(57)【要約】  電気信号を使用して、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）などの血糖異常を有する患者を治療するためのシステムおよび方法が開示される。患者を治療する代表的な方法は、少なくとも部分的に、患者の血糖異常の症状に基づいて、少なくとも１つの埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２までの間の椎骨範囲内にある患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップを含む。この方法は、電気信号を、埋込型信号送達装置を介して標的位置に向かわせるステップであって、そのときの電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚまでの周波数範囲の中の周波数を有することを特徴とするステップをさらに含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血糖異常を有する患者を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、患者の血糖異常の症状に基づいて、少なくとも１つの埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２までの椎骨範囲内にある前記患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップと；
電気信号を前記埋込型信号送達装置を介して前記標的位置に向けて発するステップであって、そのときの前記電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の内の周波数を有することを特徴とするステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記血糖異常が２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および／またはメタボリックシンドロームを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記標的位置が前記患者の脊髄の長軸方向の正中線に沿っている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの埋込型信号送達装置がパドルリードである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記電気信号が約１０ｋＨｚの周波数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記電気信号が約３０マイクロ秒のパルス幅を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記電気信号が、前記患者の感覚閾値の約２０％から前記患者の感覚閾値の約９０％までの振幅を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記標的位置がＴ４からＴ８である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記電気信号が、前記患者の胃、肝臓、膵臓、および１つまたは複数の副腎からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の前記患者の交感神経を阻害する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記１つまたは複数の交感神経が前記患者の腹腔神経節によって供給される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記標的位置がＴ７からＴ１２である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記電気信号が、前記患者の胃、十二指腸、空腸、回腸および大腸からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の前記患者の交感神経を阻害する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の交感神経が、前記患者の腹腔神経節および／または上腸間膜神経節によって供給される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記電気信号が、オンサイクルおよびオフサイクルを有するデューティサイクル期間をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記器官が前記患者の胃であり、前記オンサイクルが約２０秒であり、前記オフサイクルが約２０秒である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記器官が前記患者の十二指腸であり、前記オンサイクルが約５秒であり、前記オフサイクルが約５秒である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記器官が前記患者の空腸であり、前記オンサイクルが約５．５秒であり、前記オフサイクルが約５．５秒である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記器官が前記患者の回腸であり、前記オンサイクルが約７．５秒であり、前記オフサイクルが約７．５秒である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記器官が前記患者の大腸であり、前記オンサイクルが約１０秒であり、前記オフサイクルが約１０秒である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が食事中の間に前記電気信号が前記標的位置に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記電気信号が、約３０分から約１２０分までの時間内に入る時間にわたって送達される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者の血糖値が、前記電気信号の送達後、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記電気信号を発することで前記患者のＨｂＡ１ｃのレベルが低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが、前記電気信号の送達後、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％低下する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記電気信号を発することは、前記電気信号を前記患者の脊髄の第Ｘ層に向けて発することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記電気信号が、前記患者の背側正中溝での前記患者の脳脊髄液の誘導、または第ＩからＩＸ層のうちの１つもしくは複数を介して、前記患者の脊髄の第Ｘ層に向けられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記電気信号が１つまたは複数の前記患者の交感神経を阻害して、前記患者の肝臓でのグルコース取り込みを促進する、および／または前記患者の食後の血糖値を低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の血糖値を測定することによって、前記患者の血糖異常を監視するステップと；
前記患者の血糖異常の監視から得られた結果に応じて、
（ａ）前記電気信号のどれが前記標的位置に向けて発せられるかに従って少なくとも１つの信号送達パラメータを調整するプロセスであって、前記信号送達パラメータは、周波数、振幅、パルス幅またはデューティサイクルの少なくとも１つであることを特徴とするプロセス、
（ｂ）少なくとも１つの信号送達パラメータを調整することなく、前記電気信号を送達し続けるプロセス、
（ｃ）前記電気信号の送達を終了するプロセス
のうちの少なくとも１つを実施するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
患者を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、Ｔ２Ｄの患者の症状に基づいて、埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２までの間の椎骨範囲内の前記患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップと；
電気信号を、複数の接点を有する埋込型信号送達装置を介して前記標的位置に向け、前記電気信号は１０ｋＨｚの周波数、３０マイクロ秒のパルス幅、および前記患者の感覚閾値の約２０％から前記患者の感覚閾値の約９０％までの振幅を有するステップと
を含む方法。
【請求項３０】
前記標的位置が前記患者の脊髄の長軸方向の正中線に沿っている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記埋込型信号送達装置が、前記患者の脊髄正中線の第１の側にある前記患者の組織の第１の部分および前記患者の脊髄正中線の第２の側にある前記患者の組織の第２の部分に及ぶように配置される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記埋め込まれた信号送達装置の少なくとも１つの接点が前記第１の部分に近接して配置され、少なくとも１つの接点が前記第２の部分に近接して配置される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記標的位置がＴ４からＴ６である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記電気信号が、前記患者の胃、肝臓、膵臓、および１つまたは複数の副腎からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の交感神経を阻害する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記１つまたは複数の交感神経が前記患者の腹腔神経節によって供給される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記標的位置がＴ７からＴ１２である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記電気信号が、前記患者の胃、十二指腸、空腸、回腸および大腸からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の前記患者の交感神経を阻害する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つまたは複数の交感神経が、前記患者の腹腔神経節および／または上腸間膜神経節によって供給される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記電気信号が、オンサイクルおよびオフサイクルを有するデューティサイクル期間を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記器官が前記患者の胃であり、前記オンサイクルが約２０秒であり、前記オフサイクルが約２０秒である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記器官が前記患者の十二指腸であり、前記オンサイクルが約５秒であり、前記オフサイクルが約５秒である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記器官が前記患者の空腸であり、前記オンサイクルが約５．５秒であり、前記オフサイクルが約５．５秒である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記器官が前記患者の回腸であり、前記オンサイクルが約７．５秒であり、前記オフサイクルが約７．５秒である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記器官が前記患者の大腸であり、前記オンサイクルが約１０秒であり、前記オフサイクルが約１０秒である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記電気信号が、前記患者の脊髄正中線の反対側の接点によって同時に前記標的位置に送達される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が食事中の間に前記電気信号が前記標的位置に送達される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４７】
前記電気信号が、約３０分から約１２０分の間送達される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者の血糖値が、前記電気信号の送達後、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４９】
前記電気信号を方向付けることが、前記患者のＨｂＡ１ｃのレベルを低下させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが、前記電気信号の送達後、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％低下する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記電気信号を方向付けることが、前記電気信号を前記患者の脊髄の第Ｘ層に向けることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】
前記電気信号が、前記患者の背側正中溝での前記患者の脳脊髄液の誘導、または第ＩからＩＸ層のうちの１つもしくは複数を介して、前記患者の脊髄の第Ｘ層に向けられる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記電気信号が１つまたは複数の前記患者の交感神経を阻害して、前記患者の肝臓でのグルコース取り込みを促進する、および／または前記患者の食後血糖値を低下させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項５４】
前記患者の血糖値を測定することによって、前記患者のＴ２Ｄを監視するステップと；
前記患者のＴ２Ｄの監視から得られた結果に応じて、前記電気信号が標的位置に適用される少なくとも１つの信号送達パラメータを調整し、前記信号送達パラメータは、周波数、振幅、パルス幅およびデューティサイクルからなる群から選択されるステップと
をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項５５】
治療する方法であって、
少なくとも部分的に、Ｔ２Ｄの患者の症状に基づいて、少なくとも１つの埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２までの間の椎骨範囲内の前記患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップと；
電気信号を前記少なくとも１つの埋込型信号送達装置を介して前記標的位置に向けて、前記患者の（ａ）血糖値もしくは（ｂ）インスリンレベル、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方を修正し、前記電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有するステップと
を含む方法。
【請求項５６】
前記少なくとも１つの埋込型信号送達装置が、接点の第１のセットおよび接点の第２のセットを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
接点の前記第１のセットが前記患者の脊髄正中線の第１の側に配置され、接点の前記第２のセットが前記患者の脊髄正中線の第２の側に配置される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの埋込型信号送達装置がパドルリードである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
接点の前記第１のセットが前記パドルリードの第１の側にあり、接点の前記第２のセットが前記パドルリードの第２の側にある、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
患者を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、Ｔ２Ｄの患者の症状に基づいて、少なくとも１つの第１の接点を約Ｔ２から約Ｔ１２までの椎骨範囲内の前記患者の脊髄の第１の標的位置に近接して配置し、少なくとも１つの第２の接点を約Ｔ２から約Ｔ１２までの前記椎骨範囲内の前記患者の脊髄の第２の標的位置に近接して配置するステップと；
第１の電気信号を前記少なくとも１つの第１の接点を介して前記第１の標的位置に向け、第２の電気信号を前記少なくとも１つの第２の接点を介して前記第２の標的位置に向け、前記第１および第２の電気信号はそれぞれ、１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有するステップと
