(57)【要約】  定量的イメージングを利用して病変を分析するためのシステムおよび方法が本明細書に提示される。本開示のシステムおよび方法は、イメージングデータから生物学的性状／分析物を識別および定量化し、次いで、定量化された生物学的性状／分析物に基づいて１つ以上の病変を識別および特徴付ける階層分析フレームワークを有利に利用する。病変を評価するための中間体として基礎となる生態を調べるためにイメージングを使用するこの階層的アプローチは、基礎となるイメージングデータから病変を直接決定し、特徴付けるように構成されたシステムおよび方法よりも多くの分析および処理上の利点を提供する。 【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
補強された放射線データセットを使用した、病変のコンピュータ支援表現型決定または転帰予測のための方法であって、前記方法が、
患者の放射線データセットを受け取ることと、
病変に関連する分析物のセットに対する客観的検証により、解剖学的構造、形状、もしくは外形および／または組織の特性、タイプ、もしくは特徴の分析物測定および／または分類を実施することによって、前記データセットを補強することと、
既知のグラウンドトゥルースに基づく機械学習分類アプローチを使用して、前記補強されたデータセットを処理し、（ｉ）前記病変の表現型、または（ｉｉ）前記病変に関連する予測転帰の一方または両方を決定することと、を含み、
前記データセットを補強することが、生物学的に有意な空間的コンテキストを強調するための前記データセットの空間変換をさらに含み、
前記変換が、病変に適した変換されたデータセットを生成するために、前記放射線データセット内の病変固有の構造の断面に対して空間的に変換することを含み、
前記機械学習分類アプローチが、前記病変に適した変換されたデータセットに適用される、訓練されたの畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）の使用である、方法。
【請求項２】
前記放射線データセット内の画像体積が、分析されるべき生理学的標的、病巣、および／または病巣のセットを含む関心領域を形成するように前処理されており、前記関心領域が１つ以上の断面を含み、前記断面が各々その体積を通る投影で構成されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記関心領域が、本質的に方向性の体積を含む場合、前記断面が中心線に沿って取られ、各断面に対して重心が決定されるような、その体積に関する前記中心線が示され、前記前処理された放射線データセットが直交座標系で表現され、前記直交座標系において、軸が前記中心線からの垂直距離および前記中心線の周りの回転シータをそれぞれ表現するために使用される、請求項２の方法。
【請求項４】
前記関心領域が、対応する方向性を有する分岐した病変固有のネットワーク内の複数の分岐を含み、各分岐に対して異なる直交座標系が適用される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記分岐の任意の最初に重なり合う区分が、単一の分岐に割り当てられる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記関心領域が本質的に方向性の体積を含む場合、前記断面が中心線に沿って取られ、各断面に対して重心が決定されるような、その体積に関する前記中心線が示され、各断面内のサブ領域が組織組成に基づく客観的に検証可能な特性に基づいて分類される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
組織組成分類が、単独でおよび／または組み合わせでの、病変固有の組織特性の分類を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
組織組成分類が、病変内出血（ＩＰＨ）の分類をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記サブ領域が、異常な形態に基づいてさらに分類される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
異常な形態の分類が、病巣の識別および／または分類を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記機械学習分類アプローチが、訓練された畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）の使用であり、前記ＣＮＮが、ＡｌｅｘＮＥＴ、Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ、ＣａｆＦｅＮｅｔ、もしくは他のオープンソース、または市販のフレームワークのリファクタリングに基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
データセット補強が、分析物サブ領域のグラウンドトゥルース注釈、およびこのような分析物サブ領域が断面にどのように存在するかについての空間的コンテキストを提供することを含み、前記空間的コンテキストが、各断面の重心に対する極座標に基づく座標系を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記座標系が、管状構造に対して半径方向座標を正規化することによって正規化される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記データセットが、異なる分析物サブ領域を表現するために異なる色を視覚的に使用することによって補強され、色分けされた分析物領域が、（ｉ）視覚化されている病変固有の標的、病巣、および／または病巣のセットの内側内腔の内側の中心内腔領域、（ｉｉ）病変固有の標的、病巣、および／または病巣のセットの非分析物サブ領域、ならびに（ｉｉｉ）病変固有の標的、病巣、および／または病巣のセットの外壁の外側の外側領域を区別する、注釈付けされた背景に対して視覚的に描かれる、１に記載の方法。
【請求項１５】
前記機械学習分類アプローチが、病変のコンピュータ支援表現型決定または転帰予測のための１つ以上の機械加工学習モデルを構築することを含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本開示は、定量的イメージングおよび分析に関する。より具体的には、本開示は、定量的イメージングを利用して病変を分析するためのシステムおよび方法に関する。
【０００２】
特に安全で非侵襲的な方法によるイメージングは、疾患の原因を特定し、その詳細な病変を把握し、療法を指示し、健康への進行をモニタリングするための最も強力な方法である。イメージングはまた、より安価で破壊的である、適切な早期介入を可能にすることにより、これらの人的および経済的コストを軽減するための非常に価値のある低コストの方法でもある。
【０００３】
強化されたイメージング技術により、医用イメージングは患者ケアの不可欠な成分となっている。イメージングは、非侵襲的または低侵襲的な方法を使用して、空間的および時間的に局所化された解剖学的および機能的な情報を提供することから特に価値がある。ただし、人間の目では容易に評価できないデータのパターンまたは特徴を活用するために、および大規模なデータを、データを臨床ワークフローに効率的に統合する方法で管理するために、空間的および時間的分解能の向上を効果的に利用する技術が必要である。臨床医は、支援がなければ、利用可能な情報コンテンツを効果的に抽出する時間もなく、しばしばその能力もなく、いずれにしても情報を主観的および定性的に解釈するのが一般的である。個々の患者管理および療法開発のための臨床試験のための定量的イメージングを統合することは、医療コミュニティが既存のワークフローおよび診療報酬の制約の中で、進化および成長するイメージングモダリティで可能な機能を十分に活用できるようにする、新しいクラスの意思決定支援インフォマティックスツールが必要とされている。
【０００４】
イメージング法から得られる定量的な結果は、例えば、広く受け入れられているバイオマーカーのＮＩＨコンセンサス会議の定義に従って、日常の臨床ケアと臨床試験との両方でバイオマーカーとして使用される可能性がある。臨床診療では、定量的イメージングは、（ａ）療法過程の前、最中、または後に疾患を検出し、特徴付けること、および（ｂ）療法の有無にかかわらず疾患過程を予測することを目的としている。臨床研究では、イメージングバイオマーカーを使用して臨床試験のエンドポイントを定義することができる。
【０００５】
定量化は、空間的、時間的、およびコントラストの分解能の改善、ならびに複数のエネルギー／シーケンスで組織を励起し、多様な組織固有の応答をもたらすことができるようになったイメージング物理学の発展に基づいている。これらの改善により、組織の識別および機能評価が可能になり、例えば、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、デュアルエネルギーコンピュータ断層撮影（ＤＥＣＴ）、スペクトルコンピュータ断層撮影（スペクトルＣＴ）、コンピュータ断層撮影血管造影（ＣＴＡ）、心臓コンピュータ断層撮影血管造影（ＣＣＴＡ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、マルチコントラスト磁気共鳴イメージング（マルチコントラストＭＲＩ）、超音波（ＵＳ）、および様々なイメージングモダリティを使用した標的型または一般的な造影剤によるアプローチなどで顕著に見られる。定量的イメージングは、ある治療の別の治療に対する有効性、現在の治療がどの程度有効であるか、または患者が治療を受けないままでいる場合にどのようなリスクがあるかを示す特定の生物学的特性を測定する。測定デバイスとして見ると、形成された画像の画像処理と組み合わされたスキャナは、所与のイメージングアプローチに関連する物理的原理に基づいて組織の特性を測定し、異なる組織がそれにどのように反応するかを測定する能力を有している。画像形成プロセスはモダリティによって大きく異なるが、いくつかの一般化は全体的な評価の枠組みを作るのに役立つが、例外、ニュアンス、および微妙な点が実際の結論を導き、それらが考慮されるまで、および考慮されない限り、最大の機会のいくつかを失う。
【０００６】
新規治療薬の臨床試験の初期フェーズでのイメージングは、基礎となる生物学的経路および薬理学的効果の理解に寄与する。イメージングはまた、新しい医薬品および療法の開発に必要なコストおよび時間を削減する可能性もある。開発の後期フェーズでは、イメージングバイオマーカーは、臨床的利益のための重要な終了地点として、および／または個別化された療法のための特定の患者の状態を説明および／または追跡するのに役立つコンパニオン診断として役立つ可能性がある。すべてのフェーズで、療法の効果をよりよく実証するために、イメージングバイオマーカーを使用して、疾患状態に基づいて患者を選択または層別化することができる。
【０００７】
ａ．定量的医用イメージング
強化されたイメージング技術により、医用イメージングは患者ケアの不可欠な成分となっている。イメージングは、非侵襲的または低侵襲的な方法を使用して、空間的および時間的に局所化された解剖学的および機能的な情報を提供することから特に価値がある。ただし、人間の目では容易に評価できないデータのパターンまたは特徴を活用するために、および大規模なデータを、データを臨床ワークフローに効率的に統合する方法で管理するために、分解能の向上に対する技術が必要とされている。最新の高分解能イメージング技術では、放射線科医は支援がなければデータに「溺れて」しまうことになる。個々の患者管理のために定量的イメージングを統合することは、コミュニティが既存のワークフローおよび診療報酬の制約の中で、これらの新しいツールの機能を十分に活用できるようにするために、新しいクラスの意思決定支援インフォマティックスツールが必要となる。
【０００８】
追加的に、定量的イメージング法は、（ｉ）前臨床試験、（ｉｉ）臨床研究、（ｉｉｉ）臨床試験、および（ｉｖ）臨床診療にとってますます重要になっている。新規治療薬の臨床試験の初期フェーズでのイメージングは、基礎となる生物学的経路および薬理学的効果の理解に寄与する。イメージングはまた、新規医薬品および療法の開発に必要なコストおよび時間を削減する可能性もある。開発の後期フェーズでは、イメージングバイオマーカーは臨床的利益のための重要な終了地点として役立つことがある。すべてのフェーズで、療法の効果をよりよく実証するために、イメージングバイオマーカーを使用して、疾患状態に基づいて患者を選択または層別化することができる。
【０００９】
定量的イメージングの使用を通じた改善された患者選択は、（評価可能な患者の割合を増加させ、および／または迷惑変数の影響を低減することによって）所与の試験に必要なサンプルサイズを減少させ、提案された療法から最も利益を得られる可能性のある部分母集団を識別するのに役立ち得る。これにより、新薬の開発時間とコストが削減されるはずであるが、それに応じて「標的」母集団のサイズも減少される可能性もある。
【００１０】
疾患は単純ではなく、局所的に疾患が現れることが多いのに対し、全身性であることが多い。客観的に関連性のある組織特性の多要因評価は、連続的な指標のパネルまたは「プロファイル」として表され、時には将来の、および／または測定が困難であるが受け入れられているエンドポイントの「サロゲート」として理想的に証明されており、医学全体で効果的な方法であることが証明されているので、ここではそれに従うものとする。表現型の定量的なイメージング評価に基づく個別化診断のための次世代の計算方法の学際的な収束によって可能になった、病巣および／または臓器生態のコンピュータ支援測定、ならびにファーストリーダーまたはセカンドリーダーのパラダイムでの組織組成の定量化は、最新の臨床ＩＴシステムとの相互運用性を積極的に最適化するアーキテクチャで実装されており、重症度の連続した疾患の患者を管理する際に、臨床医に力を提供し、外科、医療、およびモニタリングの経路にわたる患者分類を改善する。よりタイムリーで正確な評価は、結果の改善、ヘルスケアリソースのより効率的な使用、ツールのコストをはるかに上回るメリットを、基礎となる生物学に反するレベルに単純化できるという想定を保持するのではなく、疾患自体の複雑さに近い粒度と洗練度のレベルで生み出す。
【００１１】
ｂ．表現型：
放射線イメージングは、一般に、病状に対して主観的かつ定性的に解釈される。医学文献では、表現型という用語を、その遺伝子型と環境との相互作用から生じる個人の観察可能な特性のセットとして使用している。表現型は一般的に客観性を意味し、つまり、表現型は主観的なものではなく事実であると言える。放射線学は、特性を視覚化する能力でよく知られており、ますます、客観的な事実基準で検証され得る（米国出願整理番号第１４／９５９，７３２号、米国出願整理番号第１５／２３７，２４９号、米国出願整理番号第１５／８７４，４７４号、および米国出願整理番号第１６／１０２，０４２号）。結果として、放射線画像を使用して表現型を決定することができるが、そうするための適切な手段が不足していることが多い。
【００１２】
有利には、表現型は事実に基づいているため、独立して客観的に評価することができる。さらに、表現型は、患者の治療上の決定を管理するために、ヘルスケア業界ですでに受け入れられている形式である。したがって、表現型は高度の臨床的関連性を有している。最後に、表現型は消費者との関連性がある。これにより、自己主張とライフスタイルの変化の動機付けとの両方が可能になる。
【００１３】
単一の特徴を検出するだけでなく、連続的な指標の包括的なパネルに基づいて表現型を早期に識別することで、不可逆的な損傷および死亡を防ぐための迅速な介入が可能になる。事象を完全に先取りするため、または少なくとも兆候および／または症状を経験したときの診断精度を改善させるためには、ソリューションが不可欠である。構造の自動化測定ならびに組織組成および／または血行動態の定量化を備えた効率的なワークフローソリューションを使用して、リスクの高い患者（リスクの高くない患者とは異なる治療を受けることになるであろう患者）を特徴付けることができる。プラーク形態の特性を塞栓の可能性に結び付けると、臨床的に大きな臨床的意味合いを持つことになる。
【００１４】
イメージング表現型は、関連研究において相関する遺伝子発現パターンであり得る。イメージング表現型は、イメージングが臨床現場で日常的に使用されており、個別化された治療における意思決定サポートを低コストで改善するためのこれまでにない機会を提供しているため、臨床的な影響を有し得る。特定のイメージング表現型を大規模なゲノム、プロテオミクス、トランスクリプトーム、および／またはメタボロミクス分析と相関させることは、より決定論的で患者固有の予後、および薬物療法または他の療法に対する反応の測定を作成することによって、療法戦略に影響を与える可能性がある。しかしながら、これまでのイメージング表現型を抽出するための方法は、ほとんどが経験的な性質のものであり、専門家とはいえ主に人間の観察に基づいている。これらの方法には人間による変動を内包しており、ハイスループット分析を支えるための拡張性がないことは明らかである。
【００１５】
同時に、コストを追加せずに、つまり実際には、予防医療、比較有効性、診療報酬アプローチ、および／または不測の事象への対応ではなく回避におけるイニシアティブを通じて、より良いコスト管理に対してより個別化された医療を実現したいというアンメットニーズの収束は、能力を提供するだけでなく、同時にコストを削減する方法でそれを提供する技術の進歩に前例のないプレッシャーを与えている。
【００１６】
表現型分類（順序付けられていないカテゴリの分類）の問題に加えて、転帰予測／リスク層別化（リスクの通常レベルの予測）の問題がある。両方とも臨床的有用性を有するが、技術的なデバイスの特性が異なる結果となっている。具体的には、一方が他方に厳密に依存しているわけではない。
【００１７】
一般性を制限することなく、臨床的関連性を含む表現型分類の例を以下に示す。
【００１８】
動脈硬化症の「安定したプラーク」表現型の例示的な症状は、以下のように説明することができる。
●「治癒した」疾患、強化された抗スタチンレジームへの反応が低い
●バルーン／ステントの合併症が少ない
●狭窄が５０％を上回ることがある
●Ｃａが高く、深いことがある
●脂質、出血、潰瘍が最小限であるか、またはまったくない
●外観が平滑である
このようなプラークは一般に、「不安定なプラーク」表現型よりも有害事象の発生率が低い。
●活動性疾患であり、脂質低下および／または抗炎症レジームの強化に対して高い反応を示す可能性がある
●バルーン／ステントの合併症が多い
●狭窄が５０％を下回ることがある
●Ｃａ、内腔に近いＣａ、ナプキンリングの兆候、および／または微小石灰化が低いかまたは拡散性である
●脂質含有量が多い、キャップが薄い根拠があることがある
●出血もしくはプラーク内出血（ＩＰＨ）、および／または潰瘍の根拠があることがある
【００１９】
このようなプラークは、安定した表現型と比較して、有害事象の発生率が３倍〜４倍であると報告されている。これらの２つの例は、１回の患者との遭遇で評価されてもよいが、「急速進行性」などの他の表現型は、経時的な特性の変化率を比較することによって決定されてもよい。すなわち、ある時点で統計的に存在するものだけでなく、むしろ、運動学および／またはどのようにｎ回を変化させているかに基づいて決定される表現型である。
【００２０】
ｃ．機械および深層学習の技術：
深層学習（ＤＬ）の方法は、複雑な現実の問題に起因する多くの困難な機械学習（ＭＬ）および分類タスクに大成功を収めて適用されてきた。注目すべき最近の用途としては、コンピュータビジョン（光学式文字認識、顔認識、衛星画像の解釈など）、音声認識、自然言語処理、医療画像分析（画像セグメンテーション、特徴抽出、および分類）、臨床データおよび分子データのバイオマーカーの発見および検証が挙げられる。このアプローチの魅力的な特徴は、教師なし学習タスクと教師あり学習タスクとの両方に適用できることである。
【００２１】
ニューラルネットワーク（ＮＮ）、および畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、反復畳み込みニューラルネットワーク（ＲＣＮＮ）などを広く含む深層ＮＮアプローチは、安定した理論的基盤に基づいていることが示されており、人間の脳の高度な認知機能を表現すると考えられている原理に基づいて広くモデリングされている。例えば、多くの認知能力に関連付けられた脳領域である新皮質では、感覚信号は、経時的に観察を表現することを学習する複雑な局所的なモジュール化された階層を介して伝播する。この設計原理は、画像分類および特徴抽出に使用されるＣＮＮの一般的な定義および構築につながっている。ただし、同じ数のフィッティングパラメータを有しているが、深層アーキテクチャを有していないフレームワークと比較して、ＤＬネットワークおよびアプローチの優れた性能のより根本的な理由は何であるかは、いくぶん未確定の問題である。
【００２２】
生データからの画像特徴抽出および画像ベースの学習に対する従来のＭＬアプローチには、多くの制限がある。特に、特徴が元の画像の３Ｄレベルではなく要約レベルにある場合、または３Ｄレベルにある場合、客観的に検証できる生物学的事実に縛られておらず、ただの数学的な演算子であるという範囲で、特徴抽出を使用するＭＬアプローチでは、空間的コンテキストを取得することが困難であることが多い。空間的コンテキストを含む生のデータセットの使用には、抽出された特徴の客観的なグラウンドトゥルースラベルを欠いていることが多いが、生の画像データ自体の使用には、目前の分類問題に関する「ノイズ」である多くの変動が含まれている。イメージング以外の用途では、この変動は通常、非常に大規模な訓練セットによって軽減され、その結果、ネットワーク訓練はこの変動を無視し、重要な情報のみに焦点を当てるように「学習」するが、この規模の大規模な訓練セットは、コスト、ロジスティックス、およびプライバシーの問題に起因して、医療用途、特にグラウンドトゥルースで注釈が付けられたデータセットでは一般に利用できない。本開示のシステムおよび方法は、これらの制限を克服するのに役立つ。
【００２３】
ｄ．例示的な適用：部分血流予備量比（ＦＦＲ）およびプラークの安定性または高リスクプラーク（ＨＲＰ）などの心血管測定：
新しい治療は過去３０年間で結果の改善において革命的であったが、心血管疾患により米国経済には依然として年間３，２００億ドルの負担がかかっている。主要な冠動脈または脳の有害事象のリスクのより良い特徴付けから恩恵を受けることができるかなりの患者集団が存在する。米国心臓協会（ＡＨＡ）は、ＡＣＳＤ（動脈硬化性心血管疾患）リスクスコアを母集団に外挿した結果、成人（２０歳よりも上）の９．４％が今後１０年間に２０％超の有害事象のリスクを有し、２６％が７．５％〜２０％のリスクを有すると予測している。これを母集団に適用すると、高リスク患者２，３００万人および中程度のリスク患者５，７００万人が得られる。リスクのある８，０００万人は、新しいまたは再発事象を回避するために現在スタチン療法を受けている米国患者３，０００万人、およびＣＶＤ診断を受けた１，６５０万人と比較することができる。スタチンを服用している人の中には、閉塞性疾患および急性冠症候群（ＡＣＳ）を発症する患者もいる。患者の大多数は、胸痛が発症するまで疾患の進行に気づかない。冠動脈疾患のさらなる結果およびコストの改善は、改善された非侵襲的診断から流れ、どの患者が一次治療の下で進行している疾患を持っているかを識別する。
【００２４】
心臓の健康は、心臓を取り巻く動脈の劣化によって大きく影響を受ける可能性がある。様々な要因（例として、血管新生、新生血管化、炎症、石灰化、脂質沈着、壊死、出血、硬直、密度、狭窄、拡張、再モデリング比、潰瘍化、（例えば、チャネル内の血液の）流れ、（例えば、チャネル内の血液の、または１つの組織が別の組織に押し付けられる）圧力、細胞タイプ（例えば、マクロファージ）、（例えば、平滑筋細胞の）細胞整列、または（例えば、チャネル内の血液の）せん断応力、キャップ厚さ、および／または蛇行（例えば、入口角および出口角）などの組織特性）は、これらの動脈が酸素で満たされた血液を周囲の組織に伝達する際のそれらの有効性が低下する原因となり得る（図３５）。
【００２５】
冠動脈の機能テスト、主にストレス心電図検査および単一光子放出コンピュータ断層撮影心筋灌流テスト（ＳＰＥＣＴ  ＭＰＩ）は、閉塞性冠動脈疾患の診断のための主要な非侵襲的方法である。米国では毎年１，０００万を超える機能検査が実施されており、その結果が陽性であった場合、冠動脈疾患の所見を確認するための侵襲的血管造影のために、２６０万件のカテーテル検査室への訪問が促されている。
【００２６】
灌流を評価するための別のアプローチは、酸素を伝達する血管系の能力を決定することである。具体的には、能力の低下は、部分血流予備量比、すなわち、ＦＦＲとして定量化できる。ＦＦＲは、虚血の直接の測定ではなく、むしろ病巣全体の圧力低下の比率を測定するサロゲートである。最大充血時に局所的な血管拡張性障害によって引き起こされる同一血管の他のセグメントに対する管腔直径の変化は、異常なＦＦＲ測定につながる著しい血行力学的効果を生じさせる。物理的なＦＦＲ測定の間、アデノシンの注入により下流の抵抗が減少し、これにより充血状態での流れが増加する。ＦＦＲを物理的に測定するには、動脈内の物理的圧力センサを含む侵襲的な外科的処置が必要である。このレベルの侵襲性はリスクと不便さを助長するため、物理的な測定を必要とせずに高精度でＦＦＲを推定する方法が求められている。この測定を非侵襲的に実施できることで、指摘されている「治療バイアス」も減少する。患者がカテーテル検査室に入ると、ステント留置は比較的簡単に行えるため、多くの人が過剰治療が起こると指摘しているのに対し、血流予備量比を非侵襲的に評価することができれば、ステント留置を行うかどうかの決定が改善される可能性がある。同様に、血流予備量比は脳組織の灌流にも適用される（例えば、脳の充血に関連する）。
【００２７】
機能検査には、感度および特異性に関する既知の問題がある。心血管疾患患者の約３０〜５０％は誤分類され、過大な治療または過少な治療を受けていると推定されており、金銭的および生活の質的に大きなコストがかかっている。機能テストはまた、高価で時間がかかり、閉塞性前疾患を有する患者への使用は限られている。非侵襲的機能テストによる偽陽性は、安定した患者における侵襲的冠動脈造影と経皮的冠動脈インターベンションとの両方の乱用の大きな要因であり、米国、英国、および中国では政策上の大きな問題となっている。偽陰性の影響に関する研究によると、米国の冠動脈疾患（ＣＡＤ）が疑われる患者に年間３８０万件のＭＰＩ検査が実施されているが、そのうち６０万件近くが誤陰性の所見を報告し、１３，７００件の急性冠動脈事象（その多くは、適切な薬物療法を導入するだけで防ぐことができる）につながると推定されている。機能テストのもう１つの欠点は、本質的に一時的なものである。虚血は、疾患の進行によって引き起こされる解剖学的変化に追従する遅れた指標である。ＡＣＳのリスクが高い患者では、将来の原因病巣を検出し、虚血の発症前に集中的な薬物療法で軽減することができれば、より良いサービスを受けることができる。
