(57)【要約】  （ｉ）認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害、または心理的疾患もしくは障害；および（ｉｉ）睡眠障害に罹患している患者を処置する方法であって、前記患者に治療有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体部分アゴニスト、特にラパスチネル、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは代謝産物を投与するステップを含む、方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害；および（ｉｉ）睡眠妨害または睡眠障害に罹患している患者を処置する方法であって、前記患者に治療有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体部分アゴニストを投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記睡眠障害が、不眠症、原発性不眠症、特発性不眠症；うつ病、感情／気分障害、老化、アルツハイマー病または認知障害に伴う不眠症；；ＲＥＭ睡眠中断；呼吸関連睡眠障害；睡眠時無呼吸；周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群；概日リズム睡眠障害；交代勤務睡眠障害；および時差ぼけ症候群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害が、記憶、知能、または学習および論理能力の欠損；１つまたは複数の認知的側面における任意の特定の個体機能の低下；加齢性の認知力減退；認知症；アルツハイマー病；多梗塞性認知症；アルコール性認知症または他の薬物関連の認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に伴う認知症；ハンチントン舞踏病またはパーキンソン病に伴う認知症；エイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；精神遅滞；読書障害、数学障害または文章表現の障害を含む学習障害；注意欠陥／多動障害；統合失調症、陰性症状を含む統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害、妄想型の統合失調感情障害、抑うつ型の統合失調感情障害；妄想障害；物質誘発性精神病性障害；妄想型のパーソナリティー障害；統合失調型のパーソナリティー障害；パニック障害；恐怖症；強迫障害；ストレス障害；全般性不安障害；ハンチントン舞踏病に関する運動障害；ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジア；パーキンソン病：下肢静止不能症候群；その症状として認知の欠損を含む障害からなる群から選択される、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、前記認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害を処置するためのセロトニン、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、およびグルタメート神経伝達物質の放出、産生および／または機能を増強する１種または複数の薬剤による処置を受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンアゴニスト、アンタゴニストおよびモジュレーター、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）から選択される１種または複数の薬剤による処置を受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、オピエートアゴニスト、オピエートアンタゴニスト、オピエート部分アゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５−ＨＴ1A完全または部分受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ2A完全または部分受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ3完全または部分受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロ酸、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ニューロチン（ガバペンチン）ならびにプレガバリンから選択される１種または複数の薬剤による処置を受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、リチウムまたはバルプロ酸による処置を受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、ケタミンまたはエスケタミンによる処置を受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン調節剤・刺激剤（ＳＭＳ）、セロトニンアンタゴニスト・再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）ならびに非定型抗精神病薬から選択される１種または複数の薬剤による処置を受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＳＮＲＩが、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプランおよびベンラファキシンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＳＭＳが、ビラゾドンおよびボルチオキセチンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＳＡＲＩが、ネファゾドンおよびトラゾドンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＮＲＩが、レボキセチン、テニロキサジンおよびビロキサジンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＮＤＲＩが、ブプロピオン、アミンプチン、リスデキサンフェタミン、およびメチルフェニデートから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＴＣＡが、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、 メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピポフェジン（ｐｉｐｏｆｅｚｉｎｅ）、プロトリプチリンおよびトリミプラミンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＴｅＣＡが、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記非定型精神病薬が、アミスルプリド、アリピプラゾール、ルラシドン、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンおよびジプラシドンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
