(57)【要約】  式Ｉの化合物を調製するための方法が提供され、式中、Ｒ１およびＲ２は各々、明細書で提供される意味を有する。式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を含む、薬学的に活性な化合物を調製するための方法も提供される。    【化１】2021523950.tif 000041【選択図】図１
2021523950.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021523950.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから選択され、後者の３つの基は１つ以上のＦによって任意に置換された、１つ以上の基で任意に置換されたアリールまたはピリジルを表し、
Ｒ２は、１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、前記方法が、
（ｉ）式ＩＩ：
【化２】
2021523950.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について定義された通りであり、Ｒ６は、１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、またはハロ、メチルおよび−ＮＯ２から選択される１つ以上の基によって任意に置換されたフェニルを表す）
の化合物を形成するステップであって、式ＩＩＩ：
【化３】
2021523950.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩまたはＩＩの化合物について定義された通りである）
の化合物を、好適なスルホン化剤と、好適な塩基のＢ１および好適な溶媒Ｓ１の存在下で反応させることによって、形成するステップと、その後、
（ｉｉ）前記式ＩＩ化合物を、式ＩＶ：
【化４】
2021523950.tif 000034
（式中、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＣｓ＋を表す）
の化合物と反応させるステップと、
を含み、前記式ＩＩＩの化合物が、単一のエナンチオマーとして提供される、方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、それがステップ（ｉｉ）で使用される前に、ステップ（ｉ）からの反応混合物から単離されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｓ１が、Ｂ１と前記スルホン化剤の脱離基との間に形成された塩が不溶性である溶媒である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｉｉ）が、好適な溶媒Ｓ１中の式ＩＩの化合物の溶液を、好適な溶媒Ｓ２中の式ＩＶの化合物の溶液と、会合させることを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
（ｉｉｉ）式Ｖ：
【化５】
2021523950.tif 000035
の化合物を好適な塩基Ｂ２と、好適な溶媒Ｓ２の存在下で反応させることにより、式ＩＶの化合物を調製するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＶの化合物の溶液が、任意に、１つ以上の精製ステップの後に、ステップ（ｉｉｉ）から得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｓ１が、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｓ１が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｂ１が、有機アミン塩基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｂ１が、トリエチルアミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｓ２が、極性非プロトン性溶媒である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｓ２が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｂ２が、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化セシウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｂ２が、水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＣＯＮＨ２から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリールまたはピリジルを表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、フェニルを表す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルを表す、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２が、メチルを表す、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
（ｉｂ）Ｂ１と前記スルホン化剤の前記脱離基との間に形成された前記塩を、ステップ（ｉ）から得られたＳ１中の前記式ＩＩの化合物の溶液から除去するステップをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
（ｉｖ）ステップ（ｉｉ）から得られた粗製物質を好適な溶媒Ｓ４で処理して、前記式Ｉの化合物の沈殿を引き起こすステップをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｓ４が、アセトニトリルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記スルホン化剤が、塩化メシルまたは塩化トシルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉａ：
【化６】
2021523950.tif 000036
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜２２のいずれか１項で定義された通りである）
の化合物、またはその塩を調製するための方法である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記式Ｉａの化合物が、６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オール
【化７】
2021523950.tif 000037
、またはその塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式ＩまたはＩａの化合物が、９６％を超える、好ましくは９９％を超える、より好ましくは９９．５％を超えるキラル純度（ｃｈｉｒａｌ  ｐｕｒｉｔｙ）を有する、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
９９．１％を超える、好ましくは９９．５％を超えるキラル純度を有する、化合物６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オール、またはその塩。
【請求項２７】
式ＶＩＩ：
【化８】
2021523950.tif 000038
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜２６のいずれか１項で定義された通りである）
の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、前記方法は、請求項１〜２２のいずれか１項で定義された方法を含む、方法。
【請求項２８】
前記方法が、２−［（２−アミノ−５−［（１−フェニルエチル）チオ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
【化９】
2021523950.tif 000039
、またはその塩の調製のためのものであり、前記方法は、請求項１〜２２のいずれか１項で定義された方法を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール
【化１０】
2021523950.tif 000040
、またはその塩の調製のための方法である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールが、９９．２％を超える、好ましくは９９．５％を超えるキラル純度を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
９９．８％を超えるキラル純度を有する、化合物（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール。
【請求項３２】
化合物またはその塩を含む医薬製剤を調製するための方法であって、請求項１〜２２のいずれか１項に定義された方法を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高いキラル純度（ｃｈｉｒａｌ  ｐｕｒｉｔｙ）を有する化合物を得るための新しい合成法に関する。具体的には、それはキラルピリミジンの製造方法および薬学的に活性な化合物の調製における中間体としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは考察は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
７−アミノ−５−チオ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンは、フラクタルカイン受容体のアンタゴニストであることが知られている（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，３１７７−３１９０）。これらの化合物の中で、キラルなα−アルキル分岐ベンジルチオエーテル基を含むものはかなり興味深い。特に、化合物（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールは強力な拮抗薬であることが知られている。
【０００４】
【化１】
2021523950.tif 000003
【０００５】
分子の上部の立体中心は、ロイシノール（アミノ酸ロイシンに由来し、非常に高いエナンチオマー純度で利用可能）の所望のエナンチオマーを使用して設定することができる。しかし、第２の立体中心（＊でマークされた）で十分なキラル純度を提供するスケーラブルな経路を提供することは、重要な課題であることが証明されている。
【０００６】
公開されている実験室規模の経路（Ｋａｒｌｓｔｒｏｍｅｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．）では、このキラル中心の立体化学は、チオチアゾロピリミジン中間体と（Ｒ）−１−クロロエチルベンゼンとの反応による最終ステップで設定され、これにより、所望のＲ，Ｓ−ジアステレオマーに有利な９：１の比率のジアステレオマーが得られる。次に、キラルＨＰＬＣによる精製により、９９．７％のキラル純度を有する所望の化合物が得られた。しかし、医薬品有効成分の製造に必要な規模でキラルＨＰＬＣを実行することは現実的ではない。
