(57)【要約】  本発明は、癌及び他のＰＴＰ−媒介性疾患の治療又は予防のためのＰＴＰＮ１１インヒビターとして有用である化合物に関する。新規化合物及びピラゾロピラジンを基にした化合物、並びに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に開示されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物、又はその塩もしくは互変異性体：
【化１】
2021523221.tif 000093
（式中、ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、並びに１〜４個のヘテロ原子もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−９員のヘテロアリール基からなる群から選択され；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ジヒドロキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、及びＲ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、又はそのいずれかは１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−もしくは６−員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子、又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から独立して選択される基を含むことができ、且つ１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員の飽和又は不飽和の環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の任意の２つの基は、Ｎ、ＯもしくはＳヘテロ原子を任意に含む、５−〜６−員環を形成することができ；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０の任意の２つの基は、直接結合、又は１もしくは２個の原子の炭素橋を形成することができ；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３−〜６−員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル及び３−〜６−員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択されり１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９及びＲ２０の各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに
各Ｒ２１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される）。
【請求項２】
前記Ｒ１ｂが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択され；ここでヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１ａが、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６が、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルが、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１ａが、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１ａが、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、各々水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ６が、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択され；並びに
Ｒ７が、水素、シアノ、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、又はそのいずれかが１又は複数のＲ１７基により任意に置換される、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−もしくは６−員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ６及びＲ７が、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子、又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から独立して選択される基を含むことができ、且つ１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員の飽和又は不飽和環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ６及びＲ７が、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員のシクロアルキル環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ６及びＲ７が、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ６及びＲ７が、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換されている、３−〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ１７の各々が、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１８の各々が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ１７の各々が、アミノであり；並びに、各Ｒ１８が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ６が、Ｃ１−４アミノアルキルであり；並びに
Ｒ７が、ヒドロキシ、そのいずれかが１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ６が、アミノメチルであり；並びに
Ｒ７が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ６が、アミノであり；並びに
Ｒ７が、ヒドロキシ、そのいずれかが１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ６が、アミノであり；及び
Ｒ７が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ１ａが、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５〜９員ヘテロアリール基であり；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
前記R1aが：
【化２】
2021523221.tif 000094
からなる群から選択され、並びに
各Ｒ１２が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ１ａが：
【化３】
2021523221.tif 000095
からなる群から選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ１ａが：
【化４】
2021523221.tif 000096
からなる群から選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ１２の各々が、ハロ、アミノ、メチルアミノ、及びエチルアミノからなる群から独立して選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ１ａが、ピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びピリダジニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｒ１ａが、その各々が０〜２個のＲ１２により置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ１ｂが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ１ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロアリールであり；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜２員により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ１ｂが、クロロである、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ１ｂが、−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ１ｂが、メチルである、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
以下からなる群から選択される構造を有する、請求項１記載の化合物、又はその塩もしくは互変異性体：
【化５】
2021523221.tif 000097
【化６】
2021523221.tif 000098
【請求項３２】
医薬品として使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
１又は複数のＰＴＰＮ１１変異により駆動される疾患の治療において使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
癌の治療において使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
前記癌が、白血病、メラノーマ、乳癌、及び結腸癌からなる群から選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
ＰＴＰＮ１１の阻害により改善される疾患又は状態の予防又は治療のための医薬品の製造における使用のための、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
医薬として許容し得る担体と一緒に、請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項３８】
ＰＴＰＮ１１を、請求項１記載の化合物と接触させることを含む、ＰＴＰＮ１１の阻害方法。
【請求項３９】
請求項１記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患の治療方法。
【請求項４０】
前記疾患が、癌である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、乳癌、結腸癌、白血病、及びメラノーマからなる群から選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
ａ．請求項１記載の化合物の治療的有効量；及び、
ｂ．別の治療薬：
の投与を含む、ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患の治療方法。
【請求項４３】
前記疾患が、癌である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、乳癌、結腸癌、白血病、及びメラノーマからなる群から選択される、請求項４３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月２日に出願された米国特許仮出願第６２／６６５，８１８号、及び２０１８年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／７７３，９１５号の優先権を主張し、これらの各々は、その全体において及び全ての目的のために本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発から生じた発明に対する権利に関する陳述
該当なし。
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムの添付リストに関する言及
該当なし。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
新規化合物及びピラゾロピラジンを基にした化合物、並びに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書において明らかにされる。白血病及びメラノーマ、並びに乳房、肺、及び結腸の癌を含む癌などの疾患を治療するための、ヒト又は動物対象におけるＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）活性の阻害方法もまた、提供される。
【０００５】
チロシルリン酸化は、細胞分化から成長及びアポトーシスまでやその他のヒト細胞プロセスを制御する。チロシルリン酸化は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びプロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）により制御される。ＰＴＫ及びＰＴＰ活性により支配される制御の破壊は、癌に繋がると考えられている。ＰＴＫインヒビターは、可能性のある癌治療薬として開発されている。最近の研究は、更に細胞制御におけるＰＴＰの可能性のある役割を明らかにしている(AJ Barrら、Cell 2009, 136, 352-363；JN Andersenら、Mol. Cell. Biol. 2001, 21, 7117-7136)。
【０００６】
プロテインチロシンホスファターゼ非受容体１１型（ＰＴＰＮ１１、Ｓｒｃホモロジー２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）としても公知）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされた非受容体型プロテインチロシンホスファターゼである。このＰＴＰは、２個のタンデムＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインを含み、これらはホスホ−チロシン結合ドメイン、触媒ドメイン、及びＣ−末端尾部として機能する。基本的な状態において、このタンパク質は、典型的には、その活性部位をブロックするＮ−末端ＳＨ２ドメインを伴う、不活性型の自己阻害された立体構造で存在する。サイトカイン及び増殖因子により媒介されるシグナル伝達によりＳＨ２ドメインへのリン酸化されたタンパク質の結合が刺激される場合、自己阻害は緩和され、これは、ＰＴＰＮ１１基質の脱リン酸化に利用可能な活性部位を生じる(MG Mohl、BG Neel、Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30；KS Grossmann、Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89；W.Q. Huangら、Curr. Cancer Drug Targets 2014, 14, 567-588；C. Gordonら、Cancer Methastasis Rev. 2008, 27, 179-192.)。
【０００７】
ＰＴＰＮ１１における生殖細胞変異及び体細胞変異が、ヌーナン症候群及びレオパード症候群を含む、触媒活性の機能獲得を生じるいくつかのヒト疾患；並びに、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、並びに乳房、肺及び結腸の癌などの複数の癌において報告されている(MG Mohl、BG Neel、Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30)。最近の研究は、単独のＰＴＰＮ１１変異が、マウスにおいてヌーナン症候群、ＪＭＭＬ−様骨髄増殖性疾患及び急性白血病を誘導し得ることを明らかにしている。これらの変異は、Ｎ−ＳＨ２ドメインと触媒部位の間の自己阻害を破壊し、基質の酵素の触媒部位への構成的接近を可能にする(E. Darianら、Proteins, 2011, 79, 1573-1588.；Z-H Yuら、JBC, 2013, 288, 10472；W Qiuら、BMC Struct. Biol. 2014, 14, 10)。
【０００８】
ＰＴＰＮ１１は、ほとんどの組織において広範に発現され、且つＲａｓ−ＭＡＰＫ経路、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路を含む複数のシグナル伝達経路を通じて、増殖、分化、細胞周期の維持、ＥＭＴ転換、細胞分裂活性化、代謝調節、転写制御、及び細胞遊走を含む多様な細胞機能にとって重要である、様々な細胞のシグナル伝達事象において、制御の役割を果たす(Tajan, M.ら、Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525；Prahallad, A.ら、Cell Reports, 2015, 12, 1978-1985)。
【０００９】
加えて、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２は、腫瘍形成時の免疫回避に関与し得、従ってＳＨＰ２インヒビターは、癌患者における免疫応答を刺激するであろうという証拠が増えてきている(Cancer Res. 2015 Feb 1;75(3):508-18；T Yokosuka T、J Exp Med. 2012, 209(6), 1201；S Amarnath、Sci Transl Med. 2011, 3, 111ra120；T Okazaki、PNAS 2001, 98:24, 13866-71)。
【００１０】
そのいくつかはＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）を阻害することが分かった新規化合物及び医薬組成物が、該化合物の合成方法及び該化合物を投与することにより患者におけるＰＴＰ−媒介性疾患を治療する方法を含む使用方法と共に、発見された。
【発明の概要】
【００１１】
発明の簡単な概要
本発明の特定の実施態様において、化合物は、構造式Ｉを有するか、又はその塩もしくは互変異性体である：
【化１】
2021523221.tif 000002
（式中、下付文字ａ及びｂ、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書に提供されている）。
【００１２】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を、医薬として許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
特定の実施態様において、本発明は、白血病及びメラノーマ、並びに乳房、肺、及び結腸の癌を含む癌などの疾患を治療するための、ヒト又は動物対象における、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）活性の阻害方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
該当なし。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において使用される以下の用語は、示された意味を有する。
【００１６】
値の範囲が明らかにされる場合、及び表記「ｎ１から・・・・ｎ２まで」又は「ｎ１と・・・・ｎ２の間」が使用される場合（ここで、ｎ１及びｎ２は数値である）、別に特定しない限りは、この表記は、数値それら自身及びそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、その間の整数又は連続であり、且つ端値を含むことができる。例として、炭素は整数単位であるので、範囲「２個から６個までの炭素」とは、２、３、４、５及び６個の炭素を含むことが意図される。対して、例として、範囲「１から３μＭ（マイクロモル）」とは、１μＭ、３μＭ、並びに有意な数字の任意の数値の間の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。
【００１７】
本明細書において使用される用語「約」は、それが修飾する数字の値を適格とすることが意図され、誤差限界内の変数としてのそのような値を意味する。データのチャート又は表において示される平均値に対する標準偏差などの特定の誤差限界が列挙されない場合、用語「約」は、有意な数字を考慮し、列挙された値を包含する範囲、及び更にその数字に切り上げ又は切り下げることにより含まれる範囲を意味すると理解されるべきである。
【００１８】
本明細書において使用される用語「アシル」は、単独で又は組合せて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルに結合されたカルボニル、又はカルボニルに結合された原子が炭素である任意の他の部分を指す。「アセチル」基は、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基によって親分子部分に結合されたアルキル基を指す。そのような基の例は、メチルカルボニル及びエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイル及びアロイルを含む。
【００１９】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、単独で又は組合せて、１又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施態様において、該アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合された炭素−炭素二重結合システムを指す。好適なアルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどを含む。別に特定しない限りは、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含むことができる。
【００２０】
用語「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を有し、且つ指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−６は、２〜６個の炭素を意味する）、直鎖又は分岐鎖のいずれかの炭化水素を指す。アルキニルは、Ｃ２、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ２−７、Ｃ２−８、Ｃ２−９、Ｃ２−１０、Ｃ３、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４、Ｃ４−５、Ｃ４−６、Ｃ５、Ｃ５−６、及びＣ６など、任意の数の炭素を含むことができる。アルキニル基の例は、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、ブタジニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、イソペンチニル、１，３−ペンタジニル、１，４−ペンタジニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１，３−へキサジニル、１，４−へキサジニル、１，５−へキサジニル、２，４−へキサジニル、又は１，３，５−ヘキサトリニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、単独で又は組合せて、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで用語アルキルは以下に定義されるものである。好適なアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００２２】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、単独で又は組合せて、１〜２０個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを指す。特定の実施態様において、該アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含むであろう。更なる実施態様において、該アルキルは、１〜８個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書において定義されたように、任意に置換される。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル(noyl)などを含む。本明細書において使用される用語「アルキレン」は、単独で又は組合せて、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合された直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別に特定しない限りは、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでよい。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アルキルアミノ」は、単独で又は組合せて、アミノ基によって親分子部分へ結合されたアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化され、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成する。
【００２４】
本明細書において使用される用語「アルキルチオ」は、単独で又は組合せて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで用語アルキルは先に定義されたものであり、且つ硫黄は一重又は二重に酸化され得る。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどを含む。
【００２５】
本明細書において使用される用語「アミド」及び「カルバモイル」は、単独で又は組合せて、カルボニル基によって親分子部分へ結合された以下に説明したようなアミノ基、又はその逆を指す。本明細書において使用される用語「Ｃ−アミド」は、単独で又は組合せて、本明細書において定義されたような、あるいは具体的に列挙された指定された「Ｒ」基により定義されるような、Ｒ及びＲ’を伴う、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指す。本明細書において使用される用語「Ｎ−アミド」は、単独で又は組合せて、本明細書において定義されたような、あるいは具体的に列挙された指定された「Ｒ」基により定義されるような、Ｒ及びＲ’を伴う、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指す。本明細書において使用される用語「アシルアミノ」は、単独で又は組合せて、アミノ基によって親部分に結合されたアシル基を包含している。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００２６】
本明細書において使用される用語「アミノ」は、単独で又は組合せて、−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、そのいずれかは、それ自身任意に置換されてよい。加えて、Ｒ及びＲ’は一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成し、そのいずれかは任意に置換されている。
【００２７】
本明細書において使用される用語「アリール」は、単独で又は組合せて、１、２又は３個の環を含む、炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような多環式環系は、一緒に縮合される。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリルなどの芳香族基を包含している。
【００２８】
本明細書において使用される用語「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」は、単独で又は組合せて、アルケニル基によって親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００２９】
本明細書において使用される用語「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」は、単独で又は組合せて、アルコキシ基によって親分子部分へ結合されたアリール基を指す。
【００３０】
本明細書において使用される用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、単独で又は組合せて、アルキル基によって親分子部分へ結合されたアリール基を指す。
【００３１】
本明細書において使用される用語「アリールオキシ」は、単独で又は組合せて、オキシによって親分子部分へ結合されるアリール基を指す。
【００３２】
本明細書において使用される用語「カルバメート」は、単独で又は組合せて、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分へ結合され得、且つ本明細書において定義されたように任意に置換されている、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【００３３】
本明細書において使用される用語「Ｏ−カルバミル」は、単独で又は組合せて、本明細書において定義されたＲ及びＲ’を伴う、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【００３４】
本明細書において使用される用語「Ｎ−カルバミル」は、単独で又は組合せて、本明細書において定義されたＲ及びＲ’を伴う、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【００３５】
本明細書において使用される用語「カルボニル」は、単独の場合ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、及び組合せでは−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００３６】
本明細書において使用される用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩中におけるような、対応する「カルボキシラート」陰イオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは本明細書において定義されるものである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは本明細書において定義されるものである。
【００３７】
本明細書において使用される用語「シアノ」は、単独で又は組合せて、−ＣＮを指す。
【００３８】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」、あるいは「炭素環」は、単独で又は組合せて、飽和又は部分飽和された単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで各環状部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含み、且つ任意に本明細書において定義されたように任意に置換された、ベンゾ縮合環系であってよい。用語「シクロアルケニル」は、１又は２個の二重結合を有するシクロアルキル基を指す。特定の実施態様において、該シクロアルキル（又はシクロアルケニル）は、５〜７個の炭素原子を含むであろう。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどを含む。本明細書において使用される「二環式」及び「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、縮合環系、並びに多環式の（多中心の）飽和又は部分不飽和型の両方を含むことを意図している。後者の型の異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、及びビシクロ［３，２，１］オクタンにより例証される。
【００３９】
本明細書において使用される用語「エステル」は、単独で又は組合せて、炭素原子で連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００４０】
本明細書において使用される用語「エーテル」は、単独で又は組合せて、炭素原子で連結された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００４１】
本明細書において使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は組合せて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００４２】
本明細書において使用される用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組合せて、酸素原子によって親分子部分へ結合されているハロアルキル基を指す。
【００４３】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、単独で又は組合せて、先に定義された意味を有するアルキルラジカルを指し、ここで１又は複数の水素は、ハロゲンにより置き換えられている。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、そのラジカル内にヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素の原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２個又はそれよりも多い同じハロ原子、又は異なるハロラジカルの組合せを有し得る。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２又はそれよりも多い位置で結合されたハロアルキル基を指す。例は、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などを含む。
【００４４】
本明細書において使用される用語「ヘテロアルキル」は、単独で又は組合せて、言及された数の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、完全に飽和されたかもしくは１〜３の不飽和度を含む、安定した直鎖又は分岐鎖、又はそれらの組合せを指し、ここでＮ及びＳ原子は、任意に酸化されてよく、且つＮヘテロ原子は、任意に四級化されてよい。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大２個のヘテロ原子が連続してよい。
【００４５】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組合せて、３〜１５員の不飽和のヘテロ単環式環、又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含む、縮合環の少なくとも１つは芳香族である、縮合した単環式、二環式、もしくは三環式環系を指す。特定の実施態様において、該ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。更なる実施態様において、該ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。特定の実施態様において、該ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含むであろう。この用語はまた、ヘテロ環がアリール環に縮合されている、縮合多環式基も包含しており、ここでヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と縮合され、ここでヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、あるいはここでヘテロアリール環は、シクロアルキル環と縮合されている。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどを含む。例証的三環式ヘテロ環式基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４６】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、及び互換的に「ヘテロ環式」は、単独で又は組合せて、互いに、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和（しかし非芳香族）の単環式、二環式、又は三環式ヘテロ環式基を指し、ここで該ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択され得る。特定の実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。更なる実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。特定の実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含むであろう。更なる実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含むであろう。また更なる実施態様において、該ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロ環式」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、並びに炭素環縮合した及びベンゾ縮合した環系を含むことが意図され；加えて、両方の用語はまた、ヘテロ環が、本明細書において定義されたアリール基、又は追加のヘテロ環式基に縮合された、系も含む。ヘテロ環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどを含む。ヘテロ環式基は、具体的に禁止されない限りは、任意に置換される。
【００４７】
本明細書において使用される用語「ヒドラジニル」は、単独で又は組合せて、単結合により連結された２個のアミノ基、すなわち、−Ｎ−Ｎ−を指す。
【００４８】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組合せて、−ＯＨを指す。
【００４９】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組合せて、アルキル基により親分子部分へ結合されたヒドロキシ基を指す。
【００５０】
本明細書において使用される用語「イミノヒドロキシ」は、単独で又は組合せて、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００５１】
