(57)【要約】本発明は、脳アミロイド血管症、急性脳卒中の疾患、又はアルツハイマー病の発症及び／又は進行を予防する、又は治療するためのシステム、装置及び方法に関する。これらの疾患に関連する症状(symptom)の進行を、患者において、前記症状の指標である病態生理学的変化をモニタリングすること、前記モニタリングに基づいて、前記患者の血管周囲腔中にアミロイド・プラークが存在するかどうかを決定すること、任意選択的に、前記血管周囲腔中のアミロイド・プラークの程度を決定すること、及び前記患者の血管周囲腔中にアミロイド・プラークが存在することに基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、によって治療する。前記治療プロトコルには、血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、が含まれる。  【選択図】図４
2021523182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法：
患者において、CAAの指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；
前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種が、所定の閾値を超えて前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；及び
前記患者の血管周囲腔中にアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種が存在することに基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、少なくとも部分的に、血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む。
【請求項２】
請求項１に記載の方法、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物が、可溶性ベータ・アミロイド、可溶性タウ・オリゴマー、又は他の可溶性オリゴマーのうちの少なくとも1種のドレナージを促進するように適合化されている。
【請求項３】
前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーの少なくとも1種の量を決定することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法、ここで、前記患者の血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種が存在すること又は程度のうちの少なくとも1つを決定するために、診断的イメージングを使用することを更に含む。
【請求項５】
請求項１に記載の方法、ここで、前記ドレナージが、前記患者の壁内動脈周囲ドレナージ(intramural peri-arterial drainage)(IPAD)経路を介して促進される。
【請求項６】
請求項１に記載の方法、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、
前記血液画分を前記患者から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；
前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；
前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び
前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【請求項７】
更に、以下を含む、請求項６に記載の方法：
前記患者を採血用デバイスに接続すること；
前記患者から血液を採取すること；並びに
前記血液から血液細胞を分離して、高密度リポタンパク質及び低密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【請求項８】
請求項６に記載の方法、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来の高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【請求項９】
請求項６に記載の方法、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来のプレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を含む。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法、ここで、前記血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、1 mg/kg〜250 mg/kgの範囲の投薬量である注入療法を介して、前記患者に投与する。
【請求項１１】
請求項６に記載の方法、ここで、前記患者の血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、999 mL/時 +/- 100 mL/時の速度での注入療法を介して、前記患者に投与する。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法、ここで、前記病態生理学的変化は、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy)を生じる前記患者の血管周囲腔中にプラークが蓄積することが指標である。
【請求項１３】
グローバル機能(global functioning)、認知機能、日常生活動作(activities of daily living)又は行動評価のうちの少なくとも1種を使用して、前記患者におけるCAAの重篤度を決定することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、前記患者では、前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種の蓄積が減少する。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAAの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度が減少する。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAAの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、CAAの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度と比較して、減少する。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAAの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知症状(symptom)が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、CAAの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知症状(symptom)と比較して、改善している。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、
前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；
前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；
前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び
前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法、ここで、前記脂質除去剤が、フェノール類、炭化水素類、アミン類、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロ炭化水素類、ハロ炭素類、ジ-イソプロピル・エーテル(DIPE)、ジエチル・エーテル(DEE)、n-ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン、ペルフルオロシクロヘキサン、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノールのうちの少なくとも1種、又はそれらの組み合わせである。
【請求項２０】
以下を含む、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法：
前記患者において、CAA、又はCAAが将来発症する可能性の指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；
前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；
アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、少なくとも部分的に、改変していない高密度リポタンパク質を含む血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための溶媒と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、改変していない高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法、ここで、前記溶媒が、フェノール類、炭化水素類、アミン類、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロ炭化水素類、ハロ炭素類、ジ-イソプロピル・エーテル(DIPE)、ジエチル・エーテル(DEE)、n-ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン、ペルフルオロシクロヘキサン、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノールのうちの少なくとも1種、又はそれらの組み合わせである。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与することによって、可溶性オリゴマーのドレナージを促進する。
【請求項２３】
更に、以下を含む、請求項２０に記載の方法：
前記患者を採血用デバイスに接続すること；
前記患者から血液を採取すること；並びに
前記血液から血液細胞を分離して、低密度リポタンパク質及び高密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【請求項２４】
前記高密度リポタンパク質組成物を、1 mg/kg〜250 mg/kgの範囲の投薬量である注入療法を介して、前記患者に投与することを更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記高密度リポタンパク質組成物を、999 mL/時 +/- 100 mL/時の速度での注入療法を介して、前記患者に投与することを更に含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国仮特許出願第62/700,804号（「脳アミロイド血管症、アルツハイマー病及び／又は急性脳卒中を予防する、進行を遅延させる、又は治療するための方法(Methods for Prophylactically Preventing, Slowing the Progression of, or Treating Cerebral Amyloid Angiopathy, Alzheimer's Disease and/or Acute Stroke)」という題で2018年7月19日に出願された）及び米国仮特許出願第62/670,615号（同じ題名で2018年5月11日に出願された）に優先権を依拠している。
【０００２】
本出願は、また、米国仮特許出願第62/537,581号（「コレステロール関連疾患を治療するための方法(Methods for Treating Cholesterol-Related Diseases)」という題で2017年7月27日に出願された）、米国仮特許出願第62/516,100号（「コレステロール関連疾患を治療するための方法(Methods for Treating Cholesterol-Related Diseases)」という題で2017年6月6日に出願された）、及び米国仮特許出願第62/465,262号（「家族性高コレステロール血症を治療するための方法(Method for Treating Familial Hypercholesterolemia)」という題で2017年3月1日に出願された）、に優先権を依拠している米国特許出願第15/909,765号（「「アルツハイマー病を予防する、進行を遅延させる、又は治療するための方法(Methods for Prophylactically Preventing, Slowing the Progression of, or Treating Alzheimer's Disease)」という題で2018年3月1日に出願された」）の一部継続出願でもある。
【０００３】
米国特許出願公開第15/909,765号は、また、米国仮特許出願第62/516,100号（「コレステロール関連疾患を治療するための方法(Methods for Treating Cholesterol-Related Diseases)」という題で2017年6月6日に出願された）、米国仮特許出願第62/465,262号（「家族性高コレステロール血症を治療するための方法(Method for Treating Familial Hypercholesterolemia)」という題で2017年3月1日に出願された）、及び米国仮特許出願第62/449,416号（「家族性高コレステロール血症を治療するための方法(Method for Treating Familial Hypercholesterolemia)」という題で2017年1月23日に出願された）、に優先権を依拠している米国特許出願第15/876,808号（「コレステロール関連疾患を治療するための方法(Methods for Treating Cholesterol-Related Diseases)」という題で2018年1月22日に出願された）の一部継続出願でもある。
【０００４】
上記の出願は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
分野
本発明の方法は、LDL粒子を実質的にインタクトなままにしながら、HDLから脂質を選択的に除去して、改変したHDL粒子を作成することに対する、及び急性脳卒中又はアルツハイマー病による脳の認知障害を有する個人に、疾患の進行、又は急性脳卒中若しくはアルツハイマー病に関連する症状(symptom)に至る病態生理学的過程の進行を、治療、遅延、停止及び安定化、逆転又は改善するために、前記改変したHDL粒子を投与することに対する、単独の治療手順又は連続的に繰り返す治療手順、の何れかを提供する。
【背景技術】
【０００６】
脳アミロイド血管症(Cerebral amyloid Angiopathy (CAA))は、脳内の血管壁又は血管周囲腔中にアミロイド・タンパク質が沈着することによって引き起こされる加齢に関連した疾患である。低いレベルのCAAは大概において無害であるが、重篤なCAAではタンパク質が沈着することによって血管にひび割れが生じ、その場合、血液が漏れ出して脳にダメージを与えることがある。アミロイドはアルツハイマー病(AD)を引き起こす脳内の沈着と似ている。CAAのリスクを増加させることが知られている因子には、加齢、ADを伴うこと、及びある種の遺伝子が含まれる。具体的には、アポリポプロテインEとして知られる遺伝子がCAAのリスク・ファクターであると考えられている。CAAはまた出血性脳卒中の30~40%の原因とも推定されている。鑑別診断を、患者におけるCAAの可能性を決定するために実施することがある。CTスキャンやMRIスキャンなどの画像検査では、脳の外側の部分(皮質)に出血が起きているかどうか（この場合、CAAは大概において最も重篤である）を知ることができる。これは、CAAを、高血圧が原因の出血性脳卒中（これは、脳内の深部でよく起こる）から区別するのに役立つ。更に、グラジエント-エコーMRIと呼ばれるある種のMRIスキャンによって、他の小さな出血領域（そこは、CAAの典型的な部位であることもある）があるかどうかを知ることができる。
【０００７】
脳の動脈や血管にアミロイド・タンパク質が沈着すると、妥当な遺伝的な要因と組み合わさって、遺伝性CAA(HCAA)やアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis (HCHWA))になることもある。多くの異なるタイプのHCAA及びHCHWAが現在知られている。異なるタイプは、遺伝的要因と、発症する徴候と症状(symptom)によって区別される。関連する遺伝子に変異が起こると、正常よりも安定性が低く、一緒になってクラスターをつくる(凝集する)傾向のあるタンパク質がつくられる。これらの凝集したタンパク質は、アミロイド沈着と呼ばれるタンパク質の塊を形成し、脳の特定の領域やその血管に蓄積する。アミロイド沈着は、斑／プラーク（plaque）として知られ、脳の細胞にダメージを与え、終には細胞死を引き起こし、脳の様々な部位を損傷する。HCAA又はHCHWAの人において脳の細胞が喪失すると、けいれん(seizure)、運動異常、及び他の神経学的な障害が引き起こされることがある。血管では、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が血管に柔軟性を与える筋繊維と弾性繊維を置換し、血管が弱くなって破れやすくなる。脳の血管が破れると、脳に出血(出血性脳卒中)が起こり、脳の障害や認知症につながるおそれがある。
【０００８】
CAAにおけるタンパク質の沈着は、通常、脳及び軟髄膜の小~中サイズの血管内に、アミロイド・ベータ・ペプチドが沈着することを特徴とする。孤発性CAAにおける血管アミロイド沈着は、アルツハイマー病(AD)における老人斑を含む物質と生化学的に類似していると考えられる。ときに、CAAは、AD、又は家族性高コレステロール血症などのある特定の家族性症候群の何れかと関係して発症する。血漿又は脳脊髄液中のある特定のアミロイド・ペプチド、特にベータ・アミロイド・ペプチド42及び40の比率は、患者において、CAA及び／又はADが存在することの指標として使用されることがある。例えば、健常な個人は、血漿中で、約19.6 pg/mlのベータ・アミロイド・ペプチド42及び約276.7pg/mlのベータ・アミロイド・ペプチド40のレベルを有し、ベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率が約0.073となることがある。CAA又はADの患者は、血漿中で、約13.2 pg/mlのベータ・アミロイド・ペプチド42及び約244.3 pg/mlのベータ・アミロイド・ペプチド40のレベルを有し、ベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率が約0.057となることがある。従って、CAA及びADの患者は、CAA又はADではない個人と比較して、血漿中のベータ・アミロイド・ペプチド40に対するベータ・アミロイド・ペプチド42の比率が減少していることを示す。
【０００９】
歴史的には、アルツハイマー病(AD)の後期ステージ（例えば、重篤で顕著な認知症が発症した後）を定義した臨床基準を用いることにより、臨床試験に登録される患者（臨床的に明らかなADに典型的な認知変化、及び顕著な認知症に関連した機能障害度の両方を示す）が決定された。ADの科学的理解が進展するにつれて、より多くのクラスの患者を臨床試験に登録するために、診断情報を更に組み込む努力がなされてきた。この診断情報には、様々な程度で、基礎にある病態生理学的変化を反映するバイオマーカーを使用することが含まれており、これによって、明らかな機能障害が認められない、又は臨床的な異常が検出されない患者を登録することが可能になる。これらの患者は、早期発症AD患者に分類される。より広範囲の診断情報を用いてADの程度と範囲を評価すると、測定可能で、臨床的に明らかな所見に先行する病態生理学的変化の発症、の前提となる、疾患過程のずっと早期に介入することができる。従って、ADが提示する初期の臨床的な欠損につながる病態生理学的プロセスを遅延させ、停止させ、好ましくは逆転させる必要がある。
【００１０】
ADは、いくつかの検査の結果を用いて判定され、その結果、鑑別診断に到達する。従って、ADの確定診断はない。家族性高コレステロール血症はADの早期のリスク・ファクターであることが研究により示されている。LDLレセプターがADのリスクを増加させることに関与しているとの理論がある。家族歴又は遺伝子検査が示す場合、ある特定の個人がADになりやすいことが観察されてきている。いったん病変が形成されると、ADに対する確立された治療が存在しないことを考慮すると、ADを治療する、又はADの発症を完全に防ぐ、予防的な方法があることが結局のところ望ましい。
【００１１】
数十年にわたって疫学的な、病理学的な及びイメージングのエビデンスが蓄積することにより、ADの発症及び進行における脳血管疾患の役割が示唆されてきている。多くのAD患者の脳には、微小血管梗塞(MRIでは通常検出されない)、白質病変、又は血管壁の変化がみられ、AD患者の90%以上に脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))が認められる。血管リスク・ファクター（例えば、高血圧又はコレステロール、肥満、ホモシステインの上昇、アテローム性動脈硬化症、頸動脈狭窄、心房細動、糖尿病、冠疾患など）は、多くの疫学研究においてADのリスク・ファクターである。このような知見から、ADに関する二峰性の神経血管モデルが導かれ、そのモデルでは、慢性的な低潅流、体液及びタンパク質のドレナージが不全となること、並びに脳の代謝的な要求に対して血流が数十年にわたり脱共役となること、が神経変性及びアミロイド形成の引き金となっている。更に、CAAは、アミロイド‐β(Aβ)免疫療法の合併症として関与している可能性があり、これは免疫療法後に、流体ドレナージが不全となること及び／又はプラーク由来の可溶化Aβによる可能性が高く、このことは、Aβのクリアランスを促進することが、治療方策において喫緊に必要とされているステップであること、を示唆している。
【００１２】
血漿成分ひいては脂質に関連した疾患を治療するための、現存するアフェレーシス及び体外システムは、それらを医療用途に使用することを制限する多くの欠点があることが悩みの種である。ADの治療及び予防手段を提供するために、血中成分から脂質を除去することができる、改善されたシステム、装置、及び方法が必要とされている。
【００１３】
アルツハイマー病に加えて、血管性認知症は、主要な脳血管を閉塞させる梗塞によって生じる認知機能の変化(これが、ときには「血管性認知障害」と呼ばれる理由である)を引き起こす。
【００１４】
前述したように、急性脳卒中のある形態は、出血性脳卒中である。高齢者の出血性脳卒中の30~40%は、CAAが原因であることが知られている。CAAは、脳内の血管壁にタンパク質が沈着することによって起こる。重篤なCAAでは、タンパク質が沈着することによって血管壁にひび割れが生じ、その結果、血液が漏れ出し、それが脳にダメージを与えて出血性脳卒中を引き起こす。
【００１５】
虚血性脳梗塞は脳につながる動脈に閉塞がある場合に起こり、出血性脳卒中によって引き起こされる二次的な症状であることがある。種々のタイプの虚血性脳梗塞の中で、最も一般的なものは血栓性及び塞栓性である。血栓性脳梗塞は、脳内で血栓が形成されることによって、病的な又はダメージを受けた脳動脈が閉塞することによって起こる。また、脳血栓症(血栓性脳梗塞)は、脳内の閉塞部位と相関する別の2つのカテゴリーに分けることができる：大血管血栓症と小血管血栓症である。大血管血栓症とは、閉塞が頸動脈や中大脳などの脳のより大きな血液を供給する動脈の1つにある場合に、一方、小血管血栓症とは、脳のより小さい、より深い貫通動脈の1つ(又はそれ以上)にある場合に用いられる用語である。この後者のタイプの梗塞は、ラクナ梗塞とも呼ばれる。塞栓性脳梗塞は、動脈内の血栓によっても起こるが、この場合は脳以外の部位で血栓(塞栓)が形成される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
HDL粒子を選択的に脱脂する方法は、上記の制限のいくつかを克服するが、HDL粒子から脂質を選択的に除去し、それによって、急性及び慢性疾患において、LDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、コレステロールを受け入れる容量が増加した、改変したHDL粒子を作製する方法も必要とされている。CT血管造影法のようなイメージング技術を用いて治療の進捗をモニタリングするために、コレステロール並びにアミロイド粒子を受け入れることにおいて改変したHDL粒子が有効であることを、連続的にモニタリングする方法も必要とされている。更に、CAA、急性脳卒中及びADを治療する、又はCAAの増大、及び急性脳卒中又はADの発症を予防するための方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
概要
以下の実施形態及びその態様は、システム、ツール、及び方法と併せて記載及び説明したものであるが、これらは例示及び説明を意図したものであり、範囲を限定するものではない。
【００１８】
本発明は、以下を含む、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：患者において、CAAの指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種が、所定の閾値を超えて前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；及び、前記患者の血管周囲腔中にアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種が存在することに基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、少なくとも部分的に、血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む。
【００１９】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物が、可溶性ベータ・アミロイド、可溶性タウ・オリゴマー、又は他の可溶性オリゴマーのうちの少なくとも1種のドレナージを促進するように適合化されている。
【００２０】
任意選択的に、前記方法は、前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーの少なくとも1種の量を決定することを更に含む。任意選択的に、前記方法は、前記患者の血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種が存在すること又は程度のうちの少なくとも1つを決定するために、診断的イメージングを使用することを更に含む。
