(57)【要約】  複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及びベネトクラクスを含む、有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む有効量の医薬組成物及び有効量のベネトクラクスを、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項２】
ベネトクラクスと順次に、別々に、又は同時に、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む前記医薬組成物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、血液癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
癌の治療において使用するための複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物であって、前記治療は、ベネトクラクスの別々の、順次の、又は同時の投与を含む、医薬組成物。
【請求項６】
癌の治療において使用するためのベネトクラクスであって、前記治療は、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物の別々の、順次の、又は同時の投与を含む、ベネトクラクス。
【請求項７】
前記癌は、血液癌である、請求項４又は５に記載の使用。
【請求項８】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第１の医薬組成物；並びに
ベネトクラクス及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第２の医薬組成物
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月３０日に提出された米国仮特許出願第６２／７１１，７５１号明細書に対して、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、優先権の利益を主張し、この内容は、その全体が参照によってこれによって援用される。
【背景技術】
【０００２】
血液悪性腫瘍の治療はかなり進歩してきたが、そのような癌を有するこういった患者の多くは、難病に耐えて生きている。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患している患者は、治療の選択肢が限られており、５年生存率は、およそ２５％であり、６０歳を超える患者は、治療に対する応答が不十分であり、生存期間中央値は１２か月未満である。したがって、不治の癌を有する患者のために新たな治療の発見を継続することは重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む有効量の医薬組成物及び有効量のベネトクラクスを、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。
【０００４】
いくつかの実施形態では、癌の治療において使用するための複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物であって、前記治療は、ベネトクラクスの別々の、順次の、又は同時の投与を含む、医薬組成物が開示される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、癌の治療において使用するためのベネトクラクスであって、前記治療は、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物の別々の、順次の、又は同時の投与を含む、ベネトクラクスが開示される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第１の医薬組成物；並びにベネトクラクスを含む第２の医薬組成物並びに使用のための説明書を含むキットが開示される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ビヒクル、ＡＺＤ２８１１のみ、ベネトクラクスのみ（ＡＢＴ−１９９）、並びにＡＺＤ２８１１及びベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）の併用で治療されたマウスのある期間にわたるＫＧ１ａ腫瘍量を示す図である。
【図２】図２は、ビヒクル、様々な用量のＡＺＤ２８１１のみ、ベネトクラクスのみ（ＡＢＴ−１９９）、並びに様々な用量のＡＺＤ２８１１及びベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）の併用で治療されたマウスのある期間にわたるＨＬ−６０腫瘍量を示す図である。
【図３】図３は、播種性ＡＭＬ異種移植モデルＭＯＬＭ−１３における、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）及び５−アザシチジンの標準治療の併用に対する、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）とＡＺＤ２８１１の併用についての統計的に有意な（ｐ＝０．０１；ログランク検定）延命効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む有効量の医薬組成物及び有効量のベネトクラクスを、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。
【０００９】
用語「ＡＺＤ２８１１ナノ粒子」は、オーロラキナーゼＢ阻害剤２−（３−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（ＡＺＤ１１５２ｈｑｐａとしても知られている）、約７〜約１５重量パーセントのパモ酸、及びポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールジブロック共重合体を含むナノ粒子を含み、ポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールジブロック共重合体は、約１６ｋＤａの数平均分子量を有するポリ（乳酸）ブロック及び約５ｋＤａの数平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコールブロックを有し、ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約１０〜３０重量パーセントの治療用ナノ粒子を含む。ＡＺＤ２８１１ナノ粒子の調製は、国際公開第２０１５／０３６７９２号パンフレットにおいて開示される。
【００１０】
ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９としても知られている）は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有し、１７ｐ欠失を有する又は有していない、少なくとも１回の療法を以前に受けたことがある患者の治療について承認されたＢＣＬ−２阻害剤である。ベネトクラクスは、下記の構造を有し、国際公開第２０１０／１３８５８８号パンフレットの実施例５として開示される：
【化１】
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【００１１】
いくつかの実施形態では、ベネトクラクスは、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラクスは、１０ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇのベネトクラクスを含む経口医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラクスは、７日間毎日１回２０ｍｇの用量で投与され、これに、４００ｍｇの１日用量まで４週間にわたって毎週増量する投薬スケジュールが続く。
【００１２】
用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、対象におけるオーロラキナーゼＢ、ＢＣＬ−２、若しくは癌に関係する酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害、対象における癌の１つ若しくはそれ以上の症状の回復、又は対象における癌の進行の減速若しくは遅延を含む。用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」はまた、対象における腫瘍の成長又は癌性細胞の増殖の低下又は阻害をも含む。
