(57)【要約】本開示は、カルシウムイオンチャネル（Ｃａ２＋誘発性（またはＣａ２＋活性化）カルシウム放出チャネルおよび高次構造で共役しているカルシウム放出チャネル（リアノジン受容体など）が含まれる）の活性を調節するための化合物および方法に関する。いくつかの前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容され得る塩は、式Ｉの構造を有する。本開示の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物を含む。2021519351.tif 000095
2021519351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化６０】
2021519351.tif 000086
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、
式中、
ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり、またはＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり、ＲＡはＲＢと共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり、ＲＤは、置換された脂肪族または−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、またはＲＣおよびＲＤが一緒に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記５員または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環は、−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５で置換されており；
ＲＥは、Ｈ、−Ｏ−脂肪族、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ３であり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり、またはＸは存在せず；
Ｙは、−（ＣＲ７２）ｎ−または２価のアゾール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは脂肪族であり；
Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、または−Ｓ−脂肪族であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、またはＲ４およびＲ５は、Ｎと共に、ヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、または脂肪族であり；
ｍおよびｎは、独立して、１〜１０の整数であり、
ここで、以下の条件
（ｉ）ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または
（ｉｉ）前記化合物が、−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を含み、ここで、Ｘが存在すること、または
（ｉｉｉ）Ｙが２価のアゾール環である場合、Ｘは存在しないこと、または
（ｉｖ）Ｒ４およびＲ５がＮと共にヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨまたは−ＣＨ３以外であること、または
（ｖ）Ｘが存在しない場合、前記化合物は、式ＩＩＩ
【化６０−１】
2021519351.tif 000087
の構造を有し、式中、Ｙは２価のアゾール環であること、または
（ｖｉ）ＲＣおよびＲＤが一緒に５員または６員のヘテロ脂肪族またはヘテロアリール環を形成する場合、前記化合物は、式ＩＶまたは式ＶＩ
【化６０−２】
2021519351.tif 000088
の構造を有し、式中、（ａ）Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり、（ｂ）ｒは１または２であり、ｓは１または２であり、ｒ＋ｓ＝２または３であること
のうちの少なくとも１つを適用し、
ここで、前記化合物が、
【化６１】
2021519351.tif 000089
であることはない、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＲＤは−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩ
【化６２】
2021519351.tif 000090
【化６３】
2021519351.tif 000091
のうちの１つの構造を有し、
式中、
ＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、またはハロゲンであり；
ＲＣは、Ｈまたは脂肪族であり；
ＲＤは、−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍ、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ここで、ｑは１〜１０の整数であり、Ｍは一原子カチオンであり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｙは２価のアゾール環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｐは、ＲＡがＮ（Ｒ１）であるとき、１、２、または３であり、またはｐは、ＲＡが−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であるとき、１または２であり；
ｑは、１〜１０の整数であり；
ｒは１または２であり、ｓは１または２であり、ｒ＋ｓ＝２または３であり、
ここで、化合物が式ＩＩの構造を有する場合、以下の条件
（ｉ）Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または
（ｉｉ）ＲＣおよびＲＥのうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または
（ｉｉｉ）ＸはＮ（Ｈ）以外であること、または
（ｉｖ）ｍは２ではないこと、または
（ｖ）ｎは１ではないこと、または
（ｖｉ）ＱがＣＨである場合、ＲＢは−Ｏ−脂肪族ではないこと、または
（ｖｉｉ）ＲＢがＨである場合、ＱはＣ−Ｒ３ではなく、ここで、Ｒ３は−Ｏ−脂肪族であること
のうちの少なくとも１つを適用する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、式ＩＩの構造を有し、Ｘは、Ｎ（Ｒ６）であり、Ｒ６は脂肪族である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、式ＩＩＩの構造を有し、Ｙは、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、またはチアジアゾリル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはオキサジアゾリル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、テトラゾリル基、またはオキサジアゾリル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＩＩＤ
【化６４】
2021519351.tif 000092
のうちの１つの構造を有し、
ここで、前記化合物が式ＩＩＩＡの構造を有する場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲＢ、ＲＣ、およびＲＥのうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＱはＣＨ以外である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、式ＶＡ、ＶＢ、またはＶＣ
【化６５】
2021519351.tif 000093
のうちの１つの構造を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
（ｉ）Ｒ４およびＲ５はＨであり、または
（ｉｉ）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルであり、または
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５はアルキルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、またはＶＩＣ
【化６６】
2021519351.tif 000094
のうちの１つの構造を有し、
式中、
前記化合物が式ＶＩＡの構造を有する場合、ＲＢ、ＲＥ、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはｍは２ではなく、あるいはＲ１およびＲ２のうちの一方がＨである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの他方はＨまたはＣＨ３以外であり、あるいは
前記化合物が式ＶＩＢの構造を有する場合、ＲＢ、ＲＥ、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはｍは２ではなく、またはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは−ＣＨ３以外である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５はアルキルである、請求項１〜９または１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＣはＨである、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍは２であるか、ｎは１であり、またはｍは２であり、かつｎは１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６はＨであるか、各Ｒ７はＨであり、またはＲ６はＨであり、かつ各Ｒ７はＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−である、請求項２〜７、９、１０または１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−である、請求項２〜７、９、１０または１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、または−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−である、請求項２〜７、９、１０または１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＡは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ここで、Ｒ１はＨまたは脂肪族であり、Ｒ２は、Ｈまたは脂肪族であり；
ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり；
ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり；
ＲＤは、置換脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＤは、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍであり、ここで、ｑは、１〜１０の整数であり、Ｍは一原子カチオンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＤは、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍ、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのＨ原子が重水素原子と置き換えられている、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン；
ナトリウム（４−（ジブチルアミノ）−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
ナトリウム（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
４−（（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）−２，３−ジメトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルアニリン；
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ブチル−４−（１−（２−（ジブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリン；
２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン；
Ｎ６，Ｎ６−ジブチル−Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン；
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；または
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物；および
少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物
を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
カルシウムイオンチャネルを、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることによってカルシウムイオンチャネルの活性を調節するための、包含する、方法。
【請求項２６】
前記カルシウムイオンチャネルを前記化合物と接触させることにより、前記カルシウムイオンチャネルの活性が阻害される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記カルシウムイオンチャネルはリアノジン受容体である、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記リアノジン受容体はＲｙＲ２である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記カルシウムイオンチャネルを接触させる工程は、前記有効量の前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記被験体は、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量の前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する工程は、ある量の、前記有効量の前記化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は、
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン；または
その任意の組み合わせ
である、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を改善させるための方法であって、前記方法は、
１またはそれより多くの治療有効用量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に有効な期間にわたって投与する工程であって、それにより、前記心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状が改善される、工程を含む、方法。
【請求項３４】
前記治療有効用量の前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する工程は、ある量の、前記治療有効用量の前記化合物、または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
投与する工程が、経口経路、非経口経路、経粘膜経路、または経皮経路によって実行される、請求項３３または請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
投与する工程が、経口経路、筋肉内経路、皮下経路、静脈内経路、または動脈内経路によって実行される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物は、
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン；または
その任意の組み合わせである、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物は、カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍（ＣＰＶＴ）マウスモデルに由来する細胞において決定した場合に、２０ｎＭ〜５００ｎＭの範囲内のカルシウムスパーク応答ＩＣ５０値を有する、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月２９日に出願された米国仮出願第６２／６４９，８４０号の先の出願日の利益を主張し、この米国仮出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
分野
本開示は、カルシウムイオンチャネル（Ｃａ２＋誘発性（またはＣａ２＋活性化）カルシウム放出チャネルおよび高次構造で共役しているカルシウム放出チャネル（conformationally  coupled  calcium  release  channels）（リアノジン受容体など）が含まれる）の活性を調節するための化合物およびかかる化合物の使用方法の実施形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
筋小胞体（ＳＲ）は、筋線維のサイトゾル中のＣａ２＋濃度の制御を担う細胞内オルガネラである（Ｈａｓｓｅｌｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｋｉｎｏｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ７，１３２−１３６（１９６２））。ＡＴＰ加水分解により、ＳＲ網は、筋線維周囲の空隙中の遊離Ｃａ２＋濃度をマイクロモルより低いレベルまで低下させ、ＳＲの内腔にＣａ２＋を供給する。筋形質遊離Ｃａ２＋濃度の低下により、筋弛緩が起こる。
【０００４】
筋収縮は、細胞表面膜での活動電位によって開始される。この脱分極が横行（Ｔ）小管に伝播し、それにより、ＳＲ内に貯蔵されたＣａ２＋の放出および収縮を誘発する。より具体的には、リアノジン受容体（ＲｙＲ）と呼ばれるＳＲ内のカルシウム放出チャネル（ＣＲＣ）が開き、ＳＲから細胞質内にＣａ２＋が放出される。ＳＲから細胞質内へのＣａ２＋放出により細胞質のＣａ２＋濃度が増加する。ＲｙＲ受容体の開確率（Ｐｏ）は、任意の所与の瞬間にＲｙＲチャネルが開いており、それ故にＣａ２＋をＳＲから細胞質内に放出することができる見込みを指す。
【０００５】
リアノジン受容体には以下の３つの型が存在し、その全てが高度に関連したＣａ２＋チャネルである：ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、およびＲｙＲ３。ＲｙＲ１は、主に骨格筋内に見いだされるが、他の組織にも見いだされ、一方で、ＲｙＲ２は主に心臓内に見いだされるが、他の組織にも見いだされ、ＲｙＲ３は脳内に見いだされるが、他の組織にも見いだされる。ＲｙＲチャネルは、４つのＲｙＲポリペプチドが４つのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）、特にＦＫＢＰ１２（カルスタビン１）およびＦＫＢＰ１２．６（カルスタビン２）に会合して形成される。カルスタビン１はＲｙＲ１に結合し、カルスタビン２はＲｙＲ２に結合し、カルスタビン１はＲｙＲ３に結合する。ＦＫＢＰタンパク質（カルスタビン１およびカルスタビン２）は、ＲｙＲチャネル（ＲｙＲサブユニットあたり１分子）に結合し、ＲｙＲ−チャネル機能を安定化し、隣接ＲｙＲチャネル間の共役ゲーティングが促進され、それにより、閉じた状態でのチャネルの異常な活性化を防止する。
【０００６】
リアノジン受容体（ＲｙＲ）／Ｃａ２＋放出タンパク質の三次元構造および骨格筋の興奮収縮連関（ＥＣＣ）における他のＳＲ結合タンパク質が機能的に役割をはたす可能性についての理解が最近進んでいる。そのようなものとして、ＥＣＣは、骨格筋と心筋で異なる。骨格筋では、Ｔ管膜内に見いだされるジヒドロピリジン受容体（ＤＨＰＲ）とＳＲの末端に見いだされるＣＲＣまたはＲｙＲとの間で機械的に結合するようである（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ２４２，２４４−２４６（１９７３））。一方、心筋では、Ｃａ２＋は、活動電位中にＤＨＰＲを介して細胞に流入し、Ｃａ２＋誘発性Ｃａ２＋放出として公知の機序によってＳＲからのＣａ２＋放出を開始する（Ｆａｂｉａｔｏ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２４５，Ｃ１〜１４（１９８３））。
【０００７】
いくつかの結合タンパク質がＳＲリアノジン受容体の活性を制御する。ＤＨＰＲおよびＲｙＲは、トリアジンおよびカルセケストリン（ＳＲの内腔面上）、ＦＫＢＰ１２（骨格筋）およびＦＫＢＰ１２．６（心筋）、カルモジュリン、Ｃａ２＋−ＣａＭキナーゼ（骨格筋）、ならびにプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）（心筋）を含む巨大な高分子複合体のハブを形成するようである。不完全なＲｙＲ−ＦＫＢＰ１２．６会合が、心不全、心筋症、心臓肥大、および運動誘発性突然心臓死に関与している。心筋ＲｙＲ２のＰＫＡリン酸化は、Ｃａ２＋放出チャネルからＦＫＢＰ１２．６を解離させる場合があり、それにより、チャネル開確率（Ｐｏ）が増加し、Ｃａ２＋による活性化に対する感受性が増加し、ＣＲＣが不安定化する（Ｗｅｈｒｅｎｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４，２９２−２９６（２００４））。あるいは、カルセケストリンによる異常なＣａ２＋操作がＣａ２＋漏出および心不整脈を増加させる場合があることが提案されている。心保護剤Ｋ２０１（ＪＴＶ５１９としても公知）および抗酸化剤エダラボンは、ＲｙＲ２の不完全なＦＫＢＰ１２．６調節を補正し、機能を改善するようである。しかしながら、Ｋ２０１の作用機序には議論の余地がある。ある報告では、ＦＫＢＰ１２．６タンパク質の存在と無関係にＫ２０１が心室筋細胞内の自発性Ｃａ２＋放出を抑制し、Ｋ２０１が心筋ＳＲからのＣａ２＋漏出を減少させる様式にはＦＫＢＰ１２．６タンパク質が関与しないことが示唆されることが示されていた（Ｈｕｎｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４０４，４３１−４３８（２００７））。
【０００８】
さらに、心筋ＳＲおよび骨格筋ＳＲの両方に由来するＣＲＣは、チオール基が豊富であるため、チオール反応剤によって強力に制御される。これらのチオール基が酸化されると、ＳＲ小胞からのＣａ２＋放出率が増加し、再構成されたＣＲＣの開確率が増加し、ＳＲへの高親和性リアノジン結合が増加する一方で、形成されたジスルフィド（単数または複数）が還元されると、活性が減少する（Ｔｒｉｍｍら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６１，１６０９２−１６０９８（１９８６）；Ａｂｒａｍｓｏｎら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６３，１８７５０−１８７５８（１９８８））。ＲｙＲ１および／またはＲｙＲ２を活性化するか阻害することが公知の非チオール試薬も多数存在する。これらのうちでＲｙＲ／ＣＲＣを活性化する化合物は、メチルキサンチン（カフェインなど）、植物性アルカロイド（リアノジンなど）、ポリアミン（ポリリジンなど）、キノン（ドキソルビシンなど）、およびフェノール（４−クロロ−ｍ−クレゾール（４−ＣｍＣ）など）である。これらのうちで非チオールＲｙＲ／ＣＲＣ阻害剤は、局所麻酔薬（テトラカインおよびプロカインなど）およびポリ不飽和脂肪酸（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）など）である。これらの試薬は、生理学的におよび薬理学的に多様であり、その作用様式にはいくらか疑問の余地があった（Ｍａｒｉｎｏｖら，Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ  ９，６０９−６２１（２００７））。
正常な心臓では、ＲｙＲ２を介したＳＲからのＣａ２＋放出は、収縮期のＣａ２＋放出および拡張期のＣａ２＋放出の停止が個別に関与する厳重に制御されたプロセスである。ＲｙＲ２からのＣａ２＋の律動的な放出を適時に得るために、チャネルは細胞質Ｃａ２＋流に応答して開孔しなければならないが、拡張期のＳＲ  Ｃａ２＋充填中は閉孔したままでなければならない。ＲｙＲ２の不安定化は、遺伝子変異（例えば、カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍、すなわちＣＰＶＴ）または後天性修飾（例えば、酸化、ニトロシル化、リン酸化）の結果として生じ得る。ＲｙＲ２の遺伝子修飾および後天性修飾の両方の一般的な結果は、拡張期の病的なＳＲ  Ｃａ２＋放出の性向が増大することであり、それにより、心不整脈および／または心不全が開始され得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｓｓｅｌｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｋｉｎｏｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ７，１３２−１３６（１９６２）
【非特許文献２】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ２４２，２４４−２４６（１９７３）
【非特許文献３】Ｆａｂｉａｔｏ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２４５，Ｃ１〜１４（１９８３）
【非特許文献４】Ｗｅｈｒｅｎｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４，２９２−２９６（２００４）
【非特許文献５】Ｈｕｎｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４０４，４３１−４３８（２００７）
【非特許文献６】Ｔｒｉｍｍら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６１，１６０９２−１６０９８（１９８６）
【非特許文献７】Ａｂｒａｍｓｏｎら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６３，１８７５０−１８７５８（１９８８）
【非特許文献８】Ｍａｒｉｎｏｖら，Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ  ９，６０９−６２１（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
カルシウムイオンチャネルの活性を調節するための化合物および方法の実施形態を開示する。式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物は、構造：
【化１】
2021519351.tif 000003
を有し、式中、ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり、またはＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり、ＲＡはＲＢと共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり、ＲＤは、置換された脂肪族または−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、またはＲＣおよびＲＤが一緒に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環（−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５で置換された５または６員の窒素を含有するヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環など）を形成し；ＲＥは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり；Ｑは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；Ｘは、Ｎ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり、またはＸは存在せず；Ｙは、−（ＣＲ７２）ｎ−または２価のアゾール環であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは脂肪族であり；Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、または−Ｓ−脂肪族であり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、またはＲ４およびＲ５は、Ｎと共に、ヘテロ環状脂肪族（heterocycloaliphatic）またはヘテロアリール環を形成し；Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり；各Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、または脂肪族であり；ｍおよびｎは、独立して、１〜１０の整数である。いくつかの実施形態では、以下の条件：（ｉ）ＱがＣ−Ｒ３である場合、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または（ｉｉ）ＲＤが−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで、Ｘが存在しない場合、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ではないこと、または（ｉｉｉ）前述の化合物が、−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を含み、ここで、Ｘが存在すること、または（ｉｖ）Ｙが２価のアゾール環である場合、Ｘは存在しないこと、または（ｖ）Ｒ４およびＲ５がＮと共にヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成し、ＱがＣ−Ｒ３である場合、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨまたは−ＣＨ３以外であることのうちの少なくとも１つを適用する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩ：
【化２】
2021519351.tif 000004
のうちの１つの構造を有し、
式中、ＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり；ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、またはハロゲンであり；ＲＣは、Ｈまたは脂肪族であり；ＲＤは、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍであり、ここで、ｑは１〜１０の整数であり、Ｍは一原子カチオンであり；Ｘは、Ｎ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｙはアゾールであり；Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；ｐは、ＲＡがＮ（Ｒ１）であるとき、１、２、または３であり、またはｐは、ＲＡが−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であるとき、１または２であり；ｑは、１〜１０の整数であり；ｒは１または２であり、ｓは１または２であり、ｒ＋ｓ＝２または３である。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、前に定義したとおりである。
【００１２】
薬学的組成物の実施形態は、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物（第２の治療剤が含まれる）を含む。
【００１３】
カルシウムイオンチャネルの活性を調節するための方法は、カルシウムイオンチャネルを、有効量の本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、カルシウムイオンチャネルを化合物と接触させることにより、カルシウムイオンチャネルの活性が阻害される。ある特定の実施形態では、カルシウムイオンチャネルは、リアノジン受容体（ＲｙＲ２など）である。前述の実施形態のいずれかまたは全てにおいて、カルシウムイオンチャネルを、ｉｎ  ｖｉｖｏで接触させることができる。いくつかの実施形態では、カルシウムイオンチャネルを接触させる工程は、有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に投与することを含む。有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを投与する工程は、ある量の、有効量の化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含み得る。
【００１４】
心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を改善させるための方法は、１またはそれを超える治療有効用量の本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に有効な期間にわたって投与し、それにより、心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状が改善される、投与する工程を含む。治療有効用量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを投与する工程は、ある量の、治療有効用量の化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含み得る。１つの実施形態では、経口経路、非経口経路、経粘膜経路、または経皮経路によって投与する。１つの独立した実施形態では、経口経路、筋肉内経路、皮下経路、静脈内経路、または動脈内経路によって投与する。
【００１５】
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面を参照することにより、以下の詳細な説明からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、式ＩＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＩの例示的な化合物（式中、ＸはＳＯ３であり、ＱはＣＨである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００１７】
【図２】図２は、式ＩＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＩの例示的な化合物（式中、ＸはＰＯ２ＯＨであり、ＱはＣＨである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００１８】
【図３】図３は、式ＩＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＩの例示的な化合物（式中、ＸはＮＨであり、ＱはＣＨである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００１９】
【図４】図４は、式ＩＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＩの例示的な化合物（式中、ＸはＯであり、ＱはＣＨである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００２０】
【図５】図５は、式ＩＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＩの例示的な化合物（式中、ＸはＮＨであり、ＱはＮである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００２１】
【図６】図６は、式ＩＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＩの例示的な化合物（式中、ＸはＯであり、ＱはＮである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００２２】
【図７】図７は、式ＩＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＩの例示的な化合物（式中、ＸはＮ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）であり、ＱはＣＨである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００２３】
【図８】図８は、式ＩＩＩＡの化合物の調製のための例示的合成スキームである。
【００２４】
【図９】図９は、式ＩＩＩＢの化合物の調製のための例示的合成スキームである。
【００２５】
【図１０】図１０は、式ＩＩＩＣの化合物の調製のための例示的合成スキームである。
【００２６】
【図１１】図１１は、式ＩＶの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＶの例示的な化合物（式中、ＺはＮＨである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００２７】
