(57)【要約】  １種のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス及びその調製方法を提供する。前記方法は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を利用して、一定の水浴温度下でロータリーエバポレーターにより回転蒸発を行う、又はテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を溶媒中に溶解し、次に、スプレードライヤーを利用して溶液に対して噴霧乾燥を行う、又は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物の溶液を凍結乾燥させることで、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを調製することを含む。前記方法は、シンプルであり、効率が高く、経済的であり、中間体の品質が制御可能であり、工業的調製に適しており、調製して得た製剤製品が安定的である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス。
【請求項２】
ＤＳＣ分解温度が２３９．３９℃である、ことを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファス。
【請求項３】
アモルファスの水分含有量が０〜８％である、ことを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファス。
【請求項４】
テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を一定量の溶媒に溶解し、溶液を形成し、その後、ロータリーエバポレーターを利用して一定の水浴温度下で回転蒸発させ、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る;又は、
スプレードライヤーを利用して溶液に対して噴霧乾燥を行い、一定の給気温度、排気温度、吸引速度及び蠕動ポンプの回転数下で、最終的に噴霧乾燥させてテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る;又は
溶液に対して凍結乾燥を行い、一定の凍結温度、一次乾燥温度と一次乾燥真空度、及び脱着乾燥温度と脱着真空度下で、最終的に凍結乾燥させてテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る、ことを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスの調製方法。
【請求項５】
前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールのうちの少なくとも１種である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記一定量のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、１ｇ／１００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記吸引速度は２０％〜１００％である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記蠕動ポンプの回転数は５％〜１００％である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記水浴温度は２０℃〜１００℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記給気温度は５０℃〜３００℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記排気温度は５０℃〜１５０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記凍結温度は−５０℃〜２０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記一次乾燥温度は−２０℃〜２０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記一次乾燥真空度は０．２ｍｐａｒ〜１ｍｐａｒである、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脱着乾燥温度は−５℃〜２０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記脱着乾燥真空度は０．０５ｍｐａｒ〜１ｍｐａｒである、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機及び薬物合成の技術分野に属し、具体的には、テネリグリプチン臭化水素酸塩アモルファス及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テネリグリプチン臭化水素酸塩は、英語名がＴｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ  Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒａｔｅ、化学名が３−｛（２Ｓ,４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン２．５臭化水素酸塩水和物である。
分子式はＣ２２Ｈ３０Ｎ６ＯＳ・２．５ＨＢｒ・ｘＨ２Ｏであり、
分子量は６２８．８６であり、構造式は以下のとおりである。
【化１】
2021522332.tif 000002
式（I）：オリジナル研究企業が日本三菱田辺製薬社であり、２０１２年に日本で市販されており、２型糖尿病の治療に適用できる。作用メカニズム：ＤＰＰ−IV阻害剤。ＣＮ１０１１１９９９１Ｂでは、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩の１．０〜２．０の水和物結晶形が報告されており、その水和物結晶形を調製する過程において不純物が比較的多く、且つ特許障壁が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を調製する従来技術の方法に存在する特許障壁の問題を解決し、１種のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファス及び調製方法を提供し、方法は、シンプルであり、効率が高く、経済的であり、中間体の品質が制御可能であり、工業的調製に適しており、本発明により調製されたアモルファスは、すでに製剤製品への応用に成功しており、安定性が良好である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスを提供する。
【０００５】
本発明の技術的特徴は、該結晶形の結晶学的特徴が以下のとおりであることにある。Ｘ線粉末回折分析装置（ＰＸＲＤ）で回折検出を行い、その結果、アモルファスであることを確認した。
【０００６】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）で検出したところ、熱減量スペクトログラムの特徴は、分解温度が約２３９．３９℃であることにある。
【０００７】
いくつかの実施例では、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの水分含有量が０〜８％である。
【０００８】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製方法を提供し、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を一定量の溶媒に溶解し、ロータリーエバポレーターを利用して回転蒸発を行い、一定の水浴温度下で減圧して回転蒸発させ、最終的に、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る。
