(57)【要約】  本発明は、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす医学的状態の予防および／または処置において使用するための組成物を指す。また、前記状態の予防および／または処置のための医薬を調製するための前記組成物の使用も指す。さらに、前記状態を予防および／または処置する方法であって、前記組成物がそれを必要とする対象に投与される方法も指す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす医学的状態の予防および／または処置において使用するための、オリーブオイル、トリメチルグリシンおよびキシリトールを含む組成物。
【請求項２】
状態が、エストロゲン欠乏症を特徴とする、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
状態が、泌尿生殖器粘膜の菲薄化を特徴とする、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
状態が、泌尿生殖器症候群（ＧＳ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
状態が、膣乾燥、性交後出血、膣分泌物、膣および／または外陰部不快感、膣および／または外陰部疼痛、ひりひり感、性的興奮および性欲の喪失、そう痒、刺激作用、灼熱感、外陰部そう痒症、性交疼痛症、尿意切迫、泌尿器の頻度の増大、夜間多尿、排尿障害および尿失禁のうち１つ、いくつかまたはすべてである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
状態が、膣乾燥、膣分泌物、膣不快感、膣疼痛、外陰部不快感、外陰部疼痛、尿意切迫および尿失禁のうち１つ、いくつかまたはすべてである、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
０．１重量％〜５重量％のオリーブオイル、好ましくは、０．２％〜４％およびより好ましくは、０．２％〜２．５％を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
０．１重量％〜１０重量％のトリメチルグリシン、好ましくは、１．５％〜６％およびより好ましくは、２％〜４％を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
１重量％〜５０重量％のキシリトール、好ましくは、１％〜３０％およびより好ましくは、１％〜１５％を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
好ましくは、ヒドロキシチロソール、チロソール、オレウロペインおよびそれらの混合物、好ましくは、ヒドロキシチロソール、チロソールおよびオレウロペインからなる群から選択される抗酸化剤を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
粘度制御剤、保湿剤、保存料、ｐＨ調節剤、甘味料、タンパク質分解酵素、乳化剤、エッセンシャルオイル、瘢痕形成剤、芳香、抗酸化剤、動物および／または植物ゼラチン、植物繊維、賦形剤およびそれらの組合せからなる群から選択される１種以上の追加の成分をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
甘味料、芳香、エッセンシャルオイル、タンパク質分解酵素、植物繊維またはそれらの組合せを含む、請求項１０または１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
研磨剤およびフッ素供給源のうちいずれも含まない、請求項１０、１１または１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
追加の有効成分を全く含まない、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
ゲル、好ましくは、局所ゲルとして、または膣坐剤として製剤化される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、療法の分野に関し、特に、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態の予防および／または処置において使用するための組成物を指す。
【背景技術】
【０００２】
粘液性膜、いわゆる、粘膜は、耳、鼻、口、唇、肛門、目および泌尿生殖器系（泌尿生殖系としても知られる）などの身体の開口部または小孔でのヒト皮膚の一続きのものである。
【０００３】
粘膜は、防御壁として振る舞うが、吸収機能を有し、正常なヒト機能のために不可欠である摩擦、酸および他の排泄に対して耐性を有する。マイクロバイオーム保有者であり、ｐＨおよび細菌叢シフトの影響を受ける。この粘液性膜の完全性と正常な平衡も病原体の障壁である。過去数年における研究の傾向は、粘膜を免疫系および全身の幸福と関連付けている。
【０００４】
エストロゲン欠乏症、癌処置、加齢、喫煙などといった種々の因子が、泌尿生殖器粘膜に負に影響を及ぼし、中でも、泌尿生殖器萎縮をもたらし得る。
【０００５】
