(57)【要約】【課題】グルコキナーゼ活性化剤およびＰＰＡＲ受容体活性化剤を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用。【解決手段】本発明は、グルコキナーゼ活性化剤、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態と、ＰＰＡＲ受容体活性化剤とを含む医薬品の組合せに関する。さらに、本発明は、医薬組成物、固定用量配合剤、ならびに前記の医薬組成物および前記の固定用量配合剤の調製方法およびそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む医薬品の組合せであって、
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
【化１】
2021525741.tif 000025
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；
ここで、前記の医薬品（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
医薬品の組合せ。
【請求項２】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が、約５０：１〜１：１０であり、好ましくは、約２５：１〜１：５であり、より好ましくは、約１：１０、約１：５、約１：２、約１．６７：１、約３．３３：１、約５：１、約６．２５：１、約６．６７：１、約１２．５：１、約１８．７５：１または約２５：１である、
請求項１に記載の医薬品の組合せ。
【請求項３】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が、以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその同位体標識体またはその薬学的に許容される塩である、
【化２】
2021525741.tif 000026
請求項１または２に記載の医薬品の組合せ。
【請求項４】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態であり；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、ここで、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
【請求項５】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６である、
請求項４に記載の医薬品の組合せ。
【請求項６】
前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、ロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩、ピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）、チグリタザール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
【請求項７】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
【請求項８】
前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１５ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、最も好ましくは、約４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤がロシグリタゾン、またはピオグリタゾンである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
【請求項９】
医薬組成物の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
【請求項１０】
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体およびＰＰＡＲ受容体活性化剤を含み、好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が約１００：１〜１：５、好ましくは約５０：１〜２：５、より好ましくは約１：５、約２：５、約１：１、約３．３３：１、約６．６７：１、約１０：１、約１２．５：１、約１３．３：１、約２５：１、約３７．５：１、または約５０：１である、
請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体が重量で約１〜９８％であり；前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％である、
請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１つ以上の賦形剤をさらに含み、好ましくは、前記の賦形剤が結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
錠剤、カプセル、丸剤およびトローチ剤の形態から選択され、好ましくは錠剤であり、より好ましくはコーティング錠剤である、
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
【化３】
2021525741.tif 000027
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；及び
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
を含む固定用量配合剤。
【請求項１５】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が約５０：１〜１：１０であり、好ましくは、約２５：１〜１：５であり、より好ましくは、約１：１０、約１：５、約１：２、約１．６７：１、約３．３３：１、約５：１、約６．２５：１、約６．６７：１、約１２．５：１、約１８．７５：１または約２５：１である、
請求項１４に記載の固定用量配合剤。
【請求項１６】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９８％であり；前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％である、
請求項１４または１５に記載の固定用量配合剤。
【請求項１７】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその同位体標識体またはその薬学的に許容される塩である、
【化４】
2021525741.tif 000028
請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項１８】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態であり；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、ここで、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である、
請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項１９】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５であり、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６である、
請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２０】
前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、ロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩、ピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）、チグリタザール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２１】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、
請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２２】
前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１５ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、最も好ましくは、約４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤がロシグリタゾン、またはピオグリタゾンである、
請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２３】
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が約１００：１〜１：５、好ましくは約５０：１〜２：５、より好ましくは約１：５、約２：５、約１：１、約３．３３：１、約６．６７：１、約１０：１、約１２．５：１、約１３．３：１、約２５：１、約３７．５：１、または約５０：１である、
請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２４】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９８％であり；前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％である、
請求項２３に記載の固定用量配合剤。
【請求項２５】
前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、
請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２６】
前記の結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒプロメロースから選択され；充填剤が微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖、リン酸二水素カルシウム、マンニトール、コーンスターチ、またはアルファ化デンプンから選択され；崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムから選択され；潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムから選択され；流動化剤がコロイダルシリカ、またはタルクから選択される、
請求項２５に記載の固定用量配合剤。
【請求項２７】
錠剤である、請求項１１〜２６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２８】
コーティング錠剤である、請求項２７に記載の固定用量配合剤。
【請求項２９】
前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、ここで、フィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、
請求項２８に記載の固定用量配合剤。
【請求項３０】
前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、
請求項２９に記載の固定用量配合剤。
【請求項３１】
重量で、
約１〜９８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約０．１〜１５％のＰＰＡＲ受容体活性化剤、
約０〜８０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
請求項１４〜３０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項３２】
活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約２ｍｇ、約４ｍｇおよび約８ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
請求項３１に記載の固定用量配合剤。
【請求項３３】
重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体２）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤である、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項３４】
重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤である、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項３５】
重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤である、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項３６】
重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤である、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項３７】
約５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１７７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項３８】
約１００ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約７７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項３９】
約１５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１２３．７０ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４０】
約２００ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約７３．７ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４１】
約５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１２７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのポリビニルピロリドン、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項３２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４２】
活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約１５ｍｇ、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩である、
請求項３１に記載の固定用量配合剤。
【請求項４３】
重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤である、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４４】
重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤である、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４５】
重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤である、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４６】
重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤である、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４７】
約１５０ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約１１３．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４８】
約２００ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約６３．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約１０００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項４９】
約１００ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約２６０．０９ｍｇの微結晶セルロース、約１２．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約８．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１２．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項５０】
約５０ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約２１６．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項４２に記載の固定用量配合剤。
【請求項５１】
活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、
請求項１４〜５０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項５２】
湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
請求項５１に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項５３】
前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
請求項５１または５２に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項５４】
前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態で調製する、
請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項５５】
１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せまたは医薬組成物、或いは請求項１４〜５０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項５６】
被験者に治療有効量で請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せまたは医薬組成物、或いは請求項１４〜５０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を投与することを含む、
１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速する方法；或いは、血糖制御を改善する方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転する方法。
【請求項５７】
１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せまたは医薬組成物、或いは請求項１４〜５０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１８年０５月３１日に出願された、中国発明特許出願番号が２０１８１０５５６６８５．６である特許出願の優先権を主張するものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【０００２】
＜技術分野＞
