(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）化合物は、ＸＩＩ因子、特に、ＸＩＩａ因子のモジュレーターである。化合物は、ＸＩＩａ因子のインヒビターであり、抗凝血剤として有用であり得る。式（Ｉ）の化合物は、出血または凝固に関連する血液障害の処置（または予防）の方法に使用され得る。    【化１】2021523887.tif 000099
2021523887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2021523887.tif 000088
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ａのいずれかであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、および−ＳＯ２ＮＲ７−から選択され、
Ａｒは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換６〜１０員アリール基から選択され、置換されている場合、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４から選択され、
ｏは、１、または２から選択され、
Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜１０員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つの基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、前記−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
（ｃ）Ｒ１が炭素環系もしくは複素環系である場合、Ｒ３は、Ｒ１の原子と結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、前記−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される）。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2021523887.tif 000089
（式中、
Ｙは、
【化３】
2021523887.tif 000090
から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって、置換または非置換の５または６員複素芳香環またはフェニル環を形成し、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂから形成された環が置換されている場合、それは、１、２または３つのＲｚ基で置換されており、ここで、Ｒｚは、各出現において独立して、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３ａは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、１、２、または３から選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、結合、−（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、および／またはＲ３がＨである、および／またはＲ５がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換または非置換のフェニル、または５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環系から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、フェニル、６員ヘテロアリール、または９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは、９員）から選択され、Ａｒが、非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈもしくは−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルで置換されており、場合により、Ａｒが、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、
【化４】
2021523887.tif 000091
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、アザインドール、ベンゾトリアゾール、またはＮ−メチルベンゾトリアゾールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈ、Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−が、結合、ＣＨ２、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ４ｂ、−ＮＲ４ｂＲ４ｃ、フェニルもしくはナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニルから選択され、ここで、環式である任意の基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ１３から選択され、場合により、Ｒ１２は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、またはメチルピラゾールから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、またはＦ（好ましくは、Ｈ）であり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ベンジル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ジヒドロベンゾフラン、−ＣＨ２イミダゾリル、−ＣＨ２ベンゾジオキソラニル、−ＮＨシクロヘキサン、−ＮＨピラジニル、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２シクロヘキサン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、上記環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニルもしくはメチルピラゾールから選択される１、２もしくは３つの基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換または非置換のフェニル、または５、６員ヘテロアリールから選択され、ここで、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１、２または３つの基で置換されており、好ましくは、Ｒ１が非置換である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＮＭｅ２、−Ｎ（Ｍｅ）ｉ−Ｐｒ、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、フルオロピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリン、テトラヒドロナフタレニル、または
【化５】
2021523887.tif 000092
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、Ｒ１は、非置換であるかまたはＦ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、または−ＣＦ３から選択される基で置換されている、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
【化６−１】
2021523887.tif 000093
【化６−２】
2021523887.tif 000094
【化６−３】
2021523887.tif 000095
【化６−４】
2021523887.tif 000096
【化６−５】
2021523887.tif 000097
【化６−６】
2021523887.tif 000098
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸＩＩａ因子によって媒介される状態の処置に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の処置および／もしくは予防において、またはこれらから選択される状態の処置および／もしくは予防における併用療法として使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
抗凝血剤として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能および／または処置可能な状態が、血液濃化、血液凝固、または血餅形成に関連する状態であり、例えば、前記状態が、血栓症であり得る、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
場合により、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンから選択される、既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するのに使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
場合により、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンから選択される、既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
抗凝血剤として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
状態を予防および／または処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含み、前記状態が、血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される、方法。
【請求項２８】
凝固を予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
血栓症を予防および／または処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＸＩＩ因子の阻害によって処置可能な状態の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、および化合物を使用する処置（または予防）の方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を製造するためのプロセスおよび方法に関する。本発明の化合物は、ＸＩＩ因子（例えば、ＸＩＩａ因子）のモジュレーターである。特に、化合物は、ＸＩＩａ因子のインヒビターであり、抗凝血剤として有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
心血管系疾患は、先進国における死亡の主要因であり、毎年世界で数百万人が罹患する。この疾患は、一般に、多年にわたって進展する動脈壁のアテローム性動脈硬化症を原因とし、内皮の炎症、内皮下脂質沈着、マクロファージ湿潤、およびプラークの発生を特徴とする。疾患の急性期において、アテローム性プラークは、不安定になり、破裂し、血栓症を引き起こす。血管をふさぎ、その結果、組織の酸素が奪われる血栓（血餅）の発生は、罹患および死亡につながる急な主要事象を構成する。血餅の形成は、血小板の活性化および凝集によって開始する。血小板血栓は、凝固の活性化およびフィブリンネットワークの形成によって固まる。血栓による動脈閉塞は、下流での組織死につながり、それが起こる位置に応じて、心筋梗塞、脳卒中、または跛行の発生に関連する。
【０００３】
静脈循環における血栓症は、アテローム性動脈硬化症に依存せず、固定化に起因する循環の停滞によって引き起こされるため、異なる病因を有し、多くの場合、自然に発生する凝血インヒビター（例えば、抗トロンビン、プロテインＣおよびＳ）の欠乏、および外科手技に関連する。静脈血栓症は、通常、脚または腕（深部静脈血栓症、ＤＶＴ）において起こり、特に肺において（肺塞栓症、ＰＥ）、下流のより小さい血管を遮断する塞栓（血栓断片）につながり得る。ＤＶＴの他の誘因には、がん、ネフローゼ症候群、抗リン脂質抗体症候群、および心不全が含まれる。
【０００４】
血栓症は、非常に深刻な状態であり、ＵＫだけで、静脈および動脈血栓症についてそれぞれ年換算最大２５，０００人および２００，０００人の死者に関連する。２０１０年１月には、英国国立医療技術評価機構（ＵＫ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ））により、入院患者において血栓症の初期兆候のスクリーニングを増加させる新しいガイドラインが公開された。
【０００５】
血栓症を処置または予防するための現在の薬物治療は、血小板または凝固のいずれかを標的とする。一般に、抗血小板作用薬は動脈疾患の予防に使用され、一方、抗凝血剤は、心房細動、ＤＶＴ、およびＰＥを有する患者における脳卒中の予防に使用される。現在の抗凝血剤使用に関連する最大の臨床上の問題は、出血のリスクである。患者群および抗凝固の選択に依存して、抗凝固治療の間に１〜３％もの患者が大出血を経験し、または１５〜１８％の患者が軽い出血を経験する。
【０００６】
ワルファリンおよびヘパリン（すべてのその誘導体を包含する）は、最も一般的に使用される抗凝血薬である。最初に承認された長期経口抗凝血剤であるワルファリンは、最適な投薬量を決定するためにプロトロンビン時間（ＰＴ）凝血アッセイを介した定期モニタリングが必要であり、これは、健康管理システムおよび患者の生活の質に対して大きな負担となる。ワルファリンは非特異的であり、いくつかの凝固酵素を標的とする一方、ヘパリンは皮下または静脈内投与され、その分子量に応じて活性化Ｘ因子（ＦＸａ）および／またはトロンビンを標的とする。さらに、トロンビンまたはＦＸａを標的とする販売されているまたは開発中の新しい経口抗凝血剤（ＮＯＡＣ）はまた、ヘパリンおよびワルファリンの出血リスクに匹敵する出血の大きなリスクを有するが、ＮＯＡＣがワルファリンよりも良好な転帰を有する頭蓋内出血は例外である。しかしながら、消化管出血は、低分子量ヘパリンおよびワルファリンを包含するビタミンＫアンタゴニストと比較して、ＮＯＡＣにより増加する（Ｎｅｗ  Ｏｒａｌ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ：  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｈｏｌｓｔｅｒ  ＩＬ，  Ｖａｌｋｈｏｆｆ  ＶＥ，  Ｋｕｉｐｅｒｓ  ＥＪ，  Ｔｊｗａ  ＥＴ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０１３  Ｊｕｌ；１４５（１）：１０５−１１２）。
【０００７】
したがって、出血を伴わない新規抗凝血剤への臨床上の満たされていない大きな必要性が存在する。この目標は、当技術分野において、６０年を超えて切望されてきた。しかしながら、血栓症に関与する機序が止血に関与する機序と同じであると考えられることから、抗凝血剤は出血のリスクが不可避であると常に推測されてきた。
【０００８】
ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）は、５０年前、ＦＸＩＩ欠乏患者がｉｎ  ｖｉｔｒｏ表面活性化凝固時間の顕著な延長を有したため、血液凝固の固有経路における凝固タンパク質として同定された。しかしながら、一連の研究は、ＦＸＩＩが、通常の止血においては役割を有さないことを説得力をもって示している。この１０年間の証拠により、ＦＸＩＩはｉｎ  ｖｉｖｏにおける血栓形成に必須であると同定されている（Ｒｅｎｎｅ  Ｔ，  Ｐｏｚｇａｊｏｖａ  Ｍ，  Ｇｒｕｎｅｒ  Ｓ，  Ｓｃｈｕｈ  Ｋ，  Ｐａｕｅｒ  ＨＵ，  Ｂｕｒｆｅｉｎｄ  Ｐ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ．  Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００５；２０２：２７１−２８１、Ｋｌｅｉｎｓｃｈｎｉｔｚ  Ｃ，  Ｓｔｏｌｌ  Ｇ，  Ｂｅｎｄｓｚｕｓ  Ｍ，  Ｓｃｈｕｈ  Ｋ，  Ｐａｕｅｒ  ＨＵ，  Ｂｕｒｆｅｉｎｄ  Ｐ，  Ｒｅｎｎｅ  Ｃ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，  Ｒｅｎｎｅ  Ｔ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００６；２０３：５１３−５１８、Ｒｅｎｎｅ  Ｔ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ．  Ｔｈｅ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ  ２００６；３６：１４８−１５１、Ｈａｇｅｄｏｒｎ  Ｉ，  Ｓｃｈｍｉｄｂａｕｅｒ  Ｓ，  Ｐｌｅｉｎｅｓ  Ｉ，  Ｋｌｅｉｎｓｃｈｎｉｔｚ  Ｃ，  Ｋｒｏｎｔｈａｌｅｒ  Ｕ，  Ｓｔｏｌｌ  Ｇ，Ｄｉｃｋｎｅｉｔｅ  Ｇ，  Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ．  Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ａｌｂｕｍｉｎ  Ｉｎｆｅｓｔｉｎ−４  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１０；１２１：１５１０−１５１７、およびＭａｔａｆｏｎｏｖ  Ａ，  Ｌｅｕｎｇ  ＰＹ，  Ｇａｉｌａｎｉ  ＡＥ，  Ｇｒａｃｈ  ＳＬ，  Ｐｕｙ  Ｃ，  Ｃｈｅｎｇ  Ｑ，  Ｓｕｎ  ＭＦ，  ＭｃＣａｒｔｙ  ＯＪ，  Ｔｕｃｋｅｒ  ＥＩ，  Ｋａｔａｏｋａ  Ｈ，  Ｒｅｎｎｅ  Ｔ，  Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ＪＨ，  Ｇｒｕｂｅｒ  Ａ，  Ｇａｉｌａｎｉ  Ｄ．  Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１４；１３；１２３（１１）：１７３９−４６）。ＦＸＩＩに特有の特徴は、すべての他の凝結因子の欠乏とは異なり、その欠乏が出血につながらないことである。したがって、ＦＸＩＩａは、大幅に改善された安全性プロファイルの可能性を有する抗凝血剤の発見のための非常に魅力的な標的である。
【０００９】
最近の研究は、ＦＸＩＩが関与する血栓症の新規機序を実証することによって、止血および血栓症の分野におけるドグマに対して異議が唱えている。これらの研究は、ＦＸＩＩが血栓発生に必要不可欠である一方で、止血において役割を果たさないという明白な証拠を提供する。ＦＸＩＩ欠乏マウスは、コラーゲンおよびエピネフリン注入により感作された場合、血栓症に対して顕著に保護された一方、手術またはテールクリッピングの間の出血時間の延長を示さなかった。血栓症に対する同様の保護が、ＦｅＣｌ３に曝露された腸間膜小動脈および物理的損傷後の大動脈において観察された。これらのモデルにおけるヒトＦＸＩＩの注入により、血栓の発生が戻った。これらの発見のこれまでにない性質は、最近まで当技術分野で優勢であった、ＦＸＩＩ機能およびＦＸＩＩａによって活性化される接触凝固経路の役割に対する議論によって例示される。この議論は、ＦＸＩＩ欠乏が出血につながらない一方、すべての他の凝固プロテアーゼの欠乏は出血につながるという事実によって刺激され、これにより、ＦＸＩＩは生理学的凝固に必要ではなく、ＦＸＩＩ活性化はｉｎ  ｖｉｔｒｏ現象であるという考えにつながった。
【００１０】
しかしながら、最近の研究は、ＦＸＩＩが負電荷表面および活性化血小板の表面によって活性化されることを示している（Ｚａｋｈａｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１５  Ｆｅｂ  １７；１０（２）：ｅ０１１６６６５）。これらのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、ＦＸＩＩが血栓症においてこれまで認識されていなかった役割を果たすことを実証している。ＦＸＩＩａの生成により、トロンビン発生、フィブリン堆積、およびフィブリン構造への直接の血栓形成促進作用の強化により血栓が安定化する。ＦＸＩＩ欠乏がヒトおよびマウスにおいて表現型を示さないため、この機序は通常の止血において役割を果たさないようであり、ＦＸＩＩは血栓症を処置するための新しい抗凝血剤の開発のための理想的な標的となる。
【００１１】
血栓症の低減におけるＦＸＩＩ欠乏の有効性は、いくつかの異なるｉｎ  ｖｉｖｏ血栓症モデルにおいて示されている。上述のモデルに加えて、血栓症におけるＦＸＩＩの役割が、頸動脈の結紮によって誘導された血栓症のマウスモデル、および中大脳動脈の一過性の閉塞に続発する脳微小血管血栓症のマウスモデルにおいて実証されている。脳梗塞のサイズは、ＦＸＩＩ欠乏マウスにおいて大幅に減少し、ヒトＦＸＩＩの注入によって大きな梗塞に戻った。ＦＸＩＩの阻害はまた、静脈血栓症のリスクを低下させることが示されている。一研究が、ダニ唾液腺（Ｉｒ−ＣＰＩ）から単離された接触活性化のＫｕｎｉｔｚ型インヒビターが、血管結紮によって誘導された静脈血栓症のマウスおよびラットモデルにおいて血栓症を効果的に低減することを実証している。この阻害タンパク質はまた、コラーゲンおよびエピネフリンの注入によって誘導されたマウスモデルにおいて、および皮膚小動脈血栓症のマウスモデルにおいて、ＰＥの低減に効果的であった。やはり、Ｉｒ−ＣＰＩで処置した動物において出血時間に対する効果はなかった。Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（ＰＣＫ）によるＦＸＩＩａの阻害はまた、血栓症に対する保護をもたらすことが示されている。これらの研究は、ＦＸＩＩａの阻害が血栓症の処置において有効であるという概念の前臨床証明を提供する。
【００１２】
より最近では、Ｍａｇｎｕｓ  Ｌａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｖｉｄｅｓ  Ｔｈｒｏｍｂｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ  Ｒｉｓｋ”  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６，  ２２２ｒａ１７  （２０１４）により、組換え完全ヒト抗体３Ｆ７がＦＸＩＩａ酵素ポケットに結合することが実証された。３Ｆ７は、マウスおよびウサギにおいてＦＸＩＩａ媒介凝固を妨げ、流れ下での血栓形成をなくし、実験による血栓症を遮断した。ウサギにおいて３Ｆ７はヘパリンと同様に効果的な血栓保護を提供したが、ヘパリンとは異なり、３Ｆ７処置は、止血能を損なわず、創傷からの出血を増加させなかった。Ｌａｒｓｓｏｎは、ＦＸＩＩａの標的化がバイパス系における血栓保護の安全なモードであり、過剰な出血を伴わない、臨床的に妥当な抗凝血剤戦略を提供すると結論している。
【００１３】
