(57)【要約】本発明は、式Ｘの化合物などのＨＰＫ−１阻害剤を提供し、前記ＨＰＫ−１阻害剤を含む薬学的組成物と、例えばがんを治療するためにＨＰＫ−１阻害剤を用いる方法と、このようなＨＰＫ−１阻害剤や新規の合成中間体を調製する方法とも提供する。2021519827.tif 000846式Ｘ
2021519827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘ
2021519827.tif 000753
式Ｘ
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
ただし、
ＡはＮまたはＣＨであり、
Ａｒは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは任意に置換さ
れた５または６員ヘテロアリールであり、前記５または６員ヘテロアリールはＯ、Ｓおよ
びＮから独立して選択される１〜４（１、２、３または４）個の環ヘテロ原子を含み、
Ｌは式Ｊ１−Ｊ２−Ｊ３のリンカーであり、ただし、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のそれぞれは
独立に、ｎｕｌｌ（存在しない）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、および任意に
置換されたＣ１−４アルキレンであり、ただし、ＬはＯ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｓ、Ｎ−Ｓ、
Ｏ−ＳまたはＮ−Ｎ結合を含有せず、且つせいぜいＪ１、Ｊ２およびＪ３の一つはＳＯ、
ＳＯ２またはＣ＝Ｏであることを条件とし、
Ｃｙ１は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは任意に置換
されたフェニルまたは任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、前記５また
は６員ヘテロアリールはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４（例えば、１、２
、３または４）個の環ヘテロ原子を含む、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ａｒは任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６員ヘテロアリールで
ある、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａｒは任意に置換されたチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ただし、適用する場合に
、二つの隣り合う置換基は任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
またはヘテロアリール環を形成してよい、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許
容可能な塩。
【請求項５】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルは、一つ以上（例えば、原子価が許す場合に１〜３個
）の置換基で任意に置換され、前記一つ以上の置換基はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００、−
ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０３、−ＮＲ１０１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０３、
−ＮＲ１０１−ＳＯ２−Ｒ１０４、−ＳＯ２−Ｒ１０４、−ＮＲ１０１−ＰＯＲ１０５Ｒ
１０６、−ＰＯＲ１０５Ｒ１０６、−ＳＲ１０７、ハロゲンおよび−ＣＮから独立して選
択され、
ただし、各Ｒ１００は、水素、酸素保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１０１またはＲ１０２は、水素、窒素保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され
、
各Ｒ１０３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００および−ＮＲ１０１Ｒ１０２から独立
して選択され、
各Ｒ１０４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００および−ＮＲ１０１Ｒ１０２から独立
して選択され、
各Ｒ１０５またはＲ１０６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００および−ＮＲ１０１Ｒ
１０２から独立して選択され、
各Ｒ１０７は、水素、チオール保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
リールおよびヘテロアリールのそれぞれは、例えば、一つ以上（例えば、原子価が許す場
合に１〜５個）の置換基で任意に置換され、前記一つ以上の置換基はそれぞれ、１）Ｃ１
−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、２）ハロゲン、３）&#8211;ＯＨまたは保
護されたＯＨ、４）任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、５）−ＮＨ２または保護され
たＮＨ２、６）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）（ただし、前記アルキル
は任意に置換され）、７）任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、８）任意に置換さ
れたフェニル、９）任意に置換された５または６員ヘテロアリール、および１０）任意に
置換された４〜８員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記Ｃ１−７アルキルはそれ
ぞれハロゲン（例えば、Ｆ）、ｏｘｏ、−ＯＨまたは保護されたＯＨ、任意に置換された
Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２または保護されたＮＨ２、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ
０−４アルキル）、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたフェニ
ル、任意に置換された５または６員ヘテロアリール、および任意に置換された４〜８員ヘ
テロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルが、一つの置換基で置換され、前記一つの置換基は、
１）任意に置換された複素環（例えば、任意に置換された４〜８員ヘテロシクリル）、２
）Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、３）任意に置換されたシクロアルキ
ル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、４）−Ｏ−Ｒ１００、５）−ＳＯ２−Ｒ１０４
、または６）−ＳＲ１０７であり、前記Ｃ１−７アルキルはそれぞれハロゲン（例えば、
Ｆ）、ｏｘｏ、−ＯＨまたは保護されたＯＨ、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、−
ＮＨ２または保護されたＮＨ２、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、任意
に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５
または６員ヘテロアリール、および任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルから独立し
て選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルが、一つの置換基で置換され、前記一つの置換基は任
意に置換された４〜１０員複素環であり、前記４〜１０員複素環はＳ、ＯおよびＮから独
立して選択される１〜４（１、２、３または４）個の環ヘテロ原子を含み、ただし、前記
ＳとＮが任意に酸化される、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルが、一つの置換基で置換され、前記一つの置換基は任
意に置換された５または６員複素環であり、前記５または６員複素環はＳ、ＯおよびＮ（
ただし、前記ＳとＮが任意に酸化され）から独立して選択される１または２個の環ヘテロ
原子を含む、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルが、一つの置換基で置換され、前記一つの置換基は５
または６員複素環であり、前記５または６員複素環はＳ、ＯおよびＮ（ただし、前記Ｓと
Ｎが任意に酸化され）から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、且つ
１〜５個の置換基で任意に置換され、前記１〜５個の置換基はそれぞれ、適用する場合に
、１）任意に置換された５または６員複素環、２）Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４
アルキル）、３）任意に置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）
、４）ハロゲン（例えば、Ｆ）、５）ｏｘｏ、または６）窒素保護基から独立して選択さ
れ、前記５または６員複素環はＳ、ＯおよびＮ（ただし、前記ＳとＮが任意に酸化され）
から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、前記Ｃ１−７アルキルはそ
れぞれハロゲン（例えば、Ｆ）、ｏｘｏ、−ＯＨまたは保護されたＯＨ、任意に置換され
たＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２または保護されたＮＨ２、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（
Ｃ０−４アルキル）、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたフェ
ニル、任意に置換された５または６員ヘテロアリール、および任意に置換された４〜８員
ヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルが、一つの置換基で置換され、前記一つの置換基は、
Ｓ、ＯおよびＮ（ただし、前記ＳとＮは任意に酸化され）から独立して選択された１また
は２個の環ヘテロ原子を含む５または６員複素環であり、ただし、前記５または６員複素
環は、それぞれ１）ハロゲン、２）Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、お
よび３）５または６員複素環から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換され
、前記Ｃ１−７アルキルは１〜３個のフッ素で任意に置換され、前記５または６員複素環
は、Ｓ、ＯおよびＮ（ただし、前記ＳとＮが任意に酸化され）から独立して選択された１
または２個の環ヘテロ原子を含み、且つ１〜３個の置換基で任意に置換され、前記１〜３
個の置換基はそれぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、および１〜３個のフッ素で任意に置換
されたＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される、
請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記任意に置換された５または６員複素環は、以下から選択される環であり、
2021519827.tif 000754
前記の環は任意に置換される、
請求項８から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記任意に置換された５または６員複素環は、以下から選択される環であり、
2021519827.tif 000755
前記の環は任意に置換される、
請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記任意に置換された５または６員複素環は、１〜３個の置換基で任意に置換され、前記
１〜３個の置換基はそれぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、および１〜３個のフッ素で任意
に置換されたＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される、
請求項１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルは、二つの置換基で置換され、ただし、一つの置換基
は請求項６から１３のいずれか一項に定義され、もう一つの置換基はハロゲン、Ｃ１−７
アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２や保護されたＮＨ２から選択される、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１または２個の置換基で置換され、ただし、一つ
の置換基は
2021519827.tif 000756
、
2021519827.tif 000757
、
2021519827.tif 000758
、
2021519827.tif 000759
、
2021519827.tif 000760
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000761
、
2021519827.tif 000762
、
2021519827.tif 000763
、
2021519827.tif 000764
、
2021519827.tif 000765
、
2021519827.tif 000766
、
2021519827.tif 000767
、
2021519827.tif 000768
、
2021519827.tif 000769
、
2021519827.tif 000770
、
2021519827.tif 000771
、
2021519827.tif 000772
、
2021519827.tif 000773
、
2021519827.tif 000774
、
2021519827.tif 000775
、
2021519827.tif 000776
、
2021519827.tif 000777
、
2021519827.tif 000778
、
2021519827.tif 000779
または
2021519827.tif 000780
から選択され、もう一つの置換基は、存在する場合に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、
メチル、エチル、ＮＨ２または保護されたＮＨ２から選択される、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ａｒは
2021519827.tif 000781
であり、ただし、Ｒ１は
2021519827.tif 000782
、
2021519827.tif 000783
、
2021519827.tif 000784
、
2021519827.tif 000785
、
2021519827.tif 000786
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000787
、
2021519827.tif 000788
、
2021519827.tif 000789
、
2021519827.tif 000790
、
2021519827.tif 000791
、
2021519827.tif 000792
、
2021519827.tif 000793
、
2021519827.tif 000794
、
2021519827.tif 000795
、
2021519827.tif 000796
、
2021519827.tif 000797
、
2021519827.tif 000798
、
2021519827.tif 000799
、
2021519827.tif 000800
、
2021519827.tif 000801
、
2021519827.tif 000802
、
2021519827.tif 000803
、
2021519827.tif 000804
、
2021519827.tif 000805
または
2021519827.tif 000806
から選択され、Ｒ０は水素、メチル、エチル、ＮＨ２または保護されたＮＨ２から選択さ
れ、ただし、式
2021519827.tif 000807
の中に、Ｒ１はＮ、ＳまたはＯ結合点のついた部分ではないことを条件とする、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｌは&#8211;Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）、&#8211;Ｓ−（Ｃ１−４アルキレン）またはＣ
１−４アルキレンであり、ただし、前記Ｃ１−４アルキレンのそれぞれは、Ｆ、メチルま
たはフッ素置換されたメチルから選択された１〜３個の置換基で任意に置換される、
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌは&#8211;Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）であり、ただし、前記Ｃ１−４アルキレンが置
換されていない、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌは&#8211;Ｏ−ＣＨ２−であり、ただし、前記ＣＨ２が直接Ｃｙ１に結合される、請求
項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙ１は任意に置換された（例えば、それぞれハロゲン（例えば、Ｆ）から独立して選択
された１〜３個の置換基で任意に置換された）フェニルまたはピリジニル、任意に置換さ
れたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ＣＮ、ＯＨ
、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された
シクロアルコキシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、お
よび任意に置換されたヘテロシクリル、ただし、適用する場合に、二つの隣り合う置換基
は、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール
環を形成してよい、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に
許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｃｙ１は１または２個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり、ただし、
前記置換基の一つは任意に置換されたアルキン、好ましくは、前記アルキンは前記リンカ
ーＬに対してメタであり、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０を有し、ただし、Ｒ１０は、Ｈ、任意に置
換されたＣ１−５アルキル、任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキル、または
2021519827.tif 000808
から選択され、ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ水素、任意に置換されたアルキル、任
意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアル
キル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換
されたヘテロアリールから独立して選択され、またはＲ１１とＲ１２は一緒に、任意に置
換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項２０
に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｃｙ１は一つの置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり、前記一つの置換基
は任意に置換されたアルキンである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容
可能な塩。
【請求項２３】
Ｃｙ１は二つの置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり、ただし、前記二つ
の置換基の一つは任意に置換されたアルキンであり、もう一つはハロゲン（例えば、Ｆま
たはＣｌ）、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−
４アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルコキシルから選択
され、前記Ｃ１−７アルキルはそれぞれハロゲン、−ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択
される一つ以上（好ましくは１〜３個）の置換基（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２
ＮＨ２など）で任意に置換され、前記Ｃ１−４アルコキシルは１〜３個のフッ素で任意に
置換され、前記Ｃ３−６シクロアルキルはそれぞれＦおよびＣ１−７アルキル（例えば、
Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換され、前
記Ｃ３−６シクロアルコキシルはそれぞれＦおよびＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４
アルキル）から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される、請求項２
１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
前記リンカーＬに対してパラである位置は、適用する場合に、置換されていない、請求項
２０から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記フェニルまたはピリジニルは、前記リンカーＬに対してメタである位置に、任意に置
換されたアルキンで置換され、前記アルキンは、式
2021519827.tif 000809
を有し、ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ
、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000810
（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000811
（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000812
、
2021519827.tif 000813
、
2021519827.tif 000814
、
2021519827.tif 000815
および
2021519827.tif 000816
から独立して選択され、または
2021519827.tif 000817
は
2021519827.tif 000818
、
2021519827.tif 000819
、
2021519827.tif 000820
、
2021519827.tif 000821
、
2021519827.tif 000822
、
2021519827.tif 000823
、
2021519827.tif 000824
、
2021519827.tif 000825
、
2021519827.tif 000826
、
2021519827.tif 000827
、
2021519827.tif 000828
、
2021519827.tif 000829
、
2021519827.tif 000830
、
2021519827.tif 000831
、
2021519827.tif 000832
、
2021519827.tif 000833
、
2021519827.tif 000834
または
2021519827.tif 000835
である、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能
な塩。
【請求項２６】
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれメチルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に
許容可能な塩。
【請求項２７】
2021519827.tif 000836
は
2021519827.tif 000837
、
2021519827.tif 000838
または
2021519827.tif 000839
である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
次式Ｙを有し、
2021519827.tif 000840
式Ｙ
ただし、
Ｂ環はアリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニルまたは５または６員ヘテロア
リールであり、前記５または６員ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択さ
れた１〜４（１、２、３または４）個の環ヘテロ原子を含み、
ｎは、原子価が許す場合に、０、１、２または３であり、
各ＲＡは、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアル
ケニル、任意に置換されたアルキニル、ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシル、任
意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルコキシル、任意に置換され
たアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルか
ら独立して選択され、
ただし、適用する場合に、二つの隣り合うＲＡは、任意に置換されたシクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成してよく、
ＲＢとＲＣはそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル
、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘ
テロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから独
立して選択され、またはＲＢとＲＣは一緒に、任意に置換されたシクロアルキルまたは任
意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ただし、式Ｙの中の三重結合は、前記リンカーＬに対してメタである、
ことを特徴とする請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許
容可能な塩。
【請求項２９】
式Ｙの中のＢ環は以下から選択される
2021519827.tif 000841
、
請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
式Ｙの中のＢ環は、５，５−二環式または５，６−二環式ヘテロアリール環である、請求
項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
ＲＢとＲＣはそれぞれメチルである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
2021519827.tif 000842
は
2021519827.tif 000843
、
2021519827.tif 000844
または
2021519827.tif 000845
である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能
な塩。
【請求項３３】
ｎは０である、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許
容可能な塩。
【請求項３４】
ｎは１であり、ＲＡはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−７アルキル（例えば、
Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル
、およびＣ３−６シクロアルコキシルであり、前記Ｃ１−７アルキルはそれぞれハロゲン
、−ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択された一つ以上（好ましくは１〜３個）の置換基
（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２など）で任意に置換され、前記Ｃ１−４ア
ルコキシルは１〜３個のフッ素で任意に置換され、前記Ｃ３−６シクロアルキルはそれぞ
れＦおよびＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独立して選択された１ま
たは２個の置換基で任意に置換され、前記Ｃ３−６シクロアルコキシルはそれぞれＦおよ
びＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独立して選択された１または２個
の置換基で任意に置換される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の化合物または
その薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｌは&#8211;Ｏ−ＣＨ２−であり、前記ＣＨ２は直接、環Ｂに結合される、請求項２８か
ら３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
化合物Ａ１〜Ａ８５から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
薬学的に許容可能な賦形剤であってもよい、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化
合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物。
【請求項３８】
ＨＰＫ１活性を阻害する方法であって、ＨＰＫ１活性の阻害を必要とする対象に、請求項
１から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項
３７に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項３９】
ＨＰＫ１の異常な活性と関連する疾患または障害を治療する方法であって、ＨＰＫ１活性
の阻害を必要とする対象に、治療上の有効量の請求項１から３６のいずれか一項に記載の
化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項３７に記載の薬学的組成物を投与す
ることを含む方法。
【請求項４０】
前記疾患または障害は、がん、転移、炎症および自己免疫疾患である、請求項３９に記載
の方法。
【請求項４１】
がんを治療する方法であって、ＨＰＫ１活性の阻害を必要とする対象に、治療上の有効量
の請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩また
は請求項３７に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記がんは、乳がん、大腸がん、血液悪性腫瘍、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、黒
色腫、卵巣がん、膵臓がん、および／または腎がん（例えば、腎細胞がん）である、請求
項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象に、一つ以上の追加の抗がん療法を実施することをさらに含む、請求項４１また
は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記一つ以上の追加の抗がん療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である、請求項４３に記載の方
法。
【請求項４５】
ＣＡＲ−Ｔ細胞療法と併用する候補薬剤を同定する方法であって、
ａ）試験薬剤およびＣＡＲ−Ｔ細胞を腫瘍細胞とともにインキュベーションし（ただし、
前記腫瘍細胞は、前記ＣＡＲ−Ｔ細胞に結合して細胞毒性を誘導することができる抗原を
含有し）、
ｂ）前記試験薬剤の存在下で、前記ＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞毒性を測定し、および、任意で
、
ｃ）対照と比較して前記ＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞毒性を増強する候補薬剤を同定することを
含む方法。
【請求項４６】
前記試験薬剤は、ＨＰＫ−１キナーゼ阻害剤として事前にスクリーニングされる、請求項
４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月２５日に提出された第２０１８１０３８１４２５．Ｘ号、２０
１８年８月２０日に提出された第２０１８１０９４５９４８．２号、および２０１８年８
月２０日に提出された第２０１８１０９４６０８１．２号の中国特許出願に対する優先権
を主張し、各出願の内容の全ては援用によってここに組み込まれる。
本発明は、医学の技術分野に属し、特にＨＰＫ１阻害剤およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、成長因子シグナル伝達、ＭＡＰＫシグナル伝達、
サイトカインシグナル伝達、アポトーシスシグナル伝達、および抗原受容体シグナル伝達
などを含む多くのシグナル伝達カスケードに関与する。ＨＰＫ１はＪＮＫ／ＳＡＰＫシグ
ナル伝達経路の肝要な機能的活性化因子である。活性化された場合に、ＨＰＫ１はＣ−Ｊ
ｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）のＭＡＰＫシグナル伝達経路を選択的に活性化する。
可能な免疫療法用の標的として、ＨＰＫ１はリンパ球抗原受容体で活性化されてＡＰ−１
を阻害し、前記ＡＰ−１は腫瘍の形成と進行の間に、細胞増殖を促進し、分化を阻害し、
腫瘍細胞浸潤を促進する。ＨＰＫ１対立遺伝子の標的破壊は、ＴＣＲ会合に応答して、高
められたＴｈ１サイトカイン産生をＴ細胞に付与する。
ＳＳａｗａｓｄｉｋｏｓｏｌ（がん免疫療法用の新規な標的であるＨＰＫ１，Ｉｍｍｕｎ
ｏｌＲｅｓ，５４（２０１２），ｐｐ．２６２&#8211;２６５）は以下のとおりに報告し
た。ＨＰＫ１（−／−）Ｔ細胞は、ハプロタイプ一致の野生型対応物より素早く増殖し、
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）媒介性抑制に対して耐性がある。最も印象的には、
ＨＰＫ１（−／−）Ｔ細胞の養子移入を受けたマウスは、肺腫瘍増殖に対して耐性になる
。また、樹状細胞（ＤＣｓ）からのＨＰＫ１の損失は、それらに優れた抗原提示能力を賦
与し、がんワクチンとして用いられる場合に、ＨＰＫ１（−／−）ＤＣｓがより強力な抗
腫瘍免疫応答を誘導することを可能とする。
米国特許第２０１６１５８３６０Ａ１号は、免疫応答を増強してがんを治療するための組
成物および方法を開示する。前記組成物はＰＤ−１軸拮抗剤とＨＰＫ１拮抗剤を含有する
。ＨＰＫ１拮抗剤は、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を阻害する化合物を含
有する。
ＨＰＫ１は疾患（特に、がん）の治療において重要な役割を果たし、ＨＰＫ１小分子阻害
剤の発見は抗がん剤研究の重要な方向となっている。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】図１は、本開示の代表的な化合物は試験されるＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞毒性を増強するのに有効であることを示す棒グラフである。図１の中に、「ｃｏｎ」は対照群を意味する。ＰＲＪ１−５８は化合物Ａ１に対応し、ＰＲＪ１−１０８は化合物Ａ３に対応し、ＰＲＪ１−２１１は化合物Ａ３１に対応し、ＰＲＪ１−１６５は化合物Ａ３２に対応し、ＰＲＪ１−２１５は化合物Ａ５２に対応し、ＰＲＪ１−２１７は化合物Ａ５３に対応し、ＰＲＪ１−２２３は化合物Ａ５４に対応し、ＰＲＪ１−１６８は化合物Ａ１９に対応し、ＰＲＪ１−１７６は化合物Ａ４２に対応し、ＰＲＪ１−１６７は化合物Ａ５９に対応し、ＰＲＪ１−２２５は化合物Ａ４８に対応し、ＰＲＪ１−１９１は化合物Ａ２３に対応し、ＰＲＪ１−１９７は化合物Ａ２８に対応する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
一態様において、本開示は、ＨＰＫ１阻害剤およびその調製方法を提供する。一態様にお
いて、本明細書は、がんの予防および／または治療のためのＨＰＫ１阻害剤の使用である
。別の態様において、本開示は、がん免疫療法におけるＨＰＫ１阻害剤の使用を提供する
。いくつかの実施形態において、本開示は、がんを予防および／または治療するための薬
剤の調製におけるＨＰＫ１阻害剤の使用を提供する。
式Ｘ
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘの化合物またはその薬学的に許容可能な塩
を提供し、
2021519827.tif 000003
式Ｘ
ただし、
ＡはＮまたはＣＨであり、
Ａｒは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは任意に置換さ
れた５または６員ヘテロアリールであり、前記５または６員ヘテロアリールはＯ、Ｓおよ
びＮから独立して選択される１〜４（１、２、３または４）個の環ヘテロ原子を含み、
Ｌは式Ｊ１−Ｊ２−Ｊ３のリンカーであり、ただし、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のそれぞれは
独立に、ｎｕｌｌ（存在しない）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、および任意に
置換されたＣ１−４アルキレンであり、ただし、ＬはＯ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｓ、Ｎ−Ｓ、
Ｏ−ＳまたはＮ−Ｎ結合を含有せず、且つせいぜいＪ１、Ｊ２およびＪ３の一つはＳＯ、
ＳＯ２またはＣ＝Ｏであることを条件とし、
Ｃｙ１は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは任意に置換
されたフェニルまたは任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、前記５また
は６員ヘテロアリールはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４（１、２、３また
は４）個の環ヘテロ原子を含む。
通常、式ＸにおけるＡはＣＨである。しかしながら、いくつかの実施形態において、式Ｘ
におけるＡはＮであってもよい。
式ＸにおけるＡｒは通常、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６
員ヘテロアリールである。前記５または６員ヘテロアリールは、適用する場合に、通常１
〜４（１、２、３または４）個の環ヘテロ原子、より好ましくはＯ、ＳおよびＮから独立
して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む。例えば、いくつかの実施形態において、
Ａｒは任意に置換されたチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。適用する場合に、Ａｒの
二つの隣り合う置換基は、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
またはヘテロアリール環を形成してよいことを理解されたい。前記５または６員ヘテロア
リールの全ての結合点は式Ｘにおけるピリジンまたはピラジン核に結合するために用いら
れてよいことも理解されたい。例えば、ここに示すように、２−チアゾリル
2021519827.tif 000004
も５−チアゾリル
2021519827.tif 000005
も適切であり、ただし、ここに述べたように、前記チアゾリル環はさらに１または２個の
置換基で置換されてよい。ほかの５または６員ヘテロアリールは同様に理解すべきである
。いくつかの実施形態において、Ａｒはチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イ
ソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリ
アゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、一つ以上
（例えば、原子価が許す場合に１〜３個）の置換基で任意に置換され、前記一つ以上の置
換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０３、
−ＮＲ１０１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０３、−ＮＲ１０１−ＳＯ２−Ｒ１０４、−ＳＯ２−Ｒ
１０４、−ＮＲ１０１−ＰＯＲ１０５Ｒ１０６、−ＰＯＲ１０５Ｒ１０６、−ＳＲ１０７
、ハロゲンおよび−ＣＮから独立して選択され、
ただし、各Ｒ１００は、水素、酸素保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１０１またはＲ１０２は、水素、窒素保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され
、
各Ｒ１０３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００および−ＮＲ１０１Ｒ１０２から独立
して選択され、
各Ｒ１０４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００および−ＮＲ１０１Ｒ１０２から独立
して選択され、
各Ｒ１０５またはＲ１０６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ１００および−ＮＲ１０１Ｒ
１０２から独立して選択され、
各Ｒ１０７は、水素、チオール保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
リールおよびヘテロアリールのそれぞれは、例えば、一つ以上（例えば、原子価が許す場
合に１〜５個）の置換基で任意に置換され、前記一つ以上の置換基はそれぞれ、１）Ｃ１
−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、２）ハロゲン、３）&#8211;ＯＨまたは保
護されたＯＨ、４）任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、５）−ＮＨ２または保護され
たＮＨ２、６）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）（ただし、前記アルキル
は任意に置換され）、７）任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、８）任意に置換さ
れたフェニル、９）任意に置換された５または６員ヘテロアリール、および１０）任意に
置換された４〜８員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記Ｃ１−７アルキルはそれ
ぞれハロゲン（例えば、Ｆ）、ｏｘｏ、−ＯＨまたは保護されたＯＨ、任意に置換された
Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２または保護されたＮＨ２、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ
０−４アルキル）、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたフェニ
ル、任意に置換された５または６員ヘテロアリール、および任意に置換された４〜８員ヘ
テロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。ここに使わ
れるように、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）などの基は、二つのＣ０−
４アルキルが独立して選択され、且つ同じであってもよいし、異なっていてもよい。
通常、式ＸにおけるＡｒは、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、例えば、
ここに述べたように、少なくとも一つの置換基で置換される。いくつかの実施形態におい
て、式ＸにおけるＡｒはチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、一つの置換基で置換され
る。図示すると、Ａｒは一つの置換基で置換された５−チアゾリルであり、式Ｘは式Ｘ−
１
2021519827.tif 000006
を有してよく、ただし、Ｒ１は前記一つの置換基である。前記一つの置換基は、あらゆる
利用可能な位置に結合されてよい。しかしながら、いくつかの好適な実施形態において、
前記一つの置換基は、式Ｘにおけるピリジンまたはピラジン核に対してオルトではない位
置に結合される。例えば、式Ｘ−１において、前記一つの置換基の好ましい位置は前記チ
アゾリルの２位である：
2021519827.tif 000007
。いくつかの実施形態において、前記一つの置換基は、任意に置換された複素環（例えば
、任意に置換された４〜８員ヘテロシクリル）であってよい。いくつかの実施形態におい
て、前記一つの置換基は、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、任意に置換
されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２または保護されたＮＨ２、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル
）（Ｃ０−４アルキル）、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換された
フェニル、任意に置換された５または６員ヘテロアリール、および任意に置換された４〜
８員ヘテロシクリルであってよく、前記Ｃ１−７アルキルはそれぞれハロゲン（例えば、
Ｆ）、ｏｘｏ、−ＯＨまたは保護されたＯＨから独立して選択された１〜３個の置換基で
任意に置換される。例えば、いくつかの実施形態において、前記一つの置換基はメチルま
たはイソプロピルなどのＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）であってよい。
いくつかの実施形態において、前記一つの置換基は任意に置換されたシクロアルキル（例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ３
−６シクロアルキル）であってよい。いくつかの実施形態において、前記一つの置換基は
−Ｏ−Ｒ１００であってよく、ただし、Ｒ１００はここに定義され、例えば、前記一つの
置換基は−ＯＰｈであってよい。いくつかの実施形態において、前記一つの置換基は−Ｓ
Ｏ２−Ｒ１０４または−ＳＲ１０７であってよく、ただし、Ｒ１０４とＲ１０７はここに
定義される。例えば、いくつかの実施形態において、前記一つの置換基は&#8211;ＳＯ２
−ＭｅまたはＳＭｅであってよい。
いくつかの実施形態において、前記一つの置換基は任意に置換された４〜１０員複素環で
あり、前記４〜１０員複素環は１〜４（１、２、３または４）個の環ヘテロ原子、より好
ましくは１〜３個の環ヘテロ原子を含み、前記環ヘテロ原子はＳ、ＯおよびＮ（ただし、
前記ＳとＮは任意に酸化される）から独立して選択される。いくつかの実施形態において
、前記４〜１０員複素環は１〜５個の置換基で任意に置換されてよく、前記１〜５個の置
換基はそれぞれ、適用する場合に、１）任意に置換された５または６員複素環、２）Ｃ１
−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、３）任意に置換されたシクロアルキル（例
えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、４）ハロゲン（例えば、Ｆ）、５）ｏｘｏ、または６
）窒素保護基から独立して選択され、前記５または６員複素環はＳ、ＯおよびＮ（ただし
、前記ＳとＮが任意に酸化され）から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を
含み、前記Ｃ１−７アルキルはそれぞれハロゲン（例えば、Ｆ）、ｏｘｏ、−ＯＨまたは
保護されたＯＨ、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２または保護されたＮＨ
２、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、任意に置換されたＣ３−６シクロ
アルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５または６員ヘテロアリール、
および任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換
基で任意に置換される。
いくつかの好適な実施形態において、前記一つの置換基は任意に置換された５または６員
複素環であり、前記５または６員複素環は、Ｓ、ＯおよびＮ（ただし、前記ＳとＮは任意
に酸化される）から独立して選択された１または２個の環ヘテロ原子を含む。いくつかの
実施形態において、前記５または６員複素環は、１〜５個の置換基で任意に置換され、前
記１〜５個の置換基はそれぞれ、適用する場合に、１）任意に置換された５または６員複
素環、２）Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、３）任意に置換されたシク
ロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、４）ハロゲン（例えば、Ｆ）、５）ｏ
ｘｏ、または６）窒素保護基から独立して選択され、前記５または６員複素環はＳ、Ｏお
よびＮ（ただし、前記ＳとＮが任意に酸化され）から独立して選択される１または２個の
環ヘテロ原子を含み、前記Ｃ１−７アルキルはそれぞれハロゲン（例えば、Ｆ）、ｏｘｏ
、−ＯＨまたは保護されたＯＨ、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２または
保護されたＮＨ２、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、任意に置換された
Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５または６員ヘ
テロアリール、および任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルから独立して選択される
１〜３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、前記５または６員
複素環はそれぞれ１）ハロゲン、２）Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、
および３）５または６員複素環から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換さ
れ、前記Ｃ１−７アルキルは１〜３個のフッ素で任意に置換され、前記５または６員複素
環は、Ｓ、ＯおよびＮ（ただし、前記ＳとＮが任意に酸化され）から独立して選択された
１または２個の環ヘテロ原子を含み、且つ１〜３個の置換基で任意に置換され、前記１〜
３個の置換基はそれぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、および１〜３個のフッ素で任意に置
換されたＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される。いく
つかの実施形態において、前記任意に置換された５または６員複素環は以下から選択され
る環であり、
2021519827.tif 000008
前記の環は任意に置換され（例えば、ここに述べたように）、例えば、無置換または１〜
３個の置換基で置換され、前記１〜３個の置換基はそれぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、
および１〜３個のフッ素で任意に置換されたＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキ
ル）から独立して選択される。いくつかの実施形態において、前記５または６員複素環は
、以下から選択される環であり、
2021519827.tif 000009
前記の環は任意に置換され（例えば、ここに述べたように）、例えば、無置換または１〜
３個の置換基で置換され、前記１〜３個の置換基はそれぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、
および１〜３個のフッ素で任意に置換されたＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキ
ル）から独立して選択される。前記５または６員複素環は、炭素または窒素結合点などの
任意の結合点を介して式ＸにおけるＡｒに結合されてよい。図示すると、２−ピペリジニ
ル−５−チアゾリルをＡｒの例にとって、いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は
、式Ｘ−２
2021519827.tif 000010
で表され、ただし、ここに述べたように、前記ピペリジニルは環上（窒素原子上を含む）
に、さらに、例えば、一つ以上のメチル基で置換されてよい。Ａｒのほかの置換基（例え
ば、ここに述べた５または６員複素環など）は、同様に理解すべきである。
いくつかの実施形態において、式ＸにおけるＡｒは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチ
アゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであ
り、二つの置換基で置換され、ただし、一つの置換基は上記適切な置換基のうちのいずれ
か一つであり、もう一つの置換基はハロゲン、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アル
キル）、ＮＨ２や保護されたＮＨ２から選択される。好ましくは、式Ｘにおける前記ピリ
ジンまたはピラジン核に対してオルトである置換基は、存在する場合に、ハロゲン、Ｃ１
−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２や保護されたＮＨ２から選択される
。５−チアゾリルを例にとって、前記５−チアゾリルは二つの置換基で置換され、すなわ
ち、Ｒ０もＲ１も式Ｘ−１Ｂにおける水素ではない場合に、
2021519827.tif 000011
好ましくは、Ｒ０はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−
４アルキル）、ＮＨ２や保護されたＮＨ２であり、Ｒ１はここに述べた置換基（例えば、
上記の一つの置換基）である。いくつかの実施形態において、式ＸにおけるＡｒはチアゾ
リル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニルまたはピリダジニルであり、１または２個の置換基で置換され、ただし、一つの置換
基は
2021519827.tif 000012
、
2021519827.tif 000013
、
2021519827.tif 000014
、
2021519827.tif 000015
、
2021519827.tif 000016
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000017
、
2021519827.tif 000018
、
2021519827.tif 000019
、
2021519827.tif 000020
、
2021519827.tif 000021
、
2021519827.tif 000022
、
2021519827.tif 000023
、
2021519827.tif 000024
、
2021519827.tif 000025
、
2021519827.tif 000026
、
2021519827.tif 000027
、
2021519827.tif 000028
、
2021519827.tif 000029
、
2021519827.tif 000030
、
2021519827.tif 000031
、
2021519827.tif 000032
、
2021519827.tif 000033
、
2021519827.tif 000034
、
2021519827.tif 000035
または
2021519827.tif 000036
から選択され、もう一つの置換基は、存在する場合に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、
メチル、エチル、ＮＨ２や保護されたＮＨ２から選択される。
いくつかの実施形態において、式ＸにおけるＡｒは（ここに述べた下位の式のうちのいず
れか一つ、例えば、式Ｘ−１、式Ｘ−２などを含む）
2021519827.tif 000037
であり、ただし、Ｒ１は
2021519827.tif 000038
、
2021519827.tif 000039
、
2021519827.tif 000040
、
2021519827.tif 000041
、
2021519827.tif 000042
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000043
、
2021519827.tif 000044
、
2021519827.tif 000045
、
2021519827.tif 000046
、
2021519827.tif 000047
、
2021519827.tif 000048
、
2021519827.tif 000049
、
2021519827.tif 000050
、
2021519827.tif 000051
、
2021519827.tif 000052
、
2021519827.tif 000053
、
2021519827.tif 000054
、
2021519827.tif 000055
、
2021519827.tif 000056
、
2021519827.tif 000057
、
2021519827.tif 000058
、
2021519827.tif 000059
、
2021519827.tif 000060
、
2021519827.tif 000061
または
2021519827.tif 000062
から選択され、Ｒ０は水素、メチル、エチル、ＮＨ２または保護されたＮＨ２から選択さ
れ、ただし、式
2021519827.tif 000063
の中に、Ｒ１はＮ、ＳまたはＯ結合点のついた部分ではないことを条件とする。
式Ｊ１−Ｊ２−Ｊ３のさまざまなリンカーはＬとして用いられてよい。いくつかの実施形
態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のそれぞれは独立して、ｎｕｌｌ（存在しない）、Ｏ
、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキレンであり、ただ
し、ＬはＯ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｓ、Ｎ−Ｓ、Ｏ−ＳまたはＮ−Ｎ結合を含有せず、且つせ
いぜいＪ１、Ｊ２およびＪ３の一つはＳＯ、ＳＯ２またはＣ＝Ｏであることを条件とする
。例えば、いくつかの実施形態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３の一つはｎｕｌｌであっ
てよい。いくつかの実施形態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３の二つはｎｕｌｌであって
よい。いくつかの実施形態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３の一つはＯであってよい。い
くつかの実施形態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のいずれもＳ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２ま
たはＣ＝Ｏではない。いくつかの実施形態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３の一つはＳＯ
、ＳＯ２またはＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３の一
つはＮＨである。いくつかの実施形態において、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３の一つはＣ１−４
アルキレンであってよい。好ましくは、式ＸにおけるＬは&#8211;Ｏ−（Ｃ１−４アルキ
レン）、&#8211;Ｓ−（Ｃ１−４アルキレン）またはＣ１−４アルキレンのリンカーであ
り、ただし、前記Ｃ１−４アルキレンのそれぞれは、例えば、Ｆ、メチルまたはフッ素置
換されたメチルから選択された１〜３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形
態において、Ｌは&#8211;Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）であり、ただし、前記Ｃ１−４ア
ルキレンが置換されていない。好ましくは、Ｌは炭素原子を介してＣｙ１に結合する。例
えば、いくつかの好適な実施形態において、Ｌは&#8211;Ｏ−ＣＨ２−であり、ただし、
前記ＣＨ２が直接Ｃｙ１に結合される。図示すると、いくつかの実施形態において、式Ｘ
の化合物は、式Ｘ−３を有することを特徴としてよく、
2021519827.tif 000064
ただし、変数Ａ、ＡｒおよびＣｙ１は、ここに定義され、好適なものとする。
式ＸにおけるＣｙ１は通常、５または６員アリールまたはヘテロアリールであり、好まし
くは６員アリールまたはヘテロアリールである。式ＸにおけるＣｙ１は、５または６員ヘ
テロアリールである場合、通常１〜４（例えば、１、２、３または４）個の環ヘテロ原子
、より好ましくは１〜３個の環ヘテロ原子を有し、前記環ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯか
ら独立して選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は任意に置換され
た（例えば、それぞれハロゲン（例えば、Ｆ）から独立して選択された１〜３個の置換基
で任意に置換された）フェニルまたはピリジニル、任意に置換されたアルキル、任意に置
換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されたアル
コキシル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルコキシル、任
