(57)【要約】T細胞アクティベーターとして有用な置換ナフチリジノン化合物式(I):2021529191.tif 000963(式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびmは、本明細書にて定義されている)の化合物、またはその塩が開示されている。また、ジアシルグリセロールキナーゼα(DGKα)およびジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKζ)の一方または両方の活性を阻害するための、そのような化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物を用いた方法が開示される。これらの化合物は、ウイルス感染および増殖性障害(例えばがん)の治療において有用である。
2021529191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021529191.tif 000958
［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、0〜4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
R2は、H、0〜4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0〜4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Re、または-NRaS(O)2Reから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-3O(C1-3アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-3アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-6シクロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;
R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3、および-OCH3から選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のRgで置換されたフェニル、0〜3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0〜4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0〜4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、または-NRcRcであり;
mは、1、2、または3であり;および
nは、0、1、または2である］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0〜3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;
各R1aが、独立して、F、Cl、または-CNであり;
各Raが、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
R2が、Hまたは0〜2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;
R4aおよびR4bが、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-2O(C1-2アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-2アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-4シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-4シクロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;
R4cが、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;および
各R5が、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜3個のRgで置換されたフェニル、0〜3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0〜3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0〜4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)である、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
R1が、H、Cl、Br、-CN、または-OCH3であり;
R2が、-CH3であり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;
R4が、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、または-CHR4aR4bであり;
R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;
R4bが、
(i) -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であるか;または
(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであるか;
またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、フルオロフェニルで置換されたシクロプロピルを形成し;
各R5が、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)2、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;および
mが、1または2である、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4aであり;および
R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピル、およびフェニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、またはキノリニルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
R4が、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dであり;
R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;
R4bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であり;および
R4dが、-OCH3である、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
R4が、-CHR4aR4bまたは-CHR4bCH2R4aであり;
R4aおよびR4bが、独立して、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
R4が、-CHR4aR4bであり;
R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、および-OCF3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;および
R4bが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
下記の構造:
【化２】
2021529191.tif 000959
［式中、
(i) R5aは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
(iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(iv) R5bは、-CH3またはメチルピリジニルであり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(v) R5aは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、または-CH2OCH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(vi) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3または-CH2OCF2であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであるか;
(vii) R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH2CH3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2(モルホリニル)、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、または-CH2(メチルピペラジニル)であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(viii) R5aは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3または-CH2OCH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHである］
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
R1が、Cl、-CN、または-OCH3であり;
R2が、-CH3であり;および
R3が、H、F、Cl、または-CNである、
請求項4に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
下記の構造:
【化３】
2021529191.tif 000960
［式中、
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R3は、H、F、または-CNであり;
R4は、
【化４】
2021529191.tif 000961
である］
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
化合物が、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1-2);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(4);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(6);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(7);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(9);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(10);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(11);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(12);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(13);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(14);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15-16);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(17);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(18);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(19);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(21);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(22);8-(4-(ビス(4-フルオロフェ���ル)メチル)-2-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(23-24);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(26);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(27);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(28);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(29);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30);(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(31);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(32);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(33);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(34);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(35);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(36);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(37);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(38);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(39-40);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(41-42);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(43);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(44-45);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(46-48);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(49);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-���キソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(50-51);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(52);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(53-54);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(55);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(56);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(57-58);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(59);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピル-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(60-61); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(62-63); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(64-65);メチル(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(66);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(67-68);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(69-70);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(71-72);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(73);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(74-75);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3-クロロ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(76-77);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(78-79);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(80-81);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(84);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソブチ��ルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(86-87);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(88-89);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(90-91);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(92-93);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(94-95);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(96-97);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(98);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メ
チル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(99);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100-101);(R)-4-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(102);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(103);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(104);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(105);シクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(106-107);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(108-109);6-ブロモ-4-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(110);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(111-112);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(113);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(114);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(115);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(116-117);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(118);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(119);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(120);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(121-122);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(123-124);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(125);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(126);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(127);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(128);8-((2S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(129-130);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(131);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(132);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(133);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(134);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(135);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(136-137);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(138);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(139-140);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(141-142);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(143-144);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(145);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(146-148);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(149-151);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(152-153);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(154-156);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(157);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-��ルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(158);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(159);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(160);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(161);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(162);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(163);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(167);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(168);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(169);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(170);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(171);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(172);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(173);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(174);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(175);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(176);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(177);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(178);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(179);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(180);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(181);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メ��ル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(182);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(183-184);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(185-186);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(187);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(188);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(189-190);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5
-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(191-192);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(193-194);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(197-198);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(197-198);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(199-200);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(201-202);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(203-204);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシピリジン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(205-206);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(207-208);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(209-210);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(211-212);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(213-214);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(215-216);7-クロロ-8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(217-218);3-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(219-220);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{フェニル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(221-222);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(223-224);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(225-226);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(227-228);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(229-230);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(231-232);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(233-234);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(235-236);8-[(2S,5R)-4-(ジフェニルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(237);4-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(238-239);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(240);4-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(241);8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(242);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(243);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(244);8-[(2S,5R)-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(245);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(246);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(247);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(248);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(249);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(250);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(251);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(252);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(253);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(254);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(255);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(256);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(257);8-[(2S,5R)-4-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(258);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(259);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-シアノフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(260);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(261);8-[(2S,5R)-4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(262);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(263);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(264);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジメチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(265);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(266);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(267);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(268);8-[(2S,5R)-4-[(2-シアノ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(269);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(270);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(271);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(272);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(273);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオ��フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(274);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(275);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(276);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(277);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(278);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ
-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(279);8-[(2S,5R)-4-{[2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(280);8-[(2S,5R)-4-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(281);8-[(2S,5R)-4-[(3-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(282);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(283);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(284);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(285);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(286);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(287);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(288);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(289);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(290);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(291);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(292);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(293);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(294);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(295);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(296);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(297);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(298);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(299);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(300);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(301);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(302);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(303);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(304);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(305);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(306);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(308-309);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(310-311);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(312-313);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(314);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(315-316);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(317-318);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(319-320);8-((3R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(321);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(322);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(323-324);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(325-326);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(327-328);8-((2S,5R)-4-((2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(329および336);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(330-331);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(332);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(333-334);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(335);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(337-339);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(340-341);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(342-343);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(344);8-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(345-346);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(347-349);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(350-351);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(352);8-((2S,5R)-4-(1-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(353および356-357);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(354);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(355);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(358-359);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(360-361);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(362および364);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(363および365);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(366);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(367-368);8-((2S,5R)-4
-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(369);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(370-371);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(372);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(373および380);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(374および379);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(375-376);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(377-378);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(381および382);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリダジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(383-384);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(385);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(386);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(387-388);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(389);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(390);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(391);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(392);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(393-394);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(395);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(396-397);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(398);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(399);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(400);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(401);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(402);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(403);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(404);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(405);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(406);8-((2S,5R)-4-(ビス(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(407);8-((2S,5R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(408-409);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(410);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(411);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(412);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(413-414);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(415);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(416);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(417);8-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(418-419);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(420-421);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(422-423);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルおよび7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(424-425);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(426-427);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(428-429);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル-d2)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(430);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(431);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(432);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(433);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(435-436);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(437、439、および442);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(438および440-441);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(443);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(444);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(445);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-���ル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(446);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(447);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(448);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(449);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((6-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(450);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5
