(57)【要約】  本発明は、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法に係り、具体的には、製造工程が容易であり、商業的に量産が可能なジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法、及び、それにより製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子に関する。本発明によれば、紫外線遮断効果に優れたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子を、安定的でありかつ高い収率で得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式ＩＩで表されるＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−ヒドロキシベンゾイル−安息香酸に、下記化学式ＩＩＩで表される化合物を反応させて、下記化学式Ｉで表される化合物を製造する段階を含む、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法であって、
【化１】
2021533088.tif 000010
【化２】
2021533088.tif 000011
【化３】
2021533088.tif 000012
Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ヘキシルスルファート、またはヘキシルアルキルスルホニルである、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法。
【請求項２】
前記反応は、塩基条件下で行われることである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選ばれた無機塩基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、及びピリジンからなる群から選ばれた有機塩基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
下記化学式Ｉで表されるジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子の製造方法。
【化４】
2021533088.tif 000013
【請求項６】
結晶化は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、及びこれらの混合物からなる群から選ばれたものを結晶化溶媒として用いて行われることである、請求項５に記載の結晶性粒子の製造方法。
【請求項７】
１）前記化学式Ｉで表されるジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの濃縮残渣に、前記結晶化溶媒を投入する段階、
２）内部温度を３０〜５０℃に昇温して溶解させる段階、
３）完全溶解を確認後、２〜４℃／ｈｒの速度で徐冷して、結晶をゆっくり析出させ、内部温度１５〜２０℃まで徐冷する段階、
４）２〜４℃／ｈｒの速度で徐冷し、０〜５℃まで冷却して結晶性粒子を製造する段階を含む、請求項６に記載のジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子の製造方法。
【請求項８】
ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの純度が９８重量％以上であり、バルク密度が０．２８ｇ／ｍｌを超え、平均粒径が１０μｍ〜１００μｍである、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法に係り、具体的には、製造工程が容易であり、商業的に量産が可能なジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子の製造方法、及び、それにより製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルに関する。
【背景技術】
【０００２】
日光に含まれた紫外線を始めとした全ての紫外線は、発癌物質である。国際癌研究機関であるＩＡＲＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）は、全種の紫外線を、グループ１に属する発がん物質、すなわち発がん性が確認された物質に分類している。
【０００３】
発がん性以外も、紫外線は、肌と目、免疫系に損傷を与え、肌老化を引き起こす。理論的に紫外線を浴びなければ、老化が２７倍遅延すると言われる。特に、日光にたくさん含まれたＵＶ−Ｂ（３２０ｎｍ〜２８０ｎｍ）は、火傷を起こし、紫外線殺菌に用いられるＵＶ−Ｃ（２８０ｎｍ〜１００ｎｍ）は、エネルギーが大きく、ＵＶ−Ａ（４００ｎｍ〜３２０ｎｍ）やＵＶ−Ｂよりもさらに有害である。また、過去は、あまり有害でないと知られたＵＶ−Ａも、高いエネルギーを有しており、活性酸素によるＤＮＡの損傷が可能であることが明らかになった。日光を受けたとき、肌が日焼けするのは、有害物質から肌を保護するために発生する現象であると言われる。肌老化、肌損傷のような健康上の被害以外にも、そばかすやほくろができるなど、美容的にも紫外線は有害である。
【０００４】
このように紫外線は、各種の老化としわの主犯と思われ、老若男女を問わず日焼け止めが推奨されている。日焼け止めは、物理的な日焼け止めと化学的な日焼け止めに分けられ、物理的な日焼け止めは、主に紫外線を反射させる無機化合物を用いたものであり（無機日焼け止め）、化学的な日焼け止めは、紫外線エネルギーを熱の形態に変化させて放出させる組成物を用いたものである（有機日焼け止め）。
【０００５】
無機焼け止めは、チタニウムジオキシド（二酸化チタン）と酸化亜鉛が主に用いられる。遮断効果に優れてはいるが、肌馴染みが悪い方であり、たくさん肌に塗っていると、白浮きする白濁現象が生じる問題点があった。
【０００６】
