(57)【要約】  本開示は、７ｎＡＣｈＲの調節剤として有用である式Ｉの化合物、そのような化合物を含む組成物、及び疾患、特にはアルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症における認知機能障害などの中枢神経系の障害、並びにＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症を予防、治療または改善するためのそのような化合物の使用に関するものである。（Ｉ）。    【化１】2021523102.tif 000186
2021523102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2021523102.tif 000183
［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、ＮＲａＲｂ及びＲｃから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立にＲ８から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記アルキルは、Ｒ９で置換されていても良く；又はＲｃはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ａは、５員ヘテロアリール環であり、それはそれぞれ独立にＯＨ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される１〜３個のＲ基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される前記Ｒ基は、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、２個のＲ２が、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、同一の炭素原子に結合している場合、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成していても良く、又は、２個のＲ２が、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、同一の炭素原子に結合していない場合、一緒になって架橋環を形成していても良く、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は架橋環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、メチル又はヒドロキシルであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、それらはそれぞれ独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、それらはそれぞれ独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
−Ｘ−Ｒ１が
【化２】
2021523102.tif 000184
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が独立に、メチル、エチル又はＦである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａが５員ヘテロアリール環であり、それは独立に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１個のＲ基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される前記Ｒ基は、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていても良い、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、それらがそれぞれ独立に、Ｒ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒが、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり、それらがそれぞれ独立に、Ｒ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が独立に、Ｈ、Ｆ及びメチルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
下記式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化３】
2021523102.tif 000185
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｚは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；
環Ａは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであり；
環Ｂは、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良い。］
【請求項９】
ｍが、０、１又は２であり；
Ｚが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；
環Ａが、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はチアゾリルであり；
環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり；そして、
Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであるか、Ｒ３及びＲ４が両方ともＦである、式（ＩＩ）を有する請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
（１Ｒ）−１−｛５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＣ；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＥ；
（１Ｒ）−１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＤ；
（１Ｒ）−１−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマーＡ；
（１Ｒ）−１−［５−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピル−５−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−（チオフェン−３−イルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（２−フェニルエチル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
４−（｛１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル｝スルホニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；
６−（｛１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル｝スルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール；
４−（｛１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル｝スルホニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−｛３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジクロロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４，５−トリメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（プロパン−２−イル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，６−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−メチルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−フェニルシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（３−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−  １，３−チアゾール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（３′−シクロプロピル−３，４′−ビイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４−メチル−１−｛３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−フルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
３′−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２′，２′−ジフルオロ−３−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１′−シクロプロパン］−３−スルホンアミド；及び
２−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び、（ｉｉ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；抗精神病薬；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療法で使用される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
必要とする患者での、α７ｎＡＣｈＲ活性を調節するための、又はアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者の治療で使用される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
アルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者を治療する方法であって、当該患者に対して、その患者を治療する上で有効な量で、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、α７ｎＡＣｈＲの調節剤として有用な化合物、そのような化合物を含む組成物、及び疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症における認知機能障害などの中枢神経系の障害を予防、治療又は改善するためのそのような化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
α７ｎＡＣｈＲは、Ｃａ２＋に対する高透過率を有する急速脱感作リガンド依存性イオンチャンネルである。ヒト脳において、α７ｎＡＣｈＲは、認知関連の領域である大脳皮質及び海馬で高度に発現される（例えば、Ｂｒｅｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｏｍｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （１９９７）  ３８７：３８５−３９８を参照する。）。ニューロンにおいて、α７ｎＡＣｈＲは、シナプス前及びシナプス後の両方の構造に局在化しており、その受容体の活性化は、神経伝達物質放出、神経細胞の興奮性、及び細胞内シグナル伝達を調節することができる（例えば、Ｆｒａｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （１９９８）  １８：１１８７−１１９５を参照する。）。
【０００３】
認識機能障害は、多くの神経疾患及び精神疾患、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、及びパーキンソン病において一般的であり、コリン作動性シグナル伝達における機能不全が、これらの疾患の認知機能障害に関与している（例えばＦｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （１９９９）  ６６：１３７−１４７を参照する。）。例えば、ＡＤにおける病因の主たる特徴は、前脳基底部核におけるコリン作動性ニューロンの喪失であるが、アセチルコリンエステラーゼの阻害を介したコリン作動性伝達増加がＡＤの認知的症状に対する標準治療である。α７ｎＡＣｈＲにより特化すると、α７ｎＡＣｈＲの部分作動薬であるエンセニクリンがアルツハイマー病における認知を改善することが最近示されている（例えば、Ｍｏｅｂｉｕｓ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ,  ６７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （ＡＡＮ）  ２０１５,  Ａｂｓｔ  Ｐ７．１００を参照する。）。統合失調症の病因におけるα７ｎＡＣｈＲを示唆する証拠が、統合失調症患者の脳での神経細胞α７ｎＡＣｈＲの発現低下を示す試験、並びに統合失調症患者が、自己治療の１形態と考えられている喫煙頻度が高いという知見からもたらされている。さらに、α７ｎＡＣｈＲタンパク質の発現に影響するα７ｎＡＣｈＲをコードする遺伝子のプロモーター領域における変異体であるＣＨＲＮＡ７が、統合失調症の症状に関連している（例えば、Ｓｉｎｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ９６：２７４−２８８を参照する。）。さらに、臨床試験からの累積証拠が、α７ｎＡＣｈＲを作動薬で活性化することが、認知に対して有益な効果を有し得ることを示している（例えばＫｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ４０：３０５３−３０６０及びＢｅｒｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２０１５）  ６７：１０２５−１０７３を参照する。）。従って、α７ｎＡＣｈＲを標的とすることは、各種認知障害に関連する認知機能障害の治療のための治療戦略を代表するものである。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、運動機能における進行性欠陥、例えば振戦、運動緩徐、強直及び姿勢反射障害を特徴とする神経変性疾患である。その疾患関連の病理所見は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性であり、それによって、線条体におけるドーパミン作用の喪失が生じる。Ｌ−ＤＯＰＡは、ＰＤにおける運動症状の現行の標準治療である。しかしながら、ＰＤ患者でのＬ−ＤＯＰＡによる慢性治療も、Ｌ−ＤＯＰＡ療法の副作用である運動障害を誘発する。新たな系統の証拠が、α７ｎＡＣｈＲの活性化によって、いくつかの動物モデルで運動障害が急性的に緩和されることを示している（例えばＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  （２０１４）  ３５１：２５−３２を参照する。）。さらに、蓄積された証拠から、α７ｎＡＣｈＲ作動薬による前処置が、黒質線条体ニューロンでの神経変性に対する保護を提供し得ることが明らかになっており、それはα７活性化が疾患修飾特性も有し得ることを示唆している（例えばＳｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．  （２０１３）  ９１：４６２−４７１を参照する。）。全体的に見て、α７ｎＡＣｈＲは、疾患進行の改善及び運動障害の管理の両方についての魅力的な標的である。
【０００５】
中枢神経系での発現に加えて、α７ｎＡＣｈＲは、マクロファージ、単球、樹状細胞、並びにＢ細胞及びＴ細胞を含む末梢免疫細胞で広く発現される（例えばＲｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１１）  ３３４：９８−１０１を参照する。）。末梢α７ｎＡＣｈＲの活性化が、コリン作動性抗炎症経路を介した炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに必須である（例えばＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  （２００３）  ４２１：３８４−３８８を参照する。）。従って、α７ｎＡＣｈＲは、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化のようないくつかの炎症疾患の標的となり得るものである（例えば、ＷＪ  ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （２００７）１５１：９１５−９２９を参照する。）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｒｅｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｏｍｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （１９９７）  ３８７：３８５−３９８．
【非特許文献２】Ｆｒａｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （１９９８）  １８：１１８７−１１９５．
【非特許文献３】Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （１９９９）  ６６：１３７−１４７．
【非特許文献４】Ｍｏｅｂｉｕｓ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ,  ６７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （ＡＡＮ）  ２０１５,  Ａｂｓｔ  Ｐ７．１００．
【非特許文献５】Ｓｉｎｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ９６：２７４−２８８．
【非特許文献６】Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１５）  ４０：３０５３−３０６０．
【非特許文献７】Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２０１５）  ６７：１０２５−１０７３．
【非特許文献８】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  （２０１４）  ３５１：２５−３２．
【非特許文献９】Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．  （２０１３）  ９１：４６２−４７１．
【非特許文献１０】Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１１）  ３３４：９８−１０１．
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  （２００３）  ４２１：３８４−３８８．
【非特許文献１２】ＷＪ  ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （２００７）１５１：９１５−９２９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
近年、α７選択的ポジティブアロステリック調節剤（ＰＡＭ）が、ＡＤ、ＰＤ及び統合失調症での認知機能障害、並びにＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症を治療するための治療アプローチとして提案されている。内因性作動薬とは無関係にチャンネルを活性化するα７作動薬とは対照的に、ＰＡＭは、神経伝達の時間的および空間的完全性を乱すことなく、内因性作動薬の効力を高める。二種類のα７ＰＡＭ、Ｉ型およびＩＩ型があり、それらは調節の機能特性に基づいて異なっている。Ｉ型ＰＡＭ（例えば、ＮＳ１７３８、例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  （２００７）  ３２３：２９４−３０７を参照する。）は主として、受容体脱感作にはほとんど効果なく、ピーク電流に影響するが、ＩＩ型ＰＡＭ（例えば、ＰＮＵ１２０５９６、例えばＨｕｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２００５）  ２５：４３９６−４４０５を参照する。）は、受容体の脱感作を顕著に遅延させる。さらに、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭは、恐らくは受容体の非保存領域への結合を介して、関連するチャンネル標的に対して改善された選択性を有し得る。
【０００８】
本発明は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節を示す新たな種類の化合物に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、新規な式Ｉ及びＩＩの化合物及び薬学的に許容されるその塩に関するものである。これらの化合物は、α７ｎＡＣｈＲの調節、疾患、特にはアルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症における認知機能障害のような中枢神経系の障害の予防、治療若しくは改善における化合物又は薬学的に許容されるその塩（適切な場合）として、及び／又は医薬組成物成分として有用であり得る。医薬組成物成分として、これらの化合物及びそれらの塩は、主たる活性治療剤であることができ、適切な場合、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、β−セクレターゼ阻害剤、Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ、５−ＨＴ６拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＨＤＡＣ６阻害剤、抗精神病薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、及びレボドパを含む（これらに限定されるものではない）他の治療剤と組み合わせることができる。
【００１０】
１態様において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し：
【化１】
2021523102.tif 000003
【００１１】
式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、ＮＲａＲｂ及びＲｃから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立にＲ８から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、Ｒ９で置換されていても良く；又は、Ｒｃはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ａは、５員ヘテロアリール環であり、それはそれぞれ独立に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される１〜３個のＲ基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される前記Ｒ基は、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、２個のＲ２が、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして、同一の炭素原子に結合している場合、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成していても良く、又は、２個のＲ２が、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、同一の炭素原子に結合していない場合、一緒になって架橋環を形成していても良く、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は架橋環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、メチル又はヒドロキシルであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、それらはそれぞれ独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、それらはそれぞれ独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及びそのような医薬組成物の製造方法も含む。本発明はさらに、アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害を予防、治療又は改善する方法を含む。
【００１３】
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、下記の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲に記載されているか、それらから明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、上記の式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む。式Ｉ及びＩＩの化合物は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節剤である。
【００１５】
本発明の第１の実施形態において、−Ｘ−Ｒ１は
【化２】
2021523102.tif 000004
【００１６】
であり、他の基は上記一般式で提供の通りである。
【００１７】
本発明の第２の実施形態において、Ｒ２は独立に、メチル、エチル又はＦであり、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１の実施形態で提供の通りである。
【００１８】
本発明の第３の実施形態において、Ａは５員ヘテロアリール環であり、それは独立にＯＨ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１個のＲ基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される前記Ｒ基は、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていても良く、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１及び第２の実施形態で提供の通りである。
【００１９】
本発明の第４の実施形態において、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、それらはそれぞれ、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１、第２及び第３の実施形態で提供の通りである。
【００２０】
本発明の第５の実施形態において、Ｒは、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり、それらはそれぞれ、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１〜第４の実施形態で提供の通りである。
【００２１】
本発明の第６の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、Ｆ及びメチルから選択され、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１〜第５の実施形態で提供の通りである。
【００２２】
本発明の第７の実施形態において、本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）を有するか、薬学的に許容されるその塩であり；
【化３】
2021523102.tif 000005
【００２３】
式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｚは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；
環Ａは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであり；
環Ｂは、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良い。
【００２４】
本発明の第８の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）を有するか、薬学的に許容されるその塩であり、
ここで、ｍが０、１又は２であり；
Ｚが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；
環Ａが、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルであり；
環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり；そして、
Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであるか、Ｒ３及びＲ４が両方ともＦである。
【００２５】
本発明はまた、下記の例示的化合物：
（１Ｒ）−１−｛５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＣ；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＥ；
（１Ｒ）−１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＤ；
（１Ｒ）−１−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマーＡ；
（１Ｒ）−１−［５−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピル−５−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−（チオフェン−３−イルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−［（２−フェニルエチル）スルホニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
４−（｛１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル｝スルホニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；
６−（｛１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル｝スルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール；
４−（｛１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル｝スルホニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−｛３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジクロロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４，５−トリメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（プロパン−２−イル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，６−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−メチルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−フェニルシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（３−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−  １，３−チアゾール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（３′−シクロプロピル−３，４′−ビイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４−メチル−１−｛３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−フルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
３′−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２′，２′−ジフルオロ−３−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１′−シクロプロパン］−３−スルホンアミド；及び
２−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関するものでもある。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、次のものを含む；
【００２７】
（ａ）式Ｉ又はＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【００２８】
（ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む（ａ）の医薬組成物。
【００２９】
（ｃ）前記第２の治療剤が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｂ）の医薬組成物。
【００３０】
（ｄ）（ｉ）式Ｉ又はＩＩの化合物、及び、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤である医薬組み合わせであって、ここで、式Ｉ又はＩＩの化合物及び第２の治療剤が、それぞれアルツハイマー病、パーキンソン病又は統合失調症関連の認知機能障害を治療する上で有効な組み合わせとする量で用いられる医薬組み合わせ。
【００３１】
（ｅ）前記第２の治療剤が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｄ）の組み合わせ。
【００３２】
（ｆ）必要とする対象者でのα７ｎＡＣｈＲ活性を調節するための医薬の製造における式Ｉ又はＩＩの化合物の使用。
【００３３】
（ｇ）必要とする対象者でのアルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症関連の認知機能障害を治療するための医薬の製造における式Ｉ又はＩＩの化合物の使用。
【００３４】
（ｈ）必要とする対象者での、アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害を治療する、及び／又はアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害の症状の可能性若しくは重度を低下させる方法であって、有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物を当該対象者に投与することを含む方法。
【００３５】
（ｉ）式Ｉ又はＩＩの化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン、及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット、及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２、及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される少なくとも一つの有効量の第２の治療剤と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法。
