(57)【要約】  本開示は、炎症性腸疾患に罹患した対象などの処置を必要とする対象における消化器系の炎症を軽減する方法を提供する。これらの方法で使用される組成物も提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象において消化器系の炎症を軽減する方法であって、当該対象に対して、有効量のＨＩＦ−２α阻害薬を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記対象が炎症性腸疾患に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象がクローン病又は大腸炎に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が瘍性大腸炎に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が炎症の寛解を誘発する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が腸炎を軽減する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が炎症細胞の動員を阻害する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化、ＨＩＦ−２α標的遺伝子発現、ＶＥＧＦ遺伝子発現、及びＶＥＧＦタンパク質分泌からなる群から選択される１以上の生物学的効果を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化を阻害するが、ＨＩＦ−１αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化は阻害しない、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が、ＨＩＦ−２αのＰＡＳ−Ｂドメインキャビティに結合する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【化１】
2021519282.tif 000131
［式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており、；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。］
【請求項１２】
Ａが、Ｃ５炭素環及び５員複素環から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ａが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ａが、−Ｆ及び−ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が下記式Ｉ−Ｃの化合物である、請求項１１又は１２に記載の方法。
【化２】
2021519282.tif 000132
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１１Ｒ１２及びＮＲ６から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され、又はＲ７及びＲ８が共同して、オキソ若しくはオキシムを形成している。］
【請求項１６】
Ｒ７が水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２及び−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、Ｃ１−１０アルキル及び２〜１０員ヘテロアルキルから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ８が水素である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも一つがフルオロである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＷがＯ及びＣＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＷがＣＲ１１Ｒ１２である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が下記式Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ又はＩ−Ｋの化合物である、請求項１５に記載の方法。
【化３】
2021519282.tif 000133
【請求項２２】
Ｒ７が−ＯＲ２１及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択される、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ７が−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ７が−ＯＨである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール、５〜８員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員複素環アルキルから選択される、請求項１１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１がフェニル及びピリジルから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１がＲ２０から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている、請求項１１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１がハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択される、請求項１１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１及びＣ１−１０フルオロアルキルから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３及びＣＦ３から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２がＣ６−１０アリール及び５〜８員ヘテロアリールから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２が５員ヘテロアリールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１及びＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｒ７が−ＯＨであり；
Ｒ８が水素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１がＣ６−１０アリール、５〜８員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員複素環アルキルから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＸがＮであり、ＹがＣＲ４である、請求項１１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＸがＣＲ３であり、ＹがＮである、請求項１１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＸがＮであり、ＹがＮである、請求項１１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
ＸがＣＲ３であり、ＹがＣＲ４である、請求項１１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が表１から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が、
【化４】
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又は該化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が、下記のものからなる群又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【化５】
2021519282.tif 000135
【請求項４４】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬のエナンチオマー過剰が少なくとも約８５％である、請求項１１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が医薬組成物で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物が単位用量で提供される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物が経口若しくは局所投与用に製剤される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物が坐剤製剤、浣腸製剤又は経口製剤として提供される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４９】
第２の治療薬を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２の治療薬が５−アミノサリチル酸類、コルチコステロイド類、チオプリン類、抗ＴＮＦ−α剤及び抗インテグリン剤から選択される、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１８年３月２８日出願の米国仮出願６２／６４９，３３８の利益を主張するものであり、その出願は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
炎症性腸疾患は、全世界で１０５０万人を超える人が罹患している消化管の慢性炎症障害であり、米国には約３１０万人の患者がいる。炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。クローン病は消化管全体に影響し、複数の層に影響する損傷領域の斑点がある場合が多いが、潰瘍性大腸炎は結腸及び直腸の最も内側の層に連続的に影響する。腹痛、下痢、直腸出血及び体重減少が、炎症性腸疾患の一般的な副作用である。さらなる合併症には、瘻孔、中毒性巨大結腸症、貧血、間質性線維症、さらには結腸関連がんなどがある。腸管上皮バリアは、炎症性腸疾患に罹患した対象において乱れ、組織の完全性及び腸のミクロビオームの基礎免疫系への曝露の低下を生じ、免疫応答及び炎症の過剰な活性化を生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在、クローン病や潰瘍性大腸炎の治療処置はない。処置の目標は、代表的には、疾患の寛解を誘発及び維持することにある。処置の種類は、疾患の重度によって決まる。クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療には抗炎症薬が一般に使用されるが、一部の一般的処置には、望ましくない副作用が伴う。さらに、当該疾患は、処置に依存性となったり、処置に対する耐性を生じたりし得る。療法剤に応答しない重度の症例では、外科的介入が必要となる可能性がある。
【０００４】
哺乳動物の細胞機能及び生理機能を維持する上で、組織への酸素の十分な供給が必須である。組織への酸素供給不足は、十分な酸素化を提供するのに血流が不十分な多くの病態生理学的状態の特徴である。組織の低酸素（低い酸素）環境は、血管新生（新血管形成）、グルコース代謝、及び細胞の生存／死などの事象で示唆される多数の遺伝子の転写の誘発若しくは抑制を駆動するシグナル伝達カスケードを活性化する。この低酸素転写応答の手がかりは、転写因子、即ち低酸素誘導因子（ＨＩＦ）にある。ＨＩＦ類は、低酸素依存性及び非依存性機序によって無数のがんにおいて調節不全であり、発現は、芳しくない患者予後と関連している。
【０００５】
ＨＩＦ類は、酸素感受性ＨＩＦαサブユニット及び構成的に発現されるＨＩＦβサブユニットからなる。ＨＩＦ類が活性化されると、ＨＩＦα及びＨＩＦβサブユニットが集まって機能性ヘテロ二量体となる（αサブユニットがβサブユニットとヘテロ二量体化する。）。ＨＩＦα及びＨＩＦβの両方とも、塩基性ヘリックスループヘリックス（ｂＨＬＨ）及びＰＡＳドメインという二つの同一の構造的特徴を有する（ＰＡＳは、このモチーフが識別される最初のタンパク質ＰＥＲ、ＡＲＮＴ、ＳＩＭを指す頭字語である。）。酸素感受性である三つのヒトＨＩＦαサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、及びＨＩＦ−３α）がある。その三つのサブユニットのうち、ＨＩＦ−１αが最も広く発現され、多くの細胞及び組織型で低酸素濃度によって誘発される。ＨＩＦ−２αは、構造及び機能の両方でＨＩＦ−１αと非常に類似しているが、より制限された細胞及び組織特異的発現を示し、核転座によって異なって制御され得るとも考えられる。ＨＩＦ−３αも、ＨＬＨ及びＰＡＳドメインにＨＩＦ−１α及びＨＩＦ−２αによる保存を示す。ＨＩＦαサブユニットの二量化パートナーであるＨＩＦ−１β（ＡＲＮＴ−アリール炭化水素受容体核内輸送体とも称される）は、全ての細胞種で構成的に発現され、酸素濃度によっては調節されない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
特に中等度若しくは重度のクローン病又は潰瘍性大腸炎に罹患した対象において、消化器系での炎症を軽減するための代替治療薬が現在も必要とされている。本開示は、本明細書に記載のＨＩＦ−２α阻害薬およびＨＩＦ−２α阻害薬の使用方法を提供することで、このニーズに対処するものである。
【０００７】
ある種の態様において、本開示は、処置を必要とする対象での消化器系の炎症を軽減する方法であって、当該対象に対して、有効量のＨＩＦ−２α阻害薬を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、炎症性腸疾患に罹患している。一部の実施形態において、対象は、クローン病又は大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎に罹患している。一部の実施形態において、前記投与は、炎症の寛解を誘発する。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は腸炎を軽減させる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は炎症細胞の動員を阻害する。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化、ＨＩＦ−２α標的遺伝子発現、ＶＥＧＦ遺伝子発現、及びＶＥＧＦタンパク質分泌からなる群から選択される１以上の生物学的効果を阻害する。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化を阻害するが、ＨＩＦ−１αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化は阻害しない。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２αのＰＡＳ−Ｂドメインキャビティに結合する。
【０００８】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ′の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化１】
2021519282.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
ＲＡ１及びＲＡ２はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択されるか、ＲＡ１及びＲＡ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１２炭素環又は３〜１２員複素環を形成しており、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環；
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【００１０】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化２】
2021519282.tif 000004
【００１１】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており、；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【００１２】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物について、Ａは、Ｃ５炭素環及び５員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−Ｆ及び−ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
【００１３】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、式Ｉ−Ａの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化３】
2021519282.tif 000005
【００１４】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｗ１はＮ又はＣＲ１４であり；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【００１５】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化４】
2021519282.tif 000006
【００１６】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｃはそれぞれ独立に、各場合で、水素及びＲ２０から選択され；
ｎ′は０、１、２、３又は４であり；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【００１７】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ｃの化合物であることができる。
【化５】
2021519282.tif 000007
【００１８】
式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１１Ｒ１２及びＮＲ６から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され、
又はＲ７及びＲ８が共同して、オキソ又はオキシムを形成している。
【００１９】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ７は水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２及び−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、Ｃ１−１０アルキル及び２〜１０員ヘテロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも一つがフルオロである。一部の実施形態において、Ｗは、Ｏ及びＣＲ１１Ｒ１２から選択される。一部の実施形態において、ＷはＣＲ１１Ｒ１２である。
【００２０】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ若しくはＩ−Ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化６】
2021519282.tif 000008
【００２１】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ又はＩ−Ｋの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化７】
2021519282.tif 000009
【００２２】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ又はＩ−Ｋの化合物について、Ｒ７は、−ＯＲ２１及び−Ｎ（Ｒ２１）２、例えば−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＯＨである。
【００２３】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５〜８員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、例えばＲ１は、フェニル及びピリジルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２０から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
【００２４】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１及びＣ１−１０フルオロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３及びＣＦ３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ６−１０アリール及び５〜８員ヘテロアリール、例えば５員ヘテロアリールから選択される。
【００２５】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｚは−Ｏ−である。
【００２６】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ又はＩ−Ｋの化合物について、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１及びＣ１−３フルオロアルキルから選択され；Ｚは−Ｏ−であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５〜８員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２７】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、１−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ又はＩ−Ｋの化合物について、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。一部の実施形態において、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮである。
【００２８】
一部の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＮである。一部の実施形態において、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣＲ４である。
【００２９】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、表１又は表２から選択することができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、
【化８】
2021519282.tif 000010
【００３０】
、又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、
【化９】
2021519282.tif 000011
2021519282.tif 000012
2021519282.tif 000013
【００３１】
からなる群、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００３２】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化１０】
2021519282.tif 000014
【００３３】
式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ５は、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択され；
Ｒ１６は、水素、重水素及びＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；又はＲ１５及びＲ１６が共同して、オキソ又はメチレンを形成しており；
Ｒ１７及びＲ１８は独立に、水素及びハロゲン；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；又はＲ１７及びＲ１８及びそれらが結合している炭素が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、及びＣ１−１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｘ′はＯ又はＮＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮからなる群から選択され；
ｎ″は１又は２であり、
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【００３４】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式ＩＩ−Ａの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化１１】
2021519282.tif 000015
【００３５】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式ＩＩ−Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることができる。
【化１２】
2021519282.tif 000016
【００３６】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬のエナンチオマー過剰は少なくとも約８５％である。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は医薬組成物で提供される。一部の実施形態において、当該医薬組成物は、単位用量で提供される。一部の実施形態において、当該医薬組成物は、経口若しくは局所投与用に製剤される。一部の実施形態において、当該医薬組成物は、坐薬製剤、浣腸製剤、又は経口製剤として提供される。
【００３７】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、第２の治療剤、例えば５−アミノサリチレート類、コルチコステロイド類、チオプリン類、抗ＴＮＦ−α剤及び抗インテグリン剤から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む。
【００３８】
参照による組み込み
本明細書中で言及されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照によって、あたかも各個々の刊行物、特許又は特許出願が参照によって具体的且つ個別に組み込まれていることが示されているものと同様に、本明細書に組み込まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】大腸炎のＤＳＳ誘発モデルにおける、ビヒクル、化合物２３１又はフィルゴチニブで処置したマウスの疾患活性係数スコアを描いた図である。
【図２】大腸炎のＤＳＳ誘発モデルにおける、ビヒクル、化合物２３１又はフィルゴチニブで処置したマウスの結腸長さを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書においては、本発明の好ましい実施形態を示し、説明してきたが、そのような実施形態は例示のみを目的として提供されることは当業者に明らかであろう。本発明から逸脱しない限り、当業者が多くの改変、変更及び置換を行うであろう。理解すべき点として、本明細書に記載の実施形態に対する各種の代替形態を、本発明の実施において用いることが可能である。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、それらの特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内の方法及び構造はそれらによって包含されるものとする。
【００４１】
別段の断りがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する業界における技術を有する者が共通に理解するものと同じ意味を有する。
【００４２】
明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、文脈によって他のものが明瞭に指定されていなければ、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という単数形は、複数形を含むものである。
【００４３】
「Ｃｘ−ｙ」又は「Ｃｘ−Ｃｙ」という用語は、アルキル、アルケニル又はアルキニルなどの化学部分とともに使用される場合、鎖にｘ個からｙ個の炭素を含む基を包含することを意味するものである。例えば、「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、鎖にｘ個からｙ個の炭素を含む直鎖アルキル基及び分岐アルキル基などの置換されている若しくは置換されていない飽和炭化水素基を指す。
【００４４】
「アルキル」は、直鎖アルキル基及び分岐アルキル基などの置換されている若しくは置換されていない飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１〜１２個の炭素原子（例えば、Ｃ１−１２アルキル）、例えば１〜８個の炭素原子（Ｃ１−８アルキル）又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６アルキル）を含むことができる。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル（ｓｅｐｔｙｌ）、オクチル、ノニル、及びデシルなどがある。アルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、アルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００４５】
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンによって置換されているアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、及び１，２−ジブロモエチルなどがある。
【００４６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖若しくは分岐のアルケニル基などの置換されている若しくは置換されていない炭化水素基を指す。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子を含むことができる（例えば、Ｃ２−１２アルケニル）。例示的なアルケニル基には、エテニル（即ち、ビニル）、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどがある。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００４７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖若しくは分岐のアルキニル基などの置換されている若しくは置換されていない炭化水素基を指す。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子を含むことができる（例えば、Ｃ２−１２アルキニル）。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、アルキニル基は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００４８】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖アルキレン及び分岐アルキレン基などの置換されている若しくは置換されていない２価飽和炭化水素基を指す。例示的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、及びＨ−ブチレンなどがある。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ１以上の炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を含む上記で定義のアルキレン基を指す。前記アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖の分子の残り部分への結合箇所は、鎖内の１個の炭素又はいずれか２個の炭素を介したものであることができる。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００４９】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ又はこれらの組み合わせから選択される１以上の骨格鎖原子をそれぞれ有する、置換されている若しくは置換されていないアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指し、窒素、リン及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は四級化されていても良い。数値範囲がある場合、その範囲は、合計鎖長を指す。例えば、３〜８員ヘテロアルキルは、３〜８原子の鎖長を有する。分子の残りの部分への連結は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル鎖中のヘテロ原子又は炭素を介したものであることができる。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニル基は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００５０】
「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」及び「ヘテロアルキニレン」は、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ又はこれらの組み合わせから選択される１以上の骨格鎖原子をそれぞれ有する、置換されている若しくは置換されていないアルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基を指し、窒素、リン及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は四級化されていても良い。ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン又はヘテロアルキニレン鎖の分子の残りの部分への連結は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル鎖中の一つのヘテロ原子若しくは一つの炭素、又はいずれか二つのヘテロ原子、いずれか二つの炭素、又はいずれか一つのヘテロ原子及びいずれか一つの炭素を介したものであることができる。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、又はヘテロアルキニレン基は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００５１】
「炭素環」は、環の各原子が炭素原子である飽和、不飽和若しくは芳香族環を指す。炭素環には、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、及び６〜１２員架橋環などがあり得る。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和及び芳香族環から選択することができる。一部の実施形態において、炭素環はアリールである。一部の実施形態において、炭素環はシクロアルキルである。一部の実施形態において、炭素環はシクロアルケニルである。一つの例示的な実施形態において、芳香環、例えばフェニルは、飽和若しくは不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに縮合していることができる。飽和、不飽和及び芳香族二環式環のいずれの組み合わせも、価数が許す限り、炭素環の定義に含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、及びナフチルなどがある。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、炭素環は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００５２】
「複素環」は、１以上のヘテロ原子を含む飽和、不飽和若しくは芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、及びＳ原子などがある。複素環には、３〜１０員単環式環、６〜１２員二環式環、及び６〜１２員架橋環などがある。二環式複素環の各環は、飽和、不飽和及び芳香族環から選択することができる。複素環は、価数が許せば、複素環の炭素原子若しくは窒素原子などの複素環のいずれかの原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。一部の実施形態において、複素環はヘテロアリールである。一部の実施形態において、複素環は複素環アルキルである。例示的な実施形態において、複素環、例えばピリジルは、飽和若しくは不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに縮合していることができる。例示的な複素環には、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、インダゾリル、インドリル、及びキノリニルなどがある。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、複素環は、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子は独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択され得る３〜１２員芳香環を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環は、単環式又は二環式及び縮合又は架橋環系から選択することができ、その環系中の環のうちの少なくとも一つが芳香族である、即ちそれは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π電子系を含む。ヘテロアリール中のヘテロ原子は酸化されていても良い。存在する場合、１以上の窒素原子は四級化されていても良い。ヘテロアリールは、価数が許すのであればヘテロアリールのいずれかの原子、例えばヘテロアリールの炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。ヘテロアリールの例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チ���ノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）、及びチオフェニル（即ち，チエニル）などがあるが、これらに限定されるものではない。明細書中に具体的に別段の断りがない限り、ヘテロアリールは、本明細書に記載の置換基などの１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００５４】