を含む方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの第１の接点が第１の埋込型信号送達装置によって保有され、前記少なくとも１つの第２の接点が第２の埋込型信号送達装置によって保有される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１つの第１の接点および前記少なくとも１つの第２の接点が単一の埋込型信号送達装置によって保有され、前記単一の信号送達装置がパドルを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの第１の接点が前記患者の脊髄正中線の第１の側に配置され、前記少なくとも１つの第２の接点が前記患者の脊髄正中線の第２の側に配置される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの第１の接点が前記正中線の前記第１の側に沿って長軸方向に配置された複数の第１の接点を含み、前記少なくとも１つの第２の接点が前記正中線の前記第２の側に沿って長軸方向に配置された複数の第２の接点を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記第１の標的位置が第１の胸椎に近接し、前記第２の標的位置が前記第１の胸椎とは異なる第２の胸椎に近接する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
血糖異常を有する患者を治療するためのシステムであって、
前記患者の脊髄領域の硬膜外腔に埋め込み可能な信号送達装置と；
前記信号送達装置に電気的に結合可能なパルス発生器と；
患者センサーと；
実行されると、
患者血糖値または患者インスリンレベルの少なくとも１つの指標に対応する前記患者センサーからの入力を受信し；
前記入力に応じて、前記パルス発生器が電気信号を前記埋込型信号送達装置に向ける少なくとも１つのパラメータを変更し、前記電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有する
機械可読命令を有する、前記患者センサーおよび前記パルス発生器に作動可能に結合された機械可読媒体と
を含むシステム。
【請求項６７】
前記患者センサーがインスリンセンサーである、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６８】
前記患者センサーが血糖センサーである、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６９】
前記患者センサーがＨｂＡ１Ｃセンサーである、請求項６６に記載のシステム。
【請求項７０】
前記電気信号がオンサイクルおよびオフサイクルを有するデューティサイクル期間を有し、前記オンサイクルおよび前記オフサイクルが前記患者の正常な徐波周波数と相関している、請求項６６に記載のシステム。
【請求項７１】
前記オンサイクルが約２０秒であり、前記オフサイクルが約２０秒であり、前記正常な徐波周波数が約３波／分である、請求項７０に記載のシステム。
【請求項７２】
前記オンサイクルが約５秒であり、前記オフサイクルが約５秒であり、前記正常な徐波周波数が約１２波／分である、請求項７０に記載のシステム。
【請求項７３】
前記オンサイクルが約５．５秒であり、前記オフサイクルが約５．５秒であり、前記正常な徐波周波数が約１１波／分である、請求項７０に記載のシステム。
【請求項７４】
前記オンサイクルが約７．５秒であり、前記オフサイクルが約７．５秒であり、前記正常な徐波周波数が８波／分である、請求項７０に記載のシステム。
【請求項７５】
前記オンサイクルが約１０秒であり、前記オフサイクルが約１０秒であり、前記正常な徐波周波数が約６波／分である、請求項７０に記載のシステム。
【請求項７６】
前記患者が食事中の間に前記電気信号が前記標的位置に送達される、請求項６６に記載のシステム。
【請求項７７】
前記少なくとも１つのパラメータが、周波数、振幅、パルス幅またはデューティサイクルの少なくとも１つを含む、請求項６６に記載のシステム。
【請求項７８】
前記機械可読命令が、実行されると、前記入力に応じて前記電気信号の送達を終了する、請求項６６に記載のシステム。
【請求項７９】
前記電気信号が、０．１ｍＡから２０ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、請求項６６に記載のシステム。
【請求項８０】
前記電気信号が、０．５ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、請求項６６に記載のシステム。
【請求項８１】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の治療に使用するための１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有する電気信号であって、パルス発生器によって生成され、埋込型信号送達装置に向けられる電気信号。
【請求項８２】
前記周波数範囲が２ｋＨｚから５０ｋＨｚである、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項８３】
前記周波数範囲が３ｋＨｚから２０ｋＨｚである、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項８４】
前記周波数範囲が３ｋＨｚから１０ｋＨｚである、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項８５】
前記周波数が１０ｋＨｚである、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項８６】
前記信号のパルス幅が１マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲にある、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項８７】
前記信号のパルス幅が５マイクロ秒以下である、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項８８】
前記信号のパルス幅が３０マイクロ秒である、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項８９】
前記信号の振幅が０．１ｍＡから２０ｍＡの振幅範囲にある、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９０】
前記信号の振幅が０．５ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲にある、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９１】
前記信号の振幅が０．５ｍＡから５ｍＡの振幅範囲にある、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９２】
前記埋込型信号送達装置が、前記電気信号を患者の脊髄の標的位置に向けるように配置された接点を保有する、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９３】
前記周波数範囲が１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚであり、前記電気信号が１マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および０．５ｍＡから１５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９４】
前記周波数範囲が１．２ｋＨｚから５０ｋＨｚであり、前記電気信号が１０マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および０．５ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９５】
前記周波数範囲が１．２ｋＨｚから２５ｋＨｚであり、前記電気信号が２０マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および０．５ｍＡから７．５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９６】
前記周波数範囲が５ｋＨｚから２５ｋＨｚであり、前記電気信号が２０マイクロ秒から１００マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および１ｍＡから７．５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、請求項８１に記載の電気信号。
【請求項９７】
前記周波数が１０ｋＨｚであり、前記電気信号が３０マイクロ秒のパルス幅、および０．５ｍＡから５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、請求項８１に記載の電気信号。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月２９日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる係属中の米国仮特許出願第６２／６４９８３８号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本技術は、概して、電気刺激を患者の脊髄内に位置する標的神経細胞集団に適用することによって、患者のメタボリックシンドローム、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および／またはＨｂＡ１ｃレベル上昇を含む血糖異常を治療するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
神経刺激装置は、数ある医学的状態の中でもとりわけ、疼痛、運動障害、機能障害、痙縮、がんおよび心臓障害を含む様々な医学的状態を治療するために開発されてきた。埋込型神経刺激システムは、一般に、埋込型信号発生器と、電気パルスを神経組織または筋肉組織に送達する１つまたは複数のリードとを有する。例えば、脊髄刺激（ＳＣＳ）のためのいくつかの神経刺激システムは、円形の断面形状を有するリード体と、リード体の遠位端で互いに離間された１つまたは複数の導電性リング（すなわち、接点）とを含む円筒形リードを有する。導電性リングは個別の電極として作動し、多くの場合、ＳＣＳリードは、スタイレットの補助の有無にかかわらず、硬膜外腔に挿入された針を通して経皮的に埋め込まれる。
【０００４】
前記刺激装置および治療は多くの例で有益であることが証明されているが、糖尿病、より具体的には２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）などの代謝性疾患に対処することができる改善された治療に対する医学界の重要な必要性が残っている。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ】本技術の代表的なシステムおよび方法に従って治療的信号を送達するための患者の脊椎に配置された埋込型脊髄調節システムの部分的概略図である。
【図１Ｂ】本技術の代表的なシステムおよび方法に従って埋め込まれたリード体の代表的な位置を示す、患者の脊椎の部分的概略断面図である。
【図２Ａ】本技術の代表的なシステムおよび方法に従って治療信号によって標的化され得る層を示す、ラットの脊髄の部分的概略断面図である。
【図２Ｂ】本技術の代表的なシステムおよび方法に従って治療信号によって標的化され得る構造を示す、患者の胸髄の断面像である。
【図３】患者の交感神経系および副交感神経系、ならびにそれによって神経支配される器官のいくつかの部分的概略図であって、本技術の代表的なシステムおよび方法に従って埋め込まれたリード体の代表的な位置も示す図である。
【図４Ａ】本技術の代表的なシステムおよび方法によって影響を受け得る、肝臓を神経支配する交感神経を示す、患者の脊髄の部分的概略図および患者の肝臓の拡大図である。
【図４Ｂ】本技術の代表的なシステムおよび方法によって影響を受け得る、副腎髄質を神経支配する交感神経節前ニューロン（ＳＰＮ）を示す、患者の脊髄の部分的概略断面図および患者の副腎髄質の拡大図である。
【図５】本技術の代表的なシステムおよび方法に従って治療信号によって標的化され得る副腎の拡大図を含む、患者の腎臓系の一部の部分的概略図である。
【図６】本技術の代表的なシステムおよび方法に従って埋め込まれたリード体の代表的な位置を示す、患者の脊椎の像である。
【図７】本技術の代表的なシステムおよび方法に従って、覚醒と睡眠との間に発生する血糖値に対する治療的電気療法の潜在的効果を示すチャートである。
【図８】本技術のシステムおよび方法に従ってフィードバックループ配置を使用して治療を適用するための代表的なプロセスを示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
選択された用語の定義を、見出し１．０（「定義」）で提供する。開示される技術が作動する解剖学的および生理学的環境の一般的な態様を、見出し２．０（「導入」）で以下に記載する。代表的な治療システムおよびその特性を、図１Ａおよび図１Ｂを参照して、見出し３．０（「システム特性」）に記載する。代表的なシステムを介して血糖異常を治療するための代表的な方法、およびリードを配置するための標的位置を、図２Ａから図７を参照して見出し４．０（「血糖異常を治療するための代表的な方法」）に記載する。代表的な例を、見出し５．０（「代表的な例」）に記載する。
【０００７】
１．０  用語の定義
本明細書で使用される場合、「電気信号」という用語は、一般に、１つまたは複数のパラメータ、例えば、周波数、パルス幅および／または振幅によって特徴付けられ得る電気信号を指す。本明細書に開示される代表的な電気信号は、（１）約１．２ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚ、または〜約５０ｋＨｚ、または〜約２５ｋＨｚ、または〜約１０ｋＨｚ、または約１．５ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚ、または約２ｋＨｚ〜約５０ｋＨｚ、または約３ｋＨｚ〜約２０ｋＨｚ、または約３ｋＨｚ〜約１５ｋＨｚ、または約５ｋＨｚ〜約１５ｋＨｚ、または約３ｋＨｚ〜約１０ｋＨｚ、または１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、３ｋＨｚ、４ｋＨｚ、５ｋＨｚ、１０ｋＨｚ、１５ｋＨｚ、２０ｋＨｚ、２５ｋＨｚ、５０ｋＨｚ、または１００ｋＨｚの周波数；（２）約０．１ｍＡ〜約２０ｍＡ、約０．５ｍＡ〜約１０ｍＡ、約０．５ｍＡ〜約７ｍＡ、約０．５ｍＡ〜約５ｍＡ、約０．５ｍＡ〜約４ｍＡ、約０．５ｍＡ〜約２．５ｍＡの振幅範囲内の振幅；（３）約１マイクロ秒以下〜約４１６マイクロ秒、約１０マイクロ秒〜約３３３マイクロ秒、約１０マイクロ秒〜約１６６マイクロ秒、約２５マイクロ秒〜約１６６マイクロ秒、約２５マイクロ秒〜約１００マイクロ秒、約３０マイクロ秒〜約１００マイクロ秒、約３３マイクロ秒〜約１００マイクロ秒、約５０マイクロ秒〜約１６６マイクロ秒の範囲のパルス幅；および／または（４）３０マイクロ秒の陰極パルスと続く３０マイクロ秒の陽極パルスとの間の２０マイクロ秒の相間遅延、引き続いて別の２０マイクロ秒の相間を含む、ゼロまたは非ゼロ相間遅延を有することができる。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「プログラム」は、一般に、電気信号を特徴付けるために使用することができる１つまたは複数の電気信号パラメータを指す。したがって、プログラムは、信号周波数、パルス幅、振幅、デューティサイクル、信号が向けられる電気接点、信号がアクティブである時刻、および／または他の適切なパラメータを含むことができる。所与の装置を、アクティブ化（例えば、同時もしくは順次）または非アクティブ化することができる１つまたは複数のプログラムでプログラムすることができる。
【０００９】
特に明記しない限り、「約」および「およそ」という用語は、記載される値の１０％以内の値を指す。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「血糖異常」という用語は、一般に、それだけに限らないが、正常なＨｂＡ１ｃレベルよりも高い、正常な空腹時血糖値よりも高い、正常な経口糖負荷試験よりも高い、および／またはしばしばメタボリックシンドロームに関連する持続性高血糖状態を含む、患者の体がグルコースを処理する／グルコースに応答する方法の異常を指す。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）」は、一般に、グルコース代謝障害および／またはグルコースレベルのインスリン依存性調節障害の疾患を指す。Ｔ２Ｄは全身性であるが、他の器官よりも肝臓、膵臓、腎臓、胃、副腎、心臓、血管、神経、眼、足、手、皮膚および脳に影響を及ぼす。本技術のシステムおよび方法は、Ｔ２Ｄを治療するように構成される。本明細書の目的上、Ｔ２Ｄは血糖異常である。
【００１２】
「メタボリックシンドローム」という用語は、一般に、以下５つの医学的状態のうち少なくとも３つの集団形成を指す：中心性肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリドおよび低血清高密度リポタンパク質。メタボリックシンドロームはＴ２Ｄを発症するリスクを高め、これらの患者は前糖尿病性であり得るまたはＴ２Ｄを有し得る。インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームおよび前糖尿病は互いに密接に関連している。メタボリックシンドロームは、エネルギーの利用および貯蔵の根本的な障害によって引き起こされると考えられており、Ｔ２Ｄを狙った治療は、通常メタボリックシンドロームの患者に有効である。本明細書の目的上、メタボリックシンドロームも血糖異常と見なす。