【０００７】
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オールへの基本経路は、ＷＯ２００６／１０７２５８に公開されている。
【０００８】
ただし、既知の方法をスケールアップすると、キラル純度の低い材料が得られる可能性がある。より純粋な材料は、例えば連続的な再結晶化ステップによって限界まで調製され得るが、そのような精製ステップは方法の収率を大幅に低下させ、化学製品製造方法においても非常に望ましくない。
【発明の概要】
【０００９】
驚くべきことに、６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オールなどの（ヘテロ）アリールアルキルスルファニルピリミジンが、慎重に選択された反応条件下で対応する（ヘテロ）アリールアルキルスルホネートエステルを調製し、その後この種と必要なピリミジンチオレートアニオンとの反応によって、追加の再結晶ステップの必要なく、高収率で、かつ優れたキラル純度で得ることができることを見出した。
【００１０】
この方法は、非常に高いキラル純度で（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールなどの薬学的に興味深い化合物の生成を可能にする合成中間体へのシンプルでスケーラブルな経路を提供する。
【００１１】
新しい方法
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物、
【００１２】
【化２】
2021523950.tif 000004
【００１３】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから選択され、後者の３つの基は任意に１つ以上のＦによって置換された、１つ以上の基で置換されたアリールまたはピリジルを表し、
Ｒ２は、１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表す）を調製するための方法であって、方法が、式ＩＩの化合物
【００１４】
【化３】
2021523950.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について定義された通りであり、Ｒ６は、１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、またはハロ、メチルおよび−ＮＯ２から選択される１つ以上の基によって任意に置換されたフェニルを表す）を形成するステップであって、式ＩＩＩの化合物
【００１６】
【化４】
2021523950.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩまたはＩＩの化合物について定義された通りである）を、好適なスルホン化剤と、好適な塩基のＢ１およびＢ１とスルホン化剤の脱離基との間に形成される塩が不溶性である好適な溶媒（Ｓ１）の存在下で、反応させることによって、形成するステップと、その後、式ＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
【００１８】
【化５】
2021523950.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＣｓ＋を表す）と反応させるステップと、を含み、式ＩＩＩの化合物が、単一のエナンチオマーとして提供される、方法を提供し、この方法は、本明細書では「本発明の方法」と呼ばれ得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１に記載の方法に従って得られた生成物のキラルＨＰＬＣトレースを示す。
【図２】実施例２に記載の方法に従って得られた生成物のキラルＨＰＬＣトレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
他に示さない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解される一般的な意味を有する。
【００２２】
本明細書に記載の方法によって生成される化合物の塩（すなわち、本明細書で定義される式Ｉ、Ｉａおよび他の化合物）には、酸および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶性である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を使用して（例えば、真空中、凍結乾燥またはろ過によって）、溶媒または媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによってなどの、当業者に知られている技術を使用して、調製されてもよい。
【００２３】
言及され得る特定の酸付加塩には、対応する酸との反応によって形成されるものが含まれ、したがって本発明の化合物をプロトン化して形成される、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化水素塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩（ｈｙｒｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）またはヨウ化水素酸塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−、またはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−または２−ナフタレンスルホン酸塩、または１、５−ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩など、が含まれる。
【００２４】
言及され得る特定の塩基付加塩には、対応する塩基との反応によって形成され、したがって、本発明の化合物からプロトンを除去して、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）、と形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
【００２５】
言及され得るより特定の塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩が含まれる。
【００２６】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｚアルキル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、あるいは十分な数（すなわち、必要に応じて最小２もしくは３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であり得る（したがって、Ｃ３〜ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最小４個）の炭素原子が存在するとき、そのような基はまた、部分環状であってもよい（したがって、Ｃ４〜ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。同様に、言及され得る部分環状アルキル基（「部分シクロアルキル」基とも呼ばれ得る）には、シクロプロピルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る特定のアルキル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルキル基が含まれる。
【００２７】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルケニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、必要に応じて最小３個）の炭素原子が存在するとき、分岐鎖状および／もしくは環状であり得る（したがって、Ｃ４〜ｚシクロアルケニル基を形成する）。十分な数（すなわち最小５個）の炭素原子が存在するとき、そのような基はまた、部分環状であり得る。例えば、言及され得る部分環状アルケニル基（「部分シクロアルケニル」基とも呼ばれ得る）には、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る特定のアルケニル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルケニル基が含まれる。
【００２８】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルキニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、最小４）の炭素原子が存在するとき、分岐鎖状であり得る。誤解を避けるために、言及され得る特定のアルキニル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルキニル基が含まれる。
【００２９】
誤解を避けるために、特に明記しない限り、本明細書で「アルキル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」と呼ばれる基は、そのような基に存在する結合における最高度の不飽和を指すと解釈される。例えば、炭素−炭素二重結合を有する基と、同じ基において、炭素−炭素三重結合を有するそのような基は、「アルキニル」と呼ばれる。あるいは、そのような基は、指定された不飽和度のみを含むことが特に指定され得る（すなわち、必要に応じて、その中の１つ以上の結合において；例えば、その中の１つの結合において）。
【００３０】
当業者は、本発明の方法から得られる式Ｉの化合物に存在する置換基が、反応する式ＩＩの化合物に存在する置換基に依存し、それに応じて適切な出発物質を選択することができることを理解する。
【００３１】
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物は、不斉炭素原子（＊）を含むため、２つのエナンチオマー形態で存在する。
【００３２】
【化６】
2021523950.tif 000008
【００３３】
このキラル中心の立体化学は、くさび結合またはハッシュ結合を使用して、紙の平面の外側または平面に面している基を示すという慣習に従って定義することができる。そのような結合が使用される場合、式Ｉの化合物の特定の単一のエナンチオマーを示すことが理解され得る。
【００３４】
本明細書に記載されるように、本発明の方法は、高いキラル純度を有する式Ｉの化合物（すなわち、単一のエナンチオマー）を生成する。したがって、キラル中心の立体化学が定義されていない場合（すなわち、キラル中心に結合しているすべての基が平坦な結合によってそれに接続されている場合）、特に明記しない限り、いずれかのエナンチオマーが純粋な形で存在し得ることを示すと理解され得る。
【００３５】
