(57)【要約】  １種の三環式誘導体を含む阻害剤、その製造方法及び該阻害剤を含有する医薬組成物、及び、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤として、癌及びＰＩ３Ｋ障害媒体性又は依存性の疾患又は病症の治療におけるその用途。
2021525252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021525252.tif 000281
（ここで、
Ｑ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又は−ＣＲａａから選ばれ、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、オキソ複素環基、チオ複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−ＮＲａａＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、
−ＮＲａａＣ（Ｓ）（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、オキソ複素環基、チオ複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のシクロアルキルアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のシクロアルキルアミノ基、オキソ基、チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルエニル基、置換又は未置換のシクロアルキルアルキニル基、置換又は未置換のシクロアルキルアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のシクロアルキルアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のシクロアルキルアミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のシクロアルキルアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、任意の２つの隣接する又は隣接しないＲｘは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のハロアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、
−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、任意の２つの隣接する又は隣接しないＲｙは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のハロアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、
−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒａａは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ及びＲｅｅは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｐは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｍ１は０、１又は２であり、且つ
ｎ１は０、１、２、３、４又は５である。）
【請求項２】
Ｒｘは−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（ＲｆｆＲｇｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｃであり、
Ｒｆｆ及びＲｇｇは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎ１、Ｒｂｂ又はＲｃｃは、請求項１に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａがベンゼン環であり、Ｒｙが水素であり、Ｑ、ＹがＮであり、Ｚが−ＣＲａａであり、Ｒａａが水素であり、ｎが１であり、且つＲ１が
【化２】
2021525252.tif 000282
である場合、Ｒｘは−ＮＨＣＨＲｆｆＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく、ここでＲｆｆはＣＨ３−、シクロプロピル−又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
環Ａがベンゼン環であり、Ｒｙが水素であり、Ｑ、ＹがＮであり、Ｚが−ＣＲａａであり、Ｒａａが水素であり、ｎが１であり、且つＲ１が
【化３】
2021525252.tif 000283
である場合、Ｒｘは−ＮＣＨＲｆｆＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく、ここでＲｆｆはＣＨ３−又はシクロプロピル−であり、
環Ａがベンゼン環であり、Ｒｙが水素であり、Ｑ、ＹがＮであり、Ｚが−ＣＲａａであり、Ｒａａが水素であり、ｎが１であり、且つＲ１が
【化４】
2021525252.tif 000284
である場合、Ｒｘは−ＮＨＣＨＲｆｆＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく、ここでＲｆｆはシクロプロピル−又はシクロブチル−である、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
さらに一般式（ＩＩ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化５】
2021525252.tif 000285
（ここで、
Ｗは、酸素又は硫黄から選ばれ、好ましくは、酸素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、
−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、
−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、
−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ９及びＲ１０は、連結されて１つの複素環基及びヘテロアリール基を形成し、ここで前記の複素環基及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
環Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ１及びｎ１は請求項１に記載のとおりである。）
【請求項５】
さらに、一般式（ＩＩ−Ａ）及び（ＩＩ−Ｂ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化６】
2021525252.tif 000286
（ここで、
Ｇは酸素又は硫黄から選ばれ、
Ｌは窒素、酸素、硫黄又は−ＣＲａａから選ばれ、
環Ｂは複素環基又はヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、チオ複素環基又はオキソ複素環基であり、
Ｒｚは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、
−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、
−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、任意の２つの隣接する又は隣接しないＲｚ基団は、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２は存在し又は存在せず、Ｌが窒素又は−ＣＲａａである場合、Ｒ２は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、基団Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲａａのうちのいずれか２つは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｔは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
環Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ１及びｎ１は請求項１に記載のとおりである。）
【請求項６】
さらに、一般式（ＩＩＩ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化７】
2021525252.tif 000287
（ここで、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ５及びＲ６は、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基を形成し、ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｙ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ１及びｎ１は請求項１に記載のとおりであり、
ｇ、ｍ、Ｒ３及びＲ４は請求項５に記載のとおりである。）
【請求項７】
さらに、一般式（ＩＶ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化８】
2021525252.tif 000288
（ここで、
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換され、好ましくは、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基であり、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｒ２〜Ｒ４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｍ、ｎ、ｑ及びｔは請求項５に記載のとおりである。）
【請求項８】
さらに、一般式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）に示される化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化９】
2021525252.tif 000289
（ここで、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、基団Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２のうちのいずれか２つは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基を形成し、ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は請求項４に記載のとおりであり、
Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１４、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｙ、ｍ、ｎ、ｑ、ｍ１及びｎ１は請求項６に記載のとおりである。）
【請求項９】
さらに、一般式（Ｖ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１０】
2021525252.tif 000290
（ここで、
環Ｂは請求項５に記載のとおりであり、
Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒｚ、ｍ、及びｔは請求項８に記載のとおりである。）
【請求項１０】
さらに、一般式（ＶＩ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１１】
2021525252.tif 000291
（ここで、
環Ｂは請求項４に記載のとおりであり、
Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ及びｔは請求項８に記載のとおりである。）
【請求項１１】
環Ｂは下記のような基団から選ばれる、ことを特徴とする請求項５、７、９又は１０に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１２】
2021525252.tif 000292
【請求項１２】
さらに、一般式（ＶＩＩ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１３】
2021525252.tif 000293
（ここで、
Ｒａａは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｌ、Ｒ２〜Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びｍは請求項８に記載のとおりである。）
【請求項１３】
さらに、一般式（ＶＩＩＩ−Ａ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１４】
2021525252.tif 000294
（ここで、
環Ｂは、下記のような基団から選ばれ、
【化１５】
2021525252.tif 000295
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又は−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂから選ばれ、
又は、Ｒ３及びＲ４は、連結されてＣ３〜８シクロアルキル基又は３〜８員複素環基、好ましくは、オキサタニル基を形成し、
又は、Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの３〜８員複素環基、好ましくは、ピロリジニル基又はアゼチジニル基を形成し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒａａは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ、
Ｒｚは、水素、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、
Ｒｂｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ、且つ
ｔは０、１、２又は３である。）
【請求項１４】
前記Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、
Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３アルコキシ置換のＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ＣＨ３ＯＣＨ２−又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、連結されてＣ４〜６シクロアルキル基又は４〜６員複素環基、好ましくは、１つの酸素又は窒素を含む４〜６員複素環基、より好ましくは、オキサタニル基を形成し、
Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの４〜６員複素環基、好ましくは、窒素又は酸素を含有する４〜６員複素環基（ここで、ヘテロ原子の個数が１つ又は２つである。）、より好ましくは、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はアゼチジニル基を形成し、
Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒ１４は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１〜３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜３アルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、アセトニトリル基、プロピオニトリル基又はフッ素置換Ｃ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、フッ素、メチル基、アセトニトリル基、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３又はＣＨＦ２ＣＨ２−であり、
Ｒａａは、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒｂｂは、シアノ基から選ばれ、
ｎ１は０、１、２又は３であり、
ｔは０、１、２又は３である、ことを特徴とする請求項１３に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１６】
2021525252.tif 000296
であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ３は−ＣＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル基又はＣＨ３ＣＨ２−ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１７】
2021525252.tif 000297
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ４は−ＣＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル基又はＣＨ３ＣＨ２−ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１８】
2021525252.tif 000298
であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ３は−ＣＨ３又はシクロプロピル基ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１９】
2021525252.tif 000299
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ４は−ＣＨ３又はシクロプロピル基ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化２０】
2021525252.tif 000300
であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ３はシクロプロピル基又はシクロブチル基ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化２１】
2021525252.tif 000301
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ４はシクロプロピル基又はシクロブチル基ではない、ことを特徴とする請求項１３に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
さらに、一般式（ＶＩＩＩ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２２】
2021525252.tif 000302
（ここで、
環Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、ＲＺ、Ｒａａ及びｔは請求項９に記載のとおりである。）
【請求項１７】
前記環Ｂは、
【化２３】
2021525252.tif 000303
から選ばれ、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素又はＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はアルキル基置換のＣ１〜６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３アルコキシ置換のＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ＣＨ３ＯＣＨ２−又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、
Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒ１４は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１〜６アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、アセトニトリル基、プロピオニトリル基又はハロゲン置換Ｃ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、フッ素、メチル基、アセトニトリル基、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３又はＣＨＦ２ＣＨ２−である、ことを特徴とする請求項１６に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
さらに、一般式（ＩＸ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２４】
2021525252.tif 000304
（ここで、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒａａ及びＲｂｂは、請求項１３に記載のとおりである。）
【請求項１９】
さらに、一般式（Ｘ）に示されるとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２５】
2021525252.tif 000305
（ここで、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒａａ又はＲｂｂは、請求項１３に記載のとおりである。）
【請求項２０】
Ｒ２は存在し又は存在せず、存在する場合、水素、メトキシ基、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
又は、Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの３〜８員複素環基を形成し、好ましくは、ピロリジニル基又はアゼチジニル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又は３〜８員複素環基から選ばれ、又はＲ３及びＲ４は、連結されてＣ３〜８シクロアルキル基又は３〜８員複素環基を形成し、好ましくは、オキサタニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
又はＲ５及びＲ６は、連結されて１つのＣ３〜８シクロアルキル基又は３〜８員複素環基を形成し、好ましくは、シクロブタニル基、シクロペンタニル基又は１,３−ジオキソラニル基であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ３〜８シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｙは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基及び−（ＣＨ２）ｎ１−から選ばれ、好ましくは、水素、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３ハロアルキル基、より好ましくは、水素、メチル基又は−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｒａａは、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ３〜８シクロアルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項５〜１９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヒドロキシ置換アルキル基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基又はハロプロピル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヒドロキシ置換アルキル基、Ｃ１〜３ハロアルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
Ｒｙは、水素、メチル基又は−（ＣＨ２）ｎ１−から選ばれ、
Ｒａａは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基である、ことを特徴とする請求項２０に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒｚは、水素、ハロゲン、オキソ基、チオ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１−から選ばれ、ここで前記のＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びＣ１〜６ハロアルキル基は、さらに、水素、ハロゲン、オキソ基、チオ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びＣ１〜６ハロアルキル基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又はオキソ基、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ハロアルキル基又はオキソ基である、ことを特徴とする請求項５、７、９、１０、１３又は１６に記載の一般式（Ｉ）、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記化合物の構造は以下に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項１〜２２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２６−１】
2021525252.tif 000306
【化２６−２】
2021525252.tif 000307
2021525252.tif 000308
【化２６−３】
2021525252.tif 000309
【化２６−４】
2021525252.tif 000310
【化２６−５】
2021525252.tif 000311
【化２６−６】
2021525252.tif 000312
【請求項２４】
一般式（ＩＶ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする方法。
【化２７】
2021525252.tif 000313
一般式（ＩＶ−１）と一般式（ＩＶ−２）を反応させ、一般式（ＩＶ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
Ｘはハロゲンから選ばれ、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ、ｎ及びｔは請求項１０に記載のとおりである。）
【請求項２５】
一般式（ＶＩ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする方法。
【化２８】
2021525252.tif 000314
一般式（ＶＩ−１）と一般式（ＩＶ−２）を反応させ、一般式（ＶＩ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
Ｘはハロゲンから選ばれ、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ、ｎ及びｔは請求項８に記載のとおりである。）
【請求項２６】
一般式（Ｘ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする方法。
【化２９】
2021525252.tif 000315
一般式（ＩＸ）とローソン試薬を反応させ、一般式（ＩＸ−Ａ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４〜Ｒ１６及びＲａａは請求項１８に記載のとおりである。）
【請求項２７】
一般式（Ｘ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする方法。
【化３０】
2021525252.tif 000316
一般式（ＩＸ−Ａ）、遷移金属の錯体及びそのリガンドを反応させ、一般式（Ｘ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
前記の遷移金属の錯体及びそのリガンドは、好ましくは、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニルであり、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４〜Ｒ１６及びＲａａは請求項１８に記載のとおりである。）
【請求項２８】
医薬組成物であって、それは、治療有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物の、ＰＩ３Ｋ阻害剤医薬品の製造における使用、好ましくは、ＰＩ３Ｋα阻害剤医薬品の製造における使用。
【請求項３０】
請求項１〜２３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物の、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、及び心臓病を治療する医薬品の製造における使用であって、ここで、前記癌は、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、セミノーマ、黒色腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、及び結直腸癌から選ばれる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品合成の分野に属し、具体的には、１種の三環式誘導体阻害剤及びその製造方法、応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）タンパク質ファミリーは、大きくＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶという４つのクラスに分類され、細胞成長、増殖、分化、生存やグルコース代謝など、複数種の細胞機能の調節に関与する。ＰＩ３Ｋの４クラスのタンパク質は、構造及び機能がそれぞれ異なり、これらの中でも、最も広く研究されているのはクラスＩ  ＰＩ３Ｋであり、このクラスのＰＩ３Ｋは、さらに、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及びＰＩ３Ｋγの４つのサブクラスに分類され、これらの中でも、ＰＩ３Ｋαは、複数種の腫瘍において活性化突然変異及び増幅が発生し、腫瘍の発症や進行に密に関連している。ＰＩ３Ｋβが血小板を活性化させることができ、血栓形成などの疾患の発症や進行において重要な役割を果たすことを証明している報告がある。ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγは主に血液系において発現し、免疫系及び炎症の発症に密に関連しており、また、ＰＩ３Ｋγは血圧の安定化や平滑筋収縮に密に関連している。
【０００３】
ＰＩ３Ｋαは複数種の腫瘍において活性化突然変異及び増幅を発生させ、腫瘍の発症を引き起こす駆動要素である。ＰＩ３Ｋαはヘテロ二量体であり、ｐ１１０触媒サブユニット及びｐ８５調節サブユニットからなる。ＰＩ３Ｋαは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）及びＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）により活性化され、活性化された後、ホスファチジルイノシトール２リン酸（ＰＩＰ２）によるホスファチジルイノシトール３リン酸（ＰＩＰ３）の生成を触媒し、ＰＩＰ３は、さらに、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、ＡＫＴともいう）及びその下流シグナル伝達経路を活性化させることができる。複数種の細胞成長因子、たとえば、表皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）及びインシュリンは、すべてＰＩ３Ｋαを活性化させることにより、細胞の下流増殖シグナル伝達経路を活性化させることができ、ＰＩ３Ｋαの異常活性化は細胞の高速増殖を引き起こし、それにより腫瘍の発症を引き起こすことがある。
【０００４】
従来から、ＰＩ３Ｋαは、腫瘍医薬品の研究・開発における重要なターゲットであるが、ほとんどの化合物がＰＩ３Ｋｓの広域スペクトル阻害剤であるので、臨床研究において副作用が比較的大きく、ＰＩ３Ｋｓ阻害剤の発展が深刻に制限されていることを招く。従来の研究によると、ＰＩ３Ｋｓの広域スペクトル阻害剤の副作用のほとんどはＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγサブタイプを阻害することにより引き起こされることがすでに明らかになり、ここで、ＰＩ３Ｋβは、血小板減少や血栓形成の副作用メカニズムには重要な役割を果たし、ＰＩ３Ｋδ阻害は免疫系の異常を引き起こすことがあり、自己免疫や感染毒性、たとえば、肺炎、肝炎及び下痢／腸炎がＰＩ３Ｋδターゲットの阻害に密に関連しており、ＰＩ３Ｋγは血圧安定及び平滑筋収縮に密に関連しており、高血圧の副作用を引き起こす主なターゲットである。従って、高活性、高選択性のＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することは、ＰＩ３Ｋα阻害剤の抗腫瘍効果をさらに高めるとともに、他のサブタイプの阻害により引き起こされる各種の炎症、血小板減少や高血圧などの深刻な副作用を低減又は解消することができる。
【０００５】
ノバルティス会社が開発したＰＩ３Ｋα選択的阻害剤ＢＹＬ−７１９は、現在、臨床フェーズＩＩＩ研究段階にあり、武田薬品工業会社が開発したＰＩ３Ｋα選択的阻害剤ＭＬＮ１１１７はフェーズＩＩ臨床研究に入り、ジェネンテック社が開発した選択的阻害剤ＧＤＣ−００７７も臨床フェーズＩ研究段階にある。
【０００６】
国際出願ＷＯ２０１００２９０８２（Ａ１）及びＷＯ２０１１０２２４３９（Ａ１）はＰＩ３Ｋα選択的阻害剤に関連する化合物を報告しているが、以降の研究から明らかなように、その化合物は、すべて細胞活性が高くなく、臨床においてその抗腫瘍効果に悪影響を与える。従って、高活性及び高選択性を有するＰＩ３Ｋα選択的阻害剤を開発することがさし迫って必要である。ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋα活性化突然変異又は増幅を有する複数種の多発性腫瘍の治療に用いることができ、重要な臨床応用価値がある。
【０００７】
研究を行ったところ、本発明の実施例は、ＰＩ３Ｋα酵素に対して活性及び選択性がより高く、細胞活性がより良好であり、マウス薬効モデルにおいてより良好な腫瘍阻害率を示し、且つ安全性がより高いことを見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供することです。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここで、一般式（Ｉ）に示される化合物の構造は、以下のとおりである。
【化１】
2021525252.tif 000003
（ここで、
