(57)【要約】  例えばＳｅｃ６１の阻害を介してタンパク質分泌を阻害する化合物が、本明細書で提供される。阻害剤化合物の組成物、およびこれらの阻害剤を使用する方法も提供される。本明細書に開示される化合物は、例えば、癌、関節炎、および／または炎症の治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021519780.tif 000182
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ０〜３アルキレン−ＣＮまたはＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ２は、イソブチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、ハロ置換アリール、ベンゾチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、トリアゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノロニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノロニル、またはインドリルであり、
前記インドリルは、Ｎ−置換されており、前記キノロニルまたはテトラキノロニルは、任意選択的にＮ−置換され、前記Ｎ−置換基は、Ｃ３〜８アルキニル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜２アルキレン置換アリール、またはＣ０〜２アルキレン−ヘテロアリールを含み、前記置換アリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されており、
前記ベンゾチオフェニルは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキルであり、
ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）の構造：
【化２】
2021519780.tif 000183
を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、（ＣＨ２）０〜２Ｃ≡ＣＨである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜８ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルまたはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２−１−シクロヘキセニル、ＣＨ２−１−シクロペンテニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−シクロヘキシル、またはＣＨ２−４−テトラヒドロピラニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ２が、イソブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、ＣＨ（ＣＨ３）２またはフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｃ１〜８ハロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、１−シクロペンテニルまたは１−シクロヘキセニルである、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、テトラヒドロピラニル、またはシクロペンチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｃ１〜８ハロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、１−シクロペンテニルまたは１−シクロヘキセニルである、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ５が、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロペンテニルを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ５が、シクロヘキシルを含む、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、キノリニル、キノリノニル、キノロニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリノニル、またはテトラヒドロキノロニルを含み、Ｒ５が、Ｃ３〜８アルキニル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜２アルキレン−アリール、またはＣ０〜２アルキレン−ヘテロアリールのうちの１つ以上で置換されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ５が、
【化３】
2021519780.tif 000184
であり、Ｒ’が、Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−フルオロピリジル、ＣＨ２−メチルピリジル、ＣＨ２−メトキシフェニル、ＣＨ２−メチルフェニル、ＣＨ２−フルオロフェニル、ＣＨ２−クロロフェニル、ＣＨ２−ブロモフェニル、ＣＨ２−ジフルオロフェニル、ＣＨ２−フルオロメトキシフェニル、またはＣＨ２−メチルイソオキサゾリルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ’が、パラ−フルオロベンジル、パラ−クロロベンジル、パラ−メチルベンジル、またはパラ−ブロモベンジルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ５が、ベンゾチオフェニルを含み、前記ベンゾチオフェニルが、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、およびメトキシのうちの１つ以上で置換されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ５が、クロロベンゾチオフェニルを含む、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ６が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ６が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ６が、Ｃ１〜８ハロアルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ６が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ６が、ＣＨ２−１−シクロペンテニルまたはＣＨ２−１−シクロヘキセニルである、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ７が、ＣＨ３である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７のうちの少なくとも１つが、Ｈである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７のうちの少なくとも１つが、ＣＨ３である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
ＲＮ２がＨであり、ＲＮ３がＣＨ３であり、ＲＮ４がＨであり、ＲＮ５がＣＨ３であり、ＲＮ６がＨであり、ＲＮ７がＣＨ３である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
表Ａに列挙される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
細胞におけるタンパク質分泌を阻害する方法であって、前記細胞を、タンパク質分泌を阻害するのに有効な量で、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
【請求項３７】
前記タンパク質が、ＴＮＦα、ＰＤ１、Ｈｅｒ３、ＶＣＡＭ、ＩＬ７、Ｐｒｌ、またはＦＬＴ３である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象における癌を治療する方法であって、前記癌を治療するのに有効な量で、前記対象に、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記癌が、乳房または黒色腫である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が乳房であり、Ｒ５がベンゾチオフェニルを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
対象における関節炎を治療する方法であって、関節炎を治療するのに有効な量で、前記対象に、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
対象における炎症を治療する方法であって、炎症を治療するのに有効な量で、前記対象に、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
小胞体（「ＥＲ」）へのタンパク質の移行は、タンパク質分泌の最初のステップを構成する。ＥＲタンパク質移入は、すべての真核細胞において不可欠であり、急速に成長する腫瘍細胞において特に重要である。したがって、タンパク質分泌のプロセスは、潜在的な抗癌剤および細菌病原性因子の両方の標的として機能し得る。Ｋａｌｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｏｍｉｓｃｈ，Ｔｒａｆｆｉｃ，１６（１０）：１０２７−１０３８（２０１５）を参照されたい。
【０００２】
ＥＲへのタンパク質輸送は、Ｎ末端の疎水性シグナルペプチドがリボソームから突出したときにサイトゾルから始まる。シグナル認識粒子（「ＳＲＰ」）がシグナル配列に結合すると、リボソーム新生鎖−ＳＲＰ複合体を、ＳＲＰとその受容体の接触によりシグナルペプチドがＳｅｃ６１に引き渡されるＥＲ膜に標的化することができる。Ｓｅｃ６１は、３つの主要なサブユニット（ヘテロ三量体）によるドーナツ型のＥＲ膜タンパク質トランスロケーター（別名トランスロコン）である。これには、ＥＲ内外への輸送を遮断する「プラグ」が含まれている。新生ポリペプチドの疎水性領域がＳｅｃ６１の「シーム」領域と相互作用すると、プラグが移動し、ポリペプチドのＥＲ内腔への移行が可能になる。哺乳動物では、短いタンパク質（＜１６０個のアミノ酸）のみが翻訳後にＥＲに入ることができ、１２０個のアミノ酸より小さいタンパク質はこの経路を使用するしかない。移行能力の一部は、カルモジュリンがシグナル配列に結合することによって維持される。Ｓｅｃ６１チャネルに到着すると、シグナルペプチドまたはシグナルアンカーは、ゲートの外側部を形成するＳｅｃ６１αの膜貫通ドメイン（「ＴＭＤ」）の２と７との間に挿入され、チャネルを可溶性分泌タンパク質に対して開かせる。Ｓｅｃ６１チャネルは、Ｓｅｃ６１γによって形成される疎水性クランプに囲まれた１０のＴＭＤ（Ｓｅｃ６１α）からなるため、チャネル開口部は、実質的にすべてのＴＭＤが関与するコンフォメーション変化に依存する。
【０００３】
ＥＲ膜を横断するタンパク質輸送を阻害することは、癌細胞の成長および炎症などの疾患を治療または予防する可能性がある。広域スペクトルから高度に基質特異的なものに及ぶ既知の分泌阻害剤は、この多段階プロセスの事実上すべての段階を妨害し、交差提示のためにエンドサイトーシスされた抗原をサイトゾルに輸送することさえも妨害することができる。これらの阻害剤は、シグナルペプチド、シャペロン、またはＳｅｃ６１チャネルと相互作用して、基質の結合を遮断するか、またはＥＲへのタンパク質移入に必要なコンフォメーション変化を阻止する。タンパク質セクレチン阻害剤の例としては、カルモジュリン阻害剤（例えば、Ｅ６ベルバミンおよびオフィオボリンＡ）、ランタン、ステロール、シクロデプシペプチド（例えば、ＨＵＮ−７２９３、ＣＡＭ７４１、ＮＦＩ０２８、コトレインシン（Ｃｏｔｒａｉｎｓｉｎ）、アプラトキシンＡ、デカトランシン（Ｄｅｃａｔｒａｎｓｉｎ）、バリノマイシン）、ＣＡＤＡ、マイコラクトン、イイヤレスタチン（Ｅｅｙａｒｅｓｔａｔｉｎ）Ｉ（「ＥＳＩ」）、およびエキソトキシンＡが挙げられる。しかしながら、上記の分泌阻害剤には、Ｓｅｃ６１チャネルに対する選択性の欠如、構造の複雑さによる製造の困難、ならびに分子量制限された投与、バイオアベイラビリティ、および分布のうちの１つ以上の問題がある。
【０００４】
したがって、タンパク質分泌の新しい小分子阻害剤の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
Ｓｅｃ６１を阻害する化合物が本明細書で提供される。特に、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
【化１】
2021519780.tif 000002
式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ０〜３アルキレン−ＣＮ、またはＣ２〜６アルキニルであり、Ｒ２は、イソブチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、ハロ置換アリール、ベンゾチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、トリアゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノロニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノロニル、またはインドリルであり、ここで、インドリルはＮ−置換されており、キノロニルまたはテトラキノロニルは、任意選択的にＮ−置換され、Ｎ−置換基は、Ｃ３〜８アルキニル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜２アルキレン−置換アリール、またはＣ０〜２アルキレン−ヘテロアリールを含み、置換アリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されており、ベンゾチオフェニルは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されており、Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニルであり、Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキルであり、ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。以下の表Ａに列挙される化合物も提供される。本明細書に開示される化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【０００６】
細胞を、本明細書に開示される化合物と接触させることを含む、細胞におけるタンパク質分泌を阻害する方法がさらに提供される。癌を治療するのに有効な量で本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法も提供される。関節炎を治療するのに有効な量で本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象における関節炎を治療する方法がさらに提供される。炎症を治療するのに有効な量で本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症を治療する方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
タンパク質分泌を阻害する化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、炎症および癌などの過剰なタンパク質分泌に関連する疾患を治療または予防するために使用することができ、罹患した個体の生活の質を改善する。
【０００８】
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の構造を有し：
【化２】
2021519780.tif 000003
式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ０〜３アルキレン−ＣＮまたはＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ２は、イソブチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、ハロ置換アリール、ベンゾチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、トリアゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノロニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノロニル、またはインドリルであり、
ここで、インドリルは、Ｎ−置換されており、キノロニルまたはテトラキノロニルは、任意選択的にＮ−置換され、Ｎ−置換基は、Ｃ３〜８アルキニル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜２アルキレン置換アリール、またはＣ０〜２アルキレン−ヘテロアリールを含み、置換アリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されており、
ベンゾチオフェニルは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキルであり、
ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである。
【０００９】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物または塩は、式（ＩＡ）の構造を有する：
【化３】
2021519780.tif 000004
【００１０】
様々な場合において、Ｒ１は、Ｈである。場合によっては、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＮである。場合によっては、Ｒ１は、（ＣＨ２）０〜２Ｃ≡ＣＨ（例えば、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）である。
【００１１】
様々な場合において、Ｒ２は、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはイソブチルである。様々な場合において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２−１−シクロヘキセニル、ＣＨ２−１−シクロペンテニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−シクロヘキシル、またはＣＨ２−４−テトラヒドロピラニルである。
【００１２】
様々な場合において、Ｒ３は、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣＨ（ＣＨ３）２である。様々な場合において、Ｒ４は、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣＨ（ＣＨ３）２である。様々な場合において、Ｒ３は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルである。場合によっては、Ｒ３は、１−シクロペンテニルまたは１−シクロヘキセニルである。様々な場合において、Ｒ４は、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、テトラヒドロピラニル、またはシクロペンチルである。様々な場合において、Ｒ４は、Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルである。場合によっては、Ｒ４は、１−シクロペンテニルまたは１−シクロヘキセニルである。
【００１３】
場合によっては、Ｒ３およびＲ４は、同一である。場合によっては、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００１４】
様々な場合において、Ｒ５は、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロペンテニルを含む。
【００１５】
場合によっては、Ｒ５は、キノリニル、キノリノニル、キノロニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノロニルを含む。場合によっては、Ｒ５は、
【化４】
2021519780.tif 000005
