(57)【要約】  脂質に富んだ生体組織内への局所的なレーザの吸収を、熱弾性膨張によってウルトラソニック波に変換し、化学選択性及び深度分解能を用いて動脈壁全体を画像化する装置及び方法である。綿密に選択されたシース材料を具備する、高感度の準共線デュアルモード光音響／超音波カテーテルを備える装置である。
2021523814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内光音響断層撮影装置であって、前記装置は、
所望の波長で光ビームを放出するよう構成される光源と、
超音波パルスを送受信するよう構成されるパルサ受信機と、
前記超音波パルスを遅延させてトリガするよう構成される遅延生成器と、
前記パルサ受信機、光源、及び遅延生成器を制御するよう構成される処理手段と、
第１の端部及び第２の端部を具備するコネクタと、
前記光源を前記コネクタの前記第１の端部に通信可能に結合するよう構成される結合手段と、
第１の端部及び第２の端部を具備するカテーテルであって、前記カテーテルは、前記コネクタの前記第２の端部に結合され、前記カテーテルは、画像化探触子部分を具備し、前記画像化探触子部分は、ミラー、トランスデューサ、及び光ファイバを具備するカテーテルと、
前記コネクタの前記第１の端部に結合されたステージであって、前記ステージは、少なくとも第１の軸に沿って移動するよう構成されるステージと
を備える、血管内光音響断層撮影装置。
【請求項２】
前記ステージは、ハイブリッド型ロータリ・ジョイント及び電動部分を備える電動ステージであり、前記電動部分は、前記第１の軸に沿って移動し、前記カテーテルを直線的に引き戻すよう構成され、前記ロータリ・ジョイントは、第２の軸の周りを回転するよう構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記光源はレーザであり、前記レーザは、Ｎｄ：ＹＡＧの第２高調波によって光励起される光パラメータ式発振器（ＯＰＯ：ｏｐｔｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ）である、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記遅延生成器は、パルサ受信器から送信された、遅延された超音波パルスを供給し、位置合わせされた超音波画像を提供する、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記パルスが５μｓだけ遅延される、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記光源は、２ｎｓから２０ｎｓの間のパルスを、１ｋＨｚから５ｋＨｚの間の繰返し率で、約１６００ｎｍから１９００ｎｍの間の波長で放出する、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
前記光源は、１０ｎｓのパルスを、２ｋＨｚの繰返し率で、約１７３０ｎｍの波長で放出する、請求項５に記載の装置。
【請求項８】
前記光源は、マルチモード・ファイバを介して前記画像化カテーテルに結合され、前記マルチモード・ファイバは、光ファイバである、請求項４に記載の装置。
【請求項９】
前記ファイバ及びカテーテルは、高速回転で効率的な光結合及び高周波信号伝送を可能にするよう構成された、ハイブリッド型光学式及び電気式ロータリ・ジョイントを使用して結合される、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記カテーテルは、外側シースを備える、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
画像化探触子部分は、トルク・コイルをさらに備える、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記外側シースは、ポリウレタンから構成される、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
動脈の内部を画像化する前に、前記外側シースがＤ２Ｏ溶液で満たされる、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記カテーテルは、脂質沈着物を検出するために、動脈壁を有する動脈の内側に挿入されるよう構成される、請求項８に記載の装置。
【請求項１５】
前記光ビームは、前記光ファイバを通って前記光源から前記カテーテルの前記画像化探触子部分に送られ、前記光ビームは、前記光源を使って光音響刺激を与えるために、前記ミラーで、前記動脈壁の内部組織の集光スポットに向けて反射される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
ウルトラソニック信号と光波との間の重なりを最大化し、ウルトラソニック信号の干渉を低減するために、前記ミラーは、１０°前方に配置される、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記トランスデューサは、前記動脈壁の内部組織で生成されたウルトラソニック信号を取り込むよう構成される、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記ステージは、前記第１の軸に沿って第１の位置から第２の位置に移動し、内部組織の前記集光スポットを再配置するよう構成される、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
ディスプレイをさらに備え、前記処理手段は、前記ウルトラソニック信号を使用して、前記動脈壁の前記内部組織の３次元再構成画像を生成するよう構成される、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
脂質沈着物に関して動脈壁を画像化する方法であって、
光源、遅延生成器、パルサ／受信器、デジタイザ、処理手段／コンピュータ、マルチモード・ファイバ、ルアー・スリップ式コネクタ、ハイブリッド型ロータリ・ジョイント及び電動ステージ、並びにカテーテルを備える、ＩＶＰＡ装置を提供するステップと、
動脈壁を有する動脈の内部に、前記カテーテルを挿入するステップと、
脂質特有の励起を行うために、前記マルチモード・ファイバ及びカテーテルを介して、前記光源を前記動脈壁に送るステップと、
前記光源及びマルチモード・ファイバと共に、画像化探触子を介して、光エネルギーで前記動脈壁を光音響的に刺激するステップと、
トランスデューサ・アレイを介して、組織で生成されたウルトラソニック信号を取り込むステップと、
前記カテーテルを、前記動脈を通って所定の距離だけ所定の方向へ引き戻すことにより、前記動脈壁の集光スポットを再配置するステップと、前記動脈壁を刺激してウルトラソニック信号を取り込む前記ステップを繰り返すステップと、
最初の走査で取り込まれた光音響信号及びウルトラソニック信号を組み合わせて、前記組織の画像を生成するステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この特許出願は、２０１８年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／６７２３１８号の優先権を主張し、その開示は、この出願の開示の一部と見なされ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の権利