【図１２】図１２は、式ＩＶの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＩＶの例示的な化合物（式中、ＺはＯである）を調製する特定の合成が図示されている。
【００２８】
【図１３】図１３は、式ＶＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＶＩの例示的な化合物（式中、ＲＣおよびＲＤは一緒に５員のヘテロアリール環を形成する）を調製する特定の合成が図示されている。
【００２９】
【図１４】図１４は、式ＶＩの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式ＶＩの例示的な化合物（式中、ＲＣおよびＲＤは一緒に６員のヘテロ脂肪族環を形成する）を調製する特定の合成が図示されている。
【００３０】
【図１５】図１５は、式Ｖの化合物の調製のための例示的な合成スキームであり、式Ｖの例示的な化合物（式中、ＲＡおよびＲＢは一緒に６員のヘテロ脂肪族環を形成する）を調製する特定の合成が図示されている。
【００３１】
【図１６】図１６（先行技術）は、ＣＰＶＴ（カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍）マウスにおける不整脈に対する抗不整脈薬の効果を示す。
【００３２】
【図１７Ａ】図１７Ａ〜１７Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、血漿安定性、ミクロソーム安定性、および細胞傷害性のデータを示す表である。
【図１７Ｂ】図１７Ａ〜１７Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、血漿安定性、ミクロソーム安定性、および細胞傷害性のデータを示す表である。
【図１７Ｃ】図１７Ａ〜１７Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、血漿安定性、ミクロソーム安定性、および細胞傷害性のデータを示す表である。
【図１７Ｄ】図１７Ａ〜１７Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、血漿安定性、ミクロソーム安定性、および細胞傷害性のデータを示す表である。
【図１７Ｅ】図１７Ａ〜１７Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、血漿安定性、ミクロソーム安定性、および細胞傷害性のデータを示す表である。
【００３３】
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、Ｃａ２＋スパークデータ、およびｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＰＶＴスクリーン／ＥＤ５０データを示す表である。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、Ｃａ２＋スパークデータ、およびｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＰＶＴスクリーン／ＥＤ５０データを示す表である。
【図１８Ｃ】図１８Ａ〜１８Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、Ｃａ２＋スパークデータ、およびｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＰＶＴスクリーン／ＥＤ５０データを示す表である。
【図１８Ｄ】図１８Ａ〜１８Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、Ｃａ２＋スパークデータ、およびｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＰＶＴスクリーン／ＥＤ５０データを示す表である。
【図１８Ｅ】図１８Ａ〜１８Ｅは、本開示の範囲内のいくつかの開示の化合物の構造、Ｃａ２＋スパークデータ、およびｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＰＶＴスクリーン／ＥＤ５０データを示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
詳細な説明
カルシウムイオンチャネル（Ｃａ２＋誘発性（またはＣａ２＋活性化）カルシウム放出チャネルおよび高次構造で共役しているカルシウム放出チャネル（リアノジン受容体（ＲｙＲ）など）が含まれる）の活性を調節するための化合物および方法の実施形態を本明細書中に開示する。ＲｙＲ２は、興奮収縮連関中に重要な役割を果たす。本発明者らは、ＲｙＲ２チャネル複合体を標的にする抗不整脈化合物が収縮期ＳＲのＣａ２＋放出を妨害しないことを発見した。それと同時に、拡張期ＳＲのＣａ２＋放出の阻害は、不整脈を予防し得る化合物の望ましい特徴である。開示の化合物のいくつかの実施形態は、ＲｙＲ２を標的にする公知の抗不整脈化合物と比較して電子供与体特性が向上し、一方で、心室性不整脈に伴うＳＲのＣａ２＋流出を減少させるのに非常に有効である。
【００３５】
開示の化合物および／または方法のいくつかの実施形態は、細胞内カルシウム放出（筋肉細胞における（例えば、骨格筋細胞または心筋細胞内のＳＲからの）カルシウム放出が含まれる）を阻害または減少させることができる。これらの化合物および／または方法は、カルシウム放出チャネル（リアノジン受容体など）の活性の下方制御または阻害を含み得る。開示の化合物および／または方法のある特定の実施形態は、被験体の細胞内のリアノジン受容体上の反応性チオールの酸化還元電位を変化させ得る。被験体の細胞内、特に哺乳動物細胞内のリアノジン受容体内のチオール／ジスルフィドバランスの改変によってかかる酸化還元電位を変化させることができる（Ｘｉａら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５，３６５５６−３６５６１（２０００））。開示の化合物および／または方法のいくつかの実施形態は、被験体におけるリアノジン受容体（ＲｙＲ）関連疾患、障害、または状態のリスクを処置または低下させるのに有用であり得る。特に、ＲｙＲ関連障害、疾患、または状態は、心筋または骨格筋の状態、障害、または疾患であり得る。例えば、本開示の化合物を、ＣＰＶＴ不整脈（例えば、ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、およびＲｙＲ３のうちの１つまたは複数を標的にすることによる）、または心室性不整脈、心房性不整脈、心不全、骨格筋疲労、および糖尿病に関連する心疾患、および高血圧症を処置するために使用することができる。
【００３６】
Ｉ．定義および略語
以下の用語および略語の説明は、本開示をより的確に説明し、本開示の実施において当業者をガイドするために提供される。本明細書中で使用される場合、文脈上そうでないと明確に示されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味し、単数形「ａ」または「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、複数の参照事項を含む。用語「または」は、文脈上そうでないと明確に示されない限り、記述された代替の要素のうちの単一要素または２つもしくはそれより多くの要素の組み合わせをいう。
【００３７】
別段説明が無い限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示に属する当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載の方法および材料に類似するかまたはそれらと等価である方法および材料を、本開示の実施または試験で使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。材料、方法、および実施例は、単なる例示に過ぎず、制限するものであることを意図していない。本開示の他の特徴は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００３８】
別段の指示が無い限り、明細書または特許請求の範囲で使用される成分、温度、および時間などの量を表す全ての数値は、用語「約」で修飾されていると理解すべきである。本明細書中で使用される場合、用語「約」または記号「〜」は、別段の指示や推測が無い限り、公称値からの±１０％の変動を指す。したがって、別段の暗示的または明示的な指示が無い限り、または当業者によってより明確に解釈されるように文脈が適切に理解されない限り、記載の数値パラメーターは、近似値であり、この近似値は、探求される所望の性質および／または当業者に公知の標準的な試験条件／方法下での検出限界に依存し得る。実施形態を考察した先行技術と直接的かつ明示的に区別する場合、用語「約」を記載しない限り、実施形態の数値は近似値ではない。
【００３９】
本明細書中の種々の場所に、置換基は、群または範囲で開示されている。記載にはかかる群および範囲のメンバーの各々およびあらゆる個別のサブコンビネーションが含まれることが特に意図される。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、およびＣ４〜Ｃ５アルキルを個別に開示することが具体的に意図される。他の例として、０〜４０の範囲内の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、および４０が個別に開示されていることが具体的に意図され、１〜２０の範囲内の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０が個別に開示されていることが具体的に意図される。
【００４０】
本開示の化合物は、化合物中に存在する原子の全ての同位体も含み、同位体には、重水素、トリチウム、１８Ｆ、１４Ｃなどが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００４１】
脂肪族：実質的に炭化水素系の化合物、または部分（例えば、ヘキサン部分についてはＣ６Ｈ１３）であり、脂肪族としては、アルカン、アルケン、アルキンが挙げられ、それらは、その環式バージョンを含み、さらに、直鎖および分枝鎖配置を含み、ならびに全ての立体異性体および位置異性体も含む。明確な別段の記載が無い限り、脂肪族基は、１〜２５個の炭素原子（例えば、１〜１５個、１〜１０個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子）を含む。「非置換脂肪族」と明確に言及しない限り、脂肪族基は、非置換であるまたは置換されているのいずれかであり得る。脂肪族基は、１つまたは複数の置換基（脂肪族鎖中の各メチレン炭素に対して最大２個までの置換基、または、脂肪族鎖中の−Ｃ＝Ｃ−二重結合の各炭素に対して最大１個までの置換基、または、末端メチン基の炭素に対して最大１個までの置換基）で置換されてよい。例示的な置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、アルデヒド、アミド、アミノ、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロ環状脂肪族、ヒドロキシル、オキソ、スルホンアミド、スルフヒドリル、チオアルコキシ、または他の官能基が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
アルキル：飽和炭素鎖を有する炭化水素基。鎖は、環状鎖、分枝鎖、非分枝鎖であり得る。アルキル基の例には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基（メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなど）が含まれるが、これらに限定されない。環状アルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなど）も含まれる。「非置換アルキル」と明確に言及しない限り、アルキル基は、非置換または置換のいずれかであり得る。
【００４３】
アルキルスルファニル：化学官能基−ＳＲ（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基などのアルキル基である）。
【００４４】
アミノアルキル：化学官能基−ＲＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基などのアルキル基であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルなどのアルキルである）。
【００４５】
アリール：別段の指定が無い限り、単一の環（例えば、フェニル）または少なくとも１つの環が芳香族である縮合多環（multiple  condensed  rings）（例えば、キノリン、インドール、およびベンゾジオキソールなど）（但し、結合点がアリール基の芳香族部分の原子を介し、且つ、結合点の芳香族部分がその芳香環内に炭素のみを含むことを条件とする）を有する６〜１５個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基。任意の芳香環部分がヘテロ原子を含む場合、前記基はヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または四環式である。
【００４６】
アゾール：環の一部として１つの窒素原子および少なくとも１つの他のヘテロ原子（窒素、硫黄、または酸素）を含む５員の複素環式化合物。例示的なアゾールには、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン（ｆｕｒａｚａｎ）、１，３，４−オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールが含まれる。「置換アゾール」と明確に言及しない限り、アゾール基は、非置換または置換のいずれかであり得る。
【００４７】
ＣＰＶＴ：カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍
２価の：本明細書中で使用される場合、用語「２価の」は、分子内の２つの他の原子または基に結合するか、共有結合を形成することができることを意味する。
【００４８】
有効量（または用量）：変化する（リアノジン受容体の活性または機能の変化など）のに十分な量。
【００４９】
鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）：キラル物質の純度の尺度であり、試料が一方の鏡像異性体を他方よりも多く含む程度を反映する。ラセミ混合物のｅ．ｅ．はゼロであり、完全に純粋な鏡像異性体のｅ．ｅ．は１００％である。
【００５０】
賦形剤：薬学的組成物中の添加物として使用される生理学的に不活性な物質。本明細書中で使用される場合、賦形剤を、薬学的組成物の粒子内に組み込むことができるか、薬学的組成物の粒子と物理的に混合することができる。賦形剤を、例えば、活性薬剤を希釈し、そして／または薬学的組成物の性質を改変するために使用することができる。賦形剤の例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、またはＴＰＧＳとしても公知）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、トレハロース、重炭酸ナトリウム、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびラクトースが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
ハロゲン（ハロ）：ハロゲンという用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。同様に、ハロという用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００５２】
ヘテロ脂肪族：少なくとも１つのヘテロ原子を有する（すなわち、１つまたは複数の炭素原子が少なくとも１つの孤立電子対を有する原子（典型的には、窒素、酸素、リン、ケイ素、硫黄またはセレン）に置き換えられている）脂肪族の化合物または基。ヘテロ脂肪族の化合物または基は、置換または非置換、分枝鎖状または非分枝鎖状、環式または非環式であり得、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族（heterocycloaliphatic）」、または「複素環式」の基が含まれる。「非置換ヘテロ脂肪族」と明確に言及しない限り、ヘテロ脂肪族基は、非置換または置換のいずれかであり得る。
【００５３】
ヘテロアリール：少なくとも１つのヘテロ原子を有する（すなわち、環内の１つまたは複数の炭素原子が少なくとも１つの孤立電子対を有する原子（典型的には、窒素、酸素、リン、ケイ素、硫黄またはセレン）に置き換えられている）芳香族の化合物または基。ヘテロアリール基は、例えば、５〜２４個の環原子を有し、１〜５個の環ヘテロ原子を含むことができる（例えば、５〜２０員のヘテロアリール基）。ヘテロアリール基の任意のヘテロ原子または炭素原子を、定義された化学構造に付着し、それにより、安定な構造を得ることができる。一般に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合、またはＳ−Ｏ結合を含まない。しかしながら、ヘテロアリール基内の１またはそれを超えるＮまたはＳ原子は、酸化され得る（例えば、ピリジンＮ酸化物）。「非置換ヘテロアリール」と明確に言及しない限り、ヘテロアリール基は、非置換または置換のいずれかであり得る。ヘテロアリール基の例には、例えば、以下に示す５または６員の単環および５または６員の二環系が含まれる：
【化３】
2021519351.tif 000005
ここで、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−（アリールアルキル）（例えば、Ｎ−ベンジル）、ＳｉＨ２、ＳｉＨ（アルキル）、Ｓｉ（アルキル）２、ＳｉＨ（アリールアルキル）、Ｓｉ（アリールアルキル）２、またはＳｉ（アルキル）（アリールアルキル）である。かかるヘテロアリール環の例には、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２−メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｙｌ）、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノキサゾリル、およびチエノイミダゾリル基などが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基のさらなる例には、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、ベンゾチエノピリジニル基、およびベンゾフロピリジニル基などが含まれる。
【００５４】
ヒドロキシアルキル：化学官能基−ＲＯＨ（式中、Ｒはアルキル基である）。
【００５５】
ＩＣ５０：半数阻害濃度（すなわち、生物学的過程の半分を阻害するために必要な活性薬剤の濃度。
【００５６】
薬学的に許容され得る：被験体への顕著な有害毒性学的効果なく被験体に摂取され得る物質。用語「薬学的に許容され得る形態」は、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮晶、中性形態、塩形態、およびプロドラッグ剤などの任意の薬学的に許容され得る誘導体または変形物を意味する。
【００５７】
薬学的に許容され得るキャリア：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｅｄｉｔｏｒ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００５）は、１つまたは複数の治療用組成物および追加の薬学的薬剤の薬学的送達に適切な組成物および製剤（formulation）を記載しており、参考として本明細書に援用される。一般に、キャリアの性質は、使用される特定の投与様式に依存するであろう。例えば、非経口製剤は、通常、ビヒクルとして薬学的におよび生理学的に許容され得る流体（例えば、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、デキストロース水溶液、またはグリセロールなど）を含む注射用流体を含む。いくつかの例では、薬学的に許容され得るキャリアは、被験体への投与（例えば、非経口、筋肉内、または皮下注射による）に適切なように無菌であり得る。生物学的に中性のキャリアに加えて、投与すべき薬学的組成物は、少量の非毒性補助剤（湿潤剤または乳化剤、保存剤、およびｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウラート））を含むことができる。いくつかの例では、薬学的に許容され得るキャリアは、天然に存在しないキャリアまたは合成キャリアである。キャリアはまた、予め選択した治療投薬量の活性薬剤を保有する単位剤形（例えば、丸薬、バアル、ボトル、またはシリンジ）に製剤化することができる。
【００５８】
薬学的に許容され得る塩：生物学的に活性な化合物または治療用化合物の生物学的に適合可能な塩であり、この塩は、種々の有機および無機の対イオンに由来し、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩など）の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩は、生物学的にも他の点でも望ましくない酸パートナーにより形成されている一方で、遊離塩基の生物学的有効性を保持している塩（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸など）および有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など））である。薬学的に許容され得る塩基付加塩には、無機塩基由来の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩など）が含まれる。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９（本明細書において参考として援用される）を参照のこと）。
【００５９】
プロドラッグ：プロドラッグは、例えば、消化管内での加水分解または酵素変換によってｉｎ  ｖｉｖｏで変形して、生物学的に活性な化合物、特に親化合物が得られる化合物である。プロドラッグ部分の一般的な例には、カルボン酸部分を保有する活性形態を有する化合物のエステルおよびアミドの形態が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルの例には、リン酸基およびカルボン酸のエステル（脂肪族エステル、特にアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル）など）が含まれるが、これらに限定されない。他のプロドラッグ部分には、リン酸エステル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２またはその塩（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）など）が含まれる。許容され得るエステルには、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（ベンジルなどであるが、これに限定されない）も含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容され得るアミドの例には、第一級アミド、ならびに第二級および第三級のアルキルアミド（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の開示の例示的な実施形態のアミドおよびエステルを、従来の方法にしたがって調製することができる。プロドラッグは、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が、あらゆる目的で、本明細書中で参考として援用される）で詳細に考察されている。
【００６０】
溶媒和物：溶媒分子と媒質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体。溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、または両者の混合物であり得る。例示的な溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）；アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ−脂肪族ジアミドなど）；テトラヒドロフラン；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）；水；およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得るか許容されない溶媒（水およびエタノールなど）と組み合わされるときの溶媒和形態で存在し得る。ここに開示している化合物の溶媒和形態は、本明細書中に開示の実施形態の範囲内にある。
【００６１】
立体異性体：本明細書中に記載の化合物は、不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含むことができ、いくつかの化合物は２またはそれを超える不斉原子または不斉中心を含むことができるため、立体異性体を生じ得る。立体異性体は、同一の分子式および結合原子の配列を有するが、空間における原子の三次元配向のみが異なる。相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合される場合、鏡像異性体対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置で特徴づけることができ、カーン・プレローグのＲおよびＳ順位則によって記載されるか、分子が偏光面を回転する様式によって右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）異性体）と命名される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在し得る。鏡像異性体が等しい比率で含まれる化合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、光学異性体を、当業者に公知の標準的手順（例えば、キラル分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成が含まれる）によって、鏡像異性体が豊富な形態または純粋な形態で得ることができる。Ｅ／Ｚ異性体は、二重結合の立体化学が異なる異性体である。Ｅ異性体（ｅｎｔｇｅｇｅｎ、「反対の」を意味するドイツ語に由来する）は、二重結合に対してトランス立体配置を有し、これは、順位が最も高い２つの基が二重結合の反対側に配置される。Ｚ異性体（ｚｕｓａｍｍｅｎ、「一緒に」を意味するドイツ語に由来する）は、二重結合に対してシス立体配置を有し、これは、順位が最も高い２つの基が二重結合の同じ側に配置される。本教示の化合物が全ての可能な位置異性体を純粋な形態およびその混合物の形態で包含するとも理解すべきである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の調製は、当業者に公知の標準的な分離手順を使用して、例えば、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、疑似移動床クロマトグラフィ、および高速液体クロマトグラフィのうちの１つまたは複数を使用することによって、かかる異性体を分離することを含み得る。しかしながら、本明細書中に記載のおよび／または当業者に公知の本教示の位置異性体の個別使用と同様に、位置異性体の混合物を使用することができる。別段の具体的記載がない限り、一方の位置異性体の描写には任意の他方の位置異性体および任意の位置異性体混合物が含まれることが具体的に意図される。
【００６２】
本開示の化合物の特定の例は１またはそれを超える不斉中心を含み得るため、これらの化合物は、異なる立体異性体の形態で存在し得る。したがって、化合物および組成物を、個別の純粋な鏡像異性体もしくはジアステレオマー、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる）として提供することができる。ある特定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、８５％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）、９０％の鏡像体過剰率、９５％の鏡像体過剰率、９７％の鏡像体過剰率、９８％の鏡像体過剰率、９９％の鏡像体過剰率、さらには９９％を超える鏡像体過剰率（実質的に、エナンチオ的に純粋な形態（enantiopure  form）など）などの実質的にエナンチオ的に純粋な形態であるように合成されるか精製される。
【００６３】
当業者は、１またはそれを超える不斉中心を含む化合物において、特定の鏡像異性体またはジアステレオマーを示すか、記載しない限り、一方または両方の鏡像異性体またはジアステレオマーが意図されることを理解している。例えば、
【化４】
2021519351.tif 000006
部分は、
【化５】
2021519351.tif 000007
またはその化合物（ラセミ混合物など）を意図する。
【００６４】
置換基：反応の結果として分子内の別の原子と置き換わる、原子または原子群。用語「置換基」は、典型的には、親炭化水素鎖または親炭化水素環上の１つの水素原子または置換基が二重結合を介して結合する場合に２つの水素原子と置き換わる、原子または原子群をいう。用語「置換基」はまた、分子に対して複数の結合点を有する原子群を包含し得る（例えば、親炭化水素鎖または親炭化水素環上の２つまたはそれより多くの水素原子と置き換わる）。かかる例では、置換基を、別段の指定が無い限り、親炭化水素鎖または親炭化水素環に対して任意の空間的配向で結合させることができる。例示的な置換基には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アシル基、アルデヒド基、アミド基、アミノ基、アミノアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアミノ基、カルボナート基、カルボキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロ基、ハロ脂肪族基（例えば、ハロアルキル基）、ハロアルコキシ基、ヘテロ脂肪族基、ヘテロアリール基、ヘテロ環状脂肪族基、ヒドロキシル基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、オキソ基、スルホンアミド基、スルフヒドリル基、チオ基、およびチオアルコキシ基が含まれる。
【００６５】
置換された：１つまたは複数の置換基が基本化合物に連結されている、基本化合物（例えば、アリールまたは脂肪族化合物など）または部分であって、各置換基が典型的には基本化合物上の水素原子と置き換えられている、基本化合物またはそのラジカル。当業者は、別段の明確な記述がないか、文脈からそうでないと示されない限り、本明細書中に開示の化合物が特定の構造およびかかる構造にカップリングした置換基に関して記載される場合があり、かかる構造および／または置換基をさらに置換することができることを認識するであろう。単なる例示であり、制限ではないが、置換されたアリール化合物は、アリール基礎の閉じられた環に連結されている脂肪族基を有し得る（例えば、トルエンなど）。さらに、単なる例示であり、制限ではないが、長鎖炭化水素は、この炭化水素に結合した水素またはヒドロキシル基を有し得る。
【００６６】
互変異性体：プロトンおよび電子の位置のみが異なり、水素原子の移動によって相互転換できる有機化合物の構造異性体。互変異性体は、通常、平衡状態で共存する。
【００６７】
治療有効量（または用量）：被験体または所与の割合の被験体に有利な効果もしくは治療効果をもたらすのに十分な量。
【００６８】
処置するまたは処置：疾患に関して、前述のいずれかの用語には、（１）疾患の予防（例えば、疾患に曝されるか、罹患する傾向があり得るが、依然として疾患を経験していないか、疾患の症状を示していない動物において疾患の臨床症状を発生させないこと）、（２）疾患の抑制（例えば、疾患またはその臨床症状の発症の停止）、または（３）疾患の軽減（例えば、疾患またはその臨床症状を後退させること）が含まれる。
【００６９】
ＩＩ．カルシウムイオンチャネルの活性を改変するための化合物
カルシウムイオンチャネル（リアノジン受容体など）の活性を改変するための化合物の実施形態を開示する。化合物のプロドラッグ、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および／または薬学的に許容され得る塩も本開示に含まれる。開示の化合物のいくつかの実施形態は、被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の細胞内のカルシウム放出チャネル（リアノジン受容体など）の活性を制御および／または調節する。特に、ＲｙＲ２を介した異常なＣａ２＋放出が実質的な催不整脈機序であることが現在公知であるので、ＲｙＲ２を標的にする開示の化合物の一定の実施形態は、不整脈を抑制することもできる。
【００７０】
開示される化合物の一部の実施形態は、式Ｉ、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの化学構造を有する
【化６】
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。
【００７１】
式Ｉに関して、ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり、またはＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり、ＲＡはＲＢと共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり、ＲＤは、置換された脂肪族または−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、またはＲＣおよびＲＤが一緒に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環は、−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５で置換され；ＲＥは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり；Ｑは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；Ｘは、存在しないか、またはＮ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｙは、−（ＣＲ７２）ｎ−または２価のアゾール環であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは脂肪族であり；Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、または−Ｓ−脂肪族であり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、またはＲ４およびＲ５は、Ｎと共に、ヘテロ環状脂肪族（heterocycloaliphatic）またはヘテロアリール環を形成し；Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり；各Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、または脂肪族であり；ｍおよびｎは、独立して、１〜１０の整数である。別段の指定が無い限り、脂肪族という用語は、置換、非置換、直鎖、分枝鎖、および／または環状の脂肪族基を含む。同様に、別段の指定が無い限り、アルキルという用語は、以後、置換、非置換、直鎖、分枝鎖、および／または環状のアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、以下の条件：（ｉ）ＱがＣ−Ｒ３である場合、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または（ｉｉ）ＲＤが−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｘが存在しない場合、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ではないこと、または（ｉｉｉ）前述の化合物が、−Ｙ−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を含み、ここで、Ｘが存在すること、または（ｉｖ）Ｙが２価のアゾール環である場合、Ｘは存在しないこと、または（ｖ）Ｒ４およびＲ５がＮと共にヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成し、ＱがＣ−Ｒ３である場合、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨまたは−ＣＨ３以外であることのうちの少なくとも１つを適用し、化合物は、
【化７】
2021519351.tif 000009
ではない。
【００７２】
ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり、またはＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり、ＲＡはＲＢと共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり、ここで、Ｒ１は、Ｈまたは脂肪族であり、ＲＡおよびＲＢは共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成する。他の実施形態では、ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは脂肪族であり、ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族（例えば、アルコキシ）、−Ｓ−脂肪族（例えば、アルキルスルファニル）、またはハロゲンである。１つの実施形態では、ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、ＲＢは、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、またはハロゲンである。Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよい。１つの独立した実施形態では、ＲＡは、−Ｎ（Ｒ１）−または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり、ここで、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、ＲＡおよびＲＢは共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成する。前述の実施形態のいずれかにおいて、脂肪族基は、アルキルであってよく、−Ｏ−脂肪族基または−Ｓ−脂肪族基は、−Ｏ−アルキルまたは−Ｓ−アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、−Ｏ−アルキルもしくは−Ｓ−アルキルのアルキル基またはアルキル部分は、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含む。アルキル部分は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。−Ｏ−アルキル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシであり得る。−Ｓ−アルキル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、またはｔ−ブチルスルファニルであり得る。ある特定の実施形態では、Ｏ−アルキル基またはＳ−アルキル基のアルキル基またはアルキル部分は、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ここで、ｎは前に定義したとおりである。
【００７３】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり、ＲＤは、置換された脂肪族または−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、またはＲＣおよびＲＤが一緒に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環は、−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５で置換されている。５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環は、窒素を含有するヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環であってよい。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり、ＲＤは、置換された脂肪族または−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である。ある特定の例では、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり、ここで、アルキル部分は、直鎖、分枝鎖であり、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状である。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（Ｃ１〜Ｃ５アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルなど）である。１つの実施形態では、ＲＤは置換脂肪族（置換アルキルなど）である。ＲＤは、例えば、アミノアルキル（−（ＣＨ２）ｑＮＨ２）、ヒドロキシアルキル（−（ＣＨ２）ｑＯＨ）、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍであってよく、ここで、ｑは、１〜１０の整数（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、Ｍは一原子カチオン（例えば、ＩＡ族の金属カチオンまたはアンモニウムカチオン）であり；アルキル部分は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。いくつかの実施形態では、ｑは、１、２、３、４、または５であり；ある特定の実施形態では、ｑは、１、２、または３である。１つの独立した実施形態では、ＲＤは−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで、ｍは１〜１０の整数である（すなわち、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）。Ｙは−（ＣＲ７２）ｎ−であり、ここで、ｎは１〜１０の整数（すなわち、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、または２価のアゾール環である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、または５（１、２、または３など）であり；いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、または５（１、２、または３など）である。ある特定の実施形態では、Ｙは−（ＣＲ７２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１、２、３、４、または５である。前述の実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ７はＨであってよい。特定の例では、ｎは１である。あるいは、Ｙは２価のアゾール環であってよい。例えば、Ｙは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−チアジアゾリル）基であってよい。アゾール環内の炭素原子は、非置換であるか、置換されていてよい（例えば、ハロゲンまたはアルキル（Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルなど）で置換されていてよい）。例示的なＹ基には、
【化８】
2021519351.tif 000010
が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
ある特定の実施形態では、ＲＣおよびＲＤが一緒に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成する。５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環は、窒素を含有するヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環であってよい。いくつかの例では、環は、ピロール環、ピラゾール環、またはイソキサゾール環である。環は、−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されており、ここで、ｍ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、前に定義したとおりである。１つの実施形態では、Ｘは存在しない。別の実施形態では、ＸはＮ（Ｒ６）（Ｎ（Ｈ）など）である。いくつかの例では、Ｒ７はＨである。
【００７５】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ＲＥは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、またはハロゲンである。−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルのアルキル基またはアルキル部分は、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含み得る。アルキル部分は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。−Ｏ−アルキル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシであり得る。−Ｓ−アルキル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、またはｔ−ブチルスルファニルであり得る。ある特定の実施形態では、Ｏ−アルキル基またはＳ−アルキル基のアルキル基またはアルキル部分は、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ここで、ｎは前に定義したとおりである。
【００７６】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、Ｑは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、または−Ｓ−脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、または−Ｓ−アルキルである。−Ｏ−アルキルもしくは−Ｓ−アルキルのアルキル基またはアルキル部分は、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含み得る。アルキル部分は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。−Ｏ−アルキル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシであり得る。−Ｓ−アルキル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、またはｔ−ブチルスルファニルであり得る。ある特定の実施形態では、Ｏ−アルキル基またはＳ−アルキル基のアルキル基またはアルキル部分は、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ここで、ｎは前に定義したとおりである。１つの実施形態では、ＱはＮである。１つの独立した実施形態では、ＱはＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は上記のとおりである。１つの実施形態では、Ｒ３およびＲＥは同一である。１つの独立した実施形態では、Ｒ３およびＲＥは異なる。
【００７７】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、またはＲ４およびＲ５は、Ｎと共に、ヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。アルキル基は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル基の少なくとも一部は環状であってよい。アルキル基は、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含んでよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。１つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同一である。１つの独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５は異なる。１つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はＨである。１つの独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５はアルキルである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアリールである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ５はアリールである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はＮと共にヘテロ環状脂肪族環（５員または６員のヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環など）、例えば、
【化９】
2021519351.tif 000011
を形成する。ヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、置換または非置換であってよい。例えば、環は、１またはそれを超えるハロゲンおよび／またはアルキル基（例えば、１またはそれを超えるＣ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ５、またはＣ１〜Ｃ３基）で置換されてよい。
【００７８】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、Ｘは存在しないか、Ｎ（Ｒ６）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり、ここで、Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、非置換アルキル、またはハロアルキル（フルオロアルキルなど）である。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（１〜５個または１〜３個の炭素原子など）を含んでよく、直鎖または分枝鎖であってよく、またはアルキル基の少なくとも一部は環状であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘが存在しない場合、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ではない。ある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−である。１つの実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−である。１つの独立した実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、または−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−である。別の独立した実施形態では、ＸはＮ（Ｈ）である。
【００７９】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、変数「ｍ」は整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、１〜１０の整数（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）または１〜５の整数（すなわち、１、２、３、４、または５）である。特定の例では、ｍは２である。
【００８０】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、変数「ｎ」は整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１〜１０の整数（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）または１〜５の整数（すなわち、１、２、３、４、または５）である。特定の例では、ｎは１である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式ＩＩ〜ＶＩＩ
【化１０】
2021519351.tif 000012
【化１１】
2021519351.tif 000013
のうちの１つの構造を有する。
【００８２】
式ＩＩ〜ＶＩＩに関して、Ｒ１〜Ｒ６、ＲＥ、Ｍ、Ｑ、ｍ、ｎ、およびｑは、前述に記載のとおりであり；各Ｒ７は、独立して、Ｈ、脂肪族、またはハロゲンであり；ＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり；ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、またはハロゲンであり；ＲＣは、Ｈまたは脂肪族であり；ＲＤは、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍであり、ここで、ｑは１〜１０の整数であり、Ｍは一原子カチオンであり；Ｘは、Ｎ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｙはアゾール環であり；Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；ＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり；ｐは、ＲＡがＮ（Ｒ１）であるとき、１、２、または３であり、またはｐは、ＲＡが−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であるとき、１または２であり；ｒは、１または２であり、ｓは、１または２であり、ｒ＋ｓ＝２または３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンである。ある特定の実施形態では、各Ｒ７はＨである。ある特定の例では、ｑは１であり、Ｍ＋はＩＡ族カチオン（Ｎａ＋など）である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩの構造を有し、ここで、ＲＤは−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍである。
【００８３】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。いくつかの例では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含む。アルキル基は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル基の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。
【００８４】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル（Ｃ１〜１０またはＣ１〜Ｃ５アルキルなど）、アリール、またはヘテロアリールであってよく、またはＲ４およびＲ５はＮと共にヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環（５または６員のヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環など）、例えば、
【化１２】
2021519351.tif 000014
を形成してよい。ヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、置換または非置換であってよい。例えば、環は、１またはそれを超えるハロゲンおよび／またはアルキル基（例えば、１またはそれを超えるＣ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ５、またはＣ１〜Ｃ３基）で置換されてよい。アルキル基は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル基の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。１つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はＨである。１つの独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５はアルキルである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、アリールまたはヘテロアリールである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５はＮと共にヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成する。
【００８５】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ＲＢは、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、またはハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、またはハロゲンである。上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、ＲＣは、Ｈ、アルキル、またはＳ−アルキルであってよい。−Ｏ−アルキルもしくは−Ｓ−アルキルのアルキル基またはアルキル部分は、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含み得る。アルキル部分は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。−Ｏ−アルキル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシであり得る。−Ｓ−アルキル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、またはｔ−ブチルスルファニルであり得る。
【００８６】
変数「ｍ」は整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、１〜１０の整数（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）または１〜５の整数（すなわち、１、２、３、４、または５）である。特定の例では、ｍは２である。
【００８７】
変数「ｎ」は整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１〜１０の整数（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）または１〜５の整数（すなわち、１、２、３、４、または５）である。特定の例では、ｎは１である。ある特定の例では、ｎが１であるとき、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−である。
【００８８】
変数「ｑ」は整数である。いくつかの実施形態では、ｑは、１〜１０の整数（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）または１〜５の整数（すなわち、１、２、３、４、または５）である。特定の例では、ｑは１である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの構造を有し、ここで、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、またはＣ−ＯＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｘは、Ｎ（Ｒ６）またはＯであり、ｎは１であり、ｍは２であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、またはＲ４およびＲ５はＮと共に５員のヘテロ環状脂肪族環を形成する。ある特定の実施形態では、ＱはＣＨであり、Ｒ１およびＲ２はＨであり、ＸはＮ（Ｒ６）であり、ｎは１であり、ｍは２であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、またはＲ４およびＲ５はＮと共に５員のヘテロ環状脂肪族環を形成する。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ６はＨであってよい。いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩの構造を有する場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲＣおよびＲＥのうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＸはＮ（Ｈ）以外であり、またはｍは２ではなく、またはｎは１ではなく、あるいはＱがＣＨである場合、ＲＢは−Ｏ−脂肪族ではなく、あるいはＲＢがＨである場合、ＱはＣ−Ｒ３ではなく、ここで、Ｒ３は−Ｏ−脂肪族である。
【００９０】
式ＩＩＩでは、Ｙはアゾール環である。いくつかの実施形態では、Ｙは、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル（例えば、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル）基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−チアジアゾリル）基である。環内の各炭素は、存在する場合、非置換であるか、置換されていてよい（例えば、ハロゲンまたはアルキル（Ｃ１〜Ｃ５アルキルなど）で置換されていてよい）。例示的なＹ基には、
【化１３】
2021519351.tif 000015
が含まれるが、これらに限定されない。
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＯまたはＮ（Ｈ）である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＩＩＤ：
【化１４】
2021519351.tif 000016
の構造を有し、式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、Ｑ、およびｍは、前記のとおりである。１つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はＨである。１つの独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５はアルキルである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアリールである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ５はアリールである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５はアリールである。前述のある特定の実施形態では、（ｉ）ＲＣはＨであり、（ｉｉ）ＱはＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、（ｉｉｉ）ｍは２であり、（ｉｖ）ＲＢはＨであり、（ｖ）ＲＥは、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）の組み合わせである。いくつかの例では、（ｉ）Ｒ１およびＲ２の両方はＨであり、または両方は同一のＣ１〜Ｃ５アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の両方は同一のＣ１〜Ｃ５アルキルであり、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である。いくつかの例では、（ｉ）Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の両方は同一のＣ１〜Ｃ５アルキルであり、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である。前述の実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ７はＨであってよい。いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩＡの構造を有する場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲＢ、ＲＣ、およびＲＥのうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＱはＣＨ以外である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの構造を有し、ここで、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、（ｉｉ）ＱはＣＨであり、（ｉｉｉ）ＲＢおよびＲＥはＨであり、（ｉｖ）ＺはＮ（Ｈ）であり、（ｖ）ｍは２であり、（ｖｉ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉ）の任意の組み合わせである。いくつかの例では、（ｉ）Ｒ１およびＲ２の両方はＨであり、または両方は同一のＣ１〜Ｃ５アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の両方は同一のＣ１〜Ｃ５アルキルであり、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である。前述の実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ７はＨであってよい。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式ＶＡ、ＶＢ、またはＶＣ：
【化１５】
2021519351.tif 000017
の構造を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７、ＲＣ、ＲＥ、Ｘ、ｍ、およびｎは前述のとおりである。ある特定の実施形態では、各Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１はアルキル（Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ５アルキルなど）である。１つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はＨである。１つの独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５はアルキルである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアリールである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ５はアリールである。別の独立した実施形態では、Ｒ４およびＲ５はアリールである。さらに別の独立した実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、（ｉ）Ｒ４およびＲ５はＨであり、または（ｉｉ）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルである。Ｒ４および／またはＲ５がアルキルであるとき、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ５アルキルであってよい。前述の実施形態のいずれかにおいて、アルキル基は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル基の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、（ｉ）ＲＣはＨであってよく、（ｉｉ）Ｘは、ＯまたはＮ（Ｈ）であってよく、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの前述の実施形態では、ｍは２であるか、ｎは１であり、またはｍは２であり、かつｎは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、ＲＣはＨであり、ＲＥ−はＨであり、Ｒ３はＨであり、ＸはＮ（Ｈ）であり、ｍは２であり、ｎは１である。ある特定の例では、Ｒ４およびＲ５は同一のＣ１〜Ｃ５アルキルである。前述の実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ７はＨであってよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、またはＶＩＣ：
【化１６】
2021519351.tif 000018
の構造を有し、
式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＲＢ、ＲＥ、およびｍは、前に定義したとおりである。ある特定の実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。いくつかの例では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含む。いくつかの例では、Ｒ４およびＲ５はＮと共にヘテロ環状脂肪族環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＢ、ＲＥ、およびＲ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＨであり、Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ｍは２であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、またはＲ４およびＲ５はＮと共に５員のヘテロ環状脂肪族環を形成する。ある特定の例では、Ｒ４およびＲ５は同一のＣ１〜Ｃ５アルキルであり、またはＲ４およびＲ５はＮと共に５員のヘテロ環状脂肪族環を形成する。前述の実施形態のいずれかにおいて、アルキル基は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル基の少なくとも一部は環状であってよい。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ７はＨであってよい。いくつかの実施形態では、化合物が式ＶＩＡの構造を有する場合、ＲＢ、ＲＥ、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはｍは２ではなく、あるいはＲ１およびＲ２のうちの一方がＨである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの他方はＨまたはＣＨ３以外である。いくつかの実施形態では、化合物が式ＶＩＢの構造を有する場合、ＲＢ、ＲＥ、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはｍは２ではなく、またはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは−ＣＨ３以外である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩの構造を有し、ここで、ＲＤは−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍであり、ここで、ｑおよびＭは、前に定義したとおりである。ある特定の実施形態では、ｑは１であり、ＭはＮａであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ＲＥは、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、ＱはＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（例えば、メトキシ）またはＨである。いくつかの例では、Ｒ１およびＲ２は同一である。前述の実施形態のいずれかにおいて、アルキル基またはアルコキシ基のアルキル部分は、直鎖、分枝鎖であってよく、またはアルキル基またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。
【００９６】
開示の化合物のいくつかの実施形態は、以下の式を有する：
【化１６−１】
2021519351.tif 000019
式中、Ｒ６およびＲ７は、前に定義したとおりであり、必要に応じて、Ｒ６およびＲ７はＨであり、Ｒ１〜Ｒ５、ＲＢ、およびＲＥは、以下の通りである：
【化１７】
2021519351.tif 000020
【化１７−１】
2021519351.tif 000021
【化１７−２】
2021519351.tif 000022
【化１７−３】
2021519351.tif 000023
【化１７−４】
2021519351.tif 000024
【化１７−５】
2021519351.tif 000025
【化１７−６】
2021519351.tif 000026
【００９７】
上記実施形態の各々において、アルキル基またはＯ−アルキル基もしくはＳ−アルキル基のアルキル部分の各々は、独立して、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含んでよい。アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。ある特定の実施形態では、Ｏ−アルキル基またはＳ−アルキル基のアルキル基またはアルキル部分は、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ここで、ｎは前に定義したとおりである。
【００９８】
開示の化合物のある特定の実施形態は、式：
【化１８】
2021519351.tif 000027
を有し、式中、Ｘ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、ここで、Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族（例えば、非置換のアルキルまたはハロアルキル（フルオロアルキルなど））、またはＳＯ３であり；各Ｒ７は、前に定義したとおりであり、必要に応じて、Ｒ７はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ、およびＲＥは、以下の通りである：
【化１８−１】
2021519351.tif 000028
【化１８−２】
2021519351.tif 000029
【００９９】
上記実施形態の各々において、アルキル基またはＯ−アルキル基もしくはＳ−アルキル基のアルキル部分の各々は、独立して、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含んでよい。アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。ある特定の実施形態では、Ｏ−アルキル基またはＳ−アルキル基のアルキル基またはアルキル部分は、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ここで、ｎは前に定義したとおりである。
