(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグを含むビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む組成物を投与することにより、対象における腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療もしくは抑制するか、またはＡＣＣ腫瘍増殖を阻害する方法を提供する。【化１】2021523190.tif 000083【選択図】図３Ｅ
2021523190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の腺様嚢胞癌腫瘍を治療または抑制する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法。
【化１】
2021523190.tif 000079
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【請求項２】
腺様嚢胞癌腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法。
【化２】
2021523190.tif 000080
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ｙが、ゼロまたは１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ｙが、ゼロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２Ｈ３）メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−シアノ−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８，９−ジクロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−フルオロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２０）、または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２１）を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、以下を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【化３】
2021523190.tif 000081
【請求項９】
前記化合物が、以下を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【化４】
2021523190.tif 000082
【請求項１０】
前記組成物が、４ｍｇの用量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、６ｍｇまたは８．４ｍｇの用量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇまたは２．４ｍｇの用量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、週に１回投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、２週間に１回投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記腺様嚢胞癌腫瘍が、管状腺様嚢胞癌、篩状腺様嚢胞癌、または固形腺様嚢胞癌を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記腺様嚢胞癌腫瘍がノッチ活性化突然変異を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ１突然変異、ノッチ２突然変異、ノッチ３突然変異、ノッチ４突然変異、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ遺伝子の負調節領域を機能的に不活性化する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ遺伝子のＰＥＳＴドメインを機能的に不活性化する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ遺伝子の負調節領域ドメイン、ＰＥＳＴドメイン、またはそれらの組み合わせにおける配列変異体を含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ遺伝子の外部ドメインにおける遺伝子再構成を含む、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記遺伝子再構成が、負調節領域の大部分を除去する、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグを含む、ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む組成物を投与することにより、対象における腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療もしくは抑制するか、またはＡＣＣ腫瘍増殖を阻害する方法を提供する。
【０００２】
【化１】
2021523190.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
多くのヒト固形腫瘍および血液悪性腫瘍は、ノッチ（Ｎｏｔｃｈ）経路シグナル伝達の特徴的な脱制御を示す。ノッチ受容体の活性化における重要なステップは、ガンマセクレターゼによる切断であり、細胞内シグナル伝達ドメインを解放する。ベンゾジアゼピノン化合物などのガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）によるノッチ阻害は、強力な抗腫瘍効果をもたらす可能性がある。
【０００４】
標準治療では効果がない進行した固形腫瘍の患者、標準治療後に再発した患者、または有効な治療法が知られていない腫瘍の患者は、固形腫瘍を治療するための新しい戦略を必要とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、対象の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）腫瘍を治療または抑制する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０００６】
【化２】
2021523190.tif 000004
【０００７】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０００８】
本発明はまた、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０００９】
【化３】
2021523190.tif 000005
【００１０】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）の患者の全生存期間ノッチ１突然変異を有するＡＣＣ患者（ｎ＝１４）および野生型ノッチ１を有するＡＣＣ患者（ｎ＝８８）の生存期間を示す（参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｅｒｒａｒｏｔｔｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５：３５２−３６０より）。Ｐ＝０．００１、ＯＳ−全生存期間、ＷＴ−野生型。
【図２Ａ】４ｍｇの化合物（１）の投与後の化合物（１）血漿中濃度プロファイル−１週目。患者は、週に１回４ｍｇの化合物（１）を投与された。化合物（１）の血漿中濃度を、化合物（１）による最初の治療後０〜１６８時間に部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の１人の患者（「ＰＲの患者」）および病状安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の１人の患者（「ＳＤの患者」）について提示する。化合物（１）の血漿中濃度は、検証済み液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって決定された。
【図２Ｂ】４ｍｇの化合物（１）投与後の化合物（１）血漿中濃度プロファイル−４週目。患者は、週に１回４ｍｇの化合物（１）を投与された。化合物（１）の血漿中濃度を、化合物（１）による治療の４週後の０〜１６８時間に部分奏功の１人の患者（「ＰＲの患者」）および病状安定の１人の患者（「ＳＤの患者」）について提示する。化合物（１）の血漿中濃度は、検証済み液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって決定された。
【図２Ｃ】Ｈｅｓ１の発現に対する化合物（１）投与の薬力学的効果−１週目。末梢血中のＨｅｓ１発現は、週に１回４ｍｇの化合物（１）を投与した後の患者で、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して決定された。データを、化合物（１）による治療の最初の週から最大１６８時間までの部分奏効の１人の患者（「ＰＲの患者」）および病状安定の１人の患者（「ＳＤの患者」）について提示する。
【図２Ｄ】Ｈｅｓ１の発現に対する化合物（１）投与の薬力学的効果−４週目。末梢血中のＨｅｓ１発現は、週に１回４ｍｇの化合物（１）を投与した後の患者で、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して決定された。データを、化合物（１）による治療の４週目から最大１６８時間までの部分奏効の１人の患者（「ＰＲの患者」）および病状安定の１人の患者（「ＳＤの患者」）について提示する。
【図２Ｅ】ＤＴＸ１の発現に対する化合物（１）投与の薬力学的効果−１週目。末梢血中のＤＴＸ１発現は、週に１回４ｍｇの化合物（１）を投与した後の患者で、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して決定された。データを、化合物（１）による治療の最初の週から最大１６８時間までの部分奏効の１人の患者（「ＰＲの患者」）および病状安定の１人の患者（「ＳＤの患者」）について提示する。
【図２Ｆ】ＤＴＸ１の発現に対する化合物（１）投与の薬力学的効果−４週目。末梢血中のＤＴＸ１発現は、週に１回４ｍｇの化合物（１）を投与した後の患者で、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して決定された。データを、化合物（１）による治療の４週目から最大１６８時間までの部分奏効の１人の患者（「ＰＲの患者」）および病状安定の１人の患者（「ＳＤの患者」）について提示する。
【図２Ｇ】ベースラインに対するＨｅｓ１の発現による化合物（１）の薬物動態／薬力学的効果。患者に４ｍｇの化合物（１）を週に１回投与し、患者における化合物（１）の血漿中濃度およびＨｅｓ１発現をプロットした。化合物（１）の血漿中濃度は、検証済み液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって決定された。Ｈｅｓ１の発現は、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して決定された。データは、部分奏効の１人の患者（「ＰＲの患者」）および病状安定の１人の患者（「ＳＤの患者」）について提示する。
【図３Ａ】ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍の腫瘍体積に対する化合物（１）治療の効果。ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクルまたは７．５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）のいずれかを４日投与／３日休薬の治療スケジュールで投与したマウスで３５日間にわたって測定した。＊Ｐ＜０．０００１  ＳＥＭ＝平均の標準誤差、ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害。
【図３Ｂ】ＡＣＣｘ１１−ノッチ１突然変異腫瘍の腫瘍体積に対する化合物（１）治療の効果。ＡＣＣｘ１１−ノッチ１を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクルまたは７．５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）のいずれかを４日投与／３日休薬の治療スケジュールで投与したマウスで３５日間にわたって測定した。＊Ｐ＜０．０００１  ＳＥＭ＝平均の標準誤差、ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害。
【図３Ｃ】ＡＣＣｘ６モデル腫瘍の腫瘍体積に対する化合物（１）治療の効果。ＡＣＣｘ６を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクルまたは７．５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）のいずれかを４日投与／３日休薬の治療スケジュールで投与したマウスで３５日間にわたって測定した。ＮＳ＝統計的に有意ではない、ＳＥＭ＝平均の標準誤差、ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害。
【図３Ｄ】ＡＣＣｘ５Ｍ１モデル突然変異腫瘍の腫瘍体積に対する化合物（１）治療の効果。ＡＣＣｘ５Ｍ１腫瘍を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクルまたは７．５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）のいずれかを４日投与／３日休薬の治療スケジュールで投与したマウスで３５日間にわたって測定した。ＮＳ＝統計的に有意ではない、ＳＥＭ＝平均の標準誤差、ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害。
【図３Ｅ】ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍の腫瘍体積に対するシスプラチンまたはエベロリムスとの化合物（１）の併用療法の効果。ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクル、化合物（１）（７．５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、４日投与／３日休薬）、シスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週に１回）、エベロリムス（１０ｍｇ／ｋｇを１日１回）、化合物（１）（５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、４日投与／３日休薬）とシスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑｗｋ）の組み合わせ、または化合物（１）（３ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、４日投与／３日休薬）とエベロリムス（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｑｄ）の組み合わせ、を投与したマウスで３５日間にわたって測定した。＊Ｐ＜０．０００１、†ｐ＜０．０５、ＮＳ＝統計的に有意ではない、ＳＥＭ＝平均の標準誤差、ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害。
【図３Ｆ】ＡＣＣｘ１１−ノッチ１突然変異腫瘍の腫瘍体積に対するシスプラチンまたはエベロリムスとの化合物（１）の併用療法の効果。ＡＣＣｘ１１−ノッチ１を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクル、化合物（１）（７．５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、４日投与／３日休薬）、シスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週に１回）、エベロリムス（１０ｍｇ／ｋｇを１日１回）、化合物（１）（５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、４日投与／３日休薬）とシスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑｗｋ）の組み合わせ、または化合物（１）（３ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、４日投与／３日休薬）とエベロリムス（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｑｄ）の組み合わせ、を投与したマウスで３５日間にわたって測定した。＊Ｐ＜０．０００１、†ｐ＜０．０５、ＮＳ＝統計的に有意ではない、ＳＥＭ＝平均の標準誤差、ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害。
【図４Ａ】化合物（１）による治療後のＡＣＣｘ１１−ノッチ１突然変異腫瘍の免疫組織化学的染色。ＡＣＣｘ１１−ノッチ１突然変異腫瘍を有するマウスに、ビヒクルまたは７．５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）のいずれかを、４日投与／３日休薬の治療スケジュールで投与した。ノッチ１細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ１）、ＭＹＣ、Ｋｉ６７およびＨＥＳ１は、免疫組織化学によってビヒクルおよび化合物（１）で治療されたマウスの腫瘍組織で評価された。
【図４Ｂ】化合物（１）による治療後のＡＣＣｘ５Ｍ１モデル腫瘍の免疫組織化学的染色。ＡＣＣｘ５Ｍ１腫瘍を有するマウスに、ビヒクルまたは７．５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）のいずれかを、４日投与／３日休薬の治療スケジュールで投与した。ノッチ１細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ１）、ＭＹＣ、Ｋｉ６７およびＨＥＳ１は、免疫組織化学によってビヒクルおよび化合物（１）で治療されたマウスの腫瘍組織で評価された。
【図５Ａ】ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍の腫瘍体積に対する化合物（１）治療の効果。ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクルまたは７．５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）のいずれかを、４日投与／３日休薬の治療スケジュールで投与したマウスで２５日間にわたって測定した。＊Ｐ＜０．０００１  ＳＥＭ＝平均の標準誤差。
【図５Ｂ】ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍の腫瘍体積に対するＭＲＫ−００３治療の効果。ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクル、１５０ｍｇ／ｋｇのＭＲＫ−００３を週１回、または３００ｍｇ／ｋｇのＭＲＫ−００３を週１回投与したマウスで２５日間にわたって測定した。ＭＲＫ−００３は、γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である小分子である（参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｔｏｅｃｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４；４：１１５４−１１６７）。＊Ｐ＜０．０５  ＳＥＭ＝平均の標準誤差。
【図５Ｃ】ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍の腫瘍体積に対するブロンチクツズマブ（ｂｒｏｎｔｉｃｔｕｚｕｍａｂ）治療の効果。ＡＣＣｘ９−ノッチ１突然変異腫瘍を有するマウスの腫瘍体積を、ビヒクルまたはモノクローナル抗体ブロンチクツズマブ（参照により本明細書に組み入れられる、Ｆｅｒｒａｒｏｔｔｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５：３５２−３６０）のいずれかを１０ｍｇ／ｋｇで週２回投与したマウスで２１日間にわたって測定した。＊Ｐ＜０．０５  ＳＥＭ＝平均の標準誤差。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の詳細な説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細を伴わずに実行されてもよいということが、当業者によって理解されるであろう。他の事例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は、詳細に説明されていない。
【００１３】
一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤、１つ以上のノッチ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、ガンマセクレターゼ阻害剤は、ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む。
【００１４】
ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む、組成物を提供する。
【００１６】
【化４】
2021523190.tif 000006
【００１７】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１８】
【化５】
2021523190.tif 000007
【００１９】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、４ｍｇの用量で調剤された本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、静脈内投与用に調剤された、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００２２】
【化６】
2021523190.tif 000008
【００２３】
式中、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、ｙはゼロまたは１である。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む、組成物を提供する。
【００２５】
【化７】
2021523190.tif 000009
【００２６】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【００２７】
一実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。一実施形態では、ｙは１または２である。別の実施形態では、ｙはゼロまたは１である。一実施形態では、ｙはゼロである。