Ｑ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又は−ＣＲａａから選ばれ、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、オキソ複素環基、チオ複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−ＮＲａａＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−ＮＲａａＣ（Ｓ）（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、オキソ複素環基、チオ複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のシクロアルキルアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のシクロアルキルアミノ基、オキソ基、チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルエニル基、置換又は未置換のシクロアルキルアルキニル基、置換又は未置換のシクロアルキルアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のシクロアルキルアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のシクロアルキルアミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のシクロアルキルアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルハロアルコキシ基、置換又は未置換のシクロアルキルヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、任意の２つの隣接する又は隣接しないＲｘは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のハロアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、任意の２つの隣接する又は隣接しないＲｙは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のハロアルキル基、ハロゲン、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のハロアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒａａは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ及びＲｅｅは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｐは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｍ１は０、１又は２であり、且つ
ｎ１は０、１、２、３、４又は５である。）
【００１０】
好ましい形態として、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（ＲｆｆＲｇｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｃであり、
Ｒｆｆ及びＲｇｇは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のエニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎ１、Ｒｂｂ又はＲｃｃは一般式（Ｉ）のとおりである。
【００１１】
さらに好ましい形態として、環Ａがベンゼン環であり、Ｒｙが水素であり、Ｑ、ＹがＮであり、Ｚが−ＣＲａａであり、Ｒａａが水素であり、ｎが１であり、且つＲ１が
【化２】
2021525252.tif 000004
である場合、Ｒｘは−ＮＨＣＨＲｆｆＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく、ここでＲｆｆはＣＨ３−、シクロプロピル−又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
環Ａがベンゼン環であり、Ｒｙが水素であり、Ｑ、ＹがＮであり、Ｚが−ＣＲａａであり、Ｒａａが水素、ｎが１であり、且つＲ１が
【化３】
2021525252.tif 000005
である場合、Ｒｘは−ＮＣＨＲｆｆＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく、ここでＲｆｆはＣＨ３−又はシクロプロピル−であり、
環Ａがベンゼン環であり、Ｒｙが水素であり、Ｑ、ＹがＮであり、Ｚが−ＣＲａａであり、Ｒａａが水素であり、ｎが１であり、且つＲ１が
【化４】
2021525252.tif 000006
である場合、Ｒｘは−ＮＨＣＨＲｆｆＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく、ここでＲｆｆはシクロプロピル−又はシクロブチル−である。
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＩＩ）に示される。
【化５】
2021525252.tif 000007
（ここで、
Ｗは酸素又は硫黄から選ばれ、好ましくは、酸素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ９及びＲ１０は、連結されて１つの複素環基及びヘテロアリール基を形成し、ここで前記の複素環基及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
環Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２３〜Ｒ２６、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ１及びｎ１は、一般式（ＩＩ）のとおりである。）
【００１２】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（ＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＩＩ−Ａ）及び（ＩＩ−Ｂ）に示される。
【化６】
2021525252.tif 000008
（ここで、
Ｇは酸素又は硫黄から選ばれ、
Ｌは窒素、酸素、硫黄又は−ＣＲａａから選ばれ、
環Ｂは複素環基又はヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、チオ複素環基又はオキソ複素環基であり、
Ｒｚは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、任意の２つの隣接する又は隣接しないＲｚ基団は、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２は存在し又は存在せず、Ｌが窒素又は−ＣＲａａである場合、Ｒ２は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄｄ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、基団Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲａａのうちのいずれか２つは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｔは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
環Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ１及びｎ１は、一般式（Ｉ）のとおりである。）
【００１３】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＩＩＩ）に示される。
【化７】
2021525252.tif 000009
（ここで、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ５及びＲ６は、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｙ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ１及びｎ１は一般式（Ｉ）のとおりである。）
Ｇ、ｍ、Ｒ３及びＲ４は、一般式（ＩＩ−Ａ）のとおりである。
【００１４】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は、一般式（ＩＶ）に示される。
【化８】
2021525252.tif 000010
（ここで、
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換され、好ましくは、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基であり、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｒ２〜Ｒ４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｍ、ｎ、ｑ及びｔは一般式（ＩＩＩ）のとおりである。）
【００１５】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は、一般式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）に示される。
【化９】
2021525252.tif 000011
（ここで、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃから選ばれ、ここで前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、基団Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２のうちのいずれか２つは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は一般式（ＩＩ）のとおりであり、
Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｙ、ｍ、ｎ、ｑ、ｍ１及びｎ１は一般式（ＩＩＩ）のとおりであり、
Ｒ１４は一般式（ＩＩＩ−Ａ）のとおりである。）
【００１６】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（ＩＩＩ−Ａ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（Ｖ）に示される。
【化１０】
2021525252.tif 000012
（ここで、
環Ｂは一般式（ＩＩ−Ａ）のとおりであり、
Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒｚ、ｍ及びｔは一般式（ＩＩＩ−Ａ）のとおりである。）
【００１７】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（ＩＩＩ−Ａ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＶＩ）に示される。
【化１１】
2021525252.tif 000013
（ここで、
環Ｂは一般式（ＩＩ−Ａ）のとおりであり、
Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ及びｔは一般式（ＩＩＩ−Ａ）のとおりである。）
【００１８】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、いずれかの示される一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、環Ｂは下記のような基団から選ばれることを特徴とする。
【化１２】
2021525252.tif 000014
【００１９】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＶＩＩ）に示される。
【化１３】
2021525252.tif 000015
（ここで、
Ｒａａは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記のアルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、エニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｌ、Ｒ２〜Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びｍは一般式（Ｖ）のとおりである。）
【００２０】
好ましくは、前記Ｒａａ、Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４が同時に水素ではない場合、Ｒ３、Ｒ４は一般式（ＶＩＩ）のとおりである。
【００２１】
さらに好ましくは、前記Ｒａａ、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４が同時に水素である場合、基団Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちのいずれか２つは、連結されて１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｂｂ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｃｃの中から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００２２】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＶＩＩＩ−Ａ）に示される。
【化１４】
2021525252.tif 000016
（ここで、
環Ｂは、下記のような基団から選ばれ、
【化１５】
2021525252.tif 000017
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又は−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲｂｂから選ばれ、
又は、Ｒ３及びＲ４は、連結されてＣ３〜８シクロアルキル基又は３〜８員複素環基を形成し、好ましくは、オキサタニル基であり、
又は、Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの３〜８員複素環基を形成し、好ましくは、ピロリジニル基又はアゼチジニル基であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒａａは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ、
Ｒｚは、水素、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、
Ｒｂｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基から選ばれ、且つ
ｔは０、１、２又は３である。）
【００２３】
好ましくは、
前記Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、
Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３アルコキシ置換のＣ１〜３アルキル基であり、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ＣＨ３ＯＣＨ２−又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、連結されてＣ４〜６シクロアルキル基又は４〜６員複素環基、好ましくは、１つの酸素又は窒素を含む４〜６員複素環基、より好ましくは、オキサタニル基を形成し、
Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの３〜８員複素環基、好ましくは、窒素又は酸素を含有する４〜６員複素環基（ここで、ヘテロ原子の個数が１つ又は２つである。）、より好ましくは、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はアゼチジニル基を形成し、
Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒ１４は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１〜３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜３アルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、アセトニトリル基、プロピオニトリル基又はフッ素置換Ｃ１〜３アルキル基であり、さらに好ましくは、フッ素、メチル基、アセトニトリル基、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３又はＣＨＦ２ＣＨ２−であり、
Ｒａａは、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒｂｂは、シアノ基から選ばれ、
ｎ１は０、１、２又は３であり、
ｔは０、１、２又は３である。
【００２４】
条件は以下のとおりである。
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１６】
2021525252.tif 000018
であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ３は−ＣＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル基又はＣＨ３ＣＨ２−ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１７】
2021525252.tif 000019
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ４は−ＣＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル基又はＣＨ３ＣＨ２−ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１８】
2021525252.tif 000020
であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ３は−ＣＨ３又はシクロプロピル基ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化１９】
2021525252.tif 000021
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ４は−ＣＨ３又はシクロプロピル基ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化２０】
2021525252.tif 000022
であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ３はシクロプロピル基又はシクロブチル基ではなく、
Ｒａａが水素であり、環Ｂが
【化２１】
2021525252.tif 000023
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、及びＲａａがいずれも水素である場合、ここでＲ４はシクロプロピル基又はシクロブチル基ではない。
【００２５】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（１）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＶＩＩＩ）に示されるとおりである。
【化２２】
2021525252.tif 000024
（ここで、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、ＲＺ、Ｒａａ及びｔは一般式（ＩＩＩ−Ａ）のとおりであり、
ＲＺ及びｔは一般式（Ｖ）のとおりである。）
【００２６】
好ましい形態として、前記環Ｂは、
【化２３】
2021525252.tif 000025
から選ばれ、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素又はＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はアルキル基置換のＣ１〜６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３アルコキシ置換のＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ＣＨ３ＯＣＨ２−又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、
Ｒ５又はＲ６は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒ１４は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１〜６アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、アセトニトリル基、プロピオニトリル基又はハロゲン置換Ｃ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、フッ素、メチル基、アセトニトリル基、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３又はＣＨＦ２ＣＨ２−である。
【００２７】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（ＩＸ）に示されるとおりである。
【化２４】
2021525252.tif 000026
（ここで、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒａａ又はＲｂｂは一般式（ＶＩＩＩ−Ａ）のとおりである。）
【００２８】
好ましくは、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素又はＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、
Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はアルキル基置換のＣ１〜６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３アルコキシ置換のＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ＣＨ３ＯＣＨ２−又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、
Ｒ３及びＲ４は、連結されてＣ４〜６シクロアルキル基又は４〜６員複素環基、好ましくは、１つの酸素又は窒素を含む４〜６員複素環基、より好ましくは、オキサタニル基を形成し、
Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの４〜６員複素環基、好ましくは、窒素又は酸素を含有する４〜６員複素環基（ここで、ヘテロ原子の個数が１つ又は２つである。）、より好ましくは、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はアゼチジニル基を形成し、
Ｒ６は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒ１４は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ｒａａは、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素である。
【００２９】
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１〜６アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、アセトニトリル基、プロピオニトリル基又はハロゲン置換Ｃ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、フッ素、メチル基、アセトニトリル基、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３又はＣＨＦ２ＣＨ２−である。
【００３０】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、前記化合物の構造は一般式（Ｘ）に示されるとおりである。
【化２５】
2021525252.tif 000027
（ここで、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｒｂｂから選ばれ、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒａａ又はＲｂｂは一般式（ＶＩＩＩ−Ａ）のとおりである。）
【００３１】
好ましくは、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素又はＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、
Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びアルキル基置換のＣ１〜６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３アルコキシ置換のＣ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ＣＨ３ＯＣＨ２−又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、
Ｒ３及びＲ４は、連結されてＣ４〜６シクロアルキル基又は４〜６員複素環基、好ましくは、１つの酸素又は窒素を含む４〜６員複素環基、より好ましくは、オキサタニル基を形成し、
Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの４〜６員複素環基、好ましくは、窒素又は酸素を含有する４〜６員複素環基（ここで、ヘテロ原子の個数が１つ又は２つである。）、より好ましくは、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はアゼチジニル基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、連結されてＣ４〜６シクロアルキル基又は４〜６員複素環基、好ましくは、１つの酸素又は窒素を含む４〜６員複素環基、より好ましくは、オキサタニル基を形成し、
Ｒ６は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素であり、
Ｒ１４は、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ｒａａは、水素又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、水素である。
【００３２】
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１〜６アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、アセトニトリル基、プロピオニトリル基又はハロゲン置換Ｃ１〜３アルキル基、さらに好ましくは、水素、フッ素、メチル基、アセトニトリル基、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３又はＣＨＦ２ＣＨ２−である。
【００３３】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、いずれかの示される一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、
Ｒ２は存在し又は存在せず、存在する場合、水素、メトキシ基、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
又は、Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ４は、連結されて１つの３〜８員複素環基、好ましくは、ピロリジニル基又はアゼチジニル基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又は３〜８員複素環基から選ばれ、
又はＲ３及びＲ４は、連結されてＣ３〜８シクロアルキル基又は３〜８員複素環基、好ましくは、オキサタニル基を形成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ１〜６ハロアルキル基から選ばれ、
又はＲ５及びＲ６は、連結されて１つのＣ３〜８シクロアルキル基又は３〜８員複素環基、好ましくは、シクロブタニル基、シクロペンタニル基又は１,３−ジオキソラニル基を形成し、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ３〜８シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｙは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基及び−（ＣＨ２）ｎ１−から選ばれ、好ましくは、水素、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３ハロアルキル基、より好ましくは、水素、メチル基又は−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｒａａは、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はＣ３〜８シクロアルキル基から選ばれる。
【００３４】
好ましい形態として、前記Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヒドロキシ置換アルキル基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基又はハロプロピル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヒドロキシ置換アルキル基、Ｃ１〜３ハロアルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
Ｒｙは、水素、メチル基又は−（ＣＨ２）ｎ１−から選ばれ、
Ｒａａは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はＣ１〜３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基である。
【００３５】
本発明の１つの好ましい実施例の形態では、いずれかの示される一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、ここで、Ｒｚは、水素、ハロゲン、オキソ基、チオ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ１−から選ばれ、ここで前記のＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びＣ１〜６ハロアルキル基は、さらに、水素、ハロゲン、オキソ基、チオ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びＣ１〜６ハロアルキル基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基又はオキソ基、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ハロアルキル基又はオキソ基である。
【００３６】
本発明は、また、一般式（ＩＶ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法に関し、以下のステップを含む。
【化２６】
2021525252.tif 000028
一般式（ＩＶ−１）と一般式（ＩＶ−２）を反応させ、一般式（ＩＶ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
Ｘはハロゲンから選ばれ、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ、ｎ及びｔは一般式（ＩＶ）のとおりである。）
【００３７】
本発明は、また、一般式（ＶＩ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法に関し、以下のステップを含む。
【化２７】
2021525252.tif 000029
一般式（ＶＩ−１）と一般式（ＩＶ−２）を反応させ、一般式（ＶＩ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
Ｘはハロゲンから選ばれ、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１４、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ、ｎ及びｔは一般式（ＶＩ）のとおりである。）
【００３８】
本発明は、また、一般式（ＩＶ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法に関し、以下のステップを含む。
【化２８】
2021525252.tif 000030
（ここで、
Ｘはハロゲンから選ばれ、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ、ｎ及びｔは一般式（ＶＩ）のとおりである。）
【００３９】
本発明は、また、一般式（ＶＩ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法に関し、以下のステップを含む。
【化２９】
2021525252.tif 000031
（ここで、
Ｘ１及びＸ２は、ハロゲンから選ばれ、
環Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｌ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒｙ、Ｒｚ、ｑ、ｍ、ｎ及びｔは一般式（ＶＩ）のとおりである。）
【００４０】
本発明は、また、前記の一般式（Ｘ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法に関し、以下のステップを含む。
【化３０】
2021525252.tif 000032
一般式（ＩＸ）とローソン試薬を反応させ、一般式（ＩＸ−Ａ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４〜Ｒ１６及びＲａａは一般式（ＩＸ）のとおりである。）
【００４１】
本発明は、また、前記の一般式（Ｘ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法に関し、以下のステップを含む。
【化３１】
2021525252.tif 000033
一般式（ＩＸ−Ａ）と遷移金属の錯体及びそのリガンドを反応させ、一般式（Ｘ）に示される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップ
（ここで、
前記の遷移金属の錯体及びそのリガンドは、好ましくは、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニルであり、
Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４〜Ｒ１６及びＲａａは、一般式（Ｘ）のとおりである。）
【００４２】
本発明は、さらに、医薬組成物に関し、それは、治療有効量のいずれかの示される一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む。
【００４３】
本発明は、さらに、いずれかの示される一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は前記の医薬組成物の、ＰＩ３Ｋ調節剤医薬品の製造における応用、好ましくは、ＰＩ３Ｋα阻害剤医薬品の製造における応用に関する。
【００４４】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、及び心臓病を治療する医薬品の製造における応用に関し、ここで、前記癌は、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、セミノーマ、黒色腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び結直腸癌から選ばれる。
【００４５】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、及び心臓病を治療する医薬品の製造における応用に関する。
【００４６】
本発明は、また、癌を予防及び／又は治療する方法に関し、それは、治療有効量の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００４７】
本発明は、また、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて病状を治療する方法を提供し、該病状は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及びＰＩ３Ｋγキナーゼの機能不全に関連する状況を含むが、これらに制限されない。
【００４８】
本発明は、また、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関し、それは、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本方法は、たとえば癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、及び心臓病などの病症の治療に関する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本方法は、癌たとえば急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、胸腺癌、脳癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、セミノーマ、黒色腫、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔及び中咽頭癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、結直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、ＰＮＳ癌、ＡＩＤＳ関連癌（たとえば、リンパ腫及びカポシ肉腫）又はウイルスにより誘発される癌の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、非癌性過剰増殖性障害たとえば皮膚（たとえば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（たとえば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の良性過形成の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記癌は黒色腫又は結直腸癌である。
【００５１】
本明細書で提供される治療方法は、治療有効量の本発明の化合物を被検者に投与することを含む。１つの実施形態では、本発明は、自己免疫病を含む哺乳動物における炎症症状を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を前記哺乳動物に投与することを含む。１種又はより多くのタイプのＥＲＫの機能不全に関連する疾患は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候、グレーヴス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ミオクローナス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」とも呼ばれる）、温熱性自己免疫性溶血性貧血（ｗａｒｍ  ａ  ｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｈｅｍｏｌｙ  ｔｉｃａｎｅｍｉａ）、ウェゲナー肉芽腫症、汎発性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経機能異常、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋硬直、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑及び外陰痛を含むが、これらに制限されない。ほかの病症は、骨吸収障害及び血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）を含む。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
特に記載がある場合を除き、明細書及び特許請求の範囲において使用される用語は下記定義を有する。
【００５３】
用語「アルキル基」とは、飽和脂肪族炭化水素基団を指し、それは、１〜２０個の炭素を含む直鎖又は分岐状基団であり、好ましくは、１〜８個の炭素を含有するアルキル基、より好ましくは、炭素が１〜６個のアルキル基、最も好ましくは、炭素が１〜３個のアルキル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１,１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、２,２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２,３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２,３−ジメチルペンチル基、２,４−ジメチルペンチル基、２,２−ジメチルペンチル基、３,３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２,３−ジメチルヘキシル基、２,４−ジメチルヘキシル基、２,５−ジメチルヘキシル基、２,２−ジメチルヘキシル基、３,３−ジメチルヘキシル基、４,４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２,２−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、３,３−ジエチルヘキシル基、２,２−ジエチルヘキシル基、及びその各種の分岐状異性体などを含む。より好ましくは、１〜６個の炭素を含有する低級アルキル基であり、非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１,１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、２,２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２,３−ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は、置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は任意の使用できる接続点上で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、以下の基団の１つ又は複数であり、それは独立してアルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれ、本発明では、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ハロアルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ置換アルキル基、及びヒドロキシ置換アルキル基である。
【００５４】
用語「アルキレン基」とは、アルキル基の１つの水素がさらに置換されたものを指し、たとえば、「メチレン基」は−ＣＨ２−を指し、「エチレン基」は−（ＣＨ２）２−を指し、「プロピレン基」は−（ＣＨ２）３−を指し、「ブチレン基」は−（ＣＨ２）４−などを指す。用語「エニル基」とは、少なくとも２つの炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる以上のように定義されたアルキル基を指し、たとえばエチレン基、１−プロピレン基、２−プロピレン基、１−、２−又は３−ブテン基などである。エニル基は、置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、以下の基団の１つ又は複数であり、それは、独立してアルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、及びヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれる。
【００５５】
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３〜２０個の炭素を含み、好ましくは、３〜１２個の炭素を含み、より好ましくは、３〜８個の炭素を含み、最も好ましくは、３〜６個の炭素を含む。単環シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、及びシクロオクチル基などを含み、多環シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、及び環ヘプチル基である。
【００５６】
用語「スピロシクロアルキル基」とは、５〜２０員の単環の間で１つの炭素原子（スピロ原子という）を共用する多環式基団を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは、７〜１０員である。環と環の間で共用するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基をモノスピロシクロアルキル基、ビスピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分け、好ましくは、モノスピロシクロアルキル基及びビスピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は
【化３２】
2021525252.tif 000034
を含む。
【００５７】
また、モノスピロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基がスピロ原子を共用するスピロシクロアルキル基を含み、非限定的な例は
【化３３】
2021525252.tif 000035
を含む。
【００５８】
用語「縮合シクロアルキル基」とは、５〜２０員であり、系中の各環が系中のほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基団を指し、ここで１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員ジシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、
【化３４】
2021525252.tif 000036
を含む。
【００５９】
用語「架橋シクロアルキル基」とは、５〜２０員であり、任意の２つの環が２つの直接接続しない炭素原子を共用する全炭素多環基団を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。架橋シクロアルキル基の非限定的な例は、
【化３５】
2021525252.tif 000037
を含む。
【００６０】
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合することができ、ここで母体構造に一体に接続された環はシクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、及びベンゾシクロヘプチル基などを含む。シクロアルキル基は、置換のものであってもよく、又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、以下の基団の１つ又は複数であり、それは、独立してアルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
【００６１】
用語「複素環基」とは、飽和又は部分不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、３〜２０個の環原子を含み、ここで１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、ただし、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３〜１２個の環原子を含み、これらのうち、１〜４個がヘテロ原子であり、より好ましくは、３〜８個の環原子を含み、さらに好ましくは、３〜８個の環原子を含み、最も好ましくは、４〜６個の環原子を含む。単環式複素環基の非限定的な例は、オキサタニル基、ピロリジニル基、ピロリドン基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、及びピラニル基などを含み、好ましくは、オキサタニル基、ピロリジニル基、ピロリドン基、テトラヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、及びピラニル基である。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基を含み、ここでかかるスピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基は、単結合を介してほかの基団に接続され、又は環上の任意の２つ又は２つ以上の原子を介してほかのシクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基にさらに環化して接続されるようにしてもよい。
【００６２】
用語「スピロ複素環基」とは、３〜２０員の単環の間で１つの原子（スピロ原子とうい）を共用する多環式複素環基団を指し、ここで１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは、７〜１０員である。環と環の間で共用するスピロ原子の数によってスピロ複素環基をモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分けることができ、好ましくは、モノスピロ複素環基及びジスピロ複素環基である。より好ましくは、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、
【化３６】
2021525252.tif 000038
を含む。
【００６３】
用語「縮合複素環基」とは、５〜２０員であり、系中の各環が系中のほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基団を指し、１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、ここで１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環縮合複素環基に分けることができ、好ましくは、二環又は三環、より好ましくは、３員／５員、４員／５員又は５員／６員二環縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は、
【化３７】
2021525252.tif 000039
を含む。
【００６４】
用語「架橋複素環基」とは、５〜１４員であり、任意の２つの環が２つの直接接続されていない原子を共用する多環式複素環基団を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環が１つもなく、ここで１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環架橋複素環基に分けることができ、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。架橋複素環基の非限定的な例は、
【化３８】
2021525252.tif 000040
を含む。
【００６５】
前記複素環基は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環上に縮合することができ、ここで母体構造に一体に接続される環は複素環基であり、その非限定的な例は、
【化３９】
2021525252.tif 000041
などを含む。
【００６６】
複素環基は、置換されてもよいもの又は非置換のものであり、置換された場合、置換基は、好ましくは、以下の基団の１つ又は複数であり、それは、独立してアルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
【００６７】
用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６〜１４員全炭素単環又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基団を指し、好ましくは、６〜１０員、たとえばフェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環上に縮合することができ、ここで母体構造に一体に接続される環はアリール環であり、その非限定的な例は、
【化４０】
2021525252.tif 000042
を含む。
【００６８】
アリール基は、置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、以下の基団の１つ又は複数であり、それは、独立してアルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
【００６９】
用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子、５〜１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ここでヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、５〜１０員、より好ましくは、５員又は６員であり、たとえばイミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジン基、チアジアゾール、及びピラジニル基などであり、好ましくは、トリアゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジン基、及びチアゾリル基であり、より好ましくは、トリアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、及びピリミジン基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環上に縮合することができ、ここで母体構造に一体に接続される環は、ヘテロアリール環であり、その非限定的な例は、
【化４１】
2021525252.tif 000043
を含む。
【００７０】
ヘテロアリール基は、置換されてもよいもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、以下の基団の１つ又は複数であり、それは、独立して、アルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
【００７１】
用語「アルコキシ基」とは、−Ｏ−（アルキル）及び−Ｏ−（非置換シクロアルキル）を指し、ここでアルキル基の定義は前記のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、置換されてもよいもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、以下の基団の１つ又は複数であり、それは、独立して、アルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
【００７２】
「ハロアルキル基」とは、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は前記で定義したとおりである。
【００７３】
「ハロアルコキシ基」とは、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたアルコキシ基を指し、ここでアルコキシ基は前記で定義したとおりである。
【００７４】
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基により置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は前記で定義したとおりである。
【００７５】
「エニル基」とは、アルケニル基を指し、またオレフィン基ともいい、ここで前記のエニル基は、さらに、ほかの関連基団、たとえば、アルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基によって置換されてもよい。
【００７６】
「アルキニル基」とは（ＣＨ≡Ｃ−）を指し、ここで前記のアルキニル基は、さらに、ほかの関連基団、たとえば、アルキル基、エニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基によって置換されてもよい。
【００７７】
「ヒドロキシ基」とは−ＯＨ基団を指す。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」とは−ＮＨ２を指す。
「シアノ基」とは−ＣＮを指す。
「ニトロ基」とは−ＮＯ２を指す。    
「カルボキシル基」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを指す。
「ＥＡ」とは酢酸エチルである。
「ＭｅＯＨ」とはメタノールを指す。
「ＤＭＦ」とはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」とはジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を指す。
「ＭｅＣＮ」とはアセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」とはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを指す。
「Ｅｔ２Ｏ」とはエチルエーテルを指す。
「ＤＣＥ」とは１,２ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」とはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＮＢＳ」とはＮ−ブロモスクシンイミドを指す。
「ＮＩＳ」とはＮ−ヨードスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ−Ｃｌ」とはクロロギ酸ベンジルを指す。
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
「Ｄｐｐｆ」とは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」とはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
「ＫＨＭＤＳ」とはカリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」とはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。
「ＭｅＬｉ」とはメチルリチウムを指す。
「ｎ−ＢｕＬｉ」とはｎ−ブチルリチウムを指す。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」とはトリアセトキシボロ水素化ナトリウムを指す。
「ＤＣＭ」とはジクロロメタンを指す。
「ＸはＡ、Ｂ、又はＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣである」などのさまざまな用語は、すべて同じ意味を示し、すなわちＸはＡ、Ｂ、及びＣのうちのいずれかの１種又は複数種であり得ることを意味する。
【００７８】
本発明に記載の水素原子は、すべてその同位体である重水素により置換されてもよく、本発明に係る実施例の化合物中のいずれかの水素原子もすべて重水素原子により置換されてもよい。
【００７９】
「でもよい」又は「でもよく」とは、後で説明するイベント又は環境が発生し得るが、発生する必要がなく、この説明は、このイベント又は環境が発生した場合及び発生しない場合を含む。たとえば、「アルキル基によって置換されてもよい複素環基団」とは、アルキル基が存在し得るが、必ずしも存在するのではなく、この説明は、複素環基団がアルキル基によって置換された場合、及び複素環基団がアルキル基によって置換されない場合を含む。
【００８０】
「置換」とは、基団中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは、多くとも５個、より好ましくは、１〜３個の水素原子同士が独立して対応する数の置換基によって置換されたことを意味する。明らかなように、置換基は、これらの可能な化学位置だけにあり、当業者は、多くの努力を払わない場合に可能又は不可能な置換を（実験又は理論を通じて）決定することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（たとえばエチレン性）結合を有する炭素原子と結合すると、不安定である可能性がある。
【００８１】
「医薬組成物」は、本明細書の前記化合物又はその生理学的／その薬学的に許容される塩又は前駆体医薬品の１種又は複数種とほかの化学成分との混合物、及びほかの成分たとえば生理学的／薬学的に許容される担体と賦形剤を含有するものを意味する。医薬組成物の目的は、生体に対する投与を促進することであり、活性成分を吸収して、さらに生物学的活性を発揮することに有利である。
「その薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物の体内に用いる場合、安全性及び有効性を有し、且つあるべき生物学的活性を有する。
【００８２】
以下、実施例と組み合わせて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
【００８３】
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により決定するものである。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位で提供される。ＮＭＲの測定はＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気装置を用いるのであり、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
液体クロマトグラフィー−質量分析法ＬＣ−ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を用いる。ＨＰＬＣの測定はアジレント１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）及びＷａｔｅｒｓ  ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）を用いる。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板を用い、ＴＬＣが採用する規格は０．１５ｍｍ〜０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより分離して精製した製品が採用する規格は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、一般には、２００〜３００メッシュの煙台黄海シリカゲルを担体として用いる。        
本発明の実施例における出発原料は、知られているものであり、且つ市場において購入でき、又は本分野で知られている方法を用いて合成するものを採用できる。
特に説明がない場合、本発明のすべての反応はいずれも連続磁気撹拌下で、乾燥窒素ガス又はアルゴンガスの雰囲気下で行い、溶剤は乾燥溶剤であり、反応温度の単位は℃である。
中間体１
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化４２】
2021525252.tif 000044
第１のステップ：（Ｒ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化４３】
2021525252.tif 000045
（Ｒ）−オキシラン−２−イルメタノール（３．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、（イソシアナトメチル）ベンゼン（６．６６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に混合し、窒素ガス保護下、４５℃に昇温して一晩撹拌した。冷却後、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って表題化合物（Ｒ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（４．１４ｇ、４０％）を得た。
MS m/z (ESI): 208.2 [M+H]+.
第２のステップ：（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化４４】
2021525252.tif 000046
（Ｒ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（４．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、及びＩＢＸ（１６．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に混合し、窒素ガス保護下、８５℃で３ｈ撹拌した。冷却後濾過し、ろ液を減圧濃縮させて、（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン粗製品４．４６ｇを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 224.2 [M+H]+.
第３のステップ：（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化４５】
2021525252.tif 000047
（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（４．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、窒素ガス保護下、氷浴にてＤＡＳＴ（６．４５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を反応液中に滴下し、室温に自然昇温して３ｈ反応させた。反応液を予冷された飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に緩慢に滴下した。ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って表題化合物（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１．８２ｇ、２段収率４０％）を得た。
MS m/z (ESI): 228.2 [M+H]+.
第４のステップ：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化４６】
2021525252.tif 000048
（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１．８２ｇ、８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。冷却して濾過し、ろ液を減圧濃縮させて、表題化合物（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．８８ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05-4.18 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.78 (td, J = 55.3, 4.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H); 
MS m/z (ESI): 138.1 [M+H]+.
中間体２
９−ブロモ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン
第１のステップ：５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノールの製造
【化４７】
2021525252.tif 000049
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）中にグリオキサール水溶液（４０ｗｔ．％、８７ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を加え、次に水浴下、撹拌しながらアンモニア水（２８ｗｔ．％、１２１ｇ、８６０ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下し、滴下過程を３０分間持続し、４０℃を超えないように反応液の温度を制御した。次に、混合物を３５℃下で２日間撹拌し、冷却して、有機溶剤を減圧除去し、５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール粗製品を得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 239.0 [M+H]+.
第２のステップ：９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化４８】
2021525252.tif 000050
５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール粗製品（約２９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５８ｇ、４８５ｍｍｏｌ）、及び１,２−ジブロモエタン（４２ｍＬ、４８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に混合し、８５℃下で一晩撹拌して冷却し、大量の酢酸エチルを加えて希釈した。有機相を飽和食塩水で複数回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１２．５ｇ、２段収率：３８％）を得た。
MS m/z (ESI): 265.0 [M+H]+.
