(57)【要約】  提供されるのは、皮下流体流を測定するための形状適合性デバイスおよび関係する方法である。軟質で伸縮自在な可撓性基板は、熱アクチュエータおよび様々な特別に位置決めされた温度センサを支持する。センサと電子的に通信するマイクロプロセッサは、測定された上流および下流の温度、さらには様々な適用例に依存するパラメータから、皮下流体流を計算する。本明細書で提供されるデバイスおよび方法は、水頭症の治療のために留置される脳室シャント内の脳脊髄液を測定するために特に有用である。
2021519641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮下流体流を測定するための形状適合性デバイスであって、
軟質で伸縮自在であり、可撓性を有する基板と、
前記基板によって支持される熱アクチュエータと、
前記基板によって支持される上流温度センサと、
前記基板によって支持される下流温度センサであって、前記上流温度センサおよび下流温度センサは、前記熱アクチュエータに関して対向可能に位置決めされ、前記上流温度センサで前記熱アクチュエータよりも上流の上流温度を測定し、前記下流温度センサで前記熱アクチュエータよりも下流の下流温度を測定する、下流温度センサと、
前記基板によって支持されるアクチュエータ基準センサであって、前記アクチュエータ基準センサは、前記上流温度センサと前記下流温度センサとを接続する概念的な線から基準センサ分離距離だけ隔てられ、使用中に前記形状適合性デバイスの下にある導管内の流れに関係なくアクチュエータの効果を測定する、アクチュエータ基準センサと、
前記基板によって支持される周囲基準センサであって、前記周囲基準センサは、周囲参照センサ読み取り値が熱作動状態から実質的に独立するように十分に大きい周囲基準センサ分離距離だけ、前記上流および下流温度センサを接続する概念的な線から隔てられている、周囲基準センサと、
前記測定された上流および下流温度から前記導管内の皮下流体流を計算するように構成されている、アクチュエータ基準、周囲基準、下流および上流温度センサと電子的に通信するマイクロプロセッサとを備える形状適合性デバイス。
【請求項２】
前記熱アクチュエータを囲む軟質可撓性基板によって支持される温度センサの高密度アレイを備える請求項1に記載の形状適合性デバイス。
【請求項３】
温度センサは、薄膜温度センサまたはサーミスタのうちの1つまたは複数を備える請求項1および2のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項４】
温度センサは、ダイオード温度センサ、正温度抵抗係数(PTC)センサ、負抵抗係数(NTC)センサ、または比色測定温度センサのうちの1つまたは複数である請求項1〜3のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項５】
温度センサの高密度アレイは、少なくとも500μm程度の熱空間分解能および±20%の流量精度を提供する少なくとも100個のセンサを備える請求項2〜4のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項６】
前記マイクロプロセッサを温度センサにワイヤレス方式で接続するためのワイヤレス通信コンポーネントをさらに備える請求項1〜5のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項７】
デバイスをマイクロコントローラにワイヤレス方式で接続するためのワイヤレス通信コンポーネントをさらに備え、前記マイクロコントローラは、前記熱アクチュエータのオンデマンド作動を行わせる請求項1〜6のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項８】
前記マイクロコントローラおよびマイクロプロセッサは、ハンドヘルドデバイス、ラップトップコンピュータ、またはワークステーションを含むポータブルデバイス内に位置決めされる請求項7に記載の形状適合性デバイス。
【請求項９】
前記形状適合性デバイスを制御し、監視するために前記ポータブルデバイスまたはワークステーション上にコンピュータ実装アプリケーションをさらに備える請求項8に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１０】
前記マイクロプロセッサは、ユーザ指定流量未満の前記導管内の流体流量に対する公差範囲外流動状態を信号で通知するように構成される請求項1〜9のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１１】
マイクロコントローラは、管内の流量を調整するために流量制御コンポーネントに動作可能に接続される請求項7〜10のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１２】
前記アクチュエータおよびマイクロプロセッサに電力を供給するために、ワイヤレス方式で充電可能な回路用の電池およびNFCコンポーネントの一方または両方をさらに備える請求項1〜11のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１３】
前記マイクロプロセッサは、複数の流量計算パラメータに基づき皮下流体流量を計算するように構成され、前記複数の流量計算パラメータは
皮膚の熱伝導率(kskin)、
皮膚の熱拡散率(αskin)、
熱伝達係数(Hconvection)、
皮下導管内の流体の熱伝導率(kfluid)、
前記導管内に収容される前記流体の熱拡散率(αfluid)、
前記流体が流れる皮下導管の熱伝導率(kconduit)、
前記皮下導管の熱拡散率(αconduit)、
前記皮下流体流の深さ(hskin)、
前記皮下導管の内径(ID)および外径(OD)、ならびに
アクチュエータ温度(Ta)、のうちの1つまたは複数から選択される請求項1〜11のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１４】
前記マイクロプロセッサは、皮下流体流量を、一部は、
ΔT=(Td-Tu)Tactuator、
Tave=(Td+Tu)/2Tactuator、
皮膚熱特性を提供するために数値的または解析的に当てはめられた表皮過渡面源、および
封緘されたものと封緘されていないものの過渡応答の差の数値的当てはめによる対流熱伝達係数、
に基づき計算するように構成され、
Tdは前記下流温度センサによって測定される前記下流温度であり、
Tuは前記上流温度センサによって測定される前記上流温度であり、
Tactuaterは前記熱アクチュエータの温度である
請求項1〜11のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１５】
前記マイクロプロセッサは、
前記アクチュエータおよび熱センサを支持する前記基板とともにオンボードで、または
前記アクチュエータおよび熱センサを支持する前記基板からオフボードで、位置決めされ、
前記マイクロプロセッサは、前記熱センサとワイヤレス方式で通信する請求項1〜14のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１６】
100μm未満の全厚さ、および5MPa未満の有効デバイスヤング率、および100kPa未満の有効基板ヤング率を有する請求項1〜14のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１７】
100mg/cm2未満の質量密度を有する請求項1〜16のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１８】
下にある皮膚表面に形状適合性をもたらす曲げ剛性によって特徴付けられる可撓性を有し、前記曲げ剛性は1mNm以下である請求項1〜17のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項１９】
1cm2から25cm2の間の皮膚表面に装着可能な総設置面積を有する請求項1〜18のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２０】
デバイスの伸縮自在性、可撓性、および曲げパラメータは、使用中に下にある皮膚の対応するパラメータにマッチングされる請求項1〜19のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２１】
キャリア基板の中心部を通る開放通路を有するキャリア基板をさらに備え、前記形状適合性デバイスは、印加中の改善されたハンドリング特性および使用中の耐久性をもたらすために前記開放通路内に位置決めされる請求項1〜20のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２２】
前記キャリア基板は、前記形状適合性デバイスの厚さ(tdev)より大きい厚さ(tsub)を有する請求項21に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２３】
2≦tsub/tdev≦100である請求項22に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２４】
キャリア基板は、前記熱アクチュエータならびに前記上流および下流温度センサを支持する軟質可撓性基板の有効ヤング率より高い有効ヤング率を有する請求項20〜23のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２５】
50μm≦tdev≦1mmである請求項20〜24のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２６】
72時間以上の動作寿命、または少なくとも入院中の入院期間の長さに対応する動作寿命にわたり連続的に動作するように構成されている請求項1〜25のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２７】
軟質可撓性基板の皮膚に面する表面と接着剤で接触する接着剤層をさらに備える請求項1〜26のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２８】
軟質可撓性基板によって支持される電子的活性コンポーネントを封緘するための封緘層をさらに備える請求項1〜27のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項２９】
センサ、アクチュエータ、およびマイクロプロセッサに給電するための電源をさらに備え、デバイスは、前記電源の位置に対応する最大厚さと、温度センサの位置に対応する最小厚さとを有する請求項1〜28のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項３０】
前記導管は、皮膚表面から0.5mmと4mmとの間で皮下に位置決めされるカテーテルである請求項1〜29のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項３１】
前記導管は、脳室シャントに対応する請求項30に記載の形状適合性デバイス。
【請求項３２】
前記脳室シャントは、水頭症の治療のための脳脊髄シャントの一部であり、脳脊髄液(CSF)の流れを収容する請求項31に記載の形状適合性デバイス。
【請求項３３】
頭蓋内圧を自動的に逃すためにシャントに接続されている流量コントローラと動作可能に接続され、前記流量コントローラは、皮下埋め込み可能な流れ弁を備え、デバイスは、前記皮下埋め込み可能な流れ弁を制御するための磁気的または電磁気的アクチュエータをさらに備える請求項30〜32のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項３４】
非侵襲的かつワイヤレス方式でリアルタイムの定量的流量を提供するように構成される請求項1〜33のいずれか一項に記載の形状適合性デバイス。
【請求項３５】
皮下導管内の流体流量を決定する方法であって、
請求項1〜34のいずれか一項に記載の前記形状適合性デバイスの前記基板を、前記皮下導管の上にある皮膚に形状適合的に装着するステップと、
前記熱アクチュエータを作動させて前記下にある皮膚および皮下導管を加熱するステップと、
前記熱アクチュエータの上流および下流の温度を測定するステップであって、前記上流および下流の温度センサを用いて前記導管と空間的にアライメントされる、ステップと、
前記マイクロプロセッサにより、前記測定された温度を処理して前記皮下導管内の流量を決定するステップとを含み、
前記測定された温度または流量は、リアルタイム監視のためにハンドヘルドデバイスまたはコンピュータにワイヤレス方式で供給され、任意選択で、前記決定された流量は、ハンドヘルドデバイスまたはコンピュータ上のディスプレイに供給される方法。
【請求項３６】
前記皮下導管は、血管に対応する請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記皮下導管は、人工的に留置されたシャントに対応する請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
前記シャントは、水頭症の治療のために留置された脳室シャントである請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
範囲外の流れの状態に関する前記ハンドヘルドデバイスまたはコンピュータへのアラートを生成するステップをさらに含む請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
前記シャント内の流体流量を制御するために流動弁を作動させるステップをさらに含む請求項38または39に記載の方法。
【請求項４１】
温度測定の信号対雑音比を改善するために0.5から5mW/mm2の間である作動出力(Pactuator)を有する請求項35〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記形状適合性デバイスからのデータは、ワイヤレス方式で取得される請求項35〜41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
デバイスを個別の患者に合わせて個人化するステップをさらに含む請求項35〜42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記個人化するステップは、
手術直後に前記導管内の流量を定量的に評価するステップと、ベースライン流量を確定するためのその後の初期フォローアップ評価を行うステップとを含む請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
臨床現場から一定の距離のところにいる患者に付けられている前記形状適合性デバイスと遠隔測定でインタラクティブにやり取りするステップをさらに含む請求項35〜44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
皮下流体流を測定するための形状適合性デバイスであって、
軟質で伸縮自在であり、可撓性を有する基板と、
前記基板によって支持される熱アクチュエータと、
前記基板によって支持される上流温度センサと、
前記基板によって支持される下流温度センサであって、前記上流温度センサおよび下流温度センサは、前記熱アクチュエータに関して対向可能に位置決めされ、前記上流温度センサで前記熱アクチュエータよりも上流の上流温度を測定し、前記下流温度センサで前記熱アクチュエータよりも下流の下流温度を測定する、下流温度センサと、
前記測定された上流および下流温度から皮下流体流を計算するために、アクチュエータ基準、周囲基準、下流および上流温度センサと電子的に通信するマイクロプロセッサとを備える形状適合性デバイス。
【請求項４７】
皮下流体流パラメータを測定するためのデバイスであって、
基板と、
前記基板によって支持される少なくとも1つの上流温度センサと、
前記基板によって支持される少なくとも1つの下流温度センサと、
前記基板に支持され、前記上流温度センサと前記下流温度センサとの間に位置決めされている熱アクチュエータとを備え、
前記熱アクチュエータは、前記上流温度センサが上流温度を測定し、前記下流温度センサが下流温度を測定して、皮下流体流量パラメータの決定を可能にするように熱作動を行わせるのに十分な累積抵抗率を有する抵抗器のアレイを備え、前記熱アクチュエータの抵抗器の前記アレイは、前記上流温度センサと前記下流温度センサとの間の面積の10%から60%の範囲から選択される充填率をもたらすデバイス。
【請求項４８】
前記測定された上流温度および下流温度から皮下流体流量パラメータを計算するために前記下流温度センサおよび前記上流温度センサと電子的に通信するマイクロプロセッサをさらに備える請求項47に記載のデバイス。
【請求項４９】
前記上流温度センサと前記下流温度センサとの間の前記面積は、前記デバイスの総プリント基板設置面積の5%〜60%である請求項47または48に記載のデバイス。
【請求項５０】
前記熱アクチュエータは、電源に動作可能に接続されている10から30個の抵抗器を備える請求項47〜49のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記抵抗器の各々は、15オームから40オームの範囲から選択される電気抵抗を独立して有する請求項47〜50のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５２】
前記アレイ内の前記抵抗器の各々は、隣接する抵抗器から1.5mm未満だけ独立して隔てられる請求項47〜51のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５３】
前記アレイ内の隣接する抵抗器は、0.5mmから3mmの範囲にわたって選択された平均分離距離によって特徴付けられる請求項47〜52のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５４】
抵抗器の前記アレイは、0.5mW/mm2から3mW/mm2の範囲にわたって選択された面積当たりの熱出力を提供するのに十分な間隔および累積抵抗によって特徴付けられる請求項47〜53のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５５】
前記抵抗器は、円形アレイ、同心円形アレイ、正方形アレイ、一連の同心正方形アレイ、直線状アレイ、または任意の組合せのうちの1つまたは複数で配置構成される請求項47〜54のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５６】
前記皮下流体流量パラメータは、流体流量、流体流の体積、流体流の有無、閉塞の有無、熱伝導率、熱容量、時間動的流量変化、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項47〜55のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５７】
2から8個の上流温度センサをさらに備える請求項47〜56のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５８】
2から8個の下流温度センサをさらに備える請求項47〜57のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５９】
皮下組織パラメータを測定するためのデバイスであって、
基板と、
前記基板によって支持される熱アクチュエータと、
前記基板によって支持される少なくとも1つの温度センサと、
前記基板に支持されている絶縁層であって、前記絶縁層は前記熱アクチュエータおよび前記温度センサを熱的に絶縁し、前記絶縁層は、0.1W/m*K以下の熱伝導率によって特徴付けられるデバイス。
【請求項６０】
前記絶縁層は、0.01W/m*Kから0.1W/m*Kの範囲から選択される熱伝導率によって特徴付けられる請求項59に記載のデバイス。
【請求項６１】
前記絶縁層は、少なくとも部分的に、前記熱アクチュエータおよび前記温度センサを封緘する請求項59または60に記載のデバイス。
【請求項６２】
前記絶縁層は、多相材料である請求項59〜61のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６３】
前記絶縁層は、分散気相および連続固相または液相を備える請求項59〜62のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６４】
前記絶縁層は、発泡体またはゲルを含む請求項63に記載のデバイス。
【請求項６５】
前記発泡体は、シリコーン発泡体、ポリウレタン発泡体、ポリスチレン発泡体、またはグラスファイバである請求項64に記載のデバイス。
【請求項６６】
前記発泡体は、20μmから1mmの範囲から選択される細孔サイズによって特徴付けられる請求項64または65に記載のデバイス。
【請求項６７】
前記絶縁層は、1mmから5mmの範囲から選択される厚さを有する請求項64〜66のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６８】
前記絶縁層は、前記発泡体を支持するスーパーストレートをさらに備える請求項64〜67のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６９】
前記スーパーストレートは、連続および非多孔質である請求項68に記載のデバイス。
【請求項７０】
前記スーパーストレートは、0.1mmから2mmの範囲から選択される厚さを有する請求項68または69に記載のデバイス。
【請求項７１】
前記スーパーストレートは、50μm未満の表面粗さを有する請求項68〜70のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７２】
前記スーパーストレートは、シリコーンエラストマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、スチレンブタジエンゴム(SIS、SBS)、ポリイソプレン、ポリクロロプレン、またはこれらの任意の組合せを含む請求項68〜71のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７３】
前記少なくとも1つの温度センサは、上流温度センサと下流温度センサとを含む請求項59〜72のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７４】