意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘ
テロシクリル、ただし、適用する場合に、二つの隣り合う置換基は、任意に置換されたシ
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成してよい。いく
つかの実施形態において、Ｃｙ１は１または２個の置換基で置換されたフェニルまたはピ
リジニルであり、ただし、前記置換基の一つは任意に置換されたアルキン、好ましくは、
前記アルキンは前記リンカーＬに対してメタであり、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０を有し、ただし
、Ｒ１０は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−５アルキル、任意に置換されたＣ３−１０シク
ロアルキル、または
2021519827.tif 000065
から選択され、ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ水素、任意に置換されたアルキル、任
意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアル
キル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換
されたヘテロアリールから独立して選択され、またはＲ１１とＲ１２は一緒に、任意に置
換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
いくつかの好適な実施形態において、Ｃｙ１はアルキンで置換されたフェニルまたはピリ
ジニルであってよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は一つの置換基で置
換されたフェニルまたはピリジニルであってよく、前記一つの置換基は任意に置換された
アルキンである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は二つの置換基で置換されたフェ
ニルまたはピリジニルであり、ただし、前記二つの置換基の一つは任意に置換されたアル
キンであり、もう一つはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−７アルキル（例えば
、Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、およびＣ３−６シクロアルコキシルから選択され、前記Ｃ１−７アルキルはそれぞれ
ハロゲン、−ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される一つ以上（好ましくは１〜３個）
の置換基（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２など）で任意に置換され、前記Ｃ
１−４アルコキシルは１〜３個のフッ素で任意に置換され、前記Ｃ３−６シクロアルキル
はそれぞれＦおよびＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独立して選択さ
れる１または２個の置換基で任意に置換され、前記Ｃ３−６シクロアルコキシルはそれぞ
れＦおよびＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される１ま
たは２個の置換基で任意に置換される。
好ましくは、前記リンカーＬに対してパラである位置は、適用する場合に、置換されてい
ない。明らかにするために、ここに使われるように、Ｃｙ１は５員ヘテロアリールである
場合に、前記リンカーＬに対して、オルトまたはメタ位は存在するが、パラ位は存在しな
い。
いくつかの具体的な実施形態において、Ｃｙ１はフェニルまたはピリジニルであってよく
、且つ前記リンカーＬに対してメタである位置に、任意に置換されたアルキンで置換され
、前記アルキンは、式
2021519827.tif 000066
を有し、ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ
、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000067
（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000068
（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000069
、
2021519827.tif 000070
、
2021519827.tif 000071
、
2021519827.tif 000072
および
2021519827.tif 000073
から独立して選択され、または
2021519827.tif 000074
は
2021519827.tif 000075
、
2021519827.tif 000076
、
2021519827.tif 000077
、
2021519827.tif 000078
、
2021519827.tif 000079
、
2021519827.tif 000080
、
2021519827.tif 000081
、
2021519827.tif 000082
、
2021519827.tif 000083
、
2021519827.tif 000084
、
2021519827.tif 000085
、
2021519827.tif 000086
、
2021519827.tif 000087
、
2021519827.tif 000088
、
2021519827.tif 000089
、
2021519827.tif 000090
、
2021519827.tif 000091
または
2021519827.tif 000092
である。いくつかの具体的な実施形態において、Ｃｙ１はフェニルまたはピリジニルであ
ってよく、且つ前記リンカーＬに対してメタである位置に、任意に置換されたアルキンで
置換され、前記アルキンは式
2021519827.tif 000093
を有し、ただし、Ｒ１１もＲ１２もメチルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１
はフェニルまたはピリジニルであってよく、且つ前記リンカーＬに対してメタである位置
に、任意に置換されたアルキンで置換され、前記アルキンは式
2021519827.tif 000094
を有し、ただし、
2021519827.tif 000095
は
2021519827.tif 000096
、
2021519827.tif 000097
または
2021519827.tif 000098
であり、好ましくは
2021519827.tif 000099
または
2021519827.tif 000100
である。
式Ｙまたは式Ｚ
いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、式Ｙまたは式Ｚを有することを特徴とし
てよく、
2021519827.tif 000101
式Ｙ
2021519827.tif 000102
式Ｚ
ただし、Ａ、Ａｒ、Ｌは、式Ｘでのように定義されて好適なものとし、
Ｂ環はアリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニルまたは５または６員ヘテロア
リールであり、前記５または６員ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択さ
れた１〜４（１、２、３または４）個の環ヘテロ原子を含み、
ｎは、原子価が許す場合に、０、１、２または３であり、
各ＲＡは、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアル
ケニル、任意に置換されたアルキニル、ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシル、任
意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルコキシル、任意に置換され
たアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルか
ら独立して選択され、
ただし、適用する場合に、二つの隣り合うＲＡは、任意に置換されたシクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成してよく、
ＲＢとＲＣはそれぞれ、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル
、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘ
テロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから独
立して選択され、またはＲＢとＲＣは一緒に、任意に置換されたシクロアルキルまたは任
意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ただし、式ＺにおけるＲＤは、水素、任意に置換されたＣ１−５アルキル、任意に置換さ
れたＣ３−１０シクロアルキル、または任意に置換された４〜７員ヘテロシクリルであり
、
ただし、式Ｙまたは式Ｚの中の三重結合は、前記リンカーＬに対してメタである。混乱を
避けるために、ここに使われるように、Ｂ環は５員環である場合、式Ｙにおける三重結合
は、前記リンカーＬに対してオルトではない限り、前記リンカーＬに対してメタである。
いくつかの具体的な実施形態において、式Ｙまたは式Ｚの中のＢ環は、以下から選択され
る。
2021519827.tif 000103
．
ここに述べたアリールまたはヘテロアリール環の利用可能な結合点のうちのいずれか一つ
は、式Ｙまたは式ＺにおけるリンカーＬとアルキン部分に連結するために用いられてよい
ことを理解されたい。ピリジンを図示用の例にとって、ピリジンをＢ環として有する式Ｙ
は、次式のうちのいずれか一つを有してよい。
2021519827.tif 000104
、
2021519827.tif 000105
2021519827.tif 000106
、
2021519827.tif 000107
Ｂ環であるほかのアリールまたはヘテロアリールは、同様に理解すべきである。
いくつかの実施形態において、式Ｙまたは式Ｚの中のＢ環は、５，５−二環式または５，
６−二環式ヘテロアリール環であってもよい。
いくつかの具体的な実施形態において、式ＹにおけるＲＢとＲＣは、水素、−ＣＦ３、−
ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000108
、
2021519827.tif 000109
、
2021519827.tif 000110
、
2021519827.tif 000111
、
2021519827.tif 000112
、
2021519827.tif 000113
および
2021519827.tif 000114
から独立して選択され、または
2021519827.tif 000115
は
2021519827.tif 000116
、
2021519827.tif 000117
、
2021519827.tif 000118
、
2021519827.tif 000119
、
2021519827.tif 000120
、
2021519827.tif 000121
、
2021519827.tif 000122
、
2021519827.tif 000123
、
2021519827.tif 000124
、
2021519827.tif 000125
、
2021519827.tif 000126
、
2021519827.tif 000127
、
2021519827.tif 000128
、
2021519827.tif 000129
、
2021519827.tif 000130
、
2021519827.tif 000131
、
2021519827.tif 000132
または
2021519827.tif 000133
である。
いくつかの具体的な実施形態において、式ＹにおけるＲＢとＲＣはそれぞれメチルであっ
てよい。いくつかの実施形態において、式Ｙにおける
2021519827.tif 000134
は
2021519827.tif 000135
、
2021519827.tif 000136
または
2021519827.tif 000137
、好ましくは
2021519827.tif 000138
または
2021519827.tif 000139
であってよい。
いくつかの実施形態において、式ＺにおけるＲＤは水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ
２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000140
（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000141
（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000142
、
2021519827.tif 000143
、
2021519827.tif 000144
または
2021519827.tif 000145
であってよい。
いくつかの実施形態において、ｎは０、すなわち、Ｂ環はさらに置換されない。
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＲＡはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）
、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキ
シル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルコキシルであり、前記Ｃ１−
７アルキルはそれぞれハロゲン、−ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択された一つ以上（
好ましくは１〜３個）の置換基（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２など）で任
意に置換され、前記Ｃ１−４アルコキシルは１〜３個のフッ素で任意に置換され、前記Ｃ
３−６シクロアルキルはそれぞれＦおよびＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル
）から独立して選択された１または２個の置換基で任意に置換され、前記Ｃ３−６シクロ
アルコキシルはそれぞれＦおよびＣ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）から独
立して選択された１または２個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、式Ｙまたは式ＺにおけるＬは&#8211;Ｏ−ＣＨ２−であり
、前記ＣＨ２は直接、環Ｂに結合される。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ａ１〜Ａ８５から選択された化合物また
はその薬学的に許容可能な塩も提供する。実施例部分（実施例１−２３）におけるいくつ
かの化合物は二つの番号と関連し、例えば、実施例１は化合物Ａ１を化合物８としても示
す。明確にするために、関連した二つの番号の一つはＡ１〜Ａ８５の一つである限り、こ
れらの化合物は化合物Ａ１〜Ａ８５に含まれる。
式ＩまたはII
一態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、
2021519827.tif 000146
（I）
ただし、ＡはＣまたはＮであり、ＢはＣまたはＮである。
Ａｒは５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ただし、前記５
員ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサ
ゾリルまたはチアゾリルから選択され、前記６員ヘテロアリールはピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、ただし、前記５員ヘテロアリール、６
員ヘテロアリールまたはフェニルは−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０
−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯ
Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（
Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−
ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ
２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０ア
ルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル
、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール
または−Ｓヘテロアリールから選択された基で任意に置換され、ただし、アルキル部分は
一つ以上の以下の基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル
）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−
ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アル
キル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−
Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール。
好ましくは、前記５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニル上の少なくと
も一つのＨは、以下から選択された基で置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ
ＳＯ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｏヘテ
ロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−ＯＣ０−１０アル
キル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキ
ル）。より好ましくは、前記５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニル上
の少なくとも一つのＨは、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルで置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ａｒはチアゾリル、セレノチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリルまたはピリジルである。
いくつかの好適な実施形態において、Ａｒは
2021519827.tif 000147
、
2021519827.tif 000148
2021519827.tif 000149
、
2021519827.tif 000150
、
2021519827.tif 000151
または
2021519827.tif 000152
である。
ＱはＯまたはＳであり、ｘとｚは０−６の整数であり、ｙは０または１である。
好ましくは、ｘとｚは０−２の整数、例えば、０、１または２である。
いくつかの好適な実施形態において、前記化合物は式（ＩＩ）で表される：
2021519827.tif 000153
（II）
好ましくは、前記化合物は次式を有してよい：
2021519827.tif 000154
、
2021519827.tif 000155
、
2021519827.tif 000156
、
2021519827.tif 000157
、
2021519827.tif 000158
、
2021519827.tif 000159
。
Ｒ０は、−Ｈ、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１
０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルから独立して選
択される。
好ましくは、Ｒ０はＣ１−５直鎖／分岐アルキルまたは−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ
０−１０アルキル）から選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ０は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨ２で
ある。
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキ
ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＣ０−１０アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ０−１０アルキル
）、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロア
リールまたは−Ｓヘテロアリールから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上のＨは、
Ｃ１−３直鎖アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ３
から選択された基で任意に置換される。
好ましくは、Ｒ１は、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−ＳＯ２（Ｃ０−３ア
ルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３
−５直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上のＨは、−ＣＨ３
、−ＮＨ２または−ＣＦ３で任意に置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１は以下から選択される：
2021519827.tif 000160
、
2021519827.tif 000161
、
2021519827.tif 000162
、
2021519827.tif 000163
、
2021519827.tif 000164
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000165
、
2021519827.tif 000166
、
2021519827.tif 000167
、
2021519827.tif 000168
、
2021519827.tif 000169
、
2021519827.tif 000170
、
2021519827.tif 000171
、
2021519827.tif 000172
、
2021519827.tif 000173
、
2021519827.tif 000174
、
2021519827.tif 000175
、
2021519827.tif 000176
、
2021519827.tif 000177
、
2021519827.tif 000178
、
2021519827.tif 000179
、
2021519827.tif 000180
、
2021519827.tif 000181
、
2021519827.tif 000182
、
2021519827.tif 000183
または
2021519827.tif 000184
。
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０
シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ３、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣ０−１０アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ２は、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、
−ＯＣＦ３または−ＯＣ０−１０アルキルから選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ２または−ＮＯ２である。
ＢはＮである場合に、Ｒ３は存在しない；ＢはＣである場合に、Ｒ３は−Ｈ、ハロゲン、
−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
（Ｃ０−１０アルキル）またはＣ３−１０シクロアルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキルまたはＣ１−１０直鎖／分
岐アルキルから選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ３は−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３である。
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０
−１０アルキル）、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルから選択される。
好ましくは、Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０から選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、
2021519827.tif 000185
または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０から選択される。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは
2021519827.tif 000186
から選択される。
Ｒ１１、Ｒ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−１０直鎖／分岐ア
ルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｃ≡Ｃ（Ｃ０−
１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリ
ールから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１と
Ｒ１２とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、
Ｃ４−９融合したシクロアルキル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７
環状ケトンを形成し、ただし、Ｃ上のＨはアルキルまたはハロゲンで任意に置換される。
好ましくは、Ｒ１１とＲ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−１０
直鎖／分岐アルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３
−１０シクロアルキルまたは６員ヘテロアリールから独立して選択され、または一つまた
は複数の原子は、それに結合されたＲ１１とＲ１２とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ４−７融合したシクロアルキル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７
環状ケトンを形成し、ただし、Ｃ上のＨはアルキルまたはＦで任意に置換される。
好ましくは、Ｒ１１とＲ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−５直
鎖／分岐アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキルま
たは６員ヘテロアリールから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに
結合されたＲ１１とＲ１２とともに、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６融合したシクロ
アルキル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを形成し、た
だし、Ｃ上のＨはアルキルまたはＦで任意に置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１１とＲ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000187
（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000188
（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000189
、
2021519827.tif 000190
、
2021519827.tif 000191
、
2021519827.tif 000192
、
2021519827.tif 000193
から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１とＲ１
２とともに、
2021519827.tif 000194
、
2021519827.tif 000195
、
2021519827.tif 000196
、
2021519827.tif 000197
、
2021519827.tif 000198
、
2021519827.tif 000199
、
2021519827.tif 000200
、
2021519827.tif 000201
、
2021519827.tif 000202
、
2021519827.tif 000203
、
2021519827.tif 000204
、
2021519827.tif 000205
、
2021519827.tif 000206
、
2021519827.tif 000207
、
2021519827.tif 000208
、
2021519827.tif 000209
、
2021519827.tif 000210
または
2021519827.tif 000211
を形成する。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０直鎖
／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルから独立
して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６とＲ７とともに、
Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリー
ル、−Ｏヘテロアリール、−Ｓヘテロアリールまたはフェニルを形成し、ただし、Ｃ上の
Ｈは一つ以上の以下の基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル
）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アル
キル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ
０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテ
ロアリールまたは−Ｓヘテロアリール。
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ０−
５アルキル、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、ＯまたはＮを含むＣ１−５直鎖／分岐アルキ
ルから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６とＲ７
とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリルを形成し
、ただし、Ｃ上のＨはＦで任意に置換される。
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−３アルキル、Ｃ１−３直鎖
／分岐アルキル、Ｎを含むＣ１−３直鎖／分岐アルキルから独立して選択され、または一
つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６とＲ７とともに、Ｃ３−８シクロアルキル
、Ｏを含むＣ３−８ヘテロシクリルを形成し、ただし、Ｃ上のＨはＦで任意に置換される
。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３
、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３から独立して選択され、または一つまたは複
数の原子は、それに結合されたＲ６とＲ７とともに、Ｏを含む５員シクロアルキルを形成
する。
Ｒ８、Ｒ９は−Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−１０直鎖／分岐アルキルから独立して選択され
る。
好ましくは、Ｒ８、Ｒ９は−ＨまたはＣ１−１０直鎖／分岐アルキルから独立して選択さ
れる。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ８、Ｒ９は−ＨまたはＣ１−３直鎖／分岐アルキ
ルから独立して選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ８、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３から独立して選択
される。
式Ｖ
一態様において、ここに開示されるのは式（V）の化合物であり、
2021519827.tif 000212
（V）
ただし、Ａ’はＣまたはＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣまたはＮから
独立して選択される。
好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣであり、またはＢ１、Ｂ２、Ｂ３、
Ｂ４またはＢ５の少なくとも一つはＮである。
好ましくは、Ｂ２はＣである場合に、Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５の少なくとも一つはＮ
である。いくつかの実施形態において、Ｂ２はＣ、Ｂ１はＮであり、またはＢ２はＣ、Ｂ
３はＮであり、またはＢ２はＣ、Ｂ４はＮであり、またはＢ２はＣ、Ｂ５はＮである。一
つの実施形態において、Ｂ２はＣ、Ｂ３とＢ４はＮ、またはＢ３とＢ５はＮである。
Ｑ’はＯまたはＳであり、ｘ’とｚ’は０−６の整数であり、ｙ’は０または１である。
好ましくは、ｘ’とｚ’は０−２の整数、例えば０、１または２である。
Ａｒ’は５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ただし、前記
５員ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリルまたはチアゾリルから選択され、前記６員ヘテロアリールはピリジル、ピリダジ
ニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、ただし、前記５員ヘテロアリール、
６員ヘテロアリールまたはフェニル上のＨは、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル
）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アル
キル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ
０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテ
ロアリールまたは−Ｓヘテロアリールから選択された基で置換されてよく、ただし、アル
キル部分は一つ以上の以下の基で任意に置換されてよい：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−
１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１
０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−
１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０
−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲ
ン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテ
ロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール。
好ましくは、前記５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニル上の少なくと
も一つのＨは、−ＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ０−１０アル
キル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ
１−１０直鎖／分岐アルキル、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまた
は−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）から選択された基で置換される。
より好ましくは、前記５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニル上の少な
くとも一つのＨは、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルで置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ａｒ’はチアゾリル、セレノチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリルまたはピリジルである。
いくつかの好適な実施形態において、Ａｒ’は
2021519827.tif 000213
、
2021519827.tif 000214
、
2021519827.tif 000215
、
2021519827.tif 000216
、
2021519827.tif 000217
または
2021519827.tif 000218
である。
好ましくは、前記化合物は、以下から選択された式を有する：
2021519827.tif 000219
、
2021519827.tif 000220
、
2021519827.tif 000221
、
2021519827.tif 000222
、
2021519827.tif 000223
、
2021519827.tif 000224
。
好ましくは、前記化合物は次式を有する：
2021519827.tif 000225
好ましくは、前記化合物は次式の一つを有する：
2021519827.tif 000226
、
2021519827.tif 000227
、
2021519827.tif 000228
、
2021519827.tif 000229
、
2021519827.tif 000230
、
2021519827.tif 000231
。
Ｒ０’は−Ｈ、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１
０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルから選択される
。
好ましくは、Ｒ０’はＣ１−５直鎖／分岐アルキルまたは−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）から選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ０’は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨ２
である。
Ｒ１’は−Ｈ、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキ
ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＣ０−１０アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ０−１０アルキル
）、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロア
リールまたは−Ｓヘテロアリールから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上のＨは、
Ｃ１−３直鎖アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ３
から選択された基で任意に置換される。
好ましくは、Ｒ１’は−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−ＳＯ２（Ｃ０−３ア
ルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３
−５直鎖／分岐アルキルから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上のＨは−ＣＨ３、
−ＮＨ２または−ＣＦ３で任意に置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１’は以下から選択される：
2021519827.tif 000232
、
2021519827.tif 000233
、
2021519827.tif 000234
、
2021519827.tif 000235
、
2021519827.tif 000236
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000237
、
2021519827.tif 000238
、
2021519827.tif 000239
、
2021519827.tif 000240
、
2021519827.tif 000241
、
2021519827.tif 000242
、
2021519827.tif 000243
、
2021519827.tif 000244
、
2021519827.tif 000245
、
2021519827.tif 000246
、
2021519827.tif 000247
、
2021519827.tif 000248
、
2021519827.tif 000249
、
2021519827.tif 000250
、
2021519827.tif 000251
、
2021519827.tif 000252
、
2021519827.tif 000253
、
2021519827.tif 000254
、
2021519827.tif 000255
または
2021519827.tif 000256
。
Ｒ０´はＲ１´に隣接し、一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ０’とＲ１’と
ともに、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、−Ｎヘテ
ロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓヘテロアリールまたはフェニルを形成する。
Ｒ２’は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０
シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ３、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣ０−１０アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ２’は−ＮＯ２、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、
−ＯＣＦ３または−ＯＣ０−１０アルキルから選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ２’は−ＮＨ２または−ＮＯ２である。
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＮである場合に、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’
またはＲ７’は存在しない；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣである場合に、Ｒ３
’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’またはＲ７’は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０−１０ア
ルキル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アル
キル）、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎ
ヘテロシクリルから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合され
たＲ５とＲ４、Ｒ４とＲ３、Ｒ３とＲ７、またはＲ７とＲ６とともに、Ｃ３−８シクロア
ルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロア
リール、−Ｓヘテロアリールまたはフェニルを形成し、ただし、Ｃ上のＨは、一つ以上の
以下の基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１
０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（
Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０
−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ
ＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ
、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−
Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまた
は−Ｓヘテロアリール。
好ましくは、Ｒ３’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０直鎖／分岐
アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアル
キルから選択される。
好ましくは、Ｒ３’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキルまたはＣ１−１０直鎖／
分岐アルキルから選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ３’は−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３である。
Ｒ４’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル
、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルから選択される。
好ましくは、Ｒ４’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シ
クロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’から選択される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ４’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ
、
2021519827.tif 000257
または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’から選択される。
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１
０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１
０シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリル
から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６’とＲ７
’とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリルを形成
し、ただし、Ｃ上のＨはＦで任意に置換される。
好ましくは、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−３アルキル、Ｃ１−
３直鎖／分岐アルキル、Ｎを含むＣ１−３直鎖／分岐アルキルから独立して選択され、ま
たは一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６’とＲ７’とともに、Ｃ３−８シク
ロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリルを形成し、ただし、Ｃ上のＨはＦ
で任意に置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−
ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３から独立して選択され、または一つま
たは複数の原子は、それに結合されたＲ６’とＲ７’とともに、Ｏを含む５員シクロアル
キルを形成する。
Ｒ１０’はＨ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは
2021519827.tif 000258
から選択される。
好ましくは、Ｒ１１’、Ｒ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−
１０直鎖／分岐アルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、
Ｃ３−１０シクロアルキル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから独立して
選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１’とＲ１２’ととも
に、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、Ｃ４−９融合
したシクロアルキル、Ｃ５−１０スピロシクロアルキル、Ｃ４−９架橋したシクロアルキ
ル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを形成し、ただし、
Ｃ上のＨは−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ
（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル
）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、
−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０ア
ルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−
ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０ア
ルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、
−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリー
ルから選択された基で任意に置換され、ただし、アルキル部分は、一つ以上の以下の基で
任意に置換されてよい：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アル
キル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−
１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０
アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（
Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ
ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０
−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール
、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール。
好ましくは、Ｒ１１’とＲ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−
１０直鎖／分岐アルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、
Ｃ３−１０シクロアルキルまたは６員ヘテロアリールから独立して選択され、または一つ
または複数の原子は、それに結合されたＲ１１’とＲ１２’とともに、Ｃ３−８シクロア
ルキル、Ｃ４−９融合したシクロアルキル、Ｃ５−１０スピロシクロアルキル、Ｃ４−９
架橋したシクロアルキル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケト
ンを形成し、ただし、Ｃ上のＨは、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０
−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯ
Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（
Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−
ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ
２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０ア
ルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル
、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール
または−Ｓヘテロアリールから選択された基で任意に置換され、ただし、アルキル部分は
一つ以上の以下の基で任意に置換されてよい：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル
）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アル
キル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０
アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル
、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール。
好ましくは、Ｒ１１’とＲ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−
５直鎖／分岐アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキ
ルまたは６員ヘテロアリールから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、そ
れに結合されたＲ１１’とＲ１２’とともに、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６融合し
たシクロアルキル、Ｃ５−８スピロシクロアルキル、Ｃ４−８架橋したシクロアルキル、
Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを形成し、ただし、Ｃ上
のＨは、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（
Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）
（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−
Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アル
キル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ
ＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アル
キル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−
Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール
から選択された基で任意に置換され、ただし、アルキル部分は、一つ以上の以下の基で任
意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）
、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０ア
ルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−
１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ
２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０
アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏ
ヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１１’とＲ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000259
（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000260
（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000261
、
2021519827.tif 000262
、
2021519827.tif 000263
、
2021519827.tif 000264
、
2021519827.tif 000265
から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１’とＲ
１２’とともに、
2021519827.tif 000266
、
2021519827.tif 000267
、
2021519827.tif 000268
、
2021519827.tif 000269
、
2021519827.tif 000270
、
2021519827.tif 000271
、
2021519827.tif 000272
、
2021519827.tif 000273
、
2021519827.tif 000274
、
2021519827.tif 000275
、
2021519827.tif 000276
、
2021519827.tif 000277
、
2021519827.tif 000278
、
2021519827.tif 000279
、
2021519827.tif 000280
、
2021519827.tif 000281
、
2021519827.tif 000282
または
2021519827.tif 000283
を形成する。
Ｒ８’とＲ９’は、以下から独立して選択される：−Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−１０直鎖
／分岐アルキル。
好ましくは、Ｒ８’とＲ９’は、以下から独立して選択される：−ＨまたはＣ１−１０直
鎖／分岐アルキル。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ８’とＲ９’は、以下から独立して選択される：
−ＨまたはＣ１−３直鎖／分岐アルキル。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ８’とＲ９’は−Ｈまたは−ＣＨ３から独立して
選択される。
一つの実施形態において、本開示は、例示的な実施形態部分の実施形態１５における具体
的に描かれた化合物のいずれか一つから選択された化合物を提供する。
本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、Ｘ、ＹまたはＺ、または化合物Ａ１〜Ａ８５
のいずれか一つ、または例示的な実施形態部分の実施形態１５における具体的に描かれた
化合物のいずれか一つ）は、それらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物または重水素化合物も含む。
前記薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。
酸付加塩は、無機酸塩と有機酸塩を含む。無機酸塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、およびホスホン酸の塩を含むが、これらに限定されない。有機酸
塩は、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニルアルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸、アルカン二酸およびスルホン酸の塩を含むが、これらに限定されない。より具
体的には、前記酸付加塩は一つ以上の以下のものを含む：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素
塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩
、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタ
ン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アミグダレート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息
香酸塩、トシレート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、およびアルギニン、グルコース酸、ガラクツロン酸の塩。前記
酸付加塩は、当分野で周知の方法によって調製することができる。
前記塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、または有機アンモ
ニウム塩を含む。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウムまたはカルシウム塩を含むが、これらに限定されない。アミン塩の例は、Ｎ、
Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、
エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、Ｎ−メチルグルコサミンおよびプロカ
イン塩を含むが、これらに限定されない。前記塩基付加塩は、当分野で周知の方法によっ
て調製することができる。
本明細書の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体を含む
。本開示には、ラセミ混合物、スケールミック混合物、光学的に純粋な形態および中間混
合物のようなすべての可能な異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）−および（
Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬で調製されたり、従来の技術で分離さ
れたりしてよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置であってよい。
化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトラン
ス配置を有してよい。すべての互変異性型を含むことも意図される。
「溶媒和物」は、本明細書に開示された化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会
合を指す。前記物理的結合は、静電吸着、共有結合、水素結合を含む。場合によっては、
例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、溶媒
和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物を含み
、代表的な溶媒和物は、エタノラート、メタノラートなどを含む。「水和物」は、１つ以
上の溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
プロドラッグは、インビボの化学的または酵素的変換を受けて本明細書に記載の活性化合
物を放出する、薬理学的に活性な化合物の化学的に修飾されたバージョンを指す。より具
体的には、化学的または酵素的変換に適した機能的部分が薬理学的に活性な化合物に結合
して、薬物標的化を改善する。
合成方法
本開示の化合物は、本出願に鑑みて当業者に調製されることができる。代表的な合成手順
は、実施例部分で説明される。
例えば、いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、スキーム１に示される方法で調
製されることができる。いくつかの実施形態において、この方法は、Ｓ−１の化合物とＳ
−２の化合物をカップリングすることを含んでよく、前記Ｓ−１の化合物において、Ｇ１
は、ハローなどの脱離基、またはトシレート、メシレート、トリフレートなどの酸素脱離
基であり；前記Ｓ−２の化合物において、Ｇ２は金属イオン（Ｚｎ、Ｍｇなど、すなわち
、Ａｒ−Ｇ２は有機亜鉛または有機マグネシウム試薬などである）、ボロン酸またはエス
テル残基（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２または
2021519827.tif 000284
など、すなわち、Ａｒ−Ｇ２は、ホウ素原子がＡｒに直接結合された有機ホウ素試薬）、
スズ（&#8211;ＳｎＢｕ３など、すなわち、Ａｒ−Ｇ２は有機スズ試薬）、または他の適
切なカップリングパートナーである。クロスカップリングは通常、パラジウム触媒で行わ
れてＳ−３の化合物を生成し、その後、ニトロ基を還元して、式Ｘの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、カップリングパートナーＳ−１とＳ−２の役割は変更して
よい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｓ−１の化合物は、Ｇ１を金属イオン（Ｚ
ｎ、Ｍｇなど）、ボロン酸またはエステル残基（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２または
2021519827.tif 000285
など）、スズ（&#8211;ＳｎＢｕ３など）または他の適切なカップリングパートナーとし
て有してよい一方、Ｓ−２の化合物はＧ２を含み、前記Ｇ２は、ハローなどの脱離基、ま
たはトシレート、メシレート、トリフレートなどの酸素脱離基である。前記クロスカップ
リング反応と還元の代表的な条件は、実施例部分に示される。スキーム１における変数Ａ
、Ａｒ、ＬおよびＣｙ１は、本明細書に定義され、好適なものとする。
2021519827.tif 000286
いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、スキーム２に示される方法に従って調製
されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、この方法は、Ｓ−４の化合物とＳ
−５の化合物をカップリングすることを含んでよく、前記Ｓ−４の化合物において、Ｇ１
０とＧ１１はそれぞれ独立して、Ｂｏｃなどの水素または窒素保護基であり、Ｇ３は金属
イオン（亜鉛、マグネシウムなど）、ボロン酸またはエステル残基（例えば、−Ｂ（ＯＨ
）２または
2021519827.tif 000287
など）、スズ（例えば、−ＳｎＢｕ３）、または他の適切なカップリングパートナーであ
る；前記Ｓ−５の化合物において、Ｇ４は、ハローなどの脱離基、またはトシレート、メ
シレート、トリフラートなどの酸素脱離基である。同様に、カップリングパートナーＳ−
４とＳ−５の役割は変更してよい。例えば、いくつかの実施形態において、化合物Ｓ−５
におけるＧ４は、金属イオン（Ｚｎ、Ｍｇなど）、ボロン酸またはエステル残基（例えば
、−Ｂ（ＯＨ）２または
2021519827.tif 000288
など）、スズ（&#8211;ＳｎＢｕ３など）または他の適切なカップリングパートナーであ
ってよい一方、化合物Ｓ−４におけるＧ３は脱離基である。クロスカップリングは通常、
パラジウム触媒で行われてＳ−６の化合物を提供し、その後、脱保護をして式Ｘの化合物
を提供する。前記クロスカップリングと脱保護の代表的な条件は、実施例部分に示される
。スキーム２における変数Ａ、Ａｒ、ＬおよびＣｙ１は、本明細書に定義され、好適なも
のとする。
2021519827.tif 000289
式Ｙの化合物は、同様に合成してもよい。例えば、スキーム３に示されるように、いくつ
かの実施形態において、Ｙ−１の化合物は、パラジウム触媒でＹ−２の化合物とカップリ
ングしてＹ−３の化合物を生成してよく、前記Ｙ−１の化合物において、Ｇ６は、テトラ
ヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの水素または酸素保護基であり、Ｇ５は、ハローなどの脱
離基、またはトシレート、メシレート、トリフラートなどの酸素脱離基であり、前記Ｙ−
２の化合物において、Ｇ７は、金属イオン（Ｚｎ、Ｍｇなど）、ボロン酸またはエステル
残基（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２または
2021519827.tif 000290
など）、スズ（&#8211;ＳｎＢｕ３など）、または他の適切なカップリングパートナーで
ある。その後、ニトロ基の還元と（任意で、例えば、Ｇ６は酸素保護基である場合）脱保
護をして式Ｙの化合物を提供する。同様に、カップリングパートナーＹ−１およびＹ−２
の役割は変化してよい。例えば、いくつかの実施形態において、Ｙ−１のＧ５は、金属イ
オン（Ｚｎ、Ｍｇなど）、ボロン酸またはエステル残基（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２または
2021519827.tif 000291
など）、スズ（&#8211;ＳｎＢｕ３など）、または他の適切なカップリングパートナーで
あってよく、Ｙ−２におけるＧ７は、ハローなどの脱離基、またはトシレート、メシレー
ト、トリフラートなどの酸素脱離基であってよい。クロスカップリング反応、還元および
脱保護の代表的な条件は、実施例部分に示される。スキーム３における変数Ａ、Ａｒ、Ｌ
、Ｂ環、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびｎは、本明細書で定義され、好適なものとする。
2021519827.tif 000292
いくつかの実施形態において、式Ｙの化合物は、スキーム４の方法によって調製されても
よい。いくつかの実施形態において、Ｙ−４の化合物は、パラジウム触媒でＹ−５の化合
物とカップリングしてＹ−６の化合物を生成してよく、前記Ｙ−４の化合物において、Ｇ
１２とＧ１３はそれぞれ独立して、Ｂｏｃなどの水素または窒素保護基であり、Ｇ６はテ
トラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの水素または酸素保護基であり、Ｇ８は金属イオン（
Ｚｎ、Ｍｇなど）、ボロン酸またはエステル残基（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２または
2021519827.tif 000293
など）、スズ（−ＳｎＢｕ３など）、または他の適切なカップリングパートナーである；
前記Ｙ−５の化合物において、Ｇ９は、ハローなどの脱離基、またはトシレート、メシル
酸塩、トリフラートなどの酸素脱離基である。その後、脱保護をして式Ｙの化合物を提供
する。同様に、いくつかの実施形態において、Ｙ−５は、Ｇ９を金属イオン（Ｚｎ、Ｍｇ
など）、ボロン酸またはエステル残基（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２または
2021519827.tif 000294
など）、スズ（−ＳｎＢｕ３など）、または他の適切なカップリングパートナーとして有
したカップリングパートナーであってよい一方、Ｙ−４は、脱離基をＧ８として有したカ
ップリングパートナーである。クロスカップリング反応と脱保護の代表的な条件は、実施
例部分に示される。スキーム４における変数Ａ、Ａｒ、Ｌ、Ｂ環、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、お
よびｎは、本明細書で定義され、好適なものとする。
2021519827.tif 000295
いくつかの実施形態において、式ＹにおけるＣｙ１単位は、合成配列の後の段階に導入さ
れてよい。例えば、スキーム５に示されるように、いくつかの実施形態において、Ｚ−１
の化合物は適切なＣｙ１分子と反応でき、前記Ｃｙ１分子は、随意選択の還元および／ま
たは脱保護の後に、式Ｘの化合物を形成できる。例えば、いくつかの実施形態において、
Ｌ１０はＯＨであり、Ｃｙ１−ＯＨとの光延反応は中間体を提供でき、前記中間体は、随
意選択の還元および／または脱保護の後に、式Ｘの化合物に変換できる。スキーム５にお
ける変数Ａ、Ａｒ、Ｌ、およびＣｙ１は、本明細書に定義され、好適なものとする。
2021519827.tif 000296
当業者が本開示に鑑みて明らかになるように、いくつかの実施形態において、Ａｒまたは
Ｃｙ１上の置換基は、本明細書のスキームに示されるように、異なった段階で導入されて
よい。例えば、式Ｙのアルキニル単位は、合成の後の段階で導入されてよい。スキーム６
に示すように、いくつかの実施形態において、Ｚ−２の化合物は、Ｚ−３の分子とカップ
リングしてＺ−４の化合物を提供し、前記Ｚ−２の化合物において、Ｇ２０はＮＯ２、Ｎ
Ｈ２または保護されたＮＨ２であり、Ｇ２１は、ハローなどの脱離基、またはトシレート
、メシレート、トリフラートなどの酸素脱離基である。通常、このようなカップリング反
応は、パラジウムおよび／または銅の触媒作用によって媒介されてよい。例示的な条件は
、実施例部分に示される。次に、Ｚ−４は脱保護または還元されて式Ｙの化合物を提供す
る。スキーム６における変数Ａ、Ｇ６、Ａｒ、Ｌ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびｎは
、本明細書に定義され、好適なものとする。
2021519827.tif 000297
式Ｚの化合物は、式Ｙの化合物と同様に合成されてよい。当業者にとって明らかなように
、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基を必要とする
ことがある。様々な官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基を保護や脱保護するた
めの適切な条件は、当分野でよく知られている。例えば、多数の保護基が「有機合成にお
ける保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
，４ｔｈｅｄ．Ｐ．Ｇ．ＭＷｕｔｓ；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ、２０
０７）」に記載され、そこに参考文献が引用された。本明細書に記載の反応のための試薬
は、一般に既知の化合物であるか、または既知の手順またはその明らかな変更によって調
製できる。例えば、試薬の多くは、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（米国ウィス
コンシン州ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）などの商用サ
プライヤーから入手できる。その他は、ＦｉｅｓｅＲａｎｄＦｉｅｓｅｒ´ｓＲｅａｇｅ
ｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１５（ＪｏｈｎＷ
ｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ´ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏ
ｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ１−５ａｎｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ（Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃ
ｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）
、Ｍａｒｃｈ´ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ，７
ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９）などの標準的な参照
テキストに記載された手順、またはその明らかな変更によって調製できる。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供し、該方法のステップは
次の通りである：
（１）
2021519827.tif 000298
は、
2021519827.tif 000299
と反応して、
2021519827.tif 000300
を形成し、ただし、Ｒ１３は、ハロゲンまたは
2021519827.tif 000301
であり、Ｒ１４は、−ＯＨまたは−Ｆである。
（２）
2021519827.tif 000302
は、
2021519827.tif 000303
と反応して
2021519827.tif 000304
を形成し、ただし、Ｒ１５は、−Ｂｒまたは−ＳｎＢｕ３である。
好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１３は−Ｂｒである。
好ましくは、ステップ（２）において、Ｒ１３は&#8722;Ｂｒまたは
2021519827.tif 000305
であり、Ｒ１３が&#8722;Ｂｒである場合、Ｒ１５は&#8722;ＳｎＢｕ３であり、Ｒ１３が
2021519827.tif 000306
である場合、Ｒ１５は&#8722;Ｂｒである。
一態様において、本発明は、式（III）の化合物を提供する：
2021519827.tif 000307
（III）
ただし、Ｒ１５は−Ｂｒまたは−ＳｎＢｕ３であり、Ｒ０およびＲ１の定義は、上記の通
りである。
一態様において、本発明は、式（IV）の化合物を提供する：
2021519827.tif 000308
（IV）
ただし、Ｒ１３はハロゲンまたは
2021519827.tif 000309
であり、Ｒ２〜Ｒ９の定義は上記の通りである。好ましくは、Ｒ１３は−Ｂｒである。
一態様において、本開示は、式（V）の化合物の調製方法を提供し、該方法のステップは
次の通りである：
（１）
2021519827.tif 000310
は、
2021519827.tif 000311
と反応して
2021519827.tif 000312
を形成し、ただし、Ｒ１３´はハロゲンまたは
2021519827.tif 000313
であり、Ｒ１４´は−ＯＨまたは−Ｆである。
（２）
2021519827.tif 000314
は、
2021519827.tif 000315
と反応して
2021519827.tif 000316
を形成し、ただし、Ｒ１５’は−Ｂｒまたは−ＳｎＢｕ３。
好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１３´は−Ｂｒである。
好ましくは、ステップ（２）において、Ｒ１３´は−Ｂｒまたは
2021519827.tif 000317
であり、Ｒ１３´が−Ｂｒである場合、Ｒ１５´は−ＳｎＢｕ３であり、Ｒ１３´が
2021519827.tif 000318
である場合、Ｒ１５´は−Ｂｒである。
一態様において、本発明は、式（VI）の化合物も提供する：
2021519827.tif 000319
（VI）
ただし、Ａ´はＣまたはＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣまたはＮから
独立して選択される。
Ｑ´はＯまたはＳであり、ｘ´とｚ´は０〜６の整数であり、ｙ´は０または１です。
Ｒ２´は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１&#12316;５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３
−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ３
、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＣ０−１０アルキルである。
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５がＮである場合、Ｒ３´、Ｒ４´、Ｒ５´、Ｒ６´、
またはＲ７´は存在しない。Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣである場合、Ｒ３´
は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ
０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択される
。
Ｒ４´は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル
、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０´、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルから選択される。
Ｒ５´、Ｒ６´、Ｒ７´は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１
０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１
０シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０´、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリル
から独立して選択される。
Ｒ８´、Ｒ９´は−Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−１０直鎖／分岐アルキルから独立して選択
される。
Ｒ１３´はハロゲンまたは
2021519827.tif 000320
である。
Ｒ１０´は、Ｈ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは
2021519827.tif 000321
から選択され、好ましくは、Ｒ１１´、Ｒ１２´は−Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分
岐アルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シ
クロアルキル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから独立して選択され、ま
たは一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１´とＲ１２´とともに、Ｃ３−８
シクロアルキルを形成する。
薬学的組成物および使用方法
実施例に示されるように、本開示の代表的な化合物は、ＨＰＫ１活性を阻害するために示
される。本明細書に提示された構造および活性の関係は、ピリジンまたはピラジン核を有
し且つ様々なＡｒ、Ｃｙ１およびＬを有した化合物はＨＰＫ１阻害剤として有用であるこ
とも示す。一態様において、本開示は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、
式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ
、またはその薬学的に許容可能な塩）を含有した薬学的組成物、ならびに担体、希釈剤、
結合剤、潤滑剤および保湿剤から選択された薬学的に許容可能な賦形剤を提供する。好ま
しくは、前記薬学的組成物は、治療上の有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ
、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいず
れか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩）を含む。いくつかの実施形態において、こ
れらの薬学的組成物は、ＨＰＫ１に関連した疾患を治療するのに有用である。本開示の化
合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、また
は化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＨＰＫ１
によるがんまたは障害に有用な薬学的組成物に組み込まれることができる。
本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位
の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩）は
、シロップ、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、水溶液、クリーム、軟膏、ローショ
ン、ゲル、乳濁液などとして、薬学的組成物に調製されることができる。
好ましくは、薬学的組成物は単位剤形である。単位剤形は、一定量の本開示の化合物（例
えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、または化合物
Ａ１〜Ａ８５、またはその薬学的に許容可能な塩）を含有した包装製剤であってよい。前
記包装製剤は、カプセル、錠剤、またはバイアルまたはアンプルに包装された粉末であっ
てよい。単位剤形中の有効成分の量は、特定の用途および有効成分の効力に応じて、０．
１ｍｇから１０００ｍｇまで変化してよい。組成物は、必要に応じて、他の適切な治療薬
を含んでもよい。
薬学的に許容可能な担体は、本明細書に開示された化合物の特定の投与方法に依存する。
したがって、本発明の薬学的組成物は、様々な剤形で調製される。
本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位
の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩）、
または他の適切な成分との組み合わせは、吸入によって投与されるエアロゾル（すなわち
、それらは「噴霧化」することができる）として処方することができる。エアロゾルは、
ジクロロジフルオロヘキサン、プロパン、窒素などからなる群から選択される推進剤に入
れることができる。
静脈内、筋肉内、皮内および皮下経路などの非経口投与に適した薬学的組成物には、抗酸
化剤、緩衝液、静菌剤および等張溶質を含み得る水性または非水性等張滅菌注射液、なら
びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および防腐剤を含み得る水性または非水性の滅菌
懸濁液が含まれている。いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、
式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５
のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩）は、静脈内注入により、経口、局所
、腹腔内、膀胱内、および髄腔内に投与されてよい。組成物は、アンプルまたはバイアル
などの単位用量または複数用量の密封容器に提示されてよい。注射用の溶液および懸濁液
は、上記のように滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてよい。
有効量は、所望の生物学的、臨床的、または医学的応答を誘発するのに有効であり得る量
を意味し、疾患を治療するために対象に投与された場合このような治療の効果をもたらす
のに十分な化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患とその重症度、および治療対象の
年齢、体重などによって異なる。
一態様において、本開示は、がんの予防および／または治療のために、本開示の化合物（
例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、その任意の下位の式、または化合物Ａ
１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物または重水素化合物）を含む組成物の使用を提供する。
一態様において、本開示は、がんの予防および／または治療のための薬剤を製造するため
に、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の
下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩
、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物または重水素化合物）を含む組成物の
使用を提供する。
一態様において、本開示は、がん免疫療法における、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式
ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５の
いずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ
、溶媒和物または重水素化合物）を含有した組成物と、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ
−４、ＴＩＭ−３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＧＦ−βおよびその受
容体、ＬＡＧ３アンタゴニストまたはＳＴＩＮＧアゴニストとの併用を提供する。
本開示のがんは、リンパ腫、芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑
膜細胞肉腫、内分泌腫瘍、がん腫、胃腫、膵島細胞がん、中皮腫、シュワン腫、聴神経腫
、髄膜腫、腺がん、黒色腫、白血病またはリンパ系悪性腫瘍、扁平上皮がん、上皮扁平上
皮がん、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん
、扁平上皮がん肺、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、胃腸がん、膵臓がん、神経膠芽細胞
腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、転移性乳がん、結腸
がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓または
腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肛門がん、陰茎がん、メルケル細胞がん、
食道がん、胆道腫瘍、頭頸部がん、および血液悪性腫瘍から選択されるがん腫である。
一態様において、本開示は、がん免疫療法における、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式
ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、または任意の化合物Ａ１〜Ａ
８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロド
ラッグ、溶媒和物または重水素化合物）を含有した組成物と、ＣＡＲ−Ｔ免疫療法との併
用を提供する。
ＣＡＲ−Ｔ免疫療法とは、現在悪性腫瘍の治療法の一つであるキメラ抗原受容体Ｔ細胞免
疫療法を意味し、細胞療法に属しており、その基本原則は、がん細胞を患者自身の免疫細
胞で除去することである。伝統的な薬と異なって、ＣＡＲ−Ｔは広範囲のがんを根絶する
可能性があり、免疫学的記憶の形で長期的な保護を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＨＰＫ１活性を阻害する方法を提供する。いく
つかの実施形態において、この方法は、それを必要とする対象に、本開示の化合物（例え
ば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、その任意の下位の式、または任意の化合物
Ａ１〜Ａ８５、またはその薬学的に許容可能な塩）、または本明細書に記載の薬学的組成
物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象はがんを有することを特徴
とする。いくつかの実施形態において、対象は、がん、転移、炎症、および／または自己
免疫疾患などの異常なＨＰＫ１活性に関連した疾患または障害を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＨＰＫ１の異常な活性に関連した疾患または障
害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、それを必要と
する対象に、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、その任
意の下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能
な塩）、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形
態において、疾患または障害は、がん、転移、炎症、および自己免疫疾患である。
いくつかの具体的な実施形態において、本開示は、がんを治療する方法を提供する。いく
つかの実施形態において、この方法は、それを必要とする対象に、本開示の化合物（例え
ば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、その任意の下位の式、または任意の化合物
Ａ１〜Ａ８５、またはその薬学的に許容可能な塩）、または本明細書に記載の薬学的組成
物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、がんは、乳がん、結腸直腸がん
、血液悪性腫瘍、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、お
よび／または腎臓がん（例えば、腎細胞がん）である。いくつかの実施形態において、こ
の方法は、対象に一つ以上の追加の抗がん療法を投与することをさらに含む。いくつかの
実施形態において、一つ以上の追加の抗がん療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつ
かの実施形態において、一つ以上の追加の抗がん療法は免疫がん療法であってよく、ＰＤ
−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ
９、ＴＧＦ−βおよびそのレセプター、ＬＡＧ３アンタゴニストまたはＳＴＩＮＧアゴニ
スト、関連したがん免疫療法。これは、小分子ベース、タンパク質ベース（ＰＤ−１、Ｐ
Ｄ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４抗体など）、または細胞ベースであってよい。
いくつかの実施形態において、本開示は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の細胞毒性を増強
し、枯渇を阻害し、および／または脾臓および／または腫瘍における浸潤を増強する方法
を提供し、この方法は、免疫細胞（例えば、Ｃａｒ−Ｔ細胞などのＴ細胞）を受けた対象
に、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、その任
意の下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能
な塩）、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形
態において、免疫細胞は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＡＲ−Ｔ
細胞、ＮＫＴ細胞、アルファベータＴ細胞またはガンマデルタＴ細胞）またはＮＫ細胞で
ある。いくつかの実施形態において、対象はがんに罹患しており、がんはリンパ腫、慢性
リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、急性リンパ
芽球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞リン
パ腫（ＤＬＣＬ）、多発性骨髄腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、神経芽細胞腫、結腸直腸がん
、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肉腫、前立腺がん、肺がん、食道がん、肝細胞がん、膵臓
がん、星状細胞腫、中皮腫、頭頸部がん、および／または髄芽細胞腫である。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療する
方法も提供し、この方法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法と併用し、対象に有効量の本開示の化合
物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、それらの任意の下位の式、または
化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩）、または本明細
書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、がんは、
リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ
）、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びま
ん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、多発性骨髄腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、神経芽細胞腫
、結腸直腸がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肉腫、前立腺がん、肺がん、食道がん、肝
細胞がん、膵臓がん、星状細胞腫、中皮腫、頭頸部がん、および／または髄芽細胞腫であ
る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物または薬学的組成物は、細胞毒性を増
強し、枯渇を阻害し、および／またはＣａｒ−Ｔ細胞の脾臓および／または腫瘍における
浸潤を増強するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法と併用するための候補薬剤
を同定する方法も提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、ａ）試験薬剤お
よびＣＡＲ−Ｔ細胞を腫瘍細胞とともにインキュベーションし（ただし、腫瘍細胞は、Ｃ
ＡＲ−Ｔ細胞に結合して細胞毒性を誘導することができる抗原を含む）、ｂ）試験薬剤の
存在下、および任意で、ＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞毒性を測定し、ｃ）対照と比較してＣＡＲ
−&#8203;&#8203;Ｔ細胞の細胞毒性を増強する候補薬剤を同定することを含む。試験薬剤
、ＣＡＲ−Ｔ細胞、および腫瘍細胞をインキュベーションするための条件は、当分野で知
られているもののいずれか一つを含み、いくつかの条件が本明細書に例示される。細胞毒
性は、当分野で知られている方法のいずれか一つを介して測定してもよい。本明細書にお
けるスクリーニング方法も、腫瘍細胞タイプまたは特定のＣＡＲ−Ｔ細胞集団に限定され
ない。いくつかの実施形態において、試験薬剤は、ＨＰＫ−１キナーゼ阻害剤として事前
にスクリーニングされる。いくつかの実施形態において、試験薬剤は、ＨＰＫ−１キナー
ゼ阻害アッセイにおいて事前にスクリーニングされていない。図１および関連した実施例
に示されるように、方法は、本開示の化合物のいくつかが、試験されたＣａｒ−Ｔ細胞の
細胞毒性を増強するのに有効であると同定した。
定義
すべての部分およびそれらの組み合わせについて適切な原子価が維持されることを理解す
ることも意図される。
本明細書における可変部分の特定の実施形態は、同じ識別子を有した別の特定の実施形態
と同じであってもよいし、異なっていてもよいことも理解されたい。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｘ、ＹおよびＺまたはそれらの下位の式の化合物
における変数に適した基は、適用する場合に、独立して選択される。式Ｉ、ＩＩなどは、
場合によって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）などとして表されてよいことに留意されたい。本発
明の記載された実施形態は、組み合わせてよい。このような組み合わせが企図され、本発
明の範囲内である。
本明細書に使用されるように、「本開示の化合物」または「本発明の化合物」という用語
は、以下による本明細書に記載の化合物のいずれか一つを意味する：式Ｉ、式ＩＩ、式Ｖ
、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、その任意の下位の式、または化合物Ａ１〜Ａ８５のいずれか一つ、
または実施形態１５に示された特定の化合物のいずれか一つ（例示的な実施形態部分を参
照）、その同位体標識化合物（水素原子の１つが天然存在比を超える存在量の重水素原子
で置換された重水素化類似体など）、その可能な立体異性体（ジアステレオ異性体、エナ
ンチオマー、およびラセミ混合物を含む）、その互変異性体、その立体配座異性体、およ
び／またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩などの酸付加塩またはＮａ塩な
どの塩基付加塩）。本開示の化合物の水和物および溶媒和物は、本開示の組成物と見なさ
れ、ただし、化合物は、それぞれ、水または溶媒と関連している。
本開示の化合物は、自然界で最も豊富に見られた原子量または質量数と異なる原子量また
は質量数を有する一つ以上の原子を含む同位体標識または濃縮形態で存在してよい。同位
体は、放射性または非放射性同位体であってよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩
素、ヨウ素などの原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２
Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら
および／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内にある。
本明細書に使用されるように、化合物の「投与」、化合物を「投与する」、またはそのほ
かの変形は、治療を必要とする個体に、化合物または化合物のプロドラッグを提供するこ
とを意味する。
本明細書に使用される「対象」（あるいは本明細書に「患者」と呼ばれる）という用語は
、治療、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト
を指す。いくつかの実施形態において、対象は、イヌ、ネコ、ウマまたはサルなどの脊椎
動物であってよい。
酸素保護基および窒素保護基は、当分野で周知であり、「有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈｅｄ．Ｐ
．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，２００７）」に詳細
に記載されたものを含み、参照により本明細書に組み込まれる。例示的な酸素保護基は、
メチル、アリル、ベンジル、置換されたベンジルなどのアルキルエーテルまたは置換され
たアルキルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリ
イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリ
ルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などのアセタールまたはケタール、ギ酸、
酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸な
どのエステル、炭酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ベンジルスルホン酸塩など
のスルホン酸塩、およびトシレート（Ｔｓ）を含むが、これらに限定されない。例示的な
窒素保護基は、メチル、アリル、ベンジル、置換されたベンジルなどのアルキルまたは置
換されたアルキル、アクチルなどのアミド、Ｂｏｃなどのカルバメート、メタンスルホン
酸塩（メシレート）、ベンジルスルホン酸塩などのスルホン酸塩、トシレート（Ｔｓ）な
どを含むが、これらに限定されない。
「脱離基」という用語は、有機合成化学の分野でその通常の意味を与えられ、求核試薬で
置換されることができる原子または基を指す（例えば、Ｓｍｉｔｈ，ＭａｒｃｈＡｄｖａ
ｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ６ｔｈｅｄ．（５０１−５０２）を参照）。
適切な脱離基の例は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルカン
スルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル
、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換され
たアリール、および任意に置換されたヘテロアリール基などの「任意に置換された」基は
、各自の無置換または置換された基を指す。一般に、用語「置換」は、基（例えば、炭素
または窒素原子）上の少なくとも一つの水素が、許容される置換基（例えば、置換で安定
な化合物をもたらす置換基）で置換され、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応な
どによって自発的に変換を受けない化合物。特に明記しない限り、「置換」基は、基の一
つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換さ
れる場合、置換基は各位置に同じであってもよいし、異なっていてもよい。通常、置換さ
れる場合に、本明細書の任意に置換された基は、１&#12316;５個の置換基で置換されてよ
い。置換基は、適用する場合に、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基、ま
たは硫黄原子置換基であってよい。任意の置換基のうちの二つが結合して、任意に置換さ
れたシクロアルキル、ヘテロシリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成すること
ができる。置換は、利用可能な任意の炭素、酸素、または窒素原子上に発生する可能性が
あり、スピロサイクルを形成する可能性がある。二環式または多環式の環構造が二つの基
に接続されると指定された場合、各結合点は、環のいずれか一つ上の任意の利用可能な位
置から独立して選択してよい。通常、安定した芳香族系の場合に以下のような結合または
連結の一部が許可される場合があるという点を除けば、ここでの置換は、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ
、Ｏ−ＳＯ２−ＮおよびＮ−ＳＯ２−Ｎを除いて、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｎ（Ｓ
Ｏ２−Ｎ結合を除く）、ヘテロ原子−ハロゲン、ヘテロ原子−ＣＮ結合、または−Ｃ（Ｏ
）−Ｓ結合、または三つ以上の連続したヘテロ原子を生じない。
本明細書に記載の実施形態のいずれか一つにおいて、特に明記しない限り、「任意に置換
された」非芳香族基は、無置換であってもよいし、１、２または３個の置換基で置換され
てもよい。前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ｏｘｏ（適用する場合）、Ｃ１−７アルキ
ル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３
−６シクロアルコキシ、フェニル、５または６員ヘテロアリール、４&#12316;７員ヘテロ
シクリルから独立して選択され、前記５または６員ヘテロアリールはＯ、ＳおよびＮから
独立して選択された１または２個の環ヘテロ原子を含み、前記４&#12316;７員ヘテロシク
リルはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１または２個の環ヘテロ原子を含み、ただ
し、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシフェニル、ヘテロアリー
ル、およびヘテロシクリルのそれぞれは、１、２または３個の置換基で任意に置換され、
前記置換基はＦ、−ＯＨ、ｏｘｏ（適用する場合）、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−
４アルキル）、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される。本明細書に記載の実
施形態のいずれか一つにおいて、特に明記しない限り、「任意に置換された」芳香族基（
アリールおよびヘテロアリール基を含む）は、無置換であってもよいし、１、２または３
個の置換基で置換されてよい。前記置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−７アルキ
ル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３
−６シクロアルコキシ、フェニル、５または６員ヘテロアリール、４&#12316;７員ヘテロ
シクリルから独立して選択され、前記５または６員ヘテロアリールはＯ、ＳおよびＮから
独立して選択された１または２個の環ヘテロ原子を含み、前記４&#12316;７員ヘテロシク
リルはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１または２個の環ヘテロ原子を含み、ただ
し、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシフェニル、ヘテロアリー
ル、およびヘテロシクリルのそれぞれは、１、２または３個の置換基で任意に置換され、
前記置換基はＦ、−ＯＨ、ｏｘｏ（適用する場合）、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−
４アルキル）、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される。
明示的に反対の記載がない限り、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような
組み合わせが化学的に許可され、安定した化合物をもたらす場合にのみ許可される。「安
定な」化合物は調製および単離することができ、且つその構造および特性が、本明細書に
記載の目的のための化合物の使用（例えば、対象への治療投与）を許可するのに十分な期
間にわたって、不変であったり本質的に変化しない状態にしたりすることができる。
本明細書に使用されるように、Ｃ０−１０アルキルという用語において、Ｃ０アルキルは
Ｈを意味し、したがって、Ｃ０−１０アルキルは、Ｈ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ
３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル
、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキルを含む。
Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキルは、メチル、エチル、Ｃ３直鎖／分岐アルキル、Ｃ４直鎖
／分岐アルキル、Ｃ５直鎖／分岐アルキル、Ｃ６直鎖／分岐アルキル、Ｃ７直鎖／分岐ア
ルキル、Ｃ８直鎖／分岐アルキル、Ｃ９直鎖／分岐アルキル、Ｃ１０直鎖／分岐アルキル
を含む。
Ｃ３−１０分岐アルキルは、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチルを含
む。
Ｃ３−１０シクロアルキルは、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロア
ルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９シクロア
ルキル、Ｃ１０シクロアルキルを含む。
Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアル
キル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキルを含む。
Ｃ４−８シクロアルキルは、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアル
キル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキルを含む。
Ｃ４−６シクロアルキルは、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアル
キルを含む。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
複素環とは、３&#12316;１０好ましくは５〜１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式ま
たは多環式の環系を意味し、ただし、一つ以上の環原子は窒素、酸素または硫黄原子であ
る。好ましくは、複素環は５または６個の環原子を含む。
ヘテロアルキルとは、一つ以上の炭素原子（および任意の関連した水素原子）がそれぞれ
独立して同じまたは異なったヘテロ原子または基におけるヘテロ原子で置換されたアルキ
ルを意味する。ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓを含むが、これらに限定されない。
ヘテロアリールとは、５&#12316;１４好ましくは５&#12316;１０個の環原子を含む芳香族
単環式または多環式環系を意味し、ただし、一つ以上の環原子は窒素、酸素または硫黄原
子である。好ましくは、ヘテロアリールは５または６個の環原子を含む。ヘテロアリール
は、ピラジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、２，３−ナフチリド、イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、フルオレニル、アザインドール
、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イミダゾリル、チエノピリジニル、
キナゾリン、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソキノリ
ニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
例示的な実施形態
実施形態１
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロド
ラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
2021519827.tif 000322
（I）
ただし、
ＡはＣまたはＮ、ＢはＣまたはＮであり、
Ａｒは５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ただし、前記５
員ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサ
ゾリルまたはチアゾリルから選択され、前記６員ヘテロアリールはピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニルまたはピラジニルを含み、前記５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリー
ルまたはフェニル上のＨは、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０
アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ
０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−
１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯ
Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、
−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル
）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ
ヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは
−Ｓヘテロアリールから選択された基で任意に置換され、アルキル部分は、一つ以上の以
下の基で任意に置換されてよい：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−
１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ
（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ
０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏ
ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２
Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、
−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロ
アリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール；
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０シ
クロアルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣ０−１０アルキルから選択され、
ＢはＮである場合、Ｒ３は存在しない；ＢはＣである場合、Ｒ３は−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ
Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ
０−１０アルキル）またはＣ３−１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０
−１０アルキル）、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０直鎖
／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルから独立
して選択され、あるいは一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６とＲ７とともに
、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリ
ール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓヘテロアリールまたはフェニルを形成し、ただし、Ｃ上
のＨは一つ以上の以下の基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アル
キル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキ
ル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アル
キル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０ア
ルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（
Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シ
クロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘ
テロアリールまたは−Ｓヘテロアリール；
Ｒ８、Ｒ９は以下から独立して選択される：−Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−１０直鎖／分岐
アルキル；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは
2021519827.tif 000323
から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−１０直鎖／分岐ア
ルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｃ≡Ｃ（Ｃ０−
１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリ
ールから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１と
Ｒ１２とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、
Ｃ４−９融合したシクロアルキル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７
環状ケトンを形成し、ただし、Ｃ上のＨはアルキルまたはハロゲンで任意に置換され、
ＱはＯまたはＳであり、ｘとｚは０−６の整数であり、ｙは０または１である。
実施形態２
化合物構造が式（ＩＩ）である実施形態１の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩
、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物。
2021519827.tif 000324
（II）
実施形態３
実施形態２の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロ
ドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、ただし、Ａｒはチアゾリル、セレノチア
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、ただし、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリルまたはピリジル上の少なくとも１つのＨは、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ
ＳＯ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｏヘテ
ロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−ＯＣ０−１０アル
キル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）
、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリールから選択された基
で任意に置換され；
Ｒ２は−ＮＯ２、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＦ３、ま
たは−ＯＣ０−１０アルキルから選択され、
ＢはＮである場合、Ｒ３は存在しない；ＢはＣである場合、Ｒ３は−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ
Ｃ０−１０アルキルまたはＣ１−１０直鎖／分岐アルキルから選択され、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ０−５アルキル、
Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、ＯまたはＮを含むＣ１−５直鎖／分岐アルキルから独立し
て選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６とＲ７とともに、Ｃ
３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリルを形成し、ただし、Ｃ
上のＨはＦで任意に置換され、
Ｒ８、Ｒ９は以下から独立して選択される：−ＨまたはＣ１−１０直鎖／分岐アルキル；
Ｒ１１、Ｒ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−１０直鎖／分岐ア
ルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロ
アルキルまたは６員ヘテロアリールから独立して選択され、または一つまたは複数の原子
は、それに結合されたＲ１１とＲ１２とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−７融合
したシクロアルキル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを
形成し、ただし、Ｃ上のＨはアルキルまたはＦで任意に置換される。
実施形態４
実施形態１&#12316;３のいずれか１つの化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立
