(57)【要約】【解決手段】本発明は、患者の血糖を制御するための自動システムに関する。自動システムは、生理学的モデルに基づき、患者の血糖値の今後の変化を予測するように構成されている処理・制御ユニット(105) を備えており、生理学的モデルは、複数の状態変数の時間変化について記述する微分方程式系を有し、微分方程式系の式の内の少なくとも１つが、患者のエネルギー消費の時間変化を表す変数EE(t) を入力として受ける。
2021529059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血糖を制御するための自動システムであって、
生理学的モデル(601) に基づき、患者の血糖値の今後の傾向を予測するように構成されている処理・制御ユニット(105) を備えており、
前記生理学的モデル(601) は、複数の状態変数(D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x3,
I) の時間変化について記述する微分方程式系を有し、前記微分方程式系の式の内の少なくとも１つが、患者のエネルギー消費の時間変化を表す変数EE(t) を入力として受け、
前記少なくとも１つの式は、
dQ2／dt＝x1(t)×Q1(t)−［k12＋x2(t)］×Q2(t)−kEE×EE(t)
として定められており、
Q1及びQ2は、第１のコンパートメントのグルコース量及び第２のコンパートメントのグルコース量に夫々対応する状態変数であり、x1及びx2は、グルコースの動態に対するインスリンの作用を夫々表す状態変数であり、k12 及びkEE は前記生理学的モデル(601) のパラメータであり、項−（kEE×EE(t) ）は筋肉によるグルコース消費を表すことを特徴とする自動システム。
【請求項２】
患者の身体活動を測定するための測定デバイス(503) を更に備えており、
前記生理学的モデル(601) の入力変数EE(t) を、前記測定デバイス(503) の出力データPA(t) に基づき、前記処理・制御ユニット(105) によって計算することを特徴とする請求項１に記載の自動システム。
【請求項３】
前記測定デバイス(503) は患者の動きのモーションセンサ(505) を有していることを特徴とする請求項２に記載の自動システム。
【請求項４】
前記測定デバイス(503) は患者の心拍数の心拍センサ(507) を更に有していることを特徴とする請求項３に記載の自動システム。
【請求項５】
前記モーションセンサ(505) は、患者の動きを表す信号SCPMを与え、
前記心拍センサ(507) は、患者の心拍数を表す信号SHRを与え、
前記生理学的モデル(601) の入力変数EE(t) は、前記処理・制御ユニット(105) によって、
【数１】
2021529059.tif 000008
として計算され、
信号SLC は信号SHR 及び信号SCPMの線形結合であり、量α1 、量α2 、量α3 、量β1 、量β2 、量β3 、量S1及び量S2は前記自動システムのパラメータであることを特徴とする請求項４に記載の自動システム。
【請求項６】
前記生理学的モデル(601) は、患者に注射されるインスリンの量の時間変化を表す変数i(t)、及び患者によって摂取される炭水化物の量の時間変化を表す変数cho(t)を入力として更に受けることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の自動システム。
【請求項７】
血糖センサ(101) を更に備えていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の自動システム。
【請求項８】
前記処理・制御ユニット(105) は、前記生理学的モデルを自動的に較正する較正ステップを実行することができ、前記較正ステップは、前記生理学的モデルに基づき推定される血糖値と前記血糖センサ(101) によって測定される血糖値との、過去の観察時間中の誤差を表す量ｍを最小化することにより、前記微分方程式系の一組のパラメータ([PARAM]) を推定するステップを有することを特徴とする請求項７に記載の自動システム。
【請求項９】
前記量は、
【数２】
2021529059.tif 000009
として定められており、
ｔは離散化された時間変数であり、t0は過去の観察時間の開始時点であり、t0＋△Ｔは過去の観察時間の終了時点であることを特徴とする請求項８に記載の自動システム。
【請求項１０】
インスリン注射デバイス(103) を更に備えており、
前記処理・制御ユニット(105) は、前記生理学的モデル(601) に基づく患者の血糖値の今後の傾向の予測結果を考慮して、前記インスリン注射デバイスを制御することができることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の自動システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、自動血糖制御システムの分野に関し、より具体的には患者の血糖値の今後の傾向を予測することができる制御システムの提供を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病患者の血糖履歴、食事履歴及びインスリン注射履歴に基づき糖尿病患者のインスリン摂取を自動的に調節することを可能にする、人工膵臓とも称される自動血糖調節システムが、例えば、国際公開第2018／055283号パンフレット（B15018/DD16959）、国際公開第2018／055284号パンフレット（B15267/DD17175）及び2017年７月21日に出願された仏国特許出願第1756960 号明細書（B15860/DD18587）に既に記載されている。
