(57)【要約】シクロベンザプリンを含む組成物、ならびに認知症および他の神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状の処置または防止のための方法。本発明の方法は、認知症もしくは神経変性状態に罹患しているか、または認知症もしくは神経変性状態において興奮、精神病、および／もしくは認知機能低下ならびにその関連症状を発生させるリスクにある被験体に、治療上有効な量のシクロベンザプリンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知症および神経変性状態における興奮およびその関連症状を処置または防止するための方法であって、前記方法は、その必要性があるかまたはそのリスクにある被験体に、治療上有効な量のシクロベンザプリンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
【請求項２】
認知症および神経変性状態における認知機能低下およびその関連症状を処置または防止するための方法であって、前記方法は、その必要性があるかまたはそのリスクにある被験体に、治療上有効な量のシクロベンザプリンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
【請求項３】
認知症および神経変性状態における精神病およびその関連症状を処置または防止するための方法であって、前記方法は、その必要性があるかまたはそのリスクにある被験体に、治療上有効な量のシクロベンザプリンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
【請求項４】
前記薬学的組成物は毎日投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物は、０．１ｍｇ〜３０ｍｇの間のシクロベンザプリンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は、１ｍｇ〜２０ｍｇの間のシクロベンザプリンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、１０ｍｇ未満のシクロベンザプリンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物は、５ｍｇ未満のシクロベンザプリンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は、２投与単位として同時に投与され、各投与単位は、２．８ｍｇのシクロベンザプリンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は、２投与単位として同時に投与され、前記２投与単位での合計量は、５．６ｍｇのシクロベンザプリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は、１日に１回投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法は、コリンエステラーゼインヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、抗鬱薬、抗不安剤、抗精神病薬剤、抗痙攣薬または気分安定薬、抗アミロイド薬剤、および抗タウ薬剤からなる群より選択される１種またはこれより多くの薬剤を、逐次的にまたは同時平行して投与する工程をさらに包含する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法は、身体療法を前記被験体に逐次的にまたは同時に投与する工程をさらに包含する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記コリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、またはタクリンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、アマンタジンまたはメマンチンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗鬱薬は、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、またはセルトラリンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗不安剤は、ロラゼパム、オキサゼパム、またはブスピロンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗精神病薬剤は、クエチアピン、トラゾドン、プロマジン、アリピプラゾール、ジプラシドン、オランザピン、またはリスペリドンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗痙攣薬または気分安定薬は、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、またはデキストロメトルファンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗アミロイド薬剤は、バピニューズマブ、ソラネズマブ、またはベルベセスタットである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬学的組成物は、舌下投与、口内投与、経口投与、坐剤投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入による投与、鼻内投与、薄膜による投与、経皮投与、非経口投与、直腸投与、または膣投与のために製剤化される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬学的組成物は、舌下に、口内に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入により、鼻内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬学的組成物は、精神療法介入、行動的介入または環境的介入と組み合わせて投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
治療上有効な量のシクロベンザプリン、ならびにコリンエステラーゼインヒビター、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、抗鬱薬、抗不安剤、抗精神病薬剤、抗痙攣薬または気分安定薬、抗アミロイド薬剤、および抗タウ薬剤からなる群より選択される１種またはこれより多くの薬剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
前記１種またはこれより多くの薬剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、アマンタジン、メマンチン、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ロラゼパム、オキサゼパム、プロマジン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、カルバマゼピン、ジバルプロエクスまたはデキストロメトルファンである、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、０．１ｍｇ〜３０ｍｇの間のシクロベンザプリンを含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇの間のシクロベンザプリンを含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、１０ｍｇ未満のシクロベンザプリンを含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、５ｍｇ未満のシクロベンザプリンを含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリンを含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリンを含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
認知症および神経変性状態に罹患しているか、または認知症および神経変性状態において、興奮、精神病または認知機能低下、およびその関連症状のうちの１またはこれより多くに関するリスクにある被験体のためのシクロベンザプリンの治療上有効な用量を選択するための方法であって、前記方法は、
（１）前記被験体から遺伝子サンプルを得る工程、
（２）前記サンプルを使用して、前記被験体のＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、またはＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定する工程、
（３）その遺伝子型に基づいて、シクロベンザプリンの治療上有効な用量を選択する工程、
を包含する方法。
【請求項３５】
前記ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型は、遺伝子チップまたはＰＣＲ技術を使用して決定される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の分野
本出願は、２０１７年１２月１１日出願の米国仮特許出願第６２／５９７，２８４号（その内容および開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）優先権および利益を主張する。
【０００２】
本出願は、認知症または神経変性状態において興奮、精神病および／または認知機能低下、ならびにその関連症状の処置または防止のための方法、ならびに関連する薬学的組成物に関する。特に重要なのは、シクロベンザプリンを単独で、あるいはコリンエステラーゼインヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト、抗鬱薬、抗不安剤、抗精神病薬剤、抗痙攣薬もしくは気分安定薬、抗アミロイド薬剤、または抗タウ薬剤のうちの１種またはこれより多くとの組み合わせにおいて含む薬学的組成物である。
【背景技術】
【０００３】
開示の背景
シクロベンザプリン、または３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１  プロパンアミンは、局所由来の急性筋痙攣の処置について、１９７７年に米国食品医薬品局によって初めて承認された（Ｋａｔｚ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅ，  １９８８）。強力な５−ＨＴ２Ａおよびα１Ａアンタゴニストは、睡眠時間の間に、セロトニン作動性２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）レセプターおよびαアドレナリン作動性１Ａ（α１Ａ）レセプターの拮抗を通じて神経精神障害および線維筋痛症において回復睡眠を改善することが、その後の研究において示された（Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）。
【０００４】
睡眠の質を改善するための薬剤としての、眠りを深くする薬剤（ｓｌｅｅｐ  ｄｅｅｐｅｎｅｒ）としての、または睡眠疾患（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を処置するための非常に低用量のシクロベンザプリンの有用性は、以前に調査されている。その非常に低投与量のレジメンは、線維筋痛症症候群、長期の疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群（ＩＩ型）、薬物の投与、自己免疫疾患、ストレスもしくは不安によって引き起こされるか、これらによって増悪するか、またはこれらと関連する睡眠疾患を処置することにおいて、あるいは睡眠疾患によって引き起こされるか、もしくはこれによって増悪する病気ならびにこのような病気、全般性不安障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の症状を処置するために、特に有用であると総説された。米国特許出願ＵＳ２０１１０１２４６５６Ａ１ならびに米国特許第６，３９５，７８８号および同第６，３５８，９４４号（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【０００５】