【００３６】
（ｊ）前記第２の治療剤が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｉ）の方法。
【００３７】
（ｋ）必要とする対象者でのα７ｎＡＣｈＲ活性の調節方法であって、当該対象者に対して、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物、又は、（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む方法。
【００３８】
（ｌ）必要とする対象者での、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症関連の認知機能障害を治療し、及び／又はアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害の症状の可能性若しくは重度を低下させる方法であって、当該対象者に対して、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む方法。
【００３９】
上記で提供の化合物及び塩の実施形態において、理解すべき点として、各実施形態は、そのような組み合わせが安定な化合物若しくは塩を提供し、実施形態の説明と一致するような程度にまで、１以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の（ａ）〜（ｌ）として提供された組成物及び方法の実施形態が、実施形態の組み合わせからの結果としてのそのような実施形態などの、化合物及び／又は塩の全ての実施形態を含むものと理解される。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、上記（ａ）〜（ｌ）に記載の医薬組成物、組み合わせ、使用及び方法であって、そこで使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、分類、下位分類若しくは特徴的なもののうちの一つの化合物であるものを含む。これらの実施形態の全てにおいて、当該化合物は、適宜に、薬学的に許容される塩若しくは水和物の形態で用いられても良い。
【００４１】
本発明はまた、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害関連の認知機能障害を予防若しくは治療するための、又は（ｂ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害関連の認知機能障害を治療するための、及び／又はアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害関連の認知機能障害の可能性若しくは症状の重度を低下させるための、又は（ｃ）医療分野で使用するための、（ｉ）そのための、（ｉｉ）医薬としての、若しくは（ｉｉｉ）医薬製造での使用のための、本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパから選択される１以上の第２の治療剤と組み合わせて使用しても良い。
【００４２】
化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を説明するのに互換的に用いることができる。化合物が化学構造及び化学名の両方を用いて言及され、その構造と名称の間に曖昧さがある場合、構造の方が優先されるものと理解される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「５員ヘテロアリール環」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む安定な不飽和５員環を指す。この定義の範囲に含まれる５員ヘテロアリール環には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルを含み、これらに限定されるものではない。
【００４４】
別の実施形態において、「５員ヘテロアリール環」は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルである。
【００４５】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物に関連しての「投与」という用語及びそれの変形形態（例えば、化合物を「投与すること」）は、処置を必要とする個体に対して当該化合物を提供することを意味する。本発明の化合物が１種以上の他の活性剤（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン、及びガランタミン）と組み合わせて提供されるとき、「投与」及びその変形形態はそれぞれ、当該化合物若しくは塩と他の作用剤の同時又は順次投与を含むものと理解される。
【００４６】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖若しくは分岐の炭化水素基を指す。最大４個の炭素−炭素二重結合が存在し得る。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。従って、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、３−メチルブテニルなどを含む。１実施形態において、アルケニル基は直鎖である。別の実施形態において、アルケニル基は分岐である。
【００４７】
「アルキル」という用語は、水素原子のうちの一つが結合で置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖若しくは分岐であることができる。アルキル基は、１〜８個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］又は１〜６個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］又は１〜４個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］を含む。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、これらに限定されるものではない。１実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分岐である。
【００４８】
「アルキル」が置換されている場合、当該「アルキル」は、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを包含する。
【００４９】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖若しくは分岐の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在していても良い。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。１実施形態において、アルキニル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキニル基は分岐である。
【００５０】
「アリール」という用語は、多環系における個々の炭素環が縮合しているか単結合を介して互いに結合しており、少なくとも１個の環が芳香環である単環式及び多環式炭素環系を指す。好適なアリール基には、フェニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びビフェニルを含む。アリール環系には、適切な場合、特定の環原子が結合している可変要素の指示が含まれていても良い。別段の断りがない限り、アリール環系に対する置換基は、いずれの環原子に結合していても良いが、但し、そのような結合は安定な環系の形成に至るものである。
【００５１】
１実施形態において、「アリール」はフェニルである。
【００５２】
「アリール」が置換されている場合、当該「アリール」は、アリール及びＯ−アリールを包含する。
【００５３】
「組成物」という用語は、特定の成分を含む製造物、並びに特定の成分を組み合わせることで得られる生成物を包含するものである。
【００５４】
「化合物」という用語は、全ての形態での一般式Ｉ又はＩＩによって記載された化学薬剤を包含するものである。そのような化学薬剤は、水和物、溶媒和物及び多形体などの異なる形態で存在していることができる。
【００５５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル］、又は３〜６個の環炭素原子［（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル］を含む非芳香属の単環式及び多環式環系を指し、多環系における個々の炭素環は、スピロ環縮合のように縮合しているか、単結合を介して互いに結合している。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル及びシクロヘプチルを含み、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのようなシクロアルキル基（本明細書においては、「シクロアルカノイル」基とも称される）の例示的な例には、シクロブタノイル：
【００５６】
【化４】
2021523102.tif 000006
を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
「シクロアルキル」が置換されている場合、当該「シクロアルキル」は、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル及び（Ｃ＝Ｏ）−シクロアルキルを包含する。
【００５８】
１実施形態において、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルである。
【００５９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は臨床関係者が探求している組織、系、動物若しくはヒトでの生理的応答若しくは医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。１実施形態において、有効量は、処置される疾患若しくは症状の１以上の徴候の改善のための「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、疾患若しくは症状の１以上の徴候の重度若しくは可能性を低下させるための「予防上有効量」である。その用語は、本明細書において、α７ｎＡＣｈＲ活性を調節することで、追求されている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量も含む（即ち、「治療上有効量」）。活性化合物（即ち、有効成分）を塩として投与する場合、有効成分についての言及は、その化合物の遊離酸若しくは遊離塩基についてのものである。
【００６０】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（別の呼称では、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）と称される。）の原子を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４環原子を含む単環式若しくは多環式環系であって、ここで、環原子のうちの１〜４個が独立にＯ、Ｎ若しくはＳであり、残りの環原子が炭素原子であり、そしてここで、少なくとも１個の環が芳香族であるものを指す。１実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個若しくは６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式であり、９個若しくは１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は通常、環原子を介して結合しているが、非炭素原子を介して結合していても良く、但し、それによって安定な化合物となるものであり、ヘテロアリールのいずれの窒素原子も酸化されて、相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記で定義のヘテロアリール基も包含する。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を含む縮合多環式環系であって、その縮合多環式環系のうちの少なくとも１個の環が芳香族であるものも包含する。例えば、「９〜１０員の二環式ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環若しくはピリジル環に縮合している非芳香族５員ヘテロ環を包含する。ヘテロアリールの例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゾリルなど、及びこれらの全ての異性体型などを含むが、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指し、但し、それらは少なくとも１個の芳香環を含む。１実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合した５〜６員ヘテロアリール基を含む。
【００６２】
１実施形態において、「ヘテロアリール」は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルである。
【００６３】
別の実施形態において、「ヘテロアリール」は、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルである。
【００６４】
別の実施形態において、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルである。
【００６５】
本明細書で使用される「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族ヘテロ環を意味するものであり、単環式若しくは二環式の基（縮合、架橋又はスピロ環状）を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキサイドなどを含み、これらに限定されるものではない。ヘテロ環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して行われ得る。
【００６６】
１実施形態において、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルである。
【００６７】
１実施形態において、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル式」は、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチエニルである。
【００６８】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合しているべきであり、投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００６９】
アルツハイマー病又は他の神経疾患に関して本明細書で使用される場合の「予防する」という用語は、疾患進行の可能性を低下させることを指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「対象者」（或いは、「患者」とも称される）という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００７１】
「置換された」という用語は、指定の原子上の１以上の水素が、その指定の基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、但し、既存の環境下でのその指定された原子の通常の価数を超えるものではなく、その置換によって安定な化合物が生じるものである。逆の意味が明瞭に記載されていない限り、挙げられた置換基による置換基は、そのような置換が化学的に許容され、安定な化合物を与えるのであれば、あらゆる原子上で可能である。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的若しくは予防的投与）のための当該化合物の使用を可能とするだけの期間にわたり実質的に未変化のままであるか、実質的に未変化のままとなるようにすることができる化合物である。
【００７２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２である。
【００７３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００７４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＲａＲｂである。
【００７５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒｃである。
【００７６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、フェニル、ピリジニル、又はイソチアゾリルで置換されていても良い。
【００７７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００７８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒａは、Ｈ又はメチルである。
【００７９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒａは、Ｈである。
【００８０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ又はメチルである。
【００８１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒｂは、Ｈである。
【００８２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル又はオキサジアゾリルであり、ここで、前記チエニル、ピロゾリル、ベンゾオキサジアゾリル及びオキサジアゾリルは、１以上のメチル又はヒドロキシルで置換されていても良く、そしてここで、前記アルキルは、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリル、又はフェニルで置換されていても良い。
【００８３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒｃは、メチルである。
【００８４】
式Ｉの別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１である。
【００８５】
式Ｉの別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ１は
【化５】
2021523102.tif 000007
である。
【００８６】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ａ（又は環Ａ）は、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル又はピロリルである。
【００８７】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ａ（又は環Ａ）は、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はイミダゾリルである。
【００８８】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ａ（又は環Ａ）は、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、又はチアジアゾリルである。
【００８９】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ａ（又は環Ａ）は、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルである。
【００９０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ基は、ＯＨ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される前記Ｒ基は、独立に、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていても良い。
【００９１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ基は、独立に、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ジヒドロピロロピラゾリル、ピリダジニル、ピラゾロチアゾリル、及びピペリジニルから選択され、ここで、前記アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ジヒドロピロロピラゾリル、ピリダジニル、ピラゾロチアゾリル及びピペリジニルは、独立に、Ｒ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００９２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ジヒドロピロロピラゾリル、ピリダジニル、ピラゾロチアゾリル及びピペリジニルから選択され、それらはそれぞれ独立に、Ｒ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００９３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり、それらはそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、ＮＲ６Ｒ７及びＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００９４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル及びイソオキサゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピラゾリル、ピリジニル及びイソオキサゾリルは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、ＮＲ６Ｒ７及びＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００９５】
式Ｉの別の実施形態において、ｎは、０、１又は２である。
【００９６】
式Ｉの別の実施形態において、ｎは、０又は１である。
【００９７】
式Ｉの別の実施形態において、ｎは、０である。
【００９８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、独立にハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、２個のＲ２が、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、同一の炭素原子に結合している場合に、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成していても良く、又は、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして、同一の炭素原子に結合していない場合に、一緒になって架橋環を形成していても良く、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は架橋環は、独立に、ＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００９９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は独立に、ハロゲン、メチル又はエチルであり、ここで、前記メチル又はエチルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、２個のＲ２が、両方ともメチル若しくはエチルであり、そして、同一の炭素原子に結合している場合に、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成していても良く、又は、両方ともメチル若しくはエチルであり、そして、同一の炭素原子に結合していない場合に、一緒になって架橋環を形成していても良い。
【０１００】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ又はメチルである。
【０１０１】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【０１０２】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【０１０３】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立に、ＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１０４】
式Ｉ若しくはＩＩの別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良い。
【０１０５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はメチルである。
【０１０６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【０１０７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又はＭｅである。
【０１０８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ又はＭｅである。
【０１０９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルである。
【０１１０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、フェニル、ピリジニル、又はイソチアゾリルである。
【０１１１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ９は、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、又はフェニルである。
【０１１２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１０は、メチル又はヒドロキシルである。
【０１１３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立に、１以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ及びオキソで置換されていても良い。
【０１１４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、又はイミダゾリルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルは、独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキルは、１以上のフルオロで置換されていても良い。
【０１１５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル又はイミダゾリルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルは、独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキルは、１以上のフルオロで置換されていても良い。
【０１１６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、ＮＲ１２Ｒ１３、又はＣＮである。
【０１１７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、又はシクロプロピルである。
【０１１８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１１９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１２０】
式ＩＩの別の実施形態において、ｍは０、１、２又は３である。
【０１２１】
式ＩＩの別の実施形態において、ｍは０、１又は２である。
【０１２２】
式ＩＩの別の実施形態において、ｍは０又は１である。
【０１２３】
式Ｉ又はＩＩの化合物において、原子は、それの天然同位体存在比を示す場合があるか、その原子のうちの１以上が同じ原子番号を有するが、天然において支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物の全ての好適な同位体型を含む。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ又はＤ）を含む。プロチウムは、天然に認められる支配的な水素同位体である。重水素に豊富化することで、イン・ビボ半減期の増加又は必要投与量の削減のような治療上の利点が得られたり、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物が提供されることが可能となる。同位体豊富化された式Ｉ又はＩＩに含まれる化合物は、当業者に公知の従来の技術により、又は適切な同位体豊富化された試薬及び／又は中間体を用いて本明細書中の図式及び実施例に記載されている方法と類似の方法によって、過度の実験を行うことなく製造することができる。
【０１２４】
反対のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜３個のヘテロ原子」を含むと記載されているヘテロアリール環は、その環が１、２、又は３個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。やはり理解すべき点として、本明細書で引用のあらゆる範囲が、それの範囲内に、その範囲内の部分的範囲全てを包含する。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化された形態も、本発明の範囲に包含される。
【０１２５】
多くの場合で、有機分子中の炭素原子がケイ素原子によって置き換わっていることで、類縁の安定な化合物を与え得ることは、当業者には明らかである。例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基における炭素原子は、多くの場合、ケイ素原子によって置き換わっていることで、安定な化合物を提供し得る。そのような化合物は全て、本発明の範囲に包含される。
【０１２６】
いずれかの可変要素（例えば、Ｒ）が、いずれかの構成要素又は式Ｉ又は本発明の化合物を描き説明するいずれか他の式に複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、あらゆる他の場合でのそれの定義から独立している。やはり、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
【０１２７】
本発明の化合物のある種のものは、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物として又は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして存在していることができる。単離されたものか混合物でのものかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に包含される。
【０１２８】
本発明の化合物のある種のものは、互変異体として存在し得る。本発明に関して、式Ｉ又はＩＩの化合物についての言及は、その化合物自体又はそれの互変異体自体のいずれか又は２以上の互変異体の混合物についての言及である。
【０１２９】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防、治療又は改善において有用性を有し得る。当該化合物は、α７ｎＡＣｈＲが介在する他の疾患、例えば統合失調症、睡眠障害、パーキンソン病、自閉症、微小欠失症候群、炎症疾患、疼痛性障害（急性疼痛、炎症性痛覚及び神経障害痛を含む）及び認知障害（軽度認知機能障害を含む）を予防、治療又は改善する上でも有用であり得る。本発明の化合物によって予防、治療又は改善し得る他の症状には、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、腎臓疾患、がん及びアテローム性動脈硬化症を含む。
【０１３０】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の予防、治療若しくは改善において有用である。例えば、その化合物は、アルツハイマー型認知症を、予防、並びにアルツハイマー型の早期、中期又は後期認知症の治療において有用となり得る。
【０１３１】
本発明の化合物が有用となり得る可能性がある統合失調症症状又は障害には、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神異常、全身状態並びに物質誘発性及び薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の覚醒剤並びにコカイン）精神異常による精神異常、情動障害関連の精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、分裂性又は統合失調症性人格障害のような「統合失調症圏障害」、又は統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性の両方の症状を含む精神病関連の病気（大鬱病、躁鬱病（双極性障害）、アルツハイマー病及び心的外傷後ストレス症候群など）などの統合失調症及び精神病；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題若しくは卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身状態又は薬物乱用に関連）のような認知障害；譫妄、健忘障害又は加齢関連の認識衰退という症状又は疾患のうちの１以上を含む。
【０１３２】
従って、別の具体的な実施形態において本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む統合失調症又は精神病の予防、治療若しくは改善方法を提供する。現在、精神障害診断統計マニュアル再版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の第４版の（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）には、妄想性、解体型、緊張型又は未分化型の統合失調症及び物質誘発精神異常を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「統合失調症及び精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含む。精神障害についての別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること、そしてそれらのシステムが医学及び科学の発達に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「統合失調症又は精神病」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を包含する。
【０１３３】
本発明の化合物が有用であり得る睡眠症状又は睡眠障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の延長；対象者が眠っている時間を対象者が眠ろうと試みた時間で割って計算される値の上昇；睡眠の待ち時間又は開始（寝入るのにかかる時間）の短縮；寝入り困難の減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；就寝開始から覚醒状態で過ごす時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、回数又は長さの変更；徐波（すなわち、段階３又は４）睡眠期間のタイミング、頻度又は長さの変更；ステージ２睡眠の量及びパーセントの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間敏活性の向上；昼間傾眠の低下；過度の昼間眠気の治療又は抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクロヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；抑鬱、情緒障害／気分障害並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠、そして老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時兆候；日周期リズムに関連する症状、並びに時間帯を通過する旅行及び交替勤務スケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠を減少させる薬物に帰因する症状；体力回復のない睡眠及び筋肉痛により発現される症候群、又は睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる症状を含む。
