(57)【要約】本発明はまた、ｐＨが６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関する：ａ）ヒトグルカゴン、およびｂ）カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸。１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、胃腸ホルモンを含む。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨが６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む注射水溶液の形態の組成物：
ａ）ヒトグルカゴン；
ｂ）カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸単位で構成され、前記疎水性ラジカルＨｙは下記で規定される式Ｘにより選択される、コポリアミノ酸：
【化１】
2021505597.tif 000108
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化２】
2021505597.tif 000109
−同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；
【化３】
2021505597.tif 000110
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され
【化４】
2021505597.tif 000111
式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され
【化５】
2021505597.tif 000112
−ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され
【化６】
2021505597.tif 000113
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化７】
2021505597.tif 000114
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｓ’、は０または１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
−ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、非置換の、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり；
−Ｇは、１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群から選択されるラジカルであり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル−Ｈｙのカルボニルと前記ＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、前記ＰＬＧが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル−Ｈｙの前記前駆体Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・前記疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子と前記ＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、前記疎水性ラジカル−Ｈｙの前記前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基と前記ＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−前記ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【請求項２】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物：
【化８】
2021505597.tif 000115
式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）または−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
・Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、
・Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、または、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
・Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’ラジカルは同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上の飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができ、
・Ｘは、Ｈまたは金属カチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数である、コポリアミノ酸の重合度ＤＰを表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。
【請求項３】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸ（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
【化９】
2021505597.tif 000116
式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１およびＲ２は上記で与えられる定義を有し、少なくともＲ１またはＲ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【請求項４】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択され、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’’によることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸ、ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択され、少なくとも１つのコポリアミノ酸は、前記Ｄ基が−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）であるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸ、ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択され、少なくとも１つのコポリアミノ酸は、前記Ｄ基が−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）であるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい４０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ヒトグルカゴンの濃度は０．２５〜５ｍｇ／ｍＬで構成されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記［疎水性ラジカル］／［ヒトグルカゴン］モル比は１５以上であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリアニオン性化合物もまた含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
亜鉛塩もまた含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
胃腸ホルモンもまた含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記胃腸ホルモンは、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチドおよびデュラグルチド、それらの類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
胃腸ホルモンの濃度は０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの間隔で構成されることを特徴とする、請求項１２および１３のいずれか一項に記載の組成物。
［０００７６０］
カルボキシレート電荷および、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択される、疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸：
【化１０】
2021505597.tif 000117
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化１１】
2021505597.tif 000118
−同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；
【化１２】
2021505597.tif 000119
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され
【化１３】
2021505597.tif 000120
式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され
【化１４】
2021505597.tif 000121
−ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され
【化１５】
2021505597.tif 000122
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化１６】
2021505597.tif 000123
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
−ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、非置換の、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり；
−Ｇは、１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群から選択されるラジカルであり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記により前記ＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル−Ｈｙのカルボニルと前記ＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、前記ＰＬＧが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル−Ｈｙの前記前駆体−Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・前記疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子と前記ＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、前記疎水性ラジカル−Ｈｙの前記前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基と前記ＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−前記ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【請求項１５】
式Ｘ’による−Ｈｙ疎水性ラジカルのＨｙ’前駆体：
【化１７】
2021505597.tif 000124
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化１８】
2021505597.tif 000125
−同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；
【化１９】
2021505597.tif 000126
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され
【化２０】
2021505597.tif 000127
式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され
【化２１】
2021505597.tif 000128
−ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され
【化２２】
2021505597.tif 000129
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化２３】
2021505597.tif 000130
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
−ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、非置換の、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり；
−Ｇは１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群から選択されるラジカルであり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記により前記ＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル−Ｈｙのカルボニルと前記ＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、前記ＰＬＧが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル−Ｈｙの前記前駆体Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子と前記ＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、前記疎水性ラジカル−Ｈｙの前記前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基と前記ＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５で構成され；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−前記ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【請求項１６】
前記組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群から選択されるイオン種の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒトグルカゴンは短時間作用の血糖上昇ホルモンであり、血糖を上昇させることができ、よって、過剰インスリンという結果となり得る低血糖レベルを較正することができる。それは肝臓糖新生（ｇｅｎｏｌｏｙｓｉｓ）の刺激によりグルコースの放出を可能にし、それは、インスリン（血糖降下）のアンタゴニスト特性を有する。ヒトグルカゴンは、低血糖が検出されると、膵臓内のランゲルハンス島のα細胞により通常、分泌される。
【０００２】
ヒトグルカゴンは、「レスキュー」とも呼ばれる重度の低血糖の緊急治療などの治療目的で使用されるが、また、健康診断中の診断フレームワークにおいても、例えば、胃腸運動を阻止するために使用される。ヒトグルカゴンに対して他の用途もまた企図され、特に、人工膵臓とも呼ばれる、血糖制御のための二ホルモン系における、および、非常に高いレベルのインスリンにより特徴付けられるまれな疾患である先天性高インスリン症におけるその使用である。
【０００３】
ヒトグルカゴンの臨床用途は、治療的使用を対象とする安定な医薬品を開発するのに有利ではないその特性のいくつかのために制限されてきた。実のところ、ヒトグルカゴンは、広範なｐＨ範囲にわたり、線維を形成するその傾向のために、生理的ｐＨでの非常に低い溶解度、高い物理的不安定性を有する。この理由から、ヒトグルカゴンに基づく唯一の商品（Ｇｌｕｃａｇｅｎ（登録商標）、ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫおよび注射のためのＧｌｕｃａｇｅｎ、ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹ）は、即時再構成のために凍結乾燥形態である。
【０００４】
Ｏｎｏｕｅらの研究（Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ２００４，  ２１（７），  １２７４−８３）は、これらの線維の潜在的に危険な性質を証明した：というのも、線維化ヒトグルカゴンは、培養中の哺乳類細胞に対して細胞傷害性であるからである。
【０００５】
その物理的不安定性以外に、ヒトグルカゴンは様々な型の化学的劣化を受ける。水溶液中では、それは直ちに劣化し、いくつかの劣化生成物を形成する。ヒトグルカゴンの少なくとも１６の劣化生成物は、Ｋｉｒｓｈら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ２０００，  ２０３，  １１５−１２５）により同定された。よって、このヒトグルカゴンの化学的劣化は迅速で、複雑である。
【０００６】
溶液中でのヒトグルカゴンの不十分な化学的および物理的安定性により、ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ、ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹおよび、最近になって、ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ  ＫＡＢＩなどの製薬会社は、このヒトグルカゴンを、注射直前に酸性ｐＨで（ｐＨ＜３）再構成される凍結乾燥物の形態で市場に出すことができた。凍結乾燥物の形態のヒトグルカゴンはより安定であり、使用直前での酸性ｐＨでの製剤の調製により、透明溶液を得ることが可能になる。しかしながら、製品は再構成されるとすぐに、直ちに使用しなければならず、というのも、それは、酸性再構成緩衝液中で、再構成後２４時間以内のヒトグルカゴン線維の出現、および／または組成物のゲル化を伴う、非常に迅速な化学的および物理的劣化を受けるからである。しかしながら、この製品提示は満足のいかなものであり、というのも、それは、製剤の非常に迅速な使用を要求するからである。この不安定性は、ポンプを用いた使用を不可能にするだけでなく、それはまた、診断用途での製品の著しい損失という結果となる問題を伴う。実のところ、この型の組成物は、調製後数時間使用可能であるにすぎないため、これにより無駄が引き起こされる。
【０００７】
最後に、糖尿病患者におけるインスリン療法中に起こり得る重度の低血糖反応に対する緊急治療の適用においてでさえ、再構成される製剤は理想的ではなく、というのも、それは長く、複雑な調製を必要とするからであり、例えば、ＧｌｕｃａＧｅｎ（登録商標）についての患者情報は、推奨用量を調製するために、５工程プロセスを記載する。さらに、Ｌｏｃｅｍｉａによる研究では、緊急時に再構成を完了しなければならない人間で、適切な用量を送達することができたものは極めて少ない（参加者の約１０％）ことが証明されている。最後に、ヒトグルカゴン溶液のｐＨは、患者への注射で疼痛を引き起こす可能性がある。
【０００８】
そのため、すぐに使えるヒトグルカゴン溶液が必要である。今日、臨床的観点から、ヒトグルカゴンの送達を可能にする最先端溶液は、様々な様式で、水溶液中でのヒトグルカゴンの安定性の問題を回避する。
【０００９】
Ｌｏｃｅｍｉａは、現在のところ、第３相臨床試験で試験されている、鼻腔内投与されることが意図される、凍結乾燥させたヒトグルカゴンのスプレーを完成させた。このスプレーは、いわゆる「レスキュー」用途に、すなわち、重度の低血糖の場合に適切であり、というのも、調製しなければならない溶液と対照的に、それはすぐに使え、よって、使用が簡単だからである。しかしながら、この製品は、ポンプと共に使用するのに好適ではなく、送達されるヒトグルカゴンの量の正確な制御を必要とするいずれの用途に対しても好適ではない。
【００１０】
Ｘｅｒｉｓは、ＤＭＳＯなどの、極性、非プロトン溶媒に基づくヒトグルカゴンの液体製剤を開発し、現在のところ、臨床試験で試験されている。しかしながら、「レスキュー」型使用のための有機溶媒溶液の注射が予想される場合、ヒトグルカゴンの水溶液を有することが、慢性使用のために非常に好ましい。他のペプチド、特にアミリンまたはＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）を共に含む組成物が企図される。
【００１１】
最後に、ヒトグルカゴン製剤の難しさを前提として、薬学的用途と適合する安定性を有する製剤を得るために、ヒトグルカゴンの類似体が、現在のところ、ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ、ＳＡＮＯＦＩまたはＥＬＩ  ＬＩＬＬＹなどの大手製薬会社により開発されている。しかしながら、一次配列が、ヒト起源のペプチドと比較して改変されたこれらのペプチドは、患者に対して安全性リスクを与える可能性がある。
【００１２】
そのため、生理的ｐＨに近いｐＨ、すなわち、６．０〜８．０の水溶液中でのヒトグルカゴンの、可溶化および安定性（化学的および物理的の両方）を改善することができるようにする解決策に大きな関心が存在する。これにより、緊急の場合に患者がより簡単に使用することができる医薬品を得ることができるがまた、例えば、人工の二ホルモン膵臓におけるその使用などのヒトグルカゴンの新規治療応用へ分野を開くこともできる。
【００１３】
先行技術はこの問題を解決しようとするための解決策を提案する。
【００１４】
ある文書は、塩基性ｐＨを使用することを提案する。例えば、ＵＳ２０１５２９１６８０号は、８．８〜９．４のｐＨを使用する、およびフェルラ酸（ｆｅｒｒｕｌｉｃ  ａｃｉｄ）またはテトラヒドロクルクミンを使用することにより、１ｍｇ／ｍｌでのヒトグルカゴンの可溶化を教示する。しかしながら、塩基性ｐＨを使用するという事実に加えて、この解決策は、時間と共に、ヒトグルカゴンの非常に限定された安定性につながるという問題を提示する。Ｊａｃｋｓｏｎらによる論文（Ｃｕｒｒ．  Ｄｉａｂ．  Ｒｅｐ．，  ２０１２，  １２，  ７０５−７１０）は、線維の形成を制限するためにヒトグルカゴンを塩基性ｐＨ（約１０）で製剤化することを提案する。しかしながら、この解決策は、ヒトグルカゴンの急速な化学的劣化を防止しない。
【００１５】
対照的に、出願ＷＯ２０１４０９６４４０号（ＮＯＶＯＺＹＭＥ）は、線維化速度を低減させることにより安定性を改善するために、アルブミンおよびポリソルベートの存在下での、わずかに酸性のｐＨ（約５．５）の使用を考えている。しかしながら、この解決策では、提供される安定性の改善が限られている。ヒトグルカゴンの透明溶液を得、ヒトグルカゴンの凝集、ゲル化または沈殿を防止することを可能にする先行技術で記載される解決策のほとんどは、公知の界面活性剤、洗浄剤または可溶化剤の使用を伴う。
【００１６】
例えば、Ｍａｔｉｌａｉｎｅｎら（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ，  ２００８，  ９７，  ２７２０−２７２９  ｅｔ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ２００９，  ３６，  ４１２−４２０）は、ヒトグルカゴン線維の形成速度を制限するために、シクロデキストリンの使用を記載する。しかしながら、提供される改善は、ポンプ中での使用を考えるには不十分であると考えられる。
【００１７】
提案された解決策の中には親水性界面活性剤がある：
−ＧＢ１２０２６０７号（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ）はアニオン性またはカチオン性洗浄剤の使用を記載する；
−ＵＳ６３８４０１６号（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ）およびＵＳ２０１１０９７３８６号（ＢＩＯＤＥＬ）はリゾリン脂質（またはリゾレシチン）を使用する。
−ＷＯ２０１５０９５３８９号（ＡＥＧＩＳ）は、粘膜または表皮への適用による送達の場合、特に、眼内、経鼻、経口または鼻涙送達の場合の、治療薬のバイオアベイラビリティを改善するための、ドデシルマルトシドなどの非イオン性界面活性剤を記載する。この文書はアルキルグリコシドの存在は、眼内投与されたヒトグルカゴンの吸収の改善につながることを記載する。
−出願ＷＯ２０１２０５９７６４号（ＡＲＥＣＯＲ）号はカチオン性界面活性剤、より特定的には、芳香族アンモニウムクロリドを記載する。
【００１８】
上記文書中で引用される界面活性剤は、慢性皮下使用には毒性および刺激性が高すぎる可能性がある。例えば、リゾリン脂質（またはリゾレシチン）は、それらの溶血特性のために赤血球を溶解することが知られている。皮下注射時に、これは、組織への局所損傷および注射部位の疼痛を引き起こす可能性がある。ポンプによる連続注射の場合、これは、針挿入部位での疼痛および／または刺激作用につながる可能性がある。国際出願ＷＯ２０１１１３８８０２号（Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａ）は、５〜７．５のｐＨの、ペグ化（ｐｅｇｌｙａｔｅｄ）脂質（ペグ化ジステアロイル−ホスホチジル（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ）エタノールアミン）の存在下でのミセル水溶液におけるヒトグルカゴンのすぐに使える溶液を記載する。しかしながら、Ｇａｒａｙら（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  （２０１２）  ９，  １３１９−１３２３）は、ポリエチレングリコールは免疫原性および抗原性の両方であることを教示する。これは、抗ＰＥＧ抗体を有する患者に有害となり得る。さらに、Ｇａｎｓｏｎら（Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１５）  ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１５．１０．０３４）は、４０ｋＤａのメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）とカップリングされたペグニバコギンに関する臨床研究は、６４０人の患者のうち３人においてペグニバコギンの初回投与由来の炎症反応につながったことを記載する。これらの３人の患者のうち、２人はアナフィラキシーの判断基準を満たし、１人は隔離された皮膚反応を有し、各イベントは、重篤であると考えられ、患者の生命を脅かすと考えられた。これらの有害事象は、臨床試験の中止を引き起こし、ペグ化（ｐｅｇｙｌｅ）化合物の望ましくない効果の問題を提起する。
【００１９】
文書ＷＯ２０１３１０１７４９号（ＬＡＴＩＴＵＤＥ）は、ヒトグルカゴンのナノエマルジョンを記載する。しかしながら、それは、化学的安定性の観点から、非常に控えめな収率を主張し、すなわち、組成物は、３７℃で３−７日後に、初期濃度の少なくとも７５％を含む。
【００２０】
加えて、今日まで、出願人の知る限りでは、水溶液の形態の、ヒトグルカゴンを含む医薬製剤は臨床試験で試験されていないことに注意しなければならない。
【００２１】
そのため、物理的安定性および化学的安定性の両方の観点から、ヒトグルカゴンを安定化させ、許容される安定性を得ることを可能にする、６．０〜８．０で構成される生理的ｐＨに近いｐＨの液体の水性製剤が必要とされ続けている。より特定的には、二ホルモンポンプ（インスリン／ヒトグルカゴン）において使用され得るそのような製剤が必要である。
【００２２】
この要求は、Ｔａｎら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ２０１３，  ６２，  １１３１−１３８）が、ヒトグルカゴンをＧＬＰ−１  ＲＡと組み合わせることは、肥満および糖尿病の治療に対して魅力的な提案となることを証明して以来、さらにいっそう明らかとなっている。しかしながら、６．０〜８．０の生理的ｐＨに近いｐＨの水溶液中で安定なヒトグルカゴンを製剤化することができると、最も有利な条件下で、酸性または塩基性条件に感受性があるＧＬＰ−１  ＲＡの安定性を改善することができる。
【００２３】
本発明によるＨｙカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、加水分解に対し優れた抵抗性を有する。これは、加速条件下で、例えば、塩基性ｐＨ（ｐＨ１２）での加水分解試験により、特定的に観察され得る。
【００２４】
加えて、例えば、フェントン酸化プロセスによる強制酸化試験により、カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、酸化に対して十分な抵抗性を提示することが示される。
【発明の概要】
【００２５】
発明はまた、ｐＨが６．０〜８．０で構成され、少なくとも下記を含む、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関し：
ａ）ヒトグルカゴン、および
ｂ）カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカルＨｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸：
【化１】
2021505597.tif 000002
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化２】
2021505597.tif 000003
−同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；
【化３】
2021505597.tif 000004
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され
【化４】
2021505597.tif 000005
式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され
【化５】
2021505597.tif 000006
−ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され
【化６】
2021505597.tif 000007
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり；
【化７】
2021505597.tif 000008
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｋの少なくとも１つは０とは異なり；
−ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、非置換の、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり；
−Ｇは１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルにより構成される群から選択されるラジカルであり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル−ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【００２６】
本発明はまた、安定な、注射組成物の調製のための方法に関する。「可溶性」により、２５℃の蒸留水中での６０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度の、粒子を含まない透明溶液の調製に好適であることが意味される。
【００２７】
「溶液」により、ポイント２．９．２０でのＥＰ８．０薬局方、およびＵＳ薬局方＜７９０＞によるプロセスを使用する、「視認可能な粒子を含まない液体組成物」が意味される。
【００２８】
「物理的に安定な組成物」により、ある一定の温度でのある一定の期間の貯蔵後に、欧州、米国および国際薬局方において記載される目視検査判断基準を満たす組成物、すなわち、透明であり、視認可能な粒子を含まないが、無色でもある組成物が意味される。
【００２９】
「化学的に安定な組成物」により、ある一定の温度でのある一定の期間の貯蔵後に、活性材料成分の最小回復を示し、医薬品についての適用仕様を満たす組成物が意味される。
【００３０】
タンパク質またはペプチドの安定性を測定するための典型的な方法は、ＴｈＴとも呼ばれるチオフラビンＴを使用して線維の形成を測定することから構成される。この方法は、蛍光の増加を測定することにより線維の形成前のラグタイムを測定すること、および、現象の加速を可能にする温度および攪拌条件下でそうすることを可能にする。本発明による組成物は、標的ｐＨのグルカゴンよりも明らかに大きな、線維の形成前の潜伏期間を有する。
【００３１】
「注射水溶液」により、ＥＰおよびＵＳ薬局方の条件を満たし、注射されるのに十分な液体である水に基づく溶液が意味される。
【００３２】
「コポリアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸単位で構成される」により、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位の非環状直鎖が互いにペプチド結合により結合され、前記鎖は、１つの端部のカルボン酸に対応するＣ末端部分、および鎖の他の端部のアミンに対応するＮ末端部分を提示する。
【００３３】
「アルキルラジカル」により、ヘテロ原子を含まない直鎖もしくは分枝の炭酸鎖が意味される。
【００３４】
コポリアミノ酸は統計学的、またはブロックコポリアミノ酸である。
【００３５】
コポリアミノ酸はグルタミン酸および／またはアスパラギン酸単位の鎖における統計学的コポリアミノ酸である。
【００３６】
異なるＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＧおよびＧｐＣ基間の全ての付着部はアミド官能基である。
【００３７】
Ｈｙ、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＧおよびＧｐＣ、およびＤラジカルは各々独立して１つのモノマーと別のモノマーとで同一か、または異なる。
【００３８】
コポリアミノ酸が１つ以上のアスパラギン酸単位を含む場合、後者は構造再配列を受ける可能性がある。
【００３９】
「アルキルラジカル」により、ヘテロ原子を含まない直鎖もしくは分枝の炭酸鎖が意味される。
【００４０】
コポリアミノ酸はグルタミン酸および／またはアスパラギン酸単位の鎖における統計学的コポリアミノ酸である。
【００４１】
式において、＊は、表される異なる要素の結合部位を示す。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが１５〜１００個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが３０〜７０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが４０〜６０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００４５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが２０〜３０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００４６】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択され：
【化８】
2021505597.tif 000009
式中、ＧｐＣは式ＩＸ（式中、ｅ＝０）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸａによるラジカルである：
【化９】
2021505597.tif 000010
【００４７】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択され：
【化１０】
2021505597.tif 000011
式中、ＧｐＣは式ＩＸ（式中、ｅ＝１、ｂ＝０）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸｄによるラジカルである：
【化１１】
2021505597.tif 000012
【００４８】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択され：
【化１２】
2021505597.tif 000013
式中、ＧｐＣは式ＩＸ（式中、ｅ＝１）によるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸｂによるラジカルである：
【化１３】
2021505597.tif 000014
【００４９】
１つの実施形態では、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なる。
【００５０】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩによるＧｐＲの中で選択される。
【００５１】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩによるＧｐＲの中で選択され、第２のＧｐＲは、式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中で選択される。
【００５２】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中で選択される。
【００５３】
１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中で選択され、第２のＧｐＲは、式ＶＩＩによるＧｐＲの中で選択される。
【００５４】
１つの実施形態では、ａ＝０である。
【００５５】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２である。
【００５６】
１つの実施形態では、ｇは２以上である（ｇ≧２）。
【００５７】
１つの実施形態では、ｈは２以上である（ｈ≧２）。
【００５８】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｌは０に等しい（ａ＝ｌ＝０）。
【００５９】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しい（ｂ＝０）。
【００６０】
１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しい。
【００６１】
１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。
【００６２】
１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。
【００６３】
１つの実施形態では、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なる。
【００６４】
１つの実施形態では、ｇ、ｈまたはｌのせいぜい１つは０とは異なる。
【００６５】
１つの実施形態では、ｇまたはｈの少なくとも１つは１に等しい。
【００６６】
１つの実施形態では、ａ＝１およびｌ＝１である。
【００６７】
１つの実施形態では、ｌ＝０の場合、ｇまたはｈの少なくとも１つは０に等しい。
【００６８】
１つの実施形態では、ｌ＝１での場合、ｇおよびｈの少なくとも１つは０に等しい。
【００６９】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による、式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルの中で選択され：
【化１４】
2021505597.tif 000015
式中、ＧｐＲ１は式ＶＩＩによるラジカルであり、
【化１５】
2021505597.tif 000016
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００７０】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による、式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルの中で選択され：
【００７１】
：
【化１６】
2021505597.tif 000017
式中、ＧｐＲ１は式ＶＩＩ’’によるラジカルであり、
【化１７】
2021505597.tif 000018
式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００７２】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｂ’による、式Ｘ（式中、ｌ＝０）によるラジカルの中で選択され：
【化１８】
2021505597.tif 000019