特に明記しない限り、本明細書における単一のエナンチオマー（および同様に純粋な形態で存在するエナンチオマーなど）への言及は、少なくとも約９０％のエナンチオマー純度（すなわち、少なくとも約８０％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ））、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９７％のエナンチオマー純度（例えば、少なくとも約９９％（約９８％ｅ．ｅ））を示すと理解され得る。より具体的には、単一のエナンチオマーは、少なくとも約９９．５％のエナンチオマー純度、例えば少なくとも約９９．７％（９９．４％ｅ．ｅ）を有し得る。
【００３６】
前の２つの段落は、２以上のキラル中心を含む化合物の関連するキラル中心でのエピマー純度と同様に適用される。
【００３７】
特定の値（量など）に関して本明細書で使用する場合、「約」との用語（または「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％（特に、最大５％、例えば、最大１％）変動し得ることを示すと理解される。各場合において、そのような用語は、表記「±１０％」などと（または関連する値に基づいて計算された特定量の変動を示すことによって）置き換えてもよいことが企図される。各場合において、そのような用語は削除してもよいこともまた企図される。
【００３８】
特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、それがステップ（ｉｉ）で使用される前に、ステップ（ｉ）からの反応混合物から単離されない。
【００３９】
当業者は、反応混合物から単離されていない化合物（例えば、ステップ（ｉｉ）で使用される前にステップ（ｉ）からの反応混合物から単離されていない式ＩＩの化合物）への言及は、次の反応ステップで使用する前に、関連する化合物を純粋な形で取得する試みが行われないことを示すことを理解するであろう。しかしながら、必要に応じて、特定の精製ステップおよび／または他の操作、例えば、水系ワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）、反応混合物の濃縮または希釈、および／または不溶性副生成物を除去するための反応混合物のろ過を実施することができる。特に、この句は、関連する化合物（例えば、式ＩＩの化合物）が、前の合成ステップの反応溶媒中の溶液の形態で次の反応ステップに導入されることを示すと理解され得る。
【００４０】
本発明の方法のステップ（ｉｉ）は、キラル中心での立体化学の反転で起こる。当業者は、これを、出発物質（すなわち、式ＩＩ（またはＩＩＩ）の化合物）と比較した場合、キラル中心の相対的立体化学が生成物（すなわち、式Ｉの化合物）において反転することを意味すると理解するであろう。絶対立体化学を割り当てるためのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従った置換基の優先順位は、ステップ（ｉｉ）の間変化しないため、式Ｉの化合物の絶対立体化学も式ＩＩ（またはＩＩＩ）の化合物の絶対立体化学と反対になる。
【００４１】
理論に束縛されることを望まないが、ステップ（ｉｉ）は、二分子求核置換（ＳＮ２）反応を介して起こると考えられている。当業者が理解するように、この反応は立体特異的であり、このメカニズムは、脱離基（ステップ（ｉｉ）での−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６）が求核試薬（ステップ（ｉｉ）での式ＩＶの化合物中のアニオン種）に置き換わるときに、キラル中心の立体化学の反転が発生する必要がある。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明の方法のステップ（ｉ）は、反応混合物（Ｂ１）中に存在する塩基とスルホン化剤の脱離基との間に形成される塩が不溶性である溶媒（Ｓ１）中で実施される。
【００４３】
例えば、スルホン化（または具体的にはメシル化）剤として塩化メシル（メタンスルホニルクロリド）を使用し、塩基（Ｂ１）としてトリエチルアミンを使用してステップ（ｉ）を実施すると、反応混合物中、塩であるトリエチルアミン塩酸塩が副産物として形成され、この塩が不溶性である溶媒をＳ１として選択する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、不溶性であるという用語は、特定の化学物質（例えば、塩、イオンまたは中性化合物）が室温で関連する溶媒に実質的に溶解しないことを意味すると理解され得る。例えば、物質の総量の約１０％未満、例えば、約５％未満（例えば、約２％未満）が溶液中に存在する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、脱離基という用語は、反応が起こる前に関連するスルホン化剤上に存在し、式ＩＩの化合物の酸素原子への結合によって置き換えられる基を意味すると理解され得る。
【００４６】
理論に束縛されることを望まないが、Ｂ１とスルホン化剤の脱離基との間に形成される塩が不溶性である溶媒をＳ１として選択することは、溶液中のスルホン化剤（塩化物）の脱離基の遊離アニオンの量が減少するため、式Ｉの化合物で観察される高いエナンチオマー純度に寄与し得ると考えられる。塩化物などのアニオンが反応混合物に存在する場合、それは望ましくない求核置換方法に関与し、立体化学の多数の反転による立体化学純度の低下につながる可能性がある。
【００４７】
本発明の方法の特定の実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、溶媒Ｓ１（すなわち、式ＩＩの化合物が形成されている反応溶媒）中の式ＩＩの化合物の溶液を好適な溶媒Ｓ２中の式ＩＶの化合物の溶液と会合させることを含む。より特定の実施形態では、Ｓ２は、式ＩＶの化合物が形成される溶媒である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、溶液を会合させることへの言及は、溶液が同じ反応容器内で一緒に混合されることを示すと理解され得る。そのような混合は、一方の溶液を他方に添加することに関与し得、そして添加は、短期間（例えば、一方の溶液が他方に注がれ得る）にわたって行われ得、または添加は、より長期間（例えば、一方の溶液を他方の溶液に滴下することができる）にわたって起こるように制御され得る。
【００４９】
滴下への言及は、長期間にわたる溶液または液体試薬の漸進的な制御された添加を意味すると理解され得る。当業者は、所与の実験設定および一連の反応条件に好適な添加速度を決定することができるであろう。
【００５０】
特定の実施形態では、方法が、（ｉｉｉ）式Ｖの化合物
【００５１】
【化７】
2021523950.tif 000009
【００５２】
を好適な塩基Ｂ２と、好適な溶媒Ｓ２の存在下で反応させることにより、式ＩＶの化合物を調製するステップをさらに含む。
【００５３】
そのような場合、式ＩＶの化合物は、それがステップ（ｉｉ）で使用される前に、ステップ（ｉｉｉ）の反応混合物から単離されなくてもよい。そのような実施形態では、式ＩＶの化合物の溶液は、任意で１つ以上の精製ステップの後に、ステップ（ｉｉｉ）から得られる。
【００５４】
より特定の実施形態において、Ｓ１中の式ＩＩの化合物の溶液は、Ｓ２中の式ＩＶの化合物の溶液に添加される。より具体的には、式ＩＩの化合物の溶液は滴下される。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｉｉ）は同時に実行される（すなわち、反応は並行して実行される）。
【００５６】
特定の実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、ほぼ室温で実行される。本明細書で使用される場合、「室温」は、部屋の周囲温度を示すと理解され得、これは、一般に、約１５℃〜約２５℃、例えば、約２０℃〜約２５℃（例えば、約２５℃）である。
【００５７】
上記のように、Ｓ１は、Ｂ１とスルホン化剤の脱離基との間に形成される塩が不溶性である溶媒であり得る。
【００５８】
Ｓ１に好適な溶媒には、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフランなどのエーテルが含まれる。特定の実施形態では、Ｓ１は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランである。好ましい実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｂ１は有機アミン塩基である。好適な塩基の例には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンおよびピロリジンが含まれる。より具体的な塩基には、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（例えば、トリエチルアミン）が含まれる。
【００６０】
特定の実施形態では、ステップ（ｉ）は、約−１０℃〜約２０℃、例えば、約−５℃〜約１０℃（例えば、約０℃）の温度で実施される。ステップ（ｉ）は、氷浴を使用して冷却しながら実施することができる。そのような場合、反応混合物は約０℃±約５℃まで冷却されることが理解される。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｓ２は極性非プロトン性溶媒である。好適な溶媒の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンが含まれる。より特定の実施形態では、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００６２】
Ｂ２はＩ族の金属（すなわちアルカリ金属）塩である。特定の実施形態では、Ｂ２は、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、および炭酸セシウムからなる群から選択される。より特定の実施形態では、Ｂ２は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化セシウムから選択される。さらにより特定の実施形態では、Ｂ２は水酸化ナトリウムである。
【００６３】