【０１３４】
本発明の化合物が有用となり得る疼痛障害には、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ジニア」（例：外陰部痛）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷単神経障害、有痛性多発性神経障害など）；中枢痛症候群（実質的に神経系のあらゆるレベルでのあらゆる病変によって生じる可能性がある）；術後痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、がん痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症関連の疼痛及び異なる起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）、頭痛、片頭痛及び群発頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、或いは中枢感作によって生じる他の疼痛を含む。
【０１３５】
本発明の化合物が有用であり得る強い炎症成分を有する可能性のある症状又は障害には、次の症状又は障害：糖尿病（インシュリン耐性を生じさせ得るＩＬ−６及びＴＮＦαなどの血中サイトカイン類の増加を特徴とする糖尿病における全身炎症）；喘息；関節炎；嚢胞性線維症；敗血症；潰瘍性大腸炎；炎症性大腸炎；アテローム性動脈硬化；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上まひ、外傷性脳損傷、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）関連の神経炎症のうちの１以上を含む。
【０１３６】
本発明の化合物は、運動障害を治療若しくは予防若しくは改善し、そしてパーキンソン病における黒質線条体ニューロンでの神経変性に対して保護を行うのに用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性を低下させ、例えばアルコール、オピオイド類及びコカインの禁断症候群を治療するのに用いることができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的又は他の点で望ましくないものではない（例えば、その被投与者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の多くが酸性部分を有しており、その場合、それの好適な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び第四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成される塩を含み得る。さらに、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いて、その化合物の溶解度又は加水分解特性を変えることができる。
【０１３８】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシレート」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとも称される）を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （編者）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで）に記載されている。
【０１３９】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）及びその他などの薬剤で四級化することができる。
【０１４０】
アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動障害、及び炎症における認知機能障害を予防、治療又は改善するために、塩の形態であっても良い本発明の化合物は、活性薬剤をその薬剤の作用部位と接触させる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療剤として又は治療剤の組み合わせで、医薬品との併用に使用可能な１以上の従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、代表的には選択される投与経路及び標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物並びに従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射又は注入法など）、吸入（噴霧剤形態など）又は直腸投与のうちの１以上によって投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体のいずれかを用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤）は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤のような固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、代表的には担体としての無菌水及び適宜に溶解補助剤のような他の成分を用いる。注射用溶液は当業界で公知の技術に従って製造することができ、担体には生理食塩水溶液、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。本発明の医薬組成物の製造での使用に好適な方法並びに前記組成物での使用に好適な成分についてのさらなる説明は、文献にある（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０）。
【０１４１】
本発明の化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物（例えば、ヒト）体重）／日の用量範囲で、単回投与又は分割投与にて経口投与することができる。ある用量範囲は、経口投与で単回投与又は分割投与にて０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の用量範囲は、経口投与で単回投与又は分割投与にて０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合、処置を受ける患者に対する用量の症候的調節のために１．０〜５００ｍｇの有効成分、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤又はカプセルの形態で組成物を提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベル及び投与回数は変動し得て、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態及び時刻、排泄速度、併用薬剤、及び特定の症状の重度などの各種要素によって決まる。
【０１４２】
上記のように、本発明は、１以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物並びに本発明の化合物及び抗アルツハイマー病薬、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ１ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；ＡＤＡＭ１０リガンド又は活性化剤；γ−セクレターゼ阻害剤、例えばＬＹ４５０１３９及びＴＡＫ０７０；γ−セクレターゼ調節剤；τ−リン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲβ作動薬；ＡｐｏＥ４コンフォメーション調節剤；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；アンドロゲン受容体調節剤；Αβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴ４作動薬、例えばＰＲＸ−０３１４０；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン；５−ＨＴ１ａ拮抗薬、例えばレコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体など）、例えばバピネオズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＰＰＡＲγ作動薬、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体拮抗薬又はＣＢ−１受容体逆作動薬、例えばＡＶＥ１６２５；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマンチン、ネラメキサン及びＥＶＴ１０１；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進因子、例えばイブタモレン、イブタモレン・メシレート及びカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４及びＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡ作動薬又はＡＭＰＡ調節剤、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７及びＳ−１８９８６；ＰＤＥＩＶ阻害剤、例えばＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２及びＡＶＥ８１１２；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ＧＳＫ３阻害剤、例えばＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０及びＣＥＰ１６８０５；神経細胞ニコチン作動薬；選択的Ｍ１作動薬；ＨＤＡＣ阻害剤；及び微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；又は本発明の化合物の効力、安全性、簡便性を高めるか、本発明の化合物の望ましくない副作用若しくは毒性を低減させる、受容体若しくは酵素に影響する他の薬剤からなる群から選択される１以上の治療剤を含む医薬組成物を用いる、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症での認知機能障害の予防、治療若しくは改善方法に関するものでもある。
【０１４３】
本発明の化合物の組み合わせの例には、統合失調症の治療のための薬剤との組み合わせ、例えば鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２拮抗薬など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン（ｓｕｐｒｏｅｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびこれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどとの組み合わせを含み、或いは本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ又はベンセラジドなどとともに、又はそれと組み合わせずに）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（適宜に、それの塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポンなど、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動性作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬及びドーパミン受容体作動薬、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミぺキソールと併用することができる。ドーパミン作動薬が、医薬として許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、ナキサゴリド塩酸塩及びメシル酸ペルゴリドの形態であり得ることは明らかであろう。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、神経弛緩薬の、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスからの化合物と併用することができる。フェノチアジンの好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの好適な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンを含む。本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、神経弛緩薬は、医薬として許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、ベシル酸メソリダジン、チオリダジン塩酸塩、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン塩酸塩、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、チオチキセン塩酸塩、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及びモリンドン塩酸塩であり得ることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。従って、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｉｐｒｉｄｅ）、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、フリヘキシフェニジル（ｆｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと併用することができる。
【０１４６】
本発明の化合物の組み合わせの例には、疼痛治療のための薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ズフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２作動薬、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１拮抗薬、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャンネル遮断薬及び拮抗薬、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤など）、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；グリシン部位拮抗薬、例えばラコサミド；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばＡＺＤ４２８２；カリウム・チャンネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばジコノタイド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯ調節剤（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド系鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤；５ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬；ｍＧｌｕ５拮抗薬、例えばＡＺＤ９２７２；α作動薬、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体作動薬又は拮抗薬、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩ拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、例えばデュロキセチン；三環系抗鬱剤、ノルエピネフリン調節剤；リチウム；バルプロ酸塩；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの組み合わせを含む。
【０１４７】
本発明の化合物は、睡眠の質を高め、及び睡眠障害及び睡眠の乱れを予防及び治療する上で有用な化合物、例えば鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩、シクロピロロン類、オレキシン拮抗薬、α−１拮抗薬、ＧＡＢＡ作動薬、５ＨＴ−２拮抗薬、例えば５ＨＴ−２Ａ拮抗薬及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃ拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、例えばヒスタミンＨ３拮抗薬、ヒスタミンＨ３逆作動薬、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン作動薬、他のオレキシン拮抗薬、オレキシン作動薬、プロキネチシン作動薬及び拮抗薬、ピラゾロピリミジン類、Ｔ型カルシウムチャンネル拮抗薬、トリアゾロピリジン類など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、コナゼパム（ｃｏｎａｚｅｐａｍ）、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びこれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどとの組み合わせで投与することができ、或いは本発明の化合物は、光療法又は電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、単独で、又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチンと組み合わせて、若しくはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）、例えばドネペジルと組み合わせて、中等度ないし重度のアルツハイマー型認知症の治療に有用である。
【０１４９】
本発明の化合物は、単独で、又はガランタミン、リバスティグミン若しくはドネペジルのいずれかと組み合わせて、軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症の治療に有用である。
【０１５０】
本発明の化合物は、単独で又はリバスティグミンと組み合わせて、パーキンソン病関連の認知症の治療に有用である。
【０１５１】
本発明の化合物は、単独で又はカルビドパ及びレボドパと組み合わせて、進行したパーキンソン病患者における運動変動の治療に有用である。
【０１５２】
患者に対して本発明の組み合わせ療法薬を投与する場合、その組み合わせ又は治療剤を含む医薬組成物若しくは組成物における治療剤は、いかなる順序で投与しても良く、例えば順次、同時、一体、同時期などで投与することができる。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）又は同じ量（同じ投与量）であり得る。本発明の化合物及び追加の治療剤は、単一の投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）中、固定量（投与量）で存在し得る。
【０１５３】
本発明の化合物のα７ｎＡＣｈＲポジティブアロステリック調節剤（ＰＡＭ）活性は、当業界で公知のアッセイを用いて調べることができる。本明細書に記載のα７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭ類は、実施例で記載の自動パッチクランプ電気生理機能アッセイにおいて活性を有する。そのアッセイは、全細胞群パッチ形態でのＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴを用いて行った。Ｇｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  （２０１１）９：６０８−６１９を参照する。天然α７作動薬アセチルコリンの存在下及び非存在下の両方で、ＨＥＫ細胞系で安定に発現されるヒトα７ｎＡＣｈＲの機能を調節する能力について、化合物のアッセイを行った。各種濃度で一連のそのような測定を行うことで、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭ類の有効濃度（ＥＣ５０）を求めた。Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  （２０１２）１０：３１３−３２４を参照する。
【０１５４】
本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物の製造方法も含む。本発明の化合物は、容易に利用可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用いて、下記の反応図式及び実施例、又はそれらの改変型に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者に公知であるがあまり詳細に言及されていない変形形態を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式及び実施例を考慮すれば当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素は上記で定義の通りである。下記の反応図式及び実施例は、本発明及びそれの実施を説明するためのみに役立つものである。
【０１５５】
本発明の多くの化合物は図式１に従って製造することができ、ここで、アルキン１．１が、ニトリル酸化物（オキシム１．２のＰＩＦＡによる処理によってイン・サイツで形成）との［３＋２］付加環化に関与することで、イソオキサゾール１．３が得られる。他のニトリル酸化物前駆体、例えばニトロアルカン類又はクロロオキシム類を用いて、この変換を行うことができる。
【０１５６】
図式１
【化６】
2021523102.tif 000008
【０１５７】
さらに、本発明のさらなる化合物を図式２に従って製造することができ、ここで、酸２．１を、ジオキサン中、ＣＤＩと反応させ、次に高温でジオキサン中、アミドオキシム２．２で処理して、生成物２．３を得る。ＥＤＣ及びＨＯＡｔのような他のカップリング試薬、及びトルエン、ジクロロエタン又はＤＭＳＯのような溶媒を、この変換で用いることができる。２．３がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物である場合、その混合物は、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる。或いは、２．１及び２．２を単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして用いて、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な２．３を得ることができる。オキサジアゾールの他の形成方法も用いることができ、例えば高温でエタノール（又は他の溶媒）中、炭酸カリウム（又は他の塩基）の存在下に、酸２．１の相当するエステルをアミドオキシム２．２と反応させ、又はＥＤＣ及びＨＯＡｔの存在下に酸２．１をアミドオキシム２．２と反応させ、次に反応混合物にＴ３Ｐを加えることで、又はＴＨＦ中、単離された中間体をＴＢＡＦで処理することで行う。
【０１５８】
図式２
【化７】
2021523102.tif 000009
【０１５９】
同様にして、本発明の一部の化合物は図式３に従って製造することができ、ここで、シクロプロパン中間体３．１は、アミドオキシムを有している。酸３．２をジオキサン中、ＣＤＩと反応させ、次に、アミドオキシム３．１で処理し、昇温させて高温として、生成物３．３を得る。
【０１６０】
図式３
【化８】
2021523102.tif 000010
【０１６１】
さらに、本発明における化合物は、図式４に従って製造することができ、ここで、ボロン酸エステル（又はボロン酸若しくはボロン酸誘導体）４．１を、パラジウム触媒条件下にヘテロアリールブロミド（又はクロライド、ヨージド、トリフレート、又はトシレート）４．２と反応させることで、生成物４．３を得る。各種の異なる触媒（ニッケルのような他の金属など）、配位子、塩基及び溶媒をこの反応で用いることができる。他の６員及び５員ヘテロアリールハライド（例えば、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール）を、４．２に代えて用いることができる。次に、カーバメート４．３をＨＣｌで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、得られたピペリジンをスルファミドと反応させて、生成物４．４を得る。他のスルファミル化試薬を、この変換で用いることができる（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カーバメート）。４．４がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物である場合、その混合物をキラルクロマトグラフィーによって分離することができる。或いは、４．１及び４．２を、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして用いて、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な４．４を得ることができる。
【０１６２】
図式４
【化９】
2021523102.tif 000011
【０１６３】
本発明のさらなる化合物を図式５に従って製造することができ、ここで、ハロケトン５．１を、エタノール中、高温でチオアミド５．２と反応させて、チアゾール５．３を得る。ソフトルイス酸及び他のハライド及び溶媒を用いて、この変換を同様に行うことができる。さらに、脱水試薬を用いて、５．１及び５．２のカップリング後に複素環の形成を完了させることができ、アミン塩基を含めることで、その反応の際に形成される酸を封鎖することができる。チオアミドがアミジンに置き換わっている５．２の変形型を用いて、相当するイミダゾールを得ることができると考えられ、これを、次に、塩基の存在下にアルキルハライドで処理することでＮ−アルキル化することができると考えられる。次に、そのジメチルホルムアミジン保護基を、ヒドラジンで処理することで除去して、生成物５．４を得ることができる。
【０１６４】
図式５
【化１０】
2021523102.tif 000012
【０１６５】
さらに、本発明の化合物を図式６に従って製造することができ、ここで、イミニウム塩６．１を、メタノール中、高温でＨＣｌの存在下にヒドラジン６．２と反応させて、ピラゾール６．３を得る。次に、水酸化パラジウム／炭素の存在下、ピラゾール６．３を水素で処理して、カルボキシベンジル保護基を除去し、次に得られたピペリジンをスルファミドと反応させて、生成物６．４を得る。
【０１６６】
図式６
【化１１】
2021523102.tif 000013
【０１６７】
さらに、本発明の化合物を図式７に従って製造することができ、ここで、酸７．１を、１，４−ジオキサン中、ＣＤＩと反応させ、次に高温でアシルヒドラジド７．２で処理し、次に得られたアミドを高温でオキシ塩化リン（Ｖ）で処理することで脱水することで生成物７．３を得る。他のカップリング試薬及び条件を用いて、この変換を行うことができる。さらに、他の脱水試薬、例えばバージェス試薬又はトリフ酸無水物を、この変換に用いることができる。
【０１６８】
図式７
【化１２】
2021523102.tif 000014
【０１６９】
さらに、本発明の化合物を図式８に従って製造することができ、ここで、酸７．１を、ＨＡＴＵ及びＮＭＭの存在下にアシルヒドラジド７．２と反応させる。他のカップリング試薬及び条件を用いて、この変換を行うことができる。次に、得られたアミドをローソン試薬で処理し、昇温させて高温として、チアジアゾール生成物８．１を得る。他の硫化試薬、例えばＰ４Ｓ１０及びヘキサメチルジシロキサン若しくはヘキサメチルジシラジアン、及び溶媒、例えば１，４−ジオキサンを、この変換に用いることができる。さらに、脱水試薬、例えばＰＴＳＡを用いて、硫化後に複素環の形成を完了することができる。
【０１７０】
図式８
【化１３】
2021523102.tif 000015
【０１７１】
さらに、本発明の化合物を図式９に従って製造することができ、ここで、アミド９．１を、高温でトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下にハロケトン９．２と反応させて、オキサゾール９．３を得る。他のソフトルイス酸、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート、及びハライド、例えば塩化物若しくはヨウ化物を用いてこの変換を行うことができる。さらに、脱水試薬を用いて、９．１及び９．２のカップリング後にオキサゾールの形成を完了させることができる。次に、図式６でのように、二段階手順を用いて、スルファミド９．４を得ることができる。
【０１７２】
図式９
【化１４】
2021523102.tif 000016
【０１７３】
本発明のさらなる位置異性体オキサゾール化合物を同様に図式１０に従って製造することができ、ここで、ハロケトン１０．１を、高温でトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下にアミド１０．２と反応させて、オキサゾール１０．３を得る。ソフトルイス酸及び他のハライド及び溶媒を用いて、この変換を同様に行うことができる。さらに、脱水試薬を用いて、１０．１及び１０．２のカップリング後に複素環の形成を完了することができ、アミン塩基を含ませて、反応時に形成された酸を封鎖することができる。次に、ヒドラジンで処理することで、ジメチルホルムアミジン保護基を除去して、生成物１０．４を得ることができる。
【０１７４】
図式１０
【化１５】
2021523102.tif 000017
【０１７５】
本発明のさらなる化合物を図式１１に従って製造することができ、ここで、酸７．１をテトラヒドロフラン中でＨＡＴＵと反応させ、次にアミノケトン１１．１で処理して、その後に、オキシ塩化リン（Ｖ）で処理することで、得られたアミドを脱水環化して、生成物１１．２を得る。他のカップリング及び脱水試薬及び条件を用いて、この変換を行うことができる。
【０１７６】
図式１１
【化１６】
2021523102.tif 000018
【０１７７】
さらに、本発明の化合物を図式１２に従って製造することができ、ここで、イソオキサゾール１．３をラネーニッケルで処理して、ビニル性アミド１２．１を得る。次に、ビニル性アミド１２．１を、コラニル（ｃｈｏｒａｎｉｌ）及び重炭酸ナトリウムの存在下にＰ４Ｓ１０と反応させて、イソチアゾール１２．１を得ることができる。他の硫化試薬、例えばローソン試薬をこの変換で用いることができる。
【０１７８】
図式１２
【化１７】
2021523102.tif 000019
【０１７９】
さらに、本発明の化合物を図式１３に従って製造することができ、ここで、ピラゾール１３．１を、銅触媒条件下、酸素の存在下に、アリールボロン酸１３．２と反応させて、生成物１３．３を得る。或いは、パラジウム又は銅触媒を用い、塩基及び好適な配位子の存在下に、不活性雰囲気下で、１３．２に代えてアリール又はヘテロアリールハライドを用いて、１３．３に類似の生成物を形成することができる。次に、カーバメート１３．３をＨＣｌで処理してＢｏｃ保護基を除去し、得られたピペリジンをスルファミドと反応させて、生成物１３．４を得る。他のスルファミル化試薬をこの変換で用いることができる（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カーバメート、次にＨＣｌでＢｏｃ基の除去）。
【０１８０】
図式１３
【化１８】
2021523102.tif 000020
【０１８１】
本発明の１４．６のような中間体を図式１４に従って製造することができ、それは高温でのホスホラン１４．２との反応によるケトン１４．１のウィティッヒオレフィン化で開始して、生成物１４．３を得る。次に、α，β−不飽和エステル１４．３を、前駆体１４．４の水素化ナトリウムによる処理によって形成されたイリドと反応させて、シクロプロパン１４．５を得る。他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、この変換に用いることができる。或いは、メチレントリフェニルホスホランによる処理で、１４．１を、相当する末端オレフィンに変換し、次にロジウム、銅又はパラジウム触媒の存在下にジアゾ酢酸エチルと反応させて、化合物１４．５のエチルエステル類縁体を形成することができる。トリ置換及びテトラ置換オレフィンを、この後者の変換で用いて、より高度の置換を有するシクロプロパンを得ることができる。キラル配位子を、これらのカルベン挿入反応で用いることで（例えば、（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，２′−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）、トリフ酸銅（Ｉ）の存在下に使用）、エナンチオマー豊富若しくはジアステレオマー豊富の生成物を得ることができる。次に、シクロプロパン１４．５を、水酸化ナトリウムによる処理によってケン化して、酸１４．６を得る。
【０１８２】
図式１４
【化１９】
2021523102.tif 000021
【０１８３】
本発明の１５．５のような中間体は、図式１５に従って製造することができ、それはＤＩＢＡＬの処理によるα，β−不飽和エステル１４．３の還元で開始し、次にＤＭＡＰ及びトリエチルアミンの存在下に無水酢酸と反応させることで、得られたアリルアルコールを相当するアセテート１５．１に変換する。他の還元試薬、アセチル化試薬、及び塩基を、この変換で用いることができる。次に、ヨウ化ナトリウムの存在下に（トリメチルシリル）トリフルオロメタンで処理することで、酢酸アリル１５．１をジフルオロシクロプロパン化することで、ジフルオロシクロプロパン１５．２を得ることができる。他のジフルオロカルベン源（例えば、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン又はクロロジフルオロ酢酸ナトリウム）及び開始剤（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩）を、この変換で用いることができる。１５．２のアセテート基の除去を、炭酸カリウムで処理することで行い、得られたアルコールを、ＴＥＭＰＯとの反応によって酸化して相当する酸とすることができる。次に、この酸を、ベンジルブロミドで処理することで、ベンジルエステル１５．３に変換することができる。次に、エステル１５．３をＨＣｌで処理して、Ｂｏｃ基を除去し、得られたピペリジンをスルファミドと反応させて生成物１５．４を得ることができる。水素の存在下にパラジウム／炭素で処理することでベンジルエステルの除去を行って、酸１５．５を得ることができる。
【０１８４】
図式１５
【化２０】
2021523102.tif 000022
【０１８５】
本発明の３．１のような中間体は、図式１６に従って製造することができる。この手順は酸２．１で開始し、それをＨＡＴＵ及びＮＭＭ（他のカップリング試薬及び塩基を、この反応にも用いることができる。）の存在下に塩化アンモニウムとカップリングさせることでアミド１６．１に変換する。次に、アミド１６．１を、ＰＯＣｌ３（他の脱水試薬を用いることもできる。）で脱水し、次に得られたニトリルをヒドロキシルアミンで処理することで、アミドオキシム３．１を得る。
【０１８６】
図式１６
【化２１】
2021523102.tif 000023
【０１８７】
