(57)【要約】  本明細書には、本明細書に開示されるような、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）受容体アゴニストを含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含んでおり、前記組成物は、本明細書に開示されるような放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有している。本発明の組成物は、本明細書に開示されるものなどのＰＧＩ２関連障害の処置に有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体のＰＧＩ２受容体媒介性障害を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１を前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
個体のＰＧＩ２受容体媒介性障害を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１を前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に化合物１の投与量を増やす工程とを含む、方法。
【請求項６】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む、方法。
【請求項７】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有している場合に個体への化合物１の投与を継続する工程、または
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む、方法。
【請求項８】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、
最大耐量の化合物１を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む、方法。
【請求項９】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、
最大耐量の化合物１を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有している場合に個体への化合物１の投与を継続する工程、または
個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む、方法。
【請求項１０】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルに到達するまで個体への化合物１の投与量を増やす工程とを含む、方法。
【請求項１１】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の個体のために化合物１の投与量を選択する方法であって、該方法は、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルに到達するまで個体への化合物１の投与量を増やす工程とを含む、方法。
【請求項１２】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の個体のために化合物１の投与量を選択する方法であって、該方法は、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルに到達した場合に個体への化合物１の投与量を維持する工程とを含む、方法。
【請求項１３】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の個体のために化合物１の投与量を選択する方法であって、該方法は、
個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルが超過した場合に個体への化合物１の投与量を減らす工程とを含む、方法。
【請求項１４】
前記化合物１の血漿濃度が、少なくとも、または少なくとも約３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．２５、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．２５、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．７５、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．２５、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．７５、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．２５、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．７５、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．２５、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．７５、９．８、９．９、または１０ｎｇ／ｍＬである、請求項１から１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物１の血漿濃度が、約３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、または５．０ｎｇ／ｍＬである、請求項１から１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物１の閾値血漿レベルが、約１、１．１、１．２、１．２５、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．２５、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、８、８．２５、８．５、８．７５、９、９．２５、９．５、９．７５、および１０ｎｇ／ｍｌから選択される、請求項１から１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物１の治療上有効な量が、１日あたり約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、および１．５ｍｇである、請求項１から１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物１の治療上有効な量が、１日あたり約０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、および０．１ｍｇから選択される出発投与量である、請求項１から１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物１の治療上有効な量が、１日あたり約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、および１．５ｍｇから選択される最高耐量である、請求項１から１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物１の治療上有効な量が、１日あたり約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、および１．５ｍｇから選択される最大投与量である、請求項１から１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物１の治療上有効な量が、１日あたり約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、および１．５ｍｇから選択される最大耐量である、請求項１から２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物１の治療上有効な量は、１日あたり約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、および１．５ｍｇから選択される維持投与量である、請求項１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
前記閾値血漿レベルがピーク血漿レベルである、請求項１から２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
前記閾値血漿レベルがトラフ血漿レベルである、請求項１から２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
前記閾値血漿レベルがピーク血漿レベルおよびトラフ血漿レベルである、請求項１から２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
前記閾値血漿レベルが、約、少なくとも、または少なくとも約３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．２５、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．２５、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．７５、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．２５、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．７５、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．２５、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．７５、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．２５、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．７５、９．８、９．９、または１０ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および、
約、少なくとも、または少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．２５、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．２５、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．７５、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．２５、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．７５、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．２５、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．７５、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．２５、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．７５、９．８、９．９、または１０ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである、請求項１から２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
前記閾値血漿レベルが、
約、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および
約、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである、請求項１から２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
前記閾値血漿レベルが、
約、または少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および
約、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである、請求項１から２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
前記閾値血漿レベルが、
約５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および
約２．５ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである、請求項１から２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
化合物１が、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上の水性媒体中に化合物の放散速度重量を持つ医薬組成物中にあり、ここで、
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３〜７．３のｐＨの水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される、請求項１から２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
化合物１が、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上の水性媒体中に化合物の放散速度重量を持つ医薬組成物中にあり、ここで、
（ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約４０重量％〜約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約８０重量％以下が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３〜７．３のｐＨの水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される、請求項１から３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物が第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤が、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤が、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物が第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤が、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出改質剤を含み、前記第２の賦形剤が、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出改質剤を含む、請求項１から３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
前記医薬組成物が、
（ａ）；
（ｂ）；
（ｃ）；
（ａ）および（ｂ）；
（ａ）および（ｃ）；
（ｂ）および（ｃ）；
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）
から選択される放散速度を有する、請求項１から３３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
前記第１の賦形剤が約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤が約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在する、請求項１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の賦形剤が約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤が約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在する、請求項１から３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の賦形剤が約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤が約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在する、請求項１から３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
前記第１の賦形剤が約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤が約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在する、請求項１から３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の賦形剤が約２５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤が約２５重量％に等しい量で存在する、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
前記放散速度が、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である、請求項１から３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
前記水性媒体が、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１から４０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
前記放散速度が、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である、請求項１から４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
前記水性媒体が、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１から４２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、コアおよびコーティングを含む錠剤である、請求項１から４３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４５】
前記コアがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
前記コーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項１から４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物１の治療上有効な量が、
組成物の約０．０１重量％〜約１重量％；
組成物の約０．０１重量％〜約０．６重量％；
組成物の約０．０２重量％〜約０．３重量％；
組成物の約０．０３重量％〜約０．２重量％；
組成物の約０．０４重量％〜約０．１２重量％；
組成物の約０．０４重量％〜約０．１重量％；
組成物の約０．０４重量％〜約０．１重量％；
組成物の約０．０５重量％〜約０．０８重量％；
組成物の約０．０６重量％；
約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ
から選択される、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物１の治療上有効な量が、個体への１日１回の投与に適している、請求項１から４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、約０．０５重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項１から４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物が、約０．０５ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項１から４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
前記医薬組成物が、約０．０１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項１から５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物が、約０．０１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項１から５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物が、約０．０１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲとを含む、請求項１から５２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
前記医薬組成物が貯蔵安定性である、請求項１から５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
前記医薬組成物が錠剤である、請求項１から５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５６】
前記錠剤が０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、または０．４ｍｇの化合物１を含む、請求項１から５５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５７】
前記医薬組成物がカプセル剤である、請求項１から５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも約１か月間４０℃と７５％ＲＨで医薬組成物を貯蔵した後の化合物１の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１から５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５９】
前記医薬組成物が第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤が、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖と、（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖と、（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖とを含む共重合体を含み、前記第２の賦形剤が、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む、請求項１から５８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６０】
前記１の賦形剤がポロキサマー１８８である、請求項１から５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６１】
前記第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する、請求項１から６０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６２】
前記第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する、請求項１から６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６３】
前記医薬組成物が硬化組成物である、請求項１から６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６４】
前記第１の賦形剤と前記第２の賦形剤との重量比は、
約７０：３０〜約１０：９０、
約５０：５０〜約３０：７０、
約７０：３０、約５０：５０、
約４０：６０、および
約３０：７０
から選択される、請求項１から６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
前記放散速度が、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である、請求項１から６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６６】
前記水性媒体が、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１から６５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６７】
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である、請求項１から６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物が２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である、請求項１から６７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬組成物が、以下の２θ値：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°を有するＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを示す、請求項１から６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７０】
個体のＰＧＩ２受容体媒介性障害を処置するための方法であって、該方法は、
前記個体に化合物１の出発投与量を投与する工程であって、該出発投与量が約１週間にわたり１日あたり０．０５ｍｇの化合物１に等しい量である、工程と、
個体が出発投与量に耐えた場合に、出発投与量より０．０５ｍｇ多い量に等しい量の増加投与量を約１週間にわたり投与し、個体が増加投与量に耐えた場合に、投与量をさらに増やす工程とを含む、方法。
【請求項７１】
最適な投与量が投与されるまで、患者がさらなる増加投与量に耐性がある限り、約１週間にわたり増加投与量を投与して、その後に投与量を増やすサイクルを繰り返す工程をさらに含む、請求項１から７０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７２】
個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、
前記個体に化合物１の出発投与量を投与する工程であって、該出発投与量が約１週間にわたり１日あたり０．０５ｍｇの化合物１に等しい量である、工程と、
個体が出発投与量に耐えた場合に、出発投与量より０．０５ｍｇ多い量に等しい量の増加投与量を約１週間にわたり投与し、個体が増加投与量に耐えた場合に、投与量をさらに増やす工程とを含む、方法。
【請求項７３】
最適な投与量が投与されるまで、患者がさらなる増加投与量に耐性がある限り、約１週間にわたり増加投与量を投与して、その後に投与量を増やすサイクルを繰り返す工程をさらに含む、請求項１から７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７４】
化合物１が少なくとも約９週間にわたり滴定される、請求項１から７３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７５】
化合物１が少なくとも約１６週間にわたり滴定される、請求項１から７３のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
いくつかの実施形態では、本発明は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）受容体アゴニストの使用方法と、それらを含む組成物に関する。本発明の組成物は、例えば肺高血圧症（ＰＡＨ）；特発性ＰＡＨ；家族性のＰＡＨ；膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、薬剤または毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、または肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）に関連するＰＡＨ；重度の静脈または毛細管の合併症を伴うＰＡＨ；血小板凝集；冠動脈疾患；心筋梗塞；一過性脳乏血発作；アンギナ、脳卒中；虚血再潅流障害；再狭窄；心房細動；血管形成術あるいは冠状動脈バイパス術を受けた個体、もしくは心房細動を患う個体における凝血形成；アテローム血栓症；喘息あるいはその症状；糖尿病性末梢神経障害、糖尿病腎症、あるいは糖尿病網膜症等の糖尿病関連の障害；緑内障、あるいは異常な眼内圧を伴う他の眼疾患；高血圧症；炎症；乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；クローン病；移植拒絶反応；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；潰瘍性大腸炎；アテローム性動脈硬化；ざ瘡；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；敗血症；および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＩ２は、シクロオキシゲナーゼ経路を介し、アラキドン酸に由来する脂質分子である。ＰＧＩ２は強力な血管拡張薬であり、Ｇタンパク質連結受容体（ＰＧＩ２受容体；例えばヒトＰＧＩ２受容体、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿０００９５１、およびその対立遺伝子）のアゴニストとしてその効果を媒介する抗増殖性、抗血栓性、および抗血小板剤である。ＰＧＩ２受容体へのＰＧＩ２（または他のそのようなアゴニスト）の結合が、Ｇタンパク質との結合をもたらし、かつ細胞内のｃＡＭＰレベルを高めることが知られている（例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ，２００６，４５４：８０−８８を参照）。
【０００３】
ＰＡＨは、右室肥大をもたらす進行性の肺血管症を特徴とする、生死にかかわる疾患である。処置をせずにいると右心不全が生じる。肺血管への血管拡張性および抗増殖性の効果を有するプロスタサイクリンは、正常な対照と比較して、ＰＡＨを患う患者では低いことがわかっている。プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンの類似体（すなわちＰＧＩ２−受容体のアゴニスト）の外因性投与は、ＰＡＨの処置において重要な戦略になっている。（例えば、Ｔｕｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ，１９９９，１５９：１９２５−１９３２；Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：１３Ｓ−２４Ｓ；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００６，１１：６０９−６１９；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：１４１７−１４３１；Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００７，９６：５２７−５４１；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００８，９：．２  ６５−８１を参照）。
【０００４】
トレプロスチニルとイロプロストは、プロスタサイクリンのように経口活性ではない、ＦＤＡにより承認されたプロスタサイクリンの類似体である。ベラプロストは、日本ではＰＡＨの処置用に承認されたプロスタサイクリンの経口活性の類似体であるが、欧州と米国ではＰＡＨの処置用の登録に失敗している。ＦＤＡにより承認された３つの医薬品のうち、プロスタサイクリンはＰＡＨ患者において最もよく研究されている。これらの薬剤を用いたＰＡＨの処置のおよその年間コストは、投与量に応じて２５，０００ドルから２００，０００ドルである。現在、多くの専門家が、静脈内プロスタサイクリンを、最も病気の重いＰＡＨ患者の管理のための最も信頼できる薬剤であると考えている。プロスタサイクリンの短い半減期ゆえに、静脈内処置は、持続注入の必要によって複雑になる。注入が不意に中断されると、患者は可能性として致命的な反動的（ｒｅｂｏｕｎｄ）肺高血圧症のリスク、および敗血症を含むカテーテル関連の併発症のかなりのリスクにさらされる（例えば、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００６，１１：６０９−６１９；Ｎａｅｉｊｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００７，８：２２４７−２２６５；Ｓｔｒａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ，２００７，２８：１２７−１４２；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００８，９：６５−８１を参照）。
【０００５】
現在有効なＰＧＩ２−受容体アゴニストと同様の臨床的利点を提供する、経口的に有効な非プロスタノイドＰＧＩ２−受容体アゴニストは、ＰＡＨのケアの基準を改善する可能性がある。本発明の組成物は、ＰＧＩ２−受容体アゴニスト、化合物１、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃにより発見された新規な非プロスタノイドの経口薬候補を含むものであり、ＰＡＨの処置用に意図されている。化合物１は、ＰＣＴ公報ＷＯ２００９／１１７０９５号に開示されており、これはその全体を参照することで本明細書に引用される。化合物１、それに関連する塩、プロドラッグ、結晶形、および中間体への様々な合成経路が、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１／０３７６１３号に報告されており、これはその全体を参照することで本明細書に引用される。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）は、ＷＯ２００９／１１７０９５に開示されている（その全体を参照することで本明細書に引用される）。
【０００６】
化合物１は、ＰＧＩ２−受容体を標的とする、経口の１日１回のオプションを患者に提供することによるＰＡＨの処置を改善する可能性がある。化合物１の可能性の観点から、化合物のこのクラスに関連する副作用が患者に観察される場合もある。そのような副作用の例として悪心と頭痛が挙げられる。
【０００７】
化合物１は、長い血漿内半減期（〜２４時間）を有する。多くの活性化合物とは異なり、化合物１の持続放出製剤は、１日１回の投薬を達成する必要はない。しかし（悪心および頭痛などの）副作用は、ＩＰ受容体を標的とする化合物のクラスに関連し、化合物１は、特に強力なＩＰ受容体アゴニストである。プロスタサイクリン受容体を標的とする薬剤の一部に関する投与量反応相関の証拠が存在する。しかし、薬物血漿レベルと血行動態的パラメータとの関連性は知られていない。血漿レベルと臨床反応との関連性の理解は、治療投与量レベルの定義に役立つ場合がある。したがって、生命を脅かす障害を抱える患者の処置を最適化するために、化合物１の放出を修飾することで１日１回の投薬と改善された薬物動態との平衡を保つ新たな医薬組成物を開発すること、および、血漿レベルを構成する化合物１による処置レジメンを開発することが望まれる。
【発明の概要】
【０００８】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０００９】
【化１】
2021525704.tif 000003
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、４０〜６０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【００１３】
【化２】
2021525704.tif 000004
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ａ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【００１５】
【化３】
2021525704.tif 000005
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ｂ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【００１７】
【化４】
2021525704.tif 000006
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ｃ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【００１９】
【化５】
2021525704.tif 000007
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｂ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【００２１】
【化６】
2021525704.tif 000008
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｃ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【００２３】
【化７】
2021525704.tif 000009
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ｂ）および（ｃ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【００２５】
【化８】
2021525704.tif 000010
