(57)【要約】  本開示は、微粒子化されたクロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩を含む組成物に関するものであり、α−ラクトースは、４５〜７０μｍのＤ９０、１０〜３５μｍのＤ５０、および２〜１３μｍのＤ１０の粒径分布を有する。本開示はまた、組成物を使用して、アルツハイマー病、アミロイドーシス関連状態（ＡＡＣ）、外傷性脳損傷、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化症、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、認知症、頭部外傷、感染症、神経炎症、プリオン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、または喘息を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩を含む組成物であって、前記クロモリンナトリウム、前記α−ラクトース、および前記脂肪酸の塩が微粒子化され、前記α−ラクトースが、４５〜７０μｍのＤ９０、１０〜３５μｍのＤ５０、および２〜１３μｍのＤ１０の粒径分布を有する組成物。
【請求項２】
前記脂肪酸の塩が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸亜鉛から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸の塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記α−ラクトースが粒子の形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記α−ラクトース粒子が球体または回転楕円体である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記α−ラクトースが、５０〜６５μｍのＤ９０、１５〜３０μｍのＤ５０、および５〜１０μｍのＤ１０の粒径分布を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記α−ラクトースが、５０〜６０μｍのＤ９０、２０〜２５μｍのＤ５０、および３〜６μｍのＤ１０の粒径分布を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記クロモリンナトリウムが、Ｄ９０≦５μｍの粒径分布を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記クロモリンナトリウムが、Ｄ９０≦５μｍから≧３．５μｍの粒径分布範囲を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
約４５〜６５重量％のクロモリンナトリウム、約３０〜５０重量％のα−ラクトース、および約１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
約５０〜６０重量％のクロモリンナトリウム、約３５〜４５重量％のα−ラクトース、および約１〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
約５８重量％のクロモリンナトリウム、約４０重量％のα−ラクトース、および約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
約１７．１ｍｇのクロモリンナトリウムを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする対象において、アルツハイマー病、アミロイドーシス関連状態（ＡＡＣ）、外傷性脳損傷、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化症、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、認知症、頭部外傷、感染症、神経炎症、プリオン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、および喘息から選択される障害を治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記障害がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が脳卒中である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害がＡＬＳである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害がパーキンソン病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が喘息である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害がＡＡＣである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が外傷性脳損傷である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害がハンチントン病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害がＣＲＳである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が認知症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害が頭部外傷である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が感染症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
前記障害が神経炎症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２９】