体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、Ａｒ上の少な
くとも１つのＨが任意に−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルで置換される。
実施形態５
実施形態２の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロ
ドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
Ａｒは
2021519827.tif 000325
、
2021519827.tif 000326
2021519827.tif 000327
、
2021519827.tif 000328
、
2021519827.tif 000329
または
2021519827.tif 000330
であり、Ｒ０は−Ｈ、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ
０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルから選択
され、Ｒ１は−Ｈ、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ１−１０直鎖／分岐ア
ルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＣ０−１０アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキ
ル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ０−１０アル
キル）、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテ
ロアリールまたは−Ｓヘテロアリールから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上のＨ
はＣ１−３直鎖アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ
３から選択された基で任意に置換される。
実施形態６
実施形態５の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロ
ドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
ただし、Ｒ０はＣ１−５直鎖／分岐アルキルまたは−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−
１０アルキル）から選択され、
Ｒ１は−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−ＳＯ２（Ｃ０−３アルキル）、−Ｏ
−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−５直鎖／分岐
アルキルから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上のＨは−ＮＨ２または−ＣＦ３、
−ＣＦ２Ｈ、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ３−５直鎖／分岐アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ２は−ＮＨ２または−ＮＯ２であり、
ＢはＮである場合、Ｒ３は存在しない；ＢはＣである場合、Ｒ３は−Ｈ、−Ｆまたは−Ｏ
ＣＨ３であり、
Ｒ４は以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、
2021519827.tif 000331
或−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−３アルキル、Ｃ１−３直鎖／分岐アルキ
ル、Ｎを含むＣ１−３直鎖／分岐アルキルから独立して選択され、または一つまたは複数
の原子は、それに結合されたＲ６とＲ７とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏを含むＣ
３−８ヘテロシクリルを形成し、ただし、Ｃ上のＨはＦで任意に置換され、
Ｒ８、Ｒ９は以下から独立して選択される：−ＨまたはＣ１−３直鎖／分岐アルキル；
Ｒ１１、Ｒ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−５直鎖／分岐アル
キル、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは６員ヘテ
ロアリールから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ
１１とＲ１２とともに、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６融合したシクロアルキル、Ｃ
３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを形成し、ただし、Ｃ上の
ＨはアルキルまたはＦで任意に置換される。
実施形態７
前記実施形態６の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、ただし、Ｒ０は−ＣＨ３、−ＣＨ２
ＣＨ３または−ＮＨ２であり、
Ｒ１は以下から選択される：
2021519827.tif 000332
、
2021519827.tif 000333
、
2021519827.tif 000334
、
2021519827.tif 000335
、
2021519827.tif 000336
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000337
、
2021519827.tif 000338
、
2021519827.tif 000339
、
2021519827.tif 000340
、
2021519827.tif 000341
、
2021519827.tif 000342
、
2021519827.tif 000343
、
2021519827.tif 000344
、
2021519827.tif 000345
、
2021519827.tif 000346
、
2021519827.tif 000347
、
2021519827.tif 000348
、
2021519827.tif 000349
、
2021519827.tif 000350
、
2021519827.tif 000351
、
2021519827.tif 000352
、
2021519827.tif 000353
、
2021519827.tif 000354
、
2021519827.tif 000355
または
2021519827.tif 000356
；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｏ
ＣＨ３から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６と
Ｒ７とともに、Ｏを含む５員シクロアルキルを形成し、
Ｒ８、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３
、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000357
（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000358
（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
2021519827.tif 000359
、
2021519827.tif 000360
、
2021519827.tif 000361
、
2021519827.tif 000362
、
2021519827.tif 000363
から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１とＲ１
２とともに、
2021519827.tif 000364
、
2021519827.tif 000365
、
2021519827.tif 000366
、
2021519827.tif 000367
、
2021519827.tif 000368
、
2021519827.tif 000369
、
2021519827.tif 000370
、
2021519827.tif 000371
、
2021519827.tif 000372
、
2021519827.tif 000373
、
2021519827.tif 000374
、
2021519827.tif 000375
、
2021519827.tif 000376
、
2021519827.tif 000377
、
2021519827.tif 000378
、
2021519827.tif 000379
、
2021519827.tif 000380
、または
2021519827.tif 000381
を形成する。
実施形態８
実施形態２の化合物を調製する方法であり、該方法のステップは以下の通りである：
（１）
2021519827.tif 000382
は、
2021519827.tif 000383
と反応して、
2021519827.tif 000384
を形成し、
（２）
2021519827.tif 000385
は、
2021519827.tif 000386
と反応して、
2021519827.tif 000387
を形成し、
ただし、Ｒ１３はハロゲンまたは
2021519827.tif 000388
であり、Ｒ１４は−ＯＨまたは−Ｆであり、Ｒ１５は−Ｂｒまたは−ＳｎＢｕ３である。
実施形態９
式（V）の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロド
ラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
2021519827.tif 000389
（V）
ただし、
Ａ’はＣまたはＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣまたはＮから独立して
選択され、
Ａｒ’は５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ただし、前記
５員ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリルまたはチアゾリルから選択され、前記６員ヘテロアリールはピリジル、ピリダジ
ニル、ピリミジニルまたはピラジニルを含み、ただし５員ヘテロアリール、６員ヘテロア
リールまたはフェニル上のＨは、以下から選択された基で任意に置換される：−ＳＯ２、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル
）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アル
キル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０
アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０
直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−
１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、
−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール；ただし、アルキル
部分は、一つ以上の以下の基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０ア
ルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アル
キル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０ア
ルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０
アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−
１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシク
リル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール；
Ｒ２’は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０
シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＦ３、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣ０−１０アルキルから選択され、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＮである場合、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’ま
たはＲ７’は存在しない；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣである場合、Ｒ３’、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’またはＲ７’は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル
）、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテ
ロシクリルから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ
５とＲ４、Ｒ４とＲ３、Ｒ３とＲ７、またはＲ７とＲ６とともに、Ｃ３−８シクロアルキ
ル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリー
ル、−Ｓヘテロアリールまたはフェニルを形成、ただし、Ｃ上のＨは、一つ以上の以下の
基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アル
キル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−
１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０
アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（
Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ
ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテ
ロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓ
ヘテロアリール；
Ｒ８’、Ｒ９’は以下から独立して選択される：−Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−１０直鎖／
分岐アルキル；
Ｒ１０’はＨ、Ｃ１−５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは
2021519827.tif 000390
から選択され、
Ｒ１１’、Ｒ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−１０直鎖／分
岐アルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シ
クロアルキル５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから独立して選択され、また
は一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１’とＲ１２’とともに、Ｃ３−８シ
クロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、Ｃ４−９融合したシクロアル
キル、Ｃ５−１０スピロシクロアルキル、Ｃ４−９架橋したシクロアルキル、Ｃ３−７ラ
クタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを形成し、ただし、Ｃ上のＨは、以
下から選択された基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル
）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−
ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−
１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロア
ルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロア
リールまたは−Ｓヘテロアリール；ただし、アルキル部分は、一つ以上の以下の基で任意
に置換されてよい：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル
）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０
アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アル
キル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０
−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ
Ｆ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１
０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−
Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール；
Ｑ’はＯまたはＳであり、ｘ’とｚ’は０−６の整数であり、ｙ’は０または１である。
実施形態１０
実施形態９の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロ
ドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
ただし、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４またはＢ５はＣであり、またはＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４
またはＢ５の少なくとも一つはＮであり、Ａｒ’はチアゾリル、セレノチアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、チアゾリル上の少なくとも一つのＨ、セレ
ノチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルであり、またはピリジルは−ＳＯ２ＮＨ２、−
ＮＨＳＯ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシク
リル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアル
キル、または−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎヘテロアリール
、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリールから選択された基で任意に置換され、
Ｒ２’は−ＮＯ２、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＦ３、
または−ＯＣ０−１０アルキルから選択され、
Ｒ３’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−
Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択
され、
Ｒ４’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル
、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１
０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１
０シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリル
から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ６’とＲ７
’とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリルを形成
し、ただし、Ｃ上のＨはＦで任意に置換され、
Ｒ８’、Ｒ９’は−ＨまたはＣ１−１０直鎖／分岐アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１’、Ｒ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−１０直鎖／分
岐アルキル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シ
クロアルキルまたは６員ヘテロアリールから独立して選択され、または一つまたは複数の
原子は、それに結合されたＲ１１’とＲ１２’とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４
−９融合したシクロアルキル、Ｃ５−１０スピロシクロアルキル、Ｃ４−９架橋したシク
ロアルキル、Ｃ３−７ラクタム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを形成し、
ただし、Ｃ上のＨは、以下から選択された基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ
（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（
Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ
（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ
Ｏ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）
、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐
アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキ
ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロ
アリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール；ただし、アルキル部分は一つ
以上の以下の基で任意に置換されてよい：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）
ＣＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル
）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−
ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アル
キル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−
Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール；
ｘ’とｚ’は０−２の整数であり、例えば０、１または２。
実施形態１１
実施形態９または１０の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エス
テル、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
ただし、Ａｒ’上の少なくとも一つのＨは、−Ｏヘテロシクリルまたは−Ｎヘテロシクリ
ルから選択された基で任意に置換され、Ｒ３’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキルから選択され、Ｒ４’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−
１０アルキル、−ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’から選択される
。
実施形態１２
実施形態９の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロ
ドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、ただし、Ａｒ’は
2021519827.tif 000391
、
2021519827.tif 000392
2021519827.tif 000393
、
2021519827.tif 000394
、
2021519827.tif 000395
または
2021519827.tif 000396
であり、Ｒ０’は−Ｈ、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルから選
択され、Ｒ１’は−Ｈ、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、Ｃ１−１０直鎖／分
岐アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＣ０−１０アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０ア
ルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ０−１０
アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎヘテロアリール、−Ｏ
ヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリールから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上
のＨは、Ｃ１−３直鎖アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、
−ＣＦ３から選択された基で任意に置換され、Ｒ０´はＲ１´に隣接した場合、一つまた
は複数の原子は、それに結合されたＲ０’とＲ１’とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、
ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、
−Ｓヘテロアリールまたはフェニルを形成する。
実施形態１３
実施形態９〜１２のいずれか１つの化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異
性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
ただし、Ｒ０’はＣ１−５直鎖／分岐アルキルまたは−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０
−１０アルキル）から選択され、
Ｒ１’は−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−ＳＯ２（Ｃ０−３アルキル）、−
Ｏ−フェニル、−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−５直鎖／分
岐アルキルから選択され、ただし、Ｃまたはヘテロ原子上のＨは、Ｃ３−５直鎖／分岐ア
ルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリ
ル、−Ｎヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｒ２’は−ＮＨ２または−ＮＯ２であり、
Ｒ３’は−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４’は以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、
2021519827.tif 000397
または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０’；
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ０−３アルキル、Ｃ１−３直鎖／分岐
アルキル、Ｎを含むＣ１−３直鎖／分岐アルキルから独立して選択され、または一つまた
は複数の原子は、それに結合されたＲ６’とＲ７’とともに、Ｃ３−８シクロアルキル、
ＯまたはＳを含むＣ３−８ヘテロシクリルを形成し、ただし、Ｃ上のＨはＦで任意に置換
され、
Ｒ８’、Ｒ９’は−ＨまたはＣ１−３直鎖／分岐アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１’、Ｒ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−５直鎖／分岐
アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは６員
ヘテロアリールから独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合され
たＲ１１’とＲ１２’とともに、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６融合したシクロアル
キル、Ｃ５−８スピロシクロアルキル、Ｃ４−８架橋したシクロアルキル、Ｃ３−７ラク
タム、Ｃ３−７ラクトンまたはＣ３−７環状ケトンを形成し、ただし、Ｃ上のＨは、以下
から選択された基で任意に置換される：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（
Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−
ＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ
Ｏ（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）
、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ
ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０直鎖／分岐アルキル、−Ｎ（Ｃ０−１
０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアル
キル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏヘテロアリ
ールまたは−Ｓヘテロアリール；ただし、アルキル部分は、一つ以上の以下の基で任意に
置換されてよい：−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）
、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−１０ア
ルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０−１０アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯＯ（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ０−
１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ
２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＯＣ０−１０
アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｎヘテロアリール、−Ｏ
ヘテロアリールまたは−Ｓヘテロアリール。
実施形態１４
実施形態１２の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、
ただし、Ｒ０’は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨ２であり、
Ｒ１’は以下から選択される：
2021519827.tif 000398
、
2021519827.tif 000399
、
2021519827.tif 000400
、
2021519827.tif 000401
、
2021519827.tif 000402
、−ＣＨ３、
2021519827.tif 000403
、
2021519827.tif 000404
、
2021519827.tif 000405
、
2021519827.tif 000406
、
2021519827.tif 000407
、
2021519827.tif 000408
、
2021519827.tif 000409
、
2021519827.tif 000410
、
2021519827.tif 000411
、
2021519827.tif 000412
、
2021519827.tif 000413
、
2021519827.tif 000414
、
2021519827.tif 000415
、
2021519827.tif 000416
、
2021519827.tif 000417
、
2021519827.tif 000418
、
2021519827.tif 000419
、
2021519827.tif 000420
、
2021519827.tif 000421
または
2021519827.tif 000422
；
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＮまた
は−ＯＣＨ３から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合された
Ｒ６とＲ７’とともに、Ｏを含む５員シクロアルキルを形成し、
Ｒ８’、Ｒ９’は−Ｈまたは−ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ１１’、Ｒ１２’は−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、
2021519827.tif 000423
、
2021519827.tif 000424
、
2021519827.tif 000425
、
2021519827.tif 000426
、
2021519827.tif 000427
、
2021519827.tif 000428
、
2021519827.tif 000429
から独立して選択され、または一つまたは複数の原子は、それに結合されたＲ１１’とＲ
１２’とともに、以下の基を形成する：
2021519827.tif 000430
、
2021519827.tif 000431
、
2021519827.tif 000432
、
2021519827.tif 000433
、
2021519827.tif 000434
、
2021519827.tif 000435
、
2021519827.tif 000436
、
2021519827.tif 000437
、
2021519827.tif 000438
、
2021519827.tif 000439
、
2021519827.tif 000440
、
2021519827.tif 000441
、
2021519827.tif 000442
、
2021519827.tif 000443
、
2021519827.tif 000444
、
2021519827.tif 000445
、
2021519827.tif 000446
または
2021519827.tif 000447
実施形態１５
実施形態９の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロ
ドラッグ、溶媒和物および重水素化合物であり、ただし、前記化合物は以下から選択され
る：
2021519827.tif 000448
、
2021519827.tif 000449
、
2021519827.tif 000450
、
2021519827.tif 000451
、
2021519827.tif 000452
、
2021519827.tif 000453
、
2021519827.tif 000454
、
2021519827.tif 000455
、
2021519827.tif 000456
、
2021519827.tif 000457
、
2021519827.tif 000458
、
2021519827.tif 000459
、
2021519827.tif 000460
、
2021519827.tif 000461
、
2021519827.tif 000462
、
2021519827.tif 000463
、
2021519827.tif 000464
、
2021519827.tif 000465
、
2021519827.tif 000466
、
2021519827.tif 000467
、
2021519827.tif 000468
、
2021519827.tif 000469
、
2021519827.tif 000470
、
2021519827.tif 000471
、
2021519827.tif 000472
、
2021519827.tif 000473
、
2021519827.tif 000474
、
2021519827.tif 000475
、
2021519827.tif 000476
、
2021519827.tif 000477
、
2021519827.tif 000478
、
2021519827.tif 000479
、
2021519827.tif 000480
、
2021519827.tif 000481
、
2021519827.tif 000482
、
2021519827.tif 000483
、
2021519827.tif 000484
、
2021519827.tif 000485
、
2021519827.tif 000486
、
2021519827.tif 000487
、
2021519827.tif 000488
、
2021519827.tif 000489
、
2021519827.tif 000490
、
2021519827.tif 000491
、
2021519827.tif 000492
、
2021519827.tif 000493
、
2021519827.tif 000494
、
2021519827.tif 000495
、
2021519827.tif 000496
、
2021519827.tif 000497
、
2021519827.tif 000498
、
2021519827.tif 000499
、
2021519827.tif 000500
、
2021519827.tif 000501
、
2021519827.tif 000502
、
2021519827.tif 000503
、
2021519827.tif 000504
、
2021519827.tif 000505
、
2021519827.tif 000506
、
2021519827.tif 000507
、
2021519827.tif 000508
、
2021519827.tif 000509
、
2021519827.tif 000510
、
2021519827.tif 000511
、
2021519827.tif 000512
、
2021519827.tif 000513
、
2021519827.tif 000514
、
2021519827.tif 000515
、
2021519827.tif 000516
、
2021519827.tif 000517
、
2021519827.tif 000518
、
2021519827.tif 000519
、
2021519827.tif 000520
、
2021519827.tif 000521
、
2021519827.tif 000522
、
2021519827.tif 000523
、
2021519827.tif 000524
、
2021519827.tif 000525
、
2021519827.tif 000526
、
2021519827.tif 000527
、
2021519827.tif 000528
、
2021519827.tif 000529
、
2021519827.tif 000530
、
2021519827.tif 000531
、
2021519827.tif 000532
、
2021519827.tif 000533
、
2021519827.tif 000534
、
2021519827.tif 000535
、
2021519827.tif 000536
、
2021519827.tif 000537
、
2021519827.tif 000538
、
2021519827.tif 000539
、
2021519827.tif 000540
、
2021519827.tif 000541
、
2021519827.tif 000542
、
2021519827.tif 000543
、
2021519827.tif 000544
、
2021519827.tif 000545
、
2021519827.tif 000546
、
2021519827.tif 000547
、
2021519827.tif 000548
、
2021519827.tif 000549
、
2021519827.tif 000550
、
2021519827.tif 000551
、
2021519827.tif 000552
、
2021519827.tif 000553
、
2021519827.tif 000554
、
2021519827.tif 000555
、
2021519827.tif 000556
、
2021519827.tif 000557
、
2021519827.tif 000558
、
2021519827.tif 000559
、
2021519827.tif 000560
、
2021519827.tif 000561
、
2021519827.tif 000562
、
2021519827.tif 000563
、
2021519827.tif 000564
、
2021519827.tif 000565
．
実施形態１６
実施形態９の化合物を調製する方法、および該方法のステップは以下の通りである：
（１）
2021519827.tif 000566
は、
2021519827.tif 000567
と反応して、
2021519827.tif 000568
を形成し、
（２）
2021519827.tif 000569
は、
2021519827.tif 000570
と反応して、
2021519827.tif 000571
を形成し、
ただし、Ｒ１３’はハロゲンまたは
2021519827.tif 000572
であり、Ｒ１４’は−ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ１５’はハロゲンまたは−ＳｎＢｕ
３である。
実施形態１７
実施形態１または９の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物を含み、且つ薬学的に許容可能な賦形剤を
さらに含む、薬学的組成物。
実施形態１８
実施形態１または９の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物の、がんの予防および／または治療のため
の使用。
実施形態１９
実施形態１または９の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物の、がんの予防および／または治療のため
の薬剤を製造する際の使用。
実施形態２０
実施形態１または９の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物の、がん免疫療法における、ＰＤ−１、Ｐ
Ｄ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＧ
Ｆ−βおよびその受容体、ＬＡＧ３アンタゴニストまたはＳＴＩＮＧアゴニストとの併用
。
実施形態２１
実施形態１または９の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化合物の、がん免疫療法における、ＣＡＲ−Ｔ免
疫療法との併用。
実施形態２２
実施形態１８〜２１のいずれか一つの使用であり、がんは以下からなる群より選択された
がん腫である：リンパ腫、芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑膜
細胞肉腫、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、胃がん、膵島細胞がん、中皮腫、シュワ
ン腫、聴神経腫、髄膜腫、腺がん、黒色腫、白血病またはリンパ系悪性腫瘍、扁平上皮が
ん、上皮扁平上皮がん、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ
Ｃ）、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、胃腸がん、膵臓がん
、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝腫、乳がん、転移性乳
がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、
腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肛門がん、陰茎がん、メル
ケル細胞がん、食道がん、胆道腫瘍、頭頸部がん、および血液悪性腫瘍。
詳細な説明
本発明の実施形態における技術的解決策は、以下に明確かつ完全に説明される。記載され
た実施形態が本発明の部分的な実施形態にすぎず、すべてではないことは明らかである。
創造的な努力なしに本発明の実施形態に基づいて当業者によって得られる他のすべての実
施形態は、本発明の範囲内にある。
実施例
好適な実施形態の様々な出発物質、中間体、および化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過
、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術で単離および精製す
ることができる。これらの化合物の特性評価は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、お
よびその他のさまざまな分光分析などの従来の方法で実行できる。本明細書に記載の生成
物の合成を実施するためのステップの例示的な実施形態は、以下により詳細に記載される
。
ＬＣ ＭＳの一般的なクロマトグラフィー条件は次のとおりです。
計器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００−６１００
コラム：ＨＡＬＯ Ｃ−１８, ４．６×５０mm、２．７μm
移動相：ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）−水（０．１％ＦＡ）
勾配：１．０分で５％ＡＣＮから９５％ＡＣＮ、１．０分保持、合計２．５分
流量：１．８ｍＬ／min。
ＨＰＬＣの一般的なクロマトグラフィー条件は次のとおりです：
島津ＬＣ−２０１０
コラム：Gemini、４．６＊、１５０ｍｍ、５μm
移動相：ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）−水（０．０５％ＴＦＡ）
勾配：７．５minで０％ＡＣＮから６０％ＡＣＮ、０．５minで６０％ＡＣＮから１００％
ＡＣＮ、保持２．０min、合計１０min
流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
実施例１  化合物８（Ａ１）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000573
2021519827.tif 000574
化合物２：化合物４−アミノチオカルボニルテトラヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）とクロロアセトアルデヒド
（４０％水溶液、３０．０ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのアセトンを含む丸
底フラスコに順次加え、５０°Ｃで１６時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視
を行い、室温に冷却されて濃縮をし、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エ
ーテル／酢酸エチル、５／１、ｖ／ｖ）によって分離され、９．０ｇの黄色の油性液体を
得た。収率：３２．９％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４７（
ｓ、９Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．０、１２．１、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０
９（ｄｔ、Ｊ＝１５．５、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝２５．４、１３．
１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３&#12316;３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．
４、１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ
＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４５min、ＭＳ計算値：２６８．１、ＭＳ実測値：２１２．９［Ｍ
＋Ｈ−５６］＋。
2021519827.tif 000575
化合物３：化合物２（９．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの１，４−ジオキサ
ンを含む丸底フラスコに加え、１００ｍＬの塩酸ジオキサンの４Ｎ溶液を加え、室温で５
時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を減圧下で濃縮した。２００ｍＬのジエ
チルエーテルを加えた後、混合物を吸引濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬのジエチ
ルエーテルですすぎ、さらに精製せずに乾燥させて、５．２ｇの灰色の固体を得た、収率
：７５．９％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４５min、ＭＳ計算値：１６８．１、ＭＳ実測値：１６９．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000576
化合物４：２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、化合物３（５．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ
）を８０ｍＬのテトラヒドロフラン、トリエチルアミン（２．６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）
、３７％水性ホルムアルデヒド（３．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し
た。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、減圧濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で
希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄しました。、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮
し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、６／１、
ｖ／ｖ）により分離し、３．６ｇの黄色の油性液体を得て、収率：７７．３％。１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．８１&#8211;１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．
２１&#8211;２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９８&#8211;３．０８（
ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、
１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４２min、ＭＳ計算値：１８２．１、ＭＳ実測値：１８３．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000577
化合物５：２５０ｍＬの３つ口フラスコで、化合物４（３．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を
６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（テト
ラヒドロフラン中２．４Ｍ、８．２ｍＬ、１９．７窒素下で添加し、−７８℃で１時間撹
拌し、次に塩化トリブチルスズ（６．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１
時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエン
チし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム（
１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させました。２ＳＯ４、黄色油状液体７．８グラ
ムを得、さらに精製することなく減圧下で濃縮しました。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５５min、ＭＳ計算値：４７２．２、ＭＳ実測値：４７３．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000578
化合物７：化合物５（７６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、６（５００ｍｇ、１．６２ｍｍ
ｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化第一銅（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。１５ｍＬ
のジオキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了
した後、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：塩
化メチレン／メタノール、６／１、ｖ／ｖ）で分離し、２５０ｍｇの黄色の固体を得た、
収量：３７．７。％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．０４min、ＭＳ計算値：４１１．１、実測値ＭＳ：４１１．７［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000579
化合物８：化合物７（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１７０ｍｇ、３．０
４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの
エタノールと２ｍＬの丸底フラスコに順次添加しました。水、７０℃で３時間撹拌。ＬＣ
ＭＳ監視、反応完了後、室温まで冷却し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム
：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．
１％ＴＦＡ）、勾配：０&#12316;２０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、１１５ｍｇの白色固体を得
た、収率：３７．７％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．９３&#8211;
２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ
）、３．０９&#8211;３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３６&#12316;３．３９（ｍ、１Ｈ）、
３．５３&#12316;３．６０（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２
．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８
．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．３４min、ＭＳ計算値：３８１．１、実測値ＭＳ：３８１．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２化合物１９（Ａ２）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000580
2021519827.tif 000581
化合物９：化合物３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を
、０℃で１００ｍＬの濃硫酸および６５％濃硝酸（１１．１ｇ、１１４．９４ｍｍｏｌ）
を含む３つ口フラスコに加えた。）を０℃で撹拌しながら加え、室温で１４時間撹拌した
。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、反応溶液を２００ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（
５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させた。無水Ｎａで２ＳＯ４８７．４パーセント：、減圧下で濃縮し、黄
色固体、収率の１１グラムを得ました。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
：δｐｐｍの７０．８５（Ｄ、Ｊ＝２．０ヘルツ、１Ｈ）、８．１７（Ｄ、Ｊ＝２．０ヘ
ルツ、１Ｈ）、１２．０９（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４３min、ＭＳ計算値：２１７．９、２１９．９、ＭＳ実測値：２
１８．７、２２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000582
化合物１０：化合物９（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．６ｇ、２
４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、窒素で保護され
た１００ｍｌの無水テトラヒドロフランを含む３つ口ボトルに順次加えた。、アゾジカル
ボン酸ジイソプロピル（４．８５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４時間撹拌し
た。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、酢酸エ
チル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００
ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、精製した。カラムクロマ
トグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）により、３．２
ｇの白色固体を得、収率：４９％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ
ｐｐｍで５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４５（Ｍ、５Ｈ）、８．３１（Ｄ、Ｊ＝
２．０ヘルツ、１Ｈ）、８．４３（Ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３min、ＭＳ計算値：３０８．０、３１０．０、ＭＳ実測値：３
０８．８、３１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000583
化合物１１：化合物１０（３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ホウ酸ピナコール（４．９ｇ、１９
．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジ
フェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１．６ｇ、１
．９４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンを含む２５０ｍＬの丸底フラスコに順次加え
、ニトロゲンで保護し、８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視、
室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメ
タン／メタノール、５０／１−２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、５ｇのａを得た。赤
い実線。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．３５（ｓ、１２Ｈ
）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３６&#8211;７．４３（ｍ、５Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ
＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５１min、ＭＳ計算値：３５６．２、ＭＳ実測値：２７４．８［Ｍ
＋Ｈ−８２］＋
2021519827.tif 000584
化合物１３：化合物１２（１０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（５．８
ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）、［１，１
´−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン複合体
（２．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジオキサンと５０ｍＬの水を含む５００ｍ
Ｌの丸底フラスコに順次加え、窒素で保護し、９０℃で３時間撹拌した。反応が完了した
後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水２００ｍＬを加え、酢
酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２