本発明は、グルコキナーゼ活性化剤（Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＧＫＡ）の薬物およびパートナー薬物（ｐａｒｔｎｅｒ  ｄｒｕｇ）を含む医薬品の組合せ、組成物、固定用量配合（ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，ＦＤＣ）剤、ならびにその調製方法および特定の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
より具体的には、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の薬物およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物、または固定用量で配合された経口固形製剤、ならびにその調製方法に関する。また、本発明は、一種または複数の疾患および医学的障害の治療および／または予防におけるグルコキナーゼ活性化剤を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の使用に関し、ここで、上記の疾患および医学的障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、耐糖能異常、空腹時血糖障害、肥満症および高血圧症を含むが、これらに限定されない。さらに、本発明は、必要とされる被験者に治療有効量の本発明における医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を投与することを含む、一種または複数の疾患および医学的障害を治療および／または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
糖尿病は、世界的に蔓延している疾患になり、世界中で４億２５００万人の患者、そして中国で１億２０００万人の患者がいる（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｔｌａｓ，２０１５）。２型糖尿病、即ちインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）は、糖尿病患者の９０％以上を占めている。２型糖尿病は、インスリン分泌障害およびインスリン抵抗性によって引き起こされる人体の血糖恒常性のバランスの崩れに起因する高血糖性の慢性的な代謝機能障害である。人体の血糖恒常性は、主にインスリンおよびグルカゴンを含む血糖を制御する２つのホルモンによって維持される。
【０００５】
グルコースセンサーであるグルコキナーゼ（Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ，ＧＫ）は、血糖の変動を感知し、メッセンジャーグルコース制御ホルモン（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ）、インスリンおよびグルカゴン、ならびにＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を調節し、人体の血糖恒常性を調節するための感知システムを構成する。グルコース制御ホルモンは、グルコース摂取中のグルコース貯蔵および空腹時のグルコース供給を制御し、人体の血糖恒常性の調節を構成する。グルコースの貯蔵に関与する器官は、主に肝臓、筋肉、脂肪であり、血糖とインスリンの作用により、グルコースを摂取し、肝臓グリコーゲン、筋肉グリコーゲンおよびトリグリセリドに変換する。グルコースの供給に関与する主な器官は肝臓であり、血糖とグルカゴンの作用下で、肝臓のグリコーゲン合成および肝臓のグルコース放出により、人体にグルコースを供給する。インスリンは、ナトリウム−グルコース共輸送体ＳＧＬＴ−２の活性を効果的に調節することもできる。血糖値が上昇すると、腎臓から排泄されたグルコースを再吸収させて人体のグルコース貯蔵に用いる。グルコースの摂取や肝臓のグルコース放出、およびさまざまな器官によるグルコースの使用は、人体の血糖恒常性の運営管理システムを構成する。グルコースの感知システムと運営管理システムの協同動作は、人体の血糖恒常性のランダムな調節を構成する。
【０００６】
糖尿病患者では、グルコキナーゼの機能および発現の障害によるセンサー機能不全が、グルコース制御ホルモンの早期相分泌の異常を引き起こし、グルコースの摂取と放出に影響を及ぼし、食後の高血糖および食前の低血糖に繋がる。グルコース制御ホルモンの異常なシグナル伝達は、グルコースの摂取と放出の実行システムにおける重要なタンパク質の機能や発現に異常が生じ、異常な動作状態になり、２型糖尿病を引き起こす。
【０００７】
既存の糖尿病用経口血糖降下薬は、通常、単一のグルコース制御器官に作用し、血糖恒常性のバランスの崩れの問題を効果的に治療することはできない。グルコキナーゼ活性化剤は、２型糖尿病患者の病状を治療または改善するために開発された新薬の一部類を代表するものである。例えば、（（Ｓ）−２−［４−（（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（以下、ＨＭＳ５５５２と称する）は、糖尿病患者のグルコースセンサーの機能を効果的に改善することができ、現在、上記の臨床ニーズを解決するための最も有望な糖尿病治療薬である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
糖尿病患者は、治療中に、ＰＰＡＲ受容体活性化剤のみでは良い効果が得られず、特に一定の使用期間が経過しても血糖を理想的なレベルに制御できないような状況に陥ることが多い。これに対して、本発明者らは、ＰＰＡＲ受容体活性化剤とグルコキナーゼ活性化剤を併用することにより、ＰＰＡＲ受容体活性化剤の血糖降下作用を有意に改善し、安全性リスクも低減することができることを見出し、したがって、本発明のグルコキナーゼ活性化剤およびＰＰＡＲ受容体活性化剤を含む医薬品の組合せ、組成物および配合剤を得た。
【０００９】
より具体的には、ＰＰＡＲ受容体活性化剤とグルコキナーゼ活性化剤との併用は、中・後期の患者の複数の器官の機能を改善することができ、さらに、糖尿病やそれに伴う疾患および合併症も良好に治療することができ；患者が服用する薬剤の量を減少し、患者のコンプライアンスを向上させることができ；同じ治療効果を達成する薬剤の総投与量を減少し、最小の投与量で最大の効果を得ることができ；１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症などの症状の１種または１種以上の治療または予防に対して、優れた効果を発揮し、実用的な意義がある。
【００１０】
一方、本発明のグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む固定用量配合剤は、これらの２つ以上の薬物のそれぞれを単独で使用する場合に比べて、より優れた治療効果を示すだけではなく、配合剤に通常存在する技術的課題も解決することができる。本発明の固定用量配合剤は、均一な含有量を有する２種以上の有効成分の同時放出という課題を解決することができ、且つ製剤に含まれる有効成分の溶出速度を最適化することができ、特に製剤に含まれる有効成分を小腸のｐＨ環境下で迅速に放出させるように最適化することができる。これは、薬物が腸、膵島および肝臓の標的器官へ適時または同時に到達させることに有利であり、多臓器への標的性および相乗的な血糖降下効果の臨床的利点を達成し、より優れた治療効果を発揮し、毒性または副作用を低減させる。さらに、本発明のグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む固定用量配合剤は、短い崩壊時間および良好な溶解特性を有し、および／または患者におけるグルコキナーゼ活性化剤の高いバイオアベイラビリティを有する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、例えば以下の構造で表されるＨＭＳ５５５２のようなグルコキナーゼ活性化剤、またはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩と、他の経口血糖降下薬とを含む医薬品の組合せ、医薬組成物、固定用量配合剤、特に固形製剤（例えば錠剤のような経口固形製剤）を提供する。
【化１】
2021525741.tif 000002
【００１２】
具体的には、本発明は、例えばＨＭＳ５５５２のようなグルコキナーゼ活性化剤またはその薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲ受容体活性化剤とを含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤も提供する。さらに、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の例としては、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、チグリタザール（ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００１３】
より具体的には、本発明は、例えばＨＭＳ５５５２またはその薬学的に許容される塩のようなグルコキナーゼ活性化剤と、例えばロシグリタゾンのようなパートナー薬物とを含む、固定用量で配合された固形製剤を提供する。上記の固形製剤は、錠剤であることが好ましく、コーティング錠剤であることがより好ましい。一実施形態では、上記のグルコキナーゼ活性化剤ＨＭＳ５５５２は、ポリマー担体を含む固体分散体の形態である。
【００１４】
より具体的には、本発明は、例えばＨＭＳ５５５２またはその薬学的に許容される塩のようなグルコキナーゼ活性化剤と、例えばピオグリタゾンのようなパートナー薬物とを含む、固定用量で配合された固形製剤を提供する。上記の固形製剤は、錠剤であることが好ましく、コーティング錠剤であることがより好ましい。一実施形態では、上記のグルコキナーゼ活性化剤ＨＭＳ５５５２は、ポリマー担体を含む固体分散体の形態である。
【００１５】
また、本発明は、乾式または湿式の処理法によって調製されたグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を提供する。本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の放出方式は、２つ以上の活性医薬成分の迅速な放出である。
【００１６】
また、本発明は、短い崩壊時間および良好な溶出特性を有し、および／または患者におけるグルコキナーゼ活性化剤の高いバイオアベイラビリティを有する、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む医薬製剤を提供する。さらに、本発明は、乾式または湿式の処理法によって、グルコキナーゼ活性化剤とパートナー薬物（例えば、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンのような第２またはそれ以上の活性医薬成分）を固定用量で配合した医薬組成物または医薬製剤を調製する方法を提供する。乾式加工法は乾式圧縮（打錠）と乾式造粒を含み；湿式処理法は湿式造粒を含む。
【００１７】
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに代謝障害（特に２型糖尿病）を予防、遅延（ｄｅｌａｙｉｎｇ）、治療する、またはその進行を減速（ｓｌｏｗｉｎｇ  ｄｏｗｎ）するための方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに必要とされる患者（特に２型糖尿病の患者）における血糖制御の改善のための方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに血糖制御が不十分な患者における血糖制御の改善のための方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血圧症、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームの２型糖尿病への進行を予防、減速または遅延させるための方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物および医薬製剤、ならびに糖尿病合併症を含む疾患または病症を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速するための方法を提供する。
【００２２】
当業者は、本明細書の記載および実施例を通して、本発明の他の目的を明らかにすることができる。
【００２３】
＜発明の簡単な説明＞
本発明の一方面は、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびにその調製方法、糖尿病およびその関連疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。
（ａ）以下の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態から選択されるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤がＨＭＳ５５５２であり；より好ましくは、ＨＭＳ５５５２が固体分散体の形態で存在する）；
【化２】
2021525741.tif 000003
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；および
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤。
【００２４】
本発明の別の方面は、以下の成分を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびにその調製方法、糖尿病およびその関連疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。
（ａ）化合物ＨＭＳ５５５２、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態から選択されるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤がＨＭＳ５５５２であり；より好ましくは、ＨＭＳ５５５２が固体分散体の形態で存在する）；
（ｂ）ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、或いはそれらの薬学的に許容される塩、それらの同位体標識体、それらの結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態；および
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤。
【００２５】
特に、本発明の一方面は、ＨＭＳ５５５２固体分散体とパートナー薬物（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）との固定用量の組合せを含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびにその調製方法および使用にも関する。
【００２６】
定義
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有するが、矛盾する場合、本明細書における定義が優先するものとする。
【００２７】
明細書および特許請求の範囲で使用されるように、特に明記しない限り、単数形「１種」、「１つ」および「該（前記）」は、複数形を含む。
【００２８】
特に明記しない限り、本明細書のパーセント（％）は、すべて重量パーセント（重量％）である。
【００２９】
明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、プロセス条件などに関連するすべての数値または表現は、すべての場合において「約」によって修飾されると理解されるべきである。数値の量または範囲を指す場合の「約」という用語は、所定の数値の量または範囲が、試験の変動性の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似値であることを意味する。したがって、この数値の量または範囲は、例えば、上記の数値の量または範囲の±５パーセントの間で変動させることができる。
【００３０】
同じ成分または特性に関するすべての範囲は、独立して組み合わせることができるエンドポイントを含む。これらの範囲は連続しているため、最小値と最大値の間のすべての値を含む。本願で引用されている数値範囲は、いずれもその範囲内のすべてのサブ範囲を含むことを意図していることも理解すべきである。
【００３１】
本発明は、分子量のような物理的性質または化学的性質を範囲で定義する場合、範囲のすべての組み合わせおよびサブ組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態を含む。「含む」という用語（および「含有する」または「備える」または「有する」などの関連用語）は、例えば、物質、組成物、方法、またはプロセスなどの任意の組み合わせであり、且つ「記載された特徴からなる」または「本質的に記載された特徴からなる」実施形態を含む。
【００３２】
本明細書および特許請求の範囲で使用される「および／または」は、関連する成分の「二者択一または二者」として理解されるべきである。すなわち、一部の場合では成分が共存し、他の場合では成分が別々に存在する。「および／または」で記載された複数の成分（即ち、「１種または複数の」関連する成分）は、同様に理解されるべきである。「および／または」で具体的に特定された成分を除いて、それらの具体的に特定された成分に関連するかどうかにかかわらず、他の成分は任意に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」について、「含む」のような開放式用語を接続する場合、一実施形態では、Ａ（任意にＢ以外の成分を含む）のみを指してもよく、別の実施形態では、Ｂ（任意にＡ以外の成分を含む）のみを指してもよく、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢ（任意に他の成分を含む）などを指してもよい。
【００３３】
逆に明示的に指示されない限り、本明細書で請求される２つ以上の工程または１つの行為を含む任意の方法において、該方法における工程および行為の順序は、必ずしも記載された工程および行為の順序に限定されないことが理解されるべきである。
【００３４】
本発明で使用される略語は、化学、生物学および製剤の分野における通常の意味を有する。
【００３５】
特に明記しない限り、本発明における「ＰＰＡＲ受容体活性化剤」またはその任意添加の種類（例えば、「ロシグリタゾン」、「ピオグリタゾン」）は、それらの任意の薬学的に許容される塩、それらの結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを含むことも意図している。
【００３６】
ＨＭＳ５５５２、旧名：ＲＯ５３０５５５２、英語名：ドルザグリアチン（Ｄｏｒｚａｇｌｉａｔｉｎ）、化学名：（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【００３７】
特に明記しない限り、重量％（ｗｔ％）は、医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤の全重量に占めるパーセンテージを表す。
【００３８】
固体分散体（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ，ＳＤ）とは、１種以上の薬物の活性成分を不活性な添加物または担体に高度に分散して形成された固体分散システムである。
【００３９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（オイドラギット）は、一般にポリアクリル樹脂として知られているメタクリル酸共重合体およびメタクリレート共重合体を含む合成医薬添加物の商品名である。ポリアクリル樹脂系添加物は、その組成、割合、および重合度によってさまざまな規格に分類される。そのうち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅは、ジメチルアミノエチルメタクリレートとメタクリレートの重合体であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌは、メタクリル酸とメチルメタクリレートの重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：１）であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓは、メタクリル酸とメチルメタクリレートの重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：２）である。