【００２８】
冠動脈コンピュータ断層撮影血管造影（ＣＣＴＡ）は、特に定量分析ソフトウェアと組み合わせて使用されたときに、冠動脈疾患の進行の程度および速度を理解する上でこのギャップを埋めるための理想的なテスト法になるように進化しつつある。過去１０年間で、ほとんどの国のＣＴスキャナは、心臓の動きを遅くしたり、息を止めたりすることなく、優れた空間分解能を実現できる、より高速で検出器数の多い機械にアップグレードされてきた。放射線量は大幅に低下し、ＳＰＥＣＴ  ＭＰＩおよび侵襲的血管造影と同等またはそれ以下になっている。
【００２９】
ＳＣＯＴ−ＨＥＡＲＴ、ＰＲＥＤＩＣＴ、およびＰＲＯＭＩＳＥなどの画期的な試験のデータを最近分析したところ、ＣＣＴＡを使用して、患者（将来の有害事象のリスクが高い人）を識別することによって、高リスクプラーク（ＨＲＰ）または不安定プラークと呼ばれることもある非閉塞性疾患を検出することの価値が実証された。研究設計は多様であり、心血管（ＣＶ）事象を伴うＣＣＴＡ登録患者と、同様のリスク要因／人口統計学的属性を有する対照群とを比較する入れ子の症例対照コホート、ＦＦＲとの比較、および大規模な「検査および治療」研究への複数年の追跡調査などを含んでいた。ＣＣＴＡを一次診断として位置決めするＮＩＣＥからの最近の好ましい決定は、ＳＣＯＴ−ＨＥＡＲＴ研究のＣＣＴＡ群において、薬物治療の開始またはＣＣＴＡによるプラーク発見時の変化に起因するＣＶ事象が有意に減少したことに基づいている。
【００３０】
重要な標的患者グループは、安定した胸痛を有し、典型的または非典型的な狭心症症状を有するＣＡＤの既往歴がない患者（ＳＣＯＴ−ＨＥＡＲＴデータに基づく）、ならびにプラークの評価が最も必要であることを示唆するＰＲＯＭＩＳＥ所見に基づいて、非閉塞性疾患（狭窄７０％未満）を有する患者、および若年層（例えば、５０〜６５歳群）である患者である。ＣＣＴＡ分析に基づいて高リスクのプラークプロファイルが認められた非閉塞性ＣＡＤを有する患者には、最も適切な高強度スタチン療法（特にＰＣＳＫ９阻害剤などの非常に高価な新しい脂質低下療法、またはカナキヌマブなどの抗炎症薬に関する決定を検討する場合）に割り当てるか、冠動脈血栓症のリスクを軽減するための新しい抗血小板薬、および／または療法の強化または格下げの可能性を考慮した長期的な追跡調査を追加することができる。ＣＣＴＡは非侵襲的であり、心臓カテーテル検査よりも必要な放射線が少ないため、理想的な診断ツールである。
【００３１】
致命的な心臓発作に関係する原因病変に関する病理学の文献では、臨床的に非閉塞性のＣＡＤは、より安定する傾向がある、より閉塞性のプラークよりも、最もリスクの高いプラークが存在する可能性がはるかに高いことが指摘されている。これらの所見は、侵襲的血管造影を受けているＡＣＳ患者からの原因病巣に注目し、これらをベースラインＣＣＴＡの前駆プラークと比較した最近の研究によって裏付けられた。臨床的に示されたＣＣＴＡを受けているあるコホートでは、非閉塞性ＣＡＤを有していることがわかった患者について、そのように検査された患者の３８％は、中長期の重大な心血管有害事象および／または脳血管障害事象（ＭＡＣＣＥ）の有意なリスクを依然として有していた。閉塞とは無関係に、罹患したセグメントの数に基づくハザード比は、このグループにおけるＭＡＣＣＥの有意な長期予測要因であることがわかった。臨床的に非閉塞性ＣＡＤの予測値に寄与する１つの要因は、これらの病巣が、より安定する傾向があるより閉塞性のプラークよりも、最もリスクの高いプラークが存在する可能性がはるかに高いことである。
【００３２】
閉塞性および閉塞性前動脈硬化性病巣の検出および管理におけるＣＣＴＡの潜在的な有用性は、スタチンおよび抗炎症薬の治療効果に関する最近発表されたいくつかの縦断的研究でも見られ、治療群では、プラークのより安定した状態へのリモデリングおよびプラークの退縮が観察された。このことは、初期の血管内超音波（ＩＶＵＳ、「仮想組織学」ＶＨを伴う場合もある）、近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）、光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）など、様々な脂質低減薬のプロトコルの下で疾患の進行および治療効果を調査した研究を裏付けるものである。最近の治験は、新しい医学的療法の有効性を実証するための潜在的なプラークバイオマーカーを提供している。Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ−４（ＩＢＩＳ−４）では、スタチンの潜在的な保護効果として石灰化の進行が見い出された。他の研究では、スタチン治療下で脂質に富む壊死性コア（ＬＲＮＣ）が減少することが見い出された。これらの研究では、臨床変数を単独で使用した場合、高リスクのプラーク特性を識別する識別性が十分ではなかった。これらの研究は、ＣＣＴＡが好適に分析できる、より正確なリスク層別化を可能にするために、原因病巣だけでなく、冠動脈ツリー全体の完全な特性評価および評価の重要性を強調している。メタアナリシスでは、ＣＣＴＡは、ＩＶＵＳと比較して冠動脈プラークを検出するための優れた診断精度を有していたが、プラークの面積および体積の評価、狭窄の割合、および内腔面積のわずかな過大評価にわずかな差があった。脂質に富む壊死性コアの変化率およびその内腔からの距離を加えることもまた、高い予後的価値を有することが見出された。追加的に、ＲＯＭＩＣＡＴ  ＩＩ試験の結果では、急性胸痛を有するが初期ＥＣＧおよびトロポニンが陰性の安定したＣＡＤ患者に対してＣＣＴＡで高リスクプラークを識別することは、重大なＣＡＤおよび臨床的リスク評価とは無関係にＡＣＳの可能性を増加させることが示されている。冠動脈動脈硬化性プラークの評価に対しては、ＣＣＴＡによる検査が確立されている。侵襲的処置の必要性が不確かな患者に対しては、非侵襲的にＭＡＣＣＥを予測することは、疾患の負担および将来の事象のリスクの全体的な推定を与えるＣＣＴＡで有益であり、実現可能であろう。
【００３３】
頸動脈疾患の有病率とＣＡＤは密接に関連している。頸動脈動脈硬化症は、既存のＣＡＤを有さない患者でも、ＭＡＣＣＥの独立した予測要因であることが示されている。このような所見は、両方の状態で共有される共通の基礎となる病因を示唆しており、このことは動脈硬化症の多民族的研究（ＭＥＳＡ）によってさらに裏付けられている。動脈硬化症は、コレステロールに富む脂質の蓄積および炎症反応の結果として、動脈壁の病巣の進展を通じて進行性に発展する。これらの変化は、冠動脈、頸動脈、大動脈、および末梢動脈で類似している（同一ではない場合でも）。脂質が豊富な内容物を有する大きな動脈硬化性コア、薄いキャップ、外向きのリモデリング、マクロファージおよびリンパ球によるプラークへの浸潤、ならびに媒体の菲薄化などの特定のプラーク特性は、脆弱性および破裂の素因となる。
【００３４】
ｅ．ＨＲＰおよび／またはＦＦＲの非侵襲的決定：
ＣＣＴＡを使用した狭窄の機能的重要性の非侵襲的評価は、臨床的および経済的に関心が高い。病巣または血管の外形または解剖学的構造と、壁および／または壁中のプラークを含む組織の特性または組成との組み合わせは、プラーク形態と総称され、リスクの高いまたはリスクの低いプラーク（ＨＲＰ）、ならびにまたは正常および異常な血流予備量比（ＦＦＲ）の直交的な考慮により、病巣の結果を説明することができる。大きな壊死性コアを伴う病巣は、プラーク形成中の外向きのリモデリングに起因して動的狭窄を発症し、その結果、より多くの組織が伸張し、組織が硬くなるか、または平滑筋層がすでにグラゴフ現象の限界まで伸張し、その後病巣が内腔自体を侵食することがある。同様に、炎症性傷害および／または酸化ストレスは、局所的な内皮機能障害をもたらし、血管拡張能力の低下として顕在化する可能性がある。
【００３５】
プラークを構成する組織が壊死性コアに組織化されていないマトリックスまたは「脂肪筋」である場合、プラークは需要に追いつくために十分に拡張する。ただし、プラークがより実質的な壊死性コアを有している場合、それは拡張することができない。血液の供給は需要に追いつくことができなくなる。プラーク形態は、ＬＲＮＣ、石灰化、出血、および潰瘍化などの複雑な要因を、中間測定の客観的検証がないことに起因して他のアプローチではできない方法で、基礎となる情報を検証するために使用できる客観的事実で評価することによって精度を向上させる。
【００３６】
しかし、プラークができることはそれだけではない。プラークが破裂して突然血栓を引き起こし、次いでそれが心臓または脳組織の梗塞を引き起こすことがあまりにも多い。プラーク形態はまた、これらの高リスクのプラークを識別および定量化する。例えば、プラーク形態を使用して、壊死性コアが内腔にどれだけ近いかを決定できる。これは、梗塞リスクの重要な決定要因である。病巣がストレス下での流れを制限するかどうかを知ることは、破裂のリスクを示すものではなく、その逆も同様である。客観的に検証されたプラーク形態を伴わない計算流体力学（ＣＦＤ）などの他の方法では、流れの制限をシミュレートできても、梗塞のリスクはシミュレートできない。プラーク形態の基本的な利点は、その精度が血管構造と組織特性との両方の決定にあり、一緒に表現型の決定を可能にすることである。
【００３７】
血流予備量比の評価が異なる患者の最適な管理に関して利用可能な臨床ガイドラインがますます増えている。高リスクの特徴（大きな壊死性コアおよび薄いキャップ）を伴う閉塞性病巣は、将来の事象の最大の可能性を予見することが知られており、重要なことに、その逆も当てはまることである。
【００３８】
プラーク形態を正確に評価することなく、ＣＦＤを使用してＦＦＲを決定するアプローチが公開されている。しかし、ＣＦＤベースの血流予備量比は、心周期の異なる部分で内腔のみ、またはせいぜい内腔表面がどのように変化するかを考慮している。せいぜい内腔表面のみを考慮すると、収縮期と拡張期との両方を処理して動きベクトルを取得する必要がある（これはほとんどの利用可能な方法では行われない）が、これらの分析は実際のストレスを測定するのではなく、ストレス下で何が起こるかをコンピュータでシミュレーションして行われ、血管拡張能力の起源となる実際の特性ではなく、血流路だけに基づいているため、それでもストレス時に何が起こるかを考慮していない。いくつかの方法では、力をシミュレートして生体力学的モデルを適用しようとするが、壁組織の検証された測定値ではなく、想定を使用している。その結果、これらの方法には、ストレスが実際に初歩的な想定を超えて破裂を引き起こした場合に何が起こり得るかを予測する能力がない。むしろ、組織を特徴付けることはこれらの問題を解決する。壁の膨張性に起因する血管の血管拡張能力への影響を含む壁の特性は、病巣の構成が柔軟性およびエネルギー吸収を決定し、安定した病巣が依然として過剰に治療され、ＭＡＣＣＥリスクの評価が不完全であるという点で優れていると考えられる。形態を使用してＦＦＲを評価することの利点には、形態が先行指標であり、ＦＦＲが遅れていること、およびＨＲＰの存在および程度が境界の被験者の治療に役立つという事実が含まれる。形態による正確な評価を解決することの重要性は、形態がＦＦＲを予測できるが、ＦＦＲは形態学を予測しないことを示す研究が増えていることによって強化されている。つまり、効果的に評価された形態は、ＦＦＲを決定する能力だけでなく、患者を虚血から梗塞またはＨＲＰに移動させるプラークの不連続な変化の可能性も有している。
【発明の概要】
【００３９】
階層的分析フレームワークを利用して、イメージングデータから生物学的性状／分析物を識別および定量化し、次に、定量化された生物学的性状／分析物に基づいて１つ以上の病状を識別および特徴付けるシステムおよび方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、コンピュータ化された画像分析およびデータ融合アルゴリズムを患者の臨床化学および血液バイオマーカーデータとともに組み込み、疾患の異なるサブタイプを区別するために使用できる多要因パネルを提供する。したがって、本開示のシステムおよび方法は、有利には、生物学的および臨床的洞察を高度な計算モデルに実装することができる。これらのモデルは、病因の理解度の高まりに関連付けられた要因を特定する豊富なオントロジーを介して洗練された画像処理と連携することができ、何が測定されているか、それがどのように測定および評価されているか、そしてそれが検証される可能性がある疾患の臨床的に関連するサブタイプおよび病期とどのように関連しているかの厳密な定義の形を取る。
【００４０】
人間の疾患は強い表現型の違いを示し、この違いは、イメージングによって測定可能な空間的、時間的、およびスペクトルの結果を捕捉するが単独では理解することが難しい、抽出された特徴に洗練された分類器を適用することによって理解することができる。従来のコンピュータ支援診断は、画像の特徴から単一ステップで推論を行う。対照的に、本開示のシステムおよび方法は、形態、組成および構造の生物学的に客観的な成分の複数のレベルで、空間的に分解された画像特徴、および時間的に分解された動力学を決定する中間ステップ（これらは、その後、臨床的な推論を導くために利用される）を含む階層的な推論スキームを使用している。階層的推論スキームは、有利には、臨床的推論が階層の各レベルで理解、検証、および説明されることを保証する。
【００４１】
したがって、例示的な実施形態では、本開示のシステムおよび方法は、イメージングとは独立した事実標準に対して客観的に検証することができる生物学的性状を測定する第１のレベルのアルゴリズムから構成される階層分析フレームワークを利用し、次いで、測定された生物学的性状に基づいて医学的または臨床的状態を決定するための第２のセットのアルゴリズムを利用する。このフレームワークは、「および／または」の様式で、すなわち、単独でまたは組み合わせて、いくつかの異なる生物学的性状に適用可能であり、これらの生物学的特性は例として、血管新生、新生血管化、炎症、石灰化、脂質沈着、壊死、出血、硬直、密度、狭窄、拡張、再モデリング比、潰瘍化、（例えば、チャネル内の血液の）流れ、（例えば、チャネル内の血液の、またはある組織が別の組織に押し付けられる）圧力、細胞タイプ（例えば、マクロファージ）、（例えば、平滑筋細胞の）細胞整列、または（例えば、チャネル内の血液の）せん断応力、キャップ厚さ、および／または蛇行（例えば、入口角および出口角）などである。これらの各々の測定値は、性状の量および／または程度および／または特徴などで測定することができる。状態の例としては、（例えば、限定されたものとして）（例えば、脳または心臓組織の）灌流／虚血、（完全に切断されたものとして）（例えば、脳または心臓組織の）灌流／梗塞、酸素化、代謝、血流予備量比（灌流する能力）、悪性腫瘍、侵襲、および／またはリスク層別化（事象の確率、または事象までの時間（ＴＴＥ）として）、例えば、重大心臓脳血管有害事象（ＭＡＣＣＥ）が挙げられる。事実の根拠としては、例えば、生検、切除組織からの専門家の組織注釈（例えば、動脈内切除または剖検）、切除組織に関する専門家の表現型注釈（例えば、動脈内切除または剖検）、物理的圧力線、他のイメージング法、生理学的モニタリング（例えば、ＥＣＧ、ＳａＯ２など）、ゲノムおよび／もしくはプロテオミクスおよび／もしくはメタボロミクスおよび／もしくはトランスクリプトミクスアッセイ、ならびに／または臨床転帰が挙げられる。これらの性状および／または状態は、所与の時点で評価されてもよく、および／または経時的（縦断的）に変化してもよい。
【００４２】
例示的な実施形態では、本出願のシステムおよび方法は、有利には、疾患のコンピュータ支援表現型（ＣＡＰ）に関連する。ＣＡＰは、コンピュータ支援診断（ＣＡＤ）の分野を補完する新しい刺激的なものである。本明細書に開示されるように、ＣＡＰは、コンピュータ化された画像分析およびデータ融合アルゴリズムを組み込んだ階層的推論を患者の臨床化学および血液バイオマーカーデータに適用して、異なる治療を受けるであろう疾患の異なるサブタイプを区別するために使用され得る多要因パネルまたは測定値の「プロファイル」を提供してもよい。したがって、ＣＡＰは、堅牢な特徴抽出、データ統合、およびスケーラブルな計算戦略への新しいアプローチを実装して、臨床意思決定支援を実装する。例えば、時空間テクスチャ（ＳｐＴｅＴ）メソッドは、組織を空間的および速度論的に特徴付けるための関連する統計的特徴を捕捉する。空間的特徴は、例えば、細胞外マトリックス繊維、壊死組織、および／または炎症細胞と混合された脂質の特徴的なパターンにマッピングされる。速度論的特徴は、例えば、内皮透過性、血管新生、壊死、および／またはコラーゲン分解にマッピングされる。
【００４３】
画像特徴から機械分類の単一ステップで臨床的推論を行う現在のＣＡＤアプローチとは対照的に、主題の適用のシステムおよび方法は、有利には、空間的に分解された画像特徴だけでなく、中間の形態および構造組成の生物学的に客観的な成分の複数のレベルで時間的に分解された動態から始まり、そして最後に臨床的推論を行う階層的な推論スキームを適用することができる。この結果、最下部の低レベルの画像特徴から最上部の生物学的および臨床的特徴まで、階層の各レベルで理解、検証、および説明できるシステムが実現する。
【００４４】
本開示のシステムおよび方法は、表現型分類と転帰予測との両方を改善する。表現型分類は、一方では個々の解剖学的位置と、他方ではより一般的に説明されている身体部位との２つのレベルで発生し得る。前者の入力データは２Ｄデータセットであり得、後者の入力データは３Ｄデータセットであり得る。表現型分類では、客観的事実はどちらのレベルでもよいのに対し、転帰予測／リスク層別化では、一般的に患者レベルで起こるが、特定の例（例えば、脳卒中の症状がどちらの側に現れたかなど）ではより具体的になる可能性がある。ここでの意味は、同じ入力データを両方の目的に使用できるということであるが、入力データが使用されるレベルおよび事実の注釈の基礎により、モデルは大幅に異なるということである。
【００４５】
入力データとしてモデル構築の読み取り値ベクトルを実施することは可能であるが、性能は、実装された測定値によって制限されることが多い。主題の適用は、性能を改善するために、独特の測定値（例えば、キャップの厚さ、カルシウムの深さ、および潰瘍形成）を有利に利用する。したがって、読み取り値ベクトルのみのアプローチは、ベクトルがこれらの測定値を含む場合に、（例えば、従来の測定値と組み合わせて）適用できる。しかしながら、本開示のシステムおよび方法は、深層学習（ＤＬ）アプローチを有利に利用することができるが、それはさらに豊富なデータセットを提供することができる。主題の適用のシステムおよび方法はまた、教師なし学習適用を有利に利用することができ、それによりデータ領域全体でより優れたスケーラビリティ（新しい生物医学データが生成されるペースを念頭に置いた非常に望ましい機能）を提供する。
【００４６】
本明細書に提示される例示的な実施形態では、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を利用して、微調整アプローチを伴う転移学習として特徴付けることができるアプローチで分類器を構築することができる。強力な計算プラットフォーム上のイメージングデータの大規模な大要で訓練されたＣＮＮを使用して、ネットワーク訓練で注釈付けされていない画像を分類することができる。このことは、多くの一般的なクラスの特徴は、非常に異なるオブジェクト（つまり、形状、境界、空間の向きなど）の画像を識別するのに役立つため、直感的に理解できる。その場合、数千万の画像の事前に注釈付けされたデータセットを使用して数千の異なるオブジェクトを認識するように訓練されたＣＮＮは、基本的な画像認識タスクを偶然よりもはるかにうまくこなすことができ、最後の分類層（「ソフトマックス層と呼ばれることもある）を比較的わずかに微調整すれば、ゼロから訓練されたＣＮＮと同等の性能を発揮することが考えられる。これらのモデルは非常に大きく、事前に注釈付けされた膨大な数の画像で訓練されているため、非常に特徴的で識別力のあるイメージング特徴を「学習する」傾向がある。したがって、畳み込み層を特徴抽出器として使用するか、またはすでに訓練された畳み込み層を微調整して、目前の問題に適合させることができる。前者のアプローチは転移学習と呼ばれ、後者は微調整と呼ばれる。
【００４７】
ＣＮＮは、様々なコンピュータビジョンタスクの実施に優れている。ただし、ＣＮＮはいくつかの欠点を有する。医療システムにとって重要な２つの重要な欠点は、１）膨大な訓練および検証データセットが必要であること、ならびに２）中間ＣＮＮ計算がいかなる測定可能な性状も表現していないことである（根拠が説明されていない「ブラックボックス」であると批判されることがある）。本明細書に開示されるアプローチは、有利には、生の画像だけではなく、これらから始まる畳み込みニューラルネットワークに続く、生物学的に測定可能で独立した検証が可能な１つ以上の段階から構成されるパイプラインを利用してもよい。さらに、例えば、ネットワークに供給する前に、ドーナツ型の血管断面をアンラップして正規化された座標系を有する長方形の表現にするなど、目前の問題とは関係のない変動を低減するために特定の変換が適用されてもよい。これらのフロントエンドパイプライン段階は、医用イメージングにＣＮＮを使用することの２つの欠点の両方を同時に軽減する。
【００４８】
一般に、初期の畳み込み層は特異性を高める特徴抽出器として機能し、完全に接続された１つまたは２つの最後の層は分類器として機能する（例えば、「ソフトマックス層」）。典型的なＣＮＮでの層の順序とその機能の概略的な表現は、多くの情報源から入手可能である。
【００４９】
有利には、本開示のシステムおよび方法は、補強されたデータセットを利用して、放射線データセットによってアッセイされた組織の非侵襲的表現型決定を可能にする。補強の１つのタイプは、データを前処理して組織分類を実施し、「偽色」オーバーレイを使用して、客観的に検証できるデータセットを提供することである（この可能性を有さない生の画像のみを使用するのとは対照的である）。別のタイプの補強は、座標系上の変換を使用して、分類精度を改善させるか、より小さいトレーニングセットを可能にするか、またはその両方を行うために、ノイズの変動を除去しながら、生物学的に実現可能な空間的コンテキストを強調することである。
【００５０】
例示的な実施形態では、主題の適用のシステムおよび方法は、以下の多段階パイプラインを使用することができる：（ｉ）関心領域を識別および分類するためのセマンティックセグメンテーション（例えば、定量的な生物学的分析物を表現し得る）（ｉｉ）管状構造（例えば、静脈／動脈断面）の断面を長方形に変換するための空間的アンラップ、ならびに（ｉｉｉ）注釈付けされた長方形を読み取り、どの表現型（例えば、安定もしくは不安定プラークおよび／または正常もしくは異常なＦＦＲ）に関連しているか、および／または事象までの予測時間（ＴＴＥ）を識別するための訓練されたＣＮＮの適用。アンラップされたデータセット（アンラップを伴う）とドーナツデータセット（アンラップを伴わない）を使用してＣＮＮを訓練およびテストすることによって、アンラップが各特定の実施形態の検証精度を改善させることが実証されることに留意されたい。したがって、管状構造（例えば、プラーク表現型決定）または他の構造（例えば、肺癌腫瘤部分型解析）の様々な実装イメージング、または他の適用は、同様に、同様のステップ（例えば、セマンティックセグメンテーションに続いて、アンラップなどの空間変換を行うこと（ＣＮＮを適用する前に））を実施することから利益を得ることができる。しかしながら、いくつかの代替の実施形態では、変換されていないデータセット（例えば、空間的にアンラップされていないデータセット）が表現型を決定する際に、（例えば、変換されていないデータセットと組み合わせて、またはこれとは独立して）使用され得ることが企図される。
【００５１】
例示的な実施形態では、セマンティックセグメンテーションおよび空間変換は、以下を含み得る：画像体積は、表現型決定されるべき生理学的標的を含む関心領域を形成するために、標的の初期化、正規化、およびぼけ除去または復元などの他の任意の所望の前処理を含めて前処理されてもよい。特に、当該関心領域は、その体積を通る断面から構成された体積であってもよい。自動的に決定されてもよいし、ユーザによって明示的に提供されてもよい身体部位である。本質的に管状である身体部位の標的は、中心線を伴ってもよい。中心線は、存在する場合、分岐し得る。分岐には、自動的に、またはユーザによってラベル付けされてもよい。中心線の概念に関する一般化は、管状ではないが、いくつかの構造的指向性、例えば腫瘍の領域によって利益を得る解剖学的構造について表され得ることに留意されたい。いずれの場合も、体積内の断面ごとに重心を決定することができる。管状構造の場合、重心はチャネルの中心、例えば血管の内腔であってもよい。病巣の場合、重心は腫瘍の重心である可能性がある。（任意選択でぼけ除去または復元された）画像は、直交データセットで表現することができ、ここで、ｘは重心からの距離を表現し、ｙは回転シータを表現し、ｚは断面を表現する。このような直交セットは、分岐または領域につき１つ形成されることになる。複数のセットが使用される場合、「ヌル」値が重なり合う領域に使用される場合があり、つまり、各物理ボクセルは、幾何学的に互いに適合するような方法で、セット全体で１回だけ表されてもよい。各データセットは、客観的に検証可能な組織組成によってラベル付けされたサブ領域を有する追加のデータセットとペアにすることができる。血管組織のラベルの例としては、内腔、石灰化、ＬＲＮＣ、ＩＰＨなどを挙げることができる。病巣のラベルの例としては、壊死性、新生血管化などを挙げることができる。これらのラベルは、客観的に、例えば組織学などによって検証することができる。ペアのデータセットは、畳み込みニューラルネットワークを構築するための訓練ステップへの入力として使用されてもよいできる。例示的な実施形態では、２つのレベルの分析をサポートすることができ、１つ目は個々の断面レベルで、２つ目は体積レベルである。出力ラベルは、表現型またはリスク層別化を表現する。
【００５２】
例示的な画像前処理は、例えば、画像形成プロセスから生じるアーチファクトまたは画像制限を軽減するための患者固有の点広がり決定アルゴリズムを使用したぼけ除去または復元を含んでもよい。これらのアーティファクトおよび画像制限により、表現型を予測する特性を決定する能力が低下する可能性がある。ぼけ除去または復元は、例えば、画像の異なる領域の真の潜在密度についての想定を正規化して、スキャナ点広がり関数の物理モデルを反復的にフィッティングすることの結果として達成されてもよい。
【００５３】
例示的な実施形態では、ＣＮＮは、ＡｌｅｘＮｅｔ、Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ、ＣａｆｆｅＮｅｔ、または他のネットワークであってもよい。いくつかの実施形態では、例えば、同じ数およびタイプの層が使用されるが、入力および出力の寸法が変更される（アスペクト比を変更するなど）場合、ＣＮＮに対してリファクタリングを行うことができる。様々な例示的なＣＮＮの例示的な実装は、例えば、ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗでオープンソースとして提供され、かつ／またはオープンソースおよび／もしくはライセンスされた構成として利用可能な他のフレームワークで提供される。
