(57)【要約】  本願は、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質を提供する。一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、T細胞活性化受容体に対する結合ドメイン、腫瘍関連抗原に対する結合ドメイン、免疫チェックポイント受容体に対する結合ドメイン、及びT細胞共刺激受容体に対する結合ドメインを含む。腫瘍関連抗原に対する結合ドメインは、T細胞共刺激受容体に対する結合ドメインに隣接していない。一実施形態では、T細胞活性化受容体に対する結合ドメインは、腫瘍関連抗原（TAA）に対する結合ドメインに隣接している。【選択図】図2A
2021519072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
T細胞活性化受容体に対する結合ドメイン、
腫瘍関連抗原に対する結合ドメイン、
免疫チェックポイント受容体に対する結合ドメイン、及び
T細胞共刺激受容体に対する結合ドメイン、
を含み、
ここで、前記腫瘍関連抗原に対する結合ドメインが、前記T細胞共刺激受容体に対する結合ドメインに隣接していない、
ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項２】
前記T細胞活性化受容体に対する結合ドメインが、前記腫瘍関連抗原（TAA）の結合ドメインに隣接している、請求項1のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項３】
T細胞活性化受容体がCD3を含む、請求項1のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項４】
免疫チェックポイント受容体が、PD-L1、PD-1、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、BTLA、VISTA、PDL2、CD160、LOX-1、siglec-15、CD47、又はそれらの組み合わせを含む、請求項1のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項５】
T細胞共刺激受容体が、4-1BB、CD28、OX40、GITR、CD40L、ICOS、Light、CD27、CD30、又はそれらの組み合わせを含む、請求項1のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項６】
腫瘍関連抗原が、ROR1、CD19、EGRFVIII、BCMA、CD20、CD33、CD123、CD22、CD30、CEA、HER2、EGFR、LMP1、LMP2A、メソセリン、PSMA、EpCAM、グリピカン-3、gpA33、GD2、TROP2、又はそれらの組み合わせを含む、請求項1のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項７】
前記腫瘍関連抗原が、肺がん細胞、肝臓がん細胞、乳がん細胞、大腸がん細胞、肛門がん細胞、膵臓がん細胞、胆嚢がん細胞、胆管がん細胞、頭頸部がん細胞、鼻咽頭がん細胞、皮膚がん細胞、メラノーマ細胞、卵巣がん細胞、前立腺がん細胞、尿道がん細胞、肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、小細胞肺がん細胞、脳腫瘍細胞、グリオーマ細胞、ニューロブラストーマ細胞、食道がん細胞、胃がん細胞、肝臓がん細胞、腎臓がんの細胞、膀胱がん細胞、子宮頸がん細胞、子宮内膜がん細胞、甲状腺がん細胞、眼がん細胞、サルコーマ細胞、骨がん細胞、白血病細胞、ミエローマ細胞、リンパ腫細胞、又はその組み合わせ上の受容体である、請求項1のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項８】
前記蛋白質が、Fcドメインを含む三重又は四重特異性抗体である、請求項1のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項９】
前記T細胞活性化受容体がCD3を含み、且つCD3に対する結合ドメインが、ペプチドリンカーを介して腫瘍関連抗原（TAA）に対する結合ドメインに連結してCD3-TAAペアを形成し、前記ペプチドリンカーが100アミノ酸を超えない長さを有する、請求項8のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１０】
前記ペプチドリンカーが20アミノ酸を超えない長さを有する、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１１】
前記ペプチドリンカーが10アミノ酸を超えない長さを有する、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１２】
前記ペプチドリンカーが約2アミノ酸から約10アミノ酸の長さを有する、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１３】
前記腫瘍関連抗原がROR1、CD19、又はEGRFVIIIを含む、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１４】
IgG Fcドメインが、CD3-TAAペア及び免疫チェックポイント受容体に対する結合ドメインを仲介する、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１５】
前記免疫チェックポイント受容体がPD-L1を含む、請求項14のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１６】
N末端及びC末端を有し、前記N末端から前記C末端へタンデムに、
CD3に対する結合ドメイン、
EGFRVIIIに対する結合ドメイン、
IgG Fcドメイン、
PD-L1に対する結合ドメイン、及び
41-BBに対する結合ドメイン
を含む、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１７】
配列番号80及び82に対するパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含み、前記パーセンテージ相同性が98％未満ではない、請求項16のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１８】
N末端及びC末端を有し、前記N末端から前記C末端へタンデムに、
4-1BBに対する結合ドメイン、
PD-L1に対する結合ドメイン、
IgG Fcドメイン、
ROR1に対する結合ドメイン、及び
CD3に対する結合ドメイン
を含む、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項１９】
配列番号88及び90とパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含み、前記パーセンテージ相同性が98％未満ではない、請求項18のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項２０】
N末端及びC末端を有し、前記N末端から前記C末端へタンデムに、
CD3に対する結合ドメイン、
CD19に対する結合ドメイン、
IgG Fcドメイン、
PD-L1に対する結合ドメイン、及び
41-BBに対する結合ドメイン
を含む、請求項9のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項２１】
配列番号104及び106に対するパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含み、前記パーセンテージ相同性が98％未満ではない、請求項20のガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質。
【請求項２２】
配列番号50、52、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、及び110に対するパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含み、前記パーセンテージ相同性が98％未満ではない、請求項1のGNC蛋白質。
【請求項２３】
請求項1のGNC蛋白質をコードする核酸。
【請求項２４】
パーセンテージ相同性が98％未満ではない、配列番号49、51、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、及び109に対するパーセンテージ相同性を有する請求項23の核酸。
【請求項２５】
T細胞活性化受容体及びT細胞共刺激受容体を有するT細胞、及び
T細胞活性化受容体、T細胞共刺激受容体、又はそれらの組み合わせとの相互作用を介してT細胞に結合している、請求項1のGNC蛋白質、
を含む、細胞傷害性細胞。
【請求項２６】
腫瘍関連抗原を有するがん細胞、及び
腫瘍関連抗原との相互作用を介してがん細胞に結合している、請求項1のGNC蛋白質、
を含む、がん細胞。
【請求項２７】
T細胞活性化受容体及びT細胞共刺激受容体を有するT細胞、
腫瘍関連抗原を有するがん細胞、及び
請求項1のGNC蛋白質、
を含み、
ここで、前記GNC蛋白質は、T細胞活性化受容体、T細胞共刺激受容体、又はそれらの組み合わせとの相互作用を介してT細胞に結合し、且つ前記GNC蛋白質は、腫瘍関連抗原との相互作用を介してがん細胞に結合している、
生物学的複合体。
【請求項２８】
請求項1、9、16、18、又は20のGNC蛋白質、又は25の細胞傷害性細胞、又はそれらの組み合わせ、及び
製薬学的に許容される担体、
を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
がんを有する対象の治療方法であって、前記対象に有効量の請求項28の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
この出願は、2018年3月27日出願の米国仮特許出願第62/648880号及び2018年3月27日出願の米国仮特許出願第62/648888号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本願は、典型的には、免疫細胞及び腫瘍細胞の両方の表面分子に対する多重特異的な結合活性を有するガイダンス及びナビゲーションコントロール（Guidance and Navigation Control、GNC）蛋白質の技術分野に関し、より詳細には、GNC蛋白質の生産及び使用に係り、さらに詳細には、GNC蛋白質の生産及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
がん細胞は、免疫システムを回避するためのさまざまな戦略を実施する。免疫エスケープの根底にあるメカニズムの1つは、免疫系によるがん細胞の認識の低下である。がん特異的抗原の欠陥のある提示又はその欠如は、免疫寛容及びがんの進行をもたらす。効果的な免疫認識が存在する場合、腫瘍は他のメカニズムを使用して免疫系による排除を回避する。免疫能のある腫瘍は抑制性の微小環境を作り出し、免疫応答をダウンレギュレートする。腫瘍細胞、制御性T細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、間質細胞、その他の細胞型など、抑制性の腫瘍微小環境の形成には複数のプレーヤーが関与している。免疫応答の抑制は、免疫抑制性サイトカインの分泌又は局所環境からの不可欠な生存因子の除去を介して、細胞接触非依存型で実行され得る。細胞接触依存性抑制は、細胞表面に発現する分子（例えば、プログラムドデスリガンド1（PD-L1）、Tリンパ球関連蛋白質4（CTLA-4）、及び他の分子）に依存している（Dunn, et al., 2004, Immunity, 21(2): 137-48、Adachi & Tamada, 2015, Cancer Sci., 106(8): 945-50）。
【０００４】
腫瘍が免疫系による認識を回避するメカニズムがよりよく理解され続けるにつれて、これらのメカニズムを標的とする新しい治療法が最近現れてきた。2011年3月25日に、米国食品医薬品局（FDA）は、切除不能又は転移性メラノーマの治療のためのイピリムマブ注射（ヤーボイ、ブリストル・マイヤーズスクイブ）を承認した。ヤーボイは、活性化T細胞に発現する細胞傷害性Tリンパ球関連蛋白質4（CTLA-4）に結合し、CTLA-4と抗原提示細胞のCD80/86との相互作用をブロックし、それにより、CTLA-4を介してT細胞に送達されるネガティブ又は阻害シグナルをブロックし、多くの患者で腫瘍の根絶につながる抗原特異的T細胞の再活性化をもたらす。数年後の2014年、FDAは進行性メラノーマの治療薬としてキイトルーダ（ペンブロリズマブ、メルク）とオプジーボ（ニボルマブ、ブリストルマイヤーズスクイブ）を承認した。これらのモノクローナル抗体は、活性化及び/又は疲弊T細胞で発現するPD-1に結合し、腫瘍で発現したPD-L1とPD-1の相互作用をブロックし、それにより、PD-1を介したT細胞への阻害シグナルが除去され、その結果、抗原特異的T細胞が再活性化され、多くの患者で再び腫瘍が根絶される。それ以降、進行性メラノーマの治療において、単一のモノクローナル抗体ヤーボイをモノクローナル抗体ヤーボイとオプジーボの組み合わせと比較する追加の臨床試験が実施され、抗体の組み合わせで治療された患者の全生存期間と無増悪生存期間の改善を示した（Hodi et al., 2016, Lancet Oncol. 17(11):1558-1568、Hellman et al., 2018, Cancer Cell 33(5):853-861）。但し、多くの臨床試験では、1つ以上の免疫チェックポイント分子に特異的なモノクローナル抗体でがん患者を治療することの大きな利点が示され、抗原特異的T細胞によって認識される新規T細胞エピトープを生成する高い変異負荷を有する患者のみが臨床反応を示すというデータが浮かび上がってきた（Snyder et al., 2014, NEJM 371:2189-2199）。腫瘍の変異負荷が低い患者は、目的の臨床反応をほとんど示さない（Snyder et al., 2014, NEJM 371:2189-2199、Hellman et al., 2018, Cancer Cell 33(5):853-861）。
【０００５】
