(57)【要約】本発明は、ドナー内の造血幹細胞及び前駆細胞の集団を動員するために、並びに動員された細胞のサンプルがex vivoで増殖させるために及び／又は治療用途のために供することに適しているかどうかを決定するために、有用な組成物及び方法を提供する。本明細書中に記載される組成物及び方法に従って、動員された造血幹細胞及び前駆細胞を、特に、造血疾患、代謝性障害、がん、及び自己免疫疾患等を含む種々の幹細胞障害を治療するために、ドナーから採取し、及び患者に投与することがある。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、免疫抑制効果を有し、移植片対宿主病(graft versus host disease (GVHD))の発生率を低下させることができるCD34dim細胞の集団の動員をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、(i)約50 μg/kg〜約300 mg/kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β Tである。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約100 μg/kg〜約250 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項４】
請求項３に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約125 μg/kg〜約225 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項５】
請求項４に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約150 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、前記ドナーに静脈内投与する。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストを、前記ドナーに皮下投与する。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストは、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩である。
【請求項９】
請求項８に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約50 μg/kg〜約500 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約200 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約240 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１２】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率が約0.0008〜約0.0021である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法、ここで、前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率が約0.0010〜約0.0018である。
【請求項１４】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約3.4:1〜約6.9:1の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法、ここで、約4.0:1〜約6.0:1の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項１６】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率が約0.0018〜約0.0058である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法、ここで、前記サンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率が約0.0026〜約0.0046である。
【請求項１８】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約2.1:1〜約8.1:1の比率に、好中球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法、ここで、約5.4:1〜約7.4:1の比率に、好中球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項２０】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率が約0.0021〜約0.0094である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法、ここで、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率が約0.0025〜約0.0035である。
【請求項２２】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約4.8:1〜約8.4の比率に、リンパ球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法、ここで、約5.0:1〜約6.5:1の比率に、リンパ球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項２４】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率が約0.0071〜約0.0174である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法、ここで、前記サンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率が約0.0100〜約0.0140である。
【請求項２６】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、前記ドナーの末梢血を、約1.1:1〜約2.3:1の比率に、単球に対してCD34+細胞で富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法、ここで、前記ドナーの末梢血を、約1.3:1〜約1.9:1の比率に、単球に対してCD34+細胞で富化させる。
【請求項２８】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のCD34+細胞の頻度が約0.051%〜約0.140%である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法、ここで、前記サンプル中のCD34+細胞の頻度が約0.080%〜約0.120%である。
【請求項３０】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、前記ドナーの末梢血中のCD34+細胞の頻度が約3.4倍〜約7.1倍に増加するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項３１】
請求項３０記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、前記ドナーの末梢血中のCD34+細胞の頻度が約4.0倍〜約6.0倍に増加する。
【請求項３２】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の白血球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0003〜約0.0016である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法、ここで、前記サンプル中の白血球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0006〜約0.0012である。
【請求項３４】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約5.5:1〜約26.9:1の比率に、白血球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法、ここで、約5.5:1〜約6.5:1の比率に、白血球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項３６】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の好中球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0007〜約0.0043である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法、ここで、前記サンプル中の好中球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0014〜約0.0034である。
【請求項３８】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約3.5:1〜約22.0:1の比率に、好中球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法、ここで、約7.0:1〜約9.0:1の比率に、好中球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項４０】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のリンパ球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0008〜約0.0069である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法、ここで、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0011〜約0.0031である。
【請求項４２】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約5.6:1〜約37.0:1の比率に、リンパ球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法、ここで、約8.0:1〜約10.0:1の比率に、リンパ球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項４４】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の単球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0028〜約0.0130である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法、ここで、前記サンプル中の単球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0063〜約0.0083である。
【請求項４６】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約1.5:1〜約8.5:1の比率に、単球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法、ここで、約1.3:1〜約2.5:1の比率に、単球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項４８】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のCD34+細胞に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.393〜約0.745である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法、ここで、前記サンプル中のCD34+細胞に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.625〜約0.725である。
【請求項５０】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約1.1:1〜約4.8:1の比率に、CD34+細胞に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法、ここで、約1.1:1〜約1.5:1の比率に、CD34+細胞に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【請求項５２】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約0.020%〜約0.110%である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の方法、ここで、前記サンプル中のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約0.046%〜約0.086%である。
【請求項５４】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4方法の投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、前記ドナーの末梢血中のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約5.1倍〜約25.7倍に増加するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む、方法。
【請求項５５】
請求項５４記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、前記ドナーの末梢血中のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約5.1倍〜約7.1倍に増加する。
【請求項５６】
哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法であって、前記方法は、以下を含む：
ａ．動員させる量のCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与すること；
ｂ．前記ドナーの末梢血のサンプルを特徴付ける、表２に列挙した1つ以上のパラメータの各々についての入力値を取得すること；並びに、
ｃ．前記1つ以上のパラメータの各々についての入力値が前記1つ以上のパラメータの各々についての対応する参照基準を満たす場合、造血幹細胞をex vivoで増殖させるために、又は哺乳動物の患者における1種以上の幹細胞障害を治療する際に使用するために、前記サンプルを供すること。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法、ここで、前記1つ以上の基準パラメータが、表3〜6の何れか1つに列挙したパラメータの組合せである。
【請求項５８】
前記サンプルを、ex vivoで増殖させるために供する場合、ex vivoで前記造血幹細胞を増殖させることを更に含む、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記サンプルを、1種以上の幹細胞障害を治療する際に使用するために供する場合、前記造血幹細胞又はその子孫を、前記1種以上の幹細胞障害に罹患している哺乳動物に注入することを更に含む、請求項５６〜５８の何れか一項に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１２〜５９の何れか一項に記載の方法、ここで、前記サンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、約3時間〜約5時間に、前記ドナーから単離する。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法、ここで、前記サンプルを、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、約4時間後に、前記ドナーから単離する。
【請求項６２】
請求項１２〜６１の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β T又はそのバリアントである。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するペプチドである。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、1か所以上の保存的アミノ酸置換によってのみ配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列と異なる。
【請求項６５】
請求項６３に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストはGro-β Tである。
【請求項６６】
請求項１２〜６１の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β又はそのバリアントである。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するペプチドである。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、1か所以上の保存的アミノ酸置換によってのみ配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列と異なる。
【請求項６９】
請求項６７に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストはGro-βである。
【請求項７０】
請求項１２〜６９の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約50 μg/kg〜約1 mg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項７１】
請求項７０に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約50 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項７２】
請求項７１に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約100 μg/kg〜約250 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項７３】
請求項７２に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約150 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項７４】
請求項１〜７３の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、前記ドナーに静脈内投与する。
【請求項７５】
請求項１２〜７４の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記ドナーに同時に投与する。
【請求項７６】
請求項１２〜７５の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストは、式(I) 
Z -リンカー- Z'      (I)
又はその薬学的に許容可能な塩で表される化合物である、ここで、Zは以下である：
(i)  9〜32個の環員を含有する環式ポリアミンである、ここで、2〜8個の環員は、2個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である；又は、
(ii)  式(IA)で表されるアミン
【化１】
2021505172.tif 000106
ここで、Aは、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式縮合環系を含み、及びBは、H又は1〜20個の原子からなる置換基である；
並びにここで、Z’は以下である：
(i)  9〜32個の環員を含有する環式ポリアミンである、ここで、2〜8個の環員は、2個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である；
(ii)  式(IB)で表されるアミン
【化２】
2021505172.tif 000107
ここで、A’は、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式縮合環系を含み、及びB’は、H又は1〜20個の原子からなる置換基である；又は、
(iii)  式(IC)で表される置換基
-N(R)-(CR2)n-X    (IC)
ここで、各Rはそれぞれ独立してH若しくはC1-C6アルキルである、nは1若しくは2である、Xはアリール若しくはヘテロアリール基又はメルカプタンである；
ここで、前記リンカーは、結合、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたアリーレン、又は任意選択的に置換されたヘテロアリーレンである。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法、ここで、Z及びZ'はそれぞれ独立して、9〜32個の環員を含む環式ポリアミンであり、その9〜32個の環員のうちの2〜8個は、2個以上の炭素原子によって互いに分離した窒素原子である。
【請求項７８】
請求項７６又は７７に記載の方法、ここで、Z及びZ'は同一の置換基である。
【請求項７９】
請求項７６〜７８の何れか一項に記載の方法、ここで、Zは10〜24個の環員を含む環式ポリアミンである。
【請求項８０】
請求項７９に記載の方法、ここで、Zは14個の環員を含む環式ポリアミンである。
【請求項８１】
請求項７６〜８０の何れか一項に記載の方法、ここで、Zは4個の窒素原子を含む。
【請求項８２】
請求項７６〜８１の何れか一項に記載の方法、ここで、Zは1,4,8,11-テトラアゾシクロテトラデカンである。
【請求項８３】
請求項７６〜８２の何れか一項に記載の方法、ここで、前記リンカーは、式(ID)で表される、
【化３】
2021505172.tif 000108
ここで、環Dは任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、又は任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル基である；並びに、
X及びYは、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン、又は任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレンである。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法、ここで、前記リンカーは、式(IE)で表される、
【化４】
2021505172.tif 000109
ここで、環Dは任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、又は任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル基である；並びに、
X及びYは、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン、又は任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレンである。
【請求項８５】
請求項８３又は８４に記載の方法、ここで、X及びYは、それぞれ独立して任意選択的に置換されたC1-C6アルキレンである。
【請求項８６】
請求項８３〜８５の何れか一項に記載の方法、ここで、X及びYは同一の置換基である。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法、ここで、X及びYはそれぞれメチレン基である。
【請求項８８】
請求項７６〜８７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストは、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩である。
【請求項８９】
請求項８８に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を前記ドナーに皮下投与する。
【請求項９０】
請求項８８又は８９に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約50 μg/kg〜約500 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項９１】
請求項９０に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約200 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項９２】
請求項９１に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約240 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項９３】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中の白血球に対するCD34+細胞の比率は約0.0008〜約0.0021である。
【請求項９４】
請求項９３に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中の白血球に対するCD34+細胞の比率は約0.0010〜約0.0018である。
【請求項９５】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中の好中球に対するCD34+細胞の比率は約0.0018〜約0.0058である。
【請求項９６】
請求項９５に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中の好中球に対するCD34+細胞の比率は約0.0026〜約0.0046である。
【請求項９７】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は約0.0021〜約0.0094である。
【請求項９８】
請求項９７に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は約0.0025〜約0.0035である。
【請求項９９】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中の単球に対するCD34+細胞の比率は約0.0071〜約0.0174である。
【請求項１００】
請求項９９に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中の単球に対するCD34+細胞の比率は約0.0100〜約0.0140である。
【請求項１０１】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中のCD34+細胞の頻度は約0.051%〜約0.140%である。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中のCD34+細胞の頻度は約0.080%〜約0.120%である。
【請求項１０３】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中の白血球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0003〜約0.0016である。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中の白血球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0006〜約0.0012である。
【請求項１０５】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中の好中球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0007〜約0.0043である。
【請求項１０６】
請求項１０５に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中の好中球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0014〜約0.0034である。
【請求項１０７】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中のリンパ球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0008〜約0.0069である。
【請求項１０８】
請求項１０７に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中のリンパ球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0011〜約0.0031である。
【請求項１０９】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中の単球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0028〜約0.0130である。
【請求項１１０】
請求項１０９に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中の単球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.0063〜約0.0083である。
【請求項１１１】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中のCD34+細胞に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.393〜約0.745である。
【請求項１１２】
請求項１１１に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中のCD34+細胞に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は約0.625〜約0.725である。
【請求項１１３】
哺乳動物のドナーから単離した造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物、ここで、前記集団中のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の頻度は約0.020%〜約0.110%である。
【請求項１１４】
請求項１１３に記載の医薬組成物、ここで、前記集団中のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の頻度は約0.046%〜約0.086%である。
【請求項１１５】
哺乳動物の患者における幹細胞障害を治療する方法であって、前記方法は以下を含む：
ａ．請求項１〜９２の何れか一項に記載の方法に従って、哺乳動物のドナーにおいて造血幹細胞の集団を動員させること；及び、
ｂ．治療的有効量の造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入すること。
【請求項１１６】
哺乳動物の患者における幹細胞障害を治療する方法であって、請求項１〜９２の何れか一項に記載の方法によって動員された、治療的有効量の造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入することを含む、方法。
【請求項１１７】
哺乳動物の患者における幹細胞障害を治療する方法であって、請求項９３〜１１４の何れか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１８】
請求項１１５〜１１７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記幹細胞障害は異常ヘモグロビン症障害である。
【請求項１１９】
請求項１１８に記載の方法、ここで、前記異常ヘモグロビン症障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、再生不良性貧血、及びウィスコット‐アルドリッチ症候群からなる群から選択される。
【請求項１２０】
請求項１１５〜１１７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記幹細胞障害は骨髄異形成障害である。
【請求項１２１】
請求項１１５〜１１７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記幹細胞障害は免疫不全障害である。
【請求項１２２】
請求項１２１に記載の方法、ここで、前記免疫不全障害は先天性免疫不全症である。
【請求項１２３】
請求項１２１に記載の方法、ここで、前記免疫不全障害は後天性免疫不全症である。
【請求項１２４】
請求項１２３に記載の方法、ここで、前記後天性免疫不全症は、ヒト免疫不全ウイルス又は後天性免疫不全症候群である。
【請求項１２５】
請求項１１５〜１１７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記幹細胞障害は代謝性障害である。
【請求項１２６】
請求項１２５に記載の方法、ここで、前記代謝性障害は、グリコーゲン蓄積症, ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質投与量、及び異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される。
【請求項１２７】
請求項１１５〜１１７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記幹細胞障害はがんである。
【請求項１２８】
請求項１２７に記載の方法、ここで、前記がんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。
【請求項１２９】
請求項１２３に記載の方法、ここで、前記がんは血液がんである。
【請求項１３０】
請求項１２７に記載の方法、ここで、前記がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、又は非‐ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)である。
【請求項１３１】
請求項１１５〜１１７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記幹細胞障害は、アデノシン・デアミナーゼ欠損症及び重度複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック‐東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチからなる群より選択される障害である。
【請求項１３２】
請求項１１５〜１１７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記幹細胞障害は自己免疫障害である。
【請求項１３３】
請求項１３２に記載の方法、ここで、前記自己免疫障害は、多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬の治療、1型糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎(coeliac sprue-dermatitis herpetiformis)、寒冷凝集素症、CREST症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び／又は急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病、重症筋無力症、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オルド甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症(primary agammaglobulinemia)、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフ・パーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、及びヴェーゲナー肉芽腫症、からなる群より選択される。
【請求項１３４】
請求項１１５〜１３３の何れか一項に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞は、前記患者に対して自己である。
【請求項１３５】
請求項１１５〜１３３の何れか一項に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞は、前記患者に対して同種異系である。
【請求項１３６】
請求項１３５に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞は、前記患者に対してHLA適合である。
【請求項１３７】
請求項１１５〜１３６の何れか一項に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞は、内因性遺伝子を破壊するように遺伝的に改変されている。
【請求項１３８】
請求項１３７に記載の方法、ここで、前記内因性遺伝子が主要組織適合性遺伝子複合体タンパク質をコードする。
【請求項１３９】
請求項１１５〜１３８の何れか一項に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入して2日以上後に、造血幹細胞の機能的な可能性を維持している。
【請求項１４０】
請求項１１５〜１３９の何れか一項に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入した後に、造血組織に局在化し、及び／又は造血を再確立する。
【請求項１４１】
請求項１１５〜１４０の何れか一項に記載の方法、ここで、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記患者に注入すると、巨核球、血小板(thrombocytes)、血小板(platelets)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞からなる群より選択される細胞の集団を回復させる。
【請求項１４２】
請求項１〜９２の何れか一項に記載の方法、ここで、前記哺乳動物のドナーは、ヒトのドナーである。
【請求項１４３】
請求項９３〜１１４の何れか一項に記載の医薬組成物、ここで、前記哺乳動物のドナーは、ヒトのドナーである。
【請求項１４４】
請求項１１５〜１４１の何れか一項に記載の方法、ここで、前記哺乳動物のドナーはヒトのドナーであり、及び哺乳動物の患者はヒトの患者である。
【請求項１４５】
前記ドナーから末梢血を採取することによって、前記造血幹細胞又はその子孫を単離することを更に含む、上記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
アフェレーシスを使用して、前記ドナーから前記造血幹細胞又はその子孫を収集することを更に含む、上記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
上記請求項の何れか一項に記載の方法、ここで、Gro-β、Gro-β T及びそれらのバリアントは、これらのペプチドを脱アミド化したものに対して少なくとも約95%の純度を有する。
【請求項１４８】
造血幹細胞又はその子孫の集団を含むヒト血液細胞の富化調製物、ここで、前記調製物中の白血球に対するCD34+細胞の比率が約0.0008〜約0.0021である。
【請求項１４９】
造血幹細胞又はその子孫の集団を含むヒト血液細胞の富化調製物、ここで、前記調製物中の好中球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0007〜約0.0043である。
【請求項１５０】
請求項１〜９２の何れか一項に記載の方法を用いて調製された、造血幹細胞又はその子孫を含むヒト血液細胞調製物。
【請求項１５１】
ヒトのドナーの骨髄から末梢血中にCD34dim細胞を動員させる方法であって、
(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法。
【請求項１５２】
同種異系造血幹細胞移植を、それを必要とする患者において実施する方法であって、治療的有効量の同種異系造血幹細胞を前記患者に注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる、方法。
【請求項１５３】
移植後感染の予防、発症のリスクの低減、又は重症度の低減を、それを必要とする患者において実施する方法であって、前記患者に治療的有効量の造血幹細胞を注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる、方法。
【請求項１５４】
移植片対宿主病(GVHD)の予防、発症のリスクの低減、又は重症度の低減を、それを必要とする患者において実施する方法であって、前記患者に治療的有効量の造血幹細胞を注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる、方法。
【請求項１５５】
請求項１５１〜１５４の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CD34dim細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員させた場合よりも、少なくとも2〜10倍高い量で末梢血中に存在する。
【請求項１５６】
請求項１５１〜１５５の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CD34dim細胞は、レシピエントに投与した場合に、同種反応性T-リンパ球が増殖することを抑制することができる。
【請求項１５７】
請求項１５１〜１５６の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β Tである。
【請求項１５８】
請求項１５１〜１５７の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約100 μg/kg〜約250 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１５９】
請求項１５８に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約125 μg/kg〜約225 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１６０】
請求項１５９に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、約150 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１６１】
請求項１５１〜１６０の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR2アゴニストを、前記ドナーに静脈内投与する。
【請求項１６２】
請求項１５１〜１６１の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストを、前記ドナーに皮下投与する。
【請求項１６３】
請求項１５１〜１６２の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CXCR4アンタゴニストはプレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩である。
【請求項１６４】
請求項１６３に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約50 μg/kg〜約500 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１６５】
請求項１６４に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約200 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１６６】
請求項１６５に記載の方法、ここで、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約240 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【請求項１６７】
請求項１５１〜１６５の何れか一項に記載の方法に由来するCD34dim細胞の集団。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は2017年12月6日に出願された米国特許仮出願第15/834,017号、2017年12月7日に出願された米国特許仮出願第62/596,056号、2018年8月13日に出願された米国特許仮出願第16/101,676号、2018年10月31日に出願された米国特許仮出願第62/753,656号、及び2018年11月30日に出願された米国特許仮出願第62/773,954号に対して優先権の利益を主張し、これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ドナー(例えば、ヒトのドナー)由来の造血幹細胞及び前駆細胞を動員すること、並びに種々の病態(例えば、特に、血液疾患、代謝性障害、がん、及び自己免疫疾患)に罹患している患者を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
医療技術の進歩にもかかわらず、特に、特定の血液細胞の疾患等の造血系の病態、代謝性障害、がん、及び自己免疫症状を治療するための要求が依然として存在する。造血幹細胞は有意な治療可能性を有する一方で、臨床でのそれらの使用を妨げている限界は、ドナーの骨髄から末梢血中へ造血幹細胞が放出されることが難しいことに関連している（前記造血幹細胞は、患者に注入するために、前記ドナーから単離される）。
【０００４】
更なる限界は、動員された末梢血(mPB)の同種レシピエントの80%程度が移植片対宿主病(graft versus host disease (GVHD))を経験することである。骨髄移植と比較して、mPBグラフト中のCD3+ T-細胞のレベルがより高いにもかかわらず、HLA適合のmPBを移植した後に観察される急性GVHDのレベルは、HLA適合の骨髄と同等である。1つの説明は、G-CSFで動員したグラフトは、in vitroでT-細胞が増殖することを抑制することのできる、免疫抑制的な特性を持つ骨髄由来免疫サプレッサー細胞(myeloid-derived suppressor cells (MDSCs))を含んでいるということである。MDSCの割合は、G-CSFで動員されたグラフトにおいて様々であり、臨床データによれば、より多くのMDSCを含むmPBグラフトを移植された患者は、急性GVHDの割合がより低い等を含む、より良好なアウトカムを有することがある、ということが示唆されている (Vendramin et al., (2014) BBMT 20(12):2049-2055)。
【０００５】
従って、現在、造血幹細胞及び前駆細胞の動員を促進するための、特に、治療用途に適した動員された細胞の集団を同定する方法のための、組成物及び方法が必要とされている。また、先行技術の方法よりも一貫して多数のMDSCを産生する、造血幹細胞及び前駆細胞の動員を促進するための、組成物及び方法も必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、対象において造血幹細胞及び前駆細胞を動員するための組成物及び方法を提供する。例えば、前記対象は、哺乳動物のドナー、特にヒトのドナー等の造血幹細胞及び前駆細胞のドナー(即ち、ドナー)であってもよい。本発明は、更に、患者(例えば、ヒトの患者)における、幹細胞障害のような障害を治療するための組成物及び方法を提供する。本明細書に記載される組成物及び方法を使用して、本明細書に記載されるようなGro-β又はそのバリアント（Gro-βの切断型(例えば、Gro-β T)等）等のC-X-Cケモカイン・レセプター2型2(CXCR2)アゴニストを、任意選択的に、1,1'-[1,4-フェニレンビス(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン又はそのバリアント等のC-X-Cケモカイン・レセプター4型(CXCR4)アンタゴニストと組合せて、造血幹細胞及び前駆細胞を動員するのに充分な量で、対象に投与することがある。重要なことは、本明細書に記載される組成物及び方法を使用して、ヒトのドナーのようなドナー内の幹細胞ニッチから前記ドナーの循環末梢血中に造血幹細胞及び前駆細胞を動員することがある、ということである（一方で、白血球細胞, 好中球、リンパ球、及び単球のような造血系統の他の細胞が動員されることを減少させる）。従って、本明細書に記載される組成物及び方法は、ドナーにおいて造血幹細胞及び前駆細胞を選択的に動員することを可能にし、次いで、これらを、治療用途のためにドナーから単離することがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又は前駆細胞を、前記ドナーの骨髄から末梢血中に動員することがあり、前記末梢血から前記造血幹細胞又は前駆細胞を収集及び／又は単離することがある。その動員された細胞を収集すると、その採取された造血幹細胞又は前駆細胞は次に、患者（その患者は、造血系の1種以上の病態を治療するための、前記ドナー又は前記ドナーとHLA適合性である対象のような別の対象、であることがある）に注入されることがある。いくつかの実施形態では、前記採取された造血幹細胞又は前駆細胞は、これらの細胞及び／又はその子孫を前記患者に注入する前に、まず最初に、ex vivoで増殖させる。本明細書中に記載される組成物及び方法は、他の細胞型(例えば、白血球、好中球、及び単球)と比較して造血幹細胞に富む細胞の集団を産生可能にするという、重要な臨床的な利点を提供する。従って、本明細書中に記載される組成物及び方法を使用して産生される動員された造血幹細胞及び前駆細胞の集団は、造血幹細胞移植療法に特に好適であり、任意選択的に、患者への注入に利用可能な造血幹細胞及び前駆細胞の量を増大させるために、ex vivo増殖を先に行う。
【０００８】
更に、本明細書に記載される方法は、前記ドナーにおける白血球増加症を阻害するという利点を提供する。白血球増加症は、脾破裂、腎機能障害、急性熱性非感染性肺臓炎(即ち、肺毒性)、心血管毒性(例えば、凝固亢進、心臓発作、呼吸困難、狭心症、不整脈、高好中球数に関連する炎症誘発作用によるアテローム性プラーク破裂)、神経障害(例えば、霧視、頭痛、及び網膜出血)、並びに鎌状赤血球(sickle cell crisis)などの有害作用につながることがある。例えば、D'Souzaら(2008)Transfusion Medicine Reviews 22(4):280-290を参照のこと。
【０００９】
本明細書に記載されるように、造血幹細胞は造血系統における多数の細胞型に分化することができ、従って、患者において欠陥がある又は欠損している細胞型を定植させる又は再定植させるために、前記患者に投与することがある。前記患者は、例えば、自己免疫疾患、がん、異常ヘモグロビン症、又は他の造血病態などの1種以上の血液疾患に罹患している患者であり、従って造血幹細胞移植を必要とする患者であることがある。従って、本発明は、特に、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、ウィスコット‐アルドリッチ症候群、アデノシン・デアミナーゼ欠損症‐重度複合免疫不全症、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド‐ブラックファン貧血及びシュワッハマン- ダイアモンド症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染症、並びに後天性免疫不全症候群などの様々な造血症状、並びにがん及び自己免疫疾患、を治療する方法を提供する。
【００１０】
第1の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率が約0.0008〜約0.0021である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 又は 0.00225、であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0009〜約0.002、約0.001〜約0.0019、約0.0011〜約0.0018、約0.0012〜約0.0017、約0.0013〜約0.0016、又は約0.0014〜約0.0015である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0010〜約0.0018、例えば、約0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 又は 0.00180、の前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0012〜約0.0016、例えば、約0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 又は 0.00160、の前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0014である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約3.40:1〜約6.90:1の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約3.40:1, 3.45:1, 3.50:1, 3.55:1, 3.60:1, 3.65:1, 3.70:1, 3.75:1, 3.80:1, 3.85:1, 3.90:1, 3.95:1, 4.00:1, 4.05:1, 4.10:1, 4.15:1, 4.20:1, 4.25:1, 4.30:1, 4.35:1, 4.40:1, 4.45:1, 4.50:1, 4.55:1, 4.60:1, 4.65:1, 4.70:1, 4.75:1, 4.80:1, 4.85:1, 4.90:1, 4.95:1, 5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 又は 6.90:11の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約3.5:1〜約6.8:1、約3:1〜約6.7:1、約3.8:1〜約6.6:1、約3:1〜約6.9:1、約4:1〜約6.4:1、約4.1:1〜約6.1:1、約4.3:1〜約6.1:1、約4.4:1〜約6:1、約4.5:1〜約6:1、約4.6:1〜約5.9:1、約4.7:1〜約5.8:1、又は約4.8:1〜約5.7:1の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約4.0:1〜約6.0:1の比率に、例えば約4.00:1, 4.05:1, 4.10:1, 4.15:1, 4.20:1, 4.25:1, 4.30:1, 4.35:1, 4.40:1, 4.45:1, 4.50:1, 4.55:1, 4.60:1, 4.65:1, 4.70:1, 4.75:1, 4.80:1, 4.85:1, 4.90:1, 4.95:1, 5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 又は 6.00:1の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約4.5:1〜約5.5:1の比率に、例えば、約4.50:1, 4.55:1, 4.60:1, 4.65:1, 4.70:1, 4.75:1, 4.80:1, 4.85:1, 4.90:1, 4.95:1, 5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 又は 5.50の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約5.1:1の比率に、白血球に対してCD34+細胞で、富化させる。
【００１２】
別の態様では、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、少なくとも約38,000細胞/mlのCD34+細胞の密度、例えば、約 38,000細胞/ml〜約 100,000細胞/ml, 約 40,000細胞/ml〜約 90,000細胞/ml, 約 50,000細胞/ml〜約 80,000細胞/ml, 又は 約 60,000細胞/ml〜約 70,000細胞/ml（例えば、約38,00細胞/ml, 39,000細胞/ml, 40,000細胞/ml, 41,000細胞/ml, 42,000細胞/ml, 43,000細胞/ml, 44,000細胞/ml, 45,000細胞/ml, 46,000細胞/ml, 47,000細胞/ml, 48,000細胞/ml, 49,000細胞/ml, 50,000細胞/ml, 51,000細胞/ml, 52,000細胞/ml, 53,000細胞/ml, 54,000細胞/ml, 55,000細胞/ml, 56,000細胞/ml, 57,000細胞/ml, 58,000細胞/ml, 59,000細胞/ml, 60,000細胞/ml, 61,000細胞/ml, 62,000細胞/ml, 63,000細胞/ml, 64,000細胞/ml, 65,000細胞/ml, 66,000細胞/ml, 67,000細胞/ml, 68,000細胞/ml, 69,000細胞/ml, 70,000細胞/ml, 71,000細胞/ml, 72,000細胞/ml, 73,000細胞/ml, 74,000細胞/ml, 75,000細胞/ml, 76,000細胞/ml, 77,000細胞/ml, 78,000細胞/ml, 79,000細胞/ml, 80,000細胞/ml, 81,000細胞/ml, 82,000細胞/ml, 83,000細胞/ml, 84,000細胞/ml, 85,000細胞/ml, 86,000細胞/ml, 87,000細胞/ml, 88,000細胞/ml, 89,000細胞/ml, 90,000細胞/ml, 91,000細胞/ml, 92,000細胞/ml, 93,000細胞/ml, 94,000細胞/ml, 95,000細胞/ml, 96,000細胞/ml, 97,000細胞/ml, 98,000細胞/ml, 99,000細胞/ml, 100,000細胞/ml, 又はより多い）のCD34+細胞の密度を有する、及び約5.3 x 107細胞/ml以下の白血球の密度、例えば、約2.3 x 107細胞/ml〜約5.3 x 107細胞/ml, 約2.5 x 107細胞/ml〜約5.1 x 107細胞/ml, 2.9 x 107細胞/ml〜約4.5 x 107細胞/ml, 約3 x 107細胞/ml〜約4 x 107細胞/ml (例えば、5.3 x 107細胞/ml, 5.2 x 107細胞/ml, 5.1 x 107細胞/ml, 5 x 107細胞/ml, 4.9 x 107細胞/ml, 4.8 x 107細胞/ml, 4.7 x 107細胞/ml, 4.6 x 107細胞/ml, 4.5 x 107細胞/ml, 4.4 x 107細胞/ml, 4.3 x 107細胞/ml 4.2 x 107細胞/ml, 4.1 x 107細胞/ml 4 x 107細胞/ml, 3.9 x 107細胞/ml, 3.8 x 107細胞/ml, 3.7 x 107細胞/ml, 3.6 x 107細胞/ml, 3.5 x 107細胞/ml, 3.4 x 107細胞/ml, 3.3 x 107細胞/ml, 3.2 x 107細胞/ml, 3.1 x 107細胞/ml, 3 x 107細胞/ml, 2.9 x 107細胞/ml, 2.8 x 107細胞/ml, 2.7 x 107細胞/ml, 2.6 x 107細胞/ml, 2.5 x 107細胞/ml, 2.4 x 107細胞/ml, 2.3 x 107細胞/ml, 又はより少ない) の白血球の密度を有する、細胞の集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約38,000細胞/ml〜約100,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約2.3×107細胞/ml〜約5.3×107細胞/mlの白血球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約40,000細胞/ml〜約80,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約2.5×107細胞/ml〜約5×107細胞/mlの白血球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約50,000細胞/ml〜約90,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約3×107細胞/ml〜約4×107細胞/mlの白血球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。
【００１３】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率が約0.0018〜約0.0058である細胞の集団を産生するのに充分な量で前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 0.00460, 0.00461, 0.00462, 0.00463, 0.00464, 0.00465, 0.00466, 0.00467, 0.00468, 0.00469, 0.00470, 0.00471, 0.00472, 0.00473, 0.00474, 0.00475, 0.00476, 0.00477, 0.00478, 0.00479, 0.00480, 0.00481, 0.00482, 0.00483, 0.00484, 0.00485, 0.00486, 0.00487, 0.00488, 0.00489, 0.00490, 0.00491, 0.00492, 0.00493, 0.00494, 0.00495, 0.00496, 0.00497, 0.00498, 0.00499, 0.00500, 0.00501, 0.00502, 0.00503, 0.00504, 0.00505, 0.00506, 0.00507, 0.00508, 0.00509, 0.00510, 0.00511, 0.00512, 0.00513, 0.00514, 0.00515, 0.00516, 0.00517, 0.00518, 0.00519, 0.00520, 0.00521, 0.00522, 0.00523, 0.00524, 0.00525, 0.00526, 0.00527, 0.00528, 0.00529, 0.00530, 0.00531, 0.00532, 0.00533, 0.00534, 0.00535, 0.00536, 0.00537, 0.00538, 0.00539, 0.00540, 0.00541, 0.00542, 0.00543, 0.00544, 0.00545, 0.00546, 0.00547, 0.00548, 0.00549, 0.00550, 0.00551, 0.00552, 0.00553, 0.00554, 0.00555, 0.00556, 0.00557, 0.00558, 0.00559, 0.00560, 0.00561, 0.00562, 0.00563, 0.00564, 0.00565, 0.00566, 0.00567, 0.00568, 0.00569, 0.00570, 0.00571, 0.00572, 0.00573, 0.00574, 0.00575, 0.00576, 0.00577, 0.00578, 0.00579, 又は 0.00580であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率は、約0.002〜約0.0056, 約0.0022〜約0.0054, 約0.0024〜約0.0052, 約0.0026〜約0.005, 約0.0028〜約0.0048, 又は 約0.003〜約0.0046である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0026〜約0.0046, 例えば、約0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 又は 0.00460の前記サンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対するCD34+細胞の比率は約0.0036である。
【００１４】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約2.1:1〜約8.1:1の比率に、好中球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約2.10:1, 2.15:1, 2.20:1, 2.25:1, 2.30:1, 2.35:1, 2.40:1, 2.45:1, 2.50:1, 2.55:1, 2.60:1, 2.65:1, 2.70:1, 2.75:1, 2.80:1, 2.85:1, 2.90:1, 2.95:1, 3.00:1, 3.05:1, 3.10:1, 3.15:1, 3.20:1, 3.25:1, 3.30:1, 3.35:1, 3.40:1, 3.45:1, 3.50:1, 3.55:1, 3.60:1, 3.65:1, 3.70:1, 3.75:1, 3.80:1, 3.85:1, 3.90:1, 3.95:1, 4.00:1, 4.05:1, 4.10:1, 4.15:1, 4.20:1, 4.25:1, 4.30:1, 4.35:1, 4.40:1, 4.45:1, 4.50:1, 4.55:1, 4.60:1, 4.65:1, 4.70:1, 4.75:1, 4.80:1, 4.85:1, 4.90:1, 4.95:1, 5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 6.90:1, 6.95:1, 7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 7.40:1, 7.45:1, 7.50:1, 7.55:1, 7.60:1, 7.65:1, 7.70:1, 7.75:1, 7.80:1, 7.85:1, 7.90:1, 7.95:1, 又は 8.00:1の比率に、好中球に対してCD34+細胞で、富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約2.5:1〜約7:1, 約2.6:1〜約6.9:1, 約2.7:1〜約6.8:1, 約2.8:1〜約6.7:1, 約2.9:1〜約6.6:1, 約3:1〜約6.5:1, 約3.2:1〜約6.4:1, 約3.3:1〜約6.3:1, 約3.4:1〜約6.2:1, 又は 約3.5:1〜約6.1:1の比率に、好中球に対してCD34+細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約5.4:1〜約7.4:1の比率に、例えば、約5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 6.90:1, 6.95:1, 7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 又は 7.40:1の比率に、好中球に対してCD34+細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約6.4:1の比率に、好中球に対してCD34+細胞で、富化させる。
【００１５】