【００４０】
本明細書で使用される「錠剤」という用語は、コーティングされているかどうかにかかわらず、すべての形状およびサイズの圧縮された医薬製剤を含むことを意図している。
【００４１】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を得るのに十分な薬剤量を意味する。該結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいは他の任意の所望の生物システムの変化であり得る。例えば、治療用途の「有効量」とは、本発明の活性成分とする化合物が臨床的に有意に疾患を減少させるために必要な組成物量を含む。いかなる場合にも、適切な「有効」量は、当業者が通常の実験で測定することができる。したがって、「有効量」という表現とは、通常、活性物質が治療効果を発揮する量を指す。
【００４２】
本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」と同義であり、疾患の進行を遅らせること、疾患の進行を防ぐこと、および／または発症する病状または予想される病状の重症度を軽減することを意味する。したがって、これらの用語には、既存の疾患の病状を改善すること、別の病状を予防すること、病状の潜在的な代謝原因を改善または予防すること、例えば、障害や疾患の進行を抑制すること、障害や疾患を軽減すること、障害や疾患を退行させること、疾患や障害による病状を軽減すること、または疾患や障害の病状を停止させることなどの障害や疾患を抑制すること、を含む。
【００４３】
「医薬用」または「薬学的に許容される」とは、生物学的あるいは他の面で実質的に望ましくないものではない物質を指す。即ち、この物質を個体に投与すると、望ましくない生物学的効果を起こすことがなく、または有害になるようにこの物質を含む組成物における任意の他の成分と相互作用することがない。
【００４４】
本明細書で使用される「被験者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例として、ヒト、チンパンジーおよび他のエイプおよびサルなどの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどのペット；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などの哺乳綱の任意のメンバーを含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例として、鳥類及び魚などを含むが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
【００４５】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（例えば、固定用量配合剤）における活性成分とする化合物は、塩を形成しても良い。特に明記しない限り、本明細書に記載された化合物に言及すると、その塩を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される「塩（一種類または複数種類）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を指す。また、前記化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、カルボン酸）とを含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され、この双性イオン（「分子内塩」）が本明細書で用いる「塩（一種類または複数種類）」に含まれる。医薬用（即ち、無毒で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。前記化合物の塩は、例えば、塩を析出させる媒体または含水媒体（反応後に凍結乾燥させる）のような媒体中で、前記化合物を一定量（例えば等量）の酸または塩基と反応させることにより形成される。
【００４６】
異なる化合物およびその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの結晶多形の形態は、本発明に含まれる。
【００４７】
本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態を説明する目的のためのものであり、それらを制限することを意図しないことが理解されるべきである。さらに、本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法、装置、および材料が、本発明の実施または試験に使用されるが、以下、好ましい方法、装置、および材料を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、ロシグリタゾン単独投与、およびＨＭＳ５５５２とロシグリタゾンとの併用投与による、正常マウスにおけるブドウ糖負荷後の血糖値への影響を示す
【化３】
2021525741.tif 000004
【図２】図２は、ロシグリタゾン単独投与、およびＨＭＳ５５５２とロシグリタゾンとの併用投与による、正常マウスにおけるブドウ糖負荷後のＡＵＣ０〜１２０ｍｉｎへの影響を示す
【化４】
2021525741.tif 000005
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明の一方面は、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）とパートナー薬物（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）との医薬品の組合せ、医薬組成物、または固定用量配合剤のような医薬製剤に関する。前記の製剤は、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、小袋（ｓａｃｈｅｔ）または他の固体形態であっても良い。具体的には、本発明の一方面は、グルコキナーゼ活性化剤とパートナー薬物（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）の固定用量の組合せを含む錠剤に関する。
【００５０】
本発明の特定の一方面において、医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤は、以下のものを含む。
（１）グルコキナーゼ活性化剤、或いはその薬学的に許容される塩、またはその同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態（好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤がＨＭＳ５５５２であり；より好ましくは、ＨＭＳ５５５２が、例えば、ポリマー担体を含む固体分散体の形態（例えば、噴霧乾燥粉末）のような固体分散体の形態で存在する）；
（２）ＰＰＡＲ受容体活性化剤（好ましくは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、或いはそれらの薬学的に許容される塩、それらの同位体標識体、それらの結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態から選択される）；および／または
（３）充填剤；および／または
（４）結合剤；および／または
（５）崩壊剤；および／または
（６）潤滑剤または流動化剤；および／または
（７）コーティング剤。
【００５１】
本発明の一実施形態において、医薬品の組合せ、医薬組成物、または医薬製剤は、さらに、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤（充填剤）、１種または複数の崩壊剤、１種または複数の潤滑剤、１種または複数の流動化剤、１種または複数の界面活性剤または湿潤剤；および１種または複数の抗酸化剤；および１種または複数のコーティング剤からなる群から選択される１種または複数の賦形剤を含んでもよい。
【００５２】
医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤
グルコキナーゼ活性化剤＋ＰＰＡＲ受容体活性化剤
一実施形態において、本発明は、以下のものを含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）に関する。
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、またはその同位体標識体、またはその結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
【化５】
2021525741.tif 000006
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；
好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、ロシグリタゾンまたはロシグリタゾンマレイン酸塩、ピオグリタゾンまたはピオグリタゾン塩酸塩、およびチグリタザールからなる群から選択される；
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
ここで、上記の医薬品（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される。
【００５３】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、前記のグルコキナーゼ活性化剤とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比は、約５０：１〜１：１０であり、好ましくは、約２５：１〜１：５であり、より好ましくは、約１：１０、約１：５、約１：２、約１．６７：１、約３．３３：１、約５：１、約６．２５：１、約６．６７：１、約１２．５：１、約１８．７５：１または約２５：１である。
【００５４】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において前記のグルコキナーゼ活性化剤は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量（好ましい単位用量）で存在する。好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇである。
【００５５】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤において、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１５ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在する。好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、最も好ましくは、約４ｍｇまたは約１５ｍｇである。好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤はロシグリタゾン、またはピオグリタゾンである。
【００５６】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において前記のグルコキナーゼ活性化剤は、化合物ＨＭＳ５５５２、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩である。
【化６】
2021525741.tif 000007
【００５７】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）においてグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態で存在する。
【００５８】
一実施形態において、前記の固体分散体は、グルコキナーゼ活性化剤、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩を、ポリマー担体とともに、噴霧乾燥、熱溶融または凍結乾燥などの方式によって得られる。
【００５９】
一実施形態において、固体分散体の全重量に基づいて、固体分散体中のグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、約１重量％〜約９９重量％、好ましくは１０重量％〜９０重量％の範囲で変動しても良い。一実施形態において、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％、あるいはその間の任意の範囲である。
【００６０】
一実施形態において、固体分散体におけるグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、固体分散体の合計重量で約１重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約８０重量％、約７０重量％〜約９０重量％、または約８０重量％〜約１００重量％である。
【００６１】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、前記のグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態で存在し、前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比は約１００：１〜１：５、好ましくは約５０：１〜２：５、より好ましくは約１：５、約２：５、約１：１、約３．３３：１、約６．６７：１、約１０：１、約１２．５：１、約１３．３：１、約２５：１、約３７．５：１、または約５０：１である。
【００６２】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、グルコキナーゼ活性化剤は、化合物ＨＭＳ５５５２、その同位体標識体またはその薬学的に許容される塩、それとポリマー担体と共に噴霧乾燥、熱溶融または凍結乾燥などの方式によって得られた固体分散体である。
【００６３】
一実施形態では、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、上記の固体分散体におけるポリマー担体は、ポリプロピレン樹脂系重合体である。このポリプロピレン樹脂系重合体は、アクリル酸（又はメタクリル酸およびそれらのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルなど）そのもの（１種類の単量体）で重合してなる高分子化合物であり、或いは、メタクリル酸（又はそのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ジメチルアミノエチルエステルなど）との２種類の単量体（二元重合）または３種類の単量体（三元重合）として一定の割合で共重合してなる高分子化合物である。
【００６４】
一実施形態では、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、固体分散体に使用される前記のポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸メチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレートの共重合体からなる群から選択される。
【００６５】
一実施形態において、前記のポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチル（１：１）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．１）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレート（２：１）の共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレート（３５：６５）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（３５：６５）の共重合体からなる群から選択される。
【００６６】
一実施形態において、前記のポリマー担体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）である。ここで、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅは、ジメチルアミノメタクリレートと他の中性メタクリレート類を共重合したものであり、ジメチルアミエチルメタクリレートとメタクリレートの重合体を含み；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓは、メタクリル酸と異なる割合のメタクリレート類を共重合したものであり、メタクリル酸とメチルメタクリレートとの共重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：１）またはメタクリル酸とメチルメタクリレートとの共重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：２）を含み；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは、４級アミン官能基を含むあるアクリル酸とメタクリレートとの共重合体であり、１０％の４級アミン基を含むアクリル酸とメタクリレートとの共重合体、および５％の４級アミン基を含むアクリル酸とメタクリレートの共重合体を含む。
【００６７】
一実施形態において、前記のポリマー担体は、
オイドラギットＥＰＯを含む、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（オイドラギットＥ１００）、
メタクリル酸共重合体Ａ型であって、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００）、
メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（オイドラギットＳ１００）、
からなる群から選択される。
【００６８】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２固体分散体におけるポリマー担体は、メタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１））のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である。
【００６９】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２固体分散体におけるＨＭＳ５５５２とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００との重量比は、約１：１０〜１０：１、約１：９〜９：１、約２：３〜９：１、約３：４〜９：１、約４：５〜９：１、約５：６〜９：１または約１：１〜９：１；約２：３〜４：１、約３：４〜４：１、約４：５〜４：１、約５：６〜４：１または約１：１〜４：１；約２：３〜７：３、約３：４〜７：３、約４：５〜７：３、約５：６〜７：３または約１：１〜７：３；約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５；約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、或いはその間の任意の範囲である。
【００７０】
好ましくは、一実施形態において、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２固体分散体におけるＨＭＳ５５５２とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００との重量比は、約１：１、約２：３、約３：２、約１：４、約４：１、約３：４、約４：３、約４：５、約５：４、約５：６、約６：５、約７：３、約３：７、約１：９、約９：１、或いはその間の任意の範囲である。
【００７１】
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、第２の活性成分はロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）である。前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤は、重量で、約１〜９８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約０．１〜２５％のロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）；約０〜９０％の充填剤；約１〜２５％の結合剤；約０〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤；および約０〜５％のコーティング剤を含む。前記の医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、湿式造粒法または乾式造粒法で調製され、好ましくは、湿式造粒法で調製される。
