(57)【要約】  本発明は、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、またはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩、および乳酸またはリンゴ酸を含む緩衝系を含む、経口溶液製剤または用時調製用経口粉末に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（パルボシクリブ）またはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩、および乳酸またはリンゴ酸を含む緩衝系を含む経口水溶液。
【請求項２】
パルボシクリブまたはその乳酸塩を、最大約４０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む、請求項１に記載の経口水溶液。
【請求項３】
パルボシクリブまたはその乳酸塩を、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む、請求項２に記載の経口水溶液。
【請求項４】
前記緩衝系が、ＤＬ−乳酸、Ｄ−乳酸またはＬ−乳酸を、最大約０．２Ｍの溶液濃度で含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口水溶液。
【請求項５】
前記緩衝系が、ＤＬ−乳酸を、約０．１Ｍの溶液濃度で含む、請求項４に記載の経口水溶液。
【請求項６】
パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩を、最大約１５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む、請求項１に記載の経口水溶液。
【請求項７】
パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩を、約１２．５ｍｇ／ｍＬまたは約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む、請求項６に記載の経口水溶液。
【請求項８】
前記緩衝系が、ＤＬ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸またはＬ−リンゴ酸を、約０．２Ｍの溶液濃度で含む、請求項６または７に記載の経口水溶液。
【請求項９】
約３．６〜約４．０のｐＨを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口水溶液。
【請求項１０】
約１００．０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのキシリトール、および約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのスクラロース、またはそれらの混合物から選択される１種またはそれより多くの医薬的に許容される甘味料をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口水溶液。
【請求項１１】
１種またはそれより多くの医薬的に許容される着香料をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口水溶液。
【請求項１２】
保存剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、希釈剤、可溶化剤、粘度調整剤および着色剤からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口水溶液。
【請求項１３】
それぞれ約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での安息香酸および安息香酸ナトリウムから選択される１種またはそれより多くの保存剤を含む、請求項１２に記載の経口水溶液。
【請求項１４】
それぞれ約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での没食子酸プロピルおよびＥＤＴＡ二ナトリウムから選択される１種またはそれより多くの抗酸化剤を含む、請求項１２に記載の経口水溶液。
【請求項１５】
約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのパルボシクリブ、約０．１Ｍの溶液濃度での乳酸、約３２０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのキシリトール、および約８．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのスクラロースを含む経口水溶液であって、約３．６〜約４．０のｐＨを有する、上記溶液。
【請求項１６】
約１２．５ｍｇ／ｍＬまたは約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのパルボシクリブ、約０．２Ｍの溶液濃度でのリンゴ酸、約１００．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのキシリトール、および約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのスクラロースを含む経口水溶液であって、約３．６〜約４．０のｐＨを有する、上記溶液。
【請求項１７】
（ａ）約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約３．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での医薬的に許容される着香料；（ｂ）約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での安息香酸ナトリウム；および／または（ｃ）約０．１０ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での没食子酸プロピルをさらに含む、請求項１５または１６に記載の経口水溶液。
【請求項１８】
約５．０ｗｔ％〜約１５．０ｗｔ％のパルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩、および約１５．０ｗｔ％〜約２５．０ｗｔ％のリンゴ酸を含む緩衝系を含む、用時調製用経口粉末。
【請求項１９】
約８．０ｗｔ％〜約１０．０ｗｔ％のパルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩、および約１８．０ｗｔ％〜約２０．０ｗｔ％のリンゴ酸を含む緩衝系を含む、請求項１８に記載の用時調製用経口粉末。
【請求項２０】