【０００３】
上記の特許出願に記載されている調節システムは、予測制御システムとも称されるMPC タイプの（モデルベースの予測制御）システムであり、このシステムでは、投与するインスリンの量を調節する際、数学的モデルから得られた患者の血糖値の今後の傾向の予測結果を考慮する。より具体的には、上記の特許出願に記載されているシステムでは、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために使用されるモデルは、患者の身体によるインスリンの同化作用、及び患者の血糖に与えるこの影響について記述する生理学的モデルである。
【０００４】
より一般的には、多くの自動血糖制御の用途では、患者の血糖値の今後の傾向を予測し、予測結果を考慮して患者の血糖値を所望の範囲内に維持するための処置を行うために生理学的モデルを使用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、患者の血糖値の今後の傾向を予測するための既知の生理学的モデルには制限がある。特に、ある条件では、既知の生理学的モデルによる予測は信頼できない場合がある。このため、患者の血糖値を制御又は調節する際に誤差が生じる場合があり、患者に危険を及ぼす場合がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、実施形態は、患者の血糖を制御するための自動システムであって、生理学的モデルに基づき、患者の血糖値の今後の傾向を予測するように構成されている処理・制御ユニットを備えており、前記生理学的モデルは、複数の状態変数の時間変化について記述する微分方程式系を有し、前記微分方程式系の式の内の少なくとも１つが、患者のエネルギー消費の時間変化を表す変数EE(t) を入力として受けることを特徴とする自動システムを提供する。
【０００７】
実施形態によれば、前記自動システムは、患者の身体活動を測定するための測定デバイスを更に備えており、前記生理学的モデルの入力変数EE(t) を、前記測定デバイスの出力データPA(t) から前記処理・制御ユニットによって計算する。
【０００８】
実施形態によれば、前記測定デバイスは患者の動きのモーションセンサを有している。
【０００９】
実施形態によれば、前記測定デバイスは患者の心拍数の心拍センサを更に有している。
【００１０】
実施形態によれば、前記モーションセンサは、患者の動きを表す信号SCPMを与え、前記心拍センサは、患者の心拍数を表す信号SHR を与え、前記生理学的モデルの入力変数EE(t
) は、前記処理・制御ユニットによって、
【数１】
2021529059.tif 000003
として計算され、
信号SLC は信号SHR 及び信号SCPMの線形結合であり、量α1 、量α2 、量α3 、量β1 、量β2 、量β3 、量S1及び量S2は前記自動システムのパラメータである。
【００１１】
実施形態によれば、前記生理学的モデルは、患者に注射されるインスリンの量の時間変化を表す変数i(t)、及び患者によって摂取される炭水化物の量の時間変化を表す変数cho(t)を入力として更に受ける。
【００１２】
実施形態によれば、前記自動システムは血糖センサを更に備えている。
【００１３】
実施形態によれば、前記処理・制御ユニットは、前記生理学的モデルを自動的に較正する較正ステップを実行することができ、前記較正ステップは、前記生理学的モデルに基づき推定される血糖値と前記血糖センサによって測定される血糖値との、過去の観察時間中の誤差を表す量ｍを最小化することにより、前記微分方程式系の一組のパラメータを推定するステップを有する。
【００１４】
実施形態によれば、前記量は、
【数２】
2021529059.tif 000004
として定められており、
ｔは離散化された時間変数であり、t0は過去の観察時間の開始時点であり、t0＋△Ｔは過去の観察時間の終了時点である。
【００１５】
実施形態によれば、前記自動システムはインスリン注射デバイスを更に備えており、前記処理・制御ユニットは、前記生理学的モデルに基づく患者の血糖値の今後の傾向の予測結果を考慮して、前記インスリン注射デバイスを制御することができる。
【００１６】
実施形態によれば、前記式は、筋肉によるグルコース消費を表す項−（kEE ×EE(t) ）を含み、kEE は前記生理学的モデルのパラメータである。
【００１７】
実施形態によれば、前記式は、
dQ2／dt＝x1(t)×Q1(t)−［k12＋x2(t)］×Q2(t)−kEE×EE(t)
として定められており、
Q1及びQ2は、第１のコンパートメントのグルコース量及び第２のコンパートメントのグルコース量に夫々対応する状態変数であり、x1及びx2は、グルコースの動態に対するインスリンの作用を夫々表す状態変数であり、k12 は前記生理学的モデルのパラメータである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
