(57)【要約】  本発明は、対象にＣＣＲ５阻害剤を投与するステップを含む、がんを治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象にＣＣＲ５阻害剤を投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、ＣＣＲ５阻害剤がＮ末端部分及びＣ末端部分を含み、前記Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］を含み、前記Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一である、方法。
【請求項２】
前記ＣＣＲ５阻害剤がＨＩＶの細胞への侵入を阻害し、ＣＣＲ１及びＣＣＲ３よりもＣＣＲ５に選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５細胞内シグナル伝達経路のサブセットのみを阻害する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＣＲ５阻害剤が、ＣＣＲ５の炎症作用を阻害又は低減し、例えば、カルシウム流入シグナル伝達アッセイにおいて３００ｎＭの濃度で試験した場合、ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳによって誘発される最大応答（Ｅｍａｘ）の３０％以下のシグナル伝達応答をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］ＸＸ［Ｑ又はＧ又はＬ又はＡ又はＴ又はＳ］Ｘであり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ又はＱＧＰＰＧ［Ｄ又はＳ］である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭ又はＱＧＰＰＧＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］Ｘ［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記シグネチャー配列がＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］ＸＸ［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）、ＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＶ（配列番号３０）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＳ（配列番号３１）、ＱＧＰＰＧＱＷＳＱＶ（配列番号３２）、ＱＧＰＰＭＭＡＧＬＳ（配列番号３３）、ＱＧＰＰＬＳＷＱＱＳ（配列番号３４）、ＱＧＰＰＧＭＷＳＱＳ（配列番号３５）、ＱＧＰＰＬＱＷＲＱＳ（配列番号３６）、ＱＧＰＰＬＭＧＴＱＳ（配列番号３７）、ＱＧＰＰＬＭＱＬＱＶ（配列番号３８）、ＱＧＰＰＬＳＷＳＱＶ（配列番号３９）、ＱＧＰＰＭＳＷＳＱＳ（配列番号４０）、ＱＧＰＰＬＭＮＬＱＶ（配列番号４１）、ＱＧＰＰＭＳＡＹＱＶ（配列番号４２）及びＱＧＰＰＭＱＧＧＬＳ（配列番号４３）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）及びＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記シグネチャー配列が最Ｎ末端に位置する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｃ末端部分が配列番号１と同一である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＣＲ５阻害剤が配列番号７０のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、食道がん、胃がん、肝臓がん又は白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんが転移性である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが化学療法又は放射線に難治性及び／又は耐性である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0002]本出願はがんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0001]ケモカイン及びケモカイン受容体は、広範な疾患に関与している。１つのケモカインはいくつかのケモカイン受容体に結合することができ、またその逆もあり、ケモカイン及びケモカイン受容体は冗長システムを形成する。
【０００３】
[0002]公知のケモカイン受容体のうち、Ｃ−Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）はＨＩＶ侵入を媒介する共受容体として同定されている。ＣＣＲ５は、細胞表面に少なくとも２つの構造で存在し、それらの存在について考えられる説明は、一方の構造はＧタンパク質共役型ＣＣＲ５からなり、他方の構造はＧタンパク質非共役型ＣＣＲ５からなるというものである。Ｃ−ＣケモカインＣＣＬ３、ＣＣＬ４及びＣＣＬ５は、主要なＣＣＲ５内因性アゴニストである。ＣＣＬ５は、ＲＡＮＴＥＳ（活性化において調節され、正常なＴ細胞が発現及び分泌する）としても公知であり、ＣＣＲ５に加えてＣ−Ｃケモカイン受容体１（ＣＣＲ１）及びＣ−Ｃケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）と相互作用することが示されている。
【０００４】
[0003]内因性ＣＣＲ５アゴニストの係合は、広くＧタンパク質依存的及びＧタンパク質非依存的シグナル伝達経路として定義される細胞内シグナル伝達経路のレパートリーの活性化をもたらす。Ｇタンパク質依存的シグナル伝達の１つの所見は、細胞内カルシウム流入の誘導である。Ｇタンパク質非依存的シグナル伝達の１つの所見は、細胞内受容体隔離をもたらす受容体内在化の誘導である。
【０００５】
[0004]ＣＣＲ５はＧタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する。このスーパーファミリーのメンバーに関し、Ｇタンパク質依存的シグナル伝達経路又はＧタンパク質非依存的シグナル伝達経路のいずれかを優先的に活性化することができるリガンドが同定されている。総称して「バイアスリガンド」として公知のこれらのリガンドは、興味深い薬理学的及び薬学的特性を有し、病変に対して目的の特定の経路を選択的に活性化又は阻害できることが示されている。
【０００６】
[0005]ＣＣＲ５は、特定のがん細胞によって発現され、その活性化は生存及び転移シグナルをもたらすと考えられる。さらに、ＣＣＲ５は腫瘍を浸潤させ、抗腫瘍免疫応答を抑制する免疫調節性白血球（Ｍ２マクロファージ及び調節性Ｔ細胞）に発現される。
【０００７】
[0006]マラビロク（ＭＶＣ）（シーエルセントリ（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ）（登録商標））は、ＨＩＶ感染症の治療のために現在認可されているＣＣＲ５阻害剤である。さらにマラビロクはｉｎ  ｖｉｔｒｏ（Ｐｅｒｖａｉｚ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｄ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１５；３２（５）：１５８；  Ｚｉ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７；７（４）：８６９−８０）及びｉｎ  ｖｉｖｏがんモデル（Ｗａｒｄ  Ｓ．Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１５；１１２（２）：３１９−２８；  Ｔａｎａｂｅ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．  ２０１６；７（３０）：４８３３５−４５）の両方で活性を有することも示されている。
【０００８】
[0007]さらに、経口マラビロクを摂取した転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）を有する患者は、腫瘍増殖又は転移を阻害し得る腫瘍微小環境の変化の証拠を示した。いくつかの症例では、転移性疾患の退縮を含む、マラビロクによる治療への臨床応答も経験した（Ｈａｌａｍａ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２０１６；２９（４）：５８７−６０１）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[0008]一態様では、対象にＣＣＲ５阻害剤を投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、ＣＣＲ５阻害剤がＮ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一である方法が提供される。
【００１０】
[0009]本明細書に記載の方法の一実施形態では、ＣＣＲ５阻害剤はＨＩＶの細胞への侵入を阻害し、ＣＣＲ１及びＣＣＲ３よりもＣＣＲ５に選択的である。
【００１１】
[0010]本明細書に記載の方法の一実施形態では、ＣＣＲ５阻害剤はＣＣＲ５細胞内シグナル伝達経路のサブセットのみを阻害する。
【００１２】
[0011]本明細書に記載の方法の一実施形態では、ＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５の炎症作用を阻害又は低減し、例えば、カルシウム流入シグナル伝達アッセイにおいて３００ｎＭの濃度で試験した場合、ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳによって誘発される最大応答（Ｅｍａｘ）の３０％以下のシグナル伝達応答をもたらす。
【００１３】
[0012]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列はＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］である。
【００１４】
[0013]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列はＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］ＸＸ［Ｑ又はＧ又はＬ又はＡ又はＴ又はＳ］Ｘであり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す。
【００１５】
[0014]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列はＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ又はＱＧＰＰＧ［Ｄ又はＳ］である。
【００１６】
[0015]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列はＱＧＰＰＬＭ又はＱＧＰＰＧＤである。
【００１７】
[0016]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列はＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］Ｘ［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す。
【００１８】
[0017]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列はＱＧＰＰＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である。
【００１９】
[0018]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列はＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］ＸＸ［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す。
【００２０】
[0019]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列は、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）、ＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＶ（配列番号３０）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＳ（配列番号３１）、ＱＧＰＰＧＱＷＳＱＶ（配列番号３２）、ＱＧＰＰＭＭＡＧＬＳ（配列番号３３）、ＱＧＰＰＬＳＷＱＱＳ（配列番号３４）、ＱＧＰＰＧＭＷＳＱＳ（配列番号３５）、ＱＧＰＰＬＱＷＲＱＳ（配列番号３６）、ＱＧＰＰＬＭＧＴＱＳ（配列番号３７）、ＱＧＰＰＬＭＱＬＱＶ（配列番号３８）、ＱＧＰＰＬＳＷＳＱＶ（配列番号３９）、ＱＧＰＰＭＳＷＳＱＳ（配列番号４０）、ＱＧＰＰＬＭＮＬＱＶ（配列番号４１）、ＱＧＰＰＭＳＡＹＱＶ（配列番号４２）及びＱＧＰＰＭＱＧＧＬＳ（配列番号４３）から選択される。
【００２１】
[0020]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列は、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）及びＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）から選択される。
【００２２】
[0021]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列は、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）である。
【００２３】
[0022]本明細書に記載の方法の一実施形態では、シグネチャー配列は、最Ｎ末端に位置する。
【００２４】
[0023]本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｃ末端部分は配列番号１と同一である。
【００２５】
[0024]本明細書に記載の方法の一実施形態では、ＣＣＲ５阻害剤は配列番号７０のアミノ酸配列を含む。
【００２６】
[0025]本明細書に記載の方法の一実施形態では、がんは結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、食道がん、胃がん、肝臓がん又は白血病である。
【００２７】
[0026]本明細書に記載の方法の一実施形態では、がんは転移性である。
【００２８】
[0027]本明細書に記載の方法の一実施形態では、がんは化学療法又は放射線に難治性及び／又は耐性である。
【００２９】
[0028]本発明の他の態様及び特徴は、添付の図面と併せて本発明の特定の実施形態の以下の説明を参照することにより当業者に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】ヒトＣＣＲ５を介するシグナル伝達の阻害における５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの効力を、様々な公知のＣＣＲ５阻害剤と比較して示す図である。
【図１Ｂ】ヒトＣＣＲ５を介するシグナル伝達の阻害における５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの効力を、様々な公知のＣＣＲ５阻害剤と比較して示す図である。
【図１Ｃ】ヒトＣＣＲ５を介するシグナル伝達の阻害における５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの効力を、様々な公知のＣＣＲ５阻害剤と比較して示す図である。
【図２】５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの抗ＨＩＶ効力とＡＺＴ及びＭＶＣの抗ＨＩＶ効力との比較を示す図である。
【図３Ａ】５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳがＣＣＲ１にアンタゴナイズしないことを示す図である。
【図３Ｂ】５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳがＣＣＲ３にアンタゴナイズしないことを示す図である。
【図４Ａ】結腸直腸がんの動物モデルにおける５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの有効性を示す図である。「ＱＤ」は毎日の投与を意味し、「Ｑ３Ｄ」は３日ごとの投与を示す。
【図４Ｂ】結腸直腸がんの動物モデルにおける５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
[0033]本発明者らは、驚くべきことに、Ｎ末端改変ＲＡＮＴＥＳバリアント、すなわち５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ（配列番号７０）は、ＣＣＲ５シグナル伝達及び／又はＨＩＶ−１複製の阻害においてマラビロク（ＭＶＣ）よりも一層高い効力があることを発見した。本発明者らは、ＭＶＣのように、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳはＣＣＲ１及びＣＣＲ３よりもＣＣＲ５に選択的であることをさらに実証した。さらに、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの前臨床試験中、化合物は、いずれの副作用もなく２０ｍｇ／ｋｇの用量で単回投与の静脈注射としてカニクイザル及びラットに投与された。これらの発見は、このＮ末端改変ＲＡＮＴＥＳバリアント及びその構造的に関連した類似体は、非常にわずかな副作用で、いくつかの型のがんに対して治療的に有効であることが公知のＭＶＣと比較して、増強された有効性を有することを示す。本発明者らは、結腸直腸がんの動物モデルにおいて５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの有効性を実証した。
