(57)【要約】  式（Ａ）の化合物を塩基および式（Ｂ）の化合物と反応させて式（Ｃ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法。【化１】2021533122.tif 000113
2021533122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2021533122.tif 000098
の調製方法であって、
式Ａの化合物
【化２】
2021533122.tif 000099
を、塩基および式Ｂの化合物
【化３】
2021533122.tif 000100
と反応させ、式Ｃの化合物
【化４】
2021533122.tif 000101
を得ることを含む方法。
【請求項２】
塩基が、アルキルリチウム、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基を、低温、好ましくは−７０℃未満で式Ａの化合物に加える、請求項１または２のいずれかの方法。
【請求項４】
式Ｂの化合物を、低温、好ましくは−７０℃未満で加える、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項５】
さらに、式Ｃの化合物
【化５】
2021533122.tif 000102
を、還元して、式Ｄの化合物
【化６】
2021533122.tif 000103
を得ることを含む、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項６】
さらに、式Ｄの化合物
【化７】
2021533122.tif 000104
を、１以上の塩基および式Ｅの化合物
【化８】
2021533122.tif 000105
と反応させ、式Ｆの化合物
【化９】
2021533122.tif 000106
を得ることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１以上の塩基が、有機リチウム試薬、好ましくはメチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
メチルリチウムを、低温で、好ましくは−６５℃未満で式Ｄの化合物に加える、請求項６〜７のいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項９】
メチルリチウムを式Ｄの化合物に加えることに続いて、ｎ−ブチルリチウムを、低温で、好ましくは−６５℃未満で加える、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、式Ｆの化合物
【化１０】
2021533122.tif 000107
を、式Ｇの化合物
【化１１】
2021533122.tif 000108
［式中、Ｘ−は、カウンターイオンである］
と、還元剤の存在下で反応させ、式Ｈ
【化１２】
2021533122.tif 000109
の化合物を得ることを含む、請求項６〜９のいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｇの化合物が
【化１３】
2021533122.tif 000110
［式中、Ｘ−は、重硫酸塩または酒石酸塩であり、好ましくは酒石酸塩である］である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
還元剤が、Ｚｎ（ＢＨ４）２である、請求項１０〜１１のいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１３】
還元が、低温で、好ましくは、−５℃を超えないで行われる、請求項１０〜１２のいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、式Ｈの化合物
【化１４】
2021533122.tif 000111
を、式Ｊの化合物またはその塩
【化１５】
2021533122.tif 000112
と、ＨＡＴＵの存在下で反応させ、式Ｉの化合物を得ることを含む、請求項１０〜１３のいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｈの化合物と式Ｊの化合物との反応が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国特許第７，４０７，９５９号は、選択的カテプシンシステインプロテアーゼインヒビターであって、よって、変形性関節症または骨粗鬆症のような疾患の処置において使用され得る、以下の式の化合物を開示する。これらの化合物を製造する方法も開示される。
【化１】
2021533122.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００６／０１７４５５号は、ジアステレオ選択的還元アミノ化方法を開示し、それにより、ペルフルオロ化ケトンまたはケタールをα−アミノエステルと反応させて、立体選択的に還元されるイミン金属カルボキシレートを形成する。具体的には、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩の合成が開示されている（１８−１９頁参照）：
【化２】
2021533122.tif 000004
【０００３】
国際公開第２０１２／１４８５５５号は、［４−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル］または［４−（４−メチルスルフィニルフェニル）フェニル］基のいずれかを組み込んだペルフルオロ化アミノ酸を、先の引用文献に記載されているように、カップリング剤の存在下でアミンで処理して、対応するアミドを得ることができるアミド化方法を開示している。具体的には、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成が開示されている（８−９頁参照）：
【化３】
2021533122.tif 000005
【０００４】
Ｉｓａｂｅｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２０１０、２０（３）、２０（３）、８８７−８９２は、経口的に生物学的に利用可能なカテプシンＫ阻害剤であるＭＫ−０６７４の発見を開示している。先に引用した参考文献に記載されているのとは異なり、化合物の合成は、高度に官能化されたボロン酸エステルと臭化アリールまたは塩化アリールとの間の重要なＳｕｚｕｋｉカップリング工程が明確にされている：
【化４】
2021533122.tif 000006
式中、Ａｒは、とりわけ、
【化５】
2021533122.tif 000007
を含む。最終生成物への合成経路は、７つの工程と、高価なパラジウム触媒の繰り返し使用とを含む。