【０００９】
いくつかの実施例では、溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である。
【００１０】
いくつかの実施例では、溶媒は、水又はＣ１〜Ｃ５のアルコールである。
【００１１】
いくつかの実施例では、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
いくつかの実施例では、一定量のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである。
【００１３】
いくつかの実施例では、約１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／２０ｍｌである。
【００１４】
いくつかの実施例では、水浴温度は約２０℃〜１００℃である。
【００１５】
いくつかの実施例では、約４０℃〜６０℃である。
【００１６】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製方法を提供し、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を一定量の溶媒に溶解し、スプレードライヤーを利用して溶液に対して噴霧乾燥を行い、一定の給気温度、排気温度、吸引速度及び蠕動ポンプの回転数を設定する。最終的に噴霧乾燥させて、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る。
【００１７】
いくつかの実施例では、溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である。
【００１８】
いくつかの実施例では、溶媒は、水又はＣ１〜Ｃ５のアルコールであり。
【００１９】
いくつかの実施例では、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
いくつかの実施例では、一定量のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１０００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである。
【００２１】
いくつかの実施例では、約１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／２０ｍｌである。
【００２２】
いくつかの実施例では、給気温度は、約５０℃〜３００℃である。
【００２３】
いくつかの実施例では、約１４０℃〜１７０℃である。
【００２４】
いくつかの実施例では、排気温度は、約５０℃〜１５０℃である。
【００２５】
いくつかの実施例では、約９２℃〜８７℃である。
【００２６】
いくつかの実施例では、吸引速度は、２０％〜１００％である。
【００２７】
いくつかの実施例では、蠕動ポンプの回転数は、５％〜１００％である。
【００２８】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製方法を提供し、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を一定量の溶媒に溶解し、溶液に対して凍結乾燥を行い、一定の凍結温度、一次乾燥温度と一次乾燥真空度、及び脱着乾燥温度と脱着真空度を設定する。最終的に凍結乾燥させてテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る。
【００２９】
いくつかの実施例では、溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である。
【００３０】
いくつかの実施例では、溶媒は、水又はＣ１〜Ｃ５のアルコールである。
【００３１】
いくつかの実施例では、溶媒は水である。
【００３２】
いくつかの実施例では、一定量のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１０００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである。
【００３３】
いくつかの実施例では、約１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／２０ｍｌである。
【００３４】
いくつかの実施例では、凍結温度は、約−５０℃〜溶媒の凝固点である。
【００３５】
いくつかの実施例では、約−３５℃である。
【００３６】
いくつかの実施例では、一次乾燥温度は、−２０℃〜２０℃である。
【００３７】
いくつかの実施例では、一次乾燥真空度は、０．２ｍｐａｒ〜１ｍｐａｒである。
【００３８】
いくつかの実施例では、脱着乾燥温度は、−５℃〜２０℃である。
【００３９】
いくつかの実施例では、脱着乾燥真空度は、０．０５ｍｐａｒ〜１ｍｐａｒである。
【００４０】
本発明はテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの影響要素の結果を提供し、条件は以下のとおりである（表に与えられる水和物とは、特許ＵＳ２０１１２８２０５８Ａ１における水和物結晶形（１．０〜２．０  Ｈ２Ｏ）である）。
【表１】
2021522332.tif 000003
【表２】
2021522332.tif 000004
【００４１】
結果から明らかなように、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスは、高温（６０℃）及び高湿度（９３％）の条件下では不安定であり、水和物結晶形に転化しやすく、光照射（紫外線＋光照射）及びシール・乾燥の条件下では、アモルファスは変換しておらず、該アモルファスは、光照射条件及びシール・乾燥条件下では比較的安定的であることを示している。該アモルファスについては、室温及びシール・乾燥の条件下で保管することが推薦される。
【００４２】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの長期安定性の調査結果を提供し、条件は以下のとおりであり、テネリグリプチン臭化水素酸塩（２．５  ＨＢｒ）アモルファスの有効成分サンプルをＰＥ袋に入れてシールし、その後、アルミ箔袋に入れて、乾燥剤を同時に加え、最後に、真空吸引してシールし、２５℃恒温箱に入れて長期安定性の状況を調査する。
【表３】
2021522332.tif 000005
【００４３】
用語の定義
本発明の文脈では、ｍｌはミリリットル、ｍｉｎは分間、ｇはグラム、室温は１０℃〜３０℃であり、器具機器における英語コードは、機器の具体的な型番である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】実施例１で調製されたテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス結晶形のＸＲＰＤ特性スペクトルである。
【図２】実施例１で調製されたテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス結晶形のＤＳＣ特性スペクトルである。
【図３】実施例１で調製されたテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス結晶形のＴＧＡ特性スペクトルである。
【図４】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で５日間保管したときのＸＲＤスペクトルである。
【図５】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で５日間保管したときのＤＳＣ図である。
【図６】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で５日間保管したときのＴＧＡ図である。
【図７】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で１０日間保管したときのＸＲＤスペクトルである。
