(57)【要約】  本開示は、患者の生理的グルコース濃度を制御するためのシステムおよび方法に関する。
2021507395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のグルコースを制御するためのシステムであって、前記システムが、
薬剤投与量を前記患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、
前記薬剤送達デバイスと通信するコントローラであって、
第１の薬剤投与量を決定するために、モデル予測コントローラアルゴリズムを実行することであって、前記第１のモデル予測コントローラアルゴリズムが、第１のセットの値を有する複数のモデルパラメータを含む、実行することと、
血糖パターンおよび薬剤のタイプのうちの少なくとも１つの変化を決定することと、
第２の薬剤投与量を決定するために、前記血糖パターンおよび前記薬剤のタイプのうちの前記少なくとも１つの前記決定された変化に応じて、第２のセットの値を有する前記複数のモデルパラメータを含む前記モデル予測コントローラアルゴリズムを実行することと、を行うように動作可能である制御ロジックを含む、コントローラと、を含む、システム。
【請求項２】
前記第２のセットの値が、前記第１の複数のモデルパラメータの前記第１のセットの値とは異なる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１の実行されたモデル予測コントローラアルゴリズムが、第１の数のモデルパラメータを有する前記複数のモデルパラメータを含み、前記第２の実行されたモデル予測コントローラアルゴリズムが、第２の数のモデルパラメータを有する前記複数のモデルパラメータを含み、前記第２の数のモデルパラメータが、前記第１の数のモデルパラメータと同じ数である、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記複数のモデルパラメータが、インスリン感受性、インスリン時定数、食事行動時定数、センサ時定数、インスリンと炭水化物との比率、ユーザインターフェースからの入力、およびコントローラゲイン値のうちの少なくとも１つを含む、請求項２または３に記載のシステム。
【請求項５】
前記モデルパラメータの前記第２のセットの値が、前記モデルパラメータの前記第１のセットの値と比較して、食事ボーラス投与の積極性を高める、請求項２〜４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
前記モデルパラメータの前記第２のセットの値が、前記モデルパラメータの前記第１のセットの値と比較して、増加した生理的グルコース目標を含む、請求項２〜５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記モデルパラメータの前記第２のセットの値が、前記モデルパラメータの前記第１のセットの値と比較して、共分散行列のインスリンコンパートメントについての減少した値を含む、請求項２〜６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
前記モデルパラメータの前記第２のセットの値が、前記モデルパラメータの前記第１のセットの値と比較して、基礎速度の増加を引き起こす、請求項２〜７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
前記制御ロジックが、あかつき現象の開始を検出するようにさらに動作可能であり、前記モデルパラメータの前記第２のセットの値が、前記あかつき現象の前記開始を検出することに応じて、前記モデルパラメータの前記第１のセットの値と比較して、基礎速度の増加を引き起こす、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記モデルパラメータの前記第２のセットの値が、前記モデルパラメータの前記第１のセットの値と比較して、ボーラスサイズの増加、インスリンの一時停止の遅延、およびインスリン送達のより早い再開のうちの１つを引き起こす、請求項２〜９のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
前記モデルパラメータの前記第２のセットの値が、前記モデルパラメータの前記第１のセットの値と比較してより少ない値を含む、請求項２および４〜１０のいずれかに記載のシステム。
【請求項１２】
前記制御ロジックが、前記第２のモデル予測コントローラアルゴリズムを実行する前に、警報を開始するようにさらに動作可能である、請求項１〜１１のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
前記血糖パターンの前記変化が、前記患者のグルコース濃度値をデータベースのグルコース濃度値と比較することによって決定される、請求項１〜１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
前記データベースのグルコース濃度値が、インスリン薬物動態と関連付けられている、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記血糖パターンの前記変化を決定することが、現在の血糖パターンを既知のインスリンと炭水化物との比率と比較することを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項１６】
前記血糖パターンの前記変化を決定することが、所定のボーラスを標準化された食事とともに送達することと、前記所定のボーラスおよび前記標準化された食事の消費に対する患者の応答を決定することと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載のシステム。
【請求項１７】
前記血糖パターンの前記変化を決定することが、データベース内の値を、炭水化物摂取およびインスリン投与からグルコースレベルの最大減少までの経過時間、炭水化物摂取およびインスリン投与からグルコースレベルの前記最大減少に至る中間点までの経過時間、炭水化物摂取およびインスリン投与から、グルコースレベルの最大減少の後にベースラインに戻る中間点までの経過時間、所定の期間にわたるグルコース曲線下の面積、およびインスリン送達のグルコース曲線下の面積で割ったグルコース曲線下の面積のうちの１つと比較することを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載のシステム。
【請求項１８】
前記制御ロジックが、現在のグルコース曲線下の面積（ＡＵＣ）と既知のＡＵＣとの間の比較に応じて、前記インスリンのタイプを決定するようにさらに動作可能である、請求項１〜１７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
前記制御ロジックが、インスリン送達後の第１の時間の間の現在のグルコース曲線下の面積（ＡＵＣ）と既知のＡＵＣとの間の比較に応じて、前記インスリンのタイプを決定するようにさらに動作可能である、請求項１〜１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
前記制御ロジックが、第１の間隔で前記モデル予測コントローラアルゴリズムを実行するように動作可能であり、前記制御ロジックが、その後に、前記血糖パターンの前記決定された変化および／または薬剤のタイプに応じて、前記第１の間隔とは異なる第２の間隔で前記モデル予測コントローラアルゴリズムを実行するようにさらに動作可能である、請求項１〜１９のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記第２の間隔は、前記患者が速効型インスリンを使用していると決定することに応じて、前記第１の間隔よりも短い、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記制御ロジックが、第１の間隔で前記モデル予測コントローラアルゴリズムを実行するように動作可能であり、前記制御ロジックが、その後に、前記患者の安静状態の決定に応じて、前記第１の間隔とは異なる第２の間隔で前記モデル予測コントローラアルゴリズムを実行するようにさらに動作可能である、請求項１〜２１のいずれかに記載のシステム。
【請求項２３】
前記第２の間隔は、前記患者が覚醒していると決定することに応じて、前記第１の間隔よりも短い、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記制御ロジックが、ユーザインターフェースからの入力に応じて、前記患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、請求項１〜２３のいずれかに記載のシステム。
【請求項２５】
前記制御ロジックが、時刻に応じて、前記患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、請求項１〜２４のいずれかに記載のシステム。
【請求項２６】
前記制御ロジックが、検出された食事パターン、グルコース変動の小休止、ユーザ入力へのアクセス頻度、および患者のウェアラブルデバイスからの入力のうちの１つに応じて、前記患者の前記安静状態を決定するようにさらに動作可能である、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記薬剤のタイプが、超高速インスリンまたは速効型インスリンのいずれかである、請求項１〜２６のいずれかに記載のシステム。
【請求項２８】
前記速効型インスリンが、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、およびインスリングルリジンを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記薬剤送達デバイスが、前記決定された第１の薬剤投与量および前記決定された第２の薬剤投与量に応じて、前記患者にインスリンを送達するように構成されている、請求項１〜２８のいずれかに記載のシステム。
【請求項３０】
患者のグルコースを制御するためのシステムであって、前記システムが、
薬剤投与量を前記患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、
前記薬剤送達デバイスと通信するコントローラであって、
第１の薬剤投与量を決定するために、第１の間隔でモデル予測コントローラアルゴリズムを実行することであって、前記第１のモデル予測コントローラアルゴリズムが、第１のセットの値を有する複数のモデルパラメータを含む、実行することと、
前記患者の安静状態を決定することと、
前記患者の前記決定された安静状態に少なくとも部分的に基づいて、前記第１の間隔とは異なる第２の間隔で、前記モデル予測コントローラアルゴリズムを実行することと、を行うように動作可能である制御ロジックを含む、コントローラと、を含む、システム。
【請求項３１】
前記第２の間隔は、前記患者が覚醒していると決定することに応じて、前記第１の間隔よりも短い、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記制御ロジックが、ユーザインターフェースからの入力に応じて、前記患者の前記安静状態を決定するようにさらに動作可能である、請求項３０または３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記制御ロジックが、時刻に応じて、前記患者の前記安静状態を決定するようにさらに動作可能である、請求項３０または３１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記制御ロジックが、検出された食事パターン、グルコース変動の小休止、ユーザ入力へのアクセス頻度、および患者のウェアラブルデバイスからの入力のうちの１つに応じて、前記患者の前記安静状態を決定するようにさらに動作可能である、請求項３０または３１に記載のシステム。
【請求項３５】
患者のグルコースを制御するためのシステムであって、前記システムが、
薬剤投与量を前記患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、
前記薬剤送達デバイスと通信するコントローラであって、
第１の薬剤投与量を決定するために、制御アルゴリズムを実行することであって、前記制御アルゴリズムが、第１のセットの調整可能なパラメータを含む、実行することと、
血糖パターンおよび薬剤のタイプのうちの少なくとも１つの変化を決定することと、
前記血糖パターンおよび前記薬剤のタイプのうちの前記少なくとも１つの前記決定された変化に応じて、第２のセットの調整可能なパラメータを使用して、第２の薬物投与量を決定するために前記制御アルゴリズムを実行することと、を行うように動作可能である制御ロジックを含む、コントローラと、を含む、システム。
【請求項３６】
前記制御アルゴリズムが、モデル予測コントローラアルゴリズム、比例積分微分（ＰＩＤ）制御アルゴリズム、およびファジー論理制御アルゴリズムのうちの１つである、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記制御アルゴリズムが、比例積分微分（ＰＩＤ）制御アルゴリズムであり、前記調整可能なパラメータが、グルコースの変化率、測定されたグルコースレベルと目標グルコースレベルとの間の差、およびオンボードインスリンのうちの少なくとも１つを含む、請求項３５または３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記調整可能なパラメータのうちの１つが、オンボードインスリンを含み、前記第２のセットの調整可能なパラメータが、前記第１のセットの調整可能なパラメータに含まれる前記オンボードインスリンよりも多いまたは少ないオンボードインスリンを含む、請求項３５〜３７のいずれかに記載のシステム。
【請求項３９】
前記コントローラと通信しており、かつ前記患者からの入力を受信するように構成されている、ユーザインターフェースをさらに含む、請求項１〜３８のいずれかに記載のシステム。
【請求項４０】
前記コントローラと通信しており、かつ前記患者と関連付けられたグルコースデータを測定するように構成されている、グルコース測定デバイスをさらに含む、請求項１〜３９のいずれかに記載のシステム。
【請求項４１】
患者のグルコースを制御するためのシステムであって、前記システムが、
第１の薬剤投与量を前記患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、
薬剤のタイプの変化および血糖パターンの変化のうちの少なくとも１つを決定するための手段と、
前記薬剤のタイプおよび前記血糖パターンのうちの少なくとも１つの前記変化に応じて、第２の薬剤投与量を決定するための手段と、を含む、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１２月２１日に提出された米国仮出願第６２／６０８，８３４号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、生理的グルコース濃度の制御に関する。より具体的には、本開示は、患者の生理的グルコース濃度を制御するための閉ループシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮下インスリン補充療法は、糖尿病を制御するための最適なレジメンであることが証明されている。インスリンは、毎日複数回の注射または注入ポンプのいずれかを介して投与され、投与量は、血中グルコース計によって１日数回行われる毛細管グルコース測定によって通知される。この従来の手法は、日々の（および実際には瞬間的な）変動が大きくなる可能性があるため、不完全であることが知られている。さらに、この手法は、繰り返し指を刺すこと、食物摂取の厳密な監視、およびインスリン送達の用心深い制御を必要とするため、患者にとって負担となり得る。
【０００４】
連続グルコースモニタ（ＣＧＭ）などのグルコース測定デバイスの出現により、閉ループ人工膵臓（ＡＰ）システムを開発できる可能性が生まれている。ＡＰシステムは、注入ポンプに指示を与えるコントローラで実行される投与／制御アルゴリズムでＣＧＭによって提供されるグルコースデータを使用し、ポンプは患者に薬剤を投与する。このようなシステムは、よりよい血糖制御の可能性を提供するため、糖尿病治療に革命を起こす可能性がある。さらに、このようなシステムは、警戒についての患者の要求を減らし、したがって、生活の質の向上を促進する。
【０００５】
人工膵臓システムの一部の既存の制御アルゴリズムは、わずかな変動範囲内での動作に制限されるか（非適応コントローラの場合）、またはグルコース動態の急激な変化にゆっくりと反応するように制限されるかのいずれかである。いくつかの既存の制御アルゴリズムには、一般に人体にインスリンのモデルが含まれていないものもあれば、単一の固定モデルまたはゆっくりと適応するモデルであるモデルが含まれているものもある。これらの制限された制御アルゴリズムは、グルコース動態が一定であるか、またはゆっくりと変化する場合のいずれかでのみ、グルコース濃度を適切に制御することができる。現在のＡＰシステムには、グルコース動態の急激な変動だけでなく、緩やかな変化を特に処理するように設計された制御方法が欠けている。
【発明の概要】
【０００６】
実施例１：患者のグルコースを制御するためのシステムが開示され、システムは、薬剤投与量を患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、薬剤送達デバイスと通信し、かつ制御ロジックを含む、コントローラと、を含む。制御ロジックは、第１の薬剤投与量を決定するために、モデル予測コントローラアルゴリズムを実行することであって、第１のモデル予測コントローラアルゴリズムが、第１のセットの値を有する複数のモデルパラメータを含む、実行することと、血糖パターンおよび薬剤のタイプのうちの少なくとも１つの変化を決定することと、第２の薬剤投与量を決定するために、血糖パターンおよび薬剤のタイプのうちの少なくとも１つの決定された変化に応じて、第２のセットの値を有する複数のモデルパラメータを含むモデル予測コントローラアルゴリズムを実行することと、を行うように動作可能である。
【０００７】
実施例２：第２のセットの値は、第１の複数のモデルパラメータの第１のセットの値とは異なる、実施例１に記載のシステム。
【０００８】
実施例３：第１の実行されたモデル予測コントローラアルゴリズムは、第１の数のモデルパラメータを有する複数のモデルパラメータを含み、第２の実行されたモデル予測コントローラアルゴリズムは、第２の数のモデルパラメータを有する複数のモデルパラメータを含み、第２の数のモデルパラメータが、第１の数のモデルパラメータと同じ数である、実施例１および２に記載のシステム。
【０００９】
実施例４：複数のモデルパラメータは、インスリン感受性、インスリン時定数、食事行動時定数、センサ時定数、インスリンと炭水化物との比率、ユーザインターフェースからの入力、およびコントローラゲイン値のうちの少なくとも１つを含む、実施例１〜３のいずれかに記載のシステム。
【００１０】
実施例５：モデルパラメータの第２のセットの値は、モデルパラメータの第１のセットの値と比較して、食事ボーラス投与の積極性を高める、実施例１〜４のいずれかに記載のシステム。
【００１１】
実施例６：モデルパラメータの第２のセットの値は、モデルパラメータの第１のセットの値と比較して、増加した生理的グルコース目標を含む、実施例１〜５のいずれかに記載のシステム。
【００１２】
実施例７：モデルパラメータの第２のセットの値は、モデルパラメータの第１のセットの値と比較して、共分散行列のインスリンコンパートメントについての減少した値を含む、実施例１〜６のいずれかに記載のシステム。
【００１３】
実施例８：モデルパラメータの第２のセットの値は、モデルパラメータの第１のセットの値と比較して、基礎速度の増加を引き起こす、実施例１〜７のいずれかに記載のシステム。
【００１４】
実施例９：制御ロジックは、あかつき現象の開始を検出するようにさらに動作可能であり、モデルパラメータの第２のセットの値は、あかつき現象の開始を検出することに応じて、モデルパラメータの第１のセットの値と比較して、基礎速度の増加を引き起こす、実施例８に記載のシステム。
【００１５】
実施例１０：モデルパラメータの第２のセットの値は、モデルパラメータの第１のセットの値と比較して、ボーラスサイズの増加、インスリンの一時停止の遅延、およびインスリン送達のより早い再開のうちの１つを引き起こす、実施例１〜９のいずれかに記載のシステム。
【００１６】
実施例１１：モデルパラメータの第２のセットの値は、モデルパラメータの第１のセットの値と比較してより少ない値を含む、実施例１、２および４〜１０のいずれかに記載のシステム。
【００１７】
実施例１２：制御ロジックは、第２のモデル予測コントローラアルゴリズムを実行する前に、警報を開始するようにさらに動作可能である、実施例１〜１１のいずれかに記載のシステム。
【００１８】
実施例１３：血糖パターンの変化は、患者のグルコース濃度値をデータベースのグルコース濃度値と比較することによって決定される、実施例１〜１２のいずれかに記載のシステム。
【００１９】
実施例１４：データベースのグルコース濃度値は、インスリン薬物動態と関連付けられている、実施例１３に記載のシステム。
【００２０】
実施例１５：血糖パターンの変化を決定することは、現在の血糖パターンを既知のインスリンと炭水化物との比率と比較することを含む、実施例１〜１４のいずれかに記載のシステム。