近年、他のグループは、T細胞を活性化する抗原提示細胞によるネオエピトープ提示の存在を必要としない代替アプローチを開発した。一例は、二重特異性抗体の開発である。ここで、腫瘍関連抗原（例えば、CD19）に特異的な抗体の結合ドメインが、T細胞上のCD3に特異的な抗体結合ドメインにリンクされ、従って、二重特異性T細胞エンゲージャー又はBiTe分子を生成する。2014年、FDAは、前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病の治療のためにブリナツムマブ（Blinatumumab）と呼ばれる二重特異性抗体を承認した。ブリナツムマブは、白血病細胞に発現するCD19に特異的なscFvとT細胞に発現するCD3に特異的なscFvをリンクする（Bejnjamin and Stein 2016, Ther Adv Hematol 7(3):142-146）。但し、再発又は難治性のALL患者の初期応答率が50％を超えているにもかかわらず、多くの患者はブリナツムマブ療法又はブリナツムマブによる治療の成功後の再発に抵抗力がある。ブリナツムマブに対する耐性またはブリナツムマブ治療後の再発は、活性化T細胞に発現するPD-1を介して抑制シグナルを駆動するPD-L1などの腫瘍細胞に発現する免疫チェックポイント阻害分子の発現に起因するという証拠が現れてきている（Feucht et al., 2016, Oncotarget 7(47):76902-76919）。ブリナツムマブによる治療に抵抗性を示した患者の事例研究では、PD-1に特異的に結合し、T細胞発現PD-1と腫瘍細胞発現PD-L1との相互作用をブロックするモノクローナル抗体（ペンブロリズマブ（キートルーダ、メルク））を追加してブリナツムマブ療法のセカンドラウンドが行われたが、1人の患者では、劇的な反応が起こり、骨髄の腫瘍細胞が45％から5％未満に減少した（Feucht et al., 2016, Oncotarget 7(47):76902-76919）。これらの結果は、二重特異性BiTe分子を1つ以上のモノクローナル抗体と組み合わせることにより、いずれかの薬剤単独と比較して臨床活性が顕著に向上し得ることを示す。有望な結果が得られているにもかかわらず、複数の臨床試験や、代表集団の募集の困難性のために、併用療法に至るまでの費用が高額になることが予想されている。
【０００６】
キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）による養子細胞療法は、がん治療のためのもう一つの有望な免疫療法である。CAR-T療法の臨床的成功により、CD19陽性の治療抵抗性B細胞悪性腫瘍患者の耐久性のある完全寛解と生存期間の延長が明らかにされている（Gill & June. 2015. Immunol Rev, 263: 68-89)。しかしながら、パーソナライズされ且つ遺伝子的に改変されたCAR-T免疫療法の生産に関連するコスト及び複雑さのために、その生産及び使用は、比較的少数の患者を治療するための専門センターに制限されている。サイトカインストームとしても知られるサイトカイン放出症候群（CRS）は、人工CAR-T細胞の注入後の最も顕著な副作用である（Bonifant et al., 201, Mol Ther Oncolytics. 3: 16011)。多くの場合、CRSの発症及び重症度は、専門的な個人的事象であるように思われる。CRSを緩和する現在の選択肢は、T細胞注入前にCRSをコントロールする選択肢が限られているため、迅速な対応及び管理ケアに主に焦点が当てられている。
【０００７】
CD19陽性B細胞悪性腫瘍に特異的なCAR-T療法の有効性は現在確立されているが、固形腫瘍に対するCAR-T療法の有効性は現在のところ明確に示されていない。現在、多くの臨床試験が進行中であり、CAR-T療法のために様々な固形腫瘍関連抗原（TAA）を探索している。腫瘍への非効率的なT細胞トラフィッキング、免疫抑制性の腫瘍微小環境、サブオプショナル抗原認識特異性、及び治療関連有害事象のコントロールの欠如は、現在、固形腫瘍CAR-T療法の主要な障害と考えられている（Li et al., 2018, J Hematol Oncol. 11(1):22-40）。治療効果だけでなく、CAR-T細胞注入前後の任意の有害事象を管理する選択肢は限られている。
【発明の概要】
【０００８】
本願は、T細胞及び腫瘍細胞の表面分子への多重特異的抗原結合活性を有するガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質を提供する。一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、T細胞活性化受容体に対する結合ドメイン、腫瘍関連抗原に対する結合ドメイン、免疫チェックポイント受容体に対する結合ドメイン、及びT細胞共刺激受容体に対する結合ドメインを含む。
【０００９】
一実施形態では、腫瘍関連抗原に対する結合ドメインは、T細胞共刺激受容体に対する結合ドメインに隣接していない。一実施形態では、T細胞活性化受容体に対する結合ドメインは、腫瘍関連抗原（TAA）に対する結合ドメインに隣接している。T細胞活性化受容体は、限定されず、CD3を含んでもよい。T細胞共刺激性受容体は、限定されず、4-1BB、CD28、OX40、GITR、CD40L、ICOS、Light、CD27、CD30、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。免疫チェックポイント受容体は、限定されず、PD-L1、PD-1、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、BTLA、VISTA、PDL2、CD160、LOX-1、siglec-15、CD47、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００１０】
腫瘍関連抗原（TAA）は、限定されず、ROR1、CD19、EGFRVIII、BCMA、CD20、CD33、CD123、CD22、CD30、CEA、HER2、EGFR、LMP1、LMP2A、メソセリン、PSMA、EpCAM、グリピカン-3、gpA33、GD2、TROP2、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、腫瘍関連抗原は、ROR1であってもよい。一実施形態では、腫瘍関連抗原はCD19であってもよい。一実施形態では、腫瘍関連抗原はEGFRVIIIであってもよい。
【００１１】
一実施形態では、腫瘍関連抗原は、腫瘍関連抗原が、肺がん細胞、肝臓がん細胞、乳がん細胞、大腸がん細胞、肛門がん細胞、膵臓がん細胞、胆嚢がん細胞、胆管がん細胞、頭頸部がん細胞、鼻咽頭がん細胞、皮膚がん細胞、メラノーマ細胞、卵巣がん細胞、前立腺がん細胞、尿道がん細胞、肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、小細胞肺がん細胞、脳腫瘍細胞、グリオーマ細胞、ニューロブラストーマ細胞、食道がん細胞、胃がん細胞、肝臓がん細胞、腎臓がんの細胞、膀胱がん細胞、子宮頸がん細胞、子宮内膜がん細胞、甲状腺がん細胞、眼がん細胞、サルコーマ細胞、骨がん細胞、白血病細胞、ミエローマ細胞、リンパ腫細胞、又はその組み合わせ上の受容体であってもよい。一実施形態では、腫瘍関連抗原は、B細胞上の受容体であってもよい。
【００１２】
一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、抗体又は抗体モノマー又はそれらのフラグメントであってもよい。一実施形態では、GNC蛋白質は、三重特異性抗体であってもよい。一実施形態では、GNC蛋白質は、四重特異性抗体であってもよい。一実施形態では、GNC蛋白質は、Fcドメイン又はそのフラグメントを含む。抗体からの任意のFcドメインを使用してもよい。例示的なFcドメインは、IgG、IgA、IgD、IgM、IgE、又はそれらのフラグメントもしくは組み合わせからのFcドメインを含んでもよい。Fcドメインは、天然又は人工的なものであってもよい。一実施形態では、Fcドメインは、抗原結合部位を含んでもよい。
【００１３】
一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は抗体である。一実施形態では、腫瘍関連抗原は、ROR1、CD19、又はEGRFVIIIを含む。一実施形態では、T細胞活性化受容体はCD3を含み、且つCD3に対する結合ドメインは、リンカーを介して腫瘍関連抗原（TAA）に対する結合ドメインに連結し、CD3-TAAペアを形成してもよい。一実施形態では、IgG Fcドメインは、CD3-TAAペア及び免疫チェックポイント受容体に対する結合ドメインを仲介してもよい。一実施形態では、免疫チェックポイント受容体は、PD-L1であってもよい。
【００１４】
一実施形態では、リンカーは共有結合であってもよい。一実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーであってもよい。一実施形態では、ペプチドリンカーは、100アミノ酸を超えない長さを有する。一実施形態では、ペプチドリンカーは、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100アミノ酸を超えない長さを有する。一実施形態では、ペプチドリンカーは、10アミノ酸を超えない長さを有する。一実施形態では、ペプチドリンカーは、約2アミノ酸から約10アミノ酸の長さを有する。一実施形態では、ペプチドリンカーは、2、5、又は10アミノ酸を含む。
【００１５】
一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、N末端及びC末端を有し、N末端からC末端へタンデムに、CD3に対する結合ドメイン、EGFRVIIIに対する結合ドメイン、IgG Fcドメイン、PD-L1に対する結合ドメイン、及び41-BBに対する結合ドメインを含む。一実施形態では、GNC蛋白質は、配列番号80及び82に対するパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。パーセンテージ相同性は、70％、80％、90％、95％、98％又は99％未満ではない。一実施形態では、GNC蛋白質は、四重特異性抗体である。
【００１６】
一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、N末端及びC末端を有し、N末端からC末端へタンデムに、4-1BBに対する結合ドメイン、PD-L1に対する結合ドメイン、IgG Fcドメイン、ROR1に対する結合ドメイン、及びCD3に対する結合ドメインを含む。一実施形態では、GNC蛋白質は、配列番号88及び90に対するパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含む。パーセンテージ相同性は、70％、80％、90％、95％、98％又は99％未満ではない。一実施形態では、GNC蛋白質は、四重特異性抗体である。
【００１７】
ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、N末端及びC末端を有し、N末端からC末端へタンデムに、CD3に対する結合ドメイン、CD19に対する結合ドメイン、IgG Fcドメイン、PD-L1に対する結合ドメイン、及び4-1BBに対する結合ドメインを含む。一実施形態では、GNC蛋白質は、配列番号104及び106に対するパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含む。パーセンテージ相同性は、70％、80％、90％、95％、98％又は99％未満ではない。一実施形態では、GNC蛋白質は、四重特異性抗体である。
【００１８】
一実施形態では、GNC蛋白質は、配列番号50、52、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、及び110に対するパーセンテージ相同性を有するアミノ酸を含み、且つパーセンテージ相同性は、70％、80％、90％、95％、98％又は99％未満ではない。
【００１９】
別の側面において、本願は、開示されたGNC蛋白質又はその断片をコードする核酸配列を提供する。一実施形態では、核酸は、配列番号49、51、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、及び109に対するパーセンテージ相同性を有し、且つパーセンテージ相同性は、70％、80％、90％、95％、98％、又は99％未満ではない。
【００２０】
一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、細胞傷害性細胞結合部位及びがん標的化部位を含む。任意の細胞障害性細胞は、開示されたGNC蛋白質による潜在的な結合標的であり得る。細胞障害性細胞の例としては、限定されないが、T細胞、NK細胞、マクロファージ細胞、及び樹状細胞を含む。
【００２１】
一実施形態では、GNC蛋白質は、T細胞結合部位を含む。T細胞結合部位は、T細胞受容体に対する結合特異性を有する。例示的なT細胞受容体は、限定されないが、CD3、CD28、PDL1、PD1、OX40、4-1BB、GITR、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、CD40L、VISTA、ICOS、BTLA、Light、CD30、NKp30、CD28H、CD27、CD226、CD96、CD112R、A2AR、CD160、CD244、CECAM1、CD200R、TNFRSF25(DR3)、又はそれらの組み合わせを含む。
【００２２】
一実施形態では、GNC蛋白質は、NK細胞結合部位を含む。NK細胞結合部位は、NK細胞受容体に対する結合特異性を有する。例示的なNK細胞受容体は、限定されないが、CD16、NKG2D、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS4、KIR3DS1、NKG2C、NKG2E、NKG2HなどのNK細胞の活性化のための受容体、NKp30a、NKp30b、NKp46、NKp80、DNAM-1、CD96、CD160、4-1BB、GITR、CD27、OX-40、CRTAMなどのアゴニスト受容体、及びKIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、NKG2A、NKp30c、TIGIT、SIGLEC7、SIGLEC9、LILR、LAIR-1、KLRG1、PD-1、CTLA-4、CD161などのアンタゴニスト受容体を含む。
【００２３】
一実施形態では、GNC蛋白質はマクロファージ結合部位を含む。マクロファージ結合部位は、マクロファージ受容体に対する結合特異性を有する。例示的なマクロファージ受容体は、限定されないが、TLR2、TLR4、CD16、CD64、CD40、CD80、CD86、TREM-1、TREM-2、ILT-1、ILT-6a、ILT-7、ILT-8、EMR2、Dectin-1、CD69などのマクロファージ上のアゴニスト受容体、CD32b、SIRPα、LAIR-1、VISTA、TIM-3、CD200R、CD300a、CD300f、SIGLEC1、SIGLEC3、SIGLEC5、SIGLEC7、SIGLEC9、ILT-2、ILT-3、ILT-4、ILT-5、LILRB3、LILRB4、DCIRなどのアンタゴニスト受容体、及びCSF-1R、LOX-1、CCR2、FRβ、CD163、CR3、DC-SIGN、CD206、SR-A、CD36、MARCOなどの他の表面受容体を含む。
【００２４】