「置換されている」という用語は、構造の１以上の炭素原子若しくはヘテロ原子上の水素に代わる置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換されている」が、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される価数に従っており、その置換によって、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自然には受けない安定な化合物を生じるという暗黙の条件を含むものであることは理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが想到される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環状及び環状の分岐及び未分岐の炭素環及び複素環の芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について１以上であり、同一又は異なっていることができる。本開示に関して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の価数を満足する本明細書に記載の有機化合物のいずれか許容される置換基を有することができる。置換基は、本明細書に記載のあらゆる置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、複素環、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、芳香族及びヘテロ芳香族部分を含むことができる。一部の実施形態において、置換基は、本明細書に記載のあらゆる置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である。）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である。）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である。）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である。）；及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルを含むことができ、これらはいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である。）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である。）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である。）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である。）によって置換されていても良く；各Ｒａは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルから選択され、各Ｒａは、価数が許容する場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である。）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である。）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である。）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である。）で置換されていても良く；各Ｒｂは、直接結合又は直鎖若しくは分岐のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖から独立に選択され、各Ｒｃは直鎖若しくは分岐のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖である。一部の実施形態において、置換基は、下記において本明細書で定義のＲ２０から選択される。
【００５５】
適切であれば、置換基自体が置換され得ることは、当業者に理解されるであろう。「置換されていない」と具体的に記載されていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換されている形態を含むものと理解される。例えば、「ヘテロアリール」基又は部分への言及は、置換されている及び置換されていない形態の両方を暗に含むものである。
【００５６】
置換基が、左から右に記載されるそれらの従来の化学式によって特定されている場合、それらは、右から左に構造を記載したことで生じると考えられる化学的に同一の置換基を等しく包含するものであり、例えば−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である。
【００５７】
「任意の」又は「任意に」は、それに続いて記載された事象又は状況が起こっても起こらなくても良く、その記述が当該事象又は状況が起こる場合、及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されているアリール」は、そのアリール基が置換されていても置換されていなくても良いこと、及びその記述が置換されているアリール基及び置換を持たないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００５８】
本開示の化合物は、その化合物の結晶型及び非晶質型、薬学的に許容される塩、及び同じ種類の活性を有するこれら化合物の活性代謝物、例えば多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体、及び化合物の非晶質体、並びにこれらの混合物も含む。
【００５９】
本明細書に記載の化合物は、その天然の同位体存在比を示すことができるか、原子のうちの１以上が、同一の原子番号を有するが、天然で支配的に認められる原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富となっていても良い。本開示の化合物の全ての同位体型が、放射性であっても放射性でなくても、本開示の範囲に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）及び３Ｈ（三重水素）と称される三つの天然同位体を有する。プロチウムは、天然における最も豊富な水素同位体である。重水素を豊富とすることで、ある種の治療的利点、例えばイン・ビボ半減期及び／又は曝露の増加を提供することができ、又は薬剤排出及び代謝のイン・ビボ経路を調べるのに有用な化合物を提供することができる。同位体豊富化合物は、当業者には公知の従来の技術によって製造することができる。
【００６０】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置されている様式のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を指すのに用いられる。「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、少なくとも二つの不斉中心を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従って指定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定することができる。絶対立体配置が不明である分割された化合物は、それがナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（−）に割り当てることができる。本明細書に記載のある種の化合物は、１以上の不斉中心を含むことから、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体型を生じさせ得るものであり、その不斉中心は、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することができる。本発明の化学物質、医薬組成物及び方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、ジアステレオマーの混合物及び中間体混合物などの全てのそのような可能な立体異性体を含むものである。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造することができるか、従来の技術を用いて分割することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィー及び偏光分析法など（これらに限定されるものではない）のいずれか好適な方法によって分析することができ、一つの立体異性体の他の立体異性体に対する優位度を求めることができる。
【００６１】
炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を有する化学物質は、Ｚ型又はＥ型（又はシス型又はトランス型）で存在することができる。さらに、一部の化学物質は、多様な互変異型で存在していることができる。別段の断りがない限り、本明細書に記載の化学物質は、全てのＺ型、Ｅ型及び互変異型も含むものとする。
【００６２】
本明細書に記載の化学物質及び中間体の単離及び精製は、所望に応じて、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー又は厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせなどのいずれか好適な分離若しくは精製手順によって行うことができる。好適な分離若しくは精製手順の具体的説明は、本明細書で下記の実施例を参照することで得ることができる。しかしながら、他の等価な分離若しくは単離手順も用いることができる。
【００６３】
立体化学が指定されていない場合、本明細書に記載のある種の小分子は、可能である場合、通常の実験によって当業者が行うことができる程度まで、それらの異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、ラセミ体を含むエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、及びそれらの他の混合物を含むが、これらに限定されるものではない。その状況で、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、即ち光学活性型を、不斉合成によって、又はラセミ体又はジアステレオマーの混合物の分割によって得ることができる。ラセミ体又はジアステレオマーの混合物の分割は、可能である場合、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いるクロマトグラフィーなどの従来の方法によって行うことができる。さらに、二つのうちの一方が豊富である二つのエナンチオマーの混合物は、再結晶及び／又は摩砕によって精製して、主要なエナンチオマーのさらに光学的に豊富の形態を提供することができる。さらに、そのようなある種の小分子は、炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を有するある種の小分子のＺ型及びＥ型（又はシス型及びトランス型）を含む。本明細書に記載のある種の小分子が各種互変異型で存在する場合、「ある種の小分子」という用語は、そのある種の小分子の全ての互変異型を含むものである。
【００６４】
「塩」又は「薬学的に許容される塩」という用語は、当業界で公知の多様な有機及び無機対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、スオ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シナミン酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどがある。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミン類などの置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがあり、具体的には例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなどがある。一部の実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩から選択される。
【００６５】
「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」には、米国食品・医薬品局によってヒト及び家畜での使用に許容されるものと承認されている補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素、着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿展剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
「有効量」又は「治療上有効量」という用語は、所期の用途、例えば下記で定義の疾患処置（それに限定されるものではない）に影響するのに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療上有効量は、所期の処置用途（イン・ビボ）、又は処置を受ける対象及び疾患状態、例えば対象の体重及び年齢、疾患状態の重度、投与方法などに応じて変動し得て、それは当業者が容易に決定することができる。その用語は、標的細胞における特定の応答、例えば血小板粘着及び／又は細胞移動の低下を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与法、他の化合物と併用投与されるか否か、投与のタイミング、それを投与する組織、及びそれを運搬する物理的送達システムに応じて変動する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置する」は、治療効果及び／又は予防効果など（これらに限定されるものではない）の疾患、障害又は医学的状態に関する有益又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有用性とは、処置される基礎障害の根絶又は改善を意味する。さらに、治療的有用性は、対象がなおも基礎障害に苦しんでいる可能性があるとしても、改善が対象で認められるように、基礎障害関連の生理的症状の１以上が根絶又は改善されることによって達成される。ある種の実施形態において、予防的有用性のため、当該組成物を、特定の疾患を発症するリスクを有する対象に、又はこの疾患の診断が行われていない可能性があるとしても、疾患の生理的症状の１以上を報告している対象に投与する。
【００６８】
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記で記載の治療的有用性及び／又は予防的有用性を包含する。予防効果には、疾患若しくは状態の外見の遅延若しくは除去、疾患若しくは状態の症状の発症の遅延若しくは除去、疾患若しくは状態の進行の遅延、停止又は逆転、又はこれらのいずれかの組み合わせなどがある。
【００６９】
本明細書で使用される「共投与」、「併用投与」という用語及びそれらの文法的均等物は、ヒトなどの動物に２以上の薬剤を投与することで、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝物が同時に対象の体内に存在するようにすることを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時点での投与、又は両方の薬剤が存在する組成物での投与などがある。
【００７０】
「拮抗薬（antagonist）」及び「阻害薬」という用語は互換的に使用され、それらは、標的のタンパク質又は酵素（例えば、ＨＩＦ−２α）の生理機能（例えば、活性、発現、結合、タンパク質−タンパク質相互作用）を阻害する能力を有する化合物を指す。従って、「拮抗薬」及び「阻害薬」という用語は、標的タンパク質の生理的役割の文脈で定義される。本明細書における好ましい拮抗薬は、標的と特異的に相互作用（例えば、それに結合）するが、標的タンパク質が構成員であるシグナル伝達経路の他の構成員と相互作用することで標的タンパク質の生理活性を阻害する化合物も、この定義内に具体的に含まれる。拮抗薬によって阻害される好ましい生理活性は、炎症に関連している。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「作動薬（agonist）」という用語は、標的タンパク質の活性又は発現を阻害することで，標的タンパク質の生理機能を開始又は促進する能力を有する化合物を指す。従って、「作動薬」という用語は、標的ポリペプチドの生理的役割の文脈で定義される。本明細書における好ましい作動薬は、標的と特異的に相互作用（例えば、それに結合）するが、標的ポリペプチドが構成員であるシグナル伝達経路の他の構成員と相互作用することで標的ポリペプチドの生理活性を開始又は促進する化合物も、この定義内に具体的に含まれる。
【００７２】
「シグナル伝達」は、刺激シグナル又は阻害シグナルが細胞内に及び細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発するプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的シグナル伝達経路にマッピングされた１以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強（作動薬）又は抑制（拮抗薬）することができる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ二量化」という用語は、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへの非共有結合によって形成される複合体を指す（ＡＲＮＴ）。ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化（ＡＲＮＴ）がＨＩＦ−２α  ＤＮＡ結合及び転写活性に必要であり、ＨＬＨ及びＰＡＳ−Ｂドメインが介在している。ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化（ＡＲＮＴ）後の転写活性は、血管新生因子、グルコース輸送担体及び糖分解酵素、幹細胞因子、生存因子、及び侵襲因子などの標的遺伝子の五つの群に影響し得る。
【００７４】
「ＨＩＦ−２α」という用語は、Ｃ末端調節領域に加えて、３個の保存された構造ドメイン：塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）、及びＰＡＳ−Ａ及びＰＡＳ−Ｂと称される２個のＰｅｒ−ＡＲＮＴ−Ｓｉｍ（ＰＡＳ）ドメインを含む単量体タンパク質を指す。或いは、「ＨＩＦ−２α」は、科学文献において数個の他の名称によっても知られており、最も一般的には、ＥＰＡＳ１遺伝子によってコードされている内皮ＰＡＳドメイン含有タンパク質１（ＥＰＡＳ−１）である。別の名称には、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス・ＰＡＳタンパク質（ＭＯＰ２）などがある。転写因子のｂＨＬＨ／ＰＡＳファミリーの構成員として、「ＨＩＦ−２α」は、非供給結合相互作用によってＡＲＮＴ（ＨＩＦ−１βとしても知られる）タンパク質に結合することによって活性なヘテロ二量体転写因子複合体を形成する。
【００７５】
「ＨＩＦ−２α  ＰＡＳ−Ｂドメインキャビティ」という用語は、ＨＩＦ−２αのＰＡＳ−Ｂドメイン内の内腔を指す。ＰＡＳ−Ｂドメインの結晶構造は、そのコアに大きい（約２９０Å）腔部を含むことができる。しかしながら、その溶液構造におけるアミノ酸側鎖は動的である。例えば、その側鎖は、コアにより深く進入する傾向を有し得るものであり、その腔部を収縮させて１個若しくは２個のより小さい腔部とすることができるか、腔部をさらに拡大することができる。その腔部は、ＨＩＦ−２α  ＰＡＳ−ＢドメインのＰＨＥ−２４４、ＳＥＲ−２４６、ＨＩＳ−２４８、ＭＥＴ−２５２、ＰＨＥ−２５４、ＡＬＡ−２７７、ＰＨＥ−２８０、ＴＹＲ−２８１、ＭＥＴ−２８９、ＳＥＲ−２９２、ＨＩＳ−２９３、ＬＥＵ−２９６、ＶＡＬ−３０２、ＶＡＬ−３０３、ＳＥＲ−３０４、ＴＹＲ−３０７、ＭＥＴ−３０９、ＬＥＵ−３１９、ＴＨＲ−３２１、ＧＬＮ−３２２、ＧＬＹ−３２３、ＩＬＥ−３３７、ＣＹＳ−３３９、及びＡＳＮ−３４１を含むアミノ酸残基によって内側が覆われている。番号付けシステムは、ＰＤＢコード３Ｈ７ＷでＲＣＳＢ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋにおいて報告されている公知の構造からのものである。ＰＤＢにおける他の番号付けシステムによって、腔部の内側を覆う上記で記載したのと同じアミノ酸を決定することができると考えられる。
【００７６】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化している減少を指す。この用語は、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化している（例えば、大きさが増大）細胞増殖も包含する。
【００７７】
「選択的阻害」又は「選択的に阻害する」という用語は、生理活性薬剤が、標的との直接若しくは間接相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較してターゲットシグナル伝達活性を優先的に低下させる能力を指す。
【００７８】
「対象」は、動物、例えば哺乳動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療及び動物用途の両方で有用となり得る。一部の実施形態において、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態において、対象はヒトである。「哺乳動物」は、ヒト並びに実験動物及びペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家畜、及び野生動物などの非家畜動物の両方を含む。
【００７９】
「プロドラッグ」は、生理条件下で、又は溶媒和分解によって，本明細書に記載の生理活性化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物）に変換され得る化合物を指すものである。従って、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生理活性化合物の前駆体を指す。一部の態様において、プロドラッグは、対象に投与した時には不活性であるが、例えば加水分解によって活性化合物にイン・ビボで変換される。一部の態様において、プロドラッグは、親化合物と比較して低い活性を有する。プロドラッグ化合物は多くの場合、哺乳動物において経口生物学的利用能、溶解度、組織適合性又は遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．７−９，  ２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）；Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ″  （１９８７）  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓを参照する。これらはそれぞれ、参照によって本明細書にその全体が組み込まれる。）。「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物対象にそのようなプロドラッグを投与した時にイン・ビボで活性化合物を放出する共有結合的に結合した担体を含むものでもある。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは代表的には、通常の操作又はイン・ビボのいずれかで、修飾部分が開裂して親活性化合物となるような形で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基がいずれかの基に結合していて、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与した時に開裂して、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基又は遊離のメルカプト基をそれぞれ形成する化合物を含む。プロドラッグの例には、活性化合物中のヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸及びび安息香酸誘導体、又はアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「イン・ビボ」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
【００８１】
「イン・ビトロ」という用語は、対象の身体外で起こる事象を指す。例えば、イン・ビトロアッセイは、対象の体外で行われるアッセイを包含する。イン・ビトロアッセイは、生存細胞又は死んだ細胞を用いる細胞に基づくアッセイを包含する。イン・ビトロアッセイは、無傷の細胞ま全く用いない無細胞アッセイをも包含する。
【００８２】
本開示は、開示化合物のイン・ビボ代謝産物も包含するものである。そのような産生物は、例えば、主として酵素プロセスによる投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じ得るものである。従って、本開示は、本開示の化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与することを含む方法によって産生される化合物を含む。そのような産生物は代表的には、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物若しくはヒトに対して検出可能な用量で本開示の放射性標識化合物を投与し、代謝が起こるのに十分な時間を置き、その変換産生物を、尿、血液その他の生物検体から単離することによって確認される。
【００８３】
本明細書で使用される化学命名プロトコール及び構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １５．１又はＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅのｍｏｌ２ｎａｍアプリケーションを用いる、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変型である。本明細書で使用される複雑な化学名の場合、置換基は代表的には、それが結合している基の前に言う。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を含むエチル骨格を含む。下記に記載のものを除き、全ての結合は、価数を完成するのに十分な水素原子に結合していると仮定されるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除き、本明細書における化学構造図で確認される。
【００８４】
１態様において、本開示は、処置を必要とする対象における消化器系の炎症疾患の治療方法を提供する。一部の実施形態において、当該方法は、有効量のＨＩＦ−２α阻害薬を対象に投与することを含む。１態様において、本開示は、処置を必要とする対象における消化器系の炎症の軽減方法であって、有効量のＨＩＦ−２α阻害薬を当該対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、炎症又は炎症疾患の進行を遅らせ、発生率を低下させ、又はそれに関連する１以上の特徴の程度を低下させる上で有効な量で投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、炎症又は炎症疾患の寛解を誘発する上で有効な量で、単回投与又は複数回投与のいずれかで投与される。
【００８５】
消化器系は、消化管＋附属の消化臓器、例えば舌、唾液腺、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、結腸、肛門及び直腸からなる。本開示の一部の実施形態は、下部消化管、例えば小腸及び大腸について具体的に言及している。「小腸」という用語は、十二指腸、空腸及び回腸を包含し、「大腸」という用語は、盲腸、虫垂、結腸、上行結腸、右結腸曲、横行結腸、左結腸曲、下行結腸、Ｓ字結腸、直腸、肛門管及び肛門を含む。
【００８６】
本開示は、消化器系の炎症を軽減する方法及び消化器系の炎症疾患を治療する方法の両方を提供する。本明細書で使用される場合、「炎症」という用語は、自己免疫応答、物理的傷害、感染、血管疾患、化学薬品曝露、放射線照射又は局所免疫応答によって開始される体液、血漿タンパク質及び／又は白血球の局所蓄積についての総括的用語を指す。概して、炎症は、１以上の徴候、例えば発赤、疼痛、発熱、腫脹及び／又は機能喪失を特徴とする。炎症は、慢性（長期）炎症疾患若しくは障害、又は急性（短期）炎症疾患若しくは障害に関連し得る。
【００８７】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、ＨＩＦ−２α阻害薬は、消化器系の炎症、例えば舌、唾液腺、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、結腸、肛門及び直腸のうちの１以上の炎症を軽減させることができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下部消化管の炎症、例えば小腸、大腸若しくは結腸の炎症を軽減するものである。一部の例示的な実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、結腸の炎症を軽減する。その炎症は、腸炎、胃炎、胃腸炎、大腸炎、全腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、直腸炎又は虫垂炎として特徴付けることができる。その炎症は、急性又は慢性であることができる。一部の好ましい実施形態において、その炎症は大腸炎と分類される。
【００８８】
生理的条件下で、消化管は、急な酸素勾配を特徴とし得る。慢性炎症性腸疾患は代表的には、マクロファージ、樹状細胞及び好中球などの動員された炎症細胞による活発なＯ２消費を特徴とする。その結果生じる酸素消費と酸素供給の間の不均衡によって、炎症した腸粘膜が重度に低酸素となる。この「炎症性低酸素症」により、代表的には、消化器系の炎症に罹患した対象、例えば炎症性腸疾患に罹患した対象の腸上皮での、及び大腸炎のマウスモデルでの低酸素症誘発性因子１α及び２α（ＨＩＦ−１α及びＨＩＦ−２α）のレベルが上昇する。炎症性腸疾患では、ＨＩＦ−１α及びＨＩＦ−２αは、疾患進行において相反する役割を果たすことが明らかになっている。ＨＩＦ−１α発現の上昇は、炎症性腸疾患時に、例えば上皮細胞生存、いくつかの障壁保護及び密着結合タンパク質の誘発、抗菌剤β−デフェンシンの増加、及びＣＤ３９／ＣＤ７３及びＴ制御細胞の上昇による過剰免疫応答の防止に関して保護的であることが明らかになっている。ＨＩＦ−２α慢性発現によって、強固な自然発生腸炎及び炎症性腸疾患における傷害、例えば上皮細胞アポトーシス、障壁保護及び密着結合タンパク質の異常調節、炎症性サイトカインの増加及び過剰免疫応答が生じ得る。ＨＩＦ−２αは、好中球及びマクロファージなどの骨髄性細胞の動員及び機能を調節して、炎症及び炎症介在結腸がんの進行を促進することが明らかになっている。最近、ＨＩＦ−１αが、骨髄性細胞系列細胞でノックダウンされた場合に、大腸炎モデルでの炎症の誘導因子であると報告された。
【００８９】
いずれか特定の理論によって拘束されるものではないが、本発明者らは、結腸上皮細胞及び骨髄性細胞におけるＨＩＦ−２α発現が、慢性炎症の開始、進行及び維持の主要な誘導因子であると仮定した。ＨＩＦ−２αの阻害は、炎症細胞型及びそれらの炎症性産物の動員を低減若しくは阻害して、特にはクローン病及び潰瘍性大腸炎に罹患した対象における消化器系の炎症の退行又は予防に至ると予想される。
【００９０】
消化器系の炎症を示す対象は、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、セリアック病、好酸球性腸疾患又は虫垂炎を患っている可能性がある。本明細書で使用される場合、「炎症性腸疾患」という用語は、結腸及び／又は小腸の炎症状態を特徴とする病理を指す。クローン病及び大腸炎は、炎症性腸疾患の二つの種類である。
【００９１】
一部の実施形態において、炎症性腸疾患は、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎を含む。「結腸炎」は、結腸の炎症である。大腸炎は、急性又は慢性であることができる。本明細書で使用される場合、大腸炎には、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、空置大腸炎、化学大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、全大腸炎、左側大腸炎、広汎性大腸炎、分節性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線誘発大腸炎、薬剤誘発大腸炎及び直腸炎などがある。「潰瘍性大腸炎」は、結腸に影響する慢性炎症疾患である。それは、結腸の粘膜炎症を特徴とする。症状は、軽度ないし重度の範囲であることができ、血便、下痢、出血性下痢、便意逼迫、テネスムス、失禁、疲労、排便頻度の増加、粘膜排出（ｍｕｃｏｓａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、夜間排便、腹部不快感、発熱、体重減少、逆説性便秘、貧血、及び腹部圧痛などがあり得る。潰瘍性大腸炎は間欠性疾患であり、ほとんどの患者が再発及び寛解疾患経過をたどり、周期的に増悪する。「増悪」又は「再発」という用語は、潰瘍性大腸炎の症状の増加、例えば排便回数の増加、直腸出血の増加及び／又は内視鏡検査によって明らかになる異常粘膜の外観を指す。潰瘍性大腸炎の症状は介入がなくとも軽減され得るが、その疾患は通常、寛解するには処置を必要とする。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「活動性」潰瘍性大腸炎という用語は、生理的に活性である潰瘍性大腸炎を指す。活動性疾患患者は、症候性であり、潰瘍性大腸炎の１以上の徴候若しくは症状、例えば、直腸出血、排便回数増加、粘膜炎症又は異常臨床検査値（例えば、高ＥＳＲ若しくはＣＲＰ値又は低ヘモグロビン）を示し得る。特定の療法に関しての「難治性」潰瘍性大腸炎は、その療法によって処置しているにも拘わらず、活動性であるか、再発若しくは増悪する潰瘍性大腸炎を指す。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「クローン病」という用語は、消化管の内膜の炎症を特徴とする炎症性腸疾患の一種を指す。症状には、下痢、腹痛、発熱、疲労、血便及び体重減少などがあり得る。
【００９４】
患者において潰瘍性大腸炎が疑われる場合、最初の診断は通常、症状、内視鏡所見及び組織学検査に基づくものである。診断は代表的には、糞便サンプル、検尿、及び貧血、鉄欠乏症、白血球増加症及び／又は血小板増多症についての検査などがある。炎症のマーカー、例えば赤血球沈降速度（ＥＳＲ）及びＣ−反応性タンパク質が、疾患の重度に応じて上昇し得る。しかしながら、生検を行う内視鏡検査が、潰瘍性大腸炎診断を確定する唯一の最終的方法であると考えられる。瘍性大腸炎の診断を支援する内視鏡検査所見には、紅斑、正常な血管パターンの喪失、浸食、出血、粒状化、脆さ、潰瘍及び偽ポリープなどがあり得る。内視鏡検査時に生検も行って、潰瘍性大腸炎をクローン病と区別することができる。生検検体を、陰窩構造の歪み、陰窩の炎症、陰窩の短縮、固有層におけるリンパ球及び形質細胞の増加、陰窩膿瘍、ムチン枯渇、及び固有層における出血若しくは炎症について調べる。
【００９５】
潰瘍性大腸炎は、結腸の一部、又は実質的に結腸全体に影響し得る。潰瘍性大腸炎は直腸炎であることができ、その場合、潰瘍性大腸炎は肛門及び直腸の内膜に限定される。潰瘍性大腸炎は左側大腸炎であることができ、その大腸炎は、脾湾曲部に対して遠位の結腸の部分に限定され、詳細には、直腸から、そして脾湾曲部近位まで広がる潰瘍性大腸炎である。潰瘍性大腸炎は広汎性大腸炎であることができ、その場合、実質的に結腸全体が冒されている。従って、一部の実施形態において、本開示は、潰瘍性大腸炎、例えば直腸炎、左側大腸炎及び広汎性大腸炎に罹患した対象における炎症の軽減方法を提供する。
【００９６】
潰瘍性大腸炎は通常さらに、疾患の重度、例えば寛解、軽度、中等度若しくは重度潰瘍性大腸炎によって特徴付けられる。本開示の方法は、軽度、中等度若しくは重度の潰瘍性大腸炎、又は寛解期の潰瘍性大腸炎の治療に適用することができる。例えば、有効量のＨＩＦ−２α阻害薬を、軽度潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与することができる。ＨＩＦ−２α阻害薬は、中等度潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与することができる。ＨＩＦ−２α阻害薬は、重度潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与することができる。ＨＩＦ−２α阻害薬は、軽度若しくは中等度の潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与することができる。ＨＩＦ−２α阻害薬は、中等度若しくは重度潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与することができる。ＨＩＦ−２α阻害薬は、寛解期の潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与することができる。
【００９７】