【００５４】
例示的な実施形態では、データセットは増強されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、２Ｄまたは３Ｄ回転がデータセットに適用されてもよい。したがって、変換されていない（例えば、ドーナツ）データセットの場合、増強は、例えば、データセットをランダムに（例えば、０〜３６０度のランダムな角度によって）回転させるとともに、データセットをランダムに水平方向に反転させることを含んでもよい。同様に、変換された（例えば、アンラップされた）データセットの場合、増強は、例えば、画像のランダムな「スクロール」と関連して、０から画像の幅までの範囲のピクセルの乱数などによって、画像をランダムに水平方向に反転させることを含んでもよい（ここで、スクロールは、シータの周りを回転することに類似している）。
【００５５】
例示的な実施形態では、データセットは、異なる組織分析物タイプを表現するために異なる色を使用することによって補強されてもよい。これらの色は、相互に、および非分析物表面（例えば、通常の壁）に対して視覚的に対比するように選択することができる。いくつかの実施形態では、非分析物表面は灰色で描かれ得る。例示的な実施形態では、データセット補強は、組織特性（例えば、プラーク表現型を示す組織特性）のグラウンドトゥルース注釈をもたらすだけでなく、そのような組織特性が断面（例えば、血管の軸に直交して取られる）でどのように存在するかの空間的コンテキストを提供してもよい。このような空間的コンテキストは、組織学的断面に関連するデータセットの分析のための共通の基礎を提供する（例えば、断面の重心に関連する極座標に基づく）座標系を含んでもよい。したがって、補強されたデータセットは、色分けされた病理医の注釈の上に有利にオーバーレイされてもよい（またはその逆であってもよい）。有利には、組織学に基づく注釈付けされたデータセットは、放射線データセットの画像特徴分析と組み合わせて、またはこれとは独立して、訓練（例えば、ＣＮＮの訓練）に使用することができる。特に、組織学に基づく注釈付けされたデータセットは、空間的コンテキストを失うことなく、高解像度のフル画像の代わりに比較的単純な偽色画像を使用するので、ＤＬアプローチの効率を改善させる可能性がある。例示的な実施形態では、座標方向は、単位フェーザおよびフェーザ角度を使用して内部的に表現することができる。いくつかの実施形態では、座標系は、例えば、壁の厚さに関して半径方向の座標を正規化することによって正規化され得る（異なる直径／厚さの管状構造／断面を比較するための共通の基礎を提供するためなど）。例えば、正規化された半径方向の距離は、内側（内壁の内腔境界）で値０を有し、外側の境界（外壁境界）で値１を有する。特に、これは、血管または他の病態生理学（例えば、消化管）に関連する管状構造に適用されてもよい。
【００５６】
有利には、主題の適用の補強されたデータセットは、既知のグラウンドトゥルースに基づくインビボでの非侵襲的な画像に基づく分類（例えば、組織分類スキームを使用して非侵襲的に表現型を決定することができる）を提供する。いくつかの実施形態では、既知のグラウンドトゥルースは、非放射線学的であってもよい（組織学または別のエクスビボに基づく組織分析など）。したがって、例えば、エクスビボのグラウンドトゥルースデータ（組織学情報など）を含むように注釈が付けされた放射線データセットは、分類器の入力データとして有利に使用され得る。いくつかの実施形態では、複数の異なる既知のグラウンドトゥルースを、補強されたデータセットに注釈付けする際に、互いに組み合わせて、または互いに独立して使用することができる。
【００５７】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、補強されたデータセットは、正規化された座標系を利用して、例えば、壁の厚さおよび半径方向の提示に関連付けられた、無関係な変動を回避することができる。さらに、本明細書に記載されるように、例示的な実施形態では、「ドーナツ」形状のデータセットは、例えば、（例えば、ＣＮＮを使用した）分類訓練の前に、および／またはデータセットに対して訓練分類器を実行する前に、「アンラップ」されてもよい。特に、このような実施形態では、訓練データセットの分析物注釈は、変換の前、例えば、アンラップ後、または両方の組み合わせのタイミングであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、変換されていないデータセットに（例えば、組織学情報などのエクスビボ分類データを使用して）注釈を付け、次にこれを分類器訓練のために変換することができる。このような実施形態では、エクスビボに基づく分類のより細かい粒度をインビボ放射線分析のより低い意図された粒度に一致させるように折り畳み、計算の複雑さを軽減するだけでなく、本来であれば「ブラックボックス」であるという批判にさらされるものに同時に対処することができる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、注釈付けされた放射線データセットを視覚化するための色および／または軸は、エクスビボのグラウンドトゥルースに基づく分類で典型的に示されるのと同じ色／軸（例えば、組織学で使用されるのと同じ色／軸）に対応するように選択されてもよい。例示的な実施形態では、変換された補強されたデータセット（例えば、壁の厚さに対して正規化され得る）が示されてもよく、ここで、各分析物は、視覚的に、異なる対照的な色で、すべての非分析物領域に対して背景領域（例えば、黒色または灰色）に対して示されてもよい。特に、実施形態に応じて、共通の背景に注釈付けされてもされなくてもよく、したがって、血管壁の内側の非分析物領域と外側の非分析物領域との間、または背景の特徴（腔内表面の不規則性、壁の厚さの変化など）同士を視覚的に区別してもしなくてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、（例えば、壁の厚さに対して色分けおよび正規化された）注釈付けされた分析物領域は、均一な（例えば、完全に黒色、完全に灰色、完全に白色などの）背景に対して視覚的に描かれてもよい。他の実施形態では、（例えば、色分けされているが壁の厚さに対して正規化されていない）注釈付けされた分析物領域は、注釈付けされた背景（例えば、異なる色合い（灰色、黒色、および／または白色）を使用して（ｉ）管状構造の内腔内部の中心内腔領域、（ｉｉ）壁の内側の非分析物領域、および／または（ｉｉｉ）外壁の外側の領域に対して視覚的に描かれてもよい。これにより、（例えば、潰瘍形成または血栓に起因する）壁の厚さの変動の分析を可能にすることができる。さらなる例示的な実施形態では、注釈付けされたデータセットは、例えば、プラーク内出血および／または他の形態学的側面の領域の識別（および視覚化）を含んでもよい。例えば、プラーク内出血の領域は赤色で、ＬＲＮＣは黄色で視覚化してもよい。
【００５９】
主題の適用のシステムおよび方法の１つの特定の実装は、血管療法を指示することであり得る。分類は、プラーク病巣の可能性のある動的挙動（その物理的特性または特定のメカニズム、例えば炎症性またはコレステロール代謝に基づく）に従って、および／または疾患の進行（例えば、その自然史の早期対後期）に基づいて確立されてもよい。このような分類は、患者の治療を指示するために使用することができる。例示的な実施形態では、ＡＨＡによって採用されたＳｔａｒｙプラーク表現型決定システムをアンダーレイとして利用し、インビボで決定されたタイプを色のオーバーレイで示す。例示的なマッピングは、「Ｉ」、「ＩＩ」、「ＩＩＩ」、「ＩＶ」、「Ｖ」、「ＶＩ」、「ＶＩＩ」、「ＶＩＩＩ」］であり、ｃｌａｓｓ＿ｍａｐ＝［不顕性、不顕性、不顕性、不顕性、不顕性、不安定、不安定、安定、安定］をもたらす。しかしながら、本開示のシステムおよび方法は、Ｓｔａｒｙに結び付けられていない。別の例として、Ｖｉｒｍａｎｉシステム［「石灰化結節」、「ＣＴＯ」、「ＦＡ」、「ＦＣＰ」、「治癒プラーク破裂」、「ＰＩＴ」、「ＩＰＨ」、「破裂」、「ＴＣＦＡ」、「ＵＬＣ」］は、ｃｌａｓｓ＿ｍａｐ＝［安定、安定、安定、安定、安定、安定、不安定、不安定、不安定、不安定］で使用されており、他の型決定システムでも同様に高い性能が得られる可能性がある。例示的な実施形態では、本開示のシステムおよび方法は、異種の型決定システムをマージしてもよく、クラスマップを変更してもよく、または他の変形例があってもよい。ＦＦＲ表現型の場合、例えば物理的ＦＦＲとの比較を容易にするために、正常または異常などの値が使用されてもよく、および／または数値が使用されてもよい。
【００６０】
したがって、例示的な実施形態では、本開示のシステムおよび方法は、補強された放射線データセットに基づくプラークの表現型分類を提供することができる。特に、表現型分類（複数可）は、安定プラークを不安定プラークから区別することを含んでもよく、例えばここでは、分類のグラウンドトゥルースの基礎が、（ｉ）内腔狭窄（蛇行および／または潰瘍化のような追加の測定によって増強される場合がある）、（ｉｉ）カルシウム含有量（深さ、形状、および／または他の複雑な提示によって増加する可能性がある）、（ｉｉｉ）脂質含有量（キャップの厚さおよび／または他の複雑な提示の測定によって増加する可能性がある）、（ｉｖ）解剖学的構造または形状、および／または（ｖ）ＩＰＨもしくはその他の含有量などの要因に基づいている。特に、この分類は、全体的に高い精度、感度、特異度、および高い程度の臨床的関連性（カテーテル検査および心血管ケアを受けている患者の既存の標準ケアを変更する可能性がある）を有することが実証されていることである。
【００６１】
別の例示的な実施形態は肺癌であり、ここでは、腫瘤のサブタイプが、顕在表現型に基づいて患者にとって最も有益な治療を指示するように決定され得る。特に、前処理およびデータセットの補強は、固体対半固体（「すりガラス」）のサブ領域に分離するために使用することができ、これらのサブ領域は、悪性度が異なるだけでなく、異なる最適な治療を示唆している。
【００６２】
さらなる例示的な実施形態では、本開示のシステムおよび方法は、ＣＴ血管造影（ＣＴＡ）診断画像の画像前処理、画像ノイズ除去、および新規な幾何学的表現（例えば、アフィン変換）を提供して、クラス最高の分類器、および表現手順の間に有害な心血管系の影響のリスクのマーカーを開発するためのＣＮＮに基づく深層学習アルゴリズムの性能を促進および最大化することができる。したがって、本明細書に開示されるように、画像のぼけ除去または復元を使用して関心のある病巣を識別し、プラーク組成を定量的に抽出することができる。さらに、断面（主軸血管に沿った）セグメンテーションされた画像の、例えば、Ｘ軸に沿って確立された内腔に追従する「アンラップされた」長方形の参照フレームへの変換は、ＤＬアプローチが表現的な特徴を最もよく学習することを可能にするために正規化されたフレームを提供するために適用されてもよい。
【００６３】
本明細書の例示的な実施形態は、分析および表現型決定のために２Ｄの注釈付けされた断面を利用するが、主題の適用はそのような実施形態に限定されないことに留意されたい。特に、いくつかの実施形態は、例えば、２Ｄ断面を別々に処理する代わりに、またはそれに加えて、補強された３Ｄデータセットを利用することができる。したがって、例示的な実施形態では、コンピュータビジョンからのビデオ解釈を分類器入力データセットに適用することができる。中心線に沿った「映画」シーケンスにあるように、複数の断面を順次処理することは、管状構造、例えば、中心線を上下に移動すること、および／または解剖学に最も適した側面に応じて他の３Ｄ顕在化のために、これらの方法を一般化することができることに留意されたい。
【００６４】
さらなる例示的な実施形態では、補強されたデータセット内の偽色表現は、ピクセルまたはボクセルの位置にわたって連続的な値を有してもよい。この値は、明示的な検証の有無にかかわらず、「ラジオミクス」特徴、または検証された組織タイプに使用され、各ボクセルに対して独立して算出されてもよい。このような値のセットは、任意の数の前処理されたオーバーレイに存在してもよく、表現型分類器に供給されてもよい。特に、いくつかの実施形態では、各ピクセル／ボクセルは、任意の数の異なる特徴の値を有することができる（例えば、異なる分析物のための任意の数の異なるオーバーレイ中に表現されてもよく、「多重占有」と呼ばれることもある）。代替的に、各ピクセル／ボクセルは、１つの分析物にのみ割り当てられてもよい（例えば、単一の分析物オーバーレイのみに割り当てられる）。さらに、いくつかの実施形態では、所与の分析物（例えば、所与の分析物）のピクセル／ボクセル値は、オールオアナッシング分類スキーム（例えば、ピクセルがカルシウムであるかそうでないかのいずれか）に基づくことができる。代替的に、所与の分析物のピクセル／ボクセル値は、相対値、例えば、確率スコアであってもよい。いくつかの実施形態では、ピクセル／ボクセルの相対値は、分析物のセット全体で（例えば、合計確率が合計で１００％になるように）正規化される。
【００６５】
例示的な実施形態では、分類モデルは、例えば、偏微分方程式などのマルチスケールモデリング技術の適用によって全体的または部分的に訓練されて、例えば、可能性の高い細胞信号伝達経路または生物学的に動機付された実現可能な提示を表現することができる。
【００６６】
他の代替の実施形態は、単一の時点からの（唯一の）データではなく、例えば、複数の時点から収集されたような変化データを使用することを含む。例えば、陰性細胞型の量または性質が増加した場合、それは、減少した場合の「リグレッサー」表現型に対して、「プログレッサー」表現型であると言うことができる。リグレッサーは、例えば、薬物への反応が原因である可能性がある。代替的に、例えば、ＬＲＮＣの変化率が速い場合、これは、異なる表現型、例えば、「急速なプログレッサー」を意味してもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、他のアッセイ（例えば、実験室の結果）、人口統計学／リスク要因、または放射線画像から得られた他の測定値から導出されるような非空間情報を、ＣＮＮの最終層に供給して空間情報を非空間情報と組み合わせてもよい。
【００６８】
特に、システムおよび方法は表現型分類に焦点を当てているが、転帰予測に関しても同様のアプローチを適用することができる。このような分類は、訓練データセットに割り当てられたグラウンドトゥルースの過去の転帰に基づいていてもよい。例えば、平均余命、生活の質、治療効果（異なる治療方法の比較を含む）、および他の転帰予測は、主題の適用のシステムおよび方法を使用して決定することができる。
【００６９】
主題の適用のシステムおよび方法の例は、複数の図面および以下の詳細な説明にさらに示されている。
【００７０】
さらなる例示的な実施形態では、本開示のシステムおよび方法は、プラーク形態の測定による心筋および／または脳組織における部分的な部分血流予備量比の決定を提供する。本開示のシステムおよび方法は、その膨張性に影響を与える組織のタイプおよび特徴の客観的に検証された決定を介して血管の血管拡張能力を特徴付けるために洗練された方法を使用してもよい。特に、プラーク形態は、血流予備量比の観点からの血管系の動的挙動の分析への入力として使用されてもよい（血流予備量比事実データを使用してモデルを訓練する）。したがって、静的な記述（のみ）ではなく、システムの動的な動作を決定することが可能である。狭窄自体は、静的な記述しか提供しないという点で、予測力が低いことでよく知られており、動的機能の最高精度のイメージングに基づく評価には、正確なプラーク形態の追加が必要である。本開示は、正確なプラーク形態を決定するシステムおよび方法を提供し、次いで、動的機能を決定するために処理する。
【００７１】
例示的な実施形態では、深層学習を利用して、組織特性および血管の解剖学的構造（「プラーク形態」と総省される）の空間的コンテキストを最適なレベルの粒度で保持し、訓練セットにおける過度の非物質的変動を回避しながら、機械学習の他のより単純な使用を超えるために必要とされるものを保持する。他者による代替の方法は、組織特性のより完全な処理ではなく、血管構造の測定値のみを使用する。このような方法は、病巣の長さ、狭窄、ならびにおそらく入口および出口の角度を捕捉することができるが、血管拡張能力の決定要因を無視している。これらのモデルを使用するには、動脈樹全体の柔軟性に関する高レベルの想定を行う必要があるが、プラークおよびその他の組織性状は、冠動脈樹の膨張性を不均一な方法で膨張させる原因となる。ツリーの様々な部分が多かれ少なかれ拡張性である。拡張性はＦＦＲを決定する上で重要な要素であるため、方法は不十分である。組織特性を行おうとする他の方法は、それらの精度に関する客観的な検証を伴わず、および／または深層学習法の有効性を提供するために必要な医用画像深層学習（例えば、アンラッピングおよび検証された偽色組織タイプオーバーレイなどの変換）に最適な空間的コンテキストを保持するために必要なデータ補強方法を伴わずに実行する。いくつかの方法では、合成データを使用することによって訓練セットサイズを大きくしようとするが、これは最終的に、合成生成の基になる限られたデータに限定され、入力訓練セットの実際の拡張ではなく、データ拡張スキームである。追加的に、本開示のシステムおよび方法は、血管の長さ全体にわたって連続的な評価を作成することができる。
【００７２】
本開示のシステムおよび方法は、複数の動脈床にわたる組織学によって検証された客観的な組織の特徴付けを効果的に活用する。動脈硬化症の例示的な適用に関連して、プラーク組成は、その年齢に関係なく、冠動脈および頸動脈で類似しており、これは、相対的安定性を主に決定し、ＣＴＡと同様にＣＣＴＡにおいても同様の提示を示唆するであろう。様々なプラークの特徴の程度のわずかな違いとしては、冠動脈ではキャップが厚く、頸動脈ではプラーク内出血および石灰化結節の有病率が高いことが挙げられるが、プラーク成分の性質に違いはない。加えて、頸動脈および冠動脈は、プラークの進化に影響を与える血管緊張調節の生理学において多くの類似点を有している。心筋の血液灌流は、ＮＯなどの様々な刺激に反応して心外膜冠動脈の血管拡張によって調節され、冠動脈の緊張に動的な変化を引き起こし、血流に複数の変化をもたらす可能性がある。同様に、頸動脈は脳循環をサポートする単なる導管ではなく、それらは、せん断応力の変化を含む刺激に反応して血管反応性状を実証する。内皮せん断応力は、内皮の健康および好ましい血管壁トランスクリプトームプロファイルに寄与する。臨床研究では、内皮せん断応力が低い領域が動脈硬化症の発症および高リスクのプラークの特徴に関連付けられていることが実証されている。同様に、頸動脈では、より低い壁のせん断応力がプラークの発達および局在化に関連付けられている。（内皮のせん断応力はそれ自体が有用な測定値であるが、プラークの形態学に取って代わるものではない。）技術的な課題は床（例えば、ゲートの使用、血管サイズ、動きの量および性質）によって異なるが、これらの影響はスキャンプロトコルによって軽減され、面内ボクセルサイズは０．５〜０．７５ｍｍの範囲で近似的になり、冠動脈（より小さな血管）の面内分解能は、実際には頸動脈のそれよりも優れている（ボクセルは冠動脈では等方的であり、頸部および末梢四肢ではそうではない）ことを認識することが重要である。
【００７３】
本開示は、ナイキスト−シャノンのサンプリング定理を尊重する堅実な数学の原理に基づいて、ＩＶＵＳ  ＶＨとほぼ同じように定期的に取得されるＣＴＡで効果的な分解能を達成する。ＩＶＵＳイメージングは、全体的な構造（つまり、内腔）に対して優れた空間分解能を有しているが、一般に、プラーク成分を高精度で特徴付ける能力に欠けている。文献によると、ＩＶＵＳの分解能は、２０〜４０ＭＨｚの範囲の典型的なトランスデューサーを使用して、軸方向に７０〜２００μｍ、横方向に２００〜４００μｍと推定されている。ＩＶＵＳ  ＶＨは、プラーク組成分析（したがって測定）を可能にするスペクトル後方散乱分析の方法である。軸方向に大きな（例えば、４８０μｍ）移動ウィンドウを使用するＩＶＵＳ  ＶＨ手法の場合、この移動ウィンドウの比較的大きなサイズ（したがって、組成分析の精度）は、スペクトル分析の帯域幅要件によって根本的に制限される。ＩＶＵＳ  ＶＨ画像が、例えば２５０μｍの小さな移動ウィンドウに表示される場合、各ＩＶＵＳピクセルは個別のカテゴリに分類されるので、この分析の精度が制限される。６４スライスマルチ検出器ＣＣＴＡスキャンは、３００〜４００μｍの分解能の範囲であると説明されている。これにより、ＣＣＴＡの解像度はすでにＩＶＵＳ  ＶＨの解像度に非常に近くなるが、考慮すべき本発明の分析に特有の追加の要因がある。したがって、ＣＣＴＡピクセルを離散的に分類するのではなく、本開示のシステムおよび方法は、例えば、脂質コアの真の表面を表現するために三角形のテッセレーションされた表面を使用して、サブボクセル精度で反復的なぼけ除去または復元モデリングステップを実施する。脂質コア区域は、３９３人の患者で６．５〜１４．３ｍｍ２の範囲にある（対応する曲率半径は１．４〜２．１ｍｍ）。弦が単一のボクセルに対角線上に広がる弦の長さの式を使用すると、これは４４μｍでの脂質コアのテッセレーションされた表面表現の誤差の上限を表現する。一般的にキャップの厚さを測定するためのＩＶＵＳ  ＶＨの精度と同等の１９４〜２４４μｍの精度の合計範囲のために、半分のピクセルのオーダーの誤差を引き起こす可能性があるぶれ除去または復元分析に関連付けられた追加の要因がある。
【００７４】
本開示は、動脈硬化症のイメージングデータの分析への人工知能および深層学習の適用の基本的な制限に対処する上でも革新的である。のような検証された客観的な基盤を欠いている従来の競争的アプローチは、根本的に複数の方法で制限されている。第１に、任意の閾値が使用されるため、それ自体が客観的な検証を欠いている他のマーカーとの相関の弱い形式を除いて精度を評価することができない。第２に、この客観性の欠如は、状況に応じて相関関係の基礎となる大量のデータに対する需要を増大させる。これは、それ自体が分析の対象である放射線画像の手動注釈に対して実行不可能な要求を課している（つまり、独立したモダリティから検証されるのとは対照的である）。第３に、結果として得られるモデルの解釈可能性に起因して、これらのモデルはＦＤＡなどの規制機関に「ブラックボックス」として提示されなければならず、従来の生物学的仮説テストと結びつけることができる作用機序の科学的な厳密な解明を欠いている。具体的には、ＣＮＮは多くの異なるコンピュータビジョンのタスクを実施するのに優れていることが証明されているが、放射線データセットに適用すると、以下の大きな欠点がある：１）膨大な訓練および検証のデータセットが必要であること、２）中間ＣＮＮの計算は一般的に測定可能な性状を表現するものではないので、規制当局の承認を難しくしていること。これらの課題に対処するために、生物学的レベルで個別に客観的に検証してＣＮＮに供給することができる出力を備えた段階で構成されるパイプラインアプローチを利用する。本発明は、生物学的に測定可能である（すなわち、客観的に検証することができる）１つ以上の段階から構成されるパイプラインを使用し、続いてこれらの検証された生物学的性状に対してより小さな範囲の畳み込みニューラルネットワーク処理を行い、主観的または定性的な「イメージング特徴」に基づくのではなく、むしろ所望の出力条件を出力することによってこれらの欠点を克服する。これらのアーキテクチャ機能は、利用可能な訓練データの効率を高めることによって欠点を軽減し、中間ステップを客観的に検証できるようにする。本開示のシステムおよび方法は、１）中程度のサイズのデータセットでＣＮＮを訓練するときに許容できるレベルまでビジョンタスクの複雑さを減少させ、２）客観的に検証され、ユーザまたは規制機関によって容易に解釈できる中間出力を生成することによって、医用イメージングにＣＮＮを使用することの欠点を同時に軽減する。中間ＣＮＮ計算は一般にいかなる測定可能な性状を表現するものでもなく、特徴抽出を使用するＭＬアプローチでは空間的コンテキストを取得するのが難しいことが多く、空間的コンテキストを含む生のデータセットを使用すると、従来の機械学習でも深層学習アプローチでも、抽出された特徴の客観的なグラウンドトゥルースラベルが欠落することが多い。同様に、生のデータセットは、目前の分類問題に関して「ノイズ」である多くの変動を含み、これは、医療以外のコンピュータビジョン用途では、医療用途で一般的に利用できない規模の非常に大規模な訓練セット、特にグラウンドトゥルースで注釈付けされたセットを持つことによって克服されている。
【００７５】
本開示のシステムおよび方法の定量的能力は、より高度なイメージングプロトコル（組織の特徴付けのために、早期／遅延フェーズコントラスト、デュアルエネルギー、およびマルチスペクトル技術などのプロトコルが研究されている）の分析に理想的なものとなる。
【００７６】
本開示のシステムおよび方法を特に示し、その例示的な実施形態を参照して説明してきたが、その中で、本開示の範囲から逸脱することなく、様々な形態および詳細の変更が行われ得ることは、当業者には理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
前述のことは、添付の図面に示されているように、例示的な実施形態の以下のより具体的な説明から明らかである。図面では、同様の参照文字は、異なる図全体にわたって同じ部分を参照している。図面は必ずしも原寸に比例しておらず、代わりに本開示の実施形態を説明することに重点が置かれている。
【００７８】
【図１】本開示による、階層分析フレームワークを実装することによって病状を決定および特徴付けるための例示的なシステムの概略図を描く。
【図２】本明細書に記載されるシステムおよび方法によって実装することができる本開示による再サンプリングに基づくモデル構築アプローチを概説する。
【図３−１】本明細書に記載されるシステムおよび方法によって出力され得る本開示によるサンプル患者報告を描く。
【図３−２】本明細書に記載されるシステムおよび方法によって出力され得る本開示によるサンプル患者報告を描く。
【図３−３】本明細書に記載されるシステムおよび方法によって出力され得る本開示によるサンプル患者報告を描く。
【図３−４】本明細書に記載されるシステムおよび方法によって出力され得る本開示によるサンプル患者報告を描く。
【図４】本開示による、マルチスケール血管壁分析物マップの例示的なセグメンテーションレベルを描く。
【図５】本開示による、分析物確率ベクトルのセットとしての例示的なピクセルレベル確率質量関数を描く。
【図６】本開示による、推定分析物ブロブを計算するための技術を示す。
【図７】本開示による、例示的な血管壁組成モデルの正規化された血管壁座標を描く。
【図８】本開示による、組織学的標本のために除去されたプラークと血管外壁との間の例示的なマージンを描く。
【図９】本開示による、本明細書に記載される技術を使用して説明することができるいくつかの複雑な血管トポロジーを示す。
【図１０】本開示による、正規化された血管壁座標の分布を有する例示的な分析物ブロブを表現することを描く。
【図１１】本開示による、ブログ記述子の例示的な分布を描く。
