(57)【要約】  本明細書において、多発性骨髄腫の治療、予防または管理における４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を提供する。【選択図】図４Ａ
2021525248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式１の化合物
【化１】
2021525248.tif 000041
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重特異性抗体と併用して投与することを含む、前記方法：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【請求項２】
多発性骨髄腫の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式２の化合物
【化２】
2021525248.tif 000042
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重特異性抗体と併用して投与することを含む、前記方法：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【請求項３】
前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性または抵抗性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記多発性骨髄腫が、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミドに対して難治性または抵抗性である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記多発性骨髄腫が、新規診断された多発性骨髄腫である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記多発性骨髄腫が形質細胞白血病である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物を、前記二重特異性抗体の前に投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を、前記二重特異性抗体と同時に投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を、前記二重特異性抗体の後に投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
追加の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物であって、前記化合物が、式１の化合物
【化３】
2021525248.tif 000043
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、
前記方法が、それを必要とする患者に、治療有効量の式１の化合物、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重特異性抗体と併用して投与することを含む、前記化合物：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【請求項１３】
多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物であって、前記化合物が、式２の化合物
【化４】
2021525248.tif 000044
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、
前記方法が、それを必要とする患者に、治療有効量の式２の化合物、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重特異性抗体と併用して投与することを含む、前記化合物：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【請求項１４】
前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性または抵抗性である、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記多発性骨髄腫が、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミドに対して難治性または抵抗性である、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記多発性骨髄腫が、新規診断された多発性骨髄腫である、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
前記多発性骨髄腫が形質細胞白血病である、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
前記化合物を、前記二重特異性抗体の前に投与する、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
前記化合物を、前記二重特異性抗体と同時に投与する、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記化合物を、前記二重特異性抗体の後に投与する、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記方法が、追加の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年５月２３日に出願された米国仮出願第６２／６７５，６３９号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本出願は、２０１９年５月２１日に作成されたサイズ７０，６４６バイトのファイル名１０６２４−４５１−２２８＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔとして電子的に送信される配列表を含む。配列表は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００３】
本明細書において、多発性骨髄腫の治療、予防または管理のための、４−（４−（４  −（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の併用方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の無秩序な増殖は、骨痛及び骨折、貧血、感染症、ならびに他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫の正確な原因は不明なままであるが、多発性骨髄腫は２番目に一般的な血液悪性腫瘍である。多発性骨髄腫は、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、ならびにβ２−ミクログロブリンを含むがこれらに限定されないタンパク質を、骨髄腫細胞がこれらのタンパク質を分泌しない（非分泌性骨髄腫と呼ばれる）一部の患者（推定１％〜５％）を除いて、血液、尿、及び臓器に高レベルで生じさせる。モノクローナルタンパク質の略称であり、パラタンパク質としても知られるＭタンパク質は、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、非分泌性骨髄腫を有するかまたは骨髄腫細胞が免疫グロブリンの軽鎖を重鎖とともに産生する患者を除いて、多発性骨髄腫のほぼすべての患者の血液または尿に認められる。
【０００５】
骨痛を含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に重要な症状の１つである。悪性形質細胞は破骨細胞刺激因子（ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＴＮＦを含む）を放出し、この因子はカルシウムを骨から浸出させて溶解性病変を生じさせ；高カルシウム血症は別の症状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子は、アポトーシスまたは骨髄腫細胞の細胞死を予防し得る。患者の５０％は、診断時に放射線学的に検出可能な骨髄腫関連の骨格病変を有している。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状として、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症、及び腎不全が挙げられる。
【０００６】
現在の多発性骨髄腫療法は、患者の多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹細胞移植、化学療法、免疫療法、及び／または放射線治療の１つ以上を含み得る。現在の療法アプローチはすべて、患者にとって顕著な欠点を有する。
【０００７】
過去１０年間で、新規治療薬、特にレナリドマイド及びポマリドミドなどの免疫調節薬により、多発性骨髄腫患者の奏効率が有意に向上し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が延長された。しかしながら、骨髄（ＢＭ）の形態、免疫固定を伴うタンパク質電気泳動、及び軽鎖定量の感度を下回る持続性レベルの残存病変は、これらの患者が完全奏効（ＣＲ）を達成し、最終的に疾患の再発を引き起こした後でさえも、多発性骨髄腫を有する多くの患者に存在する。骨髄腫の微小残存病変（ＭＲＤ）は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の独立した予測因子であり、特に、生存期間の違いを特定するために、現在５〜１０年のフォローアップが必要となる最前線の試験において、効果的な治療法の特定を改善するための代理試験のエンドポイントとして検討されている。したがって、多発性骨髄腫患者の微小残存病変（ＭＲＤ）をモニタリングすることにより、ＰＦＳ及びＯＳを予測し、治療法を決定する際の予後的価値が得られる。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）の検出では、治療後に０．０１％の閾値（１０−４）を使用することができ、すなわち、全骨髄単核細胞に対する割合として、多発性骨髄腫細胞の１０−４細胞以下がＭＲＤ陰性であり、１０−４細胞以上がＭＲＤ陽性と考えられる。１０−４のＭＲＤ閾値は、元々技術的能力に基づいていたが、フローサイトメトリーでは１０−５、ハイスループットシーケンシングでは１０−６で定量的ＭＲＤ検出が可能である。（Ｒａｗｓｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１５；１２５（１２）：１９３２−１９３５）．ＭＲＤの測定方法として、ＶＤＪのＤＮＡシーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（対立遺伝子特異的ＰＣＲ、ＡＳＯ  ＰＣＲを含む）、及びマルチパラメーターフローサイトメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。例えば、クロノタイプ特性測定に基づくＭＲＤのアッセイはまた、参照により本明細書に援用される、Ｆａｈａｍらの米国特許第８，６２８，９２７号に記載されている。
【０００８】
多発性骨髄腫が新たに診断されたものであるか、または標準治療に抵抗性である患者に対するものを含む、多発性骨髄腫を治療、予防及び管理するための、安全で効果的な、その一方で従来の治療法に関連する毒性及び／または副作用を軽減または回避する化合物及び方法が非常に必要とされている。
【０００９】
本出願の第２節におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【００１０】
一般的に、本明細書に提供する一実施形態の技術的教示は、本明細書に提供する他の任意の実施形態において開示される技術的教示と組み合わせることができる。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書において、多発性骨髄腫の治療、予防または管理のための、４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の併用方法を提供する。
【００１２】
そのような一実施形態では、本明細書に提供する組成物及び方法で使用するための化合物は、４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物１）：
【化１】
2021525248.tif 000003
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００１３】
他の一実施形態では、本明細書に提供する組成物及び方法で使用するための化合物は、（Ｓ）−４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物２）：
【化２】
2021525248.tif 000004
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００１４】
さらに別の実施形態では、本明細書に提供する組成物及び方法で使用するための化合物は、（Ｒ）−４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物３）：
【化３】
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またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００１５】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【００１６】
本明細書に記載の方法で使用するために、本明細書に提供する有効濃度の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはその薬学的に許容される塩を含み、場合により少なくとも１つの医薬担体を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された医薬組成物も提供する。本明細書に記載の方法で使用するために、本明細書に提供する有効濃度の抗体、例えば、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域と、以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された医薬組成物を提供する。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【００１７】
一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫を含むがんの治療に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫を含むがんの予防に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫を含むがんの寛解に有効な量を送達する。
【００１８】
本明細書では、本明細書に提供する化合物もしくは組成物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、別の治療法、例えば、多発性骨髄腫またはその症状に対して活性を有する別の薬剤と組み合わせて使用する併用療法も提供する。本方法の範囲内にある療法の例として、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、幹細胞移植、免疫療法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書に提供する化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される誘導体を、互いの投与、及び上記の療法の１つ以上の投与と同時に、前に、または後に投与してもよい。本明細書に提供する化合物及び上記の療法の１つ以上を含む医薬組成物も提供する。
【００２０】
この方法を実施する際に、有効量の化合物または治療有効濃度の化合物を含む組成物を、治療しようとする多発性骨髄腫の症状を示す個体に投与する。これらの量は、疾患または障害のうちの１つ以上の症状の寛解または除去に有効である。
【００２１】
医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を備える、医薬パッケージまたはキットをさらに提供する。場合により、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形式の通知書を、そのような容器（複数可）に付属させることができ、通知書は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の政府機関による承認を表す。パッケージまたはキットには、投与様式、薬物投与の順序（例えば、別々、順次、または同時）などに関する情報のラベルを付けることができる。
【００２２】
本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の発明を実施するための形態を参照することにより明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ａ．定義
別段の定義がない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、その全体が参照により援用される。本明細書の用語に複数の定義がある場合、特に明記しない限り、本節における定義が優先する。
【００２４】
特許請求の範囲及び／または明細書中で用語「含む」と組み合わせて使用する場合の用語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ」を意味し得るが、同時に「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つまたは複数の」の意味とも矛盾しない。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、同じ意味で使用され得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載の特徴または成分の存在を参照するとおりに特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴もしくは成分、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」に包含される実施例を含むことが意図されている。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに、用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
【００２６】
用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」とは、対象物が、それが構成する少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の記載する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、工程、または動作の組み合わせが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。
【００２８】
「ＩＣ５０」とは、本明細書に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞ベースのアッセイのいずれかを介して測定される、受容体の結合、受容体の活性、細胞の増殖または増大などを、最大応答に対して５０％阻害するような特定の被験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００２９】
薬学的に許容される塩として、アミン塩、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；リチウム、カリウム及びナトリウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ土類金属塩；亜鉛などの遷移金属塩；ならびにリン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどであるがこれらに限定されない他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されず；さらに、塩酸塩及び硫酸塩などの鉱酸の塩；酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩及び有機スルホン酸塩などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
特に明記しない限り、化合物が代替の互変異性体、位置異性体、及び／または立体異性体の形態をとり得る場合、全ての代替の異性体は、特許請求される対象の範囲内に包含されるものとする。例えば、化合物が２種の互変異性体形態のうちの１つを有し得る場合、両方の互変異性体が本明細書中包含されるものとする。
【００３１】
したがって、本明細書中の化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体またはジアステレオマー混合物であってもよい。本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「立体異性的に純粋な」とは、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。一般的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超と、その化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超と、その化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超と、その化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、及び一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超と、その化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。本明細書中で使用する場合、立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超、一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超、一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超、及び一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超、含む。本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「立体異性的に濃縮された」とは、化合物の１つの立体異性体を約６０重量％超、一実施形態では、化合物の１つの立体異性体を約７０重量％超、及び一実施形態では約８０重量％超、含む組成物を意味する。本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「鏡像異性的に純粋な」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「立体異性的に濃縮された」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に濃縮された組成物を意味する。本明細書中で使用する場合、立体異性混合物またはジアステレオマー混合物とは、化合物の複数の立体異性体を含む組成物を意味する。化合物の一般的な立体異性混合物は、その化合物の１つの立体異性体を約５０重量％及びその化合物の他の立体異性体を約５０重量％含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約５０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５０重量％未満含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約４５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５５重量％未満含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約４０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約６０重量％未満含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約３５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約６５重量％未満含む。
【００３２】
本明細書中で提供する化合物は、キラル中心を含み得ることが理解されるべきである。そのようなキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物であり得る。本明細書中で提供する化合物のキラル中心は、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受ける可能性があることが理解されるべきである。したがって、当業者であれば、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受ける化合物に関して、その（Ｒ）形態の化合物の投与は、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。
【００３３】
光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）‐及び（Ｓ）‐、または（Ｄ）‐及び（Ｌ）‐異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技術、例えば、キラル固定相上でのクロマトグラフィーを使用して分割してもよい。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「アイソトポログ」とは、同位体的に濃縮された化合物である。用語「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含む化合物も指し得る。用語「同位体組成」とは、所与の原子について含まれる各同位体の量を指す。放射標識化合物及び同位体的に濃縮された化合物は、治療薬、例えば、多発性骨髄腫の治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、ならびに診断薬、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ造影剤として有用である。本明細書に記載の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に提供する実施形態の範囲に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、化合物のアイソトポログを提供し、例えば、化合物１、化合物２または化合物３は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供するアイソトポログは、重水素が濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供するアイソトポログは、重水素が濃縮された化合物であり、その場合、重水素化はキラル中心に生じる。
【００３５】
本明細書中の記載において、化学名と化学構造との間に不一致がある場合、構造が優先される。
【００３６】
本明細書中で使用する「多発性骨髄腫」とは、悪性形質細胞を特徴とする血液学的病態を指し、以下の障害を含む：良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫；低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫；新規に診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）；移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫；くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）；活動性多発性骨髄腫；孤発性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；形質細胞白血病；中枢神経系多発性骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌型骨髄腫；免疫グロブリンＤ骨髄腫；及び免疫グロブリンＥ骨髄腫；サイクリンＤ転座などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；またはｔ（６；２０）；）；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；またはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体、ならびにゲイン（１ｑ））。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、治療しようとする疾患または病態、例えば、多発性骨髄腫に関連する症状の重症度を緩和または軽減することを指す。
【００３８】
用語「予防」とは、特定の疾患または障害、例えば、多発性骨髄腫の症状の抑制を含む。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補である。一般的に、用語「予防」とは、特に多発性骨髄腫のリスクがある患者に対し、発症前に薬剤を投与することを指す。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「管理する」は、多発性骨髄腫などの特定の疾患または障害の再発を、それを患った患者において予防し、疾患または障害を患った患者が、寛解中に生き残る時間を延長し、患者の死亡率を低下させ、及び／または管理しようとする疾患または病態に関連する症状の重症度の低下または回避を維持することを包含する。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「対象」または「患者」は、動物、一般的にはヒト患者などのヒトを含む哺乳類である。
【００４１】
用語「再発性」とは、療法後に多発性骨髄腫が寛解した患者において、骨髄に骨髄腫細胞が復帰し、及び正常な血液細胞が減少する状況を指す。
【００４２】