本明細書において使用される用語「低級アミノ」は、単独で又は組合せて、−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ及びＲ’は、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択され、そのいずれかは任意に置換されている。
【００５２】
本明細書において使用される用語「メルカプチル」は、単独で又は組合せて、ＲＳ−基を指し、ここでＲは本明細書において定義されているものである。
【００５３】
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、単独で又は組合せて、−ＮＯ２を指す。
【００５４】
本明細書において使用される用語「オキシ」又は「オキサ」は、単独で又は組合せて、−Ｏ−を指す。
【００５５】
本明細書において使用される用語「オキソ」は、単独で又は組合せて、＝Ｏを指す。
【００５６】
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられている、アルコキシ基を指す。
【００５７】
本明細書において使用される用語「ペルハロアルキル」は、単独で又は組合せて、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられている、アルキル基を指す。
【００５８】
化学構造又はその一部について言及される場合、本明細書において使用される用語「環」又は同等の「サイクル」は、各原子が共通の環構造の一員である基を意味する。環は、別に提供されない限りは、芳香族を含む、飽和又は不飽和であることができ、且つ３〜９員を有してよい。環がヘテロ環である場合、これは、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍからなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含んでよい。具体的に禁止されない限りは、環は任意に置換される。
【００５９】
本明細書において使用される用語「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホニック」は、単独で又は組合せて、−ＳＯ３Ｈ基、及びスルホン酸が塩形成に使用される場合、その陰イオンを指す。
【００６０】
本明細書において使用される用語「スルファニル」は、単独で又は組合せて、−Ｓ−を指す。
【００６１】
本明細書において使用される用語「スルフィニル」は、単独で又は組合せて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００６２】
本明細書において使用される用語「スルホニル」は、単独で又は組合せて、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００６３】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書において定義されている。
【００６４】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書において定義されている。
【００６５】
本明細書において使用される用語「互変異性体」は、単独で又は組合せて、迅速に相互転換する２つ以上の異性体の一方を指す。一般に、この相互転換は十分に早いので、個々の互変異性体は、別の互変異性体の非存在下で単離されない。互変異性体の量の比は、溶媒組成、イオン強度、及びｐＨ、並びに他の溶液パラメータによって左右されることができる。互変異性体の量の比は、特定の溶液において、及び該溶液中の生体分子結合部位の微小環境において、異なることができる。当該技術分野において周知である互変異性体の例は、ケト／エノール、エナミン／イミン、及びラクタム／ラクチム互変異性体を含む。当該技術分野において周知である互変異性体の例はまた、２−ヒドロキシピリジン／２（１Ｈ）−ピリドン及び２−アミノピリジン／２（１Ｈ）−イミノピリドン互変異性体も含む。
【００６６】
本明細書において使用される用語「チア」及び「チオ」は、単独で又は組合せて、−Ｓ−基、又は酸素が硫黄により置き換えられたエーテルを指す。チオ基の酸化された誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【００６７】
本明細書において使用される用語「チオール」は、単独で又は組合せて、−ＳＨ基を指す。
【００６８】
本明細書において使用される用語「チオカルボニル」は、単独の場合チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、及び組合せでは−Ｃ（Ｓ）−基である。
【００６９】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義されている。
【００７０】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義されている。
【００７１】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【００７２】
本明細書の任意の定義は、複合構造基を説明するために、任意の他の定義と組合せて使用されてよい。転換により、任意のそのような定義の後続要素(trailing element)は、親部分へ結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基によって親分子へ結合されたアルキル基を表し、用語アルコキシアルキルは、アルキル基によって親分子へ結合されたアルコキシ基を表す。
【００７３】
基が「ヌル」であると定義される場合、それが意味するものは、該基は存在しないことである。
【００７４】
用語「任意に置換された」は、先行する基が、置換又は非置換であってよいことを意味する。置換されている場合、「任意に置換された」基の置換基は、単独で又は組合せて、下記の基又は特に指定された基のセットから独立して選択された１又は複数の置換基を含むが、これらに限定されるものではない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換のシリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級尿素。構造上実現可能である場合、２つの置換基は、一緒に連結され、縮合した５−、６−、もしくは７−員の炭素環、又は０〜３個のヘテロ原子からなるヘテロ環を形成し、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成することができる。任意に置換された基は、非置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全な置換と一置換の間のいずれかのレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＦ３）されることができる。置換について制限されない置換基が言及される場合、置換型及び非置換型の両方が包含される。置換基が「置換される」制限がある場合、その置換型が、具体的に意図される。加えて特定部分への任意の置換基の異なるセットは、必要に応じて定義されてよく；これらの場合、任意の置換基が、語句「により任意に置換され」の直後に、定義されることが多いであろう。
【００７５】
用語Ｒ又は用語Ｒ’は、それ自身及び数値指定を伴わずに、別に定義しない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、そのいずれかは任意に置換されている。そのようなＲ及びＲ’基は、本明細書において定義されたように、任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が、数値指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（式中、ｎ＝（１、２、３、…ｎ））を含む各Ｒ基、各置換基、並びに各用語は、基からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。何らかの変数、置換基、又は用語（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒなど）が、式又は一般構造において２回以上出現するならば、各出現でのその定義は、他の全ての出現での定義とは無関係である。当業者は、特定の基は、親分子へ結合されることができるか、又は記載されたようにいずれかの末端からの元素鎖中の位置を占拠することができることを、更に認めるであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかで、親部分へ結合することができる。
【００７６】
不斉中心が、本明細書で開示された化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」により指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、並びにｄ−異性体及びｌ−異性体、並びにそれらの混合物を含む、全ての立体化学異性体型を包含することは、理解されるべきである。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含む商業的に入手可能な出発材料からの合成によるか、又はエナンチオマー性生成物の混合物の調製、それに続くジアステレオマーの混合物への転換、それに続く分離もしくは再結晶などの分離、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接分離、又は当該技術分野において公知の任意の他の好適な方法により、調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において公知の技術により製造及び分割することができるかのいずれかである。加えて、本明細書に開示された化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、Ｅ体(entgegen)、及びＺ体(zusammen)異性体の全て、並びにそれらの好適な混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在してよく；全ての互変異性体は、本発明により提供される。加えて、本明細書に開示された化合物は、非溶媒和型、並びに水、エタノールなどの医薬として許容し得る溶媒との溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と同等であると考えられる。
【００７７】
用語「結合」は、２個の原子間の共有的連結、又は結合により連結された原子がより大きい構造の一部であると考えられる場合の２つの部分を指す。結合は、別に特定しない限りは、単、二重、又は三重であってよい。分子図の中の２個の原子間の破線は、追加の結合が、その位置に存在又は非存在することができることを指摘している。
【００７８】
本明細書において使用される用語「疾患」は、全ては、ヒトもしくは動物の体の異常な状態、又は正常な機能を損なっており、典型的には識別可能な徴候及び症状により顕在化されており、且つヒト又は動物に低下された生存の期間もしくは質を引き起こすその部分の一つの異常な状態を反映しているという点で、用語「障害」、「症候群」及び「状態」（病態であるような）と、一般に同義であり、且つ互換的に使用されることが意図される。
【００７９】
用語「併用療法」は、本開示に説明された治療的状態又は障害を治療するための、２種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、固定した比の活性成分を有する単独のカプセル剤中、又は各活性成分の複数の個別のカプセル剤中など、実質的に同時の様式でのこれらの治療薬の共投与を包含している。加えて、そのような投与はまた、逐次様式での各型の治療薬の使用を包含している。いずれの場合にも、治療レジメンは、本明細書記載の状態又は障害の治療における薬物併用の有益な作用を提供するであろう。
【００８０】
「ＰＴＰＮ１１インヒビター」は、全般的に本明細書に記載されたＰＴＰＮ１１アッセイにおいて測定される際に、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＰＴＰＮ１１活性に関するＩＣ５０示す化合物を指すように、本明細書において使用される。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＰＴＰＮ１１）の活性を最大レベルの半分に低下する阻害濃度である。本明細書に開示された特定の化合物は、ＰＴＰＮ１１に対する阻害を示すことが発見されている。特定の実施態様において、化合物は、本明細書記載のＰＴＰＮ１１アッセイにおいて測定した際に、約５０μＭ以下のＰＴＰＮ１１に関するＩＣ５０を示し；更なる実施態様において、化合物は、約１０μＭ以下のＰＴＰＮ１１に関するＩＣ５０を示し；また更なる実施態様において、化合物は、最高で約１μＭのＰＴＰＮ１１に関するＩＣ５０を示し；また更なる実施態様において、化合物は、最高で約２００ｎＭのＰＴＰＮ１１に関するＩＣ５０を示す。
【００８１】
語句「治療的に有効」とは、疾患もしくは障害の治療において、又は臨床エンドポイントの効果に関して、使用される活性成分の量を適格とすることが意図される。
【００８２】
語句「治療的に許容し得る」とは、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触させる使用に適し、妥当なベネフィット／リスク比にふさわしく、且つそれらの意図された用途について効果がある、それらの化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン型など）を指す。
【００８３】
本明細書において使用される患者の「治療」に関する言及は、予防を含むことが意図される。治療はまた、実際に先手をとることができ、すなわちこれは、疾患の防止を含んでよい。疾患の防止は、例えば病原体による感染症の防止の場合のように、疾患からの完全な保護に関与するか、又は疾患の進行の防止に関与してよい。例えば、疾患の防止は、あらゆるレベルでの疾患に関連したあらゆる効果の完全な放棄(foreclosure)を意味するものではないが、代わりに臨床的に有意な又は検出可能なレベルでの疾患の症状の防止を意味し得る。疾患の防止はまた、疾患のその後の病期への疾患の進行の防止も意味することができる。
【００８４】
用語「患者」は、用語「対象」と一般に同義語であり、且つヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例は、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギなどの家畜、並びにイヌ、ネコ、ウサギ、及びウマなどの伴侶動物を含む。好ましくは、患者はヒトである。
【００８５】
用語「プロドラッグ」は、インビボにおいてより活性があるよう製造される化合物を指す。本明細書に開示された特定の化合物はまた、プロドラッグとして存在することができる。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受け、本化合物を提供する、本化合物の構造的に改変された形態である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法により、本化合物へ転換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に、経皮貼付貯蔵庫内に配置された場合に、化合物へゆっくり転換され得る。プロドラッグは、一部の状況においては、本化合物、又は親薬物よりも投与することが容易であるので、これらは有用であることが多い。例えば、経口投与により、親薬物は生体利用可能ではないのに対し、これらは生体利用可能である。プロドラッグはまた、親薬物を上回る、医薬組成物中で改善された溶解度を有することができる。プロドラッグの加水分解的切断又は酸化的活性化に頼るものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が、当該技術分野において公知である。非限定的なプロドラッグの例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後活性実体であるカルボン酸へ代謝により加水分解される化合物である。別の例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【００８６】
本明細書に開示された化合物は、治療的に許容し得る塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む、塩の形態の先に列挙された化合物を含む。好適な塩は、有機酸及び無機酸の両方により形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常医薬として許容し得る。しかし医薬として許容し得ない塩の塩は、問題の化合物の調製及び精製において利用可能である。塩基付加塩も、形成され、且つ医薬として許容し得る。
【００８７】
本明細書において使用される用語「治療的に許容し得る塩」とは、水又は油に可溶性もしくは分散性であり、且つ本明細書において定義されたように治療的に許容し得る、本明細書に開示された化合物の塩又は両性イオン型を表す。これらの塩は、本化合物の最終の単離及び精製時に調製されるか、又は個別に好適な酸と、遊離塩基の形の好適な化合物を反応することにより、調製することができる。代表的酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシラート）、及びウンデカン酸塩を含む。同じく、本明細書に開示された化合物の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；並びに、ベンジル及びフェネチルの臭化物により、四級化されることができる。治療的に許容し得る付加塩の形成に利用することができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸を含む。塩はまた、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオンによる、本化合物の配位により形成されることもできる。従って本発明は、本明細書に開示された化合物の、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムの塩などを企図している。
【００８８】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの好適な塩基と、又はアンモニアもしくは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることにより、本化合物の最終の単離及び精製時に調製することができる。治療的に許容し得る塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びに無毒の第４級アミン陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを含む。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンを含む。
【００８９】
化合物の塩は、遊離塩基の形の好適な化合物の好適な酸との反応により、生成することができる。
【００９０】
略語のリスト
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｍ＝モル；ｍＬ＝ミリリットル；ｈ＝時；ｍｉｎ．＝分；ＨＣｌ＝塩化水素；Ｈ２Ｏ＝水；ＭＳ＝質量分析；ＥＳ＋＝陽イオンエレクトロスプレーイオン化；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；Ｈ＝水素；ｒｔ＝室温；℃＝摂氏；Ｂｒ２＝臭素；ＮａＨＳＯ３＝亜硫酸水素ナトリウム；  ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＭＷ＝マイクロウェーブ；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）；ＰＥ＝石油エーテル；ＥＡ＝酢酸エチル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｄ２Ｏ＝重水素水；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム；Ｎ２＝窒素；ＴＢＤＭＳ＝ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ｕｌ＝マイクロリットル。
【００９１】
実施態様
本発明の特定の実施態様において、化合物は、構造式Ｉを有するか、又はその塩もしくは互変異性体である：
【化２】
2021523221.tif 000003
（式中、ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、並びに１〜４個のヘテロ原子もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５〜９員のヘテロアリール基からなる群から選択され；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ジヒドロキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、及びＲ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、又はそのいずれかは１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−もしくは６−員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子、又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から独立して選択される基を含むことができ、且つ１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員の飽和又は不飽和の環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の任意の２つの基は、Ｎ、ＯもしくはＳヘテロ原子を任意に含む、５−〜６−員環を形成することができ；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０の任意の２つの基は、直接結合、又は１もしくは２個の原子の炭素橋を形成することができ；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３−〜６−員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル及び３−〜６−員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ１７及びＲ１８の各々は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１９及びＲ２０の各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに
各Ｒ２１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される）。
【００９２】
本明細書に開示された特定の化合物は、有用なＰＴＰＮ１１阻害活性を有することができ、且つＰＴＰＮ１１が能動的役割を果たす疾患又は状態の治療又は予防において使用され得る。従って広範な態様において、特定の実施態様はまた、本明細書に開示された１又は複数の化合物を、医薬として許容し得る担体と一緒に含有する医薬組成物、これらの化合物及び組成物を製造及び使用する方法も提供する。特定の実施態様は、ＰＴＰＮ１１を阻害する方法を提供する。他の実施態様は、本発明に従い化合物又は組成物の治療的有効量を、該患者へ投与することを含む、そのような治療を必要とする患者においてＰＴＰＮ１１−媒介型障害を治療する方法を提供する。ＰＴＰＮ１１の阻害により改善される疾患又は状態の治療のための医薬品の製造における用途に関する、本明細書に開示された特定の化合物の使用も提供する。
【００９３】
特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択され；ここでヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換されている。
【００９４】
特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、又は−ＣＨＦＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、又は−ＣＨＦＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、クロロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＨ２ＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、クロロである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、メチルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ＣＨ２ＯＨである。
【００９５】
特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロシクリル；又は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロアリールであり；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜２員により置換されている。
【００９６】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換されている。
【００９７】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換される。
【００９８】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換される。
【００９９】
特定の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、及びＲ１１は、独立して水素又はＣ１−４アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々水素である。
【０１００】
特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、独立して水素、Ｃ１−４アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、各々水素である。
【０１０１】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択される。
【０１０２】
特定の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、各々水素である。
【０１０３】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子、又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から独立して選択される基を含むことができ、且つ１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員の飽和又は不飽和環を形成する。
【０１０４】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員のシクロアルキル環を形成する。
【０１０５】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０６】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１個のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０７】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により置換され、且つ１個のＲ１８基により置換されている、３−〜７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０８】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換されている、３−〜７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０９】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１１０】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１個のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１１１】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により置換され、且つ１個のＲ１８基により置換されている、３−〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１１２】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換されている、３−〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１１３】
特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びメチルアミノからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノ又はＣ１−４アミノアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノ、アミノメチル、又はメチルアミノである。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノ又はアミノメチルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノである。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノメチルである。
【０１１４】
特定の実施態様において、Ｒ７は、ヒドロキシル、そのいずれかが１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１-４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ７は、メチルである。
【０１１５】
特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アミノアルキルであり；並びに、Ｒ７は、ヒドロキシ、そのいずれかが１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１１６】
特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノメチルであり；並びに、Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１-４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１１７】
特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノであり；並びに、Ｒ７は、アミド、そのいずれかが１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１１８】
特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノであり；並びに、Ｒ７は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノであり；並びに、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノであり；並びに、Ｒ７は、メチルである。
【０１１９】
前記実施態様のいずれかにおいて、Ｒ７のアミドは、具体的には-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることができる。
【０１２０】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択され；並びに、Ｒ７は、水素、シアノ、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、あるいはそのいずれかは１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−もしくは６−員のヘテロアリールからなる群から選択されている。
【０１２１】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ７は、水素、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、又はそのいずれかは１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−もしくは６−員のヘテロアリールからなる群から選択されている。
【０１２２】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から独立して選択される基を含むことができ、且つ１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員の飽和又は不飽和の環を形成している。
【０１２３】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍからなる群から独立して選択される基を含むことができ、且つ１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員の飽和又は不飽和の環を形成している。
【０１２４】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２５】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；Ｒ６及びＲ７は、それら両方が結合した炭素原子と一緒に、１個のＲ１７基により任意に置換され、且つ１又は複数のＲ１８基により任意に置換されている、３−〜７−員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２６】
特定の実施態様において、各Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、各Ｒ１７は、アミノ、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、各Ｒ１７は、アミノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択される。特定の実施態様において、各Ｒ１７は、アミノである。
【０１２７】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに、Ｒ１７は、アミノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択される。
【０１２８】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに、Ｒ１７は、アミノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択される。
【０１２９】
特定の実施態様において、各Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、各Ｒ１８は、ハロである。特定の実施態様において、各Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキルである。特定の実施態様において、各Ｒ１８は、メチルである。
【０１３０】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ６−１０アリール、又は１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基であり；並びに、該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換される。
【０１３１】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは：
【化３】
2021523221.tif 000004
からなる群から選択され；並びに
各Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１３２】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは：
【化４】
2021523221.tif 000005
からなる群から選択され；並びに
各Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１３３】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは：
【化５】
2021523221.tif 000006
からなる群から選択され；並びに
各Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１３４】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、前述のように選択され、ここで各Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、Ｒ１ａは、前述のように選択され、ここで各Ｒ１２は、独立してハロ、アミノ、又はＣ１−４アルキルアミノである。特定の実施態様において、Ｒ１ａは、前述のように選択され、ここで各Ｒ１２は、独立してハロ、アミノ、メチルアミノ、又はエチルアミノである。特定の実施態様において、Ｒ１ａは、前述のように選択され、ここで各Ｒ１２は、独立してハロ、メチルアミノ、又はエチルアミノである。
【０１３５】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、ピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びピリダジニルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ１ａは、ピリジルである。
【０１３６】
特定の実施態様において、Ｒ１ａは、フェニルである。
【０１３７】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＩＩ：
【化６】
2021523221.tif 000007
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され(the group consisting of the group consisting of)；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、あるいはそのいずれかは１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；並びに
各Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１３８】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化７】
