(57)【要約】  本開示は、対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を治療または予防する方法を対象とし、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む。本開示はまた、当該治療または予防の前に、かつそれと関連して、対象における遺伝的ミトコンドリア病を診断する方法も対象とする。本開示はまた、複合測定値を使用して、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有する対象を評価および管理する方法も対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を有するヒト対象を治療する方法であって、ミトコンドリア機能を維持または改善するのに有効な量のプロブコールを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ミトコンドリア機能障害の診断が、前記対象のＤＮＡにおける少なくとも１つの変異またはバリアントの存在に全体的または部分的に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を有するヒト対象を治療する方法であって、
（ａ）前記ヒト対象から、生体試料を得ることと、
（ｂ）前記試料からのＤＮＡにおいて、ミトコンドリア機能障害に関連する少なくとも１つの変異またはバリアントの存在を検出することと、
（ｃ）ミトコンドリア機能障害に関連する前記ＤＮＡ変異またはバリアントを有する前記ヒト対象に、ミトコンドリア機能を維持または改善するのに有効な量のプロブコールまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
【請求項４】
前記対象は、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、β酸化欠損症、カルニチン欠損症、カルニチン−アシルカルニチン欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症（ＮＡＤＨ脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩ欠損症（コハク酸脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩＩ欠損症（ユビキノン−シトクロムｃ酸化還元酵素欠損症）、複合体ＩＶ欠損症（シトクロムｃ酸化酵素欠損症またはＣＯＸ欠損症）、複合体Ｖ欠損症（ＡＴＰ合成酵素欠損症）、多発性呼吸鎖複合体欠損症、カルニチンパルミトイル基転移酵素（ＣＰＴ）Ｉ欠損症、ＣＰＴＩＩ欠損症、糖尿病および難聴（ＤＡＤ）、クレアチン欠損症候群、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群（リー病）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣまたはバース症候群）、白質ジストロフィー、脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＡＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（ＬＣＨＡＤ）、ルフト病、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリアＤＮＡ欠失症（複数可）、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症（ＭＭ）、ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリアエノイルＣｏＡ還元酵素タンパク質関連神経変性（ＭＥＰＡＮ）、ミトコンドリア神経消化管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、多発性アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＡＤまたはグルタル酸酸性尿症ＩＩ型）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、神経障害、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ＰＯＬＧ変異、進行性乳児ポリジストロフィー（アルパーズ病）、下垂、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（ＰＣＤ）、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤまたはＰＤＨ）、短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＡＤ）、短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＨＡＤ）、ならびに超長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＶＬＣＡＤ）からなる群から選択されるミトコンドリア病を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの変異またはバリアントが、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＡＴＰ８、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ４Ｌ、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＲＮＲ１、ＭＴ−ＲＮＲ２、ＭＴ−ＴＡ、ＭＴ−ＴＣ、ＭＴ−ＴＥ、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＩ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＬ２、ＭＴ−ＴＭ、ＭＴ−ＴＮ、ＭＴ−ＴＱ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＶ、およびＭＴ−ＴＷからなる群から選択されるミトコンドリアＤＮＡコード遺伝子にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つの変異またはバリアントが、ＡＡＲＳ２、ＡＢＣＣ８、ＡＣＡＤ９、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＡＣＡＴ１、ＡＣＯ２、ＡＤＣＫ３、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＡＦＧ３Ｌ２、ＡＧＫ、ＡＧＲＰ、ＡＩＦＭ１、ＡＫ２、ＡＫＴ２、ＡＬＤＨ２、ＡＭＴ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＡＴＰＡＦ２、ＡＵＨ、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＯＬＡ３、Ｃ１０ｏｒｆ２、Ｃ１２ｏｒｆ６５、Ｃ１９ｏｒｆ１２、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＰＮ１０、ＣＡＲＳ２、ＣＡＲＴＰＴ、ＣＤＨ２３、ＣＤＫＡＬ１、ＣＨＣＨＤ１０、ＣＨＫＢ、ＣＩＳＤ２、ＣＬＲＮ１、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＰＳ１、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＣＹＣ１、ＤＡＲＳ２、ＤＦＮＢ３１、ＤＧＵＯＫ、ＤＬＡＴ、ＤＮＡ２、ＤＮＡＪＣ１９、ＤＮＭ１Ｌ、ＥＡＲＳ２、ＥＣＨＳ１、ＥＬＡＣ２、ＥＮＰＰ１、ＥＴＦＡ、ＥＴＦＢ、ＥＴＦＤＨ、ＥＴＨＥ１、ＦＡＲＳ２、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＢＸＬ４、ＦＯＸＲＥＤ１、ＦＸＮ、ＧＡＴＭ、ＧＣＧＲ、ＧＣＫ、ＧＣＳＨ、ＧＦＥＲ、ＧＦＭ１、ＧＨＲＬ、ＧＪＢ２、ＧＪＢ３、ＧＪＢ６、ＧＬＤＣ、ＧＰＤ２、ＧＰＲ９８、ＧＴＰＢＰ３、ＨＡＤＨ、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＤＨＢ、ＨＡＲＳ２、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＣＳ２、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＳＤ１７Ｂ１０、ＨＳＰＤ１、ＩＢＡ５７、ＩＤＨ２、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＬ６、ＩＮＳＲ、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＩＳＣＡ１、ＩＳＣＡ２、ＩＳＣＵ、ＫＡＮＫ１、ＫＣＮＪ１１、ＬＡＲＳ２、ＬＥＰＲ、ＬＩＡＳ、ＬＩＰＣ、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ４、ＬＹＲＭ７、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＭＡＲＳ２、ＭＣ４Ｒ、ＭＦＦ、ＭＦＮ２、ＭＧＭＥ１、ＭＩＰＥＰ、ＭＰＣ１、ＭＰＶ１７、ＭＲＡＰ２、ＭＲＰＬ３、ＭＲＰＬ４４、ＭＲＰＳ１６、ＭＲＰＳ２、ＭＲＰＳ２２、ＭＲＰＳ３４、ＭＲＰＳ７、ＭＳＴＯ１、ＭＴＦＭＴ、ＭＴＯ１、ＭＴＰＡＰ、ＭＹＯ７Ａ、ＮＡＲＳ２、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＦ２、ＮＦＵ１、ＮＲ０Ｂ２、ＮＵＢＰＬ、ＮＵＰ６２、ＯＰＡ１、ＯＰＡ３、ＰＡＸ４、ＰＣ、ＰＣＤＨ１５、ＰＣＫ２、ＰＤＨＡ１、ＰＤＨＢ、ＰＤＰ１、ＰＤＳＳ１、ＰＤＳＳ２、ＰＤＸ１、ＰＥＴ１００、ＰＭＰＣＢ、ＰＮＰＬＡ８、ＰＮＰＴ１、ＰＯＬＧ、ＰＯＬＧ２、ＰＯＭＣ、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＡＲＧＣ１Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ、ＰＵＳ１、ＰＹＹ、ＲＡＲＳ２、ＲＭＮＤ１、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＣ３、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＡＣ１、ＳＦＸＮ４、ＳＩＭ１、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ１、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ１３、ＳＬＣ２５Ａ１５、ＳＬＣ２５Ａ１９、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２５Ａ２６、ＳＬＣ２５Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ３０Ａ８、ＳＰＧ７、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＡＲＳ２、ＴＡＺ、ＴＤＦ７Ｌ２、ＴＦＡＭ、ＴＩＭＭ８Ａ、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＫ２、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＴＭＥＭ７０、ＴＯＰ３Ａ、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＴ１０Ｃ、ＴＲＭＴ５、ＴＲＭＵ、ＴＲＮＴ１、ＴＳＦＭ、ＴＴＣ１９、ＴＵＦＭ、ＴＷＮＫ、ＴＸＮ２、ＴＹＭＰ、ＵＣＰ１、ＵＣＰ３、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＲＱ、ＵＳＨ１Ｃ、ＵＳＨ１Ｇ、ＵＳＨ２Ａ、ＶＡＲＳ２、ＷＡＲＳ２、ＷＦＳ１およびＹＡＲＳ２からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの変異またはバリアントが、ＡＢＣＢ７、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＫＡＰ１０、ＡＬＡＳ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＭＡＣＲ、ＡＰＴＸ、ＡＲＭＳ２、ＢＡＸ、ＢＣＡＴ２、ＢＣＫＤＨＡ、ＢＣＫＤＨＢ、ＢＣＬ２、Ｃ１２ｏｒｆ６２、Ｃ２０ｏｒｆ７、Ｃ８ｏｒｆ３８、ＣＯＸ４Ｉ２、ＣＲＡＴ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＣＹＣＳ、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、Ｄ２ＨＧＤＨ、ＤＢＴ、ＤＥＣＲ１、ＤＨＯＤＨ、ＤＩＡＢＬＯ、ＤＬＤ、ＤＭＧＤＨ、ＦＨ、ＧＤＡＰ１、ＧＫ、ＧＬＲＸ５、ＧＬＵＤ１、ＨＣＣＳ、ＨＩＢＣＨ、ＨＫ１、ＨＬＣＳ、ＨＭＧＣＬ、ＨＯＧＡ１、ＨＴＲＡ２、ＩＤＨ３Ｂ、ＩＶＤ、ＫＡＲＳ、ＫＩＦ１Ｂ、Ｌ２ＨＧＤＨ、ＬＲＲＫ２、ＭＡＯＡ、ＭＣＣＣ１、ＭＣＣＣ２、ＭＣＥＥ、ＭＥ２、ＭＬＹＣＤ、ＭＭＡＡ、ＭＭＡＢ、ＭＭＡＤＨＣ、ＭＵＴ、ＮＡＧＳ、ＮＧＬＹ１、ＯＡＴ、ＯＧＤＨ、ＯＴＣ、ＯＸＣＴ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＫ７、ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ、ＰＤＨＸ、ＰＩＮＫ１、ＰＮＫＤ、ＰＰＯＸ、ＰＹＣＲ１、ＲＥＥＰ１、ＲＭＲＰ、ＳＡＣＳ、ＳＡＲＤＨ、ＳＡＲＳ２、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＯＤ２、ＳＰＧ２０、ＳＴＡＲ、ＴＭＥＭ１２６、ＵＣＰ２、ＵＳＭＧ５、ＷＷＯＸおよびＸＰＮＰＥＰ３からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＬ１およびＭＴ−ＴＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患は、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ４、Ｍｔ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＣ、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＱ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＬ１およびＭＴ−ＴＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患は、非症候性感音難聴であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ−ＲＮＲ１およびＭＴ−ＲＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患は、リー症候群であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＶ、ＭＴ−ＴＷ、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１５、ＣＹＣ１、ＦＯＸＲＥＤ１、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ７、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＰＯＬＧ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＡＦ２、ＳＵＲＦ１、ＴＭＥＭ７０、ＡＴＰＡＦ２、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＱ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３およびＵＳＭＧ５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子に存在する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患は、白質脳症であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＤＨＡＦ１およびＳＤＨＡＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患は、アルパーズ・フッテンロッハー症候群であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、前記ＰＯＬＧ遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患は、ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）症候群であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＫ２、ＤＧＵＯＫ、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＣＬＡ２、ＡＢＡＴ、ＴＹＭＰ、ＲＲＭ２Ｂ、ＭＴ−ＴＫ、ＰＯＬＧ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＡＧＫおよびＭＰＶ１７からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患は、肝不全であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、前記ＴＦＡＭ遺伝子内にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患は、神経疾患または肝疾患であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＲＡＲＳ２、ＥＡＲＳ２、ＭＡＲＳ２、ＦＡＲＳ２、ＹＡＲＳ２、ＳＡＲＳ２、ＡＡＲＳ２およびＨＡＲＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患は、原発性ミトコンドリア病であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＲＰＳおよびＭＲＰＬからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患は、呼吸鎖欠損症、神経疾患、視力喪失または肝疾患であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＡＣＯ１、ＧＦＭ１およびＣ１２ＯＲＦ６５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患は、末梢神経障害または視神経障害であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＯＰＡ１、ＭＦＮ１、ＭＦＮ２、ＤＮＭ１ＬおよびＭＩＥＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が、ミトコンドリア複合体欠損症であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＮ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＶ、ＭＴ−ＴＷ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰＡＦ２、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＹＣ１、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＯＸＲＥＤ１、ＭＴＦＭＴ、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＵＢＰＬ、ＰＥＴ１００、ＳＣＯ１、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＬＹＲＭ４、ＴＴＣ１９、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２およびＵＱＣＲＱからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患は、コエンザイムＱ１０欠損症であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＡＤＣＫ３、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＰＤＳＳ１およびＰＤＳＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患は、慢性進行性外眼麻痺（ＣＰＥＯ）であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＴＡ、ＭＴ−ＴＬ２、ＭＴ−ＴＭ、ＭＴ−ＴＷ、Ｃ１０ｏｒｆ２、ＤＧＵＯＫ、ＤＮＡ２、ＰＯＬＧ、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＴＫ２、ＴＯＰ３ＡおよびＴＷＮＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患は、カルニチン欠損症であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＳＬＣ２２Ａ５およびＳＬＣ２２Ａ２０からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患は、フリードライヒ運動失調であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、前記ＦＸＮ遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患は、カーンズ・セイヤー症候群であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、前記ＭＴ−ＴＬ１遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患は、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）またはバース症候群であり、前記ＤＮＡ変異またはバリアントは、前記ＴＡＺ遺伝子内にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患は、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）であり、前記変異またはバリアントは、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＮＤ４Ｌ、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＡＴＰ６およびＭＴ−ＡＴＰ８からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象のミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病は、
（ｉ）２つ以上のサブ手段のパネルを用いて、対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病の１つ以上の臨床症状を測定することと、
（ｉｉ）前記２つ以上のサブ手段から得られた測定値を、単一の複合測定値に組み合わせることと、
（ｉｉｉ）前記複合測定値を、同じ対象における参照値または別の複合測定値と比較することによって、前記対象における前記ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病の全体的な重症度または変化を評価することと、を含む方法によって、評価、監視、または診断される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
（ｉ）１つ以上の複合測定値を用いて、前記対象に対する診断、治療、または他の種類の医療介入の臨床効果を測定し、
（ｉｉ）前記パネルの前記サブ手段の各々について、前記対象を、前記サブ手段を使用して測定された前記１つ以上の臨床症状の前記変化に基づいて、
（ａ）サブ手段応答者またはサブ手段非応答者、
（ｂ）臨床カテゴリのメンバー、あるいは
（ｃ）メトリック範囲のメンバー、として分類し、
（ｉｉｉ）前記パネルの前記サブ手段から得られた前記測定値を、
（ａ）各測定値を単一の複合測定値に組み合わせる前に、前記パネルのサブ手段から得られた各測定値の前記変化を別々に評価するか、または