本発明の１７．６のような中間体を図式１７に従って製造することができ、それは、高温で、ケトン１７．１のウィティッヒオレフィン化によるホスホラン１７．２との反応による末端オレフィン１７．３の取得から開始する。次に、アルケン１７．３を、第２世代グラブス触媒（商標名）の存在下にボロン酸ビニル１７．４と反応させることで、ボロン酸ビニル１７．５を得る。他の交差複分解触媒（例えば、チャン触媒又はホベイダ−グラブス触媒）を、この変換で用いることができる。次に、ボロン酸ビニル１７．５を、ヨウ化ナトリウムの存在下に（トリメチルシリル）トリフルオロメタンで処理することでジフルオロシクロプロパン化することにより、ジフルオロシクロプロパン１７．６を得ることができる。他のジフルオロカルベン源（例えば、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン又はクロロジフルオロ酢酸ナトリウム）及び開始剤（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩）を、この変換で用いることができる。
【０１８８】
図式１７
【化２２】
2021523102.tif 000024
【０１８９】
本発明の５．１のような中間体を図式１８に従って製造することができ、ここで、酸７．１のジクロロメタン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液をオキサリルクロライドで処理して、相当するアシルクロライドを形成する。次に、このアシルクロライドを（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させ、次にＨＣｌと反応させて、クロロケトン５．１を得る。このクロロケトンを、アセトン中、ヨウ化ナトリウムで処理することで相当するヨージドに変換することができる。
【０１９０】
図式１８
【化２３】
2021523102.tif 000025
【０１９１】
本発明の６．１のような中間体を、図式１９に従って製造することができる。その手順は、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドをＬｉＨＭＤＳで処理して開始し、次に、得られたイリドをアルデヒド１９．１と反応させて、エノールエーテル１９．２を得る。次に、エノールエーテル１９．２を、予め形成しておいたビルスマイヤー−ハーク試薬（ＤＭＦをＰＯＣｌ３で処理することで形成）に加えて、イミニウム塩６．１を得ることができる。
【０１９２】
図式１９
【化２４】
2021523102.tif 000026
【０１９３】
本発明における２０．４のような中間体を、図式２０に従って製造することができ、それは、α，β−不飽和エステル１４．３のＤＩＢＡＬの処理による還元で開始し、次に、得られたアリルアルコールを、イミダゾールの存在下にＴＢＳＣｌと反応させることで、相当するシリルエーテル２０．１に変換する。他の還元試薬、シリル化試薬及び塩基を、この変換で用いることができる。次に、アリルシリルエーテル２０．１を、ＴＢＡＩ及び水酸化ナトリウムの存在下にジブロモ（フルオロ）メタンで処理することで、ブロモフルオロシクロプロパン化して、ブロモフルオロシクロプロパン２０．２を得ることができる。次に、ブロモフルオロシクロプロパン２０．２を、塩化アンモニウムの存在下にＺｎで処理することで還元し、次にＴＢＡＦとの反応によってシリルエーテル脱保護を行うことで、フルオロシクロプロパンアルコール２０．３を得ることができる。アルコール２０．３の２段階酸化を、最初にＤＭＰで処理し、次に、得られたアルデヒドを亜塩素酸ナトリウムと反応させることで行って、酸２０．４を得ることができる。
【０１９４】
図式２０
【化２５】
2021523102.tif 000027
【０１９５】
本発明の１３．１のような中間体は、図式２１に従って製造することができる。その手順は、酸２１．１のＣＤＩによる処理で開始し、得られたアシルイミダゾールをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、相当するワインレブアミドを得る。次に、そのワインレブアミドを、エチニルマグネシウムブロミドで処理して、アルキニルケトン２１．２を得ることができる。次に、アルキニルケトン２１．２をヒドラジンで処理して、ピラゾール１３．１を得ることができる。
【０１９６】
図式２１
【化２６】
2021523102.tif 000028
【０１９７】
本発明における２２．４のような中間体は、図式２２に従って製造することができ、それはトリフェニルホスホニウムブロミド２２．１のｎ−ブチルリチウムによる処理で開始し、得られたイリドをピペリジノン１４．１と反応させることで、アルケン２２．２を得る。次に、アルケン２２．２を、酢酸ロジウムの存在下にジアゾ酢酸エチルと反応させて、シクロプロパン２２．３を得ることができる。他の金属、例えば銅又はパラジウムを、この変換で用いることができる。これらのカルベン挿入反応においてでキラル配位子（例えば、（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，２′−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）、トリフ酸銅（Ｉ）の存在下に使用）を用いることで、エナンチオマー豊富又はジアステレオマー豊富な生成物を得ることができる。次に、シクロプロパン２２．３を、水酸化ナトリウムによる処理によってケン化して、酸２２．４を得る。
【０１９８】
図式２２
【化２７】
2021523102.tif 000029
【０１９９】
アルキン１．１のような中間体を、図式２３に従って製造することができる。アルコール２３．１を、デス−マーチンペルヨージナンで処理することで酸化して、アルデヒド２３．２を得ることができる。他の酸化試薬（例えば、コリンズ試薬、ＰＣＣ、又はＰＤＣ）を、これらの変換で用いることができる。次に、アルデヒド２３．２を、炭酸カリウムの存在下にジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートと反応させて、アルキン９．１を得ることができる。この変換では、他の塩基を用いることができる。
【０２００】
図式２３
【化２８】
2021523102.tif 000030
【０２０１】
前記の反応図式の化合物及び中間体を、同様の中間体が関与する他の図式における合成中間体として用いて、別の本発明の化合物を製造することができることは明らかである。
【０２０２】
場合により、前記反応図式を行う順序を変えることで、反応を促進したり望ましくない反応生成物を回避することができる。さらに、有機合成の当業者であれば習熟している各種保護基戦略を用いて、その反応を促進したり望ましくない反応生成物を回避することができる。
【０２０３】
場合により、例えば置換基を操作することで、最終生成物をさらに修飾することができる。これらの操作には、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２０４】
以下の実施例は、本発明についての理解をより深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであって、いかなる形でも本発明を制限するものと解釈すべきではない。ラセミ混合物が得られる場合、そのエナンチオマーは、最終生成物の単離後、又は好適な中間体の時点でＳＦＣ逆相若しくは順相キラル分割条件を用いて分離し、その後に単一の異性体を個別に処理することができる。これらの重要な中間体及び実施例の合成で代替の方法を用いることも可能であることは明らかである。可能且つ適切である場合、不斉法（例えば、キラル触媒作用、補助剤）を用いることができる。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の正確な選択は、所期の生成物の性質によって決まる。
【０２０５】
本説明を通じて、下記の略称を用いている。
【表１】
2021523102.tif 000031
2021523102.tif 000032
2021523102.tif 000033
2021523102.tif 000034
2021523102.tif 000035
2021523102.tif 000036
2021523102.tif 000037
2021523102.tif 000038
2021523102.tif 000039
【０２０６】
中間体１
【化２９】
2021523102.tif 000040
【０２０７】
（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
６−ベンジル１−エチル（１Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（４４．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１４）５７：７３３−７５８）のメタノール（４００ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム（２０重量％、活性炭担持、４．９４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気し、水素（約１気圧）を充填し戻し、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
段階Ｂ：エチル（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
エチル（１Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（２５．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中溶液に、スルファミド（４０．７ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて９５℃とし、１８時間攪拌した。スルファミド（９．００ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１００℃とし、６時間攪拌した。反応混合物を放冷して環境温度とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、メタノール：ジクロロメタン−０：１００から５：９５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
段階Ｃ：（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
エチル（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（５０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）及びメタノール（１３５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２８６ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２日間攪拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液（１２Ｍ）でゆっくりｐＨ＝５に調節し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
中間体２
【化３０】
2021523102.tif 000041
【０２１１】
（１Ｒ）−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド
段階Ａ：（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１）（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３９２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１．１３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１２】
段階Ｂ：（１Ｒ）−１−シアノ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（１．８４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３９ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（１．４７ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて８０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
段階Ｃ：（１Ｒ）−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド
（１Ｒ）−１−シアノ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（１．３０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％、３．５０ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて６０℃とし、１時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
中間体３
【化３１】
2021523102.tif 000042
【０２１５】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：６−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１０に記載）（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン（２Ｍ、９．４４ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）中溶液を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２１６】
段階Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２，２−ジフルオロ−１−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート
６−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．８５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン及びヘキサン中溶液（２Ｍ  ０．９８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、環境温度に昇温し、３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、水溶液を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２１７】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２１８】
段階Ｃ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２，２−ジフルオロ−１−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１６３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水相を、塩化水素水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３に調節し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。
【０２１９】
中間体４
【化３２】
2021523102.tif 000043
【０２２０】
１−［３−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−１−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートに代えて６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体３）を用い、２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ′−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミドに代えてＮ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイミドアミドを用いた以外、中間体１７に記載の手順に本質的に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２１】
中間体５
【化３３】
2021523102.tif 000044
【０２２２】
４，４−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチリデン］−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．６２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１１０℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から７５：２５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２２３】
段階Ｂ：１−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、０．１９６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）の混合物に、１０℃でヨウ化トリメチルスルホキソニウムのジメチルスルホキシド中溶液（５．２Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１０℃で２時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチリデン］−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートのジメチルスルホキシド中溶液（６．６Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度に昇温し、１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から８０：２０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２２４】
段階Ｃ：ベンジル４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩
１−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（３１２ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２５】
段階Ｄ：ベンジル４，４−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
ベンジル４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩（２５５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、スルファミド（２３１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて９０℃とし、１８時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９５：４：１から５０：３８：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２６】
段階Ｅ：４，４−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
ベンジル４，４−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の入った容器に、不活性雰囲気下に、パラジウム／活性炭（１０重量％、７４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びメタノール（３．５ｍＬ）をその順で加えた。反応混合物を水素雰囲気下（約１気圧）に置き、環境温度で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２７】
中間体６
【化３４】
2021523102.tif 000045
【０２２８】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
密封可能容器中、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１１５ｍＬ）中溶液に、メチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２６．２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封した。反応混合物を昇温させて１４０℃とし、５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサンを残留物に加えた。得られた混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から７５：２５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２２９】
段階Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、２．５１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）の入った容器に、０℃でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１４．２６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を環境温度に昇温し、３時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２２５ｍＬ）の混合物にゆっくり加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬで２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から６０：４０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２３０】
段階Ｃ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（４．８６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６４ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて５５℃とし、１５分間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＨＣｌの水溶液（１２．１Ｍ、２．７９ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルと共留去した（２回）。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２３１】
中間体７
【化３５】
2021523102.tif 000046
【０２３２】
４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１９０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％、４８ｍＬ、７８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて６０℃とし、２１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から７０：３０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３３】
中間体８
【化３６】
2021523102.tif 000047
【０２３４】
４−メチル−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）中溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．４２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から７０：３０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３５】
段階Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート（２．７８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２ｍＬ）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．５８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。エチルジアゾアセテートのジクロロメタン中溶液（２．１９Ｍ、１８．０ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を環境温度で７５分かけて滴下した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から６０：４０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３６】
段階Ｃ：エチル４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
６−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレートの１，４−ジオキサン（６３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、３１．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。
【０２３７】
段階Ｄ：エチル４−メチル−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
エチル４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（３．０７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、スルファミド（３．７８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１１０℃とし、１８時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（１００ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９５：５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３８】
段階Ｅ：４−メチル−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
エチル４−メチル−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（５．６３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）及びメタノール（１８ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３７．０ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）に投入し、得られた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を塩酸水溶液（１２Ｍ）でｐＨ＝５に調節し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３９】
中間体９
【化３７】
2021523102.tif 000048
【０２４０】
（１Ｒ）−１−（クロロアセチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１）（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（０．１ｍＬ）中溶液に、０℃でオキサリルクロライド（０．５５８ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度に昇温し、１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（２Ｍ、３．９０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化水素の１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、２．９２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度に昇温し、１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４１】
中間体１０
【化３８】
2021523102.tif 000049
【０２４２】
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．４０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、メチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１７．６ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１１０℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。ヘキサンを残留物に加え、得られた混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２００．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２４３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、６０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に昇温し、１時間攪拌した。水素化ジイソブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１８時間静置した。ロッシェル塩の水溶液（０．５Ｍ）をゆっくり加え、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．２［Ｍ＋Ｎａ−ｔＢｕ］。
【０２４４】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アセトキシエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．８０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４．１３ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３１２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（４．８２ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から２５：７５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２４５】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（アセトキシメチル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
密封可能容器中、窒素雰囲気下に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アセトキシエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．８９９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）をその順で加えた。容器を密閉し、反応混合物を昇温させて９０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ヨウ化ナトリウム（０．８９９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて９０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を放冷して環境温度とし、水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２４６】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アセトキシメチル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５．６８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７．３７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。酢酸エチル及び水を加え、層を分離し、水層をｐＨ＝５に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２４７】
段階Ｆ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４．９３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン−４−オキサイド水和物（２４．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．６２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をセライト（登録商標）層で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２４８】
段階Ｇ：１−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（５．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．７７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（９．３２ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２４９】
段階Ｈ：ベンジル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩
１−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（４．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１２．３ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
段階Ｉ：（１Ｒ）−ベンジル２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
ベンジル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩（３．９２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）及びスルファミド（３．５６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、スルファミド（３．５６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル及び水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体標題化合物を得た。そのラセミ体を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、メタノール：二酸化炭素−４０：６０で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、（１Ｒ）−ベンジル２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート、標題化合物であり、第２の主要溶出ピークは、（１Ｓ）−ベンジル２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５１】
