(57)【要約】  本発明は、インプラント、特に血管内インプラントに関し、前記インプラントは分解可能な本体；少なくとも１つの分解可能なポリマーを含む第１の分解可能なコーティング；及び増殖抑制活性物質を含み、第１の分解可能なコーティングは、実質的に完全に本体を取り囲み、増殖抑制活性物質は、本体の反管腔側の側面の第１の分解可能なコーティングに適用される。本発明は、インプラントなどを生産するための方法にも関する。
2021533886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解可能な本体（１）；
少なくとも１つの分解可能なポリマーを含む第１の分解可能なコーティング（４）；及び
増殖抑制活性物質（５）を含み、
第１の分解可能なコーティング（４）が、実質的に完全に本体（１）を取り囲み、及び
増殖抑制活性物質（５）が、本体（１）の反管腔側の側面（２）の第１の分解可能なコーティング（５）のみに適用される、インプラント。
【請求項２】
第１の分解可能なコーティング（４）が、ポリ乳酸及び／又はポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）及び／又はポリ−ε−カプロラクトンを含む、又は、から実質的になる、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
増殖抑制活性物質（５）が、ｍＴＯＲ阻害剤又は細胞増殖抑制剤、特にパクリタキセルである、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
ｍＴＯＲ阻害剤（５）が、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、テムシロリムス、バイオリムスＡ９、リダホロリムス又は式Ｉの化合物から選択される、請求項３に記載のインプラントであり、式Ｉの化合物は、ＲがＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎが０、１又は２、Ｘが任意で１つ以上の不飽和結合を含む３〜９個の炭素原子を有する環状炭化水素である、上記インプラント。
【化１】
2021533886.tif 000007
【請求項５】
第１のコーティング（４）が、０．５ｄｌ／ｇから４．０ｄｌ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又はから実質的に成る請求項１〜４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
本体（１）が、分解可能な金属から実質的に成る、又は分解可能な合金の形態において分解可能な金属を含む、請求項１〜５のいずれか1項に記載のインプラント。
【請求項７】
本体（１）が、マグネシウム又は分解可能なマグネシウム合金を含む、又はから実質的になる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
本体（１）が、空洞の円筒のメッシュの形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項９】
インプラントが血管内のインプラント、特にステントである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のインプラントを作製する方法であって、
分解可能な本体を提供する工程、
少なくとも１つの分解可能なポリマーを含む第１の分解可能なコーティングを実質的に分解可能な本体の表面全体に適用する工程、
増殖抑制活性物質を本体の反管腔側の第１の分解可能なコーティングに適用する工程
を含む、上記方法。
【請求項１１】
第１の分解可能なコーティング及び／又は増殖抑制活性物質がスプレー、アトマイジング（ａｔｏｍｉｚｉｎｇ）、ディップコーティング（ｄｉｐ−ｃｏａｔｉｎｇ）又はピペッティング（ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）によって適用される、請求項１０に記載のインプラントを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラント、特に血管内インプラント及びその作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用インプラント又は内部人工器官（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）、特にステントは、先行技術から多種多様に知られている。
【０００３】
ステントは、主に心血管疾患の場合に使用され、血管又は管腔器官は開いたままにしておかなければならない。目的の使用期間に応じて、体内に残るか又は外科的に除去しなければならない永久的なステント、又は一定期間後に体内で分解される分解可能なステントを使用する場合がある。
【０００４】
しかしながら、血管ステントの場合は特に、閉鎖の危険性がある。例えば、これは、異物であるステントが血液の凝固を促進し、血栓が形成されることによって引き起こされる。さらに、時間の経過とともに、新たに形成された結合組織によって、ゆるやかな異常増殖及び閉鎖が起こる可能性がある。
【０００５】