一方、有機焼け止めは、無機焼け止めとは異なり、その種類が極めて多様であるが、ビスエチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（ＢＥＭＴ：ｂｉｓ−ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌｏｘｙｐｈｅｎｏｌｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ  ｔｒｉａｚｉｎｅ）、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（Ｂｕｔｙｌ  Ｍｅｔｈｏｘｙｄｉｂｅｎｚｏｙｌｍｅｔｈａｎｅ）、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル（ＤＨＨＢ：Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ  ｈｅｘｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム（ＤＰＤＴ：ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｅｎｙｌ  ｄｉｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｔｅｔｒａｓｕｌｆｏｎａｔｅ）などが主に用いられる。このうち、下記化学式で表されるＤＨＨＢは、ＵＶ−Ａを遮断する代表的な有機日焼け止めであって、ＢＡＳＦ社がヨーロッパ公開公報第１０４６３９１号を通じて初めて開発した製品であり、現在、ユビナールＡプラス（Ｕｖｉｎｕｌ  Ａ  ｐｌｕｓ）という商品名で市販されている製品である。
【０００７】
【化１】
2021533088.tif 000002
【０００８】
ＢＡＳＦ社は、国際公開０３／０９７５７８号を通じて、下記の反応式により、ＤＨＨＢを製造する方法を紹介している。
【０００９】
【化２】
2021533088.tif 000003
【００１０】
しかしながら、この製造方法は、エステル化反応（ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）段階において、強酸である硫酸を用い、高温（１０５〜１１０℃）で反応しなければならず、反応結果物に赤色の不純物を発生させることにより、脱色のために多くの量の脱色剤を用いなければならないだけでなく、数回の精製過程を経なければならないという問題点を有している
【００１１】
一方、ＢＡＳＦ社は、国際公開２００８／１３５３６０号において、ＤＨＨＢを結晶化させる方法を開示した。しかしながら、上記特許に開示された結晶化方法は、ＤＨＨＢの融点（５４℃）よりも高い温度で完全に溶解させた後、さらに融点よりも低い温度で冷却させて、固体形態のＤＨＨＢを得る方法であって、粉砕が必須である。これは、一般の量産設備に適用することが難しいので、量産に制約が伴われる。よって、製造工程が容易であり、商業的に量産が可能なＤＨＨＢの製造方法の開発が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開０３／０９７５７８号
【特許文献２】国際公開２００８／１３５３６０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、強酸で反応し、赤色の不純物を多量発生させて脱色が難しかった既存の製造方法を改善することができる、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法、及び、それにより製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルを提供しようとする。
【００１４】
また、本発明は、少量の脱色剤を用いながらも、精製回数を減らすことができ、高い収率と経済的な生産が可能である、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法、及び、それにより製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルを提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記化学式ＩＩで表されるＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−ヒドロキシベンゾイル−安息香酸に、下記化学式ＩＩＩで表される化合物を反応させて、下記化学式Ｉで表される化合物を製造する段階を含む、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法を提供する。
【００１６】
【化３】
2021533088.tif 000004
【００１７】
【化４】
2021533088.tif 000005
【００１８】
【化５】
2021533088.tif 000006
【００１９】
Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ヘキシルスルファート、またはヘキシルアルキルスルホニルである。
【００２０】
また、本発明は、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子の製造方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、上記した製造方法により製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルを提供する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の製造方法によれば、強酸で反応し、赤色の不純物を多量発生させて脱色が難しかった既存のジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法を改善することができる。具体的に、本発明は、少量の脱色剤を用いながらも、精製回数を減らし、高い収率でジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルを製造することができ、経済的に量産が可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本願発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に実施することができるように、本発明の実施形態を挙げて詳述する。本発明の実施形態は、当業界における平均的な知識を有する者に、本発明をさらに完全に説明するために提供されるものである。よって、本発明の実施形態は、様々な他の形態に変形されてもよく、本発明の範囲が、後述する実施形態に限定されるものではない。