前記障害がプリオン病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が経口吸入によって投与される、請求項１４〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２日に出願された米国仮特許出願第６２／６９２９６２号の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）の進行を防ぐ治療における満たされていない医療ニーズは、高いままである。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬の、軽度から中程度のＡＤ患者の症状緩和への適応を承認した（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＪＬ、「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００４）３５１、５６−６７；Ｋｎｏｗｌｅｓ  Ｊ、「Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ」、Ｃｏｒｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ（２００６）１、１９５−２１９）。これらの薬剤は、シナプス伝達中に利用できるアセチルコリンの量を増やし、よってコリン作動性神経の機能低下を補う。しかし、ＡＤ用に承認された薬剤はいずれも、疾患の根本的な病態生理に作用する疾患修飾治療薬ではないので、その効果の持続期間は短期間である（Ｋｎｏｗｌｅｓ、２００６）。対照的に、疾患修飾治療薬の開発の成功は、ＡＤ進行の過程において、長期的に有益な結果をもたらすだろう。
【０００３】
ＡＤの治療には、複数の発症トリガーに対処する必要がある。ＡＤ患者の脳には２つの主要な神経病態、すなわち、ｉ）主にＡβペプチドで構成され、アミロイド斑としても知られる、細胞外タンパク質斑、およびｉｉ）神経細胞内部に見られるタウタンパク質で構成され、タウ濃縮体としても知られる、細胞内の原線維濃縮体がある。Ａβの神経毒性オリゴマー凝集体の出現および拡散は、神経細胞の損傷につながる重要なトリガーであると広く考えられており、それは次に、細胞内のタウ濃縮体の蓄積へとつながり、最終的にＡＤの病因である神経細胞の死へとつながる。
【０００４】
ベータアミロイドペプチド（３７〜４３アミノ酸長）が、天然のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の連続的な切断により形成される（Ｋａｒｒａｎ  ｅｔ  ａｌ、「Ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃａｓｃａｄｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｐｐｒａｉｓａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１１）１０、６９８−７１２）。４０または４２アミノ酸長の、異常型Ａβペプチドアイソフォーム（Ａβ４０および４２）が、オリゴマー凝集体内へミスフォールディングされ、このオリゴマー凝集体が、脳内でアミロイド斑として蓄積する原線維へと成長する。ＡＤの病因にとってさらに重要なことに、Ａβオリゴマーの別の運命は、神経細胞のシナプスに捕捉され、そこでシナプス伝達を妨げることであり、それは、最終的に神経細胞の変性および死をもたらす（Ｈａａｓｓ  ｅｔ  ａｌ、「Ｓｏｌｕｂｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ
ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００７）８：１０１−１１２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ、「Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ、ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ４、ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２０１２）３２、１５１８１−１５１９２）。
【０００５】
Ａβオリゴマーを介した神経中毒のカスケードは、別のＡＤトリガー、すなわち脳内の慢性局所炎症性反応によって悪化する（Ｋｒｓｔｉｃ  ｅｔ  ａｌ、「Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｌａｔｅ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３）、Ｊａｎ、９（１）：２５−３４）。アルツハイマー病は、アミロイド斑に関連するミクログリア細胞の豊富な存在を特徴とする慢性神経炎症性要素を有する（Ｈｅｎｅｋａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｃｕｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ
ＰＰＡＲγ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｇｌｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｂｅｔａ１−４２  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ＡＰＰＶ７１７Ｉ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ」、Ｂｒａｉｎ（２００５）１２８，１４４２−１４５３；Ｉｍｂｉｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｒｅ  ＮＳＡＩＤｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ」，Ｆｒｏｎｔ．Ａｇｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２０１０）２（ａｒｔｉｃｌｅ  １９），１−１４）。