潰瘍性大腸炎の重度を評価するには多くの指数が存在し、例えばメイヨースコア、Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコア及び簡易臨床的大腸炎活動度がある。これらの指数は代表的には、内視鏡検査サブスコア、例えばメイヨースコア又は潰瘍性大腸炎内視鏡検査重度指数のサブスコアを考慮するものである。代表的な組織学的分類には、ロバーツ組織病理指数（ｔｈｅ  Ｒｏｂａｒｔｓ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎｄｅｘ）及びナンシー指数などがある。これらの指数の１以上、対象の生活の質に対する疾患の効果、疾患の活動度及び程度及び全体的な疾患経過の測定可能なマーカー、例えば腸外徴候、腸損傷及び増悪頻度を組み込んだ複合的基準を用いて疾患重度を評価することができる。
【００９８】
メイヨースコアリングシステムは、対象及び処置提供者、例えば医師からの入力からなる０〜１２ポイントの複合指数である。メイヨーシステムの各サブスコアは、重度に応じて０〜３の範囲である。個々のサブスコアの合計が、総メイヨースコアを提供する。メイヨースコアリングシステムを、下記の表にまとめてある。このスコアリングシステムを用いて、本明細書に記載の実施形態のいずれかで言及されるメイヨースコアを求めることができる。
【００９９】
メイヨースコア
【表１】
2021519282.tif 000017
【０１００】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、総メイヨースコア２以上、例えば３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、又は１０以上を有する対象に投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、総メイヨースコア２〜１２、例えば４〜１２又は６〜１２を有する対象に投与することができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、組み合わせ１日排便回数及び直腸出血メイヨースコア２以上、例えば３以上又は４以上を有する対象に投与することができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、総メイヨースコアゼロを有する対象に投与される。
【０１０１】
Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコアリングシステムは、対象及び処置提供者、例えば医師からの入力からなる０〜２１ポイントの複合指数である。個々のサブスコアの合計が、総Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコアを提供する。一部の実施形態において、２連続日で１０未満のスコアを臨床応答と見なす。Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコアリングシステムを下記の表にまとめてある。このスコアリングシステムを用いて、本明細書に記載の実施形態のいずれかで言及されるＬｉｃｈｔｉｇｅｒスコアを求めることができる。
【０１０２】
Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコア
【表２】
2021519282.tif 000018
2021519282.tif 000019
【０１０３】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、総Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコア４以上、例えば６以上、８以上、１０以上、１２以上、１４以上、１６以上、又は１８以上を有する対象に投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、総Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコア４〜２１、例えば６〜２１、８〜２１、１０〜２１、１２〜２１又は１４〜２１を有する対象に投与することができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、総Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコア０〜１０を有する対象に投与される。
【０１０４】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、炎症疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎の寛解を達成する。一部の実施形態において、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、炎症疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎の寛解を維持する。一部の実施形態において、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、炎症疾患の再燃、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎の再燃を低減又は予防する。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、潰瘍性大腸炎の増悪を経験している対象に投与される。
【０１０５】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、消化器系の炎症の寛解を誘発することができる。一部の実施形態において、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は腸炎を軽減する。一部の実施形態において、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、炎症細胞の動員を阻害する。一部の実施形態において、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、消化器系の炎症疾患の寛解を誘発する。一部の実施形態において、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、潰瘍性大腸炎の寛解を誘発する。一部の実施形態において、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬の量（単回投与で、又は複数回投与で）は、腸炎の寛解の誘発、腸炎の軽減、潰瘍性大腸炎の寛解の誘発、炎症細胞の動員の阻害、及び消化器系の炎症、例えば潰瘍性大腸炎関連の炎症に関連する症状の重度若しくは発生率の低下の１以上において有効である。これら治療効果の１以上の程度は、約又は約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％超、若しくはそれ以上であることができる。一部の実施形態において、治療効力は、例えば１以上の最初の症状の出現と１以上の第２の症状の出現の間の疾患進行における時間増加、又は同じ症状の２以上の発生間の遅延によって測定される。遅延は、約又は約数日、数週間、数ヶ月、又は数年（例えば、１、２、３、４、５、６、７日又はそれ以上；１、２、３、４、５、６、７、８週又はそれ以上；１、２、３、４、５、６月又はそれ以上；又は１、２、３、４、５年、又はそれ以上）超であることができる。予防の場合、対象は、疾患増悪のリスクを有する個体、例えば寛解状態の対象であることができる。
【０１０６】
治療効力の程度は、対象の開始状態（例えば、基底線メイヨースコア、基底線Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒスコア、又は１以上の症状の重度若しくは発生率）に関するもの、又は基準集団（例えば、未処置集団、又は異なる薬剤で処置された集団）に関するものであることができる。炎症の軽減又は消化器系の炎症疾患の処置における効力は、いずれか好適な方法、例えば疾患重度をモニタリングするのに診療所で現在使用される方法（例えば、メイヨースコア又はＬｉｃｈｔｉｇｅｒスコア）を用いて確認することができる。
【０１０７】
本発明の方法のいずれかを実施するにおいて、対象に投与されるＨＩＦ−２α阻害薬は、潰瘍性大腸炎の寛解を誘発し得る。潰瘍性大腸炎の重度は、寛解、軽度、中等度又は重度のいずれかであることができる。寛解は代表的には、便中に肉眼で見られる血液がなく、１日３回未満の排便回数であることを指す。寛解は、症状の完全な解消及び粘膜治癒を生じ得るものであり、それは内視鏡検査によって確認することができる。好適な症状スコアリング法、例えばメイヨースコアリングシステムを参照することによって寛解をさらに特徴付けることができる。例えば、潰瘍性大腸炎の寛解はさらに、総メイヨースコア２ポイント以下であり、個々のサブスコアが１を超えると定義することができる。寛解の誘発は、１週間以上、例えば少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間又は少なくとも１２週間、任意に１〜１２週間にわたる対象の処置を必要とし得る。例えば，潰瘍性大腸炎の寛解を誘発するには、対象を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上の週にわたり処置し得る。
【０１０８】
望ましくは、臨床応答は、ＨＩＦ−２α阻害薬の投与後に観察する。一部の実施形態において、臨床応答は、メイヨースコア又はＬｉｃｈｔｉｇｅｒスコアにおける１０％以上、例えば３０％以上の低下によって立証される。一部の実施形態において、臨床応答は、排便回数低下によって立証される。一部の実施形態において、臨床応答は、直腸出血の減少によって立証される。一部の実施形態において、臨床応答は、メイヨー指数の内視鏡サブスコアの低下によって立証される。一部の実施形態において、臨床応答は、少なくとも２、例えば少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０のメイヨースコア低下によって立証される。一部の実施形態において、臨床応答は、少なくとも２、例えば少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、又は少なくとも１８のＬｉｃｈｔｉｇｅｒスコア低下によって立証される。一部の実施形態において、臨床応答は、２連続日での１０未満のＬｉｃｈｔｉｇｅｒスコアによって立証される。一部の実施形態において、臨床応答は、３の総メイヨースコアにおける基底線からの低下又は基底線メイヨースコアからの３０％低下、及び基底線スコアと比較して少なくとも１ポイントの直腸出血についてのメイヨーサブスコアのそれに伴う低下又は０又は１の直腸出血についての絶対サブスコアによって立証される。
【０１０９】
一部の実施形態において、粘膜治癒を、ＨＩＦ−２α阻害薬投与後に対象において観察する。粘膜治癒は、少なくとも１ポイントのメイヨー内視鏡検査サブスコアにおける低下、又は０又は１の内視鏡検査の絶対メイヨーサブスコアによって立証され得る。一部の実施形態において、直腸出血は、ＨＩＦ−２α阻害薬投与後に対象において低下する。直腸出血の低下は、少なくとも１ポイントのメイヨー直腸出血サブスコアの低下、又は０又は１の直腸出血についての絶対メイヨーサブスコアによって立証し得る。一部の実施形態において、排便回数は、ＨＩＦ−２α阻害薬投与後に対象において低下する。排便回数の低下は、少なくとも１ポイントのメイヨー排便回数サブスコアの低下、又は０又は１の排便回数についての絶対メイヨーサブスコアによって立証することができる。
【０１１０】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ステロイド難治性潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与される。潰瘍性大腸炎は、軽度、中等度又は重度、特には中等度又は重度のステロイド難治性潰瘍性大腸炎であり得る。ステロイド難治性潰瘍性大腸炎は、ステロイド処置後になお活動性のままである大腸炎を指す。例えば、対象は、プレドニゾロン（例えば、４週間に期間にわたり０．７５／ｍｇ／ｋｇ／日）での処置後に潰瘍性大腸炎に罹患し得る。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、７日以上のステロイド処置コースに対して応答しない対象に投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、７日以上のステロイド処置コース後に寛解に至らない対象に投与される。
【０１１１】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ステロイド依存性潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与される。潰瘍性大腸炎は、軽度、中等度又は重度、特には中等度又は重度ステロイド依存性潰瘍性大腸炎であることができる。ステロイド依存性潰瘍性大腸炎は、ステロイドで処置されている潰瘍性大腸炎を指し、その潰瘍性大腸炎は、ステロイド用量を低下又は投与停止されると再発（又は再燃）する。従って、ステロイド依存性潰瘍性大腸炎に罹患した対象は、ステロイド投与を止めると必ず潰瘍性大腸炎が再発する。一部の実施形態において、ステロイド依存性潰瘍性大腸炎は、ステロイド処置開始から３ヶ月以内にステロイド用量をプレドニゾロン１０ｍｇ／日等価量以下にすると必ず潰瘍性大腸炎の再発又は再燃を起こす潰瘍性大腸炎；又は（ｉｉ）ステロイド処置停止の３ヶ月以内に再発若しくは再燃する潰瘍性大腸炎を含む。
【０１１２】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、免疫調節剤難治性潰瘍性大腸炎、例えばチオプリン難治性潰瘍性大腸炎に罹患した対象に投与される。潰瘍性大腸炎は、軽度、中等度又は重度、特には中等度又は重度免疫調節剤依存性潰瘍性大腸炎であることができる。免疫調節剤依存性潰瘍性大腸炎は、免疫調節剤処置を行っても、活動性であるか、再発又は再燃する潰瘍性大腸炎を指す。特に、チオプリン難治性潰瘍性大腸炎は、少なくとも３ヶ月にわたってチオプリンで、例えばアザチオプリン２〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日又はメルカプトプリン１〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日で処置していても、活動性であるか、再発若しくは再燃する潰瘍性大腸炎を指す。
【０１１３】
消化器系の炎症疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎が寛解している場合、疾患を寛解状態に維持するために、維持療法が必要とされ得る。例えば、維持療法は、疾患の再燃又は再発を予防又はリスク低下させることができる。維持療法を用いて、疾患の再燃又は再発の回数及び／又は重度を低下させることもできる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、寛解状態の消化器系の炎症疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎を有する対象に投与される。
【０１１４】
現在、クローン病及び潰瘍性大腸炎についての治療薬処置はない。従って、疾患を寛解状態に維持するためには、クローン病又は潰瘍性大腸炎の寛解処置の維持が、長期間、多くの週数、多くの月数、多くの年数又は可能なら対象の生涯にわたり必要になり得る。概して、長期間のステロイド使用は、慢性ステロイド処置関連の副作用のために望ましくない。本発明の方法に従うＨＩＦ−２α阻害薬の使用によって、寛解を維持するのに必要なステロイド用量を低減又は無くすことができる。
【０１１５】
消化器系の炎症疾患の治療におけるステロイドの使用を低減若しくは無くすことで、ステロイド使用に関連する望ましくない副作用を低減することが望ましい。炎症疾患の治療のためのＨＩＦ−２α阻害薬の使用によって、患者に投与されるステロイドの用量を低減若しくは無くすことができる。
【０１１６】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、消化器系の炎症疾患に罹患しているが、がんには罹患していない対象に投与される。一部の実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象における消化器系の炎症を軽減する方法であって、対象に対して、有効量のＨＩＦ−２α阻害薬を投与することを含み、前記炎症ががんに関連しない方法を提供する。
【０１１７】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２α阻害薬と同時に又は順次に、１以上の第２の薬剤（例えば、１、２、３、４、５、又はそれ以上の第２の薬剤）を投与することを含む治療法の一部として投与される。順次投与する場合、ＨＩＦ−２α阻害薬は、１以上の第２の薬剤の前又は後に投与することができる。同時に投与する場合、ＨＩＦ−２α阻害薬及び前記１以上の第２の薬剤は、同じ経路によって（例えば、同じ場所に注射；同時に経口摂取される錠剤）、異なる経路によって（例えば、静脈注入を受けながら経口摂取される錠剤）、又は同じ製剤の一部として（例えば、ＨＩＦ−２α阻害薬及び前記１以上の第２の薬剤を含む溶液）投与することができる。
【０１１８】
消化器系の炎症を軽減するための併用療法に好適な各種の第２の薬剤及び治療法が利用可能であり、１以上のＨＩＦ−２α阻害薬と組み合わせることができる。第２の薬剤の例には、アミノサリチル酸類、例えば５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）薬、例えばスルファサラジン、メサラミン、オルサラジン又はバルサラジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。５−ＡＳＡ薬は、いずれか好適な経路、例えば経口、局所及び直腸投与によって、ＨＩＦ−２α阻害薬と併用投与することができる。一部の実施形態において、５−ＡＳＡは、坐剤、浣腸又は経口製剤として投与される。好ましくは、５−ＡＳＡは、直腸炎に罹患している対象に坐剤として投与される。一部の実施形態において、対象は、左側大腸炎に罹患しており、５−ＡＳＡを浣腸として投与する。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬を５−ＡＳＡと併用投与する。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬を、５−ＡＳＡ及びコルチコステロイドと併用投与する。
【０１１９】
第２の薬剤には、ステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、又はジプロピオン酸ベクロメタゾンなどがあり得る。ステロイドは、いずれか好適な経路、例えば経口、局所及び直腸投与によって、ＨＩＦ−２α阻害薬と併用投与することができる。一部の実施形態において、ステロイドは、坐剤、浣腸、泡剤又は経口製剤として投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ステロイド、例えばコルチコステロイドと併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は５−ＡＳＡ及びコルチコステロイドと併用投与される。
【０１２０】
第２の薬剤は、生物学的薬剤、例えば抗ＴＮＦ−α薬又は抗インテグリン薬、例えばアダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ダイブ、ナタリズマブ、又はベドリズマブなどであり得る。生物学的薬剤は、いずれか好適な経路、例えば静脈注入、静脈注射及び皮下注射によってＨＩＦ−２α阻害薬と併用投与することができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、生物学的薬剤、例えば抗ＴＮＦ−α薬又は抗インテグリン薬と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ及び生物学的薬剤と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、コルチコステロイド及び生物学的薬剤と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ、コルチコステロイド及び生物学的薬剤と併用投与される。
【０１２１】
第２の薬剤には、免疫調節剤、例えばカルシニューリン阻害薬、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、タクロリムス、又はメトトレキセートなどがあり得る。免疫調節剤は、いずれか好適な経路、例えば経口、注射及び局所投与によってＨＩＦ−２α阻害薬と併用投与することができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、免疫調節剤と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ及び免疫調節剤と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、コルチコステロイド及び免疫調節剤と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ、コルチコステロイド及び免疫調節剤と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、生物学的薬剤及び免疫調節剤と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ、コルチコステロイド、生物学的薬剤及び免疫調節剤と併用投与される。
【０１２２】
第２の薬剤には、抗生物質、例えばメトロニダゾール又はシプロフロキサシンなどがあり得る。抗生物質は、いずれか好適な経路、例えば経口及び静脈投与によってＨＩＦ−２α阻害薬と併用投与することができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、抗生物質と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ及び抗生物質と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、コルチコステロイド及び抗生物質と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ、コルチコステロイド及び抗生物質と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、生物学的薬剤及び抗生物質と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ、コルチコステロイド、生物学的薬剤及び抗生物質と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、免疫調節剤及び抗生物質と併用投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、５−ＡＳＡ、コルチコステロイド、生物学的薬剤、免疫調節剤及び抗生物質と併用投与される。
【０１２３】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、手術、例えば直腸結腸切除術、回腸嚢肛門吻合術、結腸切除術及び回腸造瘻術と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、アミノサリチル酸、ステロイド、抗ＴＮＦ−α薬、抗インテグリン薬、免疫調節剤、抗生物質及び手術から選択される１以上の処置と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、アミノサリチル酸、ステロイド、抗ＴＮＦ−α薬、抗インテグリン薬、免疫調節剤、及び抗生物質から選択される１以上の処置と組み合わせて投与される。
【０１２４】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬の量（単回投与で、又は複数回投与で）は、未処置集団と比較しての疾患活性係数低下において有効である。例えば、ＨＩＦ−２α阻害薬は、体重減少を予防し、便秘を改善し、及び／又は便サンプル中の血液を減らすことができる。疾患活性係数の低下は、約又は約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％超、又はそれ以上であることができる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬の量は、結腸長さの短縮を逆転させるものである。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬の量（単回投与で、又は複数回投与で）は、ビヒクル処置集団と比較したＤＳＳ誘発大腸炎のマウスモデルでの疾患活性係数の改善及び／又は結腸長さの改善において有効である。疾患活性係数の改善は、約又は約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％超、又はそれ以上であることができる。大腸炎マウスモデルの１例は、ＤＳＳ誘発大腸炎モデルである。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）処置によって、大腸の内膜である上皮単層の化学誘発損傷が生じ、炎症性腸内容物が下層組織の免疫系に広がることができるようになり、炎症性免疫細胞が動員及び活性化される。
【０１２５】
ＨＩＦ−２α阻害薬で処置される対象をモニタリングして、処置の有効性を確認することができ、処置法は、対象の処置に対する生理的応答に基づいて調節することができる。例えば、ＩＦ−２α阻害の生物学的効果の阻害が閾値より上又は下である場合、投与量又は投与回数を、それぞれ減らすか増やすことができる。或いは、処置法を調節して、第２の薬剤を含めたり、除いたり、又はその量を調節することができる。一部の実施形態において、生物学的効果の阻害が閾値より上又は下である場合、例えば応答がない場合はＨＩＦ−２αによる処置は中断する。生物学的効果は、消化器系の炎症に関連する各種指標のいずれか及びそれらの処置、又は例を本明細書で提供している消化器系の炎症の１以上の症状の重度若しくは発生率における変化であることができる。その方法はさらに、治療法が有効であると確認される場合には、その治療法を続けることを含み得る。その方法は、治療法が有効であることが確認された場合に、その治療法における化合物又は複数化合物の投与量を維持、漸減、低減又は停止することを含み得る。その方法は、治療法が有効ではないことが確認された場合、その治療法における化合物又は複数化合物の投与量を増加させることを含み得る。或いは、その方法は、治療法が有効ではないことが確認された場合、その治療法を停止することを含み得る。
【０１２６】
各種ＨＩＦ−２α阻害薬のいずれかを本開示の方法で有利に用いることができる。概して、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２αの１以上の生物学的効果を阻害する化合物である。ＨＩＦ−２αの生物学的効果の例には、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化、ＨＩＦ−２α標的遺伝子発現、ＶＥＧＦ遺伝子発現、及びＶＥＧＦタンパク質分泌などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬はＨＩＦ−２αに対して選択的であることで、その阻害薬はＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化を阻害するが、ＨＩＦ−１αのＨＩＦ−１βへのヘテロ二量化は阻害しない。そのような生物学的効果は、約又は約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％超若しくはそれ以上阻害され得る。
【０１２７】
ＨＩＦ−２αなどの低酸素誘発因子（ＨＩＦ）は、細胞環境で利用可能な酸素における変化（例えば、酸素低下、又は低酸素症）に応答する転写因子である。ＨＩＦシグナル伝達カスケードが、細胞に対する低酸素症、即ち低酸素濃度の状態の効果に介在する。低酸素症は多くの場合、細胞が分化しないようにする。しかしながら、低酸素症は、血管形成を促進し、胎芽及びがん腫瘍における血管系の形成において重要である。創傷における低酸素症はまた、ケラチン生成細胞の移動及び上皮の修復を促進する。本開示のＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２α活性のそのような効果のいずれか１以上を低下させる上で有効な量で投与することができる。
【０１２８】
ＨＩＦ−２α活性は、例えば本明細書に開示の阻害薬化合物によってＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１β（ＡＲＮＴ）へのヘテロ二量化を阻害することで阻害することができる。ＨＩＦ−２α二量化の各種測定方法が利用可能である。例えば、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１β（ＡＲＮＴ）へのヘテロ二量化の阻害は、化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）で測定することができる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ、イン・ビトロアッセイは、「ＰＡＳ−Ｂ＊」変異体（Ｒ２４７Ｅ  ＨＩＦ−２α及びＥ３６２Ｒ  ＡＲＮＴ；Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＰＮＡＳ  ２００９）を用いて、高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）方式でのＰＡＳ−ＰＡＳ相互作用の機能的破壊を評価する。ヘテロ二量化の阻害は、ＨＩＦ−２α標的遺伝子ｍＲＮＡ発現、及び／又は免疫共沈降における低下によって測定することもできる。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１β（ＡＲＮＴ）へのヘテロ二量化を阻害し、ＩＣ５０値は３０μＭを超えず、例えば、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎによる測定で１０〜３０μＭの範囲で、さらには例えば１〜３０μＭの範囲である。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎによる測定で１μＭを超えないＩＣ５０値を有する。ヘテロ二量化阻害の測定方法についてのさらなる説明が、ＷＯ  ２０１４０７８４７９Ａ２にある。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２αのＰＡＳ−Ｂドメインキャビティに結合する。結合は共有結合性であることができるか、非共有結合性であることができ、例えばファン・デル・ワールス、水素結合及び静電気的相互作用などがあるが、それらに限定されるものではない。一部の実施形態において、その結合は、共結晶法によって測定される。
【０１２９】
ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１β（ＡＲＮＴ）へのヘテロ二量化の阻害は、ＨＩＦ−２α標的遺伝子ｍＲＮＡ発現の低下によっても測定することができる。ｍＲＮＡ定量は、リアルタイムＰＣＲ技術（Ｗｏｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｆｏｒ  ｍＲＮＡ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ″，  ２００５．  ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３９，  １：１−１．）を用いて行うことができる。ＨＩＦ−２αのＨＩＦ−１β（ＡＲＮＴ）へのヘテロ二量化の阻害を測定するさらに別の方法は、免疫共沈降によるものである。
【０１３０】
本明細書に記載のように、ＨＩＦ−２αは、標的遺伝子の発現調節において重要な役割を果たす転写因子である。ＨＩＦ−２α標的遺伝子の非限定的な例には、ＨＭＯＸ１、ＳＦＴＰＡ１、ＣＸＣＲ４、ＰＡＩ１、ＢＤＮＦ、ｈＴＥＲＴ、ＡＴＰ７Ａ、及びＶＥＧＦなどがある。例えば、ＨＩＦ−２αは、ＶＥＧＦ  Ａの活性化剤である。ＨＩＦ−２α標的遺伝子のさらなる非限定的例には、ＨＭＯＸ１、ＥＰＯ、ＣＸＣＲ４、ＰＡＩ１、ＣＣＮＤ１、ＣＬＵＴ１、ＩＬ６、及びＶＥＧＦなどがある。本開示のＨＩＦ−２α阻害薬は、ＨＩＦ−２α活性によって誘発される遺伝子のいずれか１以上の発現を低下させる上で有効な量で投与することができる。遺伝子発現レベルの検出には各種方法が利用可能であり、遺伝子転写産物（ポリヌクレオチド類）及び翻訳産物（ポリペプチド類）の検出などがある。例えば、遺伝子発現は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はｍＲＮＡレベルで検出及び定量することができる。ｍＲＮＡを定量するのに用いられてきた各種方法には、イン・サイツハイブリダイゼーション技術、蛍光イン・サイツハイブリダイゼーション技術、レポーター遺伝子、ＲＮａｓｅ保護アッセイ、ーザンブロッティング、逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲ、ＳＡＧＥ、ＤＮＡマイクロアレイ、タイリングアレイ、及びＲＮＡ−ｓｅｑなどがある。ポリヌクレオチド類の検出方法の例には、金ナノ粒子の距離依存性光学特性に基づくポリヌクレオチドの選択的比色検出、及び相互作用蛍光標識及び競合ハイブリダイゼーションを用いるポリヌクレオチドの固相検出などがあるが、これらに限定されるものではない。タンパク質の検出の例には、顕微鏡検査及びタンパク質免疫染色、タンパク質免疫沈降、免疫電気泳動法、ウェスタンブロット、ＢＣＡアッセイ、分光測定法、質量分光分析及び酵素活性などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２αの阻害は、ＶＥＧＦ遺伝子発現における低下によって特徴付けられる。その低下は、本明細書に記載のものなどの各種方法のいずれかによって測定することができる。さらなる例として、ＶＥＧＦのｍＲＮＡ発現レベルは、定量的ＰＣＲ（ＱＴ−ＰＣＲ）、マイクロアレイ、ＲＮＡ−ｓｅｑ及びナノストリングによって測定することができる。別の例として、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、ＶＥＧＦタンパク質分泌のレベルを測定することができる。
【０１３２】
ＨＩＦ−２αの生物学的効果の阻害の測定は、対象からのサンプルなどの生体サンプルについてアッセイを行うことを含み得る。アッセイに応じて、各種サンプルのいずれかを選択することができる。サンプルの例には、全血（又は、血漿などのその部分）、尿、唾液及び組織生検などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ′の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化１３】
2021519282.tif 000020
【０１３４】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
ＲＡ１及びＲＡ２はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され、又はＲＡ１及びＲＡ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１２炭素環又は３〜１２員複素環を形成しており、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１３５】
一部の実施形態において、式Ｉ′の化合物について、ＲＡ１は、ハロゲン、−ＣＮ、及びＣ１−１０アルキルから選択される。一部の実施形態において、ＲＡ１は、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択される。一部の実施形態において、ＲＡ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される。一部の実施形態において、ＲＡ１は、フルオロアルキル、例えば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３である。一部の実施形態において、ＲＡ１は水素である。一部の実施形態において、ＲＡ１は、２〜１０員ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、又はＣ２−１０アルキニルである。
【０１３６】
一部の実施形態において、式Ｉ′の化合物について、ＲＡ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、２〜１０員ヘテロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１から選択される。一部の実施形態において、ＲＡ２は−（ＣＨ２）Ａ３ＯＨであり、Ａ３は１、２又は３であり、例えば−ＣＨ２ＯＨである。
【０１３７】
一部の実施形態において、式Ｉ′の化合物について、ＲＡ１及びＲＡ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１２炭素環又は３〜１２員複素環を形成しており、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良い。一部の実施形態において、ＲＡ１及びＲＡ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ５−６炭素環又は５〜６員複素環を形成している。一部の実施形態において、ＲＡ１及びＲＡ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ５炭素環又は５員複素環を形成している。一部の実施形態において、ＲＡ１及びＲＡ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ラクトン又はラクトールを含む５員若しくは６員複素環を形成している。代表的化合物には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【化１４】
2021519282.tif 000021
【０１３８】
一部の実施形態において、式Ｉ′の化合物について、ＲＡ１及びＲＡ２によって形成される環は、Ｒ２０から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、当該環は、Ｒ２０から選択される少なくとも２個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、当該環は、Ｒ２０から選択される１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、当該環は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、当該環は、−Ｆ及び−ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、当該環は、少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、当該環は、−ＯＨ及び少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、当該環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルで置換されている。一部の実施形態において、当該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はシアノで置換されている。一部の実施形態において、当該環は、オキソで置換されている。