用語「難治性または抵抗性」とは、集中治療後でさえも、患者の骨髄において、骨髄腫細胞が残存し、及び／または正常細胞が減少している状況を指す。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「導入療法」とは、疾患に対して行う最初の治療、またはがんなどの疾患の完全寛解を誘導する目的で行う最初の治療を指す。それ自身で使用する場合、導入療法は、最善の治療として認められる療法である。残存するがんが検出される場合、患者を、再導入と呼ばれる別の療法で治療する。導入療法後に患者が完全寛解にある場合、追加の地固め療法及び／または維持療法を行い、患者の寛解を延長するか、または潜在的に治癒する。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「地固め療法」とは、寛解が最初に達成された後に、疾患に対して行う治療を指す。例えば、がんの地固め療法は、初期治療後にがんが消失した後に行う治療である。地固め療法として、放射線療法、幹細胞移植、またはがん薬物療法を用いた治療が挙げられ得る。地固め療法は、強化療法及び寛解後療法とも呼ばれる。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、「維持療法」とは、寛解または最良効果が達成された後に、再発を予防するかまたは遅延させる目的で、疾患に対して行う治療を指す。維持療法として、化学療法、ホルモン療法、または標的療法を挙げることができる。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、化合物の「治療有効量」及び「有効量」とは、治療しようとする疾患、例えば多発性骨髄腫の治療、予防及び／または管理において、治療効果を提供するか、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるのに十分な量を指す。用語「治療有効量」及び「有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００４７】
用語「共投与」及び「併用」とは、２つ以上の治療薬（例えば、本明細書に提供する化合物及び別の抗多発性骨髄腫薬、抗がん剤または支持療法薬）を、同時に、一斉に、または特定の時間制限なく連続して投与することを含む。一実施形態では、薬剤は、細胞内または患者の体内に同時に存在するか、または生物学的もしくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、治療薬を、同じ組成物または単位剤形中に存在させる。別の実施形態では、治療薬を、別の組成物または単位剤形中に存在させる。
【００４８】
用語「支持療法薬」とは、化合物１、化合物２もしくは化合物３、あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログまたは薬学的に許容される塩を用いた治療に由来する有害作用を治療、予防または管理する任意の物質を指す。
【００４９】
用語「生物学的療法」とは、臍帯血、幹細胞、成長因子などの生物学的治療薬の投与を指す。
【００５０】
がんに関して、抑制を、とりわけ、疾患進行の抑制、腫瘍成長の抑制、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次的効果の遅延またはその重症度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長により評価してもよい。本明細書中で使用する場合のＯＳとは、治療開始から任意の原因による死亡に至るまでの時間を意味する。本明細書中で使用する場合のＴＴＰは、治療開始から腫瘍進行までの時間を意味し；ＴＴＰには死亡は含まれない。一実施形態では、ＰＦＳは、治療開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳは、化合物の最初の投与から、疾患の進行または任意の原因による死亡が最初に発生するまでの時間を意味する。一実施形態では、カプランマイヤー法を用いてＰＦＳ率を計算する。無再発生存期間（ＥＦＳ）とは、治療開始から、疾患の進行、任意の理由による治療中止、または死亡を含む、治療失敗までの時間を意味する。一実施形態では、奏効率（ＯＲＲ）とは、奏効を達成した患者の割合を意味する。一実施形態では、ＯＲＲとは、完全奏効及び部分奏効を達成した患者の割合の合計を意味する。一実施形態では、ＯＲＲとは、ＩＭＷＧ統一効果判定規準に従って、最良効果≧部分奏功（ＰＲ）以上である患者の割合を意味する。一実施形態では、奏効期間（ＤｏＲ）とは、奏効を達成してから、再発するかまたは疾患が進行するまでの時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効≧部分奏功（ＰＲ）を達成してから、再発するかまたは疾患が進行するまでの時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効の最初の記録から、進行性疾患または死亡の最初の記録までの時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効≧部分奏功（ＰＲ）の最初の記録から、進行性疾患または死亡の最初の記録までの時間である。一実施形態では、奏効までの期間（ＴＴＲ）とは、化合物の最初の投与から奏効の最初の記録までの時間を意味する。一実施形態では、ＴＴＲとは、化合物の最初の投与から奏効≧部分奏功（ＰＲ）の最初の記録までの時間を意味する。極端には、完全阻害とは、本明細書中では予防または化学的予防を指す。これに関して、用語「予防」は、臨床的に明らかながんの発症を完全に予防すること、または臨床的に明らかなステージのがんの発症を予防することのいずれかを含む。悪性細胞への形質転換の予防、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは反転もまた、この定義に包含されることが意図される。これには、がん発症のリスクがある患者の予防的治療が含まれる。
【００５１】
多発性骨髄腫に関して、治療効果判定及び微小残存病変評価のための国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準を使用して、奏効を評価してもよい（Ｒａｊｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（１８）：４６９１−５；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８−ｅ３４６）。基準は、以下のように要約することができる（詳細については、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８−ｅ３４６を参照のこと）。
【表１】
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2021525248.tif 000007
2021525248.tif 000008
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ＲＤ＝微小残存病変。ＮＧＦ＝次世代フロー。ＮＧＳ＝次世代シーケンシング。ＦＬＣ＝遊離軽鎖。Ｍタンパク質＝骨髄腫タンパク質。ＳＰＤ＝測定した病変の最大垂直直径の積和。ＣＲＡＢ特性＝カルシウム上昇、腎不全、貧血、溶解性骨病変。ＦＣＭ＝フローサイトメトリー。ＳＵＶｍａｘ＝正規化した取り込み値の最大値。１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ＝１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース  ＰＥＴ。
【００５２】
特定の実施形態では、多発性骨髄腫の治療を、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）によって、以下に示す効果判定及びエンドポイントの定義を用いて評価してもよい（Ｄｕｒｉｅ  ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７）を参照のこと）。
【表２】
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略語：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、遊離軽鎖；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、不変；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＶＧＰＲ、最良部分奏効。
ａすべての効果判定カテゴリは、任意の新規療法を実施する前の任意の時点で行う２つの連続評価を必要とし；すべてのカテゴリはまた、Ｘ線検査を実施していた場合に、進行性病変または新規骨病変の既知のエビデンスが存在していなかったことも必要である。これらの効果判定要件を満たすためにＸ線検査は必要ない。
ｂ骨髄生検を繰り返すことによる確認は必要ない。
ｃクローン細胞の有無は、κ／λ比に基づく。κ／λ比の異常を免疫組織化学検査及び／または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも１００個の形質細胞を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比率は、κ／λが４：１超または１：２未満である。
ｄ以下の測定値の少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患：骨髄形質細胞が３０％以上；血清Ｍタンパク質が１ｇ／ｄｌ以上（１０ｇｍ／ｌ以上）［１０ｇ／ｌ］；尿中Ｍタンパク質が２００ｍｇ／２４時間以上；血清ＦＬＣアッセイ：腫瘍由来ＦＬＣレベルが１０ｍｇ／ｄｌ以上（１００ｍｇ／ｌ以上）；ただし、血清ＦＬＣ比が異常である場合。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、ＥＣＯＧステータスとは、以下に示すとおり、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｏｋｅｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９８２；５（６）：６４９−６５５）を指す：
【表３】
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【００５４】
本明細書中で使用する用語「約」とは、特に明記しない限り、数値または値の範囲に関連して使用する場合、その値または値の範囲が当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱する可能性があることを示す。一実施形態では、用語「約」は、数値または値の範囲が、記載の値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％の範囲内で変動し得ることを示す。一実施形態では、用語「約」とは、この用語によって修飾される値の上下１０％を超えない値を指す。例えば、用語「約１０ｍｇ／ｍ２」は、９ｍｇ／ｍ２〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲を意味する。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「ＢＣＭＡ、標的ＢＣＭＡ、ヒトＢＣＭＡ」とは、ＢＣＭＡ；ＴＲ１７＿ＨＵＭＡＮ，ＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ０２２２３）としても知られるヒトＢ細胞成熟抗原に関し、これは分化した形質細胞で優先的に発現する腫瘍壊死受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＢＣＭＡの細胞外ドメインは、ＵｎｉＰｒｏｔでのアミノ酸１〜５４（または５〜５１）からなる。本明細書中で使用する用語「ＢＣＭＡに対する抗体、抗ＢＣＭＡ抗体」とは、ＢＣＭＡの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体に関する。
【００５６】
「ＢＣＭＡへの特異的結合またはＢＣＭＡへの結合」とは、抗体がＢＣＭＡを標的とする治療薬として有用であるように、十分な親和性で標的ＢＣＭＡに結合することができる抗体を指す。いくつかの実施形態では、無関係の非ＢＣＭＡタンパク質への抗ＢＣＭＡ抗体の結合の程度は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）またはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によって測定する場合、ＢＣＭＡへの抗体の結合に比べて、約１０倍、好ましくは１００倍超低い。一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗体は、解離定数（Ｋｄ）が１０−８Ｍ以下であり、一実施形態では１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍであり、一実施形態では１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍである。一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、異なる種由来のＢＣＭＡ間で、一実施形態ではヒト及びカニクイザル間で、さらなる実施形態ではマウス及びラットＢＣＭＡ間で保存されているＢＣＭＡのエピトープに結合する。「ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的に結合する二重特異性抗体、ＣＤ３及びＢＣＭＡに対する二重特異性抗体」とは、両方の標的に結合するためのそれぞれの定義を指す。ＢＣＭＡ（またはＢＣＭＡとＣＤ３）に特異的に結合する抗体は、他のヒト抗原には結合しない。したがって、ＥＬＩＳＡでは、そのような無関係な標的のＯＤ値は、特定のアッセイの検出限界（一実施形態では０．３ｎｇ／ｍＬ超である）のＯＤ値以下、またはプレートに結合させたＢＣＭＡ非存在下の対照試料または形質移入していないＨＥＫ２９３細胞のＯＤ値以下である。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「ＡＰＲＩＬ」は、組換え短縮型マウスＡＰＲＩＬ（アミノ酸１０６〜２４１；ＮＰ＿０７６００６）に関する。ＡＰＲＩＬは、Ｒｙａｎ，２００７（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ；６（１１）：３００９−１８）に記載されているように製造することができる。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「ＢＡＦＦ」は、組換え短縮型ヒトＢＡＦＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９Ｙ２７５（ＴＮ１３Ｂ＿ＨＵＭＡＮ）、Ｇｏｒｄｏｎ，２００３（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；４２（２０）：５９７７−５９８３に記載されているように生成することができる）に関する。一実施形態では、本発明に従って、Ｈｉｓタグ付きＢＡＦＦを使用する。一実施形態では、ＢＡＦＦ残基８２〜２８５をコードするＤＮＡ断片を発現ベクターにクローニングし、Ｎ末端Ｈｉｓタグとそれに続くトロンビン切断部位との融合体を作成し、前記ベクターを発現させ、回収したタンパク質をトロンビンで切断することにより、Ｈｉｓタグ付きＢＡＦＦを生成する。
【００５９】
用語「ＣＤ３に対する抗体、抗ＣＤ３抗体」は、ＣＤ３に特異的に結合する抗体に関する。一実施形態では、抗体はＣＤ３εに特異的に結合する。本明細書中で使用する用語「ＣＤ３εまたはＣＤ３」とは、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ０７７６６（ＣＤ３Ｅ＿ＨＵＭＡＮ）に記載されているヒトＣＤ３εに関する。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「抗体」とは、モノクローナル抗体を指す。抗体は、「軽鎖」（ＬＣ）と「重鎖」（ＨＣ）の２つのペアからなる（そのような軽鎖（ＬＣ）／重鎖ペアを、本明細書中ではＬＣ／ＨＣと略記する）。そのような抗体の軽鎖と重鎖は、いくつかのドメインからなるポリペプチドである。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書中ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３（抗体クラスＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧ）ならびに場合により重鎖定常ドメインＣＨ４（抗体クラスＩｇＥ及びＩｇＭ）を含む。各軽鎖は、軽鎖可変ドメインＶＬ及び軽鎖定常ドメインＣＬを含む。可変ドメインＶＨ及びＶＬは、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域と共に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へ向かって以下の順序で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の「定常ドメイン」は、抗体の標的への結合に直接関与しないが、様々なエフェクター機能を示す。本明細書中で使用する用語「抗体」は、少なくとも抗原ＣＤ３とＢＣＭＡのそれぞれへの特異的結合に必要とされる抗体の部分も含む。したがって、そのような抗体（または抗体部分）は、一実施形態では、前記抗体部分が本発明による二重特異性抗体に含まれる場合、Ｆａｂフラグメントであり得る。本発明による抗体はまた、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｉ−ｓｃＦｖ、または二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））であり得る。
【００６１】
用語「抗体」には、それらの特徴的な特性が保持される限り、例えば、マウス抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び遺伝子改変型抗体（バリアントまたは変異抗体）が含まれる。一実施形態では、抗体は、特に組換えヒトまたはヒト化抗体としてのヒトまたはヒト化抗体である。さらなる実施形態は、異種特異的抗体（二重特異性、三重特異性など）及び他の複合体、例えば細胞毒性小分子との複合体である。
【００６２】
二重特異性抗体フォーマットは、最新技術で周知であり、例えば、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ＲＥ，ｍＡｂｓ  ４：２  １−１６（２０１２）；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  Ｐ．，Ｈｕｄｓｏｎ  ＰＪ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（２００５）１１２６−１１３６及びＣｈａｎ  ＡＣ，Ｃａｒｔｅｒ  ＰＪ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １０，３０１−３１６（２０１０）及びＣｕｅｓｔａ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２８（２０１１）３５５−３６２にも記載されている。本明細書中で使用する用語「二重特異性抗体」とは、一実施形態では、重鎖及び軽鎖（ＨＣ／ＬＣ）の２つのペアの一方がＣＤ３に特異的に結合し、他方がＢＣＭＡに特異的に結合する抗体を指す。本用語はまた、最新技術による他のフォーマットの二重特異性抗体を指す。一実施形態では、用語「二重特異性抗体」には、二重特異性一本鎖抗体、例えば、ＢｉＴＥ（登録商標）フォーマットの抗体、ＤＡＲＴ抗体、ダイアボディ、タンデムｓｃＦｖ、及び抗体ミメティック、例えば、ＤＡＲＰｉｎが含まれる。一実施形態では、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体は、その全体が参照により本明細書に援用される国際出願公開第ＷＯ２０１８／０８３２０４号に記載されている抗体の１つである。
【００６３】
本明細書中で使用する用語「ＴＣＢ」とは、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体を指す。本明細書中で使用する用語「８３Ａ１０−ＴＣＢｃｖ」とは、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７（２×）、及び配列番号４８の重鎖及び軽鎖の組み合わせにより指定されるとともに、図２Ａに示され、ＥＰ１４１７９７０５に記載されている、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体を指す。本明細書中で使用する用語「２１−ＴＣＢｃｖ、２２−ＴＣＢｃｖ、４２−ＴＣＢｃｖ」とは、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、及び配列番号５１（２×）の重鎖及び軽鎖の組み合わせによって指定されるＭａｂ２１、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５３、及び配列番号５４（２×）の重鎖及び軽鎖の組み合わせによって指定されるＭａｂ２２、ならびに配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、及び配列番号５７−（２×）の重鎖及び軽鎖の組み合わせによって指定されるＭａｂ４２の各二重特異性抗体を指す。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】Ｆａｂフラグメント（ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的）と指定のＦｃ部分のみを含む二重特異性二価抗体：（図１Ａ）Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３；（図１Ｂ）Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）。ＲＫ／ＥＥのアミノ酸置換をＣＬ−ＣＨ１に導入し、生成中のＬＣミスペアリング／副産物を低減する。Ｆａｂ  ＣＤ３は、ＬＣのミスペアリングと副産物を減らすためのＶＬ−ＶＨクロスオーバーを含む。
【００６５】
【図２】Ｆａｂフラグメント（ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的）と指定のＦｃ部分のみを含む好ましい二重特異性三価抗体：（図２Ａ）Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）；（図２Ｂ）Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ；（図２Ｃ）Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）−Ｆａｂ  ＣＤ３；（図２Ｄ）Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆａｂ  ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）。ＲＫ／ＥＥのアミノ酸置換をＣＬ−ＣＨ１に導入し、生成中のＬＣミスペアリング／副産物を低減する。好ましくは、Ｆａｂ  ＣＤ３は、ＬＣのミスペアリングと副産物を減らすためのＶＬ−ＶＨクロスオーバーを含む。好ましくは、Ｆａｂ  ＣＤ３及びＦａｂ  ＢＣＭＡは、柔軟なリンカーで互いに連結されている。
【００６６】
【図３】Ｆａｂフラグメント（ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的）と指定のＦｃ部分のみを含む二重特異性二価抗体：（図３Ａ）Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）；（図３Ｂ）Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ；（図３Ｃ）Ｆｃ−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）−Ｆａｂ  ＣＤ３；（図３Ｄ）Ｆｃ−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆａｂ  ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）。好ましくは、Ｆａｂ  ＣＤ３は、ＬＣのミスペアリングと副産物を減らすためのＶＬ−ＶＨクロスオーバーを含む。Ｆａｂ  ＣＤ３とＦａｂ  ＢＣＭＡを、柔軟なリンカーで相互に連結する。
【００６７】
【図４】エフェクターＴ細胞または多発性骨髄腫（ＭＭ）またはＰＣＬ標的細胞を化合物２で前処理することにより、効力が増強され、いくつかの細胞株では、本明細書に提供する、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で達成される最大の標的細胞死も増強されることを示す。エフェクターＴ細胞（ＣＤ３＋）をＤＭＳＯ（対照）または化合物２（１ｎＭ）で１６時間前処理した後、洗浄し、共培養に使用した。Ｈ９２９（図４Ａ）、Ｌ３６３（図４Ｂ）及びＯＰＭ−２（図４Ｃ）の標的細胞株をＤＭＳＯ（対照）または化合物２（１ｎＭ）で７２時間前処理した後、洗浄し、エフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の比率をそれぞれ１：３、１：１及び１：５として共培養に使用した。「ＤＭＳＯ−ＤＭＳＯ」株：標的細胞とエフェクター細胞の両方をＤＭＳＯ（対照）で前処理。「化合物２−ＤＭＳＯ」株：標的細胞を化合物２で前処理、エフェクター細胞をＤＭＳＯ（対照）で前処理。「ＤＭＳＯ−化合物２」株：標的細胞をＤＭＳＯ（対照）で前処理、エフェクター細胞を化合物２で前処理。「化合物２−化合物２」株：標的細胞とエフェクター細胞の両方を化合物２で前処理。ｙ軸は二重特異性抗体の非存在下での生細胞数に対して正規化した生存腫瘍細胞の割合を表し；ｘ軸は、二重特異性抗体のｌｏｇ［濃度］をｐＭで示す。
【００６８】
【図５】本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で達成される効力及び最大の標的細胞死が、化合物２によって増強されることを示す。３人の異なるドナー由来のエフェクターＴ細胞（ＣＤ３＋）を、ＤＭＳＯ（対照）または化合物２（１ｎＭ）の存在下、７２時間、エフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の比率を１：３に固定して、ＭＭ標的細胞株Ｈ９２９と共培養した。ｙ軸は、二重特異性抗体の非存在下での生細胞数に対して正規化した生存腫瘍細胞の割合を表し；ｘ軸は、二重特異性抗体のｌｏｇ［濃度］をｐＭで示す。
【００６９】
【図６】レナリドマイド耐性多発性骨髄腫細胞を、ポマリドミドを使用せず、化合物２で前処理することにより、本明細書に提供する、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で達成される効力と最大の標的細胞死が増強されることを示す。Ｈ９２９−１０５１標的細胞株をＤＭＳＯ（対照）、ポマリドミド（１００ｎＭ）、または化合物２（１ｎＭ）で７２時間前処理した後、洗浄し、エフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）を１：３の比率で共培養に使用した。ｙ軸は、二重特異性抗体の非存在下での生細胞数に対して正規化した生存腫瘍細胞の割合を表し；ｘ軸は、二重特異性抗体のｌｏｇ［濃度］をｐＭで示す。
【００７０】
Ｃ．化合物
本明細書中の方法で使用するための、「化合物１」と呼ばれる、化合物４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル：
【化４】
2021525248.tif 000012
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
また、本明細書中の方法で使用するための、「化合物２」と呼ばれる、化合物（Ｓ）−４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペラジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル：
【化５】
2021525248.tif 000013
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
また、本明細書中の方法で使用するための、「化合物３」と呼ばれる、化合物（Ｒ）−４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペラジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル：
【化６】
2021525248.tif 000014
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７３】
Ｄ．化合物１、化合物２及び化合物３の調製
本明細書中で提供する方法で使用するための化合物は、当業者に公知の方法、及び本明細書の実施例の節に記載されている手順と同様の手順及びその日常的な改変によって調製することができる。化合物を調製するための例示的な反応スキームを、以下において、化合物１、化合物２及び化合物３についてはスキーム１、ならびに化合物２についてはスキーム２に示す。
【００７４】
スキーム１に示すように、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の保護（例えば、メチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルエーテルの形成による）の後に、例えばＮ−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルを使用した臭素化を行った。塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下でのメチル−４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタノエートとの反応により、誘導体化されたイソインドリンが形成され、続いて炭酸カリウムなどの塩基を使用してＴＢＳを脱保護した。塩基（炭酸カリウムなど）の存在下での誘導体化イソインドリンと１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼンとの反応に続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でグルタルイミドを形成させた。最後に、３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルとの反応により、標的化合物１を得た。次いで、キラル分離により、化合物２及び化合物３を得た。