-ナフチリジン-2-カルボニトリル(451);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(452);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(453);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(454、457);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(455-456);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(458-459);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(460-461);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(462、466、468);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(463-464);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(465、467);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(469);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(470);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(471);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(472-474);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(475);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(476、478-479);8-((2S,5R)-4-(シクロプロピル(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(480-481);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(482-483);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-���チル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(484);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(485);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(486);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(487);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(488-489、555);8-[(2S,5R)-4-[2-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(556);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(557-558);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(559-560);8-((2S,5R)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(561);8-((2S,5R)-4-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(567);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(568-569);7-(ジフルオロメチル)-8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(570);8-((2S,5R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(573);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(574-575);8-((2S,5R)-4-(2-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(581);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(582-583);8-((2S,5R)-4-(3-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(584);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(585);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(586);8-((2S,5R)-4-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(587);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(588);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(589);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(590);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(591);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(592);8-((2S,5R)-4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(593);8-((2S,5R)-4-(3-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(594);8-((2S,5R)-4-(2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(595);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-3-フルオロ-1H-インドール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(596);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(598);8-((2S,5R)-4-(3-エトキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(599);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(601);8-((2S,5R)-4-(4-イソプロピルベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(602);8-((2S,5R)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(603);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(606);8-((2S,5R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(607);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(608);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(609);8-((2S,5R)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(610);8-((2S,5R)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(611);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジ���-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(623);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(624);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(625);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(626);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(627-628);8-((2S,5R)-4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジ
ン-2-カルボニトリル(629);tert-ブチル8-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシレート(630);8-[(2S,5R)-4-[(4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(631);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(632);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[2-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(633);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(634);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(635);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(636-637);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノリン-5-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(638-639);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(640-641);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(642-643);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(644-645);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(646-647);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(648-649);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノキサリン-6-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(650-651);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(652-653);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(654-655);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(656-657);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(658-659);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(660-661);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(662-663);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(664-665);8-[(2S,5R)-4-{[4-(ジフルオロメチル)フェニル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(666-667);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(668-669);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(670-671);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(672-673);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(674-675);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリミジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(676-677);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(678-679);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(680-681);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(682-683);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(684-685);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(686-687);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メタンスルホニルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(688-689);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(690-691);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(692-693);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(694-695);8-[(2S,5R)-4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(696-697);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(698-699);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(700-701);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(702-703);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(704-705);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(706-707);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(708);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(709-710);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(711-712);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(713-714);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(715-716);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(717-718);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(719-720);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(721-722);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(723-724);8-[(2S,5R)-4-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(725-726);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(727-728);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(729-730);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(731-732);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(733-734);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(735-736);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(737-738);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1
-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(739-740);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(741-742);8-[(2S,5R)-4-{[3-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(743-744);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(745-746);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(747-748);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(749-750);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(751-752);8-[(2S,5R)-4-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(753-754);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(755);tert-ブチル3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(756-757);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(758-759);8-[(2S,5R)-4-[(4-ブロモフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(760-761);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(762-763);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(764-765);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(766-767);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(768-769);8-((2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチ���)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(770-771);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(772-773);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(774-775);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(776-777);8-[(2S,5R)-4-[(4-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(778-779);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(780-781);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(782-783);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(784-785);4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(786-787);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(788);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(789-790);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(791-792);メチル4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(793-794);メチル3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(795-796);8-[(2S,5R)-4-[1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(797-798);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(799-800);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(801-802);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(803-804);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(805);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナ���チリジン-2,7-ジカルボニトリル(806);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(807-808);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(809-810);8-[(2S,5R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(811-812);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(813-814);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(815-816);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(817-818);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(819および822);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(820-821);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(823-824);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(825-826);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(827-828);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(829-830);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(831-832);8-[(2S,5R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(833);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(834-835);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(836-837);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(838-839);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(840-841);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(842-843);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(844-845);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(846-847);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(848-849);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル
]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(850-851);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(852-853);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(854-855);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(856-857);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(858-859);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(860-861);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(862-863);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(864-865);8-[(2S,5R)-4-[(5-tert-ブチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(866-867);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(868-869);8-[(3R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(870);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(871);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(872-873);8-[(3R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(874-875);8-[(3R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(876-877);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(878-879);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(880-881);8-[(3R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(882-883);8-[(3R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(884-885);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(886-887);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(888-889);8-[(3R)-4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(890および892);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(891および893);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(894-895);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(896-897);8-[(3R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(898-899);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(900-901);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(902-903);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(904);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(905-906);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(907);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(908);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(909);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(910);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(911);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(912);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(913);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(914);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(915);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(916-917);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(918-919);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(920);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(921-922);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(923);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(924);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(925);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(926-927);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(928-929);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(930-931);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(932-933);8-[(3R)-4-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(934-935);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(936-937);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(938);8-[(3R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(939-940);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(941-942);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(943);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(944-945);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(946-947);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(948-949);8-[(3R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(950-951);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニト
リル(952-953);8-[(3R)-4-[1-(4-シアノフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(954-955);8-[(3R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(956);8-[(3R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(957および959);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(958および962);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(960-961);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(ピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(963および965);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(964);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(966および968);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(967);8-[(3R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(969-970);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(971-972);4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(973);8-[(3R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(974-975);8-[(3R)-4-[1-(2,5-ジメチルフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(976-977);8-[(3R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(978-979);メチル4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(980-981);メチル3-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(982-983);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(984);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(985);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(986);8-[(3R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニ��リル(987);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(988);8-[(3R)-4-[(6-シアノピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(989);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(990);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(991);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(キノリン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(992);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(993);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-4-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(994);8-[(3R)-4-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(995);8-[(3R)-4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(996);8-[(3R)-4-[(2-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(997);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(998);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(999);8-[(3R)-4-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1000);8-[(3R)-4-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1001);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1002);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1003);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1004);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1005);8-[(3R)-4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1006);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1007);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1008);8-[(3R)-4-[(2-シアノフェニル)メ���ル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1009);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1010);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1011);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1012);8-[(3R)-4-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1013);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1014);8-[(3R)-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1015);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1016-1017);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1018-1019);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1022-1023);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1024-1025);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1026-1027);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1028);8-[(3R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1029-1030);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1031);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1032);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1033-1034);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1035-1036);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1037-1038);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピ��ジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1039-1040);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1041-1042);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1043-1044);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1045-1046);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1047-1048);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メ
チル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1049-1050);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1051-1052);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1053-1054);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1055-1056);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1057-1058);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1059-1060);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1061);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1062);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1063);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1064-1065);8-[(2S,5R)-4-[(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1066-1067);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1068-1069);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1070-1071);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1072-1073);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1074-1075);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1076);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1077);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1078);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1079);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジ���-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1080);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1081);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1082);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1083-1084);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1085-1086);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1087-1088);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1089-1090);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1091-1092);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1093-1094);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1095-1096);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1097);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1098);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1099);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1100-1101);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1102-1103);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1104-1105);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1106-1107);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1108-1109);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニ��リル(1110-1111);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1112-1113);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1114-1115);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1116-1117);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1118);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1119);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1120);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1121-1122);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1123-1124);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1125-1126);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1127-1128);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1129-1130);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1131-1132);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1133-1134);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1135-1136);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1137-1138);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1139-1140);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1141-1142);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1143-1144);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1145);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1146-1147);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1148);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1149);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1150);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジ
ン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1151);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1152);8-[(2S,5S)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1153-1154);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1155);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1156);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1157-1158);8-((2S,5S)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1159-1160);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1161);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1162-1163);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1164);N-(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1165);メチル(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)カルバメート(1166);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1167);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1168);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1169);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1170-1171);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1172);8-[(2R,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1173);8-[(2R,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1174-1175);8-[(2R,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1176-1177);8-[(2R,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1178-1179);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1180-1181);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1182);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1183);8-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1184-1185);8-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジフルオロメトキシ)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1186-1187);8-((2S,5R)-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1188-1189);8-[(2S,5R)-4-{シクロプロピル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1190);4-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1191-1192);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-フェニルブチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1193-1194);8-[(2S,5R)-4-{2-シクロヘキシル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1195-1196);8-[(2S,5R)-4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1197);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1198-1199);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1200-1201);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1202-1203);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1204-1205);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1206-1207);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1208-1209);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1210-1211);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1212-1213);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1214-1215);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1216-1217);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1218-1219);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1220-1221);8-((2S,5R)-4-(1-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1222-1223);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1224-1225);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1226-1227);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1228-1229);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1230);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1231-1232);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1233-1234);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1235);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1236-1237);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1238-1239);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1240-1241);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフ���リジン-2-カルボニトリル(1242-1243);8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1244-1245);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1246-1247);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1249-1250);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1251-1252);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1253-1254);8-((2S,5R)
-4-(1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1255);8-((2S,5R)-4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1256-1257);8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1258-1259);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1260-1261);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1262);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1263-1264);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1265-1266);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1267-1268);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1269-1270);8-((2S,5R)-4-(1-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1271-1272);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1273-1274);8-((2S,5R)-4-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1275-1276);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1277-1278);8-((2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1279-1280);8-((2S,5R)-4-(1-(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1281-1282);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1283-1284);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1285-1286);8-((2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1287-1288);8-((2S,5R)-4-(4-(ジメチルホスホリル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オ���ソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1289);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1290-1291);8-((2S,5R)-4-((4-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1292-1293);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1294-1295);8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1296-1297);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1298-1299);8-((2S,5R)-4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1300-1301);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1302-1303);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1304-1305);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1306-1307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1308-1309);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1310-1311);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1312-1313);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1314-1315);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1316-1317);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1318-1319);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1320-1321);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1322-1323);8-((2S,5R)-4-(1-(6-��ソプロポキシピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1324-1325);8-((2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1326-1327);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1328-1329);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1330);8-((2S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1331);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1332);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1333-1334);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1335);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1336-1337);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1338-1339);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1340-1341);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1342);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1343-1344);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1345-1346);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1347);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1348-1349);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1350-1351);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1352-1353);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カ��ボニトリル(1354);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1355-1356);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1357-1358);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1359-1360);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1361-1362);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1363);8-((2S,
5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1364-1365);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1366-1367);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1368-1369);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1370);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1371-1372);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1373-1374);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1375-1376);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1377-1378);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1379);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1380-1381);8-((2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1382-1383);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1384-1385);8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1386-1387);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1388-1389);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1390);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1391-1392);8-((2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1393-1394);8-((2S,5S)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1395-1396);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1397-1398);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1399-1400);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1401-1402);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1403-1404);8-((2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1405-1406);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1407);8-((2S,5S)-2-エチル-5-(メトキシメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1408-1409);N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1410);8-((2S,5R)-5-(シアノメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1411-1412);8-((2S,5R)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1413-1414);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1415-1416);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1417-1418);8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1419-1420);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1421);8-((2S,5R)-4-((4-シアノチオフェン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1422);8-((2S,5R)-4-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1423);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1424);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1425);8-((2S,5R)-4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1426);8-((2S,5R)-4-((3-(2-シアノフェニル)イソキサゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1427);8-((2S,5R)-4-(イソキサゾール-4-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1428);8-((2S,5R)-4-((2-(3-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1429-1430);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1431);8-((2S,5R)-4-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1432);8-((2S,5R)-4-(ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1433);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2-(チオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1435);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1436);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1437-1438);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1439-1440);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1441-1442);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1443-1444);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1445-1446);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1447-1448);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1449-1450);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1451);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1452);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1453);または8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1454)である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
化合物が、
【化５】
2021529191.tif 000962
である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
がんまたはウイルス感染症の治療のための、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
上記がんが、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、頭頸部癌、リンパ腫、白血病および黒色腫から選択される、請求項14の使用。
【請求項１６】
ジアシルグリセロールキナーゼα(DGKα)およびジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKζ)から選択される、少なくとも1つのジアシルグリセロールキナーゼの活性を阻害するための、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2018年6月27日出願の米国仮出願番号第62/690,439号および2019年4月30日出願の米国仮出願番号第62/840,459号に対する優先権を主張するものであって、各内容は全て本明細書に援用される。
【０００２】
(本発明の説明)
本発明は一般に、T細胞を活性化させ、T細胞増殖を促進、および/または抗腫瘍活性を発現する置換ナフチリジノン化合物に関する。本明細書で提供されるものには、置換ナフチリジノン化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法がある。本発明はさらに、増殖性障害(例えばがん、およびウイルス感染)の治療に有用な本発明の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトのがんは、多数の遺伝的およびエピジェネティックな変化を包含し、免疫系が認識する可能性があるネオアンチゲンを生産する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。TおよびBリンパ球から成る適応免疫系は、強力な抗がん作用を示す潜在力を有し、多様な腫瘍抗原に応答する、広範囲の能力および高い特異性を備えている。さらにこの免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を有する。適応免疫系のこれら全ての特性を上手く利用することで、あらゆるがん治療方法の中で免疫療法が特徴的なものになる。しかしながら、がんに対する内因性免疫応答は前臨床のモデルおよび患者において観測されてはいるが、この応答は効果が無く、確立されたがんは「自己」として見なされ、免疫系に耐容性を示している。この耐容状態がもたらされることで、腫瘍が複数の異なるメカニズムを利用し、積極的に抗腫瘍免疫を打ち破り得る。これらのメカニズムには、機能不全なT細胞のシグナル伝達(Mizoguchi et al., (1992) Science 258:1795-98)、抑制的制御性細胞(Facciabene et al., (2012) Cancer Res. 72:2162-71)、および内因性「免疫チェックポイント」の利用が挙げられ、これらは適応免疫応答の強度を低下させ、腫瘍による副次的な損傷から正常組織を保護して免疫破壊を逃れる機能がある(Topalian et al., (2012) Curr. Opin. Immunol. 24:1-6; Mellman et al. (2011) Nature 480:480-489)。
【０００４】
ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)は、ジアシルグリセロールのホスファチジン酸への変換を仲介し、それによってTCRシグナル伝達経路を介して伝搬するT細胞の機能を停止させる脂質キナーゼである。それ故、DGKは細胞内のチェックポイントとして機能し、DGKを阻害することで、T細胞のシグナル伝達経路およびT細胞活性化を促進することが期待されている。これを支持する証拠として、DGKαまたはDGKζのいずれかのノックアウトマウスモデルでは過剰反応性T細胞表現型および改良抗腫瘍免疫活性を示すことが挙げられる(Riese M.J. et al., Journal of Biological Chemistry, (2011) 7: 5254-5265; Zha Y et al., Nature Immunology, (2006) 12:1343; Olenchock B.A. et al., (2006) 11: 1174-81)。さらに、ヒト腎細胞がん患者から摘出された腫瘍湿潤リンパ球は、DGKαを過剰発現しており、T細胞の機能の阻害することが確認されている(Prinz, P.U. et al., J Immunology (2012) 12:5990-6000)。それ故、DGKαおよびDGKζはがん免疫療法の標的として見なされている(Riese M.J. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 108; Chen, S.S. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 130; Avila-Flores, A. et al., Immunology and Cell Biology (2017) 95: 549-563; Noessner, E., Front Cell Dev Biol. (2017) 5: 16; Krishna, S., et al., Front Immunology (2013) 4:178; Jing, W. et al., Cancer Research (2017) 77: 5676-5686)。
【０００５】
DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤として有用な化合物が必要とされている。さらに、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤として有用な、その他のジアシルグリセロールキナーゼ、タンパク質キナーゼ、および/またはその他の脂質キナーゼに対する選択性を有する化合物が必要とされている。
【０００６】
従って、T細胞活性を修復し、抗原閾値を引き下げ、抗腫瘍機能を強化し、および/または1つ以上の内因性免疫チェックポイント(例えばPD-1、LAG-3およびTGFβ)の抑制効果を克服するのに安全で有効な薬剤は、増殖性障害(例えばがん、ならびにウイルス感染)の患者の治療に重要な付加である。
【０００７】
出願人は、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤としての活性を有する化合物を見出した。さらに出願人は、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤としての活性を有し、その他のジアシルグリセロールキナーゼ、タンパク質キナーゼ、および/またはその他の脂質キナーゼに対する選択性を有する化合物を見出した。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する、有用な医薬品を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の阻害剤として有用である、式(I)の置換ナフチリジノン化合物を提供し、その塩およびプロドラッグを含む。
【０００９】
また本発明は、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また本発明は、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の活性に関する疾患または障害の治療方法を提供し、この方法は、哺乳動物の患者に式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
【００１１】
また本発明は、式(I)の化合物および/またはその塩を製造するための操作および中間体を提供する。
【００１２】
また本発明は、治療に用いる式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
また本発明は、増殖性障害(例えばがんおよびウイルス感染症)の治療剤の製造のための、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩の使用法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、ウイルス感染および様々な増殖性障害(例えばがん)の治療、予防、または治癒に用いられ得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野(例えばウイルス感染およびがん)における疾患または障害の治療、予防、または進行の抑制に有用である。
【００１５】
上記およびその他の本発明の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
【本発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I):
【化１】
2021529191.tif 000003
［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、0〜4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
R2は、H、0〜4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0〜4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Re、または-NRaS(O)2Reから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-3O(C1-3アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-3アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-6シクロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、=O、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;
R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CN、-CH3、および-OCH3から選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のRgで置換されたフェニル、0〜4個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0〜4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0〜4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、または-NRcRcであり; 
mは、1、2、または3であり;および
nは、0、1、または2である］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００１７】
本発明の第2態様は、少なくとも1つの式(I):
［ここで、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、0〜4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
R2は、H、0〜4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0〜4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;
R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のRgで置換されたフェニル、0〜4個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、-C(O)NHNHC(O)CH3、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;および
nは、0、1、または2である］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００１８】
本発明の第3態様は、少なくとも1つの式(I):
［ここで、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nRe、または-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、0〜4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-3アルキルであり;
R2は、H、0〜4個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0〜4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキル、または-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して:
(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;
(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか;または
(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;
またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;
R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、F、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルであり;
各R5は、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜4個のRgで置換されたフェニル、0〜4個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、-C(O)NHNHC(O)CH3、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;および
nは、0、1、または2である］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００１９】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0〜3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Cl、または-CNであり;各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;R2は、Hまたは0〜2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-2O(C1-2アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-2アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-4シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびC3-4シクロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、=O、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;および各R5は、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜3個のRgで置換されたフェニル、0〜3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0〜3個のRgで置換されたピ���ジニル、-(CH2)1-2(0〜4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)である］の化合物、またはその塩を提供する。
【００２０】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0〜3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Cl、または-CNであり;各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;各Reは、独立して、0〜4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-2アルキルであり;R2は、Hまたは0〜2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、メチルピペリジニル、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;および各R5は、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜3個のRgで置換されたフェニル、0〜3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0〜3個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;mは、1、2、または3であり;およびnは、0、1、または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
【００２１】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0〜3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aは、独立して、F、Cl、または-CN;各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;各Reは、独立して、0〜4個のR1aで置換された、C3-4シクロアルキルまたはC1-2アルキルであり;R2は、Hまたは0〜2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;R4cは、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;各R5は、独立して、-CN、0〜4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0〜4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0〜4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0〜3個のRgで置換されたフェニル、0〜3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0〜3個のRgで置換されたピリジニル、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRa、または-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;mは、1、2、または3であり;およびnは、0、1、または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
【００２２】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、または-OCH3であり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、または-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4bは、(i) -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であるか;または(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルであるか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭���原子と一体になって、フルオロフェニルで置換されたオキソテトラヒドロフラニルまたはシクロプロピルを形成し;各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)2、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;およびmは、1または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
【００２３】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、または-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4bは、(i) -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルであるか;または(ii) それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4dは、-OCH3であり;各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;およびmは、1または2である］の化合物、またはその塩を提供する。
【００２４】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4は、-CH2R4aまたは-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;R4bは、-CH3、-C(CH3)3、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルであり;各R5は、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルであり;およびmは、1または2である］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、各R5が、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルである化合物が含まれる。
【００２５】
ある実施態様において、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4aである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4aまたは-CD2R4aである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピル、およびフェニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、またはキノリニルである化合物も含まれる。
【００２６】
ある実施態様において、R4が、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CHR4aR4bまたは-CDR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;R4bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CF2CH2OH、-CF2CH2OCH3、-CH2SCH3、シクロプロピル、-CH2(シクロヘキシル)、または-CH2(シクロプロピル-オキサジアゾリル)であり;およびR4dが、-OCH3である化合物も含まれる。
【００２７】
ある実施態様において、R4が、-CHR4aR4bまたは-CHR4bCH2R4aである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CHR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである化合物も含まれる。
【００２８】
ある実施態様において、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、-CHR4aR4b、または-CDR4aR4bである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4a、または-CHR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、-CHR4aR4b、または-CDR4aR4bである化合物も含まれる。
【００２９】
ある実施態様において、R4が、-CHR4aR4bであり;R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、および-OCF3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-OCH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(シクロプロピル)、-OCH2CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、キノリニル、またはナフチリジニルである、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３０】