（ｂ）第１の時点で前記パネルのサブ手段から得られた測定値を組み合わせ、前記第１の時点についての単一の複合測定値を生成し、次いで前記第１の時点についての前記単一の複合測定値を、第２の時点についての同じパネルのサブ手段から生成された単一の複合測定値と比較するかのいずれかによって、単一の複合測定値に組み合わせる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記パネルのサブ手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、２分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度、３０秒椅子立ち上がり試験、筋力測定による筋力試験、ニューカッスルミトコンドリア病成人尺度、ニューカッスルミトコンドリア病小児尺度、３６項目簡易様式調査、臨床全般印象度、患者全般印象度、患者報告初期ＭｉｔｏＰＣ症状、患者報告ＭｉｔｏＰＣ症状変化、コロンビア自殺重症度評価尺度、神経障害スコア、片頭痛障害評価試験、簡易抑うつ症状尺度−自己報告、モントリオール認知評価、ニューヨーク心臓協会機能分類、糖尿病健康プロファイル、眼球運動評価、眼瞼縁反射距離、８注視方向における眼球運動および固視、眼球サッケードの程度、視覚機能試験、最小分離視角の対数値、ペリ・ロブソンスコア、ハンフリー視野平均偏差、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記パネルのサブ手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、および患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度を含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記パネルのサブ手段は、５つのサブ手段を含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記５つのサブ手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、および患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記１つ以上の臨床症状が、疲労、筋力低下、神経筋機能障害、運動不耐性、アンバランス、自律神経障害、胃腸機能障害、視力喪失、眼筋機能障害、網膜機能障害、視神経機能障害、下垂、頭痛、脱水症、末梢神経障害、しびれ、癲癇、発作、不眠症、気分障害、うつ病、糖尿病、肥満、腎機能障害、高脂血症、肝疾患、睡眠時無呼吸、自閉症スペクトラム行動、遅延発達マイルストーン、不整脈、心筋機能障害、心疾患、脳卒中、言語障害、耳鳴り、聴覚障害、学習障害、認知障害、認知症、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約５ｇ、または約１０ｇの用量で投与される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約１ｇ／日、約２ｇ／日、約５ｇ／日、または約１０ｇ／日の用量で投与される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記プロブコールは、液体製剤として投与される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記液体製剤は、経口、経腸、胃瘻管、空腸瘻管、経口胃管、経鼻胃管、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、大槽内、関節内、脳内、実質内、脳室内、経鼻、腟内、舌下、眼内、硝子体内、直腸内、局所、経皮、および吸入からなる群から選択される経路によって投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、錠剤の形態で投与される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、連続投与スケジュールで投与される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、または月に１回投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、最初に、その後の用量よりも高い負荷用量で投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
１つ以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記１つ以上の追加の薬剤は、ナイアシン、シクロヘキシミド、ベザフィブラート、バチキノン、カルニチン、コエンザイムＱ１０、α−トコフェロールキノン、コエンザイムＱ１０類似体、シトクロムＣ、ジクロロ酢酸、５−［（ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エテニル］ベンゼン−１，３−ジオール、フラビンモノヌクレオチド、エラミプレチド、イデベノン、ラトレピルジン、レボカルニチン、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン、オレソキシム、オマベロキソロン、チアミン二リン酸、ユビキノン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、チアミン、リボフラビン、マグネシウム、カルシウム、リン酸、膜リン脂質、不飽和脂肪酸、クレアチン、ピルビン酸、α−リポ酸、ＮＡＤＨ、ＰＰＡＲδモジュレーター、ＰＰＡＲδアゴニスト、システアミン酒石酸水素、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド、アシピモックス、レスベラトール、グルコース、Ｌ−カルニチン、グルタチオン、酸化還元調節剤、ジクロロ酢酸、クルクミン、シサンドリン、トリヘプタノイン、ミトコンドリア病の変異を標的とするウイルスもしくは非ウイルスベクター遺伝子治療、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロブコールまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む、対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病の治療または予防方法が、本明細書に開示される。また、当該治療または予防の前に、かつそれと関連して、対象における遺伝的ミトコンドリア病を診断する方法も、本明細書に開示される。ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有する患者を管理し、２つ以上のサブ手段からの結果を組み合わせた複合測定値の使用を通して治療的介入に対するそれらの応答を評価する方法も、本明細書に開示される。また、当該複合測定値を計算する方法も、本明細書に開示される。ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有するヒト対象を診断および治療し、複合測定値を使用してそれらの応答を評価するための統合的方法が、本明細書にさらに開示される。
【背景技術】
【０００２】
原発性ミトコンドリア病は、細胞エネルギーを生成する能力を損なう遺伝的状態の不均一な群を含む。Ｋｒｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｍａｎｃｕｓｏ  ａｎｄ  Ｋｌｏｐｓｔｏｃｋ（Ｅｄｓ）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２０１９；ｐｐ  ４１−６２。この疾患は、４，３００人に少なくとも１人が罹患し、高度に可変的であるが、多くの場合、進行性の一連の多臓器症状を有する（Ｇｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；７７：７５３−９）。より深刻な症状は、著しい罹患率および死亡率につながり得る。罹患した小児についての２つの研究では、小児期における死亡率は、それぞれ３５％と３６％であることがわかった。Ｓｃａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２００４；１１４：９２５−３１、Ｖｅｒｉｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０；５２：４３４−４０．を参照されたい。２００７年から２０１１年までのカリフォルニア州のすべての非軍事的入院の縦断的研究では、ミトコンドリア病のために少なくとも１回入院したすべての参加者の９．９％（成人が９％、子供が１０％）が、５年間のフォローアップの間に入院中に死亡した。ＭｃＣｏｒｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１７；１２１（２）：１１９−１２６。基礎疾患プロセスのための治療の選択肢は存在しない。Ｐｆｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；９：４７４−８１。
【０００３】
前臨床研究では、プロブコールは、原発性ミトコンドリア病を有する個体において調査のための治療剤として可能性を有し得ることが示されているが、この化合物は、ミトコンドリア病の治療のためにこれまで使用されたことがない（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１０；９９（３）：３０９−１８、Ｆａｌｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１１；３（７）：４１０−２７、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０１５；２４（１７）：４８２９−４７、Ｂｙｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２０１８；１１７：２３−３４）。プロブコールは、高脂血症の治療のための安全性および有効性のプロファイルが知られているが、ミトコンドリア病の患者において、その安全性および有効性は確立されていない（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．２０１５；２６（４）：３０４−１６）。現在、ミトコンドリア病の患者を治療する上で、著しく満たされていない医学的な必要性がある（Ｇｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍ．２０１６；２：１６０８０）。開示される方法は、この必要性および他の重要な必要性を対象とする。
【０００４】
ヒトにおけるプロブコールの報告された臨床研究の大部分は、脂質管理および関連する心血管用途のための錠剤製剤の経口投与を使用する。（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．２０１５；２６（４）：３０４−１６）。ヒトにおける脂質還元のためのプロブコールの液体製剤の使用が報告されている。国際特許出願第ＷＯ９２１０９９６号。プロブコールは、再狭窄を防ぐためにステントをコーティングするためにも使用されている（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２００２；５７（４）：４２４−８）。
【０００５】
ミトコンドリア病は、典型的には、多臓器に影響を及ぼす。例えば、胃腸（ＧＩ）の関与および栄養不足が一般的である。ミトコンドリア病を有する小児患者の２９％（Ｄｅｂｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２００７；１１９（４）：７２２−３３）から４８％（Ｓｋｌａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３；４２（８）：７０３−１０）で、ＧＩが関与していることが報告されている。主なＧＩ症状としては、持続性嘔吐、成長障害、嚥下障害を挙げることができる。嚥下困難は、しばしば十分な経口の食物摂取を阻害し、誤嚥または胸部感染をもたらし得る（Ｋｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０；５２（５）：４２２−３３）。ミトコンドリア病を有する成人患者の４８％が、嚥下障害を経験する（Ｒｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｌａｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１２；４７：１０６−１１）。
【０００６】
このような神経症状を有する一部の患者では、経腸管栄養が必要となる（Ｂｒａｅｇｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．２０１０  Ｊｕｌ；５１（１）：１１０−２２）。経鼻胃管栄養は数ヶ月まで可能であり、給餌の問題が続く場合、胃瘻造設が適切な選択肢である。研究では、胃瘻造設は、臨床的進歩と生活の質の面で神経発達疾患を有する小児患者に有益であることが示されている（Ｋｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０；５２（５）：４２２−３３）。小児ミトコンドリア病患者の１つの研究では、患者の大部分は経腸管栄養を必要とするＧＩ症状を有し、中咽頭嚥下障害が最も一般的な適応症であり、８１％の患者で明らかであった（Ｃｈｏｉ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１７；７：１６９０９）。
【０００７】
ミトコンドリア病の深刻な臨床結果は、しばしば経口錠剤の投与を阻害または阻止する。結果として、開示されるプロブコールの液体製剤は、著しい医療的有用性を有し、経鼻胃、胃瘻造設、または空腸瘻造設管を介して投与することによって、プロブコールで治療することができるミトコンドリア病を有する患者の数を増加させるであろう。さらに、プロブコールの液体製剤は、幅広い体重を示す新生児（用量計算および投与方法の両方に課題を提示する）を含む小児患者へのプロブコールのより正確かつ便利な投与を可能にする。
【０００８】
眼は、ミトコンドリア病において最も頻繁に影響を受ける臓器の１つであり、外眼筋、挙筋、レンズ、網膜、または視神経に変動的に関与し得る破壊的な影響を有する（Ｈａａｓｅｔａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２００７；１２０（６）：１３２６−３３）。多くの原発性ミトコンドリア病は、眼科的関与を有する。ミトコンドリア障害で見られる最も一般的な４つの神経眼科異常は、（ｉ）両側性視神経障害（例えば、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０；５５（４）：２９９−３３４）、（ｉｉ）眼筋麻痺および下垂（例えば、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）を含む慢性進行性外眼麻痺（ＣＰＥＯ）、Ｇｒｏｎｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０；９４（１）：１２１−１２７）、（ｉｉｉ）色素性網膜症（例えば、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、神経原性衰弱、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、リー症候群、ＣＰＥＯおよびＫＳＳ（Ｇｒｏｎｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０；９４（１）：１２１−１２７）、ならびに（ｉｖ）視交叉後失明（例えば、ＭＥＬＡＳ）である。ＣＰＥＯは、下垂と関連して、外眼筋の可動性を損なう複雑な障害であり、ミトコンドリア筋症の最も一般的な眼性発現である（ＳｃｈｏｓｅｒａｎｄＰｏｎｇｒａｔｚ，Ｓｔｒａｂｉｓｍｕｓ．２００６；１４（２）：１０７−１３）。ＬＨＯＮは、数日から数ヶ月にわたって逐次的な様式で両眼の急性かつ無痛性の中心視力の低下を特徴とする。
【０００９】
明らかなミトコンドリア起源であると従来考えられていなかった特定の眼科疾患は、ミトコンドリア機能の障害、酸化ストレスの増加、およびアポトーシスの増加に部分的に起因することが徐々に認識されている（Ｓｃｈｒｉｅｒ  ａｎｄ  Ｆａｌｋ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；２２（５）：３２５−３３１）。エネルギー需要の高い臓器として、眼は特にミトコンドリア損傷の結果を受けやすい（Ｊａｒｒｅｔｔｅｔａｌ．，ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＲｅｓ．２０１０；４４（３）：１７９−９０）。ミトコンドリア機能障害を伴う眼科障害としては、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）が挙げられる（Ｍｏｈａｍｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；９０（９）：１３６５−１３７２、．Ｋｅｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０１０；５１（８）：４２８９−４２９７）。
【００１０】
眼病態のためのプロブコールの局所的な局所投与は、全身投与よりも特定の利点を提供する。点眼剤は、より多くの局所投与量を眼に直接送達することができ、血液脳関門を横切るプロブコールの輸送に関する全身投与の課題を緩和することができる。プロブコールは、比較的水に不溶性であり、高脂肪性の組織によって優先的に吸収されることが知られており、眼の臨床的に関連する成分による取り込みを増強することができる特性を有する。
【００１１】
プロブコールは、比較的水に不溶性である。Ｈｅｎｄｌｅｒらは、異なる種類の製剤を生成するために、プロブコールの水溶性リン酸エステルについて記載した（国際出願第ＷＯ９９２４４００号）。その特許請求の範囲は、この水溶性製剤を使用した酸化的損傷の治療に対処する。酸化ストレスは、特定のミトコンドリア病を含む多くの生理学的条件に起因するが、この研究は、プロブコールの水溶性リン酸エステルを使用して、いかなる根本的なミトコンドリア病を治療することを説明していない。
【００１２】
Ｙｏｓｈｉｔａｋａらは、プロブコールまたはその塩もしくは溶媒和物を含む新規の抗糖尿病治療および予防医薬を提案した（日本特許出願第ＪＰ２０００／３１９４４１（Ａ）号）。本発明は、膵臓β細胞を酸化ストレスから保護することによって、糖尿病を予防するためのプロブコールの使用に対処する。ミトコンドリア病を有する一部の患者は糖尿病を経験するが、この状態は、ミトコンドリア機能障害の多数の症状のうちの１つに過ぎない。本研究では、膵臓β細胞のみを標的とするためにプロブコールが提案されるもので、したがって、多臓器または広域治療剤として提案されるものではない。プロブコールは、糖尿病に対する予防剤として提示され、基礎となるミトコンドリア病またはその他の症状の治療として提示されるものではない。
【００１３】
患者がその他の治療のための適応症を有さない障害（すなわち、特に症候性ミトコンドリア病を有する患者を除く）を予防および治療する手段として、細胞死を阻害するためにミトコンドリアからのシトクロムＣの放出を調節するための方法および化合物の組み合わせが記載された（国際出願第ＷＯ２００７／１１４９４８号）。細胞死関連障害の治療において、シトクロムｃ放出を阻害すると主張されている多数の化合物のうちの１つが、プロブコールであった。一部の細胞死関連障害は、ミトコンドリア機能障害を引き起こすが、ミトコンドリア病の４０分類（ｗｗｗ．ｕｍｄｆ．ｏｒｇ／ｔｙｐｅｓ）のうちの４種類、良性乳児ミトコンドリア型、フランス系カナダ人型、乳児ミトコンドリア筋症型、およびリー症候群が、ミトコンドリアのシトクロムｃオキシダーゼ欠損を有するものとして分類されている。したがって、細胞死もシトクロムｃオキシダーゼ欠損も、基礎となるミトコンドリア病を定義するものではない。
【００１４】
治療剤をミトコンドリアに送達するための水溶性ミセルを形成することができる２つの分岐ペプチド鎖を含む巨大分子構造が記載されている（国際出願第ＷＯ２０１９／０５５９８８号）。
【００１５】
メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるための組成物および方法が記載されており、ならびに黒質線条体の変性を特徴とするパーキンソン病および関連する状態の症状を緩和するか、または症状の出現および／または進行を停止させるための方法が記載されている。（米国特許出願第２００２／０１９８２３１号）。
【００１６】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解酵素活性の阻害剤として、（１−フェニル−２−ヘテロアリール）エチル−グアニジン化合物およびその塩が記載された（米国特許第６，９１６，８１３号）。
【００１７】
後天性ミトコンドリア損傷および遺伝性ミトコンドリア欠損に起因する変性疾患を治療するためにポリアミンを使用する方法が記載されている（米国特許出願第２００３／００１３７７２号）。
【００１８】
プロブコールは、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の予防または治療のために、ピロロキノリンキノンおよびコエンザイムＱを含むミトコンドリア活性化剤と併用される多くの潜在的な抗酸化物質の１つとして記載されている（米国特許出願第２００７／０２５９９０８号）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を有するヒト対象を治療する方法に関し、ミトコンドリア機能を維持または改善するのに有効な量のプロブコールを投与することを含む。一部の実施形態では、当該ミトコンドリア機能障害の診断は、対象のＤＮＡにおける少なくとも１つの変異またはバリアントの存在に全体的または部分的に基づく。本発明はまた、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を有するヒト対象を治療する方法に関し、（ａ）当該ヒト対象から生体試料を得ることと、（ｂ）当該試料由来のＤＮＡに、ミトコンドリア機能障害に関連する少なくとも１つの変異またはバリアントの存在を検出することと、（ｃ）ミトコンドリア機能障害に関連する当該ＤＮＡ変異またはバリアントを有するヒト対象に、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩を、ミトコンドリア機能を維持または改善するのに有効な量で投与することと、を含む。
【００２０】
一部の実施形態では、ヒト対象は、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、β酸化欠損症、カルニチン欠損症、カルニチン−アシルカルニチン欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症（ＮＡＤＨ脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩ欠損症（コハク酸脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩＩ欠損症（ユビキノン−シトクロムｃ酸化還元酵素欠損症）、複合体ＩＶ欠損症（シトクロムｃ酸化酵素欠損症またはＣＯＸ欠損症）、複合体Ｖ欠損症（ＡＴＰ合成酵素欠損症）、多発性呼吸鎖複合体欠損症、カルニチンパルミトイル基転移酵素（ＣＰＴ）Ｉ欠損症、ＣＰＴＩＩ欠損症、糖尿病および難聴（ＤＡＤ）、クレアチン欠損症候群、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群（リー病）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣまたはバース症候群）、白質ジストロフィー、脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＡＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（ＬＣＨＡＤ）、ルフト病、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリアＤＮＡ欠失症（複数可）、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症（ＭＭ）、ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリアエノイルＣｏＡ還元酵素タンパク質関連神経変性（ＭＥＰＡＮ）、ミトコンドリア神経消化管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、多発性アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＡＤまたはグルタル酸酸性尿症ＩＩ型）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、神経障害、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ＰＯＬＧ変異、進行性乳児ポリジストロフィー（アルパーズ病）、下垂、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（ＰＣＤ）、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤまたはＰＤＨ）、短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＡＤ）、短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＨＡＤ）、ならびに超長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＶＬＣＡＤ）からなる群から選択されるミトコンドリア病を有する。