【００２１】
実施例１６：血糖パターンの変化を決定することは、所定のボーラスを標準化された食事とともに送達することと、所定のボーラスおよび標準化された食事の消費に対する患者の応答を決定することと、を含む、実施例１〜１５のいずれかに記載のシステム。
【００２２】
実施例１７：血糖パターンの変化を決定することは、データベース内の値を、炭水化物摂取およびインスリン投与からグルコースレベルの最大減少までの経過時間、炭水化物摂取およびインスリン投与からグルコースレベルの最大減少に至る中間点までの経過時間、炭水化物摂取およびインスリン投与から、グルコースレベルの最大減少の後にベースラインに戻る中間点までの経過時間、所定の期間にわたるグルコース曲線下の面積、およびインスリン送達のグルコース曲線下の面積で割ったグルコース曲線下の面積のうちの１つと比較することを含む、実施例１〜１６のいずれかに記載のシステム。
【００２３】
実施例１８：制御ロジックは、現在のグルコース曲線下の面積（ＡＵＣ）と既知のＡＵＣとの間の比較に応じて、インスリンのタイプを決定するようにさらに動作可能である、実施例１〜１７のいずれかに記載のシステム。
【００２４】
実施例１９：制御ロジックは、インスリン送達後の第１の時間の間の現在のグルコース曲線下の面積（ＡＵＣ）と既知のＡＵＣとの間の比較に応じて、インスリンのタイプを決定するようにさらに動作可能である、実施例１〜１８のいずれかに記載のシステム。
【００２５】
実施例２０：制御ロジックは、第１の間隔でモデル予測コントローラアルゴリズムを実行するように動作可能であり、制御ロジックは、その後に、血糖パターンの決定された変化および／または薬剤のタイプに応じて、第１の間隔とは異なる第２の間隔でモデル予測コントローラアルゴリズムを実行するようにさらに動作可能である、実施例１〜１９のいずれかに記載のシステム。
【００２６】
実施例２１：第２の間隔は、患者が速効型インスリンを使用していると決定することに応じて、第１の間隔よりも短い、実施例２０に記載のシステム。
【００２７】
実施例２２：制御ロジックは、第１の間隔でモデル予測コントローラアルゴリズムを実行するように動作可能であり、制御ロジックは、その後に、患者の安静状態の決定に応じて、第１の間隔とは異なる第２の間隔でモデル予測コントローラアルゴリズムを実行するようにさらに動作可能である、実施例１〜２１のいずれかに記載のシステム。
【００２８】
実施例２３：第２の間隔は、患者が覚醒していると決定することに応じて、第１の間隔よりも短い、実施例２２に記載のシステム。
【００２９】
実施例２４：制御ロジックは、ユーザインターフェースからの入力に応じて、患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、実施例１〜２３のいずれかに記載のシステム。
【００３０】
実施例２５：制御ロジックは、時刻に応じて、患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、実施例１〜２４のいずれかに記載のシステム。
【００３１】
実施例２６：制御ロジックは、検出された食事パターン、グルコース変動の小休止、ユーザ入力へのアクセス頻度、および患者のウェアラブルデバイスからの入力のうちの１つに応じて、患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、実施例２５に記載のシステム。
【００３２】
実施例２７：薬剤のタイプは、超高速インスリンまたは速効型インスリンのいずれかである、実施例１〜２６のいずれかに記載のシステム。
【００３３】
実施例２８：速効型インスリンは、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、およびインスリングルリジンを含む、実施例２７に記載のシステム。
【００３４】
実施例２９：薬剤送達デバイスは、決定された第１の薬剤投与量および決定された第２の薬剤投与量に応じて、患者にインスリンを送達するように構成されている、実施例１〜２８のいずれかに記載のシステム。
【００３５】
実施例３０：患者のグルコースを制御するためのシステムが開示され、システムは、薬剤投与量を患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、薬剤送達デバイスと通信し、かつ動作可能である制御ロジックを含む、コントローラと、を含む。制御ロジックは、第１の薬剤投与量を決定するために、第１の間隔でモデル予測コントローラアルゴリズムを実行することであって、第１のモデル予測コントローラアルゴリズムが、第１のセットの値を有する複数のモデルパラメータを含む、実行することと、患者の安静状態を決定することと、患者の決定された安静状態に少なくとも部分的に基づいて、第１の間隔とは異なる第２の間隔で、モデル予測コントローラアルゴリズムを実行することと、を行うように動作可能である。
【００３６】
実施例３１：第２の間隔は、患者が覚醒していると決定することに応じて、第１の間隔よりも短い、実施例３０に記載のシステム。
【００３７】
実施例３２：制御ロジックは、ユーザインターフェースからの入力に応じて、患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、実施例３０または３１に記載のシステム。
【００３８】
実施例３３：制御ロジックは、時刻に応じて、患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、実施例３０または３１に記載のシステム。
【００３９】
実施例３４：制御ロジックは、検出された食事パターン、グルコース変動の小休止、ユーザ入力へのアクセス頻度、および患者のウェアラブルデバイスからの入力のうちの１つに応じて、患者の安静状態を決定するようにさらに動作可能である、実施例３０または３１に記載のシステム。
【００４０】
実施例３５：患者のグルコースを制御するためのシステムが開示され、システムは、薬剤投与量を患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、薬剤送達デバイスと通信し、かつ動作可能である制御ロジックを含む、コントローラと、を含む。制御ロジックは、第１の薬剤投与量を決定するために、制御アルゴリズムを実行することであって、制御アルゴリズムが、第１のセットの調整可能なパラメータを含む、実行することと、血糖パターンおよび薬剤のタイプのうちの少なくとも１つの変化を決定することと、血糖パターンおよび薬剤のタイプのうちの少なくとも１つの決定された変化に応じて、第２のセットの調整可能なパラメータを使用して、第２の薬物投与量を決定するために制御アルゴリズムを実行することと、を行うように動作可能である。
【００４１】
実施例３６：制御アルゴリズムは、モデル予測コントローラアルゴリズム、比例積分微分（ＰＩＤ）制御アルゴリズム、およびファジー論理制御アルゴリズムのうちの１つである、実施例３５に記載のシステム。
【００４２】
実施例３７：制御アルゴリズムは、比例積分微分（ＰＩＤ）制御アルゴリズムであり、調整可能なパラメータは、グルコースの変化率、測定されたグルコースレベルと目標グルコースレベルとの間の差、およびオンボードインスリンのうちの少なくとも１つを含む、実施例３５または３６に記載のシステム。
【００４３】
実施例３８：調整可能なパラメータのうちの１つは、オンボードインスリンを含み、第２のセットの調整可能なパラメータは、第１のセットの調整可能なパラメータに含まれるオンボードインスリンよりも多いまたは少ないオンボードインスリンを含む、実施例３５〜３７のいずれかに記載のシステム。
【００４４】
実施例３９：コントローラと通信しており、かつ患者からの入力を受信するように構成されている、ユーザインターフェースをさらに含む、実施例１〜３８のいずれかに記載のシステム。
【００４５】
実施例４０：コントローラと通信しており、かつ患者と関連付けられたグルコースデータを測定するように構成されている、グルコース測定デバイスをさらに含む、実施例１〜３９のいずれかに記載のシステム。
【００４６】
実施例４１：患者のグルコースを制御するためのシステムが開示され、システムは、第１の薬剤投与量を患者に送達するように構成されている、薬剤送達デバイスと、薬剤のタイプの変化および血糖パターンの変化のうちの少なくとも１つを決定するための手段と、薬剤のタイプおよび血糖パターンのうちの少なくとも１つの変化に応じて、第２の薬剤投与量を決定するための手段と、を含む。
【００４７】
本開示の上述および他の特徴および利点、ならびにそれらを達成する様式は、本発明の実施形態の以下の説明を添付の図面と併せて参照することによってより明らかになり、またよりよく理解されることとする。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】生理的グルコースを制御するためのシステムの代表的なブロック図を示す。
【図２】生理的グルコースを制御するためのシステムの代表的なブロック図を示す。
【図３】図１および図２のシステムの電子コントローラ上で実行するように構成されている、例示的なモデル予測制御アルゴリズムの例示的なブロック図を示す。
【図４】最適な基礎インスリン偏差を計算する例示のブロック図を示す。
【図５】例示的なコンパートメントモデルのブロック図を示す。
【図６】関連付けられたモデルおよび共分散行列を使用した状態ベクトルの伝搬およびフィルタリングのブロック図を示す。
【図７】共分散行列の実施例を示す。
【図８】最適な基礎偏差が変更を必要とするかどうかを決定するために実行され得る、いくつかの例示の操作を詳細に説明するフローチャートを示す。
【図９】グルカゴン投与量を決定するために実行され得る、いくつかの例示の操作を詳細に説明するフローチャートを示す。
【図１０】食事ボーラスで送達されるべき薬物（例えば、インスリン）の量を決定する際に適用され得る、様々な例示のロジックを詳細に説明するフローチャートを示す。
【図１１】送達されるべき薬物（例えば、インスリン）の量を決定する際に適用され得る、様々な例示のロジックを詳細に説明するフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
複数の図全体を通して、対応する参照符号は、対応する部品を示す。本明細書に記載される例証は、本発明の例示の実施形態を例示し、そのような例証は、いかなる様式においても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５０】
本開示の特定の実施形態は、様々な薬物動態を伴う様々なタイプの薬剤（例えば、インスリン）での使用に適合可能な閉ループシステムにおいて、生理的グルコース濃度を制御するためのシステム、方法、およびデバイスを含む。本開示の特定の実施形態はまた、所与のタイプの薬剤（例えば、インスリン）について経時的に変化する薬物動態プロファイルに対応することができる閉ループシステムにおいて、生理的グルコース濃度を制御するためのシステム、方法、およびデバイスを含む。
【００５１】
インスリンが異なれば、薬物動態プロファイルも異なる。例えば、ある１つのタイプのインスリンは、異なるタイプのインスリンと比較して、血中グルコースのより速い減少を引き起こす薬物動態プロファイルを有し得る。現在ポンプ療法での使用が承認されている市販のインスリン（例えば、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、およびインスリングルリジン）の薬物動態プロファイルは、超高速インスリンまたは速効型インスリンアスパルトなどの他のインスリンと比較してより遅く作用し、ヒトのインスリンを模倣しようとする。市販のインスリンと比較して、速効型インスリン（例えば、超高速インスリン）は、皮下空間から血流への輸送がより速い。このように、速効型インスリンは、患者の食事ボーラスのタイミングの柔軟性をより高めるだけでなく、ボーラス投与量計算のエラーをより迅速に補正することができるため、高血糖のリスクを軽減する。速効型インスリンはまた、所与の瞬間にインスリン送達を増加および／または減少させることにより、患者に対してより厳格な血糖制御をより積極的に標的とする機会を提供する。市販の閉ループシステムは、速効型インスリンと関連付けられた薬物動態プロファイルを考慮して、または適応可能に最適に使用することができるように設計されていない。したがって、本開示の特定の実施形態は、生理的グルコース濃度の制御において、複数のタイプのインスリンおよびそれらに関連付けられた薬物動態プロファイルに対応することができる閉ループシステムを含むシステム、方法、およびデバイスを対象とする。
【００５２】
インスリンの薬物動態プロファイルは、連続皮下インスリンが単一の注入部位に１日より長く注入されると、経時的に変化する可能性がある。この薬物動態プロファイルの変化は、「タンボレーン効果」と呼ばれることもある。発生することが知られている同様の効果には、注入部位の有効性が徐々に失われることが含まれる。これは、通常のインスリン投与レジメンでは患者が補正することができないグルコースレベルの上昇によって証明される場合がある。この有効性の喪失は、多くの場合患者に固有であり、一般に４〜５日間にわたって発生するが、患者ごとに長くなることも短くなることもあり得る。本開示の特定の実施形態は、血中グルコースを制御すること、および薬物動態プロファイルの経時的な変化に対応することを対象とする。
【００５３】
システムハードウェア
本明細書で使用する「ロジック」または「制御ロジック」という用語には、１つ以上のプログラマブルプロセッサ、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、ハードワイヤードロジック、またはそれらの組み合わせで実行されるソフトウェアおよび／またはファームウェアが含まれ得る。したがって、実施形態によれば、様々なロジックは、任意の適切な様式で実装され得、かつ本明細書で開示される実施形態に従っている。
【００５４】
本明細書では、生理的グルコースの閉ループ制御を提供するための方法が開示されている。システムの例示的なハードウェア要素には、体内の生理的グルコース濃度を測定するためのセンサ、ユーザデータを受信するためのユーザインターフェース、インスリンを送達するためのポンプ、およびデータを統合し、アルゴリズムを実行し、かつポンプを制御することを行うように動作可能である制御ロジックを含む電子コントローラが含まれる。さらに、様々な要素が互いに通信する場合がある。図１および図２は、生理的グルコースを制御するためのシステム１０の例示的で代表的なブロック図を示す。システム１０は、薬物送達デバイス１２、ユーザインターフェース２０、グルコースを測定するためのデバイス２２、およびコントローラ２４を含む。
【００５５】
薬物送達デバイス１２は、例示的に注入ポンプ１２である。例示的なポンプ１２は、２０１３年３月７日に出願された、「Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｐｕｍｐ  Ａｓｓｅｍｂｌｙ」という名称のＬａｎｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願第１３／７８８，２８０号に記載されたものなどの歩行用注入ポンプを含む。ポンプ１２は、第１の薬剤を含む少なくとも１つの薬剤リザーバ１６を含むことができる。第１の薬剤は、生理的グルコースの制御に関与するホルモンであり得る。いくつかの特定の実施形態では、第１の薬剤は、インスリンなどの生理的グルコース濃度を低下させるホルモンであり得る。他の実施形態では、薬物送達デバイスは、ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２などの経口薬剤と組み合わせて使用されてもよい。他の実施形態は、第１の薬剤に拮抗するホルモンであり得る、第２の薬剤用の追加のリザーバ１６を含み得る。例えば、追加のリザーバ１６に保存される第２の薬剤は、生理的グルコース濃度を上昇させる薬物またはグルカゴンなどのホルモンであり得る。別の実施例では、第２の薬剤は、ＧＬＰ−１、プラムリンチド、アミリン、または別のアミリン類似体などの別の好適なグルコース管理薬物であり得る。本明細書におけるアミリンという用語の使用は、アミリンまたはその任意の類似化合物が使用され得ることを意味すると理解されるものとする。薬剤送達デバイス１２は、ポンプ１２から患者１４への流体経路を提供する注入セット１８を介して、患者１４に少なくとも１つの薬剤を送達することができる。注入セット１８は、例えば、ポンプ１２から患者１４内の皮下目的地への流体経路を提供することができる。いくつかの実施形態では、ポンプ１２は、患者１４内の皮下目的地への流体経路を提供する。ポンプ１２または注入セット１８は、患者の皮下組織に挿入するための針またはカニューレを含み得る。
【００５６】
システム１０は、グルコース測定デバイス２２などの分析物センサを含む。グルコース測定デバイス２２は、独立型デバイスであってもよいし、または歩行用デバイスであってもよい。グルコース測定デバイスの一実施例は、連続グルコースモニタ（ＣＧＭ）２２である。特定の実施形態では、ＣＧＭ２２は、Ｄｅｘｃｏｍ  Ｇ４またはＧ５シリーズ連続グルコースモニタなどのグルコースセンサであってもよいが、任意の好適な連続グルコースモニタが使用されてもよい。ＣＧＭ２２は、例示的に患者１４によって装着され、患者１４内の生理的空間（例えば、間質または皮下空間）と通信し、またはそれを監視し、かつ患者１４の分析物（例えば、グルコース）濃度を検知できる、１つ以上のセンサを含む。いくつかの実施形態では、ＣＧＭ２２は、間質液中のグルコース、例えば間質グルコース（ＩＧ）の濃度と関連付けられた値を報告する。ＣＧＭ２２は、ＩＧ値を表す信号を、ユーザインターフェース２０、ポンプ１２、コントローラ２４、または別の受信機に送信することができる。
【００５７】
システム１０は、システム１０にユーザデータを入力し、値を変更し、かつシステム１０によって生成された情報、プロンプト、データなどを受信するために使用され得る、ユーザインターフェース（ＵＩ）デバイス２０を含む。ＵＩ２０は、英数字データをコントローラ２４に提供するためのキーボードまたはキーパッドなどの入力デバイスを含むことができる。キーボードまたはキーパッドには、良好な視力なしでの使用を容易にする触覚インジケータ、または照明なしで使用するためのバックライト付きキーが含まれ得る。ＵＩ２０は、デバイスと通信するためのボタンまたはスイッチを含むことができる。一実施例では、ＵＩ２０は、食事、運動の開始、運動の終了、緊急停止などのイベントを知らせるボタンまたはスイッチを有する。いくつかの実施形態では、ＵＩは、ディスプレイを備えたグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）であり、ここで、ユーザは、提示された情報、メニュー、ボタンなどと相互作用して、システム１０から情報を受信し、かつシステム１０に情報を提供する。ＵＩ２０は、ＵＩ２０と相互作用するためのポインター、ローラーボール、およびボタンを含むことができる。加えて、ＵＩ２０は、画像およびテキストを表示することができ、タッチを介して入力を検出することができるタッチスクリーン上に実装され得る。ＵＩ２０は、専用デバイスであってもよいし、または電話、タブレットなどの個人用スマートデバイス上で実行されるアプリケーションまたはアプリを介して実装されてもよい。ＵＩ２０は、ポンプ１２およびＣＧＭ２２と通信してもよい。ポンプ１２およびＣＧＭ２２はまた、互いに通信していてもよい。
【００５８】
コントローラ２４は、薬物送達デバイス１２（図２を参照）に、またはポンプ１２の外部、例えば、ＵＩ２０（図１を参照）に含まれてもよい。代替的に、ＵＩ２０およびポンプ１２は各々、コントローラ２４を含むことができ、システム１０の制御は、２つのコントローラ２４の間で分割されてもよい。コントローラ２４は、コントローラ２４のメモリに格納されたソフトウェアおよび／またはファームウェアを実行する、少なくとも１つのプロセッサ（例えば、マイクロプロセッサ）を含むことができる。ソフトウェア／ファームウェアコードは、プロセッサによって実行されると、コントローラ２４に本明細書に記載の制御アルゴリズムの機能を実施させる命令を含む。代替的に、コントローラ２４は、１つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、ハードワイヤードロジック、またはそれらの組み合わせを含み得る。コントローラ２４は、システム１０の複数の構成要素から情報を受信し、かつその情報（例えば、ポンプデータ、グルコースデータ、薬物送達データ、ユーザデータ）を、ポンプ１２の動作を部分的に制御することができる少なくとも１つの薬物送達制御パラメータを決定する制御アルゴリズム内に供給することができる。いくつかの特定の実施形態では、コントローラ２４は、ポンプ１２からポンプデータを、ＣＧＭ２２からグルコースデータを、およびＵＩ２０からユーザデータを受信し得る。特定の実施形態では、コントローラ２４は、遠隔に配置されたデバイス（例えば、サーバ、医師のコンピューティング／通信デバイスなど）からユーザデータを受信する。受信されたポンプデータは、ポンプ１２によって患者１４に送達された薬物投与量に対応する薬物送達データを含み得る。ポンプデータは、投与量が送達されるときに、または所定のスケジュールでポンプ１２によって供給されてもよい。コントローラ２４によって受信されたグルコースデータは、ＣＧＭ２２からのグルコース濃度データを含むことができる。グルコースデータは、時折または事前定義された間隔（例えば、５分または１０分ごと）で、連続的な速度で供給されてもよい。