段階Ｊ：（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（１Ｒ）−ベンジル２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を含む容器に、不活性雰囲気下にパラジウム／活性炭（１０重量％、０．３５４ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（１７ｍＬ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（約１気圧）に置き、環境温度で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５２】
中間体１１
【化３９】
2021523102.tif 000050
【０２５３】
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド
段階Ａ：（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１０）（１０．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（２０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、沈殿を減圧下に乾燥させて、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−シアノ−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（６．１６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（４．２６ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］。
【０２５５】
段階Ｃ：（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド
（２Ｒ）−２−シアノ−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（３２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％、１．００ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５６】
中間体１２
【化４０】
2021523102.tif 000051
【０２５７】
３−シクロプロピル−Ｎ′−ヒドロキシイソオキサゾール−４−カルボキシイミドアミド
段階Ａ：３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．７５８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．０６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．５４５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１．６０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬで４回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から６０：３０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５８】
段階Ｂ：３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボニトリル
３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（３３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（０．４０４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に昇温し、１．３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ゆっくり冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１５ｍＬで１回）、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1 H), 2.13 − 2.06 (m, 1 H), 1.18 − 1.10 (m, 2 H), 1.03 − 0.97 (m, 2 H).
【０２５９】
段階Ｃ：３−シクロプロピル−Ｎ′−ヒドロキシイソオキサゾール−４−カルボキシイミドアミド
３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．８０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン（０．８４１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、エタノール（３回）及びアセトニトリル（２回）と共留去して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６０】
中間体１３
【化４１】
2021523102.tif 000052
【０２６１】
Ｎ′−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシイミドアミド
段階Ａ：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．５０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（２６７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．６６０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６２】
段階Ｂ：５−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（０．３５２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、オキシ塩化リン（０．３５２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８５℃に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を環境温度に放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。
【０２６３】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ′−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシイミドアミド
５−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１３５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．６ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％、０．４００ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６４】
中間体１４
【化４２】
2021523102.tif 000053
【０２６５】
２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルイソニコチン酸
段階Ａ：メチル５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）イソニコチネート
メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシイソニコチネート（２．００ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６６】
段階Ｂ：メチル２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルイソニコチネート
５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）イソニコチネート（２８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５０ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中溶液に、１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（６５．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト（登録商標）層で濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６７】
段階Ｃ：２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルイソニコチン酸
メチル２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルイソニコチネート（１１０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１に調節し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６８】
中間体１５
【化４３】
2021523102.tif 000054
【０２６９】
（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン
段階Ａ：（１Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
６−ベンジル１−エチル（１Ｒ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１４）５７：７３３−７５８）（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、塩酸水溶液（２Ｍ）を加えることで、得られた混合物をｐＨ＝４に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
段階Ｂ：ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
（１Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でテトラヒドロフラン中のボランジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、０．０７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に昇温し、１時間攪拌した。ガス発生が止むまでメタノールをゆっくり加え、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−５０：５０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７１】
段階Ｃ：ベンジル（１Ｒ）−１−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１６２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、水溶液をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−７５：２５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
段階Ｄ：ベンジル（１Ｓ）−１−（２−メトキシビニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、０．５３１ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。ベンジル（１Ｒ）−１−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を環境温度に昇温し、１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−７５：２５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７３】
段階Ｅ：Ｎ−［２−｛（１Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−３−メトキシプロパ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムカーボネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液に、０℃でオキシ塩化リン（０．０３９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、（１Ｓ）−ベンジル１−（２−メトキシビニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸カリウム水溶液（０．８３Ｍ、１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、水溶液をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
段階Ｆ：ベンジル（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−メトキシアリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムカーボネート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン（８０６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び塩酸水溶液（２Ｍ、２．１０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調節し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−７５：２５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７５】
段階Ｇ：（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン
ベンジル（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム／活性炭（１０重量％、２２．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下（２５ｐｓｉ）に環境温度で１時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
中間体１６
【化４４】
2021523102.tif 000055
【０２７７】
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライドのジクロロメタン（２Ｍ、２．９６ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）中溶液を加え、反応混合物を環境温度で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。ジクロロメタン（４．０ｍＬ）及びメタノール（０．１６ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（０．６０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９５：５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
中間体１７
【化４５】
2021523102.tif 000056
【０２７９】
２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
段階Ａ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
１−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（中間体１０に記載）（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２６ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（１０重量％、４２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に環境温度で１．５時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２８０】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（３８６ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２６ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、及び２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ′−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド（中間体Ａ７）（３５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で０．５時間攪拌した。反応混合物を１００℃に昇温し、４．５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に投入し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬで２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から６１：３９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０２８１】
段階Ｃ：２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３９３ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、４．３０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を、窒素気流下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
中間体１８
【化４６】
2021523102.tif 000057
【０２８３】
（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン
段階Ａ：ベンジル（１Ｒ）−１−カルバモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
（１Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１５に記載）（１．９５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．６９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．９７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１．４４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）に投入し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬで３回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から４０：４５：１５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
段階Ｂ：ベンジル（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ベンジル（１Ｒ）−１−カルバモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）エタノン（中間体Ｅ１）（７６．２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を７５℃に昇温し、３．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から７０：３０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８５】
段階Ｃ：（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン
ベンジル（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０重量％、４．０ｍｇ、５．７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、環境温度で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８６】
中間体１９
【化４７】
2021523102.tif 000058
【０２８７】
２−シクロプロポキシイソニコチン酸
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、６４．５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中混合物に、環境温度でシクロプロパノール（９４．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、ガス発生が停止した後、反応混合物を１５分間攪拌した。メチル２−フルオロイソニコチネート（２５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１に調節した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水−０：１００から９５：５で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
中間体２０
【化４８】
2021523102.tif 000059
【０２８９】
１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
段階Ａ：エチル１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エチル４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に、空気雰囲気下、シクロプロピルボロン酸（１．１１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に昇温し、２，２′−ビピリジン（１．０１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（１．１８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９０】
段階Ｂ：１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
エチル１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４２５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、９．００ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１．５日間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２９１】
中間体２１
【化４９】
2021523102.tif 000060
【０２９２】
Ｎ′−ヒドロキシ−６−メチルスルホニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−カルバモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１．４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．３０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（２．６０ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿をジクロロメタン及び水で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９３】
段階Ｂ：６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−カルバモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７０３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６．９１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
段階Ｃ：６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド塩酸塩（６２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．３０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（０．３４４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
段階Ｄ：６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニトリル
６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（７０２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（０．９４０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物（２５ｍＬ）にゆっくり投入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３５ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１５ｍＬで１回）、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から３５：４９：１６の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
段階Ｅ：Ｎ′−ヒドロキシ−６−メチルスルホニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド
６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニトリル（３７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（８．６０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％、０．９６９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、窒素気流下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９７】
中間体２２
【化５０】
2021523102.tif 000061
【０２９８】
２−アジド−１−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン
段階Ａ：３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（９９５ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．４９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．９６ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に投入し、得られた混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９５：５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９９】
段階Ｂ：１−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン
３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（１．０４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミドのトルエン及びテトラヒドロフラン中溶液（１．４Ｍ、７．７０ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から６０：４０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３００】
段階Ｃ：２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン
１−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン（６８２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）中溶液に、０℃で臭素（０．２５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度に昇温し、１８時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０１】
段階Ｄ：２−アジド−１−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン
２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン（８５６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（３４２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
中間体２３
【化５１】
2021523102.tif 000062
【０３０３】
１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
段階Ａ：エチル１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．８２５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に昇温し、２，２′−ビピリジン（０．７５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（０．８７３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−９５：５から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
段階Ｂ：１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
エチル１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３６８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。塩酸水溶液（１Ｍ）を加えることで、反応混合物をｐＨ＝１の酸性とし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
中間体２４
【化５２】
2021523102.tif 000063
【０３０６】
（２Ｒ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−２−（ヨードアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
段階Ａ：（１Ｒ）−６−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］スルファモイル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１０）（７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０８３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．９９７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。オキサリルクロライド（３．１１ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。水を加え、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（３回）。有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から４０：４５：１５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０７】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−（クロロアセチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−６−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］スルファモイル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）中溶液に、−７８℃でクロロヨードメタン（０．１６２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）及びメチルリチウム・臭化リチウム錯体のテトラヒドロフラン中溶液（１．５Ｍ、１．０９ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）をその順で滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を環境温度に昇温し、２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から４０：４５：１５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
段階Ｃ：（２Ｒ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−２−（ヨードアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−２−（クロロアセチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（０．６０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（２７．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０９】
中間体２５
【化５３】
2021523102.tif 000064
【０３１０】
５−クロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール
段階Ａ：３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン
４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（５０１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（１．４３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から７２：２８の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.83 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H).