この発明は、国立衛生研究所によって授与された１つ又は複数の助成金の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に、ある一定の権利を有する場合がある。
【０００３】
この発明は、一般に、光音響断層撮影に関し、より詳細には、動脈中の脂質含有量を評価する血管内光音響断層撮影に関する。
【背景技術】
【０００４】
冠状動脈疾患は、世界中の主要な死亡原因である。該疾患は、冠状動脈樹におけるアテローム性プラークの病的発達、及びそれに続く管腔の狭窄、又はプラーク破綻に起因する血栓形成さえも指し、血流の制限及び生命を脅かす急性冠症候群に至る。破綻を生じることが多いと考えられているプラーク、又は不安定プラークは、薄い線維性被膜で覆われた、大きな脂質に富んだ壊死性コア及び密集した炎症性浸潤物を有するプラークである。不安定プラークの信頼性が高く正確な検出には、理想的には、動脈壁の形態情報だけでなく、疑わしい病変の化学組成も含まれるであろう。血管内超音波法（ＩＶＵＳ：ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）及び光干渉断層撮影は、動脈の重要な形態情報を提供できる。しかしそれらは、プラークの組成を正確に評価するための化学選択性を欠いている。ＩＶＵＳと組み合わせた近赤外分光法は、脂質に富んだプラークの存在を検出し、脂質コア負荷指数（ｌｉｐｉｄ  ｃｏｒｅ  ｂｕｒｄｅｎ  ｉｎｄｅｘ）を使ってプラークを定量化することが示されているが、脂質に富んだプラーク内のコレステロールの蓄積を定量化して位置特定するための深度分解能が不足している。
【０００５】
血管内光音響（ＩＶＰＡ：ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ）断層撮影は、従来のＩＶＵＳを同時に補完しながらも、脂質沈着の位置特定、定量化、及び特性評価を行う、新しいカテーテルベースの技術である。最大の利点は、光の吸収を超音波（ＵＳ：ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）検出に変換することにより、動脈壁全体に及ぶ深度分解能で脂質特有の検出法を提供できることである。過去数年にわたって、様々なカテーテル設計についての報告、脂質に対する感度及び画像化速度を向上させるためのレーザ光源の開発、並びに複数の組織成分の識別法を含む、臨床要件を満たすためのＩＶＰＡ技法の技術的改善に向けた取組みが行われてきた。それにもかかわらず、現在の設計におけるカテーテルの感度は、生体内での実証試験にとって最大の障害となっている。前部及び後部の設計（ｆｒｏｎｔ−ａｎｄ−ｂａｃｋ  ｄｅｓｉｇｎ）は、動脈壁全体を網羅するには不十分な深度範囲を示している。同軸型の設計は、トランスデューサの寸法によって制限され、それにより、冠状動脈にアクセスするにはカテーテルが大きくなりすぎる。共線カテーテルの設計では、光音響（ＰＡ：ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ）感度及び深度は改善を示しているが、複数の反射面での信号損失が大きいため、ＵＳの分解能は不十分である。
【０００６】
加えて、ＰＡ及びＵＳ信号の両方に対して透過性である、適切な保護シース材料は、生体内での使用に不可欠であるが、まだ特定されていない。生体内でのＩＶＰＡ画像化は、以前に動物モデルで試みられたが、保護シースの欠如、ＵＳによって得られる形態学的特徴の欠如、並びに人工プラーク、血中クリアランス、及び不適切なシース材料などの不完全な技術的準備が、生体内でのＩＶＰＡ画像化が十分に機能し、臨床的に適切な条件下で貴重な情報を提供するのを妨げている。
【０００７】
ＩＶＰＡ画像化は、血流の変位又は閉塞なしに、脂質に富んだアテローム硬化性プラーク及び血管周囲脂肪組織を検出する、新しい機能をもたらし得る。アテローム硬化性の病変は、主に動脈の血管周囲に発生することが、次第に認められてきた。血管周囲の脂肪組織を含む動脈壁全体にわたる脂質沈着の位置特定及び定量化には、画像化システムが必要である。脂肪及び動脈を包む脂肪の外科的除去により、アテローム形成は低減する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在、感度は、生体内での研究に使用されるべきＩＶＰＡにとって、最も重要な技術的課題のままである。したがって、天然の動脈の生体内ＩＶＰＡ画像化を可能にする装置及び方法が必要である。本開示は、高感度及び十分な深度を有し、ＰＡ及びＵＳの減衰並びにアーチファクトの生成が最小になるシース材料が選択された、準共線ＩＶＰＡカテーテルを備える、画像化装置及び方法を提供する。本開示の方法及び装置は、臨床的に適切な条件下での天然の動脈の生体内でのＩＶＰＡ画像化を可能にし、最大約１６フレーム／秒（ｆｐｓ：ｆｒａｍｅｓ  ｐｅｒ  ｓｅｃｏｎｄ）のリアルタイム表示を備える。該方法の装置は、最大約８０ｍｍの引戻し長にわたって、内膜から血管周囲脂肪組織までの動脈壁の全深度に沿った、脂質成分の位置特定及び定量化に使用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、この開示は、所望の波長で光ビームを放出するように構成された光源を備える、血管内光音響断層撮影装置に関する。パルサ受信器を備え、超音波パルスを送受信するよう構成され得る。さらに、該装置は、パルサ受信器からの超音波パルスを遅延させトリガするよう構成される、遅延生成器を備え得る。該装置は、パルサ受信器、光源、及び遅延生成器を制御するよう構成された処理手段をさらに備え得る。第１の端部及び第２の端部を備えるコネクタを使用して、光源及びカテーテルを結合できる。さらに、マルチモード・ファイバなどの結合手段は、光源をコネクタの第１の端部に通信可能に結合するよう構成され得る。カテーテルは、第１の端部及び第２の端部を備えることができ、カテーテルは、コネクタの第２の端部に結合できる。カテーテルは、画像化探触子部分をさらに備えることができ、該画像化探触子部分は、ミラー、トランスデューサ、及び光ファイバを備える。カテーテルは、ステージに、直接的又は間接的に結合できる。ステージは、少なくとも第１の軸に沿って移動するよう構成され得る。
【００１０】
別の態様では、この開示は、脂質沈着物について、動脈壁を画像化する方法に関する。該方法は、光源、遅延生成器、パルサ／受信器、デジタイザ、処理手段／コンピュータ、マルチモード・ファイバ、ルアー・スリップ式コネクタ、ハイブリッド型ロータリ・ジョイント及び電動ステージ、並びにカテーテルを備える、ＩＶＰＡ装置を提供するステップを含み得る。ＩＶＰＡカテーテルは、最初に、動脈壁を有する動脈の内部に挿入され得る。次いで、光源からの光ビームを、カテーテルのマルチモード・ファイバ及び画像化探触子部分によって動脈壁に向け、脂質特有の励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）を行うことができる。動脈壁は、画像化プローバ部分によって向けられた光ビームからの光エネルギーによって、光音響的に刺激され得る。該組織からトランスデューサ・アレイを通して生成されたウルトラソニック信号は、取り込まれ、処理手段に送信され得る。集光スポットは、カテーテルを、動脈を通して所定の距離だけ所定の方向へ引き戻すことにより、動脈壁内で再配置でき、動脈壁を刺激してウルトラソニック信号を取り込むステップを繰り返す。次いで、処理手段は、信号を処理し、動脈内の様々な位置でＩＶＰＡによって実施される様々な走査によって取り込まれた、光音響信号及びウルトラソニック信号を組み合わせることによって、組織画像を生成できる。