【０００５】
同様の戦略に従うが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングパートナーの反応性基を反転させる、Ｏ’Ｓｈｅａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９、７４（４）、１６０５−１６１０には、高度に官能化された臭化物とアリールボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカップリングによるオダナカチブのエナンチオ選択的合成が開示されており、官能化された臭化物の調製は、α−トリフルオロメチルベンジルトリフレートの立体選択的求核置換によって達成される。
【化６】
2021533122.tif 000008
【０００６】
ＷＯ２００６／１３３５５９は、（１Ｒ）−１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノールおよび１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン（それぞれ実施例６５および６６を参照されたい）を開示しており、これらは、前述の引用文献に開示されている化学の一部を実施するために必要であり得る。
【化７】
2021533122.tif 000009
【０００７】
Ｄｏｌｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、６２、５０９２−５０９８は、リチウムトリブチルマグネシエートによって媒介される４，４’−ジブロモビフェニルの選択的金属−ハロゲン交換を開示している。
【０００８】
Ｆｕｊｉｓａｗａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８、５４、４２６７−４２７６は、４，４’−ジブロモビフェニルのトリフルオロアセチル化による４−ブロモ−４’−（トリフルオロアセチル）ビフェニルの調製を開示している。
【０００９】
国際公開第２０１３／１４８５５４号は、米国特許第７，４０７，９５９号に開示されているようなカテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤の重要な成分でもあるγ−フルオロロイシンアルキルエステルの調製およびキラル分割を開示している。具体的には、以下の化合物の合成を開示し：
【化８】
2021533122.tif 000010
式中、Ｘは、Ｈ２ＳＯ４、Ｌ−酒石酸、Ｄ−ＢＯＣプロリン、Ｄ−（＋）−１０−カンフルスルホン酸またはＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンである。
【００１０】
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド（ＭＫ−０６７４）は、式Ｉａの構造を有する経口の生体利用可能なカテプシンＫ阻害剤化合物である。
【化９】
2021533122.tif 000011
【００１１】
この化合物のＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］アミノ］−４−フルオロ−４−メチル−ペンタンアミドである。
【００１２】
この化合物の先行技術の合成は、フェニル環の各々を別々に官能化すること、および得られた高度に置換された芳香族中間体をカップリングしてビフェニルコアを形成することに焦点を当てている（以下のスキーム１を参照のこと）。
【化１０】
2021533122.tif 000012
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第７，４０７，９５９号
【特許文献２】ＷＯ２００６／０１７４５５号
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１４８５５５号
【特許文献４】ＷＯ２００６／１３３５５９号
【特許文献５】ＷＯ２０１３／１４８５５４号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２０１０, ２０(３), ２０（３）、８８７−８９２
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９、７４（４）、１６０５−１６１０
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、６２、５０９２−５０９８
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、４２６７−４２７６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
出願人は、ビフェニル構造が出発物質中に既に存在する、より有利な方法を開発した。公知の方法と比較して、この方法はより少ない合成工程、高い全体収率を有し、高価で最終的に有毒な有機金属触媒を必要としない。（以下のスキーム２を参照されたい。
【化１１】
2021533122.tif 000013
【００１６】
出願人はまた、反応順序に対する温度制御が反応スキームの収率および光学純度に影響を及ぼし得ることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物
【化１２】
2021533122.tif 000014
を調製する方法であり、該方法は、
式Ａの化合物
【化１３】
2021533122.tif 000015
を、塩基および式Ｂの化合物
【化１４】
2021533122.tif 000016
と反応させ、式Ｃ
【化１５】
2021533122.tif 000017
の化合物を得ることを含む。
【００１８】
詳細な説明
定義
ディーン・スターク装置は、反応器から水または他の液体を収集するために使用される実験室用ガラス器具の構成を指す。
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する
ＴＭＥＤＡは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエタン−１，２−ジアミンを意味る。
ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
ＮＭＭは、４−メチルモルホリンとも呼ばれるＮ−メチルモルホリンである。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートまたはヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムとしても知られる）である。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
