(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ’）：（Ｉ’）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、Ｒｉ、Ｒ２、Ｘ２、及びｑは、本明細書に定義のとおりである）、作製方法及びＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減と関連する障害又は疾患の治療におけるその使用を提供する。【化１】2021529812.tif 000375
2021529812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）
【化１】
2021529812.tif 000365
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、Ｈ若しくはＤであり、又はＲａ及びＲｂは、それらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成しており；
Ｒ１は、
【化２】
2021529812.tif 000366
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、若しくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ３は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ７’であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されており；又は
Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１０により場合により置換されており；
それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＮＨ２であり、前記アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；又は
２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくは１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択され；
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｎ１は、０、１、２、又は３であり；
ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり；
それぞれのｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である）の化合物
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2021529812.tif 000367
（式中、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
Ｒ１は、
【化４】
2021529812.tif 000368
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、若しくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ３は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ７’であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており；又は
Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１０により場合により置換されており；
それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくは１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｎ１は、０、１、２、又は３であり；
それぞれのｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である）
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、
【化５】
2021529812.tif 000369
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ１は、１又は２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ１は、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍ１は、２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、
【化６】
2021529812.tif 000370
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは、２であり、ｓは、１又は２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは、０又は１である、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉａ−１）若しくは式（Ｉｂ−１）：
【化７】
2021529812.tif 000371
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｃ−１）、式（Ｉｄ−１）、式（Ｉｅ−１）、式（Ｉｆ−１）、式（Ｉｇ−１）、式（Ｉｈ−１）、式（Ｉｉ−１）、若しくは式（Ｉｊ−１）：
【化８】
2021529812.tif 000372
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、式（Ｉｐ）、式（Ｉｋ−１）、式（Ｉｌ−１）、式（Ｉｍ−１）、式（Ｉｎ−１）、式（Ｉｏ−１）、若しくは式（Ｉｐ−１）：
【化９】
2021529812.tif 000373
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は、−ＯＲ６である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、式（Ｉｓ）、式（Ｉｔ）、式（Ｉｑ−１）、式（Ｉｒ−１）、式（Ｉｓ−１）、若しくは式（Ｉｔ−１）：
【化１０】
2021529812.tif 000374
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、Ｈ又はメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（４ａＳ，８ａＲ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（エチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（エチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（エチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（エチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（エチル（２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（エチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
３−（５−（エチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
３−（５−（エチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
３−（５−（エチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（エチル（２−（エチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（（２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，６Ｓ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（メチルアミノ）シクロヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，６Ｓ）−６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（６−（メチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−アミノシクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン
（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（３−（メチルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
３−（４−フルオロ−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−フルオロ−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−フルオロ−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−フルオロ−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−フルオロ−５−（メチル（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−（メチル（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（メチル（２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
３−（４−アミノ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−アミノ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−アミノ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−アミノ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（４−アミノ−５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−アミノ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
４−アミノ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
４−アミノ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
４−アミノ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
４−アミノ−５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン；
５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；
ｔｒａｎｓ−３−（５−（メチル（−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；及び
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項１８】
治療有効量の、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２２】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２４】
細胞の増殖を低下させる方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記細胞に接触させることと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む方法。
【請求項２５】
癌を処置する方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
対象におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３１】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項３２】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３３】
前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項３５】
前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項３４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１８年７月１０日に出願された米国仮出願第６２／６９５，９２２号明細書の利益、及びそれに対する優先権を主張し、その全内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、３−（５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン化合物及び組成物並びにＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性の疾患若しくは障害を処置するための、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下が疾患若しくは障害を改善することができる場合のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）（Ｈｅｌｉｏｓとしても知られる）は、哺乳類に見られる転写因子のＩｋａｒｏｓファミリーの５つのメンバーの１つである。ＩＫＺＦ２には、ＤＮＡ結合に関与するＮ末端付近の４つのジンクフィンガードメインと、タンパク質の二量体化に関与するＣ末端の２つのジンクフィンガードメインとが含まれる。ＩＫＺＦ２は、Ｉｋａｒｏｓファミリーメンバー、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）、Ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）及びＥｏｓ（ＩＫＺＦ４）と約５０％同一であり、ジンクフィンガー領域で最も高い相同性（８０％＋の同一性）を有する。これらの４つのＩｋａｒｏｓファミリー転写因子は、同じＤＮＡコンセンサス部位に結合し、細胞内で共発現すると互いにヘテロ二量体化できる。第５のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質であるＰｅｇａｓｕｓ（ＩＫＺＦ５）は、ＩＫＺＦ２と２５％のみ同一であり、他のＩｋａｒｏｓファミリーメンバーと異なるＤＮＡ部位に結合し、他のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質と容易にヘテロ二量体化しない。ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３は、主に造血細胞で発現する一方、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５は、様々な組織で発現する。（Ｊｏｈｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８：１２７２−１２７８；Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８３４７−３８３５４）。
【０００４】
ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能及び安定性に重要な役割を有すると考えられている。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞集団によりｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで高度に発現される。ｓｉＲＮＡによるＩＫＺＦ２のノックダウンは、ＦｏｘＰ３のダウンレギュレーションをもたらし、単離されたヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＴｒｅｇのインビトロでＴ細胞活性化を遮断する能力を損なうことが示されている。さらに、単離されたマウスＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２の過剰発現は、ＣＤ１０３及びＧＩＴＲなどのＴｒｅｇ関連マーカーの発現を増加させることが示されており、ＩＫＺＦ２過剰発現細胞は、レスポンダーＴ細胞の抑制の増加を示した。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞系統を定義する転写因子であるＦｏｘＰ３のプロモーターに結合し、ＦｏｘＰ３の発現に影響を及ぼすことも見出されている。
【０００５】
マウスにおけるＦｏｘＰ３発現Ｔｒｅｇ内のＩＫＺＦ２のノックアウトは、活性化されたＴｒｅｇが阻害特性を失い、Ｔエフェクターサイトカインを発現し、Ｔエフェクター機能を引き継ぐことを引き起こすことが示されている。ＩＫＺＦ２ノックアウト変異マウスは、生後６〜８ヶ月までに自己免疫疾患を発症し、活性化ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞、濾胞性ヘルパーＴ細胞及び胚中心Ｂ細胞の数が増加する。ＩＫＺＦ２ノックアウトマウスからの骨髄を与えられ、ＩＫＺＦ２＋／＋からの骨髄を与えられていないＲａｇ２−／−マウスは、自己免疫疾患を発症するため、この観察された効果は、細胞内因性であると考えられている。ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞機能に影響するという直接的な根拠は、ＦｏｘＰ３発現細胞（ＦｏｘＰ３−ＹＦＰ−Ｃｒｅ  Ｈｅｌｉｏｓｆｌ／ｆｌ）のみにおいてＩＫＺＦ２が欠失したマウスの分析で示された。結果は、マウスが動物全体のＩＫＺＦ２ノックアウトで観察されるのと同様の特徴を備えた自己免疫疾患も発症することを示した。さらに、ＣＨＩＰ−ＳＥＱ実験の経路分析は、ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５／ＩＬ−２Ｒα経路における遺伝子の発現に影響していることも示唆している。ＩＫＺＦ２欠損のこの効果は、免疫チャレンジ（ウイルス感染又は羊血液の注射）後、より明らかになることが示され、免疫刺激後、ＩＫＺＦ２ネガティブ制御性Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞の特徴を帯び始めることが認められた。（Ｇｅｔｎｅｔ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０），４７：１５９５−１６００；Ｂｉｎ  Ｄｈｕｂａｎ，Ｋ．．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３６８７−９６；Ｋｉｍ，Ｈ−Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５０：３３４−３３９；Ｎａｋａｗａｇａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）ＰＮＡＳ，１１３：６２４８−６２５３）。
【０００６】
ＤＮＡ結合領域を欠くＩｋａｒｏｓアイソフォームの過剰発現は、複数のヒト血液悪性腫瘍に関連することが示されている。近年、異常なスプライシングバリアントをもたらすＩＫＺＦ２遺伝子の変異が成人Ｔ細胞白血病及び低二倍体急性リンパ芽球性白血病で確認されている。二量体化が可能なこれらのアイソフォームは、リンパ腫の発症を刺激するＩｋａｒｏｓファミリーの転写因子に支配的な負の効果を与えることが提唱されている。成人期まで生存するＩＫＺＦ２ノックアウト変異体は、リンパ腫を発症せず、これは、この仮説を支持している（Ａｓａｎｕｍａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３），Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１０４：１０９７−１１０６；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００７），Ｂｌｏｏｄ  １０９：２１９０−２１９７；Ｋａｔａｏｋａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５），Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４７：１３０４−１３１５）。
【０００７】
現在、抗ＣＴＬＡ４抗体は、腫瘍内のＴｒｅｇを標的とするために診療所で使用されている。しかしながら、ＣＴＬＡ４を標的とすると、Ｔエフェクター細胞の全身活性化が頻繁に発生し、過剰な毒性が生じ、治療上の有用性が制限される。抗ＰＤ１と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせで処置された患者の最大３／４は、グレード３以上の有害事象を報告している。（国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、癌治療・診断部門（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ＆  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）、有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ＿ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｃｔｃ．ｈｔｍ）。したがって、Ｔエフェクター細胞の全身的活性化を引き起こすことなく、腫瘍中のＴｒｅｇを標的とする化合物を提供する強い必要性が存在する。
【０００８】
ＩＫＺＦ２特異的分解剤は、腫瘍内又は腫瘍付近の領域に強化した免疫応答を集中させる可能性があり、これは、潜在的に、より耐容性が高く、より毒性の低い、癌の処置のための治療薬を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
【００１０】
本開示の第１の態様は、式（Ｉ’）
【化１】
2021529812.tif 000003
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、Ｈ若しくはＤであり、又はＲａ及びＲｂは、それらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成しており；
Ｒ１は、
【化２】
2021529812.tif 000004
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、若しくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ３は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ７’であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されており；又は
Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１０により場合により置換されており；
それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、若しくは−ＮＨ２であり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；又は
２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択され；
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｎ１は、０、１、２、又は３であり；
ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり；
それぞれのｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である）の化合物
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。
【００１１】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
【化３】
2021529812.tif 000005
（式中、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
Ｒ１は、
【化４】
2021529812.tif 000006
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、若しくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ３は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ７’であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており；又は
Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１０により場合により置換されており；
それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｎ１は、０、１、２、又は３であり；
それぞれのｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である）の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する式（Ｉ’）の化合物に関する。
【００１２】
本開示の一態様では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物中の水素は、通常の同位体存在度で存在する。本開示の好ましい態様では、水素は、重水素（Ｄ）で同位体濃縮されており、本発明の特に好ましい態様では、以下で同位体及び同位体濃縮に関してより詳細に議論されるように、位置Ｒｘの水素は、Ｄで濃縮されている。
【００１３】
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１５】
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００２０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００２１】
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む。
【００２２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００２３】
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。一実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。さらに別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。別の実施形態では、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００２４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬剤の製造における薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００２７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００２８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００２９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００３１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００３２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００３３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００３４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００３５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００３６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３９】
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００４０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４６】
本開示の別の態様は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４７】
別の態様では、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４８】
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００５９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６７】
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００６８】
本開示の別の態様は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００６９】
別の態様では、本開示は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００７０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００７９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【００８９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【００９０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【００９１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【００９２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【００９３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【００９４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１００】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１０１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１０２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１０３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１０４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１０５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１０６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１１３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１１４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１１５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１１６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１１７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１１８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１１９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１２０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１２１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１２２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１２３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１２４】
本開示の別の態様では、本開示による化合物は、有効量、好ましくは薬学的有効量の、本開示による化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と、薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に製剤化される。
【０１２５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【０１２６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【０１２７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【０１２８】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる。
【０１２９】
本開示は、癌及び転移などの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置及びＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における治療薬であるＩＫＺＦ２の分解剤を提供する。
【０１３０】
一実施形態において、本開示の化合物により治療することができる疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎臓癌、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、鼻咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態において、本開示の化合物により治療することができる疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態において、本開示の化合物により治療することができる疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。別の実施形態において、ＩＫＺＦ２依存性疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
【０１３１】
本開示は、癌及び転移を含む様々なタイプの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置並びにＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置において、ＩＫＺＦ２タンパク質に対する新規の作用機序を有する薬剤を提供する。最終的に、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に関連する疾患及び障害の処置のための新規の薬理学的戦略を医学界に提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１３２】
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物及び組成物に関する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することにより、ＩＫＺＦ２が役割を果たす疾患又は障害を処置、予防又は改善する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、様々なＩＫＺＦ２依存性の疾患及び障害の処置に使用することができる。分解によるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、癌及び転移並びに他のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を含むが、これらに限定されない疾患の処置、予防又は改善に対する新規のアプローチを提供する。
【０１３３】
一態様では、本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
【０１３４】
本開示の第１の態様では、式（Ｉ’）：
【化５】
2021529812.tif 000007
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は、上記の通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体が記載される。
【０１３５】
本開示の詳細は、以下に付随する説明に記載される。本開示の実施又は試験では、本明細書に記載のものと類似の又は均等な方法及び材料を使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は、複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
使用される用語及び規則の定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
【０１３７】
Ａ．化学命名法、用語及び規則
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル−アリール−の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール−アルキル−の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を意味する。例として、「要素」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【０１３８】
「及び／又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」又は「又は」を意味する。
【０１３９】
「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合できることを意味する（ただし、必須ではない）。例えば、任意選択により置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。代わりに、同じ任意選択により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点でハロゲン原子、ヒドロキシル基又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造が他の官能基を含む可能性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。記載された基の任意の置換で使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。本明細書で使用される「任意選択により置換された」は、その意味が以下に記載される置換又は非置換も指す。
【０１４０】
「置換された」という用語は、特定の基又は部分構造が１つ以上の適した置換基を有し、置換基が１つ以上の位置で特定の基又は部分構造に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが１つのアリール原子と結合するか又はアリールと融合して、２つ以上の共通の原子を共有することにより結合することを示し得る。
【０１４１】
「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
【０１４２】
特に定義しない限り、「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１〜３個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２つの芳香族環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香族環は、任意選択により単一の点で結合（例えば、ビフェニル）又は融合（例えば、ナフチル）される。アリール基は、任意の付着点で１つ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基で任意選択により置換されている。例示的な置換基には、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換される。さらに、２つの縮合環を含有する場合、アリール基は、任意選択により完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有する。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、５〜２４環原子の一価単環芳香族ラジカル又は多環芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子は、Ｃである。本明細書に定義されるように、ヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択される二環芳香族複素環基でもある。芳香族ラジカルは、任意選択により本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１Δ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル及びそれらの誘導体が含まれる���、これらに限定されるものではない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
【０１４４】
ハロゲン又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０１４５】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」を含む１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、例えば−Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基が含まれる。
【０１４７】
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役又は共役することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換又は置換であり得、直鎖又は分枝であり得る。
【０１４８】
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換され得る。
【０１４９】
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はビシクロ［２．２．２］オクテニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合（例えば、デカリン）又は架橋（例えば、ノルボマン）することができる。
【０１５０】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む飽和又は部分飽和単環式又は多環式環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化ｎ電子（芳香族性）がない飽和又は部分飽和単環式又は多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ−オキシド、チオモルフォリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４−ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジチオラニル及びホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
「シアノ」とは、三重結合により窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。例えば、Ｃ≡Ｎである。
【０１５４】
「アミノ」とは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基（例えば、ＮＨ２）を意味する。
【０１５５】
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語及び規則
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解度の増加）及び／又は副作用（毒性など）の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばＡ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ，１９９１の特に第５章：“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５、特にｐｐ．３０９−３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５、特にＶｏｌ．１及びｐｐ．１７２−１７８及びｐｐ．９４９−９８２；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適した本開示の化合物のプロドラッグを意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、可能な場合に両性イオン型と同様にその意図した用途に効果的である。
【０１５７】
「塩」とは、親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作るための適切な酸又は塩基を有する親化合物との反応の生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分構造を含む親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は酸親化合物を適切な溶媒、又は溶媒の様々な組み合わせで化学量論量、又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸、又は塩基と反応させることにより調製される。
【０１５８】