前記睡眠障害が、不眠症、ＲＥＭ睡眠中断、呼吸関連睡眠障害、睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害および交代勤務睡眠障害から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記不眠症が、原発性不眠症、特発性不眠症またはうつ病に伴う不眠症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記認知疾患または障害が、記憶、知能、学習、論理能力の欠損；１つまたは複数の認知的側面における任意の特定の個体機能の低下；加齢性の認知力減退；認知症；アルツハイマー病；多梗塞性認知症；アルコール性認知症または他の薬物関連の認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に伴う認知症；ハンチントン舞踏病またはパーキンソン病に伴う認知症；エイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；精神遅滞；読書障害、数学障害または文章表現の障害を含む学習障害；注意欠陥／多動障害；陰性症状を含む統合失調症；統合失調症様障害；妄想型または抑うつ型のものを含む統合失調感情障害；妄想障害；物質誘発性精神病性障害；妄想型のパーソナリティー障害；統合失調型のパーソナリティー障害；パニック障害；恐怖症；強迫障害；ストレス障害；全般性不安障害；ハンチントン舞踏病に関する運動障害；ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジア；パーキンソン病：下肢静止不能症候群；その症状として認知の欠損を含む障害からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストが、式の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【化１】
2021505668.tif 000005
【請求項２３】
前記化合物が、約５ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週または隔週、６週間〜１２週間投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／週または隔週の投与量で少なくとも４週間１サイクルで投与された後、前記化合物が投与されない少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、２カ月またはそれ以上が続く、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、約２２５ｍｇ／週または隔週の投与量で少なくとも４週間１サイクルで投与された後、前記化合物が投与されない少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、２カ月またはそれ以上が続く、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、約４５０ｍｇ／週または隔週の投与量で少なくとも４週間１サイクルで投与された後、前記化合物が投与されない少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、２カ月またはそれ以上が続く、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、約９００ｍｇ／週または隔週の投与量で少なくとも４週間１サイクルで投与された後、前記化合物が投与されない少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、２カ月またはそれ以上が続く、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が静脈内投与される、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記睡眠障害が、オピエートアゴニスト、オピエートアンタゴニスト、オピエート部分アゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５−ＨＴ1A完全または部分受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ2A完全または部分受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ3完全または部分受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロ酸、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ニューロチン（ガバペンチン）ならびにプレガバリンから選択される１種または複数の薬剤の投与により引き起こされる、請求項１〜３、１９〜２０または２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記睡眠障害が、リチウムまたはバルプロ酸の投与によって引き起こされる、請求項１〜３、１９〜２０、または２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記睡眠障害が、ケタミンまたはエスケタミンの投与によって引き起こされる、請求項１〜３、１９〜２０または２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記睡眠障害が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン調節剤・刺激剤（ＳＭＳ）、セロトニンアンタゴニスト・再