を含み、Ｒ’は、Ｃ３〜８アルキニル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜２アルキレン−アリール、またはＣ０〜２アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、または３）の基でさらに置換され得る。キノリニル、キノリノニル、キノロニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリノニル、またはテトラヒドロキノロニルは、非置換であるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、または３）の基でさらに置換され得る。
【００１６】
Ｒ５がインドリルを含む場合には、Ｒ５の構造は、
【化５】
2021519780.tif 000006
であってよく、式中、Ｒ’は、Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−フルオロピリジル、ＣＨ２−メチルピリジル、ＣＨ２−メトキシフェニル、ＣＨ２−メチルフェニル（ＣＨ２−トリル）、ＣＨ２−フルオロフェニル、ＣＨ２−クロロフェニル、ＣＨ２−ブロモフェニル、ＣＨ２−ジフルオロフェニル、ＣＨ２−フルオロメトキシフェニル、またはＣＨ２−メチルイソオキサゾリルである。場合によっては、Ｒ’は、パラ−フルオロベンジルまたはパラ−ブロモベンジルである。
【００１７】
Ｒ５がベンゾチオフェニルを含む場合、ベンゾチオフェンチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、およびメトキシのうちの１つ以上で置換され得る。場合によっては、Ｒ５は、クロロベンゾチオフェニル（例えば、５−クロロベンゾチオフェニル）を含む。
【００１８】
場合によっては、Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ６は、Ｃ１〜８ハロアルキルである。場合によっては、Ｒ６は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。様々な場合において、Ｒ６は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニルである。場合によっては、Ｒ６は、ＣＨ２−１−シクロペンテニルまたはＣＨ２−１−シクロヘキセニルである。
【００１９】
様々な場合において、Ｒ７は、メチルである。様々な場合において、ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７のうちの少なくとも１つは、Ｈである。場合によっては、ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７のうちの少なくとも１つは、ＣＨ３である。場合によっては、ＲＮ２はＨであり、ＲＮ３はＣＨ３であり、ＲＮ４はＨであり、ＲＮ５はＣＨ３であり、ＲＮ６はＨであり、ＲＮ７はＣＨ３である。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本明細書で提供される化合物の最終単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基形態の化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい。）
【００２１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含み得、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合の「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、本化合物の最終単離および精製中にその場で、またはその遊離酸形態の精製化合物を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと別々に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【００２２】
いずれの特定の理論に拘束されることなく、本明細書に記載の化合物は、Ｓｅｃ６１を含むがこれに限定されないトランスロコンの構成成分に結合し、それを無効にすることによってタンパク質分泌を阻害し、場合によっては、翻訳されたタンパク質の新生シグナル伝達配列と、Ｓｅｃ６１を含むがこれに限定されないトランスロコンの構成成分との間の相互作用を配列特異的様式で妨害する。
【００２３】
本明細書に記載の化合物は、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０で、目的のタンパク質（例えば、ＴＮＦα、ＰＤ１、Ｈｅｒ３、ＶＣＡＭ、Ｐｒｌ、ＩＬ７、またはＦＬＴ３）の分泌を阻害することができる。様々な場合において、本明細書に開示される化合物は、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０でＴＮＦαの分泌を阻害することができる。様々な場合において、本明細書に開示される化合物は、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０でＶＣＡＭの分泌を阻害することができる。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０でＨｅｒ３の分泌を阻害することができる。様々な場合において、本明細書に開示される化合物は、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０でＰｒｌの分泌を阻害することができる。様々な場合において、本明細書に開示される化合物は、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０でＩＬ７の分泌を阻害することができる。様々な場合において、本明細書に開示される化合物は、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０でＦＬＴ３の分泌を阻害することができる。
【００２４】
場合によっては、本明細書に開示される化合物は、以下の表Ａに示されるように、化合物またはその薬学的に許容される塩である。場合によっては、化合物または塩は、表Ａに示すとおりであるか、または
【化６】
2021519780.tif 000007
（Ｃ−０１）の構造を有するＣ−０１である。
【表１】
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【００２５】
化学的定義
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜３０個の炭素原子、例えば１〜２０個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１〜７アルキルとは、全範囲（すなわち、１〜７個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグループ（例えば、１〜６、２〜７、１〜５、３〜６、１、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（２−メチルプロピル）、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、３，３−ジメチルペンチル、および２−エチルヘキシルが挙げられる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素がハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）で置き換えられているアルキル基を示す。場合によっては、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられている。「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１個以上の水素原子が−ＯＨ部分で置き換えられているアルキル基を示す。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」という用語は、二価の飽和脂肪族ラジカルを指す。Ｃｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味している。例えば、Ｃ１〜６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲ならびにすべてのサブグループを包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜３０個の炭素原子、例えば、２〜２０個の炭素原子、または２〜１０個の炭素原子を有することを除いて、「アルキル」と同様に定義される。Ｃｎという用語は、アルケニル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルケニルとは、４個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。Ｃ２〜７アルケニルとは、全範囲（すなわち、２〜７個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグループ（例えば、２〜６、２〜５、３〜６、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルケニル基を指す。具体的に企図されるアルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびブテニルが挙げられる。別途指示されない限り、アルケニル基は、非置換アルケニル基または置換アルケニル基であり得る。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜３０個の炭素原子、例えば、２〜２０個の炭素原子、または２〜１０個の炭素を有することを除いて、「アルキル」と同様に定義される。Ｃｎという用語は、アルキニル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキニルとは、４個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。Ｃ２〜６アルキニルとは、全範囲（すなわち、２〜６個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグループ（例えば、３〜５、２〜５、３〜６、２、３、４、５、および６個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキニル基を指す。具体的に企図されるアルキニル基としては、エテニル、１−プロピニル、２−プロピニル、およびブチニルが挙げられる。別途指示されない限り、アルキニル基は、非置換アルキニル基または置換アルキニル基であり得る。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子）を含有する脂肪族環式炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素環原子を有することを意味している。例えば、Ｃ５シクロアルキルとは、環に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ５〜８シクロアルキルとは、全範囲（すなわち、５〜８個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグループ（例えば、５〜６、６〜８、７〜８、５〜７、５、６、７、および８個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基であり得る。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」という用語は、環に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを除いて「シクロアルキル」と同様に定義されるが、芳香族ではない。Ｃｎという用語は、シクロアルケニル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味している。例えば、Ｃ５シクロアルケニルは、環に５個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。場合によっては、シクロアルケニルは、Ｃ５〜８シクロアルケニルである。Ｃ５〜８シクロアルケニルとは、全範囲（すなわち、５〜８個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグループ（例えば、５〜６、６〜８、７〜８、５〜７、５、６、７、および８個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルケニル基を指す。シクロアルケニル基の非限定的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルケニル基は、非置換シクロアルケニル基または置換シクロアルケニル基であり得る。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、環が、独立して、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことを除いて、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、シクロアルキルと同様に定義され、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、シクロアルケニルと同様に定義される。Ｃｎという用語は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基が「ｎ」個の環炭素原子を有し、残り（１〜３個）がヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環は、１〜３個の環のヘテロ原子を有する３〜１０員であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリン、オキサゼパンイル（ｏｘａｚｅｐａｎｅｙｌ）などが挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニル基は、任意選択的に、例えば、独立して、アルキル、アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、ハロアルキル、ハロ、およびＯＨから選択される１〜３個の基で置換され得る。環窒素を有するヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル基は、さらにＮ−置換され得るか、または窒素環原子は「ＮＨ」として存在し得る。場合によっては、環窒素原子はアルキルで置換されている。場合によっては、環窒素は、Ｃ３〜８アルキニル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ０〜２アルキレン−アリール、またはＣ０〜２アルキレン−ヘテロアリールで置換されている。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、融合二環式および融合三環式）炭素環式芳香族環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレニル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フルオレニル、およびテトラリニルが挙げられるが、これらに限定されない。別途指示されない限り、アリール基は、非置換アリール基または置換アリール基であり得る。アリールは、例えば、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、または３）の置換基で置換され得る。場合によっては、置換アリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されている。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、縮合二環式および縮合三環式）芳香族環系を指し、１〜４個の環原子が酸素、窒素、または硫黄から選択され、残りの環原子は炭素であり、該環系は、利用可能な任意の環原子によって分子の残りの部分に結合されている。Ｃｎという用語は、ヘテロアリール基が「ｎ」個の環炭素原子を有し、残りの環原子（１〜４個）がヘテロ原子であることを意味する。ヘテロアリールは、１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員であり得る。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、プリニル、ピラジニル、プリニル、インドリニル、フタルジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、プテリジニル、およびキノオキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり得る。ヘテロアリールは、例えば、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、または３）の置換基で置換され得る。場合によっては、置換ヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されている。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、「−Ｏ−アルキル」基を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとして定義される。
【００３６】
「置換」官能基（例えば、置換アルキル、アルキレンイル（ａｌｋｙｌｅｎｅｙｌ）、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）は、非水素ラジカル（すなわち、置換基）で置換されている少なくとも１つの水素ラジカルを有する官能基である。非水素ラジカル（または置換基）の例としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、エーテル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、オキシ（またはオキソ）、アルコキシル、エステル、チオエステル、アシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、スルフヒドリル、およびハロが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキル基が２つ以上の非水素ラジカルを含むとき、その置換基は、同じ炭素原子または２つ以上の異なる炭素原子に結合することができる。
【００３７】
医薬製剤および投与
本明細書で提供される化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物（あるいは、全体を通して製剤と呼ばれる）の製造および使用がさらに開示される。医薬組成物自体も含まれる。医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。したがって、本明細書に前述されているように、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表ＡもしくはＢに列挙される化合物、または前述の薬学的に許容される塩）を含む医薬製剤、および１つ以上の薬学的に許容される担体が本明細書で提供される。
【００３８】
「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したリガンド、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
【００３９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という文言は、薬学的投与に適合する、緩衝剤、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換もしくは非置換のβ−シクロデキストリンなどのデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質。特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は非発熱性であり、すなわち患者に投与されたときに著しい体温上昇を引き起こさない。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本明細書で提供される化合物の最終単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基形態の化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい。）
【００４１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含み得、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合の「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、本化合物の最終単離および精製中にその場で、またはその遊離酸形態の精製化合物を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと別々に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記のＢｅｒｇｅらを参照されたい）。
