(57)【要約】  本発明は、ホスゲンとアミノ酸を反応させることによる、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ：Ｎ−ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）の作製方法を開示するものである。（ＩＩ）【化１】2021529211.tif 000020【選択図】なし
2021529211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2021529211.tif 000014
の作製方法であって、前記方法は、工程ＳＴＥＰ１および工程ＳＴＥＰ２を含み、
ＳＴＥＰ２は、ＳＴＥＰ１の後に行われ、
ＳＴＥＰ１は、反応ＲＥＡＣ１を含み、式（Ｉ）の化合物は、溶媒ＳＯＬＶ１中でＰＨＯＳと反応し、
【化２】
2021529211.tif 000015
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、ベンジル、Ｈ、
【化３】
2021529211.tif 000016
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
【化４】
2021529211.tif 000017
−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、
【化５】
2021529211.tif 000018
−（ＣＨ２）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、および−（ＣＨ2）3−ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒの任意の官能性残基は、ホスゲンと反応する能力を有し、適切な保護基ＰＧにより保護され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
ＰＨＯＳは、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、およびそれらの混合物から選択され、
ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、モノグリム、ジグリム、トリグリム、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
ＳＴＥＰ２において、ＳＯＬＶ１部分は、溶媒ＳＯＬＶ２へと交換され、
ＳＯＬＶ２は、ギ酸ヘキシル、酢酸ペンチル、プロピオン酸ブチル、酪酸プロピル、吉草酸エチル、カプロン酸メチル、ギ酸ペンチル、酢酸ブチル、プロピオン酸プロピル、酪酸エチル、吉草酸メチル、ギ酸ブチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、天然アミノ酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物は、アルファＡｌａ、ベータＡｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、シトルリンおよびオルニチンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒは、Ｈ、
【化６】
2021529211.tif 000019
−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ3、および−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒの官能性残基は、ＴｆａまたはＢｚｌからなる群から選択されるＰＧにより保護される、請求項５に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ｎが１つのとき、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｎが、０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＨＯＳが、ホスゲンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＳＯＬＶ１が、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、アセトニトリル、またはそれらの混合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＯＬＶ２が、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ペンチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、工程ＳＴＥＰ３をさらに含み、
ＳＴＥＰ３は、ＳＴＥＰ２の後に行われ、
ＳＴＥＰ３において、ＳＯＬＶ２部分は除去される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、工程ＳＴＥＰ４をさらに含み、
ＳＴＥＰ４は、ＳＴＥＰ２の後、またはＳＴＥＰ３の後に行われ、
ＳＴＥＰ４において、ＳＴＥＰ２からの混合物、またはＳＴＥＰ３からの混合物はそれぞれ、溶媒ＳＯＬＶ４と混合され、
ＳＯＬＶ４は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、それらの任意の異性体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＳＯＬＶ４は、ヘプタン、その任意の異性体、トルエン、またはそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、工程ＳＴＥＰ５をさらに含み、
