(57)【要約】  対象の腫瘍を治療する方法を開示する。この方法は、対象に治療有効量のｉ）ペムブロリズマブと、ｉｉ）図１に示すような構造式を有する脂質（ＡＧＩ−１３４）を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の腫瘍を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の
ｉ）ペムブロリズマブと、
ｉｉ）図１に示すような構造式を有する脂質であるＡＧＩ−１３４と
を投与して、前記対象の前記腫瘍を治療することを含む方法。
【請求項２】
前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は別々の処方である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＡＧＩ−１３４の投与後に前記ペムブロリズマブを投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４を２時間以内の間隔で投与する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４の前記投与後に、前記ＡＧＩ−１３４の非存在下で前記対象にペムブロリズマブを投与することを更に含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記ペムブロリズマブを静脈内投与する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＧＩ−１３４を腫瘍内投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＧＩ−１３４と前記ペムブロリズマブを３週間に１回、４サイクルに亘って投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＡＧＩ−１３４の非存在下で前記ペムブロリズマブを３週間に１回、最大１年間の治療のために投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
投与１回当たりのＡＧＩ−１３４の用量は２５ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
投与１回当たりのペムブロリズマブの用量は１００ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
投与１回当たりのペムブロリズマブの用量は２００ｍｇである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
対象の腫瘍を治療する方法であって、
ｉ）２５〜２００ｍｇのＡＧＩ−１３４を前記対象に腫瘍内投与することと、
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブを前記対象に静脈内投与する（前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は２時間以内の間隔で投与し、前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は３週間に１回、計４サイクルに亘って投与する）ことと、その後
ｉｉｉ）前記ＡＧＩ−１３４の非存在下で３週間に１回、最大１年間、２００ｍｇのペムブロリズマブを前記対象に静脈内投与して、前記対象の前記腫瘍を治療することを含む方法。
【請求項１４】
前記対象は前記腫瘍を外科的に除去する治療を以前に受けている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象は前記腫瘍を外科的に除去する治療を以前に受けていない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍は固形腫瘍である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記固形腫瘍は切除不能な転移性固形腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍は、腹膜、肝臓、膵臓、肺、膀胱、前立腺、子宮、子宮頸部、膣、骨髄、乳房、皮膚、脳、リンパ節、頭頸部、胃、腸、結腸、腎臓、精巣及び卵巣から成る群から選択される器官に由来する腫瘍である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記腫瘍は原発腫瘍及び／又は転移を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍は黒色腫、肉腫、神経膠腫又は癌細胞を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象は転移性結腸直腸癌を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象は頭頸部扁平上皮癌を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
対象の腫瘍を治療するのに使用するためのペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項２４】
前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４を共に処方する、請求項２３に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項２５】
前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は別々の処方である、請求項２３に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項２６】
前記ペムブロリズマブを静脈内送達用に処方する、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項２７】
前記ＡＧＩ−１３４を腫瘍内送達用に処方する、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項２８】
前記対象は前記腫瘍を外科的に除去する治療を以前に受けたものである、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項２９】
前記腫瘍は固形腫瘍である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３０】
前記固形腫瘍は切除不能な転移性固形腫瘍である、請求項２９に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３１】
前記腫瘍は、腹膜、肝臓、膵臓、肺、膀胱、前立腺、子宮、子宮頸部、膣、骨髄、乳房、皮膚、脳、リンパ節、頭頸部、胃、腸、結腸、腎臓、精巣及び卵巣から選択される器官に由来する腫瘍である、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３２】
前記腫瘍は原発腫瘍及び／又は転移を含む、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３３】
前記腫瘍は黒色腫、肉腫、神経膠腫又は癌細胞を含む、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３４】
前記対象は転移性結腸直腸癌を有する、請求項３３に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３５】
前記対象は頭頸部扁平上皮癌を有する、請求項３３に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３６】
前記ＡＧＩ−１３４を、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ及び２００ｍｇから成る群から選択される単位剤形で提供する、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【請求項３７】
前記ペムブロリズマブを約２００ｍｇの単位剤形で提供する、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載のペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１８年５月２７日出願の米国仮特許出願第６２／６７６，９９９号の優先権の利益を主張するものであり、この特許出願の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００２】
本発明は、その幾つかの実施形態において、癌の治療のための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
固形腫瘍を有する癌患者の主な死因は手術後の癌の再発であるが、これは複数の転移が切除不可能及び／又は如何なる治療にも抵抗性があるためである。このような患者の多くは末期癌疾患を有すると考えられる。このような患者の多くは、利用可能な治療がないため、転移性腫瘍病変を検出してから数週間以内又は数ヶ月以内に死亡する。
【０００４】
癌患者に腫瘍が発生するのは、免疫系が腫瘍細胞を破壊すべき細胞として検出できないためである。腫瘍細胞は癌患者の大部分で腫瘍抗原を発現する。このような患者特異的な腫瘍抗原は、防御的な抗腫瘍免疫応答を誘発することがある。腫瘍細胞（或いは腫瘍細胞膜）が、抗腫瘍免疫応答の発生を誘導するためには抗原提示細胞に内包化されねばならない。しかし、癌患者における免疫系は、腫瘍の「ステルス的な」初期発生に関連する腫瘍抗原に対して「鈍感さ」を示すため、抗原提示細胞は当該抗原を「検知できない」（Pardoll D M. Clin. Immunol. 2000; 95:S44-49; and Dunn G P et al. Nat Immunol 2002; 3: 991-8）。