泌尿生殖器の萎縮は、膣萎縮、萎縮性膣炎、萎縮性外陰膣炎および外陰膣萎縮（ＶＶＡ）としても知られている。より最近、ＶＶＡの代わりに閉経期の泌尿生殖器症候群（ＧＳＭ）という名称が提案された（Ｐｏｒｔｍａｎ  ＤＪ、Ｇａｓｓ  ＭＬ．外陰膣萎縮技術用語コンセンサス会議パネル。閉経期の泌尿生殖器症候群：国際女性性機能学会（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ’ｓ  ｓｅｘｕａｌ  ｈｅａｌｔｈ）および北米更年期学会（ｔｈｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）からの外陰膣萎縮の新規技術用語（非特許文献１））。新技術用語のねらいは、医療、教育および研究のために状態を適切に説明することであった。ＧＳＭは、ＶＶＡよりも説明的な用語であり、病理を暗示しない（例えば、ＧＳＭは病理学的症状を有するが、患者は、それを疾患を有することとすぐに関連付けない）。ＧＳＭは、大陰唇／小陰唇、クリトリス、腟前庭／入口、膣、尿道および膀胱の変化に関与するエストロゲンおよび他の性ステロイドの減少と関連付けられた、症状および徴候の収集物として定義されている（非特許文献２）。ＧＳＭは、長期療法を必要とする慢性状態である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／４７６９２号
【特許文献２】国際公開第２００７／０８５０２０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ  Ｓｅｘ  Ｍｅｄ．  ２０１４  Ｄｅｃ；第１１巻（１２号）：２８６５〜７２頁
【非特許文献２】Ｐｏｒｔｍａｎ  ａｎｄ  Ｇａｓｓ、２０１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
新規用語ＧＳＭは「閉経期」に言及するが、症候群は、中でも、癌処置、卵巣摘出術、化学的に誘導された閉経期、喫煙または性転換処置に起因するエストロゲン欠乏症のために若い女性において生じ得るので、閉経周辺期、閉経期後女性に限定されない。最も高悪性度版の乳癌は、３０から４５歳の間の閉経前女性において生じる、腫瘍学的処置（例えば、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤と組み合わせたタモキシフェン）を受けている女性のおよそ５０％がＶＶＡを発症するということは思い出すに値する。したがって、本発明の著者は、これを考慮して、第２の用語である泌尿生殖器症候群（ＧＳ、本明細書において以下）を提案し、これは、この症候群が閉経周辺期、閉経期後女性に限定されないことを明確にするために本発明において使用される。
【０００９】
ＧＳを経験している女性は、泌尿生殖器系を含む多数の臓器に影響を及ぼす正常レベルのエストロゲンの欠乏症による性的および非性的両方のまたは泌尿器の合併症を呈することが多い。エストロゲンを喪失すると、加齢によって引き起こされるものでさえ、膣は、短く、狭くなり、粘膜膣壁は、薄く、平坦になり、あまり弾性でなくなり、色が薄くなる。多数の症状が、これらの変化に付随する。通常、ＧＳを有する女性は、以下の症状のうち１つ、複数またはすべてを経験する：膣乾燥、性交後出血、膣分泌物、膣および／または外陰部不快感、膣および／または外陰部疼痛、ひりひり感、性的興奮および性欲の喪失、そう痒、刺激作用、灼熱感、外陰部そう痒症および性交疼痛症。膀胱、尿管および尿道の泌尿器粘膜における上皮変化は、膣において生じるものと同様であり、薄い、脆弱な組織をもたらす。具体的には、ＧＳと関連している泌尿器の症状として、尿意切迫、頻度の増大、夜間多尿、排尿障害および失禁が挙げられる。ＧＳを有する多くの女性が、障害に伴う疼痛、泌尿器科の症状に伴う不便、および結果として生じる性機能障害に伴う人間関係の潜在的な中断により、著しい個人的苦痛と生活の質の低下を経験する。この後者は、他では健康な状態で活発な性生活を有するより若い女性においてさらにより関連する。
【００１０】
ＧＳは、すべてのこれらの症状および生活の質に与える重要な影響にもかかわらず、実際より少なく報告され、実際より少なく診断されている。さらに、ＧＳは、女性において集中的に研究されてきたが、尿道、尿管および膀胱に負に影響を及ぼす泌尿生殖器萎縮性変化は、女性および男性両方で起こり得る。実際、男性において、尿道、前立腺部尿道および膀胱の下部に沿った粘膜壁の菲薄化が記載されている。したがって、本発明では、ＧＳは、男性においても現れる。
【００１１】
萎縮性膣炎の処置のための現在のモダリティは、一般的にホルモン剤の使用を中心に展開している。クリーム、膣リングおよび膣錠を含む女性ホルモンエストロゲンを含有する薬物療法は、全身に（経口および非経口型）および局所適用において広く処方されている。萎縮性膣炎のホルモン処置を開示する特許文書の例として、（特許文献１）および（特許文献２）が挙げられる。残念ながら、エストロゲン含有薬物療法の使用は、エストロゲン依存性新生物の発症のリスクの増大、乳房の敏感性、吐き気および嘔吐、膣出血および会陰領域における疼痛を含め、著しい欠点を有する。ホルモン局所適用の使用は、全身曝露のリスクを低減しながら、過形成や子宮内膜肥厚の進行などの副作用を伴わないわけではない。
【００１２】
