(57)【要約】    本発明は、選択的ＨＥＲ２阻害剤としてのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン系誘導体、及びＨＥＲ２阻害剤としての医薬の製造における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。2021523165.tif 000121
2021523165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021523165.tif 000099
（ここで、
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｔ１はＮ及びＣＨから選択され；
Ｄ１はＯ、Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
或は、Ｒ１とＲ２はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、この場合、ｍ及びｎはいずれも１であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
或は、Ｒ３とＲ４はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｑ−を形成し；
ｐは１又は２であり；
ｑは１又は２であり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｈで任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択される。）
【請求項２】
前記Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【化２】
2021523165.tif 000100
及び−ＯＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択される、請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、請求項６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及びＣＦ３から選択される、請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及び和−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及び和−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換される、請求項１又は３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される、請求項１２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換される、請求項１又は３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【化３】
2021523165.tif 000101
から選択される、請求項１４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、請求項１又は３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｅｔ及び
【化４】
2021523165.tif 000102
から選択される、請求項１６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、請求項１又は３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、請求項１８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
構造単位
【化５】
2021523165.tif 000103
【化６】
2021523165.tif 000104
から選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
構造単位
【化７】
2021523165.tif 000105
【化８】
2021523165.tif 000106
から選択される、請求項２０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
構造単位
【化９】
2021523165.tif 000107
【化１０】
2021523165.tif 000108
から選択される、請求項２１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
構造単位
【化１１】
2021523165.tif 000109
【化１２】
2021523165.tif 000110
から選択される、請求項２２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
構造単位
【化１３】
2021523165.tif 000111
【化１４】
2021523165.tif 000112
から選択される、請求項２３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
以下から選択される請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１５】
2021523165.tif 000113
（ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びＤ１は請求項１に定義される通りであり；
Ｒ１は請求項１、４又は５に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、１０又は１１に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、１８又は１９に定義される通りである。）
【請求項２６】
以下から選択される、請求項２５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１６】
2021523165.tif 000114
（ここで、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは請求項１に定義される通りであり；
Ｒ１は請求項１、４又は５に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、１０又は１１に定義される通りであり；
Ｒ６は請求項１、１２又は１３に定義される通りであり；
Ｒ７は請求項１、１４又は１５に定義される通りであり；
Ｒ８は請求項１、１６又は１７に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、１８又は１９に定義される通りである。）
【請求項２７】
以下から選択される請求項２６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１７】
2021523165.tif 000115
（ここで、
Ｒ１は請求項１、４又は５に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、１０又は１１に定義される通りであり；
Ｒ６は請求項１、１２又は１３に定義される通りであり；
Ｒ７は請求項１、１４又は１５に定義される通りであり；
Ｒ８は請求項１、１６又は１７に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、１８又は１９に定義される通りである。）
【請求項２８】
以下から選択される、以下の式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１８】
2021523165.tif 000116
【化１９】
2021523165.tif 000117
【化２０】
2021523165.tif 000118
【請求項２９】
以下から選択される請求項２８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2021523165.tif 000119
【化２２】
2021523165.tif 000120
【請求項３０】
ＨＥＲ２異常に関連する疾患を治療する医薬の製造における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
前記医薬は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、及び肺癌を治療するための医薬である、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１０４３４１９７．８、出願日は２０１８年０５月０８日である。
【０００２】
本発明は、選択的ＨＥＲ２阻害剤としてのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン系誘導体、及びＨＥＲ２阻害剤としての薬物の製造における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト表皮成長因子受容体（ＨＥＲ、ＥＧＦＲ）はプロテインチロシンキナーゼファミリーのメンバーの一つであり、人体の様々な組織の細胞膜に広く分布し、細胞の増殖、成長、転移及びアポトーシスを調節することができる。その構造は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインの３つの部分で構成されている。受容体の構造の違いによって、ＨＥＲを４つのサブタイプに区分することができ、それぞれＨＥＲ１（ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）である。研究により、ＨＥＲ２は様々な癌で過剰発現していることが証明され、ＨＥＲ２の過剰発現は、腫瘍がより強い侵襲性を持ち、早期で再発と転移し易いことを予示する。１９９８年、ハーセプチン（ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体）は米国で乳癌で利用できることを承認された。現在、ＨＥＲ２は既に乳がん、胃がん、食道がんの治療標的となっている。現在市場に表われ、並びに研究中のＨＥＲ２の小分子キナーゼ阻害剤は、通常、同時にＨＥＲ１に対しても阻害効果を有し、研究により、ＨＥＲ１を阻害すると、例えば皮膚の発疹、下痢などの標的関連の副作用が生じる可能性があることが証明された。従って、ＨＥＲ１に対する化合物の阻害活性を低下させ、ＨＥＲ２に対する化合物の選択性を高めることで、前述の副作用を効果的に軽減することができる。今までは、承認された選択的ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤の販売は無く、現在、化合物ｔｕｃａｔｉｎｉｂが臨床２相の研究中にある（ＷＯ２００７／０５９２５７Ａ２）。
【０００４】
【化１】
2021523165.tif 000003
【０００５】
従って、選択的なＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤を更に開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【０００７】
【化２】
2021523165.tif 000004
【０００８】
ここで、
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｔ１はＮ及びＣＨから選択され；
Ｄ１はＯ、Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され；
【０００９】
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
【００１０】
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
【００１１】
或は、Ｒ１とＲ２はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、この場合、ｍ及びｎはいずれも１であり；
【００１２】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
【００１３】
或は、Ｒ３とＲ４はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｑ−を形成し；
ｐは１又は２であり；
ｑは１又は２であり；
【００１４】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
【００１５】
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
【００１６】
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
【００１７】
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され；
【００１８】
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｈで任意に置換され；
【００１９】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
【００２０】
Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
【００２１】
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
【００２２】
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択される。本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【００２４】
【化３】
2021523165.tif 000005
【００２５】
及び−ＯＣＨ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２６】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２８】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００２９】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３１】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３２】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及びＣＦ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３４】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及び和−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３５】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３６】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００３７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【００３８】
【化４】
2021523165.tif 000006
【００３９】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００４０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００４１】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｅｔ及び
【００４２】
【化５】
2021523165.tif 000007
【００４３】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００４４】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００４５】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００４６】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【００４７】
【化６】
2021523165.tif 000008
【００４８】
【化７】
2021523165.tif 000009
【００４９】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００５０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【００５１】
【化８】
2021523165.tif 000010
【００５２】
【化９】
2021523165.tif 000011
【００５３】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００５４】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【００５５】
【化１０】
2021523165.tif 000012
【００５６】
【化１１】
2021523165.tif 000013
【００５７】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００５８】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【００５９】
【化１２】
2021523165.tif 000014
【００６０】
【化１３】
2021523165.tif 000015
【００６１】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００６２】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【００６３】
【化１４】
2021523165.tif 000016
【００６４】
【化１５】
2021523165.tif 000017
【００６５】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００６６】
本発明の幾つかの実施態様は、前記各変数の任意の組み合わせからなるものである。
【００６７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
【００６８】
【化１６】
2021523165.tif 000018
【００６９】
から選択され、
ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｄ１、Ｒ１、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ９及びＲ１０は本発明で定義される通りである。
【００７０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
【００７１】
【化１７】
2021523165.tif 000019
【００７２】
【化１８】
2021523165.tif 000020
【００７３】
から選択され、
ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本発明で定義される通りである。
【００７４】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
【００７５】
【化１９】
2021523165.tif 000021
【００７６】
【化２０】
2021523165.tif 000022
【００７７】
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本発明で定義される通りである。