一実施形態では、GNC蛋白質は、樹状細胞結合部位を含む。樹状細胞結合部位は、樹状細胞受容体に対する結合特異性を有する。例示的な樹状細胞受容体は、限定されないが、TLR、CD16、CD64、CD40、CD80、CD86、HVEM、CD70などの樹状細胞上のアゴニスト受容体、VISTA、TIM-3、LAG-3、BTLAなどのアンタゴニスト受容体、及びCSF-1R、LOX-1、CCR7、DC-SIGN、GM-CSF-R、IL-4R、IL-10R、CD36、CD206、DCIR、RIG-1、CLEC9A、CXCR4などの他の表面受容体を含む。
【００２５】
がんターゲティング部位は、がん細胞受容体に対する結合特異性を有する。例示的ながん細胞受容体は、限定されないが、BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CD22、CD30、ROR1、CEA、HER2、EGFR、EGFRvIII、LMP1、LMP2A、メソセリン、PSMA、EpCAM、グリピカン-3、gpA33、GD2、TROP2、又はそれらの組み合わせを含む。
【００２６】
一実施形態では、GNC蛋白質は、少なくとも1つのT細胞結合部位及び少なくとも1つのがん細胞結合部位を含み、ここで、T細胞結合部位が、CD3、CD28、PDL1、PD1、OX40、4-1BB、GITR、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、CD40、VISTA、ICOS、BTLA、Light、CD30、CD27、又はそれらの組み合わせを含むT細胞受容体への結合特異性を有し、且つがん細胞結合部位が、がん細胞受容体への結合特異性を有する。
【００２７】
一実施形態では、GNC蛋白質は、T細胞結合部位をT細胞上のT細胞受容体に結合させることにより、T細胞を活性化できる。一実施形態では、GNC蛋白質は、二重特異性抗体又は抗体モノマー、三重特異性抗体又は抗体モノマー、四重特異性抗体又は抗体モノマー、それらの抗原結合断片、又はそれらの組み合わせを含む。
【００２８】
一実施形態では、GNC蛋白質は、第一の部位及び第二の部位を有していてもよい。一実施形態では、第一の部位は、T細胞結合部位、NK細胞結合部位、マクロファージ結合部位、又は樹状細胞結合部位を含んでもよい。第二の部分は、がん標的化部分を含む。
【００２９】
本願はさらに、本明細書に開示のGNC蛋白質を組み込んだ細胞傷害性細胞を提供する。一実施形態では、細胞障害性は、GNC蛋白質と細胞障害性細胞とを含む。細胞障害性細胞は、T細胞、NK細胞、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせであってもよい。一実施形態では、T細胞は、自家T細胞、アロT細胞、又はユニバーサルドナーT細胞であってもよい。一実施形態では、細胞障害性細胞は、T細胞活性化受容体及びT細胞共刺激性受容体を有するT細胞を含み、且つGNC蛋白質は、T細胞活性化受容体、T細胞共刺激性受容体、又はそれらの組み合わせとの相互作用を介してT細胞に結合する。
【００３０】
本願はさらに、本明細書に開示のGNC蛋白質を組み込んだがん細胞を提供する。一実施形態では、腫瘍関連抗原を有するがん細胞を含むがん細胞であって、請求項1のGNC蛋白質が、腫瘍関連抗原との相互作用を介してがん細胞に結合している。
【００３１】
本願はさらに、本明細書に開示のGNC蛋白質を組み込んだ生物学的複合体を提供する。一実施形態では、生物学的複合体は、T細胞活性化受容体及びT細胞共刺激受容体を有するT細胞、腫瘍関連抗原を有するがん細胞、及び請求項1のGNC蛋白質を含み、ここで、GNC蛋白質は、T細胞活性化受容体、T細胞共刺激受容体、又はそれらの組み合わせとの相互作用を介してT細胞に結合し、且つGNC蛋白質は、腫瘍関連抗原との相互作用を介してがん細胞に結合する。
【００３２】
さらなる側面では、本願は、がんの状態を治療するのに有用な医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示のGNC蛋白質又は細胞傷害性細胞、及び製薬学的に許容される担体を含む。
【００３３】
さらなる側面において、本願は、開示されたGNC蛋白質の生産及び使用のための方法を提供する。
【００３４】
さらなる側面において、本願は、がんを有する対象を治療するための方法を提供する。一実施形態では、方法は、本明細書に開示の医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む。
【００３５】
本願の目的及び利点は、添付の図面に関連して、好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
本明細書の開示の前述及び他の特徴は、添付の図面と併せて、以下の説明及び添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。図面は、本明細書の開示に従って用意されたいくつかの実施形態のみを示しており、従って、その範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本明細書の開示は、添付の図面の使用を通じてさらなる特異性及び詳細が説明されるであろう。
【００３７】
【図１】図1は、複数の抗原結合ドメイン（AgBd）及びリンカーの構成によって特徴付けられるGNC蛋白質の一般的なスキームを示す。
【図２】図2は、本明細書に開示のGNC蛋白質の一実施形態としてのGNC抗体の例を示す。2A：EGFRvIII AgBD (SI-39E18)を有する四重特異性GNC抗体、2B：ROR1 AgBD (SI-35E20)を有する四重特異性GNC抗体、及び2C：CD19 AgBD (SI-38E17)を有する四重特異性GNC抗体。
【図３】図3は、四重特異性GNC抗体が、複数のAgBDsを介してT細胞及び腫瘍細胞の両方に結合し得る方法を示す。
【図４】図4は、ヒトROR1をトランスフェクトしたCHO細胞に結合する四重特異性GNC抗体の例を示す。
【図５】図5は、ヒト4-1BBをトランスフェクトしたCHO細胞への四重特異性GNC抗体の例を示す。
【図６】図6は、ヒトPD-L1をトランスフェクトCHO細胞に結合した四重特異性GNC抗体の例を示す。
【図７】図7は、PBMCをエフェクターとするB-ALL細胞株Kasumi2のRTCCを媒介するROR1のIgドメインに特異的な結合ドメイン323H7を有する例示的な四重特異性GNC抗体を示す。
【図８】図8は、CD8+, CD45RO+メモリーT細胞をエフェクターとするB-ALL細胞株Kasumi2のRTCCを媒介するROR1のIgドメインに特異的な結合ドメイン323H7を有する例示的な四重特異性GNC抗体を示す。
【図９】図9は、CD8+, CD45RA+ナイーブT細胞をエフェクターとするB-ALL細胞株Kasumi2のRTCCを媒介するROR1のIgドメインに特異的な結合ドメイン323H7を有する例示的な四重特異性GNC抗体を示す。
【図１０】図10は、PBMCをエフェクターとするB-ALL細胞株Kasumi2のRTCCを媒介するROR1のフリズルドドメインに特異的な結合ドメイン338H4を有する例示的な四重特異性GNC抗体を示す。
【図１１】図11は、CD8+, CD45RO+メモリーT細胞をエフェクターとするB-ALL細胞株Kasumi2のRTCCを媒介するROR1のフリズルドドメインに特異的な結合ドメイン338H4を有する例示的な四重特異性GNC抗体を示す。
【図１２】図12は、CD8+, CD45RA+ナイーブT細胞をエフェクターとするB-ALL細胞株Kasumi2のRTCCを媒介するROR1のフリズルドドメインに特異的な結合ドメイン338H4を有する例示的な四重特異性GNC抗体を示す。
【図１３】図13は、EGFRvIII標的四重特異性GNC抗体による処置に応答した、膀胱がん細胞株UM-UC-3- EGFRvIIIに対するリダイレクトpanT細胞活性を示す。
【図１４】図14は、EGFRvIII標的四重特異性GNC抗体による処置に応答した、CD8 T細胞増殖を測定した結果を示す。
【図１５】図15は、EGFRvIII標的四重特異性GNC抗体による処置に応答した、IFNγ分泌を追跡した結果を示す。
【図１６】図16は、膀胱がん細胞株UM-UC-3- EGFRvIIIに対するリダイレクトナイーブT細胞細胞傷害性を実証した結果を示す。
【図１７】図17は、EGFRvIII標的四重特異性GNC抗体による処置に対するPBMCの応答、CD8 T細胞の増殖を測定した結果を示す。
【図１８】図18は、EGFRvIII標的四重特異性GNC抗体による処置に対する単球の存在下での膀胱がん細胞株UM-UC-3- EGFRvIIIに対するリダイレクトpanT細胞活性の結果を示す。
【図１９】図19は、PD-L1及び4-1BBドメインの四重特異性GNC抗体の活性への機能的影響、及び膀胱がん細胞株UM-UC-3-EGFRvIIIに対するリダイレクトPBMC細胞傷害性を示す。
【図２０】図20は、ROR1標的四重特異性GNC抗体による処置に応答した、Kasumi-2標的細胞株に対するリダイレクトpanT細胞活性の結果を示す。
【図２１】図21は、CD19標的四重特異性GNC抗体による処置に応答した、Kasimu-2腫瘍細胞株に対するリダイレクトPBMC活性の結果を示す。
【図２２】図22は、CD19標的四重特異性GNC抗体による処置に応答した、CD8 T細胞の増殖を示す。
【図２３】図23は、CD19標的四重特異性GNC抗体による処置に応答した、PBMCによるIFNγ産生を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成する添付図面を参照する。図面では、文脈からそうでないことが示されない限り、同様の記号は通常は、同様のコンポーネントを識別する。詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載されている例示的な実施形態は、限定することを意図していない。本明細書に提示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、他の変更を加えることがしてもよい。本明細書に一般的に記載され、図に示される本開示の態様は、多種多様な異なる構成で配置、置換、組み合わせ、分離、及び設計できることは容易に理解されよう。これらはすべて本明細書で明確に検討されている。
【００３９】
本願は、GNC蛋白質の生産及び使用の方法に関する。一実施形態では、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（GNC）蛋白質は、複数の抗原特異的結合ドメイン（AgBDs）を含み、T細胞及び腫瘍細胞上の複数の表面分子の結合を介して、T細胞（又は他のエフェクター細胞）をがん細胞（又は他の標的細胞）に誘導（directing）する能力を有していてもよい（図1）。一実施形態では、GNC蛋白質は、T細胞上の少なくとも1つの表面分子を結合するための部分1、及びがん細胞上の少なくとも1つの表面抗原を結合するための部分2から構成されていてもよい（表1A）。
【００４０】
T細胞療法において、細胞傷害性T細胞は、T細胞増殖シグナル伝達、及びその表面上のアゴニスト受容体又はアンタゴニスト受容体のいずれかを介した共刺激シグナル伝達によって制御される。これらのシグナル伝達、及びT細胞とがんとの間の相互作用を調節するために、複数のAgBDが、それぞれ、及び独立して、部分1及び部分2のために含まれていてもよい。GNC蛋白質は、部分1と部分2を連結するための少なくとも1つのリンカーを有していてもよい。リンカーは、長さが異なっていてもよい。一実施形態では、リンカーは共有結合であってもよい。一実施形態では、リンカーは、約1から約100個のアミノ酸残基を有するペプチドであってもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態では、任意のリンカー分子は、限定されないが、ビオチン-アビジン、ロイシン-ジッパー、及び任意のツーハイブリッドポジティブ蛋白質を含む、DNA/RNA又は蛋白質-蛋白質相互作用の相補的なリンカーを使用して、インビトロ又はインビボのいずれかで、2つ以上のAgBDsを一緒に連結するために使用できる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、リンカーは、例示的な四重特異性GNC抗体構造を示す図2に示すように、GNC蛋白質及びGNC抗体が同じ意味を有するように、抗体バックボーン構造又は抗体断片であってもよい。一実施形態では、GNC蛋白質は、二重特異性、三重特異性、四重特異性、五重特異性、六重特異性、七重特異性、又は八重特異性の蛋白質であってもよい。一実施形態において、GNC蛋白質は、モノクローナル抗体であってもよい。一実施形態では、GNC蛋白質は、二重特異性、三重特異性、四重特異性、五重特異性、六重特異性、七重特異性、又は八重特異性の抗体モノクローナルであってもよい。一実施形態では、GNC蛋白質は、二重特異性、三重特異性、四重特異性、五重特異性、六重特異性、七重特異性、又は八重特異性の抗体であってもよい。
【００４３】
GNC蛋白質又は抗体は、複数のAgBDs（図3）によって媒介される、インビボ又はエクスビボでのがん細胞へのT細胞の結合を誘導できる。T細胞は、同じ患者に由来していてもよいし、異なる個体に由来していてもよく、がん細胞はインビボ、インビトロ、又はエクスビボに存在していてもよい。本願で提供される実施例によれば、養子移植に先立って、細胞傷害性T細胞をエクスビボで活性化及びコントロールするためのT細胞療法、即ちGNC-T療法におけるプライム剤としてのGNC蛋白質を可能にする。
【００４４】
T細胞に加えて、他の細胞傷害性細胞も、GNC蛋白質によってがんの殺傷又は予防の目的で利用できる。表1Bは、NK細胞結合ドメインを有するGNC蛋白質における機能性部位（部位1及び部位2）及び抗原結合ドメインの例示的な構成を示す。表1Cは、マクロファージ結合ドメインを有するGNC蛋白質における機能性部位（部位1及び部位2）及び抗原結合ドメインの例示的な構成を示す。表1Dは、樹状細胞結合ドメインを有するGNC蛋白質における機能性部位（部位1及び部位2）及び抗原結合ドメインの例示的な構成を示す。
【００４５】
複数のAgBDsは、それぞれT細胞などの細胞障害性細胞及びがん細胞のインターフェイスにより、部位1及び部位2に分けることができる（表1A）。しかし、複数のAgBDsの再配列は、ランダムで不均等な数であってもよい（表2）。2つのAgBDsを有するGNC蛋白質は、T細胞上のCD3などの表面分子、及び腫瘍細胞上のROR1などの腫瘍抗原に同時に結合して、T細胞を腫瘍細胞にリダイレクト（re-directing）又はガイド（guiding）できる。第三のAgBD、例えば、41BBに特異的に結合するAgBDの追加は、41BBが共刺激因子であり、結合が活性化されたT細胞に対するそのアゴニスト活性を刺激するので、抗CD3誘導T細胞活性化を増強するのに役立ち得る。GNC蛋白質への第四のAgBD、例えば、腫瘍細胞上のPD-L1に特異的に結合するAgBDの追加は、T細胞上のPD-1への結合を介して媒介される腫瘍細胞上のPD-L1の阻害経路をブロックできる。これらの基本原理により、GNC蛋白質は、活性化されたT細胞を腫瘍細胞にリダイレクトするだけでなく、インビボでその活性を制御するために、不均等な数のT細胞アンタゴニスト及びアゴニストを特異的に結合するための複数のAgBDsを獲得するように設計及び構築され得る（表2）。従って、GNC蛋白質の設計は、任意の多重特異性蛋白質であってもよい。表3は、いくつかの例示的なGNC蛋白質及び抗体結合ドメインの特異性を有する抗体を提供する。