前述及び他の特徴及び利点を、添付図面を参照して本発明を限定するものではない特定
の実施形態について以下に詳細に説明する。
【００１９】
【図１】患者の血糖値を調節するための自動システムの例を概略的に示すブロック図である。
【図２】患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図１の自動システムで使用される生理学的モデルを示す簡略図である。
【図３】図２の生理学的モデルの実施形態を更に詳細に示す図である。
【図４】図１の自動システムによって実行され得る自動血糖調節法の例を示す図である。
【図５】患者の血糖値を調節するための自動システムの実施形態を概略的に示すブロック図である。
【図６】患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図５の自動システムで使用される生理学的モデルを示す簡略図である。
【図７】図６の生理学的モデルの実施形態を更に詳細に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
同様の特徴が、様々な図面で同様の参照符号によって示されている。明瞭化のために、記載された実施形態の理解に有用な要素のみが示され詳述されている。特に、記載された調節システムの血糖値測定デバイス及びインスリン注射デバイスは詳述されておらず、記載された実施形態は、公知の血糖値測定デバイス及びインスリン注射デバイスの全て又は大部分と適合する。更に、記載された調節システムの処理・制御ユニットのハードウェア実装は詳述されておらず、このような処理・制御ユニットの形成は、本開示の機能的な表示に基づく当業者の技能の範囲内である。特に指定されていない場合、「略」、「実質的に」、「約」及び「程度」という表現は、該当する値の10％の範囲内、好ましくは５％の範囲内を表す。
【００２１】
図１は、上記の国際公開第2018／055283号パンフレット、国際公開第2018／055284号パンフレット及び仏国特許出願第1756960 号明細書に記載されているタイプの、患者の血糖値を調節するための自動システムの例を概略的に示すブロック図である。
【００２２】
図１の自動システムは、患者の血糖値を測定することができるセンサ101 (CG)を備えている。通常動作では、センサ101 は、患者の身体の上に又は身体の内部に、例えば患者の腹部のレベルに常時置かれてもよい。センサ101 は、例えばCGM （持続血糖モニタリング）型センサ、すなわち、患者の血糖値を連続的に（例えば少なくとも５分に一回）測定することができるセンサである。センサ101 は、例えば皮下血糖センサである。
【００２３】
図１の自動システムは、インスリン注射デバイス103 (PMP) 、例えば皮下注射デバイスを更に備えている。インスリン注射デバイス103 は、例えば患者の皮膚の下に埋め込まれた注射針に連結されたインスリン槽を有するインスリンポンプ型の自動注射デバイスであり、ポンプは、決められた量のインスリンを決められた時間に自動的に注射すべく電気的に制御されてもよい。通常動作では、インスリン注射デバイス103 は、患者の身体の内部に又は身体の上に、例えば患者の腹部のレベルに常時置かれてもよい。
【００２４】
図１の自動システムは、一方では血糖センサ101 に、例えばワイヤリンク又は無線（ワイヤレス）リンクによって接続されて、他方ではインスリン注射デバイス103 に、例えばワイヤ又は無線リンクによって接続された処理・制御ユニット105 (CTRL(PM))を更に備えている。処理・制御ユニット105 は、動作中、センサ101 によって測定される患者の血糖値に関するデータを受けて、決められた量のインスリンを決められた時間に患者に注射すべくインスリン注射デバイス103 を電気的に制御することができる。この例では、処理・制御ユニット105 は、患者によって摂取されたグルコースの量の時間変化を表すデータch
o(t)を、詳述されていないユーザインターフェースを介して受けることが更にできる。
【００２５】
処理・制御ユニット105 は、特にセンサ101 によって測定された血糖値の履歴、インスリン注射デバイス103 によって注射されたインスリンの履歴、及び患者による炭水化物摂取の履歴を考慮して、患者に注射するインスリンの量を決定することができる。このために、処理・制御ユニット105 は、例えばマイクロプロセッサを有する（詳述されない）デジタル計算回路を有している。処理・制御ユニット105 は、例えば患者によって一日中及び／又は一晩中携帯される携帯機器であり、例えば以下に記載されるタイプの調節方法を実行するように構成されたスマートフォン型機器である。
【００２６】
図１の例では、処理・制御ユニット105 は、患者の血糖値の経時的な今後の傾向の予測結果を考慮して、患者に与えるインスリンの量を決定することができる。より具体的には、処理・制御ユニット105 は、注射したインスリンの履歴及び摂取された炭水化物の履歴と、患者の身体によるインスリンの同化作用及び血糖に与えるこの影響について記述する生理学的モデルとに基づき、予測時間又は予測範囲と称される次の時間、例えば１〜10時間に亘る患者の血糖値の予測される経時的な傾向を表す曲線を決定することができる。処理・制御ユニット105 は、この曲線を考慮して、次の予測時間中に患者に注射すべきインスリンの量を決定するため、（生理学的モデルに基づき推定される血糖値とは対照的に）患者の実際の血糖値は許容限度の範囲内のままであり、特に高血糖症又は低血糖症の危険性を制限する。以下に更に詳細に説明されるこのような動作モードでは、センサ101 によって測定される実際の血糖値に関するデータを、生理学的モデルの較正のために主に使用する。