【００１１】
次に、本発明をこれ以降で、添付図面を参照して、より完全に説明することにする。添付図面は、この要約、詳細な説明、及び具体的に論じられるか又はさもなければ開示される任意の好ましい且つ／又は特定の実施例の、両方と併せて読まれることが意図されている。しかし、この発明は、多くの様々な形態で具体化でき、本明細書に記載の実施例に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施例は、ただ単に例示として提示されており、したがって、この開示は、完全で、完璧であり、本発明の全範囲を当業者に完全に伝えるであろう。
【００１２】
この開示の特徴及び利点、並びにそれらを達成するやり方は、添付図面と併せて理解される、開示されたシステム及びプロセスの以下の説明を参照することによって、より明白になり、より適切に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】本開示の血管内光音響（ＩＶＰＡ）画像化システムの、例示的な実施例の図である。
【図１Ｂ】本開示の血管内光音響（ＩＶＰＡ）画像化システムの、例示的な実施例の概略図である。
【図１Ｃ】本開示の画像化システムを使用した、脂質及び水の吸収係数を示すグラフである。
【図１Ｄ】画像化探触子部分をさらに示す、ＩＶＰＡ画像化システムの例示的な実施例の説明図である。
【図１Ｅ】図１Ｄの画像化探触子部分の拡大図である。
【図２Ａ】シースのない露出したカテーテルの光音響／超音波画像である。
【図２Ｂ】フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ：ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）材料から作製されたシースを備えるカテーテルの、光音響／超音波画像である。
【図２Ｃ】ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ：ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）材料から作製されたシースを備えるカテーテルの、光音響／超音波画像である。
【図２Ｄ】ポリイミド（ＰＩ：ｐｏｌｙｉｍｉｄｅ）材料から作製されたシースを備えるカテーテルの、光音響／超音波画像である。
【図２Ｅ】ポリエチレン（ＰＥ：ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）材料から作製されたシースを備えるカテーテルの、光音響／超音波画像である。
【図２Ｆ】ポリウレタン（ＰＵ：ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）材料から作製されたシースを備えるカテーテルの、光音響／超音波画像である。
【図３Ａ】引戻し長が８０ｍｍの、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像化の計画を示す図である。
【図３Ｂ】カテーテルを挿入するために６Ｆｒイントロデューサ・シースを使用して、左大腿動脈にアクセスする、ＩＶＰＡカテーテルの画像である。
【図３Ｃ】組織学研究のために切除された、大動脈の画像である。
【図４Ａ】本開示の高速リアルタイム画像化に向けて、位置合わせされ鮮明度が改善されたＩＶＵＳ画像を生成するように、光パルスに対して２倍の周波数及び約５μｓの遅延を有する超音波パルスを、超音波パルサ／受信器によって送信するための、励起レーザ源によって生成され光パルスと同期されたトリガ信号の図である。
【図４Ｂ】帯域通過フィルタ処理、ヒルベルト変換、及びノイズ除去後のＰＡチャネル及びＵＳチャネルの両方のＡラインの画像である。
【図４Ｃ】９０画素／ｍｍの指定された画素密度及び１ｍｍのスケール・バーを有する、直交座標表現のＰＡ及びＵＳ画像である。
【図４Ｄ】断面画像スタックから再構成された、組合せ表示による、ＰＡ及びＵＳ画像の３次元（３Ｄ：３−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ）画像である。
【図５Ａ】本発明の装置及び方法によって得られた、生データから再構成された、断面光音響画像である。
【図５Ｂ】フレームごとに記録した、検出された径方向に沿った、光音響信号のピーク振幅と、対応する深度とのグラフである。
【図５Ｃ】フレームごとに記録した、検出された径方向に沿った、光音響信号のピーク振幅と、対応する深度とのグラフである。
【図５Ｄ】脂質の分布を示すために、全引戻しについての光音響信号のピーク振幅を表す２次元画像である。
【図５Ｅ】脂質の深度を示すために、全引戻しについての深度を表す２次元画像である。
【図５Ｆ】図５Ａに関連し、適切な閾値（この作業ではノイズ・レベルの４倍）を光音響画像に適用して、断面２値脂質マップ（すなわち、背景の場合は０、１は脂質を表す）を生成した画像である。
【図５Ｇ】脂質プールの画角を示すために、特定の深度での角度方向に沿った脂質の存在をプロットしたグラフである。
【図５Ｈ】深度ごとに生成された、最大の脂質プールの角度比、すなわち、２πを超える画角をパーセンテージ単位で示すグラフである。
【図５Ｉ】脂質プールのサイズ及び分布深度に関する補足的な情報を提示する、動脈の長手方向に沿って生成された最大の脂質プールの角度比のマップ画像である。
【図５Ｊ】動脈全体について、図５ｆから定量化された断面ごとの総脂質面積のグラフである。
【図６Ａ】約４ｆｐｓの回転速度及び約０．２５ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの振幅を示す、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図６Ｂ】約１６ｆｐｓの回転速度及び約１ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの振幅を示す、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図６Ｃ】約４ｆｐｓの回転速度及び約０．２５ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの深度を示す、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図６Ｄ】約１６ｆｐｓの回転速度及び約１ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの深度を示す、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図７Ａ】約４ｆｐｓの回転速度及び約０．２５ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの振幅を示す、ヒトの右冠状動脈（ＲＣＡ：ｒｉｇｈｔ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ）の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図７Ｂ】約１６ｆｐｓの回転速度及び約１ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの振幅を示す、ヒトの右冠状動脈（ＲＣＡ）の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図７Ｃ】約４ｆｐｓの回転速度及び約０．２５ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの深度を示す、ヒトの右冠状動脈（ＲＣＡ）の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図７Ｄ】約１６ｆｐｓの回転速度及び約１ｍｍ／秒の引戻し速度に対応する、光音響のピークの深度を示す、ヒトの右冠状動脈（ＲＣＡ）の生体内ＩＶＰＡ画像化の引戻しの画像である。
