(57)【要約】  本発明は、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物、組成製品及びその応用について開示する。前記薬物の有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物であって、
前記薬物の有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれることを特徴とする薬物。
【請求項２】
前記薬物は医学的に許容可能な担体を含み、前記薬物は、医学的に許容可能なタブレット、カプセル、丸剤、注射剤、徐放剤及び各種微粒子投与システムとして製造されることを特徴とする請求項１に記載の疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物。
【請求項３】
前記薬物の投与量は１０〜８０ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項１に記載の疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物。
【請求項４】
疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物であって、
前記薬物の有効成分には、カリマイシンの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、
イソバレリルスピラマイシンＩＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、
イソバレリルスピラマイシンＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、
イソバレリルスピラマイシンＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、のうちの少なくとも１つが含まれることを特徴とする薬物。
【請求項５】
疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための組成製品であって、
前記組成製品は第１薬剤を含み、前記第１薬剤の有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれることを特徴とする組成製品。
【請求項６】
前記組成製品は更に第２薬剤を含み、前記第２薬剤は、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための関連薬物の少なくとも１つを含み、前記疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための関連薬物には、麻酔系鎮痛薬、解熱鎮痛薬、抗生物質系薬物、抗ウィルス系薬物が含まれることを特徴とする請求項５に記載の組成製品。
【請求項７】
疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための組成製品であって、
前記組成製品は第１薬剤を含み、前記第１薬剤の有効成分には、カリマイシンの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、
イソバレリルスピラマイシンＩＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、
イソバレリルスピラマイシンＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、
イソバレリルスピラマイシンＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、のうちの少なくとも１つが含まれることを特徴とする組成製品。
【請求項８】
疼痛及び／又は発熱の予防及び／又は治療における請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物又は請求項４に記載の薬物、或いは、請求項５〜６のいずれか１項に記載の組成製品又は請求項７に記載の組成製品の応用。
【請求項９】
前記疼痛は癌性疼痛を含むことを特徴とする請求項８に記載の応用。
【請求項１０】
プロスタグランジン合成の減少又は阻止、Ｐ物質の放出抑制、５−ヒドロキシトリプタミン及びノルアドレナリンの再取り込みの抑制、シクロオキシゲナーゼの活性抑制における請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物又は請求項４に記載の薬物、或いは、請求項５〜６のいずれか１項に記載の組成製品又は請求項７に記載の組成製品の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物の応用分野に属し、具体的には、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物、組成製品及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際疼痛学会は、疼痛とは人間を不快にさせる感覚及び情動体験であり、組織の損傷を伴うか潜在に有すると定義している。また、１９９５年、米国疼痛学会は、疼痛を第５のバイタルサインとし、血圧、体温、呼吸、脈拍とともにバイタルサインの重要な指標とすることを提案した。
【０００３】
癌性疼痛は、癌患者に最もよく見られ、且つ耐え難い症状であるとともに、制御が最も困難な症状の１つである。約３０〜５０％の癌患者には程度の異なる疼痛が、６０〜９０％の末期癌患者には中程度や重度の疼痛が発生しており、このことが癌患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）に深刻な影響を及ぼしている。
【０００４】