【００４２】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【００４３】
本明細書に記載されるように調製された組成物は、当技術分野でよく知られているように、治療される障害、ならびに患者の年齢、状態、および体重に応じて、様々な形態で投与することができる。例えば、組成物が経口投与される場合、それらは、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップとして製剤化され得るか、または非経口投与の場合、それらは、注射（静脈内、筋肉内、または皮下）、点滴注入調製物、または坐剤として製剤化され得る。眼粘膜経路による適用に関して、それらは、点眼薬または眼軟膏として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載の方法と組み合わせた従来の手段によって調製することができ、必要に応じて、活性成分は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コリジェント、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、またはコーティング剤などの任意の従来の添加剤または賦形剤と混合され得る。
【００４４】
本明細書で提供される医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、「治療有効量」を得るように変更することができ、これは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成させるのに有効な活性成分の量である。
【００４５】
薬学的に許容される混合物中の本明細書で提供される化合物の濃度は、投与される化合物の投薬量、用いられる化合物（複数可）の薬物動態特性、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変更される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物は、非経口投与のために、他の物質の中でもとりわけ、本明細書で開示される化合物の約０．１〜１０％ｗ／ｖを含む水溶液で提供することができる。典型的な用量範囲は、１〜４回の分割用量で与えられる、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇを含むことができる。分割された各用量は、同じまたは異なる化合物を含み得る。投薬量は、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物（複数可）の製剤および投与経路を含むいくつかの要因に応じた、治療有効量である。
【００４６】
０．００５％〜１００％の範囲で本明細書に記載される化合物を含み、残りが非毒性の担体からなる剤形または組成物を調製することができる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％、一実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では７５〜８５％の活性成分を含み得る。投薬量は、患者の症状、年齢、および体重、治療または予防する障害の性質および重症度、投与経路、ならびに薬剤の形態によって異なるが、一般的には、成人のヒト患者には０．０１〜２０００ｍｇの１日投薬量の化合物が推奨され、これは単回用量または分割用量で投与され得る。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量である。
【００４７】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄では、ヒト対象に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する規制物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な対象を定義する法律または規則に準拠する最広義の合理的解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄では、組成物の「投与」には、人体で実施される方法のみならず、前述の行為も含まれる。
【００４８】
使用方法
本明細書に開示される化合物は、目的のタンパク質のタンパク質分泌を阻害することができる。本明細書に開示される化合物は、細胞のＳｅｃ６１タンパク質分泌機構を妨害することができる。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、ＴＮＦα、ＰＤ１、Ｈｅｒ３、ＶＣＡＭ、Ｐｒｌ、ＩＬ７、およびＦＬＴ３のうちの１つ以上、またはＴＮＦα、ＰＤ１、Ｈｅｒ３、ＶＣＡＭ、Ｐｒｌ、ＩＬ７、およびＦＬＴ３のそれぞれの分泌を阻害する。タンパク質分泌活性は、以下の実施例のセクションに記載されている方法で評価され得る。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「阻害剤」という用語は、薬理学的標的の活性を遮断または低減する化合物（例えば、タンパク質分泌経路におけるＳｅｃ６１機能を阻害する化合物）を説明することを意図する。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的阻害で作用し得る。阻害剤は、可逆的または不可逆的に結合し得るため、この用語には、タンパク質または酵素の自殺基質である化合物が含まれる。阻害剤は、タンパク質の活性部位上またはその近くの１つ以上の部位を修飾することができるか、または酵素上の他の場所でコンフォメーション変化を引き起こすことができる。阻害剤という用語は、本明細書では、アゴニスト、アンタゴニスト、刺激剤、補因子などの他のクラスの薬理学的または治療的に有用な薬剤も包含するように、科学文献よりも広範に使用される。
【００５０】
したがって、細胞におけるタンパク質分泌を阻害する方法が本明細書で提供される。これらの方法において、細胞は、目的のタンパク質の分泌を阻害するのに有効な量で、本明細書に記載の化合物またはその医薬製剤と接触させられる。いくつかの実施形態において、細胞を、インビトロで接触させる。様々な実施形態において、細胞を、インビボで接触させる。様々な実施形態において、接触は、化合物または医薬製剤を対象に投与することを含む。
【００５１】
Ｓｅｃ６１阻害の生物学的意義は数多く存在する。例えば、Ｓｅｃ６１阻害は、対象における炎症および／または癌の治療または予防のために示唆されてきた。したがって、Ｓｅｃ６１特異的化合物の医薬製剤は、対象に薬物を投与し、これらの状態を治療する手段を提供する。本明細書で使用されるとき、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、疾患もしくは状態および／またはそれらに関連する症状を排除、低減、または緩和することを指す。除外するものではないが、疾患または状態を治療することは、疾患、状態、またはそれらに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾患もしくは状態の再発症、または疾患もしくは状態の再発を有しないが、そのリスクがあるか、またはその影響を受けやすい対象において、疾患もしくは状態の再発症、または以前に制御された疾患もしくは状態の再発の確率を低減することを指す「予防的処置」を含み得る。「治療する」という用語および同義語は、治療有効量の本発明の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを意図している。本発明の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防または相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、症候的に適応され得る。治療は、短期間にわたってもたらすことができ、中期にわたって方向付けることができ、または、例えば、維持療法の脈絡内での長期治療であり得る。本明細書で使用されるとき、「患者」および「対象」という用語は、互換的に使用され、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒツジ（すなわち、非ヒト動物）、ならびにヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物（例えばヒト）である。患者という用語には、男性および女性が含まれる。
【００５２】
炎症性タンパク質（例えばＴＮＦα）のＳｅｃ６１を介した分泌の阻害は、炎症シグナル伝達を妨害することができる。したがって、治療有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することによって対象の炎症を治療する方法が、本明細書で提供される。場合によっては、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して、関節炎を治療することができる。
【００５３】
さらに、癌細胞の生存は、生存のためにＥＲへのタンパク質分泌の増加に依存している。したがって、Ｓｅｃ６１を介したタンパク質分泌の非選択的または部分的に選択的な阻害は、腫瘍の成長を阻害し得る。あるいは、免疫腫瘍学の設定では、既知の分泌型免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３など）の選択的分泌阻害剤は、様々な癌に対する免疫系の活性化をもたらし得る。
【００５４】
したがって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって対象の癌を治療する方法も、本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物および組成物を使用して治療することができる具体的に企図される癌には、黒色腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換未分化大細胞リンパ腫、腎細胞癌、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、頭頸部癌、膀胱癌、結腸直腸癌が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、癌は、多発性骨髄腫、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、または結腸直腸癌である。場合によっては、癌は、乳癌または黒色腫である。
【００５５】
本明細書に記載の化合物はまた、増殖性疾患、神経毒性／変性疾患、虚血状態、自己免疫および自己炎症性障害、炎症、免疫関連疾患、ＨＩＶ、癌、臓器移植片拒絶、敗血症性ショック、ウイルスおよび寄生虫感染症、アシドーシスに関連する状態、黄斑変性症、肺の状態、筋肉消耗性疾患、線維性疾患、骨および毛髪成長疾患（ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｈａｉｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含むが、これらに限定されない多数の疾患の予防および／または治療に使用されることが企図される。
【００５６】
増殖性疾患または状態の例としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、肝硬変、胆道閉鎖症、鬱血性心不全、強皮症、放射線誘発線維症、および肺線維症（特発性肺線維症、膠原血管病、サルコイドーシス、間質性肺疾患、および外因性肺疾患）が挙げられる。
【００５７】
炎症性疾患としては、線維症、感染症、および虚血などの炎症に関連する状態と共に、急性（例えば、気管支炎、結膜炎、心筋炎、膵炎）および慢性状態（例えば、慢性胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄症、再狭窄、乾癬、および関節炎）が挙げられる。
【００５８】
免疫不全障害は、免疫系の一部が適切に機能していないか、または存在しない場合に生じる。それらは、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、または食細胞に影響を及ぼし、遺伝性（例えば、ＩｇＡ欠乏症、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、胸腺異形成、および慢性肉芽腫性）、または後天性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、および薬物誘発性免疫不全症）のいずれかであり得る。免疫関連状態としては、アレルギー、喘息、および湿疹などのアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患が挙げられる。このような免疫関連状態の他の例には、狼瘡、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、乾癬、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）が含まれる。
【００５９】
組織／臓器移植片拒絶は、免疫系が宿主の体に導入されている細胞を誤って攻撃したときに生じる。同種異系移植に起因する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、ドナー組織からのＴ細胞が攻撃的になり、宿主の組織を攻撃したときに発生する。自己免疫疾患、移植片拒絶、およびＧＶＨＤの３つの状況すべてにおいて、本開示の化合物または組成物で対象を治療することによって免疫系を調節することは有益であり得る。
【００６０】
治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、患者の自己免疫疾患を治療する方法も、本明細書で提供される。本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、個体自身の組織から生じかつそれに対する疾患または障害である。自己免疫疾患の例としては、乾癬および皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患などの炎症応答、全身性強皮症および硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）に関連する応答、呼吸窮迫症候群（成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、大腸炎、糸球体腎炎、湿疹および喘息などのアレルギー状態、ならびにＴ細胞の浸潤および慢性的な炎症応答を伴う他の症状、アテローム性動脈硬化症、白血球粘着不全症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病（例えば、Ｉ型真性糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病）、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、アレルギー性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、若年発症糖尿病、ならびに典型的には結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、および血管炎に見られるサイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される急性および遅延型過敏症に関連する免疫応答、悪性貧血（アジソン病）、白血球血管外漏出を伴う疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、多臓器損傷症候群、溶血性貧血（クリオグロブリン血症またはクームス陽性貧血を含むが、これらに限定されない）、重症筋無力症、抗原−抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質症候群、アレルギー性神経炎、グレーブス病、ランバート・イートン筋無力症候群、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、自己免疫性多腺性内分泌障害、ライター病、全身硬直症候群、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、免疫複合体性腎炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパチー、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症が挙げられる、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物は、ＣＯＰＤ、乾癬、喘息、気管支炎、肺気腫、および嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない炎症に関連する状態の治療に有用であり得る。
【００６１】
神経変性疾患の治療のための、本明細書に開示される化合物の使用も本明細書に提供される。神経変性疾患および状態には、脳卒中、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、打撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系への外傷性損傷）、多発性硬化症および他の免疫介在性ニューロパチー（例えば、ギラン・バレー症候群およびその変異形、急性運動性軸索型ニューロパチー、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ならびにフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ認知症複合、アクソノミー（ａｘｏｎｏｍｙ）、糖尿病性ニューロパチー、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌性、寄生虫性、真菌性、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、レビー小体型認知症、ピック病などの前頭葉認知症、皮質下認知症（ハンチントンまたは進行性核上性麻痺など）、局所皮質萎縮症候群（原発性失語症など）、代謝毒性認知症（慢性甲状腺機能低下症またはＢ１２欠乏症など）、ならびに感染症（梅毒または慢性髄膜炎など）によって引き起こされる認知症が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
タンパク質分泌を阻害するために、本明細書に記載の化合物および組成物、またはその薬学的に許容される塩を使用するためのさらなるガイダンスは、以下の実施例のセクションに見出すことができる。
【００６３】
本明細書に開示される化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、様々な合成手段を介して調製することができる。以下の一般的な議論、および実施例のセクションで提供される特定の手順を考慮して、合成有機化学者にガイダンスが提供される。
【００６４】
例えば、好適なＲ５置換基を有するアミノ酸は、以下のスキームに従って調製することができる：
【化７】
2021519780.tif 000034
【００６５】
Ｒ１〜Ｒ７のいずれかに所望の側鎖を有する他のビルディングブロックアミノ酸を購入するか、または以下の実施例のセクションに従って調製することができる。アミノ酸を並行して一緒に反応させて小さなペプチドを得るか、または順番に、例えばペプチド合成用の樹脂上で反応させることができる。ペプチドカップリングの所望の反応および配列を考慮して、適切な保護基を選択することができる。
【化８】
2021519780.tif 000035
【００６６】
次に、ペプチドを大環状化（ｍａｃｒｏｃｙｌｉｚｅｄ）して、本開示の化合物を形成することができる。大環状化は、ペプチド結合形成条件を介して生じ得る。
【実施例】
【００６７】
化合物の合成：
【００６８】
実施例１：
【化９】
2021519780.tif 000036
【００６９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−アセトアミドマロン酸ジエチル（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣでｔ−ＢｕＯＫ（２．８４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、２−アセトアミド−２−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）マロン酸ジエチルを得た。
【００７０】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−アセトアミド−２−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）マロン酸ジエチル（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４４ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜５に調整し、次いで、一晩還流した。溶媒を減圧下で体積の半分まで除去した。得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、化合物２−アセトアミド−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸を得た。
