(57)【要約】  本開示は、オピオイド依存症、疼痛またはうつ病の治療のための３−アシル−ブプレノルフィン誘導体の結晶性形態、および持効性注射可能な医薬組成物に関し、当該組成物は、結晶性３−アシル−ブプレノプリンまたはその薬学的に許容される塩の水性懸濁液を含み、有機溶媒、ポリ乳酸ポリマー、ポリグリコリドポリマー、またはポリ乳酸とポリグリコリドとのコポリマーを含まない。本開示は、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）、スクロースアセトイソブチレート、レシチン、ジオレインおよびそれらの２つ以上の組み合わせを含む制御放出マトリックスに調製される３−アシル−ブプレノプリンまたはその薬学的に許容される塩も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩで表される３−アシル−ブプレノルフィンの結晶形。
【化１】
2021522306.tif 000030
ここで、Ｒは炭素原子数１〜１７の直鎖または分岐鎖アルキル部分を有するアシル基であり、
当該結晶形は、４．７０、８．４４、９．３８、２０．５６度２θ±０．２度２θのピーク、６．０３、９．０８、９．５８、９．６８度２θ±０．２度２θのピーク、５．９８、９．４３、１１．８３、１１．９３度２θ±０．２度２θのピーク、７．５３、８．１３、１３．４８、１６．０３度２θ±０．２度２θのピーク、５．８０、８．００、１１．５０、１７．３４度２θ±０．２度２θのピーク、または５．６８、８．０３、１１．３８、１７．２３度２θ±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【請求項２】
前記の３−アシル−ブプレノルフィンは、
図１に示されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有する酢酸ブプレノルフィン、
図５に示されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有するピプレン酸ブプレノルフィン、
図９に示されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有するペンタン酸ブプレノルフィン、
図１３に示されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有するヘキサン酸ブプレノルフィン、
図１７に示されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有するデカン酸ブプレノルフィン、または、
図２１に示されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有するドデカン酸ブプレノルフィンである、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶形およびその薬学的に許容される担体を含む持効性医薬組成物。
【請求項４】
懸濁水性希釈剤に、請求項１または２に記載の結晶形またはその薬学的に許容される塩を含み、有機溶媒、ポリ乳酸ポリマー、ポリグリコリドポリマー、またはポリ乳酸とポリグリコリドのコポリマーを含まず、患者または動物に注射されたときに少なくとも１週間続く安定した放出プロファイルを示す、水性注射可能な医薬懸濁液。
【請求項５】
８０μｍ未満の平均粒径を有する、請求項４に記載の注射可能な医薬懸濁液。
【請求項６】
前記の懸濁水性希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水におけるポリエチレングリコールポリマーおよびポリソルベートを含む、請求項４に記載の注射可能な医薬懸濁液。
【請求項７】
前記の３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は５％〜３０％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項４に記載の注射可能な医薬懸濁液。
【請求項８】
制御放出マトリックスおよび生体適合性溶媒に、３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含み、患者または動物に注射されたときに少なくとも１ヶ月続く安定した放出プロファイルを示す、注射可能な医薬組成物。
【請求項９】
前記の制御放出マトリックスは、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）、スクロースアセトイソブチレート、レシチン、ジオレインまたはそれらの２つ以上の組み合わせから選択される、請求項８に記載の注射可能な医薬組成物。
【請求項１０】
前記の生体適合性溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の注射可能な医薬組成物。
【請求項１１】
前記の３−アシル−ブプレノルフィンは、炭素原子数１〜１７の直鎖または分岐鎖アルキル部分を有するアシル基を含む、請求項８に記載の注射可能な医薬組成物。
【請求項１２】
水性希釈剤中に懸濁され、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）でカプセル化された医薬有効量の３−アシル−ブプレノルフィンまたはその塩形態を含み、患者または動物に注射されたときに少なくとも１ヶ月続く安定した放出プロファイルを示す、注射可能な持効性ミクロスフェア製剤。
【請求項１３】
前記の３−アシル−ブプレノルフィンが、炭素原子数１〜１７の直鎖または分岐鎖アルキル部分を有するアシル基を含む、請求項１２に記載の注射可能な持効性ミクロスフェア製剤。
【請求項１４】
請求項４に記載の水性注射可能な医薬懸濁液、請求項８に記載の注射可能な医薬組成物、または請求項１２に記載の注射可能な持効性ミクロスフェア製剤を必要する対象に皮下または筋肉内に投与し、少なくとも１週間の治療上有効な期間ことを含む、オピオイド中毒、疼痛またはうつ病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、ブプレノルフィン誘導体の結晶形および製剤に関する。特に、本開示は、ブプレノルフィン誘導体、またはその代謝産物もしくはプロドラッグを含む注射可能な組成物、その使用、ならびにオピオイド依存症、疼痛、およびうつ病のためにそれを使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブプレノルフィン（（５α、７α（ｓ））−１７−シクロプロピルメチル）−α−（１，１−ジメチルエチル）−４、５−エポキシ−１８、１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−α−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−メタノール）は、オピオイドアルカロイドのファミリーに属するテバインの誘導体である。ブプレノルフィンの構造は次の式（式Ｉ）で示され、分子量は４６７．６４である。
【化１】
2021522306.tif 000002
【０００３】
