方法と同様の方法により合成した。
収率１３％、帯黄色油。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６２２ （Ｍ＋＋１）．
【０３３９】
実施例３３：化合物ＢＣＮ−ＰＮＰの調製
【化７８】
2021525730.tif 000086
（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメタノール（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２５ｍＬ）に、室温にて、Ｎ２雰囲気下で溶解した。ピリジン（１．２２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．７５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．６当量）をそれに加えた。その混合物を同じ温度で４時間攪拌した後、その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×４）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、化合物ＢＣＮ−ＰＮＰを白色固体として得た（１．３４ｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．６２ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０３４０】
実施例３４：化合物ＭＰＳ−Ｄ１０及びＭＰＳ−Ｄ１１の調製
【化７９】
2021525730.tif 000087
化合物ＭＰＳ−Ｄ１０及びＭＰＳ−Ｄ１１を、実施例２２の化合物ＭＰＳ−Ｄ２の調製方法と同様の方法により合成した。
【０３４１】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１０−１の調製
収率７１％、明黄色油
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ − ７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．４６ （ｍ， ２６Ｈ）， ３．３４ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６９５ （Ｍ＋＋１）．
【０３４２】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１１−１の調製
収率７１％、明黄色油
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ − ７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３６ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５６３ （Ｍ＋＋１）．
【０３４３】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１０−２及びＭＰＳ−Ｄ１１−２を、実施例１０の化合物Ｌ−９の調製方法と同様の方法により合成した。
【０３４４】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１０−２の調製
収率９９％、明黄色油。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．３６ （ｍ， ２４Ｈ）， ３．０１ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５９５ （Ｍ＋＋１）．
【０３４５】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１１−２の調製
収率定量的、明黄色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４６３ （Ｍ＋＋１）．
【０３４６】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１０の調製
ＭＰＳ−Ｄ１０−２（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＢＣＮ−ＰＮＰ（３１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（５２ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させ、２時間攪拌した。その反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物ｍＭＰＳ−Ｄ１０を得た（５７ｍｇ、７４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７７１ （Ｍ＋＋１）．
【０３４７】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１１の調製
化合物ＭＰＳ−Ｄ１１を、化合物ＭＰＳ−Ｄ１０の調製方法と同様の方法により合成した。
収率８２％、明黄色油。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６３９ （Ｍ＋＋１）．
【０３４８】
モノマーの調製
実施例３５：ピロロ−ベンゾジアゼピンモノマー（以下「ＰＢＤモノマー」）の調製
【化８０】
2021525730.tif 000088
ＰＢＤモノマーを、ＥＰ２００７１８１３６１４に記載の同様の方法で反応を行うことにより得た。
【０３４９】
実施例３６：テトラヒドロイソキノリノ−ベンゾジアゼピンモノマー（以下「ＴＢＤモノマー」）の調製
【化８１】
2021525730.tif 000089
化合物Ｍ−１−１の調製
（ｓ）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（５．０ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２．３０ｍＬ、３１．０４ｍｍｏｌ）を０℃まで、Ｎ２雰囲気下で滴下した。４０℃で２１時間攪拌した後、この混合物を減圧下濃縮した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて沈殿を得、これをジエチルエーテルとともに濾過し、化合物Ｍ−１−１を得た（６．４２ｇ、収率９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．６０ − ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １９２ （Ｍ＋＋１）．
【０３５０】
化合物Ｍ−１−２の調製
化合物Ｉｎｔ−１（９．０７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、化合物Ｍ−１−１（６．４２ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＴＥＡ（７．９ｍＬ、５６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、この反応物を蒸留水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−１−２を得た（１２．０１ｇ、９０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４７７ （Ｍ＋＋１）．
【０３５１】
化合物Ｍ−１−３の調製
化合物Ｍ−１−２（４ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）及びトルエン（５２ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（１６．８ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．０Ｍのトルエン溶液）を、−７８℃にて、Ｎ２雰囲気下で滴下した。−７８℃で４時間攪拌した後、その反応物をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で−７８℃にてクエンチした。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−１−３を得た（３．０７ｇ、８２％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４７ （Ｍ＋＋１）．
【０３５２】
化合物Ｍ−１−４の調製
化合物Ｍ−１−３（３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）及び蒸留水（８６ｍＬ）溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４・２Ｈ２Ｏ（１１．３ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５時間攪拌した後、その反応物を減圧下、トルエンを共溶媒として使用して４回濃縮し、それにより水を除去した。その後、得られた黄色固体を無水ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（４．８ｍＬ、６７．１９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。１５分間攪拌した後、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ７に調整し、蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２５０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−１−４を得た（２．４８ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ − ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３９９（Ｍ＋＋１）．
【０３５３】
化合物Ｍ−１の調製
化合物Ｍ−１−４（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（５ｍＬ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で３時間攪拌した後、その混合物をＮａＨＣＯ３溶液、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−１を得た（７０３ｍｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３０９（Ｍ＋＋１）．
【０３５４】
実施例３７：インドリノ−ベンゾジアゼピンモノマー（以下「ＩＢＤモノマー」）の調製
【化８２】
2021525730.tif 000090
ＩＢＤモノマーを、ＷＯ２０１００９１１５０に記載の同様の合成方法で反応を行うことにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．５０ （ｍ， １Ｈ）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２９５ （Ｍ＋＋１）．
【０３５５】
実施例３８：Ｃ２−アリール置換基を有するＰＢＤ化合物の調製
【化８３】
2021525730.tif 000091
化合物Ｍ−２−１の調製
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（３０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４３ｇ、５７０ｍｍｏｌ、２．５当量）の攪拌Ｈ２Ｏ／トルエン（５００ｍＬ／１２０ｍＬ）溶液に、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｃｂｚ−Ｃｌ（３７．４ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。添加後、その混合物をこの温度で終夜攪拌した。その混合物を、ＥＡで抽出した（５００ｍＬ×３）。その有機層を水で洗浄し（５００ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Ｍ−２−１を明褐色油として得た（５７．５ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１８ − ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２６６ （Ｍ＋＋１）．
【０３５６】
化合物Ｍ−２−２の調製