【化７】
2021525248.tif 000015
【００７５】
あるいは、スキーム２に例示するように、塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下で、２−（ブロモメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ安息香酸メチル中間体を、キラルｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエートと反応させて、誘導体化イソインドリンを形成し、続いて、テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用してＴＢＳを脱保護した。塩基（炭酸カリウムなど）の存在下で、誘導体化イソインドリンを、４−（４−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリルと反応させ、続いて脱保護し、グルタルイミドを形成させ、標的化合物２を得た。
【化８】
2021525248.tif 000016
【００７６】
当業者であれば、例示的スキーム及び実施例に記載する手順を修正して所望の製品を取得する方法を理解するであろう。
【００７７】
Ｅ．ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体
本明細書の方法で使用するための、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を提供する。
【００７８】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【００７９】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ａ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｂ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【００８０】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域を含むＶＬ領域を含む。
【００８１】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域を含むＶＬ領域を含む。
【００８２】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域を含むＶＬ領域を含む。
【００８３】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、第１の結合部分が、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１２のＶＬ領域、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１３のＶＬ領域、または配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１４のＶＬ領域を含むことを特徴とする。
【００８４】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１２のＶＬ領域を含む。
【００８５】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１３のＶＬ領域を含む。
【００８６】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１４のＶＬ領域を含む。
【００８７】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、１３、及び１４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、アミノ酸４９は、アミノ酸チロシン（Ｙ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、及びヒスチジン（Ｈ）の群から選択される。一実施形態では、アミノ酸４９は、配列番号１２内のＥ、配列番号１３内のＳ、または配列番号１４内のＨである。
【００８８】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、１３、及び１４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、その場合、アミノ酸７４は、スレオニン（Ｔ）またはアラニン（Ａ）である。一実施形態では、アミノ酸７４は、配列番号１４内のＡである。
【００８９】
一実施形態では、第１の結合部分は、ＢＣＭＡ  ＶＨとして配列番号１０のＶＨ領域を含むことを特徴とする。
【００９０】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、１３、及び１４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、アミノ酸４９は、アミノ酸チロシン（Ｙ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、及びヒスチジン（Ｈ）の群から選択される。一実施形態では、アミノ酸４９は、Ｅ（配列番号１２）、Ｓ（配列番号１３）またはＨ（配列番号１４）である。本発明の一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、１３、及び１４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、その場合、アミノ酸７４は、スレオニン（Ｔ）またはアラニン（Ａ）である。一実施形態では、アミノ酸７４は、配列番号１４内のＡである。
【００９１】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域及び配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、ならびに
ａ）配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、ｂ）配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、ｃ）配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域、ｄ）配列番号２９のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号３０のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号３１のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号３２のＣＤＲ２Ｌ領域、ｅ）配列番号３４のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号３５のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号３１のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号３２のＣＤＲ２Ｌ領域、ならびにｆ）配列番号３６のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号３７のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号３１のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号３２のＣＤＲ２Ｌ領域の群から選択されるＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２Ｈ、ＣＤＲ１Ｌ、及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むことを特徴とする。
【００９２】
一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域として、配列番号３８、３９、及び４０からなる群から選択されるＶＨ領域を含むことを特徴とする。本発明の一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域として配列番号３８のＶＨ領域を含み、ＶＬ領域として配列番号１２のＶＬ領域を含むことを特徴とする。本発明の一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域として配列番号３９のＶＨ領域を含み、ＶＬ領域として配列番号１２のＶＬ領域を含むことを特徴とする。本発明の一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域として配列番号４０のＶＨ領域を含み、ＶＬ領域として配列番号１２のＶＬ領域を含むことを特徴とする。
【００９３】
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１５のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号１６のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１８のＣＤＲ１Ｌ領域、配列番号１９のＣＤＲ２Ｌ領域及び配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域を含むことを特徴とする。
【００９４】
本発明による第１の結合部分は、ＣＤＲ３Ｈ及びＣＤＲ３Ｌ領域として、抗体８３Ａ１０と同じＣＤＲ領域を含む（抗体８３Ａ１０については、本文の後半の表１Ａ及びＢを参照のこと）。
【００９５】
一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域として配列番号９のＶＨ領域を含み、ＶＬ領域として配列番号１１のＶＬ領域を含むことを特徴とする。
【００９６】
一実施形態では、二重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体部分の１つ以下のＦａｂフラグメント、抗ＢＣＭＡ抗体部分の２つ以下のＦａｂフラグメント、及び１つ以下のＦｃ部分、一実施形態ではヒトＦｃ部分を含む。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体部分の１つ以下のＦａｂフラグメント及び抗ＢＣＭＡ抗体部分の１つ以下のＦａｂフラグメントをＦｃ部分に連結し、連結は、ヒンジ領域へのＦａｂフラグメント（複数可）のＣ末端結合を介して行う。一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体部分の第２のＦａｂフラグメントを、そのＣ末端を介して、抗ＣＤ３抗体部分のＦａｂフラグメントのＮ末端またはＦｃ部分のヒンジ領域のいずれかに、したがって、Ｆｃ部分と抗ＣＤ３抗体部分の間に連結させる。好ましい二重特異性抗体を、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ〜２Ｄ、及び３Ａ〜３Ｄに示す。
【００９７】
「アミノ酸置換」の有無にかかわらず、指定のＦａｂフラグメントとＦｃ部分のみを含む二重特異性抗体が特に好ましい：Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３（二重特異性形態図１Ａまたは図１Ｂ）、Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（二重特異性形態図２Ａまたは図２Ｂ）、Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆａｂ  ＣＤ３（二重特異性形態図２Ｃまたは図２Ｄ）、Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ（二重特異性形態図３Ａまたは図３Ｂ）、Ｆｃ−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆａｂ  ＣＤ３（二重特異性形態図３Ｃまたは図３Ｄ）。
【００９８】
図１Ａ、１Ｂ、２Ａ〜２Ｄ、及び３Ａ〜３Ｄに示すように、「Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ」、「Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３」、及び「Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆｃ−Ｆａｂ  ＣＤ３」は、Ｆａｂフラグメント（複数可）が、その（それらの）Ｃ末端を介してＦｃフラグメントのＮ末端に結合していることを意味する。「Ｆａｂ  ＣＤ３−Ｆａｂ  ＢＣＭＡ」とは、Ｆａｂ  ＣＤ３フラグメントがそのＮ末端でＦａｂ  ＢＣＭＡフラグメントのＣ末端に結合していることを意味する。「Ｆａｂ  ＢＣＭＡ−Ｆａｂ  ＣＤ３」とは、Ｆａｂ  ＢＣＭＡフラグメントがそのＮ末端でＦａｂ  ＣＤ３フラグメントのＣ末端に結合していることを意味する。
【００９９】
一実施形態では、二重特異性抗体は、前記二重特異性抗体のＣＤ３抗体部分のＮ末端に対してＣ末端で連結された前記抗ＢＣＭＡ抗体の第２のＦａｂフラグメントを含む。一実施形態では、前記第１の抗ＣＤ３抗体部分のＶＬドメインを、前記第２の抗ＢＣＭＡ抗体のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。
【０１００】
一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ末端がＦｃ部分に連結し（前記抗ＢＣＭＡ抗体の第１のＦａｂフラグメントのように）、Ｎ末端がＣＤ３抗体部分のＣ末端に連結している、前記抗ＢＣＭＡ抗体の第２のＦａｂフラグメントを含む。一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＣＨ１ドメインを、前記第２の抗ＢＣＭＡ抗体部分のＶＨドメインに連結する。
【０１０１】
一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｎ末端が前記ＣＤ３抗体ＦａｂフラグメントのＣ末端に連結されたＦｃ部分を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、前記ＣＤ３抗体のＣ末端に対して第１のＮ末端で連結したＦｃ部分と、Ｃ末端がＦｃ部分の第２のＮ末端に連結した前記抗ＢＣＭＡ抗体の第２のＦａｂフラグメントを含む。一実施形態では、ＣＤ３抗体ＦａｂフラグメントのＣＬドメインを、Ｆｃ部分のヒンジ領域に連結する。一実施形態では、ＢＣＭＡ抗体ＦａｂフラグメントのＣＨ１ドメインを、Ｆｃ部分のヒンジ領域に連結する。
【０１０２】
Ｆａｂフラグメントを、最新技術による適切なリンカーを使用することによって一緒に連結する。一実施形態では、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ１）３リンカーを使用する（Ｄｅｓｐｌａｎｃｑ  ＤＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１９９４  Ａｕｇ；７（８）：１０２７−３３及びＭａｃｋ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  Ｊｕｌｙ  １８，１９９５  ｖｏｌ．９２  ｎｏ．１５  ７０２１−７０２５）。リンカーはペプチドリンカーであるため、そのような共有結合は通常、それぞれのＦａｂフラグメント、リンカー、及び適切な場合ではＦｃ部分鎖のＶＬ及び／またはＶＨドメインをコードする核酸を使用して、生化学的組換え手段によって実施する。
【０１０３】
一実施形態では、抗ＣＤ３ε抗体は、それぞれ重鎖ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２Ｈ及びＣＤＲ３Ｈとして配列番号１、２及び３の重鎖ＣＤＲを含む可変ドメインＶＨと、それぞれ軽鎖ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２Ｌ及びＣＤＲ３Ｌとして配列番号４、５及び６の軽鎖ＣＤＲを含む可変ドメインＶＬとを含む。一実施形態では、抗体は、配列番号７（ＶＨ）及び配列番号８（ＶＬ）の可変ドメインを含む。
【０１０４】
一実施形態では、二重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体部分の可変ドメインが、配列番号７及び８の可変ドメインであることを特徴とする。
【０１０５】
本発明の一実施形態では、二重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体部分（二重特異性抗体の第２の結合部分）がそのＮ末端で、抗ＢＣＭＡ抗体部分（二重特異性抗体の第１の結合部分）のａのＣ末端に連結し、ならびに抗ＣＤ３抗体部分の可変ドメインＶＬ及びＶＨ、または定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられていることを特徴とする。
【０１０６】
一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＨドメインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＬドメインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。
【０１０７】
そのような抗体部分は、一実施形態では、それぞれの抗体のＦａｂフラグメントである。
【０１０８】
ＢＣＭＡ及びＣＤ３に対する二重特異性抗体は、一実施形態では、
ａ）前記標的であるＣＤ３及びＢＣＭＡのうちの１つに特異的に結合する抗体の軽鎖及び重鎖；ならびに
ｂ）前記標的の他方の１つに特異的に結合する抗体の軽鎖及び重鎖を含むことを特徴とし、その場合、可変ドメインＶＬ及びＶＨまたは定常ドメインＣＬ及びＣＨ１は互いに置換されている。
【０１０９】
一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＨドメインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＬドメインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。
【０１１０】
さらなる実施形態では、軽鎖内の可変ドメインＶＬ及びＶＨならびに抗ＣＤ３抗体部分または抗ＢＣＭＡ抗体部分のそれぞれの重鎖が互いに置換されている二重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体部分または抗ＢＣＭＡ抗体部分の定常ドメインＣＬを含むことを特徴とし、その場合、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）に置換され（カバットによるナンバリング）、それぞれの定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）に置換される。一実施形態では、抗体は、ＣＤ３結合に対して一価である。一実施形態では、定常ドメインＣＬの１２４位のアミノ酸置換に加えて、１２３位のアミノ酸を、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）に置換する（さらに「電荷異性体交換」と呼ばれる）。一実施形態では、抗体はＣＤ３結合に対して一価であり、アミノ酸１２４はＫであり、アミノ酸１４７はＥであり、アミノ酸２１３はＥであり、そしてアミノ酸１２３はＲである。一実施形態では、二重特異性抗体は、さらに重複して同じ抗ＢＣＭＡ結合部分を含む（一実施形態では、Ｆａｂフラグメント）。これはまた、第１の抗ＢＣＭＡ結合部分が電荷異性体交換を含む場合、第２の抗ＢＣＭＡ結合部分が同じ電荷異性体交換を含むことを意味する。（すべてのアミノ酸番号はＫａｂａｔによる）。
【０１１１】
一実施形態では、二重特異性抗体は、
ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合する一次抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖；及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する二次抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖を含み、二次抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置換され；ならびに
ｃ）ａ）の下の第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換され、ａ）の下の第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換されていることを特徴とする（例えば、図１Ａ、２Ａ、２Ｃ、３Ａ、３Ｃを参照のこと）。
【０１１２】
一実施形態では、前段落に記載の前記二重特異性抗体は、前記二重特異性抗体が、さらに前記一次抗体のＦａｂフラグメント（さらに「ＢＣＭＡ−Ｆａｂ」とも呼ばれる）を含み、また、定常ドメインＣＬにおいて、前記ＢＣＭＡ−Ｆａｂの１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換され、前記ＢＣＭＡ−Ｆａｂの定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換されていることをさらに特徴とする（例えば、図２Ａ、２Ｃを参照のこと）。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、二重特異性抗体は、１つのＣＤ３−Ｆａｂ、及び１つのＢＣＭＡ−Ｆａｂ、及びＦｃ部分からなり、ＣＤ３−Ｆａｂ及びＢＣＭＡ−Ｆａｂは、それらのＣ末端を介して前記Ｆｃ部分のヒンジ領域に連結され、第２のＢＣＭＡ−Ｆａｂは、そのＣ末端でＣＤ３−ＦａｂのＮ末端に連結される。ＣＤ３−Ｆａｂはクロスオーバーを含み、ＣＤ３−Ｆａｂまたは両方のＢＣＭＡ−Ｆａｂのいずれかがアミノ酸置換を含む（図２Ａ及び２Ｂ）。特に好ましいのは、ＢＣＭＡ−Ｆａｂ−Ｆｃ−ＣＤ３−Ｆａｂ−ＢＣＭＡ−Ｆａｂを含む二重特異性抗体であり、両方のＢＣＭＡ−Ｆａｂがアミノ酸置換を含み、ＣＤ３−ＦａｂはＶＬ／ＶＨクロスオーバーを含む（図２Ａ）。特に好ましいのは、ＢＣＭＡ−Ｆａｂ−Ｆｃ−ＣＤ３−Ｆａｂ−ＢＣＭＡ−Ｆａｂからなる二重特異性抗体であり、両方のＢＣＭＡ−Ｆａｂが、アミノ酸置換Ｑ１２４Ｋ、Ｅ１２３Ｒ、Ｋ１４７Ｅ及びＫ２１３Ｅを含み、ＣＤ３−ＦａｂはＶＬ／ＶＨクロスオーバーを含む。特に好ましいのは、両方のＢＣＭＡ−Ｆａｂが、ＣＤＲとして抗体２１、２２、または４２のＣＤＲ、またはＶＨ／ＶＬとして抗体２１、２２、または４２のＶＨ／ＶＬを含むことである（抗体２１、２２及び４２については、本文の後半にある表１Ａ及びＢを参照のこと）。
【０１１４】
ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体の第１及び第２のＦａｂフラグメントは、一実施形態では同じ抗体に由来し、一実施形態では、ＣＤＲ配列、可変ドメイン配列ＶＨ及びＶＬ、及び／または定常ドメイン配列ＣＨ１及びＣＬにおいて同一である。一実施形態では、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体の第１及び第２のＦａｂフラグメントのアミノ酸配列は同一である。一実施形態では、ＢＣＭＡ抗体は、抗体２１、２２、または４２のＣＤＲ配列を含む抗体、抗体２１、２２、または４２のＶＨ及びＶＬ配列を含む抗体、または抗体２１、２２、または４２のＶＨ、ＶＬ、ＣＨ１、及びＣＬ配列を含む抗体である。
【０１１５】
一実施形態では、二重特異性抗体は、
ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合する一次抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖；及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する二次抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖を含み、二次抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置換され；ならびに
ｃ）ｂ）の下の第２の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換され、ｂ）の下の第２の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換されていることを特徴とする。
【０１１６】
一実施形態では、第１または第２の軽鎖の定常ドメインＣＬの１２４位のアミノ酸置換に加えて、１２３位のアミノ酸を、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）に置換する。
【０１１７】
一実施形態では、定常ドメインＣＬでは、１２４位のアミノ酸をリジン（Ｋ）に置換し、定常ドメインＣＨ１では、１４７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸をグルタミン酸（Ｅ）に置換する。一実施形態では、さらに、定常ドメインＣＬにおいて、１２３位のアミノ酸をアルギニン（Ｒ）に置換する。
【０１１８】
一実施形態では、二重特異性抗体は、２つのＢＣＭＡ−Ｆａｂ及びＦｃ部分からなり、一方のＢＣＭＡ−Ｆａｂ及びＣＤ３  Ｆａｂは、それらのＣ末端を介して前記Ｆｃ部分のヒンジ領域に連結され、第２のＢＣＭＡ−Ｆａｂは、そのＣ末端でＣＤ３−ＦａｂのＮ末端に連結される。ＣＤ３−Ｆａｂはクロスオーバーを含み、ＣＤ３−Ｆａｂまたは両方のＢＣＭＡ−Ｆａｂがアミノ酸置換を含む（図２Ａ及び２Ｂ）。
【０１１９】
一実施形態では、二重特異性抗体は、一方の重鎖のＣＨ３ドメインと他方の重鎖のＣＨ３ドメインがそれぞれ、抗体のＣＨ３ドメイン間の元の界面を含む界面で接触することを特徴とし；前記界面は、二重特異性抗体の形成を促進するように改変され、その改変は、以下の点を特徴とする：
ａ）一方の重鎖のＣＨ３ドメインを改変し、それにより、二重特異性抗体内の他方の重鎖のＣＨ３ドメインの元の界面と接触する一方の重鎖のＣＨ３ドメインの元の界面内で、アミノ酸残基をより大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基に置換し、それにより、一方の重鎖のＣＨ３ドメインの界面内に、他方の重鎖のＣＨ３ドメインの界面内の空洞に配置可能な隆起を生成し、そして
ｂ）他方の重鎖のＣＨ３ドメインを改変し、それにより、二重特異性抗体内の第１のＣＨ３ドメインの元の界面と接触する第２のＣＨ３ドメインの元の界面内で、アミノ酸残基をより小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基に置換し、それにより、第２のＣＨ３ドメインの界面内に、第１のＣＨ３ドメインの界面内の隆起を配置可能な空洞を生成する。
【０１２０】
一実施形態では、二重特異性抗体は、より大きな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１２１】
一実施形態では、二重特異性抗体は、より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、バリン（Ｖ）からなる群から選択されることを特徴とする。
【０１２２】
一実施形態では、そのような二重特異性抗体は、各ＣＨ３ドメインの対応する位置にアミノ酸としてシステイン（Ｃ）を導入することにより、両方のＣＨ３ドメインがさらに改変されていることを特徴とする。
【０１２３】
一実施形態では、そのような二重特異性抗体は、両方の重鎖のうちの一方の定常重鎖ドメインＣＨ３が定常重鎖ドメインＣＨ１によって置換され；他方の定常重鎖ドメインＣＨ３が、定常軽鎖ドメインＣＬに置換されていることを特徴とする。
【０１２４】
一実施形態では、二重特異性抗体は、対照として親Ｆｃ部分を有する同じ抗体を用いた、同一条件下での対照と比較して、ＡＤＣＣにより、１００ｎＭの前記抗体濃度で２４時間後にＢＣＭＡ発現細胞の調製物の２０％以上の細胞の細胞死を誘導する改変型Ｆｃ部分を含む。そのような抗体は、一実施形態では、裸の抗体である。
【０１２５】
一実施形態では、二重特異性抗体は、Ａｓｎ２９７でのオリゴ糖（糖）の総量の６０％以下のフコースの量を有する抗体である（例えば、ＵＳ２０１２０３１５２６８を参照のこと）。
【０１２６】
一実施形態では、Ｆｃ部分は、ヒトＦｃ部分に導入する、配列番号５５及び５６に開示するアミノ酸置換を含む。
【０１２７】
一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、記載のＣＬ及びＣＨ１配列と一緒にそれらのＣＤＲ配列及び／またはＶＨ／ＶＬ配列により本明細書に記載のように、Ｍａｂ２１、Ｍａｂ２２、Ｍａｂ４２、Ｍａｂ２７、Ｍａｂ３３、及びＭａｂ３９（抗体Ｍａｂ  ２１、２２、４２、２７、３３、３９については、本文の後半の表１Ａ及びＢを参照のこと）である。一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｆｃ部分、特に２＋１フォーマットを含むかまたは含まず、二重特異性抗体の重鎖及び軽鎖は、特に表１Ａに記載のとおりである。
【０１２８】
抗ＢＣＭＡ抗体は、二重特異性フォーマット、特に２＋１フォーマットにおいて、包括的に１０ｎＭ〜１ｆＭの濃度で４８時間処理した後に、ＭＭ骨髄液中のヒト悪性形質細胞を少なくとも８０％まで枯渇させる。抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体８３Ａ１０の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）ファージディスプレイライブラリー（ＶＨライブラリー、ＶＬライブラリー）を１〜５０ｎＭのカニクイザルＢＣＭＡで１〜３回パニングし、そのような二重特異性Ｔ細胞結合剤としての特性を有する可変軽鎖及び可変重鎖を選択することで特徴付けられる。好ましくは、パニングを３回実施し、１回目に５０ｎＭのカニクイザルＢＣＭＡ、２回目に２５ｎＭのカニクイザルＢＣＭＡ、そして３回目に１０ｎＭのカニクイザルＢＣＭＡを使用する。好ましくは、ライブラリーを、軽鎖ＣＤＲ１及びＣＤＲ２または重鎖ＣＤＲ１及びＣＤＲ２のいずれかにおいて無作為化する。好ましくは、抗体８３Ａ１０の対応するＶＨまたはＶＬをさらに含み、Ｆａｂフラグメントとして５０ｐＭ〜５ｎＭのＫｄでヒトＢＣＭＡに、及び０．１ｎＭ〜２０ｎＭのＫｄでカニクイザルＢＣＭＡにそれぞれ結合する軽鎖及び重鎖を同定する。好ましくは、二重特異性フォーマットは、図２Ａのフォーマットであり、それぞれの定常ドメインを含み、ＣＤ３  ＦａｂのＶＬ及びＶＨが互いに置換されており、両方のＢＣＭＡ  Ｆａｂ内で、ＣＨ１ドメインにアミノ酸置換Ｋ２１３Ｅ及びＫ１４７ＥならびにＣＬドメインにアミノ酸置換Ｅ１２３Ｒ及びＱ１２４Ｋを含む。