【００２８】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１）を含む。
【００２９】
【化８】
2021523190.tif 000010
【００３０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２）を含む。
【００３１】
【化９】
2021523190.tif 000011
【００３２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３）を含む。
【００３３】
【化１０】
2021523190.tif 000012
【００３４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４）を含む。
【００３５】
【化１１】
2021523190.tif 000013
【００３６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２Ｈ３）メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５）を含む。
【００３７】
【化１２】
2021523190.tif 000014
【００３８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を含み：
【００３９】
【化１３】
2021523190.tif 000015
【００４０】
一実施形態では、これは、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（６）、すなわちＹ＝ＨおよびＺ＝Ｃｌ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（７）、すなわち、Ｙ＝ＯＣＨ３およびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（８）、すなわちＹ＝ＦおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（９）、Ｙ＝ＨおよびＺ＝ＯＣＨ３；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１０）、すなわちＹ＝ＨおよびＺ＝Ｆ；または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１１）、すなわちＹ＝ＣｌおよびＺ＝Ｈ、を含む。
【００４１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を含む。
【００４２】
【化１４】
2021523190.tif 000016
【００４３】
一実施形態では、これは、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１２）、すなわちＸ＝ＯＣＨ３、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１３）、すなわち、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＯＣＨ３およびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１４）、すなわちＸ＝Ｈ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝ＯＣＨ３；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−シアノ−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１５）、すなわちＸ＝ＯＣＨ３、Ｙ＝ＣＮおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８，９−ジクロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１６）、すなわちＸ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＣｌおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−フルオロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１７）、すなわちＸ＝Ｆ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈ；または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１８）、すなわちＸ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈ、を含む。
【００４４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１９）を含む。
【００４５】
【化１５】
2021523190.tif 000017
【００４６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２０）を含む。
【００４７】
【化１６】
2021523190.tif 000018
【００４８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２１）を含む。
【００４９】
【化１７】
2021523190.tif 000019
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む、組成物を提供する。
【００５１】
【化１８】
2021523190.tif 000020
【００５２】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００５３】
【化１９】
2021523190.tif 000021
【００５４】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、１または２である。
【００５５】
別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａはフェニルであり、Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり、各Ｒｂは独立して、Ｆおよび／またはＣｌであり、ｙは１である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００５７】
【化２０】
2021523190.tif 000022
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００５９】
【化２１】
2021523190.tif 000023
【００６０】
式中、Ｒ３は、ＨまたはＲｘである。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−エチル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−イソプロピル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５３）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリネート（５４）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−アラニネート（５５）、Ｓ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン（５６）、ｔｅｒｔ−ブチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５７）、メチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５８）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（５９）、および（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリル−Ｌ−バリネート（６０）、およびこれらの塩、を含む組成物を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む、組成物を提供する。
【００６３】
【化２２】
2021523190.tif 000024
【００６４】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００６５】
【化２３】
2021523190.tif 000025
【００６６】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２であり、
但し、環Ａがフェニルであり、ｚがゼロであり、ｙが１または２である場合、少なくとも１つのＲａは、
Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、または−Ｏ（シクロプロピル）であることを条件とし、
Ｒ３がＲｘである場合、Ｒ４はＨであることを条件とし、
Ｒ４がＲｙである場合、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であることを条件とする。
【００６７】
別の実施形態では、上記の構造は、以下の条件の１つ以上を含む：環Ａがフェニルであり、ｚがゼロであり、ｙが１または２である場合、少なくとも１つのＲａはＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、または−Ｏ（シクロプロピル）であることを条件とし、Ｒ３が、Ｒｘである場合、Ｒ４はＨであることを条件とし、Ｒ４がＲｙである場合、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であることを条件とする。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００６９】
【化２４】
2021523190.tif 000026
【００７０】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の化合物のプロドラッグを含む。
【００７１】
全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，２７３，０１４号は、式（Ｉ）の様々な化合物および／またはその少なくとも１つの塩を開示する。
【００７２】
【化２５】
2021523190.tif 000027
【００７３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００７４】
【化２６】
2021523190.tif 000028
【００７５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【００７６】
米国特許第９，２７３，０１４号は、式（２２）の化合物も開示する。
【００７７】
【化２７】
2021523190.tif 000029
【００７８】
これは、一実施形態では、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミドを有する。米国特許第９，２７３，０１４号はまた、本発明の一部と見なされるべき、この化合物ならびに式（Ｉ）の他の化合物を合成するためのプロセスを開示している。
【００７９】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，６２９，１３６号は、式（ＩＩＩ）の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を開示する。
【００８０】
【化２８】
2021523190.tif 000030
【００８１】
式中、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８２】
米国特許第８，６２９，１３６号は、式（１）の化合物も開示しており、
【００８３】
【化２９】
2021523190.tif 000031
【００８４】
これは、一実施形態では、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミドを有する。一実施形態では、化合物はノッチ阻害剤である。米国特許第８，６２９，１３６号は、本発明の一部と見なされるべきこの化合物ならびに式（Ｉ）の他の化合物を合成するためのプロセスを開示している。
【００８５】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および／または実施形態のすべての組み合わせを包含する。本発明の任意のすべての実施形態は、追加のさらなる実施形態を説明するために、任意の他の実施形態または複数の実施形態と併せて解釈され得ることが理解される。実施形態の各個々の要素は、追加の実施形態を説明するために、任意の実施形態からの任意のおよびすべての他の要素と組み合わされることを意味することも理解されるべきである。
【００８６】
併用治療
【００８７】
一実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む、組成物を提供する。
【００９０】
【化３０】
2021523190.tif 000032
【００９１】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む、組成物を提供する。
【００９３】
【化３１】
2021523190.tif 000033
【００９４】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【００９５】
一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、上記の１つ以上のビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物との併用療法における１つ以上の癌治療薬を含む。
【００９６】
癌の治療において、化学療法剤および／または他の治療（例えば、放射線療法）の組み合わせがしばしば有利である。追加の薬剤は、一次治療薬と同じまたは異なる作用機序を有し得る。例えば、投与される２つ以上の薬物が異なる方式または細胞周期の異なる段階で作用する場合、および／または２つ以上の薬物が重複しない毒性または副作用を有する場合、および／またはそれぞれ組み合わせた薬物が患者によって明らかにされた特定の病状を治療するのに実証された効果を有する場合、薬物の組み合わせを使用することができる。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、エリブリンと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、ビノレルビンと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩ療法は、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））を含む。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物と、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン（カンプトサール）、またはこれらの組み合わせと、を含む組成物を提供する。
【０１００】
一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および１つ以上の標的治療薬を含む。一実施形態では、当該標的治療薬は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の阻害剤を含む。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）を含む。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はテムシロリムスを含む。
【０１０１】
別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二重の哺乳類ラパマイシン標的タンパク質／ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＸＬ７６５、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１０２】
別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、第２世代のｍＴＯＲ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８／ＭＬＮ０１２８、ＯＳＩ０２７、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１０３】
別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、第３世代のｍＴＯＲ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＲａｐａＬｉｎｋを含む。
【０１０４】
一実施形態では、本発明の組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤および化学療法薬と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。一実施形態では、化学療法薬はシスプラチンを含む。
【０１０５】
一実施形態では、本発明の組成物は、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および多官能性アルキル化剤を含む。一実施形態では、多官能性アルキル化剤は、ニトロソウレア、マスタード、ナイトロジェンマスタード、メタンスルホネート、ブスルファン、エチレンイミン、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ステロイドと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ビスホスホネートと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、癌増殖遮断薬と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明の組成物は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上のインターフェロンと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上のインターロイキンと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびアルキル化薬を含む組成物を提供する。一実施形態では、アルキル化薬は、プロカルバジン（マチュラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ））、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびアルキル化様薬物を含む組成物を提供する。一実施形態では、アルキル化様薬物は、シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ））を含む。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および代謝拮抗剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、代謝拮抗剤は、抗葉酸化合物（メトトレキサート）、アミノ酸拮抗薬（アザセリン）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびプリン拮抗薬を含む組成物を提供する。一実施形態では、プリン拮抗薬は、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、チオグアニン（６−ＴＧ）、フルダラビンホスフェート、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ））、ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびピリミジン拮抗薬を含む組成物を提供する。一実施形態では、ピリミジン拮抗薬は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、アザシチジン、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および植物アルカロイドを含む組成物を提供する。一実施形態では、植物アルカロイドは、ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ））、ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ））、エトポシド（ＶＰ−１６、ＶｅＰｅ−ｓｉｄ）、テニポシド（ブモン（Ｖｕｍｏｎ））、トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ））、イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ））、ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ））、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および抗生物質を含む組成物を提供する。一実施形態では、抗生物質は、アントラサイクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ））、ダウノルビシン（ダウノキソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ））、ダクチノマイシン（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ））、イダルビンシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ））、プリカマイシン（ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））、ミトマイシン（ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ））、ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ））またはこれらの組み合わせを含む。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、癌ワクチンと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および免疫療法剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体を含む。一実施形態では、モノクローナル抗体は抗ＰＤ−１抗体を含み、それは一実施形態ではニボルマブを含む。
【０１２１】