2021523221.tif 000008
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜９−員のヘテロアリール基、又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基からなる群から選択され；該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アミノアルキル、及びＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、あるいはそのいずれかは１又は複数のＲ１７基により任意に置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；並びに
各Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１３９】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＩＶ：
【化８】
2021523221.tif 000009
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される。
【０１４０】
特定の実施態様において、化合物は、構造式Ｖ：
【化９】
2021523221.tif 000010
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；並びに
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【０１４１】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＶＩ：
【化１０】
2021523221.tif 000011
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子基、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリールからなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；並びに
Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【０１４２】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＶＩＩ：
【化１１】
2021523221.tif 000012
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；並びに
各Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【０１４３】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＶＩＩＩ：
【化１２】
2021523221.tif 000013
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；並びに
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；並びに
Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【０１４４】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＩＸ：
【化１３】
2021523221.tif 000014
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；並びに
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【０１４５】
特定の実施態様において、化合物は、構造式Ｘ：
【化１４】
2021523221.tif 000015
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；並びに
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【０１４６】
特定の実施態様において、化合物は、構造式ＸＩ：
【化１５】
2021523221.tif 000016
を有するか、又はその塩もしくは互変異性体であり、式中：
Ｒ１ａは、ハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及び１〜４個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される基を含む５−〜９−員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
該Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ１２基により任意に置換され；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ１９、−ＮＨ−ＯＲ１９、−Ｏ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＲ１９、−ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子環頂点を有するヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、下付文字ｎは、０〜６の整数であり；並びに、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換され；
Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；並びに
Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【０１４７】
式ＩＩ−ＸＩのいずれか一つの特定の実施態様において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７、及びＲ１８は、先に注記した選択された実施態様の１又は複数のいずれかに明記した意味を有することができる。
【０１４８】
式ＩＩ−ＸＩのいずれか一つの特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲ２１、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜３員により置換される。
【０１４９】
式ＩＩ−ＸＩのいずれか一つの特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、又は−ＣＨＦＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、又は−ＣＨＦＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、クロロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＨ２ＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、クロロである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、メチルである。特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、ＣＨ２ＯＨである。
【０１５０】
式ＩＩ−ＸＩのいずれか一つの特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子環頂点を有する５−又は６−員のヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びオキソからなる群から独立して選択される０〜２員により置換される。
【０１５１】
式ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノである。特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アミノアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、アミノメチルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、メチルアミノである。
【０１５２】
式ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ７は、ヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ７は、ヒドロキシメチルである。特定の実施態様において、Ｒ７は、シアノ及びアミドからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ７は、シアノ及び-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ７は、メチルである。
【０１５３】
式ＩＩ−ＸＩのいずれか一つの特定の実施態様において、各Ｒ１２基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、及びＣ１−４アミノアルキルからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、各Ｒ１２基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、各Ｒ１２は、独立してハロ、アミノ、メチルアミノ、又はエチルアミノである。特定の実施態様において、各Ｒ１２は、独立してハロ、メチルアミノ、又はエチルアミノである。
【０１５４】
特式Ｖ−ＸＩのいずれか一つの定の実施態様において、Ｒ１７は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ１７は、アミノ、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ１７は、アミノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ１７は、アミノである。
【０１５５】
式ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩのいずれか一つの特定の実施態様において、Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ１８は、ハロである。特定の実施態様において、Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１８は、メチルである。
【０１５６】
式ＶＩＩの特定の実施態様において、各Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。特定の実施態様において、各Ｒ１８は、独立してハロ又はＣ１−４アルキルである。特定の実施態様において、各Ｒ１８は、メチルである。
【０１５７】
先に記載した実施態様のいずれかを含む特定の実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ１ａが、その各々が０〜２個のＲ１２により置換されている、フェニル又はピリジルであるものである。
【０１５８】
先に記載した実施態様のいずれかを含む特定の実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ１ｂが、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、及び-ＣＨＦＯＨからなる群から選択されているものである。先に記載した実施態様のいずれかを含む更に他の選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ１ｂが、−ＣＨ２ＯＨであるものである。
【０１５９】
先に記載した実施態様のいずれかを含む特定の実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ１ｂがメチルであるものである。
【０１６０】
先に記載した実施態様のいずれかを含む特定の実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ１ｂがクロロであるものである。
【０１６１】
その組合せが互いに排他的でないことを条件として、先の実施態様のいずれかを、これらの実施態様の任意の１又は複数と組合せることができる実施態様も、提供される。
【０１６２】
本明細書において使用される２つの実施態様は、一方が他方とは異なるものであると規定される場合に、「互いに排他的」である。例えば、２個の基が一緒にシクロアルキルを形成する実施態様は、１個の基がエチルであり他方の基が水素である実施態様と、互いに排他的である。同様に、１個の基がＣＨ２である実施態様は、同じ基がＮＨである実施態様と互いに排他的である。
【０１６３】
本明細書に開示された実施例から選択された化合物も提供される。
【０１６４】
使用方法
本発明はまた、ＰＴＰＮ１１を、本明細書記載の化合物と接触させる工程を含む、少なくとも１種のＰＴＰＮ１１の機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＴＰＮ１１の活性、活性ＰＴＰＮ１１によりもたらされた生化学的結果の変化、ＰＴＰＮ１１の発現、又はＰＴＰＮ１１の天然の結合パートナーとの結合は、モニタリングすることができる。そのような方法は、疾患の治療、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどの様式であることができる。
【０１６５】
本明細書に開示された化合物、又はその塩もしくは互変異性体の治療的有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患の治療方法も、本明細書に提供される。
【０１６６】
特定の実施態様において、この疾患は、ヌーナン症候群又はレオパード症候群である。
【０１６７】
特定の実施態様において、この疾患は、癌である。
【０１６８】
特定の実施態様において、この癌は、乳癌、結腸癌、白血病、又はメラノーマである。
【０１６９】
本明細書に開示された化合物、又はその塩もしくは互変異性体の治療的有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ＰＴＰ−媒介性疾患の治療方法も、本明細書に提供される。
【０１７０】
特定の実施態様において、この疾患は、ヌーナン症候群又はレオパード症候群である。
【０１７１】
特定の実施態様において、この疾患は、癌である。
【０１７２】
特定の実施態様において、この癌は、乳癌、結腸癌、白血病、又はメラノーマである。
【０１７３】
医薬品として使用するための本明細書に開示された化合物も、本明細書に提供される。
【０１７４】
ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患の治療のための医薬品として使用するための本明細書に開示された化合物も、本明細書に提供される。
【０１７５】
ＰＴＰ−媒介性疾患の治療のための医薬品として使用するための本明細書に開示された化合物も、本明細書に提供される。
【０１７６】
医薬品としての本明細書に開示された化合物の使用も、提供される。
【０１７７】
ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患の治療のための医薬品としての本明細書に開示された化合物の使用も、提供される。
【０１７８】
ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患の治療のための医薬品の製造における使用のための本明細書に開示された化合物も、提供される。
【０１７９】
ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患の治療のための本明細書に開示された化合物の使用も、提供される。
【０１８０】
ＰＴＰ−媒介性疾患の治療のための本明細書に開示された化合物の使用も、提供される。
【０１８１】
ＰＴＰＮ１１を、本明細書に開示された化合物、又はその塩もしくは互変異性体と接触させることを含む、ＰＴＰＮ１１の阻害方法も、本明細書に提供される。
【０１８２】
ＰＴＰを、本明細書に開示された化合物、又はその塩もしくは互変異性体と接触させることを含む、ＰＴＰの阻害方法も、本明細書に提供される。
【０１８３】
本明細書に開示された化合物、又はその塩もしくは互変異性体の治療的有効量を、患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法も、本明細書に提供され、ここでこの効果は、認知増強である。
【０１８４】
特定の実施態様において、ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患は、ヌーナン症候群又はレオパード症候群である。
【０１８５】
特定の実施態様において、ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患は、癌である。
【０１８６】
特定の実施態様において、ＰＴＰＮ１１−媒介性疾患は、乳癌、結腸癌、白血病、又はメラノーマである。
【０１８７】
本明細書に開示された化合物の治療的有効量の投与を含む、対象におけるＰＴＰＮ１１−媒介型機能の調節方法も、提供される。
【０１８８】
医薬組成物
本明細書に開示された化合物を、医薬として許容し得る担体と一緒に含有する医薬組成物も、提供される。
【０１８９】
特定の実施態様において、この医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０１９０】
特定の実施態様において、この医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。
【０１９１】
特定の実施態様において、この医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化される。
【０１９２】
特定の実施態様において、この医薬組成物は、皮下投与のために製剤化される。
【０１９３】
特定の実施態様において、経口の医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤である。
【０１９４】
本発明の化合物は、原料化学物質として投与されることが可能であるが、医薬製剤としてそれらが存在することも可能である。従って、本明細書に開示された特定の化合物の１もしくは複数、又はその医薬として許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物の１もしくは複数を、１又は複数のその医薬として許容し得る担体、及び任意に１又は複数の他の治療成分と一緒に含有する医薬製剤が、本明細書において提供される。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、且つそのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容され得」なければならない。適切な製剤は、選択された投与経路によって決まる。周知の技術、担体、及び賦形剤のいずれかを、適切に且つ当該技術分野において理解されるように使用することができる。本明細書に開示された医薬組成物は、当該技術分野において公知の任意の方法、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル封入、閉じ込め、又は圧縮のプロセスにより、製造することができる。
【０１９５】
これらの製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、口腔内、舌下及び眼球内を含む）の投与に適したものを含むが、最も適している経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害によって決まり得る。これらの製剤は、好都合なことに単位剤形で提示することができ、且つ調剤分野において周知のいずれかの方法により調製されることができる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１又は複数の付属成分を構成する担体と会合させる工程を含む。概して、これらの製剤は、活性成分を、液体担体又は微細な固体担体と均一且つ緊密に会合させ、次に必要ならば所望の製剤に製品を造形することにより調製される。
【０１９６】
経口投与に適している本明細書に開示された化合物の製剤は、各々が予め決定された量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの、個別の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；又は、水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として、提示されてよい。この活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤又は泥膏としても提示されてよい。
【０１９７】
経口使用され得る医薬調製品は、錠剤、ゼラチンで製造された押込式カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で製造された密封式軟カプセル剤を含む。錠剤は、任意に１又は複数の付属成分を伴い、圧縮又は成形により製造されることができる。圧縮錠は、任意に結合剤、不活性希釈剤、又は滑沢剤、表面活性化剤もしくは分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの自在流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することにより調製されることができる。成形錠は、不活性液体希釈剤により加湿された粉末化された化合物の混合物を好適な機械において成形することにより製造されることができる。これらの錠剤は、任意にコーティングされるか、又は切れ目を入れられるかしてよく、且つそれらの中の活性成分の緩徐放出もしくは制御放出を提供するように製剤化されてよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。押込式カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意に安定化剤と混合した、活性成分を含有することができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に、溶解又は懸濁化されることができる。加えて、安定化剤が添加されてよい。糖衣錠コアは、好適なコーティングを備えて提供される。この目的のために、濃厚化された糖溶液を使用することができ、これらは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含んでよい。活性化合物の投与量の異なる組合せを識別又は特徴付けるために、錠剤もしくは糖衣錠コーティングへ、染料又は顔料が添加されてよい。
【０１９８】
本化合物は、例えばボーラス注射又は連続点滴によるなど、注射による非経口的投与のために製剤化されてよい。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、例えばアンプル中又は反復投与量の容器中など、単位剤形で提示され得る。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳液の形をとることができ、且つ懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの、製剤化物質を含むことができる。これらの製剤は、例えば、密封されたアンプル及びバイアルなど単位投与量又は反復投与量の容器中に提示されてよく、且つ使用直前の例えば食塩水又は滅菌パイロジェンフリー水などの無菌の液体担体の添加のみを必要とする、粉末形状又は凍結させ乾燥させた（凍結乾燥）状態で貯蔵されることができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、先に説明した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製されてよい。
【０１９９】
非経口的投与のための製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び意図されたレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含み得る、活性化合物の水性及び非水性（油性）の滅菌注射溶液；並びに、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油を、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大する物質を含んでよい。任意に、この懸濁液はまた、好適な安定化剤又は高度に濃縮された溶液の調製を可能にするための化合物の溶解度を増大する物質も含んでよい。
【０２００】
先に説明された製剤に加え、これらの化合物は、デポ調製品として製剤化されてもよい。そのような長期に作用する製剤は、埋込み（例えば皮下もしくは筋肉内に）又は筋肉内注射により投与されてよい。従って例えば、本化合物は、好適な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許容し得る油分中のエマルション）又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化されてもよい。
【０２０１】
口腔内又は舌下投与については、本組成物は、通常の方式で製剤化された錠剤、舐剤、トローチ、又はゲルの形状をとることができる。そのような組成物は、ショ糖及びアカシアゴム又はトラガカントなどの香味基剤中に、活性成分を含有することができる。
【０２０２】
本化合物はまた、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの通常の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸など、直腸用組成物中に製剤化されることもできる。
【０２０３】
特定の本明細書に開示された化合物は、局所的に、すなわち非全身性の投与により、投与されることができる。これは、表皮又は口腔への外からの、並びにそのような化合物の耳、目及び鼻への滴下による、本明細書に開示された化合物の適用を含み、その結果本化合物は血流へ著しくは浸入しない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０２０４】
局所性投与に適した製剤は、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、又は泥膏など、炎症部位への皮膚を通した浸透に適した液体又は半液体の調製品、並びに目、耳又は鼻への投与に適した液滴を含む。局所性投与のための活性成分は、この製剤の、例えば０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量）を構成することができる。特定の実施態様において、この活性成分は、１０％ｗ／ｗもの量を構成することができる。他の実施態様において、これは、５％ｗ／ｗ未満を構成することができる。特定の実施態様において、本活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを構成することができる。他の実施態様において、これは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを構成することができる。
【０２０５】
吸入による投与に関して、化合物は、好都合なことに、吸入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達する他の都合のよい手段から送達されることができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体などの、好適な噴射剤を含むことができる。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、定量された量を送達するためのバルブを提供することにより、決定されることができる。あるいは吸引又は吸入による投与に関して、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、本化合物及び乳糖又はデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物の形状をとることができる。この粉末組成物は、それから吸引器又は吸入器の補助で粉末が投与される、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックなど、単位剤形で提示されてよい。
【０２０６】
好ましい単位剤形の製剤は、本活性成分の、本明細書において以下に引用されるような有効量、又はそれらの好適な一部分を含有するものである。
【０２０７】
特に先に言及した構成成分に加え、先に説明した製剤は、問題の製剤型に関して当該技術分野において通常の他の物質を含むことができ、例えば経口投与に関して適しているものは香味剤を含むことができるということは理解されるべきである。
【０２０８】
化合物は、１日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口的に又は注射により投与されることができる。成人に関する投与量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。錠剤又は個別の単位で提供される他の提示の形状は、好都合なことに、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位の、そのような１回用量で又はそれの複数回用量として有効である、１又は複数の化合物の量を含むことができる。
【０２０９】
単独の剤形を作製するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式によって大きく左右されるであろう。
【０２１０】
投与及び併用療法
本化合物は、例えば経口的、局所的、又は注射によるなど、様々な方式で投与されることができる。患者へ投与される化合物の正確な量は、担当医の責任であろう。いずれか特定の患者に関する具体的投与量のレベルは、使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄率、併用薬、治療される正確な障害、及び治療される適応症又は状態の重症度を含む、様々な要因によって左右されるであろう。同じく、投与経路も、状態及びその重症度によって大きく左右され得る。
【０２１１】
特定の場合において、少なくとも１種の本明細書記載の化合物（又は、その医薬として許容し得る塩、エステル、互変異性体、又はプロドラッグ）を、別の治療薬と組合せて投与することは、適切であり得る。単に例として、本明細書の化合物の１種を受け取る患者により経験される副作用の１つが高血圧である場合、初回治療薬と組合せて抗高血圧薬を投与することは適切であり得る。あるいは単に例として、本明細書記載の化合物の１種の治療効果は、アジュバントの投与により、増強され得る（すなわち、アジュバントそれ自身は、最小の治療的恩恵を有するのみではなく、別の治療薬と組合せることにより、患者への全般的治療恩恵が増強される）。あるいは単に例として、患者により経験される恩恵は、本明細書記載の化合物の１種の、同じく治療的恩恵を有する別の治療薬（これも治療レジメンを含む）を伴う投与により、増大され得る。単に例として、本明細書記載の化合物の１種の投与が関与する糖尿病の治療において、増大する治療的恩恵が、糖尿病に関する別の治療薬を患者へ提供することによっても生じる。いずれの場合においても、治療される疾患、障害又は状態とは関わりなく、患者により経験される全般的恩恵は、単純に２種の治療薬の相加であるか、あるいは患者は相乗的恩恵を経験することができる。
【０２１２】
可能性のある併用療法の具体的な非限定的例は、抗癌（化学療法）薬を伴う、特定の本発明の化合物の使用を含む。抗癌性薬物の種類は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、チェックポイント阻害薬、植物アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、細胞傷害性抗生物質、アロマターゼ阻害薬、血管新生阻害薬、抗−ステロイド薬及び抗−アンドロゲン薬、ｍＴＯＲ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬など。
【０２１３】
癌及び新生物疾患において使用するために、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）インヒビターは、最適には、抗癌剤の以下の非限定的例の１又は複数と一緒に使用され得る：
（１）アルキル化剤、非限定的に、カルムスチン、クロラムブシル（ロイケラン）、シスプラチン（プラチン）、カルボプラチン（パラプラチン）、オキサリプラチン（エロキサチン）、ストレプトゾシン（ザノサール）、ブスルファン（ミレラン）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(ＣＣＮＵ）、メルファラン（アルケラン）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（テモダール）、チオテパ、及びシクロホスファミド（エンドキサン）を含む；
（２）代謝拮抗薬、非限定的に、クラドリビン（ロイスタチン）、メルカプトプリン（プリネトール）、チオグアニン、ペントスタチン（ナイペント）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、キャラック）、カペシタビン（キセロダ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキセート（リウマトレックス）、ラルチトレキセドを含む；
（３）植物アルカロイド及びテルペノイド、又はそれらの誘導体であることが多い、抗有糸分裂薬、非限定的に、タキサン、例えばドセタキセル（タキシテレ）及びパクリタキセル（アブラキサン、タキソール）；ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン（オンコビン）、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン（ナベルビン）を含む；
（４）チェックポイント阻害薬、例えば、抗−ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体のペムブロリツマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ３２８０Ａなど；抗−ＣＴＬＡ−４抗体のイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）；並びに、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３タンパク質）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン−様受容体）、４−１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン−ドメイン含有−３）及びＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）を標的化するもの：など；
（５）トポイソメラーゼ阻害薬、非限定的に、カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（カンプトサール）、トポテカン（ハイカムチン）、テニポシド（ブモン）、及びエトポシド（エポシン）を含む；
（６）細胞傷害性抗生物質、非限定的に、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、コスメゲン）、ブレオマイシン（ブレノキサン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（セルビジン）、エピルビシン（エレンス）、フルダラビン（フルダラ）、イダルビシン、マイトマイシン（ミトソル）、ミトキサントロン（ノバントロン）、プリカマイシンを含む；
（７）アロマターゼ阻害薬、非限定的に、アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデクス）、レトロゾール（フェマーラ）、ボロゾール（リビゾール）、エクセメスタン（アロマシン）を含む；
（８）血管新生阻害薬、非限定的に、ゲニステイン、スニチニブ（スーテント）及びベバシズマブ（アバスチン）を含む；
（９）抗−ステロイド薬及び抗−アンドロゲン薬、例えばアミノグルテチミド（シタドレン）、ビカルタミド（カソデックス）、シプロテロン、フルタミド（エウレキシン）、ニルタミド（ニランドロン）など；
（１０）チロシンキナーゼ阻害薬、非限定的に、イマチニブ（グリーベック）、エルロチニブ（タルセバ）、ラパチニブ（タイカーブ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、及びアクシチニブ（イニリタ）を含む；
（１１）ｍＴＯＲ阻害薬、例えばエベロリムス、テムシロリムス（トリセル）、及びシロリムスなど；
（１２）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（ハーセプチン）及びリツキシマブ（リツキサン）など；
（１３）その他の薬剤、例えば、アムサクリン；バチルスカルメットゲラン（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（エチラミド）；クロロキン（アラレン）；クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン：ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ニューポジェン）；フルドロコルチソン（フロリネフ）；ゴセレリン（ゾラデックス）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（リュープリン）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、リソドレン）；ノコダゾール；オクトレオチド（サンドスタチン）；ペリホシン；ポリフィマー（特に光線療法及び放射線療法との組合せ）；スラミン；タモキシフェン；チタノセンジクロリド；トレチノイン；タンパク質同化ステロイド、例えばフルオキシメステロン（ハロテスチン）など；エストロゲン、例えばエストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、及びジエネストロールなど；プロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロン酢酸塩（ＭＰＡ）及びメゲストロールなど；並びに、テストステロンなど。
【０２１４】
いずれの場合においても、複数の治療薬（その少なくとも１種は、本明細書に開示された化合物である）は、任意の順番で又は更には同時にも投与され得る。同時である場合、複数の治療薬は、単独で、一つにされた形状で、又は複数の形状で（単に例として、単独の丸薬として又は２個の個別の丸薬としてのいずれかで）提供され得る。治療薬の一方は、反復投与量で与えられるか、又は両方は、反復投与量として与えられることができる。同時でない場合、反復投与量の間の時間は、数分から４週間までの範囲に及ぶ任意の期間であることができる。
【０２１５】