ある実施態様において、式(II):
【化２】
2021529191.tif 000004
［式中、R5a、R5b、R5c、ならびにR5dのうちの1、2、または3個は、それぞれR5であり、およびR5a、R5b、R5c、ならびにR5dの残りは、それぞれ水素である］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、各R5が、独立して、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHC(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-CH2OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、シクロプロピル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルピリジニルである化合物が含まれる。
【００３１】
ある実施態様において、式(II):
【化３】
2021529191.tif 000005
［式中、
(i) R5aは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
(iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)C(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(iv) R5bは、-CH3またはメチル-ピリジニルであり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(v) R5aは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、または-CH2OCH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(vi) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3または-CH2OCF2であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであるか;
(vii) R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH2CH3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2(モルホリニル)、-CH2(ヒドロキシアゼチジニル)、または-CH2(メチルピペラジニル)であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(viii) R5aは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3または-CH2OCH3であり;R5bならびにR5dは、それぞれHであり;
およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、Cl、-CN、または-OCH3であり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。
【００３２】
ある実施態様において、式(II):
【化４】
2021529191.tif 000006
［式中、
(i) R5aは、-CN、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
(iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(iv) R5bは、-CH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(v) R5aは、-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;
(vi) R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH2OHであり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(vii) R5aは、-CH3または-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3または-CH2OCH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(viii) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであり;
およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３３】
ある実施態様において、式(II)［ここで、
(i) R5aは、-CN、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、シクロプロピル、-C(O)NH(シクロプロピル)、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(ii) R5aは、シクロプロピルであり;R5bは、Hであり;R5cは、シクロプロピルであり;およびR5dは、Hであるか;
(iii) R5bは、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであるか;
(iv) R5bは、-CH3またはメチル-ピリジニルであり;R5cは、-CH3であり;およびR5aならびにR5dは、それぞれHであるか;
(v) R5aは、-CH3または-CH(CH3)2であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであるか;または
(vi) R5aは、-CH3であり;R5bは、-CH3であり;およびR5cならびにR5dは、それぞれHであり;
およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、
(i) R5aが、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CH2OH、-C(O)OCH3、シクロプロピル、またはフェニルであり;およびR5b、R5c、ならびにR5dが、それぞれHであるか;
(ii) R5aが、シクロプロピルであり;R5bが、Hであり;R5cが、シクロプロピルであり;およびR5dが、Hであるか;
(iii) R5bが、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-C(CH3)2F、-CF(CH3)CH(CH3)2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(CH3)(OH)CH(CH3)2、-C(O)O(シクロプロピル)、またはメチルオキサジアゾリルであり;およびR5a、R5c、ならびにR5dが、それぞれHであるか;
(iv) R5bが、-CH3またはメチル-ピリジニルであり;R5cが、-CH3であり;およびR5aならびにR5dが、それぞれHであるか;
(v) R5aが、-CH3または-CH(CH3)2であり;R5cが、-CH3であり;およびR5bならびにR5dが、それぞれHであるか;または
(vi) R5aが、-CH3であり;R5bが、-CH3であり;およびR5cならびにR5dが、それぞれHである化合物が含まれる。
【００３４】
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5aは、-CH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３５】
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5aは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH2CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３６】
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5bは、-CH3であり;R5cは、-CH2CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３７】
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5bは、-CH2CH3であり;R5cは、-CH3であり;およびR5bならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３８】
ある実施態様において、式(II)［ここで、R5aは、-CH3であり;およびR5b、R5c、ならびにR5dは、それぞれHであり;およびR1、R2、R3、ならびにR4は、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３９】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0〜3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;およびR1a、Ra、R2、R3、R4、R5、m、ならびにnは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0〜3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、または-NRaRaである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R1が、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NRaRaであり;および各R1aが、独立して、Hまたは-CH3である化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R1が、H、Br、-CN、または-OCH3である化合物が含まれる。
【００４０】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R2は、H、0〜3個のR2aで置換されたC1-3アルキル、または0〜3個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;およびR1、R2a、R3、R4、R5ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R2が、H、0〜2個のR2aで置換されたC1-2アルキル、または0〜2個のR2aで置換されたシクロプロピルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R2が、Hまたは0〜2個のR2aで置換されたC1-2アルキルである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R2が、-CH3である化合物が含まれる。
【００４１】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、または-NO2であり;およびR1、R2、R4、R5ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2である化合物が含まれる。またこの実施態様には、R3が、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、シクロプロピル、または-NO2である化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。
【００４２】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;およびR1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、Rf、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり;およびR4bが、C1-3アルキル、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
【００４３】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4aおよびR4bは、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、5〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;およびR1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、Rf、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、5〜6員のヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のアリール、または5〜6員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成する化合物が含まれる。
【００４４】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4aまたは-CHR4aR4bであり;およびR1、R2、R3、R4a、R4b、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して:(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-6アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、5〜6員のヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のアリール、または5〜6員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0〜3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、-CH3、-C(CH3)3、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルである化合物も含まれる。
【００４５】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4aであり;およびR1、R2、R3、R4a、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0〜3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物も含まれる。
【００４６】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4aであり;およびR1、R2、R3、R4a、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4aまたは-CD2R4aである化合物が含まれる。また、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シアノシクロプロピル、およびフェニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、またはキノリニルである化合物が含まれる。
【００４７】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;およびR1、R2、R3、R4a、R4b、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、独立して、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0〜3個の置換基で置換されており;およびRa、Rc、ならびにRdが、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、C1-3アルキル、またはF、Cl、-CH3、および-CH2OHから選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;およびR4bが、-CH3または-C(CH3)3である化合物が含まれる。
【００４８】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、および-NRcRcから選択される0〜3個の置換基で置換されおり;R4bは、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり;およびR1、R2、R3、R5、Ra、Rc、Rd、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、(i) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、およびRdから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールであるか;または(ii) C3-6シクロアルキル、5〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-4アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、5〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物が含まれる。
【００４９】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルであり;R4bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;R4dは、-OCH3であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
【００５０】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bまたは-CDR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、およびシクロプロピルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり;R4bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
【００５１】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4a、-CHR4aR4b、-CDR4aR4b、または-CH2CHR4aR4dであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、およびフェニル;R4bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2(シクロヘキシル)、またはシクロプロピルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジノニル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、またはナフチリジニルであり;R4dは、-OCH3であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、-CH2R4a、-CD2R4a、または-CH2CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CDR4aR4bである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4が、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、または-CHR4aR4bである化合物も含まれる。
【００５２】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aおよびR4bは、独立して、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-CF3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フルオロフェニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、またはピラゾロ[1,5-a]ピリジニルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
【００５３】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aは、それぞれF、Cl、Br、-CN、-CH3、および-OCF3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;R4bは、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、およびメチルピペリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、またはジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
【００５４】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHR4aR4bであり;R4aおよびR4bは、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;およびR1、R2、R3、R5、Rf、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルを形成する化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、0〜3個のRfで置換された3〜6員のヘテロシクリルを形成する化合物も含まれる。
【００５５】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、
【化５】
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【化６】
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であるか;
【化７】
2021529191.tif 000009
【化８】
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であるか;または
【化９】
2021529191.tif 000011
であり;およびR1、R2、R3、R5ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。
【００５６】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、
【化１０】
2021529191.tif 000012
であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、Br、-CN、または-OCH3であり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、Cl、または-CNである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;およびR3が、H、F、または-CNである化合物も含まれる。
【００５７】
ある実施態様において、該化合物が、式(III):
【化１１】
2021529191.tif 000013
［式中、R1は、-CNであり;R2は、-CH3であり;R3は、H、F、または-CNであり;R5aおよびR5cは、独立して、H、-CH3、または-CH2CH3であり;少なくとも1個のR5aおよびR5cは、-CH3または-CH2CH3であり;およびR4は、
【化１２】
2021529191.tif 000014
【化１３】
2021529191.tif 000015
であるか;
【化１４】
2021529191.tif 000016
【化１５】
2021529191.tif 000017
であるか;または
【化１６】
2021529191.tif 000018
である］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4が、
【化１７】
2021529191.tif 000019
である化合物が含まれる。
【００５８】
ある実施態様において、該化合物が、
【化１８】
2021529191.tif 000020
である、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００５９】
ある実施態様において、該化合物は、式(III)
【化１９】
2021529191.tif 000021
の構造を有し、R1、R2、R3、ならびにR4が、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0〜4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0〜3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0〜3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3、または-P(O)(CH3)2であり;各R1aが、独立して、F、Cl、または-CNであり;各Raが、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;R2が、Hまたは0〜2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニル、またはC3-4アルキニルであり;R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピル、または-NO2であり;R4が、-CH2R4a、-CHR4aR4b、または-CR4aR4bR4cであり;R4aおよびR4bが、独立して、(i) F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、C1-3フルオロアルコキシ、および-NRaRaから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルであるか;(ii) それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、およびRdから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールであるか;または(iii) C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択される1個の環で置換されたC1-3アルキルであり、該環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、および-NRaC(O)O(C1-4アルキル)から選択される0〜3個の置換基で置換されているか;またはR4aおよびR4bが、結合する炭素原子と一体になって、それぞれ0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-32フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcであるか、またはC3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリール、および二環ヘテロアリールから選択される環であり、それぞれの環は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-NRcRcから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;R4cが、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、および-CNから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;各Rcが、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;Rdが、F、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルであり;およびnが、0、1、または2である化合物が含まれる。
【００６０】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-C(CH3)R4aであり;およびR1、R2、R3、R4a、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;およびR3が、水素または-CNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、それぞれF、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;mが、1または2であり;および各R5が、独立して、-CN、-CH3、または-CH2CH3である化合物も含まれる。
【００６１】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-C(CH3)R4aであり;R4aは、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R4aが、F、-CF3、-OCHF2、および-OCF3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたフェニルである化合物が含まれる。またこの実施態様には、R4aが、-CF3、-OCHF2、および-OCF3で置換されたフェニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;およびR3が、水素または-CNである化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R4aが、-CF3、-OCHF2、および-OCF3で置換されたフェニルであり;R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;mは、1または2であり;および各R5が、独立して、-CN、-CH3、または-CH2CH3である化合物が含まれる。
【００６２】
ある実施態様において、該化合物が、式(IV):
【化２０】
2021529191.tif 000022
［式中、Rxは、-CF3、-OCHF2、または-OCF3であり;およびR1、R2、R3、R5、ならびにmは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;mが、1または2であり;および各R5は、独立して、-CH3または-CH2CH3である化合物が含まれる。
【００６３】
ある実施態様において、該化合物が、式(IVA):
【化２１】
2021529191.tif 000023
［式中、Rxは、-CF3、-OCHF2、または-OCF3であり;およびR1、R2、R3、R5a、およびR5cは、第1態様、第2態様、または第3態様で定義される］の構造を有する、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が、-CNであり;R2が、-CH3であり;R3が、水素または-CNであり;およびR5aおよびR5cが、独立して、-CH3または-CH2CH3である化合物が含まれる。またこの実施態様には、Rxが、-CF3または-OCF3である化合物も含まれる。さらに、この実施態様には、R5aが、-CH3であり;およびR5cが、-CH3であるか;またはR5aが、-CH2CH3であり;およびR5cが、-CH2CH3である化合物が含まれる。
【００６４】
ある実施態様において、化合物が、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1-2);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(3);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(4);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5);8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(6);4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(7);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(9);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(10);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(11); (S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(12);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(13);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(14);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15-16);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(17);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(18);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(19);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(21);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(22);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(23-24);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(26);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(27);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(28);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(29);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30);(R)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(31);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(32);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(33);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(34);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(35);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(36);(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(37);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(38);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(39-40);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(41-42);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(43);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(44-45);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(46-48);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(49);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(50-51);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(52);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(53-54);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(55); 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(56);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(57-58); 1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(59);1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-N-シクロプロピル-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(60-61); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(62-63); イソプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(64-65);メチル(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(66);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(67-68);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(69-70);メチル4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-カルボキシレート(71-72);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(73);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(74-75);メチル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(3-クロロ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(76-77);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(78-79);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(80-81);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(84);8-(4-(ビス(4-フルオロフ���ニル)メチル)-3-イソブチリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(86-87);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(88-89);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(2-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(90-91);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(92-93);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-3-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(94-95);メチル1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(96-97);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(98);(R)-8-(4-(
ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(99);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100-101);(R)-4-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(102);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(103); (R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(104);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・ジメチルホルムアミド(105);シクロプロピル1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(106-107);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(108-109);6-ブロモ-4-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(110);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(111-112);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(113);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(114);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(115);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(116-117);4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(118);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(119);8-((2R,5S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(120);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(121-122);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(123-124);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(125);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(126);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(127);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(128);8-((2S)-4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(129-130);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(131);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(132);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(133);(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(134);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(135);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(136-137);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(138);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-N-シクロプロピルピペラジン-2-カルボキサミド(139-140);4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(141-142);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(143-144);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シアノピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(145);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(146-148);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(149-151);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジシクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(152-153);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-フェニルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(154-156);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニ��リル(157);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(158);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(159);4-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(160);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(161);メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-(3-ブロモ-6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(162);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(163);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(167);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(168);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(169);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(170);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(171);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(172);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(173);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(174); (R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(175);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(176);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(177);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(178);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(179);(R)-8-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(180);(R)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(181);8-[(2S,5R)-4-[(4-フ��オロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(182);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(183-184);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(185-186);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(187);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(188);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(189-190);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロ
ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(191-192);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(193-194);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(197-198);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(197-198);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(199-200);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(201-202);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(203-204);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシピリジン-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(205-206);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(207-208);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(209-210);8-[(2S,5R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(211-212);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(213-214);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(215-216);7-クロロ-8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(217-218);3-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(219-220);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{フェニル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(221-222);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(223-224);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(225-226);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(227-228);8-[(2S,5R)-4-[(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(229-230);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(231-232);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチル-4-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(233-234);4-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(235-236);8-[(2S,5R)-4-(ジフェニルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(237);4-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(238-239);4-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(240);4-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(241);8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(242);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(243);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(244);8-[(2S,5R)-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(245);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(246);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(247);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(248);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(249);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(250);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(251);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(252);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(253);8-[(2S,5R)-4-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(254);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(255);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(256);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(257);8-[(2S,5R)-4-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(258);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(259);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-シアノフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(260);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(261);8-[(2S,5R)-4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(262);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(263);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(264);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジメチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(265);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(266);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(267);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(268);8-[(2S,5R)-4-[(2-シアノ-6-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(269);8-[(2S,5R)-4-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(270);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(271);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(272);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA(273);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(274);8-[(2S,5R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(275);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(276);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(277);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(278);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-5-メ
チル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(279);8-[(2S,5R)-4-{[2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(280);8-[(2S,5R)-4-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(281);8-[(2S,5R)-4-[(3-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(282);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(283);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(284);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(285);8-[(2S,5R)-4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(286);8-[(2S,5R)-4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(287);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(288);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(289);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(290);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(291);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(292);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(293);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(294);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(295);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(296);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(297);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(298);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジ���チルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(299);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(300);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(301);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(302);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(303);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(304);8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(305);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(306);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(308-309);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル・TFA塩(310-311);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(312-313);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(314);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(315-316);8-((3R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(317-318);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(319-320);8-((3R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(321);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(322);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(323-324);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)フ��ニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(325-326);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(327-328);8-((2S,5R)-4-((2,6-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(329および336);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(330-331);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(332);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(333-334);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(335);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(337-339);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(340-341);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(342-343);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(344);8-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(345-346);8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(347-349);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(350-351);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(352);8-((2S,5R)-4-(1-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(353および356-357);8-((2S,5R)-4-((5-エチルピリジン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(354);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(355);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メ���ル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(358-359);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(360-361);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(362および364);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(363および365);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(366);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニト
リル(367-368);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(369);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(370-371);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(372);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(373および380);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(374および379);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(375-376);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(377-378);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(381および382);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリダジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(383-384);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(385);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(386);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(387-388);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(389);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(390);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(391);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(392);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(393-394);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(395);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(396-397);8-((2S,5R)-4-((3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(398);8-((2S,5R)-4-((3-クロロ-4-メチルフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(399);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(400);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(401);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(ピリミジン-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(402);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(403);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(404);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(405);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(406);8-((2S,5R)-4-(ビス(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(407);8-((2S,5R)-4-((2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(408-409);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(410);8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(411);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(412);8-((3R)-4-((4-クロロフェニル)(2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(413-414);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(415);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(416);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-��ルボニトリル(417);8-((2S,5R)-5-エチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(418-419);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(420-421);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(422-423);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルおよび7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(424-425);7-フルオロ-8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(426-427);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(428-429);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル-d2)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(430);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(431);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(432);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(433);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(435-436);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(437、439、および442);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(438および440-441);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(443);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(444);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(445);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(446);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(447);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(448);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(449);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((6-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(450);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル
-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(451);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(452);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(453);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(454、457);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(455-456);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(4-フルオロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(458-459);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(460-461);8-((2S,5R)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(462、466、468);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(463-464);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(465、467);8-((2S,5R)-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(469);8-((2S,5R)-4-((3-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(470);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(471);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(472-474);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(475);8-((2S,5R)-4-((6-フルオロピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(476、478-479);8-((2S,5R)-4-(シクロプロピル(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(480-481);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(482-483);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,5-ジメ��ルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(484);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((4-メチルピリジン-2-イル)(p-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(485);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(486);8-((2S,5R)-4-(1-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(487);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(488-489、555);8-[(2S,5R)-4-[2-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(556);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(557-558);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(559-560);8-((2S,5R)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(561);8-((2S,5R)-4-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(567);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(568-569);7-(ジフルオロメチル)-8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(570);8-((2S,5R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(573);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-d)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(574-575);8-((2S,5R)-4-(2-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(581);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(582-583);8-((2S,5R)-4-(3-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(584);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(585);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(586);8-((2S,5R)-4-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(587);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフル���ロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(588);8-((2S,5R)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(589);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(590);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(591);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(592);8-((2S,5R)-4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(593);8-((2S,5R)-4-(3-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(594);8-((2S,5R)-4-(2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(595);8-((2S,5R)-4-((1-エチル-3-フルオロ-1H-インドール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(596);8-((2S,5R)-4-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(598);8-((2S,5R)-4-(3-エトキシベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(599);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(601);8-((2S,5R)-4-(4-イソプロピルベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(602);8-((2S,5R)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(603);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(606);8-((2S,5R)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(607);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(608);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(609);8-((2S,5R)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(610);8-((2S,5R)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(611);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(623);8-((2S,5R)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(624);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(625);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(626);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(627-628);8-((2S,5R)-4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5
,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(629);tert-ブチル8-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシレート(630);8-[(2S,5R)-4-[(4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(631);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(632);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[2-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(633);8-[(2S,5R)-4-[(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(634);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(635);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(636-637);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノリン-5-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(638-639);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(640-641);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(642-643);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(644-645);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(646-647);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(648-649);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(キノキサリン-6-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(650-651);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(652-653);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(654-655);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(656-657);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(658-659);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキ��-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(660-661);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(662-663);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[2-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(664-665);8-[(2S,5R)-4-{[4-(ジフルオロメチル)フェニル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(666-667);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(668-669);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(670-671);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(672-673);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(674-675);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリミジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(676-677);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(678-679);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(680-681);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(682-683);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(684-685);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(686-687);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メタンスルホニルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(688-689);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(690-691);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(692-693);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(694-695);8-[(2S,5R)-4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル](4-���ルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(696-697);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)({ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル})メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(698-699);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(700-701);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(702-703);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(704-705);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(706-707);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(708);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(709-710);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(711-712);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(713-714);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(715-716);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(717-718);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(719-720);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(721-722);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(723-724);8-[(2S,5R)-4-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(725-726);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(727-728);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(729-730);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(731-732);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(733-734);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(735-736);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(737-738);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル
]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(739-740);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(741-742);8-[(2S,5R)-4-{[3-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(743-744);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(745-746);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(747-748);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(749-750);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(751-752);8-[(2S,5R)-4-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(753-754);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(755);tert-ブチル3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル](4-フルオロフェニル)メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(756-757);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(758-759);8-[(2S,5R)-4-[(4-ブロモフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(760-761);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(762-763);8-((2S,5R)-4-((5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(764-765);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(766-767);8-((2S,5R)-4-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(768-769);8-((2S,5R)-4-((1-(tert-ブチル)-1H-テトラゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(770-771);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(772-773);8-((2S,5R)-4-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(774-775);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルオキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(776-777);8-[(2S,5R)-4-[(4-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(778-779);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(780-781);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(782-783);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(784-785);4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(786-787);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(788);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(789-790);8-[(2S,5R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(791-792);メチル4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(793-794);メチル3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(795-796);8-[(2S,5R)-4-[1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(797-798);8-[(2S,5R)-4-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(799-800);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(801-802);8-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[1-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(803-804);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(805);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(806);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(807-808);8-[(2S,5R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(809-810);8-[(2S,5R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(811-812);8-[(2S,5R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(813-814);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(815-816);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(817-818);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(819および822);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(820-821);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(823-824);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(825-826);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(827-828);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(829-830);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(831-832);8-[(2S,5R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(833);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(834-835);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(836-837);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(838-839);8-[(2S,5R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(840-841);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(842-843);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(844-845);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(846-847);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(848-849);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,