【０１００】
開示の化合物のいくつかの実施形態は、以下の式を有する：
【化１９】
2021519351.tif 000030
式中、Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒ６）であり、ここで、Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族（例えば、非置換のアルキルまたはハロアルキル（フルオロアルキルなど））であり；各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、またはフルオロであり、必要に応じて、Ｒ７はＨであり；Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ５、およびＲＥは、以下の通りである：
【化１９−１】
2021519351.tif 000031
【化１９−２】
2021519351.tif 000032
【０１０１】
上記実施形態の各々において、アルキル基またはＯ−アルキル基もしくはＳ−アルキル基のアルキル部分の各々は、独立して、１〜４０個の炭素原子（１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜５個の炭素原子など）を含んでよい。アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってよく、またはアルキル部分の少なくとも一部は環状であってよい。ある特定の実施形態では、Ｏ−アルキル基またはＳ−アルキル基のアルキル基またはアルキル部分は、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ここで、ｎは前に定義したとおりである。
式ＶＩＩの化合物のさらに制限されない例には、以下が含まれる：
【化２０−１】
2021519351.tif 000033
【０１０２】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、１またはそれを超えるＨ原子を、重水素原子と置き換えることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下である：
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン；
ナトリウム（４−（ジブチルアミノ）−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
ナトリウム（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
４−（（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）−２，３−ジメトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルアニリン；
Ｎ−ブチル−５−（（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ブチル−４−（１−（２−（ジブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリン；
２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン；
Ｎ６，Ｎ６−ジブチル−Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン；
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジブチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（（６−（ブチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ブチル−５−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；または
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン。
【０１０３】
ＩＩＩ．化合物の合成
図１〜１５は、開示の化合物の実施形態の調製に有用な例示的な合成スキームを示す。有機化学合成分野の当業者は、代替の合成スキームを使用して例証した化合物および本明細書中に開示の化合物のさらなる実施形態を調製することもできると理解するであろう。
【０１０４】
式ＩＩ（式中、Ｘは、ＳＯ３、ＰＯ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−であり、Ｑは、Ｃ（Ｈ）またはＮである）のある特定の化合物を、図１〜７に示すように合成することができる。式ＩＩＩＡ〜ＩＩＩＣのある特定の化合物を、図８〜１０に示すように合成することができる。式ＩＶのある特定の化合物を、図１１および１２に示すように合成することができる。式Ｉ（式中、ＲＣおよびＲＤは共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し、Ｘは存在しない）のある特定の化合物を、図１３および１４に示すように合成することができる。式Ｉ（式中、ＲＡおよびＲＢは共に６員のヘテロ脂肪族環を形成する）の例示的な化合物を、図１５に示すように合成することができる。
【０１０５】
ＩＶ．薬学的組成物
開示の薬学的組成物の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および、選択分子に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物（薬学的に許容され得るキャリア、増粘薬、希釈剤、緩衝液、防腐剤、および界面活性物質など）を含む。薬学的組成物はまた、１またはそれを超えるさらなる有効成分（抗不整脈剤、抗高血圧症剤、抗菌剤、抗炎症剤、および麻酔薬など）を含むことができる。これらの製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に有用な薬学的に許容され得るキャリアは、従来のキャリアである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）は、本明細書中に開示の化合物の薬学的送達に適切な組成物および製剤を記載している。
【０１０６】
薬学的組成物は、注射液、経口送達用流体（例えば、溶液または懸濁液）、経鼻送達用流体（例えば、エアロゾルまたは蒸気としての送達用）、半固体の形態（例えば、局所用クリーム）、または固体の形態（粉末、丸薬、錠剤、またはカプセルの形態など）などの単位投薬形態であり得る。
【０１０７】
一般に、キャリアの性質は、使用される特定の投与形態に依存するであろう。例えば、非経口製剤は、通常、薬学的および生理学的に許容され得る流体（水、生理食塩水、平衡塩類溶液、デキストロース水溶液、またはグリセロールなど）をビヒクルとして含む注射液を含む。固体組成物（例えば、粉末、丸薬、錠剤、またはカプセルの形態）のために、従来の無毒の固体キャリアには、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムが含まれ得る。生物学的に中性のキャリアに加えて、投与すべき薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、保存剤、およびｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウラート）など）を含み得る。
【０１０８】
本明細書中に開示の化合物（以後、「薬剤」と呼ぶ）を、種々の経路（筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、脳室内、非経口、経口、直腸、鼻腔内、肺内、経皮、または局所の各経路が含まれる）によって被験体に投与することができる。他の代替の実施形態では、薬剤を、被験体に由来する細胞、組織、または器官への直接曝露によってｅｘ  ｖｉｖｏで利用することができる。
【０１０９】
薬学的組成物を製剤化するために、薬剤を、種々の薬学的に許容され得る添加物、および化合物を分散させるための基剤またはビヒクルと組み合わせることができる。所望の添加物には、ｐＨ調整剤（アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、およびクエン酸など）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ポリエチレンソルビトールエステルまたはミグリオール（登録商標）８１２トリグリセリド）、溶解増強剤（例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）、および還元剤（例えば、グルタチオン）を含めることができる。当該分野で周知の多数の他の適切なアジュバントのうちで、水酸化アルミニウム（例えば、Ａｍｐｈｏｇｅｌ、Ｗｙｅｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ）、フロイントアジュバント、ＭＰＬ（商標）（３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリルリピドＡ；Ｃｏｒｉｘａ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＩＮ）、およびＩＬ−１２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）などのアジュバントを、組成物中に含めることができる。組成物が液体であるとき、代表単位として採用した生理食塩水の張度０．９％（ｗ／ｖ）を参照して測定した製剤の張度は、典型的には、投与部位で実質的に不可逆な組織損傷を誘発しない値に調整される。一般に、溶液の張度は、約０．３〜約３．０（約０．５〜約２．０または約０．８〜約１．７など）の値に調整される。
【０１１０】
薬剤を、基剤またはビヒクル中に分散させることができ、前述の基剤またはビヒクルは、化合物を分散させる能力を有する親水性化合物および任意の所望の添加物を含むことができる。基剤を、広範な種々の適切な化合物（ポリカルボン酸またはその塩、カルボン酸無水物（例えば、マレイン酸無水物）の、他のモノマー（例えば、メチル（メタ）アクリラートおよびアクリル酸など）、親水性ビニルポリマー（ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、セルロース誘導体（ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなど）、および天然ポリマー（キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、およびその無毒の金属塩など）とのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない）から選択することができる。しばしば、生分解性ポリマーは、基剤またはビヒクル、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマー、およびその混合物として選択される。あるいはまたはさらに、合成脂肪酸エステル（ポリグリセリン脂肪酸エステルおよびスクロース脂肪酸エステルなど）を、ビヒクルとして使用することができる。親水性ポリマーおよび他のビヒクルを単独または組み合わせて使用することができ、部分結晶化、イオン結合、および架橋などによってビヒクル構造の完全性を強化することができる。ビヒクルを、粘膜表面への直接適用のための種々の形態（流体または粘稠溶液、ゲル、ペースト、粉末、ミクロスフェア、および薄膜が含まれる）で提供することができる。
【０１１１】
薬剤を、種々の方法にしたがって基剤またはビヒクルと組み合わせることができ、ビヒクルからの拡散、ビヒクルの崩壊、またはビヒクル中に連関した水路を形成することによって薬剤を放出させることができる。いくつかの状況において、薬剤を、適切なポリマー、例えば、シアノアクリラート（イソブチル２−シアノアクリラートなど）から調製されたマイクロカプセル（ミクロスフェア）またはナノカプセル（ナノスフェア）中に分散させ（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：１−５，１９９１（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）、生体適合性分散媒に分散させることにより、薬剤が徐放性に送達され、生物学的活性が延長される。
【０１１２】
あるいは、本開示の組成物は、薬学的に許容され得るビヒクルとして生理学的条件に近づけるのに必要な物質（ｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、粘度調整剤、および湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウラート、およびトリエタノールアミンオレアート）を含むことができる。固体組成物については、従来の無毒性の薬学的に許容され得るビヒクルを使用することができ、前述のビヒクルには、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムなどが含まれる。
【０１１３】
薬剤投与のための薬学的組成物を、溶液、マイクロエマルジョン、または高濃度の有効成分に適切な他の秩序構造として製剤化することもできる。ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散性製剤の場合の所望の粒径の維持、および界面活性剤の使用によって溶液の適切な流動性を維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、多価アルコール（マンニトールおよびソルビトールなど）、または塩化ナトリウムを組成物中に含めることが望ましいであろう。組成物中に吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン）を含めることによって化合物の吸収を延長することができる。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、薬剤を、持続放出製剤、例えば、遅延放出ポリマーを含む組成物に含めて投与することができる。これらの組成物を、急速放出から保護するビヒクル（例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系、または生体接着ゲルなどの制御放出ビヒクル）を使用して調製することができる。本開示の種々の組成物を、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ヒドロゲル、およびゼラチン）を組成物に含めることによって送達を延長させることができる。制御放出する製剤が望ましい場合、開示の使用に適切な制御放出性結合剤には、活性薬剤に対して不活性であり、かつ化合物および／または他の生物学的に活性な薬剤に組み込むことができる任意の生体適合性の制御放出材料が含まれる。かかる材料は当該分野で多数公知である。有用な制御放出性結合剤は、その送達後に生理学的条件下で（例えば、粘膜表面でまたは体液の存在下で）ゆっくり代謝される材料である。適切な結合剤には、徐放製剤で用いる当該分野で周知の生体適合性のポリマーおよびコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。かかる生体適合性化合物は、周辺組織に無毒かつ不活性であり、有意に有害な副作用（鼻の刺激、免疫応答、または炎症など）を誘発しない。生体適合性化合物は、代謝産物に代謝され、この代謝産物も生体適合性であり、体外に容易に排出される。
【０１１５】
本開示で用いる例示的なポリマー材料には、加水分解性エステル結合を有するコポリマーおよびホモポリマーのポリエステルに由来するポリマーマトリックスが含まれるが、これらに限定されない。これらの多くは、生分解性であり、毒性がないか低い分解産物を生じることが当該分野で公知である。例示的なポリマーには、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−グリコール酸）、およびポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）が含まれる。他の有用な生分解性または生体侵食性のポリマーには、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリラート）、ヒドロゲル、例えばポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）（例えば、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、およびＬ−アスパラギン酸など）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）（poly(2-hydroxyethyl  DL-aspartamide)）、ポリアセタールポリマー、ポリオルソエステル、ポリカルボナート、ポリマレイミド（ｐｏｌｙｍａｌｅａｍｉｄｅ）、ポリサッカリド、およびそのコポリマーなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。かかる製剤を調製するための多くの方法が当業者に周知である（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。他の有用な製剤には、制御放出マイクロカプセル（米国特許第４，６５２，４４１号および同第４，９１７，８９３号（本明細書中で参考として援用される））、マイクロカプセルおよび他の製剤を作製するのに有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，６７７，１９１号および同第４，７２８，７２１号（本明細書中で参考として援用される））、および水溶性ペプチドのための徐放組成物（米国特許第４，６７５，１８９号（本明細書中で参考として援用される））が含まれる。
【０１１６】
本開示の医薬組成物は、典型的には、製造、貯蔵、および使用の条件下で無菌かつ安定である。無菌液剤は、所要量の化合物を、本明細書中に列挙した成分の１つまたはその組み合わせと共に適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて、次いで濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散剤は、化合物および／または他の生物学的に活性な薬剤を、基礎分散媒および本明細書中に列挙した成分からの必要な他の成分を含む無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。無菌散剤の場合、調製方法は、化合物＋任意のさらなる所望の成分を、その予め濾過滅菌した溶液から粉末にする真空乾燥およびフリーズドライを含む。微生物作用を、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば（パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）によって防止することができる。
【０１１７】
本開示の種々の処置方法にしたがって、薬剤を、治療または防止しようとする障害の管理に付随する従来の方法と一致する様式で、被験体に送達させることができる。本明細書中の開示によれば、予防的または治療的に有効な量の薬剤を、かかる治療を必要とする被験体に、選択された疾患もしくは状態またはその１またはそれを超える症状を防止、阻害および／または改善するのに十分な時間および条件下で投与する。
【０１１８】
薬剤の投与は、予防または治療を目的とすることができる。予防的に提供される場合、薬剤は、任意の症状に先行して提供される。薬剤の予防的投与は、その後の任意の疾患過程を防止または改善する役目を果たす。治療的に提供される場合、薬剤は、望ましくない症状（例えば、心不整脈）の発現時（またはその直後）に提供される。
【０１１９】
予防および治療目的で、薬剤を、経口経路によってまたは単一のボーラス送達で、長期間にわたる連続的送達（例えば、連続的な経皮、経粘膜、または静脈内送達）によって、または、反復投与プロトコールで（例えば、毎時間、毎日、または毎週の反復投与プロトコールで）被験体に投与することができる。薬剤の治療有効投薬量は、本明細書中に記載の標的とする状態に関連した１つもしくはそれを越える症状または検出可能な状態を緩和するための持続的な予防または治療レジメン内で反復用量として提供することができる。この状況での有効投薬量の決定は、典型的には、動物モデル研究、その後のヒト臨床試験に基づき、被験体における標的とする病徴または状態の発生または重症度を有意に低減させる投与プロトコールによって導かれる。これに関連した適切なモデルには、例えば、マウス、ラット、トリ、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類、および当該分野で公知の他の許容される動物モデル被験体が含まれる。あるいは、有効投薬量を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを使用して決定することができる。かかるモデルを使用すると、化合物の治療有効量（例えば、所望の免疫応答を誘発するか、標的疾患の１またはそれを超える症状を緩和するのに有効な量）を投与するのに適切な濃度および用量を決定するために、通常の計算および調整しか必要としない。代替の実施形態では、薬剤の有効量または有効用量は、治療または診断のいずれかを目的とするために、本明細書中に記載の疾患または状態と相関する１または複数の選択された生物学的活性を、簡単に阻害するまたは増進させることができる。
【０１２０】
薬物の実際の投薬量は、被験体の疾患の兆候および特定の状態（例えば、被験体の年齢、サイズ、健康状態、症状の程度、および感受性因子など）、投与の時間および経路、同時に施される他の薬物または処置、ならびに被験体において所望の活性または生物学的応答を誘発するための薬剤の具体的な薬理学などの要因に応じて変わるであろう。投薬レジメンは、最適な予防応答または治療応答が得られるように調整することができる。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が臨床的に薬剤の任意の毒性または有害な副作用を上回る量でもある。本開示の方法および製剤内で、薬剤の治療有効量の非限定的な範囲は、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重（０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、または０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ体重など）である。担当臨床医は、標的部位（例えば、体循環）で所望の濃度が維持されるように、投薬量を変えることができる。より高いまたはより低い濃度を、送達様式（例えば、経皮または経口送達と静脈内または皮下送達の比較）に基づいて選択することができる。投薬量を、投与される製剤の放出速度（例えば、徐放経口製剤と注射用粒子製剤または経皮送達製剤を比較した放出速度など）に基づいて調整することもできる。
【０１２１】
Ｖ．使用方法
開示の化合物のいくつかの実施形態は、カルシウムイオンチャネルの活性の調節および／または心不整脈（心室性不整脈など）の処置に有用である。ある特定の実施形態では、開示の化合物は、１またはそれを超えるリアノジン受容体、特にＲｙＲ２の活性を調節および／または制御する。開示の化合物のいくつかの実施形態は、ＲｙＲの開確率を低下させ、そして／またはＲｙＲを通過した（例えば、細胞質への）Ｃａ２＋放出を減少させる。
【０１２２】
本開示の化合物の実施形態によって処置することができる心室性不整脈には、心室性頻拍（またはＶＴ）が含まれるが、これに限定されない。ＶＴは、頻拍、すなわち、急速な心調律を呈する心臓の不適切な電気的活動から生じる速い心臓の鼓動の１つのタイプである。ＶＴは、心室と呼ばれる心臓の血液を送り出す部屋である心臓の下部の部屋に関連する。
【０１２３】
カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍（またはＣＰＶＴ）は、１／１０，０００人におよそ１人が罹患する希少疾患である。この状態は、アドレナリン作動性に誘発される心室性頻拍（ＶＴ）を特徴とする重症遺伝性催不整脈障害であり、失神および突然死を呈する。一例として、ＣＰＶＴの典型的な発病年齢は、男女の両方で７歳と９歳との間である。運動または急性の情動によって引き起こされる失神発作は、頻繁に認められる初期症状であるが、突然死は患者の小集団（１０〜２０％）についての疾患の最初の徴候であり得る。ＣＰＶＴに関連する３つの遺伝子は、心筋リアノジン受容体（ＲｙＲ２）遺伝子（症例のおよそ５５％〜６５％におけるＣＰＶＴの原因である）、心筋カルセケストリン（ＣＡＳＱ２）遺伝子、およびトリアジン遺伝子である。かかる遺伝子欠損は、罹患個体における正常なＣａ２＋ホメオスタシスの破壊に関連する（Ｐｏｔｔら，Ｅｕｒｏｐａｃｅ．１３（６）：ｐ．８９７−９０１）。
【０１２４】
心筋細胞では、カルモジュリン（ＣａＭ）は、主に心筋リアノジン受容体（ＲｙＲ２）に結合し（ＷｕらＣｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２００７；４１：３５３−３６４）、この結合は親和性が高く（Ｂａｌｓｈａｗら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１；２７６：２０１４４−２０１５３；Ｇｕｏら，Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ２０１１；１０１：２１７０−２１７７）、チャネル活性を安定化する（Ｂａｌｓｈａｗら，Ｙａｍａｇｕｃｈｉら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３；２７８：２３４８０−２３４８６）。ＣａＭ−ＲｙＲ２相互作用の欠損は、Ｃａ２＋スパークの増加（Ｏｎｏら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ２０１０；８７：６０９−６１７）、心臓肥大（Ｌａｖｏｒａｔｏら，Ｊ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｒｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  ２０１５；３６：２０５−２１４；Ｙａｍａｇｕｃｈｉら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００７；１１７：１３４４−１３５３）、心室性不整脈（Ｙａｎｇら，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０１４；１１４：２９５−３０６）に関連しており、ＲｙＲ２結合ＣａＭの減少が心不全で認められることが多い（Ｗｕら，Ｏｎｏら，Ｌａｖｏｒａｔｏら）。心不全に寄与する多数の根本的要素も、ＣａＭ−ＲｙＲ２相互作用の変化に関連し、前述の要素には以下が含まれる：酸化ストレス（Ｏｄａら，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１５；８５：２４０−２４８）、ＰＫＡリン酸化（Ｆｕｋｕｄａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１４；４４８：１−７）、およびＣＡＭＫＩＩ活性（Ｕｃｈｉｎｏｕｍｉら，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１６；９８：６２−７２）に関連する。
【０１２５】
ＣａＭは、いくつかの心臓の遺伝的障害で重要な役割を果たすことが公知である。ＲｙＲ２のＣａＭ結合および制御の障害は、ＣＰＶＴ関連ＲｙＲ２変異Ｒ２４７４Ｓに関連している（Ｆｕｋｕｄａら；Ｘｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１０；３９４：６６０−６６６）。さらに、ＣＰＶＴに関連するＣａＭをコードするＣＡＬＭ１遺伝子の変異は、ＲｙＲ２のＣａＭ制御の欠損に関連している（Ｎｙｅｇａａｒｄら，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１２；９１：７０３−７１２；Ｖａｓｓｉｌａｋｏｐｏｕｌｏｕら，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ＢＢＡ−Ｇｅｎ  Ｓｕｂｊ  ２０１５；１８５０：２１６８−２１７６；Ｈｗａｎｇら，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０１４；１１４：１１１４−１１２４）。ＣＡＬＭ１遺伝子およびＣＡＬＭ２遺伝子の変異はまた、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に関連している（Ｖａｓｓｉｌａｋｏｐｏｕｌｏｕら；Ｃｒｏｔｔｉら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；１２７：１００９−１０１７；Ｌｉｍｐｉｔｉｋｕｌら，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１４；７４：１１５−１２４；ＨｗａｎｇらＣｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０１４；１１４：１１１４−１１２４）。しかしながら、これらのＣａＭ変異に起因するＬＱＴＳの発病は、ＲｙＲ２の制御に関連しないようである（Ｈｗａｎｇら）。代わりに、これらの変異はＣａＭへのＣａ２＋結合を損なわせ（Ｃｒｏｔｔｉら）、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルとの相互作用を破壊し（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら，Ｎｅｕｒｏｎ  １９９９；２２：５４９−５５８）、それにより、ＱＴ間隔を延長すると考えられる。
【０１２６】
開示の化合物のある特定の実施形態は、ＣＰＶＴマウスモデルに由来する細胞のスパーク頻度に対する阻害効果を示す。ＩＣ５０は、特定の生物学的な過程または機能の阻害における物質の有効性の尺度である。ＩＣ５０の定量値を、最大生物学的応答（カルシウムスパーク応答など）の半分が阻害される濃度を同定することによって決定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、５ｎＭ〜２００，０００ｎＭのカルシウムスパーク応答ＩＣ５０値（１０ｎＭ〜１００，０００ｎＭ、１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、１０ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１０ｎＭ〜５００ｎＭ、または２０ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０値など）を有する。
【０１２７】
効力を、心不整脈に対する効果を可視化するための電気的活動データ（例えば、心房および／または心室の心内心電図またはＥＫＧデータ）を使用して測定することもできる。両方向性ＶＴおよび／または持続性多形性ＶＴの発生数を評価することができる。例えば、プラセボ処置したＲ１７６／＋マウスは、心臓ペーシング後に両方向性ＶＴまたは持続性多形性ＶＴを発症する。対照的に、開示の化合物のいくつかの実施形態で処置したＲ１７６Ｑ／＋マウスは、ペーシング後の不整脈から保護され、正常洞調律を示す。図１６は、２つの異なる催不整脈モデルを使用した心不整脈処置のための薬物の効果を例証するための電気的活動データの例を示す。図中、４つの異なるＣＰＶＴマウスの電気信号を示す。野生型（またはＷＴ）信号２１０を、洞調律（例えば、Ｌ２−ＥＣＧ、二誘導体表面ＥＣＧ）を例証するための参照として提供する。心房および心室の心内心電図のシグナルも参照のために提供する。プラセボ処置したＲ１７６／＋マウスは、心臓ペーシング後に両方向性ＶＴ（信号２２０）または持続性多形性ＶＴ（信号２３０）を発症した（矢印）。対照的に、先行技術の抗不整脈化合物（「化合物１」）で処置したＲ１７６Ｑ／＋マウスは、ペーシング後の不整脈発生から防御され、正常洞調律を示した（信号２４０）。開示の化合物のある特定の実施形態は、同様に抗不整脈効果を示す。
【化２０−２】
2021519351.tif 000034
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の被験体への治療有効用量の化合物の投与により、不整脈の発生数が、化合物の非存在下での不整脈の発生数と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。被験体は、哺乳動物であり得る。ある特定の実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である（１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、または２μｇ／ｋｇ〜２５０μｇ／ｋｇの範囲内など）。
【０１２９】
いくつかの例では、中性または非塩形態で化合物を送達させることによって利点が実現される。荷電イオンは、リアノジン受容体と強く相互反応しない場合があり、非塩形態の化合物と比較して薬効を低下させる場合がある。このため、化合物を、非塩形態で薬学的組成物内に含めることができる。
【０１３０】
カルシウムイオンチャネルの活性を調節するための方法は、カルシウムイオンチャネルを、有効量の本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、カルシウムイオンチャネルを化合物と接触させることにより、カルシウムイオンチャネルの活性が阻害される。カルシウムイオンチャネルは、リアノジン受容体（ＲｙＲ２など）であり得る。
【０１３１】
カルシウムイオンチャネルを、ｉｎ  ｖｉｖｏで接触させることができる。いくつかの実施形態では、カルシウムイオンチャネルを接触させる工程は、有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に投与することを含む。ある特定の実施形態では、有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを投与する工程は、ある量の、有効量の化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
【０１３２】
心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を改善させるための方法は、１またはそれを超える治療有効用量の本明細書中に開示の１つの化合物、複数の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に有効な期間にわたって投与し、それにより、被験体における心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状が改善される、投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、心不整脈の少なくとも１つの徴候または症状の改善には、心不整脈の発生数の減少、心不整脈の重症度の低下、および／または心不整脈のエピソードの持続時間の短縮が含まれる。被験体は、哺乳動物、特にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを投与する工程は、ある量の、治療有効用量の化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含む。経口経路、非経口経路、経粘膜経路、または経皮経路によって投与することができる。ある特定の実施形態では、経口経路、筋肉内経路、皮下経路、静脈内経路、または動脈内経路によって投与する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、治療有効用量を、毎日または毎週投与する。治療有効用量を、単回用量として投与することができるか、１日を通して間隔を開けて２回またはそれを超える分割用量で投与することができる。被験体における心不整脈または心不全の少なくとも１つの兆候または症状を、単回の治療有効用量の投与後またはある期間にわたる２回またはそれを超える治療有効用量の投与後に改善することができる。
【０１３４】
上記実施形態のいずれかまたは全てにおいて、本明細書中に開示の化合物を、さらなる治療剤と同時投与することができる。適切なさらなる治療剤には、抗不整脈剤、抗高血圧症剤、抗菌剤、抗炎症剤、および麻酔薬が含まれるが、これらに限定されない。化合物およびさらなる治療剤を、同時または任意の順序で順次投与することができる。同時投与する場合、化合物およびさらなる治療剤を、単一の薬学的組成物に含めて共に投与することができるか、化合物およびさらなる治療剤を、個別の薬学的組成物に含めて同一または異なる投与経路によって投与することができる。
【０１３５】
Ｖ．代表的な実施形態
ある特定の実施形態を、以下の番号をつけた項目に記載する：
１．式Ｉ
【化２１】
2021519351.tif 000035
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｈ２Ｎ（Ｒ１）−およびＲＡはＲＢと共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＣは、Ｈ、脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり、ＲＤは、置換された脂肪族または−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、またはＲＣおよびＲＤが一緒に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＥは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり；Ｑは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは脂肪族であり；Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、または−Ｏ−脂肪族であり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、脂肪族、またはアリールであり；Ｘは存在しないか、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−または２価のアゾール環であり；ｍおよびｎは、独立して、１〜１０の整数であり、ここで、Ｘが存在しない場合、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ではない、化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。