００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、精製した。カラムク
ロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、５／１、ｖ／ｖ）により、７．
８ｇの黄色の油性液体を得て、収率：９０．１％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）：δｐｐｍ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．７０&#8211;２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６
６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３&#8211;４．１４（ｍ、２Ｈ）、６．５９（
ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、
１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６２min、ＭＳ計算値：２６６．１、ＭＳ実測値：２６６．９［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000585
化合物１４：Ｃｏが１３（７．８グラム、２９．２ｍｍｏｌ）、炭素（１０ｇ）を、酢酸
（１０ｍｌ）に１０％パラジウム順次テトラヒドロフランのメタノール／１００ｍｌを３
００ｍＬを含む１リットル反応器に添加したｍｐｏｕｎｄ、撹拌０．４ＭＰａの水素雰囲
気中で５０℃で４８時間。ＬＣＭＳ監視、反応が完了し、濾過された後、濾液を減圧下で
濃縮した。水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出
物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減
圧濃縮し、６．５ｇを得た。黄色の油性液体の、収率：８２．７％。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６９&#8211;１．７９（
ｍ、２Ｈ）、２．０８&#8211;２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ
、２Ｈ）、３．１２−３．２０（Ｍ、１Ｈ）、４．１８（ブロード。ｓ、２Ｈ）、７．２
１（Ｄ、Ｊ＝３．６ヘルツ、１Ｈ）、７．６９（Ｄ、Ｊ＝３．２ヘルツ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５８min、ＭＳ計算値：２６８．１、ＭＳ実測値：２１２．９［Ｍ
＋Ｈ−５６］＋
2021519827.tif 000586
化合物１５：化合物１４（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３ｇ
、３０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルを含む２５０ｍＬ丸底フラスコに順次加
え、５０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液
（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を
飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させた。２ＳＯ４を
減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１：
１０、ｖ／ｖ）で精製したところ、１．５ｇの黄色の油性液体が得られ、収率：３９．５
％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．４７（ｓ、９Ｈ）
、１．６５&#8211;１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０４&#8211;２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．
８７（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−３．１４（Ｍ、１Ｈ）、４．１９（ブ
ロード。ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７９min、ＭＳ計算値：３４６．０、３４８．０、ＭＳ実測値：２
９０．７、２９２．７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋
2021519827.tif 000587
化合物１６：化合物１５（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、化合物５（４ｇ（粗）、８．６
ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフ
ェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（７０８ｍｇ、０
．８６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのジオキサンと２０ｍＬの水を含む２５０ｍＬの丸底フ
ラスコに順次加え、窒素で保護し、５０℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣ
ＭＳ監視を減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）
で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムで精製した。クロマトグラフィー（溶離液
：酢酸エチル／石油エーテル、１／３、ｖ／ｖ）、７５０ｍｇの黄色の汚れ、収率：３４
．９％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで１．４２（
ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．６１（Ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１０（Ｍ、２Ｈ）、２．
９４（ブロード。ｓ、２Ｈ）、４．０１&#8211;４．０６（ｍ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、
２Ｈ）、７．３６&#8211;７．４９（ｍ、５Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ
）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．８６min、ＭＳ計算値：４９６．２、ＭＳ実測値：４４０．７［Ｍ
＋Ｈ−５６］＋
2021519827.tif 000588
化合物１７：化合物１６（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン
を含む１００ｍＬの丸底フラスコに加え、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１４
時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を減圧下で濃縮した。２０ｍＬの飽和重
炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ＞７）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、
合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、還元下で濃縮しました。圧力、および５８０ｍｇの黄色の汚れを得た、収率：９
７．０％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍの１．７０−７．
７６（Ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．０８（Ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７７（Ｍ、３Ｈ）
、３．１０−３．１３（Ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８&#8211;７．４９
（ｍ、５Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４
６（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３３min、ＭＳ計算値：３９６．１、ＭＳ実測値：３９６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000589
化合物１８：化合物１７（５８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３０％ホルムアルデヒド水
溶液（７３２ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６５
ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）を１００ｍＬの丸底に順次加えた。２０ｍＬの
テトラヒドロフランを含むフラスコを室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣ
ＭＳ監視を減圧下で濃縮した。２０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で
抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧下で濃縮し、６００ｍｇの黄色の汚れを得た。収率：１００％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３３min、ＭＳ計算値：４１０．１、ＭＳ実測値：４１０．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000590
化合物１９：化合物１８（６００ミリグラム、１．４６ｍｍｏｌ）、鉄粉（４０８ミリグ
ラム、７．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３９０ミリグラム、７．３ｍｍｏｌ）を
順次に添加した１００ｍＬの入った丸底フラスコ２のエタノール及び０ｍＬの４ｍＬの水
を、ｓは７０でｔｉｒｒｅｄ℃のために２時間。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濾過
し、濾液を減圧下で濃縮した。水２０ｍＬを加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽
出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで分離した。（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−
Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾
配：１０−４０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、得られた１８６ｍｇの黄色の粘着性物質、収量：
３３．５％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍの２．０６−２．１
６（Ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４５（Ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（
ＴＤ、Ｊ＝１３．０、２．４Ｈｚで、２Ｈ）、３．３９&#8211;３．４６（ｍ、１Ｈ）、
３．６６&#8211;３．６９（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．４０&#8211;７．４
７（ｍ、３Ｈ）、７．５５&#8211;７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｂｒ。ｓ、２Ｈ）
、８．０４（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１４min、ＭＳ計算値：３８０．２、ＭＳ実測値：３８０．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例３化合物２６（Ａ３）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000591
2021519827.tif 000592
化合物２２：化合物２０（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、２１（２．１５ｇ、１２．８ｍｍｏ
ｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（３０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化第一銅（２４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１０ｍ
Ｌのジオキサンと２ｍＬのトリエチルアミンを含む丸底フラスコを、窒素下、室温で１６
時間撹拌した。反応が完了し、濃縮され、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：石
油エーテル／酢酸エチル、２０／１、ｖ／ｖ）によって精製された後のＬＣＭＳ監視によ
り、１ｇの黄色の油性液体が得られ、収率：８３．７％であった。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６７min、ＭＳ計算値：２７４．２ＭＳ実測値：２９６．９［Ｍ＋
Ｎａ］＋。
2021519827.tif 000593
化合物２４：化合物２２（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、２３（７９５ｍｇ、３．６５
ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、窒素、
ジイソプロピルで保護された３０ｍＬのテトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに順次
加えた。アゾジカルボン酸（９６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、室温
で３時間撹拌した。反応は、完了でクエンチした後、監視ＬＣＭＳ水（５０ｍＬ）で、を
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次いで
カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）に
より精製して、１．５ｇの白色の汚れ、収率：７４．０％を得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚの、をＣＤＣｌ３）δｐｐｍの１．４７から１．６９（Ｍ、１１Ｈ）、１．７１から
１．８４（Ｍ、１Ｈ）、３．５２−３。５８（ｍ、１Ｈ）、３．９８&#8211;４．０２（
ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）
、７．３３&#8211;７．５１（Ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８
．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９２min、ＭＳ計算値：４７４．１、４７６．１ＭＳ実測値：４９
６．６、４９８．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
2021519827.tif 000594
化合物２５：化合物２４（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、５（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ
）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ
）およびヨウ化第一銅（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ））を順次添加した。３０ｍＬの
ジオキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了し
た後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温に冷却し、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（溶
離液：ジクロロメタン／メタノール、５／１、ｖ／ｖ）により精製して、７００ｍｇの黄
色の粘着性物質（粗製）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４７min、ＭＳ計算値：５７６．２、ＭＳ実測値：５７６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000595
化合物２６：化合物２５（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６７７ｍｇ、１
０．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を、１０ｍＬの氷酢酸を含
む丸底フラスコに順次加え、室温で撹拌した。２４時間の温度。ＬＣＭＳ監視、反応完了
後、ろ過、ろ液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８
１５０ｘ２１．２ｍＭ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％））で分離しました
。ＴＦＡ）、勾配：１５−３０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、７９．４ｍｇの白い汚れ、収率：
１６．３％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｓ、６Ｈ
）、１．６８&#8211;１。７４（ｍ、２Ｈ）、１．９８&#8211;２。０５（Ｍ、４Ｈ）、２
．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．９５（Ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．４
７（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５４（
ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．
８７（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１３min、ＭＳ計算値：４６２．２、ＭＳ実測値：４６２．６［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例４化合物３０（Ａ４）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000596
2021519827.tif 000597
化合物２８：化合物９（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２７（５６０ｍｇ、４．６ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、窒素、ジイソプ
ロピルで保護された４０ｍＬのテトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに順次加えた。
アゾジカルボン酸（１．１２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、室温で３時間撹
拌した。反応は、完了でクエンチした後、監視ＬＣＭＳ水（５０ｍＬ）で、をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、飽和塩化
ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／２、ｖ／ｖ）により精製して
、１．４ｇの白色の汚れ（トリフェニルホスフィンオキシドを含む粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３８min、ＭＳ計算値：３２３．１、３２４．１ＭＳ実測値：３２
３．７、３２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000598
化合物２９：化合物２８（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、５（７３０ｍｇ、１．５５
ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１０９ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を連続して１０ｍＬのジ
オキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了した
後、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ジクロロメタン／メタノール、３／１、ｖ／ｖ）により精製して、３２０ｍｇの淡黄色固
体を得た、収率：４８．４。％。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１３min、ＭＳ計算値：４２５．
１、ＭＳ実測値：４２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000599
化合物３０：化合物２９（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２１１ｍｇ、３
．７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２０１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、１０ｍ
Ｌのエタノールと２ｍＬの丸底フラスコに順次加えた。水を加え、７０℃で３時間撹拌し
た。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、室温まで冷却し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー
（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２
Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配：５&#12316;２５％ＡＣＮ）、凍結乾燥、６１ｍｇの黄色の
汚れ、収率：２０．０％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６
７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６&#8211;１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（
ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．８２（Ｍ、３Ｈ）、３．０６−３．１４
（Ｍ、２Ｈ）、３．２５から３．３１（Ｍ、１Ｈ）、３．５４（Ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚの
、２Ｈ）、６．０９−６．１１（Ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１
Ｈ）、７．９０（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、
２Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９２min、ＭＳ計算値：３９５．２、実測値ＭＳ：３９５．７［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例５化合物３３（Ａ５）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000600
2021519827.tif 000601
化合物３１：化合物９（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、６１（５８０ｍｇ、４．６ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、窒素、ジイソプ
ロピルで保護された４０ｍＬのテトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに順次加えた。
アゾジカルボン酸（１．１２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、室温で３時間撹
拌した。反応は、完了でクエンチした後、監視ＬＣＭＳ水（５０ｍＬ）で、をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、飽和塩化
ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ）により精製し、
１．３ｇの黄色の汚れ、収率：８６．７％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δｐｐｍ５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０６&#8211;７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３３&
#8211;７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、
Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７１min、ＭＳ計算値：３２６．１、３２８．１；ＭＳ検出：３２
６．７、３２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000602
化合物３２：化合物３１（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、５（７３０ｍｇ、１．５５
ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１０９ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を順次添加して１０ｍＬ
のジオキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了
した後、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（溶離液
：ジクロロメタン／メタノール、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、２８０ｍｇの淡黄色
の汚れ、収率：４１．９を得た。％。
ＬＣＭＳ：ＲのＴ＝１．３１min、ＭＳ計算値：４２８．１、実測値ＭＳ：４２８．６［
Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000603
化合物３３：化合物３２（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１８３ｍｇ、３
．２７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１７５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、１０ｍ
Ｌのエタノールと２ｍＬの丸底フラスコに順次加えた。水、７０℃で３時間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳ監視、反応完了後、室温まで冷却し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０
．１％ＴＦＡ）、勾配：９&#12316;２０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、１０８ｍｇの薄黄色の汚
れ、収率：４１．５％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍの１．
８９から１．９７（Ｍ、２Ｈ）、２．２９（Ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚの、２Ｈ）、２．８０
から２．８３（Ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．１６（Ｍ、２Ｈ）、３．２８&#12316;３．３
４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、７
．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ、２Ｈ
）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６７（
ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．１７min、ＭＳ計算値：３９８．２、実測値ＭＳ：３
９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６化合物４０（Ａ６）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000604
2021519827.tif 000605
化合物３５：化合物４１（３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（１ｇ
、２６．３ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのテトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに加
え、窒素下で３０分間撹拌し、次に化合物３４を加えた。（３．１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ
）、室温で３時間撹拌した。反応が完了し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエン
チし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、監視ＬＣＭＳ２ＳＯ４を
減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／
１、ｖ／ｖ）で精製して、２．４ｇの淡黄色の汚れ、収率：４２．５％を得た。１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．７５（ｓ、６Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝
８．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１０min、ＭＳ計算値：２５９．１ＭＳＦｏｕｎｄ：２６０．１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000606
化合物３６：化合物３５（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２．６ｇ、４６．３
ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのエタ
ノールおよび１０ｍＬの丸底フラスコに順次加えた。水、７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳ監視、反応が完了した後、室温に冷却し、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、
酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ナトリウム水溶液で洗浄
した。塩化物（５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、１．３ｇの白
色の汚れを得た、収率：６１．３％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ
１．７５（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、６．２８&#8211;６．４３（ｍ、２Ｈ）
、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．１、２
．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９min、ＭＳ計算値：２２９．１ＭＳ実測値：２２９．９［Ｍ＋
Ｈ］＋。
2021519827.tif 000607
化合物３７：化合物３６（１．２グラム、５．２ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリルの２
０ｍＬを含む丸底フラスコに添加し、ＮＢＳ（９８０ミリグラム、５．５ｍｍｏｌ）Ｔ０
℃、２時間室温で撹拌しました。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濾過し、濾液をＥｔ
ＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）および飽和
塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させた。２ＳＯ４を減圧下
で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／２、ｖ
／ｖ）で精製して、１．１ｇの白色汚れ、収率：６９．２％を得た。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８（ｓ、６Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、６．
３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）
、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６Ｈｚ、
２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．１５min、ＭＳ計算値：３０７．０、３０９．０ＭＳ実測値：３０
７．９、３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000608
化合物３８：化合物３７（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．７
ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２３ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を順次添加して２０ｍＬのジクロ
ロメタンを含み、室温で２４時間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監
視を行い、減圧下で濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢
酸エチル、１／１、ｖ／ｖ）で精製して、６００ｍｇの白い汚れ、収量：６９．２を得た
。％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４７（ｓ、１８Ｈ）、１．
８１（ｓ、６Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．１
Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ
、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５min、ＭＳ計算値：５０７．０、５０９．０ＭＳ実測値：５０
７．７、５０９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000609
化合物３９：化合物３８（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、７（６２５ｍｇ、１．３２ｍ
ｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（８４ｍｇ、０．１２ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化第一銅（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。１５ｍＬ
のジオキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了
した後、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（溶離液
：ジクロロメタン／メタノール、５／１、ｖ／ｖ）により精製して、３３０ｍｇの黄色の
粘着性物質を得た、収量：４５％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３２min、ＭＳ計算値：６０９．３、ＭＳ実測値：６０９．６［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000610
化合物４０：化合物３９（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３
ｍＬ）を、１５ｍＬのジクロロメタンを含む丸底フラスコに連続して加え、室温で５時間
撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（
０．１％ＴＦＡ）、勾配：０−２０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、１６０ｍｇの白い汚れ、収率
：５４．５％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．９７（ｓ、６Ｈ）
、１．９９&#8211;２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、
２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．１５&#8211;３．２１（Ｍ、２Ｈ）、３．３８&#8211;３．４
２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７
．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、
８．８５（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９５min、ＭＳ計算値：４０９．２、ＭＳ実測値：４０９．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例７化合物４６（Ａ７）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000611
2021519827.tif 000612
化合物４１：化合物９（２グラム、９．１４ｍｍｏｌ）、４−ピリジンメタノールた（１
．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．６グラム、１８．３ｍｍｏ
ｌ）を順次三つ口ボトルｃｏｎｔａｉｎｉに添加した無水テトラヒドロフランＮＧ１００
ｍＬの、プロテクトＥが窒素でＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．７グラム、
１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し℃、２時間室温で撹拌しました。反応が完了した後、
ＬＣＭＳ監視を減圧下で濃縮した。広告は、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、水
１００ｍＬをＤＥＤ、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａで乾燥した２ＳＯ４減圧下で濃縮し、次いで精製しますカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１−３／１、ｖ／ｖ）により、２
．５ｇの黄色の固体（純度８０％にトリフェニルホスフィンオキシドを含む）が得られ、
収率：７１．４％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２１min、ＭＳ計算値：３０９．０、３１１．０、ＭＳ実測値：３
０９．７、３１１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000613
化合物４３：２５０ｍＬの３つ口フラスコで、化合物４２（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を
３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（
テトラヒドロフラン中２．４Ｍ、１．５ｍＬ、３．７３）窒素下で加え、−７８℃で１時
間撹拌し、次に塩化トリブチルスズ（１．３３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃
で１時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させた。２ＳＯ４を減圧下で濃
縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１／１０、ｖ／
ｖ）で精製して、１．４ｇの黄色の油性液体を得た。収率：６７．３％。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．１１
&#8211;１．１５（ｍ、５Ｈ）、１．２６&#8211;１．３８（ｍ、８Ｈ）、１．４９（ｓ、
９Ｈ）、１．５１&#8211;１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｄｑ、Ｊ＝１２．４、４．
０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２&#8211;２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝１２．０
Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９&#8211;３．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１１&#8211;４．２０（ｍ、
２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
2021519827.tif 000614
化合物４４：化合物４３（１．１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、化合物２（６００ｍｇ、１．
９７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２７８ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を
順次加えた。５０ｍＬのジオキサンを含み、窒素で保護され、５０℃で１４時間撹拌され
た１００ｍＬの丸底フラスコ。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温に冷却し、
さらに精製することなく減圧下で濃縮し、そして２．５ｇの粗物質を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３５min、ＭＳ計算値：４９７．２、ＭＳ実測値：４９７．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000615
化合物４５：化合物４４（粗２．５ｇ）、鉄粉（１．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、塩化ア
ンモニウム（１．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのエタノール／１０ｍＬの水を
含む１００ｍＬの丸底フラスコに順次加えた。、５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視
、反応が完了した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水５０ｍＬを加え、酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エ
ーテル／酢酸エチル、３／１−メタノールはジクロロメタン中０％−１０％、ｖ／ｖ）、
３４０ｍｇの黄色の固体が得られ、２段階の総収率：３７．０％。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．５８&#8211;１．６０（
ｍ、２Ｈ）、２．０１&#8211;２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１８&#8211;３．２１（ｍ、２
Ｈ）、３．９９&#8211;４．０６（ｍ、３Ｈ）、５．２９（ｓ、３Ｈ）、６．２０（ｓ、
２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ
、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３１min、ＭＳ計算値：４６７．２、ＭＳ実測値：４６７．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000616
化合物４６：化合物４５（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン
を含む１００ｍＬの丸底フラスコに加え、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を撹拌しながら加え
、室温で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視は、反応が完了した後、減圧下で濃縮し、高速
液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ
、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））で分離しました。、勾配：０&#12316;２
０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、１３．４ｍｇの黄色の汚れ、収率：５．０％。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍの２．０４−２．１４（Ｍ、２Ｈ）、２．３６−
２．３９（Ｍ、２Ｈ）、３．２１（Ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚの、２Ｈ）、３．４６−３．５
３（Ｍ、３Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）
、８．１８（ブロード。ｓ、２Ｈ）、８．８８（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６min、ＭＳ計算値：３６７．１、ＭＳ実測値：３６７．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例８化合物４９（Ａ８）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000617
2021519827.tif 000618
化合物４７：５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（１．００ｇ、４．５９ｍｍ
ｏｌ）、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（０．６６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を順次投与した。無
水テトラヒドロフラン４０ｍＬが入った３つ口フラスコに加え、氷浴中で攪拌し、窒素を
３回ポンピングし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）
を混合溶液に滴下し、その後、混合物を滴下した。室温で２時間撹拌した。反応が完了し
た後、ＬＣＭＳ監視を減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ
×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油
エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）、１．４ｇの白色固体を得た、収率：８９％
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６３min、ＭＳ計算値：３４２．９、３４４．９、ＭＳ検出：３４
３．６、３４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000619
化合物４８：化合物４７（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペリジン−４
−イル）−５（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．６２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、
ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０．２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およ
びヨウ化物（０．０７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジオキサンを含むワンネ
ックフラスコに順次加え、窒素で保護し、そして９０℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳ監視
、反応が完了した後、濾過し、濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液
：ジクロロメタンｅ／メタノール、５／１、ｖ／ｖ）により精製して、０．２３ｇの白色
汚れ、収量：３９を得た。％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３４min、ＭＳ計算値：４４５．１、ＭＳ実測値：４４５．７［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000620
化合物４９：化合物４８（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水
（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で撹拌し、塩化アンモニウム（５４ｍｇ、１．０２ｍ
ｏｌ）と鉄粉（５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を順次。反応は室温で５時間行った。ＬＣ
ＭＳ監視、反応完了後、濃縮ｄ、３０ｍＬのメタノールを加えて攪拌し、珪藻土でろ過し
、ろ液を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５
０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ）で分離しました。、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦ
Ａ）、勾配：５&#12316;２０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、１５ｍｇの黄色の汚れ、収率：１１
％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで１．７２−１。８０（
ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、
２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．００&#12316;２．９２（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｓ
、２Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８
．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１４min、ＭＳ計算値：４１５．１、ＭＳ実測値：４１５．７［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例９化合物５２（Ａ９）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000621
2021519827.tif 000622
化合物５０：５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（３．００ｇ、１３．８ｍｍ
ｏｌ）、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（１．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン（４．３５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を順次投与した。無
水テトラヒドロフラン１００ｍＬが入った３つ口フラスコに加え、氷浴中で撹拌し、窒素
を３回ポンピングし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ
）を混合溶液に滴下し、その後、混合物を滴下した。室温で２時間撹拌した。反応が完了
した後、ＬＣＭＳ監視を減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン（２０
０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムで精製した。クロマトグラフ
ィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）、１．４ｇの黄色の固体
を得た、収率：３０％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで３
．７６（ｓ、３Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．９８（Ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚの、２Ｈ）
、７．３８（Ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚで、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、
８．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
2021519827.tif 000623
化合物５１：化合物５０（１．４０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペリジン−４
−イル）−５（トリブチルスタニル）チアゾール（１．９５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０．４０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および
ヨウ化物（０．２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジオキサンを含むワンネック
フラスコに順次加え、窒素で保護し、そして９０℃に３時間加熱した。反応が完了した後
、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、３０／１、ｖ／ｖ）により精製して、０．７
０ｇの白色を得た。土壌ｄ、収率：３８％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３７min、ＭＳ計算値：４４０．２、ＭＳ実測値：４４０．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000624
化合物５２：化合物５１（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水
（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で撹拌し、塩化アンモニウム（７２ｍｇ、１．３５ｍ
ｏｌ）と鉄粉（７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を順次。反応は室温で５時間行った。ＬＣ
ＭＳ監視、反応完了後、濃縮、３０ｍＬのメタノールを加えて攪拌し、珪藻土でろ過し、
ろ液を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０
ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ）で分離しました。、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ
）、勾配：１５−３０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、７０ｍｇの黄色い土壌ｄ、収率：３８％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで１．７０−１。８０（ｍ、
２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、２Ｈ）、２．９０&#
8211;２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．９８
（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４
６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．
１９（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２０min、ＭＳ計算値：４１０．２、ＭＳ実測値：４１０．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１０化合物６０（Ａ１０）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000625
2021519827.tif 000626
化合物５５：化合物５３（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、５４（２．７ｇ、１６．０ｍｍｏ
ｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（７５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化第一銅（６１１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を順次加えた。１５ｍＬのＤ
ＭＦと５ｍＬのトリエチルアミンを含む丸底フラスコを窒素で保護し、７０℃で１６時間
撹拌しました。反応が完了し、濃縮され、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エー
テル／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ）によって精製された後のＬＣＭＳ監視により、２．
３ｇの黄色の油性液体が得られ、収率：７８．１％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
の、をＣＤＣｌ３）δｐｐｍで１．５３−１．６５（Ｍ、１０Ｈ）、１．７１−１．９６
（Ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３。５６（Ｍ、１Ｈ）、３．９５−４
．０１（Ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．１５（Ｄ、Ｊ＝３．３ヘルツ、１Ｈ）
、７．２４（Ｄ、Ｊ＝５．１ヘルツ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ
＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６７min、ＭＳ計算値：２７５．２、ＭＳ実測値：２７５．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000627
化合物５７：化合物５５（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、５６（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）
およびトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、窒素、ジイソプロピ
ルで保護された３０ｍＬのテトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに順次加えた。アゾ
ジカルボン酸（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、室温で３時間撹拌した
。反応は、完了でクエンチした後、監視ＬＣＭＳ水（５０ｍＬ）で、をＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ）により精製して、１．
３ｇの暗褐色の粘着性物質（トリフェニルホスフィンオキシドを含む粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７０min、ＭＳ計算値：４７５．１／４７７．１、ＭＳ実測値：４
７５．５／４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000628
化合物５８：化合物５７（１．３ｇ、粗製）、５（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ビス（
トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化第一銅（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を順次添加して３０ｍＬのジオキサンを入
れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了した後、ＬＣＭＳ
監視により、室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタ
ン／メタノール、５／１、ｖ／ｖ）で分離し、３７０ｍｇの黄色の粘着性物質（粗製）を