【００３２】
[0034]したがって、本発明の方法は、ＣＣＲ５阻害剤、特に、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］（すなわち、シグネチャー配列の４番目の位置がＰ又はＬのいずれかであってよい）を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であるポリペプチドを、対象に投与するステップによるがんの治療に関する。
【００３３】
[0035]理論に制限されることなく、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤はがん細胞の増殖を抑制及び／又は免疫調節性白血球をリプログラミングすることができると考えられる（例えば、腫瘍浸潤マクロファージにおいて免疫抑制（Ｍ２）表現型から免疫刺激（Ｍ１）表現型に表現型シフトを誘導する）。本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、腫瘍変異荷重に感受性ではないとさらに考えられる。
【００３４】
ＣＣＲ５阻害剤
[0036]本明細書で使用する場合、用語「ＣＣＲ５阻害剤」は、ＣＣＲ５によって誘導される１つ又は複数の生物学的及び／又は病理学的活性を阻害する分子又は化合物を意味する。ＣＣＲ５阻害剤は、リガンド又は病原体が相互作用のために必要とするＣＣＲ５の１つ又は複数の部位の、部分的又は完全な占領を達成することによって、リガンド又は病原体の結合を防ぐことができる（オルソステリック阻害剤）。或いは、ＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５の他の部位に結合し、ＣＣＲ５がリガンド又は病原体によって認識されない１つ又は複数の構造を採用するように誘導することによってリガンド又は病原体の結合を防止することができる（アロステリック阻害剤）。ＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５細胞内シグナル伝達経路の全レパートリー又はサブセットのみを阻害し得る。ＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５の長期細胞内隔離を誘発することによっても作用することができ、それによりＣＣＲ５が細胞外リガンド又は病原体によって接近されない。ＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５遺伝子の発現を特異的に阻害又は除去することによっても作用し得る。ＣＣＲ５阻害剤は、１つ又は複数のリガンド又は病原体に結合することによっても作用することができ、それにより１つ又は複数のリガンド又は病原体はＣＣＲ５に結合できない。
【００３５】
[0037]本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、細胞へのＨＩＶ侵入の極めて強力な阻害剤であり、すなわち高い抗ＨＩＶ効力を有し、受容体ＣＣＲ１及びＣＣＲ３よりもＣＣＲ５に選択的であり；その多様な細胞表面構造でＣＣＲ５に結合する能力をさらに有し、及び／又は低度の炎症誘発性シグナル伝達のみを誘発し、及び／又はＣＣＲ５細胞内シグナル伝達経路のレパートリーのサブセットのみを阻害し、及び／又はＣＣＲ５の細胞への内在化を誘発することができる（受容体隔離、ダウンレギュレーション又はダウンモジュレーション）。
【００３６】
[0038]本発明の文脈では、「高い抗ＨＩＶ効力」、「高い効力」又は「極めて強力な」という表現は、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のように細胞融合又はＨＩＶ複製アッセイによって測定された場合、１０００ｐＭ（１ｎＭ）以下、例えば９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０又は２０ｐＭより低いＩＣ５０値を有するＣＣＲ５阻害剤に関して使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤はＭＶＣより強力であり、実施例１に記載のＣＣＲ５シグナル伝達アッセイ又は本出願の実施例２に記載のＨＩＶ複製アッセイによって測定された場合、例えば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍又は３０倍、ＭＶＣより強力である。
【００３７】
[0039]本発明の文脈では、ＣＣＲ１及び／又はＣＣＲ３並びにＣＣＲ５に結合するＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ１及び／又はＣＣＲ３を実質的に活性化しない場合、依然としてＣＣＲ１及び／又はＣＣＲ３よりもＣＣＲ５に選択性であると考えられる。いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ１及びＣＣＲ３に実質的に結合せず、ＣＣＲ１及びＣＣＲ３を実質的に活性化もしない。本発明の文脈では、ＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ１及び／又はＣＣＲ３結合に関してＣＣＲ５阻害剤のＩＣ５０値が、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ１識別結合アッセイ及び／又はＣＣＲ３識別結合アッセイを使用して測定された場合に、５０ｎＭより高い、例えば６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ｎＭより高い場合、ＣＣＲ１及び／又はＣＣＲ３に実質的に結合しないと考えられる。ＣＣＲ１及び／又はＣＣＲ３活性化を超えるＣＣＲ５活性化の選択性は米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって評価され得る。本発明の文脈では、ＣＣＲ５阻害剤は、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって測定された場合に、そのシグナル伝達活性が天然のＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５によってその受容体に誘発されるＥｍａｘの３０％より低い、例えば２６％、２２％、２０％、１８％、１６％、１４％、１２％、１０％、８％、６％、４％、２％又は１％より低い場合、ＣＣＲ１及び／又はＣＣＲ３を実質的に活性化しないと考えられる。
【００３８】
[0040]本発明の文脈では、ＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５へのその結合が、ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）−三リン酸）又はＧｐｐ（ＮＨ）ｐ（グアノシン５’−（β，γ−イミド）三リン酸）などの非加水分解性ＧＴＰ類似体の存在又は非存在によって影響されない場合、Ｇタンパク質共役型と非共役型構造の両方でＣＣＲ５に結合すると考えられる。ＣＣＲ５阻害剤のＣＣＲ５への結合は、Ｃｏｌｉｎ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１３；１１０（２３）：９４７５−９４８０の図３Ｄ及び図３Ｅ並びに補足情報に記載のように、放射性リガンド結合アッセイによって測定した場合に、１００μＭ  Ｇｐｐ（ＮＨ）ｐの存在又は非存在下で、特異的に結合した放射線標識された阻害剤の差が２０％より低い、例えば１８％、１６％、１４％、１２％、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％より低い場合、非加水分解性ＧＴＰ類似体の存在又は非存在によって影響されないと考えられる。
【００３９】
[0041]本発明の文脈では、「低いシグナル伝達活性」を有する、すなわちそれらの投与及び／又はＣＣＲ５への結合が標的細胞において低度の炎症誘発性シグナル伝達のみを引き起こすＣＣＲ５阻害剤は、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入シグナル伝達アッセイで３００ｎＭの濃度で試験された場合に、ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳによって誘発される最大応答（Ｅｍａｘ）の３０％以下のシグナル伝達応答をもたらす。例えば、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、カルシウム流入シグナル伝達アッセイで測定された場合、ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳによって誘発される最大応答（Ｅｍａｘ）の３０％、２６％、２２％、２０％、１８％、１６％、１４％、１２％、１０％、８％、６％、４％、２％又は１％より低いシグナル伝達活性を有し得る。ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳの配列は、Ｒ１−ＳＳＤＴＴＰＣＣＦＡＹＩＡＲＰＬＰＲＡＨＩＫＥＹＦＹＴＳＧＫＣＳＮＰＡＶＶＦＶＴＲＫＮＲＱＶＣＡＮＰＥＫＫＷＶＲＥＹＩＮＳＬＥＭＳであり、ここでＲ１＝Ｎα−（ｎ−ノナノイル）−デス−Ｓｅｒ１−「Ｌ−チオプロリル２，Ｌ−シクロヘキシルグリシル３］である。
【００４０】
[0042]本発明の文脈では、「高い受容体隔離活性」を有する、すなわち、それらの投与及び／又はＣＣＲ５への結合が高度の受容体隔離を引き起こすＣＣＲ５阻害剤は（前記隔離は受容体内在化、ダウンレギュレーション又はダウンモジュレーションであってもよい）、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ５表面ダウンモジュレーション／受容体隔離アッセイで試験された場合、コントロールレベルの表面ＣＣＲ５分子の少なくとも５０％の隔離をもたらす。例えば、ＣＣＲ５阻害剤は、コントロールレベルの表面ＣＣＲ５の５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％又は９５％より高い受容体隔離活性を有してもよい。
【００４１】
[0043]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、米国特許第８，６８６，１１１号に開示のものであり、すなわち、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］（すなわち、シグネチャー配列の４番目の位置がＰ又はＬのいずれかであってもよい）を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であるポリペプチドである。
【００４２】
[0044]米国特許第８，６８６，１１１号に開示のＣＣＲ５阻害剤は、高い抗ＨＩＶ効力と低いシグナル伝達活性、又は高い抗ＨＩＶ効力と高い受容体隔離活性を兼ね備え得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、高い抗ＨＩＶ効力と低いシグナル伝達及び高い受容体隔離活性の両方とを兼ね備える。いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、高い抗ＨＩＶ効力と低いシグナル伝達活性を兼ね備えるが、高い受容体隔離活性を兼ね備えない。
【００４３】
[0045]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、高いレベルの抗ＨＩＶ効力（米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のように細胞融合アッセイによって測定された場合、例えば０．０２と１ｎＭの間又は０．０２と０．１５ｎＭの間のＩＣ５０レベル）と、低いレベルのシグナル伝達活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって測定された場合、１５％以下、１０％以下又は５％以下）及び低いレベルの受容体隔離活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、２０％以下又は１０％以下）との組合せによって特徴づけられる。
【００４４】
[0046]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、高いレベルの抗ＨＩＶ効力（米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のように細胞融合アッセイによって測定された場合、例えば０．０２と１ｎＭの間又は０．０２と０．１５ｎＭの間のＩＣ５０レベル）と、高いレベルのシグナル伝達活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって測定された場合、少なくとも６０％又は少なくとも８５％）及び高いレベルの受容体隔離活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、少なくとも６０％又は少なくとも７０％）との組合せによって特徴づけられる。
【００４５】
[0047]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、高いレベルの抗ＨＩＶ効力（米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のように細胞融合アッセイによって測定された場合、例えば０．０２と１ｎＭの間又は０．０２と０．１５ｎＭの間のＩＣ５０レベル）と、低いレベルのシグナル伝達活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって測定された場合、３０％以下、２０％以下、１５％以下又は１０％以下）及び中間レベルの受容体隔離活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、２０％と５０％の間又は３０％と５０％の間）の組合せによって特徴づけられる。
【００４６】
[0048]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、高いレベルの抗ＨＩＶ効力（米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のように細胞融合アッセイによって測定された場合、例えば０．０２と１ｎＭの間又は０．０２と０．１５ｎＭの間のＩＣ５０レベル）と、低いレベルのシグナル伝達活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって測定された場合、３０％以下、２０％以下、１５％以下又は１０％以下）及び高いレベルの受容体隔離活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、少なくとも５０％）との組合せによって特徴づけられる。
【００４７】
[0049]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、高いレベルの抗ＨＩＶ効力（米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のように細胞融合アッセイによって測定された場合、例えば０．０２と１ｎＭの間又は０．０２と０．１５ｎＭの間のＩＣ５０レベル）と、中間レベルのシグナル伝達活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって測定された場合、３０％と５０％の間又は３０％と４５％の間）及び高いレベルの受容体隔離活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、少なくとも５０％）との組合せによって特徴づけられる。
【００４８】
[0050]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、中間レベルの抗ＨＩＶ効力（米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のように細胞融合アッセイによって測定された場合、例えば０．０２と１ｎＭの間又は０．０２と０．１５ｎＭの間のＩＣ５０レベル）と、中間レベルのシグナル伝達活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにカルシウム流入アッセイによって測定された場合、３０％と５０％の間又は３０％と４５％の間）及び中間レベルの受容体隔離活性（例えば、米国特許第８，６８６，１１１号の材料と方法の節に記載のようにＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、２０％と５０％の間又は３０％と５０％の間）との組合せによって特徴づけられる。
【００４９】
[0051]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が：ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］；ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ］［Ｍ又はＤ又はＳ］；ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］ＸＸ［Ｑ又はＧ又はＬ又はＡ又はＴ又はＳ］Ｘ、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す；ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ］［Ｍ又はＤ又はＳ］ＸＸ［Ｑ又はＬ］Ｘ、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す；ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ；ＱＧＰＰＧ［Ｄ又はＳ］；ＱＧＰＰＬＭ；又はＱＧＰＰＧＤである。
【００５０】
[0052]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が：ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］Ｘ［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］、ここでＸは天然又は改変アミノ酸を示す；ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］［Ｌ又はＴ又はＭ又はＳ又はＧ又はＱ又はＲ又はＹ］［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］；ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］；又はＱＧＰＰＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である。
