(57)【要約】  本発明は、それを必要とする対象におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療する方法であって、対象に、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）アゴニスト（例えば、受容体に対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、限定されないが、その天然リガンドを含む可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニスト、またはそのいずれかの断片）とインターフェロン（ＩＦＮ）またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＢＶ感染の治療に使用するための、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）アゴニストまたはその機能的断片と、インターフェロン（ＩＦＮ）剤またはその機能的断片との配合剤。
【請求項２】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片が、リンホトキシンアルファ３受容体アゴニスト、リンホトキシンベータ受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーターアゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子アゴニスト、分化因子群４０のアゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ３０アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子アゴニスト、Ｔｒｏｙアゴニスト、およびＯＸ４０受容体アゴニスト、またはそれらの機能的断片からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための配合剤。
【請求項３】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片が、ＣＤ４０Ｌ、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよびＴＷＥＡＫ、またはそれらの機能的断片からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用のための配合剤。
【請求項４】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片が、ＣＤ４０Ｌ、ＬＩＧＨＴおよびＴＷＥＡＫ、またはそれらの機能的断片からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項５】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片が、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）またはその機能的断片、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、その機能的断片、またはその抗原結合断片、およびＣＤ４０リガンドまたはその機能的断片を含む融合タンパク質からなる群から選択されるＣＤ４０アゴニストまたはその機能的断片である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項６】
ＣＤ４０Ｌが、六量体ＣＤ４０Ｌまたは三量体ＣＤ４０Ｌである、請求項５に記載の使用のための配合剤。
【請求項７】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片が、ポリペプチドもしくはその機能的断片、抗体もしくはその機能的断片、またはその抗原結合断片である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項８】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片が、前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項９】
ＩＦＮ剤またはその機能的断片が、Ｉ型ＩＦＮ剤、ＩＩ型ＩＦＮ剤およびＩＩＩ型ＩＦＮ剤、またはそれらの機能的断片からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１０】
ＩＦＮ剤またはその機能的断片が、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγもしくはＩＦＮλ、またはそれらの機能的断片である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１１】
ＩＦＮ剤またはその機能的断片が、ＩＦＮβもしくはＩＦＮγ、またはそれらの機能的断片である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１２】
ＩＦＮ剤またはその機能的断片が、ＩＦＮβ、またはその機能的断片である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１３】
ＩＦＮ剤またはその機能的断片が、ＩＦＮα、またはその機能的断片である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１４】
ＩＦＮ剤またはその機能的断片が、前記ＩＦＮ剤またはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１５】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、およびＩＦＮ剤またはその機能的断片が、前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、前記ＩＦＮ剤またはその機能的断片、およびリンカーを含む二機能性免疫刺激融合タンパク質として提供される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１６】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、およびＩＦＮ剤またはその機能的断片が、単一の医薬組成物に含まれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１７】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、およびＩＦＮ剤またはその機能的断片が、別個の医薬組成物に含まれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための配合剤。
【請求項１８】
医薬組成物であって、
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、
ＩＩ型ＩＦＮ剤、ＩＩ型ＩＦＮ剤の機能的断片、ＩＩＩ型ＩＦＮ剤、またはＩＩＩ型ＩＦＮ剤の機能的断片と
を含む前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＢＶは世界中で３億人以上が感染しており、肝疾患および肝癌の共通する原因である（非特許文献１）。ＨＢＶは、ＲＮＡ中間体（プレゲノムＲＮＡ）を介して複製し、宿主ゲノムに組み込まれ得るレトロウイルスに類似した特殊な機能を有する小型ＤＮＡウイルスである。ＨＢＶ複製サイクルの固有の機能は、感染細胞中にウイルスが存続する明確な能力を付与する。ＨＢＶ感染は、急性（劇症肝不全を含む）から慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌腫まで広範な肝疾患をもたらす。急性ＨＢＶ感染は、無症候性であるかまたは症候性急性肝炎を呈することがある。ＨＢＶに感染した小児の９０〜９５％および成人の５〜１０％はウイルスを除去できず、慢性的に感染するようになる。多数の慢性的な感染者は軽度の肝疾患を有し、長期の罹病または死亡はほとんどないかまたは全くない。慢性ＨＢＶ感染を有する他の個人は活動性疾患を発症し、肝硬変および肝癌に進行することがある。これらの患者には注意深いモニタリングが必要であり、治療的介入が必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｌｉａｎｇ（２００９年）  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４９巻：Ｓ１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
細胞においてＨＢＶ感染を調節することによってＨＢＶ感染を治療する新しい方法が必要である。特に、ＨＢＶ感染細胞のＨＢＶウイルス負荷を効果的に断絶させ、ＨＢＶ感染細胞における共有結合で閉じた環状ＨＢＶ  ＤＮＡの転写を減少させ、および／またはＨＢＶ感染細胞におけるプレゲノムＨＢＶ  ＲＮＡ量を減少させる方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＲＳＦのメンバーに対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、限定されないが、その天然リガンドを含む可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニスト）またはその機能的断片と、インターフェロン（ＩＦＮ）剤またはその機能的断片との配合剤を用いて、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための新規な方法の発見に基づく。本明細書に記載される新規な方法は、ＨＢＶ感染細胞におけるプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）への共有結合で閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の転写を減少させるのに有用であり、これは、ＨＢＶ感染細胞によるＨＢＶタンパク生成を低下させ、最終的にはＨＢＶ感染細胞のウイルス負荷を低下させる。
【０００６】
一態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）アゴニストまたはその機能的断片と、インターフェロン（ＩＦＮ）剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。
【０００７】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、リンホトキシンアルファ３受容体アゴニスト、リンホトキシンベータ受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーターアゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子アゴニスト、分化因子群（ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ３０アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子アゴニスト、Ｔｒｏｙアゴニスト、およびＯＸ４０受容体アゴニスト、またはそれらの機能的断片からなる群から選択される。
【０００８】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、ＣＤ４０Ｌ、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよびＴＷＥＡＫまたはそれらの機能的断片からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、ＣＤ４０Ｌ、ＬＩＧＨＴおよびＴＷＥＡＫまたはそれらの機能的断片からなる群から選択される。
【０００９】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）またはその機能的断片、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、その機能的断片またはその抗原結合断片、およびＣＤ４０リガンドまたはその機能的断片を含む融合タンパク質からなる群から選択されるＣＤ４０アゴニストまたはその機能的断片である。特定の実施形態では、ＣＤ４０Ｌは、六量体ＣＤ４０Ｌまたは三量体ＣＤ４０Ｌである。
【００１０】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、ポリペプチドもしくはその機能的断片、抗体もしくはその機能的断片またはその抗原結合断片である。
【００１１】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、上記ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【００１２】
特定の実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、Ｉ型ＩＦＮ剤、ＩＩ型ＩＦＮ剤およびＩＩＩ型ＩＦＮ剤またはそれらの機能的断片からなる群から選択される。
【００１３】
特定の実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγもしくはＩＦＮλ、またはそれらの機能的断片である。特定の実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮβもしくはＩＦＮγまたはそれらの機能的断片である。特定の実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮβまたはその機能的断片である。特定の実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮαまたはその機能的断片である。
【００１４】
特定の実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、上記ＩＦＮ剤またはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【００１５】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ならびにＩＦＮ剤またはその機能的断片は、上記ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、上記ＩＦＮ剤またはその機能的断片、およびリンカーを含む二機能性免疫刺激融合タンパク質として提供される。
【００１６】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、およびＩＦＮ剤またはその機能的断片は、単一の医薬組成物に含まれる。
【００１７】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、およびＩＦＮ剤またはその機能的断片は、別個の医薬組成物に含まれる。
【００１８】
別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＩ型ＩＦＮ剤、ＩＩ型ＩＦＮ剤の機能的断片、ＩＩＩ型ＩＦＮ剤またはＩＩＩ型ＩＦＮ剤の機能的断片とを含む医薬組成物。
【００１９】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染および／または１つもしくはそれ以上のＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させるために、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニスト（例えば、ＴＮＦＲＳＦのメンバーに対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニスト、限定されないが、例えば、その天然リガンド）またはその機能的断片、およびＩＦＮ剤またはその機能的断片の配合剤を投与することを含む方法が提供される。上記態様によれば、ＨＢＶ感染の治療に、および／または対象におけるＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、ＨＢＶ感染を治療するための、および／または対象におけるＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２０】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、
（ｉ）リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＴα３）、リンホトキシンベータ（ＬＴβ）受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、
（ｉｉ）ＩＦＮ剤またはその機能的断片と
の配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２１】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、
（ｉ）リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＴα３）、リンホトキシンベータ（ＬＴβ）受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、
（ｉｉ）ＩＦＮ剤またはその機能的断片と
の配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２２】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、
（ｉ）リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＴα３）、リンホトキシンベータ（ＬＴβ）受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、
（ｉｉ）ＩＦＮ剤またはその機能的断片と
の配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２３】
特定の実施形態によれば、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、
（ｉ）リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＴα３）、リンホトキシンベータ（ＬＴβ）受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、
（ｉｉ）ＩＦＮ剤またはその機能的断片と
の配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２４】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、Ｉ型ＩＦＮ、もしくはＩ型ＩＦＮの機能的断片、またはＩＩ型ＩＦＮもしくはＩＩ型ＩＦＮの機能的断片、またはＩＩＩ型ＩＦＮもしくはＩＩＩ型ＩＦＮの機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、Ｉ型ＩＦＮ、もしくはＩ型ＩＦＮの機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２６】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＩ型ＩＦＮもしくはＩＩ型ＩＦＮの機能的断片、またはＩＩＩ型ＩＦＮもしくはＩＩＩ型ＩＦＮの機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２７】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストおよび分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００２９】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３０】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴ、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３１】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストおよびヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、およびＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３３】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、およびヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３４】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３５】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３７】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、およびＬＩＧＨＴからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３８】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストおよび分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００３９】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストおよび分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４０】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストおよび分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４１】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌ、ＴＷＥＡＫ、およびＬＩＧＨＴからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４２】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４３】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４４】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、特にＴＷＥＡＫ、またはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４７】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４８】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００４９】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５０】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５１】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストおよび分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストおよび分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５３】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストおよび分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５４】
特定の実施形態によれば、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴ、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５７】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、およびＬＩＧＨＴからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００５９】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６０】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６１】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴおよびＣＤ４０Ｌからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６３】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６４】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６５】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６６】
特定の実施形態によれば、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、およびＬＩＧＨＴからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６７】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００６９】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７０】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴおよびＣＤ４０Ｌからなる群から選択されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７１】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７２】