認知症（アルツハイマー病（ＡＤ）のような疾患によって引き起こされる）は、全世界でほぼ４７００万人の人々が罹患する神経学的症候群であり、症例数は、２０５０年までに３倍になると予測されている（ＷＨＯ  ２０１７）。認知症の症状と関連する神経変性状態はまた、広範囲に拡がっている（Ｃｈａｖｅｓ  ２０１０；  Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  ２００５；  Ｄｉａｚ−Ｏｌａｖａｒｒｉｅｔａ  Ｃ．  １９９９；  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ２０１６）。血液脳関門の過剰透過性および神経炎症と関連する睡眠の乱れ（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）は、認知症の発生（Ｋｅｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｏｓｅ  ２０１６）およびＡＤにおけるアミロイドβ沈着（Ｍａｃｅｄｏ  ２０１７）に寄与し得る。睡眠の回復は、アミロイドβタンパク質のクリアランスを改善することが示されている（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３）。
【０００６】
認知症の行動および心理症状（ＢＰＳＤ）としては、興奮（認知症患者においてほぼ５６％の有病率が報告されている行動の大きな群）、患者のうちの５０％において有病率が報告されている精神病が挙げられる。ＢＰＳＤはまた、より急激な速度の認知機能低下およびより大きな日常生活動作の機能障害と関連する（Ｋａｒ  ２００９）。興奮は、ストレス応答系の活性化および付随する睡眠の障害と、ともに前頭前皮質（ＰＦＣ）へのモノアミン作動性経路のニューロモジュレーションの影響下で、強く関連する。神経学的な証拠が、興奮を伴う認知症において、前頭前皮質（ＰＦＣ）  ５−ＨＴ２Ａレセプターおよびα１Ａレセプターの異常性を指摘しており、これらのレセプターのアンタゴニストは、このような破壊的な興奮を低減することが示されている（Ａｓｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；  Ｅｓｉｒｉ，  １９９６；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。
【０００７】
いくつかの第二世代抗精神病薬（ＳＧＡｓ）は、５−ＨＴ２Ａレセプターおよびα１Ａレセプターを強力に拮抗する一方で、認知症における興奮および関連症状を低減し、そのＳＧＡクラスは、高い副作用負荷を有し、認知症を有する患者において死亡率を増大させ得る（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ  ２０１６，  Ｇａｒｅｒｉ  ２０１４）。興奮はまた、種々の神経変性状態と関連することが公知である（Ｃｈａｖｅｓ  ２０１０；  Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  ２００５；  Ｄｉａｚ−Ｏｌａｖａｒｒｉｅｔａ  Ｃ．  １９９９；  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ２０１６）。従って、認知症および／または神経変性状態における興奮および関連症状の長期の処置に適した安全性プロフィールを有する有効な処置に、重大な未だ満たされていない医療ニーズがある。
【０００８】
国際公開番号ＷＯ２０１３１８８８４７（本明細書に参考として援用される）は、血液への迅速な経粘膜吸収および初回通過肝臓代謝の迂回に起因して、長い半減期の活性代謝産物であるノルシクロベンザプリンの特有に低減された生成を有するシクロベンザプリンの低用量の舌下製剤（ＴＮＸ−１０２  ＳＬ）を開示する。高齢の集団において、５ｍｇの経口用量（ＩＲ錠剤を１日に３回［ＴＩＤ］）では、シクロベンザプリンは、過度な眠気を引き起こすまたは認知タスクに関する成績を低下させることはないようである。
【０００９】
１２週間またはこれより長く就寝時に舌下で摂取される５．６ｍｇまでの量でのＴＮＸ−１０２  ＳＬでの臨床研究は、ＴＮＸ−１０２  ＳＬが、線維筋痛症（ＦＭ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を有する患者によって十分に耐容性が示されることを示している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ＮＣＴ０２２７７７０４、ＮＣＴ０１９０３２６５およびＮＣＴ０２４３６０９６）。重篤なまたは予測外の中枢神経系（ＣＮＳ）関連有害事象は存在しなかった。ＴＮＸ−１０２  ＳＬで報告された全身性の有害事象は、市販されているシクロベンザプリン製品の表示に記載されるものと一致する。
ＴＮＸ−１０２  ＳＬは、５−ＨＴ２Ａレセプターおよびα１Ａレセプターの拮抗を含む治療上重要な生物学的活性をナノモル濃度範囲ですら保持し（ＷＯ２０１３１８８８４７を参照のこと）、低用量で高い安全性および耐容性プロフィールを有するシクロベンザプリンを含む。本明細書で記載されるシクロベンザプリン舌下（ＳＬ）製剤は、嚥下困難が共通する高齢集団においてさらなる利点を付与する（Ｓｕｒａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／０１２４６５６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３９５，７８８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３５８，９４４号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１３／１８８８４７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
出願の開示の要旨
一局面において、本出願は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病、および／または認知機能低下ならびにその関連症状を処置または防止するための方法を開示する。上記症状は、認知症および／または神経変性状態と関連する睡眠疾患または非睡眠疾患であり得る。上記方法は、認知症もしくは神経変性状態に罹患しているか、または認知症もしくは神経変性状態において興奮、精神病、および／もしくは認知機能低下ならびにその関連症状を発生させるリスクにある被験体に、治療上有効な量のシクロベンザプリンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ  シクロベンザプリン／日の間の用量において、または０．１ｍｇ〜２０ｍｇ  シクロベンザプリン／日の間の用量において投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０ｍｇ  シクロベンザプリン／日未満または５ｍｇ  シクロベンザプリン／日未満の用量で投与され得る。好ましい実施形態において、上記組成物は、約５．６ｍｇ  シクロベンザプリン／日の用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２．８ｍｇ  シクロベンザプリン／日の用量で投与され得る。上記組成物は、毎日または１日に１回投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２投与単位（各々２．８ｍｇ  シクロベンザプリン）として同時に投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２投与単位として同時に投与され、ここで上記２投与単位でのシクロベンザプリンの合計量は、約５．６ｍｇである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、コリンエステラーゼインヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、抗鬱薬、抗不安剤、抗精神病薬剤、抗痙攣薬または気分安定薬、抗アミロイド薬剤、および抗タウ薬剤からなる群より選択される薬剤のうちの１種またはこれより多くを、逐次的にまたは同時に投与する工程をさらに包含し得る。いくつかの実施形態において、上記コリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、またはタクリンである。いくつかの実施形態において、上記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、アマンタジンまたはメマンチンである。いくつかの実施形態において、上記抗鬱薬は、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、またはセルトラリンである。いくつかの実施形態において、上記抗不安剤は、ロラゼパム、オキサゼパム、またはブスピロンである。いくつかの実施形態において、上記抗精神病薬剤は、クエチアピン、トラゾドン、プロマジン、アリピプラゾール、ジプラシドン、オランザピン、またはリスペリドンである。いくつかの実施形態において、上記抗痙攣薬または気分安定薬は、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、またはデキストロメトルファンである。いくつかの実施形態において、上記抗アミロイド薬剤は、バピニューズマブ、ソラネズマブ、またはベルベセスタットである。いくつかの実施形態において、上記抗アミロイド薬剤および／または抗タウ薬剤は、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．（本明細書に参考として援用される）によって記載されるとおりの薬剤のうちの１種またはこれより多くである（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，  ２０１７）。いくつかの実施形態において、上記方法は、身体療法を上記被験体に逐次的にまたは同時に投与する工程をさらに必要とし得る。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本出願の薬学的組成物は、舌下投与、口内投与、経口投与、坐剤投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入による投与、鼻内投与、薄膜による投与、経皮投与、非経口投与、直腸投与、または膣投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、精神療法介入、行動的介入または環境的介入と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、舌下に、口内に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入により、鼻内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される。
【００１４】
別の局面において、本出願は、治療上有効な量のシクロベンザプリンを、コリンエステラーゼインヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、抗鬱薬、抗不安剤、抗精神病薬剤、または抗痙攣薬もしくは気分安定薬、抗アミロイド薬剤、および抗タウ薬剤からなる群より選択される１種またはこれより多くの薬剤との組み合わせにおいて含む薬学的組成物を開示する。上記薬学的組成物中のシクロベンザプリンの量は、以下のうちのいずれかであり得る：０．１ｍｇ〜３０ｍｇの間；０．１ｍｇ〜２０ｍｇの間；１０ｍｇ未満；５ｍｇ未満；約５．６ｍｇ；または約２．８ｍｇ。上記薬学的組成物は、毎日または１日に１回投与され得る。
【００１５】
さらに別の局面において、本出願は、認知症もしくは神経変性状態に罹患しているか、または認知症もしくは神経変性状態における興奮、精神病および／もしくは認知機能低下ならびにその関連症状を発生させるリスクにある被験体に投与されるべきシクロベンザプリンの有効用量を選択するための方法を開示する。上記方法は、上記被験体から遺伝子サンプルを得る工程、上記被験体のＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、またはＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するために、上記サンプルを使用する工程、およびその遺伝子型に基づいて、シクロベンザプリンの治療上有効な用量を選択する工程を包含する。上記ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型は、例えば、遺伝子チップまたはＰＣＲ技術を使用して、上記遺伝子のうちの１またはこれより多くのアレルを同定することによって、決定され得る。異なるＣＹＰアレルが、異なる速度でシクロベンザプリンを代謝する。シクロベンザプリンをより迅速に代謝することが既知のシトクロムアレルを有する個体に関しては、より高用量のシクロベンザプリンが、好ましくは投与されるものとする。シクロベンザプリンをよりゆっくりと代謝することが既知のアイソフォームを有する個体に関しては、より低用量のシクロベンザプリンが、好ましくは投与されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本明細書で別段定義されなければ、本出願で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて優先する。
【００１７】