別の実施形態では、モノクローナル抗体は、アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）））、トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）））、ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）））、セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、放射性標識抗体を含み、これは、一実施形態では、イブリツモマブ（ｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、チウキセタン（ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、化学標識抗体（ｃｈｅｍｏｌａｂｅｌｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、一実施形態では備えるブレンツリキシマブ  ベドチン（アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）））、トラスツズマブ  エムタンシン（Ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（カドサイラ（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、またＴＤＭ−１と呼ばれる）、デニロイキン  ディフティトックス（オンタック（ＯＮＴＡＫ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、一実施形態ではブリナツモマブ（ビーリンサイト（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ））を含む二重特異性抗体を含む。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、ホルモン療法と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびホルモン剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、ホルモン剤は、タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ））、フルタミド（ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ））、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（リュープロリドおよびゴセレリン（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）））、アロマターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ））、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物ならびに、アムサクリン、ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ））、アスパラギナーゼ（エルスパー（Ｅｌ−ｓｐａｒ））、ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ））、ミトタン、レチノイン酸誘導体、骨髄増殖因子、アミフォスチン、またはこれらの組み合わせ、を含む組成物を提供する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上の癌幹細胞経路を阻害する薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、そのような薬剤は、ヘッジホッグ、ＷＮＴ、ＢＭＰ、またはこれらの組み合わせの阻害剤を含む。
【０１２５】
一実施形態では、当該抗癌剤は、ＢＣＭＡ標的キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法剤、ｐ５３−ＨＤＭ２阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、抗インターロイキン−１ベータモノクローナル抗体、ＥＧＦＲ突然変異モジュレーター、ＰＩ３Ｋ−アルファ阻害剤、ＪＡＫ１／２阻害剤、コルチゾール合成阻害剤、トロンボポエチン、Ｐ−セレクチン阻害剤受容体アゴニスト、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体、シグナル伝達阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤＋ＭＥＫ阻害剤、ＣＤ１９標的キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法剤、ソマトスタチン類似体、またはこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、当該抗癌剤は、カプマチニブ、アシミニブ、カナキヌマブ、アルペリシブ、ルキソリチニブ、オシロドロスタット、エルトロンボパグ、クリザンリズマブ（ｃｒｉｚａｎｌｉｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ミドスタウリン、リボシクリブ、ダブラフェニブ＋トラメチニブ、チサゲンレクルユーセル、エベロリムス、パシレオチドまたはこれらの組み合わせを含む。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、造血幹細胞移植アプローチと組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、分離注入アプローチ（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ａｐｐｒｏａｃｈｅ）と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、分離注入アプローチは、圧倒的な全身損傷を引き起こすことなく腫瘍部位に非常に高用量の化学療法を送達するために、特定の組織への化学療法の注入を含む。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、標的化送達メカニズム（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、標的化送達メカニズムは、腫瘍細胞の化学療法の有効レベルを増加させる一方で、腫瘍特異性の増加および／または毒性の減少のために他の細胞の有効レベルを減少させる。一実施形態では、標的化送達メカニズムは、従来の化学療法剤、または放射性同位元素または免疫刺激因子を含む。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、ナノ粒子と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ナノ粒子は、パクリタキセルなどの難溶性薬剤のビヒクルとして使用される。一実施形態では、磁性材料で作られたナノ粒子を使用して、外部から印加された磁場を使用して腫瘍部位に薬剤を集中させることもできる。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療するための薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ＡＣＣを治療するための当該薬剤は、アキシニブ、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ））、ボルテゾミブ＋ドキソルビシン、セツキシマブ、セツキシマブ＋強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、セツキシマブ＋ＲＴ＋シスプラチン、セツキシマブ＋シスプラチン＋５−ＦＵ、チダミド（ＣＳ０５５／ＨＢＩ−８０００）、セツキシマブと炭素イオン、シスプラチン、シスプラチンと５−ＦＵ、シスプラチンとドキソルビシンとブレオマイシン、シスプラチンとドキソルビシンとシクロホスファミド、ダサチニブ、ドビチニブ、エピルビシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシタビンとシスプラチン、イマチニブ、イマチニブ＋シスプラチン、ラパチニブ、ミトキサントロン、ＭＫ２２０６、ネルフィナビル、パクリタキセル、パクリタキセルとカルボプラチン、パニツムマブおよび放射線療法、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−００２９９８０４とフィギツムマブＰＸ−４７８、ＰＸ−８６６、レゴラフェニブ、ソネプシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ビノレルビン、ビノレルビンとシスプラチン、ボリノスタット、ＸＬ１４７とエルロチニブ、ＸＬ６４７、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、ペンブロリズマブ、ドセタキセル、ニボルマブとイピリムマブ、ＰＳＭＡ−ＰＥＴイメージング、チダミド、ＡＰＧ−１１５、ＨＤＭ２０１、ＤＳ−３０３２ｂ、ＬＹ３０３９４７８、またはこれらの組み合わせ、と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳癌を治療するための薬剤と組み合わせて、本明細書に記載された式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、トリプルネガティブ乳癌を治療するための当該薬剤は、オラパリブなどのＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）阻害剤、ベバシズマブなどのＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤、セツキシマブなどのＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）標的療法、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１３３】
一実施形態では、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載の組成物を投与し、かつ１つ以上の抗癌剤を投与するステップを含む、癌を治療するための方法を提供する。
【０１３４】
一実施形態では、「抗癌剤」という語句は、以下の任意の１つ以上から選択される薬物を指す：アルキル化剤（マスタード、ナイトロジェンマスタード、メタンスルホネート、ブスルファン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼン、またはそれらの組み合わせを含む）；抗血管新生薬（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗薬、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリンを含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答修飾物質；酵素；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤および抗ホルモン剤およびステロイド（合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［例えば、ＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］アゴニストおよび拮抗薬を含む）；インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）／インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）システムモジュレーター（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリンシグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（マルチキナーゼ阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼまたはＳｒｃ／ａｂ１の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体を含むＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、およびその他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む）；微小管破壊剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ  ａｇｅｎｔ）、例えばエクテイナシジンまたはそれらの類似体および誘導体など；微小管安定剤、例えばタキサン、プラチナベースの抗腫瘍薬（プラチン（ｐｌａｔｉｎ））、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンおよびサトラプラチン、ならびに天然に存在するエポチロンおよびそれらの合成および半合成類似体；微小管結合、不安定化剤（ビンカアルカロイドを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；および抗癌剤および細胞傷害性剤として使用される他の薬剤、例えば生物学的応答修飾物質、増殖因子、および免疫変調成分など。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、以下の任意の１つ以上と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する：レプラミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イムブルビカ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ザイティガ（Ｚｙｔｉｇａ）、イクスタンジ（Ｘｔａｎｄｉ）、アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）、ガーダシル（Ｇａｄａｓｉｌ）、イブランス（Ｉｂｒａｎｃｅ）、パージェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ザイゲバ（Ｘｇｅｖａ）、アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ジャカフィ（Ｊａｋａｆｉ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）、アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ダラザレックス（Ｄａｚａｌｅｘ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）、ガジーバ（Ｇａｚｙｖａ）、ベンクレクスタ（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ）、およびテセントリク（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、以下の任意の１つ以上と組み合わせて、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する：アベマシクリブ、エパカドスタット、アパルタミド、カルフィルゾミブ、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＧＤＣ−０４４９（ビスモデギブ）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＰＬＸ４０３２（ＲＧ７２０４）、ポナチニブ、ＳＧＮ−３５（ブレンツキシマブベドチン）、ティボザニブ（ＡＶ−９５１）、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブ−ＤＭ１）、およびＸＬ１８４（カボザンチニブ）。
【０１３７】
したがって、本発明の組成物は、癌または他の増殖性疾患の治療に有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。本明細書における本発明は、癌の治療のための薬剤を調製する際の本発明の組成物の使用をさらに含み、および／またはそれは、組成物が癌の治療のための他の抗癌剤または細胞傷害性剤および治療法と組み合わせて使用されるという指示と一緒に、本発明の組成物の包装を含む。
【０１３８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。
【０１３９】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。
【０１４０】
一実施形態では、本発明の方法における抗癌剤または化学療法剤（複数可）は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物または式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物との単一の組成物で対象に投与される。別の実施形態では、抗癌剤または化学療法剤は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物または式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物とは別の組成物で対象に投与される。一実施形態では、別々の組成物が同時に対象に投与される。別の実施形態では、別々の組成物は、別々の時間に、別々の投与部位に、またはそれらの組み合わせで対象に投与される。
【０１４１】
一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与するステップと、シスプラチンを投与するステップと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与するステップと、を含む方法が提供される。
【０１４２】
一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与するステップと、ダサチニブを投与するステップと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与するステップと、を含む方法が提供される。
【０１４３】
一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与するステップと、パクリタキセルを投与するステップと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与するステップと、を含む方法が提供される。
【０１４４】
一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与するステップと、タモキシフェンを投与するステップと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与するステップと、を含む方法が提供される。
【０１４５】
一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与するステップと、糖質コルチコイドを投与するステップと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与するステップと、を含む方法が提供される。適切な糖質コルチコイドの例は、デキサメタゾンである。
【０１４６】
一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与するステップと、カルボプラチンを投与するステップと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与するステップと、を含む方法が提供される。
【０１４７】
本発明の化合物は、前述の状態に関連する副作用に対処する際のそれらの特定の有用性のために選択される他の治療薬と調剤するまたは同時投与することができる。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏、および胃の刺激を防止するための薬剤、例えば制吐剤ならびにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬と共に調剤することができる。
【０１４８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグと、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、および抗体）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される１つ以上の追加の薬剤と、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと、を含む医薬組成物が提供される。
【０１４９】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示される量で、または当業者によって決定される量で使用され得る。
【０１５０】
医薬組成物
【０１５１】
製剤
【０１５２】
また、本発明には、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の非毒性の、薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称される）と、必要に応じて、他の有効成分と、を含む医薬組成物群が含まれる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与することができる。例えば、薬学的担体は、マンニトールまたはラクトースと微結晶性セルロースとの混合物を含み得る。混合物は、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンなどの追加の成分を含み得る。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤として圧縮することができる。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与することができる。
【０１５４】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製される。例えば、医薬組成物は、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの範囲の量の有効成分を含む錠剤またはカプセルとして提供され得る。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日量は、患者の状態および他の要因に応じて広範に変化し得るが、日常的な方法を使用して決定することができる。
【０１５５】
本明細書で企図される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能かつ適切な経口製剤を介して経口的に送達することができる。例示的な経口製剤には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬および軟カプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。経口投与を目的とする医薬組成物は、経口投与を目的とする医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができる。薬学的に口当たりの良い製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および保存剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含むことができる。
