(57)【要約】  本発明は、少なくともいくつかの態様において、神経障害の治療のための、本発明の分子、それを含む組成物およびその使用方法に関する。【選択図】図１
2021507944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファミリーＡ、Ｃ、Ｅ、Ｆ（７）、Ｆ（６）、Ｇ、Ｉ、Ｍ、ＰＱＲＶおよびＹからなる群から選択される分子であって、
ファミリーＧが、
【化１】
2021507944.tif 000053
（式中、ファミリーＧについて、ＲはＨ、エチルまたはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ４の各々は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシである）
を含み、
ファミリーＡが、
【化２】
2021507944.tif 000054
（式中、Ｒ１はＨまたは非置換もしくは窒素置換のベンジルであり、Ｒ２はＨまたはアルキルであり、但しＲ２がＨである場合、Ｒ１は
【化３】
2021507944.tif 000055
ではなく、
さらに但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｆ２２８−０３６５、Ｆ２２８−０３５１、Ｆ２２８−０８５６またはＦ２２８−０５４１のものではない）
を含み、
ファミリーＣが、
【化４】
2021507944.tif 000056
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々Ｈまたはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立にアルキル、好ましくはエチル、またはＨであり、好ましくはＲ３〜Ｒ５の１つのみがアルキル、好ましくはエチルであり、より好ましくはＲ４はアルキル、最も好ましくはエチルであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４６４７８２、Ｆ１４６２−０４９１、Ｔ５４６３７０９または４０５２−４２７９のものではない）
を含み、
ファミリーＥが、
【化５】
2021507944.tif 000057
（式中、Ｒはペンチル、ベンジル、アルキルベンジルまたはＲ１であり、Ｒ２はアルキル、シクロペンチルまたはシクロブタンであり、Ｒ１は
【化６】
2021507944.tif 000058
または
【化７】
2021507944.tif 000059
であり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ２８７−１５７７またはＬ２８７−１７５８のものではない）
を含み、
ファミリーＦ（７）が、
【化８】
2021507944.tif 000060
（式中、Ｒはアルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５の各々は独立にＨ、アルキル、またはアルコキシであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を含み、
ファミリーＦ（６）が、
【化９】
2021507944.tif 000061
（式中、ファミリーＦ（６）についてＲはＨ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立にＨ、アルキル、またはアルコキシであり、但しＲ１がアルコキシである場合、Ｒはアルキルではなく、好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を含み、
ファミリーＩが、
【化１０】
2021507944.tif 000062
（式中、ファミリーＩについて、Ｒは
【化１１】
2021507944.tif 000063
、または
【化１２】
2021507944.tif 000064
であり、
ファミリーＩについて、Ｒ１は、非置換またはＳ、ＯもしくはＮ置換のシクロペンタジエンまたはベンゼンであり、Ｒ２はＨまたはカルボニルであり、
ファミリーＩについて、Ｒ１は（各位置での代替原子は角括弧内に示される）
【化１３】
2021507944.tif 000065
からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立にＨ、アルキル（好ましくはメチル）、および
【化１４】
2021507944.tif 000066
であり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ６３６−２００７、Ｔ６３６−１２５０、Ｔ６３６−２３９１、Ｔ６３６−００５４、Ｔ６３６−００２７、Ｔ６３６−１２４３、Ｔ６３６−２３６０、Ｔ６３６−００８５、Ｔ６３６−０１８１、Ｄ２７８−０５１４、Ｔ６３６−１７１５、Ｔ６３６−２１４４、Ｔ６３６−１６０１またはＴ６３６−０９７３のものではない）
を含み、
ファミリーＭが、
【化１５】
2021507944.tif 000067
（式中、ＲはＨまたはアルキルであり、アルキルの場合、Ｒは、非置換またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲン）置換のメチルまたはエチル、より好ましくはエチルであり、但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４３６３７５のものではない）
を含み、
ファミリーＰＱＲＶが、（角括弧はその位置での原子がＣまたはＮであってよいことを示す）、
【化１６】
2021507944.tif 000068
（式中、Ｒ１はベンジル
【化１７】
2021507944.tif 000069
または
【化１８】
2021507944.tif 000070
であり、
Ｒ２はアルキルであり、それが結合される窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成するか、または不在であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々はハロゲン、Ｈ、アルキル、ベンジルもしくはアルキルベンジル（非置換または窒素置換の）、シクロペンタジエンもしくはアルキルシクロペンタジエン（ＳもしくはＮ置換または非置換の）またはカルバモイル（任意でシクロプロパンでアルキル化された）であり、Ｒ４およびＲ５は一緒にＳおよび／もしくはＮ置換または非置換の、かつ任意でアルキル化されたシクロペンタジエンであってよく、
Ｒ７〜Ｒ１１は各々独立にハロゲン、アルキル、もしくはメトキシであり、かつ同じであるか異なっていてよく、またはピロリジン、任意でホルミルピロリジンであり、この場合好ましくはＲ７はピロリジンであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｐ０２５−０４６２、Ｐ０２５−００８０、Ｐ０２５−０１６８、Ｔ５５８１４３０、Ｆ０３７６−０２０３、またはＴ５２４６４１７のものではなく、
但しＲ１が
【化１９】
2021507944.tif 000071
である場合、Ｒ２はそれが結合される窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成し、
但しＲ１が
【化２０】
2021507944.tif 000072
である場合、Ｒ７はピロリジンであり、かつ［Ｃ、Ｎ］はＣであり、その場合Ｒ４はＳとＮの両方で置換されたシクロペンタジエンまたはアルキルシクロペンタジエンではなく、
但しＲ１が
【化２１】
2021507944.tif 000073
である場合、［Ｃ、Ｎ］はＮでありかつＲ３〜Ｒ６はＨであり、その場合Ｒ７〜Ｒ１１はいずれもメチル、メトキシまたはハロゲンではなく、
但しＲ１が
【化２２】
2021507944.tif 000074
である場合、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかは塩素であり、かつ［Ｃ、Ｎ］はＮであり、その場合Ｒ５はカルバモイルではなく、
但しＲ１が
【化２３】
2021507944.tif 000075
である場合、［Ｃ、Ｎ］はＣであり、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかはハロゲンまたはメトキシであり、かつＲ４およびＲ５は一緒に、Ｓおよび／またはＮ置換シクロペンタジエンを形成し、その場合シクロペンタジエン部分はアルキル化されておらずまたベンジル基を特徴としない）
を含み、
ファミリーＹが、
【化２４】
2021507944.tif 000076
（式中、Ｒはアルキル、Ｓまたはハロゲン、好ましくはＳまたはハロゲンであり、ハロゲンの場合、好ましくはＦであり、Ｓの場合、好ましくはメチルチオまたはエチルチオ、最も好ましくはメチルチオであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ９９５−０４０５またはＬ９９５−０３８６のものではない）
を含む、前記分子。
【請求項２】
ファミリーＧについて、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ１〜Ｒ４について、ハロゲンの場合、Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは複数がＦまたはＣｌであり、アルキルの場合、１つまたは複数がエチルまたはメチルであり、アルコキシの場合、１つまたは複数がエトキシまたはメトキシであり、
ファミリーＡについて、Ｒ１が窒素置換ベンジルまたはＨであり、かつＲ２がＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ１およびＲ２が各々メトキシであり、Ｒ３〜Ｒ５の各々は、アルキルの場合、エチルであり、
ファミリーＥについて、ＲがペンチルまたはＲ１であり、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、
ファミリーＦ（６）について、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＦまたはＣｌであり、Ｒがアルキルである場合、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒがメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、この場合それはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、この場合それはメトキシまたはエトキシであり、但しＲ１がアルコキシである場合、Ｒがアルキルではなくかつ好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
ファミリーＦ（７）について、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルまたはメチルであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＣｌまたはＦであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒがメトキシまたはエトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、この場合それはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、この場合それはメトキシまたはエトキシであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒが、非置換またはハロゲン置換のメチルまたはエチルであり、
ファミリーＹについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルまたはメチルであり、ＲがＳである場合、Ｒがメチルチオまたはエチルチオであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＦである、
請求項１に記載の分子。
【請求項３】
ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４の各々が、アルキルの場合、メチルであり、アルコキシの場合、メトキシであり、
ファミリーＣについて、Ｒ３〜Ｒ５の１つのみがエチルでありかつ残りがＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルであり、
ファミリーＹについて、ＲがＳまたはハロゲンである、
前記請求項のいずれか一項に記載の分子。
【請求項４】
ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも２つがハロゲンであり、少なくとも２つがアルキルであり、１つがアルコキシでかつ１つがアルキルであり、１つがアルキルでかつ１つがＨであり、１つがハロゲンでかつ１つがＨであるか、または１つがアルコキシでかつ１つがＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ４がエチルであり、かつＲ３およびＲ５がＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがエチルである場合、ＲがＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲンで置換されており、
ファミリーＹについて、ＲがＳである場合、Ｒがメチルチオである、
前記請求項のいずれか一項に記載の分子。
【請求項５】
ファミリーＧについて、分子が、付録ＩのＧ１〜Ｇ６からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ９２４−１０３１；Ｌ９２４−１０８８；Ｌ９２４−０８３０；Ｌ９２４−０７６０；Ｌ９２４−０８８４；またはＬ９２４−０９８８を有する分子）、
ファミリーＡについて、分子が、付録ＩのＡ１〜Ａ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｆ２２８−０４２２、Ｆ２２８−０３５０またはＦ２２８−０５３４を有する分子）、
ファミリーＣについて、分子が、付録ＩのＣ１〜Ｃ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５４６３５８６、４０５２−４３０４またはＴ５４６３６５８を有する分子）、
ファミリーＥについて、分子が、付録ＩのＥ１〜Ｅ４からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ２８７−０４６８、Ｌ２８７−１６４１、Ｌ２８７−１２２１およびＬ２８７−０２２０を有する分子）、
ファミリーＦ（６）について、分子が、付録ＩのＦ４〜Ｆ６、Ｆ８、Ｆ９、Ｆ１３からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８００、Ｋ４０４−０６７３、Ｆ０５２４−０３３８、Ｋ４０４−０６８５、Ｋ４０４−０６９７およびＫ４０４−０３９４を有する分子）、
ファミリーＦ（７）について、分子が、付録ＩのＦ１〜Ｆ３、Ｆ７、Ｆ１０〜Ｆ１２からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８３４、Ｋ４０４−０８３８、Ｋ４０４−０８８５、Ｋ４０４−０９１０、Ｋ４０４−０８５５、Ｋ４０４−０８６０およびＦ０５２４−０６１１を有する分子）、
ファミリーＩについて、分子が、付録ＩのＩ１〜Ｉ５およびＩ７からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ６３６−１９３７、Ｔ６３６−１１１４、Ｔ６３６−２３８７、Ｔ６３６−０１３４、Ｔ６３６−１２１０およびＴ６３６−２４２５を有する分子）、
ファミリーＭについて、分子が、付録ＩのＭ１およびＭ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５５９９０１４およびＴ５６５３０２９を有する分子）、
ファミリーＰＱＲＶについて、分子が、付録ＩのＰ１、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１、Ｖ１およびＶ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｐ０２５−０１５９、Ｔ５６４４９８９、Ｔ５５９９６９８、Ｔ５６１８５９１、Ｔ５５８０２４３、Ｔ６９３７００１およびＴ５５１１０４７を有する分子）、かつ
ファミリーＹについて、分子が、付録ＩのＹ１およびＹ２からなる群から選択される（カタログ番号Ｌ９９５−０１２５およびＬ９９５−００５８を有する分子）、
前記請求項のいずれか一項に記載の分子。
【請求項６】
前記請求項のいずれか一項に記載の分子を含む医薬組成物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための、前記請求項のいずれか一項に記載の分子または医薬組成物。
【請求項８】
神経疾患が、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、そのサブタイプまたは関連疾患を含む、前記神経疾患の治療のための、請求項７に記載の分子または医薬組成物。
【請求項９】
その治療を必要とする哺乳動物を治療するための方法であって、神経疾患の治療のための、前記請求項のいずれか一項に記載の本発明の分子、または前記を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含み、前記神経疾患が、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、そのサブタイプまたは関連疾患を含む、前記方法。
【請求項１０】
神経疾患の治療のための、分子、または前記を含む医薬組成物であって、前記神経疾患が、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、そのサブタイプまたは関連疾患を含み、前記分子が、
ファミリーＡ、Ｃ、Ｅ、Ｆ（７）、Ｆ（６）、Ｇ、Ｉ、Ｍ、ＰＱＲＶおよびＹからなる群から選択される本発明の分子であって、
ファミリーＧが、
【化２５】
2021507944.tif 000077
（式中、ファミリーＧについて、ＲはＨ、エチルまたはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ４の各々は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシである）
を含み、
ファミリーＡが、
【化２６】
2021507944.tif 000078
（式中、Ｒ１はＨまたは非置換もしくは窒素置換のベンジルであり、Ｒ２はＨまたはアルキルであり、但しＲ２がＨである場合、Ｒ１は
【化２７】
2021507944.tif 000079
ではなく、
さらに但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｆ２２８−０３６５、Ｆ２２８−０３５１、Ｆ２２８−０８５６またはＦ２２８−０５４１のものではない）
を含み、
ファミリーＣが、
【化２８】
2021507944.tif 000080
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々Ｈまたはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立にアルキル、好ましくはエチル、またはＨであり、好ましくはＲ３〜Ｒ５の１つのみがアルキル、好ましくはエチルであり、より好ましくはＲ４はアルキル、最も好ましくはエチルであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４６４７８２、Ｆ１４６２−０４９１、Ｔ５４６３７０９または４０５２−４２７９のものではない）
を含み、
ファミリーＥが、
【化２９】
2021507944.tif 000081
（式中、Ｒはペンチル、ベンジル、アルキルベンジルまたはＲ１であり、Ｒ２はアルキル、シクロペンチルまたはシクロブタンであり、Ｒ１は
【化３０】
2021507944.tif 000082
または
【化３１】
2021507944.tif 000083
であり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ２８７−１５７７またはＬ２８７−１７５８のものではない）
を含み、
ファミリーＦ（７）が、
【化３２】
2021507944.tif 000084
（式中、Ｒはアルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５の各々は独立にＨ、アルキル、またはアルコキシであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を含み、
ファミリーＦ（６）が、
【化３３】
2021507944.tif 000085
（式中、ファミリーＦ（６）について、ＲはＨ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立にＨ、アルキル、またはアルコキシであり、但しＲ１がアルコキシである場合、Ｒはアルキルではなくかつ好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を含み、
ファミリーＩが、
【化３４】
2021507944.tif 000086
（式中、ファミリーＩについて、Ｒは
【化３５】
2021507944.tif 000087
または
【化３６】
2021507944.tif 000088
であり、
ファミリーＩについて、Ｒ１は、非置換またはＳ、ＯもしくはＮ置換のシクロペンタジエンまたはベンゼンであり、Ｒ２はＨまたはカルボニルであり、
ファミリーＩについて、Ｒ１は（各位置での代替原子は角括弧内に示される）
【化３７】
2021507944.tif 000089
からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、アルキル（好ましくはメチル）
【化３８】
2021507944.tif 000090
および
【化３９】
2021507944.tif 000091
であり、
Ｒ６は好ましくはシアノ基として窒素を含み、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ６３６−２００７、Ｔ６３６−１２５０、Ｔ６３６−２３９１、Ｔ６３６−００５４、Ｔ６３６−００２７、Ｔ６３６−１２４３、Ｔ６３６−２３６０、Ｔ６３６−００８５、Ｔ６３６−０１８１、Ｄ２７８−０５１４、Ｔ６３６−１７１５、Ｔ６３６−２１４４、Ｔ６３６−１６０１またはＴ６３６−０９７３のものではない）
を含み、
ファミリーＭが、
【化４０】
2021507944.tif 000092