【００７８】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【００７９】
【化２１】
2021523165.tif 000023
【００８０】
ここで、
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｔ１はＮ及びＣＨから選択され；
Ｄ１はＯ、Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され；
【００８１】
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
【００８２】
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
【００８３】
或は、Ｒ１とＲ２はお互いに連結して−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、この場合、ｍ及びｎはいずれも１であり；
【００８４】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
【００８５】
或は、Ｒ３とＲ４はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｑ−を形成し；
ｐは１又は２であり；
ｑは１又は２であり；
【００８６】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
【００８７】
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
【００８８】
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
【００８９】
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され；
【００９０】
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｈで任意に置換され；
【００９１】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
【００９２】
Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
【００９３】
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
【００９４】
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択される。
【００９５】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００９６】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００９７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００９８】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【００９９】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１００】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０１】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０２】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０４】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０５】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０６】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０８】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１０９】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１１０】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１１１】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１１２】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１１３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【０１１４】
【化２２】
2021523165.tif 000024
【０１１５】
【化２３】
2021523165.tif 000025
【０１１６】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１１７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【０１１８】
【化２４】
2021523165.tif 000026
【０１１９】
【化２５】
2021523165.tif 000027
【０１２０】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１２１】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【０１２２】
【化２６】
2021523165.tif 000028
【０１２３】
【化２７】
2021523165.tif 000029
【０１２４】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１２５】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【０１２６】
【化２８】
2021523165.tif 000030
【０１２７】
【化２９】
2021523165.tif 000031
【０１２８】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１２９】
本発明の幾つかの実施態様において、前記構造単位
【０１３０】
【化３０】
2021523165.tif 000032
【０１３１】
【化３１】
2021523165.tif 000033
【０１３２】
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０１３３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
【０１３４】
【化３２】
2021523165.tif 000034
【０１３５】
から選択され、
ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｄ１、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ９及びＲ１０は本発明で定義される通りである。
【０１３６】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
【０１３７】
【化３３】
2021523165.tif 000035
【０１３８】
から選択され、
ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本発明で定義される通りである。
【０１３９】
本発明は、更に、下記から選択される以下の式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【０１４０】
【化３４】
2021523165.tif 000036
【０１４１】
【化３５】
2021523165.tif 000037
【０１４２】
【化３６】
2021523165.tif 000038
【０１４３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
【０１４４】
【化３７】
2021523165.tif 000039
【０１４５】
から選択される。
【０１４６】
本発明は、更に、ＨＥＲ２に関連する疾患を治療する医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記医薬は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、肺癌の治療のための医薬である。
【発明の効果】
【０１４８】
新規のＨＥＲ２阻害剤として、本発明の化合物は、ＨＥＲ２を選択的に阻害することができ、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ−４７４細胞の増殖に対する阻害活性は有意であり；かつ、優れた腫瘍増殖を阻害する効果を有する。
【０１４９】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【０１５０】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【０１５１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【０１５２】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【０１５３】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１５４】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【０１５５】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【０１５６】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【０１５７】
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
【０１５８】
別途に説明しない限り、楔形実線結合
【０１５９】
【化３８】
2021523165.tif 000040
【０１６０】
及び楔形点線結合
【０１６１】
【化３９】
2021523165.tif 000041
【０１６２】
で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
【０１６３】
【化４０】
2021523165.tif 000042
【０１６４】
及び棒状点線結合
【０１６５】
【化４１】
2021523165.tif 000043
【０１６６】
で立体中心の相対配置を、波線
【０１６７】
【化４２】
2021523165.tif 000044
【０１６８】
で楔形実線結合
【０１６９】
【化４３】
2021523165.tif 000045
【０１７０】
又は楔形点線結合
【０１７１】
【化４４】
2021523165.tif 000046
【０１７２】
を、或いは波線
【０１７３】
【化４５】
2021523165.tif 000047
【０１７４】
で棒状実線結合
【０１７５】
【化４６】
2021523165.tif 000048
【０１７６】
及び棒状点線結合
【０１７７】
【化４７】
2021523165.tif 000049
【０１７８】
を表す。
【０１７９】
別途に説明しない限り、化合物に炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合及び窒素−窒素二重結合等の二重結合構造が存在し、かつ、二重結合の各原子にいずれも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線
【０１８０】
【化４８】
2021523165.tif 000050
【０１８１】
で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ−１）又は式（Ａ−２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ−１）と式（Ａ−２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ−１）又は式（Ｂ−２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ−１）と式（Ｂ−２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ−１）又は式（Ｃ−２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ−１）と式（Ｃ−２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【０１８２】
【化４９】
2021523165.tif 000051
【０１８３】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【０１８４】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【０１８５】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【０１８６】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１８７】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【０１８８】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
【０１８９】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１９０】
連結基の数が０の場合、例えば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【０１９１】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【０１９２】
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。
【０１９３】
挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。
【０１９４】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
【０１９５】
【化５０】
2021523165.tif 000052
【０１９６】
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１９７】
【化５１】
2021523165.tif 000053
【０１９８】
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１９９】
【化５２】
2021523165.tif 000054
【０２００】
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０２０１】
別途に定義しない限り、用語「アルキル」は直鎖又は分岐鎖の飽和の炭化水素基を表し、一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１−１２アルキルであり、もう一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１−６アルキルで、またもう一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１−３アルキルである。それは１価のもの（例えばメチル）、２価のもの（例えばメチレン）又は多価のもの（例えばメチン）でもよい。アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
別途に定義しない限り、「アルケニル」は直鎖又は分岐鎖の１個又は複数個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。一部の実施形態において、前記アルケニルはＣ２−８アルケニルで、もう一部の実施形態において、前記アルケニルはＣ２−６アルケニルで、またもう一部の実施形態において、前記アルケニルはＣ２−４アルケニルである。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の実例は、ビニール、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２０３】
別途に定義しない限り、用語「アルコキシ」とは酸素原子を介して分子のほ他の部分と連結したアルキル基を示す。別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。一部の実施形態において、前記アルコキシはＣ１−３アルコキシである。アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｓ−ペントキシを含むが、これらに限定されない。アルコキシの実例は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３３等を含むが、これらに限定されない。
【０２０４】
別途に定義しない限り、用語「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル」とは−Ｃ（＝Ｏ）−を介してＣ２−６アルケニルに連結した基を示す。−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ４アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５アルケニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ４アルケニルを含むが、これらに限定されない。−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルの実例は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２等を含むが、これらに限定されない。
【０２０５】
別途に定義しない限り、用語「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニル」とは−Ｃ（＝Ｏ）−を介してＣ２−４アルケニルに連結した基を示す。−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３アルケニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ４アルケニルを含むが、これらに限定されない。−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルの実例は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２等を含むが、これらに限定されない。
【０２０６】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０２０７】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表し；ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを表し；ＤＩＰＥＡはＮ−ジイソプロピルエチルアミンを表し；Ｅｔはエチルを表し；ＤＭＦ−ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを表し；ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。  
【０２０８】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【発明を実施するための形態】