【０１５６】
錠剤は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適した少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。例示的な賦形剤には、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアガムなど；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなど、が含まれるが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされて、不快な味の薬物の悪い味を隠すか、または消化管での有効成分の崩壊および吸収を遅らせ、それによって有効成分の効果をより長く持続させることができる。例示的な水溶性味マスキング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。例示的な時間遅延材料には、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
硬ゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性固体希釈剤と混合することによって調製することができる。
【０１５８】
軟ゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体および、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの少なくとも１つの油媒体と混合することによって調製することができる。
【０１５９】
水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、水性懸濁液の製造に適した少なくとも１つの賦形剤と混合することによって調製することができる。水性懸濁液の製造に適した例示的な賦形剤には、例えば、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム；分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールなど；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど、が含まれるがこれらに限定されない。水性懸濁液はまた、例えば、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの少なくとも１つの防腐剤、少なくとも１つの着色剤、少なくとも１つの香料、および／または、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの甘味料、を含むことができる。
【０１６０】
油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油などの植物油中、または、例えば流動パラフィンなどの鉱油中、のいずれかに懸濁することによって調製することができる。油性懸濁液はまた、例えば蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含むことができる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するために、上記で既に記載された甘味剤の少なくとも１つ、および／または少なくとも１つの香味剤を油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロールなどの抗酸化剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの防腐剤をさらに含むことができる。
【０１６１】
分散性粉末および顆粒は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤、少なくとも１つの懸濁剤、および／または少なくとも１つの防腐剤と混合することによって調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁剤は、すでに上記したとおりである。例示的な防腐剤には、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、例えば甘味剤、香味剤、および着色剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。
【０１６２】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方式で既知の成分から構成され得る。油相は、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油、およびそれらの混合物によって提供することができるが、これらに限定されない。相は単に乳化剤を含み得るが、それは少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含み得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン；脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート；部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。安定剤（複数可）と一緒にまたは無しで乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と一緒のワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および／または抗酸化剤を含むことができる。本発明の製剤での使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、単独またはワックスと一緒のジステアリン酸グリセリル、または当技術分野で周知の他の材料が含まれる。
【０１６３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ナノ粒子、脂質ナノ粒子、微粒子またはリポソームとして調剤することができる。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、任意の薬学的に許容され、適切な注射可能な形態を介して、静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達され得る。例示的な注射可能な形態には、例えば、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などの許容されるビヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液；滅菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。例えば、組成物は、約０．２〜１５０ｍｇの範囲の量の有効成分を含む静脈内投与のために提供され得る。別の実施形態では、有効成分は、約０．３〜１０ｍｇの範囲で存在する。別の実施形態では、有効成分は、約４〜８．４ｍｇの範囲で存在する。一実施形態では、有効成分は、約４ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約６ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約８．４ｍｇの用量で投与される。
【０１６５】
別の実施形態では、有効成分は、約０．３ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約０．６ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約１．２ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約２．４ｍｇの用量で投与される。
【０１６６】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤で使用するために言及された担体または希釈剤の１つ以上を使用して、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用することによって、無菌粉末または顆粒から、調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野でよく、広く知られている。有効成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む適切な担体を含む、またはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を含む組成物として注射によって投与され得る。
【０１６７】
無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１６８】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、（１）例えば、大豆油とレシチンの混合物などの油相に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を溶解するステップと、（２）油相を含む式（Ｉ）を水およびグリセロール混合物と組み合わせるステップと、（３）組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成するステップと、によって調製することができる。
【０１６９】
無菌の水性または油性懸濁液は、当技術分野で既に知られている方法に従って調製することができる。例えば、無菌の水溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールを用いて調製することができ、無菌の油性懸濁液は、無菌の非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌の固定油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドおよび、例えば、オレイン酸などの脂肪酸を用いて調製することができる。
【０１７０】
本発明の医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩など、医薬品剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓなど、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）界面活性剤（ＢＡＳＦ）など、または他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
【０１７１】
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の薬局の方法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供され得、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【０１７２】
本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するために投与される化合物の量および投与レジメンは、年齢、体重、性別、対象の病状、病気の種類、病気の重症度、投与の経路と頻度、および使用される特定の化合物を含む様々な因子に依存する。したがって、投与レジメンは広範に変化し得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。
【０１７３】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与する場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、と混合することができる。アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコール、次いで、投与に便利なように錠剤化またはカプセル化する。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの塩、ならびに、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルから選択される、任意の追加の薬剤を含む。本発明の代替組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【０１７５】
式（Ｉ）による化合物は、治療される状態に適した任意の手段によって投与することができ、それは、部位特異的治療の必要性または送達される式（Ｉ）化合物の量に依存し得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、または血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含めて非経口的に、投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は静脈内投与される。
【０１７６】
使用方法
【０１７７】
一実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するための記載された化合物または組成物の使用を提供する。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、式（Ｉ）の１つ以上の化合物および／または少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１７９】
【化３２】
2021523190.tif 000034
【０１８０】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１８１】
【化３３】
2021523190.tif 000035
【０１８２】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物および／または少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１８４】
【化３４】
2021523190.tif 000036
【０１８５】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０１８６】
一実施形態では、化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で投与される。
【０１８７】
一実施形態では、化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で静脈内投与される。別の実施形態では、化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で毎週投与される。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、上記の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含み、当該化合物は、約４ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。一実施形態では、化合物は、約４ｍｇの用量で静脈内投与される。別の実施形態では、化合物は、約４ｍｇの用量で毎週投与される。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、上記の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物から本質的になる組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、上記の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物からなる組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１９０】
一実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の治療的に許容される量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の治療有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の相乗的有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の相乗的治療有効量の使用を提供する。
【０１９１】
一実施形態では、増殖性疾患は、デスモイド腫瘍を含む。
【０１９２】
一実施形態では、増殖性疾患は、前癌状態または良性増殖性障害を含む。
【０１９３】
一実施形態では、本明細書で交換可能に使用される「前癌性」またはあるいは「前悪性」という用語は、癌のリスクの増加に関連する疾患、症候群または他の状態を指す。本発明の関連における前癌状態には、乳房石灰化、膣上皮内新生物、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性角化症、日光弾性線維症、子宮頸部異形成、白板症および紅板症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
一実施形態では、本明細書で使用される「良性過剰増殖性障害」という用語は、細胞の異常な増殖および分化、ならびに細胞増殖に起因する有機組織の量の増加が存在する状態を指す。良性過剰増殖性障害は、調節因子に対する応答の欠如または不適切な応答あるいは機能不全の調節因子に起因する可能性がある。良性過剰増殖性障害の非限定的な例は、乾癬および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）である。
【０１９５】
別の実施形態では、増殖性疾患は癌を含む。
【０１９６】
一実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。別の実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍を含む。
【０１９７】
一実施形態では、本明細書に記載の対象は癌を有する。一実施形態では、本発明の関連における「癌」という用語は、固形または非固形腫瘍の形態であるかどうかにかかわらず、すべてのタイプの新生物を含み、悪性および前悪性状態の両方ならびにそれらの転移を含む。
【０１９８】
一実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。別の実施形態では、癌は混合型である。
【０１９９】
一実施形態では、混合型癌は、いくつかの型の細胞を含む。タイプ構成要素は、１つのカテゴリ内にある場合と、異なるカテゴリからのものである場合がある。いくつかの例は、腺扁平上皮癌、混合性中胚葉腫瘍、癌肉腫、奇形腫である。
【０２００】
別の実施形態では、癌腫は腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を含む。
【０２０１】
別の実施形態では、癌腫は胃食道接合部癌を含む。
【０２０２】
一実施形態では、癌腫は腺癌である。別の実施形態では、癌腫は扁平上皮癌である。
【０２０３】
一実施形態では、肉腫は、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（体腔の膜状の内層（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｌｉｎｉｎｇ  ｏｆ  ｂｏｄｙ  ｃａｖｉｔｉｅｓ））、線維肉腫（線維性組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星状細胞腫（脳に見られる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）、および間葉性または混合性中胚葉性腫瘍（混合性結合組織型）を含む。
【０２０４】
一実施形態では、癌は骨髄腫を含み、これは、一実施形態では、骨髄の形質細胞に由来する癌である。形質細胞は、血液中に見られるタンパク質のいくつかを生成する。一実施形態では、癌は多発性骨髄腫を含む。
【０２０５】
別の実施形態では、癌は白血病（「非固形腫瘍」または「血液癌」）を含み、これは、一実施形態では、骨髄（血球産生部位）の癌である。一実施形態では、白血病は、骨髄性または顆粒球性白血病（骨髄性および顆粒球性白血球系列の悪性腫瘍）；リンパ性、リンパ球性、またはリンパ芽球性白血病（リンパ性およびリンパ球性血球系列の悪性腫瘍）；および真性多血症または赤血病（さまざまな血球産物の悪性腫瘍であるが、赤血球が優勢である）を含む。
【０２０６】
別の実施形態では、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を含む。別の実施形態では、癌は、Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＴＬＬ）を含む。別の実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む。
【０２０７】
別の実施形態では、癌は、リンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は、節外リンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫を含む。別の実施形態では、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫を含む。
【０２０８】
別の実施形態では、癌は、ノッチ活性化に依存している。別の実施形態では、癌は、ノッチ活性化突然変異を含む。別の実施形態では、癌は、ノッチ活性化に依存しない。
【０２０９】
一実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、当該癌は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１０】
【化３５】
2021523190.tif 000037
【０２１１】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２１２】
【化３６】
2021523190.tif 000038
【０２１３】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、当該癌は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１５】
【化３７】
2021523190.tif 000039
【０２１６】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０２１７】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、当該癌は、１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１８】
【化３８】
2021523190.tif 000040
【０２１９】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、当該癌は、１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【化３９】