ダビガトラン、アピキサバン、およびリバーロキサバンは、それぞれ短期使用のための経口ＦＸａ／トロンビンインヒビターとして承認されている。ダビガトランは、３−（｛２−［（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル｝−ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピオン酸である。
【００１４】
ダビガトランはまた、心房細動（ＡＦ）を有する患者における脳卒中の長期予防について承認されており、米国特許第６，０８７，３８０号に記載されている。
【００１５】
【化１】
2021523887.tif 000003
【００１６】
リバーロキサバンは、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−｛［２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミドである。
【００１７】
【化２】
2021523887.tif 000004
【００１８】
リバーロキサバンはまた、非弁膜性ＡＦを有する患者における脳卒中リスクの低減について承認されている。リバーロキサバンは、ＡＦ患者の脳卒中および非ＣＮＳ全身性塞栓症からの保護において、１日１回のリバーロキサバンがワルファリンよりも優れていることが示されている。リバーロキサバンはまた、ワルファリンに匹敵する臨床的に関連する大出血および非大出血、ならびにワルファリンよりも大幅に低い割合の頭蓋内出血が実証されている。リバーロキサバンは、米国特許第７，１５７，４５６号に記載されている。
【００１９】
アピキサバンもまた、非弁膜性心房細動を有する患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防に使用するために承認されたＸａ因子インヒビターである。
【００２０】
【化３】
2021523887.tif 000005
【００２１】
アピキサバンは、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドである。
【００２２】
アピキサバンは、米国特許第６，４１３，９８０号に記載されている。
【００２３】
エドキサバンは、Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドである。
【００２４】
【化４】
2021523887.tif 000006
【００２５】
エドキサバンは、非弁膜性心房細動を有する患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防に使用するため、ならびに深部静脈血栓の処置のために承認された別のＸａ因子インヒビターである。エドキサバンは、米国特許第７，３６５，２０５号に記載されている。
【００２６】
ベトリキサバンは、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）ベンズアミド］−５−メトキシベンズアミドである。
【００２７】
【化５】
2021523887.tif 000007
【００２８】
ベトリキサバンは、中等度から重度の行動障害を有する患者における静脈血栓塞栓症の予防に使用するために承認されたＸａ因子インヒビターである。ベトリキサバンは、米国特許第ＵＳ６，３７６，５１５号に記載されている。
【００２９】
主要な製薬会社の心血管パイプラインの最近の調査では、開発中のＦＸＩＩａの経口インヒビターは明らかになっていない。Ｉｎｆｅｓｔｉｎ−４は、ＦＸＩＩａを標的とする、ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇによって製造された生物学的製剤であり、マウスおよびウサギの血栓症のＦｅＣｌ３誘導モデルにおいて有効性が示されている。ＦＸＩＩ（ａ）を標的とする他の抗体手法もまた、ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性が示されている。しかしながら、ｉｎｆｅｓｔｉｎ−４または抗体手法が成功した場合、それらは静脈投与が必要であり、そのため、それらは長期抗凝血剤にはあまり適さない。
【００３０】
ヒトにおけるＦＸＩＩ欠乏は、出血を引き起こし、ＦＸＩＩ活性の欠乏または阻害が抗凝固効果を示す他の凝固因子欠乏とは異なり無症候性であるため、選択的ＦＸＩＩａインヒビターは、現在利用可能な抗凝血剤治療と関連する出血のリスクを低減する可能性を有する。
【００３１】
本発明の態様の目的は、従来技術に関連する問題を少なくとも部分的に軽減することである。
【００３２】
本発明のある特定の実施形態の目的は、ＦＸＩＩ活性、特にＦＸＩＩａ活性、例えば、ＦＸＩＩａのセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を提供することである。
【００３３】
本発明のある特定の実施形態の目的は、経口バイオアベイラビリティの可能性と一致する物理化学および薬物動態特性を有する化合物を提供することである。
【００３４】
本発明のある特定の実施形態の目的は、従来技術の化合物および既存の治療と比べて低下した細胞毒性または増加した溶解性を示す化合物を提供することである。
【００３５】
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、投薬後の都合のよい薬物動態プロファイルおよび好適な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、吸収後の薬物の１つまたは複数の代謝断片が、ＧＲＡＳ（一般的に安全と認められている）である化合物を提供することである。
【００３６】
本発明のある特定の実施形態は、上の目的の一部またはすべてを満足する。
【発明の概要】
【００３７】
本発明によると、式（Ｉ）に従う化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化６】
2021523887.tif 000008
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ａ−のいずれかであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、およびＳＯ２ＮＲ７−から選択され、
Ａｒは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換６〜１０員アリール基から選択され、置換されている場合、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４から選択され、
ｏは、１、または２から選択され、
Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜１０員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
（ｃ）Ｒ１が炭素環系もしくは複素環系である場合、Ｒ３は、Ｒ１の原子と結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される）
が提供される。
【００３８】
本発明によると、式（Ｉ）による化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化７】
2021523887.tif 000009
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ａ−のいずれかであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、および−ＳＯ２ＮＲ７−から選択され、
Ａｒは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する置換または非置換９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは９員）から選択され、ここで、置換されている場合、二環式複素芳香環系は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４から選択され、
ｏは、１、または２から選択され、
Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜１０員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
（ｃ）Ｒ１が炭素環系もしくは複素環系である場合、Ｒ３は、Ｒ１の原子と結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、
Ｒ４は、＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２、もしくは３つのＲ１２で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される）
が提供される。
【００３９】
Ｒ３が選択肢（ａ）または選択肢（ｂ）である実施形態では、Ｘが結合である場合、ｍは０ではない。Ｒ３が選択肢（ｃ）である実施形態では、Ｘが結合である場合、ｍは０であり得る。
【００４０】
Ｒ４が６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールである実施形態において、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、ｎは０ではない。実施形態において、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、ｎは０ではない。実施形態において、ｎは、１、２、３または４である。
【００４１】
式（Ｉ）による化合物は、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化８】
2021523887.tif 000010
（式中、
Ｙは、
【化９】
2021523887.tif 000011
から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって、置換または非置換の５または６員複素芳香環またはフェニル環を形成し、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂから形成された環が置換されている場合、それは、１、２または３つのＲｚ基で置換されており、ここで、Ｒｚは、各出現において独立して、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３ａは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、１、２、または３から選択される）
であり得る。
【００４２】
実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接原子で置換されている。したがって、Ｙは、
【化１０】
2021523887.tif 000012
から選択され得る。
【００４３】
実施形態において、Ｙは、
【化１１】
2021523887.tif 000013
から選択される。
【００４４】
実施形態において、Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらす。
【００４５】
式（Ｉ）による化合物および薬学的に許容されるその塩は、単独でまたは組合せの基の以下の定義を有し得る：
Ｚは、ＮまたはＣＨのいずれかであり、
Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ａｒは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換６員アリール基から選択され、置換されている場合、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
ｍは、１、２、または３から選択され、
ｎは、０、１、または２から選択され、
ｏは、１、または２から選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のフェニル、または５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つの基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ１３から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、各出現において独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される。
【００４６】
式（Ｉ）による化合物および薬学的許容されるその塩は、単独でまたは組合せの基の以下の定義を有し得る：
Ｚは、ＮまたはＣＨのいずれかであり、
Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ａｒは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する置換または非置換９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは９員）から選択され、置換されている場合、二環式複素芳香環系は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換されており、
ｍは、１、２、または３から選択され、
ｎは、０、１、または２から選択され、
ｏは、１、または２から選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のフェニル、または５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つの基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ３は、
（ａ）ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ１３から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される。
【００４７】
実施形態において、Ｚは、ＮまたはＣＨである。
【００４８】
実施形態において、Ｙは、
【化１２】
2021523887.tif 000014
から選択される。
【００４９】
実施形態において、ｍは、２または３である。あるいは、ｍは、１または２である。
【００５０】
実施形態において、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかである。
【００５１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物：
【化１３】
2021523887.tif 000015
である。
【００５２】
式（ＩＩａ）の実施形態において、Ｘは、結合である。
【００５３】
したがって、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）による化合物：
【化１４】
2021523887.tif 000016
である。
【００５４】
式（ＩＩｂ）の実施形態において、ｍは、１または２である。式（ＩＩｂ）の実施形態において、Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、好ましくは、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５５】
実施形態において、Ｒｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、またはＯＭｅから選択される。
【００５６】
したがって、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）による化合物：
【化１５】
2021523887.tif 000017
であり得る。
【００５７】
実施形態において、ｏは、１である。実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、Ｈである。
【００５８】
好ましい実施形態において、ｏは、１であり、ＲｅおよびＲｆは、Ｈである。したがって、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）または（Ｖａ）による化合物：
【化１６】
2021523887.tif 000018
である。
【００５９】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈである。実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ５は各々、Ｈである。実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４ａ、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００６０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）による化合物：
【化１７】
2021523887.tif 000019
であり得る。
【００６１】
式（ＶＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ２およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＶＩａ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＶＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００６２】
式（ＶＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＶＩｂ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＶＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００６３】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）による化合物：
【化１８】
2021523887.tif 000020
であり得る。
【００６４】
式（ＶＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ２およびＲ５は各々、Ｈである。
【００６５】
式（ＶＩＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＶＩＩｂ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＶＩＩｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００６６】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈ、ＯＨ、またはＦから選択され得る。好ましくは、Ｒ４ａは、Ｈである。
【００６７】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）による化合物：
【化１９】
2021523887.tif 000021
である。
【００６８】
実施形態において、Ａｒは、フェニル、６員ヘテロアリール、または９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは、９員）から選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、もしくは−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルで置換されている。場合により、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００６９】
実施形態において、Ａｒは、９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは、９員）から選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、もしくは−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルで置換されている。場合により、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００７０】
ＲｇおよびＲｈは、各出現において独立して、Ｈ、およびメチルから選択され得る。
【００７１】
実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、ピロロピリジン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、およびイソキノリンから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００７２】
実施形態において、Ａｒは、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、ピロロピリジン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、およびイソキノリンから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００７３】
実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、ピロロピリジン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾールから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００７４】
実施形態において、Ａｒは、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、ピロロピリジン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾキサゾールから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【００７５】
実施形態において、Ａｒは、フェニルおよびピリジルから、ならびに
【化２０】
2021523887.tif 000022
から選択される。
【００７６】
実施形態において、Ａｒは、フェニルおよびピリジルから、ならびに
【化２１】
2021523887.tif 000023
から選択される。
【００７７】
実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニルではない。
【００７８】
好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピロロピリジン、アザインドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、またはＮ−メチルベンゾトリアゾールである。
【００７９】
好ましい実施形態において、Ａｒは、ピロロピリジン、アザインドール、ベンゾトリアゾール、またはＮ−メチルベンゾトリアゾールである。
【００８０】
好ましい実施形態において、Ａｒは、
【化２２】
2021523887.tif 000024
である。
【００８１】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）による化合物：
【化２３】
2021523887.tif 000025
である。
【００８２】