（式中、ＲはＨまたはアルキルであり、アルキルの場合、Ｒは、非置換またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲン）置換のメチルまたはエチル、より好ましくはエチルであり、但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４３６３７５のものではない）
を含み、
ファミリーＰＱＲＶが、（角括弧はその位置での原子がＣまたはＮであってよいことを示す）、
【化４１】
2021507944.tif 000093
（式中、Ｒ１はベンジル、
【化４２】
2021507944.tif 000094
または
【化４３】
2021507944.tif 000095
であり、
Ｒ２はアルキルであり、それが結合される窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成するか、または不在であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々はハロゲン、Ｈ、アルキル、ベンジルもしくはアルキルベンジル（非置換または窒素置換の）、シクロペンタジエンもしくはアルキルシクロペンタジエン（ＳもしくはＮ置換または非置換の）またはカルバモイル（任意で、シクロプロパンでアルキル化された）であり、Ｒ４およびＲ５は一緒にＳおよび／もしくはＮ置換または非置換の、かつ任意でアルキル化されたシクロペンタジエンであってよく、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は独立にハロゲン、アルキル、もしくはメトキシであり、かつ同じであるか異なっていてよく、またはピロリジン、任意でホルミルピロリジンであり、この場合好ましくはＲ７はピロリジンであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｐ０２５−０４６２、Ｐ０２５−００８０、Ｐ０２５−０１６８、Ｔ５５８１４３０、Ｆ０３７６−０２０３またはＴ５２４６４１７のものではない）
を含み、
ファミリーＹが、
【化４４】
2021507944.tif 000096
（式中、Ｒはアルキル、Ｓまたはハロゲン、好ましくはＳまたはハロゲンであり、ハロゲンの場合、好ましくはＦであり、Ｓの場合、好ましくはメチルチオまたはエチルチオ、最も好ましくはメチルチオであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ９９５−０４０５またはＬ９９５−０３８６のものではない）
を含む、前記分子と、
付録Ｉに記載の分子からなる群から選択される本発明の分子であって、前記分子が、カタログＩＤ番号Ｔ０５０２−５５６０；Ｔ０５０８−５１９０、Ｔ２０２−１４５５、Ｔ２０２−０９７３、Ｋ８５１−０１１３、Ｔ５６３０３０９、Ｔ５６７２３８０、Ｔ５９６７３８９、Ｔ５８８４０３８、Ｔ５２３１４２４、Ｔ０５１７−８２５０、Ｔ０５１１−９２００およびＴ５６２７７２１からなる群から選択される、前記分子と、
本明細書の表１に示される分子と、
付録ＩＩに記載の分子であって、前記分子が、カタログＩＤ番号Ｔ６０１０７８９、Ｔ５９９３７９９、Ｔ５８１３０８５、Ｔ６９４７８４８、Ｔ０５１７−４１１７、Ｔ５７２９５５７、Ｔ５７０５５２２、Ｚ６０６−８３５２、ＬＩ１５−０４０３、Ｔ５７１２０７１、Ｔ５７９０４７６、Ｔ５７８８３３９、Ｇ４３３−０２９３、Ｔ５７１９２５７、Ｔ５７９８７６１、Ｔ５８２１７２３、Ｔ５７８７５２６、Ｔ５８２７５９４、Ｋ４０５−２５９５、Ｔ５２７４９５９、Ｍ９５０−１５１５、Ｔ５４５０２３９、Ｇ５０８−００１５、Ｔ５７０７２３０、Ｔ５７１０３４３、８８７−０１８３、Ｔ５４５３９２３、Ｔ０５０５−４０８７、Ｔ５６７３３２２、Ｔ５８００６０７、Ｇ８６９−００７１、Ｆ２７９４−０１２８、Ｔ０５００−６６２９、Ｔ５８３２７６４、Ｍ５０８−０３７０、Ｔ０５１５−１７８３、Ｔ５３９３５００、Ｔ５６７２３８０、Ｍ３８１−０７３０、Ｚ６０６−８２８７、Ｇ８５５−０１４３、Ｚ０７６−００２８、Ｔ５３１１２００、Ｅ９４４−０１８２、Ｌ３０２−００６９、Ｔ５７７０６４０、Ｇ８６９−００６４、Ｔ５７５３１６５、Ｇ８５５−０１８３、Ｔ５３２９７２３、Ｔ５３３２６０、Ｌ９３２−０２６７、Ｌ３０２−０１８１、Ｔ５４４４０８３、Ｔ６１２５２５１、Ｔ５６９４３２９、Ｔ０５１７−２７８３、Ｔ５７８８５４５、Ｔ５５８６０９１、Ｔ５９６７３８９、Ｔ５７８３７９４、Ｔ５４９４３５２、Ｔ５４７７６９６、Ｐ６２１−１３６４、Ｙ０３１−０３６１、Ｔ５３１８８３３、Ｚ６０６−８３５１、Ｔ５６０６３８７、Ｔ０５１６−６８９４、Ｔ５６９１８９６、Ｚ６０６−８２９８、Ｆ５２８５−００６９、Ｔ９９３−１７８７、Ｚ６０６−５３４１、Ｆ３３９４−１３６４、Ｙ０３０−２８３２、Ｔ５４００２３４、Ｔ５３８９５１７、Ｚ６０３−８０３７、Ｔ０５１３−０２１３、およびＴ６３６−２３８７からなる群から選択される、前記分子
からなる群から選択される、前記分子または医薬組成物。
【請求項１１】
ファミリーＰＱＲＶについて、Ｒ２がアルキルであり、それが結合される窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成するか、または不在であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々がハロゲン、Ｈ、アルキル、ベンジルもしくはアルキルベンジル（非置換または窒素置換の）、シクロペンタジエンもしくはアルキルシクロペンタジエン（ＳもしくはＮ置換または非置換の）またはカルバモイル（任意で、シクロプロパンでアルキル化された）であり、Ｒ４およびＲ５が一緒に、Ｓおよび／もしくはＮ置換、または非置換の、かつ任意でアルキル化されたシクロペンタジエンであってよく、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々が独立にハロゲン、アルキル、もしくはメトキシであり、同じであるか異なっていてよく、またはピロリジン、任意でホルミルピロリジンであり、この場合好ましくはＲ７がピロリジンであり、
但し構造が付録ＩのカタログＩＤ番号Ｐ０２５−０４６２、Ｐ０２５−００８０、Ｐ０２５−０１６８、Ｔ５５８１４３０、Ｆ０３７６−０２０３またはＴ５２４６４１７のものではなく、
但しＲ１が
【化４５】
2021507944.tif 000097
である場合、Ｒ２がそれが結合される窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成し、
但しＲ１が
【化４６】
2021507944.tif 000098
である場合、Ｒ７がピロリジンであり、かつ［Ｃ、Ｎ］がＣであり、その場合Ｒ４がＳとＮの両方で置換されたシクロペンタジエンまたはアルキルシクロペンタジエンではなく、
但しＲ１が
【化４７】
2021507944.tif 000099
である場合、［Ｃ、Ｎ］がＮであり、Ｒ３〜Ｒ６がＨであり、その場合Ｒ７〜Ｒ１１がいずれもメチル、メトキシまたはハロゲンではなく、
但しＲ１が
【化４８】
2021507944.tif 000100
である場合、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかが塩素であり、かつ［Ｃ、Ｎ］がＮであり、その場合Ｒ５がカルバモイルではなく、
但しＲ１が
【化４９】
2021507944.tif 000101
である場合、［Ｃ、Ｎ］がＣであり、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかがハロゲンまたはメトキシであり、かつＲ４およびＲ５が一緒にＳおよび／またはＮ置換シクロペンタジエンを形成し、その場合シクロペンタジエン部分がアルキル化されておらずまたそれはベンジル基を特徴とせず、
ファミリーＩについて、Ｒ６が不在である、
請求項１０に記載の分子または前記を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ファミリーＧについて、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ１〜Ｒ４について、ハロゲンの場合、Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは複数がＦまたはＣｌであり、アルキルの場合、１つまたは複数がエチルまたはメチルであり、アルコキシの場合、１つまたは複数がエトキシまたはメトキシであり、
ファミリーＡについて、Ｒ１が窒素置換ベンジルまたはＨであり、かつＲ２がＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ１およびＲ２が各々メトキシであり、Ｒ３〜Ｒ５の各々が、アルキルの場合、エチルであり、
ファミリーＥについて、ＲがペンチルまたはＲ１であり、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、
ファミリーＦ（６）について、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＦまたはＣｌであり、Ｒがアルキルである場合、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒがメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、その場合それはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、その場合それはメトキシまたはエトキシであり、但しＲ１がアルコキシである場合、Ｒがアルキルではなくかつ好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
ファミリーＦ（７）について、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルまたはメチルであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＣｌまたはＦであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒがメトキシまたはエトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、その場合それはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、その場合それはメトキシまたはエトキシであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒが非置換またはハロゲン置換の、メチルまたはエチルであり、
ファミリーＹについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルまたはメチルであり、ＲがＳである場合、Ｒがメチルチオまたはエチルチオであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＦである、
請求項１０または１１に記載の分子または前記を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４の各々が、アルキルの場合、メチルであり、アルコキシの場合、メトキシであり、
ファミリーＣについて、Ｒ３〜Ｒ５のいずれか１つがエチルでありかつ残りがＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルであり、
ファミリーＹについて、ＲがＳまたはハロゲンである、
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の分子または前記を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも２つがハロゲンであり、少なくとも２つがアルキルであり、１つがアルコキシでかつ１つがアルキルであり、１つがアルキルでかつ１つがＨであり、１つがハロゲンでかつ１つがＨであるか、または１つがアルコキシでかつ１つがＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ４がエチルであり、かつＲ３およびＲ５がＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがエチルである場合、ＲがＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲンで置換されており、
ファミリーＹについて、ＲがＳである場合、Ｒがメチルチオである、
請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の分子または前記を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ファミリーＧについて、分子が、付録ＩのＧ１〜Ｇ６からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ９２４−１０３１；Ｌ９２４−１０８８；Ｌ９２４−０８３０；Ｌ９２４−０７６０；Ｌ９２４−０８８４；またはＬ９２４−０９８８を有する分子）、
ファミリーＡについて、分子が、付録ＩのＡ１〜Ａ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｆ２２８−０４２２、Ｆ２２８−０３５０またはＦ２２８−０５３４を有する分子）、
ファミリーＣについて、分子が、付録ＩのＣ１〜Ｃ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５４６３５８６、４０５２−４３０４またはＴ５４６３６５８を有する分子）、
ファミリーＥについて、分子が、付録ＩのＥ１〜Ｅ４からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ２８７−０４６８、Ｌ２８７−１６４１、Ｌ２８７−１２２１およびＬ２８７−０２２０を有する分子）、
ファミリーＦ（６）について、分子が、付録ＩのＦ４〜Ｆ６、Ｆ８、Ｆ９、Ｆ１３からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８００、Ｋ４０４−０６７３、Ｆ０５２４−０３３８、Ｋ４０４−０６８５、Ｋ４０４−０６９７およびＫ４０４−０３９４を有する分子）、
ファミリーＦ（７）について、分子が、付録ＩのＦ１〜Ｆ３、Ｆ７、Ｆ１０〜Ｆ１２からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８３４、Ｋ４０４−０８３８、Ｋ４０４−０８８５、Ｋ４０４−０９１０、Ｋ４０４−０８５５、Ｋ４０４−０８６０およびＦ０５２４−０６１１を有する分子）、
ファミリーＩについて、分子が、付録ＩのＩ１〜Ｉ５およびＩ７からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ６３６−１９３７、Ｔ６３６−１１１４、Ｔ６３６−２３８７、Ｔ６３６−０１３４、Ｔ６３６−１２１０およびＴ６３６−２４２５を有する分子）、
ファミリーＭについて、分子が、付録ＩのＭ１およびＭ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５５９９０１４およびＴ５６５３０２９を有する分子）、
ファミリーＰＱＲＶについて、分子が、付録ＩのＰ１、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１、Ｖ１およびＶ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｐ０２５−０１５９、Ｔ５６４４９８９、Ｔ５５９９６９８、Ｔ５６１８５９１、Ｔ５５８０２４３、Ｔ６９３７００１およびＴ５５１１０４７を有する分子）、かつ
ファミリーＹについて、分子が、付録ＩのＹ１およびＹ２からなる群から選択される（カタログ番号Ｌ９９５−０１２５およびＬ９９５−００５８を有する分子）、
請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の分子または前記を含む医薬組成物。
【請求項１６】
その治療を必要とする哺乳動物を治療するための方法であって、神経疾患の治療のための、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の本発明の分子または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記神経疾患が、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、そのサブタイプまたは関連疾患を含む、前記方法。
【請求項１７】
前記サブタイプが、延髄発症ＡＬＳまたは四肢発症ＡＬＳを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の分子、医薬組成物または方法。
【請求項１８】
前記関連疾患が、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺または進行性筋萎縮の１つを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の分子、医薬組成物または方法。
【請求項１９】
リルゾールおよびエダラボンからなる群から選択される薬物を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の分子、医薬組成物または方法。
【請求項２０】
侵襲的および非侵襲的機械的換気からなる群から選択される非薬物治療を施すことをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の分子、医薬組成物または方法。
【請求項２１】
１つまたは複数の予測マーカーに従い疾患を発症するリスクのある個体における疾患の発症を遅延させることをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の分子、医薬組成物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともいくつかの態様において、神経障害のための組成物および治療方法、特に、本明細書に記載の本発明の分子を含有する組成物およびそれを使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）と呼ばれる神経疾患の広範な群に属する稀な神経疾患である。筋萎縮性側索硬化症は、随意筋の運動の制御に関与する神経細胞（ニューロン）に主に影響を与える。疾患は進行性である。現在、ＡＬＳの治癒は存在せず、疾患の進行を停止または改善する有効な治療法は存在しない。２つの既存のＡＬＳ薬であるリルゾールおよびエダラボンは、数ヶ月だけ患者の寿命を延長することが示された。
【０００３】
ＡＬＳは、運動ニューロン疾患として公知の疾患の広範な群に属し、これは運動ニューロンの漸進的な悪化（変性）および死滅により引き起こされる。運動ニューロンは、脳から脊髄へおよび体全体の筋肉へと伸びる神経細胞である。これらの運動ニューロンは、脳と随意筋の間の重要な通信リンクを開始し、提供する。
【０００４】
脳での運動ニューロン（上位運動ニューロンと呼ばれる）からのメッセージは脊髄の運動ニューロンへおよび脳の運動核（下位運動ニューロンと呼ばれる）、ならびに脊髄および脳の運動核から特定の筋肉（複数可）へと伝達される。
【０００５】
ＡＬＳでは、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方が変性または死滅し、筋肉へのメッセージの送信を停止する。機能できなくなると、筋肉は徐々に衰弱し、攣縮し始め（線維束性収縮と呼ばれる）、痩せる（萎縮）。最終的に、脳は、随意運動を開始し制御する能力を失う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
背景技術は、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）を成功裏に治療する治療法を提供しない。本発明は、少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載の本発明の分子を含む組成物およびそれを使用する治療方法を提供する。「本発明の分子」は、本明細書に記載されるように、インビトロおよび／またはインビボで少なくとも１つの効果を有することが示された分子を意味し、これは、それが本明細書に記載の組成物および治療方法において有用であることを示している。
【０００７】
好ましくは、治療は神経系におけるエネルギー代謝の増加を含む。
【０００８】
任意で、治療は、上記疾患の有害作用の治癒、管理、改善、減弱、緩和、最小化、抑制、管理または停止の１つまたは複数を含む。
【０００９】
疾患および／または症状の発症の予防としての治療
少なくともいくつかの実施形態によれば、治療はまた、例えば、任意で１つまたは複数の診断マーカーの測定により決定される、疾患の症状および／または病因の発症速度を少なくとも低下させることを含む。このような診断マーカーは、特定の神経障害に従って選択される。
【００１０】
本明細書に記載の本発明の分子に関して、単一の仮説に限定されることは望まないが、本明細書に記載の各疾患について、完全な発症または症状の提示前に対象における疾患を検出すること、および次いで好適な投与レジメンに従って本明細書に記載の本発明の分子を対象に投与することにより、これらの疾患の症状のない、または軽度の初期症状のみの対象における疾患の完全な発症またはさらには症状の提示の、予防または遅延が可能である。
【００１１】
任意で、管理は、疾患の重症度の低減、疾患エピソードの頻度の低減、このようなエピソードの持続期間の低減、もしくはこのようなエピソードの重症度の低減、またはこれらの組み合わせを含む。
【００１２】
疾患を発症するリスクのある個体は、疾患発症前または疾患マーカーを同定できるかなり早い段階のいずれかで様々なアプローチに基づき同定され得る。リスクのある個体の同定ならびに早期疾患の診断は、ゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、リピドミクス、グリコミクス、セクレトミクス、血清学的アプローチを含む様々なアプローチ、およびまた任意で情報処理機能障害に関わる試験に依存し得る（ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｓｙｃｈｒｅｓ．２００６．０９．０１４を参照のこと）。家族歴も、先に記載したアプローチの１つと組み合わせてまたは単独のアプローチとしてのいずれかで情報を提供できる。さらに、過去１０年間でミクロバイオーム組成物が、健康および疾患における重要な因子として認識されつつある。複雑な微生物群集の照合のためのおよびミクロバイオームおよびメタゲノム解析における新しい技術の出現は、疾患を発症するリスクのある個体を同定するための別のアプローチを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー由来の本発明の分子での処置後のアストロサイトにおける細胞外乳酸レベルを示す。