「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織と接触での使用に適した本開示の化合物の塩を意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、通常、水溶性又は油溶性又は分散性であり、その意図する用途に効果的である。この用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本開示の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であるため、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９で確認される。これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５９】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸及び同類のものなど無機酸で形成される塩及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸及び同類のものなどの有機酸で形成される塩である。
【０１６０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、アンモニア又はアンモニアの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム及び同類のものの金属陽イオンなどの無機塩基で形成される塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂及び同類のものなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【０１６１】
「溶媒和物」とは、溶質、例えば式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物及び溶媒、例えば水、エタノール又は酢酸によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が含まれ得る。特定の例では、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離可能である。一般に、開示の目的のために選択されたそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和物には、液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート及び同類のものが含まれる。
【０１６２】
「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【０１６３】
以下に議論される本開示の化合物は、その遊離塩基又はその酸、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含み、それらの構造中に酸化硫黄原子又は四級化窒素原子、特に明記又は示されていないが、特に薬学的に許容されるそれらの形態を含み得る。そのような形態、特に薬学的に許容される形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【０１６４】
Ｃ．異性体の用語及び規則
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
【０１６５】
「立体異性体」又は「光学異性体」とは、少なくとも１つのキラル原子又は制限された回転を有し、垂直非対称面（例えば、特定のビフェニル、アレン、スピロ化合物など）を生じる安定した異性体を意味し、平面偏光を回転させることができる。本開示の化合物には不斉中心及び他の化学構造が存在し、それにより立体異性が生じる可能性があるため、本開示は、立体異性体及びその混合物を想定している。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、したがって単一の立体異性体、ラセミ体として且つエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。通常、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかしながら、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。以下でより詳細に説明するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成するか、又はジアステレオマー混合物への変換後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用又はキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離など、エナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販品又は以下で説明する方法によって作成され、当技術分野で周知の技術によって分解される。
【０１６６】
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることのできない互いに鏡像である立体異性体の対を意味する。
【０１６７】
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」とは、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
【０１６８】
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを等量含む混合物を意味する。
【０１６９】
「非ラセミ混合物」とは、個々のエナンチオマーを不等量含む混合物を意味する。
【０１７０】
「幾何異性体」とは、二重結合（例えば、シス−２−ブテン及びトランス−２−ブテン）又は環状構造（例えば、シス−１，３−ジクロロシクロブタン及びトランス−１，３−ジクロロシクロブタン）により回転の自由が制限されたことにより安定した異性体である。炭素−炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造及び同類のものが本開示の化合物に存在する可能性があるため、本開示は、これらの二重結合の周囲及びこれらの環状構造内の置換基の配置から生じる様々な安定した幾何異性体及びそれらの混合物のそれぞれを企図する。置換基及び異性体は、シス／トランスの従来の方法又はＥ若しくはＺ方式を使用して示される。用語「Ｅ」は、二重結合の反対側の高次置換基を意味し、用語「Ｚ」は、二重結合の同じ側の高次置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の綿密な議論は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２に提供されており、これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体及びＥ／Ｚ異性体混合物を表している。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶構造解析、１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲなどの分析方法によって行うことができる。
【０１７１】
本開示の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体形態で存在し得る。上述のように、本開示の化合物には、そのような互変異性体が全て含まれる。
【０１７２】
化合物の生物学的及び薬理活性が化合物の立体化学に高感度であることは、当技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性の違い及び同類のもの、また発揮される活性のタイプ、活性の程度、毒性及び同類のものを含む薬理学的特性の違いを含む著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者は、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して濃縮されたとき又は他のエナンチオマーから分離されたとき、より活性であるか又は優れた効果を示し得ることが理解するであろう。さらに、当業者は、本開示及び従来技術の知識から本開示の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
【０１７３】
したがって、ラセミ体の薬物を使用する可能性があるが、多くの場合、同量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するよりも効果が低くなる。実際、場合により、１つのエナンチオマーが薬理学的に不活性である可能性があり、単に単純な希釈剤としての役割を果たす。例えば、イブプロフェンは、かつてはラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ−異性体のみが抗炎症剤として有効であることが示されている（ただし、イブプロフェンの場合、Ｒ異性体は、不活性であるが、それは、インビボでＳ−異性体に変換されるため、ラセミ体の薬物の作用の速さは、純粋なＳ−異性体のそれよりも低い）。さらに、エナンチオマーの薬理活性は、明確な生物学的活性を有する可能性がある。例えば、Ｓ−ペニシラミンは、慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ−ペニシラミンは、毒性がある。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮浸透率が速いことが報告されているため、一部の精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも利点がある。米国特許第５，１１４，９４６号明細書及び第４，８１８，５４１号明細書を参照されたい。
【０１７４】
したがって、一方のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも薬理学的により活性が高く、毒性が低いか又は体内で好ましい性質を有する場合、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療上より有益となるであろう。このようにして、処置を受けている患者は、総投与量がより低い薬物及びおそらく毒性があるか又は他のエナンチオマーの阻害剤より低い用量のエナンチオマーを投与されるであろう。
【０１７５】
純粋なエナンチオマー若しくは所望のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割又は（ｂ）当業者に周知のエナンチオ選択的合成或いはそれらの組み合わせの多くの方法の１つ以上によって実現できる。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存しており、例えばキラル固定相を使用したクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト錯体形成、キラル補助剤を使用した分解又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割又は自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、キラル分離技術：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（２ｎｄ  Ｅｄ．），Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０００；Ｔ．Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ及びＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；及びＳａｔｉｎｄｅｒ  Ａｈｕｊａ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００で明らかにされる。さらに、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ又はＮＭＲなどのエナンチオマー過剰率又は純度の定量化及びＣＤ  ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析又はＮＭＲなどの絶対配置及び立体配座の割り当てには、同様に周知の方法がある。
【０１７６】
一般に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造で具体的に示されていない限り、化学構造若しくは化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ若しくは非ラセミ混合物を問わず、全ての互変異性体、異性体及び混合物が意図されている。
【０１７７】
Ｄ．医薬品の投与及び処置に関する用語及び規則
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１７８】
化合物に関連して使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、本開示の化合物の量を意味する。（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害を軽減するか、改善するか又は１つ以上の症状を除去するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる。
【０１７９】
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与された場合、化合物が有用性を有する疾患状態、状態又は障害の処置効果のために十分な本開示による化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医が求めている組織、体系又は患者の生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本開示による化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、処置期間、処置する疾患状態又は障害の種類及びその重症度、本開示の化合物との組み合わせ又は同時に使用される薬物及び年齢、体重、全身状態、性別及び患者の食事などの要因に応じて変化する。そのような治療有効量は、自らの知識、従来技術及び本開示を考慮して当業者によって日常的に決定することができる。
【０１８０】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に適した形態で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体を示す。
【０１８１】
「担体」とは、担体、賦形剤及び希釈剤を含み、１つの器官又は身体の一部から別の器官又は対象の体の一部に運搬又は輸送に関与する医薬品を含む液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの材料、組成物又は媒介物を意味する。
【０１８２】
そのような対象が生物学的、医学的又はそのような処置（好ましくはヒト）からの生活の質において利益を得る場合、対象は、処置を「必要としている」。
【０１８３】
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低下若しくは抑制又は生物活性又は生物学的プロセスの基本的活動の有意な減少を示す。
【０１８４】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置している」又はその「処置」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善することを示す（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を減速させるか又は停止させる）か；又は患者が認識できない可能性のあるものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーの緩和又は改善することを示す。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防している」又はその「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置又は疾患又は障害の発症又は進行の遅延を示す。
【０１８６】
「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が化学的且つ／若しくは毒物学的に製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と適合しなければならないことを意味する。
【０１８７】
「障害」とは、特に明記しない限り、疾患、状態又は病気という用語を意味し、それらと同義で使用される。
【０１８８】
「投与する」、「投与している」又は「投与」とは、開示された化合物又は開示された化合物又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に直接投与すること、又は対象の体内で均等量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体、又は化合物のアナログ又は化合物、又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを意味する。
【０１８９】
「プロドラッグ」とは、代謝手段により（例えば、加水分解による）インビボで開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。
【０１９０】
「本開示の化合物」、「式（Ｉ’）’’の化合物」、「開示の化合物」及び均等な表現（特に明記しない限り）は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ−１）、（Ｉｆ−１）、（Ｉｇ−１）、（Ｉｈ−１）、（Ｉｉ−１）、（Ｉｊ−１）、（Ｉｋ−１）、（Ｉｌ−１）、（Ｉｍ−１）、（Ｉｎ−１）、（Ｉｏ−１）、（Ｉｐ−１）、（Ｉｑ−１）、（Ｉｒ−１）、（Ｉｓ−１）、（Ｉｔ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉｂ−２）及び／又は（Ｉｂ−３）、互変異性体、プロドラッグ、塩、特にその薬学的に許容される塩並びにその溶媒和物及び水和物を含む本明細書に記載の通り、その文脈が許す限り、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成された部分構造（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。本開示の目的のために、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物と見なされる。一般に且つ好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を指定する式は、不安定な化合物が化合物式によって文字通り包含されると見なされる場合でも、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が主張されているかどうかにかかわらず、文脈が許す限り、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許可する特定の例が本文中に示される場合があるが、これらの例は、単に理解を促進するものであり、文脈が許可する場合に他の例を除外することを意図していない。
【０１９１】
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療薬又は診断薬への処方設計に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング価」を有するか又はカルバニオンである化合物は、本開示により意図される化合物ではない。
【０１９２】
特定の実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内及びより好ましくは５％以内を意味する。
【０１９３】
本明細書に記載の各反応の収率は、理論的収率の割合として表される。「癌」とは、腫瘍、新生物、上皮細胞の悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫など同様の悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。例えば、癌は、中皮腫、白血病及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）などのリンパ腫、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫などのヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は肝細胞癌を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる例には、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌などの成人の一般的な固形腫瘍（例えば、口腔、喉頭、鼻咽頭、食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）及び肝臓癌などが含まれる。対象化合物により処置され得る癌のさらなる例示的な種類には、骨格又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌及び下垂体癌が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１９４】
本明細書に記載の化合物が予防、処置、及び研究に有用であり得る追加の癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定はされないが、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌及び乳頭癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍など、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｅｏｍａ）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）が含まれる。
【０１９５】
「同時に」又は「同時の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ経路による、且つ同じ時点での投与を意味する。
【０１９６】
「個別に」又は「個別の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との異なる経路による、且つほぼ同じ時点での投与を意味する。
【０１９７】
「ある期間にわたる」治療的投与とは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせによる処置方法又は治療的使用に関するとき、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ又は異なる経路による、且つ異なる時点での投与を意味する。いくつかの実施形態では、化合物又は１つ以上の第２の薬剤の投与は、他方の投与の開始前に行われる。このように、活性成分のうちの１つ（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は１つ以上の第２の薬剤）を数ヵ月間にわたって投与した後、他の１つ又は複数の活性成分を投与することが可能である。この場合、同時投与は行われない。ある期間にわたる別の治療的投与は、組み合わせのうちの２つ以上の活性成分を活性成分の各々について異なる投与頻度を用いて時間をかけて投与することからなり、従ってある時点では活性成分の全ての同時投与が行われる一方、ある時点では組み合わせの活性成分の一部のみが投与され得る（例えば、例として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の第２の薬剤、ある期間にわたる治療的投与は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体が１日１回投与され、且つ１つ以上の第２の薬剤が４週間に１回投与されるようなものであってよい）。
【０１９８】
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に（単一の製剤又は個別の製剤として）、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における２つ以上の薬物の投与を想定する。
【０１９９】
「ＩＫＺＦ２依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
【０２００】
「ＩＫＺＦ４依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
【０２０１】
Ｄ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物を試験するための特定の実施形態及び方法
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患及び障害の処置に有用である、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体に関する。本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させるのに有用な化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体にさらに関する。
【０２０２】
一実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉａ−１）：
【化６】
2021529812.tif 000008
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２０３】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｂ−１）：
【化７】
2021529812.tif 000009
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２０４】
一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉａ−２）若しくは式（Ｉａ−３）：
【化８】
2021529812.tif 000010
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２０５】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉｂ−２）若しくは式（Ｉｂ−３）：
【化９】
2021529812.tif 000011
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２０６】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（ｌｃ）若しくは式（ｌｃ−１）：
【化１０】
2021529812.tif 000012
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２０７】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）若しくは式（Ｉｄ−１）：
【化１１】
2021529812.tif 000013
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２０８】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｅ−１）：
【化１２】
2021529812.tif 000014
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２０９】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）若しくは式（Ｉｆ−１）：
【化１３】
2021529812.tif 000015
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１０】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）若しくは式（Ｉｇ−１）：
【化１４】
2021529812.tif 000016
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１１】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）若しくは式（Ｉｈ−１）：
【化１５】
2021529812.tif 000017
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１２】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）若しくは式（Ｉｉ−１）：
【化１６】
2021529812.tif 000018
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１３】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）若しくは式（Ｉｊ−１）：
【化１７】
2021529812.tif 000019
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１４】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）若しくは式（Ｉｋ−１）：
【化１８】
2021529812.tif 000020
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１５】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）若しくは式（Ｉｌ−１）：
【化１９】
2021529812.tif 000021
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１６】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）若しくは式（Ｉｍ−１）：
【化２０】
2021529812.tif 000022
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１７】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）若しくは式（Ｉｎ−１）：
【化２１】
2021529812.tif 000023
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１８】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）若しくは式（Ｉｏ−１）：
【化２２】
2021529812.tif 000024
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２１９】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）若しくは式（Ｉｐ−１）：
【化２３】
2021529812.tif 000025
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２２０】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）若しくは式（Ｉｑ−１）：
【化２４】
2021529812.tif 000026
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２２１】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）若しくは式（Ｉｒ−１）：
【化２５】
2021529812.tif 000027
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２２２】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｓ）若しくは式（Ｉｓ−１）：
【化２６】
2021529812.tif 000028
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２２３】
別の実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｔ）若しくは式（Ｉｔ−１）：
【化２７】
2021529812.tif 000029
の構造
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０２２４】
上記式（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ−１）、（Ｉｆ−１）、（Ｉｇ−１）、（Ｉｈ−１）、（Ｉｉ−１）、（Ｉｊ−１）、（Ｉｋ−１）、（Ｉｌ−１）、（Ｉｍ−１）、（Ｉｎ−１）、（Ｉｏ−１）、（Ｉｐ−１）、（Ｉｑ−１）、（Ｉｒ−１）、（Ｉｓ−１）、（Ｉｔ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉｂ−２）、及び／又は（Ｉｂ−３））の一部の実施形態において、
Ｒ１は、
【化２８】
2021529812.tif 000030
である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化２９】
2021529812.tif 000031
である。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化３０】
2021529812.tif 000032
である。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化３１】
2021529812.tif 000033
である。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化３２】
2021529812.tif 000034
である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化３３】
2021529812.tif 000035
である。
【０２２６】
上記式の一部の実施形態において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、Ｈ又はＤである。別の実施形態において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、Ｈであり、又はＲａ及びＲｂは、それらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成している。さらに別の実施形態において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、Ｈである。別の実施形態において、又はＲａ及びＲｂは、それらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成している。
【０２２７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１はＨである。
【０２２８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２はＨである。
【０２２９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＨであり、及びＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、及びＸ２はＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１はＨであり、及びＸ２はＨである。
【０２３０】
上記の式のいくつかの実施形態では、ＲｘはＤである。別の実施形態では、ＲｘはＨである。
【０２３１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、又はエチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０２３２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２３３】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又はＣＮである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、又はＣＮである。別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はＣＮである。別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、出現毎に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルである。
【０２３４】
上記式の一部の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２３５】
別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２３６】
別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成している。
【０２３７】
別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを形成しており、又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成している。
【０２３８】
別の実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ３は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ３は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ３は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。
【０２３９】
別の実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ３は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ３は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ３は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０２４０】
別の実施形態において、２つのＲ３は、同一炭素原子に付着している場合、一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、架橋（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２４１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２４２】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２４３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０２４４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。
【０２４５】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により置換されている。
【０２４６】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。
【０２４７】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。
【０２４８】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。
【０２４９】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている。
【０２５０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。
【０２５１】
別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されている。
【０２５２】
別の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、アリール及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。
【０２５３】
別の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。
【０２５４】
別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル及びアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。
【０２５５】
別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。
【０２５６】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。
【０２５７】
別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されている。
【０２５８】
別の実施形態において、Ｒ７’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、アリール及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。
【０２５９】
別の実施形態において、Ｒ７’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは１〜３つのＲ８により場合により置換されている。
【０２６０】
別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル及びアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されている。
【０２６１】
別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２６２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２６３】
別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む６又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２６４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２６５】
別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２６６】
別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２６７】
上記式の一部の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環であり、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。
【０２６８】
別の実施形態において、それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環であり、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。
【０２６９】
別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、シクロアルキル及びアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ヘテロシクロアルキル及びアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。
【０２７０】
別の実施形態において、それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、シクロアルキル及びアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ヘテロシクロアルキル及びアリールは、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている。
【０２７１】
別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は１〜３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は１〜３つのＲ１０により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０２７２】
別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０２７３】
別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は１〜３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は１〜３つのＲ１０により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は１〜３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は１〜３つのＲ１０により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。
【０２７４】
別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、それぞれのＲ８は、１〜３つのＲ１０により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ８は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。
【０２７５】
上記式の一部の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＮＨ２であり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。
【０２７６】
別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＯＨであり、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている。
【０２７７】
別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。
【０２７８】
別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。
【０２７９】
別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、又は−ＯＨであり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている。
【０２８０】
別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＨである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲンである。
【０２８１】
上記式の一部の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５）シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ６）シクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ７）シクロアルキルを形成している。