（ａ）それぞれ約１．０ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の、安息香酸および安息香酸ナトリウムから選択される１種またはそれより多くの保存剤；（ｂ）約５０．０ｗｔ％〜約７５．０ｗｔ％でのキシリトール、および／または約０．５ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％でのスクラロースから選択される１種またはそれより多くの甘味料；および／または（ｃ）抗酸化剤をさらに含み、該抗酸化剤は、約０．０１ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％でのＥＤＴＡ二ナトリウムである、請求項１８または１９に記載の用時調製用経口粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（以下、パルボシクリブ）、またはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩、医薬的に許容される溶媒、および薬物の安定性と保存を可能にするのに好適な緩衝系を含む経口溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パルボシクリブは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の有力で選択的な阻害剤であり、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2021523202.tif 000002
【０００４】
パルボシクリブは、WHO Drug Information、27巻、2号、172頁（2013）に記載されている。
パルボシクリブおよびその医薬的に許容される塩は、国際公報ＷＯ２００３／０６２２３６号および米国特許第６，９３６，６１２号、７，２０８，４８９号および７，４５６，１６８号；国際公報ＷＯ２００５／００５４２６号および米国特許第７，３４５，１７１号および７，８６３，２７８号；国際公報ＷＯ２００８／０３２１５７号および米国特許第７，７８１，５８３号；ならびに国際公報ＷＯ２０１４／１２８５８８号に開示されている。パルボシクリブの固体製剤は、国際公報ＷＯ２０１６／１９３８６０号に開示されている。前述の参考文献のそれぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０６２２３６号
【特許文献２】米国特許第６，９３６，６１２号
【特許文献３】米国特許第７，２０８，４８９号
【特許文献４】米国特許第７，４５６，１６８号
【特許文献５】ＷＯ２００５／００５４２６号
【特許文献６】米国特許第７，３４５，１７１号
【特許文献７】米国特許第７，８６３，２７８号
【特許文献８】ＷＯ２００８／０３２１５７号
【特許文献９】米国特許第７，７８１，５８３号
【特許文献１０】ＷＯ２０１４／１２８５８８号
【特許文献１１】ＷＯ２０１６／１９３８６０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】WHO Drug Information、27巻、2号、172頁（2013）
【発明の概要】
【０００７】
小児対象、経鼻胃（ＮＧ）管を有する対象、または固体剤形、例えば錠剤またはカプセルの嚥下が困難な対象での使用に好適な、口当たりのよい、医薬的に許容されるパルボシクリブの経口溶液製剤を開発する必要がある。このような経口溶液製剤は、例えば食物の作用またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）との共投与への作用に関して、有利な生物薬剤学的な特性を有し得る。
【０００８】
発明の簡潔な要旨
本発明は、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩、医薬的に許容される溶媒、および乳酸もしくはリンゴ酸、または乳酸もしくはリンゴ酸の塩を含む緩衝系を含む経口溶液製剤を提供する。多くの実施態様において、溶媒は、水を含み、任意選択で医薬的に許容される共溶媒をさらに含む。
【０００９】
一形態において、本発明は、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩、および乳酸またはリンゴ酸を含む緩衝系を含む経口溶液製剤を提供する。一部のこのような実施態様において、パルボシクリブは、遊離塩基の形態である。他のこのような実施態様において、パルボシクリブは、乳酸塩またはリンゴ酸塩の形態である。一形態において、本発明は、パルボシクリブまたはその乳酸塩、および乳酸または乳酸塩を含む緩衝系を含む経口溶液製剤を提供する。一部のこのような実施態様において、パルボシクリブは、遊離塩基の形態である。他のこのような実施態様において、パルボシクリブは、乳酸塩の形態である。
【００１０】
別の形態において、本発明は、パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩、およびリンゴ酸またはリンゴ酸塩を含む緩衝系を含む経口溶液製剤を提供する。一部のこのような実施態様において、パルボシクリブは、遊離塩基の形態である。他のこのような実施態様において、パルボシクリブは、リンゴ酸塩の形態である。
【００１１】
このような経口溶液製剤は、それを必要とする患者によってすぐ使用できる形態で提供することができる。代替として、このような経口溶液製剤は、用時調製用経口粉末（oral powder for constitution；ＯＰＣ）から製造してもよい。このようなＯＰＣ剤形は、あらゆる公知の手順によって製剤化し、再調製することができる。一部の実施態様において、剤形は、ボトル中の粉末であり、この粉末に水を添加し、撹拌することにより再調製されて、望ましい用量を送達することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の本発明の詳細な好ましい実施態様の説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解することができる。本明細書において使用される用語は、単に具体的な実施態様を記載する目的のためである。さらに、本明細書において具体的に定義されない限り、本明細書において使用される用語は、関連分野において公知のその従来の意味が与えられるものとすることが理解されるものとする。
【００１３】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、別段の指定がない限り、複数形の指示対象を含む。例えば、「１つの」置換基（a substituent）は、１つまたはそれより多くの基を含む。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者によって考察される場合、容認される平均の標準誤差内に含まれる値を有することを意味する。多くの場合、用語「約」は、その対象となる値または範囲の±２０％、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％を指す。
【００１５】
本明細書に記載される発明は、本明細書で具体的に開示されていない何らかの要素の非存在下で実施することもできる。したがって、例えば、本明細書におけるいずれの場合においても、用語「含む」、「から本質的になる」および「からなる」はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。
【００１６】
本発明は、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩、医薬的に許容される溶媒、および乳酸もしくはリンゴ酸を含む緩衝系を含む経口溶液製剤を提供する。
本発明の経口溶液製剤は、経口投与に好適なあらゆる医薬的に許容される溶媒と共に製剤化することができる。好ましい実施態様において、医薬的に許容される溶媒は、水を含み、このような経口溶液製剤は、本明細書において、「経口水溶液製剤」と称される。一部の実施態様において、医薬的に許容される溶媒は、水を含み、任意選択で、医薬的に許容される共溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、グリセリン、エタノール、またはそれらの組合せをさらに含む。
