(57)【要約】本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン）の塩形態（その調製方法を含む）に関し、この化合物は、ＦＧＦＲ介在性疾患（がんなど）の治療において有用である。（Ｉ）2021523118.tif 000018
2021523118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造：
【化１】
2021523118.tif 000017
を有する３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの酸性塩である塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記塩が、実質的に結晶である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩が、結晶である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
前記酸が、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（＋）−酒石酸、サリチル酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、及びリン酸から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項５】
水和物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
溶媒和物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項７】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  Ｌ−（＋）−酒石酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項８】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  Ｄ−（＋）−酒石酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項９】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  サリチル酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１０】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  フマル酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１１】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  ベシル酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１２】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  エタンスルホン酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１３】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１４】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  臭化水素酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１５】
前記塩が、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  リン酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１６】
図６に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７に記載の塩。
【請求項１７】
図２に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項８に記載の塩。
【請求項１８】
図１０に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項９に記載の塩。
【請求項１９】
図２１に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１０に記載の塩。
【請求項２０】
図２９に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１１に記載の塩。
【請求項２１】
図３３に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２に記載の塩。
【請求項２２】
図１３に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３に記載の塩。
【請求項２３】
図１７に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項２４】
図２５に実質的に示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の塩と、医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物と、を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の医薬組成物を含む、固体経口剤形。
【請求項２７】
ＦＧＦＲの阻害方法であって、前記方法が、前記ＦＧＦＲを、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２８】
がんの治療方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に対して、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の塩を治療的に有効な量で投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記がんが、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、小腸の癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、外陰癌、食道癌、胆嚢癌、膵癌、甲状腺癌、皮膚癌、脳癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが、膀胱癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記肝癌が、胆管細胞癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記骨髄増殖性新生物が、８ｐ１１骨髄増殖性症候群である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン）の塩形態（その調製方法を含む）に関し、この化合物は、ＦＧＦＲ介在性疾患（がんなど）の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体型チロシンキナーゼである。リガンド結合能力を有するＦＧＦＲタンパク質は４つ存在し（ＦＧＦＲ１〜４）、これらのＦＧＦＲタンパク質は、組織発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝制御を含めて、多くの生理学的プロセスの制御に関与する。こうした受容体は、リガンドと結合すると二量体化し、リン酸化を受け、これによってタンパク質キナーゼ活性が刺激され、多くの細胞内ドッキングタンパク質が動員される。こうした相互作用は、細胞の成長、増殖、及び生存に重要な細胞内シグナル伝達経路（Ｒａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣを含む）のアレイの活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５に概説されている）。この経路が、ＦＧＦリガンドもしくはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲの活性化変異によって異常に活性化されると、腫瘍形成、腫瘍進行、及び通常のがん治療に対する腫瘍抵抗性が生じ得る。ヒトのがんでは、遺伝子増幅、染色体転座、及び体細胞変異を含めて、リガンド非依存的受容体活性化を引き起こす遺伝的変化が報告されている。ヒトのがんにおいて最も高頻度で変異するものの１つがＦＧＦＲ経路の構成要素であることが、数千の腫瘍試料の大規模ＤＮＡシークエンシングから明らかとなっている。こうした活性化変異の多くが、骨格形成異常症候群を引き起こす生殖細胞変異と同一のものである。ヒト疾患において異常なリガンド依存的シグナル伝達を引き起こす機構には、ＦＧＦが過剰発現すること、及びＦＧＦＲスプライシングが変化して受容体の乱雑なリガンド結合能力が強まること、が含まれる（Ｋｎｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０、Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０に概説されている）。したがって、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤を開発することは、ＦＧＦまたはＦＧＦＲの活性が上昇している疾患の臨床的治療において有用であり得る。
【０００３】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するがん型には、限定されないが、癌腫（例えば、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺のもの）、造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物、及びワルデンストレームマクログロブリン血症）、ならびに他の新生物（例えば、膠芽腫、メラノーマ、及び横紋筋肉腫）が含まれる。発がん性新生物における役割に加えて、ＦＧＦＲの活性化は、骨格障害及び軟骨細胞障害にも関与しており、こうした障害には、限定されないが、軟骨無形成症症候群及び頭蓋骨癒合症症候群が含まれる。
【０００４】
具体的には、ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９シグナル伝達系は、肝細胞癌を含めて、いくつかのがんの病態形成に関与している（Ｈｅｉｎｚｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１４，２０：２８８１）。トランスジェニックマウスにおいてＦＧＦ１９が異所発現すると、肝臓に腫瘍が形成されることが示され、ＦＧＦ１９の中和抗体が、マウスにおいて腫瘍増殖を阻害することが明らかとなった。さらに、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、及び甲状腺癌を含めて、複数の腫瘍型においてＦＧＦＲ４の過剰発現が観測されている。さらに、横紋筋肉腫では、ＦＧＦＲ４に活性化変異が存在することが報告されている（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＩ  ２００９，１１９：３３９５）。
【０００５】
現在、がんを治療するために、ＦＧＦＲの阻害剤が開発されている。例えば、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン分子、及びＦＧＦＲの他の小分子阻害剤が報告されており、こうした報告は、例えば、米国公開公報第２０１２／０１６５３０５号、同第２０１４／００４５８１４号、同第２０１３−０３３８１３４号、同第２０１４／０１７１４０５号、同第２０１４／０３１５９０２号、同第２０１６／０１１５１６４号、同第２０１６／０２４４４４８号、同第２０１６／０２４４４４９号、及び同第２０１６／０２４４４５０号に見られる。したがって、適切な特性（例えば、安全、有効、かつ高品質な医薬品の製造の容易化と関連する特性）を有する医薬的に有用な製剤及び剤形を調製するための新たなＦＧＦＲ阻害分子塩が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの塩を対象とする。
【０００７】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのＤ−（−）−酒石酸塩をさらに対象とする。
【０００８】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのＬ−（＋）−酒石酸塩をさらに対象とする。
【０００９】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのサリチル酸塩をさらに対象とする。
【００１０】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの塩酸塩をさらに対象とする。
【００１１】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの臭化水素酸塩をさらに対象とする。
【００１２】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのフマル酸塩をさらに対象とする。
【００１３】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのリン酸塩をさらに対象とする。
【００１４】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのベンゼンスルホン酸塩をさらに対象とする。
【００１５】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのエタンスルホン酸塩をさらに対象とする。
【００１６】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩をさらに対象とする。
【００１７】
本発明は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンのアジピン酸塩をさらに対象とする。
【００１８】
本発明は、本明細書に記載の塩の結晶形態をさらに対象とする。
【００１９】
本発明は、本明細書に記載の塩または結晶形態と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物をさらに対象とする。
【００２０】
本発明は、本明細書に記載の塩及び結晶形態を使用する治療方法をさらに対象とする。本開示は、治療において使用するための薬剤の製造における本明細書に記載の塩及び結晶形態の使用も提供する。本開示は、治療において使用するための本明細書に記載の塩及び結晶形態も提供する。
【００２１】
本発明は、本明細書に記載の塩及び結晶形態を調製するためのプロセスをさらに対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】化合物１  Ｄ−（−）−酒石酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図２】化合物１  Ｄ−（−）−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】化合物１  Ｄ−（−）−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４】化合物１  Ｄ−（−）−酒石酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図５】化合物１  Ｌ−（＋）−酒石酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図６】化合物１  Ｌ−（＋）−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】化合物１  Ｌ−（＋）−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８】化合物１  Ｌ−（＋）−酒石酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図９】化合物１  サリチル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図１０】化合物１  サリチル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】化合物１  サリチル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】化合物１  サリチル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１３】化合物１  塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】化合物１  塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１５】化合物１  塩酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１６】化合物１  臭化水素酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図１７】化合物１  臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１８】化合物１  臭化水素酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１９】化合物１  臭化水素酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２０】化合物１  フマル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図２１】化合物１  フマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２２】化合物１  フマル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２３】化合物１  フマル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２４】化合物１  リン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図２５】化合物１  リン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２６】化合物１  リン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２７】化合物１  リン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２８】化合物１  ベンゼンスルホン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図２９】化合物１  ベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３０】化合物１  ベンゼンスルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３１】化合物１  ベンゼンスルホン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３２】化合物１  エタンスルホン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図３３】化合物１  エタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３４】化合物１  エタンスルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３５】化合物１  エタンスルホン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３６】化合物１  マレイン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図３７】化合物１  マレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３８】化合物１  マレイン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３９】化合物１  マレイン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４０】化合物１  アジピン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４１】化合物１  アジピン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、とりわけ、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物１）の塩を対象とし、化合物１の構造は、以下に示される。
【化１】
2021523118.tif 000003
化合物１は、米国特許第９，６１１，２６７号に記載されており、当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書では、化合物１の塩の水和物及び溶媒和物も提供される。
【００２４】
化合物１及びその塩は、１つ以上の固体形態として単離され得る。本明細書に記載の固体形態（例えば、結晶形態）は、多くの利点を有しており、例えば、望ましい特性（取り扱いのしやすさ、加工のしやすさ、貯蔵安定性、及び精製のしやすさなど）を有する。さらに、結晶形態は、医薬品の能力特徴（溶解プロファイル、有効期間、及びバイオアベイラビリティなど）の改善に有効であり得る。