【０００５】
更に、腫瘍の微小環境と局所的なサイトカイン環境は、免疫機能を抑制的することが多く、免疫細胞のアネルギー及び死を積極的に誘発することができる（Malmberg K J. Cancer Immunol. Immunother. 2004; 53: 879-92; Lugade A A et al. J. Immunol. 2005; 174: 7516-23）。このような転移性腫瘍病変の効果的な治療には次の２種類の要素が必要である。
【０００６】
１．視覚的又は画像技術によって検出するのに十分な大きさの病変の破壊、及び
２．腫瘍抗原に対する防御的な抗腫瘍免疫応答の誘導。
【０００７】
そのような免疫応答によって、視覚的に検出することができず、画像化によっても検出することができない微小転移の免疫介在性検出、退行及び／又は破壊がもたらされる。
【０００８】
防御的な抗腫瘍免疫応答の誘導には、抗原提示細胞が腫瘍細胞又は腫瘍細胞膜を取り込み、更に抗原提示細胞が腫瘍抗原分子を処理する排出リンパ節へそれらを輸送する必要がある。このような腫瘍抗原の大部分は個々の患者に特異的である。免疫原性腫瘍抗原ペプチドはクラスＩ又はクラスＩＩＭＨＣ分子と関連する抗原提示細胞によって提示され、腫瘍特異的ＣＤ８＋細胞とＣＤ４＋Ｔ細胞がそれぞれ活性化される。処理及び提示された腫瘍抗原ペプチドによってこのようなＴ細胞が活性化された後にのみ、このようなリンパ球は増殖し、リンパ節を離れ、体内を循環し、腫瘍抗原を発現する転移性腫瘍細胞を探して破壊することができる。更に、このＴ細胞が活性化された後にのみ、ヘルパーＴ細胞はＢ細胞に協力して腫瘍抗原に対する抗体を産生することができる。しかし、腫瘍細胞は抗原提示細胞に対して「見えない」ように自然に進化するため、転移している腫瘍細胞がリンパ節内でも増殖できる程度まで、発生中の腫瘍転移は免疫系によって通常は無視される。従って、効果的な抗腫瘍免疫応答を誘発するには、抗原提示細胞に対して腫瘍細胞を効果的に標的化する必要がある。
【０００９】
米国特許公開第２００６／２５１６６１号には、天然の抗Ｇａｌ抗体と相互作用する腫瘍内のα−Ｇａｌエピトープの局所発現を誘導する腫瘍病変に天然糖脂質化合物を投与する方法が記載されている。
【００１０】
米国特許公開第２０１７／０２６６２１４号には、腫瘍抗原を発現する腫瘍細胞に対して宿主内で防御免疫応答を誘発するように腫瘍細胞膜に挿入する糖脂質組成物が開示されている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に治療有効量の
ｉ）ペムブロリズマブと、
ｉｉ）図１に示すような構造式を有する脂質であるＡＧＩ−１３４と
を投与して、対象の腫瘍を治療することを含む方法が提供される。
【００１２】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、対象の腫瘍を治療する方法であって、
ｉ）２５〜２００ｍｇのＡＧＩ−１３４を対象に腫瘍内投与することと、
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブを対象に静脈内投与する（前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は２時間以内の間隔で投与し、前記ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は３週間に１回、計４サイクルに亘って投与する）ことと、その後
ｉｉｉ）前記ＡＧＩ−１３４の非存在下で３週間に１回、最大１年間、２００ｍｇのペムブロリズマブを対象に静脈内投与して、対象の腫瘍を治療することを含む方法が提供される。
【００１３】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、対象の腫瘍を治療するのに使用するためのペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４が提供される。
【００１４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は別々の処方である。
【００１５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記ＡＧＩ−１３４の投与後にペムブロリズマブを投与する。
【００１６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４を２時間以内の間隔で投与する。
【００１７】
本発明の幾つかの実施形態によれば、本方法は、ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４の前記投与後に、前記ＡＧＩ−１３４の非存在下で前記対象にペムブロリズマブを投与することを更に含む。
【００１８】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ペムブロリズマブを静脈内投与する。
【００１９】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ＡＧＩ−１３４を腫瘍内投与する。
【００２０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ＡＧＩ−１３４と前記ペムブロリズマブを３週間に１回、４サイクルに亘って投与する。
【００２１】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記ＡＧＩ−１３４の非存在下でペムブロリズマブを３週間に１回、最大１年間の治療のために投与する。
【００２２】
本発明の幾つかの実施形態によれば、投与１回当たりのＡＧＩ−１３４の用量は２５ｍｇ〜２００ｍｇである。
【００２３】
本発明の幾つかの実施形態によれば、投与１回当たりのペムブロリズマブの用量は１００ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００２４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、投与１回当たりのペムブロリズマブの用量は２００ｍｇである。
【００２５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、対象は腫瘍を外科的に除去する治療を以前に受けている。
【００２６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、対象は腫瘍を外科的に除去する治療を以前に受けていない。
【００２７】
本発明の幾つかの実施形態によれば、腫瘍は固形腫瘍である。
【００２８】
本発明の幾つかの実施形態によれば、固形腫瘍は切除不能な転移性固形腫瘍である。
【００２９】
本発明の幾つかの実施形態によれば、腫瘍は、腹膜、肝臓、膵臓、肺、膀胱、前立腺、子宮、子宮頸部、膣、骨髄、乳房、皮膚、脳、リンパ節、頭頸部、胃、腸、結腸、腎臓、精巣及び卵巣から選択される器官に由来する腫瘍である。
【００３０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、腫瘍は原発腫瘍及び／又は転移を含む。
【００３１】
本発明の幾つかの実施形態によれば、腫瘍は黒色腫、肉腫、神経膠腫又は癌細胞を含む。
【００３２】
本発明の幾つかの実施形態によれば、対象は転移性結腸直腸癌を有する。
【００３３】
本発明の幾つかの実施形態によれば、対象は頭頸部扁平上皮癌を有する。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４を同時処方する。
【００３５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ペムブロリズマブと前記ＡＧＩ−１３４は別々の処方である。
【００３６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ペムブロリズマブを静脈内送達用に処方する。
【００３７】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ＡＧＩ−１３４を腫瘍内送達用に処方する。
【００３８】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ＡＧＩ−１３４を、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ及び２００ｍｇから成る群から選択される単位剤形で提供する。
【００３９】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ペムブロリズマブを約２００ｍｇの単位剤形で提供する。
【００４０】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び／又は科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様の又は等価な方法及び材料を、本発明の実施形態の実行又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び／又は材料を後述する。矛盾する場合、定義を含む本特許明細書が優先する。更に、材料、方法及び実施例は単なる例示であり、必ずしも限定を意図するものではない。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態について、その例示のみを目的として添付の図面を参照して本明細書に記載する。以下、特に図面を詳細に参照して示す細部は、例示を目的とし、また本発明の実施形態の詳細な説明を目的とすることを強調する。同様に、図面と共に説明を見ることで、本発明の実施形態をどのように実践し得るかが当業者には明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ＡＧＩ−１３４の構造式である。