特定の実施形態によれば、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７３】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、特にＴＷＥＡＫ、またはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、ＨＢＶ感染の治療に、および／または対象におけるＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７４】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７５】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７７】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＬ−２８およびＩＬ−２９からなる群から選択されるＩＦＮλ剤またはその機能的断片とを投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片と、ＩＬ−２８およびＩＬ−２９からなる群から選択されるＩＦＮλ剤またはその機能的断片とを投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００７９】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、特にＴＷＥＡＫ、またはその機能的断片と、ＩＬ−２８およびＩＬ−２９からなる群から選択されるＩＦＮλ剤またはその機能的断片とを投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８０】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＬ−２８およびＩＬ−２９からなる群から選択されるＩＦＮλ剤またはその機能的断片とを投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８１】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＬ−２８およびＩＬ−２９からなる群から選択されるＩＦＮλ剤またはその機能的断片とを投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＬ−２８およびＩＬ−２９からなる群から選択されるＩＦＮλ剤またはその機能的断片とを投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８３】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８４】
特定の実施形態によれば、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片と、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、特にＴＷＥＡＫ、またはその機能的断片と、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８６】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８７】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、特にＬＩＧＨＴ、またはその機能的断片と、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００８９】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９０】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３またはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９１】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３またはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９３】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９４】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＴＷＥＡＫまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＴＷＥＡＫまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９７】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【００９９】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１００】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＩＧＨＴまたはその機能的断片と、ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０１】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０３】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０４】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＬＩＧＨＴまたはその機能的断片と、ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連症状を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片を含む医薬組成物を投与し、および対象にＩＦＮ剤またはその機能的断片を含む医薬組成物を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるために使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０６】
別の態様では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片を併用して、対象におけるＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状の治療に使用するためのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０７】
別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片を併用して、対象におけるＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状の治療に使用するためのＩＦＮ剤またはその機能的断片が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０８】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）少なくとも１つのＩＦＮ剤またはその機能的断片の配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１０９】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮ、およびＩＩＩ型ＩＦＮからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１０】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮ、およびＩＩＩ型ＩＦＮからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１１】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮ、およびＩＩＩ型ＩＦＮからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１２】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴ、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮ、およびＩＩＩ型ＩＦＮからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１３】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１４】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、受容体ＬＴβ（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１５】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１６】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴ、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１７】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１８】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１１９】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２０】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴ、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、およびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２１】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、受容体ＬＴβ（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２２】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、受容体ＬＴβ（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２３】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２４】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、およびＬＩＧＨＴからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２５】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）のアゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２６】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）のアゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２７】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）のアゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２８】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴ、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮαおよびＩＦＮβからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１２９】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３０】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３１】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３受容体アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、およびアポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３２】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴα３、ＴＷＥＡＫ、およびＬＩＧＨＴからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３３】
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３４】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３５】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト、および分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３６】
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴ、およびＣＤ４０Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）ＩＦＮγおよびＩＦＮλからなる群から選択されるＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３７】
別の態様では、ＨＢＶ感染細胞中のプレゲノムＨＢＶ  ＲＮＡ量を減少させることによるＨＢＶ感染の治療に使用するための、（ｉ）少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、（ｉｉ）少なくとも１つのＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０１３８】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１３９】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、または本発明の任意の他の実施形態と組み合わせて、プレゲノム（ｐｇ）ＲＮＡを生成するための共有結合で閉じた環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの転写は、対象の感染細胞において阻害される。
【０１４０】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、または本発明の任意の他の実施形態と組み合わせて、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤は、対象の感染細胞におけるｐｇＲＮＡの転写を相乗的に阻害する。
【０１４１】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、または本発明の任意の他の実施形態と組み合わせて、対象におけるＨＢＶ感染細胞からのＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）放出は阻害される。
【０１４２】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、または本発明の任意の他の実施形態と組み合わせて、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤は、感染細胞からのＨＢｅＡｇ放出を相乗的に阻害する。
【０１４３】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、または本発明の任意の他の実施形態と組み合わせて、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤は、対象におけるＩＦＮ経路を刺激する。
【０１４４】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ経路バイオマーカーレベルは、対象において増加され、上記バイオマーカーは、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン９（ＣＸＣＬ９）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）およびＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１１（ＣＸＣＬ１１）からなる群から選択される。
【０１４５】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤は、対象におけるＩＦＮ経路バイオマーカーレベルを相乗的に増加させる。
【０１４６】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、バイオマーカーは、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）である。
【０１４７】
特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤は、対象におけるＣＸＣＬ１０バイオマーカーレベルを相乗的に増加させる。
【０１４８】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤は、対象におけるＣＸＣＬ１０放出を相乗的に刺激する。
【０１４９】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、感染細胞は肝細胞である。
【０１５０】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＬＴα３受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＴα３）、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択される。
【０１５１】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、リンホトキシンベータＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択される。
【０１５２】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＴα３）、リンホトキシンベータＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択される。
【０１５３】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、リンホトキシンベータＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストからなる群から選択される。
【０１５４】
本発明によるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、上記ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【０１５５】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）またはその機能的断片、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合断片、およびＣＤ４０リガンドまたはその機能的断片を含む融合タンパク質からなる群から選択されるＣＤ４０アゴニストである。
【０１５６】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＴＷＥＡＫもしくはその機能的断片を含むかまたはそれからなる。特に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＴＷＥＡＫまたはその機能的断片を含む融合タンパク質である。
【０１５７】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＬＩＧＨＴもしくはその機能的断片を含むかまたはそれからなる。特に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＬＩＧＨＴまたはその機能的断片を含む融合タンパク質である。
【０１５８】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＣＤ４０Ｌもしくはその機能的断片を含むかまたはそれからなる。特に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片を含む融合タンパク質である。
【０１５９】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＣＤ４０Ｌは、六量体ＣＤ４０Ｌまたは三量体ＣＤ４０Ｌである。
【０１６０】
本発明の態様のいずれかの１つの実施形態では、融合タンパク質は、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはその機能的断片、およびリンカーを含む二機能性免疫刺激融合タンパク質である。
【０１６１】
特定の実施形態によれば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、およびＩＦＮ剤またはその機能的断片は、上記ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはその機能的断片、およびリンカーを含む二機能性免疫刺激融合タンパク質として提供される。
【０１６２】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮ、およびＩＩＩ型ＩＦＮからなる群から選択される。
【０１６３】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγまたはＩＦＮλである。
【０１６４】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮβまたはＩＦＮγである。
【０１６５】
特定の実施形態によれば、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、上記ＩＦＮ剤またはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【０１６６】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮβである。特に、ＩＦＮβは、ＩＦＮβまたはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【０１６７】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮαである。特に、ＩＦＮαは、ＩＦＮαまたはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【０１６８】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮλである。特に、ＩＦＮλは、ＩＦＮλまたはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【０１６９】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、ＩＦＮγである。特に、ＩＦＮγは、ＩＦＮγまたはその機能的断片を含む融合タンパク質として提供される。
【０１７０】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤は、融合タンパク質として提供される。
【０１７１】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、融合タンパク質は、二機能性免疫刺激融合タンパク質である。
【０１７２】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片をさらに含む。
【０１７３】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、ＣＤ４０Ｌ、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫからなる群から選択される。
【０１７４】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、ＣＤ４０Ｌ、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫからなる群から選択される。
【０１７５】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ポリペプチド、抗体、またはその抗原結合断片である。
【０１７６】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦポリペプチド、抗体またはその抗原結合断片は、対象に直接提供される。
【０１７７】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦポリペプチド、抗体またはその抗原結合断片は、二機能性免疫刺激融合タンパク質として提供される。
【０１７８】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦポリペプチド、抗体またはその抗原結合断片は、対象に提供されるポリヌクレオチドから発現される。
【０１７９】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、対象に直接提供される。
【０１８０】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、二機能性免疫刺激融合タンパク質として提供される。
【０１８１】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片は、対象に提供されるポリヌクレオチドから発現される。