【図８】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で１０日間保管したときのＤＳＣ図である。
【図９】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で１０日間保管したときのＴＧＡ図である。
【図１０】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で１５日間保管したときのＸＲＤスペクトルである。
【図１１】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で１５日間保管したときのＤＳＣ図である。
【図１２】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを高温、光照射、シール・乾燥で１５日間保管したときのＴＧＡ図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
当業者が本発明の技術案をよりよく理解できるようにするために、以下、いくつかの非限定的な実施例をさらに開示して、本発明をさらに詳しく説明する。
【００４６】
本発明で使用される試薬は、すべて市場から購入する、又は本発明で説明された方法により調製して得ることができる。
【００４７】
本発明では、ＴＬＣ又はＨＰＬＣを用いて原料の反応程度を監視することができ、たとえば、ＨＰＬＣを用いて監視することができ、ピーク面積が１．０％未満である場合、反応が終了したとする。
【００４８】
実施例１    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、２５０ｍｌフラスコに１０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１００ｍｌの水を加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０  ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。ロータリーエバポレーターＩＫＡ  ＲＶ１０を利用して回転蒸発を行い、水浴の６０℃で僅かに沸騰して回転蒸発を行い、２時間回転蒸発させると、９．７０ｇの固体製品を得て、分析したところ、該固体がアモルファスであると確認した。
【００４９】
実施例２    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、２５０ｍｌフラスコに１０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１００ｍｌのメタノールを加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０  ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。ロータリーエバポレーターＩＫＡ  ＲＶ１０を利用して回転蒸発を行い、水浴の５０℃で僅かに沸騰して回転蒸発を行い、２時間回転蒸発させると、９．５０ｇの固体製品を得て、該固体がアモルファスであると確認した。
【００５０】
実施例３    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
６０．０℃の条件下で、２５０ｍｌフラスコに８．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１６０ｍｌのエタノールを加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。ロータリーエバポレーターＩＫＡ  ＲＶ１０を利用して回転蒸発を行い、水浴の６０℃で僅かに沸騰して回転蒸発を行い、２時間回転蒸発させると、７．８５ｇの固体製品を得て、該固体がアモルファスであると確認した。
【００５１】
実施例４    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、５００ｍｌフラスコに３０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び３００ｍｌの水を加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。噴霧乾燥器ＢＵＣＨＩ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  （Ｂ−２９０）を利用して溶液に対して噴霧乾燥を行い、パラメータを以下のように設定した。給気温度  １７０℃；排気温度  ９２℃；吸引速度  １００％；蠕動ポンプの回転数  １５％。最終的に噴霧乾燥させて１８．５０ｇの固体を得て、該固体がアモルファスであると確認した。
【００５２】
実施例５    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
６０．０℃の条件下で、５００ｍｌフラスコに１６．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び４００ｍｌのエタノールを加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。噴霧乾燥器ＢＵＣＨＩ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  （Ｂ−２９０）を利用して溶液に対して噴霧乾燥を行い、パラメータを以下のように設定した。給気温度  １４０℃；排気温度  ８７℃；吸引速度  １００％；蠕動ポンプの回転数  ２０％。最終的に噴霧乾燥させて１０．５０ｇの固体を得て、該固体がアモルファスであると確認した。
【００５３】
実施例６    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、５００ｍｌ平底フラスコに１０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１００ｍｌの水を加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。凍結乾燥機ＬＹＯ−０．５を利用して溶液に対して凍結乾燥を行い、具体的なパラメータを以下のように設定した。−３５℃で３６０ｍｉｎ持続して凍結し、一次乾燥真空を０．３０  ｍｂａｒで行い、−１０℃に昇温して６００ｍｉｎ持続し、０℃に昇温して６００ｍｉｎ持続し、５．０℃に昇温して７８０ｍｉｎ持続し、脱着乾燥真空を０．１０  ｍｂａｒで行い、２０℃に昇温して４８０ｍｉｎ持続した。最終的に凍結乾燥させて９．８０ｇの固体を得て、該固体がアモルファスであると確認した。
上記実施例のとおり、本発明で提供されるテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物のアモルファス結晶形の調製方法は、シンプルであり、効率が高く、経済的であるなどの利点がある。
【００５４】
本発明の器具パラメータ及びテスト条件
器具情報：
１）Ｘ線粉末回折分析装置（ＰＸＲＤ）−−ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ
２）示差走査熱量計（ＤＳＣ）−−ＴＡ  Ｑ２０００
３）熱重量分析装置（ＴＧＡ）−−ＴＡ  Ｑ５００
４）磁気撹拌器−−ＯｒａｇｏｎＬａｂ  ＭＳ−Ｐｒｏ
５）ロータリーエバポレーター−−ＩＫＡ  ＲＶ１０
６）噴霧乾燥器−−ＢＵＣＨＩ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  （Ｂ−２９０）
７）凍結乾燥機−−ＬＹＯ−０．５
テスト方法：
１）ＰＸＲＤ方法
【表４】
2021522332.tif 000006
２）ＤＳＣ及びＴＧＡ方法
ＤＳＣ方法のパラメータは以下のとおりである。
３０〜３００℃、１０℃／ｍｉｎ；Ｎ２（５０ｍＬ／ｍｉｎ）
ＴＧＡ方法のパラメータは以下のとおりである。
３０〜３００℃、１０℃／ｍｉｎ；Ｎ２（６０ｍＬ／ｍｉｎ）
【００５５】
