(57)【要約】本開示は、全般的に、薬物リンカー化合物を調製するための新規プロセス、およびそのような薬物リンカー化合物を含む組成物に関する。ここで開示されるＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨおよび関連化合物を合成するための方法が、ジアステレオマー不純物の形成を最小限に抑えることも見出された。本開示は、ある化合物またはその塩を調製する方法に関しており、前記方法は、前駆体をペプチドカップリング試薬の存在下でｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＯＨ）と反応させることを含む。
2021505542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１Ａ）の化合物：
【化６８】
2021505542.tif 000075
またはその塩
［式中、Ｚ１は、保護基である］を調製する方法であって、前記方法は、
式（１Ｂ）の化合物またはその塩：
【化６９】
2021505542.tif 000076
を、ペプチドカップリング試薬の存在下でｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＯＨ）と反応させることを含み、前記ペプチドカップリング試薬は、
【化７０】
2021505542.tif 000077
またはＨＯＡｔ誘導体を含む、方法。
【請求項２】
Ｚ１がアルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｚ１がフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ペプチドカップリング試薬が、ＨＯＡｔ、
【化７１】
2021505542.tif 000078
からなる群から選択される化合物を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ペプチドカップリング試薬が、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、およびＰｙＡＯＰからなる群から選択される化合物を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ペプチドカップリング試薬がＨＯＡｔを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチドカップリング試薬がＨＡＴＵを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ペプチドカップリング試薬がＰｙＡＯＰを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ペプチドカップリング試薬がＣＯＭＵを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ペプチドカップリング試薬が
【化７２】
2021505542.tif 000079
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記ペプチドカップリング試薬が
【化７３】
2021505542.tif 000080
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
式（１Ｂ）の化合物またはその塩と前記ＰＡＢＯＨとの前記反応が、塩基の存在下で実施される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（１Ｂ）の化合物またはその塩と前記ＰＡＢＯＨとの前記反応が有機溶媒中で実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が酢酸エチルをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＭＦ対前記酢酸エチルの体積比が約１：１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（１Ｂ）の化合物またはその塩と前記ＰＡＢＯＨとの前記反応が、約５℃以下の温度で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＤＩＰＥＡを加える前に前記ＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）の化合物またはその塩と混合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）の化合物またはその塩と混合した後５分以内に前記ＤＩＰＥＡを加える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（１Ｂ）の化合物またはその塩が、式（１Ｃ）の化合物またはその塩
【化７４】
2021505542.tif 000081
［式中、Ｘ１は、カルボキシル活性化基である］を
【化７５】
2021505542.tif 000082
またはその塩と反応させて、式（１Ｂ）の化合物またはその塩を形成することにより得られる、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘ１が
【化７６】
2021505542.tif 000083
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（１Ａ）の化合物またはその塩を、式（１Ｄ）の化合物またはその塩：
【化７７】
2021505542.tif 000084
［式中、Ｄは、式（Ｄ）の部分：
【化７８】
2021505542.tif 000085
であり、式中、波線は、Ｄの、前記化合物の残部への共有結合を示し、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は、共同して炭素環式環を形成しており、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−を有し、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、および−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、または
Ｚ−は−Ｏ−であり、Ｒ２０がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＺは−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、必要に応じて置換されているフェニルもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールである］
に変換することをさらに含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
式（１Ａ）の化合物またはその塩から式（１Ｄ）の化合物またはその塩への前記変換が、式（１Ａ）の化合物またはその塩を式（１Ｅ）の化合物またはその塩：
【化７９】
2021505542.tif 000086
に変換することと、
式（１Ｅ）の化合物またはその塩を式（１Ｄ）の化合物またはその塩に変換することとを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（１Ａ）の化合物またはその塩から式（１Ｄ）の化合物またはその塩への前記変換が、式（１Ｅ）の化合物またはその塩を式（１Ｆ）の化合物：
【化８０】
2021505542.tif 000087
と反応させて、式（１Ｇ）の化合物またはその塩：
【化８１】
2021505542.tif 000088
を形成することと、
式（１Ｇ）の化合物またはその塩を式（１Ｄ）の化合物またはその塩に変換することとをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（１Ａ）の化合物またはその塩から式（１Ｄ）の化合物またはその塩への前記変換が、式（１Ｇ）の化合物またはその塩を式（１Ｈ）の化合物：
【化８２】
2021505542.tif 000089
と反応させて、式（１Ｉ）の化合物またはその塩：
【化８３】
2021505542.tif 000090
を形成することと、
式（１Ｉ）の化合物またはその塩を式（１Ｄ）の化合物またはその塩に変換することとをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（１Ａ）の化合物またはその塩から式（１Ｄ）の化合物またはその塩への前記変換が、式（１Ｉ）の化合物またはその塩を式（１Ｊ）の化合物またはその塩：
【化８４】
2021505542.tif 000091
と反応させて、式（１Ｄ）の化合物またはその塩を形成することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｄが、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、ＤＦ−１、およびＤＦ／Ｅ−３のいずれか１つの部分：
【化８５】
2021505542.tif 000092
【化８６】
2021505542.tif 000093
［式中、波線は、Ｄの、化合物の残部への共有結合を示し、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである］
である、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｄが式（Ｄ１）の部分：
【化８７】
2021505542.tif 000094
［式中、波線は、Ｄの、化合物の残部への共有結合を示す］である、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式（４）の化合物：
【化８８】
2021505542.tif 000095
。
【請求項３１】
単離されている、式（４）の化合物。
【請求項３２】
式（３）の化合物
【化８９】
2021505542.tif 000096
と式（４）の化合物：
【化９０】
2021505542.tif 000097
とを含む組成物であって、式（４）の化合物の、式（３）の化合物に対するモル比が０．１％以下である、組成物。
【請求項３３】
式（３）の化合物：
【化９１】
2021505542.tif 000098
を含む組成物であって、前記組成物が、式（４）の化合物：
【化９２】
2021505542.tif 000099
を実質的に含まない、組成物。
【請求項３４】
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項３２または３３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容が全体として参考として本明細書に援用される、２０１７年１１月３０日に出願された米国仮出願第６２／５９３，１０４号の優先権を主張する。
【０００２】
分野
本開示は、全般的に、薬物リンカー化合物を調製するための新規プロセス、およびそのような薬物リンカー化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
がん細胞に対する細胞傷害剤の標的化送達にモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使用することには、多大な関心が寄せられている。抗体−薬物コンジュゲートの設計は、通常、リンカーを介して細胞傷害剤を抗体に取り付けるものである。
【０００４】
いくつかの異なるリンカー化合物が製造されているが、商品化されているリンカー化合物は、除去することが難しい種々の不純物を伴うことが多い。
【０００５】
したがって、混入不純物の量が低減されているそのようなリンカー化合物を調製するための改良された方法が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
一態様では、式（１Ａ）の化合物：
【化１】
2021505542.tif 000003
またはその塩
［式中、Ｚ１は、保護基である］を調製する方法であって、
前記方法は、式（１Ｂ）の化合物またはその塩：
【化２】
2021505542.tif 000004
を、ペプチドカップリング試薬の存在下でｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＯＨ）と反応させることを含み、ペプチドカップリング試薬は、
【化３】
2021505542.tif 000005
またはＨＯＡｔ誘導体を含む、
方法が、本明細書において提供される。
【０００７】
一部の実施形態では、前記方法は、式（１Ａ）の化合物またはその塩を、式（１Ｄ）の化合物またはその塩：
【化４】
2021505542.tif 000006
［式中、Ｄは、式（Ｄ）の部分：
【化５】
2021505542.tif 000007
であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、本明細書で定義するとおりである］に変換することをさらに含む。
【０００８】
一部の実施形態では、前記方法は、式（１Ｄ）の化合物またはその塩を、式（５）の化合物：
【化６】
2021505542.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ａｂおよびｐは、本明細書で定義するとおりである］に変換することをさらに含む。
【０００９】
別の態様では、式（４）の化合物
【化７】
2021505542.tif 000009
が本明細書において提供される。
【００１０】
別の態様では、式（３）の化合物：
【化８】
2021505542.tif 000010
を含む組成物が本明細書において提供され、ここで、前記組成物は、式（４）の化合物を実質的に含まない。
【００１１】
別の態様では、式（５）の化合物を含む組成物が本明細書において提供され、ここで、式（４）の化合物、および式（４）の化合物の抗体との任意の付加物を実質的に含まない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、Dubowchikら（Bioconjugate  Chem.  2002,  13,  855-869）に記載のものと類似した方法（上）および本明細書に記載の実施例３の方法（下）を使用して合成したＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの分析ＨＰＬＣの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
式（３）の化合物：
【化９】
2021505542.tif 000011
は、ある特定の抗体−薬物コンジュゲートの製造にとって重要な出発材料である。しかし、式（３）の化合物を合成するための公知の方法では、除去することが難しい不純物の形成が結果として生じることが示されている。式（３）の化合物の合成後に観察されているそのような不純物の１つが、式（４）の化合物
【化１０】
2021505542.tif 000012
である。
【００１４】
式（４）の化合物などの不純物は、式（３）から調製された抗体−薬物コンジュゲートの原薬における高分子量不純物の形成の一因となる。
【００１５】
式（４）の化合物は、式（３）の合成における上流の生成物であるＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの合成の間に形成される前駆体化合物から生じる場合がある。
【化１１】
2021505542.tif 000013
【００１６】
本発明者らは、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨおよび関連化合物を合成する改良された方法であって、前記方法が、式（４）の前駆体の形成を最小限に抑え、または排除し、それによって、下流の式（３）生成物における式（４）の存在を最小限に抑え、または排除する、方法を開発した。前記改良された方法によって、式（３）から調製された抗体−薬物コンジュゲートにおける式（４）、および式（４）の抗体との付加物などの他の高分子量不純物も、結果として最小限に抑えられ、または排除される。ここで開示されるＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨおよび関連化合物を合成するための方法は、ジアステレオマー不純物の形成も最小限に抑えることが分かっている。