ＳＴＥＰ５は、ＳＴＥＰ４の後に行われ、
ＳＴＥＰ５において、ＳＴＥＰ４からの混合物は、温度ＴＥＭＰ５に冷却され、
ＴＥＭＰ５は、−２０〜２０℃である、請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスゲンとアミノ酸を反応させることによる、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ：Ｎ−ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）の作製方法を開示するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＮＣＡはペプチド合成において産業利用されている。
【０００３】
特許文献１は、Ｎ−カルボキシ無水物の作製方法を開示しており、当該方法では、アミノ酸は溶媒中でホスゲンと反応している。副産物として形成されるＨＣｌは、反応中にパージガスを反応混合物に通すことにより、反応混合物から除去される。
【０００４】
特許文献１は、合計で３つの実施例を開示しているが、３つ全ての実施例において、反応混合物は反応後に濃縮されている。この濃縮工程によって、全ての溶媒と過剰量のホスゲンは除去される。１つ目の実施例では油状残留物が取得される。２つ目の実施例ではＬ−Ｇｌｕ−（ＯＢｚｌ）−ＯＨの製造が解説されており、３つ目の実施例では残留物は結晶化する。この残留物を酢酸エチルに溶解させ、不溶性固形物がろ過により取り除かれる。次いでヘキサンの添加により生成物が結晶化され、ろ過により単離されて、洗浄および乾燥される。
【０００５】
特許文献２は、ホスゲン、ジホスゲン、および／またはトリホスゲンと、対応するアミノ酸を溶媒中で反応させることによるＮＣＡの作製方法を開示している。当該方法は、不飽和有機化合物の存在下で少なくとも部分的に反応が行われることを特徴としており、当該不飽和有機化合物は１つ以上のエチレン二重結合を有している。その少なくとも１つのエチレン二重結合の炭素のうちの１つは、ハロゲン原子以外の置換基により完全に置換されている。
【０００６】
実施例２は、Ａｌａのアルファアミノ酸の場合において、６８．８％の収率であることを開示しており、本発明の実施例３における７９．０％と比較される。
【０００７】
Ｇｌｕのアルファアミノ酸の場合で、実施例４は９１．３％の収率を開示し、実施例５では９２．６％の収率を開示しており、本発明の実施例３における９３．５％と比較される。
【０００８】
実施例３は、対応するＮＣＡへのＬｙｓの転換を開示しており、２当量のアルファピネンが使用されている。
【０００９】
特許文献２において必要とされるような１つ以上のエチレン二重結合を有する不飽和有機化合物の存在を必要としない、ＮＣＡの作製方法に対するニーズが存在していた。当該方法は高収率、高純度、および塩化物は低含量でＮＣＡを提供するものとする。
【００１０】
特許文献２において必要とされるような１つ以上のエチレン二重結合を有する不飽和有機化合物の存在を必要としないＮＣＡの作製方法が見いだされ、当該方法は高収率、高純度および塩化物は低含量でＮＣＡを提供する。
【００１１】
本発明は、表１に要約されるように、特許文献１と比較して良好な収率を示している。
【表１】
2021529211.tif 000003
【００１２】
略語
％          パーセントは、別段であることが述べられない限り、重量パーセント（ｗｔ％、ｗ／ｗ）である。
Ｂｚｌ      ベンジル、保護基
モノグリム  １，２−ジメトキシエタン
ジグリム    １−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン
トリグリム  １，２−ビス（２−メトキシエトキシ）エタン
ｅｑ        当量
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔブチルエーテル
ＮＣＡ      Ｎ−カルボキシ無水物
ＴＦＡ、Ｔｆａ  トリフルオロアセチル、保護基、
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０４７７０３Ａ２
【特許文献２】ＵＳ２００２／００８２４３１Ａ１
【発明の概要】
【００１４】
本発明の主題は、以下の式（ＩＩ）の化合物の作製方法であり、
【化１】
2021529211.tif 000004
当該方法は、以下の工程ＳＴＥＰ１を含み、
ＳＴＥＰ１は、反応ＲＥＡＣ１を含み、この場合において以下の式（Ｉ）の化合物は、溶媒ＳＯＬＶ１中でＰＨＯＳと反応し、
【化２】
2021529211.tif 000005
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、ベンジル、Ｈ、
【化３】
2021529211.tif 000006
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
【化４】
2021529211.tif 000007
−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、
【化５】
2021529211.tif 000008