【図２−１】ＡＧＩ−１３４の合成を示す。
【図２−２】図２−１の続きである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は、その幾つかの実施形態において、癌の治療のための併用療法に関する。
【００４４】
本発明の少なくとも一実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、必ずしもその用途が、以下の説明で示すか又は実施例で例示する詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、また、さまざまな手段で実施または実行することが可能である。
【００４５】
本発明の第１の様相によれば、対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に治療有効量の
ｉ）ペムブロリズマブと、
ｉｉ）図１に示すような構造式を有する脂質（ＡＧＩ−１３４）を投与して、
対象の腫瘍を治療することを含む方法が提供される。
【００４６】
「ＡＧＩ−１３４」という用語はα−Ｇａｌ  ＢＯＥＬとしても知られるα−Ｇａｌ架橋ビス−オクタデセノエート脂質であり、その構造式を図１に示す。一実施形態では、（９Ｚ，９’Ｚ）−（２Ｒ）−３−（（（２−（６−（（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−５−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−６−オキソヘキサンアミド）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン−１，２−ジイルビス（オクタデセ−９−エノエート）という完全な化学名（ＩＵＰＡＣ規則に従う）を有する。化学式はＣ７０Ｈ１２５Ｎ３ＮａＯ２６Ｐであり、分子量は１４７８．７１である。この分子は米国特許出願第２０１７／０２６６２１４号に開示されている。
【００４７】
ＡＧＩ−１３４は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から「ＦＳＬ−Ｇａｌｉｌｉ（ｔｒｉ）（商標）」（カタログ番号Ｆ９４３２）という製品名で市販されている。この構造物は機能（Ｆ）成分、スペーサー（Ｓ）成分及び脂質（Ｌ）成分で構成されており、この構造物を細胞膜に挿入させて、細胞の表面に機能（Ｆ）成分を表示させることができる。ＡＧＩ−１３４の機能成分は、Ｇａｌ−α１−３−Ｇａｌ−β１−４ＧｌｃＮＡｃ（即ち、α−Ｇａｌエピトープ）の三糖群である。スペーサー成分はＯ（ＣＨ２）３ＮＨ基であり、脂質成分はジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）のアジピン酸誘導体（即ち、アジピン酸のイオン化形態であるＯＯＣ（ＣＨ２）４ＣＯＯ）である。
【００４８】
ＡＧＩ−１３４の合成は、図２に詳述するように、更には以下の実施例２で詳述するように行うことができる。
【００４９】
「ペムブロリズマブ」という用語は、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤（ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）及びＳＣＨ−９００４７５としても知られている）として作用するヒト化抗体を意味する。
【００５０】
ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブはそれ自体で、又は医薬組成物の一部として投与することができる。
【００５１】
本明細書で使用される「医薬組成物」とは、生理学的に適切な担体や賦形剤等の他の化学成分を用いた、本明細書に記載の１種以上の有効成分の調製物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【００５２】
本明細書における「有効成分」という用語は、生物学的効果に関与するペムブロリズマブ又はＡＧＩ−１３４を意味する。
【００５３】
一実施形態では、ペムブロリズマブをＡＧＩ−１３４とは別の製剤で処方する。
【００５４】
他の実施形態では、ペムブロリズマブをＡＧＩ−１３４と共に処方する。
【００５５】
以下、互換的に使用することができる「生理学的に許容し得る担体」と「薬学的に許容し得る担体」という語句は、生物に対して大きな刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を意味する。アジュバントはこれらの語句に含まれる。
【００５６】
本明細書における「賦形剤」という用語は、有効成分の投与を更に容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な種類の糖及びデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
薬物の処方と投与に関する技法は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（ペンシルベニア州イーストン）最新版に見出すことができるが、これを本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００５８】
本発明の幾つかの実施形態の医薬組成物は、当技術分野で周知のプロセス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、水簸、乳化、カプセル化、捕捉又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。
【００５９】
従って、本発明の幾つかの実施形態によって使用する医薬組成物は、有効成分を薬学的に使用できる調製物に加工することを容易にする賦形剤及び助剤を含む１種以上の生理学的に許容し得る担体を使用して従来の方法で処方することができる。適切な製剤は、選択した投与経路によって決まる。
【００６０】
注射の場合、医薬組成物の有効成分は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩緩衝液等の生理学的に適合性のある緩衝液に処方することができる。経粘膜投与の場合、浸透させるバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【００６１】
経口投与の場合、医薬組成物は、有効化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによって容易に処方することができる。そのような担体によって、医薬組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することができ、患者が経口摂取できるようになる。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用して調製することができ、場合によっては得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、特に、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール）等の充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロース等のセルロース調製物、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の生理学的に許容し得るポリマーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）等の崩壊剤を添加することができる。
【００６２】
糖衣錠コアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を必要に応じて含むことが可能な濃縮糖溶液を使用することができる。識別用に、又は有効化合物の用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【００６３】
経口使用可能な医薬組成物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルの他、ゼラチンと可塑剤（例えば、グリセロールやソルビトール）で作製された密封軟カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、タルクやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び必要に応じて安定剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプセルでは、有効成分を適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール）に溶解又は懸濁させることができる。更に、安定剤を添加することができる。経口投与用の全ての製剤は、選択した投与経路に適した投与量とすべきである。
【００６４】
適切な投与経路としては、例えば、経口送達、直腸送達、経粘膜送達、特に経鼻送達、腸送達又は非経口送達、例えば、筋肉内注射、皮下注射及び髄内注射の他に、髄腔内注射、直接脳室内注射、心臓内注射（例えば、右心室腔又は左心室腔への注射、通常の冠動脈への注射）、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、又は眼内注射を挙げることができる。