本明細書および実施形態全体を通じて、語句「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなバリエーションは、述べられた完全体または完全体の群の包含を意味するが、いかなる他の完全体または完全体の群の排除をも意味しないことが理解される。
【００１８】
用語「含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「が挙げられるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味するために使用される。「含む、包含する、が挙げられる」および「が挙げられるが、これらに限定されない」は、交換可能に使用される。
【００１９】
用語「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」の後に続く任意の例は、網羅的であることまたは限定であることを意味されない。
【００２０】
状況によって別段要求されなければ、単数形の用語は、その複数形を含むものとし、複数形の用語は、その単数形を含むものとする。
【００２１】
冠詞「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、その、この（ｔｈｅ）」とは、その冠詞の文法上の対象の１または１より多い（すなわち、少なくとも１）に言及するために、本明細書で使用される。
【００２２】
その開示される数値範囲およびパラメーターが概算値であるにも関わらず、その具体例において示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかし、どのような数値であっても、それらそれぞれの試験測定において見出される標準偏差から必然的に生じるある種の誤差が本質的に含まれる。さらに、本明細書で開示される全ての範囲は、その中に組み込まれる任意のおよび全ての部分範囲を包含することが理解されるべきである。例えば、「１〜１０（１  ｔｏ  １０）」という述べられた範囲は、最小値１と最大値１０との間（および両端を含む）の任意のおよび全ての部分範囲；すなわち、最小値１またはこれより大きい値（例えば、１〜６．１）で始まり、かつ最大値１０またはこれより小さい値（例えば、５．５〜１０）で終わる全ての部分範囲を含むと解釈されるべきである
【００２３】
局面または実施形態が、マーカッシュグループまたは選択肢の他のグループ分けに関して記載される場合、本出願は、全体として、列挙されたグループ全体のみならず、グループの各メンバーを個々に、ならびに主要なグループの全ての考えられる下位グループおよび同様にそのグループのメンバーのうちの１またはこれより多くが存在しないその主要なグループをも包含する。本出願はまた、その具体化された開示におけるグループのメンバーのうちのいずれかの１またはこれより多くの明示的な排除を想定する。
【００２４】
例示的な方法および材料が本明細書で記載されるが、本明細書で記載されるものに類似または等価な方法および材料はまた、その種々の局面および実施形態の実施または試験において使用され得る。その材料、方法、および例は、例証であるに過ぎず、限定であることは意図されない。
【００２５】
定義
本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語が先ず定義される。これらの定義は、当業者によって理解されるように、本開示の残りに鑑みて読んで理解されるべきである。別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらなる定義は、詳細な説明全体を通じて示される。
【００２６】
一局面において、本出願は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状を処置または防止するための方法を開示する。
【００２７】
上記方法は、その必要性があるかまたはそのリスクにある被験体に、治療上有効な量のシクロベンザプリンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。その症状は、睡眠疾患または非睡眠疾患であり得る。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」およびその同族は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／もしくは認知機能低下またはその少なくとも１つの認識可能な症状の完全なまたは部分的な直接的改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または調整（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に言及する。いくつかの実施形態において、「処置する」とは、興奮行動の多様な群からなるコーエン・マンスフィールド興奮評価票（ＣＭＡＩ）（各々、頻度のマルチポイントスケールで評価される）において測定される場合の、興奮行動の改善または直接的改善をいう。被験体のＣＭＡＩ興奮スコアは、処置の前後に測定され得る。改善されたスコアは、成功裡の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」を示す（例えば、Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ，  １９９１を参照のこと）。ある種の実施形態において、「処置する」とは、改訂版アルツハイマー病共同研究の変化に関する臨床上の全般的印象  興奮ドメイン（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｄｏｍａｉｎ）（ｍＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ−興奮）スコアにおいて測定される場合の、興奮行動の改善または直接的改善をいう。その標準的ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ評価を、アルツハイマー病における興奮を研究することに関する局面をより良好に評価するように改変した（Ｄｒｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。そのｍＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ−興奮評価は、興奮に関する質問および興奮に具体的に焦点を当てた、臨床医の変化に関する印象の評価を含む。ある種の実施形態において、「処置する」およびその同族は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状の進行を、非処置コントロールと比較して遅らせるかまたはその進行を改善に向かわせる（ｒｅｖｅｒｓｅ）ことをいう。いくつかの実施形態において、「処置する」およびおよびその同族は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状の進行を阻害するかまたは低減することをいう。いくつかの実施形態において、「処置する」およびその同族は、その被験体における興奮、精神病および／または認知機能低下の重篤度を低減することをいう。いくつかの実施形態において、「処置する」とは、アルツハイマー病評価スケール−認知（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇ）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、および／またはミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）で測定した場合の、認知における改善をいう。被験体の認知スコアは、処置の前後で測定され得る。改善されたスコアは、成功裡の「処置」を示す（例えば、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ２００７およびＦｏｌｓｔｅｉｎ  １９７５を参照のこと）。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」およびその同族は、非処置コントロールと比較して、認知症もしくは神経変性状態における興奮、精神病および／もしくは認知機能低下またはその関連症状の開始を遅らせるか、あるいはその再発の時を遅らせるか、あるいはその発生のリスクを低減することをいう。本明細書で使用される場合、「再発のときを遅らせる（ｄｅｌａｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）」およびその同族は、非処置コントロールと比較して、認知症もしくは神経変性状態における興奮、精神病および／もしくは認知機能低下またはその関連症状を発生させやすい個体あるいはこのような興奮、精神病および／もしくは認知機能低下または関連症状を過去に発生させたことがある個体において、認知症もしくは神経変性状態における興奮、精神病および／もしくは認知機能低下またはその関連症状の再発を遅らせることに言及する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「興奮（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）」とは、認知症および／または神経変性状態における興奮および興奮の症状、ならびにその関連症状をいう。これらの症状としては、以下が挙げられる：人格の変化、広汎性の情緒的苦痛（ｇｅｎｅｒａｌ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ）（急激な気分変化、易怒性、および爆発）、不安、うつ、妄想（現実ではない事柄を固く信じていること）、幻覚（そこにないものを見る、聞こえる、または感じること）、過度の運動活動（例えば、ペーシング、絶えず続く運動、揺動（ｒｏｃｋｉｎｇ）、身振り手振り、指さし、不穏（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）、反復性の癖を実行すること（ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ  ｒｅｐｉｔｉｔｉｏｕｓ  ｍａｎｎｅｒｉｓｍｓ）、ドアもしくは器具をチェックおよび再度チェックすること、ティッシュを裂くこと、いつにない罵詈雑言もしくは脅し文句。興奮と関連する行動は、持続性であり得るかまたは最低２週間にわたって頻繁に再発し得、その患者の通常の行動からの変化を示す。認知症および／または神経変性状態における興奮と関連するさらなる症状としては、せん妄、精神病、認知機能低下、睡眠疾患、不眠症、夕暮れ症候群、攻撃性、好戦性、情緒不安定、怒り、疼痛、アカシジア、強迫行為、強迫観念、および尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。認知症および／または神経変性状態における興奮と関連する多の症状としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：言葉による攻撃性（例えば、怒鳴る、過度に大きな声で話す、冒涜する言葉を使うこと、叫ぶ、大声を出す）；身体的攻撃性（例えば、ひっつかむ、突く、押す、反抗する、他者を殴る、ものまたはひとを蹴る、ひっかく、かみつく、ものを投げる、自身を殴る、ドアを乱暴に閉める、ものを引き裂く、および所有物を破壊する）；および以下のうちの１またはこれより多くにおける重大な機能障害：人間関係、社会的機能の他の局面、日常生活動作を行うまたは参加する能力（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９８；  Ｇａｒｅｒｉ  ２０１４；  Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５；  Ｓｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２００４）。国際老年精神医学会の興奮定義作業グループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋ  Ｇｒｏｕｐ）（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ２０１４）によって定義されるとおりの全ての他の症状は、本明細書に含まれる。これらの症状は、当該分野で通常の熟練した臨床医に公知の技術によって一般に測定される。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「睡眠疾患（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）」とは、入眠困難、早朝覚醒、悪夢、および質の悪い睡眠を含む症状をいう。睡眠の質（「睡眠疾患」）は、とりわけ、その患者に、彼／彼女が、疲れてまたは疲労を回復できずに目覚めることが、「一度もない（ｎｅｖｅｒ）」、「滅多にない（ｓｅｌｄｏｍ）」、「しばしばもしくは通常にある（ｏｆｔｅｎ  ｏｒ  ｕｓｕａｌｌｙ）」または「常にある（ａｌｗａｙｓ）」かどうかを質問することによって、決定され得る。「しばしばもしくは通常にある」または「常にある」という回答は、陽性としてスコア付けされ得、他の回答は、陰性としてスコア付けされ得る。