−（ＣＨ２）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、および−（ＣＨ2）3−ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒの任意の官能性残基は、ホスゲンと反応する能力を有し、適切な保護基ＰＧにより保護され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
ＰＨＯＳは、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、およびそれらの混合物から選択され、
ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、モノグリム、ジグリム、トリグリム、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
【００１５】
ＳＴＥＰ２において、ＳＯＬＶ１部分は、溶媒ＳＯＬＶ２へと交換され、
ＳＯＬＶ２は、以下からなる群から選択される：
ギ酸ヘキシル、酢酸ペンチル、プロピオン酸ブチル、酪酸プロピル、吉草酸エチル、カプロン酸メチル、ギ酸ペンチル、酢酸ブチル、プロピオン酸プロピル、酪酸エチル、吉草酸メチル、ギ酸ブチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、およびそれらの混合物。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１つの実施形態では、ＲＥＡＣ１は、１つ以上のエチレン二重結合を有する不飽和有機化合物の非存在下で行われ、その残りの分子は、媒体中に存在する化合物に対して不活性であり、その少なくとも１つのエチレン二重結合の炭素のうちの１つは、ハロゲン原子以外の置換基により完全に置換される。
【００１７】
別の実施形態では、ＲＥＡＣ１は、１つ以上のエチレン二重結合を有する不飽和有機化合物の非存在下で行われ、その少なくとも１つのエチレン二重結合の炭素のうちの１つは、ハロゲン原子以外の置換基により完全に置換される。
【００１８】
別の実施形態では、ＲＥＡＣ１は、１つ以上のエチレン二重結合を有する不飽和有機化合物の非存在下で行われ、その残りの分子は、媒体中に存在する化合物に対して不活性である。
【００１９】
別の実施形態では、ＲＥＡＣ１は、１つ以上のエチレン二重結合を有する不飽和有機化合物の非存在下で行われる。
【００２０】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ−Ｌ）の化合物であり、
【化６】
2021529211.tif 000009
Ｒ、Ｒ１およびｎは、本明細書ならびにそれらの全ての実施形態に規定されるとおりである。
【００２１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｌ）の化合物であり、
【化７】
2021529211.tif 000010
Ｒ、Ｒ１およびｎは、本明細書ならびにそれらの全ての実施形態に規定されるとおりである。
【００２２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、天然アミノ酸であり、より好ましくは式（Ｉ）の化合物は、アルファＡｌａ、ベータＡｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、シトルリンおよびオルニチンからなる群から選択される。
【００２３】
好ましくは、Ｒは、Ｈ、
【化８】
2021529211.tif 000011
−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ3、および−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨからなる群から選択され、
より好ましくは、Ｒは、
【化９】
2021529211.tif 000012
−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ3、および−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチルおよびベンジルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｈである。
【００２５】
好ましくは、ｎが１のとき、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
より好ましくは、ｎが１のとき、Ｒ１は、Ｈである。
【００２６】
好ましくは、ｎは、０である。
【００２７】
ホスゲンとの反応に関して、Ｒの任意の官能性残基の保護に適したＰＧは当業者に公知である。例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第四版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ａ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００７，ＩＳＢＮ  ９７８−０−４７１−６９７５４−１、またはＮｏｒｂｅｒｔ  Ｓｅｗａｌｄ  ａｎｄ  Ｈａｎｓ−Ｄｉｅｔｅｒ  Ｊａｋｕｂｋｅ，”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ”、第二版、改訂および最新版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ，２００９，ＩＳＢＮ  ９７８−３−５２７−３１８６７−４から当業者に公知である。
【００２８】