5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(850-851);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(852-853);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-5-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(854-855);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(856-857);8-[(2S,5R)-4-[(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(858-859);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(860-861);8-[(2S,5R)-4-[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(862-863);8-[(2S,5R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(864-865);8-[(2S,5R)-4-[(5-tert-ブチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(866-867);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(868-869);8-[(3R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(870);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(871);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-シアノフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(872-873);8-[(3R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(874-875);8-[(3R)-4-[(2-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(876-877);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(878-879);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(880-881);8-[(3R)-4-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(882-883);8-[(3R)-4-[(4-エチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-��チルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(884-885);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(886-887);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(888-889);8-[(3R)-4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(890および892);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(891および893);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(894-895);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(896-897);8-[(3R)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(898-899);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(900-901);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(902-903);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(904);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(905-906);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(907);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(908);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(909);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(910);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(911);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(912);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジ���-2,7-ジカルボニトリル(913);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(914);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(915);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(916-917);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(918-919);8-[(3R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(920);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(921-922);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(923);8-[(3R)-4-[(5-シアノピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(924);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(925);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(926-927);8-[(3R)-4-[(3-クロロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(928-929);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(930-931);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(932-933);8-[(3R)-4-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(934-935);8-[(3R)-4-[(5-クロロピリジン-2-イル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(936-937);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(938);8-[(3R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(939-940);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカ��ボニトリル(941-942);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(943);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(944-945);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(946-947);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(948-949);8-[(3R)-4-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(950-951);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(4-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナ
フチリジン-2,7-ジカルボニトリル(952-953);8-[(3R)-4-[1-(4-シアノフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(954-955);8-[(3R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(956);8-[(3R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(957および959);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(958および962);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(960-961);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(ピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(963および965);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(964);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(966および968);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(967);8-[(3R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(969-970);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(971-972);4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}安息香酸(973);8-[(3R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(974-975);8-[(3R)-4-[1-(2,5-ジメチルフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(976-977);8-[(3R)-4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(978-979);メチル4-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(980-981);メチル3-{1-[(2R)-4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エチル}ベンゾエート(982-983);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(984);8-[(3R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(985);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(986);8-[(3R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-��フチリジン-2,7-ジカルボニトリル(987);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(988);8-[(3R)-4-[(6-シアノピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(989);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(990);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(991);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(キノリン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(992);8-[(3R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(993);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-4-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(994);8-[(3R)-4-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(995);8-[(3R)-4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(996);8-[(3R)-4-[(2-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(997);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(ピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(998);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(999);8-[(3R)-4-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1000);8-[(3R)-4-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1001);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1002);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1003);8-[(3R)-4-({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1004);8-[(3R)-4-[(3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1005);8-[(3R)-4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1006);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1007);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1008);8-[(3R)-4-[(2-シアノフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1009);8-[(3R)-4-[(3-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1010);8-[(3R)-4-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1011);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1012);8-[(3R)-4-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1013);5-メチル-8-[(3R)-3-メチル-4-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1014);8-[(3R)-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1015);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1016-1017);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1018-1019);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1022-1023);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1024-1025);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1026-1027);8-[(3R)-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-チアゾール-4-イル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1028);8-[(3R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1029-1030);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1031);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1032);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1033-1034);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1035-1036);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1037-1038);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1039-1040);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1041-1042);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1043-1044);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1045-1046);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1047-1048);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチ
ル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1049-1050);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1051-1052);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1053-1054);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1055-1056);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1057-1058);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1059-1060);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1061);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1062);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1063);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1064-1065);8-[(2S,5R)-4-[(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1066-1067);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1068-1069);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1070-1071);8-[(2S,5R)-2,5-ジエチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1072-1073);8-[(2S,5R)-4-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1074-1075);8-[(2S,5R)-4-ベンジル-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1076);8-[(2S,5R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1077);8-[(2S,5R)-4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1078);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1079);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロ���ェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1080);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1081);8-[(2S,5R)-4-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1082);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1083-1084);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1085-1086);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1087-1088);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-[1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1089-1090);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1091-1092);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1093-1094);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1095-1096);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1097);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1098);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1099);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1100-1101);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1102-1103);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1104-1105);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1106-1107);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1108-1109);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1110-1111);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1112-1113);8-[(2S,5R)-5-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)(1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1114-1115);8-[(2S,5R)-4-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1116-1117);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1118);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1119);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1120);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-メチルフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1121-1122);8-[(2S,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1123-1124);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1125-1126);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1127-1128);8-[(2S,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1129-1130);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1131-1132);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1133-1134);8-[(2S,5R)-2-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1135-1136);8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1137-1138);8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1139-1140);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1141-1142);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-��ルボニトリル(1143-1144);8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1145);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1146-1147);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1148);8-[(2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1149);8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1150);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキ
シメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1151);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1152);8-[(2S,5S)-4-[(3-フルオロフェニル)(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1153-1154);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1155);8-[(2S,5S)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1156);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1157-1158);8-((2S,5S)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1159-1160);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1161);8-[(2S,5S)-5-(メトキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1162-1163);8-((2S,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(エトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1164);N-(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1165);メチル(((2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)カルバメート(1166);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1167);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1168);8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1169);8-((2S,5S)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1170-1171);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1172);8-[(2R,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1173);8-[(2R,5R)-4-[(4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1174-1175);8-[(2R,5R)-4-[(4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1176-1177);8-[(2R,5R)-4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1178-1179);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1180-1181);8-[(2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1182);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1183);8-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1184-1185);8-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジフルオロメトキシ)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1186-1187);8-((2S,5R)-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1188-1189);8-[(2S,5R)-4-{シクロプロピル[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1190);4-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1191-1192);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-フェニルブチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1193-1194);8-[(2S,5R)-4-{2-シクロヘキシル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1195-1196);8-[(2S,5R)-4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1197);8-[(2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-{1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1198-1199);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1200-1201);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1202-1203);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1204-1205);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-���チル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1206-1207);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1208-1209);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1210-1211);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1212-1213);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1214-1215);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1216-1217);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1218-1219);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1220-1221);8-((2S,5R)-4-(1-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1222-1223);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1224-1225);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1226-1227);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1228-1229);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1230);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1231-1232);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1233-1234);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1235);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1236-1237);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1238-1239);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1240-1241);8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-���キソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1242-1243);8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1244-1245);8-((2S,5R)-4-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1246-1247);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1249-1250);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1251-1252);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニト
リル(1253-1254);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1255);8-((2S,5R)-4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1256-1257);8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1258-1259);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1260-1261);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1262);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1263-1264);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1265-1266);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1267-1268);8-((2S,5R)-4-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1269-1270);8-((2S,5R)-4-(1-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1271-1272);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1273-1274);8-((2S,5R)-4-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1275-1276);8-((2S,5R)-4-(2-メトキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1277-1278);8-((2S,5R)-4-(2-ヒドロキシ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1279-1280);8-((2S,5R)-4-(1-(5-シクロプロピルイソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1281-1282);8-((2S,5R)-4-(1-(5-(tert-ブチル)イソキサゾール-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1283-1284);8-((2S,5R)-4-((4-クロロフェニル)(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1285-1286);8-((2S,5R)-4-((2-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1287-1288);8-((2S,5R)-4-(4-(ジメチルホスホリル)ベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1289);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1290-1291);8-((2S,5R)-4-((4-(ジメチルホスホリル)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1292-1293);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1294-1295);8-((2S,5R)-4-((3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1296-1297);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1298-1299);8-((2S,5R)-4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1300-1301);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1302-1303);8-((2S,5R)-4-(1-(4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1304-1305);8-((2S,5R)-4-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1306-1307);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1308-1309);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1310-1311);8-((2S,5R)-4-(2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1312-1313);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1314-1315);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1316-1317);8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1318-1319);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1320-1321);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノ-3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1322-1323);8-((2S,5R)-4-(1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1324-1325);8-((2S,5R)-4-(2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1326-1327);8-((2S,5R)-5-エチル-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1328-1329);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1330);8-((2S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1331);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1332);8-((2S,5R)-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1333-1334);8-((2S,5R)-4-(ビス(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1335);8-((2S,5R)-4-((4-シアノフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1336-1337);8-((2S,5R)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1338-1339);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1340-1341);8-((2S,5R)-4-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1342);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1343-1344);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1345-1346);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1347);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1348-1349);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1350-1351);8-((2S,5R)-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エチル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1352-1353);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1354);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピルフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1355-1356);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1357-1358);8-((2S,5R)-4-(1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)プロピル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1359-1360);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((4-フルオロフェニル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1361-1362);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カ