【０１２９】
本明細書に記載の二重特異性抗体は、前記抗体分子の軽鎖及び重鎖をコードする核酸分子を含むベクターで宿主細胞を形質転換し、前記抗体分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養し、そして前記培養物から前記抗体分子を回収する工程によって調製することができる。
【０１３０】
本明細書に記載の二重特異性抗体は、第２の標的に特異的に結合する抗体の軽鎖及び重鎖をコードする核酸分子を含む第１の標的ベクターに特異的に結合する抗体の軽鎖及び重鎖をコードする核酸を含むベクターで宿主細胞を形質転換し、その場合、可変ドメインＶＬ及びＶＨまたは定常ドメインＣＬ及びＣＨ１を互いに置換し；前記抗体分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養し；そして前記培養物から前記抗体分子を回収する工程によって調製することができる。
【０１３１】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３εに特異的に結合し、以下のポリペプチドからなる群から選択される重鎖及び軽鎖のセットを含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、及び配列番号５１（２×）（抗体２１のセット１  ＴＣＢ）、
ｉｉ）配列番号４８、配列番号５２、配列番号５３、及び配列番号５４（２×）（抗体２２のセット２  ＴＣＢ）、ならびに
ｉｉｉ）配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、及び配列番号５７（２×）（抗体４２のセット３  ＴＣＢ）。
【０１３２】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３εに特異的に結合し、ポリペプチド配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、及び配列番号５１（２×）（抗体２１のセット１  ＴＣＢ）からなる群から選択される重鎖及び軽鎖のセットを含むことを特徴とする。
【０１３３】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３εに特異的に結合し、ポリペプチド配列番号４８、配列番号５２、配列番号５３、及び配列番号５４（２×）（抗体２２のセット２  ＴＣＢ）からなる群から選択される重鎖及び軽鎖のセットを含むことを特徴とする。
【０１３４】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３εに特異的に結合し、ポリペプチド配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、及び配列番号５７（２×）（抗体４２のセット３  ＴＣＢ）からなる群から選択される重鎖及び軽鎖のセットを含むことを特徴とする。
表１Ａ：抗体の配列
【表４】
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備考：配列番号２０と配列番号３３は同一
表１Ｂ：抗体の配列（一覧表）
【表５】
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表２Ａ：追加的な構築物
【表６】
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表２Ｂ：追加的な構築物
【表７】
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【０１３５】
以下の（２＋１）Ｆｃ含有抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３  ＴＣＢを作製するために、上記の表２Ｂに記載のそれぞれの構築物／配列番号を使用した：
８３Ａ１０−ＴＣＢｃｖ：４５、４６、４７（×２）、４８（図２Ａ）
２１−ＴＣＢｃｖ：４８、４９、５０、５１（×２）（図２Ａ）
２２−ＴＣＢｃｖ：４８、５２、５３、５４（×２）（図２Ａ）
４２−ＴＣＢｃｖ：４８、５５、５６、５７（×２）（図２Ａ）
【０１３６】
Ｆ．治療方法及び予防方法ならびにそのような方法で使用するための化合物
本明細書に提供する化合物１、２及び３、ならびにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、または薬学的に許容される塩を、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体と組み合わせて、本明細書に提供するすべての治療方法で使用することができる。
【０１３７】
一実施形態では、化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１３８】
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物を提供し、化合物は、化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１３９】
一実施形態では、化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４０】
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物を提供し、化合物は、化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４１】
一実施形態では、化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４２】
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物を提供し、化合物は、化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４３】
一実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４４】
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の予防方法で使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４５】
別の実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４６】
別の実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の管理方法で使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４７】
一実施形態では、本明細書において、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）で評価する（Ｄｕｒｉｅ  ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７を参照のこと）、患者における治療応答の誘導方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４８】
一実施形態では、本明細書において、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）の効果判定及び微小残存病変評価のためのコンセンサス基準（Ｒａｊｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（１８）：４６９１−５；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８−ｅ３４６）で評価する、患者の治療応答の誘導方法も提供し、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１４９】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物を投与することを含み、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ  ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７を参照のこと）を用いて評価する患者の治療応答の誘導方法において使用するための化合物を提供し、その場合、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５０】
一実施形態では、本明細書において、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）の効果判定及び微小残存病変評価のためのコンセンサス基準（Ｒａｊｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（１８）：４６９１−５；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８−ｅ３４６）で評価する、患者の治療応答の誘導方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に提供する有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５１】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）によって決定される、患者における厳密な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効の達成方法を提供し、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５２】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、効果判定及び微小残存病変のための国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準によって決定される、患者における持続性ＭＲＤ陰性、ｆｌｏｗ  ＭＲＤ陰性、シーケンシングＭＲＤ陰性、画像化及びＭＲＤ陰性、厳密な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効の達成方法を提供し、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５３】
別の実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）によって決定される、患者における厳密な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５４】
別の実施形態では、本明細書において、効果判定及び微小残存病変評価のための骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準によって決定される、患者における持続性ＭＲＤ陰性、ｆｌｏｗ  ＭＲＤ陰性、シーケンシングＭＲＤ陰性、画像化及びＭＲＤ陰性、厳密な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５５】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、腫瘍増殖停止時間、または無病生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５６】
別の実施形態では、本明細書において、患者における全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、腫瘍増殖停止時間、または無病生存期間の増加の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５７】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における全生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５８】
別の実施形態では、本明細書において、患者における全生存期間の増加の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１５９】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無増悪生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６０】
別の実施形態では、本明細書において、患者における無増悪生存期間の増加の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６１】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無再発生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６２】
別の実施形態では、本明細書において、患者における無再発生存期間の増加の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６３】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍増殖停止時間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６４】
別の実施形態では、本明細書において、患者における腫瘍増殖停止時間の増加の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６５】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無病生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６６】
別の実施形態では、本明細書において、患者における無病生存期間の増加の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６７】
本明細書ではまた、多発性骨髄腫に関して以前に治療されているが、標準療法に対しては非応答性であり、かつ以前に治療されていない患者の治療方法も提供する。さらに、多発性骨髄腫を治療するために手術を受けたことがある患者、及び受けたことがない患者の治療方法も包含される。また、本明細書において、以前に移植療法を受けた患者、及び受けていない患者の治療方法も提供する。本明細書ではまた、多発性骨髄腫に関して以前に治療されているが、標準療法に対しては非応答性であり、かつ以前に治療されていない患者の治療方法において使用するための化合物も提供する。さらに、多発性骨髄腫を治療するために手術を受けたことがある患者、及び受けたことがない患者の治療方法において使用するための化合物も包含される。また、本明細書において、以前に移植療法を受けた患者、及び受けていない患者の治療方法において使用する化合物も提供する。
【０１６８】
本明細書に提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の治療を含む。本明細書に提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書に提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の管理を含む。いくつかのそのような実施形態では、骨髄腫は、原発性、続発性、三次性、四次性または五次性再発性多発性骨髄腫である。本明細書に提供する方法は、新規に診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）である多発性骨髄腫の治療を含む。本明細書に提供する方法は、新規に診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）である多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書に提供する方法は、新規に診断された（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）多発性骨髄腫である多発性骨髄腫の管理を含む。一実施形態では、本明細書に提供する方法は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減、維持または排除する。一実施形態では、本明細書に提供する方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することにより、良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中リスク、及び高リスク多発性骨髄腫、移植適格及び移植不適格多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤発性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、ならびに免疫グロブリンＥ骨髄腫などの様々なタイプの多発性骨髄腫を、治療し、予防し、または管理することを包含する。一実施形態では、多発性骨髄腫は、形質細胞白血病である。別の実施形態では、本明細書に提供する方法は、本明細書に記載の治療有効量の化合物を投与することによる、サイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；またはｔ（６；２０）；）；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；もしくはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体、及びゲイン（１ｑ））などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫の治療、予防または管理を包含する。一実施形態では、方法は、治療有効量の化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１６９】
別の実施形態では、方法は、治療有効量の化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１７０】
別の実施形態では、方法は、治療有効量の化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１７１】
一実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、最初の治療から１２か月以内に再発する多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、遺伝的異常、例えば、１つ以上のｄｅｌ（１７／１７ｐ及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）を特徴とする多発性骨髄腫である。
【０１７２】
いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、移植適格な新規診断された多発性骨髄腫である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、移植不適格な新規診断された多発性骨髄腫である。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、初期治療後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して抵抗性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性または抵抗性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して抵抗性である。いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性であると予測される（例えば、分子特性化によって）。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、３回以上の治療に対して再発性もしくは難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、またはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２またはＣＣ２２０）に曝露されたか、またはプロテアソーム阻害剤と免疫調節化合物に対して二重難治性である。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、例えば、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８  ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２またはＣＣ２２０）を含む３回以上の以前の療法に対して再発性もしくは難治性であるか、またはプロテアソーム阻害剤もしくは免疫調節化合物及びＣＤ３８  ｍＡｂに対して二重難治性である。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は三重難治性であり、例えば、多発性骨髄腫は、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２またはＣＣ２２０）、及び本明細書に記載の他の１つの活性薬剤に対して難治性である。
【０１７３】
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する治療有効量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、腎機能障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１７４】
特定の実施形態では、本明細書において、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に提供する治療有効量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、腎機能障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１７５】
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する治療有効量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する虚弱性患者に投与することを含む、虚弱性患者における再発性もしくは難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫またはその症状の治療、予防、及び／または管理方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１７６】
特定の実施形態では、本明細書において、虚弱性患者における再発性もしくは難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫またはその症状の治療、予防、及び／または管理方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に提供する治療有効量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する虚弱性患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
【０１７７】
いくつかのそのような実施形態では、虚弱性患者は、導入療法の不適格性、またはデキサメタゾン治療に対する不寛容を特徴とする。いくつかのそのような実施形態では、虚弱性患者は、例えば、６５歳を超える高齢者である。
【０１７８】
特定の実施形態では、本明細書に提供する方法の１つで治療される患者は、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を投与する前に多発性骨髄腫療法で治療されていない。特定の実施形態では、本明細書に提供する方法の１つで治療される患者は、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を投与する前に多発性骨髄腫療法で治療されている。
【０１７９】
特定の実施形態では、本明細書に提供する方法の１つで治療される患者は、抗多発性骨髄腫療法に対して薬剤耐性を発達させている。いくつかのそのような実施形態では、患者は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗多発性骨髄腫療法に対する耐性を発達させている。一実施形態では、療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８  ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２またはＣＣ２２０）から選択される。一実施形態では、療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８  ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２またはＣＣ２２０）のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、療法は、１つ以上のアルキル化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド、ベンダムスチン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、パノビノスタット）、他のモノクローナル抗体（例えば、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、例えば、エロツズマブ）、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニソン）、他の抗多発性骨髄腫療法（例えば、シスプラチン、エトポシド、ドキソルビシン）、及び細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ）を含む。
【０１８０】
本明細書に提供する方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを包含する。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳以上である。他の実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳である。他の実施形態では、対象は、６５歳未満である。他の実施形態では、対象は、６５歳超である。一実施形態では、対象は、６５歳超の対象などの、高齢の多発性骨髄腫の対象である。一実施形態では、対象は、７５歳超の対象などの、高齢の多発性骨髄腫の対象である。
【０１８１】
Ｇ．化合物１、化合物２または化合物３の投与
特定の実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／日、約０．０１〜約０．５ｍｇ／日、約０．０１〜約０．２５ｍｇ／日、約０．１〜約２５ｍｇ／日、約０．１〜約１０ｍｇ／日、約０．１〜約５ｍｇ／日、約０．１〜約２ｍｇ／日、約０．１〜約１ｍｇ／日、約０．１〜約０．５ｍｇ／日、約０．１〜約０．２５ｍｇ／日、約０．５〜約２５ｍｇ／日、約０．５〜約１０ｍｇ／日、約０．５〜約５ｍｇ／日、約０．５〜約２ｍｇ／日、約０．５〜約１ｍｇ／日、約１〜約２５ｍｇ／日、約１〜約１０ｍｇ／日、約１〜約５ｍｇ／日、約１〜約２．５ｍｇ／日、または約１〜約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約１ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約０．５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１〜約０．２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１〜約２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１〜約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１〜約５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１〜約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１〜約１ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１〜約０．５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１〜約０．２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５〜約２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５〜約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５〜約５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５〜約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５〜約１ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１〜約２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１〜約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１〜約５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１〜約２．５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１〜約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の治療有効量または予防有効量は、約０．１ｍｇ／日〜約０．４ｍｇ／日である。
【０１８２】