【００２５】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１の酸性塩である。いくつかの実施形態では、酸は、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（＋）−酒石酸、サリチル酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、及びリン酸から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１の酒石酸塩（Ｄ−（−）−酒石酸塩形態またはＤ−酒石酸塩形態など）である。化合物１のＤ−酒石酸塩形態は、本明細書では「化合物１  Ｄ−酒石酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  Ｄ−（−）−酒石酸塩形態」、「化合物１  Ｄ−酒石酸」、または「化合物１  Ｄ−酒石酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  Ｄ−ｔａｒｔｒａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  Ｄ−酒石酸塩である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１の酒石酸塩（Ｌ−（＋）−酒石酸塩形態またはＬ−酒石酸塩形態など）である。化合物１のＬ−酒石酸塩形態は、本明細書では「化合物１  Ｌ−酒石酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  Ｌ−（＋）−酒石酸塩形態」、「化合物１  Ｌ−酒石酸」、または「化合物１  Ｌ−酒石酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  Ｌ−ｔａｒｔｒａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  Ｌ−酒石酸塩である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１のサリチル酸塩である。化合物１のサリチル酸塩形態は、本明細書では「化合物１  サリチル酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  サリチル酸」、または「化合物１  サリチル酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  サリチル酸塩である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１の塩酸塩（塩酸塩形態など）である。化合物１の塩酸塩形態は、本明細書では「化合物１  塩酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  塩酸」、または「化合物１  塩酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  塩酸塩である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１の臭化水素酸塩である。化合物１の臭化水素酸塩形態は、本明細書では「化合物１  臭化水素酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  臭化水素酸」、または「化合物１  臭化水素酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  臭化水素酸塩である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１のフマル酸（トランス−ブテン二酸）塩である。化合物１のフマル酸塩形態は、本明細書では「化合物１  フマル酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  フマル酸」、または「化合物１  フマル酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｆｕｍａｒａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  フマル酸塩である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１のリン酸塩である。化合物１のリン酸塩形態は、本明細書では「化合物１  リン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  リン酸」、または「化合物１  リン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  リン酸塩である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１のベンゼンスルホン酸塩である。化合物１のベンゼンスルホン酸塩形態は、本明細書では「化合物１  ベンゼンスルホン酸塩」、「化合物１  ベンゼンスルホン酸」、または「化合物１  ベシル酸塩」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  ベシル酸塩である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１のエタンスルホン酸塩である。化合物１のエタンスルホン酸塩形態は、本明細書では「化合物１  エタンスルホン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  エタンスルホン酸」、または「化合物１  エタンスルホン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｅｓｙｌａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  エタンスルホン酸塩である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１のマレイン酸塩である。化合物１のマレイン酸塩形態は、本明細書では「化合物１  マレイン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  マレイン酸」、または「化合物１  マレイン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ｍａｌｅａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  マレイン酸塩である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、化合物１のアジピン酸塩である。化合物１のアジピン酸塩形態は、本明細書では「化合物１  アジピン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ａｄｉｐｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）」、「化合物１  アジピン酸」、または「化合物１  アジピン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  ａｄｉｐａｔｅ）」と称される。この塩の別名は、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  アジピン酸塩である。
【００３７】
本発明の塩は、１つ以上の固体形態として単離され得る。本明細書で使用される「固体形態」という語句は、非晶質状態または結晶状態（「結晶形態」もしくは「結晶固体」）のいずれかにある本発明の塩を指し、結晶状態の本発明の塩は、結晶格子内に溶媒または水を任意選択で含み得ることで、例えば、溶媒和結晶形態または水和結晶形態を形成する。いくつかの実施形態では、本発明の塩は、本明細書に記載の結晶状態にある。本明細書で使用される「水和」という用語は、１つ以上の水分子を結晶格子に含む結晶形態を指すことが意図される。「水和」結晶形態の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、及び同様のものが挙げられる。この用語の意味には、他の水和形態（チャネル水和物（ｃｈａｎｎｅｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）及び同様のものなど）も含まれる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、溶媒または融解物において遊離塩基の化合物１と所望の酸とが混合され得る。あるいは、陰イオン交換によって、化合物１の酸付加塩が、異なる酸付加塩に変換され得る。溶媒系において調製される本発明の塩は、溶媒から沈降させることによって単離され得る。沈降及び／または結晶化を誘導することができ、この誘導は、例えば、蒸発、温度降下、貧溶媒の添加、またはそれらの組み合わせによって行われる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、結晶であり、こうした結晶には、無水結晶形態、水和結晶形態、非溶媒和結晶形態、または溶媒和結晶形態が含まれる。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、及び同様のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、結晶塩は、無水かつ溶媒和していないものである。「無水」は、結晶塩が結晶格子構造中に結合水を含まないことを意味し、すなわち、こうした化合物は、結晶水和物を形成しない。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、塩が、それが形成または検出される環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば、組成物における本発明の塩の含量が高められることが含まれ得る。実質的な分離には、組成物における塩の含有重量％が、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％となることが含まれ得る。
【００４１】
本発明の塩には、そうした塩に原子の同位体を含むものもすべて含まれる。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。
【００４２】
本発明の塩形態は、高度に結晶性であり、望ましい特性を有することが明らかとなっており、こうした望ましい特性は、例えば、結晶化及び必要に応じて再結晶化などすることによって薬物の精製を容易にし得る特性である。さらに、結晶形態は、安定性が向上している傾向を有し、薬物の製剤化時に粉砕または微粒子化することがより容易であり得る。結晶塩は、溶解性に関しても優れた特性を有する傾向を有し、明確な酸／塩基比で再現性よく製造する上でもより適していることから、経口用途ならびに静脈内用途のための液状製剤を調製することが容易となり得る。
【００４３】
本明細書で使用される「結晶」または「結晶形態」という用語は、化合物の結晶固体形態を指し、こうした結晶固体形態には、限定されないが、構成要素が単一の結晶形態または構成要素が複数の結晶形態（例えば、溶媒和物、水和物、包接物、及び共結晶を含む）が含まれる。本明細書で使用される「結晶形態」は、結晶物質のある特定の格子配置を指すことが意図される。同じ物質の異なる結晶形態は、典型的には、異なる結晶格子（例えば、単位胞）を有し、こうした結晶格子差異は、そうした結晶形態のそれぞれに特有の異なる物理特性に帰する。場合によっては、異なる格子配置は、水含量または溶媒含量が異なる。異なる結晶格子は、固体状態を特徴付ける方法（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）など）によって同定され得る。特徴付けを行うための他の方法（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸脱着測定（ＤＶＳ）、固体ＮＭＲ、及び同様のものなど）もまた、結晶形態の同定ならびに安定性及び溶媒／水含量の決定にさらに役立つ。
【００４４】
物質の結晶形態には、溶媒和（例えば、水和）形態及び非溶媒和（例えば、無水）形態の両方が含まれる。水和形態は、結晶格子に水を含む結晶形態である。水和形態は、化学量論的水和物であり得、こうした水和物では、半水和物、一水和物、二水和物などに見られるように、ある特定の水／分子比で格子に水が存在する。水和形態は、非化学量論的なものでもあり得、こうしたものでは、水含量は可変であり、外部条件（湿度など）に依存する。
【００４５】
本明細書で使用される「実質的に結晶」という用語は、本発明の塩（またはその水和物もしくは溶媒和物）の試料または調製物の重量の大部分が結晶であり、試料の残りの部分が、同じ化合物の非結晶形態（例えば、非晶質形態）であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に結晶の試料は、結晶化度が少なくとも約９５％であり（例えば、約５％が、同じ化合物の非結晶形態である）、好ましくは結晶化度が少なくとも約９６％であり（例えば、約４％が、同じ化合物の非結晶形態である）、より好ましくは結晶化度が少なくとも約９７％であり（例えば、約３％が、同じ化合物の非結晶形態である）、さらにより好ましくは結晶化度が少なくとも約９８％であり（例えば、約２％が、同じ化合物の非結晶形態である）、さらにより好ましくは結晶化度が少なくとも約９９％であり（例えば、約１％が、同じ化合物の非結晶形態である）、最も好ましくは結晶化度が約１００％である（例えば、約０％が、同じ化合物の非結晶形態である）。いくつかの実施形態では、「十分に結晶」という用語は、結晶化度が少なくとも約９９％または約１００％であることを意味する。
【００４６】
結晶形態は、最も一般的には、ＸＲＰＤによって特徴付けられる。ＸＲＰＤの反射（ピーク）パターンは、典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントであると考えられる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料調製手法、結晶サイズ分布、フィルター、試料のマウント手順、及び特定の利用装置によって大きく変動し得ることが広く知られている。場合によっては、装置の型、または設定（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか否か）によって、ピークが新たに観測され得るか、または現存ピークが消失し得る。本明細書で使用される「ピーク」という用語は、最大ピーク高／強度の少なくとも約４％の相対高／強度を有する反射を指す。さらに、装置差異及び他の因子が、２θ値に影響し得る。したがって、ピークの帰属（本明細書で報告されるものなど）は、±約０．２°（２θ）変動し得、ＸＲＰＤと関連して本明細書で使用される「実質的に」という用語は、上述の変動を包含することが意図される。
【００４７】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱的実験と関連する温度観測値は、装置、特定の設定、試料の調製などによって約±３℃変動し得る。例えば、ＤＳＣでは、観測温度が、温度変化速度、ならびに試料調製手法及び特定の利用装置に依存することになることが知られている。それ故に、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書で報告される値は、上記のように、±３℃変動し得る。したがって、図のいずれかに「実質的に」に示されるＤＳＣサーモグラムを有する本明細書に報告される結晶形態は、そのような変動を含むものと理解されたい。
【００４８】
本明細書に開示の塩及び化合物には、それらに原子の同位体を含むものがすべて含まれ得る。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。本発明の塩及び化合物には、中間体または最終化合物に原子の同位体を含むものもすべて含まれ得る。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。本発明の化合物の構成原子の１つ以上が、天然または非天然の存在比となるように、当該原子の同位体と交換されるか、または当該原子の同位体で置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子が、重水素によって交換されるか、または置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの重水素原子を含む。当該技術分野では、有機化合物に同位体を含めるための合成方法が知られている。
【００４９】
本明細書で使用される「約」という用語は、別段の指定がない限り、特定の固体形態を説明するために与えられる数値または値の範囲（例えば、特定の温度もしくは温度範囲（融解、脱水、もしくはガラス転移を説明するものなど）、質量変化（温度もしくは湿度に応じた質量変化など）、溶媒含量もしくは水含量（例えば、質量またはパーセントに関するもの）、またはピーク位置（分析（例えば、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＸＲＰＤによるもの）におけるものなど）と関連して使用される場合、そうした値または値の範囲が、当業者が合理的であると見なす程度に逸脱するが、依然として特定の固体形態を説明するものであり得ることを示す。具体的には、「約」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、記載の値または値の範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％の変動を伴うが、依然として特定の固体形態を説明するものであり得ることを示す。「約」という用語は、°（２θ）値に関して使用される場合、＋／−０．２°（２θ）を指す。
【００５０】
「医薬的に許容可能」という語句は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用する上で、化合物、材料、組成物、及び／または剤形が適しており、合理的な利益／リスク比に見合うものであることを指すために本明細書で用いられる。
【００５１】
本明細書で使用される「融点」という用語は、吸熱事象（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｅｖｅｎｔ）または吸熱事象（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍａｌ  ｅｖｅｎｔ）（例えば、ＤＳＣ実験において観測されるもの）を指す。吸熱事象は、試料が、その周囲からエネルギー（例えば、ＤＳＣ実験で見られるような熱形態のエネルギー）を吸収するプロセスまたは反応である。発熱事象は、試料がエネルギーを放出するプロセスまたは反応である。熱の吸収プロセス及び放出プロセスは、ＤＳＣによって検出され得る。いくつかの実施形態では、「融点」という用語は、特定のＤＳＣサーモグラムに現れる主要な吸熱事象を説明するために使用される。
【００５２】
本明細書で使用される「室温」という用語は、当該技術分野で理解されるものであり、一般に、反応が実施される部屋の温度とほぼ同じ温度（例えば、反応温度）を指し、こうした温度は、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度である。
【００５３】
本明細書で使用される「高温」という用語は、当該技術分野で理解されるものであり、一般に、室温を超える温度（例えば、反応温度）を指し、こうした温度は、例えば、３０℃超の温度である。
【００５４】
Ｄ−（−）−酒石酸塩
化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、Ｄ−（−）−酒石酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とＤ−（−）−酒石酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のＤ−（−）−酒石酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のＤ−（−）−酒石酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．１モル当量のＤ−（−）−酒石酸と混合される。
【００５５】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールとジクロロメタンとの１：１（ｖ／ｖ）混合物である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、少なくとも約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。例えば、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約４８時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【００５９】
Ｄ−（−）−酒石酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【００６０】