特定の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、約４０℃〜約８０℃、例えば、約５０℃〜約７５℃、例えば、約５５℃〜約７０℃（例えば、約６５℃）の温度で実施される。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ（例えば、ブロモ、クロロまたはフルオロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＣＯＮＨ２）から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）またはピリジルを表す。より特定の実施形態において、Ｒ１はフェニル（すなわち、非置換の）を表す。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル（すなわち、非置換の）を表す。より特定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＦによって任意に置換された（すなわち、非置換の）Ｃ１〜３アルキルを表す。さらにより特定の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、または特にメチルを表す。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキル（すなわち、非置換の）を表す。より特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、１つ以上のＦによって任意に置換された（すなわち、非置換の）Ｃ１〜３アルキルを表す。さらにより特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルまたはメチルを表す。さらに特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、両方ともＨを表す。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（すなわち、非置換の）を表す。より特定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＦによって任意に置換された（すなわち、非置換の）Ｃ１〜３アルキルを表す。さらにより特定の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、または特にメチルを表す。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ６は、１つ以上のＦによって任意に置換されたＣ１〜４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルおよび−ＮＯ２から選択される１つ以上の基によって任意に置換されたフェニルを表す。より特定の実施形態では、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ノナフルオロブチル（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−）、ｐ−トリル、ｐ−ニトロフェニルまたはｐ−ブロモフェニルを表す。より特定の実施形態では、Ｒ６は、メチルを表す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、スルホン化剤は、式ＩＩＩの化合物との反応でスルホン酸エステル（ＲＳＯ３Ｒ’）を形成する試薬を示すと理解することができる。このようなスルホン酸エステルは、スルホン化剤の硫黄原子に結合した脱離基（例えば、塩化物）が式ＩＩＩの化合物の酸素原子によって置換されることによって形成される。
【００７０】
好適なスルホン化剤には、スルホン酸無水物、特にハロゲン化スルホニル（例えば、塩化スルホニル）が含まれる。言及され得る特定のスルホン化剤には、メタンスルホン酸無水物（メシル酸無水物）、メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（トリフリルクロリド）、トリフルオロメチルスルホン酸無水物（トリフリン酸無水物）、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（トレシルクロリド）、パーフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド、パーフルオロ−１−ブタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（塩化トシル）、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（トシル酸無水物）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ノシルクロリド）および４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ブロシルクロリド）が含まれる。言及され得るより具体的なスルホン化剤には、メタンスルホン酸無水物（メシル酸無水物）、メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（塩化トシル）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（トシル酸無水物）が含まれる。特定の実施形態では、スルホン化剤は、メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）である。
【００７１】
他の方法のステップ
特定の実施形態では、本発明の方法は、必要に応じて、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）の間、最中、または後に実行することができる追加の方法のステップを含む。
【００７２】
特定の実施形態では、方法が、
（ｉｂ）Ｂ１とスルホン化剤の脱離基との間に形成されたその塩、または塩を、ステップ（ｉ）から得られたＳ１中の式ＩＩの化合物の溶液から除去する（例えば、ろ過によって）ステップをさらに含む。
【００７３】
当業者は、ステップ（ｉ）の反応が完了した後、ステップ（ｉｉ）の開始前にステップ（ｉｂ）が実行されることを理解するであろう。
【００７４】
理論に拘束されることを望まないが、ステップ（ｉｂ）は、スルホン化剤（塩化物）の脱離基から形成されたアニオンが、ステップ（ｉｉ）の間に競合する求核置換方法に関与する（例えば、関与して式ＩＩの化合物の対応する塩化ベンジルを形成する）ことであってこれは式Ｉの化合物のラセミ化を引き起こす可能性がある（立体化学の繰り返しの反転による）、関与することを防ぐという利点を与えると考えられている。
【００７５】
より特定の実施形態では、方法は、
（ｉｃ）ステップ（ｉｉ）の前に、Ｓ１中の式ＩＩの化合物の溶液の体積を減少させるステップをさらに含む。
【００７６】
当業者は、溶液の体積を減少させることへの言及は、溶媒の一部分を除去することによって溶液を濃縮することを指すことを理解するであろう。これは、蒸留、特に回転蒸発などの標準的な実験技術によって達成することができる。
【００７７】
この方法で溶液の体積を減少させることは、式ＩＶの化合物がステップ（ｉｉ）の間に溶液中に留まることを確実にするという利点がある。ステップ（ｉｉ）の反応混合物中に高すぎる割合のＳ１が存在する場合、式ＩＶの化合物が沈殿し始め得、それにより反応に関与することが不可能性になる。
【００７８】
Ｓ１中の式ＩＩの化合物の溶液の体積を減少させる必要がある程度は、当業者によって容易に決定され得、そしてステップ（ｉ）が実行された濃度に依存するであろう。例えば、溶液の体積は、約３０％、例えば、約５０％、例えば、約６０〜７０％減少させ得る（すなわち、溶液の体積は、元の体積の約３分の１に減少され得る）。
【００７９】
ステップ（ｉｉ）の完了後、回転蒸発（または必要に応じて蒸留）による溶媒（すなわちＳ１とＳ２の混合物）の除去、水系ワークアップおよび／または未反応のメルカプトピリミジン種などの副産物の沈殿／ろ過などの、標準的な実験室での実践を使用して、粗生成物を得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの高沸点溶媒が存在する場合、反応溶媒の除去は、回転蒸発による反応混合物の濃縮、水系ワークアップ、および必要に応じて減圧下での蒸留などの多数の操作に関与し得る。
【００８０】
特定の実施形態では、方法は、
（ｉｉｂ）回転蒸発による反応混合物を濃縮するステップ、
（ｉｉｃ）ステップ（ｉｉｂ）の後に得られた残留物を好適な溶媒（Ｓ３）に溶解して未反応のメルカプトピリミジン種（式ＩＶ／Ｖの化合物）の沈殿を引き起こし、懸濁液をろ過して沈殿物を除去するステップ、
（ｉｉｄ）ステップ（ｉｉｃ）から得られた沈殿物を、水または水溶液（例えば塩基性溶液（例えば飽和Ｎａ２ＣＯ３）とＳ３の混合物に溶解し、続いて水層と有機層を分離し、この有機層とステップ（ｉｉｉｃ）からのろ液と合わせるステップ、
（ｉｉｅ）回転蒸留によって合わせた有機層を濃縮するステップ、および
（ｉｉｆ）必要に応じて、粗生成物を得るために減圧下での蒸留により残留溶媒を除去するステップ、のうちの１つ以上を含む。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｓ３は酢酸エチルである。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明の方法は、
（ｉｉｉｂ）反応混合物中に形成されたジスルフィド（ＶＩ）を還元するために、ステップ（ｉｉｉ）の反応混合物を好適な還元剤で処理するステップをさらに含む。
【００８３】
【化８】
2021523950.tif 000010
【００８４】
（ｉｉｉｂ）のステップで使用するのに好適な還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３およびＬｉＡｌＨ４を含む。好ましい実施形態では、還元剤はＮａＢＨ４である。
【００８５】
本発明の方法にステップ（ｉｉｉｂ）を含めることにより、ジスルフィドを変換してチオール／チオレートに戻し、これはその後ステップ（ｉｉ）で反応することができる。
【００８６】
特定の実施形態では、ステップ（ｉｉｉｂ）は、室温付近で実施される。そのような実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）からの反応混合物は、還元剤が反応に添加される前に、室温まで冷却することが可能である。
【００８７】
特定の実施形態では、本発明の方法は、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉ）から得られた粗物質を（例えば、ステップ（ｉｉｂ）〜（ｉｉｆ）の１つ以上が実施された後）好適な溶媒Ｓ４で処理して、式Ｉの化合物の沈殿を引き起こすステップを含む。
【００８８】
当業者が理解するように、ステップ（ｉｖ）はまた、好適な溶媒（Ｓ４）との粉砕によって粗生成物を精製することとして説明され得る。
【００８９】
当業者は、粗物質への言及が、さらなる精製に好適な物質を得るために、例えば、溶媒および／または水溶性副産物を除去するため、反応混合物に対して標準的な有機化学操作（ステップ（ｉｉｂ）〜（ｉｉｆ）に記載される操作など）が行われた後に得られる材料を指すことを理解するであろう。特に、粗物質は、反応溶媒および沈殿／ろ過および／または水系ワークアップによる除去に適している任意の副産物の除去後に得られる材料であると理解され得る。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｓ４はアセトニトリルである。
【００９１】
本発明の方法にステップ（ｉｖ）を含めることにより、沈殿物が粗生成物と比較して主要なエナンチオマーで濃縮されているように見えるので、生成物のエナンチオマー純度をさらに高めることができる。
【００９２】
言及され得る特定の実施形態では、方法は、以下のステップの組み合わせを含み、これらのステップは、本明細書で定義されている通りである：
Ｉ．ステップ（ｉ）（スルホン化）および（ｉｉｉ）（チオレートアニオンの生成）、これらは同時に実行され、その後
ＩＩ．ステップ（ｉｂ）（ステップ（ｉ）中に形成された不溶性の塩を除去するためのろ過）および、任意でステップ（ｉｃ）（Ｓ１中の式ＩＩの化合物の溶液の体積の減少）、および
ＩＩＩ．任意でステップ（ｉｉｉｂ）（ジスルフィドの還元）、
ＩＶ．ステップ（ｉｂ）（または含まれる場合はステップ（ｉｃ））の後に得られた溶液を、ステップ（ｉｉｉ）（または、含まれる場合は、ステップｉｉｉｂ）の後に得られた溶液に滴下することを含む、ステップ（ｉｉ）（式Ｉの化合物を生成するための求核置換）
Ｖ．ステップ（ｉｖ）（式Ｉの化合物の沈殿）。