アミロイドオリゴマーを貪食するこれらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１／ＣＯＸ２）発現ミクログリアは、活性化されて炎症誘発性サイトカインを分泌する（Ｈｏｏｚｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｏｏｔｈｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｂｒａｉｎ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ」，ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１）１０，５７−６７；Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＴＳ．，「Ｗｈａｔ  ｃａｕｓｅｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？」  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（２０１１）２５、３６−４０；Ｋｒｓｔｉｃ  ２０１３）。この神経炎症性反応はさらに、血液脳関門（ＢＢＢ）を通じた局所血管漏出を促進する。Ｚｌｏｋｏｖｉｃ（Ｚｌｏｋｏｖｉｃ  Ｂ．，「Ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１１）１２，７２３−７３８）は、ガンマセクレターゼ活性の変調により、異常型Ａβペプチド４０および４２のさらなる産生が促進されることと（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ、「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｌｔｅｒｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ
ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）２３、７５０４−７５０９；Ｋａｒｒａｎ  ２０１１）、成人の脳の海馬神経新生に害を与えること（Ｇａｐａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ、「Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ（ＮＳＡＩＤｓ）ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｏｌｄ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（２００４）９１、５２１−５３６）とを関連付けた。したがって、神経炎症は、アミロイドオリゴマーを介した神経中毒と組み合わされ、ＡＤ患者の脳全体に広がる進行性神経機能障害および神経細胞の死をもたらすサイクルを作り出す。
【０００６】
複数の疫学研究からの説得力のある証拠により、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の長期間投与によって、疾患発症が遅延する、症状の重症度が下がる、認知力の低下が減速するなど、高齢者のＡＤリスクが劇的に低下することが明らかになった（Ｖｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（２００１）３４５，１５１５−１５２１；Ｅｔｍｉｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ（２００３）３２７，１−５；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）。ＮＳＡＩＤがＡＤの進行に寄与するプロセスをどのように阻害するかについて、３つの機構が提案されている。ｉ）ＣＯＸ活性を阻害して、脳内のミクログリアの活性化およびサイトカインの産生を低減または防止する（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｕｓｅ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９８）５０，９８６−９９０；Ａｌａｆｕｚｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ
ｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  ａｓｔｒｏｇｌｉａ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｇｕｌａｒ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」、Ｊ．Ａｌｚ．Ｄｉｓ．（２０００）２、３７−４６；Ｙａｎ，２００３；Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）。ｉｉ）アミロイド沈着を低減する（Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  ＮＳＡＩＤｓ  ｌｏｗｅｒ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  Ａｂｅｔａ４２
ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」，Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１４，２１２−２１６；Ｙａｎ，２００３；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）。または、ｉｉｉ）シナプスにおけるＣＯＸを介したプロスタグランジンＥ２応答を遮断する（Ｋｏｔｉｌｉｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ−β−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ
ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ」、Ｂｒａｉｎ（２００８）１３１，６５１−６６４）。
【０００７】