健康な状態、または「無気力（ｚｏｍｂｉｅ）」または「ぼうっとしている（ｓｐａｃｅｙ）」感覚、「疲れ果てている（ｒｕｎ  ｄｏｗｎ）という感覚、および起きている時間の間に集中しがたいという感覚からの解放という患者の報告は、よりよい睡眠の質または深く、疲労を回復させる睡眠の兆候である。睡眠の質を評価するために一般に使用される評価スケールは、睡眠の機能的転帰質問票（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＦＯＳＱ）であり、Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）に記載される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「夕暮れ症候群（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）」とは、認知症および／または神経変性状態を有する被験体において、夕暮れ時および／または夕暮れ後に起こる神経精神病的な症状および行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）をいう。夕暮れ症候群は、概日リズムの乱れと関連する。それは、以下のうちの１またはこれより多くを含む：不安、興奮、攻撃性、ペーシング、徘徊、反抗、叫ぶ、怒鳴る、幻視および幻聴、睡眠疾患、ならびに錯乱（例えば、Ｃａｎａｖｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６；  Ｓｈｉｈ，  ｅｔ  ａｌ，  ２０１７を参照のこと）。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ）」とは、個人が毎日の活動を行う能力を低減するには十分重篤に、記憶または他の思考能力が長期にわたっておよび徐々に低下することと関連する広い範囲の症状をいう。それは、脳および他の部分における炎症と関連し得る。認知症は、以下のうちの１またはこれより多くと関連し得る：  アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、前頭側頭葉型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、正常圧水頭症、ハンチントン病（ＨＤ）、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、頭部外傷、アルコール依存症、ウイルス感染または細菌感染、薬物副作用、肺炎、脱水、栄養不良、膀胱感染、糖尿病、および喘息。認知症を発生させるリスクにある被験体は、軽度認知機能障害を有する被験体を含む。認知症とは、ＤＳＭ−５ガイドラインによって定義されるとおりの状態に言及し、ここで認知症は、認知機能におけるそれほどでもないかまたは実質的な低下と関連し、軽度神経認知障害（ｍｉｌｄ  ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または認知症（ｍａｊｏｒ  ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）といわれる（Ｓａｃｈｄｅｖ  ２０１５）。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「神経変性状態（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」およびその同族は、ヒト中枢神経系または末梢神経系におけるニューロンに影響を及ぼす疾患に言及する。その神経変性状態は、異常なタンパク質凝集および蓄積、ならびに／または封入体形成と関連し得る（Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｐｏｉｒｉｅｒ，  ２００４；  Ｃｈａｖｅｓ  ２０１０）。例えば、その蓄積したタンパク質は、αシヌクレイン、アミロイドβ、タウタンパク質であり得る。いくつかの実施形態において、神経変性状態は、炎症性サイトカインがその状態の病因と関連した状態、例えば、多発性硬化症および外傷性脳傷害を含み得る。神経変性状態はまた、以下を含み得る：ＰＤ、ＡＤ、ＨＤ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、統合失調症、多系統萎縮症、シヌクレイン症（ｓｙｎｕｃｌｅｏｐａｔｈｉｅｓ）、レビー小体型認知症、および前頭側頭葉型認知症。例えば、Ｃｈａｖｅｓ  ２０１０；  Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  ２００５；  Ｄｉａｚ−Ｏｌａｖａｒｒｉｅｔａ  Ｃ．  １９９９；  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ２０１６を参照のこと。
【００３５】
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」、「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、または「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、交換可能に使用され、好ましくはヒトに言及する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）」とは、シクロベンザプリンまたはその代謝産物、シクロベンザプリンのプロドラッグまたはその代謝産物をいう。本出願の方法に従って有用なシクロベンザプリンの代謝産物は、認知症および／もしくは神経変性状態における興奮またはその関連症状を緩和するにあたって、シクロベンザプリンと実質的に同じかまたはより良好な活性を有する代謝産物である。本出願に従って有用であり得るシクロベンザプリン代謝産物としては、ＣＢＰ  １０，１１−ｔｒａｎｓ−ジヒドリオール、Ｎ−デスメチル−２−ヒドロキシシクロベンザプリン、３−ヒドロキシシクロベンザプリン、Ｎ−デスメチルシクロベンザプリン、シクロベンザプリン  Ｎ−オキシド、またはこれらの代謝産物のキラル異性体が挙げられる。シクロベンザプリンのプロドラッグは、インビボでその活性な薬剤へと代謝されるシクロベンザプリンの誘導体である。本出願に従って有用なプロドラッグは、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状を処置または防止するにあたって、シクロベンザプリンと実質的に同じかまたはより良好な活性を有するプロドラッグである。プロドラッグを作製するための方法は、当該分野で容易に公知である（例えば、Ｂａｌａｎｔ，  ｅｔ  ａｌ  １９９０；  Ｂｕｎｄ−ｇａａｒｄ，  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  １９９１（本明細書で参考として援用される））。
【００３７】
本明細書で使用される場合、シクロベンザプリンの、用語「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状を処置または防止する（本明細書で定義されるとおり）化合物の量をいう。医師は、症状が処置または防止される場合に、例えば、被験体の臨床観察を通じて、または処置の過程の間のその被験体もしくはその介護者による症状の報告を通じて、容易に決定し得る。当業者は、その被験体のサイズ、体重、年齢および性別、疾患浸透（ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）もしくは持続の程度および症状の重篤度、ならびに投与経路のような要因を考慮することによって、投与されるべきシクロベンザプリンの量を容易に決定し得る。一般に、被験体に投与されるシクロベンザプリンの治療上有効な量は、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／日の間、１〜２０ｍｇ／日の間、１０ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、約５．６ｍｇ／日、または約２．８ｍｇ／日である。より高用量またはより低用量も企図される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、値またはパラメーターであって、その値またはパラメーター自体に関する実施形態を含む（および記載する）ものに言及する。例えば、「約Ｘ（ａｂｏｕｔ  Ｘ）」に言及する記載は、Xの値またはパラメーター自体に関する実施形態を含む。本明細書で使用される場合、用語「約」は、有効数字の範囲内で±１０％の変動を許容する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「剤、薬剤（ａｇｅｎｔ）」とは、その被験体における状態を処置または防止するために使用され得る生物学的または化学的物質または化合物をいう。いくつかの実施形態において、その薬剤は、抗体である。その状態は、認知症および／または神経変性状態に関する症状（不安、精神病、認知機能低下、気分変動、興奮、痙攣、認知症および／もしくは神経変性の病因に寄与する異常な神経科学現象、認知症および／もしくは神経変性の病因に寄与するタンパク質凝集および蓄積（例えば、アミロイド斑の蓄積および異常なタウ沈着）が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，  ２０１７を参照のこと）。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「身体療法（ｓｏｍａｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、その被験体に投与される介入（電気痙攣療法、磁気治療、経頭蓋磁気刺激療法、経頭蓋直流電気刺激療法（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、頭蓋交流電流刺激療法（ｃｒａｎｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、迷走神経刺激療法、硬膜外電気刺激療法（ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、または脳深部刺激療法が挙げられるが、これらに限定されない）に言及する（Ｒｏｓａ  ａｎｄ  Ｌｉｓａｎｂｙ，  ２０１２を参照のこと）。
【００４１】
いくつかの実施形態において、そのシクロベンザプリンは、より高用量で観察された任意の副作用を最小化するかまたは減らす用量で投与される。これらの用量は、約５．６ｍｇ／日、５ｍｇ／日未満、または約２．８ｍｇ／日の用量を含む。さらにより低用量も企図される。一般に、シクロベンザプリン治療は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状を処置または防止するために無期限に行われ得、投薬の頻度および／または量は、必要な場合に変更され得る。処置の期間は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状を処置または防止するために必要な程度の長さであるべきである。いくつかの実施形態において、そのシクロベンザプリンは、就寝時にかつ適切な用量で投与される。その用量は、徐々に増大または減少されてもよい。
【００４２】
本出願のいくつかの実施形態において、シクロベンザプリンは、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状をさらに緩和し得る薬剤のうちの１種またはこれより多くと組み合わせて投与される。その薬剤は、そのシクロベンザプリンと、逐次的にまたは同時に投与され得る。その薬剤としては、コリンエステラーゼインヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、抗鬱薬、抗不安剤、抗精神病薬剤、抗痙攣薬または気分安定薬、抗アミロイド薬剤、および抗タウ薬剤のうちの１種またはこれより多くが挙げられる。例示的なコリンエステラーゼインヒビターとしては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、またはタクリンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストとしては、アマンタジンまたはメマンチンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮ−抗鬱薬としては、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、またはセルトラリンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗不安剤としては、ロラゼパム、オキサゼパム、またはブスピロンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗精神病薬剤としては、クエチアピン、トラゾドン、プロマジン、アリピプラゾール、ジプラシドン、オランザピン、またはリスペリドンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗痙攣薬または気分安定薬としては、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、またはデキストロメトルファンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗アミロイド薬剤としては、バピニューズマブ、ソラネズマブ、またはベルベセスタットが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、その被験体は、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状のブレークスルー症状（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｓｙｍｐｔｏｍ）を処置するために、本開示のシクロベンザプリン組成物と逐次的にまたは同時に、約１．０ｍｇ／日  ロラゼパムを投与される。