【００７２】
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜２００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ〜１００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、或いはその間の任意の範囲である。より好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
【００７３】
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、ロシグリタゾンの含有量として、その用量（好ましい単位用量）が約２ｍｇ〜約８ｍｇであり；好ましくは、その用量（好ましい単位用量）が約２ｍｇ、約４ｍｇ、および約８ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
【００７４】
本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤において、ＨＭＳ５５５２およびロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）の用量（好ましい単位用量）の具体的な実施形態は、以下の通りである。
（１）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約４ｍｇのロシグリタゾン（または約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩）；
（２）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約４ｍｇのロシグリタゾン（または約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩）；
（３）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約４ｍｇのロシグリタゾン（または約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩）；および
（４）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約４ｍｇのロシグリタゾン（または約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩）。
【００７５】
好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
【００７６】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）の剤形は、錠剤であることが好ましい。
【００７７】
一実施形態において、前記の錠剤は、グルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）の固定用量配合錠剤である。
【００７８】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００７９】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００８０】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００８１】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約４ｍｇのロシグリタゾン（または上記量のロシグリタゾンを得ることができるロシグリタゾンマレイン酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００８２】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、第２活性成分がピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）である。前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤は、重量で、約１〜８５％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約０．１〜２５％のピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）；約０〜９０％の充填剤；約１〜２５％の結合剤；約０〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤；および約０〜５％のコーティング剤を含む。前記の医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、湿式造粒法または乾式造粒法で調製され、好ましくは、湿式造粒法で調製される。
【００８３】
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜２００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ〜１００ｍｇ。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、或いはその間の任意の範囲である。より好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
【００８４】
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、ピオグリタゾンの含有量として、その用量（好ましい単位用量）が約１５ｍｇ〜約４５ｍｇであり；好ましくは、その用量（好ましい単位用量）が約１５ｍｇ、約３０ｍｇおよび約４５ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
【００８５】
本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤において、ＨＭＳ５５５２およびピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）の用量（好ましい単位用量）の具体的な実施形態は、以下の通りである。
（１）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１５ｍｇのピオグリタゾン（または約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩）；
（２）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１５ｍｇのピオグリタゾン（または約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩）；
（３）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１５ｍｇのピオグリタゾン（または約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩）；および
（４）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１５ｍｇのピオグリタゾン（または約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩）。
【００８６】
好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
【００８７】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）の剤形は、錠剤であることが好ましい。
【００８８】
一実施形態において、前記の錠剤は、グルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）の固定用量配合錠剤である。
【００８９】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００９０】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００９１】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００９２】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１５ｍｇのピオグリタゾン（または上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩）；約０〜７５％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む。
【００９３】
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、他の賦形剤をさらに含む。前記の他の賦形剤は、希釈剤、着香剤（フレーバー）、甘味剤および着色剤のうちの１つ、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の任意の充填剤（希釈剤）を含んでも良い。充填剤の例として、微結晶セルロースまたはリグノセルロース（微結晶セルロースおよびケイ素化微結晶セルロースを含む）のようなセルロース誘導体、乳糖、無水乳糖または乳糖一水和物、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、マンニトール（マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ  ２００を含む）、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、変性コーンスターチ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムのような無機塩、デキストリン／グルコース結合剤、マルトデキストリン、圧縮性糖および他の既知の増量剤あるいは充填剤、および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
好ましい充填剤（希釈剤）の例として、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ素化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、乳糖、マンニトール、ソルビトール、リン酸二水素カルシウム（二水和物）、コーンスターチ、アルファ化デンプンおよび粉末セルロースが挙げられる。より好ましい充填剤（希釈剤）は、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、複数の供給者から入手することができ、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００が挙げられる。
【００９６】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の結合剤を含んでも良い。その例として、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦを含む）、コーンスターチ、アルファ化デンプン、変性コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（ヒプロメロース２２０８を含む）、乳糖、スクロース、アラビアゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、およびカルナウバワックス、パラフィンワックス、セチルワックス、ポリエチレン系または微結晶ワックスのようなワックス結合剤、ならびに他の一般の結合剤および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、前記の結合剤に加えて、本発明に適用される結合剤として、アルギン酸、微結晶セルロース、デキストリン、ゼラチン、アミロペクチン、液体グルコース、グアーガム、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドンおよびシロップ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
結合剤の好ましい実施形態として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース（ＨＭＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン１５００およびポリビドンが含まれる。より好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンである。
【００９８】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の崩壊剤を含んでも良い。本発明に適用される崩壊剤の例として、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、交ポビドン、乳糖、スクロース、デンプン、ポテトスターチ、アルファ化デンプン、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび他の既知の崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
一実施形態において、崩壊剤は、変性デンプン、変性セルロースポリマーまたはポリカルボン酸から選択される１つ以上である。具体的に、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ  Ｃａｌｃｉｕｍ）からなる群から選択される。一実施形態において、崩壊剤はクロスポビドンである。別の実施形態において、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。別の実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。クロスカルメロースナトリウムＮＦのＡ型は、「Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ」という商品名で市販されている。
【０１００】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の潤滑剤を含む。本発明に適用される潤滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、グリセリルパルミトステアレート、パルミチン酸、ミリスチン酸及水添植物油脂（水添ヒマシ油を含む）、ならびに他の既知の滑剤および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
一実施形態において、潤滑剤の実施形態は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、水添ヒマシ油およびそれらの混合物が含まれる。より好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の流動化剤および／またはブロッキング防止剤を含む。本発明に適用される流動化剤および／またはブロッキング防止剤の例として、シリカ、コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、リン酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ならびに凝集したケイ酸塩およびシリカヒドロゲルなどの他の形態のシリカが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
一実施形態において、流動化剤の実施形態は、コロイダルシリカ、リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムおよびタルク、またはそれらの混合物を含む。好ましい流動化剤はコロイダルシリカである。
【０１０４】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の界面活性剤または湿潤剤をさらに含んでも良い。界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、または中性界面活性剤であっても良い。アニオン性界面活性剤として、硫酸ラウリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸エステルとタルクと混合されたラウリン酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウムおよび臭化アルキルトリメチルアンモニウムを含む。中性界面活性剤は、モノオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコールおよびソルビタンエステルを含む。湿潤剤の実施形態は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、およびポリオキシエチレンステアレートを含む。
【０１０５】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、化学的安定性を付与するために、抗酸化剤をさらに含んでもよい。本発明に適用される抗酸化剤の例として、トコフェロール、アスコルビン酸、没食子酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、チオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
一実施形態において、抗酸化剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールが豊富な天然源由来の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸およびそのナトリウム塩またはカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）からなる群から選択される。一実施形態において、抗酸化剤はＢＨＴまたはＢＨＡである。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の固定用量配合剤の好ましい製剤は、圧縮法で調製された錠剤である。前記の錠剤は、コーティングされていてもよい。コーティング基質の好ましい例として、糖衣コーティング基質、水溶性フィルムコーティング基質、腸溶性フィルムコーティング基質などが挙げられる。
【０１０８】
糖衣コーティング基質としは、スクロースが使用される。また、タルク粉末、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、アミロペクチン、カルナウバワックスなどから選択される１種以上を組み合わせて使用してもよい。
【０１０９】
水溶性フィルムコーティング基質の例として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー；例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレート共重合体Ｅ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（商品名称）］、ポリビニルピロリドン等の合成ポリマーが挙げられる。
【０１１０】
腸溶性フィルムコーティング基質の例として、例えば、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレートなどのセルロース系ポリマー；例えば、メタクリル酸共重合体Ｌ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（商品名称）］、メタクリル酸共重合体ＬＤ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０Ｄ５５（商品名称）］、メタクリル酸共重合体Ｓ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（商品名称）］などのアクリル重合体が挙げられる。
【０１１１】