化合物Ｍ−２−１（５７．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）褐色溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、塩化チオニル（４５．３ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ、２．８当量）と反応させた。この反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、化合物Ｍ−２−２を明褐色油として得た（６０．５ｇ、定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２３ − ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ） ２．３８ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ） ；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２７０ （Ｍ＋＋１）．
【０３５７】
化合物Ｍ−２−３の調製
化合物Ｍ−２−２（６０．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）褐色溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＢＨ４（３．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ、０．８当量）と反応させ、３０分間攪拌した。その後、この混合物を室温でさらに２日間攪拌した。その混合物を、水（２００ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。その有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＥＡで抽出し（５００ｍＬ×３）、その後その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Ｍ−２−３を明褐色油として得た（５４．６ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２５２ （Ｍ＋＋１）．
【０３５８】
化合物Ｍ−２−４の調製
Ｍ−２−３（５３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）褐色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５．４ｇ、１７０ｍｍｏｌ、０．８当量）、ＴＥＡ（３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＢＵ（６．３ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ、０．２当量）と反応させた。添加後、その混合物を終夜攪拌した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に続いてブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、その後、その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で精製し、化合物Ｍ−２−４を明褐色油として得た（４８．２ｇ、６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０−５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．１０ −０．０８ （ｍ， ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３６６ （Ｍ＋＋１）．
【０３５９】
化合物Ｍ−２−５の調製
パラジウム炭素、５％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．０３当量）をＭ−２−４（１５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＥＡ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で加えた。そのフラスコを、室温でその溶液に水素ガスをバブリングしてフラッシュした。この混合物を同じ温度で５時間攪拌した。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、そのセライトプラグをＥＡで洗浄した（５０ｍＬ×２）。その濾液を減圧下濃縮し、化合物Ｍ−２−５を明褐色油として得た（９．５ｇ、定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ） ；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２３２ （Ｍ＋＋１）．
【０３６０】
化合物Ｍ−２−６の調製
化合物Ｍ−２−５（１１．９ｇ、５１．４２ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−２（１４．４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）褐色溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（２６．９ｍＬ、１５４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させ、５時間攪拌した。この反応混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１〜２：１）で精製し、化合物Ｍ−２−６を黄色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（２０ｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０−４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．４９− ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１ （ｓ ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４６９ （Ｍ＋＋１）．
【０３６１】
化合物Ｍ−２−７の調製
パラジウム炭素、５％Ｐｄ／Ｃ（９．１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）をＭ−２−６（２０ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）の攪拌ＥＡ（２１３ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で加えた。そのフラスコを、室温でその溶液に水素ガスをバブリングしてフラッシュした。８時間攪拌した後、その混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、そのセライトプラグをＥＡで洗浄した（５０ｍＬ×２）。その濾液を減圧下濃縮し、化合物Ｍ−２−７を黄色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（１８．５ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４３９ （Ｍ＋＋１）．
【０３６２】
化合物Ｍ−２−８の調製
Ｍ−２−７（１８．５ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２１０ｍＬ）黄色溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（６．４ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びピリジン（６．９ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）と反応させ、その後３時間攪拌した。その混合物をＣｕＳＯ４溶液（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製し、化合物Ｍ−２−８を褐色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（２１．２ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１１ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ） ；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６１５（Ｍ＋＋１）．
【０３６３】
化合物Ｍ−２−９の調製
塩化オキサリル（２１ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）均一溶液を、−７８℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液と反応させ、１時間攪拌した。Ｍ−２−８（１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、その反応混合物に滴下し、２時間攪拌した。その反応混合物をＴＥＡ（２２．７ｍＬ、１６２．９ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させ、室温で１時間攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１〜１：１）で精製し、化合物Ｍ−２−９を褐色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（８．２ｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ −３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６１２ （Ｍ＋＋１）．
【０３６４】
化合物Ｍ−２−１０の調製
Ｍ−２−９（２．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（４．６ｍＬ、１２当量）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）黄色溶液を、−１０℃にて、Ｎ２雰囲気下、無水トリフリン酸（５．５ｍＬ、３２．６８ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させ、６時間攪拌した。その反応混合物を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製し、化合物Ｍ−２−１０を黄色油として得た（５０２ｍｇ、２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７４５ （Ｍ＋＋１）．
【０３６５】
化合物Ｍ−２−１１の調製
Ｍ−２−１０（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）及びエタノール（４．０ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６４．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＴＰＰ）４（７７．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（２３４．２ｕＬ、１．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）と反応させ、その後３時間攪拌した。その混合物を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）で精製し、化合物Ｍ−２−１１を黄色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（３４３ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ − ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ − ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ − ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６７３ （Ｍ＋＋１）．
【０３６６】
化合物Ｍ−２−１２の調製
Ｍ−２−１１（３４０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、酢酸（８．０ｍＬ）と反応させ、２０時間攪拌した。この混合物を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製し、化合物Ｍ−２−１２を黄色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（２５０ｍｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ） ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５８ （Ｍ＋＋１）．