アルキルリチウム化合物および有機リチウム試薬は、リチウム炭素結合を含有する試薬である。例は、メチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムである。
ＤＣＨＡは、ジシクロヘキシルアミンである。
カウンターイオンは、イオンが、電気的中性を維持するためのイオン種である。
タータレートは、ジカルボン酸である酒石酸である有機化合物の塩またはエステルである。酒石酸ジアニオンの式は、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯ−またはＣ４Ｈ４Ｏ６２−である。
重硫酸塩は、硫酸の塩であり、ＨＳＯ４−基を含む。
【００１９】
本発明の別の態様において、式Ａの化合物に付加される塩基は、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
【００２０】
代替の実施形態において、塩基は、低温、好ましくは−７０℃未満で式Ａの化合物に添加される。
【００２１】
代替の実施形態において、式Ｂの化合物は、低温、好ましくは−７０℃未満で添加される。
【００２２】
別の実施形態では、この方法は、式Ｃの化合物
【化１６】
2021533122.tif 000018
を、さらに還元することを含み、式Ｄの化合物
【化１７】
2021533122.tif 000019
を得る。
【００２３】
別の実施形態では、この方法は、式Ｄの化合物
【化１８】
2021533122.tif 000020
を、１以上の塩基および式Ｅの化合物
【化１９】
2021533122.tif 000021
と、反応させることをさらに含み、式Ｆの化合物
【化２０】
2021533122.tif 000022
を得る。
【００２４】
代替の実施形態において、式Ｄの化合物に添加される１以上の塩基は、有機リチウム試薬、好ましくはメチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムを含む。
【００２５】
代替の実施形態において、メチルリチウムは、低温、好ましくは−６５℃未満で式Ｄの化合物に添加される。
【００２６】
代替の実施形態において、メチルリチウムの式Ｄの化合物への添加に続いて、ｎ−ブチルリチウムを、低温、好ましくは−６５℃未満で添加する。
【００２７】
別の実施形態では、この方法は、さらに、式Ｆの化合物
【化２１】
2021533122.tif 000023
を、式Ｇの化合物
【化２２】
2021533122.tif 000024
［ここで、Ｘ−は、対イオンである］
と、還元剤の存在下で反応させ、式Ｈの化合物
【化２３】
2021533122.tif 000025
を得ることを含む。
【００２８】
別の実施形態では、式Ｇの化合物は、
【化２４】
2021533122.tif 000026
であり、ここで、Ｘ−は、重硫酸塩または酒石酸塩、好ましくは酒石酸塩である。
【００２９】
代替の実施形態では、還元剤は、Ｚｎ（ＢＨ４）２である。
【００３０】
代替の実施形態では、還元は、低温、好ましくは−５℃を超えない温度で行われる。
【００３１】
別の実施形態では、方法は、式Ｈの化合物
【化２５】
2021533122.tif 000027
を、ＨＡＴＵの存在下、式Ｊの化合物またはその塩
【化２６】
2021533122.tif 000028
と反応させて、式Ｉの化合物を生成させることをさらに含む。
【００３２】
別の実施形態では、式Ｈの化合物と式Ｊの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【化２７】
2021533122.tif 000029
を調製する方法であり、該方法は、
ａ）  式Ａの化合物
【化２８】
2021533122.tif 000030
を、塩基および式Ｂの化合物
【化２９】
2021533122.tif 000031
と反応させて、式Ｃの化合物
【化３０】
2021533122.tif 000032
を得て、
ｂ）  式Ｃの化合物を還元して、式Ｄの化合物
【化３１】
2021533122.tif 000033
を得て、
ｃ．  式Ｄの化合物を、１以上の塩基および式Ｅの化合物
【化３２】
2021533122.tif 000034
と反応させて、式Ｆの化合物
【化３３】
2021533122.tif 000035
を得て、
ｄ．  式Ｆの化合物を、式Ｇの化合物
【化３４】
2021533122.tif 000036
［式中、Ｘ−は、重硫酸塩または酒石酸塩、好ましくは酒石酸塩である］
と、還元剤の存在下で反応させ、式Ｈの化合物
【化３５】
2021533122.tif 000037
を得て、
ｅ．  式Ｈの化合物を、式Ｊの化合物又はその塩
【化３６】
2021533122.tif 000038
と、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を得る、ことを含む。
【００３４】
工程ａにおける追加の実施形態において、式Ａの化合物に添加される塩基は、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
【００３５】
追加の実施形態では、工程ａにおいて、塩基は、低温、好ましくは−７０℃未満で式Ａの化合物に添加される。
【００３６】
追加の実施形態では、工程ａにおいて、式Ｂの化合物は、低温、好ましくは−７０℃未満で添加される。
【００３７】
追加の実施形態では、工程ｃにおいて、式Ｄの化合物に添加される１以上の塩基は、有機リチウム試薬、好ましくはメチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムを含む。
【００３８】
追加の実施形態では、工程ｃにおいて、メチルリチウムは、低温、好ましくは−６５℃未満で式Ｄの化合物に添加される。
【００３９】
追加の実施形態では、工程ｃにおいて、メチルリチウムの式Ｄの化合物への添加に続いて、ｎ−ブチルリチウムを、低温、好ましくは−６５℃未満で添加する。
【００４０】
追加の実施形態では、工程ｄにおいて、Ｘ−は、酒石酸塩である。
【００４１】
追加の実施形態では、工程ｄにおいて、還元剤は、Ｚｎ（ＢＨ４）２である。
【００４２】
追加の実施形態では、工程ｄにおいて、還元は、低温、好ましくは−５℃を超えない温度で行われる。
【００４３】
追加の実施形態において、工程ｅにおいて、式Ｈの化合物と式Ｊの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物
【化３７】
2021533122.tif 000039
を調製する方法であり、該方法は、
ａ）  式Ａの化合物
【化３８】
2021533122.tif 000040