【図１２】本開示による、隠れたグラウンドトゥルース状態と観察された状態との間で相関させるイメージングデータの例示的なモデルを描く。
【図１３】本開示による、観察された状態を画像モデル内の隠れた状態に関連付けるためのマルコフモデル／ビタビアルゴリズムの例の図を描く。
【図１４】本開示による、複数の組織学的スライドの組織学的スライドあたりのブロブの総数の例示的な頻度分布を描く。
【図１５】本開示による、１Ｄマルコフ連鎖の例示的な移植を描く。
【図１６】本開示による、テキスト確率表の例示的な一次マルコフ連鎖の例を描く。
【図１７】本開示による、第１のピクセルのその隣接するピクセルに基づく条件付き依存性を描く。
【図１８】本開示による、さらなる例示的な階層分析フレームワークを描く。
【図１９】本開示による、血管療法を指示する際の表現型決定目的の例示的な適用例を描く。描かれた例は、ＡＨＡによって採用されたＳｔａｒｙプラーク表現型決定システムは、アンダーレイとして使用し、インビボで決定されたタイプを色のオーバーレイで示す。
【図２０】本開示による、肺癌の表現型決定の例示的な適用を描く。
【図２１】本開示による、ぼけ除去または復元の例示的な画像前処理ステップを示す。ぼけ除去または復元は、患者固有の点広がり決定アルゴリズムを使用して、表現型を予測する特性を決定する能力を低下させる可能性のある画像形成プロセスから生じるアーチファクトまたは画像制限を軽減する。描かれたぼけ除去または復元された（処理された）画像（下）は、プラーク（上）のＣＴイメージングから導出されたものであり、画像の異なる領域の真の潜伏密度についての正規化想定を使用して、スキャナ点広がり関数の物理モデルを反復的にフィッティングした結果である。
【図２２】本開示による、動脈硬化性プラーク表現型の補強されたデータセットを実証する例示的な適用を描く。
【図２３】単位フェーザおよびフェーザ角度（グレースケールでコード化されて示されている）を使用して内部的に表現される接線方向および半径方向の変数を示しており、これは、血管およびそのような構造（例えば、胃腸管）に関連付けられた他の病態生理に関連する管状構造の正規化された軸の使用を例示している。
【図２４】本開示による、病理医が組織学から生成した注釈（実線領域）の上への、ＣＴＡから生成した注釈（白抜きされた領域）の放射線分析アプリケーションの例示的なオーバーレイを示す。
【図２５】本開示による、具体的には、壁の厚さおよび半径方向の提示に関連付けられた無関係な変動を回避するために正規化された座標系を利用する、データ補強のさらなるステップを実証する。具体的には、「ドーナツ」は、病理医の注釈を保持しながら「アンラップ」される。
【図２６】本開示による、プラーク表現型決定に関連するデータ補強のさらなるステップを表現する。アンラップされた形式から作業すると、内腔の不規則性（例えば、潰瘍化または血栓から）および局所的に変化する壁の厚さが表現される。
【図２７】本開示による、プラーク内出血および／または他の形態を含む、データ補強イメージングを（ラップされた形式およびアンラップされた形式の両方で）表現する。
【図２８−１】本開示による、データ補強イメージングの異なる変動で訓練および検証されたアルゴリズムの検証結果を表現する。
【図２８−２】本開示による、データ補強イメージングの異なる変動で訓練および検証されたアルゴリズムの検証結果を表現する。
【図２８−３】本開示による、データ補強イメージングの異なる変動で訓練および検証されたアルゴリズムの検証結果を表現する。
【図２９】本開示による、表現型肺病巣の例示的な適用を提供する。
【図３０−１】本開示による、肺病巣の表現型決定の生物学的性状（例えば、組織特性、形態などを含む）の例を提供する。例示的な実施形態では、偽色は、これらの生物学的性状の１つ以上に関して離散値ではなく連続値として表現され得ることに留意されたい。
【図３０−２】本開示による、肺病巣の表現型決定の生物学的性状（例えば、組織特性、形態などを含む）の例を提供する。例示的な実施形態では、偽色は、これらの生物学的性状の１つ以上に関して離散値ではなく連続値として表現され得ることに留意されたい。
【図３１】本開示による、コンピュータ支援表現型決定システムとのユーザ対話に対する一例のアプローチの高レベル図を示す。
【図３２】本開示による、システムアーキテクチャの例を示す。
【図３３】本開示による、例示的なシステムアーキテクチャの成分を示す。
【図３４】本開示による、例示的なデータ分析のブロック図である。患者の画像が収集され、生のスライスデータは、客観的に検証され得る生物学的性状を測定するためのアルゴリズムのセットで使用され、これらは、次いで、１つ以上のＣＮＮを供給するために補強されたデータセットとして形成され、この例では、結果は、制約を実装するか、または連続的な条件（例えば、血管ツリー全体で近位から遠位への単調に減少する部分血流予備量比、または焦点病巣における一定のＨＲＰ値、または他の制約など）を作成するために再帰ＣＮＮを使用して前方および後方に伝播される。
【図３５】本開示による、冠動脈虚血の因果関係および利用可能な診断を示す。
【図３６−１】本開示による、胸痛および同様のリスク要因および狭窄の程度を提示する２人の患者の内腔、血管壁、およびプラーク成分（ＬＲＮＣおよび石灰化）の例示的な３Ｄセグメンテーションを描く。左：追跡調査時にＮＳＴＥＭＩを有する６８歳の男性。右：追跡調査時に事象を有さない６５歳の男性。本開示のシステムおよび方法は、それぞれの転帰を正しく予測した。
【図３６−２】本開示による、胸痛および同様のリスク要因および狭窄の程度を提示する２人の患者の内腔、血管壁、およびプラーク成分（ＬＲＮＣおよび石灰化）の例示的な３Ｄセグメンテーションを描く。左：追跡調査時にＮＳＴＥＭＩを有する６８歳の男性。右：追跡調査時に事象を有さない６５歳の男性。本開示のシステムおよび方法は、それぞれの転帰を正しく予測した。
【図３７】本開示による、組織組成の客観的検証のための組織学的処理ステップの例を描く。
【図３８】本開示による、スキャンされた血管ツリー全体にわたって動的分析を提供するために処理され得る複数の断面の概略的な描画であり、断面間の関係を示し、ここで１つの断面の処理がその隣接する断面の処理に依存する様子を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
定量的イメージングを利用して病変を分析するためのシステムおよび方法が本明細書に提示される。本開示のシステムおよび方法は、イメージングデータから生物学的性状／分析物を識別および定量化し、次いで、定量化された生物学的性状／分析物に基づいて１つ以上の病変を識別および特徴付ける階層分析フレームワークを有利に利用する。病変を評価するための中間体としてイメージングを使用して基礎となる生態を調べるこの階層的アプローチは、検証ステップを伴わずに、および／または本明細書に記載される有利な処理を伴わずに、生のイメージングデータから病変を直接決定し、特徴付けるように構成されたシステムおよび方法よりも多くの分析および処理上の利点を提供する。
【００８０】
１つの利点は、例えば非放射線源からの、例えば、組織学的情報などの組織サンプル源からの訓練セットを、放射線源の訓練セットと組み合わせて、またはこれとは独立して利用して、放射線イメージング特徴を生物学的性状／分析物と病変とに相関させる能力である。例えば、いくつかの実施形態では、組織学的情報は、定量化された生物学的性状／分析物に基づいて１つ以上の病変を識別し、特徴付けるための訓練アルゴリズムで使用されてもよい。より具体的には、（例えば、侵襲的に取得された組織学的データセット内のまたは遺伝子発現プロファイリングを介して取得可能な）非放射線データで識別可能／定量化可能な生物学的性状／分析物も、放射線データ（有利に非侵襲的である）内で識別および定量化されてもよい。次に、これらの生物学的性状／分析物は、例えば、組織学的情報、遺伝子発現プロファイリング、または他の臨床的に豊富なデータセットを利用して、非放射線源からの情報を使用して病変に関する臨床所見と相関させることができる。次に、この臨床的に相関するデータのセットは、生物学的性状／分析物を臨床的転帰と既知の関係を有する病変と相関させるアルゴリズムを決定／調整する（例えば、機械学習を利用する）ための訓練セットまたは訓練セットの一部として機能することができる。次に、生物学的性状／分析物を非放射線源訓練セットを利用して導出された病変に相関させるこれらのアルゴリズムを、放射線データから導出された生物学的性状／分析物の評価に適用することができる。したがって、本開示のシステムおよび方法は、放射線イメージング（有利に費用効果が高く非侵襲的であり得る）を利用して、臨床転帰を予測するためのまたは治療を導くためのサロゲート手段を提供することを有利に可能にし得る。
【００８１】
特に、場合によっては、非放射線源の訓練データ（組織学的情報など）は、放射線源の訓練データよりも正確で／信頼できる高い場合がある。さらに、いくつかの実施形態では、非放射線源からの訓練データを使用して、放射線源からの訓練データを拡張することができる。したがって、より良いデータ入力はより良いデータ出力をもたらす可能性が高いので、開示される階層分析フレームワークは、本明細書に開示されるアルゴリズムの訓練可能性および結果として得られる信頼性を有利に改善する。上記のように、１つの重要な利点は、一度訓練されると、本開示のシステムおよび方法が、侵襲的および／または費用のかかる手順を経る必要を伴わずに、既存の組織学的なおよび他の非放射線診断タイプのテストに匹敵する臨床情報を導出することを可能にし得ることである。
【００８２】
代替的に、いくつかの実施形態では、非放射線源（非放射線イメージング源、例えば、組織学的源、および／または非イメージング源など）のための訓練セットは、例えば、画像特徴を生物学的性状／分析物に相関させる際に、放射線源のための訓練セットと組み合わせて、またはこれとは独立して利用されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の生物学的モデルを外挿し、フィッティングして、放射線データと非放射線データとを相関させることができる。例えば、組織学情報は、基礎となる生物学的モデルに基づく放射線情報と相関されてもよい。この相関関係は、非放射線の、例えば組織学的情報を利用する放射線データにおける生物学的性状／分析物の認識を訓練することを有利に可能にし得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、補完的なモダリティから導出されたデータを、例えば、画像特徴を、血液パネル、物理的ＦＦＲ、および／または他のデータ源からの生物学的性状／分析物と相関させる際に使用することができる。
【００８４】
例示的な実施形態では、１つ以上の生物学的モデルは、別のイメージングモダリティまたは血液検査などの非イメージングソースと相関および／または融合された１つのイメージングモダリティから引き出されたイメージングデータを利用して外挿およびフィッティングすることができる。これらの生物学的モデルは、生物学的モデルに基づいて、イメージングデータセットと非イメージングデータセットとの間で有利に相関し得る。したがって、これらの生物学的モデルは、階層分析フレームワークが、１つ以上の生物学的性状／分析物を識別／定量化するか、または１つ以上の病状を識別し／特徴付ける際に、１つのイメージングモダリティからのデータを別のイメージングモダリティまたは非イメージングソースとともに利用することを可能にし得る。
【００８５】
本明細書に開示される階層分析フレームワークの別の利点は、複数の同じまたは異なるタイプのデータソースからのデータを、イメージングデータに基づいて病変を識別し、特徴付けるプロセスに組み込むことができることである。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の非イメージングデータソースを、生物学的性状／分析物のセットを識別および定量化する際に、１つ以上のイメージングデータソースと組み合わせて使用することができる。したがって、特に、生物学的性状／分析物のセットは、１つ以上のイメージングデータソースに基づいて識別および／もしくは定量化された１つ以上の生物学的性状／分析物、１つ以上の非イメージングデータソースに基づいて識別および／もしくは定量化された１つ以上の生物学的性状／分析物、ならびに／または、イメージングデータソースと非イメージングデータソースとの組み合わせに基づいて識別および／もしくは定量化された１つ以上の生物学的性状／分析物（本開示の定量的イメージングシステムおよび方法の目的のために、生物学的特性／分析物のセットは、一般的に、イメージングデータの少なくとも一部に基づいて識別および／または定量化された少なくとも１つ以上の生物学的性状／分析物を含み得ることに留意されたい）を含んでもよい。生物学的性状／分析物のセットを識別および定量化する際に、イメージングデータソースからの情報を他のイメージングおよび／または非イメージングデータソースからの情報で拡張する能力は、本明細書に提示されるシステムおよび方法の堅牢性に付加し、病変の識別および特徴付けにおける任意およびすべての関連する情報の利用を可能にする。
【００８６】
階層分析フレームワークのさらに別の利点は、各レベル、例えば、そのデータを利用して後のレベルを評価する前または後のレベル（いくつかの実施形態では、これは反復的なプロセスであり得ることに留意されたい）で、データを調整／微調整する能力を含んでいる。例えば、いくつかの実施形態では、識別および定量化された生物学的性状／分析物のセットに関連する情報は、事後的に（例えば、その最初の識別および／または定量化の後に）調整されてもよい。同様に、いくつかの実施形態では、識別および特徴付けされた病変のセットに関連する情報は、事後的に（例えば、その最初の識別および／または特徴付けの後に）調整されてもよい。これらの調整は自動またはユーザに基づくものであってもよく、客観的または主観的であってもよい。各レベルでデータを調整／微調整する能力は、データの説明責任および信頼性を有利に改善することができる。
【００８７】
例示的な実施形態では、調整は、生物学的性状／分析物の決定または定量化に影響を与える１つ以上の確率を更新するために使用され得るコンテキスト情報に基づくことができる。例示的な実施形態では、識別および定量化された生物学的性状／分析物のセットに関連する情報を事後的に調整するためのコンテキスト情報は、患者の人口統計学的情報、生物学的性状／分析物間の相関、または識別／特徴付けされた病変および生物学的性状／分析物間の相関を含んでもよい。例えば、場合によっては、生物学的性状／分析物は、第１の生物学的性状／分析物の識別／定量化が、第２の生物学的性状／分析物の識別／定量化に関連する確率に影響を与え得るという意味で関連し得る。他の場合には、例えば、識別／定量化された生物学的性状／分析物の初期セットに基づく第１の病変の識別／特徴付けは、初期セット内にある生物学的性状／分析物、またはさらには、第１のセット内になかった生物学的性状／分析物の識別／定量化に関連する確率に影響を与えてもよい。さらなる場合には、病変は関連していてもよく、例えば、第１の病変の識別／特徴付けは、第１の病変の識別／特徴付けに関連する確率に影響を与えてもよい。上記のように、生物学的性状／分析物の識別および定量化に関連する情報、ならびに／または病変の識別および特徴付けに関連する情報は、例えば、データ収束もしくは閾値／ベンチマークが達成されるまで、または選択されたサイクル数に対して反復的に更新されてもよい。
【００８８】
階層分析フレームワークのさらなる利点は、病変と基礎となる生態との両方に関連する情報を、例えば医師などのユーザに提供する能力を含む。この追加されたコンテキストは、臨床診断／評価だけでなく、次のステップ、例えば療法／治療オプションまたはさらなる診断の評価／決定を促進することができる。例えば、システムおよび方法は、１つ以上の病変の識別／定量化に関連するどの生物学的パラメータ／分析物が最も不確定であるか／最も高い程度の不確実性を有するかを決定するように構成されてもよい（例えば、データの欠如または矛盾するデータの理由から）。そのような場合、特定のさらなる診断が推奨され得る。病変と基礎となる生態との両方に関連する情報をユーザに提供するという追加のコンテキストは、ユーザが分析によって到達した様々な臨床的結論および推奨事項を評価／エラーチェックするのにさらに役立ち得る。
【００８９】
本明細書で使用される階層分析フレームワークとは、データ点の初期セットとデータ点の最終セットとの間の中間処理層または中間変換として、１つ以上の中間セットが利用される分析フレームワークを意味する。このフレームワークは、アルゴリズムを使用して、複数の処理レイヤを使用するか、またはその他の方法では複数の非線形変換などの複数の変換を利用して、より高いレベルの抽象化をモデリングする深層学習または階層学習の概念に類似している。一般に、本開示のシステムおよび方法の階層分析フレームワークは、イメージングデータ点と病変データ点との間の中間処理層または中間変換としての生物学的性状／分析物に関連するデータ点を含み、例示的な実施形態では、イメージング情報、基礎となる生物学的情報、および病理学的情報の各々を決定するために、（例えば、複数のレベルのデータ点によって具現化されるような）複数の処理層または複数の変換を含んでもよい。例示的な階層分析フレームワーク構造（例えば、特定の処理層、変換、およびデータ点を有する）が本明細書で紹介されているが、本開示のシステムおよび方法は、このような実装に限定されない。むしろ、本開示の範囲および精神から逸脱することなく、任意の数の異なるタイプの分析フレームワーク構造を利用することができる。
【００９０】
例示的な実施形態では、主題の適用の階層分析フレームワークは、経験的データ層（イメージングデータを含む）と結果層（病理学情報を含む）との間の中間体として論理データ層を含むものとして概念化されてもよい。経験的データ層は直接供給されたデータを表現するが、論理データ層は、この生データを問題の結果層のための有用な分析物のセットに抜き出すある程度の論理および推論を有利に追加する。したがって、例えば、生のイメージング情報などの診断からの経験的な情報は、選択された病変または病変のグループ（例えば、患者の身体のイメージングされた領域に関連する病変）を評価するために関連する、生物学的特徴の特定のセットに関連する論理情報に有利に抜き出されてもよい。このように、主題の適用の生物学的特徴／分析物は、病理学的症状／指標と考えることもできる。
【００９１】
主題の適用の生物学的特徴／分析物は、本明細書ではバイオマーカーと呼ばれることがある。用語「生物学的」または接頭辞「バイオ」は、生物学的特徴またはバイオマーカーを特徴付けるために使用されるが、これは、特徴またはマーカーが患者の身体に関してある程度の関連性を有することを意味することのみを意図している。例えば、生物学的特徴は、解剖学的、形態学的、組成的、機能的、化学的、生化学的、生理学的、組織学的、遺伝的、または患者の身体に関連する任意の数の他のタイプの特徴であり得る。例として、本開示のシステムおよび方法の特定の実施形態によって利用される生物学的特徴（例えば、血管系、呼吸器系、肺、心臓、もしくは腎臓などの器官、または他の解剖学的領域などの、患者の特定の解剖学的領域に関連する）が本明細書に開示されている。
【００９２】
本開示の例示的なシステムおよび方法は、病変／疾患の検出、特徴付け、および治療に向けられてもよいが、本開示のシステムおよび方法の適用は、病変／疾患に限定されるものではなく、むしろ、例えば、症候群、障害、外傷、アレルギー反応などを含む、患者の任意の臨床的に関連する病状に関して、より一般的に適用可能であってもよい。
【００９３】
例示的な実施形態では、本開示のシステムおよび方法は、例えば、生態に関する知識を使用して医用画像を分析して、研究を通じて決定された疾患タイプ間の差異を測定し、ひいては転帰を予測する表現型を示すための、コンピュータ支援表現型決定に関する。したがって、いくつかの実施形態では、病変を特徴付けることは、病変の表現型を決定することを含んでもよく、表現型は次いで予測転帰を決定することができる。
【００９４】
図１を最初に参照すると、例示的なシステム１００の概略図が描かれている。訓練器モジュール１１０、分析器モジュール１２０、およびコホートツールモジュール１３０によって表現されるように、システム１００によって提供され得る３つの基本的な機能が存在する。描かれているように、分析器モジュール１２０は、有利には、最初に、（ｉ）患者５０の１つ以上の取得された画像１２１Ａからのイメージング特徴１２２と、（ｉｉ）患者５０のための非イメージング入力データ１２１Ｂとの組み合わせを利用して生物学的性状／分析物１３０を識別および定量化し、次いで、定量化された生物学的性状／分析物１２３に基づいて１つ以上の病変（例えば、予後表現型）１２４を識別し、特徴付ける階層分析フレームワークを実装する。分析器モジュール１２０は、有利には、１つ以上の事前訓練された、例えば、その推論を引き出すための機械学習アルゴリズムを実装することによって、グラウンドトゥルースまたは検証参照から独立して動作することができる。
【００９５】
例示的な実施形態では、分析器は、患者５０の取得された画像１２１Ａからイメージング特徴１２２を算出するためのアルゴリズムを含んでもよい。画像特徴１２２のいくつかは、有利には、ボクセルごとに計算されてもよいが、他の画像特徴は、関心領域に基づいて計算されてもよい。取得された画像１２１Ａと共に利用され得る非イメージング入力１２１Ｂの例は、実験室システム、患者が報告した症状、または患者の病歴からのデータを含んでもよい。
【００９６】
上記のように、画像特徴１２２および非イメージング入力は、生物学的性状／分析物１２３を算出するために分析器モジュール１２０によって利用されてもよい。特に、生物学的性状／分析物は、典型的には、例えば、マーカー（化学物質など）の存在および程度、または関心領域の構造、サイズ、または解剖学的特性などの他の測定値を表現することができる定量的な客観的性状（例えば、印象または外観として記載されるのではなく、客観的に検証可能な）である。例示的な実施形態では、定量化された生物学的性状／分析物１２３は、分析器モジュールによるさらなる処理に加えて、またはそれとは独立して、ユーザによる、例えば臨床医による直接利用のために表示またはエクスポートされてもよい。
【００９７】
例示的な実施形態では、定量化された生物学的性状／分析物１２３のうちの１つ以上を、表現型を決定するための入力として使用することができる。表現型は典型的には、イメージングとは独立した疾患固有の方法で定義され、多くの場合、期待される転帰との関係が文書化されているエクスビボの病態生理学的サンプルから引き出される。例示的な実施形態では、分析器モジュール１２０はまた、決定された表現型に予測された転帰１２５を提供することもできる。
【００９８】
分析器モジュール１２０の例示的な実装は、システム１００の一般的な説明に従う特定の実施形態に関して、本明細書でさらに説明されることが理解されるべきである。特に、特定のイメージング特徴、生物学的性状／分析物、および病変／表現型は、血管系または呼吸器系などの特定の医療用途に関して説明されている。
【００９９】
さらに図１を参照すると、コホートツールモジュール１３０は、例えば、問題のコホート研究に関連する選択された一連の基準に基づいて、患者のグループ分析のために患者のコホートを定義することを可能にする。例示的なコホート分析は、臨床試験に登録された患者のグループのためのものであってもよく、例えば、患者は、例えば治療群対対照群などの試験の１つ以上の群に基づいてさらにグループ化されてもよい。別のタイプのコホート分析は、グラウンドトゥルースまたは参照が存在する被験者のセットに対するものであってもよく、このタイプのコホートは、訓練セットまたは「開発」セットとテストまたは「ホールドアウト」セットにさらに分解されてもよい。分析器モジュール１２０内のアルゴリズムおよびモデルを訓練する（１１２）ために開発セットをサポートすることができ、分析器モジュール１２０内のアルゴリズムまたはモデルの性能を評価／検証する（１１３）ためにホールドアウトセットをサポートすることができる。
【０１００】
図１を引き続き参照すると、訓練器モジュール１１０を利用して、分析器モジュール１２０内のアルゴリズムおよびモデルを訓練する１１２ことができる。特に、訓練器モジュール１１０は、例えば、確立された機械学習パラダイムに従って、またはアルゴリズム開発者に通知することによって、重みまたはモデルを導出するために、グラウンドトゥルース１１１および／または参照注釈１１４に依存してもよい。例示的な実施形態では、分類および回帰モデルが使用され、これは、高度に適応可能であり、例えば、予測因子と応答との間の複雑な関係を明らかにすることができてもよい。ただし、既存のデータ内の基礎となる構造に適応するこれらのモデルの能力により、モデルは、被験者の別のサンプルでは再現できないパターンを見つけることができてもよい。既存のデータ内の再現不可能な構造への適応は、一般にモデルのオーバーフィッティングとして知られている。オーバーフィッティングモデルの構築を回避するために、最終的なモデルが見せかけの構造を見つけるのを防ぎ、モデルが評価されたデータのセット上で同様の程度の精度で新しいサンプルを予測するという確信を、エンドユーザが有することを可能にする体系的なアプローチが適用されてもよい。
【０１０１】
連続した訓練セットを利用して最適な調整パラメータ（複数可）を決定し、テストセットを利用してアルゴリズムまたはモデルの予測性能を推定することができる。訓練セットは、ランダム化された交差検証を介して分類器の各々を訓練するために使用することができる。データセットは、訓練セットおよびテストセットに反復的に分割でき、分類性能およびモデルパラメータを決定するために使用することができる。データセットの訓練セットとテストセットとへの分割は、層化されたまたは最大の非類似度アプローチを使用して行われる。例示的な実施形態では、（ｉ）最適なパラメータ推定値、および（ｉｉ）モデルの予測性能の信頼区間を得るために、最サンプリングアプローチ（例えば、ブートストラップ）を訓練セット内で利用することができる。
【０１０２】
図２は、本開示のシステムおよび方法によって利用され得る再サンプリングに基づくモデル構築アプローチ２００の概要を示している。まず、ステップ２１０で、調整パラメータセットを定義することができる。次に、ステップ２２０で、各調整パラメータセットに対して、データを再サンプリングし、モデルをフィッティングし、ホールドアウトサンプルを予測する。ステップ２３０で、再サンプリング推定値が性能プロファイルに組み合わされる。次に、ステップ２４０で、最終調整パラメータを決定することができる。最後に、ステップ２５０で、訓練セット全体に最終調整パラメータを再フィッティングする。各モデルを訓練セットから調整した後、各々をテストセットにおける予測性能に対して評価することができる。テストセットの評価は、モデル構築プロセスがテストセットにオーバーフィッティングしないことを確認するために、各モデルに対して１回起こる。構築された各モデルに対して、最適な調整パラメータの推定値、再サンプリングされた訓練セットの性能、およびテストセットの性能を報告することができる。次に、ランダム化された分割に対するモデルパラメータの値を比較して、モデルの安定性および訓練データに対する堅牢性を評価する。