【００５９】
ポンプデータ、グルコースデータ、薬物送達データ、およびユーザデータは、取得されたときにコントローラ２４に、事前定義されたスケジュールで提供されるか、またはメモリでキューに入れられ、要求時にコントローラ２４に提供され得る。ユーザデータは、ＵＩ２０によって生成され、および／または訓練中に指示されるように患者１４によって言明されたユーザ／患者プロンプトに応じて、ＵＩ２０に入力され得る。いくつかの実施形態では、ポンプデータ、グルコースデータ、および／またはユーザデータのうちの少なくとも一部は、コントローラ２４と関連付けられたメモリから取り出されてもよく、このデータの一部は、ポンプ１２内のメモリから取り出されてもよい。いくつかの実施形態では、ＵＩ２０とのユーザ相互作用は最小限であってもよく、患者１４は、コントローラ２４によって実装されるアルゴリズムの実行を開始し、かつ食事および／または運動の告知を提供するように促される。他の実施形態では、コントローラ２４によって実装されるアルゴリズムを初期化するために、様々な追加データを提供するようにユーザに促すことができる。例えば、ユーザは、ＵＩ２０を介して、２４時間にわたる様々な時間と関連付けられた基礎パターン（例えば、２４時間の経過にわたる１５分、３０分、６０分間隔ごとなどの基礎パターン）を入力することができる。これらのユーザ入力の基礎パターンは、以下でより詳細に説明するように、所与の２４時間にわたって様々なボーラスで補足され得る。
【００６０】
コントローラ２４のメモリは、プロセッサによってアクセス可能な任意の好適なコンピュータ可読媒体である。メモリは、単一のストレージデバイスまたは複数のストレージデバイスであり得、コントローラ２４の内部または外部に配置され得、さらに揮発性および不揮発性の両方の媒体を含み得る。例示的なメモリには、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、電気的消去可能プログラマブルＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）または他の光ディスクストレージ、磁気ストレージデバイス、またはデータを保存するように構成され、かつコントローラ２４によってアクセス可能な任意の他の好適な媒体が含まれる。
【００６１】
ユーザデータには、インスリン／炭水化物の比率、食事のサイズ、食事の炭水化物の比率、および運動が含まれ得るが、これらに限定されない。ユーザデータはまた、本明細書でインスリン必要量データと称される一群のデータを含んでもよい。インスリン必要量データには、１日の総インスリン投与量（ＴＤＤ）、１日の合計基礎投与量（ＴＤＢ）、基礎投与量、および基礎プロファイルが含まれ得るが、これらに限定されない。例示の実施形態では、ＴＤＤは、２４時間にわたって送達されるすべてのインスリンの合計であり、ＴＤＢは、２４時間にわたって送達されるすべての基礎インスリンの合計である。一実施形態では、ＴＤＢは、ＴＤＤから食事ボーラスの合計を引いたものにほぼ等しい。例示の実施形態では、基礎投与量は、事前定義された期間にわたってユーザが必要とする開ループまたは公称インスリン投与量である。一実施例では、基礎投与量は、ＣＧＭからコントローラによって受信されたグルコース測定間の各期間または間隔の持続時間に対してユーザが必要とするインスリンの量である。別の実施例では、時間ｔでの基礎投与量は、時間ｔでの基礎プロファイルである。例示の実施形態では、基礎プロファイルは、２４時間の経過にわたる事前定義された時変インスリン流量である。一実施例では、基礎プロファイルは、インスリン流量のリスト、または流量と時間のペアのリストとして表されてもよい。別の実施例では、基礎プロファイルは、方程式として表されてもよい。これらのユーザデータ値のうちの１つ以上は、必要に応じてＵＩ２０から更新されてもよい。いくつかの実施形態では、ＴＤＤおよびＴＤＢは、コントローラ２４によって定期的に更新され、ここで、値は、１日以上にわたってユーザに供給される総インスリンおよび基礎インスリンの記録量に基づいている。いくつかの実施形態では、ＴＤＤおよび／またはＴＤＢは、臨床医またはユーザによってＵＩ２０で入力されるか、またはコントローラ２４によって読み取り可能なメモリに記憶されてもよい。
【００６２】
コントローラ２４によって決定される少なくとも１つの薬物送達パラメータは、薬剤投与量（複数可）であり得、これは、ポンプ１２を介した患者１４への薬物投与を少なくとも部分的に管理し得る。インスリン送達の場合、薬物送達パラメータを使用して、基礎速度または微量ボーラス投与量、食事ボーラス投与量または食事ボーラス適用量が計算され得る。デュアルホルモンシステムでは、データは、インスリン、およびグルカゴンまたはアミリンなどの第２の薬剤のいずれかまたはその両方の送達を通知し得る。一実施形態では、ポンプ１２に提供される薬物送達パラメータは、特定の量またはボリュームの薬剤を送達するようにポンプ１２に要求する制御信号である。一実施形態では、薬物送達パラメータは、ポンプ１２が薬剤の量もしくはボリュームまたはいくつかのポンプストロークに変換する、アナログまたはデジタル信号である。いくつかの実施形態では、薬物送達パラメータは、基礎インスリン投与量または基礎インスリンプロファイルの現在値からの偏差である。偏差は、インスリンの量もしくはボリューム、または基礎インスリン投与量の割合であり得る。したがって、システム１０は、血糖制御を行うために初期起動後に患者１４からの相互作用を最小限に抑えるか、または全く必要としない、閉ループ設定で動作し得る。
【００６３】
本明細書における生理的グルコースという用語は、体内のグルコースの測定濃度を指す。いくつかの実施形態では、生理的グルコースは、血中グルコースと称されることもある血液中のグルコースの濃度であり得る。他の実施形態では、生理的グルコースは、血漿グルコースと称されることがある血漿中のグルコースの濃度であり得る。血漿グルコースの決定では、血液の血球が除去されているため、血漿グルコースの測定値は通常、血中グルコースよりも１０〜１２％高くなる。血漿グルコースと血中グルコースとの間の関係は、ヘマトクリットに依存し、患者ごとに、かつ経時的に変化することができる。本明細書ではＰＧと省略される生理的グルコースは、間質グルコースおよび略称ＩＧと称される間質液中のグルコース濃度を測定することにより、間接的に測定され得る。
【００６４】
例示の実施形態では、システム１０は、基礎送達またはボーラス送達としてインスリンを身体に供給することができる。基礎送達は、患者の血液中のグルコースレベルを所望のレベルに維持するために、患者が必要とする基礎速度でのインスリンの連続送達である。ポンプ１２は、微量ボーラスまたは基礎投与量で基礎送達を提供し得、基礎速度に平均化されるゼロ流量の期間が続く。一実施例では、ポンプ１２は、固定間隔で基礎投与量を供給し、基礎投与量は、所望の基礎速度に間隔の継続時間を掛けたものに等しい。食事を食べるなどの活動、またはユーザの代謝に影響を与える他の活動の変化により、ユーザはより多量のインスリンを必要とする場合がある。このより多量のインスリンは、本明細書では食事ボーラスと称される。食事ボーラスは、一般に短期間に供給される特定の量のインスリンである。ポンプ１２の性質は、ある期間のインスリンの連続的な流れとして、またはある期間にわたって供給される一連のより小さな別個のインスリン量として、ボーラスを送達することを必要とする場合がある。消化器系が大量のグルコースを血流に供給するため、食事ボーラスは、グルコースレベルの維持を促進する。
【００６５】
ＭＭＰＣアルゴリズム
マルチモデル予測コントローラ（ＭＭＰＣ）は、複数の状態ベクトルおよびそれらのモデルをモデル予測制御アルゴリズムと組み合わせる、人工膵臓アルゴリズムを実行するコントローラ２４の制御ロジックを含む。ＭＭＰＣは、複数の状態ベクトルを伝搬し、かつ過去のデータに最適な状態ベクトルおよびそのモデルを選択することにより、コントローラ２４の身体および環境の変化に対する改善された適応性を追加する。次に、選択状態ベクトルおよびそのモデルをコントローラ２４で使用して、インスリンの次の基礎速度または基礎投与量を決定し、所望の生理的グルコースレベルを達成するために患者に送達する。複数の状態ベクトルおよびそれらのモデルを使用すると、代謝、消化、活動の変化、または他の変化に対するアルゴリズムの応答性が向上する。
【００６６】
ＭＭＰＣは、モデル、グルコースデータ、およびカルマンフィルタ付きの共分散行列を使用して、各時間間隔で状態ベクトルの各々を伝搬する。いくつかの実施形態では、ＭＭＰＣは一定期間にわたる各状態ベクトルの以前の値を保持し、各状態ベクトルが伝搬されて、各状態ベクトルの最新値を生成するにつれて、各状態ベクトルの最も古い値が上書きされる。いくつかの実施形態では、各状態ベクトルの最新値のみが、メモリに保存される。各状態ベクトルは、一意のモデルおよび一意の共分散行列と関連付けられている。ＭＭＰＣは、過去の期間における間質グルコース（ＩＧ）の状態変数がＩＧの測定値とどれだけ一致しているかに基づいて、最適な状態ベクトルおよびそのモデルを選択する。次に、ＭＭＰＣは、選択状態ベクトルおよびそのモデルを、モデル予測コントローラで使用する。ＭＭＰＣは、選択状態ベクトルを予測ホライズンに伝搬し、生理的グルコース値の予測セットを経時的に生成する。対応する時間におけるセットの予測グルコース値は、本明細書では予測軌道と称される。ＭＭＰＣは、生理的グルコース軌道および目的関数を使用して、インスリン値に１つ以上の制限がある最適なインスリン軌道を決定する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、最適なインスリン軌道は、本明細書では基礎偏差軌道と称される、基礎インスリンまたは基礎プロファイルからの偏差の軌道である。これらの実施形態では、身体に送達されるインスリンの量は、事前定義された基礎インスリンに、インスリン軌道から決定された最適な基礎偏差を加えたものである。これらの実施形態では、モデルは、基礎インスリン入力または内因性グルコース産生を含まない。むしろ、モデルおよび目的関数は、食事に対する身体の応答、および事前定義された基礎インスリン速度を超えるまたは下回るインスリンレベルを考慮する。
【００６８】
予備インスリン速度、投与量、または最適な基礎偏差は、第１の間隔のインスリン軌道の値から取得される。ＭＭＰＣは、速度または投与量要求を送達デバイスに渡す前に、この予備インスリン速度、投与量または最適な基礎偏差を制限してもよい。最適なインスリン軌道が基礎プロファイルからの偏差である実施形態では、投与量要求は、制限された基礎偏差と基礎プロファイルの合計である。制限されたインスリン速度、制限された投与量、または制限された基礎偏差は、次いで、次の間隔でのインスリン速度または投与量を決定するためのインスリン入力として、ブロック１１０Ａの複数の状態ベクトルにフィードバックされる。例示的なＭＭＰＣは、ＵＩ２０からユーザデータを受信し、ＣＧＭ２２からグルコース濃度データを受信し、ポンプ１２が患者１４に送達するための薬剤の量を決定する。
【００６９】
図３および図４は、ＩＧデータを規則的に受信し、１つ以上の状態モデルを使用して、最適なインスリン投与量を決定し、プロセスを繰り返す前に対応する投与量要求をインスリンポンプ１２に送信する、ＭＭＰＣアルゴリズム１００の代表的なブロック図を示している。ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、ブロック１０５Ａにおいて、患者の身体または他のグルコース測定デバイスに配置された連続グルコースモニタ（ＣＧＭ）から間質グルコース（ＩＧ）の測定値を受信する。ブロック１１０Ａで、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、その関連付けられたモデルを使用して、各状態ベクトルを伝搬すること、ブロック１０５ＡからのＩＧデータを使用してカルマンフィルタで状態ベクトルをフィルタリングすること、ならびに食事炭水化物および食事ボーラスを状態ベクトルに追加して、更新された状態ベクトルを生成することを含む、各状態ベクトルを伝搬する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、ブロック１２０で最適な基礎偏差を決定することにより、グルコースデータ１０５Ａを受信し、状態ベクトル１１０Ａを伝搬するステップに続く。他の実施形態では、グルコースデータを受信し、状態ベクトルを伝搬するステップは、ブロック１２０で最適な基礎偏差を計算する前に、ブロック１０５Ｂおよび１１０Ｂで繰り返される。ＩＧデータまたはグルコースデータが、受信され（１０５Ａ、１０５Ｂ）、更新された状態ベクトルが、モデル更新期間（τＵＰＤ）１０２に等しい規則的な間隔で計算される（１１０Ａ、１１０Ｂ）。更新期間の長さは、グルコースセンサ２２からの出力間の期間に等しくてもよい。
【００７１】
注入期間（τＩＮＪ）には、最適な基礎偏差を決定し１２０、インスリン制限をチェックし１３０、投与量を要求する１３５前に、グルコースデータを受信し、状態ベクトルを伝搬する少なくとも１組が含まれる。状態ベクトルが注入期間ごとに１回伝搬される１２０実施形態では、注入期間は更新期間に等しい。グルコースデータが注入期間ごとに２回受信される（例えば、ブロック１０５Ａおよび１０５Ｂ）実施形態では、グルコースデータを受信し、状態ベクトルを伝搬するステップが繰り返され、注入期間は更新期間の２倍に等しい。いくつかの実施形態では、注入時間は固定され、更新時間はＣＧＭ２２の出力に基づいて変化する可能性があるため、グルコースデータを受信する間の時間が注入時間より短い場合、状態ベクトルは、インスリン送達または注入の間で複数回伝搬され得る。いくつかの実施形態では、グルコースセンサ２２からのグルコースデータが利用できないか、またはグルコースデータが信頼できない場合、ブロック１２０の最適な基礎偏差の決定に進む前に、カルマンフィルタステップを伴わないで状態ベクトルが伝搬される１１０。
【００７２】
ブロック１２０は、基礎プロファイルからの最適な偏差を決定して、患者の生理的グルコースを制御し、ブロック１３５は、最適な偏差および基礎プロファイルに基づいて、患者に新しいインスリン基礎速度または投与量を送達するように、ポンプ１２に要求する。ブロック１２０において、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、過去の所与の期間にわたってグルコースデータを推定する決定された最良の記録を有する、状態ベクトルおよびモデルを選択する。さらに、ブロック１２０において、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、選択された状態ベクトルおよびモデル予測アルゴリズムのモデルを使用して、次の最適な基礎偏差を決定する。次の最適な基礎偏差の決定は、ブロック１１５からのユーザデータを含んでもよい。基礎プロファイルからの最適な偏差は、ブロック１３０に渡され、ここで、最適な偏差は１つ以上の規則によって制限されてもよい。すなわち、最適な基礎偏差がそのインスリン閾値を超える場合、偏差の値は、インスリン閾値の値に変更される。ブロック１３０のインスリン閾値または制限は、選択状態ベクトルによって推定される生理的グルコースの事前定義された値または所定の関数であり得る。次に、ブロック１３０の制限された基礎偏差はブロック１３５に渡され、ここで、制限された基礎偏差および基礎プロファイルの合計から、インスリン投与量要求が決定される。ブロック１３５で、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、インスリン投与量要求をポンプ１２に送信し、次の状態ベクトルの伝搬に含めるために、インスリン投与量値をブロック１１０Ａに渡す。ポンプ１２は、注入セット１８を介して、要求されたインスリン投与量を患者に送達する。
【００７３】
図４は、最適な基礎偏差を決定する例示的なブロック１２０をさらに示している。ブロック１２６では、伝搬された状態ベクトルおよび対応する状態ベクトルが評価されて、前の期間にわたって測定されたＩＧデータに最も一致する状態ベクトルおよびモデルを識別する。いくつかの実施形態において、測定されたＩＧデータは、一定の履歴期間にわたって状態ベクトルの対応するＩＧ値と比較されて、状態ベクトルとグルコースデータとの間の最良の一致を決定する。いくつかの実施形態では、状態ベクトルとグルコースデータとの間の最良の一致は、測定されたＩＧデータと状態ベクトルの対応するＩＧ値との間の差の二乗の合計に基づいている。この実施形態では、二乗された差は、指数関数的に減衰する重みで、経時的に合計される。本明細書では、ＩＧの対応する推定値は、ＩＧデータの時点での状態ベクトルのＩＧ値を指す。
【００７４】
いくつかの実施形態では、グルコースデータが受信されると、各更新間隔（τＵＰＤ）で各状態ベクトルに対して識別誤差が計算される。各更新間隔での識別誤差は、状態ベクトルごとに保存される。ブロック１２６では、各状態ベクトルのすべての識別誤差が重み付けされ、履歴期間にわたって合計されて、各状態ベクトルの性能インデックスが決定される。モデル予測制御アルゴリズムの次のステップ１２７〜１２４のために、最低性能インデックスを持つ状態ベクトルを、少なくともそのモデルとともに選択することができる。
【００７５】
ブロック１２７で、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、時間に関して生理的グルコースの現在の導関数（ｄＰＧ／ｄｔ）を決定する。生理的グルコースの変化速度は、インスリン送達の制限を設定し、食事ボーラスを決定し、グルカゴンボーラスを決定するなど、ＭＭＰＣアルゴリズム１００のいくつかの実施形態で使用される。生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）は、いくつかの方法で決定され得る。いくつかの実施形態では、ｄＰＧ／ｄｔは、生理的グルコースの最新のいくつか（例えば、３つ）の推定値（ＰＧｊ−２、ＰＧｊ−１、ＰＧｊ）に基づいており、ここで、二次方程式が３つの推定値に適合し、ｄＰＧ／ｄｔは、ｊでの方程式の勾配に等しく設定される。生理的グルコース濃度の３つの最新の推定値は、選択された状態ベクトルモデルに応じて、異なる状態ベクトルから得られてもよい。いくつかの実施形態では、ｄＰＧ／ｄｔは、最新の生理的グルコース値（ＰＧｊ、ＰＧｊ−１、ＰＧｊ−２、…ＰＧｊ−ｎ）への直線適合の勾配である。いくつかの実施形態では、ｄＰＧ／ｄｔは、ＰＧＪ−１とＰＧＪとの間の差であり、これは、ＰＧＪの連続する値間の時間差が一定であるときの勾配である。いくつかの実施形態では、ｄＰＧ／ｄｔは、時間間隔（τＵＰＤ）で割った連続した値の間の差（ＰＧｊ−１−ＰＧｊ）である。
【００７６】
ブロック１２８では、選択状態ベクトルおよびそのモデルを使用して、現在の時間から予測ホライズン（ＰＧｊ＋１、ＰＧｊ＋２、ＰＧｊ＋３、…ＰＧｊ＋ｍ）までのＰＧレベルを予測する。現在の時間から予測ホライズンまでの期間は、本明細書では予測期間と称される。予測期間は１時間以上になる場合がある。いくつかの実施形態では、予測時間は４時間半である。将来のＰＧ値の予測は、カルマンフィルタおよび食事の補正を伴わないで、そのモデルを使用して状態ベクトルを伝搬することによって行われる。ＰＧの値は、基礎インスリン投与量、インスリン食事ボーラスおよび食品を伴わないことを想定して予測される。この実施例では、将来のグルコースデータが不明であるため、カルマンフィルタは使用されない。
【００７７】
ブロック１２２において、生理的グルコース目標（ＰＧＴＧＴ）は、食事、運動、測定された間質グルコース濃度、および／または選択状態ベクトルの生理的グルコース濃度の補正を伴う所定の生理的グルコース濃度である。例示的な所定の生理的グルコース濃度は、６ミリモル／リットル（ｍｍｏｌ／Ｌ）であるが、他の好適な目標を使用してもよい。
【００７８】
ブロック１２４では、現在の時間から予測ホライズンまでの将来の期間について、最適な基礎偏差が決定される。いくつかの実施形態では、最適な基礎偏差は、基礎プロファイルに対する最適なインスリン軌道である。他の実施形態では、最適な基礎偏差は、単に最適なインスリン軌道である。最適な基礎偏差または最適なインスリン軌道は、可能性のあるインスリン値または偏差値に１つ以上の制限を設定して、１つ以上の目的関数を最小化する軌道である。いくつかの実施形態では、目的関数は、将来の期間にわたる予測された生理的グルコース値と目標グルコース値との間の差を合計する。いくつかの実施形態では、目的関数はまた、将来の期間にわたる基礎偏差またはインスリン投与量を合計してもよい。いくつかの実施形態では、合計値は、食事からの時間に基づいて、異なって重み付けされてもよい。コスト関数および重み付けは、食事からの時間、食事のサイズ、運動レベルを含むがこれらに限定されない、以下の値のうちの１つ以上に依存する。第１の注入期間１０４の基礎インスリンまたはインスリン軌道は、速度または量としてブロック１３０に渡されてもよく、ここで、速度または量は、推定された生理的グルコース、生理的グルコースの変化速度、および／またはポンプ１２による過去のインスリン送達に基づいて制限され得る。
【００７９】
モデル