ルボニトリル(1363);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1364-1365);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1366-1367);8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1368-1369);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1370);8-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1371-1372);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジエチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1373-1374);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(1375-1376);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1377-1378);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-エチル-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1379);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1380-1381);8-((2S,5R)-2-エチル-5-メチル-4-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1382-1383);8-((2S,5R)-2-エチル-4-(1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1384-1385);8-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1386-1387);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1388-1389);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1390);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1391-1392);8-((2S,5S)-4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1393-1394);8-((2S,5S)-4-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-フルオロフェニル)メチ���)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1395-1396);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1397-1398);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(イソキサゾール-3-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1399-1400);8-((2S,5S)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-(メトキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1401-1402);8-((2S,5S)-5-(エトキシメチル)-4-((4-フルオロフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1403-1404);8-((2S,5S)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1405-1406);8-((2S,5S)-4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-2-エチル-5-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1407);8-((2S,5S)-2-エチル-5-(メトキシメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1408-1409);N-(((2S,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1410);8-((2S,5R)-5-(シアノメチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1411-1412);8-((2S,5R)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1413-1414);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-(モルホリノメチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1415-1416);5-メチル-8-((2S,5R)-2-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1417-1418);8-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1419-1420);8-((2R,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(メトキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1421);8-((2S,5R)-4-((4-シアノチオフェン-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1422);8-((2S,5R)-4-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1423);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1424);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1425);8-((2S,5R)-4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1426);8-((2S,5R)-4-((3-(2-シアノフェニル)イソキサゾール-5-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1427);8-((2S,5R)-4-(イソキサゾール-4-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1428);8-((2S,5R)-4-((2-(3-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1429-1430);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1431);8-((2S,5R)-4-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1432);8-((2S,5R)-4-(ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルメチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1433);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((2-(チオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1434);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1435);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1436);8-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1437-1438);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1439-1440);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1441-1442);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1443-1444);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1445-1446);8-((2S,5R)-5-エチル-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1447-1448);8-((2S,5R)-4-(1-(4-イソプロポキシフェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1449-1450);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジ��-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1451);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)プロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1452);8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)プロピル)-5-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1453);または8-((2S,5R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1454)である、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００６５】
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
【００６６】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００６７】
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含んでもよい。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
【００６８】
本明細書で用いるフレーズ「化合物および/またはその塩」は、少なくとも1つの化合物、少なくとも1つの化合物の塩、またはその組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物および/またはその塩には、式(I)の化合物;2つの式(I)の化合物;式(I)の化合物の塩;式(I)の化合物、および1つ以上の式(I)の化合物の塩;および2つ以上の式(I)の化合物の塩を含む。
【００６９】
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれの原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
【００７０】
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
【００７１】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々にまたはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００７２】
本明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００７３】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化２２】
2021529191.tif 000024
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
【００７４】
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、およびIをいう。
【００７５】
用語「シアノ」は、基-CNをいう。
【００７６】
用語「アミノ」は、基-NH2をいう。
【００７７】
用語「オキソ」は、基=Oをいう。
【００７８】
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子および1〜4個の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが挙げられる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有し得る炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００７９】
本明細書で用いる用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を包含することを意味する。フルオロアルキル基の代表例には、以下に限定されないが、-CF3および-CH2CF3が挙げられる。
【００８０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、-CH2OH、-CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。そのような基の例として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「C2-6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を表す。
【００８１】
用語「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。そのような基の例として、エチニルが挙げられる。例えば、「C2-6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。
【００８２】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子より1個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C3-6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８３】
本明細書で用いる用語「フルオロシクロアルキル」は、1つ以上のフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を包含することを意図する。
【００８４】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(-OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００８５】
用語「フルオロアルコキシ」および「-O(フルオロアルキル)」は、酸素結合(-O-)を介して結合する、上記に記載のフルオロアルキル基を表す。例えば、「C1-4フルオロアルコキシ」は、C1、C2、C3、およびC4フルオロアルコキシ基を包含することを意図する。
【００８６】
用語「カルボシクロ」、「炭素環」または「カルボシクリル」は、同義で用いられてもよく、全ての環の全ての原子が炭素である、少なくとも1つの飽和または部分飽和非芳香環を有する環状基をいう。カルボシクリル環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。それ故、この用語には、非芳香環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル環)が含まれる。二環カルボシクリル基の例として、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、およびビシクロノナニルが挙げられる。
【００８７】
本明細書で用いる用語「アリール」は、芳香環を含む分から芳香環に結合する1つの水素を除去することにより得られる原子群をいう。アリール基の代表的な例として、以下に限らないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。
【００８８】
本明細書で用いる用語「ベンジル」は、水素原子の1つがフェニル基に置き換えられたメチル基をいう。フェニル環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。
【００８９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、硫黄(S)、および窒素(N)をいう。
【００９０】
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロシクリル」は、同義で用いられてもよく、少なくとも1つの飽和または部分飽和非芳香環を有する環状基をいい、ここで該環の1つ以上が少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくはO、Sおよび/またはNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を有するこのような基の環には、各環のヘテロ原子の総数が4個以下となる条件かつ、さらに環が少なくとも1個の炭素原子を含む条件で、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1〜4個の窒素原子が含まれ得る。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロシクロ基は、いずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロシクロ環は、非置換であり得るか、または原子価の許す限り1つ以上の置換基を有し得る。
【００９１】
単環ヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル スルホン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００９２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくはO、S、および/またはNから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する、置換および非置換芳香族の5または6員の単環状基および9または10員の二環状基をいう。ヘテロ原子を含む各環のヘテロアリール基は、各環のヘテロ原子の総数が4個以下であり、各環が少なくとも1個の炭素原子を含む条件で、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1〜4個の窒素原子が含まれ得る。二環状基を構成する縮合環は、芳香族であり、炭素原子のみを含み得る。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環ヘテロアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。ヘテロアリール基は、いずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環システムは、非置換であり得るか、または1つ以上の置換基を有し得る。
【００９３】
単環ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００９４】
二環ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、およびピロロピリジルが挙げられる。
【００９５】
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比をもたらす、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
【００９６】
式(I)の化合物は塩を形成し得て、その塩もまた本発明の範囲である。特に断りが無い限り、発明に関する化合物への言及はその1つ以上の塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機の酸および塩基により形成される酸塩および/または塩基塩を表す。さらに、用語「塩」には、例えば式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を有する場合には、双性イオン(分子内塩)が含まれ得る。医薬的に許容される(すなわち、無毒かつ生理学的に許容される)塩とは、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しないような許容される金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、その他の塩も、例えば、製造過程で使用され得る単離または精製のステップにおいて有用な場合もあり、それ故、その他の塩も本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を一定量の酸または塩基(例えば1当量)と反応させることで、溶媒中、例えば塩を沈殿させるか、または水溶液を次いで凍結乾燥させることにより形成してもよい。
【００９７】
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸(例えば、トリフルオロ酢酸)から調製される酢酸塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸から調製)、臭化水素酸塩(臭化水素から調製)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸から調製)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸から調製)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸から調製)、スルホン酸塩(例えば本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えばトシレート)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００９８】
塩基塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)、バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩、有機塩基塩、例えば、有機アミン(例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン)、または類似の医薬的に許容されるアミン、およびアミノ酸塩(例えばアルギニン、リシン)などが挙げられる。塩基性含窒素基は、試薬(例えば低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)、およびその他の基)により四級化されていてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００９９】
式(I)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。式(I)の化合物は、凍結乾燥により固体として提供され得る。
【０１００】
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
【０１０１】
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて周知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【０１０２】
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得て、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物もまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
【０１０３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【０１０４】
「治療上の有効量」とは、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤として作用するのに効果的な、またはウイルス感染症および増殖性障害(例えばがん)の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
【０１０５】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること;(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと;および/または(C)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【０１０６】
本発明の化合物は、本発明の化合物に含まれる原子の全ての同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、または本明細書に記載されているものと類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造することが出来る。
【０１０７】
式(I)に記載の化合物および/またはその医薬的に許容される塩は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
【０１０８】
また、本発明には、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩;および毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
【０１０９】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【０１１０】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【０１１１】
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
【０１１２】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つの医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。添加剤の例として、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料の例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１１３】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
【０１１４】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
【０１１５】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
【０１１６】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン)のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロール)を包含し得る。
【０１１７】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
【０１１８】
少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つの医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しで、いわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１９】
また、式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に運搬され得る。注射形態の例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【０１２０】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
【０１２１】
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
【０１２２】
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【０１２３】
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸)を用いて製造され得る。
【０１２４】
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
【０１２５】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
【０１２６】
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回のサイクルが挙げられる。
【０１２７】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散して提供されてもよい。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから選択される添加剤を適宜包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
【０１２９】
(有用性)
式(I)の化合物は、がんの治療に有用である。
【０１３０】
別の実施態様において、本発明は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連する複数の疾患または障害の治療および/または予防において、同時、別々または連続で用いる、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と、別の治療薬の組み合わせ医薬を提供する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連する病状に罹患しているか、または感染しやすい患者の治療方法を提供する。多数の病状が治療され得る。この方法は、治療上有効量の式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を患者に投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症および増殖性疾患(例えばがん)を治療または予防するために用いられてもよい。
【０１３２】
式(I)の化合物および少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連するあらゆる疾患または病状の治療または予防に有用である。その疾患または病状にはウイルスおよびその他の感染症(例えば、皮膚感染症、GI感染症、尿路感染症、泌尿性器感染症、全身性感染症)、および増殖性疾患(例えばがん)が含まれる。式(I)の化合物および少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物を、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、およびより好ましくはヒトに投与し得る。この化合物または医薬組成物を患者に送達するために、あらゆる投与方法が用いられてもよい。ある実施態様において、式(I)の化合物または少なくとも式(I)の化合物を含む医薬組成物は、経口的に投与される。他の実施態様において、式(I)または少なくとも式(I)の化合物を含む医薬組成物は、非経口的に投与される。
【０１３３】
式(I)の化合物は、ジアシルグリセロールキナーゼαおよびζ(DGKα/ζ)の活性を阻害し得る。例えば、式(I)の化合物は、DGKαおよびDGKζの調節が必要な細胞または個体において、阻害量の式(I)の化合物、またはその塩を投与することでDGKαおよびDGKζの活性を阻害するために用いられ得る。
【０１３４】
本発明はさらに、活性または発現(例えば個体(例えば患者)におけるDGKαおよびDGKζの異常活性および/または過剰発現)に関する疾患を、その治療が必要な個体に、治療上有効量または用量の式(I)の化合物またはその医薬組成物を投与することにより治療する方法を提供する。疾患の例には、直接的または間接的にDGKαおよびDGKζ酵素の発現または活性(例えば過剰発現または異常活性)が関わるあらゆる疾患、障害または病状が含まれ得る。またDGKαおよびDGKζ関連疾患には、DGKαおよびDGKζ酵素活性を調節することにより予防、改善、または回復し得る、あらゆる疾患、障害または病状が含まれ得る。DGKαおよびDGKζ関連疾患の例には、がんおよびウイルス感染症(例えばHIV感染症、肝炎B、および肝炎C)が挙げられる。
【０１３５】
ある態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与前に連続的に投与される。別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤と同時に投与される。また別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与後に続けて投与される。
【０１３６】
別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤と共に製剤されてもよい。
【０１３７】
免疫腫瘍薬剤には、例えば、低分子薬、抗体、またはその他の生物学的分子または低分子が含まれる。生物学的免疫腫瘍薬剤の例には、以下に限らないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが含まれる。ある態様において、抗体とはモノクローナル抗体である。別の態様において、モノクローナル抗体とはヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０１３８】
ある態様において、免疫腫瘍薬剤とは、T細胞上の(i) (共刺激を含む)刺激受容体のアゴニスト、または(ii) (共阻害性を含む)阻害性シグナルのアンタゴニストであり、両方とも結果として(しばしば免疫チェックポイントレギュレーターとして称される)抗原特異的T細胞応答を増幅する。
【０１３９】
特定の刺激分子および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）に属す。共刺激受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドの、ある重要なファミリーはB7ファミリーであり、これには、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、およびB7-H6が含まれる。共刺激受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドの別のファミリーとは、同種TNF受容体ファミリーに結合するTNFファミリー分子であり、これにはCD40およびCD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRが含まれる。
【０１４０】
ある態様において、T細胞応答は、式(I)の化合物および1つ以上の下記との組み合わせにより刺激され得る。
(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質アンタゴニスト(例えば免疫チェックポイント阻害剤)、例えばCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、およびTIM-4、および
(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばB7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H。
【０１４１】
がん治療のために、式(I)の化合物と組み合わせられ得る別の薬剤には、NK細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト、またはNK細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれ得る。例えば、式(I)の化合物は、例えばリリルマブといったKIRのアンタゴニストと組み合わされ得る。
【０１４２】
組み合わせ治療に用いる、さらに別の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害または激減させる薬剤を含み、以下に限定されないが、CSF-1Rアンタゴニスト、例えばRG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA-008(WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体が挙げられる。
【０１４３】
別の態様において、式(I)の化合物は、ポジティブな共刺激受容体を結合させるアゴニスティック薬剤、抑制性受容体を介したシグナル伝達を減衰させるブロッキング剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増加させる1つ以上の薬剤、腫瘍微小環境において、異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、抑制性受容体の関与（例えばPD-L1/PD-1相互作用）のブロック、Tregs細胞の激減または阻害（例えば抗CD25モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ）の使用、または体外での抗CD25ビーズの枯渇による）、IDOのような代謝酵素の阻害、またはT細胞アナジーまたはT細胞の枯渇の回復/阻止）、および自然免疫活性化および/または腫瘍部分の炎症を引き起こさせる薬剤の1つ以上を用いて使用され得る。
【０１４４】
ある態様において、免疫腫瘍薬剤は、CTLA-4アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックCTLA-4抗体である。適切なCTLA-4抗体には、例えば、ヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブが挙げられる。
【０１４５】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、PD-1アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックPD-1抗体である。適切なPD-1抗体には、例えば、オプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)、またはMEDI-0680(AMP-514; WO2012/145493)が挙げられる。免疫腫瘍薬剤には、PD-1結合への特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ（CT-011）もまた挙げられ得る。PD-1受容体をターゲットとした別のアプローチには、IgG1のFc部分を融合させたPD-L2（B7-DC）の細胞外ドメインからなる組み換えタンパク質があり、AMP-224と称される。
【０１４６】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、PD-L1アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックPD-L1抗体である。適切なPD-L1抗体には、例えば、MPDL3280A(RG7446; WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)、およびMSB0010718C(WO2013/79174)が挙げられる。
【０１４７】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、LAG-3アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックLAG-3抗体である。適切なLAG3抗体には、例えば、BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、またはIMP-731またはIMP-321(WO08/132601、WO09/44273)が挙げられる。
【０１４８】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD137(4-1BB)アゴニストであり、例えばアゴニスティックCD137抗体である。適切なCD137抗体には、例えば、ウレルマブおよびPF-05082566(WO12/32433)が挙げられる。
【０１４９】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、GITRアゴニストであり、例えばアゴニスティックGITR抗体である。適切なGITR抗体には、例えばBMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)およびMK-4166(WO11/028683)が挙げられる。
【０１５０】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、IDOアンタゴニストである。適切なIDOアンタゴニストには、例えばINCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、インドキシモド、BMS-986205、またはNLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)が挙げられる。
【０１５１】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、OX40アゴニストであり、例えばアゴニスティックOX40抗体である。適切なOX40抗体には、例えばMEDI-6383またはMEDI-6469が挙げられる。
【０１５２】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、OX40Lアンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックOX40抗体である。適切なOX40Lアンタゴニストには、例えばRG-7888(WO06/029879)が挙げられる。
【０１５３】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD40アゴニストであり、例えばアゴニスティックCD40抗体である。さらに別の実施態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD40アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックCD40抗体である。適切なCD40抗体には、例えばルカツムマブまたは、ダセツズマブが挙げられる。
【０１５４】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD27アゴニストであり、例えば、アンタゴニスティックCD27抗体である。適当なCD27抗体には、例えばバルリルマブが挙げられる。
【０１５５】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤で、B7H3に対する薬とは、MGA271(WO11/109400)である。
【０１５６】
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第1治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。上記の治療薬の投与を、更に他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)と合わせて、組み合わせ治療を行なうことも出来る。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことが出来る。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
【０１５７】
本明細書で用いる用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意図する。一部の実施態様において、エクスビボ細胞は、生物(例えば哺乳動物)から摘出した組織サンプルの一部であり得る。一部の実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞であり得る。一部の実施態様において、インビボ細胞は、生物(例えば哺乳動物)中の生きた細胞である。
【０１５８】
本明細書で用いる用語「接触」は、インビトロシステムまたはインビボシステムの指示された部分の接合をいう。例えば、DGKαおよびDGKζ酵素と式(I)の化合物を「接触」させることは、本発明の化合物をDGKαおよびDGKζを持つ個体または患者(例えばヒト)に投与すること、ならびに、例えば、細胞を含むサンプルまたはDGKαおよびDGKζ酵素を含む精製物に式(I)の化合物を導入することが挙げられる。
【０１５９】
用語「DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、T細胞におけるジアシルグリセロールキナーゼαおよび/またはジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKαおよびDGKζ)の活性の阻害が可能であり、T細胞に刺激をもたらす薬剤をいう。DGKαおよびDGKζ阻害剤は、可逆性または不可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤であり得る。「可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでDGKαおよびDGKζ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、酵素と共有結合を形成することにより、不可逆的にDGKαおよびDGKζ酵素活性を損なわせる化合物である。
【０１６０】
式(I)の化合物で治療されてもよいがんのタイプには、以下に限らないが、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、血液がん、肺がん、骨がんが含まれる。そのようながんのタイプの例には、神経芽腫、腸癌（例えば、直腸がん、結腸がん、家族性大腸腺腫症、および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、脳 腫瘍例えば神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
【０１６１】
DGKαおよびDGKζに関する疾患、障害または病状の治療に、1つ以上の別の医薬品または治療方法(例えば、抗ウイルス薬、化学療法剤またはその他の抗がん剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2およびGM-CSF)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤)が、式(I)の化合物と適宜組み合わせて用いられ得る。上記薬剤は、本化合物と単一の投与形態で組み合わせ得るか、または薬剤を同時、または順に異なる投与形態で投与され得る。
【０１６２】
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤には、例えばアルキル化剤(以下に限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸、ニトロソウレア類およびトリアゼンを含む)、例えばウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが含まれる。
【０１６３】
黒色腫の治療において、式(I)の化合物と組み合わせて用いる適切な薬剤には、ダカルバジン(DTIC)が挙げられ、適宜その他の化学療法剤(例えばカルムスチン(BCNU)およびシスプラチン);DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンから成る「Dartmouthレジメン」;シスプラチン、ビンブラスチン、およびDTIC、テモゾロミドまたはヤーボイTMの組み合わせ)と共に用いる。また式(I)の化合物は、黒色腫の治療において、免疫療法薬(例えばサイトカイン(インターフェロンα、インターロイキン2、および腫瘍壊死因子(TNF)など))とも組み合わせられ得る。
【０１６４】
また式(I)の化合物は、黒色腫の治療において、ワクチン療法とも組み合わせて用いられ得る。抗黒色腫ワクチンは、ウイルスにより引き起こされる疾患(例えばポリオ、麻疹、およびムンプス)を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンと幾つかの点で類似している。弱毒化させた黒色腫細胞または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部を患者に注射して体の免疫系を刺激し、黒色腫細胞を破壊してもよい。
【０１６５】
腕または脚に限定された黒色腫もまた、1つ以上の式(I)の化合物を含む薬剤を組み合わせて、温熱灌流療法を用いて処理され得る。この治療プロトコルでは、一時的に疾患部位の四肢の循環系を体の他の循環系から独立させ、該当四肢の動脈に高濃度の化学療法剤を注入することで、内臓に曝せば深刻な副作用を起こし得る高用量を腫瘍部位に投与する。通常、この治療では体液を38.9℃〜40℃に加温させる。メルファランがこの化学療法において最も頻繁に用いられる薬である。これには腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる別の薬剤も用いられ得る。
【０１６６】
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤には、例えば、代謝拮抗剤(以下に限らないが葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤など)、例えばメトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１６７】
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤にはさらに、例えば、ある自然生成物およびそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFNα)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０１６８】
その他の細胞障害性薬剤には、ナベルビン、CPT-11、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、およびドロロキシフェンが含まれる。
【０１６９】
また、適切な細胞障害性薬剤には、例えばエピポドフィロトキシン;抗悪性腫瘍酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位複合体(例えばシスプラチンおよびカルボプラチン);生物反応修飾物質;成長阻害剤;抗ホルモン治療剤;ロイコボリン;テガフール;および造血成長因子がある。
【０１７０】
その他の抗がん剤には、抗体医薬、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、共刺激分子に対する抗体(例えばCTLA-4、4-1BBおよびPD-1)、またはサイトカインに対する抗体(IL-1OまたはTGF-β)が挙げられる。
【０１７１】
またその他の抗がん剤には、免疫細胞移動を遮断する抗がん剤、例えばケモカイン受容体(例えばCCR2およびCCR4)に対するアンタゴニストも挙げられる。
【０１７２】
またその他の抗がん剤には、免疫系を増強させる抗がん剤、例えばアジュバントまたは養子T細胞移植も挙げられる。
【０１７３】
抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組み換えウイルスが挙げられる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を適宜含み得る。「シグナル伝達阻害剤」は、がん細胞の正常機能においてシグナル伝達経路中の1つ以上の重要なステップを選択的に阻害し、それによりアポトーシスを引き起こす薬剤である。適切なSTIには、以下に限らないが、(i)bcr/ablキナーゼ阻害剤(例えばSTI 571(グリベック(登録商標));(ii)上皮細胞増殖因子(EGF)受容体阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤(イレッサ(登録商標)、SSI-774)および抗体(Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)]、およびAbgenix: ABX-EGF);(iii)her-2/neu受容体阻害剤(例えばファルネシル基転移酵素阻害剤(FTI)(例えばL-744,832(Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995));(iv)AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤(例えばラパマイシン(例えばSekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513(2000)を参照));(v)細胞周期キナーゼ阻害剤(例えばフラボピリドールおよびUCN-O1(例えばSausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照);および(vi)ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤(例えばLY294002(例えばVlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照))が挙げられる。あるいは、少なくとも1つのSTIおよび少なくとも1つの式(I)の化合物は、別々の医薬組成物に配合され得る。本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIは、同時または順に患者に投与され得る。言い換えれば、少なくとも1つの式(I)の化合物が初めに投与され得るか、少なくとも1つのSTIが初めに投与され得るか、または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIが同時に投与され得る。さらに、1つ以上の式(I)の化合物および/またはSTIが用いられる場合、化合物は任意の順序で投与され得る。
【０１７５】
さらに本発明は、患者の慢性ウイルス感染症を治療する、少なくとも1つの式(I)の化合物、適宜少なくとも1つの化学療法剤、および適宜少なくとも1つの抗ウイルス薬を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
また、有効量の上記医薬組成物の投与による患者の慢性ウイルス感染症の治療方法を提供する。
【０１７７】
本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの化学療法剤が同時または順に患者に投与される。言い換えれば、少なくとも1つの式(I)の化合物が初めに投与され得るか、少なくとも1つの化学療法剤が初めに投与され得るか、または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの化学療法剤が同時に投与され得る。さらに、1つ以上の式(I)の化合物および/または化学療法剤が用いられる場合、化合物は任意の順で投与され得る。同様に、あらゆる抗ウイルス薬またはSTIは、式(I)の化合物の投与と比較して、任意の時点で投与され得る。
【０１７８】
本組み合わせ治療を用いて治療され得る慢性ウイルス感染症には、以下に限らないが、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)により引き起こされる疾患が挙げられる。特に、寄生虫感染症(例えばマラリア)は、寄生虫症の治療で公知の化合物を抗ウイルス薬の代わりに適宜加えて、上記の方法により治療され得る。
【０１７９】
式(I)の化合物と組み合わせた使用が検討される適切な抗ウイルス薬には、ヌクレオシド系およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NRTI)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害薬およびその他の抗ウイルス薬が含まれ得る。
【０１８０】
適切なNRTIの例には、ジドブジン(AZT);ジダノシン(ddI);ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデホビルピボキシル[ビス(POM)-PMEA];ロブカビル;BCH-I0652;エムトリシタビン[(-)-FTC];β-L-FD4(β-L-D4Cとも称され、名称はβ-L-2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-シチジンである);DAPD、((-)-β-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン);およびロデノシン(FddA)が挙げられる。代表的で適切なNNRTIには、ネビラピン(BI-RG-587);デラビルジン(BHAP、U-90152);エファビレンツ(DMP-266);PNU-142721;AG-1549;MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);および(+)-カラノリドA(NSC-675451)およびBが挙げられる。代表的で適切なプロテアーゼ阻害薬には、サキナビル(Ro 31-8959);リトナビル(ABT-538);インジナビル(MK-639);ネルフィナビル(AG-1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル;DMP-450;BMS-2322623;ABT-378;およびAG-1549が挙げられる。その他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびYissum Project No.11607が挙げられる。
【０１８１】