測定された上流温度および下流温度から皮下流体流量を計算するために前記温度センサと電子的に通信するマイクロプロセッサをさらに備える請求項59〜73のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７５】
前記基板と前記少なくとも1つの温度センサ、前記熱アクチュエータ、またはその両方との間に位置決めされている熱伝導層をさらに含む請求項59〜74のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７６】
前記皮下組織パラメータは、流体流量、流体流の体積、流体流の有無、閉塞の有無、水和状態、熱伝導率、組織組成、組織密度、病状の発症、病状の素因、治療の有効性、比熱容量、時間動的熱特性評価、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項59〜75のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７７】
皮下組織パラメータを測定するためのデバイスであって、
基板と、
前記基板によって支持される熱アクチュエータと、
前記基板によって支持される少なくとも1つの温度センサと、
前記基板と前記少なくとも1つの温度センサ、前記熱アクチュエータ、またはその両方との間に位置決めされた不連続熱伝導層であって、熱伝導層は20W/m*K以上の熱伝導率によって特徴付けられる、不連続熱伝導層とを備えるデバイス。
【請求項７８】
前記熱伝導層は、20W/m*Kから2000W/m*Kの範囲から選択される熱伝導率によって特徴付けられる請求項77に記載のデバイス。
【請求項７９】
前記熱伝導層は、金属、炭素ベース材料、シリコーンベースポリマー複合材料、またはこれらの任意の組合せを含む請求項77または78に記載のデバイス。
【請求項８０】
前記熱伝導層は、銅、アルミニウム、コンスタンタン、ニッケル、金、銀、またはこれらの任意の組合せを含む請求項77〜79のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８１】
前記熱伝導層は、ダイヤモンドまたはグラファイトである請求項77〜80のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８２】
前記熱伝導層は、熱伝導性粒子またはチューブを装填されたシリコーンエラストマーマトリックスである請求項77〜81のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８３】
前記熱伝導層は、前記基板の内部対向界面領域の5%から30%を覆う請求項77〜82のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８４】
前記熱伝導層は、前記デバイスの総プリント基板設置面積の15%から30%を覆う請求項77〜83のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８５】
前記熱伝導層は、5μmから100μmの範囲から選択される厚さを有する請求項77〜84のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８６】
前記基板によって支持されている絶縁層をさらに備え、前記絶縁層は、前記熱アクチュエータおよび前記温度センサを熱的に絶縁する請求項77〜85のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８７】
前記少なくとも1つの温度センサは、上流温度センサと下流温度センサとを含む請求項77〜86のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８８】
測定された上流温度および下流温度から皮下流体流量を計算するために前記温度センサと電子的に通信するマイクロプロセッサをさらに備える請求項77〜87のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８９】
前記皮下組織パラメータは、流体流量、流体流の体積、流体流の有無、閉塞の有無、水和状態、熱伝導率、組織組成、組織密度、病状の発症、病状の素因、治療の有効性、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項77〜88のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９０】
皮下組織パラメータを測定するためのデバイスであって、
基板と、
前記基板によって支持される熱アクチュエータと、
少なくとも1つの温度センサであって、前記少なくとも1つの温度センサは電子的な温度センサではない、少なくとも1つの温度センサとを備えるデバイス。
【請求項９１】
熱センサは、光学センサ、機械センサ、比色測定センサ、音響センサ、圧電センサ、または熱センサである請求項90に記載のデバイス。
【請求項９２】
熱センサは、光学的熱撮像装置である請求項90または91に記載のデバイス。
【請求項９３】
前記光学的熱撮像装置は、50mKから300mKの範囲から選択される精度を有する請求項92に記載のデバイス。
【請求項９４】
前記少なくとも1つの熱センサは、それぞれサーモクロミック色素を含むセルのアレイであり、前記サーモクロミック色素は、温度の変化により色を変化させ、それによって皮下流体流の有無を示す請求項90または91に記載のデバイス。
【請求項９５】
画像読取デバイスをさらに備え、前記画像読取デバイスは、セルの前記アレイの着色に基づき皮下流体流の量を定量化する請求項94に記載のデバイス。
【請求項９６】
各セルは、0.1mmから1mmの範囲から選択される有効な横方向寸法を有する請求項94または95に記載のデバイス。
【請求項９７】
前記サーモクロミック色素は、10mKから100mKの範囲から選択される温度分解能を有する請求項94〜96のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９８】
前記基板によって支持されている絶縁層をさらに備え、前記絶縁層は、前記熱アクチュエータおよび前記温度センサを熱的に絶縁する請求項90〜97のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９９】
前記基板と前記少なくとも1つの温度センサ、前記熱アクチュエータ、またはその両方との間に位置決めされている熱伝導層をさらに含む請求項90〜98のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１００】
1つまたは複数の測定された温度から皮下流体流量を計算するために前記温度センサと電子的に通信するマイクロプロセッサをさらに備える請求項90〜99のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０１】
前記皮下組織パラメータは、流体流量、流体流の体積、流体流の有無、閉塞の有無、水和状態、熱伝導率、組織組成、組織密度、病状の発症、病状の素因、治療の有効性、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項90〜100のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０２】
前記基板に接続されている接着剤層をさらに備える請求項47〜101のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０３】
前記接着剤層は、前記基板の近くに位置決めされ、使用中に被験者の皮膚または組織に接着する請求項102に記載のデバイス。
【請求項１０４】
前記接着剤層は、100N/mから500N/mの範囲から選択される接着エネルギーを供給する請求項102または103に記載のデバイス。
【請求項１０５】
前記接着剤層は、シリコーンベースポリマーもしくはゲル、アクリレートベースポリマーもしくはゲル、シアノアクリレートベースポリマーもしくはゲル、アクリルアミドベースポリマーもしくはゲル、またはこれらの任意の組合せを含む請求項102〜104のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０６】
前記接着剤層は、ヒドロゲルを含む請求項102〜105のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０７】
前記デバイスは、ウェアラブルデバイスである請求項47〜106のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０８】
前記デバイスは、組織装着デバイスである請求項47〜107のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０９】
前記デバイスは、皮膚装着デバイスである請求項47〜108のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１０】
前記デバイスと皮膚との界面は、100N/mから500N/mの範囲から選択される接着エネルギーによって特徴付けられる請求項109に記載のデバイス。
【請求項１１１】
前記デバイスは、内部組織装着デバイスである請求項47〜110のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１２】
前記デバイスは、形状適合性デバイスである請求項47〜111のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１３】
前記デバイスは、封緘層内に封緘される請求項47〜112のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１４】
前記デバイスは、封緘層内に完全に封緘される請求項113に記載のデバイス。
【請求項１１５】
前記封緘層は、基板、スーパーストレート、またはその両方を備える請求項113に記載のデバイス。
【請求項１１６】
前記デバイスは、電力を供給するために前記基板によって支持される充電式電池をさらに備える請求項47〜115のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１７】
前記充電式電池は、ワイヤレス充電されるように構成される請求項116に記載のデバイス。
【請求項１１８】
ワイヤレス方式で給電されるように構成されているエナジーハーベスタをさらに備える請求項47〜117のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１９】
前記デバイスは、1000MPa以下のヤング率を有する請求項47〜118のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２０】
前記デバイスは、10mNm以下の正味曲げ剛性を有する請求項47〜119のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２１】
前記デバイスは、10cm以下の厚さを有する請求項47〜120のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２２】
前記基板は、100MPa以下のヤング率を有する請求項47〜121のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２３】
前記基板は、表皮組織のヤング率以下であるヤング率を有する請求項47〜122のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２４】
前記基板は、1mNm以下の正味曲げ剛性を有する請求項47〜123のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２５】
前記基板は、100mm以下の厚さを有する請求項47〜124のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２６】
前記基板は、80以下のショア00硬さを有する請求項47〜125のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２７】
前記デバイスは、1cm2から25cm2の範囲から選択された設置面積を有する請求項47〜126のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２８】
前記熱アクチュエータは、0.5mW/mm2および5mW/mm2の範囲から選択されるエネルギーを提供する請求項47〜127のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２９】
前記デバイスは、皮下流体流量パラメータの閾値でユーザにフィードバック信号を供給する請求項47〜128のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３０】
前記閾値は、前記ユーザに対して個人化される請求項129に記載のデバイス。
【請求項１３１】
ワイヤレス通信システムをさらに備える請求項47〜130のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３２】
前記ワイヤレス通信システムは、双方向ワイヤレス通信システムである請求項131に記載のデバイス。
【請求項１３３】
前記ワイヤレス通信システムは、前記デバイスからの出力信号を外部デバイスに送信するためのものである請求項131または132に記載のデバイス。
【請求項１３４】
リアルタイムメトリックを連続的に監視し、生成する請求項47〜133のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３５】
ワイヤレス通信デバイスは、臨床医または介護者にリアルタイムメトリックを提供する請求項131〜134のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３６】
前記リアルタイムメトリックは、血管、シャント、カテーテル、またはステントを通る流れに対応する請求項134または135に記載のデバイス。
【請求項１３７】
前記リアルタイムメトリックは、水頭症の治療のための脳室シャントを通る流れに対応する請求項134〜136のいずれか一項に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが本明細書と矛盾しない範囲で全体が参照により特に組み込まれている2018年3月30日に出願した米国仮特許出願第62/650,826号、および2019年1月11日に出願した米国仮特許出願第62/791,390号の利益および優先権を主張するものである。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし。
【背景技術】
【０００３】
水頭症およびシャント関連の支出は米国のシステムにとって年間20億ドルを超える費用の負担となり、年間12万5000件のシャント手術が行われ、未治療死亡率は50〜60%と推定されている。既存の診断法は、高価で、不正確で、しばしば有害もしくは侵襲的であり、また不必要な入院、さらなる検査、または無用の手術が行われる可能性がある。これらの問題に対処するために、本明細書において提供されるのは、脳室シャント機能不全を診断することができる非侵襲的な熱バイオセンサである。
【０００４】
水頭症は、脳内の脳脊髄液の蓄積によって引き起こされる、よく見られる、費用のかかる病気である。1000人の出生児のうち1〜5人に発症し、米国では毎年7万人を超える患者が入院し、診断されている。脳脊髄液(CSF)は脳室内で産生され、その栄養供給と保護を担っているが、その排出または再吸収に機能不全が生じると、壊滅的な神経学的合併症を引き起こす可能性がある。症状は、頭痛、嗜眠、発作、昏睡、または死亡を含むものとしてよく、未治療水頭症の死亡率は50〜60%と推定されている。小児水頭症は患者の38%を占め、関係する手術は小児に実施される脳外科的処置のうち最も普通のものである。成人水頭症は、多くの病気(腫瘍、外傷、および感染症など)の続発症として、または正常圧水頭症(NPH)では、米国に現在375,000人の患者がいる、次第に診断が増えてきている病気と見られ得る。認知症と過小診断または誤診されたりすることが多く、診断された患者の25%がシャントされていることから、これは水頭症関連の介護の成長しつつあるセグメントである。水頭症の治療の主な柱は、脳室シャントとして知られているデバイスを通じて行われるCSF分流の使用を伴う。これらの外科手術で埋め込まれるデバイスは、脳室から遠位部位(腹膜、胸膜腔、または右心房など)への排出を行いバルブによって調節されるカテーテルからなる。残念なことに、シャントの失敗率は極端に高く、ほとんどの小児は成人になるまでに2〜3回の修正手術を受け、30%が最初の年に修正手術を少なくとも1回受けると予想され、いくつかの研究では10年後にはこれは98%に近づくと予想されている。
【０００５】
ShuntCheck(登録商標)は、シャントモニタリングの必要性に対処するために、Windows PC DAQに接続されているアイスパックベースの熱冷却システムを利用する。しかしながら、その技術は、面倒で時間がかかる。このデバイスの面倒な多段階プロトコル、あいまいな、または否定的な過去の臨床研究、およびアイスパック冷却の必要性が、受け入れ難くしている。それに加えて、皮膚が長時間にわたって冷やされることによる患者の苦痛(小児診断には有害)、および慢性モニタリングの欠如が、診断関連性をさらに制限することになる。したがって、皮膚に形状適合し、表皮のような機械的特性を有する、ワイヤレス方式による非侵襲的シャント診断が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Aqueduct neurosciences、Hydro association
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書に提示されているデバイスは、皮下導管内の流れを測定するためのプラットフォームを提供し、有利には、高レベルの精度を保ちながら、非侵襲的で迅速である。これらのデバイスは、皮膚に対して形状適合性を有し、コントローラ、デジタルモニタ、および電源などのかさばる外部コンポーネントへのハード配線による接続を必要とせずにワイヤレス方式のものであってよい。このようにすると、デバイスは、患者にとっては、絆創膏を貼るのと同様に、痛みがなく、また目立たない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において説明されているデバイスおよび方法のいずれかの特定の一用途は、シャント機能不全、特に脳室シャントの検出である。拡張された使用では、脳脊髄液のホルターモニターに似た、肉眼で発見できない機能不全を捕捉することができる。
【０００９】
本明細書において提供されるのは、シャントベースのCSF流れなどの、皮下導管内の流体流量を連続的に測定するための、ワイヤレス方式の非侵襲的、非外科的な皮膚装着型の軟質のデバイスである。この表皮デバイスは、熱輸送の正確な測定結果を利用して、下に置かれたシャント内のCSF流れを特徴付ける。デバイスプラットフォームは、極薄(100μm未満)、軟質(70kPa)で、可撓性を有し、その結果、連続的に着用可能なデバイスは着用者からは機械的に不可視なものとなる。バンドエイド(登録商標)絆創膏に似たサイズのこのデバイスは、主に軟質シリコーンゴムからなり(硬いエッジがない)、記録されたデータをBluetoothを介してワイヤレス方式でコンパニオンモバイルアプリに送信する。患者データおよびインビトロ検査で、シャント機能不全診断に適した臨床品質のデータを生成する際のデバイスの有効性を確認する。ハンドリング耐久性およびデバイス留置を支援するために、密着形状適合接触が望まれる能動的センサ領域の周囲にキャリア基板が設けられてよく、このキャリア基板はキャリア基板の中心部分を通る開放通路を有する。キャリア基板は、可撓性、弾力性が低く、および/またはあまり柔らかくないようなセンサを支持する基板と比較して、比較的大きな機械的パラメータを有するものとしてよく、デバイスは、絆創膏に似た仕方で取り扱うことができる(たとえば、貼って使用しているときに破れない)が、形状適合性および患者の快適さを犠牲にすることがない。
【００１０】
本明細書において説明されている装置および方法は、広範な人工および自然流導管内の流れを測定するための基本プラットフォームを提供する。例は、限定はしないが、カテーテル、ステント、および血管を含む。
【００１１】
本明細書に付属する請求項は、特に参照により本明細書に組み込まれ、本出願の一部をなす。
【００１２】
本明細書において提供されるのは、導管内を含む、皮下流体流を確実に、正確に、および連続的に測定することができる様々な形状適合性デバイスである。様々な能動的コンポーネントは、軟らかく、伸縮自在であり、可撓性を有するものとして特徴付けられる基板などの、基板に支持される。熱アクチュエータ、上流温度センサ、および下流温度センサが基板によって支持される。マイクロプロセッサは、温度センサおよびアクチュエータなどの他の関連するコンポーネントと電子通信し、測定された上流および下流温度から皮下流体流を計算する。そのような構成は、使用中の患者の快適さを最大化し、流体流量の長期モニタリングを円滑にする。デバイスはどれも、ワイヤレス機能を有し、ハード配線接続を必要としないことを含めて、患者への影響を抑えたモニタリングをさらに円滑にし得る。このようにすると、患者は、モニタリングに悪影響を及ぼすことなく、自宅に戻ることも可能である。
【００１３】
流体流量測定の精度および信頼性をさらに高めるために、本明細書において説明されているデバイスはどれも、追加の温度センサを有し得る。それらのセンサの位置は、空間的にアライメントされた上流センサ、アクチュエータ、および下流センサの上に線を引くことによって形成される概念的な(たとえば、想像上の)線に関して記述され得る。追加のセンサは、基準センサとして機能し、様々な皮膚特性および関係する対流型特性を決定すること支援し、たとえば、流体流量と流れに依存しないアクチュエータの効果とを決定するのに有用である。好ましくは、少なくとも1つのセンサは、熱アクチュエータが作動しているか否かに依存しない温度読み取り値が得られるように位置決めされる。
【００１４】