様々なＲの官能性残基の各々に対し、ＲＥＡＣ後のＲの任意の官能基からの望ましいＰＧ切断機序に応じて、好ましいＰＧが存在していることも当業者に公知である。
【００２９】
ＰＧは、天然アルファアミノ酸の側鎖の任意の官能性残基の保護に普遍的に使用されている保護基が好ましい。
【００３０】
Ａｒｇのグアニジン基は、例えばニトロ、ウレタン（アシル）、アレーンスルホニルおよびトリチル型などのＰＧで保護され得る。
【００３１】
他の適切なＰＧは、例えば、Ｚ、Ｚ（ＯＭｅ）、Ｚ（２−ＮＯ２）、Ｚ（ＮＯ２）、Ｚ（Ｃｌ）、Ｚ（３，５−ＯＭｅ）、Ｚ（２−Ｂｒ）、Ｄｄｚ、Ｎｖｏｃ、Ｐｚ、Ｔｍｚ、Ｂｉｃ、Ｂｐｏｃ、Ａｚｏｃ、ｉＮｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｙｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ａｄｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｉｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｍｉｏ−Ｆｍｏｃ、Ｄｉｏ−Ｆｍｏｃ、Ｔｓｏｃ、Ｍｓｃ、Ｎｓｃ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓｍｏｃ、Ｍｓｐｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｉｐｓｅｏｃ、Ｐｉｐｏｃ、Ｐｏｃ、ＰＴｎｍ、Ｅｐｏｃ、Ｄｔｓ、Ｔｓｃ、Ｆｏｒ、Ｔｆａ、Ｔｏｓ、ｏＮｂｓ、ｐＮｂｓ、ｄＮｂｓ、Ｂｔｓ、Ｎｐｓ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ｎｄｅ、Ｔｒｔ、Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）、Ｂｚｌ、（Ｂｚｌ）２、Ｂｚｌ（４−Ｍｅ）、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｎｂｚ、Ｍｏｂ、２，４−Ｄｍｂ、Ｐｉｃ、Ｔｓｅ、Ｐａｃ、Ｐａｃ（ＯＭｅ）、ｔＢｕ、Ｃｙ、１−Ａｄａ、２−Ａｄａ、Ｐｆ、Ｆｍ、ＴＭＳＥ、ＰＴＭＳＥ、Ｄｃｐｍ、Ａｌｌ、Ｄｍｂａ、ＢＣＭＡＣＭ、Ｈｍｂ、Ｈｎｂ、ＳｉＭＢ、ニトロ、Ｍｂｓ、Ｍｔｓ、Ｍｔｒ、Ｐｍｃ、Ｐｂｆ、Ａｎｓ、Ｂｔｂ、Ｎｐｙｓ、ＰＴｎｍ、Ａｃｍ、Ｔｍｂ、Ｄｐｍ、Ｔａｃｍ、ＳｔＢｕ、ＳＭｐｙｓ、Ａｌｌｏｃａｍ、Ｘａｎ、Ｄｎｐ、Ｂｏｍ、Ｐｄｐｍ、Ｂｕｍ、Ａｌｌｏｍ、Ｂｚｌ、Ｄｃｂ、Ｚｔｅ、Ｍｔｍ、Ｐｅｎ、Ｈｏｃ、Ｍｂｈ、４，４’−ジメチルジフェニルメチル、４，４’−ジメトキシジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、およびジフェニルメチルからなる群から選択される。ＰＧに関するこれらの略語の意味は、Ｎｏｒｂｅｒｔ  Ｓｅｗａｌｄ  ａｎｄ  Ｈａｎｓ−Ｄｉｅｔｅｒ  Ｊａｋｕｂｋｅ，“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ”，ｓｅｃｏｎｄ，ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ，２００９，ＩＳＢＮ  ９７８−３−５２７−３１８６７−４に見出すことができ、これらＰＧのいずれが、Ｒの官能性残基の保護に適しているかについても見出すことができる。
【００３２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、アルファＡｌａ、ベータＡｌａ、Ｎ−メチルアラニン、およびＧｌｕからなる群から選択される。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、アルファＡｌａ、Ｎ−メチルアラニン、およびＧｌｕからなる群から選択される。好ましくは、Ｒの官能性残基は、ＴｆａまたはＢｚｌからなる群から選択されるＰＧにより保護される。そのため、各保護形態にある式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ（Ｔｆａ）、アルファＡｌａ、ベータＡｌａ、Ｎ−メチルアラニン、およびＧｌｕ（Ｂｚｌ）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ（Ｔｆａ）、アルファＡｌａ、Ｎ−メチルアラニン、およびＧｌｕ（Ｂｚｌ）からなる群から選択される。
【００３３】
好ましくは、ＰＨＯＳは、ホスゲンである。
【００３４】
好ましくは、ＲＥＡＣにおけるＰＨＯＳのモル量は、１〜５当量、より好ましくは１．１〜４当量、さらにより好ましくは１．２〜３．５当量、特に１．３〜３当量のモル量の式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
好ましくは、ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、アセトニトリル、またはそれらの混合物であり、
好ましくは、ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦであり、
さらにより好ましくは、ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦである。
【００３６】
好ましくは、ＳＯＬＶ１の重量は、式（Ｉ）の化合物の重量の２〜４０倍、より好ましくは３〜３０倍、さらにより好ましくは４〜２５倍である。
【００３７】
好ましくは、ＲＥＡＣ１は、温度ＴＥＭＰＲＥＡＣ１で行われ、ＴＥＭＰＲＥＡＣ１は、０〜７０℃、より好ましくは１０〜６０℃、さらにより好ましくは１５〜５５℃である。