【００５１】
[0053]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が：ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ］［Ｄ又はＳ又はＧ又はＱ］ＸＸ［Ｌ又はＡ又はＴ又はＱ］［Ｗ又はＡ又はＶ］、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す；ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ］［Ｄ又はＳ又はＧ又はＱ］［Ｔ又はＩ又はＳ又はＷ又はＱ］［Ｖ又はＬ又はＡ又はＳ又はＧ］［Ｌ又はＡ又はＴ又はＱ］［Ｗ又はＡ又はＶ］；ＱＧＰＰＧ［Ｄ又はＳ］［Ｔ又はＩ］ＶＬ［Ｗ又はＡ］；又はＱＧＰＰＧＤ［Ｔ又はＩ］ＶＬ［Ｗ又はＡ］である。
【００５２】
[0054]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が：ＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］ＸＸ［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す；ＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］［Ｓ又はＧ又はＷ又はＡ又はＴ］［Ｌ又はＦ又はＴ又はＳ又はＧ又はＹ］［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］；又はＱＧＰＰＬＭ［Ｓ又はＧ］［Ｌ又はＦ又はＴ］Ｑ［Ｓ又はＶ］である。
【００５３】
[0055]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＳ、ＱＧＰＰＧＱＷＳＱＶ、ＱＧＰＰＭＭＡＧＬＳ、ＱＧＰＰＬＳＷＱＱＳ、ＱＧＰＰＧＭＷＳＱＳ、ＱＧＰＰＬＱＷＲＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＧＴＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＱＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＳＷＳＱＶ、ＱＧＰＰＭＳＷＳＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＮＬＱＶ、ＱＧＰＰＭＳＡＹＱＶ及びＱＧＰＰＭＱＧＧＬＳから選択される。
【００５４】
[0056]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ、及びＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰから選択される。
【００５５】
[0057]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＧＤＴＶＬＷ、ＱＧＰＰＧＤＩＶＬＡ、ＱＧＰＰＧＳＹＤＹＳ、ＱＧＰＰＧＤＧＧＳＶ、ＱＧＰＬＳＧＱＳＴＰ、ＱＧＰＰＧＤＷＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＳＬＡＶ、ＱＧＰＰＬＭＳＬＴＶ、ＱＧＰＬＳＧＷＡＱＶ、ＱＧＰＬＳＱＳＳＱＶ、ＱＧＰＬＳＳＱＳＱＶ及びＱＧＰＬＧＱＱＧＱＶから選択される。
【００５６】
[0058]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＧＤＴＶＬＷ、ＱＧＰＰＧＤＩＶＬＡ、ＱＧＰＰＧＳＹＤＹＳ、ＱＧＰＰＧＤＧＧＳＶ、ＱＧＰＬＳＧＱＳＴＰ、及びＱＧＰＰＧＤＷＬＱＶから選択される。
【００５７】
[0059]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＳＦＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＳＴＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＧＬＱＶ、ＱＧＰＬＳＧＷＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＱＷＦＱＶ、ＱＧＰＰＬＱＷＴＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＡＬＳＶ、ＱＧＰＰＬＭＷＳＱＶ、ＱＧＰＰＧＱＷＧＱＶ、ＱＧＰＰＧＳＷＳＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＳＳＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＧＬＳＶ、ＱＧＰＰＬＭＴＬＱＶ及びＱＧＰＰＧＱＷＹＱＳから選択される。
【００５８】
[0060]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＳＦＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＳＴＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＧＬＱＶ、及びＱＧＰＬＳＧＷＬＱＶから選択される。
【００５９】
[0061]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＳＶＬＡ、ＱＧＰＰＧＳＷＳＳＶ、ＱＧＰＰＬＧＳＭＧＰ、ＱＧＰＰＬＱＷＭＱＡ、ＱＧＰＰＬＱＷＭＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＳＴＱＶ、ＱＧＰＰＬＭＳＬＳＶ、ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＡ、ＱＧＰＰＬＭＳＶＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＳＡＱＳ、ＱＧＰＰＬＭＳＧＱＳ及びＱＧＰＰＬＭＳＧＱＶから選択される。
【００６０】
[0062]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＳＶＬＡ、ＱＧＰＰＧＳＷＳＳＶ、及びＱＧＰＰＬＧＳＭＧＰから選択される。
【００６１】
[0063]いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用され得るＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一であり、シグネチャー配列が表１に記載のシグネチャー配列から選択される。
【００６２】
［表１］
配列番号      シグネチャー配列
配列番号２    ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ
配列番号３    ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ
配列番号４    ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ
配列番号５    ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ
配列番号６    ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ
配列番号７    ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ
配列番号８    ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ
配列番号９    ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ
配列番号１０  ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ
配列番号１１  ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ
配列番号１２  ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ
配列番号１３  ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ
配列番号１４  ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ
配列番号１５  ＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ
配列番号１６  ＱＧＰＰＧＤＴＶＬＷ
配列番号１７  ＱＧＰＰＧＤＩＶＬＡ
配列番号１８  ＱＧＰＰＧＳＹＤＹＳ
配列番号１９  ＱＧＰＰＧＤＧＧＳＶ
配列番号２０  ＱＧＰＬＳＧＱＳＴＰ
配列番号２１  ＱＧＰＰＧＤＷＬＱＶ
配列番号２２  ＱＧＰＰＬＭＳＦＱＳ
配列番号２３  ＱＧＰＰＬＭＳＴＱＳ
配列番号２４  ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＶ
配列番号２５  ＱＧＰＰＬＭＧＬＱＶ
配列番号２６  ＱＧＰＬＳＧＷＬＱＶ
配列番号２７  ＱＧＰＰＬＭＳＶＬＡ
配列番号２８  ＱＧＰＰＧＳＷＳＳＶ
配列番号２９  ＱＧＰＰＬＧＳＭＧＰ
配列番号３０  ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＶ
配列番号３１  ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＳ
配列番号３２  ＱＧＰＰＧＱＷＳＱＶ
配列番号３３  ＱＧＰＰＭＭＡＧＬＳ
配列番号３４  ＱＧＰＰＬＳＷＱＱＳ
配列番号３５  ＱＧＰＰＧＭＷＳＱＳ
配列番号３６  ＱＧＰＰＬＱＷＲＱＳ
配列番号３７  ＱＧＰＰＬＭＧＴＱＳ
配列番号３８  ＱＧＰＰＬＭＱＬＱＶ
配列番号３９  ＱＧＰＰＬＳＷＳＱＶ
配列番号４０  ＱＧＰＰＭＳＷＳＱＳ
配列番号４１  ＱＧＰＰＬＭＮＬＱＶ
配列番号４２  ＱＧＰＰＭＳＡＹＱＶ
配列番号４３  ＱＧＰＰＭＱＧＧＬＳ
配列番号４４  ＱＧＰＰＬＭＳＬＡＶ
配列番号４５  ＱＧＰＰＬＭＳＬＴＶ
配列番号４６  ＱＧＰＬＳＧＷＡＱＶ
配列番号４７  ＱＧＰＬＳＱＳＳＱＶ
配列番号４８  ＱＧＰＬＳＳＱＳＱＶ
配列番号４９  ＱＧＰＬＧＱＱＧＱＶ
配列番号５０  ＱＧＰＰＬＱＷＦＱＶ
配列番号５１  ＱＧＰＰＬＱＷＴＱＶ
配列番号５２  ＱＧＰＰＬＭＡＬＳＶ
配列番号５３  ＱＧＰＰＬＭＷＳＱＶ
配列番号５４  ＱＧＰＰＧＱＷＧＱＶ
配列番号５５  ＱＧＰＰＧＳＷＳＱＶ
配列番号５６  ＱＧＰＰＬＭＳＳＱＳ
配列番号５７  ＱＧＰＰＬＭＧＬＳＶ
配列番号５８  ＱＧＰＰＬＭＴＬＱＶ
配列番号５９  ＱＧＰＰＧＱＷＹＱＳ
配列番号６０  ＱＧＰＰＬＱＷＭＱＡ
配列番号６１  ＱＧＰＰＬＱＷＭＱＶ
配列番号６２  ＱＧＰＰＬＭＳＴＱＶ
配列番号６３  ＱＧＰＰＬＭＳＬＳＶ
配列番号６４  ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＳ
配列番号６５  ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＡ
配列番号６６  ＱＧＰＰＬＭＳＶＱＳ
配列番号６７  ＱＧＰＰＬＭＳＡＱＳ
配列番号６８  ＱＧＰＰＬＭＳＧＱＳ
配列番号６９  ＱＧＰＰＬＭＳＧＱＶ
【００６３】
[0064]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳを含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一である。
【００６４】
[0065]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰＰＧＤＩＶＬＡを含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一である。
【００６５】
[0066]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分はシグネチャー配列ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＶを含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列は配列番号１と少なくとも７０％同一である。
【００６６】
[0067]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳからなり、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１である。
【００６７】
[0068]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰＰＧＤＩＶＬＡからなり、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１である。
【００６８】
[0069]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、Ｎ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰＰＬＭＳＬＱＶからなり、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１である。
【００６９】
[0070]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。
【００７０】
[0071]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、配列番号７１のアミノ酸配列を含む。
【００７１】
[0072]一実施形態では、本発明の方法で使用されるＣＣＲ５阻害剤は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。
【００７２】
[0073]段落[0042]から[0065]に記載のＣＣＲ５阻害剤のＮ末端部分は、１５、１４、１３、１２、１１又は１０アミノ酸以下からなり得る。一実施形態では、前記Ｎ末端部分は１０アミノ酸からなる。
【００７３】
[0074]段落[0042]から[0065]に記載のＣＣＲ５阻害剤では、Ｃ末端部分のＮ末端は、Ｎ末端部分のＣ末端に直接隣接してもよく、すなわちＮ末端部分とＣ末端部分は直接隣接される。
【００７４】
[0075]段落[0042]から[0065]に記載のＣＣＲ５阻害剤のＣ末端部分は、配列番号１と７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％より高い又は１００％の配列同一性を有し得る。
【００７５】
[0076]用語「配列同一性」は、本明細書で使用する場合、当技術分野で標準的な意味を有する。当業者で公知のように、多くの異なるプログラムが使用され、ポリヌクレオチド又はポリペプチドが公知の配列と配列同一性又は類似性を有するかどうか同定され得る。配列同一性又は類似性は、限定はされないが、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所配列同一性アルゴリズムを含めた当技術分野で公知の標準的な技術を使用して、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の配列同一性アライメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の類似性検索方法により、これらのアルゴリズムのコンピューター計算実行（ｔｈｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ及びＴＦＡＳＴＡ）により、Ｄｅｖｅｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１２：３８７（１９８４）によって記載されたＢｅｓｔ  Ｆｉｔ配列プログラムにより、好ましくはデフォルト設定を使用して、又は検査によって、決定され得る。
【００７６】
[0077]段落[0042]から[0065]に記載のＣＣＲ５阻害剤のシグネチャー配列は、ポリペプチドのＮ末端付近に位置し得る。例えば、シグネチャー配列の開始がポリペプチドのＮ末端の１５、１２、１０、８、６、５、４、３、２又は１残基以内にあるように、シグネチャー配列は位置し得る。ここで、「シグネチャー配列の開始」という表現は、シグネチャー配列のＮ末端を指す。シグネチャー配列は、ポリペプチドの最Ｎ末端に、すなわち、全体としてポリペプチドのＮ末端に位置していてもよく、シグネチャー配列が一致していてもよい。
【００７７】
[0078]いくつかの実施形態では、本明細書に提供するポリペプチドをコードする核酸は、本発明の方法で使用され得る。当業者は、遺伝子コードにより、ポリペプチドをコードする核酸を設計又は同定する方法を知っている。そのような核酸は、本明細書に提供する１つ又は複数のポリペプチドをコードする１つ又は複数のセグメントを含み得る。そのような核酸は、ＲＮＡ又はＤＮＡであってもよい。そのような核酸は、ベクターであってもよく、すなわち、本明細書に提供するポリペプチドをコードする核酸はベクター内に組み込まれてもよい。
【００７８】
[0079]いくつかの実施形態では、本明細書に提供するポリペプチドをコードする核酸は、ウイルスに組み込まれてもよい。したがって、そのゲノム内に本明細書に提供する１つ又は複数のポリペプチドをコードする１つ又は複数のセグメントを含有するウイルスが本発明の方法で使用されてもよい。
【００７９】