を、塩基および式Ｂの化合物
【化３９】
2021533122.tif 000041
と反応させ、式Ｃの化合物
【化４０】
2021533122.tif 000042
を得て、
ｂ）  式Ｃの化合物を還元して、式Ｄｄの化合物
【化４１】
2021533122.tif 000043
を得て、
ｃ．  式Ｄｄの化合物を、１以上の塩基および式Ｅの化合物
【化４２】
2021533122.tif 000044
と反応させ、式Ｆｆの化合物
【化４３】
2021533122.tif 000045
を得て、
ｄ．  式Ｆｆの化合物を、式Ｇｇの化合物
【化４４】
2021533122.tif 000046
［式中、Ｘ−は、重硫酸塩または酒石酸塩、好ましくは酒石酸塩である］
と、還元剤の存在下で反応させて、式Ｈｈの化合物
【化４５】
2021533122.tif 000047
を得て、
ｅ．  式Ｈｈの化合物を、式Ｊの化合物またはその塩
【化４６】
2021533122.tif 000048
と、縮合剤の存在下で反応させて、式Ｉａの化合物を得る、
ことを含む。
【００４５】
追加の実施形態において、工程ａにおいて、式Ａの化合物に添加される塩基は、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
【００４６】
追加の実施形態において、工程ａにおいて、塩基は、低温、好ましくは−７０℃未満で式Ａの化合物に添加される。
【００４７】
追加の実施形態において、工程ａにおいて、式Ｂの化合物は、低温、好ましくは−７０℃未満で添加される。
【００４８】
追加の実施形態において、工程ｂにおいて、還元は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン・ボラン錯体および式Ｋの触媒
【化４７】
2021533122.tif 000049
の使用によって達成される。
【００４９】
追加の実施形態において、工程ｂにおいて、還元は、低温、好ましくは０℃未満、より好ましくは−５℃未満で行われる。
【００５０】
追加の実施形態において、工程ｃにおいて、式Ｄｄの化合物に添加される１以上の塩基は、有機リチウム試薬、好ましくはメチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムを含む。
【００５１】
追加の実施形態において、工程ｃにおいて、メチルリチウムは、低温、好ましくは−６５℃未満で式Ｄｄの化合物に添加される。
【００５２】
追加の実施形態において、工程ｃにおいて、メチルリチウムの式Ｄｄの化合物への添加に続いて、ｎ−ブチルリチウムを、低温、好ましくは−６５℃未満で添加する。
【００５３】
追加の実施形態において、工程ｄにおいて、Ｘ−は、酒石酸塩である。
【００５４】
追加の実施形態において、工程ｄにおいて、還元剤は、Ｚｎ（ＢＨ４）２である。
【００５５】
追加の実施形態において、工程ｄにおいて、還元は、低温、好ましくは−５℃を超えない温度で行われる。
【００５６】
追加の実施形態において、工程ｄにおいて、式Ｈｈの化合物は、塩基、好ましくはジアルキルアミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミンの添加によって塩として単離され得る。
【００５７】
追加の実施形態において、工程ｅにおいて、式Ｈｈの化合物と式Ｊの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００５８】
追加の実施形態において、本方法は、式Ｉａの化合物を、以下によって反応混合物から単離することをさらに含む；
ｉ．    ２５℃を超え、好ましくは６０℃の温度でリン酸を加え、続いて
ｉｉ．  ２５℃を超え、好ましくは５０〜５５℃の温度で水を加え、そして次いで
ｉｉｉ  混合物を２０〜２５℃に冷却する。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、工程ａの反応において：
ｉ．  温度を−７０℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウムを添加した；そして
ｉｉ．  温度を−７０℃未満に維持しながら、式Ｂの化合物も添加した。
【００６０】
追加の実施形態において、工程ｃの還元は、式Ｋの触媒
【化４８】
2021533122.tif 000050
の使用によって達成された。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、式Ｈの化合物である。
【化４９】
2021533122.tif 000051
【００６２】
追加の実施形態において、化合物は、式Ｈｈである。
【化５０】
2021533122.tif 000052
【００６３】
実施例
工程１  １−（４’−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノン合成
【化５１】
2021533122.tif 000053
４，４’−ジブロモ−１，１’−ビフェニル（４６０ｇ、１．４８ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（７．３５Ｌ）に溶解した。得られた溶液を−７６℃に冷却し、内部温度を−７０℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウムの良好な分散を確実にしながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｎ溶液（６１０ｍＬ、１．５３ｍｏｌ）を２．５時間以内に添加した。１５分の反応時間後、内部温度を−７０℃未満に保ちながら、２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｇ、１．６１モル）を添加した。１５分反応時間後、３．０Ｎ塩酸水溶液（７５０ｍＬ）を４分以内に添加し、−４５℃への温度上昇が観察された。内部温度を０℃に上げ、トルエン（１．４Ｌ）を加え、得られた混合物を５分間激しく撹拌した。混合物を１０分間沈降させ、有機層を分離し、水層をトルエン（２×５００ｍＬ）で抽出した。ブライン（７５０ｍＬ）を合わせた有機層に添加し；混合物を５分間撹拌し、次いで３０分間静置した。有機層を集め、結晶化の開始が観察されるまで、減圧下で約１Ｌの体積まで濃縮した。ｎ−ヘプタン（４Ｌ）を懸濁液に添加すると、温度は５０℃に上昇した。次いで、懸濁液を穏やかに攪拌しながら室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、トルエンとｎ−ヘプタンの１−９混合物（２×５００ｍＬ）ですすぎ、４０℃で真空下で乾燥させて、所望の生成物（３０８ｇ、０．９９モル）を得た。
【００６４】