【００１７】
２．０〜８．４のｐＨ範囲内および２５℃〜４０℃の温度での、水性緩衝系中でのパルボシクリブの溶解性を調査した。表１に、溶解性実験の結果を示す。驚くべきことに、パルボシクリブは、乳酸およびリンゴ酸の水性緩衝系中で、最小の分解で、顕著に強化された溶解性を有していたことが見出された。それゆえに、本明細書に記載される経口溶液製剤のための緩衝系中に、乳酸またはリンゴ酸のいずれかを含めた。このような緩衝系は、約３．０〜約４．５のｐＨ範囲で、好ましくは約３．６〜約４．０のｐＨ範囲で、より好ましくは約３．８のｐＨで、安定であり、医薬品有効成分（ＡＰＩ）およびさらなる賦形剤と適合性を有する。
【００１８】
一形態において、本発明は、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩、および乳酸またはリンゴ酸を含む緩衝系を含む経口水溶液製剤を提供する。一部のこのような実施態様において、パルボシクリブは、遊離塩基の形態である。他のこのような実施態様において、パルボシクリブは、乳酸塩の形態であり、緩衝剤は、乳酸を含む。他のこのような実施態様において、パルボシクリブは、リンゴ酸塩の形態であり、緩衝剤は、リンゴ酸を含む。一部のこのような実施態様において、本溶液は、１種またはそれより多くの味を強化する物質または味をマスキングする物質を含む。
【００１９】
一形態において、本発明は、パルボシクリブまたはその乳酸塩、および乳酸を含む緩衝系を含む経口水溶液製剤を提供する。一部のこのような実施態様において、パルボシクリブは、遊離塩基の形態である。他のこのような実施態様において、パルボシクリブは、乳酸塩の形態である。一部のこのような実施態様において、本溶液は、１種またはそれより多くの味を強化する物質または味をマスキングする物質を含む。
【００２０】
別の形態において、本発明は、パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩、およびリンゴ酸を含む緩衝系を含む経口水溶液製剤を提供する。一部のこのような実施態様において、パルボシクリブは、遊離塩基の形態である。他のこのような実施態様において、パルボシクリブは、リンゴ酸塩の形態である。一部のこのような実施態様において、本溶液は、１種またはそれより多くの味を強化する物質または味をマスキングする物質を含む。
【００２１】
一部の実施態様において、経口水溶液製剤は、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩を、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で、好ましくは、約１２．５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含み、ここで濃度は、パルボシクリブの遊離塩基の形態に対するものであるか、またはパルボシクリブ乳酸塩またはリンゴ酸塩の形態の場合の遊離塩基の当量として計算される。一部の実施態様において、経口水溶液製剤は、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩を、最大約４０．０ｍｇ／ｍＬ、最大約３５．０ｍｇ／ｍＬ、最大約３０．０ｍｇ／ｍＬ、最大約２５．０ｍｇ／ｍＬ、最大約２０．０ｍｇ／ｍＬ、最大約１５．０ｍｇ／ｍＬ、最大約１２．５ｍｇ／ｍＬまたは最大約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００２２】
一部の実施態様において、経口水溶液製剤は、パルボシクリブを、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部の実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブを、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部の実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブを、約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００２３】
一部の実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブまたはその乳酸塩を、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部の実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブまたはその乳酸塩を、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、緩衝系は、乳酸を含む。
【００２４】
一部のこのような実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩を、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩を、約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、緩衝系は、リンゴ酸を含む。
【００２５】
一部の実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブまたはその乳酸塩を、少なくとも１０．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１２．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２０．０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、緩衝系は、乳酸を含む。
【００２６】
一部の実施態様において、経口水溶液は、パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩を、少なくとも１０．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１２．５ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、緩衝系は、リンゴ酸を含む。
【００２７】
本発明の経口水溶液は、乳酸またはリンゴ酸を含む緩衝系を含む。このような緩衝系は、安定であり、ＡＰＩおよびさらなる賦形剤と適合性を有する。
一部の実施態様において、緩衝系は、乳酸を、約０．０５Ｍ〜約０．２Ｍの濃度で含む。一部の実施態様において、緩衝系は、乳酸を、約０．１Ｍの濃度で含む。一部の実施態様において、緩衝系は、乳酸を、約０．２Ｍの濃度で含む。一部の実施態様において、緩衝系は、乳酸を、最大約０．２Ｍの濃度で含む。本発明の経口溶液において、ＤＬ−乳酸、Ｄ−乳酸またはＬ−乳酸、またはそれらの混合物を使用してもよい。多くの実施態様において、緩衝系は、ＤＬ−乳酸を含む。
【００２８】
一部の実施態様において、緩衝系は、リンゴ酸を、約０．１Ｍ〜約０．２Ｍの濃度で含む。一部の実施態様において、緩衝系は、リンゴ酸を、約０．１Ｍの濃度で含む。一部の実施態様において、緩衝系は、リンゴ酸を、約０．２Ｍの濃度で含む。本発明の経口溶液において、ＤＬ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸もしくはＬ−リンゴ酸、またはそれらの混合物を使用してもよい。一部の実施態様において、緩衝系は、Ｌ−リンゴ酸を含む。
【００２９】