【００７１】
２−アセトアミド−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸（１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、蒸留水（４５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液でｐＨ＝８〜９に調整した。Ｌ−アシラーゼ（１．５ｇ）を添加し、混合物を、３５〜４０ｏＣで３６時間加熱した。活性炭（１．５ｇ）を添加し、得られた混合物を、６０ｏＣで１時間加熱した。活性炭を濾別し、濾液をｐＨ＝１に調整した。水溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濃縮して、化合物（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸を得た。
【００７２】
水（８０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（３０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１６．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、ＮａＯＨでｐＨ＝１３に調整し、次いで、一晩撹拌した。混合物を、ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサンで洗浄して、化合物（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸を得た。
【００７３】
０℃でＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸（２．２０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）に、温度を＜１０℃に維持しながら、水素化ナトリウム（５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、鉱油に６０％分散）を少しずつ添加した。３０分後、ヨウ化メチル（１．９３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ＮａＨの追加分（５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（１．９３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間さらに撹拌した。反応物を水で希釈し（約５０ｍＬ）、塩基性水溶液をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。水溶液をクエン酸（１０％、水性）で約ｐＨ＝３にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸を得た。
【００７４】
フラスコに、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、Ｌｅｕ−ＯＭｅ（１．１８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．５８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、アルゴン下でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（２．９５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の固体（３．０３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の反応に供した。
【００７５】
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の粗ジペプチドエステル（３．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（水中１Ｍの溶液７．５ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、１ＭのＨＣｌで滴下してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパノイル）−Ｌ−ロイシンを得た。
【００７６】
ジオキサン（５ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパノイル）−Ｌ−ロイシン（２．８３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの溶液５ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは約５０％の脱保護のみが生じたことを示し、ＨＣｌの別のアリコート（ジオキサン中４Ｍの溶液５ｍＬ）を添加した。さらに２時間後、脱保護が完了し、反応混合物を濃縮し、トルエンと３回、次いでジオキサンと１回共蒸発させた。残留物を、ジオキサン（３７ｍＬ）および水（３７ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、続いてＦｍｏｃＯＳｕ（２．５７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、反応混合物をクエン酸（１０％水溶液）でｐＨ約３にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、水（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配溶出、０〜５％、ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパノイル）−Ｌ−ロイシンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−、６０３．２。
以下の化合物は、実施例１からの手順を使用して、それぞれの臭化アリール／ヘテロアリールまたは市販／既知のアミノ酸から調製された。
【化１０】
2021519780.tif 000037
【００７７】
実施例２
【化１１】
2021519780.tif 000038
【００７８】
水（１７ｍＬ）およびジオキサン（１７ｍＬ）中のアブリン（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３．６０ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）、次いで、滴下してジオキサン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．４０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで濃縮して、ジオキサンを除去した。反応混合物をヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでクエン酸（１０％水溶液）でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファンを得た。
【００７９】
アルゴン下で、室温でジメチルスルホキシド（無水、３７ｍＬ）中の新たに粉末化した水酸化カリウム（４．３２ｇ、７５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン（６．００ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、４−ブロモベンジルブロミド（５．１８ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で１６時間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨ約３までクエン酸（１０％水溶液）で酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた画分を、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファンを得た。
【００８０】
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン（２．５０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの溶液５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ジオキサンと数回共蒸発させ、次いでジオキサン（１２ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合物に再溶解した。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）、続いてＦｍｏｃＯＳｕ（２．２５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩激しく撹拌した。混合物を濃縮して、ジオキサンを除去し、クエン酸（１０％水溶液１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配溶出、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供し、Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン（２．８３ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，回転異性体）：δ  ７．８０−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０１（ｍ，０．５Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，０．５），４．５１−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１．５Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，０．５），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１２１８．２。
【００８１】
以下の化合物は、実施例２からの手順を使用して、それぞれの臭化物から調製された。
【化１２】
2021519780.tif 000039
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１１９７．６。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン
【化１３】
2021519780.tif 000040
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１１２０．０。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン
【化１４】
2021519780.tif 000041
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１０９７．８。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン
【化１５】
2021519780.tif 000042
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１０９７．２。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎα−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−Ｌ−トリプトファン
【化１６】
2021519780.tif 000043
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１０８９．３。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン
【化１７】
2021519780.tif 000044
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１１３１．３。
Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン酸
【化１８】
2021519780.tif 000045
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，９１３．１。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン
【化１９】
2021519780.tif 000046
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１１１９．７。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（２−メトキシベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン
【化２０】
2021519780.tif 000047
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１１２０．０。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎα−メチル−１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−Ｌ−トリプトファン
【化２１】
2021519780.tif 000048
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１０７０．０。
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン
【化２２】
2021519780.tif 000049
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１０９５．９。
【００８２】
実施例３
【化２３】
2021519780.tif 000050
【００８３】
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（３５２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７３３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を入れた。混合物に窒素を１０分間通気することにより、混合物を脱気し、次いで反応混合物を１６時間にわたって１１０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、クエン酸（１０％水溶液２ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％、ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供し、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−１−フェニル−Ｌ−トリプトファンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，回転異性体）：δ  ７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，１．５Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，０．５Ｈ），２．８９（ｓ，１．５Ｈ），２．７８（ｓ，１．５Ｈ），１．４５（ｓ，４．５Ｈ），１．２２（ｓ，４．５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，７８９．６。
【００８４】
Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎα−メチル−１−フェニル−Ｌ−トリプトファンは、実施例２の方法を使用して、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−１−フェニル−Ｌ−トリプトファンから得た。
【化２４】
2021519780.tif 000051
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１０３３．５。
【００８５】
実施例４
【化２５】
2021519780.tif 000052
【００８６】
アリルアルコール（２５ｍＬ）中のＬ−ロイシン（２．５０ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物を添加し、混合物を９０℃（油浴）で１６時間撹拌した。翌日、溶液を、減圧下で濃縮して固体残留物にし、それをＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＨＣｌ（４当量、ジオキサン中４Ｍの溶液約１９ｍＬ）に直接濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、次いでＥｔ２Ｏで沈殿させた。混合物を短時間超音波処理し、数分間静置させた後、ピペットを使用して溶液を固体からデカントした。生成物を真空中で一晩乾燥させて、アリルＬ−ロイシネートのＨＣｌ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６１（ｔ，Ｊ＝０．４  Ｈｚ，３Ｈ），５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．２  Ｈｚ，６Ｈ）。
【００８７】
アリル（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタノエート塩酸塩
【化２６】
2021519780.tif 000053
上述の手順を使用して調製；１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ６．００−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，１０．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【００８８】
実施例５：
【化２７】
2021519780.tif 000054
【００８９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトファン（６．５０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）、Ｌｅｕ−ＯＡｌｌｙｌ（２．５４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．８７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、アルゴン下でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（５．５７ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、アリルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，回転異性体）：δ  ７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝０．１  Ｈｚ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．０４−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．０７（ｍ，４Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、７６４．６。
【００９０】
以下の化合物を、実施例５に記載される手順を使用して調製した。
【化２８】
2021519780.tif 000055
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７８８．８。
【化２９】
2021519780.tif 000056
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，８０３．２５。
【化３０】
2021519780.tif 000057
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，６５２．６。
ｔｅｒｔ−ブチルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート
【化３１】
2021519780.tif 000058