更に別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率が約0.0021〜約0.0094である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 0.00460, 0.00461, 0.00462, 0.00463, 0.00464, 0.00465, 0.00466, 0.00467, 0.00468, 0.00469, 0.00470, 0.00471, 0.00472, 0.00473, 0.00474, 0.00475, 0.00476, 0.00477, 0.00478, 0.00479, 0.00480, 0.00481, 0.00482, 0.00483, 0.00484, 0.00485, 0.00486, 0.00487, 0.00488, 0.00489, 0.00490, 0.00491, 0.00492, 0.00493, 0.00494, 0.00495, 0.00496, 0.00497, 0.00498, 0.00499, 0.00500, 0.00501, 0.00502, 0.00503, 0.00504, 0.00505, 0.00506, 0.00507, 0.00508, 0.00509, 0.00510, 0.00511, 0.00512, 0.00513, 0.00514, 0.00515, 0.00516, 0.00517, 0.00518, 0.00519, 0.00520, 0.00521, 0.00522, 0.00523, 0.00524, 0.00525, 0.00526, 0.00527, 0.00528, 0.00529, 0.00530, 0.00531, 0.00532, 0.00533, 0.00534, 0.00535, 0.00536, 0.00537, 0.00538, 0.00539, 0.00540, 0.00541, 0.00542, 0.00543, 0.00544, 0.00545, 0.00546, 0.00547, 0.00548, 0.00549, 0.00550, 0.00551, 0.00552, 0.00553, 0.00554, 0.00555, 0.00556, 0.00557, 0.00558, 0.00559, 0.00560, 0.00561, 0.00562, 0.00563, 0.00564, 0.00565, 0.00566, 0.00567, 0.00568, 0.00569, 0.00570, 0.00571, 0.00572, 0.00573, 0.00574, 0.00575, 0.00576, 0.00577, 0.00578, 0.00579, 0.00580, 0.00581, 0.00582, 0.00583, 0.00584, 0.00585, 0.00586, 0.00587, 0.00588, 0.00589, 0.00590, 0.00591, 0.00592, 0.00593, 0.00594, 0.00595, 0.00596, 0.00597, 0.00598, 0.00599, 0.00600, 0.00601, 0.00602, 0.00603, 0.00604, 0.00605, 0.00606, 0.00607, 0.00608, 0.00609, 0.00610, 0.00611, 0.00612, 0.00613, 0.00614, 0.00615, 0.00616, 0.00617, 0.00618, 0.00619, 0.00620, 0.00621, 0.00622, 0.00623, 0.00624, 0.00625, 0.00626, 0.00627, 0.00628, 0.00629, 0.00630, 0.00631, 0.00632, 0.00633, 0.00634, 0.00635, 0.00636, 0.00637, 0.00638, 0.00639, 0.00640, 0.00641, 0.00642, 0.00643, 0.00644, 0.00645, 0.00646, 0.00647, 0.00648, 0.00649, 0.00650, 0.00651, 0.00652, 0.00653, 0.00654, 0.00655, 0.00656, 0.00657, 0.00658, 0.00659, 0.00660, 0.00661, 0.00662, 0.00663, 0.00664, 0.00665, 0.00666, 0.00667, 0.00668, 0.00669, 0.00670, 0.00671, 0.00672, 0.00673, 0.00674, 0.00675, 0.00676, 0.00677, 0.00678, 0.00679, 0.00680, 0.00681, 0.00682, 0.00683, 0.00684, 0.00685, 0.00686, 0.00687, 0.00688, 0.00689, 0.00690, 0.00691, 0.00692, 0.00693, 0.00694, 0.00695, 0.00696, 0.00697, 0.00698, 0.00699, 0.00700, 0.00701, 0.00702, 0.00703, 0.00704, 0.00705, 0.00706, 0.00707, 0.00708, 0.00709, 0.00710, 0.00711, 0.00712, 0.00713, 0.00714, 0.00715, 0.00716, 0.00717, 0.00718, 0.00719, 0.00720, 0.00721, 0.00722, 0.00723, 0.00724, 0.00725, 0.00726, 0.00727, 0.00728, 0.00729, 0.00730, 0.00731, 0.00732, 0.00733, 0.00734, 0.00735, 0.00736, 0.00737, 0.00738, 0.00739, 0.00740, 0.00741, 0.00742, 0.00743, 0.00744, 0.00745, 0.00746, 0.00747, 0.00748, 0.00749, 0.00750, 0.00751, 0.00752, 0.00753, 0.00754, 0.00755, 0.00756, 0.00757, 0.00758, 0.00759, 0.00760, 0.00761, 0.00762, 0.00763, 0.00764, 0.00765, 0.00766, 0.00767, 0.00768, 0.00769, 0.00770, 0.00771, 0.00772, 0.00773, 0.00774, 0.00775, 0.00776, 0.00777, 0.00778, 0.00779, 0.00780, 0.00781, 0.00782, 0.00783, 0.00784, 0.00785, 0.00786, 0.00787, 0.00788, 0.00789, 0.00790, 0.00791, 0.00792, 0.00793, 0.00794, 0.00795, 0.00796, 0.00797, 0.00798, 0.00799, 0.00800, 0.00801, 0.00802, 0.00803, 0.00804, 0.00805, 0.00806, 0.00807, 0.00808, 0.00809, 0.00810, 0.00811, 0.00812, 0.00813, 0.00814, 0.00815, 0.00816, 0.00817, 0.00818, 0.00819, 0.00820, 0.00821, 0.00822, 0.00823, 0.00824, 0.00825, 0.00826, 0.00827, 0.00828, 0.00829, 0.00830, 0.00831, 0.00832, 0.00833, 0.00834, 0.00835, 0.00836, 0.00837, 0.00838, 0.00839, 0.00840, 0.00841, 0.00842, 0.00843, 0.00844, 0.00845, 0.00846, 0.00847, 0.00848, 0.00849, 0.00850, 0.00851, 0.00852, 0.00853, 0.00854, 0.00855, 0.00856, 0.00857, 0.00858, 0.00859, 0.00860, 0.00861, 0.00862, 0.00863, 0.00864, 0.00865, 0.00866, 0.00867, 0.00868, 0.00869, 0.00870, 0.00871, 0.00872, 0.00873, 0.00874, 0.00875, 0.00876, 0.00877, 0.00878, 0.00879, 0.00880, 0.00881, 0.00882, 0.00883, 0.00884, 0.00885, 0.00886, 0.00887, 0.00888, 0.00889, 0.00890, 0.00891, 0.00892, 0.00893, 0.00894, 0.00895, 0.00896, 0.00897, 0.00898, 0.00899, 0.00900, 0.00901, 0.00902, 0.00903, 0.00904, 0.00905, 0.00906, 0.00907, 0.00908, 0.00909, 0.00910, 0.00911, 0.00912, 0.00913, 0.00914, 0.00915, 0.00916, 0.00917, 0.00918, 0.00919, 0.00920, 0.00921, 0.00922, 0.00923, 0.00924, 0.00925, 0.00926, 0.00927, 0.00928, 0.00929, 0.00930, 0.00931, 0.00932, 0.00933, 0.00934, 0.00935, 0.00936, 0.00937, 0.00938, 0.00939, 又は 0.00940、であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0022〜約0.0093, 約0.0023〜約0.0092, 約0.0024〜約0.0091, 約0.003〜約0.0085, 約0.0035〜約0.0075, 又は約0.0045〜約0.0065である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0025〜約0.0035, 例えば、約0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 又は 0.00350の前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は約0.0031である。
【００１６】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約4.8:1〜約8.4:1の比率に、リンパ球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約4.80:1, 4.85:1, 4.90:1, 4.95:1, 5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 6.90:1, 6.95:1, 7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 7.40:1, 7.45:1, 7.50:1, 7.55:1, 7.60:1, 7.65:1, 7.70:1, 7.75:1, 7.80:1, 7.85:1, 7.90:1, 7.95:1, 8.00:1, 8.05:1, 8.10:1, 8.15:1, 8.20:1, 8.25:1, 8.30:1, 8.35:1, 又は 8.40:1の比率に、リンパ球に対してCD34+細胞で、富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約5:1〜約7:1, 約5.5:1〜約6.5:1, 又は 約5.2:1〜約5.7:1の比率に、リンパ球に対してCD34+細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約5.0:1〜約6.5:1の比率に、例えば、約5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 又は 6.50:1の比率に、リンパ球に対してCD34+細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、リンパ球に対して約5.7:1の比率に、CD34+細胞で、富化させる。
【００１７】
別の態様では、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、少なくとも約38,000細胞/mlのCD34+細胞の密度、例えば、約 38,000細胞/ml〜約 100,000細胞/ml, 約 40,000細胞/ml〜約 90,000細胞/ml, 約 50,000細胞/ml〜約 80,000細胞/ml, 又は 約 60,000細胞/ml〜約 70,000細胞/ml（例えば、約38,00細胞/ml, 39,000細胞/ml, 40,000細胞/ml, 41,000細胞/ml, 42,000細胞/ml, 43,000細胞/ml, 44,000細胞/ml, 45,000細胞/ml, 46,000細胞/ml, 47,000細胞/ml, 48,000細胞/ml, 49,000細胞/ml, 50,000細胞/ml, 51,000細胞/ml, 52,000細胞/ml, 53,000細胞/ml, 54,000細胞/ml, 55,000細胞/ml, 56,000細胞/ml, 57,000細胞/ml, 58,000細胞/ml, 59,000細胞/ml, 60,000細胞/ml, 61,000細胞/ml, 62,000細胞/ml, 63,000細胞/ml, 64,000細胞/ml, 65,000細胞/ml, 66,000細胞/ml, 67,000細胞/ml, 68,000細胞/ml, 69,000細胞/ml, 70,000細胞/ml, 71,000細胞/ml, 72,000細胞/ml, 73,000細胞/ml, 74,000細胞/ml, 75,000細胞/ml, 76,000細胞/ml, 77,000細胞/ml, 78,000細胞/ml, 79,000細胞/ml, 80,000細胞/ml, 81,000細胞/ml, 82,000細胞/ml, 83,000細胞/ml, 84,000細胞/ml, 85,000細胞/ml, 86,000細胞/ml, 87,000細胞/ml, 88,000細胞/ml, 89,000細胞/ml, 90,000細胞/ml, 91,000細胞/ml, 92,000細胞/ml, 93,000細胞/ml, 94,000細胞/ml, 95,000細胞/ml, 96,000細胞/ml, 97,000細胞/ml, 98,000細胞/ml, 99,000細胞/ml, 100,000細胞/ml, 又はより多い）のCD34+細胞の密度を有する、及び約2.4 x 107細胞/ml以下のリンパ球の密度、例えば、約1 x 107細胞/ml〜約2.3 x 107細胞/ml, 約1.3 x 107細胞/ml〜約2.1 x 107cells/ml, 又は 約1.5 x 107細胞/ml〜約1.9 x 107細胞/ml (例えば、約2.4 x 107細胞/ml, 2.3 x 107細胞/ml, 2.2 x 07細胞/ml, 2.1 x 107細胞/ml, 2 x 107細胞/ml, 1.9 x 107細胞/ml, 1.8 x 107細胞/ml, 1.7 x 107細胞/ml, 1.6 x 107細胞/ml, 1.5 x 107細胞/ml 1.4 x 107細胞/ml, 1.3 x 107細胞/ml, 1.2 x 107細胞/ml, 1.1 x 107細胞/ml, 1 x 107細胞/ml, 若しくはより少ない, 0.9 x 107細胞/ml, 0.8 x 107細胞/ml, 又はより少ない) のリンパ球の密度を有する、細胞の集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約38,000細胞/ml〜約100,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約1×107細胞/ml〜約2.3×107細胞/mlのリンパ球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約40,000細胞/ml〜約80,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約1.3×107細胞/ml〜約2.3×107細胞/mlのリンパ球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約50,000細胞/ml〜約90,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約1.5×107細胞/ml〜約2×107細胞/mlのリンパ球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率が約0.0071〜約0.0174である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00710, 0.00711, 0.00712, 0.00713, 0.00714, 0.00715, 0.00716, 0.00717, 0.00718, 0.00719, 0.00720, 0.00721, 0.00722, 0.00723, 0.00724, 0.00725, 0.00726, 0.00727, 0.00728, 0.00729, 0.00730, 0.00731, 0.00732, 0.00733, 0.00734, 0.00735, 0.00736, 0.00737, 0.00738, 0.00739, 0.00740, 0.00741, 0.00742, 0.00743, 0.00744, 0.00745, 0.00746, 0.00747, 0.00748, 0.00749, 0.00750, 0.00751, 0.00752, 0.00753, 0.00754, 0.00755, 0.00756, 0.00757, 0.00758, 0.00759, 0.00760, 0.00761, 0.00762, 0.00763, 0.00764, 0.00765, 0.00766, 0.00767, 0.00768, 0.00769, 0.00770, 0.00771, 0.00772, 0.00773, 0.00774, 0.00775, 0.00776, 0.00777, 0.00778, 0.00779, 0.00780, 0.00781, 0.00782, 0.00783, 0.00784, 0.00785, 0.00786, 0.00787, 0.00788, 0.00789, 0.00790, 0.00791, 0.00792, 0.00793, 0.00794, 0.00795, 0.00796, 0.00797, 0.00798, 0.00799, 0.00800, 0.00801, 0.00802, 0.00803, 0.00804, 0.00805, 0.00806, 0.00807, 0.00808, 0.00809, 0.00810, 0.00811, 0.00812, 0.00813, 0.00814, 0.00815, 0.00816, 0.00817, 0.00818, 0.00819, 0.00820, 0.00821, 0.00822, 0.00823, 0.00824, 0.00825, 0.00826, 0.00827, 0.00828, 0.00829, 0.00830, 0.00831, 0.00832, 0.00833, 0.00834, 0.00835, 0.00836, 0.00837, 0.00838, 0.00839, 0.00840, 0.00841, 0.00842, 0.00843, 0.00844, 0.00845, 0.00846, 0.00847, 0.00848, 0.00849, 0.00850, 0.00851, 0.00852, 0.00853, 0.00854, 0.00855, 0.00856, 0.00857, 0.00858, 0.00859, 0.00860, 0.00861, 0.00862, 0.00863, 0.00864, 0.00865, 0.00866, 0.00867, 0.00868, 0.00869, 0.00870, 0.00871, 0.00872, 0.00873, 0.00874, 0.00875, 0.00876, 0.00877, 0.00878, 0.00879, 0.00880, 0.00881, 0.00882, 0.00883, 0.00884, 0.00885, 0.00886, 0.00887, 0.00888, 0.00889, 0.00890, 0.00891, 0.00892, 0.00893, 0.00894, 0.00895, 0.00896, 0.00897, 0.00898, 0.00899, 0.00900, 0.00901, 0.00902, 0.00903, 0.00904, 0.00905, 0.00906, 0.00907, 0.00908, 0.00909, 0.00910, 0.00911, 0.00912, 0.00913, 0.00914, 0.00915, 0.00916, 0.00917, 0.00918, 0.00919, 0.00920, 0.00921, 0.00922, 0.00923, 0.00924, 0.00925, 0.00926, 0.00927, 0.00928, 0.00929, 0.00930, 0.00931, 0.00932, 0.00933, 0.00934, 0.00935, 0.00936, 0.00937, 0.00938, 0.00939, 0.00940, 0.00941, 0.00942, 0.00943, 0.00944, 0.00945, 0.00946, 0.00947, 0.00948, 0.00949, 0.00950, 0.00951, 0.00952, 0.00953, 0.00954, 0.00955, 0.00956, 0.00957, 0.00958, 0.00959, 0.00960, 0.00961, 0.00962, 0.00963, 0.00964, 0.00965, 0.00966, 0.00967, 0.00968, 0.00969, 0.00970, 0.00971, 0.00972, 0.00973, 0.00974, 0.00975, 0.00976, 0.00977, 0.00978, 0.00979, 0.00980, 0.00981, 0.00982, 0.00983, 0.00984, 0.00985, 0.00986, 0.00987, 0.00988, 0.00989, 0.00990, 0.00991, 0.00992, 0.00993, 0.00994, 0.00995, 0.00996, 0.00997, 0.00998, 0.00999, 0.0100, 0.0101, 0.0103, 0.0104, 0.0105, 0.0106, 0.0107, 0.0108, 0.0109, 0.0110, 0.0111, 0.0112, 0.0113, 0.0114, 0.0115, 0.0116, 0.0117, 0.0118, 0.0119, 0.0120, 0.0121, 0.0122, 0.0123, 0.0124, 0.0125, 0.0126, 0.0127, 0.0128, 0.0129, 0.0130, 0.0131, 0.0132, 0.0133, 0.0134, 0.0135, 0.0136, 0.0137, 0.0138, 0.0139, 0.0140, 0.0141, 0.0142, 0.0143, 0.0144, 0.0145, 0.0146, 0.0147, 0.0148, 0.0149, 0.0150, 0.0151, 0.0152, 0.0153, 0.0154, 0.0155, 0.0156, 0.0157, 0.0158, 0.0159, 0.0160, 0.0161, 0.0162, 0.0163, 0.0164, 0.0165, 0.0166, 0.0167, 0.0168, 0.0169, 0.0170, 0.0171, 0.0172, 0.0173, 又は 0.0174、であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率は、0.008〜約0.016、約0.009〜約0.015、約0.01〜約0.014、又は約0.011〜約0.013である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0100〜約0.0140、例えば、約0.0100, 0.0101, 0.0103, 0.0104, 0.0105, 0.0106, 0.0107, 0.0108, 0.0109, 0.0110, 0.0111, 0.0112, 0.0113, 0.0114, 0.0115, 0.0116, 0.0117, 0.0118, 0.0119, 0.0120, 0.0121, 0.0122, 0.0123, 0.0124, 0.0125, 0.0126, 0.0127, 0.0128, 0.0129, 0.0130, 0.0131, 0.0132, 0.0133, 0.0134, 0.0135, 0.0136, 0.0137, 0.0138, 0.0139, 又は 0.0140の前記サンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の単球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0118である。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、少なくとも約38,000細胞/mlのCD34+細胞の密度、例えば、約 38,000細胞/ml〜約 100,000細胞/ml, 約 40,000細胞/ml〜約 90,000細胞/ml, 約 50,000細胞/ml〜約 80,000細胞/ml, 又は 約 60,000細胞/ml〜約 70,000細胞/ml（例えば、約38,00細胞/ml, 39,000細胞/ml, 40,000細胞/ml, 41,000細胞/ml, 42,000細胞/ml, 43,000細胞/ml, 44,000細胞/ml, 45,000細胞/ml, 46,000細胞/ml, 47,000細胞/ml, 48,000細胞/ml, 49,000細胞/ml, 50,000細胞/ml, 51,000細胞/ml, 52,000細胞/ml, 53,000細胞/ml, 54,000細胞/ml, 55,000細胞/ml, 56,000細胞/ml, 57,000細胞/ml, 58,000細胞/ml, 59,000細胞/ml, 60,000細胞/ml, 61,000細胞/ml, 62,000細胞/ml, 63,000細胞/ml, 64,000細胞/ml, 65,000細胞/ml, 66,000細胞/ml, 67,000細胞/ml, 68,000細胞/ml, 69,000細胞/ml, 70,000細胞/ml, 71,000細胞/ml, 72,000細胞/ml, 73,000細胞/ml, 74,000細胞/ml, 75,000細胞/ml, 76,000細胞/ml, 77,000細胞/ml, 78,000細胞/ml, 79,000細胞/ml, 80,000細胞/ml, 81,000細胞/ml, 82,000細胞/ml, 83,000細胞/ml, 84,000細胞/ml, 85,000細胞/ml, 86,000細胞/ml, 87,000細胞/ml, 88,000細胞/ml, 89,000細胞/ml, 90,000細胞/ml, 91,000細胞/ml, 92,000細胞/ml, 93,000細胞/ml, 94,000細胞/ml, 95,000細胞/ml, 96,000細胞/ml, 97,000細胞/ml, 98,000細胞/ml, 99,000細胞/ml, 100,000細胞/ml, 又はより多い）のCD34+細胞の密度を有する、及び約6 x 106細胞/ml以下の単球の密度、例えば、3.4 x 106細胞/ml〜約5.9 x 106細胞/ml, 約3.5 x 106細胞/ml〜約5.7 x 106細胞/ml, 又は 約4 x 106細胞/ml〜約5 x 106細胞/ml (例えば、5.9 x 106細胞/ml, 5.8 x 106細胞/ml, 5.7 x 106細胞/ml, 5.6 x 106細胞/ml, 5.5 x 106細胞/ml, 5.4 x 106細胞/ml, 5.3 x 106細胞/ml, 5.2 x 106細胞/ml, 5.1 x 106細胞/ml, 5 x 106細胞/ml, 4.9 x 106細胞/ml, 4.8 x 106細胞/ml, 4.7 x 106細胞/ml, 4.6 x 106細胞/ml, 4.5 x 106細胞/ml, 4.4 x 106細胞/ml, 4.3 x 106細胞/ml, 4.2 x 106細胞/ml, 4.1 x 106細胞/ml, 4 x 106細胞/ml, 3.9 x 106細胞/ml, 3.8 x 106細胞/ml, 3.7 x 106細胞/ml, 3.6 x 106細胞/ml, 3.5 x 106細胞/ml, 3.4 x 106細胞/ml, 又はより少ない)の単球の密度を有する、細胞の集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約38,000細胞/ml〜約100,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約3.4×106細胞/ml〜約6×106細胞/mlの単球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約40,000細胞/ml〜約80,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約4×106細胞/ml〜約5.5×106細胞/mlの単球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約50,000細胞/ml〜約90,000細胞/mlのCD34+細胞の密度を有する、及び約4×106細胞/ml〜約5×106細胞/mlの単球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。
【００２０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約1.1:1〜約2.3:1の比率に、単球に対してCD34+細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約1.10:1, 1.15:1, 1.20:1, 1.25:1, 1.30:1, 1.35:1, 1.40:1, 1.45:1, 1.50:1, 1.55:1, 1.60:1, 1.65:1, 1.70:1, 1.75:1, 1.80:1, 1.85:1, 1.90:1, 1.95:1, 2.00:1, 2.05:1, 2.10:1, 2.15:1, 2.20:1, 2.25:1, 又は 2.30:1の比率に、単球に対してCD34+細胞で、富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約1.3:1〜約1.9:1の比率に、例えば、約1.30:1, 1.35:1, 1.40:1, 1.45:1, 1.50:1, 1.55:1, 1.60:1, 1.65:1, 1.70:1, 1.75:1, 1.80:1, 1.85:1, 又は 1.90:1の比率に、単球に対してCD34+細胞で、富化させる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のCD34+細胞の頻度が約0.051%〜約0.140%である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記細胞集団は、CD34+細胞の頻度が約0.051%, 0.052%, 0.053%, 0.054%, 0.055%, 0.056%, 0.057%, 0.058%, 0.059%, 0.060%, 0.061%, 0.062%, 0.063%, 0.064%, 0.065%, 0.066%, 0.067%, 0.068%, 0.069%, 0.070%, 0.071%, 0.072%, 0.073%, 0.074%, 0.075%, 0.076%, 0.077%, 0.078%, 0.079%, 0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 0.086%, 0.087%, 0.088%, 0.089%, 0.090%, 0.091%, 0.092%, 0.093%, 0.094%, 0.095%, 0.096%, 0.097%, 0.098%, 0.099%, 0.100%, 0.101%, 0.102%, 0.103%, 0.104%, 0.105%, 0.106%, 0.107%, 0.108%, 0.109%, 0.110%, 0.111%, 0.112%, 0.113%, 0.114%, 0.115%, 0.116%, 0.117%, 0.118%, 0.119%, 0.120%, 0.121%, 0.122%, 0.123%, 0.124%, 0.125%, 0.126%, 0.127%, 0.128%, 0.129%, 0.130%, 0.131%, 0.132%, 0.133%, 0.134%, 0.135%, 0.136%, 0.137%, 0.138%, 0.139%, 又は 0.140%であることがある。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、CD34+細胞の頻度が約0.050%〜約0.120%、約0.060%〜約0.110%、又は約0.080%〜約0.100%である。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、CD34+細胞の頻度が約0.080%〜約0.120%、例えば、約0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 0.086%, 0.087%, 0.088%, 0.089%, 0.090%, 0.091%, 0.092%, 0.093%, 0.094%, 0.095%, 0.096%, 0.097%, 0.098%, 0.099%, 0.100%, 0.101%, 0.102%, 0.103%, 0.104%, 0.105%, 0.106%, 0.107%, 0.108%, 0.109%, 0.110%, 0.111%, 0.112%, 0.113%, 0.114%, 0.115%, 0.116%, 0.117%, 0.118%, 0.119%, 又は 0.120%の造血幹細胞の頻度である。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、CD34+細胞の頻度が約0.097%である。
【００２２】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、前記ドナーの末梢血中のCD34+細胞の頻度が、少なくとも3倍（例えば、約3.4倍〜約7.1倍, 例えば 約3.4倍, 3.5倍, 3.6倍, 3.7倍, 3.8倍, 3.9倍, 4.0倍, 4.1倍, 4.2倍, 4.3倍, 4.4倍, 4.5倍, 4.6倍, 4.7倍, 4.8倍, 4.9倍, 5.0倍, 5.1倍, 5.2倍, 5.3倍, 5.4倍, 5.5倍, 5.6倍, 5.7倍, 5.8倍, 5.9倍, 6.0倍, 6.1倍, 6.2倍, 6.3倍, 6.4倍, 6.5倍, 6.6倍, 6.7倍, 6.8倍, 6.9倍, 7.0倍, 又は 7.1倍）に増加するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、前記ドナーの末梢血中のCD34+細胞の頻度が、約4倍〜約7倍、約4.5倍〜約6.5倍、又は約5倍〜約6倍、に増加する。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、前記ドナーの末梢血中のCD34+細胞の頻度が、約4.0倍〜約6.0倍、例えば、約4.0倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5.0倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、又は6.0倍、に増加する。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、前記ドナーの末梢血中のCD34+細胞の頻度が、約4.8倍に増加する。
【００２３】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0003〜約0.0016である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00030, 0.00031, 0.00032, 0.00033, 0.00034, 0.00035, 0.00036, 0.00037, 0.00038, 0.00039, 0.00040, 0.00041, 0.00042, 0.00043, 0.00044, 0.00045, 0.00046, 0.00047, 0.00048, 0.00049, 0.00050, 0.00051, 0.00052, 0.00053, 0.00054, 0.00055, 0.00056, 0.00057, 0.00058, 0.00059, 0.00060, 0.00061, 0.00062, 0.00063, 0.00064, 0.00065, 0.00066, 0.00067, 0.00068, 0.00069, 0.00070, 0.00071, 0.00072, 0.00073, 0.00074, 0.00075, 0.00076, 0.00077, 0.00078, 0.00079, 0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 又は 0.00160であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0008〜約0.0010である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0006〜約0.0012、例えば、約0.00060, 0.00061, 0.00062, 0.00063, 0.00064, 0.00065, 0.00066, 0.00067, 0.00068, 0.00069, 0.00070, 0.00071, 0.00072, 0.00073, 0.00074, 0.00075, 0.00076, 0.00077, 0.00078, 0.00079, 0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 又は 0.00120、の前記サンプル中の白血球に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0009である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約5.5:1〜約26.9:1の比率に、白血球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 6.90:1, 6.95:1, 7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 7.40:1, 7.45:1, 7.50:1, 7.55:1, 7.60:1, 7.65:1, 7.70:1, 7.75:1, 7.80:1, 7.85:1, 7.90:1, 7.95:1, 8.00:1, 8.05:1, 8.10:1, 8.15:1, 8.20:1, 8.25:1, 8.30:1, 8.35:1, 8.40:1, 8.45:1, 8.50:1, 8.55:1, 8.60:1, 8.65:1, 8.70:1, 8.75:1, 8.80:1, 8.85:1, 8.90:1, 8.95:1, 9.00:1, 9.05:1, 9.10:1, 9.15:1, 9.20:1, 9.25:1, 9.30:1, 9.35:1, 9.40:1, 9.45:1, 9.50:1, 9.55:1, 9.60:1, 9.65:1, 9.70:1, 9.75:1, 9.80:1, 9.85:1, 9.90:1, 9.95:1, 10.00:1, 10.05:1, 10.10:1, 10.15:1, 10.20:1, 10.25:1, 10.30:1, 10.35:1, 10.40:1, 10.45:1, 10.50:1, 10.55:1, 10.60:1, 10.65:1, 10.70:1, 10.75:1, 10.80:1, 10.85:1, 10.90:1, 10.95:1, 11.00:1, 11.05:1, 11.10:1, 11.15:1, 11.20:1, 11.25:1, 11.30:1, 11.35:1, 11.40:1, 11.45:1, 11.50:1, 11.55:1, 11.60:1, 11.65:1, 11.70:1, 11.75:1, 11.80:1, 11.85:1, 11.90:1, 11.95:1, 12.00:1, 12.05:1, 12.10:1, 12.15:1, 12.20:1, 12.25:1, 12.30:1, 12.35:1, 12.40:1, 12.45:1, 12.50:1, 12.55:1, 12.60:1, 12.65:1, 12.70:1, 12.75:1, 12.80:1, 12.85:1, 12.90:1, 12.95:1, 13.00:1, 13.05:1, 13.10:1, 13.15:1, 13.20:1, 13.25:1, 13.30:1, 13.35:1, 13.40:1, 13.45:1, 13.50:1, 13.55:1, 13.60:1, 13.65:1, 13.70:1, 13.75:1, 13.80:1, 13.85:1, 13.90:1, 13.95:1, 14.00:1, 14.05:1, 14.10:1, 14.15:1, 14.20:1, 14.25:1, 14.30:1, 14.35:1, 14.40:1, 14.45:1, 14.50:1, 14.55:1, 14.60:1, 14.65:1, 14.70:1, 14.75:1, 14.80:1, 14.85:1, 14.90:1, 14.95:1, 15.00:1, 15.05:1, 15.10:1, 15.15:1, 15.20:1, 15.25:1, 15.30:1, 15.35:1, 15.40:1, 15.45:1, 15.50:1, 15.55:1, 15.60:1, 15.65:1, 15.70:1, 15.75:1, 15.80:1, 15.85:1, 15.90:1, 15.95:1, 16.00:1, 16.05:1, 16.10:1, 16.15:1, 16.20:1, 16.25:1, 16.30:1, 16.35:1, 16.40:1, 16.45:1, 16.50:1, 16.55:1, 16.60:1, 16.65:1, 16.70:1, 16.75:1, 16.80:1, 16.85:1, 16.90:1, 16.95:1, 17.00:1, 17.05:1, 17.10:1, 17.15:1, 17.20:1, 17.25:1, 17.30:1, 17.35:1, 17.40:1, 17.45:1, 17.50:1, 17.55:1, 17.60:1, 17.65:1, 17.70:1, 17.75:1, 17.80:1, 17.85:1, 17.90:1, 17.95:1, 18.00:1, 18.05:1, 18.10:1, 18.15:1, 18.20:1, 18.25:1, 18.30:1, 18.35:1, 18.40:1, 18.45:1, 18.50:1, 18.55:1, 18.60:1, 18.65:1, 18.70:1, 18.75:1, 18.80:1, 18.85:1, 18.90:1, 18.95:1, 19.00:1, 19.05:1, 19.10:1, 19.15:1, 19.20:1, 19.25:1, 19.30:1, 19.35:1, 19.40:1, 19.45:1, 19.50:1, 19.55:1, 19.60:1, 19.65:1, 19.70:1, 19.75:1, 19.80:1, 19.85:1, 19.90:1, 19.95:1, 20.00:1, 20.05:1, 20.10:1, 20.15:1, 20.20:1, 20.25:1, 20.30:1, 20.35:1, 20.40:1, 20.45:1, 20.50:1, 20.55:1, 20.60:1, 20.65:1, 20.70:1, 20.75:1, 20.80:1, 20.85:1, 20.90:1, 20.95:1, 21.00:1, 21.05:1, 21.10:1, 21.15:1, 21.20:1, 21.25:1, 21.30:1, 21.35:1, 21.40:1, 21.45:1, 21.50:1, 21.55:1, 21.60:1, 21.65:1, 21.70:1, 21.75:1, 21.80:1, 21.85:1, 21.90:1, 21.95:1, 22.00:1, 22.05:1, 22.10:1, 22.15:1, 22.20:1, 22.25:1, 22.30:1, 22.35:1, 22.40:1, 22.45:1, 22.50:1, 22.55:1, 22.60:1, 22.65:1, 22.70:1, 22.75:1, 22.80:1, 22.85:1, 22.90:1, 22.95:1, 23.00, 23.05:1, 23.10:1, 23.15:1, 23.20:1, 23.25:1, 23.30:1, 23.35:1, 23.40:1, 23.45:1, 23.50:1, 23.55:1, 23.60:1, 23.65:1, 23.70:1, 23.75:1, 23.80:1, 23.85:1, 23.90:1, 23.95:1, 24.00:1, 24.05:1, 24.10:1, 24.15:1, 24.20:1, 24.25:1, 24.30:1, 24.35:1, 24.40:1, 24.45:1, 24.50:1, 24.55:1, 24.60:1, 24.65:1, 24.70:1, 24.75:1, 24.80:1, 24.85:1, 24.90:1, 24.95:1, 25.05:1, 25.10:1, 25.15:1, 25.20:1, 25.25:1, 25.30:1, 25.35:1, 25.40:1, 25.45:1, 25.50:1, 25.55:1, 25.60:1, 25.65:1, 25.70:1, 25.75:1, 25.80:1, 25.85:1, 25.90:1, 25.95:1, 26.00:1, 26.05:1, 26.10:1, 26.15:1, 26.20:1, 26.25:1, 26.30:1, 26.35:1, 26.40:1, 26.45:1, 26.50:1, 26.55:1, 26.60:1, 26.65:1, 26.70:1, 26.75:1, 26.80:1, 26.85:1, 26.90:1, 又は 26.95:1の比率に、白血球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約5.5:1〜約6.5:1の比率に、例えば、約5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 又は 6.50:1の比率に、白血球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約6.0:1の比率に、白血球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させる。
【００２５】
別の態様では、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、少なくとも約16,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度、例えば、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/ml, 約25,000細胞/ml〜約70,000細胞/ml, 約30,000細胞/ml〜約65,000細胞/ml, 約35,000細胞/ml〜約60,000細胞/ml, 約40,000細胞/ml〜約55,000細胞/ml, 又は約45,000細胞/ml〜約50,000細胞/ml (例えば、約16,000細胞/ml, 17,000細胞/ml, 18,000細胞/ml, 19,000細胞/ml, 20,000細胞/ml, 21,000細胞/ml, 22,000細胞/ml, 23,000細胞/ml, 24,000細胞/ml, 25,000細胞/ml, 26,000細胞/ml, 27,000細胞/ml, 28,000細胞/ml, 29,000細胞/ml, 30,000細胞/ml, 31,000細胞/ml, 32,000細胞/ml, 33,000細胞/ml, 34,000細胞/ml, 35,000細胞/ml, 36,000細胞/ml, 37,000細胞/ml, 38,000細胞/ml, 39,000細胞/ml, 40,000細胞/ml, 41,000細胞/ml, 42,000細胞/ml, 43,000細胞/ml, 44,000細胞/ml, 45,000細胞/ml, 46,000細胞/ml, 47,000細胞/ml, 48,000細胞/ml, 49,000細胞/ml, 50,000細胞/ml, 51,000細胞/ml, 52,000細胞/ml, 53,000細胞/ml, 54,000細胞/ml, 55,000細胞/ml, 56,000細胞/ml, 57,000細胞/ml, 58,000細胞/ml, 59,000細胞/ml, 60,000細胞/ml, 61,000細胞/ml, 62,000細胞/ml, 63,000細胞/ml, 64,000細胞/ml, 65,000細胞/ml, 66,000細胞/ml, 67,000細胞/ml, 68,000細胞/ml, 69,000細胞/ml, 70,000細胞/ml, 71,000細胞/ml, 72,000細胞/ml, 73,000細胞/ml, 74,000細胞/ml, 75,000細胞/ml, 76,000細胞/ml, 77,000細胞/ml, 又はより多い)のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約5.3 x 107細胞/ml以下の白血球の密度、例えば、約2.3 x 107細胞/ml〜約5.3 x 107細胞/ml, 約2.5 x 107細胞/ml〜約5.1 x 107細胞/ml, 2.9 x 107細胞/ml〜約4.5 x 107細胞/ml, 約3 x 107細胞/ml〜約4 x 107細胞/ml (例えば、5.3 x 107細胞/ml, 5.2 x 107細胞/ml, 5.1 x 107細胞/ml, 5 x 107細胞/ml, 4.9 x 107細胞/ml, 4.8 x 107細胞/ml, 4.7 x 107細胞/ml, 4.6 x 107細胞/ml, 4.5 x 107細胞/ml, 4.4 x 107細胞/ml, 4.3 x 107細胞/ml 4.2 x 107細胞/ml, 4.1 x 107細胞/ml 4 x 107細胞/ml, 3.9 x 107細胞/ml, 3.8 x 107細胞/ml, 3.7 x 107細胞/ml, 3.6 x 107細胞/ml, 3.5 x 107細胞/ml, 3.4 x 107細胞/ml, 3.3 x 107細胞/ml, 3.2 x 107細胞/ml, 3.1 x 107細胞/ml, 3 x 107細胞/ml, 2.9 x 107細胞/ml, 2.8 x 107細胞/ml, 2.7 x 107細胞/ml, 2.6 x 107細胞/ml, 2.5 x 107細胞/ml, 2.4 x 107細胞/ml, 2.3 x 107細胞/ml, 又はより少ない)の白血球の密度を有する、細胞の集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約2.3×107細胞/ml〜約5.3×107細胞/mlの白血球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約30,000細胞/ml〜約60,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約2.5×107細胞/ml〜約5×107細胞/mlの白血球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約40,000細胞/ml〜約50,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約3×107細胞/ml〜約4×107細胞/mlの白血球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。
【００２６】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0007〜約0.0043である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00070, 0.00071, 0.00072, 0.00073, 0.00074, 0.00075, 0.00076, 0.00077, 0.00078, 0.00079, 0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00177, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 又は 0.00430であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対���るCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.002〜約0.003である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0014〜約0.0034、例えば、約0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00177, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 又は 0.00340、の前記サンプル中の好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0024である。
【００２７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約3.5:1〜約22.0:1の比率に、好中球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約3.50:1, 3.55:1, 3.60:1, 3.65:1, 3.70:1, 3.75:1, 3.80:1, 3.85:1, 3.90:1, 3.95:1, 4.00:1, 4.05:1, 4.10:1, 4.15:1, 4.20:1, 4.25:1, 4.30:1, 4.35:1, 4.40:1, 4.45:1, 4.50:1, 4.55:1, 4.60:1, 4.65:1, 4.70:1, 4.75:1, 4.80:1, 4.85:1, 4.90:1, 4.95:1, 5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 6.90:1, 6.95:1, 7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 7.40:1, 7.45:1, 7.50:1, 7.55:1, 7.60:1, 7.65:1, 7.70:1, 7.75:1, 7.80:1, 7.85:1, 7.90:1, 7.95:1, 8.00:1, 8.05:1, 8.10:1, 8.15:1, 8.20:1, 8.25:1, 8.30:1, 8.35:1, 8.40:1, 8.45:1, 8.50:1, 8.55:1, 8.60:1, 8.65:1, 8.70:1, 8.75:1, 8.80:1, 8.85:1, 8.90:1, 8.95:1, 9.00:1, 9.05:1, 9.10:1, 9.15:1, 9.20:1, 9.25:1, 9.30:1, 9.35:1, 9.40:1, 9.45:1, 9.50:1, 9.55:1, 9.60:1, 9.65:1, 9.70:1, 9.75:1, 9.80:1, 9.85:1, 9.90:1, 9.95:1, 10.00:1, 10.05:1, 10.10:1, 10.15:1, 10.20:1, 10.25:1, 10.30:1, 10.35:1, 10.40:1, 10.45:1, 10.50:1, 10.55:1, 10.60:1, 10.65:1, 10.70:1, 10.75:1, 10.80:1, 10.85:1, 10.90:1, 10.95:1, 11.00:1, 11.05:1, 11.10:1, 11.15:1, 11.20:1, 11.25:1, 11.30:1, 11.35:1, 11.40:1, 11.45:1, 11.50:1, 11.55:1, 11.60:1, 11.65:1, 11.70:1, 11.75:1, 11.80:1, 11.85:1, 11.90:1, 11.95:1, 12.00:1, 12.05:1, 12.10:1, 12.15:1, 12.20:1, 12.25:1, 12.30:1, 12.35:1, 12.40:1, 12.45:1, 12.50:1, 12.55:1, 12.60:1, 12.65:1, 12.70:1, 12.75:1, 12.80:1, 12.85:1, 12.90:1, 12.95:1, 13.00:1, 13.05:1, 13.10:1, 13.15:1, 13.20:1, 13.25:1, 13.30:1, 13.35:1, 13.40:1, 13.45:1, 13.50:1, 13.55:1, 13.60:1, 13.65:1, 13.70:1, 13.75:1, 13.80:1, 13.85:1, 13.90:1, 13.95:1, 14.00:1, 14.05:1, 14.10:1, 14.15:1, 14.20:1, 14.25:1, 14.30:1, 14.35:1, 14.40:1, 14.45:1, 14.50:1, 14.55:1, 14.60:1, 14.65:1, 14.70:1, 14.75:1, 14.80:1, 14.85:1, 14.90:1, 14.95:1, 15.00:1, 15.05:1, 15.10:1, 15.15:1, 15.20:1, 15.25:1, 15.30:1, 15.35:1, 15.40:1, 15.45:1, 15.50:1, 15.55:1, 15.60:1, 15.65:1, 15.70:1, 15.75:1, 15.80:1, 15.85:1, 15.90:1, 15.95:1, 16.00:1, 16.05:1, 16.10:1, 16.15:1, 16.20:1, 16.25:1, 16.30:1, 16.35:1, 16.40:1, 16.45:1, 16.50:1, 16.55:1, 16.60:1, 16.65:1, 16.70:1, 16.75:1, 16.80:1, 16.85:1, 16.90:1, 16.95:1, 17.00:1, 17.05:1, 17.10:1, 17.15:1, 17.20:1, 17.25:1, 17.30:1, 17.35:1, 17.40:1, 17.45:1, 17.50:1, 17.55:1, 17.60:1, 17.65:1, 17.70:1, 17.75:1, 17.80:1, 17.85:1, 17.90:1, 17.95:1, 18.00:1, 18.05:1, 18.10:1, 18.15:1, 18.20:1, 18.25:1, 18.30:1, 18.35:1, 18.40:1, 18.45:1, 18.50:1, 18.55:1, 18.60:1, 18.65:1, 18.70:1, 18.75:1, 18.80:1, 18.85:1, 18.90:1, 18.95:1, 19.00:1, 19.05:1, 19.10:1, 19.15:1, 19.20:1, 19.25:1, 19.30:1, 19.35:1, 19.40:1, 19.45:1, 19.50:1, 19.55:1, 19.60:1, 19.65:1, 19.70:1, 19.75:1, 19.80:1, 19.85:1, 19.90:1, 19.95:1, 20.00:1, 20.05:1, 20.10:1, 20.15:1, 20.20:1, 20.25:1, 20.30:1, 20.35:1, 20.40:1, 20.45:1, 20.50:1, 20.55:1, 20.60:1, 20.65:1, 20.70:1, 20.75:1, 20.80:1, 20.85:1, 20.90:1, 20.95:1, 21.00:1, 21.05:1, 21.10:1, 21.15:1, 21.20:1, 21.25:1, 21.30:1, 21.35:1, 21.40:1, 21.45:1, 21.50:1, 21.55:1, 21.60:1, 21.65:1, 21.70:1, 21.75:1, 21.80:1, 21.85:1, 21.90:1, 21.95:1, 又は 22.00:1の比率に、好中球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約7.0:1〜約10:1の比率に、好中球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約7.00:1〜約9.00:1の比率に、例えば、約7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 7.40:1, 7.45:1, 7.50:1, 7.55:1, 7.60:1, 7.65:1, 7.70:1, 7.75:1, 7.80:1, 7.85:1, 7.90:1, 7.95:1, 8.00:1, 8.05:1, 8.10:1, 8.15:1, 8.20:1, 8.25:1, 8.30:1, 8.35:1, 8.40:1, 8.45:1, 8.50:1, 8.55:1, 8.60:1, 8.65:1, 8.70:1, 8.75:1, 8.80:1, 8.85:1, 8.90:1, 8.95:1, 又は 9.00:1の比率に、好中球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約8.2:1の比率に、好中球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させる。
【００２８】
別の態様では、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、少なくとも約16,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度、例えば、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/ml, 約25,000細胞/ml〜約70,000細胞/ml, 約30,000細胞/ml〜約65,000細胞/ml, 約35,000細胞/ml〜約60,000細胞/ml, 約40,000細胞/ml〜約55,000細胞/ml, 又は約45,000細胞/ml〜約50,000細胞/ml (例えば、約16,000細胞/ml, 17,000細胞/ml, 18,000細胞/ml, 19,000細胞/ml, 20,000細胞/ml, 21,000細胞/ml, 22,000細胞/ml, 23,000細胞/ml, 24,000細胞/ml, 25,000細胞/ml, 26,000細胞/ml, 27,000細胞/ml, 28,000細胞/ml, 29,000細胞/ml, 30,000細胞/ml, 31,000細胞/ml, 32,000細胞/ml, 33,000細胞/ml, 34,000細胞/ml, 35,000細胞/ml, 36,000細胞/ml, 37,000細胞/ml, 38,000細胞/ml, 39,000細胞/ml, 40,000細胞/ml, 41,000細胞/ml, 42,000細胞/ml, 43,000細胞/ml, 44,000細胞/ml, 45,000細胞/ml, 46,000細胞/ml, 47,000細胞/ml, 48,000細胞/ml, 49,000細胞/ml, 50,000細胞/ml, 51,000細胞/ml, 52,000細胞/ml, 53,000細胞/ml, 54,000細胞/ml, 55,000細胞/ml, 56,000細胞/ml, 57,000細胞/ml, 58,000細胞/ml, 59,000細胞/ml, 60,000細胞/ml, 61,000細胞/ml, 62,000細胞/ml, 63,000細胞/ml, 64,000細胞/ml, 65,000細胞/ml, 66,000細胞/ml, 67,000細胞/ml, 68,000細胞/ml, 69,000細胞/ml, 70,000細胞/ml, 71,000細胞/ml, 72,000細胞/ml, 73,000細胞/ml, 74,000細胞/ml, 75,000細胞/ml, 76,000細胞/ml, 77,000細胞/ml, 又はより多い)のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約2.5 x 107細胞/ml以下の好中球の密度、例えば、約1 x 107細胞/ml〜約2.5 x 107細胞/ml、約1.3 x 107細胞/ml〜約2 x 107細胞/ml, 又は約1.5 x 107細胞/ml〜約1.9 x 107細胞/ml (例えば、約2.5 x 107細胞/ml, 2.4 x 107細胞/ml, 2.3 x 107細胞/ml, 2.2 x 07細胞/ml, 2.1 x 107細胞/ml, 2 x 107細胞/ml, 1.9 x 107細胞/ml, 1.8 x 107細胞/ml, 1.7 x 107細胞/ml, 1.6 x 107細胞/ml, 1.5 x 107細胞/ml 1.4 x 107細胞/ml, 1.3 x 107細胞/ml, 1.2 x 107細胞/ml, 1.1 x 107細胞/ml, 1 x 107細胞/ml, 又はより少ない)の好中球の密度を有する、細胞の集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約1×107細胞/ml〜約2.5×107細胞/mlの好中球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約30,000細胞/ml〜約60,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約1.3×107細胞/ml〜約2.3×107細胞/mlの好中球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約40,000細胞/ml〜約50,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約1.5×107細胞/ml〜約2×107細胞/mlの好中球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。
【００２９】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のリンパ球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0008〜約0.0069である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 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0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 0.00460, 0.00461, 0.00462, 0.00463, 0.00464, 0.00465, 0.00466, 0.00467, 0.00468, 0.00469, 0.00470, 0.00471, 0.00472, 0.00473, 0.00474, 0.00475, 0.00476, 0.00478, 0.00479, 0.00480, 0.00481, 0.00482, 0.00483, 0.00484, 0.00485, 0.00486, 0.00487, 0.00488, 0.00489, 0.00490, 0.00491, 0.00492, 0.00493, 0.00494, 0.00495, 0.00496, 0.00497, 0.00498, 0.00499, 0.00500, 0.00501, 0.00502, 0.00503, 0.00504, 0.00505, 0.00506, 0.00507, 0.00508, 0.00509, 0.00510, 0.00511, 0.00512, 0.00513, 0.00514, 0.00515, 0.00516, 0.00517, 0.00518, 0.00519, 0.00520, 0.00521, 0.00522, 0.00523, 0.00524, 0.00525, 0.00526, 0.00527, 0.00528, 0.00529, 0.00530, 0.00531, 0.00532, 0.00533, 0.00534, 0.00535, 0.00536, 0.00537, 0.00538, 0.00539, 0.00540, 0.00541, 0.00542, 0.00543, 0.00544, 0.00545, 0.00546, 0.00547, 0.00548, 0.00549, 0.00550, 0.00551, 0.00552, 0.00553, 0.00554, 0.00555, 0.00556, 0.00557, 0.00558, 0.00559, 0.00560, 0.00561, 0.00562, 0.00563, 0.00564, 0.00565, 0.00566, 0.00567, 0.00568, 0.00569, 0.00570, 0.00571, 0.00572, 0.00573, 0.00574, 0.00575, 0.00576, 0.00578, 0.00579, 0.00580, 0.00581, 0.00582, 0.00583, 0.00584, 0.00585, 0.00586, 0.00587, 0.00588, 0.00589, 0.00590, 0.00591, 0.00592, 0.00593, 0.00594, 0.00595, 0.00596, 0.00597, 0.00598, 0.00599, 0.00600, 0.00601, 0.00602, 0.00603, 0.00604, 0.00605, 0.00606, 0.00607, 0.00608, 0.00609, 0.00610, 0.00611, 0.00612, 0.00613, 0.00614, 0.00615, 0.00616, 0.00617, 0.00618, 0.00619, 0.00620, 0.00621, 0.00622, 0.00623, 0.00624, 0.00625, 0.00626, 0.00627, 0.00628, 0.00629, 0.00630, 0.00631, 0.00632, 0.00633, 0.00634, 0.00635, 0.00636, 0.00637, 0.00638, 0.00639, 0.00640, 0.00641, 0.00642, 0.00643, 0.00644, 0.00645, 0.00646, 0.00647, 0.00648, 0.00649, 0.00650, 0.00651, 0.00652, 0.00653, 0.00654, 0.00655, 0.00656, 0.00657, 0.00658, 0.00659, 0.00660, 0.00661, 0.00662, 0.00663, 0.00664, 0.00665, 0.00666, 0.00667, 0.00668, 0.00669, 0.00670, 0.00671, 0.00672, 0.00673, 0.00674, 0.00675, 0.00676, 0.00678, 0.00679, 0.00680, 0.00681, 0.00682, 0.00683, 0.00684, 0.00685, 0.00686, 0.00687, 0.00688, 0.00689, 又は 0.00690であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0011〜約0.0031、例えば、約0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 又は 0.00310である。いくつかの���施形態では、前記サンプル中のリンパ球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0021である。