【０１８２】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、（ｉ）リンホトキシンアルファ３（ＬＴα３）受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、リンホトキシンベータ（ＬＴβ）受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（例えば、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストと、（ｉｉ）ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１８３】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、Ｉ型ＩＦＮまたはＩ型ＩＦＮの機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１８４】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＩ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮの機能的断片、ＩＩＩ型ＩＦＮ、またはＩＩＩ型ＩＦＮの機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１８５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１８６】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１８７】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１８８】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１８９】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９０】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９１】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９２】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９３】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９４】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９５】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９６】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮλまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９７】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮλまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９８】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮλまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０１９９】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象にＴＮＦＲＳＦアゴニストを含む医薬組成物を投与し、対象にＩＦＮ剤またはその機能的断片を含む医薬組成物を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。
【０２００】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、医薬組成物は連続的に投与される。
【０２０１】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、医薬組成物は同時に投与される。
【０２０２】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストおよびＩＦＮ剤またはその機能的断片は、単一の医薬組成物で投与される。
【０２０３】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストおよびＩＦＮ剤またはその機能的断片は、別個の医薬組成物に含まれる。
【０２０４】
本発明の別の態様では、ＩＦＮ剤またはその機能的断片を併用して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状の治療に使用するためのＴＮＦＲＳＦアゴニストが提供される。
【０２０５】
本発明の別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストを併用して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状の治療に使用するためのＩＦＮ剤またはその機能的断片が提供される。
【０２０６】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２０７】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０ＬとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２０８】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２０９】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０ＬとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１０】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストとＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１１】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストとＩＬ２８またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０ＬとＩＬ２８またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１３】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニストとＩＬ２９またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１４】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＣＤ４０ＬとＩＬ２９またはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１５】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニストとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３とＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１７】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＷＥＡＫとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２１９】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２０】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２１】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＩＧＨＴとＩＦＮαまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２３】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニストとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２４】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３とＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２５】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＷＥＡＫとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２７】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２２９】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３０】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＩＧＨＴとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３１】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３受容体アゴニストとＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３２】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴα３とＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３３】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニストとＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３４】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＴＷＥＡＫとＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３５】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストまたはヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストとＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３６】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニストおよびＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３７】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニストとＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３８】
特定の実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、ＬＩＧＨＴとＩＦＮγまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記実施形態によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２３９】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、Ｉｇ−ＴＷＥＡＫとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２４０】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、Ｉｇ−ＣＤ４０ＬとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２４１】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、Ｉｇ−ＬＴα３とＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２４２】
本発明の別の態様では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、対象に、Ｉｇ−ＬＩＧＨＴとＩＦＮβまたはその機能的断片との配合剤を投与して、対象におけるＨＢＶ感染の１つまたはそれ以上の症状を減少させることを含む方法が提供される。上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染の治療に、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるのに使用するための上記配合剤が提供される。なお、上記態様によれば、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための、および／またはＨＢＶ感染の１つもしくはそれ以上の症状を減少させるための薬剤を調製するための上記配合剤の使用が提供される。
【０２４３】
本発明の別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＩ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮの機能的断片、ＩＩＩ型ＩＦＮ、またはＩＩＩ型ＩＦＮの機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２４４】
本発明の別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、Ｉ型ＩＦＮまたはＩ型ＩＦＮの機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２４５】
本発明の別の態様では、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮ剤またはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２４６】
本発明の別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮαまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２４７】
本発明の別の態様では、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮαまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２４８】
本発明の別の態様では、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮαまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２４９】
本発明の別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮβまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５０】
本発明の別の態様では、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮβまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５１】
本発明の別の態様では、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮβまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５２】
本発明の別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮγまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５３】
本発明の別の態様では、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮγまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５４】
本発明の別の態様では、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮγまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５５】
本発明の別の態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストと、ＩＦＮλまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５６】
本発明の別の態様では、ＬＴα３、ＬＩＧＨＴおよび／またはＴＷＥＡＫと、ＩＦＮλまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５７】
本発明の別の態様では、ＣＤ４０Ｌと、ＩＦＮλまたはその機能的断片とを含む医薬組成物が提供される。
【０２５８】
本発明の上述および他の機能および利点は、添付の図面と関連して採用される例示的な実施形態の以下の詳細な説明からより完全に理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２５９】
【図１】図１Ａ−図１Ｂは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染させた初代ヒト肝細胞における、インターフェロンベータ（ＩＦＮβ）と分化抗原群４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）との配合剤、またはインターフェロンアルファ（ＩＦＮα）と分化抗原群４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）との配合剤を用いたＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）放出の相乗的低下をグラフにして示す図である。初代ヒト肝細胞を感染８日後にアッセイし、２日目および６日目にＩＦＮα、ＩＦＮβおよび／またはＣＤ４０Ｌで処理した。ＩＦＮα、１０００Ｕ；ＩＦＮβ、１００Ｕ；ＣＤ４０Ｌ、１５０ｎｇ／ｍＬ。図１Ａは、実験のタイムラインを概略的に示す。図１Ｂは、異なる薬剤によるＨｂｅ  Ａｇのレベルをグラフにして示す。
【図２】図２Ａ−図２Ｂは、ＨＢＶ感染させた初代肝細胞におけるプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）への閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の転写におけるＩＦＮβおよびＣＤ４０Ｌの効果を示す図である。図２Ａは、アッセイの概要を概略的に示す。図２Ｂは、短期刺激が、ｐｇＲＮＡ転写を大幅に低下させるのに十分であることをグラフにして示す。
【図３】図３Ａ−図３Ｂは、シグナル伝達経路におけるＩＦＮβおよびＣＤ４０Ｌの効果を示す図である。図３Ａは、ＩＦＮ経路におけるＣＸＣＬ１０放出をグラフにして示す図であり、ＩＦＮβとＣＤ４０Ｌとの配合剤がＩＦＮ経路を相乗的に増強することを示す。図３Ｂは、炎症経路におけるＩＬ８放出をグラフにして示す図であり、ＩＦＮβおよびＣＤ４０Ｌは、炎症経路を相乗的に増強しないことを示す。
【図４Ａ】図４Ａ−図４Ｂは、ＣＸＣＬ１０放出における異なるＩＦＮタイプの効果を示す図である。図４Ａは、異なるＩＦＮ型を併用した異なるＴＮＦファミリーメンバーの効果をグラフにして示す。図４Ｂは、ＣＤ４０ＬおよびＩＩＩ型インターフェロン（ＩＬ２８およびＩＬ２９）による肝細胞の共刺激の相乗効果をグラフにして示す。
【図４Ｂ】図４Ａ−図４Ｂは、ＣＸＣＬ１０放出における異なるＩＦＮタイプの効果を示す図である。図４Ａは、異なるＩＦＮ型を併用した異なるＴＮＦファミリーメンバーの効果をグラフにして示す。図４Ｂは、ＣＤ４０ＬおよびＩＩＩ型インターフェロン（ＩＬ２８およびＩＬ２９）による肝細胞の共刺激の相乗効果をグラフにして示す。
【図５】図５は、ＣＸＣＬ１０放出における、ＩＦＮβを併用した種々のＣＤ４０アゴニストによって媒介される相乗効果をグラフにして示す図である。具体的には、図５は、ＣＸＣＬ１０放出における、六量体ＣＤ４０Ｌ（ｈＣＤ４０Ｌ）、三量体ＣＤ４０Ｌ（ｔＣＤ４０Ｌ）および抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（α−ＣＤ４０）の効果を示す。
【図６】図６Ａ−図６Ｂは、ＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの相乗効果の効力をグラフにして示す図である。図６Ａは、ＣＸＣＬ１０放出におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す図であり、ハッシュマークされたボックスは飽和点を示す。図６Ｂは、ＩＬ８放出におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す。
【図７−１】図７Ａ−図７Ｆは、選択された時間点でのトランスクリプトーム分析によって測定した、ＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの相乗効果をグラフにして示す図である。それは、マッピングされた１００万個の断片あたりのエクソンのキロベースあたりの断片（Fragments Per Kilobase of Exon Per Million Fragments Mapped）（ＦＰＫＭ）で表される。図７Ａは、ＣＸＣＬ１０  ｍＲＮＡ発現におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す。図７Ｂは、ＣＸＣＬ８／ＩＬ８  ｍＲＮＡ発現におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す。図７Ｃは、ＣＸＣＬ９  ｍＲＮＡ発現におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す。図７Ｄは、ｍＲＮＡ  ＣＸＣＬ１１発現におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す。図７Ｅは、ＣＸＣＬ３  ｍＲＮＡ発現におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す。図７Ｆは、ＣＣＬ２０  ｍＲＮＡ発現におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの効果を示す。
【図７−２】図７−１の続き。
【図８】図８は、初代ヒト肝細胞からのＣＸＣＬ１０放出におけるＩＦＮβを併用したＣＤ４０Ｌの相乗効果をグラフにして示す図である。ＣＸＣＬ１０放出は、ＨＢＶに感染したかまたは感染していない初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）の刺激後３日目および７日目にアッセイされた。
【図９−１】図９Ａ−図９Ｂは、肝細胞（ＨｅｐａＲＧ細胞）でのＣＸＣＬ１０放出におけるＩＦＮβを併用したＩｇ−Ｔｗｅａｋ（図９Ａ）およびＩｇ−ＬＩＧＨＴ（図９Ｂ）による相乗効果をグラフにして示す図である。図９Ｃ−図９Ｄは、Ａ５４９細胞でのＮＦκＢ経路におけるＩｇ−Ｔｗｅａｋ（図９Ｃ）およびＩｇ−ＬＩＧＨＴ（図９Ｄ）の機能的効果をグラフで示す。図９Ｅ−図９Ｆは、ＨＢＶに感染した初代肝細胞におけるＩＦＮｂ（インターフェロンβ）を併用したＩｇ−Ｔｗｅａｋ（図９Ｅ）およびＩｇ−ＬＩＧＨＴ（図９Ｆ）によるＩＦＮｂ誘発抗ウイルス効果の増大をグラフで示す。ＮＳ：刺激なし、ＮＴ：処置なし。
【図９−２】図９−１の続き。
【図９−３】図９−２の続き。
【図１０】図１０Ａ−図１０Ｂは、ＣＤ４０Ｌ媒介ＮＦκＢ経路（図１０Ａ）およびＩ型ＩＦＮ媒介ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路レポーターアッセイ（図１０Ｂ）の活性化における３つのＤｕｏｋｉｎｅ分子の効果をグラフにして示す図である。Ｄｕｏｋｉｎｅには、ＩＦＮβ−ＩｇＧ１  Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌ融合（ＩＦＮｂ−Ｉｇ−ＣＤ４０Ｌ）、単一リンカーとのＩＦＮβ−ＣＤ４０Ｌ融合（ＩＦＮｂ−ＣＤ４０Ｌ）、およびＩＦＮβ−ロイシンジッパー（ＬＺ）−ＣＤ４０Ｌ融合（ＩＦＮｂ−ＬＺ−ＣＤ４０Ｌ）が含まれる。
【図１１】図１１Ａ−図１１Ｂは、肝細胞（ｈｅｐａＲＧ細胞）からのＣＸＣＬ１０放出におけるＤｕｏｋｉｎｅ分子の効果をグラフにして示す図である。図１１Ａは、ＣＸＣＬ１０放出における３つの異なるＤｕｏｋｉｎｅ分子単独の効果を示す。図１１Ｂは、抗ＣＤ４０Ｌアンタゴニスト抗体を併用したＤｕｏｋｉｎｅの効果を示す。
【図１２】図１２は、肝細胞（ＨｅｐａＲＧ細胞）からのＣＸＣＬ１０放出におけるＤｕｏｋｉｎｅ分子の効果をグラフにして示す図である。Ｄｕｏｋｉｎｅは、ＩＦＮβ−ＩｇＧ１  Ｆｃ−Ｔｗｅａｋ融合（ＩＦＮｂ−Ｉｇ−Ｔｗｅａｋ）である。Ｖｖｉｄｅ：空ベクター。
【図１３】図１３は、肝細胞からのＣＸＣＬ１０放出におけるＤｕｏｋｉｎｅ分子の効果をグラフにして示す図である。Ｄｕｏｋｉｎｅには、ＩＦＮβ−ＩｇＧ１  Ｆｃ−Ｌｉｇｈｔ融合（ＩＦＮｂ−Ｉｇ−Ｌｉｇｈｔ）およびＩＦＮβ−ロイシンジッパー（ＬＺ）−Ｌｉｇｈｔ融合（ＩＦＮｂ−ＬＺ−Ｌｉｇｈｔ）が含まれる。Ｖｖｉｄｅ：空ベクター。
【図１４Ａ】図１４Ａ−図１４Ｂは、マウスにおけるアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）／ＨＢＶの注射後４９日までの種々の時間点におけるウイルス血症およびウイルス抗原の持続性をグラフにして示す図である。図１４Ａは、血清ＨＢＶ  ＤＮＡレベルを示す。図１４Ｂは、血清ＨＢＶ抗原レベルを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ａ−図１４Ｂは、マウスにおけるアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）／ＨＢＶの注射後４９日までの種々の時間点におけるウイルス血症およびウイルス抗原の持続性をグラフにして示す図である。図１４Ｂは、血清ＨＢＶ抗原レベルを示す。
【図１５】図１５は、ＡＡＶ／ＨＢＶモデルにおけるｃｃｃＤＮＡ形成を示す図である。