[0080]本明細書で使用する場合、用語「タンパク質」、「ペプチド」又は「ポリペプチド」は、互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸ポリマーを指す。ポリマーは、直鎖又は分枝鎖であってもよく、改変アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。用語は、天然に、又は介入；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は標識化成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作若しくは改変によって改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。その定義には、例えば、１つ又は複数のアミノ酸の類似体（例えば、天然でないアミノ酸などを含む）並びに当技術分野で公知の他の改変を含有するポリペプチドも含まれる。ポリペプチドは、一本鎖又は会合鎖として生じることができる。本発明のポリペプチドは、天然に又は非天然にグリコシル化（すなわち、ポリペプチドは、対応する天然に生じるポリペプチドにおいて見出されるグリコシル化パターンと異なるグリコシル化パターンを有する）されていてもよい。
【００８０】
医薬組成物及び剤形
[0081]本発明は、組成物、例えば本明細書に記載のようなＣＣＲ５阻害剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」及び「組成物」は、文脈上必要な場合、互換的に使用されてもよい。本明細書に開示の医薬組成物は、治療有効量で対象に投与されてもよい。本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、対象に治療、予防又は診断効果を提供するのに有効な組成物又は治療薬の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量の組成物は、特定の疾患又は障害の治療において対象に臨床応答を誘導することができる量である。組成物の治療有効量の決定は、当業者の能力の範囲内で、特に本明細書に提供する開示に照らして十分である。治療有効量は、対象の状態、体重、性別及び年齢などの様々な因子によって変わってもよい。
【００８１】
[0082]本明細書に提供する医薬組成物は、薬学的に許容できる担体、賦形剤、及び／又は安定剤をさらに含んでもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０００，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｅｄ．  Ｋ．  Ｅ．  Ｈｏｏｖｅｒ）。許容できる担体、賦形剤又は安定剤は、投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基より小さい）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース若しくはデキストランなどの単糖、二糖及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性物質を含んでもよい。
【００８２】
[0083]いくつかの実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物は、本明細書に記載のような１つより多くのＣＣＲ５阻害剤、例えば、２つ以上のＣＣＲ５阻害剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物は、がんに対する治療効果を有することが公知の第２の治療薬を含んでもよい。本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、診断薬及び予防薬を含む、疾患、障害又は状態の治療又は予防に治療活性、応答又は効果を提供することができる任意の分子、物質又は化合物である。
【００８３】
[0084]本明細書に提供する医薬組成物は、即時放出、制御放出、持続放出又は標的薬物送達システムなど様々な医薬剤形で調製され得る。通常使用される投与剤型としては、例えば、液剤及び懸濁剤、（マイクロ）エマルジョン、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、坐剤、膣座薬、インプラント、パッチ剤、リポソーム剤、錠剤、糖衣錠、トローチ剤、ソフト又はハードシェルカプセル剤、非晶質散剤又は結晶性散剤、沸騰剤又は発砲錠、エアゾール剤並びに凍結乾燥剤が挙げられる。使用される投与経路によって、剤形の適用又は投与のために特殊な装置が必要とされてもよく、例えば、注射器及び針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケーター、特殊容器、又は他の投与用装置などであり、それらは体内に埋め込まれていてもよい。
【００８４】
[0085]本明細書に提供する医薬剤形は、当技術分野で周知の任意の方法によって、例えば、従来の混合、篩分け、溶解、融解、造粒、糖衣錠製造、錠剤化、懸濁、押出加工、噴霧乾燥、湿式粉砕、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。
【００８５】
[0086]本発明の方法のため、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、例えば、静脈内（ボーラスとして若しくは経時的な継続注入によって）、筋肉内、経粘膜、腹腔内、脳内、皮下、関節内、関節滑液嚢内、クモ膜下腔内、経鼻、経口、局所、又は吸入によるなど、従来技術によって対象に投与され得る。
【００８６】
[0087]静脈内注射のため、例えば、本明細書に提供する医薬組成物は、必要であれば、例えばリン酸、ヒスチジン又はクエン酸を含む、製剤のｐＨを調整するための生理的に適合性の緩衝剤、及び例えば塩化ナトリウム又はデキストロースなど等の張化剤を使用して、水溶液に製剤化され得る。経粘膜投与又は経鼻投与のため、半固形製剤、液剤又はパッチ剤が好ましいこともあり、場合により浸透促進剤を含有する。そのような浸透剤は、当技術分野で一般的に公知である。経口投与のため、本明細書に提供する医薬組成物は液体又は固形の剤形に、任意選択により即時又は制御／持続放出製剤として、製剤化され得る。対象による経口摂取のために好適な剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、ハード及びソフトシェルカプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤並びに乳剤が挙げられる。
【００８７】
[0088]固形の経口剤形は賦形剤を使用して得ることができ、賦形剤には、不活性希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾式及び湿式）、溶解遅延剤、滑剤、流動促進剤、抗接着剤、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、甘味剤及び香味剤が含まれてもよい。これらの賦形剤は、合成又は天然の供給源に由来し得る。そのような賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、第二リン酸カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、スターチ、ステアリン酸又はその塩、糖類（すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど）、タルク、トラガカントゴム、植物油（水素添加）、及びワックスが挙げられる。エタノール及び水が造粒補助剤として寄与し得る。特定の例では、例えば、味覚遮蔽フィルム、胃酸抵抗性フィルム又は放出遅延フィルムを用いた錠剤のコーティングが望まれる。天然及び合成ポリマーが、着色料、糖、及び有機溶媒又は水と組み合わせて、錠剤をコーティングして糖衣錠を得るのに使用されることが多い。錠剤よりもカプセル剤が好まれる場合、それらの薬物の粉末、懸濁液又は溶液は、適合性のハード又はソフトシェルカプセル剤で送達され得る。
【００８８】
[0089]好適な不活性化希釈剤は、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、並びにラクトースを含む。コーンスターチ及びアルギン酸は好適な崩壊剤である。結合剤は、スターチ及びゼラチンを含み得る。滑剤は、存在する場合、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。所望であれば、錠剤をグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの材料を用いてコーティングし、消化管内での吸収を遅らせてもよい。
【００８９】
[0090]経口使用のためのカプセル剤は、有効成分が固形希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセル剤、及び、有効成分が水又はピーナツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油と混合されているソフトゼラチンカプセル剤を含む。
【００９０】
[0091]いくつかの実施形態では、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、皮膚用パッチ剤、半固形又は液体製剤、例えばゲル剤、（マイクロ）エマルジョン、軟膏剤、液剤、（ナノ／マイクロ）サスペンション又はフォーム剤を介するなど、皮膚又は粘膜を介して局所的に投与することができる。対象の皮膚又は粘膜及び下層組織への活性成分の浸透は、例えば浸透促進剤を使用して；水、有機溶媒、ワックス、油、合成及び天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む親油性、親水性及び両親媒性の賦形剤の適切な選択及び組合せ；ｐＨ調整により；並びに錯化剤の使用により、調節され得る。
【００９１】
[0092]いくつかの実施形態では、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、液剤、懸濁剤、乳剤又は半固形エアゾール剤の形態で、加圧パッケージ又は噴霧器から、通常は噴霧剤、例えばメタン及びエタン、二酸化炭素、若しくは任意の他の好適な気体に由来するハロゲン化炭素の使用を伴って、吸入により又は鼻へと投与され得る。局所エアゾール剤には、ブタン、イソブテン及びペンタンのような炭化水素が有用である。加圧エアゾール剤の場合には、計量された量を送達する弁を提供することによって適切な投与量単位が決定され得る。インヘイラー又は吸入器での使用のため、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジが製剤化され得る。これらは典型的には、活性成分及びラクトース又はスターチなどの好適な粉末基剤との混合粉末を含有する。
【００９２】
[0093]注射による非経口投与のために製剤化された組成物は、通常無菌であり、単位剤形、例えばアンプル、シリンジ、注射ペンで、又は複数回用量容器中に存在することができ、後者は通常防腐剤を含有している。非経口投与に好適な医薬組成物は、油性若しくは水性のビヒクル中で懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態をとることができ、また緩衝剤、等張化剤、粘度増強剤、界面活性剤、懸濁剤及び分散剤、抗酸化剤、生体適合性ポリマー、キレート剤、並びに防腐剤などの製剤化剤を含有し得る。注射部位によって、ビヒクルは水、合成若しくは植物油、及び／又は有機共溶媒を含有し得る。特定の例では、凍結乾燥産物又は濃縮製剤を用いるなど、非経口製剤が投与に先立って再構成又は希釈される。活性剤の制御又は持続放出を提供する徐放製剤は、ナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロ若しくは非微粒子化結晶の注射可能な懸濁剤を含み得る。ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、又はそれらのコポリマーなどのポリマーは、当技術分野で周知の他のものに加えて、制御／持続放出マトリックスとして寄与し得る。その他の徐放送達システムは、切開を必要とする植込錠及びポンプの形態で存在し得る。
【００９３】
[0094]本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤の静脈内注射のために好適な担体は、当技術分野で周知であり、イオン化剤を形成する例えば水酸化ナトリウムなどの基剤、等張化剤としてスクロース又は塩化ナトリウムを含有する水性溶液を含む。水性溶液は、リン酸又はヒスチジンを含有する緩衝剤を含み得る。ポリエチレングリコールなどの共溶媒が添加されてもよい。これらの水性系は、薬剤の溶解に有効であり、全身投与時に低毒性である。溶液系の成分の比率は、溶解度及び毒性特性を損なうことなく大幅に変化し得る。さらに、成分の内容も変化し得る。例えば、ポリエチレングリコール又は他の共溶媒のように、ポリソルベート又はポロキサマーなどの低毒性の界面活性剤が使用されてもよく、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーが添加されてもよく、他の糖及びポリオールをデキストロースと置換してもよい。
【００９４】
治療適応
[0095]本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物及び剤形は、がんを治療又は予防するために対象に治療薬を投与することが望ましい任意の例での適用が見出されることがある。本明細書で使用する場合、「個人」又は「対象」は哺乳動物、例えばヒトである。哺乳動物は、限定はされないが、家畜動物、競技動物、ペット、霊長類及びウマを含む。
【００９５】
[0096]「治療する」若しくは「の治療」、又は「予防する」若しくは「の予防」は、本明細書で使用する場合、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。有益な又は所望の結果としては、限定はされないが、１つ又は複数の症状又は状態の軽減又は改善、疾患の程度の減弱、疾患の状態の安定、疾患の発生の予防、疾患の拡大の予防、疾患進行の遅延又は減速（例えば抑制）、疾患発症の遅延又は減速、病原体に対する保護免疫をもたらす、及び疾患状態の改善又は緩和が挙げられる。「治療する」又は「予防する」は、治療しない場合に予測される期間を超えて患者の生存期間を延長することも意味することができ、疾患の進行を一時的に阻害すること又は患者の感染を予防することによるなど疾患の発症を予防することも意味することができる。
【００９６】
[0097]「治療する」は「予防する」とは区別され、「治療する」は、典型的にはすでに疾患若しくは障害を有する対象、又はすでに感染性因子に暴露されたことが分かっている対象になされるが、「予防する」は、典型的には疾患若しくは障害を持たない対象、又は感染性因子に暴露されたことが分かっていない対象になされる。上記の内容から分かるように、治療及び予防には重複があってもよい。例えば、対象で疾患を「治療する」は、同時に疾患の症状又は進行を「予防する」ことが可能である。
【００９７】
[0098]本明細書で使用する場合、用語「がん」は、細胞が異常に早い及び不十分な制御で又は非制御な速さで増殖する状態を指し、その速度は過度であり、周辺の正常組織とは調和しない。がんは原発性又は転移性であってもよい。がんは、発生した場所から体の別の部位に広がることができる。元々のがんは、原発性腫瘍と呼ばれる。体の別の部位のがんは転移性がんと呼ばれる。
【００９８】
[0099]本発明の方法によって治療され得るがんは、化学療法又は放射線などの従来の治療に難治性又は耐性であってよい。用語「難治性又は耐性」は、がんが治療に応答しない状況を指す。がんは、治療の開始時に耐性であってもよく、又は治療中に耐性になってもよい。
【００９９】
[00100]がんの特定の例としては、限定はされないが、黒色腫及び基底細胞癌などの皮膚がん；リンパ節がん；乳がん；子宮頸がん；子宮がん；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん及び消化管間質腫瘍などの消化管のがん；肺がん；卵巣がん；前立腺がん；大腸がん；直腸がん；口腔がん；脳がん；頭頚部がん；咽頭がん；甲状腺がん；精巣がん；腎臓がん；膵臓がん；骨がん；脾臓がん；肝臓がん；膀胱がん；喉頭がん；鼻腔がん；ＡＩＤＳ関連がん；軟部組織肉腫、脂肪肉腫、及び骨肉腫などの肉腫；並びに多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、並びに急性及び慢性白血病、例えばリンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、及び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄のがんが挙げられる。
【０１００】
[00101]他の特定のがんとしては、限定はされないが、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮腫、多発性脳腫瘍転移、多形神経膠芽腫、神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、続発性悪性膠腫、悪性星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺がん、Ｄｕｋｅｓ  Ｃ＆Ｄ結腸直腸がん、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、キャッスルマン病、転移性黒色腫（限定はされないが、眼内黒色腫を含む局在性黒色腫）、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化繊維異形成症、ホルモン不応性前立腺がん、切除後高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワンデンストレーム高ガンマグロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、低悪性度骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性ステージ４非転移性前立腺がん、ホルモン不応性前立腺がん、化学療法不応性前立腺がん、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が挙げられる。
【０１０１】
[00102]本発明の方法によって治療され得るがんは、ＣＣＲ５を発現する腫瘍細胞によって及び／又はＣＣＲ５を発現する白血球によって浸潤される固形腫瘍によって特徴づけられてもよい。
【０１０２】