【００３０】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約5.6:1〜約37.0:1の比率に、リンパ球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 6.90:1, 6.95:1, 7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 7.40:1, 7.45:1, 7.50:1, 7.55:1, 7.60:1, 7.65:1, 7.70:1, 7.75:1, 7.80:1, 7.85:1, 7.90:1, 7.95:1, 8.00:1, 8.05:1, 8.10:1, 8.15:1, 8.20:1, 8.25:1, 8.30:1, 8.35:1, 8.40:1, 8.45:1, 8.50:1, 8.55:1, 8.60:1, 8.65:1, 8.70:1, 8.75:1, 8.80:1, 8.85:1, 8.90:1, 8.95:1, 9.00:1, 9.05:1, 9.10:1, 9.15:1, 9.20:1, 9.25:1, 9.30:1, 9.35:1, 9.40:1, 9.45:1, 9.50:1, 9.55:1, 9.60:1, 9.65:1, 9.70:1, 9.75:1, 9.80:1, 9.85:1, 9.90:1, 9.95:1, 10.00:1, 10.05:1, 10.10:1, 10.15:1, 10.20:1, 10.25:1, 10.30:1, 10.35:1, 10.40:1, 10.45:1, 10.50:1, 10.55:1, 10.60:1, 10.65:1, 10.70:1, 10.75:1, 10.80:1, 10.85:1, 10.90:1, 10.95:1, 11.00:1, 11.05:1, 11.10:1, 11.15:1, 11.20:1, 11.25:1, 11.30:1, 11.35:1, 11.40:1, 11.45:1, 11.50:1, 11.55:1, 11.60:1, 11.65:1, 11.70:1, 11.75:1, 11.80:1, 11.85:1, 11.90:1, 11.95:1, 12.00:1, 12.05:1, 12.10:1, 12.15:1, 12.20:1, 12.25:1, 12.30:1, 12.35:1, 12.40:1, 12.45:1, 12.50:1, 12.55:1, 12.60:1, 12.65:1, 12.70:1, 12.75:1, 12.80:1, 12.85:1, 12.90:1, 12.95:1, 13.00:1, 13.05:1, 13.10:1, 13.15:1, 13.20:1, 13.25:1, 13.30:1, 13.35:1, 13.40:1, 13.45:1, 13.50:1, 13.55:1, 13.60:1, 13.65:1, 13.70:1, 13.75:1, 13.80:1, 13.85:1, 13.90:1, 13.95:1, 14.00:1, 14.05:1, 14.10:1, 14.15:1, 14.20:1, 14.25:1, 14.30:1, 14.35:1, 14.40:1, 14.45:1, 14.50:1, 14.55:1, 14.60:1, 14.65:1, 14.70:1, 14.75:1, 14.80:1, 14.85:1, 14.90:1, 14.95:1, 15.00:1, 15.05:1, 15.10:1, 15.15:1, 15.20:1, 15.25:1, 15.30:1, 15.35:1, 15.40:1, 15.45:1, 15.50:1, 15.55:1, 15.60:1, 15.65:1, 15.70:1, 15.75:1, 15.80:1, 15.85:1, 15.90:1, 15.95:1, 16.00:1, 16.05:1, 16.10:1, 16.15:1, 16.20:1, 16.25:1, 16.30:1, 16.35:1, 16.40:1, 16.45:1, 16.50:1, 16.55:1, 16.60:1, 16.65:1, 16.70:1, 16.75:1, 16.80:1, 16.85:1, 16.90:1, 16.95:1, 17.00:1, 17.05:1, 17.10:1, 17.15:1, 17.20:1, 17.25:1, 17.30:1, 17.35:1, 17.40:1, 17.45:1, 17.50:1, 17.55:1, 17.60:1, 17.65:1, 17.70:1, 17.75:1, 17.80:1, 17.85:1, 17.90:1, 17.95:1, 18.00:1, 18.05:1, 18.10:1, 18.15:1, 18.20:1, 18.25:1, 18.30:1, 18.35:1, 18.40:1, 18.45:1, 18.50:1, 18.55:1, 18.60:1, 18.65:1, 18.70:1, 18.75:1, 18.80:1, 18.85:1, 18.90:1, 18.95:1, 19.00:1, 19.05:1, 19.10:1, 19.15:1, 19.20:1, 19.25:1, 19.30:1, 19.35:1, 19.40:1, 19.45:1, 19.50:1, 19.55:1, 19.60:1, 19.65:1, 19.70:1, 19.75:1, 19.80:1, 19.85:1, 19.90:1, 19.95:1, 20.00:1, 20.05:1, 20.10:1, 20.15:1, 20.20:1, 20.25:1, 20.30:1, 20.35:1, 20.40:1, 20.45:1, 20.50:1, 20.55:1, 20.60:1, 20.65:1, 20.70:1, 20.75:1, 20.80:1, 20.85:1, 20.90:1, 20.95:1, 21.00:1, 21.05:1, 21.10:1, 21.15:1, 21.20:1, 21.25:1, 21.30:1, 21.35:1, 21.40:1, 21.45:1, 21.50:1, 21.55:1, 21.60:1, 21.65:1, 21.70:1, 21.75:1, 21.80:1, 21.85:1, 21.90:1, 21.95:1, 22.00:1, 22.05:1, 22.10:1, 22.15:1, 22.20:1, 22.25:1, 22.30:1, 22.35:1, 22.40:1, 22.45:1, 22.50:1, 22.55:1, 22.60:1, 22.65:1, 22.70:1, 22.75:1, 22.80:1, 22.85:1, 22.90:1, 22.95:1, 23.00, 23.05:1, 23.10:1, 23.15:1, 23.20:1, 23.25:1, 23.30:1, 23.35:1, 23.40:1, 23.45:1, 23.50:1, 23.55:1, 23.60:1, 23.65:1, 23.70:1, 23.75:1, 23.80:1, 23.85:1, 23.90:1, 23.95:1, 24.00:1, 24.05:1, 24.10:1, 24.15:1, 24.20:1, 24.25:1, 24.30:1, 24.35:1, 24.40:1, 24.45:1, 24.50:1, 24.55:1, 24.60:1, 24.65:1, 24.70:1, 24.75:1, 24.80:1, 24.85:1, 24.90:1, 24.95:1, 25.05:1, 25.10:1, 25.15:1, 25.20:1, 25.25:1, 25.30:1, 25.35:1, 25.40:1, 25.45:1, 25.50:1, 25.55:1, 25.60:1, 25.65:1, 25.70:1, 25.75:1, 25.80:1, 25.85:1, 25.90:1, 25.95:1, 26.00:1, 26.05:1, 26.10:1, 26.15:1, 26.20:1, 26.25:1, 26.30:1, 26.35:1, 26.40:1, 26.45:1, 26.50:1, 26.55:1, 26.60:1, 26.65:1, 26.70:1, 26.75:1, 26.80:1, 26.85:1, 26.90:1, 26.95:1, 27.00:1, 27.05:1, 27.10:1, 27.15:1, 27.20:1, 27.25:1, 27.30:1, 27.35:1, 27.40:1, 27.45:1, 27.50:1, 27.55:1, 27.60:1, 27.65:1, 27.70:1, 27.75:1, 27.80:1, 27.85:1, 27.90:1, 27.95:1, 28.00:1, 28.05:1, 28.10:1, 28.15:1, 28.20:1, 28.25:1, 28.30:1, 28.35:1, 28.40:1, 28.45:1, 28.50:1, 28.55:1, 28.60:1, 28.65:1, 28.70:1, 28.75:1, 28.80:1, 28.85:1, 28.90:1, 28.95:1, 29.00:1, 29.05:1, 29.10:1, 29.15:1, 29.20:1, 29.25:1, 29.30:1, 29.35:1, 29.40:1, 29.45:1, 29.50:1, 29.55:1, 29.60:1, 29.65:1, 29.70:1, 29.75:1, 29.80:1, 29.85:1, 29.90:1, 29.95:1, 30.00:1, 30.05:1, 30.10:1, 30.15:1, 30.20:1, 30.25:1, 30.30:1, 30.35:1, 30.40:1, 30.45:1, 30.50:1, 30.55:1, 30.60:1, 30.65:1, 30.70:1, 30.75:1, 30.80:1, 30.85:1, 30.90:1, 30.95:1, 31.00:1, 31.05:1, 31.10:1, 31.15:1, 31.20:1, 31.25:1, 31.30:1, 31.35:1, 31.40:1, 31.45:1, 31.50:1, 31.55:1, 31.60:1, 31.65:1, 31.70:1, 31.75:1, 31.80:1, 31.85:1, 31.90:1, 31.95:1, 32.00:1, 32.05:1, 32.10:1, 32.15:1, 32.20:1, 32.25:1, 32.30:1, 32.35:1, 32.40:1, 32.45:1, 32.50:1, 32.55:1, 32.60:1, 32.65:1, 32.70:1, 32.75:1, 32.80:1, 32.85:1, 32.90:1, 32.95:1, 33.00:1, 33.05:1, 33.10:1, 33.15:1, 33.20:1, 33.25:1, 33.30:1, 33.35:1, 33.40:1, 33.45:1, 33.50:1, 33.55:1, 33.60:1, 33.65:1, 33.70:1, 33.75:1, 33.80:1, 33.85:1, 33.90:1, 33.95:1, 34.00:1, 34.05:1, 34.10:1, 34.15:1, 34.20:1, 34.25:1, 34.30:1, 34.35:1, 34.40:1, 34.45:1, 34.50:1, 34.55:1, 34.60:1, 34.65:1, 34.70:1, 34.75:1, 34.80:1, 34.85:1, 34.90:1, 34.95:1, 35.00:1, 35.05:1, 35.10:1, 35.15:1, 35.20:1, 35.25:1, 35.30:1, 35.35:1, 35.40:1, 35.45:1, 35.50:1, 35.55:1, 35.60:1, 35.65:1, 35.70:1, 35.75:1, 35.80:1, 35.85:1, 35.90:1, 35.95:1, 36.00:1, 36.05:1, 36.10:1, 36.15:1, 36.20:1, 36.25:1, 36.30:1, 36.35:1, 36.40:1, 36.45:1, 36.50:1, 36.55:1, 36.60:1, 36.65:1, 36.70:1, 36.75:1, 36.80:1, 36.85:1, 36.90:1, 36.95:1, 又は 37.00の比率に、リンパ球に対してCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約8.0:1〜約10.0:1の比率に、例えば、約8.00:1, 8.05:1, 8.10:1, 8.15:1, 8.20:1, 8.25:1, 8.30:1, 8.35:1, 8.40:1, 8.45:1, 8.50:1, 8.55:1, 8.60:1, 8.65:1, 8.70:1, 8.75:1, 8.80:1, 8.85:1, 8.90:1, 8.95:1, 9.00:1, 9.05:1, 9.10:1, 9.15:1, 9.20:1, 9.25:1, 9.30:1, 9.35:1, 9.40:1, 9.45:1, 9.50:1, 9.55:1, 9.60:1, 9.65:1, 9.70:1, 9.75:1, 9.80:1, 9.85:1, 9.90:1, 9.95:1, 又は 10.00:1の比率に、リンパ球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させる。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約9.3:1の比率に、リンパ球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、富化させる。
【００３１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、少なくとも約16,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度、例えば、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/ml, 約25,000細胞/ml〜約70,000細胞/ml, 約30,000細胞/ml〜約65,000細胞/ml, 約35,000細胞/ml〜約60,000細胞/ml, 約40,000細胞/ml〜約55,000細胞/ml, 又は約45,000細胞/ml〜約50,000細胞/ml (例えば、約16,000細胞/ml, 17,000細胞/ml, 18,000細胞/ml, 19,000細胞/ml, 20,000細胞/ml, 21,000細胞/ml, 22,000細胞/ml, 23,000細胞/ml, 24,000細胞/ml, 25,000細胞/ml, 26,000細胞/ml, 27,000細胞/ml, 28,000細胞/ml, 29,000細胞/ml, 30,000細胞/ml, 31,000細胞/ml, 32,000細胞/ml, 33,000細胞/ml, 34,000細胞/ml, 35,000細胞/ml, 36,000細胞/ml, 37,000細胞/ml, 38,000細胞/ml, 39,000細胞/ml, 40,000細胞/ml, 41,000細胞/ml, 42,000細胞/ml, 43,000細胞/ml, 44,000細胞/ml, 45,000細胞/ml, 46,000細胞/ml, 47,000細胞/ml, 48,000細胞/ml, 49,000細胞/ml, 50,000細胞/ml, 51,000細胞/ml, 52,000細胞/ml, 53,000細胞/ml, 54,000細胞/ml, 55,000細胞/ml, 56,000細胞/ml, 57,000細胞/ml, 58,000細胞/ml, 59,000細胞/ml, 60,000細胞/ml, 61,000細胞/ml, 62,000細胞/ml, 63,000細胞/ml, 64,000細胞/ml, 65,000細胞/ml, 66,000細胞/ml, 67,000細胞/ml, 68,000細胞/ml, 69,000細胞/ml, 70,000細胞/ml, 71,000細胞/ml, 72,000細胞/ml, 73,000細胞/ml, 74,000細胞/ml, 75,000細胞/ml, 76,000細胞/ml, 77,000細胞/ml, 又はより多い)のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約2.4 x 107細胞/ml以下のリンパ球の密度、例えば、約1 x 107細胞/ml〜約2.3 x 107細胞/ml, 約1.3 x 107細胞/ml〜約2.1 x 107cells/ml, 又は 約1.5 x 107細胞/ml〜約1.9 x 107細胞/ml (例えば、約2.4 x 107細胞/ml, 2.3 x 107細胞/ml, 2.2 x 07細胞/ml, 2.1 x 107細胞/ml, 2 x 107細胞/ml, 1.9 x 107細胞/ml, 1.8 x 107細胞/ml, 1.7 x 107細胞/ml, 1.6 x 107細胞/ml, 1.5 x 107細胞/ml 1.4 x 107細胞/ml, 1.3 x 107細胞/ml, 1.2 x 107細胞/ml, 1.1 x 107細胞/ml, 1 x 107細胞/ml, 若しくはより少ない, 0.9 x 107細胞/ml, 0.8 x 107細胞/ml, より少ない)のリンパ球の密度を有する、細胞の集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約1×107細胞/ml〜約2.3×107細胞/mlのリンパ球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約30,000細胞/ml〜約60,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約1.3×107細胞/ml〜約2.3×107細胞/mlのリンパ球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約40,000細胞/ml〜約50,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約1.5×107細胞/ml〜約2×107細胞/mlのリンパ球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。
【００３２】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中の単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.0028〜約0.0130である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 0.00460, 0.00461, 0.00462, 0.00463, 0.00464, 0.00465, 0.00466, 0.00467, 0.00468, 0.00469, 0.00470, 0.00471, 0.00472, 0.00473, 0.00474, 0.00475, 0.00476, 0.00478, 0.00479, 0.00480, 0.00481, 0.00482, 0.00483, 0.00484, 0.00485, 0.00486, 0.00487, 0.00488, 0.00489, 0.00490, 0.00491, 0.00492, 0.00493, 0.00494, 0.00495, 0.00496, 0.00497, 0.00498, 0.00499, 0.00500, 0.00501, 0.00502, 0.00503, 0.00504, 0.00505, 0.00506, 0.00507, 0.00508, 0.00509, 0.00510, 0.00511, 0.00512, 0.00513, 0.00514, 0.00515, 0.00516, 0.00517, 0.00518, 0.00519, 0.00520, 0.00521, 0.00522, 0.00523, 0.00524, 0.00525, 0.00526, 0.00527, 0.00528, 0.00529, 0.00530, 0.00531, 0.00532, 0.00533, 0.00534, 0.00535, 0.00536, 0.00537, 0.00538, 0.00539, 0.00540, 0.00541, 0.00542, 0.00543, 0.00544, 0.00545, 0.00546, 0.00547, 0.00548, 0.00549, 0.00550, 0.00551, 0.00552, 0.00553, 0.00554, 0.00555, 0.00556, 0.00557, 0.00558, 0.00559, 0.00560, 0.00561, 0.00562, 0.00563, 0.00564, 0.00565, 0.00566, 0.00567, 0.00568, 0.00569, 0.00570, 0.00571, 0.00572, 0.00573, 0.00574, 0.00575, 0.00576, 0.00578, 0.00579, 0.00580, 0.00581, 0.00582, 0.00583, 0.00584, 0.00585, 0.00586, 0.00587, 0.00588, 0.00589, 0.00590, 0.00591, 0.00592, 0.00593, 0.00594, 0.00595, 0.00596, 0.00597, 0.00598, 0.00599, 0.00600, 0.00601, 0.00602, 0.00603, 0.00604, 0.00605, 0.00606, 0.00607, 0.00608, 0.00609, 0.00610, 0.00611, 0.00612, 0.00613, 0.00614, 0.00615, 0.00616, 0.00617, 0.00618, 0.00619, 0.00620, 0.00621, 0.00622, 0.00623, 0.00624, 0.00625, 0.00626, 0.00627, 0.00628, 0.00629, 0.00630, 0.00631, 0.00632, 0.00633, 0.00634, 0.00635, 0.00636, 0.00637, 0.00638, 0.00639, 0.00640, 0.00641, 0.00642, 0.00643, 0.00644, 0.00645, 0.00646, 0.00647, 0.00648, 0.00649, 0.00650, 0.00651, 0.00652, 0.00653, 0.00654, 0.00655, 0.00656, 0.00657, 0.00658, 0.00659, 0.00660, 0.00661, 0.00662, 0.00663, 0.00664, 0.00665, 0.00666, 0.00667, 0.00668, 0.00669, 0.00670, 0.00671, 0.00672, 0.00673, 0.00674, 0.00675, 0.00676, 0.00678, 0.00679, 0.00680, 0.00681, 0.00682, 0.00683, 0.00684, 0.00685, 0.00686, 0.00687, 0.00688, 0.00689, 0.00690, 0.00691, 0.00692, 0.00693, 0.00694, 0.00695, 0.00696, 0.00697, 0.00698, 0.00699, 0.00700, 0.00701, 0.00702, 0.00703, 0.00704, 0.00705, 0.00706, 0.00707, 0.00708, 0.00709, 0.00710, 0.00711, 0.00712, 0.00713, 0.00714, 0.00715, 0.00716, 0.00717, 0.00718, 0.00719, 0.00720, 0.00721, 0.00722, 0.00723, 0.00724, 0.00725, 0.00726, 0.00727, 0.00728, 0.00729, 0.00730, 0.00731, 0.00732, 0.00733, 0.00734, 0.00735, 0.00736, 0.00737, 0.00738, 0.00739, 0.00740, 0.00741, 0.00742, 0.00743, 0.00744, 0.00745, 0.00746, 0.00747, 0.00748, 0.00749, 0.00750, 0.00751, 0.00752, 0.00753, 0.00754, 0.00755, 0.00756, 0.00757, 0.00758, 0.00759, 0.00760, 0.00761, 0.00762, 0.00763, 0.00764, 0.00765, 0.00766, 0.00767, 0.00768, 0.00769, 0.00770, 0.00771, 0.00772, 0.00773, 0.00774, 0.00775, 0.00776, 0.00777, 0.00778, 0.00779, 0.00780, 0.00781, 0.00782, 0.00783, 0.00784, 0.00785, 0.00786, 0.00787, 0.00788, 0.00789, 0.00790, 0.00791, 0.00792, 0.00793, 0.00794, 0.00795, 0.00796, 0.00797, 0.00798, 0.00799, 0.00800, 0.00801, 0.00802, 0.00803, 0.00804, 0.00805, 0.00806, 0.00807, 0.00808, 0.00809, 0.00810, 0.00811, 0.00812, 0.00813, 0.00814, 0.00815, 0.00816, 0.00817, 0.00818, 0.00819, 0.00820, 0.00821, 0.00822, 0.00823, 0.00824, 0.00825, 0.00826, 0.00827, 0.00828, 0.00829, 0.00830, 0.00831, 0.00832, 0.00833, 0.00834, 0.00835, 0.00836, 0.00837, 0.00838, 0.00839, 0.00840, 0.00841, 0.00842, 0.00843, 0.00844, 0.00845, 0.00846, 0.00847, 0.00848, 0.00849, 0.00850, 0.00851, 0.00852, 0.00853, 0.00854, 0.00855, 0.00856, 0.00857, 0.00858, 0.00859, 0.00860, 0.00861, 0.00862, 0.00863, 0.00864, 0.00865, 0.00866, 0.00867, 0.00868, 0.00869, 0.00870, 0.00871, 0.00872, 0.00873, 0.00874, 0.00875, 0.00876, 0.00877, 0.00878, 0.00879, 0.00880, 0.00881, 0.00882, 0.00883, 0.00884, 0.00885, 0.00886, 0.00887, 0.00888, 0.00889, 0.00890, 0.00891, 0.00892, 0.00893, 0.00894, 0.00895, 0.00896, 0.00897, 0.00898, 0.00899, 0.00900, 0.00901, 0.00902, 0.00903, 0.00904, 0.00905, 0.00906, 0.00907, 0.00908, 0.00909, 0.00910, 0.00911, 0.00912, 0.00913, 0.00914, 0.00915, 0.00916, 0.00917, 0.00918, 0.00919, 0.00920, 0.00921, 0.00922, 0.00923, 0.00924, 0.00925, 0.00926, 0.00927, 0.00928, 0.00929, 0.00930, 0.00931, 0.00932, 0.00933, 0.00934, 0.00935, 0.00936, 0.00937, 0.00938, 0.00939, 0.00940, 0.00941, 0.00942, 0.00943, 0.00944, 0.00945, 0.00946, 0.00947, 0.00948, 0.00949, 0.00950, 0.00951, 0.00952, 0.00953, 0.00954, 0.00955, 0.00956, 0.00957, 0.00958, 0.00959, 0.00960, 0.00961, 0.00962, 0.00963, 0.00964, 0.00965, 0.00966, 0.00967, 0.00968, 0.00969, 0.00970, 0.00971, 0.00972, 0.00973, 0.00974, 0.00975, 0.00976, 0.00977, 0.00978, 0.00979, 0.00980, 0.00981, 0.00982, 0.00983, 0.00984, 0.00985, 0.00986, 0.00987, 0.00988, 0.00989, 0.00990, 0.00991, 0.00992, 0.00993, 0.00994, 0.00995, 0.00996, 0.00997, 0.00998, 0.00999, 0.0100, 0.0101, 0.0103, 0.0104, 0.0105, 0.0106, 0.0107, 0.0108, 0.0109, 0.0110, 0.0111, 0.0112, 0.0113, 0.0114, 0.0115, 0.0116, 0.0117, 0.0118, 0.0119, 0.0120, 0.0121, 0.0122, 0.0123, 0.0124, 0.0125, 0.0126, 0.0127, 0.0128, 0.0129, 又は 0.0130であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の単球に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の比率は、約0.0063〜約0.0083、例えば、約0.00630, 0.00631, 0.00632, 0.00633, 0.00634, 0.00635, 0.00636, 0.00637, 0.00638, 0.00639, 0.00640, 0.00641, 0.00642, 0.00643, 0.00644, 0.00645, 0.00646, 0.00647, 0.00648, 0.00649, 0.00650, 0.00651, 0.00652, 0.00653, 0.00654, 0.00655, 0.00656, 0.00657, 0.00658, 0.00659, 0.00660, 0.00661, 0.00662, 0.00663, 0.00664, 0.00665, 0.00666, 0.00667, 0.00668, 0.00669, 0.00670, 0.00671, 0.00672, 0.00673, 0.00674, 0.00675, 0.00676, 0.00678, 0.00679, 0.00680, 0.00681, 0.00682, 0.00683, 0.00684, 0.00685, 0.00686, 0.00687, 0.00688, 0.00689, 0.00690, 0.00691, 0.00692, 0.00693, 0.00694, 0.00695, 0.00696, 0.00697, 0.00698, 0.00699, 0.00700, 0.00701, 0.00702, 0.00703, 0.00704, 0.00705, 0.00706, 0.00707, 0.00708, 0.00709, 0.00710, 0.00711, 0.00712, 0.00713, 0.00714, 0.00715, 0.00716, 0.00717, 0.00718, 0.00719, 0.00720, 0.00721, 0.00722, 0.00723, 0.00724, 0.00725, 0.00726, 0.00727, 0.00728, 0.00729, 0.00730, 0.00731, 0.00732, 0.00733, 0.00734, 0.00735, 0.00736, 0.00737, 0.00738, 0.00739, 0.00740, 0.00741, 0.00742, 0.00743, 0.00744, 0.00745, 0.00746, 0.00747, 0.00748, 0.00749, 0.00750, 0.00751, 0.00752, 0.00753, 0.00754, 0.00755, 0.00756, 0.00757, 0.00758, 0.00759, 0.00760, 0.00761, 0.00762, 0.00763, 0.00764, 0.00765, 0.00766, 0.00767, 0.00768, 0.00769, 0.00770, 0.00771, 0.00772, 0.00773, 0.00774, 0.00775, 0.00776, 0.00777, 0.00778, 0.00779, 0.00780, 0.00781, 0.00782, 0.00783, 0.00784, 0.00785, 0.00786, 0.00787, 0.00788, 0.00789, 0.00790, 0.00791, 0.00792, 0.00793, 0.00794, 0.00795, 0.00796, 0.00797, 0.00798, 0.00799, 0.00800, 0.00801, 0.00802, 0.00803, 0.00804, 0.00805, 0.00806, 0.00807, 0.00808, 0.00809, 0.00810, 0.00811, 0.00812, 0.00813, 0.00814, 0.00815, 0.00816, 0.00817, 0.00818, 0.00819, 0.00820, 0.00821, 0.00822, 0.00823, 0.00824, 0.00825, 0.00826, 0.00827, 0.00828, 0.00829, 0.00830、の前記サンプル中の単球に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中の単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0073である。
【００３３】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約1.5:1〜約8.5:1の比率に、単球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約1.50:1, 1.55:1, 1.60:1, 1.65:1, 1.70:1, 1.75:1, 1.80:1, 1.85:1, 1.90:1, 1.95:1, 2.00:1, 2.05:1, 2.10:1, 2.15:1, 2.20:1, 2.25:1, 2.30:1, 2.35:1, 2.40:1, 2.45:1, 2.50:1, 2.55:1, 2.60:1, 2.65:1, 2.70:1, 2.75:1, 2.80:1, 2.85:1, 2.90:1, 2.95:1, 3.00:1, 3.05:1, 3.10:1, 3.15:1, 3.20:1, 3.25:1, 3.30:1, 3.35:1, 3.40:1, 3.45:1, 3.50:1, 3.55:1, 3.60:1, 3.65:1, 3.70:1, 3.75:1, 3.80:1, 3.85:1, 3.90:1, 3.95:1, 4.00:1, 4.05:1, 4.10:1, 4.15:1, 4.20:1, 4.25:1, 4.30:1, 4.35:1, 4.40:1, 4.45:1, 4.50:1, 4.55:1, 4.60:1, 4.65:1, 4.70:1, 4.75:1, 4.80:1, 4.85:1, 4.90:1, 4.95:1, 5.00:1, 5.05:1, 5.10:1, 5.15:1, 5.20:1, 5.25:1, 5.30:1, 5.35:1, 5.40:1, 5.45:1, 5.50:1, 5.55:1, 5.60:1, 5.65:1, 5.70:1, 5.75:1, 5.80:1, 5.85:1, 5.90:1, 5.95:1, 6.00:1, 6.05:1, 6.10:1, 6.15:1, 6.20:1, 6.25:1, 6.30:1, 6.35:1, 6.40:1, 6.45:1, 6.50:1, 6.55:1, 6.60:1, 6.65:1, 6.70:1, 6.75:1, 6.80:1, 6.85:1, 6.90:1, 6.95:1, 7.00:1, 7.05:1, 7.10:1, 7.15:1, 7.20:1, 7.25:1, 7.30:1, 7.35:1, 7.40:1, 7.45:1, 7.50:1, 7.55:1, 7.60:1, 7.65:1, 7.70:1, 7.75:1, 7.80:1, 7.85:1, 7.90:1, 7.95:1, 8.00:1, 8.05:1, 8.10:1, 8.15:1, 8.20:1, 8.25:1, 8.30:1, 8.35:1, 8.40:1, 8.45:1, 又は 8.50:1の比率に、単球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約1.9:1の比率に、単球に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【００３４】
別の態様では、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、少なくとも約16,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度、例えば、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/ml, 約25,000細胞/ml〜約70,000細胞/ml, 約30,000細胞/ml〜約65,000細胞/ml, 約35,000細胞/ml〜約60,000細胞/ml, 約40,000細胞/ml〜約55,000細胞/ml, 又は約45,000細胞/ml〜約50,000細胞/ml (例えば、約16,000細胞/ml, 17,000細胞/ml, 18,000細胞/ml, 19,000細胞/ml, 20,000細胞/ml, 21,000細胞/ml, 22,000細胞/ml, 23,000細胞/ml, 24,000細胞/ml, 25,000細胞/ml, 26,000細胞/ml, 27,000細胞/ml, 28,000細胞/ml, 29,000細胞/ml, 30,000細胞/ml, 31,000細胞/ml, 32,000細胞/ml, 33,000細胞/ml, 34,000細胞/ml, 35,000細胞/ml, 36,000細胞/ml, 37,000細胞/ml, 38,000細胞/ml, 39,000細胞/ml, 40,000細胞/ml, 41,000細胞/ml, 42,000細胞/ml, 43,000細胞/ml, 44,000細胞/ml, 45,000細胞/ml, 46,000細胞/ml, 47,000細胞/ml, 48,000細胞/ml, 49,000細胞/ml, 50,000細胞/ml, 51,000細胞/ml, 52,000細胞/ml, 53,000細胞/ml, 54,000細胞/ml, 55,000細胞/ml, 56,000細胞/ml, 57,000細胞/ml, 58,000細胞/ml, 59,000細胞/ml, 60,000細胞/ml, 61,000細胞/ml, 62,000細胞/ml, 63,000細胞/ml, 64,000細胞/ml, 65,000細胞/ml, 66,000細胞/ml, 67,000細胞/ml, 68,000細胞/ml, 69,000細胞/ml, 70,000細胞/ml, 71,000細胞/ml, 72,000細胞/ml, 73,000細胞/ml, 74,000細胞/ml, 75,000細胞/ml, 76,000細胞/ml, 77,000細胞/ml, 又はより多い)のCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約6 x 106細胞/ml以下の単球の密度、例えば、3.4 x 106細胞/ml〜約5.9 x 106細胞/ml, 約3.5 x 106細胞/ml〜約5.7 x 106細胞/ml, 又は 約4 x 106細胞/ml〜約5 x 106細胞/ml (e.g., 5.9 x 106細胞/ml, 5.8 x 106細胞/ml, 5.7 x 106細胞/ml, 5.6 x 106細胞/ml, 5.5 x 106細胞/ml, 5.4 x 106細胞/ml, 5.3 x 106細胞/ml, 5.2 x 106細胞/ml, 5.1 x 106細胞/ml, 5 x 106細胞/ml, 4.9 x 106細胞/ml, 4.8 x 106細胞/ml, 4.7 x 106細胞/ml, 4.6 x 106細胞/ml, 4.5 x 106細胞/ml, 4.4 x 106細胞/ml, 4.3 x 106細胞/ml, 4.2 x 106細胞/ml, 4.1 x 106細胞/ml, 4 x 106細胞/ml, 3.9 x 106細胞/ml, 3.8 x 106細胞/ml, 3.7 x 106細胞/ml, 3.6 x 106細胞/ml, 3.5 x 106細胞/ml, 3.4 x 106細胞/ml, 又はより少ない) の単球の密度を有する、細胞の集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約20,000細胞/ml〜約75,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約3.4×106細胞/ml〜約6×106細胞/mlの単球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約30,000細胞/ml〜約60,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約4×106細胞/ml〜約5.5×106細胞/mlの単球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約40,000細胞/ml〜約50,000細胞/mlのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の密度を有する、及び約4×106細胞/ml〜約5×106細胞/mlの単球の密度を有する細胞集団を産生するのに充分な量で、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。
【００３５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のCD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率が約0.393〜約0.745である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のCD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.393, 0.394, 0.395, 0.396, 0.397, 0.398, 0.399, 0.401, 0.402, 0.403, 0.404, 0.405, 0.406, 0.407, 0.408, 0.409, 0.410, 0.411, 0.412, 0.413, 0.414, 0.415, 0.416, 0.417, 0.418, 0.419, 0.420, 0.421, 0.422, 0.423, 0.424, 0.425, 0.426, 0.427, 0.428, 0.429, 0.430, 0.431, 0.432, 0.433, 0.434, 0.435, 0.436, 0.437, 0.438, 0.439, 0.440, 0.441, 0.442, 0.443, 0.444, 0.445, 0.446, 0.447, 0.448, 0.449, 0.450, 0.451, 0.452, 0.453, 0.454, 0.455, 0.456, 0.457, 0.458, 0.459, 0.460, 0.461, 0.462, 0.463, 0.464, 0.465, 0.466, 0.467, 0.468, 0.469, 0.470, 0.471, 0.472, 0.473, 0.474, 0.475, 0.476, 0.478, 0.479, 0.480, 0.481, 0.482, 0.483, 0.484, 0.485, 0.486, 0.487, 0.488, 0.489, 0.490, 0.491, 0.492, 0.493, 0.494, 0.495, 0.496, 0.497, 0.498, 0.499, 0.500, 0.501, 0.502, 0.503, 0.504, 0.505, 0.506, 0.507, 0.508, 0.509, 0.510, 0.511, 0.512, 0.513, 0.514, 0.515, 0.516, 0.517, 0.518, 0.519, 0.520, 0.521, 0.522, 0.523, 0.524, 0.525, 0.526, 0.527, 0.528, 0.529, 0.530, 0.531, 0.532, 0.533, 0.534, 0.535, 0.536, 0.537, 0.538, 0.539, 0.540, 0.541, 0.542, 0.543, 0.544, 0.545, 0.546, 0.547, 0.548, 0.549, 0.550, 0.551, 0.552, 0.553, 0.554, 0.555, 0.556, 0.557, 0.558, 0.559, 0.560, 0.561, 0.562, 0.563, 0.564, 0.565, 0.566, 0.567, 0.568, 0.569, 0.570, 0.571, 0.572, 0.573, 0.574, 0.575, 0.576, 0.578, 0.579, 0.580, 0.581, 0.582, 0.583, 0.584, 0.585, 0.586, 0.587, 0.588, 0.589, 0.590, 0.591, 0.592, 0.593, 0.594, 0.595, 0.596, 0.597, 0.598, 0.599, 0.600, 0.601, 0.602, 0.603, 0.604, 0.605, 0.606, 0.607, 0.608, 0.609, 0.610, 0.611, 0.612, 0.613, 0.614, 0.615, 0.616, 0.617, 0.618, 0.619, 0.620, 0.621, 0.622, 0.623, 0.624, 0.625, 0.626, 0.627, 0.628, 0.629, 0.630, 0.631, 0.632, 0.633, 0.634, 0.635, 0.636, 0.637, 0.638, 0.639, 0.640, 0.641, 0.642, 0.643, 0.644, 0.645, 0.646, 0.647, 0.648, 0.649, 0.650, 0.651, 0.652, 0.653, 0.654, 0.655, 0.656, 0.657, 0.658, 0.659, 0.660, 0.661, 0.662, 0.663, 0.664, 0.665, 0.666, 0.667, 0.668, 0.669, 0.670, 0.671, 0.672, 0.673, 0.674, 0.675, 0.676, 0.678, 0.679, 0.680, 0.681, 0.682, 0.683, 0.684, 0.685, 0.686, 0.687, 0.688, 0.689, 0.690, 0.691, 0.692, 0.693, 0.694, 0.695, 0.696, 0.697, 0.698, 0.699, 0.700, 0.701, 0.702, 0.703, 0.704, 0.705, 0.706, 0.707, 0.708, 0.709, 0.710, 0.711, 0.712, 0.713, 0.714, 0.715, 0.716, 0.717, 0.718, 0.719, 0.720, 0.721, 0.722, 0.723, 0.724, 0.725, 0.726, 0.727, 0.728, 0.729, 0.730, 0.731, 0.732, 0.733, 0.734, 0.735, 0.736, 0.737, 0.738, 0.739, 0.740, 0.741, 0.742, 0.743, 0.744, 又は 0.745であることがある。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のCD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.625〜約0.725、例えば、約0.625, 0.626, 0.627, 0.628, 0.629, 0.630, 0.631, 0.632, 0.633, 0.634, 0.635, 0.636, 0.637, 0.638, 0.639, 0.640, 0.641, 0.642, 0.643, 0.644, 0.645, 0.646, 0.647, 0.648, 0.649, 0.650, 0.651, 0.652, 0.653, 0.654, 0.655, 0.656, 0.657, 0.658, 0.659, 0.660, 0.661, 0.662, 0.663, 0.664, 0.665, 0.666, 0.667, 0.668, 0.669, 0.670, 0.671, 0.672, 0.673, 0.674, 0.675, 0.676, 0.678, 0.679, 0.680, 0.681, 0.682, 0.683, 0.684, 0.685, 0.686, 0.687, 0.688, 0.689, 0.690, 0.691, 0.692, 0.693, 0.694, 0.695, 0.696, 0.697, 0.698, 0.699, 0.700, 0.701, 0.702, 0.703, 0.704, 0.705, 0.706, 0.707, 0.708, 0.709, 0.710, 0.711, 0.712, 0.713, 0.714, 0.715, 0.716, 0.717, 0.718, 0.719, 0.720, 0.721, 0.722, 0.723, 0.724, 又は 0.725、の前記サンプル中のCD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、前記サンプル中のCD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.676である。
【００３６】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、約1.1:1〜約4.8:1の比率に、CD34+細胞に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させるのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約1.10:1, 1.15:1, 1.20:1, 1.25:1, 1.30:1, 1.35:1, 1.40:1, 1.45:1, 1.50:1, 1.55:1, 1.60:1, 1.65:1, 1.70:1, 1.75:1, 1.80:1, 1.85:1, 1.90:1, 1.95:1, 2.00:1, 2.05:1, 2.10:1, 2.15:1, 2.20:1, 2.25:1, 2.30:1, 2.35:1, 2.40:1, 2.45:1, 2.50:1, 2.55:1, 2.60:1, 2.65:1, 2.70:1, 2.75:1, 2.80:1, 2.85:1, 2.90:1, 2.95:1, 3.00:1, 3.05:1, 3.10:1, 3.15:1, 3.20:1, 3.25:1, 3.30:1, 3.35:1, 3.40:1, 3.45:1, 3.50:1, 3.55:1, 3.60:1, 3.65:1, 3.70:1, 3.75:1, 3.80:1, 3.85:1, 3.90:1, 3.95:1, 4.00:1, 4.05:1, 4.10:1, 4.15:1, 4.20:1, 4.25:1, 4.30:1, 4.35:1, 4.40:1, 4.45:1, 4.50:1, 4.55:1, 4.60:1, 4.65:1, 4.70:1, 4.75:1, 又は 4.80:1の比率に、CD34+細胞に対してCD34+ CD90+CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させることがある。いくつかの実施形態では、前記ドナーの末梢血を、約1.2:1の比率に、CD34+細胞に対してCD34+CD90+ CD45RA- 細胞で、前記ドナーの末梢血を富化させる。
【００３７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後に、前記ドナーの末梢血のサンプル中のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約0.020%〜約0.110%である細胞の集団を産生するのに充分な量で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記細胞集団は、CD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約0.020%, 0.021%, 0.022%, 0.023%, 0.024%, 0.025%, 0.026%, 0.027%, 0.028%, 0.029%, 0.030%, 0.031%, 0.032%, 0.033%, 0.034%, 0.035%, 0.036%, 0.037%, 0.038%, 0.039%, 0.040%, 0.041%, 0.042%, 0.043%, 0.044%, 0.045%, 0.046%, 0.047%, 0.048%, 0.049%, 0.050%, 0.051%, 0.052%, 0.053%, 0.054%, 0.055%, 0.056%, 0.057%, 0.058%, 0.059%, 0.060%, 0.061%, 0.062%, 0.063%, 0.064%, 0.065%, 0.066%, 0.067%, 0.068%, 0.069%, 0.070%, 0.071%, 0.072%, 0.073%, 0.074%, 0.075%, 0.076%, 0.077%, 0.078%, 0.079%, 0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 0.086%, 0.087%, 0.088%, 0.089%, 0.090%, 0.091%, 0.092%, 0.093%, 0.094%, 0.095%, 0.096%, 0.097%, 0.098%, 0.099%, 0.100%, 0.101%, 0.102%, 0.103%, 0.104%, 0.105%, 0.106%, 0.107%, 0.108%, 0.109%, 又は 0.110%、であることがある。いくつかの実施形態では、前記細胞集団は、CD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約0.046%〜約0.086%、例えば、約0.046%, 0.047%, 0.048%, 0.049%, 0.050%, 0.051%, 0.052%, 0.053%, 0.054%, 0.055%, 0.056%, 0.057%, 0.058%, 0.059%, 0.060%, 0.061%, 0.062%, 0.063%, 0.064%, 0.065%, 0.066%, 0.067%, 0.068%, 0.069%, 0.070%, 0.071%, 0.072%, 0.073%, 0.074%, 0.075%, 0.076%, 0.077%, 0.078%, 0.079%, 0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 又は 0.086%、の造血幹細胞の頻度、である。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、CD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約0.066%である。
【００３８】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストをドナーに投与することを含み、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後の前記ドナーの末梢血のサンプルを、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与前の前記ドナーの末梢血のサンプルと比較することによって評価した場合に、前記ドナーの末梢血中のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が、少なくとも3倍（例えば、約5.1倍〜約25.7倍, 例えば 約5.1倍, 5.2倍, 5.3倍, 5.4倍, 5.5倍, 5.6倍, 5.7倍, 5.8倍, 5.9倍, 6.0倍, 6.1倍, 6.2倍, 6.3倍, 6.4倍, 6.5倍, 6.6倍, 6.7倍, 6.8倍, 6.9倍, 7.0倍, 7.1倍, 7.2倍, 7.3倍, 7.4倍, 7.5倍, 7.6倍, 7.7倍, 7.8倍, 7.9倍, 8.0倍, 8.1倍, 8.2倍, 8.3倍, 8.4倍, 8.5倍, 8.6倍, 8.7倍, 8.8倍, 8.9倍, 9.0倍, 9.1倍, 9.2倍, 9.3倍, 9.4倍, 9.5倍, 9.6倍, 9.7倍, 9.8倍, 9.9倍, 10.0倍, 10.1倍, 10.2倍, 10.3倍, 10.4倍, 10.5倍, 10.6倍, 10.7倍, 10.8倍, 10.9倍, 11.0倍, 11.1倍, 11.2倍, 11.3倍, 11.4倍, 11.5倍, 11.6倍, 11.7倍, 11.8倍, 11.9倍, 12.0倍, 12.1倍, 12.2倍, 12.3倍, 12.4倍, 12.5倍, 12.6倍, 12.7倍, 12.8倍, 12.9倍, 13.0倍, 13.1倍, 13.2倍, 13.3倍, 13.4倍, 13.5倍, 13.6倍, 13.7倍, 13.8倍, 13.9倍, 14.0倍, 14.1倍, 14.2倍, 14.3倍, 14.4倍, 14.5倍, 14.6倍, 14.7倍, 14.8倍, 14.9倍, 15.0倍, 15.1倍, 15.2倍, 15.3倍, 15.4倍, 15.5倍, 15.6倍, 15.7倍, 15.8倍, 15.9倍, 16.0倍, 16.1倍, 16.2倍, 16.3倍, 16.4倍, 16.5倍, 16.6倍, 16.7倍, 16.8倍, 16.9倍, 17.0倍, 17.1倍, 17.2倍, 17.3倍, 17.4倍, 17.5倍, 17.6倍, 17.7倍, 17.8倍, 17.9倍, 18.0倍, 18.1倍, 18.2倍, 18.3倍, 18.4倍, 18.5倍, 18.6倍, 18.7倍, 18.8倍, 18.9倍, 19.0倍, 19.1倍, 19.2倍, 19.3倍, 19.4倍, 19.5倍, 19.6倍, 19.7倍, 19.8倍, 19.9倍, 20.0倍, 20.1倍, 20.2倍, 20.3倍, 20.4倍, 20.5倍, 20.6倍, 20.7倍, 20.8倍, 20.9倍, 21.0倍, 21.1倍, 21.2倍, 21.3倍, 21.4倍, 21.5倍, 21.6倍, 21.7倍, 21.8倍, 21.9倍, 22.0倍, 22.1倍, 22.2倍, 22.3倍, 22.4倍, 22.5倍, 22.6倍, 22.7倍, 22.8倍, 22.9倍, 23.0倍, 23.1倍, 23.2倍, 23.3倍, 23.4倍, 23.5倍, 23.6倍, 23.7倍, 23.8倍, 23.9倍, 24.0倍, 24.1倍, 24.2倍, 24.3倍, 24.4倍, 24.5倍, 24.6倍, 24.7倍, 24.8倍, 24.9倍, 25.0倍, 25.1倍, 25.2倍, 25.3倍, 25.4倍, 25.5倍, 25.6倍, 又は 25.7倍）に増加するのに充分な量で、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストの投与後、前記ドナーの末梢血中のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が、約5.1倍〜約7.1倍、例えば、約5.1倍, 5.2倍, 5.3倍, 5.4倍, 5.5倍, 5.6倍, 5.7倍, 5.8倍, 5.9倍, 6.0倍, 6.1倍, 6.2倍, 6.3倍, 6.4倍, 6.5倍, 6.6倍, 6.7倍, 6.8倍, 6.9倍, 7.0倍, 又は 7.1倍、に増加する。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、前記ドナーの末梢血中のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度が約5.8倍に増加する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、動員させる量のCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与すること；前記ドナーの末梢血のサンプルを特徴付ける表２中の1つ以上のパラメータの各々についての入力値を取得すること、並びに前記1つ以上のパラメータの各々についての入力値が前記1つ以上のパラメータの各々についての対応する参照基準を満たす場合、造血幹細胞をex vivoで増殖させるために、又は哺乳動物の患者における1つ以上の幹細胞障害を治療する際に使用するために、前記サンプルを供すること、を含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の基準パラメータは、本明細書の表３〜６のいずれか1つに列挙されるパラメータの組合せである。
【００４０】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記サンプルを、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、約3時間〜約5時間(例えば、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、約3時間、3.1時間、3.2時間、3.3時間、3.4時間、3.5時間、3.6時間、3.7時間、3.8時間、3.9時間、4.0時間、4.1時間、4.2時間、4.3時間、4.4時間、4.5時間、4.6時間、4.7時間、4.8時間、4.9時間、又は5.0時間)に、前記ドナーから単離する。いくつかの実施形態では、前記サンプルを、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与後、約4時間に、前記ドナーから単離する。
【００４１】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β T又はそのバリアントである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%(例えば、少なくとも約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上)の配列同一性を有するペプチドであることがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列に対して約85%〜100%の配列同一性を有するペプチド、例えば、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列に対して約86%〜約100%、約87%〜約99%、約88%〜約98%、約89%〜約97%、約90%〜約96%、又は約91%〜約95%の配列同一性を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、1か所以上の保存的アミノ酸置換によってのみ(例えば、僅か、1〜10か所の保存的アミノ酸置換、1〜5か所の保存的アミノ酸置換、又は1〜3か所の保存的アミノ酸置換、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10か所の保存的アミノ酸置換、によってのみ)、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β Tである。いくつかの実施形態では、前記Gro-β Tは、共有結合的に修飾されていない。いくつかの実施形態では、前記Gro-β Tは、ポリアルキレン・グリコール部分、例えばポリエチレン・グリコール部分、で共有結合的に修飾されていない。
【００４２】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β又はそのバリアントである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%(例えば、約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上)の配列同一性を有するペプチドであることがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列に対して約85%〜100%の配列同一性を有するペプチド、例えば、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列に対して約86%〜約100%、約87%〜約99%、約88%〜約98%、約89%〜約97%、約90%〜約96%、又は約91%〜約95%の配列同一性を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、1か所以上の保存的アミノ酸置換によってのみ(例えば、僅か、1〜10か所の保存的アミノ酸置換、1〜5か所の保存的アミノ酸置換、又は1〜3か所の保存的アミノ酸置換、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10か所の保存的アミノ酸置換、によってのみ)、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、Gro-βである。いくつかの実施形態では、前記Gro-βは、共有結合的に修飾されていない。いくつかの実施形態では、前記Gro-βは、ポリアルキレン・グリコール部分、例えばポリエチレン・グリコール部分、で共有結合的に修飾されていない。
【００４３】
いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約50 μg/kg〜約1 mg/kgの用量で、例えば、約50 μg/kg, 55 μg/kg, 60 μg/kg, 65 μg/kg, 70 μg/kg, 75 μg/kg, 80 μg/kg, 85 μg/kg, 90 μg/kg, 95 μg/kg, 100 μg/kg, 105 μg/kg, 110 μg/kg, 115 μg/kg, 120 μg/kg, 125 μg/kg, 130 μg/kg, 135 μg/kg, 140 μg/kg, 145 μg/kg, 150 μg/kg, 155 μg/kg, 160 μg/kg, 165 μg/kg, 170 μg/kg, 175 μg/kg, 180 μg/kg, 185 μg/kg, 190 μg/kg, 195 μg/kg, 200 μg/kg, 205 μg/kg, 210 μg/kg, 215 μg/kg, 220 μg/kg, 225 μg/kg, 230 μg/kg, 235 μg/kg, 240 μg/kg, 245 μg/kg, 250 μg/kg, 255 μg/kg, 260 μg/kg, 265 μg/kg, 270 μg/kg, 275 μg/kg, 280 μg/kg, 285 μg/kg, 290 μg/kg, 295 μg/kg, 300 μg/kg, 305 μg/kg, 310 μg/kg, 315 μg/kg, 320 μg/kg, 325 μg/kg, 330 μg/kg, 335 μg/kg, 340 μg/kg, 345 μg/kg, 350 μg/kg, 355 μg/kg, 360 μg/kg, 365 μg/kg, 370 μg/kg, 375 μg/kg, 380 μg/kg, 400 μg/kg, 405 μg/kg, 410 μg/kg, 415 μg/kg, 425 μg/kg, 430 μg/kg, 435 μg/kg, 440 μg/kg, 445 μg/kg, 450 μg/kg, 210 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 405 μg/kg, 410 μg/kg, 415 μg/kg, 420 μg/kg, 425 μg/kg, 430 μg/kg, 435 μg/kg, 440 μg/kg, 445 μg/kg, 450 μg/kg, 455 μg/kg, 460 μg/kg, 465 μg/kg, 470 μg/kg, 475 μg/kg, 480 μg/kg, 485 μg/kg, 490 μg/kg, 495 μg/kg, 500 μg/kg, 505 μg/kg, 510 μg/kg, 505 μg/kg, 515 μg/kg, 520 μg/kg, 525 μg/kg, 530 μg/kg, 545 μg/kg, 550 μg/kg, 555 μg/kg, 560 μg/kg, 565 μg/kg, 570 μg/kg, 575 μg/kg, 580 μg/kg, 585 μg/kg, 590 μg/kg, 595 μg/kg, 600 μg/kg, 605 μg/kg, 610 μg/kg, 615 μg/kg, 620 μg/kg, 625 μg/kg, 630 μg/kg, 635 μg/kg, 640 μg/kg, 645 μg/kg, 650 μg/kg, 655 μg/kg, 660 μg/kg, 665 μg/kg, 670 μg/kg, 675 μg/kg, 680 μg/kg, 685 μg/kg, 690 μg/kg, 695 μg/kg, 700 μg/kg, 705 μg/kg, 710 μg/kg, 715 μg/kg, 720 μg/kg, 725 μg/kg, 730 μg/kg, 735 μg/kg, 740 μg/kg, 745 μg/kg, 750 μg/kg, 755 μg/kg, 760 μg/kg, 765 μg/kg, 770 μg/kg, 775 μg/kg, 780 μg/kg, 785 μg/kg, 790 μg/kg, 795 μg/kg, 800 μg/kg, 805 μg/kg, 810 μg/kg, 815 μg/kg, 820 μg/kg, 825 μg/kg, 830 μg/kg, 835 μg/kg, 840 μg/kg, 845 μg/kg, 850 μg/kg, 855 μg/kg, 860 μg/kg, 865 μg/kg, 870 μg/Kg, 875 μg/kg, 880 μg/kg, 885 μg/kg, 890 μg/kg, 895 μg/kg, 900 μg/kg, 905 μg/kg, 910 μg/kg, 915 μg/kg, 920 μg/kg, 925 μg/kg, 930 μg/kg, 935 μg/kg, 940 μg/kg, 945 μg/kg, 950 μg/kg, 955 μg/kg, 960 μg/kg, 965 μg/kg, 970 μg/kg, 975 μg/kg, 980 μg/kg, 985 μg/kg, 990 μg/kg, 995 μg/kg, 又は 1,000 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約50 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で、例えば、約100 μg/kg〜約250 μg/kg、又は約125 μg/kg〜約225 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約150 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー（例えば、ヒトのドナー）の骨髄から末梢血中に造血幹細胞の集団を動員させる方法に関するものであり、前記方法は、Gro-β、Gro-β T及びそれらのバリアントからなる群から選択されるCXCR2アゴニストを、約50 μg/kg〜約1 mg/kgの用量(例えば、50 μg/kg, 55 μg/kg, 60 μg/kg, 65 μg/kg, 70 μg/kg, 75 μg/kg, 80 μg/kg, 85 μg/kg, 90 μg/kg, 95 μg/kg, 100 μg/kg, 105 μg/kg, 110 μg/kg, 115 μg/kg, 120 μg/kg, 125 μg/kg, 130 μg/kg, 135 μg/kg, 140 μg/kg, 145 μg/kg, 150 μg/kg, 155 μg/kg, 160 μg/kg, 165 μg/kg, 170 μg/kg, 175 μg/kg, 180 μg/kg, 185 μg/kg, 190 μg/kg, 195 μg/kg, 200 μg/kg, 205 μg/kg, 210 μg/kg, 215 μg/kg, 220 μg/kg, 225 μg/kg, 230 μg/kg, 235 μg/kg, 240 μg/kg, 245 μg/kg, 250 μg/kg, 255 μg/kg, 260 μg/kg, 265 μg/kg, 270 μg/kg, 275 μg/kg, 280 μg/kg, 285 μg/kg, 290 μg/kg, 295 μg/kg, 300 μg/kg, 305 μg/kg, 310 μg/kg, 315 μg/kg, 320 μg/kg, 325 μg/kg, 330 μg/kg, 335 μg/kg, 340 μg/kg, 345 μg/kg, 350 μg/kg, 355 μg/kg, 360 μg/kg, 365 μg/kg, 370 μg/kg, 375 μg/kg, 380 μg/kg, 400 μg/kg, 405 μg/kg, 410 μg/kg, 415 μg/kg, 425 μg/kg, 430 μg/kg, 435 μg/kg, 440 μg/kg, 445 μg/kg, 450 μg/kg, 210 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 405 μg/kg, 410 μg/kg, 415 μg/kg, 420 μg/kg, 425 μg/kg, 430 μg/kg, 435 μg/kg, 440 μg/kg, 445 μg/kg, 450 μg/kg, 455 μg/kg, 460 μg/kg, 465 μg/kg, 470 μg/kg, 475 μg/kg, 480 μg/kg, 485 μg/kg, 490 μg/kg, 495 μg/kg, 500 μg/kg, 505 μg/kg, 510 μg/kg, 505 μg/kg, 515 μg/kg, 520 μg/kg, 525 μg/kg, 530 μg/kg, 545 μg/kg, 550 μg/kg, 555 μg/kg, 560 μg/kg, 565 μg/kg, 570 μg/kg, 575 μg/kg, 580 μg/kg, 585 μg/kg, 590 μg/kg, 595 μg/kg, 600 μg/kg, 605 μg/kg, 610 μg/kg, 615 μg/kg, 620 μg/kg, 625 μg/kg, 630 μg/kg, 635 μg/kg, 640 μg/kg, 645 μg/kg, 650 μg/kg, 655 μg/kg, 660 μg/kg, 665 μg/kg, 670 μg/kg, 675 μg/kg, 680 μg/kg, 685 μg/kg, 690 μg/kg, 695 μg/kg, 700 μg/kg, 705 μg/kg, 710 μg/kg, 715 μg/kg, 720 μg/kg, 725 μg/kg, 730 μg/kg, 735 μg/kg, 740 μg/kg, 745 μg/kg, 750 μg/kg, 755 μg/kg, 760 μg/kg, 765 μg/kg, 770 μg/kg, 775 μg/kg, 780 μg/kg, 785 μg/kg, 790 μg/kg, 795 μg/kg, 800 μg/kg, 805 μg/kg, 810 μg/kg, 815 μg/kg, 820 μg/kg, 825 μg/kg, 830 μg/kg, 835 μg/kg, 840 μg/kg, 845 μg/kg, 850 μg/kg, 855 μg/kg, 860 μg/kg, 865 μg/kg, 870 μg/Kg, 875 μg/kg, 880 μg/kg, 885 μg/kg, 890 μg/kg, 895 μg/kg, 900 μg/kg, 905 μg/kg, 910 μg/kg, 915 μg/kg, 920 μg/kg, 925 μg/kg, 930 μg/kg, 935 μg/kg, 940 μg/kg, 945 μg/kg, 950 μg/kg, 955 μg/kg, 960 μg/kg, 965 μg/kg, 970 μg/kg, 975 μg/kg, 980 μg/kg, 985 μg/kg, 990 μg/kg, 995 μg/kg, 又は 1,000 μg/kgの用量)で、前記ドナーに投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、CXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与することを更に含む。
【００４５】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約50 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で、例えば、約50 μg/kg, 55 μg/kg, 60 μg/kg, 65 μg/kg, 70 μg/kg, 75 μg/kg, 80 μg/kg, 85 μg/kg, 90 μg/kg, 95 μg/kg, 100 μg/kg, 105 μg/kg, 110 μg/kg, 115 μg/kg, 120 μg/kg, 125 μg/kg, 130 μg/kg, 135 μg/kg, 140 μg/kg, 145 μg/kg, 150 μg/kg, 155 μg/kg, 160 μg/kg, 165 μg/kg, 170 μg/kg, 175 μg/kg, 180 μg/kg, 185 μg/kg, 190 μg/kg, 195 μg/kg, 200 μg/kg, 205 μg/kg, 210 μg/kg, 215 μg/kg, 220 μg/kg, 225 μg/kg, 230 μg/kg, 235 μg/kg, 240 μg/kg, 245 μg/kg, 250 μg/kg, 255 μg/kg, 260 μg/kg, 265 μg/kg, 270 μg/kg, 275 μg/kg, 280 μg/kg, 285 μg/kg, 290 μg/kg, 295 μg/kg, 又は 300 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。
【００４６】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約100 μg/kg〜約250 μg/kgの用量で、例えば、約100 μg/kg, 105 μg/kg, 110 μg/kg, 115 μg/kg, 120 μg/kg, 125 μg/kg, 130 μg/kg, 135 μg/kg, 140 μg/kg, 145 μg/kg, 150 μg/kg, 155 μg/kg, 160 μg/kg, 165 μg/kg, 170 μg/kg, 175 μg/kg, 180 μg/kg, 185 μg/kg, 190 μg/kg, 195 μg/kg, 200 μg/kg, 205 μg/kg, 210 μg/kg, 215 μg/kg, 220 μg/kg, 225 μg/kg, 230 μg/kg, 235 μg/kg, 240 μg/kg, 245 μg/kg, 又は 250 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。
【００４７】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約150 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。例えば、いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)は、約50 μg/kg/日〜約1 mg/kg/日の用量で、例えば、約50 μg/kg/日, 55 μg/kg/日, 60 μg/kg/日, 65 μg/kg/日, 70 μg/kg/日, 75 μg/kg/日, 80 μg/kg/日, 85 μg/kg/日, 90 μg/kg/日, 95 μg/kg/日, 100 μg/kg/日, 105 μg/kg/日, 110 μg/kg/日, 115 μg/kg/日, 120 μg/kg/日, 125 μg/kg/日, 130 μg/kg/日, 135 μg/kg/日, 140 μg/kg/日, 145 μg/kg/日, 150 μg/kg/日, 155 μg/kg/日, 160 μg/kg/日, 165 μg/kg/日, 170 μg/kg/日, 175 μg/kg/日, 180 μg/kg/日, 185 μg/kg/日, 190 μg/kg/日, 195 μg/kg/日, 200 μg/kg/日, 205 μg/kg/日, 210 μg/kg/日, 215 μg/kg/日, 220 μg/kg/日, 225 μg/kg/日, 230 μg/kg/日, 235 μg/kg/日, 240 μg/kg/日, 245 μg/kg/日, 250 μg/kg/日, 255 μg/kg/日, 260 μg/kg/日, 265 μg/kg/日, 270 μg/kg/日, 275 μg/kg/日, 280 μg/kg/日, 285 μg/kg/日, 290 μg/kg/日, 295 μg/kg/日, 300 μg/kg/日, 305 μg/kg/日, 310 μg/kg/日, 315 μg/kg/日, 320 μg/kg/日, 325 μg/kg/日, 330 μg/kg/日, 335 μg/kg/日, 340 μg/kg/日, 345 μg/kg/日, 350 μg/kg/日, 355 μg/kg/日, 360 μg/kg/日, 365 μg/kg/日, 370 μg/kg/日, 375 μg/kg/日, 380 μg/kg/日, 400 μg/kg/日, 405 μg/kg/日, 410 μg/kg/日, 415 μg/kg/日, 425 μg/kg/日, 430 μg/kg/日, 435 μg/kg/日, 440 μg/kg/日, 445 μg/kg/日, 450 μg/kg/日, 210 μg/kg/日, 300 μg/kg/日, 400 μg/kg/日, 405 μg/kg/日, 410 μg/kg/日, 415 μg/kg/日, 420 μg/kg/日, 425 μg/kg/日, 430 μg/kg/日, 435 μg/kg/日, 440 μg/kg/日, 445 μg/kg/日, 450 μg/kg/日, 455 μg/kg/日, 460 μg/kg/日, 465 μg/kg/日, 470 μg/kg/日, 475 μg/kg/日, 480 μg/kg/日, 485 μg/kg/日, 490 μg/kg/日, 495 μg/kg/日, 500 μg/kg/日, 505 μg/kg/日, 510 μg/kg/日, 505 μg/kg/日, 515 μg/kg/日, 520 μg/kg/日, 525 μg/kg/日, 530 μg/kg/日, 545 μg/kg/日, 550 μg/kg/日, 555 μg/kg/日, 560 μg/kg/日, 565 μg/kg/日, 570 μg/kg/日, 575 μg/kg/日, 580 μg/kg/日, 585 μg/kg/日, 590 μg/kg/日, 595 μg/kg/日, 600 μg/kg/日, 605 μg/kg/日, 610 μg/kg/日, 615 μg/kg/日, 620 μg/kg/日, 625 μg/kg/日, 630 μg/kg/日, 635 μg/kg/日, 640 μg/kg/日, 645 μg/kg/日, 650 μg/kg/日, 655 μg/kg/日, 660 μg/kg/日, 665 μg/kg/日, 670 μg/kg/日, 675 μg/kg/日, 680 μg/kg/日, 685 μg/kg/日, 690 μg/kg/日, 695 μg/kg/日, 700 μg/kg/日, 705 μg/kg/日, 710 μg/kg/日, 715 μg/kg/日, 720 μg/kg/日, 725 μg/kg/日, 730 μg/kg/日, 735 μg/kg/日, 740 μg/kg/日, 745 μg/kg/日, 750 μg/kg/日, 755 μg/kg/日, 760 μg/kg/日, 765 μg/kg/日, 770 μg/kg/日, 775 μg/kg/日, 780 μg/kg/日, 785 μg/kg/日, 790 μg/kg/日, 795 μg/kg/日, 800 μg/kg/日, 805 μg/kg/日, 810 μg/kg/日, 815 μg/kg/日, 820 μg/kg/日, 825 μg/kg/日, 830 μg/kg/日, 835 μg/kg/日, 840 μg/kg/日, 845 μg/kg/日, 850 μg/kg/日, 855 μg/kg/日, 860 μg/kg/日, 865 μg/kg/日, 870 μg/kg/日, 875 μg/kg/日, 880 μg/kg/日, 885 μg/kg/日, 890 μg/kg/日, 895 μg/kg/日, 900 μg/kg/日, 905 μg/kg/日, 910 μg/kg/日, 915 μg/kg/日, 920 μg/kg/日, 925 μg/kg/日, 930 μg/kg/日, 935 μg/kg/日, 940 μg/kg/日, 945 μg/kg/日, 950 μg/kg/日, 955 μg/kg/日, 960 μg/kg/日, 965 μg/kg/日, 970 μg/kg/日, 975 μg/kg/日, 980 μg/kg/日, 985 μg/kg/日, 990 μg/kg/日, 995 μg/kg/日, 又は 1,000 μg/kg/日の用量で、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約50 μg/kg/日〜約300 μg/kg/日の用量で、例えば、約100 μg/kg/日〜約250 μg/kg/日、又は約125 μg/kg/日〜約225 μg/kg/日、又は約125 μg/kg/日〜約175 μg/kg/日の用量で、���記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、約150 μg/kg/日の用量で、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストを、単回の用量で、投与することがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストを、複数回の用量で、投与することがある。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ヒト等価用量（human equivalent dose(HED)）を、換算係数を用いて動物用量データから導き出すことがある。例えば、Nair and Jacob、JBasic Clin Pharma.(2016)7:27-31は、種間の用量を外挿する方法を開示する。例えば、ある非限定的な例において、HEDを、アカゲザルの用量に約0.324を乗じることによって、アカゲザルの用量から導き出すことがある。
【００４９】
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はGro-β T、例えば、修飾されていないGro-β又はGro-β T)を、前記ドナーに静脈内投与する。
【００５０】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、式(I) 
Z -リンカー- Z'      (I)
又はその薬学的に許容可能な塩で表される化合物である、ここで、Zは以下である：
(i)  9〜32個の環員を含有する環式ポリアミンである、ここで、2〜8個の環員は、2個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である；又は
(ii)  式(IA)で表されるアミン
【化１】
2021505172.tif 000002
ここで、Aは、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式縮合環系を含み、及びBは、H又は1〜20個の原子からなる置換基である；
並びにここで、Z'は以下である：
(i)  9〜32個の環員を含有する環式ポリアミンである、ここで、2〜8個の環員は、2個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である；
(ii)  式(IB)で表されるアミン
【化２】
2021505172.tif 000003
ここで、A'は、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式縮合環系を含み、及びB'は、H又は1〜20個の原子からなる置換基である；又は
(iii)  式(IC)で表される置換基
-N(R)-(CR2)n-X      (IC)
ここで、各Rはそれぞれ独立してH若しくはC1-C6アルキルである、nは1若しくは2である、Xはアリール若しくはヘテロアリール基又はメルカプタンである；
ここで、前記リンカーは、結合、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたアリーレン、又は任意選択的に置換されたヘテロアリーレンである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Z及びZ'は、それぞれ独立して、9〜32個の環員を含む環式ポリアミンであり、その9〜32個の環員のうちの2〜8個は、2個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である。Z及びZ'は同一の置換基であってもよい。いくつかの実施形態では、Z及び／又はZ'は、10〜24個の環員を含む環式ポリアミン、例えば14個の環員を含む環式ポリアミンである。いくつかの実施形態では、Zは4個の窒素原子を含む。Z及び／又はZ'は、例えば、1,4,8,11-テトラアゾシクロテトラデカンであることがある。
【００５２】
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、式(ID)で表される、
【化３】
2021505172.tif 000004
ここで、環Dは任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、又は任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル基である；並びに、
X及びYは、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン、又は任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレンである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、式(IE)で表される、
【化４】
2021505172.tif 000005
ここで、環Dは任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、又は任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル基である；並びに、
X及びYは、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン、又は任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレンである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、XとYは、それぞれ独立して任意選択的に置換されたC1-C6アルキレンである。いくつかの実施形態では、X及びYは、同一の置換基、例えば、同一のアルキレン置換基(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレン置換基)、である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩)を、前記ドナーに皮下投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はその薬学的に許容される塩)を、約50 μg/kg〜約500 μg/kgの用量で、例えば、約50 μg/kg, 55 μg/kg, 60 μg/kg, 65 μg/kg, 70 μg/kg, 75 μg/kg, 80 μg/kg, 85 μg/kg, 90 μg/kg, 95 μg/kg, 100 μg/kg, 105 μg/kg, 110 μg/kg, 115 μg/kg, 120 μg/kg, 125 μg/kg, 130 μg/kg, 135 μg/kg, 140 μg/kg, 145 μg/kg, 150 μg/kg, 155 μg/kg, 160 μg/kg, 165 μg/kg, 170 μg/kg, 175 μg/kg, 180 μg/kg, 185 μg/kg, 190 μg/kg, 195 μg/kg, 200 μg/kg, 205 μg/kg, 210 μg/kg, 215 μg/kg, 220 μg/kg, 225 μg/kg, 230 μg/kg, 235 μg/kg, 240 μg/kg, 245 μg/kg, 250 μg/kg, 255 μg/kg, 260 μg/kg, 265 μg/kg, 270 μg/kg, 275 μg/kg, 280 μg/kg, 285 μg/kg, 290 μg/kg, 295 μg/kg, 300 μg/kg, 305 μg/kg, 310 μg/kg, 315 μg/kg, 320 μg/kg, 325 μg/kg, 330 μg/kg, 335 μg/kg, 340 μg/kg, 345 μg/kg, 350 μg/kg, 355 μg/kg, 360 μg/kg, 365 μg/kg, 370 μg/kg, 375 μg/kg, 380 μg/kg, 385 μg/kg, 390 μg/kg, 395 μg/kg, 400 μg/kg, 405 μg/kg, 410 μg/kg, 415 μg/kg, 420 μg/kg, 425 μg/kg, 430 μg/kg, 435 μg/kg, 440 μg/kg, 445 μg/kg, 450 μg/kg, 455 μg/kg, 460 μg/kg, 465 μg/kg, 470 μg/kg, 475 μg/kg, 480 μg/kg, 485 μg/kg, 490 μg/kg, 495 μg/kg, 又は 500 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩)を、約200 μg/kg〜約300 μg/kgの用量、例えば、約240 μg/kgの用量、で前記ドナーに投与する。
【００５６】
例えば、いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサフォー又はその薬学的に許容される塩)を、約50 μg/kg/日〜約500 μg/kg/日の用量で、例えば、約50 μg/kg/日, 55 μg/kg/日, 60 μg/kg/日, 65 μg/kg/日, 70 μg/kg/日, 75 μg/kg/日, 80 μg/kg/日, 85 μg/kg/日, 90 μg/kg/日, 95 μg/kg/日, 100 μg/kg/日, 105 μg/kg/日, 110 μg/kg/日, 115 μg/kg/日, 120 μg/kg/日, 125 μg/kg/日, 130 μg/kg/日, 135 μg/kg/日, 140 μg/kg/日, 145 μg/kg/日, 150 μg/kg/日, 155 μg/kg/日, 160 μg/kg/日, 165 μg/kg/日, 170 μg/kg/日, 175 μg/kg/日, 180 μg/kg/日, 185 μg/kg/日, 190 μg/kg/日, 195 μg/kg/日, 200 μg/kg/日, 205 μg/kg/日, 210 μg/kg/日, 215 μg/kg/日, 220 μg/kg/日, 225 μg/kg/日, 230 μg/kg/日, 235 μg/kg/日, 240 μg/kg/日, 245 μg/kg/日, 250 μg/kg/日, 255 μg/kg/日, 260 μg/kg/日, 265 μg/kg/日, 270 μg/kg/日, 275 μg/kg/日, 280 μg/kg/日, 285 μg/kg/日, 290 μg/kg/日, 295 μg/kg/日, 300 μg/kg/日, 305 μg/kg/日, 310 μg/kg/日, 315 μg/kg/日, 320 μg/kg/日, 325 μg/kg/日, 330 μg/kg/日, 335 μg/kg/日, 340 μg/kg/日, 345 μg/kg/日, 350 μg/kg/日, 355 μg/kg/日, 360 μg/kg/日, 365 μg/kg/日, 370 μg/kg/日, 375 μg/kg/日, 380 μg/kg/日, 385 μg/kg/日, 390 μg/kg/日, 395 μg/kg/日, 400 μg/kg/日, 405 μg/kg/日, 410 μg/kg/日, 415 μg/kg/日, 420 μg/kg/日, 425 μg/kg/日, 430 μg/kg/日, 435 μg/kg/日, 440 μg/kg/日, 445 μg/kg/日, 450 μg/kg/日, 455 μg/kg/日, 460 μg/kg/日, 465 μg/kg/日, 470 μg/kg/日, 475 μg/kg/日, 480 μg/kg/日, 485 μg/kg/日, 490 μg/kg/日, 495 μg/kg/日, 又は 500 μg/kg/日の用量で、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はその薬学的に許容される塩)を、約200 μg/kg/日〜約300 μg/kg/日の用量で、例えば、約240 μg/kg/日の用量で、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、単回の用量で、投与することがある。他の実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、複数回の用量で、投与することがある。
【００５７】
本発明の上記態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニスト及び前記CXCR4アンタゴニストを、前記ドナーに同時に投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストの投与前に、前記CXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストの投与前の約1分〜約180分に、例えば、約15分〜約180分, 約30分〜約180分, 約40分〜約160分, 約50分〜約150分, 約60分〜約140分, 約70分〜約130分, 約60分〜約120分, 約70分〜約110分, 又は 約80分〜約100分 (例えば、前記CXCR2アゴニストの投与前の約30分, 約35分, 約40分, 約45分, 約50分, 約55分, 約60分, 約65分, 約70分, 約75分, 約80分, 約85分, 約90分, 約95分, 約100分, 約105分, 約110分, 約115分, 約120分, 約125分, 約130分, 約135分, 約140分, 約145分, 約150分, 約155分, 約160分, 約165分, 約170分, 約175分, 又は 約180分)に、前記CXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストの投与前の約30分〜約60分に、(例えば、前記CXCR2アゴニストの投与前の約30分, 約35分, 約40分, 約45分, 約50分, 約55分, 又は 約60分)に、前記CXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストの投与前の約45分に、前記CXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与する。
【００５８】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中の白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0008〜約0.0021である。いくつかの実施形態では、白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 又は 0.00225であることがある。いくつかの実施形態では、白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0010〜約0.0018、例えば、約0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 又は 0.00180の白血球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、白血球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0014である。
【００５９】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中の好中球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0018〜約0.0058である。いくつかの実施形態では、好中球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 0.00460, 0.00461, 0.00462, 0.00463, 0.00464, 0.00465, 0.00466, 0.00467, 0.00468, 0.00469, 0.00470, 0.00471, 0.00472, 0.00473, 0.00474, 0.00475, 0.00476, 0.00477, 0.00478, 0.00479, 0.00480, 0.00481, 0.00482, 0.00483, 0.00484, 0.00485, 0.00486, 0.00487, 0.00488, 0.00489, 0.00490, 0.00491, 0.00492, 0.00493, 0.00494, 0.00495, 0.00496, 0.00497, 0.00498, 0.00499, 0.00500, 0.00501, 0.00502, 0.00503, 0.00504, 0.00505, 0.00506, 0.00507, 0.00508, 0.00509, 0.00510, 0.00511, 0.00512, 0.00513, 0.00514, 0.00515, 0.00516, 0.00517, 0.00518, 0.00519, 0.00520, 0.00521, 0.00522, 0.00523, 0.00524, 0.00525, 0.00526, 0.00527, 0.00528, 0.00529, 0.00530, 0.00531, 0.00532, 0.00533, 0.00534, 0.00535, 0.00536, 0.00537, 0.00538, 0.00539, 0.00540, 0.00541, 0.00542, 0.00543, 0.00544, 0.00545, 0.00546, 0.00547, 0.00548, 0.00549, 0.00550, 0.00551, 0.00552, 0.00553, 0.00554, 0.00555, 0.00556, 0.00557, 0.00558, 0.00559, 0.00560, 0.00561, 0.00562, 0.00563, 0.00564, 0.00565, 0.00566, 0.00567, 0.00568, 0.00569, 0.00570, 0.00571, 0.00572, 0.00573, 0.00574, 0.00575, 0.00576, 0.00577, 0.00578, 0.00579, 又は 0.00580であることがある。いくつかの実施形態で���、好中球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0026〜約0.0046、例えば、約0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 又は 0.00460の好中球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、好中球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0036である。
【００６０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中のリンパ球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0021〜約0.0094である。いくつかの実施形態では、リンパ球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 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0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 又は 0.00350のリンパ球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、リン���球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0031である。
【００６１】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中の単球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0071〜約0.0174である。いくつかの実施形態では、単球に対するCD34+細胞の比率は、約0.00710, 0.00711, 0.00712, 0.00713, 0.00714, 0.00715, 0.00716, 0.00717, 0.00718, 0.00719, 0.00720, 0.00721, 0.00722, 0.00723, 0.00724, 0.00725, 0.00726, 0.00727, 0.00728, 0.00729, 0.00730, 0.00731, 0.00732, 0.00733, 0.00734, 0.00735, 0.00736, 0.00737, 0.00738, 0.00739, 0.00740, 0.00741, 0.00742, 0.00743, 0.00744, 0.00745, 0.00746, 0.00747, 0.00748, 0.00749, 0.00750, 0.00751, 0.00752, 0.00753, 0.00754, 0.00755, 0.00756, 0.00757, 0.00758, 0.00759, 0.00760, 0.00761, 0.00762, 0.00763, 0.00764, 0.00765, 0.00766, 0.00767, 0.00768, 0.00769, 0.00770, 0.00771, 0.00772, 0.00773, 0.00774, 0.00775, 0.00776, 0.00777, 0.00778, 0.00779, 0.00780, 0.00781, 0.00782, 0.00783, 0.00784, 0.00785, 0.00786, 0.00787, 0.00788, 0.00789, 0.00790, 0.00791, 0.00792, 0.00793, 0.00794, 0.00795, 0.00796, 0.00797, 0.00798, 0.00799, 0.00800, 0.00801, 0.00802, 0.00803, 0.00804, 0.00805, 0.00806, 0.00807, 0.00808, 0.00809, 0.00810, 0.00811, 0.00812, 0.00813, 0.00814, 0.00815, 0.00816, 0.00817, 0.00818, 0.00819, 0.00820, 0.00821, 0.00822, 0.00823, 0.00824, 0.00825, 0.00826, 0.00827, 0.00828, 0.00829, 0.00830, 0.00831, 0.00832, 0.00833, 0.00834, 0.00835, 0.00836, 0.00837, 0.00838, 0.00839, 0.00840, 0.00841, 0.00842, 0.00843, 0.00844, 0.00845, 0.00846, 0.00847, 0.00848, 0.00849, 0.00850, 0.00851, 0.00852, 0.00853, 0.00854, 0.00855, 0.00856, 0.00857, 0.00858, 0.00859, 0.00860, 0.00861, 0.00862, 0.00863, 0.00864, 0.00865, 0.00866, 0.00867, 0.00868, 0.00869, 0.00870, 0.00871, 0.00872, 0.00873, 0.00874, 0.00875, 0.00876, 0.00877, 0.00878, 0.00879, 0.00880, 0.00881, 0.00882, 0.00883, 0.00884, 0.00885, 0.00886, 0.00887, 0.00888, 0.00889, 0.00890, 0.00891, 0.00892, 0.00893, 0.00894, 0.00895, 0.00896, 0.00897, 0.00898, 0.00899, 0.00900, 0.00901, 0.00902, 0.00903, 0.00904, 0.00905, 0.00906, 0.00907, 0.00908, 0.00909, 0.00910, 0.00911, 0.00912, 0.00913, 0.00914, 0.00915, 0.00916, 0.00917, 0.00918, 0.00919, 0.00920, 0.00921, 0.00922, 0.00923, 0.00924, 0.00925, 0.00926, 0.00927, 0.00928, 0.00929, 0.00930, 0.00931, 0.00932, 0.00933, 0.00934, 0.00935, 0.00936, 0.00937, 0.00938, 0.00939, 0.00940, 0.00941, 0.00942, 0.00943, 0.00944, 0.00945, 0.00946, 0.00947, 0.00948, 0.00949, 0.00950, 0.00951, 0.00952, 0.00953, 0.00954, 0.00955, 0.00956, 0.00957, 0.00958, 0.00959, 0.00960, 0.00961, 0.00962, 0.00963, 0.00964, 0.00965, 0.00966, 0.00967, 0.00968, 0.00969, 0.00970, 0.00971, 0.00972, 0.00973, 0.00974, 0.00975, 0.00976, 0.00977, 0.00978, 0.00979, 0.00980, 0.00981, 0.00982, 0.00983, 0.00984, 0.00985, 0.00986, 0.00987, 0.00988, 0.00989, 0.00990, 0.00991, 0.00992, 0.00993, 0.00994, 0.00995, 0.00996, 0.00997, 0.00998, 0.00999, 0.0100, 0.0101, 0.0103, 0.0104, 0.0105, 0.0106, 0.0107, 0.0108, 0.0109, 0.0110, 0.0111, 0.0112, 0.0113, 0.0114, 0.0115, 0.0116, 0.0117, 0.0118, 0.0119, 0.0120, 0.0121, 0.0122, 0.0123, 0.0124, 0.0125, 0.0126, 0.0127, 0.0128, 0.0129, 0.0130, 0.0131, 0.0132, 0.0133, 0.0134, 0.0135, 0.0136, 0.0137, 0.0138, 0.0139, 0.0140, 0.0141, 0.0142, 0.0143, 0.0144, 0.0145, 0.0146, 0.0147, 0.0148, 0.0149, 0.0150, 0.0151, 0.0152, 0.0153, 0.0154, 0.0155, 0.0156, 0.0157, 0.0158, 0.0159, 0.0160, 0.0161, 0.0162, 0.0163, 0.0164, 0.0165, 0.0166, 0.0167, 0.0168, 0.0169, 0.0170, 0.0171, 0.0172, 0.0173, 又は 0.0174であることがある。いくつかの実施形態では、単球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0100〜約0.0140、例えば、約0.0100, 0.0101, 0.0103, 0.0104, 0.0105, 0.0106, 0.0107, 0.0108, 0.0109, 0.0110, 0.0111, 0.0112, 0.0113, 0.0114, 0.0115, 0.0116, 0.0117, 0.0118, 0.0119, 0.0120, 0.0121, 0.0122, 0.0123, 0.0124, 0.0125, 0.0126, 0.0127, 0.0128, 0.0129, 0.0130, 0.0131, 0.0132, 0.0133, 0.0134, 0.0135, 0.0136, 0.0137, 0.0138, 0.0139, 又は 0.0140、の単球に対するCD34+細胞の比率、である。いくつかの実施形態では、リンパ球に対するCD34+細胞の比率は、約0.0118である。
【００６２】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中のCD34+細胞の頻度は、約0.051%〜約0.140%である。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、約0.051%, 0.052%, 0.053%, 0.054%, 0.055%, 0.056%, 0.057%, 0.058%, 0.059%, 0.060%, 0.061%, 0.062%, 0.063%, 0.064%, 0.065%, 0.066%, 0.067%, 0.068%, 0.069%, 0.070%, 0.071%, 0.072%, 0.073%, 0.074%, 0.075%, 0.076%, 0.077%, 0.078%, 0.079%, 0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 0.086%, 0.087%, 0.088%, 0.089%, 0.090%, 0.091%, 0.092%, 0.093%, 0.094%, 0.095%, 0.096%, 0.097%, 0.098%, 0.099%, 0.100%, 0.101%, 0.102%, 0.103%, 0.104%, 0.105%, 0.106%, 0.107%, 0.108%, 0.109%, 0.110%, 0.111%, 0.112%, 0.113%, 0.114%, 0.115%, 0.116%, 0.117%, 0.118%, 0.119%, 0.120%, 0.121%, 0.122%, 0.123%, 0.124%, 0.125%, 0.126%, 0.127%, 0.128%, 0.129%, 0.130%, 0.131%, 0.132%, 0.133%, 0.134%, 0.135%, 0.136%, 0.137%, 0.138%, 0.139%, 又は 0.140%のCD34+細胞の頻度であることがある。いくつかの実施形態では、前記細胞集団は、約0.080%〜約0.120%のCD34+細胞の頻度、例えば約0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 0.086%, 0.087%, 0.088%, 0.089%, 0.090%, 0.091%, 0.092%, 0.093%, 0.094%, 0.095%, 0.096%, 0.097%, 0.098%, 0.099%, 0.100%, 0.101%, 0.102%, 0.103%, 0.104%, 0.105%, 0.106%, 0.107%, 0.108%, 0.109%, 0.110%, 0.111%, 0.112%, 0.113%, 0.114%, 0.115%, 0.116%, 0.117%, 0.118%, 0.119%, 又は 0.120%のCD34+細胞の頻度である。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、約0.097%のCD34+細胞の頻度である。
【００６３】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中の白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0003〜約0.0016である。いくつかの実施形態では、白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00030, 0.00031, 0.00032, 0.00033, 0.00034, 0.00035, 0.00036, 0.00037, 0.00038, 0.00039, 0.00040, 0.00041, 0.00042, 0.00043, 0.00044, 0.00045, 0.00046, 0.00047, 0.00048, 0.00049, 0.00050, 0.00051, 0.00052, 0.00053, 0.00054, 0.00055, 0.00056, 0.00057, 0.00058, 0.00059, 0.00060, 0.00061, 0.00062, 0.00063, 0.00064, 0.00065, 0.00066, 0.00067, 0.00068, 0.00069, 0.00070, 0.00071, 0.00072, 0.00073, 0.00074, 0.00075, 0.00076, 0.00077, 0.00078, 0.00079, 0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 又は 0.00160であることがある。いくつかの実施形態では、白血球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0006〜約0.0012、例えば、約0.00060, 0.00061, 0.00062, 0.00063, 0.00064, 0.00065, 0.00066, 0.00067, 0.00068, 0.00069, 0.00070, 0.00071, 0.00072, 0.00073, 0.00074, 0.00075, 0.00076, 0.00077, 0.00078, 0.00079, 0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 又は 0.00120の白血球に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の比率である。いくつかの実施形態では、白血球に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の比率は、約0.0009である。
【００６４】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中の好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0007〜約0.0043である。いくつかの実施形態では、好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00070, 0.00071, 0.00072, 0.00073, 0.00074, 0.00075, 0.00076, 0.00077, 0.00078, 0.00079, 0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00177, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00377, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00400, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 又は 0.00430であることがある。いくつかの実施形態では、好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0014〜約0.0034、例えば、約0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00177, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00277, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 又は 0.00340の好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率である。いくつかの実施形態では、好中球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0024である。
【００６５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中のリンパ球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0008〜約0.0069である。いくつかの実施形態では、リンパ球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00080, 0.00081, 0.00082, 0.00083, 0.00084, 0.00085, 0.00086, 0.00087, 0.00088, 0.00089, 0.00090, 0.00091, 0.00092, 0.00093, 0.00094, 0.00095, 0.00096, 0.00097, 0.00098, 0.00099, 0.00100, 0.00101, 0.00102, 0.00103, 0.00104, 0.00105, 0.00106, 0.00107, 0.00108, 0.00109, 0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 0.00460, 0.00461, 0.00462, 0.00463, 0.00464, 0.00465, 0.00466, 0.00467, 0.00468, 0.00469, 0.00470, 0.00471, 0.00472, 0.00473, 0.00474, 0.00475, 0.00476, 0.00478, 0.00479, 0.00480, 0.00481, 0.00482, 0.00483, 0.00484, 0.00485, 0.00486, 0.00487, 0.00488, 0.00489, 0.00490, 0.00491, 0.00492, 0.00493, 0.00494, 0.00495, 0.00496, 0.00497, 0.00498, 0.00499, 0.00500, 0.00501, 0.00502, 0.00503, 0.00504, 0.00505, 0.00506, 0.00507, 0.00508, 0.00509, 0.00510, 0.00511, 0.00512, 0.00513, 0.00514, 0.00515, 0.00516, 0.00517, 0.00518, 0.00519, 0.00520, 0.00521, 0.00522, 0.00523, 0.00524, 0.00525, 0.00526, 0.00527, 0.00528, 0.00529, 0.00530, 0.00531, 0.00532, 0.00533, 0.00534, 0.00535, 0.00536, 0.00537, 0.00538, 0.00539, 0.00540, 0.00541, 0.00542, 0.00543, 0.00544, 0.00545, 0.00546, 0.00547, 0.00548, 0.00549, 0.00550, 0.00551, 0.00552, 0.00553, 0.00554, 0.00555, 0.00556, 0.00557, 0.00558, 0.00559, 0.00560, 0.00561, 0.00562, 0.00563, 0.00564, 0.00565, 0.00566, 0.00567, 0.00568, 0.00569, 0.00570, 0.00571, 0.00572, 0.00573, 0.00574, 0.00575, 0.00576, 0.00578, 0.00579, 0.00580, 0.00581, 0.00582, 0.00583, 0.00584, 0.00585, 0.00586, 0.00587, 0.00588, 0.00589, 0.00590, 0.00591, 0.00592, 0.00593, 0.00594, 0.00595, 0.00596, 0.00597, 0.00598, 0.00599, 0.00600, 0.00601, 0.00602, 0.00603, 0.00604, 0.00605, 0.00606, 0.00607, 0.00608, 0.00609, 0.00610, 0.00611, 0.00612, 0.00613, 0.00614, 0.00615, 0.00616, 0.00617, 0.00618, 0.00619, 0.00620, 0.00621, 0.00622, 0.00623, 0.00624, 0.00625, 0.00626, 0.00627, 0.00628, 0.00629, 0.00630, 0.00631, 0.00632, 0.00633, 0.00634, 0.00635, 0.00636, 0.00637, 0.00638, 0.00639, 0.00640, 0.00641, 0.00642, 0.00643, 0.00644, 0.00645, 0.00646, 0.00647, 0.00648, 0.00649, 0.00650, 0.00651, 0.00652, 0.00653, 0.00654, 0.00655, 0.00656, 0.00657, 0.00658, 0.00659, 0.00660, 0.00661, 0.00662, 0.00663, 0.00664, 0.00665, 0.00666, 0.00667, 0.00668, 0.00669, 0.00670, 0.00671, 0.00672, 0.00673, 0.00674, 0.00675, 0.00676, 0.00678, 0.00679, 0.00680, 0.00681, 0.00682, 0.00683, 0.00684, 0.00685, 0.00686, 0.00687, 0.00688, 0.00689, 又は 0.00690であることがある。いくつかの実施形態では、リンパ球に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0011〜約0.0031、例えば、約0.00110, 0.00111, 0.00112, 0.00113, 0.00114, 0.00115, 0.00116, 0.00117, 0.00118, 0.00119, 0.00120, 0.00121, 0.00122, 0.00123, 0.00124, 0.00125, 0.00126, 0.00127, 0.00128, 0.00129, 0.00130, 0.00131, 0.00132, 0.00133, 0.00134, 0.00135, 0.00136, 0.00137, 0.00138, 0.00139, 0.00140, 0.00141, 0.00142, 0.00143, 0.00144, 0.00145, 0.00146, 0.00147, 0.00148, 0.00149, 0.00150, 0.00151, 0.00152, 0.00153, 0.00154, 0.00155, 0.00156, 0.00157, 0.00158, 0.00159, 0.00160, 0.00161, 0.00162, 0.00163, 0.00164, 0.00165, 0.00166, 0.00167, 0.00168, 0.00169, 0.00170, 0.00171, 0.00172, 0.00173, 0.00174, 0.00175, 0.00176, 0.00178, 0.00179, 0.00180, 0.00181, 0.00182, 0.00183, 0.00184, 0.00185, 0.00186, 0.00187, 0.00188, 0.00189, 0.00190, 0.00191, 0.00192, 0.00193, 0.00194, 0.00195, 0.00196, 0.00197, 0.00198, 0.00199, 0.00200, 0.00201, 0.00202, 0.00203, 0.00204, 0.00205, 0.00206, 0.00207, 0.00208, 0.00209, 0.00210, 0.00211, 0.00212, 0.00213, 0.00214, 0.00215, 0.00216, 0.00217, 0.00218, 0.00219, 0.00220, 0.00221, 0.00222, 0.00223, 0.00224, 0.00225, 0.00226, 0.00227, 0.00228, 0.00229, 0.00230, 0.00231, 0.00232, 0.00233, 0.00234, 0.00235, 0.00236, 0.00237, 0.00238, 0.00239, 0.00240, 0.00241, 0.00242, 0.00243, 0.00244, 0.00245, 0.00246, 0.00247, 0.00248, 0.00249, 0.00250, 0.00251, 0.00252, 0.00253, 0.00254, 0.00255, 0.00256, 0.00257, 0.00258, 0.00259, 0.00260, 0.00261, 0.00262, 0.00263, 0.00264, 0.00265, 0.00266, 0.00267, 0.00268, 0.00269, 0.00270, 0.00271, 0.00272, 0.00273, 0.00274, 0.00275, 0.00276, 0.00278, 0.00279, 0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 又は 0.00310のリンパ球に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の比率である。いくつかの実施形態では、リンパ球に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の比率は、約0.0021である。