【０３６７】
化合物Ｍ−２−１３の調製
塩化オキサリル（５８ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）均一溶液を、−７８℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＭＳＯ（８０ｕＬ、１．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液と反応させ、１５分間攪拌した。Ｍ−２−１２（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液をその反応混合物に滴下し、３時間攪拌した後、ＴＥＡ（５００ｕＬ、３．５８ｍｍｏｌ、８．０当量）を滴下し、さらに室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を蒸留水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１５ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）で精製し、化合物Ｍ−２−１３を黄色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（２０２ｍｇ、８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５６ （Ｍ＋＋１）
【０３６８】
化合物Ｍ−２の調製
Ｍ−２−１３（１７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．５当量）と反応させ、２時間攪拌した。その混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製し、化合物Ｍ−２を黄色フォーム（ｆｏｒｍ）固体として得た（１３５ｍｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．８８ − ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５１４ （Ｍ＋＋１）
【０３６９】
実施例３９：Ｃ２−アリール置換基を有するＰＢＤ化合物の調製
【化８４】
2021525730.tif 000092
化合物Ｍ−２−１５の調製
化合物Ｉｎｔ−１（１０．２４ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、化合物Ｍ−２−５（６．７ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１５．１ｍＬ、８６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間攪拌した後、その反応物を蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（２×１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−２−１５を得た（１２ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ − ４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５１７ （Ｍ＋＋１）．
【０３７０】
化合物Ｍ−２−１６の調製
化合物Ｍ−２−１５（１２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気下で加えた。この混合物を室温で５時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、減圧下濃縮し、化合物Ｍ−２−１６を得た（８．８ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ６Ｈ） ；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３９７ （Ｍ＋＋１）．
【０３７１】
化合物Ｍ−２−１７の調製
クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５５５ｕＬ、４．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、Ｍ−２−１６（２．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。０℃で１時間攪拌した後、その反応物をＣｕＳＯ４溶液（５０ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−２−１７を得た（１．２３ｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ） ；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５９３ （Ｍ＋＋１）．
【０３７２】
化合物Ｍ−２−１８の調製
ＤＭＳＯ（４８５．２ｕＬ、６．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（３６９ｕＬ、４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、Ｍ−２−１７（１．２３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をその反応混合物に滴下し、−７８℃で２時間攪拌した。２時間後、ＴＥＡ（３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−２−１８を得た（９０６．７ｍｇ、７６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５７１ （Ｍ＋＋１）．
【０３７３】
Ｃ２−アリール置換基を有するＰＢＤ化合物の調製
ＰＢＤ化合物を、ともに参照することにより本明細書に完全に組み込まれるＷＯ２００５／０８５２５１及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５６（２０１５）４５１２−４５１５に記載のものと同様の合成経路により合成した。
【０３７４】
実施例４０：化合物Ｍ−３の調製
【化８５】
2021525730.tif 000093
化合物Ｍ−３−１の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロパン酸（８．０ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水（９０ｍＬ）溶液に、１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）及びパラホルムアルデヒド（３７重量％のＨ２Ｏ溶液、９２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を激しく攪拌し、７２℃までゆっくりと加熱した。その反応混合物を７２℃で終夜攪拌した。その懸濁液をその後氷浴で冷却し、その固体を濾過により回収し、１，２−ジメトキシエタンでよく洗浄し（３×１０ｍＬ）、真空下乾燥して、化合物Ｍ−３−１を得た（２．４９ｇ、収率２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， １６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．０２ （ｍ， １Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４６ （Ｍ＋＋１）．
【０３７５】
化合物Ｍ−３−２の調製
Ｍ−３−１（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（３３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／ｍＬ）を、室温にて、Ｈ２雰囲気下、３時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、その沈殿を濾過した。その固体を冷水で洗浄し、高真空下乾燥し、化合物Ｍ−３−２を得た（３３７．３ｍｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １９４ （Ｍ＋＋１）．
【０３７６】
化合物Ｍ−３−３の調製
Ｍ−３−２（３３７．３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（３８０ｕＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を０℃にて、Ｎ２雰囲気下で滴下した。２時間還流した後、その反応混合物を減圧下濃縮し、さらに精製することなく直接次のステップに使用した（４０６ｍｇ、収率９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２０８ （Ｍ＋＋１）．
【０３７７】
化合物Ｍ−３−４の調製
化合物Ｉｎｔ−１（６４０．９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、化合物Ｍ−３−３（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）に続いて、ＤＩＰＥＡ（７５０ｕＬ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、この混合物を蒸留水（１０ｍＬ）及びＥＡ（２×５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−３−４を得た（６１６ｍｇ、８７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４９３ （Ｍ＋＋１）．
【０３７８】
化合物Ｍ−３−５の調製
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８８．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＭ−３−４（６１６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０２．２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応物を２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−３−５を得た（６５５．２ｍｇ、８６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６０７ （Ｍ＋＋１）．
【０３７９】
化合物Ｍ−３−６の調製
化合物Ｍ−３−５（３０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びトルエン（３．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（９９０ｕＬ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０Ｍのトルエン溶液）を、−７８℃にて、Ｎ２雰囲気下で滴下した。１．５時間攪拌した後、その反応物をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で−７８℃にてクエンチし、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−３−６を得た（２８０．４ｍｇ、９５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５７７ （Ｍ＋＋１）．
【０３８０】
化合物Ｍ−３−７の調製
化合物Ｍ−３−６（２８０．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）及び蒸留水（８６ｍＬ）溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（６７７．２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５時間攪拌した後、その混合物を減圧下、トルエンを共溶媒として使用して４回濃縮し、それにより水を除去した。得られた黄色固体を無水ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（３４５．６ｕＬ、４．８６ｍｍｏｌ）をそれに加えた。１５分間攪拌した後、その反応混合物を濾過し、濾液を１時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ７に調整し、蒸留水（１０ｍＬ）及びＥＡ（２×５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−３−７を得た（１０７．７ｍｇ、４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８−５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５２９ （Ｍ＋＋１）．