[00103]特定の実施形態では、がんは結腸直腸がんである。大腸がんの組織型は、以下を含む；粘液性（コロイド）腺癌及び印環腺癌を含む腺癌（ほとんどの大腸がん）；硬性腫瘍；及び神経内分泌（神経内分泌分化を有する腫瘍は、典型的には純粋な腺癌バリアントより不十分な予後を示す）。本発明の方法によって治療される結腸直腸がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であってもよい。
【０１０３】
[00104]特定の実施形態では、がんは乳がんである。乳がんを有する全ての女性の５％〜１０％が、遺伝子ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２の生殖細胞系列変異を有し得る。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異を有する女性が乳がんを発症する推定される生涯リスクは４０％〜８５％である。乳がんにおける分子プロファイリングの使用は以下を含む：エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）状態検査；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体状態検査；並びにマイクロアレイアッセイ又は逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（例えば、ＭａｍｍａＰｒｉｎｔ，Ｏｎｃｏｔｙｐｅ  ＤＸ）による遺伝子プロファイル検査。ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２／ｎｅｕの結果に基づき、乳がんは以下の型の１つとして分類される：ホルモン受容体陽性；ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性；及び三種陰性（ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性）。ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２状態は、予後の決定並びに内分泌及びＨＥＲ２の治療への応答の予測に重要である。例えば、ホルモン受容体（ＥＲ及び／又はＰＲ）陽性患者はホルモン治療を受ける；ＨＥＲ２過剰発現は、通常化学療法と組み合わせたアジュバントのトラスツズマブを使用するための指標である；またＨＥＲ２過剰発現もホルモン受容体も存在しない場合（すなわち、三種陰性乳がん）、アジュバント療法は化学療法レジメンに依存し、治験の標的手法と組み合わせてもよい。アジュバント治療オプションは、以下を含み得る：タモキシフェン；アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）療法；卵巣機能抑制；及び化学療法。本発明の方法によって治療される乳がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性（例えば、乳がんは肺、肝臓、骨又は脳に転移し得る）、難治性又は耐性であり得る。
【０１０４】
[00105]特定の実施形態では、がんは肺がんである。肺がんの２つの主要な型は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）及び非−ＳＣＬＣ（ＮＳＣＬＣ）であり；ＮＳＣＬＣが肺がんの全症例のおよそ８５％を占める。ＳＣＬＣは、小細胞癌及び複合型小細胞癌、すなわち腫瘍性扁平上皮及び／又は腺性成分と複合したＳＣＬＣを含む。ＮＳＣＬＣの最も一般的な型は、扁平細胞癌、大細胞癌、及び腺癌である。本発明の方法によって治療される肺がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。ＳＣＬＣの転移部位は、肝臓、骨、脳及び肺を含む。ＮＳＣＬＣの転移部位は、骨、肺、脳、肝臓及び副腎を含む。
【０１０５】
[00106]特定の実施形態では、がんは前立腺がんである。原発性前立腺がんの９５％より多くが腺癌である。前立腺腺癌は、分化のパターンが多巣性及び異種性であることが多い。前立腺上皮内腫瘍（［ＰＩＮ］良性腺房内の非浸潤性の異型上皮細胞）は前立腺腺癌と関連して存在することが多い。ＰＩＮは、ローグレード及びハイグレードに細分される。ハイグレード形態は腺癌の前駆体であり得る。研究により、診断の５年以内に前立腺がんを有する男性の１０〜２０％が去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を発症し、生存率がさらに著しく減少するとも見積もられた。本発明の方法によって治療される前立腺がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。
【０１０６】
[00107]特定の実施形態では、がんは卵巣がんである。卵巣がんは、卵巣上皮がん、卵管がん（ＦＴＣ）、原発性腹膜がん（ＰＰＣ）を含む。卵巣上皮、卵管、及び原発性腹膜がんは、漿液性嚢胞腫、粘液性嚢胞腫、子宮内膜性腫瘍（子宮内膜の腺癌に似ている）、及び明細胞（中腎）腫瘍に組織学的に分類され得る。本発明の方法によって治療される卵巣がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。
【０１０７】
[00108]特定の実施形態では、がんは膵臓がんである。本発明の方法によって治療される膵臓がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。
【０１０８】
[00109]特定の実施形態では、がんは食道がんである。２つの組織型が悪性食道新生物の大半を占める：腺癌及び扁平細胞癌。腺癌は、典型的には食道の下部で発生し、扁平細胞癌は食道全体にわたって発生し得る。本発明の方法によって治療される食道がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。
【０１０９】
[00110]特定の実施形態では、がんは胃癌である。胃の腺癌には２つの主要な型、すなわち腸管及びびまん性がある。腸管腺癌は、よく分化し、細胞はそれら自体を管状又は腺状構造に配置する。管状、乳頭状及び粘液状という用語が、様々な型の腸管腺癌に割り当てられる。まれに、腺扁平上皮がんが生じ得る。拡散性腺癌は分化しない又はわずかに分化し、腺形成を欠く。臨床的に拡散性腺癌は胃壁の浸潤（すなわち、形成性胃壁炎）を起こし得る。いくつかの腫瘍は、腸管及び拡散型の混合された特徴を持ち得る。本発明の方法によって治療される胃がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。
【０１１０】
[00111]特定の実施形態では、がんは白血病である。白血病は、急性白血病又は慢性白血病に分類され得る。白血病は、冒される血液細胞の型によっても、すなわち、リンパ芽球性若しくはリンパ性白血病、又は骨髄性若しくは骨髄性白血病に分類され得る。本発明の方法によって治療される白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり得る。ＡＬＬは、骨髄及び末梢血に多過ぎるリンパ芽球又はリンパ球の存在によって特徴づけられる侵攻性型の白血病である。本発明の方法によって治療される白血病は、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。白血病は、リンパ節、脾臓、肝臓、中枢神経系（ＣＮＳ）、及び他の臓器に広がり得る。
【０１１１】
[00112]特定の実施形態では、がんは肝臓がんである。肝臓の悪性原発性腫瘍は、肝細胞癌（症例の９０％）及び胆管細胞癌である２つの主要な細胞型からなる。肝臓腫瘍の組織学的分類は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、ＨＣＣの線維層板型バリアント、胆管細胞癌（肝内胆管癌）、混合された肝細胞胆管細胞癌、未分化腫瘍、及び肝芽腫を含む。本発明の方法によって治療される肝臓がんは、化学療法若しくは放射線又は両方に、転移性、難治性又は耐性であり得る。原発性肝臓がんの転移の部位は、肺、門脈、及び門脈リンパ節を含む。
【０１１２】
[00113]いくつかの実施形態では、本発明の方法によるがんの治療は、がん細胞成長又は増殖の阻害をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法によるがんの治療は、がん細胞転移の阻害をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法によるがんの治療は、血管新生の阻害をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法によるがんの治療は、免疫調節性白血球のリプログラミングをもたらし得る。
【０１１３】
[00114]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、がんの症状の出現前に投与される。いくつかの実施形態により、対象は、転移及びそれによって引き起こされる損傷を予防するために慢性的に治療され得る。いくつかの実施形態により、がんは、化学療法又は放射線などの従来の治療に耐性及び／又は感受性ではない患者において治療される。いくつかの実施形態により、がんの症状は、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形によって治療される。
【０１１４】
[00115]本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物及び剤形は、それらが意図する目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、舌下、頬側、局所、直腸、吸入により、経皮、皮下、静脈内、動脈内又は筋肉内、心臓内投与により、骨内、皮内、腹腔内、脳内、経粘膜、膣、硝子体内、皮膚上、関節内、膀胱内、クモ膜下腔内、関節周辺、又は局在的に実行され得る。投与される投与量は、対象の年齢、健康及び体重、もしあるならば併用治療の種類、治療の頻度、並びに所望の効果の性質に依存する。
【０１１５】
[00116]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５は、経口的に、可能であれば錠剤、カプセル剤、粉剤、トローチ、ソフトゼラチンカプセル剤、シロップ、液体懸濁剤又は口内錠の形態で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、皮下、筋肉内又は静脈内投与用などの非経口製剤の形態で投与され得る。さらなる実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、任意の適切な鼻噴投与、肺内投与、局所的又は任意の適切な外皮投与によって投与され得る。
【０１１６】
[00117]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、任意の適切な非毒性の医薬担体と一緒に投与され得る。担体は、気体、固体又は液体であってもよい。いくつかの実施形態により、担体は、生理食塩水、水、任意の適切な乳剤若しくは分散剤又はそれらの任意の組合せから選択される。
【０１１７】
[00118]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、ＣＣＲ５阻害剤を含む剤形からＣＣＲ５阻害剤の放出を調節するために適切な任意の成分と一緒に投与され得る。例えば、腸溶性ゼラチンカプセルなどの時間遅延剤が使用され得る。
【０１１８】
[00119]いくつかの実施形態により、がんを治療する方法において、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、がんに対して治療有効性を有することが公知の任意の第２の活性剤と一緒に投与され得る。第２の活性剤は、大分子（例えばタンパク質）又は小分子（例えば、合成無機、有機金属若しくは有機分子）であってもよい。
【０１１９】
[00120]大分子活性剤の例としては、限定はされないが、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられる。活性剤の特定な例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えば、ＳＧＮ−４０など）；チェックポイント阻害剤（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体；ニボルマブ及びペムブロリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体；並びにアテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブなどの抗ＰＤ−Ｌ−１抗体）；ヒストンデアセチアーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ及びＬＡＱ８２４など）；ヒートショックタンパク質９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧなど）；インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７など）；インシュリン成長因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブＨＣＬなど）；ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（オムニターグ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４など）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウォルトマンニンなど）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、ＰＨＡ６６５７５２など）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（パノレックス（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））及びＧ２５０など）；並びに、抗ＴＮＦ−α抗体が挙げられる。小分子活性剤の例としては、限定はされないが、抗がん剤及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）が挙げられる。
【０１２０】
[00121]本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤と組み合わされ得る特定の第２の活性化合物は、治療される、予防される又は管理される特定の適応症に依存して変わる。
【０１２１】
[00122]例えば、第２の活性剤としては、限定はされないが、以下が挙げられる：セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；ラパチニブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デアグザニン；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エルサミツルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガフール；塩酸テロキサントロン；テムポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン。
【０１２２】
[00123]他の第２の薬剤としては、限定はされないが、以下が挙げられる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗−背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタンセラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロダイデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニンＢ；ダイドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメネ；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェン��チニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）））、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インシュリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタクス；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換型ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標）））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤類、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ポリオキシエチレンヘモグロビンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウム−１８６エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；Ｒ２レチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１様物質；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン様物質；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０１２３】
[00124]特定の第２の活性剤としては、限定はされないが、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシス誘導因子（例えばＴＲＡＩＬなど）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（ゲナセンス１レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、アリサ（Ａｒｉｓａ（登録商標））、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えばＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシンリポソーム製剤、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標）））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられる。