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本明細書には、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本明細書には、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が本明細書に提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は錠剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は湿式製粒法を使用して生成された錠剤中にある。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％〜約６０重量％に等しい量で存在する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％〜約６０重量％に等しい量で存在する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および本明細書に開示される化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、ここで該プロセスは、該組成物を作るために、化合物、エタノール、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤を混合する工程を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される医薬組成物が提供され、ここで、組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本明細書には医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで、組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体のＰＧＩ２受容体媒介性障害を処置するための方法が提供され、該方法は、前記個体において少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を前記個体に投与する工程を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、前記個体において少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１を前記個体に投与する工程を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体のＰＧＩ２受容体媒介性障害を処置するための方法が提供され、該方法は、前記個体において少なくとも約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を前記個体に投与する工程を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、前記個体において少なくとも約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物１を前記個体に投与する工程を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に化合物１の投与量を増やす工程とを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、個体が少なくとも閾値血漿レベルを有している場合に個体への化合物１の投与を継続する工程、または個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、最大耐量の化合物１を前記個体に投与する工程と、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、最大耐量の化合物１を前記個体に投与する工程と、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有している場合に個体への化合物１の投与を継続する工程、または個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物１の投与を中止する工程とを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ある投与量の化合物１を前記個体に投与する工程と、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、閾値血漿レベルに到達するまで個体への化合物１の投与量を増やす工程とを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本明細書には肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の個体のために化合物１の投与量を選択する方法が提供され、該方法は、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、閾値血漿レベルに到達するまで個体への化合物１の投与量を増やす工程とを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本明細書には肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の個体のために化合物１の投与量を選択する方法が提供され、該方法は、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、閾値血漿レベルに到達した場合に個体への化合物１の投与量を維持する工程とを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書には肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の個体のために化合物１の投与量を選択する方法が提供され、該方法は、個体における化合物１の血漿レベルを判定する工程と、閾値血漿レベルが超過した場合に個体への化合物１の投与量を減らす工程とを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物１の血漿濃度は、少なくとも、または少なくとも約３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．２５、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．７５、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．２５、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．７５、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．２５、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．７５、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．２５、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．７５、９．８、９．９、または１０ｎｇ／ｍＬである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物１の血漿濃度は、約３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、または５．０ｎｇ／ｍＬである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、化合物１の閾値血漿レベルは、約１、１．１、１．２、１．２５、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．２５、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、８、８．２５、８．５、８．７５、９、９．２５、９．５、９．７５、および１０ｎｇ／ｍｌから選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、１日あたり約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、および１．５ｍｇから選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、１日あたり約０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、および０．１ｍｇから選択される出発投与量である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５、および１．５ｍｇから選択される最高耐量である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５、および１．５ｍｇから選択される最大投与量である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５、および１．５ｍｇから選択される最大耐量である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、１日あたり約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、および１．５ｍｇの維持投与量である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、閾値血漿レベルはピーク血漿レベルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、閾値血漿レベルはトラフ血漿レベルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、閾値血漿レベルは、ピーク血漿レベルおよびトラフ血漿レベルである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、閾値血漿レベルは、約、少なくとも、または少なくとも約３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．２５、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．７５、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．２５、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．７５、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．２５、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．７５、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．２５、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．７５、９．８、９．９、または１０ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および、約、少なくとも、または少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．２５、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．２５、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．７５、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．２５、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．７５、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．２５、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．７５、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．２５、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．７５、９．８、９．９、または１０ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、閾値血漿レベルは、約、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および、約、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、閾値血漿レベルは、約、または少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および、約、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、閾値血漿レベルは、約５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、および約２．５ｎｇ／ｍＬのトラフ血漿レベルである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物１は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上の水性媒体中に化合物の放散速度重量を持つ医薬組成物中にあり、ここで、（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物１は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上の水性媒体中に化合物の放散速度重量を持つ医薬組成物中にあり、ここで、（ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；（ｂ）化合物の約４０重量％〜約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または（ｃ）化合物の約８０重量％以下が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出改質剤を含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出改質剤を含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）；（ｂ）；（ｃ）；（ａ）および（ｂ）；（ａ）および（ｃ）；（ｂ）および（ｃ）；（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）から選択される放散速度を有する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物はコアおよびコーティングを含む錠剤である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、前記コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
【００８２】
いくつかの実施形態では、前記化合物１の治療上有効な量の化合物１は、組成物の約０．０１重量％〜約１重量％；組成物の約０．０１重量％〜約０．６重量％；組成物の約０．０２重量％〜約０．３重量％；組成物の約０．０３重量％〜約０．２重量％；組成物の約０．０４重量％〜約０．１２重量％；組成物の約０．０４重量％〜約０．１重量％；組成物の約０．０４重量％〜約０．１重量％；組成物の約０．０５重量％〜約０．０８重量％；組成物の約０．０６重量％；約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇから選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前記化合物１の治療上有効な量は、個体への１日１回の投与に適している。
【００８４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．０５重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．０５ｍｇの化合物１と。２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲとを含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は貯蔵安定性である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は錠剤である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、または０．４ｍｇの化合物１を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物はカプセル剤である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間４０℃および７５％ＲＨで医薬組成物を貯蔵した後の化合物１の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１ポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は硬化組成物である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は、以下から選択される：約７０：３０〜約１０：９０、約５０：５０〜約３０：７０、約７０：３０、約５０：５０、約４０：６０、および約３０：７０。
【０１００】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、化合物は２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の２θ値を有するＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを示す：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体のＰＧＩ２受容体媒介性障害を処置するための方法が提供され、該方法は、化合物１の出発投与量を個体に投与する工程であって、該出発投与量は約１週間にわたり１日あたり０．０５ｍｇの化合物１に等しい量である、工程と、個体が前記出発投与量に耐える場合に、出発投与量より０．０５ｍｇ多い量に等しい量の増加投与量を約１週間にわたり投与し、個体が前記増加投与量に耐える場合に投与量をさらに増やす工程とを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態はさらに、最適な投与量が投与されるまで、患者がさらなる増加投与量に耐性がある限り、約１週間にわたり増加投与量を投与し、その後に投与量を増やすサイクルを繰り返す工程を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本明細書には個体の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、化合物１の出発投与量を個体に投与する工程であって、該出発投与量は約１週間にわたり１日あたり０．０５ｍｇの化合物１に等しい量である、工程と、個体が前記出発投与量に耐える場合に、出発投与量より０．０５ｍｇ多い量に等しい量の増加投与量を約１週間にわたり投与し、個体が前記増加投与量に耐える場合に投与量をさらに増やす工程とを含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態はさらに、最適な投与量が投与されるまで、患者がさらなる増加投与量に耐性がある限り、約１週間にわたり増加投与量を投与し、その後に投与量を増やすサイクルを繰り返す工程を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、化合物１は、約９週間、または少なくとも約９週間にわたり滴定される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、化合物１は、約１６週間、または少なくとも約１６週間にわたり滴定される。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】即時放出製剤の化合物１の放出特性を示す。
【図２】化合物１（フローチャート中の「ＡＰＩ」）を含む放出調節医薬組成物を製造するためのプロセスの例のフローチャートを示す。
【図３】様々なＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０との比を伴う、化合物１を含むカプセルに関する溶解特性を示す。即時放出（ＩＲ）組成物の特性（左端のプロット）も、比較のために示される。
【図４】様々な保存時間で７５：２５の比のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０とを用いた、化合物１を含むカプセルに関する溶解特性を示す。
【図５Ａ】Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の化合物１の０．０４ｍｇのカプセルに関する溶解特性を示す。（ｉ）初期（時間＝０）。
【図５Ｂ】Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の化合物１の０．０４ｍｇのカプセルに関する溶解特性を示す。（ｉｉ）４０℃で１８時間の硬化後。
【図５Ｃ】Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の化合物１の０．０４ｍｇのカプセルに関する溶解特性を示す。（ｉｉｉ）２週間、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後。
【図６】５０：５０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳで化合物１を含むカプセルに関する溶解特性を示し、（ｉ）未硬化（Ｔ＝０）、（ｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後、（ｉｉｉ）１週間の硬化後、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後、（ｉｖ）２週間の硬化後、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後、および（ｖ）４週間の硬化後、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の、溶解特性を示す。
【図７Ａ】５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルの比較を示す。実線は、５０：５０のポロキサマー−ＧＭＳ、１８時間、５０℃での０．０４ｍｇの化合物１に関する。破線は、５０：５０のポロキサマー−ＧＭＳ、Ｔ＝０での０．０４ｍｇの化合物１に関する。
【図７Ｂ】５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前および（ｉｉ）硬化後の、ポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを５０：５０の重量比で含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトル。さらに、（ｉｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセルのＰＸＲＤスペクトルが比較のために示される。
【図７Ｃ】（ｉ）硬化前（「未硬化」）、（ｉｉ）４７．５℃で１０時間の部分的硬化後（「部分的硬化」）、および（ｉｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後（「完全硬化」）の、５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを含むカプセルの３つの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図８】７０：３０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．５ｍｇの化合物１を含む医薬組成物の放出特性を示す。
【図９】５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．５ｍｇの化合物１を含む医薬組成物の放出特性を示す。
【図１０】３０：７０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．５ｍｇの化合物１を含む医薬組成物の放出特性を示す。
【図１１Ａ】以下の組成物の放出特性を示す：（Ａ）０．０３ｍｇの化合物１を含む即時放出組成物；（Ｂ）５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．０３ｍｇの化合物１を含む組成物；（Ｃ）４０：６０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．０３ｍｇの化合物１を含む組成物；（Ｄ）３０：７０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．０３ｍｇの化合物１を含む組成物。
【図１１Ｂ】３０：７０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．１２ｍｇの化合物１を含む組成物に関する放出特性を示す。
【図１２】化合物１（０．０５ｍｇ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  １００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤に関する溶解特性を示す。各プロットの点は平均値を表す；（ａ）菱形：初期溶解特性；（ｂ）正方形：６か月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の特性。
【図１３】化合物１（０．５ｍｇ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  １００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤に関する溶解特性を示す。各プロットの点は平均値を表す；（ａ）菱形：初期溶解特性；（ｂ）正方形：６ヶ月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の特性。
【図１４】以下に関する溶解特性を示す：（ａ）（菱形）化合物１（０．０５ｍｇ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  １００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤；（ｂ）（正方形）化合物１（０．５ｍｇ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  １００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤；および（ｃ）（三角形）化合物１（０．０３ｍｇ）、３０：７０の比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセル。各プロットの点は平均値を表す。３つのすべての溶解特性は、６か月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後に判定された。特性（ａ）と（ｂ）は、１００ｒｐｍでＵＳＰ１（バスケット）を使用して判定された。特性（ｃ）は、５０ｒｐｍでＵＳＰ２（パドル）を使用して判定された。
【図１５】実施例８に記載される治験での投与前および投与後４時間に測定された化合物１の平均血漿濃度を示す。
【図１６】実施例８に記載されるような患者におけるＣｍａｘおよび最後の化合物１投与量投与レベルの散布図を示す。
【図１７】実施例８に記載されるような化合物１の血漿レベルに応じたＰＶＲの変化を示す。
【図１８】実施例８に記載されるような化合物１の血漿レベルに応じた６ＭＷＤの変化を示す。
【図１９】実施例８に記載されるような化合物１の血漿レベルに応じたＢＮＰの変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
化合物１は強力なＩＰ受容体アゴニストである。治療目的に必要とされる化合物１の低用量ゆえに、固形の経口投薬形態（錠剤など）は、含量均一性を達成するために広範囲の剤型の開発を必要とすることになる。したがって液体入りハードカプセルが、化合物１を用いた最初の臨床研究のための即時放出製剤と共に開発された。しかし、即時放出カプセル製剤は、高いＣｍａｘとピーク値・トラフ値変動を有し、これは耐用性と患者のコンプライアンスに影響を及ぼしかねない。これらの懸念を緩和するために、即時放出カプセル製剤に関する投与量は、１日２回に減らされて投与された。
【０１１３】
放出調節カプセル製剤は、即時放出製剤の欠点に取り組みながら、１日１回の用量を達成するために、続く臨床研究のために開発された。これらの放出調節カプセル製剤は、望ましい組み合わせの特性を実証し、安定した放出特性と改善された薬物動態との、１日１回の投与のバランスを保った。放出調節錠剤の製剤もまた、含量の均一性を達成し、さらに安定性と製造工程を改善するために開発された。化合物１のそのような放出調節製剤が本明細書に記載される。本明細書では、化合物１の効果は、投薬よりも優れてピークおよびトラフ血漿レベルと相関する。
【０１１４】
定義
明確性と一貫性のために、以下の定義がこの特許文書全体にわたって使用される。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「アゴニスト」は、Ｇタンパク質結合受容体、例えばＰＧＩ２と相互に作用し、かつそれを活性化し、これによりその受容体の生理的または薬学的な反応特性を開始することができる部分を指す。例えば、アゴニストは、受容体に結合する際の細胞内の反応を活性化し、または膜へのＧＴＰ結合を増強することができる。
【０１１６】
用語「処置を必要とする」と、処置を指す場合の用語「必要とする」とは互換的に使用されるものであり、個体または動物が処置を必要としている、または処置から利益を得ていることの介護者（例えば、ヒトの場合は医師、看護士、ナースプラクティショナーなど；ヒト以外の哺乳動物を含む動物の場合には獣医）による判断を指す。この判断は、介護者の専門技術の領域にあるが、本発明の化合物によって処置可能な疾患、疾病、または障害の結果として、個体または動物が病気である、または将来病気になるという知識を含む様々な要因に基づいてなされる。したがって、本発明の化合物は、予防的または防止的手法に使用することができ、または本発明の化合物は、疾患、疾病、または障害を緩和、阻害、または改善するために使用することができる。
【０１１７】
用語「個体」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【０１１８】
用語「調節する」または「調節すること」は、特定の活性、機能、あるいは分子の量、質、反応、または効果の増加または減少を指す。
【０１１９】
用語「組成物」は、少なくとも１つの追加の成分と組み合わせた、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含むがこれらに限定されない化合物を指す。
【０１２０】
用語「医薬組成物」は、限定されないが本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む、本明細書に記載されるような化合物などの、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を指すものであり、それによって組成物は、哺乳動物（例えば限定されないがヒト）における特定の効果的な結果を追求する研究に適用可能である。当業者は、活性成分に当業者の必要性に基づいた所望の効果的な結果があるかどうかを判定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
【０１２１】
用語「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」は、「ヒプロメロース」と呼ばれてもよく、メチルセルロースのプロピレングリコールエーテルを指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは異なる粘度で利用可能である。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよい。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭプレミアムＣＲであってもよい。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよい。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲであってもよい。
【０１２２】
用語「（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体」は、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（プロピレンオキシド）−ブロック−ポリ（エチレンオキシド）ブロック共重合体を指す。
【０１２３】
本明細書で使用される用語「ポリオキシエチレン油脂」は、１つ以上のヒドロキシル置換脂肪酸由来の１つ以上のグリセリドとの様々な量のエチレンオキシドの反応から得られた単一の化合物あるいは化合物の混合物を含むか、または実質的にそれらから成る賦形剤のクラスを指す。ヒドロキシル置換脂肪酸の例としてリシノール酸が挙げられる。１つ以上のヒドロキシル置換脂肪酸由来のグリセリドの例として、ヒマシ油が挙げられる。ポリオキシエチレン油脂の例として、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（以前はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０として知られていた）（ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）が挙げられる。
【０１２４】
用語「ステアロイルポリオキシルグリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）」は、３００〜４０００の名目上の平均相対分子量を有する、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルと、ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとの混合物を意味する。ステアロイルポリオキシルグリセリドの例として、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）やＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｃ−５０（ＡＢＩＴＥＣ，ＵＳＡ）などのステアロイルポリオキシル−３２グリセリドが挙げられる。
【０１２５】
本明細書に使用される用語「ポロキサマー」は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含む賦形剤を指す。いくつかの実施形態では、この共重合体は約１７５００以下の平均分子量、例えば約７６８０〜約９５１０等の平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、賦形剤は共重合体から実質的に成る。いくつかの実施形態では、賦形剤は共重合体である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、前記共重合体は、以下の化学構造によって表され：
【０１２７】
【化９】
2021525704.tif 000011
式中、各発生での変数ａに関する共重合体の値は独立して、１〜約１４１であり、例えば約６４〜約１４１、約８０〜約１０１、または１〜約１０１などであり：および変数ｂに関する共重合体の値は１〜約５６であり、例えば約２７〜約５６、約３７〜約４４などである。ポロキサマーは既知であり、または当該技術分野の方法によって調製することができる。多くのポロキサマーが市販で入手可能である。ポロキサマーの代表的な例として、ポロキサマー１２４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ４４ＮＦ）、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８ＮＦ）、ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７ＮＦ）、ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７ＮＦ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、変数ａと変数ｂに関する共重合体の値は、以下のとおりである：
【０１２９】
【表１】
2021525704.tif 000012
【０１３０】
本明細書に使用される用語「グリセロールモノステアレート」は、「モノステアリン酸グリセリン」または「ＧＭＳ」とも呼ばれ、グリセロールとステアリン酸のモノエステルを含む賦形剤を指す。
【０１３１】
用語「モノエステル含量」は、「モノグリセリド含量」とも呼ばれ、賦形剤中のモノエステル、グリセロールとステアリン酸のジエステル、グリセロールとステアリン酸のトリエステル、およびグリセロールの量の合計に対する、賦形剤中のグリセロールとステアリン酸のモノエステルのモル百分率としての量である。グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）の様々な形態が市販で入手可能である。「研究用グレード」のＧＭＳは、「ＮＦ」グレードのＧＭＳよりも低いモノエステル含量を有する。ＮＦグレードのＧＭＳは、「食品グレード」のＧＭＳよりも低いモノエステル含量を有する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は食品グレードのＧＭＳを含む。本明細書で使用されるように、「食品グレード」のＧＭＳは、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する。市販で入手可能なＧＭＳの代表的な例として、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４Ｋ、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０６Ｋ、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０６ＰＫ、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４Ｋなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