慢性疼痛患者のＱＯＬを向上させるために、各国の学者らは、疼痛から患者を解放しようと新たな疼痛治療方法を模索している。現在、上記の疾病に対しては、疼痛治療のための薬物が数多く存在するが、大多数の薬物は効果が緩やかで治療周期が長く、副作用が大きいほか、依存性が強い。また、患者の耐性による制限もあるため、一部の患者にとっては痛み止め効果が十分ではない。
【０００５】
ビテスピラマイシン（Ｂｉｔｅｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）やシェンジマイシン（Ｓｈｅｎｇｊｉｍｙｃｉｎ）とも称されるカリマイシン（Ｃａｒｒｉｍｙｃｉｎ）は、中国医学科学院生物技術研究所と本願の出願人とが協力し、遺伝子組み換え技術によりカルボマイシ産生菌の４’’イソバレリルトランスフェラーゼ（４’’−ｏ−ａｃｙｌ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）をスピラマイシン産生菌にクローニングしたあと、スピラマイシンの４’’−ＯＨを指向的にアシル化し、４’’位にイソバレリル基の側鎖を導入することで形成した４’’位のイソバレリルスピラマイシンを主成分とする新型の抗生物質である。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
カリマイシンは、複数種類のスピラマイシン誘導体から構成され、主な活性成分であるイソバレリルスピラマイシン（Ｉ＋ＩＩ＋ＩＩＩ）の総含有量が６０％以上、アシル化スピラマイシンの総含有量が８０％以上であり、薬学的に許容可能な薬物組成物である。中心構造は、１６員環マクロライドが、ホロサミン分子、ミカミノース分子及びミカローゼ分子と接続してなる。また、主成分であるイソバレリルスピラマイシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩは、ミカローゼの４’’位に接続される基がヒドロキシ基ではなくイソバレリル基である点でスピラマイシン構造と異なっている。式（１）に示すように、化学構造は全部で十数種類の成分を含んでいる。現在、カリマイシン製品の成分は、標準的に、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ≧３０％、イソバレリルスピラマイシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩの合計比率≧６０％、アシル化スピラマイシンの合計比率≧８０％、その他の未知の成分の合計≦５％となっている。
【０００８】
カリマイシンは１６員環マクロライド系抗生物質に属し、活性基であるカルボキシル基、アルコキシ基、エポキシ基、ケトン基及びアルデヒド基と、一対の共役のＣ＝Ｃを有しており、分子量は約８８４〜９８２である。カリマイシンとマクロライド系抗生物質は類似の化学構造を有することから、エステル類、アセトン、クロロホルム、アルコール類等の大多数の有機溶媒に対しては易溶、石油エーテルに対しては微溶、水に対しては難溶であったり、分子構造に２つのジメチルアミノを含んで弱アルカリ性を示し、酸性水溶液に対し易溶であったり、温度の上昇に伴って溶解度が低下する「負の溶解度」性質を有したり、といった多くの共通点を持つ。カリマイシンの主成分であるイソバレリルスピラマイシンの４’’位の炭素鎖は比較的長く、親水性に劣るため、水への溶解度はスピラマイシンや４’’−アセチルスピラマイシンよりも小さい。
【０００９】
カリマイシンは白色の非晶質粉末であり、わずかに吸湿性を有する。また、比旋光度が約−８０．８°、紫外線最大吸収波長が２３１〜２３２ｎｍである。カリマイシンはそれ自体に弱蛍光発色団を有しており、濃い硫酸又は塩酸と合わさると紫反応を生じて強い紫蛍光を発生させ、２３１〜２３２ｎｍに最大吸光値を有する。
【００１０】
当該薬は親油性に優れ、組織への浸透能力が強く、経口吸収が速い。また、体内維持時間が長く、持続的な抗生物質後効果（ＰＡＥ）を有する。薬効及び化学構造の関係から、マクロライド系抗生物質は、４’’位をアシル化すると親油性及びｉｎ ｖｉｖｏ活性が向上するとともに、ｉｎ ｖｉｖｏ抗菌活性及び臨床治療効果の双方が顕著に向上する。また、抗生物質のｉｎ ｖｉｖｏ安定性は４’’ヒドロキシエステルの炭素鎖の伸長に伴って強化される。即ち、イソバレリルスピラマイシン＞ブチリルスピラマイシン＞プロピオニルスピラマイシン＞アセチルスピラマイシンとなる。
【００１１】
初歩的なｉｎ ｖｉｖｏ／ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬効試験より、当該薬は、複数のＧ＋菌に対し比較的良好な抗菌活性を有するだけでなく、一部のＧ−菌に対しても一定の作用を奏することが明らかとなっている。また、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アセチルスピラマイシン、ミデカマイシンよりも各技術指標が明らかに優れており、特に、肺炎マイコプラズマに対する抗菌活性に最も優れている。また、エリスロマイシン耐性菌、淋菌、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、ヘモフィルスインフルエンザ菌、バクテロイデスフラジリス、レジオネラ、多列桿菌及びウェルシュ菌に対しても一定の抗菌活性を有するほか、臨床においては、エリスロマイシン耐性の黄色ブドウ球菌に対し極めて僅かな交差耐性のみを有する。カリマイシンは、主にグラム陽性菌感染症、特に上部呼吸器の感染治療への適用が見込まれているほか、泌尿器系の感染等に適用される可能性もある。
【００１２】