新たな結合組織の形成を防ぐために、現在は、薬剤溶出ステントが使用され、そのステントは増殖抑制薬剤、細胞増殖抑制剤、免疫変調成分などの活性物質でコーティングされ、前記物質は周辺の環境に放出される。
【０００６】
例えば金属又は合金から作られた永久的なステントは、血栓症も起こし得る。
【０００７】
前記の分解可能な又は生物吸収性のステントは、臨床的に必要な期間だけ血管に留まり、この点において利点をもたらす。そのような分解可能なステントの耐久性又は分解速度は、選択される材料に大きく依存している。さらに、使用される材料は、身体に対して忍容性が高くなければならず、また、一定の変形能及び強度を有していなければならない。好ましい材料は、特にマグネシウムのような生体適合性の金属で、それは代謝に関与する。しかしながら、純粋なマグネシウム又はマグネシウム合金は、通常高い分解速度を有する。
【０００８】
したがって、特にマグネシウムステントは、分解速度の低下又は分解速度をより正確にコントロールすることを可能とするために、分解可能なポリマーでコーティングされることが好ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
こうした背景の下、本願発明は、残留物を残さず再狭窄の形成のリスクが低減した分解可能なインプラントを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は、本願明細書で提案されるインプラント及び方法によって解決される。
【００１１】
従って、以下を含むインプラントが提案される：
分解可能な本体；
少なくとも１つの分解可能なポリマーを含む第１の分解可能なコーティング；及び
増殖抑制活性物質。
【００１２】
本発明によれば、第１の分解可能なコーティングは、実質的に完全に分解可能な本体を取り囲み、増殖抑制活性物質が、本体の反管腔側の側面の第１の分解可能なコーティングにのみ適用されることが提供される。前記において、増殖抑制活性物質は本体の管腔側には提供されない。従って、本発明によれば、本体の管腔側には増殖抑制活性物質はない。さらに、本発明によれば、第１の分解可能なコーティングは、増殖活性抑制物質を含まず、さらに好ましくはいかなる活性物質も含まない。従って、第１の分解可能なコーティングは、ポリマーマトリックスでできていることが想定され、ポリマーマトリックスは活性抑制物質を含まない。それでも、ポリマーマトリックスは、第１の分解可能な層の分解挙動をコントロールするために使用することができる１以上の賦形剤を含む場合がある。また、第１の分解可能なコーティングの管腔側に適用された増殖抑制活性物質は、好ましくはその物質自体のみからなる。また、増殖抑制活性物質は、ポリマーと混合せずに適用される。従って、第１の分解可能な層に適用されている増殖抑制活性物質はポリマーを含まない。しかしながら、増殖抑制活性物質は、抗酸化剤又は溶出促進賦形剤などの添加剤と混合され得る。
【発明の効果】
【００１３】
このようにコーティングを配置することによって、分解のコントロール及び活性物質の分配のレジームを切り離すことが可能となる。既知のステントコーティングでは、活性物質はポリマーマトリックスに混合される。そのような配置では、活性物質の分配は、主にポリマーコーティングの分解によって決定される。加えて、ステントの分解可能な足場の分解のコントロールも、コーティング内の活性物質の特定の性質に起因して、ポリマーコーティングに影響される。一方で、ポリマーコーティングと活性物質を反管腔側に別々に適用することによって、コーティングはいかなる溶解した活性物質を含まないため、ステントの足場の分解は、ポリマーコーティングによって正確にコントロールできる。他方では、ポリマーコーティングの分解特性に関係なく、活性物質は反管腔側の組織にのみ分配することができる。
【００１４】
本発明の意味の範囲において、「実質的に完全に」という用語は、特に少なくとも本体の８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％が、第１の分解可能なコーティングで取り囲まれている又は覆われていることを意味する。当然、「実質的に完全に」という用語は、本体の表面全体が第１の分解可能なコーティングで覆われていることを明確に含む。
【００１５】
本発明の意味の範囲において、「分解可能」という用語は、特に議論されている成分が、該成分と接触した体液によって主に生体内で化学的なプロセスにより徐々に溶解され、その溶解した成分の分解産物が、生体によって吸収又は排泄されることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本願発明のインプラントは、図１に模式的に示されている。本願発明のこの実施形態では、インプラントはステントとして作られ、本体１は複数の個別の支柱１によって形成される空洞の円筒のメッシュ様の形態である。本体は管腔側の側面３、つまりステントが挿入される脈管管腔に向いている側面、及び、反管腔側の側面２、つまり脈管壁に向いている側面を有している。この場合における本体は、分解可能なマグネシウム合金からなる。
【００１７】