2021523190.tif 000041
【０２２０】
一実施形態では、本発明は、癌腫を治療する方法であって、当該癌腫は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２１】
【化４０】
2021523190.tif 000042
【０２２２】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２２３】
【化４１】
2021523190.tif 000043
【０２２４】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明は、癌腫を治療する方法であって、当該癌腫は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２６】
【化４２】
2021523190.tif 000044
【０２２７】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０２２８】
別の実施形態では、本発明は、癌腫を治療する方法であって、当該癌腫は、１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む方法、を提供する。
【０２２９】
【化４３】
2021523190.tif 000045
【０２３０】
別の実施形態では、本発明は、癌腫を治療する方法であって、当該癌腫は、１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む方法、を提供する。
【０２３１】
【化４４】
2021523190.tif 000046
【０２３２】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを治療する方法であって、当該ＡＣＣは１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３３】
【化４５】
2021523190.tif 000047
【０２３４】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２３５】
【化４６】
2021523190.tif 000048
【０２３６】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２３７】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを治療する方法であって、当該ＡＣＣは１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３８】
【化４７】
2021523190.tif 000049
【０２３９】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０２４０】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを治療する方法であって、当該ＡＣＣは１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含んでおり、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２４１】
【化４８】
2021523190.tif 000050
【０２４２】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを治療する方法であって、当該ＡＣＣは１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含んでおり、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２４３】
【化４９】
2021523190.tif 000051
【０２４４】
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象における腫瘍サイズを縮小する方法であって、当該癌は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２４５】
一実施形態では、本発明は、癌種を有する対象おける腫瘍サイズを縮小させる方法であって、当該癌種は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２４６】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させる方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２４７】
【化５０】
2021523190.tif 000052
【０２４８】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２４９】
【化５１】
2021523190.tif 000053
【０２５０】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２５１】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させる方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２５２】
【化５２】
2021523190.tif 000054
【０２５３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０２５４】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させる方法であって、当該ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２５５】
【化５３】
2021523190.tif 000055
【０２５６】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させる方法であって、当該ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２５７】
【化５４】
2021523190.tif 000056
【０２５８】
一実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを２５％〜９５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを２５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを３０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを３５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを４０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを４５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを５０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを５５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを６０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを６５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを７０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを７５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを８０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを８５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを９０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズを縮小させるステップは、腫瘍サイズを９５％減少させるステップを含む。
【０２５９】
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象の腫瘍体積を縮小させる方法であって、当該癌は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６０】
一実施形態では、本発明は、癌種を有する対象の腫瘍体積を縮小させる方法であって、当該癌種は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６１】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象において腫瘍サイズを縮小させる方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６２】
【化５５】
2021523190.tif 000057
【０２６３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２６４】
【化５６】
2021523190.tif 000058
【０２６５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２６６】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象において腫瘍体積を縮小させる方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６７】
【化５７】
2021523190.tif 000059
【０２６８】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０２６９】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象において腫瘍体積を縮小させる方法であって、当該ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７０】
【化５８】
2021523190.tif 000060
【０２７１】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象において腫瘍体積を縮小させる方法であって、当該ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７２】
【化５９】
2021523190.tif 000061
【０２７３】
一実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を２５％〜９５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を２５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を３０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を３５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を４０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を４５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を５０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を５５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を６０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を６５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を７０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を７５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を８０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を８５％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を９０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、腫瘍体積を縮小させるステップは、腫瘍体積を９５％減少させるステップを含む。
【０２７４】
一実施形態では、本発明は、腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、当該腫瘍の１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７５】
一実施形態では、本発明は、癌腫を有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、当該癌腫の１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７６】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、当該ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７７】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７８】
【化６０】
2021523190.tif 000062
【０２７９】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０２８０】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２８１】
【化６１】
2021523190.tif 000063
【０２８２】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【化６２】
2021523190.tif 000064
【０２８３】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与は、未治療の腫瘍と比較して、または別の抗癌療法で治療された腫瘍と比較して、腫瘍増殖を２０〜９９％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を２０〜３５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を３５〜５０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を５０〜７５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を７５〜９０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９０〜９９％抑制する。
【０２８４】
別の実施形態では、腫瘍増殖を２０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を２５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を３０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を３５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を４０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を４５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を５０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を５５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を６０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を６５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を７０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を７５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を８０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を８５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９９％抑制する。
【０２８５】
一実施形態では、本発明は、腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、当該腫瘍の１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２８６】
一実施形態では、本発明は、癌腫を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、当該癌腫の１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２８７】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、当該ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２８８】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象において腫瘍増殖を阻害する方法であって、当該ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２８９】
【化６３】
2021523190.tif 000065
【０２９０】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０２９１】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２９２】
【化６４】
2021523190.tif 000066
【０２９３】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、以下を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２９４】
【化６５】
2021523190.tif 000067
【０２９５】
一実施形態では、腫瘍増殖の阻害は、対照と比較して腫瘍の増殖を１００％減少させるステップを含む。
【０２９６】
一実施形態では、本発明は、腫瘍を有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長する方法であって、当該腫瘍の１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２９７】
一実施形態では、本発明は、癌腫を有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長する方法であって、当該癌腫の１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２９８】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２９９】
【化６６】
2021523190.tif 000068
【０３００】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０３０１】
【化６７】
2021523190.tif 000069
【０３０２】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０３０３】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝子変化を含み、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３０４】
【化６８】
2021523190.tif 000070
【０３０５】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０３０６】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３０７】
【化６９】
2021523190.tif 000071
【０３０８】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞は１つ以上のノッチ活性化遺伝的変化を含み、以下を含む組成物を、対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３０９】
【化７０】
2021523190.tif 000072
【０３１０】
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象における腫瘍サイズを縮小させるか、または腫瘍増殖を抑制もしくは阻害する方法であって、当該癌はノッチＧＯＦ突然変異を欠き、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第１の組成物、および追加の抗癌剤を含む第２の組成物を、当該対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１１】
一実施形態では、本発明は、癌腫を有する対象における腫瘍サイズを縮小させるか、または腫瘍増殖を抑制または阻害する方法であって、当該癌腫はノッチＧＯＦ突然変異を欠き、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第１の組成物、および追加の抗癌剤を含む第２の組成物を当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１２】
一実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させるか、または腫瘍増殖を抑制または阻害する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞はノッチＧＯＦ突然変異を欠き、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第１の組成物、および追加の抗癌剤を含む第２の組成物を当該対象に投与するステップを含む方法、を提供する。
【０３１３】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させるか、または腫瘍増殖を抑制または阻害する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞はノッチＧＯＦ突然変異を欠き、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む第１の組成物、および追加の抗癌剤を含む第２の組成物を当該対象に投与するステップを含む方法、を提供する。