【０２８２】
別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２８３】
別の実施形態において、２つのＲ９は、同一炭素原子に付着している場合、一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ９は、隣接炭素原子上に存在する場合、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ９は、それらが付着している炭素原子と一緒に、架橋（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２８４】
上記式の一部の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、又はＣＮである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。
【０２８５】
別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又はＣＮである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。
【０２８６】
上記式の一部の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５）シクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ６）シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ７）シクロアルキルを形成している。
【０２８７】
別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２８８】
別の実施形態において、２つのＲ１０は、同一炭素原子に付着している場合、一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）スピロシクロアルキル又はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、隣接炭素原子上に存在する場合、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着している炭素原子と一緒に、架橋（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２８９】
上記式の一部の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲンである。
【０２９０】
別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、ハロゲンである。
【０２９１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。
【０２９２】
別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。
【０２９３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択され、選択される。別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。
【０２９４】
別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。
【０２９５】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。別の実施形態では、ｍは０又は１である。さらに別の実施形態では、ｍは１又は２である。別の実施形態では、ｍは０である。さらに別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。
【０２９６】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、ｍ１は０又は１である。さらに別の実施形態では、ｍ１は１又は２である。別の実施形態では、ｍ１は０である。さらに別の実施形態では、ｍ１は１である。別の実施形態では、ｍ１は２である。
【０２９７】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、ｎ１は、１、２、又は３である。別の実施形態では、ｎ１は０又は１である。別の実施形態では、ｎ１は１又は２である。別の実施形態では、ｎ１は２又は３である。別の実施形態では、ｎ１は０である。別の実施形態では、ｎ１は１である。別の実施形態では、ｎ１は２である。別の実施形態では、ｎ１は３である。
【０２９８】
上記式の一部の実施形態において、ｎ２は、１である。別の実施形態において、ｎ２は、２である。
【０２９９】
上記式の一部の実施形態において、ｎ３は、１である。別の実施形態において、ｎ３は、２である。
【０３００】
上記式の一部の実施形態において、ｎ２は、１であり、ｎ３は、１である。別の実施形態において、ｎ２は、２であり、ｎ３は、１である。さらに別の実施形態において、ｎ２は、１であり、ｎ３は、２である。別の実施形態において、ｎ２は、１又は２であり、ｎ３は、１である。さらに別の実施形態において、ｎ２は、１又は２であり、ｎ３は、２である。別の実施形態において、ｎ２は、１であり、ｎ３は、１又は２である。さらに別の実施形態において、ｎ２は、２であり、ｎ３は、１又は２である。
【０３０１】
上記式の一部の実施形態において、それぞれのｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である。別の実施形態において、それぞれのｓ及びｎは、独立して、１又は２であり、ｓ＋ｎは、≦４である。別の実施形態において、それぞれのｓ及びｎは、独立して、２又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である。別の実施形態において、ｓは、１であり、ｎは、１である。別の実施形態において、ｓは、２であり、ｎは、２である。別の実施形態において、ｓは、１であり、ｎは、２である。別の実施形態において、ｓは、２であり、ｎは、１である。別の実施形態において、ｓは、３であり、ｎは、１である。別の実施形態において、ｓは、１であり、ｎは、３である。
【０３０２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３４】
2021529812.tif 000036
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３０３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３５】
2021529812.tif 000037
であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３０４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３６】
2021529812.tif 000038
であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３０５】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３７】
2021529812.tif 000039
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３０６】
上記式の一部の実施形態においてＲ１は、
【化３８】
2021529812.tif 000040
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３０７】
上記式の一部の実施形態においてＲ１は、
【化３９】
2021529812.tif 000041
であり、ｎ１は、１又は２である。
【０３０８】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４０】
2021529812.tif 000042
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３０９】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４１】
2021529812.tif 000043
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３１０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４２】
2021529812.tif 000044
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｘ１は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｈである。
【０３１１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４３】
2021529812.tif 000045
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｘ１は、Ｈである。
【０３１２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４４】
2021529812.tif 000046
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｘ２は、Ｈである。
【０３１３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４５】
2021529812.tif 000047
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３１４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４６】
2021529812.tif 000048
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｘ１は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｈである。
【０３１５】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４７】
2021529812.tif 000049
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｘ１は、Ｈである。
【０３１６】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４８】
2021529812.tif 000050
であり、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’、であり、Ｘ２は、Ｈである。
【０３１７】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３１８】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３１９】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３２０】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３２１】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３２２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化４９】
2021529812.tif 000051
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０である。
【０３２３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５０】
2021529812.tif 000052
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３２４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５１】
2021529812.tif 000053
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３２５】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３２６】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３２７】
上記式の一部の実施形態において、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３２８】
上記式の一部の実施形態において、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３２９】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５２】
2021529812.tif 000054
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３３０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５３】
2021529812.tif 000055
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３３１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５４】
2021529812.tif 000056
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３３２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５５】
2021529812.tif 000057
であり、ｍ１は、０である。
【０３３３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５６】
2021529812.tif 000058
であり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３３４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５７】
2021529812.tif 000059
であり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３３５】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５８】
2021529812.tif 000060
であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３３６】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化５９】
2021529812.tif 000061
であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３３７】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６０】
2021529812.tif 000062
であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３３８】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０である。
【０３３９】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３４０】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３４１】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３４２】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３４３】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３４４】
上記式の一部の実施形態において、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３４５】
上記式の一部の実施形態において、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３４６】
上記式の一部の実施形態において、ｍ１は、０であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３４７】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６１】
2021529812.tif 000063
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、２である。
【０３４８】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６２】
2021529812.tif 000064
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３４９】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６３】
2021529812.tif 000065
であり、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３５０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６４】
2021529812.tif 000066
であり、ｍ１は、２である。
【０３５１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６５】
2021529812.tif 000067
であり、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３５２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６６】
2021529812.tif 000068
であり、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３５３】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、２である。
【０３５４】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３５５】
上記式の一部の実施形態において、ｎ１は、１又は２であり、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３５６】
上記式の一部の実施形態において、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３５７】
上記式の一部の実施形態において、ｍ１は、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３５８】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６７】
2021529812.tif 000069
であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２である。
【０３５９】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６８】
2021529812.tif 000070
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３６０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化６９】
2021529812.tif 000071
であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３６１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７０】
2021529812.tif 000072
であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３６２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７１】
2021529812.tif 000073
であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１である。
【０３６３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７２】
2021529812.tif 000074
であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３６４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７３】
2021529812.tif 000075
であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３６５】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７４】
2021529812.tif 000076
であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３６６】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７５】
2021529812.tif 000077
であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３６７】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７６】
2021529812.tif 000078
であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３６８】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７７】
2021529812.tif 000079
であり、ｍは、０又は１である。
【０３６９】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７８】
2021529812.tif 000080
であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３７０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化７９】
2021529812.tif 000081
であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３７１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化８０】
2021529812.tif 000082
であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３７２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化８１】
2021529812.tif 000083
であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３７３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化８２】
2021529812.tif 000084
であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３７４】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１である。
【０３７５】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３７６】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３７７】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３７８】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３７９】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３８０】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３８１】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３８２】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３８３】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３８４】
上記式の一部の実施形態において、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３８５】
上記式の一部の実施形態において、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【０３８６】
上記式の一部の実施形態において、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３８７】
上記式の一部の実施形態において、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３８８】
上記式の一部の実施形態において、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０３８９】
上記式の一部の実施形態において、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。
【０３９０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化８３】
2021529812.tif 000085
であり、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化８４】
2021529812.tif 000086
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化８５】
2021529812.tif 000087
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化８６】
2021529812.tif 000088
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又はそれぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化８７】
2021529812.tif 000089
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化８８】
2021529812.tif 000090
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又はそれぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化８９】
2021529812.tif 000091
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９０】
2021529812.tif 000092
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９１】
2021529812.tif 000093
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、２である。
【０３９１】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９２】
2021529812.tif 000094
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９３】
2021529812.tif 000095
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９４】
2021529812.tif 000096
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９５】
2021529812.tif 000097
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０３９２】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９６】
2021529812.tif 000098
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９７】
2021529812.tif 000099
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９８】
2021529812.tif 000100
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、２である。
【０３９３】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９９】
2021529812.tif 000101
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１００】
2021529812.tif 000102
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０１】
2021529812.tif 000103
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０２】
2021529812.tif 000104
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、２である。
【０３９４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０３】
2021529812.tif 000105
であり、Ｒ２は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０４】
2021529812.tif 000106
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０５】
2021529812.tif 000107
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０６】
2021529812.tif 000108
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又はそれぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０７】
2021529812.tif 000109
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又はそれぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０８】
2021529812.tif 000110
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又はそれぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０９】
2021529812.tif 000111
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又はそれぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、２である。
【０３９５】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１０】
2021529812.tif 000112
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１１】
2021529812.tif 000113
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１２】
2021529812.tif 000114
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１３】
2021529812.tif 000115
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、２である。
【０３９６】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１４】
2021529812.tif 000116
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１５】
2021529812.tif 000117
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１６】
2021529812.tif 000118
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１７】
2021529812.tif 000119
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１８】
2021529812.tif 000120
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１９】
2021529812.tif 000121
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２０】
2021529812.tif 000122
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、２である。
【０３９７】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２１】
2021529812.tif 000123
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２２】
2021529812.tif 000124
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されているｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２３】
2021529812.tif 000125
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２４】
2021529812.tif 000126
であり、Ｒ２は、メチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、２である。
【０３９８】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２５】
2021529812.tif 000127
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２６】
2021529812.tif 000128
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２７】
2021529812.tif 000129
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又はそれぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２８】
2021529812.tif 000130
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２９】
2021529812.tif 000131
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３０】
2021529812.tif 000132
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３１】
2021529812.tif 000133
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎ１は、２である。
【０３９９】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３２】
2021529812.tif 000134
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３３】
2021529812.tif 000135
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３４】
2021529812.tif 000136
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３５】
2021529812.tif 000137
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０４００】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３６】
2021529812.tif 000138
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３７】
2021529812.tif 000139
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３８】
2021529812.tif 000140
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、１又は２つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、２である。
【０４０１】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３９】
2021529812.tif 000141
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０４０２】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４０】
2021529812.tif 000142
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４１】
2021529812.tif 000143
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４２】
2021529812.tif 000144
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ｎ１は、２である。
【０４０３】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４３】
2021529812.tif 000145
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｓは、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４４】
2021529812.tif 000146
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４５】
2021529812.tif 000147
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０４０４】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４６】
2021529812.tif 000148
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４７】
2021529812.tif 000149
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４８】
2021529812.tif 000150
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４９】
2021529812.tif 000151
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０４０５】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５０】
2021529812.tif 000152
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５１】
2021529812.tif 000153
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５２】
2021529812.tif 000154
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０４０６】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５３】
2021529812.tif 000155
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５４】
2021529812.tif 000156
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５５】
2021529812.tif 000157
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５６】
2021529812.tif 000158
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０４０７】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５７】
2021529812.tif 000159
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５８】
2021529812.tif 000160
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５９】
2021529812.tif 000161
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、２である。Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０４０８】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６０】
2021529812.tif 000162
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６１】
2021529812.tif 000163
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６２】
2021529812.tif 000164
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６３】
2021529812.tif 000165
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０４０９】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６４】
2021529812.tif 000166
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６５】
2021529812.tif 000167
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ又は１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールにより場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０４１０】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６６】
2021529812.tif 000168
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６７】
2021529812.tif 000169
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６８】
2021529812.tif 000170
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６９】
2021529812.tif 000171
であり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｓは、１又は２であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７’は、Ｈ又は１〜３つのＲ８により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【０４１１】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７０】
2021529812.tif 000172
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７１】
2021529812.tif 000173
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｍ１は、０である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７２】
2021529812.tif 000174
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７３】
2021529812.tif 000175
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０４１２】
上記式の一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７４】
2021529812.tif 000176
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７５】
2021529812.tif 000177