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）ならびに非定型抗精神病薬の投与によって引き起こされる、請求項１〜３、１９〜２０または２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＳＮＲＩが、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプランおよびベンラファキシンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＳＭＳが、ビラゾドンおよびボルチオキセチンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＳＡＲＩが、ネファゾドンおよびトラゾドンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＮＲＩが、レボキセチン、テニロキサジンおよびビロキサジンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＮＤＲＩが、ブプロピオン、アミンプチン、リスデキサンフェタミン、およびメチルフェニデートから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＴＣＡが、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピポフェジン、プロトリプチリンおよびトリミプラミンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＴｅＣＡが、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記非定型抗精神病薬が、アミスルプリド、アリピプラゾール、ルラシドン、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンおよびジプラシドンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記睡眠障害が、不眠症、ＲＥＭ睡眠中断、呼吸関連睡眠障害、睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害および交代勤務睡眠障害から選択される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記睡眠妨害または睡眠障害がシナプスセロトニンの増加と相関しており、前記増加が神経障害、心理的障害または認知障害の処置に使用される薬剤の投与によって引き起こされる、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経疾患もしくは障害、心理的疾患もしくは障害または認知疾患もしくは障害が、うつ病、ＭＤＤまたは難治性うつ病である、請求項３０または３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、特に興奮性アミノ酸のグルタメートおよびグリシンならびに合成化合物ＮＭＤＡに応答性のシナプス後イオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡＲ）は、受容体関連チャネルを介しシナプス後神経細胞への二価および一価の両イオンの流れを調節していると考えられ、またそれが広域のＣＮＳ障害に関与していると思われるため、特に関心を集めてきた。ＮＭＤＡＲは、例えば、脳卒中関連の脳細胞死、けいれん性障害、ならびに学習および記憶などを含む神経変性疾患に関与している。またＮＭＤＡＲは、中枢神経系における正常なシナプス伝達、シナプス可塑性、および興奮毒性をモジュレートする際に中心的な役割を果たしている。さらにＮＭＤＡＲは、学習および記憶の基礎となるニューロンの神経連絡の持続的強化である長期増強（ＬＴＰ）に関与している。ＮＭＤＡＲは、低血糖症および心停止からてんかんに及ぶ他の障害と関係している。加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病の慢性神経変性へのＮＭＤＡ受容体の関与を示す先行する報告がある。ＮＭＤＡ受容体の活性化は脳卒中後のけいれんの原因であることが明らかにされており、てんかんのある特定モデルでは、ＮＭＤＡ受容体の活性化が発作の発生に必須であることが明らかになっている。加えて、ＮＭＤＡ受容体のある特定の特性は、それらが意識自体の基礎となる脳の情報処理に関与し得ることを示唆している。さらに、ＮＭＤＡ受容体は、ある特定のタイプの空間学習にも関係している。
【０００２】
ＮＭＤＡＲと様々な障害および疾患との関連を考慮して、ＮＭＤＡをモジュレートする小分子アゴニストおよびアンタゴニスト化合物が治療用途のために開発されてきた。ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を介してＮＭＤＡ受容体に対して二重（アゴニスト／アンタゴニスト）効果を発揮し得る。これらの化合物は、典型的には、「部分アゴニスト」と称する。主要部位リガンドの存在下においては、部分アゴニストはリガンドの一部を置き換えることにより、受容体を介してＣａ++の流れを減少させる。主要部位リガンドが非存在である場合、またはより低レベルで存在する場合、部分アゴニストは、受容体チャネルを介してＣａ++の流れを増加させるように作用する。
最近、以下の構造を有するＮＭＤＡＲの部分アゴニストが報告されている（ラパスチネル（ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ）またはＧＬＹＸ−１３）。
【０００３】
【化１】
2021505668.tif 000002
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１５８５１は、ラパスチネルを含む、ペプチド化合物を合成する方法を記載している。
【０００４】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、徐波睡眠（ＳＷＳ）の減少および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠の調節不全を含む、睡眠の質の異常に関連している。現在認可されている大部分の抗うつ薬は、ＳＷＳとＲＥＭの両方の睡眠を妨害するが、これは、シナプスのセロトニンレベルが上昇することによるものと考えられる。（Nutt D, Wilson S, Paterson L. Sleep disorders as core symptoms of depression. Dialogues Clin Neurosci. 2008;10(3):329-336）。ＳＷＳの増加はシナプス可塑性の増強と相関しており、気分の改善の電気生理学的相関と考えられる。（Raven F, Van der Zee EA, Meerlo P, Havekes R. The role of sleep in regulating structural plasticity and synaptic strength: Implications for memory and cognitive function. Sleep Med Rev. 2017）。睡眠の質に著しく影響を及ぼすことなく、うつ病、特にＭＤＤを処置する方法は有利である。