薬物動態学の研究結果より、カリマイシン中の活性を有する有効成分は、主としてイソバレリルスピラマイシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩであることが分かっている。カリマイシンは、体内に入ると急速に代謝されてスピラマイシンとなる。元のイソバレリルスピラマイシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩと活性代謝物であるスピラマイシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩのＡＵＣ０−ｔの合計から計算した場合、経口の場合の絶対的バイオアベイラビリティは平均９１．６％となる。これは、イソバレリルスピラマイシンの構造によって、活性成分であるスピラマイシンのバイオアベイラビリティが明らかに改善されたことを意味する。１回服用時のカリマイシンの減衰は比較的緩やかであり、Ｔ１／２βは２３〜２７時間の間である。
【００１３】
上記に鑑みて、本発明を提案する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術における瑕疵を解消し、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物、組成製品及びその応用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記の技術的課題を解決するために、本発明が採用する技術方案の基本思想は以下の通りである。
【００１６】
本発明は、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物を提供する。前記薬物の有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれる。
【００１７】
更に、前記薬物は医学的に許容可能な担体を含み、前記薬物は、医学的に許容可能なタブレット、カプセル、丸剤、注射剤、徐放剤及び各種微粒子投与システムとして製造される。
【００１８】
更に、前記薬物の投与量は１０〜８０ｍｇ／ｋｇである。
【００１９】
本発明は、更に、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物を提供する。前記薬物の有効成分には、カリマイシンの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、イソバレリルスピラマイシンＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、イソバレリルスピラマイシンＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、のうちの少なくとも１つが含まれる。
【００２０】
更に、前記薬物は医学的に許容可能な担体を含み、前記薬物は、医学的に許容可能なタブレット、カプセル、丸剤、注射剤、徐放剤及び各種微粒子投与システムとして製造される。
【００２１】
更に、前記薬物の投与量は１０〜８０ｍｇ／ｋｇである。
【００２２】
本発明は、更に、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための組成製品を提供する。前記組成製品は第１薬剤を含み、前記第１薬剤の有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれる。
【００２３】
更に、前記組成製品は第２薬剤を含み、前記第２薬剤は、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための関連薬物の少なくとも１つを含む。好ましくは、前記疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための関連薬物には、麻酔系鎮痛薬、解熱鎮痛薬、抗生物質系薬物、抗ウィルス系薬物が含まれる。
【００２４】
本発明は、更に、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための組成製品を提供する。前記組成製品は第１薬剤を含み、前記第１薬剤の有効成分には、カリマイシンの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、イソバレリルスピラマイシンＩＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、イソバレリルスピラマイシンＩの誘導体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、立体異性体、互変異性体、結晶多形、薬物前駆体、のうちの少なくとも１つが含まれる。
【００２５】
更に、前記組成製品は第２薬剤を含み、前記第２薬剤は、疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための関連薬物の少なくとも１つを含む。前記疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための関連薬物には、麻酔系鎮痛薬、解熱鎮痛薬、抗生物質系薬物、抗ウィルス系薬物が含まれる。
【００２６】
本発明は、更に、疼痛及び／又は発熱の予防及び／又は治療における上記いずれかで記載した薬物又は上記いずれかで記載した組成製品の応用を提供する。
【００２７】
更に、前記疼痛は癌性疼痛を含む。また、前記疼痛は、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛を含む。
【００２８】
本発明は、更に、プロスタグランジン合成の減少又は阻止、Ｐ物質の放出抑制、５−ヒドロキシトリプタミン及びノルアドレナリンの再取り込みの抑制、シクロオキシゲナーゼの活性抑制における上記いずれかで記載した薬物又は上記いずれかで記載した組成製品の応用を提供する。
【００２９】
疼痛を引き起こす内因性の疼痛要因には、プロスタグランジン、Ｐ物質、５−ヒドロキシトリプタミン、ノルアドレナリンが含まれることが知られている。発熱のメカニズムとしては、病原体がマクロファージを刺激することでサイトカインが放出され、エポキソマイシンの作用でアラキドン酸からプロスタグランジンが生成される結果、発熱や疼痛及び炎症が引き起こされる。