【０１０３】
本開示のシステムおよび方法によると、いくつかのモデルは、グラウンドトゥルースマップに表現される生物学的性状／分析物（例えば、組織タイプ）の各々に対して調整されてもよい。モデル応答は、例えば、共分散に基づく技術、非共分散に基づく技術、およびツリーに基づくモデルを含んでもよい。これらの構造に応じて、エンドポイントは、連続応答およびカテゴリ応答を有してもよく、上記のカテゴリの技術のいくつかは、カテゴリ応答と連続応答との両方に使用され、他の技術は、カテゴリ応答または連続応答のいずれかに固有である。各モデルに対して、最適な調整パラメータの推定値、再サンプリングされた訓練セットの性能、およびテストセットの性能を報告することができる。
【表１】
2021525929.tif 000002
【０１０４】
上記の表１は、システム１００の分析器モジュール１２０の例示的な機能のいくつかの要約を提供する。すなわち、分析器モジュール１２０は、フィールドを縁取るように、例えば、フィールドをまたいで複数のデータストリームを位置合わせするように、臓器、血管、病巣、および他の適用固有のオブジェクトをセグメンテーションするように、および／または特定の分析のために解剖学的構造を再フォーマット／再構成するように構成されてもよい。分析器モジュール１２０は、縁取られたフィールド内の標的、例えば病巣を縁取るように構成されてもよい。標的の縁取りは、例えば、ロケールで複数のデータストリームを位置合わせすること、きめ細かいセグメンテーションを実施すること、関連する解剖学的構造のサイズおよび／もしくは他の特性を測定すること、ならびに／または標的全体の特徴（例えば、標的領域全体に特徴的な生物学的性状／分析物）を抽出することが含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のサブ標的領域も縁取られてもよく、例えば、標的領域は、サブ標的固有の計算（例えば、サブ標的領域の生物学的性状／分析物の特性）を使用した特定の適用に従ってサブ標的に分割されてもよい。分析器モジュール１２０はまた、例えば、特定のフィールド、標的、またはサブ標的領域において、成分または関連する特徴（組成など）を縁取ることもできる。これは、成分／特徴のセグメンテーションまたは再セグメンテーション、セグメンテーションされた成分／特徴の値の算出（例えば、成分／特徴の生物学的性状／分析物の特性）、および読み取り値への確率マップの割り当てを含んでもよい。次の病変は、生物学的に定量化された性状／分析物に基づいて、例えば、病変の表現型および／または予測転帰を決定することによって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、分析器モジュール１２０は、複数の時点にわたってデータを比較するように構成されてもよく、例えば、生物学的成分／分析物の１つ以上は、時間に基づく定量化を含んでもよい。さらなる実施形態では、広いスキャンフィールドを利用して、例えば、縁取られたフィールド内の複数の標的にわたる生物学的性状／分析物の集約的定量化に基づいて、多発性病病変を評価することができる。最後に、前述の分析に基づいて、分析器モジュール１２０は、患者レポートを生成するように構成されてもよい。
【０１０５】
サンプル患者レポート３００を図３に示す。示されるように、サンプル患者レポート３００は、構造３１０および組成３２０に関連するような生物学的パラメータ／分析物の定量化、および血行動態３３０などの非イメージングソースからのデータを含んでもよい。サンプル患者レポートは、視覚化３４０、例えば、画像データの２Ｄおよび／または３Ｄ視覚化、ならびにイメージングデータにオーバーレイされた血行動態データなどの非イメージングデータの組み合わされた視覚化をさらに含んでもよい。病変を決定し／特徴付けるための１つ以上のモデル（複数可）（例えば、決定木モデル）の視覚化を含む、生物学的パラメータ／分析物を評価するために、様々な分析３５０を表示することができる。患者の背景および識別情報がさらに含まれてもよい。したがって、システム１００の分析器モジュール１２０は、有利には、ユーザに、例えば、臨床医に、患者を評価するための包括的なフィードバックを提供することができる。
【０１０６】
本開示のシステムおよび方法は、有利には、特定の適用に適合させることができる。例示的な血管および肺の適用は、以下のセクションでより詳細に説明されている（ただし、記載されている特定の適用は、他の多くの適用に関して一般的な意味および相互運用性を有することが理解されるであろう）。表２は、本明細書に記載される階層分析フレームワークを利用した血管および肺関連適用の概要を提供する。
【表２】
2021525929.tif 000003
【０１０７】
以下のセクションは、血管の適用に関して本開示のシステムおよび方法によって利用できる定量的生物学的性状／分析物の特定の例を提供する。
解剖学的構造：血管構造測定、特に狭窄度（％）の決定につながる血管構造測定は、長い間、患者ケアにおいて単一の最も使用されている測定であり、現在も続いている。これらの測定は当初、血管壁の内側と外側との両方の表面を含む壁の測定ではなく、内側の内腔の測定に限定されていた。ただし、Ｘ線血管造影とは異なり、すべての主要な非侵襲的モダリティは血管壁を分解することができ、これにより、達成され得る拡張された測定が行われる。カテゴリは幅広く、測定値は様々なサイズのオブジェクトであるため、一般化には注意して行う必要がある。主な考慮事項は、空間サンプリングまたは解像度の制限である。しかしながら、壁の厚さの最小限に検出可能な変化は、部分的な体積効果に起因する強度レベルのわずかな変化を利用することによって、空間サンプリングよりも低くなる可能性がある。追加的に、記載されている分解能は、一般に、分解できる最小の特徴サイズを決定するイメージングプロトコルの実際の分解能ではなく、取得後の再構成のグリッドサイズおよび視野を指している。同様に、面内分解能と面貫通分解能は同じである場合と同じでない場合があり、所定の特徴のサイズだけでなく、その性状および形状も測定精度を左右する。最後になったが、いくつかのケースでは、測定値に閾値を適用することから定型的な結論が引き出されるが、これは、その後、感度と特異性との間のトレードオフを最適化する能力を有する信号検出理論に従って解釈されてもよい。
【０１０８】
組織の特徴：例えば脂質に富む壊死性コア（ＬＲＮＣ）、線維症、プラーク内出血（ＩＰＨ）、透過性、および石灰化を含む、動脈硬化性プラークの個々の成分の定量的評価は、内科的または外科的療法の過程に関する医師の決定を支援することができる、プラークの相対的な構造的完全性に関する重要な情報を提供することができる。イメージング技術の観点から、これを行う能力は、空間分解能よりも、異なる組織が異なる受信信号を生成するように入射エネルギーに異なるように反応することによって可能になるコントラスト分解能および組織の区別に依存する。各イメージングモダリティはこれをある程度まで行っている：「エコールーセンシー」などの超音波の用語、ハウンズフィールド単位のＣＴ値、およびＴ１、Ｔ２、およびＴ２＊などの様々なシーケンスの関数としての微分ＭＲ強度（ただしこれらに限定されない）。
【０１０９】
動的組織挙動（例えば、透過性）：血管壁／プラークの形態学的特徴に加えて、動的特徴が血管病変の貴重な定量的指標であるという認識が高まっている。取得が複数の密接に間隔をあけて行われる動的シーケンス（フェーズとして知られている）は、空間的に分解された値ｔを超えてレパートリーを拡張し、コンパートメントモデリングまたは刺激に対する組織の動的応答を決定するための他の技術（例えば、限定されないが、造影剤のウォッシュインおよびウォッシュアウト）に使用することができる時間的に分解された値を含む。頸動脈における超音波またはＭＲを使用した動的コントラスト強化イメージングまたは冠動脈内の遅延コントラスト強化の使用を通じて、関心のあるプラーク内の新生血管化の微小血管ネットワークの相対的な透過性（例えば、力学的分析からのＫｔｒａｎｓおよびＶｐパラメータ）の感度の高い評価を決定することができる。加えて、これらの動的シリーズは、血管透過性の増加とプラーク内出と血の区別にも役立つ。
【０１１０】
血行動態：循環の基本的な血行動態パラメータは、血管障害に直接影響を与える。血圧、血流速度、および血管壁せん断応力は、非常に単純なオシロメトリーから高度なイメージング分析に至るまでの技術で測定することができる。流体力学の一般的な原理を使用して、血管壁せん断応力の計算を壁の様々な領域で確認することができる。同様に、ＭＲＩは、ＵＳの組み合わせの有無にかかわらず、壁せん断応力（ＷＳＳ）を算出し、その結果を関心のある血管の構造変化と相関させるために使用されている。加えて、血行動態に対する降圧薬の効果は、短期および長期の研究で追跡調査されている。
【０１１１】
したがって、例示的な実施形態では、血管設定において本開示のシステムおよび方法を適用することの重要な側面は、プラーク構造およびプラーク組成を評価することを含んでもよい。プラーク構造を評価することは、有利には、例えば、内腔測定（これは、直径測定だけでなく面積を提供することによって狭窄測定を改善する）、および壁測定（例えば、壁の厚さおよび血管再モデリング）を含んでもよい。プラーク組成を評価することは、有利には、先行技術で典型的に見られるような単なる「ソフト」または「ハード」の指定だけではなく、組織特性（例えば、脂質コア、線維症、石灰化、透過性など）の定量化を含んでもよい。以下の表３および表４は、それぞれ、本開示のシステムおよび方法の血管適用によって利用できる、例示的な構造計算および組織特性計算を説明する。
【表３】
2021525929.tif 000004
【表４】
2021525929.tif 000005
【０１１２】
血管系の評価に関連する例示的なシステムは、有利には、血管構造を評価するためのアルゴリズムを含む／使用することができる。したがって、システムは、例えば、イメージングされた血管の基礎となる構造をセグメンテーションするための標的／血管セグメント／断面モデルを使用することができる。高速進行競争フィルタを別々の血管セグメントに有利に適用することができる。システムは、血管分岐を処理するようにさらに構成されてもよい。画像位置合わせは、マテス相互情報（ＭＲ）または平均二乗誤差（ＣＴ）メトリック、剛体ベルソル変換、またはＬＢＦＧＳＢオプティマイザなどを利用して適用することができる。本明細書に記載されているように、血管セグメンテーションは、有利には、内腔セグメンテーションを含んでもよい。初期の内腔セグメンテーションは、内腔を区別するために、信頼接続フィルタ（例えば、頸動脈、椎骨、大腿骨など）を利用することができる。内腔セグメンテーションは、ＭＲイメージング（正規化された、例えば、暗いコントラストのために反転された画像の組み合わせなど）、またはＣＴイメージング（位置合わせされたプレコントラスト、ポストコントラストＣＴ、および２Ｄガウス分布の使用など）を利用して血管性機能を定義することができる。様々な連結成分を分析し、閾値を適用することができる。血管セグメンテーションは、外壁セグメンテーションをさらに伴う場合がある（例えば、内腔の不規則性を説明するために最小曲率（ｋ２）フローを利用する）。いくつかの実施形態では、エッジ電位マップは、コントラストおよび非コントラストの両方における外向きから下向きの勾配として算出される。例示的な実施形態では、外壁セグメンテーションは、いかなる他のエッジ情報もない場合に厚さの中央値を可能にするために、速度関数に累積分布関数（壁厚さの事前分布、例えば１〜２の隣接するレベルからの分布を組み込む）を利用してもよい。例示的な実施形態では、フェレットの直径は、血管の特徴付けのために使用されてもよい。さらなる実施形態では、壁の厚さは、内腔までの距離と外壁までの距離の合計として算出することができる。さらなる実施形態では、内腔および／または壁のセグメンテーションは、例えば、ＣＮＮを使用するセマンティックセグメンテーションを使用して行うことができる。
【０１１３】
血管系の評価に関連する例示的なシステムは、血管組成をさらに有利に分析することができる。例えば、いくつかの実施形態では、組成は、画像強度および他の画像特徴に基づいて決定されてもよい。いくつかの実施形態では、管腔形状は、例えば、血栓症の決定に関連するものとして利用することができる。分析物ブロブモデルを有利に使用して、血管の特定のサブ領域の組成をよりよく分析することができる。分析物のブロブは、２Ｄ、３Ｄ、または４Ｄ画像で、１つのクラスの生物学的分析物の空間的に隣接する領域であると定義する。ブロブモデルは、等輪郭を使用して、例えば、内腔表面から血管壁の外膜表面までの正規化された半径方向の距離において、解剖学的に整列された座標系を利用することができる。モデルは、有利には、１つ以上のブロブを識別し、例えば、全体的な血管構造に関して、および他のブロブと比較して、各ブロブ位置を分析することができる。例示的な実施形態では、ハイブリッドベイジアン／マルコフネットワークを利用して、ブロブの相対位置をモデリングすることができる。モデルは、有利には、隠れた分析物カテゴリノードの局所的な近傍によって影響を受けているピクセルまたはボクセルで観察された画像強度を説明し、それによって部分体積およびスキャナ点広がり関数（ＰＳＦ）を説明することができる。モデルは、分析器モジュールによる推論中に分析物確率マップから分析物ブロブ境界を動的に縁取ることをさらに可能にし得る。これは、スーパーピクセルアプローチを使用した場合など、分析される小さな領域を事前に計算するが、これらの領域を動的に調整できない一般的なマシンビジョンアプローチとの重要な違いである。分析物の確率とブロブ境界との両方の現在の推定値を利用する反復推論手順を適用することができる。いくつかの実施形態では、パラメトリックモデリングの想定またはカーネル密度推定方法を使用して、モデルを訓練するために使用される疎なデータ間の確率密度推定を可能にすることができる。
【０１１４】
ここで紹介するのは、組織学から放射線学への位置合わせのための要件を除去する、血管プラーク成分の組成の分類のための新規のモデルである。このモデルは、依然として専門家による注釈付き組織学を参照標準として利用しているが、モデルの訓練では、放射線イメージングへの位置合わせは必要ない。マルチスケールモデルは、「ブロブ」と呼ばれ得る所与の分析物タイプの各連続した領域の統計量を計算する。血管を通る断面内では、壁は２つの境界、つまり内腔との内側の境界および血管壁の外側境界によって定義され、断面にドーナツ形状を作成する。ドーナツ形状の壁領域内には、離散的な数のブロブがある（ブロブとはみなされない通常の壁組織のデフォルトのバックグラウンドクラスとは異なる）。ブロブの数は、離散確率変数としてモデリングされる。次に、各ブロブに分析物タイプのラベルが割り当てられ、様々な形状記述子が計算される。追加的に、ｂｌｏｂはペアワイズとみなされる。最後に、各ブロブ内で、各ピクセルは放射線イメージング強度値を生成することができ、これは、各分析物タイプに固有の連続的に評価される分布から得られる、独立した同一分布（ｉ．ｉ．ｄ．）サンプルとしてモデリングされる。この最後のステップでは、イメージング強度分布のパラメータは訓練プロセスの一部ではないことに留意されたい。
【０１１５】
このモデルの１つの重要な特徴は、血管内の分析物ブロブの空間的な関係を考慮していることであり、点単位の画像特徴（組織学および／または放射線学からのものであるかどうかにかかわらず）が専門家がプラーク組成を決定するための唯一の情報源ではないことを認識していることである。このモデルでは、組織学から放射線学への明示的な位置合わせを伴わずに訓練を行うことができるが、その位置合わせが既知である状況にも適用できる。未見のプラークを分類するための動脈硬化性プラーク成分の空間レイアウトを統計的にモデリングすることは、新規の概念であると考えられる。
【０１１６】
ＣＴまたはＭＲ画像から血管壁の組成を推定するための例示的な技術については、次のセクションでさらに詳しく説明する。特に、これらの方法は、マルチスケールベイズ分析モデルを使用してもよい。基本的なベイズ定式化は次のとおりである。
【数１】
2021525929.tif 000006
【０１１７】
本開示の文脈において、仮説は、ＣＴまたはＭＲ画像強度情報Ｉからの観察コーミングを伴う、マルチスケール血管壁分析物マップＡに基づくことができる。
【０１１８】
図４に描かれているように、マルチスケールの血管壁分析物マップは、有利には、壁レベルのセグメンテーション４１０（例えば、血管の断面スライス）、ブロブレベルのセグメンテーション、およびピクセルレベルのセグメンテーション４３０（例えば、個々の画像ピクセルに基づく）を含んでもよい。例えば、Ａ＝（Ｂ、Ｃ）は、血管壁クラスラベルのマップ（頂点Ｂおよび辺Ｃを有するグラフに類似している）として定義されてもよく、ここで、Ｂは、ブロブのセット（ラベルを共有する非背景壁の断面的に連続する領域）であり、Ｃは、ブロブの対またはペアのセットである。Ｂｂは、一般的な単一のブロブとして定義することができ、ここで、ｂ∈［１．．ｎＢ］はＡ内のすべてのブロブのインデックスである。Ｂｂａはラベルａを有するブロブである。統計上の目的で、個々のブロブ記述子演算子ＤＢ｛｝は低次元空間にある。Ｃｃは、ブロブのペアとして定義することができ、ここで、ｃ∈［１．．ｎＢ（ｎＢ−１）／２］は、Ａの全ブロブペアのインデックスである。Ｃｃｆ，ｇは、ラベルｆおよびｇを有するブロブペアである。統計上の目的で、ブロブペア記述子演算子ＤＣ｛｝は低次元空間にある。Ａ（ｘ）＝ａは、ピクセルｘのクラスラベルとして定義でき、ここで、ａ∈｛‘ＣＡＬＣ’、‘ＬＲＮＣ’、‘ＦＩＢＲ’、‘ＩＰＨ’、‘ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ’｝（構成特性）である。例示的な実施形態では、Ｉ（ｘ）は、ピクセルｘでの連続的に値付けされたピクセル強度である。各ブロブ内で、Ｉ（ｘ）は独立したものとしてモデリングされる。モデルは３Ｄ放射線画像の壁構成を分類するために使用されるので、「ピクセル」という単語は２Ｄピクセルと３Ｄボクセルの両方を一般的に示すために使用されることに留意されたい。
【０１１９】
同様の組成／構造のブロブ領域の特性は、有利には、疾患プロセスに関する洞察を提供することができる。血管の各スライス（例えば、断面スライス）は、有利には、複数のブロブを含んでもよい。ブロブ間の関係は、ペア単位で評価することができる。断面内のブロブの数は、離散確率変数としてモデリングされており、定量化可能な有意性も有してもよい。セグメンテーションのスライスレベルでは、関連する特性（例えば、生物学的性状／分析物）は、特定の構造／組成分類のブロブの総数および／またはブロブの数の定量化、ブロブ間の関係、例えば、内部に近いといった空間的関係を含んでもよい。セグメンテーションのブロブレベルでは、各ブロブの特性、例えば、構造的特性、例えば、サイズおよび形状、ならびに組成的特性などが、生物学的性状／分析物として機能するように評価されてもよい。最後に、セグメンテーションのピクセルレベルで、個々のピクセルレベルの分析、例えば、基となる画像強度分布を実施してもよい。
【０１２０】
特性の確率マッピングは、図４に描かれているマルチスケールの血管壁分析物マップに関して適用されてもよい。確率マッピングは、有利には、各クラスの分析物の確率のためのベクトルの成分と、背景組織の確率のための１つの成分と、を有するすべてのピクセルの確率のベクトルを確立することができる。例示的な実施形態では、確率ベクトルのセットは、相互に排他的な特性を表現してもよい。したがって、相互に排他的な特性を表現する確率ベクトルの各セットの合計は１になる。例えば、いくつかの実施形態では、ピクセルは、１つの、およびただ１つの組成カテゴリに分類されるべきであることが既知であってもよい（例えば、血管の単一の座標は、線維性のものと石灰化されたものとの両方であってはならない）。特に注目すべきは、確率マッピングは、ピクセル間の分析物クラスの独立性を想定していないことである。これは、隣接するピクセルまたは同じブロブ内のピクセルが、典型的に、同じまたは類似の特性を有している可能性があるためである。したがって、本明細書でより詳細に説明されるように、確率マッピングの説明は、ピクセル間の依存性を有利に説明する。
【０１２１】
ｆ（Ａ＝α）は、マップａの確率密度として定義することができる。ｆ（Ａ）は、すべての血管壁にわたる確率分布関数である。ｆ（ＤＢ｛Ｂａ｝＝β）は、ラベルａを有する記述子ベクトルβの確率密度である。ｆ（ＤＢ｛Ｂａ｝）は、ラベルａを有するブロブ記述子の確率密度関数（ｐｄｆ）である。各ａの値に対して確率分布関数がある。ｆ（Ｂ）＝Πｆ（ＤＢ｛Ｂａ｝）ｆ（ＤＣ｛Ｃｆ，ｇ｝＝γ）は、ラベルｆおよびｇを有するペアワイズ記述子ベクトルγの確率密度である。ｆ（ＤＣ｛Ｃｆ、ｇ｝）は、ペアワイズブロブ記述子の確率密度関数（ｐｄｆ）である。各順序ペアｆ、ｇに対して確率分布関数がある。したがって以下のとおりである：
ｆ（Ｃ）＝Π  ｆ（Ｄｃ｛Ｃａ｝）
ｆ（Ａ）＝ｆ（Ｂ）  ｆ（Ｃ）＝Π  ｆ（Ｄｂ｛Ｂａ｝）Π  ｆ（Ｄｃ｛Ｃａ｝）
Ｐ（Ａ（ｘ）＝ａ）は、ピクセルｘがラベルａを有する確率である。Ｐ（Ａ（ｘ））は、分析物の確率質量関数（ｐｍｆ）（有病率）である。これは、特定のピクセルｘでの確率のベクトル、または特定のクラスラベル値の確率マップとみなすことができる。
ｆ（Ａ）＝Ｐ（Ｎ）・ｆ（Ｃ）・ｆ（Ｂ）＝Ｐ（Ｎ）・Πｆ（Ｃｃ）・Πｆ（Ｂｂ）であることに留意されたい。
【０１２２】
ｆ（Ｃｃ＝γ）は、ペアワイズ記述子ベクトルγの確率密度である。ｆ（Ｃｃ）は、ペアワイズブロブ記述子の確率密度関数（ｐｄｆ）である。ｆ（Ｂｂ＝β）は、記述子ベクトルβの確率密度である。ｆ（Ｂｂ）は、ブロブ記述子の確率密度関数（ｐｄｆ）である。Ｐ（Ａ（ｘ）＝ａ）は、ピクセルｘがラベルａを有する確率である。Ｐ（Ａ（ｘ））は、分析物の確率質量関数（ｐｍｆ）である（所与のマップにおける有病率）。これは、特定のピクセルｘでの確率のベクトル、または特定の分析物タイプの空間確率マップとみなすことができる。Ｐ（Ａ（ｘ）＝ａ｜Ｉ（ｘ）＝ｉ）は、計算する主な目標である画像強度が与えられた場合の分析物の確率である。Ｐ（Ｉ（ｘ）＝ｉ｜Ａ（ｘ）＝ａ）は、所与の分析物の画像強度の分布である。
【０１２３】
図５は、分析物の確率ベクトルのセットとしてのピクセルレベルの確率質量関数の例を描いている。上記のように、以下の想定は確率質量関数に情報を与えることができる。完全性：例示的な実施形態では、十分に小さなピクセルが分析物クラス（キャッチオールな「背景」カテゴリを含む）の少なくとも１つに分類されなければならず、確率の和は１になると想定することができる。相互排他性：十分に小さなピクセルは、１つのクラスの分析物にのみに属しているとみなすことができる。組み合わせがある場合（つまり、ＬＲＮＣ背景に棘状カルシウムがある場合）、相互排他性を維持するために新しい組み合わせクラスを作成することができる。非独立性：各ピクセルは、その隣接ピクセルおよびＡの全体的な構造に大きく依存していると想定することができる。
【０１２４】
分析物マップの代替の見方は、所与の分析物の確率の空間マップとして見ることである。推論中の任意の所与の時点で、分析物のブロブは半値全幅ルールを使用して定義することができる。このルールを使用すると、その分析物の確率の各極大値に対して、領域が極大値の半分の低い閾値まで外側に向かって成長する。この５０％の値は調整可能なパラメータであることに留意されたい。ここでは、境界をより現実的に保つために、確率マップでいくつかの曲率の展開を実施することによって、ブロブの空間正則化（トポロジカルホールがほとんどなく平滑である）を行うことができる。確率を折り畳むまで、これらは同じピクセルの対立仮説を表現し、したがって修飾子「推定」を表現するため、異なる分析物クラスの異なる可能性のある推定ブロブは、一般に空間的な重複を有する可能性があることに留意されたい。
【０１２５】
反復推論が終了すると、結果を表現するためのいくつかのオプションがある。まず、連続的に値付けされた確率マップは、表面プロット、等高線プロット、またはＰＥＴ値をＣＴ上に色相および彩度の変化として視覚化するのと同様の画像融合を使用することを含む（ただしこれらに限定されない）いくつかの形式のうちの１つでユーザに直接提示することができる。２番目の代替方法は、各ピクセルに対して１つの分析物ラベルを選択することによって、各ピクセルで確率マップを折り畳むことである。これは、各ピクセルで最大事後値を独立して選択することによって最も簡単に行うことができ、したがって、各分析物ラベルに異なる色を割り当て、放射線画像の上に完全または部分的な不透明度を割り当てることによって視覚化できるカテゴリマップを作成する。この２番目の代替方法では、各ブロブの確率の優先度に基づいて、重複する推定ブロブを分解することによって、ラベル値を独立せずに割り当てることができる。したがって、所与のピクセルにおいて、それがより高い確率のブロブに属する場合、より低い優先度の分析物の確率がラベルに使用される可能性がある。
【０１２６】
図６は、推定分析物ブロブを計算するための技術を示している。例示的な実施形態では、推定ブロブは、重複する領域を有し得る。したがって、推定ブロブによるピクセルのセグメンテーションに分析技術を適用することが有利な場合がある。所与分析物の確率に対して、確率の極大値が決定される。次に、半値全幅ルールを適用して、離散ブロブを決定することができる。推論の任意の所与の反復において、分析物ブロブは半値全幅ルールを使用して定義することができる。極大値を見つけてから、０．５＊ｍａｘの低い閾値で領域を成長させる。（５０％の値は調整可能なパラメータである可能性がある。）いくつかの実施形態では、例えば、境界を平滑に保ち、穴を回避するために確率マップ上でいくつかの曲率展開を実施することによって、ブロブの空間正則化を適用することもできる。この段階では、異なる分析物クラスの異なる推定ブロブは、確率が崩壊するまで対立仮説を表現するため、一般に、空間的に重複する可能性があることに留意されたい。したがって、画像レベルの分析物マップは、例えば、確率マップ関数の崩壊に基づいて計算される。特に、この崩壊は、ピクセルレベルの分析物確率マップ、推定ブロブ、またはこれらの両方の組み合わせのいずれかに基づいて決定することができる。ピクセルレベルの分析物確率マップに関して、崩壊は、最大確率Ａ（ｘ）：＝ａｒｇ  ｍａｘａ  Ｐ（Ａ（ｘ）＝ａ）のラベルを選択することによって、各ピクセルに対して決定することができる。これは、実装ビタビアルゴリズムに類似している。基本的に、相互に排他的な確率ベクトルの各セットに対して最高確率が固定される（例えば、分析物の優先順位が可能な結びつきを破壊した状態）。次に、セット内のすべての他の確率をゼロに設定することができる。いくつかの実施形態では、隣接するピクセル／領域の確率は、ピクセルレベルでデータを崩壊するときに考慮されてもよい。推定ブロブレベルの崩壊に関して、重複する推定ブロブが分解される可能性がある。いくつかの実施形態では、優先順位付けは、ブロブ確率密度ｆ（Ｄ１｛Ａａｂ｝＝ｄ１）に基づくことができる。確率の高いブロブは、重複したより低い確率のブロブの形状を変化させる可能性があるため、これは、ブロブレベルの特性の分析に影響を与える可能性がある。例示的な実施形態では、データを崩壊するのではなく、確率の全範囲を維持することができる。