【００４６】
一実施形態では、GNC蛋白質は、2つの官能基によって特徴付けられる多重特異的抗原結合部位を含んでもよい。部位1は、T細胞活性化、アゴニスト共刺激、及び/又は阻害性アンタゴニスト活性に関与する特異性を有する複数の抗原結合ドメイン（AgBD）を含み、部位2は、少なくとも1つのがん細胞結合特異性を有する抗原結合部位を含む。GNC蛋白質は、T細胞のCD3などの表面分子、及び腫瘍細胞のROR1などの腫瘍抗原と同時に結合し、それによってT細胞を腫瘍細胞にリダイレクト又はガイドできる。GNC蛋白質への第3の結合ドメインの追加は、アゴニスト活性を発揮する共刺激因子である41BBとの直接的な結合を介して、CD3誘導T細胞の活性化を高めるのに役立ち得る。さらに、GNC蛋白質への第4の結合ドメインの追加は、腫瘍細胞上のPD-L1に結合して、T細胞上のPD-1への結合を介して媒介される腫瘍細胞上のPD-L1の阻害経路を遮断するのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、GNC蛋白質は、活性化されたT細胞を腫瘍細胞にリダイレクトするための複数の結合能力を獲得し、複数の結合は、アゴニスト活性又はアンタゴニスト活性のいずれか、又はその両方を調節することによってT細胞の活性化を調節するのに役立ち得る。いくつかの結合能力は、CAR-T細胞上のキメラ抗原受容体又はBiTe抗体のような二重特異性抗体のいずれかと類似していてもよい。理論に拘束されることなく、細胞傷害性細胞受容体及び腫瘍関連抗原との様々なドメインの相互作用を介して、GNC蛋白質は、限定されないが、改善された結合有効性、最適化された細胞シグナル伝達及び細胞傷害性、並びにサイトカインストーム症候群の重症度の低下などの減少した副作用を含む、従来の細胞ベースの治療薬（CAR-T及び抗体療法など）よりも治療薬としての重要な利点を提供できる。
【００４７】
一実施形態では、本願は、4つの異なる結合ドメインを有する例示的なGNC蛋白質を提供する。GNC蛋白質は、そのリンカー及びバックボーンが抗体フラグメントを含む「四重特異性抗体」であってもよい。4つの異なる抗原結合ドメインのうち、1つはT細胞上のCD3に特異的に結合し、第2の結合ドメインは、限定されないが、ROR1、CEA、HER2、EGFR、EGFRvIII、LMP1、LMP2A、メソセリン、PSMA、EpCAM、グリピカン-3、gpA33、GD2、TROP2、BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CD22、CD30などの他の腫瘍抗原を含む腫瘍関連抗原に対して特異的であり、且つ第3及び第4に対する結合ドメインは、2つの異なる免疫チェックポイント調節因子、即ちPD-L1、PD-1、OX40、4-1BB、GITR、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、CD40、VISTA、ICOS、BTLA、Light、HVEM、CD73、CD39などに対して特異的である。それらの機能の定義及び構成の多様性のために、GNC蛋白質は、がんを治療するための新しい免疫調節剤のクラスに分類される。表4は、例示的な四重特異性GNC抗体のリストを示す。
【００４８】
一実施形態では、GNC媒介免疫療法は、抗体療法及び細胞療法のタイプを含んでもよい。ここで、利点は、限定されないが、IgG Fcドメインを含むことで、二重特異性BiTe分子と比較して血清中の半減期が長いという特徴が得られ得る、第二に、免疫チェックポイントモジュレーターに特異的な2つの結合ドメインを含むことで、抑制経路を阻害し、同時に共刺激経路にエンゲージし得る、第三に、腫瘍に関連する抗原とT細胞上のCD3を架橋させることで、患者からT細胞を除去し、患者に再導入する前に腫瘍細胞に特異的であるように遺伝的に改変する（これはキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法としても知られている）必要なしに、T細胞を腫瘍細胞を殺すようにリダイレクト及びガイドする、及び第四に、GNC蛋白質媒介抗体療法又はT細胞療法が、T細胞の遺伝子改変を伴わないことであり、ここで、後者は、改変されたT細胞をクローンエクスパンション、即ちT細胞白血病に形質転換させるリスクを有し得る。
【００４９】
結合能の1つ以上の付加による、従来の免疫療法に対するGNC蛋白質媒介免疫療法の利点は、限定されないが、以下を含む。第一に、二重特異性BiTe分子と比較して血清中の半減期が長いという特徴が得られ得る。第二に、免疫チェックポイントモジュレーターに特異的な2つの結合ドメインを含むことで、抑制経路を阻害し、同時に共刺激経路にエンゲージし得る。第三に、腫瘍に関連する抗原とT細胞上のCD3を架橋させることで、患者からT細胞を除去し、患者に再導入する前に腫瘍細胞に特異的であるように遺伝的に改変する（これはキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法としても知られている）必要なしに、T細胞を腫瘍細胞を殺傷するようにリダイレクト及びガイドする。さらに、第四に、GNC蛋白質媒介抗体療法又はT細胞療法が、T細胞の遺伝子改変を伴わないことであり、ここで、後者は、改変されたT細胞をクローンエクスパンション、即ちT細胞白血病に形質転換させるリスクを有し得る。
【００５０】
本明細書の開示は、本明細書に含まれる特定の実施形態及び実施例の以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解されてもよい。本明細書の開示は、その特定の実施形態の特定の詳細を参照して説明されたが、そのような詳細な説明は、開示の範囲に対する限定とみなされるべきではない。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は、説明のために提供されたものであり、限定のために提供されたものではない。当業者であれば、本質的に同じ又は類似の結果を得るために変更又は修正され得る様々な非重要なパラメータを容易に認識するであろう。
【００５２】
実施例1：ヒトROR1トランスフェクトCHO細胞への四重特異性GNC抗体の結合性のFACS解析
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、全長ヒトROR1を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）細胞への結合性を試験した。抗体を2X最終濃度で調製し、50ulのPBS/2％ FBS中、96ウェルプレートの3ウェルで1：5で滴定し、さらに50ulのPBS/2％ FBS中の5,000個のROR1-CHO細胞を添加した。この混合物を氷上で30分間インキュベートし、200ulのPBS/2％ FBSで1回洗浄し、ストックの1：1000希釈の二次抗体PEヤギ抗ヒトIgG Fcを添加し、この混合物を氷上で30分間インキュベートした。細胞を2x200ul PBS/2%FBSで洗浄し、50 ul PBS/2%FBSで再懸濁し、BD LSRFORTESSAで分析した。結合プロファイルを図4に示す。ROR1のIgドメインに特異的な323H7結合ドメインを有する四重特異性抗体SI-35E18、19、及び20は、ROR1のフリズルドメインに特異的な338H4結合ドメインを有する四重特異性GNC抗体SI-3521、22、及び23よりも高い結合性を示し、ROR1のクリングルドメインに特異的な330F11結合ドメインを有する四重特異性GNC抗体SI-3524、25、及び26は、結合しなかった。
【００５３】
実施例2：ヒト41BBトランスフェクトCHO細胞への四重特異性GNC抗体の結合性のFACS解析
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、全長ヒトROR1を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）細胞への結合性を試験した。抗体を2X最終濃度で調製し、50ulのPBS/2％ FBS中、96ウェルプレートの3ウェルで1：5で滴定し、50ulのPBS/2％ FBS中の5,000個のROR1-CHO細胞を添加した。この混合物を氷上で30分間インキュベートし、200ulのPBS/2％ FBSで1回洗浄し、ストックの1：1000希釈での二次抗体PEヤギ抗ヒトIgG Fcを添加し、この混合物を氷上で30分間インキュベートした。細胞を2x200ul PBS/2%FBSで洗浄し、50 ul PBS/2%FBSで再懸濁し、BD LSRFORTESSAで分析した。結合プロファイルを図5に示した。コントロールのSI-27E12を除く四重特異性GNC抗体のすべては、41BB結合ドメイン460C3、420H5、又は466F6を含み、異なる強度で41BB発現CHO細胞に結合した。
【００５４】
実施例3：ヒトPDL1トランスフェクトCHO細胞への四重特異性GNC抗体の結合性のFACS解析
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、全長ヒトROR1を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）細胞への結合性を試験した。抗体を2X最終濃度で調製し、50ulのPBS/2％ FBS中、96ウェルプレートの3ウェルで1：5で滴定し、50ulのPBS/2％FBS中の5,000個のROR1-CHO細胞を添加した。この混合物を氷上で30分間インキュベートし、200ulのPBS/2％ FBSで1回洗浄し、ストックの1：1000希釈での二次抗体PEヤギ抗ヒトIgG Fcを添加し、この混合物を氷上で30分間インキュベートした。細胞を2x200 ul PBS/2%FBSで洗浄し、50 ul PBS/2%FBSで再懸濁し、BD LSRFORTESSAで分析した。結合プロファイルを図6に示す。コントロールのSI-27E15を除く全ての四重特異性GNC抗体は、同じPDL1結合ドメインPL230C6を含み、PDL1発現CHO細胞に対して非常に類似した結合強度を示した。
【００５５】
実施例4：末梢血単核球をエフェクターとし、B-急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）細胞株Kasumi-2を標的としたリダイレクトT細胞細胞傷害性（RTCC）アッセイ
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）をエフェクターとして用いて、B-ALL細胞株Kasumi 2に対するRTCC活性を試験した。Kasumi 2標的細胞5x106個を10mlの培地中で37℃で20分間、0.5 uMのCFSE (Invitrogen, #C34554)で標識した。細胞を10mlの培地で再懸濁する前に50mlの培地で3回洗浄し、その後再度カウントした。抗体を2X最終濃度で調製し、200 ul のRPMI+10%FBS中、96ウェルプレートの10ウェルで1：3で滴定した。ヒトPBMCを、正常ヒト末梢血から採取した濃縮ロイカフェレシス産物である「ロイコパック」から標準フィコール密度勾配によって精製した。最終の96ウェルプレートにおいて、アッセイの各ウェルに100ulの標的細胞（5,000）、50ulのPBMC（25,000）、及び100ulの各抗体希釈物を加えることにより、標的細胞、PBMC、及び連続的に滴定された抗体を結合させた。アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートし、その後、各アッセイウェルの内容物を収集し、CFSE標識された標的細胞の残存数について分析した。図7に示すように、四重特異性GNC抗体は、すべて同じPDL1結合ドメインPL230C6、同じROR1結合ドメイン323H7、及び同じCD3結合ドメイン284A10を含む一方で、41BB結合ドメイン460C3、420H5、及び466F6の1つを有する。四重特異性GNC抗体は、41BB結合ドメインを持たず、四重特異性GNC抗体SI-35E18、19、及び20と類似の有効性を有するように見えるコントロールのSI-27E12を除き、コントロールと比較して、より大きなRTCC活性を示した。
【００５６】
実施例5：CD8+、CD45RO+メモリーT細胞をエフェクターとし、B-急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）細胞株Kasumi-2を標的としたリダイレクトT細胞細胞傷害性（RTCC）アッセイ
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、ヒトCD8+、CD45RO+メモリーT細胞をエフェクターとして使用して、B-ALL細胞株Kasumi 2に対するRTCC活性を試験した。Kasumi 2標的細胞5x106個を、10mlの培地中で37℃で20分間、0.5uMのCFSE (Invitrogen, #C34554)で標識した。細胞を10mlの培地で再懸濁する前に50mlの培地で3回洗浄し、その後再度カウントした。抗体を2X最終濃度で調製し、200ulのRPMI+10%FBS中、96ウェルプレートの10ウェルで1：3で滴定した。ヒトCD8+、CD45RO+メモリーT細胞を、メーカーのプロトコルに従って、EasySepTMヒトメモリーCD8+ T細胞濃縮キット（Stemcell Technologies、＃19159）を使用して、正常なドナーからのPBMCから濃縮した。最終的な細胞集団は、FACS分析により、98％CD8+、CD45RO+T細胞であることが決定された。最終の96ウェルプレートに、100ulの標的細胞（5,000）、50ulのCD8+、CD45RO+メモリーT細胞（25,000）、及び100ulの各抗体希釈液をアッセイの各ウェルに加えることにより、標的細胞、T細胞、及び連続的に滴定された抗体を結合させた。アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートした後、各アッセイウェルの内容物を収集し、CFSE標識された標的細胞の残存数を分析した。図8に示すように、四重特異性抗体は、すべて同じPDL1結合ドメインPL230C6、同じROR1結合ドメイン323H7、及び同じCD3結合ドメイン284A10を含む一方で、41BB結合ドメイン460C3、420H5、及び466F6の1つを有する。四重特異性抗体は、41BB、PDL1、ROR1、又はCD3結合ドメインの1つを含まないコントロールと比較して、より大きなRTCC活性を示した。
【００５７】