【図２】Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー由来のリードヒット（分子）での処置後のアストロサイトにおける細胞内グリコーゲンレベルを示す。
【図３】Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー由来のリードヒット（分子）での処置後のアストロサイトにおけるＭＴＴアッセイの結果を示す。
【図４】Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー由来のリードヒット（分子）での処置後のアストロサイトにおけるミトコンドリア活性を示す。
【図５Ａ】ＣＤＣ５４Ｋライブラリー由来の１８個のヒット（分子）での処置後のアストロサイトにおける細胞外乳酸レベルを示す。
【図５Ｂ】ＣＤＣ５４Ｋライブラリー由来の１８個のヒット（分子）での刺激の３時間後に測定したアストロサイトにおける細胞内グリコーゲンレベルを示す。
【図６】Ｃ５７Ｂ１／６雌マウスにおける薬物（別段の指示がない場合、１００ｍｇ／ｋｇ）の急性投与後１４日間モニターした体重の結果を示す；ｎ＝６。
【図７】１０ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０１、ＧＰ−０２、ＧＰ−０４、ＧＰ−０５、ＧＰ−０６およびＧＰ−０７での２８日間の慢性処置、次いで１４日の回復期間中の雄および雌マウスの体重を示す；ｎ＞１０。
【図８】不安試験の結果を示す；慢性処置終了時に、マウスを、ＥＰＭ（高架式十字迷路）で不安について試験した。総距離、オープンアームにおける進入頻度および滞在時間を、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ自動スコアリングを用いて測定した；ｎ＞１０。
【図９】（Ａ）マウス脳に埋め込まれた乳酸プローブの局在。（Ｂ）ビヒクル、次いで３時間後のＧＰ−０７の投与後に記録した脳内乳酸プローブの例を示す。曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して処置効果を計算した（処置ＡＵＣ／ビヒクルＡＵＣ）。（Ｃ〜Ｄ）ビヒクル、次いでビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇでの被験薬物の投与後のＡＵＣ比；ｎ＝４〜６。
【図１０】１、１０または１００ｍｇ／ｋｇでの薬物を経口投与した３時間後のＰＦＣ（前頭前皮質）におけるグリコーゲンレベルを示す；ｎ≧６。
【図１１Ａ】化合物の投与（１００ｍｇ／ｋｇ）前および投与後３０分間隔で前頭前皮質の微小透析試料（左のパネル）および血漿（右のパネル）においてＧＰ−０４、ＧＰ−０５、ＧＰ−０７、ＧＰ−Ｐ１およびＧＰ−Ｒ１濃度を測定した後の結果を示す；ｎ＞５。
【図１１Ｂ】化合物の投与（１００ｍｇ／ｋｇ）前および投与後３０分間隔で前頭前皮質の微小透析試料（左のパネル）および血漿（右のパネル）においてＧＰ−０４、ＧＰ−０５、ＧＰ−０７、ＧＰ−Ｐ１およびＧＰ−Ｒ１濃度を測定した後の結果を示す；ｎ＞５。
【図１２】野生型またはＳＯＤ１雌または雄マウスを、Ｐ３０から屠殺するまでビヒクル単独でまたはＧＰ−０７（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した後の結果を示す。神経学的スコアリング（Ａ）、生存（Ｂ）および握力試験（Ｃ）を群ごとに報告する（ｎ≧１２）。
【図１３】ＧＰ−０７を雄ＳＯＤ１マウスに１０ｍｇ／ｋｇ対１００ｍｇ／ｋｇで投与した後の結果を示す。筋機能（握力試験）および生存を示す；ｎ≧１２。
【図１４】１０ｍｇ／ｋｇのＧＰ−０４で処置した雄マウスの生存、神経学的スコアリングおよび握力試験の結果を示す。雌群の結果と類似していた；ｎ≧１２。
【図１５−１】付録Ｉ
【図１５−２】付録Ｉ
【図１５−３】付録Ｉ
【図１５−４】付録Ｉ
【図１５−５】付録Ｉ
【図１５−６】付録Ｉ
【図１５−７】付録Ｉ
【図１５−８】付録Ｉ
【図１５−９】付録Ｉ
【図１５−１０】付録Ｉ
【図１５−１１】付録Ｉ
【図１５−１２】付録Ｉ
【図１５−１３】付録Ｉ
【図１５−１４】付録Ｉ
【図１５−１５】付録Ｉ
【図１５−１６】付録Ｉ
【図１５−１７】付録Ｉ
【図１５−１８】付録Ｉ
【図１５−１９】付録Ｉ
【図１５−２０】付録Ｉ
【図１５−２１】付録Ｉ
【図１５−２２】付録Ｉ
【図１５−２３】付録Ｉ
【図１６−１】付録ＩＩ
【図１６−２】付録ＩＩ
【図１６−３】付録ＩＩ
【図１６−４】付録ＩＩ
【図１６−５】付録ＩＩ
【図１６−６】付録ＩＩ
【図１６−７】付録ＩＩ
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、少なくともいくつかの実施形態において、神経疾患の治療のための、分子、それを含む組成物および治療方法であって、組成物が本明細書に記載の本発明の分子を含む、分子、組成物および治療方法に関する。神経疾患は具体的にはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）およびそのサブタイプである。ＡＬＳサブタイプは、延髄発症ＡＬＳおよび四肢発症ＡＬＳを含む。ＡＬＳおよびそのサブタイプに加えて、任意で本発明の分子は、本明細書に記載されるように、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺および進行性筋萎縮を含む、他のタイプのＭＮＤの治療のために用いられ得る。
【００１５】
少なくともいくつかの実施形態によれば、ファミリーＡ、Ｃ、Ｅ、Ｆ（７）、Ｆ（６）、Ｇ、Ｉ、Ｍ、ＰＱＲＶおよびＹからなる群から選択される分子であって、
ファミリーＧが、
【化１】
2021507944.tif 000003
（式中、ファミリーＧについて、ＲはＨ、エチルまたはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ４は各々独立にＨ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである）
を含み、
ファミリーＡが、
【化２】
2021507944.tif 000004
（式中、Ｒ１はＨまたは非置換もしくは窒素置換のベンジルであり、Ｒ２はＨまたはアルキルであり、但しＲ２がＨである場合、Ｒ１は
【化３】
2021507944.tif 000005
ではなく、
さらに但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｆ２２８−０３６５、Ｆ２２８−０３５１、Ｆ２２８−０８５６またはＦ２２８−０５４１のものではない）
を含み、
ファミリーＣが、
【化４】
2021507944.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々Ｈまたはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立にアルキル、好ましくはエチルまたはＨであり、好ましくはＲ３〜Ｒ５の１つのみがアルキル、好ましくはエチルであり、より好ましくはＲ４はアルキル、最も好ましくはエチルであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４６４７８２、Ｆ１４６２−０４９１、Ｔ５４６３７０９または４０５２−４２７９のものではない）
を含み、
ファミリーＥが、
【化５】
2021507944.tif 000007
（式中、Ｒはペンチル、ベンジル、アルキルベンジルまたはＲ１であり、Ｒ２はアルキル、シクロペンチルまたはシクロブタンであり、Ｒ１は
【化６】
2021507944.tif 000008
または
【化７】
2021507944.tif 000009
であり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ２８７−１５７７またはＬ２８７−１７５８のものではない）
を含み、
ファミリーＦ（７）が、
【化８】
2021507944.tif 000010
（式中、Ｒはアルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立にＨ、アルキルまたはアルコキシであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を含み、
ファミリーＦ（６）が、
【化９】
2021507944.tif 000011
（式中、ファミリーＦ（６）について、ＲはＨ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立にＨ、アルキルまたはアルコキシであり、但しＲ１がアルコキシである場合、Ｒはアルキルではなく、好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を含み、
ファミリーＩが、
【化１０】
2021507944.tif 000012
（式中、ファミリーＩについて、Ｒは
【化１１】
2021507944.tif 000013
、または
【化１２】
2021507944.tif 000014
であり、
ファミリーＩについて、Ｒ１は、非置換またはＳ、ＯもしくはＮ置換のシクロペンタジエンまたはベンゼンであり、Ｒ２はＨまたはカルボニルであり、
ファミリーＩについて、Ｒ１は（各位置での代替原子は角括弧内に示される）
【化１３】
2021507944.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、アルキル（好ましくはメチル）および
【化１４】
2021507944.tif 000016
であり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ６３６−２００７、Ｔ６３６−１２５０、Ｔ６３６−２３９１、Ｔ６３６−００５４、Ｔ６３６−００２７、Ｔ６３６−１２４３、Ｔ６３６−２３６０、Ｔ６３６−００８５、Ｔ６３６−０１８１、Ｄ２７８−０５１４、Ｔ６３６−１７１５、Ｔ６３６−２１４４、Ｔ６３６−１６０１またはＴ６３６−０９７３のものではない）
を含み、
ファミリーＭが、
【化１５】
2021507944.tif 000017
（式中、ＲはＨまたはアルキルであり、アルキルの場合、Ｒは、非置換またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲン）置換のメチルまたはエチル、より好ましくはエチルであり、但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４３６３７５のものではない）
を含み、
ファミリーＰＱＲＶが（角括弧はその位置での原子がＣまたはＮであってよいことを示す）、
【化１６】
2021507944.tif 000018
（式中、Ｒ１はベンジル
【化１７】
2021507944.tif 000019
または
【化１８】
2021507944.tif 000020
であり、
Ｒ２はアルキルであるか、それが結合する窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成するか、または不在であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々ハロゲン、Ｈ、アルキル、（非置換または窒素置換）ベンジルもしくはアルキルベンジル、（ＳもしくはＮ置換または非置換の）シクロペンタジエンもしくはアルキルシクロペンタジエンまたは（任意で、シクロプロパンでアルキル化された）カルバモイルであり、Ｒ４およびＲ５は一緒にＳおよび／もしくはＮ置換または非置換の、かつ任意でアルキル化されたシクロペンタジエンであってよく、
Ｒ７〜Ｒ１１は各々独立にハロゲン、アルキルもしくはメトキシであり、同じであるもしくは異なっていてもよく、またはピロリジン、任意でホルミルピロリジンであり、この場合、好ましくはＲ７はピロリジンであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｐ０２５−０４６２、Ｐ０２５−００８０、Ｐ０２５−０１６８、Ｔ５５８１４３０、Ｆ０３７６−０２０３またはＴ５２４６４１７のものではなく、
但しＲ１が
【化１９】
2021507944.tif 000021
である場合、Ｒ２はそれが結合する窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成し、
但しＲ１が
【化２０】
2021507944.tif 000022
である場合、Ｒ７はピロリジンであり、［Ｃ、Ｎ］はＣであり、その場合Ｒ４はＳとＮの両方で置換されたシクロペンタジエンまたはアルキルシクロペンタジエンではなく、
但し、Ｒ１が
【化２１】
2021507944.tif 000023
である場合、［Ｃ、Ｎ］はＮであり、Ｒ３〜Ｒ６はＨであり、その場合Ｒ７〜Ｒ１１はいずれも、メチル、メトキシまたはハロゲンではなく、
但し、Ｒ１が
【化２２】
2021507944.tif 000024
である場合、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかは塩素であり、［Ｃ、Ｎ］はＮであり、その場合Ｒ５はカルバモイルではなく、
但し、Ｒ１が
【化２３】
2021507944.tif 000025
である場合、［Ｃ、Ｎ］はＣであり、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかはハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｓおよび／またはＮ置換シクロペンタジエンを形成し、その場合シクロペンタジエン部分はアルキル化されておらず、またベンジル基を特徴としない）
を含み、
ファミリーＹが、
【化２４】
2021507944.tif 000026
（式中、Ｒはアルキル、Ｓまたはハロゲン、好ましくはＳまたはハロゲンであり、ハロゲンの場合、好ましくはＦであり、Ｓの場合、好ましくはメチルチオ、またはエチルチオ、最も好ましくはメチルチオであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ９９５−０４０５またはＬ９９５−０３８６のものではない）
を含む、分子が提供される。
【００１６】
任意で、上記の分子について、ファミリーＧについて、Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ１〜Ｒ４について、ハロゲンの場合、Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは複数はＦまたはＣｌであり、アルキルの場合、１つまたは複数はエチルまたはメチルであり、アルコキシの場合、１つまたは複数はエトキシまたはメトキシであり、
ファミリーＡについて、Ｒ１は窒素置換ベンジルまたはＨであり、Ｒ２はＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ１およびＲ２は各々メトキシであり、Ｒ３〜Ｒ５は各々、アルキルの場合、エチルであり、
ファミリーＥについて、ＲはペンチルまたはＲ１であり、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ２はメチルまたはエチルであり、
ファミリーＦ（６）について、Ｒがハロゲンである場合、ＲはＦまたはＣｌであり、Ｒがアルキルである場合、Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒはメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、それはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、それはメトキシまたはエトキシであり、但しＲ１がアルコキシである場合、Ｒはアルキルではなく、好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
ファミリーＦ（７）について、Ｒがアルキルである場合、Ｒはエチルまたはメチルであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲはＣｌまたはＦであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒはメトキシまたはエトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、それはメチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、それはメトキシまたはエトキシであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒは、非置換またはハロゲン置換のメチルまたはエチルであり、
ファミリーＹについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒはエチルまたはメチルであり、ＲがＳである場合、Ｒはメチルチオまたはエチルチオであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲはＦである。
【００１７】
任意で、上記の分子について、ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４は各々、アルキルの場合、メチルであり、アルコキシの場合、メトキシであり、
ファミリーＣについて、Ｒ３〜Ｒ５の１つのみがエチルであり、残りはＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒはエチルであり、
ファミリーＹについて、ＲはＳまたはハロゲンである。
【００１８】
任意で、上記の分子について、ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも２つはハロゲンであり、少なくとも２つはアルキルであり、１つはアルコキシで、かつ１つはアルキルであり、１つはアルキルで、かつ１つはＨであり、１つはハロゲンで、かつ１つはＨであるか、または１つはアルコキシで、かつ１つはＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ４はエチルであり、Ｒ３およびＲ５はＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがエチルである場合、ＲはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲンで置換されており、
ファミリーＹについて、ＲがＳである場合、Ｒはメチルチオである。
【００１９】
任意で、上記の分子について、ファミリーＧについて、分子は、付録ＩのＧ１〜Ｇ６からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ９２４−１０３１；Ｌ９２４−１０８８；Ｌ９２４−０８３０；Ｌ９２４−０７６０；Ｌ９２４−０８８４；またはＬ９２４−０９８８を有する分子）、
ファミリーＡについて、分子は、付録ＩのＡ１〜Ａ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｆ２２８−０４２２、Ｆ２２８−０３５０またはＦ２２８−０５３４を有する分子）、
ファミリーＣについて、分子は、付録ＩのＣ１〜Ｃ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５４６３５８６、４０５２−４３０４またはＴ５４６３６５８を有する分子）、
ファミリーＥについて、分子は、付録ＩのＥ１〜Ｅ４からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ２８７−０４６８、Ｌ２８７−１６４１、Ｌ２８７−１２２１およびＬ２８７−０２２０を有する分子）、
ファミリーＦ（６）について、分子は、付録ＩのＦ４〜Ｆ６、Ｆ８、Ｆ９、Ｆ１３からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８００、Ｋ４０４−０６７３、Ｆ０５２４−０３３８、Ｋ４０４−０６８５、Ｋ４０４−０６９７およびＫ４０４−０３９４を有する分子）、
ファミリーＦ（７）について、分子は、付録ＩのＦ１〜Ｆ３、Ｆ７、Ｆ１０〜Ｆ１２からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８３４、Ｋ４０４−０８３８、Ｋ４０４−０８８５、Ｋ４０４−０９１０、Ｋ４０４−０８５５、Ｋ４０４−０８６０およびＦ０５２４−０６１１を有する分子）、
ファミリーＩについて、分子は、付録ＩのＩ１〜Ｉ５およびＩ７からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ６３６−１９３７、Ｔ６３６−１１１４、Ｔ６３６−２３８７、Ｔ６３６−０１３４、Ｔ６３６−１２１０およびＴ６３６−２４２５を有する分子）、
ファミリーＭについて、分子は、付録ＩのＭ１およびＭ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５５９９０１４およびＴ５６５３０２９を有する分子）、
ファミリーＰＱＲＶについて、分子は、付録ＩのＰ１、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１、Ｖ１およびＶ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｐ０２５−０１５９、Ｔ５６４４９８９、Ｔ５５９９６９８、Ｔ５６１８５９１、Ｔ５５８０２４３、Ｔ６９３７００１およびＴ５５１１０４７を有する分子）、
ファミリーＹについて、分子は、付録ＩのＹ１およびＹ２からなる群から選択される（カタログ番号Ｌ９９５−０１２５およびＬ９９５−００５８を有する分子）。
【００２０】
少なくともいくつかの実施形態によれば、上記の分子を含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
上記分子または医薬組成物は任意で、薬剤として用いられ得る。
【００２２】
上記分子または医薬組成物は、神経疾患の治療のために用いられ得、神経疾患はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、そのサブタイプまたは関連疾患を含む。ＡＬＳサブタイプは、延髄発症ＡＬＳおよび四肢発症ＡＬＳを含む。ＡＬＳおよびそのサブタイプに加えて、任意で本発明の分子は、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺および進行性筋萎縮を含む、他のタイプのＭＮＤの治療のために用いられ得る。任意で、サブタイプは、延髄発症ＡＬＳおよび四肢発症ＡＬＳを含む。任意で、関連疾患は、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺および進行性筋萎縮を含む。
【００２３】