したがって、ＮＳＡＩＤは神経炎症性反応を抑制し、いくつかの機構によってＡＤの進行に影響を与えることが予測される。Ａβオリゴマー化を阻害する薬剤と一緒に投与する場合、神経変性および神経細胞死につながる複数のトリガーを減衰させるために、併用療法の枠組みが提案される。ＡＤの進行を非常に早い段階で抑制すれば、海馬の神経可塑性および神経発生により（Ｋｏｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、「Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ」Ｂｒａｉｎ、Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１３）２７、２２−３２）、認知機能の低下は、逆行させることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、クロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる組成物に関する。ここでクロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩は微粒子化され、α−ラクトースの粒径分布は、Ｄ９０が４５〜７０μｍ、Ｄ５０が１０〜３５μｍ、Ｄ１０が２〜１３μｍである。
【０００９】
本開示は、アルツハイマー病、アミロイドーシス関連状態（ＡＡＣ）、外傷性脳損傷、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化症、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、認知症、頭部外傷、感染症、神経炎症、プリオン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、および喘息から選択される障害を治療する方法に関する。方法は、クロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩を含む、本質的それらからなる、またはそれらからなる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここでクロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩は微粒子化され、α−ラクトース粒径分布は、Ｄ９０が４５〜７０μｍ、Ｄ５０が１０〜３５μｍ、Ｄ１０が２〜１３μｍである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、吸入送達用の組成物に関する。本開示は、少なくとも２つの賦形剤の粉末形態と、吸入による投与用の有効成分とを組み合わせる。この組成物を製剤に使用して、肺深部領域への有効成分の送達を増強し、それにより、血漿中での有効成分の生物学的利用能、ならびに神経疾患の治療のための血液脳関門を介した取り込みを増加させることができる。本開示の組成物は、活性成分の従来の他の製剤が気道のみを治療するように設計されているのに対し、有効成分の生物学的利用能を神経治療に十分なレベルで血漿中に到達させることができる。
【００１１】
本開示はまた、以下の成分、すなわちクロモリンナトリウム、α−ラクトース、およびマグネシウム塩を含む、吸入による投与形態のための組成物に関する。好ましくは、マグネシウム塩は、ステアリン酸マグネシウムである。理論に限定されないが、混合中、α−ラクトースは、混合のせん断力によって、加えて、マグネシウム塩がα−ラクトース粒子の平坦な領域および割れ目に付着することによって、丸みのある形状になると考えられている。α−ラクトースとマグネシウム塩とが、より強力に接着することでα−ラクトースがコーティングされ、これにより、担体と有効成分との間、および有効成分の粒子の間の接着力／凝集力が順次低下し、吸入中にクロモリンが容易に放出される。このより強い付着性、丸みを帯びた粒子形状、およびより小さなα−ラクトース粒子サイズにより、より深い肺領域にクロモリンを沈着させることができ、それにより、より少ない製剤形態のクロモリンで有効用量を提供する。
【００１２】
特に、本開示は、アルツハイマー病などの精神的機能を損なう疾患を有する患者に適用可能であり、それにより、最小限の吸入労力で確実に有効量を送達する。その汎用性のため、組成物および製剤は、これらに限定されないが、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、および喘息を含む他の疾患の治療にも使用できる。
【００１３】
本開示の１つの用途は、クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの組成物であり、それぞれが組み合わせ剤形として吸入に適した粉末形態である。この場合各成分は、吸入による投与を容易にし、簡単で正確な服用を可能にするために、粉末形態である。本開示は、クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの両方が粉末形態である場合、α−ラクトースが微粒子化クロモリンの空気力学的流れを改善するという発見に、部分的に基づいている。この改善によって、より高濃度のクロモリンが、患者の肺内により深く到達することが可能になり、それにより、より少ない薬剤で同じ治療効果を達成する。別の利点は、十分な治療効果を達成するために、吸入による完全な服用量が、必ずしも必要でないことである。さらに、別の利点は、α−ラクトースの存在がクロモリンの苦味を隠すのに役立ち、それによって投与を快適にすることである。身体能力の低下した患者（アルツハイマー病などの疾患に起因する場合がある）は、完全な吸入（完全な「パフ」）が常に可能とはかぎらない。本開示では、不十分な吸入（不完全な「パフ」）でも、目的の疾患を治療するのに十分な薬剤を送達する。本組成物の利点は、同様の問題を伴う他の疾患に適用でき、改善された剤形が適用できる、適応症のリストを拡大できる。
【００１４】
１つの用途では、クロモリンナトリウム、α−ラクトースおよび脂肪酸の金属塩の組成物の同時投与は、特定の神経疾患の治療に使用できる。神経疾患には、ＡＤ、ＡＬＳ、パーキンソン病、および脳卒中の影響が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