【０３１４】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させるか、または腫瘍増殖を抑制または阻害する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞はノッチＧＯＦ突然変異を欠き、以下を含む第１の組成物および追加の抗癌剤を含む第２の組成物を当該対象に投与するステップを含む方法、を提供する。
【０３１５】
【化７１】
2021523190.tif 000073
【０３１６】
別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣを有する対象における腫瘍サイズを縮小させるか、または腫瘍増殖を抑制または阻害する方法であって、ＡＣＣの１つ以上の細胞はノッチＧＯＦ突然変異を欠き、以下を含む第１の組成物および追加の抗癌剤を含む第２の組成物を当該対象に投与するステップを含む方法、を提供する。
【０３１７】
【化７２】
2021523190.tif 000074
【０３１８】
一実施形態では、抗癌剤は、エリブリンを含む。別の実施形態では、抗癌剤は、ビノレルビンを含む。一実施形態では、併用療法は、当該ノッチ活性化遺伝子変化がノッチＧＯＦ突然変異を含まない、対象に投与される。
【０３１９】
別の実施形態では、癌は、星状細胞腫、膀胱癌、乳癌、胆管癌（ＣＣＡ）、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌腫、上皮癌、上皮卵巣癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、髄芽細胞腫、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、卵巣癌、膵臓腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、横紋筋肉腫、精のう癌、子宮内膜癌および甲状腺癌を含む。
【０３２０】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、および混合型腫瘍の上記のカテゴリを含む。特に、癌という用語には、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系癌、脳癌、末梢神経系癌、皮膚癌、腎臓癌、および上記すべての転移を含む。より具体的には、本明細書で使用される場合、この用語は、肝細胞癌、血腫、肝芽細胞腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫（ｇａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、ラブドテリオ肉腫（ｒｈａｂｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、浸潤性乳管癌、乳頭状腺癌、黒色腫、基底細胞癌、腺癌（高分化型、中分化型、低分化型または未分化型）、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞、非小細胞および大細胞肺癌を含む肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マスト細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症もしくすべてのタイプの白血病およびリンパ腫を含む血液悪性腫瘍、またはそれらの組み合わせを指すことができる。別の実施形態では、癌は扁平上皮癌を含む。
【０３２１】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を、組成物で治療されていない固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％減少させる。併用治療の場合、記載された任意の組成物の投与は、異なる癌治療を介して、組成物のいずれか１つで治療された対象、または治療されていない対象と比較して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を減少させる。
【０３２２】
別の実施形態では、本発明は、新生物を有する対象の生存を増加または延長させる方法を提供する。本明細書で使用される場合、「新生物」という用語は、細胞または組織の病理学的増殖およびその後の他の組織または器官への移動または浸潤を特徴とする疾患を指す。新生物の増殖は、通常、制御されておらず、進行性であり、正常細胞の増殖を誘発しない、またはその増殖の停止を引き起こすであろう条件下で起こる。新生物は、膀胱、結腸、骨、脳、乳房、軟骨、グリア、食道、ファロピウス管、胆嚢、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、神経組織、卵巣、胸膜、膵臓、前立腺、骨格筋、皮膚、脊髄、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、気管、尿生殖路、尿管、尿道、子宮、および膣からなる群から選択される器官、またはそれらの組織または細胞型を含むがこれらに限定されない、様々な細胞型、組織、または器官に影響を及ぼし得る。新生物には、肉腫、癌腫、または形質細胞腫（形質細胞の悪性腫瘍）などの癌が含まれる。
【０３２３】
一実施形態では、本明細書に記載の対象は、放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、または光線力学療法で治療されているか、または以前に治療されたことがある。
【０３２４】
別の実施形態では、本発明は、対象の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）腫瘍を治療または抑制する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３２５】
別の実施形態では、本発明は、対象の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）腫瘍を治療または抑制する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３２６】
【化７３】
2021523190.tif 000075
【０３２７】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０３２８】
別の実施形態では、本発明はまた、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３２９】
別の実施形態では、本発明はまた、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、当該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３３０】
【化７４】
2021523190.tif 000076
【０３３１】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【０３３２】
一実施形態では、ＡＣＣ腫瘍は、管状ＡＣＣ、篩状ＡＣＣ、または固形ＡＣＣを含む。
【０３３３】
ノッチ活性化遺伝子変化
【０３３４】
一実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化変化を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化遺伝子変化を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化遺伝子突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ変化突然変異を含む。
【０３３５】
一実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、ノッチシグナル伝達経路を活性化する遺伝子の突然変異を含む。
【０３３６】
一実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、１つ以上のノッチ関連遺伝子の配列変異体（ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｖａｒｉａｎｔ）を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、１つ以上のノッチ関連遺伝子における突然変異を含む。
【０３３７】
一実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ノッチ活性の機能獲得（ＧＯＦ）を誘導する。一実施形態では、癌細胞がノッチＧＯＦにつながる１つ以上の突然変異を含む対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を用いた単剤療法を投与する。別の実施形態では、癌細胞がノッチＧＯＦにつながる１つ以上の突然変異を含む対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および別の抗癌化合物を含む併用療法を投与する。
【０３３８】
別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ノッチ活性の機能喪失（ＬＯＦ）を誘導する。一実施形態では、癌細胞がノッチＬＯＦにつながる１つ以上の突然変異を含む対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および別の抗癌療法を含む併用療法が投与される。一実施形態では、抗癌療法は化学療法を含む。
【０３３９】
別の実施形態では、突然変異がＧＯＦ突然変異またはＬＯＦノッチ突然変異であるかどうかは知られていない。一実施形態では、突然変異は、意義不明の変異体（ＶＵＳ）を含む。
【０３４０】
一実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、負調節領域（ＮＲＲ）突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、プロリン、グルタミン酸、セリンおよびスレオニンリッチドメイン（ＰＥＳＴ）突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ＮＲＲおよびＰＥＳＴ突然変異を含む。
【０３４１】
一実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、ノッチ遺伝子のＰＥＳＴドメインを機能的に不活性化する。別の実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、ノッチ遺伝子の負調節領域（ＮＲＲ）を機能的に不活性化する。
【０３４２】
一実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、ノッチ遺伝子のＮＲＲドメインにおける配列変異体を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、ノッチ遺伝子のＰＥＳＴドメインにおける配列変異体を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、１つ以上のノッチ遺伝子のＮＲＲドメインおよびＰＥＳＴドメインの両方における配列変異体を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、ノッチ遺伝子の外部ドメインにおける遺伝子再構成を含む。別の実施形態では、遺伝子再構成は、ほとんどの外部ドメインを除去する。
【０３４３】
別の実施形態では、遺伝子再構成は、ＮＲＲの大部分を機能的に不活性化する。一実施形態では、遺伝子再構成は、ＮＲＲの一部を除去する。別の実施形態では、遺伝子再構成は、ＮＲＲの大部分を除去する。
【０３４４】
一実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、１つ以上のノッチ遺伝子における機能獲得（ＧＯＦ）突然変異である。一実施形態では、そのようなＧＯＦ突然変異は、ノッチ細胞外負調節領域（ＮＲＲ）、ノッチ細胞内Ｃ末端ＰＥＳＴデグロンドメイン、またはその両方に関連し得る。一実施形態では、ＮＲＲは、リガンドの非存在下で受容体をオフ状態に維持する。一実施形態では、Ｃ末端のＰＥＳＴデグロンドメインは、活性化ノッチ受容体の迅速な代謝回転を促進する。
【０３４５】
一実施形態では、ＧＯＦ  ＮＲＲ突然変異は、１つ以上の点突然変異、１つ以上のインフレーム挿入または欠失（インデル）、１つ以上の遺伝子再構成、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、突然変異はＮＲＲの構造を撹乱させる。別の実施形態では、突然変異は、ＮＲＲのコード配列を除去する。一実施形態では、ＮＲＲ突然変異は、ＡＤＡＭおよび／またはガンマセクレターゼによるリガンド非依存性ノッチ切断を促進し、一実施形態では、高レベルのＮＩＣＤを生成する。一実施形態では、ＮＲＲ突然変異はノッチ１にある。別の実施形態では、ＮＲＲ突然変異は、ノッチ３にある。
【０３４６】
別の実施形態では、ＧＯＦ突然変異は、一実施形態では、ナンセンス突然変異、フレーム外インデル、ＰＥＳＴドメインを除去し、ノッチ１細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ１）の活性を維持する大きな欠失、またはそれらの組み合わせを含む、ＰＥＳＴドメイン突然変異と関連し得る。
【０３４７】
一実施形態では、ＮＲＲ突然変異を伴うシスにおけるＰＥＳＴ突然変異の存在は、相乗的にノッチ活性化を増加させる。一実施形態では、ＮＲＲおよびＰＥＳＴドメインの突然変異は、単一のノッチ対立遺伝子にある。別の実施形態では、ＮＲＲおよびＰＥＳＴドメイン突然変異は、異なるノッチ対立遺伝子にある。
【０３４８】
別の実施形態では、ノッチＧＯＦ突然変異は、４つのノッチ遺伝子のうちの任意の１つの１つ以上の切断型に関連している。一実施形態では、そのような切断は、一実施形態では、受容体の外部ドメインをコードする配列を除去する再構成を含む。一実施形態では、これらの再構成は、ＥＧＦ様リガンド結合ドメインおよび／またはＮＲＲ領域を欠く構成的に活性なポリペプチドをコードする異常な５'欠失転写物の転写を駆動するノッチ遺伝子を生成する。
【０３４９】
一実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、Ｗｅｎｇ  ＡＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４；３０６（５６９４）：２６９−２７１またはＳｔｏｅｃｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４；４（１０）：１１５４−１１６７に記載されるＮＲＲ突然変異であり、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５０】
一実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ノッチ遺伝子ホットスポットの突然変異を含む。一実施形態では、ノッチ遺伝子ホットスポットは、ＮＲＲドメイン、ＰＥＳＴドメイン、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ＮＲＲの突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ＰＥＳＴドメインの突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ＮＲＲおよびＰＥＳＴドメインの突然変異を含む。一実施形態では、これらの突然変異はＧＯＦ突然変異である。
【０３５１】
別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ＮＲＲを含むノッチ外部ドメインの大部分を除去する遺伝子再構成を含む。一実施形態では、これらの突然変異はＧＯＦ突然変異である。
【０３５２】
別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、ミスセンス突然変異を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、ナンセンス突然変異を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、挿入を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、欠失を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、重複を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、フレームシフト突然変異を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、リピート伸長を含む。別の実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変化は、遺伝子融合を含む。
【０３５３】
一実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ１関連遺伝子を含む。別の実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ２関連遺伝子を含む。別の実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ３関連遺伝子を含む。別の実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ４関連遺伝子を含む。
【０３５４】
別の実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ１を含む。別の実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ２を含む。別の実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ３を含む。別の実施形態では、ノッチ関連遺伝子は、ノッチ４を含む。
【０３５５】
一実施形態では、ノッチ活性化突然変異は、ノッチ１突然変異、ノッチ２突然変異、ノッチ３突然変異、ノッチ４突然変異、またはそれらの組み合わせを含む。
【０３５６】
定義
【０３５７】
本明細書で特に明記しない限り、単数形で行われる言及は複数形も含み得る。たとえば、「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つ以上を指す場合がある。
【０３５８】
本明細書に記載の定義は、参照により本明細書に組み込まれる特許、特許出願、および／または公開特許公報に記載される定義よりも優先される。
【０３５９】
以下に列挙されるのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として（特定の場合に制限されていない限り）明細書全体で使用される用語に適用される。
【０３６０】
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、本発明の化合物と接触させることを指す。一実施形態では、組成物は局所的に適用される。別の実施形態では、組成物は全身的に適用される。投与は、細胞または組織培養物、あるいは生物、例えばヒトに達成することができる。
【０３６１】
本明細書で使用される場合、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、１つ以上の化合物または組成物を、非経口的、経腸的、または局所的に対象に送達することを指す。非経口投与の例示的な例には、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、のう内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。経腸投与の例示的な例には、経口、吸入、鼻腔内、舌下、および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。局所投与の例示的な例には、経皮投与および膣内投与が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、薬剤または組成物は、非経口的に、任意選択で、対象への静脈内投与または経口投与によって投与される。
【０３６２】
一実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容される組成物を含む。一実施形態では、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わないヒトおよび動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に釣り合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で採用される。
【０３６３】
一実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量で投与される。一実施形態では、「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、または請求された化合物の組み合わせの量、またはノッチ受容体に対する阻害剤として作用するのに有効であるか、ガンマセクレターゼを阻害するのに有効であるか、または癌などの増殖性疾患を治療または予防するのに有効である他の有効成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。一実施形態では、本発明の組成物の「治療有効量」は、組成物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な組成物の量である。
【０３６４】
本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、哺乳動物、特にヒトにおける病状の治療をカバーし、以下を含む：（ａ）哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が病状にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、病状が発生するのを防止すること、（ｂ）病状を阻害する、すなわちその発症を阻止すること、および／または（ｃ）病状を緩和する、すなわち、病状の退行を引き起こすこと。
【０３６５】
一実施形態では、「治療」は、一実施形態では、治療的処置、および別の実施形態では、予防的または防止的手段を指す。一実施形態では、治療の目標は、上記のように、標的とされる病的状態または障害を予防または軽減することである。したがって、一実施形態では、治療することは、疾患、障害、もしくは状態と関連する症状、またはその組み合わせに直接影響を与える、またはそれを治癒する、抑制する、阻害する、予防する、その重症度を低減する、その発症を遅らせる、それを低減することを含み得る。したがって、一実施形態では、「治療すること」は、とりわけ、進行を遅らせること、寛解を促進すること、寛解を誘導すること、寛解を増強させること、回復を加速させること、代替療法の有効性を増加させるもしくはそれに対する耐性を減少させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「予防すること」は、とりわけ、症状の発症を遅らせること、疾患への再発を予防すること、再発エピソードの数もしくは頻度を減少させること、症候性エピソード間の潜伏期を増加させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「抑制する」または「阻害する」は、とりわけ、症状の重症度を低減すること、急性エピソードの重症度を低減すること、症状の数を低減すること、疾患関連症状の発生を低減すること、症状の潜伏期を低減すること、症状を寛解させること、二次症状を低減させること、二次感染を低減させること、患者の生存期間を延長させること、またはこれらの組み合わせを指す。