また、本明細書において提供されるのは、本明細書において説明されているデバイスのいずれかにより皮下導管内の流体流量を決定する方法である。たとえば、デバイスは、皮下導管の上に被さる皮膚に形状適合的に装着される。熱アクチュエータは、下にある皮膚および皮下導管を加熱するように作動される。熱アクチュエータの上流および下流の温度が測定され、温度を測定するセンサは導管と空間的にアライメントされる。マイクロプロセッサは、測定された温度を処理して、皮下導管内の流量を決定する。決定された流量は、ハンドヘルドデバイスまたはコンピュータ上のディスプレイに伝送される。好ましくは、この方法はワイヤレス方式の方法であり、形状適合性デバイスから生成されたデータは、リアルタイムモニタリングのためにハンドヘルドデバイスまたはコンピュータにワイヤレス方式で提供される。
【００１５】
さらに、本明細書において説明されているのは、電流または電位の印加時に加熱を行う抵抗コンポーネントのアレイを利用する抵抗加熱熱アクチュエータである。これらの熱アクチュエータは、本明細書において提示されている様々な測定を可能にするために熱エネルギーを正確に供給するようにいくつかの場合においてアレイ状(たとえば、円形、正方形、直線状)に配置構成される、当技術分野で知られている様々な抵抗器を利用し得る。
【００１６】
それに加えて、熱測定の信号対雑音比を高めるための様々な方法も提供される。たとえば、様々なコンポーネントを部分的にまたは完全に封緘して絶縁する追加の層は、様々な作動手段によって提供される熱エネルギーを絶縁する能力を強化し、感知の精度および信頼性を高め得る。導電層が設けられてもよく、これにより、皮膚に向けられるか、または皮膚から受けるべき熱エネルギーのための導管を提供することによって、熱作動および熱感知の有効性を高める。様々な不連続な熱伝導層は、熱感知を含む、様々な測定に対する信号対雑音比をさらに高め得る。
【００１７】
また、本明細書において説明されているのは、熱感知のための非電子的方法である。たとえば、サーマルイメージングシステムまたはサーモクロマティック色素(thermochromatic dye)を介した光学的測定は、皮下流体流量を含む、組織の特性またはパラメータを決定するために、電子熱センサの代わりに利用され得る。
【００１８】
任意の特定の理論に束縛されることを望むことなく、本明細書で開示されているデバイスおよび方法に関係する基礎となる原理の確信または理解の説明が本明細書にはあり得る。機械に関する説明または仮説の最終的な正しさに関係なく、本発明の一実施形態は、それでも動作可能であり、有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】シャントが機能しているかどうかを評価するための脳脊髄シャントを通る流れの非侵襲的、連続的、または間欠的な測定を行う軟質皮膚装着型ウェアラブルデバイスを示す図であって、下にあるシャントカテーテル(「導管」)とともに皮膚の上に留置されている、中心熱アクチュエータを組み込み、PI=ポリイミドである、100センサデバイスを示す分解図である。
【図１Ｂ】シャントが機能しているかどうかを評価するための脳脊髄シャントを通る流れの非侵襲的、連続的、または間欠的な測定を行う軟質皮膚装着型ウェアラブルデバイスを示す図であって、アレイ状に配置構成されている複数の個別抵抗センサを含む、センサ、および中心熱アクチュエータを例示する、デバイスの光学顕微鏡写真である。クローズアップパネルは、形状適合能力を円滑にするための伸縮自在の蛇行インターコネクト、および個別抵抗温度センサを示している。
【図１Ｃ】シャントが機能しているかどうかを評価するための脳脊髄シャントを通る流れの非侵襲的、連続的、または間欠的な測定を行う軟質皮膚装着型ウェアラブルデバイスを示す図であって、個別センサ(左)のアドレッシング、および1.8mW/mm2の作動パワーを有する中心ヒーターからの熱作動を例示する赤外線(IR)サーモグラフである。
【図１Ｄ】シャントが機能しているかどうかを評価するための脳脊髄シャントを通る流れの非侵襲的、連続的、または間欠的な測定を行う軟質皮膚装着型ウェアラブルデバイスを示す図であって、異なる変形モードの下での、シャントの配置の上の、首に付けたデバイスの光学画像である。
【図１Ｅ】シャントが機能しているかどうかを評価するための脳脊髄シャントを通る流れの非侵襲的、連続的、または間欠的な測定を行う軟質皮膚装着型ウェアラブルデバイスを示す図であって、流れがない場合(上)の熱等方性と流れがある場合(下)の異方性を示すカラーおよびコントラスト強調がなされた、流れがページの右の方へ進む、IRサーモグラフである。
【図２Ａ】ESA(表皮正方形アレイ(epidermal square array))からの流れの可視化および測定を示す図であって、チューブ位置オーバーレイならびに上流(Tu)および下流(Td)温度が示されている100センサデバイスの空間的に正確な概略マップである。
【図２Ｂ】ESA(表皮正方形アレイ)からの流れの可視化および測定を示す図であって、図2Aの色分けによって示されるような4つのセンサ対のベースライン減算温度差(baseline-subtracted temperature differential)を示す図である。
【図２Ｃ】ESA(表皮正方形アレイ)からの流れの可視化および測定を示す図であって、選択されたTuセンサ(2つのセンサ、各々部分図に示されている)と各Tdセンサとの間のベースライン減算温度差の主成分分析(PCA)バイプロット(主成分1および2)の図である。クラスタリングは、流れがなく、作動もない場合、1.8mW/mm2での作動を伴う流れがない場合、1.8mW mm-2での作動および0.02mL分-1の流れがある場合、1.8mW/mm2での作動および2mL分-1の流れがある場合に生じる。ベクトルは、流量と正(赤)および負(青)に相関する選択されたTdセンサに対応する。
【図２Ｄ】ESA(表皮正方形アレイ)からの流れの可視化および測定を示す図であって、生のESAセンサデータを空間的に正確な温度マップに変換するプロセスを詳細に示すフローチャートである。
【図２Ｅ】ESA(表皮正方形アレイ)からの流れの可視化および測定を示す図であって、1.8mW/mm2での作動を伴う0.02mL分-1の流れ(右から左への流れ)が存在しない場合(左)と存在する場合(右)のIR画像(上)とESA生成温度マップ(下)からのサーモグラフである。
【図３Ａ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、カテーテルおよび血管のイラストレーション(上)ならびに皮膚ファントムの熱特性、血流量(Qblood)、CSF流量(Qflow)、皮膚の厚さ(hskin)を含む、重要な特徴を例示するベンチトップシステムの概略イラストレーションと重ね合わされた表皮直線状アレイ(ELA)の光学画像(上)である。
【図３Ｂ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、Qflow-0mL分-1(陰影なし領域)、0.05ml分-1(青色陰影領域)、0.1mL分-1(灰色陰影領域)、および0.5ml分-1(赤色陰影領域)の4つの値の下のアクチュエータ(青色曲線)、下流センサ(黒色曲線)、および上流センサ(赤色曲線)に対する加熱開始後の生の過渡温度データを示す図である。
【図３Ｃ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、0.01ml分-1から0.1mL分-1の流量範囲にわたる上流(赤色)センサおよび下流(黒色)センサに対するTsensors/Tactuatorを示す図である。
【図３Ｄ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、hskinの3つの解剖学的に関連する値、1.1mm(黒色曲線)、1.7mm(赤色曲線)、および2.1mm(青色曲線)に対する0.01ml分から0.1ml分のQflowの範囲のΔTsensors/Tactuator=(Tdownstream-Tupstream)/Tactuatorを示す図である。
【図３Ｅ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、図3Dと同じQflowおよびhskin値に対する
【数１】
2021519641.tif 000003
の図である。hskinの2つの値、1.1mm(黒色曲線)および2.1mm(青色曲線)に対する、平行流(+x)および対向流(-x)構成の隣接するチューブを通って流れるファントム血流の存在下で測定された(Tdownstream+Tupstream)/2Tactuatorを示す図である。
【図３Ｆ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、hskinの3つの異なる値、1.1mm(黒色曲線)、1.7mm(赤色曲線)、および2.1mm(青色曲線)に対する正規化されたアクチュエータ出力の関数としての、5Hzのサンプリング周波数における、60秒間のサンプリング窓でQflow=0.1mL分について測定された信号(ΔTsensors/Tactuator)と雑音(標準偏差、σ)との比を示す図である。
【図３Ｇ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、hskinの2つの値、1.1mm(黒色曲線)および2.1mm(青色曲線)に対する、平行流(+x)および対向流(-x)構成の隣接するチューブを通って流れるファントム血流の存在下で測定された(ΔTsensors/Tactuator)を示す図である。
【図３Ｈ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、血流量の関数としてのセンサとアクチュエータの温度の比のプロットである。
【図３Ｉ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、皮膚熱特性をシミュレートし、測定するための2つの異なる皮膚ファントムSylgard 184(黒色曲線)およびSyl 170(灰色曲線)に対するQflow=0の時間の関数としてのTactuatorに対する実験データ(実線)および解析的フィット(破線)を示す図である。
【図３Ｊ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、2つの皮膚ファントム材料について測定された(ΔTsensors/Tactuator)を示す図である。
【図３Ｋ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、2つの皮膚ファントム材料について測定された(Tdownstream+Tupstream)/2Tactuatorを示す図である。
【図３Ｌ】幾何学的形状、熱特性、流量の効果の体系的な特性評価を示す図であって、hskin(4つの流量に対して1.1、1.7、2.1、および6.0mm)ならびにQflow(0ml/分(黒色曲線)、0.05ml/分(赤色曲線)、0.1ml/分(青色曲線)、および0.5ml/分(紫色曲線))に対するΔTsensors/Tactuatorのインビトロ実験測定結果を示す図である。
【図４Ａ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図である。
【図４Ｂ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図であって、軟質形状適合性感知/作動コンポーネント、フレキシブルPCB(Cu/PI/Cu)、ならびに電池および無線通信コンポーネントを含む表面実装電子コンポーネントを示す、完全に組み立てられた、集積化ワイヤレスELAの画像である。PDMSはポリジメチルシロキサンである。
【図４Ｃ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図であって、可撓性を示す、デバイスの曲げの画像である。
【図４Ｄ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図であって、医療グレードのアクリレートベースの感圧接着剤を使用して皮膚に取り付けられるデバイスの画像である。
【図４Ｅ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図であって、作動および流れにおける8ビットADCからの測定ビットの生のセンサ読み出し値を示す図である。
【図４Ｆ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図であって、ファントムシャントアセンブリ(phantom shunt assembly)上での3.6mW作動によるIR測定温度上昇を示す図である。
【図４Ｇ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図であって、キャリブレーションを介した温度に対する生の8ビット、3V ADC値(左)および関連する電圧(右)を測定するためのキャリブレーション曲線を示す図である。
【図４Ｈ】携帯デバイスとのBluetooth通信機能を含む、ワイヤレスデバイスを示す図であって、2つの異なる流量、Q=0.05mL/分およびQ=0.13mL/分に対する時間の関数としてのワイヤレス方式で取得されたTupstreamおよびTdownstreamの差を示す図である。すべてのデータは皮膚ファントム関して収集される。
【図５Ａ】患者試験の図であって、エラストマーハンドリングフレームおよび接着剤を伴う、病院環境で使用されているELAを示す分解図である。
【図５Ｂ】患者試験の図であって、患者のオンシャント(on-shunt)およびオフシャント(off shunt)のELAの位置決めを示す図(左)および画像(右)であり、シャント上の配置の皮膚の下のカテーテルの代表的なドップラー超音波画像(差し込み図)を伴う図である。
【図５Ｃ】患者試験の図であって、アクチュエータによる局部的全温度上昇、および流れの存在によって引き起こされる特徴的な涙滴形状の熱分布を示す、オンシャント(上)およびオフシャント(下)のIR画像を示す図である。
【図５Ｄ】患者試験の図であって、オフシャント配置での代表的な過渡Tactuatorの測定、および皮膚の熱特性を得るための過渡面源(TPS)曲線当てはめを示す図である。
【図５Ｅ】患者試験の図であって、各患者に対するkskinの計算された値を示す図である。
【図５Ｆ】患者試験の図であって、各患者に対するαskinの計算された値を示す図である。
【図５Ｇ】患者試験の図であって、異方性のないオフシャント配置に対する代表的なTactuator(青色曲線)、Tuptream(黒色曲線)、およびTdownstream(赤色曲線)を示す図である。
【図５Ｈ】患者試験の図であって、有意な異方性のあるオンシャント配置に対する代表的なTactuator(青色曲線)、Tuptream(黒色曲線)、およびTdownstream(赤色曲線)を示す図である。
【図５Ｉ】患者試験の図であって、オフシャントおよびオンシャント配置において、各患者について測定されたΔTsensors/Tactuatorを示す図であり、エラーバーは100サンプル窓の端から端までのSDを表す。
【図５Ｊ】患者試験の図であって、オフシャントおよびオンシャント配置で臨床的または外科的に確認された流れを有するn=5人の患者に対するΔTsensors/ΔTactuatorの計算された平均のプロットを示す図であり、エラーバーはSDを表す。統計分析は、オンシャントおよびオフシャント配置の上の流れが確認された症例について、対応のあるt検定(n=5)を使用して実行された。個別の患者レベルのデータは、患者#(ΔTsensors/TacuatorオンシャントおよびΔTsensors/Tacuatorオフシャント)として要約され、患者1(0.209339および0.00205)、患者2(0.0518および0.0084)、患者3(0.09503および-0.00597)、患者4(0.100991および0.0061)、患者5(0.1392および0.000963)である。
【図６Ａ】シャント機能不全を有する患者のケーススタディを示す図であって、カテーテルのよじれおよび閉塞を示すX線および放射性核種トレーサーを示す図である。
【図６Ｂ】シャント機能不全を有する患者のケーススタディを示す図であって、修復されたシャント内の流れを示す手術直後の患者の腹膜腔の光学画像を示す図である。
【図６Ｃ】シャント機能不全を有する患者のケーススタディを示す図であって、修復されたシャントが機能していることを確認するX線および放射性核種トレーサーを示す図である。
【図６Ｄ】シャント機能不全を有する患者のケーススタディを示す図であって、X線および放射性核種トレーサーからの結果を確認する、修正手術前および後の、シャントの上(オンシャント)および隣接する(オフシャント)配置における、修正手術前および後のELAによって測定されたΔTsensors/Tactuatorを示す図である。
【図７Ａ】流量の計算を示す図であって、各患者からインビボで測定されたデータが重ね合わされているΔTsensors/Tactuatorの異なる皮膚厚さに対するFEA計算された曲線族を示す図である。
【図７Ｂ】流量の計算を示す図であって、異なる皮膚厚さに対する
【数２】
2021519641.tif 000004
の計算された曲線を示す図である。
【図７Ｃ】流量の計算を示す図であって、ΔTsensors/ΔTactuatorおよび
【数３】
2021519641.tif 000005
の両方についての反復解法で計算された流量を示す図であり、エラーバーは2つの曲線によって得られる個別の値の平均差を表す。
【図７Ｄ】0.1mL/分の流量をもたらす、同じ患者から実験的に測定した得られた点と重ね合わされている、hskin=1.5mm(CT画像から取得される)ならびに前に示されているような患者からインビボで取得されたkskin=0.29W m-1K-1およびαskin=0.091mm2s-1の値を使用してFEA計算したΔTsensors/ΔTactuatorおよび
【数４】
2021519641.tif 000006
の値を示す図である。
【図８Ａ】抵抗アレイを通る電流経路を示す図であって、同じ入力ライン(行)と出力ライン(列)とを通る電流を示す、単一センサがアドレス指定されるESAのIR画像(上)およびシミュレーションを示す図である。
【図８Ｂ】抵抗アレイを通る電流経路を示す図であって、図8Aと同じであるが、非正方形アレイ(16×6)に対して、同じ出力ライン(スポーク)においてアドレス指定されていないセンサを通る大きな消費電力を示す図である。
【図９】100センサアレイに対するデータ収集および制御システムの概略図である。
【図１０】キャリブレーションのために温度へImeasの直線当てはめから10×10アレイ内の各要素について計算された残差(R2)値に各ピクセルが対応しているヒートマップを示す図である。
【図１１】測定された電流値をヒートマップに変換する、図2Dの画像に対応するステップの説明図である。流れの可視化およびESAからの測定を示している。上のパネル:生のESAデータ(抵抗値)の例。2番目のパネル:生のESAデータを、各ESAに固有のキャリブレーション行列を介してキャリブレーション温度に変換する。3番目のパネル:ベースライン減算を介して熱アクチュエータから等方性熱伝達効果を除去した結果の温度差。下のパネル:前のパネルの温度差マップから、メッシュ双三次補間によって得られたESA温度マップ。
【図１２Ａ】流れの可視化およびESAからの測定を示す図であって、チューブ位置の重なり合いならびに上流(U)および下流(D)の温度が図示されている100センサデバイスの空間的に正確な概略図である。
【図１２Ｂ】流れの可視化およびESAからの測定を示す図であって、選択されたUセンサ(2個のセンサ、各々部分図に示されている)と各Dセンサとの間のベースライン減算された差の主成分分析(PCA)バイプロット(主成分1および2)を示す図である。クラスタリングは、流れなしおよび作動なしの場合、流れなしで作動は1.8mWmm-2である場合、作動は1.8mWmm-2で流れは0.02mL分-1である場合に生じる。
【図１２Ｃ】流れの可視化およびESAからの測定を示す図であって、選択されたセンサ(赤色ベクトル)に関係なく、流れ方向にアライメントされたセンサの識別を例示する5つの(1〜5)センサ(図12Aで識別されている)のPCAバイプロットを示す図である。PCAモデルが(温度マップを生成するために使用される)アライメントされたデータに適用されときに、PC1は流れの有無に相関し、PC2は熱作動状態(オン/オフ)に対応する。
【図１３Ａ】ベンチトップ流動システムを示す図であって、埋め込まれているシャントを含むベンチトップ流れファントムの光学画像を示す図である。
【図１３Ｂ】ベンチトップ流動システムを示す図であって、断面の光学顕微鏡写真およびカテーテルの幾何学的形状およびhskinを示す等角図である。
【図１３Ｃ】ベンチトップ流動システムを示す図であって、アセンブリの自由表面上にラミネートされたセンサを示す図である。
【図１４】システムからの実験的に測定された数値を重ね合わせた、貫入深さの尺度としての皮膚を通る熱の時間発展を例示する、無次元スケーリングパラメータの有限要素シミュレーションを示す図である。
【図１５】データが時定数(T=定常状態値の63.7%に達するのに要する時間)とhskin(差し込み図)との間の関係を示す、皮膚厚さを定量化する代替的方法を示すものとしてのQflow=0.13mL分-1に対するhskinの3つの異なる値に対するΔTsensors/Tactuatorの実験的およびシミュレートされた過渡応答を示す図である。
【図１６】Sylgard 184皮膚ファントム上のQflow=0.13mL分-1に対する出力レベルの関数としてTactuatorおよびTsensorsを示す図である。
【図１７】Hconv(右)の値を当てはめるための過渡上昇曲線を生成するための覆われている場合と覆われていない場合の(封緘されている)アクチュエータの測定(左)を示す図である。
【図１８Ａ】回転の位置決めの誤りの影響および並進運動の位置決めの誤りを示す図解の図である。
【図１８Ｂ】ΔTsensors/Tactuator(黒色曲線)および
【数５】
2021519641.tif 000007
(赤色曲線)の測定値に関する回転の位置決めの誤りの影響を示す実験データの図である。
【図１８Ｃ】ΔTsensors/Tactuator(黒色曲線)および
【数６】
2021519641.tif 000008
(赤色曲線)の測定値に関する並進運動の位置決めの誤りの影響を示す実験データの図である。
【図１９Ａ】DC雑音源を示す図であって、ELAに対するデータ収集システムの簡素化された概略図である。
【図１９Ｂ】DC雑音源を示す図であって、ELA(黒)、ACFケーブルを介して接続されている市販のセンサ(青)、およびハンダ付けされたリード線を介して接続されている市販の抵抗器(赤)によって測定された抵抗値のサンプリング窓の関数として標準偏差を示す図である。
【図１９Ｃ】DC雑音源を示す図であって、アクチュエータの出力に対するサンプリング窓の関数として標準偏差を示す図である。