【００１３】
用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、生物学的活性又はプロセスのベースラインの活性における減少を含む。
【００１４】
用語「癌」は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）などのような血液悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌は、オーロラキナーゼＢ阻害剤（たとえばＡＺＤ２８１１ナノ粒子）に対して感受性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＣＬ−２阻害剤（たとえばベネトクラクス）に対して感受性の癌である。
【００１５】
用語「対象」は、恒温哺乳動物、たとえば霊長動物、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。いくつかの実施形態では、対象は、霊長動物、たとえばヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、癌に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、治療を必要としている（たとえば、対象は、治療から生物学的に又は医学的に利益を得るであろう）。
【００１６】
用語「医薬組成物」は、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む組成物を含む。用語「薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、又は希釈剤」は、当業者によって確かめられるように、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、人間及び動物の組織に接する使用に適した化合物、物質、組成物、及び／又は製剤を含む。医薬組成物は、１つ又はそれ以上の水性又は非水性で無毒性の非経口的に許容可能な緩衝系、希釈剤、可溶化剤、共溶媒、又はキャリア中の無菌注射用溶液の形態をしていてもよい。無菌注射用調製物はまた、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液又は非水性希釈剤、キャリア、若しくは共溶媒中の懸濁液であってもよく、これは、１つ又はそれ以上の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、既知の手順に従って製剤されてもよい。医薬組成物は、ｉｖボーラス／点滴注入のための溶液又は他の賦形剤を有する若しくは有していない緩衝系との還元用の凍結乾燥系（これのみ若しくは賦形剤を有する）とすることができる。凍結乾燥された冷凍乾燥物質は、非水性溶媒又は水性溶媒から調製されてもよい。製剤はまた、その後の点滴のためのさらなる希釈用の濃縮物とすることもできる。
【００１７】
用語「有効量」は、対象において生物学的又は医学的応答、たとえば、オーロラキナーゼＢ、ＢＣＬ−２、若しくは癌に関係する酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害；癌の症状の回復；又は癌の進行の減速若しくは遅延を誘起するであろう、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子を含む医薬組成物の量及び／又はベネトクラクスの量を含む。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、少なくとも部分的に癌を軽減する、阻害する、及び／若しくは回復させる又はオーロラキナーゼＢ、ＢＣＬ−２を阻害する並びに／又は対象における腫瘍の成長若しくは癌性細胞の増殖を低下させる若しくは阻害するのに有効である、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子並びに／又はベネトクラクスを含む医薬組成物の量を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、複数のＡＺＤ２８１１ナノ粒子及び薬学的に許容可能なキャリアを含む第１の医薬組成物；並びにベネトクラクスを含む第２の医薬組成物並びに使用のための説明書を含むキットが開示される。
【実施例】
【００１９】
実施例１：急性骨髄性白血病の前臨床モデルにおけるベネトクラクスと併用したＡＺＤ２８１１、選択的ＡＵＲＫＢ阻害剤の有効性
ＫＧａ１：５０％マトリゲル中２×１０７ＫＧ１ａ  ＡＭＬ細胞を、成体雌ＳＣＩＤマウスの左脇腹の皮下に移植した。マウスをＤ７に腫瘍量によって８のグループにランダム化し、平均腫瘍量は０．２ｃｍ３で、すべての投薬を開始した。ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、１００ｍｇ／ｋｇで２０〜３０秒間の点滴静注で毎週一度に投薬した（１００ｍｇ／ｋｇはベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）１００ｍｇ／ｋｇと併用する最大耐量であった；ベネトクラクスは１００ｍｇ／ｋｇで経口的に毎日投与した）。薬剤はすべて、３週間サイクルで与えた。
【００２０】
ＨＬ−６０：５０％マトリゲル中１×１０７ＨＬ−６０  ＡＭＬ細胞を、成体雌ＳＣＩＤマウスの左脇腹の皮下に移植した。マウスをＤ７に腫瘍量によって８のグループにランダム化し、平均腫瘍量は０．２ｃｍ３で、すべての投薬を開始した。ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、及び６．２５ｍｇ／ｋｇのいずれかで２０〜３０秒間の点滴静注で毎週一度に投薬した（１００ｍｇ／ｋｇはベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）１００ｍｇ／ｋｇと併用する最大耐量であった；ベネトクラクスは１００ｍｇ／ｋｇで経口的に毎日投与した）。薬剤はすべて、３週間サイクルで与えた。両方のモデルについて、腫瘍は、一人の作業者によって毎週２回測定され、投薬はすべて、ランダム化したケージによって実行し、系統的バイアス（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｂｉａｓ）を最小限にした。ＭＯＬＭ−１３同所モデルについては、１×１０６ＭＯＬＭ−１３細胞を、成体雌ＮＯＧマウスの尾静脈に注射した。３日後、マウスを体重によって８のグループにランダム化し、翌日治療を始めた。ＡＺＤ２８１１ナノ粒子は、２５ｍｇ／ｋｇで２０〜３０秒間の点滴静注で毎週一度に投薬した（２５ｍｇ／ｋｇはベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）１００ｍｇ／ｋｇと併用する最大耐量であった；ベネトクラクスは１００ｍｇ／ｋｇで経口的に毎日投与した）。５−アザシチジンは、腹腔内経路によって３日間０．５ｍｇ／ｋｇで毎日２回投薬し、その後、残り４日間は投薬しなかった；５−アザシチジンは、毎日１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクスと併用して投薬した。薬剤はすべて、２週間サイクルで与え、試験エンドポイントは、健康スコアリング表によって決定した。
【００２１】
結果：図１に示されるように、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子及びベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）による単独療法はともに、ＫＧ１ａモデルにおいて適度に効果的であり、ベネトクラクスとの併用は、いずれか１つの薬のみと比較して、併用における有効性をかなり増強することを示した。図２に示されるように、ＡＺＤ２８１１ナノ粒子及びベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）による単独療法はともに、ＨＬ−６０モデルにおいて活性であり、ベネトクラクスとの併用は、いずれか１つの薬のみと比較して、特に最も低い用量のＡＺＤ２８１１で、併用における有効性をかなり増強することを示した。図３では、ＡＺＤ２８１１及びベネトクラクスの併用は、それ自体ベネトクラクスのみに対して生存期間を改善した標準治療レジメンのベネトクラクス及び５−アザシチジンに対して、統計的に有意な延命効果を生んだ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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