【００９３】
特定のエナンチオマー
上記のように、本発明の方法は、出発物質（式ＩＩの化合物、そして最終的にはそれが由来する式ＩＩＩの化合物）のエナンチオマー純度に応じて、式Ｉの化合物の単一のエナンチオマーを生成する。
【００９４】
したがって、この方法は、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはそれらの塩
【００９５】
【化９】
2021523950.tif 000011
【００９６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）を製造するためのものである。
【００９７】
ステップ（ｉｉ）中に立体化学の反転が起こるので、当業者は、式Ｉａの化合物が式ＩＩａの化合物の反応によって生成され、式Ｉｂの化合物が式ＩＩｂの化合物の反応によって生成されることを理解するであろう：
【００９８】
【化１０】
2021523950.tif 000012
【００９９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）。
【０１００】
化合物ＩＩａおよびＩＩｂは、対応する式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物
【０１０１】
【化１１】
2021523950.tif 000013
【０１０２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）から方法のステップ（ｉ）で生成される。
【０１０３】
特定の実施形態では、この方法は、式Ｉａの化合物を製造するためのものである。
【０１０４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物（すなわち、式ＩａまたはＩｂの化合物（例えば、Ｉａ））は、９６％を超える、好ましくは９９％を超える、より好ましくは９９．５％を超える、例えば９９．７％のキラル純度を有する。
【０１０５】
言及され得るより特定の実施形態では、この方法は、６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オールまたはその塩を製造するためのものである。
【０１０６】
【化１２】
2021523950.tif 000014
【０１０７】
本発明の方法によれば、６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オール、またはその塩は、９６％を超える、好ましくは９９％より大きく、より好ましくは９９．５％より大きく、例えば９９．７％のキラル純度で製造することができる。
【０１０８】
さらなる方法
本発明の方法に従って製造された化合物（すなわち、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物（特にＩａ））は、薬学的に活性な分子の製造における合成中間体として有用であり得る。
【０１０９】
したがって、本発明の態様として第２に、式ＶＩＩの化合物またはその塩
【０１１０】
【化１３】
2021523950.tif 000015
【０１１１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）
を調製するための方法が提供され、方法は、上記で定義された本発明の方法（すなわち、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）（任意で本明細書に記載の追加の方法のステップの１つ以上を含む）、および任意で上記で定義されたステップ（ｉｖ）を含む方法）を含む。
【０１１２】
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む。
（ｖ）式ＶＩＩＩの化合物、またはその塩
【０１１３】
【化１４】
2021523950.tif 000016
【０１１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）の調製であって、上記で定義された通りの式Ｉの化合物を、臭素、好適な塩基（例えば、２，６−ルチジン、または、特に、ピリジン）および好適な溶媒（例えば、上記で言及したものなどの極性非プロトン性溶媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、好適なチオシアン酸塩（例えば、ＬｉＳＣＮ、ＮａＳＣＮ、または特にＫＳＣＮ）と反応させることによる、調製。
【０１１５】
（ｖｉ）式ＩＸの化合物、またはその塩
【０１１６】
【化１５】
2021523950.tif 000017
【０１１７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）の調製であって、式ＶＩＩＩの化合物を、好適な塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、または特にＮａＯＨ）および好適な溶媒（例えば、上記で言及したものなどの極性非プロトン性溶媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、約８０℃〜約１５０℃（例えば、約１００℃〜約１４０℃、例えば、約１１０℃〜約１３０℃（例えば、約１２０°Ｃ））の温度で反応させることによる、調製。
【０１１８】
（ｖｉｉ）式Ｘの化合物、またはその塩
【０１１９】
【化１６】
2021523950.tif 000018
【０１２０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）の調製であって、式ＩＸの化合物を、好適な塩素化剤（例えば、ＳＯＣｌ２、または、特に、ＰＯＣｌ３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、または特に１，４−ジオキサン）の存在下、約４０℃〜約８０℃（例えば、約５０℃〜約７５℃、例えば、約６０℃〜約７０℃（例えば、約６５°Ｃ））の温度で反応させることによる、調製。
【０１２１】
（ｖｉｉｉ）上記で定義されたＶＩＩの化合物の調製であって、式Ｘの化合物をロイシノール
【０１２２】
【化１７】
2021523950.tif 000019
【０１２３】
と、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、または特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）および好適な溶媒（例えば、上記で言及したものなどの極性非プロトン性溶媒、特にＮ−メチル−２−ピロリドン）の存在下、約８０℃〜約１５０℃（例えば、約１００℃〜約１４０℃、例えば、約１１０℃〜約１３０℃（例えば、約１２０℃））の温度で反応させることによる、調製。
【０１２４】
言及され得るさらなる実施形態において、この方法は、好適な溶媒（例えば、メチルエチルケトン）の存在下で式ＶＩＩの化合物をＨＣｌで処理することによる、式ＶＩＩの化合物のＨＣｌ塩（例えば、モノＨＣｌ塩）の形成をさらに含む。
【０１２５】
特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、単一の立体異性体である。
【０１２６】
本明細書で単一の立体異性体として生成される化合物への言及は、化合物が単一のジアステレオマー（例えば、化合物ＶＩＩの場合、（Ｒ、Ｓ）−ジアステレオマー）およびそのジアステレオマーの単一のエナンチオマーとして生成されることを示すと理解され得る。
【０１２７】
特に明記しない限り、本明細書における単一の立体異性体への言及（および同様に純粋な形態で存在する立体異性体などへの言及）は、少なくとも約９０％、例えば少なくとも約９５％、例として少なくとも約９７％のキラル純度を示すと理解され得る。より具体的には、単一の立体異性体は、少なくとも約９９．５％、例えば少なくとも約９９．７％のキラル純度を有し得る。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、キラル純度は、化合物の関連するバッチにおける、単一の立体異性体（すなわち、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー）の量（％重量／重量）を示すと理解され得る。
【０１２９】
特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、２−［（２−アミノ−５−［（１−フェニルエチル）チオ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール、またはその塩である。
【０１３０】
【化１８】
2021523950.tif 000020
【０１３１】
より特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールまたはその塩である。
【０１３２】
【化１９】
2021523950.tif 000021
【０１３３】
当業者は、「１」と記されたキラル中心の立体化学が、ロイシノールのいずれかのエナンチオマーを選択することによって制御することができることを理解するであろう（この中心で所望の（Ｒ）−立体化学を提供するためにｄ−ロイシノールが使用される）。上記のように、２と記されたキラル中心での立体化学は、ステップ（ｉ）の出発物質として使用されるキラルベンジルアルコール（式ＩＩＩの化合物）の立体化学に依存する。本発明の方法は、この立体中心でより高いキラル純度を達成するためのスケーラブルな経路を提供する。
【０１３４】
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ）］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールは、９９．２％を超える、好ましくは９９．５％を超えるキラル純度を有する。（例えば、９９．７％）。
【０１３５】
キラル純度が向上した化合物
本明細書に開示される方法は、以前に開示された方法を使用して得られるものよりも高いキラル純度の化合物へのスケーラブルな経路を提供する。
【０１３６】
したがって、本発明の第３の態様では、化合物６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オール、またはその塩
【０１３７】
【化２０】
2021523950.tif 000022
【０１３８】
であって、９９．１％を超える、好ましくは９９．５％を超えるキラル純度を有する化合物を提供する。
【０１３９】
本発明の第４の態様では、化合物（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール）、またはその塩
【０１４０】
【化２１】
2021523950.tif 000023
【０１４１】
であって、９９．８％を超えるキラル純度を有する化合物を提供する。
【０１４２】
医薬製剤
式ＶＩＩの化合物、特に（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール、またはその塩は、薬剤として有用であり得る。したがって、これらの化合物は、標準的な手順を使用して、薬学的に許容される製剤に処方することができる。
【０１４３】