実施例6：CD8+、CD45RA+ナイーブT細胞をエフェクターとし、B-急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）細胞株Kasumi-2を標的としたリダイレクトT細胞細胞傷害性（RTCC）アッセイ
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、ヒトCD8+、CD45RA+メモリーT細胞をエフェクターとして使用して、B-ALL細胞株Kasumi 2に対するRTCC活性を試験した。Kasumi 2標的細胞5x106個を、10mlの培地中で37℃で20分間、0.5uMのCFSE (Invitrogen, #C34554)で標識した。細胞を10mlの培地で再懸濁する前に50mlの培地で3回洗浄し、その後再度カウントした。抗体を2X最終濃度で調製し、200ulのRPMI+10%FBS中、96ウェルプレートの10ウェルで1：3で滴定した。ヒトCD8+、CD45RA+メモリーT細胞を、メーカーのプロトコルに従って、EasySepTMヒトナイーブCD8+ T細胞単離キット（Stemcell Technologies、＃19258）を使用して、正常なドナーからの末梢血単核細胞から濃縮した。最終的な細胞集団は、FACS分析により、98％CD8+、CD45RA+T細胞であることが決定された（データ非表示）。最終の96ウェルプレートに、100ulの標的細胞（5,000）、50ulのCD8+、CD45RO+T細胞（25,000）、及び100ulの各抗体希釈液をアッセイの各ウェルに加えることにより、標的細胞、T細胞、及び連続的に滴定された抗体を結合させた。アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートした後、各アッセイウェルの内容物を収集し、CFSE標識された標的細胞の残存数を分析した。図9に示すように、すべての四重特異性GNC抗体は、同じPDL1結合ドメインPL230C6、同じROR1結合ドメイン323H7、及び同じCD3結合ドメイン284A10を含む一方で、41BB結合ドメイン460C3、420H5、及び466F6の1つを有する。四重特異性抗体は、41BB、PDL1、ROR1、又はCD3結合ドメインの1つを含まないコントロールと比較して、より大きなRTCC活性を示した。
【００５８】
実施例7：末梢血単核球をエフェクターとし、B-急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）細胞株Kasumi-2を標的としたリダイレクトT細胞細胞傷害性（RTCC）アッセイ
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）をエフェクターとして用いて、B-ALL細胞株Kasumi 2に対するRTCC活性を試験した。Kasumi 2標的細胞5x106個を、10mlの培地中で37℃で20分間、0.5uMのCFSE（Invitrogen、#C34554）で標識した。細胞を10mlの培地で再懸濁する前に、50mlの培地で3回洗浄し、その後再びカウントした。抗体を2X最終濃度で調製し、RPMI+10%FBSの200ul中、96ウェルプレートの10ウェルで1：3で滴定した。ヒトPBMCを、正常ヒト末梢血から採取した濃縮ロイカフェレシス産物である「ロイコパック」から標準フィコール密度勾配によって精製した。最終の96ウェルプレートにおいて、アッセイの各ウェルに100 ulの標的細胞（5,000）、50 ulのPBMC（25,000）、及び100 ulの各抗体希釈物を加えることにより、標的細胞、PBMC、及び連続的に滴定された抗体を結合させた。アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートし、その後、各アッセイウェルの内容物を収集し、CFSE標識された標的細胞の残存数について分析した。図10に示すように、四重特異性GNC抗体は、すべて同じPDL1結合ドメインPL230C6、同じROR1結合ドメイン338H4、及び同じCD3結合ドメイン284A10を含む一方で、41BB結合ドメイン460C3、420H5、及び466F6の1つを有する。四重特異性GNC抗体は、41BB結合ドメインを持たず、四重特異性GNC抗体SI-35E18、19、及び20と類似の有効性を有するように見えるコントロールのSI-35E36を除き、コントロールと比較して、より大きなRTCC活性を示した。
【００５９】
実施例8：CD8+、CD45RO+メモリーT細胞をエフェクターとし、B-急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）細胞株Kasumi-2を標的としたリダイレクトT細胞細胞傷害性（RTCC）アッセイ
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、ヒトCD8+、CD45RO+メモリーT細胞をエフェクターとして使用して、B-ALL細胞株Kasumi 2に対するRTCC活性を試験した。Kasumi 2標的細胞5x106個を、10mlの培地中で37℃で20分間、0.5uMのCFSE (Invitrogen, #C34554)で標識した。細胞を10mlの培地で再懸濁する前に50mlの培地で3回洗浄し、その後再度カウントした。抗体を2X最終濃度で調製し、200ulのRPMI+10%FBS中、96ウェルプレートの10ウェルで1：3で滴定した。ヒトCD8+、CD45RO+メモリーT細胞を、メーカーのプロトコルに従って、EasySepTMヒトメモリーCD8+ T細胞濃縮キット（Stemcell Technologies、＃19159）を使用して、正常なドナーからのPBMCから濃縮した。最終的な細胞集団は、FACS分析により、98％CD8+、CD45RO+T細胞であることが決定された（データ非表示）。最終の96ウェルプレートに、100ulの標的細胞（5,000）、50ulのCD8+、CD45RO+メモリーT細胞（25,000）、及び100ulの各抗体希釈液をアッセイの各ウェルに加えることにより、標的細胞、T細胞、及び連続的に滴定された抗体を結合させた。アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートした後、各アッセイウェルの内容物を収集し、CFSE標識された標的細胞の残存数を分析した。図11に示すように、四重特異性抗体は、すべて同じPDL1結合ドメインPL230C6、同じROR1結合ドメイン338H4、及び同じCD3結合ドメイン284A10を含む一方で、41BB結合ドメイン460C3、420H5、及び466F6の1つを有する。四重特異性抗体は、41BB、PDL1、ROR1、又はCD3結合ドメインの1つを含まないコントロールと比較して、より大きなRTCC活性を示した。
【００６０】
実施例9：CD8+、CD45RA+ナイーブT細胞をエフェクターとし、B-急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）細胞株Kasumi-2を標的としたリダイレクトT細胞細胞傷害性（RTCC）アッセイ
表3及び4に記載の四重特異性GNC抗体について、ヒトCD8+、CD45RA+メモリーT細胞をエフェクターとして使用して、B-ALL細胞株Kasumi 2に対するRTCC活性を試験した。Kasumi 2標的細胞5x106個を、10mlの培地中で37℃で20分間、0.5uMのCFSE (Invitrogen, #C34554)で標識した。細胞を10mlの培地で再懸濁する前に50mlの培地で3回洗浄し、その後再度カウントした。抗体を2X最終濃度で調製し、200ulのRPMI+10%FBS中、96ウェルプレートの10ウェルで1：3で滴定した。ヒトCD8+、CD45RA+メモリーT細胞を、メーカーのプロトコルに従って、EasySepTMヒトナイーブCD8+ T細胞単離キット（Stemcell Technologies、＃19258）を使用して、正常なドナーからのPBMCから濃縮した。最終的な細胞集団は、FACS分析により、98％CD8+、CD45RA+T細胞であることが決定された。最終の96ウェルプレートに、100ulの標的細胞（5,000）、50ulのCD8+、CD45RO+T細胞（25,000）、及び100ulの各抗体希釈液をアッセイの各ウェルに加えることにより、標的細胞、T細胞、及び連続的に滴定された抗体を結合させた。アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートした後、各アッセイウェルの内容物を収集し、CFSE標識された標的細胞の残存数を分析した。図12に示すように、四重特異性GNC抗体は、すべての同じPDL1結合ドメインPL230C6、同じROR1結合ドメイン338H4、及び同じCD3結合ドメイン284A10を含む一方で、41BB結合ドメイン460C3、420H5、及び466F6の1つを有する。四重特異性抗体は、41BB、PDL1、ROR1、又はCD3結合ドメインの1つを含まないコントロールと比較して、より大きなRTCC活性を示さなかった。これは、実施例6に記載され、図6に示された四重特異性GNC抗体が、CD8+、CD45RA+ナイーブT細胞でRTCC活性を示すのとは対照的である。
【００６１】
実施例10：膀胱がん細胞株M-UC-3-EGFRvIIIに対するリダイレクトpanT細胞細胞傷害性
表5に記載の四重特異性GNC抗体のセットについて、標的細胞UM-UC-3-EGFRvIIIを溶解する能力を評価した。PanT細胞は、EasySepTMヒトPan T細胞単離キット（Stemcell Technologies）を用いて単離した。UM-UC-3-EGFRvIII細胞株は、レンチウイルス導入（Sartorius）を介して送達された核局在化赤色蛍光蛋白質（RFP）を安定的に発現していた。UM-UC-3-EGFRvIII-RFP腫瘍細胞をpanT細胞と共培養した。標的細胞の溶解は、フローサイトメトリー（BD LSRFortessa）を用いて、panT細胞との96時間の共培養後に培養中に残された生きた標的細胞の数をカウントすることにより評価した。2つの四重特異性抗体、SI-39E18及びSI-39E29は、標的腫瘍細胞溶解において最も効果的であった（図13）。また、これら2つの分子はCD3及び腫瘍抗原に対する隣接する結合ドメインから構成されている（図5）。
【００６２】
実施例11：EGFRvIII標的四重特異性抗体による処置に応答したCD8 T細胞増殖
表5に記載の四重特異性GNC抗体のセットについて、標的細胞UM-UC-3-EGFRvIIIの存在下でCD8 T細胞増殖を刺激する能力を評価した。PanT細胞をCellTrace Violet色素（Thermo Fisher Scientific）で標識した。UM-UC-3-EGFRvIII-RFP腫瘍細胞をpanT細胞と共培養した。CD8 T細胞の増殖は、96時間の共培養後、CellTrace Violet色素の希釈を介してフローサイトメトリー（BD LSRFortessa）を用いて評価した。2つの四重特異性GNC抗体、SI-39E18及びSI-39E29は、標的細胞の存在下でCD8 T細胞増殖を刺激することにおいて最も効果的であった（図14）。これら2つの分子は、CD3及び腫瘍抗原に対する隣接する結合ドメインから構成されている（表5）。強いT細胞刺激活性を有する他の分子は、隣接するCD3及びPD-L1ドメインを含む構造を有する（表5）。
【００６３】
実施例12：EGFRvIII標的四重特異性抗体による処置に応答したIFNγ分泌
表5に記載の四重特異性GNC抗体のセットを、PBMCによるIFNγ分泌を誘導する能力について評価した。PBMCをフィコールグラジエントにより単離した。PBMCを試験分子と一緒に96時間インキュベートした。上清を回収し、ELISA（R＆D Systems）を用いてIFNγの存在について分析した（図15）。この研究において最も強い活性を有する四重特異性GNC抗体は、すべて隣接するCD3及びPD-L1ドメインを含んでいた（表5）。最も活性の低いグループは、隣接するCD3及び腫瘍抗原又は4-1BBドメインを有する分子を含む。四重特異性GNC抗体のこのグループからの唯一の例外は、隣接CD3及び腫瘍抗原ドメインを含むSI-39E18である。この分子は、隣接するCD3及びPD-L1ドメインを有する分子の中で最も活性の高いグループよりは少ないが、同様の構造配置を有する他の分子よりは多いIFNγの適度な産生を刺激する。IFNγの適度な産生は、本剤の抗腫瘍活性にとって有益であるかもしれない。
【００６４】
実施例13：膀胱がん細胞株UM-UC-3-EGFRvIIIに対するリダイレクトナイーブT細胞の細胞傷害性
四重特異性GNC抗体SI-39E18について、ナイーブT細胞をリダイレクトし、標的細胞UM-UC-3-EGFRvIIIを溶解する能力を試験した。ナイーブT細胞を、EasySepTNヒトナイーブPan T 細胞単離キット（Stemcell Technologies）を用いて単離した。UM-UC-3-EGFRvIII-RFP腫瘍細胞を、ナイーブ又はpanT細胞と共培養した。腫瘍細胞の溶解は、RFP標識腫瘍細胞核を数えることによって評価した。画像は、ライブセルイメージャーIncuCyte（Sartorius）で取得した。抗体の活性は、120時間のインキュベーション後に評価した。より低いエフェクター対標的比2.5対1で処置を試験した。SI-39E18は、ナイーブT細胞のリダイレクトに有効であった。EC50は、ナイーブT細胞では22.08pM、panT細胞では0.07pMであった（図16）。
【００６５】
実施例14：EGFRvIII標的四重特異性GNC抗体による処置に対するPBMCの応答、CD8 T細胞の増殖
表1に記載の四重特異性GNC抗体のセットについて、標的細胞の非存在下でCD8 T細胞の増殖を誘導する能力を評価した。PBMCをCellTrace Violet色素（Thermo Fisher Scientific）で標識し、試験分子とともに96時間培養した。CD8 T細胞の増殖は、CellTrace Violet色素の希釈を介してフローサイトメトリー（BD LSRFortessa）で評価した。試験分子の中で最も効果的なものは、構造的な類似性を共有していた（図17）。これらの分子はすべて、隣接するCD3及びPD-L1ドメインを含む（表5）。
【００６６】
実施例15：単球の存在下での膀胱がん細胞株UM-UC-3-EGFRvIIIに対するリダイレクトpanT細胞活性
表5に記載の四重特異性GNC抗体のセットについて、単球の存在下で標的細胞UM-UC-3-EGFRvIIIを溶解する能力を評価した。単球は、EasySepTMヒト単球単離キット（Stemcell Technologies）を用いてPBMCから単離した。UM-UC-3-EGFRvIII-RFP腫瘍細胞をpanT細胞及び単球と共培養した。標的細胞の溶解は、RFP標識腫瘍細胞核をカウントすることによって評価した。画像は、ライブセルイメージャーIncuCyte（サルトリウス社）で取得した。抗体の活性は、96時間のインキュベーション後に評価した。2つの四重特異性GNC抗体、SI-39E18及びSI-39E29は、隣接するCD3及びPD-L1結合ドメインを含む分子と共に、標的腫瘍細胞溶解において最も効果的であった（図18）（表5）。