【００２４】
本発明の明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」というと、これは、特に拘らない限り、他の構成要素を除外するものではなく、他の構成要素をさらに含み得ることを意味する。
【００２５】
本発明の明細書全体において、ある段階が他の段階の「上に」または「前に」位置しているというと、これは、ある段階が他の段階と直接的・時系列的な関係にある場合だけでなく、それぞれの段階後の混合する段階のように二段階の順序において、時系列的順序が変わってもよい間接的・時系列的な関係にある場合と等しい権利を含むことができる。
【００２６】
本発明の明細書全体において用いられる程度の用語である「約」、「実質的に」等は、言及された意味に固有の製造及び物質許容誤差が提示される場合、その数値、またはその数値に近接した意味として用いられ、本発明の理解を助けるために記載された正確または絶対的な数値の開示内容を、良心的でない侵害者が不当に利用することを防止するために用いられる。本願の明細書全体において用いられる用語である「〜（する）段階」または「〜の段階」は、「〜のための段階」を意味していない。
【００２７】
本発明は、下記化学式ＩＩで表されるＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−ヒドロキシベンゾイル−安息香酸に、下記化学式ＩＩＩで表される化合物を反応させて、下記化学式Ｉで表される化合物を製造する段階を含む、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法を提供する。
【００２８】
【化６】
2021533088.tif 000007
【００２９】
【化７】
2021533088.tif 000008
【００３０】
【化８】
2021533088.tif 000009
【００３１】
Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ヘキシルスルファート、またはヘキシルアルキルスルホニルである。
【００３２】
本発明の一具体例によれば、前記反応は、塩基条件下で行われてもよい。
【００３３】
具体的に、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選ばれた無機塩基であってもよい。ただし、これに限定されない。
【００３４】
また、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、及びピリジンからなる群から選ばれた有機塩基であってもよい。ただし、これに限定されない。
【００３５】
また、本発明の一具体例によれば、前記化学式ＩＩで表される化合物は、３−ジエチルアミノフェノールと無水フタル酸を反応させて製造されたものであってもよい。ただし、これに限定されない。
【００３６】
また、本発明の一具体例によれば、前記化学式ＩＩＩで表される化合物は、ｎ−ヘキサノールを出発物質として製造されたものであってもよい。
【００３７】
本発明によれば、本発明は、下記化学式Ｉの化合物の結晶性粒子の製造方法を提供する。
【００３８】
前記結晶化は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールを結晶化溶媒として用いて行われてもよい。例えば、前記結晶化は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、またはｔ−ブタノールであってもよい。
【００３９】
具体的に、前記結晶化製造方法は、以下の段階を含んでもよい。
【００４０】
１）前記化学式Ｉで表されるジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの濃縮残渣に、前記結晶化溶媒を投入する段階、
２）内部温度を３０〜５０℃に昇温して溶解させる段階、
３）完全溶解を確認後、２〜４℃／ｈｒの速度で徐冷して、結晶をゆっくり析出させ、内部温度１５〜２０℃まで徐冷する段階、
４）２〜４℃／ｈｒの速度で徐冷し、０〜５℃まで冷却して結晶性粒子を製造する段階。
【００４１】
上述した本発明の製造方法によれば、強酸で反応し、赤色の不純物を多量発生させて脱色が難しかった既存のジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造方法を改善することができる。具体的に、本発明は、少量の脱色剤を用いながらも、精製回数を減らし、高い収率でジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルを製造することができ、経済的に量産が可能である。
【００４２】
また、本発明は、本発明の製造方法により製造された、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子を提供する。
【００４３】
本発明に係るジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子は、本発明の製造方法により得られることにより、結晶形で得られるので、粉砕無しで、そのまま用いることができるという長所を有する。
【００４４】
本発明の製造方法により製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子は、平均粒径が１μｍ〜５００μｍであってもよい。具体的に平均粒径は、１０μｍ〜１００μｍである。
【００４５】
また、本発明の製造方法により製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子は、バルク密度が０．２８ｇ／ｍｌを超えるものである。
【００４６】
また、本発明の製造方法により製造されたジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの結晶性粒子は、その純度が９８重量％以上である。
【００４７】
実施例
以下、本発明について製造例及び実施例を挙げて詳述する。ただし、下記の製造例または実施例は、本発明を例示するものであるだけで、本発明の内容が下記製造例または実施例に限定されるものではない。
【００４８】
製造例１．２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸の合成