本発明の方法については、好適な実施例を通じて説明しており、明らかなように、関係者が本発明の内容、精神及び範囲内で本明細書に記載の方法及び応用に対して変化又は適切な変更や組み合わせを行うことで、本発明の技術を実現及び応用することができる。当業者は、本明細書の内容に基づいて、プロセスのパラメータを適切に改良して実現することができる。なお、すべての類似する置換や変化は、当業者にとって明らかなことであり、これらはすべて本発明に含まれるとみなされる。
【図１】
2021522332.tif 000007
【図２】
2021522332.tif 000008
【図３】
2021522332.tif 000009
【図４】
2021522332.tif 000010
【図５】
2021522332.tif 000011
【図６】
2021522332.tif 000012
【図７】
2021522332.tif 000013
【図８】
2021522332.tif 000014
【図９】
2021522332.tif 000015
【図１０】
2021522332.tif 000016
【図１１】
2021522332.tif 000017
【図１２】
2021522332.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月5日(2021.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス。
【請求項２】
前記アモルファスのＤＳＣ分解温度が２３９．３９℃である、ことを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス。
【請求項３】
前記アモルファスの水分含有量が０〜８％である、ことを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス。
【請求項４】
テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を溶媒に溶解し、溶液を形成し、その後、ロータリーエバポレーターを利用して回転蒸発させ、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る;又は、
スプレードライヤーを利用して、給気温度、排気温度、吸引速度及び蠕動ポンプの回転数を設定して溶液に対し噴霧乾燥を行い、最終的に噴霧乾燥させてテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る;又は
凍結乾燥機を利用して、凍結温度、一次乾燥温度と一次乾燥真空度、及び脱着乾燥温度と脱着乾燥真空度を設定して、溶液に対して凍結乾燥を行い、最終的に凍結乾燥させてテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る、ことを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスの調製方法。
【請求項５】
前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールのうちの少なくとも１種である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、１ｇ／１００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記吸引速度は２０％〜１００％である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記蠕動ポンプの回転数は５％〜１００％である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記ロータリーエバポレーターの水浴温度は２０℃〜１００℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記給気温度は５０℃〜３００℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記排気温度は５０℃〜１５０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記凍結温度は−５０℃〜２０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記一次乾燥温度は−２０℃〜２０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記一次乾燥真空度は０．２ｍｂａｒ〜１ｍｂａｒである、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脱着乾燥温度は−５℃〜２０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記脱着乾燥真空度は０．０５ｍｂａｒ〜１ｍｂａｒである、請求項４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
いくつかの実施例では、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、またはｔ−ブタノールを含むが、これらに限定されない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
いくつかの実施例では、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
いくつかの実施例では、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／２０ｍｌである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
いくつかの実施例では、水浴温度は約４０℃〜６０℃である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製方法を提供し、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を一定量の溶媒に溶解し、スプレードライヤーを利用して、一定の給気温度、排気温度、吸引速度及び蠕動ポンプの回転数を設定し、溶液に対して噴霧乾燥を行い、最終的に噴霧乾燥させて、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
いくつかの実施例では、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１０００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
いくつかの実施例では、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／２０ｍｌである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
いくつかの実施例では、給気温度は、約１４０℃〜１７０℃である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
いくつかの実施例では、排気温度は、約９２℃〜８７℃である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製方法を提供し、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物を一定量の溶媒に溶解し、凍結乾燥機を利用して、一定の凍結温度、一次乾燥温度と一次乾燥真空度、及び脱着乾燥温度と脱着真空度を設定し、溶液に対して凍結乾燥を行い、最終的に凍結乾燥させてテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
いくつかの実施例では、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１０００ｍｌ〜１ｇ／１ｍｌである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