エストロゲンの使用と関連する副作用の一部に、卒中のリスクの増大があり、エストロゲンがプロゲスチンとともに摂取される場合には、乳癌、子宮癌、卒中、心臓発作、血餅、認知症、胆嚢疾患および卵巣癌のリスクの増大がある。エストロゲンを使用する処置は、一部の女性に適している場合があるが、例えば、乳房、子宮、子宮内膜、卵巣もしくは卵管癌のリスクにある、またはこのような癌（複数可）を有している女性には適していないしたがって、患者を追加のエストロゲン活性に曝露することのない、ＧＳの有効な治療的処置が必要である。驚くべきことに、本発明の著者は、このような処置を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の態様は、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態の予防および／または処置において使用するためのオリーブオイル、トリメチルグリシン（ＴＭＧ）およびキシリトールを含む組成物を指す。
【００１４】
本発明の第２の態様は、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態の予防および／または処置のための医薬の調製のための、オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物の使用を指す。
【００１５】
本発明の第３の態様は、それを必要とする対象において泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態を処置する方法であって、対象に、オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物の治療上有効量を投与することを含む方法を指す。
【００１６】
本発明の第４の態様は、対象において泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態を予防する方法であって、対象に、オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物の予防上有効量を投与することを含む方法を指す。
【００１７】
本出願の他の目的、特徴、利点および態様は、以下の説明および添付の特許請求の範囲から当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、それらの対応する複数形を含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の文脈において特定の用語の理解を容易にし、その意味を明確にするために、本発明の異なる態様のすべての実施形態に適用可能な、以下の定義およびその特定の好ましい実施形態が提供される。
【００１９】
本発明では、状態とは、医学的状態、すなわち、薬によって処置可能な、または医学的処置を必要とする状態を指す。特に、負の状態または障害を指す。より詳しくは、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態の場合には、泌尿生殖器粘膜に負に影響を及ぼす状態または泌尿生殖器粘膜に（負に）影響を及ぼす障害を指す。
【００２０】
泌尿生殖器粘膜は、生殖器系および泌尿器系を含む泌尿生殖器系の粘膜である。上記で記載されるように、エストロゲンの欠乏症（例えば、部分的または完全喪失）は、泌尿生殖器粘膜に負に影響を及ぼす。したがって、本発明の特定の実施形態では（すなわち、本発明の第１、第２、第３および第４の態様）、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態（本明細書において以下、本発明の状態と呼ばれる）は、エストロゲン欠乏症による状態（すなわち、エストロゲン欠乏症を特徴とする状態）である。
【００２１】
上記で説明したように、エストロゲンの欠乏症は、中でも、泌尿生殖系の粘膜の菲薄化をもたらす。したがって、本発明の別の特定の実施形態では、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態は、泌尿生殖器粘膜の菲薄化を特徴とする状態である。
【００２２】
特に、膣粘膜の菲薄化は、上皮再生の低い可能性および重要な細胞代謝産物、特に、グリコーゲンの少ない産生を提供する。通常、グリコーゲンは、グルコースの供給源を提供し、グルコースは、厚い通常の粘膜では、通常の膣のマイクロバイオームによって、主に、ラクトバチルスによって乳酸へ変換し、次いで、これは、膣における低い膣ｐＨがほとんどの感染を防ぐことを可能にする。この天然の機序が、萎縮性膣における粘膜菲薄化のために存在しない場合には、３．５の理想から４．５への、またはさらに４．８よりも高くへのｐＨ変化が、健康な膣の通常の平衡を妨げる。
【００２３】
前記の実施形態のいずれか１つに従う本発明の特定の実施形態では、本発明の状態は、泌尿生殖器の感染性疾患を含まない。これらの感染性疾患は、性感染症および／または細菌、真菌もしくは酵母感染症（例えば、カンジダ症）であろう。これらの感染症は、悪臭膣分泌物、感染性膣流動物の増大、酵母感染に伴うそう痒および他の種類の感染性膣炎を特徴とし得る。より詳しくは、本発明の状態は、泌尿生殖器の粘膜または皮膚の発がん性変化を含まない。
【００２４】