任意で、その治療を必要とする哺乳動物を治療するための方法であって、神経疾患の治療のための、上記の本発明の分子または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、神経疾患がＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）およびそのサブタイプを含む、方法が提供される。ＡＬＳサブタイプは、延髄発症ＡＬＳおよび四肢発症ＡＬＳを含む。ＡＬＳおよびそのサブタイプに加えて、任意で本発明の分子は、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺および進行性筋萎縮を含む、他のタイプのＭＮＤの治療のために用いられ得る。
【００２４】
少なくともいくつかの実施形態によれば、神経疾患の治療のための、本発明の分子またはそれを含む医薬組成物であって、上記神経疾患がＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、そのサブタイプまたは関連疾患を含み、上記分子が：
ファミリーＡ、Ｃ、Ｅ、Ｆ（７）、Ｆ（６）、Ｇ、Ｉ、Ｍ、ＰＱＲＶおよびＹからなる群から選択される本発明の分子であって、
ファミリーＡの分子が構造、
【化２５】
2021507944.tif 000027
（式中、Ｒ１はＨまたは非置換もしくは窒素置換のベンジルであり、Ｒ２はＨまたはアルキル、好ましくはＨであり、但しＲ２がＨである場合、Ｒ１は
【化２６】
2021507944.tif 000028
ではなく、
さらに但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｆ２２８−０３６５、Ｆ２２８−０３５１、Ｆ２２８−０８５６またはＦ２２８−０５４１のものではない）
を有し、
ファミリーＣの分子が構造、
【化２７】
2021507944.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々Ｈまたはメトキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立にアルキル、好ましくはエチルまたはＨであり、好ましくはＲ３〜Ｒ５の１つのみがアルキル、好ましくはエチルであり、残りはＨであり、より好ましくはＲ４はアルキル、最も好ましくはエチルであり、Ｒ３およびＲ５はＨであり、
但し構造は、付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４６４７８２、Ｆ１４６２−０４９１、Ｔ５４６３７０９または４０５２−４２７９のものではない）
を有し、
ファミリーＥの分子が構造、
【化２８】
2021507944.tif 000030
（式中、Ｒはペンチル、ベンジル、アルキルベンジルまたはＲ１、好ましくはペンチルまたはＲ１であり、Ｒ２はアルキル、シクロペンチルまたはシクロブタンであり、Ｒ２がアルキルである場合、好ましくはメチルまたはエチルであり、
Ｒ１は
【化２９】
2021507944.tif 000031
または
【化３０】
2021507944.tif 000032
であり、但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ２８７−１５７７またはＬ２８７−１７５８のものではない）
を有し、
ファミリーＩが構造、
【化３１】
2021507944.tif 000033
（式中、ファミリーＩについて、Ｒは
【化３２】
2021507944.tif 000034
または
【化３３】
2021507944.tif 000035
であり、
ファミリーＩについて、Ｒ１は非置換またはＳ、ＯもしくはＮ置換のシクロペンタジエンまたはベンゼンであり、Ｒ２はＨまたはカルボニルであり、
ファミリーＩについてＲ１は（各位置での代替原子は角括弧内に示されている）
【化３４】
2021507944.tif 000036
からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、アルキル（好ましくはメチル）および
【化３５】
2021507944.tif 000037
であり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ６３６−２００７、Ｔ６３６−１２５０、Ｔ６３６−２３９１、Ｔ６３６−００５４、Ｔ６３６−００２７、Ｔ６３６−１２４３、Ｔ６３６−２３６０、Ｔ６３６−００８５、Ｔ６３６−０１８１、Ｄ２７８−０５１４、Ｔ６３６−１７１５、Ｔ６３６−２１４４、Ｔ６３６−１６０１またはＴ６３６−０９７３のものではない）
を有し、
ファミリーＦ（６）の分子が構造、
【化３６】
2021507944.tif 000038
（式中、ファミリーＦ（６）について、ＲはＨ、ハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌ；アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立にＨ、アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシであり、但しＲ１がアルコキシである場合、Ｒはアルキルではなく、好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
但し構造は、付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を有し、
ファミリーＦ（７）の分子が構造、
【化３７】
2021507944.tif 000039
（式中、Ｒはアルキル、好ましくはエチルまたはメチル；ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦ；Ｈ；アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立にＨ、アルキル、好ましくはメチル；アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシであり、
但し構造は、付録ＩのカタログＩＤ番号Ｋ４０４−０６７２、Ｋ４０４−０１８３、Ｋ４０４−０７９６、Ｆ０５２４−０５１１、Ｆ０５２４−０５０７、Ｆ０５２２−０５３３、Ｆ０５２４−０４８８、Ｋ４０４−０４００、Ｔ０５０７−８４４２、Ｋ４０４−０９０６、Ｋ４０４−０８４２、Ｋ４０４−０８５２、Ｋ４０４−０９１４、Ｋ４０４−０９１５、Ｋ４０４−０８２８、Ｋ４０４−０８６３またはＫ４０４−０２７７のものではない）
を有し、
ファミリーＭの分子が構造、
【化３８】
2021507944.tif 000040
（式中、ＲはＨまたはアルキルであり、アルキルの場合、Ｒは非置換またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲン）置換のメチルまたはエチル、より好ましくはエチルであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｔ５４３６３７５のものではない）
を有し、
ファミリーＰＱＲＶが（角括弧はその位置での原子がＣまたはＮであってよいことを示す）構造、
【化３９】
2021507944.tif 000041
（式中、Ｒ１はベンジル
【化４０】
2021507944.tif 000042
または
【化４１】
2021507944.tif 000043
であり、
Ｒ２はアルキルであるか、それが結合する窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成するか、または不在であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々ハロゲン、Ｈ、アルキル、（非置換または窒素置換の）ベンジルもしくはアルキルベンジル、（ＳもしくはＮ置換または非置換の）シクロペンタジエンもしくはアルキルシクロペンタジエンまたは（任意で、シクロプロパンでアルキル化された）カルバモイルであり、Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｓおよび／もしくはＮ置換または非置換の、かつ任意でアルキル化されたシクロペンタジエンであってもよく、
Ｒ７〜Ｒ１１は各々独立にハロゲン、アルキルもしくはメトキシであり、同一もしくは異なっていてもよく、またはピロリジン、任意でホルミルピロリジンであり、この場合、好ましくはＲ７はピロリジンであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｐ０２５−０４６２、Ｐ０２５−００８０、Ｐ０２５−０１６８、Ｔ５５８１４３０、Ｆ０３７６−０２０３またはＴ５２４６４１７のものではない）
を有し、
ファミリーＹの分子が構造、
【化４２】
2021507944.tif 000044
（式中、Ｒはアルキル、Ｓまたはハロゲン、好ましくはＳまたはハロゲンであり、ハロゲンの場合、好ましくはＦであり、Ｓの場合、好ましくはメチルチオまたはエチルチオ、最も好ましくはメチルチオであり、
但し構造は付録ＩのカタログＩＤ番号Ｌ９９５−０４０５またはＬ９９５−０３８６のものではない）上記分子と、
付録Ｉに記載の分子からなる群から選択される本発明の分子であって、上記分子が、カタログＩＤ番号Ｔ０５０２−５５６０；Ｔ０５０８−５１９０、Ｔ２０２−１４５５、Ｔ２０２−０９７３、Ｋ８５１−０１１３、Ｔ５６３０３０９、Ｔ５６７２３８０、Ｔ５９６７３８９、Ｔ５８８４０３８、Ｔ５２３１４２４、Ｔ０５１７−８２５０、Ｔ０５１１−９２００およびＴ５６２７７２１からなる群から選択される、上記分子と、
本明細書の表１に示す分子と、
付録ＩＩに記載の分子であって、上記分子がカタログＩＤ番号Ｔ６０１０７８９、Ｔ５９９３７９９、Ｔ５８１３０８５、Ｔ６９４７８４８、Ｔ０５１７−４１１７、Ｔ５７２９５５７、Ｔ５７０５５２２、Ｚ６０６−８３５２、ＬＩ１５−０４０３、Ｔ５７１２０７１、Ｔ５７９０４７６、Ｔ５７８８３３９、Ｇ４３３−０２９３、Ｔ５７１９２５７、Ｔ５７９８７６１、Ｔ５８２１７２３、Ｔ５７８７５２６、Ｔ５８２７５９４、Ｋ４０５−２５９５、Ｔ５２７４９５９、Ｍ９５０−１５１５、Ｔ５４５０２３９、Ｇ５０８−００１５、Ｔ５７０７２３０、Ｔ５７１０３４３、８８７−０１８３、Ｔ５４５３９２３、Ｔ０５０５−４０８７、Ｔ５６７３３２２、Ｔ５８００６０７、Ｇ８６９−００７１、Ｆ２７９４−０１２８、Ｔ０５００−６６２９、Ｔ５８３２７６４、Ｍ５０８−０３７０、Ｔ０５１５−１７８３、Ｔ５３９３５００、Ｔ５６７２３８０、Ｍ３８１−０７３０、Ｚ６０６−８２８７、Ｇ８５５−０１４３、Ｚ０７６−００２８、Ｔ５３１１２００、Ｅ９４４−０１８２、Ｌ３０２−００６９、Ｔ５７７０６４０、Ｇ８６９−００６４、Ｔ５７５３１６５、Ｇ８５５−０１８３、Ｔ５３２９７２３、Ｔ５３３２６０、Ｌ９３２−０２６７、Ｌ３０２−０１８１、Ｔ５４４４０８３、Ｔ６１２５２５１、Ｔ５６９４３２９、Ｔ０５１７−２７８３、Ｔ５７８８５４５、Ｔ５５８６０９１、Ｔ５９６７３８９、Ｔ５７８３７９４、Ｔ５４９４３５２、Ｔ５４７７６９６、Ｐ６２１−１３６４、Ｙ０３１−０３６１、Ｔ５３１８８３３、Ｚ６０６−８３５１、Ｔ５６０６３８７、Ｔ０５１６−６８９４、Ｔ５６９１８９６、Ｚ６０６−８２９８、Ｆ５２８５−００６９、Ｔ９９３−１７８７、Ｚ６０６−５３４１、Ｆ３３９４−１３６４、Ｙ０３０−２８３２、Ｔ５４００２３４、Ｔ５３８９５１７、Ｚ６０３−８０３７、Ｔ０５１３−０２１３、およびＴ６３６−２３８７からなる群から選択される、上記分子と、
または、付録ＩもしくはＩＩの分子構造に関連し、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイにおいて好適な代謝活性を有する分子
からなる群から選択される、上記分子または医薬組成物が提供される。
【００２５】
任意でファミリーＰＱＲＶについて、Ｒ２がアルキルであるか、それが結合する窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成するか、または不在であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々ハロゲン、Ｈ、アルキル、（非置換または窒素置換の）ベンジルもしくはアルキルベンジル、（ＳもしくはＮ置換または非置換の）シクロペンタジエンもしくはアルキルシクロペンタジエンまたは（任意で、シクロプロパンでアルキル化された）カルバモイルであり、Ｒ４およびＲ５が一緒に、Ｓおよび／もしくはＮ置換または非置換の、かつ任意でアルキル化されたシクロペンタジエンであってもよく、
Ｒ７〜Ｒ１１が各々独立にハロゲン、アルキルもしくはメトキシであり、同じであるかもしくは異なっていてもよく、またはピロリジン、任意でホルミルピロリジンであり、この場合、好ましくはＲ７がピロリジンであり、
但し構造が付録ＩのカタログＩＤ番号Ｐ０２５−０４６２、Ｐ０２５−００８０、Ｐ０２５−０１６８、Ｔ５５８１４３０、Ｆ０３７６−０２０３またはＴ５２４６４１７のものではなく、
但し、Ｒ１が
【化４３】
2021507944.tif 000045
である場合、Ｒ２が、それが結合する窒素とともに複素環ヘキシル部分を形成し、
但し、Ｒ１が
【化４４】
2021507944.tif 000046
である場合、Ｒ７がピロリジンであり、［Ｃ、Ｎ］がＣであり、その場合Ｒ４がＳとＮの両方で置換されたシクロペンタジエンまたはアルキルシクロペンタジエンではなく、
但し、Ｒ１が
【化４５】
2021507944.tif 000047
である場合、［Ｃ、Ｎ］がＮであり、Ｒ３〜Ｒ６がＨであり、その場合Ｒ７〜Ｒ１１がいずれも、メチル、メトキシまたはハロゲンではなく、
但し、Ｒ１が
【化４６】
2021507944.tif 000048
である場合、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかが塩素であり、［Ｃ、Ｎ］がＮであり、その場合Ｒ５がカルバモイルではなく、
但し、Ｒ１が
【化４７】
2021507944.tif 000049
である場合、［Ｃ、Ｎ］がＣであり、Ｒ７〜Ｒ１１のいずれかがハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ４およびＲ５が一緒にＳおよび／またはＮ置換シクロペンタジエンを形成し、その場合シクロペンタジエン部分がアルキル化されておらず、またベンジル基を特徴とせず、
ファミリーＩについて、Ｒ６が不在である、
上記の分子またはそれを含む医薬組成物。
【００２６】
任意で、ファミリーＧについて、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ１〜Ｒ４について、ハロゲンの場合、Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは複数がＦまたはＣｌであり、アルキルの場合、１つまたは複数がエチルまたはメチルであり、アルコキシの場合、１つまたは複数がエトキシまたはメトキシであり、
ファミリーＡについて、Ｒ１が窒素置換ベンジルまたはＨであり、Ｒ２がＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ１およびＲ２が各々メトキシであり、Ｒ３〜Ｒ５が各々アルキルの場合エチルであり、
ファミリーＥについて、ＲがペンチルまたはＲ１であり、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、
ファミリーＦ（６）について、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＦまたはＣｌであり、Ｒがアルキルである場合、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒがメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、メチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、メトキシまたはエトキシであり、但し、Ｒ１がアルコキシである場合、Ｒがアルキルではなく、好ましくはハロゲンまたはアルコキシであり、
ファミリーＦ（７）について、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルまたはメチルであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＣｌまたはＦであり、Ｒがアルコキシである場合、Ｒがメトキシまたはエトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルキルである場合、メチルであり、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかがアルコキシである場合、メトキシまたはエトキシであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒが、非置換またはハロゲン置換のメチルまたはエチルであり、
ファミリーＹについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルまたはメチルであり、ＲがＳである場合、Ｒがメチルチオまたはエチルチオであり、Ｒがハロゲンである場合、ＲがＦである、
上記の分子またはそれを含む医薬組成物。
【００２７】
任意で、ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４が各々、アルキルの場合、メチルであり、アルコキシの場合、メトキシであり、
ファミリーＣについて、Ｒ３〜Ｒ５のいずれか１つがエチルであり、残りはＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがアルキルである場合、Ｒがエチルであり、
ファミリーＹについて、ＲがＳまたはハロゲンである、
上記の分子またはそれを含む医薬組成物。
【００２８】
任意で、ファミリーＧについて、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも２つがハロゲンであり、少なくとも２つがアルキルであり、１つがアルコキシで、かつ１つがアルキルであり、１つがアルキルで、かつ１つがＨであり、１つがハロゲンで、かつ１つがＨであるか、または１つがアルコキシで、かつ１つがＨであり、
ファミリーＣについて、Ｒ４がエチルであり、Ｒ３およびＲ５がＨであり、
ファミリーＭについて、Ｒがエチルである場合、ＲがＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ、好ましくは最大３個のハロゲンで置換されており、
ファミリーＹについて、ＲがＳである場合、Ｒがメチルチオである、
上記の分子またはそれを含む医薬組成物。
【００２９】
任意で、ファミリーＧについて、分子が、付録ＩのＧ１〜Ｇ６からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ９２４−１０３１；Ｌ９２４−１０８８；Ｌ９２４−０８３０；Ｌ９２４−０７６０；Ｌ９２４−０８８４；またはＬ９２４−０９８８を有する分子）、
ファミリーＡについて、分子が、付録ＩのＡ１〜Ａ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｆ２２８−０４２２、Ｆ２２８−０３５０またはＦ２２８−０５３４を有する分子）、
ファミリーＣについて、分子が、付録ＩのＣ１〜Ｃ３からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５４６３５８６、４０５２−４３０４またはＴ５４６３６５８を有する分子）、
ファミリーＥについて、分子が、付録ＩのＥ１〜Ｅ４からなる群から選択され（カタログ番号Ｌ２８７−０４６８、Ｌ２８７−１６４１、Ｌ２８７−１２２１およびＬ２８７−０２２０を有する分子）、
ファミリーＦ（６）について、分子が、付録ＩのＦ４〜Ｆ６、Ｆ８、Ｆ９、Ｆ１３からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８００、Ｋ４０４−０６７３、Ｆ０５２４−０３３８、Ｋ４０４−０６８５、Ｋ４０４−０６９７およびＫ４０４−０３９４を有する分子）、
ファミリーＦ（７）について、分子が、付録ＩのＦ１〜Ｆ３、Ｆ７、Ｆ１０〜Ｆ１２からなる群から選択され（カタログ番号Ｋ４０４−０８３４、Ｋ４０４−０８３８、Ｋ４０４−０８８５、Ｋ４０４−０９１０、Ｋ４０４−０８５５、Ｋ４０４−０８６０およびＦ０５２４−０６１１を有する分子）、
ファミリーＩについて、分子が、付録ＩのＩ１〜Ｉ５およびＩ７からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ６３６−１９３７、Ｔ６３６−１１１４、Ｔ６３６−２３８７、Ｔ６３６−０１３４、Ｔ６３６−１２１０およびＴ６３６−２４２５を有する分子）、
ファミリーＭについて、分子が、付録ＩのＭ１およびＭ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｔ５５９９０１４およびＴ５６５３０２９を有する分子）、
ファミリーＰＱＲＶについて、分子が、付録ＩのＰ１、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１、Ｖ１およびＶ２からなる群から選択され（カタログ番号Ｐ０２５−０１５９、Ｔ５６４４９８９、Ｔ５５９９６９８、Ｔ５６１８５９１、Ｔ５５８０２４３、Ｔ６９３７００１およびＴ５５１１０４７を有する分子）、
ファミリーＹについて、分子が、付録ＩのＹ１およびＹ２からなる群から選択される（カタログ番号Ｌ９９５−０１２５およびＬ９９５−００５８を有する分子）、
上記の分子またはそれを含む医薬組成物。
【００３０】
少なくともいくつかの実施形態によれば、その治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、神経疾患の治療のための、上記の本発明の分子または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、神経疾患がＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、そのサブタイプおよび関連疾患を含む、上記方法が提供される。任意で、前記サブタイプは、延髄発症ＡＬＳおよび四肢発症ＡＬＳを含む。任意で、関連疾患は、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺または進行性筋萎縮の１つを含む。
【００３１】
１つまたは複数の予測マーカーに従って、疾患を発症するリスクのある個体における疾患の発症を遅延させるために、用いられ得るか、または行われ得る、上記の分子、医薬組成物または方法。
【００３２】
分子がファミリーＰＱＲＶにあるが、但し、分子が、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチルー４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチルー４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−（シクロプロピルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−（シクロプロピルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、５−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロの１つまたは複数を含まない、上記の分子、医薬組成物または方法。