従って別の態様において、特定の実施態様は、当該技術分野において公知である該障害の治療のための少なくとも１種の追加の薬剤と組合せて、対象における該障害を軽減又は防止するのに有効な本明細書に開示された化合物の量を、該対象へ投与することを含む、そのような治療を必要とするヒト又は動物の対象における、ＰＴＰＮ１１−媒介性障害の治療方法を提供する。関連する態様において、特定の実施態様は、少なくとも１種の本明細書に開示された化合物を、ＰＴＰＮ１１−媒介性障害の治療のための１又は複数の追加の薬剤と組合せて含有する、治療的組成物を提供する。
【０２１６】
一部の実施態様において、本明細書記載の方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする対象へ投与することを含む、疾患状態を治療するために使用され、ここでその状態は、化学療法薬及び／又は電離放射線に対し抵抗性を呈している癌である。
【０２１７】
一部の実施態様において、本明細書記載の方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする対象へ投与することを含む、疾患状態を治療するために使用され、ここでその状態は、化学療法薬及び／又は電離放射線に対し抵抗性を呈している癌である。
【０２１８】
本明細書に開示された化合物、組成物、及び方法は、疾患の治療に有用である。特定の実施態様において、この疾患は、癌を含む、制御できない細胞増殖の一種である。癌は、乳癌症例におけるように、ホルモン−依存性又はホルモン−抵抗性であり得る。特定の実施態様において、癌は固形癌である。他の実施態様において、癌は、リンパ腫又は白血病である。特定の実施態様において、癌は、本明細書に開示された又は当該技術分野において公知の癌の薬物耐性表現型である。腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、及び血管新生もまた、本明細書に開示された組成物及び方法を用いて治療され得る。前癌性の腫瘍形成もまた、本明細書に開示された組成物及び方法を用いて治療される。
【０２１９】
本明細書に開示された方法により治療される癌は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓及び胆汁道の癌；膵臓、骨、結合組織、皮膚、頸部、子宮、子宮内膜体(corpus endometrium)、精巣、膀胱、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の泌尿組織の癌；目、脳、脊髄、並びに中枢及び末梢の神経系の他の成分、並びに髄膜などの関連構造の癌；並びに、甲状腺及び他の内分泌腺の癌を含む。用語「癌」はまた、必ずしも固形癌の形状ではない癌を包含し、これはホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病（慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））を含む造血系悪性腫瘍、並びにリンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫を含む。本発明の化合物及び方法を用いて治療することができる追加の癌型は、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、芽球性神経膠腫(blastoglioma)、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚メラノーマ、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形性膠芽腫、頭頸部癌、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮卵巣癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、榜神経節腫、副甲状腺腫瘍、クロム親和細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、メラノーマ、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑液腫、甲状腺癌、ブドウ膜メラノーマ、及びウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２２０】
特定の実施態様において、本明細書に開示された組成物及び方法は、腫瘍浸潤及び腫瘍転移を防止又は軽減するのに有用である。
【０２２１】
ヒト治療に有用であることに加え、本明細書に開示された特定の化合物及び製剤は、哺乳動物、齧歯類などを含む、伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医学治療にも有用であることができる。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、ブタ及びネコを含む。
【０２２２】
調製方法
合成中間体
以下の合成中間体は、本発明を実践するために使用することができる。
【０２２３】
中間体１０１
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【化１６】
2021523221.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、臭化ベンジル（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートを無色油状物（２６７ｍｇ、８８％）として生じた。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の理論値(requires)：３０４、実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−４−アミン  無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（２６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を、一晩還流加熱した。ｒｔへ冷却した後、２〜３滴のＨ２Ｏを添加し、濾過した。この固形物を、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。一緒にした有機物を濃縮し、表題化合物を無色油状物（１８０ｍｇ、９４％）として生じた。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２の理論値：２１８、実測値：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート  ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ｒｔで６ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、表題化合物を無色油状物（１９０ｍｇ、７３％）として生じた。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の理論値：３１８、実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用い、７５℃で、大気下で一晩水素添加した。触媒をセライト（商標）上の濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色油状物（１２０ｍｇ、８８％）として生じた。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の理論値：２２８、実測値：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.84-2.8 (m, 5H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 3H)。
【０２３１】
中間体１０２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【化１７】
2021523221.tif 000018
(Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート  ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（１．７９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２ｍＬ）を、ＲＴで、Ｎ２下で添加し、その後８５℃で１８ｈ撹拌した。この混合物を真空において濃縮し、次にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＲＴで添加し、引き続きＬｉＢＨ４（０．３３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌した。その後反応を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色油状物（２．０ｇ、６６％）として生じた。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、２ｈ撹拌した。その後この混合物を、真空において濃縮した。次にＮａＯＨ水溶液を添加し、ｐＨを１０〜１２に調節した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題生成物を無色油状物（１．２ｇ、８６％）として生じ、これを更に精製することなく直接使用した。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏの理論値：２８８、実測値：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体１０３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【化１８】
2021523221.tif 000019
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート  ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、次にＥｔ３Ｎ（１．２ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで添加した。この反応混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色油状物（１．５ｇ、９０％）として生じ、これを更に精製することなく直接使用した。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４の理論値：２５７、実測値：２８０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート  ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の前行程からの生成物（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス・マーチン試薬（３．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。得られた混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を、濾過し、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、表題化合物を無色油状物（１．２ｇ、８６％）として生じた。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４の理論値：２５５、実測値：２００［Ｍ−５５］＋。
【０２３９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）−２−オキサ−８−アザスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボキシラート  ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の前行程からの生成物の溶液へ、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（１．０６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２ｍＬ）をＲＴで、Ｎ２下で添加し、次に８５℃で１８ｈ撹拌した。残渣を、真空において濃縮し、次にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。ＬｉＢＨ４（０．３５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ＲＴでゆっくり添加し、次にこの混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加により、反応をクエンチさせた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を無色油状物（１．３ｇ、７２％）として生じた。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−  アミン
【０２４２】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌した。真空において濃縮し、ＮａＯＨ水溶液を添加し、ｐＨを１０〜１２に調節し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを無色油状物（８００ｍｇ、収率：８９％）として生じ、これを更に精製することなく直接使用した。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の理論値：２９０、実測値：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体１０４
ベンジル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバメート塩酸塩
【化１９】
2021523221.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート  ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３５５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（２８８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（５９６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、表題化合物を白色固形物（４５０ｍｇ、８０％）として生じた。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の理論値：３６４、実測値：３８７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 10H)。
【０２４６】
ベンジル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバメート塩酸塩  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中の前行程からの生成物（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を無色油状物（１５０ｍｇ、１００％）として生じ、これを更に精製することなく直接使用した。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３の理論値：２６４、実測値：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体１０５
ベンジル  ４−（フルオロメチル）ピペリジン−４−イルカルバメート塩酸塩
【化２０】
2021523221.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート  ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（２５５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、５℃で３ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を白色固形物（１８０ｍｇ、７０％）として生じた。
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の理論値：３６６、実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２５０】
ベンジル  ４−（フルオロメチル）ピペリジン−４−イル  カルバメート  塩酸塩  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中の前行程からの生成物（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を無色油状物（７５ｍｇ、１００％）として生じ、これを更に精製することなく直接使用した。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ２の理論値：２６６、実測値：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体１０６
（２−クロロピリジン−３−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【化２１】
2021523221.tif 000022
（２−クロロピリジン−３−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール  アルゴン下で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（ヘキサン中２．０Ｍ、２２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液へ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、得られた混合物を、−７８℃で更に１ｈ撹拌し、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロニコチンアルデヒド（２．３４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、更なる(another)時間撹拌し、その後塩酸（３．６ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）／ＴＨＦ（１８ｍＬ）混合液によりクエンチさせ、ＲＴに温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を黄色固形物（８８０ｍｇ、２７％）として生じた。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ３Ｎ３Ｏの理論値：２８９、実測値，：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（２−クロロピリジン−３−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の前行程からの生成物（０．８８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、固形ＭｎＯ２（５．２８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を黄色固形物（３８０ｍｇ、４３％）として生じた。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ４Ｃｌ３Ｎ３Ｏの理論値：２８７、実測値：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
中間体１０７
（３−クロロピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【化２２】
2021523221.tif 000023
（３−クロロピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール  アルゴン下で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（ヘキサン中２．０Ｍ、２２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、得られた混合物を−７８℃で更に１ｈ撹拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロイソニコチンアルデヒド（２．３４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、更なる時間撹拌し、その後塩酸（３．６ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）／ＴＨＦ（１８ｍＬ）混合液によりクエンチさせ、ｒｔに温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、粗表題化合物を黄色固形物（９００ｍｇ）として生じ、これを更に精製することなく次工程において使用した。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ３Ｎ３Ｏの理論値：２８９、実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（３−クロロピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の先の工程からの粗生成物（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、固形ＭｎＯ２（５．４６ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色固形物（１１８ｍｇ、２工程にわたり４％）を生じた。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ４Ｃｌ３Ｎ３Ｏの理論値：２８７、実測値：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体１０８
（３−クロロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）  ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【化２３】
2021523221.tif 000024
（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール  ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、３００ｍＬ）中の２，３−ジクロロイソニコチン酸（１９．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３ｈ撹拌した。ＲＴへ冷却後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）をゆっくり添加し、その後反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）により抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（１５．４ｇ、収率８７％）を黄色固形物として生じ、これを更に精製することなく直接使用した。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯの理論値：１７７、実測値：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（３−クロロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール  （４−メトキシフェニル）メタンアミン（１５ｍＬ）中の前行程からの生成物（１５．４ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で４ｈ撹拌した。この混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製し、表題化合物を黄色固形物（２０ｇ、収率８３．３％）として生じた。
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
３−クロロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）イソニコチンアルデヒド  ＤＣＭ（２Ｌ）中の前行程からの生成物（２０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（１２５ｇ、１．３８ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応物を濾過し、濾液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製し、表題化合物を黄色固形物（１５ｇ、収率７５．７％）として生じた。
【０２６５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２７６、実測値：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（３−クロロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール  アルゴン下で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（ヘキサン中２．０Ｍ、２２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．６４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、得られた混合物を、−７８℃で更に１ｈ撹拌し、次にＴＨＦ（３０ｍＬ）中の前行程からの生成物（４．５５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、更なる時間撹拌し、ＨＣｌ（１．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（９．０ｍＬ）混合液によりクエンチさせ、ＲＴに温めた。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、表題化合物を黄色固形物（５００ｍｇ、収率１０．７％）として生じた。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２の理論値：４２４、実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（３−クロロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の前行程からの生成物（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、固形ＭｎＯ２（２．０５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を黄色固形物（４８０ｍｇ、収率９６％）として生じた。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２の理論値：４２２、実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体１０９
（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【化２４】
2021523221.tif 000025
（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール  新たに調製したＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（無水ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のＮａ（４．１２ｇ）から）を、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴加した。この反応混合物を、一晩還流し、ＲＴまで冷却し、濃縮した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空において濃縮し、粗表題化合物（１３ｇ、収率８６．６％）を供する。
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯ２の理論値：１７３、実測値：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
３−クロロ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド  ＤＣＭ（２Ｌ）中の前行程からの生成物（１３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（１３０ｇ、１．５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜８：１）により精製し、表題化合物を白色固形物（１０ｇ、収率７８．１％）として生じた。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ２の理論値：１７１、実測値：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール  アルゴン下で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（ヘキサン中２．０Ｍ、２２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．６４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、得られた混合物を、−７８℃で更に１ｈ撹拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（２．８２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、更なる時間撹拌し、その後ＨＣｌ（１．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（９．０ｍＬ）混合液によりクエンチさせ、ＲＴに温めた。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、表題化合物を白色固形物（５００ｍｇ、収率１４．２％）として生じた。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２の理論値：３１９、実測値：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の前行程からの生成物（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、固形物ＭｎＯ２（２．７１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。生じた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色固形物（４８０ｍｇ、収率９６％）として生じた。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２の理論値：３１７、実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体１１０
（４−（４−メトキシベンジルアミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール二塩酸塩
【化２５】
2021523221.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２７９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離するＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、表題化合物を無色油状物（８５ｍｇ、５７％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４の理論値：３５０、実測値：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
（４−（４−メトキシベンジルアミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール二塩酸塩
【０２８１】
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の前行程からの生成物（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで４ｈ撹拌した。溶媒を除去し、表題化合物を白色固形物（７８ｍｇ、１００％）として生じ、これを更に精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の理論値：２５０、実測値：２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
中間体１１１
（５−クロロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【化２６】
2021523221.tif 000027
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス・マーチン試薬（２５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を、ＲＴで４ｈ撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶離するＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、表題化合物を黄色固形物（１３７ｍｇ、８０％）として生じた。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２の理論値：４２２、実測値：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体１１２
（３−アミノ−２−クロロフェニル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【化２７】
2021523221.tif 000028
（２−クロロ−３−ニトロフェニル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．０６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の２Ｍ  ＬＤＡ（７．２ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−７８℃でゆっくり添加した。その後この混合物を、−７８℃で１ｈ攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を−７８℃で更に１ｈ撹拌した。その後反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチさせ、その後混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固形物（１．２ｇ、５０％）として生じた。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３の理論値：３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（２−クロロ−３−ニトロフェニル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン  ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の前行程からの生成物の溶液へ、ＭｎＯ２（３．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、次に混合物を１８ｈ撹拌し、濾過し、真空において濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１により溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固形物（０．６ｇ、５０％）として生じた。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３の理論値：３３１、実測値：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（３−アミノ−２−クロロフェニル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン  ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。次にこの混合物を、９０℃で１８ｈ撹拌し、真空において濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固形物（０．４ｇ、７４％）として生じた。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３Ｎ３Ｏの理論値：３０１、実測値：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体１１３
（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【化２８】
2021523221.tif 000029
（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール  ＣＨ３ＮＨ２  （Ｈ２Ｏ中７Ｍ、２００ｍＬ）中の（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１５．４ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１２０℃で２４ｈ撹拌し、ＲＴまで冷却し、濃縮した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空において濃縮し、粗表題化合物（１３ｇ、収率８６．６％）を供した。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの理論値：１７２、実測値：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
３−クロロ−２−（メチルアミノ）イソニコチンアルデヒド  ＤＣＭ（２Ｌ）中の前行程からの生成物（１３ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（１３１ｇ、１．５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）により精製し、表題化合物を黄色固形物（１１ｇ、収率８４．６％）として生じた。