第３のステップ：９−ブロモ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化４９】
2021525252.tif 000051
室温下で、９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１１．７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍＬ）にＮＩＳ（２９．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、次に６０℃下で一晩撹拌した。冷却して、水を加え、固体を析出させた。濾過後、固体を酢酸エチルで溶解し、順に１  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、表題化合物９−ブロモ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（２２．５ｇ、収率：９８．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 516.7 [M+H]+.
第４のステップ：９−ブロモ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化５０】
2021525252.tif 000052
−２０℃下で、９−ブロモ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（２１．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  溶液（１４０ｍＬ）中にＥｔＭｇＢｒ（１．０  Ｍ  ＴＨＦ溶液、６０．９ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下した。滴下終了後、−１５℃下で３時間撹拌した。室温に緩慢に昇温し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、１５分間撹拌し、酢酸エチルで複数回抽出した。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物９−ブロモ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１２．５ｇ、収率７９％）を得た。
MS m/z (ESI): 390.9 [M+H]+.
第５のステップ：（Ｓ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造 
【化５１】
2021525252.tif 000053
９−ブロモ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスを用いて空気を３回置換し、７８℃下で２２時間反応させ、反応液を室温に冷却し、１５％アンモニア水を加えて、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、をして、表題化合物（Ｓ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１８６ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.41 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.53-4.55 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 400.1 [M+H]+.
【００８４】
実施例１
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−１０−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化５２】
2021525252.tif 000054
第１のステップ：１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシンの製造
【化５３】
2021525252.tif 000055
５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１,３−ジブロモプロパン（３．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に混合し、室温で１．５時間撹拌した。水を加えて、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（１．１ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.89-1.94 (m, 2H), 4.03-4.09 (m, 4H), 7.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.95 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 279.0 [M+H]+.
第２のステップ：１０−ブロモ−２,３−ジヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシンの製造
【化５４】
2021525252.tif 000056
１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、及びＮ−ヨードスクシンイミド（２．５ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に混合し、窒素ガスで３回置換し、８０℃下で一晩撹拌した。室温に冷却し、反応フラスコに氷水を加えて、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物１０−ブロモ−２,３−ジヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（７２０ｍｇ、３４％）を得た。
MS m/z (ESI): 530.8 [M+H]+。
第３のステップ：１０−ブロモ−２−ヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシンの製造
【化５５】
2021525252.tif 000057
１０−ブロモ−２,３−ジヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、窒素ガスで３回置換し、エチルマグネシウムブロミド（０．３５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して、−２０℃で３時間反応させ、飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物１０−ブロモ−２−ヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（３６５ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.87-1.96(m, 2H), 4.00-4.11 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 404.9 [M+H]+.
第４のステップ：（Ｓ）−３−（１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化５６】
2021525252.tif 000058
１０−ブロモ−２−ヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（６ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１００℃下で５時間反応させ、室温に冷却し、１５％アンモニア水を加えて、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−３−（１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１８７ｍｇ、６０％）を得た。
MS m/z (ESI): 414.0 [M+H]+。
第５のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−１０−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化５７】
2021525252.tif 000059
（Ｓ）−３−（１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１００℃下で５時間反応させ、室温に冷却し、塩化アンモニウム（７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えて、５分間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌し、濾過して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−１０−イル）アミノ）プロピオンアミド（３４ｍｇ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82-1.96 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.87-4.06 (m, 4H), 4.51-4.62 (m, 2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 6.11-6.17 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.54-6.82 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【００８５】
実施例２及び実施例３
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド及び（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化５８】
2021525252.tif 000060
第１のステップ：２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化５９】
2021525252.tif 000061
室温下で、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／水（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中に溶解し、酢酸アンモニウム（１７．６ｇ、２２１．７ｍｍｏｌ）を加えて、グリオキサール（４．５ｍＬ、２２１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、一晩撹拌した。イソプロパノールを加えて希釈し、反応液を濾過した後、減圧濃縮させ、濃縮液をジクロロメタン及び水で分液し、有機相を合併し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３．３ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.27 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 241.0[M+H]+.
第２のステップ：９−ブロモ−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化６０】
2021525252.tif 000062
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴にて冷却しながら、反応系中に水素化ナトリウム（２２１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、１,２−プロピレンオキシド（２９２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えて、９５℃に昇温して６時間撹拌した。室温に冷却し、反応フラスコ中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物９−ブロモ−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１．１ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.42-4.53 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 279.0 [M+H]+.
第３のステップ：９−ブロモ−２,３−ジヨード−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化６１】
2021525252.tif 000063
９−ブロモ−２,３−ジヨード−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.14-4.20 (m, 1H),4.31-4.36 (m, 1H),4.44-4.56 (m, 1H),6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.43-7.48 (m, 1H),8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 530.8 [M+H]+.
第４のステップ：９−ブロモ−２−ヨード−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化６２】
2021525252.tif 000064
９−ブロモ−２−ヨード−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 404.9 [M+H]+.
第５のステップ：（４Ｓ）−３−（９−ブロモ−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化６３】
2021525252.tif 000065
（４Ｓ）−３−（９−ブロモ−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z(ESI): 414.0 [M+H]+.
第６のステップ：（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド及び（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化６４】
2021525252.tif 000066
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド及び（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照してキラル分割により製造した。
混合した一対のエピマーの核磁気及び質量分析データは以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.41 (m, 6H), 3.65-3.77 (m, 1H), 4.01- 4.13 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 2H), 4.91-4.97 (m, 1H), 5.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.50-6.53 (m, 1H), 6.61-6.94 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (s, 2H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【００８６】
実施例４
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化６５】
2021525252.tif 000067
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例２及び実施例３を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 4.91-4.97 (m, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.43-6.73 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【００８７】
実施例５
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化６６】
2021525252.tif 000068
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例２及び実施例３を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 4.91-4.97 (m, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.43-6.73 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【００８８】
実施例６
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化６７】
2021525252.tif 000069
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６,６−ジメチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例２及び実施例３を参照した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.33 (m, 9H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.54-6.58 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.55-6.86 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H); 
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
【００８９】
実施例７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化６８】
2021525252.tif 000070
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例２及び実施例３を参照した。
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+．
【００９０】
実施例８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−６,１’−シクロプロパン］−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化６９】
2021525252.tif 000071
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−６,１’−シクロプロパン］−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例２及び実施例３を参照した。
MS m/z (ESI): 434.1 [M+H]+.
【００９１】
実施例９
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−５,１’−シクロプロパン］−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化７０】
2021525252.tif 000072
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−５,１’−シクロプロパン］−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例２及び実施例３を参照した。
MS m/z (ESI): 434.1 [M+H]+.
【００９２】
実施例１０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化７１】
2021525252.tif 000073
第１のステップ：９−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化７２】
2021525252.tif 000074
−７８℃下で、ＬＤＡ（１．２８ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液中に、９−ブロモ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１滴ずつ滴下し、滴下終了後、−７８℃下で３０分間撹拌し続けた後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（８０６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を滴下し、且つ、この温度下で３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物９−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１５０ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.31-4.34 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 408.9 [M+H]+.
第２のステップ：（Ｓ）−３−（９−ブロモ−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化７３】
2021525252.tif 000075
９−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（３３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に混合し、１３０℃下で３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、１５％アンモニア水を加え、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−３−（９−ブロモ−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｇ、２０％）を得た。 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25-4.29 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 2H), 4.56-4.69 (m, 4H), 6.16-6.35 (m, 1H) , 7.20-7.25 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 417.9 [M+H]+.
第３のステップ：（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−Ｌ−アラニンの製造
【化７４】
2021525252.tif 000076
（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−Ｌ−アラニンの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 427.1 [M+H]+.
第４のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化７５】
2021525252.tif 000077
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.70-3.87 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.10-6.27 (m, 2H), 6.37-6.50 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]+.
【００９３】
実施例１１
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造
【化７６】
2021525252.tif 000078
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例１０を参照した。
MS m/z (ESI): 452.1 [M+H]+.
【００９４】
実施例１２
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造
【化７７】
2021525252.tif 000079
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１０を参照した。
MS m/z (ESI): 427.1 [M+H]+.
【００９５】
実施例１３
（Ｓ）−２−（（３−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化７８】
2021525252.tif 000080
Ｓ）−２−（（３−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１０を参照した。
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+.
【００９６】
実施例１４
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化７９】
2021525252.tif 000081
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１０を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 2H), 4.43-4.46 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 3H), 6.07-6.31 (m, 2H), 6.43-6.46 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 442.1 [M+H]+.
【００９７】
実施例１５
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化８０】
2021525252.tif 000082
第１のステップ：５−ブロモ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノールの製造
【化８１】
2021525252.tif 000083
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）中にピルブアルデヒド水溶液（４０ｗｔ．％、８０ｍＬ）を加え、次に、水浴下で撹拌しながらアンモニア水（２８ｗｔ．％、４０ｇ）を緩慢に滴下し、滴下過程を３０分間持続し、４０℃を超えないように溶液の温度を制御した。次に、反応液を７５℃下で２時間撹拌し、室温に冷却した後、固体を析出させ、濾過して表題化合物５−ブロモ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（３．６ｇ、５７％）を得た。
MS m/z (ESI): 253.0 [M+H]+.
第２のステップ：９−ブロモ−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化８２】
2021525252.tif 000084
５−ブロモ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、及び１,２−ジブロモエタン（４２．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に混合し、８５℃下で一晩撹拌した。反応を室温に冷却した後、大量の酢酸エチルを加えて希釈した。有機相を飽和食塩水で複数回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物９−ブロモ−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（０．９２ｇ、３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 4.12-4.29 (m, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 279.1 [M+H]+.
第３のステップ：９−ブロモ−２−ヨード−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化８３】
2021525252.tif 000085
９−ブロモ−２−ヨード−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 404.9 [M+H]+．
第４のステップ：（Ｓ）−３−（９−ブロモ−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化８４】
2021525252.tif 000086
（Ｓ）−３−（９−ブロモ−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 414.0 [M+H]+.
第５のステップ：（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−Ｌ−アラニンの製造
【化８５】
2021525252.tif 000087
（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−Ｌ−アラニンの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 423.1 [M+H]+.
第６のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの合成
【化８６】
2021525252.tif 000088
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 2H), 4.45-4.61 (m, 3H), 6.10 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]+.
【００９８】
実施例１６
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造
【化８７】
2021525252.tif 000089
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 448.2 [M+H]+．
【００９９】
実施例１７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造
【化８８】
2021525252.tif 000090
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 423.1 [M+H]+.
【０１００】
実施例１８
（Ｓ）−２−（（３−メチル−２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化８９】
2021525252.tif 000091
（Ｓ）−２−（（３−メチル−２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+H]+.
【０１０１】
実施例１９
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化９０】
2021525252.tif 000092
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 476.1 [M+H]+.
【０１０２】
実施例２０
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化９１】
2021525252.tif 000093
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 433.1 [M+H]+.
【０１０３】
実施例２１
（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造
【化９２】
2021525252.tif 000094
（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 459.2 [M+H]+.
【０１０４】
実施例２２
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化９３】
2021525252.tif 000095
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 451.1 [M+H]+．
【０１０５】
実施例２３
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造
【化９４】
2021525252.tif 000096
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 434.1 [M+H]+.
【０１０６】
実施例２４
（Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化９５】
2021525252.tif 000097
（Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１５を参照した。
MS m/z (ESI): 448.2 [M+H]+.
【０１０７】
実施例２５
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化９６】
2021525252.tif 000098
第１のステップ：メチル３−（シアノメトキシ）チオフェン−２−カルボン酸エステルの製造
【化９７】
2021525252.tif 000099
メチル３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸エステル（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に加え、６０℃に昇温して２ｈ反応させた。室温に冷却し、反応液中に水（２００ｍＬ）を加え、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集して、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物メチル３−（シアノメトキシ）チオフェン−２−カルボン酸エステル（１．５８ｇ、８０％）を得た。
第２のステップ：３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造
【化９８】
2021525252.tif 000100
メチル３−（シアノメトキシ）チオフェン−２−カルボン酸エステル（１．５８ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（４００ｍｇ）、及びアンモニア水（２ｍＬ）をエタノール（１００ｍＬ）中に加え、水素雰囲気下（５０  ｐｓｉ）で、還流まで昇温して５ｈ反応させた。室温に冷却し、濾過して、ろ液を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１ｇ、７４％）を得た。
MS m/z (ESI): 170.2 [M+H]+.
第３のステップ：メチル２−（５−カルボニル−２,３−ジヒドロチエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）酢酸エステルの製造
【化９９】
2021525252.tif 000101
３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．０９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中に加え、還流まで昇温して３ｈ反応させた。室温に冷却し、反応液を濃縮させて、ＤＣＭと水で分液し、有機相を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物メチル２−（５−カルボニル−２,３−ジヒドロチエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）酢酸エステル（１．２１ｇ、８５％）を得た。
MS m/z (ESI): 242.2 [M+H]+.
第４のステップ：５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９（８Ｈ）−オンの製造
【化１００】
2021525252.tif 000102
メチル２−（５−カルボニル−２,３−ジヒドロチエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）酢酸エステル（１．２１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、及びアンモニア水（５ｍＬ）をｔ−アミルアルコール（２５ｍＬ）中に加え、１２０℃に昇温して管を密閉して５ｈ反応させた。室温に冷却し、反応液を濃縮させて、ＤＣＭ及び水で分液し、有機相を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９（８Ｈ）−オン（５２１ｍｇ、５０％）を得た。
MS m/z (ESI): 209.2 [M+H]+.
第５のステップ：９−ブロモ−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化１０１】
2021525252.tif 000103
５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９（８Ｈ）−オン（５２１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中に溶解し、オキシ臭化リン（２．１５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を反応液中に加え、一晩還流反応させた。室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機相を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物９−ブロモ−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン（４０７ｍｇ、６０％）を得た。
MS m/z (ESI): 271.1 [M+H]+.
第６のステップ：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化１０２】
2021525252.tif 000104
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキサゾリジン−２−オンの製造は実施例２１を参照した。
MS m/z (ESI): 328.1 [M+H]+.
第７のステップ：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（２−ヨード−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化１０３】
2021525252.tif 000105
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキサゾリジン−２−オン（３２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＩＳ（２４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応液中に加え、室温で一晩反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機相を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（２−ヨード−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキサゾリジン−２−オン（３６３ｍｇ、８０％）を得た。
MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+.
第８のステップ：（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１０４】
2021525252.tif 000106
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 414.1 [M+H]+.
【０１０８】
実施例２６
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１０５】
2021525252.tif 000107
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−３−フルオロ−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例２５を参照した。
MS m/z (ESI): 432.1 [M+H]+.
【０１０９】
実施例２７
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造
【化１０６】
2021525252.tif 000108
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造は実施例２５を参照した。
MS m/z (ESI): 415.1 [M+H]+.
【０１１０】
実施例２８
（Ｓ）−１−（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造
【化１０７】
2021525252.tif 000109
（Ｓ）−１−（９−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造は実施例２５を参照した。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+H]+.
【０１１１】
実施例２９
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１０８】
2021525252.tif 000110
（Ｓ）−２−（（９−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］チエノ［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例２５を参照した。
MS m/z (ESI): 432.1 [M+H]+.
【０１１２】
実施例３０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６,１０,１１−テトラヒドロシクロブタジエノ［５,６］ベンゾ［１,２−ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１０９】
2021525252.tif 000111
第１のステップ：１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル）エタン−１−オンの製造
【化１１０】
2021525252.tif 000112
ＡｌＣｌ３（３．３３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２５ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ２雰囲気下、氷浴で、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン（２．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．７３ｇ、２２ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温に自然昇温して一晩反応させた。反応液を２００ｍＬの氷水中に加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル）エタン−１−オン（８００ｍｇ、２７％）を得た。
第２のステップ：１−（５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル）エタン−１−オンの製造
【化１１１】
2021525252.tif 000113
１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル）エタン−１−オン（７３１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下、臭素（８７８．９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で３ｈ反応させた。反応液を濃縮させて、ＤＣＭ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液し、有機相を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物１−（５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル）エタン−１−オン（９００ｍｇ、８０％）を得た。
第３のステップ：５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル酢酸エステルの製造
【化１１２】
2021525252.tif 000114
１−（５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル）エタン−１−オン（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（７５％、２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合し、Ｎ２雰囲気下、一晩還流反応させた。室温に冷却し、不溶分をろ別し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル酢酸エステル（７２３ｍｇ、７５％）を得た。
第４のステップ：５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−オールの製造
【化１１３】
2021525252.tif 000115
５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−イル酢酸エステル（７２３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。水５０ｍＬを加えて、１Ｎ塩酸で反応液のｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−オール（５６７ｍｇ、９５％）を得た。
第５のステップ：５−ブロモ−３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−２−ホルムアルデヒドの製造
【化１１４】
2021525252.tif 000116
５−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−３−オール（５６７．２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（４０７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に加え、４０℃に昇温して３０ｍｉｎ反応させ、パラホルムアルデヒド（７７０ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、水５０ｍＬを加え、４  Ｎ塩酸で反応液のｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物５−ブロモ−３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）,２,４−トリエン−２−ホルムアルデヒド（５１７．６ｍｇ、８０％）を得た。
第６のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６,１０,１１−テトラヒドロシクロブタジエノ［５,６］ベンゾ［１,２−ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１１５】
2021525252.tif 000117
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６,１０,１１−テトラヒドロシクロブタジエノ［５,６］ベンゾ［１,２−ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]+.