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｍ１は、０である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７６】
2021529812.tif 000178
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７７】
2021529812.tif 000179
であり、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である。
【０４１３】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７８】
2021529812.tif 000180
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ｎ１は、１又は２である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７９】
2021529812.tif 000181
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ｎ１は、１である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１８０】
2021529812.tif 000182
であり、Ｒ２は、Ｈであり、ｍ１は、０であり、Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’であり、Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ｎ１は、２である。
【０４１４】
実施形態１：式（Ｉ’）（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、Ｈ若しくはＤであり、又はＲａ及びＲｂは、それらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成しており；
Ｒ１は、
【化１８１】
2021529812.tif 000183
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、若しくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ３は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ７’であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１１により場合により置換されており；又は
Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１０により場合により置換されており；
それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＮＨ２であり、アルコキシは、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；又は
２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択され；
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｎ１は、０、１、２、又は３であり；
ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり；
それぞれのｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である）の化合物
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０４１５】
実施形態２：式（Ｉ）（式中、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
Ｒ１は、
【化１８２】
2021529812.tif 000184
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、若しくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ３は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は２つのＲ３は、隣接炭素原子上に存在する場合、一緒に、フェニル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ７’であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、１〜３つのＲ８により場合により置換されており；又は
Ｒ７及びＲ７’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜４つのＲ９により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ２及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；又は
Ｒ３及びＲ７は、それらが付着している窒素及び炭素原子と一緒に、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜４つのＲ１０により場合により置換されており；
それぞれのＲ９は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ９は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれの出現において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２であり；又は
２つのＲ１０は、それらが付着している原子と一緒に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル若しくはそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、若しくは−ＮＨ２から選択される１〜４つの置換基により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｎ１は、０、１、２、又は３であり；
それぞれのｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ｓ＋ｎは、≦４である）
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、実施形態１の化合物。
【０４１６】
実施形態３：Ｒ１は、
【化１８３】
2021529812.tif 000185
である、実施形態１又は２の化合物。
【０４１７】
実施形態４：ｎ１は、１又は２である、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物。
【０４１８】
実施形態５：ｍ１は、０である、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４１９】
実施形態６：ｍ１は、２である、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０４２０】
実施形態７：Ｒ１は、
【化１８４】
2021529812.tif 000186
である、実施形態１の化合物。
【０４２１】
実施形態８：ｎは、２であり、ｓは、１又は２である、実施形態７の化合物。
【０４２２】
実施形態９：ｍは、０又は１である、実施形態７又は８の化合物。
【０４２３】
実施形態１０：式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉａ−１）若しくは式（Ｉｂ−１）；又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、実施形態１又は２の化合物。
【０４２４】
実施形態１１：式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｃ−１）、式（Ｉｄ−１）、式（Ｉｅ−１）、式（Ｉｆ−１）、式（Ｉｇ−１）、式（Ｉｈ−１）、式（Ｉｉ−１）、若しくは式（Ｉｊ−１）；又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、実施形態１又は２の化合物。
【０４２５】
実施形態１２：式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、式（Ｉｐ）、式（Ｉｋ−１）、式（Ｉｌ−１）、式（Ｉｍ−１）、式（Ｉｎ−１）、式（Ｉｏ−１）、若しくは式（Ｉｐ−１）、又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、実施形態１又は２の化合物。
【０４２６】
実施形態１３：Ｒ５は、−ＯＲ６である、実施形態１〜１２のいずれか１つの化合物。
【０４２７】
実施形態１４：Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ７’である、実施形態１〜１２のいずれか１つの化合物。
【０４２８】
実施形態１５：式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、式（Ｉｓ）、式（Ｉｔ）、式（Ｉｑ−１）、式（Ｉｒ−１）、式（Ｉｓ−１）、若しくは式（Ｉｔ−１）；又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、実施形態１又は２の化合物。
【０４２９】
実施形態１６：Ｒ２は、Ｈ又はメチルである、実施形態１〜１５のいずれか１つの化合物。
【０４３０】
実施形態１７：以下から選択される、実施形態１の化合物。
【０４３１】
【表１】
2021529812.tif 000187
【０４３２】
【表２】
2021529812.tif 000188
【０４３３】
【表３】
2021529812.tif 000189
【０４３４】
【表４】
2021529812.tif 000190
【０４３５】
【表５】
2021529812.tif 000191
【０４３６】
【表６】
2021529812.tif 000192
【０４３７】
【表７】
2021529812.tif 000193
【０４３８】
【表８】
2021529812.tif 000194
【０４３９】
【表９】
2021529812.tif 000195
【０４４０】
【表１０】
2021529812.tif 000196
【０４４１】
【表１１】
2021529812.tif 000197
【０４４２】
【表１２】
2021529812.tif 000198
【０４４３】
【表１３】
2021529812.tif 000199
【０４４４】
【表１４】
2021529812.tif 000200
【０４４５】
【表１５】
2021529812.tif 000201
【０４４６】
【表１６】
2021529812.tif 000202
【０４４７】
【表１７】
2021529812.tif 000203
【０４４８】
【表１８】
2021529812.tif 000204
【０４４９】
【表１９】
2021529812.tif 000205
【０４５０】
【表２０】
2021529812.tif 000206
【０４５１】
【表２１】
2021529812.tif 000207
【０４５２】
【表２２】
2021529812.tif 000208
【０４５３】
【表２３】
2021529812.tif 000209
【０４５４】
【表２４】
2021529812.tif 000210
【０４５５】
【表２５】
2021529812.tif 000211
【０４５６】
【表２６】
2021529812.tif 000212
【０４５７】
【表２７】
2021529812.tif 000213
【０４５８】
【表２８】
2021529812.tif 000214
【０４５９】
【表２９】
2021529812.tif 000215
【０４６０】
【表３０】
2021529812.tif 000216
【０４６１】
【表３１】
2021529812.tif 000217
【０４６２】
【表３２】
2021529812.tif 000218
【０４６３】
【表３３】
2021529812.tif 000219
【０４６４】
【表３４】
2021529812.tif 000220
【０４６５】
【表３５】
2021529812.tif 000221
【０４６６】
【表３６】
2021529812.tif 000222
【０４６７】
実施形態１８．治療有効量の実施形態１〜１７のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【０４６８】
実施形態１９．少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、実施形態１８の医薬組成物。
【０４６９】
実施形態２０．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、実施形態１８又は実施形態１９の医薬組成物。
【０４７０】
実施形態２１．ＩＫＺＦ２を分解させる方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【０４７１】
実施形態２２．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【０４７２】
実施形態２３．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【０４７３】
実施形態２４．細胞の増殖を低下させる方法であって、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を細胞に接触させること、及びＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることを含む方法。
【０４７４】
実施形態２５．癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【０４７５】
実施形態２６．癌が、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、実施形態２５の方法。
【０４７６】
実施形態２７．癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である、実施形態２５の方法。
【０４７７】
実施形態２８．対象のＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜１７のいずれか１つに係る化合物、又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
【０４７８】
実施形態２９．実施形態２１〜２８のいずれか１つの方法であって、投与が経口、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）、皮下、注射又は点滴で行われる、方法。
【０４７９】
実施形態３０．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、実施形態１〜１７のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
【０４８０】
実施形態３１．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置用薬剤の製造における、実施形態１〜１７のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【０４８１】
実施形態３２．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置用薬剤の製造における使用のための、実施形態１〜１７のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
【０４８２】
実施形態３３．疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、実施形態３２の化合物。
【０４８３】
実施形態３４．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、実施形態１〜１７のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【０４８４】
実施形態３５．疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、実施形態３４の使用。
【０４８５】
実施形態３６：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態２５の方法。
【０４８６】
実施形態３７：疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態３２の化合物。
【０４８７】
実施形態３８．疾患又は障害が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態３４の使用。
【０４８８】
本開示の別の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、（＋）又は（−）エナンチオマーであり得る。
【０４８９】
それらの混合物を含む全ての異性体が本開示内に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置になる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図されている。
【０４９０】
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミド又はイミノエーテル）存在し得る。そのような互変異性体は、全て本開示の一部として本明細書で企図されている。
【０４９１】
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形態で存在し得る。本開示の化合物の全ての立体異性体並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。さらに、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態であり得る。分析結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態について収集されたデータを反映し得る。
【０４９２】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやモーシェル酸クロリドなどのキラル補助剤）と反応させて、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解など）することで分離できる。また、一部の本開示の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である可能性があり、本開示の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０４９３】
本開示の化合物が異なる互変異性体形態で存在する可能性もあり、そのような形態は、全て本開示及び化学構造及び名称の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。
【０４９４】
エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在する可能性がある）、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在する可能性があるものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体は、（例えば、幾何異性体、光学異性体など同類のもの）、位置異性体であると同様に（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル）、本開示の範囲内であると意図される。（例えば、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型との両方及び混合物が本開示の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。）本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、或いは例えばラセミ体として又は他の全て若しくは他の選択された立体異性体と混合される。
【０４９５】
本開示の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告により定義されたように、Ｓ又はＲ配置を有することができる。特定の実施形態では、各非対称原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰率、少なくとも６０％エナンチオマー過剰率、少なくとも７０％エナンチオマー過剰率、少なくとも８０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−の形態で存在する。
【０４９６】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることを意図している。
【０４９７】
本開示の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式の化合物への言及は、特に明記しない限り、一般にその塩への言及を含むと理解される。
【０４９８】
化合物及び中間体は、単離され、化合物自体として使用され得る。本明細書で与えられる式は、いずれも化合物の同位体標識形態と同様に非標識形態を示すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられることを除いて、本明細書に示された式で描かれた構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及びそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐなどの同位体が含まれる。本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物を含む。このような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織内分布アッセイを含むか、又は患者の放射線処置において、代謝研究（１４Ｃを使用）、反応速度論研究（２Ｈ又は３Ｈを使用）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又はイメージング技術に役立つ。特に、１８Ｆ、１１Ｃ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい可能性がある。
【０４９９】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）での置換は、代謝の安定性が向上するため、特定の治療上の利点が得られる可能性がある。例えば、インビボにおいて半減期の延長、必要な投与量の削減、ＣＹＰ４５０阻害の低減（競合又は時間依存）又は治療指数の改善である。例えば、重水素による置換は、競合ＣＹＰ４５０阻害、時間依存ＣＹＰ４５０不活性化など、重水素化されていない化合物の望ましくない副作用を調節し得る。これに関連して、重水素は、本開示の化合物における置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と自然存在度との比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と表示される場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子に対して少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素の取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０５００】
本開示の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の従来の技術により、又は下記の非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、スキーム又は実施例及び調整の開示された手順を実施することにより調製することができる。
【０５０１】
本開示に従い薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０５０２】
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
【０５０３】
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のタンパク質に対し選択的である。本明細書で使用される場合、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、他のタンパク質よりも効果的に特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、化合物の、特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する能力を、他のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することにより特定することができる。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、選択的ＩＫＺＦ２調節剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、任意の他のタンパク質、特にＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）からの任意のタンパク質（転写因子）よりも効果的にＩＫＺＦ２タンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又はＩＫＺＦ２タンパク質を分解する本願の化合物を指す。
【０５０６】
「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、化合物の、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質のレベルを調節する能力と比較することにより特定することができる。例えば、物質は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベル並びにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５及び他のタンパク質を調節する能力についてアッセイされ得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０を測定することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択的ＩＫＺＦ２分解剤は、化合物の、ＩＫＺＦ２を分解する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定される。
【０５０７】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示すＩＫＺＦ２分解剤である。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５０８】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５０９】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１０】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１１】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１２】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１３】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１４】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１５】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１６】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２の分解は、ＥＣ５０によって測定される。
【０５１８】
効力は、ＥＣ５０値によって決定することができる。実質的に同様の分解条件下で決定される場合、より低いＥＣ５０値を有する化合物は、より高いＥＣ５０値を有する化合物と比較してより強力な分解剤である。いくつかの実施形態では、実質的に同様の条件は、特定のタンパク質又はそのいずれかの断片を発現する細胞におけるタンパク質レベルの分解を決定することを含む。
【０５１９】
本開示は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体並びに本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象とする。
【０５２０】
Ｅ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製され得る。適切な合成経路は、以下に与えられるスキームに示されている。
【０５２１】
本開示の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示されるように、有機合成の分野で公知の方法により調製され得る。以下のスキームでは、一般的な原則又は化学に従い、必要に応じて感受性又は反応性基の保護基が使用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス並びに反応条件及びそれらの実行順序は、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の調製と一致しているものとする。
【０５２２】
当業者は、本開示の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は、（合成で特定されない限り）可能な立体異性体の全てを含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成により又は最終生成物若しくは任意の都合の良い中間体の分割により得られ得る。最終生成物、中間体又は出発物質の分離は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって影響を受け得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０５２３】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、又は公知の有機、無機及び／又は酵素プロセスを使用して合成され得る。
【０５２４】
化合物の調製
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法又は当業者に理解されるようなその変形と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、以下に説明する方法を含むが、これらに限定されるものではない。
【０５２５】
本開示の化合物は、中間体Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ及びＶ−ｄの組み立ての異なる順序を含む一般スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶに概説されるステップに従うことにより合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献の公知の手順によって若しくは図示されているように作製される。
【０５２６】
一般スキームＩ
【化１８５】
2021529812.tif 000223
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、ｍ１、及びｎ１は、式（Ｉ’）に定義のとおりである。
【０５２７】
中間体Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、及びＩ−ｄを使用することにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ１は、
【化１８６】
2021529812.tif 000224
であり、Ｒ７’は、Ｈ又は場合により置換されているアルキル（１つ以上のＲ８により場合により置換されている）である）の化合物を調製する一般的手法は、一般スキームＩに概説される。Ｒａ及びＲｂがＨである場合、Ｉ−ａを１，２−ジアミンＩ−ｂと、触媒（例えば、ＣｕＩ又はＲｕＰｈｏｓパラダサイクル）、塩基（例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ））を使用し、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１，４−ジオキサン）中で、場合により高温においてカップリングすることにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）の所望化合物を生じさせる。Ｒａ及びＲｂがそれらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成している場合、Ｉ−ａと１，２−ジアミンＩ−ｂとのカップリングは、塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔ）を使用し、溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ））中で、場合により高温において達成して式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）の所望化合物を得ることができる。（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）のアルデヒドＩ−ｄによる還元的アミノ化は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の所望化合物を提供する。或いは、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の化合物は、（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）を、ハロゲン化アルキル、トシル酸塩又はメシル酸塩Ｉ−ｃにより、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホラミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）（ＤＭＦ）など）中で、場合により高温においてアルキル化することにより得ることができる。
【０５２８】
一般スキームＩＩ
【化１８７】
2021529812.tif 000225
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｓ、及びｎは、式（Ｉ’）に定義のとおりである。
【０５２９】
中間体Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、及びＩＩ−ｂを使用することにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ１は、
【化１８８】
2021529812.tif 000226
であり、Ｒ７’は、Ｈ又は場合により置換されているアルキル（１つ以上のＲ８により場合により置換されている）である）の化合物を調製する一般的手法は、一般スキームＩＩに概説される。Ｒａ及びＲｂがＨである場合、Ｉ−ａを１，２−ジアミンＩＩ−ｂと、触媒（例えば、ＣｕＩ又はＲｕＰｈｏｓパラダサイクル）、塩基（例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ））を使用し、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１，４−ジオキサン）中で、場合により高温においてカップリングすることにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）の所望化合物を生じさせる。Ｒａ及びＲｂがそれらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成している場合、Ｉ−ａと１，２−ジアミンＩＩ−ｂとのカップリングは、塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）を使用し、溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ））中で、場合により高温において達成して式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）の所望化合物を得ることができる。（Ｉ）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）のアルデヒドＩ−ｄによる還元的アミノ化は、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の所望化合物を提供する。或いは、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の化合物は、（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）を、ハロゲン化アルキル、トシル酸塩又はメシル酸塩Ｉ−ｃにより、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中で、場合により高温においてアルキル化することにより得ることができる。
【０５３０】
一般スキームＩＩＩ
【化１８９】
2021529812.tif 000227
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｍ１、及びｎ１は、式（Ｉ’）に定義のとおりである。
【０５３１】
中間体Ｉ−ａ及びＩＩＩ−ａを使用することにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ１は、
【化１９０】
2021529812.tif 000228
であり、Ｒ５は、−ＯＲ６である）の化合物を調製する一般的手法は、一般スキームＩＩＩに概説される。Ｉ−ａを１，２−アミノエーテルＩＩＩ−ａ（式中、Ｒ６は、ベンジルである）と、触媒（例えば、ＲｕＰｈｏｓパラダサイクル）、塩基（例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ））を使用し、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１，４−ジオキサン）中で、場合により高温においてカップリングすることにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ５は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、ベンジルである）の所望化合物を生じさせる。式（Ｉ’）（式中、Ｒ６は、Ｈである）の化合物は、（Ｉ’）（式中、Ｒ６は、ベンジルである）を、好適な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ２）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＥｔＯＨ）中で、水素ガスの雰囲気下で水素化することにより得ることができる。
【０５３２】
一般スキームＩＶ
【化１９１】
2021529812.tif 000229
式中、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、ｍ１、及びｎ１は、式（Ｉ’）に定義のとおりである。
【０５３３】
或いは、式（Ｉ’）（式中、Ｒ１は、
【化１９２】
2021529812.tif 000230
であり、Ｒａ及びＲｂは、Ｈであり、Ｒ７’は、Ｈ又は場合により置換されているアルキル（１つ以上のＲ８により場合により置換されている）である）の化合物は、中間体Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、及びＩＶ−ｄを使用することにより調製することができ、それは一般スキームＩＶに概説される。ＩＶ−ａを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により、塩基（例えば、ＬｉＴＭＰ、ＬＤＡ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌなど）の存在下で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）中で、場合により低温においてアルキル化することにより、ＩＶ−ｂを提供する。ＩＶ−ｂ及びＩＶ−ｃを、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（ＮａＢＨ３ＣＮ）など）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中で反応させることにより、ＩＶ−ｄを提供する。ＩＶ−ｄを１，２−ジアミンＩ−ｂと、触媒（例えば、ＣｕＩ又はＲｕＰｈｏｓパラダサイクル）、塩基（例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ））を使用し、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１，４−ジオキサン）中で、場合により高温においてカップリングすることにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）の所望化合物を生じさせる。（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）のアルデヒドＩ−ｄによる還元的アミノ化は、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の所望化合物を提供する。或いは、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の化合物は、（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）を、ハロゲン化アルキル、トシル酸塩又はメシル酸塩Ｉ−ｃにより、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中で、場合により高温においてアルキル化することにより得ることができる。
【０５３４】
一般スキームＶ
【化１９３】
2021529812.tif 000231
式中、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、ｍ１、及びｎ１は、式（Ｉ’）に定義のとおりである。
【０５３５】
中間体ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、及びＶ−ｄを使用することにより、式（Ｉ’）（式中、Ｒ１は、
【化１９４】
2021529812.tif 000232
であり、Ｒａ及びＲｂは、それらが付着している原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成していおり、Ｒ７’は、Ｈ又は場合により置換されているアルキル（１つ以上のＲ８により場合により置換されている）である）の化合物を調製する一般的手法は、一般スキームＶに概説される。Ｖ−ａをＩＶ−ｃとマイルドな塩基（例えば、ＫＯＡｃ）の存在下で、溶媒（例えば、ＨＯＡｃ）中で、場合により高温において反応させることにより、中間体Ｖ−ｂを生じさせる。Ｖ−ｂと、必要により適切なアミン保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど）により保護されている１，２−ジアミンＶ−ｃとのカップリングは、塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）を使用し、溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）中で、場合により高温において達成してＶ−ｄ（式中、Ｒ７’は、Ｈである）を得ることができる。或いは、このようなカップリングは、触媒（例えば、ＣｕＩ又はＲｕＰｈｏｓパラダサイクル）、塩基（例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ））を使用し、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１，４−ジオキサン）中で、場合により高温において実施することができる。Ｖ−ｄ上のアミン保護基がＢｏｃ基である場合、脱保護は、強酸（例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を使用し、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなど）中で達成して（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）の化合物を提供することができる。（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）のアルデヒドＩ−ｄによる還元的アミノ化により、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の所望化合物を提供する。或いは、式（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｒ８により場合により置換されているアルキルである）の化合物は、（Ｉ’）（式中、Ｒ７’は、Ｈである）をハロゲン化アルキル、トシル酸塩又はメシル酸塩Ｉ−ｃにより、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中で、場合により高温においてアルキル化することにより得ることができる。
【０５３６】
上記のプロセスで得られたエナンチオマー、ジアステレオマー及びシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩法、順相、逆相又はキラルカラムを使用したクロマトグラフィーによって単一成分に分離できる。
【０５３７】
本開示の化合物又は中間体から得られるラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸又は塩基で得られたジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸又は塩基化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶化により、本開示の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために塩基性部分構造を使用することができる。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
【０５３８】
得られた立体異性体の混合物は、いずれも成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【０５３９】
上記の説明及び式において、様々な基Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｍ１、ｎ、ｎ１及びｓ並びに他の変数は、特に明記しない限り、上記で定義した通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、一般スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ’）の化合物の一般的な合成方法論を説明するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