化合物１の結晶Ｄ−（−）−酒石酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、結晶Ｄ−（−）−酒石酸塩は、図２に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、約７．４°（２θ）、約１０．５°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１３．６°（２θ）、約１４．８°（２θ）、及び約１６．４°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、約７．４°（２θ）、約１０．５°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１３．６°（２θ）、約１４．８°（２θ）、及び約１６．４°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、約７．４°（２θ）、約１０．５°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１３．６°（２θ）、約１４．８°（２θ）、及び約１６．４°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、約７．４°（２θ）、約１０．５°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１３．６°（２θ）、約１４．８°（２θ）、約１６．４°（２θ）、約１８．９°（２θ）、約２１．３°（２θ）、約２２．１°（２θ）、約２２．８°（２θ）、約２５．０°（２θ）、約２５．８°（２θ）、約２６．６°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、約７．４°（２θ）、約１０．５°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１３．６°（２θ）、約１４．８°（２θ）、約１６．４°（２θ）、約１８．９°（２θ）、約２１．３°（２θ）、約２２．１°（２θ）、約２２．８°（２θ）、約２５．０°（２θ）、約２５．８°（２θ）、約２６．６°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、約７．４°（２θ）、約１０．５°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１３．６°（２θ）、約１４．８°（２θ）、約１６．４°（２θ）、約１８．９°（２θ）、約２１．３°（２θ）、約２２．１°（２θ）、約２２．８°（２θ）、約２５．０°（２θ）、約２５．８°（２θ）、約２６．６°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｄ−（−）−酒石酸塩は、約２７６℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、Ｄ−（−）−酒石酸塩は、図３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、Ｄ−（−）酒石酸塩は、図４に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、約７．４、約１０．５、約１２．９、約１３．６、約１４．８、及び約１６．４から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、約２７６℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物１のＤ−（−）−酒石酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【００７１】
Ｌ−（＋）−酒石酸塩
化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、Ｌ−（＋）−酒石酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とＬ−（＋）−酒石酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のＬ−（＋）−酒石酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のＬ−（＋）−酒石酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．１モル当量のＬ−（＋）−酒石酸と混合される。
【００７２】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールとジクロロメタンとの１：１（ｖ／ｖ）混合物である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、少なくとも約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約４８時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【００７６】
Ｌ−（＋）−酒石酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【００７７】
化合物１の結晶Ｌ−（＋）−酒石酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、結晶Ｌ−（＋）−酒石酸塩は、図６に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【００７９】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、約３．８°（２θ）、約８．５°（２θ）、約９．１°（２θ）、約１０．３°（２θ）、及び約１２．０°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、約３．８°（２θ）、約８．５°（２θ）、約９．１°（２θ）、約１０．３°（２θ）、及び約１２．０°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、約３．８°（２θ）、約８．５°（２θ）、約９．１°（２θ）、約１０．３°（２θ）、及び約１２．０°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、約３．８°（２θ）、約４．５°（２θ）、約８．５°（２θ）、約９．１°（２θ）、約１０．３°（２θ）、約１２．０°（２θ）、約１２．３°（２θ）、約１４．３°（２θ）、約１５．７°（２θ）、約１８．２°（２θ）、約１８．８°（２θ）、約２０．２°（２θ）、約２１．３°（２θ）、及び約２２．５°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、約３．８°（２θ）、約４．５°（２θ）、約８．５°（２θ）、約９．１°（２θ）、約１０．３°（２θ）、約１２．０°（２θ）、約１２．３°（２θ）、約１４．３°（２θ）、約１５．７°（２θ）、約１８．２°（２θ）、約１８．８°（２θ）、約２０．２°（２θ）、約２１．３°（２θ）、及び約２２．５°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、約３．８°（２θ）、約４．５°（２θ）、約８．５°（２θ）、約９．１°（２θ）、約１０．３°（２θ）、約１２．０°（２θ）、約１２．３°（２θ）、約１４．３°（２θ）、約１５．７°（２θ）、約１８．２°（２θ）、約１８．８°（２θ）、約２０．２°（２θ）、約２１．３°（２θ）、及び約２２．５°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｌ−（＋）−酒石酸塩は、約９０℃、約２１１℃、及び約２６６℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、吸熱ピークは、約９０℃の温度に位置する。いくつかの実施形態では、吸熱ピークは、約２１１℃の温度に位置する。いくつかの実施形態では、吸熱ピークは、約２６６℃の温度に位置する。いくつかの実施形態では、Ｌ−（＋）−酒石酸塩は、図７に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、Ｌ−（＋）−酒石酸塩は、図８に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、約３．８、約８．５、約９．１、約１０．３、及び約１２．０から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このＬ−（＋）−酒石酸塩は、約９０℃、約２１１℃、及び約２６６℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８７】
いくつかの実施形態では、化合物１のＬ−（＋）−酒石酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【００８８】
サリチル酸塩
化合物１のサリチル酸塩は、サリチル酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とサリチル酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のサリチル酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のサリチル酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２モル当量のサリチル酸と混合される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．３モル当量のサリチル酸と混合される。
【００８９】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、少なくとも約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約４８時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【００９３】
サリチル酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【００９４】
化合物１の結晶サリチル酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、結晶サリチル酸塩は、図１０に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、約１０．４°（２θ）、約１１．８°（２θ）、約１２．１°（２θ）、約１３．４°（２θ）、及び約１３．９°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、約１０．４°（２θ）、約１１．８°（２θ）、約１２．１°（２θ）、約１３．４°（２θ）、及び約１３．９°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、約１０．４°（２θ）、約１１．８°（２θ）、約１２．１°（２θ）、約１３．４°（２θ）、及び約１３．９°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、約１０．４°（２θ）、約１１．８°（２θ）、約１２．１°（２θ）、約１３．４°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１５．１°（２θ）、約１８．２°（２θ）、約２０．１°（２θ）、約２１．７°（２θ）、約２２．６°（２θ）、約２３．２°（２θ）、約２４．３°（２θ）、約２４．８°（２θ）、約２７．０°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、約１０．４°（２θ）、約１１．８°（２θ）、約１２．１°（２θ）、約１３．４°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１５．１°（２θ）、約１８．２°（２θ）、約２０．１°（２θ）、約２１．７°（２θ）、約２２．６°（２θ）、約２３．２°（２θ）、約２４．３°（２θ）、約２４．８°（２θ）、約２７．０°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、約１０．４°（２θ）、約１１．８°（２θ）、約１２．１°（２θ）、約１３．４°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１５．１°（２θ）、約１８．２°（２θ）、約２０．１°（２θ）、約２１．７°（２θ）、約２２．６°（２θ）、約２３．２°（２θ）、約２４．３°（２θ）、約２４．８°（２θ）、約２７．０°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、サリチル酸塩は、約２１２℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、サリチル酸塩は、図１１に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、サリチル酸塩は、図１２に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、約１０．４、約１１．８、約１２．１、約１３．４、及び約１３．９から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このサリチル酸塩は、約２１２℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０１０５】
塩酸塩
化合物１の塩酸塩は、塩酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１と塩酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量の塩酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量の塩酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２５当量の塩酸と混合される。
【０１０６】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、少なくとも約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約４８時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【０１１０】
塩酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【０１１１】
化合物１の結晶塩酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、結晶塩酸塩は、図１３に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、約６．８°（２θ）、約９．２°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１５．６°（２θ）、及び約１６．１°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、約６．８°（２θ）、約９．２°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１５．６°（２θ）、及び約１６．１°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、約６．８°（２θ）、約９．２°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１５．６°（２θ）、及び約１６．１°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、約４．２°（２θ）、約６．８°（２θ）、約９．２°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１５．６°（２θ）、約１６．１°（２θ）、約１７．２°（２θ）、約２１．６°（２θ）、約２２．２°（２θ）、約２３．４°（２θ）、約２４．７°（２θ）、約２６．５°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、約４．２°（２θ）、約６．８°（２θ）、約９．２°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１５．６°（２θ）、約１６．１°（２θ）、約１７．２°（２θ）、約２１．６°（２θ）、約２２．２°（２θ）、約２３．４°（２θ）、約２４．７°（２θ）、約２６．５°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、約４．２°（２θ）、約６．８°（２θ）、約９．２°（２θ）、約１２．９°（２θ）、約１５．６°（２θ）、約１６．１°（２θ）、約１７．２°（２θ）、約２１．６°（２θ）、約２２．２°（２θ）、約２３．４°（２θ）、約２４．７°（２θ）、約２６．５°（２θ）、及び約２７．４°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、塩酸塩は、約１２０℃、約１８９℃、及び約２７４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、塩酸塩は、約１２０℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、塩酸塩は、約１８９℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、塩酸塩は、約２７４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、塩酸塩は、図１４に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、塩酸塩は、図１５に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、約６．８、約９．２、約１２．９、約１５．６、及び約１６．１から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、この塩酸塩は、約１２０℃、約１８９℃、及び約２７４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０１２２】
臭化水素酸塩
化合物１の臭化水素酸塩は、臭化水素酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１と臭化水素酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量の臭化水素酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量の臭化水素酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２モル当量の臭化水素酸と混合される。
【０１２３】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約２４時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【０１２７】
臭化水素酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【０１２８】
化合物１の化合物の結晶臭化水素酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、結晶臭化水素酸塩は、図１７に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、約７．３°（２θ）、約９．３°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１４．５°（２θ）、及び約１６．１°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、約７．３°（２θ）、約９．３°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１４．５°（２θ）、及び約１６．１°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、約７．３°（２θ）、約９．３°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１４．５°（２θ）、及び約１６．１°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、約６．８°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．３°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１４．５°（２θ）、約１６．１°（２θ）、約２１．５°（２θ）、約２３．３°（２θ）、約２３．８°（２θ）、約２５．３°（２θ）、及び約２８．１°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、約６．８°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．３°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１４．５°（２θ）、約１６．１°（２θ）、約２１．５°（２θ）、約２３．３°（２θ）、約２３．８°（２θ）、約２５．３°（２θ）、及び約２８．１°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、約６．８°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．３°（２θ）、約１３．９°（２θ）、約１４．５°（２θ）、約１６．１°（２θ）、約２１．５°（２θ）、約２３．３°（２θ）、約２３．８°（２θ）、約２５．３°（２θ）、及び約２８．１°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、臭化水素酸塩は、約８４℃及び約２３５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、臭化水素酸塩は、約８４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、臭化水素酸塩は、約２３５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、臭化水素酸塩は、図１８に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、臭化水素酸塩は、図１９に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、約７．３、約９．３、約１３．９、約１４．５、及び約１６．１から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、この臭化水素酸塩は、約８４℃及び約２３５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０１３９】