本発明の第５の態様では、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール、またはその塩（または式ＶＩＩの別の好適な化合物、またはその塩）を含む医薬製剤を調製するための方法が提供され、この方法は、方法のステップ（特に、ステップ（ｉｂ）および（ｉｉｉｂ）などの追加のステップを含むステップ（ｉ）〜（ｉｖ））として含まれることを特徴とする。当業者は、そのような医薬製剤が、有効成分と、任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤および／または担体）との混合物を含む／からなることを知っているであろう。
【０１４４】
本発明の第６の態様では、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール、またはその塩（または式ＶＩＩの別の好適な化合物、またはその塩を含む医薬製剤を調製するための方法が提供され、この方法は、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールまたはその塩（または式ＶＩＩの別の好適な化合物またはその塩）（これは、前述のような方法によって形成され得る）を、（ａ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤および／または担体）と会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させることを含む。
【０１４５】
本明細書に記載の方法は、従来技術の方法よりも効率的であり、大規模合成での使用により好適であるという利点を有する。特に、この方法には、優れたキラル純度を有する薬学的に活性な化合物のスケーラブルな製造方法を提供するという利点がある。
【０１４６】
生成される化合物には、他のスケーラブルな合成経路からアクセス可能な化合物よりもキラル純度が高いという利点がある。
【実施例】
【０１４７】
略語
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：質量分析
【０１４８】
実施例１−６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オール（１）の調製
【０１４９】
【化２２】
2021523950.tif 000024
【０１５０】
チオレートアニオンの生成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＯＨフレーク（６００ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、９５＋％、２．３７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を装入した。フラスコにコンデンサーを取り付けた。混合物を６５℃で撹拌した（開始１３：２５）。１時間３０分後、混合物を室温まで冷却させ、形成されたジスルフィドを減少させるために、ＮａＢＨ４（１７４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、３０％）を加えた（１５：１０）。混合物を、室温で１時間５０分撹拌した。
【０１５１】
メシレートの生成：
上記の反応と並行して、ＭＴＢＥ中の（Ｒ）−１−フェニルエチルメシレートを以下のように調製した。
【０１５２】
ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−フェニルエタノール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、９８％、１．８７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％、１．６０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷浴温度で、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中の塩化メシル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、９８％、１．８４ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１４分かけて滴下した。混合物を氷浴温度で２０分間撹拌した。形成したＥｔ３ＮＨＣｌ塩をろ過し、フィルターケーキを約１０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を約１０ｍＬまで濃縮した。
【０１５３】
アルキル化ステップ：
メシレートを含むＭＴＢＥ溶液を、６−アミノ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンアニオンを含むＤＭＦ溶液に、氷浴温度で１０分かけて滴下した（１７：１０）。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。１７．５時間後ワークアップ：混合物を少容量まで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を添加すると、６−アミノ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンが大量に沈殿した。混合物を超音波によって超音波処理し、次に固体をろ別し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）で洗浄した。固体を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を超音波処理し、分液漏斗内にろ過した。相を分離させ、水相を廃棄した。生成物を含む有機相をＥｔＯＡｃろ液と合わせた。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ＤＭＦの最後の残留物を蒸留除去し（７８°Ｃ／１８ｍｂａｒ）、４．３８ｇの粗生成物を淡黄色の粘稠な油として得た。ＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）をこの油に加え、得られた溶液を超音波処理し、数分後に大量の沈殿が観察された。混合物を７５°Ｃで４５分間温浸させた。混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、固体をろ過により収集し、氷冷したＣＨ３ＣＮ（約５ｍＬ）で洗浄した。得られた白色の固体材料を、４０℃の真空オーブンで２．５日間乾燥させた。収量：１．８６１ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．４７（ｍ，２  Ｈ）７．３１−７．３５（ｍ，２  Ｈ）７．２３−７．２８（ｍ，１  Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０６（ｓ，１  Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ＨＰＬＣ純度：約９４％
ＨＰＬＣキラル純度：９９．７％（Ｓ）、すなわち９９．４％ｅ．ｅ。キラルＨＰＬＣトレースを図１に再現する。
【０１５５】
Ａｓｔｅｃ  ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ  Ｔカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、溶離液：１００％ＭｅＯＨ、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００システムで測定。
１Ｈ  ＮＭＲ：一部の残留溶媒を除いて純粋に見える（ＭｅＣＮ：０．０３％（重量／重量）、ＤＭＦ：０．１６％（重量／重量））
【０１５６】
実施例２−６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オール（１）の調製（５０ｍｍｏｌスケール）
【０１５７】
【化２３】
2021523950.tif 000025
【０１５８】
チオレートアニオンの生成：
２５０ｍＬの丸底フラスコにＮａＯＨフレーク（２．００ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）、
６−アミノ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、９５＋％、７．９１ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を装入した。フラスコにコンデンサーを取り付けた。混合物を６５℃で撹拌した（開始１１：００）。２時間３０分後、混合物を室温まで冷却させ、形成されたジスルフィドを減少させるために、ＮａＢＨ４（５６７ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ、３０％）を加えた（１４：１０）。混合物を、室温で４０分撹拌した。
【０１５９】
メシレートの生成：
上記の反応と並行して、ＭＴＢＥ中の（Ｒ）−１−フェニルエチルメシレートを以下のように調製した。
【０１６０】
ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−フェニルエタノール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、９８％、６．２３ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％、５．３４ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷浴温度で、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中の塩化メシル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、９８％、６．１４ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴下した。混合物を氷浴温度で２０分間撹拌した。形成のＥｔ３ＮＨＣｌ塩をろ過し、フィルターケーキを約２０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を約２５ｍＬまで濃縮した。
【０１６１】
アルキル化ステップ：