代替的な１−（４’−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノン合成
４，４’−ジブロモ−１，１’−ビフェニル（１５０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解した。得られた溶液を−７２℃に冷却し、内部温度を−７０℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウムの良好な分散を確実にしながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｎ溶液（１９４ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を５．５時間以内に添加した。５分の反応時間の後、２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６５．７ｇ、０．５３ｍｏｌ）を３０分以内に添加し、その間、内部温度を−６０℃に上昇した。３０分間の反応時間の後、１０％塩化アンモニウム水溶液（７５０ｍＬ）を３０分以内に添加し、温度が−４０℃に上昇した。内部温度を−５℃に上げ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を２０℃に温め、２０分間撹拌し、３０分間静置した。水層を廃棄し、有機層を５％硫酸ナトリウム水溶液（４×７５０ｍＬ）で洗浄した。内部温度を４０℃に上昇させながら、有機層を減圧下で約６００ｍＬの体積まで濃縮した。２−プロパノール（５２０ｍＬ）を滴下し、その間、全容量を約７００ｍＬに維持し、内部温度を４０℃に維持した。所望の生成物の種（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを４０℃で１６時間撹拌した。さらに多くの沈殿を誘導するために、２−プロパノール（１．５Ｌ）を添加し、その間、全容量を約９００ｍＬに維持し、内部温度を４０℃に維持した。４０℃で１２時間撹拌した後、懸濁液を１８℃に冷却し、この温度で２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、２−プロパノール（２００ｍＬ）ですすぎ、４０℃で真空下で乾燥させて、所望の生成物（１０７ｇ、０．３４モル）を得た。
【００６５】
工程２  ４’−ブロモ−α−（ジフルオロメチル）−（αＲ）−［１，１’−ビフェニル］−４−メタノール合成
工程２ａ−（Ｒ）−（＋）−Ｐｈ−ＯＡＢ触媒の調製
【化５２】
2021533122.tif 000054
（Ｒ）−（＋）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（２５．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１２．９４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下でトルエン（１Ｌ）に溶解した。得られた混合物を２０時間還流し、一方、生成した水を、ディーン  スターク装置を用いて共沸除去した。ＮＭＲにより（Ｒ）−（＋）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノールの完全な変換を確実にし、得られた黄色溶液を、次の工程で使用するまで室温で不活性雰囲気下に保った。
【００６６】
工程２ｂ  １−（４’−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノンの不斉還元
【化５３】
2021533122.tif 000055
前工程で得られたトルエン中の（Ｒ）−（＋）−Ｐｈ−ＯＡＢの溶液（４９７ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．２Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン・ボラン錯体（１８９ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。トルエン（１．５Ｌ）中の１−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（３００ｇ、０．９６モル）の溶液を、３時間かけて滴下した。添加終了後、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。温度を５５℃未満に保ちながら、３．０Ｎ塩酸水溶液（１．２Ｌ）を非常にゆっくりと添加した。添加終了後、混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮しながら、反応混合物の水層を廃棄した。粗生成物をメタノールと水の２−３混合物（２．８５Ｌ）に溶解し、４０℃で１８時間穏やかに撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールと水の２−３混合物（２×５００ｍＬ）ですすぎ、４０℃で真空下で乾燥させて、所望の生成物（２９７ｇ、０．９５モル）を得た。
【００６７】
工程２ｃ  ４’−ブロモ−α−（ジフルオロメチル）−（αＲ）−［１，１’−ビフェニル］−４−メタノールの再結晶
４’−ブロモ−α−（ジフルオロメチル）−（αＲ）−［１，１’−ビフェニル］−４−メタノール（５４６ｇ）を乾燥トルエン（１．０９Ｌ）に加え、温度を６５℃に上げ、ヘプタン（１．６４Ｌ）を、温度を６５℃に維持しながら４５分間かけてゆっくり加えた。加熱を停止し、混合物を穏やかに撹拌しながら一晩室温に冷却した。混合物が約５５℃に冷却されると、沈殿が始まった。撹拌を停止し、固体を沈降させた。濾過後、得られたケーキをトルエンとヘプタンの２−３混合物（２．５Ｌ）でスラリー化し、次いでｎ−ヘプタン（４Ｌ）ですすいだ。次いで、固体を真空下で乾燥させて、純粋な４’−ブロモ−α−（ジフルオロメチル）−（αＲ）−［１，１’−ビフェニル］−４−メタノールを得た。
【００６８】
工程３  １−［４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン合成
【化５４】
2021533122.tif 000056