フマル酸塩
化合物１のフマル酸塩は、フマル酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とフマル酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のフマル酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のフマル酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２モル当量のフマル酸と混合される。
【０１４０】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約２４時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【０１４４】
フマル酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【０１４５】
化合物１の結晶フマル酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、結晶フマル酸塩は、図２１に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、約６．３°（２θ）、約７．１°（２θ）、約７．８°（２θ）、及び約１２．７°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、約６．３°（２θ）、約７．１°（２θ）、約７．８°（２θ）、及び約１２．７°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、約６．３°（２θ）、約７．１°（２θ）、約７．８°（２θ）、及び約１２．７°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、約６．３°（２θ）、約７．１°（２θ）、約７．８°（２θ）、約１２．７°（２θ）、約１６．５°（２θ）、約１８．８°（２θ）、約２１．２°（２θ）、約２１．８°（２θ）、約２２．６°（２θ）、約２３．５°（２θ）、約２５．１°（２θ）、約２５．５°（２θ）、及び約２５．９°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、約６．３°（２θ）、約７．１°（２θ）、約７．８°（２θ）、約１２．７°（２θ）、約１６．５°（２θ）、約１８．８°（２θ）、約２１．２°（２θ）、約２１．８°（２θ）、約２２．６°（２θ）、約２３．５°（２θ）、約２５．１°（２θ）、約２５．５°（２θ）、及び約２５．９°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、約６．３°（２θ）、約７．１°（２θ）、約７．８°（２θ）、約１２．７°（２θ）、約１６．５°（２θ）、約１８．８°（２θ）、約２１．２°（２θ）、約２１．８°（２θ）、約２２．６°（２θ）、約２３．５°（２θ）、約２５．１°（２θ）、約２５．５°（２θ）、及び約２５．９°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、フマル酸塩は、約２１４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、フマル酸塩は、図２２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、フマル酸塩は、図２３に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、約６．３、約７．１、約７．８、及び約１２．７から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このフマル酸塩は、約２１４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０１５６】
リン酸塩
化合物１のリン酸塩は、リン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とリン酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のリン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のリン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２モル当量のリン酸と混合される。
【０１５７】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約２４時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【０１６１】
リン酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【０１６２】
化合物１の化合物の結晶リン酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。いくつかの実施形態では、結晶リン酸塩は、図２５に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、約３．９°（２θ）、約７．７°（２θ）、約１０．４°（２θ）、及び約１２．６°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、約３．９°（２θ）、約７．７°（２θ）、約１０．４°（２θ）、及び約１２．６°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、約３．９°（２θ）、約７．７°（２θ）、約１０．４°（２θ）、及び約１２．６°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、約３．９°（２θ）、約７．７°（２θ）、約１０．４°（２θ）、約１２．６°（２θ）、約１４．３°（２θ）、約１６．９°（２θ）、約１９．７°（２θ）、約２０．８°（２θ）、約２３．２°（２θ）、約２５．１°（２θ）、約２７．２°（２θ）、約２８．６°（２θ）、及び約３０．０°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、約３．９°（２θ）、約７．７°（２θ）、約１０．４°（２θ）、約１２．６°（２θ）、約１４．３°（２θ）、約１６．９°（２θ）、約１９．７°（２θ）、約２０．８°（２θ）、約２３．２°（２θ）、約２５．１°（２θ）、約２７．２°（２θ）、約２８．６°（２θ）、及び約３０．０°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、約３．９°（２θ）、約７．７°（２θ）、約１０．４°（２θ）、約１２．６°（２θ）、約１４．３°（２θ）、約１６．９°（２θ）、約１９．７°（２θ）、約２０．８°（２θ）、約２３．２°（２θ）、約２５．１°（２θ）、約２７．２°（２θ）、約２８．６°（２θ）、及び約３０．０°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、リン酸塩は、約２１５℃及び約２２１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、約２１５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、約２２１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、図２６に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、図２７に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、約３．９、約７．７、約１０．４、及び約１２．６から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このリン酸塩は、約２１５℃及び約２２１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０１７２】
ベンゼンスルホン酸塩
化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、ベンゼンスルホン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とベンゼンスルホン酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のベンゼンスルホン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のベンゼンスルホン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２モル当量のベンゼンスルホン酸と混合される。
【０１７３】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約２４時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【０１７７】
ベンゼンスルホン酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【０１７８】
化合物１の結晶ベンゼンスルホン酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、結晶ベンゼンスルホン酸塩は、図２９に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、約３．８°（２θ）、約６．７°（２θ）、約７．４°（２θ）、約９．８°（２θ）、約１１．０°（２θ）、及び約１３．０°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、約３．８°（２θ）、約６．７°（２θ）、約７．４°（２θ）、約９．８°（２θ）、約１１．０°（２θ）、及び約１３．０°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、約３．８°（２θ）、約６．７°（２θ）、約７．４°（２θ）、約９．８°（２θ）、約１１．０°（２θ）、及び約１３．０°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、約３．８°（２θ）、約６．７°（２θ）、約７．４°（２θ）、約９．８°（２θ）、約１１．０°（２θ）、約１３．０°（２θ）、約１３．４°（２θ）、約１５．１°（２θ）、約１６．０°（２θ）、約１６．９°（２θ）、約１９．４°（２θ）、約２０．６°（２θ）、約２１．０°（２θ）、約２２．３°（２θ）、約２３．６°（２θ）、約２５．６°（２θ）、約２６．１°（２θ）、及び約３０．１°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、約３．８°（２θ）、約６．７°（２θ）、約７．４°（２θ）、約９．８°（２θ）、約１１．０°（２θ）、約１３．０°（２θ）、約１３．４°（２θ）、約１５．１°（２θ）、約１６．０°（２θ）、約１６．９°（２θ）、約１９．４°（２θ）、約２０．６°（２θ）、約２１．０°（２θ）、約２２．３°（２θ）、約２３．６°（２θ）、約２５．６°（２θ）、約２６．１°（２θ）、及び約３０．１°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、約３．８°（２θ）、約６．７°（２θ）、約７．４°（２θ）、約９．８°（２θ）、約１１．０°（２θ）、約１３．０°（２θ）、約１３．４°（２θ）、約１５．１°（２θ）、約１６．０°（２θ）、約１６．９°（２θ）、約１９．４°（２θ）、約２０．６°（２θ）、約２１．０°（２θ）、約２２．３°（２θ）、約２３．６°（２θ）、約２５．６°（２θ）、約２６．１°（２θ）、及び約３０．１°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホン酸塩は、約１０５℃、約１９０℃、約２２２℃、及び約２４１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホン酸塩は、約１０５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホン酸塩は、約１９０℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホン酸塩は、約２２２℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホン酸塩は、約２４１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホン酸塩は、図３０に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホン酸塩は、図３１に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、約３．８、約６．７、約７．４、約９．８、約１１．０、及び約１３．０から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このベンゼンスルホン酸塩は、約１０５℃、約１９０℃、約２２２℃、及び約２４１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、化合物１のベンゼンスルホン酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０１８９】
エタンスルホン酸塩
化合物１のエタンスルホン酸塩は、エタンスルホン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とエタンスルホン酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のエタンスルホン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のエタンスルホン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２モル当量のエタンスルホン酸と混合される。
【０１９０】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、イソプロパノールを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールとイソプロパノールとの混合物である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約２４時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【０１９４】
エタンスルホン酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【０１９５】
化合物１の結晶エタンスルホン酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、結晶エタンスルホン酸塩は、図３３に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、約４．５°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．０°（２θ）、約１４．７°（２θ）、及び約１５．９°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、約４．５°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．０°（２θ）、約１４．７°（２θ）、及び約１５．９°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、約４．５°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．０°（２θ）、約１４．７°（２θ）、及び約１５．９°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、約４．５°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．０°（２θ）、約１４．７°（２θ）、約１５．９°（２θ）、約１８．０°（２θ）、約１８．９°（２θ）、約１９．４°（２θ）、約２１．４°（２θ）、約２２．１°（２θ）、約２５．３°（２θ）、約２７．７°（２θ）、及び約３１．６°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、約４．５°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．０°（２θ）、約１４．７°（２θ）、約１５．９°（２θ）、約１８．０°（２θ）、約１８．９°（２θ）、約１９．４°（２θ）、約２１．４°（２θ）、約２２．１°（２θ）、約２５．３°（２θ）、約２７．７°（２θ）、及び約３１．６°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、約４．５°（２θ）、約７．３°（２θ）、約９．０°（２θ）、約１４．７°（２θ）、約１５．９°（２θ）、約１８．０°（２θ）、約１８．９°（２θ）、約１９．４°（２θ）、約２１．４°（２θ）、約２２．１°（２θ）、約２５．３°（２θ）、約２７．７°（２θ）、及び約３１．６°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、エタンスルホン酸塩は、約２２７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、エタンスルホン酸塩は、図３４に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、エタンスルホン酸塩は、図３５に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、約４．５、約７．３、約９．０、約１４．７、及び約１５．９から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このエタンスルホン酸塩は、約２２７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、化合物１のエタンスルホン酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０２０６】
マレイン酸塩
化合物１のマレイン酸塩は、マレイン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とマレイン酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のマレイン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のマレイン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．２モル当量のマレイン酸と混合される。
【０２０７】
結晶化溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解させることが可能な任意の溶媒または溶媒混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、アルコールを含む。適切なアルコールには、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが含まれる。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、メタノールである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、約５０℃〜約８０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４０℃〜約６０℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃〜約５５℃の温度が使用される。いくつかの実施形態では、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃の温度が使用される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒は、実用的な速度で結晶化を誘導し得る温度に加熱される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１２〜約２４時間以内に完了するが、結晶化溶媒及び温度の選択に応じて時間の延長及び短縮が可能である。
【０２１１】
マレイン酸塩の沈降及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、当該塩を溶液からろ過することによって実施される。
【０２１２】