定義
【００１７】
本明細書で使用される場合、また文脈によって別段明示または暗示されない限り、本明細書で使用される用語は、以下で定義する意味を有する。こうした定義においてまたは本明細書全体にわたって、たとえば、互いに相容れない要素または選択肢を含めることによって、別段禁忌を示し、または暗示しない限り、文脈上可能な場合では、用語「ａ」および「ａｎ」は、１またはそれより大きいこと（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）を意味し、用語「ｏｒ」は、および／または（ａｎｄ／ｏｒ）を意味する。すなわち、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないと規定されない限り、複数の指示対象を包含する。
【００１８】
本開示における種々の場、たとえば、開示する任意の実施形態または特許請求の範囲では、１つまたはそれより多数の指定の成分、要素、またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法に言及する。実施形態は、詳細には、こうした指定の成分、要素、またはステップである、またはこれらからなる、またはこれらから本質的になる化合物、組成物、または方法も包含する。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ（から構成される）」は、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」と互換的に使用し、等価な用語であることを明記する。たとえば、成分またはステップを「含む」、開示する組成物、デバイス、製造品、または方法は、制限がなく、それらは、追加の成分またはステップが加わった組成物または方法を含み、または追加の成分またはステップが加わった組成物または方法と読み取られる。しかし、これらの用語は、開示する組成物、デバイス、製造品、または方法の機能を壊すことになる列挙されない要素を、その意図されている目的上、包含しない。同様に、成分またはステップ「からなる」、開示する組成物、デバイス、製造品、または方法は、排他的であり、それらは、感知できる量の追加の成分または追加のステップを有する組成物または方法を含むこともなく、感知できる量の追加の成分または追加のステップを有する組成物または方法と読み取られることもない。さらに、用語「から本質的になる」は、本明細書においてさらに定義するとおり、開示する組成物、デバイス、製造品、または方法の機能に対して重大な影響を及ぼさない列挙されない要素が含まれることを、その意図されている目的上、可能にする。本明細書で使用されるセクションは、編成目的のものにすぎず、記載する主題を限定すると解釈されるものではない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「約」は、化合物または組成物の特定の性質について述べるために示された数値または値の範囲に関連して使用するとき、値または値の範囲が、当業者に妥当であるとみなされ、同時にそれでもなお特定の性質について述べる程度に逸脱してもよいことを示す。妥当な逸脱には、特定の性質の測定、決定、または誘導において使用する計器の正確さまたは精度の範囲内にある逸脱が含まれる。詳細には、用語「約」は、この文脈で使用するとき、数値または値の範囲が、それでもなお特定の性質について述べながら、列挙された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、または０．０１％、たとえば、１０％〜０．５％または５％〜１％異なり得ることを示す。
【００２０】
「実質的に」は、本明細書で使用される場合、完全にまたはほとんど完全にを意味し、たとえば、成分を「実質的に含まない」組成物は、成分を含まないか、または化合物の約１重量％、化合物の約０．５重量％、化合物の約０．１重量％、化合物の約０．０５重量％、化合物の約０．０１重量％、化合物の約０．００５重量％、化合物の約０．００１重量％、化合物の約０．０００５重量％、もしくは化合物の約０．０００１重量％以下しか含有しないのいずれかである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「部分」は、分子または化合物の指定のセグメント、断片、または官能基を意味する。化学的部分は、時には、分子、化合物、または化学式に埋め込まれ、または添えられている化学的実体（すなわち、置換基または可変基）として示される。
【００２２】
別段指摘しない限り、本明細書において所与の範囲の炭素原子によって記載する任意の置換基または部分については、示された範囲が、炭素原子の任意の個別の数も記載することを意味する。すなわち、たとえば、「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」または「必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル」への言及は、詳細には、本明細書で定義するとおりの、必要に応じて置換されている１、２、３、もしくは４炭素のアルキル部分が存在すること、または本明細書で定義するとおりの、必要に応じて置換されている２、３、４、５、または６炭素のアルケニル部分が存在することを、それぞれ意味する。このような数の表記はすべて、個々の炭素原子基のすべてを明示的にと開示するものであり、したがって、「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」は、置換されていようと非置換であろうと、メチル、エチル、３炭素アルキル、および４炭素アルキルを、その位置異性体のすべてを含めて、包含する。したがって、アルキル部分が置換されているとき、数の表記は、置換されていない基礎部分を指し、その基礎部分の置換基の中に存在しうる炭素原子を含めることは意図されていない。
【００２３】
本明細書に記載の有機置換基、部分、および基、ならびに本明細書に記載の他の任意の他の部分についての有機置換基、部分、および基は、本明細書に記載の使用の１つまたはそれより多数に十分な化学的安定性を有する化合物の生成に使用することのできる一時的な種である場合を除いて、不安定な部分は除外されるのが普通である。五価炭素を有するものを結果として生じる、本明細書で示す定義の施用による置換基、部分、または基は、厳密には除外される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、環状でない、直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素ラジカルを指し、炭化水素ラジカルは、メチルであるか、または表示された数の共有結合により連結された飽和炭素原子を有し、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１個の飽和炭素原子（すなわち、メチルである）または２、３、４、５、もしくは６個の環状でない連続した飽和炭素原子を含む飽和アルキル部分または基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１個の飽和炭素原子または２、３、４、５、６、７、もしくは８個の環状でない連続した飽和炭素原子を有する飽和アルキル部分または基を指す。アルキル部分または基における飽和炭素原子の数は、異なり得、１〜５０個、１〜３０個、１〜２０個、または１〜１２個（たとえば、１〜８個、１〜６個、または１〜４個）であり得る。一部の態様では、アルキルは、飽和Ｃ１〜Ｃ１２またはＣ１〜Ｃ８アルキル部分、たとえば、飽和Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４アルキル部分を指し、後者は、低級アルキルと呼ばれることもある。炭素原子の数が示されていないとき、アルキル部分、基、または置換基は、１〜８個の飽和炭素原子を有する。文脈によって別段明示または暗示されない限り、アルキル部分、基、または置換基は、必要に応じて置換されている。アルキル置換基が不飽和であるとき、そのような部分は、不飽和Ｃ３〜Ｃ１２アルキルまたはＣ３〜Ｃ８部分、たとえば、不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分であり得る。
【００２５】
例示的なアルキル基には、限定はせず、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉｓｏ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（ｉｓｏ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、およびｓｅｃ−アミルが含まれ、他の態様では、アルキル置換基、部分、または基は、他の直鎖および分枝鎖状アルキル部分であるか、または他の直鎖および分枝鎖状アルキル部分によってさらに例示される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、環系を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれが炭素原子であり、環式環系の各環におけるそれら炭素原子の１つまたはそれより多数が飽和している（すなわち、１つまたはそれより多数のｓｐ３炭素から構成されている）、単環式、二環式、または三環式環系のラジカルを指す。したがって、カルボシクリルは、飽和炭素の環式配置であるが、不飽和炭素原子も含んでいる場合があり、したがって、その炭素環式環は、飽和であっても部分的不飽和であってもよく、また芳香環系と縮合していてもよく、炭素環式環系および芳香環系への縮合点は、これら環系それぞれの隣り合う炭素である。
【００２７】
カルボシクリルが置換基として使用されるとき、カルボシクリルは、それが結びついている別の有機部分に、カルボシクリル部分の炭素環式環系に関与している炭素原子を介して結合するが、ただし、その炭素原子は、芳香族性でない。カルボシクリル部分、基、または置換基中の炭素原子の数は、その炭素環式環系の骨格原子の合計数によって定められる。その数は、様々であり得、一部の実施形態では、別段指定しない限り、３〜５０個、３〜３０個、３〜２０個、または３〜１２個、たとえば、３〜８個または３〜６個の骨格炭素原子の範囲に及び、たとえば、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルは、３、４、５、６、７、または８個の炭素環式炭素原子を含むカルボシクリル置換基、部分、または基を意味し、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルは、３、４、５、または６個の炭素環式炭素原子を含むカルボシクリル置換基、部分、または基を意味する。例示的なＣ３〜Ｃ８カルボシクリルには、限定はせず、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、およびシクロオクタジエニルが含まれる。
【００２８】
したがって、カルボシクリル置換基、部分、または基は、一部の実施形態では、その炭素環式環系中に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、ｅｘｏ−もしくはｅｎｄｏ−環状二重結合またはｅｎｄｏ−環状三重結合、または両方の組合せを含んでいる場合もあり、ｅｎｄｏ−環状二重もしくは三重結合または両方の組合せは、４ｎ＋２個の電子の環状共役系を形成しない。二環式環系は、１個（すなわち、スピロ環系）または２個の炭素原子を共有する場合があり、三環式環系は、合計２、３、または４個、たとえば、２または３個の炭素原子を共有する場合がある。文脈によって別段明示または暗示されない限り、カルボシクリルは、必要に応じて置換されている。他の態様では、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル部分、基、または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、またはその環式環系中に８個以下の炭素原子を有する他の環式部分に包含もしくはさらに包含される。炭素原子の数が示されていないとき、カルボシクリル部分、基、または置換基は、その炭素環式環系中に３〜８個の炭素原子を有する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、１つもしくはそれより多数の二重結合官能基（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−部分）、または１、２、３、４、５、もしくは６つ、またはそれより多数、たとえば、１、２、もしくは３つのそのような官能基、一部の実施形態では、１つのそのような官能基を含む、有機部分、置換基、または基を指し、一部の態様では、アリール部分で置換されていてもよく（すなわち、必要に応じて置換されており）、または、アルケニル置換基、部分、または基がビニル部分（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ２部分）でない限り、ノルマル、第二級、第三級、もしくは環状炭素原子に、すなわち、直鎖、分枝鎖、またはこれらの任意の組合せに連結されていてもよい。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基、または置換基は、連続して配置された二重結合（すなわち、１，３−ブタジエニル部分）もしくは１個もしくはそれより多数の飽和炭素原子が介在して不連続に配置された二重結合、またはこれらの組合せを有する場合があり、ただし、二重結合の環状の連続した配置は、４ｎ＋２個の電子の環状共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、１つもしくはそれより多数の三重結合官能基（たとえば、−Ｃ≡Ｃ−部分）、または１、２、３、４、５、６、もしくはそれより多数、たとえば、１、２、もしくは３つのそのような官能基、一部の実施形態では、１つのそのような官能基を含む有機部分、置換基、または基を指し、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分もしくはアルケニル部分で置換されていてもよく（すなわち、必要に応じて置換されており）、またはノルマル、第二級、第三級、もしくは環状炭素原子に、すなわち、直鎖、分枝鎖、環式、またはこれらの任意の組合せに連結されていてもよい。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基、または置換基は、連続して配置された三重結合または１個もしくはそれより多数の介在する飽和もしくは不飽和炭素原子を伴って不連続に配置された三重結合、またはこれらの組合せを有する場合があり、ただし、三重結合の環状の連続した配置は、４ｎ＋２個の電子の環状共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、１、２、３、または４〜６つの芳香環、たとえば、１〜３つの芳香環または１つもしくは２つの芳香環を含む、環ヘテロ原子を含まない芳香族または縮合芳香環系を有する有機部分、置換基、または基を指し、環は、６、１０、または１４個の電子などの４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）の環状共役系に関与する炭素原子だけから構成され、電子の一部は、ヘテロ原子との環外共役にさらに関与する場合もある（交差共役、たとえば、キノン）。アリール置換基、部分、または基は、Ｃ６〜Ｃ２４アリールを包含するように、２４個までの６個、８個、１０個、またはそれより多数の芳香族炭素原子によって形成される場合がある。文脈によって別段明示または暗示されない限り、アリール置換基、部分、または基は、必要に応じて置換されている。例示的なアリールは、フェニル、ナフタレニル、およびフェナントリルなどのＣ６〜Ｃ１０アリールである。中性アリール部分における芳香族性には、偶数の電子が必要であるので、その部分についての所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないと理解される。アリールがマーカッシュ基（すなわち、置換基）として使用されるとき、アリールは、マーカッシュ式またはこれが結びついている別の有機部分に、アリール基の芳香族炭素を介して結合している。
【００３２】