【００２１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異またはバリアントは、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＡＴＰ８、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ４Ｌ、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＲＮＲ１、ＭＴ−ＲＮＲ２、ＭＴ−ＴＡ、ＭＴ−ＴＣ、ＭＴ−ＴＥ、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＩ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＬ２、ＭＴ−ＴＭ、ＭＴ−ＴＮ、ＭＴ−ＴＱ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＶ、およびＭＴ−ＴＷからなる群から選択されるミトコンドリアＤＮＡがコードする遺伝子にある。
【００２２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異またはバリアントは、ＡＡＲＳ２、ＡＢＣＣ８、ＡＣＡＤ９、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＡＣＡＴ１、ＡＣＯ２、ＡＤＣＫ３、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＡＦＧ３Ｌ２、ＡＧＫ、ＡＧＲＰ、ＡＩＦＭ１、ＡＫ２、ＡＫＴ２、ＡＬＤＨ２、ＡＭＴ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＡＴＰＡＦ２、ＡＵＨ、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＯＬＡ３、Ｃ１０ｏｒｆ２、Ｃ１２ｏｒｆ６５、Ｃ１９ｏｒｆ１２、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＰＮ１０、ＣＡＲＳ２、ＣＡＲＴＰＴ、ＣＤＨ２３、ＣＤＫＡＬ１、ＣＨＣＨＤ１０、ＣＨＫＢ、ＣＩＳＤ２、ＣＬＲＮ１、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＰＳ１、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＣＹＣ１、ＤＡＲＳ２、ＤＦＮＢ３１、ＤＧＵＯＫ、ＤＬＡＴ、ＤＮＡ２、ＤＮＡＪＣ１９、ＤＮＭ１Ｌ、ＥＡＲＳ２、ＥＣＨＳ１、ＥＬＡＣ２、ＥＮＰＰ１、ＥＴＦＡ、ＥＴＦＢ、ＥＴＦＤＨ、ＥＴＨＥ１、ＦＡＲＳ２、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＢＸＬ４、ＦＯＸＲＥＤ１、ＦＸＮ、ＧＡＴＭ、ＧＣＧＲ、ＧＣＫ、ＧＣＳＨ、ＧＦＥＲ、ＧＦＭ１、ＧＨＲＬ、ＧＪＢ２、ＧＪＢ３、ＧＪＢ６、ＧＬＤＣ、ＧＰＤ２、ＧＰＲ９８、ＧＴＰＢＰ３、ＨＡＤＨ、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＤＨＢ、ＨＡＲＳ２、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＣＳ２、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＳＤ１７Ｂ１０、ＨＳＰＤ１、ＩＢＡ５７、ＩＤＨ２、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＬ６、ＩＮＳＲ、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＩＳＣＡ１、ＩＳＣＡ２、ＩＳＣＵ、ＫＡＮＫ１、ＫＣＮＪ１１、ＬＡＲＳ２、ＬＥＰＲ、ＬＩＡＳ、ＬＩＰＣ、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ４、ＬＹＲＭ７、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＭＡＲＳ２、ＭＣ４Ｒ、ＭＦＦ、ＭＦＮ２、ＭＧＭＥ１、ＭＩＰＥＰ、ＭＰＣ１、ＭＰＶ１７、ＭＲＡＰ２、ＭＲＰＬ３、ＭＲＰＬ４４、ＭＲＰＳ１６、ＭＲＰＳ２、ＭＲＰＳ２２、ＭＲＰＳ３４、ＭＲＰＳ７、ＭＳＴＯ１、ＭＴＦＭＴ、ＭＴＯ１、ＭＴＰＡＰ、ＭＹＯ７Ａ、ＮＡＲＳ２、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＦ２、ＮＦＵ１、ＮＲ０Ｂ２、ＮＵＢＰＬ、ＮＵＰ６２、ＯＰＡ１、ＯＰＡ３、ＰＡＸ４、ＰＣ、ＰＣＤＨ１５、ＰＣＫ２、ＰＤＨＡ１、ＰＤＨＢ、ＰＤＰ１、ＰＤＳＳ１、ＰＤＳＳ２、ＰＤＸ１、ＰＥＴ１００、ＰＭＰＣＢ、ＰＮＰＬＡ８、ＰＮＰＴ１、ＰＯＬＧ、ＰＯＬＧ２、ＰＯＭＣ、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＡＲＧＣ１Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ、ＰＵＳ１、ＰＹＹ、ＲＡＲＳ２、ＲＭＮＤ１、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＣ３、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＡＣ１、ＳＦＸＮ４、ＳＩＭ１、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ１、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ１３、ＳＬＣ２５Ａ１５、ＳＬＣ２５Ａ１９、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２５Ａ２６、ＳＬＣ２５Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ３０Ａ８、ＳＰＧ７、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＡＲＳ２、ＴＡＺ、ＴＤＦ７Ｌ２、ＴＦＡＭ、ＴＩＭＭ８Ａ、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＫ２、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＴＭＥＭ７０、ＴＯＰ３Ａ、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＴ１０Ｃ、ＴＲＭＴ５、ＴＲＭＵ、ＴＲＮＴ１、ＴＳＦＭ、ＴＴＣ１９、ＴＵＦＭ、ＴＷＮＫ、ＴＸＮ２、ＴＹＭＰ、ＵＣＰ１、ＵＣＰ３、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＲＱ、ＵＳＨ１Ｃ、ＵＳＨ１Ｇ、ＵＳＨ２Ａ、ＶＡＲＳ２、ＷＡＲＳ２、ＷＦＳ１およびＹＡＲＳ２からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある。
【００２３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異またはバリアントは、ＡＢＣＢ７、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＫＡＰ１０、ＡＬＡＳ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＭＡＣＲ、ＡＰＴＸ、ＡＲＭＳ２、ＢＡＸ、ＢＣＡＴ２、ＢＣＫＤＨＡ、ＢＣＫＤＨＢ、ＢＣＬ２、Ｃ１２ｏｒｆ６２、Ｃ２０ｏｒｆ７、Ｃ８ｏｒｆ３８、ＣＯＸ４Ｉ２、ＣＲＡＴ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＣＹＣＳ、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、Ｄ２ＨＧＤＨ、ＤＢＴ、ＤＥＣＲ１、ＤＨＯＤＨ、ＤＩＡＢＬＯ、ＤＬＤ、ＤＭＧＤＨ、ＦＨ、ＧＤＡＰ１、ＧＫ、ＧＬＲＸ５、ＧＬＵＤ１、ＨＣＣＳ、ＨＩＢＣＨ、ＨＫ１、ＨＬＣＳ、ＨＭＧＣＬ、ＨＯＧＡ１、ＨＴＲＡ２、ＩＤＨ３Ｂ、ＩＶＤ、ＫＡＲＳ、ＫＩＦ１Ｂ、Ｌ２ＨＧＤＨ、ＬＲＲＫ２、ＭＡＯＡ、ＭＣＣＣ１、ＭＣＣＣ２、ＭＣＥＥ、ＭＥ２、ＭＬＹＣＤ、ＭＭＡＡ、ＭＭＡＢ、ＭＭＡＤＨＣ、ＭＵＴ、ＮＡＧＳ、ＮＧＬＹ１、ＯＡＴ、ＯＧＤＨ、ＯＴＣ、ＯＸＣＴ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＫ７、ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ、ＰＤＨＸ、ＰＩＮＫ１、ＰＮＫＤ、ＰＰＯＸ、ＰＹＣＲ１、ＲＥＥＰ１、ＲＭＲＰ、ＳＡＣＳ、ＳＡＲＤＨ、ＳＡＲＳ２、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＯＤ２、ＳＰＧ２０、ＳＴＡＲ、ＴＭＥＭ１２６、ＵＣＰ２、ＵＳＭＧ５、ＷＷＯＸおよびＸＰＮＰＥＰ３からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある。
【００２４】
一部の実施形態では、疾患は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＬ１およびＭＴ−ＴＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００２５】
一部の実施形態では、疾患は、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＣ、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＱ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＬ１およびＭＴ−ＴＫ．からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。一部の実施形態では、疾患は、非症候性感音難聴であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＲＮＲ１およびＭＴ−ＲＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００２６】
一部の実施形態では、疾患は、リー症候群であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＶ、ＭＴ−ＴＷ、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１５、ＣＹＣ１、ＦＯＸＲＥＤ１、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ７、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＰＯＬＧ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＡＦ２、ＳＵＲＦ１、ＴＭＥＭ７０、ＡＴＰＡＦ２、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＱ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３およびＵＳＭＧ５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００２７】
一部の実施形態では、疾患は、白質脳症であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＤＨＡＦ１およびＳＤＨＡＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００２８】
一部の実施形態では、この疾患はアルパーズ・フッテンロッハー症候群であり、ＤＮＡ変異またはバリアントはＰＯＬＧ遺伝子にある。
【００２９】
一部の実施形態では、疾患は、ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）症候群であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＫ２、ＤＧＵＯＫ、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＣＬＡ２、ＡＢＡＴ、ＴＹＭＰ、ＲＲＭ２Ｂ、ＭＴ−ＴＫ、ＰＯＬＧ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＡＧＫおよびＭＰＶ１７からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３０】
一部の実施形態では、疾患は、肝不全であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＦＡＭ遺伝子にある。
【００３１】
一部の実施形態では、疾患は、神経疾患または肝疾患であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＲＡＲＳ２、ＥＡＲＳ２、ＭＡＲＳ２、ＦＡＲＳ２、ＹＡＲＳ２、ＳＡＲＳ２、ＡＡＲＳ２およびＨＡＲＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３２】
一部の実施形態では、疾患は、原発性ミトコンドリア病であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＲＰＳおよびＭＲＰＬからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３３】
一部の実施形態では、疾患は、呼吸連欠損症、神経疾患、視力喪失、または肝疾患であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＡＣＯ１、ＧＦＭ１およびＣ１２ＯＲＦ６５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３４】
一部の実施形態では、疾患は、末梢神経障害または視神経障害であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＯＰＡ１、ＭＦＮ１、ＭＦＮ２、ＤＮＭ１ＬおよびＭＩＥＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３５】
一部の実施形態では、疾患は、ミトコンドリア複合体欠乏症であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＮ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＶ、ＭＴ−ＴＷ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰＡＦ２、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＹＣ１、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＯＸＲＥＤ１、ＭＴＦＭＴ、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＵＢＰＬ、ＰＥＴ１００、ＳＣＯ１、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＬＹＲＭ４、ＴＴＣ１９、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２およびＵＱＣＲＱからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３６】
一部の実施形態では、疾患は、コエンザイムＱ１０欠損症であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＡＤＣＫ３、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＰＤＳＳ１およびＰＤＳＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３７】
一部の実施形態では、疾患は、慢性進行性外眼麻痺（ＣＰＥＯ）であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＴＡ、ＭＴ−ＴＬ２、ＭＴ−ＴＭ、ＭＴ−ＴＷ、Ｃ１０ｏｒｆ２、ＤＧＵＯＫ、ＤＮＡ２、ＰＯＬＧ、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＴＫ２、ＴＯＰ３ＡおよびＴＷＮＫ．からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３８】
一部の実施形態では、疾患は、カルニチン欠損症であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＳＬＣ２２Ａ５およびＳＬＣ２２Ａ２０からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００３９】
一部の実施形態では、疾患は、フリードライヒ運動失調症であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＦＸＮ遺伝子にある。
【００４０】
一部の実施形態では、疾患は、カーンズ・セイヤー症候群であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＴＬ１遺伝子にある。
【００４１】
一部の実施形態では、疾患は、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）またはバース症候群であり、ＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＡＺ遺伝子にある。
【００４２】
一部の実施形態では、疾患は、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）であり、変異またはバリアントは、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＮＤ４Ｌ、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＡＴＰ６およびＭＴ−ＡＴＰ８からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある。
【００４３】
一部の実施形態では、ミトコンドリア機能障害は、（ｉ）対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病のうちの１つ以上の臨床症状を測定するために２つ以上のサブ手段からなるパネルを用いることと、（ｉｉ）当該２つ以上のサブ手段から得られた測定値を単一の複合測定値に組み合わせることと、（ｉｉｉ）複合測定値を、同じ対象における参照値または別の複合測定値と比較することによって、対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病の全体的な重症度または変化を評価することと、を含む方法によって、評価され、監視され、診断される。
【００４４】
一部の実施形態では、（ｉ）１つ以上の複合測定値を用いて、対象に対する診断、治療、または他の種類の医療介入の臨床効果を測定し、（ｉｉ）当該パネルのサブ手段の各々について、対象を、当該サブ手段を使用して測定した当該１つ以上の臨床症状の変化に基づいて、（ａ）サブ手段応答者またはサブ手段非応答者、（ｂ）臨床カテゴリのメンバー、あるいは（ｃ）メトリック範囲（ｍｅｔｒｉｃ  ｒａｎｇｅ）のメンバーとして分類し、（ｉｉｉ）パネルのサブ手段から得られた測定値を、（ａ）各測定値を単一の複合測定値に組み合わせる前に、パネルのサブ手段から得られた各測定値の変化を別々に評価するか、または（ｂ）第１の時点でのパネルのサブ手段から得られた測定値を組み合わせ、当該第１の時点についての単一の複合測定値を生成し、次いで、当該第１の時点についての単一の複合測定値を、第２の時点についての同じパネルのサブ手段から生成された単一の複合測定値と比較するかのいずれかによって、単一の複合測定値に組み合わせる。
【００４５】
一部の実施形態では、パネルのサブ手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、２分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度、３０秒椅子立ち上がり試験、筋力測定による筋力試験、ニューカッスルミトコンドリア病成人尺度、ニューカッスルミトコンドリア病小児尺度、３６項目簡易様式調査、臨床全般印象度、患者全般印象度、患者報告初期ＭｉｔｏＰＣ症状、患者報告ＭｉｔｏＰＣ症状変化、コロンビア自殺重症度評価尺度、神経障害スコア、片頭痛障害評価試験、簡易抑うつ症状尺度−自己報告、モントリオール認知評価、ニューヨーク心臓協会機能分類、糖尿病健康プロファイル、眼球運動評価、眼瞼縁反射距離、８注視方向における眼球運動および固視、眼球サッケードの程度、視覚機能試験、最小分離視角の対数値、ペリ・ロブソンスコア、ハンフリー視野平均偏差、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む。
【００４６】
一部の実施形態では、パネルのサブ手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、および患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度を含む。一部の実施形態では、パネルのサブ手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、および患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度を含むが、これらに限定されない５つのサブ手段を含む。
【００４７】
一部の実施形態では、１つ以上の臨床症状は、疲労、筋力低下、神経筋機能障害、運動不耐性、アンバランス、自律神経障害、胃腸機能障害、視力喪失、眼筋機能障害、網膜機能障害、視神経機能障害、下垂、頭痛、脱水症、末梢神経障害、しびれ、癲癇、発作、不眠症、気分障害、うつ病、糖尿病、肥満、腎機能障害、高脂血症、肝疾患、睡眠時無呼吸、自閉症スペクトラム行動、遅延発達マイルストーン、不整脈、心筋機能障害、心疾患、脳卒中、言語障害、耳鳴り、聴覚障害、学習障害、認知障害、認知症、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４８】
一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約５ｇ、または約１０ｇの用量で投与される。一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約１ｇ／日、約２ｇ／日、約５ｇ／日、または約１０ｇ／日の用量で投与される。
【００４９】
一部の実施形態では、プロブコールは、液体製剤として投与される。一部の実施形態では、液体製剤は、経口、経腸、胃瘻管、空腸瘻管、経口胃管、経鼻胃管、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、大槽内、関節内、脳内、実質内、脳室内、経鼻、腟内、舌下、眼内、硝子体内、直腸内、局所、経皮、および吸入からなる群から選択される経路によって投与される。一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、錠剤の形態で投与される。
【００５０】
一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、連続投与スケジュールで投与される。一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、または月に１回投与される。一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、最初に、その後の用量よりも高い負荷用量で投与される。