本発明の経口水溶液は、安定な製剤を提供するｐＨ範囲に緩衝化されており、成分は、経口投与に好適な単位用量の体積で、溶液中に存在したままである。好ましくは、投与体積は、約５ｍＬ〜約１５ｍＬである。より好ましくは、投与体積は、約５ｍＬ〜約１０ｍＬである。１２５ｍｇ  ＡＰＩの標準的な成人用量の場合、１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度は、１０ｍＬの投与体積に相当し、２５．０ｍｇ／ｍＬの濃度は、５ｍＬの投与体積に相当する。
【００３０】
一部の実施態様において、緩衝系のｐＨ範囲を調整して目標とするｐＨ範囲内にするのに、微量の希酸（例えば、１０％塩酸水溶液）が使用される。
一部の実施態様において、経口水溶液は、約３．０〜約４．５のｐＨを有する。一部の実施態様において、経口水溶液は、約３．５〜約４．３のｐＨを有する。多くの実施態様において、経口水溶液は、約３．６〜約４．０のｐＨを有する。一部のこのような実施態様において、経口水溶液は、約３．８のｐＨを有する。約ｐＨ３．５未満のｐＨ値で、分解の増加が観察された。約４．３を超えるｐＨ値で、ＡＰＩの多少の沈殿が観察された。
【００３１】
一部の実施態様において、経口水溶液は、１種またはそれより多くの味を強化する物質または味をマスキングする物質、例えば、甘味料、着香料、または口当たりを改変する賦形剤をさらに含む。このような賦形剤は、ＡＰＩの苦味および／または後味をマスキングしたり、または口当たりを改変したりして、味の良さを強化するために使用することができる。
【００３２】
多くの実施態様において、経口溶液は、１種またはそれより多くの医薬的に許容される甘味料を含む。一部の実施態様において、経口溶液は、キシリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、アスパルテーム、ネオテーム、アドバンテーム、ステビオシド、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、マルチトール、ソルビトールおよびマンニトール、またはそれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬的に許容される甘味料を含む。強い甘味料、例えばスクラロースは、典型的には、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で含まれる。全体の甘味料、例えばキシリトールは、それより多くの量で、例えば約１００．０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０．０ｍｇ／ｍＬ、または約５０．０ｍｇ／ｍＬ〜約５００．０ｍｇ／ｍＬの量で使用することができる。
【００３３】
一部の実施態様において、経口溶液は、キシリトールを、約１００．０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、キシリトールを、約３２０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。他のこのような実施態様において、経口溶液は、キシリトールを、約１００．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００３４】
一部の実施態様において、経口溶液は、スクラロースを、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、スクラロースを、約８．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。他のこのような実施態様において、経口溶液は、スクラロースを、約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００３５】
一部の実施態様において、経口水溶液は、約１００．０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのキシリトール、および約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのスクラロース、またはそれらの混合物から選択される、１種またはそれより多くの医薬的に許容される甘味料を含む。
【００３６】
好ましい一実施態様において、経口溶液は、キシリトールを、約３２０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含み、スクラロースを、約８．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。別の好ましい実施態様において、経口溶液は、キシリトールを、約１００．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含み、スクラロースを、約１．００ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００３７】
ＡＰＩの苦味をマスキングするために、様々な医薬的に許容される着香料が本発明の製剤中に含まれていてもよい。着香料としては、これらに限定されないが、ブドウ、オレンジ、サクランボ、イチゴまたはラズベリーの着香料が挙げられる。着香料は、典型的には、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で含まれ、薬物製剤中で十分に可溶性であると予想される。一部の実施態様において、着香料は、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。一部の実施態様において、着香料は、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。
【００３８】
一部の実施態様において、本発明の経口水溶液は、抗微生物性の保存剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、希釈剤、可溶化剤、粘度調整剤および着色剤からなる群から選択される、１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００３９】
一部の実施態様において、経口溶液は、１種またはそれより多くの抗微生物性の保存剤をさらに含む。好適な抗微生物性の保存剤としては、これらに限定されないが、安息香酸もしくはその医薬的に許容される塩、ソルビン酸もしくはその医薬的に許容される塩、プロピオン酸もしくはその医薬的に許容される塩、またはパラベンエステルもしくはその医薬的に許容される塩が挙げられる。典型的には、保存剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、時には約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で含まれる。
【００４０】
一部の実施態様において、保存剤は、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸である。一部の実施態様において、保存剤は、安息香酸ナトリウムである。一部の実施態様において、保存剤は、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムである。一部の実施態様において、保存剤は、プロピオン酸またはプロピオン酸ナトリウムである。一部の実施態様において、保存剤は、メチル、エチル、もしくはプロピルパラベン、またはそれらの混合物である。一部の実施態様において、保存剤は、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムである。