コーティング添加剤の好ましい例として、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート、またはそれらの２種以上の混合物などの可塑剤；例えば、二酸化チタンなどの不透明化剤；例えば、ベンガラ（酸化鉄）、黄酸化鉄などの着色剤、染料およびレーキ；例えば、タルクなどの流動化剤が挙げられる。
【０１１２】
一実施形態において、前記の錠剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースとの混合物でコーティングすることができる。この混合物は、二酸化チタンおよび／または他の着色剤（例えば、酸化鉄、染料およびレーキ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との混合物；または、他の任意添加の適切な即時放出性コーティング剤を含む。コーティングは、最終的な錠剤に、味のマスキングおよび追加の安定性を提供する。市販のコーティング材料は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎによって提供される事前に調製された粉末混合物であるオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））（例えば、オパドライ０３Ｋ１２４２９）である。
【０１１３】
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、必要に応じて甘味剤および／または着香剤を添加しても良い。
【０１１４】
一実施形態において、前記の結合剤は、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルセルロース、またはヒプロメロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖、またはリン酸二水素カルシウム、またはマンニトール、またはコーンスターチおよびアルファ化デンプンであり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
【０１１５】
一実施形態において、前記の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖であり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
【０１１６】
一実施形態において、前記の結合剤はポリビニルピロリドンであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロースであり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドンであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
【０１１７】
一実施形態において、前記の結合剤はヒプロメロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖であり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
【０１１８】
一実施形態において、前記の結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖であり；前記の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムである。
【０１１９】
一実施形態において、前記の結合剤はポリビニルピロリドンであり；前記の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
【０１２０】
調製方法
一実施形態において、湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって本発明の医薬組成物または固定用量配合剤を調製する。造粒は、結合剤を溶媒に加えて、結合剤溶液を調製した後、造粒機に投入するか、または造粒機に直接投入して、湿粒子を調製する方法である。湿式造粒法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）およびパートナー薬物（好ましくは、ロシグリタゾン又はピオグリタゾン）を造粒機に投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）で得られた混合物に添加する。
（３）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）高剪断造粒において、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を純水に加えて結合剤溶液を調整した後、造粒機に投入し、攪拌しながら造粒を行う。流動床造粒において、２種の医薬有効成分を流動床に投入し、結合剤および純水で調製された水溶液である結合剤溶液を圧縮空気によって噴霧する。
（５）得られた湿粒子を適切な整粒機で整粒して、適切なサイズの湿粒子を得る。
（６）高剪断造粒で調製された粒子は、オーブン内のトレイで乾燥され、または流動床乾燥機で乾燥される。流動床造粒で調製された粒子は、流動床で乾燥される。
（７）適切な研磨機で整粒して、適切なサイズの乾燥粒子を得る。
（８）適切なミキサーで、任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロースのような希釈剤）および任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）を乾燥粒子と混合する。
（９）潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム）を、工程（８）で得られた混合物に加える。
（１０）任意添加の流動化剤（例えば、コロイダルシリカ）を工程（９）の混合物に加える。
（１１）工程（９）または（１０）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１２）必要に応じて、得られた錠剤をフィルムコーティングする。
【０１２１】
一実施形態において、湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって本発明の医薬組成物を調製する。造粒は、結合剤および第２活性成分を溶媒に加えて、結合剤溶液（または懸濁液）を調製した後、造粒機に投入するか、または造粒機に直接投入して、湿粒子を調製する方法である。湿式造粒法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）を造粒機に投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）で得られた混合物に添加する。
（３）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）高剪断造粒において、溶媒に、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を均一に分散または溶解させた後、処方量の第２活性成分（好ましくは、ロシグリタゾン又はピオグリタゾン）を加えて分散または溶解させ、均一の結合剤系混合物を調整した。この結合剤系混合物を造粒機に投入し、攪拌しながら造粒を行う。流動床造粒において、１種の医薬有効成分（例えばＨＭＳ５５５２）を流動床に投入し、結合剤系混合物を圧縮空気によって噴霧する。ここで、前記の結合剤溶液は、純水または有機溶媒（例えばエタノール）で調製された溶液または懸濁液である。
（５）得られた湿粒子を適切な整粒機で整粒して、適切なサイズの湿粒子を得る。
（６）高剪断造粒で調製された粒子は、オーブン内のトレイで乾燥され、または流動床乾燥機で乾燥される。流動床造粒で調製された粒子は、流動床で乾燥される。
（７）適切な研磨機で整粒して、適切なサイズの乾燥粒子を得る。
（８）適切なミキサーで、任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロースのような希釈剤）および任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）を乾燥粒子と混合する。
（９）潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム）を、工程（８）で得られた混合物に加える。
（１０）任意添加の流動化剤（例えば、コロイダルシリカ）を工程（９）の混合物に加える。
（１１）工程（９）または（１０）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１２）必要に応じて、得られた錠剤をフィルムコーティングする。
【０１２２】
乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）およびパートナー薬物（好ましくはロシグリタゾン又はピオグリタゾン）をバレルミキサーに投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）に添加する。
（３）任意添加の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）潤滑剤または流動化剤を工程（３）に添加し、混合する。
（５）工程（４）で得られた混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮するか、またはローラーコンプレッサーで処理する。
（６）ローラーコンプレッサーで処理する場合、工程（３）の混合物を予め混合しておき、ローラーで圧延する。必要に応じて、適切な研磨機で整粒して、所望のサイズの粒子を得る。
（７）適切なミキサーで、任意添加の希釈剤を工程（６）で得られた粒子に加えて、圧縮性能を改善する。
（８）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（７）に加える。
（９）任意添加の潤滑剤または流動化剤を、工程（８）の混合物に加える。
（１０）工程（９）または（１０）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１１）必要に応じて、工程（５）または（１０）で得られた錠剤をフィルムコーティングする。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤におけるグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態であり、噴霧乾燥法、流動床乾燥法、溶媒法、熔融押出法などの方法で調製することができる。
【０１２４】
本発明の一実施形態は、以下の工程を含む、噴霧乾燥法でグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体を調製する方法である。
（１）ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）を溶媒に溶解することを含む、噴霧乾燥溶液を調製する工程
（２）送風温度、送風量、霧化気流の流速と圧力、および溶液の噴出速度などを制御することを含む噴霧乾燥工程
【０１２５】
本発明の実施形態において、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製に使用される溶媒は、アルカノール、エステル、ニトリル、シクロアルカン、芳香族炭化水素、ケトンなどが含まれるが、これらに限定されない。具体的には、溶媒は、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンからなる群から選択される。溶媒は、単一溶媒、混合溶媒、または有機溶媒と水との混合物であってもよい。
【０１２６】
疾患の治療および／または予防の方法および使用
本発明の別の実施形態は、本発明におけるグルコキナーゼ活性化剤を含む組成物または製剤（好ましくは、固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）によって、以下の疾患および医学的障害を治療および／または予防する方法または使用に関する。特に、被験者に治療有効量で本発明の組成物または製剤（好ましくは、固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害および高血糖症からなる群から選択される１種以上の疾患の治療および／または予防の方法または使用に関する。
・１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；または
・血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；または
・耐糖能異常、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームの２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転すること；または
・例えば、白内障や微小血管疾患および大血管疾患、例えば、腎臓病、網膜症、神経障害、学習および記憶機能障害、神経変性または認知障害、心血管疾患または脳血管疾患、組織虚血、糖尿病足病変または潰瘍、動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢閉塞性動脈疾患、心筋症、心不全、不整脈および血管再狭窄などの糖尿病合併症からなる群から選択される病症または障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；または
・体重および／または体脂肪を低減すること、または体重および／または体脂肪の増加を防止すること、または体重および／または体脂肪の減少を促進すること；または
・膵臓β細胞の退行変性および／または膵臓β細胞の機能の低下を予防、減速、遅延または治療すること、および／または膵臓β細胞の機能を改善および／または回復または保護すること、および／または膵臓のインスリン分泌機能を回復すること；または
・肝臓または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または病症を予防、減速、遅延または治療すること；または
・インスリン敏感性を保持および／または改善すること、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防すること；または
・移植後新規発症糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；または
・微小血管疾患および大血管疾患および事象、移植片拒絶、感染および死亡を含むＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳに関連する合併症を予防、遅延または減軽すること；または
・高尿酸血症および高尿酸血症に関連する病症を治療すること；または
・非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎を治療すること。
【０１２７】
また、本発明は、前記の治療を必要とする被験者に、本発明におけるグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬組成物または製剤（好ましくは固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）を治療有効量で経口投与して、２型糖尿病を治療する方法を提供する。一実施形態において、前記の治療を必要とする被験者はヒトである。他の一実施形態において、医薬組成物は錠剤の形態である。本発明におけるグルコキナーゼ活性化剤を含む組成物または製剤（好ましくは固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）で投与しても良い。
【０１２８】
具体的に、本発明は、以下の具体的な実施形態に関する。
実施形態Ｉ−グルコキナーゼ活性化剤＋ＰＰＡＲ受容体活性化剤（例えば、ロシグリタゾン）
【０１２９】
形態１．以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
【化７】
2021525741.tif 000008
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
ここで、上記の薬物（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３０】
形態２．前記のグルコキナーゼ活性化剤とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が約５０：１〜１：１０であり、好ましくは、約２５：１〜１：５であり、より好ましくは、約１：１０、約１：５、約１：２、約１．６７：１、約３．３３：１、約５：１、約６．２５：１、約６．６７：１、約１２．５：１、約１８．７５：１または約２５：１である、形態１に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３１】
形態３．前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９８％、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％である、形態１または２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３２】
形態４．前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態である、形態１〜３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【化８】
2021525741.tif 000009
【０１３３】
形態５．前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態である、形態１〜４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３４】
形態６．前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である、形態５に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３５】
形態７．前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６、或いはその間の任意の範囲である、形態６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３６】
形態８．前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、ロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）、ピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）、チグリタザール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、形態１〜７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３７】
形態９．前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、形態１〜８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３８】
形態１０．前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１５ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、最も好ましくは、約４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤がロシグリタゾン、またはピオグリタゾンである、形態１〜９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１３９】
形態１１．前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、形態１〜１０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４０】
形態１２．錠剤である、形態１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４１】
形態１３．コーティング錠剤である、形態１２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４２】
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４３】