【０５４０】
Ｆ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の使用方法
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５４１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５４２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５４３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５４４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５４５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５４６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５４７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５４８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０５４９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５５０】
本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２の分解剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０５５１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０５５２】
別の態様では、本開示は、媒介されるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０５５３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０５５４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０５５５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０５５６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０５５７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０５５８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０５５９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
【０５６０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
【０５６１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
【０５６２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によるＩＫＺＦ２活性の阻害における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性の阻害における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５７２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０５７３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０５７４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するか、低下させるか又は減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０５７５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０５７６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０５７７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０５７８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５７９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５８０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５８１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
【０５８２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
【０５８３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
【０５８４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
【０５８５】
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０５８６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０５８７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０５８８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５８９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５９０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
【０５９１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
【０５９２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０５９３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５９４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５９５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５９６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５９７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５９８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５９９】
本開示の別の態様は、癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６００】
別の態様では、本開示は、癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６０１】
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６０２】
別の態様では、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６０３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６０４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６０５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６０６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６０７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６０８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６０９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６１０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６１１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６１２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６１３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６１４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６１５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６１６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６１７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６１８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６１９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解に使用するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６２９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うことにおける使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６３０】
別の態様では、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６３１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６３２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６３３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６３４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６３５】
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０６３６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０６３７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０６３８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０６３９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６４０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６４１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６４２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６４３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６４４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６４５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６４６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６４７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６４８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６４９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うことにおける使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５６】
別の態様では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性又はＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６５９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６６０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０６６１】
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物と接触させることと、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０６６２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０６６３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０６６４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０６６５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
【０６６６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６６７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【０６６８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６６９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
【０６７０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６７１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６７２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６７３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６７４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６７５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６７６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０６７７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関する。
【０６７８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０６７９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６８０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６８１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６８２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６８３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６８４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６８５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６８６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６８７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６８８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６８９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６９０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６９１】
本開示の化合物は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、及び軟部組織肉腫であって、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌から選択されるもの、免疫応答が欠損している癌、免疫原性癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、並びに消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含むが、これらに限定されない癌の処置に使用することができる。
【０６９２】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌及び軟部組織肉腫から選択され、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含むが、これらに限定されない疾患又は障害である。
【０６９３】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌及び軟部組織肉腫から選択され、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含むが、これらに限定されない疾患又は障害である。
【０６９４】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の癌並びにＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌及び軟部組織肉腫から選択され、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される癌である。  
【０６９５】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により調節される。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により低下する。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により減少する。
【０６９６】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により調節される。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により低下する。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により減少する。
【０６９７】
ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する本開示の化合物又は組成物の１つの治療用途は、癌及び転移に罹患している患者又は対象に処置を提供することである。
【０６９８】
本開示の開示された化合物は、対象における障害を処置又は予防するため、且つ／又はその発症を予防するために有効量で投与することができる。
【０６９９】
本願の化合物は、１つ以上の治療薬（医薬の組み合わせ）又はモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療有効量で投与することができる。例えば、他の抗増殖、抗癌、免疫調節又は抗炎症物質と相乗効果が生じ得る。本願の化合物が他の治療と組み合わせて投与される場合、共投与される化合物の投与量は、当然のことながら、使用される共薬物の種類、使用される特定の薬物、処置される状態などに応じて変動する。
【０７００】
併用療法には、対象化合物を他の生物活性成分（限定されないが、第２の異なる抗腫瘍薬又はＨｅｌｉｏｓ若しくは別の癌標的を標的とする第２の薬剤など）及び非薬物療法（限定されないが、手術又は放射線処置など）とさらに組み合わせて投与することが含まれる。例えば、本願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本願の化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて使用することができる。本願の化合物は、他の薬物療法又は処置様式と同時に（単一の製剤又は別個の製剤として）又は連続して投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又は過程中に２つ以上の薬剤の投与を想定している。
【０７０１】
Ｇ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の投与、医薬組成物及び投与
開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。
【０７０２】
意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液剤、懸濁液又は同様のもの、ときに単位用量で従来の医薬品慣行と一致する固体、半固体又は液体の剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、且つ製薬分野の当業者に周知の形態を全て使用して投与することもできる。
【０７０３】
実例的な医薬組成物は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例えば精製水、硬化油若しくは部分硬化植物油などのトリグリセリド油又はその混合物、コムオイル（ｃｏｍ  ｏｉｌ）、オリーブオイル、ひまわり油、ベニバナ油、ＥＰＡ若しくはＤＨＡなどの魚油又はそれらのエステル若しくはトリグリセリド又はそれらの混合物、オメガー３脂肪酸又はそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン、ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコール（錠剤用にも）、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカンスなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／又はポリビニルピロリドン（必要に応じて）、ｄ）崩壊剤、例えばでんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサラタンガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩又は発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料、ｆ）乳化剤又は分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ，ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ又は他の許容される乳化剤及び／又はｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などを含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
【０７０４】
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解又は混合され、それにより注射可能な等張溶液又は懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶性にする。
【０７０５】
開示された化合物は、担体として例えばプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用し、脂肪乳化剤又は懸濁液から調製可能な坐剤として製剤化することもできる。
【０７０６】
開示された化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成され得る。
【０７０７】
いくつかの実施形態では、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記述されているように、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０７０８】
開示された化合物が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により、開示された化合物は、送達され得る。開示された化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロック共重合体など、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー群に結合できる。一実施形態では、開示された化合物は、例えば、ポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合していない。
【０７０９】
非経口注射投与は、一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、注射前に液体に溶解するのに適した液体溶液若しくは懸濁液又は固体形態のいずれかとして従来の形態で調製され得る。
【０７１０】
本開示の別の態様は、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤又は界面活性剤をさらに含む可能性がある。
【０７１１】
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量又は体積による本開示された化合物の約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％又は約１％〜約２０％を含み得る。
【０７１２】
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つが本開示の化合物を含む２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル又は分割ホイル小包など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に通常使用されるブリスターパックである。
【０７１３】
本開示のキットは、例えば、経口及び非経口などの異なる投薬形態で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため又は互いに対して別個の組成物を滴定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは、通常、投与の指示を含む。
【０７１４】
開示された化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状、処置される状態の重症度；投与経路、患者の腎又は肝機能及び使用される特定の開示化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対抗又は阻止するために必要な有効量の薬剤を迅速に決定及び処方することができる。
【０７１５】
開示された化合物の有効投薬量は、示された効果のために使用される場合、状態を処置するのに必要に応じて、開示された化合物の約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボ又はインビトロでの使用のための組成物は、開示された化合物の約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００又は５０００ｍｇを含有し得るか、又は投与量リストのある量から別の量までの範囲である。一実施形態では、組成物は、刻み目を入れることのできる錠剤の形態である。
【０７１６】
Ｈ．併用療法
本開示の化合物は、１つ以上の治療薬（医薬併用）又はモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療有効量で投与することができる。例えば、他の抗癌剤との相乗効果が起こり得る。本願の化合物が他の治療法と併せて投与される場合、共投与される化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる併用薬の種類、用いられる具体的な薬物、処置下の病態などに応じて異なることになる。
【０７１７】
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に（単一の製剤又は個別の製剤として）、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における２つ以上の薬物の投与を想定する。治療薬は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与したときに治療活性のある、又は治療活性を亢進させる化学的化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
【０７１８】
一態様では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐薬）、鎮痛薬、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなど、他の治療薬と併用することができる。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ−３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて投与される。
【０７２０】
別の実施形態では、疾患、例えば癌の治療のため、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と組み合わせて１つ以上の化学療法剤が使用され、ここで前記化学療法剤としては、限定はされないが、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
【０７２１】
他の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、上記に記載される１つ以上の他の抗ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルジェツキシマブ、若しくはＨＴ−１９、又は他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えばａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（別名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、又はＴ−ＤＭ１）と組み合わせて使用される。
【０７２２】
他の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、及びＭｅｔ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と併用される。
【０７２３】
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能な、ＡＢＴ  ８６９としても知られているＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載される（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２４】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ−１０３３）；６−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ  ４９７８３９−６２−０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）；及び４−［４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ  １８７７２４−６１−４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２５】
ＥＧＦＲ抗体としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ−７２０００）；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ  ３３９１５１−９６−１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ−８０６、ＣＡＳ  ９４６４１４−０９−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２６】
他のＨＥＲ２阻害剤としては、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブター２−エンアミド、ＰＣＴ公開国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）；ラパチニブ又はトシル酸ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（ＢＩＢＷ−２９９２、ＣＡＳ  ８５０１４０−７２−６）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ  ５９９６２６、ＣＡＳ  ７１４９７１−０９−２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５又はＣＩ−１０３３）；及びＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２７】
Ｈｅｒ３阻害剤としては、ＬＪＭ７１６、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ−８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ−１４００、ＡＶ−２０３、ＭＰ−ＲＭ−１、ＭＭ−１１１、及びＭＥＨＤ−７９４５Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２８】
ＭＥＴ阻害剤としては、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ  ８４９２１７−６８−１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ  ８４９２１７−６４−７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ  １０００８７３−９８−２）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＡＭＧ  ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ−０２３４１０６６）；（３Ｚ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６−［ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル］−キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ  ９４３５４０−７５−８）；２−［４−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ  ９５６９０５−２７−４）；Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ  ９１７８７９−３９−１）；６−［［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオ］−キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ  １０２２１５０−５７−７）；及び（３Ｚ）−５−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−［［３，５−ジメチル−４−［［（２Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ  ４７７５７５−５６−７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２９】
ＩＧＦＲ阻害剤としては、ＢＭＳ−７５４８０７、ＸＬ−２２８、ＯＳＩ−９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ−９２８６０５、ＡＸＬ１７１７、ＫＷ−２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ−５７３、及びＢＩ８３６８４５が挙げられるが、これらに限定されない。概説については、例えば、Ｙｅｅ，ＪＮＣＩ，１０４；９７５（２０１２）を参照されたい。
【０７３０】
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物は、疾患、例えば癌の治療のための、阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またｍＴＯＲ阻害剤、及びＣＤＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増殖シグナル伝達経路阻害剤と併用される。
【０７３１】
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３としても知られる、ＣＡＳ  Ｎｏ．１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ  ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ  １０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ  １２０４５３１−２６−９）；及びトラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ  １２０４５３１−２５−８０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３２】
ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ（又はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０（Ｓｙｍａｎｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（又はＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ  ８１８、ＣＥＰ−３２４９６、ＵＩ−１５２、ＲＡＦ  ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、又はソラフェニブ（又はソラフェニブトシル酸塩若しくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））、又はイピリムマブ（又はＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、若しくはＹｅｒｖｏｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ−０４５７、ＣＡＳ  ６３９０８９−５４−６）、（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ  ９５８８５２−０１−２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ  ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ  １５４４４７−３６−６）、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（ＢＹＬ７１９又はアルペリシブとしても知られる）；２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、又はタセリシブとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３４】
ｍＴｏＲ阻害剤としては、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ  １６４３０１−５１−３）；（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ  １０１３１０１−３６−４）；及びＮ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−□−アスパルチルＬ−セリン、内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ  ９３６４８７−６７−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３５】
ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１としても知られる、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３６】
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のアポトーシス促進剤と併用される。
【０７３７】
例えば、ＩＡＰ阻害剤としては、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ−０９１７、ＡＥＧ−３５１５６、ＡＴ４０６、及びＴＬ３２７１１が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＡＰ阻害剤の他の例としては、全てが参照により本明細書に援用される国際公開第０４／００５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット、及び国際公開第０８／１３４６７９号パンフレットに開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３８】
ＢＣＬ−２阻害剤としては、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（−）ＢＬ−１９３）；オバトクラックス；エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモン−３−カルボキシレート（ＨＡ１４−１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；（−）−ゴシポール酢酸（ＡＴ−１０１）；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７、ＣＡＳ  ８５２８０８−０４−９）；及びナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、ＣＡＳ  ９２３５６４−５１−６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３９】
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）及びＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）としては、デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ−ＥＴＲ１、ＣＡＳ  ６５８０５２−０９−６）；レキサツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＡＳ  ８４５８１６−０２−６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ  ８９６７３１−８２−１）；及びチガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ  ９４６４１５−３４−５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４０】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ  ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸  Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ  ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ  ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ  ９１１２２２−４５−２）；スルホラファン（ＣＡＳ  ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ  １３５８９７−０６−２）；並びにＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号３３））、及びＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４１】
さらなる実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、１つ以上の免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つ以上）と併用される。
【０７４２】
特定の実施形態では、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物）から選択される。
【０７４３】
ＧＩＴＲアゴニスト
いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、疾患、例えば癌の治療のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と併用される。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
【０７４４】
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」という表題で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