【００３３】
任意で、分子、医薬組成物または方法は、神経系におけるエネルギー代謝の増加を含む治療を提供する。
【００３４】
例えば、本明細書に示す試験結果により示されるように、１つまたは複数のアッセイにおいて毒性または不活性である付録Ｉに示す分子は、本明細書に記載の本発明の分子でないことが理解される。しかし、このような分子であっても、少量で（毒性分子に対して）または大量もしくは異なる形態で（１つまたは複数のアッセイにおいて不活性である分子に対して）で与えられる場合に活性であり得るかもしれない。
【００３５】
本発明はまた、互変異性体、分解鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグを含む、上記の化合物の、変異体および誘導体を含む異なる形態を提供する。
【００３６】
本発明がより容易に理解され得るように、特定の用語を最初に定義する。さらなる定義は、詳細な説明全体に記載される。
【００３７】
本明細書では、複数の連続する整数値が記載されている場合、連続は、各整数値間のすべての整数値を含むことが想定される。
【００３８】
用語「個体」、「宿主」、「対象」および「患者」は本明細書で互換的に用いられ、任意のヒトまたは非ヒト動物を指す。用語「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、昆虫類などを含む。
【００３９】
以下のサブセクションで、本発明の様々な態様をさらに詳細に記載する。
【００４０】
治療方法
上に言及したように、本明細書に記載の本発明の分子は、本明細書に記載の神経疾患を治療するために用いられ得る。
【００４１】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、神経疾患の治療方法が提供される。具体的には、神経疾患はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）およびそのサブタイプを含む。ＡＬＳサブタイプは、延髄発症ＡＬＳおよび四肢発症ＡＬＳを含む。ＡＬＳおよびそのサブタイプに加えて、任意で本発明の分子は、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺および進行性筋萎縮の治療のために用いられ得る。
【００４２】
本明細書で使用する用語「治療」は、上記の疾患、障害または状態の有害作用の予防、発症の遅延、治癒、改善、減弱、緩和、最小化、抑制または停止を指す。これはまた上記疾患の管理を含む。「管理」は、疾患の重症度の低減、疾患エピソードの頻度の低減、このようなエピソードの持続期間の短縮、このようなエピソードの重症度の低減などを意味する。
【００４３】
本発明による治療は、対象において本発明の本発明の分子の少なくとも１つを具体的に投与することにより達成され得る。
【００４４】
本発明の分子は、任意で以下により詳細に記載される、医薬組成物の一部として投与され得る。
【００４５】
治療的使用方法
少なくともいくつかの実施形態によれば、本発明の分子を治療有効量でその治療を必要とする対象に投与することによる、神経疾患のための新しい使用および治療方法が提供される。
【００４６】
投与されるべき量は、治療的必要性に依存し、本明細書に記載の分子の有効性に従って当業者により容易に決定され得る。
【００４７】
治療される神経疾患および障害
本発明の分子を用いて治療され得る神経疾患および障害を本明細書に記載する。これらの疾患はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）およびそのサブタイプを含む。ＡＬＳサブタイプは、延髄発症ＡＬＳおよび四肢発症ＡＬＳを含む。ＡＬＳおよびそのサブタイプに加えて、任意で本発明の分子は、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性延髄麻痺および進行性筋萎縮の治療のために用いられ得る。
【００４８】
筋委縮性側索硬化症−ＡＬＳ
ＡＬＳは脊髄および延髄レベルでの上位および下位運動ニューロンの進行性喪失を特徴とする致死性の運動ニューロン疾患である。ＡＬＳは２つの形態に分類される。最も一般的な形態は、孤発性（９０〜９５％）であり、これは明らかな遺伝的に受け継がれた構成要素を有しない。症例の残りの５〜１０％は、それらの関連する遺伝子の優性遺伝因子による家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）である。約１／１００，０００の疾患発生率。症状の最初の発症は通常５０〜６５歳である。両方のタイプのＡＬＳにおいて出現する最も一般的な症状は、筋力低下、攣縮および筋痙攣であり、これは最終的に筋機能障害、進行性筋萎縮および麻痺を引き起こし得、有効な治療法がないため典型的には診断の３〜５年以内に患者は死亡する（Ｈａｖｅｒｋａｍｐ、Ａｐｐｅｌ、＆Ａｐｐｅｌ、１９９５）。
【００４９】
ＡＬＳの症状および予後
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動神経の進行性喪失を特徴とする神経変性疾患の異種群であり、その結果、筋力低下、麻痺および最終的には死に至る。上位運動ニューロン（脳）と下位運動ニューロン（脊髄）の両方が典型的には関与する。
【００５０】
患者は典型的には四肢発症（症例の８０％）または延髄発症（症例の２０％）を呈する。四肢発症例において、症状は、上肢または下肢のいずれかの遠位または近位に出現する。延髄発症は、通常構音障害および嚥下障害とともに現れ、四肢症状は、延髄症状とともに発生し得るか、または１年以内の疾患のしかるべき時期に起こり得る。典型的な発症年齢は約５５歳である。これは速いペースで進行し、多くの患者は発症から３〜５年以内に死亡する。しかし、比較的緩やかな疾患経過を呈するわずかな一部のＡＬＳ症例も存在する。疾患の発生率は、世界的にほぼ類似しており、毎年１００，０００人当たり１〜２件の新規症例の範囲であり、有病率は１００，０００人当たり約４〜６例である。
【００５１】
ＡＬＳの診断
ＡＬＳの単一の確定診断検査は存在しない。特定の診断検査は、ＡＬＳの可能性を排除するように指示され得るが、一般に筋活動および神経伝導試験だけが患者におけるＡＬＳのエビデンスを提供する。筋電図（ＥＭＧ）は、筋線維の電気活動を決定するために用いられる。神経伝導研究（ＮＣＳ）は、神経に沿ってまたは筋肉へ信号を送る神経の能力を評価することにより、神経および筋肉の電気活動を測定する。
【００５２】
エルエスコリアル基準として公知のＡＬＳの診断のためのいくつかの具体的な基準が存在する。エルエスコリアル基準によれば、ＡＬＳの診断は以下を必要とする：
・  臨床検査または特殊試験による、脊髄および脳幹における、下位運動ニューロンの変性の徴候；
・  臨床検査による、脳における、上位運動ニューロンの変性の徴候；
・  ある領域内の徴候の他の領域への進行性の拡大；
・  観察された臨床および電気生理学的徴候を説明できる、他の疾患過程のエビデンスの不在。
【００５３】
ＡＬＳバイオマーカー
現在ＡＬＳのバイオマーカーは存在しないが、特定の遺伝的異常が一部の患者群で見られる。Ｃｈｅｎら（「Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ａｎ  ｕｐｄaｔｅ」、Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．２０１３；８：２８）に記載されるように、異なるＡＬＳ症例において見られる複数の変異が存在する。ＡＬＳ症例の９０％が、異なる遺伝型を示す孤発性の家族性症例である。論説は、スーパーオキシドディスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ＴＡＲ  ＤＮＡ−結合タンパク質（ＴＡＲＤＢＰ）、融合肉腫（ＦＵＳ）、ユビキリン２（ＵＢＱＬＮ２）、Ｃ９ＯＲＦ７２、アルシン、セナタキシン（ＳＥＴＸ）、スパタクシン、小胞関連膜タンパク質関連タンパク質Ｂ（ＶＡＰＢ）、アンギオゲニン（ＡＮＧ）、因子誘導遺伝子４（ＦＩＧ４）およびオプチニューリン（ＯＰＴＮ）における変異がすべて、家族性型の疾患を有するＡＬＳ患者において見出されたことに言及する。他の遺伝子変異が関与する場合もある。
【００５４】
ＡＬＳの作用機序
ＡＬＳの作用機序は不明であり、実際に、疾患に関連した様々な遺伝子変異および環境因子により、様々な病因が関与し得る。しかし、研究者らは、乏突起膠細胞およびアストロサイト各々の機能不全が、少なくともＡＬＳの病理に寄与し得ることを見出した。
【００５５】
乏突起膠細胞は、ミエリン形成とは無関係の機序を介して軸索の生存および機能を支持し、その機能不全は軸索変性をもたらす。Ｌｅｅら（「Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ａｘｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ．２０１２年７月２６日；４８７（７４０８）：４４３〜４４８）は、乏突起膠細胞で発現される、ＣＮＳにおける乳酸トランスポーターであるモノカルボン酸トランスポーター１（ＭＣＴ１）の破壊が、動物および細胞培養モデルにおいて軸索損傷およびニューロン損失を引き起こすことを証明した。さらに、このトランスポーターは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する患者およびそのマウスモデルにおいて減少し、発病における乏突起膠細胞ＭＣＴ１の役割を示唆している。したがって、乳酸代謝の破壊は少なくとも、ＡＬＳの病理に寄与し得る。このような破壊を治療することで、潜在的にＡＬＳを治療でき、少なくとも、症状の低減またはこのような症状の発症の遅延をもたらす。
【００５６】
アストロサイトは、運動ニューロン疾患および一般に神経変性疾患の潜在的な薬物標的であることが示唆されている（Ｆｉｎｓｔｅｒｗａｌｄら、「ＡｓｔｒＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、２０１５、２１、３５７０〜３５８１）。アストロサイトは、正常なニューロンの代謝を維持するのに特に重要である。これらの細胞は、いくつかの機能の中でもとりわけ、シナプス間隙のグルタミン酸の除去、およびアストロサイトニューロン乳酸シャトル（ＡＮＬＳ）の開始に関与している。ＡＮＬＳなしでは、アストロサイトからニューロンへの乳酸の移動が維持されず、これは神経系におけるエネルギー代謝の機能障害をもたらす。やはり、上記のように、乳酸代謝の破壊は少なくとも、ＡＬＳの病理に寄与し得る。このような破壊を治療することで、潜在的にＡＬＳを治療でき、症状の低減またはこのような症状の発症の遅延を少なくとももたらす。
【００５７】
本発明の化合物
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体として、またはこれらの混合物として生成され得る。別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーと、そのラセミ混合物またはその他の混合物の両方を含むことが意図される。したがって、本発明はまた、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像異性体を含む、このような異性体すべてを含む。用語「鏡像異性体」は、互いの重畳可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。用語「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない対の光学異性体を指す。ジアステレオマーは、様々な物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
【００５８】
本発明の化合物はまた、様々な互変異性型で存在し得、このような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換できる様々なエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００５９】
本明細書に示す構造において、何らかの特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が特定の配置を表す実線の楔型または破線で指定されている場合、この立体異性体は、そのように指定され、定義される。
【００６０】
本発明の化合物は、このような化合物の溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグおよび（薬学的に許容される塩を含む）塩を含む。
【００６１】
語句「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療される哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合することを示す。
【００６２】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」はまた、溶媒分子が水である複合体を指すために用いられ得る。
【００６３】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下においてまたは加溶媒分解により、指定された化合物に、またはこのような化合物の塩に変換され得る化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３つの文字記号により指定される２０種の天然に存在するアミノ酸を含むがこれらに限定されず、アミノ酸残基はまた、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンを含む。
【００６４】
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例としては、遊離ヒドロキシル基を含む本発明の化合物は、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているように、ヒドロキシル基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノアセテートまたはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などであるがこれらに限定されない基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意で置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１０に記載されている。より具体的な例としては、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６））アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によりもたらされるラジカル）から独立に選択される。
【００６５】
このような化合物の遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらの部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込み得る。例えば、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基（式中、ＲおよびＲ’は各々独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（式中、ＹはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（式中、Ｙ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、または−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（式中、Ｙ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）でのアミン基中の水素原子の置き換えにより形成され得る。
【００６６】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、各々、参照により本明細書に具体的に組み込まれる、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、１１３〜１９１頁（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１〜３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２（１９８４）を参照のこと。
【００６７】
代替的にまたは追加的に、本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基または両方の官能基を有し得、したがって任意の多数の無機または有機の塩基または酸と反応して塩を形成し得る。塩の例としては、本発明の化合物と鉱酸または有機酸との反応により調製される塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含むが、これらに限定されない塩が挙げられる。本発明の単一の化合物は１超の酸性または塩基性部分を含み得るため、本発明の化合物は、単一の化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含み得る。
【００６８】
本発明の化合物が塩基である場合、所望される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法により、例えば、遊離塩基を、酸性化合物で、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などで処理することにより調製され得る。
【００６９】
本発明の化合物が酸である場合、所望される塩は、任意の好適な方法により、例えば、遊離酸を無機または有機塩基で処理することにより調製され得る。好適な無機塩の例としては、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムで形成される塩が挙げられる。好適な有機塩基塩の例としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、例えば、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンで形成されるこれらの塩、さらに塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンで形成される塩を挙げることができる。
【００７０】
特定の実施形態において、塩は「薬学的に許容される塩」であり、これは、別段の指示がない限り、指定された化合物の対応する遊離酸または塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的または他の方法で望ましくないものではない塩を含む。
【００７１】
本明細書に記載されるように本発明の化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、かつこのような化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／またはこのような化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、このような化合物の他の塩を含む。
【００７２】
医薬組成物
本発明は、いくつかの実施形態において、治療有効量の本発明による治療剤を含む医薬組成物を特徴とする。本発明によれば、治療剤は、本明細書に記載の本発明の分子である。本発明の治療剤は、単独で、またはそれらが薬学的に許容される担体と混合される医薬組成物の一部として対象に提供され得る。
【００７３】
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性のあるいずれかおよびすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、粘膜（経鼻を含む）または表皮投与（例えば、注射または注入による）に適している。投与経路に応じて、活性化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される塩を含み得る。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物活性を保持し何らかの望ましくない毒性作用を与えない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．ら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９を参照のこと）。このような塩の例としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、非毒性無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などから誘導されるもの、ならびに非毒性有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどから誘導されるもの、および非毒性有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどから誘導されるものが挙げられる。
【００７４】
本発明の少なくともいくつかの実施形態による医薬組成物はまた、薬学的に許容される抗酸化剤を含み得る。薬学的に許容される抗酸化剤の例としては：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。本発明の少なくともいくつかの実施形態による医薬組成物はまた、添加剤、例えば、洗剤および可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０（ポリソルベート２０）、ＴＷＥＥＮ８０（ポリソルベート８０））、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール）ならびに増量性物質（例えば、ラクトース、マンニトール）を含み得る。
【００７５】
本発明の少なくともいくつかの実施形態による医薬組成物において用いられ得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、様々な緩衝液成分（例えば、トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の緩衝食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。