いくつかの実施例では、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物と溶媒との質量体積比が、約１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／２０ｍｌである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
いくつかの実施例では、凍結温度は、約−３５℃である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
いくつかの実施例では、一次乾燥真空度は、０．２ｍｂａｒ〜１ｍｂａｒである。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
いくつかの実施例では、脱着乾燥真空度は、０．０５ｍｂａｒ〜１ｍｂａｒである。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
実施例１    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、２５０ｍｌフラスコに１０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１００ｍｌの水を加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０  ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。ロータリーエバポレーターＩＫＡ  ＲＶ１０を利用して回転蒸発を行い、水浴の６０℃で僅かに沸騰して回転蒸発を行い、２時間回転蒸発させると、９．７０ｇの固体製品を得て、分析したところ、該固体がテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスであると確認した。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
実施例２    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、２５０ｍｌフラスコに１０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１００ｍｌのメタノールを加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０  ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。ロータリーエバポレーターＩＫＡ  ＲＶ１０を利用して回転蒸発を行い、水浴の５０℃で僅かに沸騰して回転蒸発を行い、２時間回転蒸発させると、９．５０ｇの固体製品を得て、該固体がテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスであると確認した。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
実施例３    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
６０．０℃の条件下で、２５０ｍｌフラスコに８．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１６０ｍｌのエタノールを加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。ロータリーエバポレーターＩＫＡ  ＲＶ１０を利用して回転蒸発を行い、水浴の６０℃で僅かに沸騰して回転蒸発を行い、２時間回転蒸発させると、７．８５ｇの固体製品を得て、該固体がテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスであると確認した。
素酸塩アモルファスであると確認した。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
実施例４    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、５００ｍｌフラスコに３０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び３００ｍｌの水を加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。噴霧乾燥器ＢＵＣＨＩ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  （Ｂ−２９０）を利用して溶液に対して噴霧乾燥を行い、パラメータを以下のように設定した。給気温度  １７０℃；排気温度  ９２℃；吸引速度  １００％；蠕動ポンプの回転数  １５％。最終的に噴霧乾燥させて１８．５０ｇの固体を得て、該固体がテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスであると確認した。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
実施例５    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
６０．０℃の条件下で、５００ｍｌフラスコに１６．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び４００ｍｌのエタノールを加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。噴霧乾燥器ＢＵＣＨＩ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  （Ｂ−２９０）を利用して溶液に対して噴霧乾燥を行い、パラメータを以下のように設定した。給気温度  １４０℃；排気温度  ８７℃；吸引速度  １００％；蠕動ポンプの回転数  ２０％。最終的に噴霧乾燥させて１０．５０ｇの固体を得て、該固体がテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスであると確認した。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
実施例６    テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスの調製
室温条件（２５．０℃）下で、５００ｍｌ平底フラスコに１０．００ｇのテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及び１００ｍｌの水を加え、２００ｒｐｍで磁気撹拌し、３０ｍｉｎ撹拌すると、完全に澄明になった。凍結乾燥機ＬＹＯ−０．５を利用して溶液に対して凍結乾燥を行い、具体的なパラメータを以下のように設定した。−３５℃で３６０ｍｉｎ持続して凍結し、一次乾燥真空を０．３０  ｍｂａｒで行い、−１０℃に昇温して６００ｍｉｎ持続し、０℃に昇温して６００ｍｉｎ持続し、５．０℃に昇温して７８０ｍｉｎ持続し、脱着乾燥真空を０．１０  ｍｂａｒで行い、２０℃に昇温して４８０ｍｉｎ持続した。最終的に凍結乾燥させて９．８０ｇの固体を得て、該固体がテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩アモルファスであると確認した。
上記実施例のとおり、本発明で提供されるテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物のアモルファス結晶形の調製方法は、シンプルであり、効率が高く、経済的であるなどの利点がある。
【国際調査報告】
2021522332.tif 000019
2021522332.tif 000020
2021522332.tif 000021
2021522332.tif 000022
2021522332.tif 000023
2021522332.tif 000024
2021522332.tif 000025
2021522332.tif 000026