【０７４５】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表１に示されるか（例えば、表１に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０７４６】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表１において開示される、配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０７４７】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列、又は配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０７４８】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列、又は配列番号５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６のヌクレオチド配列、又は配列番号６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０７４９】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列、又は配列番号３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号４のアミノ酸配列、又は配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０７５０】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列、又は配列番号７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８のヌクレオチド配列、又は配列番号８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０７５１】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０７５２】
【表３７】
2021529812.tif 000233
【０７５３】
【表３８】
2021529812.tif 000234
【０７５４】
【表３９】
2021529812.tif 000235
【０７５５】
【表４０】
2021529812.tif 000236
【０７５６】
【表４１】
2021529812.tif 000237
【０７５７】
他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ  ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ−９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表２に開示される通りのＢＭＳ−９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７５８】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、及びＭａｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８−１１１８において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７５９】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、及びＰｏｎｔｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７６０】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７６１】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ  ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７６２】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ−１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ−１１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７６３】
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ  １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ  １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、及びＲｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１６；７６（１４  Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  ５６１において開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ  Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン、及びＭＥＤＩ  １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。
【０７６４】
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
【０７６５】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０７６６】
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
【０７６７】
【表４２】
2021529812.tif 000238
【０７６８】
特定の実施形態では、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３若しくはＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の活性、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１活性の阻害が、この用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
【０７６９】
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで行われ得る。いくつかの実施形態では、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ−１−Ｉｇ又はＣＴＬＡ−４  Ｉｇ）、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント；例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／若しくはＴＧＦＲβ、又はこれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる）である。
【０７７０】
一実施形態では、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）、より特定すると、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）の重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４である。一実施形態では、定常領域は、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、若しくは補体機能のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ように改変され、例えば、変異される。
【０７７１】
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、及び第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、又はＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１及びＴＩＭ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１及びＬＡＧ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ２に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３及びＬＡＧ−３に結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−１に対する第１の結合特異性、並びにＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、又はＰＤ−Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２及び第３の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
【０７７２】
特定の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ−１、例えば、ヒトＰＤ−１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３又はＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子、及びＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。
【０７７３】
ＰＤ−１阻害剤と免疫調節物質の他の組合せ（例えば、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲのうちの１つ以上）も、本開示の範囲内である。当該技術分野において知られるか、又は本明細書で開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
【０７７４】
ＰＤ−１阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ−１阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
【０７７５】
例示的なＰＤ−１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載される抗ＰＤ−１抗体分子である。
【０７７６】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、表３に示されるか（例えば、表３に開示されるＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ又はＢＡＰ０４９クローン−Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表３において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２１３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表３において示されるか、又は表３において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０７７７】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号２２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２８６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０７７８】
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号４５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０７７９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列、又は配列番号２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４１のアミノ酸配列、又は配列番号４１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号３７のアミノ酸配列、又は配列番号３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０７８０】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列、又は配列番号２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列、又は配列番号４２又は３８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０７８１】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列、又は配列番号２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４３のアミノ酸配列、又は配列番号４３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号３９のアミノ酸配列、又は配列番号３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０７８２】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列、又は配列番号３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列、又は配列番号４４又は４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０７８３】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０７８４】
【表４３】
2021529812.tif 000239
【０７８５】
【表４４】
2021529812.tif 000240
【０７８６】
【表４５】
2021529812.tif 000241
【０７８７】
【表４６】
2021529812.tif 000242
【０７８８】
【表４７】
2021529812.tif 000243
【０７８９】
【表４８】
2021529812.tif 000244
【０７９０】
【表４９】
2021529812.tif 000245
【０７９１】
【表５０】
2021529812.tif 000246
【０７９２】
【表５１】
2021529812.tif 000247
【０７９３】
【表５２】
2021529812.tif 000248
【０７９４】
他の例示的なＰＤ−１阻害剤
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）が挙げられる。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，００８，４４９号明細書及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのニボルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７９５】
他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ  ３７４５、ＭＫ−３４７５又はＳＣＨ−９００４７５としても知られる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、全体が参照により援用されるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、及び米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのペムブロリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７９６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、全体が参照により援用されるＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのピディリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７９７】
他の抗ＰＤ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書において開示される。他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ  ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０７９８】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０７９９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８００】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８０１】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８０２】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、又はＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ−１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８０３】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＴＳＲ−０４２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８０４】
さらなる既知の抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０８０５】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体のうちの１つと同じＰＤ−１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０８０６】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１若しくはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットにおいて開示されるＢ７−ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
【０８０７】
【表５３】
2021529812.tif 000249
【０８０８】
【表５４】
2021529812.tif 000250
【０８０９】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ−Ｌ１阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）から選択される。
【０８１０】
例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０８１１】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開示されるＢＡＰ０５８−クローンＯ又はＢＡＰ０５８クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表５において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号２１４）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表５において示されるか、又は表５において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０８１２】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号６２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０８１３】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号８９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号９１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号９４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号９５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０８１４】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列、又は配列番号６７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号７７のアミノ酸配列、又は配列番号７７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列、又は配列番号８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８５のアミノ酸配列、又は配列番号８５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０８１５】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列、又は配列番号６８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７８のヌクレオチド配列、又は配列番号７８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列、又は配列番号８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８６のヌクレオチド配列、又は配列番号８６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０８１６】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列、又は配列番号６９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号７９のアミノ酸配列、又は配列番号７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列、又は配列番号８３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８７のアミノ酸配列、又は配列番号８７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０８１７】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列、又は配列番号７６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０のヌクレオチド配列、又は配列番号８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番８４のヌクレオチド配列、又は配列番号８４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８８のヌクレオチド配列、又は配列番号８８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０８１８】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０８１９】
【表５５】
2021529812.tif 000251
【０８２０】
【表５６】
2021529812.tif 000252
【０８２１】
【表５７】
2021529812.tif 000253
【０８２２】
【表５８】
2021529812.tif 000254
【０８２３】
【表５９】
2021529812.tif 000255
【０８２４】
【表６０】
2021529812.tif 000256
【０８２５】
【表６１】
2021529812.tif 000257
【０８２６】
【表６２】
2021529812.tif 000258
【０８２７】
【表６３】
2021529812.tif 000259
【０８２８】
【表６４】
2021529812.tif 000260
【０８２９】
【表６５】
2021529812.tif 000261
【０８３０】
他の例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列（又は、例えば、指定される配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列）を有する、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、又はＭＤＸ−１１０５ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる）から選択される。
【０８３１】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。
【０８３２】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌｌである。
【０８３３】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｍ）としても知られるＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのアテゾリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８３４】
他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）である。
【０８３５】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのアベルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８３６】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，７７９，１０８号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのデュルバルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８３７】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９３６５５９及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのＢＭＳ−９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８３８】
さらなる既知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０８３９】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のうちの１つと同じＰＤ−Ｌ１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０８４０】
【表６６】
2021529812.tif 000262
【０８４１】
【表６７】
2021529812.tif 000263
【０８４２】
ＬＡＧ−３阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＬＡＧ−３阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
【０８４３】
例示的なＬＡＧ−３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＬＡＧ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示される抗ＬＡＧ−３抗体分子である。
【０８４４】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開示されるＢＡＰ０５０−クローンＩ又はＢＡＰ０５０−クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表７において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号１７３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表７において示されるか、又は表７において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０８４５】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１０８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１１０のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０８４６】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１４３又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１４５又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号１４７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１６５又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１６６又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号１６７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１５７又は１５８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０８４７】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列、又は配列番号１１３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１２５のアミノ酸配列、又は配列番号１２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列、又は配列番号１３１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３７のアミノ酸配列、又は配列番号１３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０８４８】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４又は１１５のヌクレオチド配列、又は配列番号１１４又は１１５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２６又は１２７のヌクレオチド配列、又は配列番号１２６又は１２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２若しくは１３３のヌクレオチド配列、又は配列番号１３２若しくは１３３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３８若しくは１３９のヌクレオチド配列、又は配列番号１３８若しくは１３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４若しくは１１５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１２６若しくは１２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２又は１３３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番１３８又は１３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０８４９】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列、又は配列番号１１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１２８のアミノ酸配列、又は配列番号１２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列、又は配列番号１３４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１４０のアミノ酸配列、又は配列番号１４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０８５０】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３又は１２４のヌクレオチド配列、又は配列番号１２３又は１２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２９又は１３０のヌクレオチド配列、又は配列番号１２９又は１３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５若しくは１３６のヌクレオチド配列、又は配列番号１３５若しくは１３６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１４１若しくは１４２のヌクレオチド配列、又は配列番号１４１若しくは１４２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３若しくは１２４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１２９若しくは１３０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５又は１３６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１４１又は１４２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０８５１】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０８５２】
【表６８】
2021529812.tif 000264
【０８５３】
【表６９】
2021529812.tif 000265
【０８５４】
【表７０】
2021529812.tif 000266
【０８５５】
【表７１】
2021529812.tif 000267
【０８５６】
【表７２】
2021529812.tif 000268
【０８５７】
【表７３】
2021529812.tif 000269
【０８５８】
【表７４】
2021529812.tif 000270
【０８５９】
【表７５】
2021529812.tif 000271
【０８６０】
【表７６】
2021529812.tif 000272
【０８６１】
【表７７】
2021529812.tif 000273
【０８６２】
【表７８】
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【０８６３】
【表７９】
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【０８６４】
【表８０】
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【０８６５】
【表８１】
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【０８６６】
【表８２】
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【０８６７】
【表８３】
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【０８６８】
他の例示的なＬＡＧ−３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表８に開示される通りのＢＭＳ−９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８６９】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８７０】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表８に開示される通りのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８７１】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８７２】
さらなる既知の抗ＬＡＧ−３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０８７３】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ−３抗体のうちの１つと同じＬＡＧ−３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０８７４】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される、可溶性ＬＡＧ−３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。
【０８７５】
【表８４】
2021529812.tif 000280
【０８７６】
ＴＩＭ−３阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ−３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＴＩＭ−３阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
【０８７７】
例示的なＴＩＭ−３阻害剤
一実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、抗ＴＩＭ−３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＴＩＭ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示される抗ＴＩＭ−３抗体分子である。
【０８７８】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示されるＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表９において示されるか、又は表９において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０８７９】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１７５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０８８０】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列、又は配列番号１７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１８９のアミノ酸配列、又は配列番号１８９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列、又は配列番１９５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９９のアミノ酸配列、又は配列番号１９９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０８８１】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列、又は配列番号１８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９０のヌクレオチド配列、又は配列番号１９０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列、又は配列番号１９６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２００のヌクレオチド配列、又は配列番号２００と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号２００のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０８８２】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列、又は配列番号１８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９１のアミノ酸配列、又は配列番号１９１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列、又は配列番号１９７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号２０１のアミノ酸配列、又は配列番号２０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０８８３】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列、又は配列番号１８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９２のヌクレオチド配列、又は配列番号１９２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列、又は配列番号１９８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２０２のヌクレオチド配列、又は配列番号２０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１９２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号２０２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０８８４】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０８８５】
【表８５】
2021529812.tif 000281
【０８８６】
【表８６】
2021529812.tif 000282
【０８８７】
【表８７】
2021529812.tif 000283
【０８８８】
【表８８】
2021529812.tif 000284
【０８８９】
【表８９】
2021529812.tif 000285
【０８９０】
【表９０】
2021529812.tif 000286
【０８９１】
【表９１】
2021529812.tif 000287
【０８９２】
【表９２】
2021529812.tif 000288
【０８９３】
【表９３】
2021529812.tif 000289
【０８９４】
他の例示的なＴＩＭ−３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表１０に開示される通りのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示される。
【０８９５】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗体クローンＦ３８−２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０８９６】
さらなる既知の抗ＴＩＭ−３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０８９７】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ−３抗体のうちの１つと同じＴＩＭ−３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０８９８】
【表９４】
2021529812.tif 000290
【０８９９】
サイトカイン
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、限定はされないが、インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、又はＩＬ２１を含めた１つ以上のサイトカインと組み合わせて使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ−８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
【０９００】
例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１５受容体α（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ−１５である。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているＩＬ−１５を含んでもよい。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１５は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、製剤のヒトＩＬ−１５は、全体が参照により援用される国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載される通り、表１１における配列番号２０７のアミノ酸配列又は配列番号２０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態は、表１１における配列番号２０８のアミノ酸配列、又は配列番号２０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第２００７０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０９０１】
【表９５】
2021529812.tif 000291
【０９０２】
他の例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ−８０３、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａのＦｃ融合タンパク質（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ−８０３は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａのＦｃ融合タンパク質は、表１２に開示される通りの配列を含む。
【０９０３】
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ−１５を含む。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５Ｒａのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ−１５の複合体は、全体が参照により援用される国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載される。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１２に開示される通りの配列を含む。
【０９０４】
【表９６】
2021529812.tif 000292
【０９０５】