【００２７】
図２は、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図１の自動システムで使用される生理学的モデル201 (PM)を示す簡略図である。図２では、生理学的モデルは、
患者に注射するインスリンの量の、時間ｔに亘る変化を表す信号i(t)が与えられる入力e1、
患者によって摂取されるグルコースの量の、時間ｔに亘る傾向を表す信号cho(t)が与えられる入力e2、及び
患者の血糖値の、時間ｔに亘る傾向を表す信号G(t)を与える出力ｓ
を有する処理ブロックの形態で示されている。
【００２８】
生理学的モデル201 は、例えば入力変数i(t)、入力変数cho(t)及び出力変数G(t)に加えて、経時的に変わる患者の生理学的変数に相当する複数の状態変数を有するコンパートメントモデルである。状態変数及び出力変数G(t)の時間変化は、ブロック201 の入力p1に与えられるベクトル[PARAM] によって図２に示されている複数のパラメータを有する微分方程式系により規定されている。生理学的モデルの応答は、ブロック201 の入力p2に与えられるベクトル[INIT]によって図２に示されている、状態変数に割り当てられる初期状態又は初期値により更に調整される。
【００２９】
図３は、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図１の自動システムで使用される生理学的モデル201 の例を更に詳細に示す図である。Hovorka モデルとして知られているこのモデルの例は、Roman Hovorka 等著の「Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes」という題名の論文（Physiol Meas. 2004; 25:905-920）、及びRoman Hovorka 等著の「Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT」という題名の論文（Am J Physiol Endocrinol Metab 282:E992-E1007, 2002）に更に詳細に記載されている。
【００３０】
図３の生理学的モデルは、血漿でのグルコースの発生率に対する炭水化物の食事摂取の
影響について記述する第１のバイコンパートメントサブモデル301 を有している。第１のバイコンパートメントサブモデル301 は、入力として、摂取された炭水化物の量cho(t)を、例えばmmol/minで受け、血漿でのグルコースの吸収速度UGを、例えばmmol/minで出力する。第１のバイコンパートメントサブモデル301 は、グルコースの量（例えばmmol）に夫々対応する２つの状態変数D1, D2を第１のコンパートメント及び第２のコンパートメントに有している。
【００３１】
図３の生理学的モデルは、患者に与えられるインスリンの、血漿での吸収について記述する第２のバイコンパートメントサブモデル303 を更に有している。第２のバイコンパートメントサブモデル303 は、入力として、患者に注射されたインスリンの量i(t)を、例えばmU/min（ここでU は国際的なインスリン単位を表し、すなわちヒトインスリンの略0.0347の等価量を表す）で受け、血漿でのインスリンの吸収速度UIを、例えばmU/minで出力する。第２のバイコンパートメントサブモデル303 は、インスリンの量（例えばmmol）に夫々対応する２つの状態変数S1, S2を第１のコンパートメント及び第２のコンパートメントに有している。
【００３２】
図３の生理学的モデルは、患者の身体によるグルコース調節について記述する第３のサブモデル305 を更に有している。第３のサブモデル305 は、入力として、炭水化物の吸収速度UG及びインスリンの吸収速度UIを受け、血糖値G(t)、つまり血漿中のグルコース濃度を、例えばmmol/lで出力する。第３のサブモデル305 は６つの状態変数Q1, Q2, x3, x1, x2, I を有している。状態変数Q1, Q2は、第１及び第２のコンパートメントのグルコースの量（例えばmmol）に夫々対応する。状態変数x1, x2, x3は、グルコースの動態に対するインスリンの作用を夫々表す単位無しの変数である。変数I は、インスリン血症、つまり、血漿中のインスリン濃度（例えばmU/l）に対応する。図３の例では、変数Ｉの時間変化を表す信号I(t)を与える出力が示されていることに注目すべきである。しかしながら、この出力は任意である。
【００３３】
Hovorka モデルは以下の方程式系によって規定されている。
【００３４】
【数３】
2021529059.tif 000005
【００３５】
この方程式系では、量VG, F01, k12, FR, EGP0, kb1, ka1, kb2, ka2, kb3, ka3, ka, VI, ke, tmaxがパラメータである。VGは、グルコース分布容積（例えばリットル）に相当し、F01は、非インスリン依存性グルコースの移動速度（例えばmmol/min）に相当し、k12