（Ｒ）−１−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（７２０ｇ、２．３０ｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（３．６Ｌ）に溶解し、得られた溶液を−７０℃に冷却した。ジエチルエーテル中のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１．５８Ｌ、２．５３ｍｏｌ）を、温度を−７０〜−６５℃に保ちながら１時間かけて添加した。５分の反応時間後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１．１５Ｌ，７．５９モル）を１５分以内に加える一方で、−７０から−６５℃の温度の上昇が観測された。得られた混合物を５分間撹拌して温度を再び−７０℃に冷却し、次いでｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１．０１２Ｌ、２．５３ｍｏｌ）を添加し、−７０から−６５℃への温度上昇を観察した。１０分の反応時間後、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（３６０ｍＬ、３．０３モル）を２０分以内に滴下し、−５０℃までの温度上昇が観察された。反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、６Ｎ塩酸水溶液（３．８３Ｌ）を、温度を−５０℃から０℃に上昇させながら１０分以内に添加した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと石油エーテルの２−３の混合物（８００ｍＬ）を粗生成物に添加し、得られた溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の石油エーテル勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的の画分を収集し、減圧下で濃縮した後、所望の生成物を固体（７２８ｇ、２．２０モル）として単離した。
【００６９】
工程４  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］アミノ］−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸合成
【化５５】
2021533122.tif 000057
反応器に（Ｓ）−γ−フルオロロイシンエチルエステル酒石酸塩（６８８ｇ、２．１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２２ｋｇ、８．７４ｍｏｌ）およびメタノール（１．５Ｌ）を装入した。メタノール（１．９Ｌ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５９６ｇ，１．８０ｍｏｌ）の溶液の添加後、水（３１．５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）をわずかな発熱が観察されながら添加した。得られた混合物を内温５０℃に温め、この温度で９時間撹拌した。温度を１０℃に下げ、反応混合物をこの温度でさらに１８時間撹拌した。第２の反応器に塩化亜鉛（ＩＩ）（４８４ｇ、３．５５ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２．６Ｌ）を装入し、得られた混合物を−２０℃に冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２７０ｇ、７．１４モル）を２回に分けて添加したが、−２０℃から−６℃への温度上昇が観察された。反応混合物を−１５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。アセトニトリル（３．９５Ｌ）を添加し、温度を−１５〜−２０℃に調節し、混合物を３０分間エージングさせた。第２の反応器の温度を−５０〜−４５℃の間に下げ、−５℃で予備冷却した第１の反応器の内容物を、温度を−５℃未満に保ちながら３０分かけて添加した。第１の反応器をメタノール（５００ｍＬ）ですすぎ、これを第２の反応器の内容物に添加した。温度を−２０〜−１０℃に調整し、反応混合物を９０分間エージングした。アセトン（２．２５Ｌ）を１５分かけて添加し、温度を−５℃に到達させた。３０分間エージングした後、反応混合物を−２０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液（５．８Ｌ）を３０分以内に添加し、温度を０℃未満に保った。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８．４Ｌ）および水（１Ｌ）の添加後、得られた不均一混合物を１８時間撹拌した。追加の水（１．６Ｌ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）で洗浄し、これを濾液に添加した。水層の分離後、ヘプタン（４００ｍＬ）を有機層に添加し、これを１０℃に冷却した後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７Ｌ）、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた水層にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．５Ｌ）を加えた後、温度を１０℃に下げ、温度を１５℃未満に保ちながら６Ｎ塩酸水溶液（２．１Ｌ）を加えた。水層から分離した後、有機層を水（５×２．５Ｌ）で洗浄し、減圧下で約５Ｌの体積に濃縮した。濃縮有機層を３０℃に加熱し、撹拌下、ｎ−ヘプタン（７．４Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた濃厚な懸濁液を５℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物４−１混合物（２．６Ｌ）で洗浄した後、真空下４０℃で乾燥させて、所望の生成物（６４７ｇ、１．４０モル）を得た。
【００７０】
追加の実験において、上記の合成は、（Ｓ）−γ−フルオロロイシンエチルエステルの重硫酸塩を用いて行った。酒石酸塩および重硫酸塩の両方を、ＷＯ２０１３１４８５５４に記載されるように調製した。さらに別の実験では、最終生成物のジイソプロピルアンモニウム塩を単離し、遊離酸に対する塩の光学純度のわずかな増加を可能にした。
【００７１】
工程５  （２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］アミノ］−４−フルオロ−４−メチル−ペンタンアミド合成
【化５６】
2021533122.tif 000058