【０１３６】
２．ＲＤは、−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である、項目１に記載の化合物。
【０１３７】
３．化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶ：
【化２２】
2021519351.tif 000036
のうちの１つの構造を有し、
式中、ＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり；ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、またはハロゲンであり；ＲＣは、Ｈまたは脂肪族であり；Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｙはアゾールであり；Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；ｐは、ＲＡがＮ（Ｒ１）であるとき、１、２、または３であり、またはｐは、ＲＡが−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であるとき、１または２である、項目１に記載の化合物。
【０１３８】
４．化合物は、式ＩＩＩの構造を有し、Ｙは、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、またはチアジアゾリル基である、項目３に記載の化合物。
【０１３９】
５．化合物は、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＩＩＤ：
【化２３】
2021519351.tif 000037
のうちの１つの構造を有する、項目３に記載の化合物。
【０１４０】
６．ＱはＣ−Ｒ３である、項目１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【０１４１】
７．化合物は、式ＶＡ、ＶＢ、またはＶＣ：
【化２４】
2021519351.tif 000038
のうちの１つの構造を有する、項目３に記載の化合物。
【０１４２】
８．Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり：（ｉ）Ｒ４およびＲ５はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルである、項目７に記載の化合物。
【０１４３】
９．Ｒ４およびＲ５はアルキルである、項目１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【０１４４】
１０．ＲＣはＨである、項目３〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【０１４５】
１１．ｍは２である、項目２〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【０１４６】
１２．ｎは１である、項目２〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【０１４７】
１３．Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−である、項目２〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【０１４８】
１４．Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−である、項目２〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【０１４９】
１５．Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、または−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−である、項目２〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【０１５０】
１６．ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈまたは脂肪族であり、Ｒ２は、Ｈまたは脂肪族であり；ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり；ＲＣは、Ｈ、脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり；ＲＤは、置換脂肪族である、項目１に記載の化合物。
【０１５１】
１７．ＲＤは、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍであり、ここで、ｑは１〜１０の整数であり、Ｍは一原子カチオンである、項目１６に記載の化合物。
【０１５２】
１８．ＲＤは、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍ、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨである、項目１６に記載の化合物。
【０１５３】
１９．治療有効量の少なくとも１つの、項目１〜１８のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物を含む薬学的組成物。
【０１５４】
２０．カルシウムイオンチャネルの活性を調節するための方法であって、カルシウムイオンチャネルを、有効量の項目１〜１８のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と接触させる工程を含む、方法。
【０１５５】
２１．前記カルシウムイオンチャネルを前記化合物と接触させることにより、前記カルシウムイオンチャネルの活性が阻害される、項目２０に記載の方法。
【０１５６】
２２．カルシウムイオンチャネルはリアノジン受容体である、項目２０または項目２１に記載の方法。
【０１５７】
２３．リアノジン受容体はＲｙＲ２である、項目２２に記載の方法。
【０１５８】
２４．カルシウムイオンチャネルをｉｎ  ｖｉｖｏで接触させる、項目２０〜２３のいずれか一つに記載の方法。
【０１５９】
２５．カルシウムイオンチャネルを接触させる工程は、前記有効量の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に投与することを含む、項目２４に記載の方法。
【０１６０】
２６．前記有効量の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程は、ある量の、前記有効量の前記化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含む、項目２５に記載の方法。
【０１６１】
２７．心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を改善させるための方法であって、前記方法は、１またはそれより多くの治療有効用量の項目１〜１８のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に有効な期間にわたって投与する工程であって、それにより、前記心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状が改善される、工程を含む、方法。
【０１６２】
２８．前記治療有効用量の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程は、ある量の、前記治療有効用量の前記化合物を含む薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む、項目２７に記載の方法。
【０１６３】
２９．投与する工程が、経口経路、非経口経路、経粘膜経路、または経皮経路によって実行される、項目２７または項目２８に記載の方法。
【０１６４】
３０．投与する工程が、経口経路、筋肉内経路、皮下経路、静脈内経路、または動脈内経路によって実行される、項目２７〜２９のいずれか一つに記載の方法。
【実施例】
【０１６５】
ＶＩ．  実施例
実施例１
代表的な化合物の合成
【化２５】
2021519351.tif 000039
１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２３３）の合成。２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（２０．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの無水ＤＣＥに溶解させ、この混合物にＡｒを５分間バブリングした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３．２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、５分間撹拌した。過酸化ベンゾイル（１．８９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、５分間撹拌した。フラスコを９０℃まで加熱し、フラスコに直接光が当たるようにランプを傾けた。反応混合物を、Ａｒ下で２４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却した。混合物を１リットルの分液漏斗に注ぎ、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を、０％ＥｔＯＡｃから１０％ＥｔＯＡｃまでのＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量１３．１ｇ（４５％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.82  (dd,  J  =  8.3,  2.2  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.54  (s,  2H),  4.00  (s,  3H).
【０１６６】
４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（２３４）の合成。Ａｒ雰囲気下の２−メトキシ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（２５ｇ、１４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９．２８ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（３．６２ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）の溶液を、１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで、０℃の氷浴上においた。形成された沈殿物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて黄色固体を得た。粗固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９：１の混合物を使用した再結晶によって精製した。収量３６ｇ（９７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.09  -  7.02  (m,  1H),  4.46  (s,  2H),  3.98  (s,  3H).
【化２６】
2021519351.tif 000040
【０１６７】
ナトリウム（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホナート（２３５）の合成。１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（５．６３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのメタノール：水が１：１の混合物に溶解させた。溶液を、１００℃で１６時間加熱した。さらなる１００ｍｇの亜硫酸ナトリウムを添加し、さらに１０時間加熱し続けた。溶媒を真空下で除去した。エタノール（２０ｍｌ）を添加し、形成された沈殿物を濾過し、乾燥させた。粗生成物を精製せずにそのまま使用した。収量８．５ｇ（７８％）。1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  7.88  (dt,  J  =  3.6,  2.1  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.36  (s,  2H),  3.97  (s,  3H).
【０１６８】
ナトリウム（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホナート（２３６）の合成。表題化合物を、上の化合物２３５についての記載と同様に調製した。４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１５ｇ、６０．９６ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（８．４５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのメタノール：水が１：１の混合物に溶解させた。粗生成物を精製せずにそのまま使用した。収量１２．７ｇ（７７％）。NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.77  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.05  (dd,  J  =  8.3,  1.4  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  3.83  (s,  2H).
【化２７】
2021519351.tif 000041
【０１６９】
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート（ＥＢ３００５）の合成。ナトリウム（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホナート（４．３ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのエタノール：水が３：１の混合物にＡｒ雰囲気下で溶解させた。溶液にＡｒを５分間フラッシュし、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を一度に添加した。混合物にＨ２をフラッシュし、混合物を大気圧のＨ２下にて室温で２４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土パッドで濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗混合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ５５：４５を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。標的生成物を含む画分を、溶出のために混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ６０：４０を使用した分取シリカＴＬＣによってさらに精製した。収量２．１ｇ（５４％）。1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  7.08  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  23.7  Hz,  2H),  4.04  (s,  2H),  3.73  (s,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  D2O)  δ  158.49,  147.91,  132.64,  110.45,  108.43,  100.17,  55.68,  50.34.
【０１７０】
ナトリウム（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート（ＥＢ３００４）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。ナトリウム（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホナート（６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解させ、５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。収量５．０８ｇ（９５％）。1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  7.01  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.96  -  6.78  (m,  2H),  4.09  (s,  2H),  3.89  (s,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  MeOD)  δ  148.74,  136.99,  124.38,  124.14,  116.21,  113.77,  58.46,  56.09,  49.00.
【化２８】
2021519351.tif 000042
【０１７１】
ナトリウム（４−（ジブチルアミノ）−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート（ＥＢ３００１）の合成。ナトリウム（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタンスルホナートＥＢ３００４（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（１４２．６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの水：メタノールが１：３の混合物に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗混合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ７０：３０を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。表題化合物を含む単離された画分を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ７０：３０を使用した分取シリカＴＬＣによってさらに精製した。収量５１ｍｇ（９．６％）。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.06  (s,  1H),  6.95  (d,  J  =  2.6  Hz,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.12  -  2.93  (m,  4H),  1.44  -  1.16  (m,  8H),  0.87  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  MeOD)  δ  155.19,  123.96,  123.32,  123.06,  122.91,  115.47,  58.23,  55.94,  54.45,  30.19,  21.50,  14.33.
【化２９】
2021519351.tif 000043
【０１７２】
２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセタート（２３８）の合成。２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド２３７（５０ｇ、３２８．６ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌのピリジンにＡｒ雰囲気下で溶解させた。無水酢酸（３９．９６ｇ、３９１．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷上（１ｋｇ）に注ぎ、室温まで加温し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍｌ）で抽出し、４．０Ｍ  ＨＣｌ（１×２０００ｍｌ）およびブライン（１×２０００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をヘキサンと共に磨砕して、残存ピリジンを含む標的生成物を得る。残存ピリジンを、沈殿物を水で洗浄し、その後に真空下で乾燥させることによって除去した。収量４５．１ｇ（７１％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.12  (s,  1H),  7.45  (dd,  J  =  7.8,  1.5  Hz,  1H),  7.30  -  7.28  (m,  1H),  7.21  (dd,  J  =  8.2,  1.4  Hz,  1H),  3.86  (s,  93H),  2.39  (s,  3H).
【０１７３】
６−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニルアセタート（２３９）の合成。１リットルの三つ口フラスコ中で、２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセタート２３８（２６ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ）を、１１０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２にＡｒ雰囲気下で懸濁させた。ＮａＮＯ３（１５ｇ、１７６．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ドライアイス／アセトン浴を使用して、懸濁液を−２０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（４４．７ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を、−２０℃に保持しながら３０分間にわたって滴下した。トリフルオロ無水酢酸（１７１．３５ｇ、８１５．８ｍｍｏｌ）を、−２０℃に保持しながら３０分間にわたって滴下した。混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次いで、−１０℃で２時間撹拌した。５００ｍｌの水を添加して−１０℃で反応物をクエンチし、次いで、混合物を室温まで加温し、５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍｌ）、ブライン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて黄色残渣を得た。表題化合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。収量１０．１ｇ（３２％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.18  (m,  1H),  7.84  -  7.77  (m,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  3.99  (s,  3H),  2.47  (s,  3H).
【化３０】
2021519351.tif 000044
【０１７４】
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（２４０）の合成。６−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニルアセタート２３９（２５ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させた。２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。水性残渣を氷浴上で冷却し、濃塩酸でｐＨ２〜３に酸性化した。得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収量１８．１ｇ（８８％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.38  (s,  1H),  9.98  (s,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.07  (s,  3H).
【０１７５】
４−ニトロ−２、３−ジメトキシベンズアルデヒド（２４１）の合成。２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド２４０（７．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＤＭＦにＡｒ下で溶解させ；Ｋ２ＣＯ３（８．４１ｇ、６０．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後にヨウ化メチル（８．６４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、氷中（４０ｇ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物は表題化合物と一致しており、精製せずにそのまま使用した。収量７．０ｇ（８７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.38  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  8.6,  0.8  Hz,  1H),  4.07  (s,  3H),  4.02  (s,  3H).
【化３１】
2021519351.tif 000045
【０１７６】
（２，３−ジメトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール（２４２）の合成。４−ニトロ−２、３−ジメトキシベンズアルデヒド２４１（７ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍｌ）にＡｒ下で溶解させた。溶液を氷浴中０℃で冷却した。ＮａＢＨ４（１．２５ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解させ、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。収量４．５ｇ（６４％）。
【化３２】
2021519351.tif 000046
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.55  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.95  (s,  3H),  2.10  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H).
【０１７７】
２−（（２，３−ジメトキシ−４−ニトロベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２４３）の合成。（２，３−ジメトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール２４２（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦにＡｒ下で溶解させた。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンヒドロブロミド（９７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後に６０％ＮａＨ（４５０．３ｍｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍｌ）をゆっくり添加して反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて表題生成物を得た。収量５００ｍｇ（４３％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.55  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.40  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.02  (s,  3H),  3.97  (s,  3H),  2.83  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.61  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  1.05  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).
【化３３】
2021519351.tif 000047
【０１７８】
４−（（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）−２，３−ジメトキシアニリン（ＥＢ３０１７）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。２−（（２，３−ジメトキシ−４−ニトロベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン２４３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに溶解させ、氷酢酸（０．１ｍｌ）を一度に添加した。５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。収量５９ｍｇ（４４％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.46  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.41  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.84  (s,  3H),  3.65  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.87  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  2.77  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H),  1.10  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H).
【化３４】
2021519351.tif 000048
【０１７９】
４−（ブチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸（２４６）の合成。４−アミノ−２−メトキシ安息香酸２４４（４．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２．０７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、９６ｍｌの無水１，２−ジクロロエタンにＡｒ雰囲気下で溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．１３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後に酢酸（１．７２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を３００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し；３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた沈殿物をヘキサン（３００ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ  ５：９５（１００ｍｌ）；ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ  １０：９０（１００ｍｌ）と共に磨砕し、次いで、真空下で乾燥させた。収量３．６４ｇ（５７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.93  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  6.09  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  2.5  Hz,  3H),  3.17  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.62  (ddd,  J  =  12.4,  8.4,  6.5  Hz,  2H),  1.43  (dq,  J  =  14.4,  7.3  Hz,  2H),  0.96  (dd,  J  =  8.2,  6.5  Hz,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  166.57,  160.59,  154.75,  135.82,  106.66,  105.93,  94.51,  56.78,  43.60,  31.81,  20.73,  14.36.
【０１８０】
４−アミノ−３−メチル安息香酸（２４７）の合成。表題化合物を、上の化合物２４６についての記載と同様に調製した。４−アミノ−３−メチル安息香酸２４５（４．９ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（３．５１ｇ、４８．６２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．３１ｇ、４８．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（１．９５ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）。無水１，２−ジクロロエタン（９０ｍｌ）。収量５．３ｇ（７９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),    7.80  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.23  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.15  (s,  1H),  1.73  -  1.60  (m,  1H),  1.46  (dq,  J  =  14.5,  7.3  Hz,  1H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  172.71,  151.01,  132.27,  130.85,  120.62,  116.55,  108.32,  43.31,  31.57,  20.42,  17.34,  14.01.
【化３５】
2021519351.tif 000049
【０１８１】
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン（２５１）の合成。Ａｒ雰囲気下で、４−（ブチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸２４６（１２１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（８８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。２−（ジエチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド２４９（７５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温でさらに２４時間撹拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、１％ＭｅＯＨから２０％ＭｅＯＨまでのＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ勾配を使用した２５ｇ  ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳｉｌカートリッジでのＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムで分離した。収量４３ｍｇ（２５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.93  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.27  -  6.21  (m,  1H),  6.12  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  20.5  Hz,  1H),  3.98  -  3.84  (m,  5H),  3.24  -  3.12  (m,  2H),  2.73  (s,  4H),  1.64  (dt,  J  =  19.8,  7.3  Hz,  2H),  1.45  (dq,  J  =  14.4,  7.3  Hz,  2H),  1.17  (s,  6H),  1.02  -  0.92  (m,  3H).      13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  160.58,  153.63,  133.25,  105.22,  94.90,  55.88,  47.55,  43.24,  31.54,  20.36,  14.00,  11.87.