部分的で強力なμ受容体アゴニストとするブプレノルフィンは、モルヒネ、メタドンのような他の完全アゴニストと競合するより高い親和性を有する。ブプレノルフィンは、モルヒネよりも２５〜４０倍高い効力を有するので、いくつかの剤形で、中等度から重度の慢性疼痛、および術前鎮痛の治療に使用され、例えば、Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（登録商標）（筋肉内または静脈内注射）、Ｎｏｒｓｐａｎ（登録商標）、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）（経皮パッチ）、Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）（舌下錠）、およびＢｅｌｂｕｃａ（登録商標）（頬側フィルム）が挙げられる。健常者におけるＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）の治療濃度（Ｃｍａｘ）は、５〜２０μｇ／時間の用量に対して、０．１〜０．５ｎｇ／ｍＬの範囲である。なお、塩酸ブプレノルフィンのさまざまな製品は、オピオイド中毒のより高用量での治療が承認されて、例えば、Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）（舌下錠）、ＳｕｂｌｏｃａｄｅＴＭ（皮下注射）、また、一部は塩酸ブプレノルフィンと塩酸ナロキソンとの組み合わせ製品であり、例えば、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）（舌下フィルム、塩酸ブプレノルフィンと塩酸ナロキソンとの比率が４：１）、Ｚｕｂｓｏｌｖ（登録商標）（舌下錠）、Ｂｕｎａｖａｉｌ（登録商標）（頬側フィルム）が挙げられる。Ｓｕｂｏｘｏｎｅの治療濃度（Ｃｍａｘ）は、２〜１６ｍｇの舌下フィルムの用量に対して、１〜６ｎｇ／ｍＬの範囲である。
【０００４】
さらに、ブプレノルフィンもκ−オピオイド受容体の強力な拮抗薬であり、耐性の低下をもたらし、抗うつ効果を有する。最近、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン（κ受容体拮抗薬）とサミドルファン（ｓａｍｉｄｏｒｐｈａｎ、μ受容体アゴニスト）からなるＡＬＫ−５４６１の併用製品に使用され、抗うつ効果が発表されている。
【０００５】
従来の研究では様々なブプレノルフィン誘導体が開示された。それらの中で、エステル結合リンケージの形成によるフェノール基の修飾がより一般的である。これらのエステル誘導体は合成され、また、ブプレノルフィンおよびその塩酸塩と比較される。１９９５年に、Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂらは、ブプレノルフィンの３−アルキルエステル誘導体（以下の式ＩＩ、Ｒ＝アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基）に関する論文を発表した（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９５）、１２、１５２６−１５２９）。次の論文で、これらの誘導体はプロドラッグと見なされ、親化合物の生理化学的特性を改善して、皮膚を介したその相対的透過性を高めると視されていた（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９６）、１９、２６３−２６７及びＰｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９６）、１３、１５１９−１５２３）。
【化２】
2021522306.tif 000003
【０００６】
その後、いくつかのＣ３−エステル化ブプレノルフィン誘導体およびそれらの用途は様々な特許に開示されている。例えば、Ｅｕｒｏ−Ｃｅｌｔｉｑｕｅ  Ｓ．Ａ．が出願した米国特許第７，０８４，１５０号には、エステル結合またはエーテル結合で修飾した誘導体を含むブプレノルフィンのプロドラッグおよび類似体の巨大なファミリーが開示されている。Ｊｈｉ−Ｊｏｕｎｇ  Ｗａｎｇが出願した欧州特許第１４２２２３０号には、ブプレノルフィンの二量化誘導体および類似のアルキルカルボニル誘導体が開示されている。これらの誘導体のプロドラッグ戦略とオイルキャリアは、筋肉内または皮下注射で導入されることにより、５〜９６時間の鎮痛作用の延長が示される。
【０００７】
一連のブプレノルフィンエステル誘導体は、Ｒｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＵＫ）Ｌｉｍｉｔｅｄが出願した米国特許第７，９６４，６１０号にも記載されている。ブプレノルフィンはジカルボン酸またはエステルで修飾した。次に、これらの誘導体は、オピエートの乱用／依存症の治療、および中等度から重度の痛みの治療に使用された。
【０００８】
オピオイド依存症および慢性疼痛の治療のために、ブプレノルフィンは様々な持効性設計がある。例えば、Ｔｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．は、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）と薬物原料との混合物から作られた新しいド薬物送達システムであるＰｒｏＮｅｕｒａＴＭを使用して、塩酸ブプレノルフィンの皮下インプラント製品であるＰｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）を開発した。Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）は、外科的移植により６ヶ月月に１回投与され、治療後に外科的処置で患者から取り出される。
【０００９】
Ｃａｍｕｒｕｓは、ホスファチジルコリンとジオレイン酸グリセロールから構成される脂質液晶に基づいて、新しい薬物送達システムであるＦｌｕｉｄＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）を確立した。米国特許出願公開第２０１３／０１９０３４１号に開示されている製剤は、オピオイド依存症および慢性疼痛を治療するための長時間作用性ブプレノルフィン製品として設計され、毎週または毎月皮下注射で投与される。
【００１０】
Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．による米国特許出願公開第２００３／０１５２６３８号には、ブプレノルフィンおよびポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）を含む注射可能な持効性ミクロスフェア製剤が開示されている。この製剤は、哺乳動物のヘロインおよびアルコール乱用を少なくとも２８日間治療できる。
【００１１】
米国特許出願公開第２０１４／０２７１８６９号（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＬＬＣ）には、その独自技術であるＣｈｒｏｎｉｊｅｃｔＴＭを利用した生分解性製剤が開示されている。当該プラットフォームは、薬物送達のためのポリマーベースの注射可能なミクロスフェアシステムである。ブプレノルフィンミクロスフェアは、より高い薬物負荷で生成され、少なくとも１ヶ月から数ヶ月の持効性を達成できると主張した。