【図２】図２は、本体の支柱１を模式的に示している。ここで、支柱１は、本体全体のように、第１の分解可能なコーティングで取り囲まれており、この第１の分解可能なコーティングは好ましくはＰＬＬＡ又はＰＬＧＡからなる。このコーティングは、好ましくはパッシベーション（ｐａｓｓｉｖａｔｉｏｎ）層として機能し、第１のコーティングが分解したときのみ、本体が周辺の体液と接触することが可能となり、それによって本体の分解が引き起こされるので、有利にインプラントの分解を遅らせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本体は、任意のデザイン又は形状であってもよく、それは実質的に所望の使用場所及び／又は患者の体における用途に依存する。
【００１９】
好ましくは、インプラントの全体が完全に分解可能である。
【００２０】
本願発明によるインプラントの一実施形態では、本体が完全に第１の分解可能なコーティングによって取り囲まれていることが提供される。
【００２１】
本願発明によるインプラントの一実施形態では、第１の分解可能なコーティングがポリ乳酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．２６１００−５１−６）、特にポリ（Ｌ−乳酸）又はポリラクチド−ｃｏ−グリコリド又はポリ−ε−カプロラクトンを含む又はから実質的になることが提供される。
【００２２】
増殖抑制活性物質の反管腔側への適用は、早すぎる層間剥離を起こさないため、ポリ乳酸又はポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を有する本願発明によるインプラントのコーティングは、特定の疎水性の増殖抑制活性物質において特に有利である。
【００２３】
本願発明によるインプラントの一実施形態では、増殖抑制活性物質がｍＴＯＲ阻害剤又は細胞増殖抑制剤であることが提供される。本願発明によるインプラントの一実施形態では、細胞増殖抑制剤がパクリタキセルであることを提供する。
【００２４】
本願発明のインプラントの一実施形態では、
シロリムス（ＣＡＳ  Ｎｏ．５３１２３−８８−９）；
エベロリムス（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５９３５１−６９−６）；
テムシロリムス（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２６３５−０４−３）；
リダホロリムス（ＣＡＳ  Ｎｏ．５７２９２４−５４−０）；
ゾタロリムス；又は
バイオリムスＡ９
からｍＴＯＲ阻害剤が選択されることが提供される。
【００２５】
本願発明のインプラントの一実施形態では、増殖抑制活性物質又はｍＴＯＲ阻害剤が以下の式Ｉの化合物：
【化１】
2021533886.tif 000003
（ここで、ＲがＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎが０、１又は２、Ｘが任意で１つ以上の不飽和結合を含む３〜９個の炭素原子を有する環状炭化水素である）
であることが提供される。
【００２６】
本願発明のインプラントの一実施形態では、式Ｉの化合物が、以下の構造を有し、
【化２】
2021533886.tif 000004
かつ、Ｒ＝Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘが１つの以下に示す構造： 
【化３】
2021533886.tif 000005
を有することが提供される。
【００２７】
本願発明のインプラントの一実施形態では、第１のコーティング（４）は、本体の特性に応じて、利用可能な全範囲から適切な分子量を有するポリ（Ｌ−乳酸）であるように選択され得ることが提供される。
【００２８】
好ましい一実施形態では、第１のコーティング（４）が、０．５ｄｌ／ｇから４．０ｄｌ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含み、より好ましくは前記インヘレント粘度の範囲が０．７ｄｌ／ｇから３．８ｄｌ／ｇである、又は、第１のコーティングが、実質的に前記ポリ（Ｌ−乳酸）からなる。一実施形態では、第１のコーティング（４）が、０．９ｄｌ／ｇから３．８ｄｌ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又は、からなる。さらなる一実施形態では、第１のコーティング（４）が、０．７ｄｌ／ｇから１．２ｄｌ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又は、からなる。
【００２９】
本願発明のインプラントに対して、本体は分解可能な材料から作られ、好ましくは分解可能な金属又は分解可能な金属合金から作られることが提供される。１つの好ましい実施形態では、金属又は金属合金は、マグネシウム、鉄、及び亜鉛又はそれらの合金（前記金属は前記合金の最大の構成要素である）を含む、又は、からなる群から選ばれる。１つの特に好ましい実施形態では、インプラントが、マグネシウム又は分解可能なマグネシウム合金を含む、又は、から実質的になる本体を含む。有利なことに、本願発明のインプラントが分解すると、マグネシウムイオンがその使用した場所に放出され、それは有利な抗血栓効果をその場所にもたらす。
【００３０】
本願発明のインプラントの一実施形態では、本体が空洞の円筒のメッシュの形である。
【００３１】
本願発明のインプラントの一実施形態では、インプラントが血管内のインプラントであることが提供される。本願発明のインプラントの一実施形態では、インプラントがステントであることが提供される。
【００３２】