【発明の概要】
【０００５】
（ｉ）認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害；および（ｉｉ）睡眠妨害または睡眠障害に罹患している患者を処置する方法であって、前記患者に治療有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体部分アゴニストを投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストは、式の化合物
【０００６】
【化２】
2021505668.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害に罹患している患者を処置する方法であって、前記患者が睡眠妨害または睡眠障害を経験している、方法を提供する。いくつかの実施形態では、睡眠妨害および睡眠障害は、認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害を処置するために使用される、１種または複数の非ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストの投与によって引き起こされる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】ＳＷＳおよびＲＥＭ睡眠までの潜時に対するラパスチネル、ケタミン、およびゾルピデムの影響。図１（Ａ）：ベースラインおよび処置後のＳＷＳまでの平均潜時。図１（Ｂ）：ベースラインおよび処置後のＲＥＭ睡眠までの平均潜時。*Ｐ＜．０５、**Ｐ＜．０１、***Ｐ＜．００１対ベースライン。ＲＥＭ、急速眼球運動；ＳＷＳ、徐波睡眠。
【図２】ＳＷＳの持続期間（Ａ）および深さ（Ｂ）に対するラパスチネル、ケタミンおよびゾルピデムの影響。図２（Ａ）：明期および暗期中のＳＷＳの平均持続時間。図２（Ｂ）明期および暗期中のＳＷＳの平均深さ。*Ｐ＜．０５、**Ｐ＜．０１、***Ｐ＜．００１対ベースライン。ＳＷＳ、徐波睡眠。
【図３】ＲＥＭ睡眠の持続期間に対するラパスチネル、ケタミンおよびゾルピデムの影響。*Ｐ＜．０５、***Ｐ＜．００１対ベースライン。ＲＥＭ、急速眼球運動。
【図４】覚醒状態に対するラパスチネル、ケタミンおよびゾルピデムの影響。図４（Ａ）：ベースラインおよび処置後の覚醒の平均持続期間。図４（Ｂ）：ベースラインおよび処置後のアクティブな覚醒の平均パーセンテージ。＊Ｐ＜．０５、＊＊Ｐ＜．０１、＊＊＊Ｐ＜．００１対ベースライン。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
本明細書では、（ｉ）認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害；および（ｉｉ）睡眠妨害または睡眠障害に罹患している患者を処置する方法であって、前記患者に治療有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体部分アゴニストを投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストは、式の化合物
【０００９】
【化３】
2021505668.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害に罹患している患者を処置する方法であって、前記患者が睡眠妨害または睡眠障害を経験している、方法を提供する。いくつかの実施形態では、睡眠妨害および睡眠障害は、認知疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害または心理的疾患もしくは障害を処置するために使用される、１種または複数の非ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストの投与によって引き起こされる。うつ病の処置を受けながら、一方で、うつ病の処置に起因する睡眠妨害および睡眠障害も経験している患者を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、患者は、大うつ病性障害または難治性うつ病を処置される。いくつかの実施形態では、患者は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン調節剤・刺激剤（ＳＭＳ）、セロトニンアンタゴニスト・再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）ならびに非定型抗精神病薬から選択される１種または複数の薬剤による処置を受けている。
【００１１】
例えば、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンから選択されるＳＳＲＩから選択することができる。いくつかの実施形態では、患者は、ＳＳＲＩによる処置の結果として睡眠妨害または睡眠障害を経験している。例えば、ＳＮＲＩは、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプランおよびベンラファキシンから選択することができる。いくつかの実施形態では、患者は、ＳＮＲＩによる処置の結果として睡眠妨害または睡眠障害を経験している。
例えば、ＳＭＳは、ビラゾドンおよびボルチオキセチンから選択することができる。いくつかの実施形態では、患者は、ＳＭＳによる処置の結果として睡眠妨害または睡眠障害を経験している。例えば、非定型抗精神病薬は、アミスルプリド、アリピプラゾール、ルラシドン、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンおよびジプラシドンから選択することができる。いくつかの実施形態では、患者は、非定型抗精神病薬による処置の結果として睡眠妨害または睡眠障害を経験している。