【００２１】
任意選択的に、前記ドレナージが、前記患者の壁内動脈周囲ドレナージ(intramural peri-arterial drainage)(IPAD)経路を介して促進される。
【００２２】
任意選択的に、前記脂質除去剤が、フェノール類、炭化水素類、アミン類、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロ炭化水素類、ハロ炭素類、ジ-イソプロピル・エーテル(DIPE)、ジエチル・エーテル(DEE)、n-ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン、ペルフルオロシクロヘキサン、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノールのうちの少なくとも1種、又はそれらの組み合わせである。
【００２３】
本発明はまた、以下を含む、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：前記患者において、CAA、又はCAAが将来発症する可能性の指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、少なくとも部分的に、改変していない高密度リポタンパク質を含む血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための溶媒と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、改変していない高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【００２４】
任意選択的に、前記溶媒が、フェノール類、炭化水素類、アミン類、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロ炭化水素類、ハロ炭素類、ジ-イソプロピル・エーテル(DIPE)、ジエチル・エーテル(DEE)、n-ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン、ペルフルオロシクロヘキサン、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノールのうちの少なくとも1種、又はそれらの組み合わせである。
【００２５】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与することによって、可溶性オリゴマーのドレナージを促進する。
【００２６】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む：前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに、前記血液から血液細胞を分離して、低密度リポタンパク質及び高密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【００２７】
任意選択的に、前記方法は、前記高密度リポタンパク質組成物を、1 mg/kg〜250 mg/kgの範囲の投薬量である注入療法を介して、前記患者に投与することを更に含む。
【００２８】
任意選択的に、前記方法は、前記高密度リポタンパク質組成物を、999 mL/時 +/- 100 mL/時の速度での注入療法を介して、前記患者に投与することを更に含む。
【００２９】
本発明はまた、以下を含む、患者におけるアルツハイマー病(AD)に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：前記患者において、ADの指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーの程度を決定すること；並びに、前記患者の血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが存在することに基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む、ここで、前記高密度リポタンパク質組成物は、前記患者の壁内動脈周囲ドレナージ(intramural peri-arterial drainage) (IPAD)経路における、可溶性ベータ・アミロイド、タウ・オリゴマー、及び他の可溶性オリゴマー等を含む可溶性オリゴマーのドレナージを促進する。
【００３０】
任意選択的に、前記患者の血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが存在すること及び程度を決定するために、診断的イメージングを使用する。
【００３１】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００３２】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む：前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、高密度リポタンパク質及び低密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【００３３】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来の高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【００３４】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来のプレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を含む。
【００３５】
任意選択的に、前記病態生理学的変化は、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy)を生じる前記患者の血管周囲腔中にプラークが蓄積することが指標である。
【００３６】
任意選択的に、前記血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、1 mg/kg〜250 mg/kgの範囲の投薬量である注入療法を介して、前記患者に投与する。
【００３７】
任意選択的に、前記患者の血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、999 mL/時 +/- 100 mL/時の速度での注入療法を介して、前記患者に投与する。
【００３８】
任意選択的に、前記方法は、グローバル機能(global functioning)、認知機能、日常生活動作(activities of daily living)又は行動評価のうちの少なくとも1種を使用して、前記患者におけるCAA又はADの重篤度を決定することを更に含む。
【００３９】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、前記患者では、前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)、タウ・オリゴマー、又は他のオリゴマーのうちの少なくとも1種の蓄積が減少する。
【００４０】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAAの指標である前記患者の生理学的及び／若しくはは認知パラメータが悪化する速度が減少する、又はADの指標である前記患者の生理学的及び／若しくは認知パラメータが悪化する速度が一定である及び更に減少しない。
【００４１】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAA又はADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、CAA又はADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度と比較して、減少する。
【００４２】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAA又はADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知症状(symptom)が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、CAA又はADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知症状(symptom)と比較して、改善している。
【００４３】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００４４】
本発明はまた、以下を含む、患者におけるアルツハイマー病(AD)に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：前記患者において、AD、又はADが将来発症する可能性の指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；アミロイド・プラーク(amyloid plaque)、並びに／又はタウ・オリゴマー、及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、改変していない高密度リポタンパク質を含む血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、改変していない高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している、並びにここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、前記患者の壁内動脈周囲ドレナージ(intramural peri-arterial drainage) (IPAD)経路における、可溶性ベータ・アミロイド、タウ・オリゴマー、及び他の可溶性オリゴマー等を含む可溶性オリゴマーのドレナージを促進する。
【００４５】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００４６】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む、前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、低密度リポタンパク質及び高密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【００４７】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００４８】
本発明はまた、以下を含む、患者におけるアルツハイマー病(AD)の指標である海馬の体積に影響を与えるための方法を開示する：アミロイド・プラーク(amyloid plaque)並びに／又はタウ・オリゴマー及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；前記患者の海馬の体積を決定すること；並びに、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)並びに／又はタウ・オリゴマー及び／若しくは他のオリゴマーが、前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定、及び前記患者の海馬の体積の決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、前記患者の血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む。
【００４９】
本発明はまた、以下を含む、ダウン症の人におけるアルツハイマー病(AD)の指標である海馬の体積に影響を与えるための方法を開示する：アミロイド・プラーク(amyloid plaque)並びに／又はタウ・オリゴマー及び／若しくは他のオリゴマーが、前記ダウン症の人の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；前記ダウン症の人の海馬の体積を決定すること；並びに、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)並びに／又はタウ・オリゴマー及び／若しくは他のオリゴマーが、前記ダウン症の人の血管周囲腔中に存在することの決定、及び前記ダウン症の人の海馬の体積の決定に基づいて、前記ダウン症の人の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、前記ダウン症の人の血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記ダウン症の人に投与すること、を含む。
【００５０】
任意選択的に、治療上の有益性として、患者の海馬の体積が増加すると、認知機能が改善する。
【００５１】
本発明はまた、以下を含む、患者におけるアルツハイマー病(AD)に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：患者において、ADの指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の程度を決定すること；及び前記患者の血管周囲腔中にアミロイド・プラーク(amyloid plaque)が存在することに基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む。
【００５２】
任意選択的に、前記患者の血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)が存在すること及び程度を決定するために、診断的イメージングを使用する。
【００５３】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００５４】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む、前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、高密度リポタンパク質及び低密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【００５５】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来の高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【００５６】
任意選択的に、前記病態生理学的変化は、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy)を生じる前記患者の血管周囲腔中にプラークが蓄積することが指標である。
【００５７】
任意選択的に、前記血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、1 mg/kg~250 mg/kgの範囲の投薬量である注入療法を介して、前記患者に投与する。
【００５８】
任意選択的に、前記患者の血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、999 mL/時又は前記患者にとってベストであると判定された別の速度での注入療法を介して、前記患者に投与する。
【００５９】
任意選択的に、前記方法は、グローバル機能(global functioning)、認知機能、日常生活動作(activities of daily living)又は行動評価のうちの少なくとも1種を使用して、前記患者におけるADの重篤度を決定することを更に含む。
【００６０】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、前記患者では、前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の更なる蓄積が停止する、又は蓄積が減少する。
【００６１】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、ADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度が一定である及び更に減少しない。
【００６２】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、ADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、ADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知パラメータが悪化する速度と比較して、減少する。
【００６３】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、ADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知症状(symptom)が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、ADの指標である前記患者の生理学的及び／又は認知症状(symptom)と比較して、改善している。
【００６４】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００６５】
本発明はまた、以下を含む、患者におけるアルツハイマー病(AD)に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：前記患者において、AD、又はADが将来発症する可能性の指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が、前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、改変していない高密度リポタンパク質を含む血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、改変していない高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【００６６】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００６７】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む、前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、低密度リポタンパク質及び高密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【００６８】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００６９】
本発明はまた、以下を含む、患者におけるアルツハイマー病(AD)の指標である認知機能の障害を改善するための方法を開示する：アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；グローバルの、認知の、機能の又は行動の評価検査のうちの少なくとも1種を使用して、前記患者における認知障害の程度又は重篤度を決定すること；並びに、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定及び前記患者における認知障害の程度又は重篤度の決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、前記患者の血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む。
【００７０】
任意選択的に、前記方法は、血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の程度を決定すること、及び決定されたアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の程度に少なくとも部分的に基づいて、治療プロトコルを決定すること、を更に含む。
【００７１】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来の高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【００７２】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる：前記血液画分を前記患者から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００７３】
任意選択的に、前記ADは、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、虚血性脳梗塞、冠動脈疾患、急性冠症候群、又は末梢動脈疾患のうちの少なくとも1種が指標である。
【００７４】
任意選択的に、変化を定期的にモニタリングすることが、3~6ヶ月の期間内の変化をモニタリングすることを含む。
【００７５】
任意選択的に、前記血液画分を脂質除去剤と混合することにより、総タンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加した、改変した高密度リポタンパク質が生成される。
【００７６】
本発明はまた、以下を含む、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：患者において、CAAの指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；及び前記患者の血管周囲腔中にアミロイド・プラーク(amyloid plaque)が存在することに基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む。
【００７７】
任意選択的に、前記患者の血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)が存在すること及び程度を決定するために、診断的イメージングを使用する。
【００７８】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００７９】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む：前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、高密度リポタンパク質及び低密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【００８０】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来の高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【００８１】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来のプレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を含む。
【００８２】
任意選択的に、前記病態生理学的変化は、CAAを生じる前記患者の血管周囲腔中にプラークが蓄積することが指標である。
【００８３】
任意選択的に、前記血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、1 mg/kg〜250 mg/kgの範囲の投薬量である注入療法を介して、前記患者に投与する。
【００８４】
任意選択的に、前記患者の血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、999 mL/時 +/- 100 mL/時の速度での注入療法を介して、前記患者に投与する。
【００８５】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、前記患者では、前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の蓄積が減少する。
【００８６】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAAの指標である前記患者の生理学的パラメータが悪化する速度が一定である及び更に減少しない。
【００８７】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAAの指標である前記患者の生理学的パラメータが悪化する速度が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、CAAの指標である前記患者の生理学的パラメータが悪化する速度と比較して、減少する。
【００８８】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、CAAの指標である前記患者の生理学的症状(symptom)が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、CAAの指標である前記患者の生理学的症状(symptom)と比較して、改善している。
【００８９】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００９０】
任意選択的に、前記方法は、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)、遺伝性脳アミロイド血管障害(Hereditary Cerebral Amlyoid Angiopathy (HCAA))を含む症状(symptom)、の進行を遅延させること、安定化すること、又は改善すること、を更に含む。
【００９１】
任意選択的に、前記方法は、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis (HCHWA))を含む症状(symptom)、の進行を遅延させること、安定化すること、又は改善すること、を更に含む。
【００９２】
本発明はまた、以下を含む、患者における脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))に関連する症状(symptom)の進行を遅延させる、安定化する、又は改善するための方法を開示する：前記患者において、CAA、又はCAAが将来発症する可能性の指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が、前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、改変していない高密度リポタンパク質を含む血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、改変していない高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【００９３】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００９４】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む、前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、低密度リポタンパク質及び高密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【００９５】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００９６】