【００４３】
別の局面において、本出願は、薬学的組成物を開示する。その薬学的組成物は、治療上有効な量のシクロベンザプリンを、コリンエステラーゼインヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、抗鬱薬、抗不安剤、抗精神病薬剤、抗痙攣薬または気分安定薬、抗アミロイド薬剤、および抗タウ薬剤からなる群より選択される１種またはこれより多くの薬剤との組み合わせにおいて含む。一般に、その薬学的組成物中のシクロベンザプリンの量は、０．１ｍｇ〜３０ｍｇの間、または１ｍｇ〜２０ｍｇの間である。より高用量またはより低用量も企図される。いくつかの実施形態において、シクロベンザプリンの量は、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、約５．６ｍｇ、または約２．８ｍｇである。さらにより低用量も企図される。いくつかの実施形態において、シクロベンザプリンは、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下の症状ならびにその関連症状をさらに緩和し得る薬剤のうちの少なくとも１種と組み合わせられる。その薬剤は、本発明のシクロベンザプリン組成物と逐次的にまたは同時に投与され得る。
【００４４】
任意の適切な投与経路が、その被験体に本出願の組成物を提供するために使用され得る。例えば、舌下、口内、経口、直腸、膣、坐剤、非経口、経皮、鼻内、吸入、薄膜などが、適切な場合に使用され得る。本明細書で使用される場合の用語、非経口とは、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、滑液嚢内投与、胸骨内投与、髄腔内投与、病変内投与および頭蓋内投与または他の注入技術を含む。本出願において有用な投与形態としては、以下が挙げられ得る：錠剤（例えば、割線入りの錠剤、被覆された錠剤、または口腔内溶解錠（ｏｒａｌｌｙ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ））；薄膜、散剤、カプレット、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル剤）、トローチ、糖衣錠、分散物、懸濁物、液剤、パッチなど（当該分野で周知の徐放製剤、持続放出製剤、遅延放出製剤、放出改変製剤を含む）。好ましい実施形態において、その投与形態は、舌下錠、舌下フィルム、液体、舌下散剤（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  ｐｏｗｄｅｒ）、または舌下スプレー液剤（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  ｓｐｒａｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、上記製剤の他の成分と適合性であり、その被験体に対して有害でない任意の希釈剤または賦形剤に言及する。その薬学的に受容可能なキャリアは、標準的な製薬実務に従って、所望の投与経路に基づいて選択され得る。
【００４６】
非経口投与のための本出願の薬学的組成物は、水性もしくは非水性の液剤、分散物、懸濁物またはエマルジョンの形態をとり得る。非経口投与のための本出願の薬学的組成物を調製するにあたって、シクロベンザプリンは、適切な薬学的に受容可能なキャリア（例えば、水、油（特に、植物油）、エタノール、生理食塩水（例えば、通常生理食塩水）、水性デキストロース（グルコース）および関連する糖溶液、グリセロール、またはグリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール））と混合され得る。非経口投与のための本出願の薬学的組成物は、好ましくは、シクロベンザプリンの水溶性塩を含む。安定化剤、抗酸化剤および保存剤はまた、その非経口投与のための薬学的組成物に添加され得る。適切な抗酸化剤としては、スルファイト、アスコルビン酸、クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムが挙げられる。適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノール（ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ）が挙げられる。
【００４７】
舌下投与のための本出願の薬学的組成物を調整するにあたって、シクロベンザプリンは、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、スプレーまたは他の適切な舌下投与形態を形成するために１種またはこれより多くの固体または液体の不活性成分と組み合わされ得る。例えば、シクロベンザプリンは、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、溶媒、充填剤、結合剤、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、崩壊剤、溶解抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）、吸収促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、吸収剤または滑沢剤と組み合わされ得る。一実施形態において、シクロベンザプリンは、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールまたはデンプンと組み合わされ、従来の錠剤形成法によって錠剤へと形成される。本出願における使用に適した薬学的組成物は、例えば、ＷＯ２０１３１８８８４７に記載される。
【００４８】
本出願の薬学的組成物は、舌下錠、舌下薄膜製剤、舌下散剤、舌下スプレー液剤を含む舌下吸収を提供して、経口／ＧＩ経路より迅速な吸収を提供し、かつＣＹＰ３Ａ基質としてのシトクロムＰ−４５０  Ａ４によるシクロベンザプリンの初回通過肝臓代謝を迂回するために、製剤化され得る。好ましくは、本出願の薬学的制御放出組成物は、所定の期間にわたって実質的に一定なまたは所望の薬理学的活性を維持し、吸収に対する食事の影響を低下または除去し、そして低下した最終排出相で身体からのその薬物および代謝産物の排除を提供するように、シクロベンザプリンを被験体へと所望の速度で放出し得る。本明細書で使用される場合、「制御放出構成要素」とは、ある種の生理学的化合物または条件へと曝露すると、その被験体へとシクロベンザプリンの制御放出を誘導する化合物（例えば、脂質もしくは脂質の混合物、リポソームおよび／またはマイクロスフェア）である。例えば、上記制御放出構成要素は、生分解性であり得るか、特定のｐＨもしくは温度への曝露によって、水性環境への曝露によって、または酵素への曝露によって活性化され得る。特定の温度への曝露によって活性化される制御放出構成要素の例は、ゾル−ゲルである。この実施形態において、シクロベンザプリンは、室温で固体であるゾル−ゲルマトリクスの中に組み込まれる。このゾル−ゲルマトリクスは、そのゾル−ゲルマトリクスのゲル形成を誘導するために十分高い体温を有する被験体へと移植され、それによって、その活性成分をその被験体へと放出する。
【００４９】
本出願の薬学的制御放出組成物の製剤化は、当該分野の技術範囲内である。本出願における使用に適した制御放出製剤は、例えば、米国特許第５，６７４，５３３号（液体投与形態）、米国特許第５，５９１，７６７号（液体レザバ経皮パッチ）、米国特許第５，１２０，５４８号（膨潤性ポリマーを含むデバイス）、米国特許第５，０７３，５４３号（ガングリオシド−リポソームビヒクル）、米国特許第５，６３９，４７６号（疎水性アクリルポリマーでコーティングされた安定な固体製剤）（これらの開示全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００５０】
生分解性微粒子はまた、例えば、米国特許第５，３５４，５６６号および同第５，７３３，５６６号（これらの開示全体は、本明細書に参考として援用される）に記載されるように、本出願における使用に適した薬学的制御放出組成物を製剤化するために使用され得る。
【００５１】
本出願の組成物は、鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００５２】
認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状の防止または処置のための組成物の治療上有効な用量は、苦痛のタイプ、その患者の苦痛の重篤度および投与経路に伴って変動する。その１日用量および投与頻度はまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変動する。しかし、その好ましい投与量は、１日あたり１８ｍｇ以下である。好ましい実施形態において、その組成物は、深さの達成、疲労から回復する睡眠を促進するために、就寝時にまたは就寝の数時間前までに１日用量で与えられる。就寝は、ある個体が最も長い睡眠周期に引き込まれる１日のうちの任意の時間であり得る。
【００５３】
上記の処置方法のうちのいずれかは、その処置の転帰を改善するために、精神療法的行動介入または環境的介入と組み合わされ得る。特に有用なのは、（１）その行動を同定する、（２）その行動の原因を理解する、および（３）その状況を救済するために介護環境を適合させる、ことを含む興奮をどうにか管理することに指向される介入である。何がその興奮行動の引き金になっているかを正確に同定することは、最良の行動的介入を選択するにあたってしばしば助けになり得る。その介入は、家族および介護者にとっての教育および支援、構造化されたルーチンの安心および社会化、監督および環境の安全性を含む（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８を参照のこと）。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「遺伝子サンプル（ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓａｍｐｌｅ）」とは、被験体から得られるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）サンプルに言及する。例えば、そのサンプルは、組織または体液（血液、毛、皮膚、唾液、または口内スワブが挙げられるが、これらに限定されない）から集められ得る。次いで、熟練の技術者は、当該分野で周知の方法を使用してそのサンプルからＤＮＡを単離し得、その被験体に存在するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子の遺伝的バリエーションを同定し得る。
【００５５】
本出願の別の局面において、認知症もしくは神経変性状態に罹患しているか、または認知症もしくは神経変性状態における興奮、精神病および／もしくは認知機能低下ならびにその関連症状を発生させるリスクにある被験体のシトクロムＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ、およびＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を測定する薬理ゲノム学試験は、それら被験体によるシクロベンザプリンの代謝を、従って、使用されるべきこの好ましい用量を推定するために使用され得る。従って、本出願の開示の一局面は、上記被験体から遺伝子サンプルを得、上記サンプルを使用して、上記被験体のＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、またはＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定し、そしてその遺伝子型に基づいて、シクロベンザプリンの治療上有効な用量を選択するための方法を提供する。そのＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型は、例えば、遺伝子チップまたはＰＣＲ技術を使用して、その遺伝子のうちの１種またはこれより多くのアレルを同定することによって、決定され得る。異なるＣＹＰアレルは、異なる速度でシクロベンザプリンを代謝する。シクロベンザプリンをより迅速に代謝するとわかったシトクロムアレルを有する個体については、好ましくは、より高用量のシクロベンザプリンが投与されるものとする。シクロベンザプリンをよりゆっくりと代謝するとわかったアイソフォームを有する個体については、好ましくは、より低用量のシクロベンザプリンが投与されるべきである。その遺伝子試験は、キットとして、医師／研究室試験サービスへと、上記製品とともに販売され得る。