【００１３】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、一般に、Ｔ２Ｄおよび／またはメタボリックシンドロームを含む血糖異常の進行および／または発症の予防、血糖異常および／または血糖異常に関連する症状の１つもしくは複数の改善、低減、排除、抑制および／または緩和、血糖異常の完全または部分的な退行の生成、あるいはこれらの任意の適切な組み合わせを指す。「治療」は、患者のＨｂＡ１ｃレベルを低下させることも指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、特に注記しない限り、「調節する」、「調節」、「刺激する」および「刺激」という用語は、一般に、前記効果のいずれかを有する信号を指す。したがって、脊髄「刺激装置」は、一定の神経細胞集団に対する抑制または興奮効果を有することができる。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、一般に、ヘモグロビンの糖化形態であるヘモグロビンＡ１ｃを指す。
【００１６】
以下の用語は、本開示を通して互換的に使用される：電気信号、電気刺激、治療的調節信号、治療信号、治療的信号、電気パルス、信号、波形、調節信号、調節、神経調節信号および治療的電気信号。
【００１７】
「代表的なシステム」および「代表的な方法」を、１つまたは複数の特徴を含むものとして以下に記載する。代表的なシステムおよび方法は、必ずしもそうである必要はないが、これらの特徴を含むことができる。
【００１８】
２．０  初めに
本技術は、一般に、治療的結果を提供する治療的電気信号要素または成分を伴う波形を介して、メタボリックシンドローム、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を含む血糖異常を治療する、および／またはＨｂＡ１ｃレベルを低下させるための脊髄調節ならびに関連するシステムおよび方法に関する。代表的なシステムおよび方法は、Ｔ２Ｄの文脈で以下に記載するが、このようなシステムおよび方法はまた、包括的な血糖異常、および／または患者の血糖異常に関連する他の症状にも対処し得る。本明細書に記載されるシステムおよび方法は、例えば特定の患者によっては、副作用となり得るまたはなり得ない感覚異常を一般に発生させることなく、血糖異常を治療することができる。その他の副作用には、望ましくない運動刺激もしくは遮断、および／または標的血糖異常以外の感覚機能への干渉が含まれ得る。代表的なシステムおよび方法は、調節信号が停止した後、少なくとも一定期間、血糖異常、および／またはＨｂＡ１ｃレベルの低下のための治療を提供し続ける。脊髄後柱、後角、後根、後根進入部および脊柱の他の特定の領域を調節して血糖異常を治療することに関していくつかの代表的なシステムおよび方法を以下に記載するが、かかる調節は、場合によっては、一般に、患者の脊柱の胸部領域（例えば、Ｔ２〜Ｔ１２）、ならびに／あるいは他の神経学的構造、ならびに／あるいは他の神経学的組織、器官および／または組織の標的神経細胞集団を対象とすることができる。少なくともいくつかの代表的なシステムおよび方法では、前記範囲内の胸椎レベルに対して送達される治療信号が、複数の椎骨レベルで脊髄から分岐する脾臓神経に影響を及ぼし得る。
【００１９】
本技術の代表的なシステムおよび方法の具体的な詳細を、患者の脊髄および／または患者の他の部位内の１つまたは複数の標的神経細胞集団を調節する方法、ならびに調節を提供するための関連する埋込型構造を参照しつつ以下に記載する。ある代表的なシステムおよび方法は、本明細書に記載されているものとは異なる構成、構成要素および／または手順を有することができ、他のものは特定の構成要素または手順を排除することができる。したがって、関連技術の当業者であれば、本開示が、追加の要素を含む代表的なシステムおよび方法を含むことができる、および／または図１Ａから図８を参照して以下に示され、記載される特徴のいくつかを有さない代表的なシステムおよび方法を含むことができることを理解するであろう。
【００２０】
血糖異常（Ｔ２Ｄを含む）を治療する、および／またはＨｂＡ１ｃレベルを低下させるための代表的な神経調節システム、方法および治療も本明細書で提供される。特に指定しない限り、論じられる代表的なシステムおよび方法は、開示される技術の範囲に対する制限として解釈されるべきではない。開示される技術の範囲から逸脱することなく、様々な等価物、変更および修正を行うことができることが関連技術の当業者には明らかであり、このような等価なシステムおよび方法が本明細書に含まれることが理解される。
【００２１】
大まかに言えば、本技術は、患者の血糖異常および／またはその１つもしくは複数の症状を低減または排除することを含む治療効果をもたらすことを目的としている。低減または排除することができる他の効果（例えば、血糖異常に関連するもの）には、高血圧、腰の周りの過剰な体脂肪、および／または異常なコレステロールもしくはトリグリセリドレベルなどの症状が含まれる。治療効果は、患者の脊柱の胸部領域（例えば、Ｔ２からＴ１２）の標的神経細胞集団などの、影響を受けるおよび／または標的神経細胞集団の活動を阻害、抑制、下方制御、遮断、予防および／または他の方法で調節することによってもたらされ得る。代表的なシステムおよび方法では、影響を受ける神経細胞集団が、グリコーゲンの生成を調節し、患者によるインスリンの生成および／またはインスリンに対する応答を調整する患者の交感神経系内に位置、近接、または対応する。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、患者の肝臓、１つもしくは複数の副腎、膵臓、１つもしくは複数の腎臓または胃腸系（胃、大腸および／または小腸）のうちの１つまたは複数に対応する１つまたは複数の交感神経などの、患者の交感神経系の少なくとも一部を阻害することは、グリコーゲンの生成（例えば、肝臓グリコーゲン生成）を増加させる、インスリン感受性を増加させるが、これは、特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、患者の腸からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の放出を誘導し得る患者の胃腸収縮率を増加させる、ならびに／あるいはインスリン産生および／またはグルコース貯蔵（例えば、グリコーゲンの形態）を変化させることによって治療効果をもたらすことができる。代表的なシステムおよび方法では、治療効果が、Ｔ２からＴ１２の範囲の１つまたは複数の胸椎に対応する１つまたは複数の交感神経を阻害することによってもたらされ得る。
【００２２】
図１Ａから図８を参照して以下に記載される技術は、既存の刺激療法および／または他のＴ２Ｄ療法よりも、有効で、堅牢で、複雑でなく、および／または望ましい結果をもたらすことができる。特に、これらの技術は、血糖異常を低減もしくは排除する、および／または調節信号が停止した後も持続する結果をもたらすことができる。これらの技術は、血糖異常の治療に関して有益な効果を得るために、調節信号を連続的または断続的に（例えば、スケジュールに従って）送達することによって実施することができる。
【００２３】
以下の代表的なシステムおよび方法の多くは、患者の血糖異常の治療を含む治療効果をもたらす。治療効果は、影響を受ける神経細胞集団の活動を阻害、抑制、下方制御、遮断、予防および／または他の方法で調節することによってもたらすことができる。
【００２４】
代表的なシステムおよび方法では、治療的調節信号が、一般に患者の脊髄、例えば、患者の脊髄の脊髄後柱を含む標的位置に向けられる。調節信号は、後角、後根、後根神経節、後根進入部、および／または脊髄自体もしくはこれに近接する他の特定の領域に向けることができる。前記領域は、本明細書ではまとめて脊髄領域と呼ばれる。代表的なシステムおよび方法では、治療的調節信号が、一般に、（１）患者の背側正中溝での患者の脳脊髄液の誘導、（２）第ＩからＩＸ層のうちの１つもしくは複数、または（３）両方を介して、患者の脊髄の第Ｘ層に向けられる。なおさらなる例では、調節信号が、他の神経構造および／または標的神経細胞集団に向けられ得る。
【００２５】
以下の理論または他の理論に拘束されるものではないが、治療信号は、（１）交感神経系に入る神経伝達を減少させる、および／または（２）交感神経自体の神経活動を減少させるという２つの機序の一方または両方を介して、血糖異常を治療するように作用し得る。ここに開示される治療は、ある場合には感覚異常を伴い、他の場合には感覚効果（例えば、感覚異常）および／またはそれだけに限らないが１２００Ｈｚ未満で行われるＳＣＳ療法を含む従来のＳＣＳ療法に一般的に関連する他の効果を伴わないで、血糖異常を治療することができる。１．５ｋＨｚ超の周波数での刺激を含むいくつかの代表的なＳＣＳ療法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８１７０６７５号明細書にさらに論じられる。ここに開示される技術に関連するこれらの利点および他の利点を以下でさらに記載する。
【００２６】
３．０  システム特性
代表的なシステムは、埋込型または外部の信号発生器（またはパルス発生器）を含む。信号発生器は、電気信号を患者の標的神経細胞集団に向ける埋込型信号送達装置に結合可能である。代表的なシステムは、他の要素、例えば、電気信号が患者に送達されるのに応じて信号送達パラメータをプログラムまたは更新するための１つまたは複数の装置も含むことができる。
【００２７】
代表的なシステムは、電気接点（患者の解剖学的構造に対して選択された位置に配置されている）からの電気信号を、さらなる信号送達パラメータに従って、標的神経細胞集団に向ける。代表的な信号送達パラメータには以下が含まれる：
例１．刺激位置：Ｔ９〜Ｔ１０；周波数：１０ｋＨｚ；パルス幅：３０マイクロ秒；振幅：０．５〜５ｍＡ。
例２．刺激位置：Ｃ８〜Ｔ１２；周波数：１．２〜１００ｋＨｚ；パルス幅：１〜４１６マイクロ秒；振幅：０．５〜１５ｍＡ。
例３．刺激位置：Ｔ２〜Ｔ１２；周波数：１．２〜５０ｋＨｚ；パルス幅：１０〜４１６マイクロ秒；振幅：０．５〜１０ｍＡ。
例４．刺激位置：Ｔ２〜Ｔ１０；周波数：１．２〜２５ｋＨｚ；パルス幅：２０〜４１６マイクロ秒；振幅：０．５〜７．５ｍＡ。
例５．刺激位置：Ｔ４〜Ｔ８；周波数：５〜２５ｋＨｚ；パルス幅：２０〜１００マイクロ秒；振幅：１〜７．５ｍＡ。
【００２８】
見出し３．０および本明細書の他の場所に記載される代表的なシステムを使用して、後で見出し４．０および本明細書の他の場所に記載される方法を行うことができる。
【００２９】
図１Ａは、患者の脊柱１９１の一般的な解剖学的構造に関連して配置された、患者の血糖異常（例えば、Ｔ２Ｄまたはメタボリックシンドローム）を治療するための代表的な患者治療システム１００を概略的に示している。システム１００は、信号発生器１０１（例えば、埋め込まれたもしくは埋込型パルス発生器またはＩＰＧ）を含むことができ、これは、患者１９０の皮下に埋め込まれ、１つまたは複数の信号送達要素または装置１１０に結合され得る。システム１００はまた、後でさらに詳細に記載される外部パルス発生器を含むこともできる。信号送達要素または装置１１０は、患者１９０内に、患者の脊髄正中線１８９の位置でまたはそこから離れて埋め込まれ得る。信号送達要素１１０は、埋め込み後に患者１９０に治療を施すための特徴を備える。信号発生器１０１を、信号送達装置１１０に直接接続することができる、あるいは信号リンク、例えば、リード延長１０２および／または無線リンクを介して信号送達装置１１０に結合することができる。代表的なシステムでは、信号送達装置１１０が、１つもしくは複数の伸長リードまたは１つもしくは複数のリード体１１１（第１のリード１１１ａおよび第２のリード１１１ｂとして個別に特定される）を含むことができる。本明細書で使用される場合、信号送達装置、リードおよび／またはリード体という用語は、治療信号を患者１９０に提供するための電極／装置を有するいくつかの適切な基板および／または支持部材のいずれかを含む。例えば、１つまたは複数のリード１１１は、例えば、治療的緩和を提供するために、電気信号を患者の組織に向ける１つまたは複数の電極または電気接点を含むことができる。代表的なシステムおよび方法では、信号送達要素１１０が、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１８／０２５６８９２号明細書に開示される、電気信号および／または他のタイプの信号を患者１９０に向けるリード体以外の構造（例えば、標的組織に面する円盤状の電極のアレイを有するパドル）を含むことができる。
【００３０】
代表的なシステムおよび方法では、１つの信号送達装置が、脊髄正中線１８９の片側に埋め込まれ得、第２の信号送達装置が、脊髄正中線１８９の反対側に埋め込まれ得る。例えば、図１Ａに示される第１および第２のリード１１１ａ、１１１ｂは、２つのリード１１１ａ、１１１ｂが約２ｍｍ互いに離間されるように、反対横方向で脊髄正中線１８９から離れて（例えば、約１ｍｍずれて）配置され得る。代表的な方法では、リード１１１が、例えば、約Ｔ２から約Ｔ１２に及ぶ椎骨レベルに埋め込まれ得る。代表的な方法では、１つまたは複数の信号送達装置を他の椎骨レベルに埋め込むことができる。
【００３１】
信号発生器１０１は、標的神経（例えば、交感神経）を興奮および／または抑制する信号（例えば、電気信号）を信号送達要素１１０に送信することができる。信号発生器１０１は、適切な治療信号を生成および送信するための命令を含む、機械可読（例えば、コンピュータ可読）またはコントローラ可読媒体を含むことができる。信号発生器１０１および／またはシステム１００の他の要素は、１つまたは複数のプロセッサ１０７、記憶装置１０８、および／または入力／出力装置１１２を含むことができる。したがって、調節信号を提供する、信号送達装置１１０を配置するための案内情報を提供する、電池充電および／または放電パラメータを確立する、ならびに／あるいは他の関連する機能を実行するプロセスを、パルス発生器１０１および／または他のシステム構成要素に配置されたコンピュータ可読媒体によって、コンピュータ可読媒体上にまたはコンピュータ可読媒体中に含まれるコンピュータ実行可能な命令によって実施することができる。さらに、パルス発生器１０１および／または他のシステム構成要素は、実行されると、参照により本明細書に組み込まれる資料に記載される記載される任意の１つまたは複数の方法、プロセスおよび／またはサブプロセスを実施するコンピュータ実行可能な命令を実行するための専用ハードウェア、ファームウェアおよび／またはソフトウェアを含むことができる。専用ハードウェア、ファームウェアおよび／またはソフトウェアは、本明細書に記載される方法、プロセスおよび／またはサブプロセスを実施する「ための手段」としても役立つ。信号発生器１０１はまた、図１Ａに示される単一ハウジング内、または複数のハウジング内に保有される、複数の部分、要素および／またはサブシステム（例えば、複数の信号送達パラメータに従って信号を送達するため）を含むことができる。
【００３２】
信号発生器１０１はまた、１つまたは複数のソースから受信した入力信号を受信し、これに応答することができる。入力信号は、治療、充電および／またはプロセス命令が選択、実行、更新および／または他の方法で実施される方法を指示するまたはこれに影響を及ぼすことができる。入力信号は、信号発生器１０１と通信している間、信号発生器１０１によって保有される、および／または信号発生器１０１の外側に（例えば、他の患者位置で）分布する１つもしくは複数のセンサー（例えば、例示目的で図１Ａに概略的に示される入力装置１１２）から受信することができる。センサーおよび／または他の入力装置１１２は、患者の状態（例えば、患者の位置、患者の姿勢および／または患者の活動レベル）に依存するまたはこれを反映する入力、ならびに／あるいは患者に依存しない入力（例えば、時間）を提供することができる。なおさらなる詳細は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８３５５７９７号明細書に含まれる。２型糖尿病に特異的に関連する化合物の患者特異的レベルを検出するセンサーに関する具体的な詳細を、検出されたレベルおよび／または他の関連する生理学的特性に基づいて治療を制御するフィードバック技術と共に、図８を参照して以下に記載する。
【００３３】
代表的なシステムおよび方法では、信号発生器１０１および／または信号送達装置１１０が、外部電源１０３から治療信号を生成するための電力を取得することができる。例えば、外部電源１０３は、埋め込まれた信号発生器をバイパスし、信号送達装置１１０で直接（または信号リレー構成要素を介して）治療信号を生成することができる。外部電源１０３は、電磁誘導（例えば、ＲＦ信号）を使用して、埋め込まれた信号発生器１０１に、および／または信号送達装置１１０に直接、電力を伝送することができる。例えば、外部電源１０３は、埋込型信号発生器１０１、信号送達装置１１０および／または電力リレー構成要素（図示せず）内の対応する内部コイル（図示せず）と通信する外部コイル１０４を含むことができる。外部電源１０３は、使いやすさのために携帯可能であることができる。
【００３４】
代表的なシステムおよび方法では、信号発生器１０１が、外部電源１０３に加えて、またはその代わりに、内部電源から治療信号を生成するための電力を取得することができる。例えば、埋め込まれた信号発生器１０１は、このような電力を提供するための非充電式電池または充電式電池を含むことができる。内部電源が充電式電池を含む場合、外部電源１０３を使用して電池を再充電することができる。同様に、外部電源１０３を、適切な電源（例えば、従来の壁電源）から再充電することができる。
【００３５】