【０１１３】
実施例３１
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６,１０,１１−テトラヒドロシクロブタジエノ［５,６］ベンゾ［１,２−ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−メトキシアセトアミドの製造
【化１１６】
2021525252.tif 000118
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６,１０,１１−テトラヒドロシクロブタジエノ［５,６］ベンゾ［１,２−ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−メトキシアセトアミドの製造は実施例３０を参照した。
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]+.
【０１１４】
実施例３２
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６,１１,１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１,２−ｄ］インデノ［４,５−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１１７】
2021525252.tif 000119
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６,１１,１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１,２−ｄ］インデノ［４,５−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例３０を参照した。
MS m/z (ESI): 448.1 [M+H]+.
【０１１５】
実施例３３
（Ｓ）−２−（（１１−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,３］ジオキサゾロ［４’,５’：５,６］ベンゾ［１,２−ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−４−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１１８】
2021525252.tif 000120
（Ｓ）−２−（（１１−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,３］ジオキサゾロ［４’,５’：５,６］ベンゾ［１,２−ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−４−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例３０を参照した。
MS m/z (ESI): 452.1 [M+H]+.
【０１１６】
実施例３４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１１９】
2021525252.tif 000121
第１のステップ：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オンの製造
【化１２０】
2021525252.tif 000122
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（２．９４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に混合し、室温下で３時間撹拌した。水を加えて、固体を析出させ、乾燥させて、表題化合物１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（５．３ｇ、９９％）を得た。
第２のステップ：メチル３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−カルボニルプロピオン酸エステルの製造
【化１２１】
2021525252.tif 000123
窒素ガス保護下、ＮａＨ（１．７５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液中に炭酸ジメチル（２．７６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温して、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を緩慢に滴下し、滴下終了後、この温度下で３時間撹拌し続けた。冷却して、１  Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、系が酸性を呈し、酢酸エチルで複数回抽出した。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物メチル３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−カルボニルプロピオン酸エステル（２．２ｇ、７０％）を得た。
MS m/z (ESI): 227.0 [M+H]+.
第３のステップ：５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの製造
【化１２２】
2021525252.tif 000124
メチル３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−カルボニルプロピオン酸エステル（１．２０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）中にヒドラジン水和物溶液（８０ｗｔ．％、３ｍＬ）を加え、次に還流状態下で、１時間撹拌した。冷却して、水を加えて固体５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン６００ｍｇを析出させた。ろ液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４００ｍｇを得た。両者を合併すると、合計表題化合物５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．０ｇ、８９％）を得た。
MS m/z (ESI): 269.0 [M+H]+.
第４のステップ：５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの製造
【化１２３】
2021525252.tif 000125
５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（１  Ｍ、４ｍＬ）を混合し、室温下で一晩撹拌し、有機溶剤を減圧除去し、粗製品５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを、そのまま次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 255.0 [M+H]+.
第５のステップ：９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オンの製造
【化１２４】
2021525252.tif 000126
上記粗製品をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、１,２−ジブロモエタン（７０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５１５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を順に加え、次に６０℃下で１時間撹拌し、７５℃下で１時間撹拌し、９０℃下で１時間撹拌した。冷却して、酢酸エチルで希釈し、次に飽和食塩水で複数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オン（４４ｍｇ、２段収率：４２％）を得た。
MS m/z (ESI): 281.0 [M+H]+.
第６のステップ：９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イルトリフルオロメシル酸エステルの製造
【化１２５】
2021525252.tif 000127
氷水浴下、９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）中にトリフルオロメシル酸無水物（４８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を滴下し、次に室温下で２時間撹拌した。有機溶剤を減圧除去し、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イルトリフルオロメシル酸エステル（４２ｍｇ、７１％）を得た。
MS m/z (ESI): 412.9 [M+H]+.
第７のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１２６】
2021525252.tif 000128
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+H]+.
【０１１７】
実施例３５
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミド
【化１２７】
2021525252.tif 000129
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例３４を参照した。
MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]+.
【０１１８】
実施例３６
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミド
【化１２８】
2021525252.tif 000130
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）オキソ）プロピオンアミドの製造方法は実施例３４を参照した。
MS m/z (ESI): 409.1 [M+H]+.
【０１１９】
実施例３７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド
【化１２９】
2021525252.tif 000131
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−カルボニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例３４を参照した。
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]+.
【０１２０】
実施例３８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メチルブチルアミドの製造
【化１３０】
2021525252.tif 000132
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メチルブチルアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.09 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 2.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 19.3 Hz, 4H), 4.68-4.60 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.43-6.78 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
【０１２１】
実施例３９
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−メトキシアセトアミドの製造
【化１３１】
2021525252.tif 000133
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−メトキシアセトアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]+.
【０１２２】
実施例４０
（Ｒ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−フルオロプロピオンアミドの製造
【化１３２】
2021525252.tif 000134
（Ｒ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−フルオロプロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]+.
【０１２３】
実施例４１
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミドの製造
【化１３３】
2021525252.tif 000135
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.26-3.33 (m, 2H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 5H), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44-6.50 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]+.
【０１２４】
実施例４２
（Ｓ）−２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−メチルプロピオンアミドの製造
【化１３４】
2021525252.tif 000136
（Ｓ）−２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−２−メチルプロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (s, 6H), 4.31-4.36 (m, 2H), 4.38-4.43 (m, 2H), 4.61-4.65 (m, 2H), 4.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64-6.81 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１２５】
実施例４３
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）（メチル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１３５】
2021525252.tif 000137
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）（メチル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.37-4.64 (m, 7H), 4.96 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.46-6.74 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１２６】
実施例４４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロパンチオアミドの製造
【化１３６】
2021525252.tif 000138
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロパンチオアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]+.
【０１２７】
実施例４５
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）チオ）プロピオンアミドの製造
【化１３７】
2021525252.tif 000139
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）チオ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 425.1 [M+H]+.
【０１２８】
実施例４６
（Ｓ）−３−（（２−（４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）オキセタン−３−ホルムアミドの製造
【化１３８】
2021525252.tif 000140
（Ｓ）−３−（（２−（４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）オキセタン−３−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.35 (m, 4H), 4.63 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
【０１２９】
実施例４７
（Ｓ）−３−（９−（（（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化１３９】
2021525252.tif 000141
（Ｓ）−３−（９−（（（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.35 (s, 2H), 4.24 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45-4.60 (m, 5H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.27-6.71 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１３０】
実施例４８
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アゼチジン−２−ホルムアミドの製造
【化１４０】
2021525252.tif 000142
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アゼチジン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.30-2.40 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.79-4.85 (m, 2H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.20-6.22 (m, 1H), 6.37-6.65 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+.
【０１３１】
実施例４９
（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アゼチジン−３−ホルムアミドの製造
【化１４１】
2021525252.tif 000143
（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アゼチジン−３−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.42-3.49 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.29-4.33 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 3H), 5.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.17-6.20 (m, 1H), 6.36-6.64 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+.
【０１３２】
実施例５０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−チオオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１４２】
2021525252.tif 000144
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−チオオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]+.
【０１３３】
実施例５１
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１４３】
2021525252.tif 000145
第１のステップ：（Ｓ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−チオンの製造
【化１４４】
2021525252.tif 000146
（Ｓ）−３−（１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）中にローソン試薬（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を用いて１４０℃で３時間反応させた。室温に冷却した後、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−チオン（４２ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.43-4.52 (m, 4H), 4.79-4.86 (m, 2H), 5.24-5.35 (m, 1H), 6.57-6.85 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 416.1 [M+H]+.
第２のステップ：（Ｒ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）チアゾリジン−２−オンの製造
【化１４５】
2021525252.tif 000147
（Ｓ）−３−（１０−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−チオン（３３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ）中に、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、空気雰囲気下、１１０℃で１２時間反応させた。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｒ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）チアゾリジン−２−オン（２６ｍｇ、７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57-3.72 (m, 2H), 4.28-4.41 (m, 2H),4.44-4.47 (m, 2H) 5.14-5.24 (m, 1H), 6.29-6.67 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 416.1 [M+H]+.
第３のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１４６】
2021525252.tif 000148
（Ｒ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）チアゾリジン−２−オン（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（１９．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１００℃下で１２時間反応させ、室温に冷却し、塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌し、濾過して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド（１５ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 4H), 5.12-5.19 (m, 1H), 6.15-6.17 (m, 1H), 6.47-6.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]+.
【０１３４】
実施例５２
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルイミダゾリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１４７】
2021525252.tif 000149
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルイミダゾリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例５１を参照した。
MS m/z (ESI): 407.2 [M+H]+.
【０１３５】
実施例５３
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−カルボニルイミダゾリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１４８】
2021525252.tif 000150
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−カルボニルイミダゾリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例５１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.35-4.37 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34-6.62 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 421.2 [M+H]+.
【０１３６】
実施例５４
（Ｓ）−２−（（２−（（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１４９】
2021525252.tif 000151
第１のステップ：メチル（４Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−カルボン酸エステルの製造
【化１５０】
2021525252.tif 000152
メチルＬ−スレオニンエステル塩酸塩（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（２８９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えて、トリエチルアミン（８９５ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、０℃下で１時間反応させ、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物メチル（４Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−カルボン酸エステル（２５１ｍｇ、５３％）を得た。
MS m/z (ESI): 160.1 [M+H]+.
第２のステップ：メチル（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−カルボン酸エステルの製造
【化１５１】
2021525252.tif 000153
メチル（４Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−カルボン酸エステル（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、−１５℃に冷却し、ＮａＨ（６０％灯油中、５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、且つ、この温度下で１時間撹拌し、臭化ベンジル（３２２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、２時間撹拌し続け、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物メチル（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−カルボン酸エステル（２６０ｍｇ、８３％）を得た。
MS m/z (ESI): 250.1 [M+H]+.
第３のステップ：（４Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オンの製造
【化１５２】
2021525252.tif 000154
（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−カルボン酸エステル（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴にて０℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、室温に徐々に昇温して２時間反応させ、反応液を濃縮させた後、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（１８０ｍｇ、７８％）を得た。
MS m/z (ESI):222.1 [M+H]+.
第４のステップ：（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−ホルムアルデヒドの製造
【化１５３】
2021525252.tif 000155
（４Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＩＢＸ（６８３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に混合し、窒素ガス保護下、８５℃下で３ｈ反応させた。冷却後、反応液を濾過し、反応液を減圧濃縮させた後、（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−ホルムアルデヒド粗製品１７８ｍｇを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 220.2 [M+H]+.
第５のステップ：（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オンの製造
【化１５４】
2021525252.tif 000156
（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−４−ホルムアルデヒド（１７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素ガス保護下、氷水浴にて０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（２６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を反応液中に滴下し、室温に自然昇温して３ｈ反応させた。反応液を予冷された飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に緩慢に滴下した。ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（１１０ｍｇ、２段収率５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.27-3.33 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.41-4.64 (m, 1H), 4.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.56-5.88 (m, 1H), 7.27-7.44 (m, 5H);
MS m/z (ESI): 242.1 [M+H]+.
第６のステップ：（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オンの製造
【化１５５】
2021525252.tif 000157
（４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメシチレン（２ｍＬ）中に溶解し、メシル酸（４３８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃に加熱して、５時間反応させた。反応を室温に冷却し、反応液を予冷された飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に緩慢に滴下した。ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン粗製品６８ｍｇを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
第７のステップ：（４Ｓ,５Ｒ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オンの製造
【化１５６】
2021525252.tif 000158
９−ブロモ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（３８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１０８ｍｇ、０５１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に混合し、１３０℃下で３時間反応させた。反応を室温に冷却し、１５％アンモニア水（５ｍＬ）を加えて、５分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−３−（９−ブロモ−３−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（６１ｍｇ、５７％）を得た。
MS m/z (ESI): 414.2 [M+H]+.
第８のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１５７】
2021525252.tif 000159
（４Ｓ,５Ｒ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１００℃下で５時間反応させ、室温に冷却し、塩化アンモニウム（４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２２３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌し、濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン−１０−イル）アミノ）プロピオンアミド（３３ｍｇ、５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 4H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.93-4.95 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.39-6.72 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１３７】
実施例５５
（Ｒ）−２−（（２−（（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１５８】
2021525252.tif 000160
（Ｒ）−２−（（２−（（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例５４を参照した。
MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]+.
【０１３８】
実施例５６
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５,５−ジメチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１５９】
2021525252.tif 000161
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５,５−ジメチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例５４を参照した。
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０１３９】
実施例５７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−７−（ジフルオロメチル）−５−カルボニル−４−オキサ−６−アザスピラ［２．４］ヘプタン−６−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６０】
2021525252.tif 000162
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−７−（ジフルオロメチル）−５−カルボニル−４−オキサ−６−アザスピラ［２．４］ヘプタン−６−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例５４を参照した。
MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]+.
【０１４０】
実施例５８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−６−カルボニル−２,５−ジオキサ−７−アザスピラ［３．４］オクタン−７−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６１】
2021525252.tif 000163
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−６−カルボニル−２,５−ジオキサ−７−アザスピラ［３．４］オクタン−７−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例５４を参照した。
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
【０１４１】
実施例５９
（Ｓ）−２−（（２−（６−カルボニル−２,７−ジオキサ−５−アザスピラ［３．４］オクタン−５−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６２】
2021525252.tif 000164
（Ｓ）−２−（（２−（６−カルボニル−２,７−ジオキサ−５−アザスピラ［３．４］オクタン−５−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.69-3.77 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 4H), 4.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 400.2 [M+H]+.
【０１４２】
実施例６０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６３】
2021525252.tif 000165
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 6.16-6.19 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 402.2 [M+H]+.
【０１４３】
実施例６１
（２Ｓ）−２−（（２−（（５Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−カルボニル−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６４】
2021525252.tif 000166
（２Ｓ）−２−（（２−（（５Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−カルボニル−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+.
【０１４４】
実施例６２
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｒ,５Ｓ）−６,６−ジフルオロ−３−カルボニル−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６５】
2021525252.tif 000167
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｒ,５Ｓ）−６,６−ジフルオロ−３−カルボニル−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 406.1 [M+H]+.
【０１４５】
実施例６３
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−１,１−ジフルオロ−５−カルボニル−６−オキサ−４−アザスピラ［２．４］ヘプタン−４−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６６】
2021525252.tif 000168
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−１,１−ジフルオロ−５−カルボニル−６−オキサ−４−アザスピラ［２．４］ヘプタン−４−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+.
【０１４６】
実施例６４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２,４−二カルボニルイミダゾリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６７】
2021525252.tif 000169
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２,４−二カルボニルイミダゾリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 435.2 [M+H]+.
【０１４７】
実施例６５
メチル（９−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）（（Ｓ）−２,２−ジフルオロシクロプロピル）カルバメートの製造
【化１６８】
2021525252.tif 000170
メチル（９−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）（（Ｓ）−２,２−ジフルオロシクロプロピル）カルバメートの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]+.
【０１４８】
実施例６６
（Ｓ）−２−（（２−（５,５−ジフルオロ−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１６９】
2021525252.tif 000171
（Ｓ）−２−（（２−（５,５−ジフルオロ−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 3H), 4.44-4.52 (m, 3H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 408.1 [M+H]+.
【０１４９】
実施例６７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１７０】
2021525252.tif 000172
第１のステップ：メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ホモセリンエステルの製造
【化１７１】
2021525252.tif 000173
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ホモセリン（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍＬ）中に炭酸カリウム（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（６１７ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ホモセリンエステル（９２０ｍｇ、８７％）を得た。
MS m/z (ESI): 268.1 [M+H]+.