【０１３９】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化１５】
2021519282.tif 000022
【０１４０】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１４１】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物について、Ａは、Ｃ５−６炭素環及び５〜６員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ａは、Ｃ５炭素環及び５員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ａは、ラクトン又はラクトールを含む５員若しくは６員複素環である。代表的化合物には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【化１６】
2021519282.tif 000023
2021519282.tif 000024
【０１４２】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物において、Ａは、Ｒ２０から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、Ｒ２０から選択される少なくとも２個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ａは、Ｒ２０から選択される１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−Ｆ及び−ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−ＯＨ及び少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はシアノで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、オキソで置換されている。
【０１４３】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ａの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化１７】
2021519282.tif 000025
【０１４４】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｗ１は、Ｎ又はＣＲ１４であり；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１４５】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、Ｗ１はＣＲ１４である。一部の実施形態において、Ｗ１はＮである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１３は−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ１３は−ＣＮであり、Ｒ１４は−Ｆである。
【０１４６】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、Ａは、Ｃ５−６炭素環及び５〜６員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ａは、Ｃ５炭素環及び５員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ａは、ラクトン又はラクトールを含む５員若しくは６員複素環である。代表的化合物には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【化１８】
2021519282.tif 000026
【０１４７】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、Ａは、Ｒ２０から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、Ｒ２０から選択される少なくとも２個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ａは、Ｒ２０から選択される１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−Ｆ及び−ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−ＯＨ及び少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はシアノで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、オキソで置換されている。
【０１４８】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化１９】
2021519282.tif 000027
【０１４９】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｃはそれぞれ独立に、各場合で、水素及びＲ２０から選択され；
ｎ′は０、１、２、３又は４であり；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１５０】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物について、Ｒｃは、各場合で、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは−Ｆ及び−ＣＮである。一部の実施形態において、ｎ′は１、２又は３である。一部の実施形態において、ｎ′は２である。一部の実施形態において、ｎ′は２であり、Ｒｃは、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。
【０１５１】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物について、Ａは、Ｃ５−６炭素環及び５〜６員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ａは、Ｃ５炭素環及び５員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ａは、ラクトン若しくはラクトールを含む５員若しくは６員複素環である。代表的化合物には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【化２０】
2021519282.tif 000028
【０１５２】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物について、Ａは、Ｒ２０から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、Ｒ２０から選択される少なくとも２個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ａは、Ｒ２０から選択される１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−Ｆ及び−ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−ＯＨ及び少なくとも１個の−Ｆで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はシアノで置換されている。一部の実施形態において、Ａは、オキソで置換されている。
【０１５３】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化２１】
2021519282.tif 000029
【０１５４】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１１Ｒ１２及びＮＲ６から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され、又はＲ７及びＲ８が共同して、オキソ又はオキシムを形成しており；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１５５】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ７は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２１）２及び−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＯＨである。
【０１５６】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルケニルから選択される。
【０１５７】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及び１〜６員ヘテロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０が共同して、オキソ、オキシム又はメチレンを形成している。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０及びそれらが結合している炭素原子がＣ３−８シクロアルキル又は３〜８員複素環アルキルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも一つが、ハロゲン、例えば−Ｆである。
【０１５８】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及び１〜６員ヘテロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２が共同して、オキソ、オキシム又はメチレンを形成している。一部の実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２及びそれらが結合している炭素原子が、Ｃ３−８シクロアルキル又は３〜８員複素環アルキルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも一つが、ハロゲン、例えば−Ｆである。
【０１５９】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ９、Ｒ１１及びそれらが結合している炭素原子が、Ｃ３−８シクロアルキル又は３〜８員複素環アルキルを形成している。
【０１６０】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも一つがハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも二つがハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも三つがハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１１はそれぞれハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも一つが−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも二つが−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも三つが−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ９は−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１１はそれぞれ−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ−Ｆである。
【０１６１】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも一つが−Ｆであり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも二つが−Ｆであり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも三つが−Ｆであり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１１はそれぞれ−Ｆであり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１１はそれぞれ−Ｆであり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ−Ｆであり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ−Ｆであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素であり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ−Ｆであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９及びＲ１１はそれぞれ−Ｆであり、Ｒ１０及びＲ１２はそれぞれ水素であり、Ｒ７は−ＯＨであり、Ｒ８は水素である。
【０１６２】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２及び−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、Ｃ１−１０アルキル及び２〜１０員ヘテロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９はフルオロである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１及びＣ１−３フルオロアルキルから選択され；Ｚは−Ｏ−であり；Ｒ１１は−ＯＨであり；Ｒ１２は水素であり、任意に、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５〜８員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員複素環アルキルから選択される。
【０１６３】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｗは、Ｏ及びＣＲ１１Ｒ１２から選択される。一部の実施形態において、Ｗは、ＣＲ１１Ｒ１２、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、又は−ＣＦ２−である。一部の実施形態において、ＷはＯである。
【０１６４】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物について、
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨであり；
Ｚは−Ｏ−であり；
Ｗは、Ｏ及びＣＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、前記Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は、１以上のＲ２０で置換されていても良く；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２及び−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ２１、Ｃ１−１０アルキル及び２〜１０員ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル、；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１６５】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ若しくはＩ−Ｇの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化２２】
2021519282.tif 000030
【０１６６】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
、それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１６７】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ又はＩ−Ｇの化合物において、Ｒ７は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２１）２及び−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＯＨである。
【０１６８】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、式Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化２３】
2021519282.tif 000031
【０１６９】
式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１７０】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ７は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２１）２及び−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＯＨである。
【０１７１】
一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ７は、−ＯＲ２１及び−Ｎ（Ｒ２１）２、例えば−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ７はＯＨである。
【０１７２】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５〜８員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員複素環アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は、フェニル及びピリジルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員複素環アルキルから選択される。
【０１７３】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物において、Ｒ１は
【化２４】
2021519282.tif 000032
【０１７４】
であり、Ｗ１はＮ又はＣＲ１４であり；Ｒ１３及びＲ１４は独立に、水素及びＲ２０から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１３は−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ１３は−ＣＮであり、Ｒ１４は−Ｆである。
【０１７５】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ１は、
【化２５】
2021519282.tif 000033
【０１７６】
であり、Ｒｃは、各場合で、独立に水素及びＲ２０から選択され；ｎ′は０、１、２、３又は４である。一部の実施形態において、Ｒｃは、各場合で、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは−Ｆ及び−ＣＮである。一部の実施形態において、ｎ′は１、２又は３である。一部の実施形態において、ｎ′は２である。一部の実施形態において、ｎは２であり、Ｒｃは、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。
【０１７７】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ１は二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化２６】
2021519282.tif 000034
【０１７８】
から選択され、Ｒ１について指定された環は、１以上のＲ２０で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化２７】
2021519282.tif 000035
【０１７９】
から選択され、Ｒ１について指定された環は、１以上のＲ２０で置換されていても良い。
【０１８０】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ１はシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は複素環アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロブチルである。一部の実施形態において、前記複素環アルキル、シクロアルキル及びシクロブチルは、１以上のＲ２０で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ１はアシル又はシアノである。一部の実施形態において、Ｒ１はアセチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。一部の実施形態において、当該アルキルは、１以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、当該アルキルは、少なくとも１個のフルオロで置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１はヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化２８】
2021519282.tif 000036
【０１８１】
からなる群から選択され、構成員のそれぞれは、１以上のＲ２０で置換されていても良い。
【０１８２】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ１は、１以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、２以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、３以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、２個のＲ２０置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ及び−ＣＮから選択される１以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン及び−ＣＮで置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ及び−ＣＮで置換されている。
【０１８３】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１及びＣ１−１０フルオロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３及びＣＦ３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ２はＣ１−４フルオロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１である。一部の実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１であり、Ｒ２１はＣ１−４フルオロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１であり、Ｒ２１は、Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−１０シクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２１は、１以上のフッ素で置換されていても良いＣ１−４アルキルである。フッ素置換Ｃ１−４アルキルの好適な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３及び−ＣＦ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、Ｒ２１は、１以上のフッ素で置換されていても良いメチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１であり、各Ｒ２１は独立に水素、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２１は、１以上のフッ素で置換されていても良いＣ１−４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２であり、各Ｒ２１は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、３〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル又は３〜１０員複素環アルキルから選択され、少なくとも一つのＲ２１
が水素である。一部の実施形態において、一方のＲ２１は水素であり、他方のＲ２１はＣ１−４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２及び−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ６−１０アリール及び５〜８員ヘテロアリール、例えば５員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜８員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜８員ヘテロアリールから選択され、それらはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１８４】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル及びＣ１−１０アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ５はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０１８５】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。一部の実施形態において、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮである。一部の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＮである。一部の実施形態において、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣＲ４である。一部の実施形態において、ＸはＣＲ３であり；ＹはＣＲ４であり；Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される。一部の実施形態において、ＸはＣＲ３であり；ＹはＣＲ４であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素である。
【０１８６】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（０２）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、又は非存在である。一部の実施形態において、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｃ（ＨＲ５）−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ６）である。一部の実施形態において、Ｚは非存在である。
【０１８７】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ若しくはＩ−Ｋの化合物について、
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨであり；
Ｚは−Ｏ−であり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、前記Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は、１以上のＲ２０で置換されていても良い。
【０１８８】
一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、
【化２９】
2021519282.tif 000037
【０１８９】
又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、
【化３０】
2021519282.tif 000038
【０１９０】
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１９１】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化３１】
2021519282.tif 000039
【０１９２】
式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ５は、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択され；
Ｒ１６は、水素、重水素及びＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；又はＲ１５及びＲ１６が共同して、オキソ又はメチレンを形成しており；
Ｒ１７及びＲ１８は独立に、水素及びハロゲン；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；又はＲ１７及びＲ１８及びそれらが結合している炭素が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８複素環アルキルを形成しており、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、及びＣ１−１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｘ′はＯ又はＮＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮからなる群から選択され；
ｎ″は１又は２であり；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１９３】
一部の実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｒ１５は、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１５は−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ２１）２である。一部の実施形態において、Ｒ１５は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６は、水素及び重水素から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１６はＣ１−４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択され、Ｒ１６は水素である。
【０１９４】
一部の実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは独立に、水素又は−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは水素である。一部の実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８のうちの少なくとも一つが−Ｆである。一部の実施形態において、ｎ″は１である。
【０１９５】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式ＩＩ−Ａの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化３２】
2021519282.tif 000040
【０１９６】
式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ５は、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択され；
Ｒ１６は、水素、重水素及びＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；又はＲ１５及びＲ１６が共同して、オキソ又はメチレンを形成しており；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、及びＣ１−１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｘ′はＯ又はＮＲ１８であり、Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３．１？炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０１９７】
一部の実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物について、Ｒ１５は、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１５は−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ２１）２である。一部の実施形態において、Ｒ１５は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６は、水素及び重水素から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１６はＣ１−４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択され、Ｒ１６は水素である。
【０１９８】
ある種の態様において、ＨＩＦ−２α阻害薬は、下記式ＩＩ−Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【化３３】
2021519282.tif 000041
【０１９９】
式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ５は、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択され；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、及びＣ１−１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｘ′はＯ又はＮＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。
【０２００】
一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１５は、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２１）２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１５は−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ２１）２である。一部の実施形態において、Ｒ１５は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。
【０２０１】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１はさらに、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１及び−ＣＮ；Ｃ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、３〜１２員複素環アルキル、Ｃ３−１０アリール及び３〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良い。
【０２０２】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５〜８員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員複素環アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は、フェニル及びピリジルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−８シクロアルキル及び３〜８員複素環アルキルから選択される。
【０２０３】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１は
【化３４】
2021519282.tif 000042
【０２０４】
であり、Ｗ１はＮ又はＣＲ１４であり；Ｒ１３及びＲ１４は独立に、水素及びＲ２０から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１４は−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１３は−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ１３は−ＣＮであり、Ｒ１４は−Ｆである。
【０２０５】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１は
【化３５】
2021519282.tif 000043
【０２０６】
であり、Ｒｃは、各場合で、独立に水素及びＲ２０から選択され；ｎ′は０、１、２、３又は４である。一部の実施形態において、Ｒｃは、各場合で、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。一部の実施形態において、Ｒｃは−Ｆ及び−ＣＮである。一部の実施形態において、ｎ′は１、２又は３である。一部の実施形態において、ｎ′は２である。一部の実施形態において、ｎ′は２であり、Ｒｃは、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。