形態１５．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、形態１４に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４４】
形態１６．重量で、
約１〜９８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体、
約０．１〜２５％のロシグリタゾン、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１〜１５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４５】
形態１７．重量で、
約１〜７５％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体、
約０．１〜１５％のロシグリタゾン、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜１０％の結合剤、
約１〜１０％の崩壊剤、
約０．１〜５％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４６】
形態１８．活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約２ｍｇ、約４ｍｇおよび約８ｍｇのロシグリタゾン、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１４７】
形態１９．重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体２）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤）。
【０１４８】
形態２０．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤）。
【０１４９】
形態２１．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤）。
【０１５０】
形態２２．重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤）。
【０１５１】
形態２３．約５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１７７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１５２】
形態２４．約１００ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１２７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１５３】
形態２５．約１５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１２３．７０ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１５４】
形態２６．約２００ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約６３．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１５５】
形態２７．約５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１７７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのポリビニルピロリドン、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１５６】
形態２８．活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、形態１〜２７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１５７】
形態２９．湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
形態２８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１５８】
形態３０．前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
形態２８〜２９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１５９】
形態３１．前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態（即ち、２つ以上の活性成分を含む固体分散体）で調製する、
形態２８〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１６０】
形態３２．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる、形態１〜２７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１６１】
形態３３．被験者に治療有効量で形態１〜２７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速する方法；或いは、血糖制御を改善する方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転する方法。
【０１６２】
形態３４．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、形態１〜２７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の使用。
【０１６３】
実施形態ＩＩ−グルコキナーゼ活性化剤＋ＰＰＡＲ受容体活性化剤（例えば、ピオグリタゾン）
【０１６４】
形態１．以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
【化９】
2021525741.tif 000010
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
ここで、上記の薬物（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１６５】
形態２．前記のグルコキナーゼ活性化剤とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が、約５０：１〜１：１０であり、好ましくは、約２５：１〜１：５であり、より好ましくは、約１：１０、約１：５、約１：２、約１．６７：１、約３．３３：１、約５：１、約６．２５：１、約６．６７：１、約１２．５：１、約１８．７５：１または約２５：１である、形態１に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１６６】
形態３．前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９５％、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％である、形態１または２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１６７】
形態４．前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態である、形態１〜３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【化１０】
2021525741.tif 000011
【０１６８】
形態５．前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態である、形態１〜４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１６９】
形態６．前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である、形態５に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７０】
形態７．前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６、或いはその間の任意の範囲である、形態６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７１】
形態８．前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、ロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩）、ピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）、チグリタザール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、形態１〜７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７２】
形態９．前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、形態１〜８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７３】
形態１０．前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１５ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、最も好ましくは、約４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤がロシグリタゾン、またはピオグリタゾンである、形態１〜９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７４】
形態１１．前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、形態１〜１０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７５】
形態１２．錠剤である、形態１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７６】
形態１３．コーティング錠剤である、形態１２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７７】
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７８】
形態１５．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、形態１４に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１７９】
形態１６．重量で、
約１〜９５％のグルコキナーゼ活性化剤、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体、
約１〜６５％のピオグリタゾンまたはピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜８０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１〜１５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１８０】
形態１７．重量で、
約１〜８５％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体、
約５〜２５％のピオグリタゾンまたはピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、および
約０〜３％の流動化剤を含む、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１８１】
形態１８．活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約１５ｍｇ、約３０ｍｇおよび約４５ｍｇのピオグリタゾンまたは上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１８２】
形態１９．重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤）。
【０１８３】
形態２０．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤）。
【０１８４】
形態２１．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤）。
【０１８５】
形態２２．重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤）。
【０１８６】
形態２３．約１５０ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約１１３．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１８７】
形態２４．約２００ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約７３．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１８８】
形態２５．約１００ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約２６０．０９ｍｇの微結晶セルロース、約１２．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約８．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１２．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１８９】
形態２６．約５０ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約２１６．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１９０】
形態２７．活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、形態１〜２６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１９１】
形態２８．湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
形態２７に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１９２】
形態２９．前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
形態２７〜２８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１９３】
形態３０．前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態（即ち、２つ以上の活性成分を含む固体分散体）で調製する、
形態２７〜２９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
【０１９４】
形態３１．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる、形態１〜２６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【０１９５】
形態３２．被験者に治療有効量で形態１〜２６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速する方法；或いは、血糖制御を改善する方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転する方法。
【０１９６】
形態３３．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、形態１〜２６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の使用。
【０１９７】
以下、実施例によって本発明の範囲内の実施形態をさらに説明および例示するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。本発明の技術に基づいてなされる様々な修正および置換は本発明の範囲内に含まれる。
【０１９８】
実施例
グルコキナーゼ活性化剤の配合錠剤の調製
本発明で使用される化学薬品は、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｊａｐａｎ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  ＵＳ、ＳＣＲ  Ｃｈｉｎａ、Ａｓｈｌａｎｄ  ＵＳ、ＦＭＣ  ＵＳ、ＪＲＳ  Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＵＳ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ＢＡＳＦ、Ｚｈｅｎｘｉｎｇ  Ｃｈｉｎａなどの会社から市販されている。製造装置および分析試験装置は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｎｉｋｏｎ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｂｒｕｋｅｒ、Ｇｅａ  Ｎｉｒｏ、Ｋｏｒｓｃｈ、Ｅｒｗｅｋａ、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｎａｄａ；Ｗａｒｔｅｒｓ，ＵＳ；ＴＡ，ＵＳ；ＳＯＴＡＸ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥなどの会社から市販されている。
【０１９９】
Ｉ．グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製
１．１  固体分散体の噴霧乾燥前の溶液の調製
実施例１Ａ  （活性成分とポリマーとの重量比は１：９）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）６．７５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、０．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２００】
実施例２Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は３：７）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）５．２５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、２．２５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２０１】
実施例３Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は５：５）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）３．７５を秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、３．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２０２】
実施例４Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は７：３）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）２．２５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、５．２５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２０３】