本発明はまた、以下を含む、患者における出血性脳卒中(HA)に関連する症状(symptom)を改善するための方法を開示する：患者において、HAの指標である症状をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が、前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の程度を決定すること；及び前記患者の血管周囲腔中にアミロイド・プラーク(amyloid plaque)が存在することに基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、血液画分を脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む。
【００９７】
任意選択的に、前記患者の血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)が存在すること及び程度を決定するために、診断的イメージングを使用する。
【００９８】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【００９９】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む、前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、高密度リポタンパク質及び低密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【０１００】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来の高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【０１０１】
任意選択的に、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合前の前記血液画分由来のプレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を含む。
【０１０２】
任意選択的に、前記症状は、HSを生じる前記患者の血管周囲腔中にプラークが蓄積することが指標である。
【０１０３】
任意選択的に、前記血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、1 mg/kg〜250 mg/kgの範囲の投薬量である注入療法を介して、前記患者に投与する。
【０１０４】
任意選択的に、前記患者の血液画分を前記脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を、999 mL/時 +/- 100 mL/時の速度での注入療法を介して、前記患者に投与する。
【０１０５】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、前記患者では、前記血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の蓄積が減少する。
【０１０６】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、HSの指標である前記患者の生理学的パラメータが悪化する速度が一定である及び更に減少しない。
【０１０７】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、HSの指標である前記患者の生理学的パラメータが悪化する速度が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、HSの指標である前記患者の生理学的パラメータが悪化する速度と比較して、減少する。
【０１０８】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与した後、HSの指標である前記患者の生理学的症状(symptom)が、前記高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与する前の、HSの指標である前記患者の生理学的症状(symptom)と比較して、改善している。
【０１０９】
任意選択的に、前記高密度リポタンパク質組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること、ここで、前記血液画分には高密度リポタンパク質が含まれている；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【０１１０】
本発明は、以下を含む、患者における出血性脳卒中(Hemorrhagic Stroke (HS))に関連する症状(symptom)を改善するための方法を開示する：前記患者において、HS、又はHSが将来発症する可能性の指標である病態生理学的変化をモニタリングすること；前記モニタリングに基づいて、アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が前記患者の血管周囲腔中に存在するかどうかを決定すること；アミロイド・プラーク(amyloid plaque)が前記患者の血管周囲腔中に存在することの決定に基づいて、前記患者の治療プロトコルを決定すること、ここで、前記治療プロトコルは、改変していない高密度リポタンパク質を含む血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための脂質除去剤と混合すること、から得られる高密度リポタンパク質組成物を前記患者に投与すること、を含む、ここで、前記改変した高密度リポタンパク質は、改変していない高密度リポタンパク質と比較して、プレ-ベータ高密度リポタンパク質の濃度が増加している。
【０１１１】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【０１１２】
任意選択的に、前記方法は、更に、以下を含む、前記患者を採血用デバイスに接続すること；前記患者から血液を採取すること；並びに前記血液から血液細胞を分離して、低密度リポタンパク質及び高密度リポタンパク質を含む血液画分を生成すること。
【０１１３】
任意選択的に、前記組成物は、以下によって得られる、前記血液画分を前記患者以外の個人から得ること；前記血液画分を、改変した高密度リポタンパク質を生成するための前記脂質除去剤と混合すること；前記改変した高密度リポタンパク質を分離すること；及び前記改変した高密度リポタンパク質を前記患者に投与すること。
【０１１４】
本発明の上記及び他の実施形態を、以下に提供する図面及び詳細な説明において、より深く説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、添付の図面と関連させて考慮しながら以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるようになるにつれて、本発明のこれら及び他の特徴及び利点の真価を認めるようになるであろう、ここで、添付の図面は以下である：
【図１】図１は、本発明のいくつかの実施形態に従った治療システム及び方法を使用して、コレステロール及びアミロイド沈着に関連した疾患を治療するステップを説明するフロー・チャートである；
【図２】図２は、本発明が開示するプロセスを達成するために、本発明のいくつかの実施形態に従って使用する複数の構成要素の模式図である；
【図３】図３は、本発明が開示するプロセスを達成するために、本発明のいくつかの実施形態に従って使用する複数の構成要素の構成に関する、例示的な実施形態を絵にした図である；
【図４】図４は、本発明のある実施形態による、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))を呈する患者を治療するための治療プロトコルに関する、複数の例示的なステップを説明するフロー・チャートである；
【図５】図５は、本発明のある実施形態による、脳リンパ血管周囲経路(cerebral lymphatic perivascular pathway)を通って運ばれることにより、ベータ・アミロイドが除去されることを示す、脳血管の長手方向の横断面図である；
【図６】図６は、本発明のある実施形態による、ε4対立遺伝子を高いレベルで有する個人の脳リンパ血管周囲経路(cerebral lymphatic perivascular pathway)中に、アミロイドが蓄積していることを示す、脳血管の長手方向の横断面図である；
【図７】図７Ａは、本発明のある実施形態による、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))の治療を受けている患者の脳血管の長手方向の横断面図である；          図７Ｂは、本発明のある実施形態による、図７Ａの血管内に、プレ-β HDL粒子を注入することによる、ベータ・アミロイド分子を除去するメカニズムを示す図である；          図７Ｃは、本発明のある実施形態による、図７Ａの血管の血流を通じて流れる改変したプレ-β HDL粒子を示す図である；
【図８】図８は、本発明のある実施形態による、AD患者を治療するための治療プロトコルに関する、複数の例示的なステップを説明するフロー・チャートである；
【図９】図９Ａは、ある実施例による、患者の頸動脈中のプラークを示す；            図９Ｂは、ある実施例による、患者の中大脳動脈中のプラークを示す；            図９Ｃは、ある実施例による、中心大脳動脈(central cerebral artery)内に引っかかっている塞栓を示す；及び
【図１０】図１０は、本発明のある実施形態による、CAAが存在する、出血性脳卒中の患者を治療するための治療プロトコルに関する、複数の例示的なステップを説明するフロー・チャートである。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
詳細な説明
本発明は、コレステロール関連疾患を治療するための方法及びシステムに関する。本発明のいくつかの実施形態は、一定期間にわたって定期的に、患者における1つ以上のアテローム領域及び体積の変化をモニタリングする。アテローム領域及び体積を、狭窄における脂質含有変性物質に関して、公知のイメージング技術を使用して、モニタリングする。
【０１１７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記モニタリングの結果に基づいて、蓄積した脂質含有変性物質が存在し、及び閾値を超えていることが特定された場合、治療を提供する。前記治療は、予め規定された時間間隔で、アテローム領域及び体積をモニタリングし、並びに蓄積した脂質含有変性物質が存在すること、及び閾値を超えていることが特定される度に、繰り返し提供される。
【０１１８】
本発明のいくつかの実施形態は、前記患者の血漿から主に生成したα-高密度リポタンパク質(α-HDL)粒子から脂質を除去して、それにより脂質含量が減少した（特にコレステロール含量が減少した）、改変したHDL粒子を作製するのに有用なシステム、装置及び方法を介して、症状を治療する。本発明のいくつかの実施形態によれば、LDL粒子を実質的に改変することなく、脂質含量が減少した、これらの改変したHDL粒子が作製される。本発明のいくつかの実施形態によれば、元のα-HDL粒子を改変して、前記元のHDLと比較して、プレ-β HDLの濃度が増加した、改変したHDL粒子が生成される。
【０１１９】
プレ-β HDLは、脂質を取り込んだマクロファージからコレステロールを選択的に除去することを劇的に増大させ、ここで、前記コレステロールは、アルツハイマー病(AD)のリスク増加と関連している、ことが示されてきている。プレ-β HDLはまた、炎症のマーカーに加えて、アテローム性動脈硬化症及びアテローム体積を退縮させることも示されてきている。更に、プレ-β HDLは、タンパク質を運ぶという機能的な容量が、天然のHDLよりも高い。更に、Apo A-1(プレ-β HDL粒子内に含まれる)レベルは、AD患者で有意により低く、AD患者のミニ・メンタル・ステート(Mini Mental State) (MMSE)スコアで測定したADの重篤度と高い相関がある。ヒトApo A-1(プレβ-HDL)を過剰発現させるとCAAが減少し、認知機能が保存される、と、マウスのADモデルの研究を利用して、仮定されている。
【０１２０】
更に、HDLは、Aβの運搬媒体であることが見出されている。天然のHDLは、ADに関する画期的な生物工学的ヒト血管モデルにおいて、可溶性Aβを除去することを促進し、CAAを緩和することが示されている。従って、本発明のいくつかの実施形態は、ADの進行を治療することとしてAβを除去するために、元のHDLと比較して、プレ-β HDLの濃度が増加している改変したHDL粒子を利用する。
【０１２１】
更に、新たに形成されたHDL粒子の誘導体(改変したHDL)を前記患者に投与し、細胞のコレステロール流出を増強し、並びに心血管疾患及び／又は他の脂質関連疾患（例えば、アテローム塞栓性腎疾患(Atheroembolic Renal Disease (AERD))を含む）を治療する。定期的なモニタリング及び治療プロセスは、ホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)、虚血性脳梗塞、冠動脈疾患(CAD)、急性冠動脈症候群(ACS)、末梢動脈疾患(PAD)、腎動脈狭窄(RAS)、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))、遺伝性CAA、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、出血性脳卒中(HS)を含む心血管疾患を治療することにおいて、並びにアルツハイマー病及び／又は血管性認知症などの脳認知障害の進行を治療することにおいて、本発明の方法及びシステムをより効果的なものにする。
【０１２２】
本発明のいくつかの実施形態では、ある症状(indication)(即ち、アルツハイマー病)に関して開示されるHDL組成物に関する任意の投与プロトコルを、特に断らない限り、任意の他の症状(indication) (即ち、CAA、HS)と共に使用してもよい。
【０１２３】
本発明は、複数の実施形態に関する。以下の開示を、当業者が本発明を実施することを可能にするために提供する。本明細書で使用する言語を、任意のある特定の実施形態を一般的に否定するものとして解釈するべきではなく、又はその中で使用される用語の意味を超えて、特許請求の範囲を限定するために使用するべきではない。本明細書で定義する一般的な原理を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の実施形態及び用途に適用しても良い。また、使用する用語及び語法は、例示的に実施形態を説明するためのものであり、限定するものとみなされるべきではない。従って、本発明は、開示した原理及び特徴と矛盾の無い多数の代替、改変、及び均等物を包含する最も広い範囲が認められるべきである。明確にするために、本発明に関連する技術分野で知られている技術的な物質に関する詳細は、本発明をいたずらに曖昧にしないようにするため、詳細には説明していない。本出願の説明及び特許請求の範囲において、「含む(comprise)」、「含む(include)」及び「有する(have)」、並びにそれらの形式の各単語のそれぞれは、必ずしも、前記単語が関連付けられ得るリスト内のメンバに限定するものではない。
【０１２４】
本発明では、特定の実施形態に関連して説明する任意の特徴又は構成要素を、特に明確に別記していない限り、任意の他の実施形態とともに使用し、実施することがあることに留意されたい。
【０１２５】
「流体(fluid)」という用語は、脂質又は脂質含有粒子を含有する、動物又はヒト由来の流体、脂質を含有する培養組織及び培養細胞由来の流体、並びに脂質を含有する細胞と混合した流体として、定義することがある。この仕様の目的のために、流体中の脂質の量を減少させることには、血漿中の脂質及び血漿中に含まれる粒子（例えば、限定されるものではないが、HDL粒子を含む)を減少させることが挙げられる。流体には、限定されるものではないが：生体液；例えば、血液、血漿、血清、リンパ液、脳脊髄液、腹膜液、胸腺液(pleural fluid)、心嚢液(pericardial fluid)、生殖システムの各種流体（例えば、限定されるものではないが、精液、射精液、卵胞液及び羊水を含む)；細胞培養試薬（例えば、正常血清、ウシ胎児血清、又は任意の動物若しくはヒトに由来する血清等）；並びに免疫学的試薬（例えば、培養組織及び培養細胞由来の抗体及びサイトカインの様々な調製物、脂質を含む細胞と混合した流体、及び脂質を含む有機体を含む流体（例えば、脂質を含む有機体を含む生理食塩水等））、が挙げられる。本発明の方法で処理される好ましい流体は、血漿である。
【０１２６】
「脂質」という用語を、ヒト又は動物の中で発生する、脂肪又は脂肪様物質の群のうちのいずれか1種又は複数種、と定義することがある。前記脂肪又は脂肪様物質は、水への不溶性及び有機溶媒への溶解性を特徴とする。用語「脂質」は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、複合脂質、単純脂質、トリグリセリド、脂肪酸、グリセロリン脂質(リン脂質)、脂肪酸のエステル類などの真の脂肪、グリセロール、セレブロシド(cerebroside)、ワックス、並びにステロール（例えば、コレステロール及びエルゴステロール等）が挙げられる。
【０１２７】
「抽出溶媒」又は「脂質除去剤」という用語を、流体から、又は流体内の粒子から脂質を抽出するために使用する1種以上の溶媒として定義することがある。この溶媒は、前記流体に入り、他のサブシステムによって除去されるまで前記流体内に残る。好適な抽出溶媒としては、脂質を抽出又は溶解する溶媒（例えば、限定されるものではないが、フェノール類、炭化水素類、アミン類、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロ炭化水素類、ハロ炭素類、及びこれらの組み合わせが含まれる）が挙げられる。好適な抽出溶媒の例は、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロ炭化水素類、又はハロ炭素類であり、これらとしては、限定されるものではないが、ジ-イソプロピル・エーテル(DIPE)（イソプロピル・エーテルとも呼ばれる)、ジエチル・エーテル(DEE)(エチル・エーテルとも呼ばれる)、低級アルコール類（例えば、ブタノール、特にn-ブタノール）、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン(1,1, 1,3, 3,3-ヘキサフルオロ-2-(フルオロメトキシ)プロパン-d3)、ペルフルオロシクロヘキサン、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノール、及びこれらの組み合わせ、が挙げられる。
【０１２８】
「患者」という用語は、動物及びヒトを指し、これらは、本発明の方法によって処置を受ける流体の供給源、又は脂質含量が減少したHDL粒子の誘導体及び／又は血漿のレシピエント(recipient)、の何れかであることがある。
【０１２９】
「HDL粒子」という用語は、様々な方法（例えば、電荷、密度、サイズおよび免疫親和性を測定する方法等（例えば、限定されるものではないが、電気泳動移動度、超遠心分離、免疫反応性、及び当業者に公知の他の方法、が挙げられる））に基づいて規定されるいくつかのタイプの粒子を包含する。このようなHDL粒子としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：α-HDL、プレ-β HDL（例えば、プレ-β1 HDL、プレ-β2 HDL及びプレ-β3HDLが挙げられる）、HDL2（例えば、HDL2a及びHDL2bが挙げられる)、HDL3、VHDL、LpA-I、LpA-II、LpA-I/LpA-II（総説については、Barrans et al. , Biochemica Biophysica Acta 1300 ; 73-85,1996 を参照のこと）。従って、本発明の方法を実施することによって、改変したHDL粒子が作製される。HDL粒子のこれら改変した誘導体は、限定されるものではないが、以下の代謝的な及び／又は物理化学的な特性のうちの1種以上の変化を含む、多くの方法によって改変されることがある（総説については、Barrans et al. , Biochemica Biophysica Acta 1300 ; 73-85,1996 を参照のこと）；分子量(kDa)；電荷；直径；形；密度；水和密度；浮上特性(floatation characteristics)；コレステロールの含有量；遊離コレステロールの含有量；エステル化コレステロールの含有量；遊離コレステロール対リン脂質のモル比；免疫親和性；以下の酵素又はタンパク質のうちの1種以上の含有量、活性又はらせん構造：ApoA-I、ApoA-II、ApoD、ApoE、ApoJ、ApoA-IV、コレステロール転移タンパク質(cholesterol ester transfer protein (CETP))、レシチン；コレステロール・アシルトランスフェラーゼ(cholesterol acyltransferase (LCAT))；コレステロール結合の能力及び／又は速度、コレステロール輸送の能力及び／又は速度。
【０１３０】
用語「脂質内容物による閉塞」は、パーセンテージで測定され、動脈における物理的な閉塞の程度を指すために使用される。
【０１３１】
脂質関連疾患
図１は、本発明のいくつかの実施形態に従って、脂質関連疾患（例えば、脳疾患（例えば、限定されるものではないが、脳卒中の疾患（例えば、CAA、出血性脳卒中、遺伝性CAA、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)）））を治療することに関する、及び脳認知障害（例えば、アルツハイマー病）の進行を治療するための、例示的なプロセスを説明するフロー・チャートである。ステップ102において、脳疾患と診断された対象又は患者を、診断手順を介して、1か所以上のアテローム領域及び／又は体積について、モニタリングする。ある実施形態では、先端的な医療イメージング技術（例えば、限定されるものではないが、コンピュータ断層撮影(CT)血管造影図及び／又は血管内超音波(IVUS)等）を使用して、脂質含有変性物質が蓄積した可能性がある動脈壁の内層内の領域を検出することがある。蓄積した変性物質には、アミロイド、又は脂質沈着物（これらには、大部分、マクロファージ細胞、又は残骸が含まれることがあり、脂質、カルシウム、及び様々な量の線維性の結合組織が含まれる）が含まれることがある。イメージング技術からの解析を使用して、動脈壁の内層内に蓄積した脂質含有変性物質の体積を同定し、それによってモニタリングすることがある。脂質含有変性物質及び脂質非含有変性物質は、動脈壁内で膨潤し、それによって動脈の流路内に侵入し、それを狭くし、血流を制限することがある。
【０１３２】
所定の範囲内で、又は以下に概説する診断手順のいずれかによって示すような、ある量の又はある体積の閉塞がある、脂質を含むアテローム病変／プラーク／領域(area)／領域(region)を有する動脈を、106において、もし同定される場合、その患者を、次いで、脱脂プロセスに供する。この場合、ステップ108において、前記患者の血液画分を取得する。血液分画のプロセスを、典型的には、ろ過、血液の遠心分離、吸引、又は当業者に公知の任意の他の方法によって、行う。血液分画によって、血漿を血液から分離する。ある実施形態では、体重に基づいて約12ml/kgの血漿を産生するのに充分な容量を、採血する。前記血液は、当業者のある者に一般的に知られている方法（例えば、血漿交換等）を用いて、血漿と赤血球細胞とに分離される。次いで、前記赤血球細胞を、適切な保存液中に保存する、又は血漿交換の間に前記患者に戻す。前記赤血球細胞は、好ましくは血漿交換の間に前記患者に戻す。生理食塩水もまた、体積を補充するために、任意選択的に、前記患者に投与する。
【０１３３】
血液分画は当業者に知られており、図１に関連して説明する方法から遠隔で実行される。分画している間、前記血液を、任意選択的に、クエン酸ナトリウムのような抗凝固剤と混合し、約2,000倍の重力に等しい力で遠心分離することがある。次いで、前記赤血球細胞を前記血漿から吸引する。分画が終わったら、その細胞を前記患者に戻す。いくつかの別の実施形態では、低密度リポタンパク質(LDL)も血漿から分離する。分離したLDLは、通常廃棄する。別の実施形態では、LDLは前記血漿中に保持する。本発明のいくつかの実施形態によれば、108で得られる血液画分は、高密度リポタンパク質の血漿を含み、他のタンパク質粒子を含んでも含まなくてもよい。実施形態において、前記患者から集めた自己の血漿は、その後、承認を受けた血漿交換デバイスを介して処置される。前記血漿は、連続プロセス又はバッチ・プロセスを使用して送られることがある。
【０１３４】
ステップ110では、108で得られた血液画分を、脂質除去剤などの1種以上の溶媒と混合する。ある実施形態では、使用する溶媒には、有機溶媒セボフルラン及びn-ブタノールのいずれか又は両方が含まれる。いくつかの実施形態では、前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。いくつかの実施形態では、前記溶媒システムを最適に設計し、HDL粒子のみを処理してそれらの脂質レベルを低下させ、そしてLDLレベルは影響を受けないように、することがある。前記溶媒システムには、使用する溶媒、混合方法、時間、及び温度などの可変的なファクタリングが含まれる。溶媒の種類、比率及び濃度は、このステップにおいて変わることがある。血漿に対する溶媒の許容可能な比率には、溶媒と血漿との任意の組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、使用する比率は、2部の血漿対1部の溶媒、1部の血漿対1部の溶媒、又は1部の血漿対2部の溶媒である。ある実施形態では、95部のセボフルラン対5部のn-ブタノールを含む溶媒を使用する場合、1部の血漿当たり2部の溶媒の比率を使用する。更に、n-ブタノールを含む溶媒を使用する実施形態では、本発明は、最終的な溶媒／血漿混合物中で、少なくとも3%のn-ブタノールになるようにする溶媒対血漿の比率を使用する。ある実施形態では、最終的な溶媒／血漿混合物中のn-ブタノールの最終濃度は3.33%である。前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。前記血漿は、連続プロセス又はバッチ・プロセスを使用して送られることがある。更に、圧力、温度、流速、溶媒レベルなどをモニタリングするために、様々な感知手段が含まれることがある。前記溶媒は前記血漿由来の脂質を溶解する。本発明のいくつかの実施形態では、前記溶媒は脂質を溶解して、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含有する処理した血漿を生成する。前記プロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。