【００６７】
実施例16：膀胱がん細胞株UM-UC-3-EGFRvIIIに対するリダイレクトPBMC細胞傷害性、異なる4-1BBドメインの機能活性、及びPD-L1及び4-1BBドメインの機能的影響
表5に記載の四重特異性GNC抗体について、PBMCがん細胞株UM-UC-3- EGFRvIII (UM-UC-3-EGFRvIII)に対するリダイレクト能力を評価した。UM-UC-3-EGFRvIII-RFP腫瘍細胞をPBMCと共培養した。腫瘍細胞の溶解は、RFP標識された腫瘍細胞核をカウントすることによって評価した。画像は、ライブセルイメージャーIncuCyte（サルトリウス）で取得した。抗体の活性は、96時間のインキュベーション後に評価した。異なる4-1BBドメイン、SI-39E4、SI-39E2、及びSI-39E3を有する四重特異性GNC抗体は、類似の活性を示した（図19）。PD-L1及び4-1BBドメインをサイレント（非機能的）FITCドメインで置換した四重特異性GNC抗体、SI-39E1及びSI-39E5は、溶解活性の低下を示した。この観察により、4-1BB及びPD-L1ドメインの機能的寄与が確認された。
【００６８】
実施例17：EGFRvIII標的四重特異性GNC抗体での処置に応答したPBMCによるグランザイムB産生、EC50の値に対するAgBD位置の効果
表5に記載の四重特異性及びEGFRvIII標的GNC抗体のセットについて、PBMCによるグランザイムB分泌を誘導する能力を評価した。PBMCを試験分子と一緒に96時間インキュベートした。上清を回収し、ELISA（R&D Systems）を用いてグランザイムBの存在について分析し、グランザイムBのレベルをプロットして、各四重特異性GNC抗体のEC50を決定した。表6は、各四重特異性GNC抗体におけるAgBDの構造位置を示す。表6に示すように、本研究で最も活性の高い分子は、すべて隣接するCD3及びPD-L1ドメイン及び4-1BBxTAA（本実験ではEGFRvIII）を含んでいた。このような高レベルのグランザイムB分泌は、インビボでの細胞傷害性が高くなりすぎる可能性があるため、好ましくないかもしれない。この文脈において、中程度ではあるが少なくとも20倍少ない活性を示す分子の次のグループ、SI-39E29及びSI-39E18は、隣接するCD3及びTAA（本実験ではEGFRvIII）を含有していた。
【００６９】
実施例18：ROR1標的四重特異性GNC抗体による処置に応答したKasumi-2標的細胞株に対するリダイレクトpanT細胞活性
表7に記載の四重特異性GNC抗体のセット及び表4に記載のSI-35E20について、標的細胞Kassumi-2を溶解する能力を評価した。Kasumi-2細胞株に、レンチウイルス導入（Clontech）を介して送達された緑色蛍光蛋白質（GFP）を安定的に発現させた。Kasumi-2腫瘍細胞をpanT細胞と共培養した。標的細胞の溶解は、フローサイトメトリー（BD LSRFortessa）を用いて、panT細胞との96時間の共培養後に培養中に残された生きた標的細胞の数をカウントすることにより評価した（図20）。SI-35E20は図4〜9に示すように特徴づけられた。この結果は、Kasumi-2標的細胞株に対するSI-35E20媒介のリダイレクトpanT細胞活性の有効性が同等であることを示している。
【００７０】
実施例19：CD19標的四重特異性GNC抗体による処置に応答したKasumi-2標的細胞株に対するリダイレクトPBMC T細胞活性
表8に記載の四重特異性GNC抗体のセットについて、標的細胞Kasumi-2を溶解する能力を評価した。Kasumi-2-GFP腫瘍細胞をPBMCと共培養した。標的細胞の溶解は、フローサイトメトリー（BD LSRFortesssa）を用いて、PBMCとの共培養の8日後に培養中に残された生きた標的細胞の数をカウントすることにより評価した（図21）。SI-38E17は、この実験ではより効果的な分子の一つであった。
【００７１】
実施例20：CD19標的四重特異性GNC抗体による処置に応答したCD8 T細胞増殖
表8に記載の四重特異性GNC抗体のセットについて、標的細胞Kasumi-2の存在下でCD8 T細胞増殖を刺激する能力を評価した。PBMCをCellTraceバイオレット色素（Thermo Fisher Scientific）で標識した。Kasumi-2-GFP腫瘍細胞をPBMCと共培養した。CD8 T細胞の増殖は、8日間の共培養後、CellTrace Violet色素の希釈を介してフローサイトメトリー（BD LSRFortessa）を用いて評価した。2つの四重特異性GNC抗体、SI-38E17及びSI-38E41は、標的細胞の存在下でCD8 T細胞増殖を刺激することにおいて最も効果的であった（図22）。これら2つの分子は、隣接するCD3に対する結合ドメイン及び腫瘍抗原で構成されている。
【００７２】
実施例21：CD19標的四重特異性抗体による処置に応答したPBMCによるIFNγ生産
表8に記載の四重特異性GNC抗体のセットについて、標的細胞Kasumi-2の存在下でPBMCによるIFNγ分泌を誘導する能力を評価した。標的細胞及びPBMCを、試験分子と8日間インキュベートした。上清を回収し、ELISA（R＆D Systems）を用いてIFNγの存在について分析した。隣接するCD3及びPD-L1ドメインを含む分子は、PBMCによるIFNγ生産の誘導において最も効果的であり、抗体SI-38E5が続いた。SI-38E17は、この実験において中程度の活性を示した（図23）。
【００７３】
「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、望ましい生物学的活性を示す限り、単一のモノクローナル抗体（アゴニスト及びアンタゴニスト抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び抗体断片（例えば、Fab、F(ab')2、及びFv）を具体的にカバーする。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、単鎖、二重特異性又は二重有効性、サル化、ヒト及びヒト化抗体、並びにその活性断片であってもよい。既知の抗原に結合する分子の活性断片の例には、Fab、F(ab′)2、scFv及びFv断片が含まれ、Fab免疫グロブリン発現ライブラリーの産物、並びに上記の抗体及び断片のいずれかのエピトープ結合断片を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、即ち抗原に免疫特異的に結合する結合部位を含む分子を含んでいてもよい。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（IgG、IgM、IgD、IgE、IgA、及びIgY）又はクラス（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2）又はサブクラスであり得る。一実施形態では、抗体は、抗体全体及び抗体全体由来の任意の抗原結合断片であってもよい。典型的な抗体は、典型的には2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖を有するヘテロテトラマー蛋白質を指す。各重鎖は、重鎖可変ドメイン（VHと略記）及び重鎖定常ドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変ドメイン（VLと略記）及び軽鎖定常ドメインで構成される。VH及びVL領域は、超可変相補性決定領域（CDR）のドメインと、フレームワーク領域（FR）と呼ばれるより保存された領域にさらに細分化し得る。各可変ドメイン（VH又はVL）は典型的には、次の順序で配置された3つのCDRと4つのFRで構成される。アミノ末端からカルボキシ末端までがFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。軽鎖及び重鎖の可変領域内には、抗原と相互作用する結合領域がある。
【００７４】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す。即ち、集団を含む個々の抗体は、少量存在する可能性のある自然発生突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含む従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンにコンタミネーションされていないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されない。例えば、本明細書の開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler & Milstein, Nature, 256:495 (1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、又は組換えDNA法によって作製されてもよい（例えば、U.S. Pat. No. 4,816,567参照）。
【００７５】
モノクローナル抗体は、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と重鎖及び/又は軽鎖の一部が同一又は相同であり、一方、鎖の残りの部分は、所望の生物活性を示す限り、別の種に由来する、又は別の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体、並びにそのような抗体の断片の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含んでいてもよい（U.S. Pat. No. 4,816,567、及び Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 [1984]）。
【００７６】
モノクローナル抗体は、マウスハイブリドーマ又はファージディスプレイ（レビューはSiegel. Transfus. Clin. Biol. 9:15-22 (2002)参照）を含むさまざまな方法を使用して、又は初代B細胞から直接抗体を分子クローニングすること（Tiller. New Biotechnol. 28:453-7 (2011)参照）で生産できる。本明細書の開示において、抗体は、ヒトPD-L1蛋白質及び細胞表面上でヒトPD-L1を一過性発現する細胞の両方でウサギを免疫することにより作製された。ウサギは、親和性、多様性、特異性の高い抗体を作成することが知られている（Weber et al. Exp. Mol. Med. 49:e305）。免疫動物のB細胞をin vitroで培養し、抗PD-L1抗体の生産についてスクリーニングした。抗体可変遺伝子は、組換えDNA技術を使用して単離され、得られた抗体は組換えで発現され、PD-1とPD-L1の結合を阻害する能力、非ヒト霊長類PD-L1に結合する能力、ヒトT細胞活性化を増強する能力などの所望の特徴についてさらにスクリーニングされた。この抗体発見の一般的な方法は、Seeber et al. PLOS One. 9:e86184 (2014)に記載されている方法と似ている。
【００７７】
「抗原又はエピトープ結合部分もしくは断片」という用語は、抗原（この場合はPD-L1）に結合することができる抗体の断片を指す。これらの断片は、インタクト抗体の抗原結合機能及び追加機能の能力を有していてもよい。結合断片の例は、合成リンカーによって単一ポリペプチド鎖に接続された抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなる単鎖Fv断片（scFv）、又はVL、定常軽鎖（CL）、VH、及び定常重鎖1（CH1）ドメインからなる一価断片であるFab断片を含むが、これらに限定されない。抗体断片はさらに小さいサブ断片であり得、単一のCDRドメイン、特にVL及び/又はVHドメインのいずれかからのCDR3領域と同じくらい小さいドメインで構成し得る（例えば、Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296:833-49 (2000)参照）。抗体断片は、当業者に知られている従来の方法を使用して生産される。抗体断片は、インタクト抗体で使用される同じ技術を使用して、有用性に関してスクリーニングできる。
【００７８】
「抗原又はエピトープ結合断片」は、多くの当該技術分野で知られている技術により、本明細書の開示の抗体に由来し得る。例えば、精製モノクローナル抗体をペプシンなどの酵素で切断し、HPLCゲルろ過にかけることができる。次に、Fab断片を含む適切な画分を収集し、膜濾過などにより濃縮できる。抗体の活性断片の単離のための一般的な技術のさらなる説明については、例えば、Khaw, B. A. et al. J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982)、Rousseaux et al. Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986を参照。
【００７９】
抗体のパパイン消化は、それぞれが単一の抗原結合部位を持つ「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片と、その名前が容易に結晶化する能力を反映する残りの「Fc」断片を生成する。ペプシン処理により、2つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋できるF(ab′)2断片が生成される。
【００８０】
Fab断片は、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の最初の定常ドメイン（CH1）を含んでいてもよい。Fab′断片は、抗体ヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含む重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端にいくつかの残基が追加されていることにより、Fab断片とは異なる。Fab′-SHは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するFab 'の本明細書における呼称である。F(ab′)2抗体断片は元々、間にヒンジシステインを有するFab'断片のペアとして生成された。抗体断片の他の化学的結合も知られている。
【００８１】
「Fv」は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインのダイマーで構成され、非共有結合で緊密に結合している。この構成では、各可変ドメインの3つのCDRが相互作用して、VH-VLダイマーの表面に抗原結合部位を規定する。集合的に、6つのCDRは抗体に抗原結合特異性を付与する。但し、単一の可変ドメイン（又は、抗原に特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分）でも、結合部位全体よりも低い親和性でありながら、抗原を認識して結合してもよい。