【図１６】図１６は、インビボのマウスモデルでのＣＸＣＬ１０放出におけるｍＩＦＮβを併用したｍＣＤ４０Ｌの相乗効果をグラフにして示す図である。「ＭＩＸ−ｍＣＤ４０Ｌ」：ｍＩＦＮｂとｍＣＤ４０Ｌとの配合剤。
【図１７−１】図１７Ａは、ＩＦＮ−レポーターＲａｗ−Ｄｕａｌ細胞を用いたインターフェロン経路における組換えマウスｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１の活性をグラフで示す。図１７Ｂは、ＨＥＫ−ＣＤ４０レポーター細胞でのＣＤ４０誘導ＮＦκＢ経路における組換えマウスＦｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌの活性をグラフで示す。図１７Ｃは、組換えタンパク質０．８４μｇを投与したマウスの血清中のｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１のＥＬＩＳＡ投薬量をグラフで示す。図１７Ｄは、組換えタンパク質３０μｇをマウスに投与した後、異なる時間でサンプリングした血清中のＦｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌの投薬量をグラフで示す。
【図１７−２】図１７−１の続き。
【図１８−１】図１８は、ＡＡＶ／ＨＢＶ導入マウスモデルにおける、インターフェロンベータを含むマウス融合タンパク質（ｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１）、およびＣＤ４０Ｌ単独を含むマウス融合タンパク質（Ｆｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌ）または併用の抗ウイルス活性を示す図である。研究設計および研究群（図１８Ａ）、ならびに各サンプリング時のウイルスパラメータを示す。末梢血ウイルスタンパク質ＨＢｅ−Ａｇ（図１８Ｂ）、ウイルス血症：末梢血ＨＢＶ  ＤＮＡレベル（図１８Ｃ）および肝臓ＨＢＶ  ＤＮＡレベル（図１８Ｄ）は、個々の値として平均値±ｓｅｍで表される。肝臓ＨＢＶ  ｐｇＲＮＡ（図１８Ｅ）は、個々のデータの倍数変化として幾何平均で表される。
【図１８−２】図１８−１の続き。
【図１８−３】図１８−２の続き。
【図１９−１】図１９Ａ−図１９Ｃは、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＣＤ４０細胞（図１９Ａ）、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＩＦＮａ／ｂ細胞（図１９Ｂ）および初代肝細胞のＨＢＶ感染（Ｈｂｅ放出）（図１９Ｃ）における融合タンパク質ＩＦＮａ−ｈｕＩｇＧ１−ｈｕＣＤ４０Ｌの機能的活性をグラフにして示す図である。ＩＦＮａ：インターフェロンアルファ。
【図１９−２】図１９−１の続き。
【発明を実施するための形態】
【０２６０】
本発明は、部分的に、ＨＢＶ感染細胞におけるプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）へのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の共有結合で閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の転写を相乗的に阻害し、ＨＢＶ感染細胞からのＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の放出を相乗的に阻害し、ならびに非感染およびＨＢＶ感染した肝細胞、特に非感染およびＨＢＶ感染した初代ヒト肝細胞におけるＩＦＮ経路を相乗的に増強する併用療法の発見に基づく。ＴＮＦＲＳＦアゴニスト（例えば、ＴＮＦＲＳＦのメンバーに対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、限定されないが、その天然リガンドを含む可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニスト）、またはその機能的断片、およびインターフェロン（ＩＦＮ）剤またはその機能的断片をＨＢＶ感染細胞またはＨＢＶに感染した対象に投与することを含む併用療法が提供される。
【０２６１】
本開示は、以下に定義される選択された用語に照らして、より容易に理解される。
【０２６２】
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦＲＳＦアゴニスト」とは、ＴＮＦＲＳＦを活性化する化合物（例えば、タンパク質、融合タンパク質、ポリペプチド、抗体、抗体の抗原結合断片など）を指す。例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＴＮＦＲＳＦのメンバー、限定されないが、その天然リガンドまたはその機能的断片を含む可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニストに対する指向性をもたせたアゴニスト抗体であり得る。
【０２６３】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」とは、４つのポリペプチド鎖である、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重鎖（Ｈ）および２つの軽鎖（Ｌ）、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（略称ＶＨまたはＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨまたはＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（略称ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬまたはＣＬ）を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に細分することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に配列する。
【０２６４】
本明細書で使用される場合、用語「リガンド」とは、別の物質に結合し得るかまたは結合され得る任意の物質を指す。リガンドは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アプタマー、多糖、糖分子、炭水化物、脂質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、合成分子、無機分子、有機分子、およびそれらの任意の組合せであり得る。
【０２６５】
本明細書で使用される場合、用語「機能的断片」とは、元の物質の１つまたはそれ以上の機能的活性を保持する物質の断片を指す。例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストの機能的断片とは、本明細書に記載されるＴＮＦＲＳＦアゴニストの機能を保持するＴＮＦＲＳＦアゴニストの断片を指し、例えば、それは、標的ＴＮＦＲＳＦを活性化する。インターフェロンの機能的断片とは、本明細書に記載されるＩＦＮ機能を保持するインターフェロンの断片を指し、例えば、それは、ＩＦＮ経路シグナル伝達を媒介する。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、「Ｂ型肝炎ウイルス」または「ＨＢＶ」とは、Ｂ型肝炎を引き起こす二本鎖ＤＮＡウイルスを指し、これは、ヘパドナウイルスと呼ばれる密接に関連するＤＮＡウイルスのファミリーに属する。ヘパドナウイルスは、肝臓細胞に感染することを強く好むが、腎臓、膵臓、および単核細胞に少量のヘパドナウイルスＤＮＡが見られる。しかしながら、これらの部位での感染は、肝外疾患とは関連付けられない。
【０２６７】
ＨＢＶビリオン、すなわちＤａｎｅ粒子は、外側の脂質エンベロープと、タンパク質で構成される正二十面体ヌクレオカプシドコアとからなる。ヌクレオカプシドは、ウイルスＤＮＡ、およびレトロウイルスに類似した逆転写酵素活性を有するＤＮＡポリメラーゼを含む。外側のエンベロープは、感受性細胞のウイルス結合および侵入に関与する埋め込まれたタンパク質を含む。ウイルスは、ビリオン径が４２ｎｍの最小のエンベロープ動物ウイルスの１つであるが、コアを欠くフィラメント状および球状の体部を含む多形性の形態が存在する。これらの粒子は感染性ではなく、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）と呼ばれるビリオン表面の一部を形成する脂質およびタンパク質で構成され、ウイルスのライフサイクルの間に過剰に生成される。ＨＢＶは、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ（およびそのスプライス変異体ＨＢｅＡｇ）、ＤＮＡポリメラーゼおよびＨｂｘを含む。ＨＢＶは、その複製過程の一部として逆転写を利用する数少ない公知の非レトロウイルスウイルスの１つである。
【０２６８】
ＨＢＶヌクレオカプシドは、比較的小さく、部分的に二本鎖の３．２ｋｂの環状ＤＮＡ、ウイルスポリメラーゼおよびコアタンパク質を含む。ゲノムには、４つの長いオープンリーディングフレームのみを有する。ゲノムのプレＳ−Ｓ（プレ表面−表面）領域は、３つのインフレーム開始コドンの各々における翻訳の差次的開始により、３つのウイルス表面抗原をコードする。
【０２６９】
ＨＢＶの最も豊富なタンパク質は、２４ｋＤのＳタンパク質（ＨＢｓＡｇとして公知である）である。プレＣ−Ｃ（プレコア−コア）領域は、ＨＢｃＡｇ（ＨＢＶコア抗原）およびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶｅ抗原）をコードする。ＨＢｅＡｇは、ウイルス複製には必要ではなく、ウイルス集合には何の役割も果たさない。Ｐコード領域は、ＤＮＡ合成およびＲＮＡカプシド形成に関与する多機能酵素であるウイルスポリメラーゼに特異的である。Ｘオープンリーディングフレームは、ウイルスＸタンパク質（ＨＢｘ）をコードし、宿主細胞のシグナル伝達を調節し、宿主およびウイルスの遺伝子発現に直接的および間接的に影響を与え得る。
【０２７０】
ＨＢＶのライフサイクルは、ウイルスがエンベロープタンパク質を介して宿主細胞膜に付着することから始まると考えられる。ＨＢＶは、ＨＢＶ感染の初期段階として、大型エンベロープタンパク質のプレＳ１ドメインを介してヒト肝細胞上で主に発現する形質膜上の受容体に結合することが示唆されている。しかしながら、受容体の性質については議論の余地がある。次に、ウイルス膜が細胞膜と融合し、ウイルスゲノムが細胞内に放出される。
【０２７１】
ＨＢＶの複製は、ホルモン、増殖因子、およびサイトカインなどの様々な因子によって調節される。ウイルスゲノムが核に達した後、ウイルスポリメラーゼは、部分的な二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ゲノムを共有結合で閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換する。このＤＮＡは、宿主ＲＮＡ  Ｐｏｌ−ＩＩによって転写され、得られたＤＮＡは、プレゲノムＲＮＡおよびサブゲノムＲＮＡのさらなる増殖のための鋳型となる。
【０２７２】
プレゲノムＲＮＡは二機能性であり、ウイルスＤＮＡ合成のための鋳型、およびプレＣ、Ｃ、およびＰ翻訳のためのメッセンジャーの両方として機能する。サブゲノムＲＮＡは、エンベロープおよびＸタンパク質の翻訳にのみ機能する。全てのウイルスＲＮＡは細胞質に運搬され、その翻訳は、ウイルスのエンベロープ、コア、およびポリメラーゼタンパク質、ならびにＨＢｘおよびＨＢｃＡｇを生じさせる。
【０２７３】
ＨＢＶコア粒子は細胞質で集合し、この過程で１分子のプレゲノムＲＮＡが、集合中のウイルスコアに組み込まれる。ウイルスＲＮＡがカプシド化されると、逆転写が始まる。２本のウイルスＤＮＡ鎖の合成は連続的である。第１のＤＮＡ鎖はカプシド化されたＲＮＡ鋳型から作られる；この鎖の合成中または合成後に、ＲＮＡ鋳型は分解され、新たに作られた第１のＤＮＡ鎖を鋳型として使用して、第２のＤＮＡ鎖の合成が進行する。成熟したゲノムを有するコアのいくつかは核に運搬されて戻り、それらの新たに作られたＤＮＡゲノムはｃｃｃＤＮＡに変換され、転写鋳型の安定な核内プールを維持する。
【０２７４】
ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）タンパク質は粗面小胞体で最初に合成および重合される。これらのタンパク質は小胞体後部とゴルジ前部に輸送され、ヌクレオカプシドの出芽が続く。集合したＨＢＶビリオンおよびサブウイルス粒子は、表面タンパク質のグリカンのさらなる修飾のためにゴルジ体に輸送され、次に、宿主細胞から分泌され、ライフサイクルを終了する。
【０２７５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、ＨＢＶ感染細胞からのＨＢｅＡｇの放出を相乗的に阻害し、および／またはＨＢＶ感染細胞（例えば、肝細胞）におけるＩＦＮ経路を相乗的に増強するために使用される。本明細書で使用される場合、用語「相乗的に」および「相乗的」とは、別々に使用される各成分の相加効果よりも大きい２つまたはそれ以上の成分（例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストおよびＩＦＮまたはその機能的断片）によって媒介される効果を指す。相乗効果は、個々の成分の相加効果よりも、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％またはそれ以上であり得る。
【０２７６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、ＨＢＶ感染を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「ＨＢＶ感染を治療する」および「ＨＢＶ感染の治療」とは、（ｉ）ＨＢＶウイルス負荷／ウイルス力価の低下（すなわち、１ｍＬあたりの感染性ウイルス粒子の数の低下）；（ｉｉ）ｃｃｃＤＮＡの転写の低下；（ｉｉｉ）細胞中のプレゲノムＲＮＡのレベルの低下；（ｉｖ）１つまたはそれ以上のＨＢＶ関連障害の低下；および（ｖ）対象における１つまたはそれ以上のＨＢＶ関連症状の減少のうちの１つまたはそれ以上を指す。
【０２７７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、ＨＢＶ感染細胞のＨＢＶウイルス負荷／ウイルス力価を低下させるために使用される。ＨＢＶウイルス負荷／ウイルス力価は、未処置のＨＢＶ感染細胞と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低下させることができる。
【０２７８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、ＨＢＶ感染細胞におけるＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの転写を低下させるために使用される。ｃｃｃＤＮＡ転写は、未処置のＨＢＶ感染細胞と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低下させることができる。
【０２７９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、ＨＢＶ感染細胞におけるプレゲノムＨＢＶ  ＲＮＡのレベルを低下させるために使用される。プレゲノムＨＢＶ  ＲＮＡレベルは、未処置のＨＢＶ感染細胞と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低下させることができる。
【０２８０】
本明細書で使用される場合、「ＨＢＶ関連障害」とは、ＨＢＶによる対象の感染に起因する障害を指す。ＨＢＶ関連障害には、限定されないが、急性肝炎、慢性肝炎、黄疸性肝炎、劇症肝炎、亜劇症肝炎、およびこれらの障害のいずれかに起因する症状および／または合併症が含まれる。
【０２８１】
本明細書で使用される場合、「ＨＢＶ関連症状」、「ＨＢＶ感染の症状」または「ＨＢＶ関連合併症」は、ＨＢＶ感染に関連する１つまたはそれ以上の身体的な機能障害を含む。ＨＢＶの症状および合併症には、限定されないが、肝硬変、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）、死亡、急性壊死性血管炎（結節性多発性動脈炎）、膜性糸球体腎炎、小児期の丘疹性皮膚炎（ジアノッティ・クロスティ症候群）、ＨＢＶ関連腎症（例えば、膜性糸球体腎炎）、免疫介在性造血障害（例えば、本質的な混合クリオグロブリン血症、再生不良性貧血）、門脈圧亢進症、腹水症、脳症、黄疸、そう痒症、青白い便、脂肪便、結節性動脈炎、糸球体疾患、異常なＡＬＴレベル、異常なＡＳＴレベル、異常なアルカリホスファターゼレベル、ビリルビンレベルの上昇、食欲不振、悪心、発熱、悪心、嘔吐などが含まれる。
【０２８２】
本明細書で使用される場合、「インターフェロン剤」または「ＩＦＮ」とは、典型的には、病原体または腫瘍細胞の存在に応答して細胞によって生成および放出されるサイトカインまたはその誘導体を指す。ＩＦＮには、Ｉ型ＩＦＮ（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκ、ＩＦＮτ、ＩＦＮζ、ＩＦＮω）、ＩＩ型ＩＦＮ（例えば、ＩＦＮγ）、およびＩＩＩ型ＩＦＮ（例えば、ＩＦＮλ１、ＩＦＮλ２およびＩＦＮλ３）が含まれる。
【０２８３】
ある種の例示的な実施形態によれば、本明細書に記載される併用療法は、完全長ＩＦＮの１つまたはそれ以上のシグナル伝達活性を保持する、完全長ＩＦＮ、修飾されたその変異体（例えば、化学的（例えば、ＰＥＧ化された）修飾された変異体またはムテイン）、またはその生物学的に活性な断片のうちの１つまたはそれ以上を利用する。ある種の実施形態では、ＩＦＮ剤は、ヒトＩＦＮ剤である。
【０２８４】
ある種の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、ＩＦＮα、ＩＦＮα断片、ＩＦＮβ、ＩＦＮβ断片、ＩＦＮγ、ＩＦＮγ断片、ＩＦＮλ、またはＩＦＮλ断片のうちの１つまたはそれ以上を利用する。
【０２８５】
他の例示的な実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、融合タンパク質の一部、例えば、二機能性免疫刺激融合タンパク質（例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニスト／ＩＦＮ  Ｄｕｏｋｉｎｅ）の一部である、ＩＦＮα、ＩＦＮα断片、ＩＦＮβ、ＩＦＮβ断片、ＩＦＮγ、ＩＦＮγ断片、ＩＦＮλ、またはＩＦＮλ断片のうちの１つまたはそれ以上を利用する。なお他の例示的な実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、核酸配列により発現されるＩＦＮα、ＩＦＮα断片、ＩＦＮβ、ＩＦＮβ断片、ＩＦＮγ、ＩＦＮγ断片、ＩＦＮλ、またはＩＦＮλ断片のうちの１つまたはそれ以上を利用する。
【０２８６】
ある種の実施形態では、１つまたはそれ以上のＩＦＮシグナル伝達経路バイオマーカーの発現レベルは、本明細書に記載される併用療法（例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストとＩＦＮ剤またはその断片との配合剤）で治療されたＨＢＶ感染細胞において変化、すなわち、上方制御または下方制御される。ある種の例示的な実施形態によれば、１つまたはそれ以上のＩＦＮ経路バイオマーカーの発現レベルは、本明細書に記載される併用療法（例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその断片とＩＦＮまたはその断片との配合剤）で治療されたＨＢＶ感染細胞において上方制御される。
【０２８７】
ある種の実施形態によれば、本明細書において特徴付けられる適切なＩＦＮ経路バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１からなる群から選択されるケモカイン、例えばＣ−Ｘ−Ｃケモカインである。ある種の例示的な実施形態では、ＩＦＮ経路によって誘導される適切なバイオマーカーは、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０および／またはＣＸＣＬ１１であり、インターフェロン刺激される遺伝子ＩＳＧ２０でもある。
【０２８８】
本明細書で使用される場合、腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリーメンバー（またはＴＮＦＳＦ）は、顕著な細胞外ＴＮＦ相同ドメイン（ＴＨＤ）（Ｂｒｅｍｅｒ  ＩＳＲＮ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１３年）、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ３７１８５４、２５頁、オンラインアクセス：ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１３／３７１８５４）を共有するタンパク質リガンドのスーパーファミリーに属するタンパク質を指す。ＴＨＤは、非共有結合ホモ三量体の形成を誘発する。ＴＮＦリガンドは、典型的には、ＩＩ型膜貫通タンパク質として発現されるが、大部分は可溶性リガンドへのタンパク質分解プロセシングを受けることができる。ＴＮＦリガンドは、ＴＮＦＲＳＦのメンバーに結合し、それらを活性化することにより、それらの生物学的機能を発揮する。ＴＮＦＲＳＦは、典型的には、三量体Ｉ型膜貫通タンパク質として発現され、それらの細胞外ドメインに１〜６個のシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）を含有する。ＴＮＦスーパーファミリーの重要な機能は、免疫応答の区別される段階での共刺激シグナルの供給である。いくつかのリガンドは、異なる受容体に結合してそれらを活性化する能力を有する（例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１ＢおよびＴＮＦＲＳＦ１４と結合してそれらを活性化するＬＴα３、ＴＮＦＲＳＦ３およびＴＮＦＲＳＦ１４と結合してそれらを活性化するＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４））。例示的なＴＮＦＳＦ遺伝子ファミリーメンバーは、下記の表１に列挙され、ＨＵＧＯ遺伝子命名委員会（ＨＧＮＣ）（Ｇｒａｙら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４３巻：Ｄ１０７９−１０８５頁（２０１５年）；ＨＧＮＣデータベース、ＨＵＧＯ遺伝子命名委員会（ＨＧＮＣ）、ＥＭＢＬ  Ｏｕｔｓｔａｔｉｏｎ−Ｈｉｎｘｔｏｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｃａｍｐｕｓ、Ｈｉｎｘｔｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、ＣＢ１０  １ＳＤ、ＵＫ  ｗｗｗ．ｇｅｎｅｎａｍｅｓ．ｏｒｇを参照されたい）に由来する。承認された記号は、特定の遺伝子に適用されるＨＧＮＣ記号を示し、承認された名称は遺伝子の完全な綴りに対応する。以前の記号は、特定の遺伝子を指すためにＨＧＮＣが使用したいずれかの以前の記号を示す。同義語とは、特定の遺伝子の代替の同義名を指す。
【０２８９】
【表１】
2021525761.tif 000002
【表２】
2021525761.tif 000003
【０２９０】
【表３】
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【表４】
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【０２９１】
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦＲＳＦアゴニスト」とは、ＴＮＦＲＳＦ、例えば、表２に列挙されたＴＮＦＲＳＦを活性化する化合物（例えば、タンパク質、融合タンパク質、ポリペプチド、抗体、抗体の抗原結合断片など）を指す。表２は、上記の表１と同様に、ＨＧＮＣに由来する。例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、ＴＮＦＲＳＦのメンバーに対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、限定されないが、その天然リガンドまたはその機能的断片を含む可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニストであり得る。
【０２９２】
ある種の例示的な実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストには、限定されないが、ＬＴα３受容体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、またはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト、ＬＴβ受容体（ＴＮＦＲＳＦ３）アゴニスト（例えば、ＬＩＧＨＴまたはＬＴβ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭまたはＴＮＦＲＳＦ１４）アゴニスト（ＬＩＧＨＴ）、アポトーシスの腫瘍壊死因子様受容体弱誘導因子（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）アゴニスト（例えば、ＴＮＦＳＦ１２としても公知であるＴＷＥＡＫ）、分化因子群４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）アゴニスト（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）アゴニスト（ＣＤ７０）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）アゴニスト、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９）アゴニスト、核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）アゴニスト、Ｔｒｏｙ（ＴＮＦＲＳＦ１９）アゴニスト、およびＯＸ４０受容体（ＴＮＦＲＳＦ４）アゴニストが含まれる。
【０２９３】
ある種の例示的な実施形態によれば、本明細書に記載される併用療法は、ＴＮＦ受容体に対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニスト、例えば、限定されないが、その天然リガンド、またはいずれかの修飾された変異体（例えば、ムテイン）もしくは生物学的に活性な断片であって、完全長または可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニストの１つまたはそれ以上のシグナル伝達活性を保持するものなどのうちの１つまたはそれ以上を利用する。