【図８Ａ】超音波及び光ビームについて、それぞれ、３°及び６°の推定発散角に基づいて、０．６から＞６ｍｍの範囲のＰＡ画像化深度を示す、本開示の画像化システムの準共線ＩＶＰＡカテーテルの例示的な設計及び評価の説明図である。
【図８Ｂ】カテーテルの先端の写真及び４．１ｍｍの距離にある標的の拡大画像を示す挿入図を伴う、カテーテルの中心から、１．４から４．６ｍｍの様々な距離にある、７μｍの炭素繊維の組合せＰＡ画像である。
【図８Ｃ】約４．１ｍｍの軸方向距離で、軸方向に沿って、標的を横切るＰＡ信号を示す挿入図を伴う、ＰＡ軸方向分解能のグラフである。
【図８Ｄ】約４．１ｍｍの軸方向距離で、横方向に沿って、標的を横切るＰＡ信号を示す挿入図を伴う、ＰＡ横方向分解能のグラフである。
【図８Ｅ】ＰＡ信号のＰＡ振幅を示すグラフである。
【図９Ａ】アーチファクトの値をシースからの最大信号と見なして、ＰＡのアーチファクトを測定した、ＩＶＰＡ画像化用の５つの相異なるシース材料の性能のグラフである。
【図９Ｂ】透過率を、露出したカテーテルの状況と比較することによって決定し、ＰＡの透過率を測定した、ＩＶＰＡ画像化用の５つの相異なるシース材料の性能のグラフである。
【図９Ｃ】アーチファクトの値をシースからの最大信号と見なして、ＵＳのアーチファクトを測定した、ＩＶＰＡ画像化用の５つの相異なるシース材料の性能のグラフである。
【図９Ｄ】透過率を、露出したカテーテルの状況と比較することによって決定し、ＵＳの透過率を測定した、ＩＶＰＡ画像化用の５つの相異なるシース材料の性能のグラフである。
【図９Ｅ】シースなしの露出したカテーテルを管腔用ＰＢＳと共に使用して、生体外で画像化された、断面画像のスケール・バーが１ｍｍである、ヒトの冠状動脈のＩＶＰＡ画像である。
【図９Ｆ】Ｄ２Ｏで満たしたＰＵシースを備えたカテーテル、及び管腔用ＰＢＳを使用して、生体外で画像化された、断面画像のスケール・バーが１ｍｍである、ヒトの冠状動脈のＩＶＰＡ画像である。
【図９Ｇ】Ｄ２Ｏで満たしたＰＵシースを備えたカテーテル、及び管腔用血液を使用して、生体外で画像化された、断面画像のスケール・バーが１ｍｍである、ヒトの冠状動脈のＩＶＰＡ画像である。
【図１０Ａ】ラベルＩ〜ＩＩＩがそれぞれ、ＰＡ、ＰＡ／ＵＳ組合せ画像、及びＶｅｒｈｏｅｆｆ−ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎで染色した病理組織像に対応する、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像である。
【図１０Ｂ】ラベルＩ〜ＩＩＩがそれぞれ、ＰＡ、ＰＡ／ＵＳ組合せ画像、及びＶｅｒｈｏｅｆｆ−ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎで染色した病理組織像に対応する、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像である。
【図１０Ｃ】ラベルＩ〜ＩＩＩがそれぞれ、ＰＡ、ＰＡ／ＵＳ組合せ画像、及びＶｅｒｈｏｅｆｆ−ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎで染色した病理組織像に対応する、ウサギの大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像である。
【図１０Ｄ】外部でカテーテルの位置を決めるために、鉗子及び定規を使った、胸部大動脈内のＩＶＰＡカテーテルのＸ線血管造影画像である。
【図１０Ｅ】大動脈の長さ２０ｍｍの引戻し部分について、この図では４ｆｐｓ及び０．２５ｍｍ／秒の引戻し速度で収集され再構成された、３ＤのＰＡ／ＵＳ組合せ画像である。
【図１１Ａ】相異なる回転速度及び引戻し速度（４ｆｐｓ及び０．２５ｍｍ／秒対１６ｆｐｓ及び１ｍｍ／秒）で、６０ｍｍの引戻し長に沿った各フレームにおける脂質コアの深度であって、ＰＡ信号が最大振幅を示す、カテーテルの中心までの深度に一致する脂質コアの深度で、ウサギの大動脈の生体内での脂質コアを表すグラフである。
【図１１Ｂ】相異なる回転速度及び引戻し速度（４ｆｐｓ及び０．２５ｍｍ／秒対１６ｆｐｓ及び１ｍｍ／秒）で、６０ｍｍの引戻し長に沿った各フレームにおける脂質コアの角度であって、カテーテルの中心からの最大脂質コアの観察角度を意味する脂質コアの角度で、ウサギの大動脈の生体内での脂質コアを表すグラフである。
【図１１Ｃ】相異なる回転速度及び引戻し速度（４ｆｐｓ及び０．２５ｍｍ／秒対１６ｆｐｓ及び１ｍｍ／秒）で、６０ｍｍの引戻し長に沿った各フレームにおける脂質コアの脂質面積であって、動脈壁内及び動脈壁の周囲のすべての脂質を数えることによって得られる脂質面積で、ウサギの大動脈の生体内での脂質コアを表すグラフである。
【図１１Ｄ】エラー・バーが、全引戻しの間のすべてのフレームに起因している、２つの相異なるウサギの大動脈についての、脂質コアの平均深度のグラフである。
【図１１Ｅ】エラー・バーが、全引戻しの間のすべてのフレームに起因している、２つの相異なるウサギの大動脈についての、脂質コアの平均角度のグラフである。
【図１１Ｆ】エラー・バーが、全引戻しの間のすべてのフレームに起因している、２つの相異なるウサギの大動脈についての、１ｍｍ長の動脈の脂質の平均体積のグラフである。
【図１２Ａ】ヒトの右冠状動脈の生体外ＩＶＰＡ断面ＰＡ画像である。
【図１２Ｂ】ヒトの右冠状動脈の生体外ＩＶＰＡ断面ＵＳ画像である。
【図１２Ｃ】ヒトの右冠状動脈の生体外ＩＶＰＡ断面ＰＡ／ＵＳ組合せ画像である。
【図１２Ｄ】図１２Ａのヒトの右冠状動脈の、生体外で、Ｍｏｖａｔペンタクロームで染色した、対応する病理組織像の断面画像である。
【図１２Ｅ】ヒトの右冠状動脈の生体外ＩＶＰＡ断面ＰＡ画像である。
【図１２Ｆ】ヒトの右冠状動脈の生体外ＩＶＰＡ断面ＵＳ画像である。
【図１２Ｇ】管腔及び外部弾性膜の境界がそれぞれ、ＵＳ画像で観察された内膜の肥厚を示すために破線で囲まれている、ヒトの右冠状動脈の生体外ＩＶＰＡ断面ＰＡ／ＵＳ組合せ画像である。
【図１２Ｈ】脂質を有する内膜の肥厚が矢印で示されている、図１２Ｅのヒトの右冠状動脈の、生体外で、Ｍｏｖａｔペンタクロームで染色した、対応する病理組織像の断面画像である。
【図１２Ｉ】０から４０ｍｍまで引戻し方向（ｚ）に沿った、０から３６０°までの各径方向（φ）での、最大ＰＡ振幅を示す画像である。
【図１２Ｊ】カテーテルの中心からの、対応する深度を示す画像である。
【図１２Ｋ】動脈に沿った個々の深度での、最大脂質プールの角度比を示す画像である。
【図１２Ｌ】４０ｍｍの引戻しに対する、動脈の各断面における定量化された脂質面積を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の説明は、本発明の実施例の実施態様の実例として提示された説明図を有する、図の議論を含む。図面は、限定するためではなく、実例として理解されたい。本明細書で使用される場合、１つ又は複数の「実施例」への言及は、本発明の少なくとも１つの実施態様に含まれる特定の特徴、構造、又は特性を説明するものとして、理解されたい。したがって、本明細書にある「一実施例において」又は「代替実施例において」などの句は、本発明の様々な実施例及び実施態様について説明し、必ずしもすべてが同じ実施例を指すとは限らない。しかし、それらもまた、必ずしも相互に排他的ではない。