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語の一部として、アルキル部分に結合したアリールまたはヘテロアリール部分、すなわち、（アリール）−アルキル−を指し、アルキルおよびアリール基については、上述のとおりである。一部の実施形態では、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分、基、または置換基であり、ヘテロアリールアルキルは、（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分、基、または置換基である。（ヘテロ）アリールアルキルが置換基として使用されるとき、（ヘテロ）アリールアルキルのアルキル部分は、これが結びついている別の有機部分に、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介して結合している。一部の態様では、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、たとえば、限定はせず、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、およびＣ６Ｈ５−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−で例示される、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６である。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」または「アルキルヘテロアリール」は、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、アリールまたはヘテロアリール部分に結合したアルキル部分、すなわち、−（ヘテロ）アリール−アルキルを指し、（ヘテロ）アリールおよびアルキル基については、上述のとおりである。一部の実施形態では、アルキルアリールは、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−Ｃ６〜Ｃ２４アリール−部分、基、または置換基であり、アルキルヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール−部分、基、または置換基である。アルキル（ヘテロ）アリールが置換基として使用されるとき、アルキル（ヘテロ）アリールの（ヘテロ）アリール部分は、これが結びついている別の有機部分に、そのアリールまたはヘテロアリール部分の芳香族炭素原子またはヘテロ原子を介して結合している。一部の態様では、アルキルアリールは、限定はせず、たとえば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で例示される、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１０アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１０アリール−である。
【００３４】
「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、炭素環式環系内の骨格炭素原子のすべてではない１個またはそれより多数が、その結合している水素原子と共に、限定はせず、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、およびＰを含む、許容される場合には必要に応じて置換されている、独立に選択されるヘテロ原子で置き換えられているカルボシクリルを指し、２個またはそれより多数のヘテロ原子は、同じ環系内で互いに隣り合っていてもよく、また、同じ環系内の１個またはそれより多数の炭素原子、たとえば、１〜３個の原子で隔てられていてもよい。一部の実施形態では、こうしたヘテロ原子は、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、およびＳである。ヘテロシクリルは、一部の実施形態では、複素環式環系中に合計１個〜１０個のヘテロ原子を含んでおり、ただし、複素環式環系のいずれか１つの環の骨格原子のすべてがヘテロ原子にはならず、許容される場合には必要に応じて置換されている、環中の各ヘテロ原子は、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から独立に選択され、ただし、いずれか１つの環は、隣り合う２個のＯまたはＳ原子を含んでいない。例示的なヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、集合的に、複素環と呼ばれ、Paquette,  Leo  A.;  "Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistry"  (W.  A.  Benjamin,  New  York,  1968)、特に、第１、３、４、６、７、および９章；"The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds,  A  series  of  Monographs"  (John  Wiley  &  Sons,  New  York,  1950  to  present)、特に、第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにJ.  Am.  Chem.  Soc.  1960,  82:5545-5473、特に5566-5573）に示されている。
【００３５】
ヘテロシクリルが置換基として使用されるとき、ヘテロシクリルの飽和または部分的不飽和の複素環式環は、これが結びついている別の有機部分に、その複素環式環の炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しており、このような結合によって、その炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許容されないホルマール酸化状態は生じない。そのような状況におけるヘテロシクリルは、それをヘテロシクリルたらしめる複素環式環系の複素環式環は、非芳香族であるが、炭素環式、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい、一価部分であり、フェニル−（すなわち、ベンゾ）縮合複素環式部分を含む。
【００３６】
一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、そのシクロアルキル環系の１、２、または３個の炭素が、その結合している水素と共に、必要に応じて置換されているＮ／ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ３〜Ｃ２０カルボシクリルであり、したがって、ヘテロシクリルの複素環式環系の骨格原子の合計数が（その炭素原子およびヘテロ原子を含めて）下付き文字で示される、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、たとえば、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、またはＣ５〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ６、もしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルである。一部の態様では、ヘテロシクリルは、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、もしくは０〜１個のＳ原子、またはこれらのいくつかの組合せを、前記ヘテロ原子の少なくとも１個が環式環系中に存在するという条件で含んでおり、ピロリジン−２−オンのように、炭素原子においてオキソ（＝Ｏ）部分で置換される場合もあり、またはヘテロ原子において１つまたは２つのオキソ部分で置換されて、限定はしないが、−Ｎ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−によって例示されるような酸化されたヘテロ原子を含んでいる場合もある。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルからなる群から選択される。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語の一部として、文脈によって別段明示または暗示されない限り、アリールの芳香環系の芳香族炭素のすべてではない１個またはそれより多数がヘテロ原子で置き換えられている、本明細書で定義するとおりのアリール部分、基、または置換基を指す。ヘテロアリールは、一部の実施形態では、ヘテロアリールにおけるいずれか１つの環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子ではないという条件で、ヘテロアリール環系の環中に、許容される場合には必要に応じて置換されている、合計１個〜４個のヘテロ原子を含んでおり、少なくとも１個のヘテロ原子が存在するという条件で、０〜３個のＮ原子、１〜３個のＮ原子、または０〜３個のＮ原子、たとえば、０〜１個のＯ原子および／または０〜１個のＳ原子を有する。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または多環式であり得る。単環式ヘテロアリールは、一部の実施形態では、ヘテロアリールの芳香環系の骨格原子の合計数が（その炭素原子およびヘテロ原子を含めて）下付き文字で示される、Ｃ５〜Ｃ１２またはＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールなどのＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールである。一部の態様では、ヘテロアリールは、アリール部分中のいずれか１つの芳香環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子で置き換えられていないという条件で、親アリール部分の芳香環の炭素原子の１、２、または３個およびその結合している水素原子が、許容される場合には必要に応じて置換されている、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、およびＳを含むヘテロ原子で置き換えられているアリール部分であり、一部の実施形態では、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、窒素（＝Ｎ−）、または窒素ヘテロ原子が必要に応じて置換されているような−ＮＲ−（ここで、Ｒは、−Ｈ、窒素保護基、もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、または必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールであってビアリールを形成している）で置き換えられている。他の態様では、親アリール部分の芳香環の炭素原子の１、２、または３個およびその結合している水素原子は、別の有機部分で置換されている窒素によって、環状共役系を保持する形で置き換えられている。こうした態様では、窒素、硫黄、または酸素ヘテロ原子は、環系中の隣り合う原子とのパイ結合、またはヘテロ原子上の孤立電子対のいずれかを介して、共役系に関与する。さらに他の態様では、ヘテロアリールは、その環系が芳香族化されている、本明細書で定義するとおりのヘテロシクリルの構造を有する。
【００３８】
一部の実施形態では、ヘテロアリールは、単環式であり、一部の態様では、５員または６員ヘテロ芳香環系を有する。５員ヘテロアリールは、そのヘテロ芳香環系内に１〜４個の芳香族炭素原子と必要な数の芳香族ヘテロ原子とを含んでいる単環式Ｃ５ヘテロアリールである。６員ヘテロアリールは、そのヘテロ芳香環系内に１〜５個の芳香族炭素原子と必要な数の芳香族ヘテロ原子とを含んでいる単環式Ｃ６ヘテロアリールである。５員であるヘテロアリールは、４個、３個、２個、または１個の芳香族ヘテロ原子を有し、６員であるヘテロアリールには、５個、４個、３個、２個、または１個の芳香族ヘテロ原子を有するヘテロアリールが含まれる。例示的なＣ５ヘテロアリールには、限定はせず、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが含まれる。例示的なＣ６ヘテロアリールには、限定はせず、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが含まれる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わされて、文脈によって別段明示または暗示されない限り、完全飽和である、または不飽和度が１〜３であり、許容される場合には必要に応じて置換されている１〜１２個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子（たとえば、１〜５個のヘテロ原子、または１個もしくは２個のヘテロ原子）とからなる、必要に応じて置換されている直鎖または分枝鎖状炭化水素を指し、Ｎ−オキシド、スルホキシド、もしくはスルホンに必要に応じて各々独立に酸化されている窒素および硫黄原子を含み、または窒素原子の１個は、必要に応じて四級化されている。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ、および／またはＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはヘテロアルキルの、必要に応じて置換されているアルキル基の末端の位置に配置される場合がある。一部の態様では、ヘテロアルキルは、完全飽和である、または不飽和度が１であり、１〜６個の炭素原子と１〜２個のヘテロ原子とからなり、他の態様では、そのヘテロアルキルは、非置換である。非限定的な例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３である。２個までのヘテロ原子は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３によって例示されるとおり、連続的であり得る。ヘテロアルキルは、別段または文脈によって示されない限り、通常、そのアルキル部分のその連続したヘテロ原子および非芳香族炭素原子の数によって表示される。すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３は、両方ともＣ４ヘテロアルキルであり、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３は、両方ともＣ５ヘテロアルキルである。
【００４０】
「必要に応じて置換されているアルキル」、「必要に応じて置換されているアルケニル」、「必要に応じて置換されているアルキニル」、「必要に応じて置換されているアルキルアリール」、「必要に応じて置換されているアリールアルキル」、「必要に応じて置換されている複素環」、「必要に応じて置換されているアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリール」、「必要に応じて置換されているアルキルヘテロアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル」、および同様の用語は、本明細書で定義または開示するとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分、または基であって、その置換基、部分、もしくは基の水素原子が、異なる部分もしくは基で必要に応じて置き換えられている、またはそうした置換基、部分、もしくは基の１つを含む脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子を異なる部分もしくは基で置き換えることにより分断されているものを指す。一部の態様では、アルケン官能基によって、アルキル置換基の連続した２個のｓｐ３炭素原子が置き換えられるが、ただし、アルキル部分のラジカル炭素は置き換えられず、その結果、必要に応じて置換されているアルキルは、不飽和アルキル置換基になる。用語「必要に応じて置換されている」を本明細書で使用される場合、本開示は、置換基、部分、または基が置換されている実施形態、および置換基、部分、または基が置換されていない実施形態を包含すると理解される。
【００４１】