好ましい実施形態では、大うつ病性障害または難治性うつ病（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を処置する方法であって、前記患者が睡眠妨害または睡眠障害を経験している、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、エスケタミンによる処置を受けており、エスケタミンによる処置を中止し、睡眠妨害または睡眠障害を経験している。
【００１２】
「処置する」とは、状態、疾患、障害などを改善させるいずれかの効果、例えば、軽減する、減少する、モジュレートする、または排除することを含む。「個体」、「患者」、または「対象」は同義的に使用されており、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を含む。
【００１３】
用語「有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象成分、例えば、ＧＬＹＸ−１３（またはＧＬＹＸ−１３を含む組成物）の量を意味する。
【００１４】
ＧＬＹＸ−１３は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７６３，３９３号および同第４，０８６，１９６号に記載されているものなどの組換え方法または合成方法によって得ることができる。またＧＬＹＸ−１３の多形体、水和物、相同体、溶媒和物、遊離塩基、および／または適切な塩形態、例えば限定するものではないが、酢酸塩も企図される。このペプチドは、米国特許第５，７６３，３９３号にさらに記載されているように、環化形態または非環化形態であってもよい。いくつかの実施形態では、ＧＬＹＸ−１３類似体は、Ｔｈｒ基またはＰｒｏ基の１つまたは複数における部分の挿入または欠損、例えばＣＨ2、ＯＨまたはＮＨ2部分の欠損を含むことができる。他の実施形態では、ＧＬＹＸ−１３は、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル（ハロゲンもしくはアミノで置換されていてもよい）、ヒドロキシル、および／またはアミノで置換されていてもよい。本明細書において使用に企図される他の化合物には、米国特許第５，７６３，３９３号、米国特許第６，１０７，２７１号、およびWood et al., Neuro. Report, 19, 1059-1061, 2008に開示されているＮＭＤＡＲのグリシン部位部分アゴニストが含まれ、それらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、例えば、導入期間中に投与される成人ヒトを処置するためのＧＬＹＸ−１３の治療有効量は、投与あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば、１週間に１回、１週間に２回もしくは１週間に３回、投与あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、および／または本明細書に記載されているとおり）である。ＧＬＹＸ−１３の用量は、限定するものではないが、約１ｕｇ／ｋｇ、２５ｕｇ／ｋｇ、５０ｕｇ／ｋｇ、７５ｕｇ／ｋｇ、１００ｕｇ／ｋｇ、１２５ｕｇ／ｋｇ、１５０ｕｇ／ｋｇ、１７５ｕｇ／ｋｇ、２００ｕｇ／ｋｇ、２２５ｕｇ／ｋｇ、２５０ｕｇ／ｋｇ、２７５ｕｇ／ｋｇ、３００ｕｇ／ｋｇ、３２５ｕｇ／ｋｇ、３５０ｕｇ／ｋｇ、３７５ｕｇ／ｋｇ、４００ｕｇ／ｋｇ、４２５ｕｇ／ｋｇ、４５０ｕｇ／ｋｇ、４７５ｕｇ／ｋｇ、５００ｕｇ／ｋｇ、５２５ｕｇ／ｋｇ、５５０ｕｇ／ｋｇ、５７５ｕｇ／ｋｇ、６００ｕｇ／ｋｇ、６２５ｕｇ／ｋｇ、６５０ｕｇ／ｋｇ、６７５ｕｇ／ｋｇ、７００ｕｇ／ｋｇ、７２５ｕｇ／ｋｇ、７５０ｕｇ／ｋｇ、７７５ｕｇ／ｋｇ、８００ｕｇ／ｋｇ、８２５ｕｇ／ｋｇ、８５０ｕｇ／ｋｇ、８７５ｕｇ／ｋｇ、９００ｕｇ／ｋｇ、９２５ｕｇ／ｋｇ、９５０ｕｇ／ｋｇ、９７５ｕｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇを含む任意の用量であり得る。ある特定の実施形態では、ＧＬＹＸ−１３は、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば静脈内用量範囲）、例えば、約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇでうつ病に対して治療的に有効であり得る。
いくつかの実施形態では、例えば、導入期間（投与期間）中に投与される成人ヒトを処置するためのＧＬＹＸ−１３の治療有効量は、約１０００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または９００ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、および／または９００ｍｇ単位用量の固定用量であり得る。維持用量は導入用量よりも低くてもよいことは理解されよう。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている任意のＧＬＹＸ１３用量は、毎日より少ないベースで、例えば、隔日（例えば、２日ごと）；１週間に１または２回；１週間に１、２または３回；１週間に２または３回；１週間に２回（例えば、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または、例えば投与の間に約２〜約３日の間隔で投与）；３または４日ごと；１週間に１回；２週間ごとに１回（隔週）；１カ月に２回；１カ月に１回、またはそれよりも少ないベースで投与することができる。ある特定の実施形態では、ＧＬＹＸ−１３は、１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、またはそれらの任意の組合せの頻度で投与される。
【００１７】
特定の実施形態では、ＧＬＹＸ−１３（ラパスチネル）は、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば静脈内用量範囲）、例えば、約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇもしくは約１０ｍｇ／ｋｇで投与され、および／またはＧＬＹＸ−１３は、１週間に１回、２週間に１回、もしくはそれらの任意の組合せの頻度で投与される。
いくつかの実施形態では、この方法およびレジメンは、２回またはそれ以上の処置サイクル（例えば、連続サイクル）を含み、それぞれのサイクルは導入期間および休薬期間を含む。当業者は理解するように、それぞれの処置サイクルは、用量、頻度、導入期間の持続時間、休薬期間の持続時間などの点に関して、互いに独立して変えることができる。
【００１８】
投与および製剤