本明細書で使用される用語「硬化組成物」は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、ならびに一緒に硬化される第１の賦形剤および第２の賦形剤を含む、医薬組成物を指す。
【０１３３】
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、あるいは他の臨床医、または介護者あるいは個人によって求められる、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または医薬反応を引き出す活性化合物または医薬品の量を指すものであり、これは、以下の１つ以上を含む：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、疾病、または障害にかかりやすいが、その疾患の病状または総合的症状をまだ経験していないか示していない個体における疾患、疾病、または障害の予防；
（２）疾患の阻害、例えば、疾患、疾病、あるいは障害の病状または総合的症状を経験しているか示している個体における疾患、疾病、または障害の阻害（すなわち、病状および／または総合的症状のさらなる進行の阻止）；および
（３）疾患の寛解、例えば、疾患、疾病、あるいは障害の病状または総合的症状を経験しているか示している個体における疾患、疾病、または障害の寛解（すなわち、病状および／または総合的症状の逆転）。
【０１３４】
その後に化合物１の量の列記（例えば０．０１ｍｇの化合物１など）が続く用語「〜と同等の量」は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の列記される量に等しいその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の量を指す。
【０１３５】
用語「重量％」は、化合物１または賦形剤などの組成物中に存在する成分の量を指す場合、組成物の重量％としてその組成物の量を指す。
【０１３６】
化合物に関連して、本明細書において「溶解速度」とも呼ばれる用語「放散速度」は、特定の期間にわたって水性媒体中で放出される前記化合物のパーセンテージ量を指す。例えば、「放散速度（ａ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度、ここで（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、最初の２時間にわたり放出される」という詳述は、最初の２時間にわたり放出される化合物の重量％が、化合物の開始量の約１５重量％〜約３５重量％であることを意味する。化合物に関連して、本明細書において「溶解特性」とも呼ばれる用語「放出特性」は、水性媒体中で経時的に放出される前記化合物のパーセンテージ量を示すプロットを指す。水性媒体は、本明細書に記載されるような水性媒体であってもよい。
【０１３７】
組成物および製造プロセス
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１３８】
【化１０】
2021525704.tif 000013
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、４０〜６０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１４２】
【化１１】
2021525704.tif 000014
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ａ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１４４】
【化１２】
2021525704.tif 000015
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ｂ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１４６】
【化１３】
2021525704.tif 000016
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ｃ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１４８】
【化１４】
2021525704.tif 000017
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｂ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１５０】
【化１５】
2021525704.tif 000018
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｃ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１５２】
【化１６】
2021525704.tif 000019
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ｂ）および（ｃ）である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０１５４】
【化１７】
2021525704.tif 000020
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書には、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本明細書には、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が本明細書に提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は錠剤である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物はカプセル剤である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本明細書には、本明細書に開示されるような放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上を有する組成物が提供され、該組成物は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性共重合体、（７）第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ非感受性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムおよびローカストビーンガムなどの天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）クエン酸トリエチル、（１８）アセチルトリ−ｎ−ブチルシトラート、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつ
かの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％〜約６０重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、前記組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４５重量％〜約５５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、前記組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約５０重量％に等しい量で存在する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％〜約６０重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、前記組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４５重量％〜約５５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、前記組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約５０重量％に等しい量で存在する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および本明細書に開示される化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、ここで該プロセスは、前記化合物、エタノール、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤を混合する工程を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ａ）として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ｂ）として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ｃ）として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ａ）および（ｂ）として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ａ）および（ｃ）として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ｂ）および（ｃ）として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで、前記第１の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本明細書には、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が提供され、この放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は錠剤である。いくつかの実施形態では、前記錠剤はコアおよびコーティングを含む。いくつかの実施形態では、前記コアは、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性共重合体、（７）第四級アンモニウム基を有するアクリ酸エステルルおよびメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ非感受性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムおよびローカストビーンガムなどの天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）クエン酸トリエチル、（１８）アセチルトリ−ｎ−ブチルシトラート、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、前記コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。いくつかの実施形態では、前記コーティングは、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性共重合体、（７）第四級アンモニウム基を有するアクリ酸エステルルおよびメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ非感受性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムおよびローカストビーンガムなどの天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）クエン酸トリエチル、（１８）アセチルトリ−ｎ−ブチルシトラート、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書には、本明細書に開示されるような放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上を有する錠剤が提供され、該錠剤は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性共重合体、（７）第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ非感受性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムおよびローカストビーンガムなどの天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）クエン酸トリエチル、（１８）アセチルトリ−ｎ−ブチルシトラート、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（４）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（５）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（９）、およびそれらの混合物から成
る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（６）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（７）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（８）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（９）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１０）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、（１３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。いくつかの実施形態では、前記コアは第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約１／４〜約１／３インチの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約１／４インチの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約１／３インチの直径の円形断面を有する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約６．３５ｍｍ〜約８．４６ｍｍの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約６．３５ｍｍの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約８．４６ｍｍの直径の円形断面を有する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、経口形態は（例えば化合物１に関して）含量均一性を有する。いくつかの実施形態では、前記含量均一性は、国際薬局方（ＩＰ）、英国薬局方（ＢＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）、または欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）における含量均一性試験法により測定されるとおりであり、これらの各々は参照により本明細書で引用される。いくつかの実施形態では、前記経口形態は、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満の含量である相対標準偏差を有する。いくつかの実施形態では、前記経口形態は、例えば７５〜１２５％、８０〜１２５％、８５〜１２０％、８５〜１１５％、９０〜１２０％、９０〜１１０％、または９５〜１０５％の含量の範囲外にある数値を有していない。いくつかの実施形態では、前記経口形態は、約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは９９．５％以上、またはそれら未満の含量を有する。いくつかの実施形態では、前記経口形態は、約１００．５％、１０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％以下の含量、またはそれらより多くの含量を有する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は約５ｋｐ〜約９ｋｐの硬さである。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約６ｋｐ〜約８ｋｐの硬さである。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約７ｋｐの硬さである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約９７．５ｍｇ〜約１０２．５ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約９９ｍｇ〜約１０１ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約１００ｍｇのコア重量を有する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は約３ｍｇ〜約５ｍｇのコーティングを有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約３．５ｍｇ〜約４．５ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約４ｍｇのコア重量を有する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は約９８ｍｇ〜約１１０ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約１０１ｍｇ〜約１０７ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤は約１０４ｍｇの総重量を有する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、前記組成物中の化合物１の治療上有効な量は約０．０１重量％〜約１重量％であり、例えば約０．０１重量％〜約０．６重量％、約０．０２重量％〜約０．３重量％、約０．０３重量％〜約０．２重量％、約０．０４重量％〜約０．１２重量％、約０．０４重量％〜約０．１重量％、約０．０５重量％〜約０．０８重量％、約０．０６重量％などである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０２５％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０３重量％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０４％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０５重量％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０６重量％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．１％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．２％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．２５％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．３重量％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．３５％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．４％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．５重量％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．６％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．７％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．７５％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．８％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．９％である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．０％である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、前記組成物中の化合物１の治療上有効な量は約０．０１ｍｇ〜約１．５ｍｇ、例えば約０．０１〜約１．４５ｍｇ、約０．０１〜約１．２ｍｇ、約０．０１〜約１．０ｍｇ、約０．０１〜約０．８ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇ、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書で提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書で提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０１８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０３ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．１ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．１２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．１ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約１．５ｍｇである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書に提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇから選択される出発投与量である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０３ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．０９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は出発投与量であり、かつ約０．１ｍｇである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書に提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最高耐量である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約１．０ｍｇである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書に提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最大投与量である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大投与量であり、かつ約１．０ｍｇである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書に提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最大耐量である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約１．０ｍｇである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書で提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ  ０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される維持投与量である。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０３ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．０９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．１ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．１２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上���効な量は維持投与量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は維持投与量であり、かつ約１．０ｍｇである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、前記出発投与量は患者向けである。いくつかの実施形態では、前記出発投与量は患者集団向けである。いくつかの実施形態では、前記最高耐量は患者向けである。いくつかの実施形態では、前記最高耐量は患者集団向けである。いくつかの実施形態では、前記最大投与量は患者向けである。いくつかの実施形態では、前記最大投与量は患者集団向けである。いくつかの実施形態では、前記最大耐量は患者向けである。いくつかの実施形態では、前記最大耐量は患者集団向けである。いくつかの実施形態では、前記維持投与量は患者向けである。いくつかの実施形態では、前記維持投与量は患者集団向けである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、化合物１の出発投与量は、１日１回で約０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇから選択される。いくつかの実施形態では、化合物１の出発投与量は１日１回で０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の出発投与量は１日１回で０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の出発投与量は１日１回で０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の出発投与量は１日１回で０．０６ｍｇである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与量は、１日１回で０．０５ｍｇから１日１回で最大０．８ｍｇの最高耐量まで、１週間間隔で増やされる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与量は１週間間隔で増やされる。いくつかの実施形態では、化合物１の投与量は一月ごとの間隔で増やされる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与量は、１日１回で約０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．７５ｍｇ、および０．１ｍｇから選択される量で増やされる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与量は、１日１回で約０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．７５ｍｇ、および０．１ｍｇから選択される量で、１週間間隔で増やされる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は、１日１回で約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．４〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．６〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．６〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．６５〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．６５〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．４ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．６ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．８ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で１．０ｍｇを超える。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は、１日１回で約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最高耐量は１日１回で０．４〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６５〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６５〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．４ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．８ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で１．０ｍｇを超える。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は、１日１回で約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．４〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．６〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．６〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．６５〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．６５〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．４ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．６ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で０．８ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大耐量は１日１回で１．０ｍｇを超える。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、剤形中の化合物１の最大投与量は、約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態では、剤形中の化合物１の最大投与量は０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の化合物１の最大投与量は０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の化合物１の最大投与量は０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．４〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６５〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６５〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．４ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．６ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で０．８ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の最大投与量は１日１回で１．０ｍｇを超える。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は、１日あたり約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．４〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．６〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．６〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．６５〜１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．６５〜０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は耐容性により定められる。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．４ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．６ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で０．８ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、化合物１の維持投与量は１日１回で１．０ｍｇを超える。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約２ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約２．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。化合物１は、患者において約２．７５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３．１ｎｇ／ｍＬ、約３．２ｎｇ／ｍＬ、約３．３ｎｇ／ｍＬ、約３．４ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ、約３．６ｎｇ／ｍＬ、約３．７ｎｇ／ｍＬ、約３．８ｎｇ／ｍＬ、または約３．９ｎｇ／ｍＬなど、少なくとも約３ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約４ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約４．１ｎｇ／ｍＬ、約４．２ｎｇ／ｍＬ、約４．３ｎｇ／ｍＬ、約４．４ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ、約４．６ｎｇ／ｍＬ、約４．７ｎｇ／ｍＬ、約４．８ｎｇ／ｍＬ、または約４．９ｎｇ／ｍＬなど、少なくとも約４ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約５．１ｎｇ／ｍＬ、約５．２ｎｇ／ｍＬ、約５．３ｎｇ／ｍＬ、約５．４ｎｇ／ｍＬ、約５．５ｎｇ／ｍＬ、約５．６ｎｇ／ｍＬ、約５．７ｎｇ／ｍＬ、約５．８ｎｇ／ｍＬ、または約５．９ｎｇ／ｍＬなど、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約４．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において結合親和性濃度以上の化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、患者において３．４ｎＭ以上の化合物１の血漿濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、個体に対する化合物１の投与量は、個体の血漿レベルとの相関に基づいて選択される。いくつかの実施形態では、個体に投与される化合物１の投与量は、個体の少なくとも閾値血漿レベルに相当する投与量である。いくつかの実施形態では、化合物１は、個体の少なくとも閾値血漿レベルに達する量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、個体において少なくとも閾値血漿レベルが達成されるまで個体に滴定される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４週間にわたり個体に滴定される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが出発投与量で達成された場合に化合物１の投与が継続される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが最高耐量で達成された場合に化合物１の投与が継続される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが最大投与量で達成された場合に化合物１の投与が継続される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが最大耐量で達成された場合に化合物１の投与が継続される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが維持投与量で達成された場合に化合物１の投与が継続される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが出発投与量で達成されなかった場合に化合物１の投与が中止される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが最高耐量で達成されなかった場合に化合物１の投与が中止される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが最大投与量で達成されなかった場合に化合物１の投与が中止される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが最大耐量で達成されなかった場合に化合物１の投与が中止される。いくつかの実施形態では、個体において化合物１の少なくとも閾値血漿レベルが維持投与量で達成されなかった場合に化合物１の投与が中止される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、個体における閾値血漿濃度は、約１、１．１、１．２、１．２５、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．２５、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．７５、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．２５、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．７５、５．８、５．９、６、６．６．２５、５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、８、８．２５、８．５、８．７５、９、９．２５、９．５、９．７５、または１０ｎｇ／ｍｌである。