製剤の組成物に使用されるα−ラクトースは、吸入に適した形態である。特に、α−ラクトース粒子は、より良い担体特性を可能にするために平滑化され、丸みを帯びている。α−ラクトース粒子は、それらが運ぶ粒子よりも大きいため、より大きな粒子分布は、ほとんどがより大きな粒子である。より滑らかな表面および縁は、ＡＰＩが担体粒子に閉じ込められるのを防ぐ。別の前提条件は、吸入によるクロモリンナトリウムの送達を促進す
るために、α−ラクトースがクロモリンナトリウムと良好に組み合わされることである。特に、この組み合わせは、クロモリンナトリウムを肺の深部、例えばＤＰＩ  ４ｍｏｃ（肺胞への二次気管支で構成される肺の領域に相当する、ＭＯＣへのステージ４）に送達しなければならない。
【００１６】
α−ラクトースを特性決定して、治療有効量を投与するのに必要なパラメーターを、吸入送達システムを使用して決定した。方法は、粒径測定（ＰＳＤ）、粉末ｘ線結晶化回折（ＰＸＲＤ）、および重量蒸気吸着（ＧＶＳ）を含んだ。
【００１７】
本開示は、α−ラクトースが、４５〜７０μｍのＤ９０、１０〜３５μｍのＤ５０、および３〜１３μｍのＤ１０、好ましくは５０〜６５μｍのＤ９０、１５〜３０μｍのＤ５０、および５〜１０μｍのＤ１０、より好ましくは５０〜６０μｍのＤ９０、２０〜２５μｍのＤ５０、および３〜６μｍのＤ１０の粒径分布を有する製剤に関する。
【００１８】
組成物製剤に使用されるクロモリンは、主に吸入用に製造できる。一般的に、クロモリンは微粒子化される。本開示は、クロモリンを有する組成物に関するものであり、クロモリンは、約１０μｍ未満のサイズパラメーターを有するが、粒径に５μｍ未満が含まれてもよい。クロモリンの微粒子化により、小さな粒径の超微粒子（ｄ＜１０μｍ）が製造される。微粒子化クロモリンの仕様は、通常、Ｄ９０≦５μｍである。
【００１９】
製剤はまた、潤滑剤／安定剤を含み、これは、ステアリン酸およびその金属塩など、脂肪酸の薬学的に許容される任意の金属塩であり得る。許容されるステアリン酸には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。好ましいステアリン酸は、ステアリン酸マグネシウムである。マグネシウム塩は、担体、ラクトース一水和物と組み合わせて潤滑剤として機能するのに十分に小さい粒子を作成するように微粒子化され、担体とクロモリンとの間の接着／凝集力を低減することによって凝集を最小限に抑え、担体性能を改善する。微粒子化マグネシウム塩を使用することの別の利点は、カプセル化中のブレンドの混合および流れが改善されることである。
【００２０】
本開示はまた、吸入による送達のためのクロモリンナトリウム、α−ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムの組成物に関する。この組成物は、微粒子化クロモリンナトリウム、微粒子化α−ラクトース、およびステアリン酸マグネシウムを含み、α−ラクトースは、吸入用に調製され、好ましくは、上記のような粒径を有する。
【００２１】
この組成物によって、例えばクロモリンのみの組成物より、またはクロモリンがα−ラクトースと順番に（同時にではなく）送達される場合より、クロモリンの送達が改善される。例えば、吸入されたクロモリンのみの製剤が肺深部に送達できるクロモリンの治療有効量は、投与量の約２３％〜約２９％である。対照的に本開示の組成物は、投与量の約３４％〜約５３％、好ましくは３５％〜約４４％の範囲のクロモリンの治療有効量を送達することが見出された。
【００２２】
本開示の組成物は、約４５〜６５重量％のクロモリンナトリウム、約３０〜５０重量％のα−ラクトース、および約１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。好ましい組成物は、約５０〜６０重量％のクロモリンナトリウム、約３５〜４５重量％のα−ラクトース、および約１〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。より好ましくは、組成物は、約５８重量％のクロモリンナトリウム、約４０重量％のα−ラクトース、および約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「クロモリン」は、クロモリン、クロモリンナトリウム、および薬学的に許容されるクロモリンの塩の他の形態を含む。
【００２３】
【表１】
2021529771.tif 000002
【００２４】
典型的には、クロモリンナトリウムとα−ラクトースとの重量比は、約１．７：１．１２〜約１．７：１．２８、好ましくは約１．７：１．３４〜約１．７：２８、より好ましくは約１．７：１．２８である。
【００２５】
製剤には、医薬潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸の塩が含まれる。典型的には、クロモリンナトリウムとステアリン酸マグネシウムとの重量比は、約１．７：０．０５７〜約１．７：０．０６、好ましくは約１．７：０．０６４〜約１．７：０．６、より好ましくは約１．７：０．０６である。
【００２６】
微粒子化クロモリン、α−ラクトース、および医薬潤滑剤としての脂肪酸塩を使用する製剤は、クロモリンのみの製剤と比較した場合、吸入物質の性能を改善した。調製された製品のバッチは、クロモリンのみで製造された６つの臨床バッチと同等の放出量を有した。クロモリン単独の送達は、ステージ４〜ＭＯＣのＮＧＩ試験結果の総括を根拠に、平均して製品の１・９８％が肺深部に到達したが、一方、クロモリン、α−ラクトース、およびステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、結果を平均して、吸入されたクロモリンの３９．５％が肺深部に到達した。したがって、本開示の組成物は、吸入されたクロモリンの平均３４％〜４４．３％が肺深部に到達する、クロモリン、α−ラクトース、およびステアリン酸マグネシウム組成物を含む。本明細書で使用される場合、特に定義されない限り、用語「肺領域」は、ステージ４〜ＭＯＣを指す。
【００２７】
表１のデータに示されるように、本開示の製剤の肺深部領域でのクロモリン放出量は、クロモリンのみの製剤がわずか１．９８％であるのに対し、３４％〜４４％である。さらに、本開示の組成物は、ステージ４−ＭＯＣにおいて５．３から６．５ｍｇのクロモリンを沈着させた。
【００２８】
【表２】
2021529771.tif 000003