【０１２４】
[00125]特定の第２の活性剤としては、限定はされないが、結腸直腸がんの治療のためのレゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、及びチピラシル／トリフルリジン；末梢Ｔ細胞リンパ腫及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのロミデプシン；ホジキンリンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫の治療のためのブレンツキシマブベドチン；非ホジキンリンパ腫の治療のためのピキサントロン及びリツキシマブ；慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、及び小リンパ球性リンパ腫の治療のためのイデラリシブ；血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのモガムリズマブ；末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのベリノスタット；マントル細胞リンパ腫及びワンデンシュトレーム高ガンマグロブリン血症の治療のためのイブルチニブ；マントル細胞リンパ腫の治療のためのボルテゾミブ；末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのチダミド；ホジキンリンパ腫の治療のためのニボルマブ；キャッスルマン病の治療のためのシルツキシマブ；卵巣がんの治療のためのオラパリブ、ベバシズマブ、及びルカパリブ；子宮頸がんの治療のためのベバシズマブ；基底細胞癌の治療のためのビスモデギブ及びソニデジブ；骨髄増殖性疾患の治療のためのルキソリチニブ；胃がんの治療のためのラムシルマブ；多発性骨髄腫の治療のためのカルフィルゾミブ、ポマリドミド、ダラツムマブ、イキサゾミブ、パノビノスタット、及びエロツズマブ；前立腺がんの治療のための酢酸アビラテロン、エンザルタミド、及び塩化ラジウム２２３；肉腫の治療のためのミファムルチド、トラベクテジン、エリブリン、及びオララツマブ；肺がんの治療のためのクリゾチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、ペムプロリズマブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、及びアテゾリムマブ；慢性骨髄性白血病の治療のためのボスチニブ、オマセタキシンメペスクシナート、及びラドチニブ；慢性リンパ性白血病及び濾胞性リンパ腫の治療のためのオビヌツズマブ；慢性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病の治療のためのポナチニブ；急性リンパ芽球性白血病の治療のためのブリナツモマブ；慢性リンパ性白血病の治療のためのイブルチニブ、オファツムマブ、及びベネトクラクス；消化管間質腫瘍の治療のためのレゴラフェニブ；甲状腺がんの治療のためのバンデタニブ、カルボザンチニブ、及びレンバチニブ；神経芽細胞腫の治療のためのジヌツキシマブ；膀胱がんの治療のためのアテゾリズマブ；頭頚部がんの治療のためのニボルマブ及びペムブロリズマブ；膵臓がんの治療のためのイリノテカンリポソーム；腎臓がんの治療のためのアキシチニブ、ニボルマブ、レンバチニブ及びカボザンチニブ；乳がんの治療のためのペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、及びパルボシクリブ；並びに黒色腫の治療のためのイピリムマブ、ベムラフェニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、コビメチニブ、及びＴ−Ｖｅｃが挙げられる。
【０１２５】
[00126]本発明の方法に従って投与される本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤の量は、当業者に理解されるように、投与経路、賦形剤利用、及び他の治療薬の使用を含む他の治療治療との共利用の可能性に依存して変わる。
【０１２６】
[00127]いくつかの実施形態により、本明細書に記載のＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約４ｍｇ〜約４０ｍｇの量で投与され得る。
【０１２７】
[00128]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約９５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約８５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約６５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約５５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約４５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約３５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの量で投与され得る。
【０１２８】
[00129]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約９５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約９０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約８５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約７０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約６５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約５５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約４５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約３５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与され得る。
【０１２９】
[00130]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約９５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約９０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約８５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約７５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約７０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約６５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約５５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約４５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約３５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で投与され得る。
【０１３０】
[00131]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約９５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約８５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約５５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇの量で投与され得る。
【０１３１】
[00132]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤は、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９５ｍｇ、約９０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約７０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１９ｍｇ、約１８ｍｇ、約１７ｍｇ、約１６ｍｇ、約１５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１３ｍｇ、約１２ｍｇ、約１１ｍｇ、約１０ｍｇ、約９ｍｇ、約８ｍｇ、約７ｍｇ、約６ｍｇ、約５ｍｇ、約４ｍｇ、約３ｍｇ、約２ｍｇ、約１ｍｇ、約０．５ｍｇ、又は約０．１ｍｇの量で投与され得る。
【０１３２】
[00133]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、１日１回又は１日あたり２、３、４、５若しくは６回の等量の別々の投与で投与され得る。他の実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、１日あたり２回、３回、４回、５回、６回、又はそれ以上投与され得る。
【０１３３】
[00134]いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、慢性的に投与され得る。いくつかの実施形態により、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、１、２、３、４、５、６又は７日間；１、２、３又は４週間；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヵ月間又はそれ以上投与され得る。
【０１３４】
[00135]慢性投与のため、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、毎日、週に６回、週に５回、週に４回、週に３回、週に２回、週に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、月に２回、月に１回、２ヵ月ごとに１回、又は３ヵ月ごとに１回の頻度で投与され得る。
【０１３５】
[00136]いくつかの実施形態では、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、さらなる薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、別々に、順に又は同時に投与するために投与又は提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、さらなる薬理学的に活性な化合物と併せて使用される。或いは、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形の治療投与は、数分から数週間の範囲にわたる間隔でさらなる薬理学的に活性な化合物治療と前後し得る。本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形及びさらなる薬理学的に活性な化合物が別々に投与される実施形態では、通常、本明細書に提供するＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形及び薬理学的に活性な化合物が、依然として対象に有利な組合せ効果を発揮することができるように、各送達間で効力を失わない有効な期間を確実にする。そのような例では、互いに約１２〜２４時間以内で、より好ましくは互いに約６〜１２時間以内で両治療法を投与することが考慮される。いくつかの状況では、投与の期間を著しく延長することが望まれることもあり、それぞれの投与間で数日（２、３、４、５、６又は７日）から数週間（１、２、３、４、５、６、７又は８週間）延びる。
【０１３６】
[00137]本明細書に記載のＣＣＲ５阻害剤、医薬組成物又は剤形は、それを必要とする対象ががんの治療、予防又は緩和を必要としなくなるまで投与され得る。
【０１３７】
[00138]しかしながら、任意の特定の対象のための特定の投与量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の時間、排泄率、併用薬剤、及び治療する医師の判断並びに治療される特定の障害の重症度を含む、様々な因子に依存することが理解されるべきである。ＣＣＲ５阻害剤の量は、もしあれば、ＣＣＲ５阻害剤が共投与される治療又は予防薬にも依存し得る。
【０１３８】
［実施形態］
[00139]本発明の特定の実施形態としては、限定はしないが、以下が挙げられる：
１．対象にＣＣＲ５阻害剤を投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、ＣＣＲ５阻害剤がＮ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一である、方法。
２．ＣＣＲ５阻害剤がＨＩＶの細胞への侵入を阻害し、ＣＣＲ１及びＣＣＲ３よりもＣＣＲ５に選択的である、実施形態１に記載の方法。
３．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５細胞内シグナル伝達経路のサブセットのみを阻害する、実施形態１又は２に記載の方法。
４．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５の炎症作用を阻害又は低減し、例えば、カルシウム流入シグナル伝達アッセイにおいて３００ｎＭの濃度で試験した場合、ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳによって誘発される最大応答（Ｅｍａｘ）の３０％以下のシグナル伝達応答をもたらす、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
５．ＣＣＲ５阻害剤がＧタンパク質共役型及び非共役型構造の両方でＣＣＲ５に結合する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
６．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５内部移行を誘導しない、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
７．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、２０％以下の受容体隔離活性をもたらす、実施形態６に記載の方法。
８．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］である、実施形態１に記載の方法。
９．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ］［Ｍ又はＤ又はＳ］である、実施形態１に記載の方法。
１０．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］ＸＸ［Ｑ又はＧ又はＬ又はＡ又はＴ又はＳ］Ｘであり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態１に記載の方法。
１１．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ］［Ｍ又はＤ又はＳ］ＸＸ［Ｑ又はＧ又はＬ］Ｘであり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態１に記載の方法。
１２．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ又はＱＧＰＰＧ［Ｄ又はＳ］である、実施形態１に記載の方法。
１３．シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭ又はＱＧＰＰＧＤである、実施形態１に記載の方法。
１４．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］Ｘ［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態１に記載の方法。
１５．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］［Ｌ又はＴ又はＭ又はＳ又はＧ又はＱ又はＲ又はＹ］［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である、実施形態１に記載の方法。
１６．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である、実施形態１に記載の方法。
１７．シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である、実施形態１に記載の方法。
１８．シグネチャー配列がＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］ＸＸ［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態１に記載の方法。
１９．シグネチャー配列がＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］［Ｓ又はＧ又はＷ又はＡ又はＴ］［Ｌ又はＦ又はＴ又はＳ又はＧ又はＹ］［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］である、実施形態１に記載の方法。