【０２９３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏの理論値：１７０、実測値：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール
【０２９５】
アルゴン下で、−７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（ヘキサン中２．０Ｍ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．６４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、得られた混合物を、−７８℃で更に１ｈ撹拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（２．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、更なる時間撹拌し、その後ＨＣｌ（１．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（９．０ｍＬ）混合液によりクエンチさせ、ＲＴに温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、表題化合物を黄色固形物（５００ｍｇ、収率１４．２％）として生じた。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ３Ｎ４Ｏの理論値：３１８、実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の前行程からの生成物（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、固形ＭｎＯ２（２．７１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を黄色固形物（４８０ｍｇ、収率９６％）として生じた。
【０２９９】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ３Ｎ４Ｏの理論値：３１６、実測値：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
中間体１１４
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−（４−メチルピペリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化２９】
2021523221.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【０３０１】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０．８ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（２５ｇ）を添加した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）により希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ×５）により洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を茶色油状物（１５ｇ、９０％）として得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の理論値：２８６、実測値：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アセチル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート  ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前行程からの生成物（５ｇ、粗）の溶液へ、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、２６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液へゆっくり注ぎ、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮し、表題化合物を茶色油状物（４ｇ、８５％）として得た。
【０３０４】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３の理論値２４１、実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）エチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート  無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の前行程からの生成物（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（６ｍＬ）を添加した。この混合物を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、直接次工程で使用した。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓの理論値：３４４、実測値：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート及びジアステレオマー  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（２ｇ、粗）の混合物へ、ＮａＢＨ４（６３１ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、ＲＴで４時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）によりクエンチさせ、次に真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、セライト（登録商標）カラムを通して濾過した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出し、その後有機相を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固形物（異性体１：５００ｍｇ、異性体２：２４０ｍｇ）として得た。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓの理論値：３４６、実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−（４−メチルピペリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド  ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（異性体１、２００ｍｇ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、この温度で３０分間攪拌し、直接次工程で使用した。
【０３１０】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ２６Ｎ２ＯＳの理論値：２４６、実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
同じ方法を使用し、他方のジアステレオマーを調製した。
【０３１２】
中間体１１５
（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル）メタノン
【化３０】
2021523221.tif 000031
２−フルオロ−４−ヨード−３−メチルピリジン  −７８℃のＬＤＡ（６８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（３０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、窒素下−７８℃で１時間撹拌した。その後ＭｅＩ（２５ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により−７８℃でクエンチさせ、その後エーテルにより抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を茶色固形物（２２ｇ、６９％）として生じた。
【０３１３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ５ＦＩＮの理論値：２３７、実測値：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
メチル  ２−フルオロ−３−メチルイソニコチネート  ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の前行程からの生成物（２２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（５．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４６．７ｇ、５５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ大気中、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、その後水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。次にこの混合物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を無色油状物（１２ｇ、７７％）として生じた。
【０３１５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の理論値：１６９、実測値：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）メタノール  ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の前行程からの生成物（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、ＲＴで０．５ｈ撹拌し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、表題化合物を茶色固形物（９ｇ、９０％）として生じた。
【０３１７】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８ＦＮＯの理論値：１４１、実測値：１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル）メタノール  ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の前行程からの生成物（９．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）、メトキシベンジルアミン（１４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、密封し、１５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後冷水（５００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）により抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ溶液をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製し、表題化合物を茶色固形物（８ｇ、４５％）として生じた。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の理論値：２５８、実測値：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−メチルイソニコチンアルデヒド  ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中の前行程からの生成物（８ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（５４ｇ、６２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を茶色固形物（７．２ｇ、９１％）として生じた。
【０３２１】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の理論値：２５６、実測値：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル）−メタノール  Ａｒ下で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（２６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、２０ｍＬ  ＴＨＦ中の２，６−ジクロロピラジン（３．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１ｈ撹拌し、その後この混合物へ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前行程からの生成物（６．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１ｈ撹拌し、その後ＨＣｌ（１．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（９．０ｍＬ）混合液によりクエンチさせ、ｒｔまで温めた。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。一緒にした有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を黄色固形物（１．１ｇ、１１％）として生じた。
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル）−メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の前行程からの生成物（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（４．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、表題化合物を茶色固形物（６００ｍｇ、５５％）として生じた。
【０３２５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の理論値：４０２、実測値：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体１１６
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２-メチルプロパン-２−スルフィンアミド
【化３１】
2021523221.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−６−オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０３２７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキシラート（５００ｍｇ；１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（１３．９３ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）を、引き続きＮａＯＨ（６５６μｍｏｌ；１３１μＬ）を０℃で添加した。４５分後、反応を、ＡｃＯＨの１滴の添加によりクエンチさせた。反応混合物を、ブラインへ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ＮａＨＳＯ３により洗浄し、乾燥させ、且つ濃縮し、表題化合物（４４０ｍｇ、収率８２．７％）を明茶色油状物として得、これを直接次工程において使用した。
【０３２８】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４の理論値：２６７．１、実測値：２９０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.08-3.95 (m, 1H), 3.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.4, 11.4, 4.3 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.18 (m, 2H)。
【０３２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート  アセトン（２５ｍＬ）中の前行程からの生成物（９７９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＩ（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．３６ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）及びＡｃＯＨ（１３．５５ｍｍｏｌ、７７６μＬ）により、２５℃で３０分間処理した。この反応から形成されたヨウ素を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）の添加により還元し、アセトンを蒸発除去させた。残存する水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、水（２×２５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離し精製し、表題化合物（８１９ｍｇ、収率８３％）を白色固形物として得た。
【０３３０】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４の理論値：２６９．２、実測値：２９２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.67-4.56 (m, 1H), 3.99-3.75 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 18.4, 5.9 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前行程からの生成物（８１９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．５６ｍｍｏｌ、３２０．１２ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（３．８０ｍｍｏｌ、５９０．６１ｍｇ）の混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃ１水溶液：Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）の入った分液ロートに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶離液）により精製し、表題化合物（９６５ｍｇ、収率８２．７％）を無色油状物として得た。
【０３３２】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉの理論値：３８３．２、実測値：４０６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.42 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 18.2, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.21 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.00 (s, 3H)。
【０３３３】
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前行程からの生成物（０．２１ｇ、５４７μｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．１９ｍｍｏｌ、４６２μＬ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０９ｍｍｏｌ、１３２．７ｍｇ）の溶液を、６５℃で１６時間加熱した。この混合物を、ＲＴにまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×４）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲル上で０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶離し精製し、第一の（Ｒ，Ｅ）−異性体（Ｒｆ＝０．７５、７４ｍｇ、収率２８％）を白色固形物として得：
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ４６Ｎ２Ｏ４ＳＳｉの理論値：４８６．３、実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.42-4.34 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 19.0, 3.3 Hz, 1H), 3.04-2.73 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.40 (s, J = 3.3 Hz, 9H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (d, J = 3.0 Hz, 6H)、
【０３３５】
引き続き（Ｓ，Ｅ）−異性体（Ｒｆ＝０．３５、７５ｍｇ、収率２８％）を無色油状物として得た：
【０３３６】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ４６Ｎ２Ｏ４ＳＳｉの理論値：４８６．３、実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.38 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 18.8, 5.6 Hz, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)。
【０３３７】
（１Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート  ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前行程からの生成物（０．０７２ｇ、１４８μｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を−７８℃で添加し、引き続きＬｉＢＨ４（４４４μｍｏｌ、２２２μＬ）を添加した。得られた混合物を、−７８℃で４ｈ撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり添加し、過剰な水素化ホウ素をクエンチし、引き続きＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１５分間激しく攪拌し、その後セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。揮発性物質を、減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、表題化合物（５６ｍｇ、収率７７％）を無色油状物として生じた。
【０３３８】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ４８Ｎ２Ｏ４ＳＳｉの理論値：４８８．３、実測値：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.26 (s, 1H), 4.04-3.78 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.891.51 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)。
【０３３９】
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド  ＤＣＭ（５ｍＬ）中の前行程からの生成物（５０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）へ添加した。この混合物を、ＲＴで２時間撹拌し、その後濃縮し、表題化合物（４０ｍｇ、収率１００％）を淡色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
【０３４０】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ４０Ｎ２Ｏ２ＳＳｉの理論値：３８８．３、実測値：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
中間体１１７
４−アミノピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
【化３２】
2021523221.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート  ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ２（水中３０％、２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を、ＲＴで７２ｈ撹拌した。この反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチさせ、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（４：１、３０ｍＬ×３）により抽出し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色のシロップ状固形物（６０ｍｇ、粗）として生じた。
【０３４２】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の理論値：２４３、実測値２６６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４３】
４−アミノピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩  ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、表題化合物を白色固形物（６０ｍｇ）として生じた。
【０３４４】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ１３Ｎ３Ｏの理論値：１４３、実測値：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
中間体１１８
（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）メタノン
【化３３】
2021523221.tif 000034
メチル  ２−フルオロ−５−メチルイソニコチネート  ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（７７６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ大気中、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を、ＲＴに冷却し、その後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を白色固形物（１．５ｇ、７５％）として生じた。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の理論値：１６９、実測値：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）メタノール  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前行程からの生成物（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、ＲＴで０．５ｈ撹拌し、この反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（５０ｍＬ×３）により洗浄し、濃縮し、表題化合物を茶色固形物（９７０ｍｇ、粗）として生じた。
【０３４８】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８ＦＮＯの理論値：１４１、実測値：１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）メタノール  ４−メトキシベンジルアミン（５ｍＬ）中の（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）メタノール（０．９７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１３５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を、ＲＴに冷却し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製し、表題化合物を茶色固形物（８００ｍｇ、粗）として生じた。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の理論値：２５８、実測値：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルイソニコチンアルデヒド  ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の前行程からの生成物（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（５．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題化合物を茶色固形物（７２０ｍｇ、９０％）として生じた。
【０３５２】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の理論値：２５６、実測値：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）メタノール  アルゴン下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液へ、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（３９０ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１ｈ撹拌し、その後ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前行程からの生成物（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、この混合物へ、−７８℃で滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１ｈ撹拌し、その後ＨＣｌ（１．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（９．０ｍＬ）混合液によりクエンチさせ、ＲＴまで温めた。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、更にＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色固形物（８０ｍｇ、６％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前行程からの生成物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス−マーチンペルヨージナン（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌し、その後別のバッチのデス・マーチンペルヨージナン（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃で更に４時間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、表題化合物を茶色固形物（２０ｍｇ、２５％）として生じた。
【０３５５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の理論値：４０２、実測値：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体１１９
メチル  ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート
【化３４】
2021523221.tif 000035
メチル  ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート  ジオキサン（１０５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（５．１ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（４．３４ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１８．３２ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２４℃で１８ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル  ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１．６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率２２．３８％）を淡黄色液体として生じた。質量分析：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３の理論値：３４０、実測値：３４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５７】
メチル  ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチル  ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（５．１ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＯＣ−無水物（４．１７ｍｌ、１７．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５０３ｍｌ、１７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で８ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル  ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（６ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色液体として生じた。質量分析：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５の理論値：４４０、実測値：４６３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５８】
中間体１２０
【化３５】
2021523221.tif 000036
３−クロロ−２−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン  ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｓｎ２Ｂｕ６（２．２５ｇ、３．８９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７５２ｍｇ、５．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒをフラッシュさせ、２５℃で４８時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色油状物（７００ｍｇ、８０％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２９ＣｌＦＮＳｎの理論値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
中間体１２１
【化３６】
2021523221.tif 000037
工程１：エチル  ２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−オキソアセテート
Ｎ２下で、５００ｍＬの無水ＴＨＦ中の２，６−ジクロロピラジン（２４）（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃、内部温度計）溶液へ、内部温度−７８℃を維持するよう、ＬＤＡ（８５ｍＬ、２Ｍ）を滴加した。酢酸（９．６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の滴加による添加が完了した後、１５分間冷却し、反応をクエンチさせた。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、粗生成物を得、これを溶離液として０〜１０％の酢酸エチル／石油勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（９ｇ、２２％）を茶色油状物として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 2種の回転異性体) δ 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２４９．９  （Ｍ＋１）。ＧＣＭＳ：１００％。
【０３６０】
工程２：（Ｚ）−エチル  ２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−ヒドラゾノアセテート