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、または約２５ｍｇ／日である。いくつかのそのような実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６または約０．７ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．２ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．３ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．４ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．５ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．６ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．７ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．８ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．９ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約１ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約２ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約３ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約４ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約５ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約６ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約７ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約８ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約９ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約１０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約１５ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約２０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約２５ｍｇ／日である。
【０１８３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の、本明細書に記載の病態に対する推奨日用量範囲は、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日の範囲内であり、一実施形態では、単一の１日１回の用量として、または１日にわたって数回に分けて投与する。他の実施形態では、用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／日の範囲である。具体的な日用量として、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ｍｇ／日が挙げられる。より具体的な日用量として、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日が挙げられる。一実施形態では、具体的な日用量は、０．１ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、０．２ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、０．３ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、０．４ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、０．５ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、３ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、４ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、５ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、６ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、７ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、８ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、９ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１０ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１１ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１２ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１３ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１４ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１５ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１６ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１７ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１８ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１９ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２０ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２１ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２２ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２３ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２４ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２５ｍｇ／日である。
【０１８４】
具体的な実施形態では、推奨開始用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇ／日であってもよい。別の実施形態では、推奨開始用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日であってもよい。用量は、１、２、３、４、または５ｍｇ／日まで上昇させてもよい。
【０１８５】
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８６】
投与する用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与用の用量は、ｍｇ／ｍ２／日と表すことができる。当業者であれば、所与の対象の身長もしくは体重のいずれかまたはそれらの両方に対する用量を、ｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を容易に理解するであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照のこと）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日にほぼ等しい。
【０１８７】
治療する疾患の状態、及び対象の病態に応じて、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または埋込）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与経路によって投与してよい。本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたは併用して、好ましい用量単位で、各投与経路に適した薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルとともに製剤化してもよい。
【０１８８】
一実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、経口投与する。別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、非経口投与する。さらに別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、静脈内投与する。
【０１８９】
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、例えば、単回ボーラス注射、または経口用錠剤もしくは経口用丸剤などの単回用量として；あるいは、例えば、経時的持続注入もしくは経時的分割ボーラス投与のように経時的に送達することができる。本明細書に記載の化合物は、必要な場合、例えば、患者の疾患が安定もしくは退縮するまで、または患者の疾患が進行するかもしくは許容できない毒性が認められるまで、反復投与することができる。疾患の安定またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば、患者症状の評価、健康診断、実験室評価、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化されている腫瘍の視覚化、及び他の一般的に受け入れられている評価様式により判定する。
【０１９０】
本明細書に提供する方法の一実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の前に投与する。本明細書に提供する方法の一実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体と同時に投与する。本明細書に提供する方法の一実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の後に投与する。
【０１９１】
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１日１回（ＱＤ）、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）及び１日４回（ＱＩＤ）など、日用量を複数回に分けて投与することができる。さらに、投与は、連続的（すなわち、連続日数にわたって毎日、または毎日）、間欠的、例えば、周期的（すなわち、数日間、数週間、または数か月の休薬期間を含む）とすることができる。本明細書中で使用する場合、用語「毎日」とは、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３などの治療用化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、例えば、ある期間にわたって毎日１回または２回以上投与することを意味することが企図される。用語「連続的」とは、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３などの治療用化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、または薬学的に許容される塩を、少なくとも７日〜５２週間の中断のない期間にわたって毎日投与することを意味することが企図される。本明細書中で使用する場合の用語「間欠的」または「間欠的に」とは、規則的間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止及び開始することを意味することが企図される。例えば、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、薬学的に許容される塩を、週に１〜６日間投与するか、周期的に投与するか（例えば、２〜８週間にわたって連続的に毎日投与し、その後、最大１週間の投与なしの休薬期間）、または隔日で投与する。本明細書で使用する用語「周期的」とは、本明細書に提供する治療用化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、毎日または継続的に、ただし休薬期間を挟んで投与することを意味することが企図される。いくつかのそのような実施形態では、２〜６日間、１日１回投与し、その後５〜７日間、投与なしの休薬期間を挟む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、投与頻度は、約１日１回投与〜約１か月に１回投与の範囲である。特定の実施形態では、投与を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１回、週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回行う。一実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１日１回投与する。別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１日２回投与する。さらに別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１日３回投与する。さらに別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１日４回投与する。
【０１９３】
一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大２０日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大１５日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大１０日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大７日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大５日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大４日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大３日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。
【０１９４】
一実施形態では、治療周期は、最長１４日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長７日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長４日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。
【０１９５】
一実施形態では、休薬期間は、約２日間〜最長約１１日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日間〜最長約１０日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日間である。一実施形態では、休薬期間は、約３日間である。一実施形態では、休薬期間は、約４日間である。一実施形態では、休薬期間は、約５日間である。一実施形態では、休薬期間は、約６日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約７日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約８日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約９日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約１０日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約１１日間である。
【０１９６】
一実施形態では、治療周期は、最長１５日の投与期間とそれに続く約２日間〜最長約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く約２日間〜最長約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長７日の投与期間とそれに続く約２日間〜最長約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続く約２日間〜最長約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれに続く約１０日間〜最長約１５日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれに続く約３日間〜最長約１５日間の休薬期間を含む。
【０１９７】
一実施形態では、治療周期は、最長１５日の投与期間とそれに続く７日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く５日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く４日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く３日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く２日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長７日の投与期間とそれに続く７日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続く５日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれに続く１１日間の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続く９日間の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続く２日間の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれに続く４日間の休薬期間を含む。
【０１９８】
一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１日目〜５日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２８日周期の１日目〜１０日目に、化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１日目〜２１日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、７日周期の１日目〜５日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、７日周期の１日目〜７日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜１０日目及び１５〜２４日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜３日目及び１５〜１８日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜７日目及び１５〜２１日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜５日目及び１５〜１９日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜３日目及び１５〜１７日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。
【０１９９】
一実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜１４日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜４日目及び８〜１１日目に、化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜５日目及び８〜１２日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜５日目及び１１〜１５日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜５、８〜１２及び１５〜１９日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜４、８〜１１及び１５〜１８日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜４、８〜１０及び１５〜１７日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜３、及び８〜１１日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１〜３及び１１〜１３日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。
【０２００】
本明細書に記載の任意の治療周期は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８回、またはそれ以上の周期で繰り返すことができる。特定の場合では、本明細書に記載の治療周期は、１〜約２４回の周期、約２〜約１６回の周期、または約２〜約４回の周期を含む。特定の場合では、本明細書に記載の治療周期は、１〜約４回の周期を含む。特定の実施形態では、周期１〜４は、すべて２８日周期である。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、２８日の１〜１３回の周期で（例えば約１年間）投与する。特定の場合では、サイクリング療法は、サイクル回数を制限せず、疾患が進行するまで療法を継続する。周期は、特定の場合では、本明細書に記載の投与期間及び／または休薬期間の長さの変更を含み得る。
【０２０１】
一実施形態では、治療周期は、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日の用量で、１日１回投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、または０．８ｍｇ／日の用量で、１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜１０日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜１０及び１５〜２４日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜１０及び１５〜２４日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。他の実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜３日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜３及び１５〜１９日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜３及び１５〜１７日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療周期は、２８日周期の１〜３及び１５〜１７日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．２ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。そのような一実施形態では、化合物は、サイクル１の１〜３日目（朝と夕方）、１４日目（夕方のみ）、１５日目と１６日目（朝と夕方）、及び１７日目（朝のみ）に投与する。
【０２０２】
Ｈ．ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体の投与
一実施形態では、二重特異性抗体を、週１回または週２回、一実施形態では皮下投与を介して投与する（例えば、一実施形態では０．１〜２．５、一実施形態では２５ｍｇ／ｍ２／週の用量範囲で、一実施形態では２５０ｍｇ／ｍ２／週で）。二重特異性抗体の優れた細胞傷害性活性により、従来の単一特異性抗体またはＴ細胞二重特異性ではない（すなわち、片方のアーム上のＣＤ３に結合しない）従来の二重特異性抗体と比較して、少なくとも同程度の臨床用量範囲（またはさらに低い）で投与することができる。二重特異性抗体の場合、臨床設定では皮下投与が好ましいと考えられる（例えば、０．１〜２５０ｍｇ／ｍ２／週の用量範囲で）。さらに、血清ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦのレベルが高い患者（例えば、多発性骨髄腫患者）では、リガンド競合の影響を受けない可能性があるため、二重特異性抗体の用量を増やす必要がない場合がある。対照的に、他のリガンド遮断／競合型抗ＢＣＭＡ抗体の用量は、これらの患者で増やす必要がある場合がある。二重特異性抗体の別の利点は、約４〜１２日の消失半減期であり、これにより、少なくとも週１回または週２回、投与することができる。
【０２０３】
一実施形態では、二重特異性抗体は、静脈内経路による、ただし一実施形態では皮下投与による週１回／２回の治療を可能にする特性を有する抗体である（例えば、２００〜２０００ｍｇ／ｍ２／週の範囲の用量で４週間）。二重特異性抗体の場合、皮下投与が可能であり、臨床設定において好ましいと考えられる（例えば、疾患の適応症に応じて、２００〜２０００ｍｇ／ｍ２／週の用量範囲で）。さらに、血清ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦのレベルが高い患者（例えば、多発性骨髄腫患者）では、リガンド競合の影響を受けない可能性があるため、二重特異性抗体（例えば、非リガンド遮断／競合抗体）の用量を増やす必要がない場合がある。対照的に、他のリガンド遮断／競合型抗ＢＣＭＡ抗体の用量は、これらの患者で増やす必要があり、その結果、皮下投与が技術的に困難になる場合がある（例えば、医薬品の）。二重特異性抗体の別の利点は、Ｆｃ部分の包含に基づいており、これは４〜１２日の消失半減期に関連し、少なくとも１回または２回／週の投与が可能になる。
【０２０４】
Ｉ．さらなる活性薬剤による併用療法
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）はまた、手術、生物学的療法（例えば、チェックポイント阻害剤による免疫療法を含む）、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または多発性骨髄腫の治療、予防、もしくは管理に現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と組み合わせるかまたは併用することができる（例えば、前、中、または後に）。本明細書に提供する化合物と従来の療法との併用は、特定の患者に予想外に有効であるユニークな治療レジメンを提供し得る。理論に拘泥するものではないが、本明細書に提供する化合物１、化合物２または化合物３、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体による治療は、従来の療法と同時に投与する場合に、相加的または相乗的効果を提供し得ると考えられる。
【０２０５】
本明細書中の他の箇所で論じるように、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない従来の療法に関連する有害作用または望ましくない効果の低減方法、治療方法、及び／または予防方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供する化合物、例えば、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体、ならびに追加的な有効成分を、従来の療法に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に患者に投与することができる。
【０２０６】
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、本明細書に記載の多発性骨髄腫の治療及び／または予防に有用な追加的な治療薬と組み合わせるか、または併用することもできる。
【０２０７】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物３、またはそ��互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法を提供する。
【０２０８】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法、予防方法または管理方法を提供する。
【０２０９】
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせて」とは、１つより多くの療法（例えば、１つ以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、療法（例えば、予防薬及び／または治療薬）を疾患または障害を有する患者に投与する順序を制限しない。対象に追加の療法（例えば、予防薬または治療薬）を投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）に、同時に、または投与した後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に、第１の療法（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本明細書に提供する化合物、例えば、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体）を投与することができる。五重療法と同様に、四重療法も本明細書において企図される。一実施形態では、第３の療法はデキサメタゾンである。
【０２１０】