【０１３５】
エネルギーを、混合方法、時間、及び速度を変えた形態の前記システムに導入する。112において、大量の溶媒を、遠心分離により、改変したHDL粒子から除去する。いくつかの実施形態では、残存する可溶性溶媒はいずれも、活性炭吸着、蒸発、又は中空繊維コントラクター(Hollow Fiber Contractors (HFC)) パーベーパレイション(pervaporation)によって除去する。ガス・クロマトグラフィー(GC)又は同様の方法を用いて、残存する溶媒に関して、混合物を、任意選択的に、試験する。残存する溶媒に関する試験は、任意選択的に、統計的な検証に基づいて、しなくても良い。
【０１３６】
114において、脂質含量を減少させた改変したHDL粒子を含む処理した血漿（これは、112において前記溶媒から分離したものである）は、適切に処理され、その後、前記患者に戻される。前記改変したHDL粒子は、プレ-ベータHDLの濃度が増加したHDL粒子である。プレ-ベータHDLの濃度は、前記溶媒で処理する前に血漿中に存在した元のHDLと比較して、前記改変したHDLにおいてより高い。本発明のいくつかの実施形態では、元のHDLと比較して、プレ-β HDLの濃度が増加している改変したHDL粒子を利用して、ADの進行を治療するためにAβを除去する。赤血球細胞を血漿交換の間にまだ戻していない場合には、脂質濃度が減少した及びプレ-ベータ濃度が増加したHDL粒子を含む、得られた処理した血漿を前記患者の赤血球細胞と、任意選択的に、合わせて、前記患者に投与する。ある投与経路は、血管システムを介するものであり、好ましくは静脈内である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、以前にモニタリングしたアテローム面積及び体積が変化していないかについて、特に脂質又はアミロイドを含む変性物質について、前記患者を再度モニタリングする。従って、前記プロセスを、上述したように、ステップ102から繰り返す。いくつかの実施形態では、3~6ヶ月の間、前記患者を繰り返しモニタリングする。前記モニタリングによって、脳疾患を引き起こす脂質又はアミロイド関連変性物質が実質的に又は完全に除去されたことが示唆されるまで、その治療サイクルを、この頻度で繰り返す。ある実施形態では、アテローム面積及び体積が閾値未満であるとモニタリングされる場合、前記患者は治療されたとみなされてもよく、前記治療サイクルを更に繰り返す必要がないことがある。いくつかの実施形態では、治療の頻度を、治療をするべき体積及び前記患者の症状の重篤度によって、変えることがある。
【０１３８】
本発明のいくつかの実施形態は、アポA-Iを含有する天然の機能的なプレ-β HDLを作製する。通常、プレ-β HDLは、循環している全HDLの僅か5%を構成しているのにすぎない。本発明のいくつかの実施形態は、この比率を、循環している全HDLの80%を超えるまでに劇的に増加させるプロセスを記載する。開示した方法に従って得られたプレ-β HDLは、約7週間の短い期間において、心臓病を有する患者の冠動脈中のプラークを、2.5年間のスタチン療法で見られるよりも、3倍大きく減少させることが観察されている。加えて、プレ-β HDLは、実質的に炎症を減少させる。更に、プレ-β HDLは、ADの進行を治療するためにAβを除去することにおいて、天然のHDLよりも効率的である。
【０１３９】
図２は、本発明の方法を達成するために使用するシステム及びその構成要素の例示的な実施形態を示す。本図面は、HDL改変システム200の要素を規定する、例示的で基本的な構成要素のフロー図を示す。システム200の構成要素のいくつかの実施形態は、患者又は別の個人(ドナー(donor))から血液画分を得た後に利用する。前記血液から分離した血漿を、更に加工するために、無菌のバッグに入れてシステム200に運ぶ。前記血漿を、公知の血漿交換デバイスを用いて血液から分離することがある。前記血漿を、標準的なアフェレーシス技術を使用して、前記患者から無菌バッグに採集することがある。次いで、更に加工するために、前記血漿を、流体インプットの形態で、システム200に入れる。いくつかの実施形態では、システム200は、いつ何時においても前記患者に接続していない、血漿を脱脂するための、別個のスタンド-アロンのシステムである。前記患者の血漿を、システム200によって処理し、前記患者の位置に戻し、前記患者に再注入する。別の実施形態では、前記システムは、前記患者に接続する、連続的に流れるシステムであることがあり、その中では、血漿交換及び脱脂の両方を、体外の並行的なシステムで行い、脱脂した血漿生成物を前記患者に戻す。
【０１４０】
流体インプット205(血漿を含む)が設けられ、チューブを介して混合デバイス220に接続している。溶媒インプット210が設けられ、これもチューブを介して混合デバイス220に接続している。いくつかの実施形態では、バルブ215、216を用いて、それぞれ、流体インプット205からの流体の流れ及び溶媒インプット210からの溶媒の流れを制御する。上記で議論したように、前記流体インプット205は、好ましくは、HDL粒子を含む任意の流体（例えば、LDL粒子を有する又はLDL粒子を欠く、血漿など）を含むことが理解されるべきである。更に、溶媒インプット210は、単一の溶媒、溶媒の混合物、又は溶媒インプット210のポイントで混合される複数の種々の溶媒を含むことがあるということも理解されるべきである。単一の溶媒容器として示してはいるが、溶媒インプット210は複数の別個の溶媒容器を含むことがある。使用することがある溶媒のタイプのいくつかの実施形態は、上述されている。
【０１４１】
ミキサ220は、流体インプット205からの流体と溶媒インプット210からの溶媒とを混合して、流体-溶媒混合物を生成する。いくつかの実施形態では、ミキサ220は、複数のバッチ（例えば、1、2、3又はそれ以上のバッチ等）で、インプット流体及びインプット溶媒について、シェイカー・バッグ混合方法(shaker bag mixing method)を使用することができる。例示的なミキサは、Barnstead Lablineオービタル・シェイカー・テーブル(orbital shaker table)である。別の実施形態では、他の既知の混合方法を利用する。前記流体-溶媒混合物は、一旦形成されると、チューブを通って、少なくとも1つのバルブ215aによって制御されて、セパレータ225に送られる。ある実施形態では、セパレータ225は、漏斗形状のバッグ内での重力分離によって、大量の溶媒分離を行うことができる。
【０１４２】
セパレータ225において、前記流体-溶媒混合物は第1層と第2層に分離する。前記第1層は、溶媒と前記HDL粒子から除去された脂質との混合物を含む。前記第1層は、バルブ215bを通って第1の廃棄物容器235に送られる。前記第2層は、残存する溶媒、改変したHDL粒子、及び前記インプット流体の他の要素の混合物を含む。当業者であるならば、前記第1層及び前記第2層の組成物は、前記インプット流体の性質に基づいて異なることがあるだろうと、理解するであろう。第1及び第2層がセパレータ225で分離されると、前記第2層は、チューブを通って溶媒抽出デバイス240に送られる。ある実施形態では、溶媒抽出デバイス240に前記第2層が流れることを制御するために、圧力センサー229及びバルブ230を、フローの流れの中に配置する。
【０１４３】
インプット容器205、210から流体が流れることを可能にするためのバルブ215、216の開閉は、流体インプット205、210及びセパレータ225の重量を測定することから導出されるマス・バランス(mass balance)を用いて、タイミングを合わせることがある。例えば、セパレータ225と第1の廃棄物容器235との間のバルブ215b、及びセパレータ225と溶媒抽出デバイス240との間のバルブ230は、インプット質量(流体及び溶媒)がセパレータ225内の質量と実質的に釣り合い、第1層と第2層との間の分離が可能になるのに充分な時間が経過した後に開く。どの溶媒を使用するか、したがってどの層がセパレータ225の底部に沈降するかに応じて、セパレータ225と第1の廃棄物容器235との間のバルブ215bが開かれるか、又はセパレータ225と溶媒抽出デバイス240との間のバルブ230が開かれる。当業者であれば、開くタイミングは、どれだけの量の流体が第1層及び第2層にあるかに依存することを理解し、並びにセパレータ225と第1の廃棄物容器235との間のバルブ215bを、第1層の全て及び第2層の一部を除去するのにちょうど十分な長さだけ開いた状態に保ち、それによって、できるだけ多くの溶媒を、溶媒抽出デバイス240に送られるべき流体から確実に除去することが好ましいと、更に理解するであろう。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、注入グレードの流体 (an infusion grade fluid (“IGF”))を、セパレータ225から溶媒抽出デバイス240に延びている流体経路221と流体をやり取りする状態にある、1つ以上のインプット260を介して、プライミングのために加えることがある。ある実施形態では、インプット260の少なくとも1つに入れる注入グレードのプライミング流体として、生理食塩水を使用する。ある実施形態では、0.9%塩化ナトリウム(生理食塩水)を使用する。他の実施形態では、グルコースを、インプット260のうちのいずれか1つに入れる注入グレードのプライミング流体として、使用することがある。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、グルコース・インプット255及び1種以上の生理食塩水インプット260は、セパレータ225から溶媒抽出デバイス240に通じる流体経路221と、流体をやり取りする状態にある。複数のバルブ215c及び215dもまた、それぞれグルコース・インプット255及び生理食塩水インプット260から、セパレータ225から溶媒抽出デバイス240へのフロー経路221を提供しているチューブへの、フローの流れの中に組み込まれている。IGF（例えば、生理食塩水及び／又はグルコース等）を、本システムを操作する前に、溶媒抽出デバイス240をプライミングするために、本発明の実施形態に組み込む。いくつかの実施形態では、生理食塩水を使用して、流体やり取りラインの大部分及び溶媒抽出デバイス240をプライミングする。プライミングが必要ではない場合、前記IGFインプットは使用しない。このようなプライミングを必要としない場合、前記グルコース及び生理食塩水のインプットは必要ではない。また、当業者であれば、前記グルコース及び生理食塩水のインプットを他のプライマーで置き換えることができることを（溶媒抽出デバイス240が必要とする場合）、理解するであろう。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、溶媒抽出デバイス240は、溶媒インプット210で使用する特定の溶媒を除去するように設計した活性炭カラムである。例示的な溶媒抽出デバイス240は、アサヒ・ヘモソーバー活性炭カラム(Asahi Hemosorber charcoal column)、又はBazter/Gambro Adsorba 300C 活性炭カラム、又は血中ヘモグロビン潅流手順において使用する任意の他の活性炭カラムである。ポンプ250を使用して、前記第2層を、セパレータ225から溶媒抽出デバイス240を通って、アウトプット容器245に移動させる。いくつかの実施形態では、ポンプ250は、Masterflex Model 77201-62などのロータリー・ペリスタ・ポンプ(rotary peristaltic pump)である。
【０１４７】
前記第1層は、チューブ及び少なくとも1つのバルブ215bを介して、セパレータ225と流体をやり取りする状態にある廃棄物容器235に送られる。更に、他の廃棄物を、発生した場合、溶媒抽出デバイス240とアウトプット容器245とを接続する流体経路から、第2の廃棄物容器255に送ることがある。任意選択的に、ある実施形態では、バルブ215fが、溶媒抽出デバイス240からアウトプット容器245までの経路に含まれる。任意選択的に、ある実施形態では、バルブ215gが、溶媒抽出デバイス240から前記第2の廃棄物容器255までの経路に含まれる。
【０１４８】
本発明のいくつかの実施形態では、（実際的である場合はどんな場合でも）重力を利用して、複数の構成要素の各々を通って流体を移動させる。例えば、重力を利用して、インプット血漿205及びインプット溶媒210をミキサ220に排出する。ミキサ220がシェイカー・バッグ(shaker bag)を含み、セパレータ225が漏斗バッグ(funnel bag)を含む場合、流体はシェイカー・バッグ(shaker bag)から漏斗バッグ(funnel bag)に移動し、続いて、適切な場合、重力を利用して、第1の廃棄物容器235に移動する。
【０１４９】
更なる実施形態では（図２には示されていない）、アウトプット容器245内のアウトプット流体を、溶媒又は他の望ましくない成分がアウトプット流体内にあるかどうかを判定するために、溶媒検出系又は脂質除去剤検出系に供する。いくつかの実施形態では、溶媒センサーだけを、連続的なフロー・システムにおいて使用する。ある実施形態では、前記アウトプット流体を、n-ブタノール又はジ-イソプロピル・エーテルのような、溶媒インプット中に入っている溶媒の濃度を測定することができるセンサーに供する。前記アウトプット流体を前記患者の血流に戻すので、前記溶媒の濃度はこの手術を安全に行うために所定レベル以下でなければならない。いくつかの実施形態では、前記センサーは、リアル-タイム・ベースで、かつ前記アウトプット流体、又は上部空間にある空気、のサンプルをリモート・デバイスに物理的に送る必要なしに、そのような濃度の情報を提供することができる。次いで、得られた分離された改変したHDL粒子を、前記患者の血流に入れる。
【０１５０】
ある実施形態では、表面弾性波センサーを可能にするために、分子鋳型ポリマーの技術を使用する。表面弾性波センサーは、その表面と周囲の環境との何らかの相互作用を介して、インプットを受け取り、センサー基材の圧電特性によって生成される電気的反応を生じる。前記相互作用を可能にするために、分子鋳型ポリマーの技術を使用する。分子鋳型ポリマーは、複雑な生物学的サンプル中の、医薬品、毒素又は環境汚染物質のようなターゲット分子を認識するようにプログラムされたプラスチックである。分子鋳型の技術は、認識されるべきターゲット分子（即ち、ターゲット溶媒）に類似した構造を示すターゲット鋳型分子の存在下で、1つ以上の官能性モノマーを過剰の架橋モノマーと重合させることによって可能になる。
【０１５１】
表面弾性波センサーを可能にするために分子鋳型ポリマー技術を使用することによって、ターゲット溶媒の濃度に対してより特異的にすることができ、このようなターゲット溶媒を他の干渉する可能性のある物質と区別することができる。結果として、ターゲット溶媒と類似の構造及び／又は特性を有し得る許容可能な干渉物質が存在するとしても、存在するそれぞれの溶媒濃度を、前記センサーによって正確に記録することは、妨げられない。
【０１５２】
あるいは、インプット溶媒がn-ブタノールなどのある特定の溶媒を含む場合、電気化学的酸化を使用して溶媒濃度を測定することができる。電気化学的測定には、いくつかの利点がある。それらは、単純で、高感度で、高速で、ダイナミックレンジが広い。その装置は単純であり、湿度の影響を受けない。ある実施形態では、n-ブタノールのようなターゲット溶媒を、サイクリック・ボルタンメトリーを用いて白金電極上で酸化する。この技術は、電流をモニタリングしながら、前方及び後方の両方向に、所定の走査速度で、作用電極における印加電位を変化させることに基づいている。1つの全サイクル、部分サイクル、又は一連のサイクルを実行することがある。白金が好ましい電極の材料であるが、金、銀、イリジウム、又は黒鉛などの他の電極を使用することもできる。サイクリック・ボルタンメトリー技術を使用するが、微分パルス・ボルタンメトリー又は矩形波ボルタンメトリーのような他のパルス技術によって、測定のスピード及び感度を増大させることができる。
【０１５３】
本発明のいくつかの実施形態は、アウトプット流体、又は前記アウトプット流体の上部空間を自動的にサンプリング及び測定し、検出し、並びに分析する、あらゆる及び全ての形態を明確に包含する。例えば、そのような自動検知は、ミニ-ガスクロマトグラフィー(mini-gas chromatography (GC))測定デバイスを統合することによって実現することができるが、これは、アウトプット容器内の空気を自動的にサンプリングし、それを脱脂プロセスで使用する特定の溶媒に対して最適化されたGCデバイスに送り、既知のGC技術を使用して、溶媒の存在に関して、サンプルを分析する。
【０１５４】
再度図２を参照すると、本発明に記載されている装置の構成要素のいずれかで使用するのに適した材料としては、生体適合性であり、体内体液と接触することを含む医学的な用途のために承認されており、及び米国PVI又はISO 10993規格に準拠している、材料が挙げられる。更に、前記材料は、例えば、本発明で使用する溶媒への曝露によって、少なくとも1回の使用の間、実質的に分解しない。前記材料は、照射又はエチレン・オキシド(EtO)滅菌のいずれかによって滅菌可能である。このような好適な材料は、従来のプロセス（例えば、限定されるものではないが、押出し成形、射出成形など）を使用して目的物に成形することができる。これらの要件を満たす材料としては、限定されるものではないが、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、アクリル酸、ポリスルホン、ポリフッ化ビニリデン(polyvinylidene fluoride (PVDF))、DuPont Dow Elastomers L.L.C.から入手可能なVITONなどのフッ素エラストマー、モンサント社から入手可能なSANTOPRENEなどの熱可塑性エラストマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリフェニレン・エーテル(PFE)、E.I. du Pont de Nemours and CompanyからTEFLON PFAとして入手可能なペルフルオロアルコキシ共重合体(PFA)、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５５】
それぞれの実施形態で使用される、バルブ215、215a、215b、215c、215d、215e、215f、215g、216及び任意の他のバルブは、限定されるものではないが、ピンチ、グローブ、ボール、ゲート又は他の従来のバルブから構成しても良い。いくつかの実施形態では、前記バルブは、Acro Associatesのモデル955バルブのようなオクルージョン・バルブである。しかしながら、本発明は、特定の様式を有するバルブに限定されない。更に、本発明のいくつかの実施形態に従って記載する、それぞれのシステムの構成要素は、物理的に一緒に結合していることがあり、又は、可撓性若しくは剛性のパイプ、チューブ、若しくは当業者に公知の他のそのようなデバイスから構成され得る導管を使用して、一緒に結合していることがある。
【０１５６】
図３は、本発明で開示するプロセスを実現するために本発明のいくつかの実施形態に従って使用するシステムの例示的な構成を示す。図３を参照すると、HDL改変システム300の基本成分の構成が示されている。流体インプット305が設けられ、チューブを介して混合デバイス320に接続している。溶媒インプット310が設けられ、これもチューブを介して混合デバイス320に接続している。好ましくは、バルブ316を用いて、流体インプット305からの流体の流れ及び溶媒インプット310からの溶媒の流れを制御する。上記で議論したように、前記流体インプット305は、好ましくは、HDL粒子を含む任意の流体（例えば、LDL粒子を有する又はLDL粒子を欠く、血漿など）を含むことが理解されるべきである。更に、溶媒インプット310は、単一の溶媒、溶媒の混合物、又は溶媒インプット310のポイントで混合される複数の種々の溶媒を含むことがあることを理解されたい。単一の溶媒容器として示してはいるが、溶媒インプット310は複数の別個の溶媒容器を含むことがある。使用する、そして好ましい溶媒のタイプは上述している。
【０１５７】
ミキサ320は、流体インプット305からの流体と溶媒インプット310からの溶媒とを混合して、流体-溶媒混合物を生成する。好ましくは、ミキサ320は、複数のバッチ（例えば、1、2、3又はそれ以上のバッチ等）で、インプット流体及びインプット溶媒について、シェイカー・バッグ(shaker bag)混合方法を使用することができる。流体-溶媒混合物は、一旦形成されると、チューブを通って、少なくとも1つのバルブ321によって制御されて、セパレータ325に送られる。好ましい実施形態では、セパレータ325は、漏斗形状のバッグ内での重力分離によって、大量の溶媒分離を行うことができる。
【０１５８】
セパレータ325において、前記流体-溶媒混合物は第1層と第2層に分離する。前記第1層は、溶媒と前記HDL粒子から除去された脂質との混合物を含む。前記第2層は、残存する溶媒、改変したHDL粒子、及び前記インプット流体の他の要素の混合物を含む。当業者であるならば、前記第1層及び前記第2層の組成物は、前記インプット流体の性質に基づいて異なることがあるだろうと、理解するであろう。第1及び第2層がセパレータ325で分離されると、前記第2層は、チューブを通って溶媒抽出デバイス340に送られる。好ましくは、溶媒抽出デバイス340に前記第2層が流れることを制御するために、圧力センサー326及びバルブ327を、フローの流れの中に配置する。
【０１５９】
好ましくは、グルコース・インプット330及び生理食塩水インプット350は、セパレータ325から溶媒抽出デバイス340に通じる流体経路と、流体をやり取りする状態にある。複数のバルブ331もまた、好ましくは、グルコース・インプット330及び生理食塩水インプット350から、セパレータ325から溶媒抽出デバイス340へのフロー経路を提供しているチューブへの、フローの流れの中に組み込まれている。グルコース及び生理食塩水を、本システムを操作する前に、溶媒抽出デバイス340をプライミングするために、本発明に組み込む。このようなプライミングが必要ではない場合、前記グルコース及び生理食塩水のインプットは必要ではない。また、当業者であれば、前記グルコース及び生理食塩水のインプットを他のプライマーで置き換えることができることを（溶媒抽出デバイス340が必要とする場合）、理解するのであろう。
【０１６０】
溶媒抽出デバイス340は、好ましくは、溶媒インプット310で使用する特定の溶媒を除去するように設計した活性炭カラムである。例示的な溶媒抽出デバイス340は、アサヒ・ヘモソーバー活性炭カラム(Asahi Hemosorber charcoal column)、である。ポンプ335を使用して、前記第2層を、セパレータ325から、溶媒抽出デバイス340を通って、アウトプット容器315に移動させる。前記ポンプは、好ましくは、Masterflex Model 77201-62などのペリスタ・ポンプ(peristaltic pump)である。
【０１６１】
前記第1層は、チューブ及び少なくとも1つのバルブ356を介してセパレータ325と流体をやり取りする状態にある廃棄物容器355に送られる。更に、他の廃棄物を、発生した場合、溶媒抽出デバイス340とアウトプット容器315とを接続する流体経路から廃棄物容器355に送ることがある。
【０１６２】
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態は、（実際的である場合はどんな場合でも）重力を利用して、複数の構成要素の各々を通って流体を移動させる。例えば、好ましくは、重力を利用して、インプット血漿305及びインプット溶媒310をミキサ320に排出する。ミキサ320がシェイカー・バッグ(shaker bag)を含み、セパレータ325が漏斗バッグ(funnel bag)を含む場合、流体はシェイカー・バッグ(shaker bag)から漏斗バッグ(funnel bag)に移動し、続いて、適切な場合、重力を利用して、廃棄物容器355に移動する。
【０１６３】
概して、本発明は、インプット血漿及びインプット溶媒などの全てのインプット物、混合バッグ、セパレータ・バッグ、廃棄バッグなどの使い捨て要素、溶媒抽出デバイス、及び溶媒検知デバイス、並びにアウトプット容器が、容易にアクセス可能な配置にあり、技術者が容易に取り外し、交換することができる構成を、好ましくは含む。
【０１６４】
本発明の上述の実施形態の操作を可能にするために、本発明のいくつかの実施形態を実施するために必要とされる各構成成分を含む、キット形態に、構成要素をパッケージ化したセットを、そのような実施形態のユーザに供給することが好ましい。前記キットは、インプット流体容器(即ち、高密度リポタンパク質の供給源の容器)、脂質除去剤の供給源の容器(即ち、溶媒容器)、使い捨て構成要素のミキサ（例えば、バッグ又は他の容器等）、使い捨て構成要素のセパレータ（例えば、バッグ又は他の容器等）、使い捨て構成要素の溶媒抽出デバイス(即ち、活性炭カラム)、アウトプット容器、使い捨て構成要素の廃棄物容器（例えば、バッグ又は他の容器等）、溶媒検出デバイス、並びに、インプット流体(高密度リポタンパク質)が前記インプット容器から前記ミキサに流れることを及び脂質除去剤(溶媒)が前記溶媒容器から前記ミキサに流れることを制御するための、脂質除去剤、脂質、及び粒子誘導体の混合物がセパレータに流れることを制御するための、脂質及び脂質除去剤が廃棄物容器に流れることを制御するための、残存する脂質除去剤、残存する脂質、及び粒子誘導体が抽出デバイスに流れることを制御するための、並びに粒子誘導体がアウトプット容器に流れることを制御するための、複数のチューブ及び複数のバルブを、含むことがある。
【０１６５】
ある実施形態では、キットは、使い捨て構成要素のミキサ（例えば、バッグ又は他の容器等）、使い捨て構成要素のセパレータ（例えば、バッグ又は他の容器等）、使い捨て構成要素の廃棄物容器（例えば、バッグ又は他の容器等）、並びに、インプット流体(高密度リポタンパク質)が前記インプット容器から前記ミキサに流れることを及び脂質除去剤(溶媒)が前記溶媒容器から前記ミキサに流れることを制御するための、脂質除去剤、脂質、及び粒子誘導体の混合物がセパレータに流れることを制御するための、脂質及び脂質除去剤が廃棄物容器に流れることを制御するための、残存する脂質除去剤、残存する脂質、及び粒子誘導体が抽出デバイスに流れることを制御するための、並びに粒子誘導体がアウトプット容器に流れることを制御するための、複数のチューブ及び複数のバルブを、含む。使い捨て構成要素の溶媒抽出デバイス(即ち、活性炭カラム)、前記インプット流体、前記インプット溶媒、及び溶媒抽出デバイスを、別々に提供してもよい。
【０１６６】
脳アミロイド血管症(Cerebral amyloid Angiopathy (CAA))