【０２０９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
【０２１０】
【化５３】
2021523165.tif 000055
【０２１１】
ステップ１
化合物１−１（１００．００ｇ、６５３．０２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び化合物１−２（５６．００ｇ、４３５．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をクロロベンゼン（４００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（６．８９ｇ、８７．０７ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ、０．２０ｅｑ）を添加し、窒素ガスの保護下で、反応液を１３５℃下で７２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させた後、固体が析出し、濾過し、ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で洗浄し、固体を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物１−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０２１２】
ステップ２
化合物１−３（７０．００ｇ、２８５．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をイソプロパノール（４００ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ−ＤＭＡ（６８．０３ｇ、５７０．８８ｍｍｏｌ、７６．００ｍＬ、２．００ｅｑ）を添加し、９０℃下で４時間反応させた後、５０℃に冷却させ、塩酸ヒドロキシルアミン（２９．７５ｇ、４２８．１６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加し、反応液を５０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応を検出して反応は完了し、かつ、固体が析出した。反応液を濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し蒸して乾燥させ、化合物１−４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ステップ３
化合物１−４（４０．００ｇ、１３８．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させ、反応液を５０℃に昇温させ、ゆっくりとテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）で希釈したトリフルオロ酢酸無水物（３２．０６ｇ、１５２．６４ｍｍｏｌ、２１．２３ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、滴下を完了した後、ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で反応を検出し、反応は完了した。反応溶液を濃縮してほとんどの溶媒を除去した後、ゆっくりと氷冷した１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ、固体が析出し、濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ×２）及び酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して化合物１−５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ステップ４
化合物１−５（３３．００ｇ、１２２．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）及びメタノール（３００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、湿式Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ、純度：１０％）を添加し、水素で置換し、２５℃、２０ｐｓｉ下で１６時間水素化反応をさせた。ＬＣＭＳで反応を検出し、反応は完了した。反応液を直接的に濾過し（珪藻土を濾過助剤として）、濾過を濃縮して中間体１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
【化５４】
2021523165.tif 000056
【０２１６】
ステップ１
０℃下でバッチで水素化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ、純度：６０％、１．３０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）の混合溶液に添加し、化合物２−１（５．００ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃下でバッチで添加し、１５℃で１時間攪拌し、次に、０℃下でバッチで化合物２−２（５．８６ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加し、１５℃下で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）及びＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を０℃に冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２１７】
ステップ２
化合物２−３（４２ｇ、１９１．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をイソプロパノール（４２０ｍＬ）に溶解させ、次に酢酸ホルムアミジン（３９．９３ｇ、３８３．５０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、８０℃下で１６時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、水（４２０ｍＬ）で希釈した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、石油エーテルで洗浄し、減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物２−４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１８】
ステップ３
化合物２−４（２５．００ｇ、１１６．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解させ、オキシ塩化リン（１７９．１１ｇ、１．１７ｍｏｌ、１０８．５５ｍＬ、１０．００ｅｑ）を添加し、１１０℃に昇温させ、４時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、減圧濃縮してほとんどの溶媒を除去し、残留物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有机相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２−５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１９】
ステップ４
化合物２−５（１３．００ｇ、５５．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び中間体１（８．０６ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ、０．６０ｅｑ）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１２時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、濾過し、ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄し、石油エーテルで洗浄し、減圧濃縮し、乾燥させて中間体２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）
【０２２０】
【化５５】
2021523165.tif 000057
【０２２１】
ステップ１
中間体２（１．００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に窒素ガスの保護下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３５ｍｇ、４５８．４４μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及びトリエチルアミン（６９６，６．８８ｍｍｏｌ、９５７μＬ、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を８０℃、５０ｐｓｉ圧力の一酸化炭素雰囲気下でカルボニルを添加して４８時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（１０ｍＬ：１０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、ケーキをカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、移動相極性０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／分）で精製し、溶離液で濃縮し、再び石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（１０ｍＬ：１０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濃縮して中間体３−１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）
【０２２２】
ステップ２
化合物３−１（２００．０ｍｇ、４８１．４６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、−７８℃下でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、９６３μＬ、２．００ｅｑ）を添加し、自然的に０℃に昇温させ、２時間反応させ、次に窒素ガスの保護下で２５℃で１６時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で反応を検出し、反応の変換は不完全であり、ほぼ半分ぐらいが生成物に変換した。反応液を０℃に冷却させ、硫酸ナトリウム十水和物（０．５ｇ）でクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲルカラム、移動相極性０〜８５％の酢酸エチル／石油エーテル、流速３５ｍＬ／分）で中間体３−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ３
化合物３−２（２５０ｍｇ、６４５．３４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に０℃下で塩化チオニル（８６．１９ｇ、４５２．０８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を滴下し、２０℃下で０．５時間攪拌し、その後、０℃下でトリエチルアミン（５８８ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、８０８μＬ、９．００ｅｑ）を添加し、反応液を２０℃下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物の中間体３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
【化５６】
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【０２２５】
化合物３−２（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で塩化チオニル（４９２．０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３００．００μＬ、３．２０ｅｑ）を添加し、反応液を０℃下で２時間攪拌した。完全に反応した後、反応液を直接的に濃縮して乾燥させ、中間体４を得た。
【０２２６】
【化５７】
2021523165.tif 000059
【０２２７】
ステップ１
０℃下で、水素化ナトリウム（６．７４ｇ、１６８．４０ｍｍｏｌ、純度：６０％、１．５３ｅｑ）を無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ）に添加し、次にその中にバッチで化合物５−Ａ（１６．８４ｇ、１０９．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、２０℃下で１時間反応させた。その後、０℃下で２，４−ジニトロフェニルヒドロキシルアミン（２６．２７ｇ、１３１．９２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を前記反応液にゆっくりと添加し、２０℃下で２２時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、０℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物５−Ｂの粗生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ１６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ２
化合物５−Ｂ（１８ｇ、１０７．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）溶液に酢酸ホルムアミジン（１８．９４ｇ、１８１．９３ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を添加し、９０℃下で２０時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、室温に冷却させ、減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル、流速８５ｍＬ／分）で精製して、化合物５−Ｃを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ３
化合物５−Ｃ（６．００ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水トルエン（６０ｍＬ）に添加し、室温で順次にゆっくりとオキシ塩化リン（８．０２ｇ、５２．３０ｍｍｏｌ、４．８６ｍＬ、１．３０ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１６ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ、５．６１ｍＬ、０．８０ｅｑ）を添加し、窒素ガスの保護下で１１０℃に昇温させ、１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有机相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物５−Ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ１６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ４
化合物５−Ｄ（８．００ｇ、４７．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）に溶解させ、０℃下でナトリウムメチルメルカプタン水溶液（２６．７７ｇ、７６．３７ｍｍｏｌ、２４．３３ｍＬ、純度：２０％、１．６０ｅｑ）を添加し、次に２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を直接的に減圧濃縮して乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜６．８％の酢酸エチル／石油エーテル、流速４０ｍＬ／分）で分離して化合物５−Ｅを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
ステップ５
化合物５−Ｅ（２．００ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１８ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をアゾビスイソブチロニトリル（１８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）と一緒に乾いた清潔な１００ｍＬの反応フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換し、次に、テトラクロロメタン（４０ｍＬ）をすばやく添加し、事前に攪拌せずに１００℃のオイルバスに直接的に入れ、窒素ガスの保護下で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を直接的に減圧濃縮して化合物５−Ｆを得た。
【０２３２】
ステップ６
化合物５−Ｆ（４．５０ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）に溶解させ、０℃下で化合物５−Ｇ（３．６７ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加し、次に２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過し、濾液を直接的に減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル、流速４０ｍＬ／分）で分離して中間体５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｂｒｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３６−１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３３】
【化５８】
2021523165.tif 000060
【０２３４】
ステップ１
化合物６−Ａ（２５．００ｇ、１２４．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（２２．４３ｇ、１８８．１９ｍｍｏｌ、１．５１ｅｑ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、０．１１ｅｑ）を添加し、次に５０℃下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を減圧し、蒸して乾燥させ、化合物６−Ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ２
化合物６−Ｂ（３１．８０ｇ、１２４．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１０．４０ｇ、１４９．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をイソプロパノール（１００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合溶媒に添加し、次に５０℃下で８時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的にスピン乾燥させ、得られた固体をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合溶媒でスラリー化した。吸引濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して化合物６−Ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ３