【０２０７】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１は
【化３６】
2021519282.tif 000044
【０２０８】
であり、Ｒｅのそれぞれは独立に、水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又は２個のＲｅ及びそれらが結合している炭素原子が４〜８員環状部分を形成しており；Ｒｆのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され；ｎ′″は０、１、２、３又は４である。一部の実施形態において、４〜８員の環状部分は、全て炭素環系若しくは複素環系である。
【０２０９】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１は二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３７】
2021519282.tif 000045
【０２１０】
から選択され、Ｒ１について指定された環は、１以上のＲ２０で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３８】
2021519282.tif 000046
【０２１１】
から選択され、Ｒ１について指定された環は、１以上のＲ２０で置換されていても良い。
【０２１２】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１はシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は複素環アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロブチルである。一部の実施形態において、前記複素環アルキル、シクロアルキル及びシクロブチルは、１以上のＲ２０で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ１はアシル又はシアノである。一部の実施形態において、Ｒ１はアセチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。一部の実施形態において、前記アルキルは、１以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、前記アルキルは、少なくとも１個のフルオロで置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１はヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３９】
2021519282.tif 000047
【０２１３】
からなる群から選択され、構成員のそれぞれは、１以上のＲ２０で置換されていても良い。
【０２１４】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１は、１以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、２以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、３以上のＲ２０で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、２個のＲ２０置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ及び−ＣＮから選択される１以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン及び−ＣＮで置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ及び−ＣＮで置換されている。
【０２１５】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｒ１９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、及びＣ１−１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ１９は、ハロゲン、−ＣＮ、及び−ＮＯ２；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、及びＣ１−１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ１９は、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０によって置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ１９は、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０によって置換されていても良く、例えば１以上のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１−６フルオロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１９はＣ１−６フルオロアルキルである。例示的なＣ１−６フルオロアルキル基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＣＦ２ＣＨ３などがある。
【０２１６】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｘ′はＯ又はＮＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｘ′はＯである。
【０２１７】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、又は非存在である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｃ（ＨＲ５）−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ６）である。一部の実施形態において、Ｚは非存在である。
【０２１８】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物について、
Ｚは−Ｏ−であり；
Ｘ′はＯであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ１９は、ハロゲン、−ＣＮ、及び−ＮＯ２；及びＣ１−６アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、及びＣ１−１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良い。
【０２１９】
一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物は、実質的に純粋な立体異性体として提供される。その立体異性体は、少なくとも９０％ジアステレオマー過剰で提供され得る。一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又はそれより高いジアステレオマー過剰を有することができる。一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物は、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％のジアステレオマー過剰を有することができる。その立体異性体は、少なくとも９０％エナンチオマー過剰で提供され得る。一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又はそれより高いエナンチオマー過剰を有することができる。一部の実施形態において、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ又はＩＩ−Ｂの化合物は、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％のエナンチオマーを有することができる。
【０２２０】
別の態様において、本開示は、表１及び表２で提供される化合物からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０２２１】
本明細書に記載の化学物質は、本明細書における１以上の説明図式及び／又は当業界で公知の技術、例えば米国公開番号２０１６／０２５１３０７及び２０１８／００４２８８４（それぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものに従って合成することができる。本明細書で使用される材料は、市販されているか、当業界で公知の合成方法によって製造される。これらの図式は、実施例に挙げられた化合物に限定されるものではなく、又は例示を目的として用いられるいずれか特定の置換基によって限定されるものではない。図式１〜５に各種段階を記載及び描画しているが、一部の場合における段階は、図式１〜５に示した順序とは異なる順序で行うことができる。これらの合成反応図式への各種変更を行うことができ、本願に含まれる開示に言及している当業者に示唆されるであろう。各図式における番号付け又はＲ基は、必ずしも、特許請求の範囲又は本明細書における他の図式若しくは表のものに相当するとは限らない。
【０２２２】
反する内容が記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、通常は−１０℃〜２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、別段の断りがある場合を除き、反応時間及び条件は大体のものであり、例えば約１〜約２４時間の期間にわたり約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で約大気圧で行い；反応は終夜、平均約１６時間の期間にわたって進行させておく。
【０２２３】
概して、本発明の化合物は、下記の反応図式によって製造することができる。
【０２２４】
図式１
【化４０】
2021519282.tif 000048
【０２２５】
一部の実施形態において、式１−９の化合物は、図式１に示した段階に従って製造することができる。その合成は、フェノール１−１から開始する。１−１のクロライド１−２（Ｒｇ及びＲｈは独立にアルキルである。）との反応によって、中間体１−３が得られる。その反応は、好適な塩基の存在下に行うことができる。その反応に好適な塩基には、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。次に、式１−３の化合物について転位反応を行って、式１−４の化合物を得る。転位を行うには高温が必要となり得る。温度は１００℃〜３００℃の範囲であることができる。一部の実施形態において、その温度は、１８０℃〜２４０℃の範囲である。式１−４の化合物の加水分解によってチオフェノール１−５を得て、それをアルキル化して、式１−６の化合物を得る。段階Ｄで各種アルキル基を導入することができる。一部の実施形態において、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。式１−６の化合物の酸化は、当業者に公知の各種方法、例えばＮａＩＯ４存在下でのＲｕＣｌ３触媒酸化、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）による酸化及びＯｘｏｎｅ（登録商標）による酸化（これらに限定されるものではない）によって行うことができる。次に、ケトン１−７を還元して、アルコール１−８を得て、次にそれについて、好適な基質Ｒ１ＯＨによる求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応を行って、式１−９の化合物を得る。ＳＮＡｒ反応を行うための温度は、Ｒ１ＯＨ及び／又は化合物１−８の両方の反応性によって決まり得る。その反応は、約室温〜２００℃の温度範囲で行うことができる。一部の実施形態において、その温度範囲は、室温〜６０℃である。一部の他の実施形態において、その温度範囲は、６０℃〜１００℃である。一部の他の実施形態において、その温度範囲は、１００℃〜２００℃である。
【０２２６】
図式２
【化４１】
2021519282.tif 000049
【０２２７】
一部の実施形態において、式３−６の化合物は、図式２に従って製造することができる。１−７におけるケトンはケタールとして保護して式３−１の化合物を得て、Ｒｉ及びＲｊはそれぞれ独立にアルキル基である。さらに、Ｒｉ及びＲｊが連結されて、環状ケタールを形成していても良い。ケタール３−１の例示的構造には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【化４２】
2021519282.tif 000050
【０２２８】
式３−１の化合物及び好適なＲ１ＯＨについて、求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を行って、ビアリールエーテル３−２を得ることができる。図式１の段階Ｇに記載のように、ＳＮＡｒ反応の反応温度は、アリールハライド（即ち、化合物３−１）及び／又はＲ１ＯＨの反応性によって決まり得る。ケタール３−２の脱保護によって得られたケトン３−３をアミンと縮合させてイミン３−４を形成し、Ｒｋはアルキルである。式３−４の化合物におけるイミン官能基は、Ｅ及びＺ異性体の混合物として存在し得る。３−４のフッ素化を、フッ素化試薬、例えば１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ジテトラフルオロボレートで行って、酸加水分解後にジフルオロケトン３−５を得ることができる。最後に、ケトン３−５の水素化物供与体による還元によって、式３−６の化合物を得る。
【０２２９】
図式３
【化４３】
2021519282.tif 000051
【０２３０】
一部の実施形態において、式１４−１０の化合物は、図式３に描いた段階に従って製造することができ、Ｒ１はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２はハロ、シアノ、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり；Ｒ１６及びＲ１７はフルオロ又はアルキルであり、又はＲ１６及びＲ１７及びそれらが結合している炭素が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８複素環アルキルを形成している。その合成は、式１４−１の化合物で開始する。１４−１のオルトヨウ素化によって化合物１４−２を得る。その反応は、必要に応じて、高温でヨウ素及びパラジウム触媒の存在下に好適な有機溶媒中で行うことができる。１４−２のエステル化後、得られたエステル１４−３について、チオエート、例えばカリウムエタンチオエート若しくはナトリウムエタンチオエートとの遷移金属触媒カップリング反応を行って、式１４−４の化合物を得ることができる。好適な遷移金属触媒には、好適な配位子の存在下若しくは非存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３クロロホルム錯体又はＰｄ（ＯＡｃ）２などがあるが、これらに限定されるものではない。式１４−４の化合物の加水分解とそれに続く得られたチオフェノール中間体のアルキルハライド、例えばヨウ化メチルによるアルキル化によって、式１４−５の化合物を得る。その加水分解及びアルキル化は、精製せずにワンポット手順で行うことができる。一部の実施形態において、これは、好適な溶媒中又はほぼ室温で、０．１〜２４時間の範囲の期間にわたり、式１４−４の化合物をカーボネート塩基で処理し、次にアルキルハライドを加えることで行う。カーボネート塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム及び重炭酸セシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。式１４−５の化合物の酸化による式１４−６の化合物の取得は、当業界で公知の各種方法、例えばＮａＩＯ４存在下でのＲｕＣｌ３触媒酸化、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）による酸化、及びＯｘｏｎｅ（登録商標）による酸化（これらに限定されるものではない）によって行うことができる。次に、式１４−６の化合物について、Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はアルキル、アリール又はヘテロアリールである。）との求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応を行って、式１４−７の化合物を得る。ＳＮＡｒ反応を行う温度は、Ｒ１ＯＨ及び／又は式１４−６の化合物の両方の反応性によって決まり得る。その反応は、−１０℃〜２００℃の温度範囲で行うことができる。一部の実施形態において、その温度範囲は３０℃〜１２０℃である。一部の他の実施形態において、温度範囲は０℃〜室温である。式１４−７の化合物の環化を、好適な溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウムで行って、式１４−８の化合物を得ることができる。環化後、各種のＲ１６及びＲ１７基を導入することができる。一部の実施形態において、式１４−８の化合物を二フッ素化して、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム存在下でのフッ素化剤、例えば１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ジテトラフルオロボレート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））による処理によって形成される式１４−９の化合物を得る。式１４−９の化合物の還元によって、式１４−１０の化合物を得る。一部の実施形態において、その還元を、水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを用いて行って、ラセミ混合物を得る。一部の実施形態において、不斉還元を行って、本明細書に開示のようなエナンチオマー過剰を有するエナンチオマーを得る。
【０２３１】
図式４
【化４４】
2021519282.tif 000052
【０２３２】
一部の実施形態において、式１８−８ａ及び１８−８ｂの化合物は、図式４に従って製造することができる。例えば、ピリジン１８−１を、段階Ａでアルキルアリール誘導体１８−２に変換することができ、Ｒ４は例えばトリフルオロメチルである。そのケトンを保護エノールエーテル１８−３に変換し、次にフッ素化してフルオロケタール１８−４を得ることができる。式１８−４の化合物を好適なヒドロキシド源で処理することで、１８−５ａ及び１８−５ｂのフェノールの混合物を得る。そのフェノールについて、好適なハライドとのＳＮＡｒ反応を行って、式１８−６ａ及び１８−６ｂのアリールエーテルを得ることができ、それを脱保護して、結果的にケトンを得ることができる。一部の実施形態において、式１８−７の化合物を水素化物源で還元して、ラセミ混合物を得る。他の実施形態において、不斉還元を行って、アルコール１８−８ａ及び１８−８ｂを得て、それは、当業者には公知の方法、例えば従来のカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０２３３】
図式５
【化４５】
2021519282.tif 000053
【０２３４】
一部の実施形態において、図式５に概要を示した反応図式によって、Ｒ１を式２３−１又は２３−４の化合物にカップリングさせることができる。一部の実施形態において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）である場合、式２３−１のアリールハライドを、バックワルド・ハートウィグアミノ化によって、好適に置換されたアミン、即ちＮＨＲ１Ｒ８にカップリングさせて、式２３−２の化合物を得る。さらなる実施形態において、段階Ａは交差カップリング反応、例えばスティル、ネギシ又はスズキ反応（これらに限定されるものではない）であり、式２３−１のアリールハライドを、Ｒ１を含む適切な反応物及び好適な触媒と組み合わせて、式２３−３の化合物を得る。他の実施形態において、式２３−４の化合物についてＳＮＡｒ反応及びそれに続く脱保護を行って、式２３−３の化合物を得る。式２３−５の化合物におけるＲ１は、例えば、モルホリンであることができ、Ｃ−Ｎ結合が前記モルホリンをアリール環に連結させている。さらに他の実施形態において、Ｚは−Ｓ−であり、Ｒ１Ｓ−をＳＮＡｒ反応によって式２３−１の化合物に結合させて、式２３−６の化合物を得る。
【０２３５】
一部の他の実施形態において、表１又は表２で提供の式の化合物は、図式１〜５、実施例１〜８に示した一般的経路の一つに従って、又は当業界で公知の方法によって合成される。
【０２３６】
表１
【表３】
2021519282.tif 000054
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2021519282.tif 000104
【０２３７】
表２
【表４】
2021519282.tif 000105
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2021519282.tif 000110
【０２３８】
医薬組成物：本開示の組成物は、いずれか好適な医薬製剤に製剤することができる。本開示の医薬組成物は代表的には、有効成分（例えば、式Ｉ′、Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ若しくはＩＩ−Ｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又は配位錯体）、及び１以上の薬学的に許容される賦形剤、担体を含み、それには例えば不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、無菌水溶液及び各種有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤及び補助剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本開示の組成物は、いずれか好適な医薬製剤に製剤することができる。一部の実施形態において、薬学的に許容される担体、賦形剤は、水、アルコール、グリセリン、キトサン、アルギン酸塩、コンドロイチン、ビタミンＥ、鉱油及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される。一部の実施形態において、本開示は、化合物２３１及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２３９】
医薬製剤は、投与経路によって決まり得るいずれか好適な形態で提供され得る。一部の実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は、対象への投与のための剤形に製剤することができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、経口投与、静脈投与、動脈投与、エアロゾル投与、非経口投与、口腔投与、局所投与、経皮投与、直腸投与、筋肉投与、皮下投与、骨内投与、鼻腔内投与、肺内投与、経粘膜投与、吸入、及び／又は腹腔内投与用に製剤される。一部の実施形態において、剤形は、静脈投与用に製剤される。例えば、医薬組成物は、丸薬、錠剤、カプセル、吸入器、懸濁液、乳濁液、ゲル又は粉剤の形態で製剤することができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、液体型、ゲル型、半液体型、半固体型、泡型又は固体型での単位用量として製剤することができる。
【０２４０】
投与される各化合物の量は、治療される哺乳動物、障害若しくは状態の重度、投与速度、化合物の体内動態及び処方医の裁量によって決まる。しかしながら、有効用量は、単回投与又は分割投与で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。場合により、前記範囲の下限以下の用量レベルが十分量より多い可能性があり、他の場合では、さらに大きい用量を、例えば投与日を通じての投与のために、そのようなより大きい用量をいくつかの小用量に分割することで、有害な副作用なしに用いることができる。
【０２４１】
一部の実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象に対して投与するために製剤されたＨＩＦ−２α阻害薬の量を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、ＨＩＦ−２α阻害薬約０．０００１〜５００ｇ、０．００１〜２５０ｇ、０．０１〜１００ｇ、０．１〜５０ｇ、又は１〜１０ｇを含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、約又は約０．０００１ｇ、０．００１ｇ、０．０１ｇ、０．１、０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、２５０ｇ、３００ｇ、３５０ｇ、４００ｇ、４５０ｇ、５００ｇ超若しくはそれ以上のＨＩＦ−２α阻害薬を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、単回投与で０．００１〜２ｇのＨＩＦ−２α阻害薬を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、約５０〜１５０ｇの量のＨＩＦ−２α阻害薬を含む。一部の実施形態において、治療量は、約０．００１〜０．１ｇの量のＨＩＦ−２α阻害薬であることができる。一部の実施形態において、治療量は、約０．０１〜３０ｇの量のＨＩＦ−２α阻害薬であることができる。
【０２４２】
一部の実施形態において、治療期間にわたり投与される１日量であることができるＨＩＦ−２α阻害薬の治療上有効量は、本明細書に記載の治療効果のいずれか１以上を十分に提供し得るものである。１例として、治療上有効量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、３〜２００ｍｇ／ｋｇ、５〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１０００ｍｇ／ｋｇ、５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ、２００〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、又は３００〜６００ｍｇ／ｋｇの範囲のＨＩＦ−２α阻害薬であることができる。一部の実施形態において、治療量は、約又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ超、又はそれ以上のＨＩＦ−２α阻害薬であることができる。一部の実施形態において、有効量は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇのＨＩＦ−２α阻害薬である。一部の実施形態において、有効量は、約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの量のＨＩＦ−２α阻害薬である。一部の実施形態において、治療量は、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇの量のＨＩＦ−２α阻害薬であることができる。
【０２４３】
一部の実施形態において、組成物は、１以上の単位用量で提供される。例えば、組成物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、３０、６０又はそれ以上の用量で投与することができる。そのような量は、各日、例えば１日１回、２回若しくは３回以上投与される個々の用量で投与され得る。しかしながら、１日当たり基準で本明細書において記載される用量が、各日及び毎日１日用量を投与することを必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、薬剤のうちの一つが好適に徐放性の形態で提供される場合、２以上の１日用量を、より少ない回数で、例えば２日に１回〜月１回若しくはそれ以上長い期間で１回デポー剤として投与することができる。最も代表的で対象に簡便なものとして、ＨＩＦ−２α阻害薬は、１日１回、例えば午前中、夕方又は日中に投与することができる。
【０２４４】
単位用量は、同時に又は順次に投与することができる。組成物は、長期処置期間にわたって投与することができる。例を挙げると、その処置期間は、少なくとも約１ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月又は少なくとも約１年であることができる。場合により、対象の実質的に残りの生涯にわたって投与を続けることができる。
【０２４５】
経口投与用医薬組成物：一部の実施形態において、本開示は、少なくとも一つの本開示の化合物及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、経口投与用医薬組成物を提供する。組成物は、固体、液体、ゲル、半液体、又は半固体の形態であることができる。一部の実施形態において、組成物はさらに、第２の薬剤を含む。
【０２４６】
一部の実施形態において、本発明は、（ｉ）ＨＩＦ−２α阻害薬；及び（ｉｉ）経口投与に好適な医薬賦形剤を含む経口投与用の固体医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、組成物はさらに、（ｉｉｉ）第３の薬剤又は第４の薬剤を含む。一部の実施形態において、各化合物又は薬剤は、治療上有効量で存在する。他の実施形態において、１以上の化合物又は薬剤は治療量より少ない量で存在し、その化合物又は薬剤が相乗的に作用して、治療上有効な医薬組成物を提供する。
【０２４７】
経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、それぞれ粉末として、又は粒剤、液剤又は水系若しくは非水系液体中懸濁液、水中油型乳濁液、又は油中水型乳濁液、又は分散性粉体若しくは粒剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤で所定量の有効成分を含む個別の剤形、例えば硬若しくは軟カプセル、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ剤若しくは錠剤、又は液体若しくはエアロゾルとして提供され得る。そのような剤形は、薬学法のいずれかによって調製することができ、その方法は代表的には、有効成分を担体と関係付ける段階を含む。概して、組成物は、有効成分を液体担体若しくは微粉砕固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、次に必要に応じて、取得物を所望の形態に成形することで調製される。例えば、錠剤は、任意に１以上の補助成分とともに圧縮若しくは成形することで調製することができる。圧縮錠は、好適な機械で、任意に賦形剤、例えば結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤若しくは分散剤（これらに限定されるものではない）と混合された粉末若しくは顆粒などの自由流動形態での有効成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで作ることができる。
【０２４８】
本開示はさらに、水が一部の化合物の分解を促進し得るため、有効成分を含む無水の医薬組成物及び剤形を包含する。例えば、長期保存をシミュレーションする手段として製薬業界では、水を加えて（例えば、５％）、貯蔵寿命又は製剤の経時的安定性などの特性を確認することができる。本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水若しくは低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースを含む本開示の医薬組成物及び剤形は、製造、包装及び／又は貯蔵時に水分及び／又は湿度とのかなりの接触が予想される場合には、無水とすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵することができる。従って、無水組成物は、好適な処方キットに入れることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例には、密閉ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスタパック及びストリップパックなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４９】
有効成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体との均質混合物で合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤形態に応じて非常に多様な形態を取ることができる。経口剤形用の組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを担体として用いることができ、例えば経口液体製剤（例えば、懸濁液、液剤、及びエリキシル剤）又はエアロゾルの場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤であり；又は経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤及び崩壊剤などの担体を用いることができ、一部の実施形態ではラクトースを用いない。例えば、好適な担体には、固体経口製剤では粉剤、カプセル、及び錠剤などがある。必要に応じて、錠剤は標準的な水系若しくは非水系技術によってコーティングすることができる。
【０２５０】
医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウムアルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５１】
本明細書に開示の医薬組成物及び剤形で使用される好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、粒剤又は粉剤）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレーツ、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファデンプン、及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５２】
崩壊剤を本開示の組成物で使用して、水系環境に曝露された時に崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多すぎると、瓶の中で崩壊し得る錠剤ができる可能性がある。少なすぎると、崩壊を起こすには不十分となる可能性があり、剤形からの有効成分の放出の速度及び程度が変わり得る。少なすぎたり多すぎたりして有効成分の放出に良くない変化をもたらすことがない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類及び投与の形態に基づいて変えることができ、当業者には容易に認識できるものである。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を、医薬組成物では用いることができる。本開示の医薬組成物及び剤形を形成するのに用いることができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファデンプン、他のデンプン類、クレー、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類又はこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５３】
本開示の医薬組成物及び剤形を形成するのに使用することができる滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｕｒｅａｔｅ）、寒天又はこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。別の滑剤には、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾル、又はこれらの混合物などがある。滑剤は、任意に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で加えることができる。
【０２５４】
経口投与に水系懸濁液及び／又はエリキシル剤が望まれる場合、そこでの有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの各種組み合わせなどの希釈剤とともに、各種の甘味剤若しくは香味剤、着色剤若しくは色素、及び所望の応じて乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【０２５５】
錠剤を未コーティングとすることができるか、公知の技術によってコーティングして、消化管での崩壊及び吸収を遅延させることにより、長期間にわたる持続性作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくはオイル系媒体、例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０２５６】
本開示の医薬組成物及び剤形を形成するのに使用可能な界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。即ち、親水性界面活性剤の混合物を用いることができ、親油性界面活性剤の混合物を用いることができ、又は少なくとも一つの親水性界面活性剤及び少なくとも一つの親油性界面活性剤の混合物を用いることができる。
【０２５７】
好適な親水性界面活性剤は少なくとも１０のＨＬＢ値を有することができ、好適な親油性界面活性剤は約１０未満のＨＬＢ値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特徴付けるのに用いられる経験的パラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は親油性又は疎水性が高く、オイル中の溶解度が高いが、高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は親水性が高く、水溶液中の溶解度が高い。親水性界面活性剤は、約１０より大きいＨＬＢ値を有する化合物、並びにＨＬＢスケールが適用できないアニオン系化合物、カチオン系若しくは両性イオン系化合物であると考えられる。同様に、親油性（即ち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用乳濁液、医薬乳濁液及び化粧品用乳濁液の製剤を可能とするのに用いられる大まかな指針に過ぎない。
【０２５８】