は、第３のサブモデル305 の２つのコンパートメント間の移動速度の定数（例えばmin-1
）に相当し、ka1, ka2, ka3 は、インスリン失活速度定数（例えばmin-1 ）に相当し、FRは、尿中のグルコース排出速度（例えばmmol/min）に相当し、EGP0は、グルコースの内因性産生（例えばmin-1）に相当し、kb1, kb2, kb3 は、インスリン活性化速度定数（例えばmin-1 ）に相当し、kaは、皮下注射されたインスリンの吸収速度定数（例えばmin-1 ）に相当し、VIは、インスリン分布容積（例えばリットル）に相当し、keは、血漿のインスリンの消失速度（例えばmin-1 ）に相当し、tmaxは、患者によって摂取されたグルコースの吸収ピークまで経過した時間（例えばmin ）に相当する。これら15のパラメータは図２に表されているベクトル[PARAM] に相当する。ベクトル[INIT]は、モデルの10の状態変数D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x3, I に割り当てられた（モデルに基づく患者の行動をシミュレートする段階の開始時点t0での）初期値に相当する10の値を有する。
【００３６】
ベクトル[PARAM] のパラメータの内、一部のパラメータは、所与の患者では一定とみな
されてもよい。これらのパラメータは、例えばパラメータk12, ka1, ka2, ka3, ka, ke, VI, VG, tmaxである。しかしながら、以下では時間依存性パラメータと称される他のパラメータは経時的に変わることができ、例えばパラメータkb1, kb2, kb3, EGP0, F01, FRである。微分方程式系のあるパラメータの変化性のため、使用するモデルの予測が確実に適切なままであるように、使用するモデルを、例えば１〜20分毎、例えば５分毎に定期的に再較正することが実際には必要である。モデルパーソナライゼーションと称されるモデルのこのような更新は、図１の自動システムによって自動的に実行され得るべきであり、つまり、微分方程式系の時間依存性パラメータを患者から物理的に測定して、その後、処理・制御ユニット105 に送信する必要なく実行され得るべきである。
【００３７】
図４は、図１の自動システムによって実行される自動血糖調節法の例を示す図である。
【００３８】
この方法は、例えば規則的な間隔で、例えば１〜20分毎に繰り返してもよい、モデルを再較正又は更新するステップ401 を有する。このステップ401 中、処理・制御ユニット105 は、インスリン注射デバイス103 によって有効に注射されたインスリンに関するデータと、継続時間△Ｔの過去の観察時間、例えば較正ステップ前の１〜10時間、センサ101 によって測定された実際の血糖値に関するデータとを考慮して、モデルの時間依存性パラメータを再推定する方法を実行する。より具体的には、較正ステップ中、処理・制御ユニット105 は、（過去の観察時間中に起こり得る炭水化物摂取及びインスリン注射を考慮して）生理学的モデルに基づきこの観察時間に亘る患者の行動をシミュレートし、生理学的モデルによって推定された血糖値G(t)の曲線を、この同一の観察時間中にセンサによって測定された実際の血糖値Gr(t) の曲線と比較する。その後、処理・制御ユニット105 は、モデルによって推定された血糖値の曲線とセンサによって観察時間中に測定された実際の血糖値の曲線との誤差を表す量を最小化する一組の値を、モデルの時間依存性パラメータに関して検索する。
【００３９】
例として、処理・制御ユニットは、例えば以下のように定められる、推定された血糖値G(t)と実際の血糖値Gr(t) との平均標準偏差を表す指標ｍを最小化する一組のパラメータを検索する。
【００４０】
【数４】
2021529059.tif 000006
【００４１】
ここで、ｔは離散化された時間変数であり、t0は、過去の観察段階の開始時点に相当し、t0＋△Ｔは、（例えば、モデル較正ステップの開始時点に対応する）過去の観察段階の終了時点に相当し、Grは、時間[t0, t0＋△T]中にセンサ101 によって測定される実際の血糖値の時間変化の曲線であり、G は、時間 [t0, t0＋△T]中にモデルに基づき推定される血糖値の曲線である。このステップ中に使用される最適なパラメータ検索アルゴリズムは、本願では詳述されておらず、記載された実施形態は、コスト関数の最小化によってパラメータ最適化の問題を解決すべく、様々な分野で使用される通常のアルゴリズムと適合する。
【００４２】
ステップ401 中、モデルの時間依存性パラメータに加えて、処理・制御ユニット105 は、モデルから患者の行動をシミュレートし得るためにモデルの状態変数の初期状態（時点t0−△Ｔでの状態）のベクトル[INIT]を定める。モデルの状態変数の初期状態を定めるために、第１の可能性として、モデル較正の基となる観察時間前の時間 [t0−△Ｔ, t0] に