実施例５Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は８：２）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）１．５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、６ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２０４】
実施例６Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は９：１）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）０．７５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、６．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２０５】
実施例７Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は６：４）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）３．０ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、４．５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２０６】
実施例８Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は４：６）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）４．５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、３．０ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
【０２０７】
実施例９Ａ  （活性成分とポリマーの重量比は５：５）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ）１８７．５を秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｚｈｅｎｘｉｎｇ  Ｃｈｉｎａ）に加え、完全に溶解した後、１８７．５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、引き続き攪拌して２５００ｍｌの溶液を得た。
【０２０８】
１．２  グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体は、上記で調製した溶液を噴霧乾燥することにより調製した。得られた固体分散体の番号は上記実施例の番号に対応する。本発明に適用される噴霧乾燥装置として、Ｎｉｒｏ  ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、ＰｒｏＣｅｐｔおよびＳＰＸ  ＡＮＨＹＤＲＯＵＳ社によって製造された噴霧乾燥装置が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥は、液滴が装置壁に到達するときに十分に乾燥されるように、乾燥ガスの適切な送風温度、送風量、給液速度、および霧化圧力を選択することによって行われる。これは、乾燥した液滴が基本的に固体になることを確保するのに役立ち、微粉末を形成することができ、壁にくっつかず、サイクロンでの捕集が困難になることもない。製品が品質要求を確実に満たすために、得られた粉末を二次乾燥する。
【０２０９】
噴霧乾燥法によるグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製の製造プロセスの説明
前記実施例１Ａ〜８Ａで調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を９０〜１５０℃、送風速度を０．３〜０．５ｍ３／ｍｉｎ、気流の流速を１５〜３０Ｌ／ｍｉｎ、前記溶液の噴霧速度を５〜７ｍＬ／ｍｉｎに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体１〜８を得た。
【０２１０】
前記実施例９Ａで調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を９０〜１５０℃、送風速度を２０〜３０ｋｇ／ｈ、気流の流速を３〜３０ｋｇ／ｈ、前記溶液の噴霧速度を５〜２００ｍＬ／ｍｉｎに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体９を得た。
【０２１１】
以上のように、固体分散体１〜９をそれぞれ調製した。固体分散体１中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は１０％；固体分散体２中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は３０％；固体分散体３中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は５０％；固体分散体４中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は７０％；固体分散体５中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は８０％；固体分散体６中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は９０％；固体分散体７中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は６０％；固体分散体８中化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は４０％；固体分散体９中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は５０％であった。
【０２１２】
ＩＩ．配合錠剤の調製
２．１  高剪断湿式造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、高剪断湿式造粒機に投入し、充填剤（例えば、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖）および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）を加え、結合剤粉末の一部を添加し、高剪断攪拌しながら５ｍｉｎ混合した。配合された結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはヒプロメロース）溶液を、１〜６分間内で高剪断攪拌しながら前記の乾燥混合物に加え、造粒を行った。Ｃｏｍｉｌ整粒機で湿粒子を整粒して、適切なサイズの湿粒子を得た。約６０℃のオーブン内のトレイまたは流動床乾燥機（送風温度４０〜６０℃）で湿粒子を２０〜４０分間乾燥した。その後、乾燥された材料を研磨機で研磨し、適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ  ｐａｒｔ）を有する充填剤の場合）および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。次に、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、さらによく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
【０２１３】
実施例１Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ロシグリタゾン配合錠剤（用量規格２５ｍｇ／４ｍｇ）
【表１】
2021525741.tif 000012
【０２１４】
実施例２Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ロシグリタゾン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／４ｍｇ）
【表２】
2021525741.tif 000013
【０２１５】
実施例３Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ロシグリタゾン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／４ｍｇ）
【表３】
2021525741.tif 000014
【０２１６】
実施例４Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ロシグリタゾン配合錠剤（用量規格１００ｍｇ／４ｍｇ）
【表４】
2021525741.tif 000015
【０２１７】
実施例５Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ピオグリタゾン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／１５ｍｇ）
【表５】
2021525741.tif 000016
【０２１８】
実施例６Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ピオグリタゾン配合錠剤（用量規格１００ｍｇ／１５ｍｇ）
【表６】
2021525741.tif 000017
【０２１９】
２．２  流動床湿式造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、流動床造粒機に投入し、必要に応じて、充填剤（例えば、微結晶セルロース）を加えた。調製された結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）溶液を、２０〜６０分間内で流動床中の混合物に噴霧して造粒した後、流動床乾燥机（送風温度４０〜６０℃）で乾燥した。次に、乾燥された材料を研磨機で研磨し、適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分を有する充填剤の処方）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。さらに、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、よく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤を、前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製方法でフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
【０２２０】
実施例７Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ロシグリタゾン配合錠剤（用量規格２５ｍｇ／４ｍｇ）
【表７】
2021525741.tif 000018
【０２２１】
２．３  乾式圧片造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物をバレルミキサーに投入し、充填剤（例えば、微結晶セルロース）および結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）加えて均一に混合した。その後、圧片造粒機（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）で圧延し、得られたストランドを破砕機で破砕し、整粒して適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、必要に応じて微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分を有する充填剤の場合）および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。次に、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、さらによく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
【０２２２】
実施例８Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ピオグリタゾン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／１５ｍｇ）
【表８】
2021525741.tif 000019
【０２２３】
２．４  粉末混合物の直接打錠による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、等比級数的に増加するように、均一に予備混合し、バレルミキサーに投入し、充填剤（例えば、微結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。次に、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）を加え、さらによく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
上記の調製プロセスに記載された配合錠剤の処方組成は、以下のとおりである。
【０２２４】
実施例９Ｂ  ＨＭＳ５５５２＋ピオグリタゾン配合錠剤（用量規格２５ｍｇ／１５ｍｇ）
【表９】
2021525741.tif 000020
【０２２５】
ＩＩＩ．グルコキナーゼ活性化剤を含む配合剤のインビトロ溶出試験
錠剤の溶出度は、「中国薬局方」（２０１５年版）のパドル法によって試験された。ｐＨ６．８の媒介で、５分、１５分、３０分、４５分および６０分の時点にそれぞれ５ｍｌのサンプルを採取し、ＨＰＬＣ分析を行うことで、ＨＭＳ５５５２と別のパートナー薬との溶解度を測定した。
【０２２６】
前記の測定方法に従って、前記の固定用量規格の錠剤およびそれらに対応する単一の錠剤を測定した。その溶出度の結果を以下に示す。
【０２２７】
表１  実施例２Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
【表１０】
2021525741.tif 000021
【０２２８】
表２  実施例３Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
【表１１】
2021525741.tif 000022
【０２２９】
前記の固定用量配合剤の溶出結果から、本発明の固定用量配合剤の溶出は、速放性製剤の要件を満たすことが分かる。
【０２３０】
ＩＶ．グルコキナーゼ活性化剤を含む配合剤の物理的性質
薬局方に記載されている関連する機器および方法に従って、前記の固定用量規格の錠剤の物理的性質を試験した。結果は、以下の通りである。
【０２３１】
表３  異なる実施例で調製された固定用量配合錠剤コアの物理的性質
【表１２】
2021525741.tif 000023
【０２３２】
表４  異なる実施例で調製された固定用量配合錠剤コアの物理的性質
【表１３】
2021525741.tif 000024
【０２３３】
Ｖ．グルコキナーゼ活性化剤を含む配合剤の薬力学研究
実施例１Ｃ
正常マウスにおけるグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物の併用が正常マウスのブドウ糖／ショ糖耐性に及ぼす影響に関する研究
正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄）は、６時間絶食させた後、溶媒対照、２０ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾン、または１０ｍｇ／ｋｇのＨＭＳ５５５２と２０ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾンとの組み合わせを経口投与した。そして、１時間後、２ｇ／ｋｇのブドウ糖を経口投与した。薬物投与前（−６０分）、糖投与前（０分）、糖投与後１５、３０、６０、１２０分に、尾静脈から採血し、全血中のブドウ糖含有量を測定した。０〜１２０分の血糖値の曲線下面積（ＡＵＣ０〜１２０ｍｉｎ、ｍｍｏｌ／Ｌ×ｍｉｎ）を分析し、溶媒対照と比較した。その結果、１０ｍｇ／ｋｇのＨＭＳ５５５２と２０ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾンとの併用による血糖降下作用が、２０ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾンの単剤療法よりも有意に優れており、統計的に有意な差（Ｐ＜０．００１）があることを示す。
【０２３４】
チアゾリジンジオン系のインスリン増感剤であるロシグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性化剤の一種であり、骨格筋、肝臓、脂肪組織のインスリンに対する感受性を高めることで、血糖値を低下させる効果を発揮し、非アルコール性脂肪性肝炎に対する優れた臨床効果がある。新規グルコキナーゼ活性化剤できるＨＭＳ５５５２は、２型糖尿病患者の膵島機能を改善し、インクレチンの分泌を促進し、インスリン抵抗を低下させることができ、空腹時血糖値と食後血糖値を低下させるという二重の治療効果がある。ＰＰＡＲ受容体活性化剤で血糖制御が失敗する患者および非アルコール性脂肪性肝疾患を伴う糖尿病患者について、ＰＰＡＲ受容体活性化剤とＨＭＳ５５５２との併用は、より優れた血糖制御効果、糖尿病合併症のリスク低下効果、および非アルコール性脂肪性肝炎の治療効果を有する。
【０２３５】
前記のＨＭＳ５５５２と既存の経口糖尿病薬との併用の有効性に関する研究によれば、併用がＨＭＳ５５５２または既存の血糖降下薬の有効性を高め、安全性リスクを低減し、医療効果を向上させることが可能であることが明らかになった。ＨＭＳ５５５２と既存の経口糖尿病薬で開発された経口固定用量配合剤は、現在、上記の臨床ニーズを解決するための最も有望な糖尿病治療用配合剤である。
【図１】
2021525741.tif 000029
【図２】
2021525741.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月19日(2021.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む医薬品の組合せであって、
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
【化１】
2021525741.tif 000031
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；
ここで、前記の医薬品（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
医薬品の組合せ。
【請求項２】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が、約５０：１〜１：１０であり、好ましくは、約２５：１〜１：５であり、より好ましくは、約１：１０、約１：５、約１：２、約１．６７：１、約３．３３：１、約５：１、約６．２５：１、約６．６７：１、約１２．５：１、約１８．７５：１または約２５：１であり；
好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が、以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその同位体標識体またはその薬学的に許容される塩である、
【化２】
2021525741.tif 000032
請求項１に記載の医薬品の組合せ。
【請求項３】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態であり；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、ここで、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である、
請求項１または２に記載の医薬品の組合せ。
【請求項４】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６である、
請求項３に記載の医薬品の組合せ。
【請求項５】
前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、ロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩、ピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）、チグリタザール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