モデルには、患者の体内の生理的または血清グルコース（ＰＧ）および間質グルコース（ＩＧ）のレベルを計算する制御ロジックによって実行される、セットの線形差分方程式が含まれる。いくつかの実施形態では、モデルは、体内のインスリン、炭水化物、およびグルコースの運動および持続性を追跡する、８つのコンパートメントを含む。いくつかの実施形態では、モデルは、グルコースの外部源（炭水化物）および基礎プロファイルとは異なるインスリンのレベルを考慮する。これらの実施形態では、ブロック１２４の最適化ステップにおけるモデルの出力は、基礎インスリンプロファイルからの最適な基礎偏差（δＩ）である。ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、ポンプ１２からインスリン投与量を要求する前に、ブロック１３５において、基礎インスリンプロファイル値をインスリン偏差に追加する。
【００８０】
インスリン、炭水化物、およびグルコースの運動および持続性は、いくつかのモデルパラメータによって駆動される場合がある。計算されたＰＧ値は、患者に送達され得るインスリンの次の微量ボーラス、グルカゴンボーラス、および／または食事ボーラスを決定するために使用され得る。計算されたＩＧは、測定されたＩＧと比較され得る。ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、各々がモデルパラメータの一意の組み合わせを備えたモデルを有する、状態ベクトルの大きな組を備えてもよい。
【００８１】
モデルパラメータには、インスリン感受性（ＳＩ）、インスリン時定数（ｋＩ）、食事行動時定数（ｋＣ）、センサ時定数（ｋＳＥＮＳＯＲ）、インスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、インスリン感受性（ＳＩ）は、推定される基礎インスリン必要量の関数であり、
【数１】
2021507395.tif 000003
であり、ここで、ＳＰは、生理的グルコースに対するインスリンの効果を少なくとも部分的に制御するモデルパラメータである。インスリンの推定基礎必要量（ＩＥＢＮ）は、ＴＤＤおよびＴＤＢの関数である。吸収時定数（ｋＩ）は、モデル内のインスリンコンパートメントからの輸送速度を少なくとも制御するモデルパラメータである。いくつかの実施形態において、吸収時定数（ｋＩ）は、約３０分〜９０分の範囲の値を含む。食事行動時定数（ｋＣ）は、モデルのコンパートメント間の炭水化物の輸送速度に少なくとも影響するモデルパラメータである。いくつかの実施形態では、食事行動時定数の値は、約３０分〜９０分の範囲であり得る。センサ時定数（ｋｓｅｎｓｏｒ）は、生理的コンパートメントと間質コンパートメントとの間のグルコースの輸送速度に部分的に影響するモデルパラメータである。センサ時定数はまた、間質グルコースと生理的グルコースとの間の関係に影響を与える可能性がある。インスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）は、血液から所与の量のグルコースを除去するのに必要なインスリンの量を反映している。インスリンの炭水化物に対する値は、食事ごとに異なっていてもよい。すなわち、朝食については第１の値、昼食については第２の値、夕食については第３の値であってもよい。モデルパラメータには、ＵＩ２０での入力値、アルゴリズムでのプログラム値、またはコントローラ２４で読み取り可能なメモリの保存値、もしくはこれらのオプションの組み合わせが含まれ得る。
【００８２】
例示的なモデル２００は、図５に示されるように互いに相互作用する、８つのコンパートメントとして表され得る。皮下注入部位から血流への体内のインスリンの貯蔵および運動は、血液コンパートメント２２０に接続されている、２つの皮下コンパートメント２１０、２１５としてモデル化され得る。インスリン微量ボーラスは、血液チャンバーまたはコンパートメント２２０に輸送される前に、第１の皮下チャンバーまたはコンパートメント２１０に加えられ、次に第２の皮下チャンバーまたはコンパートメント２１５に輸送されてもよい。コンパートメント間のインスリンのモデル化された輸送は、インスリン時定数（ｋＩ）および２つのコンパートメント２１０、２１５間のインスリン濃度の差によって部分的に制御され得る。
【００８３】
引き続き図５を参照すると、胃から血流への炭水化物の輸送は、血液コンパートメント２２０に接続された第２の炭水化物コンパートメント２３５に接続されている、第１の炭水化物コンパートメント２３０としてモデル化され得る。第１および第２の炭水化物コンパートメントへの炭水化物の添加は、本明細書に記載されている。コンパートメント２３０、２３５間のモデル化された炭水化物の輸送は、食事行動時間（ｋＣ）および２つのコンパートメント２３０、２３５間の炭水化物濃度の差によって部分的に制御され得る。
【００８４】
さらに図５を参照すると、皮下注入部位から血流への食事ボーラスインスリンの貯蔵および運動は、血液コンパートメント２２０に接続されている、２つの食事ボーラスコンパートメント２４０、２４５としてモデル化され得る。食事ボーラスは、第１および第２の食事ボーラスチャンバーまたはコンパートメント２４０、２４５に追加され、第１のボーラスチャンバー２４０から第２のボーラスチャンバー２４５に輸送され、次いで血液コンパートメント２２０に輸送され得る。コンパートメント間のインスリンのモデル化された輸送は、インスリン時定数（ｋＩ）および２つのコンパートメント２４０、２４５間のインスリン濃度の差によって部分的に制御され得る。
【００８５】
さらに図５を参照すると、血液チャンバーまたはコンパートメント２２０は、血流への微量ボーラスインスリン、炭水化物、および食事ボーラスインスリンの輸送、ならびに生理的グルコース濃度に対するインスリンおよび炭水化物の影響をモデル化する。モデル化された生理的グルコース濃度は、以前の生理的グルコース値、インスリン感受性（ＳＩ）、第２の皮下チャンバー（ＩＳ２）のインスリン濃度、第２の炭水化物チャンバー（Ｃ２）の炭水化物濃度、第２のボーラスチャンバー（ＩＢ、２）のインスリン濃度、インスリン時定数（ｋＩ）、および食事行動時間（ｋＣ）によって制御され得る。
【００８６】
皮下グルコースコンパートメント２２５は、連続グルコースモニタ（ＣＧＭ）がグルコース濃度を測定するとき、血流コンパートメント２２０から皮膚下の間質組織へのグルコースの輸送をモデル化する。血液コンパートメント２２０と皮下コンパートメント２２５との間のグルコースのモデル化された輸送は、センサ定数（ｋＳＥＮＳＯＲ）および２つのコンパートメント２２０、２２５間のグルコース濃度の差によって部分的に制御され得る。
【００８７】
図５に記載されている例示のモデルはまた、次のセットの線形差分方程式によっても説明され得る。
【数２】
2021507395.tif 000004
各状態ベクトルは、これらの方程式を含むが定数の一意の組を持つ、一意のモデルと関連付けられる。
【００８８】
引き続き図５を参照すると、８つのコンパートメントにおけるインスリン、炭水化物、およびグルコースの濃度は、状態ベクトルｘ（ｔ）として説明され得る。ここで、ｘ（ｔ）は次の成分を持つ。ｘ１（ｔ）＝ＩＧ、ｘ２（ｔ）＝ＰＧ、ｘ３（ｔ）＝ＩＳ２、ｘ４（ｔ）＝ＩＳ１、ｘ５（ｔ）＝Ｃ２、ｘ６（ｔ）＝Ｃ１、ｘ７（ｔ）＝ＩＢ２、およびｘ８（ｔ）＝ＩＢ１。状態ベクトルは、時間（ｔ）での重要なＰＧおよびＩＧ値を含む身体の状態を説明する。次の状態ベクトル（ｘ（ｔ＋τ））は、現在の状態ベクトル（ｘ（ｔ））と図５で説明した関係から決定される。
【００８９】
上記の状態空間方程式は、行列方程式として書くことができる。
【数３】
2021507395.tif 000005
ここで、ｘ（ｔ）は時間ｔにおける状態ベクトルであり、ｘ（ｔ＋τ）はτ分後の状態ベクトルであり、Ａｄｔは、モデルの方程式（式１）を表すシステム行列であり、ここで、ｂｓはゼロである。一実施形態では、Ｂは、第１のインスリンコンパートメントについての行におけるｂｓを含む入力ベクトルであり、ｕ（ｔ）は、最適な基礎偏差（δＩ）である。状態ベクトルを更新周期（τＵＰＤ）だけ前に伝搬するために、
【数４】
2021507395.tif 000006
の乗算をＮ回繰り返すことができ、ここで、Ｎ＝τＵＰＤ／ｄｔであり、
【数５】
2021507395.tif 000007
の乗算が実行され得る。式２は、各状態ベクトルを進めるために実行される。ここで、各状態ベクトルは、一意のモデル行列Ａｄｔおよび外乱行列Ｂを持つ。
【００９０】
図５および式１で説明されるモデルは、ＭＭＰＣアルゴリズムにおけるモデルの例示的な実施形態を説明する。他の実施形態では、モデルコンパートメントの数は、８個より少なくてもよく、または多くてもよい。一実施形態では、１つのインスリンコンパートメントおよび１つの炭水化物コンパートメントを含む最小モデルが使用され、ここで、各コンパートメントは、生理的グルコースチャンバーに接続されている。この最小モデルは、式１Ａでラベル付けされたより単純なセットの方程式で説明され得る。
【数６】
2021507395.tif 000008
他の実施形態では、基礎インスリンとは別個にモデル化されるボーラスインスリン用の別のコンパートメントが追加されてもよく、ボーラスインスリンコンパートメントは、生理的グルコースコンパートメントに接続される。さらに他の実施形態では、間質液中のインスリンをモデル化するためにコンパートメントが追加されてもよく、このコンパートメントは、生理的グルコースコンパートメントに接続される。
【００９１】
状態ベクトルの伝搬
図６は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００において各状態ベクトルｘ（ｔ）を状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）に伝搬する例示的な概略図を示している。各状態ベクトルｘ（ｔ）から状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）への伝搬は、状態ベクトルと関連付けられた状態モデル、およびブロック１４５の式２を使用して、各状態ベクトルｘＰ（ｔ）をその予備状態ベクトルｘＰ（ｔ＋τ）に進めることによって始まる。各予備状態ベクトルｘＰ（ｔ＋τ）は、現在の状態の予備推定である。現在のグルコースデータがＣＧＭから入手可能である場合、ブロック１６０で、各予備状態ベクトルｘＰ（ｔ＋τ）をカルマンフィルタでフィルタリングして、フィルタリングされた状態ベクトルｘＦ（ｔ＋τ）を生成することができる。グルコースデータが利用できない場合、またはカルマンフィルタが呼び出されない場合、予備状態ベクトルは、ブロック１４５を通過する。ブロック１６５において、各予備状態ベクトルｘＰ（ｔ＋τ）または各フィルタリング状態ベクトルｘＦ（ｔ＋τ）のボーラスインスリンおよび炭水化物の状態の値は、最新の更新期間中に発生する食事に対してさらに補正されて、伝搬された状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）を決定することができる。最新の更新期間中に食事が発生しなかった場合、予備状態ベクトルｘＰ（ｔ＋τ）またはフィルタリングされた状態ベクトルｘＦ（ｔ＋τ）は、変更されずにブロック１６５を通過して、伝搬された状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）になる。実例として、状態ベクトルｘ（ｔ）への参照は、ｊ＝１〜Ｊであり、かつＪが状態ベクトルの数である場合、すべての状態ベクトルｘｊ（ｔ）を意味する。したがって、状態ベクトルｘ（ｔ）、ｋＩ、ＳＩなどのモデル定数、共分散行列Ｐ、Ｑ、共分散行列の要素、および性能指標Ｐｊ（ｔ）への参照である。これらの変数は各々、状態ベクトルｘｊ（ｔ）などの複数の値を参照する。
【００９２】
例示の実施形態では、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、現在の時間、ＩＧの推定値、インスリンの総日投与量（ＴＤＤ）、総日基礎投与量（ＴＢＤ）、基礎パターン、過去４時間の食事履歴、過去４時間のインスリンボーラス履歴、およびインスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）を含むが、これらに限定されないパラメータのリストのうちの１つ以上を使用して、複数の状態ベクトルを初期化する。ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、間質グルコース値および生理的グルコース値に関するＩＧの推定値で、状態ベクトルを初期化する。炭水化物およびボーラスのインスリン値は、食事の履歴およびインスリンボーラス履歴、ならびに以下に説明する式３〜６と同様の式から決定される。
【００９３】
図６を参照すると、予備状態ベクトルｘＰ（ｔ＋τ）は、ブロック１６０でカルマンフィルタを用いてフィルタリングされて、グルコースセンサ２２ならびに共分散行列Ｐ（ｔ）、Ｑ（ｔ）、およびＲ（ｔ）から測定されたグルコースデータに基づいて、各予備状態ベクトルｘＰ（ｔ）の状態変数を更新する。共分散行列Ｒ（ｔ）は、グルコース測定の不確実性であり、かつブロック１５０で更新され得る。各状態ベクトルの不確実性は、共分散行列Ｐ（ｔ）およびＱ（ｔ）に含まれている。各状態ベクトルは、一意の共分散行列ＰおよびＱと関連付けられている。各共分散行列Ｐ（ｔ）は、ブロック１５５で各更新間隔（τＵＰＤ）で更新される。共分散行列Ｐ（ｔ）の値は、食事のサイズおよびまたはタイミングに基づいて、ブロック１５５でさらに修正されてもよい。
【００９４】
共分散行列Ｐ（ｔ）の実施例は、図７の行列３００として表される。対角項３１０は、時間ｔにおける状態ベクトル内の状態変数の不確実性を列挙している。非対角項は、本明細書では交差相関項または交差項と称される。相互項は、１つの状態変数の不確実性が他の状態変数に与える影響を列挙している。一実施例では、第１のコンパートメントの炭水化物の不確実性（第１の炭水化物状態変数）は、４行目と４列目の要素σＣ１であり、第２のコンパートメントの炭水化物の不確実性（第２の炭水化物状態変数）は、５行目と５列目の要素σＣ２である。４および５行目３２０および４および５列目３３０の非対角要素は、ＩＧ、ＰＧ、皮下コンパートメント１および２のインスリン、ならびにボーラスコンパートメント１および２のインスリンを含む、他の身体ベクトル値の不確実性に対する炭水化物の不確実性の影響である。Ｑ（ｔ）共分散行列は、対角３１０に沿った各状態変数の初期不確実性およびすべての交差項のゼロを含む対角行列である。Ｑ（ｔ）行列は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が以下で説明するように１つ以上の値を変更し得る場合の食事に応じた変化を除いて一定である。
【００９５】
ブロック１５５では、各共分散行列Ｐ（ｔ）が、式３ごとの更新間隔で進められる。
【数７】
2021507395.tif 000009
ここで、Ａｄｔは、上述のシステム行列である。式４の状態ベクトルにカルマンフィルタが適用される前に、Ｐ行列が更新される。ブロック１６０では、グルコースデータ（ＩＧＤＡＴＡ）がグルコースセンサから利用可能である場合、ブロック１４５からの予備状態ベクトルｘＰ（ｔ＋τ）を、カルマンフィルタでフィルタリングすることができる。カルマンフィルタは、カルマン行列に記述されているように、グルコースセンサからの情報ならびにデータおよび状態変数の不確実性を処理して、予備状態ベクトルの状態変数の推定値を改善する。各状態ベクトルのカルマン行列Ｋ（ｔ）は、予備状態ベクトルがフィルタリングされる前に、式３からの最新の共分散行列Ｐ（ｔ）で更新される。カルマン行列Ｋ（ｔ）は、式４ごとに更新される。
【数８】
2021507395.tif 000010
ここで、Ｃは単位変換行列、Ｒは、グルコース測定ＩＧＤＡＴＡ．ｖａｒｉａｂｌｅの不確実性である。フィルタリングされた状態ベクトルｘＦ（ｔ）は、式５に従って計算される。
【数９】
2021507395.tif 000011
ここで、ＩＧ（ｔ）は、予備状態ベクトルｘｐ（ｔ）における間質グルコースの現在の推定値であり、Ｋはカルマン行列である。最後に、カルマン行列Ｋが式６に従って計算された後、共分散行列Ｐがさらに修正される。
【数１０】
2021507395.tif 000012
【００９６】
いくつかの実施形態では、対称対角共分散行列Ｑ（ｔ）は、対角グルコース項σＩＧ、σＰＧ、および皮下インスリン項σＩ１、σＩ２に対するグルコースおよび皮下インスリンの誤差の標準偏差の推定値を有する。平均食事時間が所定の時間よりも長い場合、炭水化物（σＣ１、σＣ２）およびボーラスインスリン（σＩＢ１、σＩＢ２）の共分散行列Ｑ（ｔ）の対角項はゼロである。平均食事時間は、過去の所定の時間における食事の加重平均であり、各食事時間は、その食事で消費された炭水化物の量によって重み付けされる。別の実施形態では、Ｑ（ｔ）共分散行列の炭水化物およびボーラスインスリン項は、最新の事前定義された期間に食事が発生しなかった場合、ゼロである。別の実施形態では、Ｑ共分散行列の炭水化物およびボーラスインスリン項は、最後の事前定義された数分間に事前定義された炭水化物量を超える食事が発生しなかった場合、ゼロである。炭水化物の例示的な事前定義された量は、５グラムであり、例示的な事前定義された時間は、１２０分であるが、他の好適な閾値が実施されてもよい。
【００９７】
Ｑ（ｔ）行列の対角値を設定する一実施例では、状態変数の誤差の推定標準偏差は、推定されたインスリン必要量（ＩＥＢＮ）の割合である。
【００９８】
一実施形態では、所定のサイズの食事が過去の所定期間内に消費された場合、炭水化物（σＣ１、σＣ２）およびボーラスインスリン（σＩＢ１σＩＢ２）のＱ（ｔ）行列の対角項は、炭水化物（Ｃ１、Ｃ２）およびボーラスインスリン（ＩＢ１、ＩＢ２）値の誤差の標準偏差の推定値に設定される。一実施例では、炭水化物（σＣ１、σＣ２）の誤差の推定標準偏差は、炭水化物コンパートメント１および２の炭水化物の合計の割合（例えば、１０％）に基づいており、ボーラスインスリン値（σＩＢ１、σＩＢ２）の誤差の推定標準偏差は、ＩＥＢＮの割合に基づいている。
【００９９】
一実施例では、炭水化物およびボーラスインスリンの不確実性の対角項は、炭水化物コンパートメントの炭水化物の合計が閾値（例えば、５グラム）を超え、かつ平均食事時間が低い閾値（例えば、４０分）と高い閾値（例えば、２１０分）の間である場合、非ゼロ値に設定される。一実施形態では、平均食事時間は、過去２１０分における食事の加重平均であり、各食事時間は、その食事で消費された炭水化物の量によって重み付けされる。
【０１００】
一実施形態では、食事が所定の時間消費されなかった場合、共分散行列ＰおよびＱのすべての炭水化物およびボーラスインスリン項は、ゼロに変更される。ここで図７を参照すると、炭水化物項は、項σＣ１、σＣ２および項σＣ１、σＣ２（３２０、３３０）と整列したＰ行列３００の要素を指す。同様に、共分散行列Ｐのボーラスインスリン項は、ボーラスインスリン項σＩＢ１、σＩＢ２および項σＩＢ１、σＩＢ２と整列した項である。Ｑ行列の炭水化物とボーラスインスリン項は、炭水化物とボーラスインスリン状態変数の不確実性の対角項である。一実施形態では、食事が事前定義された期間発生していない場合、ＰおよびＱ行列の両方において、すべての炭水化物およびボーラスインスリン項がゼロに設定される。一実施形態では、事前定義された期間は２１０分である。共分散行列Ｐ、Ｑの食事およびボーラスインスリン値をゼロに設定すると、事前定義された時間窓内で所定量未満の炭水化物が消費された場合に、モデルの安定性が向上する可能性が高くなり得る。
【０１０１】
フィルタリングされた状態変数の制限
再び図６を参照すると、ブロック１６０は、カルマンフィルタおよびグルコースデータを予備状態ベクトルに適用することから生じる、フィルタリングされた状態ベクトルｘＦ（ｔ）の変数を制限またはクリップする補正のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、フィルタリングされた状態ベクトルｘＦ（ｔ）内の皮下インスリン状態変数の合計を、所定の最小インスリン濃度を超える値に制限する。一実施例では、すべての皮下コンパートメントのインスリンの合計が基礎インスリンの所定の因子未満である場合、各コンパートメントのインスリンは増加し、その結果、新しいインスリン値の合計は、所定のインスリン値に等しくなる。いくつかの実施形態では、インスリン状態変数の値は、同じ状態ベクトル内のある１つのインスリン状態変数と別のインスリン状態変数の比が変わらないように変更される。一実施形態では、インスリン値に因子を乗算することにより、インスリン値を増加させることができる。いくつかの実施形態では、基礎インスリンに所定のインスリン因子を乗算した値は、所定のインスリン値に等しい。一実施例では、所定の因子は、推定基礎必要量（ＩＥＢＮ）の約半分である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、炭水化物およびボーラスインスリンについて、予備的またはフィルタリングされていない状態変数とカルマンフィルタリングされた状態変数との間の差を制限する。いくつかの実施例では、フィルタリングされた状態ベクトルの炭水化物の合計が、フィルタリングされていない状態ベクトルの炭水化物の合計の第１の所定の因子よりも大きい場合、炭水化物のフィルタリングされた値は減少し、それらの合計は、第２の所定の因子とフィルタリングされていない炭水化物の合計の積に等しくなる。一実施例では、第１および第２の所定の因子は等しい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、フィルタリングされた状態ベクトル値のボーラスインスリンの合計が、フィルタリングされていない状態ベクトルのボーラスインスリンの合計の第１の所定の分率未満である場合、ボーラスインスリンのフィルタリングされた値は増加し、それらの合計は、フィルタリングされていないボーラスインスリン値の合計の第２の所定の分率に等しい。一実施例では、第１および第２の所定の分率は等しい。