【００３０】
本発明のカリマイシンは、従来技術の方法に基づき分離・調製することで取得可能である。例えば、中国特許出願公開第１０１７８５７７８Ａ号の実施例１の方法に基づき分離・調製することで得られる。
【発明の効果】
【００３１】
上記の技術方案を用いることで、本発明は従来技術と比較して以下の有益な効果を有する。
【００３２】
本発明の薬物及び組成製品は、疼痛及び／又は発熱に対し良好な治療効果を有し、特に、癌性疼痛に対し顕著な鎮痛作用を有する。且つ、効果の発現が早く、治療周期が短いほか、副作用が小さい。また、依存性が弱く、患者の耐性により制限されない。よって、重要な経済効果及び社会的効果を有する。
【００３３】
以下に、図面を組み合わせて、本発明の具体的実施形態につき更に詳細に述べる。
【００３４】
図面は、本発明の一部として本発明の更なる理解のために用いられる。また、本発明の概略的実施例及びその説明は本発明の解釈のために用いられるが、本発明を不当に限定するものではない。なお、言うまでもなく、以下で記載する図面は実施例の一部にすぎず、当業者であれば、創造的労働を要することなくこれらの図面から更にその他の図面を得ることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、本発明におけるラットの接種側後肢の機械痛閾値である。
【図２】図２は、本発明におけるラットの接種側とは反対側の後肢の機械痛閾値である。
【図３】図３は、本発明におけるラットの接種側後肢の熱痛閾値である。
【図４】図４は、本発明におけるラットの接種側とは反対側の後肢の熱痛閾値である。
【図５】図５は、本発明の薬品及び組成製品によるＬＰＳ発熱モデルラットの体温変化を示す折れ線グラフである。
【図６】図６は、本発明の薬品及び組成製品による乾燥酵母発熱モデルラットの体温変化を示す折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
説明すべき点として、これらの図面及び文字記載は何らかの方式で本発明の構想の範囲を制限するとの意図ではなく、特定の実施例を参照して当業者に本発明の概念を説明するためのものである。
【００３７】
本発明における実施例の目的、技術方案及び利点をより明確とすべく、以下では、本発明の実施例にかかる図面を組み合わせて、実施例の技術方案につき明瞭簡潔に述べる。なお、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【００３８】
実施例１：コーティング錠
規格：２００ｍｇ／３５０ｍｇ
素錠の処方：表１の通り。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
コーティング液の処方：表２の通り。
【００４１】
【表２】
2021533144.tif 000005
【００４２】
薬物Ａは、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせとした。
【００４３】
製造工程：
素錠の製造：主薬と補助剤をそれぞれ１００メッシュのふるいにかけ、処方量の薬物Ａの原粉末、マイクロクリスタリンセルロース及び処方量の１／２のカルボキシメチルスターチナトリウムを均一に混合した。次に、５％ポビドンＫ３０水溶液を添加して軟質材料とし、１８メッシュのふるいにかけて造粒してから、湿潤粒子を６０℃の通風条件で２ｈ乾燥させた。そして、乾燥後に１８メッシュのふるいにかけて整粒し、再び処方量の１／２のカルボキシメチルスターチナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加して均一に混合したあと、直径１１ｍｍの窪みの浅いパンチ・ダイを用いて打錠することで、重量３５０ｍｇ、硬度６．５ｋｇの薬含有素錠を製造した。
【００４４】
コーティング液の調合：必要量のオパドライＩＩ（白色）を調合容器内に量り、必要量の水を添加した。水は何回かに分けて添加し、全量を添加し終わったあと、撹拌速度を低下させることで渦を消失させてから、引き続き３０ｍｉｎ攪拌することでコーティング液を取得した。
【００４５】
フィルムコーティング錠の製造：素錠をコーティングパン内に配置し、主機の速度を２０ｒ／ｍｉｎ、給気温度を４０℃、排気温度を３０℃、スプレー圧力を０．０２Ｍｐａ、スプレー流量を１ｍｌ／ｍｉｎとしてコーティングを行うようコーティング条件を決定した。そして、安定化後に、錠剤の表面が滑らか且つ色合いが均一となり、フィルムコーティングの検査基準を満たすまで、１．５ｈのスプレーコーティングを継続した。コーティングによる重量増加は５％程度であった。
【実施例２】
【００４６】
実施例２：素錠（１００００錠あたりで計算）
処方：
薬物Ａ  １０００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５％）  ９２．５ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム（３％）  ５５．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（１％）  １８．５ｇ
デンプン  総重量−その他の原料・補助剤の重量
総重量  １８５０ｇ
【００４７】
薬物Ａは、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせとした。
【００４８】