３−ジエチルアミノフェノール（１．０ｋｇ、７．８７ｍｏｌ）、無水フタル酸（１．１７ｋｇ、７．８７ｍｏｌ）を三つ口フラスコに入れた後、トルエン（５．０Ｌ）と一緒に撹拌した。反応器の内部温度を１１０〜１１５℃まで昇温し、２時間の間撹拌した後、０〜１０℃に冷却し、析出された固体を濾過して、表題化合物（１．７ｋｇ、８９．９％）を得た。
【００４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），１．１６（ｍ，６Ｈ）．
【００５０】
製造例２−１．１−クロロヘキサンの合成
１−ヘキサノール（１．２ｋｇ、１１．７０ｍｏｌ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（８．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を撹拌し、内部温度３０℃以下を維持しながら、ＳＯＣｌ２（２．１ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、内部温度を８０〜９０℃に昇温して、５時間の間撹拌した。反応終結の確認後、冷却して、精製水５Ｌを投入し、層分離して表題化合物（１．３ｋｇ、９４．２％）を得た。
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４９（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ）．
【００５２】
製造例２−２．１−ブロモヘキサンの合成
１−ヘキサノール（１．２ｋｇ、１１．７０ｍｏｌ）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン、ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）  （６．０Ｌ）を撹拌し、内部温度１０℃以下を維持しながら、ＰＢｒ３（３．２ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、内部温度を１０℃以下に維持して、３時間の間撹拌した。反応終結の確認後、精製水５Ｌを投入し、層分離して表題化合物（１．８ｋｇ、９１．４％）を得た。
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４０（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）．
【００５４】
製造例２−３．ヘキシルメタンスルホネートの合成
１−ヘキサノール（１．２ｋｇ、１１．７０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｋｇ、２３．４０ｍｏｌ）、塩化メチレン（１２．０Ｌ）を撹拌し、内部温度１０℃以下を維持しながら、ＭｓＣｌ（１．６ｋｇ、１４．０ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、内部温度を１０℃以下に維持して、３時間の間撹拌した。精製水５Ｌを投入し、層分離後、分離した有機層を減圧濃縮して表題化合物（１．９ｋｇ、８８．１％）を得た。
【００５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２３（ｔ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）．
【００５６】
製造例２−４．ヘキシル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
１−ヘキサノール（１．２ｋｇ、１１．７０ｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（２．７ｋｇ、１４．０ｍｏｌ）、塩化メチレン（１２．０Ｌ）を撹拌し、内部温度１０℃以下を維持しながら、トリエチルアミン（２．４ｋｇ、２３．４０ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、内部温度を１０℃以下に維持して、６時間の間撹拌した。精製水５Ｌを投入し、層分離後、分離した有機層を減圧濃縮して表題化合物（２．８ｋｇ、９３．２％）を得た。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ）．
【００５８】
製造例２−５．ジヘキシルスルファートの合成
１−ヘキサノール（１．２ｋｇ、１１．７０ｍｏｌ）、ＤＭＦ（８．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を撹拌し、内部温度３０℃以下を維持しながら、ＳＯＣｌ２（０．７ｋｇ、５．９ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、内部温度を３０〜４０℃に昇温して、８時間の間撹拌した。反応終結の確認後、冷却して、精製水５Ｌを投入し、層分離して表題化合物（１．３ｋｇ、９０．０％）を得た。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｍ，１２Ｈ）．
【００６０】
製造例２−６．ジヘキシルサルフェートの合成
１−ヘキサノール（１．２ｋｇ、１１．７０ｍｏｌ）、ＤＭＦ（８．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を撹拌し、内部温度３０℃以下を維持しながら、ＳＯ２Ｃｌ２（０．８ｋｇ、５．９ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、内部温度を３０〜４０℃に昇温して、８時間の間撹拌した。反応終結の確認後、冷却して、精製水５Ｌを投入し、層分離して表題化合物（１．４ｋｇ、８７．０％）を得た。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．００（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
【実施例１】
【００６２】
実施例１：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
段階１：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの製造