【００５１】
一部の実施形態では、プロブコールは、１つ以上の追加の薬剤と共に投与される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、ナイアシン、シクロヘキシミド、ベザフィブラート、バチキノン、カルニチン、コエンザイムＱ１０、α−トコフェロールキノン、コエンザイムＱ１０類似体、シトクロムＣ、ジクロロ酢酸、５−［（ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エテニル］ベンゼン−１，３−ジオール、フラビンモノヌクレオチド、エラミプレチド、イデベノン、ラトレピルジン、レボカルニチン、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン、オレソキシム、オマベロキソロン、チアミン二リン酸、ユビキノン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、チアミン、リボフラビン、マグネシウム、カルシウム、リン酸、膜リン脂質、不飽和脂肪酸、クレアチン、ピルビン酸、α−リポ酸、ＮＡＤＨ、ＰＰＡＲδモジュレーター、ＰＰＡＲδアゴニスト、システアミン酒石酸水素、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド、アシピモックス、レスベラトール、グルコース、Ｌ−カルニチン、グルタチオン、酸化還元調節剤、ジクロロ酢酸、クルクミン、シサンドリン、トリヘプタノイン、ミトコンドリア病の変異を標的とするウイルスもしくは非ウイルスベクター遺伝子治療、またはこれらの組み合わせから選択される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
概要、ならびに以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むと、さらに理解される。開示された方法を例示する目的で、図面には、本方法の例示的な実施形態が示されているが、これらの方法は、開示された特定の実施形態に限定されない。図面において：
【００５３】
【図１】本開示の一実施形態による、臨床研究のためのフロー図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
開示される方法は、本開示の一部を形成する添付の図面に関連して取り上げた以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解され得る。開示される方法は、本明細書で説明および／または示される特定の方法に限定されるものではなく、本明細書で使用される専門用語は、例として特定の実施形態を説明することのみを目的とし、特許請求される方法を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【００５５】
特に明記しない限り、考えられる機構または作用様式または改善の理由に関する任意の記述は、例示的であることのみを意図し、開示される方法は、任意のそのような提案される機構または作用様式または改善の理由の正確さまたは不正確さによって制約されるべきではない。
【００５６】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で本明細書に記載されている開示される方法の特定の特徴もまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることを理解されたい。逆に、簡潔するために、単一の実施形態の文脈で記載されている開示される方法の様々な特徴もまた、別個に、または任意のサブ組み合わせで提供され得る。
【００５７】
「約」という用語は、数値範囲、カットオフ、または特定の値に関して使用される場合、列挙される値が列挙される値から最大１０％変動し得ることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くが実験的に決定されるため、当業者は、そのような決定が、多くの場合、異なる実験間で変化し得ることを理解するはずである。本明細書で使用される値は、この固有の変形によって過度に限定されているものと見なされるべきではない。したがって、「約」という用語は、指定された値から±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、または±０．１％以下の変動を包含するために使用されている。
【００５８】
数値の範囲が本明細書に列挙または確立される場合、範囲は、その終点と、範囲内のすべての個々の整数および小数とを含み、また、それらのより狭い範囲の各々が明示的に列挙されたかのように、記載された範囲内のより大きな値のグループのサブグループを形成するために、それらの終点および内部整数および小数の様々な可能な組み合わせによって形成される、より狭い範囲の各々を含む。例えば、「１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ」の範囲は、終点である１ｍｇおよび１０，０００ｍｇ、ならびにすべての中間の値を含む。数値の範囲が本明細書に記載される値よりも大きいと記載される場合、その範囲は、それでも有限であり、本明細書に記載の本発明の文脈内の動作可能な値によってその上端を境界とする。本明細書において、数値の範囲が記載された値未満であると記載される場合、その範囲は、それでもその下端でゼロ以外の値を境界とする。範囲を定義する際に列挙された特定の値に、本発明の範囲が限定されることを意図するものではない。すべての範囲は、包含的であり、組み合わせ可能である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、単数の形態（「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」）は、複数の形態を含む。
【００６０】
本明細書および特許請求の範囲全体を通して、説明の態様に関連する様々な用語が使用される。そのような用語は、特に指示しない限り、当該技術分野でそれらの通常の意味が与えられるべきである。他の具体的に定義された用語は、本明細書で提供される定義と一致する様式で解釈されるべきである。
【００６１】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語によって包含される例を含むことが意図され、同様に、「本質的に〜からなる」という用語は、「〜からなる」という用語によって包含される例を含むことが意図される。
【００６２】
本開示は、対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を治療または予防するための方法を対象とし、対象にプロブコールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与によって、疲労、筋力低下、神経筋機能障害、運動不耐性、平衡障害、自律神経障害、胃腸機能障害、視力障害、眼筋障害、網膜障害、視神経障害、下垂、頭痛、脱水症、末梢神経障害、しびれ、癲癇、発作、睡眠障害、気分障害、うつ病、糖尿病、体重障害、腎機能障害、高脂血症、肝疾患、睡眠時無呼吸、自閉症スペクトラム行動、行動障害、遅延発達マイルストーン、心拍障害、心筋障害、心疾患、脳卒中、言語障害、耳鳴り、聴覚障害、知的障害、学習障害、認知障害、認知症、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の臨床症状の改善または発症遅延がもたらされる。
【００６３】
プロブコールは、低分子医薬化合物である。プロブコールは、１９７７年に、ＬＯＲＥＬＣＯ（登録商標）というブランド名で、脂質低下薬として初めてＦＤＡによって承認され、１９９５年に、製造業者によって米国市場から自主的に撤退した。プロブコールは、様々なブランド名で、日本、中国、韓国を含むいくつかのアジア諸国でも処方されており、米国で以前承認されたものと同様な投薬量と適応症を有する。プロブコールは、１２６〜１２７℃の融点を有する白色の結晶性粉末である。そのＩＵＰＡＣ名は、４，４’−［プロパン−２，２−ジイルビス（チオ）］ビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）であり、ＣＡＳ番号２３２８８−４９−５が割り当てられている。プロブコールは１９６０年代に最初に合成され、その構造は標準的な技法（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ）を使用して明確に確立された。プロブコールの分子式は、Ｃ３１Ｈ４８Ｏ２Ｓ２であり、その化学構造を以下に示す。
【化１】
2021529781.tif 000002
【００６４】
「薬学的に許容される塩」は、プロブコールの塩を指す。特に、かかる塩は、無毒であり、無機または有機の酸付加塩または塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、いずれか、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンアルカリ金属イオンもしくはアルミニウムイオンによって置換された場合、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位した場合に形成される塩が挙げられる。塩は、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどをさらに含み、化合物が塩基性の官能性を含有する場合は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、タルトレート、メシレート、アセテート、マレエート、オキサレートなどの無毒の有機酸または無機酸の塩を含む。特定の態様では、プロブコールの薬学的に許容される塩は、有機アミン塩である。好ましくは、有機アミン塩は、メグルミン塩である。
【００６５】
「治療する」、「治療」、および同様の用語は、症状の重症度および／または頻度を低減し、症状および／または症状の根本原因を排除し、症状および／またはその根本原因の頻度もしくは可能性を低減し、直接的もしくは間接的に、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病に起因する損傷を改善もしくは修正し、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病の発症を遅らせる、あるいはミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病の発症を予防する治療処置を指す。治療される対象としては、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有する対象、ならびにミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を発症しやすい対象が含まれる。特定の実施形態では、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有するかまたは発症しやすい対象は、臨床的に無症候性である。本開示の範囲内の他の治療方法は、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病が予防されるべき対象において、症状の発症を予防するものである。ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病が予防されるべき対象は、本明細書に記載される方法を使用して確認することができる。本開示の範囲内のさらに他の治療方法は、当業者に知られている許容可能な臨床方法を使用して測定されるように、ストレスに直面して代償不全を防止するもの、またはストレスに直面して回復力を追加するものである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「対象」は、哺乳動物、特に、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシなどの飼育動物を含む。好ましい実施形態では、「対象」はヒトを含む。「ヒト」、「患者」、および「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００６７】
特定の実施形態では、ミトコンドリア機能障害は、呼吸鎖機能障害である。呼吸鎖機能障害は、呼吸鎖欠損と呼ばれることもあり、細胞の酸化的リン酸化プロセスの異常を伴うエネルギー欠乏障害の不均一なおよび高度に罹患した病的な群を表す。
【００６８】
特定の実施形態では、ミトコンドリア機能障害は、遺伝性ミトコンドリア病に関連する。他の実施形態では、ミトコンドリア機能障害は、後天性ミトコンドリア病である。さらに他の実施形態では、ミトコンドリア機能障害は、原発性ミトコンドリア病である。他の実施形態では、ミトコンドリア機能障害は、続発性ミトコンドリア病である。
【００６９】
特定の実施形態では、ミトコンドリア機能障害は、１つ以上の遺伝子変異と関連し、遺伝的に確定されたミトコンドリア病と呼ばれることもある。遺伝学的に確定されたミトコンドリア病は、幅広い臨床的および病理学的特徴に関連する障害のクラスを表す。（Ｇｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍ．２０１６；２：１６０８０）。症状は高度に多様であり、出生前から高齢の成人まで、あらゆる年齢の個人が存在し得る（Ｐａｒｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｄ．２０１５；１７：６８９−７０１）。
【００７０】
本開示の実施形態では、対象は、常染色体優性視神経萎縮症（またはＡＤＯＡ）、β酸化欠損症、カルニチン欠損症、カルニチン−アシルカルニチン欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（またはＣＰＥＯ）、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症（またはＮＡＤＨ脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩ欠損症（またはコハク酸脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩＩ欠損症（またはユビキノン−シトクロムｃ酸化還元酵素欠損症）、複合体ＩＶ欠損症（またはシトクロムｃ酸化酵素欠損症またはＣＯＸ欠損症）、複合体Ｖ欠損症（またはＡＴＰ合成酵素欠損症）、多発性呼吸鎖複合体欠損症、ＣＰＴＩ欠損症、ＣＰＴＩＩ欠損症、糖尿病および難聴（またはＤＡＤ）、クレアチン欠損症候群、フリードライヒ運動失調症（またはＦＡ）、カーンズ・セイヤー症候群（またはＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベル遺伝性視神経症（またはＬＨＯＮ）、リー症候群（リー病）、致死性乳児心筋症（またはＬＩＣまたはバース症候群）、白質ジストロフィー、脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（またはＬＢＳＬ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＬＣＡＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（またはＬＣＨＡＤ）、ルフト病、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＭＣＡＤ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリアＤＮＡ欠失症（複数可）、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症（またはＭＭ）、ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（またはＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリア神経消化管性脳症（またＭＮＧＩＥ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（またはＭＩＲＡＳ）、多発性アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＭＡＤまたはグルタル酸酸性尿症ＩＩ型）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（またはＭＥＲＲＦ）、神経障害、運動失調、網膜色素変性症（またはＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ＰＯＬＧ２変異、進行性乳児ポリジストロフィー（またはアルパーズ病）、下垂、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（またはＰＣＤ）、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（またはＰＤＣＤまたはＰＤＨ）、短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＳＣＡＤ）、短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＳＣＨＡＤＤ）、超長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＶＬＣＡＤ）、ならびにこれらの組み合わせから選択されるミトコンドリア病を有する。
【００７１】
本開示の他の実施形態では、対象は、常染色体優性視神経萎縮症（またはＡＤＯＡ）、β酸化欠損症、カルニチン欠損症、カルニチン−アシルカルニチン欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（またはＣＰＥＯ）、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症（またはＮＡＤＨ脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩ欠損症（またはコハク酸脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩＩ欠損症（またはユビキノン−シトクロムｃ酸化還元酵素欠損症）、複合体ＩＶ欠損症（またはシトクロムｃ酸化酵素欠損症またはＣＯＸ欠損症）、複合体Ｖ欠損症（またはＡＴＰ合成酵素欠損症）、多発性呼吸鎖複合体欠損症、ＣＰＴＩ欠損症、ＣＰＴＩＩ欠損症、糖尿病および難聴（またはＤＡＤ）、クレアチン欠損症候群、フリードライヒ運動失調症（またはＦＡ）、カーンズ・セイヤー症候群（またはＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベル遺伝性視神経症（またはＬＨＯＮ）、リー症候群（リー病）、致死性乳児心筋症（またはＬＩＣまたはバース症候群）、白質ジストロフィー、脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（またはＬＢＳＬ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＬＣＡＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（またはＬＣＨＡＤ）、ルフト病、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＭＣＡＤ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリアＤＮＡ欠失症（複数可）、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症（またはＭＭ）、ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（またはＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリア神経消化管性脳症（またＭＮＧＩＥ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（またはＭＩＲＡＳ）、多発性アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＭＡＤまたはグルタル酸酸性尿症ＩＩ型）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（またはＭＥＲＲＦ）、神経障害、運動失調、網膜色素変性症（またはＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ＰＯＬＧ２変異、進行性乳児ポリジストロフィー（またはアルパーズ病）、下垂、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（またはＰＣＤ）、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（またはＰＤＣＤまたはＰＤＨ）、短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＳＣＡＤ）、短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＳＣＨＡＤＤ）、超長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（またはＶＬＣＡＤ）、ならびにこれらの組み合わせから選択されるミトコンドリア病と診断されている。
【００７２】
プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、任意の好適な様式で投与される。好適な投与経路としては、経口、経腸（例えば、胃瘻管、空腸瘻管、経口胃管または経鼻胃管）、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、腹腔内、大槽内、関節内、脳内（実質内、脳室内）、経鼻、腟内、舌下、眼内、直腸内、局所、経皮、および吸入が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、投与は経口または経腸である。
【００７３】
特定の実施形態では、１つ以上の臨床症状の改善または発症遅延は、臨床的に有意である。「臨床的に有意である」とは、当業者が、（ｉ）統計的に有意であるか、または（ｉｉ）それが日常生活に観察可能な正の効果を有するという点で実質的に重要である、と考える１つ以上の改善を含むことを意味する。例えば、臨床的に有意な改善は、事前に定義された重症度閾値と比較して、事前に選択された症状の改善であり得る。一部の実施形態では、選択された症状の臨床的に有意な改善は、他の症状のいずれにおいて統計的に有意な悪化がないことを含む。他の実施形態では、臨床的に有意な改善は、生活の質パラメータの改善を含む。
【００７４】
特定の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩の投与は、当該臨床症状のうちの２つ以上からの測定値を使用して計算される複合測定値の臨床的に有意な改善をもたらす。特定の実施形態では、複合測定値は、（ｉ）２つ以上のサブ手段を用いて経時的な当該臨床症状のうちの１つ以上の変化を測定することと、（ｉｉ）当該２つ以上のサブ手段の各々について、対象を、当該サブ手段を使用して測定した当該１つ以上の臨床症状の変化に基づいて、（ａ）サブ手段応答者もしくはサブ手段非応答者、（ｂ）臨床カテゴリのメンバー、または（ｃ）メトリック範囲のメンバーとして分類することと、（ｉｉｉ）アルゴリズムを用いて、当該２つ以上のサブ手段から得られた測定値を、単一の複合測定値に組み合わせることであって、当該アルゴリズムは、（ｉ）各測定値を単一の複合測定値に組み合わせる前に、当該２つ以上のサブ手段から得られた各測定値の変化を別々に評価すること、または（ｉｉ）第１の時点で当該２つ以上のサブ手段から得られた測定値を組み合わせ、当該第１の時点についての単一の複合測定値を生成し、次いで当該第１の時点についての単一の複合測定値を、第２の時点で同じ２つ以上のサブ手段から生成された単一の複合測定値と比較すること、を含む組み合わせることと、を含む方法を使用して計算される。代表的な計算は、本明細書で提供される実施例で詳述する。
【００７５】
例として、対象を臨床カテゴリのメンバーとして分類することは、対象が正常または異常な測定値を有するものとして、対象を分類することを意味し得る。
【００７６】
さらなる例として、対象をメトリック範囲のメンバーとして分類することは、対象が所定の数値範囲内または範囲外に該当するとして、対象を分類することを意味し得る。
【００７７】