得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４１min、ＭＳ計算値：５７７．２、ＭＳ実測値：５７７．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000629
化合物５９：化合物５８（３７０ｍｇ、粗製）、鉄粉（２９１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）お
よび塩化アンモニウム（２８１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノールと２ｍ
Ｌの水を含む丸底フラスコに順次添加しました。７０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視
、反応が完了した後、濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×
３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。乾
燥したウィットＨ無水Ｎａ２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、褐色ｓｏｉｌｄを２００ｍｇ得ま
した。粗製物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２５min、ＭＳ計算値：５４７．３、ＭＳ実測値：５４７．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000630
化合物６０：５０ｍＬの丸底フラスコで、化合物５９（粗製２００ｍｇ）を１５ｍＬのテ
トラヒドロフランに溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹
拌した。ＬＣＭＳ監視は、反応が完了した後、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフ
ィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−
Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））で分離しました。、勾配：０&#12316;４０％ＡＣＮ）、凍結
乾燥、２５ｍｇの白い汚れ、４段階の総収率：１．２％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．６９&#8211;１．７８（ｍ、２Ｈ）
、２．０１&#8211;２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８７&#8211;２．
９７（ｍ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ
）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１
Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０７min、ＭＳ計算値：４６３．２、ＭＳ実測値：４６３．６［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１１化合物６６（Ａ１２）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000631
2021519827.tif 000632
化合物６３：化合物６２（２ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３．６
６ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、１４０℃で１時間撹拌
した。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ
）で洗浄しました。で乾燥させ、無水Ｎａ２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロ
マトグラフィーにより精製し（溶離液：メタノール／ジクロロメタン、１０minの１、ｖ
／ｖ）を黄色油状液体、収量の、得られた１．８グラム：８１．８パーセント。１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（
Ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚの、４Ｈ）、３．３７−３．３９（Ｍ、４Ｈ）、６．８４（Ｄ、Ｊ＝
３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９min、ＭＳ計算値：１８３．１、ＭＳ実測値：１８３．９［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000633
化合物６４：２５０ｍＬの３つ口フラスコで、化合物６３（９００ｍｇ、４．９１ｍｍｏ
ｌ）を４０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン溶液中２．４Ｍ、２．１ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、−７
８℃で１時間撹拌し、次に塩化トリブチルスズ（６．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下し
、−７８℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視、飽和塩化アンモニウム
（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を
飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させた。２ＳＯ４を
還元下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン、１
／１０、ｖ／ｖ）で精製して、９５０ｍｇの黄色の油性液体を得た。収率：４０．８％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍの０．８６（Ｔ、Ｊ＝７．２
Ｈｚの、９Ｈ）、１．０４（Ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚの、５Ｈ）、１．２５から１．３４（Ｍ
、７Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３９&#8211;
２．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３７&#8211;３．４０（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）
。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５９min、ＭＳ計算値：４７３．２、ＭＳ実測値：４７３．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000634
化合物６５：順次添加した化合物６４（９００ミリグラム、１．９０ｍｍｏｌ）、化合物
４１（６００ミリグラム、１．９０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムジクロリド（２６８ミリグラム、０．３８ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム（１４８ミリグラム、０．５２ｍｍｏｌ）３０ｍＬのジオキサンを含む１００ｍＬの
丸底フラスコに入れ、窒素で保護し、９０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣ
ＭＳ監視を行い、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ
）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、精製した。カラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン、１／５、ｖ／ｖ）により、２５０ｍｇ
の黄色の固体が得られ、収率：３１．９％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ
６）：δｐｐｍの２．４２−２．４７（Ｍ、５Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（
Ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚの、３Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．
６４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６min、ＭＳ計算値：４１２．１、ＭＳ実測値：４１２．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000635
化合物６６：化合物６５（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、鉄粉（３３８ｍｇ、６．０
６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３２４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール／水
（５０ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）で、５０℃で撹拌ｏを２時間Ｃ。ＬＣＭＳ監視、反応が完
了した後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅ
ｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）で分離しま
した。（０．１％ＴＦＡ）、勾配：０&#12316;２０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、３９．５ｍｇ
の白色汚れ、収率：１７％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐ
ｍで２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（Ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚの、４Ｈ）、３．５２（Ｔ、
Ｊ＝４．８Ｈｚの、４Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２
Ｈ）、７．６０&#8211;７．６３（ｍ、３Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．３９min、ＭＳ計算値：３８２．２、実測値ＭＳ：３８２．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１２化合物７２（Ａ１３）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000636
2021519827.tif 000637
化合物６８：化合物６７（３ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（４．７ｇ、１１
．６１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを含む丸底フラスコに加え、窒素
で保護し、６０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた
抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させました。
２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／
メタノール、１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、２ｇの白色汚れ、収率：５９．３％を
得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍの１．５５−１．５９
（Ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８１（Ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７６（Ｍ、１Ｈ）、３
．３０−３．３４（Ｍ、２Ｈ）、３．８６&#8211;３．９０（ｍ、２Ｈ）、９．１０（ｓ
、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０１min、ＭＳ計算値：１４５．２、ＭＳ実測値：１４５．９［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000638
化合物６９：化合物６８（１．４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（４
０％水溶液、３．８ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトンを含む１００ｍＬの
丸底フラスコに加え、６０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳＭＯＮＩＴ反応が完了し、水
（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、論理
和を２減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロ
ロメタン、１／１０、ｖ／ｖ）により精製したＳＯ４は、１．１ｇの褐色の油性液体を得
て、収率：６８．８％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐ
ｐｍの１．６８−１．７８（Ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．９９（Ｍ、２Ｈ）、３．２７−
３．３５（Ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４９（Ｍ、２Ｈ）、３．９０&#8211;３．９４（
ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、
１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３１min、ＭＳ計算値：１６９．２、ＭＳ実測値：１６９．９［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000639
化合物７０：２５０ｍＬの３つ口フラスコで、化合物６９（７００ｍｇ、４．１４ｍｍｏ
ｌ）を４０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン溶液中２．４Ｍ、２１．８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、−
７８℃で１時間撹拌し、次に塩化トリブチルスズ（１．６２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴
下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視、飽和塩化アンモニ
ウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出
物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させた。２ＳＯ
４、減圧下で濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメ
タン、１／１０、ｖ／ｖ）により精製して、６００ｍｇの黄色の油性液体を得た、収率：
３１．６％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８２min、ＭＳ計算値：４５９．２、ＭＳ実測値：４５９．６［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000640
化合物７１：化合物７０（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、化合物４１（２３７ｍｇ、
０．７６ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７７ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を順
次添加した。３０ｍＬのＮ−メチルピロリドンを含み、窒素で保護され、５０℃で４時間
撹拌された１００ｍＬの丸底フラスコ。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温ま
で冷却し、減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽
出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、精製した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：メタ
ノール／ジクロロメタン、１／５、ｖ／ｖ）により、９００ｍｇの黄色の油性液体（大量
のＮ−メチルピロリドンを含む粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６min、ＭＳ計算値：３９８．１、ＭＳ実測値：３９８．９［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000641
化合物７２：化合物７１（９００ｍｇ、粗製）、鉄粉（４２０ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）
、塩化アンモニウム（４０２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（５０ｍＬ、
４）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに順次添加しました。／１、ｖ／ｖ）、５０℃で２時
間撹拌。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動
相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）で分離しました。（０．１％ＴＦＡ）、勾配：０−４０％ＡＣＮ）
、凍結乾燥、８ｍｇの黄色の固体を得た、２段階の総収率：０．８％。１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍの１．９３−２．００（Ｍ、２Ｈ）、２．０７−
２．１０（Ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．２９（Ｍ、１Ｈ）、３．５８（Ｔ、Ｊ＝１１．６
Ｈｚで、２Ｈ）、４．０９&#8211;４．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、５．
２０（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７
．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６min、ＭＳ計算値：３６８．５、ＭＳ実測値：３６９．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１３化合物７５（Ａ１１）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000642
2021519827.tif 000643
化合物７３：５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（１．００ｇ、４．５９ｍｍ
ｏｌ）、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（０．６２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を順次投与した。４
０ｍＬの無水テトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに加え、氷浴中で撹拌し、窒素を
３回ポンプで送り、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）
を混合溶液に滴下し、その後、混合物を滴下した。室温で２時間撹拌した。反応が完了し
た後、ＬＣＭＳ監視を減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン（１００
ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムで精製した。クロマトグラフィ
ー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、５／１、ｖ／ｖ）、０．５５ｇの黄色の固体を
得た、収率：３６％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５９min、ＭＳ計算値：３３４。０、３３６．０、ＭＳ実測値：３
３４．７を、３３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000644
化合物７４：化合物７３（０．５５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペリジン−４
−イル）−５（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．７７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、
ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０．３１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、
ヨウ化物（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（
０．６４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサンを含むワンネックフラスコに
順次加え、窒素で保護し、９０℃で３時間加熱した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視、
室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジク
ロロメタン／メタノール、１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、０．５ｇの赤色を得た。
油性液体、収率：７０％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３２min、ＭＳ計算値：４３６．１、ＭＳ実測値：４３６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000645
化合物７５：化合物７４（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水
（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で撹拌し、塩化アンモニウム（７４ｍｇ、１．３８ｍ
ｏｌ）と鉄粉（７７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を順次。反応は室温で５時間行った。ＬＣ
ＭＳ監視は、反応が完了した後、濃縮し、３０ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、粗珪藻
土で濾過し、濾液を濃縮し、次に分取クロマトグラフィーによって分離し、１３ｍｇの白
い汚れ、収率：４．６％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐ
ｐｍの１．７１から１．７９（Ｍ、２Ｈ）、２．０４（Ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚの、２Ｈ）
、２．１６（Ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚの、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．９０&#1231
6;２．９６（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ
、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４。０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（
ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．８
Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１４min、ＭＳ計算値：４０６。２、ＭＳ検出：４０６．９［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例１４化合物８５（Ａ４０）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000646
2021519827.tif 000647
化合物７８：化合物７７（５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン
を含む丸底フラスコに加え、臭化エチニルマグネシウム（２８５ｍＬ、１４２．８ｍｍｏ
ｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を０℃で滴下し、窒素で保護した。、０℃で１６時
間撹拌した。ＴＬＣは、反応が、完了でクエンチした後、監視水（２００ｍＬ）で、エー
テルで抽出し（１００ｍＬの×３）、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、そして
４．８ｇの黄色の油性液体を得て、粗製物を次のステップで直接使用した。
2021519827.tif 000648
化合物７９：化合物７８（４．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン
酸ピリジニウム塩（５０ｍｇ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランを含む丸底フラスコに加
え、続いて３，４−ジヒドロピラン（４．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、窒素で保護し、室
温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ監視、反応が完了し、濃縮され、次いでカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、５０／１、ｖ／ｖ）によって精製された
後、２．９ｇの黄色の油性液体が得られ、粗製物を直接使用した。次のステップで。
2021519827.tif 000649
化合物８１：化合物７９（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、８０（１．１ｇ、４．６３ｍｍｏ
ｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（３２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化第一銅（２６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。１０ｍＬ
のジオキサンと２ｍＬのトリエチルアミンを含み、窒素で保護し、室温で６時間撹拌した
丸底フラスコ。反応が完了し、濃縮され、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エー
テル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）によって分離された後のＬＣＭＳ監視により、１
．１ｇの黄色の油性液体が得られ、収率：８２．１％であった。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６７min、ＭＳ計算値：２８６．２、ＭＳ実測値：３０８．９［Ｍ
＋Ｎａ］＋。
2021519827.tif 000650
化合物８２：化合物８１（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、９（７６２ｍｇ、３．５ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、窒素、ジイソプロ
ピルで保護された２０ｍＬのテトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに順次加えた。ア
ゾジカルボン酸（８４９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、室温で３時間撹拌
した。反応は、完了でクエンチした後、監視ＬＣＭＳ水（５０ｍＬ）で、をＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、飽和塩化ナ
トリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、２ＳＯ４、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）で精製し、黄色の粘着性物
質１．０ｇ、収率：５８．６％を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９０min、ＭＳ計算値：４８６．１、４８８．１、ＭＳ実測値：５
０８．７、５１０．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
2021519827.tif 000651
化合物８３：化合物８２（９５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、５（９２３ｍｇ、１．９５
ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１３７ｍｇ、０．１９
５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１１１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を順次添加して１
５ｍＬのジオキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応
が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温に冷却し、濃縮し、次にカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、８／１、ｖ／ｖ）により精製して、２６０
ｍｇの黄色の汚れを得た。原油は次のステップで直接使用されました。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５８min、ＭＳ計算値：５８８．２、ＭＳ実測値：５８８．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000652
化合物８４：化合物８３（２６０ｍｇ、粗製）、還元鉄粉（１２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ
）および塩化アンモニウム（１１９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエタノールと１
ｍＬの水を含む丸底フラスコに順次加えた。、７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、
反応が完了した後、濾過し、濾液を濃縮し、次いで、２３０ｍｇの黄色の汚れを得た。原
油は次のステップで直接使用されました。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３７min、ＭＳ計算値：５５８．３、ＭＳ実測値：５５８．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000653
化合物８５：化合物８４（２３０ｍｇ、粗製）を５ｍＬのテトラヒドロフランを含む丸底
フラスコに加え、窒素で保護し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３時
間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ
（０．０５％ＮＨ３）、勾配：４０&#12316;９０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、７９．２ｍｇの
黄色の汚れ、３段階の総収率：８．６％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δｐｐｍ１．６７&#8211;１．８２（Ｍ、４Ｈ）、１．９９&#8211;２．０４（ｍ
、４Ｈ）、２．１９&#8211;２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．３３&#8211;２．４１（ｍ、２Ｈ
）、２．８１&#8211;２．９４（ｍ、３Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１
Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３６&#8211;７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５４&#8211;
７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２２min、ＭＳ計算値：４７４．２、ＭＳ実測値：４７４．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１５化合物９０（Ａ４１）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000654
2021519827.tif 000655
化合物８８：化合物８６（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、８７（５２８ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（７４ｍｇ、０．１０
５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（６０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。１
０ｍＬのジオキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ。反応
が完了した後、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離
液：石油エーテル／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ）により分離し、３２０ｍｇの白色固体
を得た、収率：５８．１。％。
2021519827.tif 000656
化合物８９：化合物８８（３２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１７２ｍｇ、３
．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１６７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエ
タノールと１ｍＬを含む丸底フラスコに順次添加しました。７０℃で３時間撹拌した水の
。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エ
ーテル／酢酸エチル、１／２、ｖ／ｖ）で精製して、２４０ｍｇの黄色の汚れ、収率：８
０．３％を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７１min、ＭＳ計算値：４９１．２、ＭＳ実測値：４９１．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000657
化合物９０：化合物８９（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフラ
ンを含む丸底フラスコに加え、窒素で保護し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え
、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濃縮し、高速液体クロマト
グラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ
ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３）、勾配）で分離します。：４０&#12316;７０％ＡＣＮ
）、凍結乾燥、５６．８ｍｇの白色汚れ、収率：２８．４％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、
６Ｈ）、３．２２&#12316;３．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ
、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｓ、２
Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４３min、ＭＳ計算値：４０７．２、ＭＳ実測値：４０７．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１６化合物９４（Ａ３８）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000658
2021519827.tif 000659
化合物９３：化合物９１（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、９２（１３９ｍｇ、１．１
２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（３９ｍｇ、０．０５
６ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を順次添加して５ｍＬ
のＤＭＦと１ｍＬのトリエチルアミンを含み、窒素で保護し、室温で６時間撹拌した丸底
フラスコ。反応が完了し、濃縮され、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタ
ン／メタノール、８／１、ｖ／ｖ）によって精製された後のＬＣＭＳ監視により、１１０
ｍｇの黄色の粘着性物質が得られた。収率：７０％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．３２min、ＭＳ計算値：５３２．２、実測値ＭＳ：５３２．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000660
化合物９４：化合物９３（１１０ｍｇ、粗製）、還元鉄粉（５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ
）および塩化アンモニウム（５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエタノールと１
ｍＬの水を含む丸底フラスコに順次加えた。、７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、
反応完了後、室温まで冷却し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ
１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））で分
離します。、勾配：５&#12316;３０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、１６ｍｇの白い汚れ、２段階
の総収率：５．７％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１
．２３&#8211;１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４９&#8211;１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．８５
&#8211;１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０９&#8211;２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、
３Ｈ）、３．２４&#8211;３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４４&#8211;３．６１（ｍ、４Ｈ）
、４．６３（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５２&#82
11;７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（
ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０２min、ＭＳ計算値：５０２．２、ＭＳ実測値：５０３．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１７化合物１０４（Ａ３９）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000661
2021519827.tif 000662
化合物９８：化合物９６（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、９７（１．２ｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（５６２ｍｇ、０．８ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化第一銅（４５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次添加して２０ｍＬのジオ
キサンと４ｍＬのトリエチルアミンを含み、窒素で保護し、５０℃で６時間撹拌した丸底
フラスコ。反応が完了し、濃縮され、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル
／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ）によって分離された後のＬＣＭＳ監視により、１．５ｇ
の褐色の油性液体が得られ、収率：９１．２％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．２７（ｓ、９Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ
＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）
。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５１min、ＭＳ計算値：２０５．１、ＭＳ実測値：２０６．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000663
化合物１００：化合物９８（１．５グラム、７．３ｍｍｏｌ）、９９（１．４グラム、６
．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０グラム、７．９ｍｍｏｌ）を順次
、窒素で保護し、テトラヒドロフラン３０ｍＬを含む三口フラスコに添加しましたアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、室温で３
時間撹拌した。反応は、完了でクエンチした後、監視ＬＣＭＳ水（５０ｍＬ）で、をＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和水性ナトリウムｃｈｌｏｒｉで
洗浄し、無水Ｎａで乾燥し、デ（５０ｍＬ）で２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次いでカラム
クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、２／１、ｖ／ｖ）により精製
して、１．２ｇの灰色の汚れ、収率：４５．５％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．３０（ｓ、９Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ
＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、
１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７０min、ＭＳ計算値：４０５．０、４０７．０、ＭＳ実測値：４
０５．７を、４０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000664
化合物１０２：化合物１００（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１０１（９３２ｍｇ、２．
０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１４０ｍｇ、０．２
ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１
５ｍＬのジオキサンを入れ、窒素で保護した丸底フラスコを９０℃で６時間撹拌します。
反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、５／１、ｖ／ｖ）により精製して、１６０
ｍｇの黄色の粘着性物質（粗製）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４６min、ＭＳ計算値：５０７．２、ＭＳ実測値：５０７．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000665
化合物１０３：化合物１０２（１６０ｍｇ、粗製）、還元鉄粉（８８ｍｇ、１．６ｍｍｏ
ｌ）および塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエタノールと１
ｍＬのエタノールを含む丸底フラスコに順次加えた。水、７０℃で３時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳ監視、反応が完了した後、濾過し、濾液を濃縮し、次いで１４０ｍｇの黄色の汚れを
得た。原油は次のステップで直接使用されました。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２９min、ＭＳ計算値：４７７．２、ＭＳ実測値：４７７．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000666
化合物１０４：化合物１０３（１４０ｍｇ、粗製）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０
．８８ｍｍｏｌ）を、窒素で保護された３００ｍＬのメタノールを含む丸底フラスコに順
次加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濃縮し、高速液体クロ
マトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相
：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配：０−３０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、１２ｍｇ
の灰色の汚れ、２段階の総収率：１．５％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δｐｐｍ２．０５&#8211;２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３
６（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、５
．３４（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、
１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１３min、ＭＳ計算値：４０５．２、ＭＳ実測値：４０５．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１８化合物１１３（Ａ３４）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000667
2021519827.tif 000668
化合物１１４：化合物１０６（３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５
０ｍｇ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランを含む丸底フラスコに加え、続いて３，４−ジ
ヒドロピラン（３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。）、窒素で保護し、室温で１６時間
撹拌した。ＴＬＣ監視、反応が完了し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離
液：石油エーテル／酢酸エチル、５０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、１．５ｇの黄
色の油性液体を得て、粗製物を直接使用した。次のステップで。
2021519827.tif 000669
化合物１０８：化合物１１４（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、１０７（１．５ｇ、６．７
ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（４７０ｍｇ、０．６７
ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（３８３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。
２０ｍＬのジオキサンと４ｍＬのトリエチルアミンを含み、窒素で保護し、室温で１６時
間撹拌した丸底フラスコ。反応が完了し、濃縮され、カラムクロマトグラフィー（溶離液
：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）によって分離された後のＬＣＭＳ監視
により、１．３ｇの黄色の油性液体が得られ、収率：６４．２％であった。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．８３min、ＭＳ計算値：３００．２、ＭＳ実測値：３２３．１［Ｍ
＋Ｎａ］＋。
2021519827.tif 000670
化合物１１０：化合物１０８（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１０９（９４０ｍｇ、４．
３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、窒素
、ジイソプロピルで保護された３０ｍＬのテトラヒドロフランを含む３つ口フラスコに順
次加えた。アゾジカルボン酸（１．０４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、室
温で３時間撹拌した。反応は、完了でクエンチした後、監視ＬＣＭＳ水（５０ｍＬ）で、
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次い
でカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）
により精製して、９００ｍｇの黄色の粘着性物質、収率：４１．９％を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９９min、ＭＳ計算値：５００．１、５０２．１、ＭＳ実測値：５
２２．８、５２４．８［Ｍ＋ＮＡ］＋。
2021519827.tif 000671
化合物１１１：化合物１１０（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５（４７２ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化第一銅（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。１５ｍＬのジオキ
サンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコに入れます。ＬＣＭＳ
監視は、反応が完了した後、室温に冷却し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（
溶離液：ジクロロメタン／メタノール、５／１、ｖ／ｖ）によって精製して、３２０ｍｇ
の黄色の汚れ（粗製）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５５min、ＭＳ計算値：６０２．３、ＭＳ実測値：６０２．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000672
化合物１１２：化合物１１１（３２０ｍｇの粗）、還元鉄粉（１４９ミリグラム、２．６
５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４０ミリグラム、２．６５ｍｍｏｌ）を順次エ
タノール５ｍｌを含有する丸底フラスコに添加したＤを１ｍｌ水、７０℃で３時間撹拌し
た。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濾過し、濾液を濃縮し、次いで２６０ｍｇの黄色
の汚れを得た。原油は次のステップで直接使用されました。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３７min、ＭＳ計算値：５７２．３、ＭＳ実測値：５７２．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000673
化合物１１３：化合物１１２（２６０ｍｇ、粗製）を５ｍＬのテトラヒドロフランを含む
丸底フラスコに加え、窒素で保護し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で
３時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濃縮し、高速液体クロマトグラフィ
ー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−Ｈ
２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）、勾配：３０&#12316;９０％ＡＣＮ）、凍結乾燥、５０．
１ｍｇの白い汚れ、３段階の総収率：１０．２％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．６８&#8211;１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．８４&#8211;１．
９１（ｍ、４Ｈ）、１．９８&#8211;２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２
．８１&#8211;２．９３（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、
６．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３５&#8211;７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５２&#8211;７．５
４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５min、ＭＳ計算値：４８８．２、ＭＳ実測値：４８８．６［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１９化合物１１８（Ａ３５）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000674
2021519827.tif 000675
化合物１１６：化合物１１５（２ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水テトラヒ
ドロフランを含む３つ口フラスコに加え、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン溶液中２．４Ｍ、８．４ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加え、−７８℃
で１時間撹拌し、次に塩化トリブチルスズ（７．２ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、
−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ監視、反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム（５
０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させました。２ＳＯ４、
さらに精製することなく減圧下で濃縮し、黄色油状液体、収量７．８ｇの得られた：９９
．２％を。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍの０．９０（Ｔ、Ｊ
＝７．４Ｈｚの、９Ｈ）、１．０９−１．１３（Ｍ、５Ｈ）、１．２９−１．３６（Ｍ、
８Ｈ）、１．５２−１．５８（Ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ
）。
化合物１１７：化合物１１６（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、化合物４１（１ｇ、３．
２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４５０ｍｇ、
０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１８０ｍｇ、０．９７）メチル）を順次投与した。
５０ｍＬのジオキサンを含む１００ｍＬの丸底フラスコに加え、窒素で保護し、９０℃で
３時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧
下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わ
せた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、減圧濃縮した後、培地で分離した。圧力急速分取クロマトグラフィー（溶離液：メ
タノール／ジクロロメタン、１／１０、ｖ／ｖ）、８３０ｍｇの黄色の汚れ、収率：７８
．２％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３１min、ＭＳ計算値：３２８．１、ＭＳ実測値：３２８．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000676
化合物１１８：化合物１１７（７３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．２４ｇ、２
２．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１９ｍｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）を、エタ
ノール／水（５０ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）、７０℃で２時間撹拌。ＬＣＭＳ監視、反応が
完了した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで中圧急速分取クロマトグラフィー（
溶離液：メタノール／ジクロロメタン、１／１０、ｖ／ｖ）により分離し、凍結乾燥し、
１２５ｍｇを得た。黄色の汚れの、収率：１８．８％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、Ｄ
ＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで２．６４（ｓ、３Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．２０（
ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（Ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６
（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７８min、ＭＳ計算値：２９８１、実測ＭＳ：２９９．０［Ｍ＋Ｈ
］＋。
実施例２０化合物１２４（Ａ３６）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000677
2021519827.tif 000678
化合物１２０：化合物１１９（１０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ローソン試薬（２４ｇ、０．
０６ｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを含む丸底フラスコに加え、窒素
で保護し、７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエ
ンチし、酢酸エチル（４００ｍＬで２回）で抽出し、合わせた抽出物を無水で乾燥させ、
飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、監視ＬＣＭＳ米国のＮａ２ＳＯ
４、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エー
テル、１／３、ｖ／ｖ）により精製して、５ｇの黄色の汚れ、収率：４２．４％を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍの１．２９（Ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚの、６Ｈ）、２．８４−２．９７（Ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ
、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８２min、ＭＳ計算値：１０３．０、ＭＳ実測値：１０４．２［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000679
化合物１２１：化合物１２０（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（５