少なくともいくつかの手順の間、外部刺激装置または試験調節装置（例えば、外部パルス発生器）１０５を、信号発生器１０１を埋め込む前の初期手順中に信号送達要素１１０に結合することができる、または外部パルス発生器を慢性治療に使用することができる。例えば、施術者（例えば、医師および／または会社代表）は、外部刺激装置１０５を使用して、信号送達要素１１０に提供される調節パラメータをリアルタイムで変化させ、最適なまたは特に有効なパラメータを選択することができる。これらのパラメータは、電気信号が放出される位置、ならびに信号送達装置１１０に提供される電気信号の特性を含むことができる。代表的なシステムおよび方法では、入力が外部刺激装置または試験調節装置を介して収集され、どのパラメータを変化させるかを決定するのに役立てるために臨床医によって使用され得る。典型的なプロセスでは、施術者は、ケーブルアセンブリ１２０を使用して、試験調節装置１０５を信号送達装置１１０に一時的に接続する。施術者は、初期位置で信号送達装置１１０の有効性を試験することができる。次いで、施術者は、ケーブルアセンブリ１２０を（例えば、コネクタ１２２で）切断し、信号送達装置１１０を再配置し、電気信号を再印加することができる。このプロセスは、施術者が信号送達装置１１０にとって望ましい位置を得るまで繰り返し実施することができる。場合により、施術者は、ケーブルアセンブリ１２０を切断することなく、部分的に埋め込まれた信号送達装置１１０を動かすことができる。
【００３６】
信号送達要素１１０が埋め込まれた後、患者１９０は、（場合により）一般的に限られた期間、試験調節装置１０５によって生成された信号を介した治療を受ける試験期間を経験することができる。この間、患者はケーブルアセンブリ１２０および試験調節装置１０５を体外に装着する。試験の結果に基づいて、施術者は、試験調節装置１０５を埋め込まれた信号発生器１０１と交換し、試験期間中に得られた経験に基づいて選択された治療プログラムで信号発生器１０１をプログラムすることができる。場合により、施術者は、信号送達要素１１０を交換することもできる。いったん埋込型信号発生器１０１が患者１９０内に配置されたら、信号発生器１０１によって提供される治療プログラムを、無線の医師のプログラマー（例えば、医師のラップトップ、医師の遠隔または遠隔装置等）１１７および／または無線患者プログラマー１０６（例えば、患者のラップトップ、患者の遠隔または遠隔装置等）を介して遠隔で更新することができる。一般に、患者１９０は、施術者よりも少ないパラメータを制御する。例えば、患者プログラマー１０６の能力は、信号発生器１０１を開始および／または停止すること、ならびに／あるいは信号振幅を調整することに限定され得る。患者プログラマー１０６は、疼痛緩和入力ならびに薬物使用などの他の変数を受け入れるように構成され得る。場合によっては、試験期間を排除することができ、患者は、埋め込まれたパルス発生器、および完全に埋め込まれた信号送達装置に直接進むことができる。さらに、代表的なシステムおよび方法では、外部刺激装置を、一時的に（例えば、試験期間中）および／または慢性的に、電力、電気信号および／またはデータを１つまたは複数の信号送達装置に送信するために、ケーブルアセンブリではなく、無線リンクを介して１つまたは複数の埋め込まれた信号送達装置とつなげることができる。
【００３７】
信号発生器１０１、リード延長１０２、試験調節装置１０５および／またはコネクタ１２２はそれぞれ、受信要素１０９を含むことができる。したがって、受信要素１０９は患者埋込型要素であることができる、または受信要素１０９は、外部からの患者治療要素、装置もしくは構成要素（例えば、試験調節装置１０５および／またはコネクタ１２２）と一体であることができる。受信要素１０９は、信号送達装置１１０、リード延長１０２、パルス発生器１０１、試験調節装置１０５および／またはコネクタ１２２の間の単純なカップリングおよびデカップリング手順を促進するように構成することができる。受信要素１０９は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１１／００７１５９３号明細書に記載されるものと構造および機能が少なくとも一般的に類似であることができる。
【００３８】
代表的なシステムおよび方法では、本技術が、信号に対する患者の応答を示す、またはこれに他の方法で対応するセンサーおよび／または他の入力装置を介して、患者フィードバックを受信することを含む。フィードバックには、それだけに限らないが、生理学的フィードバック（例えば、運動および／または感覚フィードバック、血液中の選択された化合物の検出レベル、血圧、ならびに／あるいは他の患者状態の測定値）、および口頭フィードバックが含まれる。患者フィードバックに応じて、周波数、パルス幅、振幅または送達位置などの、１つまたは複数の信号パラメータを調整することができる。さらなる詳細を、図８を参照して後で記載する。
【００３９】
図１Ｂは、それぞれの位置で埋め込まれた複数のリード１１１（リード１１１ａ〜１１１ｅとして示される）と合わせた、脊髄１９１および隣接する椎骨１９５（一般に、Ｃｒｏｓｓｍａｎ  ａｎｄ  Ｎｅａｒｙ，“Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ，”１９９５（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）からの情報に基づく）の横断面図である。例示目的で、１人の患者に埋め込まれた複数のリード１１１が図１Ｂに示されている。さらに、例示目的で、リード１１１は、対応する円筒形接点を備えた細長い、一般的に円筒形リードとして示されているが、リード１１１は、例えば、標的組織に面する円盤状の電極を有する、一般的に平坦な平面上基板を有するパドルリードであることができる。実際の使用では、所与の患者は、図１Ｂに示される全てのリード１１１よりも少ないリードを受けるだろう。
【００４０】
脊髄１９１は、椎孔１８８内で、腹側性に位置する腹側体１９６と、背側性に位置する横突起１９８および棘突起１９７との間に位置する。矢印ＶおよびＤは、それぞれ腹側方向および背側方向を特定する。脊髄１９１自体は、前根１９２、後根１９３および後根神経節１９４を含む、脊髄１９１を出る神経の部分も取り囲んでいる硬膜１９９内に位置する。後根１９３は、後根進入部１８７で脊髄１９１に入り、後角１８６に位置する後角ニューロンと通信する。代表的なシステムおよび方法では、第１および第２のリード１１１ａ、１１１ｂが、上に論じられるように、２つのリード１１１ａ、１１１ｂが約２ｍｍ互いに離間されるように、反対横方向で脊髄正中線１８９から離れて（例えば、約１ｍｍずれて）配置される。代表的なシステムおよび方法では、リードまたはリードのペアを、他の位置、例えば、第３のリード１１１ｃによって示されるように後根進入部１８７の外縁に向かって、または第４のリード１１１ｄによって示されるように後根神経節１９４に、または第５のリード１１１ｅによって示されるようにほぼ脊髄正中線１８９に配置することができる。リードを硬膜外に配置して、脊髄自体を含む脊髄領域の神経細胞集団を標的とする電気療法信号を送達することができる。
【００４１】
代表的なシステムおよび方法は、他の特徴を含むことができる。例えば、１つのリード１１１〜６つのリード１１１は、一般に、患者の正中線Ｍまたはその近くに端から端まで配置することができ、約Ｔ２から約Ｔ１２の椎骨レベルに及ぶことができる。場合によっては、２つ、３つ、または４つのリード１１１が、Ｔ２からＴ１２までの患者の正中線またはその近くに端から端まで配置される。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、１つまたは複数のリード１１１を患者の正中線Ｍに配置すると、糖尿病性ニューロパチー、慢性腹痛、ならびにその他の種類の疼痛および／または自律神経機能障害に対処するために電気療法信号を受信する患者で観察される治療の両側自律神経および疼痛効果を模倣することができる。さらに、本技術の装置およびシステムは、電磁波を使用するなどによって、無線刺激用に構成することができる２つ以上の内部刺激装置および／または２つ以上の外部刺激装置を含むことができる。
【００４２】
技術のいくつかの態様は、コンピューティング装置、例えば、プログラムされた／プログラム可能なパルス発生器、コントローラおよび／または他の装置に具体化される。記載される技術を実装することができるコンピューティング装置は、１つまたは複数の中央処理装置、メモリ、入力装置（例えば、入力ポート）、出力装置（例えば、ディスプレイ装置）、記憶装置、およびネットワーク装置（例えば、ネットワークインターフェース）を含み得る。メモリおよび記憶装置は、技術を実装する命令を格納できるコンピュータ可読媒体である。代表的なシステムでは、コンピュータ可読媒体が有体媒体である。代表的なシステムでは、データ構造およびメッセージ構造が、通信リンク上の信号などの無体データ伝送媒体を介して格納または伝送され得る。それだけに限らないが、ローカルエリアネットワークおよび／またはワイドエリアネットワークを含む、様々な適切な通信リンクが使用され得る。
【００４３】
代表的なシステムおよび方法では、信号送達装置１１０、特に装置の治療または電気接点が、装置１１０が起動されると、患者で有効な結果をもたらすよう（例えば、施術者によって）選択される標的位置にまたは標的位置に近接して配置されることが重要である。第４．０節は、リード１１１を患者の脊柱に配置して、神経調節信号を送達して、患者の血糖異常を治療するための技術およびシステムを記載する。
【００４４】
４．０  血糖異常を治療するための代表的な方法
見出し３．０で上におよび本明細書の他の場所に記載される代表的なシステムを使用して、見出し４．０および本明細書の他の場所に記載される方法を行うことができる。
【００４５】
自律神経系（ＡＮＳ）は、心臓血管系、腎臓系、胃腸系および体温調節系を含む、体の多くの系を自動的かつ潜在意識的に調整することを主として担っている。これらの系を調整することにより、ＡＮＳは体が環境の変化に適応できるようにすることができる。自律神経線維は、心筋、平滑筋および腺を含む、様々な組織を神経支配する。これらの神経線維は、それだけに限らないが、血圧、血流、胃腸機能、体温、気管支拡張、血糖値および／または貯蔵、血中インスリンレベルおよび／または貯蔵、インスリン産生および／または代謝、グリコーゲンレベルおよび／または貯蔵、グリコーゲン産生および／または代謝、ＨｂＡ１ｃレベルおよび／または貯蔵、ＨｂＡ１ｃ産生および／または代謝、代謝、排尿および排便、瞳孔対光反射および遠近調節反射、副腎ホルモン、ＧＬＰ−１、ならびに腺分泌を含む、前記組織に関連する機能を調整するのに役立つ。自律神経系には、交感神経系と副交感神経系が含まれる。多くの場合、これら２つの系は反対の効果を有し、したがって、それぞれが他方の効果のバランスを取ることができる。ＡＮＳの追加の特徴および患者のＡＮＳを調節するための治療的調節信号の適用は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９８３３６１４号明細書に記載されている。
【００４６】
特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、Ｔ２Ｄは、少なくとも部分的は、患者の交感神経系の効果の増加によって引き起こされ得る。本技術の代表的なシステムおよび方法に従ってＴ２Ｄを治療する、および／またはＨｂＡ１ｃレベルを低下させるための１つのアプローチは、治療的信号を印加して、患者の交感神経系の１つまたは複数の効果を阻害することである。治療的信号が血糖異常を治療し得る１つの考えられる作用機序は、広作動域（ＷＤＲ）ニューロンの興奮性を低下させることである。したがって、血糖異常（Ｔ２Ｄおよび／またはメタボリックシンドロームを含む）の治療に向けられた治療的信号は、疼痛治療に関連する方法と同様および／または類似の方法で作動して、患者の交感神経系の少なくとも一部を阻害することができる。ＷＤＲニューロンに対する治療的調節信号の効果は、以前全体が参照により組み込まれた、米国特許第９８３３６１４号明細書に記載されている。
【００４７】
患者の胸椎Ｔ２からＴ１２の１つまたは複数、特にＴ９および／またはＴ１０、ならびにＴ５および／またはＴ６あるいはその近くでの治療的調節は、感覚異常なしに、有害な感覚もしくは運動効果なしに、および／または調節が停止した後に持続する方法で、患者の血糖異常を治療することができる。Ｔ５／Ｔ６は一般に肝臓、胃および膵臓に対応し、Ｔ９／Ｔ１０は一般に副腎および腸に対応する。患者の胸椎Ｔ２からＴ１２の１つまたは複数あるいはその近くでの治療的調節は、いくつかの異なる機序のいずれかによって耐糖能障害およびインスリン抵抗性を改善することができる。
【００４８】
解剖学的構造が患者ごとに異なり得るので、一部の患者は、関連する神経が、患者の大多数とは異なる位置で脊柱管を出るというだけで、Ｔ２より上またはＴ２に対して頭側の椎骨レベル（例えば、Ｃ８、Ｃ９および／またはＴ１）で有効な治療を受けることができる。したがって、本技術、ならびにＴ２からＴ１２の椎骨レベルに印加される電気信号の文脈で記載される任意の代表的なシステムおよび方法は、このような患者を含むように、Ｃ９からＴ１２の椎骨レベルに印加することができる。
【００４９】
特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、治療的調節信号を送達することは、患者の腸内のインクレチン放出、例えば、ＧＬＰ−１および／またはＧＩＰ放出を増加させること、ならびに／あるいは患者の胃系の一部でのグレリン放出を減少させることによって、血糖異常（例えば、Ｔ２Ｄおよび／またはメタボリックシンドローム）を有する患者の耐糖能を改善し得る。本技術は、患者の血糖異常（例えば、Ｔ２Ｄおよび／またはメタボリックシンドローム）を治療する、および／または患者のＨｂＡ１ｃレベルを低下させるための方法および装置を提供する。
治療的調節信号を胸部神経細胞集団に印加することによって患者の血糖異常を治療するための方法およびシステムをすぐ下で論じる。
【００５０】
図２Ａは、脊髄内の第ＩからＸ層の相対的な位置を示す、患者の脊髄１９１の部分的概略断面図である。本明細書で論じられるように、交感神経などの患者の交感神経系の少なくとも一部を阻害するための治療的電気信号を送達することにより、患者の血糖異常を治療することができる。代表的なシステムおよび方法では、治療的電気信号が、本明細書に記載されるものなどの埋め込まれた信号送達装置によって、患者の交感神経の一部に送達される。より具体的には、特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、治療的電気信号の抑制効果が、ＧＡＢＡ作動性で、中間帯外側細胞柱内の交感神経節前ニューロン（ＳＰＮ）で単シナプス抑制性シナプス後電位を誘導する患者の交感神経介在ニューロンを調節することができる。交感神経介在ニューロンは一般に、患者の脊髄の第Ｖ、ＶＩＩおよびＸ層に位置し、表面第ＩからＩＶ層にはあまり位置しない。
【００５１】
特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、第ＶからＸ層、特に第Ｘ層などのより深い層は、１つまたは複数の患者の交感神経に対する治療的調節信号の抑制効果を媒介することによって交感神経調節に関連し得る。代表的なシステムおよび方法では、治療的電気信号が、交感神経介在ニューロンを介するなどによって、患者の交感神経系を阻害するために患者の脊髄の第Ｘ層に向けられる。治療的調節信号のこれらの抑制効果は、患者の肝臓によるグルコース取り込みを促進することなどによって、Ｔ２Ｄを有する患者の血糖制御を促進することができる。
【００５２】
図２Ｂは、ラットの胸髄の組織像である。図２Ｂに示されるように、背側正中溝２５０は、患者の左脊髄後柱２５５と右脊髄後柱２５７を分離する。背側正中溝２５０は、脳脊髄液を含有しており、これは患者の脊柱の白質または灰白質の約５倍導電性である。治療的電気信号は、（１）患者の背側正中溝での患者の脳脊髄液の誘導、（２）第ＩからＩＸ層のうちの１つもしくは複数、（３）別の機序、または（４）（１）〜（３）のいずれかの組み合わせを介して、患者の脊髄の第Ｘ層に到達し得る。後角２６０および前角２７０は、方向付けの目的で示されている。
【００５３】
図３は、患者の交感神経系３１０および副交感神経系３５０、ならびに対応する交感神経３１５および／または副交感神経３５５によって神経支配される器官の部分的概略図である。リード体１１１（図３で埋め込み前に示される）は、患者の脊柱３３０の胸部領域３２０（例えば、Ｔ１からＴ１２）にまたはそこに近接して配置することができる。治療的調節信号を患者の胸部領域のＴ２からＴ１２またはその間の標的位置に印加することにより、腹腔神経節３４２、上腸間膜神経節３４４、および下腸間膜神経節３４８などの、１つまたは複数の患者の交感神経３１５を調節することができる。代表的なシステムおよび方法では、調節が、患者の肝臓３６１、膵臓３６５、副腎３６７および／または胃３６３を神経支配する１つまたは複数の交感神経３１５を阻害する。１つまたは複数の交感神経３１５を阻害することにより、患者の肝臓３６１によるグルコース取り込みが増加し、それにより患者の食後血糖値が低下し、それによって患者のＴ２Ｄが治療され得る。
【００５４】
図４Ａは、肝臓４００を神経支配する交感神経を示す、患者の脊髄１９１の部分的概略図および患者の肝臓４００の拡大図である。参考のために交感神経鎖神経節４０２が示される。肝臓を神経支配する神経は、左大胸内臓神経４０５、前迷走神経幹４１０、右横隔神経４２０、後迷走神経幹４３０、および右大胸内臓神経４４０から延びる。さらに、前肝神経叢４６０、後肝神経叢４６５および横隔神経節４７０も、肝臓４００内に延びる。参考のために腹腔神経節４５０も示される。本技術の治療的信号を送達することは、肝臓４００に治療上の利益を及ぼすことができる。代表的なシステムおよび方法では、治療的信号が、肝臓を神経支配する交感神経緊張を減少させ、グリコーゲンとして貯蔵される肝臓中のグルコースの食後取り込みを増加させる。代表的なシステムおよび方法では、治療的信号が、インスリン、グルカゴン、ＧＬＰ−１および／または副腎ホルモンの代謝に影響を及ぼすことによってこれらの利益を及ぼす。代表的なシステムおよび方法では、治療的信号が、患者の肝臓４００に対するインスリン、グルカゴン、ＧＬＰ−１および／または副腎ホルモンの１つまたは複数の効果を誘導することなどによって、患者の肝臓４００に直接影響を及ぼすこともできる。治療的信号は、インスリンとグルカゴンの比率に影響を及ぼすことができ、これらの比率は、Ｔ２Ｄを有する患者では病的であり得る。例えば、高インスリン血症Ｔ２Ｄ患者では、インスリンとグルカゴンの比率が高すぎる可能性がある。代表的なシステムおよび方法では、治療的信号が、インスリンレベルを低下させることなどによって、患者のインスリンの必要性を低下させ、患者の肝臓４００からのグルカゴンの放出を誘導することができる。