【００４１】
一部の実施態様において、経口溶液は、安息香酸ナトリウムを、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、安息香酸ナトリウムを、約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。他のこのような実施態様において、経口溶液は、安息香酸ナトリウムを、約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００４２】
一部の実施態様において、経口溶液は、１種またはそれより多くの抗酸化剤をさらに含む。好適な抗酸化剤としては、これらに限定されないが、没食子酸プロピル、アスコルビン酸およびその医薬的に許容される塩またはエステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、システイン／システイン塩酸塩、亜二チオン酸ナトリウム（ヒドロ亜硫酸Ｎａ、スルホキシル酸Ｎａ）、ゲンチシン酸およびその医薬的に許容される塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその医薬的に許容される塩（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム）、グルタミン酸一ナトリウム、グルタチオン、メチオニン、モノチオグリセロール、α−トコフェロールおよびその医薬的に許容される塩、チオグリコール酸ナトリウム、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
抗酸化剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５．０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で含まれる。一部の実施態様において、本溶液は、１種またはそれより多くの抗酸化剤を、それぞれ約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００４４】
一部の実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約０．１０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約０．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００４５】
一部の実施態様において、経口溶液は、ＥＤＴＡまたはその医薬的に許容される塩を、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施態様において、経口溶液は、ＥＤＴＡまたはその医薬的に許容される塩を、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施態様において、経口溶液は、ＥＤＴＡまたはその医薬的に許容される塩を、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施態様において、経口溶液は、ＥＤＴＡまたはその医薬的に許容される塩を、約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部の実施態様において、経口溶液は、ＥＤＴＡまたはその医薬的に許容される塩を、約０．１ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。このような実施態様において、ＥＤＴＡは、多くの場合、二ナトリウム塩の形態である。一部の実施態様において、経口溶液は、ＥＤＴＡ二ナトリウムを、約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。一部の実施態様において、経口溶液は、ＥＤＴＡ二ナトリウムを、約０．１ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００４６】
一部の実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含み、ＥＤＴＡ二ナトリウムを、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、没食子酸プロピルを、約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含み、ＥＤＴＡ二ナトリウムを、約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００４７】
別の形態において、本発明は、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのパルボシクリブ、約０．１Ｍの溶液濃度での乳酸、約３２０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのキシリトール、および約８．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのスクラロースを含む経口水溶液であって、約３．６〜約４．０のｐＨを有する、上記溶液を提供する。一部のこのような実施態様において、本溶液は、（ａ）約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約３．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での医薬的に許容される着香料；（ｂ）約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での安息香酸ナトリウム；および／または（ｃ）約０．１０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での没食子酸プロピルをさらに含む。
【００４８】
別の形態において、本発明は、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのパルボシクリブ、約０．２Ｍの溶液濃度でのリンゴ酸、約１００．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのキシリトール、および約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度でのスクラロースを含む経口水溶液であって、前記溶液は、約３．６〜約４．０のｐＨを有する、上記溶液を提供する。一部のこのような実施態様において、本溶液は、（ａ）約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約３．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での医薬的に許容される着香料；（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での安息香酸ナトリウム；および／または（ｃ）約１．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度での没食子酸プロピルをさらに含む。
【００４９】