【図１９Ｄ】DC雑音源を示す図であって、エンクロージャによって覆われているとき(黒色)および覆われていないとき(赤色)の、ベンチトップシステムにおけるQflow=0.13 mL分-1に対するサンプリング窓の関数としての測定されたΔTsensors/Tactuatorに対する標準偏差を示す図である。
【図１９Ｅ】高周波ノイズの図である。パネルA:実験システムの概略図。パネルB:20kHzで測定された抵抗のフーリエ変換。パネルC:サンプル数(N)およびサンプリング窓(時間、ns)の関数として標準偏差で除算した5つの連続する抵抗測定の平均として計算されたS/N。パネルD:Nの関数としてのS/Nに対する実験データおよび直線当てはめ。
【図１９Ｆ】DC雑音源を示す図であって、S15:インビボ雑音Aを示し、皮膚に付けたセンサに変形がないこと(左)および極端な変形があること(右)を示す光学画像を示す図である。B〜D:静止している被験者における時間(B)、周波数(C)、および正規化されたパワースペクトル密度(D)の関数として測定された温度変動。E〜G:活発に動いている被験者におけるB〜Dと同じ。
【図２０】変形が極端であるときの形状適合性接触を例示するテープフレームを手首に付けた状態のエラストマー接着剤の光学画像である。
【図２１Ａ】低異方性のオンシャント配置における時間の関数としてのインビボのTactuator(青色曲線)、Tuptream(黒色曲線)、およびTdownstream(赤色曲線)の測定を示す図である。
【図２１Ｂ】調節バルブを押すことによって流れを刺激した後の時間の関数としてのインビボのTactuator(青色曲線)、Tuptream(黒色曲線)、およびTdownstream(赤色曲線)の測定を示す図である。
【図２２】貯蔵バッグ(図示せず)の高さを上げ、それによって差圧を変化させることによって、流量が変化するときの外部心室ドレーン上のTactuator測定値を示す図である。
【図２３】鎖骨上の表面カテーテル配置における皮膚厚さの代表的なCT画像を示す図である。
【図２４】関連するパラメータの概略図である。
【図２５】本明細書において説明されているデバイスのうちのどれかを使用する流量決定のフローチャートの要約である。
【図２６】デバイスが剥がされてガラスの硬質ハンドリング層から離れている状態の、キャリアおよびハンドリング層の図である。
【図２７】デバイスの能動的感知部分が皮膚との形状適合性接触を維持することができ、層剥離は能動的感知部分を囲む縁ハンドリング基板に限定されている、皮膚に安全なシリコーン接着剤を示す図である。
【図２８】デバイスの能動的感知部分が位置決めされ得る開口部を有するハンドリング基板を示す別の図である。
【図２９】ハードウェアおよびソフトウェアを含む、感知プラットフォーム技術の概要を示す図である。
【図３０】市販の表面実装温度センサに対する例示的なセンサ設計を示す図である。
【図３１】抵抗素子のアレイによる熱作動を含む、フレキシブルプリント回路基板(PCT)ベースの流量センサの一例を示す図である。
【図３２】本明細書において説明されている回路のアナログ設計を提示する図である。
【図３３】皮下流体流を決定するためのアレイ状に配置構成されているサーモクロマティック色素の使用を例示する図である。
【図３４】サーマルイメージングアプローチおよび現在利用可能な低コストサーマルイメージングデバイスの一例を提示する図である。
【図３５】発泡断熱材を使用しない本明細書で説明されているような表面実装デバイスのインビトロ試験の一例を提示する図である。
【図３６】絶縁による信号対雑音比の増加を示す、発泡断熱層を使用する本明細書で説明されているような表面実装デバイスのインビトロ試験の一例を例示する図である。
【図３７】熱アクチュエータおよびセンサに近接して位置決めされている不連続熱伝導性層を含む、流量および関連する皮膚厚さの範囲内の発泡断熱材を有する表面実装デバイスのインビトロ試験を提示する図である。
【図３８】断熱のためにパッケージングおよび封緘と一体化されている例示的なセンサを提示する図である。
【図３９】本明細書において説明されているような様々なコンポーネントを露出させて例示するために封緘が取り除かれている例示的なデバイスを示す図である。
【図４０】例示的なデバイスのベンチトップおよび身体装着の両方の感知結果を提示する図である。
【図４１】インビボの例としてシャントの上に位置決めされたときの温度の変化を測定するための感知デバイスの能力を例示する図である。
【図４２】複数のセンサを有するデバイスの使用を例示し、例示的な回路図を提示する図である。
【図４３】4センサデバイスの回転公差の増加を例示する図である。
【図４４】4センサデバイスの並進運動公差の増加を例示する図である。
【図４５】充電およびBLEウェイクアップのための無線誘導電力結合の例示的なハードウェアを提示する図である。
【図４６】例示的なソフトウェアインターフェースを提示する図である。
【図４７】臨床結果の要約を提示する図である。
【図４８】本明細書で説明されているデバイスの正確な適用を確実に行えるようするために有用であり得る臨床プロトコルの一例を提示する図である。
【図４９】本明細書で説明されているデバイスの正確な適用を確実に行えるようするために有用であり得る臨床チェックリストの一例を提示する図である。
【図５０】熱作動を提供するために抵抗器のアレイを利用する、本明細書において説明されているようなデバイスの例示的な概略図である。
【図５１】絶縁層および不連続熱伝導性層を組み込んだデバイスの例示的な断面概略図を提示する図である。
【図５２Ａ】変更されたセンサ間距離(L)の影響を例示する図であって、下にあるカテーテルに関するアクチュエータならびに上流および下流の温度センサの位置を示す概略図である。
【図５２Ｂ】変更されたセンサ間距離(L)の影響を例示する図であって、hskin=0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mmに対する、Lの関数としての、ΔTsensors/TactuatorのFEAシミュレーションを示す図であり、15%の歪みの影響は、結果として、矩形のバーで示されているように、±0.375mmの変更されたセンサ間位置不確定性をもたらす。
【図５２Ｃ】変更されたセンサ間距離(L)の影響を例示する図であって、hskin=0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mmに対する、Lの関数としての、T-sensors/TactuatorのFEAシミュレーションを示す図であり、15%の歪みの影響は、結果として、矩形のバーで示されているように、±0.375mmの変更されたセンサ間位置不確定性をもたらす。
【図５３Ａ】市販のコンポーネントに基づく小型軟質ワイヤレス流量センサを示す図であって、重要なデバイス層の概略分解図である。
【図５３Ｂ】市販のコンポーネントに基づく小型軟質ワイヤレス流量センサを示す図であって、パッケージングされ封緘されたデバイスの捻れおよび曲がりの光学画像を示す図である。
【図５３Ｃ】市販のコンポーネントに基づく小型軟質ワイヤレス流量センサを示す図であって、患者の頸部に装着されたデバイスの光学画像を示す図である。
【図５３Ｄ】市販のコンポーネントに基づく小型軟質ワイヤレス流量センサを示す図であって、オンデマンド熱作動に対するデータ読み出し値、ペアリング、およびオプションを示すタブレットコンピュータ上のソフトウェアアプリケーションのスクリーンショットを示す図である。
【図５４Ａ】プラットフォームを使用するベンチトップ流れ特徴付けを示す図であって、シリコーン皮膚ファントム内に埋め込まれているシャントの上に発泡体層を重ねた状態のセンサおよびアクチュエータの概略分解図である。
【図５４Ｂ】プラットフォームを使用するベンチトップ流れ特徴付けを示す図であって、1.2mW/mm2の熱出力を放散するアクチュエータの赤外線(IR)サーモグラフを示す図である。
【図５４Ｃ】プラットフォームを使用するベンチトップ流れ特徴付けを示す図であって、流れの開始後のそれぞれトレース(ΔT)の分岐および減少した全体的平均温度(Tavg)を示す、それぞれ作動後のおよび流れの後の上流(灰色)および下流(赤色)の温度読み取り値を示す図である。
【図５４Ｄ】プラットフォームを使用するベンチトップ流れ特徴付けを示す図であって、流れの開始前および開始後の時間の関数としてのΔTを示す図である。
【図５４Ｅ】プラットフォームを使用するベンチトップ流れ特徴付けを示す図であって、0.7mmから4mmの範囲の生理学的に関連する皮膚厚さに対する流量の関数としてのΔTを示す図である。
【図５４Ｆ】プラットフォームを使用するベンチトップ流れ特徴付けを示す図であって、生理学的に関連する皮膚厚さ範囲に対する流量の関数としてのTavgを示す図である。
【図５５Ａ】成人の患者研究を示す図であって、スマートフォンでの読み取りなしの、代表的な患者のシャントの上のワイヤレスセンサの光学画像を示す図である。
【図５５Ｂ】成人の患者研究を示す図であって、確認された流れがある、流れがない/不規則な流れがある場合、オフシャント配置の場合に対するΔTを示す図である。エラーバーはS.D.を表す。
【図５６】負の温度係数の温度センサ(NTC)の空間的および時間的精度を示す図である。
【図５７】2つの温度センサから得られた測定温度が時間の関数として表される、温度センサの安定性を示す図である。
【図５８】制御および測定のために電源用、ワイヤレス通信用、および回路用のコンポーネントを含むデバイスに搭載されている様々な電子コンポーネントを提供するパッケージされていない回路レイアウトを示す図である。
【図５９】アナログフロントエンドおよびワイヤレス温度感知精度を示す図である。温度センサは、生物学的に関連する皮膚温度の範囲において高い直線性を示す。
【図６０Ａ】節電スイッチの特徴を示す図である。
【図６０Ｂ】節電スイッチの特徴を示す図である。
【図６０Ｃ】節電スイッチの特徴を示す図である。
【図６０Ｄ】節電スイッチの特徴を示す図である。
【図６１】本発明のデバイスのうちのどれかを作製するために使用することができる成形およびパッケージングプロセスを示す図である。
【図６２】4センサデバイスによる回転公差を有するように構成されているデバイスを示す図である。これらのプロットは、アライメントされたデバイス、ならびに22.5、45、および90度回転の様々な回転に対するプロットである。
【図６３】4センサデバイスによる並進運動公差を有するように構成されているデバイスを示す図である。これらのプロットは、アライメントされたデバイス、ならびに2mm、5mmの様々な並進運動オフセット、および完全なミスアライメントに対するプロットである。
【図６４】温度センサ上の発泡断熱材の効果を示す図である。
【図６５】血管に適用可能であることを示す図である。左のパネルは血管上にないデバイスに対するもので、右のパネルは静脈上にあるデバイスに対するものである。
【図６６】シャント上におよびシャントから外して位置決めされているデバイスの代表的な臨床画像を示す図である。
【図６７】デバイスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一般に、本明細書で使用されている語および語句は、当技術分野で認識される意味を有し、これは当業者に知られている標準的な教科書、定期刊行物文献、および文脈を参照することで見つけられる。次の定義は、本発明の文脈における特定の使用を明確にするために用意されている。
【００２１】
「軟質」は、対応するデバイス生成皮膚変形により下にある皮膚に過度の力を加えることなく材料それ自体が皮膚に形状適合するように変形することによって下にある皮膚に不快感や刺激を与えることなく皮膚に対して快適に位置決めされ得る材料を指す。軟質(柔らかさ)/硬質(硬さ)は、任意選択で、デュロメータ、または変形に対する材料の抵抗などに関して定量化され得る。たとえば、基板は、80未満であるショア00などの、ショア00硬さスケールに関して特徴付けられ得る。軟質は、100kPa以下であるヤング率などの、弾性率に関して特徴付けられてもよい。
【００２２】
「伸縮自在」は、印加された歪みの下で可逆的変形を受ける材料の能力を指す。これは、ヤング率(応力/歪み)によって特徴付けられ得る。体積弾性率または有効ヤング率は、異なるヤング率を有する材料から形成される複合材料を指し、体積弾性率または有効ヤング率は異なる材料の各々の影響を受け、全体的なデバイスレベルの弾性率をもたらす。
【００２３】
「可撓性」は、破砕または恒久的な変形を伴う曲げに耐える材料の能力を指し、曲げ弾性率に関して記述され得る。
【００２４】
本明細書では、デバイスはどれも、皮膚、特にデバイスが置かれる皮膚に「機械的にマッチングされる」ものとして記述され得る。皮膚へのデバイスのこのマッチングは、たとえば、組織の表面との形状適合性接触を確立するのに有用な形状適合性インターフェースを指す。デバイスおよび方法は、たとえば、ポリマーおよび/またはエラストマー材料などの、可撓性および/または伸縮自在性を示す軟質材料を含む機械的機能性基板を組み込み得る。機械的にマッチングされた基板は、100MPa以下、10MPa以下、1MPa以下の弾性率を有し得る。機械的にマッチングされた基板は、0.5mm以下の、および任意選択でいくつかの実施形態については、1cm以下の、任意選択でいくつかの実施形態については、3mm以下の、厚さを有し得る。機械的にマッチングされた基板は、1nNm以下の、任意選択で0.5nNm以下の曲げ剛性を有し得る。
【００２５】
機械的にマッチングされたデバイス、より具体的には基板は、10の係数または2の係数など、皮膚の表皮層に対する同じパラメータの指定された係数の範囲内にある1つまたは複数の機械的特性および/または物理的特性によって特徴付けられる。たとえば、基板は、本発明のデバイスとの界面において、皮膚の表皮層などの、組織の、20の係数の範囲内、または任意選択で、いくつかの適用例については、10の係数の範囲内、または任意選択で、いくつかの適用例について、2の係数の範囲内のヤング率または厚さを有し得る。機械的にマッチングされた基板は、皮膚の質量または縦弾性率以下の質量または縦弾性率を有するものとしてよい。
【００２６】
「封緘する」は、それが少なくとも部分的に、またいくつかの場合には、完全に、基板、接着剤層、または封緘層などの、1つまたは複数の他の構造物によって囲まれるような1つの構造物の配向を指す。「部分的に封緘される」は、1つの構造物が1つまたは複数の他の構造物によって部分的に囲まれる、たとえば、構造物の外部表面の30%、または任意選択で50%、または任意選択で90%が1つまたは複数の他の構造物によって部分的に囲まれるような1つの構造物の配向を指す。「完全に封緘される」は、1つの構造物が1つまたは複数の他の構造物によって完全に囲まれるような1つの構造物の配向を指す。
【００２７】
「ポリマー」は、共有化学結合によって結合された繰り返し構造単位からなる高分子または高分子量で特徴付けられることの多い、1つまたは複数のモノマーの重合生成物を指す。ポリマーという用語は、ホモポリマー、つまり本質的に単一の繰り返しモノマーサブユニットからなるポリマーを含む。ポリマーという用語は、コポリマー、すなわち、ランダム、ブロック、交互、セグメント、グラフト、テーパー、および他のコポリマーなどの、2つまたはそれ以上のモノマーサブユニットから本質的になるポリマーも含む。有用なポリマーは、アモルファス、半アモルファス、結晶性、もしくは部分的に結晶性の状態をとり得る有機ポリマーまたは無機ポリマーを含む。架橋モノマー鎖を有する架橋ポリマーは、いくつかの適用対象について特に有用である。開示されている方法、デバイス、およびコンポーネントにおいて使用可能なポリマーは、限定はしないが、プラスチック、エラストマー、熱可塑性エラストマー、弾塑性体、熱可塑性物質、およびアクリレートを含む。例示的なポリマーは、限定はしないが、アセタールポリマー、生分解性ポリマー、セルロースポリマー、フッ素ポリマー、ナイロン、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリアミドイミドポリマー、ポリイミド、ポリアリレート、ポリベンゾイミダゾール、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルイミド、ポリエチレン、ポリエチレンコポリマーおよび変性ポリエチレン、ポリケトン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメチルペンテン、ポリフェニレン酸化物およびポリフェニレン硫化物、ポリフタルアミド、ポリプロピレン、ポリウレタン、スチレン樹脂、スルホン系樹脂、ビニル系樹脂、ゴム(天然ゴム、スチレンブタジエン、ポリブタジエン、ネオプレン、エチレンプロピレン、ブチル、ニトリル、シリコーン)、アクリル、ナイロン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、またはこれらの組合せを含む。
【００２８】
「エラストマー」は、実質的な永続的変形なしで延伸されるか、または変形され、元の形状に戻ることができるポリマー材料を指す。エラストマーは、一般に、実質的弾性変形を受ける。有用なエラストマーは、ポリマー、コポリマー、複合材料、またはポリマーとコポリマーとの混合物を含むものを含む。エラストマー層は、少なくとも1つの種類のエラストマーを含む層を指す。エラストマー層は、ドーパントおよび他の非エラストマー材料も含み得る。有用なエラストマーは、限定はしないが、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、PDMS、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレンおよびシリコーンを含む。例示的なエラストマーは、限定はしないが、ポリ(ジメチルシロキサン)(すなわち、PDMSおよびh-PDMS)、ポリ(メチルシロキサン)、部分的にアルキル化されたポリ(メチルシロキサン)、ポリ(アルキルメチルシロキサン)、およびポリ(フェニルメチルシロキサン)を含むポリシロキサンなどのケイ素含有ポリマー、シリコン変性エラストマー、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレン、およびシリコーンを含む。一実施形態において、ポリマーは、エラストマーである。
【００２９】
「形状適合可能な」は、デバイス、材料、または基板が、デバイス、材料、または基板を所望の任意の輪郭外形、たとえば浮き彫り特徴のパターンを有する表面との形状適合接触を可能にする輪郭外形をとらせることができる十分に低い曲げ剛性を有するデバイス、材料、または基板を指す。いくつかの実施形態において、所望の輪郭外形は、皮膚の輪郭外形である。
【００３０】
「形状適合接触」は、デバイスと受け入れ表面、特に皮膚との間で確立される接触を指す。一態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面の全体的形状に巨視的に適応させることを伴う。別の態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面に微視的に適応させ、その結果実質的に空隙のない密着した接触をもたらすことを伴う。一実施形態において、形状適合接触は、密着した接触が達成されるようにデバイスの接触表面を受け入れ表面に適応させることを伴い、たとえば、デバイスの接触表面の表面積の20%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の10%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の5%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しない。いくつかの態様のデバイスは、内部組織および外部組織との形状適合接触を確立することができる。いくつかの態様のデバイスは、平面である、湾曲している、起伏がある、巨視的特徴を有する、および微細特徴を有する表面、ならびにこれらの任意の組合せを含む様々な表面形態によって特徴付けられる組織表面との形状適合接触を確立することができる。いくつかの態様のデバイスは、運動作用を受ける組織に対応する組織表面との形状適合接触を確立することができる。
【００３１】
「ヤング率」は、与えられた物質に対する応力と歪みとの比を指す材料、デバイス、または層の機械的特性である。ヤング率は、式
【００３２】
【数７】
2021519641.tif 000009
【００３３】
で与えられるものとしてよく、Eはヤング率であり、L0は自然長であり、ΔLは印加される応力の下での長さの変化であり、Fは印加される力であり、Aは力が印加される面積である。ヤング率は、式
【００３４】
【数８】
2021519641.tif 000010
【００３５】
を介してラメ定数に関して表すこともでき、λおよびμはラメ定数である。
【００３６】
「低縦弾性率」は、10MPa以下、5MPa以下、または1MPa以下のヤング率を有する材料を指す。
【００３７】
「曲げ剛性」は、印加される曲げモーメントへの材料、デバイス、または層の抵抗を記述する材料、デバイス、または層の機械的特性である。一般的に、曲げ剛性は、材料、デバイス、または層の縦弾性係数と断面2次モーメントとの積として定義される。不均一な曲げ剛性を有する材料は、任意選択で、材料の層全体に対する「体積」または「平均」曲げ剛性に関して記述され得る。
【００３８】
「熱作動状態」は、熱アクチュエータがオフ状態またはオン状態にあることを指す。この文脈において、「実質的に独立している」は、基準センサの位置がアクチュエータから十分に離れており、基準センサの出力が、熱アクチュエータがオンであるかオフであるかに関係なく独立していることを指す。もちろん、本明細書において説明されているシステムおよび方法は、アクチュエータがオフの状態にあるときと比較してアクチュエータがオンの状態にあるときの基準温度の5%以内、1%以内、または0.1%以内などの、基準センサに対するアクチュエータの比較的小さな効果に適合する。特定のデバイスおよび組織の特性に応じて、この距離は、約15mmなど、約10mmから約20mmの範囲内であってよい。
【００３９】