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，回転異性体）：δ  ７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，０．５Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，０．５Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ  ＋  Ｈ］  ＋  、７８０．２。
ｔｅｒｔ−ブチルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎα−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート
【化３２】
2021519780.tif 000059
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７７０．２。
ｔｅｒｔ−ブチルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート
【化３３】
2021519780.tif 000060
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７３２．４。
ｔｅｒｔ−ブチルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート
【化３４】
2021519780.tif 000061
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７１９．３。
ｔｅｒｔ−ブチルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート
【化３５】
2021519780.tif 000062
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７１９．２。
ｔｅｒｔ−ブチルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎα−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート
【化３６】
2021519780.tif 000063
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７１６．２。
【化３７】
2021519780.tif 000064
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，６２７．１。
【化３８】
2021519780.tif 000065
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，６０８．５。
【化３９】
2021519780.tif 000066
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７３６．０。
【化４０】
2021519780.tif 000067
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋，５９３．９。
【化４１】
2021519780.tif 000068
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋，７３９．４。
【００９１】
実施例６：
【化４２】
2021519780.tif 000069
【００９２】
アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のアリルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート（８．２９ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＳｉＨ３（２．６２ｍＬ、２１．７４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２時間撹拌し、次いでシリカ上で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけ、Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎａ−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，回転異性体）：δ  ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，３Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝０．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，７２２．６。
【００９３】
以下の化合物を、実施例６の手順を使用して調製した：
【化４３】
2021519780.tif 000070
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ＋Ｈ］＋，１２２２．５
【化４４】
2021519780.tif 000071
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１５２６．３。
【化４５】
2021519780.tif 000072
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１４９６．６。
【００９４】
実施例７：
【化４６】
2021519780.tif 000073
【００９５】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシネート（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけ、Ｎα−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（４−ブロモベンジル）−Ｎα−メチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシンを得た。
【００９６】
以下の化合物を、実施例７の手順を使用して調製した：
【化４７】
2021519780.tif 000074
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１４２４．８。
【化４８】
2021519780.tif 000075
さらに分析することなく次のステップに供した。
【化４９】
2021519780.tif 000076
さらに分析することなく次のステップに供した。
【化５０】
2021519780.tif 000077
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，６５７．０。
【化５１】
2021519780.tif 000078
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［２Ｍ−Ｈ］−，１１４０．３。
【化５２】
2021519780.tif 000079
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，６７９．９。
【００９７】
実施例８：
【化５３】
2021519780.tif 000080
【００９８】
ピリジン（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＨ（３０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に、ピリジン（７５ｍｌ）中のＤＣＣ（２５．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、続いて固体ＤＣＣ（１ｇ）を添加した。３０分後、反応混合物を濾過し、固体のピリジンすすぎ物を濾液に収集した。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に再懸濁し、５％クエン酸水溶液（３×３００ｍＬ）、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−シアノブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【００９９】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−シアノブタン酸中間体（２３．２ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）に水（３００ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間にわたって９５℃に加熱した。懸濁液を熱濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−アミノ−４−シアノブタン酸を得た。
【０１００】
４：１の水：ＡｃＯＨ（８６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−４−シアノブタン酸２（１１ｇ、８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、撹拌しながら、ＮａＮＯ２水溶液（２Ｍ、８６ｍＬ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、溶媒量を真空中で１５０ｍＬに減らした。溶液を濃縮ＨＣｌでｐＨ１〜２にし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、エーテルで粉砕して、（Ｒ）−４−シアノ−２−ヒドロキシブタン酸を得た。上澄みを濃縮して残留物にした。残留物を４：１の水：ＡｃＯＨ５００ｍｌに取り、０℃で５０ｍｌのＨ２Ｏ中の１０８ｍｍｏｌのＮａＮＯ２と一晩反応させ、一晩周囲温度に温めた。反応物を前と同じように処理して、より多くの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例９：
【化５４】
2021519780.tif 000081
【０１０２】
樹脂の充填：Ｃｌ−２−Ｃｌ−トリチル樹脂（２．５ｇ、１．６ｍｅｑ／ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ、無水）で１時間膨潤させた後、濾過した。樹脂に、（２Ｒ）−４−シアノ−２−ヒドロキシブタン酸（７８９ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ、無水）中のＤＩＰＥＡ（２．１１ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。次いで、樹脂を濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ×１分）、次いでトルエン（無水、２×２０ｍＬ×１分、穏やかに振とう）で洗浄した。濾過した樹脂に、トルエン（２０ｍＬ、無水）中のＦｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（３．５８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＣ（１．７２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、２当量）、およびＮ−メチルイミダゾール（０．８８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。樹脂を濾過し、カップリング手順をもう一度繰り返した。次いで、実施例１０に記載の樹脂「洗浄方法Ａ」を使用して、樹脂を洗浄した。次いで、樹脂を高真空下で一晩乾燥させて、充填された乾燥樹脂を得た。
【０１０３】
実施例１０：
【化５５】
2021519780.tif 000082
【０１０４】
樹脂上でのペプチド伸長の一般手順
【０１０５】
樹脂洗浄方法Ａ：樹脂に、ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ樹脂）を添加し、１分間穏やかに振とうして樹脂を撹拌した。樹脂を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでＤＭＦ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでｉ−ＰｒＯＨ（１×１０ｍＬ）、次いでＤＭＦ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ／ｇ樹脂）で手順を繰り返した。
【０１０６】
樹脂洗浄方法Ｂ：樹脂に、ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ樹脂）を添加し、１分間穏やかに振とうして樹脂を撹拌した。樹脂を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでＤＭＦ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでｉ−ＰｒＯＨ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでＤＭＦ（３×１０ｍＬ／ｇ樹脂）で手順を繰り返した。
【０１０７】
樹脂洗浄方法Ｃ：樹脂に、ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ樹脂）を添加し、約１分間穏やかに振とうして樹脂を撹拌した。樹脂を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでＤＭＦ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでｉ−ＰｒＯＨ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでＤＭＦ（１×１０ｍＬ／ｇ樹脂）、次いでトルエン（３×１０ｍＬ／ｇ樹脂）で手順を繰り返した。
【０１０８】
Ｆｍｏｃ除去：ＤＭＦ（２０％、１０ｍＬ／ｇ樹脂）中の４−メチルピペリジンの溶液を、ＤＭＦ（またはＤＣＭ）で膨潤した樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌した。樹脂を吸引濾過し、手順をさらに２回繰り返した。樹脂を濾過し、「樹脂洗浄方法Ｂ」を使用して洗浄した。
【０１０９】
樹脂カップリング方法Ａ：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＦｍｏｃ−ＡＡ−ＯＨ（２当量）およびＨＡＴＵ（２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４当量）を添加した。溶液を混合して均一にし、樹脂に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、「樹脂洗浄方法Ｂ」を使用して洗浄する。
【０１１０】
樹脂カップリング方法Ｂ：トルエン（０．３５Ｍ）中のＦｍｏｃ−ＡＡ−ＯＨ（２当量）およびＥＥＤＱ（２当量）の懸濁液に、２容量のＤＭＦを添加した。溶液を素早く混合して均一にし、トルエンで洗浄した樹脂に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、「樹脂洗浄方法Ｂ」を使用して洗浄した。
【０１１１】
直鎖ペプチドの合成：２−Ｃｌ−トリチル−（Ｒ）−２−（（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル）オキシ）−４−シアノブタノエート樹脂（３．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で１時間膨潤させた。次いで、樹脂を濾過し、「Ｆｍｏｃ除去」手順を使用してＦｍｏｃ基を除去した。次いで、「樹脂洗浄方法Ｃ」を使用して樹脂を洗浄し、次いで「樹脂カップリング方法Ｂ」を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｐ（４−ＢｒＢｎ）−Ｌｅｕ−ＯＨとカップリングし、「樹脂洗浄方法Ｂ」で洗浄し、次いで「Ｆｍｏｃ除去」手順を使用してＦｍｏｃを除去し、「樹脂洗浄方法Ｂ」で樹脂を洗浄した。ペプチドは、以下を使用して同様の方法で伸長された：
【０１１２】
１）「樹脂カップリング方法Ｂ」を使用した、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨ
【０１１３】
２）「樹脂カップリング方法Ａ」を使用した、Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｌｅｕ−ＯＨ
【０１１４】
３）「樹脂カップリング方法Ｂ」を使用した、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨ
【０１１５】
最後のＮ末端Ｆｍｏｃ基を除去した後、「洗浄方法Ａ」を使用して樹脂を洗浄した。
【０１１６】
樹脂の切断：推定２．４６ｍｍｏｌ充填樹脂に、ＨＦＩＰ（ＤＣＭ中２０％溶液１５ｍＬ）および混合物を添加し、１５分間撹拌した。溶液を濾過し、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中の０．２５Ｍの溶液、４０ｍＬ、約４当量）を含む２５０ｍＬの丸底フラスコに収集した。切断手順をもう一度繰り返し、溶液を同じＨＣｌのフラスコに収集した。残りの樹脂をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）ですすいでＨＣｌ溶液に入れ、合わせた溶液を減圧下で濃縮した。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、次いでＥｔ２Ｏで沈殿させた。デカント混合物を約１０秒間超音波処理し、沈殿物を数分間静置した後、ピペットを使用して液体を慎重に除去した。残留固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、高真空下で乾燥させて、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ）−１２−（（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−カルボキシ−１−シアノ−２３，２３，２３−トリフルオロ−９，１８−ジイソブチル−６，７，１３，１９−テトラメチル−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキソ−１５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキサ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリコサン−２１−塩化アミニウムを得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−Ｃ５３Ｈ８７Ｎ８Ｏ９に対する計算値、１１０１．３８７８；実測値，１１０１．３８６８。
【０１１７】
以下の化合物を、実施例９および１０の手順を使用して調製した：
【化５６】
2021519780.tif 000083
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，８４１．０。
【化５７】
2021519780.tif 000084
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，１１１６．３。
【化５８】
2021519780.tif 000085
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９６３．８。
【化５９】
2021519780.tif 000086
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９３７．４。
【化６０】
2021519780.tif 000087
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，９８４．１。
【化６１】
2021519780.tif 000088
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１１１４．１。
【化６２】
2021519780.tif 000089
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１０９８．９。
【化６３】
2021519780.tif 000090
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，９５８．４。
【化６４】
2021519780.tif 000091
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９８６．５。
【化６５】
2021519780.tif 000092
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９８８．０。
【化６６】
2021519780.tif 000093
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，８０２．１。
【化６７】
2021519780.tif 000094
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９４９．２。
【化６８】
2021519780.tif 000095