式（ＩＸａ）の化合物の実施形態において、Ｒ２およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＩＸａ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＩＸａ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００８３】
式（ＩＸｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は各々、Ｈである。式（ＩＸｂ）の化合物の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。式（ＩＸｂ）の化合物の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈである。
【００８４】
実施形態において、Ｌは、結合、−ＮＲ６−、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００８５】
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり得る。Ｒ７は、Ｈであり得る。実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
【００８６】
実施形態において、Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｏ−から選択される。実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００８７】
実施形態において、ｎは、０、１、２、または３である。実施形態において、ｎは、０または１である。実施形態において、ｎは、０ではない。
【００８８】
ＲｃおよびＲｄは、各出現において独立して、Ｈ、およびメチルから選択される。好ましくは、ＲｃおよびＲｄは、Ｈである。
【００８９】
実施形態において、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−は、結合、ＣＨ２、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−から選択される。
【００９０】
実施形態において、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−は、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、または−Ｏ−から選択される。
【００９１】
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され得、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている。
【００９２】
Ｒ４の６〜１０員アリールは、フェニル、またはナフタレニルから選択され得る。Ｒ４のＣ３〜８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され得る。Ｒ４の３〜６員ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、またはイミダゾリジニル（好ましくは、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニル）から選択され得る。Ｒ４の５〜１０員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニル（場合により、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニル）から選択され得る。Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基のうちの任意のものは、非置換であってもよくまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されていてもよい。
【００９３】
実施形態において、Ｒ４は、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ４ｂ、−ＮＲ４ｂＲ４ｃ、フェニルもしくはナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニルから選択され、ここで、環式である任意の基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている。
【００９４】
実施形態において、Ｒ４は、フェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、メチル、ピリミジンから選択される。
【００９５】
実施形態において、Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択される。場合により、Ｒ１２は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、またはメチルピラゾールから選択される。
【００９６】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈ、ＯＨ、またはＦ（好ましくは、Ｈ）であり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ベンジル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ジヒドロベンゾフラン、−ＣＨ２イミダゾリル、−ＣＨ２ベンゾジオキソラニル、−ＮＨシクロヘキサン、−ＮＨピラジニル、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２シクロヘキサン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈから選択され、
ここで、上記の環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、もしくはメチルピラゾールから選択される１、２もしくは３つの基で置換されている。
【００９７】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈ、ＯＨ、またはＦ（好ましくは、Ｈ）であり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ベンジル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ＮＨシクロヘキサン、−ＮＨピラジニル、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２シクロヘキサン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈから選択され、
ここで、上記環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニルもしくはメチルピラゾールから選択される１、２もしくは３つの基で置換されている。
【００９８】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈであり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される。
【００９９】
実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈであり、および−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４は、
【化２４】
2021523887.tif 000026
である。
【０１００】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）による化合物：
【化２５】
2021523887.tif 000027
である。
【０１０１】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）による化合物：
【化２６】
2021523887.tif 000028
である。
【０１０２】
実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル、または５、６員ヘテロアリールから選択され、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１、２または３つの基で置換されている。好ましくは、Ｒ１は非置換である。
【０１０３】
Ｒ１は、−ＮＭｅ２、−Ｎ（Ｍｅ）ｉ−Ｐｒ、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、フルオロピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリン、テトラヒドロナフタレニル、または
【化２７】
2021523887.tif 000029
から選択され得る。
【０１０４】
Ｒ１は、Ｆ、ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、または−ＣＦ３から選択される基で置換されていてもよい。
【０１０５】
好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され得、ここで、Ｒ１は、非置換であるかまたはＦ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、または−ＣＦ３から選択される基で置換されている。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ１は、フェニルまたはピロリジニルであり得る。
【０１０７】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２８−１】
2021523887.tif 000030
【化２８−２】
2021523887.tif 000031
【化２８−３】
2021523887.tif 000032
から選択される。
【０１０８】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２９−１】
2021523887.tif 000033
【化２９−２】
2021523887.tif 000034
【化２９−３】
2021523887.tif 000035
から選択され得る。
【０１０９】
本発明のより好ましい化合物は、０．２μＭ未満のＫｉを有する（Ｋｉを決定するための試験方法論の開示については、実施例および合成の節のＸＩＩａ因子阻害の決定を参照されたい）。試験方法において利用される濃度で測定して１００μＭ超のＫｉ値を有する化合物はあまり好ましくない。実施形態において、１００μＭ超のＫｉ値を有する化合物は、本発明の部分を形成しない。したがって、ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１００μＭ超のＫｉ値を有する化合物ではない。同様に、ある実施形態において、本発明の化合物は、１００μＭ未満のＫｉを有する化合物である。１００μＭ超のＫｉ値を有するある特定のあまり好ましくない化合物を、直下に示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、
【化３０−１】
2021523887.tif 000036
【化３０−２】
2021523887.tif 000037
から選択される化合物ではない。
【０１１０】
当業者には明らかであるように、本発明の化合物は、いくつかの立体中心を含む。本発明は、単一の立体異性形態かまたはその混合物かにかかわらず本発明のすべての可能な立体異性体を包含する。好ましい立体異性体は、ピペリジン（ＹがＣＨである）／ピペラジン（ＹがＮである）環の２位におけるＳ鏡像異性体である。例えば：
【化３１】
2021523887.tif 000038
【０１１１】
−ＮＲ２Ｒ３基の好ましい立体化学は、Ｒである。例えば：
【化３２】
2021523887.tif 000039
【０１１２】
したがって、ある実施形態において、本発明の化合物は、ピペリジン／ピペラジンの２位においてＳ配置および−ＮＲ２Ｒ３基においてＲ配置を有するジアステレオマーである。そのため、式（Ｉ）の化合物は、
【化３３】
2021523887.tif 000040
であり得る。
【０１１３】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）などの化合物のピロリジン上の４位で置換された−（ＣＲａＲｂ）−Ｘ−Ｒ１基は、２位の−Ｃ（＝Ｏ）−基とシス関係を有する。例えば：
【化３４】
2021523887.tif 000041
【０１１４】
ある実施形態において、Ｒ１は、インドリンではない。実施形態において、Ｒ１は、９員二環式複素芳香族基ではない。
【０１１５】
本発明のある態様において、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１１６】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１１７】
ある実施形態において、医薬組成物は、追加の薬学活性剤を含む組合せ製品であり得る。
【０１１８】
本発明の好ましい態様において、化合物は、選択的ＦＸＩＩａインヒビターである。用語「選択的ＦＸＩＩａインヒビター」は、トロンビンおよびＦＸａと比べてＦＸＩＩａを選択的に阻害する化合物を意味する。一般に、本発明の化合物は、トロンビンと比べて少なくとも１０倍超、好ましくは少なくとも１００倍超のＦＸＩＩａに対する選択性を有し得る。
【０１１９】
本発明の別の態様によると、ＸＩＩａ因子によってモジュレートされる状態の予防および／または処置に使用するための本発明の化合物が提供される。ＸＩＩａ因子のモジュレーションによって予防可能および／または処置可能な状態は、通常、ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能および／または処置可能である状態であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、ＸＩＩａ因子の阻害によって処置可能な状態の予防および／または処置に使用するためのものであり得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、血栓症、深部静脈血栓症、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、心房細動（ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｉａｔｉｏｎ）および慢性腎疾患を有する患者、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減するための心房細動を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の処置もしくは予防において、またはこれらから選択される状態の処置もしくは予防における併用療法として使用するためのものであり得る。
【０１２１】
ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能および／または処置可能な状態は、血液濃化、血液凝固、または血餅形成に関連する状態であり得、例えば、状態は、血栓症であり得る。
【０１２２】
本発明の実施形態において、高リスクの出血、低リスクの出血、または血栓塞栓性障害と関連する状態の予防および／もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２３】
本発明の実施形態において、高リスクの出血と関連する状態の予防および／もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２４】
本発明の実施形態において、低リスクの出血と関連する状態の予防および／もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２５】
本発明の実施形態において、血栓塞栓性障害と関連する状態の予防および／もしくは処置において、またはそれらのための併用療法として使用するための化合物が提供される。
【０１２６】
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、高リスクの出血と関連する状態の予防および／または処置の一部としての使用のためのものであり、ここで処置は、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、脊椎もしくは硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、肝疾患、経尿道前立腺切除術、腎生検、または腎機能不全から選択される。
【０１２７】
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、低リスクの出血と関連する状態の予防および／または処置の一部として使用するためのものであり、ここで処置は、生検による内視鏡検査、前立腺もしくは膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究もしくは高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーもしくは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、または人工弁インプランテーションから選択される。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明の化合物は、既存の抗凝血剤治療、例えば、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンの禁忌を回避または軽減するために使用するためのものである。
【０１２９】
本発明のある態様において、既存の抗凝血剤治療、例えば、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンの禁忌を回避または軽減するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１３０】
ある実施形態において、本発明の化合物は、リバーロキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、活性出血、現在もしくは最近の胃腸潰瘍，、食道静脈瘤、最近の脳もしくは脊椎損傷、最近の脳、脊椎もしくは眼科手術、最近の頭蓋内出血、悪性新生物、血管動脈瘤、人工心臓弁、凝固障害に関連する肝疾患からの大出血の重大なリスク、および臨床的に関連する出血リスク、ならびにＣｈｉｌｄ  Ｐｕｇｈ  ＢおよびＣの硬変を有する人、またはワルファリン処置にもしくはそれから切り替える場合を除く、任意の他の抗凝血剤を服用している人、およびケトコナゾールなどのシトクロムＰ３Ａ４酵素およびＰ糖タンパク質の強力なインヒビター、またはリトナビルなどのＨＩＶプロテアーゼインヒビターを服用している人が含まれる。
【０１３１】
ある実施形態において、本発明の化合物は、アピキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、１５ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）、もしくは１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲ、活性出血、現在もしくは最近の胃腸潰瘍，、食道静脈瘤、最近の脳もしくは脊椎損傷、最近の脳、脊椎もしくは眼科手術、最近の頭蓋内出血、悪性新生物、血管動脈瘤、凝固障害に関連する肝疾患、および臨床的に関連する出血リスク、人工心臓弁などの大出血の重大なリスク、ワルファリン処置にもしくはそれから切り替える場合を除く、任意の他の抗凝血剤を服用している人、またはケトコナゾールなどのシトクロムＰ３Ａ４酵素およびＰ糖タンパク質の強力なインヒビター、またはリトナビルなどのＨＩＶプロテアーゼインヒビターを服用している人が含まれる。
【０１３２】
ある実施形態において、本発明の化合物は、エドキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、ワルファリンと比較して増加した虚血性脳卒中のリスクのために９５ｍＬ／分超のＣｒＣｌを有するＮＶＡＦ患者において使用されていないエドキサバンが含まれる。
【０１３３】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ダビガトランを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、心房細動による脳卒中予防（非弁膜性心房細動と関連する脳卒中および全身性塞栓症の予防）、腎機能障害ＣｒＣｌ  １５ｍＬ／分未満または透析、ＤＶＴまたはＰＥ処置（５〜１０日間にわたり非経口抗凝血剤により処置されている患者における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ）の処置に適応される）、ＣｒＣｌ  ３０ｍＬ／分以下または透析中、ＤＶＴまたはＰＥ予防（股関節置換手術後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ）の予防に適応される）が含まれ、ダビガトランは、デフィブロチド、ミフェプリストンおよびヒトプロトロンビン複合濃縮物で禁忌が示されており、ダビガトランは、抗トロンビンアルファ、抗トロンビンｉｉｉ、アピキサバン、カルバマゼピン、ダルテパリン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロネダロン、エドキサバン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、ホスフェニトイン、ヘパリン、ケトコナゾール、レピルジン、ネファゾドン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピン、セイヨウオトギリソウ、テノホビルｄｆ、チプラナビル、ビンブラスチンおよびワルファリンと共に使用するべきではない。
【０１３４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ダビガトランを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、腎機能障害（ＣｒＣｌ  １５ｍＬ／分未満）、血液透析、過敏症、活性病的出血、止血障害、機械または人工心臓弁、血栓塞栓性事象（例えば、弁血栓症、脳卒中、ＴＩＡ、ＭＩ）、過剰大出血（主に、血行力学的な妥協の介入を必要とする術後心嚢液貯留）、分娩および出産の間の増加した出血リスク、活性出血のための抗凝血剤、待機手術、または侵襲的手技、脳卒中のリスクの増加した患者、抗血小板剤、ワルファリン、ヘパリン、線溶療法、および長期ＮＳＡＩＤまたはアスピリンと同時投与した場合の出血の付加リスク、先天性または後天性凝固障害、潰瘍性ＧＩ疾患および他の胃炎様症状、最近の出血、最近の脳、脊椎、または眼科手術、脊髄幹麻酔（脊椎／硬膜外麻酔）を受けている患者、長期または永久麻痺をもたらし得る、硬膜外または脊椎血腫を発症するリスクのある脊椎穿刺を受けている患者、Ｐ−ｇｐ誘導剤およびインヒビター、Ｐ−ｇｐ誘導剤（例えば、リファンピン）、またはその任意の組合せとの同時投与が含まれる。