【００７６】
適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散の場合は必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【００７７】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有し得る。微生物の存在の防止は、上記の滅菌手順と、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含の両方により確実にできる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬形態の長期の吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によりもたらされ得る。
【００７８】
薬学的に許容される担体は、滅菌注射可能溶液または分散剤の即時調製のための滅菌水溶液または分散剤および滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当技術分野で公知である。任意の従来の媒体または剤が活性化合物と不適合である場合を除き、本発明の少なくともいくつかの実施形態による医薬組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性化合物も組成物に組み込まれ得る。
【００７９】
治療組成物は典型的には、製造および貯蔵条件下で滅菌および安定でなくてはならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソームまたは高い薬物濃度に適した他の秩序構造物として製剤化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合には必要な粒形の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましい。注射可能組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによりもたらされ得る。滅菌注射可能溶液は、活性化合物を必要な量で上に列挙した成分の１つまたは組み合わせを有する適当な溶媒に組み込んだ後、必要に応じて、滅菌精密濾過を行うことにより調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末、さらに事前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）である。
【００８０】
滅菌注射可能溶液は、活性化合物を必要な量で上に列挙した成分の１つまたは組み合わせを有する適当な溶媒に組み込んだ後、必要に応じて、滅菌精密濾過を行うことにより調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末、さらに事前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）である。
【００８１】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて異なる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は一般に、治療効果をもたらす組成物の量である。任意で、１００％のうち、この量は薬学的に許容される担体と組み合わせて約０．０１％〜約９９％、好ましくは約０．１％〜約７０％、最も好ましくは約１％〜約３０％の活性成分の範囲である。
【００８２】
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、いくつかの分割された用量が経時的に投与され得るか、または用量が、治療状況の緊急事態により示されるように比例的に減少もしくは増加され得る。投与の簡便性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、治療される対象に対する単位投薬として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の少なくともいくつかの実施形態による単位剤形の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の治療のためのこのような活性化合物を調合する技術分野に固有の制約、により、およびこれらに直接依存して指示される。
【００８３】
本発明の組成物は、当技術分野で公知の様々な方法の１つまたは複数を用いて、１つまたは複数の投与経路を介して投与され得る。当業者に認識されるように、投与経路および／または投与様式は、所望の結果に応じて異なる。本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療剤に好ましい投与経路としては、血管内送達（例えば、注射または注入）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄、経口、腸内、直腸、肺（例えば、吸入）、経鼻、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、膀胱内、硝子体内、腹腔内、膣内、脳送達（例えば、脳室内、脳内および対流強化拡散）、ＣＮＳ送達（例えば、くも膜下腔内、脊髄周囲および脊髄内）、または非経口（皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）および皮内を含む）、経皮（受動的、またはイオン導入もしくはエレクトロポレーションの使用のいずれか）、経粘膜（例えば、舌下投与、経鼻、膣、直腸または舌下）投与もしくは埋め込み物を介した投与、または他の非経口投与経路、例えば、注射もしくは注入、または当技術分野で公知の他の送達経路および／もしくは投与形態が挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用する語句「非経口投与」は、腸内および局所投与以外の通常注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、または生体内分解性インサートの使用を含むがこれらに限定されず、各投与経路に適した剤形で製剤化され得る。特定の実施形態において、本発明の少なくともいくつかの実施形態による本発明の分子またはそれを含む医薬組成物は、腹腔内または静脈内投与され得る。
【００８５】
本発明の組成物は、空気動力学的直径が約５ミクロン未満であるエアロゾルまたは噴霧乾燥粒子のいずれかとして送達される場合、吸入とともに肺に送達され、肺上皮内層を横切って血流に到達し得る。ネブライザー、定量吸入器および粉末吸入器を含むが、これらに限定されない、治療製品の肺送達のために設計された広範な機械的デバイスが用いられ得、当業者はこれらすべてを熟知している。市販のデバイスのいくつかの具体例は、ウルトラベントネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）；エイコーンＩＩネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ、Ｃｏｌｏ．）；ベントリン定量吸入器（Ｇｌａｘｏ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．）；およびスピンヘイラー粉末吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ．）である。Ｎｅｋｔａｒ、ＡｌｋｅｒｍｅｓおよびＭａｎｎｋｉｎｄはすべて承認済みまたは臨床試験中の吸入可能なインスリン粉末調製物を有し、技術は本明細書に記載の製剤に適用され得る。
【００８６】
いくつかのインビボアプローチにおいて、本明細書に開示される組成物は、治療有効量で対象に投与される。本明細書で使用する用語「有効量」または「治療有効量」は、治療される障害の１つまたは複数の症状を治療、阻害もしくは軽減するのに、またはそうでなければ所望の薬理学的および／または生理学的効果をもたらすのに十分な投薬量を意味する。正確な投薬量は、様々な因子、例えば、対象依存変数（例えば、年齢、免疫系の健康状態など）、疾患、および施される治療に応じて異なる。本明細書に記載の本発明の分子およびそれを含む組成物については、さらなる研究が行われるにつれて、様々な患者の様々な状態の治療に適した投薬レベルに関する情報が明らかになり、当業者は、レシピエントの治療背景、年齢および全般的な健康を考慮して、適切な投与を確認できるであろう。
【００８７】
選択される投薬量は、所望の治療効果、投与経路および所望の治療持続期間に依存する。例えば、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベル、より具体的には０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇが哺乳動物に投与され得る。例えば、投薬量は、０．３ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得るか、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。例示的な治療計画は、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月毎に１回または３〜６ヶ月毎に１回の投与を伴う。一般に、静脈内注射または注入用の投薬量は少なくてよい。投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、いくつかの分割された用量が経時的に投与され得るか、または用量が、治療状況の緊急事態により示されるように比例的に減少または増加され得る。投与の簡便性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、治療される対象に対する単位投薬量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の少なくともいくつかの実施形態による単位剤形の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の治療のためのこのような活性化合物を調合する技術分野に固有の制約、により、およびこれらに直接依存して指示される。
【００８８】
任意で、医薬製剤は、任意の好適なタイミングレジメンに応じて、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日、好ましくは０．００１〜２０．０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与され得る。本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療組成物は、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１週間に３回、１週間に２回もしくは１週間に１回、２週間毎または３、４、５、６、７もしくは８週間毎に１回投与され得る。さらに、組成物は短期間または長期間（例えば、１週間、１ヶ月、１年、５年）にわたり投与され得る。
【００８９】
代替的に、治療剤は、徐放製剤として投与され得、この場合、それほど頻繁な投与は必要ない。投薬量および頻度は、患者における治療剤の半減期に応じて異なる。分子の半減期は広く異なり得る。投薬量および投与頻度は、治療が予防的または治療的かどうかに応じて異なり得る。予防的適用において、比較的低い投薬量が、長期間にわたって比較的低頻度の間隔で投与される。一部の患者は、残りの人生の間治療を受け続ける。治療的適用において、比較的短い間隔での比較的高い投薬量が、疾患の進行が低減されるかまたは終了するまで、好ましくは患者が、疾患の症状の部分的または完全な寛解を示すまで、必要とされる場合が多い。その後、患者に予防的計画が施され得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物および投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように異なり得る。選択される投薬量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、治療の持続期間、用いられる特定の組成物と併用される他の薬物、化合物および／もしくは材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康および既往歴、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な薬物動態学因子に依存する。
【００９１】
本発明の分子の「治療有効投薬量」は好ましくは、疾患症状の重症度の低下、疾患無症状期間の頻度および持続期間の増加、寿命の延長、疾患の寛解、または疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防もしくは低減をもたらす。
【００９２】
当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度、および選択された特定の組成物または投与経路などの要因に基づき治療有効量を決定できるであろう。
【００９３】
特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば、治療されるべき部位への直接の注射により、局所的に投与される。典型的には、注射は医薬組成物の局所濃度を増加させ、これは全身投与により達成できる濃度よりも高い。例えば、神経疾患の場合、本発明の分子は、ＣＮＳ近傍の部位に局所投与され得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の医療デバイスにより投与され得る。例えば、任意選択の実施形態において、本発明の少なくともいくつかの実施形態による医薬組成物は、針または他の皮下注射デバイス、例えば、米国特許第５，３９９，１６３号、米国特許第５，３８３，８５１号、米国特許第５，３１２，３３５号、米国特許第５，０６４，４１３号、米国特許第４，９４１，８８０号、米国特許第４，７９０，８２４号、または米国特許第４，５９６，５５６号に開示されているデバイスにより投与され得る。本発明に有用な周知の埋め込み物およびモジュールの例としては：制御された速度で薬剤を分配するための埋め込み型微量注入ポンプについて開示する米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を通して薬剤を投与するための治療用デバイスについて開示する米国特許第４，４８６，１９４号；正確な注入速度で薬剤を送達するための薬剤注入ポンプについて開示する米国特許第４，４４７，２３３号；連続薬物送達のための変流量の埋め込み型注入器具について開示する米国特許第４，４４７，２２４号；マルチチャンバコンパートメントを有する浸透圧薬物送達系について開示する米国特許第４，４３９，１９６号；および浸透圧薬物送達系について開示する米国特許第４，４７５，１９６号が挙げられる。これらの特許文献は参照により本明細書に組み込まれる。多くの他のこのような埋め込み物、送達系およびモジュールが当技術分野で公知である。
【００９５】
活性化合物は、埋め込み物、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの、急速な放出から化合物を保護する担体とともに調製され得る。生分解性生体適合性ポリマー、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ酢酸が用いられ得る。このような製剤を調製する多くの方法が特許取得されるか、または一般に当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８参照のこと。
【００９６】
治療組成物は、当技術分野で公知の医療デバイスにより投与され得る。例えば、任意選択の実施形態において、本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療組成物は、針または皮下注射デバイス、例えば、米国特許第５，３９９，１６３号、米国特許第５，３８３，８５１号、米国特許第５，３１２，３３５号、米国特許第５，０６４，４１３号、米国特許第４，９４１，８８０号、米国特許第４，７９０，８２４号、または米国特許第４，５９６，５５６号に開示されているデバイスにより投与され得る。本発明に有用な周知の埋め込み物およびモジュールの例としては：制御された速度で薬剤を分配するための埋め込み型微量注入ポンプについて開示する米国特許第４，４８７，６０３号、皮膚を通して薬剤を投与するための治療用デバイスについて開示する米国特許第４，４８６，１９４号；正確な注入速度で薬剤を送達するための薬剤注入ポンプについて開示する米国特許第４，４４７，２３３号；連続薬物送達のための変流量の埋め込み型注入器具について開示する米国特許第４，４４７，２２４号；マルチチャンバコンパートメントを有する浸透圧薬物送達系について開示する米国特許第４，４３９，１９６号；および浸透圧薬物送達系について開示する米国特許第４，４７５，１９６号が挙げられる。これらの特許文献は参照により本明細書に組み込まれる。多くの他のこのような埋め込み物、送達系およびモジュールが当業者に公知である。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療剤は、インビボでの適切な分布を確実にするように製剤化され得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高親水性化合物を排除する。本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療用化合物がＢＢＢを横断することを確実にするために（所望される場合）、それらは、例えば、リポソーム中で製剤化され得る。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号、米国特許第５，３７４，５４８号、および米国特許第５，３９９，３３１号を参照のこと。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送される１つまたは複数の部分を含み得、したがって、標的化された薬物送達を増強し得る（例えば、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ（１９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照のこと）。例示的な標的部分としては、葉酸またはビオチン（例えば、Ｌｏｗらに対する米国特許第５，４１６，０１６号を参照のこと）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａら、（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｐ．Ｇ．Ｂｌｏｅｍａｎら（１９９５）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｍ．Ｏｗａｉｓら（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；サーファクタントタンパク質Ａ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅら（１９９５）Ａｍ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）、ｐｌ２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ、Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ（１９９４）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４６：１２３、Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２７３も参照のこと。
【００９８】
非経口投与のための製剤
さらなる実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、非経口注射により、水溶液中で投与される。製剤はまた、懸濁液またはエマルジョンの形態であり得る。一般に、医薬組成物は、本明細書に記載されるように有効量の本発明の分子を含んで提供され、任意で薬学的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体を含む。このような組成物は任意で以下のものの１つまたは複数を含む：希釈剤、滅菌水、様々な緩衝液成分（例えば、トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の緩衝食塩水、ならびに添加剤、例えば、洗剤および可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０（ポリソルベート−２０）、ＴＷＥＥＮ８０（ポリソルベート−８０））、抗酸化剤（例えば、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸）、ならびに保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール）および増量性物質（例えば、ラクトース、マンニトール）。非水性溶媒またはビヒクルの例は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油およびトウモロコシ油、ゼラチン、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。製剤は、フリーズドライ（凍結乾燥）または真空乾燥され得、使用直前に再溶解／再懸濁され得る。製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、滅菌剤を組成物に組み込むことにより、組成物を照射することにより、または組成物を加熱することにより滅菌され得る。
【００９９】
局所投与のための製剤
本明細書に開示される本発明の分子は、好ましくは肺、鼻、口（舌下、頬側）、膣または直腸粘膜の１つまたは複数に、局所的に適用され得る。
【０１００】
組成物は、空気動力学的直径が約５ミクロン未満であるエアロゾルまたは噴霧乾燥粒子のいずれかとして送達される場合、吸入とともに肺に送達され肺上皮内層を横切って血流に到達し得る。
【０１０１】