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体、ならびに１つ以上の追加の活性薬剤を、同じまたは異なる投与経路によって、同時にまたは連続的に患者へ投与することができる。特定の活性薬剤に用いる特定の投与経路の好適性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解されることなく経口投与することができるか）に依存する。
【０２１１】
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の投与経路は、追加の療法の投与経路とは独立している。一実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を経口投与し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与し、ただし一実施形態では、皮下投与を介して投与する。別の実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３を静脈内投与し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を静脈内経路によって投与し、ただし一実施形態では皮下投与を介して投与する。したがって、これらの実施形態に従って、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、経口投与または静脈内投与し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与し、ただし一実施形態では、皮下投与を介して投与し、そして追加の療法を、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または持続放出剤形により投与することができる。一実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに追加の療法を、同じ投与様式で、経口投与またはＩＶ投与し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与し、ただし一実施形態では皮下投与を介して投与する。別の実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１つの投与様式、例えば、ＩＶによって投与し、その一方で追加の薬剤（抗多発性骨髄腫剤）を、別の投与様式、例えば、経口投与によって投与し、そして本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与し、ただし一実施形態では皮下投与を介して投与する。
【０２１２】
一実施形態では、追加の活性薬剤を、静脈内または皮下に、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で、１日１回または２回投与する。追加の活性薬剤の具体的な量は、使用する特定の薬剤、治療または管理しようとする多発性骨髄腫のタイプ、疾患の重症度及び病期、ならびに本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体、ならびに患者に同時に投与する任意の追加の活性薬剤の量に依存する。
【０２１３】
本明細書に提供する方法及び組成物において、１つ以上の追加の有効成分または薬剤を、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体とともに使用することができる。追加の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）、小分子（例えば、合成無機、有機金属、もしくは有機分子）、または細胞療法（例えば、ＣＡＲ細胞）であり得る。
【０２１４】
本明細書に記載の方法及び組成物で使用することができる追加の活性薬剤の例として、メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、ベンダムスチン、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ＡＣＹ２４１）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ−９８６１５８、ＴＥＮ−０１０、ＣＰＩ−０６１０、  ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ−１１０１、Ｃ９００１０、ＡＢＢＶ−０７５、ＢＩ８９４９９９、ＧＳ−５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ−ＢＥＴ−１５１），ＣＰＩ−２０３，ＲＶＸ−２０８，ＸＤ４６，ＭＳ４３６，ＰＦＩ−１，ＲＶＸ２１３５，ＺＥＮ３３６５，ＸＤ１４，ＡＲＶ−７７１，ＭＺ−１，ＰＬＸ５１１７，ＥＰ１１３１３及びＥＰ１１３３６）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクスまたはナビトクラクス）、ＭＣＬ−１阻害剤（例えば、ＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５、またはＳ６３８４５）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、デキサメタゾン；抗体（例えば、エロツズマブなどのＣＳ１抗体；ダラツムマブ  イサツキシマブなどのＣＤ３８抗体；またはＧＳＫ２８５７９１６もしくはＢＩ８３６９０９などのＢＣＭＡ抗体もしくは抗体複合体）、チェックポイント阻害剤（本明細書に記載）、またはＣＡＲ細胞（本明細書に記載）のうちの１つ以上が挙げられる。
【０２１５】
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体とともに使用する追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、４、８及び１１日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、３、１４、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に４ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１〜８）。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に４ｍｇの用量で投与する。
【０２１７】
いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、４、８及び１１日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、３、１４、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に８ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１〜８）。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に８ｍｇの用量で投与する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、４、８及び１１日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、３、１４、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に１０ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１〜８）。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に１０ｍｇの用量で投与する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、４、８及び１１日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、３、１４、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に２０ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１〜８）。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に２０ｍｇの用量で投与する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、４、８及び１１日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に４０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、３、１４、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に４０ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１〜８）。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に４０ｍｇの用量で投与する。
【０２２１】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体とともに使用する追加の活性薬剤は、ボルテゾミブである。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体とともに使用する追加の活性薬剤は、ダラツムマブである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、本明細書に記載のプロテアソーム阻害剤、本明細書に記載のＣＤ３８抗体及び本明細書に記載のコルチコステロイドとともに投与することを含む。
【０２２２】
特定の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、本明細書に提供する方法に関連して、１つのチェックポイント阻害剤を、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体と併用する。別の実施形態では、本明細書に提供する方法に関連して、２つのチェックポイント阻害剤を、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体と併用する。さらに別の実施形態では、本明細書に提供する方法に関連して、２つのチェックポイント阻害剤を、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体と併用する。
【０２２３】
本明細書中で使用する場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」とは、１つ以上のチェックポイントタンパク質を、完全にまたは部分的に、低減、阻害、干渉、または調節する分子を指す。特定の理論に拘泥するものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化またはその機能を調節する。ＣＴＬＡ−４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２などの多くのチェックポイントタンパク質が公知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激または阻害性相互作用を担っていると考えられる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を調節して維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
【０２２４】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例として、米国特許第５，８１１，０９７号；第５，８１１，０９７号；第５，８５５，８８７号；第６，０５１，２２７号；第６，２０７，１５７号；第６，６８２，７３６号；第６，９８４，７２０号；及び第７，６０５，２３８号に記載される抗体が挙げられるが、これらに限定されず、これらはすべて、その全体が本明細書に援用される。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（別名、ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。
【０２２５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−ｌ／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例として、米国特許第７，４８８，８０２号；第７，９４３，７４３号；第８，００８，４４９号；第８，１６８，７５７号；第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、第ＷＯ２００８１５６７１２号、第ＷＯ２０１００８９４１１号、第ＷＯ２０１００３６９５９号、第ＷＯ２０１１０６６３４２号、第ＷＯ２０１１１５９８７７号、第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載される阻害剤が挙げられるが、これらに限定されず、これらはすべて、その全体が本明細書に援用される。
【０２２６】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知られる）、またはペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ−０１１である。ＣＴ−０１１を単独で投与しても、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の再発時に治療への応答を示すことができない。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ−２２４である。別の実施形態では、ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は、Ｆｃγ受容体Ｉに結合する能力が特異的に改変されており、高い親和性及び優れた標的特異性の、ＰＤ−１とのユニークな結合シグネチャを有するモノクローナル抗体である。
【０２２７】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（別名、ＭＤＸ−１１０５−０１）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（別名、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。
【０２２８】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【０２２９】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２−４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
【０２３０】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２，  ３８３４）。
【０２３１】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５−８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７−９４）。
【０２３２】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ−４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
【０２３３】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【０２３４】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ−０５０８２５６６である。
【０２３５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ−８７０，８９３である。
【０２３６】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。
【０２３７】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
【０２３８】
特定の実施形態では、本明細書に提供する併用療法は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤（同じまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以上を含む。さらに、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の疾患の治療に適切であり、当技術分野で理解されている、本明細書に記載の１つ以上の第２の活性薬剤と併用することができる。
【０２３９】
特定の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を細胞表面上に発現する１つ以上の免疫細胞（例えば、改変された免疫細胞）と併用することができる。通常、ＣＡＲは、第１のタンパク質（例えば、抗原結合タンパク質）由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、一旦細胞外ドメインが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、細胞内シグナル伝達ドメインを介してシグナルが生成され、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的とし、死滅させるように免疫細胞が活性化される。
【０２４０】
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合する。特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体、または受容体の部分を含む。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。単鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによってＶＨに連結されたＶＬを含み得、前記ＶＬ及びＶＨは、前記抗原に結合する抗体由来である。
【０２４１】
特定の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、αフェトタンパク質（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ−２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変異体ＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体γ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患液タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、タンパク質メラン−Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常ｒａｓタンパク質、または異常ｐ５３タンパク質であるが、これらに限定されない。特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ−Ｂである。
【０２４２】
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
【０２４３】
特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ−ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
【０２４４】
特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、α−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−ｌ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、β−カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ−ｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａｌｌ、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２、及び３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３，４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−Ｃ０−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
【０２４５】
様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６−２１９６に記載されるような、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
【０２４６】
他の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、当業者に公知である。
【０２４７】
キメラ抗原受容体を構築する際に有用なＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列として当技術分野で公知である。
【０２４８】
特定の具体的な実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインにより認識される抗原は、一般的にはＴＳＡまたはＴＡＡであるとみなされないが、腫瘍細胞に関連するか、または腫瘍により引き起こされる傷害に関連する抗原である。特定の実施形態では、例えば、抗原は、例えば、増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキン、例えば、増殖因子、サイトカイン、または血管新生もしくは血管形成に関連するインターロイキンである。そのような増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンとして、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を挙げることができる。腫瘍は、腫瘍に局所的な低酸素環境も生成し得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子、例えば、ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、ＨＩＦ−２α、ＨＩＦ−２β、ＨＩＦ−３α、またはＨＩＦ−３βである。腫瘍はまた、局所的な損傷を正常組織に引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；別名、アラーミン）として知られる分子の放出を引き起こし得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であり得る。
【０２４９】
膜貫通ドメイン：特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインを、リンカー、スペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列もしくはＣＴＬＡ４由来の配列によってポリペプチドの膜貫通ドメインに結合する。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから取得し得るか、またはそれに由来し得、そのような膜貫通ドメインのすべてまたはその部分を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または増殖因子受容体などから取得し得るか、またはそれに由来し得る。
【０２５０】
細胞内シグナル伝達ドメイン：特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上に発現するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、またはそれらを含み、前記Ｔ細胞の活性化及び／または増殖を引き起こす。そのようなドメインまたはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してＴリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝送することができる。一般的には、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容活性化チロシンモチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドには、例えば、ζＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が含まれる。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ−２受容体サブユニット由来である。特定の実施形態では、ＣＡＲは、さらに、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフを含む。１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもしくはモチーフ、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得るか、またはそれらを含み含み得る。
【０２５１】
ＣＡＲは、Ｔ細胞生存モチーフも含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ−７受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ−７Ｒ）、ＩＬ−１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれらに由来する。
【０２５２】
ＣＡＲを発現する改変型免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、または天然キラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書に提供する組成物及び方法で使用するＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であり得る。特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、Ｔリンパ球を、腫瘍生検から単離するか、または腫瘍生検から単離したＴリンパ球から増殖させる。特定の他の実施形態では、Ｔ細胞を、末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離するか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から増殖させる。ＣＡＲを発現する改変型免疫細胞を生成するために使用する免疫細胞は、当技術分野で認められた日常的な方法、例えば、血液採取とそれに続くアフェレーシス及び場合により抗体媒介性の細胞単離または選別を使用して単離することができる。
【０２５３】
改変型免疫細胞は、好ましくは、その改変型免疫細胞を投与しようとする個体にとって自家性である。特定の他の実施形態では、改変型免疫細胞は、改変型免疫細胞を投与しようとする個体にとって同種異系である。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を使用して改変型Ｔリンパ球を調製する場合、個人の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減するＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、特定の実施形態では、改変型Ｔリンパ球の調製のためにウイルス特異的Ｔリンパ球を選択し；そのようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合し、したがってそれにより活性化するネイティブの能力が大幅に低下すると予想される。特定の実施形態では、同種Ｔリンパ球のレシピエントによる拒絶は、宿主に１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどを共投与することにより、低下させることができる。
【０２５４】
Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリンパ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８への抗体、例えば、ビーズに結合した抗体を使用して増殖させることができ；例えば、米国特許第５，９４８，８９３号；第６，５３４，０５５号；第６，３５２，６９４号；第６，６９２，９６４号；第６，８８７，４６６号；及び第６，９０５，６８１号を参照のこと。
【０２５５】
改変型免疫細胞、例えば、改変型Ｔリンパ球には、所望の場合、改変型免疫細胞の実質的にすべての死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を場合により含ませることができる。例えば、改変型Ｔリンパ球には、特定の実施形態では、ガンシクロビルとの接触時に、改変型Ｔリンパ球の死滅をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ−ＴＫ）を含ませることができる。別の実施形態では、改変型Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９と、特定の低分子医薬を使用した二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １  ０５（１１）：４２４７−４２５４（２００５）を参照のこと。
【０２５６】
Ｊ．医薬組成物
本明細書に提供する医薬組成物は、本明細書に提供する治療有効量の１つ以上の化合物、及び場合により薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【０２５７】
さらなる実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。一実施形態では、組成物は、多発性骨髄腫の治療において併用するための組成物である。
【０２５８】
さらなる実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を含む組成物を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域、