【００５６】
本出願がより完全に理解されるように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例証目的に過ぎず、本出願の範囲を限定するとは如何様にも解釈されるべきではない。本出願の実施は、以下の非限定的な実施例によって例証される。
【実施例】
【００５７】
実施例１．  シクロベンザプリン舌下製剤ＴＮＸ−１０２  ＳＬ
本出願の開示の１つの舌下性剤（ＴＮＸ−１０２  ＳＬ）は、シクロベンザプリン塩酸塩（活性成分）およびＤ−マンニトールの共晶錯体（ｅｕｔｅｃｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む。それはまた、カリウム塩（二塩基性）を含む。表１は、ＴＮＸ−１０２  ＳＬ錠剤の組成を示す。
【表１】
2021505629.tif 000002
【００５８】
実施例２．  被験体におけるＴＮＸ−１０２  ＳＬ製剤の安全性の決定
ヒト被験体における夜間投与に関してＴＮＸ−１０２  ＳＬ製剤の安全性を決定するために、ＴＮＸ−１０２  ＳＬを使用する合計１０の臨床試験を現在までに完了している：  健常ボランティアにおける５件のフェーズ１試験（データは示さず）、ＦＭおよびＰＴＳＤを有する患者における２件のフェーズ２試験；ＦＭを有する患者における１件のフェーズ３試験；ならびにＦＭおよびＰＴＳＤを有する患者における２件のオープンラベルの継続投与試験（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）。ＦＭおよびＰＴＳＤを有する患者における５件の完了した臨床試験の中で、合計６４１名の患者が、１日に１回就寝時に投与される少なくとも１用量のＴＮＸ−１０２  ＳＬを受けた（「組み合わされたＴＮＸ１０２  ＳＬ安全性集団」）：  １９７名のＰＴＳＤ患者および４４４名のＦＭ患者。そのＰＴＳＤ患者の中で、５０名は５．６ｍｇ（２錠の舌下錠）を受け、その残りは２．８ｍｇ（１錠の舌下錠）のＴＮＸ−１０２  ＳＬを受けた。表２を参照のこと。
【表２】
2021505629.tif 000003
【００５９】
結果
組み合わされたＴＮＸ−１０２  ＳＬ安全性集団
全体として、ＴＮＸ−１０２  ＳＬは、ＦＭ患者およびＰＴＳＤ患者の両方において十分な耐容性を示した。ＴＮＸ−１０２  ＳＬ投与と関連したと考えられる最も共通する有害事象（≧  ５％  発生率）は、口腔感覚鈍麻および口腔知覚異常、ならびに傾眠および疲労のような全身的な影響であった。報告された全ての全身的な影響は、シクロベンザプリンの副作用プロフィールと一致したが、市販の経口摂取される製剤（例えば、即時放出ＦＬＥＸＥＲＩＬ（登録商標）および持続放出ＡＭＲＩＸ（登録商標））において報告されたものより概して頻度は低かった。新たな薬物間相互作用は現在まで同定されていない。
【００６０】
局所投与部位の状態は予測できなかったので、ナトリウムチャネルの遮断に起因する三環系分子の局所麻酔特性の結果である可能性がある（Ｐａｎｃｒａｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８）。口腔の痺れ、ヒリヒリ感または灼熱感、苦味、および舌下ＴＮＸ−１０２  ＳＬで予測される軽度から中程度の口腔の刺激（ｏｒａｌ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）の時折の報告というその代表的な軽度かつ一過性の局所投与部位の状態の他に、２．８ｍｇおよび５．６ｍｇの両方の１日用量での全体的な有害事象プロフィールは、温和なものであった。
【００６１】
本発明者らはまた、従軍関連ＰＴＳＤを有する患者におけるＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇの進行中のプラシーボ対照フェーズ３試験（ＴＮＸ−ＣＹ−Ｐ３０１）からの盲検安全性データ（Ｎ＝７１）の安全性プロフィールを評価した。２０１７年８月３１日当時、それら患者の安全性プロフィールは、フェーズ２  ＰＴＳＤ試験（ＴＮＸ−ＣＹ−Ｐ２０１）において観察された有害事象プロフィールに匹敵する。重篤な中枢神経系関連有害事象がないことを含め、予測外の全身性の有害事象が存在せず、その最も共通する事象（≧  ５％  発生率、発生率の高い順に列挙）は、口腔感覚鈍麻、傾眠およびドライマウスであった。
【００６２】
年齢群による有害事象の発生率
少なくとも１用量のＴＮＸ−１０２  ＳＬを受けた患者は、２１歳齢〜７５歳齢の範囲に及んだ。表２にまとめられるように、少なくとも１用量のＴＮＸ−１０２  ＳＬを受けた６４１名の患者のうち、２４１名は、≧５０歳齢であり、４００名は、＜５０歳齢であった；大部分は、その２．８ｍｇ用量を受け、わずか３名の≧５０歳齢の患者が、その５．６ｍｇ用量を受けた（年齢範囲：  ５４〜５９歳）。処置に関連した年齢群特異的安全性のサインは同定されなかった。
【００６３】
抗コリン作動性事象
全体として、抗コリン作動性作用に一部起因し得る、ＴＮＸ−１０２  ＳＬと関連するとして組み合わせたＴＮＸ−１０２  ＳＬ安全性集団において同定された有害事象（組み合わせたＴＮＸ１０２  ＳＬ安全性集団、または年齢群部分セットのいずれかにおいて＞２名の患者および＞プラシーボ群で起こった）は、傾眠（５．８％）／鎮静（２．２％）、疲労（５．０％）、および便秘（２．２％）である（注：  傾眠および鎮静は、類似の有害事象を表すように見えた）。
【００６４】
ＡｔＥａｓｅ試験からの安全性データは、傾眠および鎮静が用量関連であるが、便秘および疲労はそうではなかいことを示唆した。いずれのコホート（ＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ２．８ｍｇまたはＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇ）においてもこれら事象のうちのほぼ全てが、重篤度において軽度または中程度であった。ＴＮＸ−１０２  ＳＬ投与後のシクロベンザプリンの血漿濃度が投与後４〜５時間の間にピークに達するとすれば、ＴＮＸ−１０２  ＳＬの投与レジメン（就寝時に１日１回）は、傾眠、鎮静、および疲労という日中の影響をおそらく最小限にする。ＴＮＸ−１０２  ＳＬ関連と考えられるその潜在的に抗コリン作動性の有害事象の中でも、便秘および疲労のみが、若年集団と比較して、高齢集団において（それぞれ、３．７％および７．１％）、かなり高い発生率を有した（それぞれ、およそ２．８倍および１．７倍高い）；しかし、高齢群におけるこの比較的増大した発生率はまた、そのプラシーボ群においても観察された。
【００６５】
抗コルン作動性と考えられ得る以下の有害事象は、プラシーボ群と比較して、組み合わされたＴＮＸ−１０２  ＳＬ安全性集団において増大した発生率で起こらなかった：眩暈、嗜眠、記憶機能障害、錯乱状態、失見当識、平衡障害の悪化、ドライマウス、喉の渇き、尿路感染、および回転性めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）。他の潜在的抗コリン作動性有害事象（幻覚、目のかすみ、複視、せん妄、鼻の乾き、ドライアイ、排尿困難、発汗低下および唾液減少が挙げられる）は、組み合わされたＴＮＸ−１０２  ＳＬ安全性集団において報告されなかった。
【００６６】
憂慮される他の有害事象
特定の憂慮される他の有害事象（失神、嚥下障害、挫傷、転倒、攻撃性／攻撃的行動（報告されない）、興奮（報告されない）、低血圧症（報告されない）、血圧低下（報告されない）または任意の心臓もしくは肝臓事象が挙げられる）は、いずれの年齢群にもＴＮＸ−１０２  ＳＬに関連しないようであった。
【００６７】
用量関連有害事象
ＴＮＸ−１０２  ＳＬの２種の異なる用量（すなわち、２．８ｍｇおよび５．６ｍｇ）を評価した唯一の臨床上の安全性および有効性の研究は、従軍関連ＰＴＳＤを有する患者において行ったＡｔＥａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ／Ｐ２０１である（表２を参照のこと）。そのＡｔＥａｓｅ  Ｓｔｕｄｙでは、安全性データは、少なくとも１用量のＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇを受けた５０名のＰＴＳＤ患者に関して入手可能である。その５．６ｍｇ用量は、プラシーボ群におけるより高い完遂率によって示されるように、十分な耐容性を（それぞれ、８３．６％  対  ７２．８％）、およびプラシーボ群より低い有害事象に起因する試験中止の発生率（それぞれ、０．０％  対  ３．２％）を示した。その５．６ｍｇ用量の安全性プロフィールは、その２．８ｍｇ用量のものに匹敵し、以下の有害事象は、数値の差異に基づいて考えられる用量関係性を示す：  傾眠／鎮静、頭痛、およびおそらく舌痛症。重要なことには、いずれの用量においても、ＴＮＸ−１０２  ＳＬ処置と関連する自殺念慮または行動に関して増大したリスクの証拠はなかった。
【００６８】
実施例３．  経口シクロベンザプリン市販製品の安全性プロフィール
経口シクロベンザプリン市販製品の安全性プロフィールおよび市販のアルツハイマー病薬物療法との薬物相互作用についての潜在的懸念を評価するために、公的なデータベースおよび文献（ＰｕｂＭｅｄ、ＮＩＨ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｈｅｃｋｅｒ、Ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍおよび米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のＡｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＡＥＲＳ）が挙げられる）を使用して、徹底した検索を行った。２タイプの経口シクロベンザプリン製剤が、市販されている−  シクロベンザプリンＩＲ（５ｍｇまたは１０ｍｇ  ＴＩＤ；  すなわち、ＦＬＥＸＥＲＩＬ）およびシクロベンザプリンＥＲ（１５ｍｇ  ＢＩＤもしくはＱＤまたは３０ｍｇ  ＱＤ；  すなわち、ＡＭＲＩＸ）。両方の製剤は、認知症における興奮の処置のために提唱される、１日に１回就寝時に舌下投与されるＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇより代表的には少なくとも２〜３倍高い用量で投与される。
【００６９】
注目すべきは、これらの安全性データは、本出願において好ましいシクロベンザプリン５．６ｍｇ  １日用量より高い用量の投与に基づいているので、増大した副作用と関連することが予測される。両方の製剤（ＦＬＥＸＥＲＩＬおよびＡＭＲＩＸ）で最も共通して報告される有害事象としては、眠気／傾眠、ドライマウス、眩暈、および疲労、ならびに便秘、悪心、およびディスペプシアが挙げられ、これらは、特にシクロベンザプリンＥＲ製剤を受けた患者において頻繁に報告された（ＡＭＲＩＸパッケージ挿入物、２０１６；  ＦＬＥＸＥＲＩＬパッケージ挿入物、２０１３）。臨床試験において、または市販後において報告された、高齢者において特に憂慮される有害事象および／またはＦＬＥＸＥＲＩＬ  １０ｍｇを受けた患者において抗コリン作動性と考えられる事象の発生率は低かった。錯乱および目のかすみが、患者のうちの１％〜３％において報告された。以下が、患者のうちの＜１％において報告された：心血管事象（頻脈、不整脈、血管拡張、動悸、および低血圧症）、神経系および精神医学的な有害事象（例えば、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、興奮、回転性めまい、失見当識、興奮、幻覚、および複視）ならびに尿閉（ＡＭＲＩＸパッケージ挿入物、２０１６；  ＦＬＥＸＥＲＩＬパッケージ挿入物、２０１３）。顕著なことには、シクロベンザプリン  １０ｍｇの２０年の経験および１００，０００，０００件より多くの処方後の、１９８０年に行われた市販後調査（Ｎ＝６，３１１）において、幻覚の発生率は、０．２％（大部分は高齢の患者）であることが見出され、事象は、５ｍｇ  ＴＩＤ（ＦＬＥＸＥＲＩＬ（登録商標）  ＯＴＣ  Ｓｗｉｔｃｈ  ＮＤＡ  ２１０７９  ＦＤＡ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗ：  １９９９年７月２０日）を摂取した患者の中で、何も報告されなかったように、大部分は可逆的であり、おそらく用量関連性であった。
【００７０】
これらの所見は、その好ましいＴＮＸ−１０２  ＳＬ製剤が、認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状を有する高齢集団において最小限の副作用を有することを示す。
【００７１】
実施例４．  高齢者におけるシクロベンザプリンの試験