【００５５】
図４Ｂは、患者の脊髄４１０の部分的概略断面図および患者の副腎髄質４２０の拡大図である。副腎髄質４２０は、交感神経節前ニューロン（ＳＰＮ）４３０によって直接神経支配されている。ＳＰＮ  ４３０は、患者の肝臓からのグルコース放出を促進することによって、血糖値の上昇に関連するカテコールアミンの放出（点線の矢印）を促進する。１つまたは複数の治療的調節信号を第Ｘ層中の１つまたは複数の患者の交感神経介在ニューロンに送達すると、ＳＰＮ活動を直接的および／または間接的に阻害することができ、これにより例えば、図４Ａを参照して上に記載されるように、患者の肝臓のグルコース代謝に間接的に影響を及ぼすことができる。
【００５６】
図５は、患者の腎臓系の一部の部分的概略図である。特に、図５は、患者の副腎３６７ａおよび３６７ｂを示しており、これらの各々が副腎皮質３６８および副腎髄質３６９を含む。図５に示されるように、患者の左副腎３６７ａは、患者の右副腎３６７ｂから近位に位置している。代表的なシステムおよび方法では、埋込型刺激装置（例えば、リード１１１）が、患者の脊柱に対して様々なレベルに、場合によっては、患者の脊柱の反対側に配置され得る。例えば、左副腎３６７ａを神経支配する交感神経を阻害するために、第１のリードを患者のＴ１０椎骨に近接して、右側に配置することができ、一方、右副腎３６７ｂを神経支配する交感神経を阻害するために、第２のリードを患者のＴ９椎骨に近接して、左側に配置することができる。別の例として、第１のリードを、患者のＴ１０椎骨に近接して、左側に配置することができ、第２のリードを、患者のＴ９椎骨に近接して、右側に配置することができる。椎骨位置はＴ９およびＴ１０に限定されず、Ｔ２からＴ１２の任意の番号の胸椎を含むこともできる。
【００５７】
図６は、代表的な位置に埋め込まれた２つの経皮的信号送達装置１１１（信号送達装置１１１ｆおよび１１１ｇとして示される）と合わせた患者の脊椎６００の像である。例示目的で、同じ患者に埋め込まれた２つの信号送達装置１１１が図６に示される。実際の使用では、所与の患者は、図６に示される２つの信号送達装置１１１ｇおよび１１１ｆよりも多いまたは少ない信号送達装置を受けることができる。
【００５８】
図６に示されるように、第１の複数の接点Ｃを有する第１の信号送達装置１１１ｆは、患者の脊柱６００の正中線Ｍの第１の側６１０に配置され、第２の複数の接点Ｃを有する第２の埋込型信号送達装置１１１ｇは、正中線Ｍの第２の側６２０に配置される。第１の複数の接点Ｃは、Ｔ８からＴ１０まで、正中線Ｍの第１の側６１０に沿って長軸方向に配置され、第２の複数の接点は、Ｔ９からＴ１１まで、正中線Ｍの第２の側６２０に沿って長軸方向に配置される。代表的なシステムおよび方法では、第１の埋込型信号送達装置１１１ｆおよび第２の埋込型信号送達装置１１１ｇを、正中線Ｍの同じ側（例えば、第１の側６１０または第２の側６２０のいずれか）に配置することができる。代表的なシステムおよび方法では、第１の複数の接点Ｃを、Ｔ７からＴ１０まで、正中線Ｍの第１の側６１０に沿って長軸方向に配置することができ、第２の複数の接点を、Ｔ５からＴ８まで、正中線Ｍの第２の側６２０に沿って長軸方向に配置する。代表的なシステムおよび方法では、第１の複数の接点Ｃおよび第２の複数の接点Ｃが本明細書に開示されるものとは異なることができる椎骨範囲。
【００５９】
図６に示されるように、第１の埋込型信号送達装置１１１ｆおよび第２の埋込型信号送達装置１１１ｇは、信号送達装置の各々の長さの約１／２から約１／３重複して示されている。しかしながら、代表的なシステムおよび方法では、第１の埋込型信号送達装置１１１ｆおよび第２の埋込型信号送達装置１１１ｇが重複しない。例えば、第２の埋込型信号送達装置１１１ｇを、第１の複数の接点Ｃおよび第２の複数の接点Ｃが正中線Ｍに沿って概して長軸方向に延びるように、少なくとも概して端から端まで配置することができる。
【００６０】
代表的なシステムおよび方法では、第１の埋込型信号送達装置１１１ｆを、正中線Ｍの第１の側６１０にある患者の組織の第１の部分６１３および正中線Ｍの第２の側６２０にある患者の組織の第１の部分６２３に及ぶように配置することもできる。第２の埋込型信号送達装置１１１ｇを、正中線の第１の側６１０にある患者の組織の第２の部分６１７および正中線Ｍの第２の側６２０にある患者の組織の第２の部分６２７に及ぶように配置することができる。正中線Ｍの第１の側６１０および第２の側６２０に及ぶように配置される場合、第１の複数の接点の少なくとも１つの接点Ｃは、第１の側６１０の第１の部分６１３に近接して配置され、第１の複数の接点の少なくとも１つの接点Ｃは、第２の側６２０の第１の部分６２３に近接して配置される。さらに、第２の複数の接点の少なくとも１つの接点Ｃは、第１の側６１０の第２の部分６１７に近接して配置され、第２の複数の接点の少なくとも１つの接点Ｃは、第２の側６２０の第２の部分６２７に近接して配置される。
【００６１】
治療的電気刺激信号を、標的位置に送達することができる。代表的なシステムおよび方法では、標的位置が、第１の標的部分および第２の標的部分も含むことができる。例えば、第１の埋め込まれた信号送達装置１１１ｆを、第１の標的部分６２３に近接して配置することができる、および／または第２の埋め込まれた信号送達装置１１１ｇを、第２の標的部分６２７に近接して配置することができる。代表的なシステムおよび方法では、第１の標的部分が第１の胸椎に近接しており、第２の標的部分が、第１の胸椎と同じであるまたは異なることができる第２の胸椎に近接している。
【００６２】
配置後、治療的調節信号を、１つまたは複数の埋込型治療的信号送達装置を介して、概して同時に（例えば、同時にまたはほぼ同時に）患者の標的位置に送達することができる。一般に、交感神経を阻害して血糖異常を治療することは、Ｔ２からＴ１２椎骨の１つまたは複数、例えば、Ｔ９および／またはＴ１０で、あるいはこれに近接して１つまたは複数の刺激パラメータを有する１つまたは複数の治療的調節信号の送達後に達成され得る。例えば、刺激パラメータには、それだけに限らないが、振幅、周波数、パルス幅、デューティサイクル、および刺激が患者の正中線の左側もしくは右側で、またはこれに近接して印加されるかどうかが含まれる。
【００６３】
代表的なシステムおよび方法では、治療的調節信号が、患者の感覚閾値の約２０％から約９０％の振幅、約１０ｋＨｚの周波数、および約３０マイクロ秒のパルス幅を有するが、代表的なシステムおよび方法は、本開示全体を通して、特に見出し３．０および４．０で開示される振幅、周波数および／またはパルス幅のいずれか１つを有することができる。本明細書の他の場所で記載されるように、治療的調節信号を、食前、食事中および／または食後に患者に送達することができ、代表的なシステムおよび方法では、治療的調節信号の１つまたは複数の刺激パラメータが、食前治療的調節信号、食事中治療的調節信号および／または食後治療的調節信号の間で異なることができる。本技術の目的のために、食事中は、患者がカロリーを消費している期間を指し、食事期間は、代表的なシステムおよび方法によると、約３０分から約１２０分に及ぶことができる。
【００６４】
代表的なシステムおよび方法では、１つまたは複数の治療的調節信号を、Ｃ８からＴ１２、Ｔ２からＴ１２、Ｔ４からＴ１０またはＴ４からＴ６の範囲の１つまたは複数の椎骨レベルのまたはこれに近接する標的位置に送達することができる。少なくともＴ４からＴ６では、治療的調節信号が、患者の胃、肝臓、膵臓および／または副腎を神経支配する交感神経に関連する患者の腹腔神経節の少なくとも一部を阻害し得る。Ｔ４からＴ６のまたはこれに近接する１つまたは複数の標的位置に関連する患者の交感神経を阻害することは、１つまたは複数の埋込型治療的信号送達装置をＴ４からＴ６の１つもしくは複数にまたはこれに近接して配置することによって達成することができる。１つまたは複数の前記患者の交感神経を阻害することにより、患者の肝臓でのグルコース取り込みを促進する、および／または患者の食後血糖値を低下させることができる。
【００６５】
代表的なシステムおよび方法では、１つまたは複数の治療的調節信号を、Ｔ７からＴ１２の１つまたは複数に近接する、またはＴ７からＴ１２の１つまたは複数の標的位置に送達することができる。これらの治療的調節信号は、患者の小腸および大腸、ならびに患者の胃、十二指腸、空腸および回腸を神経支配する交感神経に関連する、患者の腹腔神経節および／または上腸間膜神経節の少なくとも一部を阻害し得る。Ｔ７からＴ１２の１つまたは複数に関連する患者の交感神経を阻害することは、少なくとも１つ（例えば、場合によっては少なくとも２つ）の埋込型治療的信号送達装置をＴ７からＴ１２の１つもしくは複数にまたはこれに近接して配置することによって達成することができる。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、１つまたは複数の患者の交感神経を阻害すると、患者の腸からのインクレチン放出および／または患者の胃からのグレリン放出を増加させることができる。
【００６６】
代表的なシステムおよび方法では、患者の目的の胃腸領域の徐波（例えば、律動的な電気生理学的イベント）を、治療的調節信号のデューティサイクルを変更することによって、例えば、デューティサイクルのオンサイクル部分および／またはデューティサイクルのオフサイクル部分の１つまたは複数を変更することによって正規化することができる。代表的な例：
（１）正常な徐波周波数が約３波／分であり、電気信号が約２０秒のオンサイクルおよび約２０秒のオフサイクルを有し、患者の胃を神経支配する交感神経を阻害する。
（２）正常な徐波周波数が約１２波／分であり、電気信号が約５秒のオンサイクルおよび約５秒のオフサイクルを有し、患者の十二指腸を神経支配する交感神経を阻害する。
（３）正常な徐波周波数が約１１波／分であり、電気信号が約５．５秒のオンサイクルおよび約５．５秒のオフサイクルを有し、患者の空腸を神経支配する交感神経を阻害する。
（４）正常な徐波周波数が約８波／分であり、電気信号が約７．５秒のオンサイクルおよび約７．５秒のオフサイクルを有し、患者の回腸を神経支配する交感神経を阻害する、および
（５）正常な徐波周波数が約６波／分であり、電気信号が約１０秒のオンサイクルおよび約１０秒のオフサイクルを有し、患者の大腸を神経支配する交感神経を阻害する。
【００６７】
前記デューティサイクルのいずれかの有効性は、１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の電気信号の他の印加で観察されたように、数日または数週間の包括的な「ウォッシュイン」および／または「ウォッシュアウト」期間に左右され得る。
【００６８】
代表的なシステムおよび方法では、治療的信号が、一日中の様々な時間など、連続的または断続的に患者に送達される。断続的に送達される場合、治療的信号を、食前、食事中および食後になるように調整することができる。例えば、治療的信号を、患者が食事中の間に送達することができ、そうすることによって、治療的信号を受信しない食事中患者と比較して、患者の肝臓によるグルコースの取り込みを増加させることができる。食事時間の持続時間は約３０分から約１２０分であることができ、１日の中で異なることができる、または概して同じであることができる。代表的なシステムおよび方法では、治療的信号を、患者の感覚閾値の約２０％から約９０％の振幅範囲を有する振幅、約１０ｋＨｚの周波数および／または約３０マイクロ秒のパルスで送達することができる。
【００６９】
図７は、（１）Ｔ２Ｄを有し、治療的調節信号を全く受信していない患者、（２）Ｔ２Ｄを有し、本明細書に記載される１つまたは複数の治療的調節信号（例えば、電気刺激療法）を受けている患者、および（３）Ｔ２Ｄを有さない患者の予想血糖値を示している。図７に示されるように、各患者の血糖値は、患者が食事中の（例えば、朝食、昼食および／または夕食を食べている）間に食前レベルから上昇し、食後（例えば、患者が食べるのを止めた後）に下がる。代表的なシステムおよび方法では、電気刺激療法が、患者のＴ２Ｄを治療するために断続的に、例えば、食前、食事周囲（例えば、食事段階またはその近く）、食事中、食後および睡眠段階の１つまたは複数の間に断続的に送達される。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、Ｔ２Ｄを有する患者に本明細書に記載される治療的調節信号の１つまたは複数を送達することにより、治療を受けていないＴ２Ｄ患者と比較して、Ｔ２Ｄ患者の食前、食事中および食後血糖値を低下させることができる。
【００７０】
代表的なシステムおよび方法では、電気信号が食事周囲段階の間に送達され、食事段階は、非食事段階（例えば、食前、食後および／または睡眠段階）の間に送達される治療と同じであり得る。例えば、食前段階および／または食事段階に送達される電気信号は、２から５個の双極子、例えば３から４個の双極子を含むことができ、非食時段階中に送達される治療は、１つまたは複数のパルスを含むことができる。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、複数の脊髄レベルに同時に複数の双極子を刺激すると、肝臓、胃、膵臓、副腎および腸を含む、糖尿病に関与する様々な器官に幅広い交感神経阻害をもたらすことができる。さらに、断続的にパルスを送達することにより、患者の消化器系内の運動性を促進し、電池電源を維持することができる。代表的なシステムおよび方法では、睡眠段階中に送達される電気信号が、他の段階中に送達される電気信号と異なることもできる。例えば、一定の電気信号は、一部の患者における一定の現象の効果、例えば、ソモジー効果（Ｓｏｍｏｇｙｉ  ｅｆｆｅｃｔ）および暁現象（ｄａｗｎ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）効果を回避することができる。これらの効果は、例えば朝に、患者が目覚めたら、高血糖性交感神経反応を開始する、約午前１時から午前４時、例えば、約午前２時から約午前３時の低血糖またはほぼ低血糖の事象を伴い得る。代表的なシステムおよび方法では、睡眠段階中に送達される電気信号が、高血糖性交感神経反応が発生するのを防ぐために、約午前１時から約午前４時のオフ期間を含む。
【００７１】
代表的なシステムおよび方法では、治療的調節信号を、一般に、患者が食事中に、および患者が食後である期間に、送達のために同期化することができる。例えば、Ｔ２Ｄ患者は、彼／彼女の食事段階が始まる際に１つまたは複数の治療的調節信号を受信することができ、１つまたは複数の治療的調節信号を、食事段階中および／または食後段階に延びた約３０分から約１２０分間にわたって、Ｔ２Ｄ患者に連続的または断続的に送達することができる。本明細書に記載される１つまたは複数の治療的調節信号をＴ２Ｄを有する患者に送達することにより、Ｔ２Ｄ患者の血糖値を約７５ｍｇ／ｄＬから約２００ｍｇ／ｄＬ、より具体的には約１００ｍｇ／ｄＬから約１７５ｍｇ／ｄＬに維持することができる。例えば、１つまたは複数の治療的調節信号は、Ｔ２Ｄ患者の血糖値を、治療的調節信号（例えば、電気療法信号）の送達後、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下させることができる。
【００７２】
代表的なシステムおよび方法では、Ｔ２Ｄ患者のＨｂＡ１ｃレベルを、１つまたは複数の治療的調節信号の送達後に変更することもできる。例えば、Ｔ２Ｄ患者のＨｂＡ１ｃレベルが、電気信号の送達後、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％低下する。
【００７３】
本技術の代表的なシステムおよび方法は、正常な運動および／または感覚信号にいくらかの効果をもたらし得るが、その効果は、例えば、機器または他の装置を介した外部支援の助けなしに、患者が本質的に確実に検出できるレベルを下回る。したがって、患者の運動信号および他の感覚信号（Ｔ２Ｄに関連する信号以外）のレベルを、治療前のレベルに維持することができる。例えば、患者は、主に患者の運動および位置に関係なく、Ｔ２Ｄ、ＨｂＡ１ｃレベルおよび／または１つもしくは複数の関連する症状の有意な低下を経験することができる。特に、患者は、治療が患者に施されるパラメータ（例えば、信号振幅）を調整する必要なしに、様々な体位をとる、様々な量の食物および液体を消費する、ならびに／あるいは日常生活動作および／または他の活動に関連する様々な運動を行うことができる。この結果により、患者の生活が大幅に簡素化され、様々な活動に従事しながらＴ２Ｄ治療（または対応する症状の治療）を受けるために患者が必要とする労力を減らすことができる。この結果により、睡眠中にＴ２Ｄに関連する症状を経験する患者の生活様式を改善することもできる。
【００７４】
代表的なシステムおよび方法では、患者が、患者の血糖異常を治療するために、それぞれが異なる振幅および／または他の信号送達パラメータを有するいくつかの信号送達プログラム（例えば、２、３、４、５または６）から選択することができる。代表的なシステムおよび方法では、患者が、睡眠前にあるプログラムおよび覚醒後に別のプログラムを起動することができる、または患者が、睡眠前にあるプログラム、覚醒後に第２のプログラム、および患者の血糖異常を誘因する、増強するもしくは悪化させる特定の活動に従事する前に第３のプログラムを起動することができる。代表的なシステムおよび方法では、患者が、患者が食前である時に第４のプログラム、患者が食事中である時に第５のプログラム、および／または患者が食後である時に第６のプログラムを起動することができる。代表的なシステムおよび方法では、第４のプログラムおよび／または第６のプログラムは同じであることができ、睡眠前および／または覚醒後に起動されるプログラムと概して同じであることもできる。この削減された一連の患者選択肢は、治療が血糖異常に有効に対処する状況を減少させることなく（そして実際には、増加させて）、患者が血糖異常を容易に管理する能力を大幅に簡素化することができる。複数のプログラムを含む代表的なシステムおよび方法では、患者の状況の変化を自動的に検出し、適切な治療レジメンを自動的に特定および提供することによって、患者の作業負荷をさらに減らすことができる。このような技術および関連するシステムの追加の詳細は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８３５５７９７号明細書に開示されている。