【０３８１】
化合物Ｍ−３の調製
化合物Ｍ−３−７（５３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１０７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。その後、１，４−シクロヘキサジエン（７６４．４ｕＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。３時間攪拌した後、その混合物を、セライトを通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｍ−３を得た（３０．３ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４３９ （Ｍ＋＋１）．
【０３８２】
実施例４１：化合物Ｍ−４の調製
【化８６】
2021525730.tif 000094
化合物Ｍ−１（６．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（５．２６ｕＬ、０．０３８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０当量）と反応させ、７時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物１１５を白色固体として得た（７．３ｍｇ、８２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５８ （Ｍ＋＋１）．
【０３８３】
ホモダイマーの調製
実施例４２：化合物Ｒｅｆ−１の調製
【化８７】
2021525730.tif 000095
Ｒｅｆ−１をＷＯ２０１６／１１５１９１Ａ１に記載のものと同様の合成経路により合成した。化合物Ｍ−１（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（４．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。その混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｒｅｆ−１を得た（８．０ｍｇ、７１％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７１９ （Ｍ＋＋１）．
【０３８４】
実施例４３：（フェノール）−ＰＢＤ−ダイマー（Ｄ−１）の調製
【化８８】
2021525730.tif 000096
化合物ＰＢＤ−モノマー（参照ＥＰ２００７１８１３６１４Ａｌ、２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。１７時間攪拌した後、その混合物をＥＡ（１ｍＬ）で希釈し、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（５１ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−１を得た（１７ｍｇ、５３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６３５ （Ｍ＋＋１）．
【０３８５】
実施例４４：（ピリジン）−ＰＢＤ−ダイマー（Ｄ−２）の調製
【化８９】
2021525730.tif 000097
化合物ＰＢＤモノマー（参照ＥＰ２００７１８１３６１４Ａｌ、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−２（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。５時間攪拌した後、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｄ−２を得た（４６．４ｍｇ、５２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６２０（Ｍ＋）．
【０３８６】
実施例４５：（フェノール）−ＴＢＤ−ダイマー（Ｄ−３）の調製
【化９０】
2021525730.tif 000098
化合物Ｍ−１（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で７時間攪拌した後、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−３を得た（１３ｍｇ、３０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７３４（Ｍ＋＋１）．
【０３８７】
実施例４６：（ピリジン）−ＴＢＤ−ダイマー（Ｄ−４）の調製
【化９１】
2021525730.tif 000099
化合物Ｄ−４は、実施例４４に記載のものと同様の合成経路によって合成した（収率８５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７２０ （Ｍ＋＋１）．
【０３８８】
実施例４７：（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジル）−ＴＢＤ−ダイマー（Ｄ−５）の調製
【化９２】
2021525730.tif 000100
化合物Ｄ−５−１の調製
化合物Ｍ−１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。４時間攪拌した後、ＥＡ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｄ−５−１を得た（５４ｍｇ、４２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８１２ （Ｍ＋）．
【０３８９】
化合物Ｄ−５の調製
化合物Ｄ−５−１（５０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（１ｍＬ）に、室温にて、Ｎ２雰囲気下で溶解した。１時間攪拌した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−５を得た（２．２ｍｇ、１７％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７７６ （Ｍ＋＋１）．
【０３９０】
実施例４８：（Ｎ−ピリジン）−ＴＢＤ−ダイマー（Ｄ−６）の調製
【化９３】
2021525730.tif 000101
化合物Ｍ−１（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−３（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、５０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。５時間攪拌した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−６を得た（１０．５ｍｇ、５３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７６３ （Ｍ＋）．
【０３９１】
実施例４９：（フェノール）−ＩＢＤ−ダイマー（Ｄ−７）の調製
【化９４】
2021525730.tif 000102
化合物Ｄ−７は、実施例４３に記載のものと同様の合成経路によって合成した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７０７ （Ｍ＋１）．
【０３９２】
実施例５０：（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジル）−ＩＢＤ−ダイマー（Ｄ−８）の調製
【化９５】
2021525730.tif 000103
化合物Ｄ−８は、実施例４７に記載のものと同様の合成経路によって合成した（収率５０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７４８ （Ｍ＋１）．
【０３９３】
実施例５１：化合物Ｄ−９の調製
【化９６】
2021525730.tif 000104
化合物Ｍ−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−１３（１９．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）と反応させ、３時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−９を白色固体として得た（３１ｍｇ、５５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７００ （Ｍ＋＋１）．
【０３９４】
実施例５２：化合物Ｄ−１０の調製
【化９７】
2021525730.tif 000105
化合物Ｄ−１０−１の調製
化合物ＰＢＤ−ＯＨ（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び１，３，５−トリスブロモメチルベンゼン（１７２．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（２００．８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させ、３時間攪拌した。この化合物Ｄ−１０−１をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
【０３９５】
化合物Ｄ−１０の調製
化合物Ｄ−１０は、実施例４７に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率２３％、白色固体として。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６５８ （Ｍ＋＋１）．
【０３９６】
実施例５３：化合物Ｄ−１１の調製
【化９８】
2021525730.tif 000106
化合物Ｄ−１１−１の調製
化合物Ｍ−２（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＬ−１（７．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（６．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させ、２０時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−１１−１を白色固体として得た（１０ｍｇ、４６％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １１４６ （Ｍ＋＋１）．
【０３９７】
化合物Ｄ−１１の調製
化合物Ｄ−１１−１（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）１０％Ｃｄ／Ｐｂ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、１ＮのＮＨ４ＯＡｃ（５００ｕＬ）と反応させ、７日間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−１１を白色固体として得た（０．６ｍｇ、１０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７５９ （Ｍ＋＋１）．
【０３９８】
ホモダイマーの調製
【表３】
2021525730.tif 000107
実施例５４：化合物Ｄ−１２の調製
【化９９】
2021525730.tif 000108
化合物Ｄ−１２−１の調製
化合物Ｍ−１（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（６９．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。５時間攪拌した後、ＥＡ（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｄ−１２−１を得た（５４ｍｇ、４２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５８５ （Ｍ＋＋１）．
【０３９９】
化合物Ｄ−１２−２の調製
化合物Ｍ−３（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＤ−１２−１（１３．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。８時間攪拌した後、ＥＡ（２×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｄ−１２−２を得た（２．５ｍｇ、１２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ９４３ （Ｍ＋＋１）．