一実施形態では、インプラント及び好ましいステントは、
マグネシウム又はマグネシウム合金で作製された分解可能な本体；
０．７ｄｌ／ｇから１．２ｄｌ／ｇの範囲の分子量を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又は、からなる第１の分解可能なコーティング；及び
増殖抑制活性物質、好ましくは本願明細書に記載の式Ｉの活性物質
を含むことが提案される。
【００３３】
さらなる実施形態では、インプラント及び好ましいステントは、
鉄又は鉄合金で作製された分解可能な本体；
０．９ｄｌ／ｇから３．８ｄｌ／ｇ の範囲の分子量を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又は、からなる第１の分解可能なコーティング；及び
増殖抑制活性物質、好ましくは本願明細書に記載の式Ｉの活性物質
を含むことが提案される。
【００３４】
上記の実施形態では、好ましくは、増殖抑制活性物質がさらなる添加剤のいずれも含まず、増殖活性抑制物質自体からなる。
【００３５】
本願発明のさらなる側面は、本願発明のインプラントを作製するための方法に関する。前記方法は以下の工程を含む：
分解可能な本体を提供する工程；
少なくとも１つの分解可能なポリマーを含む第１の分解可能なコーティングを実質的に分解可能な本体の表面全体に適用する工程；及び
増殖抑制活性物質を本体の反管腔側の側面の第１の分解可能なコーティングに適用する工程。
【００３６】
本願発明の方法の一実施形態では、第１の分解可能なコーティング及び／又は増殖抑制活性物質が、スプレー、アトマイジング（ａｔｏｍｉｚｉｎｇ）、ディップコーティング（ｄｉｐ−ｃｏａｔｉｎｇ）又はピペッティング（ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）によって適用されることが提供される。
【００３７】
最後に、本願発明のさらなる特徴及び有利な点は、以下の個々の実施形態及び実施例をもとに説明されるだろう。
【実施例】
【００３８】
例１
【００３９】
本願発明のインプラントは、図１に模式的に示されている。本願発明のこの実施形態では、インプラントはステントとして作られ、本体１は複数の個別の支柱１によって形成される空洞の円筒のメッシュ様の形態である。本体は管腔側の側面３、つまりステントが挿入される脈管管腔に向いている側面、及び、反管腔側の側面２、つまり脈管壁に向いている側面を有している。この場合における本体は、分解可能なマグネシウム合金からなる。
【００４０】
図２は、本体の支柱１を模式的に示している。ここで、支柱１は、本体全体のように、第１の分解可能なコーティングで取り囲まれており、この第１の分解可能なコーティングは好ましくはＰＬＬＡ又はＰＬＧＡからなる。このコーティングは、好ましくはパッシベーション（ｐａｓｓｉｖａｔｉｏｎ）層として機能し、第１のコーティングが分解したときのみ、本体が周辺の体液と接触することが可能となり、それによって本体の分解が引き起こされるので、有利にインプラントの分解を遅らせることができる。
【００４１】
本発明によると、増殖抑制活性物質５、好ましくはラパマイシン誘導体が、本体１の反管腔側の側面２の第１の分解可能なコーティング４に適用されることが提供される。この反管腔側の側面への適用は、対象薬又は対象の組織側面に活性物質５を分配することを可能にし、そして厳密に目標とする部位で効果を示すことができる。結果として、ステントの治療を有利に促進することができる。加えて、抗血小板薬２剤併用療法（ＤＡＰＴ）の期間を短くすることが有利に可能である。
【００４２】
例２
【００４３】
特に有利な増殖抑制活性物質を以下の表２に示す。
【表１】
2021533886.tif 000006
【００４４】
本願明細書、「ＣＲＣ−０１５」という用語は、化合物の群を示すこと及び表２に記載されたＣＲＣ−０１５ａ、ＣＲＣ−０１５ｂ、ＣＲＣ−０１５ｃ、ＣＲＣ−０１５ｄ、ＣＲＣ−０１５ｅ、ＣＲＣ−０１５ｆ、ＣＲＣ−０１５ｇ、及びＣＲＣ−０１５ｈの個々の種又は化合物に関することが意図されている。
【００４５】
好ましくは、ＣＲＣ−０１５化合物は、水溶性溶解剤及びヒト血清蛋白質を使用して製剤化される。この目的を達成するために、化合物はＥｔＯＨに溶解され、ヒト血清蛋白質を含む生理食塩水が加えられる。
【図１】
2021533886.tif 000008
【図２】
2021533886.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月25日(2021.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解可能な本体（１）；
少なくとも１つの分解可能なポリマーを含む第１の分解可能なコーティング（４）；及び
増殖抑制活性物質（５）を含み、
第１の分解可能なコーティング（４）が、実質的に完全に本体（１）を取り囲み、及び
増殖抑制活性物質（５）が、本体（１）の反管腔側の側面（２）の第１の分解可能なコーティング（４）のみに適用される、インプラント。
【請求項２】
第１の分解可能なコーティング（４）が、ポリ乳酸及び／又はポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）及び／又はポリ−ε−カプロラクトンを含む、又は、から実質的になる、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