【０１３５】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ベトリキサバンを使用する治療の禁忌を軽減するのに使用するためのものであり、ここで、禁忌には、Ｐ−ｇｐインヒビターを服用している患者、重度の腎機能障害を有する患者、肝障害を有する患者、内因性凝固異常を有する患者、人工心臓弁を有する患者、止血に影響する（それによって出血リスクを増加させる）薬物との同時投与、アスピリンとの同時投与、他の抗血小板剤との同時投与、他の抗凝血剤との同時投与、ヘパリンとの同時投与、血栓溶解剤との同時投与、選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）との同時投与、セロトニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）との同時投与、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との同時投与が含まれる。
【０１３６】
ある実施形態において、本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の予防および／または治療のための抗凝血剤として使用され得、ここで、障害は、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減するための心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、または体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者のうちの１つである。
【０１３７】
ある実施形態において、本発明による化合物は、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を予防および／または処置するのに好適であり得る。
【０１３８】
ある実施形態において、本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症および関節炎の予防および／または処置、ならびにさらにまた、がんを有する患者における血栓症の予防および／または処置に好適である。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明の化合物は、は、血栓症を予防および／または処置する方法において使用するためのものである。
【０１４０】
本発明のある態様において、本明細書で開示される化合物は、抗凝血剤として使用するためのものであり得る。
【０１４１】
本発明のある態様において、血栓症または深部静脈血栓症の予防、血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を併用両方として投与することを含む方法が提供される。
【０１４２】
本発明のある態様において、凝固を予防する方法であって、治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法が提供される。
【０１４３】
本発明のある態様において、血栓症を予防および／または処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法が提供される。
【０１４４】
本発明のある態様において、ＸＩＩ因子（場合によりＸＩＩａ因子）の阻害によって処置可能な状態の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供され、例えば、状態は、血栓症であり得る。
【０１４５】
本発明の別の態様において、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４６】
ある実施形態において、医薬組成物は、追加の薬学活性剤を含む組合せ製品であり得る。追加の薬学活性剤は、本明細書の他所で開示されるものであり得る。
【０１４７】
本発明の化合物は、上で開示された状態のうちの任意のもの予防および／または処置のために使用され得る。あるいは、本発明の化合物は、上で開示された状態の予防および／または処置において併用療法として使用され得る。あるいは、本発明の化合物は、上で開示された状態の予防および／または処置において併用療法として使用され得る。本発明の化合物は、状態のための当分野で公知の別の治療と組み合わせて使用され得る。例えば、ＦＸＩＩ（ａ）インヒビターは、抗血小板治療単独と比較して、出血のリスクを増加させることなく抗血栓効果を強化する目的で抗血小板治療と組み合わせて使用され得る。さらに、ＦＸＩＩ（ａ）インヒビターは、他の処置と組み合わせて使用される可能性がある。
【０１４８】
本発明はまた、以下の番号付けされた項を企図する。
（１）式（Ｉ）による化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化３５】
2021523887.tif 000042
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ａのいずれかであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、および−ＳＯ２ＮＲ７−から選択され、
Ａｒは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換６〜１０員アリール基から選択され、置換されている場合、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、または−ＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４から選択され、
ｏは、１、または２から選択され、
Ｒ１は、置換または非置換の−ＮＲ８Ｒ９、５〜１０員炭素環系、または５〜１０員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つの基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ３は、
ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または
Ｒ３は、ＲａもしくはＲｂのうちの１つと一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
Ｒ１が炭素環系もしくは複素環系である場合、Ｒ３は、Ｒ１の原子と結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｉで置換されたＣ１〜４アルキル、もしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＯＲｉで置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２は、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１０、ベンジル、フェニル、非置換５もしくは６員ヘテロアリール、またはメチル置換５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲｊから選択され、またはＲａもしくはＲｂのうちの１つは、Ｒ３と一緒に、結合、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、Ｒ３が結合したＮ原子、ＲａもしくはＲｂが結合したＣ原子、および任意の介在する原子を含む４、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、各出現において独立して、Ｈ、およびＣ１〜４アルキルから選択される）。
（２）式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化３６】
2021523887.tif 000043
（式中、
Ｙは、
【化３７】
2021523887.tif 000044
から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって、置換または非置換の５または６員複素芳香環またはフェニル環を形成し、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂから形成された環が置換されている場合、それは、１、２または３つのＲｚ基で置換されており、ここで、Ｒｚは、各出現において独立して、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３ａは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、１、２、または３から選択される）
である、項１の化合物。
（３）Ｙが、
【化３８】
2021523887.tif 000045
から選択される項２の化合物。
（４）Ｚが、ＮまたはＣＨのいずれかである、任意の先行する項の化合物。
（５）Ｘが、結合または−Ｃ（Ｏ）−のいずれかである、任意の先行する項の化合物。
（６）Ｌが、結合、−（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される、任意の先行する項の化合物。
（７）Ｒ２がＨである、任意の先行する項の化合物。
（８）Ｒ３がＨである、任意の先行する項の化合物。
（９）１３頁、１９および２０行目、既に略式に提出された修正が、任意の先行する項の強調表示された化合物でもあり、Ｒ５がＨである、任意の先行する項の化合物。
（１０）１３頁、１９および２０行目、既に略式に提出された修正が、任意の先行する項の強調表示された化合物でもあり、ＲａおよびＲｂが各々、Ｈである、任意の先行する項の化合物。
（１１）１３頁、１９および２０行目、既に略式に提出された修正が、任意の先行する項の強調表示された化合物でもあり、Ｒ４ａが、Ｈ、ＯＨ、またはＦから選択され得る任意の先行する項の化合物。
（１２）Ｒ１が、置換または非置換のフェニル、または５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環系から選択される、任意の先行する項の化合物。
（１３）Ｒ１２が、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ１３から選択される、任意の先行する項の化合物。
（１４）Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜４アルキルから選択される、任意の先行する項の化合物。
（１５）Ａｒが、フェニル、６員ヘテロアリール、または９〜１０員二環式複素芳香環系（好ましくは、９員）から選択され、Ａｒが、非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈもしくは−ＮＲｇＲｈによって置換されたＣ１〜４アルキルで置換されている、任意の先行する項の化合物。場合により、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
（１６）ＲｇおよびＲｈが、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、任意の先行する項の化合物。
（１７）Ａｒが、フェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾールから選択され、ここで、Ａｒは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている、項１５の化合物。
（１８）Ａｒが、
【化３９】
2021523887.tif 000046
から選択される項１５または項１７の化合物。
（１９）Ａｒが、アザインドール、ベンゾトリアゾール、またはＮ−メチルベンゾトリアゾールである、項１５の化合物。
（２０）Ｌが、結合、−ＮＲ６−、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−から選択される、任意の先行する項の化合物。
（２１）Ｒ６が、Ｈ、Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、任意の先行する項の化合物。
（２２）ｎが、０または１である、任意の先行する項の化合物。
（２３）ＲｃおよびＲｄが、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、任意の先行する項の化合物。
（２４）−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−が、結合、ＣＨ２、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−から選択される、任意の先行する項の化合物。
（２５）Ｒ４が、＝ＣＨ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲ４ｂ、−ＮＲ４ｂＲ４ｃ、フェニルもしくはナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニルから選択され、ここで、環式である任意の基は、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ１２で置換されている、任意の先行する項の化合物。
（２６）Ｒ１２が独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニル、またはメチルピラゾールから選択される、任意の先行する項の化合物。
（２７）Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、またはＦ（好ましくは、Ｈ）であり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ベンジル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）ＣＨ２ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ジヒドロベンゾフラン、−ＣＨ２イミダゾリル、−ＣＨ２ベンゾジオキソラニル、−ＮＨシクロヘキサン、−ＮＨピラジニル、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２シクロヘキサン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、上記環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、メチル、ピリジニルもしくはメチルピラゾールから選択される１、２もしくは３つの基で置換されている、任意の先行する項の化合物。
（２８）Ｒ４ａが、Ｈであり、−Ｌ−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、任意の先行する項の化合物。
（２９）Ｒ１が、置換または非置換のフェニル、または５、６員ヘテロアリールから選択され、置換されている場合、Ｒ１は、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１、２または３つの基で置換されており、好ましくは、Ｒ１が非置換である、任意の先行する項の化合物。
（３０）Ｒ１が、−ＮＭｅ２、−Ｎ（Ｍｅ）ｉ−Ｐｒ、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、フルオロピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリン、テトラヒドロナフタレニル、または
【化４０】
2021523887.tif 000047
から選択される、項３１の化合物。
（３１）Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、Ｒ１は、非置換であるかまたはＦ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、もしくは−ＣＦ３から選択される基で置換されている、項２９または項３０の化合物。
（３２）
【化４１−１】
2021523887.tif 000048
【化４１−２】
2021523887.tif 000049
【化４１−３】
2021523887.tif 000050
【化４１−４】
2021523887.tif 000051
【化４１−５】
2021523887.tif 000052
【化４１−６】
2021523887.tif 000053
から選択される項１の化合物。
（３３）医薬として使用するための任意の先行する項の化合物。
（３４）項１から３２のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（３５）追加の薬学的活性剤を含む組合せ製品であり得る、項３４の医薬組成物。
（３６）ＸＩＩａ因子によって媒介される状態の処置に使用するための、項１から３２のいずれか１つの化合物。
（３７）血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の処置および／もしくは予防において、またはこれらから選択される状態の処置もしくは予防における併用療法として使用するための項１から３２のいずれか１つの化合物。
（３８）ＸＩＩａ因子の阻害によって予防可能および／または処置可能な状態が、血液濃化、血液凝固、または血餅形成に関連する状態であり、例えば、状態は、血栓症であり得る、項１から３２のいずれか１つの化合物。
（３９）高リスクの出血、低リスクの出血、または血栓側線障害に関連する状態の予防および／または処置に使用するための項１から３２のいずれか１つの化合物。
（４０）ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンなどの既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するために使用するための、項１から３２のいずれか１つの化合物。
（４１）ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンなどの既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するための、項１から３２のいずれか１つの化合物の使用。
（４２）抗凝血剤として使用するための、項１から３２のいずれか１つの化合物。
（４３）血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション（肺静脈隔離術；ＶＴアブレーション）、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、肝疾患、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション（単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む）、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器（ＩＣＤ）インプランテーション（複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り）、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション（ＴＡＶＩ）としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術（ＴＡＶＲ）、心筋梗塞、狭心症（不安定性狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要とする患者、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、ＦＸＩＩａの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の項１から３２の化合物を投与すること、または治療有効量の項１から３２の化合物を併用療法として投与することを含む方法。
（４４）凝固を予防する方法であって、治療有効量の項１から３２のいずれか１つの化合物を投与することを含む方法。
（４５）血栓症を処置する方法であって、治療有効量の項１から３２のいずれか１つの化合物を投与することを含む方法。
（４６）ＸＩＩ因子の阻害によって処置可能な状態の処置に使用するための医薬の製造における項１から３２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
（４７）項１から３２のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０１４９】
本発明の実施形態を、添付の図面を参照して以下でさらに記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】大腿静脈への塩化第二鉄により誘導した血栓症モデルにおける標準用量の静脈内投与を使用した化合物Ｍ００８３４の抗凝血剤効果を示す図である。血餅形成のパーセンテージ阻害は、６０分の時点について、ビヒクルのみを投与したマウスに比べて計算する。各群において、最小で４匹のマウスを用いた。
【発明を実施するための形態】
【０１５１】
以下に、本出願において使用される用語の定義を示す。本明細書で定義されていない用語は、当業者がその用語を理解すると考えられる通りの通常の意味を有する。
【０１５２】
用語「ハロ」は、周期表１７族のハロゲンのうちの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、臭素およびヨウ素を指す。
【０１５３】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを指す。アルキレン基は、同様に、直鎖状または分枝状であり得、分子の残部への２箇所の結合を有し得る。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に列挙されるアルキル基のうちの１つに対応し得る。アルキルおよびアルキレン基は、非置換であっても、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載される。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシであり得る。
【０１５４】
用語「アルコキシ」は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、アルキル部分が直鎖状であっても、または分枝状であってもよく、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含み得る基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを指す。したがって、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシであり得る。アルコキシ基のアルキル部分は、非置換であっても、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載される。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシであり得る。
【０１５５】
用語「ハロアルキル」は、各出現において独立して、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換された、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖の任意の位置に存在してもよい。例えば、Ｃ１〜６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチルおよび２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロメチルおよび２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