化合物６−Ｃ（３１．００ｇ、１２７．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解させ、０℃でゆっくりとトリフルオロ酢酸無水物（２９．４４ｇ、１４０．１８ｍｍｏｌ、１９．５０ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、次に２５℃下で１６時間攪拌反応させた。反応液を真空下で１００ｍｌに濃縮し、濃縮液を１．５Ｌ１Ｍ／Ｌの氷ＮａＯＨ溶液に注ぎ、２時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（８００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物６−Ｄの粗生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ４
化合物６−Ｄ（１５．００ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスの保護下でＰｄ／Ｃ（１．００ｇ、純度：１０％）を添加した。次に反応混合物を水素ガスで３回置換した後、２５℃下で１６時間攪拌した（１５ｐｓｉ）。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応溶液を濾過し（珪藻土を濾過助剤として）、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン、流速６０ｍＬ／分）で分離して中間体６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３８】
【化５９】
2021523165.tif 000061
【０２３９】
ステップ１
化合物７−Ａ（４．３６ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び中間体６（３．４０ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０．４３ｇ、７５．４９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応液を１００℃下で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で完全に反応したことを検出した。反応液を水（５００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜４０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速６０ｍＬ／分）で分離して化合物７−Ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ２
化合物７−Ｂ（０．８４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（８１３．７ｍｇ、１４．５７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及び塩化アンモニウム（７７９．５ｍｇ、１４．５７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加した。反応液を６５℃下で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を濾過した後濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で中性に調整し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して中間体７を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
【化６０】
2021523165.tif 000062
【０２４２】
ステップ１
化合物８−Ａ（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び中間体６（１．４３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３．０７ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応液を２５℃下で３時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた黄色の油状物を更にカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速２０ｍＬ／分）で分離・精製して化合物８−Ｂを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４３】
ステップ２
化合物８−Ｂ（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、鉄粉（３１６．６３ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及び塩化アンモニウム（３０３．２８ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加した。反応液を７５℃下で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応溶液を濾過（珪藻土を濾過助剤として）し、濾液を濃縮してエタノールを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中間体８を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
【化６１】
2021523165.tif 000063
【０２４５】
ステップ１
中間体３（４００ｍｇ、８４８．２２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物４−１（７９ｍｇ、４２４．１１μｍｏｌ、３５μＬ、０．５０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、４２４．１１μｍｏｌ、７４μＬ、０．５０ｅｑ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に添加し、７０℃下で２時間攪拌した。ＬＣＭ及び和ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して４−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ２
４−２（３５ｍｇ、６２．９９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２１４．４１ｅｑ）を添加し、反応液を２０℃下で４時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離して実施例１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、４Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
【化６２】
2021523165.tif 000064
【０２４８】
中間体３（０．２０ｇ、１６９．６４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とメチルピペラジン（２０ｍｇ、１９９．６８μｍｏｌ、２２μＬ、１．１８ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、５０８．９３μｍｏｌ、８９μＬ、３．００ｅｑ）を添加した。反応液を７０℃で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離・精製して、実施例２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、８Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４９】
【化６３】
2021523165.tif 000065
【０２５０】
中間体３（３００ｍｇ、６３６．１６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、モルフォリン（２８ｍｇ、３１８．０８μｍｏｌ、２８μＬ、０．５０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、３１８．０８μｍｏｌ、５５μＬ、０．５０ｅｑ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に添加し、７０℃下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離して実施例３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
【化６４】
2021523165.tif 000066
【０２５２】
ステップ１
中間体３（０．３５ｇ、１４８．４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び５−１（１５ｍｇ、７４．２２μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、７４２．２μｍｏｌ、１３０μＬ、５．００ｅｑ）を添加した。反応液を７０℃下で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィーで分離して化合物５−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ２
化合物５−２（１８ｍｇ、３１．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、４２．７４ｅｑ）を添加し、反応液を１５℃下で３時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離して実施例４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．０４−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．０４（ｍ、５Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
【化６５】
2021523165.tif 000067
【０２５５】
ステップ１
中間体３（０．３５ｇ、７４２．１９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び６−１（７５ｍｇ、３７１．１０μｍｏｌ、７３μＬ、０．５０ｅｑ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４８０ｍｇ、３７１１．０μｍｏｌ、６５０μＬ、５．００ｅｑ）を添加した。反応液を７０℃下で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィーで分離して化合物６−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ２
化合物６−２（０．０３ｇ、５２．６６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６０ｍｇ、５２６．６μｍｏｌ、３９μＬ、１０．００ｅｑ）を添加し、反応液を１５℃下で３時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離して、実施例５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、４Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
【化６６】
2021523165.tif 000068
【０２５８】
実施例６の製造は実施例２の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、４Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
【化６７】
2021523165.tif 000069
【０２６０】
実施例７の製造は実施例１の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
【化６８】
2021523165.tif 000070
【０２６２】
実施例８の製造は実施例１の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
【化６９】
2021523165.tif 000071
【０２６４】
実施例９の製造は実施例１の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．５２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
【化７０】
2021523165.tif 000072
【０２６６】
実施例１（０．０５ｇ、１０９．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と炭酸水素ナトリウム（２８ｍｇ、３２９．３０μｍｏｌ、１３μＬ、３．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、０℃下で塩化アクリロイル（５ｍｇ、５４．８８μｍｏｌ、５μＬ、０．５０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃下で１．５時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。水（５０ｍＬ）で希釈した後酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して実施例１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（・ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
【化７１】
2021523165.tif 000073
【０２６８】
ステップ１
化合物７−１（０．２４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、−６０℃に冷却させた後水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を添加した。反応液を１５℃に昇温させた後３時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して化合物７−２を得た。
【０２６９】
ステップ２
化合物７−２（０．３０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム炭素（０．３０ｇ、純度：２０％）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４４１μＬ、１．３０ｅｑ）を添加した。水素ガスの環境下（１５ｐｓｉ）で１５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過（珪藻土を濾過助剤として）し、濾液を濃縮して化合物７−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ＝４．０３（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０２７０】
ステップ３
化合物７−３（０．１０ｇ、４６８．８８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化水素・酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、１５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮し、化合物７−４を得た。
【０２７１】
ステップ４
中間体３（０．１５ｇ、３１８．０８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、化合物７−４（５４ｍｇ、４７７．１２μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２７８μＬ、５．００ｅｑ）を添加し、反応液を７０℃下で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離・精製して実施例１１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．２８−１２．０８（ｍ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．６９（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
【化７２】
2021523165.tif 000074
【０２７３】
実施例１２の製造は実施例２の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝８．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
【化７３】
2021523165.tif 000075
【０２７５】
実施例１３の製造は実施例２の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝８．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
【化７４】
2021523165.tif 000076
【０２７７】
実施例１４の製造は実施例２の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．６４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
【化７５】
2021523165.tif 000077
【０２７９】
実施例１５の製造は実施例２の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、４Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
【化７６】
2021523165.tif 000078
【０２８１】
実施例１６の製造は実施例２の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
【化７７】
2021523165.tif 000079
【０２８３】
実施例１７の製造は実施例２の合成方法を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
【化７８】
2021523165.tif 000080
【０２８５】
ステップ１
中間体３（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び化合物８−１をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ、５．００ｅｑ）を添加した。反応液を７０℃下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を濃縮して水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して化合物８−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４８７．４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ステップ２