メシレートを含むＭＴＢＥ溶液を、６−アミノ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンアニオンを含むＤＭＦ溶液に氷浴温度で２０分かけて滴下した（１５：０５）。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。１９時間後ワークアップ：混合物を少用量まで濃縮したため、ほとんどすべてのＤＭＦが除去された。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を添加すると、６−アミノ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンが大量に沈殿した。混合物を超音波によって超音波処理し、次に固体をろ別し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）で洗浄した。固体を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、すべての材料が溶解するまで撹拌し、次にそれを分液漏斗に移した。相を分離させ、水相を廃棄した。生成物を含む有機相をＥｔＯＡｃろ液と合わせた。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ＤＭＦの最後の残留物を蒸留除去し（７８°Ｃ／１８ｍｂａｒ）、１３．３２ｇの粗生成物を淡黄色の半固体として得た。ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）をこの粗製物質に添加し、得られた懸濁液を超音波処理した。混合物を７５°Ｃで３０分間温浸させた。混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、固体をろ過により収集し、氷冷したＣＨ３ＣＮ（約１０ｍＬ）で洗浄した。得られた白色の固体材料を、４０℃の真空オーブンで２日間乾燥させた。収量：白色固体としての生成物６．１６８ｇ（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．４７（ｍ，２  Ｈ）７．３１−７．３５（ｍ，２  Ｈ）７．２３−７．２８（ｍ，１  Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０６（ｓ，１  Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ＨＰＬＣ純度：９６．５％
ＨＰＬＣキラル純度：９９．８％（Ｓ）、すなわち９９．６％ｅ．ｅ。（Ｒ−異性体に対応するピークはほとんど検出することができない。ベースラインノイズのため、積分は不確実である）。キラルＨＰＬＣトレースを図２に再現する。
【０１６３】
Ａｓｔｅｃ  ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ  Ｔカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、溶離液：１００％ＭｅＯＨ、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００システムで測定。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：一部の残留溶媒を除いて純粋に見える（ＭｅＣＮ：０．４１％（重量／重量）ＤＭＦ：０．２３％（重量／重量））。
【０１６５】
実施例３−（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール．ＨＣｌの調製
３．１  ４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−５−イルチオシアネート（２）の調製
【０１６６】
【化２４】
2021523950.tif 000026
【０１６７】
化合物１（１．６３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（１．９２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬフラスコ中のＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。すべての出発物質が溶解するまで、混合物を６５℃まで加熱した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のピリジン（８８６ｍｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４℃まで冷却し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の臭素（１．２１９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し（１５：１２）、いくらかの沈殿を生じさせた。ＨＰＬＣが生成物への完全な変換を示したとき、混合物を４〜１０℃で１時間１５分間撹拌した。反応物を室温まで温め、５ｍＬの１５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（メタ重亜硫酸ナトリウム）を水（２ｍＬ）と一緒に加えた。混合物を６０℃で１０分間撹拌した。次に、室温でさらに水（２５ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌する。固体生成物をろ過により収集し、冷水で洗浄し、真空中６０℃で４．５時間乾燥させた。収量：淡黄色の固体としての、９８％の純生成物１．８０６ｇ（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．４８（ｍ，２  Ｈ）７．３２−７．３６（ｍ，２  Ｈ）７．２５−７．２９（ｍ，１  Ｈ）５．１４（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ：非常に純粋に見える。目に見える汚染はＤＭＦのみである（約０．３６％重量／重量）
【０１６８】
３．２  ２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オール（３）の調製
【０１６９】
【化２５】
2021523950.tif 000027
【０１７０】
化合物２（１．８０ｇ、５．９１ｍｍｏｌをＤＭＦ（１６ｍＬ）中でスラリー化させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。ＮａＯＨを加えると混合物は赤褐色に変わり、スラリーは溶解した。１２０°Ｃまで加熱する（１３：２０）（３時間後のＨＰＬＣ：生成物へ１００％変換）。
【０１７１】
ワークアップ：混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を加えた＝＞わずかな沈殿。反応混合物のｐＨを、濃ＨＣｌの添加により約ｐＨ４〜５に調整した。固体をろ過により収集し、２回に分けて（２×８ｍＬ）水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、１．６８７ｇ（９４％）の生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４５−７．４９（ｍ，２  Ｈ）７．３１−７．３５（ｍ，２  Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ，１  Ｈ）５．２１（ｑ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ＨＰＬＣ：約９４％純度
１Ｈ  ＮＭＲ：純粋に見えるが、ＤＭＦがいくらか存在する。積分は０．５５％（重量／重量）を示す。
【０１７３】
３．３  ７−クロロ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４）の調製
【０１７４】
【化２６】
2021523950.tif 000028
【０１７５】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物３（１．８２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のスラリーに溶解し、ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＤＭＦ（９６２ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（３．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した（開始：１４：００）。３０分後、スラリーは薄茶色の均質な溶液に溶解した。室温で０．５時間後のＨＰＬＣは、ＤＭＦと出発物質によって形成されたイミン（６８％）、および生成物とＤＭＦによって形成されたイミン（３２％）を示す。次いで反応混合物を６５℃で加熱した（開始：１３：４０）。６５°Ｃで３時間後のＨＰＬＣは、ＤＭＦと生成物によって形成されたイミンへの完全な変換を示す。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。温度を６５°Ｃ（１７：４０）まで上げた。この温度で１０分間撹拌した後、すべての生成物−イミンが加水分解された。混合物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を約半分の容量まで蒸発させた。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３および固体ＮａＨＣＯ３で約６〜７に調整した。得られた相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×６ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびブライン（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１．７４６ｇ（９８％）の＞９７％純生成物を薄橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．４９（ｍ，２  Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，２  Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，１  Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ：非常に純粋に見えるが、まだ溶媒が存在する。ＤＭＦ：２．７％（重量／重量）、ＥｔＯＡｃ：１．８％（重量／重量）、ジオキサン：１．８％（重量／重量）。
【０１７７】
溶媒含有量を補正した収量：約５．０６５ｇ（９２％）。
【０１７８】
３．４（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］チオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール．ｘＨＣｌ（５）の調製
【０１７９】
【化２７】
2021523950.tif 000029
【０１８０】
化合物４（１．８５２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１１２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＤ−ロイシノール（１．００８ｇ、８．６１ｍｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１２ｍＬ）に溶解し、混合物を密封パイレックスチューブ中１２０°Ｃで撹拌した（開始：１７：４０）。
１５．５時間後のＨＰＬＣ：約９８％の変換
１９．５時間後のＨＰＬＣ：＞９９％の変換
【０１８１】
ワークアップ：氷水を混合物に注いだ。最初に固体が形成されたが、添加の終わりに固体は崩壊して暗褐色の油になった。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×８ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させた。真空乾燥して、２．６９７ｇの粗製物質を褐色の油として得た。ＨＰＬＣ純度：約９２％。この油をＭＥＫ（約１８ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１２．５Ｍ、５７４μＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌ塩の自発的な沈殿はなかった。混合物を室温で穏やかに撹拌し、約２０分後に沈殿が起こった。混合物を穏やかに２．５時間撹拌し、固体をＰ３焼結ガラスフィルターでろ過することにより単離した。固体を３回に分けてＭＥＫで洗浄し、次に６０℃で２．５日間真空乾燥した。収量（バッチ１）：１．２２４ｇ（４８．５％）の塩酸塩としての生成物。