【０１５６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。二重結合は、ＥまたはＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニルであり得る。
【０１５７】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルであり得る。
【０１５８】
用語「ヘテロアルキル」は、鎖の任意の炭素間または鎖の末端に位置するＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６ヘテロアルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子、ならびに鎖の任意の炭素間または鎖の末端に位置するＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、炭化水素鎖は、１または２個のヘテロ原子を含み得る。Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合し得る。例えば、「Ｃ１〜６ヘテロアルキル」は、Ｃ１〜６Ｎ−アルキル、Ｃ１〜６Ｎ，Ｎ−アルキル、またはＣ１〜６Ｏ−アルキルであり得る。
【０１５９】
用語「炭素環式」は、飽和または不飽和炭素含有環系を指す。「炭素環式」系は、単環式、または縮合多環式環系、例えば、二環式もしくは三環式であり得る。「炭素環式」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環式系に３〜８個の炭素原子、および多環式系に７〜１４個の炭素原子を含み得る。「炭素環式」には、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系、および芳香族部分を含む縮合環系が包含される。
【０１６０】
用語「複素環式」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環系を指す。「複素環式」系は、１、２、３または４個、例えば、１または２個のヘテロ原子を含み得る。「複素環式」系は、単環式、または縮合多環式環系、例えば、二環式もしくは三環式であり得る。「複素環式」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環式系に３〜８個の炭素原子、および多環式系に７〜１４個の炭素原子を含み得る。「複素環式」には、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、および複素芳香族部分が包含される。例えば、複素環式基は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであり得る。
【０１６１】
用語シクロアルキルは、飽和炭化水素環系を指す。例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む環系を指す。例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルであり得る。
【０１６２】
用語「Ｃ３〜８シクロアルケニル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。環は、２つ以上の二重結合含み得、ただし、環系は芳香族ではない。例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルであり得る。
【０１６３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される環内の少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２、または３個、場合により、１または２個のヘテロ原子が存在し得る。「ヘテロシクロアルキル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合し得る。「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りへの１つまたは複数、例えば、１または２つの結合を有し得、これらの結合は、環の原子のうちの任意のものを通したものであり得る。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」であり得る。用語「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の原子を含み、原子のうちの少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択される環内のヘテロ原子である飽和炭化水素環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであり得る。
【０１６４】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される環内の少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２、または３個、場合により、１または２個のヘテロ原子が存在し得る。「ヘテロシクロアルケニル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合し得る。「ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りへの１つまたは複数、例えば、１または２つの結合を有し得、これらの結合は、環の原子のうちの任意のものを通したものであり得る。例えば、「ヘテロシクロアルケニル」は、「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルケニル」であり得る。用語「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルケニル」は、３、４、５、６、７または８個の原子を含み、原子のうちの少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択される環内のヘテロ原子である飽和炭化水素環系を指す。「ヘテロシクロアルケニル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンであり得る。
【０１６５】
用語「芳香族」は、置換基全体に適用される場合、環または環系内のコンジュゲートπ系に４ｎ＋２個の電子を有し、コンジュゲートπ系に寄与するすべての原子は同じ平面にある単一の環、または多環式環系を意味する。
【０１６６】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。環系は、環内のコンジュゲートπ系に４ｎ＋２個の電子を有し、コンジュゲートπ系に寄与するすべての原子は同じ平面にある。例えば、「アリール」は、フェニル、およびナフチルであり得る。アリール系自体は、他の基で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、完全な芳香族ではないが、環系内に芳香環を含む二環式または三環式環系、例えば、インダンまたはテトラリンも含む。
【０１６７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、単一の環内または縮合環系内の少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環系を指す。環または環系は、コンジュゲートπ系に４ｎ＋２個の電子を有し、コンジュゲートπ系に寄与するすべての原子は同じ平面にある。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、およびインドールであり得る。用語「ヘテロアリール」はまた、完全な芳香族ではないが、芳香環を含む二環式または三環式環系も含む。ヘテロ原子は、環系内で、芳香環または非芳香環に存在し得る。例えば、ヘテロアリールはまた、クロメン、クロマン、インドリン、テトラヒドロキノリンを包含する。
【０１６８】
用語「ハロゲン」は、本明細書において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩへの参照を含む。ハロゲンは、Ｂｒであり得る。ハロゲンは、Ｉであり得る。
【０１６９】
端部が「
【化４２】
2021523887.tif 000054
」である結合は、結合が、構造に示されていない別の原子に接続していることを表す。端部が環式構造の内部にあり、端部が環構造の原子ではない結合は、結合が原子価によって許容される場合、環構造中の原子のうちの任意のものに接続し得ることを表す。
【０１７０】
実線および破線で描かれた結合は、化学的に可能である場合、単結合または二重結合のいずれかであり得る結合を表す。例えば、以下に描かれる結合は、単結合または二重結合であり得る。
【０１７１】
【化４３】
2021523887.tif 000055
【０１７２】
部分が置換されている場合、化学的に可能であり、原子の原子価条件に一致する場合、部分の任意の位置で置換されていてもよい。部分は、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく、場合により、基には１または２つの置換基が存在する。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。置換基は、ＯＨ、ＮＨＲ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルカリールから選択され得る。置換される基がアルキル基である場合、置換基は、＝Ｏであり得る。Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基から選択され得、例えば、Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜３アルキルである。部分が、２つ以上の置換基で置換されており、置換基のうちの２つが隣接している場合、隣接置換基は、置換基が置換されている部分の原子と一緒にＣ４〜８環を形成していてもよく、ここで、Ｃ４〜８環は、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和炭化水素環、または４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和炭化水素環である。
【０１７３】
置換基は、それらが化学的に可能である位置にのみ存在し、当業者であれば、どの置換基が化学的に可能であり、どれが可能でないかを、不要な努力なしに決定（実験により、または理論的にのいずれかで）することができる。
【０１７４】
オルト、メタ、およびパラ置換は、当技術分野において十分に理解されている。疑義のないように、「オルト」置換は、隣接炭素が、単一基、例えば、以下の例ではフルオロ基か、または「
【化４４】
2021523887.tif 000056
」の結合末端によって示される通り分子の他の部分かにかかわらず、置換基を有する置換パターンである。
【０１７５】
【化４５】
2021523887.tif 000057
【０１７６】
「メタ」置換は、２つの置換基が、互いから１個の炭素が除去された炭素上にある、つまり、置換された炭素間に単一の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子とは別の第２の原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基は、メタ置換されている。
【０１７７】
【化４６】
2021523887.tif 000058
【０１７８】
「パラ」置換は、２つの置換基が、互いから２個の炭素が除去された炭素上にある、つまり、置換された炭素間に２個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子とは別の第３の原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基は、パラ置換されている。
【０１７９】
【化４７】
2021523887.tif 000059
【０１８０】
「アシル」は、例えば、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導された有機ラジカル、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基から選択され得る、例えば、Ｒは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）を有するラジカルを意味する。一実施形態において、アシルは、アルキル−カルボニルである。アシル基の例には、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、およびブチリルが含まれる。特定のアシル基は、アセチルである。
【０１８１】
記載全体を通して、化合物の本開示はまた、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および立体異性体を包含する。化合物が立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の両方が本発明によって企図され、同様に、立体異性体の混合物またはラセミ混合物は、本出願によって完結する。本発明の化合物が、２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の任意の組合せが企図される。（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物または単一のジアステレオ異性体をもたらし得る。本発明の化合物は、単一立体異性体として存在する場合があり、または立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物および他の鏡像異性体混合物、ならびにジアステレオマー混合物である場合もある。混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像体過剰率は、上で開示されたもののうちの任意のものであり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、不純物として他のジアステレオマーまたは鏡像異性体をなお含み得る。したがって、単一の立体異性体は、１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を必ずしも有さないが、少なくとも約８５％、少なくとも約６０％、またはそれ未満のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．を有し得る。例えば、ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．は、９０％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、または１０％以上であり得る。
【０１８２】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図する。これらには、化合物の酸付加物および塩基塩が含まれ得る。これらは、化合物の酸付加物および塩基塩であり得る。さらに、本発明は、化合物の溶媒和物を企図する。これらは、化合物の水和物または他の溶媒和形態であり得る。
【０１８３】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチレート、１，５−ナフタレンジスルホネート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１８４】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての概説は、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ”  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）を参照されたい。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、
（ｉ）本発明の化合物を、所望の酸または塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）本発明の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基不安定保護基を除去することによる、または所望の酸もしくは塩基を使用する、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムの開環による；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって、本発明の化合物の１種の塩を別の塩に変換することによる
の３つの方法のうちの１つまたは複数によって調製され得る。
【０１８６】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿し、ろ過によって収集され得、または溶媒の蒸発によって回収され得る。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物および化学量論量の１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するのに使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０１８８】
クラスレート、薬物−宿主包摂複合体などの複合体が本発明の範囲内に含まれ、ここで、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物および宿主は、化学量論または非化学量論量で存在する。２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体もまた含まれ、これらは、化学量論または非化学量論量であり得る。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であり得る。そのような複合体の概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４  （８），  １２６９−１２８８を参照されたい。
【０１８９】
以下、任意の式の化合物へのすべての参照には、その塩、溶媒和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への参照が含まれる。
【０１９０】
本発明の化合物は、そのすべての多形および晶癖、以下で定義される通りのそのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに本発明の同位体標識化合物を含む、本明細書で定義される通りのいくつかの式の化合物を含む。
【０１９１】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号だが、天然で最も一般に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、本発明のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
【０１９２】
本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄が含まれる。
【０１９３】
ある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基剤組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび既成の検出方法の観点からこの目的に特に有用である。
【０１９４】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重たい同位体との置換により、より高い代謝安定性、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、または低減された投薬量要件からもたらされる、ある特定の治療上の利点が得られる場合があり、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。
【０１９５】
精製前に、本発明の化合物は、使用した合成手順に応じて鏡像異性体の混合物として存在し得る。鏡像異性体は、当技術分野で公知の従来技術によって分離できる。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体に加えてその混合物を包含する。
【０１９６】
本発明の化合物の調製のプロセスステップのいくつかについて、反応することが望ましくない潜在的反応官能基を保護し、結果的に前記保護基を切断する必要があり得る。そのような場合には、任意の適合性保護ラジカルを使用できる。Ｔ．Ｗ．  ＧＲＥＥＮＥ  （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ａ．  Ｗｉｌｅｙ−  ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  １９８１）によって、またはＰ．  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  １９９４）によって記載されたものなどの保護および脱保護のある特定の方法を使用できる。上記の反応および先行する方法で使用される新規出発材料の調製のすべては、それらの性能または調製のための従来のおよび適切な試薬および反応条件であり、所望の生成物を単離するための手順は、文献の慣例、ならびにその実施例および調製の参照により当業者に周知である。
【０１９７】
また、本発明の化合物、およびその調製のための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの種々の周知の方法により精製できる。
【０１９８】
本発明の１種または複数の化合物は、ＲＯＣＫの阻害によって媒介される状態、例えば、線維性疾患、自己免疫炎症性線維化状態、炎症状態、中枢神経系障害、またはがんの処置のための、１種または複数の医薬品、例えば、抗炎症剤、抗線維化剤、化学療法、抗がん剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン治療、またはチロシンキナーゼインヒビターと組み合わせられ得る。
【０１９９】
そのような組合せ処置は、処置の個々の成分の同時、順次、または別々の投薬によって達成され得る。そのような組合せ製品は、既に記載された治療有効投薬量範囲内の本発明の化合物、および承認された投薬量範囲内の他の薬学活性剤を用いる。
【０２００】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学活性剤、例えば、特に前述の疾患の処置および／もしくは予防に有効な薬剤との組合せのいずれかで、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与できる。好適な組合せは、本発明の化合物と、１種または複数の活性物質からなり、活性物質としては、例として、好ましくは、脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）−還元酵素インヒビター；冠状動脈治療／血管拡張薬、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）インヒビター；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；排尿促進剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＯＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤；プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解剤／線溶剤）および血栓溶解／線溶増加化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩインヒビター）のインヒビターまたはトロンビン活性化線溶インヒビター（ＴＡＦＩ）のインヒビター；抗凝固活性を有する物質（抗凝血剤）；血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集インヒビター、栓球凝集インヒビター）；ならびにフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）が挙げられる。