【００７５】
代表的なシステムおよび方法では、患者が１つまたは複数のプログラムを起動するのではなく、本明細書に記載されるシステム、装置および方法が、１つまたは複数の食事イベントの開始および／または終了を自動的に検出する。例えば、本明細書に記載されるシステム、装置および方法は、患者の血糖値を断続的または連続的に監視することによって１つまたは複数の食事イベントを自動的に検出することができ、患者の血糖値の変化が検出された場合、本明細書に記載されるシステム、装置および方法が、治療的電気信号を自動的に送達することができる。本明細書に記載される代表的なシステムおよび方法は、患者の血液中のグルコースの量を検出することによって患者の血糖値を監視するように構成された１つまたは複数のセンサーを含むことができる。
【００７６】
代表的なシステムおよび方法では、電気刺激が、所定のスケジュールで、または必要に応じて投与され得る。投与は、所定の時間継続し得る、または特定の治療ベンチマークに達するまで、例えば、１つまたは複数の症状の許容される減少が得られるまで、無期限に継続し得る。代表的なシステムおよび方法では、電気刺激が、１日１回もしくは複数回、週１回もしくは複数回、週１回、月１回、または数ヶ月に１回投与され得る。電気刺激は、治療的電気信号を繰り返し使用することで、経時的に患者の血糖異常を改善する（例えば、患者の血糖値を正常化する）と考えられているので、患者が必要とする電気信号療法の頻度は少なくなり得る。代表的なシステムおよび方法では、患者の血糖異常が再発する、または重症度が増加したら、治療を送達することができる。投与頻度も治療の過程で変化し得る。例えば、一定の治療ベンチマークが満たされるにつれて、患者が治療の過程で受ける投与頻度が少なくなり得る。各投与の期間（例えば、対象が電気刺激を受信している実際の時間）は、治療の過程を通して一定のままであることができる、または患者の健康、内部の病態生理学的尺度もしくは症状の重症度などの因子に応じて変化することができる。代表的なシステムおよび方法では、各投与の期間が、１〜４時間、４〜１２時間、１２〜２４時間、１日〜４日、または４日以上に及び得る。
【００７７】
上記のように、代表的なシステムおよび方法による治療的調節信号は、患者の感覚閾値の約２０％から約９０％の振幅範囲、約１０ｋＨｚの周波数、および／または約３０マイクロ秒のパルス幅を有することができ、患者の胃、肝臓、膵臓、１つまたは複数の副腎、十二指腸、空腸、回腸および大腸に関連する患者の交感神経系（例えば、神経支配する交感神経）などの活動を阻害するために、胸部脊椎レベル（例えば、Ｔ２からＴ１２）などの目的の器官に関連する特定の脊椎レベルに印加することができる。特定の椎骨レベルおよび関連する器官のさらなる詳細は、本明細書および、以前に参照により本明細書に組み込まれた米国特許第８１７０６７５号明細書に記載されている。代表的なシステムおよび方法では、以下に記載されるものなどの追加のシミュレーションパラメータをこれらの椎骨レベルの１つまたは複数に適用して、血糖異常を治療することができる。
【００７８】
代表的なシステムおよび方法では、患者の血糖異常を治療するための治療的電気刺激が、約１．２ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚ；約１．５ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚ、約１．５ｋＨｚ〜約５０ｋＨｚ；約３ｋＨｚ〜約２０ｋＨｚ；約３ｋＨｚ〜約１５ｋＨｚ；もしくは約５ｋＨｚ〜約１５ｋＨｚの周波数範囲の周波数；または約５ｋＨｚ、約６ｋＨｚ、約７ｋＨｚ、約８ｋＨｚ、約９ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ、約１１ｋＨｚ、約１２ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ、約２５ｋＨｚもしくは約５０ｋＨｚの周波数の治療的信号の少なくとも一部で実施される。
【００７９】
代表的なシステムおよび方法では、患者の血糖異常を治療するための治療的電気刺激が、約０．１ｍＡ〜約２０ｍＡ；約０．５ｍＡ〜約１０ｍＡ；約０．５ｍＡ〜約７ｍＡ；約０．５ｍＡ〜約５ｍＡ；約０．５ｍＡ〜約４ｍＡ；および／または約０．５ｍＡ〜約２．５ｍＡの振幅範囲内の振幅の治療信号の少なくとも一部で実施される。
【００８０】
代表的なシステムおよび方法では、患者の血糖異常を治療するための治療的電気刺激が、約１マイクロ秒以下〜約４１６マイクロ秒、約１０マイクロ秒〜約３３３マイクロ秒；約１０マイクロ秒〜約１６６マイクロ秒；約２５マイクロ秒〜約１６６マイクロ秒；約２５マイクロ秒〜約１００マイクロ秒；約３０マイクロ秒〜約１００マイクロ秒；約３３マイクロ秒〜約１００マイクロ秒；約３０マイクロ秒〜約４０マイクロ秒および／または約５０マイクロ秒〜約１６６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅を有する治療的信号の少なくとも一部で実施される。
【００８１】
代表的なシステムおよび方法では、患者の血糖異常を治療するための治療的電気刺激が、３０マイクロ秒の陰極パルス、引き続いて２０マイクロ秒の相間遅延、引き続いて３０マイクロ秒の陽極パルス、引き続いて別の２０マイクロ秒の相間遅延を有する治療信号の少なくとも一部で実施される。１００マイクロ秒の合計位相持続時間は１０ｋＨｚの周波数に対応する。合計位相持続時間は、１２００Ｈｚから１００ｋＨｚに及ぶ周波数に対応する１０から８３３マイクロ秒に及び得る。代表的なシステムおよび方法では、相間遅延が、２０マイクロ秒とは異なる場合があり、０から位相持続時間と、陽極パルスと陰極パルスの合計パルス幅（二相波形の場合）との間の最大差に及び得る。代表的なシステムおよび方法では、陰極および／または陽極パルスが、３０マイクロ秒とは異なる場合があり、１マイクロ秒以下から位相持続時間と相間遅延の持続時間（二相波形の場合）との間の最大差に及び得る。所与のパルス対の反対の位相は対称ではない場合がある（例えば、異なる幅および／または振幅を有し得る）が、一般に、反対の極性であるが、パルス対パルスに基づいて電荷平衡を提供するために同じ大きさの電荷を提供し得る。
【００８２】
患者に提供される治療の態様を変化させながら、以前として有益な結果を得ることができる。例えば、リード体（特に、リード体電極または接点）の位置を、Ｔ２からＴ１２に近接するもしくはＴ２からＴ１２の標的位置、ならびに／あるいは他の器官、組織および／または神経学的構造などの、上記の１つまたは複数の標的位置の全体を通しておよび／または標的位置にわたって変化させることができる。適用される信号の他の特性も変えることができる。代表的なシステムおよび方法では、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００９／０２０４１７３号明細書に開示されるように、適用される信号の振幅をランプアップおよび／またはダウンすることができる、ならびに／あるいは振幅を増加させるまたは初期レベルに設定して治療効果を確立し、次いで、低いレベルに下げて、有効性を捨てることなく、電力を節約することができる。信号振幅は、例えば、電流制御システムの場合、電流レベル、または、例えば、電圧制御システムの場合、電圧レベルを指し得る。前記パラメータについて選択される特定の値は、患者ごとに、および／または症状ごとに、および／または選択された電気刺激位置に基づいて変化し得る。さらに、本技術は、患者の治療を監視および／または制御するために、上記のパラメータに加えて、またはこれらの代わりに、他のパラメータを利用することができる。例えば、パルス発生器が定電流構成ではなく定電圧構成を含む場合、上記の電流値は、対応する電圧値で置き換えられ得る。
【００８３】
代表的なシステムおよび方法では、パルス発生器が信号を提供するパラメータを、治療レジメンの一部の間に調節することができる。例えば、周波数、振幅、パルス幅および／または信号送達位置を、事前設定されたプログラム、患者および／または医師の入力に従って、ならびに／あるいはランダムまたは疑似ランダムな方法で調節することができる。このようなパラメータ変動を使用して、治療されている状態に関連する１つもしくは複数の症状に対する患者の認識の変化、好ましい標的神経細胞集団の変化、および／または患者の適応もしくは慣れを含む、いくつかの潜在的な臨床状況に対処することができる。
【００８４】
代表的なシステムおよび方法では、施術者が、患者からフィードバックを取得して、患者の血糖値および／または患者の血糖異常に対する治療的調節信号の効果を検出することができる。患者の血糖値の監視は、電気刺激信号を患者に適用する前、間および／または適用後に、患者の神経信号、神経応答および／または他の生理学的パラメータを検出するための１つまたは複数の感知要素（本明細書では「感知要素」と呼ばれる）を使用して連続的に実施することができる。代表的なシステムおよび方法では、感知要素が、図１Ａを参照して前に記載されるように、信号発生器１０１、信号送達要素１１０、および／またはシステム１００の他の埋め込まれた構成要素によって保有され得る。よって、感知要素は、電気刺激が送達されている標的治療部位に近接する領域に配置可能であり得る。代表的なシステムおよび方法では、感知要素を、信号発生器１０１および／または信号送達要素１０４と離れて配置することができる。例えば、感知要素は、電気刺激が送達されている領域とは別の領域に、または体外の方法で埋め込まれ得る。互いに分離されている場合、感知要素と信号発生器１０１は、有線リンクまたは無線リンクを介して（例えば、ブルートゥース（登録商標）リンクを介して）互いに結合され得る。
【００８５】
代表的な感知要素には、インピーダンスセンサー、化学センサー、バイオセンサー、電気化学センサー、血行動態センサー、光学センサーおよび／または他の適切な埋込型感知装置が含まれ得る。代表的なシステムおよび方法では、感知要素がカフ電極であることができ、神経（例えば、迷走神経もしくは内臓神経）の周囲に、または患者の標的神経細胞集団に近接して配置され得る。感知要素は、神経または神経細胞集団からの１つまたは複数の神経信号および／または神経応答（例えば、活動電位に対応する電気信号）を検出することができ、システム（例えば、図１Ａで言及されるシステム１００）は、検出された１つまたは複数の神経信号および／または神経応答を使用して、特定の時点での患者の血糖値を特定することができる。１つまたは複数の神経応答を、血糖値に対応するデータの上昇傾向または下降傾向を決定する、または少なくとも推定することができるように、十分な頻度で検出することができる。特にグルコースに関して、検出された１つまたは複数の神経応答は、例えば、グルカゴンに結合している神経細胞集団の受容体に続いて生成される電気信号に関連し得る。
【００８６】
検出された１つまたは複数の神経信号および／または応答は、特定の時点での患者の血糖値を特定するために測定および使用され得る特性を含むことができる。特性には、例えば、数ある測定可能な特性の中でも、信号強度（例えば、信号の値が所定の閾値を上回っているかどうか）、周波数（例えば、所与の時間に発火した活動電位の数）、振幅および／または速度が含まれ得る。代表的なシステムおよび方法では、１つまたは複数の以前の神経信号または神経応答からの特性の変化、ならびに／あるいは以前の神経信号または神経応答からの特性の変化率を同様に使用することができる。次いで、特性に関連する測定値を使用して、特定の時点での血糖値を特定することができる。代表的なシステムおよび方法では、特定された血糖値が、１つまたは複数の神経応答の特性の値と患者または同じ状況の患者の血糖値との間の所定の相関に基づいて決定または推定され得る。相関は、例えば、患者の特定のグルコース濃度を制御し、その濃度での患者の神経応答を監視することによって開発され得る。このプロセスを、相関がある濃度範囲にわたって生じるまで、複数の濃度に対して繰り返すことができる。
【００８７】
従来のまたは伝統的な検出方法／装置に対する本監視技術の代表的なシステムおよび方法の利点は、それらが時間と共に枯渇する消耗材料に依存しないことである。１回または複数回の使用後に交換する必要がある従来の装置とは異なり、本技術の埋込型感知要素は、電気信号の特性（すなわち、患者の神経応答）に基づいて患者の血糖値を決定することができ、したがって、取り外して交換する必要はない、または少なくとも、従来の技術による装置ほど頻繁に取り外して交換する必要はない。
【００８８】
従来のまたは伝統的な検出方法／装置に対する本監視技術の代表的なシステムおよび方法のさらに別の利点は、本技術の精度が一般に時間と共に低下しないことである。これは、物質を含み、複数回使用することができる従来の装置とは異なる。このような装置は、装置の寿命が近づくにつれて精度に問題が生じるおそれがある。
【００８９】
本明細書に開示される、患者の血糖値の監視は、患者への電気療法信号を調節することと並行して実施することができる。別の言い方をすれば、患者の血糖値を、本明細書に記載される方法を使用して連続的に（または定期的に）監視し、調節された電気療法信号の効果を改善するように信号送達パラメータを決定または調整するために使用することができる。例えば、施術者は、（ａ）患者の血糖値を連続的に観察／監視してベースラインレベルを決定する、（ｂ）電気療法信号（例えば、１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数を有する信号）を、埋込型信号送達装置を介して患者の神経細胞集団に向ける、（ｃ）治療信号を方向付けた後、患者の血糖値を監視して、糖尿病反応（例えば、グルコースレベル、必要なインスリンの量等）の変化および／または他の機能を報告する、ならびに（ｄ）必要に応じて、電気療法信号を調整して、より望ましい血糖値を達成することができる。電気療法信号の調整は、標的位置に適用される後の電気信号の１つまたは複数の信号送達パラメータ（例えば、周波数、振幅、パルス幅、デューティサイクルおよび正常な徐波周波数）の調整を含むことができる。ステップ（ａ）〜（ｄ）を繰り返し実施して、患者にとって望ましい結果を改善または達成することができる。このシステムを監視するための適切な方法および製品には、電気刺激療法に対する患者の反応を調整することができるものが含まれる。例えば、患者の反応には、経口糖負荷試験、空腹時血糖値およびＨｂＡ１ｃ割合などの、患者の血清グルコースレベルの１つまたは複数の測定値が含まれ得る。
【００９０】
本技術の連続監視方法は、グルコース監視およびＴ２Ｄ以外の用途にも使用することができる。例えば、監視方法を、患者の神経反応に基づいて他の化学物質（例えば、ドーパミン、セロトニン等）を監視するため、および他の障害の疾患（例えば、うつ病、パーキンソン病等）を治療するために使用することができる。さらに、本技術の監視方法を、疾患を先制して監視するための診断ツールとして使用することができる。例えば、埋込型感知装置を、特定の疾患（例えば、Ｔ２Ｄ）の発症前に埋め込むことができ、感知装置からのデータを使用して、疾患の発症を示唆するために使用され得る傾向を特定することができる。感知装置からのデータを、施術者がデータを遠隔で監視し、傾向を特定することができるように、無線で（例えば、サーバーに）送信することができる。
【００９１】
図８は、本技術の代表的なシステムおよび方法に従って、患者からのフィードバックに基づいて治療を送達するためのプロセス８００を示す概略ブロック図である。このアプローチは、本明細書に記載される信号送達様式（例えば、１つの信号装置または２つ以上を介して送達される信号、１つの標的神経細胞集団または２つ以上に送達される信号）のいずれかで使用することができる。ブロック８０２は、信号送達スケジュールを含む信号送達パラメータを確立することを含む。例えば、ブロック８０２は、患者が１日２４時間、週７日、治療信号を受信する連続治療レジメンを確立することを含むことができる。他の代表的なシステムおよび方法では、治療信号が、デューティサイクルに従って送達され得る。なおさらなる代表的なシステムおよび方法では、治療信号が、患者の摂食行動に関連するスケジュールに従って送達され得る。例えば、患者は食事の１時間前および後ならびに食事中に治療を受けることができる。患者は手動で治療を起動することができる、または、例えば、患者が多かれ少なかれ固定されたスケジュールにある場合、治療を、食事の前、間および後に送達されるようにタイマーを介して自動的に起動することができる。患者に応じて、前記期間を調整することができる（例えば、１時間前および／または１時間後以外となるように）、および／または１つもしくは２つの期間を排除することができる。
【００９２】
追加の信号送達パラメータには、信号周波数、振幅、パルス幅、およびその他の波形パラメータ、例えばパルス間間隔または位相間間隔が含まれる。信号送達パラメータは、複数の可能な電極または接点の中で、任意の特定の時間に起動されるものをさらに含むことができる。
【００９３】
ブロック８０４で、治療が、信号送達スケジュールおよび上記の他のパラメータに従って送達される。ブロック８０６で、患者に対する治療の効果が検出される。例えば、ブロック８０６は、特定の時点での血清血糖値を検出することを含むことができる。他の代表的なシステムおよび方法では、治療の効果を検出することが、より長期の測定値を取得することを含むことができる。例えば、Ａ１Ｃ測定値は、典型的には、長期間、例えば３〜４か月にわたって取得されたＡ１Ｃタンパク質レベルの平均である。代表的な適用では、以下に記載されるように、５％のＡ１Ｃレベルが正常と見なされ、６％を超えるレベルは評価を誘因する。代表的なシステムおよび方法は、血糖に加えて、または血糖の代わりに、他のパラメータ、例えば、インスリンレベルおよび／または血圧を検出または測定することを含むことができる。