【０１０４】
上述のようにカルマンフィルタで補正され得るものを有する複数のフィルタリングされた状態ベクトルｘＦ（ｔ＋τ）は、次にブロック１６５に渡され、ここで、フィルタリングされた状態ベクトルは、食事および関連付けられたインスリンボーラスの影響を含むように更新される。食事の効果、および前のτＵＰＤ分の間に発生した食事ボーラスは、ブロック１６５でフィルタリングされた状態ベクトルｘＦ（ｔ＋τ）に追加されて、伝搬された状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）を生成する。食事の炭水化物は、状態ベクトルの各々の炭水化物状態変数に直接追加される。いくつかの実施形態では、モデルが炭水化物の２つのコンパートメントを含む場合、炭水化物状態変数は、式７、８ごとに更新される。
【数１１】
2021507395.tif 000013
【数１２】
2021507395.tif 000014
ここで、ＣａｒｂｏＲａｔｉｏは、炭水化物のグラムを１リットルあたり（例えば、ｍｍｏｌ／Ｌまたはμｍｏｌ／Ｌ）の炭水化物の濃度に変換する単位変換因子であり、Δｔは、食事と現在の計算の時間との間の時間であり、ＭｅａｌＣａｒｂｏは、食事中の炭水化物の量である。
【０１０５】
インスリンの食事ボーラスの影響は、以下の式ごとに補正された更新されている状態ベクトル（ＩＢ、１、ＩＢ、２、）のインスリンボーラス値に直接追加され得る。
【数１３】
2021507395.tif 000015
【数１４】
2021507395.tif 000016
ここで、Δｔはボーラス注入と現在の計算時間との間の時間であり、ボーラスは、式７、９の変数ＭｅａｌＣａｒｂｏに追加された炭水化物を補うために決定されたインスリンの量である。いくつかの実施形態では、ボーラスの値は、ポンプによって送達されるボーラスに等しくなくてもよく、むしろモデルの炭水化物コンパートメントに追加された炭水化物の量から計算されてもよい。いくつかの実施形態では、モデルに追加された炭水化物から計算されたボーラスを使用すると、モデルの安定性が向上し、かつ将来の生理的グルコース値の予測が向上する場合がある。いくつかの実施形態では、ボーラス値は、ＭｅａｌＣａｒｂｏおよび推定されたインスリン基礎必要量に基づいて、Ｂｏｌｕｓ＝ＭｅａｌＣａｒｂｏ／ＩＥＢＮＦｃとして計算され、ここで、Ｆｃは単位変換定数である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ブロック１６５は、生理的グルコース（ＰＧ）の値を増加させることにより状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）をさらに補正して、グルカゴンボーラスの送達によるグルコースの出現を反映する。ＰＧ値の補正は、以下によって定義される。
【数１５】
2021507395.tif 000017
ここで、Ｎは以前のグルカゴンボーラスの数であり、ｕｇ（ｉ）はグルカゴンボーラスのサイズであり、ｔｏ（ｉ）はグルカゴンボーラス投与の時間であり、ｋＧＬＮは、皮下グルカゴン送達とその作用との間のラグタイムを表す転送速度パラメータである。次に、複数の伝搬、フィルタリング、および補正された状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）が、ブロック１１０から渡される。いくつかの実施形態では、複数の状態ベクトルｘ（ｔ＋τ）がブロック１２０に渡され、ここで、最適な基礎インスリン偏差が決定される。
【０１０７】
最適な基礎インスリン偏差の決定
ここで図４を参照すると、ブロック１２０のＭＭＰＣアルゴリズム１００は、ＣＧＭデータから過去の間質グルコースデータ（ＩＧＤＡＴＡ）に最も一致する状態ベクトルおよびそのモデルを選択すること（ブロック１２６）、選択状態ベクトルおよびそのモデルを使用して、予測ホライズンまでの次の予測期間全体のグルコース濃度を予測すること（ブロック１２８）、ならびに目的関数、１２２で決定されたグルコース目標、１１５からの基礎プロファイル、および本明細書に記載のインスリン送達速度の１つ以上の制限に基づいて、ブロック１２４において予測期間にわたる基礎プロファイルからの最適な偏差を決定することによって、最適な基礎インスリン偏差を決定することができる。第１の注入期間のインスリン軌道に等しいインスリンの量は、基礎プロファイルからの最適な基礎偏差としてブロック１３０に渡される。
【０１０８】
ブロック１２６で、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、履歴期間にわたってグルコースデータまたはＩＧＤＡＴＡ値に最もよく一致する状態ベクトルおよびそのモデルを選択する。いくつかの実施形態では、ＩＧＤＡＴＡ値は、ユーザの身体に置かれたＣＧＭ２２によって測定される。他の実施形態では、グルコースデータは、グルコースセンサで測定される。一実施形態では、識別誤差ｅｊ（ｔ）は、各状態変数ＩＧｊ（ｔ）と時間ｔでのＩＧＤＡＴＡとの差として、各更新間隔で各状態ベクトルについて計算される。次に、性能インデックスＰｊ（ｔ）が、各状態ベクトルｊに対して計算され、一定期間にわたる識別誤差ｅｊ（ｔ）が合計される。いくつかの実施形態では、性能値、Ｐｊ（ｔ）は、時間内の移動窓（例えば、２時間または他の好適な窓）にわたる加重および二乗された識別誤差の合計である。いくつかの実施形態では、より最近の識別誤差に対して、重み付けが増加する。
【０１０９】
一実施形態では、性能値は、二乗誤差の加重和であり、ここで、加重は、より最近のデータにより大きな加重を与える指数的減衰関数である。一実施形態では、各モデルｊの性能値は次のように定義される。
【数１６】
2021507395.tif 000018
ここで、ａおよびｂは、インデックスに対する瞬間的および長期的な正確性の寄与を決定する定数であり、誤差ｅｊ（ｔ）は、現在の時間ｔでのモデルｊの測定値と決定されたＩＧ値との間の差であり、ｅｊ（ｉ）は、ｊ番目のモデルｅｊ（ｉ）＝｛ｅｊ（１）、ｅｊ（２）、…ｅｊ（Ｍ）｝の以前の誤差値のベクトルであり、Ｍは、各状態ベクトルの移動窓内の誤差ベクトルｅｊ（ｉ）の保存された誤差値の数であり、モデルｊ、ｃは、誤差Ｅｊ（ｉ）の重み付けに使用される指数的減衰関数を定義する定数である。いくつかの実施形態では、性能インデックスを使用して、状態モデルを選択すると、ＭＭＰＣアルゴリズム１００の安定性の可能性が高まる。
【０１１０】
ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、ブロック１２６で、現在値が最も低い性能値Ｐｊ（ｔ）を有する状態ベクトルおよびモデルを選択し、選択された状態ベクトルおよびモデルをブロック１２８に渡すことができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、食事時間の後に、状態ベクトルのサブセットがブロック１２６で考慮されて、過去のＩＧデータに対する最良の一致を識別する。いくつかの実施形態では、考慮される状態ベクトルのサブセットは、モデルのインスリン吸収値が比較的速い状態ベクトルのみを含む。インスリン吸収時間が比較的遅いモデルと関連付けられた状態ベクトルは、過去のＩＧデータに最適な状態ベクトルを決定するための考慮から除外される。いくつかの実施形態では、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、ブロック１２６で考慮された状態ベクトルを、インスリン吸収時間が第１のインスリン吸収閾値未満のモデルと関連付けられた状態ベクトルに制限する。例示的な第１のインスリン吸収閾値は、約１時間または他の好適な閾値である。
【０１１２】
ブロック１２８のＭＭＰＣアルゴリズム１００は、選択された状態ベクトルと関連付けられたモデルを使用してブロック１２６で選択された状態ベクトルを進め、生理的グルコース濃度ＰＧ（ｔ）を予測ホライズンまで予測する。現在の時間から予測ホライズンまでの期間は、本明細書では予測期間と称される。いくつかの実施形態では、選択状態ベクトルは、食事入力および食事インスリンボーラスが発生しない定常状態条件下で進められる。いくつかの実施形態では、選択された状態ベクトルは、基礎インスリン投与量を仮定して進められる。基礎インスリン投与量は、ゼロ基礎偏差、基礎プロファイルまたは一定基礎投与量であり得る。好ましい実施形態では、選択状態ベクトルは、予測期間中に基礎偏差がゼロであり、かつ食事もインスリンボーラスもないと仮定して進められる。ブロック１２８は、結果として生じる予測された生理的グルコース濃度値ＰＧＰ、Ｉをブロック１２４に渡し、ここで、基礎プロファイル値からの最適なインスリン偏差が決定される。
【０１１３】
例示的なＭＭＰＣアルゴリズム１００は、ブロック１２４で、予測期間にわたって食事がないと仮定して、基礎プロファイルからの最適な偏差を決定する。基礎プロファイルからの最適な偏差は、目的関数を最小化する予測期間にわたる一連のインスリン投与量偏差であり得る。いくつかの実施形態では、目的関数は、予測期間にわたる各時間ステップでの加重二乗グルコース差を含む。グルコース差は、目標グルコース値と予測される生理的グルコース状態変数の値との間の差である。目的関数は、予測期間にわたる各時間ステップでの加重二乗インスリン基礎偏差（δＩ）の合計をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、目的関数は、各時間ステップでの加重インスリン投与量の合計をさらに含み得る。各時間ステップは、更新期間（τＵＰＤ）または注入時間（τＩＮＪ）と等しくてもよい。グルコース差またはインスリン投与量のうちのいずれかの重み付けは、時間の関数であってもよく、または食事後の時間とともに変化してもよい。一実施形態では、目的関数は、式１３によるグルコース差および基礎偏差の両方を含む。
【数１７】
2021507395.tif 000019
ここで、ＫＩＮＳＵＬＩＮは基礎インスリン投与量からの偏差の重み係数であり、ｐｈは予測期間に含まれるサンプルまたは予測の数であり、重み関数ｗＧ（ｉ）は予測期間にわたって変化し得る。いくつかの実施形態では、重み関数は、予測された生理的グルコースＰＧ（ｐｈ）と目標グルコースＰＧＴＧＴ（ｐｈ）との間の最終的な差に、より有意に大きな加重を与えることができる。さらに、いくつかの実施形態では、最終重み付けｗＧ（ｐｈ）は、以前の重み付け値ｗＧ（１）からｗＧ（ｐｈ−１）の合計よりも大きい。いくつかの実施形態では、食事後の期間については、重み関数ｗＧ（ｉ）を減少させることができる。さらに、いくつかの実施形態では、重み関数ｗＧ（ｉ）は、食事期間よりも長い間隔の公称値であり、かつ食事期間よりも短い間隔の公称値よりもはるかに小さくてもよい。いくつかの実施形態では、重み関数は、食事後の食事期間の前半については公称値の１％未満であり、食事後の食事期間の後半中に公称値の１％未満から公称値まで増加してもよい。いくつかの実施形態では、食事期間は３時間を超える。目標グルコース数、ＰＧＴＧＴ（ｉ）は、規定の目標グルコース値、運動、食事後の時間の一部であるが、これに限定されない関数であり得る。
【０１１４】
最適化プロセスでのインスリン偏差の制限
上記のコスト関数の最小化は、インスリン偏差の値δＩ（ｉ）の制限によってさらに制約される。インスリン偏差δＩ（ｉ）の制限は、例えば、開ループインスリン速度ＩＯＬに基づくことができる。インスリン偏差は、インスリン投与量が０〜ＩＭＡＸの間に留まるように制限される場合がある。したがって、インスリン偏差δＩ（ｉ）は、以下の範囲に制限される。
【数１８】
2021507395.tif 000020
ここで、ＩＯＬは以下で定義され、ＩＭＡＸ（ｉ）は最大基礎投与量である。一実施形態では、最大基礎投与量は、ユーザまたは臨床医によって事前定義された固定値であってもよい。別の実施形態では、最大基礎投与量は、推定された生理的グルコース値、ＰＧ、総日基礎インスリン、ＴＤＢ、および／または開ループインスリンＩＯＬに依存し得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、最大基礎投与量、ＩＭＡＸ（ｉ）は、開ループインスリンおよび推定された生理的グルコース値、ＰＧの関数である。この実施形態では、最大基礎投与量は、第１の因子と、第１の事前定義されたグルコース閾値未満の生理的グルコース値についての開ループ基礎投与量との積に等しくてもよい。同様に、最大基礎投与量は、事前定義された第２のグルコース閾値よりも大きい生理的グルコース値について、第２の因子と開ループ基礎投与量の積に等しくてもよく、ここで、第２の因子は第１の因子よりも大きい。最大基礎投与量は、第１および第２のグルコース閾値間の生理的グルコース値についての生理的グルコース値に基づいて、第１および第２の因子間の補間に開ループ基礎投与量を掛けたものに等しくてもよい。いくつかの実施形態では、第１の因子は約３であり、第１のグルコース閾値は約７ｍｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態では、第２の因子は約５であり、第２のグルコース閾値は約１２ｍｍｏｌ／Ｌである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、上記のコスト関数の最小化は、インスリン制限とラベル付けされたセクションに列挙されている、インスリン偏差の値δＩ（ｉ）の制限によってさらに制約される。以下に列挙するインスリン制限は、予測期間中の対応する時点での予測生理的グルコース値および生理的グルコース値の変化速度（例えば、δＩ（ｉ）＝ｆｃｎ（ＰＧ（ｉ）、ｄＰＧ（ｉ）／ｄｔ））を適用することにより、予測期間中の各時点でブロック１２４の最適化プロセスに適用され得る。
【０１１７】
式１３のコスト関数を最小化する最適なインスリン偏差コマンドのセットを見つけるための、多数の数値アルゴリズム｛δＩ（１）、δＩ（２）…δＩ（ｐｈ）｝が存在する。数値アルゴリズムがブロック１２０におけるインスリン偏差コマンドの最適な組を見つけると、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、第１の更新間隔（δＩ（１））の最適な基礎偏差をブロック１３５に渡し、ここで、最適な偏差は、次の投与量要求に等しくなるように基礎プロファイルと合計される。
【０１１８】
インスリン項
ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、インスリン必要量という項の下でグループ化され得る複数のインスリン値を使用する。いくつかの実施形態におけるインスリン必要量は、ＵＩ２０で患者または臨床医によって入力されたデータである。別の実施形態では、インスリン必要量データは、ＵＩ２０、コントローラ２４、またはポンプ１２上のメモリに格納されてもよい。インスリン必要量には、単一の値または基礎プロファイルが含まれる場合がある。いくつかの実施形態では、インスリン必要量データは、以下のインスリン値：インスリンの総日投与量（ＴＤＤ）、総基礎投与量（ＴＢＤ）、単一投与量速度であり、通常は単位／時間である基礎投与量（ＩＢＤ）、および１日間の基礎インスリン投与量を定義するリストまたは式である基礎プロファイル（ＩＢＰ（ｉ））のうちの１つ以上を含む。基礎投与量は、ユーザがＵＩ２０に入力した値であってもよく、またはＴＤＤの分率として計算されてもよい。いくつかの実施形態では、基礎投与量は、基礎因子にＴＤＤを２４で割ったものであり、ここで、基礎因子は１未満である。いくつかの実施形態では、因子は０．５５または別の好適な分率である。他の実施形態において、基礎投与量は、基礎インスリンがＴＤＢを２４で割ったものである。
【０１１９】
開ループ基礎速度、ＩＯＬ（ｔ）は、上限値と下限値によって制限される入力基礎プロファイル、ＩＢＰ（ｔ）である。ＩＯＬ（ｔ）は、ＩＢＰ（ｔ）が下限値未満である場合を除いて、ＩＢＰ（ｔ）に等しく、ここで、ＩＢＰ（ｔ）は下限値に等しい。ＩＯＬ（ｔ）は、ＩＢＰ（ｔ）が上限値よりも大きい場合を除いて、ＩＢＰ（ｔ）に等しく、ここで、ＩＢＰ（ｔ）は上限値に等しい。一実施形態では、下限値はＴＤＢ／２４の半分であり、上限値はＴＤＢ／２４の１．５倍である。
【０１２０】
推定されたインスリン基礎必要量、ＩＥＢＮは、インスリン感受性、フィルタリングされたインスリン値の共分散制限の初期値、およびインスリンボーラス計算の設定に使用される、インスリンの総日投与量（ＴＤＤ）および総日基礎インスリン（ＴＤＢ）の関数である。一実施例では、ＩＥＢＮの値は、ＴＤＤ／２４の分率である。別の実施例では、ＩＥＢＮは、上限および下限によって制限され、ここで、上限および下限は、ＴＤＤおよびＴＤＢに基づいている。
【０１２１】
インスリンの総日投与量（ＴＤＤ）および総日基礎インスリン（ＴＤＢ）は、一定であってもよく、または使用中に更新されてもよい。一実施形態では、ＴＤＤおよびＴＤＢは、所定の値である。別の実施形態では、ＴＤＤおよびＴＤＢは、ユーザまたは臨床医によってユーザインターフェースで入力されるか、またはコントローラ２４に直接通信される。別の実施形態において、ＴＤＤは、過去２週間にわたって毎日送達されるインスリンを平均化するために、コントローラによって更新される。別の実施形態において、ＴＤＢは、送達される毎日の基礎インスリンの２週間平均に、コントローラ２４によって更新され得る。別の実施形態では、ＴＤＤおよびＴＤＢは、過去３日間にわたるそれぞれの総日インスリンおよび合計基礎インスリンの平均を表す。別の実施形態では、ＴＤＤおよびＴＤＢはそれぞれ、過去２４日間にわたる総日インスリンおよび合計基礎インスリンの平均を表す。
【０１２２】
目標グルコース
上述のように、コントローラによって実施されるブロック１２４（図４）の例示のＭＭＰＣアルゴリズム１００は、基礎プロファイルからの最適な偏差を決定するときに目標生理的グルコース値（ＰＧＴＧＴ）を使用する。いくつかの実施形態では、ＰＧＴＧＴは固定値である。他の実施形態では、ＰＧＴＧＴは、様々な条件が存在するか、または様々なイベントが発生したときに、公称値またはプリセット値（ＰＧＮＯＭ）から修正される。目標生理的グルコース値は、ＵＩ２０の入力を介してシステム１０に通信されるユーザデータに基づいて決定され得る。目標生理的グルコース値のそのような調整は、例えば、食事および／または運動の告知に応じて起こり得る。目標グルコース値の調整は、少なくとも部分的に目標修正式によって管理されてもよく、または特定の状況が存在するときに使用されるべき事前定義された値に基づいていてもよい。また、目標値の調整は、条件またはイベントが発生した後もしばらく続く場合がある。調整は、この期間にわたる静的または固定調整であってもよく、または期間が経過するにつれて大きさが変化する（例えば、大きさが直線的に減少する）場合もある。
【０１２３】
ここで図４に示されるブロック１２０を参照すると、グルコース目標は、ブロック１２２で決定され、かつブロック１２４に提供され、次いで、上述のように基礎プロファイルからの最適な偏差を決定し得る。ブロック１２２は、ブロック１１５から食事および運動入力データを受信し、目標生理的グルコース値を変更し得る。ブロック１２０で基礎プロファイルの最適な偏差を決定する部分として、公称の目標グルコース値を、その公称値から調整することができる。例示的な公称の目標グルコース値は、５〜６ｍｍｏｌ／Ｌであるが、他の好適な値および範囲（例えば、５〜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）が実装されてもよい。いくつかの実施形態では、ＭＭＰＣアルゴリズム１００がブロック１２０で基礎プロファイルの最適な偏差を決定している間に患者１４が運動を告知し、まだ運動を終了していない場合、目標グルコース値を調整することができる。他の実施形態では、現在の時間の事前定義された時間内に所定の期間にわたって運動期間が発生した場合、運動のために目標グルコース値を修正することができる。いくつかの実施形態では、患者１４が最適な基礎偏差の決定の事前定義された期間内に食事を知らせた場合、食事データは、目標生理的グルコース値を変更し得る。
【０１２４】
運動告知は、生理的グルコース目標値を、プリセット値または公称値から運動目標値に修正する場合がある。いくつかの実施形態では、運動目標値は、プリセットまたは公称目標値であってもよく、またはそれよりも約３ｍｍｏｌ／Ｌ大きくてもよい。いくつかの実施形態では、プリセットまたは公称目標値は、６ｍｍｏｌ／Ｌまたは約６ｍｍｏｌ／Ｌであり得、運動目標値は、９ｍｍｏｌ／Ｌまたは約９ｍｍｏｌ／Ｌであり得る。
【０１２５】
食事告知または食事データを式に入力して、食事に対する近接性に基づいて目標値を増加させることができる。この式は、食事が食事に時間的に近接した目標値により大きな影響を与えるように構成され得る。食事の消費からの時間が増加するにつれて、目標値は、より少ない程度に変更され得る。特定の事前定義された期間が経過した後、食事入力データは、もはや目標値調整の決定に影響を及ぼさなくなる可能性があり、かつプリセットまたは公称目標値が使用される場合がある。目標生理的グルコース値に対する食事イベントの影響は、時間の経過とともに線形の様式に変化する（例えば、減少する）場合がある。
【０１２６】
生理的グルコース目標値が設定された後、生理的グルコース目標に基づいて、いくつかのチェックが実行され得る。これらのチェックにより、場合によっては、グルコース目標値（ＰＧＴＧＴ）が修正され、最終値が変更される場合がある。