泌尿生殖器粘膜の菲薄化は、まとめてＧＳと呼ばれる上記で説明したような種々の状態または症状、例えば、膣乾燥、性交後出血、膣分泌物、膣および／または外陰部不快感、膣および／または外陰部疼痛、ひりひり感、性的興奮および性欲の喪失、そう痒、刺激作用、灼熱感、外陰部そう痒症、性交疼痛症、尿意切迫、頻度の増大、夜間多尿、排尿障害、尿失禁のうち１つ、いくつかまたはすべてをもたらす。本発明の特定の実施形態（すなわち、本発明の第１、第２、第３および第４の態様）では、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態は、ＧＳである。本発明の好ましい実施形態では、本発明の状態は、膣乾燥、性交後出血、膣分泌物、膣および／または外陰部不快感、膣および／または外陰部疼痛、ひりひり感、性的興奮および性欲の喪失、そう痒、刺激作用、灼熱感、外陰部そう痒症、性交疼痛症、尿意切迫、頻度の増大、夜間多尿、排尿障害、尿失禁のうち１つ、複数またはすべて（好ましくは、いくつかまたはすべて）およびそれらの組合せからなる群から選択される。すべてのこの一連の症状の中でも、より頻繁に見られるものは、膣乾燥、膣不快感／疼痛、外陰部不快感／疼痛、膣分泌物、尿意切迫および尿失禁である。したがって、好ましくは、状態は、膣乾燥、膣不快感、膣疼痛、膣分泌物、外陰部不快感、外陰部疼痛、尿意切迫、尿失禁およびそれらの組合せから選択される。より好ましくは、状態は、膣分泌物および／または膣不快感および／または膣疼痛および／または外陰部不快感および／または外陰部疼痛である。
【００２５】
上記のように、より広範囲の研究は、ＧＳＭおよびこれまでのＶＶＡの場合のように女性で行われてきたが、泌尿生殖器粘膜は、男性および女性に存在する。したがって、本発明の対象は、男性または女性、より好ましくは、女性である。
【００２６】
ＧＳは、閉経周辺期および閉経期後の女性ならびにエストロゲン欠乏症を有する非閉経周辺期および閉経期後の女性、例えば、喫煙する女性または癌処置、卵巣摘出術、化学的に誘導された閉経期もしくは性転換処置を受けていた女性に影響を及ぼす。したがって、本発明の特定の実施形態では、対象は、閉経期周辺期の女性、閉経期後の女性、喫煙者の女性または癌処置、卵巣摘出術、化学的に誘導された閉経期もしくは性転換処置を受けた女性から選択される。
【００２７】
本明細書において、「防ぐ」または「予防」という用語は、本発明の状態と関連する症状の重症度を防ぐ、遅延するおよび／または低減することを意味する。
【００２８】
「予防上有効量」とは、送達される場合に、本発明の状態と関連する症状の重症度を防ぐ、遅延するおよび／または低減する量を指す。
【００２９】
「処置」とは、本発明の状態の症状の低減または排除を指す。
【００３０】
「治療上有効量」とは、本発明の状態の症状を低減または排除するのに有効である量を指す。
【００３１】
第１の態様において、本発明は、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす医学的状態の予防および／または処置において使用するための、オリーブオイル、トリメチルグリシンおよびキシリトールを含む組成物（本明細書において以下、本発明の組成物と呼ばれる）を指す。
【００３２】
オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物は、最先端技術においてすでに公知である、例えば、ＵＳ８，５４０，９７０  Ｂ２を参照のこと。この特許文献は、口内乾燥の処置のためのこのような組成物の使用を記載している。しかし、口内乾燥および本発明の泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態は、完全に異なる状態である。さらに、ＵＳ８，５４０，９７０  Ｂ２に示されるように、口内乾燥（ｘｅｒｏｓｔｏｍｙ）の処置は、無刺激唾液の産生の増大によるものであり、最先端技術において、特に、唾液腺が泌尿生殖器管中に存在しない場合に、これが泌尿生殖器粘膜の任意の状態が生じることを防ぐことを示唆するものはない。
【００３３】
驚くべきことに、オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む本発明の組成物は、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態の予防および／または処置にとって有用である。泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態の特定の好ましい実施形態は、上記のものであり、本発明のすべての態様に適用可能である。
【００３４】
ＴＭＧは、浸透圧保護性作用を有し、表面活性剤作用はない。コカミドプロピルベタイン（ＣＡＰＢ）と混同されてはならない、これは、口腔衛生製品においてよく使用される表面活性剤作用を有する界面活性剤である。患者の群は、粘膜完全性への挑戦を包含し、このような場合には界面活性剤は完全に有害であることを特別に考慮して、本発明の組成物では、すべての界面活性剤は排除される。したがって、特定の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の実施形態のいずれか１つに従って、界面活性剤を全く含まない。したがって、本発明の組成物は、衛生製品においてよく使用されるラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ＣＡＰＢまたは界面活性剤を含まない、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウムおよび／またはＣＡＰＢを含まない。
【００３５】
これまでの実施形態のいずれか１つに従う特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．１重量％〜５重量％のオリーブオイル、好ましくは、０．２重量％〜４重量％のオリーブオイルおよびより好ましくは、０．２重量％〜２．５重量％のオリーブオイルを含む。