【００１５】
しかし、この開示の本発明が、かかる詳細に説明される前に、この発明は、記載された特定の変形例に限定されず、もちろん変化し得ることを理解されたい。本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、記載された本発明に様々な変更を加えることができ、また同等物に置き換えることができる。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスの動作又はステップを、本発明の目的、精神又は範囲に適合させるために、多くの修正がなされ得る。かかる修正はすべて、本明細書で行われる開示の範囲内にあることを意図している。
【００１６】
別段の指示がない限り、この文書内で提示されている単語及び句は、当業者にとって通常の意味を有する。かかる通常の意味は、当技術分野でのその使用を参照することによって、また一般的且つ科学的な辞書を参照することによって、得ることができる。
【００１７】
明細書における「一実施例」への言及は、記載された実施例が特定の特徴、構造、又は特性を含み得るが、すべての実施例が必ずしも特定の特徴、構造、又は特性を含まない場合があることを示す。さらに、かかる句は、必ずしも同じ実施例を指すとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、又は特性が一実施例に関連して説明される場合、他の実施例に関連するかかる特徴、構造、又は特性に影響を与えることは、明示的に説明されているかどうかに関わらず、当業者の知識の範囲内であることが提示されている。
【００１８】
特定の用語の以下の説明は、網羅的ではなく例示的であることを意図している。これらの用語は、当技術分野で使用することによって与えられる通常の意味を有し、加えて、以下の説明を含む。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「及び／又は」は、アイテムのいずれか１つ、アイテムの任意の組合せ、又はこの用語が関連するアイテムのすべてを指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないと規定しない限り、複数の参照先を含む。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「含む」、「たとえば」、「など」等は、例示的に使用され、本発明を限定することを意図しない。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「結合された」は、２つの部材が互いに直接的又は間接的に結合することを意味する。かかる結合は、本質的に静止していても、又は本質的に可動であってもよい。かかる結合は、互いにただ１つの単体として一体的に形成されている、２つの部材若しくは２つの部材及び任意の追加の中間部材か、又は互いに取り付けられている、２つの部材若しくは２つの部材及び任意の追加の中間部材によって、実現し得る。かかる結合は、本質的に永続的であり得るか、又は、本質的に取外し可能若しくは脱着可能であり得る。同様に、結合は、通信可能に結合されている２つの部材又は要素を指すことができ、ここで、２つの要素は、金属ワイヤ、無線ネットワーク、光ファイバ、又は他の媒体及び方法などの、様々な手段を介して電子的にできる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「好適な」及び「好ましくは」は、特定の状況下で特定の利益をもたらし得る本発明の実施例を指す。しかし、同じ又は他の状況下では、他の実施例もまた好適な場合がある。さらに、１つ又は複数の好適な実施例の列挙は、他の実施例が有用ではないことを含意するものではなく、また、本発明の範囲から他の実施例を除外することを意図するものではない。
【００２４】
第１、第２などの用語は、本明細書では様々な要素を説明するために使用され得るが、こうした要素は、これらの用語によって限定されるべきではないことが理解されよう。これらの用語は、ある要素を、別の要素から区別するためにのみ使用される。たとえば、本開示の教示から逸脱することなく、第１の要素を第２の要素と呼ぶことができ、同様に、第２の要素を第１の要素と呼ぶことができる。
【００２５】
本開示のＩＶＰＡ画像化装置及び方法は、化学的に特有の、深度分解された脂質検出の独特の機能により、脂質を含んだ不安定プラークを画像化する、マルチモーダル・プラットフォームを構築するための基盤を提供するよう構成される。本開示のＩＶＰＡ画像化装置及び方法は、以下のために使用され得る。１）不安定プラークの天然の履歴及び進行過程を特性把握すること。２）介入治療の有効性を判断するために、孤立した不安定プラークを識別すること。３）脂質コアのサイズを縮小するための予防療法（たとえば、スタチン）の有効性を判断すること。本開示のマルチモーダルＩＶＰＡ−ＩＶＵＳ画像化装置及び方法は、他の血管内画像化ツールの範囲を超えた機会をもたらすことができる。
【００２６】
図１Ａに示されるように、本開示は、ユーザに所望の光源を制御する機能を提供するコントローラ１２１を具備し得る光源１０１など、様々な構成要素を備え得る画像化システム１００を含み得る。光源は、遅延生成器１０３及び／又はパルサ／受信器１０５に通信可能に結合され得る。パルサ／受信器はさらに、電動ステージ１１３に通信可能に結合され得る。ステージ１１３は、カテーテル１１７にさらに結合されている、コネクタ１１５に結合され得る。いくつかの例示的な実施例では、ステージは、電動化され、任意の好適な手段を使用して制御され得る。ステージ１１３は、１つ又は複数の軸に沿って移動するよう構成され得る。ステージ１１３の移動は、カテーテルが所定の位置に配置されると、引き戻される動きなどの、カテーテルの移動に対応できる。１つの例示的な実施例では、高感度及び十分な深度を有し、ＰＡ及びＵＳの減衰並びにアーチファクトの生成が最小になるシース材料が選択された、準共線ＩＶＰＡカテーテルが使用され得る。本開示の準共線ＩＶＰＡカテーテルの例示的な実施例の利点は、臨床的に適切な条件下での、最大１６フレーム／秒（ｆｐｓ）のリアルタイム・ディスプレイを備える、天然の動脈の生体内ＩＶＰＡ画像化を可能にすることを含む。これは、ウサギのモデルを使用して試験された。画像化システムにより、プラーク１３３などの脂質成分の位置特定及び定量化を、内膜から血管周囲の脂肪組織までの動脈壁の全深度に沿って、最大約８０ｍｍの引戻し長にわたり、実行できる。本開示の装置は、光源１０１、遅延生成器１０３、パルサ／受信器１０５、デジタイザ１０９、処理手段／コンピュータ１１１、結合手段１１９、コネクタ１１５、ハイブリッド型ロータリ・ジョイント及び電動ステージなどのステージ１１３、並びにカテーテル１１７を備え得る。いくつかの例示的な実施例では、コネクタは、ルアー・スリップ式コネクタであり得るが、どんな好適なコネクタも使用できる。１つの例示的な実施例では、装置は、冷却装置及びオシロスコープを備え得る。
【００２７】