脳アミロイド血管症(Cerebral amyloid Angiopathy (CAA))は、脳内の血管壁又は血管周囲腔中にアミロイド・タンパク質が沈着することによって引き起こされる加齢に関連した疾患である。低いレベルのCAAは大概において無害であるが、重篤なCAAではタンパク質が沈着することによって血管にひび割れが生じ、その場合、血液が漏れ出して脳にダメージを与えることがある。アミロイドはアルツハイマー病(AD)を引き起こす脳内の沈着と似ている。CAAのリスクを増加させることが知られている原因には、加齢、ADを伴うこと、及びある種の遺伝子が含まれる。具体的には、アポリポプロテインEとして知られる遺伝子がCAAのリスク・ファクターであると考えられている。CAAはまた出血性脳卒中の30~40%の原因とも推定されている。鑑別診断を、患者におけるCAAの可能性を決定するために実施することがある。CTスキャンやMRIスキャンなどの画像検査では、脳の外側の部分(皮質)に出血が起きているかどうか（この場合、CAAは大概において最も重篤である）を知ることができる。これは、CAAを、高血圧が原因の出血性脳卒中（これは、脳内の深部でよく起こる）から区別するのに役立つ。更に、グラジエント-エコーMRIと呼ばれるある種のMRIスキャンによって、他の小さな出血領域（そこは、CAAの典型的な部位であることもある）があるかどうかを知ることができる。
【０１６７】
修正ボストン基準(Modified Boston Criteria)は、放射線診断に脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)を組み込んで、CAAの可能性を判定する。前記基準は、臨床的、イメージング的及び病理学的パラメータを組み合わせて含む。前記基準には4つの階層がある：
・第1階層は、明確なCAAを表し、完全な死後の検査の中で判定される。前記検査によって、大葉の、皮質の、又は皮質／皮質下の出血及び重篤なCAAの病理学的証拠が明らかになる。
・第2階層は、病理学的証拠の裏付けがある推定的なCAAを表す。この検査は死後のものではないことがある。臨床データ及び病理組織(除去した血腫又は皮質の生検標本)は、上述のような出血、及びある程度の血管アミロイド沈着（CAAの指標）を実証する。
・第3階層は、推定的なCAAを表す。この場合、病理学的確認は不要である。妥当な臨床歴を有する55歳以上の患者が考慮される。更に、MRI所見は、他の原因がなく、様々な大きさ／時間が経った、大葉、皮質、又は皮質皮質下領域に限定された多発性出血(小脳出血は許容される)を示す。あるいは、単一の大葉、皮質、又は皮質皮質下の出血と、他の原因を伴わない限局性(3つ以下の溝)又は播種性(3つより多い溝)の脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)である。
・第4階層は、可能性のあるCAAを表す。これは、妥当な臨床歴を有する55歳以上の患者にも適用可能である。更に、MRI所見は、他の原因を伴わない単一の、(3つより多い溝) 脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)；又は他の原因を伴わない限局性又は播種性の脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)を示す。
【０１６８】
アポリポタンパク質E(ApoE)は、体内で、脂肪の代謝に関与するタンパク質の一種であり、脳内の主要なコレステロール担体である。ApoEは多型であり、3つの主要な対立遺伝子、即ちApoE-ε2、ApoE-ε3、及びApoE-ε4がある。ApoE-ε2の対立遺伝子頻度は、一般人口のおよそ7%~8%である。このバリアントのアポリポタンパク質は、細胞表層レセプターにはほとんど結合しないが、ApoE-ε3とApoE-ε4は比較的よく結合する。ApoE-ε2は、アテローム性動脈硬化症のリスクの増加と減少の両方に関連している。ε2/ε2の組み合わせの人は、食事中の脂肪分をよりゆっくりと除去する傾向があり、早期の血管疾患及び遺伝性疾患であるタイプIII高リポタンパク血症に対するリスクがより高い。ApoE-ε3の対立遺伝子頻度は、一般人口の約80%である。ApoE-ε3は、前記3つのうちの、"中立的な" ApoE遺伝子型と考えられる。ApoE-ε4の対立遺伝子頻度は、一般人口のおよそ14%である。ベータ・アミロイド(Aβ)粒子は、ApoE-ε4粒子が増加して存在することにより、脳血管周囲経路に蓄積する。その結果、CAAとして、血管壁にベータ・アミロイドが沈着する。
【０１６９】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して前記患者に投与する。そのプロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。
【０１７０】
前記HDLリポタンパク質粒子は、ApoA-I、リン脂質及びコレステロールから構成される。当業者は、アポリポプロテインA-I(ApoA-I)粒子が、それぞれプレ-ベータ及びアルファの電気泳動移動度を有する2つのサブフラクション（プレ-β HDL及びα-HDL）を含むことを理解するのであろう。従って、プレ-β HDLは、リン脂質と複合体化したApoA-I分子を表す。
【０１７１】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して前記患者に投与する。ある実施形態では、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合する前の血液画分に由来する、プレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を有する。
【０１７２】
本発明の態様において、単離したプレ-β HDL粒子を、ベータ・アミロイド粒子に結合させ、そして脳の血管周囲経路をきれいにするために、患者の血流中に注入する。
【０１７３】
再度図１を参照すると、脳疾患を有する患者を診断するステップから、改変したHDLを前記患者に投与するステップまで、ベータ・アミロイド粒子を除去する、及び脳の血管周囲経路をきれいにするプロセス、が説明されている。
【０１７４】
図４は、本発明のある実施形態による、CAA患者を治療するための治療プロトコルの複数の例示的なステップを説明するフロー・チャートである。ステップ405において、患者は、CAAの症状(symptom)と一致する病態生理学的変化を最初に呈する。このステップでは、上記診断技術のうちのどれでも使用することができる。いくつかの実施形態では、様々なバイオマーカーを使用して病態生理学的変化を決定することがある。例えば、アミロイド・レベルを測定することを使用して、CAAに特徴的な病態生理学的変化の程度を評価することがある。ステップ410では、CAAと診断された患者をモニタリングし、少なくとも1つの診断的手順を介して、血管周囲腔中にプラークが蓄積している程度を決定する。いくつかの実施形態では、先端的な医療イメージング技術（例えば、限定されるものではないが、陽電子放出断層撮影(PET)及び核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging (MRI))等）を使用することがある。
【０１７５】
ステップ420では、前記患者の1種以上の生理学的パラメータを記録する。いくつかの実施形態では、前記1種以上の生理学的パラメータは、1種以上の治療パラメータを決定することに付随するパラメータであることがある。例えば、患者の体重を記録して、患者の投薬量の範囲を決定する。前記生理学的パラメータを、ステップ405の前に、まず最初に記録することがあると、理解されよう。
【０１７６】
ステップ425では、治療プロトコルに従って、改変したHDL粒子を前記患者に注入する。任意選択的な実施形態では、血液画分を、アミロイド沈着物を呈する患者から採取する。別の実施形態では、血液画分を、前記患者以外の人から採取することによって得る。従って、血液分画プロセスの結果として得られる血漿は、自己であっても非自己であっても、どちらでもよい。続いて、前記血液画分を、図１に関連して上述した脱脂プロセスを使用して処理し、改変したHDL粒子を含む処理した血漿を得る。前記処理した血漿を、任意選択的に、単離したプレ-β HDLの濃度が増加した生成物を生成するために、更に処理する。
【０１７７】
CAAのための、改変したHDL粒子を投与するための治療プロトコル
ある実施形態では、前記治療プロトコルは、投与するべき治療用生成物の濃度に応じて、1時間~8時間、及びその間の任意の増分の範囲にわたる期間、改変したHDL粒子、又は濃縮体積量の単離したプレ-ベータ粒子を注入投与すること、が含まれる。いくつかの実施形態では、前記用量は、1 mg/kg~250 mg/kg、及びその間の任意の増分の範囲にあり、並びに999 mL/時 +/- 100 mL/時の注入投与速度、又は患者にとってより適切であると考えられる速度で投与する。いくつかの実施形態では、前記治療を、1回実施する、又は治療コースに依存して、治療に関する特定の頻度若しくはサイクルで、繰り返すことがある。いくつかの実施形態では、前記治療を行う頻度又はサイクルは、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、毎日、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回から、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月又は12ヶ月に少なくとも1回までの範囲とすることがある。いくつかの実施形態では、前記治療コースは、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも1ヶ月から少なくとも1年間までの範囲とすることがある。
【０１７８】
別の実施形態では、前記治療プロトコルは、治療に関する年間でのコースとして、3、6、9又は12ヶ月毎に、少なくとも1回、及び3、7又は10回までの治療を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1回の治療は、999 mL/時の速度で、所定の期間にわたり、改変したHDL粒子を持続的に注入すること(IV)を含むことがある。
【０１７９】
任意選択的なステップ430において、前記治療プロトコルを、治療エンドポイントに基づいて、上方又は下方に、少し変えたり又は調節してもよい。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療中の重篤度レベル評価は、診断的な及び／又は身体的な手順／検査を使用して行う。1つ以上の治療中の重篤度レベル評価を、治療コース中の時間内の所定の時点で行う。前記治療中の重篤度レベル評価が、更なる症状(symptom)の発症が遅れていること、症状(symptom)の悪化が停止していること、又は前記患者の症状に改善が見られること、を示す場合、治療上の有益性があると考える。いくつかの実施形態では、治療上の有益性が示される場合、治療量を下方に少し変えることがある、ここでパラメータ（例えば、限定されるものではないが、用量範囲、治療及び／又は治療コースの頻度又はサイクル）を減らすことがある。あるいは、前記治療プロトコルを、種々の因子に応じて、上方に少し変えることがある。治療中の重篤度レベル評価によって、依然として交互に、患者の症状の改善が示される、又は示されない場合には、前記治療プロトコルを調節しない。
【０１８０】
図５は、本発明のある実施形態による、脳リンパ血管周囲経路(cerebral lymphatic perivascular pathway)を通って運ばれることにより、ベータ・アミロイドが除去されることを示す、脳血管510の長手方向の横断面図505である。示すように、血液は血管510の内腔515を通って循環し、一方、間質液(ISF)及びベータ・アミロイド(Aβ)520を含む溶質は、血管周囲ドレナージ経路525(これは、事実上、脳のリンパ・ドレナージである)を通って脳から除去される。ε3対立遺伝子530はベータ・アミロイド粒子520に結合し、改変したε3粒子を形成し、それによって血管周囲ドレナージ経路525を通って、脳からベータ・アミロイド粒子520を運ぶ。また、内腔515を通る血液循環555の一部としてのアポリポタンパク質A-I(ApoA-I)粒子535及びHDL粒子540を、他の粒子(例えば、赤血球細胞550)とともに示す。
【０１８１】
図６は、本発明のある実施形態による、ε4対立遺伝子の存在が増加した個人の脳リンパ血管周囲経路(cerebral lymphatic perivascular pathway) 中に、アミロイドが蓄積していることを示す、脳血管610の長手方向の横断面図605である。示すように、血液は血管610の内腔615を通って循環し、一方、ベータ・アミロイド(Aβ)粒子620は、ε4粒子630の存在が増加したことにより、脳血管周囲経路625中に蓄積する。従って、ベータ・アミロイド620は、CAAとして血管610の壁に沈着する。CAAは、血管周囲リンパ・ドレナージ経路625を通って、脳からアミロイド-ベータ(Aβ)が除去されなくなること、を反映している。血管周囲経路を通ってベータ・アミロイドが除去されなくなることは、ベータ・アミロイドが酵素で分解されることが減少していること、血中へのベータ・アミロイドの吸収が減少していること、及び血管壁が硬化すること、と同時に起こることがある。また、内腔615を通る血液循環655の一部としてのApoA-I粒子635及びHDL粒子640を、他の粒子(例えば、赤血球細胞650)とともに示す。
【０１８２】
図７Ａは、本発明のある実施形態による、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))の治療を受けている患者の脳血管710の長手方向の横断面図705である。示すように、血液は血管710の内腔715を通って循環し、一方、ベータ・アミロイド(Aβ)粒子720は、ε4粒子730が高く存在することと連動して脳血管周囲経路725に蓄積し、それによって、経路725を実質的に閉塞させる。本発明の態様によれば、処理した血漿又は単離したプレ-β HDL粒子745を、ベータ・アミロイド粒子720に結合させ、そして脳血管周囲経路725をきれいにするために、患者の血流755中に注入する。プレ-β HDL 745は、リン脂質と複合体化したApoA-I分子を表す。
【０１８３】
処理した血漿又は増加させた濃度の単離したプレ-β HDL 745を含む液を生成し、続いて前記患者に注入するために、血液画分を得る。血液分画のプロセスは、典型的には、ろ過、前記血液の遠心分離、吸引、又は当業者に公知の任意の他の方法によって行う。血液分画によって、血漿は血液から分離される。ある実施形態においては、体重に基づいて約12ml/kgの血漿を産生するのに充分な容量で採血する。前記血液は、血漿交換のような、ある当業者に一般的に知られている方法を用いて、血漿と赤血球細胞とに分離される。次いで、前記赤血球細胞を、適切な保存液中に保存するか、又は血漿交換の間に、前記患者に戻す。前記赤血球細胞は、好ましくは血漿交換の間に、前記患者に戻す。生理食塩水もまた、任意選択的に、体積を補充するために、前記患者に投与する。
【０１８４】
いくつかの別の実施形態では、低密度リポタンパク質(LDL)も前記血漿から分離する。分離したLDLは通常廃棄される。別の実施形態では、LDLを前記血漿中に保持する。本発明のいくつかの実施形態によれば、得られた血液画分は、HDLを有する血漿を含み、他のタンパク質粒子を含んでいることも、又は含んでいないこともある。
【０１８５】
ある実施形態では、血液分画のプロセスを、医師が治療する患者から血液を採取することによって行う。別の実施形態では、血液分画のプロセスを、前記患者以外の人から血液を採取することによって行う。従って、前記血液分画のプロセスの結果として得られる血漿は、自己であっても非自己であっても、どちらでもよい。
【０１８６】
任意選択的な実施形態において、得られた自己血漿又は非自己血漿を、図１に関連して上記でより詳細に記載していて、ここでは簡単に繰り返すような、脱脂プロセスに供する。得られた血液画分を、脂質除去剤などの1種以上の溶媒と混合する。ある実施形態では、使用する溶媒には、有機溶媒セボフルラン及びn-ブタノールのいずれか又は両方が含まれる。いくつかの実施形態では、前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。いくつかの実施形態では、前記溶媒システムを最適に設計し、HDL粒子のみを処理してそれらの脂質レベルを低下させ、そしてLDLレベルは影響を受けないように、することがある。前記溶媒システムには、使用する溶媒、混合方法、時間、及び温度などの可変的なファクタリングが含まれる。溶媒の種類、比率及び濃度は、このステップにおいて変化し得る。前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。前記血漿は、連続プロセス又はバッチ・プロセスを使用して送られることがある。前記溶媒は前記血漿由来の脂質を溶解する。本発明のいくつかの実施形態では、前記溶媒は脂質を溶解して、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含有する処理した血漿を生成する。前記プロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。前記溶媒から分離されて、脂質含量が減少した、改変したHDL粒子を含む、得られた処理した血漿は、適切に処理したものであり、その後、ある実施形態において、前記患者に戻すことがある。
【０１８７】
任意選択的な実施形態において、改変したHDL粒子を含む得られた流体を、第2ステージにおいて、更に処理し、プレ-β HDL粒子を分離又は単離する。ある実施形態では、前記第2ステージを、脱脂プロセスとは分離した及び別個の領域で行う。ある別の実施形態では、前記第2ステージのプロセシングを、脱脂システムとのイン-ラインで行い、それによって、前記システムはアフィニティー・カラム・サブシステム又は超遠心分離サブシステムに接続することがある。次いで、得られた分離されたプレ-β HDL粒子を、以下に記載されるように、前記患者の血流に入れる。
【０１８８】
再度図７Ａを参照すると、改変していないHDL粒子740が、他の粒子（例えば、赤血球細胞750等）と一緒に、血流755中に存在していることが示されている。改変したHDL粒子は、プレ-β HDL粒子745の濃度が増加したHDL粒子であることがある。プレ-β HDL 745の濃度は、前記溶媒で処理する前に血漿中に存在した元のHDLと比較して、改変したHDLではより高い。脂質が減少した及びプレ-β濃度が増加したHDL粒子を含む、得られた処理した血漿は、患者の赤血球細胞と、前記赤血球細胞が血漿交換の間にまだ戻されていない場合、任意選択的に組み合わされ、そして前記患者に投与される。ある投与経路は、血管システムを介するものであり、好ましくは静脈内（例えば、注入療法等）を介するものである。
【０１８９】
図７Ｂは、本発明のある実施形態による、患者の血管710内に、プレ-β HDL粒子745を注入することによる、ベータ・アミロイド分子720を除去するメカニズムを示す。示すように、前記患者の血流755中のプレ-β HDL粒子745の濃度は増加していて、ベータ-アミロイド粒子720に結合し、及びベータ-アミロイド粒子720を血管周囲経路725から引き出すことが可能である、比較的多数のプレ-β HDL粒子745がある。血流755中のプレ-β HDL粒子745は、血管周囲経路725に入り、ベータ-アミロイド粒子720と結合して、改変したプレ-β HDL粒子745'を形成し、これは、血流755に再び入る。
【０１９０】
図７Ｃは、(血管710の内腔715内の)血流755内を流れ、結合したベータ・アミロイド720を分解する及びその後に排泄するために肝臓に運ぶ働きをする、複数の改変したプレ-β HDL粒子745'を示す。従って、単離したプレ-β HDL粒子745を注入すると、脳血管周囲経路725から肝臓への、逆コレステロール、特にベータ・アミロイド720、輸送プロセスが開始される。また、図７Ｃには、血流755中の改変していないHDL粒子740も、他の粒子（例えば、赤血球細胞750等）と共に示している。
【０１９１】
アルツハイマー病(AD)とCAA
アルツハイマー病は、いくつかの検査の結果を用いて判定され、鑑別診断に到達する。従って、アルツハイマー病の確定診断はない。いくつかの実施形態では、本発明の処理及びプロトコルは、変化したグローバル機能(global functioning)、認知機能、日常生活動作(activities of daily living)／機能障害及び行動に関連した症状(symptom)に加えて、ADの症状発現前の患者に適用可能である。従って、ADに罹患している患者を、全体の症状(symptom)に基づいて、初期ステージ(症状発現前)／ステージ1~4、軽度、中等度、又は重度のADを有すると特徴づけることがある。
【０１９２】
以下のカテゴリーを、割り当てて、ADの様々な初期ステージを通じての有益性を設計して評価することがある：
・ステージ1は、早期発症ADの特徴的な病態生理学的変化はあるが、臨床的影響を示す証拠が無い患者のクラスを表す。これらの患者は真に無症候性であり、自覚的訴え、機能障害、又は感度の高い神経心理学的な測定で検出可能な異常は認められない。特徴的な病態生理学的変化は、典型的には種々のバイオマーカー測定の評価によって実証される。
・ステージ2には、早期発症ADに特徴的な病態生理学的変化があり、感度の高い神経心理学的な測定でわずかに検出可能な異常が認められるが、機能障害は認められない患者群が含まれる。わずかな機能障害の出現は、ステージ3への移行のシグナルになる。
・ステージ3は、早期発症ADの特徴的な病態生理学的変化、感度の高い神経心理学的な測定でわずかに又はより明らかに検出可能な異常、及び軽度ではあるが検出可能な機能障害を有する患者のクラスを表す。このステージでの機能障害は、明らかな認知症の診断を正当化するほど重度ではない。
・ステージ4には、明らかな認知症が認められる患者群が含まれる。この診断は、機能障害がステージ3にみられるものからより悪化すると下される。このステージを、以下に述べるように、軽度、中等度、重度のアルツハイマー病状態に対応する更なるカテゴリーに、精緻化することがある。
・ステージ5、6、及び7は、明らかな認知症の及び／又は脳機能障害の程度が増加することに相当する。このように、ステージ5、6、7は軽度、中等度、及び重度のADに相当する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、少なくとも1種の生理学的な診断的な又は先端的な医療イメージング技術を使用して診断／評価する。いくつかの実施形態では、ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、少なくとも1種の認知の測定又は検査によって更に評価する。利用可能な神経心理学的検査を一式行い、複数の個々の検査で、恐らく有益であると実証された効果のパターンを用いて、又は、神経心理学的な動作に関する単一の感度の高い尺度に対する大きな効果を用いて、早期ADにおける影響を評価することがある。例えば、アミロイド・ペプチド(例えば、40及び42等が挙げられる)のレベルを測定することによって、可能性のある治療上の有益性を評価することがある。
【０１９４】
アルツハイマー病の鑑別診断及び重篤度レベルの評価は、1種以上のグローバルの、認知の、機能の及び行動の測定、評価、又は検査に基づくことがある。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、グローバルの評価検査としては、例えば、限定されるものではないが、Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus caregiver assessment (the CIBIC-plus)、及びClinical Dementia Rating-sum of boxes (CDR-SB)を挙げることができる。
【０１９６】
Clinician's Interview-Based Impression of Change plus caregiver input (the CIBIC-plus)は、以下に記載するADAS-cogのような、単一の又は標準化された方法ではない。治験薬の臨床試験では、様々なCIBICフォーマットが用いられており、それぞれ深さと構造の点で異なっている。そのため、CIBIC-plusの結果は、それが使用された試験の臨床経験を反映しており、他の臨床試験からのCIBIC-plus評価の結果と直接比較することはできない。例を挙げると、ある大規模試験で用いられたCIBIC-plusは、以下の患者機能の4つの主要な領域を評価することを意図した、半構造化した手段である：全般、認知、行動及び日常生活動作(Activities of Daily Living)。これは、熟練した臨床医が、一定の間隔にわたる患者の行動に精通した介護者によって提供される情報と組み合わせて、患者との面接において観察したことに基づいて、評価したものを表す。CIBIC-plusは、「著明な改善」を示すスコア1から、「変化なし」を示すスコア4まで、「著明な悪化」を示すスコア7まで、の範囲の7段階のカテゴリ評価として、スコア化する。前記CIBIC-plusを、介護者からの情報や他のグローバルな方法を用いない評価と、体系的に、直接的に比較することはない。
【０１９７】
Clinical Dementia Rating-sum of boxes (CDR-SB)は、以下の6つの領域における認知能力を測定する：記憶、方位、判断／問題解決、コミュニティ事情、家庭／趣味、パーソナル・ケア。各カテゴリーを、障害の5-ポイント・スケールでスコア化する(0=なし、0.5=疑わしい、1=軽度、2=中等度、3=重度)。評価の合計(0~18)は、CDR-SBの総合的な評価を提供する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、認知の検査としては、例えば、限定されるものではないが、Alzheimer’s disease Assessment Scale (ADAS-cog) の認知サブスケール及びMini Mental State Examination (MMSE)等の評価を挙げることができる。
【０１９９】
Alzheimer’s disease Assessment Scale (ADAS-cog)の認知サブスケールは、アルツハイマー病患者の縦断的コホートにおいて、広範に検証された多因子の方法である。ADAS-cogは、記憶、方位、注意、推論、言語、及び行為(praxis)といった要素を含む、選択した認知能力の態様を調べる。前記ADAS-cogスコアリングの範囲は0~70であり、スコアが高いほど認知障害が大きいことを示す。認知機能が正常な高齢者ではスコアが0又は1と低くなることがあるが、典型的な認知症を呈さない成人で、わずかにスコアが高くなることは珍しくない。
【０２００】
Mini Mental State Examination (MMSE)には、方位、記憶、集中、言語、及び行為(praxis)に関する11の質問が含まれる。スコアリング・スケールは0~30の範囲であり、より高いスコアは、より低い障害を示す。典型的には、健常な個人は、前記MMSEで約29~30点のスコアである。アルツハイマー病の患者は、典型的には、前記MMSEで20~22点の範囲のスコアである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、機能の検査又は日常生活動作(Activities of Daily Living)における障害を評価する検査としては、例えば、限定されるものではないが、重度障害バッテリー(Severe Impairment Battery)(SIB)、Modified Alzheimer’s disease Cooperative Study-activities of daily living inventory (ADCS-ADL)及びModified Alzheimer’s disease Cooperative Study-activities of daily living inventory for severe Alzheimer’s disease (ADCS-ADL-severe)、Progressive Deterioration Scale (PDS)、Instrumental Activities of Daily Living (IADL)、及びthe Katz Activities of Daily Living (ADL) インデックス等の評価を挙げることができる。