エタノール５０ｍＬ中のヒドラジン水和物（３．４ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、塩酸水溶液（６Ｍ、１１．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を滴加した。その後４５ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル  ２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−オキソアセテート（１７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、この混合物へ滴加した。反応混合物を、８０℃で２ｈ加熱した。その後冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）により抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空において濃縮し、（Ｚ）−エチル  ２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−ヒドラゾノアセテート（１７．６ｇ、９８％）を茶色油状物として生じ、これを直接次工程において使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の理論値：２６２、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程３：エチル  ６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキシラート
３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｚ）−エチル  ２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−ヒドラゾノアセテート（１７．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＮａＨ（３．２ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり添加した。この反応混合物を、ｒｔまで３０分間かけて温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により、反応をクエンチさせ、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液へ注いだ。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸水溶液により５に調節し、次にこれを、ＥＡ（３×５００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、粗生成物を生じ、これをＥＡにより再結晶し、エチル  ６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキシラート（５．３ｇ、３５％）を淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２の理論値：２２６、実測値：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
工程４：６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボン酸
６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のエチル  ６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキシラート（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その後沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボン酸（３．７ｇ、８４％）を茶色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ３ＣｌＮ４Ｏ２の理論値：１９８、実測値：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
工程５：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
ＤＣＥ／Ｈ２Ｏ（２０／２０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＮａＨＣＯ３（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きＮａＩ（３．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｉ２（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で１ｈ撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）により洗浄した。その後有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、粗生成物を生じ、これをＥｔＯＡｃにより洗浄した。沈殿を濾過し、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１．６ｇ、５７％）を黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ２ＣｌＩＮ４の理論値：２８０、実測値：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
工程６：６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（５ｇ、１７．８５７ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（３ｇ、３５．７１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｏｓＯＨ（３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングした。この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を白色固形物（５．１ｇ、７８％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＩＮ４Ｏの理論値：３６３．９６、実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程７：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（７４０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３ｈ撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜５０％のＰＥ中ＥＡ）により精製し、表題化合物を黄色固形物（１．３ｇ、７８％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３５ＩＮ６Ｏ３Ｓの理論値：６０２、実測値：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程８：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中１０ｍｌ）中のＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１ｈ撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングし、濃縮し、表題化合物を黄色固形物（６３０ｍｇ、粗）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ６Ｏの理論値：４１４、実測値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで１６ｈ撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固形物（７２０ｍｇ、９２％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２７ＩＮ６Ｏ３の理論値：５１４、実測値：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（７２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（８４０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＰＰＴｓ（１０ｍｇ、触媒）の混合物を、Ａｒでフラッシュさせ、一晩還流し、ＬＣＭＳモニタリングし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固形物（７５０ｍｇ、８９％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３５ＩＮ６Ｏ４の理論値：５９８、実測値：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート
ＤＭＦ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（４００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＣＳ（２６７ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングした。この混合物を、ＮａＨＳＯ３（飽和水溶液）の液滴及びブライン（１５ｍｌ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３）により抽出し、水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、表題化合物を明黄色固形物（３００ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＩＮ６Ｏ４の理論値：６３２、実測値：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
中間体１２２
【化３７】
2021523221.tif 000038
工程１：３−クロロ−４−ヨード−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のオキセタン−３−オール（３４５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温までゆっくり温め、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性、１ｍｌ）によりクエンチさせ、水２０ｍｌを添加し、０℃で１０分間攪拌し、濾過し、表題化合物を白色固形物（１．１ｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ７ＣｌＩＮＯ２の理論値：３１１、実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程２：３−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中の３−クロロ−４−ヨード−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ６Ｓｎ２（３．４４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでフラッシュし、ＲＴで４８時間撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングした。この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を無色油状物（８００ｍｇ、５２％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３４ＣｌＮＯ２Ｓｎの理論値：４７５、実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.77 (m, 1H), 6.97 - 6.68 (m, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 1H), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 - 4.67 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.27 (m, 6H), 1.26 - 1.09 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。
【０３７２】
中間体１２３
【化３８】
2021523221.tif 000039
工程１：３−トシルオキセタン
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のオキセタン−３−オール（２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．９７ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＣｌ（６．１６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングした。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ×３）及びブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を白色固形物（４ｇ、７０％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３Ｓの理論値：２１２、実測値：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
工程２：３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）オキセタン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−クロロフェノール（２．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、３−トシルオキセタン（３．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングした。この混合物を、水（１５０ｍｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×３）により抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ×２）及びブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＰＥ中ＥＡ）により精製し、表題化合物を白色固形物（１．５ｇ、５６％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌＯ２の理論値：２６１．９４、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
工程３：２−（２−クロロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）オキセタン（７５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４５ｇ、５．７０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８３８ｍｇ、８．５５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでフラッシュし、一晩還流し、ＬＣＭＳモニタリングした。この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を白色固形物（０．８ｇ、９０％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＢＣｌＯ４の理論値：３１０、実測値：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 1.38 (s, 12H)。
【０３７５】
中間体１２４
【化３９】
2021523221.tif 000040
工程１：３−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
ＭｅＮＨ２（４０％、水性）中の２，３−ジクロロピリジン（１０ｇ）の混合物を、密封チューブ内で、１２５℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×５）により抽出し、ブライン（１００ｍｌ×２）により洗浄し、表題化合物を無色油状物（７．５ｇ、７０％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２の理論値：１４２、実測値：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
工程２：３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（無水物、１０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３３８ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。ＰＭＢＣｌ（１．６５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、室温で一晩温めた。この混合物を、ブライン（２０ｍｌ）によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）により抽出し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ×２）及びブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を無色油状物（９００ｍｇ、４８％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏの理論値：２６２、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
工程３：３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イルボロン酸
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１ｇ、３．８１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍｌ、１．６Ｍ、３．８１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後この温度で４０分間攪拌し、ｉ−ＰｒＯ３Ｂ（１．４ｇ、７．６３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。２時間後、これをＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）によりクエンチさせ、クエン酸によりｐＨ＝６に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×５）により抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を茶色固形物（１５０ｍｇ、粗）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ３の理論値：３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
合成スキーム
下記のスキームを使用し、本発明を実践することができる。
【０３７９】
スキームＩ
【化４０】
2021523221.tif 000041
開示された化合物に関する全般的な非限定的な合成戦略を、上記スキームＩに例示している。適宜置換されたピペリジンを、塩素化されたピラジンと縮合させる。ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジンコアが、この中間体のヒドラジンとの反応により形成される。他の合成経路を、本発明の実践に利用することができることは理解されるであろう。
【０３８０】
スキームＩＩ
【化４１】
2021523221.tif 000042
本明細書に開示された実施例は、スキームＩＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。ピラジン２０１のオルトメタル化は、（Ｒ１０６）２ＮＨ及びＢｕＬｉから調製することができる（示さず）、メタル化された第二級アミン（Ｒ１０６）２ＮＬｉにより達成され得る。限定するものではないが、この変換に適した第二級アミン（Ｒ１０６）２ＮＨの例は、ジイソプロピルアミン及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを含む。メタル化されたピラジンは、置換アリールカルボキシアルデヒドと縮合され、ベンジル系アルコール２０２を生じる。ケトン２０３への酸化に、適宜置換されたピペリジンによるハロゲン化アリールの置換が続き、アミン２０４を生じる。ヒドラジンとの反応は、ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジン環２０５を生じる。
【０３８１】
スキームＩＩは、ピペリジン中に官能基を収容するように変更することができることは、明らかであろう。保護されたアミンは、−ＮＨＰ１基としてピペリジンへ組み込まれ得る。このスキームにおいて、基「Ｐ１」は、好適なアミノ保護基である。限定するものではないが、Ｐ１は、ＢｏｃもしくはＣＢｚなどのカルバメート保護基、又はｐ−メトキシベンジルなどの不安定な芳香族保護基であることができる。保護基Ｐ１は、２０５から除去され、該生成物を供する。カルバメート保護基は、酸性条件下で除去され、該生成物を供することができる。
【０３８２】
スキームＩＩＩ
【化４２】
2021523221.tif 000043
本明細書に開示された実施例は、スキームＩＩＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。スピロケトン３０１（ｚ＝１）のエナンチオ純粋な１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン）との縮合、それに続く還元は、キラル第二級アミン３０２を生じる。Ｂｏｃ保護基を、酸性条件下で除去し、アミン３０３を生じる。このスキームにおいて、記号Ｐ２は、１−（４−メトキシフェニル）エチル基を表すことを意図している。２０３（スキームＩＩ）などのケトンとの反応は、アミン３０４を供する。ヒドラジンとの反応は、ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジン環３０５を生じる。最後に、１−（４−メトキシフェニル）エチル基を、酸性条件下で除去する。この手順は、異なる環サイズ、すなわちｚ≠１であるスピロ化合物を利用するように、変更することができる。その後この化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基として単離されてよい。
【０３８３】
スキームＩＶ
【化４３】
2021523221.tif 000044
本明細書に開示された実施例は、スキームＩＶに示した一般的合成手順を用い合成することができる。第一級アミン４０１のＣＢｚ−Ｃｌとの反応は、保護されたアミン４０２を生じる。Ｂｏｃ保護基を、酸性条件下で除去し、アミン４０３を生じ、無傷のＣＢｚ基を残す。先に示されたケトン２０３との反応は、アミン４０４を供する。ヒドラジンとの反応は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン環４０５を生じる。最後に、ＣＢｚ基を、より強い酸性条件下で除去し、該生成物を生じる。この化合物はその後、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基として単離されてよい。
【０３８４】
スキームＶ
【化４４】
2021523221.tif 000045
本明細書に開示された実施例は、スキームＶに示した一般的合成手順を用い合成することができる。ピラゾロピラジン５０１のＢｏｃ２Ｏ及びＤＭＡＰとの反応は、保護されたヘテロ環５０２を生じる。次にコアは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用い臭素化され、５０３を生じる。このブロモヘテロ環は次に、有機亜鉛試薬とのクロスカップリングにより、官能基化されたヘテロ環を提供し、Ｂｏｃ基の除去は、本発明の化合物をもたらす。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３８５】
スキームＶＩ
【化４５】
2021523221.tif 000046
本明細書に開示された実施例は、スキームＶＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。ブロモピラゾロピラジン５０３のＴＦＡとの反応は、本発明のもたらされた臭素化された化合物６０２を生じる。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３８６】
スキームＶＩＩ
【化４６】
2021523221.tif 000047
本明細書に開示された実施例は、スキームＶＩＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。ピラゾロピラジン７０１は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用い臭素化され、７０２を生じることができる。このブロモヘテロ環は次に、高温のＤＭＡ溶媒中で、シアン化銅（Ｉ）及びヨウ化ナトリウムと反応させ、本発明の化合物として官能基化されたヘテロ環７０３とすることができる。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３８７】
スキームＶＩＩＩ
【化４７】
2021523221.tif 000048
本明細書に開示された実施例は、スキームＶＩＩＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基の存在する中パラジウム触媒下での、Ｂｏｃ−保護したブロモピラゾロピラジン５０３の、有機ボロン酸及びエステル誘導体８０１との、熱又はマイクロウェーブ照射による反応は、官能基化されたヘテロ環を生じる。Ｂｏｃ基の除去は、本発明の化合物８０２をもたらす。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３８８】
スキームＩＸ
【化４８】
2021523221.tif 000049
本明細書に開示された実施例は、スキームＩＸに示した一般的合成手順を用い合成することができる。Ｂｏｃ−保護したピラゾロピラジン５０２のＮ−クロロスクシンイミドとの反応は、塩素化されたヘテロ環９０２を生じ、その後これは次にＴＦＡにより脱保護され、本発明の化合物９０３を生じる。あるいは、９０２は、塩酸の存在下アルコールと反応し、本発明のエーテル含有化合物９０４を生じることができる。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３８９】
スキームＸ
【化４９】
2021523221.tif 000050
本明細書に開示された実施例は、スキームＸに示した一般的合成手順を用い合成することができる。ジクロロピラジン１００１の環状アミンとの反応は、所望の官能基化されたピラジン１００２を作る。次に、これは、ＤＩＢＡＬなどの還元剤により還元され、所望のアルコール１００３を生じることができる。その後遊離ヒドロキシル基は、例えばイミダゾールの存在下ＴＢＳ−Ｃｌを使用するなど、当業者に公知の方法により保護され、保護された化合物１００４を生じる。この官能基化されたピラジンは、ＮＢＳを用いて臭素化され、化合物１００５を生じ、これは次に１５０℃でのシアン化銅（Ｉ）及びヨウ化ナトリウムとの反応により、ピラジンニトリル１００６へ転換され得る。ブタノールなどのアルコール溶媒中の１００６のヒドラジン水和物との反応は、環化を生じ、ピラゾロピリダジン(pyrazolopyridzaine)環系１００７を生じる。その後アミノ基は、ジアゾ化され、亜硝酸イソペンチル及び臭化銅（ＩＩ）との反応などの方法により、対応するヘテロ二環式臭化物１００８へ転換されることができる。パラジウム触媒の存在下での１００８のボロン酸及びエステルとの鈴木クロスカップリングは、官能基化された化合物１００９を生じる。これらは次に、脱保護され、本発明の化合物１０１０を生じる。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３９０】
スキームＸＩ
【化５０】
2021523221.tif 000051
本明細書に開示された実施例は、スキームＸＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。ブロモ−保護したピラゾロピラジン１１０１は、例えばパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＸａｎＰｈｏｓ）を使用し、ＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中一酸化炭素ガスによるなど、公知の方法により、カルボニル化され、１１０２などのエステルを生じることができる。次に、これらは、高温でＴＨＦ及び水などの溶媒中、無機塩基により加水分解され、酸１１０３を生じる。この酸は次に、有機塩基の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬により、塩化アンモニウムなどのアミンとカップリングされ、本発明の化合物１１０４を生じることができる。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３９１】
スキームＸＩＩ
【化５１】
2021523221.tif 000052
本明細書に開示された実施例は、スキームＸＩＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。ブロモ−保護されたピラゾロピラジン１２０１は、例えばパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＫ２ＣＯ３などの無機塩基）を使用する、１２０２のようなビニルボロン誘導体とのカップリングなど、公知の方法により、対応するビニル誘導体１２０３へ転換されることができる。次に例えば、ジオキサン及び水などの溶媒中の四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムの混合物を使用し、ビニル基は切断され、本発明のアルデヒド１２０４を遊離することができる。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３９２】
スキームＸＩＩＩ
【化５２】
2021523221.tif 000053
本明細書に開示された実施例は、スキームＸＩＩＩに示した一般的合成手順を用い合成することができる。パラジウム触媒下でのＢｏｃ−保護されたブロモピラゾロピラジン５０３の有機亜鉛誘導体１２０５との反応は、官能基化されたヘテロ環を生じる。Ｂｏｃ基の除去は、本発明の化合物１２０６をもたらす。その後所望の化合物は、当該技術分野において公知の方法により、遊離塩基又は塩として単離されてよい。
【０３９３】
本発明は、下記実施例により更に例示され、これらは合成され且つ遊離塩基として又はＴＦＡ塩として単離される。
【実施例】
【０３９４】
実施例１：１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【化５３】
2021523221.tif 000054
スキーム１：
【化５４】
2021523221.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＴＨＦ（７．９ｍＬ）中の１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＤＭＡＰ（２４３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４６２μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで６ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（４１０ｍｇ、８９％）を黄色の非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：５７６、実測値：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＮＢＳ（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴへ１ｈかけて温めた。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（８２ｍｇ、７２％）を、オレンジ色の非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３ＢｒＣｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：６５４、実測値：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｍｇ、６．１μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により１分間脱気した。ヘプタン中のジメチル亜鉛（２４４μｌ、０．２４４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に２分間脱気した。この反応混合物を、４０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）によりゆっくりクエンチさせた。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（４１ｍｇ、５７％）を、淡黄色の非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：５９０、実測値：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン：ＤＣＭ（６７６μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（２０８μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、質量によって引き起こされる(mass-triggered)分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物（１６ｍｇ、６０％）を帯黄白色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６の理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)。
【０３９８】
実施例２：１−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【化５５】
2021523221.tif 000056
１−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン：ＤＣＭ（５３９μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１０４μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、質量によって引き起こされる分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物（３ｍｇ、２４％）を白色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｎ６の理論値：４５４実測値：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.11 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。
【０３９９】
実施例３：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール
【化５６】
2021523221.tif 000057
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール：表題化合物（５ｍｇ、４７％）を、実施例２の反応混合物から黄色の非晶質物質として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏの理論値：３９２、実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.71 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。
【０４００】
実施例４：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル
【化５７】
2021523221.tif 000058
スキーム２：
【化５８】
2021523221.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（２２２μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２３１μｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、４０℃で１２ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１５９ｍｇ、８４％）を黄色の非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２の理論値：４７６、実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＮＢＳ（２８．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで１ｈ以上温めた。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（４８ｍｇ、８３％）をオレンジ色の非晶質物質として生じる。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＣｌ２Ｎ６Ｏ２の理論値：５５４、実測値：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−シアノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ＤＭＡ（７７３μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２により２分間脱気した。この反応混合物を、１５０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（３０ｍｇ、７７％）を黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２の理論値：５０１、実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル：ＤＣＭ（５７７μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−シアノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリフルオロ酢酸（８９μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（１５ｍｇ、６５％）を黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７の理論値：４０１、実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.19 (s, 3H)。