本明細書で提示されている図を参照すると、シャントまたは血管などの導管75内を含む、皮下流体流を測定するための形状適合性デバイス10は、上流温度センサ30および下流温度センサ40を支持する基板20を構成するものとしてよい。上流および下流は、流体導管内の流れ方向に関して説明される。温度センサは、図1A〜図1Bに示されているような高密度アレイ300を含む温度センサのアレイの一部であってもよい。そのアレイ内に、アクチュエータ基準センサ60および/または周囲基準センサ80を含む、1つまたは複数のベースライン皮膚特性を評価するために使用される任意の数の基準センサがある。本明細書において説明されているように、基準センサの配置は、熱作動状態(たとえば、周囲基準センサ)または導管内の流動状態(たとえば、アクチュエータ基準センサ)から独立しているものであると決定され得る。基準センサの配置は、上流および下流温度センサと熱アクチュエータとの間の直線接続である概念的な線70から基準センサ(60、80)までの分離距離(65、85)に関して特徴付けられ得る(図67)。
【００４０】
マイクロプロセッサ160(図67ではオンボードデバイス10として例示されているが、離れた場所に位置決めされてもよい)は、1つまたは複数のワイヤレス通信コンポーネント310を介して温度センサにワイヤレス接続されてよく、および/またはデバイス10をハンドヘルドもしくはコンピュータ330のリモートデバイス内にあるように例示されているマイクロコントローラ320に接続するためにワイヤレス接続されてもよい。望むとおりに、電源150(図4Bでは350としても例示されている)がオンボードデバイス10に接続され得る。任意選択で、電源は、ワイヤレス充電コンポーネントに対応し得る。ワイヤレス通信コンポーネント5810も、図58に例示されている(図4Bのアンテナも参照)。
【００４１】
望むとおりに、デバイスは、温度アクチュエータおよびセンサを垂直に覆うように位置決めされている封緘層(本明細書ではスーパーストレートとも称され、たとえば、図53Aを参照)の上の発泡体層または発泡体で形成された追加の部分層を含む、封緘層1700(図17)で覆われ得る。発泡体層がデバイス性能を改善することが実証されているので、本明細書で提供されるデバイスはどれも、封緘層の上に位置決めされた発泡体層を含むものとしてよく、発泡体層は、熱雑音を最小化し、デバイス性能および感度を改善するために温度センサおよびアクチュエータに、垂直な幾何学的構成で、対応する封緘層全体またはその一部を覆ってもよい。
【００４２】
本明細書において提供されるデバイスおよび方法は、医療提供者を含む人々にとって、都合よく実装可能であり、管理可能である。たとえば、図46は、ハンドヘルドデバイス上のオンデマンド作動4610を有するコンピュータ実装プログラムまたはアプリケーション4600に動作可能に一体化されるかもしくは接続されているデバイスを例示している。このようにすると、個別のセンサ制御、デバイス作動、および日付監視は、デバイスを着用している患者から離れた場所に配置され得る医療専門家から容易に、都合よく、確実に利用可能である。
【実施例１】
【００４３】
心室シャント機能の非侵襲的、ワイヤレス、定量的評価のための表皮電子機器
脳室シャントは、脳室系で産生される脳脊髄液(CSF)の産生過剰および/または再吸収障害に起因する一般的で衰弱を引き起こす神経疾患である水頭症の臨床治療に不可欠な構成要素である[Rachel]。水頭症は、限定はしないが、癌、出血、外傷、先天性奇形を含む、多くの原因によって生じる。この病気は、米国だけでも推定750,000人の患者に影響を与え、全小児急性病患者治療コストの約3.1%を占める[Lam、Patwardhan、Shannon、Stone]。米国の125,000人の小児水頭症患者は、毎年400,000日を病院で過ごしている[Simon]。過剰なCSFを脳室から遠位の吸収部位、通常は腹膜、胸膜、または右心房に排出するために、シャントアセンブリは典型的には調節弁の上流および下流に接続されている2本のシリコーンカテーテルを伴う。発作、昏睡、神経損傷、および死亡を含む、水頭症のCSF分流および続発症防止には効果的であるが、シャントは線維素性カテーテル成長侵入、よじれ、途切れ、過剰排出、遠位吸収不良、および感染症により非常に失敗しやすい[Tervonen][Garton、Yuh]。シャントを受けた人の推定84.5%が修正手術を必要としている[Cochrane、Shah、Stone、Piatt]。シャント機能不全の臨床症状は、頭痛、吐き気、および眠気などの非特異的症状となる傾向があり、それによって、臨床診断が難しくなる[Kirkpatrick、Piatt、Garton]。誤診の悪影響は重症罹患率および死亡率を含む可能性があるので、水頭症患者の適切な医療では、失敗の場所と原因とを特定することが重要である。
【００４４】
シャント機能を評価するための診断テストは、コンピュータ断層撮影(CT)、単純フィルム(X線)、核磁気共鳴画像法(MRI)、放射性核種シャント開存性試験(RSPS、または「シャント-オ-グラム(shunt-o-gram)」)、シャント吸引、および流れ監視システム(ShuntCheck)を含む[Boyle、Wallace、Madsen]。しかしながら、各方法は、過度のコスト、信頼性の低さ、低速、干渉に対する脆弱性、危害の可能性を含む患者の不快感を含む、いくつかの組み合わされた欠点を伴う。CTスキャンおよびX線では、脆弱な小児集団に有害な放射線(それぞれ1.57±0.6mSvおよび1.87±0.45mSv)を曝す。シャントを施された患者は年平均2回のCTスキャンを受け、これは患者の全生涯を通して、神経学的および血液学的悪性腫瘍の発症に関わる危険なレベルの放射線被曝をもたらす[Koral、Krishnamurthy]。MRIアプローチは、1回の研究につき3000ドルの費用がかかり、測定は磁気シャント弁に干渉する可能性があり、利用可能性は制限され、待ち時間は典型的には長い。RSPSまたは単純吸引の形態の侵襲的検査は、痛みを伴い、時間がかかり、しばしば不正確である[Brendel、Ouellette、Uliel、Vernet]。最近の診断参入は、これらの欠点を解消することを試みているが、過去の臨床データが疑わしいものであるか、または否定的であり、氷を媒介とする冷却を含むいくつかの場合において、面倒な多段階プロトコルによって制限されている[Madsen、Recinos、Boyle、Frim]。観察だけでも1回の入院につき10,000ドルを超える費用がかかることがあり、また入院期間が長くなり、患者、介護者、および家族のフラストレーションを一様に悪化させる[Boyle、Yue]。最終的に、多くの患者におけるシャントを評価し、修正するために外科的介入が必要となる。手術中合併症のリスク、麻酔薬への曝露があるため、総手術費用は、患者1人当たり67,000ドルに近い[Aqueduct neurosciences、Hydro association]。このような外科手術のかなりの割合が適切な流れプロファイルを有するシャント装置を明らかにしているので、これらの不必要な手術は、医療制度にとって途方もなく大きな負担となっている。
【００４５】
この例では、脳脊髄シャントを通る流れを定量的に評価するための低コストで快適な手段を提供する単純で非侵襲的なセンサプラットフォームを提示している。このプラットフォームは、極薄(<100μm)、軟質(ヤング率、E約70kPa)、軽量(面積質量密度、<10mg/cm2)、皮膚のような物理的特性を有する電子機器のクラスの基礎として使用される材料、機械構造、および製造方式の進歩を利用しており、結果として、従来の剛性の高いセンサに比べて9桁低い曲げ剛性を有する。このような「表皮」電子システムは、身体運動学[1]、電気生理学的信号[2、3]、軟組織の機械的特性[4]、汗中の化学的マーカー[5、6]、および他の多くのものを捕らえる際の臨床グレードの精度を提供する広範なクラスの測定機能をサポートしている。マルチモーダルな熱特性評価も可能であるが、それはこれらのプラットフォームの例外的に低い熱質量(<10mJ cm-2K-1)、高速応答時間(約10ms)、および温度測定の卓越した精度(約20mK)を有し、下にある組織に熱出力を制御しつつ送達できるからである[7-11]。特定の実施形態では、高解像度の皮膚サーモグラフィが可能であり、また皮膚の熱伝導率および熱拡散率の精密な測定を行うことが可能である。最近の研究[12]は、熱輸送における空間的異方性の測定結果に基づき大血管血流を定量化することが可能であることも示している。ここで、われわれはこれらの概念を拡張して、非侵襲的で定量的なワイヤレス方式を用いて、リアルタイムで脳脊髄閉鎖部を通る流量を正確に測定することができる軟質皮膚界面センサを実現する。これらの結果は、医師および患者から同様にアクセスできる単純で使い勝手のよいモードで流れを可視化することができる、水頭症診断のブレークスルーであることを示している。ベンチトップでの系統的評価、サーモグラフィイメージング、熱輸送の物理学の有限要素解析(FEA)から、皮膚の熱特性および厚さ、さらにはデバイスおよびカテーテルの幾何学的形状の効果が明らかになっている。これらの結果から、広範な実用的動作条件に対する設計上の考慮点がはっきりする。一体化されたワイヤレスシステムは、スマートフォンおよびタブレットコンピュータなどの標準的な消費者デバイスにデータを記録して伝送することを可能にする。多様な病因を有するシ
ャントを受けた5人の成人を対象とした試験、ならびにCT、MRI、および放射性核種トレーシングとの比較により、インビボでのデバイス機能、および流量を定量的に決定するための高度な処理アルゴリズムが検証される。
【００４６】
流れ可視化のための高密度アレイ:大血管血流によって誘発される皮膚を通る熱輸送の異方性を定量化するために表皮温度センサおよび熱アクチュエータのアレイを使用することが実現可能であることが実証されている[10、12]。ここに示されているデバイスアーキテクチャおよび製造方式は、中心熱アクチュエータの周りに分散されたクラスタを使用することで、この過去の研究成果と比較してセンサの数をほぼ10倍に増やし、これらの要素の密度を4倍に高めて、シャントを通る流れを特徴付けるために必要なレベルの精度および空間分解能をもたらしている。このプラットフォーム(表皮感知アレイ、ESA)の概略図は、図1Aに示されている。重要な特徴の光学顕微鏡写真は図1Bにある。ここに例示されているデバイスは、100個の円形(R=0.25mm)の薄膜金属(Cr/Au 10/50nm)温度センサに囲まれている円形(R=2.5mm)薄膜金属(Cr/Au 10/50nm)作動要素を備える。蛇行幾何学的形状でパターン化された金属トレースの2つの層(Ti/Cu/Ti/Au 20/600/20/25nm)は、ポリイミド(PI)を層間絶縁体として使用し、感知要素と作動要素の間のインターコネクトを画成する。金属特徴に合わせてパターン化されアライメントされたPIの膜(総厚さ9μm)が封緘層として機能する。エラストマー基板(Ecoflex、100μm)などの軟質(70kPa)基板は、支持体として機能する。行(感知電圧Vsupを供給するための)と列(結果として生じる電流Imeasを測定するための)との固有の組合せを接続することで、図2Cのように、アレイ内の各要素を個別にアドレス指定することが可能になる。図2CのIRサーモグラフに見られるように、熱アクチュエータの動作は、結果として、アレイ内のセンサの高速自動化インテロゲーションによって捕捉され得る温度の空間時間パターンをもたらす。データ収集システムの図解が図9に示されている。入力ラインと出力ラインの数が等しい(ここで例示されている場合については10×10)場合、正方形の幾何学的形状のアレイは、寄生電流経路の効果を緩和する。(正方形および非正方形のアレイ内の電流分布の理論的および実験的比較結果は、図8A〜図8Bに示されている。)金属抵抗センサ素子は、製造しやすく、動作が安定しているため、半導体デバイス、複合有機サーミスタ、および他のものと比較して魅力的な選択肢となる。図2Eの一連の画像は、これらのシステムの機械的コンプライアンスおよび物理的堅牢性を示している。
【００４７】
動作中、所与の印加電位に対するセンサを通過する電流Imeasは、線形キャリブレーション係数を介して温度に変換され得る抵抗を定め、その適合度は図10に示されている。デバイスの下にある小径チューブを通る指向性流れの効果は、図2FのIRサーモグラフで確認できる。ここで、熱輸送は流れの方向に沿って最も効果的に行われ、それによって温度分布に顕著な異方性が生じ、後述するように、体積流量に定量的に関係付けられ得る大きさを有する。感知要素のレイアウトは、典型的な寸法を有する皮下シャントを通る流れに関連する場合に対するこの異方性の正確な測定を可能にするものである。血流を感知するための以前に報告されているプラットフォームと比較することによって、ここで導入された高密度プラットフォームは、(1)下にある脳室シャントと完全なアライメントをとる必要をなくし、(2)流動場を可視化するための画像処理技術の使用を円滑にし、(3)情報の密度が高いことから流れを解釈するために統計的アプローチを使用することを可能にする。
【００４８】
図2Aの概略図は、熱アクチュエータの上流(Tupstream)と下流(Tdownstream)の50個のセンサのセットを示している。各物理的にマッチングされた区分的センサ対(図2Aの対になっている色によって示される)について、TupstreamをTdownstreamから減算することで、流体流から結果として生じる熱異方性の程度の測定値である温度差(ΔTsensor)が得られる。図2Bに示されているように、カテーテルのすぐ上にあるセンサ対AおよびBに対するΔTsensorsは、CSF流について確定された範囲内の2つの異なる流動条件(0.02mL分-1、0.2mL分-1)の下で強い熱異方性を示す[13]。センサ配置Bは、流体流による異方性熱輸送に関して、アクチュエータからの直接熱伝導の効果が低いことにより、配置Aに比べて流れについてより高い感度を示す。流れ方向に直交する遠位のセンサ対に対するΔTの測定は、弱い異方性(C)を示すが、流れ方向(D)に平行な遠位のセンサ対は、流動誘発熱異方性が存在していないことを示す。この配向依存性は、ESAセンサの密度が高く基本的な対称性があるため、チューブの方向への正確なセンサアライメントの必要性をなくす。
【００４９】
主成分分析(PCA)モデル(Rを介して生成)は、ESA縦座標系に関するカテーテルの位置を評価することと、流れの有無を確認することの両方のための簡便法を提供する(図2Cに示されている)。時系列ESA測定から構築されたPCAモデルは、ΔTPCA値を使用して主成分(PC)を計算する。ΔTPCA=Tdownstream-Tupstream,iであり、Tdownstreamはすべての下流センサ(1〜50)の温度行列であり、Tupstream,iは単一の(i)上流センサに対する温度である。最初の2つの成分(PC1、PC2)は、データの全体的な変動の約92%(PC1が70.5%、PC2が22.1%)を記述し、残り(PC3:PC50では8%)はノイズに関連している。PCAバイプロット(図2C)は、最初の2つの主成分を使用して2次元のESA時系列(図2Bと同じ)における各測定の2つの選択されたTupstream,iセンサ(上-直交、遠位センサは赤色、下-インライン、遠位センサは赤色)に対する各ΔTPCAの射影を示している。図2Cは、3つの実験条件、すなわち、流体流がなく熱作動もない(流れオフ/熱オフ)、流れがなく熱作動がある(流れオフ/熱オン)、および流体流があり熱作動があり異なる流動領域に対して別々のクラスタがある(0.02mL分-1、0.2mL分-1)という条件に対応するデータクラスタリング(95%の信頼楕円)を示している。図示されているように、これらのクラスタは、選択されたTUiセンサから独立している(図12A〜図12Bに示されている追加のバイプロット)。データクラスタと主成分との比較結果は、PC1が主に熱作動の程度に関係し、PC2は流れの有無に関係していることを示している。変数をPCAバイプロットにマッピングすることで、流体流とのセンサの相関関係が示される。図2Cにおいて、流体流の近位(赤色)および遠位(青色)にあることが知られているTDセンサに対応する4つの変動要因のオーバーレイは、直交およびインラインの両方のTupstream,iセンサに対する流体流との近位センサの正の相関ならびに遠位センサの負の相関があることを示している。PCAは、(PC2軸に沿って)流れなし/流動データクラスタ間の最大分離距離をもたらすTupstream,iセンサを決定することによってESAのミスアライメントの影響を緩和するための戦略を提供する。図2Cを見ると観察されるように、インラインのTupstream,iセンサは、直交するTupstream,iセンサと比較して、これらのクラスタグループを強く分離する。このようにして、先験的な配向がないシナリオでは、PCAは、Tupstream,iと流動状態との間の相関関係、したがって、ESAに関するカテーテルの配向を評価するための簡単な手段を提供する。
【００５０】
ESAの密度は、流体流から結果として生じる温度異方性の空間マッピングを可能にする。これらのマップは、図2Dで概説されているようにESAからの生の測定値を処理した結果である。最初に、線形キャリブレーション(ESAの各センサに対して先験的に確定された曲線、図9に詳細に説明されているプロセス)によって生のESA測定値(Imeas)を抵抗に、次いで温度に変換することによって、温度値は、ESAより大きいシミュレートされた正方形の「ピクセル」アレイ(グリッド:17mm×17mm、10px mm-1)上の各センサの物理的空間座標にマッピングされ、その結果、N個のフレームの時系列測定結果に対する170×170×N行列が得られる。Tnormalizedへの変換は、各フレームから背景温度Tbackgroundを減算することで結果として得られる。温度マップは、メッシュ双三次補間(IRサーモグラフからの境界条件Tnormalized=0)を介して各フレームに対する測定されたTnormalized値に表面を当てはめた結果得られる。フレーム毎にTnormalizedからアクチュエータ温度および結果として得られる等方性熱伝達温度(Tactuator)を減算することで、流動誘発異方性熱輸送の可視化が高められる。図2Dは、流れ(0.02mL分-1)が存在しない場合(左)と存在する場合(右)におけるESAの温度マップとIRサーモグラフ(同スケール)との比較である。各画像においてセンサオーバーレイを介して見られるように、ESAの密度が高いことで、埋め込まれたカテーテル上の熱異方性を可視化する際に良好な忠実度を得ることができる。患者による実験では、典型的には、流れがある場合と流れがない場合の直接的測定を行うことはできないものの、理論的に導き出された、または先験的に測定された「キャリブレーション」Tactuatorは、本明細書で説明されているタイプの分析を円滑にする。
【００５１】
流れの定量分析およびモデルとの比較:高密度ESAで得られた完全マッピングの結果は、センサを簡素化してそれぞれアクチュエータの上流(Tupstream)および下流(Tdownstream)1.5mmのところに配置されているアクチュエータおよび一対のセンサのみを、コア部分のところに備える低コストのプラットフォームで高速測定を可能にするための手段のあることを示唆しており、われわれがこれを表皮直線状アレイ(ELA)と称している。このシステムでは、アクチュエータは、同時に温度センサとして働き、アクチュエータの測定された温度、Tactuatorは、作動出力から独立しているデータ分析を円滑にするための有用な正規化係数をもたらす。このシステムをベンチトップモデルで使用することにより、流量、熱、および幾何学的パラメータの影響を制御しつつ探索することが可能になる。デバイスと評価設備の概略図は図3Aに示されており、代表的なシステムの光学画像は図13A〜図13Cに示されている。制御された低消費電力(1.35mW/mm2)レベルでアクチュエータを動作させることで、この材料の熱拡散率αskinによって支配される速度でシリコーン皮膚ファントム(シリコーン)を通して拡散する熱を発生させる。この温度場のファントムへの浸透深さをグラフで示すスケーリング則は、図14に示されている。ここで、ファントムは、半無限固体として扱われるものとしてよく[14]、比較的長い時間(約400秒)にわたって準定常状態平衡に近づき、対応する浸透深さは約5mmである。典型的な脳室カテーテルは、十分な検出可能な範囲内で、1〜2mm[15]の深さで皮下に埋め込まれる。作動後(ΔTsensors=Tsensor(t)-Tsensor(tactuation)、ΔTactuator=Tactuator(t)-Tactuator(tactuation))、およびこのシステムにおける異なる流れ(QCSF)における生の過渡センサおよびアクチュエータ応答は、図3Bに示されている。流れがない場合(QCSF=0)、アクチュエータからの熱輸送は、-/+x、-/+yおよび-z方向で等しく発生し、その結果、ΔTupstreamおよびΔTdownstreamに対する値は等しくなる。この領域は、図3Bの陰影のない部分に示されている。流れの存在は、ΔTupstream、およびΔTdownstreamに対する非単調効果をもたらす。低流量(0mL分-1<QCSF<0.05mL分-1)では、流体は、図3Bの青色陰影領域に見られるように、アクチュエータから好ましくは下流センサに熱を輸送し、上流センサから離れる方向に熱を輸送し、その結果、測定されたΔTdownstreamは増加し、ΔTupstreamは減少する。より高い流量(0.05mL分-1<QCSF<1mL分-1)では、流体の対流効果が支配的であり、両方のセンサに正味の冷却効果がもたらされるが、異なる速度では、図3B内の赤色および黒色の陰影領域に見られるようにΔTupstreamはΔTdownstreamよりも低い値で平衡状態になる。アクチュエータは、流れの大きさによって支配される速度で流体によって対流的に冷却され、その結果、図3Bの青い曲線によって示されるように、流れの存在下でΔTactuatorの減少をもたらす。これらの効果は、図3CにおいてQCSFの生理学的に関連する値の全範囲について示されている、正規化された量Tupstream/TactuatorおよびTupstream/Tactuatorに出現する。異なる皮膚厚さ(hskin)に対する流れの非単調効果は、それぞれ、図3D〜図3Eに示されているように、センサ(ΔTsensors/Tactuator)とそれらの平均値
【００５２】
【数９】
2021519641.tif 000011
【００５３】
との間の差を考慮したときに増加および減少する。ここで、ΔTsensors/Tactuatorおよび
【００５４】
【数１０】
2021519641.tif 000012
【００５５】
は、それぞれ熱異方性および流れの大きさの測定値である。総合すると、これらの量は流量の決定を可能にし、図3Dに示されているピーク値のいずれかの側の縮退点を区別するために使用され得る。
【００５６】