前述の置換基、部分、または基のいずれか１つにおける、水素と置き換わる必要に応じた置換基は、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２４アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２０フルオロアルコキシ、およびアミノ（これは、−ＮＨ２および一、二、および三置換アミノ基を包含する）、ならびにこれらの保護された誘導体からなる群から独立に選択され、または−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲ’、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＯＰ（ＯＨ）３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、およびこれらの塩からなる群から選択され、各Ｘは、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から独立に選択され、各Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から独立に選択され、またはＲｏｐの２つが、これらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルを規定し、Ｒ’は、水素またはＲｏｐであり、Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、および保護基からなる群から選択される。
【００４２】
一部の実施形態では、存在する、必要に応じた置換基は、−Ｘ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＨ、−ＳＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−ＮＲ’（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＨ、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、およびこれらの塩からなる群から選択され、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から独立に選択され、Ｒｏｐは、一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、および保護基からなる群から選択され、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＲｏｐから独立に選択される保護基からなる群から独立に選択される。
【００４３】
一部の実施形態では、存在する、必要に応じた置換基は、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基、およびこれらの塩からなる群から選択され、各Ｘは、−Ｆであり、Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、および保護基からなる群から独立に選択され、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＲｏｐから独立に選択される保護基からなる群から選択される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」は、文脈によって別段明示または暗示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指し、一部の実施形態では、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、Ｏは、分子の残部への結合点であり、アルキルは、上で定義したとおりである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、Ｏは、分子の残部への結合点であり、アリールは、上で定義したとおりである。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「保護基」は、文脈によって別段明示または暗示されない限り、これが連結される原子または官能基が不必要な反応に関与するのを妨げるまたはその能力を実質的に低減する部分を指す。原子または官能基のための典型的な保護基は、Greene  (2014),  "Protective  groups  in  organic  synthesis,  5th  ed.",  Wiley  Interscienceに示されている。酸素、硫黄、および窒素などのヘテロ原子のための保護基は、その求電子性化合物との不必要な反応を最小限に抑え、または回避するのに使用される場合がある。他の機会では、保護基は、保護されていないヘテロ原子の求核性および／または塩基性度を低減または除去するのに使用される。保護基の非限定的な例は、−ＯＲＰＲによって示され、ＲＰＲは、ヒドロキシルのための保護基であり、ヒドロキシルは、一部の実施形態では、エステル（たとえば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または安息香酸エステル）として保護される。ヒドロキシルのための他の保護基は、それによる、有機金属試薬または他の塩基性度の高い試薬の求核性への干渉を回避し、この目的で、一部の実施形態では、ヒドロキシルは、限定はせず、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル（たとえば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（たとえば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル（たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含むエーテルとして保護される。窒素保護基には、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２のように、第一級または第二級アミンのための保護基が含まれ、ＲＰＲの少なくとも一方が窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが一緒になって窒素原子保護基を規定する。
【００４８】
保護基は、分子における他の場所での所望の化学的転換を達成するのに必要となる反応条件下で、また望まれる場合の新たに形成された分子の精製中に、不必要な副反応および／または保護基の早過ぎる喪失を防止または実質的に回避しうるとき、保護するのに適し、新たに形成した分子の構造または立体化学的完全性に有害な影響を及ぼさない条件下で除去することができる。一部の態様では、適切な保護基は、官能基の保護について以前に記載されているものである。他の態様では、適切な保護基は、ペプチドカップリング反応において使用される保護基である。たとえば、非環式または環式塩基性基の塩基性窒素原子に適する保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの、酸に不安定なカルバメートの保護基である。
【００４９】
「カルボキシル活性化」基または手順は、本明細書で使用される場合、カルボキシルのヒドロキシル基と置き換わって、アルコールやアミンなどの求核試薬とより容易に反応する種を形成する基を指す。一例は、酸塩化物などのハロゲン化アシルであり、エステルおよびアミドの形成をもたらす反応のために活性化される。別の例は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルやＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの、カルボン酸のＮ−ヒドロキシエステルである。別の例は、カルボジイミドであり、カルボジイミドは、カルボキシル基のヒドロキシル基と反応して、Ｏ−アシルイソ尿素を形成し、こうして活性化されて、その後求核剤と反応する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。化合物は、少なくとも１つのアミノ基を含んでいる場合があり、したがって、そのアミノ基と共に酸付加塩が形成され得る。例示的な塩には、限定はしないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれる。
【００５１】
薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴う場合がある。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造の中に、１個超の帯電した原子を有し得る。複数の帯電した原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有する場合がある。したがって、薬学的に許容される塩は、１個またはそれより多数の帯電した原子および／または１つまたはそれより多数の対イオンを有する場合がある。
【００５２】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、P.  H.  Stahl  and  C.  G.  Wermuth,  editors,  Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection  and  Use,  Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA,  2002に記載されているものから選択される。塩の選択は、意図された投与経路に依存する種々のｐＨ値での妥当な水溶解性、取り扱いに適する流動性および低い吸湿性（すなわち、相対湿度に対する吸水量）を伴う結晶性、ならびに加速条件下で化学的および固体状態安定性を決定することによる（すなわち、４０℃および相対湿度７５％で貯蔵したときの分解または固体状態変化を決定するために）必要とされる貯蔵寿命を含む、薬物製品が示さなければならない性質に依存する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「抗体」は、最も広い意味で使用され、詳細には、インタクトモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（たとえば、二重特異性抗体）、および所望の生物活性を示す抗体断片を包含し、ただし、抗体断片は、薬物−リンカーに必要な数の結合部位を有する。自然な形の抗体は、四量体であり、同一の２つの対の免疫グロブリン鎖からなり、各対が、１本の軽鎖および１本の重鎖を有する。各対において、軽鎖および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）は、主として、共に抗原への結合を担う。軽鎖および重鎖可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３箇所の超可変領域によって分断されたフレームワーク領域からなる。定常領域は、免疫系によって認識され、免疫系と相互作用し得る（たとえば、Janewayら,  2001,  Immunol.  Biology,  5th  Ed.,  Garland  Publishing,  New  Yorkを参照されたい）。抗体は、いずれのタイプ（たとえば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスのものでもよい。抗体は、適切ないずれの種由来のものでもよい。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはネズミを起源とする。
【００５４】
一部の態様では、抗体は、過剰に増殖する細胞または過剰に刺激された哺乳動物細胞（すなわち、異常細胞）上のエピトープに選択的かつ特異的に結合し、エピトープは、正常細胞に対比して、異常細胞によって優先的に示され、もしくは異常細胞により特徴的であり、または異常細胞へ局在しない正常細胞に対比して、異常細胞に近い正常細胞によって優先的に示され、もしくは異常細胞により特徴的である。こうした態様では、哺乳動物細胞は、ヒト細胞である場合がある。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少ない量で存在しうる、可能性のある天然発生変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原性部位に向けられる。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるような抗体の特徴を指し、任意の特定の方法による抗体の産生を要するとは解釈されない。
【００５６】
「抗原」は、コンジュゲートされていない抗体もしくはその断片に選択的に、あるいは該抗体もしくはその断片に相当するまたは該抗体もしくはその断片が組み込まれている抗体リガンド単位を含む抗体−薬物コンジュゲートに選択的に結合し得る実体である。一部の態様では、抗原は、正常細胞に比べると異常または他の不必要な細胞によって優先的に示される、細胞外で接触可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物である。一部の例では、抗原を有する不必要な細胞は、哺乳動物における過剰に増殖する細胞である。他の例では、抗原を有する不必要な細胞は、哺乳動物における過剰に活性化した免疫細胞である。他の態様では、特異的に結合された抗原は、哺乳動物における過剰に増殖する細胞または過剰に活性化した免疫細胞という特定の環境に、そのような異常細胞の非存在下で正常細胞が通常遭遇する環境とは対照的に存在する。さらに他の態様では、細胞表面抗原は、抗体−薬物コンジュゲート化合物の選択的な結合後に内部移行することができ、過剰に増殖するまたは過剰に刺激された免疫細胞がそのような異常細胞の非存在下で見出される環境に特有である細胞と関連付けられる。抗原は、抗体−薬物コンジュゲートの例示的な標的部分であり、その標的化抗体リガンド単位は、標的抗原に対する抗体に相当し、または標的抗原に対する抗体が組み込まれており、選択的な結合によってその抗原を優先的に認識することができる。
【００５７】
抗体−薬物コンジュゲートと細胞表面接触可能であるがん細胞と関連付けられる抗原には、限定でなく例として、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４８、ＮＴＢ−Ａ、αｖβ６、およびＣＤ１２３が含まれる。
【００５８】
用語「治療有効量」は、哺乳動物において疾患または障害を治療するのに有効な、薬物または薬物の抗体コンジュゲートの量を指す。がんの場合には、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを縮小する、周囲臓器へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度緩徐にする、好ましくは止める）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩徐にする、好ましくは止める）、腫瘍成長をある程度阻害する、そして／またはがんと関連する症状の１つまたはそれより多数をある程度緩和するものであり得る。薬物は、既存のがん細胞の成長を阻害し、そして／または既存のがん細胞を死滅させ得る程度に、細胞増殖抑制性および／または細胞障害性であり得る。がん治療について、有効性は、たとえば、疾患進行時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を求めることにより測定できる。
方法
【００５９】
一部の実施形態では、式（１Ａ’）の化合物：
【化１２】
2021505542.tif 000014
またはその塩
［式中、Ｚ１は、保護基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、α−アミノ酸の側鎖である］を調製する方法であって、
前記方法は、式（１Ｂ’）の化合物またはその塩：
【化１３】
2021505542.tif 000015
を、ペプチドカップリング試薬の存在下でｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＯＨ）と反応させることを含み、ペプチドカップリング試薬は、
【化１４】
2021505542.tif 000016