【０２２０】
当業者は、用語「血漿濃度」が一種の「血漿レベル」であることを認める。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、許容できない化合物１の投与量を受ける患者において、化合物１の投与量は先の耐量に減らされる。いくつかの実施形態では、先の耐量は、患者に対する最大耐量である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、化合物１の量は、即時放出形態と持続放出形態との間の生物学的同等性における違いを考慮して調節される。例えば、いくつかの実施形態では、持続放出形態での０．８ｍｇの化合物１は、化合物１の２つの即時放出形態０．３ｍｇに等しくなるように提供され、ここで持続放出形態は、即時放出形態と１００％未満の生物学的同等性を有する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される医薬組成物が提供され、ここで、組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書には医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで、組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０２２６】
本明細書に提供される組成物のいくつかの実施形態では、前記放散速度は、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）、および／または（ｃ）の１つ以上である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
【０２２９】
ＵＳＰ装置１（ＢＡＳＫＥＴＳ）は、例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏ）、２０１２年２月１日、７１１章（「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」）に記載されており、その全体は参照により本明細書で引用される。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｕｓｐ＿ｐｄｆ／ＥＮ／ＵＳＰＮＦ／ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ／ｍ９９４７０−ｇｃ＿７１１．ｐｄｆを参照。ＵＳＰ装置１（バスケット）アセンブリは以下から成る：被覆され、ガラスまたは他の不活性の透明な物質で作られてもよい容器；モーター；金属性ドライブシャフト；および円筒状バスケット。この材料は、試験対象の検体を吸着し、それと反応し、またはそれに干渉するものであってはならない。前記容器は、任意の好都合なサイズの適切な水槽浴に一部を浸されるか、または加熱ジャケットなどの適切なデバイスにより加熱される。前記水槽または加熱デバイスは、試験中に容器内の温度を３７±０．５°に維持し、槽の流れを一定の滑らかな動作に保つことを可能にする。アセンブリが配置される環境を含む、アセンブリの部分はいずれも、滑らかに回転する撹拌要素が原因で、それを超える著しい動作、撹拌、または振動に寄与しない。試験中の検体と撹拌要素の観察を可能にする装置が好ましい。前記容器は円筒状であり、半球状の底部と、以下の寸法および容量のうち１つとを備えている：１Ｌの公称容量については、高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍであり；２Ｌの公称容量については、高さは２８０ｍｍ〜３００ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍであり；および４Ｌの公称容量については、高さは２８０ｍｍ〜３００ｍｍであり、その内径は１４５ｍｍ〜１５５ｍｍである。その側面の上部にはフランジが付けられている。嵌合したカバーを使用して蒸着を遅らせてもよい。カバーが使用される場合、即座の温度計の挿入と検体の回収を可能にするのに十分な開口部が設けられる。前記シャフトは、その軸が容器の垂直軸からどの点においても２ｍｍを超えず、滑らかに、かつ結果に影響を与え得る大きな振動を生じさせることなく回転するように配置される。刃の底部がシャフトの底部と水平になるように、刃の垂直中心線がシャフトの軸を通過する。試験中に刃の底部と容器内部の底部との間の２５±２ｍｍの距離が維持される。金属性または適切な不活性である剛性の刃とシャフトは、単一の実体を含む。アセンブリが試験中に堅く係合したままであれば、適切な二部分から成る分離可能な設計が使用されてもよい。
【０２３０】
シャフト回転速度が±４％以内の指定された速度で選択かつ維持されるのを可能にする速度調節デバイスが使用される。撹拌要素のシャフトとバスケットコンポーネントは、ステンレス鋼、タイプ３１６、または他の不活性材料で作られる。厚み約０．０００１インチ（２．５μｍ）の金コーティングを施したバスケットが使用されてもよい。投薬ユニットは各試験の最初に乾燥バスケットに配置される。試験中に容器内部の底とバスケットの底との間の距離は２５±２ｍｍに維持される。
【０２３１】
ＵＳＰ装置２（パドル装置）は、例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏ）、２０１２年２月１日、７１１章（「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」）に記載されており、その全体は参照により本明細書で引用される。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｕｓｐ＿ｐｄｆ／ＥＮ／ＵＳＰＮＦ／ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ／ｍ９９４７０−ｇｃ＿７１１．ｐｄｆを参照。刃とシャフトから形成されたパドルが撹拌要素として使用される以外は、装置１のアセンブリが使用される。前記シャフトは、その軸が容器の垂直軸からどの点においても２ｍｍを超えず、滑らかに、かつ結果に影響を及ぼしかねない大きな振動を生じさせることなく回転するように配置される。刃の底部がシャフトの底部と水平になるように、刃の垂直中心線がシャフトの軸を通過する。試験中に刃の底部と容器内部の底部との間の２５±２ｍｍの距離が維持される。金属性または適切な不活性である剛性の刃とシャフトは、単一の実体を含む。アセンブリが試験中に堅く係合したままであれば、適切なニ部分から成る分離可能な設計が使用されてもよい。パドル刃とシャフトは、それらが不活性になるようにコーティングで被覆されてもよい。投薬ユニットは、刃の回転が開始する前に容器の底に沈められてもよい。数回転以下のワイヤーヘリックスなどの、非リアクタンス性の物質の小さなルーズピースが、浮遊するであろう投薬ユニットにとりつけられてもよい。他の有効なシンカーデバイスが使用されてもよい。
【０２３２】
ｐＨ６．８未満の水、または指定された割合の培養液が培養液として指定される場合、同じ培養液が、１０００ｍＬあたり７５０，０００以下の単位の活性をもたらす精製ペプシンの付加と共に使用されてもよい。ｐＨ６．８以上の培地では、１０００ｍＬにつきプロテアーゼ活性の１７５０ＵＳＰ単位以下を生成するためにパンクレアチンを加えてもよい。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０２３４】
【化１８】
2021525704.tif 000021
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０２３６】
【化１９】
2021525704.tif 000022
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約４０重量％〜約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約８０重量％以下が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｂ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｃ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）と（ｂ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）と（ｃ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｂ）と（ｃ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度であり、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、前記組成物は錠剤である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、前記組成物はカプセル剤である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は錠剤である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物はカプセル剤である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、
前記組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約４０重量％〜約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約８０重量％以下が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｂ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｃ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）と（ｂ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）と（ｃ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｂ）と（ｃ）を有する。いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、前記組成物は錠剤である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は錠剤である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで、前記第１の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、ここで、前記第１の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約５重量％〜約４５重量％に等しい量で存在する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約１０重量％〜約４０重量％に等しい量で存在する。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約１２．５重量％〜約３７．５重量％に等しい量で存在する。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在し、前記第２の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在する。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、前記組成物は錠剤である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は錠剤である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、前記錠剤はコアおよびコーティングを含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、前記コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、前記コアは第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０１重量％〜約１重量％である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０１重量％〜約０．６重量％である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０２重量％〜約０．３重量％である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０３重量％〜約０．２重量％である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０４重量％〜約０．１２重量％である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０４重量％〜約０．１重量％である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０４重量％〜約０．１重量％である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０５重量％〜約０．０８重量％である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０６重量％である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療上有効な量は約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、化合物は２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、前記化合物１の治療上有効な量は、被験体への１日１回の投与に適している。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、前記化合物１の治療上有効な量は、被験体への１日１回の投与に適している。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２８２】
【化２０】
2021525704.tif 000023
ここで、前記組成物は、約０．０５重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２８４】
【化２１】
2021525704.tif 000024
ここで、前記組成物は、約０．０５ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２８６】
【化２２】
2021525704.tif 000025
ここで、前記組成物は、約０．０１ｍｇ〜約０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２８８】
【化２３】
2021525704.tif 000026
ここで、前記組成物は、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２９０】
【化２４】
2021525704.tif 000027
ここで、前記組成物は、約０．０１ｍｇ〜約０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２９２】
【化２５】
2021525704.tif 000028
ここで、前記組成物は、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２９４】
【化２６】
2021525704.tif 000029
ここで、前記組成物は、約０．０１ｍｇ〜約０．８ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲとを含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が提供され、
【０２９６】
【化２７】
2021525704.tif 000030
ここで、前記組成物は、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲとを含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、前記医薬組成物を形成するために、前記化合物を、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と混合させる工程を含む。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、前記医薬組成物を形成するために、前記化合物を、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む第１の賦形剤、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と混合させる工程を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、ここで該プロセスは、前記組成物を作るために、化合物、エタノール、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤を混合する工程を含む。
【０３００】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は錠剤である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が本明細書で提供され、該組成物は貯蔵安定性である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、貯蔵安定性の組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は錠剤である。
【０３０３】
いくつかの実施形態でが、貯蔵安定性の組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物はカプセル剤である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、前記貯蔵安定性の組成物は医薬組成物であり、ここで、少なくとも約１か月間の、４０℃および７５％ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は組成物である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、前記組成物は硬化組成物である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される医薬組成物が提供され、ここで、組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含むとともに、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含むとともに、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、混合物の硬化は約４５℃〜約５５℃の温度で実行される。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、混合物の硬化は、約５０℃〜約５０℃の温度で約１２時間〜約３６時間実行される。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約７０：３０〜約１０：９０である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約５０：５０〜約３０：７０である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約７０：３０である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約５０：５０である。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約４０：６０である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約３０：７０である。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち１つ以上として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
（ａ）化合物の約１５％〜約３５％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４％〜約５９％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３％〜約９６％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）を有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｂ）を有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｃ）を有する。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）と（ｂ）を有する。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）と（ｃ）を有する。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ｂ）と（ｃ）を有する。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、前記組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有する。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、前記組成物はカプセル剤である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、以下の２θ値を有するＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを示す：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【０３３６】
【化２８】
2021525704.tif 000031
および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、次の放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％が、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％が、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
この放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．３〜７．３の水性媒体４００〜６００ｍＬにおいて、８０〜１２０ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、
前記医薬組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１ポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０３３７】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含む。
【０３３８】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約５０％のモノエステル含量を有する。いくつかの実施形態では、前記第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％などのモノエステル含量を有する。
【０３３９】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約３０：７０である。
【０３４０】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含むとともに、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有し、ここで第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約３０：７０である。
【０３４１】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含むとともに、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有し、ここで第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約３０：７０である。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、白い不透明のハードカプセルなどの、サイズ４のゼラチンカプセルから構成される剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、白い不透明のハードカプセルなどの、サイズ２のゼラチンカプセルから構成される剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、サイズ４のＨＰＭＣカプセルから構成される剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、サイズ２のＨＰＭＣカプセルから構成される剤形である。
【０３４３】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
【０３４４】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）の薬学的に許容可能な塩である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、前記化合物１の治療上有効な量は、患者などの被験体への１日１回の投与に適している。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、前記化合物１の治療上有効な量は、患者などの被験体への１日２回の投与に適している。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は放出調節剤を含有する。いくつかの実施形態では、前記放出調節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。例えばいくつかの実施形態では、前記放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ  ＣＲおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００  ＬＶＣＲである。いくつかの実施形態では、前記放出調節剤は樹脂である。例えばいくつかの実施形態では、前記放出調節剤は、エチレンオキシド樹脂（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）樹脂など）である。いくつかの実施形態では、前記放出調節剤は、活性剤の放出を調整するための、薬事技術において既知の他の賦形剤である。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は充填剤を含む。例えばいくつかの実施形態では、医薬組成物は微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、前記充填剤は、薬事技術において既知の他の賦形剤である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は滑剤を含む。例えばいくつかの実施形態では、医薬組成物は二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、前記滑剤は、薬事技術において既知の他の賦形剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は潤滑剤を含む。例えばいくつかの実施形態では、医薬組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、前記潤滑剤は、薬事技術において既知の他の賦形剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はフィルムコーティングを含む。例えばいくつかの実施形態では、医薬組成物はＯｐａｄｒｙ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態では、前記フィルムコーティングは、薬事技術において既知の他の賦形剤である。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えばカプセルまたは他の適切な剤形中の、顆粒剤、スフェロイド、またはペレットの形状である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ハードカプセルなどのカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。
【０３５０】
上記の成分に加えて、医薬組成物は、適切な量の他の物質、例えば薬事技術において従来から用いられている安定剤、賦形剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香料、および滑剤をさらに含んでもよい。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として約０．０２％〜約０．５％、約０．０３％〜約０．４％、約０．０５％〜約０．２％、約０．０３％、約０．５％、約０．１％、０．２％、または０．５％の化合物１などの、組成物の重量％として約０．０１％〜約１％の化合物１を含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．０３重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約５重量％〜約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１の賦形剤）と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約５重量％〜約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２の賦形剤）とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０３重量％の化合物１と、約１０重量％〜約４０重量％の第１の賦形剤と、約１０重量％〜約４０重量％の第２の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０３重量％の化合物１と、約１２．５重量％〜約３７．５重量％の第１の賦形剤と、約１２．５重量％〜約３７．５重量％の第２の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０３重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．０５重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約５重量％〜約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１の賦形剤）と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約５重量％〜約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２の賦形剤）とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０５重量％の化合物１と、約１０重量％〜約４０重量％の第１の賦形剤と、約１０重量％〜約４０重量％の第２の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０５重量％の化合物１と、約１２．５重量％〜約３７．５重量％の第１の賦形剤と、約１２．５重量％〜約３７．５重量％の第２の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０５重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約０．１重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約５重量％〜約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１の賦形剤）と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約５重量％〜約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２の賦形剤）とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．１重量％の化合物１と、約１０重量％〜約４０重量％の第１の賦形剤と、約１０重量％〜約４０重量％の第２の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．１重量％の化合物１と、約１２．５重量％〜約３７．５重量％の第１の賦形剤と、約１２．５重量％〜約３７．５重量％の第２の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．１重量％の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０５ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇに等しい量の化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒〜約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇなどの、約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒〜約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇ等の、約５ｍｇ〜約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２０℃で水中に約２％の量で存在するときに約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲと、約２５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲとを含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．００６６％〜約０．６６６％を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．００６６％〜約０．４％を含む。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０１３３％〜約０．２％を含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０２％〜約０．１３３％を含む。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０２６６％〜約０．０６６％を含む。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０３３３％〜約０．０６６％を含む。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０４％を含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．００６６％〜約０．６６６％を含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．００６６％〜約０．４％を含む。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０１３３％〜約０．２％を含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０２％〜約０．１３３％を含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０２６６％〜約０．０６６％を含む。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０３３３％〜約０．０６６％を含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０４％を含む。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．００６６％〜約０．６６６％を含む。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．００６６％〜約０．４％を含む。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０１３３％〜約０．２％を含む。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０２％〜約０．１３３％を含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０２６６％〜約０．０６６％を含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０３３３％〜約０．０６６％を含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、化合物１と、ポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０４％を含む。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇに等しい量の化合物１と、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１３５ｍｇなどの約４５ｍｇ〜約１３５ｍｇの食品グレードのＧＭＳと、約１０５ｍｇ、約９０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約１５ｍｇなどの約１０５ｍｇ〜約１５ｍｇのポロキサマー１８８とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書中の組成物は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１２ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、または約０．６ｍｇの化合物１と、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１３５ｍｇなどの約４５ｍｇ〜約１３５ｍｇの食品グレードのＧＭＳと、約１０５ｍｇ、約９０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約１５ｍｇなどの約１０５ｍｇ〜約１５ｍｇのポロキサマー１８８とを含む。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０２〜約０．３ｍｇ、約０．０３〜約０．２ｍｇ、約０．０４〜約０．１２ｍｇ、約０．０４〜約０．１ｍｇ、約０．０５〜約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇなどの、約０．０１ｍｇ〜約０．６ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４００】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約７５ｍｇのポロキサマー１８８と、約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約４５ｍｇのポロキサマー１８８と、約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１と、約１０５ｍｇのポロキサマー１８８と、約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋとを含む。