【０１８２】
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン（２５２）の合成。表題化合物を、化合物２５１についての記載と同様に調製した。４−（ブチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸２４６（１５０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１０９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド２４８（７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１９４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍｌ）。収量９０ｍｇ（４６％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.24  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  6.12  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.17  (s,  1H),  3.93  (s,  3H),  3.67  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.19  (dd,  J  =  10.9,  7.1  Hz,  2H),  2.39  (s,  6H),  1.63  (ddd,  J  =  12.4,  8.4,  6.4  Hz,  2H),  1.45  (dq,  J  =  14.4,  7.3  Hz,  2H),  0.98  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  175.82,  167.26,  160.57,  153.62,  133.30,  105.17,  102.02,  94.87,  55.87,  54.14,  45.46,  43.23,  31.54,  20.35,  13.98.
【０１８３】
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン（２５３）の合成。表題化合物を、化合物２５１についての記載と同様に調製した。４−（ブチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸２４６（２４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１８１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−（ジブチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド２５０（２２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４ｍｌ）の溶液に添加した。収量１２９ｍｇ（３０％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.91  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.24  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  6.12  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.17  (s,  1H),  3.93  (s,  3H),  3.88  (s,  2H),  3.19  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.60  (s,  4H),  1.67  -  1.60  (m,  2H),  1.54  (s,  4H),  1.49  -  1.43  (m,  2H),  1.31  (dp,  J  =  13.7,  7.0,  6.5  Hz,  4H),  0.98  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  160.54,  153.58,  133.16,  105.21,  94.93,  55.86,  53.92,  43.24,  31.54,  20.72,  20.36,  14.16,  13.99.
【０１８４】
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルアニリン（２５４）の合成。表題化合物を、化合物２５１についての記載と同様に調製した。４−（ブチルアミノ）−３−メチル安息香酸２４７（２４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−（ジブチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド２５０（２２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４ｍｌ）の溶液に添加した。収量１５６ｍｇ（６２％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  7.82  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.96  (s,  1H),  3.84  (s,  2H),  3.24  (dd,  J  =  12.3,  7.1  Hz,  2H),  2.58  (s,  4H),  2.17  (s,  3H),  1.74  -  1.41  (m,  8H),  1.39  -  1.23  (m,  4H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  176.20,  165.96,  162.88,  150.14,  130.09,  128.38,  121.49,  108.98,  53.96,  43.35,  31.58,  29.32,  20.74,  20.43,  17.33,  14.18,  14.02.
【化３６】
2021519351.tif 000050
【０１８５】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（２５９）；経路１。マグネチックスターラーバーおよび還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン２３３（６．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を含む８０ｍｌのＴＨＦを入れた。Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１６．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を７０℃に加熱し、２１時間撹拌した。フラスコを室温に冷却し、真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２で７５ｍｌまで希釈し、６０ｍｌの０．７Ｍ  ＮａＯＨを添加した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗赤色溶液を得た。粗材料中の過剰量のアミンを、粗材料を塩基性アルミナカラム上にロードすることによって除去し、１％ＥｔＯＨから５％ＥｔＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ勾配で溶離した。Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンを含まない画分を合わせ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによるさらなる精製のために減圧下で濃縮し、１％ＭｅＯＨから７０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配で溶出した。表題化合物を含む画分（Ｒｆ＝０．６；ＮＨ４ＯＨ塩基性化プレート１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗赤色油状物として得た（３．８ｇ、５０％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.83  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H),  3.86  (s,  2H),  2.66  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.58  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.50  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H),  1.00  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).
【０１８６】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（２５９）の合成；経路２。Ａｒ下で、２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド２５８（２４２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させ、その後にＮ，Ｎ−ジエチルエチルジアミン（１５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブ、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。酢酸（８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解させ、水（２０ｍｌ）で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をＮａＯＨでｐＨ１２〜１３に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣は、表題化合物と一致している。
【０１８７】
Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（２６０）の合成。１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン２３３（１．６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を２４ｍｌのＴＨＦに溶解させた。１−（２−アミノエチル）ピロリジン（３．７１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を一晩還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を５０ｍｌの脱イオン水に溶解させ、１ｍｌの４Ｎ  ＮａＯＨを添加した。混合物をＣＨＣｌ３（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅシステムにおける２％から２０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した５０Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量１．１８ｇ（６５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (dd,  J  =  8.2,  2.1  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  2.6  Hz,  3H),  3.87  (s,  2H),  2.72  (dd,  J  =  9.5,  3.3  Hz,  2H),  2.61  (dd,  J  =  9.6,  3.3  Hz,  2H),  2.50  -  2.43  (m,  4H),  1.79  -  1.72  (m,  4H).
【０１８８】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（３−メチル−４−ニトロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（２６１）の合成。４−（ブロモメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン２５５（９９１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ  ＴＨＦに溶解させた。Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（２．５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃で一晩還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおける２％から２０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した５０Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量６５４ｍｇ（５７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.29  (dd,  J  =  9.6,  0.9  Hz,  2H),  3.84  (s,  2H),  2.70  -  2.64  (m,  2H),  2.63  -  2.59  (m,  5H),  2.59  -  2.52  (m,  4H),  1.07  -  1.00  (m,  6H).
【化３７】
2021519351.tif 000051
【０１８９】
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（ＥＢ３０１９）の合成。Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）エタン−１，２−ジアミン２５９（５．１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を６００ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。アルゴンを溶液に１５分間バブリングした。１０％パラジウム炭素（１．９３ｇ）を一度に添加し、混合物にＨ２をフラッシュし、大気圧のＨ２下にて室温で２４時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて０％ＥｔＯＨから１０％ＥｔＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ勾配を使用した１００ｇ塩基性アルミナＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量３．０４ｇ（６７％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.99  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.22  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.69  (s,  2H),  3.63  (s,  1H),  2.64  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.55  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.47  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  0.97  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  158.79,  148.09,  131.83,  106.96,  98.26,  55.31,  51.31,  48.33,  46.70,  45.09,  11.71.
【０１９０】
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン（ＥＢ３０２１）の合成。表題化合物を、化合物ＥＢ３０１９についての記載と同様に調製した。Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン２６０（１．１８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、６７４．３ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。粗混合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９：１を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。収量１８９ｍｇ（１８％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.98  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.23  (dd,  J  =  6.4,  2.1  Hz,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.71  (s,  2H),  3.63  (s,  1H),  2.71  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.60  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.47  -  2.41  (m,  4H),  1.76  -  1.71  (m,  4H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  158.64,  146.94,  131.03,  106.63,  98.32,  55.65,  55.08,  54.05,  48.92,  47.33,  23.47.
【０１９１】
Ｎ１−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（ＥＢ３０２５）の合成。表題化合物を、化合物ＥＢ３０１９についての記載と同様に調製した。Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（３−メチル−４−ニトロベンジル）エタン−１，２−ジアミン２６１（６５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。３９１ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。表題化合物を、溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量２９４ｍｇ（６１％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.01  (s,  1H),  6.97  (dd,  J  =  7.9,  1.7  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.66  (s,  2H),  3.54  (s,  2H),  2.67  (dd,  J  =  9.6,  3.3  Hz,  2H),  2.55  (dd,  J  =  9.5,  3.3  Hz,  2H),  2.49  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  2.16  (s,  3H),  0.99  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  143.47,  130.86,  130.64,  126.97,  122.47,  115.01,  53.83,  52.81,  47.16,  47.00,  17.49,  11.96.
【化３８】
2021519351.tif 000052
【０１９２】
（６−（ブチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２６３）の合成。２−アミノピリジン−５−メタノール２６２（７６６ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（４４５ｍｇ、６．１７ｍｍｍｏｌ）を、４５ｍｌの無水１，２−ジクロロエタンおよび２０ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後に酢酸（３７０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍｌ）を添加し；混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗収量０．８０４３９ｇ（収率７２％）は表題化合物と一致しており、精製せずにそのまま使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  6.37  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.53  (m,  3H),  3.24  (td,  J  =  7.1,  5.8  Hz,  2H),  1.64  -  1.54  (m,  2H),  1.42  (dq,  J  =  14.4,  7.3  Hz,  2H),  0.95  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  158.85,  147.69,  137.82,  125.01,  106.38,  63.04,  42.21,  31.75,  20.32,  13.99.
【化３９】
2021519351.tif 000053
【０１９３】
Ｎ−ブチル−５−（（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−２−アミンＥＢ３０２２の合成。（６−（ブチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール２６３（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンヒドロブロミド（４３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦにＡｒ下にて室温で溶解させた。６０％ＮａＨ（１９９．７ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を２０ｍｌの冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、７％ＭｅＯＨから６０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用したＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおける２５Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量１１５ｍｇ（収率２５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  6.36  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.54  -  4.46  (m,  1H),  4.36  (s,  2H),  3.52  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.25  (dt,  J  =  12.8,  6.4  Hz,  2H),  2.67  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.57  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  1.59  (dd,  J  =  8.6,  6.1  Hz,  2H),  1.42  (dd,  J  =  15.1,  7.4  Hz,  2H),  1.02  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H),  0.95  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  158.86,  148.34,  138.22,  122.26,  106.28,  70.92,  68.21,  52.44,  47.67,  42.21,  31.79,  20.33,  14.00,  11.74.
【化４０】
2021519351.tif 000054
【０１９４】
５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール２６５の合成。４−シアノ−３−メチルニトロベンゼン２６４（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に懸濁させ、アジ化ナトリウム（０．６６１ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（２．０８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、強く撹拌しながら２４時間還流した。１５ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、固体が存在しなくなるまで強く撹拌し続け、水層はｐＨ１であった。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌの０．２５Ｎ  ＮａＯＨに溶解させ、混合物を、最初の沈殿が溶解させ、水酸化亜鉛懸濁液が形成されるまで３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。濾液を２０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌで処理し；沈殿したテトラゾールを濾過し、３Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。収量１．６ｇ（８４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.02  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  2.63  (s,  3H).
【０１９５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−アミン（２６６）の合成。５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール２６５（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＭｅＣＮに溶解させ；２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１−アミンヒドロブロミド（１．０２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を真空下で除去し、水性残渣を氷中に注ぎ；形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収量４６０ｍｇ（３９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.17  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  8.15  -  8.05  (m,  2H),  4.73  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.11  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.69  (s,  3H),  2.58  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  1.00  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).
【化４１】
2021519351.tif 000055
【０１９６】
４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリン（ＥＢ３０４９）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−アミン２６６（４６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのエタノールに溶解させ、７５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。粗混合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ヘキサン７０：３０を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量３２０ｍｇ（７７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.69  -  4.63  (m,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.11  -  3.05  (m,  2H),  2.58  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  2.23  (s,  3H),  1.01  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  165.53,  146.70,  129.19,  126.03,  122.38,  117.80,  114.90,  51.99,  51.55,  47.52,  17.41,  12.23.
【化４２】
2021519351.tif 000056
【０１９７】
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ＥＢ３００７）の合成。４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリンＥＢ３０４９（１１７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ブチルアルデヒド（３６．７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０．４ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、分割して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量６２ｍｇ（４４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  (dd,  J  =  8.4,  1.9  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.69  -  4.60  (m,  2H),  3.71  (s,  1H),  3.22  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.13  -  3.06  (m,  2H),  2.58  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  2.19  (s,  3H),  1.67  (dd,  J  =  14.7,  7.3  Hz,  2H),  1.47  (dd,  J  =  15.0,  7.4  Hz,  2H),  1.00  (dt,  J  =  10.2,  7.2  Hz,  9H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  165.75,  148.18,  128.65,  126.29,  121.75,  115.62,  109.40,  51.98,  51.50,  47.52,  43.57,  31.73,  20.48,  17.47,  14.06,  12.23.
【化４３】
2021519351.tif 000057
【０１９８】
Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）ブタン−１−アミン（２６６）の合成。５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール２６５（０．９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＭｅＣＮに溶解させ；Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−ブチルブタン−１−アミンヒドロブロミド（１．０４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６０６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水性残渣を氷中に注ぎ；形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収量９３５ｍｇ（５９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.16  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  8.14  -  8.03  (m,  2H),  4.71  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.09  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.69  (s,  3H),  2.57  -  2.35  (m,  4H),  1.34  (ddd,  J  =  8.5,  7.6,  4.0  Hz,  4H),  1.23  (dt,  J  =  15.3,  6.1  Hz,  4H),  0.85  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).
【０１９９】
４−（１−（２−（ジブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリン（ＥＢ３００３）の合成。表題化合物を、化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）ブタン−１−アミン２６６（９３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。表題化合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ  ７：３を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量３００ｍｇ（３５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.79  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.62  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.85  (s,  2H),  3.05  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.46  -  2.40  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.34  (ddd,  J  =  8.6,  7.6,  4.0  Hz,  4H),  1.27  -  1.18  (m,  4H),  0.85  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  165.46,  146.66,  129.15,  125.99,  122.33,  117.80,  114.86,  54.20,  53.19,  51.55,  29.65,  20.53,  17.38,  14.15.
【化４４】
2021519351.tif 000058
【０２００】
Ｎ−ブチル−４−（１−（２−（ジブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリン（ＥＢ３００８）の合成。表題化合物を、化合物ＥＢ３００７についての記載と同様に調製した。４−（１−（２−（ジブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリンＥＢ３００３（１２１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（６３ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、３ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２を使用した。表題化合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量５８ｍｇ（３６％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.65  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.07  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.01  -  2.92  (m,  4H),  2.51  -  2.40  (m,  4H),  2.34  (s,  3H),  1.46  -  1.33  (m,  8H),  1.31  -  1.19  (m,  8H),  0.86  (td,  J  =  7.2,  0.9  Hz,  12H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  165.27,  152.68,  134.75,  129.62,  124.71,  122.05,  121.68,  54.18,  53.22,  53.14,  51.60,  29.65,  29.44,  20.54,  18.67,  14.13,  14.09.
【化４５】
2021519351.tif 000059
【０２０１】
Ｎ−（３−ニトロフェネチル）メタンスルホンアミド（２６８）の合成。付加漏斗、温度計を備えたＡｒ下の二つ口５００ｍｌ  ＲＢＦ中で、１−（３−ニトロフェニル）−２−プロパンアミン塩酸塩２６７（４．８５ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に室温で溶解させた。トリエチルアミン（７．２７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を、ドライアイスアセトン浴中で−２０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．３ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ；メタンスルホニルクロリド溶液を、冷却した混合物に−１０℃に保持しながら滴下した。添加の完了後、混合物を−２０℃でさらに２０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、１６時間撹拌した。０．５Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。収量５．８５ｇ（１００％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.18  -  8.02  (m,  2H),  7.72  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.60  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.24  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.91  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.84  (s,  3H).
【０２０２】
２−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２６９）の合成。氷酢酸（１６ｍｌ）を０℃まで冷却し、濃硫酸（２４ｍｌ）を氷酢酸に０℃で滴下した。冷却した酢酸：硫酸混合物を、Ｎ−（３−ニトロフェネチル）メタンスルホンアミド２６８（２．５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）に滴下した。酸混合物の添加が完了した後、パラホルムアルデヒド（０．３０７ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し；次いで、４５℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで１００ｍｌの氷水中に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、冷水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、風乾した。得られた生成物は表題化合物と一致しており、精製せずにそのまま使用した。収量２ｇ（７６％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.07  (dd,  J  =  4.2,  1.9  Hz,  2H),  7.28  (s,  1H),  4.55  (s,  2H),  3.61  (dd,  J  =  7.0,  4.9  Hz,  3H),  3.10  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  2.90  (s,  3H).
【化４６】
2021519351.tif 000060
【０２０３】
６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２７０）の合成。２−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２６９（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの４８％ＨＢｒ水溶液に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで、１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの水で希釈した。混合物の水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。水相を６Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。収量６５０ｍｇ（４７％）。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  8.24  -  8.11  (m,  2H),  7.49  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.50  (s,  2H),  3.57  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.25  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H).
【０２０４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−アミン（２７１）。６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２７０（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エチルブロミド臭化水素酸塩（２．２４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＴＨＦに懸濁させた。トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を撹拌し、２４時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９８：２を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量２５０ｍｇ（５４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  7.16  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.80  (s,  2H),  3.14  -  3.07  (m,  4H),  2.97  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.84  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  1.37  (dd,  J  =  7.3,  3.9  Hz,  6H).
【０２０５】
６−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２７２）の合成。６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２７０（７００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．３４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＭｅＣＮに懸濁させた。微細粉末のＫ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を強く撹拌し、２４時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて５％ＭｅＯＨから６０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した５０  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジにおけるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量１５７．４ｍｇ（１４．５％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.97  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  7.16  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.75  (s,  2H),  2.99  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.82  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  2.73  (s,  4H),  2.56  (s,  4H),  1.83  -  1.75  (m,  4H).
【化４７】
2021519351.tif 000061
【０２０６】
２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（ＥＢ３００９）の合成。表題化合物を、化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタンアミン２７１（２５０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。１４４ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（１４４ｍｇ）を使用した。収量２０５ｍｇ（９３％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.80  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.51  -  6.45  (m,  1H),  6.43  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.55  (s,  2H),  3.50  (s,  2H),  2.81  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.74  -  2.66  (m,  4H),  2.64  -  2.55  (m,  6H),  1.05  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  144.59,  135.23,  127.53,  125.24,  114.95,  113.42,  56.64,  56.35,  51.73,  50.87,  47.67,  29.29,  11.93.
【０２０７】
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（ＥＢ３０５８）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。６−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２７２（１５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。８７ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。収量１３３ｍｇ（９９％）は表題化合物と一致しており、精製せずにそのまま使用した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.80  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.43  (s,  1H),  3.56  (s,  2H),  3.47  (s,  3H),  2.81  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.76  -  2.65  (m,  6H),  2.56  (s,  4H),  1.78  (s,  4H).
【化４８】
2021519351.tif 000062
【０２０８】
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（ＥＢ３０６０）の合成。Ａｒ下で、ブチルアルデヒド（２９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させ、その後に２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンＥＢ３００９（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、６０ｍｇの４Åモレキュラーシーブ、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。酢酸（２４．３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解させ、水（２０ｍｌ）で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、溶出のために１％ＥｔＯＨから５％ＥｔＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ勾配を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムによって分離した。表題化合物を含む単離された画分を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおける５０Ｇ  Ｃ１８  ＳＮＡＰカートリッジでの逆相により、５％ＭｅＯＨから１００％ＭｅＯＨまでのＭｅＯＨ：水勾配を使用してさらに分離した。収量４４ｍｇ（３６％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.41  (dd,  J  =  8.2,  2.3  Hz,  1H),  6.34  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  3.55  (s,  2H),  3.07  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.82  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.75  -  2.65  (m,  4H),  2.64  -  2.54  (m,  6H),  1.58  (dt,  J  =  14.7,  7.1  Hz,  2H),  1.45  -  1.36  (m,  4H),  1.05  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H),  0.94  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  147.07,  135.07,  127.40,  123.79,  112.30,  111.43,  56.67,  56.34,  51.85,  51.01,  50.89,  47.68,  44.12,  31.86,  29.49,  28.58,  20.45,  14.08,  11.96.
【０２０９】
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（ＥＢ３０６１）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３０６０についての記載と同様に調製した。ブチルアルデヒド（３５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させ、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンＥＢ３０５８（１２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、６０ｍｇの４Åモレキュラーシーブ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、および酢酸（２９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を、溶出のために１％ＥｔＯＨから５％ＥｔＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ勾配を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍｔｏｇｒａｐｈｙ）によって分離した。収量４４ｍｇ（３０％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.34  (s,  1H),  3.56  (s,  2H),  3.49  (s,  2H),  3.42  (s,  1H),  3.07  (s,  2H),  2.81  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  2.76  -  2.64  (m,  6H),  2.55  (s,  4H),  1.78  (s,  4H),  1.58  -  1.53  (m,  2H),  1.41  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.94  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【化４９】
2021519351.tif 000063
【０２１０】
６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２７４）の合成。２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル２７３（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５０ｍｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水に注いだ。表題化合物と一致する形成された固体を濾過し、乾燥させた。収量２．１ｇ（３９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.13  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.8,  2.0  Hz,  1H).
【０２１１】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（２７５）の合成。６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２７４（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、２−（ジエチルアミノ）エチルブロミド臭化水素酸塩（１．４７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（６ｍｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、封管中にて１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで氷中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量４５０ｍｇ（２９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.41  -  8.23  (m,  1H),  7.48  (t,  J  =  1.4  Hz,  3H),  4.38  -  4.26  (m,  3H),  2.87  -  2.81  (m,  2H),  2.49  -  2.41  (m,  4H),  0.86  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H).