親水性界面活性剤は、イオン系又はノニオン系であることができる。好適なイオン系界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩類；フシジン酸塩類；アミノ酸類の脂肪酸誘導体、オリゴペプチド類、及びポリペプチド類；アミノ酸のグリセリド誘導体、オリゴペプチド類、及びポリペプチド類；レシチン類及び水素化レシチン類；リゾレシチン類及び水素化リゾレシチン類；リン脂質類及びその誘導体；リゾリン脂質類及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩類；アルキルサルフェート類の塩；脂肪酸塩；ナトリウムドキュセート；アシルアクチレート類（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ−及びジ−グリセリドのモノ−及びジ−アセチル化酒石酸エステル；コハク酸化モノ−及びジ−グリセリド；モノ−及びジ−グリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５９】
上記の群内で、イオン系界面活性剤には、例えば、レシチン類、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルサルフェートの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドキュセート；アシルアクチレート類（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ−及びジ−グリセリドのモノ−及びジ−アセチル化酒石酸エステル；コハク酸化モノ−及びジ−グリセリド；モノ−及びジ−グリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物などがある。
【０２６０】
イオン系界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、乳酸ラクチレート、コハク酸化モノグリセリド類、モノ／ジグリセリド類のモノ／ジアセチル化酒石酸エステ、モノ／ジグリセリド類のクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸化合物、カプリル酸化合物、カプリン酸化合物、ラウリン酸化合物、ミリスチン酸化合物、パルミチン酸化合物、オレイン酸化合物、リシノール酸化合物、リノール酸化合物、リノレン酸化合物、ステアリン酸化合物、ラウリル硫酸化合物、ターアセチルサルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン類、パルミトイルカルニチン類、ミリストイルカルニチン類、並びにそれらの塩及び混合物のイオン化型であることができる。
【０２６１】
親水性ノニオン系界面活性剤には、アルキルグルコシド類；アルキルマルトシド類；アルキルチオグルコシド類；ラウリルマクロゴールグリセリド類；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル類；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール類、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール類；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル類、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；多価アルコールのグリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールの群の少なくとも一つの構成員との親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール類、誘導体、及びそれらの類縁体；ポリオキシエチル化ビタミン類及びそれらの誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びそれらの混合物；多価アルコールのトリグリセリド、植物油及び硬化植物油の群の少なくとも一つの構成員とのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル類及び親水性エステル交換生成物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。多価アルコールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンエリトリトール又はサッカリドであることができる。
【０２６２】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−ＩＯオレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマー類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６３】
好適な親油性界面活性剤には、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール類及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール類及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−及びジ−グリセリドの乳酸誘導体；多価アルコールのグリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールの群の少なくとも一つの構成員との疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン類／ビタミン誘導体；及びそれらの混合物などがあるが、これらは単に例示したに過ぎない。この群内では、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などであるか、多価アルコールの植物油、硬化植物油及びトリグリセリドの群の少なくとも一つの構成員との疎水性エステル交換生成物である。
【０２６４】
１実施形態において、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確保し、本開示の化合物の沈殿を最小とするために可溶化剤を含むことができる。これは、非経口用途の組成物、例えば注射用組成物において特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬剤及び／又は他の成分、例えば界面活性剤の溶解度を高めることを目的として、又は安定若しくは均一な溶液若しくは分散液として組成物を維持することを目的として加えることもできる。
【０２６５】
好適な可溶化剤の例には、次のもの：アルコール及び多価アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール類及びその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン類及びシクロデキストリン誘導体；平均分子量約２００〜約６０００を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧ；アミド類及び他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン；エステル類、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体；及び当業界で公知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン類、モノオクタノイン、ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、及び水などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６６】
可溶化剤の混合物も用いることができる。例には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、エチルオレエート、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン類、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール及びプロピレングリコールなどがある。
【０２６７】
含まれることができる可溶化剤の量は、特に制限されない。所定の可溶化剤の量は生体が許容する量に限ることができ、それは当業者が容易に決定することができる。状況により、例えば薬剤濃度を最大とするために、生体が許容する量をはるかに超える可溶化剤の量を含めることが有利な場合があり、過剰の可溶化剤は、蒸留若しくは留去などの従来の技術を用いて、患者に組成物を提供する前に除去する。存在する場合、可溶化剤は、薬剤及び他の賦形剤を合わせた重量に対して、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は約２００重量％以下の重量比であることができる。所望に応じて、非常に少量の可溶化剤も用いることができ、例えば５％、２％、１％又はそれ以下である。代表的には、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％の量で、より代表的には約５％〜約２５重量％の量で存在することができる。
【０２６８】
組成物はさらに、１以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤には、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒｓ）、フレバラント（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）、着色剤、付臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑化剤、滑剤、及びそれらのなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６９】
さらに、処理を容易にし、安定性を高め、又は他の理由で、酸又は塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などがある。薬学的に許容される酸、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も好適である。ポリプロトン酸の塩類、例えばリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムを用いることもできる。塩基が塩である場合には、カチオンはいずれかの簡便で且つ薬学的に許容されるカチオン、例えばアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであることができる。例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムなどがある、がこれらに限定されるものではない。
【０２７０】
好適な酸は、薬学的に許容される有機又は無機酸である。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などがある。好適な有機酸の例には、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸類、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸類、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などがある。
【０２７１】
局所（例えば、経皮）送達用の医薬組成物。一部の実施形態において、本開示は、本開示の化合物及び経皮送達に好適な医薬賦形剤を含む経皮送達用の医薬組成物を提供する。当該組成物は、固体、液体、ゲル、泡剤、半液体、又は半固体の形態であることができる。一部の実施形態において、当該組成物はさらに、第２の薬剤を含む。一部の実施形態において、本開示は、直腸投与に好適な医薬組成物、例えば坐剤又は浣腸を提供する。
【０２７２】
本開示の組成物は、局所又は局部投与に好適な固体、半固体若しくは液体形態の調製物、例えばゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、泡剤、粉剤、スラリー、軟膏、液剤、オイル、ペースト、坐剤、噴霧剤、乳濁液、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液に製剤することができる。一般に、より高密度の担体は、有効成分に長期曝露された領域を提供することができる。対照的に、液剤は、選択された領域により即時の有効成分曝露を提供することができる。
【０２７３】
また、医薬組成物は、皮膚の角質層透過障壁を通過する治療的分子の透過を増大させ、又は送達を支援する化合物である、好適な固体相若しくはゲル相担体若しくは賦形剤を含んでいても良い。これらの透過を増強する分子の多くが、局所製剤の分野の当業者に知られている。そのような担体及び賦形剤の例には、湿潤剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えばミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン類、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド類、テルペン類（例えばメントール）、アミン類、アミド類、アルカン類、アルカノール類、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７４】
局所投与用製剤には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル（例えば、ポロキサマーゲル）、滴剤、坐剤、噴霧剤、液体及び粉剤などがあり得る。局部投与には、直腸投与、例えば坐剤及び浣腸などがある。従来の医薬担体、水系、粉末若しくは油状基剤、増粘剤などが必要若しくは望ましい場合がある。開示の組成物は、例えば、マイクロファイバー、ポリマー（例えば、コラーゲン）、ナノスフィア、エアロゾル、ローション、クリーム、ファブリック、プラスチック、組織工学的足場、マトリクス材料、錠剤、埋め込み容器、粉末、オイル、樹脂、創傷包帯、ビーズ、マイクロビーズ、徐放ビーズ、カプセル、注射剤、点滴剤、ポンプ機器、シリコーンインプラント、又はいずれかのバイオ工学材料で投与することができる。
【０２７５】
注射用医薬組成物：一部の実施形態において、本開示は、本開示の化合物及び注射に好適な医薬賦形剤を含む注射用医薬組成物を提供する。当該組成物中の薬剤の成分及び量については、本明細書に記載の通りである。
【０２７６】
本開示の新規な組成物を注射投与用に組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、又は落花生油との水系若しくは油系懸濁液又は乳濁液、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は無菌水溶液、及び同様の医薬ビヒクルなどがある。
【０２７７】
生理食塩水中水溶液も、従来のように注射に用いられる。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用可能である。例えば、分散液の場合に必要な粒径を維持するためにレシチンなどのコーティング剤を用いることで、そして界面活性剤を用いることで、適切な流動性を維持することができる。各種抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって微生物の作用を防止することができる。
【０２７８】
必要に応じて、上記で挙げた各種他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の本開示の化合物を組み込み、次に濾過滅菌することで、無菌注射溶液を調製する。概して、分散液は、上記で挙げたものからの塩基性分散媒及び必要な他の成分を含む無菌ビヒクル中に各種滅菌有効成分を組み込むことで調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、ある種の望ましい調製方法は、有効成分＋無菌濾過しておいた溶液からの別の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【０２７９】
他の医薬組成物：医薬組成物は、本明細書に記載の組成物及び経皮、吸入、舌下、口腔、直腸、骨内、眼球内、経鼻、硬膜外又は髄腔内投与に好適な１以上の薬学的に許容される賦形剤からも調製することができる。そのような医薬組成物の調製は当業界で公知である。例えば、  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，  Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，  ｅｄｓ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ２００２；Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，  ｅｄｓ．，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，  ｅｄ．，  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００３；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．，  ２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９９）を参照し、これらはいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８０】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質物質由来のものである。リポソームは、水系媒体中に分散された単ラメラ若しくは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容され、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン類）であり、天然及び合成の両方がある。リポソームを形成する方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  ″Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ″，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  ＩＳＢＮ：  ９７８−０−１２−５６４１１４−２，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｗ．，  ｐ．  ３３  （１９７６）  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｎａ，  Ｚｈｕ，  ａｎｄ  Ｋａｉｒｅｍｏ，  ″Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ″，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  １０：  ２９８１−２９８９，  ２００４を参照する。薬剤製剤及び投与に関するさらなる情報については、″Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，″  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＩＳＢＮ−１０：  ０７８１７４６７３６，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００５）を参照する。
【０２８１】
本発明の方法に併用療法が関与している場合、例えば第２の薬剤をＨＩＦ−２α阻害薬と同時投与する場合、それらの薬剤は、別個に、同時に、又は当日の異なる時点で投与することができるか、それらを単一組成物で投与することができる。本発明の併用療法において各薬剤は、「即時放出」的に、又は「徐放的に」投与することができる。追加の活性薬剤がコルチコステロイドである場合、例えば、ＨＩＦ−２α阻害薬及びコルチコステロイドの両方などの両方の活性薬剤を含む剤形を、コルチコステロイドの即時放出若しくは徐放、及びＨＩＦ−２α阻害薬の即時放出若しくは徐放用に提供することができる。本開示の他の製剤では、同じ種類の薬剤であってもそうでなくても良い２以上の別の活性薬剤を、ＨＩＦ−２α阻害薬とともに組み合わせて存在させることができる。そのような場合、いずれか若しくは各個々の別の活性薬剤の有効量を、単一の添加剤のみを用いた場合に必要と考えられる量に対して減らす。
【実施例】
【０２８２】
以下の実施例は、本発明の各種実施形態を説明することを目的として提供されるものであり、いかなる形でも本発明を限定するものではない。本実施例は、本明細書に記載の方法とともに、現在好ましい実施形態の代表的なものであり、例示であり、本発明の範囲に対する制限を意図するものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の精神に包含されるそこでの変更及び他の使用を、当業者が行うことになろう。
【０２８３】
実施例１：３−［（１Ｓ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１５）の合成
【化４６】
2021519282.tif 000111
【０２８４】
段階Ａ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの製造：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．３３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、７′−（ジフルオロメチルスルホニル）−４′−フルオロ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、及び重炭酸セシウム（１．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１．８ｍＬ）中混合物をＮ２下に１１０℃（マイクロ波）で１時間及び５分加熱した。その反応を１０回繰り返した。反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して約１００ｍＬとして懸濁液を得た。懸濁液を濾過して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た（６．２５ｇ）。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から４０％）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（３．３ｇ、合わせた収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
段階Ｂ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの製造：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１０．９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（６６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中混合物を８２℃で５時間、次に７５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を５０℃で短時間真空乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（８ｇ）を得た。母液のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から８０％）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、追加の３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを得た（１．３ｇ、合計で９．３ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
段階Ｃ：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの製造：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（６．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸５滴（約０．１ｍＬ）のベンゼン（４０ｍＬ）中混合物を、ディーン・スタークトラップで水を除去しながら終夜還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２８７】
段階Ｄ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの製造：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１．２９ｇ、３ｍｍｏｌ、段階ｃからの粗取得物）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２．６２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に８２℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、濃ＨＣｌ（３７％、３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をメチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た（０．５ｇ）。母液を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％から４０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを得た（０．１３ｇ、合わせた収率５１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）及び４３５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２８８】
段階Ｅ：（Ｓ）−３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１５）の製造：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｎ，Ｎ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．６ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液を氷冷したものを、窒素下に注射器によって、３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びギ酸（７．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を氷冷したものに加え、次に４℃の冷蔵庫に終夜入れた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）を用いる分取ＴＬＣで直接精製して、化合物１５を得た（２３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８３％）。相当するモシャーエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析によって、ｅｅが９５％超であると確認した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．３３−６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｔ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２８９】
実施例２：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１６３）の合成
【化４７】
2021519282.tif 000112
【０２９０】
段階Ａ：４′−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７′−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］の製造：攪拌バーを取り付けたマイクロ波反応バイアル中、室温で、炭酸水素セシウム（１４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を全量一気に、１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中の４′−フルオロ−７′−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加えた。フラスコに窒素を吹き込み、クリンプキャップで密封した。反応液を加熱して１５０℃として７時間経過させ、冷却して環境温度とし、逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０−１００％ＭｅＣＮ／水）で直接精製して、４′−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７′−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］を得た（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）。
【０２９１】
段階Ｂ：３−フルオロ−５−（７′−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］−４′−イル）オキシ−ベンゾニトリルの製造：ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７８４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、脱気した４′−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７′−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］（４．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（７６１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物に窒素下に急速に加えた。反応混合物を昇温させて１１０℃として２時間経過させた。冷却後、混合物をセライト層で濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し（１００ｍＬで５回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５−１００％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次にシリカゲル（２５ｇＵｌｔｒａ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、０−２０％ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）で再度精製して、３−フルオロ−５−（７′−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］−４′−イル）オキシ−ベンゾニトリルを得た（３．７７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０２９２】
段階Ｃ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの製造：パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温で、全量一気に３−フルオロ−５−（７′−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］−４′−イル）オキシ−ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）中溶液に加え、次に昇温させて、反応完結するまで還流させた。混合物を減圧下に濃縮し、次にシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルを得た（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【０２９３】
段階Ｄ：１−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの製造：ブタン−１−アミン（５．１５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、室温で、ベンゼン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１９．９６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）に加え、次にディーン・スターク装置によって水を共沸除去しながら加熱還流した。反応の進行を、１Ｈ−ＮＭＲによってモニタリングした。完了したら、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し（１０ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを、精製せずに直接次の段階で用いた。
【０２９４】
段階Ｅ：３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの製造：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の粗３−［（Ｅ、Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（３６９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に加え、次に昇温して６時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで３回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（４３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率８８％）。
【０２９５】
段階Ｆ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１６３）の製造：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（４０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を氷冷したものを、注射器によって窒素下に、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）及びギ酸（７２４μＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を氷冷したものに加えた。反応液を４℃の冷蔵庫に１６時間入れた。混合物を濃縮して１０ｍＬとし、シリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０−５０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１６３を得た（２．１５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率８７％）。エナンチオマー過剰（９８％）を、キラルＨＰＬＣによって求めた。（Ｓ）−エナンチオマーの保持時間：１．９３分；（Ｒ）−エナンチオマーの保持時間：２．３２分。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）４２８（Ｍ＋ＨＣＯ２−）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。
【０２９６】
実施例３：３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２８９）の合成
【化４８】
2021519282.tif 000113
【０２９７】
段階Ａ：［（１Ｓ，２Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート：３−フルオロ−５−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（２．００ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。無水酢酸（１．００ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に滴下した。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［（１Ｓ，２Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテートを得た（１．９５ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
段階Ｂ：［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート及び［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート：［（１Ｓ，２Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート（１．９５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（０．９４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及び２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテートを得た（１．５２ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８６、４８８（Ｍ＋Ｈ）。３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによってさらに溶離することで、より極性の高い生成物［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテートを得た（０．５８３ｇ、２５％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８６、４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