【００６５】
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で処方された錠剤又はトローチ剤の形態を採ることができる。
【００６６】
経鼻吸入による投与の場合、本発明の幾つかの実施形態に係る使用のための有効成分は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素）を使用して、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達することが便利である。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するバルブを設けて投与単位を決めることができる。ディスペンサーで使用する、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトースやデンプン）を含むように処方することができる。
【００６７】
本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、ボーラス注射又は連続輸注による非経口投与用に処方することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプル又は必要に応じて防腐剤を添加した複数回投与容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又は乳濁液とすることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合剤を含むことができる。
【００６８】
非経口投与用の医薬組成物としては、水溶性形態の活性製剤の水溶液が挙げられる。更に、有効成分の懸濁液は、適切な油性又は水性の注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又は媒体としては、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル、トリグリセリド又はリポソーム等の合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン）を含むことができる。必要に応じて、懸濁液は、有効成分の溶解度を高めて高濃度溶液の調製を可能にさせる適切な安定剤又は剤も含むことができる。
【００６９】
或いは、有効成分を粉末形態として、使用前に適切な媒体（例えば、無菌の発熱物質を含まない水性溶液）を用いて構成することができる。
【００７０】
また、本発明の幾つかの実施形態の医薬組成物は、例えば、カカオバターや他のグリセリド等の従来の坐剤ベースを使用して、坐剤や停留浣腸等の直腸用組成物に処方することもできる。
【００７１】
特定の実施形態によれば、ペムブロリズマブを静脈内投与する。
【００７２】
他の実施形態によれば、ＡＧＩ−１３４を腫瘍内投与する。
【００７３】
本発明の幾つかの実施形態の状況での使用に適した医薬組成物としては、有効成分が用途を実現するのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。より詳細には、治療有効量とは、障害（例えば、癌）の症状を予防、緩和又は改善するか、又は治療対象の生存を延長するのに有効な有効成分（ペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４）の量を意味する。
【００７４】
治療有効量の決定は、特に本明細書に記載の詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７５】
本発明の方法で使用される任意の調製物に関して、治療有効量又は用量は、最初にインビトロアッセイ及び細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、ある用量を動物モデルで処方して所望の濃度又は力価を得ることができる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。
【００７６】
本明細書に記載の有効成分の毒性と治療有効性は、インビトロ、細胞培養又は実験動物での標準的な薬学的手順によって決定することができる。このようなインビトロアッセイ及び細胞培養アッセイと動物実験から得たデータを使用して、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を処方することができる。投与量は、使用する剤形及び利用する投与経路に応じて変わり得る。正確な処方、投与経路及び投与量は、患者の病態を考慮して個々の医師で選択することができる（例えば、Fingl, et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1を参照）。
【００７７】
投与量と投与間隔を個別に調整して、生物学的効果を誘導又は抑制するのに十分な有効成分のレベル（最小有効濃度、ＭＥＣ）を得ることができる。ＭＥＣは各調製物で異なるが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを得るのに必要な投与量は、個々の特性と投与経路に応じて決まる。検出アッセイを使用して血漿中濃度を決定することができる。
【００７８】
一実施形態では、（例えば、腫瘍内に）供給するＡＧＩ−１３４の量は２５ｍｇ〜２００ｍｇである。用量の例としては、一対象当たり２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ又は２００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。製剤中のＡＧＩ−１３４の濃度は通常１０〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２５ｍｇ／ｍＬである。注射の対象として選択した病変について測定した最長寸法に従い、以下の表に示すガイドラインに従って１個以上の病変に注射薬物の総量を注射することができる。２個以上の病変に注射することができる。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
病変がまとまってクラスター化する場合、上述の表１に従って単一の病変として一緒に注射することができる。
【００８１】
ペムブロリズマブの例示的な用量（例えば、静脈内用量）は、投与１回当たり１００〜５００ｍｇ（例えば、２００ｍｇ）である。
【００８２】
ペムブロリズマブは３０分間の静脈内輸注として供給することができる。
【００８３】
治療する病態の重症度と応答性に応じて、投薬は単回又は複数回の投与とすることができ、治療の過程は数日間〜数週間、或いは治癒がもたらされるか又は病状が減少するまで続く。
【００８４】
一実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを１週間に１回供給する。
【００８５】
他の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを２週間に１回供給する。
【００８６】
他の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを３週間に１回供給する。
【００８７】
他の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを４週間に１回供給する。
【００８８】
他の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを５週間に１回供給する。
【００８９】
他の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを６週間に１回供給する。
【００９０】
他の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを７週間に１回供給する。
【００９１】
他の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを８週間に１回供給する。
【００９２】
通常、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブは、６時間以内の間隔、５時間以内の間隔、４時間以内の間隔、３時間以内の間隔、２時間以内の間隔、１時間以内の間隔、又は３０分以内の間隔で供給する。
【００９３】
特定の実施形態では、ＡＧＩ−１３４とペムブロリズマブを共投与する。
【００９４】
一実施形態では、最初にＡＧＩ−１３４を供給し、その後にペムブロリズマブを供給する。
【００９５】
他の実施形態では、最初にペムブロリズマブを供給し、その後にＡＧＩ−１３４を供給する。
【００９６】
投与のサイクル数としては、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれ以上とすることができる。特定の実施形態では、投与のサイクル数は４回である。
【００９７】
通常の投与レジメンは以下に記載の通りである。
【００９８】
ｉ）２５〜２００ｍｇのＡＧＩ−１３４の腫瘍内投与と、
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブの静脈内投与であり、ペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４は２時間以内の間隔で投与し（好ましくは、ＡＧＩ−１３４の腫瘍内投与後にペムブロリズマブを投与する）、ペムブロリズマブとＡＧＩ−１３４を３週間に１回、計４サイクルに亘って投与する。
【００９９】