増殖抑制活性物質（５）が、ｍＴＯＲ阻害剤又は細胞増殖抑制剤、特にパクリタキセルである、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
ｍＴＯＲ阻害剤（５）が、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、テムシロリムス、バイオリムスＡ９、リダホロリムス又は式Ｉの化合物から選択される、請求項３に記載のインプラントであり、式Ｉの化合物は、ＲがＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎが０、１又は２、Ｘが任意で１つ以上の不飽和結合を含む３〜９個の炭素原子を有する環状炭化水素である、上記インプラント。
【化１】
2021533886.tif 000010
【請求項５】
第１のコーティング（４）が、０．５ｄｌ／ｇから４．０ｄｌ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又はから実質的に成る請求項１〜４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
本体（１）が、分解可能な金属から実質的に成る、又は分解可能な合金の形態において分解可能な金属を含む、請求項１〜５のいずれか1項に記載のインプラント。
【請求項７】
本体（１）が、マグネシウム又は分解可能なマグネシウム合金を含む、又はから実質的になる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
本体（１）が、空洞の円筒のメッシュの形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項９】
インプラントが血管内のインプラント、特にステントである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のインプラントを作製する方法であって、
分解可能な本体を提供する工程、
少なくとも１つの分解可能なポリマーを含む第１の分解可能なコーティングを実質的に分解可能な本体の表面全体に適用する工程、
増殖抑制活性物質を本体の反管腔側の第１の分解可能なコーティングに適用する工程
を含む、上記方法。
【請求項１１】
第１の分解可能なコーティング及び／又は増殖抑制活性物質がスプレー、アトマイジング（ａｔｏｍｉｚｉｎｇ）、ディップコーティング（ｄｉｐ−ｃｏａｔｉｎｇ）又はピペッティング（ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）によって適用される、請求項１０に記載のインプラントを作製する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明によれば、第１の分解可能なコーティングは、実質的に完全に分解可能な本体を取り囲み、増殖抑制活性物質が、本体の反管腔側の側面の第１の分解可能なコーティングにのみ適用されることが提供される。前記において、増殖抑制活性物質は本体の管腔側には提供されない。従って、本発明によれば、本体の管腔側には増殖抑制活性物質はない。さらに、本発明によれば、第１の分解可能なコーティングは、増殖活性抑制物質を含まず、さらに好ましくはいかなる活性物質も含まない。従って、第１の分解可能なコーティングは、ポリマーマトリックスでできていることが想定され、ポリマーマトリックスは活性抑制物質を含まない。それでも、ポリマーマトリックスは、第１の分解可能な層の分解挙動をコントロールするために使用することができる１以上の賦形剤を含む場合がある。また、第１の分解可能なコーティングの反管腔側に適用された増殖抑制活性物質は、好ましくはその物質自体のみからなる。また、増殖抑制活性物質は、ポリマーと混合せずに適用される。従って、第１の分解可能な層に適用されている増殖抑制活性物質はポリマーを含まない。しかしながら、増殖抑制活性物質は、抗酸化剤又は溶出促進賦形剤などの添加剤と混合され得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
一実施形態では、インプラント及び好ましいステントは、
マグネシウム又はマグネシウム合金で作製された分解可能な本体；
０．７ｄｌ／ｇから１．２ｄｌ／ｇの範囲のインヘレント粘度を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又は、からなる第１の分解可能なコーティング；及び
増殖抑制活性物質、好ましくは本願明細書に記載の式Ｉの活性物質
を含むことが提案される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
さらなる実施形態では、インプラント及び好ましいステントは、
鉄又は鉄合金で作製された分解可能な本体；
０．９ｄｌ／ｇから３．８ｄｌ／ｇ の範囲のインヘレント粘度を有するポリ（Ｌ−乳酸）を含む、又は、からなる第１の分解可能なコーティング；及び
増殖抑制活性物質、好ましくは本願明細書に記載の式Ｉの活性物質
を含むことが提案される。
【国際調査報告】
2021533886.tif 000011
2021533886.tif 000012
2021533886.tif 000013