段階Ｃ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート：段階Ｂで製造した［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート及び［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテートの合わせた混合物（２．０５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）に、１，２−ジメトキシエタン（２８ｍＬ）及び水（０．０５０ｍＬ）を加え、次に過塩素酸銀水和物（１．４２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％）によって精製して、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート（０．４１６ｇ、２３％）を極性が低い方の生成物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋ＮＨ４＋）。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでさらに溶離することで、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート（０．５８ｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０３００】
段階Ｄ：［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，３−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート（４１６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに窒素下に−７８℃で三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて０℃とし、１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって反応停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，３−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテートを得た（３１０ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
段階Ｅ：３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２８９）：［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，３−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イル］アセテート（０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で窒素下に、０．５Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（０．６８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物２８９を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．０９−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．８７−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）。
【０３０２】
実施例４：（６Ｒ，７Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６５）及び（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６６）の合成
【化４９】
2021519282.tif 000114
【０３０３】
段階Ａ：４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オンの製造：４−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（４．６９ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）混合物中懸濁液を０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（約７０％水溶液、２．５８ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ、ピペットを介し、プラスチック尖端を用いて添加）で処理し、終夜攪拌した。追加量のビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（２．３５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．５８ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）をその順で加えて、反応を促進して完了させた。さらにもう１日攪拌した後、反応容器を水浴に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで注意深く反応停止した。発泡が停止したら、反応混合物をセライト層で濾過して除去を行った。セライト層を追加のジクロロメタンで洗った。濾液を分離し、水層部分をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで２回さらに抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。３０％から９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製を行って、４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オンをオフホワイト固体として得た（３９０ｍｇ、３０％）。所望の位置異性体が最初に溶出する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ２８０／２８２。
【０３０４】
段階Ｂ：４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］及び４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−７−（２−（（トリメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジンの製造：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７５．９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（３８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（１．３７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．６ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をゆっくり昇温させて環境温度とした。５時間後、追加のトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン１．３ｍＬ及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート７６μＬを加えた。さらに１６時間後、反応混合物をトリエチルアミン（７７０μＬ、５．５６ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬ及び水２０ｍＬで処理し、層を分離した。水層部分をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製を行って、白色固体として４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］（２６２ｍｇ、５８％）及び白色固体として４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−７−（２−（（トリメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン（１７０ｍｇ、３１％）を得た。４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］に関するデータ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３２４／３２６。４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−７−（２−（（トリメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジンに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｔ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、９Ｈ）。
【０３０５】
段階Ｃ：４−ブロモ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］の製造：２−［［４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］オキシ］エトキシ−トリメチル−シラン（１４６．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（２６２．７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．７ｍＬ）中溶液を１０分間攪拌し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１４５．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間攪拌した。揮発分を、減圧下での濃縮によって除去した。反応混合物を水３０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ  １５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製を行って、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］を白色固体として得た（９６．２ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３４２／３４４。
【０３０６】
段階Ｄ：６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−オール及び１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−オールの製造：４′−ブロモ−６′−フルオロ−１′−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７′−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン］（９６．２ｍｇ、０．２８００ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（３．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に窒素を３分間吹き込んだ。反応混合物を、連続窒素気流下に、水酸化カリウム（４７．３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、水（１０１μＬ、５．６２ｍｍｏｌ）及び［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム；ジ−ｔ−ブチル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（６．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の順で処理した。容器を密閉し、加熱して８０℃として１時間３０分経過させた。酢酸（６４．３μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えることで、反応混合物を反応停止した。反応混合物を水７５ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。その生成物をそれ以上精製せずに用いた（８７ｍｇ）。反応中、少量の水素化脱フッ素生成物が不純物として生成した。６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−オールに関するデータ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ２８０。１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−オールに関するデータ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ２６２。
【０３０７】
段階Ｅ：４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］及び４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］の製造：低純度６′−フルオロ−１′−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７′−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン］−４′−オール（４４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（−２．０６ｍｍｏｌ／ｇ、３０６．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び３，３−ジフルオロ−シクロブタノール（６８．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）中溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで洗った。濾液を濃縮し、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、フッ素化生成物及び水素化脱フッ素生成物の２：１混合物である透明固体を得た（３９．０ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３７０。４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］に関するデータ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３７０。４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］に関するデータ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３５２。
【０３０８】
段階Ｆ：４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン及び４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オンの製造：低純度４′−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６′−フルオロ−１′−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７′−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン］（３９．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液を、０℃で過塩素酸（７０％水溶液、２００μＬ）で処理し、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬを加えることで反応停止した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。生成物を、それ以上精製せずに、フッ素化及び水素化脱フッ素ケトンの２：１混合物として用いた。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３２６。４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オンに関するデータ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３２６。４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オンに関するデータ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３０８。
【０３０９】
段階Ｇ：（６Ｒ，７Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６５）及び（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６６）の製造：低純度４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（３３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、窒素を５分間吹き込んだ。その間、ギ酸（１１．８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をその順で加えた。吹き込みが完了した時点で、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を連続窒素気流下に加えた。反応容器を密閉し、冷蔵庫に入れて終夜反応させた。揮発分を、減圧下での濃縮によって除去した。残留物を、４％から１８％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、透明固体としての（６Ｒ，７Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６５）（５．４ｍｇ、１６％）及び透明固体としての（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６６）（７．４ｍｇ、２３％）を得た。（６Ｒ，７Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６５）に関するデータ：保持時間ＨＰＬＣ（１４分）＝３．５９分；ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、５．４６−５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．８９−４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ）。（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（化合物４６６）に関するデータ：保持時間ＨＰＬＣ（１４分）＝３．９５分；ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３１０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．５９−５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０３１０】
実施例５：３−フルオロ−５−（（（６Ｒ、７Ｓ）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物４６７）の合成
【化５０】
2021519282.tif 000115
【０３１１】
段階Ａ：１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−オールの製造：４′−ブロモ−１′−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７′−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン］（２２６．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（８．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）中溶液に窒素を３分間吹き込んだ。次に、反応混合物を、連続窒素気流下に水酸化カリウム（１１７．６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、水（２５２μＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）及び［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１４．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の順で処理した。容器を密閉し、加熱して８０℃として１時間３０分間経過させた。反応混合物を、酢酸（１６０μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止した。反応混合物を水７５ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。得られた褐色固体を、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ２６０。
【０３１２】
段階Ｂ：３−フルオロ−５−（（１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，２′−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中懸濁液を０℃で、１′−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７′−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン］−４′−オール（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間攪拌した。得られた混合物を（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシフェニル）ヨードニウム；４−メチルベンゼンスルホネート（１４４．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して４０℃とした。反応混合物を、プラスチックフィルターカップで濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて洗った。揮発分を、減圧下での濃縮によって除去した。１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製を行って、固体を得た（４２ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３８１。
【０３１３】
段階Ｃ：３−フルオロ−５−（（７−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造：３−フルオロ−５−［１′−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７′−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン］−４′−イル］オキシ−ベンゾニトリル（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液を０℃で、過塩素酸（７０％水溶液、２４０μＬ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３  １５ｍＬを加えることで注意深く反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。固体残留物を、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３３７。
【０３１４】
段階Ｄ：３−（（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの製造：トリエチルアミン（１２２μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−５−［［７−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（３７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）中溶液を０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（１５２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、反応混合物を２時間攪拌状態とした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３３０ｍＬに投入し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。生成物を、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４５１。
【０３１５】
段階Ｅ：３−フルオロ−５−（（６−フルオロ−７−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造：３−［［７−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４９．５６ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）中溶液を２５℃で、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（４２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間攪拌した。揮発分を、減圧下に濃縮することで除去した。反応混合物を水３０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ  １０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。１０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製を行って、薄膜を得た（３７．８ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３５５。
【０３１６】
段階Ｆ：３−フルオロ−５−（（（６Ｒ，７Ｓ）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物４６７）の製造：３−フルオロ−５−［［６−フルオロ−７−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（１５．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、窒素を５分間吹き込んだ。その間、ギ酸（４．９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．０μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）をその順で加えた。吹き込みを完了したら、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．５ｍｇ、０．０００８６ｍｍｏｌ）を連続窒素気流下に加えた。反応容器を密閉し、冷蔵庫に入れて終夜反応させた。揮発分を、減圧下での濃縮によって除去した。残留物を、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−５−（（（６Ｒ，７Ｓ）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物４６７）を透明固体として得た（１１．８ｍｇ、７７％）。保持時間ＨＰＬＣ（１４分）＝４．１９分；ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３５７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｔ、１Ｈ）、５．５４−５．４６（ｍ、１Ｈ）、５．４６−５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３１７】
実施例６：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物４８９）。
【化５１】
2021519282.tif 000116
【０３１８】
段階Ａ：４−ブロモフェニル３−クロロプロパノエートの製造：４−ブロモフェノール（４５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）中溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（４４．７ｇ、４４２ｍｍｏｌ）で処理した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした３−クロロプロピオニルクロライド（３６．３ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の溶液を反応容器に滴下した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、終夜攪拌した。飽和ＮａＣｌを反応混合物に加えた（３００ｍＬ）。１時間攪拌後、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
【０３１９】
段階Ｂ：４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：粗（４−ブロモフェニル）３−クロロプロパノエート（６８．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）が入ったフラスコを冷却して０℃とし、三塩化アルミニウム数回（２７５ｇ、２０６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５５℃でＮ２下に３時間加熱した。反応が進行するに連れて攪拌が困難になった。反応液から発生したＨＣｌ（ｇ）を、１Ｎ  ＮａＯＨの入ったビーカーによって捕捉した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を氷浴でさらに冷却した。水を非常に注意深く反応液に加えて（最初に滴下し、次に少量ずつ加えた）、過剰のＡｌＣｌ３を失活させた。次に、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【０３２０】
段階Ｃ：Ｏ−（７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ジメチルカルバモチオエートの製造：ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）混合物をＤＡＢＣＯ  ３３ＬＶ（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオイルクロライド（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を環境温度で終夜攪拌した。反応液を水及び酢酸エチルで処理し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。脱水後、有機層を減圧下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製した（６７０ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．７６（ｄ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０３２１】
段階Ｄ：Ｓ−（７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ジメチルカルバモチオエートの製造：Ｏ−（７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ジメチルカルバモチオエート（６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びジフェニルエーテル（１５ｍＬ）の混合物を２２０℃でＮ２下に３０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、混合物をヘキサンで希釈し、混合物をＳｉＯ２層に乗せ、ヘキサンで溶離した。ジフェニルエーテルを除去した後、所望の生成物を酢酸エチルで溶出した。減圧下に濃縮後、粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
【０３２２】
段階Ｅ：４−ブロモ−７−メルカプト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：エタノール（２５ｍＬ）に溶かしたＳ−（７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ジメチルカルバモチオエート（６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３Ｎ水酸化ナトリウム（１０．７ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間加熱還流し、冷却して０℃とした。ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）を滴下して反応液を中和した。減圧下に濃縮することでエタノールを除去し、次にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えてｐＨ３〜４に調節した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
【０３２３】
段階Ｆ：４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）チオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：メチルビオロゲンジクロライド水和物（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−７−メルカプト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−５０℃とした。フラスコを緩やかな真空下に置き、ヨウ化トリフルオロメチル（３．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）ガスを風船を用いて導入した。この反応液を昇温させて環境温度とし、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、セライト層で濾過し、層を分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗油状物を、石油エーテル／酢酸エチルで溶離を行うＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０．９６ｇ、５１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、３．１０−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０３２４】
段階Ｇ：４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）チオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．９６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．９８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）混合物中混合物に加えた。混合物を環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチルで溶離を行うＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１．７ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５−８．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０３２５】
段階Ｈ：４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−［１，３］ジオキソラン］の製造：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１７７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン及びトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の予冷（−７８℃）溶液に滴下した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した。トリエチルアミンを加えることで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに再度溶かし、水で２回及び飽和ＮａＣｌ洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／イソヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製した（６００ｍｇ、７７％）。
【０３２６】
段階Ｉ：４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−［１，３］ジオキソラン］（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７２ｍＬ）に溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を数分間攪拌し、次に昇温させて６０℃として２時間経過させた。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、分離した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色様固体を得た（３．０９ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５−８．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０３２７】