【００８２】
脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパとラムダ（λ）と呼ばれる2つの明確に異なるタイプのいずれかに割り当てることができる。
【００８３】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには5つの主要なクラスがある。IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、及びこれらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、IgG-1、IgG-2、IgG-3、IgG-4、IgA-1及びIgA-2にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、デルタ、イプシロン、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と三次元配置はよく知られている。
【００８４】
「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するCDRを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分が1つ（又はそれ以上）のヒト免疫グロブリンに由来する操作された抗体のタイプを指す。さらに、フレームワークサポート残基は、結合親和性を保持するために変更されてもよい。「ヒト化抗体」を得る方法は、当業者によく知られている。（例えば、Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)参照）。一実施形態において、「ヒト化抗体」は、例えば、ウサギなどの大型動物における親和性成熟したヒト様ポリクローナル抗体の生産を可能にする遺伝子工学的アプローチにより得てもよい（U.S. Pat. No. 7,129,084参照）。
【００８５】
本明細書で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「蛋白質」という用語は互換性があり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸から構成される生体分子を意味すると定義される。
【００８６】
本明細書で使用される「a」、「an」、及び「the」という用語は、「1つ以上」を意味すると定義され、文脈が不適切でない限り複数形を含む。
【００８７】
「単離された」とは、それが自然に発生する成分の少なくともいくつかを含まない生体分子を意味する。「単離された」とは、本明細書に開示の様々なポリペプチドを説明するために使用される場合、発現元の細胞又は細胞培養物から同定及び分離及び/又は回収されたポリペプチドを意味する。典型的には、単離されたポリペプチドは、少なくとも1つの精製工程により調製され得る。「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。
【００８８】
「組換え」とは、外因性宿主細胞で組換え核酸技術を使用して抗体が生成されることを意味する。
【００８９】
「抗原」という用語は、生物、特に動物、より具体的にはヒトを含む哺乳動物において免疫応答を誘発することができる実体又はその断片を指す。この用語は、抗原性又は抗原決定基に関与する免疫原及びその領域を含む。
【００９０】
また、本明細書で使用される「免疫原性」という用語は、免疫原性剤に対する抗体、T細胞又は他の反応性免疫細胞の生産を誘発又は増強し、ヒト又は動物の免疫応答に寄与する物質を指す。個体が治療される障害を緩和又は軽減するために、本明細書の開示の投与された免疫原性組成物に対して十分な抗体、T細胞及び他の反応性免疫細胞を生産すると、免疫応答が生じる。
【００９１】
特定の抗原又はエピトープに対する「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「特異的」とは、非特異的相互作用とは明らかに異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を持たない同様の構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することにより測定できる。例えば、特異的結合は、標的に類似した制御分子との競合により決定できる。
【００９２】
特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約10-4M、少なくとも約10-5M、少なくとも約10-6M、少なくとも約10-7M、少なくとも約10-8M、少なくとも約10-9M、少なくとも約10-10M、少なくとも約10-11M、少なくとも約10-12M、又はそれ以上の抗原又はエピトープに対するKDを有する抗体によって示され得る。ここで、KDは特定の抗体-抗原相互作用の解離速度を指す。一実施形態では、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対して対照分子の20〜、50〜、100〜、500〜、1000〜、5000〜、10000〜倍、又はより大きいKDを有し得る。
【００９３】
また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照に対するエピトープについて少なくとも20〜、50〜、100〜、500〜、1000〜、5000〜、10000〜倍、又はより大きい抗原又はエピトープに対するKA又はKaを有する抗体により示され得る。ここで、KA又はKaは、特定の抗体-抗原相互作用の結合（association）速度を意味する。
【００９４】
2つの配列間の「相同性」は、配列の同一性によって決定される。互いに比較される2つの配列の長さが異なる場合、配列同一性は、好ましくは、より長い配列のヌクレオチド残基と同一であるより短い配列のヌクレオチド残基の割合に関する。配列同一性は、コンピュータープログラムを使用して従来通りに決定できる。所定の配列と本明細書の開示の上記の配列との比較において現れる逸脱は、例えば、追加、欠失、置換、挿入又は組換えによって引き起こされてもよい。
【００９５】
本明細書の開示は、特定の実施形態又は実施例を参照して説明されたが、実施形態は例示であり、開示範囲はそのように限定されないことが理解されてもよい。本明細書の開示の代替の実施形態は、本明細書の開示が関係する当業者に明らかになり得る。そのような代替実施形態は、本明細書の開示の範囲内に包含されると見なされる。従って、本明細書の開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義され、前述の説明によってサポートされている。本明細書の開示において引用又は言及された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【表１Ａ】
2021519072.tif 000003
【表１Ｂ】
2021519072.tif 000004
【表１Ｃ】
2021519072.tif 000005
【表１Ｄ】
2021519072.tif 000006
【表２】
2021519072.tif 000007
【表３】
2021519072.tif 000008
【表４】
2021519072.tif 000009
【表５】
2021519072.tif 000010
【表６】
2021519072.tif 000011
【表７】
2021519072.tif 000012
【表８】
2021519072.tif 000013
2021519072.tif 000014
2021519072.tif 000015
2021519072.tif 000016
四重特異性GNC抗体の配列リスト
アミノ酸配列中の下線はCDR
>配列番号01 抗CD3 284A10 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCA
>配列番号02 抗CD3 284A10 VHv1 aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSS
>配列番号03 抗CD3 284A10 VLv1 nt
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号04 抗CD3 284A10 VLv1 aa
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK
>配列番号05 抗CD3 480C8 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTAATAGTAAGAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCA
>配列番号06 抗CD3 480C8 VHv1 aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAINSKNIWGQGTLVTVSS
>配列番号07 抗CD3 480C8 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号08 抗CD3 480C8 VLv1 aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNAFGGGTKVEIK
>配列番号09 抗PD-L1 PL230C6 VHv3 nt
CAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGT
>配列番号10 抗PD-L1 PL230C6 VHv3 aa
QSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSS
>配列番号11 抗PD-L1 PL230C6 VLv2 nt
GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号12 抗PD-L1 PL230C6 VLv2 aa
AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIK
>配列番号13 抗4-1BB 420H5 VHv3 nt
CAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号14 抗4-1BB 420H5 VHv3 aa
QSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSYYMFNLWGQGTLVTVSS
>配列番号15 抗4-1BB 420H5 VLv3 nt
GCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTATGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号16 抗4-1BB 420H5 VLv3 aa
ALVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIFYASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK
>配列番号17 抗4-1BB 466F6 VHv2 nt
CGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号18 抗4-1BB 466F6 VHv2 aa
RSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSS
>配列番号19 抗4-1BB 466F6 VLv5 nt
GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号20 抗4-1BB 466F6 VLv5 aa
DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK
>配列番号21 抗4-1BB 460C3 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号22 抗4-1BB 460C3 VHv1 aa
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFSRRYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSLWGQGTLVTVSS
>配列番号23 抗4-1BB 460C3 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号24 抗4-1BB 460C3 VLv1 aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIK
>配列番号25 抗ROR1 324C6 VHv2 nt
CAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGGTACTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAACCATTTATACTAGTGGTAGTACATGGTACGCGAGCTGGACAAAAGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATCCTATTATGGCGGTGATAAGACTGGTTTAGGCATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA
>配列番号26 抗ROR1 324C6 VHv2 nt
QSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSRYYMTWVRQAPGKGLEWIGTIYTSGSTWYASWTKGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARSYYGGDKTGLGIWGQGTLVTVSS
>配列番号27 抗ROR1 324C6 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTGATAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAATCTGCTTATGGTGTTAGTGGTACTAGTAGTTATTTATATACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号28 抗ROR1 324C6 VLv1 aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSIDSWLSWYQQKPGKAPKLLIYQASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSAYGVSGTSSYLYTFGGGTKVEIK