２０．シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）、ＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＶ（配列番号３０）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＳ（配列番号３１）、ＱＧＰＰＧＱＷＳＱＶ（配列番号３２）、ＱＧＰＰＭＭＡＧＬＳ（配列番号３３）、ＱＧＰＰＬＳＷＱＱＳ（配列番号３４）、ＱＧＰＰＧＭＷＳＱＳ（配列番号３５）、ＱＧＰＰＬＱＷＲＱＳ（配列番号３６）、ＱＧＰＰＬＭＧＴＱＳ（配列番号３７）、ＱＧＰＰＬＭＱＬＱＶ（配列番号３８）、ＱＧＰＰＬＳＷＳＱＶ（配列番号３９）、ＱＧＰＰＭＳＷＳＱＳ（配列番号４０）、ＱＧＰＰＬＭＮＬＱＶ（配列番号４１）、ＱＧＰＰＭＳＡＹＱＶ（配列番号４２）及びＱＧＰＰＭＱＧＧＬＳ（配列番号４３）から選択される、実施形態１に記載の方法。
２１．シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）及びＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）から選択される、実施形態１に記載の方法。
２２．シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）である、実施形態１に記載の方法。
２３．シグネチャー配列が最Ｎ末端に位置する、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．Ｃ末端部分が配列番号１と同一である、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．がんが結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、食道がん、胃がん、肝臓がん又は白血病である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．がんが結腸直腸がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．がんが乳がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２８．がんが肺がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２９．がんが前立腺がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
３０．がんが卵巣がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
３１．がんが膵臓がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
３２．がんが食道がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
３３．がんが胃がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
３４．がんが肝臓がんである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
３５．がんが白血病である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
３６．がんが急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、実施形態３５に記載の方法。
３７．がんが転移性である、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．がんが化学療法又は放射線に難治性及び／又は耐性である、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
３９．がんが化学療法又は放射線に難治性及び耐性である、実施形態３７に記載の方法。
４０．ＣＣＲ５阻害剤が第２の活性剤と一緒に投与される、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．第２の活性剤ががんに対して治療有効性を有する、実施形態４０に記載の方法。
４２．ＣＣＲ阻害剤ががんの症状の出現前に投与される、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．ＣＣＲ５阻害剤が、経口、舌下、頬側、局所、直腸、吸入により、経皮、皮下、静脈内、動脈内又は筋肉内、心臓内投与により、骨内、皮内、腹腔内、脳内、経粘膜、膣、硝子体内、皮膚上、関節内、膀胱内、クモ膜下腔内、関節周辺、又は局在的に投与される、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．ＣＣＲ５阻害剤が、静脈内、経口、又は吸入により投与される、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．ＣＣＲ５阻害剤が、例えば注射可能制御放出装置により、静脈内投与される、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．ＣＣＲ５阻害剤が医薬担体と一緒に投与される、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．ＣＣＲ５阻害剤が約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与される、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．ＣＣＲ５阻害剤が約１ｍｇの量で投与される、実施形態４７に記載の方法。
４９．ＣＣＲ５阻害剤が約２ｍｇの量で投与される、実施形態４７に記載の方法。
５０．ＣＣＲ５阻害剤が約３ｍｇの量で投与される、実施形態４７に記載の方法。
５１．ＣＣＲ５阻害剤が約５ｍｇの量で投与される、実施形態４７に記載の方法。
５２．ＣＣＲ５阻害剤が約１０ｍｇの量で投与される、実施形態４７に記載の方法。
５３．ＣＣＲ５阻害剤が約２０ｍｇの量で投与される、実施形態４７に記載の方法。
５４．ＣＣＲ５阻害剤が約４０ｍｇの量で投与される、実施形態４７に記載の方法。
５５．ＣＣＲ５阻害剤が１日１回又は１日あたり２、３、４、５又は６回の等量の別々の投与で投与される、実施形態１〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．ＣＣＲ５阻害剤が慢性的に投与される、実施形態１〜５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．ＣＣＲ５阻害剤が、１、２、３、４、５、６又は７日間；１、２、３又は４週間；約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヵ月間又はそれ以上投与される、実施形態５６に記載の方法。
５８．ＣＣＲ５阻害剤が２４週間以上投与される、実施形態５７に記載の方法。
５９．ＣＣＲ５阻害剤が２８週間以上投与される、実施形態５８に記載の方法。
６０．ＣＣＲ５阻害剤が、毎日、週に６回、週に５回、週に４回、週に３回、週に２回、週に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、月に２回、月に１回、２ヵ月ごとに１回、又は３ヵ月ごとに１回の頻度で投与される、実施形態５６〜５９のいずれか１つに記載の方法。
６１．ＣＣＲ５阻害剤が毎日投与される、実施形態６０に記載の方法。
６２．ＣＣＲ５阻害剤が週に１回投与される、実施形態６１に記載の方法。
６３．ＣＣＲ５阻害剤が、さらなる薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、別々に、順に又は同時に投与するために投与又は提供される、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
６４．ＣＣＲ５阻害剤がＮ末端部分及びＣ末端部分を含み、Ｎ末端部分がシグネチャー配列ＱＧＰ［Ｐ又はＬ］を含み、Ｃ末端部分のアミノ酸配列が配列番号１と少なくとも７０％同一である、がんを治療するためのＣＣＲ５阻害剤の使用。
６５．ＣＣＲ５阻害剤がＨＩＶの細胞への侵入を阻害し、ＣＣＲ１及びＣＣＲ３よりもＣＣＲ５に選択的である、実施形態６４に記載の使用。
６６．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５細胞内シグナル伝達経路のサブセットのみを阻害する、実施形態６４又は６５に記載の使用。
６７．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５の炎症作用を阻害又は低減し、例えば、カルシウム流入シグナル伝達アッセイにおいて３００ｎＭの濃度で試験した場合、ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳによって誘発される最大応答（Ｅｍａｘ）の３０％以下のシグナル伝達応答をもたらす、実施形態６４〜６６のいずれか１つに記載の使用。
６８．ＣＣＲ５阻害剤がＧタンパク質共役型及び非共役型構造の両方でＣＣＲ５に結合する、実施形態６４〜６７のいずれか１つに記載の使用。
６９．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５内部移行を誘導しない、実施形態６４〜６８のいずれか１つに記載の使用。
７０．ＣＣＲ５阻害剤がＣＣＲ５表面ダウンモジュレーションアッセイによって測定された場合、２０％以下の受容体隔離活性をもたらす、実施形態６９に記載の使用。
７１．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］である、実施形態６４に記載の使用。
７２．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ］［Ｍ又はＤ又はＳ］である、実施形態６４に記載の使用。
７３．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ又はＳ又はＭ］［Ｍ又はＤ又はＳ又はＱ又はＧ］ＸＸ［Ｑ又はＧ又はＬ又はＡ又はＴ又はＳ］Ｘであり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態６４に記載の使用。
７４．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＧ］［Ｍ又はＤ又はＳ］ＸＸ［Ｑ又はＧ又はＬ］Ｘであり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態６４に記載の使用。
７５．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ又はＱＧＰＰＧ［Ｄ又はＳ］である、実施形態６４に記載の使用。
７６．シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭ又はＱＧＰＰＧＤである、実施形態６４に記載の使用。
７７．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］Ｘ［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態６４に記載の使用。
７８．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］［Ｌ又はＭ］［Ｍ又はＱ］［Ａ又はＷ又はＧ又はＱ又はＮ］［Ｌ又はＴ又はＭ又はＳ又はＧ又はＱ又はＲ又はＹ］［Ｑ又はＧ又はＬ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である、実施形態６４に記載の使用。
７９．シグネチャー配列がＱＧＰ［Ｐ又はＬ］ＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である、実施形態６４に記載の使用。
８０．シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭ［Ａ又はＷ］［Ｌ又はＴ又はＭ］［Ｑ又はＧ］［Ｓ又はＶ又はＴ又はＧ］である、実施形態６４に記載の使用。
８１．シグネチャー配列がＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］ＸＸ［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］であり、ここでＸは任意の天然又は改変アミノ酸を示す、実施形態６４に記載の使用。
８２．シグネチャー配列がＱＧＰＰ［Ｇ又はＬ］［Ｍ又はＱ］［Ｓ又はＧ又はＷ又はＡ又はＴ］［Ｌ又はＦ又はＴ又はＳ又はＧ又はＹ］［Ｑ又はＳ］［Ｓ又はＶ］である、実施形態６４に記載の使用。
８３．シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）、ＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＶ（配列番号３０）、ＱＧＰＰＬＳＷＬＱＳ（配列番号３１）、ＱＧＰＰＧＱＷＳＱＶ（配列番号３２）、ＱＧＰＰＭＭＡＧＬＳ（配列番号３３）、ＱＧＰＰＬＳＷＱＱＳ（配列番号３４）、ＱＧＰＰＧＭＷＳＱＳ（配列番号３５）、ＱＧＰＰＬＱＷＲＱＳ（配列番号３６）、ＱＧＰＰＬＭＧＴＱＳ（配列番号３７）、ＱＧＰＰＬＭＱＬＱＶ（配列番号３８）、ＱＧＰＰＬＳＷＳＱＶ（配列番号３９）、ＱＧＰＰＭＳＷＳＱＳ（配列番号４０）、ＱＧＰＰＬＭＮＬＱＶ（配列番号４１）、ＱＧＰＰＭＳＡＹＱＶ（配列番号４２）及びＱＧＰＰＭＱＧＧＬＳ（配列番号４３）から選択される、実施形態６４に記載の使用。
８４．シグネチャー配列が、群ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＳ（配列番号２）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＶ（配列番号３）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＶ（配列番号４）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＳ（配列番号５）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＴ（配列番号６）、ＱＧＰＰＬＭＷＴＱＶ（配列番号７）、ＱＧＰＰＬＭＷＭＱＳ（配列番号８）、ＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＱＳ（配列番号１０）、ＱＧＰＰＬＭＡＬＱＶ（配列番号１１）、ＱＧＰＰＬＭＷＬＧＧ（配列番号１２）、ＱＧＰＰＬＭＷＲＧＳ（配列番号１３）、ＱＧＰＬＬＭＷＬＱＶ（配列番号１４）及びＱＧＰＰＬＭＱＴＴＰ（配列番号１５）から選択される、実施形態６４に記載の使用。
８５．シグネチャー配列がＱＧＰＰＬＭＡＴＱＳ（配列番号９）である、実施形態６４に記載の使用。
８６．シグネチャー配列が最Ｎ末端に位置する、実施形態６４〜８５のいずれか１つに記載の使用。
８７．Ｃ末端部分が配列番号１と同一である、実施形態６４〜８６のいずれか１つに記載の使用。
８８．がんが結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、食道がん、胃がん、肝臓がん又は白血病である、実施形態６４〜８７のいずれか１つに記載の使用。
８９．がんが結腸直腸がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９０．がんが乳がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９１．がんが肺がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９２．がんが前立腺がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９３．がんが卵巣がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９４．がんが膵臓がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９５．がんが食道がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９６．がんが胃がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９７．がんが肝臓がんである、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９８．がんが白血病である、実施形態６４〜８８のいずれか１つに記載の使用。
９９．がんが急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、実施形態９８に記載の使用。
１００．がんが転移性である、実施形態６４〜９９のいずれか１つに記載の使用。
１０１．がんが化学療法又は放射線に難治性及び／又は耐性である、実施形態６４〜１００のいずれか１つに記載の使用。
１０２．がんが化学療法又は放射線に難治性及び耐性である、実施形態１０１に記載の使用。
１０３．ＣＣＲ５阻害剤が第２の活性剤と一緒に投与用である、実施形態６４〜１０２のいずれか１つに記載の使用。
１０４．第２の活性剤ががんに対して治療有効性を有する、実施形態１０３に記載の使用。
１０５．ＣＣＲ阻害剤ががんの症状の出現前の投与用である、実施形態６４〜１０４のいずれか１つに記載の使用。
１０６．ＣＣＲ５阻害剤が、経口、舌下、頬側、局所、直腸、吸入による、経皮、皮下、静脈内、動脈内又は筋肉内、心臓内投与による、骨内、皮内、腹腔内、脳内、経粘膜、膣、硝子体内、皮膚上、関節内、膀胱内、クモ膜下腔内、関節周辺、又は局在投与用である、実施形態６４〜１０５のいずれか１つに記載の使用。
１０７．ＣＣＲ５阻害剤が、静脈内、経口、又は吸入による投与用である、実施形態６４〜１０６のいずれか１つに記載の使用。
１０８．ＣＣＲ５阻害剤が、例えば注射可能制御放出装置による、静脈内投与用である、実施形態６４〜１０７のいずれか１つに記載の使用。
１０９．ＣＣＲ５阻害剤が医薬担体と一緒での投与用である、実施形態６４〜１０８のいずれか１つに記載の使用。
１１０．ＣＣＲ５阻害剤が約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇの量での投与用である、実施形態６４〜１０９のいずれか１つに記載の使用。
１１１．ＣＣＲ５阻害剤が約１ｍｇの量での投与用である、実施形態１１０に記載の使用。