【０４３１】
前記組成物が、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含む実施形態のいずれかにおいて、グリセロールモノステアレートは、少なくとも約９６％、例えば少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％などのモノエステル含量を有してもよい。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）、および／または（ｃ）のうち１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有する医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約５０：５０であり、前記放散速度は、ｐＨ約６．８で３７℃±０．５℃の温度で、水性媒体５００ｍＬにおいて１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）により測定された放散速度であり、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）、および／または（ｃ）のうち１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有する医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第１の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在し、第２の賦形剤は約２５重量％に等しい量で存在し、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ約６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度であり、前記水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）、および／または（ｃ）のうち１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有する医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤とを含み、前記第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、前記第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含むとともに、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有し、第１の賦形剤と第２の賦形剤との重量比は約３０：７０であり、前記放散速度は、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ約６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。いくつかの実施形態では、前記水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む水性媒体である。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１を含む医薬組成物の調製のプロセスに関連する。一実施形態でのプロセスは、医薬組成物を形成するために、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を、本明細書に開示される第１の賦形剤、本明細書に開示される第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含む。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物はカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、本明細書中の医薬組成物は錠剤の形態である。
【０４３７】
本明細書に開示される医薬組成物および／またはプロセスのいくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、本明細書に開示される第１の賦形剤と、本明細書に開示される第２の賦形剤とを含む混合物は、任意の順序で形成されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、化合物と２つの賦形剤との混合物の形成は、最初の混合物を形成するために２つの賦形剤を混合することを含んでもよい。２つの賦形剤の混合は、２つの賦形剤を一緒に溶融することを含んでもよい。最初の混合物は、化合物と２つの賦形剤の混合物を形成するために、その後に化合物と混合されてもよい。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、本明細書には２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される医薬組成物が提供され、ここで、組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、本明細書には医薬組成物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで、組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０４４０】
本明細書に開示される医薬組成物および／またはプロセスのいくつかの実施形態では、混合物を硬化する工程は約４０℃〜約７０℃、例えば約４５℃〜約７０℃、約４５℃〜約６５℃、約４５℃〜約６０℃、約４５℃〜約５５℃、約５０℃〜約５５℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、または約５５℃などの温度で行われる。混合物の硬化が行なわれる温度は、硬化温度とも呼ばれる。硬化温度で混合物を硬化する時間は、硬化時間とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、混合物の硬化は約１０時間〜約１週間行われる。いくつかの実施形態では、混合物の硬化は約１０時間〜約４８時間、例えば約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約２４時間、約１８時間などで行われる。いくつかの実施形態では、混合物の硬化は約４０℃〜約７０℃の温度、例えば約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃などの温度で、約１０時間〜約４８時間、例えば約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約２４時間、約１８時間などで行われる。いくつかの実施形態では、混合物の硬化は、約５０℃の温度で約１８時間行われる。いくつかの実施形態では、混合物の硬化は、約５５℃の温度で約３６時間行われる。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、混合物の硬化は５０℃〜６０℃の温度、例えば約５０℃または約５５℃などの温度で、約１０時間〜約４８時間、例えば約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約２４時間、約１８時間などで行われる。いくつかの実施形態では、混合物の硬化は、約５０℃の温度で約１８時間行われる。いくつかの実施形態では、混合物の硬化は、約５５℃の温度で約３６時間行われる。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤のうち少なくとも１つは、約４５℃〜約７０℃の融点を有している。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤のうち少なくとも１つは、約４５℃〜約６５℃の融点を有している。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤のうち少なくとも１つは、約４５℃〜約７０℃の融点を有している。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤のうち少なくとも１つは、約４５℃〜約７０℃の融点を有している。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤のうち少なくとも１つは、約４５℃〜約７０℃の融点を有している。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤のうち少なくとも１つは、約４５℃〜約７０℃の融点を有している。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤のうち少なくとも１つは、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、または約６０℃の融点を有している。いくつかの実施形態では、第１の賦形剤および第２の賦形剤の各々は、独立して約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、または約５５℃である融点を有している。
【０４４２】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記組成物は硬化組成物である。いくつかの実施形態では、硬化組成物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、ならびに第２の賦形剤が、本明細書に開示される硬化温度で一緒に硬化されている組成物である。いくつかの実施形態では、硬化組成物は、本明細書に開示される混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、混合物の硬化は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、ポロキサマー１８８と、グリセロールモノステアレートとを含み、前記組成物は、以下の２θ値を有するＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを示す：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２１．６°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°。いくつかの実施形態では、前記組成物は、以下の２θ値を有するＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを示す：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°。上記に報告されたＰＸＲＤピーク値の各々は、±０．２  ２θまで変動し得る。本明細書に開示されるＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを有する組成物のいくつかの実施形態では、前記組成物は、少なくとも約９５％などの、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含む。本明細書に開示されるＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを有する組成物のいくつかの実施形態では、前記組成物は、ポロキサマー１８８と、６０：４０〜約２０：８０、約５０：５０〜約３０：７０、約５０：５０、約４０：６０、約３０：７０など、約７０：３０〜１０：９０のポロキサマー１８８：グリセロールモノステアレートの重量比で、少なくとも約９５％などの、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートとを含む。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖と、（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖と、（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖とを含む共重合体であり、第１の賦形剤は共重合体から実質的に成る。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第１の賦形剤はポロキサマー１８８から実質的に成る。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は本明細書で規定される共重合体を含み、第１の賦形剤は共重合体である。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第１の賦形剤はポロキサマー１８８である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートから実質的に成る。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約５０％のモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートから実質的に成り、かつ少なくとも約５０％のモノエステル含量を有する。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％などのモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤は、グリセロールモノステアレートから実質的に成り、かつ少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％などのモノエステル含量を有する。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートである。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約５０％のモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤は、少なくとも約５０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートである。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％などのモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤は、少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％などのモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートである。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択された化合物、第１の賦形剤、ならびに第２の賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖と、（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖と、（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖とを含む共重合体を含み、第２の賦形剤はポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるように、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む、貯蔵安定性の医薬組成物に関する。本明細書で使用される「貯蔵安定性」は、化合物の放散速度が４０℃と７５％ＲＨでの組成物の貯蔵後でも実質的に同じであることを意味する。貯蔵安定性の組成物のいくつかの実施形態では、化合物の放散速度は、少なくとも約１か月間、４０℃と７５％ＲＨでの貯蔵後でも実質的に同じである。貯蔵安定性の組成物のいくつかの実施形態では、化合物の放散速度は、少なくとも約６か月間、４０℃と７５％ＲＨでの貯蔵後でも実質的に同じである。貯蔵安定性の組成物のいくつかの実施形態では、化合物の放散速度は、少なくとも約２年間、２５℃と６０％ＲＨでの貯蔵後でも実質的に同じである。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動しない。いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで貯蔵前と貯蔵後の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％より多くが２時間以上にわたり任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで貯蔵前と貯蔵後の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、少なくとも約６か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動しない。いくつかの実施形態では、少なくとも約６か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで貯蔵前と貯蔵後の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約６か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約６か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約６か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで貯蔵前と貯蔵後の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約６か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約６か月間にわたり４０℃と７５％ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、少なくとも約２年間にわたり２５℃と６０ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動しない。いくつかの実施形態では、少なくとも約２年間にわたり２５℃と６０ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで貯蔵前と貯蔵後の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約２年間にわたり２５℃と６０ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約２年間にわたり２５℃と６０ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約２年間にわたり２５℃と６０ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、ここで貯蔵前と貯蔵後の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約２年間にわたり２５℃と６０ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約２年間にわたり２５℃と６０ＲＨで組成物を貯蔵した後の化合物の放散速度は、２時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度でｐＨ６．８の水性媒体５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される放散速度は、ＨＰＬＣによって判定される放散速度である。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、表４に開示される錠剤製剤などの、本明細書に開示される錠剤製剤のいずれかである組成物が本明細書で提供される。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、化合物１のエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、エタノールエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、エチレングリコールエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、グリセロールエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、ポリエチレングリコールエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、プロピレングリコールエステルが本明細書で提供される。
【０４５８】
本明細書に開示される医薬組成物に適した製造プロセスの一例が図２に示される。
【０４５９】
本明細書に提供される化合物または組成物は、当業者に周知の技術を使用して医薬組成物へと製剤することができる。本明細書で言及されたもの以外の適切な薬学的に許容可能な担体は、当技術分野において既知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。
【０４６０】
本明細書に記載される特定の化合物は非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーやジアステレオマーなどのすべての立体異性体が、別記されない限り意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、旋光性形態またはラセミ酸形態で単離することができる。光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当技術分野で既知であり、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるものなどが挙げられる。
【０４６１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で既知の多数の方法のいずれかによって実行することができる。方法の一例として、光学活性の造塩有機酸である「キラル分割酸」を使用する、分別結晶（例えばジアステレオマー塩分割）が挙げられる。分別結晶法に適した分割剤は、例えば、酒石酸のＤおよびＬ形態などの光学活性酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶法に適した他の分割剤として、β−メチルベンジルアミンの立体異性体的に純粋な形態（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０４６２】
ラセミ混合物の分割もまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラム上での溶出によって実行することができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者が決定することができる。
【０４６３】
本明細書に記載される化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のアイソトープすべてを含むことができる。アイソトープは、同じ原子数であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素のアイソトープはトリチウムと重水素を含む。
【０４６４】
本明細書に記載される化合物はまた、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体を含むことができる。互変異性体は、平衡状態にあり、または適切な置換によってある形態へと立体的にロックされる場合がある。
【０４６５】
明確にするために別々の実施形態の文脈に記載されている、本明細書に開示される特定の特徴はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供されてもよいことが認識される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈に記載されている様々な特徴が、別々に、または任意の適切なサブの組み合わせでも提供されてもよい。
【０４６６】
指示および処置の方法
本明細書に開示される組成物は、ＰＧＩ２受容体活性の調節に関係する疾患と障害の処置、およびそれらの症状の改善に有用である。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物にＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法に関する。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物にＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体を刺激する方法が本明細書に提供される。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、個体におけるＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、治療によりヒトまたは動物を処置する方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、ＰＧＩ２受容体活性を調節する方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、ＰＧＩ２受容体を刺激する方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、ＰＧＩ２受容体媒介性障害の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０４７３】
本明細書に開示される組成物は、以下のものが挙げられるがこれらに限定されるものではない、ＰＧＩ２受容体活性の調節に関係する他の疾患と障害の処置、およびそれらの症状の改善に有用である。
【０４７４】
１．肺高血圧症（ＰＡＨ）
肺高血圧症（ＰＡＨ）には多元的な病理生物学がある。血管収縮、肺血管壁の再造形、および血栓症が、ＰＡＨにおける肺血管抵抗の増加の一因となる（Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：１３Ｓ−２４Ｓ）。
【０４７５】
本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、肺高血圧症（ＰＡＨ）とその症状の処置に有用である。ＰＡＨは、２００３年の世界保健機構（ＷＨＯ）による肺高血圧症の臨床分類に記載される、以下の肺高血圧症の形態を包含すると理解されたい：特発性のＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；家族性のＰＡＨ（ＦＰＡＨ）；膠原血管病関連のＰＡＨ、先天性左右シャント関連のＰＡＨ、門脈圧亢進症関連のＰＡＨ、ＨＩＶ感染症関連のＰＡＨ、薬物または毒素関連のＰＡＨ、またはその他に関連するＰＡＨなどの、他の疾病に関連するＰＡＨ（ＡＰＡＨ）；および重大な静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨ。
【０４７６】
特発性のＰＡＨは、原因不明のＰＡＨを指す。
【０４７７】
家族性のＰＡＨは、遺伝的伝達が疑われる、または証明されるＰＡＨを指す。
【０４７８】
膠原血管病関連のＰＡＨは、強皮症関連のＰＡＨ、ＣＲＥＳＴ症候群（皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道の機能障害、強指症、および毛細血管拡張症）関連のＰＡＨ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）関連のＰＡＨ、関節リウマチ関連のＰＡＨ、高安動脈炎関連のＰＡＨ、多発性筋炎関連のＰＨＡ、および皮膚筋炎関連のＰＡＨを包含すると理解される。
【０４７９】
先天性左右シャント関連のＰＡＨは、心房中隔欠損（ＡＳＤ）関連のＰＡＨ、心室中隔欠損（ＶＳＤ）関連のＰＡＨ、および動脈管開存症関連のＰＡＨを包含すると理解される。
【０４８０】
薬物または毒素関連のＰＡＨは、アミノレックスの摂取に関連するＰＡＨ、フェンフルラミン化合物の摂取に関連するＰＡＨ（例えば、フェンフルラミンの摂取に関連するＰＡＨ、またはデクスフェンフルラミンの摂取に関連するＰＡＨ）、特定の毒性油の摂取に関連するＰＡＨ（例えば、なたね油の摂取に関連するＰＡＨ）、ピロリジジンアルカロイドの摂取に関連するＰＡＨ（例えば、ブッシュティーの摂取に関連するＰＡＨ）、およびモノクロタリンの摂取に関連するＰＡＨを包含すると理解される。
【０４８１】
その他に関連するＰＡＨは、甲状腺障害関連のＰＡＨ、グリコーゲン貯蔵症関連のＰＡＨ、ゴーシェ病関連のＰＡＨ、遺伝性出血性毛細管拡張症関連のＰＡＨ、異常血色素症関連のＰＡＨ、骨髄増殖性疾患関連のＰＡＨ、および脾臓摘出関連のＰＡＨを包含すると理解される。
【０４８２】
重大な静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）関連のＰＡＨ、および肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）関連のＰＡＨを包含すると理解される。
【０４８３】
（例えば、Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：５Ｓ−１２Ｓ；ＭｃＧｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２６：１４Ｓ−３４Ｓ；Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｃｈ．Ｄｉｓ，２００７，２：３６９−３９９；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：１４１７−１４３１；Ｓｔｒａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ，２００７，２８：１２７−１４２；Ｔａｉｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ，２００７，２８：１−２２を参照）。
【０４８４】
強皮症とＰＡＨとの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｂａｄｅｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂａｄｅｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ，２０００，１３２：４２５−４３４）により提供されている。膠原血管病混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、およびＣＲＥＳＴ症候群とＰＡＨとの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ，１９９９，１３：１３５１−１３５６）により提供されている。ＣＲＥＳＴ症候群とＰＡＨとの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｍｉｗａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ，２００７，４８：４１７−４２２）により提供されている。ＳＬＥとＰＡＨとの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｒｏｂｂｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｓｔ，２０００，１１７：１４−１８）により提供されている。ＨＩＶ感染症とＰＡＨとの関連性、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益性を立証する証拠は、Ａｇｕｉｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，２０００，１６２：１８４６−１８５０）により提供されている。先天性心臓疾患（ＡＳＤ、ＶＳＤ、および動脈管開存症を含む）とＰＡＨとの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，９９：１８５８−１８６５）により提供されている。フェンフルラミンやデクスフェンフルラミン、食欲抑制因子とＰＡＨとの関連性を立証する証拠は、Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１９９８，１５８：１０６１−１０６７）により提供されている。遺伝性出血性毛細管拡張症とＰＡＨとの関連性を立証する証拠は、ＭｃＧｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２６：１４−３４）により提供されている。脾臓摘出とＰＡＨとの関連性を立証する証拠はＨｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ，１９９９，１３０：５０６−５０９）により提供されている。門脈圧亢進症とＰＡＨとの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ，２００５，２５：５０２−５０８）により提供されている。
【０４８５】
ＰＡＨの症状には呼吸困難、狭心症、意識喪失、および浮腫が挙げられる（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：１４１７−１４３１）。本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、ＰＡＨの症状の処置に有用である。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、個体における肺高血圧症（ＰＡＨ）の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、個体における特発性のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、個体における家族性のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、個体における膠原血管病関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、個体における、強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される膠原血管病に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、個体における先天性心疾患関連のＰＡＨを処置するための方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、個体における、  心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、個体における門脈圧亢進症関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、個体におけるＨＩＶ感染症関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、個体における薬物または毒素の摂取に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、個体における遺伝性出血性毛細管拡張症関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、個体における脾臓摘出関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、個体における静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、個体における肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５００】