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化１９】
2021505597.tif 000020
−ＧｐＧは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され：
【化２０】
2021505597.tif 000021
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝１）または式ＶＩＩＩｂにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝０）によるラジカルの中で選択され：
【化２１】
2021505597.tif 000022
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化２２】
2021505597.tif 000023
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１またはａ’＝２であり；
−ａ’は、１または２に等しい整数であり；
・ａ’が１に等しい場合、ａは０または１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、
・ａ’が２に等しい場合、ａは１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇまたはｈの少なくとも１つは０とは異なり；
−Ａ１は、１〜８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和もしくは芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、非置換の、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合；９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合；９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合；７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合；７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり；
−Ｇは、１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルにより構成される群から選択されるラジカルであり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【００７３】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性部−Ｈｙは、下記で規定される、式Ｘによるラジカルの中で選択され、式中、ｌ＝０であり
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され、式中、ｓ’＝１であり、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され；
【化２３】
2021505597.tif 000024
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化２４】
2021505597.tif 000025
−ＧｐＧは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され：
【化２５】
2021505597.tif 000026
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄによるラジカルの中で選択され：
【化２６】
2021505597.tif 000027
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化２７】
2021505597.tif 000028
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝２または３であり；
−ａ’は、２または３に等しい整数であり
・ａ’が１に等しい場合、ａは０に等しく
・ａ’が２または３に等しい場合、ａは１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄによるラジカルであり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
−ｓ’は、１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇまたはｈの少なくとも１つは０とは異なり；
−Ａ１、Ａ２、Ａ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、おそらく、飽和、不飽和もしくは芳香環由来のラジカルにより置換された、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含む、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む、非置換のラジカルエーテルまたはポリエーテルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合；９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合；９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合；７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合；７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
−Ｇは、１〜８個の炭素原子のアルキルラジカルであり、そのアルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルにより構成される群から選択されるラジカルであり、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【００７４】
１つの実施形態では、ａ’＝１の場合、ｘは１１〜２５で構成される（１１≦ｘ≦２５）。特定的には、ｘが１５〜１６（ｘ＝１５または１６）で構成される場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルであり、ｘが１７を超える（ｘ≧１７）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルである。
【００７５】
１つの実施形態では、ａ’＝２の場合、ｘは９〜１５で構成される（９≦ｘ≦１５）。
【００７６】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘａによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝１）によるラジカルの中で選択され：
【化２８】
2021505597.tif 000029
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’によるラジカルの中で選択され、ｓ’＝０であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、
【化２９】
2021505597.tif 000030
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００７７】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｂによる、式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルの中で選択され：
【化３０】
2021505597.tif 000031
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’によるラジカルの中で選択され、ｓ’＝１であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、
【化３１】
2021505597.tif 000032
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、ａ’、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００７８】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルの中で選択され：
【化３２】
2021505597.tif 000033
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは、式ＶＩＩＩ’’によるラジカルの中で選択され、ｓ’＝１であり、およびＧｐＡは式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、
【化３３】
2021505597.tif 000034
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、Ａ２、ｒ、ｇ、ｈ、ａ’、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００７９】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルの中で選択され：
【化３４】
2021505597.tif 000035
式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは、式ＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され、ｓ’＝１であり、およびＧｐＡは式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、
【化３５】
2021505597.tif 000036
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ａ’、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００８０】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中で選択され：
【化３６】
2021505597.tif 000037
式中、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり：
【化３７】
2021505597.tif 000038
ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００８１】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中で選択され：
【化３８】
2021505597.tif 000039
式中、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり：
【化３９】
2021505597.tif 000040
ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００８２】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中で選択され：
【化４０】
2021505597.tif 000041
式中、ＧｐＲは式ＶＩＩ’’によるラジカルであり：
【化４１】
2021505597.tif 000042
ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００８３】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｄによる、式Ｘ（式中、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｈは０に等しい）によるラジカルの中で選択される：
【化４２】
2021505597.tif 000043
【００８４】
１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル−Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｄによる、式Ｘ（式中、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｈは０に等しい）によるラジカルの中で選択され：
【化４３】
2021505597.tif 000044
式中、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、式中、ｅ＝０、ｂ＝０であり、ＧｐＣは式ＩＸｃによるラジカルである：
【化４４】
2021505597.tif 000045
【００８５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｅにより表される、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし、式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ａ’＝１およびｌ＝０であり、
【化４５】
2021505597.tif 000046
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。
【００８６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｆにより表される、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし、式中、ａ’＝２およびａ＝１およびｌ＝０であり：
【化４６】
2021505597.tif 000047
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇおよびｈは上記で与えられる定義を有する。
【００８７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｇにより表される、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし、式中、ｈ＝０、ｌ＝０およびｌ’＝１であり：
【化４７】
2021505597.tif 000048
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ａおよびａは上記で与えられる定義を有する。
【００８８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｈにより表される、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし、式中、ｈ＝０、ａ’＝１であり：
【化４８】
2021505597.tif 000049
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ａおよびｇは上記で与えられる定義を有する。
【００８９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｇにより表される、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし、式中、ｈ＝０、ａ’＝２およびａ＝１であり：
【化４９】
2021505597.tif 000050
ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒおよびｇは上記で与えられる定義を有する。
【００９０】
１つの実施形態では、ａ＝０である。
【００９１】
１つの実施形態では、ｈ＝１およびｇ＝０である。
【００９２】
１つの実施形態では、ｈ＝０およびｇ＝１である。
【００９３】
１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝１およびｈ＝０である。
【００９４】
１つの実施形態では、ｒ＝１であり、ＧｐＲは、式ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され、ｈ＝０である。
【００９５】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ｈ＝０である。
【００９６】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ｈ＝１である。
【００９７】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択され、ｈ＝０である。
【００９８】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択され、ｈ＝１である。
【００９９】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝０である。
【０１００】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝１である。
【０１０１】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝０である。
【０１０２】
１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝１である。
【０１０３】
１つの実施形態では、ｒ＝０であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択される。
【０１０４】
１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝０であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択される。
【０１０５】
１つの実施形態では、ｒ＝０であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択され、ｈ＝０である。
【０１０６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１０７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜６個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１０８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、ＸｅＸｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜６個の炭素原子を含む直鎖二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１０９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜４個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜４個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが１〜１１個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが１〜６個の炭素原子を含む直鎖二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜５個の炭素原子を含み、１つ以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２〜５個の炭素原子を含み、１つ以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであるラジカルであることを特徴とする：
【化５０】
2021505597.tif 000051
【０１１７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ１によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ２によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１１９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが、アミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関してδまたはε位において（または４または５位において）、炭素が有するアミド官能基を介して、コポリアミノ酸に結合されるラジカルであることを特徴とする。
【０１２０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換直鎖エーテルまたはポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒがエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが４〜６個の炭素原子を含むエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが６個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが
式
【化５１】
2021505597.tif 000052
により表されるエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒがエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが６〜１０個の炭素原子および２〜３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであるラジカルであることを特徴とする：
【化５２】
2021505597.tif 000053
【０１２８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ３によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１２９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ４によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１３０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが下記式Ｘ５およびＸ６により表されるラジカルからなる群より選択されるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１３１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ５によるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【０１３２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ６によるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。
【化５３】
2021505597.tif 000054
【０１３３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩ’によるラジカルであることを特徴とし、Ｇは６個の炭素原子を含む、下記式Ｚにより表されるアルキルラジカルである：
【化５４】
2021505597.tif 000055
【０１３４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは４個の炭素原子を含み、下記式Ｚにより表されるアルキルラジカルである：
【化５５】
2021505597.tif 000056
【０１３５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは４個の炭素原子を含み、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−により表されるアルキルラジカルである。
【０１３６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは４個の炭素原子を含み−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）−により表されるアルキルラジカルである。
【０１３７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは３個の炭素原子を含み、式−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＨ）により表されるアルキルラジカルである。
【０１３８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが、式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは３個の炭素原子を含み、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯＯＨ）−により表されるアルキルラジカルである。
【０１３９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＡラジカルが式ＶＩＩＩによるラジカルであることを特徴とし、Ａ１は下記式により表されるラジカルからなる群より選択される：
【化５６】
2021505597.tif 000057
【０１４０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが、下記で表される式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇによるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化５７】
2021505597.tif 000058
【０１４１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが、式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇによるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とし、ｂは０に等しく、それぞれ、下記で表される式ＩＸｈ、ＩＸｉおよびＩＸｊに対応する：
【化５８】
2021505597.tif 000059
【０１４２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＣラジカルが、式ＩＸまたはＩＸｅ（式中、ｂ＝０）に対応し、式ＩＸｈに対応するラジカルであることを特徴とする。
【０１４３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、直鎖アルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１４４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、分枝アルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１４５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１９〜１４個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１４６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化５９】
2021505597.tif 000060
【０１４７】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１５〜１６個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１４８】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化６０】
2021505597.tif 000061
【０１４９】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化６１】
2021505597.tif 000062
【０１５０】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが１７〜２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１５１】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが１７〜１８個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１５２】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化６２】
2021505597.tif 000063
【０１５３】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが１８〜２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１５４】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化６３】
2021505597.tif 000064
【０１５５】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるＧｐＣラジカルが、１４〜１５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。
【０１５６】
１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ’、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるＧｐＣラジカルが、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：
【化６４】
2021505597.tif 000065
【０１５７】
１つの実施形態では、ｒ＝０であり、式Ｘによる疎水性ラジカルは、疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合により、ＰＬＧに結合され、よって、ＰＬＧ前駆体が有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される。
【０１５８】
１つの実施形態では、ｒ＝１または２であり、式Ｘによる疎水性ラジカルは、下記により、ＰＬＧに結合される：
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの前駆体Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、または
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’の酸官能基とＰＬＧが有するアミン官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）。
【０１５９】
１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝１または２である場合：
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮα２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎβ１に結合され、あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎα２に結合され、あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介してＮα１に結合される。
【０１６０】
１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝０である場合：
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮα２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎβ１に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα１に結合される。
【０１６１】
１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝１または２である場合、
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎβ２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎβ１に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎα２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介してＮα１に結合される。
【０１６２】
１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝０である場合、
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎβ２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎα２およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎβ１に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα１、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα２に結合され；あるいは
−ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎα２、Ｎβ１およびＮβ２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎα１に結合される。
【０１６３】
式においては、＊は、疎水性ラジカルのＰＬＧへの、または異なるＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬおよびＧｐＣ間の付着部位を示し、アミド官能基が形成される。
【０１６４】
Ｈｙラジカルはアミド官能基を介してＰＬＧに付着される。
【０１６５】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ’およびＶＩＩ’’では、＊は、左から右へそれぞれ、下記へのＧｐＲ付着部位を示す：
−ＰＬＧ、および
−ＧｐＲ（ｒ＝２の場合）またはＧｐＧ（ｇ＝１の場合）またはＧｐＡ（ｇ＝０の場合）。
【０１６６】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄでは、＊は、左から右へそれぞれ、下記へのＧｐＡ付着部位を示す：
−ＧｐＲ（ｇ＝１の場合）またはＧｐＲ（ｒ＝１または２およびｇ＝０の場合）、またはＰＬＧ（ｇ＝ｒ＝０の場合）、および
−ＧｐＬ（ｌ＝１の場合）またはＧｐＨ（ｈ＝１およびｌ＝０の場合）またはＧｐＣ（ｌ＝ｈ＝０の場合）。
【０１６７】
式ＩＸでは、＊は、下記へのＧｐＣ付着部位を示す：
−ＧｐＨ（ｈ＝１の場合）、
−ＧｐＬ（ｌ＝１およびｈ＝０の場合）、
−ＧｐＡ（ａ＝１およびｈ＝ｌ＝０の場合）、
−ＧｐＧ（ｇ＝１およびｈ＝ｌ＝ａ＝０の場合）。
【０１６８】
Ｈｙ、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＬおよびＧｐＣラジカルは各々独立して、１つの残基と別の残基とで同一かまたは異なる。
【０１６９】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比が０．０２〜０．２で構成されることを特徴とする。
【０１７０】
１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが６．６〜７．８で構成されることを特徴とする。
【０１７１】
１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが７．０〜７．８で構成されることを特徴とする。
【０１７２】
１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが６．８〜７．４で構成されることを特徴とする。
【０１７３】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし：
【化６５】
2021505597.tif 000066
式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）または−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
・Ｈｙは、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、
・Ｒ１は、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、または、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
・Ｒ２は、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’ラジカルは同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上の飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができ、
・Ｘは、Ｈまたは金属カチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数である、コポリアミノ酸の重合度ＤＰを表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。
【０１７４】
カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸はまた、この説明では「コポリアミノ酸」とも呼ばれ得る。
【０１７５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｒ２は−ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は以上で規定される通りである。
【０１７６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｒ２は−ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は以上で規定される通りであり、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１である。
【０１７７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｒ２は−ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は以上で規定される通りであり、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＣについては、ｂ＝０である。
【０１７８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０１７９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０１８０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｒ１は−ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は以上で規定される通りである。
【０１８１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｒ１は−ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は以上で規定される通りであり、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１である。
【０１８２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｒ１は−ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は以上で規定される通りであり、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＣについては、ｂ＝０である。
【０１８３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１およびＲ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０１８４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１およびＲ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０１８５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１およびＲ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１である。