【０３１１】
段階Ｂ：５−クロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール
３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、オキシ塩化リン（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させた。水（冷、５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H).
【０３１２】
中間体２６
【化５４】
2021523102.tif 000065
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボキシレート
４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．０３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］［［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ−Ｏ）フェニル］メチレン−ｃ］ルテニウム（ＩＩ）（０．５６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ−１００＋Ｈ］。
【０３１４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に放冷し、水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から８０：２０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ−ｔＢｕ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］。
【０３１５】
中間体２７
【化５５】
2021523102.tif 000066
【０３１６】
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン
３−ブロモ−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾールに代えて５−クロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール（中間体２５）を用いた以外、中間体３５に記載の手順に本質的に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１７】
中間体２８
【化５６】
2021523102.tif 000067
【０３１８】
２，２−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：ベンジル２，２−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
ベンジル２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（中間体１０に記載）（２．５８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．８４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（１．０７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル−１００：０から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３１９】
段階Ｂ：２，２−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
ベンジル２，２−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／活性炭（含水、１０重量％、０．８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き（３０ｐｓｉ）、環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
中間体２９
【化５７】
2021523102.tif 000068
【０３２１】
２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボキサミド
２−（ジフルオロメトキシ）イソニコチン酸（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４８ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（４．８０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０．１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．６６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１２．２ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬで２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−８０：２０から１５：８５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
中間体３０
【化５８】
2021523102.tif 000069
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１０に記載）（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．７４ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（４．４５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９０：１０から７５：２５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−プロピオロイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でエチニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（０．５Ｍ、１２０ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５から７５：２５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.48 − 3.58 (m, 4 H), 3.37 (s, 1 H), 2.55 − 2.65 (m, 1 H), 1.51 − 1.89 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H).
【０３２５】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−プロピオロイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（８５重量％、３５３ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９０：１０から７５：２５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
中間体３１
【化５９】
2021523102.tif 000070
【０３２７】
１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３０）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及び酢酸銅（ＩＩ）（１１６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、酸素雰囲気下に（１５ｐｓｉ）置いた。反応混合物を５０℃に昇温し、１５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−７５：２５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２８】
段階Ｂ：１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、塩化水素／１，４−ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２９】
中間体３２
【化６０】
2021523102.tif 000071
【０３３０】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチリデン｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、環境温度でイミダゾール（３３７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５４７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−１−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチリデン｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、環境温度でブロモジフルオロメタン（１９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０．８ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１．０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に昇温し、１２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．９［Ｍ−１００＋Ｈ］。
【０３３２】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−１−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、亜鉛（２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に昇温し、５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３３３】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、５．３５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９０：１０から８０：２０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３３４】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、環境温度でデス−マーチンペルヨージナン（１６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−７５：２５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 − 9.81 (m, 1 H); 3.37 − 3.58 (m, 3 H); 3.22 − 3.34 (m, 1 H); 2.31 (brd, J = 18.0 Hz, 1 H); 1.64 − 1.84 (m, 3 H); 1.53 − 1.59 (m, 1 H); 1.45 (s, 9 H); 1.20 − 1.33 (m, 1 H).
【０３３５】
段階Ｆ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、環境温度で２−メチルブタ−２−エン（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.39 − 3.57 (m, 3 H); 1.96 (dd, J1 =18.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H); 1.55 − 1.80 (m, 5 H); 1.46 (s, 10 H).
【０３３６】
中間体３３
【化６１】
2021523102.tif 000072
【０３３７】
３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートに代えて６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体３２）を用い、２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ′−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミドに代えて４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミドを用いた以外は、中間体１７に記載の手順に本質的に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３８】
中間体３４
【化６２】
2021523102.tif 000073
【０３３９】
３−ブロモ−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール
３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中溶液に、［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６２．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２２．０１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温し、３０分間攪拌した。混合物を環境温度に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬで３回）、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．７、３２８．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４０】
中間体３５
【化６３】
2021523102.tif 000074
【０３４１】
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
３−ブロモ−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール（中間体３４）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．４０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体２６）（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びクロロ｛［ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン］−２−（２−アミノビフェニル）｝パラジウム（ＩＩ）（１３．３ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を１００℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９０：１０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３４２】
段階Ｂ：１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
中間体３６
【化６４】
2021523102.tif 000075
【０３４４】
１−エチニル−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．２０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 − 7.65 (m, 1 H); 7.47 − 7.40 (m, 1 H); 7.22 − 7.27 (m, 1 H); 3.35 (s, 1 H).
【０３４５】
中間体３７
【化６５】
2021523102.tif 000076
【０３４６】
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタントリフルオロアセテート
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体１０に記載）（７６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、環境温度でデス−マーチンペルヨージナン（２．３３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−９５：５から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３４７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．７８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、環境温度でヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３４８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７７２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び１−エチニル−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体３６）（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．７１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、７時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から９２：８の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３４９】
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、環境温度でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５０】
中間体３８
【化６６】
2021523102.tif 000077
【０３５１】
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタントリフルオロアセテート
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３７に記載）（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から８５：１５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ−ｔＢｕ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］。
【０３５２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（９１６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液に、環境温度で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２．３８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に昇温し、７時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から９５：５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３５３】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−アミノ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリロイル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下、環境温度で、ラネーニッケル（４．９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き（約４０ｐｓｉ）、４０℃に昇温し、８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、不活性ガスでパージし、セライト（登録商標）層で濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５４】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−アミノ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリロイル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で五硫化リン（５３０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びクロラニル（５８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１１５℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（４２１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８４ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から９０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５５】
段階Ｅ：１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（８８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を、次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５６】
中間体３９
【化６７】
2021523102.tif 000078
【０３５７】
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタントリフルオロアセテート
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３７に記載）（７７２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び１−エチニル−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体３６）（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．７１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で７時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から９２：８の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３５８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−アミノ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下、ラネーニッケル（１．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き（約４０ｐｓｉ）、３５℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、不活性ガスでパージし、セライト（登録商標）層で濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５９】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−アミノ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、環境温度で五硫化リン（２２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びクロラニル（２４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１１５℃に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−１００：０から９２：８の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３６０】
段階Ｄ：１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、環境温度でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６１】
下記の表にある中間体を、当業者に公知の修正を加えての同様の変換の結果として記載若しくは製造されるように、上記の中間体と同様にして製造した。必要な原料は、本明細書に記載されていたか、市販されていたか、文献で公知であったか、当業者によって容易に合成された。一部の経路では、直接保護基戦略を用いた。
【０３６２】
表ＩＮＴ−Ａ
【化６８】
2021523102.tif 000079
【表２】
2021523102.tif 000080
2021523102.tif 000081
【０３６３】
表ＩＮＴ−Ｂ
【化６９】
2021523102.tif 000082
【表３】
2021523102.tif 000083
【０３６４】
表ＩＮＴ−Ｃ
【化７０】
2021523102.tif 000084
【表４】
2021523102.tif 000085
2021523102.tif 000086
【０３６５】
表ＩＮＴ−Ｄ
【化７１】
2021523102.tif 000087
【表５】
2021523102.tif 000088
【０３６６】
表ＩＮＴ−Ｅ
【化７２】
2021523102.tif 000089
【表６】
2021523102.tif 000090
【０３６７】
実施例１
【化７３】
2021523102.tif 000091
【０３６８】
（１Ｒ）−１−｛５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４０．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３２．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。（１Ｒ）−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体２）（４４．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から２４：５７：１９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３６９】
MS: m/z = 417.1 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 3.17 − 3.09 (m, 1 H), 3.08 − 2.95 (m, 2 H), 2.85 − 2.75 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.28 − 2.17 (m, 1 H), 1.81 − 1.59 (m, 4 H), 1.28 − 1.17 (m, 2 H).
【０３７０】
実施例２
【化７４】
2021523102.tif 000092
（１Ｒ）−１−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
２，５−ジメチル安息香酸（３０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。（１Ｒ）−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体２）（４９．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３７１】
MS: m/z = 363.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 3.12 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.02 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1 H), 1.83 − 1.56 (m, 4 H), 1.19 (dd, J = 7.5, 5.2 Hz, 2 H).
【０３７２】
実施例３
【化７５】
2021523102.tif 000093
４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＣ
４，４−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体５）（９３．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（６１．４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。Ｎ′−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイミドアミド（８１．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に昇温し、１８時間攪拌した。スルファミド（５０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、エタノール：二酸化炭素−２０：８０で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＡであり、第２の主要溶出ピークは、４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＢであり、第３の主要溶出ピークは、４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＣ、標題化合物であり、そして、第４の主要溶出ピークは、４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＤであった。ジアステレオマーＣ：
MS: m/z = 469.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 4.89 (q, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.53 − 3.41 (m, 1 H), 3.38 − 3.23 (m, 1 H), 3.14 − 2.98 (m, 2 H), 2.92 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1 H), 1.99 − 1.83 (m, 2 H), 1.75 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1 H), 1.63 − 1.54 (m, 1 H).
【０３７３】
実施例４
【化７６】
2021523102.tif 000094
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＥ
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
密封可能容器中、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体６）（９５５．６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（８５４ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉した。反応混合物を８０℃に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ′−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（８４３ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を１２０℃に昇温し、１．５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から７０：３０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
【０３７４】
段階Ｂ：１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．０４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の入った容器に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７５】
段階Ｃ：１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＥ
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（９１３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、スルファミド（５７１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６４４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−７５：２５から０：１００の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。その混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、エタノール：二酸化炭素：水酸化アンモニウム−３０：７０：０．２で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＡであり、第２の主要溶出ピークは、１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＢであり、第３の主要溶出ピークは、１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＣであり、第４の主要溶出ピークは、１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＤであり、第５の主要溶出ピークは、１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＥ、標題化合物であり、そして、第６の主要溶出ピークは、１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＦであった。ジアステレオマーＥ：
MS: m/z = 419.2 [M+H].  1H NMR (CD3OD) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 73.6 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 47.3 Hz, 1 H), 3.64 − 3.55 (m, 1 H), 3.30 − 3.24 (m, 1 H), 2.75 − 2.66 (m, 1 H), 2.63 − 2.56 (m, 1 H), 2.32 − 2.24 (m, 1 H), 1.78 − 1.71 (m, 1 H), 1.71 − 1.65 (m, 1 H), 1.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H).
【０３７６】
実施例５
【化７７】
2021523102.tif 000095
（１Ｒ）−１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１）（５．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（５．１９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、３．５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（中間体７）（４．９８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温し、２日間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、スルファミド（１．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（７００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９６：４の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、ヘキサン：ジクロロメタンから結晶化させて、標題化合物を得た。
【０３７７】
MS: m/z = 421.1 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 − 7.86 (m, 2 H), 7.75 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 3.22 − 3.12 (m, 1 H), 3.10 − 3.01 (m, 1 H), 3.02 − 2.92 (m, 1 H), 2.69 − 2.58 (m, 1 H), 2.53 − 2.45 (m, 1 H), 1.84 − 1.78 (m, 1 H), 1.78 − 1.72 (m, 1 H), 1.72 − 1.66 (m, 1 H), 1.65 − 1.59 (m, 1 H), 1.43 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, 1 H).
【０３７８】
実施例６
【化７８】
2021523102.tif 000096
【０３７９】
１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＤ
４−メチル−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体８）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２０６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（中間体７）（３４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温し、２日間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、スルファミド（１１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温し、１８時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から６０：４０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、三つの主要溶出ピークを得て、それらはそれぞれ、標題化合物のジアステレオマーの混合物であった。第１の主要ピークは四つの異性体を含み、第２の主要ピークは二つの異性体を含み、第３の主要ピークは二つの異性体を含んでいた。シリカゲルクロマトグラフィーからの第１の主要溶出ピークを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、メタノール：二酸化炭素−１２：８８で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＡであり、第２の主要溶出ピークは、１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＢであり、第３の主要溶出ピークは、１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＣであり、そして、第４の主要溶出ピークは、１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＤ、標題化合物であった。ジアステレオマーＤ：
MS: m/z = 435.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 − 7.87 (m, 2 H), 7.75 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 3.21 − 3.13 (m, 1 H), 3.13 − 3.05 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1 H), 2.35 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 1.97 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.64 − 1.58 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.43 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1 H), 1.26 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
【０３８０】
実施例７
【化７９】
2021523102.tif 000097
【０３８１】
（１Ｒ）−１−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
段階Ａ：（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−｛［１−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）スルホニル）ホルムイミドアミド
（１Ｒ）−Ｎ′−｛［１−（２−クロロアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（中間体９）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチオアミド（６８．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８２】
段階Ｂ：（１Ｒ）−１−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−｛［１−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）スルホニル）ホルムイミドアミド（１５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃に冷却して、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−４８：５２：０．０５から７８：２２：０．０５の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３８３】
MS: m/z = 433.9 [M+H].  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.25 − 3.27 (m, 1 H), 3.02 − 3.08 (m, 1 H), 2.95 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 3.5 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J1 = 8.3 Hz,J2= 5.7 Hz, 1 H), 1.66 − 1.75 (m, 2 H), 1.52 − 1.66 (m, 3 H), 1.21 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.03 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1 H).
【０３８４】
実施例８
【化８０】
2021523102.tif 000098
【０３８５】
（１Ｒ）−１−｛５−［４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３０．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体２）（５３．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−２７：７３：０．０５から５７：４３：０．０５の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３８６】
MS: m/z = 421.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62 (s, 1 H), 5.48 − 5.65 (m, 1 H), 5.29 − 5.44 (m, 1 H), 3.24 − 3.30 (m, 1 H), 3.08 − 3.23 (m, 2 H), 2.87 − 2.95 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.15 − 2.22 (m, 1 H), 1.62 − 1.89 (m, 4 H), 1.33 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.20 − 1.27 (m, 1 H).
【０３８７】
実施例９
【化８１】
2021523102.tif 000099
【０３８８】
（２Ｒ）−２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２８．１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（５７．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から２４：５７：１９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３８９】
MS: m/z = 389.3 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1 H), 6.79 (s, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.41 − 3.25 (m, 1 H), 3.24 − 3.13 m, 1 H), 3.13 − 2.98 (m, 2 H), 2.94 − 2.81 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.02 − 1.83 (m, 4 H)
【０３９０】
実施例１０
【化８２】
2021523102.tif 000100
【０３９１】
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
２−ジフルオロメトキシイソニコチン酸（３７．９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（５７．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から２４：５７：１９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９２】
MS: m/z = 438.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.22 − 3.12 (m, 1 H), 3.12 − 3.00 (m, 2 H), 2.98 − 2.88 (m, 1 H), 2.03 − 1.83 (m, 4 H).
【０３９３】
実施例１１
【化８３】
2021523102.tif 000101
【０３９４】
（２Ｒ）−２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１０）（５４．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１５分間攪拌した。３−シクロプロピル−Ｎ′−ヒドロキシイソオキサゾール−４−カルボキシイミドアミド（中間体１２）（３６．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から２４：５７：１９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９５】
MS: m/z = 402.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 3.72 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.22 − 2.95 (m, 3 H), 2.90 − 2.73 (m, 1 H), 2.37 (ddd, J = 13.3, 8.4, 5.1 Hz, 1 H), 2.09 − 1.85 (m, 4 H), 1.15 − 1.04 (m, 2 H), 1.01 − 0.89 (m, 2 H).