１つの例示的な実施例では、装置は、リアルタイム・ディスプレイ１２３を用いて最大１６ｆｐｓの速度で、デュアルモダリティ血管内光音響画像化及び超音波画像化を可能にするよう構成された、高速ＩＶＰＡ断層撮影システムを備え得る。処理手段１１１は、装置の様々な要素を制御し、要素を調整して、本開示の装置を作動させ得る。光源１０１は、レーザ・ビームなどの励起光源であり得る。１つの例示的な実施例では、様々なパルス、繰返し率、及び波長範囲で、光音響信号１３９及びウルトラソニック・パルス１４１として作用し得る、ビームを放出できるＮｄ：ＹＡＧ光励起ＯＰＯ（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｅｄ  Ｌｓｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり得る。いくつかの例示的な実施例では、光源が、２ｎｓから２０ｎｓの間のパルスを、１ｋＨｚから５ｋＨｚの間の繰返し率で、約１６００ｎｍから１９００ｎｍの間の波長で放出する間に、光源はビームを放出できる。１つの例示的な実施例では、光源は、約１０ｎｓのパルスで、約２ｋＨｚの繰返し率で、約１７３０ｎｍの波長で、ビームを放出できる。光源１０１は、結合手段１１９を使用して画像化カテーテル１１７に結合でき、結合手段は、いくつかの例示的な実施例では、マルチモード・ファイバ又は光ファイバなどを含み得る。次いで、カテーテル１１７は、脂質特有の励起を行うために被験者又は患者の動脈１３１の動脈壁に向けられ、動脈内に配置され得る。カテーテルは、第１の端部１７１及び第２の端部１７３を備え得る。カテーテルの第１の端部は、コネクタ１１５に結合でき、該コネクタは、ステージ１１３に結合できる。カテーテル１１７の第２の端部は、画像化探触子部分１２３を備え得る。システムは、電動ステージ１１３をさらに備え得る。１つの例示的な実施例では、ステージ１１３は、ハイブリッド型光学式及び電気式ロータリ・ジョイントであり得る。該ロータリ・ジョイントは、カテーテル又は画像化プローバの高速回転での効率的な光学結合及び高周波信号伝送のために使用され得る。ステージ１１３は、コネクタ１１５を回転させるよう構成され得る。システムは、図１Ｄに示されるように、血管内ＰＡ／ＵＳ画像化に使用可能な外部シースを備えた、準共線ＩＶＰＡカテーテルを使用できる。カテーテル先端の画像化探触子部分１２３からの出力パルス・エネルギーは、コントローラ１２１によって制御され得る。同様に、いくつかの例示的な実施例では、処理手段はさらに、コントローラとして機能し得る。ステージは、患者から引き戻すために、回転方向及び軸に沿った両方でのカテーテルの移動を可能にし得る。
【００２８】
いくつかの用途では、出力パルス・エネルギーは約１００μＪに制御される。これは、約５０ｍＪ／ｃｍ２のレーザ・フルエンスに相当し、ＡＮＳＩレーザ安全基準である、１７３０ｎｍで約１Ｊ／ｃｍ２未満である。さらに、超音波パルス１４１は、パルス生成器１０３（モデル９５１２、Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｏｍｐｏｓｅｒｓ，  Ｉｎｃ．）で遅延させてトリガすることができ、パルサ／受信器１０５（５０７３ＰＲ、Ｏｌｙｍｐｕｓ，  Ｉｎｃ．）で送受信され、動脈１３１の位置合わせされた超音波画像をもたらすことができる。いくつかの用途では、このパルスは、約５μｓ遅延され得る。ウルトラソニック信号１４１は、第３の結合手段１５１を介して伝達でき、第３の結合手段は、いくつかの実施例では、コネクタ１１５に結合される電線であり得る。コネクタは、第１の端部及び第２の端部を備え得る。いくつかの実施例では、コネクタ１１５は、第１の端部に電気コネクタ１５５及びファイバ・コネクタ１５７を備えることができ、該コネクタはそれぞれ、電線１５１及び第１の結合手段１１９に対応し得る。第２の端部は、図１Ｄ及び図１Ｅに示されるように、光ファイバ１１９及び電線１５１を収容できるカテーテル１１７に結合され得る。カテーテルは、カテーテル１１７内の内部画像化要素を保護する、ハウジング又はシース１２９を備え得る。処理手段１１１は、制御、処理、リアルタイム表示、及びデータ収集に使用され得る。さらに、画像化システム全体を携帯型カートに装着して、簡単に移動できる。図１Ｂ及び図１Ｄに示されるように、結合手段１１９は、光ファイバ１５３を含むことができ、ビーム１３９を光源１０１からコネクタ１１５に送信できる。同様に、ウルトラソニック信号は、電線１５１を介してコネクタ１１５に進むことも、また動脈が画像化された後にコネクタ１１５から戻って、処理手段１１１に進むこともできる。処理手段は、リアルタイムでディスプレイ１２３に表示されるか又はメモリを備え得る処理手段１１１に格納されるべき、３Ｄ再構成１６１を生成するために使用され得る、画像化データ及び信号を取得できる。
【００２９】
該装置は、高感度での生体内での使用に向けて構成された準共線ＩＶＰＡカテーテルの設計を含み得る（図１Ｄ及び図８Ａ）。結合手段１１９と同様に、第２の結合手段を使用して、光源を画像化探触子部分１２３に送達できる。１つの例示的な実施例では、第２の結合手段１３５は、高出力レーザ・パルス送達に使用できる、マルチモード・ファイバ（ＦＧ３６５ＬＥＣ、Ｔｈｏｒｌａｂｓ）であり得る。この第２の結合手段は、光源１１９から延出する第１の結合手段１１９の一部であり得るか、又は第１の結合手段１１９とは別々であり得る。１つの例示的な実施例では、画像化探触子部分１２３は、約４５°に研磨され、金でコーティングされたロッド又はファイバ端部ミラーなどの、ミラー１２５又は反射手段を備えることができ、光学的に動脈壁の方向へ向けるよう使用され得る。ＵＳトランスデューサ（０．５×０．６×０．２ｍｍ３、４２ＭＨｚ、５０％帯域幅）（ＡＴ２３７３０、Ｂｌａｔｅｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）などのトランスデューサ１２７は、ＰＡ検出及びＵＳパルス出力／受信に使用され得る。トランスデューサ１２７は、ロッド・ミラー１２５に近接して配置され、所望の角度で傾斜され得る。トランスデューサは、処理手段１１１に通信可能に結合され、さらなる処理のためにトランスデューサで受信された信号を供給できる。１つの例示的な実施例では、ミラー１２５を約１０°前方に傾け、ＵＳ波と光波との間の重なりを最大化して、準共線上でのＰＡ検出を実現し、且つ保護シース１２９からの複数のＵＳ反射を低減できる。いくつかの実施例では、カテーテルの一部は、相異なるシース又はハウジング構成物を備え得る。画像化探触子部分は、カテーテルの残りの部分と同じ又は異なるハウジング又はシースを備え得る。この重なり領域は、図８Ａにさらに示されている。重なりの深度は、処理手段を使用して推定できる。いくつかの実施例では、重なりの深度は、構成要素の寸法、及び光ビームの場合は約６°、ＵＳ波の場合は約３°の妥当な発散角を考慮した幾何学的計算によって、約０．６ｍｍから約＞６ｍｍと推定できる。構成要素は、シース又はハウジング１２９内に配置され得る。１つの例示的な実施例では、ハウジング１２９に、３Ｄ印刷されたプラスチック・ハウジング（Ｐｒｏｔｏ  Ｌａｂｓ）を使用でき、ステンレス鋼管によってさらに保護できる。カテーテル１１７の回転は、トルク・コイル３１１又は他の好適な回転コイルを使って先端に伝達された。シースは、生体内での使用に向けて、画像化探触子部分全体を保護するために使用でき、具体的には、動脈の内部をよりよく画像化する特性を有し得る。
【００３０】