製造工程：適量のデンプンを量り、濃度１５％に希釈してから、ペースト状となるまで加熱して結合剤を製造した。次に、主薬である薬物Ａの原粉末、補助剤であるデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムをそれぞれ１００メッシュのふるいにかけ、処方量に基づき必要量の主薬及び補助剤を計量した。そして、薬物Ａの原粉末、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを十分均一に混合したあと、デンプン濃度１５％のデンプン糊を用いて軟質材料を作製した。これを１４メッシュのふるいにかけて造粒し、５０〜６０℃で乾燥させ、水分を３〜５％に制御した。また、これを１４メッシュのふるいにかけて整粒し、デンプングリコール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加して混合したあと、粒子の含有量を測定した。そして、粒子の含有量から錠剤の重量を求め、打錠（Φ９ｍｍの窪みの浅いパンチ・ダイ）したあと、錠剤重量の差異を検出し、検査に合格したあと包装した。
【実施例３】
【００４９】
実施例３：カプセル剤（１００００錠あたりで計算）
処方：
薬物Ａ  １０００ｇ
デンプン  １０８０−薬物Ａの重量
薬用３号カプセル  １０００粒
液体パラフィン  ５０ｍｌ
【００５０】
薬物Ａは、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせとした。
【００５１】
製造工程：主薬である薬物Ａの原粉末と補助剤であるデンプンを工程配合量に基づきそれぞれ計量したあと、混合器に投入して１．５〜２時間かけて十分に混合した。このとき、サンプリングによる含有量測定で取得したデータは理論上のデータとほぼ一致している必要があった（カプセルあたりの充填重量が約０．１０５ｇ）。次に、検査に合格した薬用３号カプセルと混合済みの充填対象原料を全自動カプセル充填機の操作要求に基づいてそれぞれ充填機に投入し、充填を行った。そして、充填済みのカプセルの差異を検査した結果（±１０％以内，＜０．３ｇ）、溶出度が要求を満たしており、且つ検査後に要求を満たしていたカプセルを艶出機に投入して液体パラフィンを添加し、１５〜２０分間の艶出しを行った。その後、これを取り出して完成品パッケージの検査を行った。
【実施例４】
【００５２】
実施例４：ドライシロップ（１００００包あたりで計算）
処方：
薬物Ａ  １２５０ｇ
クエン酸（０．５％）  １５ｇ
ショ糖  総重量−その他の原料・補助剤
総重量  約５００ｇ
色素（クルクミン）  約１ｇ
【００５３】
薬物Ａは、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせとした。
【００５４】
製造工程：高速気流粉砕機を用い、薬物Ａの原粉末、クエン酸、ショ糖をそれぞれ粒子の８５％が３００メッシュを通過し、１５％が１８０メッシュを通過するまで粉砕した。次に、粉砕した細い粉末を処方量に従って計量し、１〜１．５時間かけて十分に混合してから、含有量を計測して充填量を求めた（理論上の充填量は１包あたり５００ｍｇ）。そして、混合物を分包機に投入し、アルミ箔を設置したあと、分包機の操作要求に基づいて分包した。充填量の差は±５％以内とし、充填後に検査に合格したものを包装した。
【実施例５】
【００５５】
実施例５：顆粒剤（１００００包あたりで計算）
処方：
薬物Ａ  １２５０ｇ
粉糖  ２００００ｇ
デキストリン  ９０００ｇ
５％ＰＶＰ−Ｋ３０  適量
【００５６】
薬物Ａは、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせとした。
【００５７】
製造工程：薬物Ａの原粉末、粉糖、デキストリンを１２０メッシュのふるいにかけたあと、処方量に基づいて、薬物Ａの原粉末、粉糖、デキストリンを計量し、均一に混合した。次に、均一に混合した上記の材料を５％ＰＶＰ−Ｋ３０ゴム糊を用いて軟質材料とし、揺動により顆粒剤を造粒したあと、７０℃で乾燥させて整粒した。そして、検査に合格後に分包した。
【実施例６】
【００５８】
実施例６：凍結乾燥粉末注射剤
薬物Ａの原粉末５００ｍｇ及び等モルのアジピン酸を計量し、均一に混合したあとに５ｍｌの水中に溶解することで淡黄色の透明溶液を取得した。ｐＨは４．６〜５．６の間であった。次に、マンニトール４０ｍｇを凍結乾燥サポート剤として添加し、低温で９ｈ急速冷凍することで凍結乾燥させ、淡黄色の膨軟状物を取得した。そして、使用前にこれを１０ｍｌの滅菌水で溶解した。
【００５９】
薬物Ａは、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせとした。
【００６０】
実験例１：脛骨癌性疼痛モデルの作成
ウォーカーラット乳腺癌細胞を上海生物医学工程研究所から購入した。１ｍｌの腹水腫瘍（約２×１０７細胞／ｍｌ）を取得して７０〜８０ｇの雌のウィスターラットの腹腔内に接種し、７〜１０日後に５ｍｌの腹水を抽出して３分間遠心分離にかけた（１３００ｒｐｍ）。そして、沈殿後に１０ｍｌのＰＢＳで洗浄し、再び遠心分離にかけて沈殿させた。その後、ＰＢＳで再懸濁させてカウントし、細胞濃度を１×１０７細胞／ｍｌに調節してからアイスボックスに載置して待機させた。
【００６１】
１０％塩素酸水和物（４ｍｌ／ｋｇ体重）を腹腔注射してラットに麻酔をかけ、右側膝関節部位の皮膚を整えたあと、７５％アルコールで皮膚を消毒した。左手で膝関節を固定して表面の皮膚を引っ張り、膝関節の膝蓋靭帯の内側縁において、脛骨の縦軸に沿って脛骨の基端に向かって７号針で穿孔した。深さは約１ｃｍとした。続いて、腫瘍細胞を吸入済みのマイクロシリンジに持ち替え（注入前に、空気１μｌ、ゼラチンスポンジ水溶液２μｌ、空気１μｌ、腫瘍細胞又はＰＢＳ４μｌをマイクロシリンジに順に吸入しておいた）、脛骨の骨髄腔内に４μｌの腫瘍細胞を注射した。なお、対照群のラットには等量のＰＢＳを注射した。最後に、２μｌのゲルスポンジ水溶液を注入して塞いだ。注射後は１分間針を留め、注射物の滲出を防止した。
【００６２】