【０２０１】
がん患者は血栓形成促進状態を有し、抗凝血剤を必要とし得るため、本発明の化合物は、がんの処置に有利であり得る。これは、通常、出血のリスクとのバランスをとる必要があり、したがって、本明細書に記載の化合物は、低下した出血のリスクのためにがん患者におけるより安全な抗凝血剤を提供する。がんの処置のために、本発明の化合物は、公知のがん処置治療と組み合わせて投与され得る。
【０２０２】
本発明の化合物は、単一の結晶形態もしくは結晶形態の混合物で存在し得、または、それらは非晶質であり得る。したがって、薬学使用を目的とする本発明の化合物は、結晶または非晶質製品として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または無線周波数乾燥を、この目的のために使用してもよい。
【０２０３】
上で挙げた本発明の化合物に関して、投与される投薬量は、当然のことながら、用いられる化合物、投与方式、所望の処置、および適応される障害により変化する。例えば、本発明の化合物は、経口投与される場合、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【０２０４】
本発明の化合物、または薬学的に許容その塩は、それ自体で使用できるが、一般に、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合した医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬組成物の選択および調製のための従来の手順は、例えば、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  １９８８に記載されている。
【０２０５】
本発明の化合物の投与方式に応じて、本発明の化合物を投与するのに使用される医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）の本発明の化合物、より好ましくは０．０５〜８０％ｗの本発明の化合物、なおより好ましくは０．１０〜７０％ｗの本発明の化合物、いっそうより好ましくは０．１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、すべての重量パーセンテージは、全組成物に基づく。
【０２０６】
医薬組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形態で局所的に（例えば、皮膚に）、または錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末もしくは顆粒の形態で、例えば経口投与によって全身に；または注射用滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態で非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）によって；坐剤の形態で直腸内投与によって；またはエアロゾルの形態で吸入によって投与され得る。
【０２０７】
経口投与の場合、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィンなどと混合され、次いで、錠剤に圧縮され得る。コーティングされた錠剤が必要である場合、上記の通り調製されたコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてもよい。あるいは、錠剤は、易蒸発性有機溶媒に溶解した好適なポリマーでコーティングしてもよい。
【０２０８】
軟質ゼラチンカプセルの調製の場合、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合され得る。硬質ゼラチンカプセルは、上述の錠剤用賦形剤のいずれかを使用した化合物の顆粒を含み得る。本発明の化合物の液体または半固体配合物もまた、硬質ゼラチンカプセルに充填され得る。経口適用のための液体調製物は、シロップまたは懸濁液の形態、例えば、本発明の化合物を含み、残部は糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液であり得る。場合によりそのような液体調製物は、着色料、香味料、甘味剤（例えば、ショ糖）、保存剤、および／もしくは増粘剤としてカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含み得る。
【０２０９】
静脈内（非経口）投与の場合、本発明の化合物は、滅菌水溶液または油性溶液として投与され得る。
【０２１０】
本発明の化合物の治療目的のための用量サイズは、医学の周知原理に従って、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて自然に変化する。
【０２１１】
本発明の化合物の投薬量レベル、投薬頻度、および処置期間は、製剤および臨床適応、患者の年齢および併存する医学的状態に応じて異なると予想される。本発明化合物による処置の標準的な期間は、任意の長さの時間であり得る。例えば、処置期間は、日、週、月、または年単位であり得る。処置は、無期限であり得る。処置は、大半の臨床適応について、１〜７か月であり得ると考えられる。再発感染、または血液供給が不十分である、骨／関節、呼吸器、心内膜、および歯組織を含む組織もしくはインプラント材料に関連する感染の場合、処置期間は７か月間を超えて延長する必要があり得る。
【実施例】
【０２１２】
実施例および合成
１Ｈ−ＮＭＲ：スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００ＭＨｚまたはＪｅｏｌ  ＥＣＳ  ４００ＭＨｚ分光計で得る。スペクトルは、２９４Ｋ（別途述べない限り）で測定し、化学シフト（δ値）は、ＴＭＳ（０．０ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）のいずれかを参照して百万分率（ｐｐｍ）で報告する。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告し、スペクトル分割パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線以上のオーバーラップシグナル（ｍ）、広幅シグナル（ｂｒ）として示し、溶媒は、丸括弧中に示す。
【０２１３】
略号
以下の略号を、実施例および本記載の他の部分で使用する。
【０２１４】
ＡＢＣＮ：アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；ＤａｖｅＰｈｏｓ：２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；ｄｂａ：トリス（ジベンジリデンアセトン）；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ｄｔｂｐｆ：（［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム。ヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＭＩＤＡ：Ｎ−メチルイミノ二酢酸；ｍｉｎ：分；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；ＭＳ：質量分光；Ｍｓ：メシル；Ｐｅｔ−エーテル：石油エーテル（沸点６０〜８０℃）；ｑｕａｎｔ．：定量的（変換）；Ｒｔ：保持時間；ＲＴ：室温；ＳＣＸ：強カチオン交換；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロリド；ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２１５】
分析方法
生成物および中間体の分析は、以下に示すパラメーターを使用する逆相分析ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して実施した。
【０２１６】
ＨＰＬＣ分析方法：
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４５℃；％Ｂ：０．０分５％、１．０分３７．５％、３．０分９５％、３．５分９５％、３．５１分５％、４．０分５％；２．２５ｍＬ／分。
【０２１７】
ＡｎａｌｐＨ２＿５０−９５ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４５℃；％Ｂ：０．０分５０％、１．５分９５％、３．５分９５％、３．５１分５％、４．０分５％；２．２５ｍＬ／分。
【０２１８】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水ｐＨ９（炭酸水素アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４５℃；％Ｂ：０．０分５％、１．０分３７．５％、３．０分９５％、３．５分９５％、３．５１  ５％、４．０分５％；２．２５ｍＬ／分。
【０２１９】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４０℃；％Ｂ：０．０分５％、０．５分、５％、７．５分９５％、１０．０分９５％、１０．１分５％、１３．０分５％；１．５ｍＬ／分。
【０２２０】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋ｐＨ９（炭酸水素アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４０℃；％Ｂ：０．０分５％、０．５０分５％、７．５分９５％、１０．０分９５％、１０．１分５％、１３．０分５％；１．５ｍＬ／分。
【０２２１】
Ａｇｉｌｅｎｔ＿ＭｅＣＮ＿ＨＰＬＣ＿３ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２ｍｍ：Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸；５〜９５％Ｂ  ０〜３分；１ｍＬ／分
【０２２２】
ＵＰＬＣ分析方法
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿３．８ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；３５℃；％Ｂ：０．０分１０％、０．５分１０％、１分３５％、１．５分４５％、２．３分９０％、３．２分９０％、３．８分１０％；０．５５ｍＬ／分
【０２２３】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．０ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；３５℃；％Ｂ：０．０分１０％、０．５分１０％、１分３５％、１．５分４５％、２．３分９０％、３．２分９０％、３．６分１０％、４．０分１０％；０．５５ｍＬ／分
【０２２４】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿４．２ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；４０℃；％Ａ：０．０分９５％、０．３分９５％、２分５％、３．５分５％、３．６分９５％、４．２分９５％；０．６ｍＬ／分
【０２２５】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿５．０ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；４０℃；％Ａ：０．０分５０％、３．０分９０％、５．０分９０％、５．１分５０％；０．４ｍＬ／分
【０２２６】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿６．１ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×１００ｍｍ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；４０℃；％Ａ：０．０分６０％、２．０分９０％、６．０分９０％、６．１分６０％；０．３ｍＬ／分
【０２２７】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＣＮ＿ＵＰＬＣ＿１０ｍｉｎ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；Ｂ：アセトニトリル；４０℃；％Ｂ：０．０分３％、１．０分３％、７．０分１００％、７．５分１００％、９．０分３％、１０分３％；０．５ｍＬ／分
【０２２８】
Ｔｈｅｒｍｏ＿ＭｅＯＨ＿ＵＨＰＬＣ＿１．２ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６ｕＭ、５０×２．１ｍｍ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；２〜９５％Ｂ  ０〜１．０分；１．３ｍＬ／分
【０２２９】
一般方法
一般方法１（ＧＭ１）：アミドカップリング
ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＭｅＣＮなどの無水溶媒中、カルボン酸（１．０ｅｑ）、アミン（１．０〜５．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（１．５〜３．０ｅｑ）、およびＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＣＴＵ（Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０〜１．５ｅｑ）またはＴＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレートなどのカップリング剤の混合物を、室温で１〜７２時間撹拌した。生成物を単離し、以下の方法のうちの１つを使用して精製した。
ａ）反応混合物を、水および飽和ＮａＣｌ水溶液の混合物で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ｂ）溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相を、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ｃ）反応を、水または飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過したかまたは疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ｄ）反応を、氷浴中で冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３３（ａｑ）溶液、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）およびブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製材料を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３０】
一般方法２（ＧＭ２）：Ｂｏｃ脱保護
Ｂｏｃ脱保護方法２Ａ：Ｂｏｃ保護アミンを、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１０：１〜１：１の比）の混合物中で、１〜１８時間撹拌した。
【０２３１】
Ｂｏｃ脱保護方法２Ｂ：Ｂｏｃ保護アミンを、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭに溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、またはＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌのいずれかを添加した。反応混合物を、室温で０．２５〜１８時間撹拌した。
【０２３２】
Ｂｏｃ脱保護方法２Ｃ：ＤＣＭ中粗製Ｂｏｃ保護アミンをＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジを通過させ、ＭｅＯＨ（最大５カラム容積）で洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出した。
【０２３３】
反応混合物（または生成物含有画分：方法２Ｃ）を真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、粗製のまま使用したか、または以下の方法のうちの１つによって精製した。
ａ）ＳＣＸ−２後、分取ＨＰＬＣ
ｂ）ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３の添加により塩基性化し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
ｃ）０．５Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性相は、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、塩基性化（ｐＨ約１０）し、ＥｔＯＡｃで抽出してもよい。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。
ｄ）逆相クロマトグラフィー
ｅ）水および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。
ｆ）分取ＨＰＬＣ後、場合によりＳＣＸ−２
ｇ）ＳＣＸ−２後、場合によりジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を除去してＨＣｌ塩を得た。
【０２３４】
一般方法３（ＧＭ３）：水素化
一般方法３Ａ（Ｈ２バルーンによる水素化）：アルケンまたはＣｂｚ保護種（１ｅｑ）を、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨに溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２（１０ｗｔ％）を添加した。Ｈ２雰囲気を導入し、反応混合物を、室温で１〜７２時間撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２３５】
場合によりＰｄ／Ｃの追加のアリコートを、反応の経過の間に添加してもよい。
【０２３６】
一般方法３Ｂ（ギ酸アンモニウムによる水素化）：アルケン（１ｅｑ）を、ＥｔＯＨおよびＰｄ／Ｃ（０．５ｅｑ）に溶解し、ＮＨ４ＨＣＯ２（１０ｅｑ）を添加した。混合物を、１〜７２時間還流撹拌した。溶液を、室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２３７】
場合によりＰｄ／Ｃおよび／またはＮＨ４ＨＣＯ２の追加のアリコートを、反応の経過の間に添加してもよい。
【０２３８】
一般方法３Ｃ（Ｈ−Ｃｕｂｅによる水素化）：アルケンをプロトン性溶媒に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（Ｐｄ／Ｃカートリッジ）、典型条件：３０℃、２０ｂａｒ、１ｍＬ／分を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させ、材料をさらなる精製なしに使用した。
【０２３９】
一般方法４（ＧＭ４）：エステル加水分解
エステル加水分解方法４Ａ：エステル（１．０ｅｑ）を、ＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサンに溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１〜２ｅｑ）を添加し、室温で１〜６４時間撹拌した。
【０２４０】
場合により、追加当量の１Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）を、反応の間に添加してもよい。
【０２４１】
エステル加水分解方法４Ｂ：エステル（１．０ｅｑ）を、１Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦの１：１：１溶液に溶解し、室温で１〜１８時間撹拌した。
【０２４２】
エステル加水分解方法４Ｃ：エステル（１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ中１０Ｍ  ＮａＯＨ（５当量）に溶解し、６０℃で１〜１８時間撹拌した。
【０２４３】
溶媒を真空中で除去し、生成物を、以下の方法のうちの１つを使用して単離した。
ａ）粗生成物をさらなる精製なしに使用した。
ｂ）水で希釈し、ｐＨ４に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
ｃ）粗生成物を水に溶解し、水性層を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで洗浄した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を除去して生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
ｄ）２Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨ７に調節した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体残渣を真空中で乾燥させた。
【０２４４】
一般方法５（ＧＭ５）：Ｆｍｏｃ脱保護
Ｆｍｏｃ保護アミンを、ピペリジンおよびＤＣＭまたはＤＭＦいずれかの１０：１混合物中、室温で１〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２４５】
一般方法６（ＧＭ６）：ＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏによるニトリル還元
ＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｂｏｃ保護方法６：ＭｅＯＨ中ベンゾニトリル（１ｅｑ）に０℃でＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．１ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（２ｅｑ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ４（１０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応温度は５℃未満に維持した。１〜２時間撹拌した。必要な場合、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２ＯおよびＮａＢＨ４のさらなる添加を追加した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液および水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２４６】