化合物８−２（０．１５ｇ、２６３．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び化合物８−３（１６０．３２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１８５．５５μＬ、１０．００ｅｑ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃下で０．５時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（８０．７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を添加した。反応液を２５℃下で続けて１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離・精製して実施例１８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
【化７９】
2021523165.tif 000081
【０２８８】
化合物８−２（７０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、エチルアミン水溶液（１０．１ｍｇ、２２４μｍｏｌ、１４．７μＬ、１．５ｅｑ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６３．３ｍｇ、２９８μｍｏｌ、２ｅｑ）及び酢酸（１７．９ｍｇ、２９８μｍｏｌ、１７．１μＬ、２ｅｑ）を添加し、混合溶液を２０℃で２時間反応させた。反応完了後、反応液に水（５ｍｌ）を添加し、次に減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して実施例１９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｔｄ、Ｊ＝６．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
【化８０】
2021523165.tif 000082
【０２９０】
ステップ１
化合物９−１（５０ｍｇ、２１７．１０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒド（２８ｍｇ、２６０．５３μｍｏｌ、２６μＬ、１．２０ｅｑ）及び無水硫酸マグネシウム（７８ｍｇ、６５１．３１μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護下、２５℃下で１６攪拌した。反応液を直接的に濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物９−２の粗生成物を得た。
【０２９１】
ステップ２
化合物９−２（５０ｍｇ、１５７．０３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、４７１．０９μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１６時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。同じ反応を二つを投入し、合わせた後処理した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流速１８ｍＬ／分）で分離して化合物９−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．３５−７．２７（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、８Ｈ）。
【０２９２】
ステップ３
化合物９−３（１２０ｍｇ、３７４．５０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃下でバッチで水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、純度：６０％、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を０℃下で０．５時間攪拌し、次に０℃下でヨウ化メチル（６４ｍｇ、４４９．４０μｍｏｌ、２８μＬ、１．２０ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃、窒素ガスの保護下で１６時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を０℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチングさせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物９−４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．２９−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０２９３】
ステップ４
化合物９−４（１４０ｍｇ、４１８．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１６．１３ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１６時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して化合物９−５の粗生成物を得た。
【０２９４】
ステップ５
中間体４（１４０ｍｇ、３１６．５３μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、化合物９−５（２２３ｍｇ、９４９．５８μｍｏｌ、３．００ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に添加し、次に０℃下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７６μＬ、５．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流速１８ｍＬ／分）で分離して化合物９−６を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ６
化合物９−６（５０ｍｇ、８２．８２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で湿式水酸化パラジウム／炭素（５０ｍｇ、純度：２０％）を添加し、反応液を２５℃、１５ｐｓｉの水素ガスの圧力下で１６時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離して実施例２０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５１４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９６】
【化８１】
2021523165.tif 000083
【０２９７】
ステップ１
中間体４（２５０ｍｇ、５６５．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、化合物１０−１（１２３ｍｇ、５６５．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に添加し、次に０℃下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２９５μＬ、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流速１８ｍＬ／分）で分離して化合物１０−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９８】
ステップ２
化合物１０−２（２２０．００ｍｇ、３７４．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３６．０８ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮してジクロロメタンを除去し、飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（１３０ｍｇ）得た。粗生成物をＳＦＣでキラル分離して実施例２１（ＳＦＣ：ｔＲ＝１．３７９分、ＳＦＣ検出条件：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  ３μｍ；移動相：Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：エタノール（０．０５％のエタノールアミンを含む）；勾配：４０％を保持；流速：４ｍｌ／分；カラム温度：３５℃）及び実施例２２（ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６１４分、検出条件は実施例２１と同じ）を得た。
【０２９９】
実施例２１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４５−１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例２２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
【化８２】
2021523165.tif 000084
【０３０２】
ステップ１
中間体４（２５０ｍｇ、５６５．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、化合物１１−１（１２３ｍｇ、５６５．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に添加し、次に０℃下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２９５μＬ、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、１０ｍＬ）でスラリー化して化合物１１−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０３】
ステップ２
化合物１１−２（４５０ｍｇ、７６５．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１７．６４ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮してジクロロメタンを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（２２０ｍｇ）を得た。粗生成物をＳＦＣで分離して実施例２３（ＳＦＣ：ｔＲ＝１．４０９分、ＳＦＣ検出条件：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３  ５０ｘ４．６ｍｍ  ３μｍ；移動相：Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：イソプロパノール（０．０５％のエタノールアミンを含有）；勾配：４０％を保持；流速：４ｍｌ／分；カラム温度：３５℃）及び実施例２４（ＳＦＣ：ｔＲ＝１．８８８分、検出条件は実施例２３と同じ）を得た。
【０３０４】
実施例２３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例２４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
【化８３】
2021523165.tif 000085
【０３０７】
ステップ１
化合物１２−１（１００ｍｇ、２８５．３８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃下でバッチで水素化ナトリウム（３４ｍｇ、８５６．１４μｍｏｌ、純度：６０％、３．００ｅｑ）を添加し、０℃下でゆっくりとヨウ化メチル（６１ｍｇ、４２８．０７μｍｏｌ、２７μＬ、１．５０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）溶液を添加し、反応液を２５℃下で窒素ガスの保護下で１時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を０℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチングさせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１２−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．２２−７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ、９Ｈ）。
【０３０８】
ステップ２
化合物１２−２（１２０ｍｇ、３２９．２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で湿式水酸化パラジウム／炭素（５０ｍｇ、純度：２０％）を添加し、反応液を２５℃、１５ｐｓｉ下で１６時間水素化反応を行った。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮して化合物１２−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ４．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｂｒｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０３０９】
ステップ３
中間体４（８０ｍｇ、１８０．８７μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、化合物１２−３（６２ｍｇ、２７１．３１μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に添加し、次に０℃下で入Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、５４２．６１μｍｏｌ、９４μＬ、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮し、乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離して化合物１２−４を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６２２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１０】
ステップ４
化合物１２−４（６０ｍｇ、１００．０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１３４．９９ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮してジクロロメタンを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を（３０ｍｇ）得た。粗生成物をＳＦＣで分離して実施例２５（ＳＦＣ：ｔＲ＝７．７４５ｍｉｎ、ＳＦＣ検出条件：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ−３  １００×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：エタノール（０．０５％のエタノールアミンを含有）；勾配：４０％を保持；流速：３．２ｍｌ／分；カラム温度：３５℃）及び実施例２６（ＳＦＣ：ｔＲ＝９．１２０ｍｉｎ、検出条件は実施例２５と同じ）を得た。
【０３１１】
実施例２５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９５−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例２６：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
【化８４】
2021523165.tif 000086
【０３１４】
ステップ１
化合物１３−１（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃下で９−ボロンビシクロ（３，３，１）−ノナン（０．５Ｍ、１２ｍＬ、４．２３ｅｑ）を添加した。反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＴＬＣで原材料がなくなったことを検出した後、０℃でゆっくりと水（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、次に中間体２（０．１０ｇ、２２９．２２μｍｏｌ、１．６１ｅｑ）、リン酸カリウム（２．１１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、７ｅｑ）、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１８５．０７ｍｇ、２８３．９６μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加した。全部の反応混合物を窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温させた後１５時間反応させた。ＬＣＭＳ及びＴＬＣで完全に反応したことを検出した後、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた褐色油状物を更にカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル、流速１８ｍＬ／分）で分離・精製して化合物１３−２（１５０．０ｍｇ、粗生成物、褐色油状物）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ステップ２
化合物１３−２（０．１５ｇ、２６３．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、５１．２０ｅｑ）を添加した。反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をＳＦＣで分離して実施例２７（ＳＦＣ：ｔＲ＝１．２９３ｍｉｎ、ＳＦＣ検出条件：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３  ５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：エタノール（０．０５％のエタノールアミンを含有）；勾配：４０％を保持；流速：４ｍｌ／分；カラム温度：３５℃）及び実施例２８（ＳＦＣ：ｔＲ＝２．３１４ｍｉｎ、検出条件は実施例２７と同じ）を得た。
【０３１６】
実施例２７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、３Ｈ）。
【０３１７】
実施例２８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、１Ｈ）、１．１１−１．００（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
【化８５】
2021523165.tif 000087
【０３１９】
ステップ１
化合物１４−１（１０ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液を１００℃下で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速３５ｍＬ／分）で精製して化合物１４−２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ２