ラットは、ＰＢＳ注射対照群とＷａｌｋｅｒ２５６モデル群の２群に分けた。モデル作成前に熱刺激足収縮潜時（ＰＷＬ）を基礎疼痛閾値として測定し、モデル作成後にＰＷＬを１日置きに熱痛過敏閾値として測定した。具体的には表４の通りであった。また、対応するグラフを図３及び図４に示す。且つ、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントによる機械痛を測定した。モデル作成前に機械痛閾値を基礎疼痛閾値として測定し、モデル作成後に機械疼痛過敏閾値を１日置きに測定した。具体的には表３の通りであった。また、対応するグラフを図１及び図２に示す。
【００６３】
【表３】
2021533144.tif 000006
【００６４】
【表４】
2021533144.tif 000007
【００６５】
結果から明らかなように、ＰＢＳラットと比較して、Ｗａｌｋｅｒ２５６をラットに接種した場合には、２日目より、接種側の後肢のＶｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントによる機械痛閾値が明らかに低下した（Ｐ＜０．０５）。また、接種側と同様に、Ｗａｌｋｅｒ２５６を接種した側とは反対側のラットの後肢の機械痛閾値にも類似の変化が見られた。ただし、熱痛実験では、Ｗａｌｋｅｒ２５６をラットに接種しても、両後肢ともに実験過程全体を通じて熱痛過敏閾値に顕著な差は現れないことが分かった（Ｐ＜０．０５）。
【００６６】
実験例２：脛骨癌性疼痛ラットの機械痛閾値に対する薬物Ａの影響
ラットを、モデル群、１０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、２０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群及び８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、陽性薬（モルヒネ塩酸塩）対照群の６群にランダムに分けた。脛骨癌性疼痛モデルの作成に成功したあと、連続１２日間胃内投与を行った。モデル群には同一体積の生理食塩水を胃内投与し、陽性薬群には実験最終日に１５ｍｇ／ｋｇのモルヒネ塩酸塩を投与した。ｖａｎ Ｆｒｅｙフィラメントによる機械痛を指標としてラットの機械痛閾値の変化を測定したところ、具体的に表５のようになった。薬物Ａの有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれていた。
【００６７】
【表５】
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【００６８】
結果から明らかなように、モデル対照群と比較して、２０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群及び陽性薬対照群のラットは、モデルを作成した後肢の機械痛閾値が明らかに上昇した（ｐ＜０．０１）。また、鎮痛率は、それぞれ８３．３％、１２７．８％、１８８．９％、２０５．５％に達した。モデル作成とは反対側の後肢の機械痛閾値に対する薬物の影響も類似しており、鎮痛率はそれぞれ４０．７％、８８．９％、１２５．９％、１３３．３％に達した。以上の結果は、薬物Ａが癌性疼痛ラットの機械痛閾値を著しく上昇可能とすることを意味している。
【００６９】
上述したように、ラット脛骨癌性疼痛モデルの作成では、マイクロシリンジでＷａｌｋｅｒ２５６乳腺癌細胞をラットの脛骨の骨髄腔内に注入した。腫瘍細胞の成長に伴って、ラットの後肢には明らかな熱痛過敏は見られなかったが、明らかな機械痛過敏が発生し、当該モデルの作成に成功したことを示した。モデルの作成後、１２日間連続で胃内投与を行ったあと、ラットの両後肢の機械痛閾値をテストした。その結果、２０〜８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群のラットの両後肢の機械痛閾値が著しく上昇することが示された。２０〜８０ｍｇ／ｋｇの薬物Ａを投与した場合には、いずれも癌性疼痛ラットの機械痛閾値が著しく上昇したため、実験結果より、薬物Ａを癌性疼痛の治療に適用可能なことが明らかとなった。
【００７０】
実験例３：マウスライジング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）法による鎮痛実験
マウスライジング法とは、鎮痛薬をスクリーニングするための代表的な方法であり、原理としては、化学性疼痛に対する投与マウスの耐痛度合を観察するものである。方法としては、投与マウスの腹腔内に１．４４％酢酸を０．２ｍｌ／匹を注射し、注射から３０ｍｉｎ以内の動物のライジング回数を記録した。ライジングの指標には、腹部を容器の底に密着させて前方に爬行する、後肢をぴんと伸ばす、或いは臀部を高く持ち上げて一方の側に捩じるといったものがあった。ライジング実験は感度に優れている。
【００７１】
健康な昆明マウス６０匹、雄、体重１〜２２ｇを選別し、動物検疫に合格したあと、ブランク対照群、１０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、２０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群及び陽性薬モルヒネ塩酸塩１５ｍｇ／ｋｇ対照群の６群にランダムに分けた。各群は１０匹のマウスからなった。まず、実験前に各群のマウスに胃内投与を行った。ブランク対照群のマウスには、毎日同一体積の生理食塩水を投与した。投与は連続３日間行った。また、陽性薬モルヒネ塩酸塩は実験当日に１回だけ投与した。薬物Ａの有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれていた。
【００７２】
投与から１ｈ後に、各マウスに対し１．４４％酢酸を０．２ｍｌ／２０ｇ腹腔注射し、酢酸注射から２０ｍｉｎ後の各マウスのライジング回数を記録して群間の差を比較した。また、薬物鎮痛パーセンテージを求めた。鎮痛率％＝（ブランク群のライジング回数−投与群のライジング回数）÷ブランク群のライジング回数×１００％とした。具体的には表６のようになった。