ネブライザー、定量吸入器および粉末吸入器を含むが、これらに限定されない、治療製品の肺送達のために設計された広範な機械的デバイスが用いられ得、当業者はこれらすべてを熟知している。市販のデバイスのいくつかの具体例は、ウルトラベントネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）；エイコーンＩＩネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ、Ｃｏｌｏ．）；ベントリン定量吸入器（Ｇｌａｘｏ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．）；およびスピンヘイラー粉末吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ．）である。Ｎｅｋｔａｒ、ＡｌｋｅｒｍｅｓおよびＭａｎｎｋｉｎｄはすべて承認済みまたは臨床試験中の吸入可能なインスリン粉末調製物を有し、すべて承認済みまたは臨床試験中の吸入可能なインスリン粉末調製物を有し、技術は本明細書に記載の製剤に適用され得る。
【０１０２】
粘膜への投与のための製剤は典型的には、噴霧乾燥した薬物粒子であり、それらは錠剤、ゲル、カプセル、懸濁液またはエマルジョンに組み込まれ得る。標準的な医薬賦形剤は、任意の製剤技術者から入手できる。経口製剤は、チューイングガム、ゲルストリップ、錠剤またはロゼンジの形態であり得る。
【０１０３】
経皮製剤も調製され得る。これらは典型的には、軟膏、ローション、噴霧剤またはパッチであり、これらはすべて標準的な技術を用いて調製され得る。経皮製剤は浸透促進剤を含む必要がある。
【０１０４】
制御送達ポリマーマトリックス
本明細書に開示される本発明の分子はまた、制御放出製剤中で投与され得る。制御放出ポリマーデバイスは、ポリマーデバイス（ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク）の埋め込み後または注射（微小粒子）後に全身で長期間放出されるように製造され得る。マトリックスは、ミクロスフェアなどの微小粒子の形態であり得、そこで本発明の分子は、固体ポリマーマトリックスまたはマイクロカプセル内に分散され、コアは、ポリマーシェルとは異なる材料のものであり、本発明の分子は、コア中で分散または懸濁され、これは本来液体または固体であり得る。本明細書で具体的に定義されない限り、微小粒子、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルは互換的に用いられる。代替的に、ポリマーは、ナノメートル〜４センチメートルの範囲の薄いスラブまたはフィルムとして、粉砕または他の標準的な技術により製造された粉末として、またはさらにはヒドロゲルなどのゲルとしてキャストされ得る。
【０１０５】
非生分解性または生分解性マトリックスはいずれも、本発明の分子の送達のために使用できるが、生分解性マトリックスが好ましい。これらは天然または合成ポリマーであり得るが、分解および放出プロファイルの良好な特性評価により合成ポリマーが好ましい。ポリマーは、放出が所望される期間に基づき選択される。場合によっては、線形放出が最も有用であり得るが、別の場合にはパルス放出または「バルク放出」がより有効な結果をもたらし得る。ポリマーはヒドロゲル（典型的には最大約９０重量％の水を吸収する）の形態であり得、任意で多価イオンまたはポリマーと架橋され得る。
【０１０６】
マトリックスは、溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出および当業者に公知の他の方法により形成され得る。生体侵食性ミクロスフェアは、例えば、ＭａｔｈｉｏｗｉｔｚおよびＬａｎｇｅｒ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、５：１３〜２２（１９８７）；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、６：２７５〜２８３（１９８７）；ならびにＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．３５：７５５〜７７４（１９８８）に記載される、薬物送達のためのミクロスフェアを製造するために開発された方法のいずれかを用いて調製され得る。
【０１０７】
デバイスは、埋め込みまたは注射の領域を治療するための局所放出用に製剤化され得、これは典型的に、全身の治療または全身送達のための投薬量をはるかに下回る投薬量を送達する。これらは、筋肉、脂肪に埋め込まれるか、もしくは皮下注射され得るか、または嚥下され得る。
【０１０８】
併用療法
本発明による上記疾患の治療は、当技術分野で公知の他の治療方法と組み合わせられ得る（すなわち、併用療法）ことが認識されるであろう。したがって、本明細書に列挙される本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療剤および／またはそれを含む医薬組成物はまた、以下の剤の１つまたは複数と併用され得る。リルゾールおよびエダラボンは、本明細書に記載の任意の本発明の分子と併用され得る。
【０１０９】
他の組み合わせは、当業者により容易に認識および理解されるであろう。いくつかの実施形態において、治療剤は、本明細書に記載の神経疾患の治療に適した薬物の活性を減弱もしくは改善し、かつ／またはこのような薬物の有害作用を制限するために用いられ得る。
【０１１０】
当業者に容易に理解されるように、組み合わせとしては、本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療剤および／またはそれを含む医薬組成物と、１つの他の薬物；本明細書に列挙される治療剤および／またはそれを含む医薬組成物と、２つの他の薬物；本明細書に列挙される治療剤および／またはそれを含む医薬組成物と、３つの他の薬物などを挙げることができる。最適な組み合わせおよび投薬量の決定は、当技術分野で周知の方法を用いて決定および最適化され得る。
【０１１１】
本発明による治療剤および１つまたは複数の他の治療剤は、順にまたは同時にのいずれかで投与され得る。
【０１１２】
本発明の少なくともいくつかの実施形態による、本明細書に列挙された治療剤および／またはそれを含む医薬組成物が、例えば、本明細書中上に記載されるように、別の療法と組み合わせて投与される場合、共投与される薬物の投薬量は当然、用いられるコドラッグのタイプ、用いられる特定の薬物、治療される状態などに応じて異なる。
【０１１３】
本発明の剤を用いる神経疾患の治療は、非薬物治療である当技術分野で公知の他の治療方法と組み合わせられ得る。このような非薬物治療の例としては、侵襲的または非侵襲的にかかわらず機械的換気を含む非薬物療法が挙げられる。
【０１１４】
実施例１−ＡＬＳに対する本発明の分子の試験
材料および方法
１．マウス動物実験
実験はすべて、Ｓｗｉｓｓ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎに従って行われ、スイスのＣａｎｔｏｎａｌ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎにより承認された。
【０１１５】
２．細胞培養
大脳皮質アストロサイトの初代培養を１〜２歳のＯＦ１仔マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から得た。簡単に言えば、解剖顕微鏡下で、皮質を単離し、小片に刻んだ。細胞を、酵素解離のために２０Ｕ／ｍｌのパパイン酵素（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）、１ｍＭ  Ｌ−システイン（Ｓｉｇｍａ）および１０ｋＵ／ｍｌ  ＤＮａｓｅ  Ｉ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を含有する溶液中で３７℃で３０分間インキュベートした。パパイン活性を、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を溶液に添加することにより停止させ、単一細胞懸濁液を次いで、１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ（Ｄ７７７７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）培地（４４ｍｍＮａＨＣＯ３および１０ｍｌ／Ｌ抗菌／抗真菌溶液を補充）中の細胞の粉砕に存する機械的解離により得た。細胞をその用途に応じて、６×１０４細胞／ｃｍ２の平均密度でポリ−Ｄ−リジンコーティングされた９６、１２または６ウェル培養プレートに播種し、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気を含有する加湿雰囲気下でインキュベートした。培養培地を１週間に２回更新した。コンフルエンスおよび細胞増殖が最適である場合、細胞をＤＩＶ１４〜ＤＩＶ１７の間に刺激および採取した。
【０１１６】
２．１乳酸分泌のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）方式で乳酸の分泌を、細胞外培地の酸性化により間接的に測定した。この目的で、９６ウェルプレートで１７日間増殖した初代アストロサイトを、本明細書に列挙する化合物で刺激した。
【０１１７】
細胞を３７℃で刺激培地（ＤＭＥＭ（Ｄ５０３０、Ｓｉｇｍａ）、３ｍＭ  ＮａＨＣＯ３および５ｍＭグルコース）で２回洗浄した後、細胞を１０μＭの細胞外ｐＨセンサーＳＮＡＲＦ−５Ｆ  ５−（および−６）−カルボン酸（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を補充した１ウェル当たり５０μｌの刺激培地中１０μＭ（１％ＤＭＳＯ最終）の最終濃度の化合物で刺激した。各化合物を２つの異なるプレートで、二連で試験した。
【０１１８】
９０分間の刺激後、蛍光をｅｘｃ．（励起）４８０ｎｍ／ｅｍｍ．（発光）５８０ｎｍおよびｅｘｃ．４８０ｎｍ／ｅｍｍ．６３０ｎｍで読み取った。細胞外ｐＨを表す６３０ｎｍの発光値と５８０ｎｍの発光値の間の蛍光比を計算した。
【０１１９】
各プレートにおいて、８ウェルを陰性対照（ＤＭＳＯ）に使用し、８ウェルを陽性対照（ＣＣＣＰ、ＤＭＳＯ中２μＭ）に使用した。Ｚプライム値を被験プレート各々に対して計算し、値＜０は切り捨てた。
【０１２０】
二連で試験した化合物値の平均およびＳＤを計算し、化合物の平均と陰性対照の平均の間の差が化合物のＳＤと陰性対照のＳＤの合計の３倍を超えた場合、化合物をＨＩＴと記載した。ＣＤＣ５４Ｋライブラリーについては、４０％を超えるスコアのみをリードヒットと見なし、残りのライブラリーについては、すべてのヒットを考慮した。スコアを、各プレートの陽性対照（１００％）と比較した活性の％として計算する。
【０１２１】
刺激前に蛍光性である（ｅｘｃ．４８０ｎｍ／ｅｍｍ．５８０ｎｍまたは６３０ｎｍ）これらの化合物を廃棄した後、一次スクリーニングのヒットを新しいプレート上で選び出し、ＳＮＡＲＦ５作用について確認した。細胞外培地を次に、解析して、二次スクリーニング用に細胞外乳酸の定量について解析した。
【０１２２】
２．２細胞外乳酸の定量
Ｌ乳酸の分泌を、目的の薬物での９０分間の刺激後（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気の条件）に９６ウェルに播種したアストロサイトの細胞外培地で決定した。刺激培地は、０〜１００μＭの範囲の濃度で９０分間のＤ５０３０培地（５ｍＭ  Ｄ−グルコースおよび４４ｍＭ炭酸水素ナトリウムで満たされる）からなった。
【０１２３】
簡単に言えば、３ｍＭ  ＮＡＤ（Ｒｏｃｈｅ）およびＬＤＨ  １４Ｕ／ｍｌ（Ｒｏｃｈｅ）を含有する２００μｌの０．２Ｍグリシン（Ｓｉｇｍａ）−セミカルバジド（Ａｃｒｏｓ）ｐＨ１０緩衝液を、２０μｌの新鮮なＤ５０３０完全培地で補完された３０μｌのアリコートを含有する９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。試料を３７℃で１時間インキュベートした。試料を室温で冷却した後、生成されたＮＡＤＨの量を表す蛍光強度（３４０ｎｍ励起／４５０ｎｍ発光）を測定し、乳酸濃度値を、Ｌ−乳酸の標準曲線から決定した。
【０１２４】
２．３細胞内グリコーゲンの定量
グリコーゲンの投与については、タンパク質の投与を最初に行って、各複製物を比較して初代細胞培養から採取されたアストロサイトが十分および等価な量のタンパク質を産生したかどうかを評価し、グリコーゲン定量で得られた差が薬効によるものであり内部タンパク質量によるものではないことを確実にした。
【０１２５】
これらの投薬に使用したアストロサイトを、事前に６ウェルプレートで１７日間増殖し、Ｄ５０３０完全培地中３７℃にて５％ＣＯ２／９５％空気でビヒクル（ＤＭＳＯ）または目的の薬物（１μＭ〜１００μＭ）で１８０分間刺激した。培地を除去し、６００μｌの３０ｍＭトリスＨＣｌと交換し、−２０℃で貯蔵した。
【０１２６】
タンパク質を、製造業者の使用説明書に記載されるように、ミクロＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて投与した。簡単に言えば、解凍した細胞を超音波処理し、５μｌアリコートを透明な９６ウェルプレートに入れ、これに２５μｌの３０ｍＭトリスＨＣｌ、７０μｌのＨ２Ｏおよび１００μｌのＢＣＡ混合物（製造業者のガイドラインに記載されるように製造）を添加した。３７℃で１２０分間のインキュベーション後、吸光度を、５６２ｎｍの波長でＳａｆｉｒｅ２分光光度計を用いて測定し、タンパク質量を、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の標準曲線から決定した。
【０１２７】
グリコーゲンを、２５０μｌアリコートの同じく刺激され、解凍されおよび超音波処理された細胞を用いて定量した。９０℃および４００ｒｐｍで３０分間のインキュベーション期間後に、２８μｌの０．１Ｍ酢酸／酢酸ナトリウム（いずれもＳｉｇｍａから）ｐＨ４．６緩衝液を各アリコートに添加し、次いでこれを２つに分離した。各分離アリコートに５μｌのアミログリコシダーゼ（Ｒｏｃｈｅ）または５μｌのＨ２０のいずれかを入れ、全細胞溶液を３７℃の振動水浴中で１２０分間インキュベートした。１６０００Ｇで５分間の遠心分離後に、２０μｌの上清を９６ウェルプレートに入れ、これに０．６７ｍＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、０．６７ｍＭ  ＮＡＤＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１．８％ヘキソキナーゼ／グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｒｏｃｈｅ）および０．１Ｍトリス緩衝液ＨＣｌ／３．３ｍＭマグネシウム（Ｆｌｕｋａ）／ｐＨ８．１緩衝液を含有する１５０μｌの混合物を添加した。蛍光をＳａｆｉｒｅ２分光光度計を用いて測定した（３４０ｎｍ励起／４４０ｎｍ発光）。グリコーゲン濃度を、アミログリコシダーゼを含まない試料に対してアミログリコシダーゼを含む試料のグルコース値を引くことにより得、これを予め決定したタンパク質の量と比較して示した。
【０１２８】
２．４ＭＴＴ生存率アッセイ
細胞毒性決定のために、９６ウェルプレート中のアストロサイトを、０．１〜２００μＭの範囲の勾配の被験化合物で２４時間刺激した（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）。刺激後に、温かいＤ５０３０完全培地中の５ｍｇ／ｍｌのチアゾールブルーテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに添加し、細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で４時間インキュベートした。次いで培地を吸引により除去し、反応を１ウェル当たり５０μｌのＤＭＳＯを添加することにより停止させた。
【０１２９】
ＤＭＳＯ中で可溶化された、減少したＭＴＴ（ホルマザン）の量を次いで、５７０ｎｍでの吸光度を用いて分光学的に決定した（Ｓａｆｉｒｅ２；Ｔｅｃａｎ）。
【０１３０】
２．５活性酸素種（ＲＯＳ）の産生
上清に放出された過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）をアンプレックスレッド（Ｚｈｏｕ、Ｄｉｗｕら、１９９７）で酵素的に検出する。アンプレックスレッドの酸化を、高度に蛍光性のレゾルフィンへとＨ２Ｏ２の存在下で西洋ワサビペルオキシダーゼにより触媒する。蛍光尺度を、５４５ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光で読み取る。Ｈ２Ｏ２の量を、培養細胞から抽出したタンパク質含有量と比較して示した。
【０１３１】
３．インビボ試験
３．１マウス
インビボ急性毒性、インビボ慢性毒性、薬力学実験および薬物動態学実験のために、体重１８〜２８ｇ（生後８週間）の成人雄または雌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを使用した（Ｃｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒまたはＨａｒｌａｎ）。
【０１３２】
ＡＬＳマウスモデルについて、Ｂ６．ＳＪＬ１−Ｇｕｒ／Ｊ遺伝的背景のＧ９３Ａ  ＳＯＤ１トランスジェニック雄または雌マウスを使用した（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）。
【０１３３】
実験はすべて、実験動物のケアおよび使用のためのガイド（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ２０１１）に厳密に従って行われ、これは関連する動物実験当局により承認された。
【０１３４】
動物を個々に収容した術後を除き、１２時間の明サイクル（０７．００〜１９．００時間点灯）で温度（２２±２℃）および湿度（５５±１５％）制御された環境下でワイヤーメッシュ天板の付いたポリプロピレンケージ（３０×４０×１５ｃｍ）に３〜５匹の群で動物を収容した。
【０１３５】
３．２インビボ薬物投与
薬物を、先に記載したように、０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）メトセル４ＫＭ（ｗ／ｖ）および０．２５％  Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）を補充した水溶液中で経口投与した（経管栄養）。化合物を１０ｍｇ／ｋｇで投与した。被験薬物の濃度は１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であった。
【０１３６】
３．３インビボ急性毒性
インビボ急性毒性を、１００ｍｇ／ｋｇの最大開始濃度で評価した。いずれかの時点で毒性作用が観察された場合、非毒性濃度に到達するまで、第２の１０倍低い濃度を試験するなどして、インビボ試験に最適な本発明の化合物の用量を得た。６〜８匹の雌マウス群を、薬物の単回経口投与後１４日間モニターし、毎日体重を測定し、肉眼組織学的検査を実験終了時に行った。臨床評価は、給餌および給水に対するマウスの能力、何らかの目に見える疼痛の通知、異常な毛づくろいもしくは呼吸、失血、微生物感染のエビデンス、および／または大幅な体重減少の観察を含んだ。
【０１３７】
３．４インビボ慢性毒性
慢性毒性を１０匹の雄および１０匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス群において２８日間にわたって評価した。薬物またはビヒクルを、先に記載したように１日１回経口投与した。この期間中、臨床症状および体重を記録した。２８日間の最後に、１群当たり３匹のマウスを病理組織学的解析のために屠殺した。他のマウスは、処置せずにさらに１４日間維持し、遅発性の毒性作用を評価し、次いで、同じ解析を行った。病理組織診断を、ＣＨＵＶ病院（Ｌａｕｓａｎｎｎｅ、スイス）のマウス病理施設の特殊プラットフォームにより行った。
【０１３８】
３．５インビボ薬力学―乳酸バイオセンサー
細胞外乳酸レベルを、製造業者の使用説明書に従って乳酸バイオセンサー（Ｐｉｎｎａｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いてインビボでモニターした。カニューレを、化合物の投与の５〜７日前に、マウスの脳の運動皮質領域Ｍ１／Ｍ２（座標：＋１．９４ｍｍ（ブレグマ）、側方−１．４ｍｍ（正中線）、腹側−１．０ｍｍ（硬膜））に外科的に埋め込んだ。薬物を先に記載したように経口投与し、脳細胞外乳酸レベルを動的に６時間記録した。マウスにビヒクルを単独で最初に投与し、次いで、３時間後ビヒクルまたは薬物（１０または１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。各被験化合物について細胞外乳酸濃度の変動を定量する曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｇｒａｐｈａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算し、薬物対ビヒクル投与後のＡＵＣの比を計算した。８匹の雄マウス群を、各条件について使用した。
【０１３９】
３．６インビボ薬力学−グリコーゲンの定量
脳内グリコーゲンレベルを測定するために、マウスを、マウス脳に直接集光させるマイクロ波ビーム（１秒、６ｋＷ）を用いて、薬物投与後の異なる時点で安楽死させた。この固定化方法は、酵素反応の急速な阻害をもたらし、それにより、安楽死させた動物の脳における代謝状態をインタクトに保つ。グリコーゲン濃度を、標準的な生化学手順を用いて定量した。８匹の雄マウス群を、各条件について使用した。
【０１４０】
３．７インビボ薬物動態学
３．７．１手術
マウスを、イソフルラン（２％および８００ｍＬ／分Ｏ２）を用いて麻酔した。術前にフィナダイン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下）を、術中および術後の回復期間中の鎮痛のため投与した。ブピバカインおよびエピネフリンの混合物を、頭蓋骨の骨膜の切開部位の局所麻酔に使用した。
【０１４１】
３．７．２前頭前皮質（ＰＦＣ）への微小透析プローブの埋め込み
動物を定位固定フレーム（Ｋｏｐｆ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）に配置した。３ｍｍ露出ポリアクリロニトリル膜を有するＭｅｔａＱｕａｎｔ微小透析プローブ（ＭＱ−ＰＡＮ３／３、Ｂｒａｉｎｌｉｎｋ、オランダ）を前頭前皮質に埋め込んだ（プローブ先端の座標：ＡＰ＝＋２．０ｍｍ（ブレグマ）、側方＝−０．７ｍｍ（正中線）、腹側＝−３．３ｍｍ（硬膜）、０．０ｍｍおよび角度８°で設定された切歯棒）。座標はすべてＰａｒｘｉｏｎｓおよびＦｒａｎｋｌｉｎ（２００４）による「Ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ」に基づいた。プローブをステンレス鋼スクリューおよび歯科用セメント（Ｆｕｊｉ  Ｐｌｕｓ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ、Ｈｅｎｒｙ  Ｓｃｈｅｉｎ、オランダ）で頭蓋に取り付けた。
【０１４２】
３．７．３経静脈カニューレ挿入