化合物１４−２（９．９６ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に乾燥したパラジウム炭素（３ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ、純度：１０％、１ｅｑ）を添加し、水素ガスの雰囲気下で３回置換した後２０℃下で１８時間反応させた。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した後、反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速４０ｍＬ／分）で精製して化合物１４−３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｂｒｓ、９Ｈ）、０．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３２１】
ステップ３
−７８℃下で、化合物１４−３（４．３０ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液にゆっくりとジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２４．２５ｇ、１５０．４２ｍｍｏｌ、１９．８７ｍＬ、９ｅｑ）を添加し、ゆっくりと２０℃に昇温させ、４８時間反応させた。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した場合、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速４０ｍＬ／分）で精製して化合物１４−４を得た。
【０３２２】
ステップ４
化合物１４−４（３．９２ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸／酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を２０℃で１８時間攪拌反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物１４−５を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ステップ５
化合物１４−５（３．１ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．６０ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加し、２０℃下で０．５時間反応させ、次に二酸化マンガン（１１．２５ｇ、１２９．３９ｍｍｏｌ、９ｅｑ）を添加し、８０℃下で続いて４時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、濾液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物１４−６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ステップ６
０℃下で、水素化ナトリウム（３３０．９１ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ、純度：６０％、１．３ｅｑ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加し、次にその中にバッチで化合物１４−６（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、２０℃下で１時間反応させた。最後に０℃下で２，４−ジニトロフェニルヒドロキシルアミン（１．５２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと前記反応液に添加し、２０℃下で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、０℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、濾過し、濾液を水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ×２）を添加して希釈し、濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物１４−７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ステップ７
化合物１４−７（１．１５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に酢酸ホルムアミジン（１．３９ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、９０℃下で１４時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、室温に冷却させ、ゆっくりと水を添加し、固体が析出し、濾過し、濾過した後の残留物を石油エーテルで洗浄した後減圧濃縮して乾燥させ、化合物１４−８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステップ８
化合物１４−８（０．７２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に順次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４５．３９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６００．２５μＬ、０．８ｅｑ）及びオキシ塩化リン（１．１４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、６９０．９１μＬ、１．７３ｅｑ）を添加し、１１５℃下で１７時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、減圧濃縮して大部分のオキシ塩化リンを除去し、次に氷冷した炭酸水素ナトリウム溶液（６ｍＬ）を添加し、水（６ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１４−９を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ１８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ステップ９
０℃下で、化合物１４−９（０．８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にメタンチオレートナトリウム（７７８．５０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、０〜２０℃で１５時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／分）で精製して化合物１４−１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ１０
Ｎ２の保護下で、化合物１４−１０（０．１５ｇ、７６０．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラクロロメタン（３ｍＬ）溶液にアゾビスイソブチロニトリル（１２．４９ｍｇ、７６．０５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１４８．８９ｍｇ、８３６．５８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、１００℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物１４−１１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ステップ１１
化合物１４−１２（１２１．８５ｍｇ、６０８．４１μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８．６３ｍｇ、６０８．４１μｍｏｌ、１０５．９７μＬ、１．２ｅｑ）を添加し、ゆっくりと化合物１４−１１（０．１４ｇ、５０７．０１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応液を２０℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物１４−１３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ステップ１２
Ｎ２の保護下で、化合物１４−１３（０．２１ｇ、５３０．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）、中間体１（１５３．０９ｍｇ、６３７．１８μｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び塩化水銀（０．３２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、５８．８２μＬ、２．２２ｅｑ）の無水トルエン（６ｍＬ）溶液を１２０℃下で１８時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物１４−１４を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ステップ１３
化合物１４−１４（０．３２ｇ、５４４．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を２０℃下で２時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で精製して実施例２９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
【化８６】
2021523165.tif 000088
【０３３３】
ステップ１
化合物１５−１（０．０８ｇ、３８２．６０μｍｏｌ、５２．６３μＬ、１．００ｅｑ）及び中間体６（５１．７０ｍｇ、３８２．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１５８．６３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応液を２５℃下で２時間攪拌反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で完全に反応したことを検出し、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速１８ｍＬ／分）で精製して化合物１５−２の粗生成物を得た。
【０３３４】
ステップ２
化合物１５−２（０．１ｇ、３０８．４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（８６．１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及び塩化アンモニア（８２．４９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加した。反応液を５０℃下で１時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を濾過し、濾液を濃縮した後水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して化合物１５−３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ステップ３
化合物１５−３（１５．５９ｍｇ、５２．９８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、中間体５（０．０２ｇ、５２．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水銀（２５ｍｇ、９２．０８μｍｏｌ、４．６０μＬ、１．７４ｅｑ）を添加した。反応液を１２０℃下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を濾過し、濾液を濃縮した後分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離・精製して実施例３０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
【化８７】
2021523165.tif 000089
【０３３７】
ステップ１
中間体７（０．６２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０８．２ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、中間体５（１．０９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。反応液を２５℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）で完全に反応したことを検出し、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜７０％の酢酸エチル／石油エーテル、流速４０ｍＬ／分）で精製して化合物１６−１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ステップ２
化合物１６−１（０．４０ｇ、６８０．６８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、２０．００ｍＬ、１１７．５３ｅｑ）に添加し、２５℃下で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を減圧濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で分離・精製して実施例３１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．０８−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ、５Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
【化８８】
2021523165.tif 000090
【０３４０】
ステップ１
中間体８（２５８．３７ｍｇ、９２７．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりと水素化ナトリウム（１８５．４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、純度：６０％、５．００ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃下で１時間攪拌した後、中間体５（０．３５ｇ、９２７．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。反応液を続いて２５℃下で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して化合物１７−１の粗生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ステップ２
化合物１７−１（０．７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２３．４６ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃下で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを検出し、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、移動相０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン、流速３０ｍＬ／分）で精製して実施例３２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、１Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
生物活性の検出：体外評価
実験例１  酵素活性の評価
本試験の目的は、ＨＥＲ１（ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）に対する化合物の体外阻害活性を検出することである。本試験で使用した酵素は、ヒト由来ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４であり、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅで活性検出方法を提供し、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ４に対する試験化合物の阻害活性の結果は表１に示す通りであった。
【０３４３】
実験のステップ及び方法（９６ウェルプレート）：
５倍に希釈した試験化合物の緩衝液（５μＬ）、ペプチド基質ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（４：１）（２．５μＬ）、ＥｒｂＢ（４−２０ｎｇ、２．５μＬ）、ＭｎＣｌ２（５０ｍＭ、１．２５μＬ）、ｄＨ２Ｏ（３．７５μＬ）、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０μＬ）を添加し、３０℃で１０分間インキュベーションした。３％リン酸を添加して反応を停止させ、１０μＬの試料を取り出してＦｉｌｔｅｒｍａｔｅＡに移した。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回洗浄し、メタノールで１回洗浄し、フィルターを密封したビニール袋に移した。シンチレーション液混合物（４ｍＬ）を添加し、シンチレーションカウンターで放出光強度を検出し、酵素試料の光強度を内部制御試料の光子強度と比較し、光強度のレベルは、チロシンキナーゼ活性の強度を反映した。
【０３４４】
【表１】
2021523165.tif 000091
【０３４５】
結論：体外キナーゼ活性試験は、本発明の化合物がＨＥＲ２を選択的に阻害することができ、ＨＥＲ１及びＨＥＲ４に対する阻害活性は弱いことを示した。
【０３４６】
実験例２  細胞増殖抑制活性の評価：
【０３４７】
実験目的：細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
【０３４８】
実験原理：Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬中のルシフェラーゼは、ルシフェリン、酸素及びＡＴＰを反応基質として酸化ルシフェリンを生成し、光の形でエネルギーを放出する。ルシフェラーゼ反応にＡＴＰが必要であるため、反応によって生成される光の総量は、細胞の生存率を反映するＡＴＰの総数に比例する。
【０３４９】
実験材料：
細胞株：ＮＣＩ−Ｎ８７細胞株（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−５８２２）；ＢＴ−４７４細胞株（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ−２０）
【０３５０】
細胞培養培地：（ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃２２４００−１０５；１０％の血清Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１００９０１４８；Ｌ−グルタミン１×、Ｇｉｂｃｏ＃２５０３０−０８１；二重抗体Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＶ３００１０）
【０３５１】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率検出キット（発光法）（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７３）