【０４０４】
実施例５：１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【化５９】
2021523221.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ジオキサン（１７３μｌ）及び水（１７μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により３０秒間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．１ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に３０秒間脱気した。この反応混合物を、マイクロウェーブにより１２０℃で１ｈ照射した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、ＤＣＭにより洗浄し、濃縮し、粗表題化合物（２４ｍｇ、１００％）を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４の理論値：６４２、実測値：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン：ＤＣＭ（１９０μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（５９μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２０℃で２ｈ撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、質量によって引き起こされる分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物（１０ｍｇ、３４％）を淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ８・３Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の理論値：４４２、実測値：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H)。
【０４０６】
実施例６：１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化６０】
2021523221.tif 000061
ＭｅＯＨ（１６３μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、ＨＣｌ水溶液（３２７μｌ、０．３２７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、得られた混合物を、２０℃で４ｈ撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、質量によって引き起こされる分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物（７．５ｍｇ、２９％）を白色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ・２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の理論値：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H),  2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)。
【０４０７】
実施例７：（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール
【化６１】
2021523221.tif 000062
スキーム３：
【化６２】
2021523221.tif 000063
メチル  ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート：ジオキサン（１．９３ｍＬ）中のメチル  ３，５−ジクロロピラジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１０９ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１４１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２４℃で１８ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、６４％）を淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値：３８４、実測値：４０７［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 12H)。同じく、位置異性体メチル  ５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−クロロピラジン−２−カルボキシラート（６０ｍｇ、３２％）を淡黄色固形物として単離した。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 12H)。
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のメチル  ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の冷却した−７８℃の溶液へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。その後この混合物を、０℃で３０分間温め、−７８℃へ戻し冷却した。Ｎａ２ＳＯ４十水和物を、この混合物へ−７８℃で添加し、ＲＴまで温め、この状態で２ｈ維持した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（８０ｍｇ、５７％）を帯黄白色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３の理論値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］+。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 12H)。
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ＤＭＦ（１．１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＢＳ−Ｃｌ（４０．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（９２ｍｇ、８７％）を無色の液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓｉの理論値：４７０、実測値：４７１［Ｍ＋Ｈ］+。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 12H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (d, J = 1.0 Hz, 6H)。
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ＤＭＦ（３６５１μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１７２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の冷却した０℃の溶液へ、ＮＢＳ（９７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌させた。これらの層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１７５ｍｇ、８７％）を黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓｉの理論値：５４８、実測値：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ＤＭＦ（１８２μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化銅（Ｉ）（３．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１５０℃で３ｈ撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却させ、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により希釈し、水（５ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１２ｍｇ、６６％）を黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉの理論値：４９５、実測値：４９６、４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 4.67 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 12H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アミノ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ブタン−１−オール（２４２μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジン水和物（２．１μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１０５℃で６ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（８．０ｍｇ、６７％）を黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓｉの理論値：４９１、実測値：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 9.57 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。
【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−ブロモ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：アセトニトリル（１６３μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アミノ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（４．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の冷却した０℃の溶液へ、亜硝酸イソペンチル（５．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、光が届かない状態で、２５℃で１８ｈ撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（４．０ｍｇ、４４％）を淡黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３９ＢｒＮ６Ｏ３Ｓｉの理論値：５５４、実測値：５５５、５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 10.00 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 12H), 0.97 - 0.83 (m, 9H), 0.15 (s, 6H)。
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＴＨＦ（４６８μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−ブロモ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（１３μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で３ｈ撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、有機層を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（２６ｍｇ、８５％）を淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ４７ＢｒＮ６Ｏ５Ｓｉの理論値：６５４、実測値：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：アセトニトリル（３９７μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（９．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．５ｍｇ、７．９μｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に１分間脱気した。この反応混合物を、１００℃まで加熱し、６ｈ撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させ、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（８ｍｇ、２８％）を淡黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３４Ｈ５０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓｉの理論値：７２０、実測値：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.45 - 1.42 (m, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
【０４１６】
（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール：ＤＣＭ（２０８μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の冷却した０℃の溶液へ、ＴＦＡ（２１μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で１８ｈ撹拌した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（２ｍｇ、２４％）を白色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏの理論値：４０６、実測値：３９０［Ｍ−ＯＨ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 4.76 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)。
【０４１７】
実施例８：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド
【化６３】
2021523221.tif 000064
スキーム４
【化６４】
2021523221.tif 000065
メチル  ６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキシラート：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、一酸化炭素によりフラッシュし、一酸化炭素バルーンにより１５ｈ還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（３００ｍｇ、＞１００％）を茶色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：５３４、実測値：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル  ６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）の混合物を、４８ｈ還流加熱した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和クエン酸によりｐＨ＜５に調節した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（５０ｍｇ、２７％）を茶色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：５２０、実測値：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−カルバモイル−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１０分間攪拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を、ｒｔで１ｈ撹拌した。この混合物を、水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出し、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、濃縮し、直接次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３の理論値：５１９、実測値：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−カルバモイル−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（２０ｍｇ、〜０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、ｒｔで１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．０１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物（３．９ｍｇ、２４％、ＴＦＡ塩）を明黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の理論値：４１９、実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, 600 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.02 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H)。
【０４２１】
実施例９：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルバルデヒド
【化６５】
2021523221.tif 000066
スキーム５
【化６６】
2021523221.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７２．０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３．３ｍＬ）を投入した。この反応混合物を、Ｎ２により１分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２により更に１分間脱気した。バイアルを密封し、反応混合物を、マイクロウェーブ反応器中で、１２０℃で１ｈ加熱した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（９２ｍｇ、５１％）を黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２の理論値：５０２、実測値：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート：ジオキサン（４４７μｌ）及び水（１４９μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，６−ルチジン（１３．９μｌ、０．１１９ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５１．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及び四酸化オスミウム（９．４μｌ、１．２μｍｏｌ、水中４％溶液）を添加し、得られた混合物を、ｒｔで１２ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（２６ｍｇ、８６％）を淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３の理論値：５０４、実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルバルデヒド：ＤＣＭ（４９５μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（９５μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ｒｔで１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、質量によって引き起こされる分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物（８ｍｇ、４０％、ＴＦＡ塩）を黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。
【０４２４】
下記実施例を、先の実施例について使用した合成方法に類似し、且つ全般的に本明細書に開示された方法により行うことができる合成方法により合成した。これらの実施例は、遊離塩基又は塩として生成されてよい。
【表１】
2021523221.tif 000068
【０４２５】
実施例１１：（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール
【化６７】
2021523221.tif 000069
スキーム６
【化６８】
2021523221.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＭｅＣＮ（７６３μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（２８．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２により２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．４５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に１分間脱気した。反応混合物を、９０℃に加熱し、６ｈ撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却させ、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１９％）を淡黄色液体として生じた。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 8.48 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.89 (d(br), J = 0.02 Hz, 2H), 3.49 (t(br), J = 0.01 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.16 (d(br), J = 0.02 Hz, 2 H), 1.77 (t(br), J = 0.01 Hz, 2H), 1.73 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３９Ｈ６１ＣｌＮ８Ｏ７Ｓｉの理論値：８１６、実測値：７１７［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４２６】
【化６９】
2021523221.tif 000071
（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール：ＤＣＭ（１４７μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２９．４μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１８ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（３００μＬ）中に再溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４．０６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、３ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製し、所望の化合物（１．５ｍｇ、３．７μｍｏｌ、収率２５％）を淡黄色固形物として生じた。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 8.18 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 5.32 (d(br), J = 0.01, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.12 (d, J = 0.011 3H), 1.26 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏの理論値：４０２、実測値：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例１２：１−（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）エタノール
【化７０】
2021523221.tif 000072
スキーム７
【化７１】
2021523221.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒにより２分間フラッシュし、得られた混合物を、７０℃で２時間加熱した。この混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を茶色油状物（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３の理論値：５４６、実測値：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−アセチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート：アセトン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物へ、シュウ酸（５０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を生じた。得られた混合物を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３の理論値：５１８、実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
tｅｒｔ−ブチル  １−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート：ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−アセチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、０℃で２０分間攪拌した。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出し、有機相を一緒にし、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色油状物（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）として得た。得られた混合物を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３の理論値：５２０、実測値：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
１−（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）エタノール：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）へ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．０１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物を明黄色固形物（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏの理論値：４４２、実測値：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 13.6, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H)。
【０４３１】
実施例１３：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド
【化７２】
2021523221.tif 000074
スキーム８
【化７３】
2021523221.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３３７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９３５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により希釈し、これらの層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、水（５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を油状物（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率９８％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３３ＢｒＣｌ２Ｎ６Ｏ３の理論値：６７４、実測値：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
メチル  ６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキシラート：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（５００ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７４７ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一酸化炭素によりフラッシュし、一酸化炭素大気（１ａｔｍ）下で７０℃で１８時間撹拌した。この混合物を、シリカゲル（２ｇ）に吸着させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を茶色固形物（２００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率４１％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５の理論値：６５４、実測値：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシカルバモイル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル  ６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＮＨ２ＯＨ（５０％、０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中飽和、０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機物をブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を茶色固形物（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）として生じた。生成物を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５の理論値：６５５、実測値：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシカルバモイル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（９０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を含むマイクロウェーブバイアルに、ＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。このバイアルに蓋を付け、マイクロウェーブ照射下で、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物を明黄色固形物（７．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１１％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２の理論値：４３５、実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 25.6, 15.0 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 43.2, 11.6 Hz, 4H), 1.52 (s, 3H)。
【０４３５】
実施例１４：１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【化７４】
2021523221.tif 000076
スキーム９
【化７５】
2021523221.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：アセトニトリル（１．０６０ｍｌ）中の１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（０．２ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（０．１１１ｍｌ、０．７９５ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ２Ｏ（０．４９２ｍｌ、２．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きＤＭＡＰ（６．４８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、６０℃で６６ｈ撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を無色の液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：５７６／５７８／５６０、実測値：５７７／５７９／５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：０℃で、ＤＣＭ（１７３２μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（４６．２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１ｈかけてＲＴへ温めた。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（８２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率７２．１％）をオレンジ色非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３ＢｒＣｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：６５６、実測値：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５３ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６９２５μｌ）を投入した。この反応混合物を、Ｎ２により１分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に１分間脱気した。バイアルを密封し、反応混合物を、マイクロウェーブ反応器内で１２０℃まで１ｈかけて加熱した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（２４０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を黄色非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の理論値：６０２、実測値：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ジオキサン（３５７５μｌ）及び水（１１９２μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，６−ルチジン（１１１μｌ、０．９５３ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（７４．８μｌ、９．５３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで３ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１８８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５の理論値：６０５、実測値：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＤＣＭ（３６３μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＤＡＳＴ（１４．４０μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１８ｈ撹拌した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を黄色非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ４の理論値：６２７、実測値：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン：ＤＣＭ（３８２μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（４４．２μｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。次にこの試料を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中で凍結させ、凍結乾燥した。表題化合物（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率９７％）を、淡黄色固形物として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６の理論値：４２７、実測値：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 14.19 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)。