【０１８６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１およびＲ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＣについては、ｂ＝０である。
【０１８７】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによる。
【０１８８】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによる。
【０１８９】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩにより、ＧｐＣは式ＩＸにより、ｂ＝０、ｃ＝０およびｄ＝１である。
【０１９０】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩにより、ＧｐＣは式ＩＸにより、ｂ＝０、ｃ＝０、ｄ＝１およびｘ＝１３である。
【０１９１】
我々はカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸を「統計学的コポリアミノ酸」と呼ぶ。
【０１９２】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸａによる、式ＸＸＸ（式中、Ｒ１＝Ｒ’１およびＲ２＝Ｒ’２）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし：
【化６６】
2021505597.tif 000067
式中、
−ｍ、ｎ、Ｘ、ＤおよびＨｙは上記で与えられる定義を有し、
−Ｒ’１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
−Ｒ’２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択される疎水性ラジカルであり、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上の飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【０１９３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｈｙは式Ｘによるラジカルである。
【０１９４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１である。
【０１９５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲについては、ｂ＝０である。
【０１９６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルである。
【０１９７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ＧｐＣは式ＸＩによるラジカルであり、ｒ＝１である。
【０１９８】
我々は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸を「規定されるコポリアミノ酸」と呼ぶ。
【０１９９】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸ（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし：
【化６７】
2021505597.tif 000068
式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１およびＲ２は上記で与えられる定義を有し、少なくともＲ１またはＲ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０２００】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１またはＲ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０２０１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルである。１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０２０２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０２０３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝０であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルである。
【０２０４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２およびＨｙは式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝０であり、ＧｐＣについては、ｂ＝０であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルである。
【０２０５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸がアスパラギン酸単位を含む場合、コポリアミノ酸はまた、式ＸＸＸＩおよび／またはＸＸＸＩ’によるモノマ単位を含み得ることを特徴とする：
【化６８】
2021505597.tif 000069
【０２０６】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし：
【化６９】
2021505597.tif 000070
式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）または−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
・Ｈｙは、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、
・Ｒ１は、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、または、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
・Ｒ２は、式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’ラジカルは同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上の飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができ、
・Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、以上で規定される疎水性ラジカルであり、
・Ｘは、アルカリカチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
・ｎ≧１であり、ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数である、コポリアミノ酸の重合度ＤＰを表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。
【０２０７】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂのコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。
【０２０８】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂのコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０である。
【０２０９】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂのコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２またはｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。
【０２１０】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂのコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２およびｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０である。
【０２１１】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａのコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。
【０２１２】
１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａのコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル−Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２またはｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。
【０２１３】
カルボキシレート電荷および式Ｉによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸はまた、この説明では「コポリアミノ酸」とも呼ばれ得る。
【０２１４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、ｎ≧１であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０２１５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、ｎ≧であり、Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０２１６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、ｎ≧１であり、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。
【０２１７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、ｎ≧１であり、Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝０である。
【０２１８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、ｎ≧１であり、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１である。
【０２１９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＣについては、ｂ＝０であり、Ｒ２は−ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は以上で規定される通りである。
【０２２０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルである。
【０２２１】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ（式中、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは疎水性ラジカルであり、特定的にはｎ≧１である）、またはＸＸＸｂ（式中、Ｄ基は−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）である）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする。
【０２２２】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ（式中、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは疎水性ラジカルであり、特定的にはｎ≧１である）、またはＸＸＸｂ（式中、Ｄ基は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）である）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする。
【０２２３】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ、ＸＸＸａまたはＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｄ基は−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）である。
【０２２４】
１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ、ＸＸＸａおよびＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｄ基は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）である。
【０２２５】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比が０．００７〜０．３で構成されることを特徴とする。
【０２２６】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比が０．０１〜０．３で構成されることを特徴とする。
【０２２７】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比が０．０３〜０．３で構成されることを特徴とする。
【０２２８】
１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比が０．０２〜０．２で構成されることを特徴とする。
【０２２９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１０〜２５０で構成されることを特徴とする。
【０２３０】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１０〜２００で構成されることを特徴とする。
【０２３１】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１０〜１００で構成されることを特徴とする。
【０２３２】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１０〜５０で構成されることを特徴とする。
【０２３３】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５〜１５０で構成されることを特徴とする。
【０２３４】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５〜１００で構成されることを特徴とする。
【０２３５】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５〜８０で構成されることを特徴とする。
【０２３６】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５〜６５で構成されることを特徴とする。
【０２３７】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが２０〜６０で構成されることを特徴とする。
【０２３８】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが２０〜５０で構成されることを特徴とする。
【０２３９】
１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが２０〜４０で構成されることを特徴とする。
【０２４０】
発明はまた、カルボキシレート電荷および式Ｉによる疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸および前記疎水性ラジカルの前駆体に関する。
【０２４１】
カルボキシレート電荷および式Ｘによる疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、６〜８のｐＨ、２５℃の温度、６０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で、蒸留水中で可溶性である。
【０２４２】
１つの実施形態では、発明はまた、式Ｘによる前記疎水性ラジカルの前駆体に関する。
【０２４３】
発明はまた、カルボキシレート電荷および、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択される疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸に関し：
【化７０】
2021505597.tif 000071
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化７１】
2021505597.tif 000072
−同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；
【化７２】
2021505597.tif 000073
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され
【化７３】
2021505597.tif 000074
式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され
【化７４】
2021505597.tif 000075
−ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され
【化７５】
2021505597.tif 000076
−ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：
【化７６】
2021505597.tif 000077
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
−ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、非置換の、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり；
−Ｇは１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群から選択されるラジカルであり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル−ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体−Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５で構成され；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【０２４４】
発明はまた、式Ｘ’による疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体Ｈｙ’に関し
【化７７】
2021505597.tif 000078
式中、
−ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：
【化７８】
2021505597.tif 000079
−同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；
【化７９】
2021505597.tif 000080
−ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され
【化８０】
2021505597.tif 000081
式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され
【化８１】
2021505597.tif 000082
−ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され
【化８２】
2021505597.tif 000083
−ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：
【化８３】
2021505597.tif 000084
−「＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
−ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
−ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
−ｂは、０または１に等しい整数であり；
−ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
−ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｅは、０または１に等しい整数であり；
−ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
−ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
−ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
−ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
−ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｋの少なくとも１つは０とは異なり；
−ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
−Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は同一か、または異なり、１〜８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｂは、非置換の、４〜１４個の炭素原子、および、１〜５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１〜９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
−Ｃｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル−Ｈｙが１−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが２−ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが３−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが４−ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル−Ｈｙが少なくとも５−ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり；
−Ｇは１〜８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１〜１２個の炭素原子を含み、１つ以上の−ＣＯＮＨ２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４〜１４個の炭素原子および１〜５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群から選択されるラジカルであり、
−式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）−Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル−ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル−Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル−Ｈｙの前駆体Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５〜２５０で構成され；
−遊離カルボン酸は、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
【０２４５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２４６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の環を開環させることによる、重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２４７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、Ａｄｖ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  ２００６，  ２０２，  １−１８  （Ｄｅｍｉｎｇ，  Ｔ．Ｊ．）に記載される、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体のポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２４８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２４９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、グルタミン酸メチルＮ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）、グルタミン酸ベンジルＮ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）およびグルタミン酸ｔ−ブチルＮ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯｔＢｕ−ＮＣＡ）からなる群より選択される、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体のポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２５０】
１つの実施形態では、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体は、グルタミン酸メチルＮ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）である。
【０２５１】
１つの実施形態では、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体は、グルタミン酸ベンジルＮ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）である。
【０２５２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，  ３９０，  ３８６−３８９  （Ｄｅｍｉｎｇ，  Ｔ．Ｊ．）に記載されるように、開始剤として遷移金属の有機金属錯体を使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２５３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、特許ＦＲ２．８０１．２２６号（Ｔｏｕｒａｕｄ、Ｆ．；その他の人）およびこの特許により引用される参考文献において記載されるように、開始剤として、アンモニアまたは一級アミンを使用することにより、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２５４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、開始剤として、刊行物Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００７，  １２９，  １４１１４−１４１１５  （Ｌｕ  Ｈ．；その他の人）に記載されるようにヘキサメチルジシラザン、または、刊行物Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００８，  １３０，  １２５６２−１２５６３  （Ｌｕ  Ｈ．；その他の人）に記載されるようにシリルアミンを使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２５５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体またはアスパラギン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたコポリアミノ酸の合成のためのプロセス（これにより、コポリアミノ酸が得られる）は、エステル官能基加水分解工程を含むことを特徴とする。
【０２５６】
１つの実施形態では、このエステル官能基加水分解工程は、酸性媒体中での加水分解または塩基性媒体中での加水分解から構成することができ、または水素化により実施され得る。
【０２５７】
１つの実施形態では、このエステル基加水分解工程は、酸性媒体中での加水分解である。
【０２５８】
１つの実施形態では、このエステル基加水分解工程は水素化により実施される。
【０２５９】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２６０】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の酵素重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２６１】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２６２】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２６３】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸ナトリウムおよびポリアスパラギン酸ナトリウムからなる群より選択される、より高い分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られることを特徴とする。
【０２６４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリグルタミン酸ナトリウムの重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２６５】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、最も高い分子量のポリアスパラギン酸ナトリウムの重合により得られたポリアミノ酸の結果であることを特徴とする。
【０２６６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、本技術分野に精通した者によく知られたアミド結合形成プロセスを使用して、疎水基をポリ−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−Ｌ−アスパラギン酸上にグラフトさせることにより得られることを特徴とする。
【０２６７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ペプチド合成のために使用されるアミド結合形成プロセスを使用して、疎水基をポリ−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−Ｌ−アスパラギン酸上にグラフトさせることにより得られることを特徴とする。
【０２６８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、特許ＦＲ２，８４０，６１４号（Ｃｈａｎ，  Ｙ．Ｐ．；その他の人）において記載されるように、疎水基をポリ−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−Ｌ−アスパラギン酸上にグラフトさせることにより得られることを特徴とする。
【０２６９】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい４０ｍｇ／ｍＬである。
【０２７０】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい３０ｍｇ／ｍＬである。
【０２７１】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい２０ｍｇ／ｍＬである。
【０２７２】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい１０ｍｇ／ｍＬである。
【０２７３】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい５ｍｇ／ｍＬである。
【０２７４】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい２．５ｍｇ／ｍＬである。
【０２７５】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい１ｍｇ／ｍＬである。
【０２７６】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい０．５ｍｇ／ｍＬである。
【０２７７】
ヒトグルカゴンは、下記配列Ｈ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＯＨを有する、２９アミノ酸残基の単純鎖を含む、高度に保存されたポリペプチドである。
【０２７８】
それは様々な様式で、ペプチド合成または組換えにより得ることができる。
【０２７９】
ヒトグルカゴンは多くの起源から入手可能である。例えば、Ｂａｃｈｅｍにより、ペプチド合成を介して、特定的には、参照４０７４７３の下で、生成されるヒトグルカゴンであってもよい。
【０２８０】
ヒトグルカゴンは、用途の関数として変動する薬量学において使用される。
【０２８１】
低血糖の緊急治療において、推奨される薬量学は静脈内または筋肉内経路により１ｍｇである（体重が２５ｋｇ未満である場合０．５ｍｇ）。これは、１ｍｇ／ｍｌの濃度のヒトグルカゴンの溶液を用いて投与される。
【０２８２】
ポンプでは、考えられる１日用量は約０．５ｍｇであり、よって、溶液は、０．２５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌのヒトグルカゴンを含むことができる。
【０２８３】
１つの実施形態によれば、溶液は０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌのヒトグルカゴンを含むことができる。
【０２８４】
肥満の治療では、考えられる１日用量は約０．５ｍｇであり、よって、溶液は０．２５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌのヒトグルカゴンを含むことができる。
【０２８５】
１つの実施形態では、ヒトグルカゴンの濃度は０．２５〜５ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０２８６】
１つの実施形態では、ヒトグルカゴンの濃度は０．５〜４ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０２８７】
１つの実施形態では、ヒトグルカゴンの濃度は０．７５〜３ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０２８８】
１つの実施形態では、ヒトグルカゴンの濃度は０．７５〜２．５ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０２８９】
１つの実施形態では、ヒトグルカゴンの濃度は０．７５〜２ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０２９０】
１つの実施形態では、ヒトグルカゴンの濃度は１〜２ｍｇ／ｍＬで構成される。
【０２９１】
１つの実施形態では、［疎水性ラジカル］／［ヒトグルカゴン］モル比は２０未満である。
【０２９２】
１つの実施形態では、［疎水性ラジカル］／［ヒトグルカゴン］モル比は１５未満である。
【０２９３】
１つの実施形態では、［疎水性ラジカル］／［ヒトグルカゴン］モル比は１０未満である。
【０２９４】
１つの実施形態では、［疎水性ラジカル］／［ヒトグルカゴン］モル比は５未満である。
【０２９５】
１つの実施形態では、［疎水性ラジカル］／［ヒトグルカゴン］モル比は２．５未満である。
【０２９６】
１つの実施形態では、［疎水性ラジカル］／［ヒトグルカゴン］モル比は１．５未満である。
【０２９７】
１つの実施形態では、［カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］モル比は２０未満である。
【０２９８】
１つの実施形態では、［カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］モル比は１５未満である。
【０２９９】
１つの実施形態では、［カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］モル比は１０未満である。
【０３００】
１つの実施形態では、［カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］モル比は５未満である。
【０３０１】
１つの実施形態では、［カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］モル比は２．５未満である。
【０３０２】
１つの実施形態では、［カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］モル比は１．５未満である。
【０３０３】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸対グルカゴン質量比は１．５〜２５で構成される。
【０３０４】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸対グルカゴン質量比は２〜２０で構成される。
【０３０５】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸対グルカゴン質量比は２．５〜１５で構成される。
【０３０６】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸対グルカゴン質量比は２〜１０で構成される。
【０３０７】
１つの実施形態では、カルボキシレート電荷およびＨｙ疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸対グルカゴン質量比は２〜７で構成される。
【０３０８】
１つの実施形態では、組成物はまた、ニコチン化合物またはその誘導体の１つを含む。
【０３０９】
１つの実施形態では、組成物は、ニコチンアミドを含む。
【０３１０】
１つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、１０〜１６０ｍＭで構成される。
【０３１１】
１つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、２０〜１５０ｍＭで構成される。
【０３１２】
１つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、４０〜１２０ｍＭで構成される。
【０３１３】
１つの実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、６０〜１００ｍＭで構成される。
【０３１４】
発明はまた、イオン種もまた、含む組成物に関し、前記イオン種は組成物の安定性を改善することができる。
【０３１５】
発明はまた、組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群から選択されるイオン種の使用に関する。
【０３１６】
１つの実施形態では、イオン種は１０個を超える炭素原子を含む。
【０３１７】
前記イオン種は、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群から選択される。双性イオンにより、２つの隣接しない原子上で少なくとも１つの正電荷および少なくとも１つの負電荷を有する種が意味される。
【０３１８】
前記イオン種は、単独で、または混合物中で、好ましくは混合物中で使用される。
【０３１９】
１つの実施形態では、アニオンは有機アニオンの中で選択される。
【０３２０】
１つの実施形態では、有機アニオンは１０個未満の炭素原子を含む。
【０３２１】
１つの実施形態では、有機アニオンは酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される。
【０３２２】
１つの実施形態では、アニオンは無機物源のアニオンの中で選択される。
【０３２３】