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、トール様受容体（ＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト又はＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートと組み合わせて使用することができる。
【０９０６】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、式：
【化１９５】
2021529812.tif 000293
の化合物を含む。
【０９０７】
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ  ２８８３８３−２０−１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ  ３３２０１２−４０−５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ  ８１１８０３−０５−１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ  ９４３３１９−７０−８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ  ２１２１４１−５１−０）；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ  ６４９７３５−４６−６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ  ８５２４３３−８４−２）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ  ７９６９６７−１６−３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ  ８４９２１７−６８−１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ  １１１３５８−８８−４）、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ  ３４５６２７−８０−７）；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）；４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ  ９４０３１０−８５−０��；又はアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と併用される。
【０９０８】
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３及び１７−ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）；［６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ  ８４８６９５−２５−０）；トランス−４−［［２−（アミノカルボニル）−５−［４，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ  ９０８１１５−２７−５）；５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３−イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２２、ＣＡＳ  ７４７４１２−４９−３）；又は１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）と併用される。
【０９０９】
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と併用される。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）、サイクリック［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−サイクリック（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；デプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール；４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（ＣＩ−９９４としても知られる）；Ｎ１−（２−アミノフェニル）−Ｎ８−フェニル−オクタンジアミド（ＢＭＬ−２１０としても知られる）；４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られる）；（Ｅ）−３−（４−（（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；モセチノスタット、及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１としても知られる、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、又は（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ−２−エンアミド）、又はチダミド（ＣＳ０５５又はＨＢＩ−８０００としても知られ���、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発達）、又はＬＳＤ１（リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ又はＫＤＭ１Ａ）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０９１０】
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上のインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤、例えば、インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９としても知られる）、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られている）、又は（４Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（ＩＮＣＢ０２４３６０としても知られる）と併用される。
【０９１１】
キメラ抗原受容体
本開示は、養子免疫療法の方法及び試薬、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、又はキメラＴＣＲ形質導入免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞などと組み合わせた使用のための式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性を提供する。このセクションでは、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで有用なＣＡＲ技術について概略的に記載し、ＣＡＲ試薬、例えば細胞及び組成物、及び方法について記載する。
【０９１２】
一般に、本開示の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、又はそれを含み、ここでＣＡＲは、本明細書に記載されるとおりの腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。他の態様では、本開示は、上記の核酸及びかかる核酸分子によってコードされる単離タンパク質を含む宿主細胞を含む。本開示に関係するＣＡＲ核酸コンストラクト、コードされるタンパク質、収容するベクター、宿主細胞、医薬組成物、並びに投与及び処置方法については、国際公開第２０１５１４２６７５号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に詳細に開示されている。
【０９１３】
一態様では、本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、ここでＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に存在する抗原である。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
【０９１４】
或いは、本開示の態様は、本明細書に記載される癌抗原に対して特異性を有するＴＣＲα及び／又はＴＣＲβ可変ドメインを含むキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離核酸に関する。例えば、Ｄｅｍｂｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２０，２３２−２３８（１９８６）、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，５１２−５１９（２００２）、Ｋｅｒｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５，９２８−９４０（２００５）、Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９，１６７−１７２（２００５）、Ｒｏｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１０，５−１８（２００４）、及びＭｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２２，４０３−４１４（２００５）；（Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１，３２８７−３２９５（２００３）、Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，１６，１−１６（２００５）、Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７４，４４１５−４４２３（２００５）、Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６５，１５７０−１５７６（２００５）、及びＥｎｇｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，１６，７９９−８１０（２００５）；米国特許出願公開第２００９／０３０４６５５７号明細書（これらの内容は本明細書によって全体として参照により援用される）を参照のこと。かかるキメラＴＣＲは、例えば、ＭＡＲＴ−１、ｇｐ−１００、ｐ５３、及びＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ  Ａ３／Ａ６、ＭＡＧＥＡ３、ＳＳＸ２、ＨＰＶ−１６  Ｅ６又はＨＰＶ−１６  Ｅ７などの癌抗原を認識し得る。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
【０９１５】
標的
本開示は、免疫エフェクター細胞を所望の細胞（例えば癌細胞）に仕向ける１つ以上のＣＡＲを含有するようにさらに操作されている、本明細書に記載されるとおりのｇＲＮＡ分子又はＣＲＩＳＰＲシステムを含むか又はそれを任意の時点で含んだ細胞、例えば免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なＣＡＲ上の抗原結合ドメインを通じて実現される。本開示のＣＡＲによって標的化することのできる癌関連抗原（腫瘍抗原）のクラスには、（１）癌細胞の表面上に発現する癌関連抗原；及び（２）それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣ（主要組織適合遺伝子複合体）によって癌細胞の表面上に提示される癌関連抗原の２つがある。
【０９１６】
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（別名ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、及び１９Ａ２４）；Ｃ型レクチン様分子−１（ＣＬＬ−１又はＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ  Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３受容体サブユニットα−２（ＩＬ−１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ−β）；ステージ特異的胎児抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；葉酸受容体α；受容体チロシン−プロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ−ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；グロボＨグリコセラミドの六糖部分（グロボＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレノセプターβ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；ＥＴＳ転座変異体遺伝子６、染色体１２ｐに位置する（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンギオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；メラノーマ癌精巣抗原−１（ＭＡＤ−ＣＴ−１）；メラノーマ癌精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サーバイビング；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１又はガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（メランＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；サルコーマ転座切断点；メラノーマアポトーシス阻害因子（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス性癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；シトクロムＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟（Ｂｒｏｔｈｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ  Ｓｉｔｅｓ））、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；後期糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ−１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ  Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ  Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０−２突然変異型（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチ���様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン−３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）のうちの１つ以上から選択される。
【０９１７】
本明細書に記載されるＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）を含むことができる。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。間質細胞は成長因子を分泌して、微小環境内での細胞分裂を促進し得る。ＭＤＳＣ細胞はＴ細胞増殖及び活性化を阻害し得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ発現細胞は腫瘍支持細胞を破壊し、それによって腫瘍成長又は生存を間接的に阻害する。
【０９１８】
実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）及びテネイシンのうちの１つ以上から選択される。ある実施形態では、ＦＡＰ特異的抗体は、シブロツズマブであるか、それと結合に関して競合するか、又はそれと同じＣＤＲを有する。実施形態では、ＭＤＳＣ抗原は、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。従って、いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）又はテネイシン、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。
【０９１９】
抗原結合ドメイン構造
いくつかの実施形態では、コードされるＣＡＲ分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ又はＶＬドメイン、ラクダ科動物ＶＨＨドメイン又は二機能性（例えば二重特異性）ハイブリッド抗体を含む（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７，１０５（１９８７））。
【０９２０】
一部の例では、ｓｃＦｖは、当該技術分野において公知の方法により調製することができる（例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３を参照のこと）。ｓｃＦｖ分子は、可動性ポリペプチドリンカーを使用してＶＨ及びＶＬ領域を一体に連結することにより作製されてもよい。ｓｃＦｖ分子は、最適化された長さ及び／又はアミノ酸組成のリンカー（例えば、Ｓｅｒ−Ｇｌｙリンカー）を含む。リンカー長さは、ｓｃＦｖの可変領域がどのように折り畳み、相互作用するかに大きく影響し得る。実際、短いポリペプチドリンカー（例えば、５〜１０アミノ酸）を用いた場合、鎖内での折り畳みが妨げられる。鎖間の折り畳みもまた、２つの可変領域が一体になって機能性エピトープ結合部位を形成するのに必要である。リンカーの向き及びサイズの例については、例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９３  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４−６４４８、米国特許出願公開第２００５／０１００５４３号明細書、同第２００５／０１７５６０６号明細書、同第２００７／００１４７９４号明細書、及び国際公開第２００６／０２０２５８号パンフレット及び同第２００７／０２４７１５号パンフレットを参照されたく、参照により本明細書に援用される。
【０９２１】
ｓｃＦｖは、そのＶＬ領域とＶＨ領域との間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０アミノ酸残基、又はそれ以上のリンカーを含むことができる。リンカー配列は、任意の天然に存在するアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、アミノ酸グリシン及びセリンを含む。別の実施形態では、リンカー配列は、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ［式中、ｎは、１以上の正の整数である］（配列番号２１７）など、グリシン及びセリンリピートのまとまりを含む。一実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号２１５）又は（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号２１６）であってもよい。リンカー長さの違いによって活性が保持され、又は亢進し、活性試験で優れた有効性が生じ得る。
【０９２２】
別の態様では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞受容体（「ＴＣＲ」）、又はその断片、例えば、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）である。かかるＴＣＲの作製方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：１３６９−１３７７（２０００）；Ｚｈａｎｇ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １１：４８７−４９６（２００４）；Ａｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１９（４）：３６５−７４（２０１２）（参考文献は全体として本明細書に援用される）を参照のこと。例えば、リンカー（例えば、可動性ペプチド）によって連結されたＴ細胞クローンからのＶα及びＶβ遺伝子を含むｓｃＴＣＲをエンジニアリングすることができる。この手法は、それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣによって癌細胞の表面上に提示される癌関連標的に極めて有用である。
【０９２３】
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、１０−４Ｍ〜１０−８Ｍの結合親和性ＫＤを有する。
【０９２４】
一実施形態では、コードされるＣＡＲ分子は、標的抗原に対して１０−４Ｍ〜１０−８Ｍ、例えば１０−５Ｍ〜１０−７Ｍ、例えば１０−６Ｍ又は１０−７Ｍの結合親和性ＫＤを有する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体、例えば本明細書に記載される抗体の少なくとも５分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、５０分の１、１００分の１又は１，０００分の１である。一実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体（例えば、抗原結合ドメインが由来する元の抗体）の少なくとも５分の１である。一態様では、かかる抗体断片は、当業者によって理解されるであろうとおり、限定はされないが、免疫応答の活性化、その標的抗原からのシグナル伝達の発信の阻害、キナーゼ活性の阻害などを挙げることができる生物学的反応をもたらす点で機能性である。
【０９２５】
一態様では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、それが由来する元のｓｃＦｖのマウス配列と比較してヒト化されているｓｃＦｖ抗体断片である。
【０９２６】
一態様では、本開示のＣＡＲの抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。一態様では、本開示のＣＡＲコンストラクト全体が、配列全体が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。コドン最適化とは、コードＤＮＡ中の同義語コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）の出現頻度に種毎の偏りがあるという発見を指す。かかるコドン縮重により、同一のポリペプチドが種々のヌクレオチド配列によってコードされることが可能となる。種々のコドン最適化方法が当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，７８６，４６４号明細書及び同第６，１１４，１４８号明細書に開示される方法が挙げられる。
【０９２７】
抗原結合ドメイン（及び標的化される抗原）
一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９−７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９−４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６−２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９２８】
一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第１９９７／０２５０６８号パンフレット、同第１９９９／０２８４７１号パンフレット、同第２００５／０１４６５２号パンフレット、同第２００６／０９９１４１号パンフレット、同第２００９／０４５９５７号パンフレット、同第２００９／０６８２０４号パンフレット、同第２０１３／１４２０３４号パンフレット、同第２０１３／０４０５５７号パンフレット、又は同第２０１３／０６３４１９号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９２９】
一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３８８０５号パンフレット、同第２０１４／１３８８１９号パンフレット、同第２０１３／１７３８２０号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、同第２００１／６６１３９号パンフレット、同第２０１０／１２６０６６号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、又は米国特許出願公開第２００９／０２５２７４２号明細書に記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０２８８９６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３０】
一実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６５７号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３１】
一実施形態では、ＣＤ２２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１（７）：１１６５−１１７４（２０１３）；Ｗａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １６（６）：１８９４−１９０３（２０１０）；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  ３７（１）：８３−８８（２０１３）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＢｉｏＭａｒｔ（ｃｒｅａｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｔ．ｎｅｔ）：ＭＯＭ−１８０４７−Ｓ（Ｐ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３２】
一実施形態では、ＣＳ−１に対する抗原結合ドメインは、エロツズマブ（ＢＭＳ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、Ｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ  １１２（４）：１３２９−３７；Ｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ．１１０（５）：１６５６−６３を参照のこと。
【０９３３】
一実施形態では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合ドメインは、Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体、例えば、ＰＥ−ＣＬＬ１−ｈｕ  カタログ番号３５３６０４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；及びＰＥ−ＣＬＬ１（ＣＬＥＣ１２Ａ）  カタログ番号５６２５６６（ＢＤ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３４】
一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｂｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７（６）：１４９０−１４９６（２００１）（ゲムツズマブオゾガマイシン、ｈＰ６７．６）、Ｃａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５２（２４）：６７６１−６７６７（１９９２）（リンツズマブ、ＨｕＭ１９５）、Ｌａｐｕｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ３０（３）：１１２１−１１３１（２０１２）（ＡＶＥ９６３３）、Ａｉｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２７（５）：１１０７−１１１５（２０１３）（ＡＭＧ３３０、ＣＤ３３  ＢｉＴＥ）、Ｄｕｔｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１２：６８３０６５（２０１２）、及びＰｉｚｚｉｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｄｏｉ：１０．１０３８／Ｌｕｅ．２０１４．６２（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５７６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３５】
一実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｕｊｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７（４）：１０９８−１１０４（１９８７）；Ｃｈｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４５（６）：２６４２−２６４９（１９８５）、Ｃｈｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ５（９）：１４３０−１４４０（１９８７）、Ｃｈｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １６（９）：３０５３−３０６０（１９９８）、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ３５（３）：１９９−２０４（１９９２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、ｍＡｂ  １４．１８、１４Ｇ２ａ、ｃｈ１４．１８、ｈｕ１４．１８、３Ｆ８、ｈｕ３Ｆ８、３Ｇ６、８Ｂ６、６０Ｃ３、１０Ｂ８、ＭＥ３６．１、及び８Ｈ９から選択される抗体の抗原結合部分であり、例えば、国際公開第２０１２０３３８８５号パンフレット、同第２０１３０４０３７１号パンフレット、同第２０１３１９２２９４号パンフレット、同第２０１３０６１２７３号パンフレット、同第２０１３１２３０６１号パンフレット、同第２０１３０７４９１６号パンフレット、及び同第２０１３８５５５２号パンフレットを参照のこと。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第２０１００１５０９１０号明細書又は国際公開第２０１１１６０１１９号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分である。
【０９３６】
一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレット、同第２００１１２８１２号パンフレット、及び同第２００３０６２４０１号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３７】
一実施形態では、Ｔｎ抗原に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，４４０，７９８号明細書、Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０７（２２）：１００５６−１００６１（２０１０）、及びＳｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １（６）：８６３−８７３（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３８】
一実施形態では、ＰＳＭＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ  Ｐｕｒｉｆ  ８９（２）：１３６−１４５（２０１３）、米国特許出願公開第２０１１０２６８６５６号明細書（Ｊ５９１  ＳｃＦｖ）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４９（９）：２２２３−２２３２（２０１３）（ｓｃＦｖＤ２Ｂ）；国際公開第２００６１２５４８１号パンフレット（ｍＡｂ  ３／Ａ１２、３／Ｅ７及び３／Ｆ１１）に記載される抗体及び単鎖抗体断片（ｓｃＦｖ  Ａ５及びＤ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９３９】
一実施形態では、ＲＯＲ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｕｄｅｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９（１２）：３１５３−３１６４（２０１３）；国際公開第２０１１１５９８４７号パンフレット；及び米国特許出願公開第２０１３０１０１６０７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４０】
一実施形態では、ＦＬＴ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１１０７６９２２号パンフレット、米国特許第５７７７０８４号明細書、欧州特許第０７５４２３０号明細書、米国特許出願公開第２００９０２９７５２９号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体（Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４１】
一実施形態では、ＴＡＧ７２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１３（４）：１１６３−１１７０（１９９７）に記載される抗体；及びＡｂｃａｍ  ａｂ６９１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４２】
一実施形態では、ＦＡＰに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｏｓｔｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：４５８４−４５９２（２００８）（ＦＡＰ５）、米国特許出願公開第２００９／０３０４７１８号明細書；シブロツズマブ（例えば、Ｈｏｆｈｅｉｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２６（１），２００３を参照のこと）；及びＴｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２１０（６）：１１２５−１１３５（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４３】
一実施形態では、ＣＤ３８に対する抗原結合ドメインは、ダラツムマブ（例えば、Ｇｒｏｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１６（２１）：１２６１−１２６２（２０１０）を参照のこと；ＭＯＲ２０２（例えば、米国特許第８，２６３，７４６号明細書を参照のこと）；又は米国特許第８，３６２，２１１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４４】
一実施形態では、ＣＤ４４ｖ６に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃａｓｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２２（２０）：３４６１−３４７２（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４５】
一実施形態では、ＣＥＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４３（４）：１０９５−１１０７（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４６】
一実施形態では、ＥＰＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、ＭＴ１１０、ＥｐＣＡＭ−ＣＤ３二重特異性Ａｂ（例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６３５５９６を参照のこと）；エドレコロマブ；３６２２Ｗ９４；ＩＮＧ−１；及びアデカツムマブ（ＭＴ２０１）から選択される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４７】
一実施形態では、ＰＲＳＳ２１に対する抗原結合ドメインは、米国特許第８，０８０，６５０号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４８】
一実施形態では、Ｂ７Ｈ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９４９】
一実施形態では、ＫＩＴに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７９１５３９１号明細書、米国特許出願公開第２０１２０２８８５０６号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５０】
一実施形態では、ＩＬ−１３Ｒａ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００８／１４６９１１号パンフレット、国際公開第２００４０８７７５８号パンフレット、いくつかの市販のカタログ抗体、及び国際公開第２００４０８７７５８号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５１】
一実施形態では、ＣＤ３０に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７０９０８４３  Ｂ１号明細書、及び欧州特許第０８０５８７１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５２】
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許第１０１３７６１号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；及び米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５３】
一実施形態では、ＣＤ１７１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ３７（２）：９３−１０４（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５４】
一実施形態では、ＩＬ−１１Ｒａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ５５２６２）又はＮｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（カタログ番号ＥＰＲ５４４６）から入手可能な抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。別の実施形態では、ＩＬ−１１Ｒａに対する抗原結合ドメインはペプチドであり、例えば、Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７２（１）：２７１−２８１（２０１２）を参照のこと。
【０９５５】
一実施形態では、ＰＳＣＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ６７（１０）：１１２１−１１３１（２００７）（ｓｃＦｖ  ７Ｆ５）；Ｎｅｊａｔｏｌｌａｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１３（２０１３），ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ８３９８３１（ｓｃＦｖ  Ｃ５−ＩＩ）；及び米国特許出願公開第２００９０３１１１８１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５６】
一実施形態では、ＶＥＧＦＲ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｉｎｎａｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２０（１１）：３９５３−３９６８（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５７】
一実施形態では、ＬｅｗｉｓＹに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２３（４）：４１１−４２３（２００８）（ｈｕ３Ｓ１９３  Ａｂ（ｓｃＦｖｓ））；Ｄｏｌｅｚａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １６（１）：４７−５６（２００３）（ＮＣ１０  ｓｃＦｖ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５８】
一実施形態では、ＣＤ２４に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｌｉａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４３（５）：１３７５−１３８４（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９５９】
一実施形態では、ＰＤＧＦＲ−βに対する抗原結合ドメインは、抗体Ａｂｃａｍ  ａｂ３２５７０の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６０】
一実施形態では、ＳＳＥＡ−４に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＣ８１３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、又は他の市販の抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６１】
一実施形態では、ＣＤ２０に対する抗原結合ドメインは、抗体リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、又はＧＡ１０１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６２】
一実施形態では、葉酸受容体αに対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＧＮ８５３、又は米国特許出願公開第２０１２０００９１８１号明細書；米国特許第４８５１３３２号明細書、ＬＫ２６：米国特許第５９５２４８４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６３】
一実施形態では、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）に対する抗原結合ドメインは、抗体トラスツズマブ、又はペルツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６４】
一実施形態では、ＭＵＣ１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＳＡＲ５６６６５８の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６５】
一実施形態では、ＥＧＦＲに対する抗原結合ドメインは、抗体セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６６】
一実施形態では、ＮＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン２−２Ｂ：ＭＡＢ５３２４（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６７】
一実施形態では、エフリンＢ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ａｂｅｎｇｏｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１９（１９）：４５６５−４５７６（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６８】
一実施形態では、ＩＧＦ−Ｉ受容体に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８３４４１１２  Ｂ２号明細書；欧州特許出願公開第２３２２５５０  Ａ１号明細書；国際公開第２００６／１３８３１５号パンフレット、又はＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９９５号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９６９】
一実施形態では、ＣＡＩＸに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン３０３１２３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７０】
一実施形態では、ＬＭＰ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，４１０，６４０号明細書、又は米国特許出願公開第２００５０１２９７０１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７１】
一実施形態では、ｇｐ１００に対する抗原結合ドメインは、抗体ＨＭＢ４５、ＮＫＩβＢ、又は国際公開第２０１３１６５９４０号パンフレット、若しくは米国特許出願公開第２０１３０２９５００７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７２】
一実施形態では、チロシナーゼに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第５８４３６７４号明細書；又は米国特許出願公開第１９９５０５０４０４８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７３】
一実施形態では、ＥｐｈＡ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２２（１）：１０２−１１１（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７４】
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許出願公開第１０１３７６１  Ａ３号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；又は米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７５】