（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］フェニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］アミノ］−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸（５４５ｇ、１．１８モル）および１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１６７ｇ、１．４１モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。温度を２℃未満に保ちながら、４−メチルモルホリン（３２７ｍＬ、２．９４モル）を２０分以内に添加した。得られた懸濁液に、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５４７ｇ、１．４１モル）を２回に分けて添加したが、０から５℃の温度上昇が観察された。５℃で７時間の反応時間後、反応混合物を室温に到達させ、さらに１８時間撹拌した。反応混合物の温度を９０分かけて６０℃に上げ、４％リン酸水溶液（６．５２ Ｌ）を加えた。添加終了後、濁った混合物を得た。水（８．７５Ｌ）を５０〜５５℃の温度で９０分以内に添加し、得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１８時間かけて２０〜２５℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、反応器を水（８００ｍＬ）で洗浄し、これを用いてケーキをすすいだ。ケーキを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の１−３混合物（１．５Ｌ）、次いで水（３×３Ｌ）で連続的にスラリー洗浄した後、窒素流を適用することによって乾燥させて、白色固体として所望の生成物（６１０ｇ、１．１６モル）を得た。
【００７２】
以下の番号の例は、本発明の実施態様である：
１．  式Ｉの化合物
【化５７】
2021533122.tif 000059
の調製方法であって、
式Ａの化合物
【化５８】
2021533122.tif 000060
を、塩基および式Ｂの化合物
【化５９】
2021533122.tif 000061
と反応させ、式Ｃの化合物
【化６０】
2021533122.tif 000062
を得ることを含む方法。
【００７３】
２．  塩基が、アルキルリチウム、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムである請求項１の方法。
【００７４】
３．  塩基を式Ａの化合物に、低温、好ましくは−７０℃未満で加える、請求項１または２のいずれかの方法。
【００７５】
４．  式Ｂの化合物を、低温、好ましくは−７０℃未満で加える、請求項１〜３のいずれかの方法。
【００７６】
５．さらに、式Ｃの化合物
【化６１】
2021533122.tif 000063
を還元して、式Ｄの化合物
【化６２】
2021533122.tif 000064
を得ることを含む、請求項１〜４のいずれかの方法。
【００７７】
６．さらに、式Ｄの化合物
【化６３】
2021533122.tif 000065
を、１以上の塩基および式Ｅの化合物
【化６４】
2021533122.tif 000066
と反応させ、式Ｆの化合物
【化６５】
2021533122.tif 000067
を得ることを含む、請求項５の方法。
【００７８】
７．  １以上の塩基が、有機リチウム試薬、好ましくはメチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムを含む、請求項６の方法。
【００７９】
８．  メチルリチウムを、式Ｄの化合物に、低温で、好ましくは−６５℃未満で加える、請求項５または６の方法。
【００８０】
９．  メチルリチウムを式Ｄの化合物に加えることに続いて、ｎ−ブチルリチウムを、低温で、好ましくは−６５℃未満で加える、請求項８の方法。
【００８１】
１０．さらに、式Ｆの化合物
【化６６】
2021533122.tif 000068
を、式Ｇの化合物
【化６７】
2021533122.tif 000069
［式中、Ｘ−は、カウンターイオンである］
と、還元剤の存在下で反応させ、式Ｈ
【化６８】
2021533122.tif 000070
の化合物を得ることを含む、請求項６〜９のいずれかの方法。
【００８２】
１１．  式Ｇの化合物が
【化６９】
2021533122.tif 000071
［式中、Ｘ−は、重硫酸塩または酒石酸塩であり、好ましくは酒石酸塩である］である、請求項１０の方法。
【００８３】
１２．  還元剤が、Ｚｎ（ＢＨ４）２である、請求項１０〜１１のいずれかの方法。
【００８４】
１３．  還元が、低温で、好ましくは、−５℃を超えないで行われる、請求項１０〜１２のいずれかの方法。
【００８５】
１４．  さらに、式Ｈの化合物
【化７０】
2021533122.tif 000072
を、式Ｊの化合物またはその塩
【化７１】
2021533122.tif 000073
と、ＨＡＴＵの存在下で反応させ、式Ｉの化合物を得ることを含む、請求項１０〜１３のいずれかの方法。
【００８６】
１５．  式Ｈの化合物と式Ｊの化合物との反応が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項１４の方法。
【００８７】
１６．  式Ｉの化合物
【化７２】
2021533122.tif 000074
を調製する方法であって、該方法は、
ａ）  式Ａの化合物
【化７３】
2021533122.tif 000075
を、塩基および式Ｂの化合物
【化７４】
2021533122.tif 000076
と反応させて、式Ｃの化合物
【化７５】
2021533122.tif 000077
を得て、
ｂ）  式Ｃの化合物を還元して、式Ｄの化合物
【化７６】
2021533122.tif 000078
を得て、
ｃ．  式Ｄの化合物を、１以上の塩基および式Ｅの化合物
【化７７】
2021533122.tif 000079
と反応させて、式Ｆの化合物
【化７８】
2021533122.tif 000080
を得て、
ｄ．  式Ｆの化合物を、式Ｇの化合物
【化７９】
2021533122.tif 000081
［式中、Ｘ−は、重硫酸塩または酒石酸塩、好ましくは酒石酸塩である］
と、還元剤の存在下で反応させ、式Ｈの化合物
【化８０】
2021533122.tif 000082
を得て、
ｅ．  式Ｈの化合物を、式Ｊの化合物又はその塩
【化８１】
2021533122.tif 000083
と、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を得る、
ことを含む、方法。
【００８８】
１７．  工程ａにおいて、塩基が、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムである、請求項１６の方法。
【００８９】
１８．  工程ａにおいて、塩基を、低温、好ましくは−７０℃未満で式Ａの化合物に加える、請求項１６または１７の方法。