【０１２７】
インスリン制限チェック
状態ベクトルが伝搬され、ブロック１２０で基礎プロファイルからの最適な偏差が決定された後、コントローラ２４は、図３のブロック１３０で、基礎プロファイルからの最適な偏差を１つ以上のインスリン制限と比較またはチェックすることができる。いくつかの実施形態では、複数の基準が使用されてもよい。基礎プロファイルからの最適な偏差（δｉ）は、生理的グルコースまたは選択された状態ベクトルの生理的グルコースの変化速度に基づいて、制限内に送達されるインスリンを保持するように変更されてもよい。最適な偏差の変更はまた、インスリンの総日投与量（ＴＤＤ）および／または総日基礎インスリン（ＴＤＢ）に基づいている。いくつかの実施形態では、基礎プロファイルからの最適な偏差が複数の制限チェックを通過するときに、基礎プロファイルからの最適な偏差を、１回または複数回更新することができる。次に、結果として得られる制限チェックされた最適な基礎偏差（δｉ）は、投与量要求ブロック１３５に渡され得、ここで、基礎投与量または基礎プロファイルは、ポンプ１２に送信される要求されたインスリン投与量を生成するために、チェックされた基礎偏差に追加される。
【０１２８】
図８は、基礎プロファイルからの最適な偏差が変更を必要とするかどうかを決定するために実行され得る、いくつかの例示の操作を詳細に説明する例示的なフローチャート１２００を示す。基礎プロファイルからの最適な基礎偏差は、ブロック１２０６で、コントローラ２４によって第１の基準または第１の制限チェックと比較される。ブロック１２０８で、比較が、第１のインスリン制限チェックに基づいて修正が必要ないことを示す場合、最適な基礎偏差は、ブロック１２１２で、次のインスリン制限チェックと比較され得る。ブロック１２０８で、最適な基礎偏差が変更を必要とすることを比較が示す場合、ブロック１２１０で、最適な基礎偏差を、更新された基礎偏差に変えることができる。次に、更新された基礎偏差は、ブロック１２１２で、コントローラ２４によって次のインスリン制限チェックと比較され得る。
【０１２９】
ブロック１２１４において、最適な、または更新された基礎偏差が変更を必要とすることを比較が示す場合、ブロック１２１６で、基礎偏差は、更新された基礎偏差に更新され得る。ブロック１２１６での修正後、またはブロック１２１４で、インスリン制限チェックに基づいて、比較が、修正が不要であることを示す場合、ブロック１２１８で、すべてのインスリン制限チェックが完了したかどうかを決定することができる。ブロック１２２０で、すべてのインスリン制限チェックが完了していない場合、コントローラ２４はブロック１２１２に戻り、次のインスリン制限チェックを実行することができる。これは、「ｎ」回のインスリン制限チェックがコントローラ２４によって行われるまで、繰り返されてもよい。いくつかの実施形態では、「ｎ」は最大で６までであり得る。ブロック１２２０で、すべてのインスリン制限チェックが完了した場合、最適な基礎偏差または更新された基礎偏差は、チェックされた基礎偏差としてポンプ１２に提供され、ポンプ１２は、患者１４に微量ボーラス量の薬剤を投与することができる。
【０１３０】
方程式１５〜１７は、図３のブロック１３０で適用され得る例示的なインスリン制限チェックを示している。一実施形態では、式１５〜１７は、ブロック１２０で生成された最適な基礎偏差に順次適用される。他の実施形態は、基礎インスリン偏差に関する以下の制限の一部またはすべてを含み得る。これらのインスリンの制限は、図３および図４のブロック１２０で生成されたインスリン基礎プロファイルの最適な偏差または最適な基礎偏差（δＩ）に適用され、ブロック１３５に供給される更新された基礎偏差を生成し、ここで、送達される投与量は、ポンプ１２から要求される。
【０１３１】
ＭＭＰＣアルゴリズム１００を、基礎速度とは異なる速度でインスリンを送達する要求に非対称的に応答させるために、一実施形態では、インスリン制限ブロック１３０は、負の基礎偏差の大きさを大きくすること、および正の基礎偏差を変更しないままにすることによって、基礎インスリンまたは基礎プロファイルからの変更を低投与量に偏向させる。例えば、ブロック１２０からの最適な基礎偏差が負の場合、次に式１５に従って、最適な基礎偏差の大きさをさらに増加させることができる。
【数１９】
2021507395.tif 000021
ここで、Ｆ１は１よりも大きい値である。最適な基礎偏差が正の場合、最適な基礎偏差は変更されない。必要に応じて、最適な基礎偏差の大きさを増加させた後、コントローラ２４は、次のインスリン制限チェックを実行する。
【０１３２】
いくつかの実施形態におけるＭＭＰＣアルゴリズム１００は、生理的グルコースが高い場合に、最小のインスリン送達を確実にする。いくつかの実施形態では、コントローラ２４は、選択状態ベクトルの推定生理的グルコースが所定の高グルコース閾値を超える場合、最適な基礎偏差をゼロ以上に制限する。最適な基礎偏差をゼロ以上に保持すると、送達されたインスリンが基礎プロファイル以上になることがもたらされる。一実施例では、基礎偏差は、式１６による高グルコース閾値に基づいて制限される。
【数２０】
2021507395.tif 000022
ここで、ＰＧＭＡＸは、高い生理的グルコース閾値である。一実施例では、高い生理的閾値は、約１３．７ｍｍｏｌ／Ｌである。Ａ＝ｍａｘ（Ｂ、Ｃ）の方程式形式は、ＡがＢまたはＣの大きい値に等しく設定されることを意味する。
【０１３３】
いくつかの実施形態におけるＭＭＰＣアルゴリズム１００は、生理的グルコースが低い場合、インスリン送達を制限する。いくつかの実施形態では、コントローラ２４は、選択状態ベクトルの生理的グルコースが所定の低い生理的グルコース閾値未満である場合、最適な基礎偏差を第１の所定の低い値以下に制限する。
【０１３４】
いくつかの実施形態におけるＭＭＰＣアルゴリズム１００は、生理的グルコースが低く低下している場合、インスリン送達をさらに制限する。いくつかの実施形態では、コントローラ２４は、選択状態ベクトルの生理的グルコースが所定の低い生理的グルコース閾値未満であり、時間とともに減少する場合、最適な基礎偏差を第２の所定の低い値以下に制限する。第２の所定の低い値は、第１の所定の低い値よりも小さくてもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態におけるＭＭＰＣアルゴリズム１００は、生理的グルコースが非常に低い場合、インスリン送達をさらに制限する。いくつかの実施形態では、コントローラ２４は、選択状態ベクトルの生理的グルコースが第２の所定の低い生理的グルコース閾値未満である場合、最適な基礎偏差を第３の所定の低い値以下に制限する。
【０１３６】
いくつかの実施形態におけるＭＭＰＣアルゴリズム１００は、所定の期間の低インスリン投与後に最小レベルのインスリンを供給することにより、比較的長い時間スケールにわたってインスリンの最小送達を確実にする。いくつかの実施形態では、コントローラ２４は、事前定義された期間にわたる平均インスリン投与量が事前定義された投与量閾値を下回る場合、インスリン投与量を最小投与量以上に制限する。平均送達インスリン投与量は、図３のブロック１３５においてＭＭＰＣアルゴリズム１００により要求されたインスリン投与量を事前定義された期間にわたって平均することにより、コントローラ２４により決定され得る。いくつかの実施形態では、事前定義された期間は約２時間である。送達されたインスリン閾値は、小さな正の値である場合がある。いくつかの実施形態では、送達されるインスリン閾値は、１時間あたり約０．０５単位のインスリンに設定される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、事前定義された期間にわたる平均送達インスリン投与量が送達インスリン閾値未満である場合、最適な基礎偏差を第１の所定の閾値以上に制限することにより、最小長期送達が確実にされ得る。一実施形態では、第１の所定の閾値はゼロであるため、送達されるインスリンは、少なくとも基礎プロファイルに等しくなる。一実施形態では、このインスリン制限は式１７に説明されている。
【数２１】
2021507395.tif 000023
ＩＤ（ｉ）は過去に要求されたインスリン投与量であり、ＩＭＩＮは送達されたインスリン閾値である。
【０１３８】
グルカゴンの閉ループ制御
いくつかの実施形態では、システム１０は、複数の薬剤リザーバ１６を含むことができる。例えば、１つの薬剤リザーバ１６はインスリンを含むことができ、別のリザーバはグルカゴンを含むことができる。ＣＧＭ２２からのデータを使用して、グルカゴンは、インスリンとともに閉ループ様式で患者１４に送達され得る。いくつかのシステムでは、インスリンに加えてグルカゴンを投与すると、患者１４が正常血糖状態で過ごす時間をさらに増加させるのに役立つ場合がある。
【０１３９】
患者１４へのグルカゴン送達は、実施形態に応じて変化し得る、いくつかの事前定義されたグルカゴン規則によって制御され得る。いくつかの実施形態では、所与の日に患者１４への送達に割り当てられるグルカゴンボーラスのサイズは、最近の食事、運動、生理的グルコース濃度、グルコース濃度の変化速度、基礎インスリンデータ、および推定オンボードインスリン（ＩＯＢ）を含むがこれらに限定されない、因子のうちの１つ以上の関数であり得る。いくつかの実施形態では、ユーザが運動を指示した場合、グルカゴンボーラスを増加させることができる。いくつかの実施形態では、運動中にグルカゴンの投与量を増加させることができる。いくつかの実施形態では、グルカゴンボーラスは、ゼロに設定されるか、または食事後一定期間キャンセルされる場合がある。一実施形態では、グルカゴンボーラスは、食事後１２０分間ゼロに設定される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、グルカゴンボーラスは、生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）がグルコース速度閾値（ＲＰＧ）未満である場合にのみ送達され得る。グルコース速度閾値は、推定生理的グルコース（ＰＧ）の関数であり得る。グルコース速度閾値（ＲＰＧ）は、推定生理的グルコース（ＰＧ）に反比例して増加する場合があり、その結果、グルコース速度閾値は、より低い生理的グルコース（ＰＧ）値とともに増加する。コントローラ２４は、ＰＧレベルが低下するにつれて、ｄＰＧ／ｄｔ値がより高くなるとグルカゴンを送達する。いくつかの実施形態では、グルコース速度閾値はゼロ未満であるため、グルカゴンは、ＰＧがグルコース速度閾値よりも速く低下している場合にのみ送達される。これらの実施形態では、生理的グルコースが増加するにつれて、グルコース速度閾値は増加し、より小さい大きさを有する。いくつかの実施形態では、グルコース速度閾値はゼロよりも大きくてもよく、その結果、ＰＧがグルコース速度閾値よりもゆっくりと上昇する場合にのみグルカゴンが送達される。これらの実施形態では、生理的グルコースが増加するにつれて、グルコース速度閾値が増加し、より大きい大きさを有する。いくつかの実施形態では、グルコース速度閾値は、生理的グルコース値が高い場合はゼロ未満であり、生理的グルコース値が低い場合はゼロよりも大きい。これらの実施形態において、グルカゴンは、より高い生理的グルコースレベルおよびより低い生理的グルコース値でＰＧがグルコース速度閾値よりも速く低下する場合にのみ送達され、ＰＧがグルコース速度閾値よりもゆっくり上昇する場合にのみグルカゴンが送達される。
【０１４１】
グルカゴンボーラス（ＧｌｎＢ）のサイズまたはボリュームは、生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）および生理的グルコースの推定値（ＰＧ）の両方に比例する。いくつかの実施形態では、生理的グルコースの変化速度とともに増加するグルカゴンボーラス。いくつかの実施形態では、グルカゴンボーラスの量は、生理的グルコース濃度のレベルが低下するにつれて増加し得る。いくつかの実施形態において、グルカゴンボーラスは、モデル内の活性インスリンの量とともに増加し得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、グルカゴンは、図９のフローチャート１４４０に示される例示的な方法に基づいて、コントローラ２４により、さらにまたは代替的に制御され得る。ブロック１７０のコントローラ２４は、ブロック１１５からの食事および運動に関するユーザデータの受信、選択状態ベクトル１２６（図４）における生理的グルコースの現在の推定、およびブロック１２７からの生理的グルコースの変化の速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて、グルカゴンの要求されたボーラス量を決定し得る。ブロック１４２０において、コントローラ２４は、食事が事前定義された期間（τＭ）内に消費されたかどうかをチェックする。一実施形態では、τＭは１２０分である。食事がτＭ未満の期間内に消費された場合、コントローラは、ブロック１４３５でグルカゴンボーラスをゼロに設定し、かつブロック１７０を終了する。食事が過去τＭ期間内に消費されなかった場合、コントローラは、ブロック１４２５中のグルコース入力（ＧＩ）を決定する。グルコース入力は、選択状態ベクトル１２６の生理的グルコース（ＰＧ）に等しい。いくつかの実施形態では、ユーザがブロック１１５で運動を指示する場合、グルコース入力は、生理的グルコース濃度から運動因子を引いたものに等しくなり得る。一実施形態では、運動因子は３ｍｍｏｌ／Ｌである。次に、グルコース入力値（ＧＩ）は、グルコース入力値およびブロック１２７で決定された生理的グルコース濃度の変化速度に基づいてグルカゴンボーラスのサイズを設定する、一連のｉｆ−ｔｈｅｎ−ｅｌｓｅロジック決定（例えば、ブロック１４３０〜１４６８）に渡される。結果として生じるグルカゴンボーラスは、選択された状態ベクトルのインスリンと推定基礎インスリン必要量（ＩＥＢＮ）の合計の関数としてブロック１４７０で更新されてもよい。
【０１４３】
ｉｆ−ｔｈｅｎ−ｅｌｓｅロジック（例えば、ブロック１４３０〜１４６８）およびグルカゴンボーラス修正１４７０について以下に説明する。ブロック１４３０では、グルコース入力（ＧＩ）が、一次グルコース閾値（Ｇ０）と比較される。入力グルコースが一次グルコース閾値（Ｇ０）よりも大きい場合、コントローラは、ブロック１４３５でグルカゴンボーラスをゼロに設定し、ブロック１７０を終了する。入力グルコース（ＧＩ）が一次グルコース閾値（Ｇ０）未満である場合、コントローラは、ブロック１４４８、ならびに推定値および生理的グルコースの変化速度に基づいてグルカゴンボーラスを設定する、連続するｉｆ−ｔｈｅｎ−ｅｌｓｅロジックステップに進む。
【０１４４】
ブロック１４４８において、グルコース入力（ＧＩ）が第１のグルコース閾値（Ｇ１）よりも大きい場合、次に、グルカゴンボーラスは、生理的グルコース濃度の変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）または連続する生理的グルコース値の差（ｄｙ１、ｄｙ２）に基づいて、ブロック１４５０で第１の関数によって決定される。連続する生理的グルコース値間の差［ＰＧ（ｉ）−ＰＧ（ｉ−１）またはＰＧ（ｉ）−ＰＧ（ｉ−２）］は、生理的グルコースの連続値が固定間隔で取得される場合、生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）と見なすことができる。グルコース入力が第１のグルコース閾値未満である場合、ロジックはブロック１４５２に進む。
【０１４５】
ブロック１４５０の第１の関数では、グルカゴンボーラスは、グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて決定される。グルコースの変化速度が第１の速度閾値（ＲＰＧ１）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスはゼロに設定される（ＧｌｎＢ＝０）。ブロック１４５０でグルカゴンボーラスを設定した後、コントローラ２４はブロック１４７０に進む。
【０１４６】
ブロック１４５２において、グルコース入力（ＧＩ）が第２のグルコース閾値（Ｇ２）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスは、生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて、ブロック１４５４の第２の関数によって決定される。グルコース入力が第２のグルコース閾値未満である場合、ロジックはブロック１４５６に進む。
【０１４７】
ブロック１４５４の第２の関数では、グルカゴンボーラスは、グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて決定される。グルコースの変化速度が第２の速度閾値（ＲＰＧ２）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスはゼロに設定される（ＧｌｎＢ＝０）。ブロック１４５４でグルカゴンボーラスを設定した後、コントローラ２４はブロック１４７０に進む。
【０１４８】
ブロック１４５６で、グルコース入力（ＧＩ）が第３のグルコース閾値（Ｇ３）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスは、生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて、ブロック１４５８の第３の関数によって決定される。グルコース入力が第３のグルコース閾値未満である場合、ロジックはブロック１４６０に進む。
【０１４９】
ブロック１４５８の第３の関数では、グルカゴンボーラスは、グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて決定される。グルコースの変化速度が第３の速度閾値（ＲＰＧ３）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスはゼロに設定される（ＧｌｎＢ＝０）。ブロック１４５８でグルカゴンボーラスを設定した後、コントローラ２４はブロック１４７０に進む。
【０１５０】
ブロック１４６０において、グルコース入力（ＧＩ）が第４のグルコース閾値（Ｇ４）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスは、生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて、ブロック１４６２の第４の関数によって決定される。グルコース入力が第４のグルコース閾値未満である場合、ロジックはブロック１４６４に進む。
【０１５１】
ブロック１４６２の第４の関数では、グルカゴンボーラスは、グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて決定される。グルコースの変化速度が第４の速度閾値（ＲＰＧ４）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスはゼロに設定される（ＧｌｎＢ＝０）。ブロック１４６２でグルカゴンボーラスを設定した後、コントローラ２４はブロック１４７０に進む。
【０１５２】
ブロック１４６４において、グルコース入力（ＧＩ）が第５のグルコース閾値（Ｇ４５）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスは、生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて、ブロック１４６６の第５の関数によって決定される。グルコース入力が第５のグルコース閾値未満である場合、ロジックはブロック１４６８に進む。
【０１５３】
ブロック１４６６の第５の関数では、グルカゴンボーラスは、グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて決定される。グルコースの変化速度が第５の速度閾値（ＲＰＧ５）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスはゼロ（ＧｌｎＢ＝０）に設定される。ブロック１４６６でグルカゴンボーラスを設定した後、コントローラ２４はブロック１４７０に進む。
【０１５４】
ブロック１４６８の第６の関数では、グルカゴンボーラスは、グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）に基づいて決定される。グルコースの変化速度が第６の速度閾値（ＲＰＧ６）よりも大きい場合、グルカゴンボーラスはゼロに設定される（ＧｌｎＢ＝０）。ブロック１４６８でグルカゴンボーラスを設定した後、コントローラ２４はブロック１４７０に進む。
【０１５５】
例示の実施形態では、一次グルコース閾値は第１のグルコース閾値よりも大きく、第１のグルコース閾値は第２のグルコース閾値よりも大きく、第２のグルコース閾値は第３のグルコース閾値よりも大きく、第３のグルコース閾値は第４のグルコース閾値よりも大きく、かつ第４のグルコース閾値は第５のグルコース閾値よりも大きい。
【０１５６】