．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬのアセトンを含む１００ｍＬの丸底フラスコに入れ
、６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、減圧下で濃縮し
、カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１／２、ｖ／ｖ）で
精製し、０．６ｇｏｆａ黄色の汚れ、収率：１９．５％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚの、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍの１．４４（Ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚの、６Ｈ）、３．３０
−３．４４（Ｍ、１Ｈ）、７．２１（Ｄ、Ｊ＝３．２ヘルツ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ
＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１９min、ＭＳ計算値：１２７．０、ＭＳ実測値：１２８．２［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000680
化合物１２２：１００ｍＬの３つ口フラスコで、化合物１２１（６００ｍｇ、４．７２ｍ
ｍｏｌ）を２５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン溶液中２．４Ｍ、２．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加え
、−７８℃で１時間撹拌し、次に塩化トリブチルスズ（１．６１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）
を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、飽和塩化アンモニウ
ム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物
を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させました。２ＳＯ
４７６．１パーセント：減圧下で濃縮して、収率、黄色ｓｏｉｌｄを１．５ｇ得ました。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９４min、ＭＳ計算値：４１７．２、ＭＳ実測値：４１８．０［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000681
化合物１２３：化合物１２２（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、４１（４００ｍｇ、１
．２９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１８０ｍｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を連続して添加し
た。２５ｍＬのジオキサンを含み、窒素で保護され、９０℃で６時間撹拌された丸底フラ
スコ。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温に冷却し、濃縮し、中圧高速分取ク
ロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン、１／２０、ｖ／ｖ）で分離し
、１６０ｍｇの灰色の固体を得た。：３４．８％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳ
Ｏ−Ｄ６）：δｐｐｍの１．３９（Ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚの、６Ｈ）、３．３４−３．４１
（Ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７４４−７．５７（Ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、
１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５５−８．９７（Ｍ、２Ｈ
）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４５min、ＭＳ計算値：３５６．１、ＭＳ実測値：３５６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000682
化合物１２４：化合物１２３（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、鉄粉（１２６ｍｇ、２
．２５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール
／水（２５ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）、７０℃で２時間撹拌。ＬＣＭＳ監視、反応が完了し
た後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで中圧高速分取クロマトグラフィー（溶離液
：メタノール／ジクロロメタン、１／２０、ｖ／ｖ）により分離し、６０ｍｇのａ黄色の
汚れ、収率：４１．９％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍの
１．３４（Ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚの、６Ｈ）、３．２１−３．３０（Ｍ、１Ｈ）、５．２９
（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝４．
８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝３
．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９９min、ＭＳ計算値：３２６．１、実測値ＭＳ：３２７．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２１化合物１３０（Ａ３７）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000683
2021519827.tif 000684
化合物１２６：化合物１２５（６．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１０．３
ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを含む丸底フラスコに加
え、窒素で保護し、５０℃で１４時間撹拌した。反応が完了し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた抽出物を無水で乾燥
させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、監視ＬＣＭＳ米国のＮａ
２ＳＯ４、減圧下で濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢
酸エチル、１０：１&#12316;５：１、ｖ／ｖ）で精製して、２．９ｇの白色汚れ、収率：
３９．７％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍの１．１
１−１．２８（Ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５０（Ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７４（Ｍ
、５Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４４min、ＭＳ計算値：１４３．１、ＭＳ実測値：１４４．０［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000685
化合物１２７：化合物１２６（２．９ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒ
ド（３．２ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）を５０ｍＬのアセトンを含む２５
０ｍＬの丸底フラスコに加え、５０℃で１４時間撹拌した。。反応終了後、ＬＣＭＳ監視
、減圧濃縮、水（５０ｍＬ）で希釈、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａで乾燥２ＳＯ４減
圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：酢酸エチル／石
油エーテル１／３、ｖ／ｖ）を黄色油状液体、収量の、得られた２．４グラム：７５％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍの１．２５−１．６１（Ｍ、６
Ｈ）１．８５−１．８８（Ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１８（Ｍ、２Ｈ）、３．００−３
．０７（Ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．
２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６７min、ＭＳ計算値：１６７．１、ＭＳ実測値：１６８．０［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000686
化合物１２８：２５０ｍＬの３つ口フラスコで、化合物１２７（２．３ｇ、１３．７５ｍ
ｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン溶液中２．４Ｍ、５．７ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）を窒素保護下
で加え、−７８℃で１時間撹拌し、次に塩化トリブチルスズ（４．９ｇ、１５．１３ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応が後、監視ＬＣＭＳ、完成飽和塩化ア
ンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、合わせ
た抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で
洗浄した２減圧下で濃縮されたＳＯ４は、６．２ｇの黄色の油性液体を得て、収率：９８
．４％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍの０．８９か
ら０．９３（Ｍ、９Ｈ）、１．１０から１．１４（Ｍ、４Ｈ）、１．２７から１．３８（
Ｍ、１２Ｈ）、１．５３から１．５９（Ｍ、８Ｈ）、１．８５&#8211;１．８８（ｍ、２
Ｈ）、２．１６&#8211;２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０３&#8211;３．１１（ｍ、１Ｈ）、
７．６１（ｓ、１Ｈ）。
2021519827.tif 000687
化合物１２９：化合物１２８（１．７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、化合物４１（１ｇ、３．
２２）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジク
ロロメタン錯体（４５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１８４ミリグラム、
０．９７ｍｍｏｌ）を順次１００ｍＬのＲＯに加え含むウント底フラスコ５窒素で保護ジ
オキサン０ミリリットルを、そして撹拌し９０℃のために４時間。反応が完了した後、Ｌ
ＣＭＳ監視を行い、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加え、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した後、分離した。中圧高速分取ク
ロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン、１／５０&#8211;１／１０、
ｖ／ｖ）により、５８０ｍｇの黄色の汚れが得られ、収率：５６．６％。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍの１．２５−１．２８（Ｍ、２Ｈ）、１．３
８−１．５４（Ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．８２（Ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１２（Ｍ
、２Ｈ）、３．０５−３．１０（Ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、２
Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６
（ブロード。ｓの、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６２min、ＭＳ計算値：３９６．１、ＭＳ実測値：３９６．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000688
化合物１３０：化合物１２９（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、鉄粉（７４６ｍｇ、１
３．３７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７１５ｍｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール／水（５０ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）、７０℃で２時間撹拌。ＬＣＭＳ監視、反応が完
了した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで中圧急速分取クロマトグラフィー（溶
離液：メタノール／ジクロロメタン、１／１０、ｖ／ｖ）によって分離し、凍結乾燥し、
２９０ｍｇを得た。黄色の汚れの、収率：１７％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚで、ＣＤ３
ＯＤ）：δｐｐｍの１．３２−１．３９（Ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．６２（Ｍ、２Ｈ）
、１．８８−１．９１（Ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１５（Ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．
０３（Ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（Ｄ、Ｊ＝
４．８Ｈｚの、２Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ブロード。ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔは＝１．３５min、ＭＳ計算値：３６６．２、ＭＳ実測値：３６６９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２２化合物１３８（Ａ４３）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000689
2021519827.tif 000690
化合物１３３：化合物１３１（１０ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）、化合物１３２（１２ｇ、
５４．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５．７ｇ、１４７．７９ｍｍｏｌ）、［１，
１´−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体
（４．０グラム、９．８６ｍｍｏｌ）を順次ＲＯ５００ｍＬに加えたｕｎｄの底のＦＬＡ
を含むＫ３０ジオキサン０ｍＬの６０ｍＬの水を窒素で保護し、そして撹拌し９０℃のた
めに３時間。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し
た。水２００ｍＬを加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出液を飽
和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン、１／１００
、ｖ／ｖ）、７．８ｇの褐色の汚れ、収率：７２．２％を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６０（Ｍ、
４Ｈ）、３．０９（ブロード。ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．２９
（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４min、ＭＳ計算値：２１９．１、ＭＳ実測値：２２０．０［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000691
化合物１３４：化合物１３３（７．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウ
ム（７ｇ）、酢酸（４ｍｌ）を、３００ｍＬのメタノールと１００ｍＬのテトラヒドロフ
ランを含む１Ｌの反応器に順次加え、撹拌した。０．４ＭＰａの水素雰囲気中で４０℃で
１６時間。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水１０
０ｍＬを加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナト
リウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、７ｇを
得た。黄色の油性液体の、収率：９７．１％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０min、ＭＳ計算値：１９１．１、ＭＳ実測値：１９２．０［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000692
化合物１３５：５００ｍＬの３つ口フラスコで、化合物１３４（７ｇ、３６．６０ｍｍｏ
ｌ）を臭化水素酸溶液８０ｍＬに溶解し、−１０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（３．８
ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。窒素下、−１０で撹拌℃１時間、次いで臭化ナ
トリウム溶液（５．７グラム、５４．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌し部屋のＴｅｍｍｐ
ｅｒａｔｕｒｅ１に対して６時間。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、混合物を炭酸ナトリウム
でｐＨ＞７に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽
和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水物で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４、
減圧下で濃縮し、中圧高速分取クロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタ
ン、１／１０−１／５、ｖ／ｖ）で分離し、７００ｍｇの黄色の汚れ、収率：７．４％を
得た。。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍの１．８３−１．９
１（Ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０３（Ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８７−
２．９２（Ｍ、１Ｈ）、３．０１&#8211;３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．４６&#8211;３．４
８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．
１０min、ＭＳ計算値：２５４．０、２５６０、ＭＳ実測値：２５４．９、２５６．８［
Ｍ＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000693
化合物１３６：２５０ｍＬの３つ口フラスコで、化合物１３５（４４０ｍｇ、１．７ｍｍ
ｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン溶液中２．４Ｍ、０．８６ｍＬ）を窒素下で加え、−７８℃で１時間
撹拌し、次に塩化トリブチルスズ（６７３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で
１時間撹拌した。ＴＬＣ監視、反応完了後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエン
チし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水
溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａで乾燥させました。２ＳＯ４、黄色油状液体、収
量８００ｍｇの得、減圧下で濃縮：９８．２％を。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８min、ＭＳ計算値：４６６．２、ＭＳ実測値：４６７．２［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000694
化合物１３７：化合物１３６（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、４１（３００ｍｇ、０
．９７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１３６ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を連続して加えた
。５０ｍＬのジオキサンを含む１００ｍＬの丸底フラスコを窒素で保護し、６０℃で６時
間撹拌した。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視を行い、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し
た。水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物
を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃
縮し、培地で分離した。圧力急速分取クロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロ
ロメタン、１／１０−１／１、ｖ／ｖ）、１２０ｍｇの黄色の固体を得た、収率：３０．
５％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５min、ＭＳ計算値：４０５．２、ＭＳ実測値：４０５．９［Ｍ
＋Ｈ］＋
2021519827.tif 000695
化合物１３８：化合物１３７（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、鉄粉（１６５ｍｇ、２
．９６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの
エタノールと１０を含む１００ｍＬの丸底フラスコに順次加えた。水ｍＬ、５０℃で２時
間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応が完了した後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、高速液
体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ、
移動相：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）で分離しました。（０．１％ＴＦＡ）、勾配：０&#12316;２０
％ＡＣＮ）、凍結乾燥、３０ｍｇの黄色の油性液体を得た、収率：２７％。１ＨＮＭＲ（
４００メガヘルツ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍの１．９８−２．０８（Ｍ、２Ｈ）、２．１
６−２．１９（Ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９７−３．０３（Ｍ、１つのＨ
）、３．１６&#8211;３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６２&#8211;３．６５（ｍ、２Ｈ）、５
．３９（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、
７．７８（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、
２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．４０min、ＭＳ計算値：３７５．２、実測値ＭＳ：３７５．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２３化合物１４３（Ａ４２）の調製
化合物の合成経路は次のとおりです。
2021519827.tif 000696
2021519827.tif 000697
化合物１４１：化合物１３９（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１４０（２．８１ｇ、５．
０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２９５ｍｇ、０．
４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を連続して添加し
た。４０ｍＬのジオキサンを入れ、窒素で保護し、９０℃で６時間撹拌した丸底フラスコ
。反応が完了した後、ＬＣＭＳ監視、室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ）により分離し、２．６ｇの薄茶
色の固体を得た。９２．８％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．０６min、ＭＳ計算値：６６２．３、ＭＳ実測値：６８５．１［Ｍ
＋Ｎａ］＋。
2021519827.tif 000698
化合物１４２：化合物１４１（２．５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１．０５ｇ、
１８．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、４０
ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬの丸底フラスコに順次加えた。水、７０℃で３時間撹拌
した。反応が完了し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、
１／２、ｖ／ｖ）によって精製された後のＬＣＭＳ監視により、１．７ｇの白い汚れ、収
率：７１．６％が得られた。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８２min、ＭＳ計算値：６３２．３、実測値ＭＳ：６３２．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
2021519827.tif 000699
化合物１４３：化合物１４２（１．０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのテトラヒド
ロフランを含む丸底フラスコに加え、そして４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を窒素
保護下で加え、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ監視、反応完了後、水（５０ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で水相をｐＨ
１０に調整し、大量にＰＲＥＣｉｐｉｔａｔｅは、沈殿させ、濾過し、フィルターケーキ
を水で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体、収率の５３０ｍｇの得られた７５．９％で
。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．７１
&#12316;１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（
ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３Ｈ）、５．２２（
ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３８&#8211;７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４８&
#8211;７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７９
（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２０min、ＭＳ計算値：４４８．２、実測値ＭＳ：４４８．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２４化合物Ａ１４の調製
2021519827.tif 000700
ステップ１：化合物Ｂ２：化合物Ｂの溶液に１（６．０Ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ）中のＤ
ＭＦ（２００ｍＬで）を添加したオルト酢酸トリメチル（１４．２Ｇ、１１８．５３ｍｍ
ｏｌ）で１６時間攪拌し１１０ＯＣ。反応混合物を室温に冷却し、ＩＮＴを加えをＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ×抽出Ｏ水（１５０ｍＬ）、３）。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、３／１、ｖ）により精製し
た。／ｖ）、純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｂ２（４．３ｇ）を黄色の油として得
た。収率：５３．７％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７
４（ｓ、３Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、１２．６８（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２９min、ＭＳ計算値：２１７．０、２１９．０は、ＭＳ実測値：
２１７０．９、２１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｂ４：水素化ナトリウムの混合物に、（５５０ミリグラム、１３．７
６ｍｍｏｌ）中のＤＭＦ（７０ｍＬ）をした添加化合物Ｂ２（２．５ｇであり、１１．４
７ｍｍｏｌ攪拌）、０で１ＯＣは、その後添加します化合物Ｂ３（３．３ｇで、１７．２
ｍｍｏｌ）で１６時間攪拌し８０ｏを混合物を水（クエンチしＣ．２００ミリリットル）
、をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×で抽出３）、有機層を（ブラインで洗浄し１００ｍＬ）、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１、ｖ／ｖ）で精製し、純粋な画分を
蒸発乾固させた。化合物Ｂを得た４褐色の油状物として得た。収率（１．２４グラム）を
３４．３％：。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５min、ＭＳ計算値：３１４．１、３１６．１、ＭＳ実測値：３
１４．９、３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｂ６：添加した化合物Ｂ４（４００ミリグラム、１．２７ｍｍｏｌ）
、化合物５（３１２ミリグラム、１．２７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２´、４´、６´−トリイソプロピル−１，１´−ビフェニル）
［２−（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、
０．１３ｍｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´、４´、６´−トリイソプロ
ピルビフェニル（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５１ミリグラム、
２．５４ｍｍｏｌ）にエタノール（２５の混合ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、撹拌し０．
５でＨ１３５ＯＣウントＥＲ窒素ａｔｍｏｓｐここでＭＷを有します。混合物を減圧下で
濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４／１
、ｖ／ｖ）によって精製し、純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｂ６（１８０ｍｇ）を
として得た。黄色の固体、収率：３２．５％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０７min、ＭＳ計算値：４３６．２、ＭＳ実測値：４３７．０［Ｍ
＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ａ１４：化合物Ｂの溶液に、６（２６０ミリグラム、０．６ｍｍｏｌ
）ジクロルにおけるＯメタン（５ｍＬ）を添加し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬを、９．０
ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌しました。混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ＝８に調整し、次に真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ
（Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）で精製し
た。、水（０．１％ＦＡを含む）とＡＣＮの低極性混合物（０．１％ＦＡを含む）を溶離
液（０−１５％）として使用し、目的の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、化合物Ａ１
４（２６．１ｍｇ）を黄色のガムとして得た。収率：８．８％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚで、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍの２．１７−２．２０（Ｍ、２Ｈ
）、２．２８−２．３９（Ｍ、２Ｈ）、２．９６（Ｓ、３Ｈ）、３．２１（Ｔ、Ｊ＝１２
．４Ｈｚの、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３&#8211;４．４
９（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝３
．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．５５min、ＭＳ計算値：３８０．２、ＭＳフンのＤ：３８１．０［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５化合物Ａ１６の調製
2021519827.tif 000701
ステップ１：化合物Ｃ３：化合物Ｃの溶液に、１（２０グラム、９１．３３ｍｍｏｌ）お
よび化合物Ｃ２（１７グラム、１０９．５９ＤＭＦ中ｍｍｏｌ）（３００ｍＬ）をＫを添
加した２ＣＯ３（３０グラム、９１．３３ｍｍｏｌ）。混合物を５０℃で撹拌したｏを１
４時間Ｃ。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出勾配：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／１−１０／１、ｖ／ｖ）。純
粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｃ３（２９ｇ）を黄色の固体として得た、収率：９３
．５％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ３．７７（ｓ、３Ｈ）
、５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７１min、ＭＳ計算値：３３８．０、３４０．０、ＭＳ実測値：３
６０．９、３６２，７［Ｍ＋のＮａ］＋。
ステップ２：化合物Ｃ５：化合物Ｃの溶液に、３（３．９グラム、１１．６のｍモル）、
化合物４（５．５グラム、１１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（６６３のｍグラム、
３．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８１４のｍグラム、１．１６ｍｍｏｌ）を加え
ました。混合物を９０℃で撹拌したｏをＮ２下でＣ２６時間。混合物を室温に冷却し、減
圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ、１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合
物Ｃ５（２．１ｇ）を淡黄色の固体として得た、収率：４１．４％。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．２８&#8211;１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９６&#821
1;２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３
Ｈ）、３．０５&#12316;３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．２３（ｓ、
２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ
）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８min、ＭＳ計算値：４４０．２、ＭＳ実測値：４４１．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｃ６：化合物Ｃの溶液に５（２．１ｇであり、４．８のＤＣＭｍｍｏ
ｌ）（５０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えました。混合物を室温で
６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、沈殿物を濾過
により収集し、エーテルで洗浄し、次いで風乾して、化合物Ｃ６（１．４ｇ）を黄色の固
体として得た、収率：６６．７％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐ
ｐｍ１．９５（ｄｄ、Ｊ＝２４．５、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１３．
３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３
．３７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７
．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０９min、ＭＳ計算値：３２０．１、ＭＳ実測値：３２０．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物Ｃ８：化合物Ｃ６（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ７（８７７ｍ
ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート（７５８添加したｍ個のＧ、３．７５０ｍｍｏｌ）ｏをこの混合物を６０℃で撹
拌したＣ．ｏをＮ２下でＣ２、１６時間。混合物を水（でクエンチし、５をＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ×抽出０ｍＬ）を加え、３）。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１−６／１）により精製した。、ｖ／
ｖ）。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｃ８（３７０ｍｇ、粗製）を黄色の固体とし
て得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２８min、ＭＳ計算値：５３６．０、ＭＳ実測値：５３７．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物Ｃ１０：化合物Ｃの溶液に８（３７０ミリグラム、０．６９ｍｍｏｌ
）、化合物Ｃ９（２０３ミリグラム、２．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４７ｍ個のＧ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一
銅（４０ｍ個のＤＭＦ（５ｍＬ）中グラム、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）に添
加しました。混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生
成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８／１
、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｃ１０（１４０ｍｇ
、粗製）を黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３９min、ＭＳ計算値：５０６．２、ＭＳ実測値：５０６．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物Ａ１６：化合物Ｃの溶液に、１０（１４０のＭＧ、０。２８ｍｍｏｌ
）および塩化アンモニウム（７５ｍ個のＧ、１．４のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍ
Ｌ）中ｍｍｏｌ）（鉄粉でした７７のｍグラム、１．４ｍｍｏｌ）を加えました。混合物
を７０℃で撹拌したｏを３時間Ｃ。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を
得、これを分取ＨＰＬＣ（Gemini−Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５
０ｍｍ）により、極性が低下する水の混合物（０．１を含む）を使用して精製した。％Ｆ
Ａ）および溶離液としてのＭｅＣＮ（１０&#12316;４０％）。所望の化合物を含む画分を
蒸発乾固させて、化合物Ａ１６（５０ｍｇ、ＦＡ塩形態）をオフホワイトの固体として得
た。３ステップの全体的な収率：３．２％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δｐｐｍ１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５８
&#8211;１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（
ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８７&#12316;２．９８（ｍ
、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３４&#12316;７．４２（
ｍ、３Ｈ）、７．５４&#12316;７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８８
（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．１６min、ＭＳ計算値：４７６．２、実測値ＭＳ：４７６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２６化合物Ａ６５の調製
2021519827.tif 000702
ステップ１：化合物Ｄ３：化合物Ｄの溶液に、２（７．６ｇであり、７７のＴＨＦｍｍｏ
ｌ）（４０ｍＬ）をエチルマグネシウムブロミド（加えた３０．８ミリリットル、９２ｍ
ｍｏｌ、３．０ＭでＴＨＦを）。混合物を−５撹拌ＯＣＵＮＤＥＲＮ２用の０５時間。次
いで、化合物Ｄの溶液１（５グラム、５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）をゆっくりと
加えました。反応を−５撹拌ＯＣＵＮＤＥＲＮ２２時間。混合物を水（でクエンチし、５
をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、０ｍＬ）を添加しました。有機層をブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ｄ３（
５．５ｇ）を褐色の油として得た、収率：５５．０％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６min、ＭＳ計算値：１９６．１、ＭＳ実測値：１９７．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｄ４：化合物Ｄの溶液３メタノール（５．５グラム、２８ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（３．８７グラム、２８ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）を室温で３時間撹拌し
ました。混合物を濃縮し、水（希釈した５次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬの回抽出０ｍＬ
）で、２）。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エ
ーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｄ４（２
ｇ）を無色の油として得た、収率：５７．４％。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分、ＭＳ計算
値：１２４．１、ＭＳ実測値：１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｄ６：化合物Ｄの溶液に４（２グラム、１６ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ５
の１，４−ジオキサン（３．７グラム、１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（０．９２グ
ラム、４．８ｍｍｏｌ）（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）に、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を２５℃で撹拌したｏをＮ２下でＣ２３時間。混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥＡ／ＰＥ、１／
５、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｄ６（２．８ｇ）を
黄色の固体として得た、収率：７５．６％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３
）：δ２．０４−２。１０（Ｍ、３Ｈ）、２．３０−２。４０（Ｍ、１Ｈ）、２．４９−
２。６４（Ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７。３６（ｍ、３Ｈ）、７．
４３（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２９min、ＭＳ計算値：２３０．１、ＭＳ実測値：２５２．９［Ｍ
＋Ｎａ］＋。
実施例３に記載されたものと同様の手順に従って、化合物Ｄ６を白色固体として化合物Ａ
６５に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで１．６５
−１．７８（Ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０９（Ｍ、７Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２
．２１−２です。４７（Ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．８３（Ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．
９７（Ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ
）、７．３１&#8211;７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．７２&#8211;７．８０（ｍ、２Ｈ）、７
．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０３min、ＭＳ計算値：５０２．２、ＭＳ実測値：５０２．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２７化合物Ａ３２の調製
2021519827.tif 000703
ステップ１：化合物Ｅ３：化合物Ｅの溶液１（３Ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０
ｍＬ）を添加したのＮａＨ（１．２３ｇであり、３０．７５ｍｍｏｌ０．５攪拌）を室温
でＨ、その後、添加した化合物Ｅ２（４．３６ｇであり、２２６ｍｍｏｌ１６攪拌）、時
間我々５０でｏをＣ．混合物を水（でクエンチし、１００ｍＬ）を、をＥｔＯＡｃ（１０
０ｍＬ×で抽出３）、有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配
：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１、ｖ／ｖ）で精製し、純粋な画分を蒸発させた。乾固して
化合物Ｅ３（０．９ｇ）を黄色の油として得、収率：４４．１％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．０９min、ＭＳ計算値：２４３．０、２４５．０、実測ＭＳ：２４
３．９、２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｅ６：添加化合物Ｅ４（１グラム、２．１ｍｍｏｌ）、化合物５（５
８７ミリグラム、２．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド（１４０ミリグラム、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１４ミリグラム
、３２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２０ｍＬ）中攪拌、９０℃で４時間ｏをＣ下で窒素雰囲気。
混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）
で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ、３／１、ｖ／ｖ）によって精製した。）、純粋な画分を蒸発乾固させて、
化合物Ｅ６（４９０ｍｇ）を黄色の油として得た、収率：５３．０％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６９min、ＭＳ計算値：４４０．１８、ＭＳ実測値：４６２．９［
Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物Ｅ７：添加化合物Ｅ３（２２０ミリグラム、０．９ｍｍｏｌ）、化合物Ｅ６（４０
０ミリグラム、０．９ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳのＰｄＧ２（７０ミリグラム、０．０９ｍ
ｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（４３ミリグラム、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ミ
リグラム、１８ｍｍｏｌへ）の１，４−ジオキサン（２０の混合ｍＬ）および水（５ｍＬ
）を８０℃で６時間撹拌し、ＯＣウントＥＲ窒素雰囲気。混合物を減圧下で濃縮し、残留
物を水（３０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルで精製した。ゲルクロマト
グラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１、ｖ／ｖ）、純粋な画分を蒸発乾固
させて、化合物Ｅ７（２８０ｍｇ）を黄色の固体として得た、収率：５５．５％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５０min、ＭＳ計算値：５５９．３、ＭＳ実測値：５６０．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
次に、化合物Ｅ７を、本明細書に記載されているものと同様の還元および脱保護手順に従
って、化合物Ａ３２に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐ
ｐｍで１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．９０−２．０７（Ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）
、２．８５（Ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚの、２Ｈ）、４．０４−４．１０（Ｍ、１Ｈ）、５．１
８（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４２（
Ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８
．１０（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．１９min、ＭＳ計算値：４４５．２、実測値ＭＳ：４４５．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２８化合物Ａ６６の調製
2021519827.tif 000704
化合物Ｆ３：化合物Ｆの溶液に、１（１５Ｇ、６６ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｍｍｏｌ）を０
℃でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３７．２グラム、９９ｍｍｏｌ）を
添加し、ｏをこの混合物を０℃で撹拌したＣ．ｏをＮ下でＣ２１時間。混合物を水（５０
ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（１
００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物（７．５ｇ）を得
た。残留物を溶解したエタノール（２００ｍＬ）中の化合物Ｆを添加した２（７．５グラ
ム、９９ｍｍｏｌ）。混合物を８０℃で撹拌したｏを３時間Ｃ。混合物を室温に冷却し、
減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥＡ
／ＰＥ、１／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｆ３
（１０ｇ）を淡黄色の固体として得た、収率：５３．５％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの
、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍで１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５３から１．６０（Ｍ、２Ｈ
）、１．９０から１．９６（Ｍ、２Ｈ）、２．７７から２．８５（Ｍ、３Ｈ）、４．１７
（Ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２０min、ＭＳ計算値：２８３．１、ＭＳ実測値：２８３．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ｆ４：化合物Ｆの溶液３（１０グラム、３５ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（８．
２グラム、７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル中の臭化第一銅（７．６グラム、５３ｍｍ
ｏｌ）（２００ｍＬ）をＮ２下室温で撹拌した２１６時間。混合物を減圧下で濃縮して、
残留物を得た。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出
した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃
縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥＡ／ＰＥ、１／
５、ｖ／ｖ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｆ４（４．５ｇ）を白色
の固体として得た、収率：３６．８％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５５min、ＭＳ計算値：３４６．０、３４８．０、ＭＳ実測値：３
６８．７、３７０．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物Ｆ５：化合物ＦのＡ液４（４．５ｇであり、１３のＴＦＡｍｍｏｌ）（２０ｍＬ）
およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を室温で１６時間撹拌しました。混合物を真空下で濃縮して
残留物を得、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過し、
真空下で乾燥させて、化合物Ｆ５（３．２ｇ）を灰色の固体として得た、収率：６８．３
％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６４min、ＭＳ計算値：２４６．０、２４８．０、ＭＳ実測値：２
４６．８、２４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｆ６：化合物Ａの溶液を、Ｆ５（３グラム、８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（２．５グラム、２５ｍｍｏｌ）及び３０％ホルムアルデヒド水溶液中のメタノール（８
．３グラム、８３ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）を下に室温で攪拌しましたＮ２で１時間。こ
れにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（５０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥＡ／ＰＥ、１／１、ｖ／ｖ）で精製した。純粋な
画分を蒸発乾固させて、化合物Ｆ６（１．６ｇ）を白色の固体として得た、収率：７４．
１％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３）：δｐｐｍの１．７１から１．８２
（Ｍ、２Ｈ）、１．９５から２．１０（Ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７６か
ら２．８４（Ｍ、１Ｈ）、２．９１から２．９７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝０．
８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７min、ＭＳ計算値：２６０．０、２６２．０
、ＭＳ実測値：２６０．８、２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｆ８：化合物Ｆの溶液に、６（８９０ミリグラム、３４１ｍｍｏｌ）、化合物７の
１，４−ジオキサン（１．８グラム、４．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２２ミ
リグラム、６．８２ｍｍｏｌ）（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）にビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を９０℃で撹拌したｏをＮ２下でＣ２２時間。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮
して、残留物を得た。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３
）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥＡ／
ＰＥ、１／２、ｖ／ｖ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｆ８（５００
ｍｇ）を灰色の固体として得た、収率：２５．５％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣ
ＤＣｌ３）：δｐｐｍの１．５２から１．６０（Ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１
．６５（ｓ、３Ｈ）、１．９４から２．０６（Ｍ、６Ｈ）、２．１８から２．２６（ｍ個
、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９３&#8211;３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０２&#8
211;３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５０&#8211;３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９６&#8211;４