一部の態様では、当該２つ以上の測定手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、２分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度、３０秒椅子立ち上がり試験、筋力測定による筋力試験、ニューカッスルミトコンドリア病成人尺度、ニューカッスルミトコンドリア病小児尺度、３６項目簡易様式調査、臨床全般印象度、患者全般印象度、患者報告初期ＭｉｔｏＰＣ症状、患者報告ＭｉｔｏＰＣ症状変化、コロンビア自殺重症度評価尺度、神経障害スコア、片頭痛障害評価、簡易抑うつ症状尺度−自己報告、モントリオール認知評価、ニューヨーク心臓協会機能分類、糖尿病健康プロファイル、眼球運動評価、眼瞼縁反射距離、８注視方向における眼球運動および固視、眼球サッケードの程度、視覚機能試験、最小分離視角の対数値、ペリ・ロブソンスコア、ハンフリー視野平均偏差、またはそれらの組み合わせから選択される。好ましい実施形態では、当該２つ以上の測定手段は、６分間歩行試験、運動機能測定、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、および患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度から選択される。より好ましい実施形態では、当該２つ以上の測定手段は、６分間歩行試験、運動機能測定、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、および患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度である。それらを実施、測定、および評価する方法を含む、これらの測定手段のほとんどは、当該技術分野で既知である（Ｋａｒａａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１７；４０（３）：４０３−１４）。
【００７８】
一態様では、測定手段は、運動機能測定である。別の態様では、測定手段は、６分間歩行試験である。さらなる態様では、測定手段は、２分間歩行試験である。一態様では、測定手段は、修正疲労影響尺度である。別の態様では、測定手段はフリードライヒ運動失調評価尺度である。さらなる態様では、測定手段は、患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度（複数可）である。一態様では、測定手段は、３０秒椅子立ち上がり試験である。別の態様では、測定手段は、筋力測定による筋力試験である。別の態様では、測定手段は、ニューカッスルミトコンドリア病成人尺度である。さらなる態様では、測定手段は、ニューカッスルミトコンドリア病小児尺度である。一態様では、測定手段は、３６項目簡易様式調査である。別の態様では、測定手段は、臨床全般印象度である。別の態様では、測定手段は、患者全般印象度である。別の態様では、測定手段は、患者報告初期ＭｉｔｏＰＣ症状である。さらなる態様では、測定手段は、患者報告ＭｉｔｏＰＣ症状変化である。さらなる態様では、測定手段は、コロンビア自殺重症度評価尺度である。一態様では、測定手段は、神経障害スコアである。別の態様では、測定手段は、片頭痛障害評価である。さらなる態様では、測定手段は、簡易抑うつ症状尺度−自己報告である。一態様では、測定手段は、モントリオール認知評価である。別の態様では、測定手段は、ニューヨーク心臓協会機能分類である。さらなる態様では、測定手段は、糖尿病健康プロファイルである。一態様では、測定手段は、眼球運動評価（複数可）である。別の態様では、測定手段は、眼瞼縁反射距離である。さらなる態様では、測定手段は、８注視方向における眼球運動および固視である。一態様では、測定手段は、眼球サッケードの程度である。別の態様では、測定手段は、視覚機能試験である。別の態様では、測定手段は、最小分離視角の対数値である。さらなる態様では、測定手段は、ペリ・ロブソンスコアである。一態様では、測定手段は、ハンフリー視野平均偏差である。別の態様では、測定は、患者報告初期ＭｉｔｏＰＣ症状である。さらなる態様では、測定は、患者報告ＭｉｔｏＰＣ症状変化である。
【００７９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１つ以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む。本明細書で使用される場合、「薬剤」は、米国連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する機関によって承認または承認可能であるか、または、動物で、より具体的にはヒトで使用するために米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されているものを意味する。
【００８０】
本開示の態様では、１つ以上の追加の薬剤は、ナイアシン、シクロヘキシミド、ベザフィブラート、バチキノン、カルニチン、コエンザイムＱ１０、α−トコフェロールキノン、コエンザイムＱ１０類似体、シトクロムＣ、ジクロロ酢酸、５−［（ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エテニル］ベンゼン−１，３−ジオール、フラビンモノヌクレオチド、エラミプレチド、イデベノン、ラトレピルジン、レボカルニチン、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン、オレソキシム、オマベロキソロン、チアミン二リン酸、ユビキノン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、チアミン、リボフラビン、マグネシウム、カルシウム、リン酸、膜リン脂質、不飽和脂肪酸、クレアチン、ピルビン酸、α−リポ酸、ＮＡＤＨ、ＰＰＡＲδモジュレーター、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド、アシピモックス、レスベラトール、グルコース、Ｌ−カルニチン、グルタチオン、酸化還元調節剤、ジクロロ酢酸、クルクミン、シサンドリン、トリヘプタノイン、ミトコンドリア病の変異を標的とするウイルスもしくは非ウイルスベクター遺伝子治療、またはこれらの組み合わせから選択される（Ｐｏｌｙａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１８；１２３（４）：４４９−４６２、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０１５；２４（１７）：４８２９−４８４７、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３；８（７）：ｅ６９２８２、ＭｃＣｏｒｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ  ２０１５；２２：４５−５９）。
【００８１】
特定の実施形態では、対象は、投与前に、遺伝子ミトコンドリア病を有すると診断される。一部の態様では、ミトコンドリア病の診断は、細胞または組織生検に基づく生化学的調査、あるいは血液および／または組織の超並列ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列決定を伴う。
【００８２】
一部の態様では、診断は、（ａ）対象の核酸またはその一部を配列決定すること、（ｂ）対象の核酸配列またはその一部を、病理学的核酸変異を含む配列を含むデータベース内の配列と比較すること、および（ｃ）対象の核酸配列が、当該データベース内に少なくとも１つの病理学的核酸変異を有するかどうかを決定すること、によって達成される。好ましい実施形態では、病理学的核酸変異を含む配列を含むデータベースは、ミトコンドリア病のゲノムデータを精選するためのコミュニティ全体のインターネットリソースであるミトコンドリア病配列データリソース（ＭＳｅｑＤＲ）を指す（Ｆａｌｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１５；１１４（３）：３８８−３９６）。２０１９年の時点で、ＭＳｅｑＤＲは、２６７種類のミトコンドリア病、１，６０７個のミトコンドリア生物学または疾患に関連する遺伝子、およびこれらの遺伝子における４，４８６個の病原性バリアントを管理している（Ｓｈｅｎｅｔａｌ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２０１６；３７（６）：５４０−５４８）。ＭｓｅｑＤＲウェブサイト：ｍｓｅｑｄｒ．ｏｒｇ／ｍｂ．ｐｈｐ？ｕｒｌ＝ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ。２０１９年６月７日にアクセス。特定の実施形態では、核酸は、ＤＮＡである。特定の実施形態では、核酸は、ＲＮＡである。特定の実施形態では、核酸中の構成要素ヌクレオチドについての性質、存在量、および化学修飾の位置は、診断目的のために用いられる。
【００８３】
一部の実施形態では、本開示の方法は、目的の遺伝子変異またはバリエーションを選択および／または単離することと、存在する各遺伝子座の量（例えば、コピー数を決定するため）および／または異なる遺伝子座のバリアントの相対量（例えば、所与のＤＮＡ配列の２つのアレル）を定量することと、を含み得る。
【００８４】
別の態様では、本開示の方法は、１つ以上のプローブを核酸試料に接触させること、プローブを目的の核酸領域にハイブリダイズさせること、および／またはプローブを増幅することを含み得る。さらに、プローブの基質への固定化（例えば、アレイ）は、プローブを核酸試料に接触させ、プローブを目的の核酸領域にハイブリダイズさせ、プローブのハイブリダイゼーションを増幅および／または検出するのと同時にもしくはその前に行ってもよい。この代替的な実施形態では、核酸変異またはバリエーションは、配列決定なしに検出され得る。
【００８５】
一部の実施形態では、遺伝子変異またはバリエーションは、それに関連する参照配列を有し得る。本明細書で使用される「参照配列」は、核酸中の目的の遺伝子座と比較される配列を示す。特定の実施形態では、参照配列は、目的の遺伝子座についての「野生型」配列と見なされる。目的の遺伝子座についての参照配列とは異なる配列を有する、目的の遺伝子座を含む核酸は、多型または変異体または遺伝的バリエーションと呼ばれることがある。目的の遺伝子座についての参照配列と変わらない配列を有する目的の遺伝子座を含有する核酸は、野生型または非遺伝的バリエーションと呼ばれることがある。特定の実施形態では、目的の遺伝子座は、それに関連する２つ以上の異なる参照配列を有し得る（例えば、目的の遺伝子座が、正常もしくは野生型と見なされる多型を有することが既知の場合）。
【００８６】
追加の実施形態では、本明細書に記載の目的の領域は、核酸またはタンパク質配列を指す「コンセンサス遺伝的バリアント配列」を含んでいてもよく、その核酸またはアミノ酸は、ミトコンドリア機能障害をコードする遺伝子を担持する個体の集団において、高頻度で発生することが知られている。さらに、本明細書に記載の目的の領域は、核酸を指す「コンセンサス正常遺伝子配列」を含んでもよく、その核酸は、正常に機能しないタンパク質をコードする遺伝子か、またはそれ自体が正常に機能しない遺伝子を担持する個体の集団において、その核酸がそれぞれの位置で高頻度で発生することが知られている。さらなる実施形態では、本明細書に記載の目的の領域または参照配列ではない制御領域は、核酸またはタンパク質配列を指す「コンセンサス正常配列」を含んでもよく、その核酸またはアミノ酸は、正常に機能するタンパク質をコードする遺伝子を担持するか、それ自体が正常な機能を有する個体の集団において、高頻度で発生することが知られている。
【００８７】
２０１６年の時点で、ミトコンドリア病を引き起こす変異が知られているほぼ３００個の異なる遺伝子が存在し（Ｇｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍ．２０１６；２：１６０８０、Ｋｏｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２；３６６：１１３２−４１）、核ＤＮＡゲノムおよびミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）ゲノムの両方に起因する病理の原因を有する（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１３；１０：２５１−６１）。特定の実施形態では、少なくとも１つの病理学的変異は、置換、欠失、または挿入である。
【００８８】
特定の実施形態では、少なくとも１つの病理学的核酸変異は、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）変異またはｍｔＤＮＡ変異の組み合わせである。変異した場合、ミトコンドリア病に関連する例示的なｍｔＤＮＡコード遺伝子としては、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ４Ｌ、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＲＮＲ１、ＭＴ−ＲＮＲ２、ＭＴ−ＴＡ、ＭＴ−ＴＣ、ＭＴ−ＴＥ、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＩ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＬ２、ＭＴ−ＴＭ、ＭＴ−ＴＮ、ＭＴ−ＴＱ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＶ、ＭＴ−ＴＷ、ＭＴ−ＡＴＰ６およびＭＴ−ＡＴＰ８、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、ｍｔＤＮＡ変異は、ミトコンドリア転移ＲＮＡ（ｍｔ−ｔＲＮＡ）の遺伝子内にあるか、またはミトコンドリアリボソームＲＮＡ（ｍｔ−ｒＲＮＡ）の遺伝子にある。
【００８９】
特定の実施形態では、少なくとも１つの病理学的核酸変異は、核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）変異またはｎＤＮＡ変異の組み合わせである。変異した場合、ミトコンドリア病に関連する例示的なｎＤＮＡコード遺伝子としては、限定されないが、ＡＡＲＳ２、ＡＢＣＢ７、ＡＢＣＣ８、ＡＣＡＤ８、ＡＣＡＤ９、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳ、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＣＡＤＶＬ、ＡＣＡＴ１、ＡＣＯ２、ＡＤＣＫ３、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＡＦＧ３Ｌ２、ＡＧＫ、ＡＧＲＰ、ＡＩＦＭ１、ＡＫ２、ＡＫＡＰ１０、ＡＫＴ２、ＡＬＡＳ２、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＭＡＣＲ、ＡＭＴ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＰＴＸ、ＡＲＭＳ２、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＰＴ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＡＴＰＡＦ２、ＡＵＨ、ＢＡＸ、ＢＣＡＴ２、ＢＣＫＤＨＡ、ＢＣＫＤＨＢ、ＢＣＬ２、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＯＬＡ３、Ｃ８ｏｒｆ３８、Ｃ１０ｏｒｆ２、Ｃ１２ｏｒｆ６２、Ｃ１２ｏｒｆ６５、Ｃ１９ｏｒｆ１２、Ｃ２０ｏｒｆ７、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＰＮ１０、ＣＡＲＳ２、ＣＡＲＴＰＴ、ＣＤＨ２３、ＣＤＫＡＬ１、ＣＨＣＨＤ１０、ＣＨＫＢ、ＣＩＳＤ２、ＣＬＲＮ１、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＡ１０、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＯＸ４Ｉ２、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＰＳ１、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＣＲＡＴ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＣＹＣ１、ＣＹＣ５、ＣＹＣＳ、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、Ｄ２ＨＧＤＨ、ＤＡＲＳ２、ＤＢＴ、ＤＥＣＲ１、ＤＦＮＢ３１、ＤＧＵＯＫ、ＤＨＯＤＨ、ＤＩＡＢＬＯ、ＤＬＤ、ＤＬＡＴ、ＤＭＧＤＨ、ＤＮＡ２、ＤＮＡＪＣ１９、ＤＮＭ１Ｌ、ＥＡＲＳ２、ＥＣＨＳ１、ＥＬＡＣ２、ＥＮＰＰ１、ＥＴＦＡ、ＥＴＦＢ、ＥＴＦＤＨ、ＥＴＨＥ１、ＦＡＲＳ２、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＢＸＬ４、ＦＯＸＲＥＤ１、ＦＨ、ＦＸＮ、ＧＡＴＭ、ＧＣＤＨ、ＧＣＧＲ、ＧＣＫ、ＧＣＳＨ、ＧＤＡＰ１、ＧＦＥＲ、ＧＦＭ１、ＧＨＲＬ、ＧＪＢ２、ＧＪＢ３、ＧＪＢ６、ＧＫ、ＧＬＤＣ、ＧＬＲＸ５、ＧＬＵＤ１、ＧＰＤ２、ＧＰＲ９８、ＧＴＰＢＰ３、ＨＡＤＨ、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＤＨＢ、ＨＡＲＳ２、ＨＣＣＳ、ＨＩＢＣＨ、ＨＫ１、ＨＬＣＳ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＣＳ２、ＨＭＧＣＬ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＯＧＡ１、ＨＳＤ１７Ｂ１０、ＨＳＰＤ１、ＨＴＲＡ１、ＨＴＲＡ２、ＩＢＡ５７、ＩＤＨ２、ＩＤＨ３Ｂ、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＬ６、ＩＮＳＲ、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＩＳＣＡ１、ＩＳＣＡ２、ＩＳＣＵ、ＩＶＤ、ＫＡＮＫ１、ＫＡＲＳ、ＫＣＮＪ１１、ＫＩＦ１Ｂ、Ｌ２ＨＧＤＨ、ＬＡＲＳ２、ＬＥＰＲ、ＬＩＡＳ、ＬＩＰＣ、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＲＲＫ２、ＬＹＲＭ４、ＬＹＲＭ７、ＭＡＯＡ、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＭＡＲＳ２、ＭＣ４Ｒ、ＭＣＣＣ１、ＭＣＣＣ２、ＭＣＥＥ、ＭＥ２、ＭＦＦ、ＭＦＮ２、ＭＧＭＥ１、ＭＩＰＥＰ、ＭＬＹＣＤ、ＭＭＡＡ、ＭＭＡＢ、ＭＭＡＤＨＣ、ＭＰＣ１、ＭＰＶ１７、ＭＲＡＰ２、ＭＲＰＬ３、ＭＲＰＬ４４、ＭＲＰＳ２、ＭＲＰＳ７、ＭＲＰＳ１６、ＭＲＰＳ２２、ＭＲＰＳ３４、ＭＳＴＯ１、ＭＴＦＭＴ、ＭＴＯ１、ＭＴＰＡＰ、ＭＵＴ、ＭＹＯ７Ａ、ＮＡＧＳ、ＮＡＲＳ２、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ５、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＦ２、ＮＦＵ１、ＮＧＬＹ１、ＮＲＯＢ２、ＮＵＢＰＬ、ＮＵＰ６２、ＯＡＴ、ＯＧＤＨ、ＯＰＡ１、ＯＰＡ３、ＯＴＣ、ＯＸＣＴ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＫ７、ＰＡＸ４、ＰＣ、ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ、ＰＣＤＨ１５、ＰＣＫ２、ＰＤＨＡ１、ＰＤＨＢ、ＰＤＨＸ、ＰＤＰ１、ＰＤＳＳ１、ＰＤＳＳ２、ＰＤＸ１、ＰＥＴ１００、ＰＩＮＫ１、ＰＮＫＤ、ＰＮＰＴ１、ＰＯＬＧ、ＰＯＬＧ２、ＰＯＭＣ、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＡＲＧＣ１Ｂ、ＰＰＯＸ、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ、ＰＵＳ１、ＰＹＣＲ１、ＰＹＹ、ＲＡＲＳ２、ＲＥＥＰ１、ＲＭＲＰ、ＲＭＮＤ１、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＡＣＳ、ＳＡＲＤＨ、ＳＡＲＳ２、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＣＯ３、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＡＣ１、ＳＦＸＮ４、ＳＩＭ１、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ１、ＳＬＣ２５Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ１３、ＳＬＣ２５Ａ１５、ＳＬＣ２５Ａ１９、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２５Ａ２６、ＳＬＣ２５Ａ３８、ＳＬＣ３０Ａ８、ＳＯＤ２、ＳＰＧ７、ＳＰＧ２０、ＳＴＡＲ、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＡＲＳ２、ＴＡＺ、ＴＤＦ７Ｌ２、ＴＦＡＭ、ＴＩＭＭ８Ａ、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＫ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ１２６、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＴＯＰ３Ａ、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＴ１０Ｃ、ＴＲＭＴ５、ＴＲＭＵ、ＴＲＮＴ１、ＴＳＦＭ、ＴＴＣ１９、ＴＵＦＭ、ＴＷＮＫ、ＵＣＰ１、ＵＣＰ２、ＵＣＰ３、ＵＮＧ、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＲＱ、ＵＳＭＧ５、ＵＳＨ１Ｃ、ＵＳＨ１Ｇ、ＵＳＧ２Ａ、ＶＡＲＳ２、ＷＡＲＳ２、ＷＦＳ１、ＷＷＯＸ、ＸＰＮＰＥＰ３、ＹＡＲＳ２およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９０】
一部の態様では、核酸変異またはバリエーションは、表８もしくは９に列挙される遺伝子のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子にある。表８は、Ｋｒｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｍａｎｃｕｓｏ  ａｎｄ  Ｋｌｏｐｓｔｏｃｋ（Ｅｄｓ）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２０１９；ｐｐ  ４１−６２からの情報に基づく、ミトコンドリア病に関連する遺伝子の分類である。表９は、ミトコンドリア病配列データリソース（ＭＳｅｑＤＲ．ｏｒｇ）からの情報に基づく。Ｓｈｅｎらは、ＭＳｅｑＤＲ：集中型知識レポジトリおよびバイオインフォマティクスのウェブリソースを使用して、ミトコンドリア病のゲノム研究を容易にする（Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２０１６；３７（６）：５４０−５４８．．突然変異体２０１６；３７（６）：５４０−５４８）。核酸変異またはバリエーションの詳細は、ヒトのオンラインメンデル遺伝（Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ、ＯＭＩＭ）データベースであるｗｗｗ．ｏｍｉｍ．ｏｒｇに見出される。ＯＭＩＭは、ヒト遺伝子および遺伝的表現型の包括的で権威のある一覧である。各遺伝子変異またはバリエーションに関する情報は、表９に提供されるＯＭＩＭ識別子に基づいて、このデータベースに見出すことができる。ＯＭＩＭデータベースから表９に列挙される各核酸変異またはバリエーションに関する情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００９１】
一部の態様では、本方法は、１〜１００個、１〜５０個、１〜２５個、２〜１０個、または５〜１０個の核酸変異またはバリエーション、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の核酸変異またはバリエーション、ならびに１００、５０、３０、２０、１０個またはそれよりも少ない、表８または９のいずれかからの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも２つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも３つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも４つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも５つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも６つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも７つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも８つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも９つの核酸変異またはバリエーションを検出し得る。別の態様では、一部の実施形態による方法は、表８または９から少なくとも１０個の核酸変異またはバリエーションを検出し得る。