【００７３】
【表６】
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【００７４】
結果から明らかなように、マウスのライジング回数は薬物Ａの投与量の増加に伴って減少した。酢酸由来のマウスの疼痛に対する１０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、２０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群の鎮痛率は、それぞれ１５．２６％、２２．４８％、３５．９２％、４８．６５％であった。また、陽性薬モルヒネ塩酸塩の鎮痛率は４５．８３％であった。このことから、２０〜８０ｍｇ／ｋｇの薬物Ａは顕著な鎮痛作用を有していた。
【００７５】
実験例４：マウスホットプレート法による鎮痛実験
マウスホットプレート法は鎮痛薬をスクリーニングするための代表的な方法である。原理としては、事前に一定温度（５５±０．１℃）まで加熱しておいたホットプレート上にマウスを載置した。そして、マウスの足部がホットプレートから刺激を受けて疼痛が発生したときに足舐めが見られるまでの所用時間を疼痛閾値とみなし、これを観察指標として薬品使用前後の閾値の変化を比較することで鎮痛薬物の効果を評価した。
【００７６】
健康な雌の昆明マウス６０匹、体重１８〜２２ｇを選別し、動物検疫に合格したあと、ブランク対照群、１０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、２０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群及び陽性薬モルヒネ塩酸塩１５ｍｇ／ｋｇ対照群の６群にランダムに分けた。各群は１０匹のマウスからなった。まず、実験前に各群のマウスに胃内投与を行った。ブランク対照群のマウスには、毎日同一体積の生理食塩水を投与した。投与は連続３日間行った。また、陽性薬モルヒネ塩酸塩は実験終了前に１回だけ投与した。薬物Ａの有効成分には、カリマイシン、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩのいずれか、或いは、イソバレリルスピラマイシンＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩ、イソバレリルスピラマイシンＩＩＩのうちの２種類又は３種類の組み合わせが含まれていた。
【００７７】
予め５５℃に熱したホットプレート疼痛測定装置にマウスを乗せ、マウスをホットプレートに乗せてから後肢を舐めるまでの時間を当該マウスの疼痛閾値としてストップウォッチで記録した。投与前に各マウスの疼痛閾値を測定しておき、３０秒を超えないものを合格とした。投与から３０ｍｉｎ後、６０ｍｉｎ後、９０ｍｉｎ後、１２０ｍｉｎ後に１回ずつ測定し、実験終了後に、測定した疼痛閾値の平均値から疼痛閾値上昇パーセンテージを算出した。疼痛閾値上昇パーセンテージ％＝（投与後の平均疼痛閾値−投与前の平均疼痛閾値）÷投与前の平均疼痛閾値×１００％とした。具体的には、表７、表８の通りとなった。
【００７８】
【表７】
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【００７９】
【表８】
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【００８０】
結果から明らかなように、投与から３０ｍｉｎ後の４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ群及び陽性薬群の疼痛閾値上昇パーセンテージは、それぞれ２１．２１％、４９．３８％及び６８．１１％であった。また、投与から６０ｍｉｎ後の４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ群及び陽性薬群の疼痛閾値上昇パーセンテージは、それぞれ３５．７７％、４９．３３％及び５４．０１％であった。また、投与から９０ｍｉｎ後の４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ群及び陽性薬群の疼痛閾値上昇パーセンテージは、それぞれ４０．２９％、４２．３７％及び５１．９０％であった。このことから、４０〜８０ｍｇ／ｋｇの薬物Ａは顕著な鎮痛作用を有していた。
【００８１】
以上述べたように、マウスライジング法による鎮痛実験より、マウスのライジング回数は薬物Ａの投与量の増加に伴って減少することが分かった。酢酸由来のマウスの疼痛に対する１０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、２０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、４０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群、８０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ投与群の鎮痛率は、それぞれ１５．２６％、２２．４８％、３５．９２％、４８．６５％であった。また、陽性薬モルヒネ塩酸塩の鎮痛率は４５．８３％であった。一方、マウスホットプレート法による鎮痛実験より、薬物Ａの投与後には、マウスが後肢を舐めるまでの時間が異なる程度で延長され、４０ｍｇ／ｋｇ投与群と８０ｍｇ／ｋｇ投与群の３０ｍｉｎ時点及び６０ｍｉｎ時点の疼痛閾値が明らかに上昇した。以上より、薬物Ａは顕著な鎮痛作用を有するとともに、重要な経済効果及び社会的効果を有することが分かった。マウスライジング法による鎮痛実験より、２０〜８０ｍｇ／ｋｇの薬物Ａを投与した場合には、いずれも顕著な鎮痛作用が現れることが証明された。また、マウスホットプレート法による鎮痛実験より、投与量４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇの薬物Ａを投与してから３０ｍｉｎ後には顕著な鎮痛作用が現れることが示された。よって、この実験結果より、薬物Ａを鎮痛に適用可能なことが明らかとなった。