一般方法７（ＧＭ７）：クロロホルメートを使用するカルバメート形成
無水ＤＣＭ中アミン（１．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｅｑ）の混合物を、Ｎ２下で０℃に冷却し、クロロホルメート（１．５ｅｑ）を添加した。５分後、混合物をＲＴに加温し、１〜３時間撹拌した。必要な場合、さらにＥｔ３Ｎおよびクロロホルメートを添加した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２４７】
一般方法８（ＧＭ８）：Ｔ３Ｐとのアミドカップリング
酸（酸またはアミンが制限試薬であるかどうかに応じて１．０〜１．１ｅｑ）、アミン（酸またはアミンが制限試薬であるかどうかに応じて１．０〜１．１ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（４．０〜５．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２．０ｅｑ）を０℃で滴下添加した。懸濁液をＲＴに加温し、出発材料が完全に消費されるまで撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水で希釈し、さらに３０分間撹拌した。水溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機相を水（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、
ａ）カラムクロマトグラフィー
ｂ）ＳＣＸ−２のいずれかを使用して精製した後、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を除去してＨＣｌ塩を得た。
【０２４８】
一般方法９（ＧＭ９）−トリホスゲンを使用するカルバメート形成
無水ＤＣＭ中アミン（１．０ｅｑ）、アルコール（２．０ｅｑ）、ピリジン（３．０ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下、トリホスゲン（０．５ｅｑ）を添加し、ＲＴで（１７〜２０時間）撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４９】
一般方法１０（ＧＭ１０）：スルホンアミド形成
無水ＤＣＭ中アミン（１．０ｅｑ）の溶液にＮ２下、ＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）、次いで塩化スルホニル（１．０ｅｑ）を添加し、反応をＲＴで３〜２４時間撹拌した。必要な場合、さらにＤＩＰＥＡおよび塩化スルホニルを添加した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで逐次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２５０】
一般方法１１（ＧＭ１１）：クロスカップリング反応
ＤＣＭおよびＤＭＦ（４：１溶媒比）中アミン（１．０ｅｑ）の溶液に、ボロン酸（５．０ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２一水和物（２．５ｅｑ）を添加し、反応をＲＴで７日間まで撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、粗製混合物を水で希釈した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、ろ過によって収集した材料と合わせた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーおよびＳＣＸカートリッジの組合せを使用して精製した。
【０２５１】
一般スキーム
ＲｇＡの合成：
Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メチルアミン
【化４８】
2021523887.tif 000060
【０２５２】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチルカルバメート
乾燥メタノール（３００ｍＬ）中１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＮａＢＨ４（２０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて少しずつ添加し、反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌し続けた。１時間後、ジエチレントリアミン（４．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌し続けた。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して紫色残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０２５３】
ステップ２：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ、４Ｍ）中ＨＣｌの溶液に、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、４時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（６．０７ｇ、８２％）を白色固体として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 1.35分, m/z 163 [M+H]+
【０２５４】
６−アミノメチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミンの合成：
【化４９】
2021523887.tif 000061
３−アミノ−１，２−ベンゾキサゾール−６−カルボニトリル（２２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、反応を水でクエンチした。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄し、ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２によって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して６−アミノメチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミン（１９０ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 1.20分, m/z 164 [M+H]+
【０２５５】
（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成：
【化５０】
2021523887.tif 000062
【０２５６】
ステップ１：１−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（３．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＦｍｏｃＣｌ（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、沈殿が生じた。水（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過し、乾燥させて［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．３２ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：３．５２分、ｍ／ｚ  ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
ステップ２：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．３２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌのさらなるアリコートを添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をｉヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、生成物を、ろ過によって収集し、真空中で乾燥させて、（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４．０ｇ、７３％）をオフホワイト色固体として得た。
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ＭＩＮ：Ｒｔ：２．３２分、ｍ／ｚ  ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化５１】
2021523887.tif 000063
【０２５９】
ステップ１：メタノール（４．５ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中２−アミノ−４−シアノピリジン（０．５０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、ＮａＢＨ４（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、温度を１０℃に加温した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を水（３×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２〜１：２〜０：１００によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］カルバメートを白色固体（５４０ｍｇ、５８％）として得た。
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 1.27分m/z = 223.8 [M+H]+
【０２６０】
ステップ２：沸騰メタノール（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃に冷却した。１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応を３時間静置した。１−４−ジオキサンをデカントし、得られたクリーム色固体をジエチルエーテル（４×０．７５ｍＬ）ですりつぶした。得られた淡黄色固体を、高真空下で乾燥させて、４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩を９６％収率（３７０ｍｇ）で得た。
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 0.14分m/z = 124.4 [M+H]+
【０２６１】
４−（アミノメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン：
【化５２】
2021523887.tif 000064
【０２６２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバメートを、一般方法６Ａに従い、２−アミノ−６−メチルピリジン−４−カルボニトリル（９０ｍｇ）から３３％収率（５２ｍｇ）で合成した。
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 1.42分m/z = 238.4 [M+H]+
【０２６３】
ステップ２：４−（アミノメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンを、一般方法２Ｂに従い、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを使用してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバメート（１６０ｍｇ）から合成して、７２ｍｇ、４４％を得た。
【０２６４】
ＲｇＤの合成
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸の合成：
【化５３】
2021523887.tif 000065
【０２６５】
ステップ１：Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（１．００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（１．１２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５３ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。ピロリジン（０．２５ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇ  ＳＮＡＰ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．２５ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN:  Rt: 3.14分, m/z 391 [M+H]+
【０２６６】
ステップ２：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気を導入し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、溶媒を真空中で除去して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸（７８０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN:  Rt: 2.56分, m/z 323 [M+Na]+
【０２６７】
（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸の合成
【化５４】
2021523887.tif 000066
【０２６８】
ステップ１：一般方法１ｃに従う、ＤＣＭ中、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用するピロリジン（０．６０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）とのＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のアミドカップリング。生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ  ＳＮＡＰ、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ｉヘキサン）を使用して精製して（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステルを無色油状物として得、これを後続の反応で直接使用した。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：３．０４分、ｍ／ｚ  ３９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
ステップ２：一般方法２Ａを使用して（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステルを１．５時間Ｂｏｃ脱保護し、続いてＳＣＸ−２によって精製し、続いて真空下で乾燥させて、（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．４ｇ、２ステップで８２％）を得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：１．６８分、ｍ／ｚ  ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
ステップ３：ホルムアルデヒド（水中３７％、１ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中（Ｒ）−２−アミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．３７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭと１０％Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）の間で分配し、水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去して（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステル（１．７ｇ、定量的）を不透明油状物として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：２．９９分、ｍ／ｚ  ３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
ステップ４：一般方法３Ａを使用して（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸ベンジルエステルの水素化を３６時間実施した。生成物を真空中で乾燥させて、（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−５−オキソ−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸（１．１ｇ、１００％）を白色固体として得た。
ＡＮＡＬＰＨ２＿ＭＥＯＨ＿４ｍｉｎ、Ｒｔ：０．７５分、ｍ／ｚ  ２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルブタン酸の合成
【化５５】
2021523887.tif 000067
【０２７３】
ステップ１：２，２，２−トリフルオロエタノール（１２．５ｍＬ）中Ｄ−ホモフェニルアラニン（４４８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃に加熱し、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を２０時間で６５℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、懸濁液をろ過した。ろ液を真空中で濃縮して淡黄色ゴム状物を得、これをジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃですりつぶし、超音波処理してクリーム色固体を得た。ＥｔＯＨからの再結晶化によりクリーム色結晶（５５ｍｇ、１１％）を得た。
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 1.05分m/z = 208.2 [M+H]+
【０２７４】
一般スキーム１
【化５６】
2021523887.tif 000068
【０２７５】
一般スキーム１の経路に従い合成した化合物：
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル  Ｍ０５０９８
【化５７】
2021523887.tif 000069
【０２７６】
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−１−Ｂｏｃ−４−Ｃｂｚ−２−ピペラジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１４４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。試料をＤＭＳＯで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物（１１１ｍｇ、５３％）として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 3.00分, m/z 509.3 [M+H]+
【０２７７】
ステップ２：（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製材料を、０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）によって精製し、生成物含有画分を真空中で濃縮して、（Ｓ）−３−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７５ｍｇ、８４％）を透明油状物として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 1.80分, m/z 409.3 [M+H]+
【０２７８】
ステップ３：（Ｓ）−３−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニン（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６４ｍｇ、１．２２ｍｇ）をＤＭＦに溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１７１μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製反応物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有画分を真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−ブチリル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４８．３ｍｇ、４０％）を褐色油状物として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 3.36分, m/z 670.47 [M+H]+
【０２７９】
ステップ４：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−ブチリル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４８．３ｍｍｏｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１．３ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
ANALPH9_MEOH_QC_v1, Rt: 7.45分, m/z 570.3 [M+H]+
ANALPH2_MEOH_QC_v1, Rt: 5.59分, m/z 570.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 8H), 7.28 - 7.09 (m, 5H), 5.31 - 4.93 (m, 4H), 4.62 (d, J = 71.4 Hz, 3H), 4.24 (s, 2.7H), 4.12 (s, 0.3H), 4.00 - 3.69 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.86 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H).