第２のステップ：メチルＬ−ホモセリンエステルの製造
【化１７２】
2021525252.tif 000174
メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ホモセリンエステル（９２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素条件下、室温で一晩撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮させ、粗製品として表題化合物メチルＬ−ホモセリンエステル（２８８ｍｇ、６４％）を得た。
MS m/z (ESI): 134.1 [M+H]+.
第３のステップ：メチル（Ｓ）−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−カルボン酸エステルの製造
【化１７３】
2021525252.tif 000175
メチルＬ−ホモセリンエステル（２８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、氷浴まで冷却し、トリホスゲン（２５８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（６５８ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、滴下終了後、氷浴条件下、１時間反応させ、水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純品のメチル（Ｓ）−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−カルボン酸エステル（１１０ｍｇ、３２％）を得た。
MS m/z (ESI): 160.1 [M+H]+.
第４のステップ：メチル（Ｓ）−３−ベンジル−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−カルボン酸エステルの製造
【化１７４】
2021525252.tif 000176
メチル（Ｓ）−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−カルボン酸エステル（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に溶解し、氷浴まで冷却し、水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｉｎ撹拌して、臭化ベンジル（１４２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した溶液に滴下し、滴下終了後、室温まで徐々に昇温して２時間反応させ、飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純品のメチル（Ｓ）−３−ベンジル−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、５７％）を得た。
MS m/z (ESI):250.1 [M+H]+.
第５のステップ：（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オンの製造
【化１７５】
2021525252.tif 000177
（Ｓ）−３−ベンジル−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、室温に徐々に昇温して２時間反応させ、反応液を濃縮させた後、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純品の（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オン（７０ｍｇ、７９％）を得た。
MS m/z (ESI):222.1 [M+H]+.
第６のステップ：（Ｓ）−３−ベンジル−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−ホルムアルデヒドの製造
【化１７６】
2021525252.tif 000178
（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＩＢＸ（２６９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）中に混合し、窒素ガス保護下、８５℃で３時間撹拌した。冷却後、濾過し、反応液を減圧濃縮させて、（Ｓ）−３−ベンジル−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−ホルムアルデヒド粗製品６８ｍｇを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 220.1[M+H]+.
第７のステップ：（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オンの製造
【化１７７】
2021525252.tif 000179
（Ｓ）−３−ベンジル−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−４−ホルムアルデヒド（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、窒素ガス保護下、氷浴で、ＤＡＳＴ（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を反応液中に滴下し、室温に自然昇温して３時間反応させた。反応液を予冷された飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に緩慢に滴下した。ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オン（５５ｍｇ、７３％）を得た。
MS m/z (ESI): 242.1 [M+H]+.
第８のステップ：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オンの製造
【化１７８】
2021525252.tif 000180
（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オン（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。反応液を冷却した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮させて、表題化合物（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−１,３−オキサピペリジン−２−オン（２８ｍｇ、８１％）を得た。
MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
【化１７９】
2021525252.tif 000181
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−オキサピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの後続の製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]+. 
【０１５０】
実施例６８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルモルフォリノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１８０】
2021525252.tif 000182
第１のステップ：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３,３−ジフルオロプロパン−１−オールの製造
【化１８１】
2021525252.tif 000183
室温条件下、（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液中に５  ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、５５℃に昇温して、この温度下で３時間撹拌し続けた。反応を冷却した後、有機溶剤を減圧濃縮させ、反応フラスコ中に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品の表題化合物（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３,３−ジフルオロプロパン−１−オールを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 202.1 [M+H]+.
第２のステップ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【化１８２】
2021525252.tif 000184
氷浴条件下、（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３,３−ジフルオロプロパン−１−オール（３０１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液中に、クロロアセチルクロリド（１８６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、この温度下で２時間撹拌し続けた。反応フラスコ中に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品の表題化合物（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 278.1 [M+H]+.
第３のステップ：（Ｓ）−４−ベンジル−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オンの製造
【化１８３】
2021525252.tif 000185
氷浴条件下、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド（４１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液中に、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、室温に徐々に昇温して３時間撹拌し続けた。反応フラスコ中に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−４−ベンジル−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オン（２４０ｍｇ、６６％）を得た。
MS m/z (ESI): 242.1 [M+H]+.
第４のステップ：（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オンの製造
【化１８４】
2021525252.tif 000186
室温条件下、（Ｓ）−４−ベンジル−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オン（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのメタンスルホン酸及び２．５ｍＬのメシチレンの溶液中に溶解し、マイクロ波を用いて１３５℃で１．５時間反応させた。濃縮させて、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、表題化合物（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オンの粗製品を得た。
MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
第５のステップ：（Ｓ）−４−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オンの製造
【化１８５】
2021525252.tif 000187
１０−ブロモ−２−ヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（２５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１２５℃下で５時間反応させ、室温に冷却し、１５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−４−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オン（１１０ｍｇ、４０％）を得た。
MS m/z (ESI): 414.0 [M+H]+。
第６のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルモルフォリノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１８６】
2021525252.tif 000188
（Ｓ）−４−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）モルホリン−３−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１０５℃下で２．５時間反応させ、室温に冷却し、塩化アンモニウム（３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌して、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、濾過して飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルモルフォリノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド（８．６ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.75-3.77 (m, 1H),3.92-3.97 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 3H), 4.45-4.53 (m, 2H), 6.06-6.10 (m, 1H), 6.22-6.37 (m, 2H), 7.26 (s, 1H),7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１５１】
実施例６９
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１８７】
2021525252.tif 000189
第１のステップ：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３,３−ジフルオロプロパン−１−オールの製造
【化１８８】
2021525252.tif 000190
室温条件下、（Ｓ）−３−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液中に、５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（８．８ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、５５℃に昇温し、この温度下で３時間撹拌し続けた。反応冷却後、有機溶剤を減圧濃縮させ、反応フラスコ中に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品の表題化合物（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３,３−ジフルオロプロパン−１−オールを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 202.1 [M+H]+.
第２のステップ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【化１８９】
2021525252.tif 000191
氷浴条件下、（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３,３−ジフルオロプロパン−１−オール（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びリエチルアミン（１．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液中に、クロロアセチルクロリド（１．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下し、滴下終了後、この温度下で２時間撹拌し続けた。反応フラスコ中に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品の表題化合物（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドを得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z (ESI): 278.1 [M+H]+.
第３のステップ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドの製造
【化１９０】
2021525252.tif 000192
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間反応させた後、６０℃に昇温して２時間反応させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、純品の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（１．０ｇ、５３％）を得た。
MS m/z (ESI): 273.1 [M+H]+.
第４のステップ：（Ｓ）−１−ベンジル−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オンの製造
【化１９１】
2021525252.tif 000193
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１,１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルリン（３４１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩反応させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、純品の（Ｓ）−１−ベンジル−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（７８ｍｇ、３０％）を得た。
MS m/z (ESI): 255.1 [M+H]+.
第５のステップ：（Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オンの製造
【化１９２】
2021525252.tif 000194
室温条件下、（Ｓ）−１−ベンジル−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのメタンスルホン酸中に溶解し、マイクロ波を用いて１５０℃で１．５時間反応させた。濃縮させて、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品の表題化合物（Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オンを得た。
MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
第６のステップ：（Ｓ）−１−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オンの製造
【化１９３】
2021525252.tif 000195
１０−ブロモ−２−ヨード−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［２,１−ｄ］［１,５］オキサゾシン（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１２５℃下で５時間反応させ、室温に冷却し、１５％アンモニア水を加え、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−１−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（６３ｍｇ、８２％）を得た。
MS m/z (ESI): 427.1 [M+H]+。
第７のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１９４】
2021525252.tif 000196
（Ｓ）−１−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１０５℃下で２時間反応させ、室温に冷却し、塩化アンモニウム（４９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、濾過して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド（４．６ｍｇ、７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 1.46 (d, J = 7.0, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, 1H), 6.07-6.36 (m，1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8, 1H);
MS m/z (ESI): 435.1 [M+H]+.
【０１５２】
実施例７０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１９５】
2021525252.tif 000197
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例６９を参照した。
MS m/z (ESI): 421.2 [M+H]+.
【０１５３】
実施例７１
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１９６】
2021525252.tif 000198
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+H]+.
【０１５４】
実施例７２
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（クロロジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１９７】
2021525252.tif 000199
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（クロロジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 442.1 [M+H]+.
【０１５５】
実施例７３
（２Ｓ）−２−（（２−（（４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１９８】
2021525252.tif 000200
（２Ｓ）−２−（（２−（（４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 428.1 [M+H]+.
【０１５６】
実施例７４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２,２−ジヒドロキシ−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化１９９】
2021525252.tif 000201
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２,２−ジヒドロキシ−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+.
【０１５７】
実施例７５
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１,１−ジヒドロキシイソチアゾリジン−２−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２００】
2021525252.tif 000202
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１,１−ジヒドロキシイソチアゾリジン−２−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 442.1 [M+H]+.
【０１５８】
実施例７６
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドの製造
【化２０１】
2021525252.tif 000203
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.79-3.94 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 4H), 4.50-4.70 (m, 3H), 6.18-6.22 (m, 1H), 6.42-6.73 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]+.
【０１５９】
実施例７７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２０２】
2021525252.tif 000204
第１のステップ：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドの製造
【化２０３】
2021525252.tif 000205
室温条件下、４−ブロモ−２,３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液中に、メトキシドナトリウム（７３３ｍｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して２ｈ反応させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．７８ｇ、８５％）を得た。
MS m/z (ESI): 233.0 [M+H]+。
第２のステップ：４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
【化２０４】
2021525252.tif 000206
室温条件下、４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．７８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液中に、臭化水素酸（８．７ｍＬ、４８％）を加え、１２０℃に昇温して１６ｈ反応させ、反応液を冷却した後、減圧濃縮させ、次に、反応フラスコ中に水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ、６７％）を得た。
MS m/z (ESI): 219.0 [M+H]+。
第３のステップ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノールの製造
【化２０５】
2021525252.tif 000207
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）中に、グリオキサール水溶液（４０ｗｔ．％、３．７３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、次に水浴下で撹拌しながらアンモニア水（２８ｗｔ．％、５．１４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下し、滴下過程を３０分間持続し、４０℃を超えないように反応液の温度を制御した。次に、混合物を３５℃下で２日間撹拌し、冷却して、有機溶剤を減圧除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（１．３１ｇ、１００％）を得た。
MS m/z (ESI): 257.0 [M+H]+.
第４のステップ：９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化２０６】
2021525252.tif 000208
３−ブロモ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（１．３１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）、及び１,２−ジブロモエタン（３．６ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に混合し、８５℃下で一晩撹拌し、反応液を冷却した後、酢酸エチルを加えて希釈した。有機相を飽和食塩水で複数回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（９９５ｍｇ、６９％）を得た。
MS m/z (ESI): 283.0 [M+H]+.
第５のステップ：９−ブロモ−８−フルオロ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化２０７】
2021525252.tif 000209
室温下、９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（９９５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）中にＮＩＳ（２．２３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加え、次に、６０℃下で一晩撹拌した。冷却して、水を加え、固体を析出させた。濾過後、固体を酢酸エチルで溶解し、順に１  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、表題化合物９−ブロモ−８−フルオロ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１．７９ｇ、９４％）を得た。
MS m/z (ESI): 534.7 [M+H]+.
第６のステップ：９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化２０８】
2021525252.tif 000210
−２０℃下で、９−ブロモ−８−フルオロ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１．７９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  溶液（１０ｍＬ）中に、ＥｔＭｇＢｒ（１．０  Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下した。滴下終了後、−１５℃下で３時間を撹拌した。室温に緩慢に昇温し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、１５分間撹拌し、酢酸エチルで複数回抽出した。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（６１０ｍｇ、４５％）を得た。
MS m/z (ESI): 408.9 [M+H]+.
第７のステップ：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化２０９】
2021525252.tif 000211
９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（６ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１０５℃下で５時間反応させ、室温に冷却し、１５％アンモニア水を加え、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（２２５ｍｇ、６５％）を得た。
MS m/z (ESI): 466.0 [M+H]+。
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの後続の製造方法は実施例１を参照した。
【化２１０】
2021525252.tif 000212
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.36 -4.41 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 2H), 4.93-4.98 (m, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 6.44-6.73 (m, 1H), 7.20 (s, 1H),7.87-7.91 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]+.
【０１６０】
実施例７８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１１】
2021525252.tif 000213
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.84 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]+.
【０１６１】
実施例７９
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１０−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１２】
2021525252.tif 000214
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１０−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 4H), 4.60-4.69 (m, 3H), 4.91-5.00 (m, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.46-6.76 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]+.
【０１６２】
実施例８０
（Ｓ）−３−（９−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化２１３】
2021525252.tif 000215
（Ｓ）−３−（９−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 417.1 [M+H]+.
【０１６３】
実施例８１
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−８−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１４】
2021525252.tif 000216
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−８−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 4.43-4.47 (m, 2H), 4.55-4.68 (m, 2H), 4.93-4.97 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.43-6.71 (m, 1H), 7.19 (s, 1H),7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１６４】
実施例８２
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１１−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１５】
2021525252.tif 000217
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１１−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１６５】
実施例８３
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１０−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１６】
2021525252.tif 000218
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１０−メチル−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 4H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.43-6.71 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+.
【０１６６】
実施例８４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−８−メトキシ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１７】
2021525252.tif 000219
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−８−メトキシ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 438.1 [M+H]+.
【０１６７】
実施例８５
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１１−メトキシ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１８】
2021525252.tif 000220
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１１−メトキシ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 438.1 [M+H]+.
【０１６８】
実施例８６
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１０−メトキシ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２１９】
2021525252.tif 000221
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−１０−メトキシ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 438.1 [M+H]+.
【０１６９】
実施例８７
（Ｓ）−２−（（８−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２２０】
2021525252.tif 000222
（Ｓ）−２−（（８−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 433.1 [M+H]+.
【０１７０】
実施例８８
（Ｓ）−２−（（１１−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２２１】
2021525252.tif 000223
（Ｓ）−２−（（１１−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 433.1 [M+H]+.
【０１７１】
実施例８９
（Ｓ）−２−（（１０−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２２２】
2021525252.tif 000224
（Ｓ）−２−（（１０−シアノ−２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 433.1 [M+H]+.
【０１７２】
実施例９０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２２３】
2021525252.tif 000225
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.39 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.91-4.96 (m, 1H), 6.21-6.25 (m, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.48-6.73 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]+.
【０１７３】
実施例９１
（２Ｓ,３Ｒ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシブチルアミドの製造
【化２２４】
2021525252.tif 000226
（２Ｓ,３Ｒ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシブチルアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.23-1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.29-4.43 (m, 4H), 4.56-4.68 (m, 2H), 4.89-4.98 (m, 1H), 6.22-6.25 (m, 1H), 6.43-6.74 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.03-8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
【０１７４】
実施例９２
（２Ｓ,３Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシブチルアミドの製造
【化２２５】
2021525252.tif 000227
（２Ｓ,３Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシブチルアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
【０１７５】
実施例９３
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］ピリド［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２２６】
2021525252.tif 000228
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］ピリド［２,３−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+.
【０１７６】
実施例９４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］ピリド［３,４−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２２７】
2021525252.tif 000229
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］ピリド［３,４−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+.
【０１７７】
実施例９５
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］ピリド［３,２−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２２８】
2021525252.tif 000230
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ｄ］ピリド［３,２−ｆ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+.
【０１７８】
実施例９６
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２２９】
2021525252.tif 000231
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+.
実施例９７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２３０】
2021525252.tif 000232
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.20-2.45 (m, 3H), 3.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32-4.36 (m, 4H), 4.69-4.78 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 406.2 [M+H]+.