ＧＬＹＸ−１３ならびに本発明の任意の他の薬理学的薬剤（例えば、１種または複数の他の抗うつ剤）は、当技術分野で周知であるそれらの意図する使用に応じて、様々な手段により投与することができる。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、それらは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤またはシロップ剤として投与することができる。あるいは、本発明の製剤は、注射剤（静脈内、筋肉内または皮下）、点滴製剤、または坐剤として非経口的に投与してもよい。眼粘膜経路による適用については、本発明の組成物は、点眼剤または眼軟膏剤として製剤化することができる。これらの製剤は従来の手段によって調製することができ、所望により、本組成物は、従来の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、またはコーティング剤などと混合することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書のＧＬＹＸ−１３は、限定するものではないが、皮下、筋肉内、および静脈内を含めて、患者に非経口的に投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組合せの１種または複数の成分はまた、徐放性静脈内注入を介して、またはインプラントデバイスからの放出によって投与することもできる。
【００１９】
対象発明の製剤において、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、防腐剤および抗酸化剤が製剤化された薬剤中に存在していてもよい。
対象組成物は、経口投与、鼻腔内投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、直腸内投与、膣内投与、エアロゾル投与および／または非経口投与に適し得る。本製剤は、好都合なことには単位剤形で提供することができ、薬剤学分野において周知の任意の方法によって製剤化することができる。単回用量を生成するために担体材料と組み合わせることができる組成物の量は、処置されている対象、および特定の投与方式に応じて変わる。
これらの製剤を調製する方法は、担体および任意に１種または複数の副成分とともに本発明の組成物を合さるステップを含む。一般に、本製剤は、薬剤を液体担体、または微細固体担体、またはその両方と均一かつ密接に合せ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【００２０】
経口投与に適した製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けベース、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、粉剤、顆粒剤の剤形で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体のエマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性ベースを使用）としてであってもよく、それぞれ所定量の対象組成物を活性成分として含有する。また本発明の組成物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても投与することができる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。本対象組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物を含有していてもよい。
【００２１】
懸濁液は、本対象組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などを含有していてもよい。
【００２２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成できる滅菌粉末と組み合わせた対象組成物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を予定されたレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁剤もしくは増粘剤を含むことができる。
【００２３】
「薬学的または薬理学的に許容される」には、適宜、動物またはヒトに投与される場合に、有害反応、アレルギー反応または他の好ましくない反応を起こさない分子実体および組成物が含まれる。ヒトへの投与については、製剤は、ＦＤＡの生物学局（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）の基準により要求される無菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たさなければならない。本明細書で使用される場合の用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬学的投与に適合性のある任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸着遅延剤などを意味する。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野においては周知である。また本明細書に記載されている組合せは、補足的、追加的、または増強された治療機能を提供する他の活性化合物も含み得る。本発明の医薬組成物において使用することができる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびシクロデキストリンなどが挙げられる。適切な流動度は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンの使用により、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００２４】