【００１２】
Ｉｎｄｉｖｉｏｒ  ＰＬＣ（ＷＯ  ２０１１／１５４７２４）は、オピオイド依存症の治療のための注射可能な流動性製剤を製造するために、Ａｔｒｉｇｅｌシステムを採用して月次デポ（ｍｏｎｔｈｌｙ  ｄｅｐｏｔ）を開発した。組成物は、ブプレノルフィン遊離塩基、生分解性ポリマー、および生体適合性溶媒を含む。溶解した液体は注射されて、インサイチューで固体インプラントに変換して、１ヶ月および３ヶ月の放出プロファイルを提供できる。なお、懸濁液および溶液の設計は、それぞれＷＯ２０１１／１５４７２５およびＷＯ２０１５／１３６２５３に開示されている。懸濁液は、水性条件で、ブプレノルフィンとポリエチレングリコールポリマーで構成され、犬の筋肉内または皮下への単回注射後、７〜３０日の治療期間を提供する。開示された溶液として、組成物は、ブプレノルフィンまたはその塩形態、および生分解性ポリマーを含まない生体適合性有機溶媒からなる。製剤は、ビーグル犬に単回皮下注射した後、少なくとも１ヶ月の治療期間を提供することができる。
【００１３】
上記の従来の医薬調製物は、ブプレノルフィンの持効性を提供することができるが、より良い特性を有する製剤、例えば、局所部位の刺激のリスクを低減するための有機溶媒を含まない製剤、または、より高いバイオアベイラビリティを有する、あるいは１回の注射後に変動が小さく、有意なバースト効果がない薬物動態プロファイルを有する製剤が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
本開示は、ブプレノルフィン誘導体の水性懸濁液と、ミクロスフェアの水性懸濁液、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ベースの溶液、脂質ベースの製剤、およびスクロース酢酸イソブチルベースの製剤のような制御放出マトリックスとを含む、ブプレノルフィンまたはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、およびその代謝産物の様々な持効性医薬組成物に関する。本開示の製剤は、少なくとも１週間から数ヶ月の治療有効期間を実行する。
【００１５】
本開示の一態様は、有機溶媒を利用しない注射可能な懸濁液またはその組み合わせに関する。非経口製剤に有機溶媒を使用すると溶解性が高まるが、局所刺激のリスクは必然的に増加することが知られている。本開示の一実施形態による注射可能な医薬組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、ポリソルベート、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む希釈剤における結晶性３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の懸濁液を含み、当該注射可能な医薬組成物は、少なくとも１週間にわたって安定した放出プロファイルを示し、単回注射後に局所部位の刺激のリスクが最小になる。
【００１６】
本開示の実施形態によれば、長時間作用性懸濁製剤は、結晶性３−アシル−ブプレノルフィン誘導体から調製される。当該アシル基は、アルキルカルボニル基である。当該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、１〜１７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖である。
【００１７】
１つの実施形態において、本開示は、以下のようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性３−アシル−ブプレノプリン誘導体を提供する。
【表Ａ】
2021522306.tif 000004
【００１８】
本開示の実施形態によれば、３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、１〜９９％ｗ／ｖ，５〜９０％ｗ／ｖ，５〜６０％ｗ／ｖ，または１０〜３０％ｗ／ｖの濃度で存在する、水性懸濁液に関する。
【００１９】
本開示の実施形態によれば、制御放出マトリックス製剤に関する。ＰＬＧＡベースの製剤、脂質ベースの製剤、およびスクロース酢酸イソブチルベースの製剤で利用される生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、エステル、エーテル、アミド、炭酸塩、ラクタム、スルホニル、またはそれらの任意の組み合わせ。
【００２０】
本開示の実施形態によれば、注射可能な医薬組成物は、防腐剤をさらに含んでもよい。本開示の実施形態によれば、防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールからなる群から選択される。
【００２１】
本開示の実施形態によれば、注射可能な医薬組成物は、皮下、筋肉内または皮内注射用に処方される。
【００２２】
本開示の別の態様は、オピオイド中毒、痛み、またはうつ病を治療するための方法に関する。本開示の一実施形態による方法は、上述の任意の実施形態による注射可能な医薬組成物の治療的有効量を必要とする対象に投与することを含む。
【００２３】
本開示の実施形態によれば、前記の投与は、週に１回、月に１回、または３ヶ月に１回の頻度で行われる。
【００２４】
本開示の他の態様は、添付の図面および以下の詳細な説明により明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】酢酸ブプレノルフィン結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２６】
【図２】酢酸ブプレノルフィン結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。
【００２７】
【図３】酢酸ブプレノルフィン結晶形の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【００２８】
【図４】酢酸ブプレノルフィン結晶形のフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。
【００２９】
【図５】ピプレン酸ブプレノルフィン結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３０】
【図６】ピプレン酸ブプレノルフィン結晶形のＤＳＣパターンを示す。
【００３１】
【図７】ピプレン酸ブプレノルフィン結晶形の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３２】
【図８】ピプレン酸ブプレノルフィン結晶形のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００３３】
【図９】ペンタン酸ブプレノルフィン結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３４】
【図１０】ペンタン酸ブプレノルフィン結晶形のＤＳＣパターンを示す。
【００３５】
【図１１】ペンタン酸ブプレノルフィン結晶形の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３６】