本発明は、一旦ＡＧＩ−１３４による治療が終了した後（例えば、３サイクルの治療後）にペムブロリズマブによる治療を継続することを想定している。このペムブロリズマブによる治療は、同じ治療レジメン（例えば、３週間に１回）を使用して最大１年間継続することができる。
【０１００】
投与する組成物の量は、当然のことながら、治療対象、苦痛の重症度、投与方法、処方する医師の判断等に依存する。
【０１０１】
本発明の幾つかの実施形態の組成物は、必要に応じて、有効成分を含む１種以上の単位剤形を含むことが可能なＦＤＡ承認キット等のパック又はディスペンサーデバイスとして提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含むことができる。パック又はディスペンサーデバイスには投与用説明書を添付することができる。また、パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって定められた形式の容器に関連する通知を添付することもでき、この通知は、組成物の形態やヒト又は動物への投与に関する機関（the agency of the form of compositions or human or veterinary administration）による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認された標識、又は承認された製品の添付文書に関するものとすることができる。上で更に詳述したように、適合性のある医薬担体で処方した本発明の調製物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、示された病態の治療用に標識することもできる。
【０１０２】
本明細書で使用される「対象」という用語は、腫瘍を発生しうる任意の生物を意味する。このような生物としては、哺乳動物、ヒト、非霊長類の哺乳動物、原猿類、及び新世界ザル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本明細書で使用される「腫瘍」という用語は、細胞の異常な成長又は分裂に起因する組織の異常な腫瘤を意味する。このような腫瘍は固形腫瘍（即ち、腹膜、肝臓、膵臓、肺、膀胱、前立腺、子宮、子宮頸部、膣、乳房、皮膚、脳、リンパ節、頭頸部、胃、腸、結腸又は卵巣等の特定の器官、組織又は腺における細胞の腫瘤）の場合もあり、非固形腫瘍（即ち、白血病等の血液中に発生する液体腫瘍）の場合もある。
【０１０４】
一実施形態では、腫瘍は固形腫瘍、骨髄腫又はリンパ腫である。更なる実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。別の実施形態では、腫瘍は非固形腫瘍である。
【０１０５】
一実施形態では、腫瘍は、腹膜、肝臓、膵臓、肺、膀胱、前立腺、子宮、子宮頸部、膣、骨髄、乳房、皮膚、脳、リンパ節、頭頸部、胃、腸、結腸、腎臓、精巣及び卵巣から選択される器官に由来する腫瘍である。更なる実施形態では、腫瘍は、腹膜、肝臓、膵臓、肺、膀胱、前立腺、子宮、子宮頸部、膣、乳房、皮膚、脳、リンパ節、頭頸部、胃、腸、結腸及び卵巣から選択される器官に由来する腫瘍である。
【０１０６】
一実施形態では、腫瘍は原発腫瘍及び／又は転移を含む。更なる実施形態では、腫瘍は原発腫瘍を含む。別の実施形態では、腫瘍は二次性腫瘍を含む。
【０１０７】
一実施形態では、腫瘍は黒色腫、肉腫、神経膠腫又は癌細胞を含む。更なる実施形態では、腫瘍は黒色腫又は癌細胞、又は転移を含む。
【０１０８】
特定の実施形態によれば、腫瘍は切除不能な腫瘍である。
【０１０９】
本明細書で使用される「切除不能」という用語は、外科的に除去することができない器官又は身体構造の任意の部分を意味する。例えば、「切除不能な腫瘍」は、従来の外科的技術では物理的に到達できない腫瘍でもあり、除去しても患者の全体的な癌疾患や健康が改善されない腫瘍でもあり、除去した場合に重要な器官に悪影響を及ぼし得る腫瘍でもある。
【０１１０】
一実施形態では、対象は腫瘍を外科的に除去する治療を以前に受けている。
【０１１１】
別の実施形態では、対象は腫瘍を外科的に除去する治療を以前に受けていない、即ち、本明細書に記載の方法を、原発腫瘍を切除する数週間前のネオアジュバント療法として実施することができる。
【０１１２】
特定の実施形態では、本方法は転移性結腸直腸癌を治療するためのものである。
【０１１３】
他の特定の実施形態では、本方法は頭頸部扁平上皮癌を治療するためのものである。
【０１１４】
腫瘍の治療に向けて、本発明の化合物を１種以上の他の医薬品、より具体的には、癌治療における１種以上の抗癌剤又はアジュバント（治療における支持剤）と組み合わせて有利に使用することができる。
【０１１５】
本発明の化合物と一緒に（同時に又は異なる時間間隔で）投与することができる他の治療剤又は治療の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤；代謝拮抗剤；チューブリン標的剤；ＤＮＡ結合剤及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；アルキル化剤；モノクローナル抗体；抗ホルモン薬；シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；サイトカイン及びレチノイド；クロマチン標的療法；放射線療法；及び他の治療剤又は予防剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
抗癌剤又はアジュバント（又はその塩）の特定の例としては、以下の群（ｉ）〜（ｘｌｖｉ）及び必要に応じて群（ｘｌｖｉｉ）から選択される剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
（ｉ）白金化合物、例えば、シスプラチン（必要に応じてアミホスチンと組み合わせ）、カルボプラチン又はオキサリプラチン；
（ｉｉ）タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、ドセタキセル、カバジタキセル又はラロタキセル；
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ−３８又はトポテカン；
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド又はテニポシド；
（ｖ）ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン（Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンまたはビンベシル；
（ｖｉ）ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、必要に応じてロイコボリンとの組み合わせ）、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフル、ＵＦＴ、Ｓ１、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビン、又はネララビン；
（ｖｉｉ）代謝拮抗剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、６−メルカプトプリン、又はヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）；
（ｖｉｉｉ）ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素等のアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イフォスファミド（必要に応じてメスナとの組み合わせ）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロス尿素、又はニムスチン（ＡＣＮＵ）；
（ｉｘ）アントラサイクリン、アントラセンジオン及び関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（必要に応じてデクスラゾキサンと組み合わせ）、ドキソルビシンのリポソーム製剤（例えば、Ｃａｅｌｙｘ（商標）、Ｍｙｏｃｅｔ（商標）、Ｄｏｘｉｌ（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、又はバルビシン；
（ｘ）エポチロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２及びＺＫ−ＥＰＯ、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デソキシエポチロンＢ（エポチロンＤ又はＫＯＳ−８６２としても知られている）、アザエポチロンＢ（ＢＭＳ−２４７５５０としても知られている）、アウリマリド、イソラウリマリド、又はルエテロビン；
（ｘｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジン又はデシタビン；
（ｘｉｉ）抗葉酸剤、例えば、メトトレキセート、ペメトレキセド二ナトリウム、又はラルチトレキセド；
（ｘｉｉｉ）細胞毒性抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、又はミトラマイシン；
（ｘｉｖ）チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール；
（ｘｖ）シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（複数標的キナーゼ阻害剤）、Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、又はベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４）；