【０４４１】
実施例１５：１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【化７６】
2021523221.tif 000078
スキーム１０
【化７７】
2021523221.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＤＣＭ（１５５２μｌ）及びメタノール（１５５２μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１８８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（３５．２ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。黄色残渣を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、飽和ロッシェル塩（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、１８時間撹拌した。これらの層を分離し、水層を、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１３６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を淡黄色非晶質物質として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５の理論値：６０７、実測値：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＤＣＭ（２２３９μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１３６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＤＡＳＴ（８９μｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、それ自身でＲＴまで温め、１８時間撹拌した。この反応物を、ＳｉＯ２プラグ４ｇを通して溶離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により溶離した。揮発性物質を、減圧下で除去した。粗表題化合物（１３６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率１００％）を単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ４の理論値：６０９、実測値：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
１−（３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン：ＤＣＭ（２２３１μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１３６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１７．１９μｌ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、セライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭｗ／０．５％ＮＨ４ＯＨ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率６．５７％）を淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ６の理論値：４０８、実測値：３９２［Ｍ−ＮＨ２］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.99 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。
【０４４４】
実施例１６：（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール
【化７８】
2021523221.tif 000080
（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール：表題化合物は、中間体１１９を使用し、実施例７、工程２から調製することができる。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２の理論値：４６３、実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.01 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０４４５】
実施例１７：（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール
【化７９】
2021523221.tif 000081
（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール：表題化合物は、中間体１１９を使用し、実施例１１から調製することができる。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏ２の理論値：４７２、実測値：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (d, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (t, J = 18.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H)。
【０４４６】
実施例１８：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化８０】
2021523221.tif 000082
スキーム１１
【化８１】
2021523221.tif 000083
５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル；アセトニトリル（８６ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（４．１９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の冷却した０℃の懸濁液へ、ヒューニッヒ塩基（１５．０６ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、黄色油状物を生じ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏの理論値：３０７、実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：ＴＨＦ（６６ｍＬ）中の５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（４．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＯＣ−無水物（３．７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で３ｈ撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３の理論値：４０７、実測値：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (s, 1H), 4.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジン水和物（１．８７ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で８ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、黄色油状物を生じ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ３の理論値：４０３、実測値：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：アセトニトリル（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（２．４３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液へ、亜硝酸イソペンチル（３．６０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、光の届かない所で、２５℃で１８ｈ撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を、減圧下で除去した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、３％ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍＬ）により洗浄した。これらの層を分離し、有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率３６．７％）を黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＮ６Ｏ３の理論値：４６７、実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＯＣ−無水物（１．０１３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で６ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３５ＢｒＮ６Ｏ５の理論値：５６７、実測値：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（１．１４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１６９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により１分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に２分間脱気した。この反応混合物を、１００℃に加熱し、３ｈ撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、水（１５ｍＬ）により洗浄した。これらの層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色泡状固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ５１ＣｌＮ８Ｏ７の理論値：７４３、実測値：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の０℃へ冷却した溶液へ、ＮＢＳ（０．４６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で２ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（１．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色泡状固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ５０ＢｒＣｌＮ８Ｏ７の理論値：８２２、実測値：８２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の脱気した０℃の溶液へ、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５．５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びジメチル亜鉛（９１２μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２０℃で１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０〜９０％；１２分間；カラム：Ｙ）により精製し、表題化合物（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５．６５％）を黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ５３ＣｌＮ８Ｏ７の理論値：７５７、実測値：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート：ＤＣＭ（３４３μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２６．４μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で３ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、表題化合物（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏの理論値：４５６、実測値：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４５５】
スキーム１２
【化８２】
2021523221.tif 000084
５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル：アセトニトリル（５７５ｍｌ）中の３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（２８．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の冷却した０℃の懸濁液へ、ヒューニッヒ塩基（１００ｍｌ、５７５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で１ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、黄色油状物を生じ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏの理論値：３０７、実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：ＤＣＭ（４６０ｍｌ）中の５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（３５．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＯＣ−無水物（３２．０ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９．２４ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で３ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（３８ｇ、９３ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色泡状固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３の理論値：４０７、実測値：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：ＤＭＦ（５６４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（４６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（３０．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、５０℃で１８ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（２４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を淡黄色泡状固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＣｌＮ５Ｏ３の理論値：４８６、実測値：４８６、４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノ−３−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：ジオキサン（５１．４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．５７４ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．８３９ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に１分間脱気した。反応混合物を、９０℃に加熱し、７２ｈ撹拌した。この反応混合物を、室温に冷却させ、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノ−３−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（３．３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３の理論値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：ＢｕＯＨ（７８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−クロロ−５−シアノ−３−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（３．３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジン水和物（０．９７９ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１０５℃で８ｈ撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却させ、揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１．６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を黄色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３１Ｎ７Ｏ３の理論値：４１７、実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート：アセトニトリル（３８．３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１．６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、臭化銅（ＩＩ）（０．９４２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（１．１２２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１８ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ、１０％溶液）を添加し、これらの層を分離した。有機層を、ＮＨ４ＯＨ（２×２０ｍＬ、１０％溶液）、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（８１０ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を暗色液体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮ６Ｏ３の理論値：４８１、実測値：４８２、４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ＴＨＦ（１６．８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（８１０ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＯＣ−無水物（０．４６９ｍＬ、２．０１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を淡黄色泡状固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３７ＢｒＮ６Ｏ５の理論値：５８１、実測値：５８２、５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート：ジオキサン（２９．３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２．５６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（２．３８２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４３４ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により１分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７１９ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２により更に２分間脱気した。この反応混合物を、１００℃に加熱し、３ｈ撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）により洗浄した。これらの層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２．６７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色泡状固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ５１ＣｌＮ８Ｏ７の理論値：７４３、実測値：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン：ＤＣＭ（２６．４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−カルボキシラート（２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０３５ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で５ｈ撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを淡黄色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏの理論値：４５６、実測値：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４６４】
実施例１９：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン 
【化８３】
2021523221.tif 000085
スキーム１３
【化８４】
2021523221.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート：トルエン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン［中間体１２０］（８４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（２３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ａｒで２分間掃流し、１２０℃で４８時間撹拌した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を、明黄色固形物（１６５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率２８％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＦＮ７Ｏ４の理論値：６０１、実測値：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＣＳ（２２０ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３（１ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色油状物（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率４５％）として生じた。この生成物を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ７Ｏ４の理論値：６３５、実測値：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥｔＮＨ２（７０％、０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色油状物（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）として生じた。生成物を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４の理論値：６６０、実測値：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）へ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物を明黄色固形物（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１８％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ８Ｏの理論値：４７６、実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０４６８】
実施例２０：（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール
【化８５】
2021523221.tif 000087
スキーム１４
【化８６】
2021523221.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート：トルエン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（２２０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イルボロン酸（２１２ｍｇ、０６９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６０ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２２１ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を茶色固形物（１５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率７５％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３８Ｈ４８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５の理論値：７６６、実測値：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート：トルエン（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−クロロ−３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（１９０ｍｇ、０．２４７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１２０℃で１時間加熱した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を茶色固形物（１２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率６３％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４０Ｈ５１ＣｌＮ８Ｏ５の理論値：７５８、実測値：７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−ホルミル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート：ジオキサン（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，６−ジメチルピリジン（５１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（１３５ｍｇ、Ｈ２Ｏ中０．６３２ｍｍｏｌ（１ｍｌ））、及びＯｓＯ４（０．２７ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を油状物（１２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率９９％）として生じた。この生成物を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３９Ｈ４９ＣｌＮ８Ｏ６の理論値：７６０、実測値：７６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−ホルミル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌した。飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色油状物（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率６７％）として生じた。この生成物を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３９Ｈ５１ＣｌＮ８Ｏ６の理論値：７６２、実測値：７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）へ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物を明茶色固形物（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１４％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ４の理論値：５５８、実測値：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 3H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 2.19 - 1.87 (m, 3H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４７３】
下記実施例を、先の実施例について使用した合成方法に類似し、且つ全般的に本明細書に開示された方法により行うことができる合成方法により合成した。これらの実施例は、遊離塩基又は塩として生成されてよい。
【表２−１】
2021523221.tif 000089
【表２−２】
2021523221.tif 000090
【０４７４】
実施例２３：２−（４−（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）プロパン−１，３−ジオール 
【化８７】
2021523221.tif 000091
２−（（４−（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１，３−ジオール：（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）へ、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、２５℃で１５分間攪拌した。この混合物を濾過し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製し、表題化合物を明茶色固形物（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３．４％）として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ５の理論値：５１９、実測値：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.69 (m, 6H), 3.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25 - 2.98 (m, 2H), 2.02 (dt, J = 30.1, 13.2 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０４７５】
生物活性アッセイ
ＰＴＰＮ１１インヒビターとして本明細書に開示された実施例の化合物の活性を、以下のアッセイにおいて例証する。未だ生成及び／又は試験されていない、本明細書に列挙したその他の化合物もまた、これらのアッセイにおいて活性を有すると推定される。
【０４７６】
ＰＴＰＮ１１酵素アッセイ
組換え完全長野生型及びＥ７６Ｋ変異体のヒトＰＴＰＮ１１タンパク質を、クローニングし、発現させ（大腸菌系）、且つＮｉアフィニティクロマトグラフィー、それに続くＳ７５サイズ排除クロマトグラフィーの二工程精製により単離した。
【０４７７】
完全長野生型ＰＴＰＮ１１（ＰＴＰＮ１１−ＷＴ）又はＰＴＰＮ１１−Ｅ７６Ｋ変異体の酵素のホスファターゼ活性を、基質として蛍光性６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルリン酸(DiFMUP；Molecular Probes)を用いて測定した。酵素（２５０ｐＭ）を、アッセイ緩衝液（６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．２５ｍＭ  ＴＥＣＰ、０．１％ＢＳＡ）中で、漸増濃度の化合物を含有又は非含有で、室温で３０分間インキュベーションした。３８４−ウェル黒色プレートにおいて、最終反応容積２０ｕＬのアッセイ緩衝液中、室温でＤｉＦＭＵＰ（５０μＭ）を添加することにより、反応を開始した。１時間後、ＤｉＦＭＵＰ蛍光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて測定した（励起波長：３４０／蛍光波長：４６０）。用量−反応曲線を、ＩＣ５０回帰曲線フィッティング(GeneData Screener)を用いて解析した。曲線は、インヒビターを含まない高濃度対照、及び酵素を含まない低濃度対照に対して、規準化した。結果を、下記表１に示す。本明細書に開示された他の化合物は、下記結果に類似した活性を有すると予想され、ＰＴＰＮ１１インヒビターとしての活性を示す。
【０４７８】
ｐＥＲＫ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコール
ＫＹＳＥ−５２０細胞（１００００個細胞／ウェル）を、３８４−ウェルプレートにおいて、培地（ＲＰＭＩ−１６４０、フェノールレッド非含有、１０％ＦＢＳ含有）２０ｕＬ中で、５％ＣＯ２下、３７℃で一晩成長させた。ＤＭＳＯ（対照）又は漸増濃度の化合物を、培地中に希釈し、３８４−ウェルプレートへ添加し（５ｕＬ／ウェル、最終ＤＭＳＯ濃度１％）、その後細胞を、化合物と一緒に２時間インキュベーションした。ホスホ−ＥＲＫレベルを、ホスホ−ＥＲＫ１／２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ(PerkinElmer、TGRESB10K)を製造業者の推奨に従い使用し、測定した。用量−反応曲線を、ＩＣ５０回帰曲線フィッティング(GeneData Screener)を用いて解析した。曲線は、インヒビターを含まない高濃度対照（ＤＭＳＯのみ）、及び低濃度対照（１μＭセルメチニブ）に対して、規準化した。
表１０．  ＰＴＰＮ１１−Ｅ７６Ｋ変異体酵素の阻害及びｐＥＲＫ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎの生物活性
N.A.＝該当なし
【表３】
2021523221.tif 000092
【０４７９】
コロニー形成アッセイ
【０４８０】
ＫＹＳＥ−５２０細胞（２０００個細胞／ウェル）を、ＤＭＳＯ（対照；最終濃度１％）又は漸増濃度の化合物が存在する、培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ含有）２ｍＬを含む６−ウェルプレートへ、播種した。加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内において３７℃で１４日間培養した後、コロニーを、０．１％クリスタルバイオレット及び１５％エタノール溶液により固定し染色した。プレートを撮影し、ImageJ、Colony Area plugin(Guzman、Camilo, PloS one 2014)により、コロニー面積を定量し、ＤＭＳＯに対して規準化した。本明細書に開示された化合物は、前述のアッセイにおいて、細胞増殖及び／又はコロニー形成を阻害する活性を有すると予想される。
【０４８１】
本出願に引用された米国又は外国の全ての参考文献、特許又は出願は、それらの全部が本明細書に記載されているように、引用により本明細書中に組み込まれている。何らかの矛盾が生じる場合、文字通り本明細書に開示されたものが支配する。
【０４８２】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、且つその精神及び範囲から逸脱することなく、様々な用法及び条件に適合するように、本発明に様々な変更及び修飾を行うことができる。
【国際調査報告】
2021523221.tif 000099
2021523221.tif 000100