【０１２７】
血管壁内のブロブの相対的な空間配置をモデリングするために、異なる画像間で回転、並進、およびスケール不変性を提供するために適切な座標系を選択することができる。これらの不変性は、動脈硬化プロセスが異なる血管床間で類似しているという前提の下で、あるタイプの血管（例えば、内膜切除標本が容易に入手可能な頸動脈）で訓練し、他の血管床（例えば、プラーク標本が一般的に入手できない冠動脈）にモデルを適用することができるため、モデルにとって重要である。管状オブジェクトの場合、自然座標系は血管の中心線から続き、ここで、中心線に沿った距離が縦座標を提供し、中心線に垂直な各平面は半径方向の距離および角度の極座標を有する。しかしながら、特に分析を目的とし得る罹患した患者では、血管壁の外形の変動性に起因して、改善された座標系が利用されることがある。縦方向の距離は、中心線または補間された垂直面に沿ってだけでなく、各３Ｄ放射線画像ピクセルに値が与えられるように計算される。特定のプラークに対して、中心線に垂直な近位面および遠位面は、各々元の画像グリッド上に符号なし距離マップを作成するために使用され、符号なし距離マップはそれぞれＰ（ｘ）およびＤ（ｘ）と呼ばれ、ここでｘは３Ｄ座標を表現する。距離マップｌ（ｘ）＝Ｐ（ｘ）／（Ｐ（ｘ）＋Ｄ（ｘ））は、プラークに沿った相対距離を表現し、値は近位面で０、遠位面で１である。ｌ軸の方向は∇ｌ（ｘ）によって決定される。
【０１２８】
壁の形状は著しく非円形であり得るので、半径方向の距離は、内側の内腔内面までの最短距離および外側の外膜表面までの最短距離に基づいて定義することができる。組織画像の専門家による注釈は、内腔および血管を定義する領域（内腔および血管壁の結合として定義される）を含む。符号付き距離関数は、それぞれＬ（ｘ）およびＶ（ｘ）の各々に対して作成することができる。慣例では、これらの領域の内部は負であり、壁ではＬが正であり、Ｖが負になるようにする。相対半径方向の距離は、ｒ（ｘ）＝Ｌ（ｘ）／（Ｌ（ｘ）−Ｖ（ｘ））として計算される。管腔表面で０の値を有し、外膜表面で１の値を有する。ｒ軸の方向は∇ｒ（ｘ）によって決定される。
【０１２９】
壁の外形が非円形であるため、正規化された接線距離は、ｒ（および３Ｄで処理する場合は１）の等高線に沿って存在すると定義することができる。ｔ軸の方向は∇ｒ×∇ｌによって決定される。慣例では、組織学的スライスは、正の１が画像を指すように、近位方向から遠位方向に向かって見ていると想定される。他のものとは異なり、ｔは血管の周りに巻き付いているため、自然な原点を持っていないことに留意されたい。したがって、この座標の原点は、ブロブの重心に対してブロブごとに異なる方法で定義することができる。
【０１３０】
使用される別の壁座標は、正規化された壁の厚さである。ある意味で、これは疾患の進行に対する代用である。より厚い壁は、より進行した疾患が原因であると想定される。分析物の統計的関係は、より進行した疾患で変化するという想定。絶対的な壁の厚さは、ｗａｂｓ（ｘ）＝Ｌ（ｘ）−Ｖ（ｘ）として簡単に算出することができる。それを［０〜１］の範囲に正規化するために、内腔がゼロのサイズに近づき、完全に偏心して外側表面に近いときの可能な最大の壁の厚を決定することができる。この場合、最大直径は血管の最大フェレット直径、Ｄｍａｘである。したがって、相対的な壁の厚さは、ｗ（ｘ）＝ｗａｂｓ（ｘ）／Ｄｍａｘとして計算することができる。
【０１３１】
前述の座標がモデルで使用されてもよいかどうかの程度は、利用可能な訓練データの量に部分的に依存する。訓練データが限られている場合は、いくつかのオプションが利用可能である。相対的な縦方向の距離は、同じ統計的分布に由来するかのように、各プラークを通る異なる区分を処理することで無視することができる。プラーク組成は、中央でより深刻なプラークが出現する縦軸に沿って変化することが観察されている。ただし、ｌ（ｘ）によって分布をパラメータ化する代わりに、この次元を崩壊することができる。同様に、相対的な壁の厚さも崩壊することができる。特定の分析物は、ｗ（ｘ）が中間値を有するあろうプラークの「肩」領域で発生することが観察されている。ただし、十分な訓練データが利用可能になるまで、この次元を崩壊することもできる。
【０１３２】
上記のように、血管壁組成モデルは、（例えば、以前のＰ（Ａ）で）最初の仮説として利用することができる。図７は、例示的な血管壁組成モデルの正規化された血管壁座標を描いている。描かれたモデルでは、１は近位から遠位までの血管標的に沿った相対的な縦方向の距離であり、これは、例えば、正規化された間隔［０、１］で計算することができる。縦方向の距離は、近位面および遠位面から開始する２つの高速マーチング伝搬を使用して算出し、符号なし距離フィールドＰおよびＤを計算することができる。ここで１＝Ｐ／（Ｐ＋Ｄ）である。ｌ軸方向は∇ｌである。描かれているように、ｒは正規化された半径方向の距離であり、これはまた、内腔から外膜表面までの正規化された間隔［０、１］で算出することもできる。したがって、ｒ＝Ｌ／（Ｌ＋（−Ｖ））であり、ここで、Ｌは内腔符号付き距離フィールド（ＳＤＦ）であり、Ｖは血管ＳＤＦである。ｒ軸方向は∇ｒである。最後に、ｔは正規化された接線距離であり、例えば正規化された間隔［−０．５、０．５］で計算することができる。特に、例示的な実施形態では、個々の分析物ブロブについてのみ、壁全体に意味のある起点がない場合がある（したがって、起点はブロブ重心にある場合がある）。接線距離は、１およびｒの等高曲線に沿って計算される。ｔ軸方向は∇ｒ×∇ｌである。
【０１３３】
図９は、本明細書に記載される技術を使用して説明することができるいくつかの複雑な血管トポロジーを示している。特に、ＣＴまたはＭＲを３Ｄで処理する場合、異なる分岐を別々に分析し、別々の分岐における分析物ブロブ間の関係が適切に無視されるようにしてもよい。したがって、セグメンテーションされた像（断面スライス）が、もし２つ以上の内腔を含む場合、壁を各内腔に属する領域に分割した後、各領域を別々に考慮／分析するために、ｒ上で流域変換を行うことによって、このことを説明することができる。
【０１３４】
上記のように、本明細書に記載される座標および確率測定の多くは、正規化されたスケールを利用して表現することができ、それによって、例えば、異なるサイズの血管間のスケール不変性を維持する。したがって、提案されたモデルは、疾患プロセスが類似しており、異なる口径の血管に対して比例しているという想定の下で、有利には、絶対的な血管サイズからは独立していてもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、モデルは、同心プラーク対偏心プラークを特徴付けるように構成されてもよい。特に、１に近い正規化されたすべての厚さは、非常に偏心した場所を示していてもよい。さらなる実施形態では、内側のプラーク対外側のプラークの特徴付けを実装することができる。特に、この特性に関する組織学的情報は変形によって妨げられる。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＴおよび訓練データを利用して、内側のプラーク対外側のプラーク特性を決定するためのアルゴリズムを確立することができる。
【０１３６】
上記のように、例示的な実施形態では、組織学的データなどの非イメージングデータを、画像の特徴を生物学的性状／分析物にリンクするアルゴリズムを確立するための訓練セットとして利用することができる。ただし、適切な相関関係を確保するために対処する必要があるデータ型の間にはいくつかの違いがある。例えば、組織学とイメージングとの間の以下の違いは、適切な相関関係に影響を与える可能性がある：頸動脈内膜剥離術（ＣＥＡ）は、外側の外膜表面を見つけるために推定される患者のＣＴまたはＭＲイメージング分析に外膜およびいくつかの媒体を残す。（例えば、外側の血管外壁に対する組織学的標本のために除去されたプラーク間のマージンを示す図８を参照）。特に、科学文献は、石灰化が外膜で発生し得るかどうかの不確実性を示している。この違いを説明するために、以下の技術を使用することができる。組織学は、例えば、壁に分析物がほとんど残されていないか、またはまったく残されていないという想定に基づいて、外側に拡張することができる。代替的に、画像セグメンテーションは、例えば、残された典型的または特定のマージンの知識に基づいて、内側に侵食される可能性がある。例えば、平均マージンを利用することができる。いくつかの実施形態では、平均マージンは、血管の全直径のパーセンテージで正規化されてもよい。さらなる実施形態では、組織学を使用して、イメージングをマスクする（例えば、整列基準に基づくオーバーレイ）ことができる。このような実施形態では、適切な整列に一致するように、組織学的データに１つ以上の変換を適用する必要があり得る。最後に、いくつかの実施形態では、差分は無視されてもよい（これは、除去されたプラークを壁全体に均一にスケーリングすることと同等である）。これは、若干の小さなエラーを誘発するかもしれないが、おそらく残された壁はＣＥＡ患者のプラークと比較して薄くてもよい。
【０１３７】
組織学的データ（例えば、訓練セット）と血管壁組成モデルによって表現されるイメージングデータとの間にも縦方向の差が存在していてもよい。例示的な実施形態では、縦方向の距離は、明示的にモデリングし／相関させることができる。したがって、例えば、組織学的スライス番号付け（例えば、Ａ〜Ｇ）を使用して、プラークの切除された部分内の位置を大まかに決定することができる。ただし、このアプローチでは、対応する組織学データを伴わない他のスライスに関する分析が制限される。したがって、代替的に、いくつかの実施形態では、すべての組織学的スライスは、同じ分布から生じるものとして扱われてもよい。例示的な実施形態では、いくつかの制限された正則化が、依然として縦方向に沿って使用されてもよい。
【０１３８】
上記のように、正規化された壁の厚さは、ある意味で、疾患の進行に対する不完全な代用である。特に、より厚い壁は、例えば、分析物の統計的関係がより進行した疾患とともに変化するという想定に基づいて、より進行した疾患に起因すると想定される。正規化された壁の厚さは以下のように算出することができる：絶対的な壁の厚さＴａを決定する（ｍｍ単位で）、例えば、Ｔａ＝Ｌ＋（−Ｖ）として計算することができ、ここで、Ｌは内腔ＳＤＦ、Ｖは血管ＳＤＦ、Ｄｍａｘは、血管の最大フェレット直径（ｍｍ）である。次に、相対的な壁さの厚Ｔは、Ｔ＝Ｔａ／Ｄｍａｘ、例えば、間隔［０、１］に基づいて計算することができ、ここで、１は、完全に偏心したプラークを示す小さな内腔の最も厚い部分を示す。例示的な実施形態では、確率は、例えば、分析物ブロブの分布が壁の厚さに依存するように、壁の厚さに基づいて調整されてもよい。これは有利には、疾患の進行の過程にわたる分析物組成の違いをモデリングすることができる。
【０１３９】
図１０は、正規化された血管壁座標の分布を有する例示的な分析物ブロブを表現することを描いている。特に、ｔの原点はブロブ重心に配置される。（ｒ、ｔ）座標は、位置／形状が内部の点の同時分布によって完全に表現されるランダムなベクトルである。これは、周辺分布を考慮することによって簡略化することができる（半径方向および接線方向の形状特性は比較的独立しているように見えるため）。周辺分布は、ｒおよびｔに沿った投影として算出することができる（ｌおよびＴ座標も考慮できることに留意されたい）。特に、半径方向の周辺分布は、有利には、同心円層（例えば、内側層、外膜層、および内膜層）におけるプラーク成長を表現する／特徴付けることができる。同様に、接線方向の周辺分布は、有利には、疾患の段階分けを示し得る成長要因を表現することができる。例示的な実施形態では、分析物ブロブ記述子は、周辺分布に基づいて計算することができる。例えば、オンは周辺分布の低次統計を取得する（またはヒストグラムを使用するか、もしくはパラメトリック確率分布関数をフィッティングする）ことができる。
【０１４０】
例示的な実施形態では、以下の分析物ブロブ記述子を使用して、例えば、個々のブロブの位置、形状、または他の構造的特性を捕捉することができる。
−正規化された血管座標での位置
・主にｒに関して
−例えば、浅い石灰化と深い石灰化とを区別するため
・ｔ方向は無視される。［任意選択でｌ方向をモデリング］
−正規化された血管座標の範囲
・範囲は正規化された値であるのに対し、絶対的な測定を意味する「サイズ」という単語は意図的に避けている
−分布の非対称性の程度を表現する偏り
・臨床的意義は不明であるが、信じ難い偏った形状に対して形状を正則化するのに役立つ場合がある
−平行な組織層への閉じ込めを表現するための整列
・分析物ブロブは放射状の層（ｒの等高線）内に非常によく留まっているように見えるので、これは類似した画像処理された形状を選択するのに役立つと思われる
−ブロブが配置されている壁の厚さ
・薄いプラークとは異なる統計量を有すると想定される厚い（すなわち、進行した）プラーク
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ペアワイズブロブ記述子も利用することができる。例えば：
−相対的な場所
・例えば、線維症がＬＲＮＣの内腔側にある場合
−相対的な範囲
・例えば、ＬＲＮＣと比較した線維症の厚さ／幅
−周囲性
・一方の周辺投影が他方の中間にどれだけ近づくか
・例えば、ナプキンリングサインまたはＬＲＮＣ周辺の線維症
−相対的な壁の厚さ
・「肩」の程度を表現するため（肩は中心プラーク本体よりも比較的薄い）
【０１４２】
高次の相互作用（例えば、３つのブロブ間または２つのブロブと別の特徴との間）も実装され得ることに留意されたい。ただし、収穫逓減と訓練の制限を考慮することができる。
【０１４３】
以下は、ｂｌｏｂ記述子の例示的な定量化である。
【表５】
2021525929.tif 000007
【０１４４】
特に、記述子のセット（例えば、８〜１２個の記述子）は、ブロブが存在する有限の形状空間を形成する。そして、ブロブの母集団の分布をこの有限空間の分布として見ることができる。図１１は、ブログ記述子の分布の例を描いている。例示的な実施形態では、ブロブ記述子の分布は、訓練セット全体にわたって計算されてもよい。いくつかの実施形態では、低次の統計量は、（独立性を想定して）個々のブロブ記述子に利用することができる（例えば、場所：Ｅ［αｒ］、Ｖａｒ［αｒ］）。他の実施形態では、多次元ガウス（平均ベクトル＋共分散行列）分析を使用して、記述子をモデリングすることができる（例えば、独立性が想定されていない場合）。さらなる実施形態では、分布が非正規分布である場合、密度推定技術を使用してこれをモデリングすることができる。
【０１４５】
上述したように、断面ごとのブロブの数（または各クラスの数）、例えば、分析物のクラスを考慮しないη、および各分析物クラスにおけるηｉカウント数をモデリングできる。図１４は、各組織学的スライドのブロブの総数の頻度分布を示している。ポイズン回帰は過度に適用されている。図１４の分析チャートは、分析物クラスを考慮することなく、断面Ｎあたりのブロブの数を描いていることに留意されたい（各分析物タイプのブロブの数はＢで表現される）。
【０１４６】
前述のセクションを要約すると、例示的な実施形態では、全体的な血管壁組成モデルは、以下を含んでもよい。
・ｐｍｆ前のピクセルごとの分析物
−Ｐ（Ａ（ｘ）＝ａｉ）＝ρｉ
・個々のブロブ記述子
−Ｂ１＝（αｒ、βｒ、βｔ、γｒ、γｔ、δｒ、δｔ、τＴ）
−Ｂ１〜Ｎ（μ１、Σ１）
・ペアワイズブロブ記述子
−Ｃ２＝（αｒｒ、αｔｔ、βｒｒ、βｔｔ、εｒｒ、εｔｔ、τＴＴ）
−Ｃ２〜Ｎ（μ２、Σ２）
・ブロブの数
−η〜Ｐｏｉｓｓｉｏｎ（λη）
式中、以下のとおりである：
【数２】
2021525929.tif 000008
【０１４７】
上記のように、イメージングモデルはベイズ分析モデルの尤度（例えば、Ｐ（Ｉ￥Ａ））として機能してもよい。次に、最尤推定値を決定することができる。例示的な実施形態では、これは、各ピクセルを分離して（例えば、モデル内の構造の事前確率を考慮せずに）考慮して行うことができる。推定された分析物マップは、典型的に、画像が平滑であるという理由だけで平滑になる（そのため、典型的に、事前の平滑化は実施されない）。独立したピクセルごとの分析は、例えば、少なくともスキャナのＰＳＦを考慮する時点まで行うことができる。イメージングモデルは、不完全なイメージングデータを考慮するために利用される。例えば、プラークの小さな成分をイメージングすると、ピクセル値の上に独立したノイズが追加される。さらに、部分体積効果およびスキャナＰＳＦは、小さなオブジェクトに適用することでよく知られている。したがって、モデル（例えば、分析物領域のレベルセット表現）が与えられた場合、ＰＳＦを使用したガウスぼかしによるＣＴのシミュレーションは簡単かつ高速である。本明細書に記載されるイメージングモデルはまた、異なる分析物の真の（ぼやけていない）密度の分布を決定（または推定）するために適用されてもよい。特に、この密度の分布は、ぼやけた画像強度を有することになるので、典型的なイメージング研究から得ることはできない。いくつかの実施形態では、不確実性を表現するために広い分散を使用することができる。代替的に、分布パラメータを訓練セットから最適化することもできるが、目的関数は、例えば、整列した組織学データが利用可能でない限り、（分析物領域の）下流の読み取り値に基づく必要がある。図１２は、イメージングデータの例示的なモデル（例えば、隠れた（カテゴリ）状態（Ａ（ｘ））と観察された（連続）状態（Ｉ（ｘ））との間の相関を示しており、これにより、ランダム（例えば、分析物密度分布（Ｈ（Ａ（ｘ）））ノイズ要因および決定論的（例えば、スキャナぼかし＊Ｇ（ｘ））ノイズ要因が考慮される。θは、Ｈのパラメータ（各分析物の比率およびＨＵの平均／分散）である。正規分布を想定したＮ個の異なるＮ個の異なる分析物クラスについて、θ＝（τ１、μ１、σ１、．．．、τＮ、μＮ、σＮ）である。θは患者固有であり、例えば、分析物ラベルが潜在変数であり、画像が観察データである場合、期待値最大化（ＥＭ）方式で推定されることに留意されたい。
・Ｅ−ｓｔｅｐ：現在のパラメータを指定してメンバーシップ確率を決定する
・Ｍ−ｓｔｅｐ：メンバーシップ確率を指定してパラメータの尤度を最大化する
【０１４８】
図１３は、画像モデルにおける観察状態と隠れた状態との関連付けのための例示的なマルコフモデル／ビタビアルゴリズムの図を描く。特に、この図では、観察状態（灰色）（観察画像強度、Ｉ（ｘ））および隠れた状態（白色）（純粋な分析物強度、Ｈ（Ａ（ｘ）））が描かれており、これらは経験的ヒストグラムでモデリングされるか、またはガウス分布関数もしくはボックスカー確率分布関数でモデリングされる。イメージングシステムのＰＳＦは、ガウス、Ｇ（ｘ）としてモデリングされる。したがって、以下の式になる：
Ｉ（ｘ）＝Ｇ（ｘ）＊Ｈ（Ａ（ｘ））
【０１４９】
ここではビタビのようなアルゴリズムを適用できるが、畳み込みは放出確率をおこ変えることになり、Ｈはガウス分布または一様分布としてモデル化できることが留意されたい。
【０１５０】
上記のように、推論手順の一部分は期待値最大化（ＥＭ）に基づいている。ＥＭの一般的な適用では、データ点は、未知のいくつかのクラスのうちの１つに属するものとしてモデリングされる。各データポイントは特徴ベクトルを有し、各クラスに対して、この特徴ベクトルは、平均ベクトルおよび共分散行列で表現される多次元ガウス分布などのパラメトリック分布でモデリングすることができる。ここに提示するモデルの文脈では、単純なＥＭ実装は以下のように機能する：
【数３】
2021525929.tif 000009
【０１５１】
この単純なモデルの主な問題は、高次構造をピクセルにコーディングしないことである。ピクセルのより現実的な配置に関連付けられた事前確率はない。タウのみが分析物クラスの比率を決定する。したがって、特にメンバーシップ確率を更新するステップで、ブロブの事前確率モデルに挿入するために、タウ変数を使用することができる。
【０１５２】
したがって、修正されたベイズ推論手順は、はるかに洗練されたベイズ事前確率で適用されてもよい。基本的なＥＭ実装では、実際の事前分布はない。変数タウは、各クラスの先験的な相対的な比率を表現するが、この変数でさえも指定されておらず、推論手順中に推定される。したがって、基本的なＥＭモデルでのクラスの分布について先験的な確信はない。我々のモデルでは、以前のモデルはマルチスケール分析物モデルによって表現される。タウは、グローバルな比率だけでなく、位置（およびその他の変数）の関数になる。
【数４】
2021525929.tif 000010
【０１５３】
メンバーシップ確率関数は次のように定義される：
【数５】
2021525929.tif 000011
【０１５４】
推論アルゴリズムは次のとおりである。反復の各ステップで、メンバーシップ確率マップがゼロに初期化されるため、すべてのクラスの確率はゼロになる。次に、考えられるすべてのモデル構成について、メンバーシップ確率マップを次のように追加することができる：
【数６】
2021525929.tif 000012
【０１５５】
最後に、確率ベクトルは、完全性の想定を復元するために、メンバーシップ確率マップの各ピクセルにおいて正規化することができる。有利には、すべてのモデル構成にわたって繰り返すことができる。これは、０から比較的低い値（例えば９）までのＮの値を順次検討することによって行われ、この時点で、非常に少数の区分が同じ数のブロブを有することが観察されている。各Ｎの値に対して、異なる推定ブロブ構成を調べることができる。推定ブロブは、それらの個々のブロブ確率に基づいて、小さな数（Ｎ）に閾値処理されてもよい。次に、Ｎ個のブロブのすべての順列が考慮される。したがって、最も可能性の高いすべてのブロブ構成を同時に検討し、事前確率によって各モデルに重み付けすることができる。マルチスケールモデル構成の全空間が考慮されていない可能性があるため、この手順は明らかに近似的な推論スキームである。ただし、（Ｎとブロブとの両方に関して）最も可能性の高いものを考慮することにより、良好な近似が達成されると想定できる。この手順では、最も可能性の高い構成の加重平均が、各個々のピクセルにおいて良好な推定値を提供することも想定できる。別の代替方法は、モデル構成の制約付き検索を実施し、ＭＡＰ（最大事後）推定値として最も可能性の高いモデルを選択することである。
【０１５６】
さらなる例示的な統計モデル（例えば、事後Ｐ（Ａ／Ｉ））もまた、本明細書に記載されている。ＣＴ血管造影では、次の情報を利用できる場合がある：
・強度
−ＣＴハウンズフィールド単位またはＭＲ強度
−おそらく他のイメージング特徴
・解剖学的構造に対する位置
−プラークのどこにピクセルがあるか
・隣接するピクセル
−例えば、レベルセットを通じて輪郭を平滑化するため
【０１５７】
事後確率は次のように計算することができる：
【数７】
2021525929.tif 000013
【０１５８】
したがって、以下の画像情報は分析物の確率Ａｉ（ｘ）に影響を与える可能性がある
Ｉ（ｘ）は観察された画像強度（おそらくベクトル）である
Ｔ（ｘ）は、画像セグメンテーションから観察された相対的な壁の厚さである
Ｆ（ｘ）はＣＴ画像特徴である
Ｓ（ｘ）は血管壁の形状の特徴（例、内腔の膨らみ）である
【０１５９】
いくつかの実施形態では、メトロポリス・ヘイスティングスのようなアプローチを利用することができる。他の実施形態では、最大事後アプローチを適用することができる。
【０１６０】
以下は、統計分析モデルの例示的なアルゴリズムの可能性である。いくつかの実施形態では、モデルは、確率伝搬法（別名、ｍａｘ  ｓｕｍ、ｍａｘ  ｐｒｏｄｕｃｔ、ｓｕｍ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｍｅｓｓａｇｉｎｇ）を利用することができる。したがって、例えば、ビタビ（ＨＭＭ）タイプのアプローチを利用することができ、ここで、隠れた状態は分析物割り当て、Ａであり、観察された状態はイメージ強度、Ｉである。このアプローチは、有利には、ＭＡＰ推定値がａｒｇｍａｘ  Ｐ（Ａ｜Ｉ）であり得ることを発見してもよい。いくつかの実施形態では、ソフト出力ビタビアルゴリズム（ＳＯＶＡ）を利用することができる。各決定の信頼性は、選択された（サバイバー）パスと破棄されたパスとの違いによって示される場合があることに留意されたい。したがって、これは各ピクセル分析物分類の信頼性を示し得る。さらなる例示的な実施形態では、前方／後方バウムウェルチ（ＨＭＭ）アプローチを利用することができる。例えば、任意の時点で最も可能性の高い状態を計算できるが、最も可能性の高いシーケンスは計算でない（ビタビを参照）。
【０１６１】
別の考えられる技術は、メトロポリス−ヘイスティングス（ＭＣＭＣ）アプローチであり、例えば、Ａを繰り返しサンプリングし、尤度および事前によって重み付けする。いくつかの実施形態では、サンプリングのための単純なＭＲＦバージョンを利用することができる。後方を直接サンプリングすることが特に有利な場合があることに留意されたい。例示的な実施形態では、分析物クラスのピクセルごとのヒストグラムを構築することができる。
【０１６２】
他のアルゴリズムの可能性は、ギブスサンプラ、変分ベイズ（ＥＭに類似）、平均場近似、カルマンフィルタ、または他の技術の適用を含む。
【０１６３】
上記のように、いくつかの実施形態では、期待値最大化（ＥＭ）事後アプローチを利用することができる。このアプローチでは、観察されたデータＸはイメージング値、未知のパラメータθは分析物マップ（ただし、分析物確率は含まない）に起因するものであり、潜在変数Ｚは分析物確率ベクトルである。このアプローチ１つの主要な特徴は、クラスメンバーシップ（Ｚ）およびモデルパラメータ（θ）が、各々相互に依存しているため、これら間の推定を繰り返すことができることである。ただし、分析物マップは分析物の確率を分離するため、現在のクラスメンバーシップがモデルパラメータに影響を与える必要がないようにアプローチを変更することができる（これらは訓練ステップで学習されるため）。したがって、基本的に、現在のデータを反復するときにモデルパラメータを学習するＥＭ。ＥＭアプローチの例示的な実装は、有利には、最尤法を反復的に計算するが、フラットな事前を想定している。
【０１６４】
縦方向の共分散を表現するための技術も本明細書で提供される。組織学的スライスの間隔が広い（例えば、４ｍｍ）ことに起因して、サンプリングは分析物の縦方向の変動を忠実に捕捉しない場合がある。ただし、３Ｄ画像分析は、典型的に実施され、おそらくいくつかの真の縦方向の共分散がある。問題は、組織学的情報が典型的に、縦方向の共分散に対して提供されないことである。それにもかかわらず、本明細書に開示される例示的な統計モデルは、縦方向のゆっくりとした変動を反映することができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、マルコフモデル／連鎖を適用することができる。図１５は、テキスト／ＤＮＡ用の１Ｄマルコフ連鎖の例示的な埋め込み例を描いている。従来、ＭＲＦマルコフ連鎖の画像に適用する場合は、可能な限り低次であるのが一般的である。ただし、条件付き独立性（マルコフ性）により、高次連鎖が有利な場合がある。それ以外の場合は、データがスクランブル化されすぎて価値がなくなる可能性がある。これは、テキストに適用される例示的なマルコフ連鎖の１Ｄサンプリングによって実証される。