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９６１．２。
【化６９】
2021519780.tif 000096
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１０３７．６。
【化７０】
2021519780.tif 000097
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋、１０４０．６。
【化７１】
2021519780.tif 000098
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１０００．２。
【化７２】
2021519780.tif 000099
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１０００．２。
【化７３】
2021519780.tif 000100
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１０００．１。
【化７４】
2021519780.tif 000101
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１０４９．６。
【化７５】
2021519780.tif 000102
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９７４．６。
【化７６】
2021519780.tif 000103
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１００５．５。
【化７７】
2021519780.tif 000104
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，８８４．５。
【化７８】
2021519780.tif 000105
直鎖ペプチドは、分光分析することなく大環状化に供した。
【化７９】
2021519780.tif 000106
直鎖ペプチドは、分光分析することなく大環状化に供した。
【化８０】
2021519780.tif 000107
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，１０４７．４。
【化８１】
2021519780.tif 000108
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，１０６４．６。
【化８２】
2021519780.tif 000109
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，１０５０．６。
【化８３】
2021519780.tif 000110
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，１０７６．７。
【化８４】
2021519780.tif 000111
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，９６９．６。
【化８５】
2021519780.tif 000112
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−，８７９．３。
【０１１８】
実施例１１Ｃ−５８：
【化８６】
2021519780.tif 000113
【０１１９】
ＤＣＭ（３１３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ）−１２−（（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−カルボキシ−１−シアノ−２３，２３，２３−トリフルオロ−９，１８−ジイソブチル−６，７，１３，１９−テトラメチル−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキソ−１５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキサ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリコサン−２１−塩化アミニウム（９３０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２７μＬ、２．４５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、滴下漏斗（約１滴／秒の速度で）を介して、ＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、およびＤＣＭ（１．３１Ｌ）の急速撹拌した溶液に添加した。完全に添加した後、漏斗をＤＣＭ（約１０ｍＬ）ですすいで反応混合物に入れ、反応物を１８時間撹拌した。ＨＡＴＵの追加部分（１５８ｍｇ、４２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（０．２Ｍの水溶液５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３（３３％飽和水溶液５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、段階的勾配溶出、５〜５０％アセトン：ヘキサン）で精製した。適切な画分の濃縮により、３−（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ）−１４−（（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−８，１７−ジイソブチル−７，１３，１９，２０−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキソ−５，１１−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザシクロヘニコサン−２−イル）プロパンニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．４５−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４９Ｈ６２ＢｒＦ６Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０８３．４；実測値、１０８３．２
【０１２０】
以下の化合物を、実施例１１の手順を使用して調製した：
【化８７】
2021519780.tif 000114
Ｃ−３７１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．１０−４．９７（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，１２．５，５．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．３８（ｍ，１３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９０（ｍ，１６Ｈ），０．７１−０．６６（ｍ，６Ｈ），−０．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．７，３．４  Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４４Ｈ７０Ｎ７Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、８２４．５；実測値、８２４．６
【化８８】
2021519780.tif 000115
Ｃ−４８１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２７（ｍ，３Ｈ），０．０１（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，３Ｈ），−０．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５０Ｈ６４ＢｒＦ６Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０９７．４；実測値、１０９７．２
【化８９】
2021519780.tif 000116
Ｃ−４９１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６，４．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑｄ，Ｊ＝９．１，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），０．４９−０．４８（ｍ，３Ｈ），−０．０８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），−０．４１−−０．４８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４３Ｈ５８Ｆ６Ｎ７Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９４７．４；実測値、９４７．３
【化９０】
2021519780.tif 000117
Ｃ−５０１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトンｄ６）：δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．５，４．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（五重項、Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０７（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．１，３．４  Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４５Ｈ６５Ｆ３Ｎ７Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９２０．５；実測値、９２０．９
【化９１】
2021519780.tif 000118
Ｃ−５１１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．２，６．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．０，５．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｔｄ，Ｊ＝９．８，７．５，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．８，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，１３Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．３８（ｔｄ，Ｊ＝９．６，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５０Ｈ６８Ｆ３Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９６５．５；実測値、９６６．０
【化９２】
2021519780.tif 000119
Ｃ−５７１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔｄ，Ｊ＝９．９，３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，４．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，９Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．６  Ｈｚ，２Ｈ），０．０６−０．０５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５０Ｈ６４ＢｒＦ６Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０９７．４；実測値、１０９７．０。
【化９３】
2021519780.tif 000120
Ｃ−７８エピマーの１：４混合物；１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６，主要エピマー）：δ  ８．９７（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．３３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０３（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．５５−−０．６２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４９Ｈ６２ＢｒＦ６Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０８３．４；実測値、１０８３．２。
【化９４】
2021519780.tif 000121
Ｃ−６７１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ｄ６−アセトン）：δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．９，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．２９（ｍ，１２Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，１５Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０４（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．７，３．２  Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４４Ｈ６０ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ８Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値、９３８．３８７０；実測値、９３８．３８４９。
【化９５】
2021519780.tif 000122
Ｃ−２９１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，５Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，１７Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０７（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．３７−−０．４５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４６Ｈ７０Ｎ７Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、８８０．５；実測値、８８０．４
【０１２１】
以下の化合物を、実施例９〜１１内の組み合わせた手順を使用して調製した。
【化９６】
2021519780.tif 000123
Ｃ−６８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化９７】
2021519780.tif 000124
Ｃ−６６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化９８】
2021519780.tif 000125
Ｃ−６４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化９９】
2021519780.tif 000126
Ｃ−６３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１００】
2021519780.tif 000127
Ｃ−６２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０１】
2021519780.tif 000128
Ｃ−６１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０２】
2021519780.tif 000129
Ｃ−６０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０３】
2021519780.tif 000130
Ｃ−５６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０４】
2021519780.tif 000131
Ｃ−５５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０５】
2021519780.tif 000132
Ｃ−５４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０６】
2021519780.tif 000133
Ｃ−５３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０７】
2021519780.tif 000134
Ｃ−５２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０８】
2021519780.tif 000135
Ｃ−４７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１０９】
2021519780.tif 000136
Ｃ−４５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１０】
2021519780.tif 000137
Ｃ−４４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９００．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１１】
2021519780.tif 000138
Ｃ−４３  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１２】
2021519780.tif 000139
Ｃ−２６  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１３】
2021519780.tif 000140
Ｃ−２５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１４】
2021519780.tif 000141
Ｃ−２４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１５】
2021519780.tif 000142
Ｃ−２３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１６】
2021519780.tif 000143
Ｃ−２２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９００．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１７】
2021519780.tif 000144
Ｃ−２１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１８】
2021519780.tif 000145
Ｃ−２０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１１９】
2021519780.tif 000146
Ｃ−１９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２０】
2021519780.tif 000147
Ｃ−１８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２１】
2021519780.tif 000148
Ｃ−１７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２２】
2021519780.tif 000149
Ｃ−１０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２３】
2021519780.tif 000150
Ｃ−０９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２４】
2021519780.tif 000151
Ｃ−０８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２５】
2021519780.tif 000152
Ｃ−０７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２６】
2021519780.tif 000153