【化５０】
2021519351.tif 000064
【０２１２】
Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン（ＥＢ３０１０）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン２７５（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて１０％ＭｅＯＨから１００％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した２５Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量２９０ｍｇ（６５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.20  (dd,  J  =  8.8,  0.6  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  1.8,  0.6  Hz,  1H),  6.33  (dd,  J  =  8.8,  1.9  Hz,  1H),  5.28  (s,  2H),  4.28  -  4.22  (m,  2H),  3.60  (s,  2H),  2.85  -  2.81  (m,  2H),  2.52  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  0.94  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  149.02,  145.31,  140.14,  120.18,  112.09,  105.46,  96.26,  54.99,  49.13,  47.96,  11.78.
【０２１３】
Ｎ６，Ｎ６−ジブチル−Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン（ＥＢ３０１２）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３００７についての記載と同様に調製した。Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミンＥＢ３０１０（１２８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（４４．６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおける０％ＭｅＯＨから５０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した２５Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量１３ｍｇ（７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.24  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  9.2,  2.1  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.40  -  4.35  (m,  2H),  3.30  -  3.25  (m,  4H),  3.02  -  2.98  (m,  2H),  2.64  (t,  J  =  7.0  Hz,  4H),  2.03  (s,  1H),  1.61  -  1.55  (m,  4H),  1.37  -  1.31  (m,  4H),  1.04  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H),  0.94  (d,  J  =  7.3  Hz,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  149.74,  148.24,  140.51,  119.74,  110.57,  103.58,  92.58,  54.09,  51.48,  47.72,  47.66,  29.70,  20.54,  14.17,  11.08.
【化５１】
2021519351.tif 000065
【０２１４】
１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２７７）の合成。１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２７６（１５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）およびブロモブタン（１８．５２ｇ、１３５．１４ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍｌのＤＭＦの溶液に、炭酸カリウム（１８．８６ｇ、１３５．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、８５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５００ｍｌの水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍｌ）およびブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、ヘキサンと共に粗混合物を磨砕して得た。収量１４．５ｇ（６８％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.04  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  6.64  -  6.52  (m,  2H),  3.30  -  3.20  (m,  4H),  2.75  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.95  (p,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.58  (p,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.37  (dq,  J  =  14.6,  7.3  Hz,  2H),  0.95  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０２１５】
１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド（２７８）の合成。１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２７７（１５ｇ、７９．２４ｍｍｏｌ）を、１２ｍｌの無水ＤＭＦにＡｒ下で溶解させた。溶液を０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（１４．５８ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。ＰＯＣｌ３の添加が完了した後に、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、次いでＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃまでのＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量１７．１ｇ（９９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.65  (s,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.6,  2.0  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.45  -  3.27  (m,  4H),  2.78  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.95  (td,  J  =  11.5,  6.0  Hz,  2H),  1.70  -  1.54  (m,  2H),  1.38  (dd,  J  =  15.1,  7.5  Hz,  2H),  0.97  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【化５２】
2021519351.tif 000066
【０２１６】
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（ＥＢ３０１１）の合成。１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド２７８（８５０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（４５４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２のアルゴン雰囲気下の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、５ｍｌのトリエチルアミンで塩基性化したシリカゲルおよび溶出のためのＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量４２ｍｇ（３．４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.96  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.27  -  3.19  (m,  4H),  2.71  (dt,  J  =  18.9,  6.2  Hz,  4H),  2.57  -  2.47  (m,  6H),  1.95  -  1.90  (m,  2H),  1.60  -  1.52  (m,  2H),  1.35  (dd,  J  =  15.0,  7.5  Hz,  2H),  0.97  (dt,  J  =  20.3,  7.2  Hz,  9H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  144.49,  129.36,  127.14,  127.08,  122.26,  110.48,  53.79,  52.80,  51.43,  49.57,  47.14,  47.05,  28.47,  28.31,  22.45,  20.59,  14.17,  11.93.
【化５３】
2021519351.tif 000067
【０２１７】
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（２８０）の合成。１，２−ジメチル−４−ニトロベンゼン２７９（２５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌの無水ＤＣＥに溶解させた。Ａｒを混合物に１５分間バブリングした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５８．７ｇ、３３０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。過酸化ベンゾイル（６２５ｍｇ）を一度に添加した。混合物を９０℃まで３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（４×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて２％ＥｔＯＡｃから２０％ＥｔＯＡｃまでのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ勾配を使用したＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジにおけるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｐｔｏｇｒａｐｈｙ）によって単離した。収量１４．７ｇ（２９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.40  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  17.0  Hz,  4H).
【０２１８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−ニトロイソインドリン−２−イル）エタン−１−アミン（２８１）の合成。１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン２８０（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（０．５７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＭｅＣＮに懸濁させた。微細粉末のＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を強く撹拌し、２時間加熱還流し、次いで５０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水（２００ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて２％ＭｅＯＨから４０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した５０Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジにおけるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量７２３ｍｇ（５７％）1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.10  (dd,  J  =  8.2,  2.1  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.05  (s,  4H),  2.99  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.76  (dt,  J  =  14.0,  7.0  Hz,  6H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H).
【０２１９】
５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン（２８２）の合成。１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン２８０（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（１８８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＭｅＣＮに懸濁させた。微細粉末のＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を強く撹拌し、２時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ；水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて７％ＭｅＯＨから６０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した２５  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジにおけるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量１０５．４ｍｇ（２５％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.10  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.05  (s,  4H),  2.98  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.75  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.66  (s,  4H),  1.84  (s,  4H)
【化５４】
2021519351.tif 000068
【０２２０】
２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン（ＥＢ３０５４）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３００５についての記載と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−ニトロイソインドリン−２−イル）エタン−１−アミン２８１（８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。４８．５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。収量５７ｍｇ（８１％）は標的生成物と一致しており、精製せずにそのまま使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.91  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.57  -  6.43  (m,  2H),  4.74  (s,  2H),  3.86  (d,  J  =  5.2  Hz,  4H),  2.94  (dd,  J  =  8.1,  6.1  Hz,  2H),  2.76  (ddd,  J  =  19.5,  11.0,  6.4  Hz,  6H),  1.12  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  145.69,  140.82,  129.44,  122.82,  113.93,  109.14,  59.51,  58.91,  53.22,  51.18,  47.39,  10.90.
【０２２１】
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン（ＥＢ３０６２）の合成。５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン２８２（１００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。６１ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用した。収量８０ｍｇ（９１％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.98  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.55  (dd,  J  =  10.3,  2.5  Hz,  2H),  3.90  (d,  J  =  6.2  Hz,  4H),  3.50  (s,  2H),  2.94  (dd,  J  =  8.8,  6.1  Hz,  2H),  2.75  (dd,  J  =  8.8,  6.1  Hz,  2H),  2.65  (s,  4H),  1.88  -  1.78  (m,  4H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  145.49,  141.41,  130.25,  122.92,  113.94,  109.34,  59.69,  59.07,  55.49,  55.36,  54.72,  23.57.
【化５５】
2021519351.tif 000069
【０２２２】
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミンＥＢ３０５９の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３０６０についての記載と同様に調製した。ブチルアルデヒド（１８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させ、その後に２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミンＥＢ３０５４（６０７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、３６０ｍｇの４Åモレキュラーシーブ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（１５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて溶出のために２％ＭｅＯＨから６０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した５０Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムによって分離した。収量２６３ｍｇ（３５％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.97  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.87  (d,  J  =  10.4  Hz,  4H),  3.08  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.84  (dd,  J  =  8.9,  6.1  Hz,  2H),  2.68  (dd,  J  =  9.0,  6.1  Hz,  2H),  2.61  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  1.59  (dt,  J  =  14.6,  7.2  Hz,  2H),  1.47  -  1.36  (m,  2H),  1.07  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H),  0.95  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  148.00,  141.27,  128.71,  122.83,  111.88,  106.71,  59.91,  59.12,  54.42,  51.96,  47.62,  44.26,  31.81,  20.45,  14.06,  11.78.
【０２２３】
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン（ＥＢ３０６４）。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３０６０についての記載と同様に調製した。ブチルアルデヒド（１５６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させ、その後に２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミンＥＢ３０６２（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、３００ｍｇの４Åモレキュラーシーブ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、および酢酸（１３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を、ＳＰ１  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおいて溶出のために７％ＭｅＯＨから６０％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した５０Ｇ  ＫＰＳｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムによって分離した。収量２６７ｍｇ（４３％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.97  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.44  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  3.87  (d,  J  =  10.1  Hz,  4H),  3.48  (s,  1H),  3.08  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.88  (dd,  J  =  9.1,  6.0  Hz,  2H),  2.69  (dd,  J  =  9.1,  6.0  Hz,  2H),  2.57  (s,  4H),  1.79  (t,  J  =  3.2  Hz,  4H),  1.59  (p,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.42  (dt,  J  =  14.7,  7.3  Hz,  2H),  0.95  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  147.98,  141.39,  128.86,  122.83,  111.84,  106.73,  59.92,  59.13,  55.72,  55.69,  54.77,  44.28,  31.82,  23.59,  20.46,  14.07.
【化５６】
2021519351.tif 000070
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−２−イル）カルバマート（２８４）の合成。５−メチルピリジン−２−アミン２８３（４．９８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を１３５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。トリエチルアミン（５．５９ｇ、５５．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。Ｂｏｃ２Ｏ（１２．１ｇ、５５．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を加熱し、Ａｒ下にて４５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで２００ｍｌの水を添加し、混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、溶出のためにＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用したＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量３．３１ｇ（３５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.06  (dd,  J  =  1.6,  0.7  Hz,  1H),  7.82  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  2H),  2.26  (s,  3H),  1.53  (d,  J  =  0.8  Hz,  9H).
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２８５）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−２−イル）カルバマート２８４（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌの無水ＣＣｌ４に溶解させた。溶液にＡｒを１５分間フラッシュした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０９ｇ、２８．６１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後に２５０ｍｇの過酸化ベンゾイルを添加した。混合物を２４時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。形成された沈殿を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。混合物をブライン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  ９５：５を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量１．１４４ｇ（１６％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.28  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.59  (s,  1H),  4.47  (s,  2H),  1.56  (s,  9H).
【化５７】
2021519351.tif 000071
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２−（ジブチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２８６）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）カルバマート２８５（３０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＴＨＦにＡｒ下で溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジブチルエチレンジアミン（９１５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を一晩還流し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９８：２を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量２８９ｍｇ（７２％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.19  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  3.75  (s,  2H),  2.65  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.56  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.42  -  2.35  (m,  4H),  1.55  (s,  9H),  1.41  (td,  J  =  14.2,  7.3  Hz,  4H),  1.29  (dq,  J  =  14.4,  7.2  Hz,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H).
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマートの合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）カルバマート２８５（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌのＴＨＦにＡｒ下で溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１．０１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を一晩還流し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量４８９ｍｇ（８７％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.19  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  3.77  (s,  2H),  2.67  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  2.57  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.52  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  1.55  (s,  9H),  1.01  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート（２８８）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）カルバマート２８５（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＴＨＦにＡｒ雰囲気下で溶解させた。２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（９９４ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を一晩還流し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物を、１％ＭｅＯＨから２％ＭｅＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量２２９ｍｇ（４１％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.17  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.68  -  7.62  (m,  1H),  7.34  (s,  1H),  3.75  (s,  2H),  2.71  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.60  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.47  (s,  4H),  1.76  (dt,  J  =  6.7,  3.6  Hz,  4H),  1.52  (s,  9H).
【化５８】
2021519351.tif 000072
【０２２９】
Ｎ１−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジブチルエタン−１，２−ジアミン（ＥＢ３０５３）。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２−（ジブチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート２８６（８０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＦＡに溶解させた。溶液を冷却し、０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を冷エーテルと共に磨砕して、黄色油状残渣を得た。粗トリフルオロアセタート２８９を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、トリエチルアミン（１０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。表題化合物を、５％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮまでのＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配を使用したＳＰＩ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムにおける逆相Ｃ１８  ＳＮＡＰカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離した。収量１３４ｍｇ（１３％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.01  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.4,  2.3  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.42  (s,  2H),  3.68  (s,  2H),  2.67  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.58  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.45  -  2.37  (m,  4H),  1.41  (ddd,  J  =  14.4,  8.2,  5.8  Hz,  4H),  1.29  (dq,  J  =  14.1,  7.0  Hz,  4H),  0.92  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).
【０２３０】
Ｎ１−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセタート（２９０）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート２８７（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を７．４ｍｌのＴＦＡに溶解させた。溶液を冷却し、０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。油状残渣は表題化合物と一致しており、精製せずにそのまま使用した。収量５２１ｍｇ（１００％）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.00  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.04  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.06  (s,  2H),  3.42  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.31  -  3.26  (m,  4H),  1.35  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).
【０２３１】
５−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミントリフルオロアセタート２９１の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート２８８（５８３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を５．８ｍｌのＴＦＡに溶解させた。溶液を冷却し、０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。油状残渣は表題化合物と一致しており、精製せずにそのまま使用した。収量６０８ｍｇ（１００％）。1H  NMR  (400  MHz,  酸化重水素)  δ  7.89  -  7.84  (m,  2H),  7.01  -  6.97  (m,  1H),  4.18  (s,  2H),  3.67  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  3.57  -  3.50  (m,  2H),  3.46  (dt,  J  =  9.8,  3.2  Hz,  2H),  3.06  (s,  2H),  2.08  (s,  2H),  1.99  -  1.84  (m,  2H).
【化５９】
2021519351.tif 000073
【０２３２】
Ｎ１−（（６−（ブチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（ＥＢ３０５６）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３０６０についての記載と同様に調製した。ブチルアルデヒド（２２５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させ、その後にＮ１−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセタート２９０（２．１２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、２５０ｍｇの４Åモレキュラーシーブ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１８８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を、溶出のために０％ＥｔＯＨから３％ＥｔＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ勾配を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。収量２７０．５ｍｇ（収率３１％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.97  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.4,  2.2  Hz,  1H),  6.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.38  (s,  2H),  3.46  (s,  2H),  2.56  -  2.47  (m,  8H),  2.45  -  2.39  (m,  2H),  1.45  (ddd,  J  =  14.8,  8.4,  6.3  Hz,  2H),  1.29  (dq,  J  =  14.4,  7.3  Hz,  2H),  1.01  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H),  0.89  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  157.56,  148.25,  139.05,  125.27,  108.53,  56.03,  53.96,  51.78,  51.22,  47.57,  29.35,  20.70,  14.20,  11.90.
【０２３３】
Ｎ−ブチル−５−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（ＥＢ３０５７）の合成。表題化合物を、上の化合物ＥＢ３０６０についての記載と同様に調製した。ブチルアルデヒド（１５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ＭｅＣＮに溶解させ、その後に５−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミントリフルオロアセタート２９１（１．４９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１８０ｍｇの４Åモレキュラーシーブ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を、溶出のために０％ＥｔＯＨから３％ＥｔＯＨまでのＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ勾配を使用した塩基性アルミナでのフラッシュカラムによって分離した。収量１５６ｍｇ（収率２６％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.94  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  8.4,  2.3  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.34  (s,  2H),  3.45  (s,  2H),  2.61  -  2.52  (m,  4H),  2.50  -  2.44  (m,  4H),  2.43  -  2.38  (m,  2H),  1.75  (dq,  J  =  6.7,  3.3  Hz,  4H),  1.43  (ddd,  J  =  12.2,  8.4,  6.3  Hz,  2H),  1.27  (dt,  J  =  15.0,  7.3  Hz,  2H),  0.86  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  157.55,  148.27,  139.06,  125.22,  108.55,  55.98,  54.68,  54.54,  53.88,  52.71,  29.28,  23.52,  20.71,  14.20.