【図１２】ペンタン酸ブプレノルフィン結晶形のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００３７】
【図１３】ヘキサン酸ブプレノルフィン結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３８】
【図１４】ヘキサン酸ブプレノルフィン結晶形のＤＳＣパターンを示す。
【００３９】
【図１５】ヘキサン酸ブプレノルフィン結晶形の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４０】
【図１６】ヘキサン酸ブプレノルフィン結晶形のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００４１】
【図１７】デカン酸ブプレノルフィン結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００４２】
【図１８】デカン酸ブプレノルフィン結晶形のＤＳＣパターンを示す。
【００４３】
【図１９】デカン酸ブプレノルフィン結晶形の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４４】
【図２０】デカン酸ブプレノルフィン結晶形のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００４５】
【図２１】ドデカン酸ブプレノルフィン結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００４６】
【図２２】ドデカン酸ブプレノルフィン結晶形のＤＳＣパターンを示す。
【００４７】
【図２３】ドデカン酸ブプレノルフィン結晶形の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４８】
【図２４】ドデカン酸ブプレノルフィン結晶形のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００４９】
【図２５】ＡＳ０１−０７の体外溶解放出％を示す。
【００５０】
【図２６】ＡＳ０８−０９の体外溶解放出％を示す。
【００５１】
【図２７】ＭＳＡ０２およびＭＳＡ０５の体外溶解放出％を示す。
【００５２】
【図２８】ＭＳＢ０１−０５の体外溶解放出％を示す。
【００５３】
【図２９】ＰＳ０１、ＰＳ０２、ＰＳ０９、およびＰＳ１０の体外溶解放出％を示す。
【００５４】
【図３０】ＰＳ３０−０８の体外溶解放出％を示す。
【００５５】
【図３１】ＢＤＳＢ１およびＬＳ０１−０４の体外溶解放出％を示す。
【００５６】
【図３２】ラットにおけるＡＳ０１−０４の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを示す。
【００５７】
【図３３】ラットにおけるＡＳ０５−０７のＰＫプロファイルを示す。
【００５８】
【図３４】ミニブタのＡＳ０８のＰＫプロファイルを示す。
【００５９】
【図３５】ラットにおけるＭＳＡ０２−０５およびＭＳＢ０１−０２のＰＫプロファイルを示す。
【００６０】
【図３６】イヌにおけるＭＳＡ０１、ＭＳＡ０２、およびＭＳＡ０５のＰＫプロファイルを示す。
【００６１】
【図３７】ラットにおけるＰＳ０３およびＰＳ１０のＰＫプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本開示の実施形態は、ブプレノルフィン誘導体の製剤に関し、その形態は結晶性ブプレノルフィン誘導体の水性懸濁液、ミクロスフェアの水性懸濁液、ＰＬＧＡベースの溶液、脂質ベースの製剤、およびスクロース酢酸イソブチルベースの製剤であり、単回投与後の持効性プロファイルを有し、また、オピオイド中毒、痛みまたはうつ病の治療のための最小限の初期バーストを表示する。本開示の実施形態によれば、前記のブプレノルフィン誘導体は、３−アルキルエステル誘導体、すなわち、ブプレノルフィンの３−ヒドロキシ（フェノール）基とアルキルカルボニル化（アシル化）試薬との間で形成されるエステルである。
【００６３】
本開示の実施形態によれば、Ｒがアルキル残基であるアルキルカルボニル試薬（Ｒ−ＣＯ−Ｘ）は、アセチルクロリド、無水アシル、またはアシル活性エステルであってもよい。前記のアルキルカルボニル基のアルキル部分は、直鎖または分岐アルキル基であってもよい。前記のアルキル部分は、１〜１８（Ｃ１〜Ｃ１８）、１〜１６（Ｃ１〜Ｃ１６）、１〜１２（Ｃ１〜Ｃ１２）、１〜１０（Ｃ１〜Ｃ１０）、１−５（Ｃ１〜Ｃ５）、または１−３（Ｃ１〜Ｃ３）のような適切な炭素数を含んでもよい。アルキルカルボニル（アシル）基の例は、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタニル基、ヘキサニル基、デカニル基、ステアリル基、およびパルミチル基を含んでもよい。
【００６４】
本開示の実施形態によれば、前記のブプレノルフィン誘導体は、従来の方法を使用して合成されてもよい。ブプレノルフィンまたはその塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈのようないくつかの販売元から購入できる。ブプレノルフィン誘導体を調製するために、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ブプレノルフィン（またはその塩）をアセチルクロリドと反応させて、エステル結合を形成することができる。産物（３−アシル−ブプレノルフィンまたは３−アルキルカルボニル−ブプレノルフィン）は、従来の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）で精製することができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、ブプレノルフィン誘導体は、３−アシル−ブプレノルフィン（３−アルキルカルボニル−ブプレノルフィン）またはその塩を指す。本開示のブプレノルフィン誘導体は、親化合物であるブプレノルフィンに変換されてもよいプロドラッグとして機能し得る。
【００６６】
結晶性ブプレノルフィン誘導体は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、および赤外分光法（ＩＲ）によってさらに特定した。
【００６７】
本開示の製剤は、ＰＥＧポリマー、ポリソルベート、およびリン酸緩衝生理食塩水を含有する水性希釈剤中に懸濁された３−アシル−ブプレノルフィン誘導体を含んでもよい。前記の水性懸濁製剤は、ブプレノルフィン誘導体またはその塩を、１〜９９％ｗ／ｖ、１〜９０％ｗ／ｖ、５〜９０％ｗ／ｖ、５〜８０％ｗ／ｖ、１０〜７０％ｗ／ｖ、または１０〜６０％ｗ／ｖのような任意の適切な濃度で含んでもよい。この説明で数値範囲が開示されている場合、あたかもこれらの数値のそれぞれが個別に開示されているかのように、範囲内のすべての数値を含むことが意図されていることに注意される。
【００６８】
本開示の製剤は、別の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、または防腐剤をさらに含んでもよい。本開示の実施形態によれば、防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールからなる群から選択されてもよい。