【００６６】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中の単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0028〜約0.0130である。いくつかの実施形態では、単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.00280, 0.00281, 0.00282, 0.00283, 0.00284, 0.00285, 0.00286, 0.00287, 0.00288, 0.00289, 0.00290, 0.00291, 0.00292, 0.00293, 0.00294, 0.00295, 0.00296, 0.00297, 0.00298, 0.00299, 0.00300, 0.00301, 0.00302, 0.00303, 0.00304, 0.00305, 0.00306, 0.00307, 0.00308, 0.00309, 0.00310, 0.00311, 0.00312, 0.00313, 0.00314, 0.00315, 0.00316, 0.00317, 0.00318, 0.00319, 0.00320, 0.00321, 0.00322, 0.00323, 0.00324, 0.00325, 0.00326, 0.00327, 0.00328, 0.00329, 0.00330, 0.00331, 0.00332, 0.00333, 0.00334, 0.00335, 0.00336, 0.00337, 0.00338, 0.00339, 0.00340, 0.00341, 0.00342, 0.00343, 0.00344, 0.00345, 0.00346, 0.00347, 0.00348, 0.00349, 0.00350, 0.00351, 0.00352, 0.00353, 0.00354, 0.00355, 0.00356, 0.00357, 0.00358, 0.00359, 0.00360, 0.00361, 0.00362, 0.00363, 0.00364, 0.00365, 0.00366, 0.00367, 0.00368, 0.00369, 0.00370, 0.00371, 0.00372, 0.00373, 0.00374, 0.00375, 0.00376, 0.00378, 0.00379, 0.00380, 0.00381, 0.00382, 0.00383, 0.00384, 0.00385, 0.00386, 0.00387, 0.00388, 0.00389, 0.00390, 0.00391, 0.00392, 0.00393, 0.00394, 0.00395, 0.00396, 0.00397, 0.00398, 0.00399, 0.00401, 0.00402, 0.00403, 0.00404, 0.00405, 0.00406, 0.00407, 0.00408, 0.00409, 0.00410, 0.00411, 0.00412, 0.00413, 0.00414, 0.00415, 0.00416, 0.00417, 0.00418, 0.00419, 0.00420, 0.00421, 0.00422, 0.00423, 0.00424, 0.00425, 0.00426, 0.00427, 0.00428, 0.00429, 0.00430, 0.00431, 0.00432, 0.00433, 0.00434, 0.00435, 0.00436, 0.00437, 0.00438, 0.00439, 0.00440, 0.00441, 0.00442, 0.00443, 0.00444, 0.00445, 0.00446, 0.00447, 0.00448, 0.00449, 0.00450, 0.00451, 0.00452, 0.00453, 0.00454, 0.00455, 0.00456, 0.00457, 0.00458, 0.00459, 0.00460, 0.00461, 0.00462, 0.00463, 0.00464, 0.00465, 0.00466, 0.00467, 0.00468, 0.00469, 0.00470, 0.00471, 0.00472, 0.00473, 0.00474, 0.00475, 0.00476, 0.00478, 0.00479, 0.00480, 0.00481, 0.00482, 0.00483, 0.00484, 0.00485, 0.00486, 0.00487, 0.00488, 0.00489, 0.00490, 0.00491, 0.00492, 0.00493, 0.00494, 0.00495, 0.00496, 0.00497, 0.00498, 0.00499, 0.00500, 0.00501, 0.00502, 0.00503, 0.00504, 0.00505, 0.00506, 0.00507, 0.00508, 0.00509, 0.00510, 0.00511, 0.00512, 0.00513, 0.00514, 0.00515, 0.00516, 0.00517, 0.00518, 0.00519, 0.00520, 0.00521, 0.00522, 0.00523, 0.00524, 0.00525, 0.00526, 0.00527, 0.00528, 0.00529, 0.00530, 0.00531, 0.00532, 0.00533, 0.00534, 0.00535, 0.00536, 0.00537, 0.00538, 0.00539, 0.00540, 0.00541, 0.00542, 0.00543, 0.00544, 0.00545, 0.00546, 0.00547, 0.00548, 0.00549, 0.00550, 0.00551, 0.00552, 0.00553, 0.00554, 0.00555, 0.00556, 0.00557, 0.00558, 0.00559, 0.00560, 0.00561, 0.00562, 0.00563, 0.00564, 0.00565, 0.00566, 0.00567, 0.00568, 0.00569, 0.00570, 0.00571, 0.00572, 0.00573, 0.00574, 0.00575, 0.00576, 0.00578, 0.00579, 0.00580, 0.00581, 0.00582, 0.00583, 0.00584, 0.00585, 0.00586, 0.00587, 0.00588, 0.00589, 0.00590, 0.00591, 0.00592, 0.00593, 0.00594, 0.00595, 0.00596, 0.00597, 0.00598, 0.00599, 0.00600, 0.00601, 0.00602, 0.00603, 0.00604, 0.00605, 0.00606, 0.00607, 0.00608, 0.00609, 0.00610, 0.00611, 0.00612, 0.00613, 0.00614, 0.00615, 0.00616, 0.00617, 0.00618, 0.00619, 0.00620, 0.00621, 0.00622, 0.00623, 0.00624, 0.00625, 0.00626, 0.00627, 0.00628, 0.00629, 0.00630, 0.00631, 0.00632, 0.00633, 0.00634, 0.00635, 0.00636, 0.00637, 0.00638, 0.00639, 0.00640, 0.00641, 0.00642, 0.00643, 0.00644, 0.00645, 0.00646, 0.00647, 0.00648, 0.00649, 0.00650, 0.00651, 0.00652, 0.00653, 0.00654, 0.00655, 0.00656, 0.00657, 0.00658, 0.00659, 0.00660, 0.00661, 0.00662, 0.00663, 0.00664, 0.00665, 0.00666, 0.00667, 0.00668, 0.00669, 0.00670, 0.00671, 0.00672, 0.00673, 0.00674, 0.00675, 0.00676, 0.00678, 0.00679, 0.00680, 0.00681, 0.00682, 0.00683, 0.00684, 0.00685, 0.00686, 0.00687, 0.00688, 0.00689, 0.00690, 0.00691, 0.00692, 0.00693, 0.00694, 0.00695, 0.00696, 0.00697, 0.00698, 0.00699, 0.00700, 0.00701, 0.00702, 0.00703, 0.00704, 0.00705, 0.00706, 0.00707, 0.00708, 0.00709, 0.00710, 0.00711, 0.00712, 0.00713, 0.00714, 0.00715, 0.00716, 0.00717, 0.00718, 0.00719, 0.00720, 0.00721, 0.00722, 0.00723, 0.00724, 0.00725, 0.00726, 0.00727, 0.00728, 0.00729, 0.00730, 0.00731, 0.00732, 0.00733, 0.00734, 0.00735, 0.00736, 0.00737, 0.00738, 0.00739, 0.00740, 0.00741, 0.00742, 0.00743, 0.00744, 0.00745, 0.00746, 0.00747, 0.00748, 0.00749, 0.00750, 0.00751, 0.00752, 0.00753, 0.00754, 0.00755, 0.00756, 0.00757, 0.00758, 0.00759, 0.00760, 0.00761, 0.00762, 0.00763, 0.00764, 0.00765, 0.00766, 0.00767, 0.00768, 0.00769, 0.00770, 0.00771, 0.00772, 0.00773, 0.00774, 0.00775, 0.00776, 0.00777, 0.00778, 0.00779, 0.00780, 0.00781, 0.00782, 0.00783, 0.00784, 0.00785, 0.00786, 0.00787, 0.00788, 0.00789, 0.00790, 0.00791, 0.00792, 0.00793, 0.00794, 0.00795, 0.00796, 0.00797, 0.00798, 0.00799, 0.00800, 0.00801, 0.00802, 0.00803, 0.00804, 0.00805, 0.00806, 0.00807, 0.00808, 0.00809, 0.00810, 0.00811, 0.00812, 0.00813, 0.00814, 0.00815, 0.00816, 0.00817, 0.00818, 0.00819, 0.00820, 0.00821, 0.00822, 0.00823, 0.00824, 0.00825, 0.00826, 0.00827, 0.00828, 0.00829, 0.00830, 0.00831, 0.00832, 0.00833, 0.00834, 0.00835, 0.00836, 0.00837, 0.00838, 0.00839, 0.00840, 0.00841, 0.00842, 0.00843, 0.00844, 0.00845, 0.00846, 0.00847, 0.00848, 0.00849, 0.00850, 0.00851, 0.00852, 0.00853, 0.00854, 0.00855, 0.00856, 0.00857, 0.00858, 0.00859, 0.00860, 0.00861, 0.00862, 0.00863, 0.00864, 0.00865, 0.00866, 0.00867, 0.00868, 0.00869, 0.00870, 0.00871, 0.00872, 0.00873, 0.00874, 0.00875, 0.00876, 0.00877, 0.00878, 0.00879, 0.00880, 0.00881, 0.00882, 0.00883, 0.00884, 0.00885, 0.00886, 0.00887, 0.00888, 0.00889, 0.00890, 0.00891, 0.00892, 0.00893, 0.00894, 0.00895, 0.00896, 0.00897, 0.00898, 0.00899, 0.00900, 0.00901, 0.00902, 0.00903, 0.00904, 0.00905, 0.00906, 0.00907, 0.00908, 0.00909, 0.00910, 0.00911, 0.00912, 0.00913, 0.00914, 0.00915, 0.00916, 0.00917, 0.00918, 0.00919, 0.00920, 0.00921, 0.00922, 0.00923, 0.00924, 0.00925, 0.00926, 0.00927, 0.00928, 0.00929, 0.00930, 0.00931, 0.00932, 0.00933, 0.00934, 0.00935, 0.00936, 0.00937, 0.00938, 0.00939, 0.00940, 0.00941, 0.00942, 0.00943, 0.00944, 0.00945, 0.00946, 0.00947, 0.00948, 0.00949, 0.00950, 0.00951, 0.00952, 0.00953, 0.00954, 0.00955, 0.00956, 0.00957, 0.00958, 0.00959, 0.00960, 0.00961, 0.00962, 0.00963, 0.00964, 0.00965, 0.00966, 0.00967, 0.00968, 0.00969, 0.00970, 0.00971, 0.00972, 0.00973, 0.00974, 0.00975, 0.00976, 0.00977, 0.00978, 0.00979, 0.00980, 0.00981, 0.00982, 0.00983, 0.00984, 0.00985, 0.00986, 0.00987, 0.00988, 0.00989, 0.00990, 0.00991, 0.00992, 0.00993, 0.00994, 0.00995, 0.00996, 0.00997, 0.00998, 0.00999, 0.0100, 0.0101, 0.0103, 0.0104, 0.0105, 0.0106, 0.0107, 0.0108, 0.0109, 0.0110, 0.0111, 0.0112, 0.0113, 0.0114, 0.0115, 0.0116, 0.0117, 0.0118, 0.0119, 0.0120, 0.0121, 0.0122, 0.0123, 0.0124, 0.0125, 0.0126, 0.0127, 0.0128, 0.0129, 又は 0.0130であることがある。いくつかの実施形態では、単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0063〜約0.0083、例えば、約0.00630, 0.00631, 0.00632, 0.00633, 0.00634, 0.00635, 0.00636, 0.00637, 0.00638, 0.00639, 0.00640, 0.00641, 0.00642, 0.00643, 0.00644, 0.00645, 0.00646, 0.00647, 0.00648, 0.00649, 0.00650, 0.00651, 0.00652, 0.00653, 0.00654, 0.00655, 0.00656, 0.00657, 0.00658, 0.00659, 0.00660, 0.00661, 0.00662, 0.00663, 0.00664, 0.00665, 0.00666, 0.00667, 0.00668, 0.00669, 0.00670, 0.00671, 0.00672, 0.00673, 0.00674, 0.00675, 0.00676, 0.00678, 0.00679, 0.00680, 0.00681, 0.00682, 0.00683, 0.00684, 0.00685, 0.00686, 0.00687, 0.00688, 0.00689, 0.00690, 0.00691, 0.00692, 0.00693, 0.00694, 0.00695, 0.00696, 0.00697, 0.00698, 0.00699, 0.00700, 0.00701, 0.00702, 0.00703, 0.00704, 0.00705, 0.00706, 0.00707, 0.00708, 0.00709, 0.00710, 0.00711, 0.00712, 0.00713, 0.00714, 0.00715, 0.00716, 0.00717, 0.00718, 0.00719, 0.00720, 0.00721, 0.00722, 0.00723, 0.00724, 0.00725, 0.00726, 0.00727, 0.00728, 0.00729, 0.00730, 0.00731, 0.00732, 0.00733, 0.00734, 0.00735, 0.00736, 0.00737, 0.00738, 0.00739, 0.00740, 0.00741, 0.00742, 0.00743, 0.00744, 0.00745, 0.00746, 0.00747, 0.00748, 0.00749, 0.00750, 0.00751, 0.00752, 0.00753, 0.00754, 0.00755, 0.00756, 0.00757, 0.00758, 0.00759, 0.00760, 0.00761, 0.00762, 0.00763, 0.00764, 0.00765, 0.00766, 0.00767, 0.00768, 0.00769, 0.00770, 0.00771, 0.00772, 0.00773, 0.00774, 0.00775, 0.00776, 0.00777, 0.00778, 0.00779, 0.00780, 0.00781, 0.00782, 0.00783, 0.00784, 0.00785, 0.00786, 0.00787, 0.00788, 0.00789, 0.00790, 0.00791, 0.00792, 0.00793, 0.00794, 0.00795, 0.00796, 0.00797, 0.00798, 0.00799, 0.00800, 0.00801, 0.00802, 0.00803, 0.00804, 0.00805, 0.00806, 0.00807, 0.00808, 0.00809, 0.00810, 0.00811, 0.00812, 0.00813, 0.00814, 0.00815, 0.00816, 0.00817, 0.00818, 0.00819, 0.00820, 0.00821, 0.00822, 0.00823, 0.00824, 0.00825, 0.00826, 0.00827, 0.00828, 0.00829, 又は 0.00830の単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率である。いくつかの実施形態では、単球に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.0073である。
【００６７】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中のCD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.393〜約0.745である。いくつかの実施形態では、CD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.393, 0.394, 0.395, 0.396, 0.397, 0.398, 0.399, 0.401, 0.402, 0.403, 0.404, 0.405, 0.406, 0.407, 0.408, 0.409, 0.410, 0.411, 0.412, 0.413, 0.414, 0.415, 0.416, 0.417, 0.418, 0.419, 0.420, 0.421, 0.422, 0.423, 0.424, 0.425, 0.426, 0.427, 0.428, 0.429, 0.430, 0.431, 0.432, 0.433, 0.434, 0.435, 0.436, 0.437, 0.438, 0.439, 0.440, 0.441, 0.442, 0.443, 0.444, 0.445, 0.446, 0.447, 0.448, 0.449, 0.450, 0.451, 0.452, 0.453, 0.454, 0.455, 0.456, 0.457, 0.458, 0.459, 0.460, 0.461, 0.462, 0.463, 0.464, 0.465, 0.466, 0.467, 0.468, 0.469, 0.470, 0.471, 0.472, 0.473, 0.474, 0.475, 0.476, 0.478, 0.479, 0.480, 0.481, 0.482, 0.483, 0.484, 0.485, 0.486, 0.487, 0.488, 0.489, 0.490, 0.491, 0.492, 0.493, 0.494, 0.495, 0.496, 0.497, 0.498, 0.499, 0.500, 0.501, 0.502, 0.503, 0.504, 0.505, 0.506, 0.507, 0.508, 0.509, 0.510, 0.511, 0.512, 0.513, 0.514, 0.515, 0.516, 0.517, 0.518, 0.519, 0.520, 0.521, 0.522, 0.523, 0.524, 0.525, 0.526, 0.527, 0.528, 0.529, 0.530, 0.531, 0.532, 0.533, 0.534, 0.535, 0.536, 0.537, 0.538, 0.539, 0.540, 0.541, 0.542, 0.543, 0.544, 0.545, 0.546, 0.547, 0.548, 0.549, 0.550, 0.551, 0.552, 0.553, 0.554, 0.555, 0.556, 0.557, 0.558, 0.559, 0.560, 0.561, 0.562, 0.563, 0.564, 0.565, 0.566, 0.567, 0.568, 0.569, 0.570, 0.571, 0.572, 0.573, 0.574, 0.575, 0.576, 0.578, 0.579, 0.580, 0.581, 0.582, 0.583, 0.584, 0.585, 0.586, 0.587, 0.588, 0.589, 0.590, 0.591, 0.592, 0.593, 0.594, 0.595, 0.596, 0.597, 0.598, 0.599, 0.600, 0.601, 0.602, 0.603, 0.604, 0.605, 0.606, 0.607, 0.608, 0.609, 0.610, 0.611, 0.612, 0.613, 0.614, 0.615, 0.616, 0.617, 0.618, 0.619, 0.620, 0.621, 0.622, 0.623, 0.624, 0.625, 0.626, 0.627, 0.628, 0.629, 0.630, 0.631, 0.632, 0.633, 0.634, 0.635, 0.636, 0.637, 0.638, 0.639, 0.640, 0.641, 0.642, 0.643, 0.644, 0.645, 0.646, 0.647, 0.648, 0.649, 0.650, 0.651, 0.652, 0.653, 0.654, 0.655, 0.656, 0.657, 0.658, 0.659, 0.660, 0.661, 0.662, 0.663, 0.664, 0.665, 0.666, 0.667, 0.668, 0.669, 0.670, 0.671, 0.672, 0.673, 0.674, 0.675, 0.676, 0.678, 0.679, 0.680, 0.681, 0.682, 0.683, 0.684, 0.685, 0.686, 0.687, 0.688, 0.689, 0.690, 0.691, 0.692, 0.693, 0.694, 0.695, 0.696, 0.697, 0.698, 0.699, 0.700, 0.701, 0.702, 0.703, 0.704, 0.705, 0.706, 0.707, 0.708, 0.709, 0.710, 0.711, 0.712, 0.713, 0.714, 0.715, 0.716, 0.717, 0.718, 0.719, 0.720, 0.721, 0.722, 0.723, 0.724, 0.725, 0.726, 0.727, 0.728, 0.729, 0.730, 0.731, 0.732, 0.733, 0.734, 0.735, 0.736, 0.737, 0.738, 0.739, 0.740, 0.741, 0.742, 0.743, 0.744, 又は 0.745であることがある。いくつかの実施形態では、CD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.625〜約0.725、例えば、約0.625, 0.626, 0.627, 0.628, 0.629, 0.630, 0.631, 0.632, 0.633, 0.634, 0.635, 0.636, 0.637, 0.638, 0.639, 0.640, 0.641, 0.642, 0.643, 0.644, 0.645, 0.646, 0.647, 0.648, 0.649, 0.650, 0.651, 0.652, 0.653, 0.654, 0.655, 0.656, 0.657, 0.658, 0.659, 0.660, 0.661, 0.662, 0.663, 0.664, 0.665, 0.666, 0.667, 0.668, 0.669, 0.670, 0.671, 0.672, 0.673, 0.674, 0.675, 0.676, 0.678, 0.679, 0.680, 0.681, 0.682, 0.683, 0.684, 0.685, 0.686, 0.687, 0.688, 0.689, 0.690, 0.691, 0.692, 0.693, 0.694, 0.695, 0.696, 0.697, 0.698, 0.699, 0.700, 0.701, 0.702, 0.703, 0.704, 0.705, 0.706, 0.707, 0.708, 0.709, 0.710, 0.711, 0.712, 0.713, 0.714, 0.715, 0.716, 0.717, 0.718, 0.719, 0.720, 0.721, 0.722, 0.723, 0.724, 又は 0.725のCD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率である。いくつかの実施形態では、CD34+細胞に対するCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の比率は、約0.676である。
【００６８】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)から単離した、造血幹細胞又はその子孫の集団を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記集団中のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度は、約0.020%〜約0.110%である。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、約0.020%, 0.021%, 0.022%, 0.023%, 0.024%, 0.025%, 0.026%, 0.027%, 0.028%, 0.029%, 0.030%, 0.031%, 0.032%, 0.033%, 0.034%, 0.035%, 0.036%, 0.037%, 0.038%, 0.039%, 0.040%, 0.041%, 0.042%, 0.043%, 0.044%, 0.045%, 0.046%, 0.047%, 0.048%, 0.049%, 0.050%, 0.051%, 0.052%, 0.053%, 0.054%, 0.055%, 0.056%, 0.057%, 0.058%, 0.059%, 0.060%, 0.061%, 0.062%, 0.063%, 0.064%, 0.065%, 0.066%, 0.067%, 0.068%, 0.069%, 0.070%, 0.071%, 0.072%, 0.073%, 0.074%, 0.075%, 0.076%, 0.077%, 0.078%, 0.079%, 0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 0.086%, 0.087%, 0.088%, 0.089%, 0.090%, 0.091%, 0.092%, 0.093%, 0.094%, 0.095%, 0.096%, 0.097%, 0.098%, 0.099%, 0.100%, 0.101%, 0.102%, 0.103%, 0.104%, 0.105%, 0.106%, 0.107%, 0.108%, 0.109%, 又は 0.110%のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度であることがある。いくつかの実施形態では、前記細胞集団は、約0.046%〜約0.086%のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度、例えば約0.046%, 0.047%, 0.048%, 0.049%, 0.050%, 0.051%, 0.052%, 0.053%, 0.054%, 0.055%, 0.056%, 0.057%, 0.058%, 0.059%, 0.060%, 0.061%, 0.062%, 0.063%, 0.064%, 0.065%, 0.066%, 0.067%, 0.068%, 0.069%, 0.070%, 0.071%, 0.072%, 0.073%, 0.074%, 0.075%, 0.076%, 0.077%, 0.078%, 0.079%, 0.080%, 0.081%, 0.082%, 0.083%, 0.084%, 0.085%, 又は 0.086%の造血幹細胞の頻度である。いくつかの実施形態では、前記細胞の集団は、約0.066%のCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の頻度である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の患者(例えば、ヒトの患者)における幹細胞障害を治療する方法に関するものであり、前記方法は、上記の方法の何れかに従って、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)において造血幹細胞の集団を動員すること、及び治療的有効量の造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入すること、を含む。
【００７０】
更なる態様において、本発明は、哺乳動物の患者(例えば、ヒトの患者)における幹細胞障害を治療する方法に関するものであり、前記方法は、上記の方法の何れかに従って動員された、治療的有効量の造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入することを含む。
【００７１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の患者(例えば、ヒトの患者)における幹細胞障害を治療する方法に関するものであり、前記方法は、上記の医薬組成物の何れか1種以上を前記患者に投与することを含む。
【００７２】
前記3つの態様の何れかのいくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、再生不良性貧血、及びウィスコット‐アルドリッチ症候群のような異常ヘモグロビン症障害である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、骨髄異形成障害である。前記幹細胞障害は、先天性免疫不全症障害又は後天性免疫不全症障害(例えば、ヒト免疫不全ウイルス又は後天性免疫不全症候群)のような免疫不全障害であることがある。いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、代謝性障害、例えば、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、及び異染性白質ジストロフィーから選択される代謝性障害、である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、がんである。前記がんは、例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び神経芽細胞腫であることがある。いくつかの実施形態では、前記がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、前記がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、又は非‐ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin’s lymphoma)である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、アデノシン・デアミナーゼ欠損症と重度複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック‐東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、多発性硬化症及び若年性関節リウマチからなる群より選択された障害である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、自己免疫障害、例えば、多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬の治療、1型糖尿病(1型糖尿病)、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労性免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎(coeliac sprue-dermatitis herpetiformis)、寒冷凝集素症、CREST症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症‐線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び／又は急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病、重症筋無力症、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オルド甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症(primary agammaglobulinemia)、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シューグレン症候群、スティッフ・パーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、及びヴェーゲナー肉芽腫症から選択される自己免疫障害、である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、前記患者に対して自己である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、前記患者に対して同種異系であり、例えば、前記患者に対してHLA適合であることがある。
【００７７】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、主要組織適合性遺伝子複合体タンパク質をコードする遺伝子のような内因性遺伝子を破壊するように遺伝的に改変されている。前記造血幹細胞は、例えば、カスパーゼ9のようなCRISPR関連タンパク質、又は転写活性化因子様エフェクター・ヌクレアーゼ(transcription activator-like effector nuclease)、メガヌクレアーゼ、又はジンク・フィンガー・ヌクレアーゼのような本明細書に記載される別のヌクレアーゼによって、内因性遺伝子を破壊するように遺伝的に改変されていることがある。
【００７８】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入して2日以上後に、造血幹細胞の機能的な可能性を維持している。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記造血幹細胞又はその子孫を前記患者に注入した後に、造血組織に局在化し、及び／又は造血を再確立する。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記患者に注入すると、巨核球、血小板(thrombocytes)、血小板(platelets)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞からなる群より選択される細胞の集団を回復させる。
【００７９】
別の態様において、本発明は、ヒトのドナーの骨髄から末梢血中にCD34dim細胞を動員させる方法に関し、前記方法は、(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む。
【００８０】
別の態様において、本発明は、同種異系造血幹細胞移植を、それを必要とする患者において実施する方法に関し、前記方法は、治療的有効量の同種異系造血幹細胞を前記患者に注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる。
【００８１】
別の態様において、本発明は、移植後感染の予防、発症のリスクの低減、又は重症度の低減を、それを必要とする患者において実施する方法に関し、前記方法は、前記患者に治療的有効量の造血幹細胞を注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる。
【００８２】
別の態様において、本発明は、移植片対宿主病(graft versus host disease (GVHD))の予防、発症のリスクの低減、又は重症度の低減を、それを必要とする患者において実施する方法に関し、前記方法は、前記患者に治療的有効量の造血幹細胞を注入することを含み、ここで、前記造血幹細胞を、(i)約50 μg/kg〜約1000 μg /kgの用量のGro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニスト、並びに(ii)CXCR4アンタゴニスト、を前記ドナーに投与することを含む方法によって、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員させる。
【００８３】
ある特定の実施形態では、前記CD34dim細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員させた場合よりも、末梢血中により多く存在する。ある特定の実施形態では、前記CD34dim細胞は、レシピエントに投与した場合に、同種反応性T-リンパ球が増殖することを抑制することができる。
【００８４】
ある特定の実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、Gro-β Tである。ある特定の実施形態では、前記CXCR2アゴニストを、約100 μg/kg〜約250 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。ある特定の実施形態では、前記CXCR2アゴニストを、約125 μg/kg〜約225 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。ある特定の実施形態では、前記CXCR2アゴニストを、約150μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。ある特定の実施形態では、前記CXCR2アゴニストを、前記ドナーに静脈内投与する。
【００８５】
ある特定の実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、前記ドナーに皮下投与する。ある特定の実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストはプレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩である。ある特定の実施形態では、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約50 μg/kg〜約500 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。ある特定の実施形態では、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約200 μg/kg〜約300 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。ある特定の実施形態では、前記プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩を、約240 μg/kgの用量で前記ドナーに投与する。
【００８６】
ある特定の実施形態では、前記方法は更に、CD34dim細胞の存在について末梢血のサンプルを試験すること、及び前記CD34dim細胞をex vivoで増殖させるために、前記サンプルを供することを含む。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本発明は、上記方法のいずれかに由来するCD34dim細胞の集団、又はそれを含む組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１Ａは、Gro-β Tをプレリキサホル(AMD3100)と同時にマウスに投与した場合、動員が相乗的に増大し、グラフトが高度に生着可能な長期の造血幹細胞(LT-HSC = Lin-c-kit+ Sca-1+ CD150+ CD48+)に富化するようになることを示すグラフである。図１Ｂは、Gro-β T及びプレキサフロアによって動員された細胞を含むグラフトが、G-CSF単独で動員された細胞を含むグラフトよりも、16週目の競合的再定植ユニット(competitive repopulating unit)(CRU)の相対数がより高かくなったことを示すグラフである。
【図２】図２Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tの薬物動態プロファイルを示すグラフである。図２Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合の種々の用量のGro-β Tの薬物動態プロファイルを示すグラフである。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図３】図３Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、白血球(白血球細胞、「WBC」)の動員応答を示す一連のグラフを示している。白血球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・白血球密度に対する白血球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図３Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、白血球(白血球細胞、「WBC」)の動員応答を示す一連のグラフを示している。白血球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・白血球密度に対する白血球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図４】図４Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、好中球の動員応答を示す一連のグラフを示している。好中球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・好中球密度に対する好中球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図４Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、好中球の動員応答を示す一連のグラフを示している。好中球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・好中球密度に対する好中球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図５】図５Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、リンパ球の動員応答を示す一連のグラフを示している。リンパ球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・リンパ球密度に対するリンパ球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図５Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、リンパ球の動員応答を示す一連のグラフを示している。リンパ球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・リンパ球密度に対するリンパ球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図６】図６Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、単球の動員応答を示す一連のグラフを示している。単球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・単球密度に対する単球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図６Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、単球の動員応答を示す一連のグラフを示している。単球の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・単球密度に対する単球密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図７】図７Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、CD34+細胞の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+細胞の応答を、その対象の末梢血から得られたサンプル中のCD34+細胞の頻度（上）、及び投与前のベースライン・CD34+細胞頻度に対するCD34+細胞頻度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図７Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、CD34+細胞の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+細胞の応答を、その対象の末梢血から得られたサンプル中のCD34+細胞の頻度（上）、及び投与前のベースライン・CD34+細胞頻度に対するCD34+細胞頻度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図８】図８Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、CD34+細胞の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+細胞の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・CD34+細胞密度に対するCD34+細胞密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図８Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、CD34+細胞の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+細胞の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・CD34+細胞密度に対するCD34+細胞密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図９】図９Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、造血幹細胞(CD34+CD90+ CD45RA- 細胞)の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+ CD90+CD45RA- 細胞の応答を、その対象の末梢血から得られたサンプル中のCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の頻度（上）、及び投与前のベースライン・CD34+ CD90+CD45RA- 細胞頻度に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞頻度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図９Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、造血幹細胞(CD34+CD90+ CD45RA- 細胞)の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+ CD90+CD45RA- 細胞の応答を、その対象の末梢血から得られたサンプル中のCD34+ CD90+CD45RA- 細胞の頻度（上）、及び投与前のベースライン・CD34+ CD90+CD45RA- 細胞頻度に対するCD34+ CD90+ CD45RA- 細胞頻度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図１０】図１０Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、造血幹細胞(CD34+CD90+ CD45RA- 細胞)の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+ CD90+CD45RA- 細胞の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・CD34+CD90+ CD45RA- 細胞密度に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図１０Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、造血幹細胞(CD34+CD90+ CD45RA- 細胞)の動員応答を示す一連のグラフを示している。CD34+ CD90+CD45RA- 細胞の応答を、動員された細胞の量（上）、及び投与前のベースライン・CD34+CD90+ CD45RA- 細胞密度に対するCD34+ CD90+CD45RA- 細胞密度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図１１】図１１は、Gro-β Tを種々の投与量でアカゲザルに静脈内投与することにより、造血幹細胞のコロニー形成単位(CFU)の量が増大することを実証する一連のグラフを示す。CFR応答を、CFUの濃度（上）、及び投与前のベースライン・CFU濃度に対するCFU濃度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図１２】図１２Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、血漿マトリックス・メタロプロテイナーゼ9(MMP9)の応答を示す一連のグラフを示している。血漿MMP9の応答を、絶対的な濃度（上）、及び投与前のベースライン・血漿MMP9濃度に対する血漿MMP9濃度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図１２Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、血漿MMP9の応答を示す一連のグラフを示している。血漿MMP9の応答を、絶対的な濃度（上）、及び投与前のベースライン・血漿MMP9濃度に対する血漿MMP9濃度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図１３】図１３Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、血漿マトリックス・メタロプロテイナーゼ組織インヒビター1(TIMP-1)の応答を示す一連のグラフを示している。血漿TIMP-1の応答を、絶対的な濃度（上）、及び投与前のベースライン・血漿TIMP-1濃度に対する血漿TIMP-1濃度の変化倍数（下）の両方に関して示す。図１３Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、血漿TIMP-1の応答を示す一連のグラフを示している。血漿TIMP-1の応答を、絶対的な濃度（上）、及び投与前のベースライン・血漿TIMP-1濃度に対する血漿TIMP-1濃度の変化倍数（下）の両方に関して示す。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図１４】図１４Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、血漿TIMP-1に対する血漿MMP9のモル比率の応答を示す一連のグラフを示している。図１４Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の投与量のGro-β Tに対する、血漿TIMP-1に対する血漿MMP9のモル比率の応答を示す一連のグラフを示している。いずれの実験においても、プレリキサホルと同時に対象にGro-β Tを投与した。
【図１５】図１５は、動員の4時間後にアカゲザルから採取した血液サンプルの典型的なフロー・プロットである。450 μg/kgのGro-β Tの静脈内投与及び1 mg/kgのプレリキサホル(AMD3100)の皮下投与により、CD34dim細胞の集団が動員される。
【図１６】図１６は、ベースラインでアカゲザルから採取した血液サンプル 対 動員の4時間後にアカゲザルから採取した血液サンプル、の典型的なフロー・プロットである。動員を、(1)450 μg/kgのGro-β Tの静脈内投与及び1 mg/kgのプレリキサホル(AMD3100)の皮下投与により、又は(2)1 mg/kgのプレリキサホル(AMD3100)の皮下投与により、誘導した。Gro-β T及びプレリキサホルを組合せると(プレリキサホル単独と比較して)、CD34dim細胞の動員が増強される。
【図１７】図１７は、未処置のアカゲザル(「非動員」)、450 μg/kgのGro-β Tの静脈内投与及び1 mg/kgのプレリキサホルの皮下投与で処置されたアカゲザル(「Gro-β T +プレリキサホル」)、1 mg/kgのプレリキサホルの皮下投与で処置されたアカゲザル(「プレリキサホル」)、並びに50 μg/kg(q.d.×5)のG-CSFの皮下投与で処置されたアカゲザル(「G-CSF」)に由来する末梢血中のCD34dim細胞の濃度を定量したグラフである。CD34dim細胞は、Gro-β T+プレリキサホルを用いて動員した血中に有意により高濃度で存在した。
【図１８】図１８は、非動員の細胞、G-CSF、Gro-β T及びAMD3100、並びにAMD3100だけで動員したグラフトの組成を示すグラフである。示されるように、Gro-β T及びAMD3100を使用して動員したグラフトは、G-CSFを使用して動員したグラフトと比較して。CD34dim細胞が3倍に増加し、及びT-細胞が3倍に増加する。
【図１９】図１９は、培養4日後にカルボキシフルオレセイン・スクシンイミジル・エステル(CFSE)染色によって測定した場合の、Gro-β T及びAMD3100で動員したCD34dim細胞が、T-細胞の増殖を抑制したことを示す、グラフをである。「ビーズ」は、抗CD2/CD3/CD28で被覆したマイクロビーズを用いて、T-細胞を刺激したことを示す。
【図２０】図２０は、24日目までに、非動員のPBMCを移植した全てのマウス(13/13)がaGVHDで死亡し、対して、AMD3100で動員した末梢血を移植した5/16のマウス、G-CSFで動員したPBMCを移植した3/16のマウス、がaGVHDで死亡し、並びにGro-β T及びAMD3100で動員したPBMCを移植したマウスは全く、aGVHDで死亡しなかったことを示す生存曲線である。移植後60日目では、Gro-β T及びAMD3100を移植した15/16マウスが生存したままであったが、AMD3100で動員したPBMCを移植した 10/16 マウス、及びG-CSFで動員したPBMCを移植した 11/16 マウスのみが生存したままであった。p<0.0001(Gro-β T及びAMD3100 と非動員とを比較)、並びにp<0.05(Gro-β T及びAMD3100とAMD3100単独とを比較)。
【図２１】図２１Ａは、非動員のPBMC、Gro-β T及びプレリキサホル(即ち、AMD3100)で動員したPBMC、プレリキサホル単独で動員したPBMC、及びG-CSF単独で動員したPBMCを移植した後14日目のマウスにおけるアカゲザルCD45+CD3+ T-細胞数を示す。図２１Ｂは、非動員のPBMC、Gro-β T及びプレリキサホル(即ち、AMD3100)で動員したPBMC、並びにGro-β T及びプレリキサホルで動員して、CD34dim細胞を除去したPBMCを移植した後14日目のマウスにおけるT-細胞数を示す。図２１Ｃは、非動員のPBMC、Gro-β T及びAMD3100動員したPBMC、並びにGro-β T及びAMD3100で動員して、CD34dim細胞を除去したPBMCを移植したマウスの生存曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
詳細な説明
本発明は、対象において造血幹細胞及び前駆細胞を動員するための組成物及び方法を提供する。例えば、前記対象は、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)のような造血幹細胞及び前駆細胞ドナー(即ち、ドナー)であることがある。本明細書中に記載される組成物及び方法を更に、患者(例えば、ヒトの患者)における1種以上の幹細胞障害を治療するために使用することがある。本明細書に記載される組成物及び方法を使用して、C-X-Cケモカイン・レセプター2型(CXCR2)アゴニスト（例えばGro-β又はそのバリアント、例えば、Gro-βの切断型(例えば、Gro-β T)）を、本明細書に記載されるように、任意選択的にC-X-Cケモカイン・レセプター4型(CXCR4)アンタゴニスト（例えば1,1'-[1,4-フェニレンビス(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン又はそのバリアント）と併用して、ドナーに、本明細書に記載されるように、造血幹細胞及び前記細胞を動員するのに十分な量で、投与することがある。本明細書に記載される組成物及び方法によって、ドナー内の幹細胞ニッチから循環末梢血中に造血幹細胞及び前駆細胞を動員することができ、一方で、白血球、好中球、リンパ球、及び単球などの造血系統の他の細胞の動員を減少させることができる。従って、本明細書に記載される組成物及び方法によって、ドナーにおける造血幹細胞及び前駆細胞を選択的に動員することが可能になり、次いで、これは、治療用途のためにドナーから単離することができる。
【００９０】
本発明は、部分的には、Gro-β、Gro-β T又はそれらのバリアントのようなCXCR2アゴニストを、任意選択的に、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩のようなCXCR4アンタゴニストと併用して、特定の用量で投与することによって、白血球、好中球、単球のような他の細胞タイプに比べ、造血幹細胞に富化した細胞の集団を動員するという臨床的に重要な利点が提供され得るという発見に基づくものである。これらの他の細胞型は、造血幹細胞移植療法を受けているヒトの患者への投与には望ましくない場合があるので、この作用は好都合である。従って、本明細書中に記載される組成物及び方法を使用して産生される動員された造血幹細胞及び前駆細胞の集団は、造血幹細胞移植療法に特に適している。
【００９１】
動員させた後、前記造血幹細胞又は前駆細胞を、ex vivoで増殖させるために及び／又は治療用途のために、単離することがある。いくつかの実施形態では、動員した造血幹細胞及び／又は前駆細胞の収集時に、その採取した細胞を、造血系の1種以上の病態を治療するために、患者、例えば、ドナー又は別の対象(例えば、前記ドナーとHLAが適合した対象)に注入することがある。更に、又は或いは、前記動員した細胞を、移植のために充分な量の細胞を有する造血幹細胞の集団を産生するように、採取し、及び次いで、前記細胞をアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストと接触させることなどによって、ex vivoで増殖させることがある。
【００９２】
本明細書に記載されるように、造血幹細胞は、造血系統の多数の細胞型に分化することができ、従って、患者中で、欠陥のある又は欠損している細胞型を定植させる又は再定植させるために、前記患者に投与することがある。前記患者は、例えば、自己免疫疾患、がん、異常ヘモグロビン症、又は他の造血病態等の1種以上の血液疾患に罹患しており、それ故に造血幹細胞移植を必要とする患者であってもよい。従って、本発明は、特に、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、ウィスコット‐アルドリッチ症候群、アデノシン・デアミナーゼ欠損症‐重度複合免疫不全症、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド‐ブラックファン貧血、及びシュワックマン‐ダイアモンド症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染症及び後天性免疫不全症候群などの様々な造血状態、並びにがん及び自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【００９３】
以下のセクションは、幹細胞ニッチから末梢血中に、造血幹細胞又は前駆細胞の集団を動員することを誘導させるために（続いて、この集団より前記細胞を単離し、例えば、１種以上の幹細胞障害、例えばがん、自己免疫疾患、を治療するために、本明細書に記載される代謝性疾患を治療するために患者に注入する）、ドナーに投与することがあるCXCR4アンタゴニスト及びCXCR2アゴニストに関して記載する。以下のセクションは更に、CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストで動員された細胞の集団が、ex vivoで増殖させるために及び／又は治療に適用するために、供することに適しているかどうかを決定する方法を記載する。
【００９４】
定義
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載される値より10%の範囲内で高い又は低い値をいう。例えば、用語「約5 nM」は、4.5nM〜5.5 nMの範囲を示す。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、「取得する」及び「取得すること」という用語は、物理的実体又は値、例えば数値、の所有を獲得すること、物理的実体又は値を直接的に取得すること又は間接的に取得すること、を意味する。「直接的に取得すること」とは、物理的実体又は値を獲得するための処理を実行すること(例えば、サンプルに対してアッセイ又は試験を実行すること、又はサンプルを解析すること)を意味する。「間接的に取得すること」とは、物理的実体又は値を別の当事者又は供給源(例えば、物理的実体又は値を直接的に取得した第三者研究所)から受け取ることを意味する。物理的実体を直接的に取得することには、プロセスを実施すること、例えば、サンプル（例えば、本明細書に記載の造血幹細胞動員レジメンを受けたことがあるか、又は受けているドナーから単離された造血細胞のサンプル）を解析すること、が含まれる。値を直接的に取得することには、プロセス、例えば、アッセイ、をサンプル又は他の物に対して実施すること、例えば、サンプル中の造血幹細胞の量、造血系統の別の型の細胞に対する造血幹細胞の比率、又はサンプル中の細胞の総量中の造血幹細胞の頻度を測定することを含む解析処理を行うこと、が含まれる。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「親和性」は、2つ以上のタンパク質(例えば、本明細書に記載のメタロプロテイナーゼ及びその内因性インヒビター)等の、2つ以上の分子間の非共有結合的な相互作用の強度を指す。親和性を、例えば、平衡解離定数(Kd)として、又は結合パートナーの1つが酵素である場合には阻害定数(Ki)として定量的に表すことができる。結合親和性を、特に、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、表面プラズモン共鳴アッセイ、及び等温滴定カロリメトリー・アッセイ等の、通常の技術を用いて測定することがある。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、特定の抗原に特異的に結合するか、又は特定の抗原と免疫学的に反応性である免疫グロブリン分子をいい、ポリクローナル、モノクローナル、遺伝子工学的に操作した、及びその他の改変した形態の抗体を含み、これには、限定されるものではないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば、バイ-、トリ-及びクアッド-スペシフィック抗体、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディ)、並びに抗体の抗原結合フラグメント(例えば、Fab'、F(ab')2、Fab、Fv、rlgG、及びscFvフラグメント等を含む)が含まれる。特に断らない限り、用語「モノクローナル抗体」(mAb)は、ターゲット・タンパク質に特異的に結合することができる、インタクトな分子及び抗体フラグメント（例えば、Fab及びF(ab')2フラグメント等を含む）の両方を含むことを意味する。本明細書中で使用される場合、Fab及びF(ab')2フラグメントは、インタクトな抗体のFcフラグメントを欠く抗体フラグメントをいう。これらの抗体フラグメントの例を、本明細書に記載する。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「抗原結合フラグメント」は、ターゲット抗原に特異的に結合する作用能を保持する抗体の1つ以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントによって発揮され得る。前記抗体フラグメントは、例えば、Fab、F(ab')2、scFv、ダイアボディ、トリアボディ、アフィボディ、ナノボディ、アプタマー、又はドメイン抗体であることがある。抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に包含される結合フラグメントの例には、限定されるものではないが、以下が含まれる：(i)Fabフラグメント、VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価フラグメント；(ii)F(ab')2フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した、2つのFabフラグメントを含む二価フラグメント；(iii)VH及びCH1ドメインからなるFdフラグメント；(iv)抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなるFvフラグメント；(v) VH及びVLドメインを含むdAb；(vi) VHドメインからなるdAbフラグメント(例えば、Wardら、Nature 341:544-546、(1989)を参照のこと)；(vii) VH又はVLドメインからなるdAb；(viii)単離した相補性決定領域(CDR)；並びに(ix)合成リンカーによって任意選択的に連結することがある2つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つ)の単離したCDRの組合せ。更に、Fvフラグメントの2つのドメイン（VL及びVH）は、別々の遺伝子によってコードされているが、それらを、組換え方法を使用することで、リンカーによって連結して、単一タンパク質鎖（VL及びVH領域が対になって一価分子を形成する）とすることができる(単鎖Fv(scFv)として公知である；例えば、Bird et al., Science 242:423-426, (1988) 及び Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883, (1988)を参照のこと)。これらの抗体フラグメントを、当業者に公知の従来の技術を使用して入手することができ、及び前記フラグメントを、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングすることができる。抗原結合フラグメントを、組換えDNA技術、インタクトな免疫グロブリンの酵素的な又は化学的な切断によって、又は、ある場合には、当該技術分野で公知の化学的ペプチド合成手順によって、産生することができる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、用語「バイスペシフィック抗体(bispecific antibody)」は、例えば、少なくとも2種の異なる抗原に結合することができるモノクローナルの、しばしばヒト抗体又はヒト化抗体を指す。
【０１００】
本明細書で使用される場合、用語「CD34dim細胞」は細胞集団を表し、その集団の少なくとも一部が、マーカーCD34、CD11b、及びCD45を発現し、マーカーCD3、CD8、又はCD20を実質的に発現せず、ここで、CD34及びCD45が比較的低レベルで発現する細胞の集団を指す。この細胞集団は、単球の特性、例えば、同種反応性T-リンパ球の増殖を抑制する作用を示す。(D'Aveniら(2015)Science Translational Medicine 7(281):1-12)。いくつかの実施形態では、CD34dim細胞の集団は、CD14+であることがある。
【０１０１】
当業者は、CD34+であるが、検査対象のその細胞集団における蛍光の基底レベル(例えば、自家蛍光)と、CD34+明細胞(bright cell)(例えば、造血幹細胞及び／又はCD34+ CD90+ 細胞)集団の明るさとの間の明るさを有する細胞の集団としてフロー・サイトメトリー・プロットが見られた場合、CD34dim細胞集団を容易に認識することができる。例えば、ある特定の実施形態では、CD34dim細胞集団は、CD34+明細胞(例えば、造血幹細胞)集団の5%〜95%の明るさのを示すが、CD34-細胞集団よりも明るい。
【０１０２】
特定の実施形態では、CD34dim細胞は、CD34+明細胞(例えば、造血幹細胞)の明るさの10%と90%、10%と80%、10%と70%、10%と60%、10%と50%、10%と40%、10%と30%、10%と20%、20%と90%、20%と80%、20%と70%、20%と60%、20%と50%、20%と40%、20%と30%、30%と90%、30%と80%、30%と70%、30%と60%、30%と50%、30%と40%、40%と90%、40%と80%、40%と70%、40%と60%、40%と50%、50%と90%、50%と80%、50%と70%、50%と60%、60%と90%、60%と80%、60%と70%、70%と90%、70%と80%、又は80%と90%の間を呈するが、CD34-細胞よりも明るい。ある特定の実施形態では、前記CD34dim細胞は、CD34-細胞よりも少なくとも5%明るく、少なくとも10%明るく、少なくとも20%明るく、又は少なくとも30%明るいが、CD34+明細胞(bright cell) (例えば、造血幹細胞)よりも明るくはない。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、CD34dim細胞を、蛍光の代わりに磁気ビーズを使うフロー・サイトメトリーを使用することによって、細胞サンプル中で同定する。前記磁気ビーズは、CD34+明細胞を選択的にプル・ダウンし、前記細胞サンプル中にCD34dim細胞を残す。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、CD34dim細胞を、その細胞が発現するCD34のコピー数を測定することによって同定する。例えば、CD34dim細胞は、CD34+明細胞(例えば、造血幹細胞)と比較して、5%〜95%の間のCD34のコピー数を示すことがある、又はCD34+明細胞(例えば、造血幹細胞)と比較して、10%と90%、10%と80%、10%と70%、10%と60%、10%と50%、10%と40%、10%と30%、10%と20%、20%と90%、20%と80%、20%と70%、20%と60%、20%と50%、20%と40%、20%と30%、30%と90%、30%と80%、30%と70%、30%と60%、30%と50%、30%と40%、40%と90%、40%と80%、40%と70%、40%と60%、40%と50%、50%と90%、50%と80%、50%と70%、50%と60%、60%と90%、60%と80%、60%と70%、70%と90%、70%と80%、又は80%と90%の間のCD34のコピー数を示すことがある。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「相補性決定領域」(CDR)は、抗体の軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方に見出される超可変領域のことをいう。可変ドメインのより高度に保存された部分は、骨格領域(FR)と呼ばれる。抗体の超可変領域を表すアミノ酸の位置は、文脈及び当該技術分野で公知の種々の定義に依存して、変化することがある。可変ドメイン内のいくつかの位置は、ハイブリッド超可変位置と見なされることがあり、これらの位置は、ある組の基準の下では超可変領域内にあると見なされることがあり、一方、別の組の基準の下では超可変領域外にあると見なされることがある。これらの位置の1つ以上はまた、拡張超可変領域において見出されることもある。本明細書中に記載される抗体は、これらのハイブリッド超可変位置に、修飾を含むことがある。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、3つのCDRによって連結した、主にβ-シート構造をとる、4つの骨格領域を含む（CDRは、β-シート構造を連結し、場合によってはその一部を形成する）。各々の鎖中のCDRは、FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4の順序で、骨格領域によって近接して一緒にまとまり、そして他の抗体鎖由来のCDRと共に、抗体のターゲット結合部位の形成に寄与する(Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、National Institute of Health、Bethesda、MD、1987を参照のこと)。本明細書中で使用される場合、免疫グロブリンのアミノ酸残基の番号付けは、特に断らない限り、Kabatらの免疫グロブリンのアミノ酸残基の番号付けシステムに従って行う。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、対象に1種以上の薬剤を投与することの文脈において、用語「投与の終了」は、1種以上の薬剤を、その全体として、対象に投与した時点を指す。いくつかの実施形態では、CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はそのバリアント)及び／又はCXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β若しくはそのバリアント又はそれらの切断体、例えば、Gro-β T等)などの、本明細書に記載される薬剤を、例えば、静脈内注射又は皮下注射によって、ある期間にわたって、対象に投与することがある。薬剤は、前記薬剤の処方された投薬量がその全体として対象に投与されたら、「投与を終了した」と見なされる。CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はそのバリアント)及びCXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β若しくはそのバリアント又はそれらの切断体、例えば、Gro-β T等)の両方等、複数の薬剤を前記対象に投与する場合、前記薬剤は、ある特定のレジメンのその全ての薬剤の処方量を、その全体として前記対象に投与したならば、投与が完了した、と見なされる。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、用語「保存的変異」、「保存的置換」、又は「保存的アミノ酸置換」は、極性、静電荷、及び立体容積などの物理化学的特性が類似であることを示す、1種以上の種々のアミノ酸に対する、1種以上のアミノ酸の置換をいう。これらの特性を、以下の表１に、20個の天然アミノ酸の各々についてまとめる。