【００３６】
本発明において与えられるすべてのパーセンテージは、特に断りのない限り、総組成物の重量による重量（ｗ／ｗ）で与えられる。
【００３７】
これまでの実施形態のいずれか１つに従う特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．１重量％〜１０重量％のＴＭＧ、好ましくは、１．５％〜６％およびより好ましくは、２重量％〜４重量％を含む。
【００３８】
これまでの実施形態のいずれか１つに従う特定の実施形態では、本発明の組成物は、１重量％〜５０重量％のキシリトール、好ましくは、１％〜３０％およびより好ましくは、１〜１５％、さらにより好ましくは、１０％を含む。
【００３９】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、０．２重量％〜４重量％のオリーブオイル、１．５重量％〜６重量％のＴＭＧおよび１重量％〜３０重量％のキシリトールを含む。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、０．２重量％〜２．５重量％のオリーブオイル、２重量％〜４重量％のＴＭＧおよび１重量％〜１５重量％のキシリトールを含む。
【００４１】
実施例で示されるように、上記で定義される範囲内の一定量のオリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物は、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態、例えば、ＧＳの処置において極めて有効である。別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを、実施例において記載される製剤のうちいずれか１つにおいて定義される量で含む。
【００４２】
これまでの実施形態のいずれか１つに従う特定の実施形態では、オリーブオイルは、エキストラバージンオリーブオイルである。別の特定の実施形態では、組成物は、エッセンシャルオイルを除いて任意の他の植物油を含まない。このように、より低い品質のオイル、例えば、パルマオイル（ｐａｌｍａ  ｏｉｌ）の使用は、これらのオイルの使用が、ヒト口腔癌腫の転移の高度に有意な増大および大きさと最近関連付けられたので、避けられる。
【００４３】
前記の実施形態のいずれか１つに従う特定の実施形態では、組成物は、抗酸化剤、好ましくは、天然抗酸化剤を含む。特に、抗酸化剤は、酢酸トコフェロール、ビタミンＣ、ヒドロキシチロソール、チロソール、オレウロペイン、およびそれらの混合物の群から選択される。興味深いことに、ヒドロキシチロソール、チロソールおよびオレウロペインは、オリーブオイルの抗炎症、抗菌および抗酸化活性を増強し、組成物を安定化できると思われる（すなわち、製剤を対象によってより許容されるものにするさらなる保存料の必要性を低減する、またはさらに排除する）。したがって、好ましい実施形態では、組成物は、ヒドロキシチロソールおよび／またはチロソールおよび／またはオレウロペインを含む、好ましくは、ヒドロキシチロソール、チロソールおよびオレウロペインを含む。
【００４４】
これまでの実施形態のいずれか１つに従う別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、粘度制御剤、保湿剤、保存料、ｐＨ調節剤、甘味料、タンパク質分解酵素、乳化剤、エッセンシャルオイル、瘢痕形成（ｃｉｃａｔｒｉｚｉｎｇ）剤、芳香、抗酸化剤、動物および／または植物ゼラチン、植物繊維、賦形剤およびそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含む。
【００４５】
好ましくは、これまでの実施形態のいずれか１つに従う本発明の組成物は、瘢痕形成剤、抗酸化剤、バッファー、保存料、保湿および溶媒（好ましくは、水）、任意選択で、レオロジー剤および／または乳化剤を含む。本段落に開示される実施形態のうちいずれか１つに従う特定の実施形態では、組成物は、甘味料、芳香、エッセンシャルオイル、植物繊維、動物および／または植物ゼラチン、タンパク質分解酵素またはそれらの組合せを含む。
【００４６】
前記の実施形態のいずれかに従う別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、芳香、エッセンシャルオイル、研磨剤、フッ素供給源またはタンパク質分解酵素のうちいずれかを含まない。この実施形態は、患者による許容度を促進する。
【００４７】
本発明の組成物のさらなる成分は、当業者にはよく知られており、前記化合物の限定されない例は、以下に示されている。前記の実施形態のいずれか１つに従う特定の実施形態では、これらの化合物は、以下に示される実施例から選択される。
【００４８】
最先端技術において公知の任意のレオロジー剤が、粘度制御剤として使用されてもよい。特に、レオロジー剤は、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、カルボポール型ポリマー、ペクチン、ムチンおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００４９】
最先端技術において公知の任意の保湿剤が、本発明の組成物において使用されてもよい。特に、保湿剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよびそれらの混合物からなる群から選択され得、好ましくは、グリセリンであり得る。