化合物１の結晶マレイン酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、結晶マレイン酸塩は、図３７に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、約６．６°（２θ）、約８．４°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１３．１°（２θ）、及び約１３．５°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、約６．６°（２θ）、約８．４°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１３．１°（２θ）、及び約１３．５°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、約６．６°（２θ）、約８．４°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１３．１°（２θ）、及び約１３．５°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、約６．６°（２θ）、約８．４°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１２．７°（２θ）、約１３．１°（２θ）、約１３．５°（２θ）、約１４．６°（２θ）、約１５．３°（２θ）、約１９．７°（２θ）、約２１．２°（２θ）、約２５．７°（２θ）、約２６．４°（２θ）、及び約２６．８°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、約６．６°（２θ）、約８．４°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１２．７°（２θ）、約１３．１°（２θ）、約１３．５°（２θ）、約１４．６°（２θ）、約１５．３°（２θ）、約１９．７°（２θ）、約２１．２°（２θ）、約２５．７°（２θ）、約２６．４°（２θ）、及び約２６．８°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、約６．６°（２θ）、約８．４°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１２．７°（２θ）、約１３．１°（２θ）、約１３．５°（２θ）、約１４．６°（２θ）、約１５．３°（２θ）、約１９．７°（２θ）、約２１．２°（２θ）、約２５．７°（２θ）、約２６．４°（２θ）、及び約２６．８°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、マレイン酸塩は、約２０５℃及び約２８０℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩は、約２０５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩は、約２８０℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩は、図３８に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩は、図３９に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、約６．６、約８．４、約８．９、約１３．１、及び約１３．５から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このマレイン酸塩は、約２０５℃及び約２８０℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０２２２】
アジピン酸塩
化合物１のアジピン酸塩は、アジピン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製され得る。例えば、結晶化溶媒において化合物１とアジピン酸（例えば、約１．０モル当量以上）とを混合することができ、得られる塩を溶液からろ過することによって当該塩を単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約２モル当量のアジピン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．５モル当量のアジピン酸と混合される。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１〜約１．２５モル当量のアジピン酸と混合される。
【０２２３】
化合物１の結晶アジピン酸塩形態は、その特有のシグネチャー（例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲに関するもの）によって同定され得る。いくつかの実施形態では、結晶アジピン酸塩は、図４０に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得る。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、約６．７°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１６．２°（２θ）、及び約１７．８°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、約６．７°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１６．２°（２θ）、及び約１７．８°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、約６．７°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１６．２°（２θ）、及び約１７．８°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、約６．７°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１６．２°（２θ）、約１７．８°（２θ）、約１９．９°（２θ）、約２１．４°（２θ）、約２２．０°（２θ）、約２２．５°（２θ）、約２３．９°（２θ）、約２４．４°（２θ）、及び約２５．６°（２θ）から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、約６．７°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１６．２°（２θ）、約１７．８°（２θ）、約１９．９°（２θ）、約２１．４°（２θ）、約２２．０°（２θ）、約２２．５°（２θ）、約２３．９°（２θ）、約２４．４°（２θ）、及び約２５．６°（２θ）から選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、約６．７°（２θ）、約８．９°（２θ）、約１６．２°（２θ）、約１７．８°（２θ）、約１９．９°（２θ）、約２１．４°（２θ）、約２２．０°（２θ）、約２２．５°（２θ）、約２３．９°（２θ）、約２４．４°（２θ）、及び約２５．６°（２θ）から選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、アジピン酸塩は、約６２℃及び約２７１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩は、約６２℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩は、約２７１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩は、図４１に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、約６．７、約８．９、約１６．２、及び約１７．８から選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、このアジピン酸塩は、約６２℃及び約２７１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は、実質的に結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、結晶である。いくつかの実施形態では、塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、塩は、溶媒和物である。
【０２３３】
使用方法
化合物１及び本明細書に記載の塩は、ＦＧＦＲ酵素の活性を阻害し得る。例えば、化合物１は、ＦＧＦＲ酵素を阻害することが必要な細胞または個体または患者における当該酵素の活性を、そうした細胞、個体、または患者に化合物１を阻害量で投与することによって阻害するために使用され得る。
【０２３４】
化合物１及びその塩は、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲリガンドの発現異常または活性異常と関連するさまざまな疾患の治療においてＦＧＦＲ阻害剤として有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物は、具体的には血管新生を阻害することによって、腫瘍の増殖阻止手段または腫瘍のアポトーシス誘導手段を提供する上で有用なものとなる。それ故に、化合物１及びその塩は、増殖性疾患（がんなど）の治療または予防において有用であることが明らかになると見込まれる。受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体を含む特定の腫瘍、または受容体型チロシンキナーゼが上方制御されている特定の腫瘍は、こうした阻害剤に対して特に感受性であり得る。
【０２３５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＦＧＦＲ介在性障害の治療が必要な患者における当該障害を治療するための方法を提供し、この方法は、化合物１の塩またはその医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２３６】
例えば、化合物１、その塩、及びそれらの固体形態は、がんの治療において有用である。がんの例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸の癌、結腸癌、直腸癌、肛門の癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、及び口の癌、頭頸部扁平上皮癌）、腎癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞癌及び非小細胞癌、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、外陰癌、食道癌、胆嚢癌、膵癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、ならびに脳癌（例えば、星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍）が挙げられる。
【０２３７】
がんのさらなる例としては、造血器悪性腫瘍が挙げられ、こうした造血器悪性腫瘍は、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物（例えば、８ｐ１１骨髄増殖性症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ならびにバーキットリンパ腫などである。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、がんの治療方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする患者に対して化合物１、その塩、及びそれらの固体形態を治療的に有効な量で投与することを含む。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、小腸の癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、外陰癌、食道癌、胆嚢癌、膵癌、甲状腺癌、皮膚癌、脳癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌である。ある特定の実施形態では、肝癌は、胆管細胞癌である。
【０２３９】
化合物１、その塩、またはそれらの固体形態を用いて治療することが可能な他のがんには、眼の腫瘍、膠芽腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が含まれる。
【０２４０】
化合物１、その塩、またはそれらの固体形態は、腫瘍転移の抑制においても有用であり得る。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、化合物１または本明細書に記載の固体形態は、アルツハイマー病、ＨＩＶ、または結核の治療に使用され得る。
【０２４２】
本明細書で使用される「８ｐ１１骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球増多症及びＦＧＦＲ１異常と関連する骨髄系／リンパ系新生物を指すことが意図される。
【０２４３】
本明細書で使用される「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指すことが意図される。いくつかの実施形態では、エクスビボの細胞は、生物（哺乳類など）から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボの細胞は、生物（哺乳類など）中の生細胞である。
【０２４４】
本明細書で使用される「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指定部分を引き合わせることを指す。例えば、ＦＧＦＲ酵素を、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１の塩）と「接触させること」は、ＦＧＦＲを有する個体または患者（ヒトなど）に対して本明細書に記載の化合物を投与すること、ならびに例えば、ＦＧＦＲ酵素を含む細胞調製物または精製調製物を含む試料に対して本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１の塩）を導入すること、を含む。
【０２４５】
本明細書で使用される「個体」または「患者」という用語は、互換的に使用され、任意の動物を指し、こうした動物には、哺乳類が含まれ、こうした哺乳類は、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類であり、最も好ましくはヒトである。
【０２４６】
本明細書で使用される「治療的に有効な量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって探求されている組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または薬物的な応答を誘発する活性化合物または医薬品の量（本明細書に開示の固体形態またはその塩のいずれかの量など）を指す。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、当業者に知られる手法を使用して決定され得る。
【０２４７】
「医薬的に許容可能」という語句は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用する上で、化合物、材料、組成物、及び／または剤形が適しており、合理的な利益／リスク比に見合うものであることを指すために本明細書で使用される。
【０２４８】
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物」という語句は、医薬的に許容可能な材料、組成物、または媒体（液体または固体の賦形剤、希釈剤、溶媒、または封入材料など）を指す。医薬品添加物または担体は、一般に、安全であり、毒性を有さず、生物学的にもその他の様式でも有害ではないものであり、こうした医薬品添加物または担体には、獣医学的な使用ならびにヒトに対する医薬的な使用向けに許容可能な医薬品添加物または担体が含まれる。１つの実施形態では、各成分は、本明細書に定義されるように「医薬的に許容可能」である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照のこと。
【０２４９】
本明細書で使用される「治療すること」または「治療」という用語は、疾患を抑制すること（例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を患っているか、または示している個体における疾患、状態、または障害を抑制すること（すなわち、病態及び／または総体症状のさらなる進行を抑止すること））を指すか、あるいは疾患を軽快させること（例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を患っているか、または示している個体における疾患、状態、または障害を軽快させること（すなわち、病態及び／または総体症状を改善させること）（疾患の重症度を低減することなど））を指す。
【０２５０】
本発明のある特定の特徴は、明確化のために、個別の実施形態と関連付けて説明されるが、単一の実施形態において組み合わせて提供されることもあり得ると理解されたい（一方で、こうした実施形態は、あたかも掛け合わせに依存する形態であるかのごとくに組み合わせることが意図される）。逆に、本発明のさまざまな特徴は、簡潔化のために、単一の実施形態と関連付けて説明されるが、別々に提供されるか、または任意の適切な部分的組み合わせにおいても提供され得る。
【０２５１】
併用療法
ＦＧＦＲと関連する疾患、障害、もしくは状態、または本明細書に記載の疾患もしくは状態を治療するために、１つ以上の追加の医薬品または治療方法（例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤もしくは他の抗がん剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤など）が、化合物１またはその塩と併用され得る。こうした薬剤は、単一の剤形において本発明の化合物と併用され得るか、またはこうした薬剤は、別の剤形として同時もしくは連続的に投与され得る。
【０２５２】
本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤（化合物１）の塩は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受ける疾患（がんなど）を治療するために、１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と併用され得る。例えば、組み合わせは、がんを治療するために、下記のキナーゼの阻害剤を１つ以上含み得る：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆ。さらに、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の塩は、ＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路と関連するキナーゼ（ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３を含む）、ならびにｍＴＯＲキナーゼなど）の阻害剤と併用され得る。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物１の塩は、疾患及び障害を治療するために、酵素またはタンパク質受容体（ＨＰＫ１、ＳＢＬＢ、ＴＵＴ４、Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＳＴＩＮＧ、ＡＬＫ２、ＬＩＮ２８、ＡＤＡＲ１、ＭＡＴ２ａ、ＲＩＯＫ１、ＨＤＡＣ８、ＷＤＲ５、ＳＭＡＲＣＡ２、及びＤＣＬＫ１など）の阻害剤の１つ以上と併用され得る。疾患及び障害の例としては、がん、感染症、炎症、及び神経変性障害が挙げられる。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物１の塩は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤と併用され得る。エピジェネティック制御因子の例としては、ブロモドメイン阻害物質、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、例えば、ボリノスタットが含まれる。
【０２５５】
がん及び他の増殖性疾患の治療については、本明細書に記載の化合物１の塩は、標的化治療剤と併用され得る。こうした標的化治療剤には、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、追加として使用される、ＪＡＫ１／２選択的及びＪＡＫ１選択的なバリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤及び広域スペクトルを有するＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０４６５及びＩＮＣＢ５４７０７）、ＰＩ３Ｋ−ガンマ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−ガンマ選択的阻害剤など）を含む）、ＭＥＫ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ（例えば、ＩＮＣＢ８１７７６））、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ＢＥＴ（ｂｒｏｍｏ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ）ファミリーのメンバーの阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤であるＩＮＣＢ５４３２９もしくはＩＮＣＢ５７６４３）、ＬＳＤ１阻害剤（ＩＮＣＢ５９８７２またはＩＮＣＢ６０００３）、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ１１５８）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤（エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ−９８６２０５）、ならびにＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブまたはルカパリブ）が含まれる。