【０１７９】
実施例９８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−７−（ジフルオロメチル）−２,５−ジオキサ−８−アザスピラ［３．４］オクタン−８−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２３１】
2021525252.tif 000233
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−７−（ジフルオロメチル）−２,５−ジオキサ−８−アザスピラ［３．４］オクタン−８−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０１８０】
実施例９９
（Ｓ）−２−（（２−（Ｎ−（（Ｓ）−２,２−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）エチル）アセトアミド）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２３２】
2021525252.tif 000234
（Ｓ）−２−（（２−（Ｎ−（（Ｓ）−２,２−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）エチル）アセトアミド）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
【０１８１】
実施例１００
（Ｓ）−Ｎ−（９−（（１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）オキセタン−３−ホルムアミドの製造
【化２３３】
2021525252.tif 000235
（Ｓ）−Ｎ−（９−（（１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）オキセタン−３−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０１８２】
実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−（９−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）オキセタン−２−ホルムアミドの製造
【化２３４】
2021525252.tif 000236
（Ｓ）−Ｎ−（９−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）オキセタン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０１８３】
実施例１０２
（Ｒ）−Ｎ−（９−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）オキセタン−２−ホルムアミドの製造
【化２３５】
2021525252.tif 000237
（Ｒ）−Ｎ−（９−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−カルボニルプロパン−２−イル）アミノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）オキセタン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０１８４】
実施例１０３
（Ｓ）−２−（（２−（Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−２−メトキシアセトアミド）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２３６】
2021525252.tif 000238
（Ｓ）−２−（（２−（Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−２−メトキシアセトアミド）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.
【０１８５】
実施例１０４
（Ｓ）−２−（（２−（（３Ｓ,５Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２３７】
2021525252.tif 000239
（Ｓ）−２−（（２−（（３Ｓ,５Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25-4.40 (m, 5H), 4.71-4.84 (m, 1H), 6.13-6.18 (m, 1H), 6.37-6.70 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０１８６】
実施例１０５
（Ｓ）−２−（（２−（（３Ｒ,５Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２３８】
2021525252.tif 000240
（Ｓ）−２−（（２−（（３Ｒ,５Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０１８７】
実施例１０６
（１Ｓ,５Ｒ）−２−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−ホルムアミドの製造
【化２３９】
2021525252.tif 000241
（１Ｓ,５Ｒ）−２−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 446.2 [M+H]+.
【０１８８】
実施例１０７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−ヒドロキシプロピオンアミドの製造
【化２４０】
2021525252.tif 000242
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−ヒドロキシプロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.87 (s, 2H), 4.34 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.41-6.62 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 424.1[M+H]+.
【０１８９】
実施例１０８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２４１】
2021525252.tif 000243
第１のステップ：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドの製造
【化２４２】
2021525252.tif 000244
室温条件下、４−ブロモ−２,３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液中に、メトキシドナトリウム（７３３ｍｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して２ｈ反応させ、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．７８ｇ、８５％）を得た。
MS m/z (ESI): 233.0 [M+H]+。
第２のステップ：４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
【化２４３】
2021525252.tif 000245
室温条件下、４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．７８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液中に、臭化水素酸（８．７ｍＬ、４８％）を加え、１２０℃に昇温して１６ｈ反応させ、反応液を冷却した後、減圧濃縮させ、次に反応フラスコ中に水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、精製して４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ、６７％）を得た。
MS m/z (ESI): 219.0 [M+H]+。
第３のステップ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノールの製造
【化２４４】
2021525252.tif 000246
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）中に、グリオキサール水溶液（４０ｗｔ．％、３．７３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、次に水浴下で撹拌しながらアンモニア水（２８ｗｔ．％、５．１４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下し、滴下過程を３０分間持続し、４０℃を超えないように反応液の温度を制御した。次に、混合物を３５℃下で２日間撹拌し、冷却して、有機溶剤を減圧除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（１．３１ｇ、１００％）を得た。
MS m/z (ESI): 257.0 [M+H]+.
第４のステップ：９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化２４５】
2021525252.tif 000247
３−ブロモ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（１．３１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）、及び１,２−ジブロモエタン（３．６ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に混合し、８５℃下で一晩撹拌し、反応液を冷却した後、酢酸エチルを加えて希釈した。有機相を飽和食塩水で複数回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（９９５ｍｇ、６９％）を得た。
MS m/z (ESI): 283.0 [M+H]+.
第５のステップ：９−ブロモ−８−フルオロ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化２４６】
2021525252.tif 000248
室温下、９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（９９５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）中にＮＩＳ（２．２３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加え、次に６０℃下で一晩撹拌した。冷却して、水を加え、固体を析出させた。濾過後、固体を酢酸エチルで溶解し、順に１  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液和飽及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、表題化合物９−ブロモ−８−フルオロ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１．７９ｇ、９４％）を得た。
MS m/z (ESI): 534.7 [M+H]+.
第６のステップ：９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピンの製造
【化２４７】
2021525252.tif 000249
−２０℃下で、９−ブロモ−８−フルオロ−２,３−ジヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（１．７９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）中に、ＥｔＭｇＢｒ（１．０  Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下した。滴下終了後、−１５℃下で３時間撹拌した。室温に緩慢に昇温して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、１５分間撹拌し、酢酸エチルで複数回抽出した。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離しかつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（６１０ｍｇ、４５％）を得た。
MS m/z (ESI): 408.9 [M+H]+.
第７のステップ：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【化２４８】
2021525252.tif 000250
９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（６ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１０５℃下で５時間反応させ、室温に冷却し、１５％アンモニア水を加えて、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併し、次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（２２５ｍｇ、６５％）を得た。
MS m/z (ESI): 466.0 [M+H]+。
第８のステップ：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキサゾリジン−２−チオンの製造
【化２４９】
2021525252.tif 000251
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）中にローソン試薬（１．９２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、１４５℃に昇温して６時間反応させた。室温に冷却した後、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−３−（９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−チオン（１０５ｍｇ、４６％）を得た。
MS m/z (ESI): 482.1[M+H]+.
第９のステップ：（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）チアゾリジン−２−オンの製造
【化２５０】
2021525252.tif 000252
（Ｓ）−３−（９−ブロモ−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−チオン（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）中に、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（２７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、空気雰囲気下、１１５℃で１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）チアゾリジン−２−オン（５５ｍｇ、５２％）を得た。
MS m/z (ESI): 482.1 [M+H]+.
第１０のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２５１】
2021525252.tif 000253
（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−３−（８−フルオロ−９−ヨード−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）チアゾリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１２５℃下で１．５時間反応させ、室温に冷却し、塩化アンモニウム（２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、濾過して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って、表題化合物（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミド（７．９ｍｇ、２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H),3.76-3.93 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.32-6.62 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 442.1 [M+H]+.
【０１９０】
実施例１０９
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２５２】
2021525252.tif 000254
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造は実施例１０８を参照した。
1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 3.40 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.35-4.41 (m，2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 6.30-6.60 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 472.1 [M+H]+.
【０１９１】
実施例１１０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２５３】
2021525252.tif 000255
第１のステップ：（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２５４】
2021525252.tif 000256
（Ｒ）−３−（９−ブロモ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）チアゾリジン−２−オン（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチル−Ｌ−セリン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に混合し、反応系について窒素ガスで空気を３回置換し、１００℃下で１２時間反応させ、室温に冷却し、塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌して、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応液を濾過し、且つ反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミド（１３ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.39 (s, 3H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 3H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 4H), 5.06-5.16 (m, 1H), 6.21-6.23 (m, 1H), 6.28-6.52 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+.
【０１９２】
実施例１１１
（Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造 
【化２５５】
2021525252.tif 000257
（Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−ホルムアミドの製造方法は実施例５１を参照した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.92 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 4H), 4.25-4.32 (m, 4H), 5.07-5.15 (m, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H), 6.35-6.65 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]+.
【０１９３】
実施例１１２
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）（メチル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２５６】
2021525252.tif 000258
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）（メチル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例５１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 4H), 4.46-4.51 (m, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.22-6.41 (m, 2H), 6.51-6.73 (m, 1H),7.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 438.1[M+H]+.
【０１９４】
実施例１１３
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２５７】
2021525252.tif 000259
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H),8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 402.2 [M+H]+.
【０１９５】
実施例１１４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２５８】
2021525252.tif 000260
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.10-4.43 (m, 7H), 6.19 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H),8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 386.2 [M+H]+.
【０１９６】
実施例１１５
（２Ｓ）−２−（（２−（４−（シアノメチル）−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２５９】
2021525252.tif 000261
（２Ｓ）−２−（（２−（４−（シアノメチル）−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.29 (dd, J = 16.9, 6.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 1H), 2.77-2.88 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 4H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 395.1 [M+H]+.
【０１９７】
実施例１１６
（２Ｓ）−２−（（２−（４−シアノ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６０】
2021525252.tif 000262
（２Ｓ）−２−（（２−（４−シアノ−２−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.88 (dd, J = 17.0, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 17.0, 9.3 Hz, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 4.30-4.46 (m, 5H), 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 381.1 [M+H]+.
【０１９８】
実施例１１７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６１】
2021525252.tif 000263
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−カルボニルピロリジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.99 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 22.2, 12.2 Hz, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 16.8, 2.8 Hz, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 4.17-4.48 (m, 4H), 4.53-4.66 (m, 1H), 6.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 395.2 [M+H]+.
【０１９９】
実施例１１８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（シアノメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６２】
2021525252.tif 000264
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（シアノメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 17.1, 5.0 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.7 Hz, 5H), 4.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 397.1 [M+H]+.
【０２００】
実施例１１９
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（シアノメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６３】
2021525252.tif 000265
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（シアノメチル）−２−カルボニルチアゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
【０２０１】
実施例１２０
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（シアノメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２６４】
2021525252.tif 000266
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（シアノメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造方法は実施例１を参照した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (dd, J = 17.6, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.24-4.48 (m, 5H), 4.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74-4.81 (m, 1H), 6.09-6.21 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 427.1 [M+H]+.
【０２０２】
実施例１２１
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６５】
2021525252.tif 000267
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 416.1 [M+H]+.
【０２０３】
実施例１２２
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−チアピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６６】
2021525252.tif 000268
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−チアピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例５１を参照した。