いくつかの実施形態では、個体における肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、ＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、特発性のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、家族性のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、膠原血管病関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される膠原血管病に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、先天性心疾患関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、門脈圧亢進症関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、薬物または毒素の摂取に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、遺伝性出血性毛細管拡張症関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、脾臓摘出に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、重大な静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５１６】
２．抗血小板療法（血小板凝集に関係する疾病）
抗血小板剤（抗血小板）は、様々な疾病のために処方される。例えば冠動脈疾患では、閉塞性凝血（例えば冠状動脈血栓症）の進行のリスクにある患者において心筋梗塞または発作を防ぐのを助けるために使用される。
【０５１７】
心筋梗塞（「ＭＩ」または「心臓発作」）では、心筋は、冠状血管における遮断の結果として十分な酸素に富む血液を受け取らない。発作の進行中または直後（好ましくは３０分以内）に摂取されると、抗血小板は心臓への損傷を減らす場合がある。
【０５１８】
一過性脳乏血発作（「ＴＩＡ」または「軽い脳卒中」）は、通常は凝血による妨害を原因とする、動脈を通る血流の減少に起因する脳への酸素の流れの短い中断である。抗血小板薬はＴＩＡを防ぐのに有効であることがわかっている。
【０５１９】
狭心症は、心臓の一部への酸素に富む血液の不適当な流れ（虚血）によって引き起こされる、一時的かつ再発が多い胸痛、圧迫、または不快感である。狭心症の患者では、抗血小板療法は、狭心症の効果と心筋梗塞のリスクを減らすことができる。
【０５２０】
脳卒中は、通常は血栓による脳血管の遮断を原因とする、十分に酸素に富んだ血液を脳が受け取らない事象である。ハイリスクの患者では、抗血小板の定期的な摂取は、第１または第２の発作を引き起こす血栓の形成を防ぐことがわかっている。
【０５２１】
血管形成術は、凝血によって塞がれた動脈を開くために使用されるカテーテルベースの技術である。動脈を開いておくためにこの手術の直後にステント術が行なわれるかどうかにより、抗血小板は、手術後にさらなる凝血を形成するリスクを減らすことができる。
【０５２２】
冠状動脈バイパス術は、動脈または静脈を身体のいずれかから採取して遮断された冠動脈に移植し、遮断のまわりの血液を新たに取り付けられた血管を通して新たな経路で輸送する外科手術である。手術後、抗血小板は、第２の凝血のリスクを減らすことができる。
【０５２３】
心房細動は、持続する不規則な心臓リズム（不整脈）の最も一般的なタイプである。心房細動は年間約２００万人のアメリカ人に影響を及ぼしている。心房細動では、心房（心臓の上部室）は、それを正常に収縮させるのではなく振動させる電気的信号を急速に発する。その結果、心臓の鼓動は異常に速く、かつ高度に不規則になる。心房細動の症状の後に与えられる場合、抗血小板は、心臓に生じて脳に移動する凝血（塞栓症）のリスクを減らすことができる。
【０５２４】
ＰＧＩ２受容体アゴニストは血小板凝集を阻害するため、可能性のある抗血小板療法であるという証拠が存在する（例えば、Ｍｏｎｃａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，１９７７，１：１８−２０を参照）。マウスにおけるＰＧＩ２受容体の遺伝子欠損症が、血栓症の傾向を増加させることが示されている（Ｍｕｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８８：６７８−６８２）。
【０５２５】
ＰＧＩ２受容体アゴニストは、例えば、跛行または末梢血管病、さらに心臓血管の併発症、動脈血栓症、アテローム動脈硬化症、セロトニンに起因する血管収縮、虚血再潅流障害、および血管形成術またはステント留置後の動脈の再狭窄の処置に使用することができる。（例えば、Ｆｅｔａｌｖｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ，２００７，８２：１０９−１１８；Ａｒｅｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２１６１−２１６９；Ｄａｖｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，２００７，３５７：２４８２−２４９４；Ｆｅｔａｌｖｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，２９０：Ｈ１３３７−Ｈ１３４６；Ｍｕｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８８：６７８−６８２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３：１４５０７−１４５１２；Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４：２２１０−２２１５；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ，２００７，３５：９１０−９１１；Ａｒｅｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ  ６  Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔを参照）。
【０５２６】
ＰＧＩ２受容体アゴニストはまた、その結果として生じる併発症を含めて、ＭＩまたは虚血後の心筋の機能障害に続く心保護、または経皮的な冠状動脈介入中の虚血性外傷からの保護などを提供するために、単独で、または血栓溶解療法、例えばヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）と組み合わせて、使用することができる。ＰＧＩ２受容体アゴニストはまた、例えば、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、エキスタチン（ディスインテグリン）、または過剰凝血状態ではヘパリンと組み合わせて、抗血小板療法で使用することができる（例えば、Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｎｕｔｒ，１９９８，１２８：１５９３−１５９６；Ｍａｒｄｌａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，２００４，１５：３１９−３２４；Ｂｅｒｎａｂｅｉ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ，１９９５，５９：１４９−１５３；Ｇａｉｎｚａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００６，１９：６４８−６５５を参照）。
【０５２７】
本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体アゴニストは、例えば、限定されないが上記の指示において、凝集する血小板の血管収縮性生成物に拮抗することによって、抗血小板療法を必要とする患者に、微小循環における有益な改善を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする患者において血小板凝集を低減するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されるような２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳乏血発作、狭心症、発作、心房細動、または前述のいずれかの症状を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されるような２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【０５２８】
さらなる実施形態では、本発明は、血管形成術または冠状動脈バイパス術を受けた患者、または心房細動を患う患者における血栓形成のリスクを減らすための方法を提供し、該方法は、そのようなリスクが存在するときに、本明細書に開示されるような２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、個体における血小板凝集の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、個体における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳乏血発作、狭心症、脳卒中、虚血再潅流障害、再狭窄、または心房細動の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、血管形成術または冠状動脈バイパス術を受けた個体における血栓形成のリスクを減らすための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、心房細動を患う個体における血栓形成のリスクを減らすための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、血小板凝集の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳乏血発作、狭心症、脳卒中、虚血再潅流障害、再狭窄、または心房細動の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、血管形成術または冠状動脈バイパス術を受けた個体における凝結形成を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、心房細動を患う個体における凝結形成を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５３７】
３．アテローム動脈硬化症
アテローム動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死、および線維症を特徴とする複合病である。アテローム動脈硬化症は、米国を含む多くの国において死亡の主要原因である。アテローム動脈硬化症は、その用語が本明細書で使用されるように、平滑筋細胞の内膜と脂質内に進行性の蓄積をもたらす、大型または中型の動脈障害を包含すると理解される。
【０５３８】
ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、アテローム血栓症などのアテローム動脈硬化症の予防をもたらし得ることが示されている（Ａｒｅｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２１６１−２１６９；Ｓｔｉｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ，２００７，８２：９５−１０８；Ｆｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ，２００５，：４４５−４５１；Ｅｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０６：１９５４−１９５７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，１１４：７８４−７９４；Ａｒｅｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ  ６  Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）。
【０５３９】
不完全なＰＧＩ２受容体シグナル伝達が生じてヒトにおけるアテローム血栓症を加速させること、つまりＰＧＩ２受容体のアゴニストは、ヒトにおけるアテローム血栓症の予防を提供し得ることが示されている（Ａｒｅｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ  ６  Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）。
【０５４０】
本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、アテローム動脈硬化症の処置と、その症状の処置に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者においてアテローム動脈硬化症を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されるような２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、処置を必要とする患者においてアテローム動脈硬化症の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるような２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、個体におけるアテローム動脈硬化症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、個体におけるアテローム血栓症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、アテローム動脈硬化症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、アテローム血栓症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５４５】
４．喘息
喘息は、気道好酸球増加症、さかずき細胞による粘液産生の増加、および気道壁構造の再造形を特徴とする、リンパ球媒介の炎症性の気道障害である。喘息の流行は、ここ数十年間で劇的に世界中で増加した。マウスでは、ＰＧＩ２受容体の遺伝子欠損症がアレルギー性気道炎症を増大させることが示されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，１３７：３１５−３２２）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、少なくとも部分的に、気道内の抗原提示樹状細胞の機能に際立った干渉を行うことにより（Ｉｄｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４−４７２；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：７０２−７１０；Ｊａｆｆａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９：６１９３−６２０３；Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，３：８６５−８７８）、感作相の間に与えられた場合の喘息の進行の抑制だけでなく、負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）相の間に与えられた場合に実験的喘息の基本的な特徴をも抑制し得ることが示されている（Ｉｄｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４−４７２；Ｎａｇａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２００３，２９：３１４−３２０）。これらの細胞は、アレルギー性喘息の初期相と維持相の両方に重要であり、なぜなら感作マウスにおける第２の負荷中の気道樹状細胞の劣化が、喘息のすべての特徴的機能、野生型樹状細胞の養子免疫細胞移入により完全に修復され得る効果を排除するためである（ｖａｎ  Ｒｉｊｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，２００５，２０１：９８１−９９１）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症性サイトカイン分泌物を阻害することができることがさらに示されている（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：３３３４４−３３３４８）。本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、喘息の処置、およびその症状の処置に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において喘息を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されるような２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、処置を必要とする患者において喘息の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるような２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、個体における喘息の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載さ���る実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、個体における喘息の症状の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、喘息の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、喘息の症状の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５４９】
５．糖尿病関連の病状
高血糖症は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病腎症（ＤＮ）、および糖尿病網膜症（ＤＲ）などの糖尿病合併症の病因の主要な要因であるが、糖尿病患者における血管収縮と血小板凝集の増加はまた、疾患進行に関与する（Ｃａｍｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，３６７：６０７−６１４）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。毛細血管の血流の改善は糖尿病合併症に恩恵を授けることができる（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００１，４４：１９７３−１９８８）。
【０５５０】
ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、ストレプトゾトシン糖尿病のラットにおいて、運動末梢神経と感覚末梢神経の伝導異常を予防し、かつ逆転させることができることが示されている（Ｃｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９３，３４７：５３４−５４０）。糖尿病性末梢神経障害の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証するさらなる証拠は、Ｈｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，４５：３６１−３６６）、Ｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，７０：１７７−１８２）、Ｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，１９９６，５９：ＰＬ１０５−ＰＬ１１０）、Ｈｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９９５，４９：３３９−３４９）、Ｓｈｉｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９９１，４１：８５−９６）、Ｏｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９９６，５２：３７５−３８４）、およびＫｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＡＳＥＢ  Ｊ，２００３，１７：７７９−７８１）により提供されている。糖尿病腎症の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｏｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｐｈｒｏｎ，２００２，９２：７８８−７９６）およびＹａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ，２００２，５７：１４９−１６１）により提供されている。糖尿病網膜症の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｙａｍａｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，２００２，８：５４６−５５０）、Ｂｕｒｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ，２００６，８３：１３５９−１３６５）、およびＨｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，４５：３６１−３６６）により提供されている。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、糖尿病患者において腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）レベルの増加を低減できることが示されており、ＰＧＩ２受容体のアゴニストが糖尿病合併症における進行を防ぐのに寄与し得ることが示唆される（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，１１２：３９０−３９４）。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、個体における糖尿病関連の障害の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、個体における糖尿病性末梢神経障害の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、個体における糖尿病腎症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、個体における糖尿病網膜症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、糖尿病関連の障害の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、糖尿病性末梢神経障害の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、糖尿病腎症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、糖尿病網膜症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５５９】
６．緑内障
ＰＧＩ２受容体のアゴニストの局所投与が、ウサギとイヌにおける眼内圧（ＩＯＰ）の減少をもたらし、その結果として緑内障の処置に有益な効果があることの証拠は、Ｈｏｙｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｈｏｙｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ，１９８７，２８：４７０−４７６）により提供されている。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、個体における緑内障または異常な眼内圧を伴う他の眼疾患の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、緑内障または異常な眼内圧を伴う他の眼疾患の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る成物が本明細書に提供される。
【０５６２】
７．高血圧症
ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、血管緊張の調節、血管拡張、および肺高血圧症の改善のための活性を有することが示されている（例えば、Ｓｔｒａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｓｔ  Ｍｅｄ，２００７，２８：１２７−１４２；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００８，９：６５−８１を参照）。高血圧症の処置に対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００８，２９：４１２−４１８）により提供されている。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが脳虚血を予防することができるという証拠は、Ｄｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，２７：１１６３−１１６６）およびＦａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ，２００６，２６：４９１−５０１）により提供されている。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、個体における高血圧症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、個体における脳虚血の予防を意図した高血圧症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、高血圧症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、脳虚血の予防を意図した高血圧症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５６７】
８．抗炎症治療
抗炎症剤は、様々な疾病のために処方される。例えば炎症性疾患では、抗炎症剤は、根本的な有害性に干渉することでそれを減らすために使用される。ＰＧＩ２受容体アゴニストが炎症を阻害するので抗炎症治療としての可能性のある処置であるという証拠が存在する。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、炎症促進性サイトカインとケモカイン（インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、マクロファージ炎症タンパク−１α（ＭＩＰ−１α）、単球遊走因子（ＭＣＰ−１））の生成、および樹状細胞のＴ細胞刺激機能を阻害できることが示されている（Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，８６５−８７８；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：７０２−７１０；Ｎａｇａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２００３，２９：３１４−３２０；Ｉｄｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４−４７２）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、マクロファージによる炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））生成を阻害することができることが示されている（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：３３３４４−３３３４８；Ｃｚｅｓｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００３，３３：１０１３−１０１７；Ｄｉ  Ｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，２００５，７３：４０５−４１０；Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，６１：１１５３−１１６０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、樹状細胞による抗炎症性のサイトカイン（ＩＬ−１０）生成を刺激できることが示されている（Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，８６５−８７８；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：７０２−７１０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、マクロファージによる抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）生成を刺激できることが示されている（Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，６１：１１５３−１１６０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、白血球（ＣＤ４＋Ｔｈ２  Ｔ細胞）のケモカイン（ＣＣＬ１７）誘導走化性を阻害できることが示されている（Ｊａｆｆａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９：６１９３−６２０３）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、アテローム血栓症などのアテローム動脈硬化症を予防できることが示されている（Ａｒｅｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２１６１−２１６９；Ｓｔｉｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ，２００７，８２：９５−１０８；Ｆｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ，２００５，：４４５−４５１；���ｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０６：１９５４−１９５７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，１１４：７８４−７９４；Ａｒｅｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ  ６  Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは喘息を和らげることができることが示されている（Ｉｄｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４−４７２；Ｊａｆｆａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９：６１９３−６２０３；Ｎａｇａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２００３，２９：３１４−３２０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、２型糖尿病患者におけるＴＮＦ−αの生成を減らすことができることが示されている（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，１１２：３９０−３９４；Ｇｏｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００３，５２：１９２−１９８）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、虚血再潅流障害を阻害できることが示されている（Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４：２２１０−２２１５）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは再狭窄を阻害できることが示されている（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６：５３９−５４１）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、敗血症性ショックのラットモデルにおいて肺血管の外傷とショックを和らげることができることが示されている（Ｈａｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｈｏｃｋ，２００８，Ｆｅｂ  ２１  Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、関節リウマチを有する患者においてインビボでＴＮＦ−αの血中濃度を下げることができ、このことが疾患の臨床経過における改善に関係していることが示されている（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ，２００２，２２：４５−５１；Ｂｏｅｈｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ，２００６，２６：３４０−３４７）。
【０５６８】
本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、炎症の有益な低減を提供する。本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、炎症性疾患に関係する有害な炎症反応の有益な低減を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする患者において炎症を低減するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする患者において、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＩＰ−１α、またはＭＣＰ−１の生成を減らすための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする患者においてＴＮＦ−αの生成を減らすための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする患者においてＩＬ−１０の生成を増やすための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする患者において、炎症性疾患に関連する有害な炎症反応を低減するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含み、ここで炎症性疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム動脈硬化症、ざ瘡、糖尿病（１型糖尿病と２型糖尿病を含む）、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息から成る群から選択される。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、個体における炎症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、個体における炎症性疾患の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、個体における、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム動脈硬化症、ざ瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される炎症性疾患の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、炎症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム動脈硬化症、ざ瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される炎症性疾患の治療法に使用するための、本明細書のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
【０５７５】
本発明の組成物を使用する場合の投与量は、広い制限内で変動する場合があり、かつ慣習的なものであり、医師には既知であるため、各個体の症例における個体の状態に合わせて調整される。投与量は例えば、処置される病気の性質と重症度、患者の状態、利用される化合物、急性または慢性の疾患のどちらが処置されるか予防法が実施されるか、または本明細書に開示される医薬組成物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。特に比較的多くの量が必要であると見なされる場合、複数回投与、例えば２、３、または４回分が１日に投与されてもよい。個体に応じて、および患者の医師または介護者が適切と見なすように、本明細書に記載される容量よりも多く、または少なく逸脱する必要がある場合もある。
【０５７６】