【００３８】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥＲＥＡＣ１は、１０分〜９時間、より好ましくは２０分〜７時間、さらにより好ましくは２０分〜６時間である。
【００３９】
ＴＩＭＥＲＥＡＣ１は、ＰＨＯＳが式（Ｉ）の化合物と混合される時間ＴＩＭＥＭＩＸ１、およびＰＨＯＳと式（Ｉ）の化合物の混合物が攪拌される時間ＴＩＭＥＳＴＩＲＲ１を含んでもよく、
ＴＩＭＥＭＩＸ１は、好ましくは１０分〜４時間、より好ましくは３０分〜３時間、さらにより好ましくは１時間〜３時間であり、
ＴＩＭＥＳＴＩＲＲ１は、好ましくは１０分〜５時間、より好ましくは２０分〜４時間、さらにより好ましくは２０分〜３時間である。
【００４０】
ＳＯＬＶ２中のヘキシル残基、ペンチル残基、ブチル残基およびプロピル残基は、例えばｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−異性体などの可能性のある異性体のいずれであってもよい。
【００４１】
好ましくは、ＳＯＬＶ２は、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ペンチルであり、
より好ましくは、ＳＯＬＶ２は、酢酸ブチルであり、
さらにより好ましくは、ＳＯＬＶ２は、酢酸ｎ−ブチルである。
【００４２】
ＳＯＬＶ２は、ＳＯＬＶ１部分の除去の前、除去の間、または除去の後に加えられてもよく、好ましくは、ＳＯＬＶ２は、ＳＯＬＶ１部分の除去の間、または除去の後に加えられる。
【００４３】
さらにより好ましくは、ＳＯＬＶ２は、ＳＯＬＶ１部分の除去の後に加えられる。
【００４４】
ＳＯＬＶ１部分が除去されるとき、好ましくは３５〜８７．５ｗｔ％、より好ましくは４０〜８５ｗｔ％、さらにより好ましくは４５〜８５ｗｔ％が除去される。ｗｔ％は、ＳＯＬＶ１の重量に基づいている。
【００４５】
ＳＯＬＶ２がＳＯＬＶ１部分の除去後にのみ加えられるとき、そのＳＯＬＶ１部分の除去後、およびＳＯＬＶ２の添加前の反応混合物の体積は、好ましくは式（Ｉ）の化合物１ｇ当たり、１〜１０ｍｌ、より好ましくは式（Ｉ）の化合物１グラム当たり、２〜６ｍｌである。
【００４６】
好ましくは、ＳＯＬＶ２の重量は、式（Ｉ）の化合物の量の２〜１５倍、より好ましくは２〜１３倍、さらにより好ましくは２〜１２倍、特に３〜１１倍である。
【００４７】
好ましくは、ＳＯＬＶ１をＳＯＬＶ２に交換する間の温度ＴＥＭＰ２は、１０〜１００℃、より好ましくは２０〜７５℃、さらにより好ましくは３０〜６０℃である。
【００４８】
ＳＴＥＰ２は、反応混合物のろ過ＦＩＬＴ２を含んでもよく、当該ろ過は、ＳＯＬＶ２へのＳＯＬＶ１の交換の前または後に行われてもよく、好ましくはＳＯＬＶ２へのＳＯＬＶ１の交換の後に行われる。
【００４９】
好ましくは、ＦＩＬＴ２は、０．１〜１０マイクロメーター、より好ましくは０．２〜５マイクロメーター、さらにより好ましくは０．３〜２マイクロメーターの孔サイズのフィルターを用いて行われる。
【００５０】
ＦＩＬＴ２の後、フィルターは、ＳＯＬＶ２で洗浄されてもよい。
【００５１】
好ましくは、ＦＩＬＴ２の後のフィルターの洗浄に使用されるＳＯＬＶ２の重量は、式（Ｉ）の化合物の重量の０．５〜７．５倍、より好ましくは０．７５〜５倍、さらにより好ましくは１〜３倍である。
【００５２】
好ましくは、当該方法は、工程ＳＴＥＰ３をさらに含み、
ＳＴＥＰ３は、ＳＴＥＰ２の後に行われ、
ＳＴＥＰ３において、ＳＯＬＶ２部分は除去される。
【００５３】
好ましくは、ＳＯＬＶ２部分の除去後の反応混合物の体積は、式（Ｉ）の化合物１ｇあたり、１．５〜１５ｍｌ、より好ましくは式（Ｉ）の化合物１ｇあたり、１．５〜１０ｍｌ、さらにより好ましくは式（Ｉ）の化合物１ｇあたり、２〜８ｍｌである。
【００５４】
好ましくは、当該方法は、工程ＳＴＥＰ４をさらに含み、
ＳＴＥＰ４は、ＳＴＥＰ２の後、またはＳＴＥＰ３の後に行われ、
ＳＴＥＰ４において、ＳＴＥＰ２からの混合物、またはＳＴＥＰ３からの混合物はそれぞれ、溶媒ＳＯＬＶ４と混合され、
ＳＯＬＶ４は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、それらの任意の異性体、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
好ましくは、ＳＯＬＶ４は、ヘプタン、その任意の異性体、トルエン、またはそれらの混合物であり、
より好ましくは、ＳＯＬＶ４は、ヘプタンの異性体混合物またはトルエンである。
【００５５】
好ましくは、ＳＯＬＶ４は、ＳＴＥＰ２からの混合物、またはＳＴＥＰ３からの混合物にそれぞれ加えられる。
【００５６】
好ましくは、ＳＯＬＶ４の重量は、式（Ｉ）の化合物の量の０．１〜１５倍、より好ましくは０．２〜１０倍、さらにより好ましくは０．２〜５倍、特に０．３〜４倍である。
【００５７】
好ましくは、それぞれＳＴＥＰ２からの混合物またはＳＴＥＰ３からの混合物と、ＳＯＬＶ４を混合する間の温度ＴＥＭＰ４は、０〜９５℃、より好ましくは２０〜７５℃、さらにより好ましくは３０〜６０℃、特に３５〜５５℃である。
【００５８】
好ましくは、当該方法は、ＳＴＥＰ３を含み、ＳＴＥＰ４はＳＴＥＰ３の後に行われる。
【００５９】
好ましくは、当該方法は、工程ＳＴＥＰ５をさらに含み、
ＳＴＥＰ５は、ＳＴＥＰ４の後に行われ、
ＳＴＥＰ５において、ＳＴＥＰ４からの混合物は、温度ＴＥＭＰ５に冷却され、