・一様確率サンプリング出力：
−ｅａｒｒｙｊｎｖ  ａｎｒ  ｊａｋｒｏｙｖｎｂｑｋｒｘｔｇａｓｈｑｔｚｉｆｚｓｔｑａｑｗｇｋｔｌｆｇｉｄｍｘｘａｘｍｍｈｚｍｇｂｙａ  ｍｊｇｘｎｌｙａｔｔｖｃ  ｒｗｐｓｓｚｗｆｈｉｍｏｖｋｖｇｋｎｌｇｄｄｏｕ  ｎｍｙｔｎｘｐｖｄｅｓｃｂｇ  ｋ  ｓｙｆｄｈｗｑｄｒｊ  ｊｍｃｏｖｏｙｏｄｚｋｃｏｆｍｌｙｃｅｈｐ
・０次マルコフ連鎖出力：
−ｏｏｙｕｓｄｉｉ  ｅｌｔｇｏｔｏｒｏｏ  ｔｉｈ  ｏｈｎｎａｔｔｔｉ  ｇｙａｇｄｉｔｇｈｒｅａｙ  ｎｍ  ｒｏｅｆｎｎａｓｏｓ  ｒ  ｎａａ  ｅｕｕｅｃｏｃｒｒｆｃａ  ａｙａｓ  ｅｌ  ｓ  ｙｂａ  ａｎｏｒｏｐｎｎ  ｌａｅｏ  ｐｉｉｌｅｏ  ｈｓｓｉｏｄ  ｉｄｌｉｆ  ｂｅｅｇｈｅｃ  ｅｂｎｎｉｏｏｕｈｕｅｈｉｎｅｌｙ  ｎｅｉｉｓ  ｃｎｉｔｃｗａｓｏｈｓ  ｏｏｇｌｐｙｏｃｐ  ｈ  ｔｒｏｇ  １
・１次マルコフ連鎖出力：
−ｉｃｋｅ  ｉｎｇｉｎａｔｅｎｃ  ｂｌｏｆ  ａｄｅ  ａｎｄ  ｊａｌｏｒｇｈｅ  ｙ  ａｔ  ｈｅｌｍｉｎ  ｂｙ  ｈｅｍ  ｏｗｅｒｙ  ｆａ  ｓｔ  ｓｉｎ  ｒｄｎ  ｅｋｅ  ｓｔｗ  ａｎｋｓ  ｈｉｎｉｏｒｏ  ｅ  ｏｒｉｎ  ｅｎ  ｓ  ａｒ  ｗｈｅｓ  ｏｒｅ  ｊｏｔ  ｊ  ｗｈｅｄｅ  ｃｈｒｖｅ  ｂｌａｎ  ｔｅｄ  ｓｅｓｏｕｒｅｔｈｅｇｅｂｅ  ｉｎａｂｅｒｅｎｓ  ｓ  ｉｃｈａｔｈ  ｆｉｅ  ｗａｔｔ  ｏ
・２次マルコフ連鎖出力：
−ｈｅ  ｔｏｎ  ｔｈ  ａ  ｓ  ｍｙ  ｃａｒｏｏｄｉｆ  ｆｌｏｗｓ  ａｎ  ｔｈｅ  ｅｒ  ｉｔｙ  ｔｈａｙｅｒｔｉｏｎｅ  ｗｉｌ  ｈａ  ｍ  ｏｔｈｅｎｒｅ  ｒｅ  ｃｒｅａｒａ  ｑｕｉｃｈｏｗ  ｍｕｓｈｉｎｇ  ｗｈｅ  ｓｏ  ｍｏｓｉｎｇ  ｂｌｏａｃｋ  ａｂｅｅｎｅｍ  ｕｓｅｄ  ｓｈｅ  ｓｉｇｈｅｍｂｓ  ｉｎｇｌｉｓ  ｄａｙ  ｐ  ｗｅｒ  ｗｈａｒｏｎ  ｔｈｅ  ｇｒａｉｄｄｉｄ  ｗｏｒ  ｔｈａｄ  ｋ
・３次マルコフ連鎖出力：
−ｅｓ  ｉｎ  ａｎｇｕｌｌ  ｏ  ｓｈｏｐｐｉｎｊｕｓｔ  ｓｔｅｅｓ  ｔｈｅｒ  ａ  ｋｅｒｃｏｕｒａｔｓ  ａｌｌｅｃｈ  ｉｓ  ｈｏｔｅ  ｔｅｍａｌ  ｌｉｋｅｄ  ｂｅ  ｗｅａｖｙ  ｂｅｃａｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｙ  ｍｒｓ  ｈａｎｄ  ｒｏｏｍ  ｈｉｍ  ｒｏｌｉｏ  ｕｎｄ  ｃｅｒａｎ  ｉｎ  ｔｈａｔ  ｈｅ  ｍｏｕｎｄ  ａ  ｄｉｓｈｉｎｅ  ｗｈｅｎ  ｗｈａｔ  ｔｏ  ｂｉｔｃｈｏ  ｗａｙ  ｆｏｒｇｏｔ  ｐ
【０１６６】
図１６は、テキスト確率表の例示的な１次マルコフ連鎖描いている。このような表は、次の順序で指数関数的にサイズ設定されていることに留意されたい。
Ｄ＝マルコフ連鎖の次数
Ｎ＝文字数
サイズ＝ＮＤ
【０１６７】
したがって、高次は次元の問題につながる。有利には、組織学的サンプルは非常に高い分解能を有する。ただし、組織学サンプルは統計的に独立していないため、後で詳しく説明するように、オーバーフィットにつながる可能性がある。一般に、モデリングされる条件付き依存関係が多いほど、モデルはより予測可能になり得る。
【０１６８】
例示的な実施形態では、文字などの１Ｄシーケンスの代わりに、２Ｄマルコフ確率場（ＭＲＦ）をピクセル値に使用することができる。図１７は、隣接するピクセル（灰色）に基づく最初のピクセル（黒色）の条件付き依存性を描いている。例示的な実施形態では、小集団は、依存性の数を半分に減少するために対称性を利用してもよい。いくつかの実施形態では、ピクセルの値は、単純な画像強度であり得るか、または分類問題の確率値であり得る。典型的なのＭＲＦの使用には問題が存在する。従来のＭＲＦは、ほとんどの場合、表現される確率空間の特異性を大幅に低下させる条件付き依存性を提供する最近傍ピクセルに制限されており、通常は、非常に汎用的なセグメンテーション／フィルタリング用の黒色／白色のブロブのみであり、非常に短い範囲の依存性である。ただし、ピクセルが高度に離散化されているのに対し、ブロブは１つのピクセルが欠けて次のピクセルに落ちるだけで、確率分布を完全に変化させることができる。したがって、実際の画像構造は、ＭＲＦを使用して典型的に考慮されるよりもはるかに連続的である。
【０１６９】
このため、本開示のシステムおよび方法は、推論手順、例えば、事後α尤度×事前（Ｐ（Ａ／Ｉ）αＰ（Ｉ／Ａ）×Ｐ（Ａ））のベイズ型規則を有利に利用することができる。クロスワード型の類推を使用すると、主題の適用のシステムおよび方法によって実装される推論手順は、ノイズの多いスキャンからクロスワードパズルをＯＣＲしようとするようなものである。知識（いくつかの正方形の不完全な知識でさえ、クロスワードパズルの未知の正方形に情報を与えるのに役立つ場合がある。垂直方向と水平方向の両方を同時に考慮することによって、効率がさらに改善する。例示的な実施形態では、推論手順はヒューリスティックであってもよい。例えば、知らされていない事前で初期化し、簡単なものを先に解いて、後に解かれる難しいものについての手がかりを与えるようにしてもよい。したがって、高密度カルシウムなどの生物学的性状を比較的簡単に検出できることで、脂質などの検出が難しい他の分析物の存在を知ることができる。推論手順の各ステップは、未解決のピクセルの確率分布を絞り込むことができる。
【０１７０】
上記のように、使用可能なデータを取得するには、高次のマルコフ連鎖が望ましい。高次マルコフアプローチを利用することの欠点は、推論プロセスに情報を提供するのに十分なデータがない可能性があることである。例示的な実施形態では、この問題には、パルゼンウィンドウ処理などの密度推定法を利用することによって、またはクリギング技術を利用することによって対処することができる。
【０１７１】
推論手順を形成するには、分析物の条件なしの事前確率で初期化し、次に最高レベルの証拠を使用して確率の絞り込みを開始してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、不確実な幅は、各分析物確率推定値に関連付けられてもよい。他の実施形態では、１／Ｎに近いことは、そのような不確実性を表現し得る。
【０１７２】
特に、提案されたマルコフ実装はメモリレスではなく、長距離（空間）依存性を明示的にモデリングしようとしているため、「マルコフ」という用語はここでは大まかに使用される。
【０１７３】
ＣＴ分解能は組織学およびプラーク解剖学と比較して低いので、いくつかの実施形態では、離散空間（時間）よりも連続空間（時間）マルコフモデルを利用することが好ましい場合がある。これは、サブピクセル補間で自然にうまく機能するため、確率マップのレベルセット表現でうまく機能する可能性がある。分析物の状態が離散的なので、モデルは離散空間モデルになる。ただし、分析物が分析物の存在／不在ではなく連続的な確率を表現する場合は、モデルは連続空間モデルになる。
【０１７４】
肺に基づく適用に目を向けると、以下の表４は、このような適用の階層分析フレームワークに関して利用できる例示的な生物学的性状／分析物を描いている。
【表６−１】
2021525929.tif 000014
【表６−２】
2021525929.tif 000015
【０１７５】
特に、システムは、肺病巣を検出するように構成されてもよい。したがって、例示的なシステムは、肺全体のセグメンテーションのために構成されてもよい。いくつかの実施形態では、システムは、胸膜近傍病巣の問題を解決するための最小曲率進展の使用を含んでもよい。いくつかの実施形態では、システムは、肺成分分析（血管、裂傷、気管支、病巣など）を実装してもよい。有利には、肺成分分析を容易にするための、ヘッセフィルタを利用してもよい。いくつかの実施形態では、肺成分分析は、例えば、裂傷の外形の関数として、胸膜浸潤をさらに含んでもよい。さらなる実施形態では、解剖学的構造への付着も考慮されてもよい。肺成分分析に加えて、記載されたすりガラスと固体との別々の分析も適用してもよい。この分析は、体積、直径、球形度などの外形特徴、密度および質量などの画像特徴の決定、およびフラクタル分析を含んでもよい。
【０１７６】
フラクタル分析は、鱗状の成長パターンを推論するために使用してもよい。非常に小さな関心領域でフラクタル分析を実施するために、我々の方法は、畳み込みカーネルのサポートを適応的に変更して、それらを関心領域（すなわち、肺結節）に制限する。交差する血管／気管支および非病巣の特徴は、フラクタル分析の目的でマスクアウトされてもよい。これは、マスクされた局所近傍にＩＩＲガウスフィルタを適用し、ＩＩＲぼかしバイナリマスキングを使用して正規化することによって行われる。いくつかの実施形態では、フラクタル分析は、（局所平均の分散に基づいて）空隙性を決定することをさらに含んでもよい。これは、肺病巣、病巣のサブパートに関して適用することができる。例示的な実施形態では、ＩＩＲガウスフィルタまたは円形近傍を適用することができる。いくつかの実施形態では、分散を計算するために、ＩＩＲを利用することができる。局所分散の平均（ＡＶＬ）もまた、例えば、肺病巣に適用されるように計算されてもよい。同様に、局所分散の分散を算出することができる。
【０１７７】
例示的な実施形態では、病巣の構造と組成との両方を算出することができる。有利には、病巣構造を計算することは、薄い区分の全体積測定を利用することができ、それにより、サイズ測定変化の算出を改善することができる。病巣構造の評価の一部として、亜固体およびすりガラス不透明度（ＧＧＯ）体積などの測定値を決定することもできる。病巣の組成に目を向けると、圧密、浸潤、近接、および灌流などの組織特性を算出することができ、例えば、それにより、従来の分析と比較して偽陽性率を低減することができる。
【０１７８】
ここで図１８を参照すると、本開示のシステムのためのさらなる例示的な階層分析フレームワーク１８００が描かれている。図１８は、階層的推論システムの例示的な中間処理層に関してより詳細を解明する図１の詳細として理解することができる。有利には、階層的推論は、依然として、イメージングデータ１８１０から基礎となる生物学的情報１８２０に、臨床疾患１８００に流れる。しかしながら、特に、フレームワーク１８００は、生物学的性状／分析物を決定するためにイメージングデータを処理するための複数レベルのデータ点を含む。前処理レベル１８１２では、物理的パラメータ、位置合わせ変換、および領域セグメンテーションを決定してもよい。次に、この前処理されたイメージング情報を利用して、強度特徴、形状、テクスチャ、および時間特性などの次のレベルのデータ点１８１４で画像特徴を抽出することができる。次に、抽出された画像特徴をレベル１８１６で利用して、１つ以上の生物学的モデルをイメージングされた解剖学的構造にフィッティングすることができる。例示的モデルには、ベイズ／マルコフ正味病巣下部構造、フラクタル成長モデル、または本明細書に記載されているような他のモデルが含まれる。生物学的モデルは、有利には、イメージング特徴をレベル１８２２で基礎となる生物学的性状／分析物に相関させるためのブリッジとして機能することができる。生物学的性状／分析物の例には、解剖学的構造、組織組成、生物学的機能、遺伝子発現相関などが含まれる。最後に、レベル１８３２では、生物学的性状／分析物を利用して、例えば、疾患のサブタイプ、予後、意思決定支援などに関連するものを含む、病変に関連する臨床所見を決定することができる。
【０１７９】
図１９は、ＡＨＡが採用したＳｔａｒｙプラーク型決定システムをアンダーレイとして使用し、インビボで決定されたタイプを色のオーバーレイで示した、血管療法の指示における表現型決定目的の例示的な適用である。左のパネルは、プラーク病変の物理的特性に基づいて、プラーク病巣の動的挙動の可能性に応じてラベル付けを行う例を示し、右図は、分類結果を患者の治療指導に利用した例を示す。例示的なマッピングは、「Ｉ」、「ＩＩ」、「ＩＩＩ」、「ＩＶ」、「Ｖ」、「ＶＩ」、「ＶＩＩ」、「ＶＩＩＩ」］であり、ｃｌａｓｓ＿ｍａｐ＝［不顕性、不顕性、不顕性、不顕性、不顕性、不安定、不安定、安定、安定］をもたらす。この方法は、Ｓｔａｒｙとは結び付けられていない。例えば、Ｖｉｒｍａｎｉシステム［「石灰化結節」、「ＣＴＯ」、「ＦＡ」、「ＦＣＰ」、「治癒プラーク破裂」、「ＰＩＴ」、「ＩＰＨ」、「破裂」、「ＴＣＦＡ」、「ＵＬＣ」］は、ｃｌａｓｓ＿ｍａｐ＝［安定、安定、安定、安定、安定、安定、不安定、不安定、不安定、不安定］で使用されており、他の型決定システムでも同様に高い性能が得られる可能性がある。例示的な実施形態では、本開示のシステムおよび方法は、異種の型検査システムをマージしてもよく、クラスマップを変更してもよく、または他の変形例があってもよい。ＦＦＲ表現型の場合、例えば物理的ＦＦＲとの比較を容易にするために、正常または異常などの値が使用されてもよく、および／または数値が使用されてもよい。
【０１８０】
図２０は、肺癌などの別の疾患の例である。この例では、腫瘤のサブタイプは、顕在表現型に基づいて患者にとって最も有益な治療を指示するように決定され得る。
【０１８１】
ＣＮＮは、分析物の面積測定値に含まれない（のみ）に含まれていない空間的コンテキストを抽出するフィルタを含むので、ＣＮＮは読み取り値ベクトル分類よりも優れた性能を発揮することが期待される。訓練セットが減少したにもかかわらず、ＣＮＮを使用するのは、以下の理由から実用的であり得る。
１）大幅に異なる代替療法に対応するクラスは比較的少ない（エクスビボ組織を必要とする研究アッセイで行われるように完全に粒状ではない）、例えば分類問題の３つの表現型、転帰予測／リスク層別化問題の３つのリスクレベルがあるので、問題は一般的に簡単になる。
２）例えば、レベルセットまたは他のアルゴリズムクラスによる分析物領域の偽色領域への処理は、セグメンテーションを生成し、簡略化された、しかしかなり補強されたデータセットで分類器を提示することによって、画像解釈のかなりの部分を実施する。測定可能なパイプライン段階は、データの次元を減らし（ＣＮＮが分解しなければならない問題の複雑さを低減する）と同時に、検証可能な中間値を提供し、これによりパイプライン全体の信頼性を高めることができる。
３）正規化された座標系を使用してデータを再フォーマットすると、分類に実質的な影響を与えない変数（プラーク表現型決定の例の血管サイズなど）に起因するノイズの変動が除去される。
【０１８２】
このアイデアをテストするために、次の３つの段階で構成されるパイプラインが構築された。
１）バイオマスのどの領域が特定のクラスに分類されるかを識別するためのセマンティックセグメンテーション
２）静脈／動脈の断面を長方形に変換するための空間アンラッピング、および
３）注釈付けされた長方形を読み取り、それに関連するクラス（安定または不安定）を識別するための訓練されたＣＮＮ。
【０１８３】
一般性を損なうことなく、本明細書に記載される例示的なシステムおよび方法は、空間アンラップを適用することができる（例えば、（アンラップされたデータセット）空間アンラッピングを伴う、および（ドーナツデータセット）空間アンラッピングを伴わないＣＮＮの訓練およびテスト）。アンラッピングは、検証精度を改善させることが観察された
【０１８４】
セマンティックセグメンテーションおよび空間アンラッピング：
まず、画像体積を前処理する。この前処理には、標的の初期化、正規化、および表現型決定される生理学的標的を含む関心領域を形成するためのぼけ除去または復元などの他の前処理が含まれてもよい。当該領域は、その体積を通る断面から構成される体積である。身体部位は自動的に決定されるか、またはユーザによって明示的に提供される。本質的に管状である身体部位の標的は、中心線を伴う。中心線は、存在する場合、分岐し得る。分岐には、自動的に、またはユーザによってラベル付けされてもよい。中心線の概念に関する一般化は、管状ではないが、いくつかの構造的指向性、例えば腫瘍の領域によって利益を得る解剖学的構造について表現され得る。いずれの場合も、体積の断面ごとに重心が決定される。管状構造の場合、重心はチャネルの中心、例えば血管の内腔になる。病巣の場合、これが腫瘍の重心になる。
【０１８５】
図２１は、例示的な画像前処理ステップの表現であり、この場合、患者固有の点広がり決定アルゴリズムを使用して、表現型を予測する特性を決定する能力を低下させる可能性のある画像形成プロセスから生じるアーチファクトまたは画像制限を軽減するぼけ除去または復元する。この図は、ＣＴからのプラークの放射線分析アプリケーション分析の一部分を実証している。ここに示されているのは、画像の異なる領域の真の潜在密度に関する想定を正規化して、スキャナ点広がり関数の物理モデルを反復的にフィッティングした結果である、ぼけ除去または復元された画像である。この図は、定量的ステップを実施する能力を支援するために様々な画像処理操作を実施できることを説明するために含まれており、この方法が本開示の特定の発明に必要であることを示すものではなく、むしろ全体的な性能を改善するために取られる可能性のあるステップの例である。
【０１８６】
（任意選択でぼけ除去または復元された）画像は、直交データセットで表現され、ここで、ｘは重心からの距離を表現し、ｙは回転シータを表現し、ｚは断面を表現する。このような直交セットは、分岐または領域につき１つ形成されることになる。複数のセットが使用される場合、「ヌル」値が重なり合う領域に使用されることになり、つまり、各物理ボクセルは、幾何学的に互いに適合するような方法で、セット全体で１回だけ表現されることになる。各データセットは、客観的に検証可能な組織組成によってラベル付けされたサブ領域を有する追加のデータセットとペアになる（例えば、図３６を参照）。血管組織のラベルの例としては、内腔、石灰化、ＬＲＮＣなどを挙げることができる。病巣のラベルの例としては、壊死性、新生血管化などを挙げることができる。これらのラベルは、客観的に、例えば組織学などによって検証することができる（例えば、図３７を参照）。ペアのデータセットは、畳み込みニューラルネットワークを構築するための訓練ステップへの入力として使用すされることになる。２つのレベルの分析がサポートされており、１つは個々の断面レベルでの分析であり、任意選択で出力が隣接する断面間で連続的に変化する場合、もう１つは、体積レベルでの分析（個々の断面は静止フレームとみなされる場合があり、血管ツリーの走査は、動画のように考えられる）である。
【０１８７】
例示的なＣＮＮ設計：
ＡｌｅｘＮｅｔはＣＮＮであり、２０１２年にＩｍａｇｅＮｅｔ  Ｌａｒｇｅ  Ｓｃａｌｅ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅに参加した。このネットワークは１５．３％のトップ５エラーを達成した。ＡｌｅｘＮｅｔは、当時トロント大学のＡｌｅｘ  Ｋｒｉｚｈｅｖｓｋｙ、Ｇｅｏｆｆｒｅｙ  Ｈｉｎｔｏｎ、Ｉｌｙａ  ＳｕｔｓｋｅｖｅｒからなるＳｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎグループによって設計された。ＡｌｅｘＮｅｔは、独立した画像のセットを分類するためにゼロから訓練された（ネットワーク訓練中の訓練および検証ステップでは使用されない）。アンラップデータには、４００ｘ２００ピクセルの入力を有するＡｌｅｘＮｅｔスタイルのネットワークが使用され、ドーナツネットワークは２８０ｘ２８０ピクセルの入力を有するＡｌｅｘＮｅｔスタイルである（解像度はほぼ同じであるが、アスペクト比が異なる）。すべての畳み込みフィルタ値は、ＩｍａｇｅＮｅｔデータセットで訓練されたＡｌｅｘＮｅｔから取得された重みで初期化された。ＩｍａｇｅＮｅｔデータセットは自然な画像データセットであるが、これは単に重みの初期化の効果的な方法として機能する。訓練が開始されると、すべての重みが新しいタスクによりよくフィッティングするように調整される。訓練スケジュールのほとんどは、オープンソースのＡｌｅｘＮｅｔ実装から直接取得されたが、ある程度の調整が必要であった。具体的には、ＡｌｅｘＮｅｔドーナツネットワークとＡｌｅｘＮｅｔアンラップネットワークとの両方で、基本学習率が０．００１（ｓｏｌｖｅｒ．ｐｒｏｔｏｔｘｔ）に低減され、バッチサイズが３２（ｔｒａｉｎ＿ｖａｌ．ｐｒｏｔｏｔｘｔ）に低減された。すべてのモデルは１０，０００回の反復で訓練され、２，０００回の反復まで訓練されたときにスナップショットと比較された。オーバーフィットに関するより詳細な研究を行うことをできるが、一般に、訓練と検証との両方のエラーが２，０００〜１０，０００の反復で減少することがわかった。
【０１８８】
代替の機能拡張子（接頭辞）は、以下のものを含むこともある。
・ＲｅｓＮｅｔ−ｈｔｔｐｓ：／／ａｒｘｉｖ．ｏｒｇ／ａｂｓ／１５１２．０３３８５
・ＧｏｏｇＬｅＮｅｔ−ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｓ．ｕｎｃ．ｅｄｕ／〜ｗｌｉｕ／ｐａｐｅｒｓ／ＧｏｏｇＬｅＮｅｔ．ｐｄｆ
・ＲｅｓＮｅｘｔ−ｈｔｔｐｓ：／／ａｒｘｉｖ．ｏｒｇ／ａｂｓ／１６１１．０５４３１
・ＳｈｕｆｆｌｅＮｅｔ  Ｖ２−ｈｔｔｐｓ：／／ａｒｘｉｖ．ｏｒｇ／ａｂｓ／１８０７．１１１６４
・ＭｏｂｉｌｅＮｅｔ  Ｖ２−ｈｔｔｐｓ：／／ａｒｘｉｖ．ｏｒｇ／ａｂｓ／１８０１．０４３８１
【０１８９】
断面間のフレーム間冗長性（「時間的」冗長性と呼ばれることもあるが、我々の場合は断面間冗長性の一形態である）などの実行時最適化は、計算量を節約するために活用することができる（例えば、ｈｔｔｐ：／／ａｒｘｉｖ．ｏｒｇ／ａｂｓ／１８０３．０６３１２）。訓練または推論のための多くの最適化を実装することができる。
【０１９０】
例示的なテストの実装では、ＡｌｅｘＮｅｔは、ＶおよびＶＩの組織学的グラウンドトゥルースプラークタイプに基づいて、臨床的に有意な２つのカテゴリ、例えば「不安定な」プラークと「安定した」プラークとの間で独立した画像セットを分類するように訓練された。後者には、米国心臓協会（ＡＨＡ）によって承認された業界の事実上の標準的なプラーク分類命名法に従うプラークタイプＶＩＩおよびＶＩＩＩが含まれている。
【０１９１】
一般性を損なうことなく、示された例では、全体の精度と混同行列との両方を利用して性能を評価した。この形式は、二項分類システムで４つの可能性、つまり、真陽性、真陰性、偽陽性、偽陰性を計算するという概念に基づいていた。例示的な実施形態では、他の転帰変数を使用することができるが、例えば、転帰変数として感度および特異性、またはＦ１スコア（精度および感度の調和平均）を利用することができる。代替的に、ＡＵＣ特性を二項分類器に対して計算することもできる。さらに、分類器はバイナリに基づいていなくてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、分類器は、３つ以上の可能な状態に基づいてソートすることができる。
【０１９２】
データセットの拡張：
医師の注釈付けされたデータは高価であるため、医療データセットを人為的に増加させることが望ましい（例えば、訓練および／または検証で使用するため）。本明細書に記載される例示的な実施形態では、２つの異なる拡張技術を使用した。ドーナツは水平方向にランダムに反転し、０〜３６０のランダムな角度に回転した。結果として得られた回転ドーナツを、ドーナツが存在する範囲に切り取り、次に、正方形のアスペクト比を持つように画像を埋めるために黒いピクセルでパディングした。次に、結果を２８０ｘ２８０サイズにスケーリングし、ＰＮＧに保存した。
【０１９３】
アンラップデータセットは、ランダムに水平方向に反転することによって拡張し、０から画像の幅までの範囲のランダムな数のピクセルによって「スクロール」した。次に、結果を４００ｘ２００サイズにスケーリングし、ＰＮＧに保存した。
【０１９４】
両方のデータセットを１５倍に増加させた。これにより、拡張後の画像の総数は元の数の１５倍になる。クラスの正規化を実装した。つまり、最終的なデータセットには、各クラスに関連する画像の数がほぼ同じになる。各クラスの元の画像数が異なる可能性があるため、これは重要である。したがって、訓練セット内の画像数が多いクラスに分類器はバイアスがかけられる。
【０１９５】
一般性を損なうことなく、注釈を実施した各放射線科医は、任意の数の組織タイプを使用することができる。
【０１９６】
図２２は、本発明の態様を実証するために使用された例示的な適用を示し、この場合、動脈硬化性プラーク表現型分類の分類（例として特定の対象データを使用する）のためのものである。異なる色は異なる組織分析物の種類を表現し、濃い灰色は通常の壁を示す。この図は、プラーク表現型を示す組織特性のグラウンドトゥルース注釈の結果、および血管の軸に直交する断面にそれらがどのように存在するかについての空間的コンテキストを示している。この図はまた、多数の組織学的断面の分析に共通の基礎を提供するために開発された座標系も示している。座標系（接線距離対半径距離）を実証するためにグリッド線を追加し、色分けされた病理医の注釈の上にオーバーレイする。これの重要な側面は、この種のデータセットは、高解像度のフル画像の代わりに比較的単純な偽色画像を使用して情報を単純化するが、空間的コンテキストを失うことなく、例えば、「ナプキンリングサイン」、近傍内腔カルシウム、薄い（または厚い）キャップ（ＬＲＮＣと内腔との間の間隔）などの表現のための形式的な表現を有することから、深層学習アプローチで効率的に使用される可能性があるということである。
【０１９７】
図２３は、単位フェーザを使用して内部的に表現された接線方向および半径方向の変数を示しており、ここでは、グレースケールでコード化されたフェーザ角度を示されており、これは、血管およびそのような構造（例えば、胃腸管）に関連付けられた他の病態生理に関連する管状構造の正規化された軸の使用を例示している。黒色から白色への垂直バーは、グレースケールエンコーディングに起因して純粋に任意の境界であり、正規化された半径距離は、内腔境界で０の値、外側境界で１の値を有することに留意されたい。
【０１９８】
図２４は、病理医が組織学から生成した注釈（実線の領域）の上に、ＣＴＡから生成した注釈（塗りつぶされていない色の輪郭）を重ね合わせた例示的な放射線分析アプリケーションの例示的なオーバーレイを示している。本明細書に提示されるシステムおよび方法の例示的な態様は、分類器が既知のグラウンドトゥルースで訓練される場合に、表現型を非侵襲的に決定するために、インビボ非侵襲的イメージングを形成する輪郭を分類スキームとともに使用できることである。具体的には、（対応関係を示すために提供されるこの特定の区分のためのエクスビボ注釈との関係を曖昧にしないように）この図に塗りつぶされていない示されている輪郭を塗りつぶすと、分類器のための入力データが作成される。
【０１９９】
図２５は、具体的には、壁の厚さおよび半径方向の提示に関連付けられた無関係な変動を回避するために正規化された座標系を利用する、データ補強のさらなるステップを実証する。具体的には、「ドーナツ」は、病理医の注釈を保持しながら「アンラップ」される。左のパネルは、切り開いた「Ｃ」形状を無傷の血管壁のインビボ「Ｏ」形状に戻すためにモーフィングした後のプラークの組織学的スライスの病理医の領域注釈を示している。横軸は壁の周りの接線方向である。縦軸は正規化された半径方向である（下部は内腔表面、上部は外側表面である）。また、病理医の注釈のより細かい粒度は、インビボ放射線分析アプリケーション（例えば、ＬＲＮＣ、ＣＡＬＣ、ＩＰＨ）による抽出を目的とした粒度と一致するように折りたたまれていることに留意されたい。右のパネルは、比較可能なアンラップされた放射線分析アプリケーションの注釈を示している。軸および色は病理医の注釈と同じである。