本発明の製剤はまた、すでに記載された乳酸およびリンゴ酸の緩衝系に加えて、他のｐＨ調節剤を含んでいてもよい。他のｐＨ調節剤としては、これらに限定されないが、クエン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸または酢酸、およびそれらの塩が挙げられる。また、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸一カリウム、クエン酸カリウムおよびそれらの混合物も挙げられる。このようなｐＨ調節剤は、約０．０１重量％〜約５重量％の範囲で使用することができる。
【００５０】
本発明の製剤は、例えば製剤の粘度または濃度調整するために、１種またはそれより多くの希釈剤を含んでいてもよい。希釈剤はまた、製剤において他の目的を果たすこともでき（例えば、全体の甘味料として、例えばキシリトール）、約５重量％〜約８０重量％の範囲で含まれていてもよい。
【００５１】
本発明の製剤は、１種またはそれより多くの可溶化剤、例えば、医薬的に許容されるグリコール、アルコール、ケトン、油類、シクロデキストリンなどを含んでいてもよい。
本発明の製剤は、１種またはそれより多くの粘度調整剤を含んでいてもよい。粘度調整剤の例としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ポリアクリレートおよびポリアクリレートのコポリマー樹脂、セルロースおよびセルロース誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、キサンタンガム、ポリビニル樹脂、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ソルビトール、スクロース、キシリトール、デキストロース、フルクトース、マルチトール、糖、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。粘度調整剤は、約０．０５重量％〜約１０重量％の範囲で含まれていてもよい。
【００５２】
任意選択で、本発明の製剤は、着色剤を含んでいてもよく、その例としては、医薬的に許容される天然または合成の色素を挙げることができる。
別の形態において、本発明は、治療有効量の本発明の経口溶液を投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法を提供する。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、本発明の用時調製用粉末の再調製によって製造される。
【００５３】
さらなる形態において、本発明は、がん（例えば、乳がん、食道がん、または頭頸部がん）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の経口溶液として治療有効量のパルボシクリブを投与することによる、上記方法を提供する。一部のこのような実施態様において、経口溶液は、本発明の用時調製用粉末の再調製によって製造される。さらなる形態において、本発明は、それを必要とする対象におけるがんの処置のための本発明の経口溶液製剤の使用を提供する。
【００５４】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、処置される障害の症状の１つまたはそれより多くをある程度緩和すると予想される、投与される化合物の量を指す。
パルボシクリブの標準的な成体のための用量である１２５．０ｍｇにおいて、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約５．０ｍＬの経口溶液体積に対応し、一方で、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約１０．０ｍＬの経口溶液体積に対応することが理解されると予想される。１００．０ｍｇのパルボシクリブの用量で、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約４．０ｍＬの経口溶液体積に対応し、一方で、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約８．０ｍＬの経口溶液体積に対応する。７５．０ｍｇのパルボシクリブの用量で、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約３．０ｍＬの経口溶液体積に対応し、一方で、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約６．０ｍＬの経口溶液体積に対応する。２５．０ｍｇのパルボシクリブの用量で、約２５．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約１．０ｍＬの経口溶液体積に対応し、一方で、約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度は、単位用量当たり約２．０ｍＬの経口溶液体積に対応する。
【００５５】
別の形態において、本発明は、経口水溶液として用時調製用粉末組成物を提供する。このような製剤は、時には、調製のための経口粉末、または「ＯＰＣ」製剤と称される。ＯＰＣ製剤は、あらゆる公知の手順によって製剤化し、再調製することができる。一部の実施態様において、剤形は、水を添加し、撹拌することにより再調製される乾燥粉末である。
【００５６】
用時調製用粉末製剤は、本明細書においてさらに記載される通りに、粉末を予め決定された量の水と混合して、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩の経口水溶液を形成することによって再調製することができる。このような用時調製用経口粉末組成物は、改善された貯蔵安定性または貯蔵寿命を有し得る。本発明の粉末組成物の成分の濃度は、粉末組成物の総重量に基づく理論上の重量（ｇ）または重量パーセント（ｗｔ．％）として示すことができる。
【００５７】
一部の実施態様において、本発明は、約０．１ｗｔ％〜約２０．０ｗｔ％のパルボシクリブ、またはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩を含む用時調製用経口粉末を提供する。一部の実施態様において、本発明は、約３．０ｗｔ％〜約１５．０ｗｔ％のパルボシクリブ、またはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩を含む用時調製用経口粉末を提供する。他の実施態様において、本発明は、約５．０ｗｔ％〜約１０．０ｗｔ％のパルボシクリブ、またはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩を含む用時調製用経口粉末を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、約５．０ｗｔ％〜約１０．０ｗｔ％のパルボシクリブを含む用時調製用経口粉末を提供する。
【００５８】
用時調製用経口粉末は、混合物の成分を合わせて、例えばビンブレンダーで乾式混合することによって、または適切な溶媒中の成分を含む混合物の凍結乾燥を介して、製造することができる。粉末は、ボトル中に充填されてもよい。ボトル中の粉末は、水で再調製して、望ましい用量を送達することができる。
【００５９】