、患者は、注射されるインスリンの流量が一定であり、炭水化物の食事摂取無しで静止状態であったと仮定する。この仮定の下では、微分方程式系の導関数を全て開始時点t0−△Ｔでゼロとみなしてもよい。そのため、微分方程式系の状態変数の開始時点t0−△Ｔでの値を分析的に計算してもよい。初期設定を改善するために、別の可能性として、前述した仮定と同様に仮定するが、開始時点t0−△Ｔで推定されるグルコース値がセンサによって測定される実際のグルコース値と等しいという制約を加える。初期設定を更に改善するために、別の可能性として、モデルの状態変数の初期状態をモデルの時間依存性パラメータのように確率変数とみなす。そのため、状態変数の初期状態をモデルの時間依存性パラメータと同一の方法で決定する。すなわち、処理・制御ユニット105 は、モデルによって推定される血糖値の曲線と過去の観察時間中の実際の血糖値の曲線との誤差を表す量を最小化する一組の初期状態の値[INIT]を検索する。
【００４３】
図４の方法は、ステップ401 の後、患者に注射されたインスリンの履歴及び患者によって摂取された炭水化物の履歴を考慮して、ステップ401 で更新された生理学的モデルに基づき、継続時間Tpred の次の時間 [t0, t0＋Tpred]に亘る、例えば１〜10時間の範囲内での患者の血糖値の時間変化を、処理・制御ユニット105 によって予測するステップ403 を更に有する。
【００４４】
図４の方法は、ステップ403 の後、ステップ403 で予測された今後の血糖値の曲線を考慮して、次の時間[t0, t0＋Tpred]、患者に注射されるインスリンの量を処理・制御ユニット105 によって決定するステップ405 を更に有する。このステップ405 の終わりに、処理・制御ユニット105 は、次の予測時間 [t0, t0＋Tpred]中、決定された量のインスリンを与えるべくインスリン注射デバイス103 をプログラムしてもよい。 
【００４５】
血糖値を予測するステップ403 及び投与するインスリンの今後の量を決定するステップ405 を、例えば、生理学的モデルの更新毎（つまり、ステップ401 の各反復後）、患者によって通知される炭水化物の新たな摂取毎、及び／又はインスリン注射デバイス103 によるインスリン投与量のインスリンの新たな投与毎に繰り返してもよい。
【００４６】
図１〜４に関連して記載されているタイプの調節システムでは、血糖値の今後の傾向の予測の信頼性は、患者に与えるインスリンの量を正確に決定し、ひいては患者の血糖を正確に調節するために特に重要である。
【００４７】
より一般的には、多くの自動血糖制御の用途では、患者の血糖値の今後の傾向の予測は、血糖値を（例えば正常血糖値範囲に相当する）所望の範囲内に維持することを可能にする重要な役割を果たす。
【００４８】
患者の血糖値の今後の傾向を予測するための既知の生理学的モデルは、生理学的モデルが患者の身体活動を考慮しないが、これは患者の血糖に顕著な影響をもたらす点で制限される。従って、特に患者の身体活動の時間中及び／又は身体活動の時間前後、これらのモデルによる予測が信頼できない場合がある。このため、患者の血糖値を制御又は調節する際に誤差が生じる場合があり、患者に危険を及ぼす場合がある。
【００４９】
記載された実施形態の態様によれば、患者に注射するインスリンの量及び患者によって摂取される炭水化物の量だけでなく、患者の身体活動を表すデータをも入力として受ける生理学的モデルによって、患者の血糖値の今後の傾向を予測するシステムを提供する。
【００５０】
図５は、患者の血糖値を予測するための自動システムの実施形態を概略的に示すブロック図である。
【００５１】
図５の自動システムは、実質的に同様に配置された、図１の自動システムと同一の要素を備えており、動作中、処理・制御ユニット105 が、患者によって摂取される炭水化物の量の時間変化を表すデータcho(t)及び患者に注射されるインスリンの量の時間変化を表すデータi(t)だけでなく、患者の身体活動の時間変化を表すデータPA(t) をも受けることができる点で図１の自動システムとは基本的に異なる。
【００５２】
図１の例と同様に、摂取される炭水化物のデータcho(t)を、例えば詳述されないユーザインターフェースを介して患者によって入力してもよい。
【００５３】
注射されるインスリンのデータi(t)を更に、ユーザインターフェースを介して患者によって入力してもよい。変形例として、注射されるインスリンのデータi(t)を、インスリン注射デバイス103 によって処理・制御ユニット105 に直接伝える。インスリン注射デバイス103 が、処理・制御ユニット105 のみにより制御される場合、注射されるインスリンのデータi(t)は処理・制御ユニット105 に知られており、処理・制御ユニット105 に送信される必要がない。
【００５４】
図５の例では、自動システムは、患者の身体活動を測定することができるデバイス503 を備えている。デバイス503 は、例えばワイヤリンク又は無線リンク（ワイヤレス）によって処理・制御ユニット105 に連結されており、患者の身体活動データPA(t) を処理・制御ユニット105 に伝える。デバイス503 は、例えば一日中及び／又は一晩中患者によって携帯される携帯機器である。例として、デバイス503 は、少なくとも１つのモーションセンサ505 (MVT) 、例えば加速度計を有している。デバイス503 は、患者の心拍数の心拍センサ507 (HR)を更に有してもよい。
【００５５】