【０３９６】
実施例１２
【化８４】
2021523102.tif 000102
【０３９７】
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１０）（５４．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１５分間攪拌した。Ｎ′−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシイミドアミド（中間体１３）（４５．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から２４：５７：１９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９８】
MS: m/z = 443.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 5.57 − 5.39 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.22 − 3.12 (m, 1 H), 3.12 − 2.99 (m, 2 H), 2.86 − 2.72 (m, 1 H), 2.12 − 1.88 (m, 4 H).
【０３９９】
実施例１３
【化８５】
2021523102.tif 000103
【０４００】
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルイソニコチン酸（中間体１４）（５０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．１０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１２ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３．５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０．８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（９８．０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から２４：５７：１９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４０１】
MS: m/z = 452.1 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1 H), 7.81 (t, J = 72.7 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.22 − 3.13 (m, 1 H), 3.11 − 3.00 (m, 2 H), 2.96 − 2.85 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.04 − 1.84 (m, 4 H).
【０４０２】
実施例１４
【化８６】
2021523102.tif 000104
【０４０３】
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３９．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（８０．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル−９５：５から２５：７５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４０４】
MS: m/z = 443.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 4.24 (s, 3 H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.25 − 3.12 (m, 1 H), 3.12 − 2.99 (m, 2 H), 2.96 − 2.83 (m, 1 H), 2.04 − 1.86 (m, 4 H).
【０４０５】
実施例１５
【化８７】
2021523102.tif 000105
【０４０６】
（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン（中間体１５）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びスルファミド（８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−４３：５７：０．０５から７３：２７：０．０５の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０４０７】
MS: m/z = 417.1 [M+H].  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (s, 1 H), 7.52 − 7.60 (m, 2 H), 7.44 − 7.47 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.15 − 7.18 (s, 1 H), 4.29 − 4.30 (m, 2 H), 3.34 − 3.26 (m, 2 H), 3.10 − 3.15 (m, 2 H), 1.79 − 1.81 (m, 1 H), 1.60 − 1.70 (m, 2 H), 1.40 − 1.52 (m, 2 H), 0.94 − 0.96 (m, 1 H), 0.72 − 0.75 (m, 1 H).
【０４０８】
実施例１６
【化８８】
2021523102.tif 000106
【０４０９】
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
段階Ａ：（２Ｒ）−２−（｛２−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１０）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．２０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド（中間体１６）（５４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９５：５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１０】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−２−（｛２−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（０．０２２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくり投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４１１】
MS: m/z = 401.4 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (s, 2 H), 4.25 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.20 − 3.12 (m, 1 H), 3.12 − 3.03 (m, 2 H), 2.98 − 2.86 (m, 1 H), 2.03 − 1.87 (m, 4 H), 1.22 − 1.04 (m, 4 H).
【０４１２】
実施例１７
【化８９】
2021523102.tif 000107
【０４１３】
（２Ｓ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−２−（｛２−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（実施例１６に記載）（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に昇温し、３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４１４】
MS: m/z = 417.4 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 4.18 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.20 − 3.07 (m, 2 H), 3.07 − 2.96 (m, 1 H), 2.96 − 2.85 (m, 1 H), 2.03 − 1.80 (m, 4 H), 1.22 − 1.06 (m, 4 H).
【０４１５】
実施例１８
【化９０】
2021523102.tif 000108
【０４１６】
（２Ｒ）−２−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボン酸（３６．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（５９．７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から２４：５７：１９の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４１７】
MS: m/z = 433.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1 H), 6.78 (s, 2 H), 4.43 − 4.32 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.28 − 3.10 (m, 4 H), 3.10 − 2.97 (m, 2 H), 2.93 − 2.82 (m, 1 H), 2.00 − 1.82 (m, 4 H).
【０４１８】
実施例１９
【化９１】
2021523102.tif 000109
【０４１９】
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３８．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（５９．７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル−９５：５から２５：７５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２０】
MS: m/z = 443.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1 H), 6.78 (s, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.37 − 3.24 (m, 1 H), 3.22 − 3.09 (m, 1 H), 3.10 − 2.97 (m, 2 H), 2.95 − 2.79 (m, 1 H), 2.04 − 1.83 (m, 4 H).
【０４２１】
実施例２０
【化９２】
2021523102.tif 000110
【０４２２】
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（３３．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（６８．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を９５℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル−９０：１０から０：１００の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２３】
MS: m/z = 415.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 6.79 (s, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.39 − 3.26 (m, 1 H), 3.24 − 3.12 (m, 1 H), 3.11 − 2.97 (m, 2 H), 2.91 − 2.81 (m, 3 H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.43 (p, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.02 − 1.82 (m, 4 H).
【０４２４】
実施例２１
【化９３】
2021523102.tif 000111
【０４２５】
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン
２，２−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体２８）（１３５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．２５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．２５ｍＬ）中溶液に、環境温度で、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイミドアミド（１２２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を９５℃に昇温し、６時間攪拌した。反応混合物を１０５℃に昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈した。層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９５：４：１から５０：３８：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１０：９０：０．１から９５：５：０．１の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２６】
MS: m/z = 456.2 [M+H].   1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 − 7.91 (m, 2 H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.37 − 3.29 (m, 1 H), 3.28 − 3.18 (m, 2 H), 3.03 − 2.94 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.06 (s, 2 H), 2.02 − 1.90 (m, 2 H).
【０４２７】
実施例２２
【化９４】
2021523102.tif 000112
【０４２８】
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４６．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．４ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１５ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（１０２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２９】
MS: m/z = 403.2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.79 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.34 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.23 − 3.13 (m, 1 H), 3.12 − 2.98 (m, 2 H), 2.95 − 2.81 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.02 − 1.85 (m, 4 H).
【０４３０】
実施例２３
【化９５】
2021523102.tif 000113
【０４３１】
（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン（中間体１８）（１３．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中溶液に、スルファミド（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から７０：３０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４３２】
MS: m/z = 365.1 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 3.16 − 3.06 (m, 1 H), 3.06 − 2.91 (m, 2 H), 2.80 − 2.67 (m, 1 H), 2.18 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1 H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 8.3, 5.0 Hz, 1 H), 1.73 − 1.50 (m, 5 H), 1.21 − 1.13 (m, 2 H), 1.07 − 0.98 (m, 2 H), 0.90 − 0.81 (m, 2 H).
【０４３３】
実施例２４
【化９６】
2021523102.tif 000114
【０４３４】
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
段階Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−２−（ヨードアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（中間体２４）（１３３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４８ｍＬ）中溶液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を３．５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ＨＣｌの水溶液（１Ｍ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から４０：４５：１５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３５】
段階Ｂ：（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４１ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．０４４３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から４０：４５：１５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４３６】
MS: m/z = 456.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.46 − 7.32 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.49 − 3.28 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.49 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H).
【０４３７】
実施例２５
【化９７】
2021523102.tif 000115
【０４３８】
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体２０）（３３．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３０．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（６２．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を９０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４３９】
MS: m/z = 415.3 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 3.91 − 3.81 (m, 1 H), 3.39 − 3.25 (m, 1 H), 3.21 − 3.10 (m, 1 H), 3.10 − 2.99 (m, 2 H), 2.91 − 2.80 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02 − 1.84 (m, 4 H), 1.15 − 0.98 (m, 4 H).
【０４４０】
実施例２６
【化９８】
2021523102.tif 000116
【０４４１】
１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマーＡ
５−クロロ−５−メトキシ安息香酸（９３．０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（８９．０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。Ｎ′−ヒドロキシ−６−メチルスルホニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体２１）（１２４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体標題化合物を得た。混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラムを用い、メタノール：二酸化炭素−２５：７５で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマーＡ、標題化合物であり、第２の主要溶出ピークは、１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマーＢであった。
【０４４２】
MS: m/z = 398.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.36 − 3.27 (m, 1 H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.11 (ddd, J = 11.1, 7.3, 3.5 Hz, 1 H), 2.98 (ddd, J = 11.1, 7.0, 3.3 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.19 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1 H), 1.77 − 1.56 (m, 3 H), 1.26 − 1.13 (m, 2 H).
【０４４３】
実施例２７
【化９９】
2021523102.tif 000117
【０４４４】
（１Ｒ）−１−［５−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３１．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３２．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。（１Ｒ）−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体２）（５０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−５：９５：０．１から９５：５：０．１の勾配で溶離を行うＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０４４５】
MS: m/z = 367.3 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 6.74 (s, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.13 − 3.07 (m, 1 H), 3.06 − 2.93 (m, 2 H), 2.79 − 2.72 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.17 − 2.10 (m, 1 H), 1.73 − 1.55 (m, 4 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.21 − 1.12 (m, 2 H).
【０４４６】
実施例２８
【化１００】
2021523102.tif 000118
【０４４７】
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
段階Ａ：（１Ｒ）−Ｎ−［２−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
２−アジド−１−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン（中間体２２）（１５７ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。水（０．０５ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。４Åモレキュラーシーブスを加え、反応混合物を環境温度で１５分間攪拌した。（１Ｒ）−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１）（０．１９６ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３４７ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．２７４ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール−１００：０から９５：５の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４８】
段階Ｂ：（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（１Ｒ）−Ｎ−［２−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（０．０１３ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル−１００：０から５０：５０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４４９】
MS: m/z = 379.1 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1 H), 6.73 (s, 2 H), 3.19 − 3.08 (m, 1 H), 3.07 − 2.91 (m, 2 H), 2.76 − 2.67 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.19 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1 H), 1.99 (ddd, J = 13.3, 8.2, 5.0 Hz, 1 H), 1.74 − 1.62 (m, 2 H), 1.61 − 1.47 (m, 2 H), 1.22 − 1.12 (m, 2 H), 1.01 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 2 H), 0.88 − 0.79 (m, 2 H).
【０４５０】
実施例２９
【化１０１】
2021523102.tif 000119
【０４５１】
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２３）（６６．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．４ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１５ｍＬ）中溶液に、環境温度で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（１０２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を９５℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、層を分離し、有機層を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−９６：３：１から５２：３６：１２の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４５２】
MS: m/z = 469.2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 4.31 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.23 − 3.13 (m, 1 H), 3.11 − 3.00 (m, 2 H), 2.95 − 2.85 (m, 1 H), 2.02 − 1.87 (m, 4 H), 1.30 − 1.22 (m, 2 H), 1.22 − 1.13 (m, 2 H).
【０４５３】
実施例３０
【化１０２】
2021523102.tif 000120
【０４５４】
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピル−５−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
２−シクロプロピル−５−メチル安息香酸（３７．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．６ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１６ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−６−スルファモイル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシイミドアミド（中間体１１）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を１１０℃に昇温し、２．５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に放冷し、濾過し、濾液を窒素気流下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水−２０：８０から９５：５の勾配で溶離を行うＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０４５５】
MS: m/z = 425.2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 3.33 (s, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 3.11 − 3.01 (m, 2 H), 2.89 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.61 − 2.53 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.95 − 1.88 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 0.70 (q, J = 5.8 Hz, 2 H).
【０４５６】
実施例３１
【化１０３】
2021523102.tif 000121
【０４５７】
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
段階Ａ：（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−２−（ヨードアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（中間体２４）（７４．５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．８３ｍＬ）中溶液に、３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（３１．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（５３．３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に昇温し、２時間攪拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を４時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、ＨＣｌの水溶液（１Ｍ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から６０：３０：１０の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５８】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．９２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．０２８９ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：エタノール−１００：０：０から７０：２３：７の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４５９】
MS: m/z = 401.2 [M+H].  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.33 − 3.24 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 2.55 − 2.52 (m, 1 H),  2.49 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 1.97 (m, 2 H), 1.79 − 1.70 (m, 1 H), 1.71 − 1.63 (m, 1 H), 1.17 − 1.07 (m, 4 H).
【０４６０】
実施例３２
【化１０４】
2021523102.tif 000122
【０４６１】
２−［３−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン
４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミドを用いた以外は、実施例２１に記載の手順に本質的に従って、標題化合物を得た。
【０４６２】
MS: m/z = 398.3 [M+H].
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 3.69 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.31 − 3.20 (m, 3 H), 3.10 − 3.03 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 − 2.03 (m, 2 H), 2.02 − 1.91 (m, 2 H).
【０４６３】
実施例３３
【化１０５】
2021523102.tif 000123
【０４６４】
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸に代えて２−メチル安息香酸を用いた以外は、実施例１に記載の手順に本質的に従って、標題化合物を得た。
【０４６５】
MS: m/z = 349.1 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 3.17 − 3.10 (m, 1 H), 3.07 − 2.98 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.19 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.80 − 1.73 (m, 1 H), 1.72 − 1.59 (m, 3 H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 2 H).
【０４６６】
実施例３４
【化１０６】
2021523102.tif 000124
【０４６７】
（２Ｒ）−２−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
実施例３０に記載の手順に本質的に従って、２−シクロプロピル−５−メチル安息香酸に代えて２，５−ジメチル安息香酸を用いた以外は、標題化合物を得た。
【０４６８】
MS: m/z = 399.2 [M+H].  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1 H), 7.42 − 7.35 (m, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 3.32 (s, 1 H), 3.20 − 3.14 (m, 1 H), 3.10 − 3.01 (m, 2 H), 2.92 − 2.85 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.03 − 1.88 (m, 4 H).
【０４６９】
実施例３５
【化１０７】
2021523102.tif 000125
【０４７０】
（２Ｒ）−２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドに代えて２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２９）を用いた以外は、実施例２４に記載の手順に本質的に従って、標題化合物を得た。
【０４７１】
MS: m/z = 437.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.64 − 7.36 (t, J = 74.5 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.48 − 3.44 (m, 1 H), 3.41 − 3.18 (m, 2 H), 3.14 − 3.09 (m, 1H), 2.50 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.04 − 1.92 (m, 2 H), 1.78 − 1.73 (m, 1 H) 1.67 − 1.60 (m, 1 H).
【０４７２】
実施例３６
【化１０８】
2021523102.tif 000126
【０４７３】
１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（中間体３１）（２３．７ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、スルファミド（２４．３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬで２回）、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−３６：６４：０．１から６６：３４：０．１の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０４７４】
MS: m/z = 454.9 [M+H].  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1 H), 7.67 − 7.70 (m, 1 H), 7.59 − 7.60 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.34 − 3.35 (m, 1 H), 3.00 − 3.31 (m, 3 H), 2.63 − 2.66 (m, 1 H), 1.93 − 1.96 (m, 2 H), 1.75 − 1.79 (m, 2 H).
【０４７５】
実施例３７
【化１０９】
2021523102.tif 000127
【０４７６】
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（中間体３５）（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４３．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びスルファミド（６８．２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル−５０：５０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４７７】
MS: m/z = 472.8 [M+H].  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.40 − 7.57 (m, 1 H), 4.43 (br, 2 H), 3.39 − 3.42 (m, 1 H), 3.29 − 3.31 (m, 1 H), 3.15 − 3.18 (m, 2 H), 2.99 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.13 − 2.19 (m, 2 H), 1.99 − 2.01 (m, 2 H).