ＴＥＭＰ５は、−２０〜２０℃、好ましくは−１５〜１５℃、より好ましくは−１０〜１０℃、さらにより好ましくは−５℃〜５℃、特に−２．５〜２．５℃、さらには特に−１〜１℃である。
【００６０】
好ましくは、ＳＴＥＰ５における冷却の時間ＴＩＭＥ５は、０．５分〜１０時間、より好ましくは１〜５時間、さらにより好ましくは２〜４時間である。
【００６１】
好ましくは、ＳＴＥＰ５は、冷却後の攪拌ＳＴＩＲＲ５を含む。
【００６２】
好ましくは、ＳＴＩＲＲ５は、ＴＥＭＰ５で行われる。
【００６３】
好ましくは、ＳＴＩＲＲ５の時間は、０．１〜４８時間、より好ましくは０．２５〜４８時間、さらにより好ましくは０．５〜２４時間、特に０．５〜２０時間、さらには特に０．５〜１８時間である。
【００６４】
１つの実施形態では、当該方法は、工程ＳＴＥＰ１と工程ＳＴＥＰ２を含み、
別の実施形態では、当該方法は、工程ＳＴＥＰ１、工程ＳＴＥＰ２、および工程ＳＴＥＰ３を含み、
別の実施形態では、当該方法は、工程ＳＴＥＰ１、工程ＳＴＥＰ２、および工程ＳＴＥＰ４を含み、
別の実施形態では、当該方法は、工程ＳＴＥＰ１、工程ＳＴＥＰ２、工程ＳＴＥＰ３、および工程ＳＴＥＰ４を含み、
別の実施形態では、当該方法は、工程ＳＴＥＰ１、工程ＳＴＥＰ２、工程ＳＴＥＰ４、および工程ＳＴＥＰ５を含含み、
別の実施形態では、当該方法は、工程ＳＴＥＰ１、工程ＳＴＥＰ２、工程ＳＴＥＰ３、工程ＳＴＥＰ４、および工程ＳＴＥＰ５を含む。
【００６５】
工程ＳＴＥＰ１、工程ＳＴＥＰ２、工程ＳＴＥＰ３、工程ＳＴＥＰ４または工程ＳＴＥＰ５のいずれかの後、式（ＩＩ）の化合物は、例えば蒸留、遠心分離、ろ過、洗浄および乾燥、好ましくはろ過、洗浄および乾燥などの当業者に公知の標準的な方法により単離され得る。洗浄は、好ましくはろ過の後で、ＳＯＬＶ４を用いて行われ得る。
【実施例】
【００６６】
材料
Ｌ−チロシン    Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｔｏｎｇｓｈｅｎｇ  Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ、中国、四川省トーヤン
Ｌ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＯＨ    Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ、中国、上海カテイ区
Ｌ−Ａｌａｎｉｎｅ    Ｆａｇｒｏｎ  ＢＶ、オランダ、ロッテルダム
Ｌ−Ｇｌｕ−（ＯＢｚｌ）−ＯＨ  Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｔｏｎｇｓｈｅｎｇ  Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ、中国、四川省トーヤン
ヘプタン        ヘプタンの異性体混合物、例えばＥｘｏｎ  Ｍｏｂｉｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＥＸＸＳＯＬ（商標）ＨＥＰＴＡＮＥ
酢酸ブチル      本実施例で使用される酢酸ブチルは、別段の記載が無ければ酢酸ｎ−ブチルとした。
【００６７】
実施例１
Ｎ2雰囲気下、２０．０ｇ（０．１１０ｍｏｌ、１．００当量）のＬ−チロシンと、４００ｇのＴＨＦを、−１５℃の冷却温度でかん流濃縮器を備えた５００ｍＬのリアクターに入れ、混合物を４５℃に加熱した。１５．３ｇ（０．１５５ｍｏｌ、１．４１当量）のホスゲンを、４５℃で１２０分かけて加えた。懸濁液を、固形物がすべて溶解するまで４５℃で攪拌し、およそ３０分後に溶解した。蒸留により体積を１００ｍＬまで落とした。２００ｇの酢酸ブチルを４０〜５０℃で加えた。反応体積を蒸留により１５０ｍＬに落とした。形成された懸濁液を３時間以内に０℃に冷却し、０℃で１７時間攪拌した。懸濁液を真空下でろ過し、ろ過ケーキを２５ｍＬのヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、５０℃で乾燥させ、２１．８ｇ（９５．９％）の白色生成物を得た。
【００６８】
ＣＯ2滴定による分析  ９８．０％  ｗ／ｗ
滴定による塩化物含量  ４２６ｍｇ／ｋｇ
【００６９】
実施例２
Ｎ2雰囲気下、４５．０ｇ（０．１８６ｍｏｌ、１．００当量）のＬ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−ＯＨと３９１ｇのＴＨＦを、−１５℃の冷却温度でかん流濃縮器を備えた５００ｍＬのリアクターに入れ、混合物を２０℃に加熱した。４６．０ｇ（０．４６５ｍｏｌ、２．５０当量）のホスゲンを、２０℃で１２０分かけて加えた。懸濁液を、３０℃まで３０分以内に加熱し、固形物がすべて溶解するまで攪拌し、およそ２時間２０分後に溶解した。蒸留により体積を１００ｍＬまで落とした。１５０ｇの酢酸ブチルを３５〜４０℃で加えた。溶液を０．５マイクロメーターのフィルターでろ過した。リアクターとフィルターを、５０ｇの酢酸ブチルで洗浄した。１つにまとめた生成溶液を、蒸留により１００ｍＬにまで落とし、１７ｇのヘプタンを４０〜５０℃で加えた。形成された懸濁液を３時間以内に０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。懸濁液を真空下でろ過し、ろ過ケーキを５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、５０℃で乾燥させ、４３．１ｇ（８６．５％）の白色生成物を得た。
【００７０】
ＣＯ2滴定による分析  ９８．６％  ｗ／ｗ
滴定による塩化物含量  ３８９ｍｇ／ｋｇ
【００７１】
実施例３