同じ外科手順で、カテーテルを経静脈内に留置して、採血に対応させた。留置カニューレを右経静脈に挿入し、頭蓋骨の上部の切開により外面化した。経静脈カテーテルの末端を歯科用アクリルセメントで適所に固定し、２つのステンレス鋼スクリューで頭蓋に取り付けた。
【０１４３】
３．７．４実験設計
実験を手術の１日後に開始した。ＭｅｔａＱｕａｎｔ微小透析プローブを、フレキシブルＰＥＥＫチューブ（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．ＵＳＡ；ＰＫ００５−０２０）で微小灌流ポンプ（ＣＭＡ  Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）に接続し、ＣＳＦ＋０．２％ＢＳＡにより０．１２μＬ／分の流量で灌流した。超純水＋０．２％ＢＳＡを、０．８０μＬ／分の流量で担体流として使用した。最低１．５時間の予備安定化後に、微小透析試料を３０分間隔で回収した。試料を、自動フラクションコレクター（ＵＶ８３０１５０１、ＴＳＥ、Ｕｎｉｖｅｎｔｏｒ、マルタ）を用いて、ポリスチレン製の微量バイアル（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔｅｃｈ／ｓｅ  ＡＢ、スウェーデン；４００１０２９）に回収した。ｔ＝０分での３つの基礎試料の回収後に、目的の薬物を経口投与した。化合物の投与後に、８個の追加試料を回収した。すべての試料をオフライン解析まで−８０℃で貯蔵した。
【０１４４】
並行して、血液試料（５０μＬ）を、カニューレを介して経静脈から採取した。これらの試料を、５μＬのヘパリン（食塩水中５００ＩＥ／ｍＬ）を含有するバイアルに指定された間隔で回収した。試料を、チューブを反転させることにより混合し、その後４０００ｒｐｍ（１５００×ｇ）で４℃にて１０分間遠心分離した。上清を、オフライン解析まで−８０℃で、１．５ｍＬエッペンドルフバイアル（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、ドイツ）中に血漿として貯蔵した。
【０１４５】
実験終了時に、動物を安楽死させ、末端脳の組織を、プローブの位置の視覚組織学的検証のために収集した。
【０１４６】
３．８治療効果−ＳＯＤ１  Ｇ９３Ａマウスモデル
ＡＬＳマウスモデルは、ヒト変異遺伝子Ｇ９３Ａ  ＳＯＤ１を過剰発現するＢ６．ＳＪＬ１−Ｇｕｒ／Ｊ遺伝的背景を有するトランスジェニックマウスを特徴とする。交配コロニーは、いずれもＢ６．ＳＪＬ１−Ｇｕｒ／Ｊ背景の野生型雌マウスおよびＳＯＤ１  Ｇ９３Ａ雄マウスからなった。Ｆ１仔を、トランスジェニックマウスにおけるＳＯＤ１コピー数の決定を可能にする定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を使用して、離乳時での耳パンチの後、遺伝子型同定した。
【０１４７】
治療効果を試験するために、ＳＯＤ１マウスに、目的の分子（１０〜１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、出生後３０日から一生涯を通じて毎日投与した。ビヒクルで処置した野生型マウス、ビヒクルで処置したＧ９３Ａ  ＳＯＤ１マウス、および目的の薬物で処置したＧ９３Ａ  ＳＯＤ１マウスの３群を比較した。少なくとも１２匹の雄および雌マウスの群を使用した。体重を、処置全体を通じ各マウスについて毎日記録し、神経筋機能を、１週間に１回測定した。神経筋機能の評価は、握力試験を用いる筋力強度の試験および特定の目視観察によるスコアシートにおける運動障害の進展の評価に存する：正常歩行（０）、尾懸垂時、片足が縮こまる（１）、尾懸垂時、両足が縮こまる（２）、歩行時、足が麻痺する（３）、マウスを仰向けに置いたとき、戻ることができない（４）。
【０１４８】
３．８．１握力試験
実験を、約３０ｌｕｘの低い光強度の室内で行って、任意の追加のストレスの多い条件を回避した。マウスを個々に、気泡シートを敷いたテーブル上に置かれた高架式（高さ３５ｃｍ）で逆さの４２×４２ｃｍグリッドの中心に、最大５分間置いた。グリッドを握るマウスの能力（時［秒］）を測定して、筋力を評価した。
【０１４９】
３．８．２生存
マウスを、予め定義された基準の少なくとも１つに到達したとき屠殺した：ｉ）マウスの最大体重の≧１５％の喪失、ｉｉ）仰向けに置いたとき、戻るまでに≧２０秒かかる（麻痺評価スケールの４の基準）。得られたＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線を次いで、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍ  Ｖ．６を使用して比較した。
【０１５０】
４．統計分析
統計分析を、対比較のための独立もしくは対の二方向スチューデントｔ検定、または多重対比較に適当な場合一方向もしくは二方向ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ、ＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉまたはＴｕｋｅｙ  ＨＳＤ事後検定を用いて、Ｇｒａｐｈａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ．６で行った。
【０１５１】
結果概要
１．ハイスループット細胞スクリーニング
９０分間の細胞外ｐＨ色素（ＳＮＡＲＦ５Ｆ  ５−（および６−）カルボン酸）を用いたアストロサイト初代培養のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）実験による乳酸増強薬の同定。手順は、材料および方法（２．細胞培養、２．１乳酸分泌のＨＴＳおよび２．２細胞外乳酸の定量）に記載されている。
【０１５２】
手順は以下のように行われた：
・  一次スクリーニング：細胞外培地の酸性化
・  一次スクリーニングの確認：細胞外培地の酸性化、ｅｘｃ．４８０ｎｍ／ｅｍｍ．５８０ｎｍまたは６３０ｎｍで蛍光活性を有する化合物の除去
・  二次スクリーニング：細胞外乳酸の投薬。
【０１５３】
スクリーニングされた第１のライブラリーは、（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡから入手可能な）１２４０ＦＤＡ承認薬からなるＰｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリーであった。最適な乳酸放出刺激剤は、表１中の以下の１９個のヒットであることが見出された。
【表１】
2021507944.tif 000050
【０１５４】
試験した次のライブラリーは、化学ファミリーに分類された５４，０００個の化合物（ＥＰＦＬ、Ｌａｕｓａｎｎｅ、スイスのバイオスクリーニング施設由来）からなるＣＤＣ５４Ｋライブラリーであった。付録Ｉは、ヒットの全リストの構造的解析に基づく化学モチーフのリストを特徴とする。付録ＩＩは、活性であることが示されたが、付録Ｉの分子の追加であり得る分子のリストを特徴とする。上記の表１および付録ＩＩに列挙された分子は、本明細書において「本発明の分子」と称される。
【０１５５】
あるモチーフを特徴とする任意の分子、または付録Ｉに記載の分子構造に関連し、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイにおいて好適な代謝活性を有する任意の分子も、本明細書において「本発明の分子」と称され得る。
【０１５６】
２．インビトロ特性評価
ヒットを、乳酸分泌（ＥＣ５０）、グリコーゲン分解、Ｈ２Ｏ２生成（ミトコンドリア呼吸を遮断して解糖を刺激する分子を回避するため）、および細胞毒性（ＬＤ５０）に対するそれらの作用について、初代アストロサイト培養でインビトロで特性評価した。分子を、ファイザーのルールオブファイブおよび血液脳関門の理論的横断（極性表面積＜９０Å）によりそれらの「ドラッガビリティ」についても特性評価した。
【０１５７】
技術的手順は材料および方法（２．細胞培養）に記載されている。
【０１５８】
ａ．Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー由来のヒット
ｉ．乳酸分泌
アストロサイトから分泌された乳酸レベルを、図１に示すように、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー由来の２０個のヒット（分子）（各１０μＭ）で刺激した９０分後に、細胞外培地で測定した；ｎ＝６〜１０。陽性対照はＣＣＣＰ（２μＭ）である。統計分析は、ＡＮＯＶＡ、次いで対比較のためのＦｉｓｈｅｒ  ＬＳＤ事後検定に存した。さらに、以下の表１に示すように、広範な濃度のＰｒｅｓｔｗｉｃｋ化合物（０〜１００μＭ）を用いてＥＣ５０を計算した。
【０１５９】
ｉｉ．グリコーゲン分解
アストロサイトにおける細胞内グリコーゲンレベルを、図２に示すように、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー由来の２０個のヒット（各１０μＭ）で刺激した３時間後に測定した;
ｎ＝６〜１０。陽性対照はグルタミン酸塩（０．５ｍＭ）である。統計分析は、ＡＮＯＶＡ、次いで対比較のためのＦｉｓｈｅｒ  ＬＳＤ事後検定に存した。
【０１６０】
ｉｉｉ．ＭＴＴによる細胞毒性
ＭＴＴ細胞生存率アッセイを、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋヒット（０μＭ〜２００μＭの範囲の濃度）に曝露されたアストロサイトで行った。リード分子の例を図３に示す。細胞毒性結果を以下の表２に概説する。
【０１６１】
ｉｖ．ミトコンドリア活性
アストロサイトにおけるミトコンドリア呼吸を、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋヒット（各１０μＭ）で刺激した９０分後にＨ２Ｏ２の生成により測定した。図４は、平均吸光度＋ＳＥＭを示す；ｎ＝４。ＣＣＣＰ（２μＭ）を陽性対照として使用した。
【０１６２】
ｖ．リスト概要
表２は、ＨＴＳスコア、乳酸の作用（ＥＣ５０）、グリコーゲン分解の統計的有意性（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１、****ｐ＜０．０００１）、ＭＴＴにより測定された細胞毒性（ＩＣ５０）、ファイザーのルールオブファイブおよび総極性表面積（ＰＳＡ）を含む、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋヒットの活性の概要を示す。 
【表２】
2021507944.tif 000051
【０１６３】
ｂ．ＣＤＣ５４Ｋライブラリー由来のヒット
ｉ．乳酸分泌
アストロサイトから分泌された乳酸レベルを、ＣＤＣ５４Ｋライブラリー由来のヒット（分子）で刺激した９０分後に細胞外培地で測定した。以下の表３に示すように、０〜１００μＭの範囲の濃度を使用してＥＣ５０を計算した。試験したＣＤＣ５４Ｋライブラリー由来のリードヒットは、各１８ＣＤＣ５４Ｋファミリーの１メンバーに存した。結果を図５Ａに示す。
【０１６４】
ｉｉ．グリコーゲン分解
図５Ｂは、ＣＤＣ５４Ｋライブラリー由来の１８個のヒット（各１０μＭ）で刺激した３時間後に測定した、アストロサイトにおける細胞内グリコーゲンレベルを示す；ｎ＝６〜１０。陽性対照はグルタミン酸塩またはノルエピネフリンである。統計分析は、ＡＮＯＶＡ、次いで対比較のためのＦｉｓｈｅｒ  ＬＳＤ事後検定に存する。
【０１６５】
ｉｉｉ．ＭＴＴによる細胞毒性
ＭＴＴ細胞生存率アッセイを、ＣＤＣ５４Ｋヒット（０μＭ〜２００μＭの範囲の濃度）に曝露されたアストロサイトで行った。ＩＣ５０データを表３に概説する。
【０１６６】
ｉｖ．ミトコンドリア活性
アストロサイトにおけるミトコンドリア呼吸を、ＣＤＣ５４Ｋヒット（０〜２００μＭの範囲）で刺激した９０分後にＨ２Ｏ２の生成により測定した。ＩＣ５０データを表３に概説する。
【０１６７】
ｖ．リスト概要
表３は、ＨＴＳスコア、乳酸の作用（ＥＣ５０）、グリコーゲン分解の統計的有意性、ＭＴＴにより測定された細胞毒性（ＩＣ５０）、Ｈ２Ｏ２に対する作用、ファイザーのルールオブ５および総極性表面積（ＰＳＡ）を含む、ＣＤＣ５４Ｋヒットの活性の概要を示す。
【表３】
2021507944.tif 000052
【０１６８】
３．インビボ特性評価
ａ．急性毒性
インビトロ由来のリード分子を、投与後１４日間の野生型Ｃ５７Ｂ１／６雌マウスの急性毒性／用量最適化から開始して、インビボで試験した。この期間、マウスを体重測定し、臨床的にモニターした（給餌、給水、疼痛、毛づくろい、呼吸、失血、微生物感染）。１４日間の評価終了時に、マウスを屠殺し、高レベルでの臓器解析を行った。薬物は常に、メトセル４ＫＭ０．４％、Ｔｗｅｅｎ０．２５％からなる溶液中で経口投与された（経管栄養）。結果を図６に示す。
【０１６９】
概要
・  ＧＰ−０３は、１００ｍｇ／ｋｇで毒性であったが、１０ｍｇ／ｋｇでは毒性でなかった（用量最適化）。
・  他の試験した分子（ＧＰ−０１〜ＧＰ−０７；ＧＰ−Ａ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ）はいずれも１００ｍｇ／ｋｇで毒性でなかった。
【０１７０】
ｂ．慢性毒性
慢性毒性を、ＳＯＤ１マウスにおいて慢性投与する前に評価した。Ｃ５７Ｂ１／６雄および雌マウスに１０ｍｇ／ｋｇでＧＰ−０１、０２、０４、０５、０６および０７を使用した。ＧＰ−０３は、１００ｍｇ／ｋｇの急性投与後すでに毒性であり、１０ｍｇ／ｋｇで良好なＰＤ作用を示さなかったため、試験しなかった（詳細な情報は以下を参照のこと）。
【０１７１】
マウスを２８日間処置し、体重および臨床症状についてモニターし、次に高架式十字迷路（ＥＰＭ）で不安について試験した。次いで、半分のマウスを屠殺し、病理学的解析を多数の臓器（脳、舌、食道、横隔膜、胃、小腸、膵臓、大腸、腎臓、副腎、肝臓、脾臓、膵臓、腸間膜リンパ節、脊髄、骨髄、筋肉）で行い、一方で半分のマウスは１４日後に屠殺して、回復作用および／または遠隔毒性について評価し、同じ病理学的解析を行った。結果を図７および８に示す。
【０１７２】
概要
・  １０ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０６の慢性投与は毒性であり、体重減少が＞２０％の場合これを中断した。したがって、１０ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０６の慢性投与はＳＯＤ１マウスの慢性処置で用いられない。
・  ＧＰ−０１、ＧＰ−０２、ＧＰ−０４、ＧＰ−０５およびＧＰ−０７は、１０ｍｇ／ｋｇで慢性投与される場合、安全である。
・  ＥＰＭ解析は、ＧＰ−０６で処置したマウスの不安が処置終了時に増加したことを示し、これは、慢性処置の毒性と相関している。他の慢性処置はいずれも不安の大幅な増加に至らなかった。
・  ＣＨＵＶのマウスの病理施設で行われた病理学的解析は、ＧＰ−０７で処置したマウスにおいて、白血球細胞浸潤、肝臓内の単一細胞の壊死、および胆管増殖を含む、軽微な処置に関連する影響を示した。上記は、ＧＰ−０７で処置した１匹の雄マウスの腎臓における限局性で不定形の管内液胞にも当てはまる。
【０１７３】
ｃ．薬力学−乳酸バイオセンサー
脳においてインビボでリード分子の生物学的作用を測定するために、乳酸レベルを、自由に動くマウスの皮質に埋め込まれた乳酸バイオセンサーを使用することにより、薬物の投与後に定量した。結果を図９に示す。
【０１７４】
概要
１０ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０４、ＧＰ−０５、ＧＰ−０６およびＧＰ−０７（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋライブラリー）ならびに１００ｍｇ／ｋｇでのファミリーＧＰ−Ｉ３、ＧＰ−Ｐ１およびＧＰ−Ｒ１（１０ｍｇ／ｋｇは未試験；ＣＤＣ５４Ｋライブラリー）による脳乳酸の大幅な増加。
【０１７５】
ｄ．薬力学−グリコーゲンレベル
グリコーゲンレベルを、酵素阻害を確実にしグリコーゲン分解を阻止するマイクロ波固定マウス前頭前皮質（ＰＦＣ）（ＰＦＣ、６ｋＷ、１秒）において測定した。試料を次いで、投薬前に瞬間凍結した。
【０１７６】
最初に、グリコーゲンレベルを薬物投与の１時間、３時間および６時間後に解析した。ＰＦＣグリコーゲンで最大の減少が、３時間で観察された。この時点をその後、用量反応実験に使用した。グリコーゲンレベルを、１、１０または１００ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０１〜ＧＰ−０７の投与の３時間後に定量した。結果を図１０に示す。
【０１７７】
概要
試験した分子はすべて、ＧＰ−０３を除き、１０ｍｇ／ｋｇおよび／または１００ｍｇ／ｋｇで脳グリコーゲンレベルの大幅な減少を示した。
【０１７８】
ｅ．薬物動態学（ＰＫ）
ＰＫを、ＣＲＯ  Ｂｒａｉｎｓｏｎｌｉｎｅにより、野生型Ｃ５６Ｂ１／６マウスの前頭前皮質および血漿においてＧＰ−０４、ＧＰ−０５、ＧＰ−０７、ＧＰ−Ｒ１およびＧＰ−Ｐ１について測定した。結果を図１１Ａおよび１１Ｂに示す。
【０１７９】
概要
・  ＧＰ−０４、ＧＰ−０５、ＧＰ−０７およびＧＰ−Ｒ１のレベルは治療範囲（１００ｎＭ〜１μＭ）であり、１００ｍｇ／ｋｇの経管栄養後前頭前皮質において数時間にわたって維持される。
・  ＧＰ−０１、ＧＰ−０２およびＧＰ−Ｐ１は、脳での治療量で目標を達成するために化学的改善を必要とする。
【０１８０】
４．ＡＬＳのＳＯＤ１マウスモデル
ＡＬＳにおける乳酸増強薬の神経保護作用を試験するために、ＳＯＤ１  Ｇ９３Ａマウスを使用した。薬物を、Ｐ３０から最終段階まで毎日投与した。体重および神経学的スコアリング（０〜４）を毎日記録し、筋力（握力試験）および協調（ローターロッド）を毎週試験した。結果を図１２に示す。ＧＰ−０７単独の結果を図１３に示し、ＧＰ−０４単独の結果を図１４に示す。
【０１８１】
概要
・  １０ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０７による処置は、運動機能（握力試験）、神経学的スコアリングおよびＳＯＤ１雄マウスの生存を大幅に改善した。雌ＳＯＤ１マウスにおいてＧＰ−０７の影響は観察されなかった。
・  １００ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０７による処置（ＳＯＤ１雄マウス）は、１４週目まで１０ｍｇ／ｋｇで顕著に良好であり、１４週目で毒性となり、動物の死亡を加速した。
・  １０ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０４による処置は、雄と雌の両方のＳＯＤ１マウスにおいて運動機能を改善し、Ｐ１００まで神経学的スコアリングを改善したが、生存に対する効果はなかった。ＧＰ−０４は、遅発効果よりも早発効果があるようである。
・  １０ｍｇ／ｋｇでのＧＰ−０５による処置は、運動機能、神経学的スコアリングまたは生存に影響を与えなかった。
【０１８２】
明確性のために別の実施形態との関係で記載される本発明の様々な特徴が、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが認識されるであろう。逆に、簡潔性のために単一の実施形態との関係で記載される本発明の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。本発明が、本明細書の上に特に示され記載されたものに限定されないことを当業者であれば認識されるであろう。本発明の範囲は、後続する特許請求の範囲によってのみ規定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
2021507944.tif 000109
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１５−５】
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【図１５−６】
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【図１５−７】
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【図１５−８】
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【図１５−９】
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【図１５−１０】
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【図１５−１１】
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【図１５−１２】
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【図１５−１３】
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【図１５−１４】
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【図１５−１５】
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【図１５−１６】
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【図１５−１７】
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【図１５−１８】
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【図１５−１９】
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【図１５−２０】
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【図１５−２１】
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【図１５−２２】
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【図１５−２３】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１６−５】
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【図１６−６】
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【図１６−７】
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【国際調査報告】
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