処置に使用するのに必要とされる、活性成分、またはその活性塩あるいは誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与の経路、処置されている疾病の性質、および患者の年齢と状態によっても変動し、最終的には係る医師または臨床医の判断に委ねられる。一般に当業者は、モデルシステム、典型的には動物モデルで得られたインビボデータを、ヒトなどの他の動物に関して外挿により推定する方法を理解している。いくつかの状況では、これらの外挿法は単に、哺乳動物、好ましくはヒトなどの他の動物モデルと比較した動物モデルの重みに基づいてもよいが、より頻繁には、これらの外挿法は、単に重みに基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込むものである。代表的な因子は、患者の種類、年齢、体重、性別、食事、および健康状態、その疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効果、薬物動態、および毒物学特性などの薬学的考察、薬物送達システムの利用の有無、急性または慢性の疾患が処置されているか予防法を施されているか、本発明の化合物に加えて、および複合薬の一部としてさらなる活性化合物が投与されるかどうかを含む。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記に引用されるような様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは広く変動する場合もあれば、好ましい投与レジメンから逸脱する場合もあり、当業者は、これらの典型的範囲外の用量と投与レジメンを試験することができ、適切であれば本発明の方法で使用してもよいことを認識するだろう。
【０５７７】
所望の投与量は、単回投与で、あるいは、適切な間隔で投与される分割投与量として、例えば、１日当たり２、３、または４回以上の回投与量として提示されることがある。半投与量自体は、例えば、多くの別々の緩く間隔を置いた投与にさらに分割されてもよい。特に、比較的多くの量が適切と見なされるように投与される場合、１日量は、例えば２、３、または４つの部分投与に分割することができる。適切であれば、個々の挙動に応じて、示された１日量より多く、または少なく逸脱する必要もあり得る。
【０５７８】
医薬品は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製は、適正量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された調製物の場合があり、パッケージは調製物の離散量を含む。
【０５７９】
本明細書に開示される組成物は、ヒトのみでの使用だけでなく、ヒト以外の哺乳動物での使用も同様に意図されている。動物のヘルスケアの分野における最近の進歩は、伴侶動物（例えばネコ、イヌなど）および家畜動物（例えばウマ、ウシなど）におけるＰＧＩ２受容体関連の疾患または障害の処置のための、化合物１などの活性剤の使用を考慮するよう要求する。当業者は、そのような環境でのそのような化合物の有用性を容易に理解すると信じられている。
【０５８０】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの既知の薬剤と併用して投与される。少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの既知の薬剤の投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時または連続して行われてもよい。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、少なくとも１つの化合物の投与の開始に先立って患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、少なくとも１つの化合物の投与の開始に先立って、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、または少なくとも３か月間、投与される。
【０５８２】
特定の既知の薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、既知の薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口的または局所的に投与可能かどうか）、および処置されている被験体に依存する。既知の薬剤または成分のための特定の投与経路は、当業者に既知である。
【０５８３】
投与される既知の薬剤の量は、使用される特定の薬剤、処置されている被験体、疾患の重症度と段階、および少なくとも１つの化合物と、患者に同時に投与される随意に追加の既知の薬剤の量に基づいて定めることができる。少なくとも１つの既知の薬剤は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物と併用して利用される場合、例えば、医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示される量で、またはそうでなければ当業者によって決定された量で使用されてもよい。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤の投与量は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物と併用して使用される場合に減らされる。いくつかの実施形態では、投与量は減らされない。
【０５８５】
本発明のいくつかの実施形態は、「併用療法」用の医薬組成物を製造する方法を含み、該方法は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載されるような少なくとも１つの既知の薬剤および薬学的に許容可能な担体と混合する工程を含む。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、口腔疾患に特異的なＰＡＨ治療薬である。いくつかの実施形態では、口腔疾患に特異的なＰＡＨ治療薬は、ＥＲＡ、および／またはＰＤＥ−５阻害剤とｓＧＣ刺激剤を含む、ＮＯ経路で作用する薬剤から選択される。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、被験体は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与の開始に先だって少なくとも３か月間、口腔疾患に特異的なＰＡＨ治療薬の安定した投与量を受けている。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、血管拡張薬（カルシウム遮断薬を含む）、ジゴキシン、スピロノラクトン、およびＬ−アルギニン補足から選ばれる。いくつかの実施形態では、被験体は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与の開始に先だって少なくとも１か月間、少なくとも１つの既知の薬剤の安定した投与量を受けている。いくつかの実施形態では、スピロノラクトンおよび／またはジゴキシンの投与量は、保持され、または減らされていた。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は利尿薬である。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤はＰＤＥ−５阻害剤である。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、利尿薬、抗高血圧剤、抗血栓症剤、ベータ遮断薬、および心臓薬などの、支持療法用の薬剤である。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン、リオシグアト、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、およびタダラフィルから選択されるＰＡＨ疾患特異的な麻酔剤である。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、アセノクマロール、アセチルサリチル酸、ワルファリン、エノキサパリンナトリウム、アピキサバン、ダルテパリン、ヘパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、スロデキシド、およびチカグレロルから選択される抗血栓症剤である。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、ハイザール、ペリンドプリルアルギニン、ラミプリル、およびゼストロレチックから選択される、レニン−アンギオテンシン系に作用する薬剤である。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、ビソプロロール、ネビボロール、フマル酸ビソプロロール、メトプロロール、メトプロロールスクシネート、およびナドロールから選択されるベータ遮断薬である。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、ニフェジピン、フェロジピン、ベラパミル、アムロジピン、アムロジピンベシレート、およびジルチアゼムから選択されるカルシウム遮断薬である。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、ジゴキシン、イバブラジン、ノルエピネフリン、アミオダロン、塩酸アミオダロン、アトロピン、ドブタミン、エピネフリン、トリメタジジン、および塩酸トリメタジジンから選択される心臓治療のための薬剤である。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物は、静脈内変力物質と併用して投与されない。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物は、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン類似体の長期投与（＞３０日など）と併用して投与されない。
【０６００】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、リオシグアトなどの可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤といった、ｃＡＭＰ上昇剤またはｃＧＭＰ上昇剤ではない。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は、リオシグアト、ベルイシグアト、アタシグアト（ａｔａｃｉｇｕａｔ）、ネロシグアト（ｎｅｌｏｃｉｇｕａｔ）、リフィシゴート（ｌｉｆｉｃｉｇｕａｔ）、ＩＷ−１７０１、ＩＷ−１９７３、ＩＷＰ−０５１、ＩＷＰ−１２１、ＩＷＰ−４２７、ＩＷＰ−９５３、ＢＡＹ−６０−２７７０、Ａ−３４４９０５、Ａ−３５０６１９、Ａ−７７８９３５、ＢＩ−６８４０６７、ＢＩ−７０３７０４、ＢＡＹ−４１−２２７２、またはＢＡＹ−４１−８５４３ではない。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤はトレプロスチニルまたはイロプロストなどのプロスタノイドではない。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤はプロスタサイクリン受容体アゴニストではない。
【０６０４】
水和物および溶媒和物
本明細書では、用語「水和物」は、非共有結合の分子間力により結合される化学量非化学量の水をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を意味する。本明細書では、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力により結合される化学量または非化学量の溶媒をさらに含む、化合物またはその塩を意味する。好ましい溶剤は、揮発性であり、非毒性であり、および／または微量でのヒトへの投与に許容可能なものである。
【０６０５】
「薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物」という句、または「薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物」という句は、本明細書に記載される化合物を指して使用される場合、化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容可能な塩、および化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。「薬学的に許容可能な溶媒和物および水和物」という句、または「薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物」という句は、本明細書に記載される塩を指して使用される場合、そのような塩の薬学的に許容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することがさらに理解される。
【０６０６】
本明細書に記載される組成物は、活性成分として、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物を含んでもよいことが当業者に明白であろう。さらに、本明細書に記載される化合物の様々な水和物と溶媒和物、およびその塩は、医薬組成物の製造における中間体としての使用を見出されるだろう。本明細書で言及されるもの以外の、適切な水和物と溶媒和物を作成かつ識別するための代表的な手順は、当業者に周知である。例えば、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ，”ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９の、２０２−２０９頁を参照。したがって、本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物の水和物と溶媒和物および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法を対象とし、前記化合物は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分光法、ＴＧＡ赤外分光学、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カール・フィッシャー滴定、高解像度Ｘ線回折などの当該技術分野で既知の方法によって単離と特性評価が可能である。日常的に溶媒和物と水和物を識別するための迅速かつ効果的なサービスを提供する様々な商用事業者が存在する。これらサービスを提供する会社の例として、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
【０６０７】
結晶形態
多形性は、結晶格子中の分子の異なる構成および／または構造を有する２つ以上の結晶質相として物質が存在する能力である。多形体は、液体または気体の状態で同じ特性を示すが、それらは固体状態では異なる挙動を示す。
【０６０８】
単一成分多形体に加えて、薬物はまた、塩と他の多成分結晶質相として存在することができる。例えば、溶媒和物と水和物は、ゲストとして、ＡＰＩホスト、および溶媒または水分子のいずれかをそれぞれ含んでもよい。同様に、ゲスト化合物が室温で固体の場合、結果として生じる形態は共結晶と呼ばれることが多い。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、同様に多形性を示す場合がある。同じＡＰＩホストを共有するが、それらのゲストによって異なる結晶質相は、互いの擬似多形体と呼ばれる場合もある。
【０６０９】
溶媒和物は、明確な結晶格子中に結晶溶媒の分子を含んでいる。結晶溶媒が水である溶媒和物は、水和物と名付けられる。水は空気の成分であるので、薬物の水和物はいくぶん容易に形成され、無水多形体よりも熱力学的に好まれる場合もある。
【０６１０】
例えば、Ｓｔａｈｌｙは近年、「広範な構造的タイプ」から成る２４５の化合物の多形体スクリーンを発表し、化合物の約９０％が多数の固体形態を示すことを明らかにした。全体的に、およそ半分の化合物は多形性であり、１〜３つの形態を有することが多い。化合物の約３分の１が水和物を形成し、および約３分の１が溶媒和物を形成した。６４の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６）。
【０６１１】
結晶形態は、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、および他のソリッドステート法に関するそれら特有のソリッドステートシグネチャによって同定することができる。本発明の結晶形態の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴化は、以下の方法、例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣなどのいずれかによっても測定することができる。ＤＳＣについては、観察される熱事象に対応する温度は、サンプルの純度、温度変化の速度、さらに使用されるサンプル調製技術と特定の器具に依存することが知られている。
【０６１２】
化合物１およびその特定の塩の結晶形態は、ＷＯ２００９／１１７０９５号に開示されている（その全体は参照により本明細書に引用される）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、ＷＯ２００９／１１７０９５号に開示されるような２θピーク値を持つＰＸＲＤスペクトルを有する結晶形態の化合物１を含む。
【０６１３】
ＰＸＲＤはまた、本明細書に開示される医薬組成物に対する硬化の効果を分析するために使用されてもよい。本明細書に開示されるＰＸＲＤスペクトルは、Ｃｕ−Ｋα放射を使用して、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計を用いて得られた。ＰＸＲＤのために、カミソリ刃を使用して組成物を分解して粉末にする。次に、粉末をサンプルプレートに載せ、秤量紙とへらを使用して滑らかに平らにした。
【０６１４】
図７Ａは、５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳとを含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトルを開示する。硬化に先立って、ポロキサマー１８８  ＰＸＲＤスペクトルは、約１９．３°および約２３．５°の２θ値でピークを含む一方で、食品グレードのＧＭＳ  ＰＸＲＤスペクトルは、約２１．６°の２θ値で広いピークを含む。１８時間の硬化後の医薬組成物のＰＸＲＤスペクトルは、（ａ）硬化前と比較して強度の減少した２１．６°の２θピーク、および（ｂ）１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°ピークの２θ値を示す。上記で報告されるＰＸＲＤピーク値の各々は、±０．２の２θまで変動してもよい。
【０６１５】
図７Ｂは、５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳとを含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。１８時間の硬化後の医薬組成物のＰＸＲＤピークの２θ値は、硬化前のポロキサマー１８８  ＰＸＲＤおよび研究用グレードのＧＭＳ  ＰＸＲＤの２θ値と実質的に異なっていない。
【０６１６】
特定の条件下では、結果として生じるＰＸＲＤにより示されるように、硬化は部分的である。図７Ｃは、（ｉ）硬化前（「未硬化」）、（ｉｉ）４７．５℃で１０時間の部分的効果後（「部分硬化」）、および（ｉｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後（「完全硬化」）の、５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳとを含むカプセルの３つの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。（ｉｉ）を参照すると、部分硬化に続いて、２０．２°、２０．７°の２θ値でのピークが生じる。２１．６°の２θ値でのピークは（ｉ）にも存在し、（ｉｉ）でも依然として見える。
【０６１７】
他の有用性
開示される組成物の他の使用は、とりわけ本開示の論評に基づいて当業者に明らかになるだろう。
【０６１８】
認識されるように、本発明の方法の工程を特定の回数、または特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規な特徴は、例示的であるが限定を意図しない以下の実施例の検討に際して当業者に明白になるだろう。
【実施例】
【０６１９】
本明細書に開示される医薬組成物とその調製は、以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は、これらの特定の実施例に本発明を限定することなく、本発明をさらに規定するために提供される。本明細書で上記または以下に記載される化合物は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７、またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０に従って命名される。ある例では、慣用名が使用され、およびこれらの慣用名が当業者によって認識されるであろうことが理解される。
【０６２０】
液体充填硬カプセルの調製
化合物１用の賦形剤を選択する際に、様々な因子が、後期製剤の開発に適した賦形剤を選択するという最終目的をもって考慮された。溶解度、混和性、粘度、および安定性に基づいた基準が以下に概説される。加えて、選択される賦形剤は、公定の放出試験を可能にするために証明された安全性特性とＵＳＰ／ＮＦモノグラフを有する。さらにこれらの賦形剤は、他の製品で商業的に使用されている前例があり、かつ後期治験と商業化にとって十分な量で生成される必要がある。
【０６２１】
比較例１
【０６２２】
即時放出製剤
即時放出製剤は、例えば図２に記載されるものと同様の方法で調製されてもよい。即時放出（ＩＲ）製剤に適した賦形剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。化合物１が０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、または０．１ｍｇの量で存在する、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含む即時放出（ＩＲ）製剤は、以下の表１に記載される：
【０６２３】
【表２】
2021525704.tif 000032
【０６２４】
図１は、０．５ｍｇの化合物１と、０．０３ｍｇのＢＨＴと、１．５０ｍｇの二酸化ケイ素と、１４７．９７ｍｇのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０とを有する、即時放出カプセルに関する放出特性を示す。
【０６２５】
実施例１．放出調節組成物−カプセル剤
放出調節組成物の望ましい特徴は、安定した放出特性、すなわち薬物の放散速度がほぼ経時的に変動しないことである。例えば望ましい機能は、薬物が貯蔵されている期間にわたり実質的に変動しない放散速度である。したがって、賦形剤の様々な組み合わせは、経時的に安定した化合物１の放散速度を有する組成物を得る目的で試験された。
【０６２６】
適切な組成物の一例はカプセルの形状の組成物である。ハードカプセルの一例を表２に示す。
【０６２７】
【表３】
2021525704.tif 000033
【０６２８】
実施例２：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む放出調節組成物を含む、カプセルの調製
約５０℃の融点と１３のＨＬＢを有するＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルポリオキシル−３２グリセリド、水素化パーム油ＰＥＧ−３２エステル、ＰＥＧステアリン酸グリセリル、およびステアロイルポリオキシルグリセリドとしても知られる）は、ＰＥＧ１５００との水素化パーム油の反応により調製される賦形剤である。その組成物は、約２０％のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ＰＥＧ１５００の約７２％のモノ脂肪酸エステルとジ脂肪酸エステル、および約８％のＰＥＧ１５００であり、ここで本明細書に使用されるＰＥＧ１５００は、以下を指す：
【０６２９】
【化２９】
2021525704.tif 000034
【０６３０】
試験されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む放出調節組成物は、比較例１の表１に記載されるものに類似していたが、例外としてこの実施例２では、（ａ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０に加えて、量を増やしたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３が使用され、および（ｂ）この実施例の組成物では増粘剤としてコロイド状二酸化ケイ素は必要とされなかった。コロイド状二酸化ケイ素は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０カプセル剤に対してカプセル漏出の可能性を最小化するために、表１の組成物中に約１％のｗ／ｗのレベルで存在していた。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は外界温度ではワックスであるため、コロイド状二酸化ケイ素の使用は、この実施例２の放出調節組成物には必要なかった。
【０６３１】
結果としての放出特性を図３に示す。別段の定めがない限り、カプセル剤に関する放出特性は、ＵＳＰ装置２（パドル）を使用して測定された。図３に明確に示されるように、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、即時放出組成物に対して、化合物１の放散速度を調節する。特に、放散速度は、即時放出組成物（図３の左端のプロット）から、５０：５０の比でＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０とを含む組成物（図３の左から２番目のプロット、データポイントは円で示される）へと実質的に減少した。放散速度はさらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の８０：２０の比を有する組成物から、９０：１０の比を有する組成物まで減少した（後者のデータポイントに関しては、図３に正方形で示される）。
【０６３２】
放出特性は、貯蔵後に経時的に変化することがわかった。特に図４に示されるように、化合物１の放散速度は、４０℃と７５％ＲＨでの貯蔵後に、経時的に有意に増加した。同様に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の０．０４ｍｇの化合物１の組成物は、図５に示されるように、２週間の４０℃と７５％ＲＨでの貯蔵後に、化合物１の放散速度の急激な増加を示した。
【０６３３】
経時的な組成物の放出特性の変化の観点から、様々な因子が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む組成物の放散速度を安定させる際に考慮された。これらには以下が挙げられる：
−  組成物の成分の混合を改善する；
−  溶解したＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を固体として直接添加する；
−  事前に加熱されていない材料のみを使用する；
−  分解に際して以下の添加物の影響を評価する：ＢＨＴ、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、タルク、およびＨＭＰＣ；
−  硬化時間と温度の変動の効果を評価する；
−  いかなる「トレース」固体をも排除するために、７０〜８０℃でカプセルの充填媒体を事前加熱する。これらの試みはいずれも、貯蔵後の化合物１の放散速度における増加の問題を上手く克服することができなかった。
【０６３４】
その後、以下の賦形剤を、その放出特性と経時的な放散速度の安定性に関して評価した：
・ポロキサマー１８８
・ＰＥＧ６０００
・ＨＰＭＣ  Ｅ５
・Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４
・Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１
・ＨＭＰＣ  Ｋ４Ｍ
・Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ
・Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５
・ＨＰＭＣ  Ｅ５０
・Ｇｅｌｅｏｌ
・グリセロールモノステアレート（ＧＭ）
・ステアリン酸
・蜜蝋
・セチルアルコール
・ステアリルアルコール
・ポロキサマー４０７
・ポロキサマー３３８
・セトステアリルアルコール
・カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
【０６３５】
この評価後に、ポロキサマー１８８とＧＭＳをさらなる試験のために選択した。
【０６３６】
実施例３：ポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含む放出調節組成物を含む、カプセルの調製と試験
以下の表３ａは、組成物、カプセルＡ、Ｂ、およびＣの３つの典型的な実施形態を示す。カプセル剤では、２つの賦形剤、ポロキサマー１８８、および食品グレードのＧＭＳの比率が異なる。カプセルＡは、７０：３０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳの比を有する。カプセルＢは、５０：５０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳの比を有する。カプセルＣは、３０：７０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳの比を有する。
【０６３７】
【表４】
2021525704.tif 000035
【０６３８】
医薬組成物は、密封無しのサイズ４ゼラチンカプセルであった。追加のコーティングは施されなかった。二酸化ケイ素は組成物に添加されなかった。組成物は室温では硬蝋であったため、二酸化ケイ素の添加および／またはバンドシールの実施などの、漏出を避けるための手段をとる必要はなかった。表３ａのカプセル剤は、図２に概略的に示されるプロセスなどの、本明細書に開示されるような製造プロセスに従って調製された。同様に、１５０．０００ｍｇの総充填重量を有する表３ａのカプセルに類似するカプセル剤は、本明細書に開示される製造プロセスに従い同様に調製されてもよい。そのようなカプセル剤では、化合物１の重量は、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、または約０．６ｍｇであり、ポロキサマー１８８とグリセロールモノステアレートとの重量比は約３０：７０〜１０：９０、例えば６０：４０〜約２０：８０、約５０：５０〜約３０：７０、約５０：５０、約４０：６０、約７０：３０などである。
【０６３９】
０．１２ｍｇの化合物１を含むカプセルの典型的な調製は、以下のとおりである：
【０６４０】
４１９．６６ｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０４  Ｋと１７９．８６ｇのポロキサマー１８８を計量し、１Ｌのステンレス鋼ビーカーに入れる。ビーカーをホットプレート撹拌機上に配置し、加熱マントルとフォイルで覆う。２”４枚刃のインペラーを備えたオーバーヘッドスターラーを、ステンレス鋼ビーカーの底部からおよそ１ｃｍに配置する。ホットプレートを９０℃に設定し、９０±５℃の一定温度が維持されるまでホットプレートと加熱マントルを調節する。ビーカーを窒素ガスで浄化する。浄化と加熱を一晩維持して、混合物を溶解する。オーバーヘッドスターラーを２７０ｒｐｍに設定し、撹拌を開始する。ホットプレートの温度を７２．５±２．５℃の一定温度に調節する。０．４８００ｇの化合物１を計量して重量ボート（ｔａｒｅ  ｂｏａｔ）に入れ、ステンレス鋼ビーカーの渦に直接加えて混合物を形成する。１Ｌのステンレス鋼ビーカーを窒素ガスで浄化し、アルミニウムフォイルで覆う。オーバーヘッドスターラーを２７０ｒｐｍに設定し、内容物を最低３０分間撹拌する。真空オーブン（望ましい温度に達するようにあらかじめ一晩放置）を、７２．５℃±２．５℃の温度に調節する。ステンレス鋼ビーカーをオーブンに入れる。混合物を最低２時間、脱気する。
【０６４１】
ビーカーをホットプレート撹拌機に戻し、窒素で浄化し、７２．５±２．５°の一定値にホットプレートの温度を調節して２７０ｒｐｍで撹拌する。試験重量測定に基づいて、Ａｕｔｏｒｅｐ  Ｅピペットの容積を、１５０ｍｇの混合物を分配できるように設定する。Ａｕｔｏｒｅｐピペット、および事前に温めて刺激したテフロン（登録商標）包装ピペットチップを使用して、混合物をビーカーからサイズ４の白い不透明なカプセルへと移す。望ましい数のカプセルが充填されるまでこれを繰り返す。一旦各カプセル中の混合物が凝結すると、各カプセルのキャップを、適所にロックされるまでカプセル本体に押し付ける。
【０６４２】
カプセルを含むジップロック（登録商標）バッグを、５０℃に事前設定したオーブンに入れる。カプセルを平らにし、均一に広げ、３６時間〜３８時間オーブンにとどめた。
【０６４３】
様々な比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳとを含むカプセルは、以下の条件で別個の実行において硬化されることがわかった：
【０６４４】
【表５】
2021525704.tif 000036
【０６４５】
図６は、５０：５０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳとを含むカプセルにおける、０．０４ｍｇの化合物１に関する放出特性を示す。１８時間の硬化後の放出特性は初期放出特性（図の最下部のプロット）とは異なり、および硬化後の１週間、２週間、および４週間にわたり、実質的に同じままであった（図６、図の残りの４つのプロット）という事実により示されるように、医薬組成物の硬化は放出特性を安定させた。これも以下の表３ｂに示される。この表は、放出された化合物１の％が、１８時間の硬化後の組成物、およびその後に様々な期間にわたって貯蔵された組成物に関して実質的に同じままであることを示している。
【０６４６】
【表６】
2021525704.tif 000037
【０６４７】
放出特性を安定させるのに硬化が有効であるためには、食品グレードのグリセロールモノステアレート（食品グレードのＧＭＳ）が適切であることがわかった。より低いモノエステル含量を有する研究用グレードのＧＭＳが使用された場合、硬化は放出特性の安定に有効ではなかった。
【０６４８】
各々０．５ｍｇの化合物１を有する、７０：３０の重量比、５０：５０の重量比、および３０：７０の重量比でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳとを含む医薬組成物の放出特性は、それぞれ図８、９、１０に示される。図８〜１０は、それぞれの組成物が、図３の左端のプロットにおいて、図１に示される即時放出組成物よりも遅い速度で化合物の放出を提供したことを示す。図８〜１０の組成物はまた、図４と５の放出調節組成物とは異なり、約１か月間、４０℃と７５％ＲＨでの貯蔵後に実質的に同じであった速度での化合物１の放出を提供した。
【０６４９】
放散速度（重量％）のさらなる例を表３ｃ〜３ｐに示す。表３ｃ〜３ｐに開示されるすべての放出特性は、０．０５Ｍ（ｐＨ＝６．８）の濃度の水性リン酸ナトリウム５００ｍＬにおいて、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）を用いて測定された。与えられた表の数値は、同じバッチから得られたカプセルに関係する。示された数値は、各事例における溶出試験の数にわたる平均値を表す（各表の「ｎ」）。
【０６５０】
【表７】
2021525704.tif 000038
【０６５１】
【表８】
2021525704.tif 000039
【０６５２】
【表９】
2021525704.tif 000040
【０６５３】
【表１０】
2021525704.tif 000041
【０６５４】
【表１１】
2021525704.tif 000042
【０６５５】
【表１２】
2021525704.tif 000043
【０６５６】
【表１３】
2021525704.tif 000044
【０６５７】
【表１４】
2021525704.tif 000045
【０６５８】
【表１５】
2021525704.tif 000046
【０６５９】
【表１６】
2021525704.tif 000047
【０６６０】
【表１７】
2021525704.tif 000048
【０６６１】
【表１８】
2021525704.tif 000049
【０６６２】
【表１９】
2021525704.tif 000050
【０６６３】
【表２０】
2021525704.tif 000051
【０６６４】
【表２１】
2021525704.tif 000052
【０６６５】
【表２２】
2021525704.tif 000053
【０６６６】
【表２３】
2021525704.tif 000054
【０６６７】
【表２４】
2021525704.tif 000055
【０６６８】
【表２５】
2021525704.tif 000056
【０６６９】
実施例４．放出調節組成物−錠剤
適切な組成物の一例は錠剤の形態の組成物である。化合物１の様々な投与量での放出調節錠剤の例を表４に示す。
【０６７０】
【表２６】
2021525704.tif 000057
【０６７１】
【表２７】
2021525704.tif 000058
【０６７２】
【表２８】
2021525704.tif 000059
【０６７３】
錠剤の様々な成分に関する供給業者とグレードを表５に示す。
【０６７４】
【表２９】
2021525704.tif 000060
【０６７５】
実施例５．放出調節錠剤の調製
放出調節錠剤の調製のための典型的なプロセスは、以下のとおりである。
【０６７６】
湿式製粒法により液体を以下のように調製する。エタノールを量り分けてビーカーに加える。４枚刃のプロペラをＩＫＡ  ＲＷ２０のオーバーヘッドミキサーに取り付け、ビーカーの中に下ろす。化合物１を量り分けて、ゆっくりとビーカーに加え、溶解するまで混合する。
【０６７７】
顆粒を以下のように調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  ＣＲ）を量り分けて、Ｒ０４５スクリーンを備えたＣｏｍｉｌによりふるいにかける。ふるいにかけた粉末を、高せん断ミキサーの処理ボウルに加える。インペラー速度を１００ｒｐｍに設定する。混合を開始し、１〜２分以内に上部ポートを介して湿式製粒法液を直ちに注ぐ。混合速度を２５０ｒｐｍに増やし、添加が完了した後２分間、混合し続ける。リンスエタノールの半分を量り分けて、湿式製粒法液の調製に使用するビーカーをすすぐ。インペラー速度を２５０ｒｐに、細断速度を１０００ｒｐｍに設定する。混合を開始し、１分内に上部ポートを介してリンス液を直ちに注ぐ。添加の完了後２分間、混合を継続する。リンスエタノールの残り半分を量り分けて、２回目の湿式製粒法液の調製に使用するビーカーをすすぐ。インペラー速度を２５０ｒｐに、細断速度を１０００ｒｐｍに設定する。混合を開始し、１分内に上部ポートを介してリンス液を直ちに注ぐ。添加の完了後２分間、混合を継続する。湿った顆粒を排出する。
【０６７８】
乾燥を４０℃（±５℃）で一晩、オーブン内で行う。製造過程での試験を行って、残余のエタノールレベルを判定する。
【０６７９】