【００９４】
前記例のいずれかでは、次いで、測定された効果を使用して、治療を継続するかどうか（ブロック８０７）および治療を改善することができるかどうか（ブロック８０８）を決定する。治療を中止する場合（例えば、測定された効果が安全でないまたは望ましくない効果を含む場合）、治療をブロック８０９で停止する。そうでない場合で、治療を改善する（例えば、最適化する）ことができる場合、ブロック８１０は、治療の更新を確立することを含み、プロセスは、ブロック８０４に戻って、更新されたパラメータに従って治療を送達し続ける。ブロック８０８で、治療が最適化されていると決定された場合（またはその他の点で変更すべきでない場合）、プロセスは、ブロック８１０で特定された更新を確立することなく、ブロック８０４に戻る。
【００９５】
上記のプロセス８００は、自動化された様式で、または「ループ内の人」により行うことができる。例えば、施術者は、治療をブロック８０８で改善することができるかどうかを決定することができ、治療を改善することができる場合、ブロック８１０で更新を確立することができる。他の代表的な方法では、プロセスをより自動化することができる。例えば、患者は、患者の血糖値を連続的に監視し、測定値を内部または外部プロセッサ（例えば、埋め込まれたパルス発生器、もしくは電話ベースのアプリ、またはその他の外部装置）に伝達する一定のグルコースモニターを使用することができる。結果を外部プロセッサに配信する場合、システムはブルートゥース（登録商標）または別の適切な無線通信プロトコルを使用することができる。これらの代表的なシステムおよび方法のいずれにおいても、システムは、ブロック８０８で信号パラメータを変更するかどうかを自動的に決定することができ、ブロック８１０で提案された更新を自動的に確立することができる。更新は、特定の患者の履歴データ、および／または同じもしくは類似の症状を有するより大きな患者集団の履歴データに基づくことができる。
【００９６】
少なくともいくつかの代表的なシステムおよび方法では、信号の周波数が、患者の生理機能に対する信号の効果を決定することができる。例えば、ある周波数は患者のインスリン産生に影響を及ぼし得、他の周波数は患者のグルコース貯蔵に影響を及ぼし得る。一般に、高周波数信号（例えば、約１２００Ｈｚ超）は抑制効果を有することができ、低周波数信号は興奮効果を有することができる。効果は、信号が向けられる特定の神経細胞集団に限定され得る。したがって、神経細胞集団が抑制性である場合（例えば、抑制性介在ニューロン）、抑制性神経細胞集団に対する興奮効果が、患者に対する全体的な抑制性生理学的効果を生み出すことができる。
【００９７】
本明細書に記載されるパラメータを選択および操作することによって、開示される技術は、インスリンレベルと患者のグルコース貯蔵率の両方に影響を及ぼすことができる。両変数を制御することによって、これらの技術は患者の血糖値をより正確に制御することができるので、患者のＴ２Ｄをより正確に制御することができる。このアプローチは、Ｔ２Ｄに対処するための既存の技術に対する大きな利点を提供することができる。例えば、現在の技術は、特許にインスリンを投与して血糖値を低下させることを含む。このアプローチは血糖値を低下させるという急性の利益を有することができるが、長期的には、実際には患者の病状を悪化させ得る。
【００９８】
本出願の譲受人は、有痛性糖尿病性ニューロパチー（ＰＤＮ）を患っている患者で臨床試験を行った。試験の主な目的は、ＰＤＮ患者が経験する疼痛に対処するための電気刺激療法の能力に関するデータを取得することである。しかしながら、試験の予備的結果は、ＰＤＮに対処することに加えて、電気刺激療法がＴ２Ｄに対処するのに有効となり得ることを示唆しているように思われる。より具体的には、前記パラメータに従って電気刺激療法を受けている患者の２０％が、３か月の治療の過程でＡ１Ｃレベルの有意な低下（例えば、１５％から２３％低下の範囲）を報告した。試験中に電気刺激を受けなかった患者は、Ａ１Ｃ低下を示さなかった。患者は、３０マイクロ秒の陽極／陰極二相パルスで１０ｋＨｚの信号を受信した。治療は、Ｔ９からＴ１０椎骨レベルに位置する電極から送達された。
【００９９】
これらの予備的結果は、本明細書に開示される範囲の周波数を有する電気刺激を介してＡ１Ｃ低下が達成可能であり、（疼痛減少ではなく）Ａ１Ｃ低下により具体的に治療送達パラメータを調整することにより、結果をさらに改善することができることを示唆している。例えば、上記の臨床試験の治療は、患者の疼痛に対処するために、およそＴ９からＴ１０の椎骨レベルの電極を介して送達された。これらの位置に向けられた治療はＡ１Ｃレベルを低下させたが、より頭側の椎骨レベル（例えば、Ｔ４からＴ６）でさらなる低下を達成して、Ｔ２Ｄ患者により良い結果を提供することができる。
【０１００】
より一般的には、電気刺激が、Ｔ２からＴ１２領域、器官、および／または別の標的組織に直接適用され得る、あるいは電気刺激が、Ｔ２からＴ１２領域、器官、および／または別の標的組織に近接して（すなわち、Ｔ２からＴ１２領域のニューロン、器官、および／または別の標的組織が電気信号を受信するのに十分近くに）適用され得る。例えば、電気刺激を、Ｔ２からＴ１２領域の標的位置でまたはこれに近接して適用することができる。別の例として、電気刺激を、Ｔ２からＴ１２領域に対応する末梢神経（例えば、交感神経）などの他の神経組織に適用することができる。例えば、電気刺激を、迷走神経の肝臓枝などの迷走神経に適用することができる。肝臓枝での刺激は、グルコースのグリコーゲンへの変換などの、グルコース代謝に関与する酵素であるグリコーゲンシンターゼの活性を増加させ得る。
【０１０１】
ある条件では、電気刺激が単一の標的組織または器官に適用され得る。他の条件では、電気刺激がＴ２からＴ１２領域、複数の器官、および／または複数の他の標的組織に適用され得る。例えば、患者の状態が血糖異常である場合、刺激は、Ｔ９および／またはＴ１０領域、Ｔ９および／またはＴ１０に対応する神経および／または標的組織、Ｔ９および／またはＴ１０に対応する器官、あるいはこれらの組み合わせに適用され得る。本技術によると、電気刺激パラメータが、感覚異常を経験する患者をもたらさないように構成され得る。
【０１０２】
治療的調節信号は、いくつかの機序のいずれかに従って、標的となる１つまたは複数の器官に作用することができる。例えば、治療的調節信号は、特定のニューロンに対する効果ではなく、ニューロンのネットワークに対する効果を有することができる。今度は、このネットワーク効果が、上記の交感神経系の１つまたは複数の効果を減少させる、および／または阻害するように作用することができる。前記の作用機序は、他の系に対するカスケード効果を有することができる。例えば、交感神経系を阻害する効果は間接的であり得る。この間接的な効果の結果として、器官に対する最終的な効果が、瞬時に発生するのではなく、同様の期間（例えば、数日）にわたって患者に適用される調節信号に応じて、発生に時間（例えば、数日）をかける場合がある。
【０１０３】
電気信号をＴ２からＴ１２領域、器官、および／または別の標的組織に投与するための様々な適切な装置は、見出し３．０で上記により詳細に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる参考文献にも記載され得る。Ｔ２Ｄを治療する、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させる、および／または疼痛を治療することができる電気信号を投与するための装置の例は、共に全体が参照により本明細書に組み込まれ、付属書ＨおよびＤとして添付される、米国特許第８６９４１０８号明細書および同第８３５５７９７号明細書に開示される。例えば、電気刺激の適用は、適切な装置および本明細書に記載される方法のいずれかを行うよう具体的にプログラムされたプログラミングモジュールを使用して行うことができる。例えば、装置はリードを含むことができ、リードは電極を含む。代表的な方法では、電気刺激の投与が、配置ステップ（例えば、電極が仙骨部、器官および／または別の標的組織に近接するようにリードを配置する）および刺激ステップ（例えば、電気信号を電極に送信する）を含む。代表的なシステムおよび方法では、電気信号を脊髄に適用するために使用される装置が、電気信号を別の標的組織または器官、例えば、Ｔ２からＴ１２領域、皮質、皮質下、皮質内、または末梢標的に投与するために、修正の有無にかかわらず再利用され得る。例えば、他の標的組織または器官には、視床下部、脳幹、大脳辺縁系、大脳皮質、迷走神経、および他の直接末端器官が含まれる。よって、本明細書に記載されるシステム、サブシステムおよび／またはサブコンポーネントのいずれも、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するための手段として役立つ。
【０１０４】
上記の代表的なシステムおよび方法の多くは、Ｔ９および／またはＴ１０などのＴ２からＴ１２椎骨レベルに適用される調節信号で血糖異常を治療する文脈で記載された。Ｔ２Ｄは、この位置に適用される調節で治療することができる症状の例を表す。代表的なシステムおよび方法では、一般に上記のものと類似のパラメータ（例えば、周波数、パルス幅、振幅および／またはデューティサイクル）を有する調節信号を他の患者の位置に適用して、他の症状に対処することができる。
【０１０５】
本明細書に開示される方法は、開示される装置およびシステムを作成および使用する方法に加えて、他者に開示される装置およびシステムを作成および使用するよう指示する方法を含むおよび包含する。例えば、代表的な方法は、電気信号を患者のＴ２からＴ１２領域に適用することによって患者の血糖異常を治療するステップを含み、電気信号は、本出願を通して開示されるパラメータ、例えば、約１．２ｋＨｚから約１００ｋＨｚの範囲の周波数、１マイクロ秒以下から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および０．１ｍＡから２０ｍＡの振幅範囲の振幅を有する。デューティサイクル（１００％未満の場合）は、５％〜７５％の間、例えば６０％〜７５％、４０％〜６０％（例えば、５０％）、２５％〜５０％、または１０％〜２０％であり得る。
【０１０６】
代表的な方法は、前記パラメータのいずれかに従って電気刺激療法を送達するように装置をプログラムする（または装置のプログラミングを指示する）ステップを含む。したがって、本明細書に開示されるありとあらゆる使用および製造の方法はまた、このような使用および製造の方法を指示する対応する方法を完全に開示し、可能にする。
【０１０７】
前記のことから、本技術の代表的なシステムおよび方法が例示目的で本明細書に記載されているが、技術から逸脱することなく様々な修正を行うことができることが理解されるだろう。上記のように、前記特性を有する信号は、刺激がＴ９および／またはＴ１０で適用される場合、Ｔ２Ｄを有する患者に治療上の利益を提供することができる。他の標的位置では、例えば、電気信号が、上記のように約Ｔ２から約Ｔ１２の椎骨レベルで脊髄を出る神経によって弱められる特定の器官に関連する特定のニューロンまたは神経細胞集団に向けられる場合、電気信号は、より有意なおよび／または標的化された効果を有することができる。代表的なシステムおよび方法では、本技術を使用して、Ｔ２Ｄ以外におよび／またはこれに加えて、参照により組み込まれる参考文献に記載されるものなどの、１つまたは複数の疼痛症状に対処することができる。
【０１０８】
上記の方法、システムおよび装置は、血糖異常の治療に加えて、疼痛ならびに／あるいは中でも悪心、運動性および／またはホルネル症候群などの血糖異常以外の疾患または障害を経験している患者のための、いくつかの適切な治療、例えば感覚異常に基づく治療および／または感覚異常を伴わない治療を送達するために使用され得る。このような治療ならびに関連する方法、システムおよび装置の例は、それぞれの開示が、全体が参照により本明細書に組み込まれ、付属書ＧおよびＩとして添付される、米国特許公開第２００９／０２０４１７３号明細書および同第２０１０／０２７４３１４号明細書に記載されている。
【０１０９】
特定の代表的なシステムおよび方法の文脈で記載される技術の一定の態様は、他の代表的なシステムおよび方法で組み合わされ得る、または排除され得る。例えば、上記の代表的なシステムおよび方法の多くは、２つ以上のリードを使用する電気療法信号の送達に言及している。代表的なシステムおよび方法では、本明細書に記載される電気療法信号を、１つのリードまたは２つ以上のリードで送達することができ、本明細書に記載されるリードおよび本明細書に組み込まれる参考文献に記載されるリードを含む。さらに、技術の代表的なシステムおよび方法に関連する利点を、これらのシステムおよび方法の文脈で記載してきたが、他のシステムおよび方法もこのような利点を示すことができ、全てのシステムおよび方法が本技術の範囲内の全てにこのような利点を示す必要はない。したがって、本開示および関連する技術は、本明細書に明示的に示されておらず、記載もされていない他の実施形態を包含することができる。
【０１１０】
参照により本明細書に組み込まれる資料が本開示と矛盾する範囲内では、本開示が優先する。
【０１１１】
５．０  代表的な例
以下の例は、本技術の代表的なシステムおよび方法をさらに例示するために提供されており、本技術の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。一定の代表的なシステムおよび方法またはその特徴が言及される限り、それは単に例示目的のためであり、特に明記しない限り、本技術を制限することを意図するものではない。当業者であれば、本発明の能力を行使することなく、本技術の範囲から逸脱することなく、等価な手段を開発することができる。本技術の範囲内にとどまりながら、本明細書に記載される手順に多くの変形を加えることができることが理解されるだろう。このような変形は、ここに開示される技術の範囲内に含まれることが意図されている。よって、ここに開示される技術の代表的なシステムおよび方法を以下に記載する。
１．血糖異常を有する患者を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、患者の血糖異常の症状に基づいて、少なくとも１つの埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２までの椎骨範囲内にある患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップと；
電気信号を埋込型信号送達装置を介して標的位置に向けて発するステップであって、電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の内の周波数を有することを特徴とするステップと
を含む方法。
２．血糖異常が２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および／またはメタボリックシンドロームを含む、上記１に記載の方法。
３．標的位置が患者の脊髄の長軸方向正中線に沿っている、上記のいずれかに記載の方法。
４．少なくとも１つの埋込型信号送達装置がパドルリードである、上記のいずれかの１つに記載の方法。
５．電気信号が約１０ｋＨｚの周波数を有する、上記のいずれかの１つに記載の方法。
６．電気信号が約３０マイクロ秒のパルス幅を有する、上記５に記載の方法。
７．電気信号が、患者の感覚閾値の約２０％から患者の感覚閾値の約９０％の振幅を有する、上記６に記載の方法。
８．標的位置がＴ４からＴ６である、上記７に記載の方法。
９．電気信号が、患者の胃、肝臓、膵臓、および１つまたは複数の副腎からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の患者の交感神経を阻害する、上記８に記載の方法。
１０．１つまたは複数の交感神経が患者の腹腔神経節によって供給される、上記９に記載の方法。
１１．標的位置がＴ７からＴ１２である、上記７に記載の方法。
１２．電気信号が、患者の胃、十二指腸、空腸、回腸および大腸からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の患者の交感神経を阻害する、上記１１に記載の方法。
１３．１つまたは複数の交感神経が、患者の腹腔神経節および／または上腸間膜神経節によって供給される、上記１２に記載の方法。
１４．電気信号が、オンサイクルおよびオフサイクルを有するデューティサイクル期間をさらに含む、上記１２に記載の方法。
１５．器官が患者の胃であり、オンサイクルが約２０秒であり、オフサイクルが約２０秒である、上記１４に記載の方法。
１６．器官が患者の十二指腸であり、オンサイクルが約５秒であり、オフサイクルが約５秒である、上記１４に記載の方法。
１７．器官が患者の空腸であり、オンサイクルが約５．５秒であり、オフサイクルが約５．５秒である、上記１４に記載の方法。
１８．器官が患者の回腸であり、オンサイクルが約７．５秒であり、オフサイクルが約７．５秒である、上記１４に記載の方法。
１９．器官が患者の大腸であり、オンサイクルが約１０秒であり、オフサイクルが約１０秒である、上記１４に記載の方法。
２０．患者が食事中の間に電気信号が標的位置に送達される、上記のいずれかの１つに記載の方法。
２１．電気信号が、約３０分から約１２０分の期間内の時間にわたって送達される、上記２０に記載の方法。
２２．患者の血糖値が、電気信号の送達後、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下する、上記のいずれか１つに記載の方法。
２３．電気信号を方向付けることが、患者のＨｂＡ１ｃのレベルを低下させる、上記のいずれか１つに記載の方法。
２４．患者のＨｂＡ１ｃレベルが、電気信号の送達後、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％低下する、上記２３に記載の方法。
２５．電気信号を方向付けることが、電気信号を患者の脊髄の第Ｘ層に向けることを含む、上記のいずれか１つに記載の方法。