【０２９４】
ある種の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、１つまたはそれ以上のＴＮＦＲＳＦアゴニストを利用する。ある種の例示的な実施形態によれば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、多量体（例えば、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体など）として、または融合タンパク質、例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストおよびＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の生物学的に活性な断片を含む融合タンパク質として提供される（例えば、適切な融合タンパク質の例については表３を参照されたい）。他の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストは、アゴニスト抗体またはその抗原結合断片として提供される。
【０２９５】
ある種の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、ＣＤ４０Ｌ、ＴＷＥＡＫ、ＬＩＧＨＴおよびＬＴα３から選択される１つまたはそれ以上のＴＮＦＲＳＦアゴニストを利用する。ある種の例示的な実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、多量体ＣＤ４０Ｌ、例えば、六量体ＣＤ４０Ｌ、三量体ＣＤ４０Ｌなどである１つまたはそれ以上のＣＤ４０アゴニストを利用する。他の例示的な実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、１つまたはそれ以上の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を利用する。適切な抗ＣＤ４０アゴニスト抗体の例としては、限定されないが、ＣＰ−８７０，８９３（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｒｏｃｈｅ）、ＳＧＮ−４０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＡＤＣ−１０１３（Ｊａｎｓｓｅｎ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ）、ダセツムマブ（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＡＰＸ００５Ｍ（Ａｐｅｘｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、３Ｇ５（Ｃｅｌｌｄｅｘ）およびＣＤＸ−１１４０（Ｃｅｌｌｄｅｘ）が挙げられる。なお他の例示的な実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、ＣＤ４０Ｌ／ＩＦＮｂ融合タンパク質、例えば、二機能性免疫刺激融合タンパク質（例えば、ＣＤ４０Ｌ／ＩＦＮ  Ｄｕｏｋｉｎｅｓ（例えば、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１６／１１３３９５号を参照されたい））などの１つまたはそれ以上のＣＤ４０アゴニストを利用する。さらに他の例示的な実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、核酸配列によって発現される１つまたはそれ以上のＣＤ４０アゴニストを利用する。用語「融合タンパク質」とは、本明細書で使用される場合、一般的に、２つもしくはそれ以上の別個のペプチドまたはタンパク質を接続することによって作製されるタンパク質を指し、元のタンパク質の各々に由来する１つまたはそれ以上の機能特性を有する単一のタンパク質をもたらす。融合タンパク質は、例えば、別個の融合タンパク質の単量体および多量体、例えば、二量体、三量体、四量体などの複合体を包含する。
【０２９６】
ある種の例示的な実施形態では、融合タンパク質は、以下の一般式：
Ａｎ−Ｌ−Ｂｍ（式Ｉ）
を有し、ＡはＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片であり、ＢはＩＦＮ剤またはその機能的断片であり、Ｌはリンカーを含むかまたはそれからなる。ある種の実施形態では、式Ｉの２つまたはそれ以上の融合タンパク質は、１つまたはそれ以上のさらなるリンカー「Ｌ」を介して互いに連結される。
【０２９７】
Ａｎで使用される「ｎ」とは、１、２、３、４、５、６、７、８個またはそれ以上のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはそれらの機能的断片であって、１つまたはそれ以上のリンカー「Ｌ」と結合するものを指す。ある種の実施形態では、２つまたはそれ以上のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはそれらの機能的断片は、単一のリンカーで結合される。他の実施形態では、２つもしくはそれ以上のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはそれらの機能的断片は互いに（例えば、オリゴマーとして）複合体化され、１つまたはそれ以上の複合体化ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはそれらの機能的断片は１つまたはそれ以上のリンカーで結合される。なお他の実施形態では、個々のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片は、単一のリンカーで結合される。
【０２９８】
Ｂｍで使用される「ｍ」とは、１、２、３、４、５、６、７、８個またはそれ以上のＩＦＮ剤またはそれらの機能的断片を指し、「ｍ」は、１つまたはそれ以上のリンカー「Ｌ」と結合する２つもしくはそれ以上のリガンドまたはそれらの断片もしくは変異体と結合する。ある種の実施形態では、２つもしくはそれ以上のリガンドまたはそれらの断片もしくは変異体は、単一のリンカーと結合される。他の実施形態では、２つもしくはそれ以上のリガンドまたはそれらの断片もしくは変異体は、互いに（例えば、オリゴマーとして）複合体化され、１つまたはそれ以上の複合体化されたリガンドもしくはそれらの断片もしくは変異体は、１つまたはそれ以上のリンカーと結合される。なお他の実施形態では、個々のリガンドまたはその断片もしくは変異体は、単一のリンカーと結合される。
【０２９９】
用語「リンカー」または「Ｌ」とは、本明細書で使用される場合、１つまたはそれ以上のＡｎを１つまたはそれ以上のＢｍに共有結合で接続する任意の部分を指す。例示的な実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。用語「ペプチドリンカー」とは、本明細書で使用される場合、２つもしくはそれ以上のリガンドまたはそれらの断片もしくは変異体を連結するように適合されたペプチドを指す。ペプチドリンカーは、任意の長さを有し得、すなわち、任意の数のアミノ酸残基を含み得る。リンカーは、典型的には、連結された部分が互いの活性、例えば、リガンドが受容体を多量体化しおよび／または結合する能力を妨げるのを防止するのに適正な程度の柔軟性を提供するのに十分な長さである。例示的な実施形態では、リンカーは、Ｆｃドメイン（例えば、ヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ３  Ｆｃドメイン）もしくはその断片であるかまたはそれを含む。他の実施形態では、リンカーは、複数のグリシン、セリン、および該当する場合はスレオニン残基で構成されるＧｌｙ−ＳｅｒまたはＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒリンカーである。他の実施形態では、リンカーは、Ｆｃドメインまたはその断片と、Ｇｌｙ−ＳｅｒリンカーまたはＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒリンカーとの組合せである。ある種の例示的な実施形態によるペプチドリンカーの配列を表３に示す。
【０３００】
Ｌは、融合タンパク質の多量体化を可能にする多量体化ドメインをさらに含み得る。このような場合、Ｌは、多量体化ドメインが挿入されているペプチドリンカーを含み得る。代替の実施形態では、Ｌは、２つのペプチドリンカーを含み得、２つのペプチドリンカーは、同一であるかまたは異なることができる。さらに別の実施形態では、多量体化ドメインは、Ｌによって構成されるペプチドリンカーを表す。
【０３０１】
多量体化は、非共有結合による相互作用および／または共有結合による相互作用によって、特に１つまたはそれ以上のジスルフィド結合を介して、または同一分子の複数のコード配列を、複数の（例えば、２、３、４個またはそれ以上の）多量体化ドメイン間で整列させることによって起こり得る。
【０３０２】
適切な多量体化ドメインは、当業者に公知であり、例えば、テネイシン三量体化モチーフ、コレクチン三量体化ドメインおよびストレプトアビジン、ならびに二量体化ドメイン、例えば、ＩｇＥ重鎖ドメイン２（ＥＨＤ２）、ＩｇＭ重鎖ドメイン２（ＭＨＤ２）、ＩｇＧ重鎖ドメイン３（ＧＨＤ３）、ＩｇＡ重鎖ドメイン３（ＡＨＤ２）、ＩｇＤ重鎖ドメイン３（ＤＨＤ３）、ＩｇＥ重鎖ドメイン４（ＥＨＤ４）、ＩｇＭ重鎖ドメイン４（ＭＨＤ４）、Ｆｃドメイン、ウテログロビン二量体化ドメインおよびロイシンジッパー（ＬＺ）ドメインが挙げられる。
【０３０３】
特定の実施形態では、融合タンパク質は、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはその機能的断片、およびリンカーを含む二機能性免疫刺激融合タンパク質であり得る。
【０３０４】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３０５】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片、ＩＦＮαまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３０６】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片、ＩＦＮβまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３０７】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片、ＩＦＮγまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３０８】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＣＤ４０Ｌまたはその機能的断片、ＩＦＮλまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３０９】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＴＷＥＡＫまたはその機能的断片、ＩＦＮαまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１０】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＴＷＥＡＫまたはその機能的断片、ＩＦＮβまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１１】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＴＷＥＡＫまたはその機能的断片、ＩＦＮγまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１２】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＴＷＥＡＫまたはその機能的断片、ＩＦＮλまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１３】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＬＩＧＨＴまたはその機能的断片、ＩＦＮαまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１４】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＬＩＧＨＴまたはその機能的断片、ＩＦＮβまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１５】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＬＩＧＨＴまたはその機能的断片、ＩＦＮγまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１６】
本発明の態様のいずれか１つの実施形態では、二機能性免疫刺激融合タンパク質は、ＬＩＧＨＴまたはその機能的断片、ＩＦＮλまたはその機能的断片、およびリンカーを含むタンパク質である。
【０３１７】
本明細書で使用される場合、「Ｄｕｏｋｉｎｅ」とは、１つ、２つまたはそれ以上のサイトカインを含む融合タンパク質を指す。ある種の例示的な実施形態によるＤｕｏｋｉｎｅおよびその成分の配列を表３に示す。
【０３１８】
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０３１９】
上記の表３に示される成分は、本明細書に開示される薬剤または医薬組成物を調製するために使用される。
【０３２０】
好ましい実施形態では、活性剤は、上記の表３において特定されたもの、特に上記の配列番号１、２、３、４、５、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６および３３に由来するポリペプチドからなり、ＨＢＶ感染の治療に使用される場合、いずれものシグナルペプチドを欠く。実際、ポリペプチドの配列において初期に存在するシグナルペプチドは、それらが合成されるときに切断される。
【０３２１】
【表１２】
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【０３２２】
核酸および発現ベクター
一態様では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストをコードするポリヌクレオチドまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤が提供される。ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片と、ＩＦＮ剤またはその機能的断片との配合剤を作製する方法であって、これらのポリヌクレオチドを発現させることを含む方法もまた提供される。
【０３２３】
本明細書に開示されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片をコードするポリヌクレオチドは、典型的には、所望量のクレームされた抗体または免疫付着因子を生成するために使用される宿主細胞に導入するために、発現ベクターに挿入される。したがって、ある種の態様では、本発明は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドを含む発現ベクター、ならびにこれらのベクターおよびポリヌクレオチドを含む宿主細胞を提供する。
【０３２４】
用語「ベクター」または「発現ベクター」は、本明細書および特許請求の範囲の目的のために本明細書において使用され、細胞内に所望の遺伝子を導入し、発現させるためのビヒクルとして本発明に従って使用されるベクターを意味する。当業者に公知であるように、このようなベクターは、プラスミド、ファージ、ウイルスおよびレトロウイルスからなる群から容易に選択される。一般的に、本発明に適合するベクターは、選択マーカー、所望の遺伝子のクローニングを促進するための適切な制限部位、ならびに真核細胞または原核細胞に入りおよび／または複製する能力を含む。
【０３２５】
多数の発現ベクター系を本発明の目的のために使用することができる。例えば、あるクラスのベクターは、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ＲＳＶ、ＭＭＴＶもしくはＭＯＭＬＶ）、またはＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。他のものは、内部リボソーム結合部位を有するポリシストロン系の使用を伴う。さらに、ＤＮＡをそれらの染色体に組み込んだ細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたはそれ以上のマーカーを導入することによって選択される。マーカーは、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）または銅など重金属に対する耐性を提供することができる。選択マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接連結されるか、または同時形質転換によって同じ細胞に導入される。ｍＲＮＡの合成を最適化するためには、さらなるエレメントが必要とされる場合がある。これらのエレメントは、シグナル配列、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルを含み得る。一部の実施形態では、クローニングされた可変領域遺伝子は、上記で検討した合成された重鎖および軽鎖定常領域遺伝子（ヒト遺伝子など）とともに発現ベクターに挿入される。
【０３２６】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片は、ポリシストロン性構築物を用いて発現させることができる。このような発現系において、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮまたはＩＦＮの機能的断片などの目的の複数の遺伝子産物は、単一のポリシストロン性構築物から生成される。これらの系は、真核生物宿主細胞において比較的高レベルのポリペプチドを提供するために内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を有利に使用する。適合性のあるＩＲＥＳ配列は、参照により本明細書に組み入れる米国特許第６，１９３，９８０号に開示されている。当業者であれば、このような発現系を用いて、本出願において開示されるポリペプチドの全範囲を効果的に生成することができることを理解する。
【０３２７】
より一般的には、本開示のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片をコードするベクターまたはＤＮＡ配列、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片が調製されると、発現ベクターを適切な宿主細胞に導入することができる。すなわち、宿主細胞は形質転換される。プラスミドの宿主細胞への導入は、当業者に周知である種々の技術によって達成することができる。これらには、限定されないが、トランスフェクション（電気泳動およびエレクトロポレーションを含む）、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エンベロープＤＮＡとの細胞融合、マイクロインジェクション、および無傷なウイルスとの感染が含まれる。例えば、Ｒｉｄｇｗａｙ，Ａ．Ａ．Ｇ．「Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ」、２４．２章、４７０〜４７２頁、Ｖｅｃｔｏｒｓ、ＲｏｄｒｉｇｕｅｚおよびＤｅｎｈａｒｄｔ編集、（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ  １９８８年）を参照されたい。形質転換された細胞は、軽鎖および重鎖の生成に適した条件下で増殖され、重鎖および／または軽鎖タンパク質合成についてアッセイされる。例示的なアッセイ技術は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または蛍光活性化細胞選別分析（ＦＡＣＳ）、免疫組織化学などを含む。
【０３２８】
本明細書で使用される場合、用語「形質転換」とは、広い意味で、遺伝子型を変化させ、結果的にレシピエント細胞に変化をもたらす、レシピエント宿主細胞へのＤＮＡの導入を指すために使用される。
【０３２９】
これらの同じ系に沿って、「宿主細胞」とは、組換えＤＮＡ技術を用いて構築され、少なくとも１つの異種遺伝子をコードするベクターで形質転換された細胞を指す。組換え宿主からのポリペプチドを単離する方法の説明において、「細胞」および「細胞培養」という用語は、別段の明確な指定がない限り、抗体の供給源を示すために互換的に使用される。言い換えれば、「細胞」からのポリペプチドの回収は、全細胞からの、または培地と懸濁細胞の両方を含む細胞培養物からのいずれかを意味し得る。
【０３３０】
一実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片の発現に使用される宿主細胞株は、真核生物または原核生物起源である。一実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片の発現に使用される宿主細胞株は、細菌起源である。一実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片の発現に使用される宿主細胞株は、哺乳動物起源であり；当業者は、その中で発現される所望の遺伝子生成物に最も適した特定の宿主細胞株を決定することができる。例示的な宿主細胞株としては、限定されないが、ＤＧ４４およびＤＵＸＢ１１（チャイニーズハムスター卵巣株、ＤＨＦＲマイナス）、ＨＥＬＡ（ヒト子宮頸癌腫）、ＣＶＩ（サル腎臓株）、ＣＯＳ（ＳＶ４０  Ｔ抗原を有するＣＶＩの誘導体）、Ｒ１６１０（チャイニーズハムスター線維芽細胞）、ＢＡＬＢＣ／３Ｔ３（マウス線維芽細胞）、ＨＡＫ（ハムスター腎臓株）、ＳＰ２／Ｏ（マウス骨髄腫）、ＢＦＡ−１ｃ１ＢＰＴ（ウシ内皮細胞）、ＲＡＪＩ（ヒトリンパ球）、２９３（ヒト腎臓）が挙げられる。一実施形態では、細胞株は、そこから発現される抗体の改変されたグリコシル化、例えばアフコシル化を提供する（例えば、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）（Ｃｒｕｃｅｌｌ）またはＦＵＴ８ノックアウトＣＨＯ細胞株（ＰＯＴＥＬＬＩＧＥＮＴ（商標）細胞）（Ｂｉｏｗａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ））。一実施形態では、ＮＳ０細胞を使用することができる。宿主細胞株は、典型的には、商業サービス、アメリカン・ティッシュ・カルチャー・コレクション、または刊行された文献から入手可能である。
【０３３１】
インビトロ生成は、所望のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮまたはＩＦＮの機能的断片が大量に生成されるようにスケールアップすることを可能にする。組織培養条件下での哺乳動物細胞培養の技術は、当該技術分野において公知であり、例えば、エアリフトリアクターまたは連続撹拌リアクター内での均一な懸濁培養、または、例えば、中空ファイバー、マイクロカプセル、アガロースマイクロビーズもしくはセラミックカートリッジでの固定化もしくは取り込まれた細胞培養を含む。必要に応じておよび／または所望により、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片の溶液は、通常のクロマトグラフィー法、例えば、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、ＤＥＡＥ−セルロース上のクロマトグラフィーおよび／または（免疫）アフィニティークロマトグラフィーにより精製することができる。
【０３３２】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮまたはＩＦＮの機能的断片をコードする１つまたはそれ以上の遺伝子はまた、細菌または酵母または植物細胞などの非哺乳動物細胞において発現させることができる。この点に関して、細菌などの種々の単細胞非哺乳動物微生物も形質転換することができる；すなわち、培養または発酵中で増殖することができるものであることが理解される。形質転換を受けやすい細菌には、大腸菌またはサルモネラ菌などの腸内細菌科の細菌；枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などのバチラス属（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）；肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）；およびインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）などがある。さらに、細菌中で発現される場合、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮまたはＩＦＮの機能的断片は、封入体の一部となり得ることが理解される。ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮまたはＩＦＮの機能的断片を単離し、精製する必要がある。
【０３３３】
原核生物に加えて、真核微生物もまた使用することができる。サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、または一般的なパン酵母は、真核微生物の中で最も一般的に使用されているが、他の多くの株が一般的に利用可能である。サッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）における発現については、プラスミドＹＲｐ７、例えば（Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂら、Ｎａｔｕｒｅ、２８２巻：３９頁（１９７９年）；Ｋｉｎｇｓｍａｎら、Ｇｅｎｅ、７巻：１４１頁（１９７９年）；Ｔｓｃｈｅｍｐｅｒら、Ｇｅｎｅ、１０巻：１５７頁（１９８０年））が一般的に使用される。このプラスミドはすでにＴＲＰ１遺伝子を含んでおり、トリプトファンで増殖する能力を欠く酵母の突然変異株、例えば、ＡＴＣＣ  Ｎｏ．４４０７６またはＰＥＰ４−１（Ｊｏｎｅｓ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、８５巻：１２頁（１９７７年））の選択マーカーを与える。次に、酵母宿主細胞ゲノムの特徴としてのｔｒｐ１損傷の存在は、トリプトファンの非存在下での増殖による形質転換を検出するための効果的な環境を提供する。