一実施形態では、フコシルＧＭ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７１３８号明細書；又は国際公開第２００７／０６７９９２号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７６】
一実施形態では、ｓＬｅに対する抗原結合ドメインは、抗体Ｇ１９３（ルイスＹに対する）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、Ｎｅｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍａｙ  ２０１３  １９０（Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１７７．１０にもまた記載されるとおり、Ｓｃｏｔｔ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：３２５４−６１（２０００）を参照のこと。
【０９７７】
一実施形態では、ＧＭ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＣＡ  ２５２３４４９（ｍＡｂ  １４Ｆ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７８】
一実施形態では、ＨＭＷＭＡＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｍｉｅｃｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３（１）：ｅ２７１８５（２０１４）（ＰＭＩＤ：２４５７５３８２）（ｍＡｂ９．２．２７）；米国特許第６５２８４８１号明細書；国際公開第２０１００３３８６６号パンフレット；又は米国特許出願公開第２０１４０００４１２４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９７９】
一実施形態では、ｏ−アセチル−ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、抗体８Ｂ６の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８０】
一実施形態では、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ２３５（２）：２９８−３０８（２００６）；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６３（２）：２２１−２３２（２０１１）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８１】
一実施形態では、ＣＬＤＮ６に対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＡＢ０２７（Ｇａｎｙｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０５４３５１を参照のこと。
【０９８２】
一実施形態では、ＴＳＨＲに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，６０３，４６６号明細書；米国特許第８，５０１，４１５号明細書；又は米国特許第８，３０９，６９３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８３】
一実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに対する抗原結合ドメインは、抗体ＦＡＢ６３００Ａ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；又はＬＳ−Ａ４１８０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８４】
一実施形態では、ＣＤ９７に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第６，８４６，９１１号明細書；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３（６）：４１２７−４１３４（２００９）に記載される抗体；又はＲ＆Ｄからの抗体：ＭＡＢ３７３４の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８５】
一実施形態では、ＡＬＫに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｉｎｏ−Ｋｅｎｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １６（５）：１５６１−１５７１（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８６】
一実施形態では、ポリシアル酸に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｎａｇａｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８８（４７）：３３７８４−３３７９６（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８７】
一実施形態では、ＰＬＡＣ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｇｈｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２０１３  ｄｏｉ：１０．１００２／ｂａｂ．１１７７に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９８８】
一実施形態では、グロボＨに対する抗原結合ドメインは、抗体ＶＫ９；又は、例えば、Ｋｕｄｒｙａｓｈｏｖ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ  Ｊ．１５（３）：２４３−９（１９９８）、Ｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１１（７）：２４８２−２４８７（２０１４）；ＭＢｒ１：Ｂｒｅｍｅｒ  Ｅ−Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５９：１４７７３−１４７７７（１９８４）に記載される抗体の抗原結合部分である。
【０９８９】
一実施形態では、ＮＹ−ＢＲ−１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｍｏｒｐｈｏｌ  １５（１）：７７−８３（２００７）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９０】
一実施形態では、ＷＴ−１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｄａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ５（１７６）：１７６ｒａ３３（２０１３）；又は国際公開第２０１２／１３５８５４号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９１】
一実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７４（１２）：７８５３−７８５８（２００５）に記載される抗体（ＴＣＲ様ｓｃＦｖ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９２】
一実施形態では、精子タンパク質１７に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１３  Ａｕｇ  １４（ＰＭＩＤ：２３９４３３１３）；Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ  Ｏｎｃｏｌ  ２９（４）：２９２３−２９３１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９３】
一実施形態では、Ｔｉｅ  ２に対する抗原結合ドメインは、抗体ＡＢ３３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９４】
一実施形態では、ＭＡＤ−ＣＴ−２に対する抗原結合ドメインは、例えば、ＰＭＩＤ：２４５０９５２；米国特許第７６３５７５３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９５】
一実施形態では、Ｆｏｓ関連抗原１に対する抗原結合ドメインは、抗体１２Ｆ９（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９６】
一実施形態では、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１に対する抗原結合ドメインは、欧州特許第２５１４７６６  Ａ２号明細書；又は米国特許第７，７４９，７１９号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９７】
一実施形態では、肉腫転座切断点に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（６）：４５３−４６１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９８】
一実施形態では、ＴＲＰ−２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１８４（６）：２２０７−１６（１９９６）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【０９９９】
一実施形態では、ＣＹＰ１Ｂ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  １０２（９）：３２８７−３２９４（２００３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０００】
一実施形態では、ＲＡＧＥ−１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＡＢ５３２８（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００１】
一実施形態では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合ドメインは、抗体カタログ番号：ＬＳ−Ｂ９５−１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００２】
一実施形態では、腸カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合ドメインは、抗体４Ｆ１２：カタログ番号：ＬＳ−Ｂ６１９０−５０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００３】
一実施形態では、ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２に対する抗原結合ドメインは、抗体Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：モノクローナル：カタログ番号：ＬＳ−Ｃ１３３２６１−１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００４】
一実施形態では、ＣＤ７９ａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体の抗ＣＤ７９ａ抗体［ＨＭ４７／Ａ９］（ａｂ３１２１）；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能な抗体ＣＤ７９Ａ抗体＃３３５１；又はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な抗体ＨＰＡ０１７７４８−ウサギで産生される抗ＣＤ７９Ａ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００５】
一実施形態では、ＣＤ７９ｂに対する抗原結合ドメインは、抗体ポラツズマブベドチン、Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ７９ｂ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ａｎｔｉ−ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ，ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｂｌｏｏｄ．２００９  Ｓｅｐ  ２４；１１４（１３）：２７２１−９．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２００９−０２−２０５５００．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｊｕｌ  ２４に記載される抗ＣＤ７９ｂ、又は“４５０７  Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  Ｃｅｌｌ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｎｔｉ−ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３  Ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ”Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ５６ｔｈ  ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ６−９  ２０１４に記載される二重特異性抗体抗ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００６】
一実施形態では、ＣＤ７２に対する抗原結合ドメインは、Ｍｙｅｒｓ，ａｎｄ  Ｕｃｋｕｎ，“Ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ７２  ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９９５  Ｊｕｎ；１８（１−２）：１１９−２２に記載される抗体Ｊ３−１０９、又はＰｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔａｒｇｅｔ  ａｎｄ  Ｌｉｎｋｅｒ−Ｄｒｕｇ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｍａｒｃｈ  １５，２００９  ６９；２３５８に記載される抗ＣＤ７２（１０Ｄ６．８．１、ｍＩｇＧ１）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００７】
一実施形態では、ＬＡＩＲ１に対する抗原結合ドメインは、ＰｒｏＳｐｅｃから入手可能な抗体ＡＮＴ−３０１  ＬＡＩＲ１抗体；又はＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗ヒトＣＤ３０５（ＬＡＩＲ１）抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００８】
一実施形態では、ＦＣＡＲに対する抗原結合ドメインは、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｃ．から入手可能な抗体ＣＤ８９／ＦＣＡＲ抗体（カタログ番号１０４１４−Ｈ０８Ｈ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１００９】
一実施形態では、ＬＩＬＲＡ２に対する抗原結合ドメインは、Ａｂｎｏｖａから入手可能な抗体ＬＩＬＲＡ２モノクローナル抗体（Ｍ１７）、クローン３Ｃ７、又はＬｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なマウス抗ＬＩＬＲＡ２抗体、モノクローナル（２Ｄ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１０】
一実施形態では、ＣＤ３００ＬＦに対する抗原結合ドメインは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗体マウス抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［ＵＰ−Ｄ２］、又はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なラット抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［２３４９０３］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１１】
一実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａに対する抗原結合ドメインは、抗体二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ｅｎｇａｇｅｒ：ＢｉＴＥ）ｓｃＦｖ抗体及びＮｏｏｒｄｈｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＣＬＥＣ１２Ａ  Ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＣＬＬ−１ｘＣＤ３  ＢｉＴＥ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ”５３ｒｄ  ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １０−１３，２０１１に記載されるＡＤＣ、及びＭＣＬＡ−１１７（Ｍｅｒｕｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１２】
一実施形態では、ＢＳＴ２（別名ＣＤ３１７）に対する抗原結合ドメインは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ｏｎｌｉｎｅから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［３Ｈ４］又はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［６９６７３９］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１３】
一実施形態では、ＥＭＲ２（別名ＣＤ３１２）に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［ＬＳ−Ｂ８０３３］、又はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［４９４０２５］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１４】
一実施形態では、ＬＹ７５に対する抗原結合ドメインは、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能な抗体マウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［ＨＤ３０］又はＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なマウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［Ａ１５７９７］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１５】
一実施形態では、ＧＰＣ３に対する抗原結合ドメインは、Ｎａｋａｎｏ  Ｋ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ  Ｔ，Ｋｏｎｉｓｈｉ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉ−ｇｌｙｐｉｃａｎ  ３  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｙ  ＣＤＲ  ｇｒａｆｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２０１０  Ｎｏｖ；２１（１０）：９０７−９１６に記載される抗体ｈＧＣ３３、又はＭＤＸ−１４１４、ＨＮ３、又はＹＰ７（これらは３つとも全て、Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｌｙｐｉｃａｎ−３  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１４  Ｊａｎ  ２１；５８８（２）：３７７−８２に記載される）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１６】
一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、Ｅｌｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，“ＦｃＲＬ５  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ”Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１２  Ｏｃｔ；１１（１０）：２２２２−３２に記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００１／０３８４９０号パンフレット、国際公開第２００５／１１７９８６号パンフレット、国際公開第２００６／０３９２３８号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６９１号パンフレット、国際公開第２０１０／１１４９４０号パンフレット、国際公開第２０１０／１２０５６１号パンフレット、又は国際公開第２０１４／２１００６４号パンフレットに記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１７】
一実施形態では、ＩＧＬＬ１に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＡＴ１Ｇ４］、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能なマウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＨＳＬ１１］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０１８】
一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）重鎖ＣＤＲ、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２及びＨＣ  ＣＤＲ３、及び／又は上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）軽鎖ＣＤＲ、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体の重鎖可変領域及び／又は可変軽鎖領域を含む。
【１０１９】
別の態様では、抗原結合ドメインはヒト化抗体又は抗体断片を含む。一部の態様では、非ヒト抗体はヒト化であり、ここでは抗体の特異的配列又は領域が、天然でヒトにおいて産生される抗体又はその断片との類似性が増すように修飾されている。一態様では、抗原結合ドメインはヒト化である。
【１０２０】
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合する。ＣＤ１９は、プロ／プレＢ細胞ステージから最終分化した形質細胞ステージに至るまで、系統の分化全体を通じてＢ細胞に見られる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するマウスｓｃＦｖドメイン、例えばＣＴＬ０１９の抗原結合ドメイン（例えば、配列番号２１８）である。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、マウスＣＴＬ０１９  ｓｃＦｖに由来するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するヒト抗体又は抗体断片である。ＣＤ１９に結合する例示的ｓｃＦｖドメイン（及びその配列、例えば、ＣＤＲ、ＶＬ及びＶＨ配列）は、表１２ａに提供する。表１２ａに提供されるｓｃＦｖドメイン配列には、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）が含まれる。ＶＬ及びＶＨは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２１６）を含むリンカーにより、例えば以下の向き：ＶＬ−リンカー−ＶＨで結合する。
【１０２１】
【表９７】
2021529812.tif 000294
【１０２２】
【表９８】
2021529812.tif 000295
【１０２３】
【表９９】
2021529812.tif 000296
【１０２４】
表１２ａに提供されるＣＤ１９抗原結合ドメインのｓｃＦｖドメインのＣＤＲ配列の配列を、重鎖可変ドメインについて表１２ｂに、軽鎖可変ドメインについて表１２ｃに示す。「ＩＤ」は、各ＣＤＲについてのそれぞれの配列番号を表す。
【１０２５】
【表１００】
2021529812.tif 000297
【１０２６】
【表１０１】
2021529812.tif 000298
【１０２７】
ある実施形態では、抗原結合ドメインは、抗ＣＤ１９抗体、又はその断片、例えばｓｃＦｖを含む。例えば、抗原結合ドメインは、表１２ｄに掲載される可変重鎖及び可変軽鎖を含む。可変重鎖と可変軽鎖とをつなぐリンカー配列は、本明細書に記載されるリンカー配列のいずれかであってもよく、或いは、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号２３３）であってもよい。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、例えば、以下の向き：軽鎖可変領域−リンカー−重鎖可変領域又は重鎖可変領域−リンカー−軽鎖可変領域のいずれであってもよい。
【１０２８】
【表１０２】
2021529812.tif 000299
【１０２９】
一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１５に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、及び／又は本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１６に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、参照により本明細書に援用される表１２ｃに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、又は全て；及び表１２ｂに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ又は全てを含む。
【１０３０】
本開示においては、ＣＡＲの構築に、当該技術分野における任意の公知のＣＤ１９  ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＣＤ１９  ＣＡＲのＣＤ１９抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、ＬＧ−７４０；米国特許第８，３９９，６４５号明細書；米国特許第７，４４６，１９０号明細書；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１３  ５４（２）：２５５−２６０（２０１２）；Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２２（１７）：２９６５−２９７３（２０１３）；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１８（１８）：４８１７−４８２８（２０１１）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１６（２０）：４０９９−１０２（２０１０）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２２（２５）：４１２９−３９（２０１３）；及び１６ｔｈ  Ａｎｎｕ  Ｍｅｅｔ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｇｅｎ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒ（ＡＳＧＣＴ）（Ｍａｙ  １５−１８，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ）２０１３，Ａｂｓｔ  １０に記載されるＣＤ１９  ＣＡＲ。一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９−７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９−４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６−２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
【１０３１】
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合する。ＢＣＭＡは、成熟Ｂリンパ球に優先的に発現することが認められる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するマウスｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト抗体又は抗体断片である。実施形態では、例示的ＢＣＭＡ  ＣＡＲコンストラクトは、国際公開第２０１２／０１６３８０５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ  ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ  ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１２２１４４号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ  ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４７８９号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ  ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／０８９３３５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ  ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１４０２４８号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。
【１０３２】
本開示においては、当該技術分野における任意の公知のＢＣＭＡ  ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＢＣＭＡ  ＣＡＲのＢＭＣＡ抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、本明細書に記載されるもの。
【１０３３】
例示的ＣＡＲ分子
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＣＤ１９又はＢＣＭＡなど、例えば本明細書に記載されるとおりのＢ細胞抗原に結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含む。
【１０３４】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含むＣＡＲ分子を含む。
【１０３５】
本明細書に記載される例示的ＣＡＲ分子を表１２ｅに提供する。表１２ｅのＣＡＲ分子は、ＣＤ１９抗原結合ドメイン、例えば、表１２ａに提供される任意のＣＤ１９抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含む。
【１０３６】
【表１０３】
2021529812.tif 000300
【１０３７】
【表１０４】
2021529812.tif 000301
【１０３８】
【表１０５】
2021529812.tif 000302
【１０３９】
【表１０６】
2021529812.tif 000303
【１０４０】
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含み、例えば、ＢＣＭＡ抗原結合ドメイン（例えば、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含む。
【１０４１】
本明細書に記載されるＣＡＲの例示的ＣＡＲ分子は、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（これは参照により本明細書に援用される）の表１に提供される。
【１０４２】
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関しては、様々な実施形態において、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する１つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来する元となったタンパク質の細胞外領域に会合した１つ以上のアミノ酸（例えば、細胞外領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜最大１５アミノ酸）及び／又は膜貫通タンパク質が由来する元のタンパク質の細胞内領域に関連する１つ以上の追加のアミノ酸（例えば、細胞内領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜最大１５アミノ酸）を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの他のドメインのうちの１つに関連するものであり、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来する同じタンパク質からのものであってよい。別の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲのいかなる他のドメインが由来する同じタンパク質にも由来しない。一部の例では、膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することが回避されるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が鳦辰駩ꢁ臣讂苣蚁臣膀苣龃菣뢅뷧鮏臣袂臣ꚁ臩麊迥꾁뿤뺣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸藦颧臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣膀볯ꆼ볯몙迧내菨꺁듧麃ꇨꊝ룤꺁裥꺁볯ꆼ볯ꢁ菣ꊃ뫤辇뷤隌臣讂菨鮊苣覜臣讂胣낕臣讂藦颧臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣ꊂ菣躃藩超裥꾁胣貐臣ꎼ볯늼駧뺏듧麃臣颭鳥馁苣ꦤ蓧邵郥醃菣袃菣벃臣邵郥覃菣ꒂ菣ꢁ臣뢛뫤鲽铧貁鳦辰駩ꢁ臣讂苣蚁臣꺿ꏩ袏臣꺽迦閁苣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣膀ꓥ뚄뻤ꚵ뫦袏臣蒵迦袁뻤ꚵ뫦꺁臣骁苣ꮁ铧ꖝ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣鮾뗧邺臣ꦤ蓧꺁ꃥ袐胣覃菣ꒂ菣꾁믤辄臣鲆뗧袐黥袏臣鲆단骀黥뾂菣醃苣ꪳ臣놔鷦鞁뻥讂胣肸藦颧臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣膀볯ꆼ볯貁꣦蒚臣邵郥鞁臣ꢁ臣꾁룥ꮁ胣醼臣袏臣螤闦꺁듧麃蛥覃菣ꒂ菣ꮁ苣낂菣ꮃ苣膀苣붃諥銂鳦馁苣芀鳦讖ꓧꮁ臣蒁臣릉臣覜铧ꪁ蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁胣设臣낁胣뒼듧麃迥릮뷤꺁뇎胣캁袏臣캯階胣ꎼ볯銼볯膀볯꒼볯鞼胣ꎼ볯鎼뗎胣ꎼ볯钼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯隼胣ꎼ볯銼볯膀볯꒼볯鎼胣ꎼ볯鎼볯膀볯꒼볯钼胣ꎼ볯颼볯膀볯꒼볯隼胣ꎼ볯醼볯钼胣ꎼ볯醼볯鞼胣ꎼ볯醼볯钼臣醼臣袏臣螤闦꺁蛨ꮲ胩颠鿥銂냥ꪁ臣ꢁ苣ꮐ臣鞾苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁胣设臣낁胣ꮼ볯늼볯뎼볯膀볯뢼볯邼胣ꎼ볯銼胣ꎼ볯銼볯膀볯ꚼ볯銈볯袼볯꒼볯醼뷯膀볯꒼볯颼볯膀볯ꎼ볯뎼볯ꎼ볯銼볯颼볯膀볯銈볯ꊼ볯袼볯꒼볯鎼볯覼胣Ꞽ볯뒼볯膀볯꒼볯邼胣ꊼ볯ꚼ볯늼胣ꢼ볯ꖼ볯袼볯ꦼ볯ꢼ볯늼볯膀볯겼볯궼볯鞼胣꺼볯邽볯邼볯ꮼ볯늼볯醼볯膀볯ꮼ뷯钼볯膀볯ꮼ뷯鎼볯膀볯ꮼ뷯钼볯膀볯꒼볯隼볯膀볯꒼볯馼胣ꦼ볯銼볯캲膀볯겼볯늼돎胣ꦼ볯鞼볯캲膀볯뒼볯ꆼ볯膀볯겼볯醼胣ꎼ볯钼볯膽胣ꦼ볯Ꞽ볯钼胣ꦼ볯钼胣ꎼ볯钼볯꒼胣ꦼ볯Ꞽ볯隼胣뚼볯ꆼ裢隼胣ꎼ볯钼볯蚽胣ꦼ볯Ꞽ볯꒼胣ꎼ볯醼볯蒽胣ꦼ볯Ꞽ볯ꖼ胣ꎼ볯醼볯鎼胣ꦼ볯Ꞽ볯겼胣ꎼ볯醼볯膽胣겼볯ꆼ裢醼胣ꦼ볯Ꞽ볯궼胣ꎼ볯醼볯芽胣ꦼ볯Ꞽ볯뢼胣ꎼ볯醼볯莽胣ꦼ볯Ꞽ볯醼胣ꎼ볯銼볯膀볯뒼볯ꊼ볯膀볯꒼볯颼胣겼볯ꆼ裢醼胣ꦼ볯Ꞽ볯鞼胣뒼볯ꚼ볯銼胣꒼볯ꆼ볯醼볯ꎼ볯銼볯隼볯膀볯겼볯궼볯钼볯ꎼ볯銼볯钼胣銼볯钼볯膀볯꒼볯钼胣ꎼ볯馼볯袼볯膽뷯钽뷯貽뷯覼胣ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯醼胣ꎼ볯뒼볯궼胣겼뷯馼볯ꎼ볯銼볯馼볯膀볯꒼볯隼볯袼볯림볯閼볯膀볯뎼볯겼볯膀볯꒼볯邼볯袼볯ꖼ볯ꆼ볯꒼볯膀볯겼볯궼볯隼볯꺼볯ꊼ裢ꆼ胣겼뷯醼볯颼볯膀볯겼볯궼볯뎼볯ꆼ볯ꚼ볯膀볯꒼볯閼볯膀볯낼볯銈볯覼胣ꊼ볯ꆼ볯ꖼ볯뎼볯ꆼ볯ꚼ볯覼胣뎼볯겼볯겼볯袼볯꒼볯隼볯覼胣겼볯ꊼ볯膀볯ꆼ볯込볯芽뷯膀볯ꮼ볯銼볯膀볯ꮼ볯銼볯꺁볯ꒁ迥꾁ꓨ낕臣鲆단骀ꃩ龟苣醰臣辁臣节郥뾁뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣设臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣膀볯ꆼ볯꺁듧麃ꓥ颠鿥膀뻤袁臣膀볯ꆼ볯꺁諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀菣뎃苣膀뻤袁臣膀菣袃苣뎃菣꾂돨讁苣꺁菣뎃苣銂믤鞁臣邵郥鞁뻥讂胣设臣낁胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣銃菣뢂臣膀菣袃볯螽볯超雧낂菣隃菣뎃볯銃菣뢂볯设臣낁胣ꦼ뷯Ꞽ볯銃菣뢂胣ꦼ뷯꒼菣뎃苣覼胣Ꞽ볯ꪃ菣ꮂ菣袼뻤袁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂볯뎼菣뎃苣벃볯膀볯ꦼ볯銼볯뎼볯銃菣뢂迥꾁볯꒼볯膽菣뎃苣ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣銃菣뢂迥꾁苣骃菣떂菣꾁胣超裥ꪕ迥銼볯邼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂볯设臣낁胣鶁苣讁苣ꪁ苣覼胣肸藦颧臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣膀藩鞈闧랏볯閼볯꺁蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣銂郥肂볯设臣낁胣鶁苣讁苣ꪁ苣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣벃菣閁苣讂蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꾁胣超裥ꪕ迥銼볯醼臣ꊂ菣躃藩超裥꺁볯膀볯袏臣鎼믤誸臣꺿ꏩꂁ臣銼볯膀볯邼迥꾁볯ꖻ룤꺁뿤뺣苣覜臣讂볯꒼볯鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣ꊂ菣躃藩超裥膀迥꾁藩鞈闧랏볯閼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈臣醰臣辁臣节볯閼볯꺁郥肸胦銂鳦馁苣超裥銂郥肂胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣뎂菣覃臣貂苣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣膀藩鞈闧랏볯閼볯꺁藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隻臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꆼ볯銂苣벃菣馁苣뢠藩蚈귥꾁胣设臣낁胣超裥ꪕ迥銼볯銼诨鞁臣꾁藩鞈闧랏볯颼볯꺁藩鞈苣ꮐ苣ꎼ볯颼蛨ꮲ胩覃菣ꒂ菣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈胣袏臣鶁臣醰臣辁臣节볯閼볯꺁郥肸胦銂鳦馁苣超裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣벃菣閁苣讂諦龎뗧袐菣ꆃ苣뎃臣膀菣뎃苣颠鿥ꮁ苣ꎁ臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣ꖎ뛧馁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣벃菣閁苣讂菣뎃苣颠鿥꾁胣ꎼ볯颼菣뎃苣꺁苣龃菣뢅藩鞈胣设臣낁藩鞈闧랏볯閼볯鮼迥꾁볯螽볯钼菣뎃苣꺁苣龃菣뢅藩鞈胣设臣낁藩鞈闧랏볯閼볯膀迥꾁藩鞈闧랏볯閼볯ꖋ臣辁臣超裥ꪕ迥銼볯鎼臣醰臣辁臣节볯閼볯꺁郥肸胦銂鳦馁苣超裥銂郥肂胣隻臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣뎃苣颠鿥銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥꾁胣ꎼ볯颼菣뎃苣袏臣ꦼ뷯Ꞽ볯銃菣뢂臣鶁苣麁苣뺯뿥馁苣超裥ꪕ迥銼볯钼迥꾁藩鞈闧랏볯閼볯꺁藩鞈胣袏臣超裥ꪕ迥銼볯钼诨鞁臣꾁볯閼볯ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣馼볯薼臣貐룤Ꞁ苣覜臣讂藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸藦颧臣꾁胣銃菣뢂迥꾁苣骃菣떂菣꾁볯螽볯钼菣뎃苣銂郥肂胣设臣낁胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣銃菣뢂迥꾁苣骃菣떂菣꾁胣ꊂ菣躃藩超裥㲗牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠹㈱琮晩㸢〲ㄲ㈵㠹㈱琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲꺁菣뎃苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣銃菣뢂迥꾁苣骃菣떂菣꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠹㈱琮晩㸢〲ㄲ㈵㠹㈱琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣袂臣ꚁ苣벃菣閁苣讂菣뎃苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤讅꟦ꞁ臣膀菣뎃苣袏臣릂菣벃苣벃臣ꦼ뷯꒼菣뎃苣銂郥肂胣设臣낁胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣銃菣뢂迥꾁苣骃菣떂菣꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㠹㈱琮晩㸢〲ㄲ㈵㠹㈱琮晩ꃂ〰㌰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲꺁苣龃菣뢅藩鞈臣銃菣뢂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣뎃苣袏臣릂菣벃苣벃臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㤲ㄸ⸲楴≦㈾㈰㔱㤲ㄸ⸲楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣貃苣것苣膃菣超裥ꮁ苣ꎁ臣뎂菣覃臣貂苣銃菣뢂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸藦颧臣꾁胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣蒵迦袁臣芁臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁ꃥ袐胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣뮸臣膀菣ꒂ苣뎃迥뎁菣ꪃ菣ꪁ臣꺁雧뒰胦议鿥銂郥肂臣ꢁ臣ꪁ苣芀룤讅꟦ꞁ臣膀뗧鮏臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣蒐鳦꾫臣膀菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃胣袃菣鞃菣閃苣뎃迥뎁菣ꪃ菣꺁菣ꪃ菣것菣袃臣讦苣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†믤辄臩麊臣袂苣膀볯鲀볯邼苣龃菣뢅闩꺁苣ꞃ菣袃苣ꪃ苣骃菣膃菣袏臣鶃菣骃菣膃菣ꪃ菣ꮂ菣貁胣ꎼ볯늼臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣내菨ꪳꃩ龟臣꺁雩ꮁ胩邵苣ꊽ裦鞁뻥讂胣낂菣랂菣銈苣ꪃ菣肃菣것菣袃臣膀觧ꮁꗥꦁ臣ꪃ菣ꮂ菣銂迦鮾臣讂胣设臣낁胣肸藦颧臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣Ꞽ볯Ꞽ볯뎼볯Ꞽ볯Ꞽ볯袼藩鞈闧랏볯閼볯覼臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯袼藩鞈闧랏볯閼볯覼臣貃苣것苣膃菣超裥ꮁ苣ꎁ臣뎂菣覃臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸藦颧臣꾁胣銃菣뢂迥꾁苣骃菣떂菣꾁볯ꦼ볯銼볯뎼볯銃菣뢂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣㲳牢ਾ†듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂鳦馁苣겜雩몤臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臣讁苣覃菣ꒂ菣꾁胣设臣낁胣肸곦랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣誏臣込迥꾁藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂郥覜臣鞾苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣꾁胣肸곦랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣膀藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣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