１つの実施形態では、無機物源のアニオンは、硫酸、リン酸およびハロゲン化物、特に塩化物からなる群より選択される。
【０３２４】
１つの実施形態では、カチオンは有機カチオンの中で選択される。
【０３２５】
１つの実施形態では、有機カチオンは１０個未満の炭素原子を含む。
【０３２６】
１つの実施形態では、有機カチオンはアンモニウムからなる群より選択され、例えば、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールであり、アミンはアンモニウム形態である。
【０３２７】
１つの実施形態では、カチオンは、無機物源のカチオンの中で選択される。
【０３２８】
１つの実施形態では、無機物源のカチオンは、亜鉛、特にＺｎ２＋ならびにアルカリ金属、特にＮａ＋およびＫ＋からなる群より選択される。
【０３２９】
１つの実施形態では、双性イオンは有機物源の双性イオンの中で選択される。
【０３３０】
１つの実施形態では、双性イオンはアミノ酸の中で選択される。
【０３３１】
１つの実施形態では、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群における脂肪族アミノ酸の中で選択される。
【０３３２】
１つの実施形態では、アミノ酸は、プロリンからなる群における環状アミノ酸の中で選択される。
【０３３３】
１つの実施形態では、アミノ酸は、システイン、セリン、スレオニン、およびメチオニンからなる群におけるヒドロキシル化または含硫アミノ酸の中で選択される。
【０３３４】
１つの実施形態では、アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなる群における芳香族アミノ酸の中で選択される。
【０３３５】
１つの実施形態では、アミノ酸は、アスパラギンおよびグルタミンからなる群における、側鎖のカルボキシル官能基がアミド化されているアミノ酸の中で選択される。
【０３３６】
１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは、非荷電側鎖を有するアミノ酸からなる群より選択される。
【０３３７】
１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは、アミノ酸または酸性アミノ酸からなる群より選択される。
【０３３８】
１つの実施形態では、アミノ酸は、グルタミン酸およびアスパラギン酸（任意で塩形態）からなる群より選択される。
【０３３９】
１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは、塩基性アミノ酸、またはいわゆるカチオン性アミノ酸からなる群より選択される。
【０３４０】
１つの実施形態では、いわゆる「カチオン性」アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジンおよびリジン、特にアルギニンおよびリジンの中で選択される。
【０３４１】
非常に特定的には、双性イオンは、等電点および／または６〜８のｐＨで、正電荷と同じ数の負電荷を含み、よって、無の全体電荷となる。
【０３４２】
前記イオン種は組成物中に塩形態で導入される。これらの導入は、組成物中でそれらを溶解させる前に固体形態で、または溶液、特に、濃縮溶液の形態で実施され得る。
【０３４３】
例えば、無機物源のカチオンは塩化ナトリウム、塩化亜鉛、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、などの中で選択される塩の形態で添加される。
【０３４４】
例えば、有機物源のアニオンは、クエン酸ナトリウムまたはナトリウムカリウムまたは酢酸ナトリウムの中で選択される塩の形態で添加される。
【０３４５】
例えば、アミノ酸は、アルギニン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩の中で選択される塩の形態で、あるいは、例えば、ヒスチジンまたはアルギニンなどの非塩形態で添加される。
【０３４６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０ｍＭ以上である。
【０３４７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０ｍＭ以上である。
【０３４８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０ｍＭ以上である。
【０３４９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０ｍＭ以上である。
【０３５０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５ｍＭ以上である。
【０３５１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以上である。
【０３５２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以上である。
【０３５３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以上である。
【０３５４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以上である。
【０３５５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以上である。
【０３５６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以上である。
【０３５７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以上である。
【０３５８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以上である。
【０３５９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。
【０３６０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１５００ｍＭ以下である。
【０３６１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１２００ｍＭ以下である。
【０３６２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。
【０３６３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以下である。
【０３６４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以下である。
【０３６５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以下である。
【０３６６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以下である。
【０３６７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以下である。
【０３６８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００ｍＭ以下である。
【０３６９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以下である。
【０３７０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以下である。
【０３７１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以下である。
【０３７２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜１０００ｍＭで構成される。
【０３７３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜１０００ｍＭで構成される。
【０３７４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜１０００ｍＭで構成される。
【０３７５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜１０００ｍＭで構成される。
【０３７６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜１０００ｍＭで構成される。
【０３７７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜１０００ｍＭで構成される。
【０３７８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜１０００ｍＭで構成される。
【０３７９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜１０００ｍＭで構成される。
【０３８０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜１０００ｍＭで構成される。
【０３８１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜１０００ｍＭで構成される。
【０３８２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜１０００ｍＭで構成される。
【０３８３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜９００ｍＭで構成される。
【０３８４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜９００ｍＭで構成される。
【０３８５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜９００ｍＭで構成される。
【０３８６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜９００ｍＭで構成される。
【０３８７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜９００ｍＭで構成される。
【０３８８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜９００ｍＭで構成される。
【０３８９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜９００ｍＭで構成される。
【０３９０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜９００ｍＭで構成される。
【０３９１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜９００ｍＭで構成される。
【０３９２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜９００ｍＭで構成される。
【０３９３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜９００ｍＭで構成される。
【０３９４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜８００ｍＭで構成される。
【０３９５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜８００ｍＭで構成される。
【０３９６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜８００ｍＭで構成される。
【０３９７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜８００ｍＭで構成される。
【０３９８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜８００ｍＭで構成される。
【０３９９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜８００ｍＭで構成される。
【０４００】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜８００ｍＭで構成される。
【０４０１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜８００ｍＭで構成される。
【０４０２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜８００ｍＭで構成される。
【０４０３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜８００ｍＭで構成される。
【０４０４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜８００ｍＭで構成される。
【０４０５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜７００ｍＭで構成される。
【０４０６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜７００ｍＭで構成される。
【０４０７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜７００ｍＭで構成される。
【０４０８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜７００ｍＭで構成される。
【０４０９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜７００ｍＭで構成される。
【０４１０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜７００ｍＭで構成される。
【０４１１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜７００ｍＭで構成される。
【０４１２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜７００ｍＭで構成される。
【０４１３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜７００ｍＭで構成される。
【０４１４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜７００ｍＭで構成される。
【０４１５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００〜７００ｍＭで構成される。
【０４１６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜６００ｍＭで構成される。
【０４１７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜６００ｍＭで構成される。
【０４１８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜６００ｍＭで構成される。
【０４１９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜６００ｍＭで構成される。
【０４２０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜６００ｍＭで構成される。
【０４２１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜６００ｍＭで構成される。
【０４２２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜６００ｍＭで構成される。
【０４２３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜６００ｍＭで構成される。
【０４２４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜６００ｍＭで構成される。
【０４２５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００〜６００ｍＭで構成される。
【０４２６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜５００ｍＭで構成される。
【０４２７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜５００ｍＭで構成される。
【０４２８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜５００ｍＭで構成される。
【０４２９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜５００ｍＭで構成される。
【０４３０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜５００ｍＭで構成される。
【０４３１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜５００ｍＭで構成される。
【０４３２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜５００ｍＭで構成される。
【０４３３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜５００ｍＭで構成される。
【０４３４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００〜５００ｍＭで構成される。
【０４３５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜４００ｍＭで構成される。
【０４３６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜４００ｍＭで構成される。
【０４３７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜４００ｍＭで構成される。
【０４３８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜４００ｍＭで構成される。
【０４３９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜４００ｍＭで構成される。
【０４４０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜４００ｍＭで構成される。
【０４４１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜４００ｍＭで構成される。
【０４４２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００〜４００ｍＭで構成される。
【０４４３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜３００ｍＭで構成される。
【０４４４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜３００ｍＭで構成される。
【０４４５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜３００ｍＭで構成される。
【０４４６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜３００ｍＭで構成される。
【０４４７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜３００ｍＭで構成される。
【０４４８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜３００ｍＭで構成される。
【０４４９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００〜３００ｍＭで構成される。
【０４５０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜２００ｍＭで構成される。
【０４５１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜２００ｍＭで構成される。
【０４５２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜２００ｍＭで構成される。
【０４５３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜２００ｍＭで構成される。
【０４５４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜２００ｍＭで構成される。
【０４５５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００〜２００ｍＭで構成される。
【０４５６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜１００ｍＭで構成される。
【０４５７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜１００ｍＭで構成される。
【０４５８】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜１００ｍＭで構成される。
【０４５９】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜１００ｍＭで構成される。
【０４６０】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５〜１００ｍＭで構成される。
【０４６１】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜７５ｍＭで構成される。
【０４６２】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜７５ｍＭで構成される。
【０４６３】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜７５ｍＭで構成される。
【０４６４】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０〜７５ｍＭで構成される。
【０４６５】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０〜５０ｍＭで構成される。
【０４６６】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０〜５０ｍＭで構成される。
【０４６７】
１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０〜５０ｍＭで構成される。
【０４６８】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜４００ｍＭの濃度で存在する。
【０４６９】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜３００ｍＭの濃度で存在する。
【０４７０】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜２００ｍＭの濃度で存在する。
【０４７１】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜１００ｍＭの濃度で存在する。
【０４７２】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜７５ｍＭの濃度で存在する。
【０４７３】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜５０ｍＭの濃度で存在する。
【０４７４】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜２５ｍＭの濃度で存在する。
【０４７５】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜２０ｍＭの濃度で存在する。
【０４７６】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５〜１０ｍＭの濃度で存在する。
【０４７７】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜４００ｍＭの濃度で存在する。
【０４７８】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜３００ｍＭの濃度で存在する。
【０４７９】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜２００ｍＭの濃度で存在する。
【０４８０】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜１００ｍＭの濃度で存在する。
【０４８１】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜７５ｍＭの濃度で存在する。
【０４８２】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜５０ｍＭの濃度で存在する。
【０４８３】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜２５ｍＭの濃度で存在する。
【０４８４】
１つの実施形態では、前記イオン種は、１０〜２０ｍＭの濃度で存在する。
【０４８５】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜３００ｍＭの濃度で存在する。
【０４８６】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜２００ｍＭの濃度で存在する。
【０４８７】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜１００ｍＭの濃度で存在する。
【０４８８】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜７５ｍＭの濃度で存在する。
【０４８９】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜５０ｍＭの濃度で存在する。
【０４９０】
１つの実施形態では、前記イオン種は、２０〜２５ｍＭの濃度で存在する。
【０４９１】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜３００ｍＭの濃度で存在する。
【０４９２】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜２００ｍＭの濃度で存在する。
【０４９３】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜１００ｍＭの濃度で存在する。
【０４９４】
１つの実施形態では、前記イオン種は、５０〜７５ｍＭの濃度で存在する。
【０４９５】
無機物源のカチオン、特に、Ｚｎ２＋については、組成物中のそのモル濃度は０．２５〜２０ｍＭ、特に、０．２５〜１０ｍＭまたは０．２５〜５ｍＭであってもよい。
【０４９６】
１つの実施形態では、存在するイオン種はＮａＣｌである。
【０４９７】
１つの実施形態では、ＮａＣｌの濃度は、５〜２５０ｍＭで構成される。
【０４９８】
１つの実施形態では、ＮａＣｌの濃度は１０〜１５０ｍＭで構成される。１つの実施形態では、ＮａＣｌの濃度は、２０〜１００ｍＭで構成される。
【０４９９】
１つの実施形態では、存在するイオン種はクエン酸および／またはその塩である。
【０５００】
１つの実施形態では、クエン酸の濃度は、５〜４０ｍＭで構成される。
【０５０１】
１つの実施形態では、クエン酸の濃度は、７〜３０ｍＭで構成される。
【０５０２】
１つの実施形態では、クエン酸の濃度は、８〜２０ｍＭで構成される。
【０５０３】
１つの実施形態では、クエン酸の濃度は１０５［ｓｉｃ］〜１５ｍＭで構成される。
【０５０４】
１つの実施形態では、組成物はまた、ポリアニオン性化合物を含む。
【０５０５】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物は、ポリカルボン酸およびそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０５０６】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物は、クエン酸、酒石酸（ｔａｒｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、およびそれらの塩Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋からなる群より選択される。
【０５０７】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物は、ポリリン酸およびそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
【０５０８】
１つの実施形態では、ポリリン酸化合物は三リン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩である。
【０５０９】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物はクエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩である。
【０５１０】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物は酒石酸（ｔａｒｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩から選択される。
【０５１１】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物は三リン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩である。
【０５１２】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、１〜２０ｍＭで構成される。
【０５１３】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、２〜１５ｍＭで構成される。
【０５１４】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、３〜１２ｍＭで構成される。
【０５１５】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は１０ｍＭである。
【０５１６】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は５ｍＭである。
【０５１７】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、１０ｍＭである。
【０５１８】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、１０ｍＭである。
【０５１９】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、１０ｍＭである。
【０５２０】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、５ｍＭである。
【０５２１】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、５ｍＭである。
【０５２２】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、５ｍＭである。
【０５２３】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、１〜２０ｍＭで構成される。
【０５２４】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、２〜１５ｍＭで構成される。
【０５２５】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、３〜１２ｍＭで構成される。
【０５２６】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は１０ｍＭである。
【０５２７】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は５ｍＭである。
【０５２８】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、１０ｍＭである。
【０５２９】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、１０ｍＭである。
【０５３０】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、１０ｍＭである。
【０５３１】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、５ｍＭである。
【０５３２】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、５ｍＭである。
【０５３３】
１つの実施形態では、クエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩の濃度は、１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの濃度に対しては、５ｍＭである。
【０５３４】
１つの実施形態では、医薬組成物はまた、吸収促進剤、拡散促進剤または血管拡張剤の中で選択される少なくとも１つの吸収促進剤を、単独で、または混合物中で含む。
【０５３５】
吸収促進剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：界面活性剤、例えば、胆汁酸塩、脂肪酸塩またはリン脂質；ニコチン剤、例えばニコチンアミド、ニコチン酸、ナイアシン、ナイアシンアミド、ビタミンＢ３およびそれらの塩；膵臓トリプシン阻害剤；マグネシウム塩；多価不飽和脂肪酸；ジデカニルホスファチジル（ｄｉｄｅｃａｎｙｌ  ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌ）コリン；アミノポリカルボキシレート；トルメチン、カプリン酸ナトリウム；サリチル酸；オレイン酸；リノール酸；エイコサペンタエン酸（ｅｉｃｏｓａｐｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＥＰＡ）；ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）；ベンジル酸；一酸化窒素供与体、例えば、３−（２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２−ニトロソヒドラジノ）−１−プロパンアミン、例として、Ｎ−エチル−２−（１−エチル−ヒドロキシ−２−１−ニトロソヒドラジノ）−エタンアミン、またはＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン；胆汁酸、例として、胆汁酸にコンジュゲートされたグリシン；アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム；サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、アセチルサリチル酸（ａｃｔｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチルサリチル酸、アセチルサリチル酸アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌａｔｅ  ａｌｕｍｉｎｕｍ）、サリチル酸コリン、サリチルアミド、アセチルサリチル酸リジン；エキサラミド；ジフルニサル；エテンザミド；ＥＤＴＡ（単独で、または混合物中）。
【０５３６】
１つの実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの拡散促進剤を含む。拡散促進剤の例としては、グリコサミノグリカナーゼ、例えばヒアルロニダーゼが挙げられるが、それらに限定されない。
【０５３７】
１つの実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの血管拡張薬を含む。
【０５３８】
１つの実施形態では、医薬組成物はまた、カルシウムイオンチャネルをブロックすることにより過分極（ｈｙｐｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を引き起こす少なくとも１つの血管拡張剤を含む。
【０５３９】
１つの実施形態では、カルシウムイオンチャネルをブロックすることにより過分極を引き起こす血管拡張剤はアデノシン、内皮から誘導される過分極剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ５）、カリウムチャネルを開くための作用薬、またはこれらの作用薬の任意の組み合わせである。
【０５４０】
１つの実施形態では、医薬組成物はまた、ＡＭＰｃにより媒介される少なくとも１つの血管拡張剤を含む。
【０５４１】
１つの実施形態では、医薬組成物はまた、ＧＭＰｃにより媒介される少なくとも１つの血管拡張剤を含む。
【０５４２】
１つの実施形態では、医薬組成物はまた、カルシウムイオンチャネルをブロックすることにより過分極（ｈｙｐｅｒｐｏｌｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を引き起こすことにより作用する血管拡張剤、ＡＭＰｃにより媒介される血管拡張薬、およびＧＭＰｃにより媒介される血管拡張薬を含む群から選択される少なくとも１つの血管拡張剤を含む。
【０５４３】
少なくとも１つの血管拡張剤は、下記を含む群から選択される：一酸化窒素供与体、例えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、硝酸アミル、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉａｔｅ））；プロスタサイクリンおよびその類似体、例えばエポプロステノールナトリウム、イロプロスト、エポプロステノール、トレプロスチニルまたはセレキシパグ；ヒスタミン、２−メチルヒスタミン、４−メチルヒスタミン；２−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（２−チアゾリル）エチルアミン；パパベリン、パパベリン塩酸塩；ミノキシジル；ジピリダモール；ヒドララジン；アデノシン、アデノシン（ａｄｎｏｓｉｎｅ）三リン酸；ウリジン三リン酸（ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；ＧＰＬＣ；Ｌ−カルニチン；アルギニン；プロスタグランジンＤ２；カリウム塩；ならびに、ある一定の場合では、α１およびα２受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ジベナミン、モキシシリト（ｍｏｘｉｓｓｙｌｉｔｅ）塩酸塩およびトラゾリン）、ベタゾール、ジマプリット；β２受容体アゴニスト、例えば、イソプロテレノール（ｌｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ドブタミン、アルブテロール、テルブタリン、アミノフィリン、テオフィリン、カフェイン；アルプロスタジル、アンブリセンタン；カベルゴリンジアゾキシド；ジヒドララジンメシル酸塩；ジルチアゼム塩酸塩；エノキシモン；フルナリジン塩酸塩；イチョウエキス；レボシメンダン；モルシドミン；ナフチドロフリル酸シュウ酸塩；ニコランジル；ペントキシフィリン；フェノキシベンザミンクロリド；塩基性ピリベジル；ピリベジルメシル酸塩；レガデノソン一水和物；リオシグアト；シルデナフィルクエン酸塩、タダラフィル、バルデナフィル三水和塩酸塩；トリメタジジン塩酸塩；トリニトリン（ｔｒｉｎｉｔｒｉｎｅ）；ベラパミル；エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｌｉｎｅ）受容体アンタゴニスト、例えば、アバナフィルおよびボセンタン（ｂｏｓｅｎｔｒａｎ）一水和物；ならびにカルシウムチャネル阻害剤、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プランジピン（ｐｒａｎｄｉｐｉｎｅ）（単独で、または混合物中）。
【０５４４】
１つの実施形態によれば、血管拡張剤はトレプロスチニルである。
【０５４５】
１つの実施形態では、組成物はまた、ポリアニオン性化合物および吸収促進剤を含む。
【０５４６】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩および吸収促進剤を、組み合わせて含む。
【０５４７】
１つの実施形態では、ポリアニオン性化合物はクエン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩である。
【０５４８】
１つの実施形態では、組成物は、ポリアニオン性化合物、および吸収促進剤、および任意で、ＮａＣｌを、組み合わせて含む。
【０５４９】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩、ニコチンアミドまたはトレプロスチニル、および、任意でＮａＣｌを、組み合わせて含む。