精神運動機能に対するシクロベンザプリンＩＲ  ５ｍｇの効果を、シクロベンザプリンＩＲ  ５ｍｇ  ＴＩＤ、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ  ＴＩＤ、およびプラシーボのクロスオーバー試験において、高齢の健常ボランティア（６２〜８０歳齢、Ｎ＝１７）で調査した（Ｌｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。各処置を、４日間にわたって１０用量として投与した。この患者集団において、眠気または認知試験成績の低下の証拠はなかった。注目すべきは、以前の試験における若年集団と比較した、この高齢集団においてより少ない鎮静および認知機能障害が認められた。この所見と一致して、製造業者（Ｍｅｒｃｋ；  ＦＬＥＸＥＲＩＬ（登録商標）  ＯＴＣ  Ｓｗｉｔｃｈ  ＮＤＡ  ２１０７９  ＦＤＡ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗ：  １９９９年７月２０日）によって行われた精神運動機能試験の結果はまた、高齢患者（≧  ６５歳齢、Ｎ＝３２）における運転関連技術の評価を含め、コンピューター化された試験バッテリー（ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｔｅｓｔ  ｂａｔｔｅｒｉｅｓ）によって測定される場合の精神運動機能の機能障害の一致したパターンはなく、その成績は、若年集団（２１〜４９歳齢）に類似であることを示した。
【００７２】
高齢者における抗コリン作動薬および筋弛緩薬の使用に関する使用上の注意
高齢者には、潜在的に不適切な薬物使用の勧告が存在する（例えば、ｔｈｅ  Ｂｅｅｒｓ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ；  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ２０１５）。筋弛緩薬である抗コリン作動性活性を有する薬物は、認知機能に対する影響および神経系効果に二次的な有害事象（例えば、転倒）に主に起因して、潜在的に不適切であるとしてリストに挙げられる。シクロベンザプリン（ＩＲ  ５〜１０ｍｇ  ＴＩＤおよびＥＲ  １５ｍｇ  ＢＩＤ／ＱＤ〜３０ｍｇ  ＱＤ）は、その抗コリン作動性活性、ならびにその長い半減期に主に起因して、抗コリン作動薬負荷スケールにおいて３までのスケールに対して２というスコアが与えられる（Ｒｕｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。これらの勧告が、介護者を伴う標的集団を研究する本出願において提唱されたＴＮＸ−１０２  ＳＬ用量より高い用量に基づくことは、注意されるべきである。その最も共通して報告される、シクロベンザプリンの投与と関連する抗コリン作動性有害事象は、用量関連性のドライマウスである；これは、ＴＮＸ−１０２  ＳＬの潜在的な臨床上の利益を考慮すると、耐容性であると考えられ、臨床上の重要性は最小限である。シクロベンザプリンＩＲ  １０ｍｇを受けた患者における他の潜在的抗コリン作動性の影響は全て、低発生率で報告された：  頻脈（＜１％）、尿閉（＜１％）、錯乱（１％〜３％）および目のかすみ（１％〜３％）。データは、シクロベンザプリン５ｍｇ  ＩＲについては入手可能でない。全体として、高い抗コリン作動薬負荷スコアと関連する薬物における有害な中枢神経系の影響ならびに不十分な認知および機能上の転帰は、概してシクロベンザプリンで観察されなかった（すなわち、発生率  ＜１％〜３％）。
【００７３】
薬物間相互作用
認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状の処置に関して、大部分の患者は、おそらく、認知症に関する現行の４種の処方薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチン）のうちの１種を摂取している。これら薬物のうちの３種（ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）は、作用機構として、抗コリンエステラーゼ活性を有する。よって、それらの製品表示は、反対の活性に起因して、抗コリン作動薬の共投与を回避することを推奨する。シクロベンザプリンは、ＰｕｂＭｅｄ、ＮＩＨ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｈｅｃｋｅｒ、およびＤｒｕｇｓ．ｃｏｍにおいてシクロベンザプリンとこれら４種の薬物との間の薬物間相互作用の検索に具体的に言及しておらず、相互作用のいかなる報告をも特定しなかった。
【００７４】
さらに、ＦＤＡのＡｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＡＥＲＳ）の予備検索を行って、２０１７年の第１四半期の間に、ＡＤ薬およびシクロベンザプリンがともに被疑薬であると報告された、全ての報告されたＡＥを特定した。以下の製品活性成分を使用して、ＡＤ薬関連事象を、第１被疑薬または第２被疑薬のいずれかとしてＦＡＥＲＳデータベースから引き出した：  「ドネペジル」、「リバスチグミン」、「ガランタミン」、「メマンチン」。次いで、これらの事象をフィルタにかけて、疑義の何らかの原因として「シクロベンザプリン」を伴う事象を選択した。上記の検索基準およびフィルタを使用して引き出したその２９６の特有の症例のうち、シクロベンザプリンおよびＡＤ薬（ガランタミン）の両方が被疑薬としてリストに挙がったわずか１症例を、特定した。その患者は、多くの薬物療法を受けていたことから、どの薬物も第１被疑薬ではなかった。この症例のさらなる詳細は、以下のとおり示される。多数の薬物療法を受けていた７７歳齢の女性患者（症例ＩＤ：  １３２２７２３２）を、特定した。その報告された有害事象は、平衡障害、認知障害、便秘、転倒、低血圧症、多剤併用治療（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ）、起立性低血圧症、鎮静および種々の薬剤に対する毒性を含んだ。その患者には、その報告された有害事象の第１被疑薬として硫酸モルフィンが、第２被疑薬として別の２３の薬物に加えて、シクロベンザプリンおよびガランタミンがあった。
【００７５】
高齢者におけるシクロベンザプリンの使用のガイドライン
薬物動態データは、シクロベンザプリンの血漿濃度が。若年被験体と比較して高齢者において増大される（ＩＲ製剤およびＥＲ製剤のそれぞれに関して１．７倍または１．４倍まで高い）ことを示した。従って、シクロベンザプリンＩＲに関しては、ゆっくりと上方に滴定するという選択肢を持ちつつ、５ｍｇ用量での処置を開始することが推奨される。また、シクロベンザプリンＩＲに関する製品表示において、「高齢者が幻覚および錯乱のような中枢神経の有害事象、転倒または他の後遺症、薬物間相互作用および薬物−疾患相互作用を生じる心臓事象のより多くのリスクにあり得るとすると、明らかに必要とされる場合にのみ、シクロベンザプリンＩＲが使用されることが推奨される」ことは注記される（ＦＬＥＸＥＲＩＬパッケージ挿入物，  ２０１３）。しかし、持続放出シクロベンザプリン（ＡＭＲＩＸ  ３０ｍｇまたは１５ｍｇカプセル剤）の投与は、高齢者において推奨されない。なぜならその投与の融通性は、その１日に１回の投与レジメンに起因してより制限されるからである（ＡＭＲＩＸパッケージ挿入物，  ２０１６）。
【００７６】
結論
現在まで、ＴＮＸ−１０２  ＳＬおよび他の市販のシクロベンザプリン製品（特に、高齢者にとって代表的な低用量でのもの（例えば、認知症における興奮のためのＴＮＸ−１０２  ＳＬの好ましい用量より２倍より高いシクロベンザプリン５ｍｇ  ＩＲ  ＴＩＤ）の安全性プロフィールは、都合が良く、全身性の抗コリン作動性影響の非常に低い発生率とともに、十分に耐容性を示した。上記でまとめられるように、３０ｍｇまでの１日用量でのシクロベンザプリンの安全性プロフィールは、大部分は軽度から中程度であり、かつ十分に耐容性を示した。さらに、迅速な経粘膜吸収、初回通過肝臓代謝の迂回、および長い半減期の活性代謝産物であるノルシクロベンザプリンの低減した生成を可能にするＴＮＸ−１０２  ＳＬの特有の製剤は、１日に１回就寝時に投与した場合に、日中への影響を最小限にする。
【００７７】
市販のシクロベンザプリン製品に伴って最も共通して報告される有害事象は、眠気／傾眠、ドライマウス、眩暈、および疲労を含むのに対して、ＴＮＸ−１０２  ＳＬに伴って最も共通して報告される薬物関連事象は、局所投与部位の状態（例えば、口腔感覚鈍麻および知覚異常）、ならびに傾眠／鎮静および頭痛という全身性の影響である。眩暈（これは、高齢者によって特に憂慮され得る）は、プラシーボ群と比較して、ＴＮＸ−１０２  ＳＬ処置群では、増大した発生率において報告されなかった。
【００７８】
ＴＮＸ−１０２  ＳＬ処置患者の中で年齢群によって、抗コリン作動性事象発生率および高齢者に関して特に憂慮される他の事象を分析したところ、便秘および疲労のみが、ＴＮＸ−１０２  ＳＬ関連と考えられ、比較的低率であるとしても、＜５０歳齢の患者と比較して、≧５０歳齢の患者において比較的より高い発生率を有することが示された（それぞれ、およそ２．８倍および１．７倍高い）。
【００７９】
認知症における興奮の処置に関連するもののうち、シクロベンザプリンと現在承認されている認知症薬との薬物間相互作用は同定されておらず、それによって、その患者が彼らの標準ケアとともに継続することを可能にする。
【００８０】
認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状の処置のためのＴＮＸ−１０２  ＳＬの好ましい用量は、約５．６ｍｇ（２×約２．８ｍｇ錠剤）であり、この用量は、最低の推奨されるシクロベンザプリン投与レジメン（例えば、シクロベンザプリンＩＲ  ５〜１０ｍｇ  ＴＩＤまたはシクロベンザプリンＥＲ  １５ｍｇ  ＢＩＤ／ＱＤ〜３０ｍｇ  ＱＤ）より２倍超低い。その市販のシクロベンザプリン薬物製品および本明細書で記載されるＴＮＸ−１０２  ＳＬ臨床試験からの安全性データは、５０歳齢を超える認知症および／または神経変性状態の患者集団において就寝時に使用されるＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇの１日に１回の投与の都合の良い安全性プロフィールを裏付ける。
【００８１】
実施例５．  認知症または神経変性状態における興奮、精神病および／または認知機能低下ならびにその関連症状の処置のためのＴＮＸ−１０２  ＳＬの有効性、安全性および耐容性
プラシーボを対照としたアルツハイマー病における興奮（ＡＡＤ）の処置に関するＴＮＸ−１０２−ＳＬの固定用量の無作為化二重盲検試験を、８週間にわたって行う。ＴＮＸ−１０２−ＳＬ  ５．６ｍｇ（２×２．８ｍｇ錠剤）の効果を、おそらくアルツハイマー病と診断され、国際老年精神医学会の興奮定義作業グループ（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１５）によって定義されるとおりの臨床上重大な、中程度または重度の興奮を経験する５０〜９０歳齢の範囲に及ぶ被験体において試験する。その被験体は、スクリーニング時およびベースライン時に４以上の重篤度に関する臨床上の全般的印象（ＣＧＩＳ）スコア（中程度に病気）を有する。その被験体は、その用量が、その試験において無作為化する前に、少なくとも３ヶ月間にわたって安定であることを条件として、アルツハイマー病の処置のための薬物療法（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン）を使用している最中であってもよい。ＴＮＸ−１０２−ＳＬ（２×２．８ｍｇ錠剤を各日に就寝時に舌下で摂取する）を、８週間の評価期間の間にプラシーボと比較する。
【００８２】
有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、処置の８週間後のコーエン・マンスフィールド興奮評価票（ＣＭＡＩ）におけるベースラインからの平均変化（ベースライン時および各通院時に測定）である。その重要な副次有効性エンドポイントは、以下を含む：（１）８週間の処置後の改訂版アルツハイマー病共同研究の変化に関する臨床上の全般的印象  興奮ドメインスコア（ｍＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ−興奮）、（２）４週間の処置後のＣＭＡＩ全スコアにおけるベースラインからの平均変化、（３）２週間の処置後のＣＭＡＩ全スコアにおけるベースラインからの平均変化、（４）８週間の処置後のＣＭＡＩ身体的／攻撃的サブスケールスコアにおけるベースラインからの平均変化、（５）８週間の処置後のＣＭＡＩ身体的／非攻撃的サブスケールスコアにおけるベースラインからの平均変化、（６）８週間の処置後のＣＭＡＩ言語的／攻撃的サブスケールスコアにおけるベースラインからの平均変化、（７）８週間の処置後のアルツハイマー病評価スケール−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）スコアにおけるベースラインからの平均変化。逐次検定手順を、上記の副次エンドポイントに適用して、多重性について調節し得、全体的なタイプＩエラーを制御し得る。