図５の実施形態では、処理・制御ユニット105 は、注射されたインスリンの履歴、摂取された炭水化物の履歴及び患者の身体活動の履歴を考慮する生理学的モデルに基づき、次の時間に亘る患者の血糖値の予測される経時的な傾向を表す曲線を決定するように構成されている。処理・制御ユニット105 は、例えば図１〜図４に関連して記載されたものと同様に、予測する血糖値の曲線を考慮して、患者の血糖を制御又は調節する処置を行って、患者の血糖値を所望の範囲内に維持するように更に構成されてもよい。
【００５６】
図６は、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図５の自動システムで使用される生理学的モデル601 (PM)を示す簡略図である。図６では、生理学的モデルは、
患者に注射されるインスリンの量の、時間ｔに亘る変化を表す信号i(t)が与えられる入力e1、
患者によって摂取される炭水化物の量の、時間ｔに亘る傾向を表す信号cho(t)が与えられる入力e2、
患者のエネルギー消費の時間変化を表す信号EE(t) が与えられる入力e3、及び
患者の血糖値の、時間ｔに亘る傾向を表す信号G(t)を与える出力ｓ
を有する処理ブロックの形態で示されている。
【００５７】
例として、信号EE(t) は、患者の有機体が適切に動作することを可能にして患者の全ての身体機能を保証し、場合によっては身体努力をするために、患者によって時点ｔで費やされるエネルギーの量を表す。
【００５８】
図５の自動システムのモーションセンサ505 及び心拍センサ507 の出力信号に基づき、モデルの入力変数EE(t) を計算してもよい。例として、モーションセンサ505 は、患者の動き、例えば患者が行う１分毎の動きの数、例えば患者の１分毎の歩数を表す信号SCPMを与えて、心拍センサ507 は、患者の心拍数（１分毎の脈拍数）を表す信号を出力する。より具体的には、この例では、信号SHR は、時点ｔでの患者の心拍数（１分毎の脈拍数）と
（システムの定数であってもよい）安静時の患者の心拍数との差に等しい。そのため、入力変数EE(t) を以下のように計算してもよい。
【００５９】
【数５】
2021529059.tif 000007
【００６０】
尚、信号SLC は、SLC(t)＝θ1×SCPM(t)＋θ2×SHR(t)のように信号SHR 及び信号SCPMの線形結合であり、量α1 、量α2 、量α3 、量β1 、量β2 、量β3 、量θ1 、量θ2 、量S1及び量S2はシステムのパラメータである。モデルの入力変数EE(t) を計算するために使用され得る、個人のエネルギー消費を推定する方法の例が、H.M. Romero-Ugalde等著の"An original piecewise model for computing energy expenditure from accelerometer and heart rate signals"という題名の論文（Physiological Measurement, vol. 38, no. 8, p. 1599, 2017）に更に詳細に記載されている。
【００６１】
モデル601 は生理学的モデルであり、すなわち、患者の身体で起きて患者の血糖に影響を及ぼす様々な生理機構をモデル化する方程式系によって形成された数学的モデルである。モデル601 は、例えば入力変数i(t)、入力変数cho(t)及び出力変数G(t)に加えて、経時的に変わる患者の生理学的変数に相当する複数の状態変数を有するコンパートメントモデルである。図１〜図４に関連して記載されたものと同様に、状態変数及び出力変数G(t)の時間変化は、ブロック601 の入力p1に与えられるベクトル[PARAM] によって図６に示されている複数のパラメータを有する微分方程式系により規定されている。生理学的モデルの応答は、ブロック601 の入力p2に与えられるベクトル[INIT]によって図２に示されている、状態変数に割り当てられる初期状態又は初期値により更に調整される。
【００６２】
実施形態の態様によれば、生理学的モデル601 は、項−（kEE×EE(t) ）を含む少なくとも１つの式を有している。ここで、kEEは生理学的モデルのパラメータであり、例えば、一定のパラメータ又は生理学的モデルの更新毎に（図４の方法のステップ401 で）再推定される時間依存性パラメータである。項−（kEE×EE(t) ）は、特に身体活動中に筋肉によるグルコース消費を表すグルコースシンクに相当する。例えば、項−（kEE ×EE(t) ）を考慮して、コンパートメントのグルコース量を表すモデルの変数の時間導関数を計算する。
【００６３】
例として、図５の自動システムで使用される生理学的モデル601 は、患者のエネルギー消費EE(t) を考慮することができる、Hovorka モデルに基づくモデルである。
【００６４】
図７は、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図５の自動システムで使用される生理学的モデル601 の例を更に詳細に示す図である。
【００６５】
図７の生理学的モデルは図３の生理学的モデルと同様であり、図７の生理学的モデルでは、患者の身体のグルコースの調節について記述するサブモデル305 が、炭水化物の吸収速度UG及びインスリンの吸収速度UIだけでなく患者のエネルギー消費EE(t) をも入力として受ける点で図３の生理学的モデルとは基本的に異なる。より具体的には、図７の例では、状態変数Q2の時間変化は項−（kEE ×EE(t) ）に応じて決められる。この例では、エネルギー消費EE(t) に応じた筋肉によって消費されるグルコースの量に対応する項kEE ×EE(t) を、モデルのグルコース量Q2から引く。