（ｘｖｉ）オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ＴＡＫ−９０１、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、セニセルチブ（Ｒ−７６３）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）、又はＭＰ−４７０；
（ｘｖｉｉ）ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ（フラボピリドール）、ジナシクリブ（ＳＣＨ−７２７９６５）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（別名ＳＮＳ−０３２）、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９、又はＡＺＤ−５４３８；
（ｘｖｉｉｉ）ＰＫＡ／Ｂ阻害剤及びＰＫＢ（ａｋｔ）経路阻害剤、例えば、ＡＴ１３１４８、ＡＺ−５３６３、セマフォア、ラパマイシン類似体、ＡＰ２３８４１及びＡＰ２３５７３等のＳＦ１１２６及びＭＴＯＲ阻害剤、カルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転移阻害剤）、ＡＰＩ−２／ＴＣＮ（トリシリビン）、ＲＸ−０２０１、エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）、ＮＬ−７１−１０１、ＳＲ−１３６６８、ＰＸ−３１６、又はＫＲＸ−０４０１（ペリホシン／ＮＳＣ６３９９６６）；
（ｘｉｘ）Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、ＡＴ１３３８７、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−３３０５０７、Ｋｏｓ−９５３及びＣＮＦ−１０１０、１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシンヒドロクロリド（１７−ＤＭＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−７０７５４５及びＫｏｓ−１０２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ−５２２９６）、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＣＮＦ−２０２４（ＢＩＩＢ−０２１、経口プリン）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ＳＮＸ−５４２２（ＳＣ−１０２１１２）又はＩＰＩ−５０４；
（ｘｘ）モノクローナル抗体（放射性同位体、毒素又は他の剤に非結合又は結合）、抗体誘導体及び関連剤、例えば、抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２又は抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、リツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブチウクセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、エピラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ−ＤＭ１（ＨＥＲ２）、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２及びＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、カツマキスマブ（ＥｐＣＡＭ及びＣＤ３）、アバゴボマブ（ＣＡ１２５）、ファルレツズマブ（葉酸受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１，８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブエスタフェナトクス（５Ｔ４）、又はシルツキシマブ（ＩＬ６）；
（ｘｘｉ）エストロゲン受容体遮断薬又は選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）又はエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス又はラロキシフェン；
（ｘｘｉｉ）アロマターゼ阻害剤及び関連薬剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタン又はボロゾール；
（ｘｘｉｉｉ）抗アンドロゲン（即ち、アンドロゲン受容体遮断薬）及び関連剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、又はケトコナゾール；
（ｘｘｉｖ）ホルモン及びその類似体、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（別名ジエチルスチルボエストロール）又はオクトレオチド；
（ｘｘｖ）ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、フルオキシメストロン又はゴシポール；
（ｘｘｖｉ）ステロイドシトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン；
（ｘｘｖｉｉ）ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬又は遮断薬（ＧｎＲＡｓ）、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリン、又はデスロレリン；
（ｘｘｖｉｉｉ）グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン；
（ｘｘｉｘ）分化剤、例えば、レチノイド、レキシノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、又はトレチノイン；
（ｘｘｘ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
（ｘｘｘｉ）クロマチン標的療法、例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ダシノスタット（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ−１７３、ＪＮＪ−ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１、又はアピシジン；
（ｘｘｘｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−９７０８、又はＯＮＸ−０９１２；
（ｘｘｘｉｉｉ）光力学性薬剤、例えば、ポルフィマーナトリウム又はテモポルフィン；
（ｘｘｘｉｖ）海洋生物由来抗癌剤、例えば、トラベクテジン；
（ｘｘｘｖ）例えば、β粒子放射性同位体（例えば、ヨウ素−１３１、イットリウム−９０）又はα粒子放射性同位体（例えば、ビスマス−２１３又はアクチニウム−２２５）を用いた放射免疫療法用の放射標識薬剤、例えば、イブリツモマブ又はヨウ素トシツモマブ；
（ｘｘｘｖｉ）テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
（ｘｘｘｖｉｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、又はメタスタット；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）組み換えインターフェロン（例えば、インターフェロン−γ及びインターフェロンα）及びインターロイキン（例えば、インターロイキン２）、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、又はペグインターフェロンα２ｂ；
（ｘｘｘｉｘ）選択的免疫応答修飾因子、例えば、サリドマイド、又はレナリドマイド；
（ｘｌ）治療ワクチン、例えば、シプロイセル−Ｔ（プロベンジ）又はＯｎｃｏＶｅｘ；
（ｘｌｉ）サイトカイン活性化剤、例えば、ピシバニル、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、又はチモシン；
（ｘｌｉｉ）三酸化二ヒ素；
（ｘｌｉｉｉ）Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の阻害剤、例えば、アトラセンタン；
（ｘｌｉｖ）酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、又はペガデマーゼ；
（ｘｌｖ）ＰＡＲＰ阻害剤等のＤＮＡ修複阻害剤、例えば、オラパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、ＩＮＯ−１００１、ＡＧ−０１４６９９、又はＯＮＯ−２２３１；
（ｘｌｖｉ）細胞死受容体（例えば、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体）の作動薬、例えば、マパツムマブ（旧ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、コナツムマブ（旧ＡＭＧ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レクサツムマブ、デュラネルミン、ＣＳ−１００８、アポマブ又は組み換えＴＲＡＩＬリガンド（例えば、組み換えヒトＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２リガンド）；