【００９０】
１９．  工程ａにおいて、式Ｂの化合物を、低温、好ましくは−７０℃未満で加える、請求項１６〜１８のいずれかの方法。
【００９１】
２０．  工程ｃにおいて、１以上の塩基は、有機リチウム試薬、好ましくはメチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムを含む、請求項１６〜１９のいずれかの方法。
【００９２】
２１．  工程ｃにおいて、メチルリチウムを、低温、好ましくは−６５℃未満で式Ｄの化合物に加える、請求項２０の方法。
【００９３】
２２．  工程ｃにおいて、式Ｄの化合物へのメチルリチウムの添加に続いて、ｎ−ブチルリチウムを、低温、好ましくは−６５℃未満で加える、請求項２０または２１の方法。
【００９４】
２３．  工程ｄにおいて、Ｘ−は、酒石酸塩である、請求項１６〜２２のいずれかの方法。
【００９５】
２４．  工程ｄにおいて、還元剤は、Ｚｎ（ＢＨ４）２である、請求項１６〜２３のいずれかの方法。
【００９６】
２５．  工程ｄにおいて、還元は、０℃を超えない温度、好ましくは−５℃を超えない温度で行われる、請求項１６〜２４のいずれかの方法。
【００９７】
２６．  工程ｅにおいて、式Ｈの化合物と式Ｊの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項１６〜２５のいずれかの方法。
【００９８】
２７．  式Ｉａの化合物
【化８２】
2021533122.tif 000084
を調製する方法であって、該方法は、
ａ）  式Ａの化合物
【化８３】
2021533122.tif 000085
を、塩基および式Ｂの化合物
【化８４】
2021533122.tif 000086
と反応させ、式Ｃの化合物
【化８５】
2021533122.tif 000087
を得て、
ｂ）式Ｃの化合物を還元して、式Ｄｄの化合物
【化８６】
2021533122.tif 000088
を得て、
ｃ．  式Ｄｄの化合物を、１以上の塩基および式Ｅの化合物
【化８７】
2021533122.tif 000089
と反応させ、式Ｆｆの化合物
【化８８】
2021533122.tif 000090
を得て、
ｄ．  式Ｆｆの化合物を、式Ｇｇの化合物
【化８９】
2021533122.tif 000091
［式中、Ｘ−は、重硫酸塩または酒石酸塩、好ましくは酒石酸塩である］
と、還元剤の存在下で反応させて、式Ｈｈの化合物
【化９０】
2021533122.tif 000092
を得て、
ｅ．  式Ｈｈの化合物を、式Ｊの化合物またはその塩
【化９１】
2021533122.tif 000093
と、縮合剤の存在下で反応させて、式Ｉａの化合物を得る、
ことを含む、方法。
【００９９】
２８．  工程ａにおいて、塩基は、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムである、請求項２７の方法。
【０１００】
２９．  工程ａにおいて、塩基を、低温、好ましくは−７０℃未満で式Ａの化合物に加える、請求項２７または２８の方法。
【０１０１】
３０．  工程ａにおいて、式Ｂの化合物を、低温、好ましくは−７０℃未満で加える、請求項２７〜２９のいずれかの方法。
【０１０２】
３１．  工程ｂにおいて、還元は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン・ボラン錯体および式Ｋの触媒
【化９２】
2021533122.tif 000094
の使用によって達成される、請求項２７〜３０のいずれかの方法。
【０１０３】
３２．  工程ｂにおいて、還元は、０℃未満、より好ましくは−５℃未満で行われる、請求項２７〜３１のいずれかの方法。
【０１０４】
３３．  工程ｃにおいて、１以上の塩基は、有機リチウム試薬、好ましくはメチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムを含む、請求項２７〜３２のいずれかの方法。
【０１０５】
３４．  工程ｃにおいて、メチルリチウムを、低温、好ましくは−６５℃未満で式Ｄｄの化合物に加える、請求項３３の方法。
【０１０６】
３５．  工程ｃにおいて、メチルリチウムの式Ｄｄの化合物への添加に続いて、ｎ−ブチルリチウムを、低温、好ましくは−６５℃未満で加える、請求項３３または３４の方法。
【０１０７】
３６．  工程ｄにおいて、Ｘ−は酒石酸塩である、請求項２７〜３５のいずれかの方法。
【０１０８】
３７．  工程ｄにおいて、還元剤はＺｎ（ＢＨ４）２である、請求項２７〜３６のいずれかの方法。
【０１０９】
３８．  工程ｄにおいて、還元は、０℃を超えない温度、好ましくは−５℃を超えない温度で行われる、請求項２７〜３７のいずれかの方法。
【０１１０】
３９．  工程ｄにおいて、式Ｈｈの化合物は、塩基、好ましくはジアルキルアミン、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンの添加によって塩として単離され得る、請求項２７〜３８のいずれかの方法。
【０１１１】
４０．  工程ｅにおいて、式Ｈｈの化合物と式Ｊの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項２７〜３９のいずれかの方法。
【０１１２】
４１．  式Ｉａの化合物を、以下によって反応混合物から単離することをさらに含む、請求項２７〜４０のいずれかの方法；
ｉ．    ２５℃を超え、好ましくは６０℃でリン酸を加え、続いて
ｉｉ．  ２５℃を超え、好ましくは５０〜５５℃で水を加え、そして次いで
ｉｉｉ．  混合物を２０〜２５℃に冷却する。
【０１１３】
４２．  工程ａの反応において：
ｉ．−７０℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウムを添加した；そして
ｉｉ．−７０℃未満に維持しながら、式Ｂの化合物も添加した、請求項１６〜４１のいずれかの方法。
【０１１４】
４３．  工程ｃの還元が、式Ｋの触媒
【化９３】
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の使用によって達成される、請求項１６〜４２のいずれかの方法。
【０１１５】
４４．  式Ｈの化合物。
【化９４】
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【０１１６】
４５．  化合物が式Ｈｈである、
【化９５】
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請求項４４に記載の化合物。
【国際調査報告】
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