開示された化合物は、液体製剤または固体製剤、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、および／またはエリキシルの一部として提供することができる。また本組成物は、使用前に、水または他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として製剤化することもできる。そのような液体製剤は、限定するものではないが、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび防腐剤を含む添加剤を含み得る。懸濁化剤としては、限定するものではないが、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂が挙げられる。乳化剤としては、限定するものではないが、レシチン、ソルビタンモノオレエート、およびアラビアゴムが挙げられる。非水性ビヒクルとしては、限定するものではないが、食用油、アーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが挙げられる。防腐剤としては、限定するものではないが、ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸が挙げられる。また考察した化合物は、限定するものではないが、注射または持続注入によるものを含む、非経口投与のために製剤化することもできる。注射用製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンの剤形であってよく、限定するものではないが、懸濁化剤、安定化剤、および分散剤を含む製剤を含み得る。また本組成物は、限定するものではないが、発熱物質を含まない滅菌水を含む、適切なビヒクルを用いて再構成するための粉末剤形で提供することもできる。例えば、ラパスチネルの医薬製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１７０２９６６１６号および２０１７００４９８４４号に開示されている。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明される複数の態様を有する。
【実施例】
【００２５】
げっ歯動物の手術および試験手順
オスのラットに麻酔をかけ、前頭頭頂皮質に２つの表面電極を、また海馬のＣＡ１領域に２つの深部電極を外科的に埋め込んだ（ＡＰ＋５．０ｍｍ、Ｌ±２．５ｍｍ、Ｖ＋７．０ｍｍ）。１０日以降の回復後、遠隔測定用トランスミッターを脳波（ＥＥＧ）記録用の電極に接続した。実験の日に、ラットは、明相の開始時に、クロスオーバーデザイン（ｎ＝９〜１０／用量／群）に基づいた処置スケジュールを使用して、ラパスチネル（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）、ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、または陽性対照ゾルピデム（１２ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）が注射され、ラットは、セッション１でゾルピデムまたはラパスチネルを、次いで、セッション２〜４でラパスチネルおよび／またはケタミンが投与された。生理食塩水をビヒクル対照として使用した。
【００２６】
睡眠−覚醒サイクルの分析
睡眠−覚醒サイクルは、ラパスチネル処置後、次の２３時間連続的に測定し、スペクトルパワー分析に基づいて分析した。ＳＷＳおよびＲＥＭ睡眠の最初の発生までの潜時、ならびにＳＷＳ、ＲＥＭ睡眠および覚醒で費やされた時間のパーセントを、全記録セッション（２３時間）、半サイクル（０〜１２および１２〜２３時間）、ならびに５つの時間区分（０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜１８および１８〜２３時間）について計算した。ＳＷＳの深さ（アルファスペクトルパワーとデルタスペクトルパワーの比として定義）も計算した。ビヒクルと被験薬の違いを、すべての変数、各動物、および処置群ごとの動物の平均について計算し、対応のあるｔ検定を使用して分析した。
【００２７】
結果
ラパスチネル（３ｍｇ／ｋｇ）は、ＳＷＳ開始までの潜時をわずかではあるが、有意に低減した（−３３％；Ｐ＜０．０５）（図１Ａ）。
高用量のラパスチネル（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）は、有意な影響は有していなかった。ケタミンは、ＳＷＳ開始までの潜時を有意に増大し（＋３９３％；Ｐ＜０．００１）、ゾルピデムは、ＳＷＳ開始までの潜時を有意に低減した（−５０％；Ｐ＜０．０５）（図１Ａ）。
【００２８】
ラパスチネル（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＲＥＭ睡眠開始までの潜時に有意な影響を及ぼすことはなかったが、ケタミンおよびゾルピデムは、ＲＥＭ睡眠開始までの潜時を有意に増大した（ケタミン：＋１０４％、Ｐ＜０．００１；ゾルピデム：＋６７％；Ｐ＜０．０１）（図１Ｂ）。
ＲＥＭ期間の数に有意な影響を及ぼす薬物はなかった（すべてＰ＞０．０５）。
ラパスチネルは、記録する全セッションの間、ＳＷＳの持続期間または深さに対して有意な影響は及ぼさなかった（図２）。
ケタミンは、ＳＷＳの持続期間を低減し（図２Ａ）、投与後０〜４時間には、同時にアルファ／デルタ比も低下した（両方ともＰ＜.００１）；投与後１２〜２３時間の期間、ケタミンはＳＷＳ持続期間を有意に増大した（Ｐ＜．０５）（図２Ｂ）。
ゾルピデムは、投与後８時間を超えるとＳＷＳの深さを有意に増大させた（Ｐ＜０．０５）（図２Ｂ）。
【００２９】
ラパスチネル（３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＲＥＭ睡眠の持続時間に有意な影響は及ぼさなかった（図３）。
ケタミンは、投与後０〜４時間には、ＲＥＭ睡眠の持続時間を低減し（Ｐ＜０．００１）、その後、投与後１２〜２３時間には、ＲＥＭ睡眠の代償的な増大があった（Ｐ＜０．０５）（図３）。
ゾルピデムは、投与後４〜８時間には、ＲＥＭ睡眠の持続時間を有意に低減した（Ｐ＜０．０５）（図３）。
【００３０】
ラパスチネル（３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）およびゾルピデムは、覚醒の持続時間に影響を及ぼさなかったが、ケタミンは、投与後の最初の４時間、覚醒の持続時間を有意に増大させ（Ｐ＜０．００１）；投与後１２〜２３時間には、ケタミン処置ラットは、覚醒にわずかではあるが有意な低減を示した（Ｐ＜０．０１）（図４Ａ）。
ラパスチネルは、３０ｍｇ／ｋｇの投与後、８〜１２時間（Ｐ＜０．０１）および１８〜２３時間（Ｐ＜０．０５）にわずかではあるが有意な低減があることを除き、アクティブな覚醒のパーセンテージには影響を及ぼさなかった（図４Ｂ）。
ケタミンおよびゾルピデムは、投与後１２〜２３時間（Ｐ＜０．０５）および０〜１２時間（Ｐ＜０．０５）で、それぞれ、アクティブな覚醒のパーセンテージを有意に低減した（図４Ｂ）。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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