【０４００】
化合物Ｄ−１２−３の調製
ジメチルアミン（５．２ｕＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を化合物Ｄ−１２−２（２．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。その混合物を１時間攪拌した。反応終了後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−１２−３を得た（１．５ｍｇ、６３％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ９０７ （Ｍ＋＋１）．
【０４０１】
化合物Ｄ−１２の調製
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｕＬ）に溶解した化合物Ｄ−１２−３（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１００ｕＬ）を加え、その後、その混合物を０℃にて、Ｎ２雰囲気下で１時間攪拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｄ−１２を得た（０．３ｍｇ、２３％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７９２ （Ｍ＋＋１）．
【０４０２】
実施例５５：化合物Ｄ−１３の調製
【化１００】
2021525730.tif 000109
化合物Ｍ−３（２．３ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）及びＭ−４（３．８ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５００ｕＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（３．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５．０当量）と反応させ、終夜攪拌した。この混合物を蒸留水（２．０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５ｍＬ×２）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＣｌ（１００ｕＬ）を加え、その混合物を同じ温度でＮ２雰囲気下、３０分間攪拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で直接精製し、化合物Ｄ−１３を白色固体として得た（１．１ｍｇ、２８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７０１ （Ｍ＋＋１）．
【０４０３】
実施例５６：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１の調製
【化１０１】
2021525730.tif 000110
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１−１の調製
化合物ＰＢＤモノマー（参照ＥＰ２００７１８１３６１４Ａｌ、２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−４（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で１５時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１−１を得た（１３．８ｍｇ、５１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ７１７（Ｍ＋＋１）．
【０４０４】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１−２の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１−１（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液に、ＢＥＭＰ（０．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１−２を得た（１２ｍｇ、６３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １３８２ （Ｍ＋１）．
【０４０５】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１−２（１０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で２時間攪拌した後、その混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１を得た（７．４ｍｇ、８５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １２１４ （Ｍ＋１）．
【０４０６】
実施例５７：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２及びＴ−Ｉｎｔ−３の調製
【化１０２】
2021525730.tif 000111
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２−１の調製
化合物Ｍ−１（１７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び化合物Ｌ−４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で７時間攪拌した後、ＥＡ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２−１を得た（１１７ｍｇ、５２％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８１７ （Ｍ＋）．
【０４０７】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２−２の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２−１（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液にＢＥＭＰ（２０ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で５時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２−２を得た（６７ｍｇ、８３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １４８２（Ｍ＋１）．
【０４０８】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−３−２の調製
収率６３％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １８３４ （Ｍ＋１）．
【０４０９】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２−２（６７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−２を得た（４２ｍｇ、７１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １３１４ （Ｍ＋１）．
【０４１０】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−３の調製
収率８３％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １６６６ （Ｍ＋１）．
【０４１１】
実施例５８：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−４の調製
【化１０３】
2021525730.tif 000112
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−４−１の調製
化合物Ｄ−５（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５．４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で６時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−４−１を得た（１１．９ｍｇ、７１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １６３０ （Ｍ＋１）．
【０４１２】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−４の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−３−１（１１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、５０ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ８０：２０〜２０：８０、４５分、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−４を得た（６．４ｍｇ、６０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １４６２ （Ｍ＋１）．
【０４１３】
実施例５９：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−５の調製
【化１０４】
2021525730.tif 000113
化合物Ｔ−ｉｎｔ−５−１の調製
化合物Ｄ−６（５．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−ＴＧ３（９．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０ｕＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、室温にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で６時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、勾配Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ギ酸）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−５−１を得た（１０．０ｍｇ、９４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １６１７ （Ｍ＋１）．
【０４１４】
化合物Ｔ−ｉｎｔ−５の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−５−１（１０．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物をＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、勾配Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ギ酸）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−５を得た（６．１ｍｇ、６８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １４４９ （Ｍ＋１）．
【０４１５】
実施例６０：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６の調製
【化１０５】
2021525730.tif 000114
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６−１の調製
Ｍ−３−７（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−ＴＧ４（３３．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２．０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＢＥＭＰ（５．０ｕＬ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．４当量）と反応させ、２時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６−１を黄色固体として得た（３７．８ｍｇ、７５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １１６２ （Ｍ＋＋１）．