【０２３４】
実施例２
化合物の特徴づけ
Ｃａ２＋スパークスクリーニング。単一の心室筋細胞を、修正コラゲナーゼ法によって２０±４週齢のＲｙＲ２Ｒ１７６Ｑ／＋マウスの心臓から単離した（Ｌｉら，Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．２０１４，８７：３５１３５７；Ｌｉら，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０１２，１１０：４６５−４７０；ｖａｎ  Ｏｏｒｔら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２０１０，５５：９３２−８）。心室筋細胞にＣａ２＋インジケーターＦｌｕｏ−４−ＡＭ（２μｍｏｌ／ｌ）をロードし、１００ｎＭイソプロテレノール（ＩＳＯ）で処理して自発的Ｃａ２＋スパーク活性の増加を誘導した。予めロードした筋細胞を、１時間（３７℃）にわたって５００ｎＭのＲｙＲ２阻害剤に曝露するか無処置にした。阻害剤を、ＤＭＳＯで０．１Ｍの希釈標準溶液に再構成し、その後に段階希釈法により所望の５００ｎＭ濃度にした。予めロードした心室筋細胞のＲｙＲ２活性を評価して、Ｃａ２＋スパーク頻度（ＣａＳｐＦ）の測定によってＲｙＲ２阻害剤が過剰なＳＲ  Ｃａ２＋放出を正常にするかどうかを判断した。Ｃａ２＋スパークを、ＬＳＭ８８０  Ｚｅｎ  Ｂｌａｃｋ共焦点顕微鏡（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ）を使用して５００Ｈｚでラインあたり１０２４ピクセルのラインスキャンモードを使用して記録した。筋細胞の１−Ｈｚ定常状態Ｃａ２＋トランジェントペーシングを誘導し、その後に約１０〜約１５秒間休止させ、その間のスパークを記録する。各阻害剤を無処置のネガティブコントロールおよびポジティブコントロールと比較し、２〜３回くり返して（Ｎ＝２〜３マウス；全部で８〜１５細胞／群を含む）結果の精度を確認した。ＳｐａｒｋＭａｓｔｅｒプラグインを用いたＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、Ｃａ２＋スパーク頻度（ＣａＳＦ）を測定した。Ｃａ２＋トランジェント振幅（ＣａＴ）およびＳＲ負荷を、ｃｌａｍｐｆｉｔを使用してピーク蛍光を基底蛍光に対して正規化することによって定量した。データを、平均±ＳＥＭとして表す。統計的有意性を、対応のあるまたは対応のないスチューデントｔ検定を必要に応じて使用して判断した。データを、無処置（対照）と比較して＊Ｐ＜０．０５で有意と判断した。（無処置の対照と比較して）ＣａＳＰＦを有意に減少させた阻害剤を、ＩＣ５０決定に進めた。
【０２３５】
Ｃａ２＋スパークのＩＣ５０決定。ＲｙＲ２阻害剤によるＣａＳＰＦの用量依存性阻害を一定の用量範囲（０．５ｎＭ〜５μＭ）にわたって評価して、異常なＣａ２＋放出を正常にするのに必要な濃度を決定した。単一の心室筋細胞を、修正コラゲナーゼ法によって２０±４週齢のＲｙＲ２Ｒ１７６Ｑ／＋マウスの心臓から単離した。心室筋細胞にＣａ２＋インジケーターＦｌｕｏ−４−ＡＭ（２μｍｏｌ／ｌ）をロードし、１００ｎＭ  ＩＳＯで処理して自発的Ｃａ２＋スパーク活性の増加を誘導した。予めロードした筋細胞を、異なる投薬量（０．５ｎＭ〜５μＭ）のＲｙＲ２阻害剤に暴露し、１時間（３７℃）インキュベートした。阻害剤を、ＤＭＳＯで０．１Ｍの希釈標準溶液に再構成し、その後に系列希釈法により各用量（０．５ｎＭ〜５μＭ）について所望の濃度にした。ＣａＳＰＦ用量−応答データをＳ字形状曲線にフィッティングして、半数阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。一般に完全な阻害は認められないので、この特定の研究で得たＩＣ５０値は、アッセイの所与の性能についての半最大応答に対応する。Ｓ字形プロットから得たＩＣ５０値を使用して、以下の式に基づいてＫ２０１（十分に特徴づけられた強力なＣａ２＋阻害剤）と比較して効力を測定した：効力（Ｋ２０１との比較）＝ＩＣ５０（Ｋ２０１）／ＩＣ５０（化合物）。各化合物について３回（Ｎ＝３マウス）くり返して、結果の精度を確認した。Ｃａ２＋スパーク頻度（ＣａＳＦ）を、ＳｐａｒｋＭａｓｔｅｒプラグインを用いたＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して評価した。拡張期Ｃａ２＋スパーク頻度の強力な阻害剤であるが、収縮期Ｃａ２＋トランジェントにほとんどまたは全く影響を及ぼさない化合物を、ｉｎ−ｖｉｖｏ試験に進めた。
【０２３６】
２つの漸増用量でのｉｎ  Ｖｉｖｏスクリーニング（ＥＤ５０）。プログラム電気刺激による心臓内電気生理学研究を使用して、ＣＰＶＴの誘導性に対するＲｙＲ２阻害剤の効果を試験した。薬物（ＩＣ５０値に基づいた低投薬量および高投薬量）を、プログラム電気刺激の約１５分前にＲ１７６Ｑ／＋マウスに腹腔内注射し、プラセボ処置したＲ１７６Ｑ／＋マウスと比較した。各化合物（低投薬量および高投薬量）を１０回（Ｎ＝１０マウス）くり返して、結果の精度を確認した。試験した低用量および高用量でのｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＰＶＴ実験におけるＶＴの発生数は、特定の群の全動物と比較したＶＴを経験した動物の割合である。
【０２３７】
細胞レベルで実施した研究の結果は、カテコールアミン多形性心室頻拍（ＣＰＶＴ）を罹患している患者で同定されたＲｙＲ２の遺伝性変異が運動またはカテコールアミン誘導性の多形性心室性不整脈に対する感受性を増大させることを示す。同様に、ＲｙＲ２の変異Ｒ１７６Ｑのヘテロ接合体マウスはカテコールアミン刺激後にＶＴに対してより脆弱であり、Ｒ１７６Ｑ／＋マウスでイソプロテレノール誘導性の自発性Ｃａ２＋放出事象の発生数が増加する。新規の化合物が心室筋細胞における自発性の病理学的ＳＲ  Ｃａ２＋放出を阻害する能力を試験するための最初のスクリーニングアッセイとしてＲ１７６Ｑ／＋筋細胞を用いた上記で考察したＣａ２＋スパークアッセイを使用することができる。
【０２３８】
細胞傷害性アッセイ。ＨＥＫ２９３ｔ細胞およびＨｅｐＧ２細胞の凍結ストックを、培養のために３７℃の水浴中で迅速に解凍し、次いで、５％ＣＯ２下、湿度条件９５％、３７℃で培養した。ＨＥＫ２９３ｔ細胞を、４．５ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース、１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリム、１０％ＦＢＳ、および１×ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａＭａｘ−１（Ｇｉｂｏ、カタログ番号１０５６９−０１０）中で維持した。ＨｅｐＧ２細胞を、１ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース、１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリム、Ｌ−グルタミン、１０％ＦＢＳ、および１×ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｏ、カタログ番号１１８８５−０８４）中で維持した。両方の細胞株の試験結果は、マイコプラズマに対して陰性であった。９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、カタログ番号３５３２１９）の細胞播種密度を、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）細胞生死別試験のために最適化した。９６ウェルプレートにプレートするために、ウェルあたり２００μｌ培地中５０００細胞を、両方の細胞株の播種密度として選択した。播種後細胞を一晩接着させ、次いで、試験化合物またはアッセイ対照化合物で４８時間処置した。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、希釈標準溶液を調製した。１μＬの各化合物の希釈標準溶液を、２００μｌの培地に添加して、最終試験濃度を得た（０．００５、０．０１５、０．０４５、０．１３７、０．４１、１．２３、３．７、１１．１、３３．３、および１００μＭ）。細胞を、ビヒクルコントロールとして０．５％ＤＭＳＯでも処置した。各化合物濃度を、各実験において２連で試験した。各細胞株に対して２つの個別の実験を実施して、最終結果を得た。ピューロマイシンおよびドキソルビシンを、この研究におけるアッセイ対照化合物として使用した。試験化合物との４８時間のインキュベーション後、２０μｌのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬を、各ウェルに直接添加した。プレートを３７℃で３時間インキュベートした。蛍光シグナルを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって測定した。培地のみを含むウェルを、各アッセイにおいてブランクとして含めた。生存率を、以下の式を使用して計算した。生存率を化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７（非線形回帰；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）から得た。
【数１】
2021519351.tif 000074
【０２３９】
ミクロソーム安定性アッセイ。化合物の希釈：ストック溶液由来の２μｌの化合物または対照（１０ｍＭ）を１８μｌのＤＭＳＯで希釈し、その後に１８０μｌメタノール／水（ｖ／ｖ、１：１）で希釈した（最終濃度：１００μＭ）；ジクロフェナック、テストステロン、およびプロパフェノンを、この研究における対照化合物として使用した。試験すべき各化合物の希釈標準溶液を、以下のように調製した：１００μＭ中間溶液由来の２０μｌを、１８０μｌの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液で希釈した（最終濃度：１０μＭ）。肝臓混合物およびＮＡＤＰＨ補因子の調製：（ｉ）肝臓ミクロソーム希釈標準溶液（１．２５×）（最終濃度：０．５ｍｇ／ｍｌ）の調製；（ｉｉ）ＮＡＤＰＨ補因子の希釈標準溶液（１．２５×）の調製。停止溶液：１００ｎｇ／ｍｌトルブタミドおよび１００ｎｇ／ｍｌラベタロールを内部標準として含む冷アセトニトリル（ＡＣＮ）溶液。手順：１０μｌの化合物または対照希釈標準溶液／ウェルを、マトリックスブランク以外の全てのプレート（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）に添加した。８０μｌ／ウェルのミクロソーム溶液を全てのプレートに添加し、ミクロソーム溶液と化合物の混合物を、３７℃で約１０分間インキュベートした。１０μｌの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液／ウェルをＮＣＦ６０に添加し、３７℃でインキュベートし、時間の記録を開始した。予備加温後、１０μＬ／ウェルＮＡＤＰＨ再生系を各プレートに添加して反応を開始させた。プレートを３７℃でインキュベートし、時間記録を開始した。４００μｌ／ウェルの停止溶液（１００ｎｇ／ｍｌトルブタミドおよび１００ｎｇ／ｍｌラベタロールを含む４℃の冷アセトニトリル溶液）を添加して反応を停止させた。サンプリングプレートを、およそ１０分間振盪した。試料を、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。１００μｌの上清を２００μｌ超純水に移し、十分に混合し、試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して化合物濃度を決定した。データ解析のために、一次反応速度論を使用してｔ１／２およびＣＬを計算した：
【数２】
2021519351.tif 000075
【０２４０】
血漿安定性アッセイ。使用した種には、抗凝固薬としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含むＣＤ−１マウス血漿（雄プール血漿）、Ｓｄラット血漿（雄プール血漿）、およびヒト血漿（性別混合プール血漿）が含まれていた。停止溶液は、２００ｎｇ／ｍＬトルブタミドおよび２００ｎｇ／ｍＬラベタロールを含むアセトニトリルであった。凍結プール血漿を、化合物希釈のために使用前に３７℃の水浴中で解凍した。血漿を４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、いかなる血餅も除去した。試料のｐＨを測定し、必要な場合、７．４±０．１に調整した。１００μＭ希釈標準溶液を、４μｌの１０ｍＭストック溶液を３９６μｌの４５％メタノール／Ｈ２Ｏに添加することによって調製した。溶液を、２連で各時点（０、１０、３０、６０、１２０分）について９８μｌ／ウェルのブランク血漿に移した。２μｌアリコートの希釈標準溶液（１００μＭ）を、９８μｌのブランク血漿と混合して最終濃度２μＭにした。各時点の試料（０、１０、３０、６０、１２０分）を、水浴中にて３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、試料を、２００ｎｇ／ｍＬトルブタミドおよび２００ｎｇ／ｍＬラベタロールを１：３０の比で含むアセトニトリル停止溶液でクエンチし、振盪機で１０分間十分に混合し、次いで、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。１００μＬの上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用の１００μＬの超純水で希釈した。血漿中でのインキュベーション後の試験化合物の残存率を、以下の式を使用して計算した：
【数３】
2021519351.tif 000076
式中、ＰＡＲは内部標準（ＩＳ）に対する分析のピーク領域比である。指定のインキュベーション時間は、Ｔ０（０分）およびＴｎ（ｎ＝０、１０、３０、６０、１２０分）であった。半減期（Ｔ１／２）を、時間に対する濃度の対数線形プロットから計算する。
【数４】
2021519351.tif 000077
【０２４１】
血液脳関門（ＢＢＢ）通過能。ＢＢＢ通過能を、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞単層を使用して評価する。ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞単層を、１２ウェルアッセイプレート中のコラーゲンコーティングした微孔性膜上でコンフルエンスまで成長させる。透過性アッセイ緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１５ｍＭグルコース（ｐＨ７．４）を含むハンクス平衡塩類溶液である。レシーバーチャンバ中の緩衝液は、１％ウシ血清アルブミンも含む。投与溶液の濃度は、アッセイ緩衝液中５μＭ化合物である。細胞単層の頂端側（ＡからＢ）または基底側（ＢからＡ）に投与し、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中にて３７℃でインキュベートした。試料を、１２０分後にドナーおよびレシーバーチャンバから採取する。各決定を２連で行う。流動期間に細胞単層が確実に損傷しないように単層について実験後にルシファーイエロー流も測定する。全試料を、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。見かけ上の透過性（Ｐａｐｐ）および回収率を以下のように計算する：
【数５】
2021519351.tif 000078
式中、ｄＣｒ／ｄｔは、時間に対するリザーバー区画中の累積濃度の勾配（μＭ  ｓ−１）であり；Ｖｒは、リザーバー区画の体積（ｃｍ３）であり；Ｖｄは、ドナー区画の体積（ｃｍ３）であり；Ａは、インサートの領域であり（１２ウェルについて１．１３ｃｍ２）；ＣＡは、名目上の投与濃度と１２０分後のドナー濃度の測定値の平均（μＭ）であり；ＣＮは、投与溶液の名目上の濃度（μＭ）であり；Ｃｒ最終は、インキュベーション期間の終了時の累積レシーバー濃度（μＭ）であり；Ｃｄ最終は、インキュベーション期間の終了時のドナー濃度（μＭ）であり；流出比（ＥＲ）を、Ｐａｐｐ（ＢからＡ）／Ｐａｐｐ（ＡからＢ）と定義する。
【０２４２】
いくつかの例示的な化合物の特徴づけを、図１７Ａ〜１７Ｅおよび１８Ａ〜１８Ｅに示す。これらの化合物のうちのいくつかは、周知の親阻害剤テトラカイン（エントリー２６）および周知のＲｙＲ阻害剤Ｋ２０１（エントリー２８）より強力である。エントリー２７は、４−ＭｍＣ（ＲｙＲチャネル調節因子がその電気的性質を変化させることによって阻害剤になることができるという初期の概念を実証した初期の化合物）である。エントリー２９は、ｎＭ範囲のＩＣ５０を示すテトラカインアナログに対応する。予想通り、エステル基のために血漿安定性は低かった。
【０２４３】
実施例３
心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を改善させるための使用
開示の化合物が被験体における心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を改善させる効力を、任意の適切な方法によって評価することができる。適切な評価には、心電図記録法、心エコー検査法、Ｘ線画像化、超音波、ホルターモニターまたはイベントモニターの使用、心臓カテーテル法、冠動脈造影法、ストレステスト、血液マーカー分析（例えば、ＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）レベル、心臓核スキャン、心臓ＭＲＩ、電気生理学研究、傾斜台試験、または被験体が報告する頻度、重症度、および／または心不整脈の持続時間、ならびにその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。したがって、効力を、心不整脈の症状（例えば、心悸亢進、疲労、眩暈、意識朦朧、失神または失神に近い発作、速い心臓の鼓動または高鳴り、息切れ、胸痛）の軽減または休止、心不整脈の頻度および／もしくは持続期間の軽減、ならびに／または心臓の評価（上記開示のものなど）の結果の改善によって実証することができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、被験体に治療有効用量の本明細書中に開示の化合物を投与すると、被験体における心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を少なくとも５％軽減される（心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を少なくとも１０％軽減、少なくとも２０％軽減、少なくとも３０％軽減、少なくとも４０％軽減、少なくとも５０％軽減、少なくとも６０％軽減、少なくとも７０％軽減、少なくとも８０％軽減、または少なくとも９０％軽減など）。ある特定の実施形態では、化合物を投与すると、心不整脈の徴候もしくは症状が完全に停止し、そして／または１またはそれを超える心不全の指標が正常になる場合がある。
【０２４５】
開示の発明の原理を適用することができる実施形態が多数存在する可能性を考慮して、例示の実施形態は本発明の好ましい例であることのみを目的とし、本発明の範囲を制限すると解釈されないと認識すべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、本発明者らは、本発明の全てがこれらの特許請求の範囲の範囲および意図に帰属すると主張する。
（項目１）  式Ｉ
【化６０】
2021519351.tif 000079
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、
式中、
ＲＡは−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり、またはＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり、ＲＡはＲＢと共に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり、ＲＤは、置換された脂肪族または−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、またはＲＣおよびＲＤが一緒に５または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記５員または６員のヘテロ脂肪族環またはヘテロアリール環は、−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５で置換されており；
ＲＥは、Ｈ、−Ｏ−脂肪族、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ３またはＮであり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり、またはＸは存在せず；
Ｙは、−（ＣＲ７２）ｎ−または２価のアゾール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは脂肪族であり；
Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、または−Ｓ−脂肪族であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、またはＲ４およびＲ５は、Ｎと共に、ヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、または脂肪族であり；
ｍおよびｎは、独立して、１〜１０の整数であり、
ここで、以下の条件
（ｉ）ＱがＣ−Ｒ３である場合、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または
（ｉｉ）ＲＤが−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで、Ｘが存在しない場合、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ではないこと、または
（ｉｉｉ）前記化合物が、−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を含み、ここで、Ｘが存在すること、または
（ｉｖ）Ｙが２価のアゾール環である場合、Ｘは存在しないこと、または
（ｖ）Ｒ４およびＲ５がＮと共にヘテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環を形成し、ＱがＣ−Ｒ３である場合、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨまたは−ＣＨ３以外であること
のうちの少なくとも１つを適用し、
ここで、前記化合物が、
【化６１】
2021519351.tif 000080
であることはない、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物。
（項目２）  ＲＤは−Ｙ−Ｘ−（ＣＲ７２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である、項目１に記載の化合物。
（項目３）  前記化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩ
【化６２】
2021519351.tif 000081
【化６３】
2021519351.tif 000082
のうちの１つの構造を有し、
式中、
ＲＡは、Ｎ（Ｒ１）または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、またはハロゲンであり；
ＲＣは、Ｈまたは脂肪族であり；
ＲＤは、−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍ、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ここで、ｑは１〜１０の整数であり、Ｍは一原子カチオンであり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｙはアゾールであり；
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｐは、ＲＡがＮ（Ｒ１）であるとき、１、２、または３であり、またはｐは、ＲＡが−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−であるとき、１または２であり；
ｑは、１〜１０の整数であり；
ｒは１または２であり、ｓは１または２であり、ｒ＋ｓ＝２または３であり、
ここで、化合物が式ＩＩの構造を有する場合、以下の条件
（ｉ）Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または
（ｉｉ）ＲＣおよびＲＥのうちの少なくとも１つはＨ以外であること、または
（ｉｉｉ）ＸはＮ（Ｈ）以外であること、または
（ｉｖ）ｍは２ではないこと、または
（ｖ）ｎは１ではないこと、または
（ｖｉ）ＱがＣＨである場合、ＲＢは−Ｏ−脂肪族ではないこと、または
（ｖｉｉ）ＲＢがＨである場合、ＱはＣ−Ｒ３ではなく、ここで、Ｒ３は−Ｏ−脂肪族であること
のうちの少なくとも１つを適用する、項目１に記載の化合物。
（項目４）  前記化合物は、式ＩＩＩの構造を有し、Ｙは、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、またはチアジアゾリル基である、項目３に記載の化合物。
（項目５）  前記化合物は、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＩＩＤ
【化６４】
2021519351.tif 000083
のうちの１つの構造を有し、
ここで、前記化合物が式ＩＩＩＡの構造を有する場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲＢ、ＲＣ、およびＲＥのうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＱはＣＨ以外である、項目３に記載の化合物。
（項目６）  ＱはＣ−Ｒ３である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）  前記化合物は、式ＶＡ、ＶＢ、またはＶＣ
【化６５】
2021519351.tif 000084
のうちの１つの構造を有する、項目３に記載の化合物。
（項目８）  Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
（ｉ）Ｒ４およびＲ５はＨであり、または
（ｉｉ）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキルであり、または
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５はアルキルである、
項目７に記載の化合物。
（項目９）  前記化合物は、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、またはＶＩＣ
【化６６】
2021519351.tif 000085
のうちの１つの構造を有し、
式中、
前記化合物が式ＶＩＡの構造を有する場合、ＲＢ、ＲＥ、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはｍは２ではなく、あるいはＲ１およびＲ２のうちの一方がＨである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの他方はＨまたはＣＨ３以外であり、あるいは
前記化合物が式ＶＩＢの構造を有する場合、ＲＢ、ＲＥ、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはｍは２ではなく、またはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、またはＲ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは−ＣＨ３以外である、項目３に記載の化合物。
（項目１０）  Ｒ４およびＲ５はアルキルである、項目１〜７または９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）  ＲＣはＨである、項目３〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）  ｍは２であるか、ｎは１であり、またはｍは２であり、かつｎは１である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒ６はＨであるか、各Ｒ７はＨであり、またはＲ６はＨであり、かつ各Ｒ７はＨである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）  Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−Ｎ（Ｈ）−である、項目２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）  Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−である、項目２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）  Ｘは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、または−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−である、項目２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）  ＲＡは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、ここで、Ｒ１はＨまたは脂肪族であり、Ｒ２は、Ｈまたは脂肪族であり；
ＲＢは、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、−Ｓ−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、またはハロゲンであり；
ＲＣは、Ｈ、脂肪族、−Ｓ−脂肪族、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族であり；
ＲＤは、置換脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）  ＲＤは、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｍであり、ここで、ｑは、１〜１０の整数であり、Ｍは一原子カチオンである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）  ＲＤは、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍ、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨである、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）  少なくとも１つのＨ原子が重水素原子と置き換えられている、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）  前記化合物は、
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン；
ナトリウム（４−（ジブチルアミノ）−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
ナトリウム（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
４−（（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）−２，３−ジメトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシアニリン；
Ｎ−ブチル−４−（３−（（ジブチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルアニリン；
Ｎ−ブチル−５−（（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ブチル−４−（１−（２−（ジブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチルアニリン；
２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン；
Ｎ６，Ｎ６−ジブチル−Ｎ３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン；
Ｎ１−（（１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジブチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（（６−（ブチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ブチル−５−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；または
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン
である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）  治療有効量の少なくとも１つの項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物；および
少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物
を含む薬学的組成物。
（項目２３）  カルシウムイオンチャネルを、有効量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることによってカルシウムイオンチャネルの活性を調節するための、包含する、方法。
（項目２４）  前記カルシウムイオンチャネルを前記化合物と接触させることにより、前記カルシウムイオンチャネルの活性が阻害される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）  前記カルシウムイオンチャネルはリアノジン受容体である、項目２３または項目２４に記載の方法。
（項目２６）  前記リアノジン受容体はＲｙＲ２である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）  前記カルシウムイオンチャネルを接触させる工程は、前記有効量の前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、項目２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）  前記被験体は、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）  前記有効量の前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する工程は、ある量の、前記有効量の前記化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）  前記化合物は、
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン；または
その任意の組み合わせ
である、項目２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）  心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状を改善させるための方法であって、前記方法は、
１またはそれより多くの治療有効用量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を、心不整脈または心不全を有するか、有するリスクが有ると同定された被験体に有効な期間にわたって投与する工程であって、それにより、前記心不整脈または心不全の少なくとも１つの徴候または症状が改善される、工程を含む、方法。
（項目３２）  前記治療有効用量の前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する工程は、ある量の、前記治療有効用量の前記化合物、または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）  投与する工程が、経口経路、非経口経路、経粘膜経路、または経皮経路によって実行される、項目３１または項目３２に記載の方法。
（項目３４）  投与する工程が、経口経路、筋肉内経路、皮下経路、静脈内経路、または動脈内経路によって実行される、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）  前記化合物は、
Ｎ１−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；
３−メトキシ−４−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
ナトリウム（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタンスルホナート；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−５−アミン；または
その任意の組み合わせである、項目３１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
2021519351.tif 000096
【図２】
2021519351.tif 000097
【図３】
2021519351.tif 000098
【図４】
2021519351.tif 000099
【図５】
2021519351.tif 000100
【図６】
2021519351.tif 000101
【図７】
2021519351.tif 000102
【図８】
2021519351.tif 000103
【図９】
2021519351.tif 000104
【図１０】
2021519351.tif 000105
【図１１】
2021519351.tif 000106
【図１２】
2021519351.tif 000107
【図１３】
2021519351.tif 000108
【図１４】
2021519351.tif 000109
【図１５】
2021519351.tif 000110
【図１６】
2021519351.tif 000111
【図１７Ａ】
2021519351.tif 000112
【図１７Ｂ】
2021519351.tif 000113
【図１７Ｃ】
2021519351.tif 000114
【図１７Ｄ】
2021519351.tif 000115
【図１７Ｅ】
2021519351.tif 000116
【図１８Ａ】
2021519351.tif 000117
【図１８Ｂ】
2021519351.tif 000118
【図１８Ｃ】
2021519351.tif 000119
【図１８Ｄ】
2021519351.tif 000120
【図１８Ｅ】
2021519351.tif 000121
【国際調査報告】
2021519351.tif 000122
2021519351.tif 000123
2021519351.tif 000124
2021519351.tif 000125
2021519351.tif 000126
2021519351.tif 000127
2021519351.tif 000128
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