MS m/z (ESI): 438.1 [M+H]+.
【０２０４】
実施例１２３
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−チアピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６７】
2021525252.tif 000269
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−チアピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例５１を参照した。
MS m/z (ESI): 456.1 [M+H]+.
【０２０５】
実施例１２４
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−チアピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２６８】
2021525252.tif 000270
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニル−１,３−チアピペリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造は実施例５１を参照した。
MS m/z (ESI): 468.1 [M+H]+.
【０２０６】
実施例１２５
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルモルフォリノ）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２６９】
2021525252.tif 000271
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルモルフォリノ）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例６８を参照した。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+H]+.
【０２０７】
実施例１２６
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルモルフォリノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２７０】
2021525252.tif 000272
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−カルボニルモルフォリノ）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造は実施例６８を参照した。
MS m/z (ESI): 452.1 [M+H]+.
【０２０８】
実施例１２７
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造
【化２７１】
2021525252.tif 000273
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロピオンアミドの製造は実施例６９を参照した。
MS m/z (ESI): 453.1 [M+H]+.
【０２０９】
実施例１２８
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造
【化２７２】
2021525252.tif 000274
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−カルボニルピペラジン−１−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−３−メトキシプロピオンアミドの製造は実施例６９を参照した。
MS m/z (ESI): 465.1 [M+H]+.
【０２１０】
実施例１２９
（２Ｓ,３Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−３−メチル基ピロリジン−２−ホルムアミドの製造
【化２７３】
2021525252.tif 000275
（２Ｓ,３Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）−５,６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２−ｄ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−３−メチル基ピロリジン−２−ホルムアミドの製造は実施例１を参照した。
MS m/z (ESI): 448.1 [M+H]+.
【０２１１】
生物学的テストの評価
以下、テスト例と組み合わせて、本発明をさらに説明して解釈するが、これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図するのではない。
テスト例１、ＰＩ３Ｋα／β／γ／δキナーゼに対する本発明の実施例の化合物の活性阻害作用の測定
【０２１２】
実験目的：該テスト例の目的は、ＰＩ３Ｋα／β／γ／δキナーゼに対する実施例の化合物の活性阻害の活性をテストすることである。
【０２１３】
実験器具：遠心機（５８１０Ｒ）はＥｐｐｅｎｄｏｒｆ社から購入し、ピペットはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ又はＲａｉｎｉｎ社から購入し、マイクロプレートリーダーは米国ＢｉｏＴｅｋから購入した型番ＳｙｎｅｒｇｙＨ１の全機能マイクロプレートリーダーである。
【０２１４】
実験方法：本実験は、Ｐｒｏｍｅｇａ社のＡＤＰ−Ｇｌｏ脂質キナーゼ測定方法（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｖ９１０２）を採用し、脂質キナーゼＰＩ３Ｋα／β／γ／δは、基質ＰＩＰ２：３ＰＳ及びＡＴＰが存在する条件下で触媒反応を行い、ＡＴＰがＡＤＰを生成し、反応中のＡＤＰの含有量を測定することによって脂質キナーゼの活性をキャラクタリゼーションし、且つ、ＰＩ３Ｋα／β／γ／δキナーゼに対する化合物の活性阻害の半数阻害濃度ＩＣ５０を得る。
【０２１５】
具体的な実験操作は以下のとおりである。
キナーゼ反応は白色３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ＃６００７２９９）において行われ、ウェルごとに１％  ＤＭＳＯを含有するｄｄＨ２Ｏを用いて希釈した異なる濃度の化合物を２μＬ加え、陽性対照ウェルには１％  ＤＭＳＯを含有するｄｄＨ２Ｏを２μＬ加え、次に、ウェルごとに５×キナーゼ緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２５０  ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １５  ｍＭ、ＮａＣｌ  ２５０  ｍＭ、ＢＳＡ  ０．０５％）で希釈した０．１〜２  ｎＭ  ＰＩ３Ｋキナーゼ溶液を２μＬ加え、陰性対照ウェルには２μＬの５×キナーゼ緩衝液を加え、すべてのウェルに１０×Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ及びｄｄＨ２Ｏを用いて調製した５０μＭ基質ＰＩＰ２：３ＰＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｖ１７０１）を４μＬ加え、最終的に、水で希釈した５０〜１００μＭ  ＡＴＰ溶液を２μＬ加えて反応を開始させ、室温で９０〜１２０分間反応させた後、ウェルごとにＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２含有）を１０μＬ加え、室温で６０分間反応させ、反応中の過剰なＡＴＰを除去し、次にウェルごとにＫｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを２０μＬ加え、室温で遮光下２０分間反応させた後、ＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１マイクロプレートリーダーを用いて化学発光値を検出した。              
【表１】
2021525252.tif 000276
【０２１６】
実験データの処理方法：
ウェルにおける陽性対照ウェル（ＤＭＳＯ対照ウェル）及び陰性対照ウェル（キナーゼ無添加）から、化合物を用いて処理したウェルの百分率阻害データ｛％阻害率＝１００−［（テスト化合物の値−陰性対照の値）］／（陽性対照の値−陰性対照の値）×１００｝を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍを用いて、異なる濃度及び対応する百分率阻害率データを４パラメータ非線形論理式にフィッティングして、ＩＣ５０値を算出した。
【０２１７】
実験結論：
以上のスキームから、本発明に示される実施例の化合物がＰＩ３Ｋα／β／γ／δキナーゼ活性試験において下記表１の生物学的活性を示すことが得られた。
【０２１８】
【表２】
2021525252.tif 000277
【０２１９】
以上のデータから明らかなように、本発明に示される実施例の化合物は、ＰＩ３Ｋα／β／γ／δキナーゼの活性の点において良好な活性及び選択性を有する。
【０２２０】
テスト例２、ＰＩ３Ｋα突然変異型癌細胞に対する本発明の実施例の化合物の増殖阻害作用の測定
【０２２１】
実験目的：該テスト例の目的は、ＰＩ３Ｋα突然変異型癌細胞ＨＣＣ１９５４（Ｈ１０４７Ｒ）、ＨＧＣ−２７（Ｅ５４２Ｋ）、及びＭＫＮ１（Ｅ５４５Ｋ）に対する実施例の化合物の増殖阻害活性をテストすることである。
【０２２２】
実験器具：遠心機（５７０２Ｒ）はＥｐｐｅｎｄｏｒｆ社から購入し、二酸化炭素インキュベータはＴｈｅｒｍｏ社から購入し、バイオセーフティキャビネットは上海博訊公司から購入し、ピペットはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ又はＲａｉｎｉｎ社から購入し、マイクロプレートリーダーは米国ＢｉｏＴｅｋ社から購入した型番ＳｙｎｅｒｇｙＨ１の全機能マイクロプレートリーダーである。
【０２２３】
実験方法：Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏの方法を採用して、ＰＩ３Ｋα突然変異型癌細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＨＧＣ−２７、及びＭＫＮ１に対する実施例の化合物の増殖阻害作用を検出した。細胞株を１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１００９１１４８）及び１％Ｐ／Ｓ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＶ３００１０）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ＃２２４０００８９）中に培養し、３７℃、５％  ＣＯ２の条件下で培養した。実験前に、細胞を収集し、細胞をカウントした後、細胞密度を調整し、細胞を１０００〜１００００細胞／ウェルの密度で白色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６１０）に接種し、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベータに入れて一晩培養した後、調製された異なる濃度の化合物溶液を加え、同時に、対応する溶剤対照を設置し、続いて、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベータに入れて４８〜９６時間培養した後、細胞プレート及びその内容物を室温まで平衡化し、ウェルごとに２０〜１００μＬのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７３）を加え、振とうさせて均一に混合した後、室温、遮光下で５〜３０分間インキュベートし、ＢｉｏＴｅｋのＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを用いて化学発光値を検出した。        
【０２２４】
実験データの処理方法：
プレートにおける溶剤対照ウェルから、実施例の化合物を用いて処理したウェルの百分率阻害データ｛％阻害率＝１００−（テスト化合物の値／溶剤対照の値）×１００｝を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍを用いて異なる濃度及び対応する百分率阻害率データを４パラメータ非線形論理式にフィッティングしてＩＣ５０値を算出した。
【０２２５】
実験結論：
以上のスキームから、ＰＩ３Ｋα突然変異型癌細胞ＨＣＣ１９５４（Ｈ１０４７Ｒ）、ＨＧＣ−２７（Ｅ５４２Ｋ）、及びＭＫＮ１（Ｅ５４５Ｋ）に対する本発明に示される実施例の化合物の増殖阻害の活性試験において下記表２の生物学的活性を示すことが得られた。
【０２２６】
【表３】
2021525252.tif 000278
【０２２７】
以上のデータから明らかなように、本発明に示される実施例の化合物は、ＰＩ３Ｋα突然変異型癌細胞ＨＣＣ１９５４（Ｈ１０４７Ｒ）、ＨＧＣ−２７（Ｅ５４２Ｋ）、及びＭＫＮ１（Ｅ５４５Ｋ）に対する増殖阻害の活性の点において良好な活性を有する。
【０２２８】
テスト３、ＳＤラットに対して強制経口投与を７日間繰り返した毒性試験
【０２２９】
３．１実験目的
本研究の目的は、ＧＤＣ−００７７と実施例５１をＳＤラットに７日間繰り返して強制経口投与した後に発生し得る毒性反応を調べ、且つＧＤＣ−００７７と実施例５１との毒性の差異を比較することである。
【０２３０】
３．２実験材料及び器具
３．２．１  試験対象
試験対象１：ＧＤＣ−００７７
試験対象２：実施例５１
３．２．２  溶剤
名称：２０％のＳＢＥ−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）水溶液
３．２．３  動物情報
種＆株：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット
動物等級：ＳＰＦ級
動物数及び性別：ラット１１２匹、雌雄半分ずつ。
３．２．４  器具
ＡＤＶＩＡ２１２０シリーズ全自動血液分析装置は血細胞のカウントに用いられる。
ＳＹＳＭＥＸ  ＣＡ−５００凝固計は凝固機能指標の検出に用いられる。
ＴＢＡ−１２０ＦＲ全自動生化学的分析装置は血液の生化学的指標の検出に用いられる。
Ｅａｓｙｌｙｔｅ電解質分析装置は電解質の検出に用いられる。
液体質量分析検出器は、型番ＡＰＩ４０００であり、エレクトロスプレー源（ＥＳＩ）が正イオンモードであり、及びクロマトグラフィーカラム型番がＡｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ−Ｃ１８（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、血漿サンプルの生物分析検出に用いられる。
【０２３１】
３．３実験方法
１）  試験には、１１２匹のラット（５６匹／性別）は、それぞれ体重に応じて１４群に分け、７０匹のラットは毒物学研究（１〜７群、５匹／性別／群）に用いられ、及び４２匹のラットはトキシコキネティクス研究（８〜１４群、３只／性別／群）に用いられ、
２）  第１群、及び第８群の動物には、２０％のＳＢＥ−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）水溶液を強制経口投与して溶剤対照群とし、
３）  第２群と第９群、第３群と第１０群、及び第４群と第１１群の動物には、それぞれ１０、３０、６０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−００７７を強制経口投与し、
４）  第５群と第１２群、第６群と第１３群、及び第７群と第１４群の動物には、それぞれ１０、３０、６０ｍｇ／ｋｇの実施例５１を強制経口投与した。
５）  動物には、１日に１回投与し、連続して７日間投与した（第７群、及び第１４群の動物には、連続して６日間投与する）。
６）  投与量はいずれも１０ｍＬ／ｋｇであった。
７）  試験期間において臨床的観察、体重、摂食量、臨床病理学的指標（血細胞カウント、凝固機能、及び血液生化学）、及びトキシコキネティクスなどの項目を調べた。
８）  すべての動物はｄ８に安楽死させた（第７群、及び第１４群の動物は、ｄ６に投薬後、安楽死させた）。
９）  試験期間において１〜７群の動物、第１４群の動物及び死亡動物（トキシコキネティクス研究用動物を含む）のすべてに肉眼的解剖を行って観察し、異常な組織、胃腸組織（たとえば結腸、盲腸）及び免疫組織（たとえば胸腺）に組織病理学的検査を行った。
【０２３２】
３．４試験データのリスト
３．４．１  瀕死／死亡
６０ｍｇ／ｋｇの用量では、ＧＤＣ−００７７及び実施例５１のいずれにも動物の瀕死／死亡が認められ、残りの用量では、死亡／瀕死が認められなかった。
３．４．２トキシコキネティクス
３０ｍｇの用量では、実施例５１の最終回投与後の系の平均暴露量ＡＵＣ（雄：１１４００  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌：１５９００  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）が約同用量でのＧＤＣ−００７７（雄：３０００  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌：６５１０  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）の２．４〜３．８倍であり、６０ｍｇ／ｋｇの用量でのＧＤＣ−００７７初回投与後の暴露量（雄：１５４００  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌：２２８００  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）に近かった。
１０ｍｇの用量では、実施例５１の最終回投与後の系の平均暴露量ＡＵＣ（雄：２１１０  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌：３１７０  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）は、約ＧＤＣ−００７７（雄：８４５  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌：２２５０  ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）の１．４〜２．５倍である。
従って、同用量では、実施例５１の系の暴露量はＧＤＣ−００７７よりも明らかに高い。
３．４．３  臨床観察
ＧＤＣ−００７７：高用量群では、背部の反り返り、軟便、肛門周囲の汚れ、毛のフワフワ状態などの異常な症状が認められた。
実施例５１：中、高用量群では、背部の反り返り、軟便、肛門周囲の汚れ、毛のフワフワ状態などの異常な症状が認められた。
３．４．４体重及び摂食量
ＧＤＣ−００７７：中高用量群の動物のすべてには、最終回の体重に低下が発生し、それとともに、摂食量がある程度低下した。
実施例５１：低中高用量群のすべてには、最終回の体重に低下が発生し、対応する摂食量も低下した。
３．４．５血細胞カウント及び凝固機能
ＧＤＣ−００７７：各用量群の雌雄動物ともにＲｅｔｉｃ低減が認められた。
実施例５１：各用量群の雌雄動物ともにＲｅｔｉｃ低減が認められ、３０及び６０ｍｇ／ｋｇ用量群の雌雄動物にはＮｅｕｔが上昇し、ＰＬＴが低減した。
３．４．６血液生化学
ＧＤＣ−００７７：各用量群の雄動物は、Ｇｌｕ及びＣＨＯが上昇し、６０ｍｇ／ｋｇ用量群では、雌雄動物は、ＡＳＴ及びＵＲＥＡが上昇し、Ａ／Ｇが低減し、雄動物は、ＡＬＴが上昇し、３０ｍｇ／ｋｇ用量群では、雌雄動物はＡＳＴ、及びＵＲＥＡが上昇し、雌動物はＡＬＴが上昇した。
【０２３３】
実施例５１：６０ｍｇ／ｋｇ用量群では、雌雄動物はＡＳＴ、Ｇｌｕ及びＵＲＥＡが上昇し、３０ｍｇ／ｋｇ用量群では、雌雄動物はＡＳＴ、及びＵＲＥＡが上昇し、雄動物はＧｌｕが上昇し、１０ｍｇ／ｋｇ用量群では、雌雄動物はＡＳＴが上昇した。
３．４．７  病理
ＧＤＣ−００７７：顕微鏡下での病理学的変化は主に以下を含む：盲腸粘膜杯細胞萎縮、胸腺可染小体マクロファージの増加及び胃粘膜びらん、出血や水腫。
実施例５１：顕微鏡下での病理学的変化は主に以下を含む：腺胃粘膜出血、萎縮；盲腸粘膜出血、杯細胞萎縮及び結腸粘膜杯細胞萎縮；白脾髄の萎縮；胸腺皮質又は皮質及び髄質の萎縮、可染小体マクロファージの増加など。
ＧＤＣ−００７７及び実施例５１の主な毒性標的器官は、いずれも胃腸組織（たとえば胃、盲腸）及び免疫組織（たとえば胸腺）である。
３．５実験結論
本試験条件下で、ＧＤＣ−００７７及び実施例５１の試験対象のいずれにも、１０、３０、６０ｍｇ／ｋｇ用量でＳＤラットを７日間繰り返して強制経口投与し（１回／日）、ＧＤＣ−００７７及び実施例５１の致死量は６０ｍｇ／ｋｇであり、最大耐量（ＭＴＤ）は３０ｍｇ／ｋｇであり、３０ｍｇ／ｋｇの用量では、実施例５１のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−２４ｈ）は、ＧＤＣ−００７７よりも著しく高く、実施例５１の許容性はＧＤＣ−００７７よりも良好であった。
【０２３４】
テスト例４、本発明の実施例の化合物のインビボ薬効試験
【０２３５】
４．１    実験目的
インビボ薬効実験を通じて、薬効が比較的著しく且つ毒副作用が比較的小さい化合物をスクリーニングする。
【０２３６】
４．２    実験の主な器具及び材料
４．２．１  器具：
１、バイオセーフティキャビネット（ＢＳＣ−１３００ＩＩ  Ａ２、上海博訊実業有限公司医療設備廠）
２、クリーンベンチ（ＣＪ−２Ｆ、蘇州市馮氏実験動物設備有限公司）
３、ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ−３１１）
４、遠心機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５７０２Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
５、全自動細胞カウンタ（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ  ＩＩ、Ｌｉｆｅ）
６、ピペット（１０−２０  μＬ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
７、顕微鏡（ＴＳ２、ニコン社）
８、ノギス（ＣＤ−６”ＡＸ、日本三豊社）
９、細胞培養フラスコ（Ｔ７５／Ｔ２２５、Ｃｏｒｎｉｎｇ）
１０、電子天びん（ＣＰＡ２２０２Ｓ、サルトリウス社）
４．２．２  試薬：
１、ＲＰＭＩ−１６４０培地（２２４００−０８９、Ｇｉｂｃｏ）
２、胎児ウシ血清（ＦＢＳ）（１００９１−１４８、Ｇｉｂｃｏ）
３、０．２５％トリプシン（２５２００−０５６、Ｇｉｂｃｏ）
４、ペニシリン−ストレプトマイシン二重抗体（１５１４０−１２２、Ｇｉｂｃｏ）
５、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０−０２３、Ｇｉｂｃｏ）
６、マトリゲルＭａｔｒｉｇｅｌ  Ｍａｔｒｉｘ（３５６２３４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）
４．２．３  動物：
ＢＡＬＢ／ｃ裸マウス、６〜８週齢、♀、上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入。
４．３    実験のステップ
４．３．１    細胞培養及び細胞懸濁液の製造
ａ、細胞バンクの中から１株のＨＣＣ１９５４細胞を取り、ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％  ＦＢＳ＋１％  ＳＰ）を用いて細胞を蘇生し、蘇生した細胞を細胞培養フラスコ中（フラスコの壁には細胞の種類、日付、培養者の名前などが明記されている）に入れてＣＯ２インキュベータ（インキュベータの温度は３７℃、ＣＯ２濃度は５％である）に置いて培養した。
ｂ、細胞が培養フラスコの底部の８０〜９０％を被覆した後、継代し、継代後、細胞をＣＯ２インキュベータに入れて培養し続けた。この過程を、細胞数がインビボ薬効のニーズを満たすまで繰り返した。
ｃ、培養済みの細胞を収集し、全自動細胞カウンタを用いてカウントし、カウント結果に基づき、ＰＢＳ及びマトリゲルを用いて細胞を再懸濁させ、細胞懸濁液（密度５×１０７／ｍＬ）を得て、アイスボックスに入れて使用に備える。
４．３．２    細胞接種
ａ、接種前に、ラット及びマウスともに利用できる使い捨て型耳タグを用いてヌードマウスをマークした。
ｂ、接種時に、細胞懸濁液を均一に混合し、１ｍＬの注射器を用いて０．１〜１ｍＬの細胞懸濁液を吸い取り、気泡を追い出し、次に注射器を氷袋上に置いて使用に備えた。
ｃ、左の手でヌードマウスを固定し、７５％アルコールでヌードマウスの右側背部の右肩寄りの位置（接種部位）を消毒し、３０秒後、接種し始めた。
ｄ、順に試験用ヌードマウスに接種した（マウス１匹あたり０．１ｍＬの細胞懸濁液を接種した）。
４．３．３    担癌マウスの腫瘍測定、群分け、投与
ａ、腫瘍成長状況に応じて、接種してから１４〜１８日後腫瘍を測定し、且つ腫瘍の大きさを計算した。
腫瘍体積計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
ｂ、担癌マウスの体重及び腫瘍の大きさに応じて、ランダム群分け方法を用いて群分けを行った。
ｃ、群分け結果に応じて、テスト医薬品（投与方式：経口投与；投与用量：１０ｍｇ／ｋｇ；投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ；投与頻度：１回／日；投与周期：２１日間；溶剤：０．５％ＣＭＣ／１％ポリソルベート８０）を投薬し始めた。
ｄ、テスト医薬品を投薬してから週に２回腫瘍を測定し、重量を量った。
ｅ、実験終了後、動物を安楽死させた。
ｆ、Ｅｘｃｅｌなどのソフトウェアを用いてデータを処理した。化合物の腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の計算：腫瘍に減退がない場合、ＴＧＩ（％）＝［（１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶剤対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶剤対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。腫瘍に減退がある場合、ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積］×１００％。
４．４    試験データは以下の表３のとおりである。
【表４】
2021525252.tif 000279
４．５    実験結果
上記結果から見られるように、本特許の上記化合物は、比較的良い腫瘍阻害率を有する。
【０２３７】
テスト例５、マウスに対する本発明の実施例の化合物の薬物動態ＰＫ実験
本発明では、好ましくは、実施例の化合物のマウス薬物動態試験は、Ｂａｌｂ／ｃ雄マウス（上海傑思捷実験動物有限公司）を用いて行った。
□投与方式：単回強制経口投与。
□投与用量：５ミリグラム／１０ミリリットル／キログラム（体重）。
□製剤の処方：０．５％  ＣＭＣ−Ｎａを超音波で溶解し、清澄溶液又は均一な懸濁液に調製した。
□サンプリング点：投与後０．５、１、２、４、６、８及び２４時間。
□サンプル処理：
１）眼窩から０．１ｍＬ採血し、Ｋ２−ＥＤＴＡ試験管に置き、室温１０００〜３０００×ｇで５〜２０ｍｉｎ遠心して血漿を分離し、−８０℃で保存した。
２）血漿サンプル４０ｕＬに１６０ｕＬのアセトニトリルを加えて沈殿させ、混合後、５００〜２０００×ｇで５〜２０分間遠心した。
３）処理済みの上清溶液１００ｕＬを取り、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、測定対象の実施例の濃度を分析した。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：
●液相条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤポンプ
●質量分析条件：ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００質量分析装置
●クロマトグラフィーカラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｕ  ５  ｕｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ
●移動相：Ａ液は０．１％蟻酸水溶液であり、Ｂ液はアセトニトリルである。
●流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
●溶離時間：０〜４分間勾配溶離
□薬物動態：
主なパラメータはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．１を用いて計算して得られ、マウスの薬物動態実験結果は以下の表４に示される。
【０２３８】
【表５】
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【０２３９】
表におけるマウスの薬物動態実験結果から、本発明に示される実施例の化合物は、良好な代謝性質を示し、血漿暴露量ＡＵＣ及び最大血中濃度Ｃｍａｘがすべて良好に見られることを示した。
【国際調査報告】
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