またはＨＯＡｔ誘導体を含む、
方法が、本明細書において提供される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「α−アミノ酸」は、次式
【化１５】
2021505542.tif 000017
を有する化合物である。α−アミノ酸は、天然に存在するものでも、天然に存在しないものでもよい。さらに、α−アミノ酸は、ＬまたはＤ立体化学を有し得る。一部の実施形態では、α−アミノ酸は、Ｌ立体化学を有する。一部の実施形態では、α−アミノ酸は、Ｄ立体化学を有する。α−アミノ酸の例としては、限定はせず、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、チロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、ヒドロキシプロリン、およびシトルリンが挙げられる。本明細書で使用される場合、「α−アミノ酸の側鎖」は、α−アミノ酸のα−炭素上の置換基Ｒである。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、疎水性側鎖である。疎水性側鎖の例としては、限定はせず、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、およびチロシンの側鎖が挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、親水性側鎖である。疎水性側鎖の例としては、限定はせず、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、ヒドロキシプロリン、およびシトルリンの側鎖が挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、およびチロシンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１は、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、ヒドロキシプロリン、およびシトルリンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖である。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、疎水性側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ２は、親水性側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ２は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、およびチロシンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ２は、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、ヒドロキシプロリン、およびシトルリンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖である。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方とも疎水性側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１は、親水性側鎖であり、Ｒ２は、疎水性側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１は、疎水性側鎖であり、Ｒ２は、親水性側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方とも親水性側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、およびチロシンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２は、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、ヒドロキシプロリン、およびシトルリンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖である。
【００６４】
一部の実施形態では、式（１Ａ）の化合物：
【化１６】
2021505542.tif 000018
またはその塩
［式中、Ｚ１は、保護基である］を調製する方法であって、
前記方法は、式（１Ｂ）の化合物またはその塩：
【化１７】
2021505542.tif 000019
を、ペプチドカップリング試薬の存在下でｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＯＨ）と反応させることを含み、ペプチドカップリング試薬は、
【化１８】
2021505542.tif 000020
またはＨＯＡｔ誘導体を含む、
方法が、本明細書において提供される。
【００６５】
式（１Ａ）または（１Ａ’）の化合物の任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｚ１は、保護基である。保護基の例としては、限定はせず、アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；（保護されたアミンとウレタンを形成する）アルコキシ−またはアリールオキシ−カルボニル基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、たとえば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；およびシリル基、たとえば、トリメチルシリルなどが挙げられる。一部の実施形態では、Ｚ１は、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル基である。一部の実施形態では、Ｚ１は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、およびＣｂｚからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１は、Ｆｍｏｃである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「ＨＯＡｔ誘導体」は、
【化１９】
2021505542.tif 000021
部分を有する化合物またはその塩である。一部の実施形態では、ＨＯＡｔ誘導体は、次の構造：
【化２０】
2021505542.tif 000022
を有する化合物またはその塩であり、
ここで、Ｒａｘは、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒｂｘは、
【化２１】
2021505542.tif 000023
からなる群から選択され、
各Ｒｃｘは、独立に、アルキルであり、またはジェミナルＲｃｘおよびこれが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており、
ｍは、０または１であり、
ｍが１であるとき、Ｒａｘが結合している窒素は、正に帯電している。
【００６７】
一部の実施形態では、各Ｒｃｘは、アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒｃｘは、メチルである。一部の実施形態では、少なくとも一対のジェミナルＲｃｘ基が、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン環を形成している。一部の実施形態では、ジェミナルＲｃｘ基の各対が、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環を形成している。一部の実施形態では、Ｒｂｘは、
【化２２】
2021505542.tif 000024
である。一部の実施形態では、Ｒｂｘは、
【化２３】
2021505542.tif 000025
である。一部の実施形態では、Ｒｂｘは、
【化２４】
2021505542.tif 000026
である。
【００６８】
一部の実施形態では、ＨＯＡｔ誘導体は、ヘキサフルオロリン酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩である。一部の実施形態では、ＨＯＡｔ誘導体は、ヘキサフルオロリン酸塩である。一部の実施形態では、ＨＯＡｔ誘導体は、テトラフルオロホウ酸塩である。ＨＯＡｔ誘導体の例としては、限定はせず、
【化２５】
2021505542.tif 000027
が挙げられる。
【００６９】
ＨＯＢｔは、
【化２６】
2021505542.tif 000028
の式を有する。本明細書で使用される場合、「ＨＯＢｔ誘導体」は、
【化２７】
2021505542.tif 000029
部分を有する化合物またはその塩である。一部の実施形態では、ＨＯＢｔ誘導体は、次の構造：
【化２８】
2021505542.tif 000030
を有する化合物またはその塩であり、
ここで、Ｒａｘ’は、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒｂｘ’は、
【化２９】
2021505542.tif 000031
からなる群から選択され、
各Ｒｃｘ’は、独立に、アルキルであり、またはジェミナルＲｃｘ’およびこれが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており、
ｍ’は、０または１であり、
ｍが１であるとき、Ｒａｘ’が結合している窒素は、正に帯電している。
【００７０】
一部の実施形態では、各Ｒｃｘ’は、アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒｃｘ’は、メチルである。一部の実施形態では、少なくとも一対のジェミナルＲｃｘ’基が、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環を形成している。一部の実施形態では、ジェミナルＲｃｘ’基の各対が、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環を形成している。一部の実施形態では、Ｒｂｘ’は、
【化３０】
2021505542.tif 000032
である。一部の実施形態では、Ｒｂｘ’は、
【化３１】
2021505542.tif 000033
である。一部の実施形態では、Ｒｂｘ’は、
【化３２】
2021505542.tif 000034
である。
【００７１】
一部の実施形態では、ＨＯＢｔ誘導体は、ヘキサフルオロリン酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩である。一部の実施形態では、ＨＯＢｔ誘導体は、ヘキサフルオロリン酸塩である。一部の実施形態では、ＨＯＢｔ誘導体は、テトラフルオロホウ酸塩である。ＨＯＢｔ誘導体の例としては、限定はせず、
【化３３】
2021505542.tif 000035
が挙げられる。
【００７２】
一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＡＴＵ、ＣＯＭＵ、およびＨＡＴＴＵからなる群から選択される化合物を含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔ誘導体を含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＡＴＵを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＣＯＭＵを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＡＯＰを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＰｙＡＯＰを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＴＡＴＵを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＡＴＴＵを含有する。
【００７３】
一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔおよびＨＯＢｔを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔおよびＨＯＢｔ誘導体を含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔおよびＴＢＴＵを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔおよびＰｙＢＯＰを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔ誘導体およびＨＯＢｔを含有する。一部の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＨＯＡｔ誘導体およびＨＯＢｔ誘導体を含有する。
【００７４】
一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、塩基の存在下で実施される。一部の実施形態では、塩基は、無機塩基である。無機塩基の例としては、限定はせず、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、および水酸化リチウムが挙げられる。一部の実施形態では、塩基は、有機塩基である。有機塩基の例としては、限定はせず、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、およびＮ−メチルグルカミンが挙げられる。一部の実施形態では、塩基は、本明細書で例として示すものなどの塩基の適合する任意の混合物である。一部の実施形態では、塩基は、ＤＩＰＥＡである。ＤＩＰＥＡを使用すると、結果としてジアステレオマーおよび不純物の形成が減少する場合がある。
【００７５】
一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、有機溶媒中で実施される。有機溶媒の例としては、限定はせず、ヘキサン、ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、酢酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、およびメタノールが挙げられる。一部の実施形態では、有機溶媒は、本明細書で例として示すものなどの溶媒の適合する任意の混合物である。一部の実施形態では、有機溶媒は、水を含まない。一部の実施形態では、有機溶媒は、水を含有する。
【００７６】
一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）の化合物、またはその任意の変形形態とＰＡＢＯＨとの反応は、有機溶媒中で実施される。一部の実施形態では、有機溶媒は、ＤＭＦを含有する。一部の実施形態では、有機溶媒は、ＤＭＦおよび酢酸エチルを含有する。一部の実施形態では、ＤＭＦ対酢酸エチルの体積比は、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、または約１：１００である。一部の実施形態では、ＤＭＦ対酢酸エチルの体積比は、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、または約１：１００以下である。一部の実施形態では、ＤＭＦ対酢酸エチルの体積比は、少なくとも約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、または約１：１００である。一部の実施形態では、ＤＭＦ対酢酸エチルの体積比は、約５：１〜約１：５の間、約４：１〜約１：４の間、約３：１〜約１：３の間、約２：１〜約１：２の間、または約１．５：１〜約１：１．５の間である。一部の実施形態では、ＤＭＦ対酢酸エチルの体積比は、約１：１である。
【００７７】