【０４１６】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６−２の調製
Ｔ−Ｉｎｔ−６−１（３６．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３．０ｍＬ）均一溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、メタンスルホン酸（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液と反応させ、２時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６−２を白色固体として得た（１７．７ｍｇ、５２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １０７２ （Ｍ＋＋１）．
【０４１７】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６−３の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６−３は、実施例５５に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率６４％、白色固体として。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １４４８ （Ｍ＋＋１）．
【０４１８】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６−３（２０．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）均一溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１１．９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、６．０当量）と反応させ、３０分間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６を白色固体として得た（１８．３ｍｇ、６７％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １２８０ （Ｍ＋＋１）．
【０４１９】
実施例６１：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７及びＴ−Ｉｎｔ−８の調製
【化１０６】
2021525730.tif 000115
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７−１の調製
Ｄ−５（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−ＴＧ５（６４．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（４４．９ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させ、４時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７−１を白色固体として得た（７７ｍｇ、７０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １７０４ （Ｍ＋＋１）．
【０４２０】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７−２の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７−２は、実施例６０の化合物Ｔ−Ｉｎｔ−６の調製方法と同様の方法で合成した。
収率８１％、白色固体。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １５３６ （Ｍ＋＋１）．
【０４２１】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７−２（５６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）均一溶液を、０℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液と反応させ、２時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７をアイボリー固体として得た（４４．４ｍｇ、８２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １４３６ （Ｍ＋＋１）．
【０４２２】
Ｔ−Ｉｎｔ−８を化合物Ｉｎｔ−７の調製方法と同様の方法で合成した。
【０４２３】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−８−１の調製
収率８４％、黄色固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２０５７ （Ｍ＋＋１）， １０２９ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４２４】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−８−２の調製
収率８４％、無色油
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １８８９ （Ｍ＋＋１）， ９４５ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４２５】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−８の調製
収率７４％、アイボリー固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １７８９ （Ｍ＋＋１）， ８９５ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４２６】
実施例６２：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−９及びＴ−Ｉｎｔ−１０の調製
【化１０７】
2021525730.tif 000116
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−９−１の調製
Ｔ−Ｉｎｔ−７（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＬ−１１−４（５．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（７．３ｕＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させ、２時間攪拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−９−１を黄色固体として得た（１９．９ｍｇ、８５％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １６８７ （Ｍ＋＋１）， ８４４ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４２７】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−９の調製
Ｔ−Ｉｎｔ−９は、実施例６２に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率７２％、アイボリー固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １７８９ （Ｍ＋＋１）， ８９５ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４２８】
Ｔ−Ｉｎｔ−１０を化合物Ｔ−Ｉｎｔ−９の調製方法と同様の方法で合成した。
【０４２９】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１０−１の調製
収率７５％、アイボリー固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２０４０ （Ｍ＋＋１）， １０１０ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４３０】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１０の調製
収率６０％、アイボリー固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １９４０ （Ｍ＋＋１）， ９７０ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４３１】
実施例６３：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１１の調製
【化１０８】
2021525730.tif 000117
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１１−１の調製
化合物Ｍ−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（１７３．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）黄色溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（４４．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）と反応させ、３時間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１１−１をアイボリー固体として得た（３５ｍｇ、３７％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５８５ （Ｍ＋＋１）．
【０４３２】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１１−２の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１１−２は、実施例５４の化合物Ｄ−１２−２の調製方法と同様の方法で合成した。
収率６０％、アイボリー固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １５３９ （Ｍ＋＋１）．
【０４３３】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１１の調製
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１１は、実施例５６の化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１の調製方法と同様の方法で合成した。
収率７２％、白色固体。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １３７１ （Ｍ＋＋１）．
【０４３４】
実施例６４：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１２の調製
【化１０９】
2021525730.tif 000118
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１２は、実施例５９に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
【０４３５】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１２−１の調製
収率５４％、アイボリー固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １５４４ （Ｍ＋＋１）．
【０４３６】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１２の調製
収率７４％、黄色固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １３８６ （Ｍ＋＋１）．
【０４３７】
実施例６５：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１３の調製
【化１１０】
2021525730.tif 000119
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１３は、実施例５９に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