【００９２】
一部の態様では、病理学的核酸変異は、少なくとも１つのｍｔＤＮＡ変異および少なくとも１つのｎＤＮＡ変異の組み合わせであり、かつ／またはｍｔＤＮＡハプログループバックグラウンドおよび／または環境曝露に依存する。
【００９３】
本開示の特定の態様では、ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、またはハンチントン病などの神経変性障害に関連する。本開示の一部の態様では、ミトコンドリア機能障害は、認知、精神、および／または気分障害に関連する。本開示のさらなる態様では、ミトコンドリア機能障害は、アルツハイマー病に関連する。本開示のまたさらなる態様では、ミトコンドリア機能障害は、心臓機能障害に関連する。
【００９４】
特定の実施形態では、対象は、１８歳以上である。すなわち、一部の実施形態では、対象は、成人である。例えば、対象は、１８歳以上、１９歳以上、２０歳以上、２１歳以上、２２歳以上、２３歳以上、２４歳以上、２５歳以上、２６歳以上、２７歳以上、２８歳以上、２９歳以上、３０歳以上、３１歳以上、３２歳以上、３３歳以上、３４歳以上、３５歳以上、３６歳以上、３７歳以上、３８歳以上、３９歳以上、４０歳以上、４１歳以上、４２歳以上、４３歳以上、４４歳以上、４５歳以上、４６歳以上、４７歳以上、４８歳以上、４９歳以上、５０歳以上、５１歳以上、５２歳以上、５３歳以上、５４歳以上、５５歳以上、５６歳以上、５７歳以上、５８歳以上、５９歳以上、６０歳以上、６１歳以上、６２歳以上、６３歳以上、６４歳以上であり得る。他の態様では、対象は、高齢の成人であり、例えば、対象は、６５歳以上、または７０歳以上である。例えば、高齢者対象は、６５歳以上、６６歳以上、６７歳以上、６８歳以上、６９歳以上、７０歳以上、７１歳以上、７２歳以上、７３歳以上、７４歳以上、７５歳以上、または８０歳以上であり得る。
【００９５】
一部の態様では、対象は、子供であり、すなわち、対象は、１８歳未満である。例えば、対象は、１８歳未満、１７歳以下、１６歳以下、１５歳以下、１４歳以下、１３歳以下、１２歳以下、１１歳以下、１０歳以下、９歳以下、８歳以下、７歳以下、６歳以下、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、または１歳以下であり得る。一部の態様では、対象は、胎児、新生児、または乳児である。一部の態様では、対象は、青年である。特定の実施形態では、対象は、約３週間〜約５２週間の年齢である。好ましい実施形態では、対象は、１８歳以上、１７歳以下、１２歳以下、６５歳以下、７５歳以下、または約３週齢〜約５２週齢である。
【００９６】
本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１，０００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１，０００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５，０００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で投与される。例えば、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ、約９，５００ｍｇまたは約１０，０００ｍｇの用量で投与される。好ましい態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、または約１０，０００ｍｇの用量で投与される。
【００９７】
一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、連続投与スケジュールで投与される。本明細書で使用される場合、「連続投与スケジュール」は、中断することなく所定の頻度（例えば、毎日）での連続薬物投与を指す。連続投与スケジュールは、断続的投与と区別される。例として、連続投与スケジュールは、毎日であっても、毎日よりも少ない頻度であってもよい。例えば、一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、中断することなく、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回の投薬間隔で投与され得る。他の好ましい実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、間欠なしに、１日２回、１週間に２回、１ヶ月に２回、１日に３回、１週間に３回、１ヶ月に３回、１日に４回、１週間に４回、または１ヶ月に４回の投与間隔で投与され得る。より好ましい実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、または月に１回投与される。
【００９８】
例として、本明細書で使用される場合、１週間に１回の投与は、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩が、週に１回、すなわち、７日間中に１回、好ましくは毎週の同じ日に投与されることを意味する。１週間に１回の投薬間隔で投与される１，０００ｍｇの用量の非限定的な例は、毎週日曜日に１，０００ｍｇの単回単位用量を投与することを伴う。好ましい実施形態では、単位用量は、同じ日にまたは連続した日に投与されないが、週に２回の用量は、単位用量が週単位期間または異なる週単位期間内の同じまたは連続した日に投与される投薬レジメンを含むことができる。
【００９９】
一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜約５，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／日〜約５，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／日〜約５，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ／日〜約５，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ／日〜約５，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１，０００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で投与される。他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約１，０００ｍｇ／日〜約５，０００ｍｇ／日の用量で投与される。本開示の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、約５，０００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で投与される。
【０１００】
一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、単回の単位用量として、または複数回の単位用量として投与され得る。例として、１，０００ｍｇの用量の投与は、すべての単回の単位用量の合計が列挙された用量と等しくなるように、１，０００ｍｇの単位用量を１回、５００ｍｇの単位用量を２回、または２５０ｍｇの単位用量を４回などの投与を伴い得る。さらなる例として、１，０００ｍｇ／日の用量の投与は、毎日のすべての単回の単位用量の合計が列挙された用量と等しくなるように、毎日、１，０００ｍｇの単位用量を１回、５００ｍｇの単位用量を２回、または２５０ｍｇの単位用量を４回などの投与を伴い得る。
【０１０１】
他の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、断続的な投薬スケジュールで投与される。本明細書で使用される場合、「断続的投薬スケジュール」は、間欠を伴う所定の頻度（例えば、毎日）での非連続的な薬物投与を指す。例えば、一部の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、４週間毎日、続いて２週間休止、続いて４週間毎日投与され得る。
【０１０２】
特定の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、最初に、その後の用量よりも高い負荷用量で投与される。特定の実施形態では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、最初に、その後の用量よりも低い負荷用量で投与される。
【０１０３】
すべての製剤は、ヒトへの投与に好適な投与量である。本明細書に記載の医薬製剤には、固形製剤（例えば、錠剤、カプセル、および坐剤）、半固形製剤、ならびに液体製剤（例えば、懸濁液および溶液）が含まれるが、これらに限定されない。例として、本明細書で企図される医薬製剤としては、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固体溶液、リポソーム分散剤、エアゾール、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル、ピル、パッチ、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに混合即時放出製剤および制御放出製剤が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、医薬製剤は、錠剤である。特定の好ましい実施形態では、医薬製剤は、液体である。
【０１０４】
本開示の特定の態様では、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、食品と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、食品は、高脂肪食品である。高脂肪食品の例としては、油、肉、全乳乳製品、バター、卵、ナッツ、種子、およびアボカドが挙げられる。
【０１０５】
一部の態様では、本明細書に開示される方法は、米国保険福祉省によって公開されている有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）によって確立された治療関連有害事象（ＡＥ）をもたらし得る。本明細書で使用される場合、ＡＥは、介入（薬物、生物学的、または他の介入）を受けた対象における任意の有害な医学的出来事である。出来事は、必ずしも治験と因果関係を有する必要はない。したがって、ＡＥは、医薬品に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する任意の好ましくないまたは意図されない出来事（例えば、異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。グレード番号は、ＡＥの重症度を指し、グレード１が最も重症度が低く、グレード５がＡＥに関連する死亡である。
【０１０６】
特定の態様では、本明細書に開示される方法は、グレード４またはグレード５の有害事象をもたらさない場合がある。他の態様では、本明細書に記載の治療は、グレード１以下の有害事象をもたらし得る。さらなる態様では、本明細書に記載の治療は、グレード２以下の有害事象をもたらし得る。またさらなる態様では、本明細書に記載の治療は、グレード３以下の有害事象をもたらし得る。
【０１０７】
本開示は、さらに、対象におけるミトコンドリア機能障害または遺伝的ミトコンドリア病を診断する方法を対象とし、（ａ）対象の核酸またはその一部を配列決定することと、（ｂ）対象の核酸配列またはその一部を、参照集団および病理学的核酸変異を含む配列を含むデータベース内の１つ以上の配列と比較することと、（ｃ）対象の核酸配列が、データベース内の少なくとも１つの病理学的変異を有するかどうかを決定することと、を含む。特定の実施形態では、病理学的変異が予測される。特定の実施形態では、病理学的変異が確認される。
【０１０８】
本明細書に開示される診断方法の態様は、本明細書に記載の投薬プロトコルのいずれかを使用して、本明細書に記載の、例えば、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのプロブコールまたはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に記載の任意の中間用量を、対象に投与することをさらに含んでもよい。
【０１０９】
特定の実施形態では、投与は、疲労、筋力低下、神経筋機能障害、運動不耐性、平衡障害、自律神経障害、胃腸機能障害、視力障害、眼筋障害、網膜障害、視神経障害、下垂、頭痛、脱水症、末梢神経障害、しびれ、癲癇、発作、睡眠障害、気分障害、うつ病、糖尿病、体重障害、腎機能障害、高脂血症、肝疾患、睡眠時無呼吸、自閉症スペクトラム行動、行動障害、遅延発達マイルストーン、心拍障害、心筋障害、心疾患、脳卒中、言語障害、耳鳴り、聴覚障害、知的障害、学習障害、認知障害、認知症、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の臨床症状の改善をもたらす。
【０１１０】
特定の実施形態では、投与は、疲労の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、筋力低下の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、神経筋機能障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、運動不耐性の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、平衡障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、自律神経障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、胃腸障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、視力障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、眼筋障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、網膜障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、視神経障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、下垂の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は頭痛の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、脱水症の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、末梢神経障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、しびれの改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、癲癇の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は発作の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、睡眠障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、気分障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、精神障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、うつ病の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、糖尿病の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、体重障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、腎機能障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、高脂血症の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、肝疾患の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、睡眠時無呼吸の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、自閉症スペクトラム行動の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、行動障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、遅延発達マイルストーンの改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、心拍障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、心筋障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、心疾患の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、脳卒中の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、言語障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、耳鳴りの改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、聴覚障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、知的障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、学習障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、認知障害の改善をもたらす。特定の実施形態では、投与は、認知症の改善をもたらす。
【０１１１】
また、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有する患者を管理する方法、および／または臨床的に有意な改善を測定する複合評価項目の使用を通して、当該患者の治療的介入に対する応答を評価する方法であって、（ｉ）ミトコンドリア病を有する患者に影響を与える関連するおよび／または一般的な症状を測定する複数のサブ手段のパネル、（ｉｉ）当該サブ手段のうちの２つ以上を使用する患者のベースライン評価、（ｉｉｉ）同じサブ手段を使用する患者の後続評価、および（ｉｖ）後続評価の結果をベースライン評価と比較するためのアルゴリズムを含む方法が、本明細書に開示される。
【０１１２】
また、複合測定値を計算する方法も本明細書に開示され、当該方法は、（ｉ）２つ以上のサブ手段を用いて経時的な当該臨床症状のうちの１つ以上の変化を測定することと、（ｉｉ）当該２つ以上のサブ手段の各々について、対象を、当該サブ手段を使用して測定した当該１つ以上の臨床症状の変化に基づいて、（ａ）応答者もしくは非応答者、（ｂ）臨床カテゴリのメンバー、または（ｃ）メトリック範囲のメンバーとして分類することと、（ｉｉｉ）アルゴリズムを用いて、当該２つ以上のサブ手段から得られた測定値を、単一の複合測定値に組み合わせることであって、当該アルゴリズムは、（ａ）各測定値を単一の複合測定値に組み合わせる前に、当該２つ以上のサブ手段から得られた各測定値の変化を別々に評価すること、または（ｂ）単一時点で当該２つ以上のサブ手段から得られた測定値を組み合わせ、単一時点についての単一の複合測定値を生成し、次いで単一時点についての単一の複合測定値を、異なる単一時点についての単一の複合測定値と比較すること、を含む組み合わせることと、を含む。
【０１１３】
特定の実施形態では、当該２つ以上の測定サブ手段は、運動機能測定、６分間歩行試験、２分間歩行試験、修正疲労影響尺度、フリードライヒ運動失調評価尺度、患者報告アウトカム測定情報システムの胃腸症状尺度、３０秒椅子立ち上がり試験、筋力測定による筋力試験、ニューカッスルミトコンドリア病成人尺度、ニューカッスルミトコンドリア病小児尺度、３６項目簡易様式調査、臨床全般印象度、患者全般印象度、コロンビア自殺重症度評価尺度、神経障害スコア、片頭痛障害評価試験、簡易抑うつ症状尺度−自己報告、モントリオール認知評価、ニューヨーク心臓協会機能分類、糖尿病健康プロファイル、眼球運動評価、眼瞼縁反射距離、８注視方向における眼球運動および固視、眼球サッケードの程度、視覚機能試験、最小分離視角の対数値、ペリ・ロブソンスコア、ハンフリー視野平均偏差、患者報告ＭｉｔｏＰＣ症状変化、またはそれらの組み合わせから選択される。
【０１１４】
特定の実施形態では、当該２つ以上の測定サブ手段は、ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病のための検証されたアウトカム尺度（ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）である。
【実施例】
【０１１５】
以下は、本明細書に開示される実施形態のいくつかをさらに説明するために提供される。開示される実施形態を例示することが意図されるが、これらを限定するものではない。
【０１１６】
実施例１．遺伝的に確定されたミトコンドリア病を有する成人における、プロブコールの安全性と有効性を評価するための、第ＩＩ相無作為化、二重盲検、プラセボ対照、二期間交差研究
遺伝子的に確認されたミトコンドリア病を有する対象におけるプロブコールまたはその薬学的に許容される塩の有効性を評価する臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
【０１１７】
Ａ．研究目的
主要目的
本研究の主要目的は、とりわけ、（ｉ）ミトコンドリア病の患者の最も一般的な症状に基づくミトコンドリア病個別化複合（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ、ＭｉｔｏＰＣ）評価項目（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）によって評価した場合、１６週間の治療期間にわたって、応答者である対象の割合を測定することによって、プラセボと比較したプロブコールまたはその薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、および（ｉｉ）有害事象（ＡＥ）率、臨床検査値、および心電図結果を使用して、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩の安全性を評価することである。ＭｉｔｏＰＣ評価項目に含めるための症状の選択は、成人および小児のミトコンドリア病患者におけるミトコンドリア病症状の調査に基づいた（Ｚｏｌｋｉｐｌｉ−Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１８；１３（５）：ｅ０１９７５１３）。
【０１１８】
二次目的
この研究の主要な二次目的は、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）によって測定した場合、１６週間の治療期間にわたってプラセボと比較したプロブコールまたはその薬学的に許容される塩の有効性を評価することである。他の二次目的は、１６週間の治療期間にわたってプラセボと比較したプロブコールまたはその薬学的に許容される塩の有効性を評価することを含む。すべての対象に対して以下の評価を実施する：
・２分間歩行試験（２ＭＷＴ）
・運動機能測定−３２項目（ＭＦＭ−３２）
・修正疲労影響尺度（ＭＦＩＳ）
・フリードライヒ運動失調評価尺度（ＦＡＲＳ）
・患者報告アウトカム測定情報システム−胃腸（ＰＲＯＭＩＳ−ＧＩ）
・３０秒椅子立ち上がり試験（３０ＣＳＴ）
・４群の筋力測定による筋力（ＭＳＭ−４）
・ニューカッスルミトコンドリア病成人尺度（ＮＭＤＡＳ）