【００６９】
本開示の製剤は、３−アシル−ブプレノルフィン誘導体またはその塩形態のミクロスフェア、ならびにリン酸緩衝生理食塩水、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリソルベートを含む水性希釈剤を含んでもよい。ミクロスフェアに利用される熱可塑性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコリド、または、カルボキシル末端グループまたはエステル末端グループを有する５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０または９５／５のポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコリド）またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００７０】
本開示の製剤は、３−アシル−ブプレノルフィン誘導体またはその塩形態、熱可塑性ポリマー、および１つ以上の適切な生体適合性溶媒を含んでもよい。前記のブプレノルフィン誘導体は、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩、例えば、ＨＣＬの塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸のような形態であってもよい。前記の熱可塑性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコリド、またはカルボキシル末端グループまたはエステル末端グループを有する５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコリド）またはそれらの組み合わせであってもより。前記の生体適合性溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、グリセリン、安息香酸ベンジル（ＢｎＢｚＯ）、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、およびベンジルアルコールのような有機溶媒であってもよい。
【００７１】
本開示の製剤は、レシチン、ジオレインおよび生体適合性溶媒を含む脂質ベースの溶液に溶解された３−アシル−ブプレノルフィン誘導体またはその塩形態を含んでもよい。前記の生体適合性溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、グリセリン、安息香酸ベンジル（ＢｎＢｚＯ）、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、およびベンジルアルコールのような有機溶媒であってもよい。
【００７２】
本開示の製剤は、３−アシル−ブプレノルフィン誘導体またはその塩形態のイオン複合体、生体適合性溶媒に溶解または懸濁されたスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ）を含んでもよい。前記の生体適合性溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、グリセリン、安息香酸ベンジル（ＢｎＢｚＯ）、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、およびベンジルアルコールのような有機溶媒であってもよい。
【００７３】
本開示の様々な製剤は、望ましくない初期バーストを有さず、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月以上の持効性プロファイルを示し得る。ブプレノルフィンの有意なバースト放出を有しない製剤は、いくつかの全身性有害作用、例えば、ピンポイントの瞳孔、鎮静、低血圧、呼吸抑制のリスクを低減するだけでなく、医師が患者を頻繁に監視する負担を軽減することもできる。さらに、有機溶媒を含まないブプレノルフィン誘導体の水性懸濁液製剤は、高いバイオアベイラビリティ、少なくとも１週間の薬学的に有効な血漿濃度、および最小限の局所反応のリスクを有する。
【００７４】
本開示の実施形態は、以下の実施例でさらに説明される。しかしながら、当業者は、これらの例が単に説明のためのものであり、本開示の範囲から逸脱することなく他の修正および変形が可能であることを理解される。
【実施例】
【００７５】
実施例１：３−アシル−ブプレノルフィン誘導体の合成
以下の説明は、３−アシル−ブプレノルフィン誘導体の合成手順である。適切な三口丸底フラスコに、塩酸ブプレノルフィンおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）を加えて懸濁液とし、これを氷浴に入れて冷却した。その後、トリメチルアミン（ＴＥＡ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。次に、アセチルクロリドをフラスコに滴下した。すべての材料を追加した後、氷浴を取り消した。反応混合物を周囲温度で１〜４時間実施した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、粗製のブプレノルフィン誘導体が得られた。
【表１】
2021522306.tif 000005
【００７６】
実施例２：３−アシル−ブプレノルフィン誘導体の結晶化
以下は３−アシル−ブプレノルフィン誘導体の結晶化手順である。周囲温度で、または加熱した油もしくはイーター浴において、粗製の３−アシル−ブプレノルフィン誘導体を表２に記載の溶媒に溶解した。次に、溶解した混合物を氷浴で冷却して、結晶性３−アシル−ブプレノルフィン誘導体を形成した。
【表２】
2021522306.tif 000006
【００７７】
得られた結晶性３−アシル−ブプレノルフィン誘導体は、ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＮＭＲおよびＩＲにより特定した。
【００７８】
酢酸ブプレノルフィンの結晶形は、Ｘ線回折パターン（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ＳＳＳ多目的薄膜Ｘ線回折計）で特定して、４．７０、８．４４、９．３８、１０．７４、１２．４２、１４．１２、１７．７２、１８．４０、１８．７８、２０．０８、２０．５６、２５．０４、２６．８８、２８．４２、２８．４６度２θにピークを有し（図１）、また、その融点は、示差走査熱量測定ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ、ＴＧＡ／ＤＳＣ  ３＋ＳＴＡＲｅシステム）により、１６７．６９℃と測定された（図２）。結晶性酢酸ブプレノルフィンの構造は、核磁気共鳴ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ａｓｃｅｎｄ  ＴＭ  ４００ＭＨｚ）、およびフーリエ変換赤外分光法ＦＴＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｎｉｃｏｌｅｔ−ＩＳ１０  Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ−５０００分光計）で確認された（図３および図４）。代表的な１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），２．４０−２．２４（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．０４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ），１．４２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０１（ｍ，１０Ｈ），０．８９−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＦＴＩＲ吸収帯（ｃｍ−１）：３４３９、２９２８、１７６０、１６１０、１４５０、１３９９、１１９２、１１３６、１０９４、９６３、８２７、６６８（±１ｃｍ−１）。