【０４３８】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１３−１の調製
収率５３％、白色固体。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １５３０ （Ｍ＋＋１）．
【０４３９】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１３の調製
収率８１％、黄色固体
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １３６２ （Ｍ＋＋１）．
【０４４０】
実施例６６：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１４の調製
【化１１１】
2021525730.tif 000120
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−７（５０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＢＣＮ−ＰＮＰ（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（１１ｕＬ、０．０６８ｍｍｏｌ、２．０当量）と反応させ、２時間攪拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１４をベージュ固体として得た（２２ｍｇ、３９％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １６１２ （Ｍ＋＋１）．
【０４４１】
実施例６７：化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１５及びＴ−Ｉｎｔ−１６の調製
【化１１２】
2021525730.tif 000121
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１５及びＴ−Ｉｎｔ−１６は、実施例６６に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
【０４４２】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１５
収率３５％、白色固体、ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １７６３ （Ｍ＋＋１）， ８８２ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４４３】
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１６
収率１１％、白色固体、ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２１１６ （Ｍ＋＋１）， １０５８ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４４４】
実施例６８：化合物Ｔ−１の調製
【化１１３】
2021525730.tif 000122
ＤＭＳＯ（８６４３μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で加え、その化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２３７μＬ）に溶解し、それに加えた。濃度１０ｍｍｏｌを有するように調製した（ＢｉｍＣ４Ａ）３を４２０７μＬの量それに加えた。その後、濃度１００ｍｍｏｌを有するように調製したＣｕＢｒをそれに１２３７μＬの量加えた。その後、その混合物を２分間攪拌した。そのＰＯＳ−Ｄ１（５．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１１７６μＬ）に溶解し、それに加え、その後１０分間攪拌した。反応終了後、この混合溶液を分離し、分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、勾配Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ギ酸）により精製し、化合物Ｔ−１を得た（２．５ｍｇ、１２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １６６８ （Ｍ＋１）．
【０４４５】
実施例６９：化合物Ｔ−２の調製
【化１１４】
2021525730.tif 000123
化合物Ｔ−Ｉｎｔ−１及びＭＰＳ−Ｄ２を、実施例６８の化合物Ｔ−１の調製方法と同様の経路で反応させ、それにより、化合物Ｔ−２を得た（収率７％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １７５９（Ｍ＋１）．
【０４４６】
実施例７０：化合物Ｔ−３及びＴ−４の調製
【化１１５】
2021525730.tif 000124
化合物Ｔ−３及びＴ−４は、実施例６８に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
【０４４７】
化合物Ｔ−３
収率９．０％、ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １８６０ （Ｍ＋１）．
【０４４８】
化合物Ｔ−４
収率２６％、ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １２８２ （Ｍ／２＋１）．
【０４４９】
実施例７１：化合物Ｔ−５の調製
【化１１６】
2021525730.tif 000125
化合物Ｔ−５は、実施例６８に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率２７％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １９４５ （Ｍ＋１）．
【０４５０】
実施例７２：化合物Ｔ−６及びＴ−７の調製
【化１１７】
2021525730.tif 000126
化合物Ｔ−６及びＴ−７は、実施例６８に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
【０４５１】
化合物Ｔ−６
収量２５％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １００４ （Ｍ／２＋１）．
【０４５２】
化合物Ｔ−７
収率６２％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １１８０ （Ｍ／２＋１）．
【０４５３】
実施例７３：化合物Ｔ−８の調製
【化１１８】
2021525730.tif 000127
化合物Ｔ−８は、実施例６８に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率２７％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １１７４ （Ｍ／２＋１）．
【０４５４】
実施例７４：化合物Ｔ−９の調製
【化１１９】
2021525730.tif 000128
Ｔ−Ｉｎｔ−６（２．２ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）及びＭＰＳ−Ｄ４（３．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＳＯ（２７２０ｕＬ）均一溶液を、室温にて、Ｎ２雰囲気下、５ｍＭの（ＢｉｍＣ４Ａ）３のＤＭＳＯ溶液（１１２０ｕＬ、０．００６ｍｍｏｌ、３．５当量）と反応させ、１０分間攪拌した。また、１０ｍＭのＣｕＢｒのＤＭＳＯ溶液（１６０ｕＬ、０．０１７ｍｍｏｌ、１０当量）をその反応混合物に加え、１５分間攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｎｏｖａｌ  ＯＤＳ−２  １０ｕｍ、１００Å、２１．２ｘ２５０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ａ緩衝液０．１％ギ酸水溶液／Ｂ緩衝液０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液、方法勾配、溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５：５〜５：９５、１時間、波長２１４ｎｍ）で精製し、化合物Ｔ−９を白色固体として得た（２．４ｍｇ、６４％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２１７８ （Ｍ＋＋１）， １０８９ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４５５】
実施例７５：化合物Ｔ−１０の調製
【化１２０】
2021525730.tif 000129
化合物Ｔ−１０は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって白色固体として合成した（収率５６％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２２６９ （Ｍ＋＋１）， １１３５ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４５６】
実施例７６：化合物Ｔ−１１の調製
【化１２１】
2021525730.tif 000130
化合物Ｔ−１１は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって白色固体として合成した（収率３４％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２３７７ （Ｍ＋＋１）， １１８９ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４５７】
実施例７７：化合物Ｔ−１２の調製
【化１２２】
2021525730.tif 000131
化合物Ｔ−１２は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって白色固体として合成した（収率５８％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２３７７ （Ｍ＋＋１）， １１８９ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４５８】
実施例７８：化合物Ｔ−１３の調製
【化１２３】
2021525730.tif 000132
化合物Ｔ−１３は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって白色固体として合成した（収率５８％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２４３４ （Ｍ＋＋１）， １２１７ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４５９】
実施例７９：化合物Ｔ−１４の調製
【化１２４】
2021525730.tif 000133
化合物Ｔ−１４は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって白色固体として合成した（収率７２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２０１１ （Ｍ＋＋１）， １００６ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４６０】
実施例８０：化合物Ｔ−１５の調製
【化１２５】
2021525730.tif 000134
化合物Ｔ−１５は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって淡黄色固体として合成した（収率４８％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２２８４ （Ｍ＋＋１）， １１４２ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４６１】
実施例８１：化合物Ｔ−１６の調製
【化１２６】
2021525730.tif 000135
化合物Ｔ−１６は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって淡黄色固体として合成した（収率６９％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２３６０ （Ｍ＋＋１）， １１８０ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４６２】
実施例８２：化合物Ｔ−１７の調製
【化１２７】
2021525730.tif 000136