【０２８０】
以下の化合物を同様の方法によって作製した。
【０２８１】
【表１−１】
2021523887.tif 000070
【表１−２】
2021523887.tif 000071
【表１−３】
2021523887.tif 000072
【表１−４】
2021523887.tif 000073
【表１−５】
2021523887.tif 000074
【表１−６】
2021523887.tif 000075
【０２８２】
一般スキーム２
【化５８】
2021523887.tif 000076
【０２８３】
一般スキーム２の経路に従い合成した化合物：
【０２８４】
【表２−１】
2021523887.tif 000077
【表２−２】
2021523887.tif 000078
【表２−３】
2021523887.tif 000079
【表２−４】
2021523887.tif 000080
【０２８５】
スキーム：ピペラジンアミンの後期脱保護
【化５９】
2021523887.tif 000081
【０２８６】
スキーム：後期スルホンアミド形成
【化６０】
2021523887.tif 000082
【０２８７】
以下の化合物を、上の一般方法を使用して合成した。
【０２８８】
【表３】
2021523887.tif 000083
【０２８９】
本発明によって企図される他の化合物を以下の表に示す。
【０２９０】
【表４−１】
2021523887.tif 000084
【表４−２】
2021523887.tif 000085
【０２９１】
一般試験方法
本発明の化合物の活性を、ＦＸＩＩａおよび他のプロテアーゼの活性のスクリーニングのための以下のアッセイプロトコールを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定した。これらのアッセイの各々を、マイクロプレートウェル中発色アッセイの使用を用いる精製システムで実施した。天然タンパク質基質を模倣する発色ペプチド基質は、アミド結合を介して発色基に結合する。パラニトロアニリン（ｐＮＡ）は、タンパク質分解酵素による触媒後、ペプチドから放出され、吸光度が増加し、４０５ｎｍでモニタリングできる。
【０２９２】
すべての化合物を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック濃度にした。各アッセイで使用した化合物の最高濃度は、５００μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  １３７ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．４中５％（ｖ／ｖ）であった。試験化合物が添加されない場合、５％ＤＭＳＯの最終濃度を用いた。
【０２９３】
ＸＩＩａ因子阻害の決定
ＸＩＩａ因子活性を、発色基質Ｓ−２３０２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して測定した。様々な濃度の化合物を１０ｎＭのＦＸＩＩａでインキュベートし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中、３７℃で１０分間インキュベートした後、４５０μＭの最終濃度のＳ−２３０２発色基質を添加した。４０５ｎｍでの動力学読取りを、３７℃で３時間の総持続時間にわたって１２秒毎にモニタリングした。初期速度の勾配を決定し、ＩＣ５０値を計算するのに用いた。ＩＣ５０の値を、式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
に基づいてＫｉ値に変換した。
【０２９４】
上記方式で得られたＫｉデータを以下の表１に示す。本発明の化合物の活性は、Ｋｉ値に基づいて分類しており、分類は「＊」、「＊＊」および「＊＊＊」であった。分類「＊」は、２μＭを超えるＫｉ値を有する化合物を指す。分類「＊＊」は、０．２μＭ〜２μＭのＫｉ値を有する化合物を指す。分類「＊＊＊」は、０．２μＭ未満のＫｉ値を有する化合物を指す。「−」は、試験を行わなかったことを示す。分類「ＮＡ」は、試験された濃度内およびアッセイ限界内で活性を示さなかった化合物を示す。
【０２９５】
選択性の決定
試験化合物の選択性を決定するために、これらの試験化合物を、ＦＸａおよびトロンビンを含む他のセリンプロテアーゼに対する阻害活性についてアッセイした。本質的に、漸増濃度の化合物を、ＦＸａ（５ｎＭ）およびトロンビン（５ｎＭ）、３７℃で１０分間の後、それぞれ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中適切な発色基質Ｓ２７６５（３５０μＭ）およびＧＰＲ（２５０μＭ）の各酵素でインキュベートした。発色基質Ｓ２７６５はＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ製であり、ＧＰＲはＢａｃｈｅｍ製であった。４０５ｎｍでの動力学読取りを、３７℃で３時間の総持続時間にわたって１２秒毎にモニタリングした。初期速度の勾配を決定し、ＩＣ５０値を計算するのに用いた。ＩＣ５０の値を、式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
に基づいてＫｉ値に変換した。
【０２９６】
ここで、［基質］は、アッセイで使用した基質の濃度を示し、Ｋｍは、それ自体の基質による各酵素の決定値である。この化学系列の化合物は、競合阻害を示す。
【０２９７】
トロンビンおよびＦＸａの選択倍率もまた、以下の表１に示す。選択倍率は、ＦＸａおよびトロンビンと比べたＦＸＩＩａに対する優先的な阻害を示す。本発明の化合物についての、トロンビンと比べたＦＸＩＩａに対する選択倍率は、選択倍率値に基づいて分類しており、分類は、「＋」、「＋＋」および「＋＋＋」である。分類「＋」は、１０未満の選択倍率値を指す。分類「＋＋」は、１０〜１００の選択倍率値を指す。分類「＋＋＋」は、１００を超える選択倍率値を指す。「−」は、試験を行わなかったことを示す。分類「ＮＡ」は、試験された濃度内およびアッセイ限界内で活性を示さなかった化合物を示す。
【０２９８】
本発明の化合物についての、ＦＸａと比べたＦＸＩＩａに対する選択倍率は、選択倍率値に基づいて分類しており、分類は、「ｏ」、「ｏｏ」および「ｏｏｏ」である。分類「ｏ」は、１０未満の選択倍率値を指す。分類「ｏｏ」は、１０〜１００の選択倍率値を指す。分類「ｏｏｏ」は、１００を超える選択倍率値を指す。「−」は、試験を行わなかったことを示す。分類「ＮＡ」は、試験された濃度内およびアッセイ限界内で活性を示さなかった化合物を示す。
【０２９９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗凝血剤効果の決定
試薬
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートフィブリノーゲンを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）から購入した。
【０３００】
動物
すべての実験について、体重２０〜３０ｇのＣ５７ＢＬ／６雄性マウスを使用した。すべての手順は、シェフィールド大学生命倫理委員会によって承認され、英国のＨｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｎｉｍａｌｓ  （Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）  Ａｃｔ  １９８５に従って実施した。
【０３０１】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるフィブリン形成のリアルタイム評価のための生体顕微鏡
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）誘導傷害後の血栓形成の顕微鏡による観察を、明視野を備えた正立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００−ＦＮ、Ｎｉｋｏｎ  ＵＫ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｕｐｏｎ  Ｔｈａｍｅｓ、英国）、および蛍光顕微鏡を使用し、水浸対物レンズ（４０／０．８０Ｗ）を用いて行った。
【０３０２】
１２５ｍｇ／ｋｇケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｓｅｔ；Ｗｉｌｌｏｗｓ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ、Ｃｒａｗｌｅｙ、ＵＫ）、１２．５ｍｇ／ｋｇキシラジン塩酸塩（Ｂａｙｅｒ  Ｓｕｆｆｏｌｋ、ＵＫ）、および０．０２５ｍｇ／ｋｇ硫酸アトロピン（ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ、ＵＫ）のｉ．ｐ．注射により、マウスを麻酔した。気管（呼吸を助けるため）および頸動脈（麻酔の維持および物質投与のため）へのカニューレ挿入を実施し、大腿静脈を露出させた。１００μｌのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートフィブリノーゲン（２ｍｇ／ｍｌ）および１００μｌの化合物（１００μｌ中１０％ＤＭＳＯおよび９０％食塩水に希釈）またはビヒクル（１００μｌの食塩水中１０％ＤＭＳＯ）を、頸動脈を介して投与した５分間後、１０％（ｖ／ｖ）ＦｅＣｌ３で飽和させた３ｍｍ×２ｍｍろ紙を、３分間、大腿静脈上に直接適用した。
【０３０３】
Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋ画像化ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０；Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、３ｉ、Ｄｅｎｖｅｒ、ＵＳＡ）を使用してリアルタイムＡｌｅｘａ４８８ｎｍ（グリーンチャンネル）画像を撮像して、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける血栓形成を１時間の一定間隔でモニタリングした。ＦｅＣｌ３に曝露後、および実験全体を通して、領域を温ＰＢＳで流した。
【０３０４】
リアルタイムでフィブリン血餅形成を決定するためのＳｌｉｄｅｂｏｏｋを用いたデータ分析
血栓形成のリアルタイム画像を、Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋ画像分析ソフトウェアを使用し、血栓エリア外にバックグラウンド領域を設定し、傷害の全エリアにわたってバックグラウンド上でＡｌｅｘａ６８０ｎｍシグナル強度を測定することによって分析した。このようにしてグリーンチャンネルについての個々のバックグラウンド強度を設定することにより、各時間フレームにおいて両方のプローブについてバックグラウンド上のシグナルのみを示すピクセルの選択が可能になる。次いで、得られた選択ピクセルまたは「マスクされた」領域（データ分析に使用した領域と定義される）で、ＦＩＴＣ４８８ｎｍについてのピクセルのシグナル強度を決定する（シグナルの強度およびエリアを包含する）。Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋソフトウェアにより、自動化方式で異なる時点を表す各画像ファイルについてのバックグラウンドの計算が可能になり、したがって、各時点でのバックグラウンド除去が可能になる。血栓エリアは、ＦＩＴＣ  ４８８ｎｍチャンネルでバックグラウンド上のピクセル強度（各時点における）を定量することによって決定し、マスクされたピクセルは総ピクセルエリアとして表す。バックグラウンド領域を確立する場合、バックグラウンド内のすべての時間フレームを映像として走らせて、バックグラウンドとして選択された領域が実験の期間にわたって血餅成長を発生しないことを確実にする。塩化第二鉄傷害前のバックグラウンドシグナルを決定し、塩化第二鉄傷害後の読取りから差し引く。これは、Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋによる分析に重要であり、その理由はバックグラウンドの同じ領域を、各時間フレームにおけるシグナル決定のために用いるためである。生成されたデータは各ピクセルのエリア強度を反映し、同じ画像／時間フレームでバックグラウンド除去を行うと、このデータは、強度によるＦＩＴＣエリアの正確な評価を提供する。データは、経時的な相対蛍光単位（ＲＦＵ）としてプロットされる。
【０３０５】
血餅形成のパーセンテージ阻害は、６０分の時点について、ビヒクルのみを投与したマウスに比べて計算する。結果を図１に示す。
【０３０６】
【表５−１】
2021523887.tif 000086
【表５−２】
2021523887.tif 000087
【０３０７】
本明細書の記載および特許請求の範囲全体を通して、語「含む」および「含有する」、ならびにそれらの変化形は、「限定されないが〜を含む」ことを意味し、それらは、他の部分、添加剤、構成成分、成分またはステップを除外することを意図しない（かつ、除外しない）。本明細書の記載および特許請求の範囲全体を通して、単数形は、文脈がそうでないことを必要としない限り、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈がそうでないことを必要としない限り、複数および単数を企図すると理解されることになる。
【０３０８】
本発明の特定の態様、実施形態、または例と関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または群は、それと不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態、または例に適用可能であると理解されることになる。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示される特徴のすべて、および／またはそうして開示される任意の方法またはプロセスのステップのすべては、そのような特徴および／またはステップの少なくとも一部が互いに排他的である組合せを除き、任意の組合せで組合わせることができる。本発明は、いずれの前述の実施形態の詳細にも制限されない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）で開示される特徴のうちの任意の新規のものもしくは任意の新規組合せ、またはそうして開示される任意の方法もしくはプロセスのステップのうちの任意の新規のものもしくは任意の新規組合せにわたる。
【０３０９】
読者の注意は、本出願と関連して本明細書と同時にまたは事前に提出され、本明細書と共に公開されているすべての論文および文書に向けられ、すべてのそのような論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021523887.tif 000100
【国際調査報告】
2021523887.tif 000101
2021523887.tif 000102