製粉、混合、および潤滑を以下のように行なう。以下の順序で、１５００ｒｐｍでＲ０４５スクリーン＆丸棒インペラーを備えたＣｏｍｉｌにより成分をふるいにかける：マンニトール、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  ＬＶＣＲ、乾燥顆粒、二酸化ケイ素、および結晶セルロース。ミルにかけた顆粒と賦形剤をＶブレンダーに加える。Ｖブレンダーを２４ｒｐｍに設定し、混合を１０分間行なう。粉末混合物を排出し、Ｃｏｍｉｌを用いて再度ふるいにかける。ふるいにかけた粉末混合物を、再度Ｖブレンダーに加える。Ｖブレンダーを２４ｒｐｍに設定し、混合を１０分間行なう。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュスクリーンに通してふるいにかける。ステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーに加える。Ｖブレンダーを２４ｒｐｍに設定し、混合を５分間行なう。最終的な粉末混合物を排出する。
【０６８０】
最終混合物の圧縮を、１／４”平面の、丸い凹面の工具を使用して回転式錠剤成形機上で行い、１００ｍｇの標的錠剤重量と７ｋｐの標的硬度を達成する。カラーフィルムコーティングを以下のように行う。精製水をビーカーに加える。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｏｒａｎｇｅを加え、固形物が均質に分散するまで混合をおよそ４５分間行う。懸濁液の所定量が噴霧されるまで、コーティング懸濁液を塗布する。
【０６８１】
放出調節錠剤の調製の例は以下のとおりである：
（ａ）０．５ｍｇの化合物１と４０％のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ  ＣＲの０．５ｋｇの混合物を調製した。１２の錠剤を、１００ｍｇの標的錠剤サイズと７−ｋＰの標的硬度に圧縮し、そして放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、放出調節カプセルよりも速いことがわかった。
（ｂ）湿式製粒法による、４０％のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍと１０％のＨＰＭＣ  Ｋ１００  ＬＶＣＲとを混合した化合物１の粉末の０．５ｋｇのバッチを調製した。１００ｍｇの標的錠剤サイズと７−ｋｐの標的硬度の１２の錠剤を圧縮し、放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、＜６時間の時点で放出調節カプセルよりも速いが、≧６時間の時点で放出調節カプセルよりも遅いことがわかった。
（ｃ）湿式製粒法による、３０％のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍと２０％のＨＰＭＣ  Ｋ１００  ＬＶＣＲとを混合した化合物１の粉末の０．５ｋｇのバッチを調製した。１００ｍｇの標的錠剤サイズと７−ｋｐの標的硬度の１２の錠剤を圧縮し、放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、放出調節カプセルよりもわずかに速いことがわかった。
（ｄ）化合物１の０．５ｍｇのＸＲオレンジフィルムコーティング錠を製造した。３０％のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍと２５％のＨＰＭＣ  Ｋ１００  ＬＶＣＲとを混合した粉末を、０．５ｇのスケールで、湿式製粒溶媒としてエタノールとを使用して湿式製粒法により調製した。粉末混合物を圧縮して、１００ｍｇの核錠を生成した。核錠をＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｏｒａｎｇｅ  ８９Ｆ１３０００９を用いてフィルムコーティングを施し、≧４％の重量増加を達成した。組成物および分配量を以下の表に示す：
【０６８２】
【表３０】
2021525704.tif 000061
（ｅ）先の（ｄ）と同様の手順を使用して、０．０５ｍｇの化合物１を含む錠剤を製造した（使用したマンニトールの量は（ｄ）よりも多く、０．４５ｍｇであった）。組成物および分配量を以下の表に示す：
【０６８３】
【表３１】
2021525704.tif 000062
（ｆ）化合物１の０．０５ｍｇのＸＲオレンジフィルムコーティング錠を製造した。粉末混合物を、０．５ｋｇのスケールで、湿式製粒溶媒としてエタノールを使用して、湿式製粒法により調製した。粉末混合物を圧縮して、７ｋｐの標的硬度で１００ｍｇの核錠を生成した。１００ｍｇの核錠およそ３８０ｇを生成した。核錠をＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｏｒａｎｇｅ  ８９Ｆ１３０００９を用いてフィルムコーティングを施し、結果として実際の重量増加は４．４３％であった。
【０６８４】
組成物および分配量を以下の表に示す：
【０６８５】
【表３２】
2021525704.tif 000063
（ｇ）先の（ｆ）と同様の手順を使用して、０．５ｍｇの化合物１を含む錠剤を製造した（使用したマンニトールの量は（ｆ）よりも少なく、０．４５ｍｇであった）。組成物および分配量を以下の表に示す：
【０６８６】
【表３３】
2021525704.tif 000064
【０６８７】
実施例６．放出特性
放出調節錠剤に関する放出特性は、ＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して測定された。
【０６８８】
典型的な放出特性を図１２〜１４に示す。３つのすべての事例では、放散速度は図１の即時放出製剤のものと実質的に相関することが容易に理解される。放出特性は経時的に、貯蔵後に有意に変化しなかった。特に、図１２と１３の各々は、初期放出特性と、６か月間の４０℃と７５％ＲＨでの貯蔵後の放出特性を示す。各図において、２時間以上の任意の時点では、初期放出特性における放出された化合物の重量パーセントは、貯蔵後の放出特性における放出された化合物の重量パーセントの１０％以内にあることがわかった。
【０６８９】
放散速度（重量％）の例を表６ａ〜６ｄに示す。表６ａ〜６ｄに開示されるすべての放出特性は、０．０５Ｍ（ｐＨ＝６．８）の濃度の水性リン酸ナトリウム５００ｍＬにおいて、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）を用いて測定された。与えられた表の数値は、同じバッチから得られた錠剤に関係する。示された数値は、各事例における溶出試験の数にわたる平均値を表す（各表の「ｎ」）。
【０６９０】
【表３４】
2021525704.tif 000065
【０６９１】
【表３５】
2021525704.tif 000066
【０６９２】
【表３６】
2021525704.tif 000067
【０６９３】
【表３７】
2021525704.tif 000068
【０６９４】
実施例７．臨床試験
Ａ．健康な男性と、妊娠しておらず乳を分泌しない女性の被験体の２つのコホートにおいて、非盲検の固定順序非無作為化試験を行った。各々１２の被験体を有する２つのコホートが、１つのコホートにつき１０の評価可能な被験体のデータを保証するように登録された。
【０６９５】
コホート１の各被験体は、４つの処置期間にわたり、絶食状態で連続して以下のレジメンの各々を受けた：
・レジメンＡ（０．０３ｍｇの即時放出化合物１）：１×０．０３ｍｇの化合物１の即時放出カプセル。
・レジメンＢ（０．０６ｍｇの放出調節化合物１）：本明細書に開示される１×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
・レジメンＣ（０．１２ｍｇの放出調節化合物１）：本明細書に開示される２×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
・レジメンＤ（０．１８ｍｇの放出調節化合物１）：本明細書に開示される３×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
【０６９６】
コホート１の被験体は、０．０６ｍｇと０．１２ｍｇ両方の化合物１の放出調節錠剤の投与と、標準化合物１の即時放出カプセルを受けた場合に、評価可能と見なされた。
【０６９７】
コホート２の各被験体は、３つの処置期間にわたり、絶食状態で連続して以下のレジメンの各々を受けた：
・レジメンＥ（０．２ｍｇのセレキシパグ）：１×セレキシパグ（Ｕｐｔｒａｖｉ（登録商標））２００μｇのフィルムコーティング錠。
・レジメンＦ（０．４ｍｇのセレキシパグ）：２×セレキシパグ（Ｕｐｔｒａｖｉ（登録商標））２００μｇのフィルムコーティング錠。
・レジメンＧ（０．６ｍｇのセレキシパグ）：３×セレキシパグ（Ｕｐｔｒａｖｉ（登録商標））２００μｇのフィルムコーティング錠。
【０６９８】
コホート２の被験体は、０．２ｍｇと０．４ｍｇ両方のセレキシパグ投与を受けた場合に、評価可能と見なされた。
【０６９９】
被験体は、最低８時間の一晩の断食後、１日目の朝に各レジメンを受けた。ＰＫサンプルは、７２時間の投与後に被験体から採取された。治験薬（ＩＭＰ）（すなわち、セレキシパグフィルムコーティング錠、化合物１の即時放出カプセル、および／または化合物１の放出調節錠剤）の各々の投与の間に、最低７日間の休薬期間があった。
【０７００】
コホート１では、被験体は、連続した処置期間に連続方式でレジメンＡ、Ｂ、およびＣを受けた。すべての先行するレジメンでＩＭＰに耐えた被験体が治験を継続し、最終用量（レジメンＤ）を受けた。ＩＭＰに耐えなかった被験体は、治験を完了したと見なされ、最終用量を受けなかった。
【０７０１】
コホート２では、被験体は、連続した処置期間に連続方式でレジメンＥとＦを受けた。すべての先行するレジメンでＩＭＰに耐えた被験体が治験を継続し、最終用量（レジメンＧ）を受けた。ＩＭＰに耐えなかった被験体は、治験を完了したと見なされ、最終用量を受けなかった。
【０７０２】
薬物動態評価：
静脈血サンプルを、定期的な時間間隔で採取した。化合物１とセレキシパグ元（ｓｅｌｅｘｉｐａｇ  ｐａｒｅｎｔ）、および活性代謝物に関する血漿濃度データを、適切な無隔壁の技術を使用して分析し、以下のパラメータの１つ以上の推定を得た：
・Ｔｌａｇ
・Ｔｍａｘ
・Ｃｍａｘ
・Ｃ１２
・Ｃ２４
・ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）
・ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
・ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ
・ｌａｍｂｄａ−ｚ
・Ｔ１／２ｅｌ
・ＣＬ／Ｆ
・Ｆｒｅｌ：基準としての０．０３ｍｇの化合物１のカプセル剤と比較した、０．０６ｍｇの化合物１の錠剤の相対生物学的利用能
【０７０３】
薬力学評価：
血小板凝集を、コホート１のレジメンＣと随意のレジメンＤ、およびコホート２のレジメンＦと場合によりレジメンＧに関して評価した。
【０７０４】
以下の比較を、化合物１とセレキシパグに関して推定した：
・血小板凝集（ベースラインからの％変化）対  時間。
・血小板凝集  対  血漿濃度。
・血小板凝集（ベースラインからの％変化）に関する最大効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｍａｘｉｍａ）（Ｅｍａｘ）と効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）。
【０７０５】
上記の薬物動態のパラメータの１つ以上を以下の時点の１つ以上で判定した：投与前および（投与後の時間を指す）：０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、３６、４８、および７２時間。
【０７０６】
上記の薬理学的パラメータの１つ以上を以下の時点の１つ以上で判定した：投与前および（投与後の時間を指す）：０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、３６、４８、および７２時間。
【０７０７】
薬物動態の結果から、放出調節錠剤がＣｍａｘを減少させ、かつＴｍａｘを増加させた一方で、同様の全血漿濃度を実質的に維持したことを認めた。最も一般的な治療中の有害反応は、化合物１の単一用量漸増試験で見られたものと同様であった。
【０７０８】
化合物１の０．０６、０．１２、および０．１８ｍｇの放出調節錠剤の単回経口投与の後、中間Ｔｍａｘがおよそ４〜１０時間に生じた。幾何平均半減期は、全ての投与量レベルにわたっておよそ１９〜２３時間であった。
【０７０９】
化合物１の放出調節錠剤の経口投与後の化合物１への全身曝露（ＣｍａｘとＡＵＣ）は、投与量に比例した方式よりもわずかに高く増加した。
【０７１０】
２４時間の投与後の血漿濃度は、即時放出製剤と比較して化合物１の放出調節錠剤の製剤の投与後でより高く、増加は投与量増加に従っていた。
【０７１１】
投与量調節ピーク血漿曝露（Ｃｍａｘ／Ｄ）測定は、即時放出製剤と比較して、放出調節製剤ではより低かった［２８．７−４１．２％の範囲の幾何平均比（ＧＭＲ）］。投与量調節全血漿曝露（ＡＵＣ／Ｄ）測定は、即時放出製剤と比較して、放出調節製剤では同程度〜やや低い範囲であった（ＧＭＲは６３．３〜９７．９％の範囲）。個々の投与量調節ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に基づく相対生物学的利用能は、即時放出カプセルよりも化合物１の放出調節錠剤製剤０．０６、０．１２、および０．１８ｍｇでは統計上有意に低かった。ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）の個々の投与量調節比に基づく相対生物学的利用能は、化合物１の放出調節錠剤製剤０．０６および０．１２ｍｇよりも統計上有意により低く、他方で化合物１の放出調節錠剤製剤０．１８ｍｇは、即時放出カプセル０．０３ｍｇと比較して、同様の用量調節全曝露（ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ））を実証した。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の個々の用量調節比に基づく相対生物学的利用能は、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）に対する同様の傾向を示した。
【０７１２】
全体として、化合物１の放出調節錠剤製剤では、薬物曝露を拡大してＣｍａｘを最小にすることにより、１日１回の投与に対して即時放出カプセル製剤よりも性能が改善された。
【０７１３】
Ｂ．第２の非盲検の非無作為化薬物動態試験を健康な被験体に行った。絶食状態（コホート１；ｎ＝１９）または摂食状態（コホート２、ｎ＝１８）の被験体は、２５日にわたって投与量を連続して漸増させながら化合物１の放出調節錠剤製剤を受けた（１日１回の投与を０．０６ｍｇで開始し、個々の被験体の耐性に応じて、５日おきにさらに０．０６ｍｇの投与量を漸増し、１日１回最大０．３ｍｇ漸増させることでゆっくり滴定した）。
【０７１４】
２つのコホートは、１コホートあたり１２の評価可能な被験体のデータを保証するように登録された。
【０７１５】
各被験体は５日間にわたり放出調節化合物１を１日１回投与され、５日おきに最大で４回連続して投与量を漸増した：
・レジメンＡ（０．０６ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、１×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
・レジメンＢ（０．１２ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、２×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
・レジメンＣ（０．１８ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、３×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
・レジメンＤ（０．２４ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、４×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
・レジメンＥ（０．３０ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、５×０．０６ｍｇの化合物１の放出調節錠剤。
【０７１６】
投与量に応じた血漿曝露測定を１日１回投与された放出調節錠剤製剤に関して観察し、投与量レベル全体に低いピーク値・トラフ値変動と、食物のわずかな効果を認めた。女性では、男性と比較して幾分高い平均プラズマ曝露測定が観察された。
【０７１７】
蓄積指数（５日間の０．６０ｍｇの投与量）は、摂食状態と絶食状態の両方においておよそ２．１倍（ＡＵＣ（０−２４））であった。摂食状態と絶食状態での曝露は、単回投与後および定常状態で同様であった。しかしＴｍａｘは摂食状態で遅延した。ピーク曝露は、男性被験体よりも女性被験体の方が有意に高く、定常状態でのＣｍａｘは４２％より大きく増加した。しかし、定常状態でのＡＵＣ（０−２４）の差異には有意な増加を認めなかった。
【０７１８】
化合物１の放出調節錠剤製剤では、薬物曝露が拡大しピーク値・トラフ値変動が低い１日１回の投与を行うことにより、化合物１の即時放出カプセルとセレキシパグ即時放出錠剤の製剤の両方よりも薬物動態性能が改善した。
【０７１９】
実施例８．臨床試験
最大９週間の投与量滴定期間を含む、２２週間の無作為化二重盲検偽薬対照試験を行った。６１人の患者を、化合物１と偽薬へと２：１の比で無作為化した。右心カテーテル法（ＲＨＣ）測定を、用量滴定期間の試験１日目前と２２週目に得た。以下の数値を得て記録した：肺動脈圧（ＰＡＰ）（収縮期、心拡張期、および平均）、心拍数（ＨＲ）、右房圧（ＲＡＰ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）、右室圧（ＲＶＰ）と心拍出量（ＣＯ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、動脈と静脈血酸素飽和度（ＦｉＯ２）（適用可能な場合）。全身血管抵抗（ＳＶＲ）を血圧測定から推定した。６分間歩行検査（６ＭＷＤ）を、米国胸部学会発行のガイドラインの改訂版に従い行った。Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６６：１１１−１１７，２００２を参照。
【０７２０】
治験の主要評価項目は以下のとおりであった：ａ）２２週間の処置後のＰＶＲにおけるベースラインからの変化、およびｂ）２２週間の処置後の６  ＭＷＤにおけるベースラインからの変化。
【０７２１】
化合物１を、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．１０ｍｇの各投与量強度のカプセルとして投与した。化合物１、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）ＮＦ、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）ＮＦ、およびコロイド状二酸化ケイ素ＮＦを含む、液体で満ちたサイズ４のハードカプセルとして、この製剤を提供した。
【０７２２】
化合物１の出発投与量は１日２回、０．０１ｍｇであった。化合物１の投与量を患者の耐性に従って滴定した。初回量が耐えられた場合（１日２回０．０１ｍｇ）、投与量を以下のように週に１回増やした：１日２回０．０２ｍｇ、１日２回０．０３ｍｇ、１日２回０．０４ｍｇ、１日２回０．０６ｍｇ、１日２回０．０８ｍｇ、１日２回０．１ｍｇ、１日２回０．２ｍｇ、および１日２回０．３ｍｇ。耐性は保留にして、０．６ｍｇ（１日２回０．３ｍｇ）の可能な最大合計一日量へと投与量を随意に拡大した。用量が耐えられなかった場合、化合物１の投与量を以前のレベルに随意に減らした。１日２回の０．０１ｍｇの初回量が耐えられなかった場合、投与量を１日１回０．０１ｍｇに随意に減らした。化合物の１の１日おきの維持投与量を０．６ｍｇまで滴定し、最も一般的な投与量は０．４ｍｇであった。化合物１の最高投与量レベルでのＣｍａｘの散布図を図１６にて提供する。
【０７２３】
スクリーニングの開始に先立って投与量が少なくとも３か月間安定したままである場合にのみ、被験体は付随する疾患特異的な経口ＰＡＨ治療薬を受けた。この治療薬は下記から成った：ＰＤＥ−５阻害剤とｓＧＣ刺激剤を含む、ＥＲＡ、および／またはＮＯ経路に作用する薬剤。被験体は、治験期間中、同じ投与量とレジメンでこれらの薬物治療を継続するように指示された。
【０７２４】
被験体がスクリーニングに先立って１か月間安定した投与量を受け、および治験期間を通じて投与量が同じままであれば、ＰＡＨに影響を及ぼし得る以下の治療薬の使用も認められた：血管拡張薬（カルシウム遮断薬を含む）、ジゴキシン、スピロノラクトン、Ｌ−アルギニン補給。
【０７２５】
被験体の安全を守るために、必要であればスピロノラクトンとジゴキシンの投与量を維持するか、または減らした。１日目より前の月、および比較試験中は、投与量の増加は認められなかった。
【０７２６】
治験全体にわたって、臨床的に指示されるように利尿薬を処方した。
【０７２７】
付加的に、被験体が任意のベースラインまたは治験関連の効果評価の４８時間以内に投与を受けていない限り、勃起障害（ＥＤ）に必要とされるＰＤＥ−５阻害剤の使用が認められた。加えて、被験体は、ＥＤのために、１か月あたり８つのシルデナフィル錠剤、６つのバルデナフィル、または４つのタダラフィル錠剤より多くを摂取してはならなかった。
【０７２８】
安全性または耐用性の問題により処置を中止した場合、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン類似体の事前投与は認められなかった。加えて、スクリーニングの１か月以内の静脈内変力物質は認められなかった。
【０７２９】
全ての被験体は、ＰＡＨ疾患に特異的な薬物治療を摂取していた。大部分の被験体は、ＰＡＨの処置のために、治験中にＥＲＡまたはＰＤＥ−５阻害剤を摂取していた。大半の被験体は、治験中に支持療法を受けていた。
【０７３０】
化合物１の血漿レベルを、投与前と投与後４時間との両方で測定した。経時的な化合物１の平均濃度を図１５に示す。投与前および投与後４時間の平均血漿濃度は、９週間の投与量滴定期間中に上昇し続けた。その後、平均定常状態の投与前および投与後４時間の血漿濃度は、１３週間間の維持期間を通じて維持された。全体として、化合物１の観察された投与前および投与後４時間の平均血漿レベルは、同じ投与量レジメンを投与した場合に健康なヒト被験体で事前に観察されたものと同様であることが明らかになる。
【０７３１】
化合物１は、偽薬と比較して、肺血管抵抗（ＰＶＲ）においてベースラインからの統計上有意な変化を伴う主要評価項目を達成した。化合物１はまた、６分間歩行検査（６ＭＷＤ）において数的改善を実証した。化合物１の投与後４時間の血漿濃度と、ＰＶＲおよび６ＭＷＤにおけるベースラインからのパーセント変化との間には、強い正相関があった。偽薬（ｐ＝０．０２）を受ける患者の０．７ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ−５のＰＶＲにおける増加と比較して、化合物１を受ける患者では、ＰＶＲがベースラインから２２週目まで１６３．９ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ−５減少した。ＰＶＲ変化率と化合物１の投与量との間に有意な相関はなかった。２２週間の治験期間にわたり、化合物１の血漿レベルとＰＶＲの改善との間に有意な相関があった（図１７；ｐ＝０．００４）。
【０７３２】
最小二乗法は、６ＭＷＤが化合物１では３６．２ｍ増加し、一方で偽薬群では２９．４ｍ増加したことを示すが、これは有意に異なるものではなかった。化合物１の血漿レベルと６ＭＷＤの改善との間に有意な相関があった（図１８；ｐ＝０．００３７）。
【０７３３】
化合物１と偽薬を比較すると、化合物１で処置した患者では、ベースラインから２２週目までＢＮＰの平均は数的に大きく減少したが、この差異は有意に異なるものではなかった。化合物１の血漿レベルとＢＮＰの改善との間に有意な相関があった（図１９；ｐ＝０．０４７）。
【０７３４】
治験で観察された有害事象は、ＰＡＨの処置のための他のプロスタサイクリン処置と調和していた。化合物１を受ける患者の維持投与量の分布は以下のとおりだった：０．０２ｍｇ（ｎ＝１）、０．０３ｍｇ（ｎ＝１）、０．０４ｍｇ（ｎ＝０）、０．０６ｍｇ（ｎ＝３）、０．０８ｍｇ（ｎ＝３）、０．１２ｍｇ（ｎ＝５）、０．１６ｍｇ（ｎ＝４）、０．２ｍｇ（ｎ＝６）、０．４ｍｇ（ｎ＝１２）、および０．６ｍｇ（ｎ＝５）。
【０７３５】
実施例９．臨床試験
化合物１を用いた無作為化二重盲検偽薬比較試験を行う。被験体を、化合物１を受ける群と偽薬を受ける群とに１：１の比率で無作為化し、適用可能な場合、付加的に標準ケアまたはＰＡＨ特異的基礎療法を行う。
【０７３６】
１日目、治験薬（ＩＭＰ）（無作為化に従い、化合物１または偽薬）の投与を、処置の最初の１週間にわたり１日１回０．０５ｍｇの投与量で開始する。１６週間の投与量滴定期間の各週の間に、ＩＭＰの投与量を、１日１回０．０５ｍｇ〜０．８ｍｇ漸増させ、または、最高耐量が達成されるまで増加させる。
【０７３７】
ＩＭＰの最高耐量が１６週目より前に達成されれば、被験体は投与量滴定期間が完了するまでその投与量を受け続ける。ＩＭＰの投与量の減少（０．０５ｍｇの漸増における）は、ＡＥを管理し、かつ最高耐量を達成するために投与量滴定期間中にいつでも認められる。バックグラウンドＰＡＨ治療（レジメンおよび投与量）は、投与量滴定期間にわたり安定したままでなければならない。
【０７３８】
投与量滴定期間中の最高耐量が０．８ｍｇ未満である被験体、および１日１回０．８ｍｇに到達しなかった被験体では、ＩＭＰの投与量のさらなる増加（１週間あたり０．０５ｍｇの漸増における）が、処置期間中（１日１回１．４５ｍｇの最大投与量になるまで）認められる。ＩＭＰ投与量の増加は、プロトコルに特異的な効果評価前６週間以内に認められる。ＩＭＰ投与量の減少は、耐容性およびＡＥを管理するために処置期間中にいつでも認められる。
【０７３９】
治験への登録が認められる包含基準として、以下が挙げられる：
・以下のサブグループのうち１つに分類される徴候的なＷＨＯ  Ｇｒｏｕｐ１  ＰＡＨと診断されている：
○  突発性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）；
○  遺伝性肺高血圧症（ＨＰＡＨ）；
○  合法薬物、化学製品、および毒素への事前の曝露に基づき薬物および毒素により誘発されたＰＡＨ
○  以下に関連するＰＡＨ：
■結合組織疾患（ＣＴＤ）
■ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症
■先天性系統動脈肺動脈吻合（スクリーニングの少なくとも１年前に外科的矯正を受けたに違いない）
・ＷＨＯ／ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類ＩＩ〜ＩＶの機能的症状。
・ＰＡＨに特異的なバックグラウンド治療を受けている場合、被験体は、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）および／または一酸化窒素（ＮＯ）経路に作用する薬剤、ホスホジエステラーゼタイプ５（ＰＤＥ５）阻害剤、または可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激物質のいずれかによる安定した治療を受けている。
・２つの連続する検査上で６ＭＷＤが≧５０メートルである。
・被験体がＰＡＨに影響を及ぼし得る次の併用薬を摂取している場合、被験体は、スクリーニング開始前少なくとも３０日間安定した投与を受け、投与量は試験全体にわたり維持されねばならない。
○  血管拡張薬（カルシウムチャネル遮断薬、ジゴキシン、またはＬ−アルギニン補充を含む）；
○  被験体が抗凝固剤を摂取している場合、抗凝血状態は、スクリーニング開始前少なくとも３０日間、治療範囲に維持され／安定しなければならない
【０７４０】
治験への登録が認められる除外基準として、以下が挙げられる：スクリーニング前３０日以内の、レボシメンダン、ドーパミン、ドブタミン、ドーペキサミン、エピネフリン、イソプレナリン（イソプロテレノール）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ミルリノン、またはアムリノンを含むがこれらに限定されない静脈内（ｉ．ｖ．）変力物質の使用。
【０７４１】
治験薬（ＩＭＰ）（すなわち、化合物１およびマッチング偽薬）は、経口投与用の０．０５、０．２５、および０．４ｍｇの拡張放出（ＸＲ）錠剤として提供される。
【０７４２】
ＩＭＰの出発投与量は、１週間にわたり１日１回０．０５ｍｇである。１６週間の投与量滴定期間の間に、ＩＭＰの増量滴定は、各週で１日１回０．０５ｍｇ〜０．８ｍｇで、または、最高耐量が達成されるまで生じる。ＩＭＰの投与量は、研究者の判断に応じて処置期間中にさらに増加されてもよい（１日１回を最大１．４５ｍｇまで）。
【０７４３】
主要エンドポイントは、無作為化された被験体における無作為化から、以下を含む最初に判断を下した臨床的不全事象までの時間（日）である：
・死亡（全原因）
・以下のいずれかの結果としてのＰＡＨ悪化に対する入院：
○  ＰＡＨおよび／または右心不全に直接関連する臨床症状により引き起こされる非選択的な入院；
○  静脈内利尿薬の必要性；
○  肺および／または心臓移植；
○  心房中隔欠損作成；
○  プロスタサイクリンによる非経口（静脈内注入または皮下注射）治療の開始；
・以下のように規定される疾患進行：
○  右心不全の症状の悪化、および、ＰＡＨ疾患に特異的な治療薬の投与量または長期酸素療法の開始（長期使用を意図して＞２４時間にわたり酸素を必要とする）の追加または増加；または
○  ２回連続の訪問時に実施される６ＭＷＤの少なくとも２回の評価における６ＭＷＤの悪化、およびＷＨＯ機能的分類Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩを持つ被験体に対するＷＨＯ機能的分類の悪化。
・以下のように規定される不十分な長期臨床反応：
○  少なくとも６か月間にわたり無作為化処置を受ける；および
○  ２回連続の訪問時に６ＭＷＤがベースラインから少なくとも１０％または２０メートル改善しない；および
○  ＷＨＯ機能的分類の状態を維持も改善もできない。
【０７４４】
二次評価項目として以下が挙げられる：
・Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）におけるベースラインからの変化
・トラフ（すなわち、ＩＭＰの投与前）にて測定された６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化
・ＷＨＯ機能的分類におけるベースラインからの変化
・治験期間中の全原因の入院までの時間
・治験期間中の全原因の死亡までの時間
・６ＭＷＤの評価後の心拍数回復測定におけるベースラインからの変化
・（規定時点での）以下のうち３つ、２つ、１つを達成する、またはいずれも達成しない被験体の比率におけるベースラインからの変化：
・ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベル＜３００ｐｇ／ｍＬ
・６ＭＷＤ＞４４０メートル
・ＷＨＯ機能的分類ＩＩ以上の状態
・（規定時点での）ＲＥＶＥＡＬリスクスコアにおけるベースラインからの変化
・ＨＲＱｏＬ測定におけるベースラインからの変化（確認された場合）。
【０７４５】
薬物動態（ＰＫ）評価のための血漿サンプルを、１日目（ベースライン）、および治験訪問が終わるまで各臨床訪問時に採取する。
【０７４６】
実施例１０．臨床試験
化合物１を用いた多中心無作為化二重盲検偽薬比較試験を行う。
【０７４７】
１日目、治験薬（ＩＭＰ）（無作為化に従い、化合物１または偽薬）の投与を、処置の最初の１週間にわたり１日１回０．０５ｍｇの投与量で開始する。１６週間の投与量滴定期間の各週の間に、ＩＭＰの投与量を、１日１回０．０５ｍｇ〜０．８ｍｇ漸増させ、または、最高耐量が達成されるまで増加させる。
【０７４８】
ＩＭＰの最高耐量が１６週目より前に達成されれば、被験体は投与量滴定期間が完了するまでその投与量を受け続ける。ＩＭＰの投与量の減少（０．０５ｍｇの漸増における）は、ＡＥを管理し、かつ最高耐量を達成するために投与量滴定期間中にいつでも認められる。バックグラウンドＰＡＨ治療（レジメンおよび投与量）は、投与量滴定期間にわたり安定したままでなければならない。
【０７４９】
処置期間中に、２２週目までにＩＭＰ投与量のさらなる増加を実施してもよい。
【０７５０】
包含基準として以下が挙げられる：
・以下のサブグループのうち１つに分類される徴候的なＷＨＯ  Ｇｒｏｕｐ１  ＰＡＨと診断されている：
○  突発性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）；
○  遺伝性肺高血圧症（ＨＰＡＨ）；
○  合法薬物、化学製品、および毒素への事前の曝露に基づき薬物および毒素により誘発されたＰＡＨ
○  以下に関連するＰＡＨ：
■結合組織疾患（ＣＴＤ）
■ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症
■先天性系統動脈肺動脈吻合（スクリーニングの少なくとも１年前に外科的矯正を受けたに違いない）
・ＷＨＯ／ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類ＩＩ〜ＩＶの機能的症状。
・ＰＡＨ疾患に特異的治療（すなわち、一酸化窒素、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−５阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質、またはプロスタサイクリン受容体アゴニスト）を受けていない。心臓カテーテル中に急性血管拡張試験のための一酸化窒素またはプロスタサイクリンを以前に使用したことがある。
・２つの連続する検査上で６ＭＷＤが≧５０メートルである。
・被験体がＰＡＨに影響を及ぼし得る次の併用薬を摂取している場合、被験体は、スクリーニング開始前少なくとも３０日間安定した投与を受け、投与量は試験全体にわたり維持されねばならない。
○  血管拡張薬（カルシウムチャネル遮断薬、ジゴキシン、またはＬ−アルギニン補充を含む）；
○  被験体が抗凝固剤を摂取している場合、抗凝血状態は、スクリーニング開始前少なくとも３０日間、治療範囲に維持され／安定しなければならない
【０７５１】
除外基準として以下が挙げられる：スクリーニング前３０日以内の、レボシメンダン、ドーパミン、ドブタミン、ドーペキサミン、エピネフリン、イソプレナリン（イソプロテレノール）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ミルリノン、またはアムリノンを含むがこれらに限定されない静脈内（ｉ．ｖ．）変力物質の使用。
【０７５２】
ＩＭＰ（すなわち、化合物１およびマッチング偽薬）は、経口投与用の０．０５、０．２５、および０．４ｍｇの拡張放出（ＸＲ）錠剤として提供される。投与量滴定期間中、ＩＭＰの出発投与量は、１週間にわたり１日１回０．０５ｍｇである。ＩＭＰの増量滴定は、各週で１日１回０．０５ｍｇ〜０．８ｍｇで、または、最高耐量が達成されるまで生じる。
【０７５３】
計画された処置の全期間は、（アンブリセンタンおよびタダラフィルでは）４週間の実行期間、１６週間の滴定期間、および１２週間の処置期間を含めて３２週間である。
【０７５４】
ＣＰＥＴパラメータの評価、右心カテーテル法（ＲＨＣ）中の血行動態の測定、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの測定、ＷＨＯ／ＮＹＨＡ機能的分類の評価、６ＭＷＤの測定、および、ＳＦ−３６およびＰＡＨ症状と影響（ＰＡＨ−Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐａｃｔ）（ＰＡＨ−ＳＹＭＰＡＣＴＲ）のアンケートを用いたＨＲＱｏＬ測定の評価により、効果を評価する。第１の事象までの時間は、試験中すべての無作為化被験体にて評価される。
【０７５５】
評価項目は、処置の２８週間後のピークＶＯ２におけるベースラインからの変化である。他の評価項目として以下が挙げられる：
・以下のパラメータにおけるベースラインから２８週目までの変化：
○  ＰＶＲ
○  ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ
○  ＶＥ／ＶＣ０２勾配
○  ６ＭＷＤ
○  ＷＨＯ／ＮＹＨＡ機能的分類
○  第１の全原因入院までの時間
○  第１のプロトコルに規定された臨床的不全事象までの時間
○  ＰＡＨ−ＳＹＭＰＡＣＴ（登録商標）の変化
【０７５６】
探索的評価項目として以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
○  ピークＶＯ２およびＶＥ／ＶＣＯ２の勾配基準に対するリスクカテゴリーの改善を伴う被験体の比率（肺高血圧症の診断および処置に関する欧州心臓病学会［ＥＳＣ］／欧州呼吸器学会［ＥＲＳ］のガイドラインに規定）
○  血漿濃度とＣＰＥＴパラメータおよび６ＭＷＤにおける改善との相関
○  ６ＭＷＤの評価後の心拍数回復（ＨＨＲ）測定におけるベースラインからの変化
○  ＲＥＶＥＡＬリスクスコアにおける変化
○  以下のうち３つ、２つ、１つを達成する、またはいずれも達成しない被験体の比率：
・ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベル＜３００ｐｇ／ｍＬ
・６ＭＷＤ＞４４０メートル
・ＷＨＯ機能的分類ＩＩ以上の状態
○  肺高血圧症の診断および処置に関するＥＳＣ／ＥＲＳガイドラインに従うＰＡＨに関するリスクカテゴリーにおける変化を伴う被験体の比率
○  付加的なＣＰＥＴパラメータにおけるベースラインから２８週目までの変化
○  付加的なＲＨＣパラメータにおけるベースラインから２８週目までの変化
【０７５７】
薬物動態（ＰＫ）評価のための血漿サンプルを、１日目の投与前と投与後、１６週目、および２８週目に採取する。
【０７５８】
本明細書に記載される例示的実施例に対する様々な改変、追加、および置換は、本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができ、したがって本発明の範囲内にあると考慮されることが、当業者により認識されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
2021525704.tif 000085
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2021525704.tif 000089
【図１７】
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【図１８】
2021525704.tif 000091
【図１９】
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【国際調査報告】
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