皮膚の厚さ(hskin)は、重要な幾何学的パラメータを表す。図3D〜図3Eに示されているように、hskinを増加させると、単に温度場の浸透深さが有限であることで、センサ応答に対する流れの効果が減少する。図15に示されているように、熱測定結果からhskinを決定するために過渡技術が使用され得るものの、実際には、後述するように、CTおよびドップラー超音波法を使用してhskinを直接測定することができる。
【００５７】
アクチュエータ(Pactuator)の出力/面積は、重要な設計上の考慮事項となっている。Pactuatorを増加させると、測定の信号対雑音比(S/N)は改善されるが、生物学的考慮事項により非侵襲的な使用に対する上限が設定される。S/Nに対するPactuatorの効果は、図3Fに示されており、信号は0.13mL分-1の流量に対してΔTsensors/Tactuatorの60秒(5Hzで測定)にわたって平均された測定結果である。雑音は、有効数字3桁まで計算された標準偏差(σ60s)である。Pactuatorの十分に高い値(Pactuator>1mW/mm2)では、増加した作動出力の利点は低下し、雑音は測定された信号の2%で安定する。局部温度の増大は、図16に示されているように、PDMS(Sylgard 184)上で6.01K(mW mm-2)-1の割合でPactuatorとともに直線的に変化する。
【００５８】
測定に対する可能な交絡効果は、図3G〜図3Hのベンチトップモデルで示されているように、首の皮膚の表面近くに配置されている静脈内で典型的に生じる範囲の上端での速度に対して、2つの皮膚の厚さについて、CFS流に揃う流れの(+x、平行流)およびCFS流と反対の流れ(-x、向流)の2つの構成で、浅静脈を通る血流から続く。実際には、平行流は、静脈血流が典型的には脳から心臓に向かって進むので、最も現実的な場合を示す。動脈流は、その深さ(>1cm)がここで報告されているセンサの検出限界以下で生じるので無視されてよい。実験では、カテーテルを通る流量は、0.13mL分-1であり、ファントム血管(Rvessel=1mm)は、センサの中心軸から5mm、極端な場合として、アクチュエータの端から2.5mmの位置に存在する(dblood)。このシステムでは、hskinは、カテーテルおよび血管の両方に対して同じである。向流の場合は、結果として、ΔTsensors/Tactuatorおよび
【００５９】
【数１１】
2021519641.tif 000013
【００６０】
の両方において20%の減少をもたらすが、平行流の場合は、結果として、<5%の減少が測定される。
【００６１】
皮膚の熱伝導率(kskin)および拡散率(αskin)も未知数であり、人間の皮膚は0.2Wm-1K-1<kskin<0.45W m-1K-1  および0.9mm2s-1<αskin<0.17mm2s-1の範囲を示す[11]。この範囲を束縛する特性を有するファントム皮膚は、2つの異なる配合のシリコーン材料(Sylgard 170およびSylgard 184、Dow Corning, Inc)から作製することができる。これらの材料の熱特性の測定値(図3I)は、文献値と一致し、k184=0.18-/+0.01W m-1K-1、α184=0.11-/+0.03mm2s-1、およびk170=0.42-/+0.01W m-1K-1、α170=0.18-/+0.01mm2s-1である。ΔTsensors/Tactuatorの測定値は、図3Jに示されているように、これらの2つの場合についてほぼ同一である。対照的に、Sylgard 170に関連する熱輸送率の増大は、流体の冷却効果を高め、それによって、図3Kに示されているように、
【００６２】
【数１２】
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【００６３】
の値を減少させる。その結果、センサの感度が高まる。
【００６４】
脳室カテーテルは、標準的な医療グレードのシリコーンから作製され、それらの熱特性は、先験的に知られていると仮定される(kcatheter=0.22W m-1K-1、αcatheter=0.12mm2s-1)[16]。
【００６５】
追加の実験で、対流熱伝達係数(Hconv=20W m-2K-1、図17)、位置決めにおける公差(30°回転公差、図18B、約1mmの並進運動公差、図18C)、およびサンプリング窓の関数としてデータ収集システムによって持ち込まれる雑音(図19A〜図19D)を定量化する。
【００６６】
本明細書において提供されるシステムは、Bluetooth経由を含むワイヤレスデータ収集に適合している。これは、重要な患者治療の側面を表しており、患者はいかなる機器にもハード配線される必要がない。このようにして、患者の位置または動きを制限することなく継続的に監視することが可能である。
【００６７】
脳室シャント機能の評価のための人体研究:様々な病状を有する、シャントを受ける5人の患者に対する実験により、これらの測定プラットフォームが役立つことが実証されている。デバイスの設計は、3つのニーズ、すなわち、(1)外科医が簡単な配置および取り外しを確実に行えるように取り扱いやすいこと、(2)貼り付け、操作、および取り外しのときの患者の快適さ、および(3)皮膚への堅牢な機械的および熱的結合を対処する。結果として得られる実施形態の概略図は、図5Aに示されており、エラストマーフレーム(2mm、Sylgard 170)によって支持されるELAおよび極薄エラストマー基板(100μm、Ecofflex+MG7 1010接着剤)を示す。これらのプラットフォームは、図19A〜図19Dに例示されているように、別の接着剤層を必要とすることなく、ファンデルワールス相互作用だけで皮膚に強固に非侵襲的に接着し、デバイスは、極端な変形の下でも皮膚との形状適合性接触を維持する。連続測定は、遠位カテーテルの上の皮膚上への留置(「オンシャント」)、および遠位カテーテルに隣接する配置への留置(「オフシャント」)を含む。オフシャント測定が有する2つの重要な用途は、(1)オンシャント測定との比較のための対照として機能すること、および(2)流れの影響を受けずに皮膚熱特性の測定を可能にすることである。図5Bは、オンシャントおよびオフシャントの配置の概略を示している。皮膚の下にカテーテルを触って配置するのはたやすく、正確な位置決めは、ドップラー超音波法(Sonosite Inc.、ワシントン州ベルビュー所在)により達成された。カテーテルの代表的なドップラー画像は、図5B(差し込み図)に示されている。図5Bに見えているように、デバイス上の直線的マーキングは、アクチュエータおよびセンサの中心軸と下にあるシャントとのアライメントを容易に行えるようにする。シャントは皮膚の下で見えないものの、その端部は触れるだけでデバイス上のマーキングに容易にアライメントできる。低消費電力(1.3mW/mm2)で作動するので、図5CのIR画像で確認されるように5℃未満の最大温度上昇を確実にされる。これらの値は、IRB承認プロトコルに従って、知覚の閾値より十分に低い。図5Bのマーカーは、図5Cの装着配置を示している。これらの結果は、流れと
一貫している、温度の特徴的な涙滴状分布を示している。
【００６８】
Tactuatorの過渡的なオフシャント測定は、患者の皮膚の熱輸送特性を定める。作動前、作動中、および作動後の代表的な応答が図5Dに示されている。これらのデータから抽出されたkskinおよびαskinの値は図5E〜図5Fに示されており、その大きさは皮膚に対して期待されるものに匹敵する[11]。流量センサからのデータは図5G〜図5Hに示されており、赤色、黒色、青色の曲線は、それぞれ、上流センサ、下流センサ、およびアクチュエータからの測定された温度を表す。表面近くの血管がないシャントに隣接している配置は、熱異方性の発生源がないことを表し、したがって、対照測定として機能し得る。代表的な場合からの結果が図5Gに示されており、上流と下流の応答はほぼ同一である。シャントを通過する流れから生じる異方性は、図5Hに示されている。単純な2進法的な意味で、シャントが機能していることまたは故障に対応する流れの有無は、熱異方性の有無を観察するだけで直ちに決定することができる。ΔTsensors/Tactuatorの測定値は、5人の患者全員のオンシャントおよびオフシャントの配置について図5Iに示されている。異方性はすべての作動するシャントについて明確に現れている。エラーバーは100個のサンプルにわたって計算された標準偏差に対応している。追加の2つの場合の生データが図20に示されている。各患者の病因および結果の詳細は図21A〜図21Bにある。
【００６９】
X線、MRIおよびCT画像法による研究では、測定値が妥当かどうかを検証する。図6Aは、遠位カテーテルのよじれが原因であると疑われるシャント機能不全を有する患者(F、36)に対応しており、後にX線および放射性核種トレーサー(RT)画像によって確認された。外科的介入によりよじれが緩和され、図6Bの光学画像に示されているように、流れの劇的な目に見える増大を引き起こした。流れが連続的に存在することは、図6Cに示されているように、手術後のX線およびRTを介してさらに確認され、遠位カテーテルが真っ直ぐであることおよび弁を超える明確なトレースがあることが明らかになった。オンシャントおよびオフシャントの配置にELAを留置することで、それぞれ、修正前に流れがないことが明らかにされ、X線およびRT画像法と一貫していた。手術後、オフシャント測定では、明らかな変化は示されなかったが、オンシャント測定では、図6Dに示されているように、流れが明らかに存在することを示していた。
【００７０】
このようなデータから流量を定量的に抽出することは、kskin、αskin、ΔTsensors/Tactuator、および
【００７１】
【数１３】
2021519641.tif 000015
【００７２】
の測定値、ならびにカテーテルの内径および外径、およびその熱特性kcatheterとαcatheterの先験的知識を使用するFEAモデルへの当てはめを介して達成され得る。触れることで、最も表面的であると決定される遠位カテーテル配置にセンサを留置することで、測定の精度が最大化される。図5Bおよび図23に示されているような、CTおよびドップラー超音波画像の分析で、これらの配置のhskinを1.5mm-/+0.1mmであると定義する。FEAから、
【００７３】
【数１４】
2021519641.tif 000016
【００７４】
に対する計算された曲線および0.01ml分-1<QCSF<1ml分-1に対するΔTsensors/Tactuatorが得られる。この方法で、
【００７５】
【数１５】
2021519641.tif 000017
【００７６】
の測定値は、流れの領域、すなわち、高流量(Q>0.05mL分-1)または低流量(Q<0.05mL分-1)を定める。特に、図7Bに示すように、すべての皮膚厚さについて、
【００７７】
【数１６】
2021519641.tif 000018
【００７８】
の値は低流量を表し、
【００７９】
【数１７】
2021519641.tif 000019
【００８０】
の値は高流量を表す。次いで、
【００８１】
【数１８】
2021519641.tif 000020
【００８２】
およびΔTsensors/Tactuatorの測定値は繰り返し当てはめが行われ、固有の流量が得られる。われわれの測定データに対してこのプロセスに従うことで、定量的な流量値が得られる。
【００８３】
人間の被験者に関する適用例で、このプロセスを説明する。矯正外科手術前の、および図6A〜図6Dのような、患者1の評価は、シャントの機能不全を示しており、ELA測定(0.01-/+0.01mL分-1)と一貫していた。外科的修正手術後の測定で、流量は0.06-/+0.02mL分-1であることがわかった。患者2および3には、シャント機能不全の疑いはなく、それぞれ0.36-/+0.04mL分-1および0.13-/+0.02mL分-1の流量を示し、十分に、健全なCSF流量に対して確定された範囲内にあった[13]。患者4は、当初、閉塞流(0.013-/+0.002mL分-1)を有すると測定された。この患者は、過去1週間に重度の長期にわたる便秘を経験しており、偽性閉塞の可能性が高いことから臨床的に悪化していた。長期の便秘は、腹腔内圧の上昇と脳室から腹膜への圧力勾配の低下により、腹膜の吸収能力を低下させ得る[17]。厳格な便秘治療レジメンを投与した後、患者の精神状態は改善し、その後の測定で、正常な流量(0.16-/+0.02mL分-1)になったことが確認された。患者5はシャント機能不全を疑われ、熱測定の結果、高度に閉塞した流れ(0.027-/+0.005mL分-1)が明らかになり、後に外科的に確認された。(これらの研究では、臨床決定のためにセンサは使用されなかった)。患者4(腸管検査前)および患者5(手術前)において、測定結果について、医師の評価を盲検化した。これらの結果は図7Cに示されている。
【００８４】
誤差、雑音、不確実性:データ分析では、2つのセンサおよび1つのアクチュエータからの測定された抵抗を、最初に温度に変換し、次いで流量に変換する必要がある。このプロセスの簡略化された概略図は図18Aに示されている。最初の変換は、5Hzのサンプリング周波数でデジタルマルチメータを使用して実行される抵抗の正確な高分解能(10mΩ)測定に依存する。抵抗測定における固有の雑音は、市販の1kΩの抵抗器で測定され、図18Bに示されているように、20分間のサンプリング窓にわたって4.8ppmである。導電性異方性薄膜(ACF)ケーブルを追加すると、雑音は12.5ppmに増大する。軟質温度感知要素および第2のACF接続を導入することで、雑音はさらに93.9ppmに増大する。温度への変換は、R2>0.999の直線的キャリブレーションに依存し、15mKの温度分解能に対応する。作動は、図18Cに示されているように、20分間のサンプリング窓で1.73ppmの偏差を有する、非常に安定した動作を示す高性能定電流源を伴う。図18Dに示されているように、皮膚の厚さおよび面内熱放散の影響を総合すると、ΔTsensors/Tactuatorの測定における総雑音は約2%である。実際には、機械的にミスマッチのACFケーブルおよび患者の動きによって誘発される軟質接着パッドに生じる歪みは主な雑音源となり、われわれは、インビボで、平均して、すべての患者(オンシャント配置)について測定されたΔTsensors/Tactuator信号の9〜10%であると測定している。ワイヤレス方式の実施形態を用いるか、または薄いハンダ付け接続を介して、ACFケーブルをなくすことは、これらの効果を緩和する簡単な方法を示唆している。
【００８５】
最近の技術との比較:市販のセンサ(ShuntCheck)は、画像ベースの診断ツールの代替的手段を提供する[18〜21]。このシステムは、遠位カテーテルの上で皮膚に当てられる冷却パックを備え、従来の体積温度センサがカテーテルの方向に沿って下流の皮膚に取り付けられている。このパックは、流れているCSFを冷却し、それによって下流のセンサの温度を下げる。このシステムは高い特異度(約100%)[20]および感度(80%)を有しているものの、大きな制限を抱えている。第一に、この実施形態は嵩張り、センサ皮膚間の界面の結合が不十分であり、大きなパック(2.5cm×2.5cm)の使用および相当な冷却を必要とする。この要件は、従来の大規模データ収集(DAQ)システムであることと併せて、システムの使い勝手を低下させ、連続的な長期測定を妨げる。第二に、測定は半定量的であり、皮膚の厚さ、皮膚の熱特性、およびデバイスレイアウトなどの重要な要因を考慮に入れることができない。これらの要因を合わせて考えると、患者の全体的な不快感につながり、データの簡単な解釈を妨げることになる[20]。既存の診断技術の比較が図16に示されている。
【００８６】
水頭症の治療に対する予想される結果:ここで紹介されている皮膚に似た高精度センサシステムは、シャント機能不全の臨床診断におけるパラダイムシフトをもたらす可能性を秘めている。X線画像、侵襲的サンプリング、およびアイスパック冷却と比較して、これらのプラットフォームは、高精度軟質熱センサとワイヤレス伝送機能とを一体化したユニークなものである。熱異方性の測定および皮膚形状適合性を有する表皮電子機器の先進的な概念を利用することによって、これらのデバイスは、ここで研究された実施形態によって得られる機会を超えてさらなる定量的な使用方法を提供することができる。
【００８７】
臨床的には、シャントされた患者は、長期にわたる費用のかかる病院観察、有害な放射線への曝露、痛みを伴う手技的介入、および社会経済的介護の相違に悩まされている。現在の医療標準はこの脆弱な集団にとってひどい仕打ちとなっており、より良い診断方法があれば、水頭症患者の管理において非常に貴重なものとなるであろう。ここで紹介されている技術は、現在の治療法では一般化された弁システムのタイプおよびセッティングによってのみ現在具現化されている、水頭症の領域に、個人化された医療の能力を導入するものである。CSF流量を定量的に評価することによって、初期手術後および追跡調査時に個別の患者についてベースライン流量を確定することができ、それによって患者の流体力学的生理学に関する新たな洞察をもたらすことができる。神経外科的検査および目撃された手術の流れを記述している豊富な先行文献があるので、このような結果は、インビボで症状を発生させるために必要な流れのレベルに関する洞察をもたらし得る。さらに、ワイヤレス機能は、脳室シャントを遠隔測定で監視することを可能にし、モバイルアプリケーション開発が治療を行う医師の臨床評価を支える。価値に基づく医療が医療環境を変貌させつつある中で、精密測定およびシームレスなワイヤレス通信は、臨床医にとって経済的に実用的な臨床効果のあるツールとなる。それに加えて、非特異的な症状の心理的負担は、患者、家族、および介護者に著しい不安をもたらす。ここで紹介されたタイプのセンサプラットフォームは、慎重に検証を重ねることで不確実性を軽減しながら在宅診断に活用することができる。
【００８８】
研究の応用:正常圧水頭症(NPH)、特発性頭蓋内圧亢進(IIH)、スリット状脳室症候群を含む、神経学的流体力学的機能不全に起因する多くの病態の理解が不十分である。これらの病態は、罹患した患者に甚だしい苦痛を引き起こす。NPHは、神経精神医学的変化、尿失禁、および歩行不平衡の三要素によって特徴付けられ、年間最大で2000万人(典型的には高齢者)の個人に影響を及ぼし得る。関連する病態生理学は脈絡膜絨毛膜吸収不良に関係している可能性があり、これらの個人におけるオーバードレナージは静脈破裂および硬膜下血腫を引き起こすおそれがあり、しばしば脳外科的介入を必要とする[Kameda、Lesniak]。IIHは、もっぱら若い女性患者に影響を与え、異常ビタミンA代謝および頭蓋内静脈狭窄と結び付けられている。これらの患者が有する脳室系は比較的小型であるため、脳室崩壊に起因するシャント機能不全のリスクが高く、修正手術の試みを複雑にし、長期にわたる苦痛を伴う入院につながる[McGirt、Karsy、Liu]。同様に、スリット状脳室症候群の患者は脳室壁のコンプライアンスが悪く、機能不全はX線検査では概して検出不能である[Drake]。これらの病態の各々における個別の流量を理解することによって、その医療のために新規および改善された治療アプローチが開発され得る。最終的には、個人化されたよりよい設計のシャントシステムと、一体化された流動監視システムにより、これらの生理学的流動パターンを適切に補正する能力がもたらされ、特に必要とする人々に希望を与えることであろう。
【００８９】
センサシステムの製作:ここに提示されているセンサについては、製作は4"のドープされていないSiウェハ上にポリ(メチルメタクリレート)の犠牲層(700nm)をスピン鋳造することから始まった。次いで、誘電体層、ポリイミド(PI、3μm)は回転される。表皮リニアアレイ(ELA)については、電子ビーム蒸着によってウェハ上に蒸着され、フォトリソグラフィおよびエッチングによってパターニングされたCr/Au 10/100nmの単一二層膜が、伸縮自在の電子機器における設計ルールに従って、センサおよび蛇行インターコネクトを形成した[22〜25]。表皮正方形アレイ(ESA)については、Cr/Au 10/100nmの二層膜がフォトリソグラフィにより画成され、中心抵抗熱アクチュエータの周りに、10×10アレイで配置構成されている、100抵抗温度感知要素を形成した。蒸着され、フォトリソグラフィで画成されたTi/Cu/Ti/Au 20/600/20/25nmの多層膜は、各センサの列のアドレス指定のために蛇行インターコネクトの行の第1の層を形成した。フォトリソグラフィおよび反応性イオンエッチング(RIE)はPI(3μm)の第2のスピン鋳造層内にビアホールを画成した。最初のと同じ方法を使用して形成されたTi/Cu/Ti/Au 20/600/20/25nmの第2の多層膜は、各列をアドレス指定するために柱状蛇行インターコネクトを画成した。ELAおよびESAの両方の設計について、スピン鋳造により、金属トレースの幾何学的形状でパターン化されたPI層(3μm)の最終層を画成した。最終RIE工程で、デバイスの輪郭を分離し、外部データ収集電子機器との有線接続用のビアホールを開けた。アセトン槽に浸漬して、犠牲PMMA層をアンダーカットし、水溶性テープを介して剥離および移動を可能にする。次いで、デバイスは、ガラススライド上にスピン鋳造された、薄い、二層シリコーン膜(Ecoflex、20μm、Dow Corning、MG 7 1010 Skin Adhesive、20μm)に移動された。温水に浸してテープを溶解し、シリコーン(Ecoflex、50μm)のスピン鋳造最上層でデバイスを完成させた。薄い(100μm)両面シート接着剤(JMS 1400、Label Innovations、カナダ、オンタリオ州所在)が、デバイスの周りに輪郭を形成するようにレーザーで構造化された。このシートはシリコーンに接着され、ハンドリングフレームは、ワイヤレス伝送電子機器を含むプリント回路基板の形態、または有線電子機器の取り扱いを円滑にするための単純な厚いエラストマーフレームのいずれかの形態をとる。等方性導電膜(ACF)は、有線データ収集電子機器との接続を確立した。次いで、センサ抵抗は、IR画像によって測定された温度に合わせてキャリブレートされた。
【００９０】
フレキシブルプリント基板の製作:製作は、市販の高密度3層Cu/PI/Cuラミネート(Pyralux、6535、DuPont、18μm/75μm/18μm)から始まった。レーザー構造化(LPKF U4、LPKF Systems、ドイツ)で、導電性トレースおよび接着パッドをパターン化し、50μmの分解能を得た。市販のSMD抵抗器、コンデンサが、Bluetoothマイクロコントローラ(NRF 52、Nordic Semiconductor)および電池とともに、軟質電子コンポーネントに加えて、リフローハンダ付けでPCBに接着された。
【００９１】