【０３３４】
治療ベクター
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片をコードする核酸配列をベクターに挿入し、治療ベクター、例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片を発現するベクターとして用いることができる。適切な、機能的発現構築物および治療発現ベクターの構築は、当業者に公知である。
【０３３５】
治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号参照）によって、または定位的注入（例えば、Ｃｈｅｎら、ＰＮＡＳ  ９１巻：３０５４〜３０５７頁（１９９４年））によって対象に送達させることができる。治療ベクターの医薬調製物は、許容される希釈剤中にベクターを含むことができる。
【０３３６】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片をコードする核酸は、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片をコードする核酸を送達するための治療プロトコールの一部として使用される遺伝子構築物に組み込むことができる。ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片のインビボトランスフェクションおよび発現のための発現ベクターが提供される。
【０３３７】
このような成分の発現構築物は、当業者に公知であるように、任意の生物学的に有効な担体、例えば、インビボで細胞に成分核酸配列を効果的に送達することができる任意の製剤または組成物中で投与することができる。アプローチには、限定されないが、組換えレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスおよび単純ヘルペスウイルス−１、組換え細菌または真核生物プラスミドなどを含むウイルスベクターへの本発明の核酸配列の挿入が含まれるが、これに限定されない。
【０３３８】
レトロウイルスベクターおよびアデノ随伴ウイルスベクターは、インビボ、特にヒトへの外因性核酸配列の移入のための組換えデリバリーシステムとして使用することができる。このようなベクターは、細胞内への遺伝子の効率的な送達を提供し、移入された核酸は、宿主の染色体ＤＮＡに安定に組み込まれる。
【０３３９】
複製欠損レトロウイルスのみを生成する特殊な細胞株（「パッケージング細胞」と呼ばれる）の開発は、遺伝子治療のためのレトロウイルスの有用性を増加させており、欠損レトロウイルスは、遺伝子治療目的で遺伝子導入に使用するために特徴付けられる（総説については、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ、Ｂｌｏｏｄ  ７６巻：２７１〜７８頁（１９９０年）を参照されたい）。複製欠損レトロウイルスをビリオンにパッケージすることができ、これを用いて標準的な技術によりヘルパーウイルスを使用して標的細胞に感染させることができる。組換えレトロウイルスを生成し、細胞をインビトロまたはインビボでこのようなウイルスに感染させるためのプロトコールは、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら（編集）Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９８９年）、セクション９．１０〜９．１４、および他の標準的な研究室マニュアルに見出される。適切なレトロウイルスの非限定的な例には、当業者に公知であるｐＬＪ、ｐＺＩＰ、ｐＷＥおよびｐＥＭが含まれる。適切なパッケージングウイルス株の例には、＊Ｃｒｉｐ、＊Ｃｒｅ、＊２および＊Ａｍが含まれる（例えば、Ｅｇｌｉｔｉｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０巻：１３９５〜１３９８頁（１９８５年）；ＤａｎｏｓおよびＭｕｌｌｉｇａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５巻：６４６０〜６４６４頁（１９８８年）；Ｗｉｌｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５巻：３０１４〜３０１８頁（１９８８年）；Ａｒｍｅｎｔａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７巻：６１４１〜６１４５頁（１９９０年）；Ｈｕｂｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８巻：８０３９〜８０４３頁（１９９１年）；Ｆｅｒｒｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８巻：８３７７〜８３８１頁（１９９１年）；Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５４巻：１８０２〜１８０５頁（１９９１年）；ｖａｎ  Ｂｅｕｓｅｃｈｅｍら、Ｐｒｏｃ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９巻：７６４０〜７６４４頁（１９９２年）；Ｋａｙら、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ３巻：６４１〜６４７頁（１９９２年）；Ｄａｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９巻：１０８９２〜１０８９５頁（１９９２年）；Ｈｗｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０巻：４１０４〜４１１５頁（１９９３年）；米国特許第４，８６８，１１６号；米国特許第４，９８０，２８６号；ＰＣＴ出願公開第ＷＯ８９／０７１３６号；ＰＣＴ出願公開第ＷＯ８９／０２４６８号；ＰＣＴ出願公開第ＷＯ８９／０５３４５号；ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９２／０７５７３号を参照されたい）。
【０３４０】
別の実施形態では、アデノウイルス由来送達ベクターが提供される。アデノウイルスのゲノムは、目的の遺伝子生成物をコードし、発現するが、正常な溶菌性ウイルスライフサイクルで複製する能力の点で不活性化されるように操作することができる。例えば、Ｂｅｒｋｎｅｒら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６巻：６１６頁（１９８８年）；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら、２５２巻：４３１〜４３４頁（１９９１年）；およびＲｏｓｅｎｆｅｌｄら、Ｃｅｌｌ  ６８巻：１４３〜１５５頁（１９９２年）を参照されたい。アデノウイルス株Ａｄタイプ５  ｄ１３２４またはアデノウイルスの他の株（例えば、Ａｄ２、Ａｄ３、Ａｄ７など）に由来する適切なアデノウイルスベクターは、当業者に公知である。組換えアデノウイルスは、非分裂細胞に感染することができず、上皮細胞を含む多種多様な細胞型に感染するために用いることができるという点で、ある種の状況において有利であり得る（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら（１９９２年）、前掲）。さらに、ウイルス粒子は比較的安定であり、精製および濃縮を受けやすく、上記のように、感染能のスペクトルに影響を与えるように改変することができる。加えて、導入されたアデノウイルスＤＮＡ（およびその中に含まれる外来ＤＮＡ）は、宿主細胞のゲノムに組み込まれないが、エピソームのままであり、それによって、導入されたＤＮＡが宿主ゲノム（例えば、レトロウイルスＤＮＡ）に組み込まれるようになるインサイチュでの挿入突然変異誘発の結果として生じる可能性のある問題を回避する。さらに、外来ＤＮＡに対するアデノウイルスゲノムの容量は、他の送達ベクター（Ｂｅｒｋｎｅｒら（１９９８年）、前掲；Ｈａｊ−ＡｈｍａｎｄおよびＧｒａｈａｍ、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５７巻：２６７頁（１９８６年））に比べて大きい（最大８キロ塩基）。
【０３４１】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片をコードする核酸配列の送達に有用なさらに別のウイルスベクター系は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である。ＡＡＶは、効率的な複製および生産的ライフサイクルのためのヘルパーウイルスとして、アデノウイルスまたはヘルペスウイルスなどの別のウイルスを必要とする天然に存在する欠損ウイルスである（総説については、Ｍｕｚｙｃｚｋａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏ．ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８巻：９７〜１２９頁（１９９２年）を参照されたい）。また、ＤＮＡを非分裂細胞に組み込む数少ないウイルスの１つであり、高頻度の安定な組み込みを示す（例えば、Ｆｌｏｔｔｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７巻：３４９〜３５６頁（１９９２年）；Ｓａｍｕｌｓｋｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３巻：３８２２〜３８２８頁（１９８９年）；およびＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６２巻：１９６３〜１９７３頁（１９８９年）を参照されたい）。３００塩基対程度のＡＡＶを含むベクターをパッケージし、組み込むことができる。外因性ＤＮＡのスペースは、約４．５ｋｂに制限される。Ｔｒａｔｓｃｈｉｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５巻：３２５１〜３２６０頁（１９８５年）に記載されるものなどのＡＡＶベクターを用いて、ＤＮＡを細胞に導入することができる。種々の核酸が、ＡＡＶベクターを用いて異なる細胞型に導入されている（例えば、Ｈｅｒｍｏｎａｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１巻：６４６６〜６４７０頁（１９８４年）；Ｔｒａｔｓｃｈｉｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４巻：２０７２〜２０８１頁（１９８５年）；Ｗｏｎｄｉｓｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２巻：３２〜３９頁（１９８８年）；Ｔｒａｔｓｃｈｉｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５１巻：６１１〜６１９頁（１９８４年）；およびＦｌｏｔｔｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８巻：３７８１〜３７９０頁（１９９３年）を参照されたい）。
【０３４２】
ウイルス導入法に加えて、非ウイルス方法を使用して、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片をコードする核酸配列を、対象の組織に発現させることもできる。ほとんどの非ウイルス性の遺伝子導入法は、高分子の取り込みおよび細胞内輸送のために哺乳動物細胞が使用する正常な機構に依存する。一部の実施形態では、非ウイルス送達システムは、標的細胞による本遺伝子の取り込みのためのエンドサイトーシス経路に依存する。このタイプの例示的な送達システムには、リポソーム誘導システム、ポリリジンコンジュゲート、および人工ウイルスエンベロープが含まれる。他の実施形態は、Ｍｅｕｌｉら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１６巻（１号）：１３１〜１３５頁（２００１年）；Ｃｏｈｅｎら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ７巻（２２号）：１８９６〜９０５頁（２０００年）；またはＴａｍら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．７巻（２１号）：１８６７〜７４頁（２０００年）に記載されているものなどのプラスミド注入システムを含む。
【０３４３】
臨床現場では、送達システムは、各々が当該技術分野においてよく知られている多数の方法のいずれかによって対象に導入することができる。例えば、デリバリーシステムの医薬調製物は、全身的に、例えば静脈注射によって導入することができる。標的細胞におけるタンパク質の特異的形質導入は、主に、受容体遺伝子の発現を制御する転写調節配列、またはそれらの組合せに起因して、送達ビヒクル、細胞型または組織型発現によって提供されるトランスフェクションの特異性から生じる。他の実施形態では、組換え遺伝子の最初の送達は、動物への導入が極めて局在化している場合に、より限定される。例えば、送達ビヒクル、カテーテルによって（米国特許第５，３２８，４７０号を参照されたい）または定位的注入によって（例えば、Ｃｈｅｎら、ＰＮＡＳ  ９１巻：３０５４〜３０５７頁（１９９４年））導入することができる。
【０３４４】
治療用構築物の医薬調製物は、許容される希釈剤中のデリバリーシステムから本質的になることができ、またはデリバリービヒクルが埋め込まれた徐放性マトリックスを含むことができる。あるいは、完全な送達システムが組換え細胞、例えばレトロウイルスベクターから無傷で生成され得る場合、医薬調製物は、送達システムを生成する１つまたはそれ以上の細胞を含み得る。
【０３４５】
治療方法
一態様では、本発明は、本明細書に開示される、有効量のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、またはＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片をコードする核酸配列（例えば、ｍＲＮＡ）、および有効量のＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片、またはＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片をコードする核酸配列（例えば、ｍＲＮＡ）を投与することを含む、それを必要とする患者（例えば、ＨＢＶに感染した患者）を治療する方法を提供する。ある種の実施形態では、本開示は、このような治療を必要とする哺乳動物対象における障害および／または症状、例えば、ＨＢＶ関連障害および／またはＨＢＶ関連症状の治療のためのキットおよび方法を提供する。ある種の例示的な実施形態では、対象はヒトである。
【０３４６】
本開示のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列は、多数の異なる用途において有用である。例えば、一実施形態では、本ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列は、ＨＢＶ感染細胞からのＨＢｅＡｇ放出の低下に有用である。別の実施形態では、本ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列は、ＨＢＶ感染細胞におけるｃｃｃＤＮＡのｐｇＲＮＡ転写の低下に有用である。
【０３４７】
別の実施形態では、本ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列は、本明細書において（以下に）記載されるように、ＨＢＶ感染に関連する１つまたはそれ以上の症状および／または合併症の低下に有用である。
【０３４８】
ある種の実施形態では、本ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列は、慢性ＨＢＶ感染に関連する１つもしくはそれ以上の障害、症状および／または合併症、例えば、数年間にわたって肝硬変をもたらす肝臓の慢性炎症（慢性肝炎）；肝細胞癌腫（ＨＣＣ）；膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）の発症；死亡リスク；急性壊死性血管炎（結節性多発性動脈炎）、膜性糸球体腎炎、および小児期の丘疹性皮膚炎（ジアノッティ・クロスティ症候群）；ＨＢＶ関連腎症（例えば、膜性糸球体腎炎）；免疫介在性造血障害（例えば、本質的な混合クリオグロブリン血症、再生不良性貧血）などの低下に有用である。
【０３４９】
ある種の実施形態では、本ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはその機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列は、急性ＨＢＶ感染に関連する１つもしくはそれ以上の症状および／または合併症、例えば、急性ウイルス性肝炎（一般的な健康障害、食欲不振、吐き気、嘔吐、体の痛み、軽度の発熱、暗色尿で始まり、次に、黄疸、劇症肝不全、および／または血清病様の症候群に進行する）；食欲不振；関節および筋肉の痛み；微熱；胃痛；吐き気；嘔吐；黄疸；膨満した胃などの低下に有用である。
【０３５０】
したがって、本開示はまた、ヒトまたは他の動物におけるＨＢＶ感染に関連する１つもしくはそれ以上の障害、症状および／または合併症を、このようなヒトまたは動物に、有効であり、毒性を示さない量のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、およびＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列を投与することによって治療する方法に関する。当業者であれば、慣用的な実験により、有効であり、毒性を示さない量のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、およびＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列が、ＨＢＶ感染を治療する目的のためであるかどうかを決定することができる。
【０３５１】
例えば、本開示のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片の治療活性量は、対象の疾患の病期（例えば、急性対慢性）、年齢、性別、医学的合併症（例えば、ＨＩＶ同時感染、免疫抑制状態または疾患）および体重、ならびにＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片およびＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片が対象において所望の応答を誘発する能力などの因子に従って変化し得る。投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整することができる。例えば、数回の分割用量を毎日投与することができ、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下させることができる。
【０３５２】
一般的に、本開示において提供される組成物は、非感染細胞を予防的に処置するために、またはＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、およびＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片によるＨＢＶ感染細胞の標的化を可能にする抗原マーカーを含む任意のＨＢＶ感染細胞を治療的に処置するために使用することができる。
【０３５３】
医薬組成物およびその投与
本開示のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列を調製し、対象に投与する方法は、周知であるか、または指針として本明細書および当該技術分野における知識を用いて当業者に容易に決定することができる。本開示のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列の投与経路は、経口、非経口、吸入または局所的であり得る。用語「非経口」とは、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸または膣内投与を含む。これらの投与形態はすべて、本開示の範囲内にあることが明確に意図されるが、投与形態は、注射用の溶液、特に静脈内もしくは動脈内注射または点滴用の溶液である。通常、注射に適した医薬組成物は、緩衝液（例えば、酢酸塩、リン酸塩またはクエン酸塩緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、場合により安定化剤（例えば、ヒトアルブミン）などを含み得る。一部の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列を、有害な細胞集団（例えば、肝臓）の部位に直接送達させ、それによって、疾患組織の治療剤への曝露を増加させることができる。
【０３５４】
ある種の実施形態では、本明細書に記載される、ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列の投与は、連続的であり、例えば、ある用量のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、またはそれをコードする核酸配列の投与に続いて、ＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片またはそれをコードする核酸配列が投与され、またはある用量のＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片またはそれをコードする核酸配列の投与に続いて、ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片またはそれをコードする核酸配列が投与される。
【０３５５】
ある種の実施形態では、ある用量のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、およびある用量のＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片、またはそれらをコードする核酸配列は、同時投与され、例えば、別々の用量で、ほぼ同時刻に、または同用量で（例えば、混合物としてもしくはＤｕｏｋｉｎｅとして）投与される。
【０３５６】
非経口投与のための調製物には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体には、水、アルコール／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液が含まれ、これには生理食塩水および緩衝媒体が含まれる。本開示の組成物および方法において、薬学的に許容される担体としては、限定されないが、０．０１〜０．１Ｍ、例えば、０．０５Ｍリン酸緩衝液、または０．８％生理食塩水が挙げられる。他の一般的な非経口ビヒクルには、リン酸ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、または固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補充剤、電解質補充剤、例えば、リンゲルデキストロースに基づくものなどが含まれる。保存剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、および不活性ガスなどもまた存在し得る。より詳細には、注射可能な使用に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射可能溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。このような場合、組成物は、滅菌されていなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流体でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、典型的には、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存される。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散剤の場合に必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３５７】
微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、組成物に糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムが含まれる。注射用組成物の長期吸収は、組成物に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによって行うことができる。
【０３５８】
いずれの場合でも、必要な量の活性化合物（例えば、ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮ剤もしくはＩＦＮ剤の機能的断片、またはそれらのいずれかをコードする核酸配列、それ自体でまたは他の活性剤と組み合わせて）を、必要に応じて、本明細書に列挙する成分の１つまたは組合せを含む適切な溶媒中に取り込み、次に、濾過滅菌することによって、無菌注射溶液を調製することができる。一般的に、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒および上記に列挙したものから必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の例示的な方法は、真空乾燥および凍結乾燥を含み、これは、活性成分の粉末と、先に無菌濾過されたその溶液から任意の追加される所望の成分とを生じさせる。注射剤の調製物は、処理され、アンプル、バッグ、ボトル、シリンジまたはバイアルなどの容器に充填され、当該技術分野において公知である方法に従って無菌条件下で密封される。さらに、調製物は、キットの形態で包装され、販売される。このような製造物品は、典型的には、関連する組成物がＨＢＶ感染に苦しむ対象の治療に有用であることを示すラベルまたは添付文書を有する。
【０３５９】
本開示の組成物の有効用量は、上述のＨＢＶ感染関連状態の治療では、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトであるかまたは動物であるか、投与される他の薬剤、および治療が予防的であるかまたは治療的であるかを含む多くの異なる因子に依存して変化する。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物もまた処置することができる。治療投薬量は、安全性および有効性を最適化するために、当業者に公知である慣用的な方法を用いて漸増させることができる。