３８４ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９０）
化合物プレート（ＬＡＢＣＹＴＥ＃ＬＰ−０２００）
ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ＃３７１）
Ｖｉ−ｃｅｌｌセルカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ピペット計（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
ピペット管（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
ピペットガン（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
多機能マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ）
ＥＣＨＯ  Ｌｉｑｕｉｄ−ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｌａｂｃｙｔｅ−ＥＣＨＯ５５５）
【０３５２】
実験ステップ及び方法：
２．１  ０日目：
３８４ウェルプレートに、ウェル当たり１０００セル、２５μＬ／ウェルの密度で植え、辺縁のウェルには細胞を植えず、２５μＬのリン酸緩衝液を補充した。
【０３５３】
２．２  １日目：
（１）化合物濃度は１０ｍＭで、化合物をＤＭＳＯで希釈して初期濃度を４ｍＭにした。プレートに化合物をウェル当たり９μＬ添加した。
（２）ＥＣＨＯ  Ｌｉｑｕｉｄ−ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで化合物を希釈し、セルプレートの各ウェルに１２５ｎＬの化合物を添加し、第２列目と第２３列目のセルウェルの各ウェルに１２５ｎＬのＤＭＳＯを添加し、第１列目と第２４列目のＭｅｄｉａウェルの各ウェルに１２５ｎＬのＤＭＳＯを添加した。
（３）セルプレートの各ウェルに２５μＬの培地を補充し、最終セルプレートはウェル当たり５０μＬであり、化合物濃度は１０μＭであり、１０個の濃度で３倍希釈し、左右のウェルは重複し、ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。
【０３５４】
２．３  化合物を添加した後、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、セルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、３日間インキュベーションした。
【０３５５】
２．４  ４日目：
インキュベーターからセルプレートを取り出し、室温で３０分間平衡させた。２５μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、１分間振とうして十分に混合させ、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。１０分後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取り、蛍光の読み取り時間を０．２秒に設定した。
【０３５６】
試験結果：試験結果は表２に示す通りである。
【０３５７】
【表２】
2021523165.tif 000092
【０３５８】
説明：ＮＤは未テストを表す。
【０３５９】
結論：本発明の化合物は、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ−４７４細胞に対して有意な増殖阻害活性を有した。
【０３６０】
実験例３：マウスの薬物動態特性の評価
実験方法
試験化合物を１０％のＤＭＳＯ／４５％のＰＥＧ４００／４５％の水に溶解させ、ボルテックスと超音波処理し、対応する濃度の透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。１８〜２０ｇのＢａｌｂ／ｃメスマウスを選択し、１又は２ｍｇ／ｋｇの用量での候補化合物溶液を静脈内注射した。試験化合物を１０％のＮＭＰ／１０％のポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート／８０％の水に溶解させ、ボルテックス及び超音波処理し、対応する濃度の透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。１８〜２０ｇのＢａｌｂ／ｃメスマウスを選択し、２又は１０ｍｇ／ｋｇの用量での候補化合物溶液を経口投与した。特定の時点で全血を収集し、調製して血漿を得、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国のＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して薬物動態パラメーターを計算した。
【０３６１】
試験結果は表３に示す通りである：
【０３６２】
【表３】
2021523165.tif 000093
【０３６３】
説明：
ａ：Ｃｍａｘは最大薬物濃度を表し；Ｔ１／２は半減期を表し；Ｖｄｓｓは見かけの容積を表し；Ｃｌは薬物クリアランス率を表し；ＡＵＣ０−ｌａｓｔ＆ＡＵＣ０−ｉｎｆは時間曲線下の面積を表し；Ｆは生物利用度を表す。
ｂ：“−−”は未テスト、又はデータを取得していないことを指す。
【０３６４】
実験結論：試験化合物は、良好なマウス生体内薬物動態特性を有する。
【０３６５】
実施例４：ラットの薬物動態特性の評価
実験方法：
試験化合物を１０％のＮＭＰ／１０％のポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート／８０％の水に溶解させ、ボルテックスと超音波処理して２．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。３匹のオスＳＤラットに５ｍｇ／ｋｇの用量で候補化合物溶液を静脈内注射した。試験化合物を１０％のＮＭＰ／１０％のポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート／９０％の水（５０ｍＭのクエン酸塩緩衝液、ＰＨ３．０）に溶解させ、ＰＨを約３．５の調整し、ボルテックスと超音波処理して５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。３匹のオスＳＤラットに５０ｍｇ／ｋｇの用量で候補化合物溶液を経口投与した。特定の時点で全血を収集し、調製して血漿を得、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国のＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して薬物動態パラメーターを計算した。
【０３６６】
試験結果は表４に示す通りである：
【０３６７】
【表４】
2021523165.tif 000094
【０３６８】
説明：“−−”は未テスト、又はデータを取得していないことを指す。
【０３６９】
実験結論：試験化合物は、良好なラット生体内薬物動態特性を有し、経口生物学的利用能は４９．６％であった。
【０３７０】
実験例５：ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の活性に対する化合物の阻害効果
【０３７１】
本研究の目的は体外試験システムを使用してヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の５種類のイソ酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の活性に対する実施例４の影響を評価することである。ＣＹＰ４５０アイソザイムの特定のプローブ基質を、それぞれヒト肝ミクロソーム及び異なる濃度の実施例４と共にインキュベートし、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）を添加して反応を開始させ、反応終了後、試料を処理し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法を使用して、特定の基質によって生成された代謝物を検出した。
【０３７２】
試験結果は表５に示す通りである：
【０３７３】
【表５】
2021523165.tif 000095
【０３７４】
実験結論：実施例４は、ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の５つのアイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）に対して阻害効果がないか又は弱い阻害効果を有した。
【０３７５】
実験例６：ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルの生体内有効性の研究：
【０３７６】
実験目的：ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞皮下異種移植腫瘍に対するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける試験化合物の生体内有効性を評価することである。
【０３７７】
実験動物：メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週齢、体重は１８〜２２ｇであり；サプライヤーはＳｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＰＰＲ−Ｂｋ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．であった。
【０３７８】
実験方法及びステップ：
６．１  細胞の培養
ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を体外で単層培養し、培養条件は１０％の胎児子牛血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地であり、３７℃５％ＣＯ２で培養した。週２回トリプシン−ＥＤＴＡで通常の消化処理をした後、継代培養した。細胞飽和度が８０％〜９０％になった場合、細胞を収集し、カウントし、接種した。
【０３７９】
６．２  腫瘍細胞の接種（腫瘍の接種）
０．２ｍＬ（１０×１０６個）のＮＣＩ−Ｎ８７細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）した。平均腫瘍体積が１３０ｍｍ３に達した場合、群分け投与を開始した。
【０３８０】
６．３  試験物質の調製：
試験化合物を１０ｍｇ／ｍＬの溶液に配合し、溶媒は１０％のＮＭＰ＋１０％のステアリン酸エチレングリコール＋８０％の水であった。
【０３８１】
６．４  腫瘍測定及び実験指標
実験指標は、腫瘍の成長が阻害され、遅延され、又は治癒されたかを調査することであった。腫瘍の直径を、週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
【０３８２】
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１−（特定の群の薬物投与終了時の平均腫瘍体積−当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
【０３８３】
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ群の治療開始レベル（ＴＲＴＶ：治療群のＲＴＶ；ＣＲＴＶ：溶媒対照群のＲＴＶ）であった。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群分け投与時（即ちｄ０）に測定した平均腫瘍体積であり、Ｖｔはある時測定した平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取得した。
【０３８４】
６．５  統計分析
統計分析は、各群の各時点での腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を含んだ。治療群は、試験終了時、投与後２１日目に最も高い効果を示したため、このデータに基づいて統計分析を行い、群間の差異を評価した。２つの群間の比較はＴ−ｔｅｓｔで分析し、３つ以上のグループ間の比較はｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで分析し、Ｆ値に有意差がある場合は、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検定した。Ｆ値に有意差がない場合は、Ｄｕｎｎｅｔ（２−ｓｉｄｅｄ）法を使用して検定した。ＳＰＳＳ１７．０で全部のデータの分析を行った。ｐ＜０．０５は有意差であると見なされた。
【０３８５】
６．６  試験結果
本実験では、ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおける化合物の生体内有効性を評価することであった。投与を開始してから２１日後、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は９７１ｍｍ３に達した。溶媒対照群と比べ、実施例４（Ｔ／Ｃ＝２．９２％、ＴＧＩ＝１１２．１３％、ｐ＝０．０１２）は有意な抗腫瘍効果があり、平均腫瘍サイズは２９ｍｍ３であった。実験例４の治療群のマウスの体重はわずかに減少し、後期で徐々に回復し、他の病気の発作や死亡はなかった。
【０３８６】
６．７  試験結論及び検討
溶媒対照群と比べ、本出願の実施例４は、いずれも優れた腫瘍増殖を阻害する効果を示し、ＴＧＩは１１２．１３％であった。従って、本発明の化合物は、優れた腫瘍増殖を阻害する効果を有した。
【０３８７】
【表６】
2021523165.tif 000096
【０３８８】
注：
“−−”：計算する必要無し
ａ：平均値±ＳＥＭ。
ｂ：抗腫瘍増殖はＴ／Ｃ及びＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１−（Ｔ２１−Ｔ０）／（Ｖ２１−Ｖ０）］×１００）によって計算する。
ｃ：ｐ値は腫瘍体積に基づいて計算する。
【０３８９】
６．８  薬力学的実験は血漿、腫瘍組織及び脳組織における実施例４の濃度分析を伴う。
２１日目、最後の投与をしてから０．５ｈ、１ｈ、２ｈ後で、各時点で２匹のマウスで、全血、腫瘍組織、脳組織を収集した。全血を遠心分離して血漿を製造し、腫瘍組織及び脳組織をホモジネートして組織ホモジネートを調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法で血漿及び組織ホモジネート中の薬物の濃度を分析した。
【０３９０】
結果は表７に示す通りである：
【０３９１】
【表７】
2021523165.tif 000097
【０３９２】
実験結論：実験例４を投与した後、腫瘍組織で高い薬物濃度に達することができ；実施例４は脳組織においても比較的に高い分布を示した。
【０３９３】
実験例７：ヒト乳癌ＢＴ−４７４細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下異種移植した腫瘍モデルにおける生体内薬物力学の研究
【０３９４】
実験目的：ヒト乳癌ＢＴ−４７４細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下異種移植した腫瘍モデルにおける試験化合物の生体内有効性を研究することである。
【０３９５】
実験動物：メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週齢、体重は１８〜２２ｇであり；サプライヤーはＢｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．であった。
【０３９６】
実験方法及びステップ：
７．１  細胞の培養
ヒト乳癌ＢＴ４７４細胞を体外で単層培養し、培養条件は、ＡＴＣＣ  Ｈｙｂｒｉ−Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｕｍに１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加し、３７℃５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。週２回トリプシン−ＥＤＴＡで通常の消化処理をし、継代培養した。細胞飽和度が８０％〜９０％で、数量が要求に達した時、細胞を収集し、カウントし、接種した。
【０３９７】
７．２  腫瘍細胞の接種と群分け
０．２ｍＬ（１×１０７個）のＢＴ４７４細胞（マトリゲルを添加し、体積比は１：１である）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約１６８ｍｍ３に達した時、群を分けて投与を開始した（細胞を接種する３日前にエストロゲン錠剤を接種した）。
【０３９８】
７．３  試験物質の調製、腫瘍の測定及び実験指標、統計分析は、実験例６と同じであった。
【０３９９】
７．４  試験結果
本実験では、ヒト乳癌ＢＴ−４７４細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下異種移植した腫瘍モデルにおける実施例４及び実施例３２の生体内有効性を評価した。結果は表８に示す通り、投与を開始してから２０日後、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は１２０７ｍｍ３に達した。溶媒対照群と比べて、実施例４（Ｔ／Ｃ＝２．６２％、ＴＧＩ＝１１２．９３％、ｐ＜０．０５）は有意な抗腫瘍効果を有し、平均腫瘍のサイズは３３ｍｍ３であった。溶媒対照群と比べて、実施例３２（Ｔ／Ｃ＝７．８４％、ＴＧＩ＝１０６．４４％、ｐ＜０．０５）は有意な腫瘍抑制効果を有し、平均腫瘍のサイズは１０１ｍｍ３であった。
【０４００】
７．５  試験結論及び検討
溶媒群と比べ、本出願の実施例４及び実施例３２は、いずれも優れた抗腫瘍増殖効果を示し、ＴＧＩは、それぞれ、１１２．９３％及び１０６．４４％であった。従って、本発明の化合物は、優れた抗腫瘍効果を有した。
【０４０１】
【表８】
2021523165.tif 000098
【０４０２】
説明：
“−−”：計算する必要無し
ａ：平均値±ＳＥＭ。
ｂ：抗腫瘍増殖はＴ／Ｃ及びＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１−（Ｔ２１−Ｔ０）／（Ｖ２１−Ｖ０）］×１００）によって計算する。
ｃ：ｐ値はＲＴＶに基づいて計算する。
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月13日(2021.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021523165.tif 000122
（ここで、
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｔ１はＮ及びＣＨから選択され；
Ｄ１はＯ、Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
或は、Ｒ１とＲ２はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、この場合、ｍ及びｎはいずれも１であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
或は、Ｒ３とＲ４はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｑ−を形成し；
ｐは１又は２であり；
ｑは１又は２であり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｈで任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択される。）
【請求項２】
前記Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