ブロック１４７０では、第１の関数から第６の関数のうちの１つによって、ブロック１４５０〜１４６８のうちの１つで決定されたグルカゴンボーラスは、体内の活性インスリンおよび推定基礎インスリン必要量（ＩＥＢＮ）に基づいて更新され得る。体内の活性インスリンまたはオンボードインスリン（ＩＯＢ）は、選択状態ベクトルのインスリンコンパートメントのインスリンの合計である。図５および式１に表される一実施形態では、インスリンコンパートメントは、２つの皮下コンパートメント（ＩＳ１、ＩＳ１）および２つのボーラスコンパートメント（ＩＢ１、ＩＢ１）を含む。ＩＯＢは、図４のブロック１２０、１３０によって要求される経時的な基礎偏差に基づいている。次に、ブロック１４７０からのグルカゴンボーラス要求または１４３５からのゼロ要求は、グルカゴンボーラスブロック１８０に渡される。
【０１５７】
食事ボーラス
ここで図１０に示されるフローチャート７００を参照すると、患者１４に食事ボーラスで送達されるべき薬物（例えば、インスリン）の量を決定し、生理的グルコース濃度を、食事中および食事後の所望のレベルまたは範囲に維持するときに、様々なロジック規則が適用され得る。ブロック７０２では、現在の生理的グルコース濃度（ＰＧ）濃度および食事データが受信される。ブロック７０４において、コントローラ２４は、少なくとも生理的グルコース濃度の変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）を決定してもよい。ｄＰＧ／ｄｔは、本明細書で説明される少なくとも１つの方法を含む任意の好適な方法によって決定されてもよい。食事ボーラスは、食事中の炭水化物の量（ＣＨＯ）、インスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）、およびボーラス減衰因子（ＰＣＨＯ）から決定され、ここで、生理的グルコースが比較的低い場合、および／または値が減少している場合、ボーラス減衰因子は、食事ボーラスを減少させる。ＭＭＰＣアルゴリズム１００により提供される生理的グルコースの閉ループ制御は、正常血糖を維持する必要がある場合、食事ボーラスの減少を補うために、追加のインスリンを提供するための方法を提供する。
【０１５８】
一実施形態では、生理的グルコース濃度値は、ＣＧＭ２２から直接提供される。いくつかの実施形態では、生理的グルコース濃度は、図４のブロック１２６に関連して上述したような選択状態ベクトルの現在の生理的グルコース濃度である。別の実施形態では、食事ボーラスアルゴリズムは、ＣＧＭ２２によるグルコース測定から推定された生理的グルコース値を使用する。
【０１５９】
ここで図１および図２を参照すると、食事ボーラスを決定するとき、システム１０は、グルコースセンサ２２およびＵＩ２０のうちの少なくとも１つからの入力を用いて、食事ボーラス量を決定することができる。食事ボーラスの予備値は、食事の炭水化物含有量をインスリンと炭水化物との比率で割った値であり得る。食事ボーラスの予備値は、コントローラ２４によって決定された生理的グルコース値に基づいて減衰されてもよい。食事の炭水化物含有量は、ＵＩ２０で明示的に入力されてもよいし、またはＵＩ２０で供給された食事データからコントローラ２４によって推測されてもよい。インスリンと炭水化物との比率は、ＵＩ２０で入力され、および／またはコントローラ２４によって読み取り可能なメモリに格納されてもよい。食事の炭水化物含有量は、ユーザの定性的判断として、ユーザが入力してもよい。例えば、ユーザは、システム１０のＵＩ２０を介して、食事のサイズを示すことができる。いくつかの実施形態では、食事のサイズは、小、中、大、またはスナックなどの複数のカテゴリーから選択され得るが、これらに限定されない。
【０１６０】
再び図１０のフローチャート７００を参照すると、食事ボーラス（ＢＯＬＭ）は、食事の炭水化物含有量（ＣＨＯ）、インスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）、および減衰因子から計算され得る。減衰因子は、生理的グルコース濃度および生理的グルコースの変化速度に依存し、ブロック７０６で事前定義された式から決定される。食事ボーラスは、ブロック７０８で決定される。ブロック７１２において、食事ボーラスは、ブロック７１２における総日インスリン（ＴＤＤ）の事前定義された分率未満に制限される。結果として得られた食事ボーラスは、送達要求としてポンプ１２に渡され、ポンプ１２は、インスリン食事ボーラスをユーザに送達することができる。
【０１６１】
食事ボーラスアルゴリズムは、少量の食事の食事ボーラスを、大量の食事とは異なる方法で減衰させる場合がある。例えば、食事の炭水化物含有量が炭水化物閾値（ＣＴＨＤ）を超えると推定される場合、食事ボーラスは、炭水化物値（ＣＨＯ）と減衰因子（ＡＣＨＯ）の積を、インスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）で割ったものとして計算され得る。
【数２２】
2021507395.tif 000024
この実施例を続けると、炭水化物含有量が同じ炭水化物閾値よりも少ないと推定される場合、食事ボーラス計算は次のように変更されてもよい。
【数２３】
2021507395.tif 000025
食事ボーラスの方程式（式１９）は、所与のＡＣＨＯのボーラス減衰の大きさが炭水化物閾値未満で一定になるように、減衰因子（ＡＣＨＯ）によって少量の食事の食事ボーラスの減少を修正する。式１９では、ボーラス減衰の大きさは、炭水化物閾値を超える食事の炭水化物含有量に比例し、かつ同じ炭水化物閾値を下回るより少量の食事の炭水化物閾値に比例する。いくつかの実施形態では、炭水化物閾値は７０グラムであるが、他の好適な閾値が提供されてもよい。
【０１６２】
減衰因子ＡＣＨＯは、生理的グルコースと生理的グルコースの変化速度の関数である。減衰因子は、生理的グルコースの増加および生理的グルコースの変化速度の増加の両方で増加する。減衰因子は、下限値および上限値によって制限される場合がある。いくつかの実施形態では、減衰因子の下限は０．８である。いくつかの実施形態では、減衰因子の上限は１．０である。いくつかの実施形態では、減衰因子は、ＰＧおよびｄＰＧ／ｄｔのスプラインフィットから表Ｉの値に決定することができる。
【表１】
2021507395.tif 000026
【０１６３】
いくつかの実施形態では、コントローラ２４は、生理的グルコース（ＰＧ）値および生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）値のセットの線形補間から減衰因子を決定してもよい。生理的グルコースは、ＣＧＭによっておよび／または選択状態ベクトル（図３のブロック１２６）から決定された推定生理的グルコース（ＰＧ）であってもよい。生理的グルコースの変化速度（ｄＰＧ／ｄｔ）は、いくつかの様式で決定され得る。いくつかの実施形態では、ＰＧの変化速度は、６０＊（ＰＧ（ｔ）−ＰＧ（ｔ−ｄｔ））／ｄｔであり、ここで、ｄｔは２０分であり、ｄＰＧ／ｄｔはｍｍｏｌ／Ｌ／ｈｒの単位を有する。
【０１６４】
この実施例では、食事減衰（ＡＣＨＯ）は１．０〜０．８の範囲であり、生理的グルコース濃度が低い（例えば、６．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満）場合と時間とともに減少する場合、減衰値はより低くなる。
【０１６５】
ここで図１０を参照すると、ブロック７０８からの減衰された食事ボーラス（ＢＯＬＭ）は、インスリンの総日投与量（ＴＤＤ）に基づいて、ブロック７１２で制限され得る。いくつかの実施形態では、食事ボーラスは、所定の上限以下に制限される。食事ボーラスが所定の上限よりも大きい場合、食事ボーラスは所定の上限に等しく設定される。いくつかの実施形態では、上限はＴＤＤの分率である。一実施形態では、上限はＴＤＤの５分の１である。次いで、ブロック７１２から得られた制限された食事ボーラスは、ブロック７１４に渡される。
【０１６６】
ブロック７０８で決定された食事ボーラス（ＢＯＬＭ）に加えて、上述のようにブロック７０４で決定された推定生理的グルコースに基づいて、ブロック７１０で補正ボーラス（ＢＯＬＣ）が決定される。いくつかの実施形態では、補正ボーラスはまた、モデル内のオンボードインスリン（ＩＯＢ）または活性インスリンに基づいている。ＩＯＢは、現在の時間での選択状態ベクトルのインスリン状態変数の合計である。インスリン状態変数は、モデルのインスリンコンパートメント内のインスリンの量または濃度を表す。図５および式１に表されるいくつかの実施形態では、インスリンコンパートメントは、２つの皮下コンパートメント（ＩＳ１、ＩＳ１）およびボーラスコンパートメント（ＩＢ１、ＩＢ１）を含む。いくつかの実施形態では、モデルの様々なコンパートメントのインスリンは、経時的なインスリンボーラスと経時的な基礎偏差の合計から、血液コンパートメント２２０で輸送または変換されたインスリンを差し引いたものを表す。一実施形態において、モデルおよびＩＯＢは、これらがこの実施形態においてもモデルに含まれない内因性グルコース産生を補償すると想定される場合、基礎プロファイルインスリンまたは基礎投与量インスリンを含まない。いくつかの実施形態では、ブロック７１４で、補正ボーラスが制限食事ボーラスに追加され、結果として得られたボーラスが、インスリン送達デバイス１２から要求される。他の実施形態では、制限食事ボーラスの要求は、補正ボーラスの要求とは独立してポンプ１２に渡される。
【０１６７】
補正ボーラス（ＢｏｌＣ）は、推定生理的グルコース値（ＰＧ）および推定オンボードインスリン（ＩＯＢ）に基づいて変化する。実例として、補正ボーラスは、低ＰＧ閾値未満のＰＧ値ではゼロであり、ＰＧが低ＰＧ閾値を超えると増加する。ＰＧを使用したボーラス補正値の増加速度は、高ＰＧ閾値を超えると減少する。
【０１６８】
薬物動態プロファイルの差異および／または変更を使用したグルコースの閉ループ制御
上記のように、インスリンが異なれば、薬物動態プロファイルも異なる。例えば、一部のインスリンは、他のインスリンよりも速く血中グルコースを下げるように設計されている。これらのより速い（例えば、超高速型）インスリンは、より遅い（例えば、従来の速効型）インスリン（例えば、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、およびインスリングルリジン）と比較して、皮下空間から血流への輸送がより速い。さらに、インスリンの薬物動態プロファイルは、例えば、連続皮下インスリンが単一の注入部位に１日より長く注入されると、経時的に変化する可能性がある。また、特定の患者は、経時的にインスリンに対する反応が異なる。
【０１６９】
異なるおよび／または変化する（例えば、漸進的な）薬物動態プロファイルに対応するために、システム１０は、コントローラ２４を介して、所与の時点における患者のインスリンの最適な投与量を決定する第１のアルゴリズムを実行し、次にその後の時点におけるインスリンの最適な投与量を決定する第２のアルゴリズムを実行することができる。例えば、異なるまたは変化する薬物動態プロファイルは、ＵＩ２０を介してユーザが入力した患者の血糖パターン、告知、または製品コードの変化を検出すること、無線周波数識別（ＲＦＩＤ）などを介したインスリンリザーバからのシグナリング、（例えば、インスリンセットのコンポーネントに印刷された）バーコードを読み取ることなどによって決定され得る。血糖パターンを介する異なるまたは変化する薬物動態プロファイルの決定に応じて、システム１０は、コントローラ２４を介して、更新されたパラメータ値のセットを使用するアルゴリズムを実行して、現在の薬物動態プロファイルに対応する最適なインスリン投与量を決定することができる。様々な薬物動態プロファイルに対応する様々な実施例が、本明細書で説明されている。
【０１７０】
特定の実施形態において、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、上述の異なるおよび／または変化する（例えば、漸進的な）薬物動態プロファイルに対応するように適合され得る。コントローラ２４は、薬物動態プロファイルが変化した（例えば、経時的に進行した）および／または他の点で異なると決定し、それに応じて、決定された薬物動態プロファイルに対応するためにＭＭＰＣアルゴリズム１００を実行することができる。上記のように、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００を介して、特定の時間間隔で複数の状態モデルを計算し、計算された状態モデルのうちの１つ以上を使用して、所与の時点での最適なインスリン投与量を決定する。状態モデルは、様々なモデルパラメータ、および各モデルがインスリン投与量を決定する方法に影響を与えるそれらの値に基づいて計算される。特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定すると、コントローラ２４は、状態モデルを多かれ少なかれ頻繁に計算する（例えば、ＭＭＰＣアルゴリズム１００を多かれ少なかれ実行する）。特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定すると、コントローラ２４は、モデルパラメータの新しいセットおよび／またはモデルパラメータの値の新しいセットを適用することによって状態モデルを計算する。
【０１７１】
特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定するために、コントローラ２４は、患者のグルコースレベル（例えば、血糖パターン）の傾向を監視する。例えば、コントローラ２４は、ＣＧＭ２２によって提供される生理的グルコース濃度値を監視し、生理的グルコース濃度値を、生理的グルコース濃度値および関連付けられたインスリン薬物動態学（例えば、インスリン薬物動態学値および／またはプロファイル）のデータベース（例えば、表）と比較する。生理的グルコース濃度値のデータベースは、所与の量の送達されたインスリンの予想されるまたは過去の生理的グルコース濃度値、速度、および／または期間を含むことができる。別の実施例では、コントローラ２４は、ＣＧＭ２２によって提供される生理的グルコース濃度値を監視し、生理的グルコース濃度値を、患者の個々の代謝パターンに適応した学習アルゴリズムによって決定されたそれらの生理的グルコース濃度値および関連付けられたインスリン薬物動態（例えば、インスリン薬物動態値および／またはプロファイル）と比較する。例えば、学習アルゴリズムは、個々の患者がインスリンにどのように反応するかを経時的に決定するデータ処理および分析を含み得る。
【０１７２】
特定の実施形態では、コントローラ２４は、既知のインスリンと炭水化物との比率を利用することによって患者の血糖パターンを決定する。例えば、コントローラ２４は、ＵＩ２０を介して、患者に、空腹後、グルコースタブレット、キャンディー、または既知の量の多量養素（例えば、既知の量の単純な炭水化物）を持つ他の食品などの標準化された食事（スナックなどの少量の食事を含み得る）を消費することを要求し得る。標準化された食事とともに、コントローラ２４は、標準化された食事とともに消費される炭水化物の量（例えば、既知のインスリンと炭水化物との比率）に基づいて、所定のインスリンボーラスの送達を引き起こす。次に、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００を介して、食事およびインスリンボーラスに対する患者の応答の血糖パターンを分析することができる。特定の実施形態において、血糖パターンの分析は、グルコースｔｍａｘ（例えば、炭水化物摂取およびインスリン投与からグルコースレベルの最大減少までの経過時間）、早期５０％のｔｍａｘ（例えば、炭水化物摂取およびインスリン投与から、グルコースレベルの最大減少に至る中間点までの経過時間）、後期５０％のｔｍａｘ（例えば、炭水化物の摂取およびインスリン投与から、グルコースレベルの最大減少の後にベースラインに戻る中間点までの経過時間）、および所定の期間にわたるグルコース曲線下面積（ＡＵＣ）のうちの少なくとも１つを決定すること、ならびに値（複数可）をルックアップテーブルと比較することを含む。他の実施形態では、患者は、ＵＩ２０を介して、一晩絶食した後、食事時間外にグルコースタブレット、キャンディーなどを摂取するのではなく、炭水化物含有量が正確に分かっている標準化された朝食を告知することができる。
【０１７３】
患者の血糖パターンを決定することに加えて、コントローラ２４は、使用されているインスリンのタイプを決定し、それに応じてインスリン送達（例えば、基礎速度）を調整することができる。例えば、コントローラ２４は、新しい注入部位が使用されていることを決定すると（例えば、ポンプカートリッジの変化を検出することによって、ポンププライミングコマンドを検出することによって）、患者の血糖パターンを分析して、使用されているインスリンのタイプ、または異なるインスリンが使用されていることを決定する。そのような決定は、インスリンボーラス投与後の現在のまたは予想される増分ＡＵＣを、セットの期間にわたる既知の増分ＡＵＣと比較することを含み得る。例えば、注入セットの０〜１日目のインスリン送達後の第１の時間では、超高速インスリンの予想される増分グルコースＡＵＣは、従来の速効型インスリンのそれよりも約２０〜４５％低くなる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、監視された生理的グルコース濃度値がデータベース内の比較値と異なる場合、これは、患者が特定のインスリンを予想とは異なる方法で処理していることを示している可能性があり、注入部位の有効性の喪失を示している可能性がある。特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルは、リアルタイムまたはほぼリアルタイムで監視および識別される。
【０１７５】
特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定すると、コントローラ２４は、状態モデルを多かれ少なかれ頻繁に計算する。上述のように、コントローラ２４は、所定の間隔（例えば、５または１０分ごと）でＣＧＭ２２からグルコースデータ（患者のグルコース濃度を含む）を受信する。作用の遅いインスリンでは、各事前定義された間隔で状態モデルを計算するメリットがほとんどないか、まったくない場合がある。しかしながら、速効型インスリンはより早く効果を発揮する（すなわち、血中グルコースの変化がより早く起こる）ので、速効型インスリンの使用を検出すると、コントローラ２４は、グルコースデータを収集し、かつ／またはより頻繁に（例えば、１０分ごとではなく５分ごとに）状態モデルを計算して、より厳密な血糖制御を維持することができる。逆に、作用の遅いインスリンは効果が遅くなるため、作用の遅いインスリンの使用を検出すると、コントローラ２４は、グルコースデータを収集し、かつ／または状態モデルを計算する頻度が少なくなる（例えば、５分ごとではなく１０分ごと）。
【０１７６】
特定の実施形態では、コントローラ２４は、患者が使用しているインスリンのタイプに関係なく、患者の安静状態に基づいて、グルコースデータを収集し、かつ／または多かれ少なかれ頻繁に状態モデルを計算する（例えば、多かれ少なかれ頻繁にＭＭＰＣアルゴリズム１００を実行する）。例えば、コントローラ２４は、患者が覚醒している、眠っている、ほとんど眠っている、および／またはほとんど覚醒しているかどうかに応じて、グルコースデータを収集し、かつ／または多かれ少なかれ頻繁に状態モデルを計算し得る。患者が眠っている場合、例えば食事が消費されないため、および患者が運動していないため、患者のグルコースの変化は、よりゆっくりと発生する。したがって、特定の実施形態では、コントローラ２４は、患者が眠っているときに、グルコースデータを収集し、かつ／または状態モデルをあまり頻繁に計算しないようにプログラムされている。例えば、コントローラ２４は、患者が眠っている１日の所定の特定の時間（例えば、午後１０時〜午前６時）で、グルコースデータを収集し、かつ／またはより少ない頻度で状態モデルを計算するようにプログラムされ得る。例えば、午前６時〜午後１０時の時間の間、コントローラ２４は、５分ごとに状態モデルを計算するが、午後１０時〜午前６時の時間の間、コントローラ２４は、１０分ごとに状態モデルを計算する。状態モデルを計算する頻度は低くなり、バッテリの電力を節約することができる。特定の実施形態では、計算間隔および／または収集間隔の変更をトリガーする特定の時間は、ＵＩ２０を介して患者が修正することができる。特定の実施形態では、コントローラ２４は、睡眠の開始、覚醒状態、および／または食事パターン（例えば、患者の典型的な食事パターンの決定）、グルコース変動の小休止、ウェアラブルからの加速度計データ、ＵＩ２０へのユーザのアクセスなどの頻度に応じた患者特有の傾向を検出するように構成される。そのような検出時に、コントローラ２４は、グルコースデータの収集および／または状態モデルの計算のタイミングを変更することができる。患者の安静状態に基づいて多かれ少なかれ頻繁に状態モデルを計算することに加えて、またはそれとは独立して、コントローラ２４は、マイクロボーラスおよび／または基礎送達の間の期間を短縮することができる。例えば、コントローラ２４は、所与の期間（例えば、５または１０分ごとの１回のポンプストロークから１５分ごとまで）により少ないポンプストロークを実行するように、ポンプ１２にコマンドを発行することができる。ポンプストローク数を減らすと、消費電力を削減することができる。
【０１７７】