【００５０】
本発明の組成物において使用されてもよい保存料の中でも、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリニル尿素、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベンおよびそれらの混合物が好ましい。
【００５１】
本発明の組成物において、最先端技術において公知の任意のｐＨ調節剤（バッファーとも呼ばれる）が使用されてもよい。特に、ｐＨ調節剤は、乳酸、乳酸塩、クエン酸、クエン酸塩、リンゴ酸およびその塩、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム塩、ピロリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００５２】
最先端技術において公知の任意の甘味料が、本発明の組成物において使用されてもよい。特に、甘味料は、マルチトール、イソマルチトール、マンニトール、ラクチトール、サッカリンナトリウム、アセサルフェームカリウム、アスパルテーム、シクラメート、タウマチン、スクラロース、エステビア・レバウディアナ（ｅｓｔｅｖｉａ  ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）、ネオヘスペリジンＤＣおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００５３】
パパインなどのタンパク質分解酵素も、例えば、本発明の組成物に組み込まれてもよい。これは、粘膜傷害病変が存在する場合に、細片の清掃を容易にし、粘膜の破壊に拍車をかける原因となっていた死細胞を低減するので有用であり得る。
【００５４】
本発明の組成物において、当技術分野で公知の任意の適した乳化剤が使用されてもよい。特に、乳化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０硬化ヒマシ油、レシチンおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００５５】
上記のように、本発明の組成物は、エッセンシャルオイル、例えば、パセリシードオイルおよび／またはシトラス・メディカ（ｃｉｔｒｕｓ  ｍｅｄｉｃａ）オイルを組み込み得る。
【００５６】
本発明の組成物において、特に、アラントイン、Ｄ−パンテノール、パントテン酸カルシウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、最先端技術において公知の任意の瘢痕形成剤が使用されてもよい。
【００５７】
本発明の組成物は、動物および／または植物ゼラチン、例えば、ウシゼラチン、魚ゼラチン、藻類ゼラチンおよびそれらの混合物を含み得る。
【００５８】
本発明の組成物はまた、例えば、シトラス・メディカ（ｃｉｔｒｕｓ  ｍｅｄｉｃａ）などの芳香も含み得る。
【００５９】
これまでの実施形態のいずれかに従う別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、任意の追加の有効成分を含まない。特に、ハチミツおよび／またはプロポリスを含まない。
【００６０】
所望の提示／製剤によれば、組成物は、所望の感覚受容およびレオロジー形態を提供するのに必要なすべてのそれらの成分を含む。
【００６１】
好ましくは、本発明の組成物は、３．５から６．５の間、好ましくは、３．５から４．５の間のｐＨを有する。好ましくは、水は、特に、液体および生地状のゲル様調製物の場合には溶媒として使用される。
【００６２】
本発明の状態の処置の間、水性組成物が好ましく、そのため、乳化剤の必要性が低減される。したがって、本発明の第１の態様の実施形態のいずれか１つに従う好ましい実施形態では、組成物は水性ゲルであり、乳化剤を含まない。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、溶液、ゲル、局所溶液、局所軟膏、局所ゲルとして、アプリケーターを用いて、または用いずに製剤化される。さらに、組成物は、膣坐剤（ｖａｇｉｎａｌ  ｏｖｕｌｅ）として製剤化される。さらに、本発明の組成物の単回用量提示（例えば、モノドース（ｍｏｎｏｄｏｓｉｓ）膣坐剤）が使用されてもよい。
【００６４】
任意の場合において、当業者ならば、本発明の組成物を、本発明の状態の予防および／または処置のための簡単な使用を可能にする任意の適した提示で製剤化するであろう。
【００６５】
本発明の組成物は、本発明の状態の期間の間ならびに徴候および症状の停止後少なくとも２週間毎日使用されてもよい。
【００６６】
本発明の状態の処置のための好ましい投与プロトコールは、本発明の組成物を膣に、好ましくは、アプリケーターを用いて、またはモノドース膣坐剤として適用することである。このように、患部に容易に適用され得る。
【００６７】
好ましくは、投与量は、適用あたり２．５〜５ｍｌである。より好ましくは、組成物は、就寝、好ましくは、横になる前に投与される。実施例において示されるように、成功結果を得るために１日１回の適用で十分である。したがって、特定の実施形態では、組成物は、１日につき１回提供される。
【００６８】
本発明の第１の態様の実施形態のいずれか１つに従う本発明の特定の実施形態では、投与プロトコールは、以下の実施例に記載されるものである。
【００６９】