【００２９】
試験した製剤の成分の粒径分布を表２、３、および４に示す。
【００３０】
【表３】
2021529771.tif 000004
【００３１】
【表４】
2021529771.tif 000005
【００３２】
【表５】
2021529771.tif 000006
【００３３】
呼吸中に、３μｍ未満のサイズの粒子が肺の下部領域に沈着し、その後吸着される。表１は、製剤の性能を示し、クロモリン単独と比較して、より多くのＡＰＩが下肺に到達したことを示す。クロモリンの粒子分布（Ｄ９０≦５μｍ）を根拠に、ほとんどのバッチのＤ９０の粒子分布は、≦５μｍ〜≧３．５μｍの範囲であった。本開示のα−ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムなしでそのような粒子を吸入した場合、クロモリンは主に中咽頭および上気道に沈着し、したがって効果が低下するであろう。サイズが３μｍ未満の超微細粒子は、肺組織と接触する前に吐き出される可能性があると考えられている。また、これらの粒子は投与量のごく一部のみを構成する。５μｍ〜３μｍの範囲の粒子を肺の下部領域に吸着させることが不可欠であるのは、それらが混合物中のＡＰＩの９０％を占めるからである。
【００３４】
クロモリンおよびラクトースからなる組成物を送達する吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）およびＣｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）を使用した比較実験（表５〜７）は、表１に示されているデータと比較して、著しく低い放出量の範囲（６０％〜７８％）を示す（Ｇｉｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ、「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｖａｒｉａｂｌｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ
ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｃｒｏｍｏｌｙｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ａｅｒｏｓｏｌｓ」、ＤＡＲＵ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２００４）１２（３）、１２３−１３０）。
【００３５】
【表６】
2021529771.tif 000007
【００３６】
【表７】
2021529771.tif 000008
【００３７】
【表８】
2021529771.tif 000009
【００３８】
本開示の製剤は、薬学的に許容される追加の賦形剤を含み得る。乾燥粉末吸入器用の薬学的に許容される賦形剤には、乳糖一水和物およびステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本開示は、α−ラクトース（吸入グレード）を含む記載された組成物の製造方法、クロモリンの微粒子化、およびステアリン酸マグネシウムの微粒子化に関する。ステアリン酸マグネシウムに言及するべきであるが、吸入に適した他の医薬潤滑剤も同様に適用できることが理解される。本開示の製剤を製造する方法は、α−ラクトース、クロモリンの微粒子化、およびステアリン酸マグネシウム微粒子化に関する。混合は、層化原理を使用して、成分の均一な分布を確保することができる。いくつかの実施形態では、クロモリンは、３つの同等な部分に分配される。製剤を製造する方法は、ステアリン酸マグネシウムの層を有するクロモリンの第１の部分を配置すること、ラクトースの層を有するクロモリンの第２の部分を加えること、および層状混合物にクロモリンの第３の部分を加えることを含む。その後、層状混合物を混合する。本開示の製剤を作製する別の方法は、最初にラクトースをステアリン酸マグネシウムと混合すること、混合されたラクトース／ステアリン酸マグネシウムブレンドを３つの同等な部分に分割すること、ブレンドの各部分をクロモリンの第３の部分と別々に混合すること、クロモリン、ラクトース／ステアリン酸マグネシウムブレンドの各部分を層状にして、層状化工程をさらに２回繰り返すこと、層状混合物を５００±２ｒｐｍの高せん断ミキサーで５〜１０分間、ただし１５分以内で混合して、９０−１１０％ラベルクレームの均一なブレンドを得た。
【００４０】
各成分は、製薬業界で一般的に使用されている標準的な装置を使用して微粒子化することができる。
【００４１】
本開示は、クロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩を含む組成物に関する。ここでクロモリンナトリウム、α−ラクトース、および脂肪酸の塩は微粒子化され、α−ラクトースは、４５〜７０μｍのＤ９０、１０〜３５μｍのＤ５０、２〜１３μｍのＤ１０粒径分布を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、脂肪酸の塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸亜鉛から選択され、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４３】
特定の実施形態では、α−ラクトースは粒子の形態である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、α−ラクトース粒子は、球体または回転楕円体である。
【００４５】
特定の実施形態では、α−ラクトースは、５０〜６５μｍのＤ９０、１５〜３０μｍのＤ５０、および５〜１０μｍのＤ１０粒径分布、例えば、５０〜６０μｍのＤ９０、２０〜２５μｍのＤ５０、および３〜６μｍのＤ１０粒径分布を有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、クロモリンナトリウムは、Ｄ９０≦５μｍの粒径分布、例えば、Ｄ９０≦５μｍから≧３．５μｍの粒径分布範囲を有する。
【００４７】