２６．電気信号が、患者の背側正中溝での患者の脳脊髄液の誘導、または第ＩからＩＸ層のうちの１つもしくは複数を介して、患者の脊髄の第Ｘ層に向けられる、上記２５に記載の方法。
２７．電気信号が１つまたは複数の患者の交感神経を阻害して、患者の肝臓でのグルコース取り込みを促進する、および／または患者の食後血糖値を低下させる、上記のいずれか１つに記載の方法。
２８．患者の血糖値を測定することによって、患者の血糖異常を監視するステップと；
患者の血糖異常の監視から得られた結果に応じて、以下のプロセス：
（ａ）電気信号が標的位置に向けられる少なくとも１つの信号送達パラメータを調整し、信号送達パラメータは、周波数、振幅、パルス幅またはデューティサイクルの少なくとも１つであるプロセス、
（ｂ）少なくとも１つの信号送達パラメータを調整することなく、電気信号を送達し続けるプロセス、
（ｃ）電気信号の送達を終了するプロセス
の少なくとも１つを実施するステップと
をさらに含む、上記のいずれか１つに記載の方法。
２９．患者を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、Ｔ２Ｄの患者の症状に基づいて、埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２の椎骨範囲内の患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップと；
電気信号を、複数の接点を有する埋込型信号送達装置を介して標的位置に向け、電気信号は１０ｋＨｚの周波数、３０マイクロ秒のパルス幅、および患者の感覚閾値の約２０％から患者の感覚閾値の約９０％の振幅を有するステップと
を含む方法。
３０．標的位置が患者の脊髄の長軸方向正中線に沿っている、上記２９に記載の方法。
３１．埋込型信号送達装置が、患者の脊髄正中線の第１の側にある患者の組織の第１の部分および患者の脊髄正中線の第２の側にある患者の組織の第２の部分に及ぶように配置される、上記３０に記載の方法。
３２．埋め込まれた信号送達装置の少なくとも１つの接点が第１の部分に近接して配置され、少なくとも１つの接点が第２の部分に近接して配置される、上記３１に記載の方法。
３３．標的位置がＴ４からＴ８である、上記２９に記載の方法。
３４．電気信号が、患者の胃、肝臓、膵臓、および１つまたは複数の副腎からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の交感神経を阻害する、上記３３に記載の方法。
３５．１つまたは複数の交感神経が患者の腹腔神経節によって供給される、上記３４に記載の方法。
３６．標的位置がＴ７からＴ１２までの間にある、上記２９に記載の方法。
３７．電気信号が、患者の胃、十二指腸、空腸、回腸および大腸からなる群から選択される器官に関連する１つまたは複数の患者の交感神経を阻害する、上記３６に記載の方法。
３８．１つまたは複数の交感神経が、患者の腹腔神経節および／または上腸間膜神経節によって供給される、上記３７に記載の方法。
３９．電気信号が、オンサイクルおよびオフサイクルを有するデューティサイクル期間を有する、上記３７に記載の方法。
４０．器官が患者の胃であり、オンサイクルが約２０秒であり、オフサイクルが約２０秒であり、例えば、患者の胃を神経支配する交感神経を標的とする、上記３９に記載の方法。
４１．器官が患者の十二指腸であり、オンサイクルが約５秒であり、オフサイクルが約５秒であり、例えば、患者の十二指腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記３９に記載の方法。
４２．器官が患者の空腸であり、オンサイクルが約５．５秒であり、オフサイクルが約５．５秒であり、例えば、患者の空腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記３９に記載の方法。
４３．器官が患者の回腸であり、オンサイクルが約７．５秒であり、オフサイクルが約７．５秒であり、例えば、患者の回腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記３９に記載の方法。
４４．器官が患者の大腸であり、オンサイクルが約１０秒であり、オフサイクルが約１０秒であり、例えば、患者の大腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記３９に記載の方法。
４５．電気信号が、患者の脊髄正中線の反対側の接点によって同時に標的位置に送達される、上記３０に記載の方法。
４６．患者が食事中の間に電気信号が標的位置に送達される、上記２９から４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．電気信号が、約３０分から約１２０分間送達される、上記４６に記載の方法。
４８．患者の血糖値が、電気信号の送達後、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下する、上記２９から４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．電気信号を方向付けることが、患者のＨｂＡ１ｃのレベルを低下させる、上記２９から４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．患者のＨｂＡ１ｃレベルが、電気信号の送達後、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％低下する、上記４９に記載の方法。
５１．電気信号を方向付けることが、電気信号を患者の脊髄の第Ｘ層に向けることを含む、上記２９から５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．電気信号が、患者の背側正中溝での患者の脳脊髄液の誘導、または第ＩからＩＸ層のうちの１つもしくは複数を介して、患者の脊髄の第Ｘ層に向けられる、上記５１に記載の方法。
５３．電気信号が１つまたは複数の患者の交感神経を阻害して、患者の肝臓でのグルコース取り込みを促進する、および／または患者の食後血糖値を低下させる、上記２９から５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．患者の血糖値を測定することによって、患者のＴ２Ｄを監視するステップと；
患者のＴ２Ｄの監視から得られた結果に応じて、電気信号が標的位置に適用される少なくとも１つの信号送達パラメータを調整し、信号送達パラメータは、周波数、振幅、パルス幅およびデューティサイクルからなる群から選択されるステップと
をさらに含む、上記２９から５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．患者を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、Ｔ２Ｄの患者の症状に基づいて、少なくとも１つの埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２の椎骨範囲内の患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップと；
電気信号を少なくとも１つの埋込型信号送達装置を介して標的位置に向けて、患者の（ａ）血糖値もしくは（ｂ）インスリンレベル、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方を修正し、電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有するステップと
を含む方法。
５６．少なくとも１つの埋込型信号送達装置が、接点の第１のセットおよび接点の第２のセットを含む、上記５５に記載の方法。
５７．接点の第１のセットが患者の脊髄正中線の第１の側に配置され、接点の第２のセットが患者の脊髄正中線の第２の側に配置される、上記５６に記載の方法。
５８．少なくとも１つの埋込型信号送達装置がパドルリードである、上記５７に記載の方法。
５９．接点の第１のセットがパドルリードの第１の側にあり、接点の第２のセットがパドルリードの第２の側にある、上記５８に記載の方法。
６０．患者を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、Ｔ２Ｄの患者の症状に基づいて、少なくとも１つの第１の接点を約Ｔ２から約Ｔ１２の椎骨範囲内の患者の脊髄の第１の標的位置に近接して配置し、少なくとも１つの第２の接点を約Ｔ２から約Ｔ１２の椎骨範囲内の患者の脊髄の第２の標的位置に近接して配置するステップと；
第１の電気信号を少なくとも１つの第１の接点を介して第１の標的位置に向け、第２の電気信号を少なくとも１つの第２の接点を介して第２の標的位置に向け、第１および第２の電気信号はそれぞれ、１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有するステップとを含む方法。
６１．少なくとも１つの第１の接点が第１の埋込型信号送達装置によって保有され、少なくとも１つの第２の接点が第２の埋込型信号送達装置によって保有される、上記６０に記載の方法。
６２．少なくとも１つの第１の接点および少なくとも１つの第２の接点が単一の埋込型信号送達装置によって保有され、単一の信号送達装置がパドルを含む、上記６０から６１のいずれかに記載の方法。
６３．少なくとも１つの第１の接点が患者の脊髄正中線の第１の側に配置され、少なくとも１つの第２の接点が患者の脊髄正中線の第２の側に配置される、上記６０から６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．少なくとも１つの第１の接点が正中線の第１の側に沿って長軸方向に配置された複数の第１の接点を含み、少なくとも１つの第２の接点が正中線の第２の側に沿って長軸方向に配置された複数の第２の接点を含む、上記６３に記載の方法。
６５．第１の標的位置が第１の胸椎に近接し、第２の標的位置が第１の胸椎とは異なる第２の胸椎に近接する、上記６０から６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．血糖異常を有する患者を治療するためのシステムであって、
患者の脊髄領域の硬膜外腔に埋め込み可能な信号送達装置と；
信号送達装置に電気的に結合可能なパルス発生器と；
患者センサーと；
実行されると、
患者血糖値または患者インスリンレベルの少なくとも１つの指標に対応する患者センサーからの入力を受信し；
入力に応じて、パルス発生器が電気信号を埋込型信号送達装置に向ける少なくとも１つのパラメータを変更し、電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有する
機械可読命令を有する、患者センサーおよびパルス発生器に作動可能に結合された機械可読媒体とを含むシステム。
６７．患者センサーがインスリンセンサーである、上記６６に記載のシステム。
６８．患者センサーが血糖センサーである、上記６６に記載のシステム。
６９．患者センサーがＨｂＡ１Ｃセンサーである、上記６６に記載のシステム。
７０．電気信号がオンサイクルおよびオフサイクルを有するデューティサイクル期間を有し、オンサイクルおよびオフサイクルが患者の正常な徐波周波数と相関している、上記６６から６９のいずれか１つに記載のシステム。
７１．オンサイクルが約２０秒であり、オフサイクルが約２０秒であり、正常な徐波周波数が約３波／分であり、例えば、患者の胃を神経支配する交感神経を標的とする、上記７０に記載のシステム。
７２．オンサイクルが約５秒であり、オフサイクルが約５秒であり、正常な徐波周波数が約１２波／分であり、例えば、患者の十二指腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記７０に記載のシステム。
７３．オンサイクルが約５．５秒であり、オフサイクルが約５．５秒であり、正常な徐波周波数が約１１波／分であり、例えば、患者の空腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記７０に記載のシステム。
７４．オンサイクルが約７．５秒であり、オフサイクルが約７．５秒であり、正常な徐波周波数が約８波／分であり、例えば、患者の回腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記７０に記載のシステム。
７５．オンサイクルが約１０秒であり、オフサイクルが約１０秒であり、正常な徐波周波数が約６波／分であり、例えば、患者の大腸を神経支配する交感神経を標的とする、上記７０に記載のシステム。
７６．患者が食事中の間に電気信号が標的位置に送達される、上記６６から７５のいずれか１つに記載のシステム。
７７．少なくとも１つのパラメータが、周波数、振幅、パルス幅またはデューティサイクルの少なくとも１つを含む、上記６６から７６のいずれか１つに記載のシステム。
７８．機械可読命令が、実行されると、入力に応じて電気信号の送達を終了する、上記６６から７７のいずれか１つに記載のシステム。
７９．電気信号が、０．１ｍＡから２０ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、上記６６から７８のいずれかに記載のシステム。
８０．電気信号が、０．５ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、上記６６から７８のいずれかに記載のシステム。
８１．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の治療に使用するための１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有する電気信号であって、パルス発生器によって生成され、埋込型信号送達装置に向けられる電気信号。
８２．周波数範囲が２ｋＨｚから５０ｋＨｚである、上記８１に記載の電気信号。
８３．周波数範囲が３ｋＨｚから２０ｋＨｚである、上記８１に記載の電気信号。
８４．周波数範囲が３ｋＨｚから１０ｋＨｚである、上記８１に記載の電気信号。
８５．周波数が１０ｋＨｚである、上記８１に記載の電気信号。
８６．信号のパルス幅が１マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲にある、上記８１から８５のいずれか１つに記載の電気信号。
８７．信号のパルス幅が５マイクロ秒以下である、上記８１から８５のいずれか１つに記載の電気信号。
８８．信号のパルス幅が３０マイクロ秒である、上記８１から８５のいずれか１つに記載の電気信号。
８９．信号の振幅が０．１ｍＡから２０ｍＡの振幅範囲にある、上記８１から８８のいずれか１つに記載の電気信号。
９０．信号の振幅が０．５ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲にある、上記８１から８８のいずれか１つに記載の電気信号。
９１．信号の振幅が０．５ｍＡから５ｍＡの振幅範囲にある、上記８１から８８のいずれか１つに記載の電気信号。
９２．埋込型信号送達装置が、電気信号を患者の脊髄の標的位置に向けるように配置された接点を保有する、上記８１から９１のいずれか１つに記載の電気信号。
９３．周波数範囲が１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚであり、電気信号が１マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および０．５ｍＡから１５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、上記８１に記載の電気信号。
９４．周波数範囲が１．２ｋＨｚから５０ｋＨｚであり、電気信号が１０マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および０．５ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、上記８１に記載の電気信号。
９５．周波数範囲が１．２ｋＨｚから２５ｋＨｚであり、電気信号が２０マイクロ秒から４１６マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および０．５ｍＡから７．５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、上記８１に記載の電気信号。
９６．周波数範囲が５ｋＨｚから２５ｋＨｚであり、電気信号が２０マイクロ秒から１００マイクロ秒のパルス幅範囲のパルス幅、および１ｍＡから７．５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、上記８１に記載の電気信号。
９７．周波数が１０ｋＨｚであり、電気信号が３０マイクロ秒のパルス幅、および０．５ｍＡから５ｍＡの振幅範囲の振幅を有する、上記８１に記載の電気信号。
９８．血糖異常を有する患者を治療する方法であって、
少なくとも１つの埋込型信号送達装置を、約Ｃ８から約Ｔ１２の椎骨範囲内の患者の脊髄の標的位置に近接して配置するステップと；
電気信号を埋込型信号送達装置を介して標的位置に向け、電気信号は１．２ｋＨｚから１００ｋＨｚの周波数範囲の周波数を有するステップとを含む方法。
【図１Ａ】
2021519632.tif 000003
【図１Ｂ】
2021519632.tif 000004
【図２Ａ】
2021519632.tif 000005
【図２Ｂ】
2021519632.tif 000006
【図３】
2021519632.tif 000007
【図４Ａ】
2021519632.tif 000008
【図４Ｂ】
2021519632.tif 000009
【図５】
2021519632.tif 000010
【図６】
2021519632.tif 000011
【図７】
2021519632.tif 000012
【図８】
2021519632.tif 000013
【国際調査報告】
2021519632.tif 000014
2021519632.tif 000015