【０２００】
図２６は、プラーク表現型決定の例に関連する次の改良点を表現している。アンラップされた形式から作業すると、内腔の不規則性（例えば、潰瘍化または血栓の結果として）および局所的に変化する壁の厚さが表現される。下部の薄い灰色は内腔を表現し（内腔表面の不規則性を表現するためにこのステップで追加される）、前のステップで使用された黒色は、様々な壁の厚さを表現するために、ここで濃い灰色に置き換えられる。色は壁の外側の領域を完全に表現する。
【０２０１】
図２７は、例えば、プラーク内出血および／または必要に応じて他の形態の側面を含むように、追加の例を表現する（例として特定の対象データを使用する）。左のパネルはドーナツの表現を示し、右のパネルは内腔表面および局所的な壁の厚さでアンラップされた状態を示している。
【０２０２】
テストしたＣＮＮの例には、ＡｌｅｘＮｅｔおよびＩｎｃｅｐｔｉｏｎフレームワークに基づくＣＮＮが含まれていた。
【０２０３】
ＡｌｅｘＮｅｔの結果：
テストした実施形態の例では、畳み込みフィルタ値を、ＩｍａｇｅＮｅｔ（ここでは引用）データセットで訓練されたＡｌｅｘＮｅｔから取得された重みで初期化した。ＩｍａｇｅＮｅｔデータセットは自然な画像データセットであるが、これは単に重みの初期化の効果的な方法として機能する。訓練が開始されると、すべての重みが新しいタスクによりよくフィッティングするように調整される。
【０２０４】
訓練スケジュールのほとんどは、オープンソースのＡｌｅｘＮｅｔ実装から直接取得されたが、ある程度の調整が必要であった。具体的には、ＡｌｅｘＮｅｔドーナツネットワークとＡｌｅｘＮｅｔアンラップネットワークとの両方で、基本学習率が０．００１（ｓｏｌｖｅｒ．ｐｒｏｔｏｔｘｔ）に低減され、バッチサイズが３２（ｔｒａｉｎ＿ｖａｌ．ｐｒｏｔｏｔｘｔ）に低減された。
【０２０５】
すべてのモデルは１０，０００回の反復で訓練され、２，０００回の反復まで訓練されたときにスナップショットと比較された。オーバーフィットに関するより詳細な研究を行うことをできるが、一般に、訓練と検証との両方のエラーが２，０００〜１０，０００の反復で減少することがわかった。
【０２０６】
まったく新しいＡｌｅｘＮｅｔネットワークモデルを、２人の主要な病理学者のグラウンドトゥルース結果の４つの異なる組み合わせ、画像の２つの異なる処理方法（上記を参照）、およびアンラップ画像およびドーナツ画像についてゼロから訓練した。結果を図２８に示す。各データセットのバリエーションでは、クラス正規化を有効にして、訓練データを１５倍に拡張した。ネットワークは、この拡張データで訓練され、そのバリエーションに対応する対応する拡張されていない検証データでテストした。アンラップデータには、４００ｘ２００ピクセルの入力を有するＡｌｅｘＮｅｔスタイルのネットワークが使用され、ドーナツネットワークは２８０ｘ２８０ピクセルの入力を有するＡｌｅｘＮｅｔスタイルである（解像度はほぼ同じであるが、アスペクト比が異なる）。テスト実施形態では、従来の層および完全に接続された層の寸法を変更したことに留意されたい。したがって、ＡｌｅｘＮｅｔテストの実施形態のネットワークは、５つの畳み込み層、３つの完全に接続された層のネットワークとして説明することができる。一般性を損なうことなく、これらの結果から示されるいくつかの高レベルの結論を以下に示す。
１）ＷＮ＿ＲＶデータセットを除いて、アンラップされたデータは、全体的に高い検証精度を受け取るため、データの分析が容易であるように思われる
２）正規化されていないデータは、予想どおり、より表現的なものであることが実証される。
３）ＷＮ＿ＲＶデータセットに関して、当初のアイデアは、ＷＮおよびＲＶの真理データをプールして、型決定システムの互換性およびセットをマージできる程度を確認することであった。そうすることで、ＷＮおよびＲＶのデータに有意差が観察された。ＷＮ＿ＲＶ実験の本来の目的は、複数の病理学者からの訓練データをプールして、その情報が有効性に寄与するかどうかを確認することであった。代わりに、改善というよりはむしろ劣化が観察された。これは、そのようなデータのプール化を妨げた配色の変化によるものと決定された。したがって、プール化を有効にするために配色を正規化することを検討することができる。
【０２０７】
代替ネットワークの例：開始：
Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ  ｖ３  ＣＮＮの転移学習の再訓練は、２０１６年８月８日バージョンのネットワークがＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗサイトにアップロードされて公開されたものから開始された。ネットワークは１０，０００ステップで訓練された。訓練セットおよび検証セットは、画像の拡張によって画像の数が正規化されたため、両方のサブセットが同じ数の注釈付けされた画像になった。他のすべてのネットワークパラメータは、デフォルト値であるとみなされた。
【０２０８】
事前に訓練されたＣＮＮを使用して、最後の畳み込み層からの出力を使用してイメージング特徴を分類することができ、これは、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ  ｖ３ＣＮＮの場合は２０４８×２の次元の数値テンソルである。次に、オブジェクトを認識するようにＳＶＭ分類器を訓練する。このプロセスは典型的に、画像の新しいカテゴリを認識するために、ＩｍａｇｅＮｅｔ  ２０１４データセットで最初に訓練されたモデルの最後のｓｏｆｔｍａｘレイヤが削除され、再訓練される転移学習および微調整のステップの後に、Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎモデルで実施する。
【０２０９】
代替の実施形態：
図２９は、癌の可能性のある肺病巣を表現型決定するための代替例を提供している。左端のパネルは、セグメンテーションされた病巣の輪郭を示しており、前処理により、固体と半固体（「すりガラス」）のサブ領域に分離されている。中央のパネルは肺内での位置を示し、右端のパネルは偽色のオーバーレイで示される。この場合、病巣の三次元の性質が重要であるとみなされる可能性が高いため、二次元断面を別々に処理する代わりに、コンピュータビジョンからのビデオ解釈などの技術を分類子入力データセットに適用してもよい。実際、中心線に沿った「動画」シーケンスのように、複数の断面を順次処理することで、管状構造のこれらの方法を一般化することができる。
【０２１０】
別の一般化は、偽の色が個別のパレットから選択されず、代わりにピクセルまたはボクセルの位置で連続値を有する場合である。肺の例を使用して、図３０は、各ボクセルに対して算出できる、いわゆる「ラジオミクス」機能と呼ばれることもある一連の機能を示している。このような値のセットは、任意の数の前処理されたオーバーレイに存在してもよく、表現型分類器に供給されてもよい。
【０２１１】
他の代替の実施形態は、単一の時点からの（唯一の）データではなく、例えば、複数の時点から収集されたような変更データを使用することを含む。例えば、陰性細胞型の量または性質が増加した場合、それは、減少した場合の「リグレッサー」表現型に対して、「プログレッサー」表現型であると言うことができる。リグレッサーは、例えば、薬物への反応が原因である可能性がある。代替的に、例えば、ＬＲＮＣの変化率が速い場合、これは、異なる表現型を意味してもよい。デルタ値または変化率を使用するための例の拡張は、当業者には明らかである。
【０２１２】
追加の代替の実施形態では、他のアッセイ（例えば、実験室の結果）、人口統計学／リスク要因、または放射線画像から得られた他の測定値から導出されるような非空間情報を、ＣＮＮの最終層に供給して、空間情報を非空間情報と組み合わせてもよい。また、イメージング時の完全な３Ｄ座標の推論によって、分岐部または吻合部などの参照からの血管に沿った１つ以上の特定の位置での読み取りを伴う圧力線の使用などの局所的な情報を決定してもよい。
【０２１３】
これらの例の焦点は表現型分類にあったが、本発明のさらなる実施形態として、同様のアプローチを転帰予測の問題に適用することができる。
【０２１４】
例示的な実装：
本開示のシステムおよび方法は、有利には、複数の段階からなるパイプラインを含み得る。図３４は、階層分析フレームワークのさらなる例示的な実装を提供する。生物学的性状は、生物学的性状を、例示的な適用では、脂質に富んだ壊死性コア、キャップの厚さ、狭窄、拡張、再モデリング比、蛇行（例えば、入口角および出口角）、石灰化、ＩＰＨ、および／または潰瘍化を単独または組み合わせて識別するために、セマンティックセグメンテーションによって識別および定量化される。生物学的性状は、数値的に、また補強されたデータセットにおいて表現され、このデータセットは、静脈／動脈断面を長方形に変換し、次いで、病状（例えば、ｇ、虚血を引き起こす部分血流予備量比ＦＦＲ、高リスク表現型ＨＲＰ、および／またはリスク層別化時間から事象（ＴＴＥ）までを変換し、訓練されたＣＮＮ（複数可）を使用して補強されたデータセットを読み取って、状態を識別し、特徴付けるための空間的アンラッピングを伴う。患者の画像が収集され、生のスライスデータは、客観的に検証され得る生物学的性状を測定するためのアルゴリズムのセットで使用され、これらは、次いで、１つ以上のＣＮＮを供給するために補強されたデータセットとして形成され、この例では、結果は、制約を実装するか、または連続的な条件（例えば、血管ツリー全体で近位から遠位への単調に減少する部分血流予備量比、または焦点病巣における一定のＨＲＰ値、または他の制約など）を作成するために再帰ＣＮＮを使用して前方および後方に伝播される。ＨＲＰのグラウンドトゥルースデータは、エクスビボで決定された所与の断面におけるプラークタイプを専門の病理医が決定したものとして存在する場合がある。ＦＦＲのグラウンドトゥルースデータは、物理的な圧力線からのものであり、圧力線は１つ以上の測定値を有し、所定の測定値の近位の中心線に沿った位置が測定値以上になるように、遠位の位置は測定値以下になるように制限され、同じ中心線上の２つの測定値が既知である場合には、２つの測定値の間の値が間隔内で制限されるようなネットワーク訓練を有する。
【０２１５】
これらの性状および／または状態は、所与の時点で評価されてもよく、および／または経時的（縦断的）に変化してもよい。一般性を失うことなく、プラーク表現決定または他の適用のいずれかで同様のステップを実施する他の実施形態は、本発明の実施形態となる。
【０２１６】
例示的な実装では、生物学的性状には、以下の１つ以上を含むことができる。
●血管新生
●新生血管化
●炎症
●石灰化
●脂質沈着物
●壊死
●出血
●潰瘍
●剛性
●密度
●狭窄
●拡張
●再モデリング比
●蛇行
●流れ（例えば、チャネル内の血液の流れ）
●圧力（例えば、チャネル内の血液または１つの組織が別の組織を圧迫している）
●細胞タイプ（例えば、マクロファージなど）
●細胞整列（例えば、平滑筋細胞の）
●せん断応力（例えば、チャネル内の血液）
【０２１７】
分析は、前述の生物学的性状の各々に対して、量、程度、および／または特性のうちの１つ以上を決定することを含むことができる。
【０２１８】
生物学的性状に基づいて決定できる条件は、以下の１つ以上を含むことができる。
●灌流／虚血（制限時）（例、脳または心臓組織）
●灌流／梗塞（切断時）（例、脳または心臓組織）
●酸素化
●代謝
●血流予備量比（灌流能力）、例えば、ＦＦＲ（＋）対ＦＦＲ（−）および／または連続数
●悪性腫瘍
●侵入
●リスクの高いプラーク、例えば、ＨＲＰ（＋）対ＨＲＰ（−）および／またはラベル付けされた表現型
●リスク層別化（事象の確率として、または事象までの時間として）（例えば、ＭＡＣＣＥ、明示的に言及されたもの）
【０２１９】
事実に基づく形式での検証には、次のものを含むことができる。
●生検
●専門家の組織注釈は、切除された組織を形成する（例えば、動脈内膜切除術または剖検）
●切除された組織の専門家の表現型注釈（例えば、動脈内膜切除術または剖検）
●物理圧力線
●その他のイメージングモダリティ
●生理学的モニタリング（例えば、ＥＣＧ、ＳａＯ２など）
●ゲノムおよび／またはプロテオミクスおよび／またはメタボロミクスおよび／またはトランスクリプトームアッセイ
●臨床転帰
【０２２０】
分析は、所与の時点で行うこともでき、縦断的（つまり、時間の経過に伴う変化）で行うこともできる。
【０２２１】
例示的なシステムアーキテクチャ：
図３１は、本開示のシステムおよび方法に従って、分析プラットフォームと対話するユーザおよび他のシステムの高レベルの図を示している。この図の利害関係者には、相互運用性、セキュリティ、フェイルオーバーおよびディザスタリカバリ、規制上の懸念があるシステム管理者、サポート技術者が含まれる。
【０２２２】
プラットフォームは、２つの主要な構成、つまり、オンプレミスまたはリモートサーバーで配備することができる（図３２）。プラットフォームの配備は、スタンドアロン構成（左上）、オンプレミスサーバー構成（左下）、またはリモートサーバー構成（右）であってもよい。オンプレミス配備構成は、２つのサブ構成、つまり、デスクトップのみまたはラックマウントを含むことができる。リモート構成では、プラットフォームはＨＩＰＡＡ準拠のデータセンターに配備することができる。クライアントは、安全なＨＴＴＰ接続を介してそのＡＰＩサーバーにアクセスする。クライアントは、デスクトップブラウザまたはタブレットブラウザにすることができる。Ｗｅｂブラウザを実行しているコンピュータ以外のハードウェアは、消費者サイトに配備されていない。配備されたサーバーは、パブリッククラウド上、またはＶＰＮを使用する消費者のプライベートネットワークの拡張上にあってもよい。
【０２２３】
例示的な実施形態は、クライアントおよびサーバーからなる。例えば、図３３は、クライアントをＣ＋＋アプリケーションとして、サーバーをＰｙｔｈｏｎアプリケーションとして示している。これらのコンポーネントは、ＨＴＭＬ  ５．０、ＣＳＳ  ５．０、およびＪａｖａ（登録商標）Ｓｃｒｉｐｔを使用して対話する。インターフェースには、ＨＴＴＰ（Ｓ）、ＲＥＳＴ、ＤＩＣＯＭ、ＳＰＡＲＱＬ、およびＪＳＯＮを含むがこれらに限定されないオープンスタンダードが可能な限り使用されている。テクノロジースタックの主要部分を示すこの図に示されているように、サードパーティライブラリも使用される。多くの変形例および異なるアプローチは、当業者によって理解され得る。
【０２２４】
上記のシステムおよび方法の様々な実施形態は、デジタル電子回路、コンピュータハードウェア、ファームウェア、および／またはソフトウェアに実装されてもよい。実装は、コンピュータプログラム製品（すなわち、情報キャリアに具体的に具体化されたコンピュータプログラム）として行うことができる。実装は、例えば、データ処理装置による実行のために、またはデータ処理装置の動作を制御するために、機械可読記憶装置および／または伝搬信号内にあり得る。実装は、例えば、プログラム可能なプロセッサ、コンピュータ、および／または複数のコンピュータであり得る。
【０２２５】
コンピュータプログラムは、コンパイルされた言語および／または解釈された言語を含む任意の形式のプログラミング言語で書くことができ、コンピュータプログラムは、スタンドアロンプログラムとして、またはコンピューティング環境で使用するのに好適なサブルーチン、要素、および／または他のユニットとしてを含む任意の形態で配備することができる。コンピュータプログラムは、１台のコンピュータまたは１つのサイトの複数のコンピュータで実行するように配備することができる。
【０２２６】
方法ステップは、コンピュータプログラムを実行する１つ以上のプログラム可能なプロセッサによって実施され、入力データを操作して出力を生成することによって本発明の機能を実施することができる。方法ステップはまた、特別目的の論理回路として実装された装置によって実施することもでき、装置は、特別目的の論理回路として実装することができる。回路は、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）および／またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）であり得る。モジュール、サブルーチン、およびソフトウェアエージェントは、コンピュータプログラム、プロセッサ、特別な回路、ソフトウェア、および／またはその機能を実装するハードウェアの一部を参照することができる。
【０２２７】
コンピュータプログラムの実行に好適なプロセッサには、例として、汎用および特殊目的の両方のマイクロプロセッサ、および任意の種類のデジタルコンピュータの任意の１つ以上のプロセッサが含まれる。一般に、プロセッサは、読み取り専用メモリまたはランダムアクセスメモリまたはその両方から命令およびデータを受信する。コンピュータの重要な要素は、命令を実行するためのプロセッサ、ならびに命令およびデータを記憶するための１つ以上のメモリデバイスである。一般に、コンピュータは、データを記憶するための１つ以上の大容量記憶装置（例えば、磁気、光磁気ディスク、または光ディスク）からデータを受信し、および／またはこれにデータを転送するように動作可能に結合することができる。
【０２２８】
データの送信および命令は、通信ネットワークを介して行うこともできる。コンピュータプログラムの命令およびデータを具体化するのに好適な情報キャリアには、例として半導体メモリデバイスを含む、すべての形態の不揮発性メモリが含まれる。情報キャリアは、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスク、内蔵ハードディスク、リムーバブルディスク、磁気光学ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、および／またはＤＶＤ−ＲＯＭディスクであり得る。プロセッサおよびメモリは、特別な目的の論理回路によって補完され、および／またはこれに組み込むことができる。
【０２２９】
ユーザとの対話を提供するために、上記の技術は、表示デバイスを有するコンピュータ上に実装され得る。表示デバイスは、例えば、ブラウン管（ＣＲＴ）および／または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）モニタであり得る。ユーザとの対話は、例えば、ユーザへの情報の表示と、キーボード、およびユーザがコンピュータに入力を提供することができる（例えば、ユーザインターフェイス要素と対話する）ポインティングデバイス（例えば、マウスまたはトラックボール）とであり得る。他の種類のデバイスを使用して、ユーザとの対話を提供してもよい。他のデバイスは、例えば、任意の形態の感覚フィードバック（例えば、視覚的フィードバック、聴覚的フィードバック、または触覚的フィードバック）でユーザに提供されるフィードバックであり得る。ユーザからの入力は、例えば、音響、音声、および／または触覚入力を含む任意の形式で受信することができる。
【０２３０】
上記の技術は、バックエンドコンポーネントを含む分散コンピューティングシステムに実装することができる。バックエンドコンポーネントは、例えば、データサーバー、ミドルウェアコンポーネント、および／またはアプリケーションサーバーであり得る。上記の技術は、フロントエンドコンポーネントを含む分散コンピューティングシステムに実装することができる。フロントエンドコンポーネントは、例えば、グラフィカルユーザインターフェースを有するクライアントコンピュータ、ユーザが例示的な実装と対話できるウェブブラウザ、および／または送信デバイスのための他のグラフィカルユーザインターフェースであり得る。システムのコンポーネントは、デジタルデータ通信の任意の形式または媒体（例えば、通信ネットワーク）によって相互接続することができる。通信ネットワークの例としては、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、インターネット、有線ネットワーク、および／またはワイヤレスネットワークが挙げられる。
【０２３１】
システムには、クライアントおよびサーバーを含めることができる。クライアントおよびサーバーは一般に、互いに離れており、典型的に、通信ネットワークを介して対話する。クライアントとサーバーとの関係は、それぞれのコンピュータで実行され、クライアントとサーバーとの関係を有するコンピュータプログラムによって発生する。
【０２３２】
パケットに基づくネットワークとしては、例えば、インターネット、キャリアインターネットプロトコル（ＩＰ）ネットワーク（例えば、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、キャンパスエリアネットワーク（ＣＡＮ）、メトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、ホームエリアネットワーク（ＨＡＮ））、プライベートＩＰネットワーク、ＩＰプライベート分岐エクスチェンジ（ＩＰＢＸ）、ワイヤレスネットワーク（例えば、無線アクセスネットワーク（ＲＡＮ）、８０２．１１ネットワーク、８０２．１６ネットワーク、一般パケット無線サービス（ＧＰＲＳ）ネットワーク、ＨｉｐｅｒＬＡＮ）、および／または他のパケットに基づくネットワークが挙げられる。回線に基づくネットワークとしては、例えば、公衆交換電話網（ＰＳＴＮ）、構内交換機（ＰＢＸ）、無線ネットワーク（ＲＡＮ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、符号分割多元接続（ＣＤＭＡ）ネットワーク、時分割多元接続（ＴＤＭＡ）ネットワーク、モバイル通信用グローバルシステム（ＧＳＭ（登録商標））ネットワーク）、および／またはその他の回線に基づくネットワークが挙げられる。
【０２３３】
コンピューティングデバイスとしては、例えば、コンピュータ、ブラウザデバイスを備えたコンピュータ、電話、ＩＰ電話、モバイルデバイス（例えば、携帯電話、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）デバイス、ラップトップコンピュータ、電子メールデバイス）、および／または他の通信デバイスが挙げられる。ブラウザデバイスとしては、例えば、ワールドワイドウェブブラウザ（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）、Ｍｏｚｉｌｌａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＭｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ）を備えたコンピュータ（例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ）が挙げられる。モバイルコンピューティングデバイスとしては、例えば、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標）、ｉＰＡＤ（登録商標）、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、または他のスマートフォンデバイスが挙げられる。
【０２３４】
前述の説明を読んだ後、本開示の多くの変更および修正が当業者に明らかになることは間違いないが、例示として示され説明された特定の実施形態は、限定的であると考えられることを意図したものではないことが理解されるべきである。さらに、主題は特定の実施形態を参照して説明されてきたが、本開示の精神および範囲内の変動は、当業者には発生するであろう。前述の例は、単に説明の目的で提供されたものであり、本開示を限定するものとして解釈されるものではないことに留意されたい。
【０２３５】
本開示は、特定の実施形態を参照して本明細書に記載されているが、本開示は、本明細書に開示されている詳細に限定されることを意図するものではない。むしろ、本開示は、添付の特許請求の範囲内のものを含む当業者に明らかであるであろうそのすべての変形および一般化に及ぶ。
【図１】
2021525929.tif 000016
【図２】
2021525929.tif 000017
【図３−１】
2021525929.tif 000018
【図３−２】
2021525929.tif 000019
【図３−３】
2021525929.tif 000020
【図３−４】
2021525929.tif 000021
【図４】
2021525929.tif 000022
【図５】
2021525929.tif 000023
【図６】
2021525929.tif 000024
【図７】
2021525929.tif 000025
【図８】
2021525929.tif 000026
【図９】
2021525929.tif 000027
【図１０】
2021525929.tif 000028
【図１１】
2021525929.tif 000029
【図１２】
2021525929.tif 000030
【図１３】
2021525929.tif 000031
【図１４】
2021525929.tif 000032
【図１５】
2021525929.tif 000033
【図１６】
2021525929.tif 000034
【図１７】
2021525929.tif 000035
【図１８】
2021525929.tif 000036
【図１９】
2021525929.tif 000037
【図２０】
2021525929.tif 000038
【図２１】
2021525929.tif 000039
【図２２】
2021525929.tif 000040
【図２３】
2021525929.tif 000041
【図２４】
2021525929.tif 000042
【図２５】
2021525929.tif 000043
【図２６】
2021525929.tif 000044
【図２７】
2021525929.tif 000045
【図２８−１】
2021525929.tif 000046
【図２８−２】
2021525929.tif 000047
【図２８−３】
2021525929.tif 000048
【図２９】
2021525929.tif 000049
【図３０−１】
2021525929.tif 000050
【図３０−２】
2021525929.tif 000051
【図３１】
2021525929.tif 000052
【図３２】
2021525929.tif 000053
【図３３】
2021525929.tif 000054
【図３４】
2021525929.tif 000055
【図３５】
2021525929.tif 000056
【図３６−１】
2021525929.tif 000057
【図３６−２】
2021525929.tif 000058
【図３７】
2021525929.tif 000059
【図３８】
2021525929.tif 000060
【国際調査報告】
2021525929.tif 000061