【０５５０】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩、ニコチンアミドまたはトレプロスチニル、および、任意でＮａＣｌを、組み合わせて含み、筋肉内投与用である。
【０５５１】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩、ニコチンアミド、任意で、ＮａＣｌを、組み合わせて含み、筋肉内投与用である。
【０５５２】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩、トレプロスチニル、および、任意でＮａＣｌを、組み合わせて含み、筋肉内投与用である。
【０５５３】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩、ニコチンアミドまたはトレプロスチニル、および、任意でＮａＣｌを、組み合わせて含み、皮下投与用である。
【０５５４】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩、ニコチンアミド、任意で、ＮａＣｌを、組み合わせて含み、皮下投与用である。
【０５５５】
１つの実施形態では、組成物は、クエン酸および／またはそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋塩、トレプロスチニル、および、任意でＮａＣｌを、組み合わせて含み、皮下投与用である。
【０５５６】
１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、胃腸ホルモンを含む。
【０５５７】
「胃腸ホルモン」により、下記からなる群より選択されるホルモンが意味される：グルカゴンヒト様ペプチド受容体アゴニストについてのＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）グルカゴン様）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド）、オキシントモジュリン（ヒトプログルカゴン誘導体）、ＹＹペプチド、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、グレリンおよびエンテロスタチン、それらの類似体または誘導体および／または薬学的に許容される塩。
【０５５８】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、下記からなる群より選択されるＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）の類似体または誘導体である：エキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）（ＡＳＴＲＡ−ＺＥＮＥＣＡ）、リラグルチドまたはビクトーザ（登録商標）（ＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ）、リキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩ）、アルビグルチドまたはＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）（ＧＳＫ）あるいはデュラグルチドまたはトルリシティ（登録商標）（ＥＬＩ  ＬＩＬＬＹ＆ＣＯ）、それらの類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩。
【０５５９】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンはプラムリンチドＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（ＡＳＴＲＡ−ＺＥＮＥＣＡ）である。
【０５６０】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンはエキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０５６１】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、リラグルチドまたはビクトーザ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０５６２】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、リキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０５６３】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、アルビグルチドまたはＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０５６４】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、デュラグルチドまたはトルリシティ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０５６５】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、プラムリンチドまたはＳｙｍｌｉｎ（登録商標）その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０５６６】
「類似体」により、ペプチドまたはタンパク質を示すために使用される場合、１つ以上の構成アミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換されている、および／または１つ以上の構成アミノ酸残基が欠失している、および／または１つ以上の構成アミノ酸残基が付加されているペプチドまたはタンパク質が意味される。類似体のこの定義について認められている相同性のパーセンテージは５０％である。
【０５６７】
「誘導される」により、ペプチドまたはタンパク質に関して使用される場合、前述のペプチドもしくはタンパク質または参照類似体に存在しない置換基により化学修飾されたペプチドまたはタンパク質または類似体、すなわち、置換基を導入するために、共有結合を生成することにより修飾されたペプチドまたはタンパク質が意味される。
【０５６８】
１つの実施形態では、置換基は、脂肪鎖からなる群より選択される。
【０５６９】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンの濃度は０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの間隔で構成される。
【０５７０】
１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は０．０４〜０．５ｍｇ／ｍＬの間隔内で構成される。
【０５７１】
１つの実施形態では、リラグルチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は１〜１０ｍｇ／ｍＬの間隔内で構成される。
【０５７２】
１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は０．０１〜１ｍｇ／ｍＬの間隔内で構成される。
【０５７３】
１つの実施形態では、プラムリンチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は０．１〜５ｍｇ／ｍＬの間隔内で構成される。
【０５７４】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）の調製により得られたヒトグルカゴンの溶液と、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡ類似体または誘導体のＧＬＰ−１  ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）溶液を混合することにより生成され、ＧＬＰ−１  ＲＡの前記溶液は市販のものであり、または凍結乾燥物（ｌｙｐｈｉｌｏｓａｔｅ）を使用して調製される。
【０５７５】
１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、緩衝液を含む。
【０５７６】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、０〜１００ｍＭの濃度の緩衝液を含む。
【０５７７】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、１５〜５０ｍＭの濃度の緩衝液を含む。
【０５７８】
１つの実施形態では、本発明による組成物は、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、およびクエン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝液を含む。
【０５７９】
１つの実施形態では、緩衝液はリン酸ナトリウムである。
【０５８０】
１つの実施形態では、緩衝液はＴｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）である。
【０５８１】
１つの実施形態では、緩衝液はクエン酸ナトリウムである。
【０５８２】
１つの実施形態では、組成物はまた、亜鉛塩、特に塩化亜鉛を含む。
【０５８３】
１つの実施形態では、亜鉛塩の濃度は５０〜５０００μＭで構成される。
【０５８４】
１つの実施形態では、亜鉛塩の濃度は１００〜２０００μＭで構成される。
【０５８５】
１つの実施形態では、亜鉛塩の濃度は２００〜１５００μＭで構成される。
【０５８６】
１つの実施形態では、亜鉛塩の濃度は２００〜１０００μＭで構成される。
【０５８７】
１つの実施形態では、亜鉛の濃度は、［亜鉛］／［グルカゴン］モル比が０．１〜２．５で構成されるようなものとされる。
【０５８８】
１つの実施形態では、亜鉛の濃度は、［亜鉛］／［グルカゴン］モル比が０．２〜２で構成されるようなものとされる。
【０５８９】
１つの実施形態では、亜鉛の濃度は、［亜鉛］／［グルカゴン］モル比が０．５〜１．５で構成されるようなものとされる。
【０５９０】
１つの実施形態では、亜鉛の濃度は、［亜鉛］／［グルカゴン］モル比が１となるようなものとされる。
【０５９１】
１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、保存剤を含む。
【０５９２】
１つの実施形態では、保存剤は、単独で、または混合物中の、ｍ−クレゾールおよびフェノールからなる群より選択される。
【０５９３】
１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、抗酸化剤を含む。
【０５９４】
１つの実施形態では、抗酸化剤はメチオニンの中で選択される。
【０５９５】
１つの実施形態では、保存剤の濃度は、１０〜５０ｍＭで構成される。
【０５９６】
１つの実施形態では、保存剤の濃度は、１０〜４０ｍＭで構成される。
【０５９７】
１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、界面活性剤を含む。
【０５９８】
１つの実施形態では、界面活性剤は、グリコールプロピレンおよびポリソルベートからなる群より選択される。
【０５９９】
本発明による組成物はまた、等張化剤などの添加物を含む。
【０６００】
１つの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、ソルビトールおよびグリセロールからなる群より選択される。
【０６０１】
本発明による組成物はまた、薬局方に従い、使用濃度で使用されるヒトインスリンおよび胃腸ホルモン、特定的にはＧＬＰ−１  ＲＡと適合する賦形剤をすべて含み得る。
【０６０２】
発明はまた、乾燥および／または凍結乾燥により得られることを特徴とする、本発明による医薬製剤に関する。
【０６０３】
局所および全身放出の場合、考えられる投与経路は静脈内、皮下、皮内または筋肉内である。
【０６０４】
経皮、経口、経鼻、腟内、眼内、口および肺投与経路もまた考えられる。
【０６０５】
発明はまた、６．６〜７．８のｐＨの、ヒトグルカゴンを含む単一用量製剤に関する。
【０６０６】
発明はまた、６．６〜７．８のｐＨの、ヒトグルカゴンおよび、以上で規定される胃腸ホルモンを含む単一用量製剤に関する。
【０６０７】
１つの実施形態では、単一用量製剤はまた、以上で規定される置換されたコポリアミノ酸を含む。
【０６０８】
１つの実施形態では、製剤は注射溶液の形態である。１つの実施形態では、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体または誘導体は、エキセナチド（バイエッタ（登録商標））、リラグルチド（ビクトーザ（登録商標））、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標））、デュラグルチド（トルリシティ（登録商標））またはそれらの誘導体の１つを含む群から選択される。
【０６０９】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、エキセナチドである。
【０６１０】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、リラグルチドである。
【０６１１】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、リキシセナチドである。
【０６１２】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、アルビグルチドである。
【０６１３】
１つの実施形態では、胃腸ホルモンは、デュラグルチドである。
【０６１４】
さらに、全く重要なことには、出願人は、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸中に存在するヒトグルカゴンは、単独でか、または胃腸ホルモンと組み合わせてかに関係なくその作用を保存することを証明することができた。
【０６１５】
本発明による組成物の調製は、ヒトグルカゴンの溶液、ＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体または誘導体の溶液および水溶液または凍結乾燥形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を単に混合することにより、調製することができるという利点を提供する。必要なら、調製物のｐＨをｐＨ７に調整する。
【０６１６】
１つの実施形態では、ヒトグルカゴンおよび置換されたコポリアミノ酸の混合物を限外濾過により濃縮し、その後、水溶液または凍結乾燥形態のＧＬＰ−１  ＲＡ、ＧＬＰ−１  ＲＡの類似体または誘導体と混合する。
【０６１７】
必要なら、混合物の組成は、グリセリル、ｍ−クレゾール、およびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））などの賦形剤を用いて、これらの賦形剤の濃縮溶液を混合物に添加することにより調整する。必要なら、調製物のｐＨをｐＨ７に調整する。
【０６１８】
下記実施例は発明の説明のために使用されるが、しかしながら、制限することはない。
パートＡ−−Ｈｙラジカルを得るのを可能にする中間Ｈｙ疎水性化合物の合成
【化８４】
2021505597.tif 000085
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【０６１９】
実施例Ａ１：分子Ａ１
分子１：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨと樹脂２−Ｃｌ−トリチルクロライドの間の反応により得られる生成物
室温の、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（７．３２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後（１０分）、得られた溶液を、前にジクロロメタン中で洗浄された樹脂２−Ｃｌ−トリチルクロライド（１００−２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、ＨＰＬＣグレードメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、媒体を室温で１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×６０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０６２０】
分子２：分子１と８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子１を８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で処理する。室温での３０分の攪拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０６２１】
分子３：分子２とＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの間の反応により得られる生成物
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１０．５５ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ジクロロメタン混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子２上に注ぐ。室温で２時間の攪拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０６２２】
分子４：分子３と５０：５０ＤＭＦ／モルホリン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子３を５０：５０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で処理する。室温で１時間１５分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０６２３】
分子５：分子４と分子１１の間の反応により得られる生成物
分子３について使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子４および分子１１（８．０７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子５を得る。
【０６２４】
分子６：分子５と８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物の間の反応により得られる生成物
分子５を、８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）（６０ｍＬ）混合物で処理する。室温での２０分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、残渣について、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を用いて、それから、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）を用いて、２回の同時蒸発を実施する。生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製する。分子６の白色固体を得る。
収率：２．９２ｇ（６工程で５２％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２２−２．４７（８８Ｈ）；３．１３−３．２５（２Ｈ）；３．４５−３．７６（４Ｈ）；４．２４−４．５５（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１１３１．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１１３１．８）。
【０６２５】
分子７：分子６とＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子６（２．８２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含むＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４９６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃエチレンジアミン（ＢｏｃＥＤＡ、４４０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、６２１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）塩酸塩を添加する。媒体を１５分間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子７の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：２．４７ｇ（７８％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９−１．７７（７７Ｈ）；１．８４−２．４９（２０Ｈ）；２．９９−３．８３（１０Ｈ）；４．１６−４．２５（１Ｈ）；４．２７−４．４７（４Ｈ）；５．６８（０．１Ｈ）；５．９５−６．０８（０．９Ｈ）；６．９１−７．１４（２Ｈ）；７．４３−７．５７（１Ｈ）；７．６８−７．７８（１Ｈ）；８．２２−８．３５（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１２７３．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１２７３．９）。
【０６２６】
分子Ａ１
室温の、分子７（２．４７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（７．２７ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を１６時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮、同時蒸発およびジイソプロピルエーテルでの洗浄後、ＨＣｌ塩の形態の分子Ａ１の白色固体を得る。この固体を水（１００ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、ｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加により、７に調整する。溶液を凍結乾燥させ、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）をトルエン中での同時蒸発により乾燥させる。分子Ａ１の白色固体を得る。
収率：１．６４ｇ（８０％）
ＲＭＮ  １Ｈ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．１５−２．５９（７０Ｈ）；３．０６−３．８６（１０Ｈ）；４．１９−４．４３（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１０６１．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１０６１．８）。
【０６２７】
実施例Ａ２：分子Ａ２
分子８：ミリスチン酸とメチル−Ｌ−グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
０℃の、ミリスチン酸（ｍｙｒｉｓｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）（３５．０ｇ、１５３．２６ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランＴＨＦ（３１５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１７．８１ｇ、１５４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシジイミド（ＤＣＣ、３１．９４ｇ、１５４．７９ｍｍｏｌ）を連続して添加する。媒体を４８時間攪拌しながら、温度を室温に上昇させ、焼結フィルタ上で濾過し、次いで、メチル−Ｌ−グルタミン酸（２４．９５ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、９９．０ｇ、７６６．２８ｍｍｏｌ）を含む水溶液（３０ｍＬ）に添加する。反応媒体を２０℃で４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ、１００ｍＬ）、次いで、５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の連続添加により処理する。次いで、水相を再びＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化させ、生成物をジクロロメタンで抽出する（ＤＣＭ、３×１５０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子８の白色固体を得る。
収率：４７．１１ｇ（８４％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）  ０．８７（３Ｈ）；１．０７−１．６６（２２Ｈ）；２．０２−２．１１（１Ｈ）；２．１８−２．３６（３Ｈ）；２．３９−２．４７（１Ｈ）；２．５０−２．５８（１Ｈ）；３．６９（３Ｈ）；４．５４−４．５９（１Ｈ）；６．６２（１Ｈ）；８．２６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７２．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３７２．３）。
【０６２８】
分子９：分子８とメチル−Ｌ−グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子８（３５．０ｇ、９４．２１ｍｍｏｌ）およびメチル−Ｌ−グルタミン酸（１５．３３ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ）に適用して、分子９の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：２４．０ｇ（４９％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０６−１．５１（２２Ｈ）；１．７０−１．９４（３Ｈ）；１．９６−２．１５（３Ｈ）；２．２９−２．４０（４Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；４．１６−４．２２（１Ｈ）；４．２５−４．３２（１Ｈ）；７．９３（１Ｈ）；８．１６（１Ｈ）；１２．６６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１５．３）。
【０６２９】
分子１０：分子９とＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
０℃の、分子９（２４．０ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２８５ｍＬ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（７１４ｍｇ、４６．６６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＥＤＡ（８．９７ｇ、５５．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）、次いで、ＥＤＣ（９．８３ｇ、５１．３０ｍｍｏｌ）を連続して添加する。媒体を、１時間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ飽和水溶液（２×３００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄する。メタノール（４０ｍＬ）を添加し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１０の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：２７．１５ｇ（８９％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７−１．６８（２２Ｈ）；１．４２（９Ｈ）；１．９７−２．１８（４Ｈ）；２．２２−２．３１（２Ｈ）；２．３５−２．５５（４Ｈ）；３．１９−３．２９（２Ｈ）；３．３０−３．３８（２Ｈ）；３．６６（３Ｈ）；３．６８（３Ｈ）；４．３４−４．４１（１Ｈ）；４．４２−４．４８（１Ｈ）；５．５４（１Ｈ）；６．９９−７．１８（２Ｈ）７．５６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６５７．４）。
【０６３０】
分子Ａ２
０℃の、分子１０（２７．１５ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ／メタノール混合物（４１０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５１．７ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を２時間０℃で、次いで、１６時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮、メタノール（２×１５０ｍＬ）中での同時蒸発後、塩酸塩の形態の分子Ａ２の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：２３．２ｇ（９５％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０５−１．５２（２２Ｈ）；１．７１−１．８５（２Ｈ）；１．８７−２．０３（２Ｈ）；２．０７−２．１８（２Ｈ）；２．２４−２．３７（４Ｈ）；２．８４（２Ｈ）；３．２４−３．３８（２Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；４．１７−４．２４（２Ｈ）；７．９５−８．０８（５Ｈ）；８．１４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５５７．４）。
【０６３１】
実施例Ａ３：分子Ａ３
分子１１：ミリストイルクロリドとＬ−プロリンの間の反応により得られる生成物
０℃の、Ｌ−プロリン（３００．４０ｇ、２．６１ｍｏｌ）を含む２Ｎソーダ水溶液（１．６３Ｌ）の溶液に、ミリストイルクロリド（３２２ｇ、１．３０ｍｏｌ）を含むジクロロメタンの溶液（ＤＣＭ、１．６３Ｌ）を、１時間にわたり徐々に添加する。この添加後、反応媒体を２０℃まで３時間にわたり上昇させ、次いで、２時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、３７％ＨＣｌ水溶液（２１５ｍＬ）を１５分にわたり添加する。反応媒体を１時間、０℃から２０℃まで攪拌する。有機相を分離し、１０％  ＨＣｌ水溶液（３×４３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、コットンで濾過し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を５０℃のヘプタン（１．３１Ｌ）中で可溶化し、次いで、溶液を漸進的に室温にする。ガラス棒を使用して結晶化を開始した後、媒体を再び４０℃まで３０分間加熱し、次いで、室温まで４時間にわたり低減させる。白色固体を、焼結濾過、ヘプタン（２×３５０ｍＬ）での洗浄、減圧下での乾燥後に得る。
収率：４１０ｇ（９７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２８（２０Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０−２．１０（３Ｈ）；２．３６（２Ｈ）；２．５１（１Ｈ）；３．４７（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．４；６５１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２６．３；（［２Ｍ＋Ｈ］＋）：６５１．６）。
【０６３２】
分子１２：分子１１とメチル−Ｌ−グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１（３０．０ｇ、９２．１７ｍｍｏｌ）およびメチル−Ｌ−グルタミン酸（１５．６０ｇ、９６．７８ｍｍｏｌ）に適用して、分子１２の白色固体を、アセトンを還流させながらの再結晶、室温までの冷却および焼結濾過後に得る。濾液を、上記のように、蒸発させ、残渣をアセトン中で沈殿させ、この操作を３回繰り返す。
収率：１５．５ｇ（３６％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７−１．３７（２０Ｈ）；１．４０−１．５０（２Ｈ）；１．７１−２．２７（８Ｈ）；２．３０−２．４０（２Ｈ）；３．２８−３．５４（２Ｈ）；３．５８（１．３Ｈ）；３．５９（１．７Ｈ）；４．１４−４．２８（１Ｈ）；４．２８−４．３７（１Ｈ）；８．０６（０．５５Ｈ）；８．３３（０．４５Ｈ）；１２．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４６９．３）。
【０６３３】
分子１３：分子１２とＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１２（１５．５ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）およびメチル−Ｌ−グルタミン酸（５．８３ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）に適用して、分子１３の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：１９．８ｇ（８３％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７−１．５５（２２Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；１．６９−２．１９（７Ｈ）；２．２２−２．３６（３Ｈ）；２．９１−３．１７（４Ｈ）；３．２８−３．６０（５Ｈ）；４．１１−４．１８（０．７Ｈ）；４．２０−４．２８（１Ｈ）；４．３８−４．４２（０．３Ｈ）；６．７４（１Ｈ）；７．６４（０．７Ｈ）；７．８７（０．７Ｈ）；７．９８（０．３Ｈ）；８．２２（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６１１．４）。
【０６３４】
分子Ａ３
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１３（１６．８ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ３の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：１３．５ｇ（９０％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８−１．５２（２２Ｈ）；１．７０−２．３７（１０Ｈ）；２．８０−２．９０（２Ｈ）；３．２２−３．６２（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．１５−４．２８（１．７５Ｈ）；４．４１−４．４４（０．２５Ｈ）；７．８１−８．１３（４．５Ｈ）；８．２４−８．２９（０．２５Ｈ．）８．３３−８．３９（０．２５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１１．４）。
【０６３５】
実施例Ａ４：分子Ａ４
分子１４：ラウロイルクロリドとＬ−プロリンの間の反応により得られる生成物
分子１１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、ラウロイルクロリド（２７．４２ｇ、６８５．６７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（６０．０ｇ、２４７．２７ｍｍｏｌ）に適用して、分子１４の白色固体を得る。
収率：７８．３５ｇ（９６％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．２６（１６Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０−２．１０（３Ｈ）；２．３５（２Ｈ）；２．４９（１Ｈ）；３．４８（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９８．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９８．２）。
【０６３６】
分子１５：分子１４とメチル−Ｌ−グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１４（３４．６４ｇ、１１６．４６ｍｍｏｌ）およびメチル−Ｌ−グルタミン酸（１９．１４ｇ、１１８．７９ｍｍｏｌ）に適用して、分子１５の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：３７．２８ｇ（７３％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８−１．４２（１６Ｈ）；１．５４−１．０６（２Ｈ）；１．８０−２．４７（１０Ｈ）；３．４２−３．８０（２Ｈ）；３．６５（２．５５Ｈ）；３．６７（０．４５Ｈ）；４．３７−４．４０（０．１５Ｈ）；４．５１−４．５８（０．８５Ｈ）；４．５８−４．６７（１Ｈ）；７．２６（０．１５Ｈ）７．６５（０．８５Ｈ）；８．０６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４４１．３）。
【０６３７】
分子１６：分子１５とＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１５（３７．３０ｇ、８４．６６ｍｍｏｌ）およびメチル−Ｌ−グルタミン酸（１４．９２ｇ、９３．１３ｍｍｏｌ）に適用して、分子１６の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：４３．１０ｇ（８７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８−１．５３（１８Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；１．７０−２．３６（１０Ｈ）；２．９１−３．６０（９Ｈ）；４．１１−４．１８（０．７Ｈ）；４．２１−４．２８（１Ｈ）；４．３８−４．４２（０．３Ｈ）；６．３８（０．１Ｈ）；６．７４（０．９Ｈ）；７．６５（０．７Ｈ）；７．８７（０．７Ｈ）；７．９９（０．３Ｈ）；８．２２（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８３．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５８３．４）。
【０６３８】
分子Ａ４
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１６（４３．１０ｇ、７３．９６ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ４の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：３１．９０ｇ（８３％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０５−１．３７（１６Ｈ）；１．３９−１．５２（２Ｈ）；１．７０−２．３７（１０Ｈ）；２．２９−２．９１（２Ｈ）；３．２０−３．６２（７Ｈ）；４．１６−４．２９（１．７Ｈ）；４．４２−４．４６（３Ｈ）；７．８６−８．１８（４．６Ｈ）；８．３２（０．３Ｈ）；８．４０（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４８３．３）。
【０６３９】
実施例Ａ５：分子Ａ５
分子１７：１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンと炭酸ｔｅｒｔ−ブチルフェニルの間の反応により得られる生成物
８０℃の、１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（１１２．２９ｇ、５０９．７１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５１０ｍＬ）の溶液に、炭酸ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（４９．５０ｇ、２５４．８６ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加する。反応媒体を８０℃で３時間３０分の間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を水（２５０ｍＬ）中で可溶化し、ｐＨを、３７％ＨＣｌ溶液を用いて２．３に調整し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２×１５０ｍＬ）で抽出する。水相を、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加により、ｐＨ１２．６まで塩基性化し、ＤＣＭ（３×２５０ｍ＞）で抽出する。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１７の黄色油を得る。