・簡易抑うつ症状尺度−自己報告（ＱＩＤＳ−ＳＲ）
・３６項目簡易様式調査の身体的側面サマリー（ＳＦ−３６ＰＣＳ）
・臨床全般印象度（ＣＧＩ）
・患者全般印象度（ＰＧＩ）
・患者報告初期ＭｉｔｏＰＣ症状（ＰＲＩＭＳ）
・患者報告ＭｉｔｏＰＣ症状変化（ＰＲＭＳＣ）
・コロンビア自殺重症度評価尺度（ＣＳＳＲＳ）
【０１１９】
第１の試験来院（来院１）における評価の結果が、適格性の閾値を満たすか、または超えるすべての対象に対して、以下の評価を実施する：
・神経障害スコア−下肢（ＮＩＳ−ＬＬ）
・片頭痛障害評価試験（ＭＩＤＡＳ）
・モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）
・ニューヨーク心臓協会機能分類（ＮＹＨＡＦＣ）
・糖尿病健康プロファイル−１８項目（ＤＨＰ−１８）
・眼球運動評価（ＯＭＡ）であって、
・眼瞼縁反射距離（ＭＲＤ１）−下垂の尺度、
・８注視方向における眼球運動と固視（ＯＭＦ８）−眼球運動と固視の評価、
・眼球サッケード（ＤＯＳ）の程度−衝動性眼球運動の潜時、精度、および共役運動性の評価、を含む。
【０１２０】
探索目的
この研究の探索的目的は、１６週間の治療期間にわたってプラセボと比較したプロブコールまたはその薬学的に許容される塩の安全性および有効性を評価することを含み、以下によって測定する：
・臨床検査バイオマーカー測定値（血液と尿の両方で）
・不登校および／または欠勤の日数
・入院日数
・自殺傾向評価（コロンビア自殺重症度評価尺度、ＣＳＳＲＳ）
・無イベント生存率
・６ＭＷＴの１分目と６分目の間の平均速度の変化
・視覚機能検査（ＶＦＴ）であって、
・最小分離視角の対数値（ＬｏｇＭＡＲ）、
・ペリ・ロブソンスコア（ＰＲＳ）、
・視野平均偏差（ＶＦＭＤ）、を含む。
Ｂ．適格性
適格基準（１８歳〜７５歳のすべての男女に適用可能な治験）：
・対象は、参加のための書面によるインフォームドコンセントを提供することができなければならず、治験責任医師の見解では、臨床試験の要件を満たす意思があり、満たすことができる、
・対象は、ミトコンドリア呼吸鎖の機能低下に関連する確かな原発性病原性ミトコンドリアＤＮＡ変異または核ＤＮＡ欠損を有する、
・対象は、ＮＭＤＡＳ上の最小スコア６によって定義されるように、ミトコンドリア病の少なくとも中等度または重度の症状を有する、
・対象は、少なくとも１つのＭｉｔｏＰＣサブ手段の閾値スコアを満たすか、または超える、
・女性対象は、登録時および全研究期間中に陰性の妊娠検査結果のみを有する、かつ
・性的に活発な対象は、試験期間全体を通して許容可能な避妊方法を行わなければならない。
除外基準：
・プロブコールに対する任意の既知の過敏症または薬害反応を有する対象、
・ＱＴｃ延長の可能性がある対象、
・ＱＴｃ間隔が４５０ミリ秒を超える対象、
・ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）を引き起こす遺伝子に、既知の変異を有する対象、
・肥大型心筋症を引き起こす遺伝子に、ニューヨーク心臓協会機能分類（ＮＹＨＡＦＣ）のクラスＩＩＩまたはＩＶの対象を分類するのに十分な、既知の変異を有する対象、
・ＱＴ時間を延長させ、推奨通りに服用しても、トルサード・ド・ポアン（ＴｄＰ）の既知のリスクと明らかに関連することがＴｈｅ  Ａｒｉｚｏｎａ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＡＺＣＥＲＴ）によって報告されている併用療法にある対象、
・臨床的に有意な低カリウム血症または徐脈を含むＴｄＰの危険因子を有する対象、
・重度の心室性不整脈（例えば、多源性心室期外収縮の頻繁な発作）を有する対象、
・心房細動（発作性心房細動を含む）を有する対象、
・ＮＹＨＡＦＣのクラスＩＩＩまたはＩＶの対象、
・うっ血性心不全または不安定狭心症を有する対象、
・活動性真菌感染、急性血液、肺、もしくは膀胱感染、臨床的に有意な肝機能障害もしくは腎機能障害、および／またはウイルス感染（ヒト免疫不全ウイルスまたはＢ型もしくはＣ型肝炎ウイルスを含む）を有する対象、
・限定されないが以下を含む、臨床的に有意な検査異常を有する対象、
・γグルタミルトランスフェラーゼの正常値の上限の２．５倍超の上昇結果、
・血清クレアチンの正常値の上限の３倍超の上昇結果、
・推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満、
・治験責任医師の見解で、治験の安全な完了に支障を及ぼす可能性がある医学的状態または異常な検査結果を有する対象、
・無作為割り付け前の１ヶ月以内に治験薬を使用している対象、
・スクリーニング時に活発に母乳栄養中の対象、
・アルコール乱用および／または物質乱用中であることが既知または疑いのある対象、ならびに
・過去または現在、自殺念慮、行動、および／または未遂の経験がある対象。
【０１２１】
Ｃ．研究設計
全体設計
この研究は、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩の、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、二期間交差研究である。この研究は、特定の適格基準および除外基準を満たす遺伝子的に確定されたミトコンドリア病を有する対象を登録する。研究設計を図１に示す。
【０１２２】
各参加者は、以下の３段階を含む約６１〜６５週間の本研究に参加する：（１）処置前（最大８週間）、（２）二重盲検処置（４８週間）、および（３）処置後のフォローアップ（９週間）。
【０１２３】
積極的な参加は約１５ヶ月間続き、臨床試験センターへの最大１３回のオンサイト来院が含まれる。突然の安全上の懸念がある場合、追加のオンサイト来院が必要になる場合がある。
【０１２４】
潜在的な対象は、本治験への登録前に、事前スクリーニング評価を完了させて、潜在的な治験適格性を決定する。対象のスクリーニングの来院（来院１）は、この事前スクリーニング評価後の９０日以内にスケジュールされる。最大４４名の適格な対象が登録され、無作為化され、３０名の評価可能な対象が臨床試験を完了することを目標とする。
【０１２５】
前処置（スクリーニング）段階
適格性基準を満たす対象は、来院１でスクリーニングされ、前処置段階を完了する。対象は、アクティブな臨床症状の標準摂取を完了する。治験責任医師は、各対象の疾患の所見について話し合い、その疾患の重症度および特定の症状の関連性を完全に理解する。その後、各対象は、（１）そのような症状が存在するかどうかにかかわらず、５つすべての症状についての５つのＭｉｔｏＰＣサブ手段を完了することによって、ＭｉｔｏＰＣメニュー上の５つの特定の症状の有無を特定し、（２）各症状が個人的な影響を及ぼすかどうか、および対象が改善を求めるかどうかを示し（ＰＲＩＭＳ評価を完了することによって）、（３）対象に対する重要性の順序で、およびその生活に対する悪影響の程度で、症状をランク付けする（プライム評価を完了することによって）。
【０１２６】
さらに、対象は、一次評価項目および二次評価項目のすべての評価および試験も完了する。研究評価、評価した症状、閾値、臨床的意義のある最小変化量（ＭＣＩＤまたはＭ）値、および対応する目的または評価項目の完全なリストを、表１に提供する。
【表１】
2021529781.tif 000003
【０１２７】
その後のオンサイト来院中に、すべてのＭｉｔｏＰＣサブ手段ならびにほとんどの二次評価および試験が実施される。いくつかの症状特有の二次試験は、対象が標準摂取中にこれらの症状を報告または実証しなかった場合、その後の来院中に実施されない。
【０１２８】
すべてのスクリーニング手順が完了し、レビューされて、試験の適格性と全体的な対象の安全性を確認する。いずれかの処置期間の少なくとも３０日前に、対象は、安定した標準治療の治療レジメンに参加しなければならず、研究期間全体を通して変わらないことを意図している。
【０１２９】
二重盲検処置段階
来院２では、対象は、１：１の比率で２つの異なる処置シーケンスのうちの１つに無作為に割り当てられる。
（１）処置シーケンスＡ（プロブコール／プラセボ）：５００ｍｇのプロブコールまたはその薬学的に許容される塩を、処置期間１中の１６週間、続いてウォッシュアウト期間（休薬期間）の１６週間、食物と共に１日２回服用し、次いでプラセボを、処置期間２中の１６週間、１日２回服用した。
（２）処置シーケンスＢ（プラセボ／プロブコール）：プラセボを、処置期間１中の１６週間、続いてウォッシュアウト期間の１６週間、食物と共に１日２回服用し、次いで５００ｍｇのプロブコールまたはその薬学的に許容される塩を、処置期間２中の１６週間、１日２回服用した。
【０１３０】
処置段階（処置期間１、ウォッシュアウト、処置期間２）中、対象は、およそ８週間ごとに安全性および有効性評価を受ける。二重盲検の処置段階の完了後、対象は、オンサイトおよび／または電話による安全性評価を含む後処置段階を開始する。研究活動の完全なスケジュールを表２に要約する。
【表２】
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【０１３１】
研究期間全体を通して各対象から採取される血液の総量は、約７５０ｍＬである。
【０１３２】
プロブコールに補正ＱＴ時間（ＱＴｃ）を延長する可能性があるため、心電図（ＥＣＧ）は、３つの試験段階の全体を通して、ベースラインおよび各研究来院時に３重で実施される。血清および血漿薬物レベルは、ＱＴｃ測定と相関させるために、ＥＣＧとほぼ同じ時間に収集される。
【０１３３】
研究への参加の中止
各対象は、全参加期間中、ＱＴｃ延長について監視され、必要に応じて、ＱＴｃの延長がベースラインと比較して６０ミリ秒を超える場合、または絶対ＱＴｃが５００ミリ秒を超える場合、研究から安全に除外される。治験薬による再負荷は、ＱＴｃ時間がベースラインから１０ミリ秒以内に戻り、絶対ＱＴｃが４５０ミリ秒以下になる場合にのみ考慮され得る。
【０１３４】
さらに、対象は、心血管の状態または異常がないかを注意深く監視し、必要に応じて、研究から除外し、循環器専門医に相談する。
【０１３５】
重症度またはグレードに関係なく、すべての有害事象（ＡＥ）は、注意深く監視され、必要に応じて臨床ケアについて相談する。
【０１３６】
有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）分類に従って、グレード３以上の重症度を有する重篤な有害事象（ＳＡＥ）またはＡＥは、治験責任医師によって直ちにレビューされ、処置を続ける場合、治験責任医師によって継続的な治療の利益とリスクが評価され、文書化されなければならない。
【０１３７】
後処置段階
二重盲検処置段階を完了した対象は、後処置段階に進み、これには、現場および／または電話による少なくとも２つの安全性評価が含まれる。
【０１３８】
Ｄ．評価項目
一次評価項目
一次有効性評価項目は、交差研究の１６週間の処置期間ごとに、薬物治療群とプラセボ処置群における「ＭｉｔｏＰＣ応答者」の割合を比較することによって、評価される。
【０１３９】
５つのＭｉｔｏＰＣサブ手段および評価された関連症状を表３に要約する。
【表３】
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【０１４０】
すべてのＭｉｔｏＰＣサブ手段は、来院時にすべての対象に実施されるが、ＭｉｔｏＰＣの一次評価項目の分析には、「適格なサブ手段」のみが含まれる（スクリーニングの来院１でのサブ手段の結果が、所定の閾値を満たすかまたは超える場合）。
【０１４１】
各対象は、測定された変化を、そのサブ手段について確立された臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤまたはＭ）と比較することによって、各処置期間中に、各「適格なサブ手段」について、「サブ手段応答者」または「サブ手段非応答者」として分類される（表４）。
【表４】
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【０１４２】
「サブ手段応答者」は、そのサブ手段のＭＣＩＤと同等またはそれを超える処置期間のベースラインからの改善が達成された対象（すなわち、「良好」の評価）として定義される。
【０１４３】
対象がそのサブ手段のＭＣＩＤ改善（すなわち、「中立または悪化」の評価）が達成されない場合、その対象は「サブ手段非応答者」と見なされる。
【０１４４】
次いで、対象は「ＭｉｔｏＰＣ応答者」または「ＭｉｔｏＰＣ非応答者」として分類される。「ＭｉｔｏＰＣ応答者」は、他の「適格サブ手段」のうちのいずれかにおいて臨床的に意義のある悪化がない場合、その対象の個別化されたＭｉｔｏＰＣにおける最大５個の「適格サブ手段」のうちの少なくとも１つについて「サブ手段応答者」である対象である（表５）。
【０１４５】
「ＭｉｔｏＰＣ応答者」とは、その対象の個別化されたＭｉｔｏＰＣにおける最大５つの「適格なサブ手段」のうちの少なくとも１つについて「サブ手段応答者」ではない対象であるか、または他の「適格なサブ手段」のいずれかにおいて臨床的に有意な悪化を経験する対象である（表５）。
【表５】
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【０１４６】
一次有効性評価項目は、交差研究の１６週間の処置期間ごとに、薬物治療群とプラセボ処置群における「ＭｉｔｏＰＣ応答者」の割合を比較することによって、評価される。
【０１４７】
ＭｉｔｏＰＣサブ手段の閾値。各サブ手段について、閾値は、文献における「軽度」の疾患もしくは症状重症度評点、またはそれらの臨床的等価物に対応するスコアとして定義される。これらの値を、ミトコンドリア病の臨床医および専門家の委員会による文献レビューおよび評価によって決定した（Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１４；１０９：１８０４−１８１４、Ｆｌａｃｈｅｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００２；８：５２３−５２６、Ｓｕｂｒａｍｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５；６４：１２６１−１２６２、Ｂｅｒａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２００５；１５：４６３−４７０、Ｅｎｒｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｒｉｌｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９８；１５８：１３８４−１３８７）。
【０１４８】
これらの閾値は、ＭｉｔｏＰＣ評価項目の患者資格認定および統計分析に使用され、必ずしも後続のサブ手段試験の臨床実施が考慮されるとは限らない。
【０１４９】
閾値を下回るスコアまたは値は、無症候性の個体および母集団に典型的な値を示す。各サブ手段について導かれた閾値を表６に示す。
【表６】
2021529781.tif 000009
【０１５０】
一次およびその他の二次評価項目
この研究の主要な二次評価項目は、処置期間ベースラインからの６ＭＷＴスコアの変化である。その他の二次評価項目は、以下の評価項目の処置期間ベースラインからの変化である。
・以下の各々についての８週間および１６週間の処置期間にわたるＭｉｔｏＰＣ「サブ手段応答者」の割合：６ＭＷＴ、ＭＦＭ−３２、ＭＦＩＳ、ＦＡＲＳおよびＰＲＯＭＩＳ−ＧＩ。
・処置ベースラインから８週目および１６週目までのＭｉｔｏＰＣサブ手段スコアの変化（６ＭＷＴを除く）。
・以下のＭｉｔｏＰＣサブ手段の各々についての処置期間ベースラインからの変化：６ＭＷＴ、ＭＦＭ−３２、ＭＦＩＳ、ＦＡＲＳおよびＰＲＯＭＩＳ−ＧＩ。
・以下の追加の有効性評価項目の各々についての処置期間ベースラインからの変化：３０ＣＳＴ、ＮＭＤＡＳ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＳＦ−３６ＰＣＳ、ＣＧＩ、ＰＧＩＣ、ＮＩＳ−ＬＬ、ＭＩＤＡＳ、ＭｏＣＡ、ＮＹＨＡＦＣ、ＤＨＰ−１８、ＭＲＤ１、ＯＭＦ−８およびＤＯＳ。
【０１５１】
探索的評価項目
加えて、上に列挙した探索的目的によって測定されるように、１６週間の処置期間にわたってプラセボと比較して、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩の安全性および有効性を評価するための探索的目的が含まれる。
【０１５２】
Ｅ．統計および分析
データは、医薬品開発業務受託機関の標準業務手順に従って収集および処理され、これは医薬品の臨床試験の実施の基準に基づいている。
【０１５３】
一次評価のための統計的方法
ＭｉｔｏＰＣ統計的方法：主要評価は、予め定義した「ＭｉｔｏＰＣ応答者」の割合での実薬（プロブコールまたはその薬学的に許容される塩）とプラセボによる処置の比較である。
具体的には、Ｐ実薬＝確率（ＭｉｔｏＰＣ応答者、実薬）
Ｐプラセボ＝確率（ＭｉｔｏＰＣ応答者、プラセボ）
次いで、目的の一次仮説試験は、Ｈ０：Ｐ実薬＝Ｐプラセボ
ＨＡ：Ｐ実薬≠Ｐプラセボ
【０１５４】
「ＭｉｔｏＰＣ応答者」の定義は、研究の結果を、二分的結果に還元することを可能にする。応答者対非応答者。これらの二分的結果は、次の分割表に要約することができる（表７）。
【表７】
2021529781.tif 000010
【０１５５】
プロブコールまたはその薬学的に許容される塩のプラセボ対照無作為化二重盲検交差研究では、「ＭｉｔｏＰＣ応答者」である実薬治療を受けた対象の割合は、（ａ＋ｃ）／ｎである。同様に、「ＭｉｔｏＰＣ応答者」であるプラセボ治療を受けた対象の割合は、（ａ＋ｂ）／ｎである。ａは、両方の割合に共通であるため、ｂとｃの不一致のペアは、一次仮説の試験に重要である。
【０１５６】
マクネマーの検定を使用して、プロブコールまたはその薬学的に許容される塩による処置後の対象が「ＭｉｔｏＰＣ応答者」である確率が、プラセボによる処置後の「ＭｉｔｏＰＣ応答者」である確率と同じであるかどうかの帰無仮説を試験する。具体的には、不一致の対の期待される数は比較的少ない（＜２５）場合があるため、これらの計算にはマクネマーの正確な二項検定が使用される。
【０１５７】
試料サイズ：マクネマーの正確な検定の試料サイズの計算は、上に記載の不一致のペアカテゴリに割り当てられた対象の期待される割合に基づく（ｂ／ｎおよびｃ／ｎ）。対象の４０％が「実薬応答者／プラセボ非応答者」として分類され、５％の対象が「実薬非応答者／プラセボ応答者」として分類されると仮定すると、０．０５の第１種の過誤確率を考慮して、帰無仮説を試験するための少なくとも８５％の検定力を確保するために、少なくとも３０人の評価可能な対象が研究を完了する必要がある。
【０１５８】
３２％以下の失敗率を仮定すると、４４名の対象を最低３０名の評価可能な対象（すなわち、試験全体を完了する対象）に登録／無作為化する必要がある。
【０１５９】
分析集団：すべての分析は、以下の分析集団のうちの少なくとも１つについて実行される。詳細は、ＳＡＰに記載されている。
・治療意図（Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ、ＩＴＴ）集団：少なくとも１回の試験薬の投与を受け、少なくとも１つのベースライン後有効性データポイントを有するすべての対象は、ＩＴＴ集団に含まれる。対象データは、それらが無作為化された処置割り当てに含まれる。
・パープロトコル（ＰＰ）集団：評価項目の解釈に意義があると見なされるプロトコル逸脱または欠損データがないＩＴＴ集団に含まれる対象は、ＰＰ集団に含まれる。
・安全性集団：少なくとも１回の治験薬（プラセボを含む）の投与を受けたすべての対象は、安全性評価に含まれる。
・種類、身体系、重症度、および治験薬との関係ごとに、ＡＥの頻度を要約する。ＳＡＥがあれば、詳細に記載する。ＡＥ発生率を、対応する正確な二項９５％両側信頼区間を用いて要約する。
【０１６０】
一次およびその他の二次評価項目を評価するための統計的方法
６ＭＷＴの評価については、処置期間のベースラインからの変化を、１６週目で計算する。プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、固定効果としてのシーケンス、処置、および期間に関する期間、ならびにランダム効果としてのシーケンス内の入れ子状の対象を含む線形混合モデルを使用して、プラセボと比較される。処置期間ベースライン６ＭＷＴスコアもモデルに含まれるが、０．０５のレベルで統計的に有意でない場合は削除される。モデルは、正規性および不等分散性の仮定で評価され、必要に応じて、ノンパラメトリック法が考慮される。
【０１６１】
各時点での６ＭＷＴスコアおよび他の二次評価項目、ならびに処置期間のベースラインからの変化について、記述統計量（Ｎ、平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値）を提示する。
【０１６２】
探索的評価項目の評価のための統計的方法
１６週目のＭｉｔｏＰＣ「サブ手段応答者」の割合を決定し、各サブ手段について要約する。
【０１６３】
各ＭｉｔｏＰＣサブ手段について、応答者および非応答者を要約する。プロブコール群およびプラセボ群における「サブ手段応答者」の割合を、マクネマーの検定を用いて比較する。
【０１６４】
処置期間ベースラインからの変化は、ＭｉｔｏＰＣサブ手段スコア、ならびに追加の有効性および探索的評価項目の各々について計算される。各時点でのスコア、ならびに処置期間ベースラインからの変化について記述統計量を計算する。プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、６ＭＷＴについて記載される同じ統計的方法を使用して、処置期間ベースラインスコアからの変化に対して、プラセボと比較される。
【０１６５】
対象の素因および背景は、頻度カウントおよびパーセンテージならびに記述統計量を使用して要約される。ＡＥは、ＡＥを経験する対象の数および処置別のＡＥの数に従って、コード化され、要約される。臨床検査結果、バイタルサイン、およびＥＣＧは、記述統計量を使用して時点ごとに要約される。ＱＴｃ値は、処置別に計算され、要約され、時間一致ＰＫ結果と図表で相関するであろう。
【０１６６】
Ｆ．薬物動態分析
血清または血漿薬物レベルを決定するための血液試料は、ＱＴｃ測定との相関を評価するために、ＥＣＧとほぼ同時に収集される。ＰＫ試料は、集団ＰＫ分析、ならびにＰＫ結果と観察されたＱＴｃ延長との間の相関の分析を可能にする。
【０１６７】
Ｇ．安全性評価
安全性評価には、ＡＥおよび重篤なＡＥ（ＳＡＥ）の発生率、頻度、重症度が含まれ、ベースラインから予定された時点までの臨床的に有意な変化、身体検査所見、バイタルサイン、臨床検査結果、ＥＣＧ測定値、および自殺傾向評価を含む。
【０１６８】
当業者は、本発明の好ましい実施形態に多数の変更および修正を行うことができ、かかる変更および修正が本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得ることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨および範囲内にあるようなすべての同等の変形を包含することを意図する。
【表８】
2021529781.tif 000011
2021529781.tif 000012
【表９】
2021529781.tif 000013
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【図１】
2021529781.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月17日(2021.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトコンドリア機能を維持または改善するのに有効な量のプロブコールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤。
【請求項２】