【００８２】
実験例５：ＬＰＳによるラット普通発熱モデルに対する薬物Ａの影響
実験動物：
雄の健康なスプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（ＳＰＦ等級）、体重２２０〜２６０ｇを遼寧長生生物技術有限公司から購入した。許可証番号：ＳＣＸＫ（遼）２０１５−０００１。
【００８３】
実験薬品及び試薬：
ＬＰＳ（１００ｍｇ）：（シグマ社）、ロット番号：Ｌ２８８０。
塩化ナトリウム注射液（０．４５ｇ，５００ｍＬ）：（石家荘四薬有限公司）、ロット番号：１０１２１７４０６。０．９％塩化ナトリウム注射液を溶解して１ｍｇ／ｍｌまで希釈し、ＥＰ管に分けて充填した。また、−８０℃で保存して待機した。使用直前に０．９％塩化ナトリウム注射液を用いて１０μｇ／ｍｌ（１００μｇ／ｋｇ）の滅菌注射液に希釈した。
【００８４】
実験用計器：
電子体温計ＭＣ−３４７型：オムロン有限公司製（大連）、温度誤差±０．１℃。
ＴＥ２１０１−Ｌ電子天秤：北京ザルトリウス儀器系統有限公司。
ＰＢ６０２−Ｎ電子天秤：メトラー・トレド儀器有限公司（上海）。
【００８５】
操作手順は次の通りとした。
【００８６】
群分け：
雄のＳＤラット、体重２２０〜２６０ｇに対し、順応のための給餌を３ｄ行った。この間は自由に飲食させ、明暗サイクルを１２ｈとした。次に、ブランク群、モデル群、薬物Ａ２５ｍｇ／ｋｇ群、５０ｍｇ／ｋｇ群及び１００ｍｇ／ｋｇ群又は陽性薬イブプロフェン３０ｍｇ／ｋｇ群の６群にランダムに分けた。各群は１０匹とした。各群には、体積１ｍｌ／１００ｇ体重で胃内投与を行った。通常群とモデル群には同一体積の蒸留水を投与し、薬物Ａ群と陽性薬群には然るべき投与量の薬物を与えた。各群には２日間連続で投与を行った。そして、３日目に、全てのマウスについて絶飲させることなく６ｈ絶食させたあと、通常群とモデル群には同一体積の蒸留水を投与し、薬物Ａ群と陽性薬群には最後の投与を行った。最後の投与後は、通常群を除くその他の群のラット全てに対し１００μｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔注射（ｉｐ）するとともに、１ｍｌ／１００ｇの２０％乾燥酵母懸濁液を背部皮下注射（ｓｃ）してモデルを作成した。そして、投与から１ｈ後、２ｈ後、４ｈ後、６ｈ後、８ｈ後、１０ｈ後に、上記方法に従って肛門温度を測定し、各時点における最大体温上昇度△Ｔを求めた（△Ｔ＝発熱時の体温−基礎体温）。
【００８７】
実験結果は表９に示す通りであった。
【００８８】
【表９】
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【００８９】
上記の実験結果から明らかなように、ブランク群と比較して、ＬＰＳモデル群は２〜１０ｈの発熱が明らかであり、６ｈをピークに徐々に低下していった。また、薬物Ａ投与群をモデル群と比較すると、ラットの体温を著しく低下させることが可能であった。２ｈ及び１０ｈ時点の５０ｍｇ／ｋｇ群と１００ｍｇ／ｋｇ群に顕著な効果が見られ、４ｈ、６ｈ及び８ｈ時点の各投与量群のいずれにも顕著な効果が見られた。このことは、薬物ＡがＬＰＳに由来するラットの通常発熱を改善可能なことを意味している。
【００９０】
実験例６：乾燥酵母によるラット普通発熱モデルに対する薬物Ａの影響
実験薬品及び試薬：本実験では、実験例１のＬＰＳを乾燥酵母に置き換えた。乾燥酵母
は
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の製品であり、使用直前に０〜４℃の蒸留水を用いて２０％の均一な懸濁液とした。
【００９１】
その他の実験薬品及び試薬については実験例１と同様であった。
【００９２】
実験用計器：実験例１と同様であった。
【００９３】
操作手順：本実験では、実験例１のＬＰＳを乾燥酵母に置き換えたが、その他の実験操作手順及び投与量の選択についてはいずれも実験例１と同様であった。最後に、投与から１ｈ後、２ｈ後、４ｈ後、６ｈ後、８ｈ後、１０ｈ後に肛門温度を測定し、各時点における最大体温上昇度△Ｔを求めた（△Ｔ＝発熱時の体温−基礎体温）。
【００９４】
実験結果は表１０に示す通りであった。
【００９５】
【表１０】
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【００９６】
上記の実験結果から明らかなように、ブランク群と比較して、乾燥酵母モデル群は２〜１０ｈの発熱が明らかであり、６ｈをピークに徐々に低下していった。また、薬物Ａ投与群をモデル群と比較すると、ラットの体温を著しく低下させることが可能であった。２ｈ及び１０ｈ時点の５０ｍｇ／ｋｇ群と１００ｍｇ／ｋｇ群に顕著な効果が見られ、４ｈ、６ｈ及び８ｈ時点の各投与量群のいずれにも顕著な効果が見られた。このことから、薬物Ａは、乾燥酵母に由来するラットの通常発熱を改善可能であった。
【００９７】
以上は本発明の好ましい実施例にすぎず、本発明を何らかの形式に限定するものではない。本発明については好ましい実施例によって上記のように開示したが、本発明を限定するとの主旨ではない。本発明の技術方案を逸脱しない範囲において、当業者が上記で提示した技術内容を用いて実施可能なわずかな変形或いは補足は、同等に変形された等価の実施例とみなされ、いずれも本発明の技術方案の内容を逸脱するものではない。また、本発明の技術的本質に基づいて上記の実施例に加えられる任意の簡単な修正、同等の変形及び補足は、いずれも本発明の方案の範囲内とされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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