【００７９】
ピプレン酸ブプレノルフィンの結晶形は、Ｘ線回折パターン（ＰＨＩＬＩＰＳＸ’ＰＥＲＴＰｒｏ、ＰＨＩＬＩＰＳ  Ｘ’ＰＥＲＴ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ）で特定して、５．９３、６．０３、９．０８、９．１８、９．３３、９．５８、９．６８、１０．８３、１２５、１０．９３、１１．０３、１２．１８、１２．２８、１２．７８、１２．８８、１２．９８、１５．５８、１５．７３、１５．８３、１５．９８、１７．３８、１７．５３、１８．１８、１８．２８、１８．３８、１９．４３、２７．７３、２７．８３、２９．１８度２θにピークを有する（図５）、また、その融点は、示差走査熱量測定ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ、ＴＧＡ／ＤＳＣ  ３＋  ＳＴＡＲｅシステム）により、１４５．４３℃と測定された（図６）。結晶性ブプレノルフィンピバル酸の構造は、核磁気共鳴ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ａｓｃｅｎｄ  ＴＭ  ４００ＭＨｚ）およびフーリエ変換赤外分光法ＦＴＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｎｉｃｏｌｅｔ−ＩＳ１０  Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ−５０００分光計）で同定された（図７および８）。代表的な１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），２．４２−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．０６（ｍ，１０Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＦＴＩＲ吸収帯（ｃｍ−１）：３４２８、２９５４、２８２７、１７５３、１６１４、１４７８、１４４８、１４０７（±１ｃｍ−１）。
【００８０】
ペンタン酸ブプレノルフィンの結晶形は、Ｘ線回折パターン（ＰＨＩＬＩＰＳＸ’ＰＥＲＴＰｒｏ、ＰＨＩＬＩＰＳ  Ｘ’ＰＥＲＴ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ）で特定して、２．３３、５．７３、５．８３、５．９８、６．１３、９．３３、９．４３、９．５３、９．６３、９．９８、１０．０８、１０．１８、１１．８３、１１．９３、１２．０３、１２．５３、１２．６８、１２．８３、１２．９８、１３．０８、１５．７３、１５．８８、１６．０３、１６．３８、１８．２８、１８．３８、１８．５８、１９．２８、１９．４３、２２．２３度２θにピークを有し（図９）、また、その融点は、示差走査熱量測定ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ、ＴＧＡ／ＤＳＣ  ３＋  ＳＴＡＲｅシステム）により、１０４．９８〜１０８．３２℃であると測定された（図１０）。結晶性ペンタン酸ブプレノルフィンの構造は、核磁気共鳴ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ａｓｃｅｎｄ  ＴＭ  ４００ＭＨｚ）、およびフーリエ変換赤外分光法ＦＴＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｎｉｃｏｌｅｔ−ＩＳ１０  Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ−５０００分光計）で同定された（図１１および図１２）。代表的な１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｔ，１Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．０１（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＦＴＩＲ吸収帯（ｃｍ−１）：３４３８、２９５０、２９２６、２８１６、１７６０、１６０７、１４９２、１４４７、１４０１（±１ｃｍ−１）。
【００８１】
ヘキサン酸ブプレノルフィンの結晶形は、Ｘ線回折パターン（ＰＨＩＬＩＰＳＸ’ＰＥＲＴＰｒｏ、ＰＨＩＬＩＰＳ  Ｘ’ＰＥＲＴ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ）で特定して、２．３３、７．５３、８．１３、９．０５、１０．９３、１１．０８、１２．９３、１３．１３、１３．３８、１３．４８、１５．８８、１６．０３、１７．１８、１７．２８、１７．７３、１７．９３、２１．１３、２１．２３、２１．３３度２θにピークを有し（図１３）、また、その融点は、示差走査熱量測定ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ、ＴＧＡ／ＤＳＣ  ３＋  ＳＴＡＲｅシステム）により、８０．３〜８４．３１℃０と測定された（図１４）。結晶性ヘキサン酸ブプレノルフィンの構造は、核磁気共鳴ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ａｓｃｅｎｄ  ＴＭ  ４００ＭＨｚ）、およびフーリエ変換赤外分光法ＦＴＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｎｉｃｏｌｅｔ−ＩＳ１０  Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ−５０００分光計）で同定された（図１５および図１６）。代表的な１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｔ，１Ｈ），２．０８−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．１６−１．０２（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＦＴＩＲ吸収帯（ｃｍ−１）：３４５３、２９４４、２９２３、２８６５、１７６０、１６１０、１４４９、１３９８（±１ｃｍ−１）。