【０３６６】
一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍のサイズを減少させる」という用語は、「固形腫瘍の治療効果判定のためのガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）」（ＲＥＣＩＳＴ）を使用して評価される。一実施形態では、ＲＥＣＩＳＴは、標的病変の最長寸法を測定することによって腫瘍サイズの縮小を測定する。一実施形態では、標的病変は、そのサイズ（最も長い直径を有する病変）および正確な反復測定（画像化技術または臨床的のいずれかによる）に対するその適合性に基づいて選択される。一実施形態では、他のすべての病変（または疾患部位）は、非標的病変として識別され、ベースラインでも記録される。これらの病変の測定は必要ないが、追跡調査を通してそれぞれの有無を記録する。
【０３６７】
一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍の体積を減少させる」という用語は、放射線学的腫瘍応答評価基準を使用して評価される。一実施形態では、世界保健機関（ＷＨＯ）によると、腫瘍の最大直径（幅）は、並進面（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｐｌａｎｅ）で二次元で測定され、同じ画像でその最大垂直直径（厚さ）が測定される。
【０３６８】
本発明の方法のいずれかによれば、一実施形態では、本明細書に記載の対象はヒトである。別の実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象は霊長類であり、一実施形態では、非ヒト霊長類である。別の実施形態では、対象はネズミ科（ｍｕｒｉｎｅ）であり、これは、一実施形態ではマウスであり、別の実施形態ではラットである。別の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、サル、クマ、キツネ、またはオオカミである。一実施形態では、対象は、ニワトリまたは魚である。
【０３６９】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の組成物の成分（すなわち、式（Ｉ）の１つ以上の化合物）を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の組成物の成分（すなわち、式（Ｉ）の１つ以上の化合物）からなる。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の組成物の成分（すなわち、式（Ｉ）の１つ以上の化合物）から本質的になる。
【０３７０】
本明細書に記載される要素またはステップを含む本発明の組成物および方法は、別の実施形態では、それらの要素またはステップからなり得、または別の実施形態では、それらの要素またはステップから本質的になり得ることを理解されたい。いくつかの実施形態では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、製薬業界で知られているように、ガンマセクレターゼ阻害剤などの示された活性剤の包含、ならびに他の活性剤、ならびに薬学的または生理学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤などの包含を指す。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、その有効成分のみが示された有効成分である組成物を指す。しかしながら、製剤を安定化、保存などをするためのものであるが、示された有効成分の治療効果に直接関与しない他の化合物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、用語「から本質的になる」は、有効成分の放出を促進する構成成分を指すことができる。いくつかの実施形態では、「からなる」という用語は、有効成分および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を指す。
【０３７１】
投与のタイミングと部位
【０３７２】
一実施形態では、本発明の方法において、１つ以上の抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与の前に生じる。別の実施形態では、本発明の方法において、１つ以上の抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与と同時に生じる。別の実施形態では、本発明の方法において、１つ以上の抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与に続いて生じる。一実施形態では、同時投与は、抗癌剤および式（Ｉ）の化合物を含む単一の組成物を投与することを含む。別の実施形態では、同時投与は、別個の組成物を投与することを含む。
【０３７３】
一実施形態では、抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与と同じ部位で行われる。
【０３７４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤の投与の数日前および後に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤の投与の１、２、３、４、または５日前に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤の投与の１、２、３、４、または５日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前から９日後まで投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前、および１日後、８日後および９日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前および９日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前および投与後９日間毎日投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前および抗癌剤投与後９日目に投与される。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、治療サイクル中に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、異なる日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、治療スケジュールに従って、同じ日に、および異なる日に対象に投与される。
【０３７６】
特定の実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、１つ以上の治療サイクルにわたって対象に投与される。治療サイクルは、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも４８日、または少なくとも９６日またはそれ以上であり得る。一実施形態では、治療サイクルは２８日である。特定の実施形態では、組成物は、同じ治療サイクルにわたって、または各組成物に割り当てられた異なる治療サイクルにわたって同時に投与される。様々な実施形態では、治療サイクルは、対象の状態および必要性に基づいて医療専門家によって決定される。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、組成物は、２８日間の治療サイクルのうちの少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも２１日投与され、あるいは２８日すべてに投与される。特定の実施形態では、組成物は、対象に１日１回投与される。他の特定の実施形態では、組成物は１日２回投与される。
【０３７８】
一実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日あたり１〜４回の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日２回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日３回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日４回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、２日に１回、３日に１回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回投与される。
【０３７９】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜２８日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜８週間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜５０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜６ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜１年半の間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１４日〜１２ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１４日〜３年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、数年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１ヶ月〜６ヶ月間投与される。
【０３８０】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１４日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、２１日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、２８日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、５０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、５６日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、８４日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、９０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、１２０日間投与される。
【０３８１】
組成物がそれを必要とする対象に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する対象の反応に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度の急性状態の対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、中等度または重度の急性状態を有するそれを必要とする対象に２回以上投与される。対象の状態が改善しない場合、医師の裁量により、組成物を慢性的に、すなわち、対象の疾患または状態の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、対象の生涯にわたる期間を含む長期間にわたって投与することができる。
【０３８２】
対象の状態が改善する場合、医師の裁量により、組成物を継続的に投与することができ、または、投与される薬物の用量は、一時的に減らされるか、または特定の期間の間一時的に中断され得る（すなわち、「休薬」）。休薬期間の長さは２日〜１年の間で変化し、ほんの一例として２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、３６５日間が含まれる。休薬期間中の用量低減は、１０％〜１００％であり、ほんの一例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％が含まれる。
【０３８３】
キット
【０３８４】
本発明はさらに、本発明の組成物と、任意に、１つ以上の追加の薬剤の組み合わせをキット形態で含み、例えば、キットとしてそれらが一緒にパッケージ化されるまたは一緒に販売される別個のパッケージに配置されるか、またはそれらが一緒に調剤されるようにパッケージ化されている。
【０３８５】
特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）または化合物（１）の有効量を含有する、一実施形態では４ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、治療または予防組成物を含む。特定の実施形態では、キットは、治療用または予防用薬剤を含む滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当技術分野で知られている他の適切な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬剤を保持するのに適した他の材料で作ることができる。
【０３８６】
必要に応じて、組成物（複数可）は、ＡＣＣ腫瘍を有するかまたは発症するリスクのある対象に組成物（複数可）を投与するための使用説明書と共に提供される。使用説明書には、一般に、ＡＣＣ腫瘍の治療または予防のための組成物の使用に関する情報が含まれであろう。他の実施形態では、使用説明書は、以下のうちの少なくとも１つを含む：治療薬の説明、ＡＣＣ腫瘍またはその症状の治療または予防のための投与スケジュールおよび投与、注意、警告、効能、反対の効能（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）、過剰摂取情報、副作用、動物薬理学、臨床試験、および／または参照文献。使用説明書は、容器に直接印刷するか（存在する場合）、容器に貼付するラベルとして、または容器内または容器に付属する別のシート、パンフレット、カード、またはフォルダーとして印刷できる。
【０３８７】
実施例
【０３８８】
実施例１
【０３８９】
進行性または転移性固形腫瘍の患者における化合物（１）の静脈内（ＩＶ）投与の第１相試験におけるＡＣＣ患者のＰＫ／ＰＤ分析
【０３９０】
進行性または転移性固形腫瘍の患者における化合物（１）の静脈内（ＩＶ）投与の第１相、漸増複数回投与試験を実施した。第１相固形腫瘍試験では、２人のＡＣＣ患者を、治験のガンマセクレターゼ阻害剤である化合物（１）で治療した（参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｌ−Ｋｈｏｕｅｉｒｙ  ＡＢ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１８；３６．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５１５）。ＮＲＲ（負調節領域）活性化突然変異を有する１人の患者は長期の部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示し、ＰＥＳＴ変異を有する２人目の患者は病状安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を示した。
【０３９１】
ＡＣＣは、標準治療のないまれな唾液腺悪性腫瘍である。化学療法抵抗性は治療を手術／放射線療法に限定し、患者の約６０％が再発する。ＡＣＣ患者の１１％〜２２％は、高いＮＩＣＤ核染色、侵攻性疾患、および予後不良に関連するノッチ活性化突然変異を有する。野生型ノッチ１を有するＡＣＣ患者の１２１．９か月の全生存期間の中央値（ｎ＝８８）と比較して、ノッチ１変異を有するＡＣＣ患者（ｎ＝１４）の全生存期間の中央値は２９．６か月であった（図１）。
【０３９２】
この試験の副次的目的の１つは、化合物（１）の薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。別の副次的目的は、代理組織（末梢血細胞）におけるスプリット−１のヘアリーおよびエンハンサー（Ｈａｉｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  Ｓｐｌｉｔ−１）（Ｈｅｓ１）およびデルテックス（Ｄｅｌｔｅｘ）−１（ＤＴＸ１）などのノッチ経路関連遺伝子の発現における薬力学的（ＰＤ）変化を評価することであった。
【０３９３】
方法：２人のＡＣＣ患者に４ｍｇの化合物（１）を週１回［ｑｗｋ］静脈内投与［ＩＶ］した。
【０３９４】
ＰＫ血漿試料は、検証済みの液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって化合物（１）とその代謝物について分析した。
【０３９５】
Ｈｅｓ１およびＤＴＸ１の変化のＰＤ評価は、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して決定された。
【０３９６】
結果：両方のＡＣＣ患者は、最初の投与後７２時間を超えて（図２Ａ）および４回目の投与後１６８時間を超えて（図２Ｂ）、検出可能な化合物（１）血漿中濃度を維持した。
【０３９７】
両方の患者のＰＫプロファイルは、持続的なＰＤ応答をもたらすのに十分な化合物（１）の曝露によって特徴づけられた。具体的には、投与後少なくとも１２０時間、末梢血中のノッチ標的遺伝子ＨＥＳ１の発現が＞５０％減少した（図２Ｃ、２Ｄ）。
【０３９８】
さらに、両方のＡＣＣ患者の化合物（１）治療は、１週目（図２Ｅ）および４週目（図２Ｆ）の末梢血中のノッチ標的遺伝子ＤＴＸ１の相対的発現を減少させた。化合物（１）による４回目の治療後、ＰＲ患者の末梢血中のＤＴＸ１の発現が＞５０％減少し、１６８時間を超えて持続した（図２Ｆ）。ＳＤ患者では、末梢血中のＤＴＸ１の発現が＞５０％減少し、少なくとも２４時間持続した（図２Ｆ）。
【０３９９】
両方の患者は、持続的な薬力学的反応（末梢血中のＨＥＳ１の＞５０％阻害）を伴う拡張ＰＫプロファイル（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ＰＫ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を有していた。さらに、両方とも、血漿中の化合物（１）の濃度に依存するＨＥＳ１発現の阻害を示した（図２Ｇ）。
【０４００】
実施例２
【０４０１】
ノッチ突然変異ＡＣＣ  ＰＤＸモデルにおける化合物（１）を介した腫瘍阻害
【０４０２】
目標：ノッチ突然変異（ｍｔ）を活性化する場合と活性化しない場合の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおけるノッチ阻害剤の単剤療法および併用（コンボ）療法を評価すること。
【０４０３】
方法：４つのＡＣＣ  ＰＤＸモデルを評価した：ＡＣＣｘ９（ノッチ１ｍｔ：ＮＲＲ活性化突然変異Ｉ１６８０Ｎ）、ＡＣＣｘ１１（ノッチ１ｍｔ、３'タンデム重複）、ＡＣＣｘ６（ノッチ１  ｗｔ）、ＡＣＣｘ５Ｍ１（ノッチ１  ＶＵＳ、活性化するとは予測されてない）。活性化されたノッチ１（核免疫組織化学（ＩＨＣ）染色）は、ノッチｍｔモデル（ＡＣＣｘ９およびＡＣＣｘ１１）に限定されていた。腫瘍（約７０ｍｇ）を６〜１２週齢の無胸腺ヌード雌マウスに皮下移植した。１５０〜３００ｍｍ３の腫瘍体積に達したら、マウスを治療群（ｎ＝５）またはビヒクル群（ｎ＝１０）にランダム化した。化合物（１）を、７．５ｍｇ／ｋｇで単剤として経口投与（４日投与／３日休薬）するか、または３もしくは５ｍｇ／ｋｇで、シスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内、週１回（ｑｗｋ））またはエベロリムス（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回（ｑｄ））と組み合わせて投与した（表１の投薬スケジュールを参照）。さらに、シスプラチンとエベロリムスは単剤療法として別々の治療群に投与された。腫瘍体積と動物の体重を週に２回収集した。
【０４０４】
【表１】
2021523190.tif 000077
【０４０５】
結果：両方のノッチｍｔモデルにおいて、ビヒクル処置と比較して、化合物（１）単剤療法で有意な腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が見られた（ＡＣＣｘ９；１０６％ＴＧＩ  Ｐ＜０．０００１、およびＡＣＣｘ１１；７４％ＴＧＩ  Ｐ＜０．０００１、図３Ａ、３Ｂ、３Ｅ、３Ｆ）。化合物（１）は、ノッチ活性化突然変異を欠く腫瘍に対して有意な効果がなかった（ＡＣＣｘ６：５４％ＴＧＩ、ＡＣＣｘ５Ｍ１：２２％ＴＧＩ、図３Ｃ、３Ｄ）。
【０４０６】
シスプラチン単剤療法（３ｍｇ／ｋｇ  週１回）は、ノッチｍｔモデルに対して有意な効果がなかった（ＡＣＣｘ９；１６％ＴＧＩ、ＡＣＣｘ１１；３９％ＴＧＩ、図３Ｅ、３Ｆ）。エベロリムス単剤療法（１０ｍｇ／ｋｇ  １日１回）も、ＡＣＣｘ９  ノッチｍｔモデルに対して有意な効果はなかったが、ＡＣｘ１１  ノッチｍｔモデルでは腫瘍体積がわずかながら有意に減少した（ＡＣＣｘ９；４７％ＴＧＩ、ＡＣＣｘ１１；６７％  ＴＧＩ  †Ｐ＜０．０５、図３Ｅ、３Ｆ）。
【０４０７】
化合物（１）へのシスプラチンまたはエベロリムスの追加は、ＡＣＣｘ９モデルでは化合物（１）単独と比較して追加の利点を提供しなかった（それぞれ１０４％および１０５％ＴＧＩ  Ｐ＜０．０００１、図３Ｅ）。ＡＣＣｘ１１モデルでは、併用療法は化合物（１）単独と比較して腫瘍体積をさらに抑制したが（図３Ｆ）、効果は化合物（１）単独と比較して統計的有意性に達さなかった（ビヒクルと比較して、シスプラチンコンボでは、９８％ＴＧＩ  Ｐ＜０．０００１、エベロリムスコンボでは、９９％ＴＧＩ  Ｐ＜０．０００１）。興味深いことに、ＡＣＣｘ６  ノッチ  ｗｔモデルはエベロリムスに敏感であり（７５％ＴＧＩ  Ｐ＝０．０２７）、化合物（１）を追加しても大きな利点はなかった（データは示さず）。
【０４０８】
結論：化合物（１）の単剤療法は、ノッチ活性化突然変異を伴うＡＣＣ  ＰＤＸ腫瘍で有意な抗腫瘍効果（７０％超のＴＧＩ）を示し、そのような突然変異を欠く腫瘍では有効性を欠いていた。単剤療法としてのシスプラチンとエベロリムスは、ノッチ１活性化突然変異を有するＡＣＣ  ＰＤＸモデルで腫瘍増殖を有意に阻害しなかった：シスプラチンは効果を示さず、エベロリムスは中程度の効果を示した。ノッチ１活性化突然変異を有するＡＣＣ  ＰＤＸモデルにおいて、化合物（１）と組み合わせて投与されたシスプラチンおよびエベロリムスは、化合物（１）単剤療法と比較して、有意な利点を追加しなかった。これらのデータは、ノッチ活性化突然変異を有するＡＣＣの標的単剤療法としての化合物（１）の臨床開発を裏付けている。
【０４０９】
実施例３
【０４１０】