段階Ｊ：（Ｅ，Ｚ）−３−（（４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）アミノ）プロパン−１−オールの製造：４−ブロモ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（３．０９ｇ、９．０２ｍｍｏｌ］を、トルエン（３５ｍＬ）及びシクロヘキサン（３５ｍＬ）中でスラリーとし、３−メトキシプロピルアミン（２．１５ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）及びピバリン酸（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をディーンスタークトラップ（サイドアームにシクロヘキサンを予め充填しておいたもの）で８時間還流させた。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、直接フッ素化に用いた。
【０３２８】
段階Ｋ：４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：粗（Ｅ，Ｚ）−３−（（４−ブロモ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）アミノ）プロパン−１−オール（３．７５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（２３ｍＬ）に溶かし、アセトニトリル（１０ｍＬ）中でスラリーとしたＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９．６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（１２．９ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）の温（６０℃）懸濁液に滴下した。添加後、混合物を加熱して６０℃として１０分間経過させ、冷却して環境温度とし、１０％ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、２０分間攪拌した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節し、酢酸エチルで希釈し、分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。粗取得物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製した。所望の生成物を濃縮して明黄色固体を得た（２．２７ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２２−８．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｔ、２Ｈ）。
【０３２９】
段階Ｌ：（Ｓ）−４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの製造：４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．６５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２１ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．４９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２７．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製した。生成物を、より純度の高い分画（１．８３ｇ）及びやや純度の低い分画として単離した。これらの分画の両方を、カップリング反応で良好に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．８０（ｍ、２Ｈ）、５．５０−５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０３３０】
段階Ｍ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−５−フルオロベンゾニトリルの製造：（Ｓ）−４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８０ｍＬ）に溶かし、ベンゾニトリル、３−アミノ−５−フルオロ−（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、マイクロ波リアクター中、加熱して１２０℃として１．５時間経過させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗暗色油状物について、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製した。所望の取得物を、やや低純度型で回収した。この取得物を、ＭｅＣＮ／水の勾配で溶離を行う逆相ＳｉＯ２で再クロマトグラフィー精製した。１個の分画を回収し、明黄褐色固体であった（３５ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０３３１】
実施例７：（１Ｓ，３Ｒ）−４−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）チオ）−２，２，３−トリフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物４９１）の合成
【化５２】
2021519282.tif 000117
【０３３２】
段階Ａ：４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造：（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）でスラリーとし、３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で６０時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、滴下により１０％塩酸水溶液（８．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、混合物を昇温させて環境温度とし、加熱して７５℃として１０分間経過させた。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した（２０ｍＬずつ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗橙赤色固体を得た。この取得物を、精製せずに次で用いた。
【０３３３】
段階Ｂ：２，２，４，７−テトラフルオロ−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造：４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に溶かし、環境温度の水浴に入れ、固体炭酸ナトリウム（９５０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）で処理し、次にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２．１８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で１時間攪拌した。混合物を濾過して不溶固体を除去し、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水（約２０ｍＬ）に再度溶かし、酢酸エチルで４回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して橙赤色固体を得た。粗固体について、酢酸エチル／ヘキサンの急勾配で溶離を行うＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製した。所望の取得物を濃縮して橙赤色固体を得た（４９３ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６５（２Ｈ）。
【０３３４】
段階Ｃ：（Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：２，２，４，７−テトラフルオロ−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．８１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２６０ｍＬ）に懸濁させ、冷却して０℃とし、ギ酸（１．０１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６０ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物に５分間アルゴンを吹き込んだ。ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（３３９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷蔵庫に移し、４℃で２０時間静置した。冷反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）に投入し、分離した。水層を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して褐色半固体を得た。粗取得物について、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でのクロマトグラフィー精製を行った。生成物を黄色固体として回収した（３．４８ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３３５】
段階Ｄ：（Ｓ）−２，２，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：（Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（１８ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、アルゴンを５分間吹き込んだ。溶液を、ナトリウムチオメトキシド（１４４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で１回で処理し、５分後に、氷浴を外し、反応液を環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水及び酢酸エチルに再度溶かした。分離後、水層を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。橙赤色残留物について、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製した。所望の取得物を、明黄色固体として回収した（３１４ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４９。
【０３３６】
段階Ｅ：（Ｓ）−２，２，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：（Ｓ）−２，２，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、反応液に、水（１０ｍＬ）に溶かしたＯｘｏｎｅ（登録商標）（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を環境温度で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して揮発性溶媒を除去した。水系濾液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た（４６７ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８１。
【０３３７】
段階Ｆ：（Ｒ）−２，２，３，４−テトラフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造：（Ｓ）−２，２，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１４時間攪拌した。反応液を追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌を０℃で６時間続けた。冷反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、２０分間高攪拌した。混合物を追加の塩化メチレンで希釈し、層を分離した。水層を塩化メチレンで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その粗取得物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製した。所望の取得物を淡黄色固体として回収した（２５８ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８３。
【０３３８】
段階Ｇ：（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３，４−テトラフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの製造：（Ｒ）−２，２，３，４−テトラフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．０９８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．３ｍＬ）に懸濁させ、冷却して０℃とし、トリエチルアミン（９７μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、ギ酸（３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、冷蔵庫中、４℃で６０時間静置した。反応混合物を窒素気流下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＳｉＯ２でのクロマトグラフィー精製を行った。所望の分画を濃縮して、無色フィルム状物を得た（５３ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８５。
【０３３９】
段階Ｈ：（１Ｓ，３Ｒ）−４−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）チオ）−２，２，３−トリフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの製造：（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３，４−テトラフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を重炭酸セシウム（１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で１時間攪拌した。３−クロロ−５−フルオロチオフェノール（１４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応液を窒素ガス気流中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残留物について、酢酸エチル／ヘキサンの段階的勾配で溶離を行うＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製を行った。化合物４９１を濃縮して明ピンク油状物を得た（７ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、１Ｈ）、５．６８−５．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０３４０】
実施例８：４−（２−ヒドロキシエチル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物４９５）の合成
【化５３】
2021519282.tif 000118
【０３４１】
段階Ａ：ジエチル２−［７′−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］−４′−イル］プロパンジオエートの製造：水素化ナトリウム（７３５．６ｍｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素下にテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）を全量一気に加え、次にマロン酸ジエチル（１．８６ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１５分間攪拌し、４′−フルオロ−７′−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液を、注射器によって２分間かけて加えた。反応混合物を冷却浴から出し、室温で終夜攪拌した。追加の水素化ナトリウム（２００ｍｇ）並びにマロン酸ジエチル（０．５ｍＬ）を加え、さらに６時間攪拌した。冷却して０℃とし、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ジエチル２−［７′−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］−４′−イル］プロパンジオエートを得た（９４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率６６％）。
【０３４２】
段階Ｂ：２−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］酢酸の製造：ＨＣｌ（４．８４ｍＬ、２９．０３ｍｍｏｌ）をジエチル２−［７′−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１′−インダン］−４′−イル］プロパンジオエート（３００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に加え、次に昇温させて１００℃として６時間経過させた。冷却して室温とし、ＭＴＢＥで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］酢酸を得た（２００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率９６％）。それ以上精製せずに使用した。
【０３４３】
段階Ｃ：４−（２−ヒドロキシエチル）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オールの製造：ボラン・硫化ジメチル錯体（４３４．４μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の２−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］酢酸（７０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に室温でゆっくり加え、２時間攪拌した。冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、６０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（３６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。その透明油状物にヘキサンを加え、冷却して−７８℃とし、白色ガム状物が観察されるまで擦り、昇温させて室温とし、白色粉末が生成するまで引っ掻きを続けた。次に、ヘキサンを窒素気流下で除去して、化合物４９５を得た。ＬＣ−ＭＳ（−）ＥＳＩ  ｍ／ｚ３０９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、３．９５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０３４４】
実施例９：ＨＩＦ−２αシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
合計アッセイ体積は、次の構成：化合物の１００％ＤＭＳＯ中溶液２μＬ、タンパク質及びプローブを含む緩衝液８８μＬ、及びＳＰＡビーズ１０μＬで約１００μＬであった。化合物を、１００μＭ〜５ｎＭの３倍化合物希釈液による１０点用量応答からなるマスタープレートで希釈した。高シグナル対照と称される一つの列が化合物を含まずＤＭＳＯを含み、低シグナル対照と称される別の列がタンパク質を含まない９６ウェルプレートでアッセイを行った。プレーティングに先立って、化合物なしで、２５ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ７．５（Ｓｉｇｍａ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ）、１５％グリセロール（Ｓｉｇｍａ）、０．１５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｓｉｇｍａ）、１５０ｎＭ  Ｎ−（３−クロロフェニル−４，６−ｔ２）−４−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−アミン（化合物１８３）及び１００ｎＭ  ＨＩＦ−２α  ＨＩＳ  ＴＡＧ−ＰＡＳＢドメインからなる緩衝溶液を調製し、３０分間平衡させた。次に、試験対象の化合物を９６ウェル白色透明底Ｉｓｏｐｌａｔｅ−９６ＳＰＡプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に蒔いた。その化合物に、前記緩衝溶液８８μＬを加え、次にプレートをプラスチックカバー及びアルミニウムホイルで覆い、振盪機に乗せ、１時間平衡させた。平衡化後、２ｍｇ／ｍＬのＹＳｉ  Ｃｕ  Ｈｉｓ標識ＳＰＡビーズ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１０μＬをプレートの各ウェルに加え、覆い、さらに２時間平衡させた。次に、プレートを振盪機から外し、１４５０  ＬＳＣ及び発光カウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に入れて、プローブ置換の程度を測定した。阻害パーセントを求め、次の等式：阻害％＝［（高対照−サンプル）／（高対照−低対照）］×１００に基づくＤｏｔｍａｔｉｃｓシステムを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０３４５】
実施例１０：ＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡアッセイ
第１日に、成長培地１８０μＬ中の７８６−Ｏ細胞約７５００個を、９６ウェル白色透明底プレート（０７−２００−５６６、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の各ウェルに接種した。４時間後、１０倍化合物原液の連続希釈液を、５００倍ＤＭＳＯ原液からの成長培地で調製し、及びそれらの１０倍原液２０μＬを各ウェルに加えて、最終濃度（μＭ）を次のようにした：２０、６．６７、２．２２、０．７４、０．２５、０．０８２、０．０２７、０．００９、０．００３、０．００１、及び０。各濃度を二連で蒔いた。約２０時間後、培地を吸引によって除去し、各ウェルに成長培地１８０μＬを供給した。調製したばかりの１０倍化合物原液約２０μＬを各ウェルに加えた。約２４時間後、細胞培地を除去し、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓから購入したＥＬＩＳＡキットを用い、製造者提示の方法に従って、ＶＥＧＦ濃度を求めた。用量−応答−阻害（４パラメータ）式を用いるＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍによってＥＣ５０を計算した。次に、細胞接種したプレートについて、各ウェルにＣｅｌｌｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬５０μＬを加え、プレートを５５０ｒｐｍ（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｒ，  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）で８分間振盪し、次にプレートリーダーで発光シグナルを直ちに読み取ることで（３秒ディレイ、０．５秒／ウェル積分時間、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２  ｍｕｌｔｉ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダー）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を行った。
【０３４６】
実施例１１：ルシフェラーゼアッセイ
２４時間にわたる感染多重度（ＭＯＩ）２５での複数ＨＩＦ応答要素（Ｃｉｇｎａｌ  Ｌｅｎｔｉ  ＨＩＦ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ（ｌｕｃ）：ＣＬＳ−００７Ｌ，  Ｑｉａｇｅｎ）によって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を送達する市販のレンチウィルスで７８６−Ｏ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１９３２（商標名））を感染させることによって、７８６−Ｏ−Ｈｉｆ−Ｌｕｃ単一クローン細胞を得た。細胞に、１０％ＦＢＳ（Ｆ６１７８、Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン１００単位及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ（Ｐ４３３３、Ｓｉｇｍａ））を補給した新鮮な培地（ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｄ５７９６、Ｓｉｇｍａ）を補充してさらに２４時間経過させた。次に、感染細胞のプールを、１０日間にわたり２μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｐ８８３３、Ｓｉｇｍａ）に対して選択し、次に限界希釈を行って単一クローンを選択した。そのクローンをＨＩＦ−２阻害薬に対する応答について調べ、最も大きいダイナミックレンジ（７８６−Ｏ−Ｈｉｆ−Ｌｕｃ）を示したものを増殖させ、ルシフェラーゼアッセイに用いた。ルシフェラーゼアッセイでは、処理前日に、９０μＬ成長培地中の７８６−Ｏ−Ｈｉｆ−Ｌｕｃ細胞約７５００個を、９６ウェル白色不透明プレート（０８−７７１−２６、Ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の各ウェルに接種した。
【０３４７】
処理当日、１０倍化合物原液の連続希釈液を５００倍ＤＭＳＯ原液からの成長培地で調製し、その１０倍原液１０μＬを各ウェルに加えて、最終濃度を次のようにした（μＭ）：２０、６．６７、２．２２、０．７４、０．２５、０．０８、０．０２７、０．００９、０．００３、０．００１、及び０。各濃度を三連で調べた。約２４時間後、製造者推奨手順に従ってＯＮＥ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｅ６１１０、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ルシフェラーゼ活性を求めた。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアを用いてＥＣ５０を計算した。
【０３４８】
表３に、ルシフェラーゼアッセイ、ＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡアッセイ及びシンチレーション近接アッセイにおける選択化合物の生理活性を示している。化合物番号は、表１及び実施例１〜８で提供の番号及び構造に相当する。
【０３４９】
表３
【表５】
2021519282.tif 000119
2021519282.tif 000120
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【０３５０】
実施例１２：ＨＩＦ−２α阻害薬で処理したマウス大腸炎モデルでの疾患活性係数及び結腸長さにおける改善
６〜８週齢雌Ｃ５７ＢＩ６マウスに標識を付け、体重測定し、６日間２％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で処理した。通常の水の２週間の回復期を第７〜第１９日にかけて設けた。第２０日に、第２のサイクルの２．５％ＤＳＳを、ビヒクル（ＭＣＴ；ＢＩＤ）、化合物２３１（６０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）又はフィルゴチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）処理しながら開始した。マウスを１日１回モニタリングし、体重減少、便秘／下痢、及び便／直腸での血液について評点した。疾患活性係数を表４に従って計算した。第２のＤＳＳサイクル及び処理法を７日間続け、第２７日に動物を屠殺した。結腸を回収し、結腸の手触り、見た目及び長さを評価した。Ｈ＆Ｅ組織学、免疫遺伝子発現分析、及びフローサイトメトリーによる免疫細胞浸潤物の免疫表現型検査のために、結腸組織を準備した。
【０３５１】
表４
【表６】
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【０３５２】
図１に示したように、第２のＤＳＳサイクル終了後のビヒクル処理群の疾患活性係数スコアは６〜７であった。フィルゴチニブ処理動物は、疾患活性係数に若干の低下を示したが、疾患進行の後期のみであった。化合物２３１で処理した動物は、疾患進行の早期及び有意な抑制を示し、疾患活性係数スコアは実験のエンドポイントで認められた約２であった。
【０３５３】
図２に示したように、ＤＳＳ処理によって、結腸が有意に短くなる。この効果は、フィルゴチニブ及び化合物２３１の両方によって回復し、化合物２３１処理マウスが結腸長さにおいて最大の改善を示した。図１及び図２に示した「正常」群は、ＤＳＳ投与されなかったことから、ＤＳＳ誘発大腸炎を発症しなかった動物を表す。
【０３５４】
実施例１３：１０日間ＤＳＳ誘発急性潰瘍性大腸炎マウスモデルで投与されたＨＩＦ−２α阻害薬の効果
以下のプロトコールに従って、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発慢性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する雌Ｃ５７Ｂ１／６マウスに投与される化合物２３１の効果を評価するために試験を行った。即ち、試験第０日に、マウスに２．５％ＤＳＳ／飲料水を７日間投与して大腸炎を誘発した。１日２回（ＢＩＤ）、マウスに、ビヒクル（０．５％メチルセルロース及び０．５％Ｔｗｅｅｎ８０／無菌水）若しくは化合物２３１（１００ｍｇ／ｋｇ、化合物２３１を必要な容量のビヒクルに加え、均一懸濁液が１０ｍＬ／ｋｇでのＰＯ投与用に達するまで超音波処理することで調製）を経口投与（ＰＯ）するか、又は試験第０日〜１０日にかけて１日１回、７５ｍｇ／ｋｇで陽性対照シクロスポリンＡを投与した（ＱＤ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ５１３５、ロット番号ＢＣＢＱ５６３２Ｖ）及び１％ＣＭＣ（ＢＢＰ、バッチ２０１８、ロット番号１）中で調製）。体重を１日１回記録した。被験物質の効力を、動物体重測定値、結腸重量及び長さ、疾患活性係数（ＤＡＩ）スコア、及び結腸組織病理に基づいて評価した。表５に示したように、ビヒクル処理（群２）によって結腸が短くなる。化合物２３１による処理（群４）は、ビヒクル対照と比較して統計的に有意に、結腸長さ低下を阻害した。群１動物にはＤＳＳを投与しなかったことから、ＤＳＳ誘発大腸炎を発症しなかった。
【０３５５】
表５
【表７】
2021519282.tif 000130
【図１】
2021519282.tif 000136
【図２】
2021519282.tif 000137
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月29日(2020.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象における消化器系の炎症の軽減用の化合物であって、
当該化合物が下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、化合物。
【化１】
2021519282.tif 000138
［式中、
Ｘは、ＣＲ３及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ４及びＮから選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＨＲ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン又は非存在から選択され；
Ａは、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、１以上のＲ２０によって置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され；
Ｒ６は、Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０は、各場合で、下記のもの：
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ２１）；
それぞれ、各場合で、Ｒ２４から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
それぞれ、各場合で、Ｒ２５から選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いＣ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環
から独立に選択され；
Ｒ２１は、各場合で、独立に水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、それらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員複素環によって置換されていても良く；
Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１以上のＲ２０で置換されていても良い複素環を形成しており、；
Ｒ２４は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員複素環から選択され、各Ｃ３−１２炭素環及び３〜１２員複素環は独立に、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２５は、各場合で、独立にハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２１）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２１）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。］
【請求項２】
前記対象が炎症性腸疾患に罹患している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記対象がクローン病又は大腸炎に罹患している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記対象が潰瘍性大腸炎に罹患している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が下記式Ｉ−Ｃの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2021519282.tif 000139
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１１Ｒ１２及びＮＲ６から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素及びＲ２０から選択され、又はＲ７及びＲ８が共同して、オキソ若しくはオキシムを形成している。］
【請求項６】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が下記式Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ又はＩ−Ｋの化合物である、請求項５に記載の化合物。
【化３】
2021519282.tif 000140
【請求項７】
Ｒ７が−ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニル及びピリジルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３及びＣＦ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが−Ｏ−である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２１）Ｒ２１及びＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｒ７が−ＯＨであり；
Ｒ８が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣＲ３であり、ＹがＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＲ３であり、ＹがＣＲ４である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が、下記：
【化４】
2021519282.tif 000141
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ＨＩＦ−２α阻害薬が、下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2021519282.tif 000142
【国際調査報告】
2021519282.tif 000143
2021519282.tif 000144
2021519282.tif 000145