一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、約５０℃、約４５℃、約４０℃、約３５℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約−１０℃、約−１５℃、約−２０℃、約−２５℃、または約−３０℃以下の温度で実施される。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、少なくとも約５０℃、約４５℃、約４０℃、約３５℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約−１０℃、約−１５℃、約−２０℃、約−２５℃、または約−３０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、約５０℃、約４５℃、約４０℃、約３５℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約−１０℃、約−１５℃、約−２０℃、約−２５℃、または約−３０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、約２０℃〜約−２０℃の間、約１５℃〜約−２０℃の間、約１０℃〜約−２０℃の間、約５℃〜約−２０℃の間、約２０℃〜約−１０℃の間、約１５℃〜約−１０℃の間、約１０℃〜約−１０℃の間、約５℃〜約−１０℃の間、約２０℃〜約−５℃、約１５℃〜約−５℃の間、約１０℃〜約−５℃の間、または約５℃〜約−５℃の間の温度で実施される。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、約０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応は、約５℃以下の温度で実施される。
【００７８】
一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応について、ＤＩＰＥＡを加える前にＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）または式（１Ｂ’）の化合物と混合する。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応について、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物を加える前にＰＡＢＯＨをＤＩＰＥＡと混合する。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応について、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物を加える前にＰＡＢＯＨをＤＩＰＥＡと混合する。
【００７９】
一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応について、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）を加える前にＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合し、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）は、ＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合してから約０．１分、約０．５分、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分後に加える。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応について、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）を加える前にＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合し、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）は、ＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合した後約０．１分、約０．５分、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分以内に加える。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応について、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）を加える前にＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合し、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）は、ＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合した後約０．１分〜約６０分の間、約０．１分〜約５０分の間、約０．１分〜約４０分の間、約０．１分〜約３０分の間、約０．１分〜約２０分の間、約０．１分〜約１０分の間、約０．１分〜約５分の間、約０．１分〜約１分の間、約０．５分〜約６０分の間、約０．５分〜約５０分の間、約０．５分〜約４０分の間、約０．５分〜約３０分の間、約０．５分〜約２０分の間、約０．５分〜約１０分の間、約０．５分〜約５分の間、約０．５分〜約１分の間、約１分〜約６０分の間、約１分〜約５０分の間、約１分〜約４０分の間、約１分〜約３０分の間、約１分〜約２０分の間、約１分〜約１０分の間、約１分〜約５分の間、約５分〜約６０分の間、約５分〜約５０分の間、約５分〜約４０分の間、約５分〜約３０分の間、約５分〜約２０分の間、または約５分〜約１０分の間に加える。一部の実施形態では、式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物とＰＡＢＯＨとの反応について、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）を加える前にＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合し、塩基（たとえば、ＤＩＰＥＡ）は、ＰＡＢＯＨを式（１Ｂ）、（１Ｂ’）、またはその任意の変形形態の化合物と混合した後約５分以内に加える。
【００８０】
一部の実施形態では、式（１Ｂ’）の化合物は、式（１Ｃ’）の化合物またはその塩：
【化３４】
2021505542.tif 000036
［式中、Ｘ１は、カルボキシル活性化基であり、
Ｚ１およびＲ１は、本明細書で定義するとおりである］を
【化３５】
2021505542.tif 000037
またはその塩［ここで、Ｒ２は、本明細書で定義するとおりである］と反応させて、
式（１Ｂ’）の化合物またはその塩を形成することにより得られる。
【００８１】
一部の実施形態では、式（１Ｂ）の化合物は、式（１Ｃ）の化合物またはその塩：
【化３６】
2021505542.tif 000038
［式中、Ｚ１は、本明細書で定義するとおりであり、
Ｘ１は、カルボキシル活性化基である］を
【化３７】
2021505542.tif 000039
またはその塩と反応させて、
式（１Ｂ）の化合物またはその塩を形成することにより得られる。
【００８２】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、
【化３８】
2021505542.tif 000040
である。
【００８３】
一部の実施形態では、式（１Ａ’）の化合物またはその塩は、式（１Ｄ’）の化合物またはその塩：
【化３９】
2021505542.tif 000041
［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義するとおりであり、
Ｄは、式（Ｄ）の部分：
【化４０】
2021505542.tif 000042
であり、
式中、波線は、Ｄの、化合物の残部への共有結合を示し、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は、共同して炭素環式環を形成しており、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−を有し、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、および−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、または
Ｚ−は−Ｏ−であり、Ｒ２０はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＺは−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、必要に応じて置換されているフェニルもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールである］にさらに変換される。
【００８４】
一部の実施形態では、式（１Ａ）の化合物またはその塩は、式（１Ｄ）の化合物またはその塩：
【化４１】
2021505542.tif 000043
［式中、Ｄは、式（Ｄ）の部分：
【化４２】
2021505542.tif 000044
であり、
式中、波線は、Ｄの、化合物の残部への共有結合を示し、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は、共同して炭素環式環を形成しており、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−を有し、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、および−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、または
Ｚ−が−Ｏ−であり、Ｒ２０がＣ１〜Ｃ４アルキルである、またはＺが−ＮＨ−であり、Ｒ２０が、必要に応じて置換されているフェニルもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールである］にさらに変換される。
【００８５】
式（１Ｄ）、（１Ｄ’）、またはその任意の変形形態の化合物の一部の実施形態では、Ｄは、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、ＤＦ−１、およびＤＦ／Ｅ−３のいずれか１つの部分：
【化４３】
2021505542.tif 000045
［式中、波線は、Ｄの、化合物の残部への共有結合を示し、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、  
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、  
Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである］である。
【００８６】
式（１Ｄ）、（１Ｄ’）、またはその任意の変形形態の化合物の一部の実施形態では、Ｄは、式（Ｄ１）の部分：
【化４４】
2021505542.tif 000046
［式中、波線は、Ｄの、化合物の残部への共有結合を示す]である。
【００８７】
一部の実施形態では、式（１Ａ’）の化合物またはその塩から式（１Ｄ’）の化合物またはその塩への変換は、式（１Ａ’）の化合物またはその塩を式（１Ｅ’）の化合物またはその塩：
【化４５】
2021505542.tif 000047
［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義するとおりである］に変換することと、
式（１Ｅ’）の化合物またはその塩を式（１Ｄ’）の化合物またはその塩に変換することとを含む。
【００８８】
一部の実施形態では、式（１Ａ）の化合物またはその塩から式（１Ｄ）の化合物またはその塩への変換は、式（１Ａ）の化合物またはその塩を式（１Ｅ）の化合物またはその塩：
【化４６】
2021505542.tif 000048
に変換することと、
式（１Ｅ）の化合物またはその塩を式（１Ｄ）の化合物またはその塩に変換することとを含む。
【００８９】
一部の実施形態では、式（１Ａ’）の化合物またはその塩から式（１Ｄ’）の化合物またはその塩への変換は、式（１Ｅ’）の化合物またはその塩を式（１Ｆ）の化合物：
【化４７】
2021505542.tif 000049
と反応させて、式（１Ｇ’）の化合物またはその塩：
【化４８】
2021505542.tif 000050
［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義するとおりである］を形成することと、
式（１Ｇ’）の化合物またはその塩を式（１Ｄ’）の化合物またはその塩に変換することとを含む。
【００９０】
一部の実施形態では、式（１Ａ）の化合物またはその塩から式（１Ｄ）の化合物またはその塩への変換は、式（１Ｅ）の化合物またはその塩を式（１Ｆ）の化合物：
【化４９】
2021505542.tif 000051
と反応させて、式（１Ｇ）の化合物またはその塩：
【化５０】
2021505542.tif 000052
を形成することと、
式（１Ｇ）の化合物またはその塩を式（１Ｄ）の化合物またはその塩に変換することとを含む。
【００９１】
一部の実施形態では、式（１Ａ’）の化合物またはその塩から式（１Ｄ’）の化合物またはその塩への変換は、式（１Ｇ’）の化合物またはその塩を式（１Ｈ）の化合物：
【化５１】
2021505542.tif 000053
と反応させて、式（１Ｉ’）の化合物またはその塩：
【化５２】
2021505542.tif 000054
［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義するとおりである］を形成することと、
式（１Ｉ’）の化合物またはその塩を式（１Ｄ’）の化合物またはその塩に変換することとをさらに含む。
【００９２】
一部の実施形態では、式（１Ａ）の化合物またはその塩から式（１Ｄ）の化合物またはその塩への変換は、式（１Ｇ）の化合物またはその塩を式（１Ｈ）の化合物：
【化５３】
2021505542.tif 000055
と反応させて、式（１Ｉ）の化合物またはその塩：
【化５４】
2021505542.tif 000056
を形成することと、
式（１Ｉ）の化合物またはその塩を式（１Ｄ）の化合物またはその塩に変換することとをさらに含む。
【００９３】
一部の実施形態では、式（１Ａ’）、（１Ａ）の化合物またはその塩から、式（１Ｄ’）、（１Ｄ）の化合物またはその塩への変換は、式（１Ｉ’）、（１Ｉ）の化合物またはその塩を、式（１Ｊ）の化合物：
【化５５】
2021505542.tif 000057
［式中、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は、共同して炭素環式環を形成しており、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−を有し、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、および−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、または
Ｚ−が−Ｏ−であり、Ｒ２０がＣ１〜Ｃ４アルキルである、またはＺが−ＮＨ−であり、Ｒ２０が、必要に応じて置換されているフェニルもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールである］と反応させて、
式（１Ｄ’）、（１Ｄ）の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【００９４】
一部の実施形態では、式（１Ｊ）の化合物は、式１ＪＥ−１、１ＪＥ−２、１ＪＦ−１、および１ＪＦ／Ｅ−３：
【化５６】
2021505542.tif 000058
［式中、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである］のいずれか１つのものである。
【００９５】
一部の実施形態では、式（１Ｄ’）の化合物を、さらに抗体と反応させて、式（５’）の化合物：
【化５７】
2021505542.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩を形成し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義するとおりであり、
Ａｂは、抗体であり、
Ｓは、抗体からの硫黄原子であり、
ｐは、１〜１６（両端の数を含める）の整数である。