本発明の第２の態様は、泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす医学的状態の予防および／または処置のための医薬の調製のためのオリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物の使用を指す。
【００７０】
本発明の第１の態様について記載される本発明の組成物および状態の特定の好ましい実施形態は、本発明の第２の態様に適用可能である。
【００７１】
本発明の第３の態様は、それを必要とする対象において泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす医学的状態を処置する方法であって、対象に、オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物の治療上有効量を投与することを含む方法を指す。
【００７２】
本発明の第１の態様について記載される本発明の組成物および状態の特定の好ましい実施形態は、本発明の第３の態様に適用可能である。対象は、男性または女性、好ましくは、女性である。
【００７３】
本発明の第３の態様の特定の実施形態では、それを必要とする対象において泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす状態を処置する方法は、対象に本発明の第１の態様の実施形態のいずれかにおいて定義される本発明の組成物の治療上有効量を投与することを含み、対象への前記投与は、第１の徴候および症状が現れるとすぐに開始される。それは、毎日、１日に少なくとも１回、好ましくは、１日１回与えられる。前記の実施形態のいずれか１つに従う好ましい実施形態では、投与量は、適用あたり２．５〜５ｍｌであり、アプリケーターを用いて、または用いずに投与される。より詳しくは、組成物は、膣および／または外陰部中に投与される。
【００７４】
本発明の第３の態様の前記の実施形態のいずれか１つに従う好ましい実施形態では、組成物は、ゲル、より好ましくは、局所ゲルとして、または膣坐剤、より好ましくは、モノドース膣坐剤として製剤化される。より好ましくは、組成物は、就寝、好ましくは、横になる前に投与される。
【００７５】
好ましい実施形態では、本発明の組成物の投与のプロトコールは、以下の実施例のいずれかに記載される通りである。
【００７６】
本発明の状態がＧＳであり、前記ＧＳが癌処置による場合は、本発明の組成物の投与は、癌処置の全期間の間、より好ましくは、癌処置の最後の後、少なくとも２週間超の間投与される。
【００７７】
本発明の第４の態様は、対象において泌尿生殖器粘膜に影響を及ぼす医学的状態を予防する方法であって、オリーブオイル、ＴＭＧおよびキシリトールを含む組成物の有効量を対象に予防的に投与することを含む方法を指す。
【００７８】
本発明の第１の態様について記載された本発明の組成物および状態の特定の好ましい実施形態は、本発明の第４の態様に適用可能である。対象は男性または女性、好ましくは、女性である。
【００７９】
本発明の第４の態様の方法の特定の実施形態では、対象への投与は、できる限りすぐに開始する：
−状態が癌処置によるＧＳである場合、癌と診断され、癌療法が開始する時を承知した後、および腫瘍学的処置が始まる少なくとも２４時間前、
−ＧＳが、閉経期周辺期、閉経期後による場合、閉経期の第１の症状に気づいた後、または
−卵巣摘出術後。
【００８０】
状態が、癌処置によるＧＳである場合、組成物は、全癌処置の間、好ましくは、療法サイクルの間停止せずに投与されるべきである。
【００８１】
本発明の第４の態様の特定の実施形態では、組成物は毎日、１日あたり少なくとも１回、好ましくは、１日１回与えられる。より詳しくは、組成物は、就寝、好ましくは、横になる前に投与される。前記の実施形態のいずれか１つに従う好ましい実施形態では、投与量は、適用あたり２．５〜５ｍｌである。組成物は、アプリケーターを用いて、または用いずに投与される。
【００８２】
本発明の第４の態様の前記の実施形態のいずれか１つに従う好ましい実施形態では、組成物は、ゲル、より好ましくは、局所ゲルとして、または膣坐剤、より好ましくは、モノドース膣坐剤として製剤化される。
【実施例】
【００８３】
本発明をその範囲を制限することなく例示するように働く本発明の特定の実施形態を以下に詳細に記載する。
【実施例１】
【００８４】
ＧＳの予防の研究
１．１．ねらいおよび対象
研究のねらいは、ＧＳを有する患者において、特に、腫瘍学的処置後にＧＳを患っている患者において、すなわち、キシリトール、オリーブオイルおよびＴＭＧを含む本発明の組成物の臨床有効性を、記載された成分を全く含まないプラセボ組成物と比較することであった。分析された特定のＧＳ状態は、膣および外陰部領域における不快感／疼痛ならびに膣分泌物とした。
２０人の患者を研究に含め、２つの群に無作為に分けた。
【００８５】
１．２．組み入れおよび排除基準
組み入れ
乳癌の処置後に膣分泌物ならびに膣および外陰部領域における不快感／疼痛について訴えた患者。
【００８６】
排除
研究を開始する以前に試験製品を使用していた患者は、参加を許可されなかった。組み入れ基準について訴えなかった患者は研究から排除された。
【００８７】
１．３．製剤化および研究デザイン
２種の異なる組成物を試験した：
組成物Ａ（発明）：０．５％オリーブオイル、４．０％  ＴＭＧおよび１０％キシリトールを含む。
組成物Ｂ（プラセボ）：組成物Ａ中と同一賦形剤を含むが、有効成分を有さない。