【００８２】
デカン酸ブプレノルフィンの結晶形は、Ｘ線回折パターン（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ＳＳＳ多目的薄膜Ｘ線回折計）で特定して、５．８０、８．００、１０．５０、１１．５０、１１．６０、１３．８２、１４．４４、１４．９６、１６．０６、１７．３４、１８．３２、１８．５８、１８．９８、１９．４４、２０．９２、２３．０６、２３．４０、２４．２２、２４．３８、２４．９２度２θにピークを有し（図１７）、また、その結晶産物の融点は、示差走査熱量計ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏＴＧＡ／ＤＳＣ  ３＋  ＳＴＡＲｅシステム）により、８６．３７℃であると測定された（図１８）。デカン酸ブプレノルフィンの構造は、核磁気共鳴ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ａｓｃｅｎｄ  ＴＭ  ４００ＭＨｚ）、およびフーリエ変換赤外分光法ＦＴＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｎｉｃｏｌｅｔ−ＩＳ１０  Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ−５０００分光計）で同定された（図１９および２０）。代表的な１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，１７Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＦＴＩＲ吸収帯（ｃｍ−１）：３４３９、２９２８、１７６０、１６１０、１４５０、１３９９、１１９２、１１３６、１０９４、９６３、８２７、および６６８（±１ｃｍ−１）。
【００８３】
ドデカン酸ブプレノルフィンの結晶形は、Ｘ線回折パターン（ＰＨＩＬＩＰＳ  Ｘ’ＰＥＲＴ  Ｐｒｏ、ＰＨＩＬＩＰＳ  Ｘ’ＰＥＲＴ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ）で特定して、５．６８、８．０３、９．８８、９．９８、１０．９３、１１．３８、１１．４８、１７．１３、１７．２３、１７．３３、１８．１８、１８．２８、１８．３８、１８．９３、１９．１３、１９．２３、１９．５３、２１．０３度２θにピークを有し（図２１）、また、その融点は、示差走査熱量測定ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ、ＴＧＡ／ＤＳＣ  ３＋  ＳＴＡＲｅシステム）により、７４．９９〜７７．３０℃であると決定された（図２２）。結晶性ドデカン酸ブプレノルフィンの構造は、核磁気共鳴ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ａｓｃｅｎｄ  ＴＭ  ４００ＭＨｚ）、およびフーリエ変換赤外分光法ＦＴＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｎｉｃｏｌｅｔ−ＩＳ１０  Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ−５０００分光計）で同定された（図２３および２４）。代表的な１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．０７−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，２０Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＦＴＩＲ吸収帯（ｃｍ−１）：３４５３、２９４４、２９２３、２８６５、１７６０、１６１０、１４４９、１３９８（±１ｃｍ−１）。
【００８４】
上記の例は、本開示の限られた数のエステル誘導体を示す。当業者は、他の同様のエステル誘導体が同様の方法で調製されてもよいことを理解するであろう。
【００８５】
実施例３：溶解媒体におけるブプレノルフィン誘導体およびその塩形態の溶解度
ブプレノルフィン遊離塩基、ブプレノルフィン誘導体、またはそれらの塩形態を含む過剰量の化合物を、５ｍＬの溶解媒体を含むガラス管に量り入れた。媒体は前の例と同じだった。次に、管を密封し、５５℃の水浴中、６０ｒｐｍの速度で往復振とう機に入れた。溶液は０．４５μＭナイロンフィルターでろ過した。その後、濾液をさらにアセトニトリルで希釈した。各化合物の含有量は、ＨＰＬＣ法で測定した。
【表３】
2021522306.tif 000007
【表４】
2021522306.tif 000008
【００８６】
表３は、ブプレノルフィン誘導体（結晶形）の溶解度がそれらの親化合物（ブプレノルフィン遊離塩基）よりも低いことを示している。結晶性デカン酸ブプレノルフィンの溶解度は、親化合物の溶解度よりも約１０倍低かった。塩形態の調製後、ブプレノルフィン誘導体の塩形態の溶解度は、それらの遊離塩基および親化合物よりも優れていることがわかった（表４）。
【００８７】
実施例４：ブプレノルフィン誘導体の水性懸濁液の調製
既知の量の３−アシル−ブプレノルフィン誘導体を秤量し、ＰＢＳ緩衝液中のＰＥＧ４０００（３０ｍｇ／ｍＬ）およびＴｗｅｅｎ  ２０（３から６ｍｇ／ｍＬ）からなる希釈剤でそれを懸濁した。超音波処理および振とうにより製剤を混合した。配合物をさらに粉砕した。組成およびプロセスを表５に示した。粒度分布の結果を表６に示した。
【表５】
2021522306.tif 000009
【表６】
2021522306.tif 000010
【００８８】
実施例５：ミクロスフェアの調製
方法Ａ
方法Ａにおけるミクロスフェアの調製方法は、ダブルエマルションによって行われた。既知量のポリ（乳酸−コ−グリコリド）および医薬品有効成分をガラスバイアルに量り入れた。ジクロロメタン（３ｍＬ）を使用して混合物を溶解した。そこにポリビニルアルコール水溶液（１％、６ｍＬ）を加えた。氷浴中でホモジナイザーを使用して、混合物を５０００ｒｐｍの速度で５分間懸濁した。次に、加熱条件下、４０℃で、ポリビニルアルコール水溶液（１％、１０００ｍＬ）を含むビーカーに、均質な懸濁液を攪拌（８００ｒｐｍ）しながら滴下した。３時間後、微粒子を遠心分離機で収集し、二重蒸留水で数回連続して洗浄した。微粒子中の残留水分は凍結乾燥により除去した。配合組成を以下の表７に示した。
【表７】
2021522306.tif 000011
【００８９】
方法Ｂ
方法Ｂは、Ｔ字型ループ（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｔｅｅ  Ａｓｙ  Ｔｅｆｚｅｌ  １／１６”０．０２０”ｔｈｒｕ）を使用して行われた。端末注入口には、分散相部品として１セットのシリンジとニードル（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ８１５２０  ５ｍＬ、Ｍｏｄｅｌ  １００５  ＴＬＬおよびＨａｍｉｌｔｏｎｍｅｔａｌ  Ｈｕｂ  Ｎ７２６Ｓ  ＮＤＬ６／ＰＫ（２６Ｓ／２”／３））が挿入された。側方注入口の１つは、連続相部品としてのチューブを備えたポンプに接続されていた。
【００９０】