ならびに薬学的に許容される賦形剤。一実施形態では、組成物は、多発性骨髄腫の治療において併用するための組成物である。
【０２５９】
化合物は、好適な医薬製剤、例えば、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、散剤、徐放製剤もしくはエリキシル剤、または眼投与もしくは非経口投与用の滅菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入物に製剤化することができる。一般的には、上記の化合物を、当技術分野で公知の技法及び手順を使用して医薬組成物に製剤化する（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照のこと）。
【０２６０】
組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容される塩（複数可）を、好適な医薬担体またはビヒクルと混合する。特定の実施形態では、組成物中の化合物の濃度は、投与時に、多発性骨髄腫の症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予防、または緩和する量を送達するうえで有効な濃度である。
【０２６１】
一般的には、組成物は、単回用量の投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、治療する病態を軽減または緩和するような有効な濃度で選択したビヒクル中で、化合物の重量画分を、溶解、懸濁、分散、さもなければ混合する。本明細書に提供する化合物の投与に好適な医薬担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に公知の任意の担体が含まれる。
【０２６２】
さらに、化合物は、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化してもよく、または他の有効成分と組み合わせてもよい。腫瘍標的リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液は、薬学的に許容される担体としても好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製し得る。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知のように調製し得る。簡潔に述べると、多層小胞（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥させることによって形成し得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供する化合物の溶液を添加し、脂質フィルムが分散するまでフラスコを振盪する。結果として得られる小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳ中に再懸濁する。
【０２６３】
活性化合物を、治療する患者に望ましくない副作用を伴わずに有用な治療効果を与えるのに十分な量で薬学的に許容される担体中に含ませる。治療有効濃度は、本明細書に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ系で化合物を試験することによって経験的に決定され、その後、それからヒトに対する用量を推定し得る。
【０２６４】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、化合物の吸収、組織分布、不活性化、活性化合物の代謝及び排泄速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、及び投与量、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。例えば、送達量は、固形腫瘍及び血液媒介腫瘍を含むがんの症状の１つ以上を改善するのに十分な量である。
【０２６５】
非経口、皮内、皮下、または局所塗布に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分のうちのいずれかを含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗微生物剤；アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩などの緩衝液；ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調節剤。非経口製剤は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の適切な材料製の単一もしくは複数用量のバイアルに封入することができる。
【０２６６】
化合物が不十分な溶解度を呈する場合、化合物を可溶化するための方法を使用してもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、または水性重炭酸ナトリウム中での溶解が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
化合物（複数可）の混合または添加時に、結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。結果として得られる混合物の形態は、意図する投与様式、及び選択する担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含むいくつかの因子に依存する。有効な濃度は、治療する疾患、障害、または病態の症状を緩和するのに十分な濃度であり、経験的に決定し得る。
【０２６８】
医薬組成物を、ヒト及び動物への投与のために、好適な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液または懸濁液、経口溶液または懸濁液、及び油水エマルジョンなどの単位剤形で提供する。薬学的に治療的に活性な化合物及びその塩を、単位剤形または複数剤形で製剤化し、投与する。本明細書中で使用する単位剤形とは、当技術分野で公知のように、ヒト及び動物の対象に適した、個別にパッケージされた物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要な医薬担体、ビヒクルまたは希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の治療活性化合物を含む。単位剤形の例として、アンプル及びシリンジならびに個別にパッケージされた錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、分数でまたはその倍数で投与してもよい。複数回剤形は、分割された単位剤形で投与されるべき単一容器にパッケージされる複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例として、バイアル、錠剤のボトルもしくはカプセルまたは小瓶もしくはガロン瓶が挙げられる。したがって、複数回剤形は、パッケージング時に分離されない複数の単位用量である。
【０２６９】
０．００５％〜１００％の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性担体から構成される剤形または組成物を調製してもよい。経口投与の場合、薬学的に許容される非毒性組成物は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカン、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの通常使用する賦形剤のいずれかを組み込むことによって形成される。そのような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、ならびにインプラント及びマイクロカプセル化送達系などであるがこれらに限定されない徐放性製剤、ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。これらの組成物の製剤の調製方法は、当業者に公知である。
【０２７０】
活性化合物または薬学的に許容される塩は、身体からの急速な排出から化合物を保護する徐放性製剤またはコーティングなどの担体を用いて調製してもよい。
【０２７１】
所望の特性の組み合わせを得るために、組成物に他の活性化合物を含ませてもよい。本明細書に提供する化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、酸化的ストレスに関連する疾患などの上記で参照される疾患または医学的病態のうちの１つ以上を治療する際に有益であることが一般分野で公知である別の薬物と一緒に、治療または予防目的のために有利に投与し得る。そのような併用療法は、本明細書に提供する治療の組成物及び方法のさらなる態様を構成することを理解すべきである。
【０２７２】
Ｋ．組み合わせの活性評価及び特性評価
化合物を試験して、抗多発性骨髄腫増殖活性及び十分な安全特性を含む所望の特性を有する化合物を特定するために、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順が利用可能である。そのようなアッセイには、生化学的アッセイ、例えば、結合アッセイ、放射能組込みアッセイ、及び様々な細胞系アッセイが含まれる。
【０２７３】
上記の詳細な説明及び付随する実施例は、単に例示に過ぎず、本主題の範囲を制限するものと解釈すべきではないことを理解されたい。本開示の実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者には明らかであろう。限定されないが、本明細書に提供する化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／または使用方法に関連するものを含むそのような変更及び修正は、その精神及び範囲から逸脱することなく行ってもよい。本明細書中で参照する米国特許及び刊行物は、参照により援用される。
【実施例】
【０２７４】
５．実施例
本発明の特定の実施形態は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
略記：
【表８】
2021525248.tif 000031
【０２７５】
実施例１：４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物１）の合成。
【化９】
2021525248.tif 000032
２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸。窒素下の乾燥メタノール（２．５Ｌ）中の２アミノペンタン二酸（２５０ｇ、１．７０ｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド（２７７ｇ、２．５５ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた透明な溶液を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、さらなる後処理を行わずに次工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ δ： ４．１７−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２７６】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸。上記の溶液に、トリエチルアミン（２７５ｇ、２．７２ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４７．３５ｇ、２．０５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、次いで水（２．５Ｌ）を加えて残渣を溶解した。得られた水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（２５０ｇ、収率５６％、２工程）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ  δ：４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２７７】
５−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチル。１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（２００ｇ、７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｇ、１．２２ｍｏｌ）及びピリジン（１２１ｇ、１．５３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、炭酸アンモニウム（１８２ｇ、２．３０ｍｏｌ）を混合物に加え、２５℃でさらに１６時間撹拌した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、次いで酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性有機物を減圧下で除去して、５−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチル（１８０ｇ、収率９０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３  δ：６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２７８】
４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタン酸メチル塩酸塩。５−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチル（１８０ｇ、６９２ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／酢酸エチル（３００ｍＬ、４Ｍ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。沈殿した固形物を真空濾過により回収し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄して、４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタン酸メチル塩酸塩（１３０ｇ、収率９５％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ  δ：４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチル。４つのバッチ（各２００ｇ）を並行して実行した。メタノール（４．０Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（２００ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４７．７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬに濃縮した。得られた混合物を２０℃に冷却し、３０分かけてゆっくりと水（４００ｍＬ）中に注いだ。水（１２００ｍＬ）を２０℃で３時間かけて加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈殿した固形物を真空濾過（４つのバッチを合わせて）によって回収し、ｐＨ＞３になるまで水／メタノール（１０００ｍＬ、９：１）で３回洗浄した。固形物を４５℃で真空乾燥してメチル３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾエート（７００ｇ、収率８０．４％）を灰色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：９．７０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０９（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。    
【０２８０】
３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−メチル−安息香酸メチル。２つのバッチ（各２４０ｇ）を並行して実行した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４０Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチル（２４０ｇ、１．４４ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２４６ｇ、３．６１ｍｏｌ）及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を５℃で加えた。添加後、混合物を２０℃まで温め、６時間撹拌した。酢酸イソプロピル（１７００ｍＬ）を加え、次いで温度を３０℃以下に保ちながら水（２０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌し、有機相を分離した。合わせた有機相（２つのバッチを合わせたもの）を水（１７００ｍＬ×３）で洗浄し、約１５００ｍＬ（ＫＦ＜０．０５％）に濃縮した。生成物を酢酸イソプロピル溶液として保存し、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２８１】
２−（ブロモメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−安息香酸メチル。２つのバッチ（それぞれ約３７５ｇ）を並行して実行した。３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−メチル−安息香酸メチル（約３７５ｇ、１．３４ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７４ｇ、１．５４ｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を少なくとも１時間にわたって７０℃に加熱し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも１時間保持した。固形物（スクシンイミド）の２つのバッチを濾過により除去し、酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（６０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（７００ｇ）の溶液、続いて水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下４５℃で蒸留乾固して、２−（ブロモメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−安息香酸メチル（９２０ｇ、収率９５．５％）を濃橙色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５  （ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２８２】
５−アミノ−４−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチル。アセトニトリル（２．５０Ｌ）中の４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタン酸メチル塩酸塩（７４．５ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（ブロモメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−安息香酸メチル（１２５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（８９．９ｇ、６９６ｍｍｏｌ）を添加漏斗から１０分かけて加え、次いで混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１．０Ｌ）、重炭酸ナトリウム（飽和１．０Ｌ）及びブライン（１．０Ｌ）で連続して洗浄した。有機層を濃縮して、粗製５−アミノ−４−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（１０８ｇ、粗製）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７．３  ［Ｍ＋１］＋。
【０２８３】
５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の５−アミノ−４−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（１０８ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の撹拌冷溶液に、水（４０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。得られた反応混合物を１５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌ（１２Ｍ、１５ｍＬ）を０〜５℃でゆっくりと加えた。アセトニトリル（２００ｍＬ）を混合物に加え、形成された固形物を沈殿させた。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ×５）で洗浄して生成物（５５ｇ）を得た。濾液を高真空下で濃縮して粗生成物（１００ｇ）を得、これをジクロロメタン（１．０Ｌ）に溶解し、１５℃で１６時間静置した。白色の固形物が形成され、これを濾過して５ｇの生成物を得た。固形物を合わせて、５アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチル（６０ｇ、収率７７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．５８（ｓ，  １Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０２８４】
５−アミノ−４−［４−［［４−（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチル。２つの反応（２５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を並行して実行した。アセトニトリル（１Ｌ）中の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（６７．７ｇ、２５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチル（２５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。２つのバッチを組み合わせ、混合物を１５℃に冷却して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の５０％石油エーテル〜１００％酢酸エチルにより溶出）により精製して、５−アミノ−４−［４−［［４−（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（５２ｇ、収率６３％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ： ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９−４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−２．０８ （ｍ， １Ｈ）．
【０２８５】
３−［４−［［４−（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオン。２つの反応（２８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を並行して実行した。５−アミノ−４−［４−［［４−（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（２８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）に溶解し、溶液をドライアイス／アセトン浴で−７０℃に冷却した。撹拌しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を透明な溶液に一度に加えた。反応混合物を淡黄色に変え、−７０℃で撹拌をさらに２時間続けた。温度を−７０℃に維持しながら、ＨＣｌの冷却溶液（１Ｎ、２６０ｍＬ）を反応混合物に迅速に移した。混合物はすぐに乳白色に変わり、ドライアイス／アセトン浴を取り除いた。混合物を濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。反応混合物を濃縮すると、白色の固形物が沈殿した。白色のスラリーを水（５００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。フィルターケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで１２時間乾燥させ、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。バッチを組み合わせて、３−［４−［［４−（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（４９．８５ｇ、９３％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），  ７．５１−７．４１（ｍ．，５Ｈ），７．３５ −７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２３  （ｓ，２Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４１  （ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１  （ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル。３−（４−（（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（２．３１５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９１ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１００ｍｌ）とともにフラスコに入れた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去し、標準的な方法で精製して、４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリルを得た。
【化１０】
2021525248.tif 000033
【０２８７】
実施例２：（Ｓ）−４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物２）の合成
【化１１】
2021525248.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸。１，４−ジオキサン（１．５０Ｌ）中の（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（１５０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｇ、７１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（７０．３ｇ、８８９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１０５ｇ、１．３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（５．０Ｌ）及び水（５．０Ｌ）に溶解し、有機層を分離し、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム（３．０Ｌ）、ブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（４Ｓ）−５−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｇ、粗製）を白色の固形物として取得し、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【化１２】
2021525248.tif 000035
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタン酸。メタノール（１．０Ｌ）中の（４Ｓ）−５−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（１５ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素ガス（４０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製（４Ｓ）−４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た。
【化１３】
2021525248.tif 000036
【０２８９】
３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチル。４つのバッチ（各２００ｇ）を並行して実行した。メタノール（４．０Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸（２００ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４７．７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬに濃縮した。得られた混合物を２０℃に冷却し、３０分かけてゆっくりと水（４００ｍＬ）中に注いだ。水（１２００ｍＬ）を２０℃で３時間かけて加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈殿した固形物を真空濾過によって回収し（４つのバッチを合わせて）、ｐＨ＞３になるまで水／メタノール（１０００ｍＬ、９：１）で３回洗浄した。固形物を４５℃で真空乾燥して、３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチル（７００ｇ、収率８０．４％）を灰色の固形物として得た。
【化１４】
2021525248.tif 000037