【０２５６】
がん及び他の増殖性疾患の治療については、本明細書に記載の化合物１の塩は、化学療法剤、核内受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤と併用され得る。化合物１の塩は、医学的治療（手術または放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、密封小線源療法、及び全身性放射性同位体療法）など）とも併用され得る。適切な化学療法剤の例としては、以下のうちのいずれも挙げられる：アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネート。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物１の塩は、免疫チェックポイント阻害剤と併用され得る。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられ、こうした免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される本開示の化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と併用され得る。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子（例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる））のアゴニストの１つ以上と併用され得る。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、小分子ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、小分子ＰＤ−Ｌ１阻害剤のＩＣ５０は、米国特許公開公報第ＵＳ２０１７０１０７２１６号、同第ＵＳ２０１７０１４５０２５号、同第ＵＳ２０１７０１７４６７１号、同第ＵＳ２０１７０１７４６７９号、同第ＵＳ２０１７０３２０８７５号、同第ＵＳ２０１７０３４２０６０号、同第ＵＳ２０１７０３６２２５３号、及び同第ＵＳ２０１８００１６２６０（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によってあらゆる目的のために組み込まれる）に記載のＰＤ−Ｌ１アッセイにおいて試験すると、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、抗体医薬（４−１ＢＢに対するもの（例えばウレルマブ、ウトミルマブ）など）が含まれる。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、抗体医薬（４−１ＢＢに対するもの（例えばウレルマブ、ウトミルマブ）など）が含まれる。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、ＭＣＬＡ−１３６である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ−１４５である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ−６７５，２０６である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ３抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ−０２２である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質）である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ−９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
【０２７３】
本開示の化合物は、二重特異性抗体と併用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの１つは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と併用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ−９８６２０５、ＰＦ−０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ−７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
【０２７４】
全体を通じて記載されるように、こうした追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一の剤形もしくは連続式の剤形において本発明の化合物と併用され得るか、または別の剤形として同時もしくは連続的に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物１の塩は、疾患（がんなど）を治療するための１つ以上の薬剤と併用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、副腎皮質ステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
【０２７５】
化合物１またはその塩との併用が企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド系の逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ならびに他の抗ウイルス剤を含み得る。
【０２７６】
適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＢＣＨ−１０６５２、エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］、ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、名称は、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンである）、ＤＡＰＤ，（（−）−ベータ−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、デラビルジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）、インジナビル（ＭＫ−６３９）、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、及びＡＧ−１５４９が含まれる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、及びＹｉｓｓｕｍプロジェクト第１１６０７号が含まれる。
【０２７７】
がんの治療のために化合物１またはその塩との併用に適した薬剤には、化学療法剤、標的化がん治療、免疫療法、または放射線療法が含まれる。化合物１及びその塩は、乳癌及び他の腫瘍を治療するための抗ホルモン剤との併用において有効であり得る。適切な例は、抗エストロゲン剤（限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンを含む）、アロマターゼ阻害剤（限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含む）、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えばフルベストラント）である。前立腺癌及び他のがんの治療に使用される適切な抗ホルモン剤もまた、化合物１及びその塩と併用され得る。こうした抗ホルモン剤には、抗アンドロゲン剤（限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断剤（例えば、エンザルタミド）、ならびにアンドロゲン産生を抑制する薬剤（例えば、アビラテロン）が含まれる。
【０２７８】
化合物１及びその塩は、標的化治療に対する抵抗性が最初から存在するか、またはそうした抵抗性を獲得している患者を特に対象として、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と併用または連続使用され得る。こうした治療剤には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、またはＦｌｔ−３に対する阻害剤または抗体、ならびにがん関連融合タンパク質キナーゼ（Ｂｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋなど）に対する阻害剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害剤には、ゲフィチニブ及びエルロチニブが含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤には、限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ（ｌａｐｉｔｉｎｉｂ）、及びネラチニブが含まれる。ＥＧＦＲに対する抗体には、限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが含まれる。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と併用され得る。こうしたｃ−Ｍｅｔ阻害剤には、オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ、及びＩＮＣ−２８０が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対する薬剤には、クリゾチニブが含まれる。
【０２７９】
血管新生阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と併用すると、いくつかの腫瘍において有効であり得る。こうした血管新生阻害剤には、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤、及び他の抗血管新生阻害剤には、限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが含まれる。
【０２８０】
がんにおいては、細胞内シグナル伝達経路が頻繁に活性化されており、こうした経路の構成要素を標的とする薬剤を、受容体を標的とする薬剤と併用することで、有効性を高め、抵抗性を低減することが行われている。化合物１またはその塩と併用され得る薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
【０２８１】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤には、限定されないが、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパリシブが含まれる。ｍＴＯＲの阻害剤（ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなど）が、ＦＧＦＲ阻害剤と併用され得る。他の適切な例としては、限定されないが、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびにトラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられる。１つ以上のＪＡＫに対する阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、１つ以上のＨｓｐ９０に対する阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、１つ以上のサイクリン依存性キナーゼに対する阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、１つ以上のＨＤＡＣに対する阻害剤（例えば、パノビノスタット）、１つ以上のＰＡＲＰに対する阻害剤（例えば、オラパリブ）、及び１つ以上のプロテアソームに対する阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）もまた、化合物１またはその塩と併用され得る。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３と比較してＪＡＫ１に選択的である。
【０２８２】
化合物１またはその塩との併用に適した他の薬剤には、肺癌及び他の固形腫瘍において使用される併用化学療法（（プラチナベースの二剤併用療法）（シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ペメトレキセド）、またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））など）が含まれる。
【０２８３】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、アルキル化剤（限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、及びトリアゼンを含む）が含まれ、こうしたアルキル化剤は、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどである。
【０２８４】
化合物１またはその塩との併用に適した他の薬剤には、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（任意選択で他の化学療法剤（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなど）と併用される）；「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」（ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンからなる）；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが含まれる。化合物１は、免疫療法剤とも併用することができ、こうした免疫療法剤には、サイトカイン（インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）が含まれる。
【０２８５】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、代謝拮抗剤（限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）が含まれ、こうした代謝拮抗剤は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどである。
【０２８６】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、ある特定の天然物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）がさらに含まれ、こうした天然物及びその誘導体は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、及びテニポシドなどである。
【０２８７】
他の細胞傷害性剤には、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が含まれる。
【０２８８】
エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）、生物学的応答調節剤、増殖阻害剤、抗ホルモン治療剤、ロイコボリン、テガフール、ならびに造血成長因子などの細胞傷害性剤も適する。
【０２８９】
他の抗がん剤（複数可）には、抗体医薬が含まれ、こうした抗体医薬は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、共刺激分子に対する抗体（ＣＴＬＡ−４抗体、４−１ＢＢ抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、及びＰＤ−１抗体など）、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体などである。
【０２９０】
他の抗がん剤には、免疫細胞の遊走を遮断するもの（ケモカイン受容体（ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストなど）も含まれる。
【０２９１】
他の抗がん剤には、免疫系を増強するもの（アジュバント、またはＴ細胞の養子移入など）も含まれる。
【０２９２】
抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組換えウイルスが含まれる。
【０２９３】
こうした化学療法剤のほとんどについて、安全かつ有効に投与するための方法が当業者に知られている。さらに、そうしたものの投与については、標準的な文献にも記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与については、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、当該文献の開示内容は、その全体が示されるのと同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２９４】
製剤、剤形、及び投与
本明細書に記載の本発明の塩は、医薬品として利用される場合、医薬組成物（本明細書に記載の化合物１の塩と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体と、の組み合わせを指す）の形態で投与され得る。こうした組成物は、医薬分野でよく知られる様式で調製することができ、望まれる治療が局所治療または全身治療であるかどうか、及び治療対象領域に応じて、さまざまな投与経路で投与することができる。投与は、局所投与（経眼投与、及び粘膜に対する投与（鼻腔内送達、膣内送達、及び直腸内送達を含む）を含む）、肺内投与（例えば、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送による投与（噴霧器によるものを含む）、気管内投与、鼻腔内投与、皮下投与、及び経皮投与）、点眼、経口投与、または非経口投与であり得る。経眼送達のための方法には、局所投与（点眼）、結膜下注射、眼周囲注射、もしくは硝子体内注射、または結膜嚢に外科的に留置されたバルーンカテーテルもしくは眼内挿入物による導入が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内への注射もしくは注入、または頭蓋内（例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内）への投与が含まれる。非経口投与は、単回のボーラス用量の形態のものであり得るか、または例えば、連続注入ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮吸収パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。通常の医薬的な担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤、及び同様のものが必要であるか、または望ましくあり得る。
【０２９５】
本開示は、１つ以上の医薬的に許容可能な担体と併せて、化合物１の塩を活性成分として含む医薬組成物も含む。本明細書に記載の組成物の調製においては、活性成分は、典型的には、医薬品添加物と混合されるか、医薬品添加物によって希釈されるか、またはそのような担体内に、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態で封入される。医薬品添加物が希釈剤として働く場合、そうした医薬品添加物は、固体材料、半固体材料、または液体材料であり得、こうした材料は、活性成分の媒体、担体、または媒介物として働く。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてのもの、または液体媒体におけるもの）、軟膏（例えば、活性化合物を最大で１０重量％含むもの）、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態をとり得る。
【０２９６】
製剤の調製においては、活性化合物は、粉砕して適切な粒度にしてから他の成分と混合され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、そうした活性化合物は、２００メッシュ未満の粒度に粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粉砕によって粒度を調整することで（例えば、約４０メッシュ）、そうした活性化合物を製剤中で実質的に均一に分布させることができる。
【０２９７】
適切な医薬品添加物の例のいくつかとしては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなど）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤（ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、甘味剤、ならびに香味剤を追加で含み得る。本明細書に記載の組成物は、当該技術分野で知られる手順を用いることによって患者に投与された後、活性成分の放出が迅速化、持続、または遅延するように製剤化され得る。