ミクロスフェアは、連続的な乳化／溶媒抽出手順を使用して調製された。ＡＰＩを含むポリマー溶液が入ったシリンジに分散相を満たし、当該ポリマー溶液はＰＬＧＡとジクロロメタンで構成された。分散相の流量は、０．３ｍＬ／ｍｉｎの速度で注入シリンジポンプ（ＫＤＳ  １００、ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって制御された。同時に、１％ポリビニルアルコール水溶液を含む連続相を２ｍＬ／ｍｉｎの速度でポンプで送った。出口は、チューブを介して１％ポリビニルアルコール水溶液を含むビーカーに接続された。焼入れプロセスは、周囲条件または加熱条件で行われた。ミクロスフェアを０．４５μｍメンブレンで濾過し、二重蒸留水で数回洗浄した。その後、ミクロスフェアを周囲温度で真空乾燥した。配合組成を表８に示す。
【表８】
2021522306.tif 000012
【００９１】
実施例６：ＰＬＧＡベースの製剤の調製
ブプレノルフィン誘導体、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）、および生体適合性溶媒をガラスバイアルに加えた。すべての成分が溶解するまでに、混合物を５０℃の水浴に入れて一定に攪拌した。混合物を水浴から取り外し、溶液は周囲温度で同時に撹拌しながら生成した。ＰＬＧＡベースの製剤の組成を以下の表９に示した。
【表９】
2021522306.tif 000013
【００９２】
実施例７：脂質ベースの製剤の調製
脂質ベースの製剤は、ブプレノルフィン誘導体、レシチン、ジオレイン、および生体適合性溶媒を混合することにより調製された。脂質ベースの製剤の組成を以下の表１０に示した。
【表１０】
2021522306.tif 000014
【００９３】
実施例８：ＳＡＩＢベースの液体製剤の調製
デカン酸ブプレノルフィン（２０３．１ｍｇ、１．０当量）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を蒸留脱イオン水（２０ｍＬ）に溶解した。デカン酸ブプレノルフィン溶液をＳＤＳ溶液に滴下し、混合溶液中に小さな沈殿物を生成した。混合物を減圧下で濃縮して、デカン酸ブプレノルフィン−ＳＤＳイオン複合体を形成した。イオン複合体（６％ｗ／ｗ）をスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ、３８％ｗ／ｗ）およびＮＭＰ（５６％ｗ／ｗ）とさらに混合して、製剤ＢＤＳＢ１を形成した。
【００９４】
実施例９．製剤の体外溶解試験
実施例４〜８の製剤は、それらの体外溶解プロファイルについてさらに調査された。リン酸緩衝生理食塩水中の１％ドデシル硫酸ナトリウムと０．０２％アジ化ナトリウムで構成される溶解媒体。チューブは、３７℃または５５℃の水浴で、６０ｒｐｍの速度で往復振とう機で同時にインキュベートされた。特定の時点でチューブを引き、１ｍＬ溶液としてサンプリングし、その後、１ｍＬの新鮮な培地を再充填した。ブプレノルフィン誘導体およびそれらの親化合物、すなわち、ブプレノルフィン遊離塩基について、これらのサンプルをＨＰＬＣで分析した。体外放出プロファイルは、図２５〜３１および表１１〜１８に示されている。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【００９５】
実施例１０：ラットおよびミニブタにおけるブプレノルフィン誘導体の水性懸濁液の薬物動態プロファイル
実施例４におけるブプレノルフィン誘導体の水性懸濁製剤は、ＳＤ雄ラットに皮下または筋肉内に、６０ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン相当の用量で投与された。結果として得られたブプレノルフィンの平均血漿中濃度対時間プロファイルを図３２〜３３および表１９〜２０に示した。製剤ＡＳ０８をＬａｎｙｕ雄ミニブタに皮下注射した。ブプレノルフィンの平均血漿濃度対時間プロファイルを図３４および表２１に示す。
【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【００９６】
実施例１１：ラットおよびイヌにおけるブプレノルフィン誘導体を含むミクロスフェアの水性懸濁液の薬物動態プロファイル
実施例５に示される４つのデカン酸ブプレノルフィンクエン酸塩を含むミクロスフェア製剤は、１００〜１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁液として調製された。希釈剤は、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水、１．２５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０で構成された。懸濁液の製剤は、筋肉内または皮下に、ＳＤラットに６０ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン相当の用量で注射した。薬物動態プロファイルの結果を図３５および表２２〜２３に示す。
【表２２】
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【表２３】
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【００９７】
実施例５に示されるような３つのデカン酸ブプレノルフィンおよびそのクエン酸塩を含むミクロスフェア製剤は、３００ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁液として調製された。希釈剤は、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水、１．２５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０で構成された。懸濁液製剤は、ビーグル犬に１８．９ｍｇ／ｋｇブプレノルフィン相当の用量で筋肉内注射された。薬物動態プロファイルの結果を図３６および表２４に示す。
【表２４】
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【００９８】
実施例１２：ラットにおけるＰＬＧＡベースの製剤の薬物動態プロファイル
実施例６で調製したＰＬＧＡベースの製剤ＰＳ０３およびＰＳ１０を、皮下またはＳＤ雄性ラットに６０ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン相当の用量で注射した。薬物動態プロファイルの結果を図３７および表２５に示す。
【表２５】
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【００９９】
上記の実施形態は単なる例示であることが意図されており、当業者は、通常の実験のみを使用して、特定の化合物、材料、および手順の多数の同等物を認識し、または確認することができる。そのような同等物はすべて、本開示の範囲内であると見なされ、添付の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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