（ｘｌｖｉｉ）予防剤（補助剤）；
即ち、化学療法剤に関連した副作用を多少軽減又は緩和する剤であり、例えば、制吐剤、化学療法に関連する好中球減少の継続期間を停止又は減少し、血小板、赤血球又は白血球の量の減少に起因する合併症を予防する剤、例えば、インターロイキン−１１（例えば、オプレルベキン）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）及びその類似体（例えば、ダルベポエチンα）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のコロニー刺激因子類似体（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えば、サルグラモスチム）、及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）及びその類似体（例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）、デノスマブ又はビスフォスフォネート等の骨吸収を阻害する剤、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート及びイバンドロネート、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロン等の炎症反応を抑制する剤、ホルモンソマトスタチン、例えば、酢酸オクトレオチドの合成形態等の先端巨大症または他の希少ホルモン生産性腫瘍を有する患者の成長ホルモン及びＩＧＦ−Ｉ（及び他のホルモン）の血中濃度を低下するために使用される剤、ロイコボリン又はフォリニン酸等の葉酸の濃度を低下させる薬剤に対する解毒剤、痛み用の剤、例えば、モルヒネ、ジアモルヒネ及びフェンタニル等のアヘン剤、ＣＯＸ−２阻害薬等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ、粘膜炎用の剤、例えば、パリフェルミン、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓性エピソード等の副作用の治療用の剤、例えば、酢酸メゲストロール。
【０１１７】
更なる実施形態では、医薬組成物は免疫系アップレギュレーションの１種以上のエンハンサーを更に含む。免疫系アップレギュレーションの好適なエンハンサーの例は、米国特許第２０１２／２６３６７７号に記載されており、インターロイキン−１、−２又は−６（ＩＬ−１、ＩＬ−２又はＩＬ−６）、アルデスロイキン等の好適な非特異的サイトカイン；インターフェロン−α又はγ（ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γ）、インターフェロンα−２ｂ及びペグ化インターフェロン（ペグ化インターフェロンα−２ａ及びペグ化インターフェロンα−２ｂを含む）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、モルグラモスチム又はサルグラモスチム）；樹状細胞ワクチン及び他の同種異系又は自己治療癌ワクチン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦをコード化する腫瘍溶解性ヘルペスウイルス（ＯｎｃｏＶｅｘ（商標））、又は同種異系ＭＨＣクラスＩ抗原を発現するように設計されたヒト白血球抗原−Ｂ７及びβ−２ミクログロブリン剤をコード化するプラスミド（Ａｌｌｏｖｅｃｔｉｎ−７（商標））を含有する病巣内ワクチン；及び特定の腫瘍抗原に対する抗体が挙げられる。更に他の実施形態では、免疫系アップレギュレーションの１種以上のエンハンサーは、ＩＬ−２及びインターフェロン−γから選択される。
【０１１８】
本明細書で使用される「約」という用語は±１０％を意味する。
【０１１９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびその活用形は、「限定されるものではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味する。
【０１２０】
「からなる」という用語は、「含み、限定される」ことを意味する。
【０１２１】
「から実質的になる」という用語は、組成物、方法または構造が追加の成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。但しこれは、追加の成分、工程および／または部分が、請求項に記載の組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特性を実質的に変更しない場合に限られる。
【０１２２】
本明細書において、単数形を表す「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数をも対象とする。例えば、「化合物（a compound）」または「少なくとも１種の化合物」には、複数の化合物が含まれ、それらの混合物をも含み得る。
【０１２３】
本願全体を通して、本発明のさまざまな実施形態は、範囲形式にて示され得る。範囲形式での記載は、単に利便性および簡潔さのためであり、本発明の範囲の柔軟性を欠く制限ではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、可能な下位の範囲の全部、およびその範囲内の個々の数値を特異的に開示していると考えるべきである。例えば、１〜６といった範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５および６も具体的に開示するものとする。これは、範囲の大きさに関わらず適用される。
【０１２４】
本明細書において数値範囲を示す場合、それは常に示す範囲内の任意の引用数（分数または整数）を含むことを意図する。第１の指示数と第２の指示数「との間の範囲」という表現と、第１の指示数「から」第２の指示数「までの範囲」という表現は、本明細書で代替可能に使用され、第１の指示数および第２の指示数と、それらの間の分数および整数の全部を含むことを意図する。
【０１２５】
本明細書で使用する「方法」という用語は、所定の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学および医療の各分野の従事者に既知のもの、または既知の様式、手段、技術および手順から従事者が容易に開発できるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、病態の進行を抑制する、実質的に阻害する、遅らせる又は逆行させる、病態の臨床的又は審美的症状を実質的に改善する、或いは病態の臨床的又は審美的症状の出現を実質的に防止することを包含する。
【０１２７】
明確さのために別個の実施形態に関連して記載した本発明の所定の特徴はまた、１つの実施形態において、これら特徴を組み合わせて提供され得ることを理解されたい。逆に、簡潔さのために１つの実施形態に関連して記載した本発明の複数の特徴はまた、別々に、または任意の好適な部分的な組み合わせ、または適当な他の記載された実施形態に対しても提供され得る。さまざまな実施形態に関連して記載される所定の特徴は、その要素なしでは特定の実施形態が動作不能でない限り、その実施形態の必須要件であると捉えてはならない。
【０１２８】
上述したように、本明細書に記載され、特許請求の範囲に請求される本発明のさまざまな実施形態および態様は、以下の実施例によって実験的に支持されるものである。
【０１２９】
実施例
ここで、上記の記載と共に本発明を限定することなく説明する以下の実施例に参照する。
【０１３０】
一般に、本明細書で使用される命名法や本発明で利用される実験手順には、分子、生化学、微生物学及び組換えＤＮＡ技術が含まれる。そのような技術は文献で十分に説明されている。例えば、"Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998);米国特許第４，６６６，８２８号、第４，６８３，２０２号、第４，８０１，５３１号、第５，１９２，６５９号及び第５，２７２，０５７号に記載の方法、"Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique" by Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Third Edition; "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980)、利用可能なイムノアッセイは特許及び科学文献に広く記載されている（例えば、米国特許第３，７９１，９３２号、第３，８３９，１５３号、第３，８５０，７５２号、第３，８５０，５７８号、第３，８５３，９８７号、第３，８６７，５１７号、第３，８７９，２６２号、第３，９０１，６５４号、第３，９３５，０７４号、第３，９８４，５３３号、第３，９９６，３４５号、第４，０３４，０７４号、第４，０９８，８７６号、第４，８７９，２１９号、第５，０１１，７７１号及び第５，２８１，５２１号参照）、"Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., Eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. I., ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996)。これら文献の全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。他の一般的な参考文献はこの文書全体を通して提供される。そこに記載の手順は、当技術分野で周知であると考えられており、読者の便宜のために提供される。そこに含まれる全ての情報を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【実施例１】