【０２０２】
重度障害バッテリー(Severe Impairment Battery)(SIB)評価は多項目の方法であり、中等度から重度の認知症を呈する患者の認知機能を評価するのに有効であると確認されてきている。前記SIBは、例えば、記憶、言語、方向、注意、行為(praxis)、視空間能力、構成(construction)、及び社会的相互行為の要素等を含む、認知能力の選択的な態様を評価する。SIBスコアの範囲は0~100であり、スコアが低いほど認知障害が大きいことを示す。
【０２０３】
Modified Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living inventory (ADCS-ADL)は、患者の機能的な能力を測定するために用いられるADL質問の包括的なバッテリーから構成されている。ADLの各項目は、独立したパフォーマンスの最高レベルから完全な損失まで格付けされる。治験責任医師は、患者の行動に精通した介護者に聞き取り調査を実施する。食事、服装、入浴、電話、移動、買い物、及び他の家庭生活を行う患者の能力に関する評価を含む19項目のサブセットが、中等度から重度の認知症患者を評価するのに有効であると確認されてきている。modified ADCS-ADLは、スコア範囲が0~54であり、スコアが低いほど機能障害が大きいことを示す。
【０２０４】
Modified Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living Inventory for Severe Alzheimer’s Disease (ADCS-ADL-severe)は、上記のAlzheimer’s disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory（これは、患者の機能的な能力を測定するために使用されるADL質問の包括的なバッテリーである）から派生したものである。ADLの各項目は、独立したパフォーマンスの最高レベルから完全な損失まで格付けされる。ADCS-ADL-severeは、例えば、食事、服装、入浴、電話の使用、動き回る（又は移動）、及び日常生活のその他の活動を行う患者の能力の評価等を含む19項目のサブセットである；中等度から重度の患者を評価するのに有効であると確認されてきている。ADCS-ADL-severeは、スコア範囲が0~54であり、スコアが低いほど機能障害が大きいことを示す。治験責任医師は、前記患者の全般的な機能能力に精通した介護者（例えば、看護職員等）に面接することにより、そのインベントリー(inventory)を実施する。
【０２０５】
Progressive Deterioration Scale (PDS)は、例えば、患者が近隣を離れることができる範囲、よく知られた家庭用器具の使用、家計資金及び予算への関与、セルフケア、及びルーチン・タスク等を含む、11の領域における日常生活動作(activities of daily living)(ADL)及び手段的ADLを検査する。スコアリング・スケールは0~100の範囲であり、より高いスコアは、より良好な全般的な機能能力を示す。
【０２０６】
手段的日常生活動作(Instrumental Activities of Daily Living)(IADL)評価は、例えば、電話、買い物、食品調理、家事、洗濯、交通手段の利用、医薬品の使用、及び金銭を取り扱う能力等を含む、複雑なADLにおける能力を測定するために使用される。各行動領域を1又は0とスコア化する。より高い複合スコアはより良好な機能的な能力を示す。
【０２０７】
カッツ日常生活動作(Katz Activities of Daily Living)(ADL)インデックスを利用して、入浴、服装、トイレ、移動、自制、及び摂食の6つの機能において、ADLを独立して実施する患者の能力を評価する。各機能には、その機能の独立性について「はい」又は「いいえ」のスコアが割り当てられる。これにより、各「はい」の回答は、1ポイントを生成する。合計スコア6は完全な機能能力を示し、一方、スコア2以下は重度の機能障害を示す。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、行動及び気分の検査としては、例えば、限定されるものではないが、神経精神症状評価(Neuropsychiatric Inventory)(NPI)等の評価を挙げることができ、抑うつ、不安、過敏性、及び全般的な気分の変化の程度を判定するために使用される。
【０２０９】
神経精神症状評価(Neuropsychiatric Inventory)(NPI)では、妄想、幻覚、抑うつ(dysphoria)、不安、興奮(agitation)、多幸感、無関心、易刺激性、脱抑制、異常運動行動（ペーシング(pacing)及び引っ掻き回すこと(rummaging)）の10項目を評価する。更に2つの項目、具体的には夜間の挙動、並びに食欲及び食行動における変化を評価することもある。行動障害の頻度を、4-ポイントのスケールで評価し、重篤度を、3-ポイントのスケールで評価する。より高い総スコアは、より多くの行動上の障害を示している。
【０２１０】
ある場合には、診断的イメージング検査を用いて、血管周囲腔中のプラークの蓄積や局所病巣を調べる。先端的な医療イメージング技術を使用して、血管周囲腔中のプラークの程度を決定し、アルツハイマー病の重篤度を評価する。いくつかの実施形態では、先端的な医療イメージング技術（例えば、限定されるものではないが、陽電子放出断層撮影(PET)、核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging (MRI))及び脊髄液検査(ベータ・アミロイド・フラグメント)等）を使用することがある。
【０２１１】
特異的なアミロイド陽電子放出断層撮影(PET)スキャン（アミロイドPETイメージングとも呼ばれる）は、アルツハイマー病の早期診断及び／又は脳認知障害の程度の評価において、大きな進歩の可能性を表している。前記スキャンにより、脳に存在するプラーク領域や病巣（これらは、アルツハイマー病患者の神経細胞をダメージする、及び死滅させる主な疑いとなっている）が可視化される。前記スキャンの技術は、放射性トレーサーを用いて、アルツハイマー病の特徴である、脳内のアミロイド・タンパク質プラーク領域又は病巣を強調する。アミロイドPETスキャンによって、脳PETスキャンでのアミロイド・プラーク(amyloid plaque)を「明らかにする」ことが可能になり、生きている人の中のプラークを正確に検知することが可能になる。前記スキャンによって、アルツハイマー病を、症状発現前に、より早期に診断すること、又は評価することが、可能になる。
【０２１２】
米国神経学会(American Academy of Neurology (AAN))が発表した通り、認知症を診断する、及び評価することの実施パラメータは、脳の構造のイメージングが最適であると考えられ、ここで、MRIが適切なイメージング方法の1つである。前記AANは、ニューロイメージングが、早期発症や異常な経過を特徴とする認知症の患者に最も有用であることがある、と示唆している。従って、核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging (MRI))は、脳構造の3次元(3D)体積、特に海馬及び関連領域のサイズを正確に測定することが可能になるため、アルツハイマー病を診断する及び評価するための、好ましいニューロイメージング検査と考えられる。疫学研究では、HDLレベルがADの進行と逆相関している。HDLがより高レベルである高齢の患者は、海馬の体積がより高い傾向にある；逆に、海馬の体積がより低いことは、ADの疾患進行の指標として使用されてきている。更に、ダウン症の人は（より具体的には、小児で見られる場合）、ダウン症ではない人よりも、海馬の体積が小さく、及びADが進行する割合がより高い。ニューロイメージングは、認知症症候群の可逆的な原因（例えば、正常圧水頭症、脳腫瘍、硬膜下血腫等）を除外するため、及び認知症の他の可能性のある原因（例えば、脳血管疾患等）を除外するために、一般的に有用であり、それによりADの鑑別診断が可能になる、と広く信じられている。
【０２１３】
脊髄液検査(ベータ・アミロイド・フラグメントの検出)は、脊髄領域から液体を採取する必要がある診断検査である。研究者らは、アルツハイマー病患者の脊髄液中にタンパク質の「署名(signature)」を同定した。これは、アルツハイマー病の診断に重要な進歩をもたらす可能性がある。アルツハイマー病と診断された人の90%、及び軽度認知障害(mild cognitive impairment (MCI))−アルツハイマー病に進行することが多い疾患−の人の72%の脳脊髄液(CSF)中に、前記署名(signature)が認められた。研究者らは、アルツハイマー病及びMCIの生物学的指標、又はバイオマーカー、の可能性があるものとして、既に同定されていた3種類のタンパク質：アミロイド-ベータ、タウ、リン酸化タウ、の濃度を測定した。アルツハイマー病を3つの独立した研究群として同定し、ここで、その参加者は、高いレベルの総タウ及びリン酸化タウ181(P-タウ181)の上昇とともに、低いレベルのアミロイド・タンパク質であるアミロイド-ベータ1-42、を示した。
【０２１４】
アポリポタンパク質E(ApoE)は、体内で、脂肪の代謝に関与するタンパク質の一種であり、脳内の主要なコレステロール担体である。ApoEは多型であり、3つの主要な対立遺伝子、即ちApoE-ε2、ApoE-ε3、及びApoE-ε4がある。ApoE-ε2の対立遺伝子頻度は、一般人口のおよそ7%~8%である。このバリアントのアポリポタンパク質は、細胞表層レセプターにはほとんど結合しないが、ApoE-ε3とApoE-ε4は比較的よく結合する。ApoE-ε2は、アテローム性動脈硬化症のリスクの増加と減少の両方に関連している。ε2/ε2の組み合わせの人は、食事中の脂肪分をよりゆっくりと除去する傾向があり、早期の血管疾患及び遺伝性疾患であるタイプIII高リポタンパク血症に対するリスクがより高い。ApoE-ε3の対立遺伝子頻度は、一般人口の約80%である。ApoE-ε3は、前記3つのうちの、"中立的な" ApoE遺伝子型と考えられる。ApoE-ε4の対立遺伝子頻度は、一般人口のおよそ14%である。ε4バリアントは、遅発性孤発性アルツハイマー病(AD)に対する、最大の既知の遺伝的リスク・ファクターである。
【０２１５】
AD患者の40~65%は、少なくとも1コピーのε4対立遺伝子を有するが、ApoE-ε4は前記疾患の決定因子ではない；即ち、AD患者の少なくとも3分の1は、ApoE-ε4ネガティブであり、ApoE-ε4ホモ接合体を有する一部の人は前記疾患を発症しない。しかし、複数の研究から、2つのε4対立遺伝子を有する人は、ADが進行するリスクが最大20倍であることが示されており、従って、少なくとも寄与因子として関与している可能性がある。ApoE-ε2対立遺伝子が、ADに対して保護的な役割を果たすことがある、というエビデンスもある。従って、アルツハイマー病のリスクが最も高く、及びより早い年齢にある遺伝子型は、ApoE-ε4, ApoE-ε4である。遺伝子型ApoE-ε3, ApoE-ε3をベンチマークとして利用した場合(この遺伝子型を有する人に1.0のリスク・ファクターを割り当てる)、遺伝子型ApoE-ε4, ApoE-ε4の個人は、アルツハイマー病が進行する相対的なリスク・ファクターが14.9である。ApoE-ε3, ApoE-ε4遺伝子型の個人は、3.2の相対的なリスク・ファクターを示し、一方、ε2対立遺伝子及びε4対立遺伝子(ApoE-ε2, ApoE-ε4)を有する個人は、2.6の相対的なリスク・ファクターを有する。1コピーのそれぞれε2対立遺伝子とε3対立遺伝子(ApoE-ε2, ApoE-ε3)を有する人は、2つの対立遺伝子2の人(ApoE-ε2, ApoE-ε2)と同様に、0.6の相対的なリスク・ファクターである。
【０２１６】
ApoE-ε4は、個人において、アルツハイマー病が進行する可能性を大幅に増大させることが見出されているが、独立したリスク・ファクター（例えば、限定されるものではないが、上述のような、様々なレベルのある特定のApoE対立遺伝子、高い総血清総コレステロール・レベル、及び高血圧等）を任意に組合せて有する人は、その生涯のある時点でのADが進行するリスクが増幅されることに注意すべきである。従って、研究によれば、たとえ2つのApoE-ε4対立遺伝子をもっているにしても、血清コレステロール・レベルを下げることによって、アルツハイマー病のリスクを減らせることがあり、アルツハイマーが進行する確率を、9~10倍から、わずか2倍にまで減らせることがあると、示唆されている。女性は、ほとんどの年代にわたって、男性よりもADが進行する可能性が高く、少なくとも1つのε4対立遺伝子を有する人は、男性よりも有意に多くの神経学的な機能障害を有する。
【０２１７】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して、前記患者に投与する。そのプロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。
【０２１８】
前記HDLリポタンパク質粒子は、ApoA-I、リン脂質及びコレステロールから構成される。当業者は、アポリポプロテインA-I(ApoA-I)粒子が、それぞれプレ-ベータ及びアルファの電気泳動移動度を有する2つのサブフラクション（プレ-β HDL及びα-HDL）を含むことを理解するのであろう。従って、プレ-β HDLは、リン脂質と複合体化したApoA-I分子を表す。
【０２１９】
先に述べたように、プレ-β HDLは、脂質を取り込んだマクロファージからコレステロールを選択的に除去することを劇的に増大させ、ここで、前記コレステロールは、アルツハイマー病(AD)のリスク増加と関連している、ことが示されてきている。プレ-β HDLはまた、炎症のマーカーに加えて、アテローム性動脈硬化症及びアテローム体積を退縮させることも示されてきている。更に、プレ-β HDLは、タンパク質を運ぶという機能的な容量が、天然のHDLよりも高い。更に、Apo A-1(プレ-β HDL粒子内に含まれる)レベルは、AD患者で有意により低く、AD患者のミニ・メンタル・ステート(Mini Mental State) (MMSE)スコアで測定したADの重篤度と高い相関がある。ヒトApo A-1(プレβ-HDL)を過剰発現させるとCAAが減少し、認知機能が保存される、と、マウスのADモデルの研究を利用して、仮定されている。
【０２２０】
更に、HDLは、Aβの運搬媒体であることが見出されている。天然のHDLは、ADに関する画期的な生物工学的ヒト血管モデルにおいて、可溶性Aβを除去することを促進し、CAAを緩和することが示されている。従って、本発明のいくつかの実施形態は、ADの進行を治療することとしてAβを除去するために、元のHDLと比較して、プレ-β HDLの濃度が増加している改変したHDL粒子を利用する。
【０２２１】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して前記患者に投与する。ある実施形態では、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合する前の血液画分に由来する、プレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を有する。
【０２２２】
本発明の態様において、単離したプレ-β HDL粒子を、(Aβ)、タウ・オリゴマー、及び他の可溶性オリゴマー粒子に結合させ、そして脳の血管周囲経路をきれいにするために、患者の血流中に注入する。
【０２２３】
再度図１を参照すると、脳疾患を有する患者を診断するステップから、改変したHDLを前記患者に投与するステップまで、ベータ・アミロイド(Aβ)、タウ・オリゴマー、及び他の可溶性オリゴマー粒子を除去する、及び脳の血管周囲経路をきれいにするプロセス、が説明されている。
【０２２４】
再度図５を参照すると、本発明のある実施形態による、脳リンパ血管周囲経路(cerebral lymphatic perivascular pathway)を通って運ばれることにより、ベータ・アミロイドが除去されることを示す、脳血管510の長手方向の横断面図505、が示されている。示すように、血液は血管510の内腔515を通って循環し、一方、間質液(ISF)及びベータ・アミロイド(Aβ)520を含む溶質は、血管周囲ドレナージ経路525(これは、事実上、脳のリンパ・ドレナージである)を通って脳から除去される。ε3対立遺伝子530はベータ・アミロイド粒子520に結合し、改変したε3粒子を形成し、それによって血管周囲ドレナージ経路525を通って、脳からベータ・アミロイド粒子520を運ぶ。また、内腔515を通る血液循環555の一部としてのアポリポタンパク質A-I(ApoA-I)粒子535及びHDL粒子540を、他の粒子(例えば、赤血球細胞550)とともに示す。ADは、ある場合には、脳リンパ血管周囲経路(cerebral lymphatic perivascular pathway)において、ペプチド・ベータ-アミロイドの凝集体が構築されることが特徴となる。表Aに示すように、ADの患者では、ε2、ε3及びε4対立遺伝子の分布はそれぞれ約4%、60%及び37%である。脳血管周囲ドレナージ経路からのベータ・アミロイドのクリアランスを促進することにおいて、アイソフォームApoE-ε4は、その対立遺伝子ほど効果的ではない。このように、ε4対立遺伝子の存在量が偏っていることは、その遺伝子バリアントを有する個人ではADに対する脆弱性が増大することと関連し、並びに、AD患者では、ADの重篤度が増大すること及び認知機能が喪失すること、とも関連している。
【０２２５】
再度図６を参照すると、本発明のある実施形態による、ε4対立遺伝子の存在が増加した個人の脳リンパ血管周囲経路(cerebral lymphatic perivascular pathway) 中に、アミロイドが蓄積していることを示す、脳血管610の長手方向の横断面図605、が示されている。示すように、血液は血管610の内腔615を通って循環し、一方、ベータ・アミロイド(Aβ)粒子620は、ε4粒子630の存在が増加したことにより、脳血管周囲経路625中に蓄積する。従って、ベータ・アミロイド620は、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))として血管610の壁に沈着する。ADにおけるCAAは、血管周囲リンパ・ドレナージ経路625を通って、脳からアミロイド-ベータ(Aβ)が除去されなくなること、を反映している。血管周囲経路を通ってベータ・アミロイドが除去されなくなることは、ベータ・アミロイドが酵素で分解されることが減少していること、血中へのベータ・アミロイドの吸収が減少していること、及び血管壁が硬化すること、と同時に起こることがある。また、内腔615を通る血液循環655の一部としてのApoA-I粒子635及びHDL粒子640を、他の粒子(例えば、赤血球細胞650)とともに示す。
【０２２６】
再度図７Ａを参照すると、本発明のある実施形態による、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))の治療を受けているAD患者の脳血管710の長手方向の横断面図705、が示されている。示すように、血液は血管710の内腔715を通って循環し、一方、ベータ・アミロイド(Aβ)粒子720は、ε4粒子730が高く存在することと連動して脳血管周囲経路725に蓄積し、それによって、経路725を実質的に閉塞させる。本発明の態様によれば、処理した血漿又は単離したプレ-β HDL粒子745を、ベータ・アミロイド粒子720に結合させ、そして脳血管周囲経路725をきれいにするために、患者の血流755中に注入する。プレ-β HDL 745は、リン脂質と複合体化したApoA-I分子を表す。
【０２２７】
処理した血漿又は増加させた濃度の単離したプレ-β HDL 745を含む液を生成し、続いて前記患者に注入するために、血液画分を得る。血液分画のプロセスは、典型的には、ろ過、前記血液の遠心分離、吸引、又は当業者に公知の任意の他の方法によって行う。血液分画によって、血漿は血液から分離される。ある実施形態においては、体重に基づいて約12ml/kgの血漿を産生するのに充分な容量で採血する。前記血液は、血漿交換のような、ある当業者に一般的に知られている方法を用いて、血漿と赤血球細胞とに分離される。次いで、前記赤血球細胞を、適切な保存液中に保存するか、又は血漿交換の間に、前記患者に戻す。前記赤血球細胞は、好ましくは血漿交換の間に、前記患者に戻す。生理食塩水もまた、任意選択的に、体積を補充するために、前記患者に投与する。
【０２２８】
いくつかの別の実施形態では、低密度リポタンパク質(LDL)も前記血漿から分離する。分離したLDLは通常廃棄される。別の実施形態では、LDLを前記血漿中に保持する。本発明のいくつかの実施形態によれば、得られた血液画分は、HDLを有する血漿を含み、他のタンパク質粒子を含んでいることも、又は含んでいないこともある。
【０２２９】
ある実施形態では、血液分画のプロセスを、ADを呈し、及び医師が治療する患者から血液を採取することによって行う。別の実施形態では、血液分画のプロセスを、前記患者以外の人から血液を採取することによって行う。従って、前記血液分画のプロセスの結果として得られる血漿は、自己であっても非自己であっても、どちらでもよい。
【０２３０】
任意選択的な実施形態において、得られた自己血漿又は非自己血漿を、図１に関連して上記でより詳細に記載していて、ここでは簡単に繰り返すような、脱脂プロセスに供する。得られた血液画分を、脂質除去剤などの1種以上の溶媒と混合する。ある実施形態では、使用する溶媒には、有機溶媒セボフルラン及びn-ブタノールのいずれか又は両方が含まれる。いくつかの実施形態では、前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。いくつかの実施形態では、前記溶媒システムを最適に設計し、HDL粒子のみを処理してそれらの脂質レベルを低下させ、そしてLDLレベルは影響を受けないように、することがある。前記溶媒システムには、使用する溶媒、混合方法、時間、及び温度などの可変的なファクタリングが含まれる。溶媒の種類、比率及び濃度は、このステップにおいて変化し得る。前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。前記血漿は、連続プロセス又はバッチ・プロセスを使用して送られることがある。前記溶媒は前記血漿由来の脂質を溶解する。本発明のいくつかの実施形態では、前記溶媒は脂質を溶解して、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含有する処理した血漿を生成する。前記プロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。前記溶媒から分離されて、脂質含量が減少した、改変したHDL粒子を含む、得られた処理した血漿は、適切に処理したものであり、その後、ある実施形態において、前記患者に戻すことがある。
【０２３１】
任意選択的な実施形態において、改変したHDL粒子を含む得られた流体を、第2ステージにおいて、更に処理し、プレ-β HDL粒子を分離又は単離する。ある実施形態では、前記第2ステージを、脱脂プロセスとは分離した及び別個の領域で行う。ある別の実施形態では、前記第2ステージのプロセシングを、脱脂システムとのイン-ラインで行い、それによって、前記システムはアフィニティー・カラム・サブシステム又は超遠心分離サブシステムに接続することがある。次いで、得られた分離されたプレ-β HDL粒子を、以下に記載されるように、前記患者の血流に入れる。
【０２３２】
図７Ａは、改変していないHDL粒子740が、他の粒子（例えば、赤血球細胞750等）と一緒に、血流755中に存在していることを示している。改変したHDL粒子は、プレ-β HDL粒子745の濃度が増加したHDL粒子であることがある。プレ-β HDL 745の濃度は、前記溶媒で処理する前に血漿中に存在した元のHDLと比較して、改変したHDLではより高い。脂質が減少した及びプレ-β濃度が増加したHDL粒子を含む、得られた処理した血漿は、患者の赤血球細胞と、前記赤血球細胞が血漿交換の間にまだ戻されていない場合、任意選択的に組み合わされ、そして前記患者に投与される。ある投与経路は、血管システムを介するものであり、好ましくは静脈内（例えば、注入療法等）を介するものである。
【０２３３】
再度図７Ｂを参照すると、本発明のある実施形態による、AD患者の血管710内に、プレ-β HDL粒子745を注入することによる、ベータ・アミロイド分子720を除去するメカニズムが示されている。示すように、前記患者の血流755中のプレ-β HDL粒子745の濃度は増加していて、ベータ-アミロイド粒子720に結合し、及びベータ-アミロイド粒子720を血管周囲経路725から引き出すことが可能である、比較的多数のプレ-β HDL粒子745がある。血流755中のプレ-β HDL粒子745は、血管周囲経路725に入り、ベータ-アミロイド粒子720と結合して、改変したプレ-β HDL粒子745'を形成し、これは、血流755に再び入る。
【０２３４】
再度図７Ｃを参照すると、(血管710の内腔715内の)血流755内を流れ、結合したベータ・アミロイド720を分解する及びその後に排泄するために肝臓に運ぶ働きをする、複数の改変したプレ-β HDL粒子745'が示されている。いくつかの実施形態では、プレ-β HDL粒子745はまた、ベータ・アミロイド分子720と共にε4粒子730を血管周囲経路725から引っ張り出す。そのような態様において、前記改変したプレ-β HDL粒子745'は、プレ-β HDL 745がベータ・アミロイド720及びε4 730の両方に結合しているものである。従って、単離したプレ-β HDL粒子745を注入すると、脳血管周囲経路725から肝臓への、逆コレステロール、特にベータ・アミロイド720、輸送プロセスが開始される。また、図７Ｃには、血流755中の改変していないHDL粒子740も、他の粒子（例えば、赤血球細胞750等）と共に示している。
【０２３５】
アルツハイマー病のための、改変したHDL粒子を投与するための治療プロトコル
本発明の態様に従って、脂質が減少した及び／又はプレ-βの濃度が増加した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、複数の治療プロトコルに従って、患者に投与する。いくつかの実施形態では、上記のように、治療はADの重篤度に基づくものである。様々な実施形態では、複数の治療プロトコルは、例えば、限定されるものではないが、以下の複数の治療パラメータの少なくとも1種以上を任意に組合せたものを含む：