>配列番号29 抗ROR1 323H7 VHv4 nt
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA
>配列番号30 抗ROR1 323H7 VHv4 aa
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSS
>配列番号31 抗ROR1 323H7 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号32 抗ROR1 323H7 VLv1 aa
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIK
>配列番号33 抗ROR1 338H4 VHv3 nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAGGGGGCTGGAGTGGATCGGAATCATTTATGCTAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTCGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAATTTATGACGGCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA
>配列番号34 抗ROR1 338H4 VHv3 aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSSYAMSWVRQAPGRGLEWIGIIYASGSTYYASSAKGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARIYDGMDLWGQGTLVTVSS
>配列番号35 抗ROR1 338H4 VLv4 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCGCCTGATCTATCTGGCATCTACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAGCAATTATAACGGTAATTATGGTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号36 抗ROR1 338H4 VLv4 aa
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNIYSYLSWYQQKPGKVPKRLIYLASTLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDVATYYCQSNYNGNYGFGGGTKVEIK
>配列番号37 抗ROR1 330F11 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATAACTACTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAACCATTAGTAGTGGTGCGTATACATGGTTCGCCACCTGGGCGACAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATATTCTTCTACTACTGATTGGACCTACTTTAACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA
>配列番号38 抗ROR1 330F11 VHv1 aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLNNYWMSWVRQAPGKGLEWIGTISSGAYTWFATWATGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYSSTTDWTYFNIWGQGTLVTVSS
>配列番号39 抗ROR1 330F11 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAATAACTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAAGCTATAATGGTGTTGGTAGGACTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号40 抗ROR1 330F11 VLv1 aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYRASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYNGVGRTAFGGGTKVEIK
>配列番号41 抗FITC 4-4-20 VH nt
GAGGTGAAGCTGGATGAGACTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGGAGGCCCATGAAACTCTCCTGTGTTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACTACTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAAGGACTGGAGTGGGTAGCACAAATTAGAAACAAACCTTATAATTATGAAACATATTATTCAGATTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGTTGAAGACATGGGTATCTATTACTGTACGGGTTCTTACTATGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
>配列番号42 抗FITC 4-4-20 VH aa
EVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFSDYWMNWVRQSPEKGLEWVAQIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTGSYYGMDYWGQGTSVTVSS
>配列番号43 抗FITC 4-4-20 VL nt
GATGTCGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACGTTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGGTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
>配列番号44 抗FITC 4-4-20 VL aa
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLRWYLQKPGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK
>配列番号45 ヒトIgG1ヌル(ADCC/CDCヌル変異を伴うG1m-fa) nt
GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
>配列番号46 ヒトIgG1ヌル(ADCC/CDCヌル変異を伴うG1m-fa) aa
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
>配列番号47 ヒトIgカッパnt
CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
>配列番号48 ヒトIgカッパaa
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
>配列番号49 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)重鎖nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号50 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)重鎖aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFSRRYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK
>配列番号51 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)軽鎖nt
GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
>配列番号52 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)軽鎖aa
AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 
>配列番号53 抗CD3 284A10 VHv1b nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA
>配列番号54 抗CD3 284A10 VHv1b aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVST
>配列番号55 抗4-1BB 466F6b VHv2 nt
CGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA
>配列番号56 抗4-1BB 466F6b VHv2 aa
RSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVST
>配列番号57 抗PD-L1 PL230C6 VHv3b nt
CAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACCGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA
>配列番号58 抗PD-L1 PL230C6 VHv3b aa
QSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVST
>配列番号59 抗huPD-L1 PL221G5 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号60 抗huPD-L1 PL221G5 VHv1 aa
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSS
>配列番号61 抗huPD-L1 PL221G5 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号62 抗huPD-L1 PL221G5 VLv1 aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIK
>配列番号63 抗huCD19 21D4 VH nt
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
>配列番号64 抗huCD19 21D4 VH aa
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSS
>配列番号65 抗huCD19 21D4 VL nt
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
>配列番号66 抗huCD19 21D4 VL aa
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIK
>配列番号67 抗huEGFRvIII 806 VH nt
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
>配列番号68 抗huEGFRvIII 806 VH aa
DVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDFAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSA
>配列番号69 抗huEGFRvIII 806 VL nt
GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
>配列番号70 抗huEGFRvIII 806 VL aa
DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIYHGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIK
>配列番号71 GGGGSGGGGSGリンカーnt
GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGA
>配列番号72 GGGGSGGGGSGリンカーaa
GGGGSGGGGSG
>配列番号73 GGGGSGGGGSリンカー01 nt
GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCA
>配列番号74 GGGGSGGGGSリンカー01 aa
GGGGSGGGGS
>配列番号75 GGGGSGGGGSリンカー02 nt
GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCC
>配列番号76 GGGGSGGGGSリンカー02 aa
GGGGSGGGGS
>配列番号77 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSリンカーnt
GGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCA
>配列番号78 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSリンカーaa
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
>配列番号79 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)重鎖nt
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配列番号109 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv)軽鎖nt
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号110 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv)軽鎖aa
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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