収率：５４．４ｇ（６７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１．４０−１．５８（１１Ｈ）；１．７３−１．８１（４Ｈ）；２．８０−２．８４（２Ｈ）；３．２０−３．７０（１４Ｈ）；５．１１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２１．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２１．２）。
【０６４０】
分子１８：分子１２と分子１７の間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１２（２０．４６ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ）および分子１７（１６．７９ｇ、５２．３９ｍｍｏｌ）に適用して、分子１８の白色ワックスをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）による精製、残渣のＤＣＭ（３００ｍＬ）中での可溶化、有機相のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）による洗浄後に得、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。
収率：３０．１５ｇ（９０％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０９−１．５２（３１Ｈ）；１．５５−１．６７（４Ｈ）；１．６９−２．３６（１０Ｈ）；２．９１−２．９８（２Ｈ）；３．０２−３．１７（２Ｈ）；３．２８−３．６１（１７Ｈ）；４．１２−４．１７（０．７Ｈ）；４．２０−４．２８（１Ｈ）；４．３９−４．４２（０．３Ｈ）；６．３７（０．１Ｈ）；６．７１（０．９Ｈ）；７．５９（０．７Ｈ）；７．８５（０．７Ｈ）；７．９４（０．３Ｈ）；８．２１（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７７１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７７１．５）。
【０６４１】
分子Ａ５
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１８（３０．０ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ５の白色固体を、残渣の水（５００ｍＬ）中での可溶化および凍結乾燥後に得る。
収率：２５．２ｇ（９１％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０６−１．３７（２０Ｈ）；１．３９−１．５２（２Ｈ）；１．５８−１．６６（２Ｈ）；１．７０−２．３７（１２Ｈ）；２．７８−２．８５（２Ｈ）；３．０１−３．１５（２Ｈ）；３．３１−３．６２（１７Ｈ）；４．１１−４．１７（０．７Ｈ）；４．１９−４．２７（１Ｈ）；４．４１−４．４４（０．３Ｈ）；７．６３−７．７１（０．７Ｈ）；７．９０−８．２４（４Ｈ）；８．２８−８．３５（０．３Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６７１．５）。
【０６４２】
実施例Ａ７：分子Ａ７
分子２１：分子１１とＬ−リジンの間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１（１３３．００ｇ、４０８．６１ｍｍｏｌ）およびＬ−リジン（３１．３６ｇ、２１４．５２ｍｍｏｌ）に適用して、分子２１の白色固体を、アセトン中での２回の結晶化後に得る。
収率：１０６．５０ｇ（６８％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．２６（４０Ｈ）；１．３５−１．５０（６Ｈ）；１．５０−２．１０（１０Ｈ）；２．１０−２．２５（４Ｈ）；３．０１（２Ｈ）；３．３１−３．５５（４Ｈ）；４．１０−４．４０（３Ｈ）；７．６８（０．６Ｈ）；７．９７（１Ｈ）；８．２７（０．４Ｈ）；１２．５０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７６２．１）。
【０６４３】
分子２２：分子２１とメチルＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジネート（ｌｙｓｉｎａｔｅ）の間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子２１（４３．００ｇ、５６．５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジネート（ｌｙｓｉｎａｔｅ）メチル塩酸塩（２０．１２ｇ、６７．７９ｍｍｏｌ）に適用して、分子２２の透明な固体を得、さらなる精製なしで使用する。
収率：５５．８０ｇ（９８％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０８−２．０３（６４Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；２．０７−２．３０（４Ｈ）；２．８４−３．０９（４Ｈ）；３．２９−３．５７（４Ｈ）；３．５８−３．６５（３Ｈ）；４．１４−４．４３（４Ｈ）；６．４０（０．１Ｈ）；６．７４（０．９Ｈ）；７．６９（０．６Ｈ）；７．８２（０．６Ｈ）；７．９５−８．０６（１Ｈ）；８．１１−８．２０（０．４Ｈ）；８．２６（０．４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１００３．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１００３．８）。
【０６４４】
分子２３：分子２３の鹸化により得られる生成物
０℃の分子２２（５５．８０ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ）を含む１：１ＴＨＦ／水混合物（３７０ｍＬ）の溶液を、ＬｉＯＨ（２．００ｇ、８３．４１ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１８５ｍＬ）を徐々に添加することにより処理する。０℃での１６時間の攪拌後、媒体を減圧下で濃縮し、残渣を水（５００ｍＬ）に再溶解させる。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、不均一混合物を１０℃まで冷却し、１０％  ＨＣｌ水溶液の添加により、ｐＨ１まで酸性化させる。水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子２３の白色固体を、アセトン中での結晶化後に得る。
収率：４６．１０ｇ（８４％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ピリジン−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．０５−２．０３（６７Ｈ）；２．０７−２．６１（１０Ｈ）；３．１２−３．９３（８Ｈ）；４．５４−４．９３（２Ｈ）；４．９８−５．１６（２Ｈ）；７．３５−７．４５（１Ｈ）；８．３４−８．６３（１Ｈ）；８．９４−９．４１（２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９８９．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：９８９．８）。
【０６４５】
分子Ａ７
０℃の、分子２３（１２．００ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５．２０ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を、１５時間０℃で、５時間室温で攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の混合物中で可溶化する。相の分離後、有機相を２Ｎ  ＮａＯＨの溶液（６０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。
収率：１０．９０ｇ（９８％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０５−２．２７（７０Ｈ）；２．４５−２．５２（２Ｈ）；２．９０−３．５８（６Ｈ）；３．６７−３．７６（１Ｈ）；４．０２−４．１０（０．６Ｈ）；４．１１−４．１７（０．４Ｈ）；４．２０−４．２６（０．６Ｈ）；４．３０−４．３９（１ｈ）；４．４２−４．４６（０．４Ｈ）；７．２９−７．４２（１Ｈ）；７．７１−７．８０（０．６Ｈ）；７．９７−８．０５（０．６Ｈ）；８．１０−８．２４（０．４Ｈ）；８．３３−８．４５（０．４Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８８７．７（計算（［Ｍ−Ｈ］−）：８８７．７）。
【０６４６】
実施例Ａ５ａ：分子Ａ５ａ
分子３ａ：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨと樹脂２−Ｃｌ−トリチルクロライドの間の反応により得られる生成物
室温の、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（７．３２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後（１０分）、得られた溶液を、固体媒体上でのペプチド合成のために使用される反応器内の、前にＤＣＭ中で洗浄した樹脂２−Ｃｌ−トリチルクロライド（１００−２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、ＨＰＬＣグレードメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、媒体を室温で１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×６０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０６４７】
分子４ａ：分子３ａと８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子３ａを８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で処理する。室温での３０分の攪拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０６４８】
分子５ａ：分子４ａと８−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アミノ）−３，６−ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｏ２Ｏｃ−ＯＨ）の間の反応により得られる生成物
Ｆｍｏｃ−Ｏ２Ｏｃ−−ＯＨ（９．５６ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ＤＣＭ混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子４ａ上に注ぐ。室温で２時間の攪拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。
【０６４９】
分子６ａ：分子５ａと８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
分子４ａについて使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子５ａに適用して、分子６ａを得る。
【０６５０】
分子７ａ：分子６ａとラウリン酸の間の反応により得られる生成物
分子５ａについて使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子６ａおよびラウリン酸（４．９７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子７ａを得る。
【０６５１】
分子８ａ：分子７ａと８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物の間の反応により得られる生成物
分子７ａを８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）（６０ｍＬ）混合物で処理する。室温での２０分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、残渣について、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を用いて、それから、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）を用いて、２回の同時蒸発を実施する。分子８ａの白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：２．６３ｇ（６工程で６６％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９−１．６６（４０Ｈ）；１．７７−１．９８（２Ｈ）；２．１３−２．２９（４Ｈ）；３．２４−３．７５（１８Ｈ）；３．９５−４．０７（４Ｈ）；４．６５−４．７０（１Ｈ）；６．２３−６．３７（１Ｈ）；６．３９−６．６２（１Ｈ）；６．７４−６．９１（１Ｈ）；７．３８−７．５４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８０１．６）。
【０６５２】
分子９ａ：分子８ａとＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子８ａ（２．６３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６５４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＥＤＡ（５８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（８１９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を１５分間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子９ａの白色固体を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、メタノール）による精製後に得る。
収率：２．３７ｇ（７６％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８−１．４７（３４Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１：４８−１７０（７Ｈ）；１．７８−１．８７（１Ｈ）；２．１４−２．２５（４Ｈ）；３．１６−３．７１（２２Ｈ）；３．９２−４．０４（４Ｈ）；４．４７−４．５２（１Ｈ）；５．３３（１Ｈ）；６．１０（１Ｈ）；６．６５−７．０１（１Ｈ）；７．１１−７．３０（２Ｈ）；７．４７−７．６３（１Ｈ）。
【０６５３】
分子Ａ５ａ
室温の、分子９ａ（２．３７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（６．３ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を、２時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮後、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で可溶化し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×１２．５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子Ａ５ａの白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：１．５７ｇ（７４％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８−１．４３（３４Ｈ）；１．４８−１．７１（７Ｈ）；１：７４−１．９３（３Ｈ）；２．１４−２．２５（４Ｈ）；２．７９−２．８６（２Ｈ）；３．１７−３．７１（２０Ｈ）；３．９３−４．０５（４Ｈ）；４．４７−４．５４（１Ｈ）；６．０８−６．２９（１Ｈ）；６．８４−７．０１（１Ｈ）；７．１５−７．３２（２Ｈ）；７．５０−７．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８４３．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８４３．７）。
【０６５４】
実施例Ａ６ａ：分子Ａ６ａ
分子１０ａ：レチノイン酸の水素化により得られる生成物
レチノイン酸（１９．０ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４５０ｍＬ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１．９ｇ）の存在下、室温で水素雰囲気（１ａｔｍ）下に置く。一晩の後、反応媒体を焼結濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。分子１０ａの無色油を得る。
収率：１９．５０ｇ（９９％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．４５−２．０１（３５Ｈ）；２．１０−２．１７（１Ｈ）；２．３３−２．３８（１Ｈ）；１１．１４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．３（計算（［Ｍ−Ｈ］＋）：３０９．３）。
【０６５５】
分子１１ａ：Ｂｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（ＢｏｃＴＯＴＡ）と分子１０ａの間の反応により得られる生成物
分子９ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１０ａ（１９．３ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＴＯＴＡ（２３．９ｇ、７４．５８ｍｍｏｌ）に適用して、分子１１ａの橙色油を得る。
収率：３７．０５ｇ（９７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．４３−１．７１（４９Ｈ）；２．１３−２．１７（１Ｈ）；３．１７−３．２４（２Ｈ）；３．３２−３．３９（２Ｈ）；３．５１−３．６６（１２Ｈ）；４．７７（０．１Ｈ）；４．９４（０．９Ｈ）；６．１３（０．９Ｈ）；６．２９（０．１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６１３．５）。
【０６５６】
分子Ａ６ａ
分子Ａ５ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１ａ（３４．９ｇ、５６．９４ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ６ａの橙色油を得る。
収率：２８．５ｇ（９７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．４１−１．９６（４２Ｈ）；２．１３（１Ｈ）；２．７８（２Ｈ）；３．３１−３．３６（２Ｈ）；３．５３（４Ｈ）；３．５５−３．５８（４Ｈ）；３．６０−３．６３（４Ｈ）；６．４３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１３．５）。
【０６５７】
実施例Ａ８：分子Ａ８
分子１５ａ：デカン酸とＬ−ロイシンの間の反応により得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、デカン酸（８．７７ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）およびＬ−ロイシン（７．００ｇ、５３．３６ｍｍｏｌ）に適用して、分子１５ａの白色固体を得る。
収率：９．１７ｇ（６６％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８２−０．８９（９Ｈ）；１．１８−１．６５（１７Ｈ）；２．０４−２．１４（２Ｈ）；４．１９−４．２３（１Ｈ）；７．９８（１Ｈ）；１２．４０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８６．２）。
【０６５８】
分子１６ａ：分子１５ａとＬ−リジンメチルエステルの間の反応により得られる生成物
分子１５ａ（９．１６ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（８．１２ｇ、８０．２７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を連続して添加し、媒体を３０分間室温で攪拌する。Ｌ−リジンのジクロロヒドリド（ｄｉｃｈｌｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）メチルエステル（３．９３ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１６ａの白色固体を、残渣のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中でのトリチュレーション後に得る。
収率：７．３３ｇ（６６％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．９１（１８Ｈ）；１．０６−１．７２（３８Ｈ）；２．０３−２．１６（４Ｈ）；２．９１−３．０７（２Ｈ）；３．６０（１．１５Ｈ）；３．６１（１．８５Ｈ）；４．１３−４．２８（２Ｈ）；４．３３−４．４４（１Ｈ）；７．７９−７．９２（３Ｈ）；８．１３−８．２６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）６９５．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６９５．６）。
【０６５９】
分子１７ａ：分子１６ａの鹸化により得られる生成物
分子１６ａ（７．３３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／メタノール／水（１０５ｍＬ）混合物の溶液に、ＬｉＯＨ（５０５．１３ｍｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、媒体を２０時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮させる。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、分子１７ａの白色固体を得る。
収率：７．０９ｇ（９９％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．８９（１８Ｈ）；１．１８−１．７３（４０Ｈ）；２．０３−２．１６（４Ｈ）；２．９１−３．０５（２Ｈ）；４．０３−４．１３（１Ｈ）；４．２１−４．２７（１Ｈ）；４．３１−４．４０（１Ｈ）；７．７９−８．０２（４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６８１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６８１．６）。
【０６６０】
分子１８ａ：分子１７ａとＮ−Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１６ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１７ａ（７．０９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃエチレンジアミン（１．８３ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）に適用して、分子１８ａの白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中でのトリチュレーション後に得る。
収率：６．６４ｇ（７７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．９１（１８Ｈ）；１．１５−１．７３（４９Ｈ）；２．０３−２．１８（４Ｈ）；２．９２−３．１３（６Ｈ）；４．０５−４．３０（３Ｈ）；６．７１−６．８３（１Ｈ）；７．６９−８．２３（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８２４．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８２３．７）。
【０６６１】
分子Ａ８
分子Ａ５ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１８ａ（３．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）に適用して、塩基性洗浄なしで、残渣のメタノール中での４回の同時蒸発後に、塩酸塩の形態の分子Ａ８のベージュ固体を得る。
収率：２．６６ｇ（９６％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０−０．９１（１８Ｈ）；１．１５−１．７６（４０Ｈ）；２．０３−２．１９（４Ｈ）；１．７８−２．８９（２Ｈ）；２．９１−３．０７（２Ｈ）；３．２２−３．３７（２Ｈ）；４．０８−４．１４（１Ｈ）；４．１７−４．２８（２Ｈ）；７．８１−８．３６（８Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７２３．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７２３．６）。
【０６６２】
実施例Ａ９：分子Ａ９
分子１９ａ：１３−メチルテトラデカン酸
マグネシウムチップ（５．５０ｇ、２２６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥３つ口フラスコにアルゴン下で導入する。マグネシウムを無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）で覆い、数滴の１ブロモ−２−メチルプロパンを室温で添加し、反応を開始させる。発熱および媒体のわずかな濁りを観察した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で希釈した１−ブロモ−２−メチルプロパン（２８．４２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の残りを、一滴ずつ１時間にわたり添加し、その間、媒体の温度は６５〜７０℃で安定なままである。次いで、反応媒体を２時間、加熱還流させる。
【０６６３】
アルゴン下の３つ口フラスコにおいて、０℃で前に蒸留させたＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解されたＣｕＣｌ（２８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解された１１−ブロモウンデカン酸（２５ｇ、９４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加する。次いで、この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で希釈した有機マグネシウムの、わずかに熱い溶液を、一滴ずつ添加し、媒体の温度を２５℃未満で維持する。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌する。媒体を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ１まで徐々に添加することにより（３００ｍＬ）、反応を中止させ、媒体をヘキサン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濾過し、真空下で濃縮し、褐色固体を得る。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後（シクロヘキサン、酢酸エチル）、白色固体を得る。
収率：１８．１ｇ（７９％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．１１−１．１８（２Ｈ）；１．２０−１．３８（１６Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．６３（２Ｈ）；２．３５（２Ｈ）。
【０６６４】
分子２０：分子１９ａとＬ−ロイシンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子１９ａ（１８．０５ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７４５ｍＬ）の溶液に、ＤＣＣ（１４．６３ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（８．１６ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。室温での４０時間の攪拌の後、媒体を０℃まで２０分間冷却し、焼結濾過する。Ｌ−ロイシン（９．７７ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を濾液に添加する。室温での２０時間の攪拌後、媒体をＮａＨＣＯ３で飽和させた水溶液（２００ｍＬ）で希釈する。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化する。沈殿物を濾過し、水で完全にすすぎ、５０℃にて真空下で乾燥させる。固体をペンタン中で３回トリチュレートし、超音波処理し、次いで、濾過し、白色固体を得る。
収率：１８．８ｇ（７５％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９６（６Ｈ）；１．１２−１．１８（２Ｈ）；１．２０−１．７８（２２Ｈ）；２．２４（２Ｈ）；４．５８−４．６３（１Ｈ）；５．８９（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５６．６）。
【０６６５】
分子２１ａ：分子２０とＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子２０（１６．７ｇ、４６．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２３５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．３）およびＴＢＴＵを添加する。２０分間攪拌した後、Ｂｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミン（１４ｇ、５６．３６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４による乾燥、濾過および真空下での濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）により精製し、無色油を得る。
収率：２３．５ｇ（８５％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９３（６Ｈ）；１．１０−１．１７（２Ｈ）；１．１９−１．０８（３１Ｈ）；２．１８（２Ｈ）；３．２３−３．６５（１２Ｈ）；４．４１−４．５６（１Ｈ）；５．１２−５．４７（１Ｈ）；５．９９−６．１１（０．７５Ｈ）；６．４８−６．６５（１Ｈ）；７．３０−７．４０（０．２５Ｈ）。
【０６６６】
分子Ａ９
分子Ａ５ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子２１ａ（２３．４６ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）に適用して、塩基性洗浄なしで、真空濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル／アセトン混合物中でトリチュレートする。上清を除去し、ペースト状の残渣を真空下で乾燥させる。次いで、残渣をアセトン（１５０ｍＬ）中でトリチュレートし、塩酸塩の形態の分子Ａ９の白色固体を濾過し、アセトン中ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：１３．０ｇ（６４％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７９−０．９０（１２Ｈ）；１．０９−１．６１（２４Ｈ）；２．０３−２．１７（２Ｈ）；２．９２−２．９８（２Ｈ）；３．１５−３．２３（２Ｈ）；３．４０（２Ｈ）；３．５０−３．５８（４Ｈ）；３．６１（２Ｈ）；４．３０−４．２３（１Ｈ）；７．８８−８．１４（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．４（計算（［Ｍ−］＋）：４８６．８）。
【０６６７】
実施例Ａ１０：分子Ａ１０
分子２２ａ：塩化オクタノイルとＬ−プロリンの間の反応により得られる生成物
分子１１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、塩化オクタノイル（１５０．０ｇ、０．９２２ｍｏｌ）およびＬ−プロリン（２１２．３ｇ、１．８４４ｍｏｌ）に適用して、分子２２ａの無色油を、有機相の１０％  ＨＣｌ水溶液（３×３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）による洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、コットンによる濾過、減圧下での濃縮後に得、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：１３４ｇ（６０％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．１０−１．５２（８Ｈ）；１．５７−１．７４（２Ｈ）；１．７９−２．５２（６Ｈ）；３．３７−３．６７（２Ｈ）；４．３７−４．４２（０．０７Ｈ）；４．５３−５．６３（０．９３Ｈ）；９．８３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２４２．２）。
【０６６８】
分子２３ａ：分子２２ａとＬ−リジンの間のカップリングにより得られる生成物
５℃未満の温度まで冷却した、分子２２ａ（１３２ｇ、０．５４７ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９２４ｍＬ）の溶液に、ＮＨＳ（６６．１ｇ、０．５７４ｍｏｌ）およびＤＣＣ（１１８．５ｇ、０．５７４ｍｏｌ）を連続して添加する。２１時間の攪拌の後、沈殿物を沈殿により除去し、濾液を３０分にわたり、１５℃の、Ｌ−リジン（４１．９８ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を含む脱イオン水（８２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４７６ｍＬ、２．７３５ｍｏｌ）の混合物の溶液に添加する。室温での２３時間の攪拌の後、反応媒体を減圧下で濃縮し、油性残渣を得、これを水（１．３Ｌ）中で希釈する。水相を２回、ＡｃＯＥｔ（２×０．５Ｌ）で洗浄し、１０℃未満の温度まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１２０ｍＬ）を添加することにより酸性化し、１のｐＨに到達させ、次いで、３回、ＤＣＭ（３×０．６Ｌ）で抽出する。有機相を再び合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（０．６Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮させる。得られた泡を、２時間還流しながら、アセトン（２４０ｍＬ）に溶解させる。１０℃で一晩の後、ペンタン（２４０ｍＬ）を一滴ずつ添加する。１時間の攪拌後、沈殿物を真空下での濾過により回収し、ペンタンおよびアセトンの１：１混合物（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：８３．９ｇ（５２％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０６−１．７８（２５Ｈ）；１．８０−２．４１（１３Ｈ）；２．８０−３．７２（６Ｈ）；４．３０−４．３９（０．１５Ｈ）；４．４６−４．７０（２，．８５Ｈ）；７．８４（１Ｈ）；７．９３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５９３．４）。
【０６６９】
分子２４：分子２３ａとＬ−リジンメチルエステルの間の反応により得られる生成物
分子２３ａ（７６．２６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）に、ＨＯＰＯ（３．５７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、ＬｙｓＯＭｅ二塩酸塩（１５．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４．５３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を連続して添加し、次いで、前に５℃まで冷却したＤＭＦ（６００ｍＬ）を添加する。溶解後、トリエチルアミン（４３．９ｍＬ、０．３１５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、一方、添加終了後もう２時間、温度を５℃未満で維持する。室温で一晩の後、反応媒体を水／氷混合物（２ｋｇ）およびＤＣＭ（０．５Ｌ）上に注ぐ。１５分の攪拌の後、相を分離する。水相をＤＣＭ（２×０．４Ｌ）で抽出する。有機相を再び合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５Ｌ）、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：５６．７ｇ（６７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．１０−２．４０（８２Ｈ）；２．８６−３．７２（１７Ｈ）；４．１６−４．６０（７Ｈ）；６．８３−８．０１（６Ｈ）。
【０６７０】
分子Ａ１０
分子２４（４．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を含むエチレンジアミン（３０ｍＬ）の溶液を、５０℃まで一晩加熱する。次いで、反応媒体をメチル−テトラヒドロフランで希釈し、次いで、有機相を４回飽和ＮａＣｌ溶液（４×３０ｍＬ）で、次いで、２回水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を３０分間アセトニトリルを還流させて可溶化し、次いで、溶液を、一晩撹拌しながら、室温まで冷却する。次いで、白色沈殿物を真空下での濾過により回収し、冷アセトニトリル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：３．０ｇ（７４％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．０９−２．３７（８４Ｈ）；２．７４−４．５６（２５Ｈ）；６．８５−８．００（７Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１３３８．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１３３８．０）。
【０６７１】
実施例Ａ１１：分子Ａ１１
分子Ａ１１は、塩化２−クロロトリチル（ＣＴＣ）（４０．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得られる。
第１のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．５当量）アミノ酸のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．５当量）およびミリスチン酸（２．５当量）のカップリングをＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．７当量）の存在下で実施する。
保護Ｆｍｏｃ基を８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を使用して除去する。
生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を用いて切断する。
減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製する。
収率：５６．５ｇ（６５％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２２−２．５３（１４０Ｈ）；３．１２−３．２５（２Ｈ）；３．４３−３．８０（４Ｈ）；４．１７−４．５４（９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９４．５（計算（［Ｍ＋Ｎａ］＋）：１８９４．２）。