【０３６０】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片による受動免疫については、投薬量は、宿主体重の、例えば、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より通常には約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇなど）の範囲であり得る。例えば、投薬量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重または約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり得る。上記範囲の中間用量は、本開示の範囲内であることも意図される。対象は、このような用量を毎日、隔日に、毎週、または経験的分析によって決定される他のスケジュールに従って投与される。例示的な治療は、例えば、少なくとも６カ月の長期間にわたる複数の投薬量での投与を必要とする。さらなる例示的な治療レジメンは、２週間に約１回、または月に約１回、または３〜６カ月ごとに約１回の投与を必要とする。例示的な投薬スケジュールは、連続した日に約１〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇ、隔日に約３０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇ／週を含む。
【０３６１】
ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはこれらのいずれかを発現する核酸配列を複数回投与することができる。単回投薬の間隔は、週１回、月１回、または年１回とすることができる。間隔はまた、患者におけるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮまたはＩＦＮの機能的断片の血中レベルを測定することによって示されるように不規則であり得る。あるいは、ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはこれらのいずれかを発現する核酸配列を徐放性製剤として投与することができ、その場合、より少ない投与頻度が要求される。投薬量および頻度は、患者におけるＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮまたはＩＦＮの機能的断片の半減期に依存して異なる。
【０３６２】
以前に検討したように、本開示のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片は、哺乳動物障害のインビボ治療のために薬学的に有効な量で投与することができる。この点に関して、開示されているように、ＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片は、投与を容易にし、活性剤の安定性を促進するために処方されることが理解される。
【０３６３】
本開示による医薬組成物は、生理食塩水、非毒性緩衝液、保存剤などの薬学的に許容される非毒性の無菌担体を含むことができる。薬学的に有効量のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片は、ＨＢＶ感染細胞からのＨＢｅＡｇ放出の低下；ＨＢＶ感染細胞におけるｐｇＲＮＡ転写の低下；および感染細胞におけるＩＦＮ剤シグナル伝達経路の刺激のうちの１つまたはそれ以上を媒介するのに十分な量である。当然に、本開示の医薬組成物は、薬学的に有効量のＴＮＦＲＳＦアゴニストまたはその機能的断片、ＩＦＮ剤またはＩＦＮ剤の機能的断片を提供するために、単回または複数回用量で投与することができる。
【０３６４】
本開示の範囲に沿って、ＴＮＦＲＳＦアゴニスト（例えば、ＴＮＦＲＳＦのメンバーに対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、限定されないが、その天然リガンドを含む可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニスト）、もしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらのいずれかを発現する核酸配列は、治療効果を生じるのに十分な量で、上記される治療方法に従ってヒトまたは他の動物に投与することができる。ＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらのいずれかを発現する核酸配列は、ＴＮＦＲＳＦアゴニスト（例えば、ＴＮＦＲＳＦのメンバーに対する指向性をもたせたアゴニスト抗体、限定されないが、その天然リガンドを含む可溶性ＴＮＦＲＳＦアゴニスト）、もしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらのいずれかを発現する核酸配列と、公知の技術に従って、従来の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって調製される従来の投与形態で、このようなヒトまたは他の動物に投与することができる。薬学的に許容される担体または希釈剤の形態および性質は、組み合わされるべき活性成分の量、投与経路および他の周知の変数によって決定されることが当業者によって認識される。さらに、当業者は、本開示に記載された１種またはそれ以上のＴＮＦＲＳＦアゴニストもしくはその機能的断片、ＩＦＮもしくはＩＦＮの機能的断片、またはそれらのいずれかを発現する核酸配列を含むカクテルが有効であることは明らかであり得ることを理解する。
【０３６５】
本開示に記載された方法は、本明細書に開示された特定の方法および実験条件に限定されず、このような方法および条件は変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的で使用され、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
【０３６６】
さらに、本明細書に記載される実験は、特に断らない限り、当業者の範囲内で従来の分子的および細胞的生物学的ならびに免疫学的技術を使用する。このような技術は、当業者に周知であり、文献で十分に説明されている。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、Ｎ．Ｙ．（１９８７〜２００８年）（すべての補遺を含む）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第４版）、ＭＲ  ＧｒｅｅｎおよびＪ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、１４章、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（２０１３年、第２版）を参照されたい。
【０３６７】
別段の定義がない限り、本明細書において使用される科学用語および技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。任意の潜在的な曖昧さの場合、本明細書に提供される定義は、いずれもの辞書または外来的定義よりも優先される。文脈上別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。「または」の使用は、特に断らない限り、「および／または」を意味する。用語「含んでいる」、ならびに他の形態、例えば、「含む」および「含まれる」の使用は、限定するものではない。
【０３６８】
一般的に、本明細書に記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法は、周知であり、当該技術分野において一般的に使用される。本明細書に提供される方法および技術は、一般的に、当該技術分野において周知である従来の方法に従って、ならびに、他に指示されない限り、本明細書全体を通じて引用されおよび検討される種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載されるように行われる。酵素反応および精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるかまたは本明細書に記載されるように、製造業者の仕様に従って行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学および薬化学に関連して使用される命名法、ならびに実験手順および技術は、当該技術分野において周知であり、一般的に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬調製、製剤、および送達、ならびに患者の治療には標準的な技術が用いられる。
【０３６９】
本明細書において言及または引用された記事、特許および特許出願、ならびに他のすべての書面および電子的に利用可能な情報の内容は、各個々の刊行物が、参照により組み入れられるように具体的におよび個別に指示された場合と同じ程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。出願人は、任意のこのような記事、特許、特許出願、または他の物理的および電子的書面からのすべての資料および情報をこの出願に物理的に組み入れる権利を留保する。
【０３７０】
本発明をその特定の実施形態を参照して説明したが、当業者は、本開示を指針として本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、均等物を置き換えることができることを理解すべきである。ここで、ある種の実施形態を詳細に説明したが、以下の実施例を参照することによって、本明細書はより明確に理解され、これらの実施例は、例示の目的のためにのみ含まれ、限定することを意図するものではない。
【０３７１】
実施例Ｉ
サイトカインによるＨＢＶ感染の相乗的制御
ＨＢｅＡｇ放出
初代肝細胞でのＨＢＶ感染におけるＩＦＮβおよびＣＤ４０Ｌの効果を検討した。初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、インスリンおよびヒドロコルチゾン＋ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ  ＧｌｕｔａＭＡＸ培地中の２４ウェルプレート（約３５００００細胞／ウェル）にプレーティングされた。４時間後、細胞をすすぎ、翌日、培地を再度交換した。２４時間後、細胞を４％ＰＥＧ  ８０００の存在下で１，０００ウイルスゲノム当量（ｖｇｅ）／細胞で感染させた。感染から１６時間後、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。感染２日後、細胞を非刺激で維持し、ＩＦＮα（Ｐｂｌ  ａｓｓａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１１１００−１、１０００Ｕ／ｍｌ）、ＩＦＮβ（Ｐｂｌ  ａｓｓａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１３４９８７２、１００Ｕ／ｍｌ）、ＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  ＃ＡＬＸ−５２２−１１０、１５０ｎｇ／ｍｌ）、またはＩＦＮαもしくはＩＦＮβとＣＤ４０Ｌとの配合剤で刺激した。４日後、培地を除去し、細胞を同じ条件で再び刺激した。２回目の刺激から２日後、培養上清を回収し、−８０℃に維持した。細胞培養上清中のＨＢＶ  ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）レベルを、製造業者により記載されるようにＥＬＩＳＡを用いて測定し、結果をナショナル・チャイニーズ・ユニット（ＨＢｅＡｇ  ＣＬＩＡ  ９６Ｔ／Ｋ：ＣＬ０３１２−２  Ａｕｔｏｂｉｏ）として表した。
【０３７２】
ＩＦＮαは、参照として使用され、分泌Ｈｂｅレベルを約６０％低下させた。ＩＦＮβはより強力であり、放出されたＨｂｅを８５％低下させた。興味深いことに、ＣＤ４０Ｌ単独はあまり活性がなかったが、ＩＦＮαまたはＩＦＮβのいずれかの効果を増大した。ＣＤ４０Ｌ−ＩＦＮβの併用は、９５％阻害に達した（図１Ａおよび１Ｂ）。したがって、ＩＦＮβとＣＤ４０Ｌの組合せは、ＨＢｅＡｇ放出を相乗的に低下させた。
【０３７３】
ｐｇＲＮＡの転写
ＨＢＶプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）はｃｃｃＤＮＡから転写され、続いて、逆転写されて、弛緩した環状ＤＮＡ（ＲｃＤＮＡ）を形成し、これはカプシド化されて新しいビリオンを形成する。したがって、ｐｇＲＮＡは、ウイルスのライフサイクルにおける重要な中間体である。
【０３７４】
ｃｃｃＤＮＡからのｐｇＲＮＡ転写におけるＩＦＮβおよびＣＤ４０Ｌの効果は、ＰＨＨ細胞において評価された（図２Ａおよび２Ｂ）。
【０３７５】
感染６日後、ＰＨＨ細胞は、非刺激で維持され、ＩＦＮｂ（ｐｂｌａｓｓａｙ  ＃１３４９８７２３、１００Ｕ／ｍｌ）、ＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  ＃ＡＬＸ−５２２−１１０、１５０ｎｇ／ｍｌ）またはＣＤ４０ＬとＩＦＮｂの配合剤で刺激された。
【０３７６】
刺激の２日後、製造者の指示に従って、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（登録商標）９６  ＲＮＡキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、７４０７４１．４）を用いて、ＨＢＶに感染したＰＨＨ細胞から総ＲＮＡを抽出した。ｃＤＮＡ鋳型は、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ（商標）ｃＤＮＡ合成キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて合成し、逆転写後に得られた。ｐｇＲＮＡについての以下のプライマーおよびプローブ：（フォワード：ＧＣＣＴＴＡＧＡＧＴＣＴＣＣＴＧＡＧＣＡ（配列番号３４）およびリバース：ＧＡＧＧＧＡＧＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴＡＧＧ（配列番号３５）、およびプローブとしてＡＧＴＧＴＧＧＡＴＴＣＧＣＡＣＴＣＣＴＣＣＡＧＣ（配列番号３６））を用い、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してｑＰＣＲを行った。ＧＵＳＢ遺伝子（Ｈｓ９９９９９９０８−ｍ１）をアッセイのハウスキーピング遺伝子として選択した。プレートは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  １２Ｋ  Ｆｌｅｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上で動作させた。結果は、倍数変化ＲＱ［２−ΔΔＣｔ］で表される。ＲＱ：相対的定量値。
【０３７７】
結果は、ＩＦＮβによる２日間の処理が、細胞中のｐｇＲＮＡ量を６４％低下させるのに十分であったことを示す。これらの条件下では、ＣＤ４０Ｌ単独では効果がなかった。しかしながら、驚くべきことに、ＣＤ４０ＬはＩＦＮβの効果を８８％阻害に到達するまで増大させた。
【０３７８】
シグナル伝達経路における相乗効果
シグナル伝達経路におけるＩＦＮβおよびＣＤ４０Ｌの効果は、ＰＨＨ細胞において決定された（図３Ａおよび３Ｂ）。ＩＦＮシグナル伝達経路における効果は、ＣＸＣＬ１０バイオマーカー放出を検出することによってアッセイされ（図３Ａ）、炎症経路における作用は、ＩＬ８放出を検出することによってアッセイされた（図３Ｂ）。ＩＦＮβおよびＣＤ４０Ｌは、ＩＦＮ経路におけるシグナル伝達を相乗的に増強することが決定されたが、炎症経路におけるシグナル伝達を増強しなかった。
【０３７９】
他のＴＮＦファミリーメンバーを種々のＩＦＮでアッセイした（図４Ａおよび４Ｂ）。ＨｅｐａＲＧ肝癌細胞は、１０％ＦＣＳ、インスリンおよびヒドロコルチゾン＋Ｐ／Ｓを補足したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ  ＧｌｕｔａＭＡＸ培地中の２４ウェルプレート（約２５０，０００細胞／ウェル）に播種された。６時間後、細胞をすすぎ、非刺激が維持されるかまたは指示されたサイトカイン（ＴＷＥＡＫ（Ｅｎｚｏ、ＡＬＸ−５２２−０２１、１μｇ／ｍｌ最終）＋マウスモノクロナル抗Ｆｌａｇ−Ｍ２（Ｓｉｇｍａ、Ｆ−３１６５、１μｇ／ｍｌ最終）、ＬＴα３（Ｅｎｚｏ、ＡＬＸ−５２２−０３４、１μｇ／ｍｌ最終）、ＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  ＃ＡＬＸ−５２２−１１０、１５０ｎｇ／ｍｌ最終）、ＣＤ１３７Ｌ（Ｅｎｚｏ、ＡＬＸ−５２２−１１１、１μｇ／ｍｌ最終）；ＩＦＮβ−１ａ（ｐｂｌａｓｓａｙ  ＃１３４９８７２３、１００Ｕ／ｍｌ最終）、ＩＦＮγ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＩＦ−００２、２０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ２８およびＩＬ２９  Ｒ＆Ｄ）で一晩刺激された。次に、上清を回収し、ＣＸＣＬ１０を製造業者（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ  ４３９９０４）により記載されるようにＥＬＩＳＡによって定量した。
【０３８０】
結果は、ＣＤ４０Ｌと同様に、ＬＴα３およびＴｗｅａｋ（受容体が発現されないため陰性対照である４−１−ＢＢ／ＣＤ１３７Ｌではない）が、ＩＦＮβだけでなくＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮγ）によっても誘導されるＣＸＣＬ１０放出を相乗的に増強することを示す（図４Ａ）。さらに、ＣＤ４０ＬおよびＩＩＩ型インターフェロン（ＩＬ２８およびＩＬ２９）による肝細胞の共刺激はまた、インターフェロン経路を相乗的に増大することができた（図４Ｂ）。
【０３８１】
まとめると、これらの結果は、相乗作用が、ＴＮＦＲＳＦおよびＩＦＮ受容体に共通する経路の活性化に起因することを示す。
【０３８２】
ＣＤ４０は、種々の方法で、可溶性ＣＤ４０Ｌ（三量体形態−１μｇ／ｍｌ）によって、膜ＣＤ４０Ｌ（ここではＣＤ４０Ｌの六量体形態によって模倣される−１μｇ／ｍｌ）によって、またアゴニスト抗ＣＤ４０抗体（ＣＰ−８７０，８９３、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｒｏｃｈｅ−１μｇ／ｍｌ）によって刺激される。
【０３８３】
相乗作用が誘導されるかどうかを理解するために、ＨｅｐａＲＧ細胞は、指示されたサイトカインまたは抗体を単独でもしくはＩＦＮβの存在下で、非刺激が維持されるかまたは一晩刺激された。次に、上清を一晩刺激後に回収し、前述されるようにＥＬＩＳＡによってＣＸＣＬ１０を定量した。
【０３８４】
結果は、ＩＦＮβを除いて、いずれの刺激も単剤としてＣＸＣＬ１０を誘導することができないことを示した。しかしながら、三量体ＣＤ４０Ｌ、六量体ＣＤ４０Ｌ、またはアゴニスト抗ＣＤ４０抗体にＩＦＮβを添加すると、ＣＸＣＬ１０の放出が増大された（図５）。これらの結果は、ＣＤ４０を活性化するいくつかのメカニズムがＩＦＮβ経路の増強をもたらすことを示す。
【０３８５】
ＣＤ４０ＬとＩＦＮβの相乗効果は、異なるシグナル伝達経路に様々な影響を及ぼす可能性がある。ＨｅｐａＲＧ肝癌細胞は、１０％ＦＣＳ、インスリンおよびヒドロコルチゾン＋Ｐ／Ｓを補足したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ  ＧｌｕｔａＭＡＸ培地中の２４ウェルプレート（約２５０，０００細胞／ウェル）に播種された。６時間後、細胞をすすぎ、ＩＦＮβ（１００Ｕ／ｍｌ）の存在下または非存在下で有効量のＣＤ４０Ｌで非刺激で維持されるかまたは刺激された。ＣＸＣＬ１０およびＩＬ８は、一晩刺激後に回収された上清からＥＬＩＳＡにより定量された。ＣＸＣＬ１０およびＩＬ８の定量は、製造業者により記載されるように行われた。ＣＸＣＬ１０について：ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ  ４３９９０４−ＩＬ８について：Ｒｅａｄｙ−Ｓｅｔ  ＥＬＩＳＡヒトｉＬ８：ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｒｅｆ  ８８−８０８６−８８。
【０３８６】
結果は、ＣＤ４０Ｌは、１ｎｇ／ｍｌのＣＤ４０Ｌから開始して、ＩＦＮ経路を増大することを示した（図６Ａ）。興味深いことに、ＩＬ８は、ＣＤ４０Ｌによって用量依存的に誘導され、ＩＦＮβによって増大されず、むしろ低下された（図６Ｂ）。これらの結果は、ＣＤ４０ＬおよびＩＦＮβによる肝細胞の共刺激がＩＦＮ経路を相乗的に増大する一方で、炎症性サイトカインＩＬ８の放出を低下させることを示す。
【０３８７】
ＣＤ４０ＬとＩＦＮβの相乗作用をさらにアッセイして、相乗作用がｍＲＮＡレベルまたは翻訳後レベルで生じたかどうか、および他のインターフェロン刺激遺伝子もまた配合剤（ＣＸＣＬ１０以外）によって増大されたかどうかを決定した。
【０３８８】
この目的のために、ＨｅｐａＲＧ細胞においてＲＮＡｓｅｑ分析を行った。ＨｅｐａＲＧ細胞は、ＣＤ４０Ｌ、ＩＦＮβ、または両方のサイトカインの配合剤を用いて、３０分〜２４時間の速度論的様式で刺激された。細胞を回収し、洗浄し、ペレット化した。細胞ペレットをＱＩＡｚｏｌ緩衝液の添加により溶解した。ＲＮＡをＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）で抽出し、Ｘｐｏｓｅ（ｎｇ／μｌ）で定量し、品質、完全性（ＲＩＮ）をＡｇｉｌｅｎｔバイオアナライザーで制御した。ライブラリーは、ＩｌｌｕｍｉｎａからのＴｒｕＳｅｑ  Ｓｔｒａｎｄｅｄ  Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  ＬＴ（Ｒｉｂｏ−Ｚｅｒｏ  Ｇｏｌｄ）キットを用いて作成し、ＮｅｘｔＳｅｑ  ５００ハイアウトプットキットを用いてＮｅｘｔＳｅｑ  ５００装置でＲＮＡ配列決定を行った。
【０３８９】
ＣＸＣＬ１０  ｍＲＮＡの分析は、その発現がＩＦＮβによって誘導され、刺激後２時間で開始した配合剤によって相乗的に誘導されることを示した（図７Ａ）。興味深いことに、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１１などの他のインターフェロン刺激遺伝子について、相乗効果が観察された（図７Ｃおよび７Ｄ）。
【０３９０】
ＣＸＣＬ８／ＩＬ８  ｍＲＮＡの分析は、それがＣＤ４０Ｌによってのみ誘導され、配合剤がその発現を低下させることを示した（図７Ｂ）。この低下はまた、ＣＸＣＬ３またはＣＣＬ２０などのＣＤ４０Ｌによって誘導される他のケモカインでも観察された（図７Ｅおよび７Ｆ）。
【０３９１】
まとめると、これらの結果は、ＣＤ４０ＬおよびＩＦＮβによる肝細胞の共刺激がＩＦＮ経路を増大するが、ＣＤ４０Ｌ誘導された炎症経路を増大しないことを確認する。
【０３９２】
ＩＦＮ経路の増大はまた、ＰＨＨ細胞においても観察された。細胞は、１０％ＦＣＳ、インスリンおよびヒドロコルチゾン＋Ｐ／Ｓを補足したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ  ＧｌｕｔａＭＡＸ培地中の９６ウェルプレート（約３５０，０００細胞／ウェル）にプレーティングされた。２４時間後、細胞をすすぎ、培地を交換し、マトリゲルを添加した。翌日、細胞を、４％ＰＥＧ  ８０００の存在下で、１，０００ウイルスゲノム当量（ｖｇｅ）／細胞で感染させたかまたは感染させなかった。感染１６時間後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、非刺激（ＮＳ）で維持し、ＩＦＮβ（ｐｂｌアッセイ＃１３４９８７２、１００Ｕ）、ＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  ＃ＡＬＸ−５２２−１１０、１５０ｎｇ／ｍｌ）またはＣＤ４０ＬとＩＦＮβの配合剤で刺激した。３日後（ｄ３）、培地を回収し、同じ条件で再度細胞を刺激した。２回目の刺激後の４日後（ｄ７）、培養上清を再度回収し、ＣＸＣＬ１０放出をＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ｈＣＸＣＬ１０：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ：ＡＬ２５９Ｆにより評価した。
【０３９３】
結果は、ＣＤ４０Ｌではなく、ＩＦＮβが、初代肝細胞においてＣＸＣＬ１０を誘導し、ＣＤ４０Ｌリガンドとの共刺激が、１回または２回の刺激後、およびＨＢＶ感染細胞または非感染細胞のいずれにおいてもその放出を増大することを示した（図８）。
【０３９４】
ＣＤ４０Ｌ以外のＴＮＦファミリーメンバーは、ＩＦＮβと相乗的に作用し得る。構築物は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域（それぞれ、Ｉｇ−Ｔｗｅａｋ、配列番号１８、およびＩｇ−Ｌｉｇｈｔ、配列番号１９）と融合したヒトＴｗｅａｋまたはヒトＬＩＧＨＴの細胞外部分を発現するように設計された。これらの融合物を発現ベクターにクローニングした。ＨＥＫ細胞でのトランスフェクション後、前述したように、上清を回収し、ＨｅｐａＲＧ細胞を刺激するために使用した。対照として、細胞を空ベクターまたはＩＦＮβをコードするプラスミドでトランスフェクトした。一晩刺激後、ＣＸＣＬ１０評価のために上清を回収した。結果は、ＩＦＮβ単独ではＣＸＣＬ１０放出を誘導することができるが、ＬＩＧＨＴまたはＴＷＥＡＫ単独では誘導することができないことを示した。この放出は、細胞をＩＦＮβおよびＴＷＥＡＫ（図９Ａ）またはＬＩＧＨＴ（図９Ｂ）と共刺激した場合に増大された。これらの結果はまた、このような配合剤が、肝細胞における抗ＨＢＶ先天性免疫応答を相乗的に増大する上で重要な役割を果たし得ることを示した。
【０３９５】
ＨＢＶ感染細胞におけるＴＮＦＲ作動性およびＩＦＮ処理の相乗効果をさらに実証するために使用されるタンパク質を生成するために、Ｉｇ−Ｔｗｅａｋ（配列番号１８）およびＩｇ−Ｌｉｇｈｔ（配列番号１９）を作製した。プロテインＡカラムで精製した後、これらのタンパク質の活性は、天然でＬＴｂＲおよびＴｗｅａｋＲを発現するＡ５４９二重細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ａ５４９ｄ−ｎｆｉｓ）における用量効果で評価された。これらの細胞は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（ＳＥＡＰ検出試薬（ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）ｒｅｐ−ｑｂ１  ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ））を用いて、上清中に分泌されるレポーター遺伝子ＳＥＡＰの活性を定量化することにより、ＮＦκＢ経路の活性化をモニターするように設計されている。結果は、両分子が用量依存的にＮＦκＢ経路を活性化することを示す（図９Ｃおよび図９Ｄ）。