【０２９８】
組成物は、単位剤形において製剤化することができ、各用量は、活性成分を約５〜約１００ｍｇ含み、より通常は約１０〜約３０ｍｇ含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単位用量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬品添加物と結び付いた状態で、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。
【０２９９】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得、一般に、医薬的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療されるべき状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度、ならびに同様のものを含めて、関連する状況に応じて医師によって決定されることになることが理解されよう。
【０３００】
固体組成物（錠剤など）の調製については、主要活性成分を医薬品添加物と混合することで、化合物１の塩の均一混合物を含む固体の製剤化前組成物が形成される。こうした製剤化前組成物が均一と称される場合、典型的には、等しく有効な単位剤形（錠剤、丸剤、及びカプセルなど）へと組成物を容易に細分割することが可能なように組成物全体にわたって活性成分が均等に分散している。次に、この製剤化前固体は、上記の型の単位剤形（例えば、本開示の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含むもの）へと細分割される。
【０３０１】
本開示の錠剤または丸剤は、コートするか、またはその他の様式の処理を施すことで、作用延長という利点が得られる剤形となり得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分及び外部用量成分を含み得、外部用量成分は、内部用量成分を包む外被膜の形態をとる。これら２つの成分は、胃における崩壊に抵抗するように働くと共に、内部成分がそのままの状態で十二指腸に届くことを可能にするか、または内部成分の放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって分離され得る。そのような腸溶層または腸溶コーティングには、さまざまな材料を使用することができ、そのような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物が含まれる。
【０３０２】
本明細書に記載の化合物１の塩、または組成物が経口投与または注射投与のために組み込まれ得る液体形態には、水性溶液、適切に香味付けされたシロップ、水性懸濁液または油性懸濁液、及び食用油（綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油など）で香味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬媒体が含まれる。
【０３０３】
吸入または吹送のための組成物には、医薬的に許容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒またはそれらの混合物における溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体組成物または固体組成物は、前述の適切な医薬的に許容可能な医薬品添加物を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所作用または全身作用を得るために経口経路または経鼻呼吸器経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧装置から噴霧溶液が直接的に呼吸吸入され得るか、またはフェイスマスクテントもしくは間欠陽圧呼吸器に噴霧装置が取り付けられ得る。溶液組成物、懸濁液組成物、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口的または経鼻的に投与され得る。
【０３０４】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的（予防または治療など）、患者の状態、投与の様式、及び同様のものによって変わることになる。治療用途では、既に疾患を患っている患者に対して、そうした疾患及びその合併症の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に抑止する上で十分な量で組成物が投与され得る。有効用量は、治療される病状、ならびに複数の因子（疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態、ならびに同様のものなど）に応じた担当医師の判断に依存することになる。
【０３０５】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態をとり得る。こうした組成物は、通常の滅菌手法によって滅菌され得るか、またはろ過滅菌され得る。水性溶液は、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥調製物は、滅菌水性担体と混合してから投与される。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１であり、より好ましくは５〜９であり、最も好ましくは７〜８とされる。前述の医薬品添加物、担体、または安定剤の使用によっては、結果的に医薬塩が形成されることになることが理解されよう。
【０３０６】
化合物１の塩の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変わり得る。医薬組成物における化合物１の塩の割合または濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めて、いくつかの因子によって変わり得る。例えば、化合物１の塩は、非経口投与向けに、化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含む水性の生理学的緩衝液において提供され得る。典型的な用量範囲のいくつかは、約１μｇ／体重ｋｇ／日〜約１ｇ／体重ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。用量は、疾患または障害の型及び進行度、特定の患者の総体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効力、医薬品添加物の製剤、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量反応曲線から外挿され得る。
【０３０７】
化合物１の塩は、任意の医薬品（抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、及び同様のものなど）を含み得る１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化されることもあり得る。
【実施例】
【０３０８】
実施例１
実験方法
以下の実験では、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）装置で粉末Ｘ線回折分析を実施した。ＸＲＰＤの一般的な実験方法は、以下の通りである：（１）銅をＸ線源としてＸ線照射を実施（波長１．０５４０５６Å、Ｋβフィルター使用）（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、及び（３）無反射試料ホルダー上に試料粉末を散布。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は、以下の通りである：開始角度３°；終了角度４５°；サンプリング０．０２°；走査速度２°／分
【０３０９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｍｏｄｅｌ  Ｑ２００（オートサンプラー付き）で実施した。ＤＳＣ装置条件は、以下の通りである：１０℃／分で３０〜３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びフタ；窒素ガス流量５０ｍＬ／分。
【０３１０】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００で実施した。ＴＧＡの一般的な実験条件は、以下の通りである：昇温範囲２０℃〜６００℃（２０℃／分）；窒素パージ（ガス流量４０ｍＬ／分で実施し、このパージ流量で天秤側も実施）；試料パージ流量６０ｍＬ／分；白金試料パン。
【０３１１】
実施例２
Ｄ−（−）−酒石酸塩の調製
メタノールとジクロロメタンとの１：１（ｖ／ｖ）混合物（２．４ｍＬ）中に化合物１（９４．５５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対してＤ−（−）−酒石酸（３２．５５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．１２当量）を添加した。この反応混合物を攪拌すると粘性スラリーが得られた。このスラリーを５０℃で１．５時間攪拌した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。このスラリーをろ過し、固体を減圧下、３６〜４０℃で一晩（１６時間）乾燥させることで、化合物１  Ｄ−（−）−酒石酸塩（１０４．６ｍｇ、収率８４％）を得た。
【０３１２】
化合物１とＤ−（−）−酒石酸との化学量論比を１Ｈ  ＮＭＲ（図１）によって１：１と決定した。化合物１  Ｄ−（−）−酒石酸塩の結晶化度をＸＲＰＤ（図２）によって確認し、ＤＳＣ（図３）及びＴＧＡ（図４）によってさらに裏付けた。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このＤ−（−）−酒石酸塩は、約２７６℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表１】
2021523118.tif 000004
【０３１３】
実施例３
Ｌ−（＋）−酒石酸塩の調製
メタノールとジクロロメタンとの１：１混合物（２．４ｍＬ）中に化合物１（８５．０１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対してＬ−（−）−酒石酸（３２．８５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。この反応混合物を攪拌するとスラリーが得られた。このスラリーを５０℃で５０分間攪拌した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。このスラリーをろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、減圧下、３６〜４０℃で一晩（１６時間）乾燥させることで、化合物１  Ｌ−（−）−酒石酸塩（１０４．６ｍｇ、収率８４％）を得た。
【０３１４】
化合物１とＬ−（＋）−酒石酸との化学量論比を１Ｈ  ＮＭＲ（図５）によって１：１と決定した。化合物１  Ｌ−（＋）−酒石酸塩の結晶化度をＸＲＰＤ（図６）によって確認し、ＤＳＣ（図７）によってさらに裏付けた。この塩のＴＧＡは、図８に示される。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このＬ−（＋）−酒石酸塩は、約９０℃、約２１１℃、及び約２６６℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表２】
2021523118.tif 000005
【０３１５】
実施例４
サリチル酸塩の調製
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）の混合物中に化合物１（９４．４２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を含む溶液に対してサリチル酸（３３．８、０．２４５ｍｍｏｌ、１．２６当量）を添加した。この反応混合物を攪拌すると清澄な溶液が得られた。この溶液を蒸発させてジクロロメタンを除去するとスラリーが得られた。このスラリーを５０℃で５０分間攪拌した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。このスラリーをろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。この固体を減圧下、３６〜４０℃で一晩（１６時間）乾燥させることで、化合物１  サリチル酸塩（１１１．７ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０３１６】
化合物１とサリチル酸との化学量論比を１Ｈ  ＮＭＲ（図９）によって１：１と決定した。化合物１  サリチル酸塩の結晶化度をＸＲＰＤ（図１０）によって確認し、ＤＳＣ（図１１）によってさらに裏付けた。このサリチル酸塩のＴＧＡは、図１２に示される。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このサリチル酸塩は、約２１２℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表３−１】
2021523118.tif 000006
【表３−２】
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【０３１７】
実施例５
塩酸塩の調製
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）との混合物中に化合物１（９４．４９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して塩酸（０．２５ｍＬ、２−プロパノール／水中１Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。この反応混合物を攪拌すると清澄な溶液が得られた。この溶液を蒸発させてジクロロメタンを除去するとスラリーが得られた。このスラリーを５０℃で５０分間攪拌した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。このスラリーをろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。この固体を減圧下、３６〜４０℃で一晩（１６時間）乾燥させることで、化合物１  塩酸塩（８８．２ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０３１８】
化合物１  塩酸塩の結晶化度をＸＲＰＤ（図１３）によって確認し、ＤＳＣ（図１４）によってさらに裏付けた。図１５は、ＴＧＡの結果を示す。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。この塩酸塩は、約１２０℃、約１８９℃、及び約２７４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表４】
2021523118.tif 000008
【０３１９】
実施例６
臭化水素酸塩の調製
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）との混合物中に化合物１（０．３ｇ）を含む溶液に対して臭化水素酸（水中４８％、０．０８４ｍＬ、１．２当量）を添加した。この反応液を５０℃に加熱し、蒸留によってジクロロメタンを除去した。この混合物を５０℃で約１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、さらに１．５時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下、４０℃で一晩乾燥させることで、化合物１  臭化水素酸塩（０．３２ｇ、収率９１．４％）を得た。
【０３２０】
図１６は、化合物１  臭化水素酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。化合物１  臭化水素酸塩の結晶化度をＸＲＰＤ（図１７）によって確認した。図１８は、化合物１  臭化水素酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。図１９は、化合物１  臭化水素酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。ＸＲＰＤ及びＤＳＣによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。この臭化水素酸塩は、約８４℃及び約２３５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表５】
2021523118.tif 000009
【０３２１】
実施例７
フマル酸塩の調製
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）との混合物中に化合物１（０．３ｇ）を含む溶液に対してフマル酸（．０８６ｇ、１．２当量）を添加した。この反応液を５０℃に加熱し、蒸留してジクロロメタンを除去した。この混合物を５０℃で約１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、さらに１．５時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下、４０℃で一晩乾燥させることで、化合物１  フマル酸塩（０．３４ｇ、収率９１．６％）を得た。
【０３２２】
図２０は、化合物１  フマル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。図２１は、化合物１  フマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。図２２は、化合物１  フマル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。図２３は、化合物１  フマル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。ＸＲＰＤ及びＤＳＣによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このフマル酸塩は、約２１４℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表６】
2021523118.tif 000010
【０３２３】
実施例８
リン酸塩の調製
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）との混合物中に化合物１（０．３ｇ）を含む溶液に対してリン酸（水中８５％、０．０５１ｍＬ、１．２当量）を添加した。この反応液を５０℃に加熱し、蒸留してジクロロメタンを除去した。この混合物を５０℃で約１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、さらに１．５時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下、４０℃で一晩乾燥させることで、化合物１  リン酸塩（０．３５ｇ、収率９７．２％）を得た。
【０３２４】
図２４は、化合物１  リン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。図２５は、化合物１  リン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。図２６は、化合物１  リン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。図２７は、化合物１  リン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。ＸＲＰＤ及びＤＳＣによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このリン酸塩は、約２１５℃及び約２２１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表７】
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【０３２５】
実施例９
ベンゼンスルホン酸塩の調製
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）との混合物中に化合物１（０．３ｇ）を含む溶液に対してベンゼンスルホン酸（９４％、０．１２４ｇ、１．２当量）を添加した。この反応液を５０℃に加熱し、蒸留してジクロロメタンを除去した。この混合物を５０℃で約１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、さらに１．５時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下、４０℃で一晩乾燥させることで、化合物１  ベンゼンスルホン酸塩（０．２８ｇ、収率７０．５％）を得た。
【０３２６】
図２８は、化合物１  ベンゼンスルホン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。図２９は、化合物１  ベンゼンスルホン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。図３０は、化合物１  ベンゼンスルホン酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。図３１は、化合物１  ベンゼンスルホン酸塩の固体形態のＴＧＡサーモグラムを示す。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このベンゼンスルホン酸塩は、約１０５℃、約１９０℃、約２２２℃、及び約２４１℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表８】