【請求項６】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇであり；
好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１５ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、最も好ましくは、約４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤がロシグリタゾン、またはピオグリタゾンである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せを含む医薬組成物。
【請求項８】
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体およびＰＰＡＲ受容体活性化剤を含み、好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が約１００：１〜１：５、好ましくは約５０：１〜２：５、より好ましくは約１：５、約２：５、約１：１、約３．３３：１、約６．６７：１、約１０：１、約１２．５：１、約１３．３：１、約２５：１、約３７．５：１、または約５０：１である、
請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体が重量で約１〜９８％であり；前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％であり；
好ましくは、前記医薬組成物が１つ以上の賦形剤をさらに含み、好ましくは、前記の賦形剤が結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択され；
好ましくは、前記医薬組成物が錠剤、カプセル、丸剤およびトローチ剤の形態から選択され、好ましくは錠剤であり、より好ましくはコーティング錠剤である、
請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
【化３】
2021525741.tif 000033
（ｂ）ＰＰＡＲ受容体活性化剤；及び
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
を含む固定用量配合剤。
【請求項１１】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が約５０：１〜１：１０であり、好ましくは、約２５：１〜１：５であり、より好ましくは、約１：１０、約１：５、約１：２、約１．６７：１、約３．３３：１、約５：１、約６．２５：１、約６．６７：１、約１２．５：１、約１８．７５：１または約２５：１である、
請求項１０に記載の固定用量配合剤。
【請求項１２】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９８％であり；前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％であり；
好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその同位体標識体またはその薬学的に許容される塩である、
【化４】
2021525741.tif 000034
請求項１０または１１に記載の固定用量配合剤。
【請求項１３】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態であり；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、ここで、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である、
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項１４】
前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５であり、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６である、
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項１５】
前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、ロシグリタゾン（またはロシグリタゾンマレイン酸塩、ピオグリタゾン（またはピオグリタゾン塩酸塩）、チグリタザール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項１６】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇであり；
好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１５ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、最も好ましくは、約４ｍｇまたは約１５ｍｇであり、好ましくは、前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤がロシグリタゾン、またはピオグリタゾンである、
請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項１７】
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＰＰＡＲ受容体活性化剤との重量比が約１００：１〜１：５、好ましくは約５０：１〜２：５、より好ましくは約１：５、約２：５、約１：１、約３．３３：１、約６．６７：１、約１０：１、約１２．５：１、約１３．３：１、約２５：１、約３７．５：１、または約５０：１である、
請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項１８】
前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９８％であり；前記のＰＰＡＲ受容体活性化剤が重量で約０．１〜２５％である、
請求項１７に記載の固定用量配合剤。
【請求項１９】
前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択され；
好ましくは、前記の結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒプロメロースから選択され；充填剤が微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖、リン酸二水素カルシウム、マンニトール、コーンスターチ、またはアルファ化デンプンから選択され；崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムから選択され；潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムから選択され；流動化剤がコロイダルシリカ、またはタルクから選択される、
請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２０】
錠剤であり；
好ましくは、コーティング錠剤であり；
好ましくは、前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、
請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２１】
前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、
請求項２０に記載の固定用量配合剤。
【請求項２２】
重量で、
約１〜９８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約０．１〜１５％のＰＰＡＲ受容体活性化剤、
約０〜８０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
【請求項２３】
活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約２ｍｇ、約４ｍｇおよび約８ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
請求項２２に記載の固定用量配合剤。
【請求項２４】
（１）
重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤であるか；あるいは
（２）
重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤であるか；あるいは
（３）
重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤であるか；あるいは
（４）
重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤である、
請求項２３に記載の固定用量配合剤。
【請求項２５】
（１）
約５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１７７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含むか；あるいは
（２）
約１００ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約７７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含むか；あるいは
（３）
約１５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１２３．７０ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含むか；あるいは
（４）
約２００ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約７３．７ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含むか；あるいは
（５）
約５０ｍｇの固体分散体、約５．３０ｍｇのロシグリタゾンマレイン酸塩、約１２７．２０ｍｇの微結晶セルロース、約７．５０ｍｇのポリビニルピロリドン、約７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．５０ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項２３に記載の固定用量配合剤。
【請求項２６】
活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約１５ｍｇ、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩である、
請求項２２に記載の固定用量配合剤。
【請求項２７】
（１）
重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤であるか；あるいは
（２）
重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤であるか；あるいは
（３）
重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤であるか；あるいは
（４）
重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／１５ｍｇのピオグリタゾンまたは対応する量のピオグリタゾン塩酸塩の錠剤である、
請求項２６に記載の固定用量配合剤。
【請求項２８】
（１）
約１５０ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約１１３．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含むか；あるいは
（２）
約２００ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約６３．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約９．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約１０００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含むか；あるいは
（３）
約１００ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約２６０．０９ｍｇの微結晶セルロース、約１２．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約８．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１２．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含むか；あるいは
（４）
約５０ｍｇの固体分散体、約１５．９１ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、約２１６．０９ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
請求項２６に記載の固定用量配合剤。
【請求項２９】
活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、
請求項１０〜２８のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項３０】
湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
請求項２９に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項３１】
前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
請求項２９または３０に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項３２】
前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態で調製する、
請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
【請求項３３】
１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せまたは医薬組成物、或いは請求項１０〜２８のいずれか１項に記載の固定用量配合剤の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）およびパートナー薬物（好ましくはロシグリタゾン又はピオグリタゾン）をバレルミキサーに投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）に添加する。
（３）任意添加の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）潤滑剤または流動化剤を工程（３）に添加し、混合する。
（５）工程（４）で得られた混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮するか、またはローラーコンプレッサーで処理する。
（６）ローラーコンプレッサーで処理する場合、工程（３）の混合物を予め混合しておき、ローラーで圧延する。必要に応じて、適切な研磨機で整粒して、所望のサイズの粒子を得る。
（７）適切なミキサーで、任意添加の希釈剤を工程（６）で得られた粒子に加えて、圧縮性能を改善する。
（８）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（７）に加える。
（９）任意添加の潤滑剤または流動化剤を、工程（８）の混合物に加える。
（１０）工程（９）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１１）必要に応じて、工程（５）または（１０）で得られた錠剤をフィルムコーティングする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
形態１８．成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約２ｍｇ、約４ｍｇおよび約８ｍｇのロシグリタゾン、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
形態１９．重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含む固体分散体）、
約４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩、
約０〜７５％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／４ｍｇのロシグリタゾンまたは対応する量のロシグリタゾンマレイン酸塩の錠剤）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
形態１８．成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約１５ｍｇ、約３０ｍｇおよび約４５ｍｇのピオグリタゾンまたは上記量のピオグリタゾンを得ることができるピオグリタゾン塩酸塩、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
実施例
グルコキナーゼ活性化剤の配合錠剤の調製
本発明で使用される化学薬品は、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｊａｐａｎ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  ＵＳ、ＳＣＲ  Ｃｈｉｎａ、Ａｓｈｌａｎｄ  ＵＳ、ＦＭＣ  ＵＳ、ＪＲＳ  Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＵＳ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ＢＡＳＦ、Ｚｈｅｎｘｉｎｇ  Ｃｈｉｎａなどの会社から市販されている。製造装置および分析試験装置は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｎｉｋｏｎ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｂｒｕｋｅｒ、Ｇｅａ  Ｎｉｒｏ、Ｋｏｒｓｃｈ、Ｅｒｗｅｋａ、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｎａｄａ；Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ；ＴＡ，ＵＳ；ＳＯＴＡＸ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥなどの会社から市販されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
２．２  流動床湿式造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、流動床造粒機に投入し、必要に応じて、充填剤（例えば、微結晶セルロース）を加えた。調製された結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）溶液を、２０〜６０分間内で流動床中の混合物に噴霧して造粒した後、流動床乾燥机（送風温度４０〜６０℃）で乾燥した。次に、乾燥された材料を研磨機で研磨し、適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分を有する充填剤の処方）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。さらに、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、よく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
【国際調査報告】
2021525741.tif 000035
2021525741.tif 000036
2021525741.tif 000037
2021525741.tif 000038
2021525741.tif 000039
2021525741.tif 000040