【００９６】
一部の実施形態では、式（１Ｄ）の化合物を、さらに抗体と反応させて、式（５）の化合物：
【化５８】
2021505542.tif 000060
または薬学的に許容されるその塩を形成し、式中、
Ａｂは、抗体であり、
Ｓは、抗体からの硫黄原子であり、
ｐは、１〜１６（両端の数を含める）の整数である。
【００９７】
式（５）、（５’）、またはその任意の変形形態の化合物の一部の実施形態では、Ａｂは、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ＮＴＢ−Ａ抗体、抗αｖβ６抗体、抗ネクチン４抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＬＩＶ１抗体、または抗ＣＤ１２３抗体である。一部の実施形態では、Ａｂは、抗ＣＤ３０抗体である。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、ヒト化モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、抗ネクチン４抗体ＡＧＳ−２２Ｃ３である。一部の実施形態では、Ａｂは、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体ＡＧＳ１５Ｃである。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＬＩＶ１抗体ＬＩＶ２２である。一部の実施形態では、Ａｂは、ヒト化モノクローナル抗ＬＩＶ１抗体ｈＬＩＶ２２である。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、ヒト化モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体ＡＣ１０である。一部の実施形態では、Ａｂは、キメラモノクローナル抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０である。
【００９８】
式（５）、（５’）、またはその任意の変形形態の化合物の一部の実施形態では、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。一部の実施形態では、ｐは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一部の実施形態では、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６以下である。一部の実施形態では、ｐは、１〜１６の間、１〜１０の間、１〜５の間、５〜１６の間、５〜１０の間、または１０〜１６の間である。ｐは、試料組成物内では様々であり得る。
組成物
【００９９】
別の態様では、式（４）の化合物またはその塩：
【化５９】
2021505542.tif 000061
が、本明細書において提供される。
【０１００】
別の態様では、式（３）の化合物またはその塩：
【化６０】
2021505542.tif 000062
と、式（４）の化合物またはその塩：
【化６１】
2021505542.tif 000063
とを含む組成物が本明細書において提供され、式中、
式（４）の化合物の、式（３）の化合物に対するモル比は、約１０％、約９％、約８％、約７％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．１％、約０．０５％、約０．０１％、約０．００５％、約０．００１％、約０．０００５％、または約０．０００１％以下である。一部の実施形態では、式（４）の化合物の、式（３）の化合物に対するモル比は、約０．１％以下である。
【０１０１】
別の態様では、式（３）の化合物またはその塩：
【化６２】
2021505542.tif 000064
を含む組成物が本明細書において提供され、ここで、
前記組成物は、式（４）の化合物：
【化６３】
2021505542.tif 000065
を実質的に含まない。
【０１０２】
別の態様では、式（５）の化合物：
【化６４】
2021505542.tif 000066
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａｂは、抗体であり、
Ｓは、抗体からの硫黄原子であり、
Ｄは、式：
【化６５】
2021505542.tif 000067
の部分であり、
ｐは、１〜１６（両端の数を含める）の整数である］を含む組成物が本明細書において提供され、ここで、
前記組成物は、式（４）の化合物または式（４）の化合物の抗体との付加物を実質的に含まない。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ａｂは、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ＮＴＢ−Ａ抗体、抗αｖβ６抗体、抗ネクチン４抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＬＩＶ１抗体、または抗ＣＤ１２３抗体である。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、ヒト化モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、抗ネクチン４抗体ＡＧＳ−２２Ｃ３である。一部の実施形態では、Ａｂは、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体ＡＧＳ１５Ｃである。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＬＩＶ１抗体ＬＩＶ２２である。一部の実施形態では、Ａｂは、ヒト化モノクローナル抗ＬＩＶ１抗体ｈＬＩＶ２２である。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、ヒト化モノクローナル抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２である。一部の実施形態では、Ａｂは、抗ＣＤ３０抗体である。一部の実施形態では、Ａｂは、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体ＡＣ１０である。一部の実施形態では、Ａｂは、キメラモノクローナル抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０である。
【０１０４】
一部の実施形態では、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。一部の実施形態では、ｐは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一部の実施形態では、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６以下である。一部の実施形態では、ｐは、１〜１６の間、１〜１０の間、１〜５の間、５〜１６の間、５〜１０の間、または１０〜１６の間である。試料組成物内では、ｐは、式（５）の化合物によって様々であり得る。
【０１０５】
一部の実施形態では、組成物は、式（４）の化合物を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（４）の化合物の抗体とのいずれの付加物も実質的に含まない。
【０１０６】
本明細書において提供される組成物のいずれかの一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。薬学的に許容される担体は、本明細書で開示する化合物のビヒクルまたは媒体として働く固体、半固体、または液体材料であり得る。薬学的に許容される担体の例としては、限定はせず、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。同様に、薬学的に許容される担体には、単独でのモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルまたは蝋と混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野で公知の任意の徐放性材料も含まれうる。薬学的に許容される賦形剤は、本明細書において提供される化合物または組成物を活性成分として含有する錠剤などの薬物または医薬品の生産において使用することのできる、不活性または非活性物質であり得る。薬学的に許容される賦形剤の例としては、限定はせず、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味剤、着香剤、懸濁化／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質が挙げられる。結合剤には、限定はせず、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれ、コーティング剤には、たとえば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが含まれ、圧縮／カプセル化助剤には、たとえば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハチミツｄｃ、ラクトース（必要に応じて、アスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせられた、無水物または一水和物）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれ、崩壊剤には、たとえば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれ、クリームまたはローションには、たとえば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが含まれ、滑沢剤には、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれ、咀嚼錠用材料には、たとえば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（必要に応じてアスパルテームまたはセルロースと組み合わされた一水和物）などが含まれ、懸濁化／ゲル化剤には、たとえば、カラゲナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれ、甘味剤には、たとえば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれ、湿式造粒剤には、たとえば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
合成スキーム
【０１０７】
本明細書で示すある特定のプロセスに関して、以下に示す式（３）の化合物についての例証的な合成スキーム、および後に続く詳細な実施例に関連して記載する。本明細書に記載のある特定の反応および変換は、当該技術分野で公知の方法を使用して実施することができる。たとえば、Hanら（Tetrahedron  2004,  60,  2447-2467）およびDubowchikら(Bioconjugate  Chem.  2002,  13,  855-869）によって、本明細書で開示するある特定の化合物の合成に使用することのできる方法および試薬が記載されている。本明細書における種々の化合物を得るために、適時、保護を伴うまたは伴わない反応スキームによって、最終的に望まれる置換基が所持されて所望の生成物が得られるように、出発材料を適切に選択してよいことは、当業者に認識される。別法として、最終的に望まれる置換基の代わりに、反応スキームの初めから終わりまで所持させ得、必要に応じて所望の置換基で置き換え得る適切な基を用いることが必要なまたは望ましい場合もある。加えて、ある特定の官能基（アミノ、カルボキシ、または側鎖基）を反応条件から保護するために保護基を使用してもよいこと、およびそのような基が、適時、標準的条件下で除去されることも、当業者に認識される。
【０１０８】
化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、対応する鏡像異性体の混合物から、鏡像異性体を分離または分割するのに適する従来の任意の手順を使用して、これを実現することができる。したがって、たとえば、鏡像異性体の混合物、たとえばラセミ体と、適切なキラル化合物とを反応させることにより、ジアステレオマー誘導体を生成させることができる。次いで、ジアステレオマーを、従来の任意の手段、たとえば結晶化によって分離し、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、ラセミ体を分離することができる。別法として、所望であれば、記載したプロセスの一つにおいて適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得てもよい。
【０１０９】
化合物の特定の異性体を得ること、または反応生成物を別の方法で精製することが望まれる場合、中間体または最終生成物を用いて、クロマトグラフィー、再結晶、および他の従来の分離手順を使用することができる。
【０１１０】
以下の表において、本明細書で使用される略語について説明する。
【表Ａ】
2021505542.tif 000068
【化６６】
2021505542.tif 000069
【実施例】
【０１１１】
実施例１．Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕの合成
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕは、市販品として入手可能であり、または以下の手順に従って調製することができる。
【０１１２】
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．０当量）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．３当量）を、ＤＣＭ（６体積）とＴＨＦ（２体積）の混合物に溶解させた。別途、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）をＤＣＭ（１０体積）に可溶化し、溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、ＥＤＣ溶液にＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ／ＮＨＳ溶液を加えた後、反応混合物を２０〜２５℃に温めた。反応混合物を、反応が完了するまで２０〜２５℃で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下にて４０〜６０℃で濃縮し、ＴＨＦと２回共沸蒸留した。濃縮された残渣をＴＨＦで溶解させ、濾過してＥＤＵを除去した。濾液を減圧下にて４０〜６０℃で濃縮し、５〜１０℃のｎ−ヘプタン中で１２時間再度スラリー化した。固体を濾過し、洗浄し、真空乾燥した（収率９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３７（ＭＨ）＋、４５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２．Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔの合成
【０１１３】