．０６（ｍ、１Ｈ）、５．１２&#8211;５．１７（Ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、
７．３６−７．４０（Ｍ、１Ｈ）、７．４２から７．４５（Ｍ、２Ｈ）、７０．５２（ｓ
、１Ｈ）、７．７１（Ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚで、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、
１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３４min、ＭＳ計算値：５７６．２、ＭＳ実測値：５７６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
次に、化合物Ｆ８を、本明細書に記載の手順と同様の還元および脱保護の後に化合物Ａ６
６に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．４７（ｓ、
６Ｈ）、１．６１&#8211;１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９２&#8211;１．９９（ｍ、２Ｈ）
、２．０７&#8211;２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８２&#8211;２．
９３（ｍ、３Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、２Ｈ
）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１&#12316;７．５６（ｍ、３Ｈ）、８．
０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０２min、ＭＳ計算値：４６２。２、ＭＳ実測値：４６２．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例２９化合物Ａ６２の調製
2021519827.tif 000705
化合物Ｇ３：溶液に化合物Ｇ１（３グラム、１６．８ｍｍｏｌ）、化合物Ｇ２（４．５グ
ラム、２０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
１．９６グラム、１．７ｍｍｏｌ）に１，４−−ジオキサン（１２０ｍＬ）を加え、酢酸
カリウム（３．３ｇで３３．６ｍｍｏｌ）と反応をした攪拌１００でを１６時間Ｃ下、窒
素雰囲気。は反応混合物を減圧下で濃縮しました。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８／１、ｖ／ｖ）により精製した。）。純
粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｇ３（１．６ｇ）を褐色の油として得た、収率：４０
．８％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．６４min、ＭＳ計算値：１９４．１、実測値ＭＳ：１９４．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ｇ４：化合物Ｇの溶液に、３（１．６ｇであり、８２ｍｍｏｌ）を満たしにおける
時間ノール（６０ｍＬ）を添加した１０％のＰｄ／Ｃ（２ｇ）を、混合物を６０℃で撹拌
したｏをＣ４８時間水素雰囲気下（０．４ＭＰａで）。反応混合物を濾過し、濾液を、所
望の生成物（真空下で濃縮した８００のｍ次の工程のためにさらに精製することなく、黄
色の油状物としてＧ、粗製）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８３min、ＭＳ計算値：１９６．１
、ＭＳ実測値：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｇ５：化合物Ｇの溶液に、４（７００ミリグラム、３。５７ｍｍｏｌ、テトラヒド
ロフラン（３０ｍＬ）中の粗生成物）を添加し、三臭化ピリジニウム（１．２６ｇであり
、３．９３ｍｍｏｌ）、室温で４時間撹拌します。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製した。）。純
粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｇ５（４６０ｍｇ）を黄色の固体として得た、収率：
４７％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．１３min、ＭＳ計算値：２７４．０、２７６．０、ＭＳ実測値：２
７４．９を、２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｇ７：化合物の混合物Ｇに５（０４グラム、１４６ｍｍｏｌ）、化合物Ｇ６（７０
４のＭＧ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｌのＭ１中のＧ、２．２ｍｍｏｌ）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）クロリド（１０５であったｍ個のＧ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０
℃で２時間撹拌したｏをＮ２下でＣ２。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１、ｖ／ｖ）により精製した。）。純粋
な画分を化合物Ｇを蒸発乾固させ７１８．５％：黄色固体、収率淡として（１６０ｍｇ）
を。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４４min、ＭＳ計算値：５９０．３、ＭＳ実測値：５９０．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
次に、化合物Ｇ７を、本明細書に記載されているものと同様の還元および脱保護手順に従
って化合物Ａ６２に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐ
ｍで１．４７（ｓ、６Ｈ）、１６６−１．７４（Ｍ、２Ｈ）、１９８−２．０８（Ｍ、４
Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８４から２．９０（Ｍ、３Ｈ
）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、７．１０（Ｓ、１Ｈ）、７．３３−
７．３９（Ｍ、２Ｈ）、７．５１（ブロード。ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１４min、ＭＳ計算値：４７６．２、ＭＳ実測値：４７７．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例３０化合物Ａ２８の調製
2021519827.tif 000706
化合物Ｈ２：化合物Ｈの溶液１（２５ｇであり、１４３．６のＭｅＯＨｍｍｏｌ）（７０
ｍＬ）を室温で２４時間撹拌しました。溶媒を室温で減圧下で注意深く除去し、残留物を
蒸留して（５０ミリバール、６５℃）、化合物Ｈ２（１０．３ｇ）を透明な無色の液体と
して得た、収率：７０．３％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．
８９&#8211;０．９６（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７６
（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）。
化合物Ｈ４：０℃のエーテル（３．０Ｍ、２１ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＢ
ｒをＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈した。化合物Ｈの溶液２（５ｇの４９．０ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中ｍｍｏｌ）ＤＲＯを加えたＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすぎ、続いてｐｗｉｓｅ介しカ
ニューレ。反応物を０℃でＮ２下で１時間撹拌した。別のフラスコで、−７８°ＣのＴＨ
Ｆ（４０ｍＬ）中の化合物Ｈ３（６．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液をヘキサン中のｎ
−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、２２ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）で処理しました。混合物を−７８
℃で１０分間撹拌し、次にカニューレを介して１０minかけて調製した臭化１−エトキシ
シクロプロパノール酸マグネシウムの懸濁液に滴下した。得られた無色透明の溶液を４０
℃で１６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。相を分離し、
水層をエーテル（抽出した１００ミリリットル×３）。合わせた有機相をＮａ上で乾燥さ
せた２ＳＯ４、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を、減
圧下で濃縮して（溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、ｖ／ｖ）でした。純
粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｈ４（５ｇ）を透明な無色の液体として得た、収率：
６６．１％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．１６（ｓ、９Ｈ）
、０．９６&#8211;１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．０４&#8211;１．１２（ｍ、２Ｈ）、２．
９１（ｓ、１Ｈ）。
化合物Ｈ５：化合物Ｈの溶液に４（２．０グラム、１３０．０ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ
（３５ｍｇのＴＨＦ中）（２５ｍＬ）に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（添加した１．
４ｇの１６．５ｍｍｏｌ）。混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下
で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテ
ル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化
合物Ｈ５（２．５ｇ）を黄色の油として得た、収率：８０．８％。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．１６（ｓ、９Ｈ）、０．９４&#8211;１．１２（ｍ、
３Ｈ）、１．２１&#8211;１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４７&#8211;１．６５（ｍ、４Ｈ）
、１．６８&#8211;１．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４９&#8211;３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．
８９（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物Ｈ６：化合物Ｈの溶液に、５Ｋを添加したＭｅＯＨ中（２．５グラム、１０．５ｍ
ｍｏｌ）（２０ｍＬ）で２ＣＯ３（１４６ミリグラム、１．０５ｍｍｏｌ）。混合物をＮ
２下、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）によっ
て精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｈ６（１．５ｇ）を黄色の油として得
た、収率：８５．７％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．９９&#
8211;１．１０（ｍ、３Ｈ）、１．２５&#8211;１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．４５&#8211;
１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７１&#8211;１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）
、３．５４&#12316;３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８６&#12316;３．９１（ｍ、１Ｈ）、５
．００&#12316;５．０４（ｍ、１Ｈ）。
化合物Ｈ８：化合物Ｈの溶液に６（１．４グラム、８．４ｍｍｏｌ）、化合物Ｈ７（１．
９グラム、８．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリップｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）パラジウ
ム（ＩＩ）クロリド（５９０のｍグラム、０．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４８
０ｍ個の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中グラム、２．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４ｍ
ｌ）を加えました。混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し
て粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ、８／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｈ８
（１．９ｇ）を黄色の油として得た、収率：８３．３％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５９min、ＭＳ計算値：２７２．１、ＭＳ実測値：２９４．９［Ｍ
＋Ｎａ］＋。
次に、化合物Ｈ８を、本明細書に記載の手順と同様の手順の下で一連の変換を介して化合
物Ａ２８に変換した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ０．９６
（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．６４&#8211;１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９７&#821
1;２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７９&#12316;２．９２（ｍ、３Ｈ
）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３０&#
12316;７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４８&#12316;７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、
１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１３min、ＭＳ計算値：４６０．２、ＭＳ実測値：４６０．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例３１化合物Ａ６８の調製
2021519827.tif 000707
化合物Ｉ２：化合物Ｉの溶液に、１（２０Ｇ、２２２ピリジンｍｍｏｌ）（２００ｍＬ）
に加えた塩化トシル（１０６Ｇ、５５５０でｍｍｏｌ）ｏをこの混合物を室温で２４時間
撹拌したＣ．。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純
粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｉ２（４１ｇ）を黄色の油として得た、収率：４６．
４％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．９８&#8211;２．２０（Ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、３．９２
（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．７７（ｄ
、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６４min、ＭＳ計算値：３９８．１、ＭＳ実測値：３９８．７［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ４：化合物Ｉの溶液に、３（２０Ｇ、１６１．３ＴＨＦ中ｍｍｏｌ）（１５０ｍ
Ｌ）に加え、Ｎ−ＢｕＬｉ（６７．２ミリリットル、１６１．３−７８℃でｍｍｏｌ、ヘ
キサン中２．４Ｍ）を滴下ｏをＮ２下でＣ２。混合物を−３０で撹拌したｏを２時間Ｃ。
次いで、化合物Ｉ２（３２．１ｇであり、８０．６ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ｍｍｏｌ）を
−７８℃で滴下したｏを得られた混合物を室温で１６時間撹拌しました。混合物を飽和塩
化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した
。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）によ
って精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｉ４（１０ｇ）を黄色の油として得
た、収率：６９．７％。
化合物Ｉ５：化合物Ｉの溶液に４（１０ｇであり、５６．２ＤＣＭ中ｍｍｏｌ）（３０ｍ
Ｌ）を添加した塩酸（３０ｍｌ）に濃縮しました。混合物を室温で６時間撹拌した。混合
物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、さらに精製することなく次のステッ
プに使用した。
化合物Ｉ７：５００ｍＬの丸ｂｏｔｔｕｍフラスコに入れエチニルｂｒｏｍｉｄＥ（３２
１ミリリットル、１６０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、化合物Ｉの溶液を加えた
５−５ＤＣＭ（６０ｍＬ）を滴下でＯＣ．ザ混合物を−５で撹拌したｏを３時間Ｃ。混合
物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固
させて、化合物Ｉ７（６４０ｍｇ）を黄色の油として得た。２ステップの全体的な収率：
１０．３％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．１２（ｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２&#12316;１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０８&#12316;２．２５
（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．５７&#12316;２．６４（ｍ、２Ｈ）。
化合物Ｉ９：化合物Ｉの溶液に、７（６４０のｍグラム、５．８ｍｍｏｌ）およびＰＰＴ
Ｓ（７０ｍｇのＴＨＦ中）（２０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ＰＹ加えたＲＡＮ
（９７８のｍグラム、１１．６ｍｍｏｌ）。混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。
混合物をＤＣＭ（で希釈し、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、）３の水溶液（３０
ミリリットル）、水（３０ミリリットル）およびブライン（３０ミリリットル）。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ｉ９（９００ｍｇ、粗製）を
黄色の油として得た。生成物は、さらに精製することなく直接使用された。
化合物Ｉ１１は：化合物の溶液に、９（９００のｍグラム、４．６ｍｍｏｌ）、Ｉ化合物
１０（１．１グラム、４．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）クロリド（３２３のＭＧ、０．４６（ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅を２６３のＭ
Ｇ、１．３８１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（３ｍｌ）を加えま
した。混合物をＮ２下、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得
、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８／１
、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｉ１１（１．３ｇ）
を黄色の油として得た、収率：９３．５％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７１min、ＭＳ計算値：３００．２、ＭＳ実測値：３２３．１［Ｍ
＋Ｎａ］＋。
次に、化合物Ｉ１１を、本明細書に記載の手順と同様の手順の下で一連の変換を介して化
合物Ａ６８に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．０
９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６&#8211;１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．９６&#8
211;２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１１&#8211;２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３
Ｈ）、２．５３&#12316;２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８０&#12316;２．９２（ｍ、３Ｈ）
、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３５&#12
316;７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５３&#12316;７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ
＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０９min、ＭＳ計算値：４８８．２、ＭＳ実測値：４８８．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例３２化合物Ａ７４の調製
2021519827.tif 000708
化合物Ｊ２：エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０ｍｍｏｌ、４０ｍ
Ｌ）を０まで冷却したｏを窒素下、Ｃ。次いで、化合物Ｊ１（１．５ｇであり、２０ｍｍ
ｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を０℃で撹拌したｏを１時間Ｃ。完了後、反応をＮＨ４
Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物Ｊ２（２．４ｇ、粗製）を褐色の油として得た
。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、をＣＤＣｌ３）：δ１．５１（Ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚの、
３Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ＤＤ、Ｊ＝４８。０、９．０ヘルツ、１Ｈ）
、４．４０（ＤＤ、Ｊ＝４８。０、９．０ヘルツ、１Ｈ）。
化合物Ｊ４：化合物Ｊ２（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）および化合物Ｊ３（３．６ｇ、１５
ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬのトリエチルアミンに溶解した
。次いでジＣＨＬｏｒｏｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．５
ｇであり、３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．４Ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えました
。反応物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。後完了、反応を精製した上でシリカゲルカ
ラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中、２０／１、ｖ／ｖ）の化合物を得たＪ４としてオレンジオイ
ル、１．７グラム、収率４０％にわたって二段階。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳ
Ｏ−Ｄ６）：δ１．４６（Ｄ、Ｊ＝２０ヘルツ、３Ｈ）、４．２４−４．４０（Ｍ、２Ｈ
）、４．４９（Ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚで、２Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２５&#8211;７．３８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１
．３０min、ＭＳ計算値：２０８．１、ＭＳ実測値：１９０．９［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
化合物Ｊ５：化合物Ｊ４（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭおよびトリエ
チルアミン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に溶解した。次いでＭエタンスルホニルクロリド
（１．５グラム、１３ｍｍｏｌ）に加えた０ｏをＣ。反応物を撹拌した０ｏをＣ１つのた
めの時間。反応物を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＴＬＣによりモニターした３
水性溶液および酢酸エチル（１５ｍＬで抽出×２）。有機層Ｓは、組み合わせの上で乾燥
させ、憎悪硫酸と化合物を濃縮Ｊ５として黄色の油、２．２グラム（粗製）。
化合物Ｊ７：化合物Ｊ５（２．２グラム、粗）およびｐｏｔａｓｓｉｕｍカーボネート（
１．９グラム、１４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬに溶解したＮ、Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍ
ａｍｉｄｅを。次いで、化合物Ｊ６（１．８グラム、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物
を撹拌した室温１６時間。後完了、反応を精製した上でシリカゲルカラム（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ中、１００／１、ｖ／ｖ）の化合物を得たＪ７としてオレンジオイル、１．３グラム
、３９％の二段階にわたる収率。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６２min、ＭＳ計算値：４０８．
０、４１０．０、ＭＳ実測値：４３０．６を、４３２．７［Ｍ＋のＮａ］＋。
次に、化合物Ｊ７を、本明細書に記載の手順と同様の手順の下で一連の変換を介して化合
物Ａ７４に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｄ、
Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５&#8211;１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９６&#8211;２．
０４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．９４（Ｍ、３Ｈ）、４．３２
（ＤＤ、Ｊ＝４８。０、９．０ヘルツ、１Ｈ）、４．３８（ＤＤ、Ｊ＝４８。０、９．０
ヘルツ、１Ｈ）、５．２２（Ｓ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）
、７．３３&#8211;７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５４&#8211;７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．
７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１３
min、ＭＳ計算値：４８０．２、ＭＳ実測値：４８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３化合物Ａ７７の調製
2021519827.tif 000709
化合物Ｋ２：化合物Ｋの溶液に、１（３．８ｇで、１３．６７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロ
フラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、水酸化リチウム（１．７Ｇ、４１．
００ｍｍｏｌ）を加えました。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩酸溶液（２
Ｎ）でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ｋ２（３．６ｇ）を白色固体と
して得た、収率：１００％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ６
．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ
）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物Ｋ４：化合物Ｋの溶液に、２（２ｇで、７．５８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２
０ｍＬ）を添加した化合物Ｋ３（３Ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム水溶
液（２５％、３４．０９ｍｍｏｌ）。混合物を、攪拌した５０ｏをＣ５時間。混合物を水
（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｎ）でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）
で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成
物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン／メタンオー
ル、１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、化合物Ｋ４（３．２。ｇ、粗）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４９min、ＭＳ計算値：３１３．９、ＭＳＦｏｕｎｄ：３１２．６
［ＭＨ］−。
化合物Ｋ５：化合物Ｋの溶液に４（３．２グラム、粗）無水でテトラヒドロフラン（２０
ｍＬ）をＢＨを加えた３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２３ｍＬの、２３ｍｍｏｌ）で０ｏを
Ｃ．
混合物を７０℃で撹拌したｏをＮ２下でＣ２６時間。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でク
エンチし、真空中で濃縮して、化合物Ｋ５（２．９ｇ、粗製）にした。生成物は、さらに
精製することなく直接使用された。
次に、化合物Ｋ５を、本明細書に記載の同様の手順を通じて、化合物Ａ７７の合成のため
の中間体として使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで
１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．６８から１．７７（Ｍ、２Ｈ）、２．０１から２．１１（Ｍ
、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８６から２．９７（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｓ、
２Ｈ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
３（ｔ、Ｊ＝７３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０
（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２５min
、ＭＳ計算値：５２８。２、ＭＳ実測値：５２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４化合物Ａ７８の調製
2021519827.tif 000710
化合物Ｌ３：溶液に化合物Ｌ１（５．０グラム、２２．７ｍｍｏｌ）、化合物Ｌ２（４．
６グラム、６．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ
リド（３．１６グラム、４．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（１，４−ジオキサン（１０
０ｍＬ）中の１．３グラム、６．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、
混合物をＮ２下室温で１６時間撹拌した２。混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡ
ｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、６／１、ｖ）により精製した。／ｖ）。純
粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｌ３（６．７ｇ）を褐色の固体として得た、収率：９
６．５％。
化合物Ｌ５：化合物ＬのＡ混合物４（２．５グラム、１２．５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル
（４０ｍＬ）を攪拌し、室温でのために２時間。混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得
、これをヘキサン（３０ｍＬ）に加え、撹拌し、濾過して、化合物Ｌ５（２．６ｇ）を黄
色の固体として得た、収率：９０．２％。
化合物Ｌ６：の溶液に化合物Ｌ３（２．４グラム、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍ
Ｌ）であった追加の水素化ナトリウム（１．１グラム、２７．３ｍｍｏｌ）０ｏをＣ、反
応物を撹拌し、室温で３０分間。そしてその後、化合物のＬ５（２．６グラム、９．１ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物をしたで攪拌５０Ｏ６時間Ｃ。混合物を水（１００ｍＬ）でクエ
ンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。、これはシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ）によっ
て精製された。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｌ６（６３０ｍｇ）を黄色の固体と
して得た、収率：１５．６％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．８４min、ＭＳ計算値：４４４．１、４４６．１、ＭＳ実測値：４
６６．７、４６８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物Ｌ７：Ａ溶液を化合物Ｌ６（４００ミリグラム、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０
ｍＬ）中ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌのｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅｉｎ（４９０ミリグラム、２
．２５ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（２９０ミリグラム、２．２５ｍｍｏｌ
）、４−ジメチルアミノピリジンを加えた（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、反応物を室
温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し
、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し
て粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／酢
酸エチル、５／１、ｖ／ｖ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物Ｌ７（５
１０ｍｇ）を黄色の油として得た。収率：８７．９％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２４min、ＭＳ計算値：６４４．２、６４６．２、ＭＳ実測値：６
６６。６、６６８．６［Ｍ＋のＮａ］＋。
化合物Ｌ９：の溶液にｃｏｍｐｏｕｎの次元Ｌ７（５００ミリグラム、０．７８ｍｍｏｌ
）、化合物Ｌ８（８７０ミリグラム、１．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１０ミリグラム、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（
１ＭＩＮＴＨＦ、０．７８ミリリットル、０．７８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２
０ｍＬ）をトリエチルアミンを添加した（２４０ミリグラム、２．４ｍｍｏｌ）と反応を
した攪拌８０でｏを３時間Ｃ下、窒素雰囲気。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３
０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた２ＳＯ４、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／酢酸
エチル、３／１により精製して、粗生成物を、真空下で濃縮し、Ｖ／Ｖ）。純粋な画分を
蒸発乾固させて、化合物Ｌ９（４４０ｍｇ）を黄色のガムとして得た、収率：６６。％。
化合物Ａ７８：化合物Ｌの溶液に、９（４３０ｍｇのＴＨＦ中、０．５２ｍｍｏｌ）（１
０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（２ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｎ）し、反応物を室温
で撹拌しました。１６時間。この混合物を用いてｐＨ＝９に調節し、低減圧力下で濃縮し
、１Ｎの水酸化ナトリウムを、酢酸エチル（２０ｍＬ×で抽出３）、無水Ｎａ上で乾燥さ
せ、２ＳＯ４シリカゲルにより精製して、粗生成物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィ
ー（溶出勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２／１、ｖ／ｖ）。所望の化合物を含む画分を蒸発乾
固させて、化合物Ａ７８（５８ｍｇ）を白色の固体として得た、収率：２３．０％。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．８
９−１。９９（Ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２０（Ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０４（Ｍ
、２Ｈ）、３．３０−３．３１（Ｍ、３Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１
Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、６．９９（Ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚで、１Ｈ）、７０６−７．
０９（Ｍ、２Ｈ）、７．３０（Ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚで、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．
０１（ｂｒ。ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１７min、ＭＳ計算値：４４８．２、ＭＳ実測値：４４８．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例３５化合物Ａ８２の調製
2021519827.tif 000711
化合物Ｍ２：化合物Ｍの溶液に、１（５グラム、１７．１８ｍｍｏｌ）を無水にテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）をＢＨを加えた３−ＴＨＦ（１０３ミリリットル、１０３ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をに０ｏを混合物であったＣ．７０で撹拌ｏを１６時間Ｃ。混合物を
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、化合物Ｍ真空中で濃縮した２を黄色油（６．６グラ
ム、粗製）。生成物をさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８５min、ＭＳ計算値：２６３．０、ＭＳ実測値：２６３．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ｍ３：化合物Ｍの溶液に、２（６．６グラム、粗製）にメタノール（１００ｍＬ）
を添加したホルムアルデヒド（７ｇで、８５．９０ｍｍｏｌ、３０％水溶液）および酢酸
（２ｍＬ）を加えました。混合物を室温で１時間撹拌した。し、次いでトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（７．３ｇで、３４．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えました。
混合物を室温で１時間撹拌した。混合物残渣を真空中で濃縮しました。残留物を水（５０
ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール、１０／１、ｖ／ｖ）によ
って精製して、化合物Ｍ３（３．８ｇ）を黄色の油として得た。２ステップにわたる全体
的な収率：７４％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ２．２４（ｓ、
６Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５
７（ｓ、１Ｈ）、７．６０&#8211;７．６２（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８９min、ＭＳ計算値：２９１．０、ＭＳ実測値：２９１．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ｍ５：化合物Ｍ３（３．７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ４（３．２ｇ、１０
．３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６９２ｍｇ
、０．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（７２７１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の
ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下、室
温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出勾配：石油ジクロロメタン／メタノール、１０／１、ｖ／ｖ）によ
って精製して、化合物Ｍ５（２．３ｇ）を褐色の油として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１０min、ＭＳ計算値：３３１．２、ＭＳ実測値：３３１．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ｍ７：化合物Ｍの溶液に、５（１グラム、３．０２ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ６（７９
３のｍグラム、３．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９５０のＭＧ、３．
６２でｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を（ジイソプロピルアゾジカルボキ
シレートを添加しました７３２のＭＧ、３．６２０でｍｍｏｌ）ｏをこの混合物を０℃で
撹拌したｏをＮ２下でＣ２１６の侯のためにＲＳ。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし
、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール、１０／１、ｖ／ｖ）に
より精製した。化合物７（１．１ｇ）を黄色の油として得る。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２９min、ＭＳ計算値：５３１．１、５３３．１、ＭＳ実測値：５
３１．７を、５３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｍ９：化合物Ｍの溶液に、７（１ｇであり、１．８８の１，４−ジオキサンｍｍｏ
ｌ）（２０ｍＬ）を添加し、ビス（ピナコラト）ジボロン（９５４ミリグラム、３．７６
ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５３ミリグラム、５．６３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６４のｍグラム、０．３８ｍｍｏｌ
）を加えました。混合物を８０℃で撹拌したｏをＮ２下でＣ２１２時間。混合物を室温に
冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物（２．１ｇ）を得た。生成物は、さらに精製するこ
となく直接使用された。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３４min、ＭＳ計算値：４９７．２、ＭＳ実測値：４９７．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
次に、化合物Ｍ９を、本明細書に記載されるのと同様の手順を使用して化合物Ａ８２に変
換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍで１．４７（ｓ、６
Ｈ）、１．６８から１．７８（Ｍ、２Ｈ）、１．９６から１．９９（Ｍ、２Ｈ）、２．２
９（ｓ、６Ｈ）、３．２０−３．２８（Ｍ、１Ｈ）、３．４４から３．５０（Ｍ、２Ｈ）
、３．６４（ブロード。ｓ、２Ｈ）、３．９１から３．９５（Ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ
、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、７．３４&#8211;７．３５（
ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６min、ＭＳ計算値：５０６。２、ＭＳ実測値：５０６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
本明細書に記載の一般的な合成スキームおよび実施例１&#12316;３５に記載したのと同様
の手順に従って、以下の化合物を調製し、特徴付けた。
2021519827.tif 000712
2021519827.tif 000713
2021519827.tif 000714
2021519827.tif 000715
2021519827.tif 000716
2021519827.tif 000717
2021519827.tif 000718
2021519827.tif 000719
2021519827.tif 000720
2021519827.tif 000721
2021519827.tif 000722
2021519827.tif 000723
2021519827.tif 000724
2021519827.tif 000725
2021519827.tif 000726
2021519827.tif 000727
2021519827.tif 000728
2021519827.tif 000729
2021519827.tif 000730
2021519827.tif 000731
2021519827.tif 000732
2021519827.tif 000733
2021519827.tif 000734
2021519827.tif 000735
2021519827.tif 000736
2021519827.tif 000737
2021519827.tif 000738
2021519827.tif 000739
2021519827.tif 000740
2021519827.tif 000741
2021519827.tif 000742
2021519827.tif 000743
2021519827.tif 000744
2021519827.tif 000745
2021519827.tif 000746
実施例３６．化合物Ａ８５の合成
2021519827.tif 000747
化合物Ｎ３：化合物Ｎの溶液に、１（１．０ｇであり、３．２の１，４−ジオキサンミリ
モル）（２５ｍＬ）に添加した化合物Ｎ２（１．２２ｇであり、３．９ミリモル）、酢酸
カリウム（４７０ミリグラム、４．８ミリモル）および１，１´−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２３４ｍｇ
、０．３２ミリモル）。混合物を８０℃で撹拌したｏをＮ２下でＣ２４時間。混合物を室
温ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒにまで冷却したＥ、濾過し、濃縮し、化合物Ｎを真空下で３（９
２０ｍｇ、粗製）茶色のガムとして、さらに精製することなく次のステップに使用しまし
た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１４min、ＭＳ計算値：２７５．１、ＭＳ検出値：２７６．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ｎ６：化合物Ｎの溶液に、４（５グラム、２９．２ミリモル）、ＴＥＡ（４．４２
グラム、４３．８ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）中の化合物Ｎを添加した５（７．２
４グラム、５８．４ミリモル）。混合物を、撹拌し１１０ＯＣＮの下に２１６時間。混合
物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカクロマトグ
ラフィー（溶出勾配：ＰＥ／ＥＡ、１／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸
発乾固させて、化合物Ｎ６（４．１ｇ）を黄色の油として得た、収率：６５．０％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３０min、ＭＳ計算値：２１５．０、２１７．０、ＭＳ検出値：２
１５．８、２１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｎ８：化合物Ｎの溶液に６（３Ｇ、１３０．９ＴＨＦ（６０ｍＬ）中ミリモル）の
ＮａＨ（添加した１０に０．１グラム、２７．８ミリモル）ｏをこの混合物を０℃で撹拌
したｏをＣ１０分間。この化合物にＮ７（３．４グラム、２７．８ミリモル）を加えまし
た。得られた混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエ
ンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出しました。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配
：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１、ｖ／ｖ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾
固させて、化合物Ｎ８（１．８ｇ）を黄色の固体として得た、収率：５０．３％。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２７min、ＭＳ計算値：２５５．０、２５７．０、ＭＳ実測値：２
５５．８を、２５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｎ９：化合物Ｎの溶液に８（６３０、ｍ個のＧ、２．５ＤＭＥ（２５ｍＬ）および
水でミリモル）（５ｍＬ）溶液を加え、化合物Ｎ３（７５０ミリグラム、２．７３ミリモ
ル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１７５ｍｇ、０．２
５ミリモル）および炭酸ナトリウム（４００ｍｇ、３．７５ミリモル）。混合物を８０℃
で撹拌したｏをＮ２下でＣ２２時間。混合物を室温ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒのに冷却し、Ｅ
及び水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬで３回）で抽出しました。合わ
せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン／メタン、８／１、ｖ／ｖ）に
よって精製して、化合物Ｎ９（３７０ｍｇ）を得た。）黄色のガムとして、収率：３６．
４％。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１１min、ＭＳ計算値：４０６．１、ＭＳ検出値：４０６．８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物Ａ８５：化合物Ｎの溶液に、９（３７０ミリグラム、０．９１ミリモル）にエタノ
ール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を塩化アンモニウム（２４３メートルに加えＧ、４
．５５ｍｍｏｌ）および鉄粉末（２５５メートルＧ、４．５５ミリモル）。混合物を６０
℃で撹拌したｏを２時間Ｃ。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン／メタン、８／１、ｖ／ｖ）に
より精製して、化合物Ａ８５（９０ｍｇ）を白色固体として得た。収率：２６．３％。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ３．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、
２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ
、２Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、７．２８から７．３０（Ｍ、１Ｈ）、７．４３から７
．４６（Ｍ、２Ｈ）、７．５２から７．５４（Ｍ、１Ｈ）、７．５８から７．６２（Ｍ、
３Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６０&#12316;８．６１（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９０min、ＭＳ計算値。：３７６．２、ＭＳ実測値：３７６．８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７ＨＰＫ１ＡＤＰ−Ｇｌｏ&#8203;&#8203;酵素アッセイ
使用されるバッファ酵素アッセイｃｏｎｔａｉｎｅｓ５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ値＝７．２
）、２．５ｍＭのβグリセロールリン酸、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、０
．０５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２。化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度
で溶解した。試験の初期濃度は５ｕＭで、１０個のデータポイントを３倍の勾配で希釈し
、各ポイントを２回繰り返し測定しました。ＨＰＫ１タンパク質はＴｈｅｒｍｏ（カタロ
グ番号ＰＶ６３５５）から購入し、１０ｎＭの濃度で２Ｘストック溶液に希釈しました（
酵素アッセイの最終濃度は５ｎＭでした）。２．５２ＸＨＰＫ１タンパク質のμｌを、試
験化合物を含有するプレートの各ウェルに添加し、３０秒間１０００ｒｐｍで遠心分離し
、次いで、２５℃でインキュベートしました。℃で１５分間。ＭＢＰタンパク質はＭｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ（Ｃａｔ。Ｎｏ。１３−１１０）から購入し、ＡＴＰはＳｉｇｍａ（Ｃａｔ
。Ｎｏ。Ａ７６９９−５Ｇ）から購入し、２つを４ｕＭおよび８０ｕＭの濃度で２Ｘ作業
溶液に処方しました。２ＸＭＢＰとＡＴＰの混合物２．５μｌを加え、１０００ｒｐｍで
３０秒間遠心分離した後、２５°Ｃで９０分間インキュベートしました。次に、５ｕｌの
ＡＤＰ−Ｇｌｏ&#8203;&#8203;ＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０２）をアッ
セイプレートに加え、１０００ｒｐｍで３０分間、２５℃で６０分間インキュベートしま
した。最後に、１０ｕｌのキナーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１
０２）をアッセイプレートに添加し、１０００ｒｐｍで３０秒間、２５℃で６０分間遠心
分離し、蛍光強度を測定しました。結果に基づいて、化合物のＩＣ５０が計算されます。
ＩＣ５０の結果を次の表に示します。
表１．ＨＰＫ１ＡＤＰ−Ｇｌｏｅｎｚｙｍｅアッセイ
2021519827.tif 000748
2021519827.tif 000749
2021519827.tif 000750
実施例３８．ＪｕｒｋａｔＥ６−１ｐＳＬＰ−７６（Ｓｅｒ３７６）ＨＴＲＦ実験
ジャーカットＥ６−１細胞はＡＴＣＣ（カタログ番号ＴＩＢ−１５２ＴＭ）および０．５
％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０との一晩培養から購入し、その後２０μＬ（１０個
の７細胞／ｍＬ）細胞を実験プレートに添加しました。次に、試験化合物を３倍勾配で希
釈し、１０種類の濃度を調製し、それぞれ５μｌを実験プレートに加え、５％ＣＯ２を含
む３７℃のインキュベーター中で４時間インキュベートした。次いで、６Ｘ抗ヒトＣＤ３
５μｌの抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３００４３２）は３７で２０分間添加
し、インキュベートした℃、５％ＣＯを含有するインキュベーター２。最後に、Ｐｈｏｓ
ｐｈｏ−ＳＬＰ−７６およびＳＬＰ−７６の結果は、ＣｉｓｂｉｏＰｈｏｓｐｈｏ−ＳＬ
Ｐ−７６およびＳＬＰ−７６ＨＴＲＦアッセイキット（それぞれ６３ＡＤＫ０７６ＰＥＨ
および６３ＡＤＫ０７７ＰＥＨ）を使用して決定されました。結果に基づいて、化合物の
ＩＣ５０が計算されます。ＩＣ５０の結果を次の表に示します。
表２ＪｕｒｋａｔＥ６−１ｐＳＬＰ−７６（Ｓｅｒ３７６）ＨＴＲＦｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔ
2021519827.tif 000751
2021519827.tif 000752
実施例３９．ＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞毒性を増強する候補化合物のスクリーニング。
以下のプロトコルは、ＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞傷害性を増強する種々の化合物の能力を評価
するために行った：３７℃の加湿インキュベーター中で４８時間、化合物の１００ｎＭの
でインキュベートＣＡＲ−Ｔ細胞を℃、５％ＣＯ２。トランスファ３７で１２時間かけて
腫瘍細胞とインキュベートでプレコーティングしたプレートへの化合物とＣＡＲ−Ｔの組
み合わせ℃および５％ＣＯ２。１０×ＬｙｓｉｓＳｏｌｕｔｉｏｎを加えて腫瘍細胞を溶
解し、３７℃で３０分間インキュベートします。プレートを５００ｒｐｍで３分間遠心し
ます。５０&micro;ｌの上清をすべてのウェルから新しい９６ウェル平底プレートに移し
ます。各ウェルに５０&micro;ｌのＳｕｂｓｔｒａｔｅＭｉｘを加え、３７℃で３０分間
インキュベートします。プレートを光から保護し、３７℃で３０分間インキュベートしま
す。各ウェルに５０μｌのＳｔｏｐＳｏｌｕｔｉｏｎを加えます。気泡を避け、Ｓｔｏｐ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加してから１時間以内に４９０ｎｍまたは４９２ｎｍでの吸光度を
記録します。（実験&#8211;エフェクター自発的&#8211;ターゲット自発的）／（ターゲッ
ト最大&#8211;ターゲット自発的）で細胞毒性％を計算します。結果を図１に示します。
最後に、上記の実施形態は、本発明の技術的解決策の単なる例示であり、限定することを
意図するものではないことに留意されたい。本発明は、前述の実施形態を参照して詳細に
説明されてきたが、当業者は、前述の実施形態に記載された技術的解決策が変更され得る
か、または技術的特徴の一部またはすべてが同等に置き換えられ得ることを理解する。そ
して、修正または置換は、本発明の実施形態の技術的解決策から逸脱しない。
【図１】
2021519827.tif 000847
【国際調査報告】
2021519827.tif 000848
2021519827.tif 000849
2021519827.tif 000850
2021519827.tif 000851