【００８８】
【表１】
2021533123.tif 000002
【００８９】
【表２】
2021533123.tif 000003
【００９０】
研究は、クロスオーバーであり、そのため、すべての女性が、無作為に割り当てられた両組成物を使用した。１種の組成物と次のものの投与の間に、１週間の休薬があった。
【００９１】
製品は、患者の番号で確認される白色チューブ中にパッケージングした。内容物は、密閉された包装材料中で維持し、データ処置のためだけに開けた。
【００９２】
【表３】
2021533123.tif 000004
【００９３】
訴えごとにＶＡＳ（視覚的アナログスケール）１００ｍｍ長によって評価した。
膣分泌物および膣不快感／疼痛に起因するＶＡＳ値を、４つの異なる日に患者ごとに得た：
・０日目：研究の開始時。
・８日目：第１の処置期間後。
・１５日目：休薬期間後。
・２２日目：第２の処置期間後。
【００９４】
すべての場合において、製品を５ｍｌ投薬するアプリケーターを用いて流体ゲルとして膣に適用した。患者に、全週間の間、毎晩就寝前に５ｍｌ適用した。
【００９５】
１．４．結果および結論
研究では、２群があったが、結果を表す時点で、群を考慮しなかった。２０人の患者の結果が、表１および表２に示されている。
【００９６】
膣分泌物
本発明またはプラセボ組成物を使用した後に得られた平均結果が、表１に示されている。
【００９７】
【表４】
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【００９８】
膣不快感／疼痛
本発明またはプラセボ組成物を使用した後に得られた平均結果が、表２に示されている。
【００９９】
【表５】
2021533123.tif 000006
【０１００】
表１および２に示されるように、本発明の組成物は、１日１回１週間膣に適用された場合に２０人の女性の群において、プラセボ組成物と比較して膣不快感／疼痛（ｐ＜０．０００）および膣分泌物（ｐ＜０．０００）を有意に低減する。
【実施例２】
【０１０１】
ＧＳの処置の比較研究
２．１．目的、対象および製剤
研究の目的は、ＧＳを有する患者において、特に、腫瘍学的処置後にＧＳを有する患者において、本発明の組成物（すなわち、有効成分としてキシリトール、オリーブオイルおよびＴＭＧを含む）の臨床有効性を、有効成分としてオリーブオイルのみを含む組成物と比較することであった。分析された特定のＧＳ状態は、膣および外陰部領域における不快感／疼痛ならびに膣分泌物であった。
研究の目的のために、９人の患者を研究に受け入れた。患者を２群に無作為に分けた（４人の患者を有する一方の群および５人の患者を有するもう一方の群）。
【０１０２】
２．２．組み入れおよび排除基準
組み入れ基準
乳癌の処置後に膣分泌物ならびに膣および外陰部領域における不快感／疼痛を訴えた患者。
【０１０３】
排除基準
組み入れ基準について訴えなかった患者は研究から排除された。
【０１０４】
２．３．製剤化および研究デザイン
２種の異なる組成物を試験した：
組成物Ａ（発明）：０．５％オリーブオイル、４．０％  ＴＭＧおよび１０％キシリトールを含む。
組成物Ｂ（オリーブオイル）：０．５％オリーブオイルを含むが、ＴＭＧおよびキシリトールを含まない。
【０１０５】
【表６】
2021533123.tif 000007
【０１０６】
【表７】
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【０１０７】
研究は、クロスオーバーであり、そのため、すべての女性が、無作為に割り当てられた両組成物を使用した。１種の組成物と次のものの投与の間に、１週間の休薬があった。
【０１０８】
製品は、患者の番号で確認される白色チューブ中にパッケージングした。内容物は、密閉された包装材料中で維持し、データ処置のためだけに開けた。
【０１０９】
【表８】
2021533123.tif 000009
【０１１０】
訴えごとにＶＡＳ１００ｍｍ長によって評価した。
膣分泌物および膣不快感／疼痛に起因するＶＡＳ値を、４つの異なる日に患者ごとに得た：
・０日目：研究の開始時。
・８日目：第１の処置期間後。
・１５日目：休薬期間後。
・２２日目：第２の処置期間後
【０１１１】
すべての場合において、製品を５ｍｌ投薬するアプリケーターを用いて流体ゲルとして膣に適用した。患者に、全週間の間、毎晩就寝前に５ｍｌ適用した。
【０１１２】
２．４．結果および結論
研究では、２群があったが、結果を表す時点で、群を考慮しなかった。
【０１１３】
膣分泌物
本発明またはオリーブオイル組成物を使用した後の平均結果が、表３に示されている：
【０１１４】
【表９】
2021533123.tif 000010
【０１１５】
膣不快感／疼痛
本発明またはオリーブオイル組成物を使用した後に得られた平均結果が、表４に示されている：
【０１１６】
【表１０】
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【０１１７】
表３および４に示されるように、本発明の組成物は、１日１回１週間膣に適用された場合に９人の女性の群において、有効成分として０．５％オリーブオイルのみを含む組成物との比較において膣分泌物（ｐ＝０．００３）および膣不快感／疼痛（ｐ＝０．０１）を有意に低減する。
【国際調査報告】
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