・投薬量の範囲：  1 mg/kg~250 mg/kg、及びその中の任意の増分(ここで、特定の固定した用量を、患者の体重及び疾患状態の重篤度の一方又は両方に基づいて計算することがある)。
・投薬量の体積：  投薬量の平均の体積は、投与量(mg/kg)及び前記患者に注入される生成物(改変したHDL粒子又は単離したプレ-ベータ粒子を含む処理した血漿)の濃度に依存する。いくつかの実施形態では、前記患者に戻す体積は、脱脂プロセスの前に前記患者から採取した体積に実質的に等しい。いくつかの実施形態では、前記患者に戻す体積は濃縮した体積である。いくつかの実施形態では、注入療法を介して患者に投与する体積は、生成物（それが処理した血漿、又は濃縮し、単離したプレ-ベータであるかにかかわらない）の調製、及びバッファー又は生理食塩水中でのその生成物の全溶解度に依存する。
・投与速度：  前記用量を注入療法を介して投与する。本発明において、注入速度は、静脈内療法の通常の注入速度、又は999 mL/時であり、従って、全体の体積及び濃度に依存することに留意されたい。ある実施形態では、注入時間は、1時間~8時間の範囲である。
・治療の頻度又はサイクル：  毎日、毎週、毎月及び毎年
・治療期間又は治療コース：  少なくとも1日~少なくとも1年
【０２３６】
図８は、本発明のある実施形態による、AD患者を治療するための治療プロトコルに関する、複数の例示的なステップを説明するフロー・チャートである；ステップ805では、患者は早期発症ADと一致する病態生理学的変化を最初に呈する。このステップでは、上記診断技術のどれでも使用することができる。いくつかの実施形態では、様々なバイオマーカーを使用して病態生理学的変化を決定することがある。例えば、アミロイド・ペプチド(40及び42を含む)のレベルを測定することを使用して、ADに特徴的な病態生理学的変化の程度を評価することがある。いくつかの実施形態では、ベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率を測定して、ADに特徴的な病態生理学的変化の程度を判定及び評価し、並びに治療の有効性を評価する。特に、血漿中及び脳脊髄液中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率は、AD患者において減少する。AD患者は、ベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比が約0.057であることがある、一方、ADではない個人は、0.073の比であることがある。ある実施形態において、前記患者は、イメージング及び／又はバイオマーカー技術を用いて検出されるような脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))を呈示することがある。例えば、いくつかの実施形態では、CAA患者は、CAAではない個人と比較して、イメージング及び／又はバイオマーカーの研究で、微小出血及び／又は拡張した血管周囲腔を呈することがある。微小出血の発生率及び／又は血管周囲腔の大きさの変化を用いて、治療の有効性を評価することがある。ステップ810では、CAAと診断された患者をモニタリングし、少なくとも1つの診断的手順を介して、血管周囲腔中にプラークが蓄積している程度を判定する。いくつかの実施形態では、先端的な医療イメージング技術（例えば、限定されるものではないが、陽電子放出断層撮影(PET)、核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging (MRI))及び脊髄液検査(ベータ・アミロイド・フラグメント)等）を使用することがある。
【０２３７】
脊髄液検査(ベータ・アミロイド・フラグメントの検出)は、脊髄領域から液体を採取する必要がある診断検査である。研究者らは、CAAの患者の脊髄液中にタンパク質の「署名(signature)」を同定した。これは、CAAの診断に重要な進歩をもたらす可能性がある。アルツハイマー病と診断された人の90%、及び軽度認知障害(mild cognitive impairment (MCI))−アルツハイマー病に進行することが多い疾患−の人の72%の脳脊髄液(CSF)中に、前記署名(signature)が認められた。研究者らは、アルツハイマー病及びMCIの生物学的指標、又はバイオマーカー、の可能性があるものとして、既に同定されていた3種類のタンパク質：アミロイド-ベータ、タウ、リン酸化タウ、の濃度を測定した。アルツハイマー病は3つの独立した研究群で同定され、参加者は、高いレベルの総タウ及びリン酸化タウ181(P-タウ181)の上昇とともに、低いレベルのアミロイド・タンパク質であるアミロイド-ベータ1-42、を示した。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、任意選択的なステップ815において、上記のように、前記患者におけるADの診断及び重篤度レベルを、1種以上のグローバルの、認知の、機能の、及び行動の測定又は検査に基づいて更に評価する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、グローバルの評価検査としては、例えば、限定されるものではないが、Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus caregiver assessment (the CIBIC-plus), 及びClinical Dementia Rating-sum of boxes (CDR-SB)を挙げることができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、認知の検査としては、例えば、限定されるものではないが、Alzheimer’s disease Assessment Scale (ADAS-cog) のうちの認知サブスケール、及びMini Mental State Examination (MMSE)等の評価を挙げることができる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、機能の検査としては、例えば、限定されるものではないが、重度障害バッテリー(Severe Impairment Battery)(SIB)、Modified Alzheimer’s disease Cooperative Study-activities of daily living inventory (ADCS-ADL)及びModified Alzheimer’s disease Cooperative Study-activities of daily living inventory for severe Alzheimer’s disease (ADCS-ADL-severe)、Progressive Deterioration Scale (PDS)、Instrumental Activities of Daily Living (IADL)、及び Katz Activities of Daily Living (ADL)インデックス等の評価を挙げることができる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、行動及び気分の検査としては、例えば、限定されるものではないが、神経精神症状評価(Neuropsychiatric Inventory)(NPI)等の評価を挙げることができる。
【０２４３】
ステップ820において、前記患者の1種以上の生理学的パラメータを記録する。いくつかの実施形態では、前記1種以上の生理学的パラメータは、1種以上の治療パラメータを決定することに付随するパラメータであることがある。例えば、前記患者の体重を記録して、前記患者の投薬量の範囲を決定する。生理学的パラメータを、ステップ805の前に、まず記録することがあると、理解されよう。
【０２４４】
ステップ825では、治療プロトコルに従って、改変したHDL粒子を前記患者に注入する。任意選択的な実施形態では、血液画分を、CAAを呈する患者から採取する。別の実施形態では、血液画分を、患者以外の人から採取することによって得る。従って、血液分画のプロセスの結果として得られる血漿は、自己であっても非自己であっても、どちらでもよい。続いて、前記血液画分を、上記の脱脂方法を用いて処理し、改変したHDL粒子を含む処理した血漿を得る。前記処理した血漿を、任意選択的に、単離したプレ-β HDLの濃度が増加した生成物を生成するために、更に処理する。
【０２４５】
ある実施形態では、前記治療プロトコルは、投与するべき治療用生成物の濃度に応じて、1時間~8時間、及びその間の任意の増分の範囲にわたる期間、改変したHDL粒子、又は濃縮体積量の単離したプレ-ベータ粒子を注入投与すること、が含まれる。いくつかの実施形態では、前記用量は、1 mg/kg~250 mg/kg、及びその間の任意の増分の範囲にあり、並びに999 mL/時 +/- 100 mL/時の注入投与速度、又は患者にとってより適切であると考えられる速度で投与する。いくつかの実施形態では、前記治療を、治療コースに依存して、治療に関する特定の頻度若しくはサイクルで、繰り返すことがある。いくつかの実施形態では、前記治療を行う頻度又はサイクルは、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、毎日、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回から、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月又は12ヶ月に少なくとも1回までの範囲とすることがある。いくつかの実施形態では、前記治療コースは、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも1ヶ月から少なくとも1年間までの範囲とすることがある。
【０２４６】
別の実施形態では、前記治療プロトコルは、治療に関する年間でのコースとして、3、6、9又は12ヶ月毎に、少なくとも1回、及び3、7又は10回までの治療を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1回の治療は、999 mL/時の速度で、所定の期間にわたり、改変したHDL粒子を持続的に注入すること(IV)を含むことがある。
【０２４７】
任意選択的なステップ830において、前記治療プロトコルを、治療エンドポイントに基づいて、上方又は下方に、少し変えたり又は調節してもよい。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療中の重篤度レベル評価は、診断的な及び／又は認知的な手順／検査を使用して行う。1つ以上の治療中の重篤度レベル評価を、治療コース中の時間内の所定の時点で行う。前記治療中の重篤度レベル評価が、更なる症状(symptom)の発症が遅れていること、症状(symptom)の悪化が停止していること、又は前記患者の症状に改善が見られること、を示す場合、治療上の有益性があると考える。いくつかの実施形態では、治療上の有益性が示される場合、治療量を下方に少し変えることがある、ここでパラメータ（例えば、限定されるものではないが、用量範囲、治療及び／又は治療コースの頻度又はサイクル）を減らすことがある。あるいは、前記治療プロトコルを、種々の因子に応じて、上方に少し変えることがある。治療中の重篤度レベル評価によって、依然として交互に、患者の症状の改善が示される、又は示されない場合には、前記治療プロトコルを調節しない。
【０２４８】
例として、体重100kgの早期発症AD患者について、投薬量が15 mg/kgであると決定される場合、その患者は、1.5gの用量を受ける。なお、軽度、中等度又は重度のADを呈する患者の場合には、その投薬量を増量することがある。注入療法を介して前記患者に投与する全体積は、バッファー又は生理食塩水に可溶化している治療用生成物に依存する。例えば、前記治療用生成物が自己の処理した血漿である場合、前記患者は、前記患者から抽出した体積に等しい体積の治療用生成物を受ける。前記治療用生成物が非自己の処理した血漿である場合、前記患者は、一例として、1Lの体積を受けることがある。前記治療用生成物が非自己の、単離した濃縮したプレ-ベータ粒子である場合、前記体積は、それよりもずっと低いことがある。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、プレβ-HDLを注入することにより、ADを治療するための二峰性の神経血管アプローチが提供される。プレ-β HDLは、組織潅流の改善をもたらす血管壁生物学的なものを回復させ、限定されるものではないが、壁内動脈周囲ドレナージ(Intramural Peri-Arterial drainage (IPAD))経路に存在するAβ及びタウタンパク質を含む可溶性オリゴマーのドレナージを容易にし、ホメオスタシスを改善し、炎症を減少させ、それにより全体的なニューロン機能を改善する。本発明のいくつかの実施形態は、IPAD経路から、有害な代謝産物（例えば、限定されるものではないが、可溶性Aβオリゴマー、タウ・オリゴマー、及び他の可溶性オリゴマー等）の代謝及び循環へのクリアランスをターボチャージする機能を提供する。従って、実質にあるAβプラークをターゲットとする現行のアプローチ（例えば、Aβ免疫療法等）とは異なる。本発明に従って、可溶性Aβオリゴマー、タウ・オリゴマー、及び他の可溶性オリゴマーを含む沈着物を除去することは、実質にあるAβプラークの除去をターゲットとするというよりも、神経毒性の効果を中和する。ApoA-Iは、内皮を越して、脳内へアクセスしたり、又はシグナルを送り、その結果、神経炎症やCAAを減少させることがあるように見えるが、リポタンパク質を血中へ、又はIPADとしての動脈壁に沿って、ドレナージすることが促進されることによる可能性が最も高く、脳リポタンパク質の代謝は末梢とは全く独立している。アミロイド前駆体タンパク質の発現は変わらないままであり、Aβの合成に影響を及ぼさない。いくつかの実施形態によれば、AD治療に対する二峰性の神経血管アプローチには、軽度から中等度のAD患者において、疾患進行を遅らせ／停止させ、更には逆転させ、認知を改善する可能性がある。プレβ-HDL療法はIPADを通って全身循環中へのAβのクリアランスを促進するため、Aβ免疫療法単独では失敗した場合に、Aβ免疫療法と併用して、プレβ-HDL療法によって連続して治療することが奏功する可能性が高い。
【０２５０】
アルツハイマー病及び脳アミロイド血管症(Cerebral Amyloid Angiopathy)の治療エンドポイント又は治療目標
様々な実施形態において、AD患者のベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、上記のように、早期発症、軽度、中等度又は重度のうちの1つとして、診断／評価及び分類する。前記ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルとは、本明細書の改変したHDL及び／又は単離したプレ-β HDL療法で患者を治療する前の、ADの重篤度を意味する。
【０２５１】
様々な実施形態において、CAA患者のベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、上記のように、早期発症、軽度、中等度又は重度のうちの1つとして、診断／評価及び分類する。前記ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルとは、本明細書の改変したHDL及び／又は単離したプレ-β HDL療法で患者を治療する前の、CAAの重篤度を意味する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、前記ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、少なくとも1種の生理学的な診断的又は先端的な医療イメージング技術を使用して診断／評価する。いくつかの実施形態では、前記ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、少なくとも1種のグローバルの、認知の、機能の、行動の測定又は検査によって更に評価する。
【０２５３】
核磁気共鳴イメージング(Magnetic Resonance Imaging (MRI))を、アルツハイマー病を診断する及び評価するための神経イメージング検査と見なすことがある。なぜならば、MRIによって、脳構造の3次元(3D)体積、及び特に、海馬及び関連領域のサイズを正確に測定することが可能になるからである。疫学研究によると、HDLレベルはADの進行と逆相関している。HDLがより高レベルである高齢の患者は、海馬の体積がより高い傾向にある。海馬の体積がより低いことは、ADの疾患進行の指標として使用されてきている。更に、ダウン症の人は（より具体的には、小児で見られる場合）、ダウン症ではない人よりも、認知障害と関連する海馬の体積がより低く、ADが進行する割合がより高い。ある実施形態では、患者の海馬の体積が増加する場合に、治療上の有益性があると認識する。
【０２５４】
ある実施形態において、患者を、本発明の治療プロトコルで治療したときに、その現在の状態に維持又は安定化することができる場合に、治療上の有益性があると認識する。
【０２５５】
ある実施形態において、患者を、本発明の治療プロトコルで治療したときに、プラセボと比較して、症状(symptom)が維持／安定化される場合に、治療上の有益性があると認識する。
【０２５６】
ある実施形態において、患者を、本発明の治療プロトコルで治療したときに、プラセボと比較して、症状(symptom)の悪化に遅延又は停止することが見られる場合に、治療上の有益性があると認識する。
【０２５７】
ある実施形態において、患者を、本発明の治療プロトコルで治療したときに、プラセボと比較して、症状(symptom)の進行の速度に遅延することが見られる場合に、治療上の有益性があると認識する。
【０２５８】
ある実施形態において、患者を、本発明の治療プロトコルで治療したときに、プラセボと比較して、症状(symptom)に改善が見られる場合に、治療上の有益性があると認識する。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の蓄積が減少する。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、治療前の血漿中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率と比較して、血漿中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率が増大する。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、治療前の血漿中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率と比較して、血漿中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率が、1%~30%の範囲で、好ましくは少なくとも15%、増大する。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、治療前の脳脊髄液中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率と比較して、脳脊髄液中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率が増大する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、治療前の脳脊髄液中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率と比較して、脳脊髄液中のベータ・アミロイド・ペプチド42対ベータ・アミロイド・ペプチド40の比率が、1%~30%の範囲で、好ましくは少なくとも15%、増大する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、治療前のイメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される微小出血の発生率と比較して、イメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される微小出血の発生率が減少する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、治療前のイメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される微小出血の発生率と比較して、イメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される微小出血の発生率が、少なくとも1%、減少する。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、治療前のイメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される血管周囲腔のサイズと比較して、イメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される血管周囲腔のサイズが減少する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、治療前のイメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される血管周囲腔のサイズと比較して、イメージング及び／又はバイオマーカー研究で視覚化される血管周囲腔のサイズが、少なくとも1%、減少する。
【０２６８】
以下は、前記ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルに関する複数の非限定的な例示的な治療エンドポイントである：
【０２６９】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、治療処置前の患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量と比較して、その患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量が変化しない。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、治療処置前の患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量と比較して、その患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量が遅延する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、治療処置前の患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量と比較して、その患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量が変わる。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、治療処置前の患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量と比較して、その患者の生理学的パラメータ及び／又は認知パラメータの進行速度、レベル又は量が改善する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、治療前のMini-Mental Score Examination (MMSE)スコアと比較して、MMSEスコアが改善する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、治療前のMini-Mental Score Examination (MMSE)スコアと比較して、MMSEスコアが、1-10ポイントの範囲で、好ましくは少なくとも3ポイント、改善する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、ADAS-cogスコアが改善する。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、CIBIC-plusスコアが改善する。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、SIBスコアが改善する。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、ADCS-ADLスコアが改善する。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、ADCS-ADL-severeスコアが改善する。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、グローバルの、認知の、機能の、又は行動の検査スコアのうちのいずれか1種が改善する。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの治療セッション又は決定可能な期間（その終わりに、前記少なくとも1つの治療セッションの効果を測定するのに適している）の後、前記患者で、ADに関連した症状(symptom)の改善又は安定化の指標として、血管周囲腔中のアミロイド・プラーク(amyloid plaque)の蓄積が減少する。
【０２８２】
急性脳卒中
急性脳卒中は、脳内への血液の供給が突然途絶えることである。それは、脳に至る動脈が突然閉塞することで起こることがあり、その場合は虚血性脳梗塞(IS)と呼ばれる。又は、血管が破裂して脳組織に出血することで起こることもあり、その場合は出血性脳卒中(HS)として知られる。
【０２８３】
虚血性脳梗塞(IS)
ISは、首や頭の動脈が狭窄することによって起こることが最も一般的である。動脈の狭窄は、アテローム動脈硬化やコレステロールが徐々に蓄積することによってしばしば引き起こされる。前記動脈が狭窄しすぎると、血液細胞が集まって血栓を形成することがある。
【０２８４】
ISには大きく分けて血栓性脳梗塞(TS)と塞栓性脳梗塞(ES)の2つのタイプがある。
【０２８５】
血栓性脳梗塞(TS)
TSは、脳血栓症又は脳梗塞(cerebral infarction)とも呼ばれ、脳内の血栓の形成によって、病的な又はダメージを受けた脳動脈が閉塞すると起こる。TSは更に、脳内での閉塞の位置に関連して、追加のカテゴリーに分けることがある：
【０２８６】
頚動脈アテローム性動脈硬化症(CA)
CAは、前記閉塞が頸動脈などの脳のより大きな血液供給動脈のうちの1つにある場合に起こると言われている。1種以上の検査に基づいて、CA患者は頸動脈にプラークがあるとして同定される。ときに、CA患者は無症候性である。しかし、罹患した動脈は、冠動脈内でプラークが破裂し得るのと似た方法で破裂することがある。図９Ａは、患者の頸動脈904内のプラーク902を示す。図示した閉塞は、脳梗塞を引き起こす可能性があり、本発明のいくつかの実施形態による治療の候補である。
【０２８７】
脳アテローム性動脈硬化症
脳アテローム性動脈硬化症は、前記閉塞が中大脳などの脳のより大きな血液供給動脈のうちの1つにある場合に起こると言われている。図９Ｂは、患者の中大脳動脈908内のプラーク906を示す。図示したプラーク沈着物は、脳梗塞を引き起こす可能性があり、本発明のいくつかの実施形態による治療の候補である。