Ｃ−０６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２７】
2021519780.tif 000154
Ｃ−０５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２８】
2021519780.tif 000155
Ｃ−０４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２９】
2021519780.tif 000156
Ｃ−０３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
実施例１２  Ｃ１２：
【化１３０】
2021519780.tif 000157
【０１２３】
同時に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ならびに直鎖ヘプタデプシペプチド（４４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の両方の溶液を、シリンジポンプを介して１ｍＬ／時間の速度で、アルゴン下で、室温でＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。完全に添加した後、反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．４３−５．３７（ｍ，３Ｈ），５．０９−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，１８Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．５２−−０．５８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５３Ｈ７６ＦＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９７１．６；実測値、９７１．９
以下の化合物を、実施例１２の手順を使用して調製した：
【化１３１】
2021519780.tif 000158
Ｃ−３４１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，４Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２  Ｈｚ，６Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，１５Ｈ），０．６９−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．５８−０．５７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４２Ｈ６９Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、７８５．５；実測値、７８４．５。
【化１３２】
2021519780.tif 000159
Ｃ−１１  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．８５−８．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．８４（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．２  Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，１７Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．０１−−０．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５２Ｈ７８Ｎ７Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９４４．６；実測値、９４５．２。
【化１３３】
2021519780.tif 000160
Ｃ−３０１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．９０−８．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．４３−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．８３（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，７Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，１８Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，３Ｈ），０．０７−０．０６（ｍ，３Ｈ），−０．１５−−０．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５１Ｈ７５ＦＮ７Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９３２．６；実測値、９３３．１。
【化１３４】
2021519780.tif 000161
Ｃ−４２１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７５−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．８５（ｍ，１２Ｈ），０．５５−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．００（ｍ，２Ｈ），−０．４５−−０．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５４Ｈ７６Ｆ３Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０２１．６；実測値、１０２１．９
【化１３５】
2021519780.tif 000162
Ｃ−４６１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７５−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，５Ｈ），１．０４−０．８７（ｍ，１０Ｈ），０．３７−０．３５（ｍ，３Ｈ），０．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．４５−−０．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５４Ｈ７６Ｆ３Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０２１．６；実測値、１０２２．４。
【化１３６】
2021519780.tif 000163
Ｃ−３１１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．６５−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．０４（ｍ，４Ｈ），４．９０−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，５Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．５２−０．５１（ｍ，３Ｈ），−０．０３−−０．０５（ｍ，３Ｈ），−０．２９−−０．３６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５４Ｈ７９Ｎ８Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９８３．６；実測値、９８４．２
【化１３７】
2021519780.tif 000164
Ｃ−３２１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７４−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，５Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３９−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，４Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，１８Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．５４−−０．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５４Ｈ７９Ｎ８Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９８３．６；実測値、９８４．１
【化１３８】
2021519780.tif 000165
Ｃ−１３１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７１−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．００（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，１９Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），−０．３８−−０．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５４Ｈ７９Ｎ８Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９８３．６；実測値、９８３．９
【化１３９】
2021519780.tif 000166
Ｃ−１４１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝２１．９，７．８  Ｈｚ，１９Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．４８−−０．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５３Ｈ７６ＢｒＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０３１．５；実測値、１０３１．２
【化１４０】
2021519780.tif 000167
Ｃ−１５１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７１−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝６．３，１．３，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝０．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，２Ｈ），５．０７−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，７Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，１８Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），０．２３−０．１８（ｍ，１Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），−０．４１−−０．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５１Ｈ７６Ｎ９Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９５８．６；実測値、９５８．９
【化１４１】
2021519780.tif 000168
Ｃ−２８１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７５−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，１７Ｈ），０．８３−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０３（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．５４−−０．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５３Ｈ７５Ｆ２Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９８９．６；実測値、９８９．５
【化１４２】
2021519780.tif 000169
Ｃ−３３１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７４−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝０．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．８４（ｍ，１６Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．０１（ｍ，２Ｈ），−０．４５−−０．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５３Ｈ７８Ｎ９Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９６８．６；実測値、９６８．５
【化１４３】
2021519780.tif 000170
Ｃ−３６１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，１８Ｈ），０．２９（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０４（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．６２−−０．６９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５２Ｈ７５ＦＮ９Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９７２．６；実測値、９７３．６
【化１４４】
2021519780.tif 000171
Ｃ−３５１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，１８Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０３（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），−０．５５−−０．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５２Ｈ７５ＦＮ９Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９７２．６；実測値、９７３．６
【化１４５】
2021519780.tif 000172
Ｃ−３８１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７４−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．４３−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，８Ｈ），０．７４−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３４（ｍ，３Ｈ），０．１９−０．１４（ｍ，１Ｈ），０．１４−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．００（ｍ，２Ｈ），−０．４９−−０．５６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５３Ｈ７４ＢｒＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０２９．５；実測値、１０２９．４
【化１４６】
2021519780.tif 000173
Ｃ−３９１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．６９−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．２，０．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８５（ｍ，１２Ｈ），０．３７−０．３５（ｍ，３Ｈ），０．０１−−０．０１（ｍ，３Ｈ），−０．４８−−０．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５４Ｈ７８ＢｒＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０４５．５；実測値、１０４６．３
【化１４７】
2021519780.tif 000174
Ｃ−４０１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，７Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，７Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８７（ｍ，１２Ｈ），０．８１−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５３Ｈ７６ＢｒＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０３１．５；実測値、１０３１．６
【化１４８】
2021519780.tif 000175
Ｃ−４１１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，２Ｈ），５．２４−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０３（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，１３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５  Ｈｚ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．０１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．５２−−０．５８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５１Ｈ６９ＢｒＦ３Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１０５７．４；実測値、１０５７．０
【化１４９】
2021519780.tif 000176
Ｃ−１６１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，０．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．９，１．１  Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，７Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，１５Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．４１−−０．４８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５３Ｈ７７Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、９５３．６；実測値、９５３．５。
【化１５０】
2021519780.tif 000177
Ｃ−７１１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  １０．１９−１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，１７Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），−０．３９−−０．４７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４６Ｈ７０Ｎ８Ｏ８［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値、８６２．５；実測値、８６１．４。
【化１５１】
2021519780.tif 000178
【０１２４】