前記治療剤が、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を有するヒト対象に投与されるものであり、前記ヒト対象が、ミトコンドリア機能障害に関連する少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントを有する、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記疾患は、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、β酸化欠損症、カルニチン欠損症、カルニチン−アシルカルニチン欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症（ＮＡＤＨ脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩ欠損症（コハク酸脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩＩ欠損症（ユビキノン−シトクロムｃ酸化還元酵素欠損症）、複合体ＩＶ欠損症（シトクロムｃ酸化酵素欠損症またはＣＯＸ欠損症）、複合体Ｖ欠損症（ＡＴＰ合成酵素欠損症）、多発性呼吸鎖複合体欠損症、カルニチンパルミトイル基転移酵素（ＣＰＴ）Ｉ欠損症、ＣＰＴＩＩ欠損症、糖尿病および難聴（ＤＡＤ）、クレアチン欠損症候群、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群（リー病）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣまたはバース症候群）、白質ジストロフィー、脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＡＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（ＬＣＨＡＤ）、ルフト病、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリアＤＮＡ欠失症（複数可）、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症（ＭＭ）、ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリアエノイルＣｏＡ還元酵素タンパク質関連神経変性（ＭＥＰＡＮ）、ミトコンドリア神経消化管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、多発性アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＡＤまたはグルタル酸酸性尿症ＩＩ型）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、神経障害、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ＰＯＬＧ変異、進行性乳児ポリジストロフィー（アルパーズ病）、下垂、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（ＰＣＤ）、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤまたはＰＤＨ）、短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＡＤ）、短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＨＡＤ）、ならびに超長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＶＬＣＡＤ）からなる群から選択されるミトコンドリア病である、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＡＴＰ８、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ４Ｌ、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＲＮＲ１、ＭＴ−ＲＮＲ２、ＭＴ−ＴＡ、ＭＴ−ＴＣ、ＭＴ−ＴＥ、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＩ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＬ２、ＭＴ−ＴＭ、ＭＴ−ＴＮ、ＭＴ−ＴＱ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＶ、およびＭＴ−ＴＷからなる群から選択されるミトコンドリアＤＮＡコード遺伝子にある、請求項２または３に記載の治療剤。
【請求項５】
前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＡＡＲＳ２、ＡＢＣＣ８、ＡＣＡＤ９、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＡＣＡＴ１、ＡＣＯ２、ＡＤＣＫ３、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＡＦＧ３Ｌ２、ＡＧＫ、ＡＧＲＰ、ＡＩＦＭ１、ＡＫ２、ＡＫＴ２、ＡＬＤＨ２、ＡＭＴ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＡＴＰＡＦ２、ＡＵＨ、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＯＬＡ３、Ｃ１０ｏｒｆ２、Ｃ１２ｏｒｆ６５、Ｃ１９ｏｒｆ１２、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＰＮ１０、ＣＡＲＳ２、ＣＡＲＴＰＴ、ＣＤＨ２３、ＣＤＫＡＬ１、ＣＨＣＨＤ１０、ＣＨＫＢ、ＣＩＳＤ２、ＣＬＲＮ１、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＰＳ１、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＣＹＣ１、ＤＡＲＳ２、ＤＦＮＢ３１、ＤＧＵＯＫ、ＤＬＡＴ、ＤＮＡ２、ＤＮＡＪＣ１９、ＤＮＭ１Ｌ、ＥＡＲＳ２、ＥＣＨＳ１、ＥＬＡＣ２、ＥＮＰＰ１、ＥＴＦＡ、ＥＴＦＢ、ＥＴＦＤＨ、ＥＴＨＥ１、ＦＡＲＳ２、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＢＸＬ４、ＦＯＸＲＥＤ１、ＦＸＮ、ＧＡＴＭ、ＧＣＧＲ、ＧＣＫ、ＧＣＳＨ、ＧＦＥＲ、ＧＦＭ１、ＧＨＲＬ、ＧＪＢ２、ＧＪＢ３、ＧＪＢ６、ＧＬＤＣ、ＧＰＤ２、ＧＰＲ９８、ＧＴＰＢＰ３、ＨＡＤＨ、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＤＨＢ、ＨＡＲＳ２、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＣＳ２、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＳＤ１７Ｂ１０、ＨＳＰＤ１、ＩＢＡ５７、ＩＤＨ２、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＬ６、ＩＮＳＲ、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＩＳＣＡ１、ＩＳＣＡ２、ＩＳＣＵ、ＫＡＮＫ１、ＫＣＮＪ１１、ＬＡＲＳ２、ＬＥＰＲ、ＬＩＡＳ、ＬＩＰＣ、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ４、ＬＹＲＭ７、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＭＡＲＳ２、ＭＣ４Ｒ、ＭＦＦ、ＭＦＮ２、ＭＧＭＥ１、ＭＩＰＥＰ、ＭＰＣ１、ＭＰＶ１７、ＭＲＡＰ２、ＭＲＰＬ３、ＭＲＰＬ４４、ＭＲＰＳ１６、ＭＲＰＳ２、ＭＲＰＳ２２、ＭＲＰＳ３４、ＭＲＰＳ７、ＭＳＴＯ１、ＭＴＦＭＴ、ＭＴＯ１、ＭＴＰＡＰ、ＭＹＯ７Ａ、ＮＡＲＳ２、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＦ２、ＮＦＵ１、ＮＲ０Ｂ２、ＮＵＢＰＬ、ＮＵＰ６２、ＯＰＡ１、ＯＰＡ３、ＰＡＸ４、ＰＣ、ＰＣＤＨ１５、ＰＣＫ２、ＰＤＨＡ１、ＰＤＨＢ、ＰＤＰ１、ＰＤＳＳ１、ＰＤＳＳ２、ＰＤＸ１、ＰＥＴ１００、ＰＭＰＣＢ、ＰＮＰＬＡ８、ＰＮＰＴ１、ＰＯＬＧ、ＰＯＬＧ２、ＰＯＭＣ、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＡＲＧＣ１Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ、ＰＵＳ１、ＰＹＹ、ＲＡＲＳ２、ＲＭＮＤ１、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＣ３、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＡＣ１、ＳＦＸＮ４、ＳＩＭ１、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ１、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ１３、ＳＬＣ２５Ａ１５、ＳＬＣ２５Ａ１９、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２５Ａ２６、ＳＬＣ２５Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ３０Ａ８、ＳＰＧ７、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＡＲＳ２、ＴＡＺ、ＴＤＦ７Ｌ２、ＴＦＡＭ、ＴＩＭＭ８Ａ、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＫ２、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＴＭＥＭ７０、ＴＯＰ３Ａ、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＴ１０Ｃ、ＴＲＭＴ５、ＴＲＭＵ、ＴＲＮＴ１、ＴＳＦＭ、ＴＴＣ１９、ＴＵＦＭ、ＴＷＮＫ、ＴＸＮ２、ＴＹＭＰ、ＵＣＰ１、ＵＣＰ３、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＲＱ、ＵＳＨ１Ｃ、ＵＳＨ１Ｇ、ＵＳＨ２Ａ、ＶＡＲＳ２、ＷＡＲＳ２、ＷＦＳ１およびＹＡＲＳ２からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある、請求項２または３に記載の治療剤。
【請求項６】
前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＡＢＣＢ７、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＫＡＰ１０、ＡＬＡＳ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＭＡＣＲ、ＡＰＴＸ、ＡＲＭＳ２、ＢＡＸ、ＢＣＡＴ２、ＢＣＫＤＨＡ、ＢＣＫＤＨＢ、ＢＣＬ２、Ｃ１２ｏｒｆ６２、Ｃ２０ｏｒｆ７、Ｃ８ｏｒｆ３８、ＣＯＸ４Ｉ２、ＣＲＡＴ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＣＹＣＳ、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、Ｄ２ＨＧＤＨ、ＤＢＴ、ＤＥＣＲ１、ＤＨＯＤＨ、ＤＩＡＢＬＯ、ＤＬＤ、ＤＭＧＤＨ、ＦＨ、ＧＤＡＰ１、ＧＫ、ＧＬＲＸ５、ＧＬＵＤ１、ＨＣＣＳ、ＨＩＢＣＨ、ＨＫ１、ＨＬＣＳ、ＨＭＧＣＬ、ＨＯＧＡ１、ＨＴＲＡ２、ＩＤＨ３Ｂ、ＩＶＤ、ＫＡＲＳ、ＫＩＦ１Ｂ、Ｌ２ＨＧＤＨ、ＬＲＲＫ２、ＭＡＯＡ、ＭＣＣＣ１、ＭＣＣＣ２、ＭＣＥＥ、ＭＥ２、ＭＬＹＣＤ、ＭＭＡＡ、ＭＭＡＢ、ＭＭＡＤＨＣ、ＭＵＴ、ＮＡＧＳ、ＮＧＬＹ１、ＯＡＴ、ＯＧＤＨ、ＯＴＣ、ＯＸＣＴ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＫ７、ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ、ＰＤＨＸ、ＰＩＮＫ１、ＰＮＫＤ、ＰＰＯＸ、ＰＹＣＲ１、ＲＥＥＰ１、ＲＭＲＰ、ＳＡＣＳ、ＳＡＲＤＨ、ＳＡＲＳ２、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＯＤ２、ＳＰＧ２０、ＳＴＡＲ、ＴＭＥＭ１２６、ＵＣＰ２、ＵＳＭＧ５、ＷＷＯＸおよびＸＰＮＰＥＰ３からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある、請求項２または３に記載の治療剤。
【請求項７】
前記疾患は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＬ１およびＭＴ−ＴＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項８】
前記疾患は、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）からなる群から選択されるミトコンドリア病であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ４、Ｍｔ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＣ、ＭＴ−ＴＦ、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＱ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＭＴ−ＴＬ１およびＭＴ−ＴＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項９】
前記疾患は、非症候性感音難聴であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ−ＲＮＲ１およびＭＴ−ＲＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記疾患は、リー症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＶ、ＭＴ−ＴＷ、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１５、ＣＹＣ１、ＦＯＸＲＥＤ１、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ７、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＰＯＬＧ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＡＦ２、ＳＵＲＦ１、ＴＭＥＭ７０、ＡＴＰＡＦ２、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＱ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３およびＵＳＭＧ５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子に存在する、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１１】
前記疾患は、白質脳症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＤＨＡＦ１およびＳＤＨＡＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１２】
前記疾患は、アルパーズ・フッテンロッハー症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＰＯＬＧ遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１３】
前記疾患は、ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＫ２、ＤＧＵＯＫ、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＣＬＡ２、ＡＢＡＴ、ＴＹＭＰ、ＲＲＭ２Ｂ、ＭＴ−ＴＫ、ＰＯＬＧ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＡＧＫおよびＭＰＶ１７からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１４】
前記疾患は、肝不全であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＦＡＭ遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１５】
前記疾患は、神経疾患または肝疾患であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＲＡＲＳ２、ＥＡＲＳ２、ＭＡＲＳ２、ＦＡＲＳ２、ＹＡＲＳ２、ＳＡＲＳ２、ＡＡＲＳ２およびＨＡＲＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１６】
前記疾患は、原発性ミトコンドリア病であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＲＰＳおよびＭＲＰＬからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１７】
前記疾患は、呼吸鎖欠損症、神経疾患、視力喪失または肝疾患であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＡＣＯ１、ＧＦＭ１およびＣ１２ＯＲＦ６５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１８】
前記疾患は、末梢神経障害または視神経障害であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＯＰＡ１、ＭＦＮ１、ＭＦＮ２、ＤＮＭ１ＬおよびＭＩＥＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項１９】
前記疾患が、ミトコンドリア複合体欠損症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＮ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＶ、ＭＴ−ＴＷ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰＡＦ２、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＹＣ１、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＯＸＲＥＤ１、ＭＴＦＭＴ、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＵＢＰＬ、ＰＥＴ１００、ＳＣＯ１、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＬＹＲＭ４、ＴＴＣ１９、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２およびＵＱＣＲＱからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２０】
前記疾患は、コエンザイムＱ１０欠損症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＡＤＣＫ３、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＰＤＳＳ１およびＰＤＳＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２１】
前記疾患は、慢性進行性外眼麻痺（ＣＰＥＯ）であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＴＡ、ＭＴ−ＴＬ２、ＭＴ−ＴＭ、ＭＴ−ＴＷ、Ｃ１０ｏｒｆ２、ＤＧＵＯＫ、ＤＮＡ２、ＰＯＬＧ、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＴＫ２、ＴＯＰ３ＡおよびＴＷＮＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２２】
前記疾患は、カルニチン欠損症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＳＬＣ２２Ａ５およびＳＬＣ２２Ａ２０からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２３】
前記疾患は、フリードライヒ運動失調であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＦＸＮ遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２４】
前記疾患は、カーンズ・セイヤー症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＴＬ１遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２５】
前記疾患は、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）またはバース症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＡＺ遺伝子内にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２６】
前記疾患は、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＮＤ４Ｌ、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＡＴＰ６およびＭＴ−ＡＴＰ８からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、請求項２に記載の治療剤。
【請求項２７】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ〜１０ｇの用量で投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２８】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ／日〜１０ｇ／日の用量で投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２９】
液体製剤である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３０】
前記液体製剤は、経口、経腸、胃瘻管、空腸瘻管、経口胃管、経鼻胃管、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、大槽内、関節内、脳内、実質内、脳室内、経鼻、腟内、舌下、眼内、硝子体内、直腸内、局所、経皮、および吸入からなる群から選択される経路によって投与される、請求項２９に記載の治療剤。
【請求項３１】
錠剤の形態である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３２】
連続投与スケジュールで投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３３】
１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、または月に１回投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３４】
前記プロブコールまたはその薬学的に許容される塩は、最初に、その後の用量よりも高い負荷用量で投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３５】
１つ以上の追加の薬剤をさらに含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３６】
前記１つ以上の追加の薬剤は、ナイアシン、シクロヘキシミド、ベザフィブラート、バチキノン、カルニチン、コエンザイムＱ１０、α−トコフェロールキノン、コエンザイムＱ１０類似体、シトクロムＣ、ジクロロ酢酸、５−［（ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エテニル］ベンゼン−１，３−ジオール、フラビンモノヌクレオチド、エラミプレチド、イデベノン、ラトレピルジン、レボカルニチン、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン、オレソキシム、オマベロキソロン、チアミン二リン酸、ユビキノン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、チアミン、リボフラビン、マグネシウム、カルシウム、リン酸、膜リン脂質、不飽和脂肪酸、クレアチン、ピルビン酸、α−リポ酸、ＮＡＤＨ、ＰＰＡＲδモジュレーター、ＰＰＡＲδアゴニスト、システアミン酒石酸水素、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド、アシピモックス、レスベラトール、グルコース、Ｌ−カルニチン、グルタチオン、酸化還元調節剤、ジクロロ酢酸、クルクミン、シサンドリン、トリヘプタノイン、ミトコンドリア病の変異を標的とするウイルスもしくは非ウイルスベクター遺伝子治療、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項３５に記載の治療剤。
【国際調査報告】
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