【０２８８】
ラクナ梗塞
ラクナ梗塞は、脳のより細いが、より深く貫通している動脈の1本以上が閉塞すると起こると言われている。この種の脳梗塞は、脳のごく小さな部分を破壊するため、患者には通常認識されない。これはときにアテローム性動脈硬化症とも呼ばれる。ラクナ梗塞を起こした患者の脳のMRIは、脳梗塞が起きた場所には小さな穴があって、スイス・チーズのように見えることがある。これらの脳梗塞は、ラクナ状又は血管性認知症として知られ、長い期間をかけて機能喪失がもたらされることがある。コレステロールのプラークは、これらの脳梗塞の主要なリスク・ファクターであると考えられている。従って、これらの脳梗塞を有する患者を、本発明のいくつかの実施形態による治療で治療することができる。
【０２８９】
塞栓性脳梗塞(ES)
ESは動脈内の血栓によっても起こる。しかし、この場合は脳以外の部位に前記血栓(塞栓)が形成される。しばしば、心臓からこれらの塞栓は血流に乗って移動し、終には詰まって更に遠くに移動できなくなる。これにより、自ずと、脳への血流が制限され、ほぼ即時に、身体的な及び神経学的な障害がもたらされる。ときには、前記塞栓は、頸動脈からプラークがはがれ落ちることによって形成され、循環系を通って脳内の血管に移動することもある。血管がより小さくなると、塞栓は血管壁に引っかかり、脳内の血流を制限する。図９Ｃは、中心大脳動脈912内に引っかかった塞栓910を示す。前記塞栓によって引き起こされる脳梗塞により、機能が一時的に喪失することがある、又は塞栓が大きい場合、それにより、機能が永久的に喪失することがある。それを、本発明のいくつかの実施形態による治療によって治療することができる。ときには、出血性脳卒中の結果として形成された塞栓が、出血として形成される区域の一部として虚血を引き起こすことがある。前記塞栓を、出血性脳卒中(HS)の症状(symptom)として治療することがあり、これについては後述する。
【０２９０】
出血性脳卒中(HS)とCAA
脳内の血管の血管周囲腔中に存在するアミロイドと呼ばれる物質から作られたタンパク質が沈着すると、脳アミロイド血管症(Cerebral amyloid Angiopathy)になることがある。重篤なCAAでは、前記タンパク質が沈着することによって血管にひび割れが生じ、血液が漏れ出して脳にダメージを与え、出血性脳卒中を起こす。これらのタンパク質の沈着はアルツハイマー病(AD)の脳内に見られるものと非常に類似している。他の出血性脳卒中の原因があるかもしれないが、CAAが存在すると、本発明の例によって、ADに関する療法及び治療と同様の方法で、対処する。ときには、CAAが存在すると、出血性脳卒中と関連したADとなり、本発明のいくつかの実施形態によって対処することがある。
【０２９１】
出血性脳卒中は身体的な検査により判定され、その後、イメージングなどの診断的な検査により確定されることがある。出血性脳卒中では、CAAによってダメージを受けた血管から漏れ出した血液によって、その周囲の脳の部分が急に正常に機能しなくなり、手足の筋力低下や麻痺、発話困難、感覚や平衡感覚の喪失、昏睡などの症状(symptom)が起こる。血液が脳の周囲の感受性の高い組織に漏れると、突然激しい頭痛を起こす。脳の周囲が刺激されて引き起こされる他の症状(symptom)は、けいれん(seizure)(けいれん(convulsion))、又は手足若しくは顔面のヒリヒリ感や脱力感などの一時的な神経症状(symptom)である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本発明の治療及びプロトコルを、CAAの存在下で出血性脳卒中を示す患者に適用することができる。いくつかの実施形態では、HSのベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、少なくとも1つの生理学的な診断的又は先端的な医療イメージング技術を使用して診断／評価する。例えば、アミロイド・ペプチドのレベルを測定することを利用して、可能性のある治療上の有益性を評価する。
【０２９３】
ある場合には、診断的イメージング検査を用いて、血管周囲腔中のプラークの蓄積や局所病巣を調べる。先端的な医療イメージング技術を使用して、血管周囲腔中のプラークの程度を決定し、アルツハイマー病の重篤度を評価する。いくつかの実施形態では、先端的な医療イメージング技術（例えば、限定されるものではないが、陽電子放出断層撮影(PET)、核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging (MRI))及び脊髄液検査(ベータ・アミロイド・フラグメント)等）を使用することがある。
【０２９４】
特異的なアミロイド陽電子放出断層撮影(PET)スキャン（アミロイドPETイメージングとも呼ばれる）は、HSの診断及び／又は脳認知障害の程度の評価において、大きな進歩の可能性を表している。前記スキャンにより、脳に存在するプラーク領域や病巣（これらは、前記血管にダメージを与える、及び前記脳内への血液の漏出を引き起こす主な疑いとなっている）が可視化される。前記スキャンの技術は、放射性トレーサーを用いて、CAAの特徴である、脳内のアミロイド・タンパク質プラーク領域又は病巣を強調する。アミロイドPETスキャンによって、脳PETスキャンでアミロイド・プラーク(amyloid plaque)を「明らかにする」ことが可能になり、生きている人の中のプラークを正確に検知することが可能になる。前記スキャンによって、症状発現前に、HSを診断すること、又は評価することが、可能になる。
【０２９５】
独立したリスク・ファクター（例えば、限定されるものではないが、上述のような、様々なレベルの特定のApoE対立遺伝子、高い総血清総コレステロール・レベル、及び高血圧等）を任意に組合せて有する人は、その生涯のある時点でのHAが進行するリスクが増幅されることに注意すべきである。従って、研究によれば、血清コレステロール・レベルを下げることによって、HSのリスクを減らせることがあると、示唆されている。
【０２９６】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して前記患者に投与する。そのプロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。
【０２９７】
前記HDLリポタンパク質粒子は、ApoA-I、リン脂質及びコレステロールから構成される。当業者は、アポリポプロテインA-I(ApoA-I)粒子が、それぞれプレ-ベータ及びアルファの電気泳動移動度を有する2つのサブフラクション（プレ-β HDL及びα-HDL）を含むことを理解するのであろう。従って、プレ-β HDLは、リン脂質と複合体化したApoA-I分子を表す。
【０２９８】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して前記患者に投与する。ある実施形態では、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合する前の血液画分に由来する、プレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を有する。
【０２９９】
本発明の態様において、単離したプレ-β HDL粒子を、ベータ・アミロイド粒子に結合させ、そして脳の血管周囲経路をきれいにするために、患者の血流中に注入する。再度図５、図６、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃを参照すると、これらの図は、本発明のいくつかの実施形態によりベータ・アミロイド粒子を除去することを説明し、CAAが存在するときのHSの場合においてベータ・アミロイド粒子を除去することにも、適用可能である。
【０３００】
処理した血漿又は高濃度の単離したプレ-β HDLを含む溶液を生成し、続いて患者に注入するために、血液画分を得る。血液分画のプロセスは、典型的には、ろ過、前記血液の遠心分離、吸引、又は当業者に公知の任意の他の方法によって行う。血液分画によって、血漿は血液から分離される。ある実施形態においては、体重に基づいて約12ml/kgの血漿を産生するのに充分な容量で採血する。前記血液は、血漿交換のような、ある当業者に一般的に知られている方法を用いて、血漿と赤血球細胞とに分離される。次いで、前記赤血球細胞を、適切な保存液中に保存するか、又は血漿交換の間に、前記患者に戻す。前記赤血球細胞は、好ましくは血漿交換の間に、前記患者に戻す。生理食塩水もまた、任意選択的に、体積を補充するために、前記患者に投与する。
【０３０１】
いくつかの別の実施形態では、低密度リポタンパク質(LDL)も前記血漿から分離する。分離したLDLは通常廃棄される。別の実施形態では、LDLを前記血漿中に保持する。本発明のいくつかの実施形態によれば、得られた血液画分は、HDLを有する血漿を含み、他のタンパク質粒子を含んでいることも、又は含んでいないこともある。
【０３０２】
ある実施形態では、血液分画のプロセスを、HSを呈し、医師が治療する患者から血液を採取することによって行う。別の実施形態では、血液分画のプロセスを、前記患者以外の人から血液を採取することによって行う。従って、前記血液分画のプロセスの結果として得られる血漿は、自己であっても非自己であっても、どちらでもよい。
【０３０３】
任意選択的な実施形態において、得られた自己血漿又は非自己血漿を、図１に関連して上記でより詳細に記載していて、ここでは簡単に繰り返すような、脱脂プロセスに供する。得られた血液画分を、脂質除去剤などの1種以上の溶媒と混合する。ある実施形態では、使用する溶媒には、有機溶媒セボフルラン及びn-ブタノールのいずれか又は両方が含まれる。いくつかの実施形態では、前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。いくつかの実施形態では、前記溶媒システムを最適に設計し、HDL粒子のみを処理してそれらの脂質レベルを低下させ、そしてLDLレベルは影響を受けないように、することがある。前記溶媒システムには、使用する溶媒、混合方法、時間、及び温度などの可変的なファクタリングが含まれる。溶媒の種類、比率及び濃度は、このステップにおいて変化し得る。前記血漿及び溶媒を、前記血漿を前記溶媒と混合し、撹拌し、又はこれ以外接触させるために、少なくとも1つの装置の中に入れる。前記血漿は、連続プロセス又はバッチ・プロセスを使用して送られることがある。前記溶媒は前記血漿由来の脂質を溶解する。本発明のいくつかの実施形態では、前記溶媒は脂質を溶解して、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含有する処理した血漿を生成する。前記プロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。前記溶媒から分離されて、脂質含量が減少した、改変したHDL粒子を含む、得られた処理した血漿は、適切に処理したものであり、その後、ある実施形態において、前記患者に戻すことがある。
【０３０４】
任意選択的な実施形態において、改変したHDL粒子を含む得られた流体を、第2ステージにおいて、更に処理し、プレ-β HDL粒子を分離又は単離する。ある実施形態では、前記第2ステージを、脱脂プロセスとは分離した及び別個の領域で行う。ある別の実施形態では、前記第2ステージのプロセシングを、脱脂システムとのイン-ラインで行い、それによって、前記システムはアフィニティー・カラム・サブシステム又は超遠心分離サブシステムに接続することがある。次いで、得られた分離されたプレ-β HDL粒子を、以下に記載されるように、前記患者の血流に入れる。
【０３０５】
HSのための、改変したHDL粒子を投与するための治療プロトコル
図１０は、本発明のある実施形態による、出血性脳卒中の患者を治療するための治療プロトコルに関する、複数の例示的なステップを説明するフロー・チャートである。ステップ1005において、患者は、HSの可能性と一致する病態生理学的変化を最初に呈する。このステップでは、上記診断技術のうちのどれでも使用することができる。いくつかの実施形態では、様々なバイオマーカーを使用して病態生理学的変化を決定することがある。例えば、アミロイド・ペプチドのレベルを測定することを使用して、HSに特徴的な病態生理学的変化の程度を評価することがある。ある実施形態において、前記患者は、診断的イメージング技術を使用して検出されるような脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angiopathy (CAA))を呈することがある。ステップ1010では、CAAと診断された患者をモニタリングし、少なくとも1つの診断的手順を介して、血管周囲腔中にプラークが蓄積している程度を決定する。いくつかの実施形態では、先端的な医療イメージング技術（例えば、限定されるものではないが、陽電子放出断層撮影(PET)及び核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging (MRI))及び脊髄液検査(ベータ・アミロイド・フラグメント)等）を使用することがある。
【０３０６】
ステップ1020では、前記患者の1種以上の生理学的パラメータを記録する。いくつかの実施形態では、前記1種以上の生理学的パラメータは、1種以上の治療パラメータを決定することに付随するパラメータであることがある。例えば、患者の体重を記録して、患者の投薬量の範囲を決定する。前記生理学的パラメータを、ステップ1005の前に、まず最初に記録することがあると、理解されよう。
【０３０７】
ステップ1025では、治療プロトコルに従って、改変したHDL粒子を前記患者に注入する。任意選択的な実施形態では、血液画分を、CAAを呈する患者から採取する。別の実施形態では、血液画分を、前記患者以外の人から採取することによって得る。従って、血液分画プロセスの結果として得られる血漿は、自己であっても非自己であっても、どちらでもよい。続いて、前記血液画分を、上述した脱脂プロセスを使用して処理し、改変したHDL粒子を含む処理した血漿を得る。前記処理した血漿を、任意選択的に、単離したプレ-β HDLの濃度が増加した生成物を生成するために、更に処理する。
【０３０８】
ある実施形態では、前記治療プロトコルは、投与するべき治療用生成物の濃度に応じて、1時間~8時間、及びその間の任意の増分の範囲にわたる期間、改変したHDL粒子、又は濃縮体積量の単離したプレ-ベータ粒子を注入投与すること、が含まれる。いくつかの実施形態では、前記用量は、1 mg/kg~250 mg/kg、及びその間の任意の増分の範囲にあり、並びに999 mL/時 +/- 100 mL/時の注入投与速度、又は患者にとってより適切であると考えられる速度で投与する。いくつかの実施形態では、前記治療を、治療コースに依存して、治療に関する特定の頻度若しくはサイクルで、繰り返すことがある。いくつかの実施形態では、前記治療を行う頻度又はサイクルは、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、毎日、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回から、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月又は12ヶ月に少なくとも1回までの範囲とすることがある。いくつかの実施形態では、前記治療コースは、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも1ヶ月から少なくとも1年間までの範囲とすることがある。
【０３０９】
別の実施形態では、前記治療プロトコルは、治療に関する年間でのコースとして、3、6、9又は12ヶ月毎に、少なくとも1回、及び3、7又は10回までの治療を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1回の治療は、999 mL/時の速度で、所定の期間にわたり、改変したHDL粒子を持続的に注入すること(IV)を含むことがある。
【０３１０】
任意選択的なステップ1030において、前記治療プロトコルを、治療エンドポイントに基づいて、上方又は下方に、少し変えたり又は調節してもよい。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療中の重篤度レベル評価は、診断的な及び／又は認知的な手順／検査を使用して行う。1つ以上の治療中の重篤度レベル評価を、治療コース中の時間内の所定の時点で行う。前記治療中の重篤度レベル評価が、更なる症状(symptom)の発症が遅れていること、症状(symptom)の悪化が停止していること、又は前記患者の症状に改善が見られること、を示す場合、治療上の有益性があると考える。いくつかの実施形態では、治療上の有益性が示される場合、治療量を下方に少し変えることがある、ここでパラメータ（例えば、限定されるものではないが、用量範囲、治療及び／又は治療コースの頻度又はサイクル）を減らすことがある。あるいは、前記治療プロトコルを、種々の因子に応じて、上方に少し変えることがある。治療中の重篤度レベル評価によって、依然として交互に、患者の症状の改善が示される、又は示されない場合には、前記治療プロトコルを調節しない。
【０３１１】
治療エンドポイント又は治療目標
様々な実施形態において、CAA患者のベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、上記のように、早期発症、軽度、中等度又は重度のうちの1つとして、診断／評価及び分類する。前記ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルとは、本明細書の改変したHDL及び／又は単離したプレ-β HDL療法で患者を治療する前の、CAAの重篤度を意味する。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、前記ベースラインの、開始時の又は当初の重篤度レベルを、少なくとも1種の生理学的な診断的又は先端的な医療イメージング技術を使用して診断／評価する。
【０３１３】
様々な実施形態において、上記のようなCAAで実現される治療エンドポイントは、HSについての治療エンドポイントと同じである。
【０３１４】
遺伝性脳アミロイド血管症(Hereditary Cerebral Amyloid Angiopathy (HCAA))とアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis (HCHWA))
HCHWAは、CAAと同様に、異常なタンパク質(アミロイド)が脳の動脈(及び、頻度は低いが、静脈)の壁に蓄積する神経学的状態である。アミロイド沈着は、脳卒中、けいれん、神経障害、認知機能低下、及び認知症を引き起こすことがある。この疾患も加齢性であり、中年期から発症することがある。
【０３１５】
HCAAは、進行性の知的機能の喪失、又は認知症、脳卒中、及び他の神経学的障害を引き起こす疾患である。この疾患も加齢性であり、中年期から発症することがある。この疾患は、連続的な神経学的低下が見られ、その結果、多少の変化を伴いながら、60代で致死的となる。CAAと同様に、HCAAは、脳内の血管壁又は血管周囲腔中にアミロイド・タンパク質が沈着することによって引き起こされる加齢に関連した疾患である。低いレベルのCAAは大概において無害であるが、重篤なCAAではタンパク質が沈着することによって血管にひび割れが生じ、その場合、血液が漏れ出して脳にダメージを与えることがある。現在知られている多くの異なるタイプのHCAAがある。異なるタイプは、主に、遺伝的要因と、発症する徴候と症状(symptom)によって区別される。様々なタイプの遺伝性脳アミロイド血管症(hereditary cerebral amyloid angiopathy)が、最初に診断がなされた場所の地域に因んで命名されている。
【０３１６】
オランダ型のHCAAは、最も一般的な形態である。脳卒中は、しばしばオランダ型の最初の徴候であり、この症状を有する人の約3分の1において致死的である。生存者はしばしば認知症を発症し、脳卒中を再発する。1回以上の脳卒中を起こした、オランダ型の個人の約半数が、けいれん（てんかん）を再発する。フレミッシュ型及びイタリア型のHCAAの人は、再発性の脳卒中及び認知症を起こしやすい。ピエドモント型の個人は、1回以上の脳卒中を起こすことがあり、典型的には運動障害、しびれ又はうづき(感覚異常)、錯乱、又は認知症を経験する。
【０３１７】
アイスランド型のHCAAの最初の徴候は、典型的には脳卒中とそれに続く認知症である。アイスランド型に関連する脳卒中は、通常、他の型よりも早期に発生し、個人は、典型的には、20歳代又は30歳代で、最初の脳卒中を経験する。
【０３１８】
脳卒中は、北極型のHCAAの患者ではまれで、最初の徴候は、通常は、記憶喪失で、その後、重度の認知症に進行する。脳卒中はまた、アイオワ型の個人においてもまれである。この型は、記憶喪失、語彙及び発話に関する障害、性格変化、及び不随意筋けいれん(ミオクローヌス)を特徴とする。
【０３１９】
家族性イギリス型認知症及び家族性デンマーク型認知症として知られる2つのタイプのHCAAは、認知症及び運動障害を特徴とする。脳卒中は、これらのタイプではまれである。デンマーク型の人は、眼の水晶体の濁り(白内障)又は難聴を有することもある。
【０３２０】
アポリポタンパク質(APP)遺伝子の変異は、HCAAの最も一般的な原因である。APP遺伝子の変異によって、この疾患のオランダ、イタリア、北極、アイオワ、フレミッシュ、及びピエドモント型が引き起こされる。CST3遺伝子の変異はアイスランド型を引き起こす。家族性イギリス型及びデンマーク型認知症は、ITM2B遺伝子の変異によって引き起こされる。前記APP遺伝子は、アミロイド前駆体タンパク質とよばれるタンパク質をつくるための命令を与える。このタンパク質は、脳内や脊髄(中枢神経系)を含む多くの組織や臓器にみられる。APP、CST3、又はITM2B遺伝子の変異は、正常よりも安定性が低く、一緒になってクラスターをつくる(凝集する)傾向のあるタンパク質の産生につながる。これらの凝集したタンパク質は、アミロイド沈着と呼ばれるタンパク質の塊を形成し、脳内の特定の領域やその血管に蓄積する。前記アミロイド沈着、又はプラークは、脳内の細胞にダメージを与え、終には細胞死を引き起こし、脳の様々な部位を損傷する。
【０３２１】
修正ボストン基準(Modified Boston Criteria)は、放射線診断に脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)を組み込んで、CAAの可能性を判定する、並びにHCAA及びHCHWAを診断するのにも利用される。前記基準は、臨床的、イメージング的及び病理学的パラメータを組み合わせて含む。前記基準には4つの階層がある：
・第1階層は、明確なCAAを表し、完全な死後の検査の中で判定される。前記検査によって、大葉の、皮質の、又は皮質／皮質下の出血及び重篤なCAAの病理学的証拠が明らかになる。
・第2階層は、病理学的証拠の裏付けがある推定的なCAAを表す。この検査は死後のものではないことがある。臨床データ及び病理組織(除去した血腫又は皮質の生検標本)は、上述のような出血、及びある程度の血管アミロイド沈着（CAAの指標）を実証する。
・第3階層は、推定的なCAAを表す。この場合、病理学的確認は不要である。妥当な臨床歴を有する55歳以上の患者が考慮される。更に、MRI所見は、他の原因がなく、様々な大きさ／時間が経った、大葉、皮質、又は皮質皮質下領域に限定された多発性出血(小脳出血は許容される)を示す。あるいは、単一の大葉、皮質、又は皮質皮質下の出血と、他の原因を伴わない限局性(3つ以下の溝)又は播種性(3つより多い溝)の脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)である。
・第4階層は、可能性のあるCAAを表す。これは、妥当な臨床歴を有する55歳以上の患者にも適用可能である。更に、MRI所見は、他の原因を伴わない単一の、(3つより多い溝) 脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)；又は他の原因を伴わない限局性又は播種性の脳表ヘモジデリン沈着症(cortical superficial siderosis)を示す。
【０３２２】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して前記患者に投与する。そのプロセスは、HDL粒子を処理して、それらの脂質レベルを低下させ、及び血漿タンパク質を破壊することなく、又はLDL粒子に実質的に影響を及ぼすことなく、改変したHDL粒子を生成するように、設計されている。
【０３２３】
前記HDLリポタンパク質粒子は、ApoA-I、リン脂質及びコレステロールから構成される。当業者は、アポリポプロテインA-I(ApoA-I)粒子が、それぞれプレ-ベータ及びアルファ電気泳動移動度を有する2つのサブフラクション（プレ-β HDL及びα-HDL）を含むことを理解するのであろう。従って、プレ-β HDLは、リン脂質と複合体化したApoA-I分子を表す。
【０３２４】
本発明の態様において、脂質含量が減少した改変したHDL粒子を含む処理した血漿を、注入療法を介して前記患者に投与する。ある実施形態では、前記改変した高密度リポタンパク質は、混合する前の血液画分に由来する、プレ-ベータ高密度リポタンパク質に加えて、ある濃度のアルファ高密度リポタンパク質を有する。
【０３２５】
本発明の態様において、単離したプレ-β HDL粒子を、ベータ・アミロイド粒子に結合させ、そして脳の血管周囲経路をきれいにするために、患者の血流中に注入する。
【０３２６】
再度図１を参照すると、脳疾患を有する患者を診断するステップから、改変したHDLを前記患者に投与するステップまで、ベータ・アミロイド粒子を除去する、及び脳の血管周囲経路をきれいにするプロセス、が説明されている。
【０３２７】
本発明の態様において、単離したプレ-β HDL粒子を、ベータ・アミロイド粒子に結合させ、そして脳の血管周囲経路をきれいにするために、患者の血流中に注入する。再度図５、図６、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃを参照すると、これらの図は、本発明のいくつかの実施形態によりベータ・アミロイド粒子を除去することを説明し、CAAが存在するときのHCAA及びHCHWAの場合においてベータ・アミロイド粒子を除去することにも、適用可能である。
【０３２８】
HCAA及びHCHWAを治療するための治療プロトコルのプロセスは、図４に記載されるように、CAAを治療するための治療プロトコルのプロセスと同一であることがある。
【０３２９】
上記の実施例は、本発明のシステムの多くの用途を単に例示するものである。本明細書では、本発明のいくつかの実施形態のみを説明したが、本発明を、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、多くの他の特定の形態で実施することができることを理解されたい。従って、本実施例及び本実施形態は例示的なものであって限定的なものではないと考えるべきであり、本発明を、添付の特許請求の範囲内で改変することがある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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