データ収集システム:データは、デジタルマルチメータ(DMM)(Nl、USB 4065、National Instruments)を介してELA抵抗素子から記録された。作動出力は定電流源(Keithley 6220、Tektronix)により供給された。ESAは、10個の入力チャネルの各々を3Vで順次作動させる電圧出力モジュール(Nl 9264、National Instruments)と、電流を測定するためのシングルチャネルDMMを必要とする。各チャネルと直列接続された赤色LEDは、多重化および各アドレス指定されたチャネルのステータスの視覚的インジケータとして働いた。メカニカルREEDリレーモジュール(J-Works、2418、J-Works Inc.)は、10個のチャネルの各々からの測定を時分割するために使用された。すべてのデータは、LabView(National Instruments)で設計されプログラムされたカスタムソフトウェアを介して記録され、Matlab(Mathworks Inc.、Natick、マサチューセッツ州所在)のカスタムアルゴリズムにより処理された。
【００９２】
熱機械的モデリングおよび有限要素解析
ベンチトップ実験:インビトロ評価のために、ファントム皮膚アセンブリが作製された。遠位シャントカテーテル(Medtronic、ミネアポリス、ミネソタ州所在)は、カテーテルのたるみを防止するために支柱を含む3Dプリント金型によって支持されるPDMS(Sylgard 184、Dow Corning)のマトリックスに埋め込まれた。このアセンブリの光学画像は、図13A〜図13Cに示されている。図13Bに見るとわかるように、PDMSの下のカテーテルの深さは1.1mmであり、センサは、図13Cに示されているように、アセンブリの自由表面上にラミネートされた。カテーテルは、シリンジポンプに接続され、これを通る流量を変化させて図3A〜図3Kに示されている実験データを得た。これらの実験のための試験流体として水が選択された。観察された流量は、ポンプ上に表示された値より33%高く、これは、単純な直線キャリブレーションを介して補正され、真の流量値は固定された時間間隔で化学天秤上の正確な重量測定により測定された。シリンジポンプを、測定が行われる前の180秒間の流量で定常状態にさせた。各測定は、Qactuator<0.001mW/mm2で60秒の「オフ」期間、続いてQactuator=1.45mW/mm2で600秒の作動(「オン」)期間、続いて180秒のオフ期間を経てセンサをベースラインである作動前温度値に戻すことからなる測定であった。それと同時に、高倍率レンズを搭載した赤外線カメラ(FLIR Systems、a6255sc)でサーモグラフが記録された。異なる皮膚厚さは、定められた高さを有するネガレリーフ構造の3Dプリント金型上にPDMSを鋳造し、その結果得られるシートを上で説明されている流体アセンブリ上にラミネートすることによって得られた。
【００９３】
人体研究デザイン:患者は、既存のICU集団から募集した。試験対象患者基準は、シャント機能不全が疑われるかどうかに関係なく、脳室シャントを埋め込んだ患者であるとした。患者1(36、F)は偽脳腫瘍を呈し、シャント機能不全が疑われたが、その後外科的治療がなされた。患者2(F、53)はキアリI型奇形を呈し、シャント機能不全は疑われなかった。患者3(M、32)は多形膠芽腫を呈し、機能不全は疑われなかったが、患者4(F、58)は多形膠芽腫で急性、長期の便秘による偽性閉塞が疑われたが、厳格な腸管検査で解消した。患者5(F、30)は、閉塞による機能不全が疑われており、流量はひどく減少しているがゼロではなく、これは手術で確認された。患者の臨床症状に応じて、45°で座るか、または完全仰臥位をとるかのいずれかを求められた。1回の測定は、センサを皮膚に留置することと、センサが皮膚と釣り合うまで60秒間待つことからなるものであった。次いで、低電力熱作動(1.6mW/mm2)が240秒間行われ、次いで、次の120秒間停止し、センサおよびアクチュエータの両方の連続温度測定を行った。すべてのデータ記録は5Hzで行われ、処理では10点サンプリング窓を用いる隣接平均化フィルタを使用した。シャントのすぐ上にある皮膚およびシャントに隣接する皮膚配置で、2回の連続測定が各々行われた。シャントは、簡単に配置され、デバイス上にアライメントマークがあるので、アライメントは容易に行えた。デバイスの周りのエラストマーエンクロージャがデバイスの取り扱いを円滑にした。
【００９４】
【表１】
2021519641.tif 000021
【００９５】
【表２】
2021519641.tif 000022
【００９６】
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【実施例２】
【００９７】
システムの特徴付けおよび用途。
図24〜図28は、本明細書において説明されているデバイスおよび方法の様々な特徴を例示している。図24は、皮下導管(図24では「カテーテル」と記載されている)内の温度および流量を計算するために使用されるデバイスおよび温度センサの位置、ならびに様々なパラメータを例示している。未知の量は、皮膚表面からの導管の深さ(hskin)、さらには皮膚の熱伝導率(k)および拡散率(α)などの皮膚関係パラメータを含む。既知のパラメータは、導管および導管内の流体の熱伝導率(k)および拡散率(α)、導管の外径および内径、ならびにセンサとアクチュエータ(「ヒーター」とラベル付けされている)との間の上流、下流の距離、およびセンサによって測定され、ヒーターによって印加される熱の温度を含む。制御された状態では、導管内の流体の流量(Q)が知られている場合がある。これらのパラメータから、図25のフローチャートに要約されているように、流量が決定され得る。
【００９８】
デバイスの能動的感知部分は極端に薄く、したがって、比較的扱いにくい。取り扱いを補助するために、本明細書で説明されているデバイスはどれも、図26に示されているようなハンドル層を有してもよい。スライドガラスなどの、硬質層は、接着剤層および封緘層を含む、本明細書で説明されているデバイスのうちのどれかを支持し得る。デバイスは、ハンドル層から剥離され、皮膚との形状適合性接触を容易に行える。
【００９９】
図27〜図28は、キャリア基板の中心部を通る開放通路を有するキャリア基板を例示しており、形状適合性デバイスは、印加中の改善されたハンドリング特性および使用中の耐久性をもたらすために開放通路内に位置決めされる。図27のキャリア基板は円形であり、図28のキャリア基板は長方形である。注目する用途および配置などに応じて、任意の数の形状が使用され得る。
【０１００】
本明細書で説明されているセンサは、医療分野を含む、広範な用途において多くの潜在的な応用例を有する。たとえば、バイパス血管グラフト、および心臓ステントの流れは、手術後に評価され得る。これは、適切な深さを有する適用可能な領域の上にセンサを留置することと、流量パラメータを定量化することとを伴う。同様に、大血管の上に施されるセンサは、頸動脈アテローム性動脈硬化症などの疾病の管理に関連する微小塞栓の検出を支援するために使用され得る。最後に、適切な圧力読み取り値は、手術室または血管造影検査室で非侵襲的動脈圧測定を行い、侵襲的動脈経路留置の必要性をなくすうえで非常に貴重であり得る。
【実施例３】
【０１０１】
軟組織装着流量センサ
要約
水頭症およびシャント関連の支出は米国のシステムにとって年間20億ドルを超える費用の負担となり、年間12万5000件のシャント手術が行われ、未治療死亡率は50〜60%と推定されている。既存の診断法は、高価で、不正確で、しばしば有害もしくは侵襲的であり、また不必要な入院、さらなる検査、または無用の手術が行われる可能性がある。John Rogers博士が率いるノースウェスタン材料エンジニア間の、Northwestern Memorial HospitalおよびLurie Children's Hospitalの神経外科医たちの指導の下での共同研究により、脳室シャント機能不全を診断できる非侵襲的な熱バイオセンサが作製され、その有効性が確認された。
【０１０２】
用途
シャント機能不全の非侵襲的で正確な高速検出。
【０１０３】
ワイヤレス機能を備える形状適合性無痛センサ技術。
【０１０４】
拡張された使用では、脳脊髄液のホルターモニターに似た、肉眼で発見できない機能不全を捕捉することができる。
【０１０５】
利点
現在、市場に出回っている類似の機能を有する最小のデバイス。
【０１０６】
現在の類似品(すなわち、ShuntCheck)は、アイスキューブ、面倒な技術、および補助的なデバイスの使用を必要とする。
【０１０７】
シラスティックチューブを通る流れの最小高感度高速検出を提供する。
【０１０８】
既存のスケーラブルなISO:13485準拠のアプローチに適合するコンポーネントと製造フロー。
【０１０９】
技術の概要
本明細書において提供されるデバイスは、自然のおよび埋め込まれた表面近くの導管を介して流体流を感知することを可能にするデバイスである。これらの導管の例は、静脈および動脈などの表面近くの血管、ならびに水頭症患者における過剰な脳脊髄液の排出のために埋め込まれたシリコーンシャントカテーテルを含む。センサは、表面近くの流れが熱輸送に影響を及ぼし、限局性熱源からの熱が流れの方向に沿って優先的に流れることを引き起こすという事実により、皮膚を通る熱輸送の測定値に依存する。以前の開示では、水頭症診断に関連する概念を取りあげていた。本開示では、患者および医師による高度な臨床的配備のための技術、製造可能性、および使い勝手について説明している。以下で説明されている技術の特徴は、臨床的配備に直ちに関わることである。具体的には、以下で説明されているコンポーネントおよび技術は、スケーラブルなISO:13485準拠製造アプローチと互換性を有し、説明される主要な特徴は、患者試験からの情報によるものである。これらの進歩は、たとえば、連邦食品医薬品局からの市販前承認(PMA)または510(k)の形で、規制当局の認可を求める関係技術にとって重要である。
【０１１０】
技術的説明
図29は、本明細書で説明されているシステムおよび方法の新しいプラットフォーム技術ならびに様々な態様の概要を提示している。
【０１１１】
感知/作動ハードウェア
一例として、感知ハードウェアは、皮膚全体に熱流をマッピングし最大8mmの深さまでの表面近くの流れおよびその大きさを明らかにすることを可能にするレイアウトおよびフォームファクタを有する熱アクチュエータ(たとえば、加熱素子)と温度センサとの集合体を伴う。それらのフォームファクタは、低熱質量および界面抵抗で皮膚に密接に結合することも可能にする。これを可能にする3つの異なる技術について説明する。
【０１１２】
薄膜電子アクチュエータ/センサ:これらは、電子的性質の変化とともに生じる温度の変化に特異的に反応することができるか、または<10μmの全厚さで、必要に応じて局部温度変化を誘発することができる技術を記述したものである。感知メカニズムの例は、温度変化と正もしくは負の相関関係を示すことができる金属または半導体材料から作製されたピエゾ抵抗センサ、および温度依存ターンオン電圧を示すダイオードを含む。作動要素の例は、電流を流すとジュール加熱を生じる金属またはその合金から作られた金属加熱コイルを含む。
【０１１３】
市販の表面実装技術:これらは、温度検出および熱作動のための小型化された市販コンポーネントを説明する。温度感知技術の例は、典型的には、低熱質量感知を可能にする表面実装された軽量のフォームファクタの正温度係数(PTC)および負温度係数(NTC)の温度センサを含み、リフローハンダ付けまたは市販のピックアンドプレース技術を介してフレキシブル回路基板と容易に一体化できる。これらのセンサは、いくつかの場合において、金属、金属酸化物、およびポリマーから構成され、自動車産業から製造業までの幅広いセンサ用途のために商業利用できる。これらのセンサの典型的なサイズは、1200μm×600μm×600μm以下である。これらは、<100msの温度応答時間を示し、50mK以上の温度変化に対して正確である。これらの結果は、図30で特徴付けられている。同様に、市販の表面実装抵抗器は、フレキシブル回路基板上に直列に一緒に配線されたときに、電圧印加後に熱アクチュエータとして働く。これらのコンポーネントの間隔およびレイアウトは、組織の下層への局部的熱輸送を決定する。図31に示されている赤外線画像および光学画像は、これらの概念を例示している。フレキシブル回路材料は、金属(たとえば、銅、Al、ニッケル、クロム、もしくはこれらの合金/組合せ)またはポリマー(たとえば、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート)から作製することができ、組み合わせた厚さは<1mmである。これらのデバイスの例示的な性能は、図35〜図37に示されている。
【０１１４】
1)および2)の両方のアプローチについて、ピエゾ抵抗または他の電子的性質の変化は、カスタマイズされたアナログ調整回路を使用して電圧または電流の正確な測定可能な変化に変換される。次いで、この電圧または電流は、アナログ/デジタルコンバータ(ADC)を介してデジタル化され、信号は有線またはワイヤレスデータ伝送に適した信号にされる。この回路は、ホイートストンブリッジ、分圧器、増幅器、およびこれらの組合せからなるものとしてよい。アナログ回路の一例は、NTC温度センサ、ホイートストンブリッジ、およびオペアンプからなる、回路シミュレーションとともに、図32に示され、これは2〜5VのADC範囲にわたって<5mKの精度の温度測定を行うことができる。
【０１１５】
光学的アプローチ:これは、上で説明されているアプローチに加えて、あるいはそれと無関係に、熱輸送測定を介してシャントなどの表面近くの導管を通る流れを光学的に測定するように設計されている一連の技術を包含する。概して、これらのアプローチは、次の2つの技術に分けることができる。
【０１１６】
比色分析アプローチ:Gaoら[1]によって説明されているような、作動要素の周りにサーモクロミック色素を配置構成することで、生物学的組織を通る熱流の定量的画像撮影が可能になる。画像は、市販のカメラを介して、または市販のスマートフォンに内蔵されているカメラを通じて記録することができ、微妙な色の変化を<100mKの温度分解能で熱マップに変換することができる画像処理アルゴリズムを利用している。そのような作製例は、図33に示されている。
【０１１７】
赤外線/熱画像撮影:低コストの市販赤外線画像技術が利用可能であり、その多くはスマートフォンカメラとシームレスに一体化することができ、サーマルカメラを通して直接熱輸送の画像を撮影することを可能にする。そのような市販の撮像装置の一例は、ベンチトップシステム内の流れの存在(上)および非存在(下)における赤外線画像の代表的な例とともに、図34に示されている。
【０１１８】
上記の光学的アプローチは両方とも、熱作動を必要とし、ポイント1〜2で説明されているアプローチを介して、またはGaoら[1]のような、オンボード受信器コイルに結合されたワイヤレス誘導電力を通じて、実行され得る。
【０１１９】
パッケージングおよび封緘
われわれは、次のことを目標として、パッケージングおよび封緘の戦略を開発した。
【０１２０】
熱雑音からの絶縁:熱発泡体またはゲルを導入することにより、周囲の対流雑音を除去することが可能になる。この発泡体の効果は、図35〜図37に示されており、発泡体を導入することで信号対雑音比性能が一桁向上する。
【０１２１】
軟質、可撓性、使い勝手の良さ:エラストマー基板、スーパーストレート、およびシェルの追加により、ソフトな仕上がりで、外観を簡単に調節することができる。これらの特徴は、図38に示されているように、鋳造または成形を介して達成することができる。
【０１２２】
人間の皮膚を刺激することのない強力接着:<1000N/mの接着エネルギーを有するカスタマイズされたシリコーンまたはアクリレートベースの接着剤を使用することで、これを達成する。
【０１２３】
アライメントマーカーでシャントとのアライメントが簡単に行える。
【０１２４】
小型化されたフォームファクタ、アライメントマーカーは図39に示されており、プラットフォームによって行われる測定は、シャントが埋め込まれている患者に流れがそれぞれ存在する場合と存在しない場合とを明確に区別することができる。患者の掌手首静脈および鎖骨に関するさらなる例は、温度制御されたホットプレート上のインビトロデータとともに図40に示されており、これは温度センサの安定性、および流れ誘発異方性の存在(静脈)および非存在(鎖骨)における代表的なデータをそれぞれ例示する。図41は、IRB承認済み研究でシャントを有する患者に付けて動作するセンサを示している。
【０１２５】
電子機器
本開示は、特に水頭症患者のシャントを通る流れを監視する短期の機会がある、ワイヤレスウェアラブル流量センサの文脈において次の高度な電子機器の特徴を伴う。
【０１２６】
複数の温度センサ(>2個)は、Bluetoothチップ搭載の複数のADCによってインターフェースし、多重化される。これらは、ADCピンに直接アドレス指定されるか、または小型多重化ユニットを介して高速アドレス指定されることも可能である。複数のセンサを追加することで、測定に冗長性が付加され、位置の不確定性に対するより大きな許容範囲が確実にされる。4センサ実施形態からの回路図およびベンチトップデータが図42〜図44に示されている。
【０１２７】
給電、ワイヤレス充電、またはディープスリープモードからの覚醒などのBluetoothチップ上の操作のために、電力をワイヤレス方式で回路に誘導結合するためにコイル状ワイヤを備えること。このようなシステムの概略図が図45に示されている。
【０１２８】
全波または半波整流器を形成するためにレギュレータ、DC-DCコンバータ、ならびにダイオードおよびコンデンサなどの整流回路素子などの関連する電源管理コンポーネントを備えること。
【０１２９】
近距離通信プロトコル(たとえば、13.56MHz)と互換性のある電力伝送用の周波数の使用。
【０１３０】
大きな負荷をBluetoothチップからの電流出力が低いアクチュエータにスイッチングするためのゲート作動方式の使用。
【０１３１】
上記の特徴の各々は、複数の患者試験で実証されているように、システムレベルの有用性に寄与する。
【０１３２】
ソフトウェア
1.Nordic Semiconductor NRF52開発ボードまたはシステムオンチップ(SoC)上で動作し得るファームウェア組み込みアプリケーション(以下、「アプリケーション」と称する)の作成。
【０１３３】
2.アプリケーションは、開発ボードに取り付けられた4つの温度センサから毎秒3サンプル以上の速度で読み取ることができる。
【０１３４】
3.アプリケーションは、温度読み取り値をBluetooth 4.0ストリームに伝送し、データは、ペアリングされたBluetooth 4.0対応デバイスによってデータを受信され得る。
【０１３５】
4.アプリケーションは、抽出した各温度サンプルに対する時間インジケータを有する。これは、Bluetooth 4.0データストリーム上でも転送される。
【０１３６】
5.アプリケーションは、アプリケーション画面上のボタンまたはオプションを通じて加熱素子または加熱素子の集合体を活性化することができる。
【０１３７】
6.Windows 10 Home Operating System、Android、またはiPhone（登録商標）環境上でそれぞれ動作することができるWindows/Android/iOSアプリケーション(以下、「アプリケーション」と称する)の作成。
【０１３８】
7.アプリケーションは、操作のために操作対象となるデバイスがオペレーティングシステムを通じてBluetooth 4.0をサポートしていることを必要とする。
【０１３９】
アプリケーション
8.アプリケーションはアプリケーションからデータストリームを読み取ることができる。
【０１４０】
9.アプリケーションは、4つの温度読み取り値を同じプロット上、または異なるプロット上に、他の関連する量と共に、グラフ化することができる。
【０１４１】
10.アプリケーションは、アプリケーションから新しいデータが送信されるとグラフを更新することができる。
【０１４２】
11.熱信号の定量的流量への変換に関連する数学的操作を実行することができる。
【０１４３】
追加の機能は、限定はしないが、次のものを含む。
【０１４４】
ユーザに送られる定期点検のためのテキストリマインダ。
【０１４５】
アプリに直接統合、漫画などを取り入れたステップバイステップのガイドとして、アプリに直接組み込まれている使用説明書。
【０１４６】
病院および/または主治医へのクイックリンクインターフェース。
【０１４７】
そのようなアプリケーションの一例が図46に示されている。
【０１４８】
臨床プロトコル:
われわれは、操作者間のバラツキを低減し、患者と医師の使用を増やすために、センサと併せて開発された、臨床プロトコルおよびチェックリストを含めている。例は、図47〜図48に示されており、図47にこれらのプロトコルを検証する臨床データが載っている。
【０１４９】
確立されたシャント診断がこの新技術に代わるものであるが、同様の熱原理に基づくデバイスを開発した競争相手がいる。2005年に故Samuel Neff博士によって開発されたShuntCheckは、Windows PC DAQに接続されたアイスパックベースの熱冷却システムを利用している。12年かけ、11本の原稿または摘要、その価値を実証する大半は肯定的な研究、およびNIHからの300万ドルを超える資金提供を受けて定着しているが、この技術は面倒で時間のかかるものである。今年になるまで、マーケティング努力および広報活動はわずかであった。NeuroDXでは現在第3相試験が進行中であり、最終的には臨床尺度との同等性が実証される可能性があるものの、このデバイスの面倒な多段階プロトコル、あいまいな、または否定的な過去の臨床研究、およびアイスパック冷却の必要性が、受け入れ難くしている。それに加えて、皮膚が長時間にわたって冷やされることによる患者の苦痛(小児診断には有害)、および慢性モニタリングの欠如が、診断関連性をさらに制限することになる。
【０１５０】
われわれの知る限り、研究文献または商業領域に、生体認証機能もしくは表皮特性の有無にかかわらず、他の匹敵するワイヤレス非侵襲的シャント診断は存在しない。
【０１５１】
実施例3に関係する参考文献
1.Gao, Lら、「Epidermal photonic devices for quantitative imaging of temperature and thermal transport characteristics of the skin.」Nat Commun、2014年、5:4938頁。
【実施例４】
【０１５２】
例示的な概略図