2021523118.tif 000012
【０３２７】
実施例１０
エタンスルホン酸塩の調製
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）との混合物中に化合物１（０．３ｇ）を含む溶液に対してエタンスルホン酸（９５％、０．０６３ｍＬ、１．２当量）を添加した。この反応液を５０℃に加熱し、蒸留してジクロロメタンを除去した。イソプロピルアルコール（３ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で約１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、さらに１．５時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下、４０℃で一晩乾燥させることで、化合物１  エタンスルホン酸塩（０．２７ｇ、収率７３．４％）を得た。
【０３２８】
図３２は、化合物１  エタンスルホン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。図３３は、化合物１  エタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。図３４は、化合物１  エタンスルホン酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。図３５は、化合物１  エタンスルホン酸塩の固体形態のＴＧＡサーモグラムを示す。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このエタンスルホン酸塩は、約２２７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表９】
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【０３２９】
実施例１１
マレイン酸塩の調製
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）との混合物中に化合物１（０．３ｇ）を含む溶液に対してマレイン酸（０．０８６ｇ、１．２当量）を添加した。この反応液を５０℃に加熱し、蒸留してジクロロメタンを除去した。この混合物を５０℃で約１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、さらに１．５時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下、４０℃で一晩乾燥させることで、化合物１  マレイン酸塩（０．３８ｇ、収率１０２．７％［生成物は、残留溶媒を含み得る］）を得た。
【０３３０】
図３６は、化合物１  マレイン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲを示す。図３７は、化合物１  マレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。図３８は、化合物１  マレイン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。図３９は、化合物１  マレイン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによる特徴付けを含めて、この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。このマレイン酸塩は、約２０５℃及び約２８０℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【表１０】
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【０３３１】
実施例１２
アジピン酸塩の調製
化合物１をアジピン酸と反応させることで、対応するアジピン酸塩を得た。この生成物に関して収集した分析データは、実施例１に記載のように得た。図２６は、化合物１  アジピン酸塩の固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。図２７は、化合物１  アジピン酸塩の固体形態のＤＳＣサーモグラムを示す。
【表１１】
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【０３３２】
実施例Ａ
ＦＧＦＲ酵素アッセイ
ＦＲＥＴ測定を使用してペプチドリン酸化を測定することで生成物の形成を検出する酵素アッセイにおいて化合物１の阻害剤効力を測定した。化合物１をＤＭＳＯで段階希釈し、０．５μＬ体積を３８４ウェルプレートのウェルに移した。ＦＧＦＲ３については、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）で希釈したＦＧＦＲ３酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をプレートに１０μＬ体積添加し、事前に５〜１０分インキュベートした。適切な対照（酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素）をプレートに含めた。ビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号：１）及びＡＴＰ（最終濃度は、それぞれ５００ｎＭ及び１４０μＭ）をアッセイ緩衝液中に含む溶液をウェルに１０μＬ添加することによってアッセイを開始した。プレートを２５℃で１時間インキュベートした。反応停止溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．８；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｅｕ−抗体ＰＹ２０（３．７５ｎＭ）及びＡＰＣ−ストレプトアビジン（１８０ｎＭ））を含む３０ｍＭのＥＤＴＡ）を１０μＬ／ウェルで添加することによって反応を停止させた。プレートを約１時間平衡化させた後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）でウェルのスキャンを行った。
【０３３３】
ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ２の測定については、酵素濃度及びＡＴＰ濃度に変更を加えて（ＦＧＦＲ１については、それぞれ０．０２ｎＭ及び２１０μＭに変更し、ＦＧＦＲ２については、それぞれ０．０１ｎＭ及び１００μＭに変更した）同等条件下で実施した。これらの酵素は、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。
【０３３４】
データの解析には、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ３を使用した。ＩＣ５０値は、可変勾配を有するシグモイド用量反応に対する方程式にデータをフィッティングすることによって導き出した。Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ勾配））（式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは反応である）。ＩＣ５０が１μＭ以下である化合物は活性を有すると考えられる。
【０３３５】
本発明の化合物１は、上記のアッセイによれば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３のうちの１つ以上の阻害剤であることが明らかとなった。ＩＣ５０は、以下の表１２に示される。「＋」記号は、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満であることを示し、「＋＋」記号は、ＩＣ５０が１００〜５００ｎＭであることを示す。
【表１２】
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【０３３６】
実施例Ｂ
ＦＧＦＲ細胞増殖／生存アッセイ
ＦＧＦＲシグナル伝達に生存を依存する細胞の増殖を例示化合物が阻害する能力を、生死判別アッセイを使用して測定した。全長ヒトＦＧＦＲ３をコードするプラスミドをマウスのプロＢ  Ｂａ／Ｆ３細胞（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎから入手した）に安定的にトランスフェクトすることによって、ヒトＦＧＦＲ３を過剰発現する組換え細胞株を創出した。ピューロマイシン耐性を有し、ヘパリン及びＦＧＦ１の存在下で増殖する細胞を連続的に選択した。単一の細胞クローンを単離し、ＦＧＦＲ３の機能的発現を特徴付けた。このＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３クローンが細胞増殖アッセイに使用され、化合物は、それが細胞の増殖／生存を阻害する能力についてスクリーニングされる。このＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３細胞は、２％のＦＢＳ、２０μｇ／ｍＬのヘパリン、及び５ｎｇ／ｍＬのＦＧＦ１を含むＲＰＭＩ１６４０培地を含む９６ウェルの黒色細胞培養プレートに３５００個細胞／ウェルで播種される。段階希釈（５ｍＭのＤＳＭＯ溶液から血清非含有培地で希釈した）した１０×濃度の化合物１０μＬを、最終体積が１００μＬ／ウェルとなるように用いて細胞を処理した。７２時間のインキュベートの後、細胞のＡＴＰレベルを測定するＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が各ウェルに１００μＬ添加される。振とうしながら２０分間インキュベートした後、プレートリーダーで発光の読み取りが行われる。発光の読み取り値は、ＤＭＳＯ処理対照ウェルに対する阻害パーセントに変換され、可変勾配を有するシグモイド用量反応に対する方程式にデータをフィッティングすることによってＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値が計算される。ＩＣ５０が１０μＭ以下である化合物は活性を有すると考えられる。さまざまな腫瘍型を代表する細胞株（ＫＭＳ−１１（多発性骨髄腫、ＦＧＦＲ３転座）、ＲＴ１１２（膀胱癌、ＦＧＦＲ３過剰発現）、ＫａｔｏＩＩＩ（胃癌、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅）、及びＨ−１５８１（肺、ＦＧＦＲ１遺伝子増幅）を含む）が、同様の増殖アッセイにおいて使用される。いくつかの実験では、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏの代わりにＭＴＳ試薬（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））が最終濃度３３３μｇ／ｍＬで添加され、プレートリーダーで４９０／６５０ｎｍでの読み取りが行われる。ＩＣ５０が５μＭ以下の化合物は活性を有すると考えられる。
【０３３７】
実験Ｃ
細胞ベースのＦＧＦＲリン酸化アッセイ
関連細胞株（Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３がん細胞株、ＫＭＳ−１１がん細胞株、ＲＴ１１２がん細胞株、ＫａｔｏＩＩＩがん細胞株、Ｈ−１５８１がん細胞株、及びＨＵＶＥＣ細胞株）におけるＦＧＦＲリン酸化に対する化合物の阻害作用を、ＦＧＦＲリン酸化に特異的な免疫測定法を使用して評価することができる。ＦＧＦ１を含まない低血清濃度（０．５％）培地において細胞株に応じて４〜１８時間、細胞が飢餓条件下に置かれた後、個々の阻害剤をさまざまな濃度で用いて細胞が１〜４時間処理される。いくつかの細胞株（Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３及びＫＭＳ−１１など）については、ヘパリン（２０μｇ／ｍＬ）及びＦＧＦ１（１０ｎｇ／ｍＬ）で細胞が１０分間刺激される。プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、アプロチニン（２μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（２μｇ／ｍＬ）、ペプスタチンＡ（２μｇ／ｍＬ）、及びフッ化フェニルメチルスルホニル（１ｍＭ）］を含む溶解緩衝液において４℃でのインキュベートを行うことによって全細胞タンパク質抽出物が調製される。タンパク質抽出物は、１４，０００×ｇで１０分間遠心分離することによって細胞残屑を除去して清澄化され、ＢＣＡ（ビシンコニン酸）マイクロプレートアッセイ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化される。
【０３３８】
タンパク質抽出物におけるＦＧＦＲ受容体のリン酸化は、免疫測定法（ウエスタンブロット、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、またはビーズベースの免疫測定法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）を含む）を使用して決定した。リン酸化ＦＧＦＲ２の検出については、市販のＥＬＩＳＡキット（ＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ  Ｒ２α  ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））を使用することができる。このアッセイについては、ＦＢＳが０．２％添加されたイスコフ培地に含めたＫａｔｏＩＩＩ細胞が９６ウェル平底組織培養処理済プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に蒔かれ（５０，０００個細胞／ウェル／１００μＬ）、一定濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で４時間インキュベートされる。このアッセイの停止は、冷却ＰＢＳを２００μＬ添加し、遠心分離することによって行われる。洗浄された細胞は、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、番号５３５１４０）及びＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、番号Ｐ７６２６）を含む細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号９８０３）において濡れた氷の上で３０分間溶解される。細胞可溶化液は、ＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ  Ｒ２α  ＥＬＩＳＡアッセイキットを用いて一定分量を試験するまで−８０℃で凍結した。データの解析には、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ３を使用した。ＩＣ５０値は、可変勾配を有するシグモイド用量反応に対する方程式にデータをフィッティングすることによって導き出した。
【０３３９】
リン酸化ＦＧＦＲ３の検出については、ビーズベースの免疫測定法を開発した。抗ヒトＦＧＦＲ３マウスｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＭＡＢ７６６１）をＬｕｍｉｎｅｘ  ＭＡＧｐｌｅｘマイクロスフェア（ビーズリージョン２０）に結合させ、捕捉抗体として使用した。ＲＴ−１１２細胞をマルチウェル組織培養プレートに播種し、７０％コンフルエンスになるまで培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＦＢＳを０．５％含むＲＰＭＩにおいて１８時間、飢餓条件下に置いた。段階希釈した１０×濃度の化合物１０μＬを用いて、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で細胞を１時間処理してから、１０ｎｇ／ｍＬのヒトＦＧＦ１及び２０μｇ／ｍＬのヘパリンを用いて細胞を１０分間刺激した。細胞を冷却ＰＢＳで洗浄し、Ｃｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて溶解させ、遠心分離した。清澄化した上清を分析まで−８０℃で凍結した。
【０３４０】
このアッセイについては、細胞可溶化液がアッセイ希釈液で１：１０希釈され、９６ウェルフィルタープレートにおいて捕捉抗体結合ビーズと共にプレート振とう機上で、室温で２時間インキュベートされる。真空マニホールドを使用してプレートが３回洗浄され、抗ホスホ−ＦＧＦ  Ｒ１−４（Ｙ６５３／Ｙ６５４）ウサギポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  カタログ番号ＡＦ３２８５）と共に振とうしながら室温で１時間インキュベートされる。プレートが３回洗浄される。希釈されたレポーター抗体（ヤギ抗ウサギ−ＲＰＥ結合型抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号ＬＨＢ０００２））が添加され、振とうしながら３０分間インキュベートされる。プレートが３回洗浄される。洗浄緩衝液において振とうしながらビーズが室温で５分間懸濁された後、試料当たり５０のイベントを数えるように設定されたＬｕｍｉｎｅｘ  ２００装置（ゲート設定７５００〜１３５００）で読み取られる。データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として示される。化合物で処理した試料に由来するＭＦＩを、ＤＭＳＯ対照に由来するＭＦＩ値によって割ることで阻害パーセントが決定され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値が計算される。ＩＣ５０が１μＭ以下である化合物は活性を有すると考えられる。
【０３４１】
実施例Ｄ
細胞ベースのＦＧＦＲシグナル伝達アッセイ
ＦＧＦＲが活性化されるとＥｒｋタンパク質がリン酸化される。製造者のプロトコールに従ってＣｅｌｌｕ’Ｅｒｋ  ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイ（ＣｉｓＢｉｏ）を使用してｐＥｒｋの検出が監視される。ＦＢＳを０．２５％含むＲＰＭＩ培地を含む９６ウェルプレートにＫＭＳ−１１細胞が４０，０００個細胞／ウェルで播種され、飢餓条件下に２日間置かれる。この培地が吸引除去され、段階希釈（５ｍＭのＤＳＭＯ溶液から血清非含有培地で希釈した）した１×濃度の化合物３０μＬを、最終体積が３０μＬ／ウェルとなるように用いて細胞が処理され、室温で４５分間インキュベートされる。ヘパリン（１００μｇ／ｍＬ）及びＦＧＦ１（５０ｎｇ／ｍＬ）を含む１０μＬ溶液を各ウェルに添加することによって細胞が刺激され、室温で１０分間インキュベートされる。溶解後、一定分量の細胞抽出物が３８４ウェル低容量プレートに移され、検出試薬が４μＬ添加された後、室温で３分間インキュベートされる。ＨＴＲＦの設定を行ったＰｈｅｒａＳｔａｒ装置でのプレートの読み取りが行われる。正規化された蛍光読み取り値が、ＤＭＳＯ処理対照ウェルに対する阻害パーセントに変換され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値が計算される。ＩＣ５０が１μＭ以下である化合物は活性を有すると考えられる。
【０３４２】
実施例Ｅ
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
黒色の３８４ウェルポリスチレンプレートにおいて４０μＬの酵素反応が２５℃で１時間行われる。試験化合物を含むＤＭＳＯ（０．８μＬ）がウェルに添加される。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、０．５μＭのビオチン標識ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号１）、１ｍＭのＡＴＰ、及び０．１ｎＭの酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号１４−６３０）を含む。反応停止は、２２５ｎＭのＬＡＮＣＥ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ（登録商標）ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＣＲ１３０−１００）及び４．５ｎＭのＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン（ＰＹ２０）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＡＤ００６７）を含む停止緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ＝７．８）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、４５ｍＭのＥＤＴＡ）を２０μＬ添加することによって行われる。室温での２０分間のインキュベート後、ＰｈｅｒａＳｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）でプレートの読み取りが行われる。可変勾配を有するシグモイド用量反応に対する方程式にデータをフィッティングすることによってＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してＩＣ５０値が計算できる。ＩＣ５０が１μＭ以下である化合物は活性を有すると考えられる。
【０３４３】
前述の説明から、本明細書に記載のものに加えて、本発明のさまざまな改変が当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。特許、特許出願、及び刊行物をすべて含めて、本出願で引用される参考文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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