及び/又は、前記Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【化２】
2021523165.tif 000123
及び−ＯＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換される、
及び/又は、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、
及び/又は、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換される、
及び/又は、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換される、
及び/又は、前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及び和−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及び和−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換される、
及び/又は、前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換される、
及び/又は、前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、
及び/又は、前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｈで任意に置換される、
請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択される、
及び/又は、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、
及び/又は、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、
及び/又は、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及びＣＦ３から選択される、
及び/又は、前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される、
及び/又は、前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【化３】
2021523165.tif 000124
から選択される、
及び/又は、前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｅｔ及び
【化４】
2021523165.tif 000125
から選択される、
及び/又は、前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、
請求項３に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
構造単位
【化５】
2021523165.tif 000126
【化６】
2021523165.tif 000127
から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
構造単位
【化７】
2021523165.tif 000128
【化８】
2021523165.tif 000129
から選択される、請求項５に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位
【化９】
2021523165.tif 000130
【化１０】
2021523165.tif 000131
から選択される、請求項６に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造単位
【化１１】
2021523165.tif 000132
【化１２】
2021523165.tif 000133
から選択される、請求項７に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化１３】
2021523165.tif 000134
【化１４】
2021523165.tif 000135
から選択される、請求項８に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１５】
2021523165.tif 000136
（ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びＤ１は請求項１に定義される通りであり；
Ｒ１は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、３又は４に定義される通りである。）
【請求項１１】
以下の化合物から選択される、請求項１０に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１６】
2021523165.tif 000137
（ここで、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは請求項１に定義される通りであり；
Ｒ１は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ６は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ７は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ８は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、３又は４に定義される通りである。）
【請求項１２】
以下の化合物から選択される請求項１１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１７】
2021523165.tif 000138
（ここで、
Ｒ１は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ６は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ７は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ８は請求項１、３又は４に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、３又は４に定義される通りである。）
【請求項１３】
以下の化合物から選択される、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１８】
2021523165.tif 000139
【化１９】
2021523165.tif 000140
【化２０】
2021523165.tif 000141
【請求項１４】
以下の化合物から選択される請求項１３に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2021523165.tif 000142
【化２２】
2021523165.tif 000143
【請求項１５】
ＨＥＲ２異常に関連する疾患の治療に使用するための、ここで、前記ＨＥＲ２異常に関連する疾患は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、及び肺癌から任意に選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０２】
説明：
“−−”：計算する必要無し
ａ：平均値±ＳＥＭ。
ｂ：抗腫瘍増殖はＴ／Ｃ及びＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１−（Ｔ２１−Ｔ０）／（Ｖ２１−Ｖ０）］×１００）によって計算する。
ｃ：ｐ値はＲＴＶに基づいて計算する。
＜付記＞
＜項１＞
式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021523165.tif 000144
（ここで、
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｔ１はＮ及びＣＨから選択され；
Ｄ１はＯ、Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
或は、Ｒ１とＲ２はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、この場合、ｍ及びｎはいずれも１であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
或は、Ｒ３とＲ４はお互いに連結されて−（ＣＨ２）ｑ−を形成し；
ｐは１又は２であり；
ｑは１又は２であり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲｈで任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択される。）
＜項２＞
前記Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択される、＜項１＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項３＞
前記Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【化２】
2021523165.tif 000145
及び−ＯＣＨ３から選択される、＜項１＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項４＞
前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換される、＜項１＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項５＞
前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＯＣＨ３から選択される、＜項４＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項６＞
前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、＜項１＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項７＞
前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、＜項６＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項８＞
前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換される、＜項１＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項９＞
前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、＜項８＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１０＞
前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換される、＜項１＞又は＜項２＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１１＞  
前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及びＣＦ３から選択される、＜項１０＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１２＞
前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及び和−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキル及び和−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルは１、２又は３個のＲｅで任意に置換される、＜項１＞又は＜項３＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１３＞
前記Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される、＜項１２＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１４＞
前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記ＮＨ２及びＣ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｆで任意に置換される、＜項１＞又は＜項３＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１５＞
前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ、
【化３】
2021523165.tif 000146
から選択される、＜項１４＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１６＞
前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、＜項１＞又は＜項３＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１７＞
前記Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｅｔ及び
【化４】
2021523165.tif 000147
から選択される、＜項１６＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１８＞
前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、＜項１＞又は＜項３＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項１９＞
前記Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、＜項１８＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項２０＞
構造単位
【化５】
2021523165.tif 000148
【化６】
2021523165.tif 000149
から選択される、＜項１＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項２１＞
構造単位
【化７】
2021523165.tif 000150
【化８】
2021523165.tif 000151
から選択される、＜項２０＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項２２＞
構造単位
【化９】
2021523165.tif 000152
【化１０】
2021523165.tif 000153
から選択される、＜項２１＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項２３＞
構造単位
【化１１】
2021523165.tif 000154
【化１２】
2021523165.tif 000155
から選択される、＜項２２＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項２４＞
構造単位
【化１３】
2021523165.tif 000156
【化１４】
2021523165.tif 000157
から選択される、＜項２３＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
＜項２５＞
以下から選択される＜項１＞〜＜項１９＞のいずれかに記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１５】
2021523165.tif 000158
（ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びＤ１は請求項１に定義される通りであり；
Ｒ１は請求項１、４又は５に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、１０又は１１に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、１８又は１９に定義される通りである。）
＜項２６＞
以下から選択される、＜項２５＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１６】
2021523165.tif 000159
（ここで、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは請求項１に定義される通りであり；
Ｒ１は請求項１、４又は５に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、１０又は１１に定義される通りであり；
Ｒ６は請求項１、１２又は１３に定義される通りであり；
Ｒ７は請求項１、１４又は１５に定義される通りであり；
Ｒ８は請求項１、１６又は１７に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、１８又は１９に定義される通りである。）
＜項２７＞
以下から選択される＜項２６＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１７】
2021523165.tif 000160
（ここで、
Ｒ１は請求項１、４又は５に定義される通りであり；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は請求項１、１０又は１１に定義される通りであり；
Ｒ６は請求項１、１２又は１３に定義される通りであり；
Ｒ７は請求項１、１４又は１５に定義される通りであり；
Ｒ８は請求項１、１６又は１７に定義される通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は請求項１、１８又は１９に定義される通りである。）
＜項２８＞
以下から選択される、以下の式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１８】
2021523165.tif 000161
【化１９】
2021523165.tif 000162
【化２０】
2021523165.tif 000163
＜項２９＞  
以下から選択される＜項２８＞に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2021523165.tif 000164
【化２２】
2021523165.tif 000165
＜項３０＞
ＨＥＲ２異常に関連する疾患を治療する医薬の製造における＜項１＞〜＜項２９＞のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
＜項３１＞
前記医薬は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、及び肺癌を治療するための医薬である、＜項３０＞に記載の使用。

【国際調査報告】
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2021523165.tif 000168
2021523165.tif 000169
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2021523165.tif 000171
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