１１２．ＣＣＲ５阻害剤が約２ｍｇの量での投与用である、実施形態１１０に記載の使用。
１１３．ＣＣＲ５阻害剤が約３ｍｇの量での投与用である、実施形態１１０に記載の使用。
１１４．ＣＣＲ５阻害剤が約５ｍｇの量での投与用である、実施形態１１０に記載の使用。
１１５．ＣＣＲ５阻害剤が約１０ｍｇの量での投与用である、実施形態１１０に記載の使用。
１１６．ＣＣＲ５阻害剤が約２０ｍｇの量での投与用である、実施形態１１０に記載の使用。
１１７．ＣＣＲ５阻害剤が約４０ｍｇの量での投与用である、実施形態１１０に記載の使用。
１１８．ＣＣＲ５阻害剤が１日１回又は１日あたり２、３、４、５又は６回の等量の別々の投与での投与用である、実施形態６４〜１１７のいずれか１つに記載の使用。
１１９．ＣＣＲ５阻害剤が慢性投与用である、実施形態６４〜１１８のいずれか１つに記載の使用。
１２０．ＣＣＲ５阻害剤が、１、２、３、４、５、６又は７日間；１、２、３又は４週間；約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヵ月間又はそれ以上の投与用である、実施形態１１９に記載の使用。
１２１．ＣＣＲ５阻害剤が２４週間以上の投与用である、実施形態１２０に記載の使用。
１２２．ＣＣＲ５阻害剤が２８週間以上の投与用である、実施形態１２１に記載の使用。
１２３．ＣＣＲ５阻害剤が、毎日、週に６回、週に５回、週に４回、週に３回、週に２回、週に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、月に２回、月に１回、２ヵ月ごとに１回、又は３ヵ月ごとに１回の頻度での投与用である、実施形態１１９〜１２２のいずれか１つに記載の使用。
１２４．ＣＣＲ５阻害剤が毎日の投与用である、実施形態１２３に記載の使用。
１２５．ＣＣＲ５阻害剤が週に１回の投与用である、実施形態１２３に記載の使用。
１２６．ＣＣＲ５阻害剤が、さらなる薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、別々に、順に又は同時に投与するための投与又は提供用である、実施形態６４〜１２５のいずれか１つに記載の使用。
１２７．さらなる薬理学的に活性な化合物がチェックポイント阻害剤である、実施形態６３に記載の方法。
１２８．さらなる薬理学的に活性な化合物が抗ＰＤ−１抗体である、実施形態１２７に記載の方法。
１２９．さらなる薬理学的に活性な化合物が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、実施形態１２７に記載の方法。
１３０．さらなる薬理学的に活性な化合物がチェックポイント阻害剤である、実施形態１２６に記載の使用。
１３１．さらなる薬理学的に活性な化合物が抗ＰＤ−１抗体である、実施形態１３０に記載の使用。
１３２．さらなる薬理学的に活性な化合物が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、実施形態１３０に記載の使用。
【実施例】
【０１３９】
実施例１：５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳは、ヒトＣＣＲ５を介するシグナル伝達の阻害においていくつかの他のＣＣＲ５阻害剤よりも強力である。
【０１４０】
[00140]ヒトＣＣＲ５と受容体シグナル伝達活性を検出するためのエクオリンカルシウムセンサーを発現するように工学的に作成されたチャイニーズハムスター卵巣細胞を、漸増濃度の提示阻害剤によって、続いて天然のＣＣＲ５アンタゴニスト、ヒトＭＩＰ−１β／ＣＣＬ４によって治療した。各阻害剤濃度での細胞で測定したシグナル伝達活性を、阻害剤の非存在下でアゴニストによって誘発されるシグナルのパーセンテージとして表す（ｎ＝２）（図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃ）。図１Ａでは、フィッティングした用量阻害曲線（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）が、マラビロク及び５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳのそれぞれ２．７ｎＭ及び０．１２ｎＭのＩＣ５０値を示す。図１Ｂでは、フィッティングした用量阻害曲線（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）が、セニクリビロク、ＢＭＳ−０８１３１６０、マラビロク及び５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳのそれぞれ５１ｎＭ，５．７ｎＭ、４．３ｎＭ及び０．３ｎＭのＩＣ５０値を示す。図１Ｃでは、フィッティングした用量阻害曲線（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）が、ＰＲＯ−１４０、マラビロク及び５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳのそれぞれ５．６ｎＭ，２．６ｎＭ及び０．２ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【０１４１】
実施例２：ＭＶＣとの５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの抗レトロウイルス効力の比較
[00141]ＨＩＶ−１ＢａＬに対する５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの抗レトロウイルス効力（ｌｏｇＩＣ５０）を、コーカサス人、黒人、アジア人及びラテン民族を代表するＵＳドナーのパネルからの末梢血単核細胞を使用する複製アッセイで、参照化合物ＡＺＴ及びマラビロク（ＭＶＣ）の抗レトロウイルス効力と比較した（図２）。各ドナーに関して、各化合物を３回反復で９つの濃度で評価した。各点は個々のドナーのｌｏｇＩＣ５０を表す。ＢＤ：アッセイ検出限界以下（すなわち、より強力である）。これらのデータは、ＨＩＶ−１複製の阻害において５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳがＭＶＣより１０〜３０倍強力であることを示している。
【０１４２】
実施例３：ヒトＣＣＲ１及びＣＣＲ３への５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの阻害活性の決定
[00142]５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳは、ＧＴＰγ３５Ｓ機能アッセイを使用して、用量応答及び２回反復で、組換えヒトＣＣＲ１（ＦＡＳＴ−０５８Ｇ）及びＣＣＲ３（ＦＡＳＴ−０６１Ｇ）受容体への阻害活性を試験した。
【０１４３】
[00143]アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４；２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌサポニン、特定の受容体に最適化された濃度のＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡであった。組換えヒト受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜抽出物を氷上で溶解し、アッセイ緩衝液で希釈し、氷上に置いた。ＧＤＰはアッセイ緩衝液で希釈し、特定の受容体に最適化された濃度を得た。ビーズはＰＶＴ−ＷＧＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｍｅｒ，ＲＰＮＱ００１）であり、特定の受容体に最適化された濃度にアッセイ緩衝液で希釈した。ＧＴＰγ３５Ｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＮＥＧ０３０Ｘ）はアッセイ緩衝液で希釈し、０．１ｎＭにした。
【０１４４】
[00144]阻害試験のため、膜をＧＤＰと混合し、氷上で少なくとも１５分間インキュベートした。並行して、ＧＴＰγ３５Ｓを反応の開始直前にビーズと混合した。以下の試薬を、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のウェルに続けて添加した；５０μＬの試験又は参照リガンド、２０μＬの膜：ＧＤＰ混合物、ヒストリカル（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ）ＥＣ８０で、１０μＬの参照アゴニスト及び２０μＬのＧＴＰγ３５Ｓ：ビーズ混合物。
【０１４５】
[00145]プレートをトップシールでカバーし、２分間オービタルシェーカー上で混合し、次いで室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、室温で１時間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーによって１分／ウェルでカウントした。
【０１４６】
[00146]実験の各日及び化合物の試験の前に、参照化合物（ＣＣＲ１はＪ１１３８６３；ＣＣＲ３はＵＣＢ３５６２５）をいくつかの濃度で、２回反復（ｎ＝２）で試験し、用量依存曲線を作成し、ＥＣ５０／ＩＣ５０値を見積もった。
【０１４７】
[00147]したがって、試験のために得られた参照値を、同じ受容体から得られたヒストリカル値（ＣＣＲ１は４．８９ｎＭ；ＣＣＲ３は２１３ｎＭ）と比較し、実験セッションを検証するために使用した。セッションは、参照値がヒストリカル値から０．５ｌｏｇ間隔内で見出される場合のみ有効と考えた。
【０１４８】
[00148]複製決定のため、試験で許容される最大変化は複製の平均辺り＋／−２０％であった。
【０１４９】
[00149]用量応答データを、シグモイド用量応答モデルに適用した非線形回帰を使用して、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）ソフトウェアで分析した。最高濃度で、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳは、このアッセイでＣＣＲ１シグナル伝達の中程度の増強を示したが、アンタゴニズムは示さなかった（図３Ａ）。５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ３に対するアンタゴニズムも示さなかった（図３Ｂ）。
【０１５０】
実施例４：結腸直腸がん動物モデルにおける５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳの有効性
[00150]一実験では、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＣＴ−２６結腸直腸がん細胞株を皮下に接種した。接種３日後、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ、マウス抗ＰＤ−１抗体、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ＋抗ＰＤ−１、又は生理食塩水プラセボによる腹腔内治療を開始した。治療は、毎日又は３日ごとに与えられた。図４Ａに示すように、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ単独による治療は、複数の時点で腫瘍増殖の統計的に有意な遅延をもたらし、動物が５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳと抗ＰＤ−１抗体の両方を受けた組合せコホートで平均腫瘍体積の減少へのさらにより甚大な効果が観察された（ｐ＞０．０５）。一連の治療の間に顕著な有害事象は観察されなかった。
【０１５１】
[00151]別の実験では、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＣＴ−２６結腸直腸がん細胞株を皮下に接種した。接種１０日後、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ、抗ＣＴＬＡ−４抗体、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ＋抗ＣＴＬＡ−４、又は生理食塩水プラセボによる腹腔内治療を開始した。５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ治療は、週に５回与えられた。図４Ｂに示すように、５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳ単独による治療は、複数の時点で腫瘍増殖の遅延をもたらし、動物が５Ｐ１２−ＲＡＮＴＥＳと抗ＣＴＬＡ−４抗体の両方を受けた組合せコホートで平均腫瘍体積の減少にさらにより甚大な効果が観察された。一連の治療の間に有害事象は観察されなかった。
【０１５２】
[00152]本明細書に引用した全ての論文及び特許出願は、個々の論文又は特許出願それぞれが、参照によって組み込まれるべく具体的に且つ個々に示されたように、参照により本明細書に組み込まれる。任意の論文の引用は、データをファイリングする前のその開示のためであり、本発明が先行の発明のためにそのような論文に先立つ権利を与えられない承認として解釈されるべきではない。
【０１５３】
[00153]先行の発明が理解の明確性のための例示及び実施例によりいくらか詳細に記載されるが、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく特定の変更及び改変がそれになされることはこの発明の教示に照らして当業者に容易に明らかである。
【０１５４】
[00154]任意の数値が、それぞれの試験測定で見出される標準偏差から必ず生じる特定の誤差を本来含有することは理解されるべきである。また、本明細書で使用する場合、用語「約」は、一般に与えられた値又は範囲の１０％、５％、１％、若しくは０．５％以内を意味する。或いは、用語「約」は、当業者によって検討された場合、平均の許容可能な標準誤差内を意味する。反対に示さない限り、本開示及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは、所望のように変わり得る近似値である。最低でも、各数値パラメーターは少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、及び通常の繰り上げ技術を適用することによって解釈されるべきである。
【０１５５】
[00155]本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって他に明確に示さない限り複数の参照を含むことに注意しなければならない。他に指定しない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１５６】
[00156]語句「及び／又は」は、明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」を、すなわち、いくつかの場合では結合的に存在し、他の場合では分離的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」によって列挙された複数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように結合された要素の「１つ又は複数」と解釈されるべきである。他の要素は、任意選択により、詳細に同定されたそれらの要素に関連するか又は関連しない、「及び／又は」節によって詳細に同定された要素以外を表してもよい。したがって、非限定的な例としては、「Ａ及び／又はＢ」という参照は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの制限のない言葉と合わせて使用する場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択によりＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択によりＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方（任意選択により他の要素を含む）；等を指し得る。
【０１５７】
[00157]明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、「又は」は、上記のように「及び／又は」と同じ意味を包含すると理解されるべきである。例えば、列挙の項目を分ける場合、「又は」」又は「及び／又は」は、包括的、すなわち、少なくとも１つの包含であるが、１より大きい、いくつかの又は一覧の要素、並びに任意選択によりさらなる列挙されていない項目も含むと解釈される。
【０１５８】
[00158]明細書又は添付の特許請求の範囲のいずれかにおいて本明細書で使用する場合、移行語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」等は、包括的又はオープンエンド（すなわち、含むが限定されないことを意味する）と理解され、それらは列挙していない要素、材料又は方法ステップを除外しない。移行句「〜からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｏｆ）」及び「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のみが、それぞれ本明細書の特許請求の範囲及び例示的な実施形態の段落に関して、クローズ又はセミクローズの移行句である。移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、詳細に記載されていない任意の要素、ステップ又は成分を除外する。移行句「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、特定の要素、材料又はステップの範囲、並びに本明細書に開示及び／又は請求した本発明の基本的な特徴（複数可）に実質的に影響しないものに制限する。
【０１５９】
［関連出願の相互参照］
[0001]本出願は、２０１８年５月２８日に出願した米国特許仮出願第６２／６７７，１１４号及び２０１９年１月１５日に出願した米国特許仮出願第６２／７９２，６００号に基づく利益及び優先権を主張するものであり、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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