製造例１で合成した２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸（１．１ｋｇ、３．５１ｍｏｌ）、製造例２−１で合成した１−クロロヘキサン（０．５ｋｇ、４．２２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｋｇ、７．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ１．６５Ｌと撹拌した。内部温度を１００〜１１０℃に昇温して、４時間の間撹拌後、冷却し、エチルアセテート３．５Ｌ、精製水３．５Ｌを用いて抽出した。分離した最終有機層は、内部温度３０〜５０℃で、５％チャコールを用いて、１時間の間脱色処理後、減圧濃縮した。
【００６３】
段階２
段階１で得られた濃縮残渣に、２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸に対して４ｖ／ｗのメタノールを投入後、内部温度３０〜５０℃に昇温して、透明に溶解させた。完全溶解を確認後、３℃／ｈｒの速度で徐冷して、結晶をゆっくり析出させ、内部温度１５〜２０℃まで徐冷した。目標温度に達すると、当該温度を維持して１時間の間撹拌後、さらに３℃／ｈｒの速度で徐冷して、０〜５℃まで冷却する。目標温度に達すると、当該温度を維持して、１時間の間撹拌後、濾過して、結晶性粒子状の表題化合物（１．２ｋｇ、８６．０％）を得た。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：８０．３μｍ、
バルク密度：０．３４ｇ／ｍｌ、
純度９９．４％。
【実施例２】
【００６５】
実施例２：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
実施例１の段階１で得られた濃縮残渣に、２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸に対して４ｖ／ｗのエタノールを投入後、内部温度３０〜５０℃に昇温して、透明に溶解させた。完全溶解を確認後、３℃／ｈｒの速度で徐冷して、結晶をゆっくり析出させ、内部温度１５〜２０℃まで徐冷した。目標温度に達すると、当該温度を維持して、１時間の間撹拌後、さらに３℃／ｈｒの速度で徐冷して、０〜５℃まで冷却する。目標温度に達すると、当該温度を維持して、１時間の間撹拌後、濾過して、結晶性粒子状の表題化合物（１．１ｋｇ、８０．０％）を得た。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：７３．７μｍ、
バルク密度：０．３２ｇ／ｍｌ、
純度９９．６％。
【実施例３】
【００６７】
実施例３：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
実施例１の段階１で得られた濃縮残渣に、２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸に対して４ｖ／ｗのイソプロパノールを投入後、内部温度３０〜５０℃に昇温して、透明に溶解させた。完全溶解を確認後、３℃／ｈｒの速度で徐冷して、結晶をゆっくり析出させ、内部温度１５〜２０℃まで徐冷した。目標温度に達すると、当該温度を維持して、１時間の間撹拌後、さらに３℃／ｈｒの速度で徐冷して、０〜５℃まで冷却する。目標温度に達すると、当該温度を維持して、１時間の間撹拌後、濾過して、結晶性粒子状の表題化合物（１．１０ｋｇ、８０．０％）を得た。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：９１．２μｍ、
バルク密度：０．３８ｇ／ｍｌ、
純度９９．２％。
【実施例４】
【００６９】
実施例４：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
実施例１の段階１で得られた濃縮残渣に、２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸に対して４ｖ／ｗの２−ブタノールを投入後、内部温度３０〜５０℃に昇温して、透明に溶解させた。完全溶解を確認後、３℃／ｈｒの速度で徐冷して、結晶をゆっくり析出させ、内部温度１５〜２０℃まで徐冷した。目標温度に達すると、当該温度を維持して、１時間の間撹拌後、さらに３℃／ｈｒの速度で徐冷して、０〜５℃まで冷却する。目標温度に達すると、当該温度を維持して、１時間の間撹拌後、濾過して、結晶性粒子状の表題化合物（１．００ｋｇ、７５．０％）を得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：１２．０μｍ、
バルク密度：０．２８ｇ／ｍｌ、
純度９９．５％。
【実施例５】
【００７１】
実施例５：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
製造例１で合成した２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸（１．１ｋｇ、３．５１ｍｏｌ）、製造例２−２で合成した１−ブロモヘキサン（０．７ｋｇ、４．２２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｋｇ、７．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ１．６５Ｌと撹拌した。内部温度を１００〜１１０℃に昇温して、４時間の間撹拌後、冷却して、エチルアセテート３．５Ｌ、精製水３．５Ｌを用いて抽出した。分離した最終有機層は、内部温度３０〜５０℃で、５％チャコールを用いて、１時間の間脱色処理後、減圧濃縮した。
【００７２】
濃縮残渣は、実施例３の結晶化方法で結晶化させて、結晶性粒子状の表題化合物（０．９０ｋｇ、６５．０％）を得た。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：６９．４μｍ、
バルク密度：０．３２ｇ／ｍｌ、
純度９９．４％。
【実施例６】
【００７４】
実施例６：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