【０６７２】
実施例Ａ１２：分子Ａ１２
分子２５：ファルネソールの水素化により得られる生成物
アルゴン下の、ファルネソール（６０．００ｇ、２６９．８２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２００ｍＬ）の溶液に、酸化白金（ＰｔＯ２、６１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を１ａｔｍの二水素下に置き、次いで、６時間室温で攪拌する。ＴＨＦですすいだセライトパッド上での濾過後、分子２５の黒色油を減圧下での濃縮後に得る。この化合物をさらに精製せずに使用する。
収率：６１．６０ｇ（１００％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；０．８７（６Ｈ）；０．９０（３Ｈ）１．０１−１．４３（１５Ｈ）；１．４７−１．６６（３Ｈ）；３．６２−３．７６（２Ｈ）。
【０６７３】
分子２６：分子２５の酸化により得られる生成物
分子２５（６１．６０ｇ、２６９．６８ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン／水（１３５０ｍＬ／１０８０ｍＬ）混合物の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（４６．９５ｇ、１４５．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（４１６ｍＬ、７．２８ｍｏＬ）、次いで、ＫＭｎＯ４（１２７．８５ｇ、８０９．０４ｍｍｏｌ）を連続して、少量ずつ添加し、その間、温度を１１〜１３℃で維持する。次いで、反応媒体を、４時間３０分間攪拌し、還流し、０℃まで冷却し、次いで、３７％  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化する。Ｎａ２ＳＯ３（１８６．９４ｇ）を漸進的に添加し、その間、温度を０〜１０℃で維持し、媒体を、完全に無色となるまで攪拌する。媒体を３７％  ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化し、次いで、水（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加する。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、１０％  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、水（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子２６の黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ）による精製後に得る。
収率：５４．７９ｇ（８４％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；０．８７（６Ｈ）；０．９７（３Ｈ）；１．０３−１．４３（１３Ｈ）；１．５２（１Ｈ）；１．９１−２．０１（１Ｈ）；２．１１−２．１８（１Ｈ）；２．３２−２．３９（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：２４１．３（計算（［Ｍ−Ｈ］−）：２４１．２）。
【０６７４】
分子２７：分子２６とメチル−Ｌ−プロリネートの間のカップリングにより得られる生成物
０℃の、分子２６（５４．７０ｇ、２２５．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５００ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３．４６ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１７．９２、６７６．９７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンメチル塩酸塩（５６．０６ｇ、３３８．４９ｍｍｏＬ）、次いで、ＥＤＣ（６４．８９ｇ、３３８．４９ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１８時間攪拌する。次いで、媒体をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分子２７の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率：７７．１５ｇ（９７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７９−０．８９（１２Ｈ）；０．９８−１．４３（１３Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．７０−２．３２（７Ｈ）；３．３３−３．４２（０．４Ｈ）；３．４６−３．５７（１．６Ｈ）；３．５９（２．４Ｈ）；３．６７（０．６Ｈ）；４．２３−４．３２（０，８Ｈ）；４．５３−４．６２（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５４．３）。
【０６７５】
分子２８：分子２７の鹸化により得られる生成物
０℃の、分子２７（７７．１５ｇ、２１８．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ１：１の混合物（１４５４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７．８４ｇ、３２７．３３ｍｍｏｌ）を含む水溶液（７２７ｍＬ）を、一滴ずつ添加する。反応混合物を０℃で１８時間、次いで、室温で５時間攪拌する。有機溶媒を減圧下で蒸発させる。水（５００ｍＬ）、１０％  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（８００ｍＬ）を添加し、相を分離する。水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。有機相を再び合わせ、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分子２８の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率：７１．７２ｇ（９７％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７３−０．９５（１２Ｈ）；０．９５−１．４２（１３Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．６５−２．３２（７Ｈ）；３．２４−３．６４（２Ｈ）；４．１３−４．２８（０．８Ｈ）；４．３７−４．５０（０．２Ｈ）；１２．４４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４０．３）。
【０６７６】
分子Ａ１２
分子Ａ１２を、塩化２−クロロトリチル（ＣＴＣ）（３４．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。
【０６７７】
ジアミンエチレン（１０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
【０６７８】
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ（３．０当量）および分子２８（３．０当量）のカップリングを、１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して２．０当量）の存在下で実施する。
【０６７９】
保護Ｆｍｏｃ基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）（リジンとのカップリング後）または５０％のモルホリンのＤＭＦ溶液（グルタミン酸とのカップリング後）を使用して除去する。
【０６８０】
生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣をＭｅＴＨＦ（４５０ｍＬ）中で可溶化し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）により精製する。
収率：１３．９５ｇ（７工程で３１％）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７３−０．９１（２４Ｈ）；０．９６−２．４１（５６Ｈ）；２．７２（２Ｈ）；２．８９−３．１０（２Ｈ）；３．１５−３．２６（２Ｈ）；３．２６−３．５１（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．９９−４．５０（５Ｈ）６．０７（２Ｈ）；７．５９−８．３９（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１１１８．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１１１７．８）。
【０６８１】
実施例Ａ１３：分子Ａ１３
分子２９：Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンにより開始されるγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合により得られる生成物
反応器内で、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（３９．４４ｇ、１４９．８２ｍｍｏｌ）を２５℃のＤＭＦ（８１ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、−１０℃まで冷却し、次いで、ＢｏｃＥＤＡ（６．００ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。反応媒体を０℃で３時間攪拌し、次いで、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３．３３Ｍ、１１．８ｍＬ、３９．２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で攪拌し、次いで、氷浴により冷却させたＭｅＯＨ／ＩＰＥ溶液（１２５ｍＬ／４９５ｍＬ）上に流す。室温での６５時間の攪拌後、沈殿物を焼結濾過し、ＩＰＥ（２×９０ｍＬ）で洗浄し、３０℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率：２１．７１ｇ（５４％）
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４．９
塩酸塩の形態の分子２９の計算した平均モル質量は１２７０．９ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ）；１．７２−２．０９（９．８Ｈ）；２．２３−２．６０（９．８Ｈ）；２．８６−３．１９（４Ｈ）；３．８５（１Ｈ）；４．１４−４．５２（３．９Ｈ）；４．８６−５．２３（９．８Ｈ）；６．３３−６．８５（１Ｈ）；７．０９−７．５５（２４．５Ｈ）；７．８８−８．４２（６．９Ｈ）；８．６７（１Ｈ）。
【０６８２】
分子３０：ミリストイルクロリドと分子２９の間のカップリングにより得られる生成物
塩酸塩の形態の分子２９（１２．４６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１５ｍＬ）中での可溶化後、溶液を０℃まで冷却する。次いで、トリエチルアミン（２．３５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびミリストイルクロリド（３．１６ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１６ｍＬ）の溶液を連続して添加する。反応媒体を０℃で４時間、次いで、温度で２時間攪拌し、その後、ＩＰＥ（９２０ｍＬ）上に流す。室温での１４時間の攪拌の後、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（２×１４５ｍｌ、次いで、１００ｍＬ）により洗浄し、３０℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率：９．７７ｇ（６９％）
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：５．１
分子３０の計算した平均モル質量は１４８８．７ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７−１．５１（２９Ｈ）；１．５１−１．６４（２Ｈ）；１．８０−２．７５（２２．４Ｈ）；２．９８−３．７３（４Ｈ）；３．８４−４．５０（５．１Ｈ）；４．８６−５．３２（１０．２Ｈ）；５．７１−６．４７（１Ｈ）；６．７２−８．３８（３１．６Ｈ）。
【０６８３】
分子Ａ１３
０℃の、分子３０（４．７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３１ｍＬ）を添加する。反応媒体を０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下、室温で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に戻し、次いで、減圧下、室温で乾燥濃縮する。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で可溶化し、ｐＨ＝１０．４の炭酸塩緩衝水溶液（３２６ｍＬ、次いで、２×２００ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、２×２００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で４０℃にて乾燥濃縮させる。
収率：３．９６ｇ（８８％）
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：５．２
塩酸塩の形態の分子Ａ１３の計算した平均モル質量は、１４４６．９ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＴＦＡ−ｄ、ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ）；１．１７−１．４７（２０Ｈ）；１．６０−１．７４（２Ｈ）；１．９９−２．７８（２２．８Ｈ）；３．４１−４．０５（４Ｈ）；４．６２−４．８３（５．２Ｈ）；５．０５−５．３５（１０．４Ｈ）；６．９９−８．０２（２６Ｈ）。
【０６８４】
実施例Ａ１５：分子Ａ１５
分子Ａ１５を、塩化２−クロロトリチル（ＣＴＣ）（１６．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。
【０６８５】
ジアミンエチレン（２０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
【０６８６】
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（３．０当量）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯＨ（４．０当量）および分子１１（３．０当量）のカップリングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）（Ｌｙｓおよび分子１１カップリング）、または１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ混合物（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。
【０６８７】
保護Ｆｍｏｃ基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）（リジンとのカップリング後）または１％  ＤＢＵのＤＭＦ溶液（グルタミン酸とのカップリング後）を用いて除去する。
【０６８８】
生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中で可溶化し、有機相をｐＨ１０の炭酸塩緩衝水溶液（１Ｍ）（２×４００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）、次いで、アセトニトリル中での再結晶により精製する。
収率：１６．２０ｇ（７工程で７０％）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１１−２．５７（７２Ｈ）；２．５０−５．５７（２Ｈ）；２．９０−３．０８（４Ｈ）；３．３６−３．６１（４Ｈ）；４．０６−４．４３（５Ｈ）；５．０８（４Ｈ）；７．２７−７．４０（１０Ｈ）；７．５１−８．３１（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１２４２．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１２４１．９）。
【０６８９】
実施例Ａ１６：分子Ａ１６
分子３２：ＳＰＰＳにより得られる生成物
分子３２を、塩化２−クロロトリチル（ＣＴＣ）（５０．０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。
【０６９０】
第１のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１．３当量）アミノ酸のグラフティングをＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（２．６当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
【０６９１】
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１．３当量）、および分子１１（３．０当量）のカップリングを、ＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。
保護Ｆｍｏｃ基を８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を使用して除去する。
【０６９２】
生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を用いて切断する。
【０６９３】
減圧下での濃縮後、残渣を、ジイソプロピルエーテル中でのトリチュレーションにより精製する。
収率：３５．７８ｇ（９０％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９−１．３５（２０Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５５−１．６７（２Ｈ）；１．９０−２．４６（１４Ｈ）；３．４６−３．５４（１Ｈ）；３．６３−３．７１（１Ｈ）；４．３３−４．４０（１Ｈ）；４．４３−４．５２（２Ｈ）７．３５（０．０５Ｈ）；７．４０（０．０５Ｈ）；７．６３（０．９５Ｈ）；７．９４（０．９５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９６．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６９６．５）。
【０６９４】
分子３３：分子３２とＮ−ＣＢｚエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３２（３０．０ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−ＣＢｚエチレンジアミン塩酸塩（ＣＢｚＥＤＡ・ＨＣｌ、１１．９３ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ、８６．２２ｍｍｏｌ）の存在下で適用して、分子３３のベージュ固体を得る。それを、追加の精製なしに使用する。
収率：３７．６ｇ（１００％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９−１．３４（２０Ｈ）；１．４２（９Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５２−２．５４（１６Ｈ）；３．１６−３．７０（６Ｈ）；４．０８−４．１５（１Ｈ）；４．１９−４．２５（１Ｈ）；４．４３−４．５３（１Ｈ）；５．００（１Ｈ）５．０８（１Ｈ）；６．５６（１Ｈ）；７．００（１Ｈ）；７．２４−７．３７（５Ｈ）；７．５９（１Ｈ）；８．４１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：８７２．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：８７２．６）。
【０６９５】
分子Ａ１６
分子３３（３７．６ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３７６ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（３．７６ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（７ｂａｒ）下に置き、室温で７２時間攪拌する。Ｐ４上での、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥ親水性メンブレン上での触媒の濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、粘着性油の形態の分子Ａ１６を得る。
収率：３１．０６ｇ（９８％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９−１．３５（２０Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４６（９Ｈ）；１．５６−１．６７（２Ｈ）；１．９２−２．１２（６Ｈ）；２．２４−２．５４（８Ｈ）；２．７１（２Ｈ）；２．９０（２Ｈ）３．２２−３．３２（１Ｈ）；３．４２−３．５１（１Ｈ）；３．５５−３．６４（１Ｈ）３．７３−３．８１（１Ｈ）；４．１３−４．２１（１Ｈ）；４．２６−４．３３（１Ｈ）；４．３９−４．４８（１Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；７．７１（１Ｈ）；８．４５（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３８．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７３８．５）。
【０６９６】
分子Ａ１７
分子Ａ１７を、塩化２−クロロトリチル（ＣＴＣ）（６４．６６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。
【０６９７】
ジアミンエチレン（１０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
【０６９８】
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１．５当量）、および分子２８（１．５当量）のカップリングを、グルタミン酸のカップリングのためにＤＣＭ／ＤＭＦ１：１（１０Ｖ）混合物中、または、分子２８のカップリングのためにＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して２．０当量）の存在下で実施する。
保護Ｆｍｏｃ基を、５０：５０ＤＭＦ／モルホリン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。
【０６９９】
生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣をＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中で可溶化し、有機相を５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水相をＭｅＴＨＦ（１×１５０ｍＬ）で抽出する。有機相を再び合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１．２５Ｍ）を添加し、次いで、媒体を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン、メタノール）上で精製し、淡褐色固体の形態の分子Ａ１７の塩酸塩を得る。
収率：１２．４８ｇ（５工程で３０％）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７６−０．９０（１２Ｈ）；０．９７−１．４１（１３Ｈ）；１．４５−１．５５（１Ｈ）；１．６８−２．４０（１１Ｈ）；２．７７−２．９２（２Ｈ）；３．２０−３．６４（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．１５−４．４９（２Ｈ）；７．９０−８．４８（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５２５．４）。
【０７００】
実施例Ａ１８：分子Ａ１８
分子３４：フィトールの水素化により得られる生成物
アルゴン下の、フィトール（２６０．００ｇ、８７８．７８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．２５Ｌ）の溶液に、水中５０％のラネーニッケル（３０．７５ｇ、１７５．３６ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を１ｂａｒの二水素下に置き、次いで、８時間、室温で攪拌する。セライト／シリカ／セライトパッド上での濾過およびエタノールでのすすぎ後、分子３４の無色油を減圧下での濃縮後に得る。
収率：２６１．４０ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．８９（３Ｈ）１．００−１．４６（２２Ｈ）；１．４６−１．６８（３Ｈ）；３．６１−３．７３（２Ｈ）。
【０７０１】
分子３５：分子３４の酸化により得られる生成物
分子２６の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３４（２９．００ｇ、９７．１３ｍｍｏｌ）に適用して、分子３５の黄色油を得る。
収率：２８．７０ｇ（９４％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．９７（３Ｈ）；１．００−１．４１（２０Ｈ）；１．５２（１Ｈ）；１．９６（１Ｈ）；２．１４（１Ｈ）；２．３５（１Ｈ）；１１．３１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．１（計算（［Ｍ−Ｈ］−）：３１１．３）。
【０７０２】
分子３６：分子３５とメチル−Ｌ−プロリネートの間のカップリングにより得られる生成物
分子２７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３５（１８．００ｇ、５７．５９ｍｍｏｌ）、およびメチル−Ｌ−プロリネート（１４．３１ｇ、８６．３９ｍｍｏｌ）に適用して、分子３６の黄色油を得る。
収率：２３．２０ｇ（９５％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７８−０．８９（１５Ｈ）；０．９７−１．４３（２０Ｈ）；１．４３−１．５６（１Ｈ）；１．７０−１．９６（４Ｈ）；１．９６−２．３２（３Ｈ）；３．３３−３．５６（２Ｈ）；３．５９（０．６Ｈ）；３．６７（２．４Ｈ）；４．２７（０．８Ｈ）；４．５７（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２４．４）。
【０７０３】
分子３７：分子３６の鹸化により得られる生成物
分子２８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３６（２１．０５ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）に適用して、分子３７の黄色油を得る。
収率：２０．４０ｇ（９９％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７７−０．９１（１５Ｈ）；０．９７−１．４３（２０Ｈ）；１．４３−１．５６（１Ｈ）；１．６７−１．９６（４Ｈ）；１．９６−２．２９（３Ｈ）；３．２６−３．５６（２Ｈ）；４．２０（０．８Ｈ）；４．４１（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１０．４）。
【０７０４】
分子Ａ１８
分子Ａ１８を、塩化２−クロロトリチル（ＣＴＣ）（２６．７２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。
【０７０５】
分子Ａ１７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（ＴＯＴＡ、６８．３０ｇ、３１０．０ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ（２３．７７ｍｍｏｌ、６２．００ｍｍｏｌ）および分子３７（１９．０４ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩形態の分子Ａ１８の黄色油を得る。
収率：５．５３ｇ（５工程で２３％）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：０．７６−０．８９（１５Ｈ）；０．９７−２．３８（３６Ｈ）；２．７７−２．８７（２Ｈ）；３．００−３．１７（３Ｈ）；３．３２−３．５４（１３Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．０９−４．１８（０．７５Ｈ）；４．２０−４．２９（１Ｈ）；４．３９−４．４７（０．２５Ｈ）；７．６３−８．３６（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５５．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７５５．６）。
【０７０６】
分子Ａ１９
分子Ａ１９を分子Ａ１６と同じように、ＳＰＰＳ段階中に分子１１の代わりに分子１４を使用して合成する。
全体収率（３段階）：３２．６ｇ（８１％）
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２０−１．３５（１６Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４６（９Ｈ）；１．５６−１．６８（２Ｈ）；１．９３−２．１１（６Ｈ）；２．２４−２．５５（１０Ｈ）；２．８５（２Ｈ）；３．１９−３．２９（１Ｈ）；３．３８−３．４８（１Ｈ）；３．５５−３．６４（１Ｈ）３．７４−３．８２（１Ｈ）；４．１４−４．２１（１Ｈ）；４．２５−４．３２（１Ｈ）；４．４１−４．５０（１Ｈ）；７．０３（１Ｈ）；７．６９（１Ｈ）；８．４２（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１０．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：７１０．５）。
【０７０７】
実施例Ａ２０：分子Ａ２０
分子Ａ２０を、塩化２−クロロトリチル（ＣＴＣ）（４０．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。
【０７０８】
ジアミンエチレン（２０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
【０７０９】
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．５当量）および分子１１（２．５当量）のカップリングをＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。
【０７１０】
保護Ｆｍｏｃ基を８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を使用して除去する。
【０７１１】
生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣を水（６００ｍＬ）中で可溶化し、溶液のｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加により７に調整し、次いで、生成物を凍結乾燥する。凍結乾燥物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）により精製し、白色固体の形態の分子Ａ２０を得る。
収率：２４．６ｇ（７工程で５０％）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＭｅＯＤ−ｄ４、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．１８−２．４５（６８Ｈ）；２．４５−２．６０（２Ｈ）；３．０５−３．１１（２Ｈ）；３．１１−３．１９（１Ｈ）；３．２３−３．３３（１Ｈ）；３．４３−３．６６（４Ｈ）；３．８２−３．９４（２Ｈ）；４．１０−４．５１（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１０６１．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］＋）：１０６１．８）。
【０７１２】
パートＢ−疎水性コポリアミノ酸の合成
ｉ）式ＸＸＸ、ＸＸＸｂおよびＸＸＸａによるコポリアミノ酸
【化８５】
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コポリアミノ酸Ｂ１：その端部の１つで分子Ａ１により修飾され、２８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（８．９５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３４ｍＬ）中で可溶化させる。混合物を４℃まで冷却し、次いで、分子Ａ１（１．６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（６．６ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。混合物を４℃から室温まで、６８時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。溶媒の半分を減圧下で蒸留し、次いで、反応媒体を室温まで冷却し、一滴ずつ、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）中に、攪拌しながら注ぐ。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。固体（７．９ｇ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）中で希釈し、次いで、３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸溶液（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ、０℃で添加する。溶液を２時間室温で攪拌し、次いで、撹拌しながら、ジイソプロピルエーテル／水の１：１混合物（ｖ／ｖ）（３６０ｍＬ）上に一滴ずつ滴下する。２時間攪拌した後、不均一混合物を一晩静置させる。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×３０ｍＬ）、次いで、水（２×３０ｍＬ）で連続して洗浄する。得られた固体を水（２００ｍＬ）中で可溶化させ、その間、１Ｎソーダ水溶液を添加することにより、ｐＨを７に調整する。水（６５ｍＬ）を添加する。混合物を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して、次いで、水に対して、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、限外濾過により精製する。次いで、コポリアミノ酸を約理論２５ｇ／Ｌまで濃縮し、ｐＨを７に調整し、水溶液を０．２μｍに通して濾過する。この溶液を水およびアセトンで希釈し、３０％アセトン質量を含む１２ｇ／Ｌの溶液を得、次いで、それを活性炭フィルタ（３Ｍ  Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。アセトンを蒸留し（４０℃、１００ｍｂａｒ）、溶液を０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して、透過物の電気伝導法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、限外濾過により精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：１７．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：２６
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０３８
コポリアミノ酸Ｂ１の計算した平均モル質量は４９９４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
【０７１３】
コポリアミノ酸Ｂ２：分子Ａ２（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、５２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２−１：ヘキシルアミンにより開始される、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物の重合から得られるポリ−Ｌ−グルタミン酸
ジャケット付き反応器において、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（５００ｇ、１．９０ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１１００ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン（６．２７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を迅速に導入する。混合物を０℃で５時間、０℃から２０℃まで７時間、次いで、２０℃で７時間攪拌する。次いで、反応媒体を６５℃まで２時間加熱し、５５℃まで冷却し、メタノール（３３００ｍＬ）を１時間３０分にわたり、導入する。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１８時間攪拌する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２×８００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させ、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）（ＰＢＬＧ）を得る。
【０７１４】
ＰＢＬＧ（１８０ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、４５０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（３６ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（１０ｂａｒ）下に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却およびＰ４焼結上での触媒の濾過、次いで、０．２μｍ  Ｏｍｎｉｐｏｒｅ  ＰＴＦＥ親水性メンブレンに通す濾過後、ｐＨ２の水溶液（２７００ｍＬ）を、一滴ずつＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって、撹拌しながら注ぐ。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水（４×２２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させる。
【０７１５】
コポリアミノ酸Ｂ２
コポリアミノ酸Ｂ２−１（１５．０ｇ）を４０℃のＤＭＦ（２３０ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１１．５７ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子Ａ２（１０．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（２．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、完全に溶解するまで、撹拌しながらわずかに加熱する。２５℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子Ａ２の溶液、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（ＨＯＰＯ、３．８１ｇ、３４．３ｍｍｏＬ）、次いで、ＥＤＣ（６．５８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応媒体を２５℃で２時間攪拌し、０．２ｍｍ織布フィルタに通して濾過し、１５質量％ＮａＣｌ、およびＨＣｌ（ｐＨ２）を含む２．６Ｌの水上に、撹拌しながら、一滴ずつ滴下する。添加の終わりに、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２に再調整し、懸濁液を一晩静置させる。沈殿物を収集し、次いで、２×１００ｍＬの水ですすぐ。得られた白色固体を、撹拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７まで徐々に添加することにより、１．２Ｌの水中で可溶化させ、次いで、溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過する。エタノール（３０質量％）を添加し、次いで、溶液を活性炭フィルタ（３Ｍ  Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、撹拌しながら、ｐＨ１３まで徐々に添加し、次いで、混合物を２時間攪拌する。３７％  ＨＣｌ溶液を添加することによりｐＨ７に中和した後、得られた透明溶液を、０．９％  ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対する限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２２．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２の計算した平均モル質量は９３０１ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５２００ｇ／ｍｏｌ。