図50は、抵抗器142のアレイを熱アクチュエータ140として使用する熱感知デバイス100の一例を提示している。熱アクチュエータ140は、潜在的な流体流路、たとえば、動脈、静脈、またはシャントに沿って上流温度センサ120と下流温度センサ130との間に位置決めされる。温度センサ120、130および熱アクチュエータ140は両方とも、基板110によって支持されている。上流温度センサ120、下流温度センサ130、またはその両方のいずれかが、温度センサのアレイまたは複数の温度センサであってもよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、デバイス100は、基板110によって支持され、温度センサ120、130および/または熱アクチュエータ140に動作可能に接続されている電源150(たとえば、二次電池)をさらに備え得る。それに加えて、マイクロプロセッサ160が、温度センサ120、130および/または熱アクチュエータ140と動作可能に通信するように設けられてもよい。
【０１５４】
図51は、絶縁層200および不連続熱伝導層210を備える熱感知デバイス100の例示的な断面概略図を示している。ここでもまた、熱アクチュエータ140は、潜在的な流体流路、たとえば、動脈、静脈、またはシャントに沿って上流温度センサ120と下流温度センサ130との間に位置決めされる。温度センサ120、130および熱アクチュエータ140は両方とも、基板110によって支持されている。
【０１５５】
温度センサ120、130および熱アクチュエータ140は、絶縁層200、たとえば、外気温の干渉を低減し、温度センサ120、130によって捕捉された熱信号対雑音比を増大させる発泡体によって封緘される。いくつかの実施形態において、絶縁層200は、スーパーストレート202によってさらに封緘される。不連続熱伝導層210が、温度センサ120、130、熱アクチュエータ140、またはその両方に近接して備えられ得る。それに加えて、接着剤層220が、被験体または患者の組織との接触を確立し、維持するために備えられてもよい。
【実施例５】
【０１５６】
インビボでのCSF流体力学の長期連続測定
水頭症は一般的で衰弱性の疾患で、脳室に脳脊髄液が溜まる病態である。これは米国では1,000,000人を超える人々に影響し、そのうち子供は350,000人を超える。水頭症に対する現在の標準的治療法は、脳室シャントアセンブリを外科的に埋め込み、過剰な流体を脳から排出し、腹膜腔などの遠位吸収部位に送り込むことである。残念ながら、シャントの故障率は極端に高く(最初の2年間で50%、その後は毎年約10%)、シャントの故障を正確に診断することは、頭痛および吐き気などの曖昧な症状のせいで臨床上の大きな課題となっている。それに加えて、リアルタイムのインビボCSF流体力学は理解が不十分であり、先進的なシャント技術の開発を挫折させている。一例として、シャント間欠はよく知られた現象であるが、患者ごとに頻度および大きさが異なる。その結果、シャントタップまたはアイスパック介在冷却などの他のよく知られている診断技術で検査したときに機能しているが間欠的であるシャントはシャットの故障である間違われることがある。われわれは、シャント流量の正確な測定を行うために異方性熱輸送に依存する熱輸送ベースのウェアラブルセンサを導入する。この例では、これらのプラットフォームをベースにして、市販のコンポーネントだけで、スケーラブルな製造に合わせた技術を使用して、製作された臨床に的を絞ったデバイスを提供する。その結果得られる完全にワイヤレス化され小型化された実施形態は、著しい改善を象徴する正確さ、精度、サイズ、重量、およびコストの一連の特性を有する。重要なことは、プラットフォームのサイズおよび構造により、長期間にわたって継続的に装着することが可能であり、初めてインビボでのCSF流体力学の長期連続測定をできるようにしたことである。
【０１５７】
市販コンポーネントを使用した完全に一体化された流れ感知機能
製作:センサの分解図が図53Aに示されている。プラットフォームは、商業的に成熟しているフレキシブル回路基板(flex-PCB)構造化技術を利用しており、動作のために市販(COTS)コンポーネントに完全に依存している。市販のUVレーザーは、銅-ポリイミド-銅(18μm-75μm-18μm)の高密度三層ラミネート材料上の導電性トレースおよび接着パッドを構造化する。低温ハンダペーストを使用するリフローハンダ付けは、基板上に小型化された表面実装デバイス(SMD)素子を正確高速に留置することを可能にする。別途、薄いシリコーンシート(Silbione、Bluestar Silicones 100μm)が滑らかなスライドガラス上にスピン鋳造され、疎水性になるように表面処理される。重要なことは、その接着性を高めるために半硬化されることである。アセンブリ全体を120秒かけて100℃でフラッシュ硬化させることにより、シリコーンとデバイスとの間に頑丈な接着性を確実にする。次いで、最上位シリコーン層がドロップキャストされ、60分かけて70℃で硬化させられて300μmのスーパーストラットを形成する。上面のUV-オゾン処理により親水性を高め、感知コンポーネントと作動コンポーネントの上に軟質の平坦な(3mm)ポリウレタン発泡体層(FlexFoam、Smooth On Inc.)をその場で硬化させることで、周囲熱雑音からの頑丈な絶縁を確実にする。別に、薄い(>2mm)シリコーン(Silbione)シェル(図61)が、液体前駆体を、カスタマイズされた一対のオスとメスの継手に鋳造し、3軸CNCフライス盤で市販のアルミニウムからフライス加工し、15分かけて100℃で硬化させることによって形成される。デバイスおよびシェル上のスーパーストレート層のUV-オゾン処理は、親水性界面を形成し、これら2つの表面は、6時間かけて70℃で硬化させることによって接着される。センサの輪郭をレーザーカットし、市販の皮膚安全レーザーカット接着剤を付けると、製造は完了である。
【０１５８】
動作原理:感知プラットフォームは、熱センサとアクチュエータとの組合せによって得られる熱輸送の測定値に基づいており、下にある皮膚に熱機械的に密着結合され、デバイスの軟質可撓性構造が下にある皮膚への堅い熱機械的結合を確実にする。感知プラットフォームは、熱アクチュエータ、および下にあるシャントカテーテルの上流および下流に配置されている共平面温度センサのセットを備える(図54A)。アクチュエータは、電気的に直列接続され、円形の高密度充填アレイ内にレイアウトされた、一連の固定された表面実装抵抗器(230um×300um×600um)から構成される。抵抗器の充填密度は、商業的な技術や場所の技術の能力を超える高密度での歩留まりと、熱輸送への配慮との間のトレードオフの関係にある。<40Ω/mm2の充填密度の結果、熱輸送が不均一になり、著しい面内熱放散が生じる。固定された制御電圧の印加は、結果として、1.7mW/mm2の局所的熱作動をもたらし、約5Kの局部的温度上昇を引き起こす(図54B)。以前の報告書で説明されているように、アクチュエータの下にある流れの存在は、結果として、異方性熱輸送を引き起こす(図54C)。金属酸化物から作製された市販の負温度係数(NTC)温度センサは、高精度(2mK)の低ヒステリシス温度センサとなり、その抵抗は生物学的に関連する領域でほぼ直線的に変化する(図56)。これらの要素の熱質量が低いので、下にある組織による平衡時間は約60秒である。これらの要素をシャントの方向に沿ってアクチュエータの上流および下流に配置することで流れの効果を捕捉し、下流および上流の温度測定値(TDownstream、Tupstream)は分岐する(図54D〜図54C)。結果として生じる温度差、T=(TDownstream-TUpstream)は、以前の報告書で広く説明されている、シャント(図54E)を通るCSF流に関連する範囲にわたって流量との非単調ではあるがよく理解されている関係に従う。2つのセンサの平均温度、Taverage=(TDownstream+TUpstream)/2は、高流速での流れの対流効果によってもたらされる正味の温度低下を捕捉することによって、同じレベルの熱異方性を有する高流速と低流速とを区別するために使用することができる(図54E)。皮膚厚さは、下にあるシャントへの熱輸送を調節する上で重要な役割を果たし、皮膚厚さを増加させると信号対雑音が減少し、6mmは信頼できる測定に対する外側限界を表す。
【０１５９】
位置不確実性および周囲熱雑音は、2つの重要な潜在的誤差源である。位置不確実性は、次のステップで緩和される。1)上流および下流に各々1つずつ、2つの追加温度センサを加えることで、位置と回転の公差を与える。これらの効果は、図61〜図62に示されており、センサは最大5mmまでの位置不確実性および約23°の回転不確実性に対応できる。2)センサ/アクチュエータ軸(図53Bに示されている)の中心線に沿ったアライメントマーカーの追加で、医師/開業医はシャントを触診した直後にデバイスをアライメントすることが可能になる。3)図64に示されているように、感知/作動要素の上に発泡体層などの絶縁層を追加して、周囲熱雑音を著しく緩和する。したがって、本明細書で提供されるデバイスおよび方法は、性能に著しい影響を与えることなく、最大23度までの回転ミスアライメントおよび/または最大5mmまでの並進運動ミスアライメントに対応できることを含む、回転および/または並進運動位置公差を有するものとして説明され得る。これは、使用時に実用上の問題となるのが下にある流動導管との正確なアライメントを達成することであるので、重要な改善である。
【０１６０】
ワイヤレス電子機器および信号処理:
NTC上の温度誘発抵抗変化を2値化可能な電圧に変換することは、ホイートストンブリッジに依存する(図59)。ブリッジの2つの腕(感知と非感知)の間の電圧差は、オペアンプの反転入力および非反転入力に供給され、そのゲインはフィードバック抵抗器を介してチューニングされる。増幅された信号は、3.3Vの全感知範囲で、Bluetooth low energy (BLE)システムオンチップ(SoC)に組み込まれた12ビットのアナログ/デジタルコンバータ(ADC)を介して2値化される。その結果センサは、3.5mKの精度で28℃から40℃の温度範囲で直線的に動作する。制御された熱駆動は、BLE SoC上の汎用入出力(GPIO)ピンによってゲートが切り替えられる金属酸化膜半導体電界効果トランジスタ(MOSFET)を介して制御できる方式で、制御電圧を抵抗器アレイに直接供給した結果生じる。作動出力は、MOSFETをプログラム可能なデューティサイクルでパルス動作させることによってチューニングされ得る。
【０１６１】
使用していないときに、デバイスプラットフォームは、低エネルギーのディープ「スリープ」モードで動作し、消費電流は約30nAである。モメンタリスイッチの操作でデバイスをオンにし、この後にプログラム可能なアドバタイジング期間が続く。ペアリングが行われない場合、デバイスはディープスリープモードに戻るが、ペアリングを行うと結果として通常の動作になる。この仕組みは、図60A〜図60Dに例示されている。
【０１６２】
データ取得は、熱作動を制御するための手段も提供しながら4つのADCからの温度値を記録して表示することができるタブレットPC上のグラフィカルインターフェースに依存する(図53D)。
【０１６３】
参照による組み込みおよび変更形態に関する説明
本出願全体を通してのすべての参考文献、たとえば、発行されたもしくは付与された特許または同等の文書を含む特許文書、特許出願公開、および非特許文献または他の資料は、それぞれの参照が本出願の開示と少なくとも部分的に矛盾していない範囲で、参照により個別に組み込まれているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる(たとえば、部分的に矛盾している参照は、参照の部分的に矛盾する部分を除いて参照によって組み込まれる)。
【０１６４】
本明細書において使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の表現として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の等価物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内で可能であることは理解される。したがって、本発明は、好ましい実施形態、例示的な実施形態、および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、付属の請求項によって定められているように本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。本明細書で提示されている特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の実施例であり、当業者には、本発明が本明細書で述べたデバイス、デバイスコンポーネント、方法ステップの多数の変更形態を使用して実施され得ることは明白であろう。当業者には明らかなように、本発明の方法にとって有用な方法およびデバイスは、多数の任意選択の組成および処理要素ならびにステップを含み得る。
【０１６５】
代替物の群が本明細書に開示されている場合、その群および部分群のすべての個別構成要素は別々に開示されることは理解される。マーカッシュ群または他の分類が本明細書で使用されている場合、その群ならびにその群の可能なすべての組合せおよび部分組合せの個別のすべての構成要素は、本開示に個別に含まれることが意図されている。
【０１６６】
本明細書で説明されているか、または例示されている構成要素のすべての配合または組合せは、断りのない限り本発明を実施するために使用され得る。
【０１６７】
本明細書において範囲、たとえば、数値範囲、厚さ範囲、弾性率範囲、温度範囲、時間範囲、または熱伝導率範囲が与えられる場合、すべての中間範囲および部分範囲、さらには与えられた範囲に含まれるすべての個別の値は、本開示に含まれることが意図されている。本明細書の説明に含まれる部分範囲または範囲もしくは部分範囲内の個別の値は、本明細書の請求項から除外され得ることは理解されるであろう。
【０１６８】
本明細書において言及されているすべての特許および刊行物は、本発明が関係する技術分野における当業者のレベルを示す。本明細書において引用されている参考文献は、公開または出願日の時点での技術の現状を示すためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれており、この情報は、必要な場合に、先行技術にある特定の実施形態を除外するために本明細書に採用され得ることが意図されている。たとえば、組成物が請求されている場合、実施可能な開示が本明細書で引用されている参考文献内に提示されている化合物を含む、出願人の発明以前に当技術分野で知られており、利用可能である化合物は、本明細書の組成物請求項に含まれることを意図されていないことは理解されるべきである。
【０１６９】
本明細書で使用されている「含む、備える」(comprising)という言い回しは、「含む、有する、備える」(including)、「収納する、含む、含有する」(containing)、または「特徴付けられる」(characterized by)の同義語であり、包括的または非限定的であり、別の引用されていない要素または方法ステップを排除するものではない。本明細書で使用されている「〜からなる」は、請求項の要素において指定されていない要素、ステップ、または原料を除外する。本明細書で使用されている「本質的に〜からなる」は、請求項の基本的な、新規性のある特徴に実質的に影響を及ぼさない材料またはステップを除外しない。本明細書の各場合において、「含む、備える」、「本質的に〜からなる」、および「〜からなる」は、他の2つの言い回しのいずれかで置き換えることができる。本明細書で適切に実例を用いて説明されている本発明は、本明細書で特に開示されていない、1つまたは複数の要素、1つまたは複数の制限が存在しない場合に実施され得る。
【０１７０】
当業者であれば、特に例示されているもの以外の出発材料、生物由来材料、試薬、合成法、精製法、分析手法、アッセイ方法、および生物学的方法は、過度の実験に頼らずとも本発明の実施において使用され得ることを理解するであろう。そのような材料および方法の当技術分野で知られているすべての機能的等価物は、本発明に含まれることが意図されている。使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の表現として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の等価物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内で可能であることは理解される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、付属の請求項によって定められているように本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。
【０１７１】
表
【０１７２】
【表３】
2021519641.tif 000023
【０１７３】
【表４】
2021519641.tif 000024
【０１７４】
1.患者は初回手術後のX線検査で頸部領域のよじれを可視化しており、初期シャント留置後の朝に臨床的に悪化していた。放射性核種シャント検査では遠位流の異常が示された。
2.患者は手術後に悪化し、腹部CTで重度の排便負担を有することが認められた。便秘治療レジメン投与後、患者は臨床的に改善し、センサの測定値は偽性閉塞の解消を検証するものとなった。
3.最終検査中にデバイスが不注意で破壊され、手術後の読み取り値が得られなかった。患者は、遠位および部分的近位閉塞を併発しているのでORで見られる低排液率に対応する吸気および呼気による流動パターンの変化があることが指摘された。
4.CTスキャンでは間隔脳室拡大を実証し、放射性核種テストでは流動パターンの異常を実証し、X線および腹部CTでは隣接流体捕集による肝臓付近の腹腔外位置異常のカテーテルを実証した。
【０１７５】
【表５】
2021519641.tif 000025
【０１７６】
【表６Ａ】
2021519641.tif 000026
【０１７７】
【表６Ｂ】
2021519641.tif 000027
【符号の説明】
【０１７８】
10  形状適合性デバイス、オンボードデバイス
20  基板
30  上流温度センサ
40  下流温度センサ
60  アクチュエータ基準センサ
65、85  分離距離
70  概念的な線
75  導管
80  周囲基準センサ
100  熱感知デバイス
110  基板
120  上流温度センサ
130  下流温度センサ
140  熱アクチュエータ
142  抵抗器
150  電源
160  マイクロプロセッサ
200  絶縁層
202  スーパーストレート
210  不連続熱伝導層
220  接着剤層
300  高密度アレイ
310  ワイヤレス通信コンポーネント
320  マイクロコントローラ
330  ハンドヘルドもしくはコンピュータ
350  電源
1700  封緘層
4600  コンピュータ実装プログラムまたはアプリケーション
4610  オンデマンド作動
5810  ワイヤレス通信コンポーネント
【図１Ａ】
2021519641.tif 000028
【図１Ｂ】
2021519641.tif 000029
【図１Ｃ】
2021519641.tif 000030
【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図３Ｊ】
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【図３Ｋ】
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【図３Ｌ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【図５Ｉ】
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【図５Ｊ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2021519641.tif 000131
【図５１】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図５２Ｃ】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５３Ｃ】
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【図５３Ｄ】
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【図５４Ａ】
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【図５４Ｂ】
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【図５４Ｃ】
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【図５４Ｄ】
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【図５４Ｅ】
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【図５４Ｆ】
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【図５５Ａ】
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【図５５Ｂ】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
2021519641.tif 000150
【図５９】
2021519641.tif 000151
【図６０Ａ】
2021519641.tif 000152
【図６０Ｂ】
2021519641.tif 000153
【図６０Ｃ】
2021519641.tif 000154
【図６０Ｄ】
2021519641.tif 000155
【図６１】
2021519641.tif 000156
【図６２】
2021519641.tif 000157
【図６３】
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【図６４】
2021519641.tif 000159
【図６５】
2021519641.tif 000160
【図６６】
2021519641.tif 000161
【図６７】
2021519641.tif 000162
【国際調査報告】
2021519641.tif 000163
2021519641.tif 000164