【０４７８】
下記の表にある実施例を、当業者に公知の修正を加えての同様の変換の結果として記載若しくは製造されるように、上記の実施例と同様にして製造した。必要な原料は、本明細書に記載されていたか、市販されていたか、文献で公知であったか、当業者によって容易に合成された。一部の経路では、直接保護基戦略を用いた。
【０４７９】
表ＥＸ−Ａ
【化１１０】
2021523102.tif 000128
【表７】
2021523102.tif 000129
【０４８０】
表ＥＸ−Ｂ
【化１１１】
2021523102.tif 000130
【表８】
2021523102.tif 000131
2021523102.tif 000132
2021523102.tif 000133
【０４８１】
表ＥＸ−Ｃ
【化１１２】
2021523102.tif 000134
【表９】
2021523102.tif 000135
2021523102.tif 000136
2021523102.tif 000137
【０４８２】
表ＥＸ−Ｄ
【化１１３】
2021523102.tif 000138
【表１０】
2021523102.tif 000139
2021523102.tif 000140
2021523102.tif 000141
【０４８３】
表ＥＸ−Ｅ
【化１１４】
2021523102.tif 000142
【表１１】
2021523102.tif 000143
2021523102.tif 000144
2021523102.tif 000145
2021523102.tif 000146
2021523102.tif 000147
2021523102.tif 000148
2021523102.tif 000149
2021523102.tif 000150
2021523102.tif 000151
2021523102.tif 000152
2021523102.tif 000153
2021523102.tif 000154
2021523102.tif 000155
【０４８４】
表ＥＸ−Ｆ
【化１１５】
2021523102.tif 000156
【表１２】
2021523102.tif 000157
2021523102.tif 000158
2021523102.tif 000159
【０４８５】
表ＥＸ−Ｇ
【化１１６】
2021523102.tif 000160
【表１３】
2021523102.tif 000161
2021523102.tif 000162
【０４８６】
表ＥＸ−Ｈ
【化１１７】
2021523102.tif 000163
【表１４】
2021523102.tif 000164
【０４８７】
表ＥＸ−Ｉ
【化１１８】
2021523102.tif 000165
【表１５】
2021523102.tif 000166
2021523102.tif 000167
2021523102.tif 000168
2021523102.tif 000169
2021523102.tif 000170
【０４８８】
表ＥＸ−Ｊ
【化１１９】
2021523102.tif 000171
【表１６】
2021523102.tif 000172
【０４８９】
表ＥＸ−Ｋ
【化１２０】
2021523102.tif 000173
【表１７】
2021523102.tif 000174
【０４９０】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性のポジティブアロステリック調節剤としての本発明による化合物の有用性を、当業界で公知の方法によって示すことができる。α７の直接活性化（作動作用）、及びアセチルコリン誘発α７電流の増強を、次のようにして求めた。
【０４９１】
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）
自動パッチクランプ電気生理学試験を、全細胞、群パッチ形態でＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ（Ｆｌｕｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ）を用いて行った。試験化合物について、天然α７作動薬アセチルコリン存在下及び非存在下の両方でのα７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を調節する能力を評価した。ヒトＲＩＣ−３及びヒトα７の両方を安定に発現するＨＥＫ細胞系（ＰｒｅｃｉｓＩＯＮ  ｈｎＡＣｈＲ  α７／ＲＩＣ−３，  Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｓｔ．  Ｃｈａｒｌｅｓ，  ＭＯ）を、１７５ｃｍ２三層組織培養フラスコで、１０％加熱失活ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、０．６２５μｇ／ｍＬピューロマイシン、及び４００μｇ／ｍＬジェネテシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２増殖培地中で９０％以下の密集度まで培養した。アッセイ直前に、最初に増殖培地を吸引し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で洗い、次にフラスコにＡｃｃｕｔａｓｅ  （Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）１０ｍＬを加え、そして３７℃で５分間インキュベートすることで、細胞を分離した。分離した細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したＣＨＯ血清非含有培地４０ｍＬを加えることで回収し、５０ｍＬ円錐管中で優しく揺らしてから、２０分間後にパッチクランプアッセイを行った。回収後、小型卓上型遠心機で１０００ｒｐｍで１分間遠心することで細胞をペレット化し；回収培地を吸引し、細胞を、外部記録溶液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２ｍＭブドウ糖）に密度５．０×１０６細胞／ｍＬまで再懸濁した。予め洗浄し、脱イオンＨ２ＯでプライミングしておいたＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ群パッチプレート上の細胞導入ウェルに細胞懸濁液を加えた。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、外部記録溶液に４０μＭアセチルコリンを加えて又は加えずに、外部記録溶液に最終試験濃度まで再懸濁させ；次に、試験化合物をＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ群パッチプレートに移した。内部記録溶液（１１０ｍＭ  ＴｒｉｓＰＯ４、２８ｍＭ  ＴｒｉｓＢａｓｅ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＡＴＰ）を、細胞及び試験化合物を負荷しておいたＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴパッチプレート上の内部記録溶液導入ウェルに加え、プレートをＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ装置に負荷した。プロトコールをＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴで行って、細胞を捕捉し、細胞に分け（ｂｒｅａｋ  ｉｎｔｏ）、全細胞記録形態を確立し；実験期間にわたり、細胞を、保持電位−６０ｍＶで電圧固定し、全ての実験を室温で実施し、ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ注入圧は溶液付与で約５５ｈＰａ（８ｐｓｉ）であった。全細胞形態の確立時に、外部記録溶液を１２０秒間にわたり記録チャンバに潅流させ、次に４０μＭアセチルコリンを１秒間付与し、直ちに外部記録溶液で６０秒間洗い落とした。４０μＭアセチルコリン誘発α７電流を、４０μＭアセチルコリンの存在下若しくは非存在下での引き続いての試験化合物効果を定量する基準となる電流応答とした。次に、試験化合物について、複数濃度で、α７電流応答を誘発又は調節する能力を評価し；試験化合物の３種類の濃度を、記録当たりの用量を上昇させる手法で評価した。試験化合物作動薬活性を評価するため、外部記録溶液で希釈した試験化合物を、調べる試験化合物の最低濃度から出発して一連の濃度で５８秒間付与し；５８秒のうちの最初の２０秒間、化合物付与期間はデータ収集掃引（期間２０秒間）と同時とし、５，０００サンプル／秒の速度で収集した。試験化合物ポジティブアロステリック調節剤活性を評価するため、５８秒間の試験化合物のみ付与期間の直後に、４０μＭアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈した同じ濃度の試験化合物を１秒間付与し；そのようにして、試験化合物及び天然受容体作動薬アセチルコリを同時付与し、試験化合物の増強効果を観察した。４０μＭアセチルコリンを含む外部溶液で希釈した試験化合物の前記１秒間の付与はデータ収集掃引（期間２０秒間）と同時に行い、５，０００サンプル／秒の速度で収集し、その後、外部記録溶液のみを４２秒間付与した。この４２秒間の外部記録溶液のみによる洗浄の後、一連の濃度での試験化合物の次の最大濃度を、前述のようにアセチルコリンの非存在下、次に存在下に付与し、前述のようにデータを収集した。試験化合物作動薬及びポジティブアロステリック調節剤活性を、濃度を３段階で上昇させながら評価した後、実験を終了し、ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴデータ解析ソフトウェアを用いてリーク減算を行った。ピーク電流振幅及び曲線下面積（ＡＵＣ）の両方を自社ソフトウェアを用いて各電流掃引について定量し、試験化合物効果を下記のように定量した。
【０４９２】
試験化合物作動薬活性を、次のように計算した。
【０４９３】
％作動作用＝（Ｙ／Ｘ）×１００
試験化合物増強物質活性を、次のように計算した。
【０４９４】
％強化＝［（Ｚ／Ｘ）×１００］−１００
Ｘ＝４０μＭアセチルコリンによって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
Ｙ＝外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
Ｚ＝４０μＭアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
【０４９５】
従って、４０μＭアセチルコリン単独の場合と同じ電流振幅を誘発した試験化合物は、１００％の計算％作動作用を示すと考えられる。４０μＭアセチルコリン単独から誘発される電流の２倍の電流振幅を誘発した４０μＭアセチルコリンと同時付与した試験化合物は、計算％増強１００％を示すと考えられ、それに対して４０μＭアセチルコリン単独と同じ電流振幅を誘発した４０μＭアセチルコリンと同時付与の試験化合物は全く増強を示さないと特徴付けられると考えられる。
【０４９６】
ピーク電流振幅又は曲線下面積（ＡＵＣ）によって誘導される作動薬及び増強データをグラフ化し、レーベンバーグ−マーカートアルゴリズムに基づく４パラメータロジスティック適合を用いて適合させた。その場合に、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）∧Ｄ）））である。
【０４９７】
Ａ＝最小値
Ｂ＝最大値
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝傾き
ｘ＝試験化合物濃度
ｙ＝％作動作用又は％増強
【０４９８】
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）での本発明の特定化合物の効力データを、下記の表に示している。
【表１８】
2021523102.tif 000175
【０４９９】
2021523102.tif 000176
【０５００】
2021523102.tif 000177
【０５０１】
2021523102.tif 000178
【０５０２】
＊Ａ（ＥＣ５０≦０．１μＭ）；Ｂ（０．１μＭ＜ＥＣ５０≦０．５μＭ）；Ｃ（０．５μＭ＜ＥＣ５０≦５μＭ）；Ｄ（５μＭ＜ＥＣ５０≦５０μＭ）と定義される効力
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）での本発明の特定化合物の電気生理学ＥＣ５０値を、下記の表に示している。
【０５０３】
【表１９】
2021523102.tif 000179
【０５０４】
2021523102.tif 000180
【０５０５】
2021523102.tif 000181
【０５０６】
2021523102.tif 000182
【０５０７】
各種の上記及び他の特徴及び機能、又はそれらの代替形態を、望ましくは組み合わせて、多くの他の異なるシステム又は使用とすることが可能であることは明らかである。さらに、各種の現在予想も予期もされていない代替形態、修正形態、変形形態又は改善形態を、後に、当業者が作ることが可能であり、それも、添付の特許請求の範囲に包含される。
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月7日(2021.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2021523102.tif 000187
［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり；
Ｒａは、Ｈであり；
Ｒｂは、Ｈであり；
Ａは、５員ヘテロアリール環であり、それはそれぞれ独立にＯＨ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される１〜３個のＲ基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される前記Ｒ基は、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、２個のＲ２が、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、同一の炭素原子に結合している場合、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成していても良く、又は、２個のＲ２が、両方とも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、同一の炭素原子に結合していない場合、一緒になって架橋環を形成していても良く、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は架橋環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、それらはそれぞれ独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、それらはそれぞれ独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｒ２が独立に、メチル、エチル又はＦである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａが５員ヘテロアリール環であり、それは独立に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１個のＲ基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される前記Ｒ基は、独立にＲ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていても良い、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、それらがそれぞれ独立に、Ｒ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒが、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり、それらがそれぞれ独立に、Ｒ１１から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が独立に、Ｈ、Ｆ及びメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
下記式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化３】
2021523102.tif 000188
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｚは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；
環Ａは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであり；
環Ｂは、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良く；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良い。］
【請求項８】
ｍが、０、１又は２であり；
Ｚが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；
環Ａが、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はチアゾリルであり；
環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル又はイソオキサゾリルであり；そして、
Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであるか、Ｒ３及びＲ４が両方ともＦである、式（ＩＩ）を有する請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
（１Ｒ）−１−｛５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＣ；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＥ；
（１Ｒ）−１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド、ジアステレオマーＤ；
（１Ｒ）−１−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピル−５−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛３−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジクロロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，４，５−トリメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（プロパン−２−イル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，６−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−メチルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−フェニルシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［２−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（２−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［５−（３−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［１−シクロプロピル−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛５−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛５−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（５−｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［５−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−  １，３−チアゾール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｒ）−１−［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（３′−シクロプロピル−３，４′−ビイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
（２Ｒ）−１，１−ジフルオロ−２−［５−（２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
４−メチル−１−｛３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−フルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−［３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，１，４−トリフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１，４−トリフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−フルオロ−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，１−ジメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−｛５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチアゾール−３−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド；
３′−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２′，２′−ジフルオロ−３−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１′−シクロプロパン］−３−スルホンアミド；及び
２−［５−（２，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−スルホンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び、（ｉｉ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、を含む医薬組成物。
【請求項１１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；抗精神病薬；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療法で使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
必要とする患者での、α７ｎＡＣｈＲ活性を調節するための、又はアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者の治療で使用される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者を治療する方法に用いるための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、該方法が、当該患者に対して、その患者を治療する上で有効な量で投与される、医薬組成物。
【請求項１６】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化４】
2021523102.tif 000189
【請求項１７】
以下の請求項１６に記載の化合物。
【化５】
2021523102.tif 000190
【請求項１８】
薬学的に許容されるその塩である請求項１６に記載の化合物。
【化６】
2021523102.tif 000191
【請求項１９】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項１７に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項１８に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症において患者を治療するために用いるための請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化７】
2021523102.tif 000192
【請求項２３】
以下の、請求項２２に記載の化合物。
【化８】
2021523102.tif 000193
【請求項２４】
薬学的に許容されるその塩である請求項２２に記載の化合物。
【化９】
2021523102.tif 000194
【請求項２５】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項２３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項２４に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症において患者を治療するために用いるための請求項２５又は２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１０】
2021523102.tif 000195
【請求項２９】
以下の、請求項２８に記載の化合物。
【化１１】
2021523102.tif 000196
【請求項３０】
薬学的に許容されるその塩である請求項２８に記載の化合物。
【化１２】
2021523102.tif 000197
【請求項３１】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項２９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項３０に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症において患者を治療するために用いるための請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１３】
2021523102.tif 000198
【請求項３５】
以下の、請求項３４に記載の化合物。
【化１４】
2021523102.tif 000199
【請求項３６】
薬学的に許容されるその塩である請求項３４に記載の化合物。
【化１５】
2021523102.tif 000200
【請求項３７】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項３５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３８】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項３６に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３９】
軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症において患者を治療するために用いるための請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１６】
2021523102.tif 000201
【請求項４１】
以下の、請求項４０に記載の化合物。
【化１７】
2021523102.tif 000202
【請求項４２】
薬学的に許容されるその塩である請求項４０に記載の化合物。
【化１８】
2021523102.tif 000203
【請求項４３】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項４１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４４】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項４２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４５】
軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症において患者を治療するために用いるための請求項４３又は４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１９】
2021523102.tif 000204
【請求項４７】
以下の、請求項４６に記載の化合物。
【化２０】
2021523102.tif 000205
【請求項４８】
薬学的に許容されるその塩である請求項４６に記載の化合物。
【化２１】
2021523102.tif 000206
【請求項４９】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項４７に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５０】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項４８に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５１】
軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症において患者を治療するために用いるための請求項４９又は５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化２２】
2021523102.tif 000207
【請求項５３】
以下の、請求項５２に記載の化合物。
【化２３】
2021523102.tif 000208
【請求項５４】
薬学的に許容されるその塩である請求項５２に記載の化合物。
【化２４】
2021523102.tif 000209
【請求項５５】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項５３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５６】
（ｉ）薬学的に許容される担体、及び（ｉｉ）請求項５４に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５７】
軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症において患者を治療するために用いるための請求項５５又は５６に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021523102.tif 000210
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2021523102.tif 000212
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