【０７１６】
コポリアミノ酸Ｂ３：分子Ａ３（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、４９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２−１（１２．０ｇ）を４０℃のＤＭＦ（９２ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、９．２５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子Ａ３（７．５１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．３９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２７ｍＬ）の溶液を調製する。２５℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子Ａ３の溶液、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（ＨＯＰＯ、３．０５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（５．２６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分後、反応媒体を２５℃で２時間攪拌し、０．２ｍｍ織布フィルタに通して濾過し、１５質量％  ＮａＣｌおよびＨＣｌ（ｐＨ２）を含む９５０Ｌの水上に撹拌しながら一滴ずつ注ぐ。添加の終わりに、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２に再調整し、懸濁液を一晩静置させる。沈殿物を収集し、次いで、３×１００ｍＬの水ですすぐ。得られた固体を、撹拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７まで徐々に添加することにより、１Ｌの水中で可溶化させる。完全に可溶化させるとすぐに、ｐＨを、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加することにより、ｐＨ１２に２時間にわたって、次いで、ｐＨ１３に１時間にわたって調整する。３７％  ＨＣｌ溶液を添加することによりｐＨ７に中和した後、この溶液を水およびエタノールで希釈し、３０質量％のエタノールを含む１２ｇ／Ｌ溶液を得、次いで、これを活性炭フィルタ（３Ｍ  Ｒ５３ＳＬＰ）で濾過する。溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２０．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ３の計算した平均モル質量は８９７７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ。
【０７１７】
コポリアミノ酸Ｂ４：分子Ａ４（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、４７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ４の塩酸塩（７．１２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２−１（１２．０ｇ）に適用して、分子Ａ４（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１９．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ４の計算した平均モル質量は８８０９ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４７００ｇ／ｍｏｌ。
【０７１８】
コポリアミノ酸Ｂ５：分子Ａ５（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、５４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ５の塩酸塩（９．７１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２−１（１２．０ｇ）に適用して、分子Ａ５（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２０．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ５の計算した平均モル質量は９９３９ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５４００ｇ／ｍｏｌ。
【０７１９】
コポリアミノ酸Ｂ７：その端部の１つで分子Ａ７により修飾され、２５００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ７（２．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１５．８９ｇ、６０．４ｇ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ７により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２０．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：２６
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０３８
コポリアミノ酸Ｂ７の計算した平均モル質量は３８９３ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２５００ｇ／ｍｏｌ
【０７２０】
コポリアミノ酸Ｂ１３：その端部の１つで分子Ａ１１（エステルは脱保護されている）により修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
ジャケット付き反応器において、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（２４．５０ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン（０．５６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を迅速に導入する。混合物を０℃で４８時間攪拌し、次いで、分子Ａ１１（９．５１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液、ＨＯＰＯ（５６４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９７３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応媒体を０℃で１時間、０℃から２０℃まで２時間、次いで、２０℃で１６時間攪拌する。次いで、この溶液を１：１Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（１０Ｖ）上に、室温で撹拌しながら注ぐ。４時間後、白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）および１：１Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。
【０７２１】
得られた固体をＴＦＡ（２２０ｍＬ）中で可溶化させ、室温で２時間３０分攪拌する。次いで、この溶液を水（１０Ｖ）中に、室温で、撹拌しながら注ぎ入れる。２時間３０分の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。
【０７２２】
得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、２１０ｍＬ）中で可溶化させ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（２．１ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（６ｂａｒ）下に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却および焼結Ｐ４上での触媒の濾過、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥ親水性メンブレンに通す濾過後、１５％  ＮａＣｌを含むｐＨ２の水溶液（６Ｖ）をＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって、撹拌しながら、一滴ずつ滴下する。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。得られた固体を、１Ｎソーダ水溶液を添加することによりｐＨを７に調整しながら、水（６００ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、ｐＨをｐＨ１２に調整し、溶液を１時間攪拌する。ｐＨ７まで中和した後、溶液を０．２μｍで濾過し、エタノールで希釈し、３０質量％のエタノールを含む溶液を得、次いで、活性炭フィルタ（３Ｍ  Ｒ５３ＳＬＰ）で濾過する。溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２３．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）＝２４、よって、ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１３の計算した平均モル質量は５３７７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ。
【０７２３】
コポリアミノ酸Ｂ１４：その端部の１つで分子Ａ１２（エステルは脱保護されている）により修飾され、３３００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４−１：その端部の１つで分子Ａ１２により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（５０．００ｇ、１８９．３９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ１２（９．６５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（１．８Ｌ）中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。
【０７２４】
コポリアミノ酸Ｂ１４
コポリアミノ酸Ｂ１４−１をＤＭＡｃ（２５０ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（５．０ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（１０ｂａｒ）下に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却および焼結Ｐ４上での触媒の濾過、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥ親水性メンブレンに通す濾過後、ｐＨ２の水溶液（６Ｖ）をＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって、撹拌しながら、一滴ずつ流す。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。得られた固体を、１Ｎソーダ水溶液を添加することによりｐＨを７に調整しながら、水（１．２５Ｌ）中で可溶化させる。次いで、ｐＨをｐＨ１３に調整し、溶液を３時間攪拌する。ｐＨ７まで中和した後、溶液を０．２μｍに通して濾過し、エタノールで希釈して、３０質量％のエタノールを含む溶液を得、次いで、活性炭フィルタ（３Ｍ  Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）＝２４、よって、ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１４の計算した平均モル質量は４７２０ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ。
【０７２５】
コポリアミノ酸Ｂ１５：分子Ａ１３（エステルは脱保護されている）により修飾され、４４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１３の塩酸塩（３．３９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２−１（２．０４ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む混合物中での、ｐＨ１３で５時間の鹸化工程と共に、適用して、分子Ａ１３（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１５の計算した平均モル質量は１２２０７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４４００ｇ／ｍｏｌ。
【０７２６】
コポリアミノ酸Ｂ１７：その端部の１つで分子Ａ１５（エステルは脱保護されている）により修飾され、１０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１５（１０．８５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（２３．００ｇ、８７．３７ｇ）に、ｐＨ１２までの２時間の鹸化工程と共に、適用して、その端部の１つで分子Ａ１５（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２３．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：１０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１
コポリアミノ酸Ｂ１７の計算した平均モル質量は２５７６ｇ／ｍｏｌである。
水性ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝１０００ｇ／ｍｏｌ。
【０７２７】
コポリアミノ酸Ｂ１８：分子Ａ１６（エステルは脱保護されている）により修飾され、５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のカップリングを使用して、分子Ａ１６（３１．０６ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２−１（３６．８０ｇ）に適用して、ベージュ固体を酸沈殿工程後に得る。この固体をＴＦＡ（１００ｇ／Ｌ）中で希釈し、混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、溶液を、水（３Ｖ）上に、撹拌しながら、一滴ずつ注ぐ。１６時間の攪拌の後、沈殿物を濾過により回収し、次いで、水で洗浄する。得られた固体を１０Ｎソーダ水溶液の添加により、ｐＨを７に調整しながら、水中で可溶化させる。可溶化が完了するとすぐに、１時間にわたり、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加により、ｐＨをｐＨ１２に調整する。１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ７に中和した後、生成物を、コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセス（炭素濾過および限外濾過）により精製する。分子Ａ１６（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１８の計算した平均モル質量は９８８４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５０００ｇ／ｍｏｌ。
【０７２８】
コポリアミノ酸Ｂ１９：分子Ａ１７（エステルは脱保護されている）により修飾され、４９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１７の塩酸塩（７．３５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２−１（１１．４５ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む混合物中でのｐＨ１３で、３時間の鹸化工程と共に、適用して分子Ａ１７（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１９の計算した平均モル質量は９０６２ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ。
【０７２９】
コポリアミノ酸Ｂ２０：分子Ａ１８（エステルは脱保護されている）により修飾され、５８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１８の塩酸塩（５．４３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２−１（６．００ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む混合物中でのｐＨ１３で、３時間の鹸化工程と共に、適用して、分子Ａ１８（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２２．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２０の計算した平均モル質量は１０４４４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５８００ｇ／ｍｏｌ。
【０７３０】
コポリアミノ酸Ｂ２１：分子Ａ１９（エステルは脱保護されている）により修飾され、５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１９（３２．６４ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２−１（４０．２０ｇ）に適用して、分子Ａ１９（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２６．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２１の計算した平均モル質量は９７１６ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５０００ｇ／ｍｏｌ。
【０７３１】
コポリアミノ酸Ｂ２２：その端部の１つで分子Ａ２０により修飾され、１９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ２０（１３．２８ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（５３ｍＬ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（７２．４６ｇ、２７５．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２７０ｍＬ）に、ｐＨ１２で、１時間３０分の鹸化工程と共に、適用して、その端部の１つで分子Ａ２０により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２７．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：２０
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸Ｂ２２の計算した平均モル質量は４０８７ｇ／ｍｏｌである。
水性ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝１９００ｇ／ｍｏｌ。
【０７３２】
ｉｉ）式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸
【化８６】
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コポリアミノ酸Ｂ７’：その端部の１つで分子Ａ５ａにより修飾され、２６００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ７’−１：その端部の１つで分子Ａ５ａにより修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１０．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ５ａ（１．４７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９Ｌ）中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。
【０７３３】
コポリアミノ酸Ｂ７’
コポリアミノ酸Ｂ７’−１（８．３３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｕｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ）（ＴＦＡ、１３２ｍＬ）中で希釈し、次いで、溶液を４℃まで冷却する。次いで、３３％  ＨＢｒの酢酸溶液（９２．５ｍＬ、０．５２８ｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよび水の１：１混合物（ｖ／ｖ）上に、撹拌しながら、一滴ずつ注ぐ（０．８Ｌ）。２時間攪拌した後、不均一混合物を一晩静置させる。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×６６ｍＬ）で、次いで、水（２×６６ｍＬ）で洗浄する。次いで、得られた固体を水（６９０ｍＬ）中で、１Ｎソーダ水溶液の添加によりｐＨを７に調整しながら、可溶化させる。可溶化後、理論的濃度を、水（３１０ｍＬ）を添加することにより理論２０ｇ／Ｌに調整し、溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％  ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、限外濾過により精製する。得られた溶液を０．２μｍに通して濾過し、２−８℃で保存する。
乾燥抽出物：１７．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：２４
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ７の計算した平均モル質量は４４３０ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２６００ｇ／ｍｏｌ。
【０７３４】
実施例Ｂ８：コポリアミノ酸Ｂ８−その端部の１つで分子Ａ６ａにより修飾され、２４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ８−１：その端部の１つで分子Ａ６により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１９．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ６ａ（１．６８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９Ｌ）中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。
【０７３５】
コポリアミノ酸Ｂ８
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ８−１（１４．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ６ａにより修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２１．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：２３
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０４３
コポリアミノ酸Ｂ８の計算した平均モル質量は３９４８ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２４００ｇ／ｍｏｌ。
【０７３６】
コポリアミノ酸Ｂ１０：その端部の１つで分子Ａ８により修飾され、３１００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１０−１：その端部の１つで分子Ａ８により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
適切な容器中に、分子Ａ８の塩酸塩（２．３０８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ４Ａ（１．５ｇ）、ならびにイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＮ  １５０（１．５ｇ）を、連続して導入する。１時間ローラー上で攪拌した後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で可溶化し、重合反応において直接使用する。
【０７３７】
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、前に調製した分子Ａ８を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９Ｌ）中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。
【０７３８】
コポリアミノ酸Ｂ１０
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１０−１（１５．２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ８により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：３４．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：３１
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０３２
コポリアミノ酸Ｂ１０の計算した平均モル質量は５３６７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３１００ｇ／ｍｏｌ。
【０７３９】
実施例Ｂ１１：コポリアミノ酸Ｂ１１−その端部の１つで分子Ａ９により修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１１−１：その端部の１つで分子Ａ９により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
適切な容器中に、分子Ａ９の塩酸塩（２．０２３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ４Ａ（１．５ｇ）、ならびにイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＮ  １５０（１．５ｇ）を、連続して導入する。１時間ローラー上で攪拌した後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で可溶化し、重合反応において直接使用する。
【０７４０】
コポリアミノ酸Ｂ８−１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、前に調製した分子Ａ９の溶液およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（２５．５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１１−１を得る。
【０７４１】
コポリアミノ酸Ｂ１１
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１１−１（１８．４ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ９により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：２９
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０３４
コポリアミノ酸Ｂ１１の計算した平均モル質量は４８２８ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ。
【０７４２】
コポリアミノ酸Ｂ１２：その端部の１つで分子Ａ１０により修飾され、２７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１２−１：その端部の１つで分子Ａ１０により修飾されたポリ−Ｌ−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ１０−１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１０（３．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物（１２．９９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１２−１を得る。
【０７４３】
コポリアミノ酸Ｂ１２
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１２−１（１３．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ１０により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１３．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ  １Ｈにより推定）：２４
ＲＭＮ  １Ｈにより：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１２の計算した平均モル質量は４９２４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ−ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２７００ｇ／ｍｏｌ。
【０７４４】
パートＣ：組成物
使用するグルカゴンはペプチド合成プロセスから得られるヒトグルカゴンである。それはＢａｃｈｅｍからのものである（参照番号４０７４７３３）。
【０７４５】
実施例Ｃ１：２ｍｇ／ｍＬグルカゴン溶液
９４．７ｍｇの、粉末のグルカゴンＤＳを５０ｍＬファルコンチューブ中に導入し、続いて４５ｍＬの、２ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニンを含む０．００３Ｎの塩酸塩溶液を導入する。グルカゴン粉末を、グルカゴンが完全に溶解するまで、チューブの反転を繰り返すことにより混合する。次いで、２ｍｇ／ｍＬグルカゴン溶液を膜（０．２２μｍ）濾過する。
【０７４６】
実施例Ｃ２：４ｍｇグルカゴン溶液
粉末のグルカゴン（１６０ｍｇ）を４５ｍｌファルコンチューブ中に導入し、次いで、４０ｍＬの、２ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニンを含む０．００６Ｎの塩酸水溶液を添加する。グルカゴン粉末を、グルカゴンが完全に溶解するまで、チューブの反転を繰り返すことにより混合する。次いで、４ｍｇ／ｍｌグルカゴン溶液を膜（０．２２μｍ）濾過する。
【０７４７】
実施例ＣＡ０：ｐＨ７．２の、発明により異なるコポリアミノ酸、リン酸緩衝液（２ｍｍ）およびグリセリンを含む、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液の調製
コポリアミノ酸溶液を、賦形剤（リン酸塩、グリセロール（最終製剤において３００ｍＯｓｍｏｌｅ／ｋｇを得るため）の濃縮溶液、および潜在的に添加物（ｍ−クレゾール、クエン酸）を含むフラスコ中に添加する。組成物を、コポリアミノ酸が溶解するまで短時間攪拌し、次いで、溶液を膜（０．２２μｍ）に通して濾過する。
【０７４８】
実施例Ｃ１に記載されるように、この溶液の新たに調製されたグルカゴン溶液との等体積混合により、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンを含む最終組成物ＣＡ１〜ＣＡ３２ならびにＣＡ１５’およびＣＡ２６’が得られる。溶液のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加することによりｐＨ７．２±０．１に調整し、次いで、膜（０．２２μｍ）に通して濾過する。組成物の詳細を下記表にまとめて示す。
【０７４９】
透明溶液が得られたかどうかを決定するために目視検査を実施する（比べると、中性ｐＨのグルカゴン溶液は０．２ｍｇ／ｍＬを超えると可溶性ではなくなる）。試料の目視検査を、視認可能な粒子または濁りを検出するために実施する。この検査を欧州薬局方の推奨に従い実施する（ＥＰ２．９．２０）：試料を少なくとも２０００Ｌｕｘの照明に供し、白色背景および黒色背景の前で観察する。粒子が試料の半分で視認可能であった場合、組成物は透明でないと考えられる。
【０７５０】
結果を表１および１ａに示す：ｐＨ７．２で、異なる濃度のコポリアミノ酸で、２ｍＭのリン酸緩衝液および１ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニンを含む、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液の組成および外観。
【表１】
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2021505597.tif 000102
【表２】
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上記で調製した組成物は透明であり、一方、これらの条件下で、コポリアミノ酸なしで調製したグルカゴンは可溶性ではない。
【０７５１】
実施例ＣＢ０：ｐＨ７．２の、コポリアミノ酸および２ｍｇ／ｍｌのグルカゴンの溶液の調製
実施例ＣＡ０と同様のプロトコルにおいて、異なるコポリアミノ酸、グリセロール（最終製剤において３００ｍＯｓｍｏｌｅ／ｋｇを得るため）、リン酸緩衝液（２ｍＭ）および添加物を含む、２ｍｇ／ｍＬのグルカゴン組成物を調製する。それらは下記表１ｂにおいて提示する：
【表３】
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【０７５２】
組成物の物理的安定性
上記で調製した組成物をカートリッジ（ＯＭｐＩ製で、３ｍｌで、充填が容易−Ｒｅｆ  Ｐ４０Ｂ４１００．３２５０）中に、１カートリッジあたり１ｍＬの速度で移し、３７℃の静的条件に置いた。
【０７５３】
３７℃の静的条件に置いた試料の目視検査を、３７℃で０、１、２、３、４、５、６週に、視認可能な粒子、線維または濁りの出現を検出するために実施した。この検査を欧州薬局方の推奨に従い実施する（ＥＰ２．９．２０）：欧州薬局方の推奨に応じるために、試料を少なくとも２０００Ｌｕｘの照明に供し、白色背景および黒色背景の前で観察する。粒子が試料の半分で視認可能であった場合、組成物は不安定であると考えられる。そのため、検査日に安定であることは、試料の少なくとも半分が粒子、線維または濁りを有さなかったことを意味する。
【０７５４】
目視検査の結果を下記表において記録する。
下記表において記載される組成物の物理的安定性の研究を、３ｍＬの収容力を有するカートリッジ（ＯＭｐＩ−ｒｅｆ：Ｐ４０Ｂ４１００．３２５０）中、１ｍＬの体積の組成物について実施した。比べると、１ｍｇ／ｍＬの、酸性ｐＨでのグルカゴンの溶液は３７℃でたった２日間だけ安定である。
【表４】
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【０７５５】
組成物ＣＡ１１を３ｍＬバイアル（Ａｄｅｌｐｈｉ−ｒｅｆ：ＶＣＤＩＮ２ＲＤＬＳ１）に、１バイアルあたり１ｍＬの速度で移し、３７℃の静的条件に置いた。
目視検査の結果を下記表において記録する。
【表５】
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【０７５６】
本発明による溶液は、カートリッジ中静的条件において、３７℃で２週より優れている、３７℃での物理的安定性を提示する。コポリアミノ酸Ｂ１の添加により、中性ｐＨで、グルカゴンを可溶化し、安定化することができるようになり、一方、酸性ｐＨの溶液におけるグルカゴンは、３７℃で数日間しか安定ではない（２日）。
【０７５７】
混合物の目視観察およびＴＨＴ線維化測定の結果
上記で調製した組成物を９６ウェルトレー中に３通りでアリコートし（３＊１５０μＬ）、３７℃での静的条件下に置いた。
【０７５８】
原理
ペプチドの不十分な安定性は、秩序巨大分子構造として規定されるアミロイド線維の形成につながる可能性がある。これらは、試料内でのゲルの形成という結果となる可能性がある。
【０７５９】
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）の蛍光の追跡試験を使用して、溶液の物理的安定性を分析する。チオフラビンは、アミロイド型線維に結合すると、特徴的な蛍光サインを有する小さなプローブ分子である（Ｎａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ａｎａｌ．  ＢｉｏＣｈｅｍ．  １７７，  ２４４−２４９  ；  ＬｅＶｉｎｅ  （１９９９）  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ３０９，  ２７４−２８４）。
【０７６０】
この方法は、無希釈溶液中の低濃度のＴｈＴについて、線維の形成をモニタすることを可能にする。このモニタリングは、加速、安定条件下で、撹拌しながら３７℃で実施する。
【０７６１】
実験条件
試料を測定の開始直前に調製する。各組成物の調製は、関連する実施例において記載する。チオフラビンＴを、組成物の無視できる希釈を誘導するために濃縮した親溶液由来の組成物に添加した。組成物中のチオフラビンＴの濃度は４０μＭである。
【０７６２】
１５０μＬの体積の組成物を９６ウェルトレーのウェルの１つ中に導入し、次いで、２．７μＬのＴｈＴの濃縮溶液を導入した。各組成物を、同じトレーにおいて３つの試験を使用して（３通り）分析した。組成物の蒸発を防止するために、トレーを透明なフィルムにより密閉した。次いで、各トレーをトレーリーダー（Ｘｅｎｉｕｓ  ＸＣ、ＳＡＦＡＳ）の内側に置いた。温度を３７℃に設定し、１ｍｍの振幅を有する９６０ｒｐｍの横攪拌を開始した。
【０７６３】
各ウェルにおける蛍光強度の読み取りを、時間と共に、４４２ｎｍの励起波長、および４８２ｎｍの発光波長を用いて実施した。
【０７６４】
線維化プロセスは、潜時と呼ばれる期間後の蛍光の強い増加により明示される。
【０７６５】
ラグタイムはグラフにより、線形成長相の接線が横座標軸を横切る時間を使用して決定される。記録された潜時の値は３つのウェルについて得られた潜時の測定の平均に対応する。
【０７６６】
グラフ決定の一例を図１に表す。
【０７６７】
この図は、グラフにより、縦座標軸に蛍光の値（ｕ．ａ．、任意単位）および横座標に分で表した時間を有する曲線上での、チオフラビンＴの蛍光モニタリングによる潜時または「ラグタイム」（ＬＴ）の決定を表す。
【０７６８】
得られたラグタイム結果を下記表で提示する。比べると、グルカゴン単独では、生理的ｐＨの溶液に不溶性であり、１ｍｇ／ｍＬの、酸性ｐＨでのグルカゴンの溶液は、約０．５時間の線維化時間を示す。
【表６】
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【０７６９】
コポリアミノ酸を含む組成物は、これらの測定条件下で数分間しか安定でない、酸性ｐＨのグルカゴン溶液単独に対して、ラグタイムをかなり増加させることができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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