【００８３】
探索的有効性エンドポイントは、以下を含む：（１）８週間の処置後の神経精神症状評価票（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）興奮／攻撃性ドメインスコアにおけるベースラインからの変化、（２）８週間の処置後のＮＰＩ易怒性／不安定ドメインスコアにおけるベースラインからの変化、（３）８週間の処置後のＮＰＩ介護者負担スコアにおけるベースラインからの変化、（４）８週間の処置後のＣＧＩＳ興奮ドメインスコア、（５）Ｚａｒｉｔ介護負担尺度（ＺＢＩ）、（６）８週間の処置後のＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ全体スコア、（７）ベースラインから８週間目までのＣＧＩＳ−興奮の変化、（８）救済薬物療法を使用する患者の割合（薬物療法投与記録または介護者の日誌に記録）、（９）８週間の処置後の患者の変化に関する全般的印象（ＰＧＩＣ−介護者によって評価される）スコア、（１０）８週間の処置後の睡眠障害調査票（ＳＤＩ）スコアにおけるベースラインからの変化、（１１）８週間の処置後の、ベースライン活動レベルからの変化およびＡｃｔｉＧｒａｐｈデバイスによってモニターされる場合のベースライン睡眠パラメーターからの変化、ならびに（１２）アルツハイマー病共同研究  日常生活動作調査票１９項目（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ１９）によって評価される場合の、日常生活動作におけるベースラインからの変化。
【００８４】
安全性
安全性は、その試験の継続期間全体を通じて有害事象（ＡＥ）および重篤なＡＥ（ＳＡＥ）によって評価され、以下の詳細な評価を含み得る：口腔が関わるＡＥ、臨床検査結果におけるベースラインからの変化、バイタルサイン（体温および体重が挙げられるが、これらに限定されない）におけるベースラインからの変化、心電図（ＥＣＧ）パラメーターにおけるベースラインからの変化、コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）スコアにおけるベースラインからの変化、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアにおけるベースラインからの変化、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおけるベースラインからの変化、せん妄評価尺度９８年改訂版（Ｄｅｌｉｒｉｕｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ−９８）（ＤＲＳ−Ｒ−９８）スコア（Ｔｒｚｅｐａｃｚ  ２００１）におけるベースラインからの変化、および＞２０ｍｍＨｇ（収縮期）または＞１０ｍｍＨｇ（拡張期）の起立性血圧変化を含む特に目的のプロトコールに規定される抗コリン作動性有害事象、せん妄のＤＳＭ−５診断と一致する急性の認知変化、臨床上関連する認知悪化、錯乱、転倒、幻覚、発汗減少、および発熱。
【００８５】
薬物動態エンドポイント
３週間および８週間の毎日の処置後のシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの血中レベルを、決定する。
【００８６】
薬理ゲノム学エンドポイント
処置応答の潜在的な遺伝的決定因子を、処置転帰に関するいくつかの遺伝子の機能的改変体を研究することによって試験する。アルツハイマー病における興奮および他の神経行動障害は、モノアミン作動性神経伝達の調節不全と関連していることが長年知られてきた。モノアミン作動性経路に関与するいくつかの遺伝子の遺伝的改変体は、セロトニンおよびドパミンを含め、認知症における興奮と関連している（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｐｒｏｉｔｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。５−ＨＴ２Ａレセプターおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターの遺伝的改変体は、アルツハイマー病における興奮のシタロプラム処置に対する治療応答と関連している（Ｐｅｔｅｒｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。本試験において、本発明者らは、処置転帰に関するいくつかの遺伝子の機能的改変体を研究することによって。処置応答の潜在的な遺伝的決定因子を試験する。その遺伝的改変体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター（ＨＴＲ２Ａ−Ｔ１０２Ｃ）、５−ＨＴ２Ｃセロトニンレセプター（ＨＴＲ２Ｃ−Ｃｙｓ２３Ｓｅｒ）、セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ−ＬＰＲ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ−Ｖａｌ６６−Ｍｅｔ）、およびアポリポタンパク質Ｅ（ε２、ε３、ε４改変体）。
【００８７】
単一の血液サンプルを、潜在的な遺伝的改変体および関連する生体マーカーの分析に関して別個のインフォームド・コンセントフォームに署名した患者から、ベースライン（通院２）時に得る。
【００８８】
統計方法
少なくとも１用量の試験薬を受ける全ての被験体を、安全性評価において分析する。少なくともベースラインおよび１回のベースライン後のＣＭＡＩを評価したときの全ての無作為化した被験体を、改訂版の治療意図に基づく分析（ｍＩＴＴ）の評価において評価および分析する。少なくとも１用量のＴＢＸ−１０２  ＳＬを受けかつ評価可能な薬物動態（ＰＫ）血液サンプルが得られる全ての無作為化した被験体を、ＰＫ評価において分析する。
【００８９】
有効性分析（ｍＩＴＴ集団）  −  エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、複合ＣＭＡＩスコアにおいてベースラインから８週間目までの変化である。その主要有効性分析を、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して行い、ＴＮＸ−１０２  ＳＬで処置される患者と同時のプラシーボで処置される患者との間で比較を行う。そのモデルは、ｍＩＴＴ集団の中の全ての患者を含み、その従属変数は、各無作為化後通院時に全ＣＭＡＩスコアの観察されるベースラインからの変化である。そのモデルにおける共変量は、処置、部位、場所のタイプ（介護施設か地域社会か）、通院、および処置×通院（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｂｙ−ｖｉｓｉｔ）相互作用の固定されたカテゴリー効果、ならびにベースラインＣＭＡＩスコアおよびベースラインスコア×通院相互作用の連続固定共変量を含む。
【００９０】
連続副次有効性エンドポイント分析を、ＭＭＲＭ方法論を使用して行い、その分析は、ｍＩＴＴ集団に基づく。処置の差異の有意性検定を、両側の０．０５水準で検定し、その相当する９５％  信頼区間を計算する。多重性を調節し、全体的なタイプＩエラーを制御するために、逐次検定手順を、その副次有効性エンドポイントに適用する。
【００９１】
安全性分析（安全性集団）
有害事象を、医薬品規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）の最新バージョンを使用してコード化し、全体的に、ならびに好ましい用語および器官別大分類によってまとめる。有害事象をまた、重篤度および試験薬に対する関連性によってまとめる。重篤なＡＥおよび試験薬の中止をもたらすＡＥも、まとめる。臨床検査結果に関する実際の値およびベースラインからの変化、バイタルサイン測定、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＲＳ−Ｒ−９８、およびＭＭＳＥスコアを、記述統計（ｎ、平均、ＳＤ、メジアン、最小、および最大）を使用して、エンドポイントでまとめる。口腔の検査を、舌下投与の安全性を評価するために行い、妊娠検査を、妊娠する可能性のある女性に対して行う。
【００９２】
サンプルサイズ予測
１：１無作為化において合計およそ１６０名の被験体（すなわち、ＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇおよびプラシーボ群に関して８０：８０の被験体）を、その試験に登録する。最終的な検証試験のデザインのための効果サイズの決定を、１アームにつき８０名の患者というサンプルサイズによって可能にする。
【００９３】
血液サンプル収集
血液サンプルを、集団薬物動態分析および薬理ゲノム学分析のために、ベースライン時、ならびに３週間目および８週間目に集める。
【００９４】
予測される結果
ＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇ（２×２．８ｍｇ錠剤）は安全で、十分に耐容性を示し、８週間の試験期間にわたるＡＡＤの処置に関して有効である。
【００９５】
実施例６．  ＡＡＤの処置のためのＴＮＸ−１０２  ＳＬの長期の安全性および耐容性
ＴＮＸ−１０２  ＳＬの長期の安全性および耐容性を、アルツハイマー病を有する被験体（ｎ＝１６０；  ５０〜９０歳；  ＡＡＤを有する男性および女性）における興奮の処置のために４４週間までにわたるオープンラベルの多施設固定用量試験において評価する。試験薬に関連する重大な有害事象なしに二重盲検試験（実施例５を参照のこと）を安全に終えた被験体は、そのオープンラベルの継続投与試験に適格である。おそらくアルツハイマー病の基準を満たし続け、その試験手順を遵守する意志のある信頼できる介護者がいる被験体を、その試験に留める。治験責任医師または医療モニターの見解で、安全性評価を妨げる可能性のある、重大な医学的状態を発生させている患者は、その試験から除外される。ベースライン通院時に、全ての被験体は、オープンラベルのＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇを就寝時に受ける。
【００９６】
ＴＮＸ−１０２  ＳＬの長期有効性の評価を測定するその主要有効性エンドポイントは、ＣＭＡＩにおけるベースラインからの平均変化である。重要な副次有効性エンドポイントの中には、ＮＰＩ興奮／攻撃性ドメイン、およびｍＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ−興奮の評価がある。ＴＮＸ−１０２  ＳＬの安全性および耐容性を、報告される有害事象（ＡＥ）、身体検査および神経学的検査、バイタルサイン（起立性血圧を含む）、臨床検査評価、安静時１２誘導ＥＣＧ、Ｓ−ＳＴＳ、およびＭＭＳＥによって評価する。日中の傾眠を、ＭＴＲＳＳによって評価する。口腔の集中的な検査を定期的に行って、試験薬の舌下投与の安全性を評価する。妊娠検査を、妊娠の可能性のある女性に対して行う。
【００９７】
評価される探索的有効性エンドポイントは、以下を含む：（１）神経精神症状評価票（ＮＰＩ）興奮／攻撃性ドメインスコアにおけるベースラインからの変化、（２）ＮＰＩ易怒性／不安定性ドメインスコアにおけるベースラインからの変化、（３）ＮＰＩ介護者負担スコアにおけるベースラインからの変化、（４）ＣＧＩＳ興奮ドメインスコア、（５）Ｚａｒｉｔ介護負担尺度（ＺＢＩ）、（６）ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ全体スコア、（７）ベースラインから４４週間目までのＣＧＩＳ−興奮の変化、（８）救済薬物療法を使用する患者の割合（薬物療法投与記録または介護者の日誌に記録）、（９）４４週間の処置後の患者の変化に関する全般的印象（ＰＧＩＣ−介護者によって評価される）スコア、（１０）４４週間の処置後の睡眠障害調査票（ＳＤＩ）スコアにおけるベースラインからの変化、（１１）４４週間の処置後の、ベースライン活動レベルからの変化およびＡｃｔｉＧｒａｐｈデバイスによってモニターされる場合のベースライン睡眠パラメーターからの変化、ならびに（１２）アルツハイマー病共同研究  日常生活動作調査票１９項目（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ１９）によって評価される場合の、日常生活動作におけるベースラインからの変化。
【００９８】
予測される結果
ＴＮＸ−１０２  ＳＬ  ５．６ｍｇ（２×２．８ｍｇ錠剤）は安全であり、十分に耐容性を示し、かつ４４週間の研究期間にわたってＡＡＤの処置に関して有効である。
【００９９】
本明細書で引用される全ての参考文献は、参考として援用される。本出願は、本出願の趣旨または本質的な特質から逸脱することなく他の具体的形態において具体化され得、よって、前述の明細書ではなくむしろ、本出願の範囲の表示として、添付の請求項に対して参照がなされるべきである。
参考文献
【化１】
2021505629.tif 000004
【化２】
2021505629.tif 000005
【化３】
2021505629.tif 000006
【国際調査報告】
2021505629.tif 000007
2021505629.tif 000008
2021505629.tif 000009