製造例１で合成した２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸（１．１ｋｇ、３．５１ｍｏｌ）、製造例２−３で合成したヘキシルメタンスルホネート（０．８ｋｇ、４．２２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｋｇ、７．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ１．６５Ｌと撹拌した。内部温度を１００〜１１０℃に昇温して、４時間の間撹拌後、冷却して、エチルアセテート３．５Ｌ、精製水３．５Ｌを用いて抽出した。分離した最終有機層は、内部温度３０〜５０℃で、５％チャコールを用いて、１時間の間脱色処理後、減圧濃縮した。
【００７５】
濃縮残渣は、実施例３の結晶化方法で結晶化させて、結晶性粒子状の表題化合物（０．７３ｋｇ、５２．４％）を得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：２５．８μｍ、
バルク密度：０．３０ｇ／ｍｌ、
純度９９．８％。
【実施例７】
【００７７】
実施例７：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
製造例１で合成した２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸（１．１ｋｇ、３．５１ｍｏｌ）、製造例２−４で合成したヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート（１．１ｋｇ、４．２２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｋｇ、７．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ１．６５Ｌと撹拌した。内部温度を１００〜１１０℃に昇温して、４時間の間撹拌後、冷却して、エチルアセテート３．５Ｌ、精製水３．５Ｌを用いて抽出した。分離した最終有機層は、内部温度３０〜５０℃で、５％チャコールを用いて、１時間の間脱色処理後、減圧濃縮した。
【００７８】
濃縮残渣は、実施例３の結晶化方法で結晶化させて、結晶性粒子状の表題化合物（０．６６ｋｇ、４７．６％）を得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：８１．３μｍ、
バルク密度：０．３７ｇ／ｍｌ、
純度９９．５％。
【実施例８】
【００８０】
実施例８：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
製造例１で合成した２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸（１．１ｋｇ、３．５１ｍｏｌ）、製造例２−５で合成したジヘキシルスルファート（１．１ｋｇ、４．２２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｋｇ、７．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ１．６５Ｌと撹拌した。内部温度を１００〜１１０℃に昇温して、４時間の間撹拌後、冷却して、エチルアセテート３．５Ｌ、精製水３．５Ｌを用いて抽出した。分離した最終有機層は、内部温度３０〜５０℃で、５％チャコールを用いて、１時間の間脱色処理後、減圧濃縮した。
【００８１】
濃縮残渣は、実施例３の結晶化方法で結晶化させて、結晶性粒子状の表題化合物（１．１２ｋｇ、８０．０％）を得た。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：４５．２μｍ、
バルク密度：０．３２ｇ／ｍｌ、
純度９９．１％。
【実施例９】
【００８３】
実施例９：ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルの合成
製造例１で合成した２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸（１．１ｋｇ、３．５１ｍｏｌ）、製造例２−６で合成したジヘキシルサルフェート（１．２ｋｇ、４．２２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｋｇ、７．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ１．６５Ｌと撹拌した。内部温度を１００〜１１０℃に昇温して、４時間の間撹拌後、冷却して、エチルアセテート３．５Ｌ、精製水３．５Ｌを用いて抽出した。分離した最終有機層は、内部温度３０〜５０℃で、５％チャコールを用いて、１時間の間脱色処理後、減圧濃縮した。
【００８４】
濃縮残渣は、実施例３の結晶化方法で結晶化させて、結晶性粒子状の表題化合物（１．０９ｋｇ、７８．０％）を得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
平均粒径：８２．０μｍ、
バルク密度：０．３９ｇ／ｍｌ、
純度９９．４％。
【００８６】
実施例から確認されたように、本発明の製造方法により、高い収率でジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルを得、脱色及び精製工程を簡素化することができるので、経済的に量産が可能である。
【００８７】
上述した本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明が属する技術の分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的な思想や必須的な特徴を変更することなく、他の具体的な形態への変形が容易であることを理解することができるであろう。そのため、上述した実施例は、全ての面で例示的なものであり、限定的ではないことを理解しなければならない。例えば、単一型で説明されているそれぞれの構成要素は、分散して実施されてもよく、同様に分散したものと説明されている構成要素も、結合された形態で実施されてもよい。
【００８８】
本発明の範囲は、上記した詳細な説明よりも、後述する特許請求の範囲により定められ、特許請求の範囲の意味及び範囲、またその均等概念から導き出される全ての変更または変形された形態が、本発明の範囲に含まれるものと解析されなければならない。
【国際調査報告】
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