４ｍＬのドラムバイアルにインドール（６．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、無水）を添加し、アルゴン下で水素化ナトリウム（ＤＭＦ中１００ｍｇ／ｍＬの微細懸濁液６００ｕＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（ＤＭＦ中の７ｍＭの溶液１２０μＬ、８．４μＭ）を添加し、溶液を一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．５ｍＬ、９４．９：５：０．１）の溶液でクエンチし、溶液をＰＴＦＥフィルタに通し、ＨＰＬＣ精製に直接供して、ベンジルインドールＣ−２７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；アセトン−ｄ６）：δ  ８．７５−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，５Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．２７−０．２５（ｍ，３Ｈ），−０．１０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），−０．６４−−０．７１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５４Ｈ７８ＦＮ８Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、１００１．６；実測値、１００１．５
実施例１３−Ｃ−８０〜Ｃ−９９
【０１２５】
化合物Ｃ−８０〜Ｃ−９９を、上述の実施例１〜１２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］を測定し、以下の表に示す。
【表２】
2021519780.tif 000179
【０１２６】
アッセイ
構成的に活性なＶＣＡＭ−ｓｓ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞を、ＶＣＡＭシグナル配列＋１０個のアミノ酸（Ｎ−ＭＰＧＫＭＶＶＩＬＧＡＳＮＩＬＷＩＭＦＡＡＳＱＡＦＫＩＥＴＴＰＥＳＲ−Ｃ）（配列番号１）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡが挿入されたｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴプラスミドでトランスフェクトした。ＶＣＡＭｓｓ＋１０ａａ／ガウシアルシフェラーゼ融合タンパク質を構成的に発現する安定した細胞株を作製するために、トランスフェクトされた細胞は、選択可能なマーカーであるハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性のために選択された。アッセイの前日、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、培養培地をウェルから除去し、新鮮な培地と交換した。ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／培地をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、効力測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１２７】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下に示す。
【０１２８】
Ｄｏｘ誘導ＶＣＡＭ−ｓｓ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞を、ＶＣＡＭシグナル配列＋１０個のアミノ酸（Ｎ−ＭＰＧＫＭＶＶＩＬＧＡＳＮＩＬＷＩＭＦＡＡＳＱＡＦＫＩＥＴＴＰＥＳＲ−Ｃ）（配列番号２）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡが挿入されたｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドでトランスフェクトした。発現がＴ−ＲＥｘ（商標）系によって調節されるＶＣＡＭｓｓ＋１０ａａ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡインサートを含む安定した細胞株を作製するために、トランスフェクトされた細胞は、選択可能なマーカーであるハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性のために選択された。アッセイの前日、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／ドキシサイクリンを含む培地をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、効力測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１２９】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下に示す。
【０１３０】
Ｄｏｘ誘導ＴＮＦα−ＦＬ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞を、完全長ＴＮＦα（アミノ酸１〜２３３）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡが挿入されたｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドでトランスフェクトした。発現がＴ−ＲＥｘ（商標）系によって調節されるＴＮＦα−ＦＬ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡインサートを含む安定した細胞株を作製するために、トランスフェクトされた細胞は、選択可能なマーカーであるハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性のために選択された。アッセイの前日、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／ドキシサイクリンを含む培地をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、効力測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１３１】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下に示す。
【０１３２】
Ｄｏｘ誘導ＰＤ１−ｓｓ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞を、ＰＤ１シグナル配列＋１０個のアミノ酸（Ｎ−ＭＱＩＰＱＡＰＷＰＶＶＷＡＶＬＱＬＧＷＲＰＧＷＦＬＤＳＰＤＲ−Ｃ）（配列番号３）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡが挿入されたｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドでトランスフェクトした。発現がＴ−ＲＥｘ（商標）系によって調節されるＰＤ１−ｓｓ＋１０ａａ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡインサートを含む安定した細胞株を作製するために、トランスフェクトされた細胞は、選択可能なマーカーであるハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性のために選択された。アッセイの前日、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／ドキシサイクリンを含む培地をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、効力測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１３３】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下に示す。
【０１３４】
構成的に活性なＰｒｌ−ｓｓ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞を、Ｐｒｌシグナル配列＋１０個のアミノ酸（Ｎ−ＭＮＩＫＧＳＰＷＫＧＳＬＬＬＬＬＶＳＮＬＬＬＣＱＳＶＡＰＬＰＩＣＰＧＧＡＡＲ−Ｃ）（配列番号４）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡが挿入されたｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴプラスミドでトランスフェクトした。Ｐｒｌｓｓ＋１０ａａ／ガウシアルシフェラーゼ融合タンパク質を構成的に発現する安定した細胞株を作製するために、トランスフェクトされた細胞は、選択可能なマーカーであるハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性のために選択された。アッセイの前日、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、培養培地をウェルから除去し、新鮮な培地と交換した。ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／培地をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、効力測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１３５】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下に示す。
【０１３６】
２４時間Ｄｏｘ誘導性Ｐｒｌ−ｓｓ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞を、Ｐｒｌシグナル配列＋１０個のアミノ酸（Ｎ−ＭＮＩＫＧＳＰＷＫＧＳＬＬＬＬＬＶＳＮＬＬＬＣＱＳＶＡＰＬＰＩＣＰＧＧＡＡＲ−Ｃ）（配列番号５）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡが挿入されたｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドでトランスフェクトした。発現がＴ−ＲＥｘ（商標）系によって調節されるＰｒｌ−ｓｓ＋１０ａａ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡインサートを含む安定した細胞株を作製するために、トランスフェクトされた細胞は、選択可能なマーカーであるハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性のために選択された。アッセイの前日、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／ドキシサイクリンを含む培地をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、効力測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１３７】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下の表に示す。
【０１３８】
ＩＬ７Ｒｓｓアッセイ
Ｇａｕｓｓｉａ  ｐｒｉｎｃｅｐｓ（ＧＬｕｃ）から分泌されたルシフェラーゼの成熟ドメインを、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯにクローニングした。シグナル配列＋ＩＬ７Ｒからの成熟ドメインの４個のアミノ酸（ＭＴＩＬＧＴＴＦＧＭＶＦＳＬＬＱＶＶＳＧＥＳＧＹ）（配列番号６）を、ＧＬｕｃ成熟ドメインの上流にクローニングし、一過性トランスフェクション実験に使用した。ＨＥＫ−２９３Ｔ  Ｔ−ｒｅｘ細胞を、５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳを含むダルベッコ改変イーグル培地で培養した。細胞を、６ウェルプレートにウェルあたり１×１０ｅ６細胞で播種し、６時間インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をＩＬ７Ｒｓｓ−Ｇｌｕｃで一過性にトランスフェクトした。一晩インキュベートした後、トランスフェクトされた細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で、透明な底の黒い９６ウェルプレートに再度播種した。播種の６時間後、細胞を、２４時間、ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）、および指定された化合物の増加濃度で処理した。馴化培地に分泌されたルシフェラーゼは、ＢｉｏＬｕｘ  Ｇａｕｓｓｉａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ，ＵＳＡ）およびＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、発光によって定量化された。
【０１３９】
Ｃ−０１は２３ｎＭのＩＣ５０を示し、Ｃ−１６は１０ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１４０】
ＦＬＴ３ｓｓアッセイ
Ｇａｕｓｓｉａ  ｐｒｉｎｃｅｐｓ（ＧＬｕｃ）から分泌されたルシフェラーゼの成熟ドメインを、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯにクローニングした。シグナル配列＋ＦＬＴ３からの成熟ドメインの４個のアミノ酸（ＭＰＡＬＡＲＤＧＧＱＬＰＬＬＶＶＦＳＡＭＩＦＧＴＩＴＮＱＤＬ）（配列番号７）を、ＧＬｕｃ成熟ドメインの上流にクローニングし、一過性トランスフェクション実験に使用した。ＨＥＫ−２９３Ｔ  Ｔ−ｒｅｘ細胞を、５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳを含むダルベッコ改変イーグル培地で培養した。細胞を、６ウェルプレートにウェルあたり１×１０ｅ６細胞で播種し、６時間インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をＦＬＴ３ｓｓ−Ｇｌｕｃで一過性にトランスフェクトした。一晩インキュベートした後、トランスフェクトされた細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で、透明な底の黒い９６ウェルプレートに再度播種した。播種の６時間後、細胞を、２４時間、ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）、および指定された化合物の増加濃度で処理した。馴化培地に分泌されたルシフェラーゼは、ＢｉｏＬｕｘ  Ｇａｕｓｓｉａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ，ＵＳＡ）およびＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、発光によって定量化された。
【０１４１】
Ｃ−０１は５２ｎＭのＩＣ５０を示し、Ｃ−１６は３２ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１４２】
ＨＥＲ３ｓｓアッセイ
Ｇａｕｓｓｉａ  ｐｒｉｎｃｅｐｓ（ＧＬｕｃ）から分泌されたルシフェラーゼの成熟ドメインを、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯにクローニングした。シグナル配列＋ＨＥＲ３からの成熟ドメインの４個のアミノ酸（ＭＲＡＮＤＡＬＱＶＬＧＬＬＦＳＬＡＲＧＳＥＶＧ）（配列番号８）を、ＧＬｕｃ成熟ドメインの上流にクローニングし、一過性トランスフェクション実験に使用した。ＨＥＫ−２９３Ｔ  Ｔ−ｒｅｘ細胞を、５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳを含むダルベッコ改変イーグル培地で培養した。細胞を、６ウェルプレートにウェルあたり１×１０ｅ６細胞で播種し、６時間インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をＨＥＲ３ｓｓ−Ｇｌｕｃで一過性にトランスフェクトした。一晩インキュベートした後、トランスフェクトされた細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で、透明な底の黒い９６ウェルプレートに再度播種した。播種の６時間後、細胞を、２４時間、ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）、および指定された化合物の増加濃度で処理した。馴化培地に分泌されたルシフェラーゼは、ＢｉｏＬｕｘ  Ｇａｕｓｓｉａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ，ＵＳＡ）およびＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、発光によって定量化された。
【０１４３】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下の表に示す。
【０１４４】
ＢＴ４７４またはＪＪＮ−３アッセイ
ＢＴ４７４は、ヒト乳房腫瘍細胞株である。ＪＪＮ３は、ヒト形質細胞白血病細胞株である。細胞株（ＢＴ４７４またはＪＪＮ３細胞）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびＬ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地で、５％ＣＯ２、３７℃で培養した。細胞を１０００００細胞／ｍＬで播種した。５０００細胞のアリコート（５０μＬ）を、黒い透明な底の９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。化合物または対照（細胞培養培地中１％ＤＭＳＯ５０μＬ）を、示される最終濃度まで細胞に添加し、細胞を７２時間インキュベートした（特に明記しない限り）。インキュベーションが完了した後、Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ（１ｍｇ／ｍＬ溶液１０ｕＬ）を各ウェルに添加し、プレートを５時間インキュベートした。次いで、蛍光を測定し（励起５４５ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＤＭＳＯ対照に対して正規化された相対発光単位（ＲＬＵ）として報告する。
【０１４５】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下の表に示す。
【０１４６】
Ｕ２６６アッセイ
ヒト多発性骨髄腫細胞株Ｕ２６６Ｂ１を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および１ｘペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞を、３８４ウェル組織培養プレートに播種し、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／培地で処理した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４８時間後、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、細胞生存測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１４７】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下の表に示す。
【０１４８】
Ｈ９２９アッセイ
ヒト多発性骨髄腫細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９を、６％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および１ｘペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＡｄｖａｎｃｅｄ  ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））で培養した。アッセイの日に、細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および１ｘペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地に再懸濁し、３８４ウェル組織培養プレートに播種し、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液／培地で処理した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４８時間後、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、細胞生存測定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００Ｐｒｏを使用してルシフェラーゼシグナルを定量化した。
【０１４９】
本明細書で提供される選択化合物の結果を以下の表に示す。
【表３】
2021519780.tif 000180
2021519780.tif 000181
【国際調査報告】
2021519780.tif 000185
2021519780.tif 000186
2021519780.tif 000187