特定の実施形態では、組成物は、約４５〜６５重量％のクロモリンナトリウム、約３０〜５０重量％のα−ラクトース、および約１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、例えば、組成物は、約５０〜６０重量％のクロモリンナトリウム、約３５〜４５重量％のα−ラクトース、および約１〜３重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば、約５８重量％のクロモリンナトリウム、約４０重量％のα−ラクトース、および約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１７．１ｍｇのクロモリンナトリウムを含む。
【００４９】
本開示は、治療を必要とする対象における、アルツハイマー病、アミロイドーシス関連状態（ＡＡＣ）、外傷性脳損傷、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化症、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、認知症、頭部外傷、感染症、神経炎症、プリオン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、および喘息から選択される障害を治療する方法に関する。例えば、障害はアルツハイマー病である。あるいは、障害はアミロイドーシス関連状態（ＡＡＣ）である。あるいは、障害は外傷性脳損傷である。
【００５０】
特定の実施形態では、障害はハンチントン病である。あるいは、障害はアテローム性動脈硬化症である。あるいは、障害はＣＲＳである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、障害は認知症である。あるいは、障害は頭部外傷である。あるいは、障害は感染症である。
【００５２】
特定の実施形態では、障害は神経炎症である。あるいは、障害はプリオン病である。あるいは、障害は脳卒中である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、障害はＡＬＳである。あるいは、障害はパーキンソン病である。あるいは、障害は喘息である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口吸入によって投与される。
【００５５】
参照による援用
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本書の定義を含め、本出願が優先する。
【００５６】
同等物
本発明の特定の実施形態が議論されてきたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すると、本発明の多くの変形が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、同等物の全範囲、および明細書、ならびにそのような変形を参照することによって決定されるべきである。
【実施例】
【００５７】
［実施例１］：バッチ製剤
クロモリンナトリウム（１，１６０ｇ）を３つの部分に分割した。部分１（３８１．５ｇ）、部分２（３９９．８ｇ）および部分３（３７９．５ｇ）。部分１をせん断バッチミキサー１０ＬＴＲＶミキシングボウルに入れた。ボウル内の部分１クロモリンナトリウムに、ステアリン酸マグネシウム（４０ｇ）を振りかけた。部分２クロモリンナトリウムをボウルに加え、続いてラクトース一水和物（８００ｇ）を層状にした。部分３クロモリンナトリウムをラクトース一水和物層の上部に加え、ボウルを閉じた。混合物を５００ｒｐｍで１５分間混合して、２ｋｇのバッチ製剤を得た。
【００５８】
［実施例２］：粒径分布および放出量測定
製剤の調製
クロモリンナトリウム（５８重量％）、α−ラクトース（５８重量％）、およびステアリン酸マグネシウム（２重量％）のブレンドをサイズ３のＨＰＭＣカプセルにカプセル化し、それぞれが１７．１ｍｇのクロモリンナトリウムを含むブレンド３２ｍｇを含んだ。
【００５９】
放出量の測定
放出量分析のために、クロモリンナトリウム、α−ラクトース、およびステアリン酸マグネシウム製剤を含む単一のカプセルを吸入装置に入れ、穴を開けた。Ｐｌａｓｔｉａｐ
ｅ  ＲＳ０１乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）をマウスピースアダプターに装着し、次にＣｏｐｌｅｙＴＰＫフローコントローラーのインダクションポートに装着した。フローコントローラーは、３秒間のパルスで８０±０．５Ｌ／秒の流量に設定した。装置をフローコントローラーに装着したら、フローコントローラーを作動して投与量を送達した。放出された粉末をＨＰＬＣ分析用のサンプルチューブに集め、カプセルおよび装置から放出された生成物の量を測定した。測定結果を表２に示す。
【００６０】
粒径分布測定
空気力学的粒径分布分析は、次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して実施した。クロモリンナトリウム、α−ラクトース、およびステアリン酸マグネシウム製剤を含むカプセルをＰｌａｓｔｉａｐｅ  ＲＳ０１  ＤＰＩに入れ、穴を開けてからＣｏｐｌｅｙフローコントローラーに装着した。コントローラーは、３秒間のパルスで８０±０．５Ｌ／秒の流量に設定した。アセトン中の３％ｖ／ｖグリセロール、０．１％ｗ／ｖ  Ｌｕｔｒｏｌ
Ｆ−６８のコーティング溶液をＮＧＩ各ステージのカップ（１〜７に加え、マイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ））に入れて試験するために、ＮＧＩを構成した。装着された吸入器をマウスピースアダプターに挿入し、アセンブリをフローコントローラーのインダクションポートに挿入した。フローコントローラーを３秒間作動し、完了したら、装置、スロートおよびマウスピースアダプター、ＮＧＩのプレセパレーター、およびＮＧＩの各ステージカップからサンプルを収集した。希釈剤を使用して各装置の表面をすすぎ、ＨＰＬＣ分析用のサンプルチューブ内へ流した。各サンプルの分析に続いて、製品の捕捉量を測定した。ＦＰＭ（微細粒子質量）は、ステージ３からＭＯＣを代表するＮＧＩカップの合計（ｍｇ）である。測定結果を表８に示す。
【００６１】
【表９】
2021529771.tif 000010
【国際調査報告】
2021529771.tif 000011
2021529771.tif 000012