いくつかの例示的な実施例では、画像化カテーテル及びシースの直径は、安全に冠状動脈へアクセスするために、約２ｍｍから約０．５ｍｍ又は約１．６ｍｍから約１．０ｍｍであり得る。画像化カテーテルの直径を小さくするために、より細い光ファイバ及びロッド・ミラー、より小さな直径のトルク・コイル、より適切に統合されたカテーテルの構成要素、並びにより薄いカテーテルのシースが使用され得る。いくつかの例示的な実施例では、シースは、図１Ｃ〜図１Ｄに示されるように、装置の画像化探触子部分を収容できる。
【００３１】
シースは、任意の好適な材料で構成され得る。適切なシース材料を見つけるために、５種類の相異なるポリマーを、その光学特性及び音響特性に基づいて候補として選択し、試験した（すなわち、約１．７μｍでの低い光吸収性、及び表１の下の水性媒体との音響インピーダンスの整合）。該ポリマーのＰＡ及びＵＳの作用を試験するために、ポリマーをＩＶＰＡカテーテルにぴったり合う適切な寸法のチューブに加工し、図２に示されるように、これらのシース材料がある場合とない場合の、熱収縮チューブを画像化した。シースによって生成され、シースを経て透過するＰＡ／ＵＳのアーチファクトを分析し、シース材料の選択基準を提供した。
【００３２】
シース材料は、透過損失を低減し、シースによる不必要なアーチファクトを回避することによって、他のポリマーからさらに最適化し、画像化品質をさらに改善できる。より優れた画像化品質のために、ＵＳの分解能を維持しながら通常は数ＭＨｚの範囲の低周波ＰＡ信号をカバーする、広帯域トランスデューサを開発する必要がある。加えて、本開示の画像化システムの臨床使用を可能にするために、カテーテル製造に使用されるすべての材料が、生体安全性の規制管理を遵守できる。
【表１】
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ＰＩ、ポリイミド；ＰＥ、ポリエチレン；ＬＤ、低密度；ＰＵ、ポリウレタン；ＦＥＰ、フッ素化エチレンプロピレン；ＰＴＦＥ、ポリテトラフルオロエチレン。ｎ、屈折率；μａ、吸収係数；μｓ、散乱係数；ρ、密度；ｃｓ、音速；Ｚ、音響インピーダンス；αｓ、音響損失。光学特性は、１．７μｍの光波長に対応し、音響損失は、４０ＭＨｚの周波数に対するものである。
＊：ポリマーの化学構造及び光音響信号から推定
【００３３】
試験
本開示の装置及び方法の試験は、Ａｎｉｍａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇに従って実行し、Ｐｕｄｕｅ動物管理使用委員会によって承認された。生体内ＩＶＰＡ画像化のために、生後８か月で、通常の固形飼料を与えられた、３匹の雄のニュージーランド・ホワイト（ＮＺＷ：Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ）ウサギ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。画像化手順の前に、ウサギを適切な服用量のケタミン（約３５ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（約５〜１０ｍｇ／ｋｇ）で耳静脈注射によって麻酔し、全画像化プロセスの間、気管内挿管を通して、約１００％Ｏ２と混合した約１〜５％イソフルランによって維持した。血管内アクセスのために、左大腿動脈を特定するよう、静脈切開手技を使用した。６Ｆｒのイントロデューサ・シースを大腿動脈に挿入し、大腿動脈を通してＩＶＰＡカテーテルを、Ｘ線血管造影法で誘導して、胸部大動脈まで進めた（図３Ａ、図３Ｂ）。光損失を低減するためにカテーテル・シースにＤ２Ｏを流し、ＩＶＰＡ画像化中のレーザ加熱を取り除いた。様々な回転速度及び引戻し速度の組合せ（４ｆｐｓ及び０．２５ｍｍ／秒、１６ｆｐｓ及び１ｍｍ／秒）を使用して、本発明の画像化システムの再現性を確認した。引戻しごとに、全長８０ｍｍを記録した。画像化後、静脈内安楽死溶液（３９０ｍｇ／ｍｌ）を使用してウサギを安楽死させ、組織学研究のために大動脈を採取した（図３Ｖ）。
【００３４】
ヒト組織サンプルは、Ｐｕｒｄｕｅ大学のＨｕｍａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍによって試験及び承認され、承認された指針に従って実施した。すべての被験者から、告知に基づく合意を得た。新鮮なヒトの心臓を、移植手術を受けた４４歳の女性から２４時間以内に採取した。直ちに、冠状動脈を切除し、６Ｆｒのイントロデューサ・シースを使ってカニューレを挿入し、所定の位置に縫合した（図７Ａ）。次いで、動脈を容器内に平らに固定し、１Ｘ  ＰＢＳの中に沈めた。シース付きＩＶＰＡカテーテルを、イントロデューサ・シースを約４０ｍｍ超えて遠位へ進めた。画像化中、動脈を室温で１Ｘ  ＰＢＳで灌流し、カテーテルにＤ２Ｏを流した。引戻しを、全長４０ｍｍにわたって１６ｆｐｓ及び０．５ｍｍ／秒で記録した。
【００３５】
管腔を可能な限り生体内の形態に近く維持するために、すべての動脈を、１０％ｗ／ｖのホルマリンの中で、約２５ｍＬ／分で約３０分間圧力固定した。次いで、動脈を３〜４ｍｍの切片に大きく切断し、パラフィンで包埋し、切断し、且つＶｅｒｈｏｅｆｆ−ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎ及びＲｕｓｓｅｌ−Ｍｏｖａｔペンタクロームで染色した。
【００３６】
本開示の装置及び方法は、深度分解された脂質特有のマッピング用の光吸収ベースのコントラストと、深部組織形態用の従来の超音波検出との両方を有する、ＩＶＰＡ断層撮影ハイブリッド型血管内画像化技術を使用する（図１Ｃ）。現在、感度は、生体内での研究に使用されるべきＩＶＰＡにとって、最も重要な技術的課題のまま残っている。この課題に対処するために、外側シースを含む直径が先端（図１Ｄ）で約１．６ｍｍと測定された、準共線カテーテルを構築して使用し（方法、図１Ｄ及び図８Ａ参照）、本発明の高速ＩＶＰＡ画像化システム（図１Ａ〜図１Ｂ）と統合した。図８ｂに示されるように、探触子から様々な距離に配置された７μｍの炭素繊維を画像化することにより、保護シースを備えたカテーテルの空間分解能及び画像化深度を評価した。小さな標的に対する検出可能なＰＡ信号を維持するために、試験は重水酸化物（Ｄ２Ｏ）の中で実行し、媒体内の光の減衰を低減した。軸方向の分解能は、８５から１００μｍまでの範囲で測定されるが、横方向の分解能は、ＵＳの伝搬の発散に起因して、深度が増すにつれて１７０から４５０μｍに増加することがわかる（図８Ｃ、図８Ｄ）。光強度並びに光ビームとウルトラソニック波との重なりの両方の影響を受けるＰＡの振幅は、動脈壁全体を画像化するのに十分な１．４から４．６ｍｍの深度範囲内で検出した（図８ｅ）。
【００３７】
ＩＶＰＡカテーテル用シースを使用して、血管内皮への、高速回転カテーテルによる損傷からの必要な保護ばかりでなく、カテーテルへの、血液、血栓、又はカテーテル挿入手技による機械的損傷からの必要な保護も実現できる。機能的なＩＶＰＡシース材料は、ＰＡ及びＵＳ信号の減衰を最小にまで低減し、アーチファクトを最小限に抑えるために、光学的及び音響的に透過性である必要がある。適切なシース材料は、その光学及び音響特性に基づいて選択できる（表１）。こうした材料のいくつかを、本発明の準共線カテーテルによって熱収縮チューブを画像化することにより、性能試験した。画像化結果が、露出したカテーテルと比較して、図２に示される。ＰＡ及びＵＳ信号についての、発生したアーチファクト及び透過率に関するシース材料の性能も、図９Ａ〜図９Ｄに要約した。フッ素化エチレンプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、及びポリイミドは、ＰＡ画像のアーチファクトを最小限に抑えたが、その圧倒的なＵＳのアーチファクトにより、適切なシース材料として選択することは難しい（図２Ｂ〜図２Ｄ）。ポリエチレンと比較して、ポリウレタン（ＰＵ）は、ＰＡのアーチファクトがより少なく、ＰＡ透過率がより大きく、且つＵＳの作用は同等であることを示しているため（図２Ｅ、図２Ｆ、及び図９Ａ〜図９Ｄ）、画像化窓区間のシース用に、本発明の望ましい材料として選択した（図１Ｄ）。