【０１３１】
材料と方法
プロトコル：
１．ＡＧＩ−１３４：腫瘍内注射による。治療は３週間に１回の投与として行う（計４回の治療）。
２．ＡＧＩ−１３４＋ペムブロリズマブ：注射。併用療法は３週間に１回の投与として行う（計４回の治療）。ペムブロリズマブは、最大で計１７サイクルに亘って静脈内投与を継続する（１年間の治療）。
【０１３２】
基準：包含基準
１．１８歳以上の成人男性又は成人女性。
２．組織学的に（又は細胞学的に）確認された切除不能な転移性固形腫瘍を有し、臨床的利益をもたらすことが知られている全ての治療選択肢を受けたか、又はその治療選択肢に対して不耐性であった。
３．対象は、サイト研究チームによって決定されたＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づく少なくとも２個の測定可能な病変を有している必要がある。
４．腫瘍にアクセスできないと見なされる場合か、又は生検が対象の最善の利益ではないと見なされる場合を除き、腫瘍生検を受ける意思のある対象。
５．腫瘍内注射に十分な腫瘍サイズ。
６．注射及び生検に適しており、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って測定することができる注射可能病変が１個以上である。
７．生検に適した転移性病変が１個以上である。
８．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って評価可能な疾患。
９．東部共同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコアが０又は１である。
１０．平均余命が３ヶ月を超えている。
１１．十分な臓器機能。
１２．妊娠の可能性のある女性と全ての男性は、適切な避妊法を使用することに同意する必要がある。
１３．対象はプロトコルの要件を順守することができ、その要件に進んで従う。
１４．対象は書面によるインフォームドコンセントを自主的に提供することができる。
【０１３３】
除外基準：
１．治療目的で施される療法に適した疾患がある。
２．制御不良である、及び／又は治療（抗生物質等）が必要な活動性、急性又は慢性の感染症がある。
３．研究以前の２年間で全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患がある。
４．脾臓摘出術又は脾臓照射の履歴又はその予定がある。
５．臓器移植の履歴又は現在積極的な免疫抑制療法を受けている。
６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（ＨＩＶ  １／２抗体）の既知の履歴がある。
７．既知の活動性又は慢性のＢ型肝炎又はＣ型肝炎がある。
８．免疫不全状態に関連する癌の履歴又は証拠がある。
９．免疫不全と診断されているか、試験治療の初回投与前７日以内に全身ステロイド療法又は他の形態の免疫抑制療法を受けている。
１０．研究中に他の形態の抗腫瘍療法が必要になることが予想される。
１１．試験治療の初回投与前３０日以内に生ワクチンを投与した。
１２．陽性のＩｇＥ抗Ｇａｌを有する。
１３．対象は、赤身の肉アレルギー、マダニ（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）への曝露、Ｉｘｏｄｅｓ  ｒｉｃｉｎｕｓ／ｈｏｌｏｃｙｃｌｕｓ、又はセツキシマブアレルギー等のα−Ｇａｌに対する既知のアレルギーを有する。
１４．試験化合物、材料又は試験物の禁忌のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症を有する。
１５．中枢神経系転移及び／又は癌性髄膜炎の履歴又は証拠（少なくとも６週間は治療をせずに安定しており、ステロイドを必要としない場合を除く）。
１６．治療の初回投与の２８日以内に他の実験的療法を受けたか、又は治験医療機器を使用した。
１７．研究１日目の前の１４日以内に化学療法、標的小分子療法又は放射線療法を受けたか、又は初回投与から１５日以上前に施された治療によってＡＥ≦グレード１から回復しなかった。
１８．研究１日目の前の２８日以内に既に抗癌モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を有していた、又は２９日以上前に施された治療によってＡＥ≦グレード１から回復しなかった。
１９．妊娠中、母乳育児中、又はスクリーニング受診開始から始まり試験治療の最終投与１２０日後までの試験予定期間内に子供を妊娠するか、その子供の父親になることが予想される。
２０．不安定狭心症、過去３か月以内に新たに発症した狭心症、過去６か月以内の心筋梗塞、制御不能な心房細動、又はニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ以上の現在のうっ血性心不全がある。
２１．進行中又は積極的な治療が必要な既知の現在の更なる悪性腫瘍がある。
２２．Ｏ２飽和度＜９２％（室内空気において）。
２３．研究への参加又は他の心理的、社会的又は身体的検査の所見を妨げる基礎疾患があるか、又は対象を不十分な試験候補とするような、或いはプロトコルコンプライアンスや試験結果の解釈を妨げる可能性のある検査所見（研究者による）の異常がある。
２４．試験の要件への協力を妨げる既知の精神障害又は薬物乱用障害がある。
２５．ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴又は現在罹患している肺炎がある。
２６．間質性肺疾患の病歴がある。
【０１３４】
ＡＧＩ−１３４
用量増大研究では、注射総量を増やすことにより、濃度を２５ｍｇ／ｍＬで一定に保ちながら総用量を増加させる。単一の対象に対し、投与１回当たり２５ｍｇ（１ｍＬ）の用量から始め、１００％増加させて５０ｍｇ（２ｍＬ）、１００ｍｇ（４ｍＬ）、そして最大用量を２００ｍｇ（８ｍＬ）として投与を行う。注射薬物の総量を１個以上の病変に注射するが、その際には注射用に選択した表在性及び／又は触知可能な病変について測定した最長寸法に従って行う。各増大レベルでの用量と量に応じて、２個以上の病変に注射することもある。
【０１３５】
対象には、ＡＧＩ−１３４単独療法のサイクル１回当たり３週間に１回投与を行い、最大で４サイクルに亘って投与を行う。
【０１３６】
研究の拡大部分では、対象を登録し、上の表１に記載の病変サイズに応じて対象に腫瘍内注射を行う。
【０１３７】
ペムブロリズマブ
ペムブロリズマブによる治療はＡＧＩ−１３４との併用療法の一部となる。併用期間中、全ての手順と評価が完了した後、各サイクルの１日目に３０分間の静脈内注射によって２００ｍｇの用量のペムブロリズマブを投与する。ペムブロリズマブはＡＧＩ−１３４点滴の１時間後（−５分／＋１０分）に投与する必要がある。
【実施例２】
【０１３８】
ＡＧＩ−１３４の合成
３−アミノプロピル４−Ｏ−［３−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＩ）（Mendeleev Communications, 2002, (143-145)又はTetrahedron, 61, (2005), 4313-4321）（５２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１５μＬのＥｔ３Ｎを添加した後、ＤＯＰＥ−Ａｄ−ＯＮＳｕ（ＩＩＩ）（米国特許８，０１３，１３１Ｂ２）（１００．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、連続カラムクロマトグラフィー（１回目はＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０、２回目はシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ；６：５：１）で溶出）)を行って表題化合物（１）を得た（１０５．６ｍｇ、８４％）。
【０１３９】
Ｒｆ０．５（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ；６：５：１）
【化１】
2021525233.tif 000003
【０１４０】
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、多数の代替、修正および変種が当業者には明らかであろう。したがって、そのような代替、修正および変種の全ては、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲内に含まれることを意図するものである。
【０１４１】
本明細書で言及した全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許および特許出願のそれぞれについて具体的且つ個別の参照により本明細書に組み込む場合と同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
加えて、本願におけるいかなる参考文献の引用または特定は、このような参考文献が本発明の先行技術として使用できることの容認として解釈されるべきではない。また、各節の表題が使用される範囲において、必ずしも限定として解釈されるべきではない。
【図１】
2021525233.tif 000004
【図２−１】
2021525233.tif 000005
【図２−２】
2021525233.tif 000006
【国際調査報告】
2021525233.tif 000007
2021525233.tif 000008
2021525233.tif 000009