【０１０８】
【表１】
2021505172.tif 000006
+A3の体積に基づく：50〜100は小、100〜150は中間、150〜200は大、及び>200はかさばる。
【０１０９】
この表から、保存的なアミノ酸ファミリーには、例えば、(i)G、A、V、L、P、及びM、(ii)D及びE、(iii)C、S及びT、(iv)H、K及びR、(v)N及びQ、並びに(vi)F、Y及びWが含まれる。従って、保存的な変異又は置換は、あるアミノ酸を同じアミノ酸ファミリーのメンバーに置換するものである(例えば、SerをThrに、又はLysをArgに置換する)。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、「CRU(競合的再定植ユニット(competitive repopulating unit))」は、in vivoへの移植後に検出され得る、長期に生着する幹細胞の測定単位をいう。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、用語「ドナー」は、対象、例えば哺乳動物の対象（例えば、ヒトの対象）（その対象から1種以上の細胞を単離し、その細胞、又はその子孫をレシピエントに投与する）のことをいう。1種以上の細胞は、例えば、造血幹細胞又は前駆細胞の集団であることがある。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、用語「ダイアボディ」は、2つのポリペプチド鎖を含む二価抗体をいい、ここで、各々のポリペプチド鎖は、同じペプチド鎖上のVH及びVLドメインの分子内会合が不可能であるくらい短いリンカー(例えば、5つのアミノ酸から構成されるリンカー)によって連結されたVH及びVLドメインを含む。この構成によって、それぞれのドメインは、別のポリペプチド鎖上の相補的ドメインと対になって、ホモ二量体構造を形成する。従って、用語「トリアボディ」は、3つのペプチド鎖を含む三価抗体をいい、その各々は、同一のペプチド鎖内のVH及びVLドメインの分子内会合を可能にするには非常に短すぎるリンカー(例えば、1〜2アミノ酸から構成されるリンカー)によって連結された1つのVHドメイン及び1つのVLドメインを含む。このようにして構成されたペプチドは、その生来の構造に折りたたまれるために、通常は、隣接するペプチド鎖のVHドメイン及びVLドメインが空間的に互いに近接するように、三量体化する(例えば、Holligerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48、1993を参照)。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、遺伝子に関する用語「破壊する」は、機能的な遺伝子産物の形成を妨げることをいう。遺伝子産物は、その正常な(野生型)機能を果たす場合にのみ、機能的である。前記遺伝子の破壊は、前記遺伝子によってコードされる機能的な因子の発現を妨げ、前記遺伝子によってコードされる配列中に、並びに／又はその動物における前記遺伝子の発現に必要なプロモーター及び／若しくはオペレーター中に、1塩基以上の挿入、欠失、又は置換を含む。破壊される遺伝子は、例えば、前記動物のゲノムからの遺伝子の少なくとも一部を除去すること、前記遺伝子によってコードされる機能的な因子の発現を妨げるための前記遺伝子の改変、干渉RNA、又は外来遺伝子によるドミナント・ネガティブ因子の発現、によって破壊され得る。造血幹細胞／前駆細胞を遺伝子改変する材料及び方法は、US 8,518,701；US 2010/0251395；及びUS 2012/0222143に詳述されており、これらの各々の開示内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる(相反する場合、本明細書が支配する)。
【０１１４】
当技術分野で公知の様々な技法を使用して、遺伝子を不活性化してノックアウト動物を作製すること、及び／又は核酸構築物を動物に導入してファウンダー動物を作製すること、並びにそのノックアウト又は核酸構築物がゲノムに組み込まれた動物系統を作製することができる。このような技術には、限定されるものではないが、前核マイクロインジェクション(米国特許第4,873,191号)、生殖系列へのレトロウイルスを介した遺伝子トランスファー(Van der Putten et al.(1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA、82:6148-6152)、胚性幹細胞への遺伝子ターゲッティング(Thompsonら(1989)Cell, 56:313-321)、胚のエレクトロポレーション(Lo(1983) Mol. Cell. Biol., 3:1803-1814)、精子を介した遺伝子トランスファー(Lavitrano et al.(2002) Proc.Natl.Acad.Sci.USA、99:14230-14235; Lavitrano et al.(2006) Reprod. Fert. Develop., 18:19-23)、体性細胞（例えば、卵丘細胞若しくは乳房細胞）、又は成人の、胎児の、若しくは胚性の幹細胞のin vitro形質転換、続いて核移植(Wilmut et al. (1997) Nature, 385:810-813; and Wakayama et al. (1998) Nature, 394:369-374)、が含まれる。前核マイクロインジェクション、精子を介した遺伝子トランスファー、及び体細胞核移植(somatic cell nuclear transfer)は、特に有用な技術である。ゲノム改変された動物とは、その細胞の全てが、その生殖系列細胞を含めて、遺伝子が改変された動物をいう。その遺伝子改変に関してモザイクである動物を生産する方法を使用する場合、その動物は近交系であってもよく、ゲノム的に改変された後代を選択してもよい。例えば、クローニングを使用して、例えば、モザイク動物を（その細胞を胚盤胞期で改変する場合）作製することがあり、又は単一細胞を改変する場合に、ゲノム改変が起こることがある。性的に成熟しないように改変された動物は、用いられる特異的なアプローチに応じて、その改変についてホモ接合体又はヘテロ接合体であることがある。もし特定の遺伝子を、ノックアウト改変によって不活性化する場合には、通常はホモ接合性が必要となる。もし特定の遺伝子をRNA干渉やドミナントネガティブ戦略によって不活性化する場合は、ヘテロ接合性でしばしば十分である。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「二重可変ドメイン免疫グロブリン(dual variable domain immunoglobulin)」(「DVD-Ig」)は、リンカーを介して、2つのモノクローナル抗体のターゲット結合可変ドメインを組合せて、四価の二重ターゲティング単剤を作製する抗体をいう(例えば、Guら(2012)Meth. Enzymol., 502:25-41 を参照)。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、用語「内因性」は、ヒトの患者のような特定の生物に天然に見出される分子、細胞、組織、又は臓器(例えば、造血幹細胞、又は巨核球、血小板(thrombocyte)、血小板(platelet)、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球，好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、又はB-リンパ球のような造血系列の細胞)のような物質を記載する。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、用語「生着能力(engraftment potential)」は、造血幹細胞及び造血前駆細胞が組織に再定殖する能力を指すために使用され、そのような細胞が自然に循環しているか、又は移植によって提供されるかに関わらない。前記用語は、細胞の組織ホーミング及び注目する組織内への細胞のコロニー形成のような、生着を取り巻くか、又は生着に至るすべての事象を包含する。生着の効率又は生着の割合は、当業者に公知の任意の臨床的に許容されるパラメータを用いて評価又は定量することができ、例えば、競合的再定植ユニット(competitive repopulating unit)(CRU)を評価すること；幹細胞がホーミングした、コロニー形成をした、又は生着した組織において、マーカーが取り込まれること若しくは発現すること；又は、疾患の進行、造血幹細胞及び造血前駆細胞の生存、若しくはレシピエントの生存により、対象の進行を評価すること、が含まれることがある。生着は、移植後の末梢血中の白血球細胞数を測定することによっても判定することができる。生着は、骨髄吸引サンプルにおけるドナー細胞による骨髄細胞の回復率を測定することによって評価することもできる。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、用語「外来(exogenous)」は、ヒトの患者のような特定の生物に天然には見出されない分子、細胞、組織、又は臓器(例えば、造血幹細胞、又は巨核球、血小板(thrombocyte)、血小板(platelet)、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球，好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、又はB-リンパ球のような造血系列の細胞)のような物質を記載する。外来物質には、外部供給源から生物に又はそこから抽出した培養物に提供されるものが含まれる。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、用語「骨格領域」又は「FW領域」は、抗体、又はその抗原結合フラグメントのCDRに近接するアミノ酸残基を含む。FW領域の残基は、例えば、とりわけヒト抗体、ヒト化抗体、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、Fabフラグメント、一本鎖抗体フラグメント、scFvフラグメント、抗体ドメイン、及びバイスペシフィック抗体(bispecific antibody)の中に存在することがある。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、用語「造血前駆細胞」には、造血系のいくつかの細胞型（特に、顆粒球、単球、赤血球、巨核球、B-細胞及びT-細胞を含むがこれらに限定されない）に分化し得る多能性細胞が含まれる。造血前駆細胞は、造血細胞の系列にコミットされていて、一般に自己複製することはない。造血前駆体細胞は、例えば、細胞表面抗原の発現パターンによって同定することができ、そして以下の免疫表現型を有する細胞を含む：Lin-KLS+ Flk2- CD34+。造血前駆細胞には、短期の造血幹細胞、多能性前駆細胞、一般的な骨髄系前駆細胞、顆粒球‐単球前駆細胞、及び巨核球‐赤血球前駆細胞が含まれる。造血前駆体細胞が存在することを、機能的に、例えば、コロニー形成ユニット細胞を、例えば、完全メチルセルロース・アッセイ（complete methylcellulose assay）において、検出することによって、又は本明細書中に記載され、及び当該技術分野において公知であるフロー・サイトメトリー及び細胞選別アッセイを使用する細胞表面マーカーの検出を介して表現型的に、決定することができる。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、用語「造血幹細胞」(hematopoietic stem cell(「HSC」))とは、自己複製する能力、及び顆粒球(例えば、前骨髄球、好中球，好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(例えば、巨核芽球、血小板(platelet)産生巨核球、血小板(platelets))、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B-細胞及びT-細胞)を含むがこれらに限定されない多様な系列を含む成熟血液細胞に分化する能力、を有する未成熟血液細胞をいう。そのような細胞は、CD34+細胞を含むことがある。CD34+細胞は、CD34細胞表面マーカーを発現する未成熟細胞である。ヒトでは、CD34+細胞は、上記に定義された幹細胞の特性を有する細胞の亜集団を含むと考えられているが、一方マウスでは、HSCはCD34-である。更に、HSCはまた、長期再定殖HSC(LT-HSC)及び短期再定殖HSC(ST-HSC)も指す。LT-HSC及びST-HSCは、機能的な可能性及び細胞表面マーカーの発現に基づいて区別される。例えば、ヒトHSCは、CD34+、CD38-、CD45RA-、CD90+、CD49F+、及びlin-(CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD10、CD11B、CD19、CD20、CD56、CD235A等を含む成熟系列マーカーについてネガティブ)である。マウスでは、骨髄LT-HSCは、CD34-、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、CD48-、lin-(Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7ra等を含む成熟系列マーカーについてネガティブ)であるが、一方、ST-HSCは、CD34+、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、及びlin-(Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7ra等を含む成熟系列マーカーについてネガティブ)である。加えて、ST-HSCは、ホメオスタシス条件下で、LT-HSCよりも静止性が低く、増殖性が高い。しかし、LT-HSCは、自己複製能が高い(即ち、LT-HSCは、成人期を通して生存し、歴代のレシピエントを介して連続的に移植することができる)のに対し、ST-HSCは、自己複製能が限られている(即ち、ST-HSCは、限られた期間のみ生存し、連続して移植することはできない)。これらのHSCの何れも、本明細書中に記載される方法において使用され得る。ST-HSCは、それらが高度に増殖性であり、それ故、分化した子孫をより迅速に生じ得るので、特に有用である。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、用語「造血幹細胞の機能的な可能性」は、1)多能性（これは、限定されるものではないが、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球，好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(例えば、巨核芽球、血小板(platelet)産生巨核球、血小板(platelets))、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B-細胞及びT-細胞)等を含む、複数の様々な血液系列に分化する能力を指す）、2)自己複製（これは、母細胞と同等の潜在能力を有する娘細胞を生じさせる造血幹細胞の能力を指す、更に、この能力は消耗することなく個々の生涯を通して繰り返し起こりうる）、並びに3)造血幹細胞又はその子孫が、移植レシピエントに再導入され、造血幹細胞ニッチにホーミングし、生産的で持続的な造血を再確立する能力、を含む、造血幹細胞の機能的な特性を指す。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、用語「主要組織適合性遺伝子複合体抗原」(「MHC」、ヒトの場合は「ヒト白血球抗原」とも呼ばれる)は、細胞に対して、特有の抗原アイデンティティを付与する細胞表面上に発現するタンパク質を指す。MHC/HLA抗原は、免疫エフェクター細胞と同じ造血幹細胞源に由来するもの(「自己」)として、又は造血再構成細胞の別の供給源に由来するもの(「非自己」)として、T-細胞及びNK細胞により認識されるターゲット分子である。2つの主なクラスのHLA抗原が認められる：HLAクラスI及びHLAクラスII。HLAクラスI抗原(ヒトにおけるA、B、及びC)は、それぞれの細胞を「自己」として認識可能にするが、HLAクラスII抗原(ヒトにおけるDR、DP、及びDQ)は、リンパ球と抗原提示細胞との間の反応に関与する。いずれも移植臓器の拒絶に関与しているとされている。HLA遺伝子系の重要な側面は、その多型である。各遺伝子、MHCクラスI(A、B及びC)及びMHCクラスII(DP、DQ及びDR)は、異なる対立遺伝子座に存在する。例えば、2人の非血縁者は、それぞれクラスIのHLA-Bである、遺伝子B5、及びBw41を、保有していることがある。対立遺伝子の産物は、α及び／又はβドメイン中の1つ以上のアミノ酸が異なる。特異的な抗体又は核酸試薬の大規模なパネルを使用して、クラスI及びクラスII分子を発現する白血球を使った、個々のHLAハプロタイプのタイピングをする。HLAタイピングに一般的に使用される遺伝子は、6つのMHCクラスI及びクラスIIタンパク質であり、HLA-A；HLA-B及びHLA-DRのそれぞれに対する2つの対立遺伝子である。前記HLA遺伝子は、染色体の位置6p21上に存在する「スーパー遺伝子座」にクラスターを形成していて、これは、6種の古典的な移植HLA遺伝子、並びに免疫系の調節並びに他のいくつかの基本的な分子的プロセス及び細胞的プロセスの調節において、重要な役割を有する少なくとも132種のタンパク質をコードする遺伝子を、コードする。完全な遺伝子座は、約3.6 Mbであり、少なくとも224個の遺伝子座を有する。このクラスター形成の1つの影響は「ハプロタイプ」、即ち、単一の染色体上に存在する対立遺伝子のセット、であり、これは、片方の親から遺伝し、グループとして遺伝する傾向がある。それぞれの親から受け継いだ対立遺伝子のセットは、ハプロタイプを形成し、その中では、いくつかの対立遺伝子が一緒に関連する傾向がある。患者のハプロタイプを同定することは、適合するドナーを発見する確率を予測し、探索する戦略を進めるのに、役に立つことがある。なぜなら、ある対立遺伝子やハプロタイプは他よりも一般的であり、異なる人種や民族集団で異なる頻度で分布しているからである。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、用語「HLA適合」は、造血幹細胞移植療法を必要とするレシピエントに、造血幹細胞グラフトを提供するドナーのように、ドナーとレシピエントとの間で、いずれのHLA抗原も不適合ではない、ドナー‐レシピエント対を指す。HLA適合(即ち、6つの対立遺伝子のすべてが一致する)のドナー‐レシピエント対は、内因性T-細胞及びNK細胞が、入ってくるグラフトを異物と認識する可能性が低く、従って移植物に対する免疫反応を開始する可能性が低いため、グラフト拒絶の危険性が減少する。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「HLA-不適合」は、特にHLA-A、HLA-B及びHLA-DRに関して、造血幹細胞移植療法を必要とするレシピエントに、造血幹細胞グラフトを提供するドナーのように、ドナーとレシピエントとの間で、少なくとも1つのHLA抗原が不適合である、ドナー‐レシピエント対を指す。いくつかの実施形態では、一方のハプロタイプは適合し、他方は不適合である。HLA不適合のドナー‐レシピエント対は、内因性T-細胞及びNK細胞が、入ってくるグラフトを異物と認識する可能性が高く、従って、このようなT-細胞及びNK細胞は、移植物に対する免疫反応を開始する可能性が高いため、HLA適合ドナーレシピエント一対に比べて、グラフト拒絶の危険性が増加する可能性がある。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒト抗体」は、タンパク質の実質的にすべての部分(例えば、すべてのCDR、骨格領域、CL、CHドメイン(例えば、CH1、CH2、CH3)、ヒンジ、並びにVL及びVHドメイン)がヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、ほんのわずかな配列変化又は変異を伴う抗体を指す。ヒト抗体を、ヒト細胞において(例えば、組換え発現によって)、又は機能的に再構成したヒト免疫グロブリン(例えば、重鎖及び／又は軽鎖)遺伝子を発現し得る非ヒト動物又は原核若しくは真核細胞によって、産生することがある。ヒト抗体が一本鎖抗体である場合、それは天然のヒト抗体には見出されないリンカー・ペプチドを含むことがある。例えば、Fvは、2個〜約8個のグリシン又は他のアミノ酸残基のようなリンカー・ペプチドを含むことがあり、リンカーは前記重鎖の可変領域及び前記軽鎖の可変領域を連結する。このようなリンカー・ペプチドは、ヒト起源であると見なされる。ヒト抗体を、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリを使用するファージ・ディスプレイ法を含む、当該技術分野で公知の種々の方法によって作製することがある。ヒト抗体はまた、機能的な内因性の免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニック・マウスを使用して産生することもある(例えば、PCT公開番号WO 1998/24893; WO 1992/01047; WO 1996/34096; WO 1996/33735;米国特許第5,413,923号;第5,625,126号;第5,633,425号;第5,569,825号;第5,661,016号;第5,545,806号;第5,814,318号;第5,885,793号;第5,916,771号;及び第5,939,598号を参照のこと)。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒト化」抗体とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する配列を最小限に含む抗体をいう。概して、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、前記可変ドメイン中、CDR領域の全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応する。FW領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のFW領域であることもある。前記ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリン・コンセンサス配列の少なくとも一部、を含むことがある。抗体をヒト化する方法は、当該技術分野で公知であり、及び、例えば、Riechmannら、Nature 332:323-7,1988；米国特許第5,530,101号;第5,585,089号;第5,693,761号;第5,693,762号;及び第6,180,370号に記載されている。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、造血幹細胞移植を「必要とする」患者は、1種以上の血液細胞の型に欠陥又は欠損を示す患者、並びに本明細書中に記載される、幹細胞障害、自己免疫疾患、がん、又は他の病態を有する患者を含む。造血幹細胞は、一般に、1)多能性、従って、限定されるものではないが、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球，好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(例えば、巨核芽球、血小板(platelet)産生巨核球、血小板(platelets))、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B-細胞及びT-細胞)等を含む、複数の様々な血液系列に分化することができる、2)自己複製、従って、母細胞と同等の潜在能力を有する娘細胞を生じさせることができる、並びに3)移植レシピエントに再導入され、造血幹細胞ニッチにホーミングし、生産的で持続的な造血を再確立する能力、を示す。従って、造血幹細胞を、in vivoで、欠陥のある又は欠損した細胞の集団を再構成するために、造血系列の1種以上の細胞型において欠陥のある又は欠損した患者に投与することがある。例えば、前記患者は、がんに罹患していることがあり、前記欠損は、がん性細胞集団を選択的に又は非特異的に減少させる化学療法剤又は他の薬剤を投与することによって引き起こされることがある。更に、又は或いは、前記患者は鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、再生不良性貧血、及びウィスコット‐アルドリッチ症候群等の異常ヘモグロビン症(例えば、非悪性異常ヘモグロビン症)に罹患していることがある。前記対象は、アデノシン・デアミナーゼ重度複合免疫不全症(ADA SCID)、HIV/AIDS、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド‐ブラックファン貧血、及びシュワックマン‐ダイアモンド症候群に罹患している対象であることがある。前記対象は遺伝性の血液障害(例えば、鎌状赤血球貧血)又は自己免疫疾患を有するか、又はその影響を受けていることがある。更に、又は或いは、前記対象は、神経芽細胞腫又は血液がん等の悪性腫瘍を有するか、又はその影響を受けていることがある。いくつかの実施形態では、前記対象は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫を有していることがある。いくつかの実施形態では、前記対象は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫又は非‐ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin’s lymphoma)を有する。いくつかの実施形態では、前記対象は骨髄異形成症候群を有する。いくつかの実施形態では、前記対象は、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、I型糖尿病等の自己免疫疾患、又は本明細書に記載の別の自己免疫性の病態を有する。いくつかの実施形態では、前記対象は、キメラ抗原レセプターT-細胞(CART)療法を必要とする。いくつかの実施形態では、前記対象は、代謝性貯蔵障害を有するか、又は影響を受けている。前記対象は、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、異染性白質ジストロフィー、から選択される代謝性障害、又は本明細書に開示される治療及び療法から恩恵を得ることができる任意の他の疾患又は障害（限定されるものではないが、重度複合免疫不全症、ウィス���ット‐アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンM(IgM)症候群、チェディアック‐東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年性関節リウマチ）、並びに"Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant disease"、ASH Education Book、1:319-338(2000)（本開示内容は、造血幹細胞移植療法を適用することによって治療される可能性のある病態に関するものであり、その全体が参照により本明細書に取り込まれる）に記載されている疾患又は障害、に罹患している、又は影響を受けていることがある。更に又は或いは、造血幹細胞移植を「必要とする」患者は、前述の病態のうちの1種に罹患している又は罹患していない患者（それにもかかわらず、巨核球、血小板(thrombocyte)、血小板(platelet)、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、及びB-リンパ球等の造血系列内の1種以上の内因性の細胞型のレベルの低下(例えば、他の健康な対象のレベルと比較して)を示す）であることがある。当業者のある者は、例えば、当該技術分野で公知の他の手順の中でも特に、フロー・サイトメトリー及び蛍光活性化細胞選別(FACS)方法によって、前記の細胞型又は他の血液細胞の型のうちの1種以上のもののレベルが、他の健康な対象に対して低下しているかどうかを容易に決定することができる。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「白血球」は、不均一な有核の血液細胞の型の群のことをいい、赤血球及び血小板(platelets)は除外される。白血球は、2つの大まかな群に分けられる：好中球、好酸球、及び好塩基球を含む多形核球と、リンパ球及び単球を含む単核球。多形核球は多くの細胞質顆粒及び多葉核を含み、以下を含む：好中球（一般にアメーバ様の形状であり、食細胞性であり、塩基性色素及び酸性色素の両方で染色される）、並びに好酸球、及び好塩基球（それぞれ、酸性色素及び塩基性色素で染色される細胞質顆粒を含む）。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、用語「リンパ球」は、免疫応答の開始に関与する単核白血球をいう。通常、リンパ球には、B-リンパ球、T-リンパ球、及びNK細胞等が含まれる。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、用語「動員する」及び「動員」は、造血幹細胞又は前駆細胞の集団が幹細胞ニッチ、例えば対象の骨髄、から末梢血内の循環中に放出されるプロセスを意味する。造血幹細胞及び前駆細胞の動員は、例えば、対象から単離された末梢血サンプルにおける造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度を評価することによってモニターされ得る。例えば、前記対象に対して、造血幹細胞又は前駆細胞の動員レジメンを適用した後に、末梢血サンプルを前記対象から採取し、そして前記末梢血サンプル中の造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度を評価することがある。前記動員レジメンには、例えば、本明細書に記載されるCXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はそのバリアント)のようなCXCR4アンタゴニスト、及び本明細書に記載されるCXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β又はそのバリアント、例えば、Gro-βの切断体、例えば、Gro-β T)のようなCXCR2アゴニストを含むことがある。動員レジメンを適用した後に、前記対象から単離した末梢血サンプル中の造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度を、動員レジメンを適用する前に、前記対象から単離した末梢血サンプル中の造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度と比較することがある。前記動員レジメンを適用した後に、前記対象の末梢血において、造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度が増加したことが観察されれば、前記対象が前記動員レジメンに応答していること、及び造血幹細胞及び前駆細胞が骨髄のような1つ以上の幹細胞ニッチから末梢血循環中に放出されていること、を示していることになる。いくつかの実施形態では、動員レジメンを適用した後に、前記対象の末梢血中で、造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度が、1%、100%、1,000%又はより多く(例えば、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%又はより多く) 増加したことが観察されれば、前記対象が前記動員レジメンに応答していること、及び造血幹細胞及び前駆細胞が骨髄のような1つ以上の幹細胞ニッチから末梢血循環中に放出されたこと、を示していることになる。造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度を測定するための方法は、本明細書中に記載され、そして当該分野で公知であり、そして例えば、造血幹細胞又は前駆細胞を、その細胞の抗原発現プロファイルに基いて定量するフロー・サイトメトリー技術（これは本明細書中に記載されている）を含む。例えば、ヒトのHSCは、CD34+、CD38-、CD45RA-、CD90+、CD49F+、及びlin-(CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD10、CD11B、CD19、CD20、CD56、CD235A等を含む成熟系統マーカに対してはネガティブ)である。対象から単離された末梢血サンプル中の造血幹細胞又は前駆細胞の量又は濃度を測定するための更なる方法には、前記サンプル中のコロニー形成単位(CFU)の数（これは、適切な培養培地でインキュベーションした際に、造血幹細胞又は前駆細胞の個々の集団を生じる、生存可能な造血幹細胞又は前駆細胞の量の尺度である）を定量するアッセイが含まれる。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、用語「動員させる量」は、対象、例えば哺乳動物の対象（例えば、ヒトの対象）に投与した時に、造血幹細胞又は前駆細胞の集団を動員させる、1種以上の薬剤の量、例えば、本明細書に記載されるCXCR4アンタゴニスト及び／又はCXCR2アゴニストの量（いくつかの実施形態では、プレリキサホル若しくはそのバリアント、及び／又はGro-β若しくはそのバリアント、例えば、Gro-βの切断体、例えば、Gro-β Tの量）のことをいう。これらの薬剤の例示的な動員させる量には、例えば、約20〜約40個CD34+細胞/μL末梢血、例えば、約21〜約39個CD34+細胞/μL末梢血, 約22〜約38個CD34+細胞/μL末梢血, 約23〜約37個CD34+細胞/μL末梢血, 約24〜約36個CD34+細胞/μL末梢血, 約25〜約35個CD34+細胞/μL末梢血, 約26〜約34個CD34+細胞/μL末梢血, 約27〜約33個CD34+細胞/μL末梢血, 約28〜約32個CD34+細胞/μL末梢血, 又は 約29〜約31個CD34+細胞/μL末梢血 (例えば、約20個CD34+細胞/μL末梢血, 21個CD34+細胞/μL末梢血, 22個CD34+細胞/μL末梢血, 23個CD34+細胞/μL末梢血, 24,個CD34+細胞/μL末梢血, 25個CD34+細胞/μL末梢血, 26個CD34+細胞/μL末梢血, 27個CD34+細胞/μL末梢血, 28個CD34+細胞/μL末梢血, 29個CD34+細胞/μL末梢血, 30個CD34+細胞/μL末梢血, 31個CD34+細胞/μL末梢血, 32個CD34+細胞/μL末梢血 33個CD34+細胞/μL末梢血, 34個CD34+細胞/μL末梢血, 35個CD34+細胞/μL末梢血, 36個CD34+細胞/μL末梢血, 37個CD34+細胞/μL末梢血, 38個CD34+細胞/μL末梢血, 39個CD34+細胞/μL末梢血, 40個CD34+細胞/μL末梢血,又は、より多く) の集団を放出させるのに十分な量が含まれる。例えば、Gro-β TなどのCXCR2アゴニストの動員させる量には、約50 μg/kgのレシピエント〜約1 mg/kgのレシピエント、例えば、約50 μg/kg〜約300 μg/kg、100 μg/kg〜約250 μg/kg、又は約150 μg/kgが含まれる。CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩)の動員させる量には、約50 μg/kgのレシピエント〜約500 μg/kgのレシピエント(例えば、約200 μg/kg〜約300 μg/kg、又は約240 μg/kg)が含まれる。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、任意の真核生物、原核生物、又はファージ・クローン等を含む単一のクローンに由来する抗体を指し、それが産生される方法には由来しない。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、用語「単球」は、CD14+及びCD34-の末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell (PBMC))をいい、これは、一般に、微生物産物のような1種以上の異物により活性化されると、マクロファージ及び／又は樹状細胞に分化し得る。特に、単球は、CD14表面抗原マーカーの発現レベルが上昇していることがあり、CD64、CD93、CD180、CD328(シアル酸結合Ig様レクチン7又はSiglec7としても知られる)、及びCD329(シアル酸結合Ig様レクチン9又はSiglec9)、並びにピーナッツ凝集素タンパク質(peanut agglutinin protein (PNA))から選択される少なくとも1種のバイオマーカーを発現することがある。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、「ペプチド」は、アミド結合によって連続的に結合される、天然及び／又は非天然アミノ酸残基等の複数のアミノ酸残基を含有する単鎖ポリアミドを指す。ペプチドの例には、全長天然タンパク質等の全長タンパク質のうちの、より短い断片が含まれる。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、用語「レシピエント」は、造血幹細胞の集団を含む移植物等の移植物を受ける患者を指す。レシピエントに投与される移植細胞は、例えば、自家、同系、又は同種異系細胞であることがある。
【０１３７】
本明細書中で使用される場合、用語「サンプル」は、対象から採取された検体(例えば、血液、血液成分(例えば、血清又は血漿)、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織(例えば、胎盤又は真皮)、膵液、絨毛膜絨毛サンプル、及び細胞)を指す。サンプルは、例えば、本明細書中に記載される造血幹細胞又は前駆細胞の動員レジメンを受けているか又は受けたことがあるドナーから採取された末梢血であることがある。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、用語「scFv」は、抗体由来の重鎖の可変ドメインと軽鎖の可変ドメインとが結合して1本の鎖を形成している、単鎖Fv抗体を指す。scFv断片は、リンカーによって分離された、抗体軽鎖の可変領域(VL) (例えば、CDR-L1、CDR-L2、及び／又はCDR-L3)及び抗体重鎖の可変領域(VH) (例えば、CDR-H1、CDR-H2、及び／又はCDR-H3)を含む単一のポリペプチド鎖を含む。scFvフラグメントのVL領域及びVH領域を連結するリンカーは、タンパク質を構成するアミノ酸から構成されるペプチド・リンカーであることがある。代替のリンカーを、タンパク質分解に対するscFvフラグメントの耐性を増大させるために(例えば、D-アミノ酸を含有するリンカー)、scFvフラグメントの溶解性を増大させるために(例えば、ポリエチレングリコール含有リンカー又は繰り返しのグリシン及びセリン残基を含有するポリペプチド等の親水性リンカー)、前記分子の生物物理学的安定性を改善するために(例えば、分子内又は分子間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含有するリンカー)、又は前記scFvフラグメントの免疫原性を弱めるために(例えば、グリコシル化部位を含有するリンカー)、使用することがある。本明細書中に記載されるscFv分子の可変領域を、それらが由来する抗体分子からアミノ酸配列が変化するように、改変することができることもまた、当業者は理解する。例えば、scFvの作用能（対応する抗体が認識する抗原に結合する作用能）を保存又は増強するために、アミノ酸残基での保存的置換又は変化をもたらすヌクレオチド又はアミノ酸置換を(例えば、CDR及び／又は骨格残基において)行うことがある。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、語句「幹細胞障害」は、患者のターゲット組織に造血幹細胞又は前駆細胞の集団を生着させる又は移植することにより、治療又は治癒しうる任意の疾患、傷害又は症状のことを広くいう。例えば、I型糖尿病は、種々の他の障害と並んで、造血幹細胞移植によって治癒されることが示されてきている。造血幹細胞又は前駆細胞を患者に注入することによって治療されうる例示的な疾患には、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、再生不良性貧血、ウィスコット‐アルドリッチ症候群、ADA SCID、HIV/AIDS、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド‐ブラックファン貧血、及びシュワックマン‐ダイアモンド症候群が挙げられる。造血幹細胞又は前駆細胞を移植することによって治療することがある更なる疾患には、血液疾患(例えば、鎌状赤血球貧血)及び強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、及びクローン病等の自己免疫疾患が含まれる。造血幹細胞及び前駆細胞の移植療法を使用して治療することがある更なる疾患には、がん、例えば、本明細書に記載されるがん、が含まれる。例示的な幹細胞障害は、悪性腫瘍(例えば、神経芽細胞腫、又は血液がん(例えば、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫))が含まれる。いくつかの実施形態では、前記がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、又は非‐ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin’s lymphoma)であることがある。造血幹細胞及び前駆細胞の移植療法を使用して治療可能な更なる疾患には、骨髄異形成症候群が含まれる。いくつかの実施形態では、前記患者は、代謝性貯蔵障害を有するか、又はそれによって影響を受けている。例えば、前記患者は、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、異染性白質ジストロフィー、から選択される代謝性障害、又は本明細書に開示される治療及び療法から恩恵を受けることができる任意の他の疾患又は障害（限定されるものではないが、重度複合免疫不全症、ウィスコット‐アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンM(IgM)症候群、チェディアック‐東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、多発性硬化症、若年性関節リウマチ）、並びに"Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant disease"、ASH Education Book、1:319-338(2000)（本開示内容は、造血幹細胞又は前駆細胞の移植療法を適用することによって治療される可能性のある病態に関するものであり、その全体が参照により本明細書に取り込まれる）に記載されている疾患又は障害、に罹患している、又は影響を受けていることがある。
【０１４０】
造血幹細胞動員の文脈において本明細書中で使用される場合、用語「幹細胞ニッチ」は、内因性造血幹細胞又は前駆細胞が存在する、哺乳動物のドナー(例えば、ヒトのドナー)のようなドナー内の微小環境をいう。幹細胞ニッチの例は、骨髄組織である。
【０１４１】
本明細書中で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、本明細書中に記載されるような特定の疾患又は症状に対して治療を受ける、ヒトのような生物をいう。いくつかの実施形態では、造血幹細胞移植を必要とするヒトの患者のような患者は、幹細胞障害、例えば、本明細書で記載されるがん、自己免疫疾患、又は代謝性障害を治療するために、造血幹細胞の集団を含む治療を受けることがある。前記患者に移植される造血幹細胞は、例えば、本明細書に記載される組成物及び方法に従って、動員され、ドナーから採取された造血幹細胞の集団であることがある。いくつかの実施形態では、ドナーにCXCR4アンタゴニスト及び／又はCXCR2アゴニストを投与することによって、前記患者に移植される造血幹細胞を、前記ドナー内に、動員させることができる。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、用語「トランスフェクション」は、エレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウム沈殿、DEAE-デキストラン・トランスフェクション等のような、原核宿主細胞又は真核宿主細胞に外来のDNAを導入するために一般的に使用される、任意の多種多様な技術のことをいう。
【０１４３】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」又は「治療」は、治療的処置のことをいい、その中では、その目的は、処置を受ける患者において、望ましくない生理学的変化又は障害を予防する又は減速(軽減)させること、又は有益な表現型を促進することである。有益な又は所望の臨床的な結果としては、造血幹細胞又は前駆細胞の移植療法の後に、患者の中で、外来の造血細胞の生着が促進されることが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、前記利点には、移植した細胞(例えば、好中球及び血小板(platelets))がより迅速に生着することが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書中に記載される方法を使用して、好中球の回復が、移植後約5〜20日、移植後約5〜15日、移植後約5〜10日、移植後約7〜12日、移植後約8〜12日、移植後約9〜15日、移植後約10〜15日、又は移植後約10日以内に生じる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載される方法を使用して、血小板(platelet)の回復が、移植後約10〜20日、移植後約10〜15日、移植後約15〜20日、移植後約12〜18日、移植後約12〜17日、移植後約13〜18日、移植後約12〜17日、又は移植後約15日以内に生じる。更なる有益な結果としては、造血幹細胞又は前駆細胞移植を必要とする患者における造血幹細胞の細胞数又は相対濃度が、外来の造血幹細胞又は前駆細胞グラフトを前記患者に投与した後に、増加することが含まれる。本明細書に記載される療法の有益な結果にはまた、造血幹細胞移植療法の後及び続いて、造血系列の1種以上の細胞（例えば、巨核球、血小板(thrombocyte)、血小板(platelet)、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、又はB-リンパ球等）の細胞数が増加すること又は相対濃度が増加すること、が含まれることもある。更なる有益な結果には、がん細胞又は自己免疫細胞の集団のような、疾患を引き起こす細胞集団の量の低下が含まれることがある。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、用語「バリアント」及び「誘導体」は、互換的に使用され、そして本明細書中に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の基質の天然に存在する、合成の、及び半合成の類似体のことをいう。本明細書に記載の化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質のバリアント又は誘導体は、元の物質の生物学的活性を保持又は改善することがある。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」は、プラスミド、DNAベクター、プラスミド、RNAベクター、ウイルス、又は他の好適なレプリコン等の、核酸ベクターを含む。本明細書中に記載される発現ベクターは、ポリヌクレオチド配列、並びに、例えば、タンパク質を発現させる及び／又は哺乳動物細胞のゲノムの中にこれらのポリヌクレオチド配列を組み込ませるために使用する更なる配列エレメントを含むことがある。ペプチド及びタンパク質、例えば本明細書に記載されるペプチド及びタンパク質、を発現させるのに用いることができる特定のベクターには、遺伝子転写を指示するプロモーター領域及びエンハンサー等の、調節配列を含むプラスミドが含まれる。本明細書に記載されるペプチド及びタンパク質を発現させるための他の有用なベクターは、これらの遺伝子の翻訳速度を増強するか、又は遺伝子転写から生じるmRNAの安定性又は核外への移行を改善するポリヌクレオチド配列を含む。これらの配列要素は、例えば、発現ベクター上にある遺伝子を効率的に転写するようにする、5'及び3'非翻訳領域及びポリアデニル化シグナル部位を含むことがある。本明細書中に記載される発現ベクターはまた、このようなベクターを含む細胞を選択するためのマーカーをコードするポリヌクレオチドを含むこともある。適切なマーカーの例には、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、及びノウルセオスリシン(nourseothricin)等の抗生物質に対する耐性をコードする遺伝子が含まれる。
【０１４６】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、例えば、鎖中に1〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいう。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれる。
【０１４７】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の二価アルキル基をいう。二価の位置は、アルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等が含まれる。
【０１４８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、例えば、鎖中に1〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいう。
【０１４９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
【０１５０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、tert-ブチレニル、ヘキセニル等が含まれる。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価アルケニル基を指す。二価の位置は、アルケニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレン等が含まれる。
【０１５２】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル基を指す。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルケニル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
【０１５４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が含まれる。
【０１５５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニレン」は、直鎖又は分枝鎖の二価アルキニル基を指す。二価の位置は、アルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。
【０１５７】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキニル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
【０１５８】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和していて、及び、例えば、3〜12個の炭素環原子を有する、単環、若しくは縮合、架橋、又はスピロ多環式環構造をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン等が含まれる。
【０１５９】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基をいう。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン等が含まれる。
【０１６０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和していて、及び、例えば、炭素原子から及び、例えば、とりわけ、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子から選択される、環構造当たり3〜12個の環原子を有する、単環、若しくは縮合、架橋、又はスピロ多環式環構造をいう。前記環構造は、例えば、炭素、窒素、又は硫黄の環メンバー上に、1個以上のオキソ基を含むことがある。
【０１６１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロシクロアルキル基をいう。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
【０１６２】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、例えば、6〜19個の炭素原子を含む単環式又は多環式芳香族環系をいう。アリール基としては、フェニル、フルオレニル、ナフチル等が含まれるが、これらに限定されない。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
【０１６３】
本明細書中で使用される場合、用語「アリーレン」は、二価のアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
【０１６４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族、又は二環式若しくは三環式縮合環ヘテロ芳香族基をいう。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル等が挙げられる。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基をいう。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
【０１６６】
個々の置換基の定義によって別段の制約を受けない限り、前記の化学的な部分構造、例えば、「アルキル」、「アルキレン」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルケニレン」、「アルキニル」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキニレン」、 「シクロアルキル」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリール」、「アリーレン」、「ヘテロアリール」、及び「ヘテロアリーレン」基等、は、任意選択的に、置換されることがある。本明細書中で使用される場合、用語「任意選択的に置換される」は、1個以上（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれより多く）の置換基を含む化合物又は部分のことをいい、前記化合物若しくは部分又はその部位の価数によって許容されるように、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される置換基を含む化合物又は部分のことをいう。前記置換は、隣接する置換基が環閉鎖、例えば、隣接する官能性置換基の環閉鎖、を受けて、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、ヘミアセタール、チオアセタール、アミナール、およびヘミアミナールを形成して、例えば、保護基を提供する、という状況を含んでもよい。
【０１６７】
造血幹細胞及び前駆細胞を動員させる方法、並びに増殖及び治療用途のための細胞を供する方法
本発明は、哺乳動物のドナー(例えばヒトのドナー)に対して、任意選択的にCXCR4アンタゴニストと併用して、特定の用量のGro-β、Gro-β T、又はそれらのバリアント等のCXCR2アゴニストを投与することにより、造血幹細胞及び前駆細胞を動員させることができ、一方で、白血球、好中球、リンパ球及び単球等の他の細胞型が動員されることを減少させることができる、という発見に、部分的には、基づいている。この特性は造血幹細胞移植療法の文脈において特に有利である。なぜならば、本明細書に記載の組成物及び方法を用いてドナーから動員され、単離される造血幹細胞は、幹細胞障害を患うヒトの患者に投与することが望ましくない細胞型の量を減少させるからである。
【０１６８】
特に、Gro-β、Gro-β T、又はそれらのバリアント等のCXCR2アゴニストは、約50 μg/kg〜約1 mg/kg、好ましくは約100 μg/kg〜約250 μg/kg、更により好ましくは約150 μg/kgの用量で静脈内投与した場合、ドナー(例えば、ヒトのドナーなどの哺乳動物のドナー)において造血幹細胞及び前駆細胞を迅速に動員し、一方で、造血幹細胞移植療法を受けている患者(例えば、ヒトの患者などの哺乳動物の患者)に注入することが望ましくない可能性がある造血系統の他の細胞が動員されることを減少させる、ということが発見された。CXCR2アゴニスト、例えば、Gro-β、Gro-β T、又はそのバリアントは、上記の用量でドナーに投与した場合、後述の実施例１に詳述するように、造血幹細胞を選択的に動員する作用を示す。
【０１６９】
Gro-β、Gro-β T、又はそれらの変異体等のCXCR2アゴニスト、及び任意選択的に、プレリキサホル又はその薬学的に許容可能な塩等のCXCR4アンタゴニストを投与することによって、ドナーにおいて動員された造血幹細胞が、ex vivoでの増殖のために及び／又は治療用途のために供することに適しているかどうかを判定する際、前記ドナーの末梢血のサンプルを特徴付ける、表２に記載の1つ以上のパラメータのそれぞれについての入力値を得ることがある。1つ以上のパラメータを、それぞれのパラメータについての対応する参照基準と比較することがあり、もし、前記参照基準を、造血幹細胞のサンプルが満たす場合、前記ドナーから単離した細胞を、ex vivoで増殖させるために及び／又は治療用途のために(例えば、本明細書中に記載される1種以上の幹細胞障害を治療するために)患者に注入するために、供することがある。
【０１７０】
本明細書中に記載される組成物及び方法と併せることで有用な、例示的な造血幹細胞パラメータ及び対応する参照基準を、以下の表２に示す。
【０１７１】
【表２】
2021505172.tif 000007
【０１７２】
ドナー(例えば、ヒトのドナーのような哺乳動物のドナー)から得られた造血幹細胞の集団が、ex vivoで増殖させるために又は治療用途のために供することに適しているかどうかを決定するためのパラメータを選択する際に、表２に列挙される1つ以上の入力パラメータを選択することがある。いくつかの実施形態では、パラメータ番号1〜21から個々のパラメータを選択することがある。或いは、CD34+細胞の比率パラメータ(例えば、表２のパラメータ番号1〜17のうちの1つ以上)及び頻度パラメータ(例えば、表２に列挙されたパラメータ番号18〜21のうちの1つ以上)のようなパラメータの組合せを選択してもよい。いくつかの実施形態では、ドナー(例えば、ヒトのドナーのような哺乳動物のドナー)から得られた造血幹細胞の集団が、ex vivoで増殖させるために又は治療用途のために供することに適しているかどうかを決定するために使用されるパラメータは、以下の表３〜６のいずれか1つに記載されるようなパラメータの組合せである。
【０１７３】
【表３−１】
2021505172.tif 000008
【表３−２】
2021505172.tif 000009
【表３−３】
2021505172.tif 000010
【表３−４】
2021505172.tif 000011
【表３−５】
2021505172.tif 000012
【０１７４】
【表４−１】
2021505172.tif 000013
【表４−２】
2021505172.tif 000014
【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
2021505172.tif 000023
【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
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【表４−１６】
2021505172.tif 000028
【表４−１７】
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【０１７５】
【表５−１】
2021505172.tif 000030
【表５−２】
2021505172.tif 000031
【表５−３】
2021505172.tif 000032
【表５−４】
2021505172.tif 000033
【表５−５】
2021505172.tif 000034
【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
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【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表５−１８】
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【表５−１９】
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【表５−２０】
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【表５−２１】
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【表５−２２】
2021505172.tif 000051
【表５−２３】
2021505172.tif 000052
【表５−２４】
2021505172.tif 000053
【表５−２５】
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【表５−２６】
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【表５−２７】
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【表５−２８】
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【表５−２９】
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【表５−３０】
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【表５−３１】
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【表５−３２】
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【表５−３３】
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【表５−３４】
2021505172.tif 000063
【表５−３５】
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【０１７６】
【表６−１】
2021505172.tif 000065
【表６−２】
2021505172.tif 000066
【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
2021505172.tif 000070
【表６−７】
2021505172.tif 000071
【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【表６−１６】
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【表６−１７】
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【表６−１８】
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【表６−１９】
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【表６−２０】
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【表６−２１】
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【表６−２２】
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【表６−２３】
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【表６−２４】
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【表６−２５】
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【表６−２６】
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【表６−２７】
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【表６−２８】
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【表６−２９】
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【０１７７】
CXCR2アゴニスト
Gro-β、Gro-β T及びそれらのバリアント
本明細書中に記載される組成物及び方法と一緒に使用され得る例示的なCXCR2アゴニストは、Gro-β及びそのバリアントである。Gro-β(成長調節タンパク質β、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド2(CXCL2)、及びマクロファージ炎症性タンパク質2-α(MIP2-α)とも呼ばれる)は、例えば、末梢の好中球からプロテアーゼ、特にMMP9が放出されることを刺激することによって、造血幹細胞及び前駆細胞を動員することができるサイトカインである。機序によって制限されるものではないが、MMP9は、幹細胞因子、その対応するレセプター、CD117、及びCXCL12などのタンパク質（これらは、全て、一般的に、骨髄において、造血幹細胞及び前駆細胞を固定化された状態に維持する）の分解を刺激することによって、骨髄などの細胞のニッチから循環末梢血中に、造血幹細胞及び前駆細胞が動員されることを誘導することがある。
【０１７８】
Gro-βに加えて、本明細書中に記載される組成物及び方法と一緒に使用され得る例示的なCXCR2アゴニストは、Gro-βのN末端で、1から8のアミノ酸が削除されていることを特徴とする等(例えば、1つのアミノ酸、2つのアミノ酸、3つのアミノ酸、4つのアミノ酸、5つのアミノ酸、6つのアミノ酸、7つのアミノ酸、又は8つのアミノ酸のN末端削除を特徴とするペプチド)の、Gro-βの切断体である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される組成物及び方法と一緒に使用され得るCXCR2アゴニストには、Gro-βのN末端から最初の4つのアミノ酸が削除されていることを特徴とするGro-β Tが含まれる。Gro-β Tは特に有利な生物学的特性、例えば、Gro-βよりも数桁優れた効力で造血幹細胞及び前駆細胞を動員することを誘導する作用を示す。Gro-β及びGro-β Tは、例えば、米国特許第6,080,398号に記載されており、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７９】
更に、本明細書中に記載される組成物及び方法と一緒に使用され得る例示的なCXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 1の69番の位置のアスパラギン残基の代わりにアスパラギン酸残基を含むGro-βのバリアントである。本明細書中でGro-β N69Dと呼ばれるこのペプチドは、Gro-βの造血幹細胞及び前駆細胞を動員する機能を保持するが、より優れた効力でこの作用を誘導する。同様に、本明細書中に記載される組成物及び方法と一緒に使用され得るCXCR2アゴニストには、配列番号(SEQ ID NO): 2の65番の位置のアスパラギン残基の代わりにアスパラギン酸残基を含むGro-β Tのバリアントが含まれる。このペプチドは、本明細書ではGro-β T N65Dと呼ばれ、造血幹細胞及び前駆細胞を動員する能力を保持するだけでなく、Gro-β Tのそれよりもかなり大きな効力を発揮する。例えば、米国特許第6,447,766号において、Gro-β N69D及びGro-β T N65Dは記載されており、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８０】
Gro-β、Gro-β T、Gro-β N69D及びGro-β T N65Dのアミノ酸配列を、以下の表７に記載する。
【０１８１】
【表７】
2021505172.tif 000094
【０１８２】
本明細書中に記載される組成物及び方法と一緒に使用され得る追加のCXCR2アゴニストには、Gro-βの他のバリアント、例えば、Gro-βと比較して、1個以上のアミノ酸置換、挿入及び／又は削除がされたペプチド、が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される組成物及び方法と一緒に使用され得るCXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するペプチド(例えば、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、又は100%の配列同一性を有するペプチド)が含まれる。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、1個以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、1個以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、20個以下、15個以下、10個以下、5個以下、又は1個以下の非保存的アミノ酸置換によって、配列番号(SEQ ID NO): 1のアミノ酸配列と異なる。