【０２９０】
３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−メチル−安息香酸メチル。２つのバッチ（各２４０ｇ）を並行して実行した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４０Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチル（２４０ｇ、１．４４ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２４６ｇ、３．６１ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を５℃で加えた。添加後、混合物を２０℃まで温め、６時間撹拌した。酢酸イソプロピル（１７００ｍＬ）を加え、次いで温度を３０℃以下に保ちながら水（２０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌し、続いて有機相を分離した。合わせた有機物（２つのバッチを合わせた）を水（１７００ｍＬ×３）で洗浄し、約１５００ｍＬ（ＫＦ＜０．０５％）に濃縮した。生成物を酢酸イソプロピル溶液として保存し、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２９１】
２−（ブロモメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−安息香酸メチル。２つのバッチ（それぞれ約３７５ｇ）を並行して実行した。３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−メチル−安息香酸メチル（約３７５ｇ、１．３４ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７４ｇ、１．５４ｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を少なくとも１時間にわたって７０℃に加熱し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも１時間保持した。固形物（スクシンイミド）の２つのバッチを濾過により除去し、酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（６０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（７００ｇ）の溶液で、続いて水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下４５℃で蒸留乾固して、２−（ブロモメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−安息香酸メチル（９２０ｇ、収率９５．５％）を濃橙色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：  ４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６ δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２９２】
（４Ｓ）−５−アミノ−４−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（４．０Ｌ）中の（４Ｓ）−４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ、６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ブロモメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−安息香酸（２１０ｇ、５８４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してほとんどのアセトニトリルを除去し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０Ｌ）及び水（１．５Ｌ）に溶解し、有機層を飽和リン酸一カリウム（１．０Ｌ×２）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（４Ｓ）−５−アミノ−４−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２４ｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２９３】
（４Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。メタノール（２．０Ｌ）中の（４Ｓ）−５−アミノ−４−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３８．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してほとんどのメタノールを除去し、残渣をジクロロメタン／水（３Ｌ／２Ｌ）に溶解し、有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を取得し、これをシリカゲルカラムで精製して生成物（２６０ｇ）を得た。生成物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌し、１８℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固形物を濾過し、ケーキを乾燥させて、（４Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｇ、収率６０．５％）を灰色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：１０．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），  ４．４９−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，  ９Ｈ）。
【０２９４】
４−（４−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル。１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン（５１．２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１９５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９５ｍＬ）の入ったフラスコに入れた。すべての固形物が溶解するまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。次いで、ジイソプロピルアミン（５１．１ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）とともに加えた。反応混合物を１時間、６０℃に加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去した。残りの混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）、水（７００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。揮発性有機物を合わせて、減圧下で除去した。固形物を最小のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム（３Ｌ超のヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去した。残渣を最小のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム（８００ｍＬ超のヘキサン中の１０％均一濃度の酢酸エチルと、それに続く４Ｌ超のヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチル）で再度精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、４−（４−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（２２．７ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、収率６７．７％）をオフホワイトの固形物として得た。
【化１５】
2021525248.tif 000038
【０２９５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−（（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（２２．０５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、４−（４−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（２２．６７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３０ｍＬ）を含むフラスコに入れた。反応混合物を４５℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、酢酸エチル（９００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（６００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルで処理し、揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−（（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（４４．０２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、収率１０４％）をオフホワイトの固形物として得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが一部残留していたため、収量がわずかに超過していた。
【化１６】
2021525248.tif 000039
【０２９６】
（Ｓ）−４−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−（（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（１２．１ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８９ｍＬ）及びベンゼンスルホン酸（３．９６ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに入れた。反応混合物を真空下に置き、窒素でパージした。これをもう一度繰り返し、次いで混合物を窒素雰囲気下で一晩８５℃に加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を含有する２つの分液漏斗に直接注いだ。この混合物に、重炭酸ナトリウム（９００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（４５０ｍＬ）の飽和溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。標準的な方法による精製により、表題化合物を得た。
【化１７】
2021525248.tif 000040
【０２９７】
実施例３：抗ＣＤ３抗体
好ましくは、抗ＣＤ３抗体は、それぞれ重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３として配列番号１、２及び３の重鎖ＣＤＲを含む可変ドメインＶＨ、ならびにそれぞれ軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３として配列番号４、５及び６の軽鎖ＣＤＲを含む可変ドメインＶＬを含む。好ましくは、抗体は、配列番号７（ＶＨ）及び配列番号８（ＶＬ）の可変ドメインを含む。上記のような抗ＣＤ３抗体を使用して、以下の実施例に従ってＴ細胞二重特異性抗体を生成した。
【０２９８】
実施例４：Ｆｃ含有２＋１フォーマットの抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３Ｔ細胞二重特異性抗体の生成
対応する抗ＢＣＭＡ  ＩｇＧ１抗体の完全重鎖及び軽鎖をコードするｃＤＮＡ、ならびに抗ＣＤ３  ＶＨ及びＶＬ  ｃＤＮＡを出発物質として使用した。各二重特異性抗体について、対応する抗ＢＣＭＡ抗体の重鎖及び軽鎖、ならびに上記の抗ＣＤ３抗体の重鎖及び軽鎖をそれぞれ含む４つのタンパク質鎖が関与していた。ミスペアリングした重鎖、例えば、抗ＣＤ３抗体の２つの重鎖を有する副産物の形成を最小限に抑えるために、ＷＯ２００９０８０２５１及びＷＯ２００９０８０２５２に記載されるように、「ｋｎｏｂ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅ変異」及び改変型ジスルフィド結合を有する変異型ヘテロ二量体Ｆｃ領域を使用する。ミスペアリングした軽鎖を有する、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体の２つの軽鎖を有する副産物の形成を最小限に抑えるために、ＷＯ２００９０８０２５１及びＷＯ２００９０８０２５２に記載されている方法論を用いて、ＣＨ１×定常κクロスオーバーを抗ＣＤ３抗体の重鎖と軽鎖に適用する。
【０２９９】
ａ）２＋１フォーマットの抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３Ｔ細胞二重特異性抗体、すなわちＢＣＭＡに対して二価であり、ＣＤ３に対して一価である二重特異性（Ｆａｂ）２×（Ｆａｂ）抗体は、効力、有効性及び安全性の予測可能性の点で有利であると考えられ、なぜなら、それは、腫瘍標的ＢＣＭＡに優先的に結合し、ＣＤ３抗体シンクを回避し、したがって腫瘍に焦点を当てた薬物曝露の可能性を高めるからである。
【０３００】
２＋１フォーマットの抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３Ｔ細胞（すなわち、ＢＣＭＡに対して二価であり、ＣＤ３に対して一価である二重特異性（Ｆａｂ）２×（Ｆａｂ）抗体が、以前に選択されたヒトＢＣＭＡ抗体に対して生成した。対応する抗ＢＣＭＡ  ＩｇＧ１抗体の完全なＦａｂ（重鎖ＶＨ及びＣＨ１ドメインと軽鎖ＶＬ及びＣＬドメイン）、ならびに抗ＣＤ３  ＶＨ及びＶＬ  ｃＤＮＡを出発物質として使用した。各二重特異性抗体について、対応する抗ＢＣＭＡ抗体の重鎖及び軽鎖、ならびにＦｃ領域を有する上記の抗ＣＤ３抗体の重鎖及び軽鎖をそれぞれ含む４つのタンパク質鎖が関与していた。
【０３０１】
簡潔に述べると、各二重特異性抗体は、それぞれ以下をコードする４つの哺乳類発現ベクターの同時形質移入によって生成される：ａ）対応するＢＣＭＡ抗体の全軽鎖ｃＤＮＡ、ｂ）ｓｐｌｉｃｅ−ｏｖｅｒｌａｐ−ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ＰＣＲなどの標準的な分子生物学的手法によって生成した融合ｃＤＮＡ、（Ｎ末端からＣ末端の順序で）分泌リーダー配列、上記の対応する抗ＢＣＭＡ抗体のＦａｂ（ＶＨの後にＣＨ１ドメイン）、配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒを有する可撓性グリシン（Ｇｌｙ）−セリン（Ｓｅｒ）リンカー、上記の対応する抗ＢＣＭＡ抗体のＦａｂ（ＶＨの後にＣＨ１ドメイン）、配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒを有する可撓性グリシン（Ｇｌｙ）−セリン（Ｓｅｒ）リンカー、上記の抗ＣＤ３抗体のＶＨ、及びヒト軽鎖ｃＤＮＡの定常κドメイン、ｃ）（Ｎ末端からＣ末端の順序で）分泌リーダー配列、上記の抗ＣＤ３抗体のＶＬ、ヒトＩｇＧ１  ｃＤＮＡの定常ＣＨ１ドメインからなる融合タンパク質をコードする、ｓｐｌｉｃｅ−ｏｖｅｒｌａｐ−ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ＰＣなどの標準的な分子生物学的手法によって生成した融合ｃＤＮＡ。哺乳類細胞の共形質移入と、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ１抗体を産生するための上記の方法を使用した抗体の産生及び精製、ならびに１つの改変：抗体の精製では、最初の捕捉工程はＰｒｏｔｅｉｎＡを使用して行わず、代わりにＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）などのヒトκ軽鎖定常領域に結合する樹脂を充填したアフィニティークロマトグラフィーカラムを用いて行う。さらに、安定性と収率を高めるためにジスルフィドを含めることができ、イオン架橋を形成してヘテロ二量化収率を高めるために追加の残基を含めることができる（ＥＰ１８７０４５９Ａ１）。
【０３０２】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体ベクターの生成では、ＩｇＧ１由来の二重特異性分子は、２つの異なる抗原決定基ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的に結合することができる少なくとも２つの抗原結合部分からなる。抗原結合部分は、それぞれが可変領域と定常領域を含む重鎖と軽鎖からなるＦａｂフラグメントであった。Ｆａｂフラグメントの少なくとも１つは、Ｆａｂ重鎖と軽鎖の定常ドメインが交換された「交差ｆａｂ」フラグメントであった。Ｆａｂフラグメント内の重鎖及び軽鎖定常ドメインの交換は、異なる特異性のＦａｂフラグメントが同一のドメイン配置を有さず、その結果、軽鎖を交換しないことが保証される。二重特異性分子の設計は、ＣＤ３では一価であり、ＢＣＭＡでは二価であり、１つのＦａｂフラグメントが内側の交差Ｆａｂ（２＋１）のＮ末端に融合している。二重特異性分子は、より長い半減期を有するように、Ｆｃ部分を含んでいた。構築物の概略図を、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ〜２Ｄ、及び３Ａ〜３Ｄに示す。好ましい構築物の配列を表２Ａに示す。分子は、ポリマー系溶液を使用して、浮遊状態で増殖するＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞を哺乳類発現ベクターと共形質移入することによって生成した。２＋１交差Ｆａｂ−ＩｇＧ構築物を調製するために、対応する発現ベクターを１：２：１：１の比率（「ベクターＦｃ（ノブ）」：「ベクター軽鎖」：「ベクター軽鎖  交差Ｆａｂ」：「ベクター重鎖−交差Ｆａｂ」）で細胞に形質移入した。
【０３０３】
実施例５：抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３  Ｔ細胞二重特異性抗体と化合物の併用
Ｔ細胞活性化及びサイトカインの放出。精製したＴ細胞を、１０％ＦＢＳ及び１ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−７を含有するＲＰＭＩ１６４０培地で解凍する。細胞を、ＶＩ−ＣＥＬＬ細胞カウンターで計数し、細胞培地で２×１０６細胞／ｍＬに希釈する。Ｔ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で一晩回復させた。本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で、または化合物１、化合物２もしくは化合物３を単剤として単独で、または併用して、Ｔ細胞を２４、４８、及び７２時間処理する。細胞を各時点で収集し、ＣＤ３＋ＣＤ４＋及びＣＤ３＋ＣＤ８＋サブセット上のＴ細胞活性化マーカー（ＣＤ２５、ＣＤ６９、及びＨＬＡ−ＤＲ）のＦＡＣＳ分析によって特性決定する。培地も各時点で収集し、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＬｕｍｉｎｅｘプラットフォームによってサイトカインについて分析する。
【０３０４】
エフェクターＴ細胞（Ｅ）と腫瘍細胞（Ｔ）の共培養。本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）または化合物１、化合物２もしくは化合物３の単剤または組み合わせに特異的に結合する二重特異性抗体で前処理したＴ細胞及び／または腫瘍細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下、異なるＥ：Ｔ比で一緒に共培養し、２４、４８、または７２時間目において、Ｔ細胞誘発性腫瘍細胞死についてＦＡＣＳアッセイで評価する。腫瘍細胞を、共培養アッセイの開始直前に、製造元の指示に従ってＣＦＳＥ（５（６）−カルボキシフルオレセインＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）で標識する。さらに、Ｔ細胞活性化マーカー（ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＨＬＡ−ＤＲ）を、ＣＤ３＋ＣＤ４＋及びＣＤ３＋ＣＤ８＋サブセットのＦＡＣＳによってモニタリングする。
【０３０５】
一実施形態では、併用治療は、いずれかの単剤単独と比較して、レナリドマイド及び／またはポマリドミド耐性細胞において増強された応答の深さを示す。別の実施形態では、併用治療は、ＢＣＭＡ発現が低いかまったくない骨髄腫細胞において相乗的及び／または相加的な細胞殺傷活性を示す。さらに、併用療法は、いずれかの単剤単独と比較して、Ｔ細胞活性化及びサイトカイン産生（ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αなど）の増加を示す。
【０３０６】
実施例６：抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３  Ｔ細胞二重特異性抗体と化合物の併用
化合物で前処理した後のエフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の共培養。ＣＤ３＋Ｔ細胞を、磁気活性化セルソーティングを使用して、健康なドナーの末梢血単核細胞画分から分離した。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、非必須アミノ酸及びピルビン酸ナトリウムを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で細胞を解凍した。すべての細胞培養及び細胞処置を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で、指定の期間実施した。次いで、Ｔ細胞をＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）で製造元の指示に従って標識し、１ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−７の存在下で一晩回復させた。Ｔ細胞をＤＭＳＯ（対照）または単剤としての化合物２で１６時間処理した後、共培養した。多発性骨髄腫Ｈ９２９及びＯＰＭ−２細胞株または形質細胞白血病（ＰＣＬ）細胞株Ｌ３６３をＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＤＭＳＯ（対照）または単剤として化合物２で７２時間前処理した。次いで、Ｔ細胞と標的細胞を洗浄して化合物を除去し、本明細書に記載のヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の濃度を増加させながら、異なるエフェクターＴ細胞（Ｅ）対標的細胞（Ｔ）の比率で、７２時間共培養した。共培養の最後に、製造元の指示（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）に従って、７−ＡＡＤを備えたＡＰＣアネキシンＶアポトーシス検出キットを使用したフローサイトメトリーによる標的細胞のアポトーシスと壊死を分析するために細胞を回収した。結果は、化合物２による標的細胞の前処理が、二重特異性抗体の効力（Ｈ９２９細胞とＬ３６３細胞の両方）、及び試験した二重特異性抗体によって誘導される最大の標的細胞死滅（Ｈ９２９細胞）を有意に増加させたことを示した（図４Ａ及び４Ｂ）。ＯＰＭ−２細胞を用いた細胞傷害性アッセイでは、化合物２によるエフェクターＴ細胞または標的細胞のみの処理により、試験した二重特異性抗体による標的細胞殺傷の効力と有効性が増加することが結果から示された（図４Ｃ）。ＯＰＭ−２細胞傷害性アッセイの場合、エフェクターＴ細胞前処理と化合物２による標的細胞前処理の併用により、試験した二重特異性抗体の最大の増強及び有効性の増加が得られた（図４Ｃ）。
【０３０７】
同時化合物処理を伴うエフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の共培養。ＣＤ３＋Ｔ細胞を、３人の異なる健康なドナー（ドナーＡ、Ｂ及びＣ）の末梢血単核細胞画分から磁気活性化セルソーティングを使用して分離した。細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で解凍した。すべての細胞培養及び処置を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で、指定の期間実施した。次いで、Ｔ細胞をＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）で製造元の指示に従って標識し、１ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−７の存在下で一晩回復させた。多発性骨髄腫Ｈ９２９細胞株は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識し、一晩回復させた。次いで、Ｔ細胞と標的細胞を、洗浄し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の濃度を増加させながら、エフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の比率は１：３に固定して７２時間共培養した。二重特異性抗体の存在下での共培養は、ＤＭＳＯ（対照）または化合物２の存在下で実施した。共培養の最後に、７−ＡＡＤを備えたＡＰＣアネキシンＶアポトーシス検出キットを使用したフローサイトメトリーによって標的細胞のアポトーシスと壊死を分析するために細胞を回収した。結果は、試験したすべてのドナーについて、化合物２への細胞の同時曝露が、試験した二重特異性抗体の効力を有意に増加させ、二重特異性抗体によって媒介される標的細胞殺傷の最大効果も改善したことを示した（図５）。
【０３０８】
実施例７：レナリドマイド耐性多発性骨髄腫における化合物と抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３  Ｔ細胞二重特異性抗体の併用
化合物で前処理した後のエフェクターＴ細胞（Ｅ）とレナリドマイド耐性多発性骨髄腫標的細胞（Ｔ）の共培養。ＣＤ３＋Ｔ細胞を、３人の異なる健康なドナー（ドナーＤ、Ｅ及びＦ）の末梢血単核細胞画分から磁気活性化セルソーティングを使用して分離した。細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で解凍した。すべての細胞培養及び細胞処置を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で、指定の期間実施した。次いで、Ｔ細胞をＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）で製造元の指示に従って標識し、１ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−７の存在下で一晩回復させた。レナリドマイド耐性多発性骨髄腫細胞株Ｈ９２９−１０５１は、以前に記載されているように（Ｇｈａｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１４  Ｊａｎ；１６４（２）：２３３−４４）  、記載の方法（Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１２  Ｎｏｖ；２６（１１）：２３２６−３５）を用いて、漸増濃度のレナリドマイドの存在下での長時間培養により生成した。Ｈ９２９−１０５１細胞を、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識し、次いで、単剤として、ＤＭＳＯ（対照）、ポマリドミド、または化合物２で７２時間前処理した。次いで、Ｔ細胞と標的細胞を洗浄して化合物を除去し、本明細書に記載のヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の濃度を増加させながら、エフェクターＴ細胞（Ｅ）対標的細胞（Ｔ）比を１：３に固定して７２時間共培養した。共培養の最後に、製造元の指示（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）に従って、７−ＡＡＤを備えたＡＰＣアネキシンＶアポトーシス検出キットを使用したフローサイトメトリーによって標的細胞のアポトーシスと壊死を分析するために細胞を回収した。結果は、化合物２によるレナリドマイド耐性Ｈ９２９−１０５１標的細胞の前処理により、試験した二重特異性抗体によって誘導される効力及び最大の標的細胞死が増加し、ポマリドミドによる前処理では増加しなかったことを示した（図６）。データは、細胞株がポマリドミド耐性であることも示唆している。
【０３０９】
上記の実施形態は単なる例示であることを意図しており、当業者であれば、特定の化合物、物質、及び手順の多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができよう。そのような均等物はすべて、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲により包含される。
【図１Ａ−１Ｂ】
2021525248.tif 000045
【図２Ａ−２Ｄ】
2021525248.tif 000046
【図３Ａ−３Ｄ】
2021525248.tif 000047
【図４】
2021525248.tif 000048
【図５】
2021525248.tif 000049
【図６】
2021525248.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月19日(2021.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021525248000001.app
【国際調査報告】
2021525248.tif 000051
2021525248.tif 000052