Ｎ2雰囲気下、２０．０ｇ（０．２２４ｍｏｌ、１．００当量）のＬ−アラニンと、４４５ｇのＴＨＦを、−１５℃の冷却温度でかん流濃縮器を備えた５００ｍＬのリアクターに入れ、混合物を５０℃に加熱した。５５．０ｇ（０．５６１ｍｏｌ、２．５０当量）のホスゲンを、５０℃で１２０分かけて加えた。懸濁液を、固形物がすべて溶解するまで攪拌し、およそ２時間後に溶解した。蒸留により体積を１００ｍＬまで落とした。２１４ｇの酢酸ブチルを３５〜４０℃で加えた。溶液を、１マイクロメーターのフィルターでろ過した。リアクターとフィルターを、５０ｇの酢酸ブチルで洗浄した。１つにまとめた生成溶液を、蒸留により１００ｍＬにまで落とし、７５ｇのヘプタンを４０〜５０℃で加えた。形成された懸濁液を３時間以内に０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。懸濁液を真空下でろ過し、ろ過ケーキを２５ｍＬのヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、５０℃で乾燥させ、２０．４ｇ（７９．０％）の白色生成物を得た。
【００７２】
ＣＯ2滴定による分析  ９７．７％  ｗ／ｗ
滴定による塩化物含量  ６２０ｍｇ／ｋｇ
【００７３】
実施例４
Ｎ2雰囲気下、４５．０ｇ（０．１８９ｍｏｌ、１．００当量）のＬ−Ｇｌｕ−（ＯＢｚｌ）−ＯＨと、２５８ｇのＴＨＦを、−１５℃の冷却温度でかん流濃縮器を備えた５００ｍＬのリアクターに入れ、混合物を５０℃に加熱した。２８．０ｇ（０．２８３ｍｏｌ、１．５０当量）のホスゲンを、５０℃で１２０分かけて加えた。懸濁液を、固形物がすべて溶解するまで攪拌し、およそ１時間後に溶解した。蒸留により体積を１５０ｍＬまで落とした。１７５ｇの酢酸ブチルを３５〜４０℃で加えた。溶液を、１マイクロメーターのフィルターでろ過した。リアクターとフィルターを、５０ｇの酢酸ブチルで洗浄した。１つにまとめた生成溶液を、蒸留により２００ｍＬにまで落とし、１５０ｇのヘプタンを４０〜５０℃で加えた。形成された懸濁液を３時間以内に０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。懸濁液を真空下でろ過し、ろ過ケーキを５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、５０℃で乾燥させ、４６．５ｇ（９３．５％）の白色生成物を得た。
【００７４】
ＣＯ2滴定による分析  ９８．９％  ｗ／ｗ
滴定による塩化物含量  ２６２ｍｇ／ｋｇ
【００７５】
実施例５
実施例４を、酢酸ブチルの代わりに酢酸イソ−プロピルを加えた点を除き、繰り返した。
【００７６】
収率：９１．５％。
【００７７】
比較例１
実施例４を、酢酸ブチルの代わりに酢酸エチルを加えた点を除き、繰り返した。
【００７８】
収率：８７．５％。これは実施例４（酢酸ブチル）および実施例５（酢酸イソ−プロピル）の９０％を超える収率よりも低い。さらに、ＷＯ２００６／０４７７０３Ａ２の実施例２の収率８９．２％よりも低い。
【００７９】
比較例２
ＷＯ２００６／０４７７０３Ａ２の実施例２を、酢酸エチルの代わりに酢酸ブチルを使用した点を除き、繰り返した。
【００８０】
収率：３２．３％。これは実施例４（酢酸ブチル）および実施例５（酢酸イソ−プロピル）の９０％を超える収率よりもかなり低い。
【００８１】
比較例３
ＷＯ２００６／０４７７０３Ａ２の実施例２を、酢酸エチルの代わりに酢酸イソ−プロピルを使用した点を除き、繰り返した。
【００８２】
収率：４２．６％。これは実施例４（酢酸ブチル）および実施例５（酢酸イソ−プロピル）の９０％を超える収率よりもかなり低い。
【００８３】
実施例６および７
表２に提示される差異を除き、実施例３が繰り返された。
【表２】
2021529211.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月12日(2020.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
ＳＴＥＰ２において、ＳＯＬＶ１部分は、３５〜８７．５ｗｔ．％のＳＯＬＶ１の除去により、溶媒ＳＯＬＶ２へと交換され、ｗｔ．％はＳＯＬＶ１の重量に基づいており、
ＳＯＬＶ２は、ＳＯＬＶ１部分の除去の前、除去の間または除去の後に加えられることができ、
ＳＯＬＶ２は、以下からなる群から選択される：
ギ酸ヘキシル、酢酸ペンチル、プロピオン酸ブチル、酪酸プロピル、吉草酸エチル、カプロン酸メチル、ギ酸ペンチル、酢酸ブチル、プロピオン酸プロピル、酪酸エチル、吉草酸メチル、ギ酸ブチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、およびそれらの混合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
好ましくは、ＳＯＬＶ２は、ＳＯＬＶ１部分の除去の間、または除去の後に加えられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
ＳＯＬＶ１部分が除去されるとき、好ましくは４０〜８５ｗｔ％、より好ましくは４５〜８５ｗｔ％が除去される。ｗｔ％は、ＳＯＬＶ１の重量に基づいている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2021529211.tif 000021
の作製方法であって、前記方法は、工程ＳＴＥＰ１および工程ＳＴＥＰ２を含み、
ＳＴＥＰ２は、ＳＴＥＰ１の後に行われ、
ＳＴＥＰ１は、反応ＲＥＡＣ１を含み、式（Ｉ）の化合物は、溶媒ＳＯＬＶ１中でＰＨＯＳと反応し、