【０１８３】
本明細書に記載される組成物及び方法と併せて有用なCXCR2アゴニストの追加の例は、Gro-β Tに対して1個以上のアミノ酸置換、挿入、及び／又は削除を有するペプチド等のGro-β Tのバリアントである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するペプチド(例えば、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、又は100%の配列同一性を有するペプチド)であることがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、1個以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、20個以下、15個以下、10個以下、5個以下、又は1個以下の非保存的アミノ酸置換によって、配列番号(SEQ ID NO): 2のアミノ酸配列と異なる。
【０１８４】
本明細書に記載される組成物及び方法と併せて有用なCXCR2アゴニストの追加の例は、Gro-β N69Dのバリアント、例えば、Gro-β N69Dに対して、1個以上のアミノ酸置換、挿入、及び／又は削除を有するペプチド、である。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 3のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するペプチド(例えば、配列番号(SEQ ID NO): 3のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.%、又は100%の配列同一性を有するペプチド)であることがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、1個以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号(SEQ ID NO): 3のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、20個以下、15個以下、10個以下、5個以下、又は1個以下の非保存的アミノ酸置換によって、配列番号(SEQ ID NO): 3のアミノ酸配列と異なる。
【０１８５】
本明細書に記載される組成物及び方法と併せて有用なCXCR2アゴニストの追加の例は、Gro-β T N65Dのバリアント、例えば、Gro-β T N65Dに対して、1個以上のアミノ酸置換、挿入、及び／又は削除を有するペプチド、である。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、配列番号(SEQ ID NO): 4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するペプチド(例えば、配列番号(SEQ ID NO): 4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.%、又は100%の配列同一性を有するペプチド)であることがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、1個以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号(SEQ ID NO): 4のアミノ酸置換と異なる。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストのアミノ酸配列は、20個以下、15個以下、10個以下、5個以下、又は1個以下の非保存的アミノ酸置換によって、配列番号(SEQ ID NO): 4のアミノ酸配列と異なる。
【０１８６】
アゴニスト性の抗CXCR2抗体及びその抗原結合フラグメント
いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、CXCR2に結合し、CXCR2シグナル伝達を活性化する、抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、例えば、競合的なCXCR2結合アッセイによって評価した場合に、Gro-β若しくはそのバリアント又は切断体（例えば、Gro-β T等）が結合するCXCR2上のほぼ同一のエピトープに結合する、抗体又はその抗原結合フラグメントであることがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR2アゴニストは、CXCR2への結合について、Gro-β若しくはそのバリアント又は切断体（例えば、Gro-β T等）と競合する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
【０１８７】
上記の態様の何れかのうちのいくつかの実施形態では、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメント、バイスペシフィック抗体(bispecific antibody)又はその抗原結合フラグメント、二重可変免疫グロブリン・ドメイン(dual-variable immunoglobulin domain)、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャッフォルド、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、及びタンデムdi-scFvからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、前記抗体は、IgG、IgA、IgM、IgD、及びIgEからなる群より選択されるアイソタイプを有する。
【０１８８】
合成CXCR2アゴニスト
Gro-β、Gro-β T及びそれらのバリアント等、本明細書に記載されるペプチドCXCR2アゴニストは、例えば固相ペプチド合成技術を用いて、合成することができる。固相ペプチド合成を実施するための系及びプロセスは、当技術分野で公知であり、例えば、特に、米国特許第9,169,287; 9,388,212; 9,206,222; 6,028,172;及び5,233,044(これらの各々の開示内容は、固体支持体上でのペプチドの合成のためのプロトコル及び技術に関連するので、参照により本明細書に取り込まれる)に記載されている。固相ペプチド合成は、ポリマー樹脂(例えば、ポリエチレン‐グリコール含有樹脂等の親水性樹脂、又はポリスチレンをベースとした樹脂等の疎水性樹脂)等の固体支持体上に固定化されたペプチドにアミノ酸残基を付加するプロセスである。
【０１８９】
ペプチド、とりわけ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、及びカルボキシ置換基に保護基を含有するペプチド等、を、固体支持体に結合させることがあり、その結果、前記ペプチドは固体支持体上に効果的に固定化される。例えば、前記ペプチドを、それらのC末端を介して、前記支持体に結合させることがあり、それによって、前記ペプチドを、樹脂-液体界面でのその後の反応のために固定化する。
【０１９０】
固定化ペプチドにアミノ酸残基を付加するプロセスには、脱保護試薬を前記固定化ペプチドに曝露して、前記固定化ペプチドの少なくとも一部から、少なくとも一部の保護基を除去することが含まれることがある。脱保護試薬に暴露する工程を、例えば、側鎖の保護基は保存され、一方で、N末端の保護基が除去されるように、構成することがある。例えば、例示的なアミノ保護には、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)置換基が含まれる。ピペリジン(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)などの適切な有機溶媒中のピペリジン溶液)等の強塩基性物質を含有する脱保護試薬を、固定化ペプチドに暴露して、前記Fmoc保護基を前記固定化ペプチドの少なくとも一部から除去することがある。アミノ置換基を保護するのに適した他の保護基には、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)部分が含まれる。トリフルオロ酢酸(TFA)等の強酸を含む脱保護試薬を、Bocで保護されたアミノ置換基を含有する固定化ペプチドに暴露して、イオン化プロセスによって、前記Boc保護基を除去することがある。このようにして、ペプチドを、特定の位置で（例えば、固定化ペプチドの1個以上の側鎖又はN末端若しくはC末端等で）、保護及び脱保護をして、これらの位置の1か所以上に、位置選択的に、化学官能基を付加することがある。これを使用して、例えば、固定化ペプチドの側鎖を誘導体化する、又は例えばC末端からN末端に向けて、ペプチドを合成する、ことがある。
【０１９１】
固定化ペプチドにアミノ酸残基を付加するプロセスには、例えば、保護された活性化アミノ酸を固定化ペプチドに曝露して、前記活性化アミノ酸の少なくとも一部が前記固定化ペプチドに結合して、新たに結合したアミノ酸残基を形成すること、が含まれることがある。例えば、前記ペプチドを、前記ペプチドの脱保護されたN末端と反応する活性化アミノ酸に曝露して、前記ペプチド鎖を1個のアミノ酸だけ伸長させることがある。アミノ酸は、脱保護されたペプチドと反応させるために、前記アミノ酸を前記アミノ酸の骨格のカルボニル炭素の求電子性を増強する薬剤と反応させることによって、活性化され得る。例えば、ホスホニウム塩及びウロニウム塩は、第三級塩基(例えば、特に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及びトリエチルアミン(TEA))の存在下で、保護されたアミノ酸を活性化種に変換することができる(例えば、BOP、PyBOP、HBTU、及びTBTUは、すべてHOBtエステルを生成する)。他の試薬を使用して、塩基の存在下で誘導されることがあるラセミ化の防止を促進させることができる。これらの試薬には、補助求核試薬(例えば、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、又はHOSu)又はそれらの誘導体を添加したカルボジイミド(例えば、DCC又はWSCDI)が含まれる。ラセミ化を防止するために利用することができる別の試薬はTBTUである。イソブチル・クロロホルメートを使用する、添加された補助求核剤が有り又は無しの、混合した無水物の方法を、この試薬に関連するラセミ化は低いことから、アジドの方法と同様に使用することもある。これらの型の化合物はまた、カルボジイミドを介したカップリングの比率を増加させることもあり、同様に、Asn残基及びGln残基の脱水を防ぐこともある。典型的な追加の試薬には、N, N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン(TEA)又はN-メチルモルホリン(NMM)等の塩基も含まれる。これらの試薬は、例えば、米国特許第8,546,350号に詳細に記載されており、その開示内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９２】
水溶液中でGro-β及びGro-β Tを組換え発現及びフォールディングさせている間、C末端のアスパラギン残基(Gro-β内のAsn69及びGro-β T内のAsn65)は、特に脱アミド化を受け易い。このプロセスによって、アスパラギン残基のアスパラギン酸への変換がもたらされる。いかなる理論に拘束されることを望むものではなく、Gro-βとGro-β Tの化学的合成は、例えば、このアスパラギン残基を求核性溶媒への曝露を減少させる条件を提供することによって、この問題を克服することができる。例えば、上記の固相ペプチド合成技術を使用して、合成的に（例えば、化学合成的に）調製する場合、本明細書に記載される組成物及び方法と組合せて使用され得る合成Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントは、これらのペプチドの脱アミド化バージョンに対して、例えば、少なくとも約95%の純度を有することがある(即ち、5%未満の対応する脱アミド化ペプチドを含有する)。例えば、本明細書中に記載される組成物及び方法と併せて使用されることがある合成Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントは、これらのペプチドの脱アミド化バージョン(例えば、配列番号(SEQ ID NO): 1のAsn69脱アミド化バージョン又は配列番号(SEQ ID NO): 2のAsn65脱アミド化バージョン)に対して、約95%、95.5%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、99.99%又はそれよりも高い、純度を有することがある。例えば、合成Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントは、例えば、これらのペプチドの脱アミド化バージョン(例えば、配列番号(SEQ ID NO): 1のAsn69脱アミド化バージョン又は配列番号(SEQ ID NO): 2のAsn65脱アミド化バージョン)に対して、約95%〜約99.99%の純度、例えば、約95%〜約99.99%、約96%〜約99.99%、約97%〜約99.99%、約98%〜約99.99%、約99%〜約99.99%、約99.9%〜約99.99%、約95%〜約99.5%、約96%〜約99.5%、約95%〜約99%、又は約97%〜約99%の純度、を有することがある。
【０１９３】
CXCR4アンタゴニスト
本明細書に記載される組成物及び方法と併せて使用するための例示的なCXCR4アンタゴニストは、式(I) 
Z-リンカー-Z'      (I)
又はその薬学的に許容可能な塩で表される化合物である、ここで、Zは以下である：
(i)  9〜32個の環員を含有する環式ポリアミンである、ここで、2〜8個の環員は、2個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である；又は、
(ii)  式(IA)で表されるアミン
【化５】
2021505172.tif 000095
ここで、Aは、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式縮合環系を含み、及びBは、H又は1〜20個の原子からなる置換基である；
並びにここで、Z’は以下である：
(i)  9〜32個の環員を含有する環式ポリアミンである、ここで、2〜8個の環員は、2個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である；
(ii)  式(IB)で表されるアミン
【化６】
2021505172.tif 000096
ここで、A’は、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式縮合環系を含み、及びBは、H又は1〜20個の原子からなる置換基である；又は、
(iii)  式(IC)で表される置換基
-N(R)-(CR2)n-X    (IC)
ここで、各Rはそれぞれ独立してH若しくはC1-C6アルキルである、nは1若しくは2である、Xはアリール若しくはヘテロアリール基又はメルカプタンである；
ここで、前記リンカーは、結合、任意選択的に置換されたアルキレン（例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン）、任意選択的に置換されたヘテロアルキレン（例えば、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン）、任意選択的に置換されたアルケニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン）、任意選択的に置換されたヘテロアルケニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン）、任意選択的に置換されたアルキニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン）、任意選択的に置換されたヘテロアルキニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン）、任意選択的に置換されたシクロアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたアリーレン、又は任意選択的に置換されたヘテロアリーレンである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Z及びZ'はそれぞれ独立して、9〜32個の環員を含む環式ポリアミンであり、その9〜32個の環員のうちの2〜8個は、2個以上の炭素原子によって互いに分離した窒素原子であることがある。いくつかの実施形態では、Z及びZ'は同一の置換基である。一例として、Zは10〜24個の環員を含む環式ポリアミンであってもよい。いくつかの実施形態では、Zは14個の環員を含有する環式ポリアミンであってもよい。いくつかの実施形態では、Zは4個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Zは1,4,8,11-テトラアゾシクロテトラデカンである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、式(ID)で表される、
【化７】
2021505172.tif 000097
ここで、環Dは任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、又は任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル基である；並びに、
X及びYは、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたアルキレン（例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン）、任意選択的に置換されたヘテロアルキレン（例えば、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン）、任意選択的に置換されたアルケニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン）、任意選択的に置換されたヘテロアルケニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン）、任意選択的に置換されたアルキニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン）、又は任意選択的に置換されたヘテロアルキニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン）である。
【０１９６】
例えば、前記リンカーは、式(IE)で表すことがある、
【化８】
2021505172.tif 000098
ここで、環Dは任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、又は任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル基である；並びに、
X及びYは、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたアルキレン（例えば、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン）、任意選択的に置換されたヘテロアルキレン（例えば、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン）、任意選択的に置換されたアルケニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン）、任意選択的に置換されたヘテロアルケニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン）、任意選択的に置換されたアルキニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン）、又は任意選択的に置換されたヘテロアルキニレン（例えば、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン）である。いくつかの実施形態では、X及びYは、それぞれ独立して任意選択的にC1-C6アルキレンで置換されている。いくつかの実施形態では、X及びYは同一の置換基である。いくつかの実施形態では、X及びYは、それぞれ、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、又はn-ヘキシレン基であることがある。いくつかの実施形態では、X及びYはそれぞれメチレン基である。
【０１９７】
前記リンカーは、例えば、1,3-フェニレン、2,6-ピリジン、3,5-ピリジン、2,5-チオフェン、4,4'-(2,2'-ビピリミジン)、2,9-(1,10-フェナントロリン)等であってもよい。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、1,4-フェニレン-ビス-(メチレン)である。
【０１９８】
本明細書に記載の組成物及び方法と併せることにおいて有用なCXCR4アンタゴニストには、式(II)、1,1'-[1,4-フェニレンビス(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン、で表される、プレリキサホル(本明細書では「AMD3100」及び「モジビル」とも呼ばれる)、又はその薬学的に許容可能な塩、が含まれる。
【化９】
2021505172.tif 000099
【０１９９】
本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用することがある追加のCXCR4アンタゴニストには、米国特許第5,583,131号に記載されている化合物等のプレリキサホルのバリアントが含まれ、その内容はCXCR4アンタゴニストに関するものとして、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であることがある：1,1′-[1,3-フェニレンビス(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン; 1,1′-[1,4-フェニレン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[1,4-フェニレン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンのビス-亜鉛錯体又はビス-銅錯体; 1,1′-[3,3′-ビフェニレン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 11,11′-[1,4-フェニレン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,7,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,11′-[1,4-フェニレン-ビス-(メチレン)]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1, 4,7,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[2,6-ピリジン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1-[3,5-ピリジン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[2,5-チオフェン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[4,4′-(2,2′-ビピリジン)-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[2,9-(1,10-フェナントロリン)-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[1,3-フェニレン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[1,4-フェニレン-ビス-(メチレン)]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン; 1′-[5-ニトロ-1,3-フェニレンビス(メチレン)]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1′,1′-[2,4,5,6-テトラクロロ-1,3-フェニレンビス(メチレン)]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[2,3,5,6-テトラ-フルオロ-1,4-フェニレンビス(メチレン)]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[1,4-ナフチレン-ビス-(メチレン)]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[1,3-フェニレンビス-(メチレン)]ビス-1,5,9-トリアザシクロドデカン; 1,1′-[1,4-フェニレン-ビス-(メチレン)]-1,5,9-トリアザシクロドデカン; 1,1′-[2,5-ジメチル-1,4-フェニレンビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[2,5-ジクロロ-1,4-フェニレンビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1,1′-[2-ブロモ-1,4-フェニレンビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 及び 1,1′-[6-フェニル-2,4-ピリジンビス-(メチレン)]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン。
【０２００】
いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、US 2006/0035829に記載されている化合物であり、その開示内容は、CXCR4アンタゴニストに関連するものとして、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群より選択される化合物であることがある：3,7,11,17-テトラアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエン；4,7,10,17-テトラアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエン；1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン；1,4,7-トリアザシクロテトラデカン；及び4,7,10-トリアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエン。
【０２０１】
前記CXCR4アンタゴニストは、WO 2001/044229に記載されている化合物であることがあり、その開示内容は、CXCR4アンタゴニストに関連するものとして、参照により本明細書に取り込まれる。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群より選択される化合物であることがある：N-[4-(11-フルオロ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン；
N-[4-(11,11-ジフルオロ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン；N-[4-(1,4,7-トリアザシクロテトラデカン-2-オニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[12-(5-オキサ-1,9-ジアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン;    N-[4-(11-オキサ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[4-(11-チア-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[4-(11-スルホキソ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[4-(11-スルホノ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; 及び N-[4-(3-カルボキソ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン。
【０２０２】
本明細書に記載の組成物及び方法と併せることにおいて有用な更なるCXCR4アンタゴニストには、WO 2000/002870に記載されている化合物が含まれ、その開示内容は、CXCR4アンタゴニストに関連するものとして、参照により本明細書に取り込まれる。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群より選択される化合物であることがある：N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス-(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-N-メチル-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-4-(アミノメチル)ピリジン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-3-(アミノメチル)ピリジン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-(2-アミノメチル-5-メチル)ピラジン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノエチル) ピリジン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)チオフェン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)メルカプタン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-アミノ ベンジルアミン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-4-アミノ ベンジルアミン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-4-(アミノエチル)イミダゾール; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-ベンジルアミン; N-[4-(1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[7-(4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[7-(4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[1-(1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[4-[4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエニル]-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[4-[4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエニル]-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-プリン; 1-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-4-フェニルピペラジン; N-[4-(1,7-ジアザシクロテトラデカニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン; 及びN-[7-(4,10-ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエニル)-1,4-フェニレンビス(メチレン)]-2-(アミノメチル)ピリジン。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群より選択される化合物である：1-[2,6-ジメトキシピリド-4-イル(メチレン)]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン；1-[2-クロロピリド-4-イル(メチレン)]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1-[2,6-ジメチルピリド-4-イル(メチレン)]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1-[2-メチルピリド-4-イル(メチレン)]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1-[2,6-ジクロロピリド-4-イル(メチレン)]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 1-[2-クロロピリド-5-イル(メチレン)]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 及び 7-[4-メチルフェニル (メチレン)]-4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエン。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、米国特許第5,698,546号に記載されている化合物であり、その開示内容は、CXCR4アンタゴニストに関するものとして、参照により本明細書に取り込まれる。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群より選択される化合物であることがある：7,7′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエン; 7,7′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス[15-クロロ-3,7,11,17-テトラアザビシクロ [13.3.1]ヘプタデカ-1 (17),13,15-トリエン]; 7,7′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス[15-メトキシ-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエン]; 7,7′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]-ヘプタデカ-13,16-トリエン-15-オン; 7,7′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス-4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]-ヘプタデカ-1(17),13,15-トリエン; 8,8′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス-4,8,12,19-テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ-1(19),15,17-トリエン; 6,6′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス-3,6,9,15-テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ-1 (15),11,13-トリエン; 6,6′-[1,3-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス-3,6,9,15-テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ-1 (15),11,13-トリエン; 及び 17,17′-[1,4-フェニレン-ビス(メチレン)]ビス-3,6, 14,17,23,24-ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ-1(23),8,10,12(24),19,21-ヘキサエン。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、米国特許第5,021,409号に記載されている化合物であり、その開示内容は、CXCR4アンタゴニストに関するものとして、参照により本明細書に取り込まれる。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群より選択される化合物であることがある：2,2′-バイシクラム, 6,6′-バイシクラム; 3,3′-(ビス-1,5,9,13-テトラアザ シクロヘキサデカン); 3,3′-(ビス-1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン); メチレン (若しくは ポリメチレン) ジ-1-N-1,4,8,11-テトラアザ シクロテトラデカン; 3,3′-ビス-1,5,9,13-テトラアザシクロヘキサデカン; 3,3′-ビス-1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン; 5,5′-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 2,5′-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 2,6′-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 11,11′-(1,2-エタンジイル)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 11,11′-(1,2-プロパンジイル)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 11,11′-(1,2-ブタンジイル)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 11,11′-(1,2-ペンタンジイル)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン; 及び11,11′-(1,2-ヘキサンジイル)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、WO 2000/056729に記載されている化合物であり、その開示内容は、CXCR4アンタゴニストに関するものとして、参照により本明細書に取り込まれる。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストは、以下からなる群より選択される化合物であることがある：N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]エチル]-N′-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]エチル]-N′-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]エチル]-N′-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; 
【０２０７】
N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[(2-アミノ-3-フェニル)プロピル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-キノリンイルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-(2-ナフトイル)アミノエチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[(S)-(2-アセチルアミノ-3-フェニル)プロピル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[(S)-(2-アセチルアミノ-3-フェニル)プロピル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[3-((2-ナフタレニルメチル)アミノ)プロピル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-(S)-ピロリジンイルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-(R)-ピロリジンイルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[3-ピラゾールイルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-ピロールイルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-チオフェンイルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-チアゾールイルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-フラニルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-アミノエチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-3-ピロリジニル-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-4-ピペリジニル-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(フェニル)アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(7-メトキシ-3,4-ジヒドロナフ��レニル)-1-(アミノメチル)-4-ベンズアミド; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレニル)-1-(アミノメチル)-4-ベンズアミド; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N′-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N′-(8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N′-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-7-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-7-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(2-ナフタレニルメチル)アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-(イソブチルアミノ)エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(2-フラニルメチル)アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-グアニジノエチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[ビス-[(2-メトキシ)フェニルメチル]アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(1H-イミダゾール-4-イルメチル)アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-(フェニルウレイド)エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[[N″-(n-ブチル)カルボキサミド]メチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(カルボキサミドメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[(N″-フェニル)カルボキサミドメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(カルボキシメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(フェニルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン (ハイドロブロミド 塩); N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[(1H)-5-アザベンズイミダゾール-2-イルメチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-ベンゾオキサゾリル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(トランス-2-アミノシクロヘキシル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(2-フェニルエチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(3-フェニルプロピル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N′-(トランス-2-アミノシクロペンチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-グリシンアミド; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-(L)-アラニンアミド; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-(L)-アスパルトアミド; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-ピラジンアミド; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-(L)-プロリンアミド; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-(L)-リシンアミド; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-ベンズアミド; N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-ピコリンアミド; N′-ベンジル-N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-ウレア; N′-フェニル-N-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-ウレア; N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル)-4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]ベンズアミド; N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]ベンズアミド; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N′-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N′-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[バクテリアピリジン-7-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N′-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N′-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)メチル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N′[(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[バクテリアピリジン-7-イル)メチル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N-(2-メトキシエチル)-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ピリジニルメチル)-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-N′-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)ベンゼンジメタンアミン; N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N-[1-(N″-フェニル-N″-メチルウレイド)-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N-[N″-p-トルエンスルホニルフェニルアラニル)-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N-[1-[3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-オイル]-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン;
N-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-シアノフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-シアノフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-アセトアミドフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-フェノキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(1-メチル-2-カルボキサミド)エチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(チオフェン-2-イル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(ベンジル)-3-ピロリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[[1-メチル-3-(ピラゾール-3-yl)]プロピル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(フェニル)エチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-ベンジル-3-カルボキシメチル-4-ピペリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(3-ピリジニルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[[1-メチル-2-(2-トリル)カルボキサミド]エチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(1,5-ジメチル-2-フェニル-3-ピラゾリノン-4-イル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-プロポキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1-フェニル-3,5-ジメチルピラゾリン-4-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[H-イミダゾール-4-イルメチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(3-シアノフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(3-シアノフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(5-エチルチオフェン-2-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(5-エチルチオフェン-2-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-ジフルオロメトキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-ジフルオロメトキシフェニルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N-[1-(N″-フェニル-N″-メチルウレイド)-4-ピペリジニル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-N-[N″-p-トルエンスルホニルフェニルアラニル)-4-ピペリジニル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(3-ピリジンカルボキサミド)-4-ピペリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-ピペリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(1-フェニルシクロプロピルカルボキサミド)-4-ピペリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-[3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド]-4-ピペリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(2-チオメチルピリジン-3-カルボキサミド)-4-ピペリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1-メチルピロール-2-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(3-ピリジニルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[2-(N″-モルフォリノメチル)-1-シクロペンチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(1-メチル-3-ピペリジニル)プロピル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(ベンジル)-3-ピロリジニルl]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[[(1-フェニル-3-(N″-モルフォリノ)]プロピル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(イソ-プロピル)-4-ピペリジニル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(エトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(1-メチル-3-ピラゾリル)プロピル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-メチル-2-(N″,N″-ジエチルカルボキサミド)エチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(1-メチル-2-フェニルスルホニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-メチル-2-[N″-(4-クロロフェニル)カルボキサミド]エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1-アセトキシインドール-3-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(3-キノールイルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン;  N-[(8-ヒドロキシ)-2-キノールイルメチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-キノールイルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-アセトアミドフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(3-キノールイルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(2-チアゾールイルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(4-ピリジニルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(5-ベンジルオキシ)ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1-メチルピラゾール-2-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-メチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[[(4-ジメチルアミノ)-1-ナフタレニル]メチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1,5-ジメチル-2-フェニル-3-ピラゾリノン-4-イルメチル]-N,N′-ビス(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-[(1-アセチル-2-(R)-プロリニル]-4-ピペリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-[2-アセトアミドベンゾイル-4-��ペリジニル]-4-ピペリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-シアノ-2-フェニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(N″-アセチルトリプトファニル)-4-ピペリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(N″-ベンゾイルバリニル)-4-ピペリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(4-ジメチルアミノフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(4-ピリジニルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-ブチル-4-ピペリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-ベンゾイル-4-ピペリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン
;
N-[1-(ベンジル)-3-ピロリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(1-メチル)ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[1H-イミダゾール-4-イルメチル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-(ベンジル)-4-ピペリジニル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-フェニル)ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; N-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-エトキシフェニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-(ベンジルオキシエチル)-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(2-エトキシ-1-ナフタレニル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; N-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-N′-(2-ピリジニルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,3-ベンゼンジメタンアミン; 1-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]グアニジン; N-(2-ピリジニルメチル)-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,4-ベンゼンジメタンアミン; 1-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン; 1-[[3-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン; トランス及びシス-1-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,5-ピペリジンジアミン; N,N′-[1,4-フェニレンビス(メチレン)]ビス-4-(2-ピリミジル)ピペラジン; 1-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-1-(2-ピリジニル)メチルアミン; 2-(2-ピリジニル)-5-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン; 1-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,4-ジアミノピロリジン; 1-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,4-diアセチルアミノピロリジン; 8-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザ-3-オキサビシクロ [4.3.0]ノナン; 並びに8-[[4-[[(2-ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン。
【０２０８】
本明細書中に記載される組成物及び方法と併せて使用することがある更なるCXCR4アンタゴニストには、WO 2001/085196、WO 1999/050461、WO 2001/094420、及びWO 2003/090512に記載されているCXCR4アンタゴニストが含まれ、これらの各々の開示内容は、CXCR4活性又は発現を阻害する化合物に関連するものとして、参照により本明細書に取り込まれる。
【０２０９】
造血幹細胞及び前駆細胞の増殖
患者に注入する前に、造血及び前駆細胞を、例えば、前記細胞をアリール炭化水素レセプターのアンタゴニストと接触させることによって、ex vivoで増殖させることがある。本明細書中に記載される組成物及び方法と併せて有用なアリール炭化水素レセプターのアンタゴニストには、米国特許第9,580,426号に記載されたアリール炭化水素レセプターのアンタゴニストが含まれ、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプターのアンタゴニストとしては、式(III)で表されるアリール炭化水素レセプターのアンタゴニストが含まれる、
【化１０】
2021505172.tif 000100
ここで:
Lは、-NR5a(CH2)2-3、-NR5a(CH2)2NR5b-、-NR5a(CH2)2S-、-NR5aCH2CH(OH)-及びNR5aCH(CH3)CH2-から選択される；ここで、R5a及びR5bは独立して水素及びC1-4アルキルから選択される；
R1は、チオフェニル、1H-ベンゾイミダゾリニル、イソキノリニル、1H-イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びチアゾリルから選択される；いくつかの実施形態では、ここで、前記チオフェニル、1H-ベンゾイミダゾリニル、イソキノリニル、1H-イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はチアゾリルのR1を、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R8a、-S(O)0-2R8a、-C(O)OR8a、及び-C(O)NR8aR8bから独立して選択される1〜3個のラジカルによって任意選択的に置換することがある；ここで、R8a及びR8bは水素及びC1-4アルキルから独立して選択される；
R2は、-S(O)2NR6aR6b、-NR6aC(O)R6b-、-NR6aC(O)R6bR6c、フェニル、1H-ピロロピリジン-3-イル、1H-ピロロピリジン-5-イル、1H-インドリル・チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル及び1H-インダゾリルから選択される；ここで、R6a、R6b及びR6cは水素及びC1-4アルキルから独立して選択される；並びに、前記フェニル、1H-ピロロピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル又は1H-インダゾリルのR2を、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、アミノ、-O(CH2)2NR7aR7b、-S(O)2NR7aR7b、-OS(O)2NR7aR7b、及び-NR7aS(O)2R7bから独立して選択される1〜3個のラジカルによって任意選択的に置換する；ここで、R7a及びR7bは水素及びC1-4アルキルから独立して選択される；
R3は、水素、C1-4アルキル及びビフェニルから選択される；並びに
R4は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、及びベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルから選択される、ここで、前記アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-3-イル、オキセタン-2-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルを、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びハロ置換-C1-4アルキル；又はそれらの塩から独立して選択される1〜3個のラジカルによって任意選択的に置換することがある。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法と併せることにおいて有用なアリール炭化水素レセプターのアンタゴニストには、以下の式(1)で表されるSR-1が含まれる。
【化１１】
2021505172.tif 000101
【０２１２】
ペプチド及びタンパク質を組換え発現させるための方法
本明細書に記載されるペプチド及びタンパク質(例えば、Gro-β、Gro-β T、Gro-β N69D、Gro-β T N65D、及びそれらのバリアント等のCXCR2アゴニスト)を、例えば、対応するペプチド又はタンパク質をコードする核酸を宿主細胞に送達することによって、前記宿主細胞で発現させることがある。以下の節は、組換え発現の目的のために、本明細書中に記載されるペプチド及びタンパク質をコードする核酸を宿主細胞に導入する目的のために使用され得る種々の手法を記載する。
【０２１３】
トランスフェクション技術
Gro-β、Gro-β T、Gro-β N69D、Gro-β T N65D、又はそれらのバリアントのようなCXCR2アゴニストをコードする核酸等のポリヌクレオチドを細胞（例えば、哺乳動物の細胞、例えば、ヒト細胞）に導入するために使用することができる技術は、当業者に公知である。いくつかの実施形態では、エレクトロポレーションを使用して、対象の細胞に静電電位を印加することによって、哺乳動物の細胞(例えば、ヒト細胞)を透過性にすることができる。このようにして外部電場に曝したヒト細胞のような哺乳動物細胞を、その後、前処理をして外来の核酸を取込ませる。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは、例えば、Chuら(1987)Nucleic Acids Research 15:1311に詳細に記載されている（その開示内容は、参照により本明細書に取り込まれる）。同様の技術である、ヌクレオフェクション(NucleofectionTM)を、真核生物細胞の核への外来ポリヌクレオチドの取り込みを刺激するために、印加された電場を利用する。この技術を実施するために有用なNucleofectionTM及びプロトコルは、例えば、Distlerら(2005)Experimental Dermatology 14:315、並びにUS 2010/0317114に詳細に記載されており、これらの各々の開示内容は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０２１４】