【００３８】
画像化カテーテルに適した寸法のＰＵシースを、様々な環境でのヒトの冠状動脈の生体外画像化によってさらに評価した（図９Ｅ〜図９Ｇ）。Ｄ２Ｏで満たしたＰＵシースを備えたカテーテルは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）の中の露出したカテーテルを使った画像化と比較して、同等又はさらに強いＰＡ強度及び中程度のＵＳの減衰を示した（図９Ｅ、図９Ｆ）。言い換えると、シース材料全体の光損失は、１．７μｍで、水よりもはるかに小さい吸収係数を持つＤ２Ｏでシースを満たすことによって補償された。さらに、管腔の血液の存在下でＰＵシースを使用したＩＶＰＡ画像化（図９ｇ）は、管腔の血流又は閉塞がない状態の生体内の血管内画像化についての、本発明の画像化システムの性能を実証した。これは、臨床で使用する光干渉断層撮影などの、他の光学画像化モダリティを超える重要な利点である。図９Ｇで説明された方式に基づいて、以下の生体内画像化試験を行った。
【００３９】
本開示の画像化装置及び方法の生体内での性能は、３匹の痩せた雄のＮＺＷウサギの胸部大動脈を使って試験した。カテーテルは、Ｘ線血管造影の下で、大腿動脈を通して配置した（図１０Ｄ）。約８０ｍｍの引戻しによる大動脈の生体内ＩＶＰＡ画像は、それぞれ最大約１６ｆｐｓ及び約１ｍｍ／秒までの様々な回転速度及び引戻し速度で記録した（補足ビデオＳ１及びＳ２）。図１０Ａ〜図１０Ｃは、胸部大動脈（図３Ａ）の遠位、上部、及び近位部分に対応する様々な位置での、代表的な断面のＰＡ（Ｉ）、ＰＡ／ＵＳの組合せ画像（ＩＩ）、及び組織学的結果（ＩＩＩ）を示している。ＰＡ画像は、大動脈壁内（図１０Ａ）、及び約４ｍｍを超える深度での血管周囲（図１０Ｂ、図１０Ｃ）における脂質の存在を示している。ＵＳ画像は、管腔の面積及び動脈壁の厚さなど、動脈に関する重要な形態情報を提示している。ＮＺＷウサギの若い年齢及び脂肪分の乏しい食事を考えると、組織学的には、どんな血管の病変をも示さなかった。血管周囲の多量の脂肪組織は、対応する部分の周辺で検出された強いＰＡ信号と一致する（図１０Ｂ、図１０Ｃ）。引戻し長さが約２０ｍｍの、再構成された３次元（３Ｄ）ＰＡ／ＵＳ組合せ画像（図１０Ｅ及び図４）は、大腿動脈の近傍の、引戻しの近位端における、血管周囲の脂肪組織の検出及び存在を示している。
【００４０】
別のウサギの胸部大動脈を、脂質コアの深度、観察角度、及び脂質面積（図５）に関して、様々な回転速度及び引戻し速度（４ｆｐｓ及び０．２５ｍｍ／秒対１６ｆｐｓ及び１ｍｍ／秒）で画像化することにより、画像化性能を比較した。同様の結果を観察し（図１１Ａ〜図１１Ｃ及び補足図６）、本発明の画像化システム及びプロトコルの再現性を確認した。２匹のウサギの、６０ｍｍの引戻しに沿った平均結果により、脂肪分の乏しい食事をしているウサギの健康な大動脈をさらに確認した（図１１Ｄ〜図１１Ｆ）。
【００４１】
図５Ａ〜図５Ｊに示されるように、断面ＰＡ画像を再構成した。得られた生データから、断面光音響画像を再構成した（図５Ａ）。径方向に沿った最大ＰＡ強度及びカテーテルの中心からの対応する深度をフレームごとに計算し（図５Ｂ、図５Ｃ）、深度分解された脂質の分布の概要を提示する、脂質の存在及び深度の２次元マップを生成した（図５Ｄ、図５Ｅ）。２値脂質指数画像（すなわち、背景の場合は０、脂質の場合は１）を、ＰＡ画像に、適切に選択した閾値（この作業では、背景ノイズの４倍）を適用することによって生成した（図５Ｆ）。閾値は、ＰＡ画像と脂質指数画像との間の最適な整合に相当する、一連の積分により決定した。各深度での最大脂質プールの角度比、すなわち２πを超える視野角をすべてのフレームごとに生成し（図５Ｇ、図５Ｈ）、全引戻し長についてプロットし（図５Ｉ）、脂質コアのサイズ及び深度に関する補足情報を得た。各フレームの脂質面積は、２値脂質指数画像に基づいて計算し、引戻し長に対してプロットし、総脂質の沈着を長手方向に視覚化した（図５Ｊ）。
【００４２】
生体外での試験性能及び検証のために、本発明の装置及び方法を、真の冠状動脈の病変の検出及び将来の技術移転用途に使用して、画像化システムを、生体外のヒトの右冠状動脈でさらに試験した。シース付きＩＶＰＡカテーテルを遠位の動脈内に約４０ｍｍ進め、ＰＢＳで絶え間なく灌流を行いながら、約１６ｆｐｓ及び約０．５ｍｍ／秒の引戻し速度で画像化した。結果を、断面光音響（図１２Ａ、図１２Ｅ）画像、超音波（図１２Ｂ、図１２Ｆ）画像、及びＰＡ／ＵＳ組合せ（図１２Ｃ、図１２Ｇ）画像として示す。確認のため、代表的な場所でのＭｏｖａｔペンタクローム染色による、対応する病理組織診断結果（図１２Ｄ、図１２Ｈ）も表示した。ＰＡ／ＵＳ組合せ画像及びその引戻しの図から構成される短い動画を、補足ビデオＳ３の中で提示した。血管の外側で血管周囲の脂肪組織から強い光音響信号が観察された一方で、明らかな光音響信号が、肥厚した内膜層（７時方向）から同様に検出された（図１２Ｅ〜図１２Ｇ）。これは、図１２ｇで色付きの輪郭によって強調表示され、図１２Ｈで組織学的結果によって確認される（矢印）ように、脂質に富んだプラークからである可能性が非常に高い。さらに、コントラストの付いた生体外血管造影は、図１２ｈに示される組織学的部分の肥厚した領域（矢印）に対応する、イントロデューサ・シース（矢印で示される）から約１０ｍｍの小さな病変（矢尻で示される）を示している。光音響のＡラインのピークでの２次元脂質分布及び深度マップを、動脈の４０ｍｍ部分について示している（図１２Ｉ、図１２Ｊ）。全引戻しに沿った、密集した脂質分布が、約１ｍｍから約３ｍｍの範囲の深度で観察された。それぞれの個々の深度での最大脂質プールの角度比、すなわち２πを超える画角を、パーセンテージ単位で、全引戻しについてフレームごとに計算した（図１２Ｋ及び図５）。これは、脂質に富んだプラークの識別において、脂質コアのサイズ及び深度を定量化するのにさらに役立つ。総脂質面積を、動脈に沿って断面ごとに定量化し（図５）、血管壁の内外の脂質の蓄積の変化を示すために、脂質分布マップ（図１２Ｉ〜図１２Ｋ）に整列させて提示した（図１２Ｌ）。様々な図で再構成された３Ｄ画像（図７）は、動脈の形態に対する脂質分布パターンを示している。
【００４３】
本発明が、特定の実施例に関して上記で説明されてきたが、本発明は、これらの開示された実施例に限定されないことを理解されたい。この発明が関係する当業者は、この開示の教示を読むと、この開示及び添付の特許請求の範囲の両方であり、またそれらに包含されることが意図される、本発明の多くの修正形態及び他の実施例が思い浮かぶであろう。本発明の範囲は、この明細書及び添付される図面における開示に依拠する当業者によって理解されるように、添付の特許請求の範囲及びその法的同等物の適切な判断及び解釈によって決定されるべきであることが、実際に意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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