【００６６】
図７のモデルを規定する方程式系は、図３の方程式系の式３が、
dQ2／dt＝x1(t)×Q1(t)−［k12＋x2(t)］×Q2(t)−kEE×EE(t)    （式３’）
と置き換えられている点を除いて、図３に関連して記載されている方程式系と、例えば同一である。
【００６７】
図３の例と同様に、図７は、変数I の時間変化を表す信号I(t)を与える出力を示す。しかしながら、この出力は任意である。
【００６８】
例として、図５の自動システムは、図２及び図３に関連して記載されたモデル201 を取り替えるべく図６及び図７に関連して記載された生理学的モデル601 に基づき、図４に関連して記載された方法の同一又は同様の自動血糖調節法を実施すべく構成されてもよい。
【００６９】
この場合、モデルを再較正又は更新するステップ401 中、処理・制御ユニット105 は、モデルの時間依存性パラメータを再推定するために、インスリン注射デバイス103 によって有効に注射されたインスリンに関するデータ、及び過去の観察時間△Ｔに亘ってセンサ101 によって測定された実際の血糖値に関するデータだけでなく、身体活動測定デバイス503 によって決定された、過去の観察時間△Ｔに亘る患者のエネルギー消費に関するデータをも考慮する。
【００７０】
ステップ403 中、処理・制御ユニット105 は、患者に注射されたインスリンの履歴、患者によって摂取された炭水化物の履歴及び患者のエネルギー消費の履歴を考慮して、ステップ401 で更新された生理学的モデルに基づき、継続時間Tpred の次の時間 [t0, t0＋Tpred]に亘る患者の血糖値の時間変化を予測する。
【００７１】
ステップ405 中、処理・制御ユニット105 は、ステップ403 で予測された今後の血糖値の曲線を考慮して、次の時間[t0, t0＋Tpred]中に患者に注射されるインスリンの量を決定する。このステップ403 の終わりに、処理・制御ユニット105 は、次の予測時間 [t0, t0＋Tpred]中に決定された量のインスリンを与えるべくインスリン注射デバイス103 を更にプログラムしてもよい。
【００７２】
血糖値を予測するステップ403 及び投与するインスリンの今後の量を決定するステップ405 を、例えば、生理学的モデルの更新毎（つまり、ステップ401 の各反復後）、患者によって通知される炭水化物の新たな摂取毎、インスリン注射デバイス103 によるインスリン投与量のインスリンの新たな投与毎、及び／又は患者の著しい身体活動を検出する毎に繰り返してもよい。
【００７３】
図５、図６及び図７に関連して記載された自動システムの利点は、特に身体活動の時間中及び身体活動の時間前後、患者の身体活動を考慮しない生理学的モデルに基づくシステムより、血糖値の予測をより信頼性高く行うことができるということである。
【００７４】
特定の実施形態が記載されている。当業者にとっては様々な変更及び調整が想起される。特に、記載された実施形態は、図５の血糖予測システムの使用の記載された例に限定されない。より一般に、患者の身体活動を考慮する生理学的モデルの使用に基づく、提供された予測システムを、患者の血糖値の今後の傾向の信頼性が高い予測を利用することができるあらゆる用途に使用してもよい。
【００７５】
更に、記載されている実施形態は、患者の動きのセンサの出力信号及び患者の心拍数のセンサの出力信号を考慮することにより、モデルの入力変数EE(t) を計算する上述した例に限定されない。変形例として、モーションセンサの出力信号のみ又は心拍センサの出力信号のみを考慮して、入力変数EE(t) を計算してもよい。より一般に、入力変数EE(t) を
、患者の身体活動を表すあらゆる信号又は信号の組み合わせによって形成してもよい。例として、入力変数EE(t) は、あらゆるセンサ、例えば図５のモーションセンサ505 及び／又は心拍センサ507 によって測定される信号と（詳述されない）ユーザインターフェースを用いて患者によって申告される身体活動強度の信号との組み合わせであってもよい。変形例として、入力変数EE(t) を、患者によって申告される活動強度の信号のみから計算してもよい。
【００７６】
更に、記載された実施形態は、生理学的モデルがHovorka モデルに適合されている図７に関連して記載された特定の場合に限定されない。より一般に、記載された実施形態は、患者のエネルギー消費、より具体的には患者のエネルギー消費に起因する筋肉によるグルコース消費（上述した項−（kEE ×EE(t) ））を考慮して、患者の身体によるインスリンの同化作用及び患者の血糖に与えるこの影響について記述するあらゆる他の生理学的モデルと適合する。
【００７７】
本特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれている仏国特許出願第18／56016 号明細書の優先権を主張している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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