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（１当量）を２０℃でアセトニトリル（５体積）に溶解させた。別途、炭酸ナトリウム（１．１当量）を２０℃で水（５体積）に可溶化し、次いで、Ｌ−シトルリン（１．１当量）を加えて、均質な透明の溶液を得た。Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ溶液に水（０．５体積）を加え、反応混合物を３５℃に加熱した後、調製したシトルリン溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を、反応が完了するまで３５℃で３〜４時間撹拌した後、２０℃に冷却した。次いで、アセトニトリル（２０体積）を、２０℃で２〜３時間かけて加えた。得られた懸濁液を１〜３時間撹拌した後、１〜４時間かけて０〜５℃に冷却し、この温度で２〜３時間撹拌した。固体を濾過し、洗浄し、真空乾燥した後、酢酸エチル（１９．５体積）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９体積）、３５．９ｇ／ＬのＮａＣｌ水溶液（３．９体積）、１０％のイソプロパノールの混合物に２０℃で再度溶解させた。次いで、氷酢酸（１．３体積）を加え、溶液のｐＨを濃塩酸（０．７８体積）で２未満に調整した。２０℃で３０分間撹拌した後、相を分離し、水層を酢酸エチル（６．５体積）で再抽出した。合わせた有機層を、１７９．５ｇ／ＬのＮａＣｌ水溶液（６．５体積）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７２体積）の混合物で３回洗浄した。得られた有機混合物を濃縮して白色のペーストとし、メタノール（１９．５体積）で希釈した。得られた懸濁液を２０℃で１０〜１４時間撹拌した後、再び濃縮して白色のペーストとした。次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９．５体積）を加え、得られた懸濁液を４０℃で１〜２時間撹拌した。２０℃に冷却し、撹拌してから、０〜５℃に冷却し、撹拌した後、固体を濾過し、洗浄し、真空乾燥した。固体を、メタノール（１．３体積）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９．５体積）の混合物中で２回再スラリー化し、真空乾燥した（収率７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９７（ＭＨ）＋、５１９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３．Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの合成
【０１１４】
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ（１当量）、ＨＡＴＵ（１．４当量）を、２０℃で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５体積）と酢酸エチル（５体積）の混合物に可溶化した。次いで、反応混合物を０〜５℃に冷却した。別途、酢酸エチル（２体積）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５体積）中の４−アミノベンジルアルコール（１．５当量）の溶液を調製した。酢酸エチル（２体積）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）の溶液も調製した。冷却したＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ／ＨＡＴＵ溶液に水（１体積）を加えた後、４−アミノベンジルアルコール溶液を速やかに加えた。その直後、ＤＩＰＥＡ溶液を２５〜３５分かけて加えた。反応混合物を、反応が完了するまで０〜５℃で１〜２時間撹拌した。次いで、予冷したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０体積）を１０分かけて加え、得られた混合物を１〜３時間撹拌した。固体を濾過し、洗浄し、真空乾燥した。固体をアセトニトリル（２０体積）中で再度スラリー化し、濾過し、洗浄し、真空乾燥した（収率８０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ６０２（ＭＨ）＋、６２４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例４．Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの合成
【０１１５】
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨ（１当量）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５体積）に懸濁させ、得られた懸濁液を、均質な懸濁液が形成されるまで２０℃で撹拌した。次いで、２０℃でジエチルアミン（２当量）を加え、反応混合物を、反応が完了するまで、２０℃で２〜３時間撹拌した。次いで、アセトニトリル（２体積）を加え、３回留去して、塩基を除去した。反応混合物を３５℃に加熱し、酢酸エチル（５体積）を３５℃で６０分かけて加えた。次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０体積）を３５℃で６０分かけて加えた。得られた混合物を、均質な懸濁液が得られるまで４０℃で２〜４時間撹拌し、次いで、９０分かけて２０℃に冷却した。次いで、懸濁液を２０℃で１時間撹拌した後、９０分かけて０〜５℃に冷却した。生成物懸濁液を０〜５℃で２〜３時間撹拌した後、濾過し、洗浄し、真空乾燥した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５体積）中に再懸濁させ、得られた混合物を４０℃に加熱し、均質な懸濁液が得られるまで、その温度で１〜２時間撹拌した。得られた混合物を２０℃に冷却し、その温度で２〜４時間撹拌した後、濾過し、洗浄し、真空乾燥した（収率９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８０（ＭＨ）＋、４０２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例５．ｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの合成
【０１１６】
ｍｃ−ＯＳｕ（１．７当量）に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３体積）を加え、得られた混合物を、無色透明の溶液が形成されるまで、２０℃で撹拌した。温度を３０℃未満に保ちながら、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７体積）中のＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨ（１当量）の溶液を３０分かけて加えた。反応混合物を、反応が完了するまで３０℃で５〜６時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（３０体積）を３０℃で３０分かけて加えた。得られた懸濁液をその温度で１０〜２０分間撹拌した後、２０℃に冷却し、２０℃で２〜４時間撹拌した。濾過された固体をＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０体積）に可溶化し、得られた混合物を３０℃で３０〜６０分間撹拌した。酢酸エチル（３０体積）を３０℃で３０分かけて加えた。得られた懸濁液をその温度で１０〜２０分間撹拌した後、２０℃に冷却し、２０℃で２〜４時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、洗浄し、真空乾燥した（収率９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７３（ＭＨ）＋、５９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６．ｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰの合成
【０１１７】
２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８体積）中で、ｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨ（１当量）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（１．８７当量）と混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５当量）を２５℃で加えた。反応混合物を、反応が完了するまで２５℃で２〜６時間撹拌した。２５℃で無水酢酸エチル（１２．５体積）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２．５体積）を加えることにより、反応混合物から生成物を沈殿させた。得られたスラリーを撹拌し、次いで、０℃に冷却し、１０〜３０分間撹拌した。濾過によって固体を単離し、洗浄し、真空乾燥した後、２０℃で酢酸エチル（１２．５体積）中で再度スラリー化し、もう１回濾過し、乾燥させた（収率９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ７３８（ＭＨ）＋、７６０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例７．式（３）の化合物の合成
【０１１８】
次式の化合物（１当量）：
【化６７】
2021505542.tif 000070
およびｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（１．１８当量）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．８７体積）に可溶化した。次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）水和物（８．９５ｗｔ％）および２，６−ルチジン（２．３１５体積）を加え、反応混合物を、反応が完了するまで４０℃で１２〜１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６８体積）中に加えた。得られたスラリーを３〜５時間撹拌し、濾過し、洗浄し、真空乾燥した。粗生成物をカラム精製によって精製し、生成物含有画分を乾固するまで濃縮し、酢酸エチル（２０体積）中でスラリー化した後、濾過によって単離し、洗浄し、乾燥させた（収率６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １３１７（ＭＨ）＋、１３３９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例９．異なる反応条件を使用して合成されたｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨにおける不純物レベル
【０１１９】
ｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨを、表１に示す種々の反応条件セットを用い、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの調製を経て合成した。ＨＰＬＣアッセイを使用して、式（４）前駆体化合物の量を求めた。各反応条件セットについてのｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨに対する式（４）前駆体化合物の面積百分率を表１に示す。表１において示されるとおり、また図にも示すとおり、実施例３に記載の方法に従って合成されたｍｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨは、検出可能な量の式（４）前駆体化合物を含有しなかった。
【表１】
2021505542.tif 000071
実施例１０．Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの形成のための反応条件の最適化
【０１２０】
異なるペプチドカップリング試薬をスクリーニングし、ジアステレオマー形成およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの形成速度について評価した。結果を表２に要約する。
【表２】
2021505542.tif 000072
【０１２１】
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔの脱プロトン化について、異なる塩基をスクリーニングすることにより、ＨＡＴＵを使用する反応条件をさらに最適化した。２，６−ルチジン（共役酸のｐＫａは６．６である）などの弱塩基では、反応速度がより遅くなり、不純物の量が増加したのに対し、強Ｈｕｎｉｇ塩基であるＤＩＰＥＡ（共役酸のｐＫａは１１．０である）は、ジアステレオマーおよび式（４）の化合物の前駆体の形成が限定され、最良の結果を示した。
【０１２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と他の有機溶媒との異なる混合物を、反応溶媒としてスクリーニングした。ＤＭＦの使用によって、反応を円滑に進行させる出発材料の良好な溶解性が実現された。酢酸エチルをＤＭＦとの（１：１）混合物中の共溶媒として使用することは、速い反応速度および限られたエピマー化、ならびに溶液から沈殿した生成物Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨの初期単離の促進を保つのに最良の溶媒系であるようであった。
【０１２３】
異なる反応温度をスクリーニングした。反応温度０℃では、反応の速やかな進行が妨げられることなく、不純物形成が減少した。
【０１２４】
試薬を加える順序およびタイミングをスクリーニングした。詳細には、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＣｉｔおよびＨＡＴＵの溶液にｐ−アミノベンジルアルコールを加えると、ｐ−アミノベンジルアルコールは、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔの脱プロトン化において弱塩基（共役酸のｐＫａは、４．６〜５．１と推定された）としても働き得るので、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨ形成の開始が観察された。ｐ−アミノベンジルアルコール装入直後に強塩基ＤＩＰＥＡを加えると、弱塩基の存在下で形成する傾向のある、式（４）の化合物の前駆体の形成が、防止されることが観察された。
【０１２５】
最初に単離された生成物をアセトニトリル中で再度スラリー化して、反応中に発生した副生物および余分な試薬を除去することにより、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨがさらに精製された。
【０１２６】
異なる塩基を、ＨＡＴＵをカップリング試薬として用いてスクリーニングし、結果を以下の表３に示す。
【表３】
2021505542.tif 000073
【０１２７】
異なる溶媒系を、ＨＡＴＵをカップリング試薬として用いてスクリーニングし、結果を以下の表４に示す。
【表４】
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実施例１１．式（４）の化合物の単離および特徴付け
【０１２８】
水中０．０５％の酢酸およびアセトニトリル／メタノール（６５：３５）中０．０５％の酢酸の勾配を使用する、低レベルの化合物（４）を含有する不純な化合物（５）の逆相分取クロマトグラフィーによって、化合物（４）を単離した。ＬＣＭＳ分析に基づいて適切な画分をプールした。およそ４００ｍｇの不純な化合物（５）を４回の作業で精製して、１５ｍｇの化合物（４）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  １９７６（ＭＨ）＋。
【０１２９】
本明細書に記載の方法、化合物、および組成物についての前述の書面記載によって、当業者が本明細書に記載の方法、化合物、および組成物を生成および使用することが可能になるが、当業者なら、本明細書における詳細な実施形態、方法、および実施例の変形形態、組合せ、および均等物が存在することを理解し、正しく認識する。したがって、本明細書において提供される方法、化合物、および組成物は、上述の実施形態、方法、または実施例によって限定されるべきでなく、むしろ、本明細書において提供される方法、化合物、および組成物の範囲および趣旨の範囲内にあるすべての実施形態および方法を包含する。
【０１３０】
本明細書で開示するすべての参考文献は、その全体が参考として援用される。
【図１】
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【国際調査報告】
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