【化２】
2021529211.tif 000022
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、ベンジル、Ｈ、
【化３】
2021529211.tif 000023
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
【化４】
2021529211.tif 000024
−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、
【化５】
2021529211.tif 000025
−（ＣＨ２）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、および−（ＣＨ2）3−ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒの任意の官能性残基は、ホスゲンと反応する能力を有し、適切な保護基ＰＧにより保護され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
ＰＨＯＳは、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、およびそれらの混合物から選択され、
ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、モノグリム、ジグリム、トリグリム、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
ＳＴＥＰ２において、ＳＯＬＶ１部分は、３５〜８７．５ｗｔ．％のＳＯＬＶ１の除去により、溶媒ＳＯＬＶ２へと交換され、前記ｗｔ．％はＳＯＬＶ１の重量に基づいており、
ＳＯＬＶ２は、ＳＯＬＶ１部分の除去の前、除去の間または除去の後に加えられることができ、
ＳＯＬＶ２は、ギ酸ヘキシル、酢酸ペンチル、プロピオン酸ブチル、酪酸プロピル、吉草酸エチル、カプロン酸メチル、ギ酸ペンチル、酢酸ブチル、プロピオン酸プロピル、酪酸エチル、吉草酸メチル、ギ酸ブチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、天然アミノ酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物は、アルファＡｌａ、ベータＡｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、シトルリンおよびオルニチンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒは、Ｈ、
【化６】
2021529211.tif 000026
−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ3、および−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒの官能性残基は、ＴｆａまたはＢｚｌからなる群から選択されるＰＧにより保護される、請求項５に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ｎが１つのとき、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｎが、０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＨＯＳが、ホスゲンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＳＯＬＶ１が、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、アセトニトリル、またはそれらの混合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＯＬＶ２が、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ペンチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、工程ＳＴＥＰ３をさらに含み、
ＳＴＥＰ３は、ＳＴＥＰ２の後に行われ、
ＳＴＥＰ３において、ＳＯＬＶ２部分は除去される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、工程ＳＴＥＰ４をさらに含み、
ＳＴＥＰ４は、ＳＴＥＰ２の後、またはＳＴＥＰ３の後に行われ、
ＳＴＥＰ４において、ＳＴＥＰ２からの混合物、またはＳＴＥＰ３からの混合物はそれぞれ、溶媒ＳＯＬＶ４と混合され、
ＳＯＬＶ４は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、それらの任意の異性体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＳＯＬＶ４は、ヘプタン、その任意の異性体、トルエン、またはそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、工程ＳＴＥＰ５をさらに含み、
ＳＴＥＰ５は、ＳＴＥＰ４の後に行われ、
ＳＴＥＰ５において、ＳＴＥＰ４からの混合物は、温度ＴＥＭＰ５に冷却され、
ＴＥＭＰ５は、−２０〜２０℃である、請求項１３または１４に記載の方法。
【国際調査報告】
2021529211.tif 000027
2021529211.tif 000028
2021529211.tif 000029
2021529211.tif 000030