特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定すると、コントローラ２４は、決定された薬物動態プロファイルに対応するために、異なるセットのモデルパラメータで状態モデルを計算する。上記のように、状態モデルを計算するために、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、インスリン感受性（ＳＩ）、インスリン時定数（ｋＩ）、食事行動時定数（ｋＣ）、センサ時定数（ｋＳＥＮＳＯＲ）、インスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）、ＵＩ２０での入力値、コントローラ２４によって読み取り可能なメモリに予めプログラムされた／記憶された値、および／またはこれらのオプションの組み合わせなどのモデルパラメータを使用する。これらのモデルパラメータの値のうちの１つ以上を変更して、更新されたセットのモデルパラメータ値を使用して状態モデルを計算することができる。以下の段落の下は、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定すると、コントローラ２４が異なるセットのモデルパラメータ値を用いて状態モデルを計算し得る方法の実施例である。これらの実施例はまた、異なるインスリンが患者によって使用されている、または使用されるという入力の受信（例えば、ＵＩ２０などを介する）に応じて、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルをコントローラ２４が決定する状況にも適用可能である。特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定すると、所定の生理的グルコース濃度が（例えば、６ｍｍｏｌ／Ｌ〜５ｍｍｏｌ／Ｌに）低下する。
【０１７８】
一実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が食事告知に対処する方法に影響を与えるモデルパラメータ値を変更する。上述のように、食事が告知されると（例えば、ＵＩ２０を介して）、生理的グルコース目標（ＰＧＴＧＴ）は、０．９〜１．４ｍｍｏｌ／Ｌ上昇し、次に食事告知後の所定の期間（例えば、２１０分）の経過にわたって、線形減衰プロファイルを介して徐々にその開始点に戻る。速効型インスリンを使用すると、食事ボーラス投与の積極性を高めることができる。積極性の増加には、インスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）の増加、基礎速度の増加、食事告知後の所定の期間の減少（例えば、２１０分から８０〜１２０分まで）、上述のコスト関数の効果の大きさ（または重み付け）の１０〜３０％の減少（例えば、食事の効果の減衰の増加）、生理的グルコースに対するインスリンの少なくとも部分的な効果を制御するスケーリング係数である、モデルパラメータＳＰの１０〜２０％の増加、および／またはコントローラ２４のゲイン値（例えば、全体的なゲイン値）の増加を含む多くの形があり得る。
【０１７９】
別の実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が、直接測定および／または収集されないことがある生理的インスリンレベルの推定における誤差に対処する方法に影響を与えるモデルパラメータの値を変更する。生理的インスリンレベルを推定する際の誤差は、状態モデルの共分散行列のインスリンコンパートメントを介してＭＭＰＣアルゴリズム１００によって説明される。速効型インスリンを使用すると、生理的インスリンレベルの推定が、より正確になる傾向がある。したがって、インスリンコンパートメントは、例えば、デフォルトのインスリンコンパートメントと比較して、インスリンコンパートメントを１０〜３０％減少させることによって調整され得る。
【０１８０】
別の実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が「あかつき現象」と呼ばれることがあるものに対処する方法に影響を与えるモデルパラメータの値を変更する。あかつき現象は、多くの患者にとってやや予期せぬ形で発生し、患者の血中グルコースが早朝の時間に上昇する状況を含む。これはインスリン感受性を低下させ、補正が困難な高血糖症につながる可能性がある。作用の遅いまたは速効型インスリンでは、基礎速度を増加させ、あかつき現象の検出、またはあかつき現象が発生しようとしていることに応じて、目標グルコースレベルをより積極的に制御することができる。コントローラ２４は、例えば、患者が覚醒する１〜３時間前に患者のグルコース値の上昇傾向を含む血糖パターン（複数可）を分析および識別することによって、そのような検出を行うことができる。それに応じて、コントローラ２４は、作用の遅いインスリンが使用されている場合、予測される開始に先立って、第１の所定の期間（例えば、１．５〜２時間）で、または速効型インスリンが使用されている場合、第２のより短い所定の期間（例えば、１〜１．５時間）で基礎速度を増加させることができる。特定の実施形態では、あかつき現象を検出すると、コントローラ２４は、別の方法では、インスリン感受性（ＳＩ）のより高い値のうちの１つ以上を利用するであろうモデルを計算しないことにより、より少ないモデルを計算する。特定の期間後（例えば、夜明け前の時間後）、コントローラ２４は、インスリン感受性について格納された値のすべてを用いた計算モデルに戻ることができる。
【０１８１】
別の実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が運動の告知に対処する方法に影響を与えるモデルパラメータの値を変更する。上述のように、運動が告知されると（例えば、ＵＩ２０を介して）、生理的グルコース目標（ＰＧＴＧＴ）は、３ｍｍｏｌ／Ｌだけ上昇する。速効型インスリンは、グルコースレベルの変化に対するアルゴリズムのより迅速な応答を可能にするため、生理的グルコース目標（ＰＧＴＧＴ）をわずか２ｍｍｏｌ／Ｌだけ上げることができ、運動後の血中グルコースの回復がより速くなる。特定の実施形態では、前日中に運動が告知された場合、コントローラ２４は、別のやり方では、インスリン感受性（ＳＩ）のより低い値のうちの１つ以上を利用するモデルを計算しないことにより、夜明け前の時間中により少ないモデルを計算する。しかしながら、あかつき現象を検出すると、コントローラ２４は、インスリン感受性について格納された値のすべてを用いた計算モデルに戻ることができる。
【０１８２】
別の実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が基礎速度を含む基礎パターンを変更する方法および時期に影響を与えるモデルパラメータの値を変更する。例えば、基礎パターンは、あかつき現象（上述のような）、タンボレーン効果（上述）を含むサイト有効性の問題、または食後のグルコースパターンの変化、および／または１日の平均グルコースレベルに応じて変更され得る。基礎パターンが変化すると、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が基礎パターンが変化する量および速度をどのように制限するかに影響を与えるモデルパラメータ値を変更することができる。例えば、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、基礎パターンの積極性および基礎パターンのあらゆる変化を制限して、患者に対する低血糖症のリスクを低減する、一連の安全性チェックを含み得る。いくつかの実施形態では、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、基礎速度が増加または減少され得る量に対する制限を含まない。例えば、注入セットの１〜３日目について、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、基礎速度上限を削除し、３日目を超えて、基礎速度上限を増加させることができる。特定の実施形態では、制限に達したとき、患者に対する警告または警報が、ＵＩ２０を介して開始される。特定の実施形態では、モデルパラメータ値をより積極的な基礎パターンに変更するか、または薬物動態プロファイルが変化している（例えば、注入部位の有効性が失われる）と決定すると、警告または警報が開始される。例えば、警告または警報は、システム１０と関連付けられた注入セット１８が変更されるべきであることを患者に合図することができる。いくつかの実施形態では、超高速インスリンを使用する患者は、０〜１日目と比較して２〜３日目の投与から１５分以内に約５８％多いインスリンが血流に輸送されると予想する可能性があり、一方で、Ｈｕｍａｌｏｇなどの従来の速効型インスリンを使用している患者は、３日目と１日目との間でわずか約３８％の差しかない。部位の有効性が２〜３日目に変化すると、次に、コントローラ２４は、基礎およびボーラスのタイミングとパターンを調整して、インスリン投与の最初の１５分以内に予想される約５８％の増加に対応することができる。加えて、単一の注入部位が維持されるため、高血糖時に大きなボーラスを送達すること、傾向のある低血糖時のインスリンの一時停止を遅らせること（以下で説明）、一時停止後のインスリン送達のより早い再開（以下で説明）などにより、患者が従来の速効型インスリンと比較して超高速インスリンを使用している場合、コントローラ２４はより積極的になる可能性がある。
【０１８３】
実施形態では、単一の注入部位が維持されるため、コントローラ２４は、患者が特定のインスリンを経時的に異なって処理することによる注入部位の有効性の喪失を検出する。例えば、コントローラ２４は、基礎またはマイクロボーラスクラスタリング、大きさ、および／または総日投与量の傾向を監視し、より多くの基礎インスリンを送達することにより、有効性の喪失に対応する。有効性の喪失に対応することで、患者は通常の２〜３日よりも長い時間（例えば、２４時間余分）の注入セットを使用できるようになる。しかしながら、いくつかの実施形態では、コントローラ２４は、０〜１日目からのそれと比較して、基礎送達または総日投与量の増加を制限し、制限に達すると、ＵＩ２０を介してコントローラ２４は、変更する必要がある注入セットを患者に示すことができる。
【０１８４】
別の実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００によって使用されるモデルパラメータ値の数を制限することによって、ＭＭＰＣアルゴリズム１００によって計算される状態モデルの数を制限する。例えば、速効型インスリンが患者によって使用されている場合、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、長いインスリン作用時間（例えば、インスリン時定数（ｋＩ））および食事作用時間（例えば、食事作用時定数（ｋＣ））と関連付けられたモデルパラメータを含むモデルを計算する必要がない場合がある。速効型インスリンでは、長い作用時間は、患者の代謝の妥当な概算ではない可能性があり、したがって、ＭＭＰＣアルゴリズム１００による最適なインスリン投与量の決定に役立つ可能性は低い。コントローラ２４によって計算されるモデルの数を減らすことは、バッテリ電力および／またはシステム１０が使用するメモリの量を減らすことができる。特定の実施形態において、コントローラ２４は、例えば、５７〜７８分から４７〜６８分までの範囲を減少させることによって、τｉｓｕｂのインスリン作用時間の範囲を減少させるために、モデルパラメータ値を変更し、さらに血糖制御を改善する。
【０１８５】
別の実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００が食事時間ボーラスに対処する方法に影響を与えるモデルパラメータの値を変更する。上述のように、開ループシステムと閉ドループシステムの両方で使用される食事時間ボーラスカルキュレータは、ボーラスの計算に使用されるインスリンオンボード（ＩＯＢ）パラメータおよび／またはインスリンと炭水化物との比率（ＩＣＲ）を減衰させることにより、食事の補正を支援するように調整され得る。例えば、単一の注入部位の使用の３日目に使用されるＩＯＢおよび／またはＩＣＲは、０日目に使用されるＩＯＢおよび／またはＩＣＲと比較して減衰され得る。このような適応ボーラスカルキュレータは、インスリン薬物動態の変化が検出されると、経時的に積極性を高める適応基礎パターンと組み合わせて使用され得る。
【０１８６】
別の実施例では、コントローラ２４は、ＭＭＰＣアルゴリズム１００がインスリン送達を一時停止する方法に影響を与えるモデルパラメータの値を変更する。ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、生理的グルコース濃度ならびに／または生理的グルコース濃度の変化の速度および変化の方向に基づいて、インスリン送達を一時停止するようにプログラムされ得る。特定の状況では、インスリン送達を一時停止すると、低血糖症のリスクが低下する。インスリン送達を一時停止するためのガイドライン（例えば、ルールセット）は、特定の条件によって異なる場合がある。例えば、ＭＭＰＣアルゴリズム１００によって推定された所与の範囲の生理的グルコース濃度値について、推定された生理的グルコース濃度の変化が関連付けられた閾値を超える場合、インスリン送達を一時停止するように、ＭＭＰＣアルゴリズム１００をプログラムすることができる。ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、異なる条件について１セットのガイドラインに従うことができる。例えば、ＭＭＰＣアルゴリズム１００は、食事または運動が告知されていない場合、１セットのガイドライン（例えば、生理的グルコース濃度値の範囲および関連付けられた閾値を各々含むルールセット）、食事または運動が告知された場合の状況に関する別の組のガイドライン、および食事または運動が告知されたかどうかに関係なく適用される全体的な組のガイドラインに従うことができる。特定の実施形態では、異なるおよび／または変化する薬物動態プロファイルを決定すると、コントローラ２４は、インスリン送達を一時停止および／または再開するかどうかを決定するときに、ガイドラインの様々なセットの各々内でより少ないルールセットを利用する。例えば、ガイドラインのセットに５つのルールセット（例えば、生理的グルコース濃度値ならびに一時停止および／または再開の関連付けられた閾値の５つの範囲）が含まれている場合、コントローラ２４は、５つのルールセットのうち３つだけを利用して、インスリン送達を一時停止および／または再開するかどうかを決定することができる。利用されていないルールセットは、より保守的なルールセット（例えば、一時停止および／または再開についての生理的グルコース濃度値ならびに関連付けられた閾値の範囲が比較的高いルールセット）である可能性がある。
【０１８７】
基礎インスリン送達が一時停止または減衰した後、システム１０は、ガイドラインの基準が適用されなくなるか、または最大期間（例えば、２時間）のいずれか早い方の後で、通常の基礎インスリン送達を再開する。特定の実施形態では、基礎インスリン送達が２時間以上一時停止される場合、システム１０は、自動的に開ループモードに戻り、患者は、システム１０を再初期化して、閉ループ治療を再開しなければならない。持続的なインスリン一時停止のリスクは、肝グルコース産生の調節の喪失と関連付けられた高血糖であり、これは、基礎インスリン送達が再開されるとタイムリーな方法で補正することが困難であり得、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）につながる可能性がある。速効型インスリンを使用すると、生理的グルコース濃度の補正が、より迅速に行われ、高血糖症およびＤＫＡのリスクが軽減される。さらに、速効型インスリンでは、基礎インスリン送達の一時停止および再開のガイドラインを調整して、一時停止を遅らせて、より迅速に再開できるため、より厳密な血糖制御および低血糖または高血糖のリスクの低減を実現することができる。例えば、告知された食事または運動がない場合、生理的グルコース濃度レベルの閾値が低下し得、かつ／または懸濁液を誘発するのに必要な変化率が増加し得る。これにより、一時停止が遅延し、ガイドラインの基準が満たされなくなると、より早い再開が誘発される。別の実施例では、食事または運動の告知により、生理的グルコース濃度の閾値レベルが低下し得、かつ／または懸濁液を誘発するのに必要な変化率が増加し得、および／または再開を誘発するのに必要な変化率が低下し得る。これにより、これらの基準が満たされなくなると、一時停止が遅延され、より早い再開が誘発される。別の実施例では、任意の条件下で、一時停止する生理的グルコース濃度の閾値がわずかに低くなることがある。別の実施例では、懸濁液に許容される最大時間を短縮することができ（例えば、９０分）、結果として、他の点では、インスリン送達によって阻害される肝グルコース産生の増加によって引き起こされる、懸濁液後のリバウンド高血糖のリスクが減少する。
【０１８８】
特定の実施形態では、コントローラ２４は、ボーラス推奨を計算して、ＵＩ２０を介して患者に提供する。ボーラス推奨は、食事中の炭水化物、脂肪、および／またはタンパク質の量、ならびに／または注入セットの摩耗時間などの要因に依存する可能性がある。ボーラス推奨は、第１のボーラスウェーブで、食事の告知直後のボーラス推奨が予測されるボーラス必要量の一部である、マルチウェーブパターンである場合がある。例えば、０〜１日の間、大量のまたは複雑な食事に応じて推奨されるマルチウェーブボーラスは、食事の告知直後にボーラスの５０％超（例えば、６０〜８０％）の第１のウェーブ、および食事の告知後の一定期間（例えば、３時間）にわたって送達されるボーラスの残りの部分を含み得る。２日目以降、推奨されるマルチウェーブボーラスは、ボーラスの約５０％の第１のウェーブに分割され、残りの約５０％のボーラスは、食事の告知後の期間にわたって送達される。特定の実施形態では、マルチウェーブボーラスの少なくとも一部は、方形波に似ている。特定の実施形態では、第２のボーラスウェーブの前に、コントローラ２４は、ＵＩ２０を介して、更新された食事告知を受信して、第２のボーラスウェーブで与えられるボーラスの量を変更することができる。これにより、患者が最初に予測された量よりも消費が多いかまたは少ない場合に食事の告知を更新することができるため、低血糖症につながる可能性のある過剰予測および過剰摂取のリスクが軽減される。速効型インスリンでは、食事告知のタイミング（したがって食事時のボーラス）は、作用の遅いインスリンの場合ほど重要ではない。そのため、ボーラス推奨は、食事の開始前１０分から食事の開始後１０分までのどの時点においても患者に提供され得る。作用が遅いインスリンの場合、タンボレーン効果が検出された、または開始が予測されると、ボーラス推奨のタイミングは、速効型インスリンのボーラス推奨と同様になり得る。
【０１８９】
本開示から逸脱することなく、当業者によって様々な代替および修正が考案され得る。特に、本開示はモデルベースのコントローラを使用して、最終的に適切な量のインスリンを決定して患者に送達するが、本開示の特徴は、他のタイプの制御アルゴリズム（例えば、比例積分微分（ＰＩＤ）制御アルゴリズム、ファジー論理制御アルゴリズムなど）に適用することができる。図１１は、様々な制御アルゴリズムを使用して、システム１０によって実行され得るステップを有する例示的な方法１５００を示している。方法１５００は、第１のセットの調整可能なパラメータを使用して制御アルゴリズムを実行し、第１の薬剤投与量を決定することを含む（ステップ１５０２）。血糖パターンおよび／または薬剤のタイプの変化を決定すると（ステップ１５０４）、方法１５００は、第２のセットの調整可能なパラメータを使用して制御アルゴリズムを実行し、第２の薬剤投与量を決定することを含む（ステップ１５０６）。モデルベースの制御アルゴリズムと同様に、ＰＩＤ制御アルゴリズムは、調整可能なパラメータを使用して、インスリン送達量を計算し得る。一実施例としてＰＩＤ制御アルゴリズムを使用すると、調整可能なパラメータには、オンボードインスリン（例えば、ＰＩＤの比例）、測定されたグルコースレベルと目標のグルコースレベルの差（例えば、ＰＩＤの積分）、およびグルコースの変化率（例えば、ＰＩＤの微分）が含まれ得る。これらの調整可能なパラメータは、血糖パターンおよび／または薬剤のタイプの変化を決定することに応じて変更され得る。例えば、オンボードインスリンは、そのような変更の検出に応じて増加または減少され得る。したがって、検出された変更の後、ＰＩＤ制御アルゴリズムは、オンボードインスリンの増加または減少を使用して、最終的にインスリン送達量を計算する。
【０１９０】
したがって、本開示は、そのようなすべての代替、修正、および変更を包含することを意図している。さらに、本開示のいくつかの実施形態が図面に示され、および／または本明細書で説明されているが、本開示は、本開示が当技術分野が許容する範囲内で広範であり、かつ本明細書も同様に読まれることが意図されているので、それらに限定されることを意図していない。したがって、上記の説明は、限定するものとして解釈されるべきではなく、特定の実施形態の単なる例示として解釈されるべきである。
【０１９１】
さらに、説明または特許請求の範囲で使用される「第１」、「第２」、「第３」などの用語は、類似の要素を区別するために提供され、必ずしも順序または時系列を説明するためのものではない。そのように使用される用語は、適切な状況下で交換可能であり（特に明確に開示されていない限り）、本明細書に記載の開示の実施形態は、本明細書に記載または図示されているもの以外の他のシーケンスおよび／または配置で動作可能であることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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