一部の実施態様において、用時調製用経口粉末は、１種またはそれより多くの味を強化する物質または味をマスキングする物質、例えば甘味料、着香料、または口当たりを改変する賦形剤を含む。一部の実施態様において、粉末組成物は、１種またはそれより多くの甘味料を含む。一部のこのような実施態様において、甘味料は、キシリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、アスパルテーム、ネオテーム、アドバンテーム、ステビオシド、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、マルチトール、ソルビトールおよびマンニトール、またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６０】
一部のこのような実施態様において、甘味料は、粉末組成物の約５重量％〜約９０重量％の量で存在する。強い甘味料、例えばスクラロースは、約０．２５ｗｔ％〜約５．０ｗｔ％の範囲、多くの場合、約０．５０ｗｔ％〜約３．０ｗｔ％の範囲で含まれていてもよい。全体の甘味料、例えばキシリトールは、それより多くの量で、例えば約２５．０ｗｔ％〜約８０．０ｗｔ％の量で使用することができる。
【００６１】
一部の実施態様において、粉末組成物は、ＡＰＩの安定性のために許容できる範囲内に組成物のｐＨを維持するために、緩衝化剤を含む。本明細書に記載されるような好適な緩衝化剤としては、乳酸、リンゴ酸、またはそれらの塩が挙げられる。特定の実施態様において、緩衝化剤は、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量で存在する。一部の実施態様において、緩衝化剤は、約１５．０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量で存在する。一部のこのような実施態様において、緩衝剤は、リンゴ酸である。
【００６２】
粉末組成物は、抗微生物性の保存剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、希釈剤、可溶化剤、粘度調整剤、着香料および着色剤からなる群から選択される、１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤をさらに含んでいてもよい。
【００６３】
一部の実施態様において、粉末組成物は、保存剤、例えば経口水溶液に関して本明細書に記載されるようなものを含む。一部のこのような実施態様において、保存剤は、粉末組成物中に、約０．０１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の量で存在していてもよい。
【００６４】
一部の実施態様において、粉末組成物は、着香料、例えば経口水溶液に関して本明細書に記載されるようなものを含む。一部のこのような実施態様において、着香料は、粉末組成物中に、約０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の量で存在していてもよい。
【００６５】
一形態において、本発明は、約５．０ｗｔ％〜約１５．０ｗｔ％のパルボシクリブ、またはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩を含む用時調製用経口粉末を提供する。一部の実施態様において、用時調製用経口粉末は、約１５．０ｗｔ％〜約２５．０ｗｔ％の乳酸またはリンゴ酸を含む緩衝系を含む。
【００６６】
一実施態様において、本発明は、約５．０ｗｔ％〜約１５．０ｗｔ％のパルボシクリブ、またはそのリンゴ酸塩、および約１５．０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％のリンゴ酸を含む用時調製用経口粉末を提供する。
【００６７】
一実施態様において、本発明は、約８．０ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％のパルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩、および約１８．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％リンゴ酸を含む用時調製用経口粉末を提供する。
【００６８】
一部の実施態様において、用時調製用経口粉末は、緩衝化剤、ｐＨ調節剤、甘味料、着香料、保存剤、抗酸化剤、希釈剤、可溶化剤、粘度調整剤および着色剤からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００６９】
一部のこのような実施態様において、用時調製用経口粉末は、（ａ）それぞれ約１．０ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の、安息香酸および安息香酸ナトリウムから選択される１種またはそれより多くの保存剤；（ｂ）約５０．０ｗｔ％〜約７５．０ｗｔ％でのキシリトール、および約０．５ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％でのスクラロースから選択される１種またはそれより多くの甘味料；および／または（ｃ）抗酸化剤をさらに含み、抗酸化剤は、約０．０１ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％でのＥＤＴＡである。
【００７０】
さらなる形態において、本発明は、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩を含む経口水溶液を製造する方法であって、水、および任意選択で医薬的に許容される共溶媒を含む医薬的に許容される溶媒中に、本明細書に記載される用時調製用粉末を溶解させる工程を含む、上記方法を提供する。一部の実施態様において、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩は、最大約４０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で、本明細書に記載の用時調製用粉末製剤の再調製によって形成された経口水溶液中に存在する。
【００７１】
一部の実施態様において、パルボシクリブまたはそのリンゴ酸塩は、約１５．０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬまたは約１０．０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で、本明細書に記載の用時調製用粉末製剤の再調製によって形成された経口水溶液中に存在する。一部の実施態様において、パルボシクリブまたはその乳酸塩は、約２５．０ｍｇ／ｍＬまたは約１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で、本明細書に記載の用時調製用粉末製剤の再調製によって形成された経口水溶液中に存在する。
【００７２】
「対象」は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは動物対象を指す。特定の好ましい実施態様において、対象は、ヒトである。一部の実施態様において、対象は、疾患の状態に苦しむ患者である。他の実施態様において、対象は、健康な志願者であってもよい。一部の実施態様において、対象は、小児患者である。他の実施態様において、対象は、カプセルまたは錠剤などの経口用剤形の嚥下が困難な対象である。他の実施態様において、対象は、経鼻胃（ＮＧ）管を有する。
【００７３】