化合物Ｔ−１７は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によって白色固体として合成した（収率４０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １７５９ （Ｍ＋＋１）， ８８０ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４６３】
実施例８３：化合物Ｔ−１８の調製
【化１２８】
2021525730.tif 000137
化合物Ｔ−１８は、実施例７４に記載のものと同様の合成経路によってアイボリー固体として合成した（収率７１％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： １９０８ （Ｍ＋＋１）， ９５４ （Ｍ／２＋＋１）．
【０４６４】
実施例８４：（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジル）−ＰＢＤ−ダイマー（Ｄ−１４）の調製
【化１２９】
2021525730.tif 000138
化合物Ｄ−９は、実施例４７に記載のものと同様の合成経路によって合成した（収率５０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ８００ （Ｍ＋＋１）．
【０４６５】
生物学的試験
実施例８５：ベンゾジアゼピンダイマー誘導体のインビトロ分析
Ａ−４９８、ＨＣＴ−１１６、ＪＩＭＴ−１、ＭＩＡ−ＰａＣａ−２及びＨＥＫ−２９３Ｅを、２４ウェルのプレートに、１０×１０３細胞／１ｍＬ培地／ウェルで播種した。Ｃａｌｕ−６、ＰＣ−３及びＳＫ−ＯＶ−３は、２４ウェルのプレートに、１５×１０３細胞／１ｍＬ培地／ウェルで播種した。ＮＣＩ−Ｎ８７は、２４ウェルのプレートに、２５×１０３細胞／１ｍＬ培地／ウェルで播種した。これらのプレートを２４時間、３７℃にて、加湿した５％ＣＯ２空気雰囲気でインキュベートした。ベンゾジアゼピンダイマー誘導体を最初にＤＭＳＯに濃度１０ｍＭで溶解した。ＤＭＳＯで連続希釈を作製した。この一連の化合物のＤＭＳＯ希釈を、２４ウェルのプレートの３連ウェルにウェル当たり５μＬ加えた。個々のプレートの３つのウェルには、対照として、化合物を含まないＤＭＳＯ５μＬを入れた。ウェル当たりのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。これらのプレートを６日間、３７℃にて、加湿した５％ＣＯ２空気雰囲気でインキュベートした。細胞生存率をＭＴＴアッセイで特定し、ＩＣ５０を、Ｓ字状用量反応非線形回帰曲線適合（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて生成した。それらの結果を表１Ａ及び１Ｂに示す（下記）。
【表４】
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【表５】
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【０４６６】
実施例８６：結合用の抗体の還元／酸化
システイン改変モノクローナル抗体を、約２０〜５０倍過剰のＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）またはＤＴＴ（ジチオスレイトール）で、１ｍＭのＥＤＴＡを含む４ｍＭのトリスｐＨ７．３中、３７℃で１時間還元した。この還元ｔｈｉｏｍａｂを希釈し、ＰＢＳ中のＰＤ−１０カラムにロードした。このカラムを１０ｍＭのＰＢＳ  ｐＨ７．３で溶出した。溶出した還元ｔｈｉｏｍａｂを空気酸化により復元した。チオール／Ａｂ値を、溶液の２８０ｎｍにおける吸光度からの還元抗体濃度、及びＤＴＮＢ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号Ｄ８１３０）との反応によりチオール濃度を特定すること、ならびに４１２ｎｍでの吸光度の測定により確認した。
【０４６７】
実施例８７：複合体（アルブミンと抗体）の調製
結合方法１：還元及び再酸化反応後、その抗体をＰＢＳに溶解した。化合物Ｔ−２（３２９．６ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ、リンカー−毒素中間体として）のＤＭＳＯ溶液を、還元再酸化抗体（１６５０ｕＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）と反応させ、室温で３時間、緩やかに攪拌した。ヒドロキシルアミン（３２９．６ｕＬ、１，５００ｍｍｏｌ）をこの反応混合物の溶液に加え、３７℃で８時間インキュベートし、可逆的脱共役反応をブロックした。この結合混合物をロードし、ＰＤ−１０カラムを通して溶出し、過剰な薬物−リンカー中間体及び他の不純物を除去した。この混合物を遠心限外濾過により濃縮し、その複合体をＨＩＣ  ＮＰＲカラム（ＴＯＳＯＨ  ＃０００７６５６  ＴＳＫｇｅｌ  Ｐｈｅｎｙｌ−５ＰＷ、２１．５×１５０ｍｍ、１３μｍ）で精製し、４０〜１００％Ｂの０．８ｍｌ／分の直線勾配（Ａ緩衝液は、１．５Ｍ硫酸アンモニウムを含む５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、Ｂ緩衝液は、２０％アセトニトリルを含む５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０））で溶出した。結合抗体のＤＡＲ（薬物と抗体の比）をＨＩＣで分析し、分析結果を表２に示した。
【０４６８】
実施例７０、７２、７３、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１及び８２で得られた化合物Ｔ−３、Ｔ−７、Ｔ−８、Ｔ−９、Ｔ−１１、Ｔ−１２、Ｔ−１３、Ｔ−１４、Ｔ−１５、Ｔ−１６、及びＴ−１７を使用して、文献に示されている方法を参照し、トラスツズマブ（またはヒト血清アルブミン等）の改変システインのチオール基への結合反応を行い、それにより、それぞれ、Ｔ−３−ＡＢ、Ｔ−７−ＡＢ、Ｔ−８−ＡＢ、Ｔ−９−ＡＢ、Ｔ−１１−ＡＢ、Ｔ−１２−ＡＢ、Ｔ−１３−ＡＢ、Ｔ−１４−ＡＢ、Ｔ−１５−ＡＢ、Ｔ−１６−ＡＢ、及びＴ−１７−ＡＢをｔｈｉｏｍａｂ薬物複合体（ＴＤＣ）として調製した。［Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００８，  ２６，  ９２５−９３２，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１３，  ２４，  １２５６−１２６３，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１６，  ２７，  １３２４−１３３１，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２０１４，  ２５，  ４６０−４６９参照］。
【０４６９】
結合方法２：実施例３４で得られたＭＰＳ−Ｄ１０、実施例２７で得られたＭＰＳ−Ｄ９、及び実施例３２で得られたｍＭＰＳ−Ｄ６の各化合物を用いて、抗体（例えば、トラスツズマブ）の改変システインのチオール基との第一段階の結合反応を行った。
【０４７０】
実施例８４の還元及び再酸化手順の後、ＰＢＳ中の抗体を、ＤＭＳＯ中、各化合物（６．６２ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させた。３時間後、水素化ホウ素ナトリウム（６．６２ｕｌ、３００ｍｍｏｌ）をその結合溶液に加え、室温で１時間、可逆的脱共役反応をブロックした。その後、第一の結合抗体をＰＤ−１０カラムで精製した。第二の結合のため、Ｃｕ（Ｉ）触媒の非存在下で付加環化が促進されるＮ３等の官能基を有する実施例５６で得られたＴ−Ｉｎｔ−１（１３．２４ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）または実施例５７で得られたＴ−Ｉｎｔ−２（２０．０ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＭＰＳ−Ｄ１０結合抗体（７．４ｕＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）に供し、３７℃でインキュベートした。約２４時間後、抗体薬物複合体（Ｔ−Ｉｎｔ−１−ＡＢ及びＴ−Ｉｎｔ−２−ＡＢ）を、ＰＤ−１０カラムで精製し、遠心限外濾過により濃縮した。同じプロトコルとして、実施例６６で得られた化合物Ｔ−ｉｎｔ−１４をＭＰＳ−Ｄ９またはｍＭＰＳ−Ｄ６結合抗体に加え、Ｔ−Ｉｎｔ−１４−ＡＢまたはｍＴ−Ｉｎｔ−１４−ＡＢを調製した。結合抗体のＤＡＲ（薬物と抗体の比）をＨＩＣで分析し、分析結果を表２に示した。
【表６】
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【０４７１】
実施例８８：タンパク質薬物複合体のインビトロ分析
ＮＣＩ−Ｎ８７、ＪＩＭＴ−２、ＳＫ−ＢＲ３、及びＳＫ−ＯＶ３がん細胞を、９６ウェルのプレートに、ウェル当たり１００μＬの培地に密度２，０００〜８，０００細胞で播種し、２４時間培養した。実施例４６で得られた４種の化合物を、６００ｎＭ〜０．００９ｎＭの１：４連続希釈で処理し、抗体薬物複合体Ｔ−ＤＭ１を２００ｎＭ〜０．００３ｎＭの１：４連続希釈で処理した。実験は、試験実施例１と同様の方法で行い、９６時間後の生細胞を定量化し、結果を以下の表２に示す。さらに、化合物Ｔ−２−ＡＢ、Ｔ−３−ＡＢ、Ｔ−７−ＡＢ、Ｔ−８−ＡＢ、Ｔ−９−ＡＢ、Ｔ−１１−ＡＢ、Ｔ−１２−ＡＢ、Ｔ−１３−ＡＢ、Ｔ−１４−ＡＢ、Ｔ−１５−ＡＢ、Ｔ−１６−ＡＢ、Ｔ−１７−ＡＢ、Ｔ−Ｉｎｔ−１−ＡＢ、Ｔ−Ｉｎｔ−２−ＡＢ、Ｔ−Ｉｎｔ−１４−ＡＢ及びｍＴ−Ｉｎｔ−１−ＡＢのインビトロ分析の結果を図１０、図１１、図１２、及び表３に示した。
【表７】
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【０４７２】
実施例８９：インビボ有効性 
Ｔ−２−ＡＢ及びＴ−７−ＡＢを、１５ｍｇ規模の反応で調製した。ＨＩＣカラムで精製した後、ＬＣ／ＭＳ分析により、このｔｈｉｏｍａｂ（トラスツズマブＡ１２１Ｃ）の分子量が１４５，３２４Ｄａであることが確認された。調製された抗体薬物複合体Ｔ−２−ＡＢのＬＣ／ＭＳ分析により、約１４８，４９７Ｄａの質量の存在が明らかになった。これらの質量シフトは、Ｄ−１の２つの分子の結合と一致した。また、Ｔ−７−ＡＢは、質量約１４９，６７１Ｄａの存在を示し、これは、Ｄ−４の２つの分子と同様であった。
【０４７３】
本発明の抗体薬物複合体のインビボ有効性は、マウスにおいて腫瘍異種移植試験によって測定した。雄のＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕに、５×１０６のＮＣＩ−Ｎ８７細胞をそれぞれ含むＰＢＳの懸濁液を、右脇腹から皮下注射した。マウスは、腫瘍が約９５ｍｍ３に達した時点でランダムに試験群に分けた。Ｔ−ＤＭ１（２ｍｇ／ｋｇ）及びＴ−２−ＡＢ複合体（０．５ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｖ．で投与した（処理日０で１回注射）。すべての処理群は、１群当たり６〜１０匹からなり、腫瘍のサイズは、キャリパー測定を用いて週２回観察した。腫瘍量は、体積＝（幅×幅×長さ）／２として計算した。複合体Ｔ−２−ＡＢは、観察期間内、すなわち、実験開始から８０日以内に腫瘍退縮をもたらした。対照の複合体、Ｔ−ＤＭ１は、本発明の複合体より活性が低かった。これらの結果を図１３及び図１４に示した。
【０４７４】
Ｔ−７−ＡＢは、初期の腫瘍サイズが１５０ｍｍ３であったこと以外は同じ方法で進めた。これらの複合体は、実験開始から１２０日間で腫瘍を退縮させた。これらの結果を図１５及び図１６に示した。
【０４７５】
これらのインビボ実験は、ＣＡＣＴ（ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ａｓａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、プロジェクトコード番号：ＨＩ１５Ｃ０９７２）により行った。
【０４７６】
参照による援用
本明細書で言及されるすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照することにより組み込まれることが具体的かつ個々に示されたものとして、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本出願が、本明細書における任意の定義を含めて優先する。
【０４７７】
均等物
本発明の特定の実施形態を論じてきたが、上記明細書は例示であって、限定ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を検討した上で当業者には明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、及び本明細書をかかる変型とともに参照することによって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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