組換えペプチド及びタンパク質を発現させる目的のための宿主細胞のトランスフェクションに有用な更なる技術には、スクイーズ‐ポレーション(squeeze-poration)法が含まれる。この手法は、細胞を急速に機械的に変形させて、その印加したストレスに応じて形成される膜の細孔を介した外来DNAの取り込みを刺激する。このテクノロジーは、ヒト細胞のような細胞に核酸を送達するためにベクターを必要としないという点において、有利である。スクイーズ‐ポレーションは例えば、Shareiら(2013)Journal of Visualized Experiments 81:e50980に詳細に記載されており、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
リポフェクションは、細胞のトランスフェクションに有用な別の技術である。この方法は、リポソーム（このリポソームは、カチオン性官能基、例えば、第四級又はプロトン化アミン、を、そのリポソームの外側に向かって提示していることが多い）の中に核酸を搭載することを含む。これにより、細胞膜のアニオン性の性質に起因して、前記リポソームと前記細胞との間の静電的な相互作用が促進され、最終的に、例えば、前記リポソームと前記細胞膜とが直接的に融合すること、又は、その複合体がエンドサイトーシスされることにより、外来の核酸が取り込まれることになる。リポフェクションについては、例えば、米国特許第7,442,386号に詳述されており、その開示内容は、参照により本明細書に取り込まれる。外来核酸が取り込まれることを誘発するために、前記細胞膜とのイオン相互作用を利用する同様の技術には、細胞をカチオン性ポリマー‐核酸複合体と接触させることが含まれる。前記細胞膜との相互作用に好適な正電荷を付与する、ポリヌクレオチドと会合する例示的なカチオン性分子は、活性化デンドリマー（例えば、Dennig(2003)Topics in Current Chemistry 228:227に記載され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる）、及びジエチルアミノエチル(DEAE)-デキストラン（これをトランスフェクション試薬として使用することは、例えば、Gulickら(1997)Current Protocols in Molecular Biology 40:I:9.2:9.2.1に詳述され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる）である。磁気ビーズは、この方法は、核酸を取り込ませるために印加磁場を利用するので、穏やかで効率的に細胞をトランスフェクトするのに使用しうる別のツールである。この技術は、例えば、US 2010/0227406に詳細に記載されており、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
細胞による外来核酸の取り込みを誘導するための別の有益なツールは、レーザーフェクション（laserfection）である。この手法には、細胞を穏やかに透過性にし、そしてポリヌクレオチドが細胞膜に浸透することを可能にするために、前記細胞を特定の波長の電磁波に曝露することが含まれる。この手法については、例えば、Rhodes et al. (2007) Methods in Cell Biology 82:309に詳述されており、その開示内容は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０２１７】
微小胞は、本明細書に記載されるペプチド又はタンパク質をコードする核酸を、組換え発現させるために、宿主細胞に導入するために使用され得る、別の担体の代表である。
いくつかの実施形態では、糖タンパク質VSV-Gと、例えばヌクレアーゼのようなゲノム修飾タンパク質とが共過剰発現するようにした微小胞を使用して、タンパク質を細胞に効率的に送達し、その後、内因性ポリヌクレオチド配列が部位特異的に切断されることを触媒して、前記細胞のゲノムを、遺伝子又は調節配列のような目的のポリヌクレオチドが共有結合的に組み込まれるようにすることがある。真核生物細胞を遺伝子改変するために、ゲシクル(Gesicle)とも呼ばれるこのような小胞を使用することは、例えば、Quinn et al., Genetic Modification of Target Cells by Direct Delivery of Active Protein [abstract]. In: Methylation changes in early embryonic genes in cancer [abstract], in: Proceedings of the 18th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy; 2015 May 13, Abstract No. 122、に詳述されている。
【０２１８】
核酸デリバリーのためのウイルス・ベクター
ウイルス・ゲノムは、Gro-β、Gro-β T、Gro-β N69D、Gro-β T N65D、及びそれらのバリアントを含むCXCR2アゴニスト等、本明細書に記載されるペプチド及びタンパク質をコードする外来の核酸を、組換え発現させるために、宿主細胞の中に、効率的に送達するのに使用し得るベクターの豊富な提供源である。ウイルス・ゲノムは、遺伝子を送達するのに、特に有用なベクターである。なぜなら、このようなゲノム内に含まれるポリヌクレオチドは、例えば、一般化された又は特殊化された形質導入を行うことによって、細胞のゲノムに組み込まれることがあるからである。これらのプロセスは、ウイルス・ベクターの天然の複製周期の一部として起こることがあり、そして遺伝子への組み込みを誘導するために、タンパク質又は試薬を添加することを必要としない。本明細書に記載のペプチド又はタンパク質をコードする核酸分子を、組換え発現させるために、宿主細胞に導入するのに使用することがあるウイルス・ベクターの例としては、パルボウイルス、例えば、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レトロウイルス、アデノウイルス(例えば、Ad5、Ad26、Ad34、Ad35、及びAd48)、コロナウイルス、‐鎖RNAウイルス、例えばオルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、ラブドウイルス(例えば、狂犬病及び水疱性口内炎ウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、麻疹及びセンダイ)、+鎖RNAウイルス、例えばピコルナウイルス及びアルファウイルス、並びに二本鎖DNAウイルス（アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペス・ウイルス1型及び2型、エプスタイン-バー・ウイルス、サイトメガロウイルス)、及びポックスウイルス(例えば、ワクシニア、改変ワクシニア・アンカラ(modified vaccinia Ankara (MVA))、鶏痘ウイルス及びカナリア痘ウイルス)等を含む）、が含まれる。本明細書に記載のペプチド又はタンパク質をコードするポリヌクレオチドを、組換え発現させるために、宿主細胞に送達するのに有用な他のウイルスには、例えば、ノーウォーク・ウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、及び肝炎ウイルスが含まれる。レトロウイルスの例としては、トリ白血病‐肉腫、哺乳動物C型、B型ウイルス、D型ウイルス、HTLV-BLV群、レンチウイルス、スプマウイルス(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields, et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996)が挙げられる。他の例としては、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス, マウス乳がんウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトT-細胞白血病ウイルス、ヒヒ内因性ウイルス、ギボン類人猿白血病ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス及びレンチウイルスが挙げられる。他のベクターの例としては、例えば、米国特許第5,801,030号に記載されており、これは、遺伝子送達及び遺伝子組換えタンパク質並びにペプチドの発現に関するものとして、参照により本明細書に取り込まれる。
【０２１９】
治療方法
本明細書中に記載されるように、造血幹細胞移植療法は、幹細胞障害に罹患している患者において、欠損がある又は欠陥がある血液細胞系列等の1種以上の血液細胞型を定植させる又は再定植させるように、治療を必要とする対象に適用することがある。造血幹細胞及び前駆細胞は多分化能を示し、従って、限定されるものではないが、顆粒球(例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網赤血球、赤血球)、血小板(thrombocyte)(例えば、巨核芽球、血小板(platelet)産生巨核球、血小板(platelets))、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、並びにリンパ球(例えば、NK細胞、B-細胞及びT-細胞)を含む、複数の異なった血液系列に分化することができる。造血幹細胞は更に自己複製が可能であり、従って、母細胞と同等の可能性を有する娘細胞を生じさせることができ、また、移植レシピエントに再導入され、その際に造血幹細胞ニッチにホーミングし、生産的かつ持続的な造血を再確立する。このように、造血幹細胞及び前駆細胞は、造血系列のある細胞型に欠損又は欠陥がある患者の広範な疾患を治療するための有用な治療モダリティ(modality)となる。この欠損又は欠陥は、例えば、化学療法剤の投与により、造血系の内因性細胞の集団が減少することによって引き起こされることがある(例えば、本明細書中に記載される血液がん等のがんに罹患している患者の場合において)。前記欠損又は欠陥は、例えば、自己抗原と交差反応するT-リンパ球又はB-リンパ球のような自己反応性免疫細胞の活性により、内因性造血細胞の集団が減少することによって引き起こされることがある(例えば、本明細書中に記載される自己免疫障害のような自己免疫障害を患う患者の場合において)。更に、又は或いは、細胞活性の欠損又は欠陥は、酵素の異常な発現によって引き起こされることがある(例えば、本明細書中に記載される代謝性障害のような種々の代謝性障害に罹患している患者の場合において)。
【０２２０】
従って、造血系統の1種以上の細胞型に欠陥がある又は欠損している患者に、欠陥がある又は欠損した細胞集団をin vivoで再構成し、それによって内因性の血液細胞集団における欠陥又は減少に関連した病態を治療するために、造血幹細胞を投与することがある。造血幹細胞及び前駆細胞を使用して、例えば、非悪性ヘモグロビン異常症(例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、再生不良性貧血、及びウィスコット‐アルドリッチ症候群からなる群から選択されるヘモグロビン異常症)を治療することができる。これらの場合、例えば、CXCR4アンタゴニスト及び／又はCXCR2アゴニストをドナー（例えば、そのような治療に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中に、造血幹細胞及び前駆細胞の集団が放出されやすくなったドナー）に投与することがある。こうして動員された造血幹細胞及び前駆細胞は、次いで、ドナーから採取され、患者に投与される。前記患者において、前記細胞は、造血幹細胞ニッチにホーミングし、前記患者において損傷を受けた又は欠損している細胞の集団を再構成することができる。
【０２２１】
更に、又は或いは、造血幹細胞及び前駆細胞を使用して、先天性免疫不全症などの免疫不全を治療することができる。更に、又は或いは、本明細書に記載の組成物及び方法を使用して、後天性免疫不全症(例えば、HIV及びAIDSからなる群から選択される後天性免疫不全症)を治療することができる。これらの場合、例えば、CXCR4アンタゴニスト及び／又はCXCR2アゴニストをドナー（例えば、そのような治療に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中に、造血幹細胞及び前駆細胞の集団が放出されやすくなったドナー）に投与することがある。こうして動員された造血幹細胞及び前駆細胞は、次いで、ドナーから採取され、患者に投与される。前記患者において、前記細胞は、造血幹細胞ニッチにホーミングし、前記患者において損傷を受けた又は欠損している免疫細胞（例えば、T-リンパ球、B-リンパ球、NK細胞、又は他の免疫細胞）の集団を再構成することができる。
【０２２２】
造血幹細胞及び前駆細胞を使用して、代謝性障害(例えば、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質及び異染性白質ジストロフィーからなる群から選択される代謝性障害)を治療することもできる。これらの場合、例えば、CXCR4アンタゴニスト及び／又はCXCR2アゴニストをドナー（例えば、そのような治療に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中に、造血幹細胞及び前駆細胞の集団が放出されやすくなったドナー）に投与することがある。こうして動員された造血幹細胞及び前駆細胞は、次いで、ドナーから採取され、患者に投与される。前記患者において、前記細胞は、造血幹細胞ニッチにホーミングし、前記患者において損傷を受けた又は欠損している造血細胞の集団を再構成することができる。
【０２２３】
更に、又は或いは、造血幹細胞又は前駆細胞を使用して、悪性腫瘍又は増殖性疾患（例えば、血液がん又は骨髄増殖性疾患）を治療することができる。がん治療の場合、例えば、CXCR4アンタゴニスト及び／又はCXCR2アゴニストをドナー（例えば、そのような治療に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中に、造血幹細胞及び前駆細胞の集団が放出されやすくなったドナー）に投与することがある。こうして動員された造血幹細胞及び前駆細胞は、次いで、ドナーから採取され、患者に投与される。前記患者において、前記細胞は、造血幹細胞ニッチにホーミングし、前記患者において損傷を受けた又は欠損している造血細胞の集団（例えば、前記患者に、1種以上の化学療法剤を投与することによって損傷を受けた又は欠損している造血細胞の集団）を再構成することができる。いくつかの実施形態において、全身化学療法の間など、がん細胞を根絶させている間に減少した細胞の集団を再定植させるために、造血幹細胞又は前駆細胞を、患者に注入することがある。本明細書に記載された組成物及び方法に従った、造血幹細胞及び前駆細胞の投与方法によって治療することができる例示的な血液がんには、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、及び非‐ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)、並びに神経芽細胞腫を含む他のがん症状である。
【０２２４】
対象の末梢血中に動員された造血幹細胞又は前駆細胞は、任意の好適な技術によって、前記対象から採取されることがある(例えば、回収される又は収集されることがある)。例えば、前記造血幹細胞又は前駆細胞を、採血によって採取することがある。いくつかの実施形態では、本明細書中で意図されるような対象の末梢血中に動員された造血幹細胞又は前駆細胞を、アフェレーシスを使用することによって、回収(即ち、収集)することがある。いくつかの実施形態では、アフェレーシスを使用して、ドナーの血液を、動員された造血幹細胞又は前駆細胞で富化させることがある。
【０２２５】
造血幹細胞及び前駆細胞を患者に投与することにより治療され得る追加の疾患には、限定されるものではないが、アデノシン・デアミナーゼ欠損症及び重度複合免疫不全症, 高免疫グロブリンM症候群、チェディアック‐東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病,骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、多発性硬化症、並びに若年性関節リウマチが含まれる。
【０２２６】
更に、造血幹細胞及び前駆細胞の投与を使用して、自己免疫疾患を治療することができる。いくつかの実施形態では、患者に注入すると、移植された造血幹細胞及び前駆細胞は骨髄のような幹細胞ニッチにホーミングし、生産的な造血を確立することがある。これによって、次に、自己反応性リンパ球(例えば、自己反応性T-リンパ球及び／又は自己反応性B-リンパ球)の活性化により行うことがある、自己免疫細胞除去の過程で減少した細胞の集団を再構成させることができる。患者に造血幹細胞及び前駆細胞を投与することによって治療しうる自己免疫疾患には、限定されるものではないが、乾癬、乾癬性関節炎、1型糖尿病(1型糖尿病)、関節リウマチ(RA)、ヒト全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、リンパ球性大腸炎、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素症、CREST症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び／又は急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病(MCTD)、重症筋無力症、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オルド甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症(primary agammaglobulinemia)、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフ・パーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎としても知られる)、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛（外陰部前庭炎）、及びヴェーゲナー肉芽腫症、が含まれる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ヒトの対象から造血幹細胞を採取する方法が提供される。前記方法には、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを前記ヒトの対象に投与すること、並びに前記ヒトの対象の末梢血から前記造血幹細胞を回収すること、が含まれる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞を、造血幹細胞移植を必要とするヒトの患者に移植する方法が提供される。前記方法には、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを造血幹細胞ドナーに投与すること、前記造血幹細胞を前記ドナーの末梢血から回収すること、及びその回収した造血幹細胞を前記患者に移植すること、が含まれる。
【０２２９】
ドナー及び患者の選択
いくつかの実施形態では、前記患者は前記ドナーである。このような場合、採取された造血幹細胞又は前駆細胞を前記患者に再注入することがあり、その結果、前記細胞はその後、造血組織にホーミングし、そして生産的な造血を確立し、それによって、前記患者において欠陥のある又は欠損している一連の細胞(例えば、巨核球、血小板(thrombocytes)、血小板(platelets)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、及びB-リンパ球の集団)を定植させる、又は再定植させることがある。このシナリオでは、その移植した造血幹細胞又は前駆細胞は、グラフト拒絶を受ける可能性が最も低い。なぜなら、その注入した細胞は前記患者に由来するもので、前記患者が発現するのと同じHLAクラスI及びクラスII抗原を発現するからである。
【０２３０】
或いは、前記患者と前記ドナーとは別であってもよい。いくつかの実施形態では、前記患者及び前記ドナーは関連しており、例えば、HLA適合であることがある。本明細書中に記載されるように、HLA適合のドナー‐レシピエントのペアは、グラフト拒絶のリスクが低い。なぜなら、移植レシピエント内の内因性T-細胞及びNK細胞が、入ってくる造血幹細胞又は前駆細胞グラフトを異物として認識する可能性が低く、その結果、その移植物に対して免疫反応を開始する可能性が低いからである。例示的なHLA適合のドナー‐レシピエントのペアは、家族性のドナー‐レシピエントのペア(例えば、同胞のドナー‐レシピエントのペア)のような、遺伝的に関連しているドナー及びレシピエントである。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、前記患者及び前記ドナーはHLA不適合であり、これは、少なくとも1種のHLA抗原、特にHLA-A、HLA-B及びHLA-DRに関して、前記ドナーと前記レシピエントとの間で不適合である場合に生じる。グラフト拒絶の可能性を減少させるために、例えば、一方のハプロタイプを前記ドナーと前記レシピエントとの間で適合させ、そして他方は不適合であることがある。
【０２３２】
CD34dim細胞
前記ドナーと前記患者とが異なる場合、CD34dim細胞を含む造血幹細胞を用いた治療の方法は、部分的には、CD34dim細胞が、レシピエントに投与された場合に、同種反応性のT-リンパ球が増殖することを抑制することができ、それによって移植片対宿主病(graft versus host disease (GVHD))のリスクを減少させることができるので、特に有益である(D’Aveni et al. (2015), supra.)。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によるCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与は、ドナーの骨髄から末梢血中に、CD34dim細胞を含む造血幹細胞を動員する。前記CD34dim細胞は、動員されていない哺乳動物由来の末梢血と比較して、末梢血中により多く存在する。ある特定の実施形態では、前記CD34dim細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員した場合よりも、末梢血中により多く存在する。
【０２３３】
従って、本明細書に開示される方法は、同種異系造血幹細胞移植を、それを必要とする患者において実施するのに有用である。例えば、前記方法は、治療的有効量の同種異系造血幹細胞を前記患者に注入することを含むことがあり、ここで、前記造血幹細胞は、本明細書中の方法を使用して、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に動員されたものである。ある特定の実施形態では、前記方法には、(i)Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニストを、約50 μg/kg〜約1,000 μg/kgの用量で、前記ドナーに投与すること、並びに(ii)CXCR4アンタゴニストを前記ドナーに投与すること、が含まれる。
【０２３４】
更に、同種異系造血細胞移植を受けている標準的なリスクの疾患を有する患者において、CD34dim細胞は、全生存期間(overall survival (OS))を延長し、非再発死亡率(non-relapse mortality (NRM、即ち、再発／再燃を伴わない死亡までの期間))を減少させ、感染(例えば、サイトメガロウイルス(CMV)感染)リスクを低下させることが示されている(Nakasone et al. “CD34+monocytes mobilized by G-CSF in donor PB and clinical outcomes after all-HCT from related donors,” Poster presented at 44th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation, March 18-21, 2018, Lisbon, Portugal)。
【０２３５】
従って、ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるヒトの患者における幹細胞障害を治療する方法には、本明細書に開示される方法のいずれか1つによって動員される治療的有効量の造血幹細胞を前記患者に注入すること、が含まれることがあり、ここで、前記治療は、OSを増加させ、NRMを減少させ、及び／又は感染(例えば、CMV感染)のリスクの低下をもたらす。
【０２３６】
更に、本明細書に記載の方法を、移植後の感染症を予防する、発症のリスクを低減させる、又は重症度を低減させる際に、それを必要とする患者において、使用することがある。前記方法には、治療的有効量の造血幹細胞を前記患者に注入することが含まれることがあり、ここで、前記造血幹細胞は、ヒトのドナーの骨髄からヒトのドナーの末梢血中に、本明細書中に記載される方法に従って（例えば、(i)Gro-β、Gro-β T、及びそれらのバリアントからなる群より選択されるCXCR2アゴニストを、約50 μg/kg〜約1,000 μg/kgの用量で、前記ヒトのドナーに投与すること、並びに(ii)CXCR4アンタゴニストを前記ヒトのドナーに投与すること）、動員される。ある特定の具体例では、前記感染症はCMV感染症である。
【０２３７】
更に、本発明は、移植片対宿主病(graft versus host disease (GVHD)) を予防する、発症のリスクを低減させる、又は重症度を低減させる、それを必要とする患者における、方法に関する。ここで、前記方法には、治療的有効量の造血幹細胞を前記患者に注入することが含まれ、ここで、前記造血幹細胞は、哺乳動物のドナーの骨髄から末梢血中に、本明細書中に記載される方法に従って（例えば、CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニスを前記哺乳動物のドナーに投与すること、が含まれる）、動員される。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、動員されていない哺乳動物からの末梢血と比較して、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、又は少なくとも20%又はそれよりも多くのCD34dim細胞を含む。ある特定の実施形態において、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、動員されていない哺乳動物からの末梢血と比較して、約1%〜約5%, 約1%〜約10%, 約1%〜約15%, 約1%〜約20%, 約2%〜約25%, 2%〜約5%, 約2%〜約10%, 約2%〜約15%, 約2%〜約20%, 約2%〜約25%, 約5%〜約10%, 約5%〜約15%, 約5%〜約20%, 約5%〜約25%, 約10%〜約15%, 約10%〜約20%, 約10%〜約25%, 約15%〜約20%, 約15%〜約25%のCD34dim細胞を含む。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、動員されていない哺乳動物からの末梢血と比較して、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも11倍、少なくとも12倍、少なくとも13倍、少なくとも14倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも50倍より多いCD34dim細胞を含む。ある特定の実施形態では、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、動員されていない哺乳動物からの末梢血と比較して、約1.5倍〜30倍, 約5倍〜約25倍, 約10倍〜約20倍, 又は約12倍〜約17倍より多いCD34dim細胞を含む。
【０２４０】
ある特定の実施形態では、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員した場合よりも、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、又は少なくとも20%以上のCD34dim細胞を含む。ある特定の実施形態では、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員した場合よりも、約1%〜約5%, 約1%〜約10%, 約1%〜約15%, 約1%〜約20%, 約2%〜約25%, 2%〜約5%, 約2%〜約10%, 約2%〜約15%, 約2%〜約20%, 約2%〜約25%, 約5%〜約10%, 約5%〜約15%, 約5%〜約20%, 約5%〜約25%, 約10%〜約15%, 約10%〜約20%, 約10%〜約25%, 約15%〜約20%, 約15%〜約25%のCD34dim細胞を含む。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員した場合よりも、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも11倍、少なくとも12倍、少なくとも13倍、少なくとも14倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも50倍より多くのCD34dim細胞を含む。ある特定の実施形態では、ドナーの骨髄から末梢血中に動員される造血幹細胞及び前駆細胞は、前記造血幹細胞を前記CXCR4アンタゴニスト単独を使用して動員した場合よりも、約1.5倍〜30倍、約5倍〜約25倍、約10倍〜約20倍、又は約12倍〜約17倍より多いCD34dim細胞を含む。
【０２４２】
造血幹細胞及び前駆細胞の遺伝子を改変する方法
本明細書中に記載される1種以上の幹細胞障害を有する患者のような患者に注入する前に、ドナー(又はその子孫)から得られた造血幹細胞を、例えば、内因性遺伝子を破壊することによって、遺伝的に改変することがある。このストラテジーを使用して、例えば、前記患者に対して同種異系である造血幹細胞中の1種以上の主要組織適合性遺伝子複合体遺伝子の発現をサイレンシングし、それによって移植時のグラフト拒絶の可能性を減少させることがある。
【０２４３】
細胞集団におけるターゲット遺伝子を破壊するために、広範な方法が確立されている。いくつかの実施形態では、そのような方法の1つは、ウイルス感染に対するバクテリアや古細菌の適応防御メカニズムとして元々は進化した系である、クラスター化された規則的に間隔を置いて配置された短いパリンドローム繰り返し(clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR))/Casシステムの使用を介したものである。前記CRISPR/Cas系には、プラスミドDNA内のパリンドローム反復配列及び関連するCas9ヌクレアーゼが含まれる。このDNAとタンパク質の集合体は、まず外来DNAをCRISPR座に組み込むことにより、ターゲット配列の部位特異的なDNA切断を指示する。これらの外来配列及びCRISPR座のリピート‐スペーサーのエレメントを含むポリヌクレオチドは、次に宿主細胞で転写されてガイドRNAが生成され、これは続いてターゲット配列にアニールし、前記Cas9ヌクレアーゼをこの部位に局在させることができる。このようにして、RNA:DNAハイブリダイゼーションが、cas9を前記ターゲットDNA分子の近傍に持ってくる相互作用を支配するので、高度に部位特異的なcas9を介したDNA切断が、外来ポリヌクレオチドにおいて引き起こされ得る。結果として、対象である任意のターゲットDNA分子を切断するためのCRISPR/Cas系を、理論的に設計することができる。この手法は、真核細胞のゲノムを編集するために開発されたものであり(Hwang et al.(2013)Nature Biotechnology 31:227、その開示内容は、参照により本明細書に取り込まれる)、及びこの手法を、例えば、ターゲット・タンパク質をコードする遺伝子を取込ませる前に、DNAを切断するために造血幹細胞のゲノムを部位特異的に編集する効率的な方法として、使用することがある。CRISPR/Casを使用して、遺伝子発現を調整することは、例えば、US 8,697,359に記載されているが、この開示内容は、参照により本明細書に取り込まれる。造血幹細胞の中で、対象の遺伝子を取込ませる前に、ゲノムDNAを部位特異的に切断するための別の方法には、ジンク・フィンガー・ヌクレアーゼ(zinc finger nucleases (ZFN))及び転写活性化因子様エフェクター・ヌクレアーゼ(transcription activator-like effector nucleases (TALEN))を使用することが含まれる。CRISPR/Casシステムとは異なり、これらの酵素は、特定のターゲット配列に局在化させるためのガイド・ポリヌクレオチドを含まない。ターゲット特異性は、これらの酵素内のDNA結合ドメインによって、代わりに制御される。ゲノム編集に適用する際におけるZFNとTALENの使用については、例えば、Urnov et al. (2010) Nature Reviews Genetics 11:636; 及び Joung et al. (2013) Nature Reviews Molecular Cell Biology 14:49の中に記載されている（これら両方の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２４４】
ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを、造血幹細胞のゲノムの中に組み込ませるために使用されうる更なるゲノム編集技術には、ゲノムDNAを部位特異的に切断するように合理的に設計することができるARCUS TMメガヌクレアーゼを使用することが含まれる。ターゲット遺伝子をコードする遺伝子を哺乳動物細胞のゲノムの中に組み込ませるために、これらの酵素を使用することは、このような酵素に関して、所定の構造‐活性の関係が確立している、という点において有利である。所望の位置でDNAを選択的に切断し、造血幹細胞の核DNAの中にターゲット遺伝子を部位特異的に組み込ませることを可能にするヌクレアーゼを作製するために、一本鎖メガヌクレアーゼを、特定のアミノ酸位置で改変することがある。これらの一本鎖ヌクレアーゼは、例えば、US 8,021,867及びUS 8,445,251に詳しく記載されていて、それぞれの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４５】
CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投薬に関する動態
前記ドナーにCXCR4アンタゴニスト及びCXCR2アゴニストの両方を投与する症例に対しては、その2つの薬剤を前記ドナーに同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニスト及び前記CXCR2アゴニストは、互いに一緒に製剤化することがあり、及び同じ医薬組成物として投与することがある。或いは、前記CXCR4アンタゴニスト及び前記CXCR2アゴニストを別個の医薬組成物として製剤化し、及び別々であるが同時にドナーに投与することがある。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニストを投与する前に、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニストを投与する前の約30分〜約180分、例えば、約40分〜約160分、約50分〜約150分、約60分〜約140分、約70分〜約130分、約60分〜約120分、約70分〜約110分、又は約80分〜約100分 (例えば、前記CXCR2アゴニストを投与する前の約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、約60分、約65分、約70分、約75分、約80分、約85分、約90分、約95分、約100分、約105分、約110分、約115分、約120分、約125分、約130分、約135分、約140分、約145分、約150分、約155分、約160分、約165分、約170分、約175分、又は約180分)に、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニストを投与する前の約30分〜約60分（例えば、前記CXCR2アゴニストを投与する前の約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、又は約60分）に、前記ドナーに投与する。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニストを投与する前の約45分に、前記ドナーに投与する。
【０２４７】
造血幹細胞又は前駆細胞の集団の単離を、前記CXCR4アンタゴニスト及び前記CXCR2アゴニストの投与の終了後、約10分〜約60分（例えば、約10分〜約1.9時間、約20分〜約1.8時間、約25分〜約1.7時間、約30分〜約1.6時間、約40分〜約1.5時間(例えば、前記CXCR4アンタゴニスト及び前記CXCR2アゴニストの投与の終了後、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、約60分、又は約120分)）に、開始することがある。いくつかの実施形態では、造血幹細胞又は前駆細胞の集団の単離を、前記CXCR4アンタゴニスト及び前記CXCR2アゴニストの投与の終了後、約10分〜約20分(例えば、前記CXCR4アンタゴニスト及び前記CXCR2アゴニストの投与の終了後、約10分、約11分、約12分、約13分、約14分、約15分、約16分、約17分、約18分、約19分、又は約20分)に、開始することがある。いくつかの実施形態では、造血幹細胞又は前駆細胞の集団の単離を、前記CXCR4アンタゴニスト及び前記CXCR2アゴニストの投与の終了後、約15分に開始する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞又は前駆細胞の集団を、約15分〜約6時間の期間にわたって、例えば、約20分〜約4.5時間、約30分〜約4時間、約40分〜約3.5時間、約50分〜約3時間、又は約1時間〜約2時間(例えば、約15分、約20分、約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、約60分、約65分、約70分、約75分、約80分、約85分、約90分、約95分、約100分、約105分、約110分、約115分、約120分、約180分、約240分、約300分、又は約360分の期間にわたって)、前記ドナーから単離する。いくつかの実施形態では、造血幹細胞及び前駆細胞の集団を、約30分〜約1時間の期間にわたって(例えば、約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、又は約60分の期間にわたって)、前記ドナーから単離することがある。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又は前駆細胞を、アフェレーシスによって回収することがある。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又は前駆細胞を、前記ドナー(即ち、対象)から末梢血を採取することによって、回収することがある。
【０２５０】
CXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストの投与経路
本明細書中に記載されるCXCR4アンタゴニスト及びCXCR2アゴニストを、種々の経路(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は非経口)によって、対象に投与することがある。任意の所与のケースにおける投与に最も適した経路は、投与する特定の薬剤、患者、医薬製剤方法、投与方法(例えば、投与時刻及び投与経路)、患者の年齢、体重、性別、治療する疾患の重症度、患者の食事、及び患者の排泄速度に依存する。好ましくは、前記CXCR2アゴニスト(例えば、Gro-β、Gro-β T、又はそれらのバリアント)を、ドナーに静脈内投与してもよい。これらの条件下で、本明細書中に記載されるようなCXCR2アゴニストはCD34+CD90+ CD45RA- 細胞(造血幹細胞)に富化した細胞の集団を迅速に生じさせ、そして他の細胞型(例えば、白血球、好中球、リンパ球、及び単球)の動員を減少させる。この特性を、以下の実施例１において更に詳細に記載する。
【０２５１】
医薬組成物
本明細書中で意図されるCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、各々、哺乳動物の対象(例えば、ヒトの対象)のような対象に投与するために、同じ医薬組成物中に製剤化することがある。例えば、本明細書では、CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストを、1つ以上の好適な希釈剤、担体、及び／又は賦形剤と混合して含む医薬組成物が意図される。医薬組成物は、無菌の水性懸濁液を含むことがある。好適な製剤を選択する及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2012, 22nd ed.)及びThe United States Pharmacopeia: The National Formulary(2015, USP 38 NF 33)に記載されている（その開示内容は、参照により本明細書に取り込まれる）。
【０２５２】
医薬組成物を、単独で、又は薬学的に許容可能な担体と組合せて、対象(例えば、ヒトの対象)に投与することがあり、その比率を、活性医薬成分(即ち、CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニスト)の量、選択された投与経路、及び標準的な薬学的な実務によって決定することがある。
【０２５３】
CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストの投与及び用量
意図されるCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、1種以上の投与経路によって、哺乳動物の対象(例えば、ヒトの対象)のような対象に投与することがある。例えば、意図されるCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、特に、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、又は皮下注入によって、対象に投与することがある。
【０２５４】
意図されたCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、1種以上の用量で、対象に投与することがある。例えば、CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストを、単回の用量として、又は2、3、4、5、若しくはそれ以上の用量で、投与することがある。複数回の用量で投与する場合、2回目以降の用量を、最初の用量を投与した同じ日、又は投与した後1日、1週、1ヶ月、若しくは1年以上の間に投与することがある。例えば、本明細書中に記載される意図されるCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、ヒトの対象のような対象に、1日1回、週1回、月1回、又は年1回以上、例えば、前記対象の年齢、体重、性別、対象の食事、及び対象の排泄速度のような因子に依存して、投与することがある。ある特定の実施形態では、意図されるCXCR2アゴニスト及びCXCR4アンタゴニストを、各々、1日1回の単回の用量で投与する。
【０２５５】
本明細書中に記載される造血幹細胞又は前駆細胞及び医薬組成物を、1回以上の用量で、対象に投与することがある。複数回の用量で投与する場合、2回目以降の用量を、最初の用量を投与した1日、1週、1ヶ月、又は1年以上後に投与することがある。例えば、本明細書に記載される造血幹細胞及び医薬組成物を、本明細書に記載される1種以上の疾患、症状、又は障害を患うヒトの対象などの対象に、例えば、前記対象の年齢、体重、性別、治療する疾患の重症度、対象の食事、及び対象の排泄速度などの因子に依存して、1日1回、週1回、月1回、又は年1回以上、投与することがある。
【実施例】
【０２５６】
以下の実施例は、本明細書中に記載される組成物及び方法がどのように使用され、作製され、そして評価され得るかの記載を当業者に提供するために提示され、そして純粋に本発明の例示であることが意図され、そして本発明者らが自分たちの発明とみなす範囲を限定することは意図されていない。
【０２５７】
実施例１．マウス及びアカゲザルにおける造血幹細胞の動員に及ぼすGro-β Tの影響
動員をかけた末梢血グラフトは、現在、自家移植及び同種異系移植の両方のための造血幹細胞及び前駆細胞(HSPC)の主要な供給源である。最も一般的な臨床の造血幹細胞の動員プロトコルは、5日間のフィルグラスチム(G-CSF)である。このレジメンは毎日の注射を必要とし、骨痛と関連しており、しばしば予測外に低収率である。理想的には単一の処置のみを必要とし、堅牢で予測可能な動態を有する迅速な動員方法があるとすれば、それは現行のケア基準を超えた有意な向上になるであろう。マウスでは、ユニークなCXCR2アゴニストであるGro-β Tが、単回注射した15分後に、幹細胞と前駆細胞を急速に動員する。CXCR4の阻害剤であるプレリキサホル(AMD3100)と同時投与した場合、動員は相乗的に増大し、グラフトは、生着可能性が高く、長期的な造血幹細胞に富化するようになる(例えば、図１Ａ； LT-HSC = Linc-kit+ Sca-1+ CD150+ CD48+を参照のこと)。Gro-β T及びプレリキサホルによって動員された細胞を含有するグラフトは、G-CSF単独によって動員された細胞を含有するグラフトよりも、16週目においてより高い相対数の競合的再定植ユニット(competitive repopulating unit)(CRU)をもたらした(図１Ｂ)。
【０２５８】
この実施例では、Gro-β T及びAMD3100を併用した処置を行うと、非ヒト霊長類(NHP)において、AMD3100単独で達成されるものと比較して、CD34+細胞の動員及びコロニー形成単位(CFU)が有意に増強することを、データを提示して実証する。
【０２５９】
以下に記載されるように、造血幹細胞が動員されることを、Gro-β T及びプレリキサホル(AMD3100とも呼ばれる)を使用して、アカゲザル・マカクにおいて検討した。
【０２６０】
方法
オスのアカゲザル・マカクをAMD3100単独で、又はGro-β Tと併用して処置した。処置直前及び処置後0.5、1、2、4及び24時間に採血し、マルチカラー・フロー・サイトメトリーにより分析してHSPC数を定量した。動員された血液の追加のアリコートをメチルセルロースのプレートに播種し、7日後にCFUを計数した。
【０２６１】
結果
図２Ａは、アカゲザルに静脈内投与した場合における、種々の用量のGro-β Tの薬物動態プロファイルを示す。図２Ｂは、アカゲザルに皮下投与した場合における、種々の用量のGro-β Tの薬物動態プロファイルを示す。いずれの実験においても、Gro-β Tを、プレリキサホルと同時に対象に投与した。
【０２６２】
図３〜６に示すように、Gro-β T及びAMD3100は、白血球細胞を末梢血中に動員する。動物を、AMD3100単独で、又はGro-β T.末梢血との併用で動員した。示した時点で末梢血を収集し、そして白血球細胞を、HESKA Hematology Analyzerで計数した。末梢血1 μL当りの白血球細胞、好中球、リンパ球、及び単球の総数を求めた。図２〜５に示すデータは、平均±SEMとして表したもので、1群あたり5匹の動物を表す。統計学的有意性は、2元配置分散分析とDunnettの多重比較による事後検定に基づいて判定した(** p<0.01)。
【０２６３】
重要なことに、図７及び８に示されるように、Gro-β T及びAMD3100は、末梢血中へのCD34+細胞を強力に動員することを誘導する。図７及び８に示されるデータは、それぞれの処置群について、CD34+造血幹細胞及び前駆細胞が占める全血中の割合を含む。末梢血1 μL当たりのCD34+細胞の絶対数及び変化倍数を、単一プラットホームの定量方法で定量した。図７及び８に示されるデータは、平均±SEMとして表したもので、1群あたり5匹の動物を表す。統計学的有意性は、2元配置分散分析とDunnettの多重比較による事後検定に基づいて判定した(* p<0.05、** p<0.01、**** p<0.0001)。
【０２６４】
更に、図９及び１０に示されるように、Gro-β T + AMD3100に応答して動員されたCD34+細胞は、未成熟CD34+CD90+ CD45RA- 幹細胞及び前駆体細胞が富化している。図９及び１０に示すデータは、それぞれの処置群について、CD34+CD90+ CD45RA- 造血幹細胞及び前駆細胞が占める全血中の割合を含む。末梢血1 μLあたりのCD34+CD90+ CD45RA- 細胞の絶対数と変化倍数を示す。図９及び１０に示されるデータは、平均±SEMとして表したもので、1群あたり5匹の動物を表す。統計学的有意性は、2元配置分散分析とDunnettの多重比較による事後検定に基づいて判定した(* p<0.05.** p<0.01、*** p<0.001、**** p<0.0001)。
【０２６５】
更に、図１１に示すように、Gro-β T及びAMD3100は、コロニー形成能を有する造血幹細胞及び前駆細胞を動員する。末梢血1 mL当たりのCFU数を、メチルセルロース中で7日間培養した後に、数えた。図１１に示されるデータは、平均±SEMとして表したもので、1群あたり3〜5匹の動物を表す。統計学的有意性は、2元配置分散分析とDunnettの多重比較による事後検定に基づいて判定した(* p<0.05)。TIMP-1に対するMMP-9の比率は、Gro-β T及びAMD3100での処置後に更に上昇する(図１２〜１４)。
【０２６６】
様々な用量のGro-beta T及びAMD3100を用いたアカゲザルにおけるCD34+ 細胞(例：CD34+ CD90+ CD45RA- 細胞)の動員をまとめた追加データを、以下の表８〜１１に記載する。量は、以下の表記法を用いて表８〜１１に記載する:「中央値(観察された最小値-観察された最大値)」。
【０２６７】
【表８】
2021505172.tif 000102
【０２６８】
【表９】
2021505172.tif 000103
【０２６９】
【表１０】
2021505172.tif 000104
【０２７０】
【表１１】
2021505172.tif 000105
【０２７１】
結論
AMD3100と併用して、Gro-β Tを単回処置すると、ヒト以外の霊長類では、投与後4時間以内に、幹細胞及び前駆細胞の強固な動員が誘導される。更に、AMD3100単独と比較して、AMD3100と併用したGro-β Tは、2〜3倍多くのCD34+CD90+ CD45RA- 幹細胞及び前駆体細胞をもたらし、グラフトの質が有意に向上したことを示唆する。
【０２７２】
更に、これらのデータから明らかなように、G-CSFが禁忌又は有害事象と関連する場合、Gro-β Tは、AMD3100と併用することで、鎌状赤血球症(SCD)及び多発性硬化症(MS)などの疾患を含む自家移植及び同種異系移植において、G-CSFに代わるより確実でより安全な代替法となる可能性がある。
【０２７３】
実施例２．CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストで動員された造血幹細胞の集団が、ex vivoで増殖させること及び／又は治療用途に適しているかどうかの判定
本明細書中に記載される組成物及び方法を使用して、当業者は、ヒトのドナーのような哺乳動物のドナーにおいて、造血幹細胞又は前駆細胞の集団を動員することがある。いくつかの実施形態では、施術者は、白血球、好中球、リンパ球、及び単球などの造血系の他の細胞の動員を減少させながら、循環末梢血中への造血幹細胞の集団の放出を引き起こすのに充分な量のCXCR4アンタゴニスト及びCXCR2アゴニストを投与し得る。
【０２７４】
CXCR4アンタゴニストをCXCR2アゴニストと併用して投与する場合、医師は、2つの薬剤を同時に又は異なった時期に、前記ドナーに投与することがある。いくつかの実施形態では、前記CXCR4アンタゴニストを、前記CXCR2アゴニストの投与前の約30分〜約180分に、例えば、約40分〜約160分、約50分〜約150分、約60分〜約140分、約70分〜約130分、約60分〜約120分、約70分〜約110分、又は約80分〜約100分 (例えば、前記CXCR2アゴニストの投与前の約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、約60分、約65分、約70分、約75分、約80分、約85分、約90分、約95分、約100分、約105分、約110分、約115分、約120分、約125分、約130分、約135分、約140分、約145分、約150分、約155分、約160分、約165分、約170分、約175分、又は約180分)に、前記ドナーに投与することがある。
【０２７５】
動員レジメンの有効性を評価するために、CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストの投与後に、末梢血サンプルを対象から単離することがある。次いで、前記サンプルを、例えば、前記サンプルの1つ以上のパラメータ(例えば、表２に列挙されるパラメータ)の各々についての入力値を取得することによって、特徴付けることがある。造血幹細胞を動員させるレジメンの有効性を評価するために使用され得る例示的なパラメータは、他の型の細胞(例えば、白血球、好中球、リンパ球、及び単球)に対する造血幹細胞の比率、並びに前記サンプルにおける造血幹細胞の相対頻度である。これらのパラメータのための入力値を、例えば、フロー・サイトメトリー及び蛍光活性化細胞選別(fluorescence activated cell sorting)(FACS)技術のような、当該分野で公知の免疫学的なフェノタイピングの方法を使用して、取得することがある。
【０２７６】
表２に列挙された2つ以上のパラメータについて入力値を取得し、解析する場合、パラメータの組合せを解析することがある。いくつかの実施形態では、CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストの投与後にドナーの末梢血から得られたサンプルにおいて、白血球に対する造血幹細胞の比率、好中球に対する造血幹細胞の比率、リンパ球に対する造血幹細胞の比率、単球に対する造血幹細胞の比率、及び／又は造血幹細胞の相対頻度を解析することがある。例えば、表３〜６のいずれか1つに記載のパラメータの組合せを解析することがある。
【０２７７】
1つ以上のパラメータのそれぞれについて入力値を取得したら、次に、その入力値(複数可)を、各パラメータの参照基準と比較することがある。前記参照基準が満たされる場合(例えば、造血幹細胞の、別の造血細胞型に対する比率が十分に高い場合、又は前記ドナーの末梢血から得られたサンプル中の造血幹細胞の相対頻度が十分に高い場合)、前記細胞を、ex vivoで増殖させるために及び／又は治療用途のために供することがある。
【０２７８】
実施例３．造血幹細胞又は前駆細胞グラフトを投与することによる血液学的な障害の治療
本明細書中に記載される組成物及び方法を使用して、当業者は、造血幹細胞又は前駆細胞グラフトを患者に投与することによって、本明細書中に記載される血液学的な病態のような幹細胞障害を治療することができる。例えば、施術者は、実施例１に概説したように、動員レジメンに応答する可能性がある造血幹細胞又は前駆細胞のヒトのドナーを同定し、次いで、例えば、実施例２に記載したように、造血幹細胞又は前駆細胞の集団を動員することがある。動員させた後、医師は、造血幹細胞又は前駆細胞の集団を前記ドナーから単離することがある。前記細胞の単離を、例えば、CXCR4アンタゴニスト及び／又はCXCR2アゴニストの投与の終了後約10分〜約60分、例えば、これらの薬剤の投与の終了後約15分〜約55分、約20分〜約50分、約25分〜約45分、又は約30分〜約40分(例えば、CXCR4アンタゴニスト及びCXCR2アゴニストの投与の終了後約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、又は約60分)に、開始することがある。
【０２７９】
単離手順を、約15分〜約6時間、例えば、約20分〜約4.5時間、約30分〜約4時間、約40分〜約3.5時間、約50分〜約3時間、又は約1時間〜約2時間の期間にわたって(例えば、約15分、約20分、約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、約60分、約65分、約70分、約75分、約80分、約85分、約90分、約95分、約100分、約105分、約110分、約115分、又は約120分の期間にわたって)行うことがある。いくつかの実施形態では、造血幹細胞及び前駆細胞の集団を、約30分〜約1時間の期間にわたって(例えば、約30分、約35分、約40分、約45分、約50分、約55分、又は約60分の期間にわたって)、前記ドナーから単離することがある。
【０２８０】
この単離プロセスに続いて、患者は次いで、動員され、単離された造血幹細胞又は前駆細胞の注入(例えば、静脈内注入)を受けることがある。前記患者は前記ドナーであってもよく、又は前記ドナーに対してHLAが一致し、それによってグラフト拒絶の可能性が減少している患者であってもよい。前記患者は、例えば、本明細書中に記載される血液がんのようながんに罹患している患者であることがある。更に、又は或いは、前記患者は、本明細書に記載される自己免疫疾患又は代謝性障害を患っている患者であってもよい。医師は、動員され単離された造血幹細胞又は前駆細胞を、例えば、1×103〜10×109個の造血幹細胞/kg (例えば、約1×105CD34+細胞/kg〜約1×107 CD34+細胞/kg、約2×105 CD34+細胞/kg〜約9×106CD34+細胞/kg、約3×105 CD34+細胞/kg〜約8×106 CD34+細胞/kg、約4×105CD34+細胞/kg〜約7×106 CD34+細胞/kg) の用量で、患者の年齢、体重、及び治療する疾患の重症度などの様々な要因に応じて、前記患者に投与することがある。
【０２８１】
医師は、例えば、前記移植物を投与した後に、前記患者から血液サンプルを採取することによって、及び造血幹細胞、又は造血系列の細胞（例えば、巨核球、血小板(thrombocytes)、血小板(platelets)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、及びB-リンパ球など)が増加することを判定することによって、その造血幹細胞移植物の生着を、モニターすることがある。この解析を、例えば、造血幹細胞移植療法後の約1時間〜約6ヶ月、約2時間〜約5ヶ月、約3時間〜約4ヶ月、約4時間〜約3ヶ月、約10時間〜約7日、約24時間〜約96時間、又はそれ以上(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、又はそれ以上)に、行うことがある。造血幹細胞又は造血系統の細胞の濃度が、移植療法前の対応する細胞型の濃度と比較して、移植療法後に増加した(例えば、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、500%、又はそれ以上)という発見は、前記造血幹細胞又は前駆細胞の移植療法が幹細胞障害を治療する際に有効であるという1つの兆候を提供する。
【０２８２】
実施例４：CXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストを用いたCD34dim細胞の動員
本実施例では、データを提示して、Gro-β T及びAMD3100(プレリキサホル)との併用処置が、非ヒト霊長類(NHP)において、AMD3100単独で達成されるものと比較して、CD34dim細胞の動員が有意に増強されることを実証する。
【０２８３】
実施例１の方法に従って細胞を動員した。末梢血のサンプルを、CD34、CD11b、CD14、CD16、CD45、及びSSCのマーカーについてフロー・サイトメーターを用いて試験をした。
【０２８４】
図１５に示すように、450 μg/kgのGro-β Tの静脈内投与及び1 mg/kgのAMD3100の皮下投与によって、CD34dimCD11b+である細胞の集団の動員が、驚くほどもたらされる。この集団内の亜集団は、CD14+CD16+、CD14- CD16-、及びそれらの組合せである。図１６は、CD34dim細胞の動員がAMD3100単独と比較して、Gro-β T及びAMD3100を併用して投与した時に有意に増強されることを示す。
【０２８５】
実施例５：AMD3100と併用するGro-β Tは、移植片対宿主病(graft versus host disease (GVHD))を阻害する免疫抑制性の単球を動員する
本実施例は、Gro-β T及びAMD3100(プレリキサホル)との併用処置により、免疫抑制性の特性を有するCD34dim細胞の動員が有意に増強されるようになること、及びこの細胞集団を移植することによって、異種移植片GVHDマウス・モデルにおいて、急性移植片対宿主病(acute graft versus host disease (aGVHD))の発生率を、より低濃度のCD34dim細胞を有する末梢血の単核細胞を移植した場合と比較して、有意に減少させることを実証する。
【０２８６】
アカゲザル・マカクをGro-β T、AMD3100、Gro-β T及びAMD3100、又はG-CSF単独で処置した。フロー・サイトメトリーを用いて末梢血のサンプルを試験した。Gro-β T及びAMD3100で動員をかけた動物は、処置後4時間で、CD34dim細胞数がベースラインの15倍を超える増加を示した(p<0.0001、n=13、図１７)。対照的に、G-CSF単独で動員をかけた動物は、G-CSFの最終投与後4時間で、CD34dim細胞数がベースラインの約9倍しか増加しなかった(p<0.0001、n=3、図１７)。
【０２８７】
更に、非動員の細胞、並びにG-CSF、Gro-β T及びAMD3100、並びにAMD3100だけで動員したグラフト、の組成物を図１８に示す。示されるように、Gro-β T及びAMD3100を使用して動員されたグラフトは、G-CSFを使用して動員されたグラフトと比較して、CD34dim細胞の3倍の増加及びT-細胞の3倍の増加を示す。
【０２８８】
CD34dim細胞が免疫抑制性の特性を有するかどうかを決定するために、それらをGro-β T及びAMD3100で処置したアカゲザル・マカクの末梢血から選別した。CD34dim細胞を、in vitroで抗CD2/CD3/CD28-被覆ビーズで刺激したカルボキシフルオレセイン・スクシンイミジル・エステル(CFSE)-標識した自己T-細胞と共培養した。図１９に示すように、Gro-β T及びAMD3100で動員したCD34dim細胞は、4日後にCFSE染色によって測定した場合、T-細胞増殖を抑制した。
【０２８９】
これらの免疫抑制性の細胞がGVHDを予防するかどうかを評価するために、免疫不全マウスであるNOD scidガンマ(NSG)マウスにおける異種移植片GVHDモデルを開発した。Gro-β T及びAMD3100で動員した、高割合のCD34dim細胞を含む末梢血(6×106個のPBMC)を、亜致死的に照射したNSGマウスに注入した。これを、比較的少数のCD34  dim 細胞を含む非動員の霊長類PBMC(6 x 106個のPBMC)及びG-CSFで動員した霊長類PBMC(6x106個のPBMC)と比較した。図２０の生存曲線に示されるように、24日目に、非動員のPBMCを移植した全てのマウス(13/13)は、aGVHDで死亡したが、比較として、AMD3100で動員したPBMCを移植したマウスの5/16、G-CSFで動員したPBMCを移植したマウスの3/16がaGVHDで死亡し、並びにGro-β T及びAMD3100で動員したPBMCを移植したマウスは全く死亡しなかった。移植後60日目では、Gro-β T及びAMD3100を移植したマウスの15/16が生存したままであったが、一方、AMD3100で動員した末梢血を移植したマウスの10/16のみ、G-CSFで動員した末梢血を移植したマウスの11/16のみが生存したままであった(図２０参照)。図２１Ａに示すように、動員していないPBMCを移植したマウス(「非動員」)は、Gro-β T及びAMD3100で動員したPBMCを移植したマウス(「Gro-β T +プレリキサホル」)と比較して、より多くのドナーのT-細胞(「約160倍」、図２１Ａを参照)を移植後14日目に示した(*p<0.01、n=6-8)。更に、図２１Ａに示されるように、同様に、AMD3100(即ち、プレリキサホル)だけで動員されたPBMCを移植したマウス(「プレリキサホル」)又はG-CSFだけで動員されたPBMCを移植したマウス(「G-CSF」)は、Gro-β T及びAMD3100で動員したPBMCを移植したマウスと比較して、より多くのT-細胞(それぞれ、約60倍高い(「p<0.05」)及び約10倍高い(「p<0.01」))を示した。
【０２９０】
Gro-β T及びAMD3100で動員したグラフトにおけるCD34dim細胞が、図２０に示すNSGマウス異種移植モデルにおいてaGvHDを防ぐことに関与することを確認するために、マウスの更なるコホートに、Gro-β T及びAMD3100で動員したアカゲザル由来の6×106個のPBMCを移植した。ここで、まず、CD34dim細胞を蛍光活性化細胞選別(fluorescence activated cell sorting)によって除去し、T-細胞の数及び生存を、Gro-β T及びAMD3100で動員したPBMCを移植したコホート及び動員していないPBMCを移植したコホートと比較した。図２１Ｂに示すように、移植後14日目に、Gro-β T及びAMD3100で動員したPBMCを移植したマウス(「Gro-β T + plerixafor」)は、動員していないPBMCを移植したマウス(「非動員」)と比較して、末梢血中のアカゲザルCD45+ CD3+ T-細胞の数が有意に減少した(p<0.001、n=10/群)。対照的に、Gro-β T及びAMD3100で動員したCD34dim細胞を除去したPBMCを移植したマウス（n=10）は、動員していないPBMCを移植したマウス(「非動員」)と比較して、移植後14日目までに、T-細胞数に有意な差を示さなかった(図２１Ｂ参照)。図２１Ｃに示すように、移植後44日目までに、Gro-β T及びAMD3100で動員したPBMCを移植したマウス(「Gro-β T + plerixafor」)の8/10が生存するのに対して、動員していないPBMCを移植したマウス(「非動員」)の生存は0/10であり(p<0.05)、並びにGro-β T及びAMD3100で動員したCD34dim細胞を除去したPBMCを移植したマウス(「Gro-β T +プレリキサホル CD34dim-除去」)では僅か4/10が生存しただけであった（非動員に対して有意差は無し）。
【０２９１】
従って、これらのデータにより、Gro-β T及びAMD3100を同時投与すると、高度に富化したHSCが迅速に及び効果的に動員されるだけではなく、これらのHSCは、AMD3100単独又は現行のケア基準であるG-CSFと比較して、強力な免疫抑制性の活性を有するCD34dim細胞の集団で富化していて、このCD34dim細胞の集団を移植すると、aGVHDの発生率又は危険性が減少すること、が実証される。
【０２９２】
他の実施形態
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各独立した刊行物又は特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されたかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明は更なる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、本発明が関係する技術分野の既知の又は慣例的な実施の範囲内に入り、本明細書で前述され、特許請求の範囲に従う本質的な特徴に適用され得る本発明からの逸脱を含む、本発明の任意の変更、使用、又は適応を含むことが意図されることが理解されるのであろう。
【０２９４】
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
【図１】
2021505172.tif 000110
【図２】
2021505172.tif 000111
【図３Ａ】
2021505172.tif 000112
【図３Ｂ】
2021505172.tif 000113
【図４Ａ】
2021505172.tif 000114
【図４Ｂ】
2021505172.tif 000115
【図５Ａ】
2021505172.tif 000116
【図５Ｂ】
2021505172.tif 000117
【図６Ａ】
2021505172.tif 000118
【図６Ｂ】
2021505172.tif 000119
【図７Ａ】
2021505172.tif 000120
【図７Ｂ】
2021505172.tif 000121
【図８Ａ】
2021505172.tif 000122
【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
2021505172.tif 000124
【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2021505172.tif 000135
【図１７】
2021505172.tif 000136
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2021505172.tif 000139
【図２１−１】
2021505172.tif 000140
【図２１−２】
2021505172.tif 000141
【配列表】
2021505172000001.app
【国際調査報告】
2021505172.tif 000142
2021505172.tif 000143
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