用語「処置する（または、治療する（treating））」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つまたはそれより多くの症状を、回復させること、軽減すること、その進行を抑制すること、または防止することを意味する。用語「処置（または、治療（treatment））」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、直前で定義したように処置する行為を指す。用語「処置する（または、治療する（treating））」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント療法も含む。
【００７４】
本明細書に記載されるパルボシクリブの経口溶液は、単独で投与されてもよいし、または別の抗がん治療剤、例えば処置されるがんのタイプのための標準的治療剤と組み合わせて投与されてもよい。別の形態において、本発明は、本明細書においてさらに記載される通りに、パルボシクリブまたはその乳酸塩もしくはリンゴ酸塩の経口水溶液を作製する方法を提供する。
【００７５】
以下の非限定的な例において本発明を例示する。
実施例
【実施例１】
【００７６】
様々な緩衝剤中でのパルボシクリブの溶解性
パルボシクリブ（遊離塩基）の溶解性を、様々な水性緩衝溶液およびそれらの混合物中で評価した。緩衝剤を、０．０１Ｍ〜０．２Ｍの範囲の濃度で、２．０〜８．４の範囲のｐＨ値で製造した。重さを量り、およそ２００ｍｇのパルボシクリブを３〜４ｍＬの緩衝剤に入れることによってサンプルを製造した。溶液をボルテックスで混合し、温度サイクルチャンバー中に２５℃で８時間、続いて４０℃で１２時間、次いで２５℃で８時間置いた。次いで得られた溶液をＨＰＬＣによって分析して、緩衝剤中でのパルボシクリブの溶解性（ｍｇ／ｍＬ）を決定した。
【００７７】
以下の表１に結果を示す。総分解（％）は、０．０５％より大きい新しいＨＰＬＣピーク、および加えられるＡＰＩに存在するレベルからの有意な変化を示すピークのみを含む。ＮＴ＝試験されなかった。
【００７８】
【表１】
2021523202.tif 000003
【００７９】
この溶液は、０．２ＭのＤＬ乳酸緩衝剤中で、４５．７ｍｇのＡＰＩが溶解したときでもなお透明であり、飽和溶解度にまだ達していなかったほどであった。２５ｍｇ／ｍＬのＡＰＩで、溶液濃度は約５６ｍｍｏｌであり、乳酸緩衝剤は、１００ｍｍｏｌであるか、または約２倍過量である。ＤＬ−乳酸濃度が０．２Ｍから０．１Ｍに減少し、さらに０．０１Ｍになるにつれて、ＡＰＩ溶解性は低下する。
【実施例２】
【００８０】
乳酸を含む経口溶液製剤
２５．００ｍｇ／ｍＬのパルボシクリブ（遊離塩基）ＡＰＩの最終的な溶液濃度が得られるように、製剤成分の量を計算する。
【００８１】
清潔な好適な容器に、バッチに必要な５５％の総体積である、５５０ｍｇ／ｍＬの注射用水を入れた。水の温度を１５〜３０℃に維持した。没食子酸プロピル（０．１ｍｇ／ｍＬ）、安息香酸ナトリウム（１．００ｍｇ／ｍＬ）、およびスクラロース（８．００ｍｇ／ｍＬ）の重さを量り、連続的に混合しながら配合容器に添加した。成分を、最低限でも１０分、または完全に溶解するまで混合した。全ての成分が完全に溶解したことを目視で検証した後、ＤＬ−乳酸（純度８８〜９２％）（１０．１３ｍｇ／ｍＬ；純度に応じて調整：ＤＬ乳酸の質量＝１００ｍＭ×９０．０８（モル質量）×１ｍＬ／８８．９％（純度係数）＝１０．１３ｍｇ）の重さを量り、連続的に混合しながら容器に添加して、０．１Ｍの最終的な緩衝剤濃度を達成した。パルボシクリブ遊離塩基ＡＰＩ（２５．００ｍｇ／ｍＬ）の重さを量り、連続的に混合しながら容器に添加した。ＡＰＩを１０〜１５分の期間にわたりゆっくり添加して、凝集を回避した。ＡＰＩが完全に配合容器に添加されたら、最低限でも１時間、または全てのＡＰＩが溶解するまで、溶液を混合した。ＡＰＩの溶解の完了を目視で検証した後、キシリトール（３２０．００ｍｇ／ｍＬ）の重さを量り、連続的に混合しながら容器に添加した。キシリトールを１０〜１５分の期間にわたりゆっくり添加して、凝集を回避した。溶液を、最低限でも１０分、またはキシリトールが溶解するまで混合した。キシリトールの溶解の完了を目視で検証した後、ブドウフレーバー（フィルメニッヒ（Firmenich）天然ブドウフレーバー（５３４７３２Ｔ）；成分表示：＞５０％プロピレングリコール；１０〜２５％グリセリン；１〜１０％天然フレーバー）（３．００ｍｇ／ｍＬ）の重さを量り、連続的に混合しながら容器に添加した。溶液を最低限でも１０分混合した。ブドウフレーバーを完全に混合した後、微量のＨＣｌ（０．００５ｍｇ／ｍＬ；溶液１Ｌ当たり５ｍＬの１０％ＨＣｌ）の重さを量り、連続的に混合し、必要に応じてｐＨを調整しながら、容器に添加した。溶液を最低限でも１０分混合した。溶液のｐＨを測定して、ｐＨが３．６〜４．０の間（目標ｐＨ３．８）であることを確認した。連続的に混合しながら、配合容器に残部の注射用水（１ｍＬになるまで適量）を添加し、溶液を最低限でも１０分混合した。溶液の最終的なｐＨを再測定して、３．６〜４．０の範囲内（目標ｐＨ３．８）であることを確認した。配合された経口溶液を、０．２μｍフィルターに通過させて好適な保持タンクにろ過した。経口溶液製剤密度は１１１２．３ｍｇ／ｍＬであった。
【００８２】
【表２】
2021523202.tif 000004
【実施例３】
【００８３】
リンゴ酸を含む経口溶液製剤
リンゴ酸を含む経口溶液製剤を、実質的に実施例２に記載された通りに製造した。製剤３Ａ（表３）は、パルボシクリブを、１２．５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。製剤３Ｂ（表４）は、パルボシクリブを、１０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で含む。
【００８４】
【表３】
2021523202.tif 000005
【００８５】
【表４】
2021523202.tif 000006
【実施例４】
【００８６】
例示的な用時調製用粉末製剤
ビンブレンダーで各成分を混合し、次いで粉末をボトル中に充填することによって、用時調製用粉末製剤を製造した。ボトル中の粉末は、水で再調製して、望ましい用量を送達することができる。製剤４Ａ（表５）および製剤４Ｂ（表６）は、緩衝剤としてリンゴ酸を含む。
【００８７】
【表５】
2021523202.tif 000007
【００８８】
【表６】
2021523202.tif 000008
【実施例５】
【００８９】
パルボシクリブの相対的生物学的利用率に対するプロトンポンプ阻害剤の作用
健康な志願者における交差非盲検非無作為化薬物動態（ＰＫ）研究を実行して、実質的に実施例２に記載された通りに製造された、表７に記載される単回の１２５ｍｇ用量のパルボシクリブ経口溶液（ＯＳ）の生物学的利用率に対するラベプラゾールの作用を推測した。
【００９０】
パルボシクリブ経口溶液を、絶食条件下で、ラベプラゾールの存在および非存在下で試験した。
【００９１】
【表７】
2021523202.tif 000009
【００９２】
表８に示された結果は、経口溶液が、絶食条件下でプロトンポンプ阻害剤であるラベプラゾールとの薬物−薬物相互作用を示さなかったこと（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を実証した。
【００９３】
【表８】
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【００９４】
本発明は、その本質または必須の特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化することができる。
【国際調査報告】
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