化合物（１）で治療されたＡＣＣ  ＰＤＸモデルの免疫組織化学染色
【０４１１】
目標：免疫組織化学（ＩＨＣ）染色により、化合物（１）で治療されたＡＣＣ  ＰＤＸモデルのノッチ活性化と抗腫瘍活性を評価すること。ノッチ活性化の特徴として、核内のノッチ１細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ１）の発現をＩＨＣで評価した。Ｋｉ６７  ＩＨＣ染色を使用して細胞増殖を評価し、およびノッチ標的遺伝子であるよく知られている癌遺伝子であるＭＹＣも染色した。評価されたノッチ活性化の追加のマーカーは、ノッチ標的ＨＥＳ１の発現である。
【０４１２】
方法：２つのＡＣＣ  ＰＤＸモデルを評価した：実施例２で記載される、ＡＣＣｘ１１（ノッチ１ｍｔ、３'タンデム重複）およびＡＣＣｘ５Ｍ１（ノッチ１  ＶＵＳ、活性化するとは予測されてない）。すべてのＩＨＣは、次の抗体を使用してＬｅｉｃａ  Ｂｏｎｄ  ＩＩＩ自動染色プラットフォームで実行された：抗体ｃ−Ｍｙｃ（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ３２０７２、クローンＹ６９）、１：１００希釈；１：抗体Ｋｉ−６７（Ｂｉｏｃａｒｅ、カタログ番号ＣＲＭ３２５、クローンＳＰ６）、１：１００希釈；抗体Ｎｏｔｃｈ  １（ＩＣＮ１）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４１４７、クローンＶａｌ１７４４／Ｄ３Ｂ８）、１：５０希釈；抗体カスパーゼ−３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９６６４、クローンＡｓｐ１７５／５Ａ１Ｅ）、１：１５０希釈、クエン酸抗原賦活化を伴うＬｅｉｃａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｒｅｆｉｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを使用；および抗体ＨＥＳ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１１９８８、クローンＤ６Ｐ２Ｕ）、１：１００希釈。  ｃ−Ｍｙｃ、Ｋｉ−６７、およびＮｏｔｃｈ  １は、ＥＤＴＡ抗原賦活化を伴うＬｅｉｃａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｒｅｆｉｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを使用して検出され、ＨＥＳ１およびカスパーゼ−３は、クエン酸抗原賦活化伴うＬｅｉｃａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｒｅｆｉｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを使用して検出された。
【０４１３】
結果：核内のＮＩＣＤ１の発現は、ビヒクルで処理したＡＣＣｘ１１  ノッチ突然変異モデル（図４Ａ）では非常に高かったが、ＡＣＣｘ５Ｍ１  ノッチ  ＷＴモデル（図４Ｂ）ではそうではなかった。ＮＩＣＤ１染色は、ノッチ１突然変異モデルでの化合物（１）処理によって完全に無効になり、化合物（１）によるノッチ阻害が確認された（図４Ａ）。
【０４１４】
Ｋｉ６７染色を使用した化合物（１）で処理したノッチ突然変異モデルでは、細胞増殖の顕著な減少が観察された。化合物（１）で処理したノッチ突然変異モデルにおけるノッチ標的遺伝子ＭＹＣの顕著な減少も観察され、化合物（１）によるノッチ阻害をさらに確認した。ＨＥＳ１タンパク質の発現は、ビヒクルで処理した腫瘍で高く、化合物（１）の治療によって中程度の影響を受けた（図４Ａ）。
【０４１５】
結論：化合物（１）の単剤療法は、ノッチを阻害し、ノッチ活性化突然変異を伴うＡＣＣ  ＰＤＸ腫瘍で細胞増殖の有意な減少を示し、そのような突然変異を欠く腫瘍では有効性を欠いていた。
【０４１６】
実施例４
【０４１７】
ＡＣＣｘ９  ＰＤＸモデルにおける他のノッチの阻害剤と比較した化合物（１）の抗腫瘍活性の比較
【０４１８】
目標：化合物（１）の抗腫瘍活性を次のノッチ阻害剤と比較する：ＡＣＣ  ＰＤＸモデルにおける、ＣＢ−１０３、タンパク質間相互作用阻害剤である小分子（参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｅｌｌｅｓｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，  Ｂａｓｅｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１７）、ＭＲＫ−００３、γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である小分子（参照により本明細書に組み入れられる、Ｓｔｏｅｃｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４；４：１１５４−１１６７）、およびモノクローナル抗体ブロンチクツズマブ（参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｅｒｒａｒｏｔｔｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５：３５２−３６０）。
【０４１９】
方法：ＡＣＣ  ＰＤＸモデルＡＣＣｘ９は、実施例２で記載されたものと同じ方法を使用して評価された。化合物（１）を７．５ｍｇ／ｋｇで経口投与した（４日投与／３日休薬）。２群のマウスは、異なる用量のＭＲＫ−００３で治療を受けた：１５０ｍｇ／ｋｇと３００ｍｇ／ｋｇを週に１回（ｑｗｋ）。ブロンチクツズマブを１０ｍｇ／ｋｇで週２回（ｑ２ｗｋ）投与した。ＭＲＫ−００３のデータは、Ｓｔｏｅｃｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４；４：１１５４−１１６７から採用された。ブロンチクツズマブのデータは、Ｆｅｒｒａｒｏｔｔｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５：３５２−３６０から採用された。
【０４２０】
結果：化合物（１）は、ＡＣＣｘ９突然変異腫瘍を有するマウスの腫瘍増殖を阻害することにおいてビヒクルよりも有意により効果的であった（図５Ａ、Ｐ＜０．０００１）。ＭＲＫ−００３（図５Ｂ、Ｐ＜０．０５）およびブロンチクツズマブ（図５Ｃ、Ｐ＜０．０５）も、ＡＣＣｘ９突然変異腫瘍を有するマウスの腫瘍増殖を有意に阻害した。ＣＢ−１０３治療は、腫瘍の成長を阻害するようには見えなかった（Ｃｅｌｌｅｓｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｂａｓｅｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１７）。
【０４２１】
結論：ＡＣＣｘ９  ＰＤＸモデルにおける単剤化合物（１）の抗腫瘍活性は、ＣＢ−１０３、ＭＲＫ−００３、ブロンチクツズマブなどの他のノッチ阻害剤よりも優れている。
【０４２２】
実施例５
【０４２３】
活性化ノッチ突然変異を有する腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）患者を対象とした化合物（１）の第２相非盲検シングルアーム多施設治験
【０４２４】
試験の理論的根拠
【０４２５】
化合物（１）は、ガンマセクレターゼを介したノッチシグナル伝達の強力かつ選択的な阻害剤であり、腫瘍増殖および転移の治療において、単回使用または細胞毒性薬や他の標的薬剤と組み合わせた抗腫瘍／血管新生阻害剤として現在開発中である。実験的証拠の大部分は、腫瘍形成におけるノッチ突然変異の活性化の因果的役割を支持している。ＡＣＣは、まれな化学療法抵抗性の分泌腺の癌である。ノッチａｃｔ  ｍｕｔはＡＣＣ患者の約２０％に見られ、特に進行性の疾患と予後不良を特徴としている。ノッチ１突然変異に加えて、他のノッチ突然変異（２、３、４）がＡＣＣで同定された。再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＡＣＣの有効な治療法は証明されていない。したがって、ノッチ経路活性化を伴うＡＣＣは、満たされていない高い治療ニーズを示す。
【０４２６】
目的
【０４２７】
主要
【０４２８】
独立審査委員会（ＩＲＣ）によって、活性化ノッチ突然変異を有するＡＣＣ患者の、Ｘ線写真評価および固形腫瘍の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１（または修正ＭＤアンダーソン骨基準（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＭＤ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｂｏｎｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ））を使用して、化合物（１）の臨床活性（客観的奏功率（ＯＲＲ））を評価すること。
【０４２９】
副次的
【０４３０】
活性化ノッチ突然変異を有するＡＣＣ患者における化合物（１）の安全性と忍容性を確認すること。
【０４３１】
母集団パラメータのセットを取得し、化合物（１）および代謝物への全身曝露に影響を与える共変量を特定すること。
【０４３２】
治験責任医師審査（ＩＲ）によるＯＲＲ、ＩＲＣおよびＩＲによる奏効期間、ＩＲＣによる無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）。
【０４３３】
探索的
【０４３４】
陽性ＮＩＣＤ染色とノッチ１突然変異の間の相関関係を確立すること。
【０４３５】
ノッチおよび関連遺伝子の突然変異と治験薬に対する反応または耐性との相関関係を確立すること。
【０４３６】
試験デザイン
【０４３７】
これは化合物（１の）、第２相、サイモン２段階の最適デザイン、非比較、非盲検、シングルアーム、多施設治験であり、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、またはノッチ４を活性化突然変異（ノッチ１−４ａｃｔ  ｍｕｔ）を有する、再発または転移性（Ｒ／Ｍ）ＡＣＣ（骨限定疾患（ｂｏｎｅ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）が認められる）の患者を対象としている。疾患の進行が≦６ヶ月の登録または新たに転移性疾患と診断された患者が許可される。
【０４３８】
ＮＧＳ試験結果による、既知の活性化ノッチ突然変異を有する患者は、インフォームドコンセントに署名し、スクリーニング評価を受けて、２８日間のスクリーニング期間にわたって試験の適格性を判断することができる。市販または現地で開発されたＮＧＳアッセイを用いた以前の試験から入手可能な突然変異状態は許容される。新たに特徴づけられた突然変異（タンデム重複、変異体対立遺伝子頻度など）は、ケースバイケースでスポンサーと評価される。
【０４３９】
サイクル１、１日目から開始し、適格な患者には試験に登録し、疾患の進行、容認できない毒性、または同意の撤回まで、各２８日サイクルの１、８、１５、および２２日目に化合物（１）、４ｍｇを毎週静脈内（ＩＶ）投与する。対になった腫瘍生検（Ｐａｉｒｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ）は、スクリーニング時（新鮮または５年以内のアーカイブ）および疾患の進行の確認時に収集される（医学的に安全で禁忌ではない）。試料は、ＮＧＳ分析のために中央ベンダーに送られる。ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）スライドは、ＮＩＣＤＩ染色についてＩＨＣによって評価される。
【０４４０】
治療期間中、患者は８週間（±３日）ごとにＸ線検査を受け、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（ＩＣＲ）および治験責任医師によるレビューを受ける。安全性探索的バイオマーカーを含む他の評価が行われる。
【０４４１】
すべての患者は、最後の治療から３０日後に試験終了（ＥＯＳ）訪問を受け、その後３か月ごとに電話で連絡を受けて生存状態を判断され、毒性のために試験治療を中止した患者のみ、疾患が進行するまで、または患者が別の抗癌療法を開始するまで、３か月ごとにＸ線撮像が行われる。
【０４４２】
データ監視委員会（ＤＭＣ）のレビュー：研究全体を通じて、独立のＤＭＣは、少なくとも３人の患者が少なくとも１サイクル治療された後、約四半期ごとに安全性と有効性のパラメータを監視する。
【０４４３】
試験期間
【０４４４】
この研究の募集期間は少なくとも２４か月（ステージ１では最大１２か月、ステージ２では最大１２か月）と見積もられている。
各患者の試験参加は以下から構成される：
スクリーニング期間：最大２８日。
治療期間：疾患の進行、容認できない毒性、または同意の撤回まで、週１回の治療。
ＥＯＳ：治験薬の最後の投与から３０日後。
長期フォローアップ：３か月ごと。
【０４４５】
診断と主な組み入れ基準
【０４４６】
以下を有する組織学的に確認された腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）の成人患者：
・組織学的に確認されたＡＣＣで、既知のノッチ１、２、３、または４の活性化突然変異があり、再発性または転移性であり、治癒の可能性のある手術または放射線療法に適していない。
・インフォームドコンセントに署名してから６か月以内のＸ線写真的または臨床的疾患の進行の証拠、新たに診断された転移患者は許可される。
・リンパ節転移または内臓転移のある患者に対して、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って測定可能な少なくとも１つの標的病変。骨病変が修正ＭＤアンダーソン（ＭＤＡ）基準に従ってＣＴまたはＭＲＩによって評価可能である場合、骨限定疾患の患者も適格となる。
【０４４７】
治験医薬の経路と剤形
【０４４８】
化合物（１）は、ガンマセクレターゼを介したノッチシグナル伝達の強力かつ選択的な阻害剤である。それは、疾患の進行、容認できない毒性、または同意の撤回まで、２８日サイクルにわたって７日ごと（１日；ＱＷ）に４ｍｇの用量で静脈内投与される。
化合物（１）注射は、臨床試験でのＩＶ投与用の単回使用無菌溶液（１．２ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ）として開発されており、各バイアルには５ｍＬが含有されている（バイアルあたり６ｍｇに相当）。クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）とエタノールを含む無菌濃縮物として調剤され、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ（生理食塩水）または５％デキストロース注射液（ＵＳＰ）（Ｄ５Ｗ）で０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．０６ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈される。クレモフォアによって引き起こされる注入反応のリスクを減らすために、Ｈ１およびＨ２遮断薬（ジフェンヒドラミンおよびラニチジンまたは同等物）またはデキサメタゾン（８〜１０ｍｇ）による前投薬が行われる。
【０４４９】
統計的手法
【０４５０】
帰無仮説
【０４５１】
８％以下の奏効率は臨床的に有意ではないと見なされる。
【０４５２】
試料サイズ
【０４５３】
試験は、サイモンの２段階の最適デザインを使用して実施される。ステージ１では、１２人の患者が腫瘍反応について評価される。患者の反応が１人以下の場合、研究は無駄のため中止される。２人の患者が反応した場合、研究はステージ２に進み、合計３６人の患者に対してさらに２４人の患者を登録する。３６人の患者で６つ以上の反応が観察された場合、帰無仮説は棄却される。このデザインでは、真の奏功率が２５％の場合、第一種過誤率は０．０５、検出力は０．８になる。有効性を評価できる患者のみが、２段階デザインを実装するために使用される。
【０４５４】
分析母集団
【０４５５】
安全性解析対象集団は、治験薬を少なくとも１回（部分投与でも）投与されたすべての登録患者で構成される。
【０４５６】
有効性の評価可能な対象集団には、治験薬を投与され、腫瘍反応のベースライン後の治験評価が少なくとも１回あるすべての患者が含まれる。
【０４５７】
プロトコルごと（ＰＰ）分析対象集団は、データベースロックの前にスポンサーによって定義された、主要なプロトコルの逸脱のないすべての有効性評価可能な患者で構成される。
【０４５８】
安全性と忍容性の分析
【０４５９】
安全性は、安全性解析対象集団の患者の、ＡＥ、臨床的に重大な検査室の異常、併用薬の使用、バイタルサイン、痛みの評価、および身体検査データに基づいて評価される。血液学および臨床化学のデータは、ベースラインからの変化およびベースラインに対する最悪の場合の毒性グレードシフトによって要約される。死亡は、治験薬の最後の投与に関連する主な原因と日付によってリストされる。
【０４６０】
中間分析
【０４６１】
サイモンの２段階の最適デザインに従って、奏功率データはステージ１の後に評価され、定義された停止ルールに従って登録をステージ２に進めるかどうかが決定される。ステージ１は、すべての患者が少なくとも２サイクル（８週間）治験薬を投与された後に評価される。
【０４６２】
結果
【０４６３】
ステージ１では、１２人の患者が治療されている（'１９年５月現在、中央値１．５サイクル）。ほとんどの患者は男性であり、ＥＣＯＧ  ＰＳは０であり、ＰＥＳＴドメインにノッチ突然変異を有する（表２）。
【０４６４】
【表２】
2021523190.tif 000078
【図１】
2021523190.tif 000084
【図２Ａ】
2021523190.tif 000085
【図２Ｂ】
2021523190.tif 000086
【図２Ｃ】
2021523190.tif 000087
【図２Ｄ】
2021523190.tif 000088
【図２Ｅ】
2021523190.tif 000089
【図２Ｆ】
2021523190.tif 000090
【図２Ｇ】
2021523190.tif 000091
【図３Ａ】
2021523190.tif 000092
【図３Ｂ】
2021523190.tif 000093
【図３Ｃ】
2021523190.tif 000094
【図３Ｄ】
2021523190.tif 000095
【図３Ｅ】
2021523190.tif 000096
【図３Ｆ】
2021523190.tif 000097
【図４Ａ】
2021523190.tif 000098
【図４Ｂ】
2021523190.tif 000099
【図５Ａ】
2021523190.tif 000100
【図５Ｂ】
2021523190.tif 000101
【図５Ｃ】
2021523190.tif 000102
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月15日(2021.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の腺様嚢胞癌腫瘍を治療もしくは抑制する、または腺様嚢胞癌腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を阻害するための、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物。
【化１】
2021523190.tif 000103
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｙが、ゼロまたは１である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ｙが、ゼロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２Ｈ３）メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−シアノ−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８，９−ジクロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−フルオロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２０）、または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２１）を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が、以下を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【化２】
2021523190.tif 000104
【請求項８】
前記組成物が、４ｍｇの用量での投与のために調剤される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、６ｍｇの用量での投与のために調剤される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．４ｍｇまたは８．４ｍｇの用量での投与のために調剤される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、１週間に１回投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、２週間に１回投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記腺様嚢胞癌腫瘍が、管状腺様嚢胞癌、篩状腺様嚢胞癌、または固形腺様嚢胞癌を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記腺様嚢胞癌腫瘍がノッチ突然変異を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ノッチ突然変異がノッチ活性化突然変異を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ１突然変異、ノッチ２突然変異、ノッチ３突然変異、ノッチ４突然変異、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ遺伝子の負調節領域（ＮＲＲ）の構造を撹乱させ、ノッチ遺伝子のＰＥＳＴドメインを機能的に不活性化する、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ遺伝子のＮＲＲドメイン、ＰＥＳＴドメイン、またはそれらの組み合わせにおける配列変異体を含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ノッチ活性化突然変異が、ノッチ遺伝子の外部ドメインにおける遺伝子再構成を含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記遺伝子再構成が、負調節領域の大部分を除去する、請求項１９に記載の組成物。
【国際調査報告】
2021523190.tif 000105
2021523190.tif 000106
2021523190.tif 000107
2021523190.tif 000108
2021523190.tif 000109
2021523190.tif 000110
2021523190.tif 000111
2021523190.tif 000112