【０３９６】
次に、Ｉｇ−Ｔｗｅａｋ（配列番号１８）およびＩｇ−Ｌｉｇｈｔ（配列番号１９）タンパク質は、前述されるように、ＨＢＶに感染した初代肝細胞でＩＦＮｂを併用して評価された。細胞を感染させ、非処理（ＮＴ）で維持し、ＩＦＮｂ（１００Ｕ）、Ｉｇ−Ｌｉｇｈｔ（１μｇ／ｍｌ）もしくはＩｇ−Ｔｗｅａｋ（１μｇ／ｍｌ）、または組合せＩＦＮｂ（１００Ｕ）＋Ｉｇ−Ｌｉｇｈｔ（１μｇ／ｍｌ）もしくはＩＦＮｂ（１００Ｕ）＋Ｉｇ−Ｔｗｅａｋ（１μｇ／ｍｌ）で処理した。結果は、Ｉｇ−Ｔｗｅａｋ（図９Ｅ）とＩｇ−Ｌｉｇｈｔ（図９Ｆ）の両方が、ＩＦＮｂ誘導された抗ウイルス効果を増強することができることを示す。
【０３９７】
ＣＤ４０ＬとＩＦＮβの配合剤の相乗効果を不正にするための単一分子の使用を検討した。この目的のために、３種のＤｕｏｋｉｎｅを設計し、ｐＣＤＮＡ３にクローニングした。ＩＦＮβ（Ｎ末端）は、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒリンカー（ＩＦＮβ−ＣＤ４０Ｌまたは配列番号１０）を用いて、ヒトＩｇＧ１（ＩＦＮβ−Ｉｇ−ＣＤ４０Ｌまたは配列番号９）のＦｃ部分を含むリンカーによって、またはロイシンジッパードメイン（ＩＦＮβ−ＬＺ−ＣＤ４０Ｌまたは配列番号１１）を含むリンカーによって、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメイン（Ｃ末端）に連結された（表３を参照されたい）。構築物をＨＥＫ細胞に一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、上清を回収し、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号：ｈｋｂ−ｃｄ４０）またはＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＦＮ−α／β細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号：ｈｋｂ−ｉｆｎａｂ）に添加した。これらの細胞は、それぞれ、ＣＤ４０ＬによるＮＦκＢ経路の活性化、またはＩ型ＩＦＮによって誘導されるＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化をモニターするように特別に設計されている。刺激後、レポーター遺伝子ＳＥＡＰ（ＮＦκＢまたはＪＡＫ／ＳＴＡＴプロモーターの制御下）の発現が検出された。ＳＥＡＰは、上清中に分泌され、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（ＳＥＡＰ検出試薬（ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）ｒｅｐ−ｑｂ１  ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ））を用いて検出された。
【０３９８】
結果は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＣＤ４０Ｌレポーター細胞（図１０Ａ）が組換えＣＤ４０Ｌに応答することができるが、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＩＦＮレポーター細胞（図１０Ｂ）は応答することができないことを示した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＩＦＮレポーター細胞のみがＩＦＮβに反応する。興味深いことに、ＨＥＫトランスフェクトされた細胞から回収された培地でこれらの細胞を刺激すると、すべてのＤｕｏｋｉｎｅが両方のレポーター細胞を刺激することができることが示された。陰性対照として、空ベクターでトランスフェクトされた細胞からの上清では細胞を刺激せず、ＩＦＮβでトランスフェクトされた細胞からの上清は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＩＦＮレポーター細胞のみを刺激することができた。
【０３９９】
結果は、ＣＤ４０Ｌ−ＩＦＮβ融合体が、リンカーに関係なく、それらのそれぞれのレセプター上で依然として活性であることを示した。
【０４００】
次に、Ｄｕｏｋｉｎｅ分子を非レポーター肝細胞（ＨｅｐａＲＧ）細胞で試験し、ＣＸＣＬ１０放出を評価した。この目的のために、および上述の３つのＤｕｏｋｉｎｅに加えて、２つの他のＤｕｏｋｉｎｅを設計し、ｐＣＤＮＡ３にクローニングした。ＩＦＮβ（Ｎ末端）は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分を含むリンカーによってＴＷＥＡＫの細胞外ドメイン（Ｃ末端）に連結され（ＩＦＮβ−Ｉｇ−ＴＷＥＡＫまたは配列番号１２）、ＩＦＮβ（Ｎ末端）は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分を含むリンカーによって（ＩＦＮβ−Ｉｇ−ＬＩＧＨＴまたは配列番号１５）、またはロイシンジッパーを含むリンカーによって（ＩＦＮβ−ＬＺ−ＬＩＧＨＴまたは配列番号１７）、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメイン（Ｃ末端）に連結された（表３を参照されたい）。ＨＥＫトランスフェクトされた細胞から回収された上清を用いて、肝細胞（ＨｅｐａＲＧ）細胞を刺激した。一晩刺激後、ＥＬＩＳＡにより上清中のＣＸＣＬ１０を評価した。結果は、すべてのＤｕｏｋｉｎｅがＣＸＣＬ１０放出を誘導することができ、この誘導はＩＦＮβ単独による刺激と比較して増強されることを示す（図１１Ａ、１２および１３）。興味深いことに、ＣＤ４０Ｌの作用を中和する抗ＣＤ４０Ｌアンタゴニスト抗体（ｍａｂｇ−ｈ４０ｌ−３、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）の存在下で刺激を行った場合、ＣＸＣＬ１０放出は高度に低下した（図１１Ｂ）。このことは、Ｄｕｏｋｉｎｅ内のＣＤ４０ＬがなおもＩＦＮβと相乗的に作用し、ＩＦＮ経路を増大することができることを確認する。
【０４０１】
Ｉ型インターフェロンおよびＣＤ４０Ｌを含む融合タンパク質の効果を評価するために、ｈｕ−ＩｇＧ１−Ｆｃ部分（ＩＦＮａ−ｈｕＩｇＧ１−ｈｕ−ＣＤ４０Ｌ；配列番号２５）を含むリンカーによって連結されたＩＦＮａ（アミノ末端）およびＣＤ４０Ｌ（カルボキシ末端）をコードするｄｕｏｋｉｎｅを構築した。ＨＥＫ細胞を一過性にトランスフェクトし、タンパク質をプロテインＡカラムで精製した。前述の通り、タンパク質は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌ細胞（図１９Ａ；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号：ｈｋｂ−ｃｄ４０）またはＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＦＮ−α／β細胞（図１９Ｂ；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ｈｋｂ−ｉｆｎａｂ）で評価した。結果は、ｄｕｏｋｉｎｅが、ＣＤ４０（図１９Ａ）とＩＦＮａ／ｂ（図１９Ｂ）レポーター細胞の両方において用量依存的にＳＥＡＰ放出を誘導することができることを示し、ＣＤ４０ＬとＩＦＮドメインの両方が活性であることを実証する。
【０４０２】
次に、前述したように、ＨＢＶに感染した初代ヒト肝細胞について、ｄｕｏｋｉｎｅを評価した（図１９Ｃ）。細胞を感染させ、次に、非処理（ＮＳ）で維持し、組換えＩＦＮａ（ｐｂｌａｓｓａｙ  ＃  １１１００−１、１００Ｕ）、メガＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  ＃ＡＬＸ−５２２−１１０、１００ｎｇ／ｍｌ）、または両分子の組合せで処理した。並行して、細胞を用量効果においてｄｕｏｋｉｎｅで処理した。結果は、ＣＤ４０ＬはＩＦＮａ誘導した抗ウイルス作用を増大し、ｄｕｏｋｉｎｅは、ＩＣ５０が約３ｎｇ／ｍｌで、用量依存的にＨｂｅ放出を減少させるため、ＨＢＶ感染に対して非常に活性であることを示す。
【０４０３】
実施例ＩＩ
ヒト肝臓キメラマウスモデル
ＨＢＶ感染および複製の唯一の天然細胞標的はヒト肝細胞であるため、ヒト肝臓キメラマウスモデルは、インビボでのＨＢＶ感染の研究に、ならびに直接的な抗ウイルスおよび肝細胞指向性宿主剤の評価に適している（Ｄａｎｄｒｉら、Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１７年６月；３１巻（３号）：２７３〜２７９頁）。このようなモデルは、１）内因性マウス肝細胞が損傷を受け、移植された肝細胞がマウス肝臓を再構成するためのスペースを作ること、および２）移植された異種肝細胞の生存を可能にするために宿主免疫応答が消失することの２つの要件に基づく。
【０４０４】
種々のキメラマウスが、ＨＢＶの病因および潜在的な療法を研究するために開発されている（Ｇｉｅｒｓｃｈ  Ｋら、Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．２０１７年６月１６日；７巻（１号）：３７５７頁；Ｔｓｕｇｅら、Ｖｉｒｕｓ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１７年６月；６１巻（６号）：ｅ００１８３−１７；Ｂｉｓｓｉｇら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０年３月；１２０巻（３号）：９２４〜３０頁；およびＫｏｓａｋａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３年１１月８日；４４１巻（１号）：２３０〜５頁）。ヒト肝細胞を移植したｕＰＡ−ＳＣＩＤマウスは市販されている（ＫＭＴ  Ｈｅｐａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、Ｃａｎａｄａ）。
【０４０５】
ヒト肝臓キメラマウスモデルを用いて、本明細書に記載されるＩＦＮβ−ＣＤ４０Ｌを試験することができる。ヒト肝臓キメラマウスモデルは、いくつかの有用な特徴を有する。ｕＰａ−ＳＣＩＤマウスは高度に免疫不全であり、マウスアルブミンエンハンサー／プロモーターの制御下にマウスウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）遺伝子を有する（Ｇｉｅｒｓｃｈ  Ｋら、およびＴｓｕｇｅら）。ＦＲＧマウスは、高度に免疫不全であり、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼノックアウトＦａｈ−／−を有する（Ｂｉｓｓｉｇら）。ＴＫ−ＮＯＧマウスは高度に免疫不全であり、その肝臓においてマウスアルブミンエンハンサー／プロモーターにより駆動されるヘルペス単純ウイルス−１チミジンキナーゼ（ＨＳＶｔｋ）導入遺伝子を発現する（Ｋｏｓａｋａら）。
【０４０６】
ｕＰＡ−ＳＣＩＤマウスの出生直後、またはマウス肝細胞障害誘導（ＦＲＧマウスでは２−（２−ニトロ−４−トリフルオロ−メチル−ベンゾイル）−１，３シクロヘキサンジオン（ＮＴＢＣ）ベースの除去、またはＴＫ−ＮＯＧマウスではガンシクロビル注射）後、ヒト肝細胞の肝臓への再定着のために初代ヒト肝細胞の脾内注射を行う。
【０４０７】
キメラ化のレベルは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）および／またはヒトα１−アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）レベルを決定することによってモニターすることができ、これはモデルおよび個体間変動に依存して２０％〜７０％の範囲であり得る。６〜８週間の期間後、マウスを天然ＨＢＶに感染させることができ、ウイルスの侵入、ｃｃｃＤＮＡ形成、ならびに複製および拡散を含む完全なウイルスライフサイクルが行われる。このヒト肝臓キメラマウスモデルはまた、ｃｃｃＤＮＡレベルおよび調節を含む種々のウイルス読み出しを用いて、ヒト薬物の、これらのマウスの免疫不全状態のため、直接抗ウイルス効果の研究を可能にする。
【０４０８】
実施例ＩＩＩ
キメラＡＡＶ／ＨＢＶウイルスモデル
ＩＦＮβとの併用によるＣＤ４０Ｌの相乗効果は、血清中へのＣＸＣＬ１０放出をアッセイすることによりインビボでマウスモデルにおいて決定された。そのために、Ｃ５７／Ｂ６Ｊマウスに１０６単位のマウスＩＦＮβ（８２３４−ＭＢ／ＣＦ）、１００μｇのＣＤ４０Ｌ（ＡＬＸ−５２−１２０−０００）またはそれらの配合物のいずれかを注射した。陽性対照として５０μｇのＬＰＳをマウス群に注射した。このことは、非感染マウスにインビボで投与した場合、ＣＸＣＬ１０血漿レベルに示されるように、この併用はＩＦＮ経路を相乗的に増大したことを示す（図１６）。ＣＸＣＬ１０は、最適な治療レジメン（投与量および投与頻度）を画定するための薬力学的バイオマーカーとして使用される。
【０４０９】
ＡＡＶ／ＨＢＶ形質導入マウスは、ウイルスベクターを介したＨＢＶのマウス肝細胞への侵入に基づく。ＡＡＶウイルス粒子は免疫応答性マウスに静脈内注射され、粒子はＨＢＶゲノムを肝細胞に直接送達する。多くの感染細胞は、ＨＢＶ  ｃ抗原（ＨＢｃ）を発現し、これらの細胞においてＨＢＶ複製が起こることを反映する。このウイルス複製は、すでに高値で、感染後２１日でプラトーに達した血漿中のＨＢＶ  ｅおよびｓ抗原レベル（ＨＢｅおよびＨＢｓ）によって示されるように、感染後早期に行われる。循環ＨＢＶ  ＤＮＡのレベルもまた非常に高く、これはビリオン生成を反映する。この高い安定した複製段階は、患者において観察された免疫寛容期を再現する（Ｄｉｏｎら（２０１３年）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．５月；８７巻（１０号）：５５５４〜６３頁、およびＹａｎｇら（２０１４年）Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１月；１１巻（１号）：７１〜８頁）。最近の研究では、サザンブロットに示されているように、ｃｃｃＤＮＡ生成を含むすべてのウイルス中間体がこのモデルに存在することが示された（Ｌｕｃｉｆｏｒａら（２０１７年）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．９月；１４５巻：１４〜１９号）。このｃｃｃＤＮＡの定量は依然として困難であり、プロトコールは依然として最適化段階にある（同文献）。
【０４１０】
本明細書に記載される免疫応答性ＡＡＶ／ＨＢＶモデルは、ＩＦＮβ−ＣＤ４０Ｌ配合剤の免疫調節と直接抗ウイルス効果の両方の研究を可能にする。その場合、読み出しはウイルスパラメータであり、また、臨床において使用されるのと同じパラメータである特異的なＨＢＶ  Ａｇ−抗体生成である。
【０４１１】
標準プロトコールは、以下の通りである。すべてのインビボ実験は、動物福祉および公衆衛生局の推奨事項に関するフランスおよびヨーロッパの規制に従って行われ、すべてのプロトコールは、サノフィの施設内動物管理委員会によって審査および承認される。すべての動物は、フランスのＭａｒｃｙ  ｌ’ＥｔｏｉｌｅのＳａｎｏｆｉの動物施設内の特定の病原体を含まない環境で飼育される。８週齢のＣ５７ＢＬ６／Ｊ雌マウス（チャールズ・リバー、Ｌｅｓ  Ｏｎｃｉｎｓ、Ｓａｉｎｔ−Ｇｅｒｍａｉｎ  Ｎｕｅｌｌｅｓ、Ｆｒａｎｃｅ）は、ＡＡＶ８−ＨＢＶウイルス粒子の５×１０１０ウイルスゲノム／マウスを静脈内注射される。注射から２８日後、マウスは、ＨＢｓ−Ａｇ血漿レベルを用いて、異なる処置コホートに無作為に割り付けられる。処置期間中は、毎週の採血は、循環ウイルスパラメータ追跡（ＨＢＶ−ＡｇおよびＤＮＡ）のために行われる（図１４Ａ−１４Ｂ、１５を参照されたい）。通常２〜４週間の処置期間の後、マウスを安楽死させ、血液を回収し、肝臓片を液体窒素中でフラッシュ凍結し、さらに処理する前に−８０℃に保持する。ＨＢＶ抗原値（ＨＢｓ、Ｈｂｅ）は、ＥＬＩＳＡ（ＡｕｔｏＢｉｏキット、製造業者の指示（ＡｕｔｏＢｉｏ、Ｃｈｉｎａ））により評価される。血清および肝臓中のウイルス負荷をＰＣＲ法を用いて評価する。肝臓中のＨＢＶ  ｐｇＲＮＡレベルはｑＲＴ−ＰＣＲ法で測定される。Ｌｕｃｉｆｏｒａらが記載したように、肝生検からＤＮＡを抽出し、続く三重消化（ＸｍａＩ、ＸｈｏＩ、およびＴ５酵素）は、ｃｃｃＤＮＡ定量を可能にする。
【０４１２】
ＨＢＶでマウスを感染させた４〜８週間後のモデルであるＡＡＶ／ＨＢＶまたはＨｕＨｅｐマウスに応じて、マウスは、ビヒクル、ＩＦＮβ、ＣＤ４０Ｌ（またはアゴニスト抗体抗ＣＤ４０、ＦＫＧ４５０）および両薬剤の配合剤で週３回処置する。血液試料を週１回、回収し、エンドポイント時に血液および肝組織を回収する。ＨＢＶパラメータ（肝臓における循環Ｈｂｅ  Ａｇ、Ｈｂｓ  Ａｇ、ｃｃｃＤＮＡおよびｐｇＲＮＡ）、ならびにサイトカイン放出、セロコンバージョン、肝酵素（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ）などの宿主パラメータを含む様々な読み取り値を評価する。
【０４１３】
実施例ＩＶ
キメラＡＡＶ／ＨＢＶウイルスモデル
インビボ実験を行うために、慢性治療に適合するマウスツールを作成した。ｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１分子（配列番号２０）およびｍＩｇＧ１−Ｆｃ−ｍＣＤ４０Ｌ（配列番号２１）ならびにＦｃ−ｍＩｇＧ１（配列番号２２）分子を設計し、発現ベクターにクローニングした。一過性の過剰発現後、タンパク質をプロテインＡカラムを用いて精製し、次に、それらの活性を示すために、レポーター細胞に対して用量依存的に試験した。ｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１は、ＲＡＷ−Ｄｕａｌ（商標）ＩＲＦ（ＩＦＮ経路）およびＭＩＰ−２（ＮＦ−ｋＢ）レポーターマウスマクロファージ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｒａｗｄ−ｉｓｍｉｐ）で試験された。刺激後、（ＪＡＫ／ＳＴＡＴプロモーターの制御下で）レポーター遺伝子ルシアの発現が検出された。ルシアは、上清中に分泌され、ＱＵＡＮＴＩ−ｌｕｃ（商標）（ルシア検出試薬（ＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ（商標）ｒｅｐ−ｑｌｃ１、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ））を用いて検出された。結果は、ｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１が活性であり、ＩＲＦ経路活性化を用量依存的に誘導したことを示す（図１７Ａ）。Ｆｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌ分子を、以前に記載されたように、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＣＤ４０細胞上で試験した。結果は、Ｆｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌは活性であり、用量依存的にＳＥＡＰ放出を誘導したことを示す（図１７Ｂ）。
【０４１４】
それらのそれぞれのバイオアベイラビリティを示すために、０．８４μｇのｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１および３０μｇのＦｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０ＬをＩＰ投与し、異なる時間点で血液試料を回収した。循環ｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１は、製造業者の指示に従ってＥＬＩＳＡキットを用いて定量した（Ｖｅｒｉｋｉｎｅ  Ｍｏｕｓｅ  ＩＦＮｂ  Ｅｌｉｓａキット、４２４００−１）。定量化のために、Ｆｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌ：９６ウェルプレートは、炭酸ナトリウム（０．０５Ｍ、ｐＨ＝９．６、Ｃ−３０４１、Ｓｉｇｍａ）中、０．１μｇ／ｍｌでヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したマウスＣＤ４０（ｒｍＣＤ４０−Ｆｃ；２１５−ＣＤ−０５０、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の細胞外ドメインからなる、１００μｌの組換えマウスＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５  Ｆｃキメラタンパク質とともに一晩、４℃で被覆された。フリッピングにより空にした後、プレートをＰＢＳ−０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０−１％ミルクとともに３７℃で１時間インキュベートし、次に、ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で洗浄した。次に、試料および対照（１００μｌの１／１０希釈系列）を３７℃で９０分間インキュベートし、続いて３回の洗浄（ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）を行い、二次抗マウスＩｇＧ１（１／２０，０００、ａｂ９７２４０、Ａｂｃａｍ）抗体（ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０−１％ミルク中）とともにインキュベートした。ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２で３回洗浄した後、ＴＭＢ（テトラメチルベンジジン）を添加し、プレートを暗所で２０分間インキュベートした。反応を、ＨＣｌ  １Ｎを添加することにより停止した。プレートを４５０〜６５０ｎｍでＥｎｓｉｇｈｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【０４１５】
薬物動態分析は、ｍＩＦＮｂ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１分子（図１７Ｃ）とｍＩｇＧ１−Ｆｃ−ｍＣＤ４０Ｌ（図１７Ｄ）の両方が、投与後少なくとも６時間、血中を循環することを示した。両分子は、投与後少なくとも６時間で検出可能なレベルで循環した（図１７ＣおよびＤ）。
【０４１６】
インビボ評価のために、マウスは、５．１０＾１０ゲノム当量／マウスのＡＡＶ８−ＨＢＶウイルス粒子、または非感染動物の対照としてＰＢＳの静脈内注射を受けた。注射から１４日後（ｄｐｉ）、マウスを末梢血ウイルスパラメータ（ＨＢＶ  ＤＮＡおよび抗原）レベルを用いて異なる治療コホートに無作為に割り付けた。全体で非感染群については１２匹のマウス、および感染群における各処置については１８匹のマウスを用いて５群を作製した：非感染＿Ｆｃ−ｍＩｇＧ１（４５μｇ／ｋｇ）；ＡＡＶ／ＨＢＶ＿Ｆｃ−ｍＩｇＧ１（４５μｇ／ｋｇ）；ＡＡＶ／ＨＢＶ＿Ｆｃ−ｍＩｇＧ１（０．２５μｇ／ｋｇ）；ＡＡＶ／ＨＢＶ＿Ｆｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌ（４５μｇ／ｋｇ）；ＡＡＶ／ＨＢＶ＿Ｃｏｍｂｉ（ｍＩＦＮ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１（０．２５μｇ／ｋｇ）＋Ｆｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌ（４５μｇ／ｋｇ）。処置は、週２回、腹腔内注射（１０ｍＬ／ｋｇ）で行った。処置の２週間および４週間後、それぞれ２８および４２ｄｐｉで、各群の一部のマウスを安楽死させ、血液、肝臓および脾臓を回収した。血清、血漿および肝臓片を液体窒素中でフラッシュ凍結し、さらに処理する前に−８０℃に保持した。ＨＢＶ抗原レベル（Ｈｂｅ−Ａｇ）は、ＥＬＩＳＡ（Ａｕｔｏｂｉｏキット、製造者の指示に従う（ＡｕｔｏＢｉｏ、Ｃｈｉｎａ））により評価された。血清および肝臓中のウイルス負荷をｄｄＰＣＲ技術を用いて評価した。肝臓におけるＨＢＶ  ｐｇＲＮＡのレベルをｑＲＴ−ＰＣＲにより測定した。
【０４１７】
ＡＡＶ／ＨＢＶウイルス粒子の注入は、末梢血のＨｂｅ−ＡｇおよびＨＢＶ  ＤＮＡレベル（図１８ＢおよびＣ）、ならびに肝臓組織のＨＢＶ核酸（ＨＢＶ  ＤＮＡおよびｐｇＲＮＡ−図１８ＤおよびＥ）の追跡によって示されるように、ＨＢＶウイルスの高く安定した発現をもたらした。
【０４１８】
ｍＩＦＮ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１およびＦｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌを単独で週２回投与すると、末梢血および肝臓組織のいずれにおいてもＨＢＶ  ＤＮＡレベルが低下した（図１８ＣおよびＤ）。これらの分子単独では、ウイルスタンパク質ＨＢｅ−ＡｇまたはＨＢＶ  ｐｇＲＮＡレベルにおける影響は検出されなかった（図１８ＢおよびＥ）。
【０４１９】
ｍＩＦＮ−Ｆｃ−ｍＩｇＧ１とＦｃ−ｍＩｇＧ１−ｍＣＤ４０Ｌとの配合剤は、末梢血および肝臓組織のＨＢＶ  ＤＮＡの強い減少によって示されるように、ウイルス負荷読み取りにおいて相乗的な低下効果を示した（図１８ＣおよびＤ）。さらに、この配合剤は、Ｈｂｅ−Ａｇ分泌およびｐｇＲＮＡ発現の低減を達成した（図１８ＢおよびＥ）。
【０４２０】
均等物
本開示は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、開示を限定するのではなく、むしろあらゆる点において例示的であると考えるべきである。このようにして、本開示の範囲は、前述の説明ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等性の意味および範囲内に入るすべての変更は、本明細書に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１８−３】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2021525761.tif 000043
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