【０１８２】
ＨＰＬＣ純度：９９．０％（塩基法）、
９７．４％（酸性法）。
【０１８３】
かなりの量の固体がフィルターを通過してろ液に入った。固体を遠心分離により単離し、上澄みをピペットにより除去した。固体を２回に分けてＭＥＫで洗浄した（約２×５ｍＬ）。最後の上清を除去した後、生成物を６０℃で２．５日間真空乾燥した。収量（バッチ２）：３２４ｍｇ（１２．８％）の塩酸塩としての生成物。
【０１８４】
ＨＰＬＣ純度：９９．０％（塩基法）、
９７．５％（酸性法）。
合計収量：１．５４８ｇ（６１．３％）
【０１８５】
両方のバッチは、約０．０７％のＤＭＦ（重量／重量）を含有する。ＤＭＦは出発物質にすでに存在していた。
【０１８６】
合わせたバッチのさらなる精製
化合物５の２つのバッチを５０ｍＬの丸底フラスコ中で合わせ（１．３３８ｇ、３．０４１ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）、続いて２Ｍ  ＮａＯＨ（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。撹拌中にさらに０．５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＮａＯＨを添加した。１５分後、すべての固体が溶解し、相が分離された。水相のｐＨは、ｐＨスティックで測定した＝＞ｐＨ＝７。さらに２Ｍ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を水相に加え、ｐＨを１０にした。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、相を分離した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させて、結晶性ベージュ色固体としての遊離塩基を得た。遊離塩基をＭＥＫ（１５ｍＬ）に溶解し、撹拌中にＨＣｌ（３７％、１２．５Ｍ、２５５μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに白い沈殿物を形成した。混合物を穏やかに２時間撹拌し、固体をＰ４焼結ガラスフィルターでろ過することにより収集した。固体をＭＥＫ（５ｍＬ）で洗浄し、６０°Ｃで３時間真空乾燥した。収量：白色固体としての９９％の純生成物１．１８７ｇ（未精製材料に基づいて８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２  Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，１  Ｈ）５．２３（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６０−４．７０（ｍ，１  Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２  Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ，１  Ｈ）１．５８  −１．６５（ｍ，１  Ｈ）１．４８−１．５４（ｍ，１  Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
最終生成物のジアステレオマー比は、出発物質（化合物１）のエナンチオマー比を反映しており、９９．７％（Ｓ）であった。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ：スペクトルは非常に純粋に見える。しかしながら、微量のＤＭＦが検出された。
【０１８９】
比較例４−６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファニル｝ピリミジン−４−オール（１）を合成するための方法スケールの２段階手順
【０１９０】
【化２８】
2021523950.tif 000030
【０１９１】
ステップ１
乾燥した１３８０Ｌのガラスライニング反応器に、窒素雰囲気下で酢酸エチルと（ｓ）−フェニルエタノールをＴｉ＝２０°Ｃで装入した。透明〜黄色の溶液をＴｉ＝２０°Ｃで３０分間保持した後、２００Ｌのポリライニングドラムに排出した。１３８０Ｌのガラスライニング反応器に、６０分以内に塩化シアヌル、酢酸エチル（１．２）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを装入した。溶液を２５分以内にＴｉ＝６．３°Ｃ〜Ｔｉ＝２５°Ｃまで加熱し、１８０分以内にＴｉ＝−５°Ｃまで冷却した。１インチダイアフラムポンプを使用して、予め作られた酢酸エチル中の（ｓ）−フェニルエタノールの溶液を最大Ｔｉ＝−０．４°Ｃで１２時間以内に装入し、Ｔｉ＝−５°Ｃで３時間保持した。ＩＰＣ試料は、（ｓ）−フェニルエタノール＝０．３５％（ターゲット＜１％）を示した。プロパン−２−オールをＴｉ＝−５°Ｃで１２０分以内に装入し、３０分間保持し、セライトを装入してから、５０μｍの布を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器でろ過し、布の目詰まりが原因で発生した重大なろ過の問題には、材料は、セライト床を備えた５０μｍの布を備えた５０Ｌの圧力ろ過器に少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ  ｗｉｓｅ）再装入された。固体を、少量ずつのろ過において酢酸エチルで洗浄した。ろ過液を１３８０Ｌの容器に再装入し、最大Ｔｉ＝４０．９°Ｃ、真空２００ｍｂａｒで蒸留し、７５０ｋｇの留出物を除去した。容器をＴｉ＜２５°Ｃまで冷却し、５０μｍの布とセライト床を備えた５０Ｌの圧力ろ過器で少量ずつろ過し、酢酸エチルで少量ずつ洗浄した。ろ過液を３３０Ｌの容器に再装入し、最大Ｔｉ＝３５．１°Ｃ、真空２４ｍｂａｒで蒸留し、５００ｋｇの留出物を除去した。２７５ｋｇが淡黄色の液体として分離された。
【０１９２】
結果
２７５ｋｇ未補正：
ＧＣ純度：７３．８７％（面積％）
ＧＣキラル純度：９４．９％（面積％、Ｒ異性体）。
【０１９３】
ステップ２
乾燥した２８００Ｌのガラスライニング反応器に、Ｔｉ＝２０°ＣでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを装入した。
水酸化ナトリウムペレットと４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプロピリミジンを６０分以内にＴｉ＝２５°Ｃ未満の温度に維持する。６０分以内にＴｉ＝６２．５°Ｃまで加熱し、３０分間保持した。（１Ｒ）−フェニルエチルクロリドは、Ｔｉ＝６０〜６５°Ｃを維持しながら７５分以内に装入された。反応をＴｉ＝６０〜７０℃で６時間維持した。ＩＰＣ試料は、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプロピリミジン＝＜０．１％（ターゲット＜１％）を示した。反応をＴｉ＜２５°Ｃまで冷却し、水を装入し、９０分以内に３２％水酸化ナトリウムを使用してｐＨを１２．０１に調整した。トルエンを装入し、３０分間保持した後、３時間以内に５０μｍの布とセライト床を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器を使用してろ過して、相間固体（ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ  ｓｏｌｉｄ）を除去した。下層の水相（１５００Ｌ）を除去するために分離されたろ液相を再装入した後、有機相は廃棄物として保持された。水相を１３８０Ｌのガラスライニング反応器に装入し、最大Ｔｉ＝６１．３°Ｃ、真空１８０ｍｂａｒで蒸留し、１８００Ｌの留出物を除去した。水を装入し、９０分以内にＴｉ＝６５．３°Ｃまで加熱した。１８０分以内に６．２％塩酸でｐＨをｐＨ５．５に調整した。１８０分以内にＴｉ＜２０°Ｃまで冷却し、次に５０μｍの布を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器で１０時間以内にろ過した。プルドライ（Ｐｕｌｌ  ｄｒｉｅｄ）し、置換洗浄して、湿った白い固体５８８ｋｇを分離する。
【０１９４】
結果
５８８ｋｇ未補正（ＬＯＤ含有量３０％重量／重量＝１７６．４Ｋｇ、収量（補正）：４８．１％）
ＨＰＬＣ純度：８１．２６％（面積％）
ＨＰＬＣキラル純度：９５．０３％（面積％Ｓ異性体）
【０１９５】
１回目の再結晶
乾燥した２８００Ｌのガラスライニング反応器に、Ｔｉ＝２０°Ｃで４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−［（１Ｓ）−１−（フェニルエチル）チオ］ピリミジンとメタノールを装入し、１２０分内でＴｉ＝５５°Ｃまで加熱し、
１時間保った。インラインＧＡＦＦフィルターの方法により、溶液をＴｉ＝５５°Ｃで４５００Ｌのガラスライニング容器に移し、完了時にラインをメタノールで洗浄した。Ｔｉ＝６５°Ｃ（還流）まで熱を加えて１時間保持し、Ｔｉ＞６０°Ｃを維持しながら３時間以内に水を装入した。かき混ぜを減少させ、６時間以内にＴｉ＝２２．５°Ｃまでゆっくりと冷却した。５０μｍの布を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器で１２時間以内にろ過し、プルドライし、置換洗浄してプルドライして、３０２ｋｇのオフホワイトの固体を単離した。
【０１９６】
結果：
３０２ｋｇ未補正
ＨＰＬＣ純度：９５．１１％（面積％）
ＨＰＬＣキラル純度：９７．０９％（面積％Ｒ異性体）（面積％Ｓ異性体）
【０１９７】
２回目の再結晶
乾燥した４５００Ｌガラスライニング反応器に、Ｔｉ＝２０°Ｃで４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−［（１Ｓ）−１−（フェニルエチル）チオ］ピリミジンとメタノールを装入し、５０分以内にＴｉ＝６５°Ｃまで加熱し（還流）、３０分保持し、Ｔｉ＞６０°Ｃを維持しながら３時間以内に水を装入した。かき混ぜを減少させ、６時間以内にＴｉ＝２３．１  °Ｃまでゆっくりと冷却した。５０μｍの布を備えたステンレス鋼のヌッチェろ過器で１２時間以内にろ過し、プルドライして置換洗浄し、プルドライして１４２ｋｇのオフホワイトの固体を単離した。最大Ｔｉ＝６０°Ｃおよび２０ｍｂａｒでＣｏｎｅ  Ｖａｃドライヤーで乾燥。
【０１９８】
結果：
１０６ｋｇ未補正（ＬＯＤ含有量９９．１％重量／重量＝１０５．１Ｋｇ、収量（補正）：６１．１％）
ＨＰＬＣ純度：９４．０７％（面積％）
ＨＰＬＣキラル純度：９９．０４％（面積％Ｓ異性体）
【０１９９】
概要
＞９９％のキラル純度を達成するには、２つの合成ステップと２つの再結晶化が必要であった。
【０２００】
方法の全体的な収率は２９．３％であった（再結晶ステップを含む）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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