また本発明は、例えば、DGKαおよびDGKζ関連疾患または障害、および本明細書に記載のその他の疾患の治療または予防において有用な医薬キットを含み、それには治療上有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を包含する、1つ以上の容器を含む。そのようなキットには、さらに、所望により、1つ以上の様々な従来の医薬キットの構成要素(例えば、1つ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、別の容器)が含まれ、それらは当業者にとって容易に明らかである。投与すべき成分量、投与指針、および/または成分の混合指針を示す、添付文書またはラベルのいずれかでの説明書もキットに含まれ得る。
【０１８２】
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第1治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。組み合わせ治療には、上記した治療薬に更に他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)を組み合わせて、の投与を行なうこともできる。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことができる。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
【０１８３】
本発明は、治療上有効な量の1つ以上の式(I)の化合物を含み、1つ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および/または希釈剤、および所望により上記の1つ以上の別の治療薬と共に製剤化される医薬的に許容される組成物もまた提供する。
【０１８４】
本発明の化合物は、本明細書に記載のあらゆる用途のために、任意の適切な手段(例えば、経口投与(例えば錠剤、カプセル(それぞれ徐放性製剤または時限放出型製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む)、シロップ、およびエマルジョン);舌下投与;口腔投与;非経口投与(例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または点滴技法(例えば、無菌注射剤水溶液または非水溶液または懸濁液));経鼻膜への投与を含む経鼻投与(例えば吸入スプレー);局所投与(例えばクリーム製剤または軟膏の形態);または直腸投与(例えば坐薬形態))により投与され得る。これらは単体で投与されてもよいが、一般には選択された投与経路および標準的な薬学的基準を基に選ばれた医薬担体と共に投与される。
【０１８５】
本明細書で用いるフレーズ「医薬的に許容される担体」とは、医薬的に許容される物質、組成物または、ビークルを意味し、例えば、液体増量剤または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、加工助剤（例えば滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入剤が挙げられ、それらはある臓器、または体の一部から異なる臓器へ、または異なる体の一部への特定の化合物の運搬または送達に関与する。各担体は製剤中の他の成分(すなわち、投与方法および投与形態の性質によって異なるアジュバント、賦形剤またはビークル(例えば希釈剤、防腐剤、増量剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤用薬)を含む)と相溶し得るという意味、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容され」なければならない。
【０１８６】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物と、少なくとも1つの別の医薬的に許容される担体を組み合わせて含む組成物を意味する。
【０１８７】
医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に周知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Allen, L. V. Jr. et al.  Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Pressに記載されている。
【０１８８】
本発明の化合物の投与計画は、既知の要因(例えば特定の薬剤の薬力学特性およびその投与方法および投与経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重;症状の性質および範囲;併用治療の種類;治療の頻度;投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および所望の効果)により当然異なる。
【０１８９】
一般的なガイダンスでは、各活性成分の1日経口用量は、意図した効果を得るために用いる際、約0.001〜約5000mg/日、好ましくは約0.01〜約1000mg/日、最も好ましくは約0.1〜約250mg/日の間の範囲となる。静脈内投与における定速注入の最も好ましい用量は、約0.01〜約10mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物は、1日1回の用量で投与され得るか、または1日の総用量を2回、3回、または4回に分割した用量を投与され得る。
【０１９０】
本化合物は一般に、意図した投与形態(例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤)に対して適切に選択され、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または(本明細書で医薬担体と総称される)担体との混合物で投与され、従来の薬学的基準と一致するものである。
【０１９１】
投与に適切な剤形(医薬組成物)は、投与単位あたり約1mg〜約2000mgの活性成分を包含し得る。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の総重量の約0.1〜95%の重量で存在する。
【０１９２】
典型的な経口投与用のカプセルには、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)、ラクトース(75mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15mg)が含まれる。この混合物は60メッシュで篩過され、No.Lのゼラチンカプセルに充填される。
【０１９３】
典型的な注射製剤は、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)を無菌状態でバイアルに加え、無菌状態で凍結乾燥および密封することで製造される。使用の際は、バイアルの内容物を生理食塩水(2mL)と混合し、注射製剤を調製する。
【０１９４】
本発明は、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を活性成分として、単体、または医薬担体との組み合わせで含む医薬組成物をその範囲に含む。本発明の化合物は、単体、本発明の他の化合物との組み合わせ、または1つ以上の他の治療剤(例えば、抗がん剤またはその他の医薬活性物質)との組み合わせで適宜使用され得る。
【０１９５】
選択される投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法により医薬的に許容され得る投薬形態にて製剤化される。
【０１９６】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性がなく、特定の患者、組成物および投与様式に対して治療効果を得るために有効な活性成分の量を含むように変更され得る。
【０１９７】
選択される投与量レベルは、用いる本発明の特定の化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、用いる特定の化合物の投与経路、投与時間、排泄または代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いる特定化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および/または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態、ならびに既往歴、および医学分野では公知の要素を含む、様々な要素に依存する。
【０１９８】
当分野における通常の技術常識を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定でき、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医は、治療効果を得るために、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投薬量を、必要量よりもより低いレベルにて開始することができ、効果が得られるまで徐々に投与量を増大させることができる。
【０１９９】
一般的に、本発明の化合物の適切な1日用量とは、治療効果を得るために有効な最低用量の化合物量である。そのような有効用量は、一般的に、上記の要素によって決定される。一般的に、患者への本発明の化合物の用量は、経口、静脈内、脳室内および皮下投与では、約0.01〜約50 mg/kg 体重/日である。
【０２００】
所望により、活性化合物の効果的な1日用量は、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上に分割した投与量で、1日を通して適当な間隔で、適宜単位投与形態で投与され得る。本発明のある態様において、投薬は1日1回である。
【０２０１】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤(組成物)として化合物を投与することが好ましい。
【０２０２】
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。
【０２０３】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームは、下記に記載されている。本スキームは、実例であり、当業者が本明細書に記載の化合物を製造するために用い得る、可能な技法の制限を目的とするものではない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者に明白である。一般スキームに記載の方法により製造された本発明の化合物の実施例は、以下に記載の実施例セクションで示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に公知の技法により行われ得る。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物またはジアステレオマーをキラル相分取HPLCで分離することにより製造され得る。あるいは、化合物は、エナンチオマーリッチまたはジアステレオマーリッチな生成物を与える公知の方法により製造され得る。
【０２０４】
本セクションに記載の反応および技法は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ−クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、存在する置換基が適さない場合、代替案が必要とされる。該反応は本発明の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要な場合もある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてWutsおよびGreene著のGreene's Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007)が挙げられる。
【実施例】
【０２０５】
下記の実施例は特定の、および好ましい本発明の実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。化学的略語および記号、並びに科学的略語および記号は、特に断りが無いない限りその一般的および慣用的意味をもつ。実施例および本明細書の各所に用いられる、さらなる略語は上記で定義される。共通の中間体は、一般に1つ以上の実施例の製造に有用であり、順次名前を付けられ(例えば、中間体1、中間体2など)、省略される(例えば、Int.1またはI1、Int.2またはI2など)。実施例の化合物は、それらが製造される実施例およびステップにより特定され(例えば、「1-A」は実施例1のステップAを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合のみ、実施例により特定される(例えば、「1」は実施例1の表題化合物を表す)。ある場合には、中間体または実施例の代替製造方法が記載される。合成分野の熟練の化学者は頻繁に、1つ以上の検討(例えば、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作および精製の容易さ、より高い収率、触媒の容易さ、毒性試薬の回避、特殊な機器での利用可能性、およびステップ数の削減など)に基づいて望ましい代替製造方法を考案しうる。代替製造方法を記載する意図は、本発明の実施例をさらに製造し易くするためである。ある場合には、概略した実施例および請求項におけるいくつかの官能基は、当業者に公知の生物学的等比体積置換(例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはホスフェート部分と置換)により置換されてもよい。重水素化ジメチルスルホキシドで測定した1H NMRデータは、データ処理において水抑制を用いた。記載のスペクトルは、水抑制の効果のため補正されていない。3.35ppmの水抑制周波数に隣接するプロトンは、シグナル強度が減少されて示された。
【０２０６】
(略語)
【表１】
2021529191.tif 000025
【表２】
2021529191.tif 000026
【０２０７】
中間体1
1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
【化２３】
2021529191.tif 000027
4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(1.5g、6.29mmol)/アセトニトリル(15mL)の溶液に、1-(tert-ブチル)3-メチルピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(1.842g、7.54mmol)、続いてDIPEA(3.29mL、18.86mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、揮発性溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標); 5〜10%EtOAc/石油エーテル; 40gカラム)で精製し、1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(2.15g、4.82mmol、77%収率)を得た。
LCMS: m/z=447.4(M+H); 保持時間 2.16分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２０８】
中間体2
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２４】
2021529191.tif 000028
1-(tert-ブチル)3-メチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(1.0g、2.24mmol)/エタノール(20mL)の溶液に、室温でNaBH4(0.85g、22.4mmol)および塩化カルシウム(1.24g、11.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 50〜80% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(535mg、57.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=419.2(M+H); 保持時間3.304分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム: アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２０９】
中間体4
(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール・HCl
【化２５】
2021529191.tif 000029
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.12mmol)/DCM(1mL)の溶液に、HCl(0.3mL、1.2mmol、4Mジオキサン溶液)を加え、この反応混合物を3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧除去し、得られた粗製生成物をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール塩酸塩(41mg、96%収率)を得た。
LCMS: m/z=319.2(M+H); 保持時間 2.28分;(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２１０】
実施例1および2
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化２６】
2021529191.tif 000030
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(中間体32)(100mg、0.300mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.157mL、0.900mmol)および(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール(143mg、0.450mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取キラルHPLC(HPLCメソッド: カラム: Sunfire C18、150 x 19mm ID、5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 0〜100%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製し、ピーク1(エナンチオマー1)およびピーク2(エナンチオマー2)を得た。フラクション1(ピーク1)を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOH/H2O(1:5)で希釈し、凍結乾燥し、実施例1(2.7mg、1.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=502.2(M+H); 保持時間 1.977分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μ; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.7Hz, 4H), 7.15 (q, J=8.8Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (br. s., 2H),3.88 (d, J=11.0Hz, 1H),3.83-3.70 (m,3H),3.53 (s,3H),3.34 (br. s., 1H),3.23 (br. s., 1H), 2.89-2.79 (m, 2H)
フラクション2(ピーク2)を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOH/H2O(1:5)で希釈し、凍結乾燥し、実施例2(3.4mg、2.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=502.2(M+H); 保持時間 1.978分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.7, 5.7Hz, 4H), 7.15 (q, J=8.8Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (t, J=5.1Hz, 1H),3.89 (d, J=9.8Hz, 1H),3.81-3.67 (m,3H),3.53 (s,3H),3.35 (d, J=2.4Hz, 1H),3.26-3.19 (m, 1H), 2.91-2.80 (m,3H)
【０２１１】
中間体5
tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
【化２７】
2021529191.tif 000031
4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(3.76g、15.75mmol)/アセトニトリル(15mL)の溶液に、tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.25g、10.50mmol)、続いてDIPEA(5.50mL、31.5mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);5〜10% EtOAc/石油エーテル; 80gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.55g、81%収率)を得た。
LCMS: m/z=417.4(M+H); 保持時間 1.561分;(LCMS条件: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２１２】
中間体6
(2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジンヒドロクロライド
【化２８】
2021529191.tif 000032
tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.441mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(1.801mL、7.20mmol)/ジオキサン(4M)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧除去し、得られた粗製物質をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(437mg、86%収率)を得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.53分;(LCMS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２１３】
実施例3
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化２９】
2021529191.tif 000033
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(40mg、0.12mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.063mL、0.360mmol)および(2R,5S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン(57.0mg、0.18mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: DAD 1: Bridge Phenyl(250mm x 4.6mm) 5μm、DAD-2: Inersil ODS(250mm X 4.6mm) 5μm、流速: 2mL/分; 移動相 A:10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH: 4.5)、移動相 B: メタノール:アセトニトリル: 50: 50、グラジエント=60〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.6mg、12.2%収率)を得た。
LCMS: m/z、500.3(M+H); 保持時間 2.47分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.67-7.49 (m, 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (br. s., 1H),3.54-3.66 (m, 2H),3.51 (s,3H),3.15-3.02 (m, 1H), 2.86 (dd, J=11.6,3.5Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.4Hz,,3H), 1.06 (d, J=6.4Hz,3H)
【０２１４】
中間体7
tert-ブチル(2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
【化３０】
2021529191.tif 000034
ビス(4-フルオロフェニル)メチルトリフルオロメタンスルホン酸(500mg、1.419mmol)/アセトニトリル(6mL)の溶液に、tert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(365mg、1.703mmol)、続いてDIPEA(0.744mL、4.26mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5〜10% EtOAc/石油エーテル; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(195mg、33.0%収率)を得た。
LCMS: m/z=417.2(M+H); 保持時間 4.125分;(LCMS条件: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２１５】
中間体8
(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl
【化３１】
2021529191.tif 000035
tert-ブチル(2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(190mg、0.456mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(0.570mL、2.281mmol)溶液/ジオキサン(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧除去し、得られた粗製生成物をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(142mg、88%収率)を得た。
LCMS: m/z=317.4(M+H); 保持時間 1.33分;(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２１６】
実施例4
8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３２】
2021529191.tif 000036
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(45.3mg、0.136mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.06mL、0.34mmol)および(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(40mg、0.113mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: DAD 1: Bridge Phenyl(250mm x 4.6mm) 5μm; DAD-2: Inersil ODS(250mm x 4.6mm) 5μm; 流速: 2mL/分; 移動相 A:10mM酢酸アンモニウム水溶液(pH:4.5); 移動相 B: メタノール:アセトニトリル(50:50); グラジエント=70〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 温度: 50℃; 検出: UV(220nm))で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(8.6mg、15.19%収率)を得た。
LCMS: m/z=500.3(M+H); 保持時間 2.398分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.15 (q, J=8.8Hz, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.59 (br. s., 1H),3.69 (d, J=12.7Hz, 1H),3.60-3.45 (m, 4H),3.07 (d, J=7.1Hz, 1H), 2.86 (dd, J=11.9,3.5Hz, 1H), 2.33 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 1.06 (d, J=6.6Hz,3H)
【０２１７】
実施例5
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化３３】
2021529191.tif 000037
6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(80mg、0.194mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.102mL、0.582mmol)および(2S,5R)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(75mg、0.214mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 50〜80% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(95mg、85%収率)を得た。
LCMS: m/z=578.2(M+H); 保持時間3.916分
【０２１８】
実施例6
8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
【化３４】
2021529191.tif 000038
4-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.138mmol)/NMP(3mL)の溶液に、亜鉛(1.81mg、0.028mmol)、dppf(4.60mg、8.30μmol)、およびシアン化亜鉛(32.5mg、0.277mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、
続いてPd2(dba)3(12.66mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 40〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 19mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2R,5S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(4.1mg、5.48%収率)を得た。
LCMS: m/z=525.3(M+H); 保持時間 2.256分; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=11.0, 8.6Hz, 2H), 7.63 (dd, J=10.9, 8.7Hz, 2H), 7.25-7.06 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (d, J=10.5Hz, 1H),3.60-3.47 (m,3H),3.42 (d, J=12.0Hz, 1H),3.15-3.08 (m, 1H),3.03 (br. s., 1H), 2.40 (d, J=11.5Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.6Hz,3H), 0.91 (d, J=6.4Hz,3H)
【０２１９】
中間体9
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化３５】
2021529191.tif 000039
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.358mmol)/DCM(5mL)の溶液に、DCM(2mL)で希釈したDAST(0.095mL、0.717mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
LCMS: m/z=421.2(M+H); 保持時間 4.114分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２２０】
中間体10
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン・HCl
【化３６】
2021529191.tif 000040
tert-ブチル4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.428mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(2.14mL、4.28mmol)/ジオキサン溶液(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌し、減圧濃縮し、得られた粗製物質をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン・HCl(115mg、75%収率)を得た。
LCMS: m/z=321.2(M+H); 保持時間 2.698分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２２１】
実施例8
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３７】
2021529191.tif 000041
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(39.2mg、0.118mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.044mL、0.252mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン塩酸塩(30mg、0.084mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Sunfire C18、19 x 150mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム(酢酸でpH 4.5に調整); 移動相 B: メタノール: アセトニトリル(1:1); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 17mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(6.8mg、15.2%収率)を得た。
LCMS: m/z=504.3(M+H); 保持時間 2.16分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 4H), 7.21-7.05 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.89 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H),3.77-3.62 (m, 2H),3.54 (s,3H), 2.26-2.91(m, 4H)
【０２２２】
実施例9
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化３８】
2021529191.tif 000042
6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(20mg、0.05mmol)/アセトニトリル(1mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.025mL、0.146mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-(フルオロメチル)ピペラジン塩酸塩(26.0mg、0.07mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15〜50%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(6.7mg、22.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=582.2(M+H); 保持時間 2.171分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.59 (br. s., 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 5.31 (br. s., 1H), 4.20 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.09 (d, J=11.0Hz, 1H),3.64 (br. s., 2H),3.52 (s,3H),3.26 (br. s., 1H),3.18 (s, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H)
【０２２３】
中間体11
tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート
【化３９】
2021529191.tif 000043
4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.784g、3.28mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、tert-ブチル(S)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g、2.19mmol)、続いてDIPEA(1.147mL、6.57mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5〜10% EtOAc/石油エーテル; カラム24g)で精製し、tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(425mg、45.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=431.2(M+H); 保持時間 2.215分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２２４】
中間体12
(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン・HCl
【化４０】
2021529191.tif 000044
tert-ブチル(S)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.581mmol)/DCM(1mL)の溶液に、HCl(0.176mL、5.81mmol)/ジオキサン溶液(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を減圧除去し、得られた粗製生成物をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、((S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン塩酸塩を得た。
LCMS: m/z=331.4(M+H); 保持時間 1.54分(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２２５】
実施例10
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化４１】
2021529191.tif 000045
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(50mg、0.15mmol)/アセトニトリル(3mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.079mL、0.450mmol)および(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン塩酸塩(83mg、0.225mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: Sunfire C18、150 x 4.6mm、5μm; 移動相 A: 0.05%TFA水溶液; 移動相 B: アセトニトリル; グラジエント: 0〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 1mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(48.2mg、61.9%収率)を得た。
LCMS: m/z=514.3(M+H); 保持時間 2.521分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1mm)、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 1H),3.82 (dd, J=12.7,3.7Hz, 1H),3.62-3.47 (m, 4H),3.36 (br. s., 1H),3.15-3.01 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6Hz,3H), 0.94 (d, J=6.6Hz,3H); 1つのプロトンがDMSO-d6で埋もれている。
【０２２６】
実施例11
(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化４２】
2021529191.tif 000046
6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(99mg、0.24mmol)/アセトニトリル(5mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.114mL、0.654mmol)および(S)-1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-イソプロピルピペラジン塩酸塩(80mg、0.22mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gフラッシュカラム、溶離剤: 50〜80% EtOAc/石油エーテル)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.133mmol、61.1%収率)を得た。
LCMS: m/z=594.2(M+H); 保持時間 1.45分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２２７】
実施例12
(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
【化４３】
2021529191.tif 000047
(S)-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(70mg、0.118mmol)/NMP(5mL)の溶液に、亜鉛(1.55mg、0.024mmol)、dppf(3.93mg、7.09μmol)およびシアン化亜鉛(27.7mg、0.236mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(10.82mg、0.012mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40〜73%Bで22分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(S)-8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(8.5mg、12.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=539.3(M+H); 保持時間 2.307分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.59-7.41 (m, 4H), 7.16 (td, J=8.9, 7.2Hz, 4H), 5.56 (s, 1H), 4.26 (dd, J=13.3,3.3Hz, 1H),3.91 (d, J=12.7Hz, 1H),3.80-3.67 (m, 2H),3.53 (s,3H),3.41-3.32 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.48 (d, J=3.7Hz, 1H), 2.26 (dd, J=14.4, 7.1Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.8Hz,3H), 0.71 (d, J=6.6Hz,3H)
【０２２８】
実施例15および16
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化４４】
2021529191.tif 000048
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.138mmol)/NMP(5mL)の溶液に、亜鉛(1.802mg、0.028mmol)、dppf(4.58mg、8.27μmol)およびシアン化亜鉛(32.4mg、0.276mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(12.62mg、0.014mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。得られた反応物質を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製物質を分取HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(55mg、76%収率)をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物を、キラル分離によりエナンチオマー1および2に分離した。
キラル分離HPLCメソッド: カラム: DAD-1: Cellulose-2(250 X 4.6mm)、5μm; DAD-2 Cellulose-4(250 X 4.6mm)、5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 流速: 2mL/分
エナンチオマー1(実施例15、5.4mg、9.8%収率); LCMS: m/z=527.2(M+H); 保持時間 1.888分(HPLCメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.26 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 5.9Hz, 4H), 7.27-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.21 (d, J=14.2Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.89 (dd, J=13.0,3.4Hz, 1H), 3.69-3.45 (m, 6H), 3.12 (t, J=10.3Hz, 1H), 2.84 (d, J=3.4Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H)
エナンチオマー2(ピーク2)(実施例16、4.1mg、7.36%収率); LCMS: m/z=527.2(M+H); 保持時間 1.888分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 5.9Hz, 4H), 7.33-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.21 (d, J=14.2Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.89 (dd, J=12.6,3.1Hz, 1H), 3.69-3.49 (m, 5H), 3.12 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.2Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H)
【０２２９】
実施例17
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化４５】
2021529191.tif 000049
6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(20mg、0.049mmol)/アセトニトリル(1mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.025mL、0.146mmol)および(1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-2-イル)メタノール塩酸塩(20.6mg、0.058mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15〜60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(3.3mg、11.7%収率)を得た。
LCMS: m/z=582.2(M+H); 保持時間 2.394分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 7.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50 (td, J=9.1, 5.5Hz, 4H), 7.26-7.03 (m, 4H), 5.30 (d, J=3.9Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.21 (dd, J=15.2, 8.8Hz, 1H),3.88-4.18(m, 2H),3.54 (s,3H),3.00-3.10 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 1H)
【０２３０】
実施例18
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化４６】
2021529191.tif 000050
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.1mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、NCS(26.7mg、0.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40%Bで0分間溶出後、40〜79%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(39.6mg、72.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=534.2(M+H); 保持時間 2.554分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.25-8.10 (m, 2H), 7.59 (dd, J=7.6, 5.6Hz, 4H), 7.15 (td, J=8.8, 4.6Hz, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.19 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.12 (br. s., 1H),3.64 (s,3H),3.12 (dd, J=11.2,3.7Hz, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.28 (d, J=9.0Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 0.97 (d, J=6.1Hz,3H)
【０２３１】
実施例19
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化４７】
2021529191.tif 000051
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(300mg、0.601mmol)/DMF(8mL)の撹拌溶液に、NBS(160mg、0.901mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、40〜80% EtOAc/石油エーテル; 80gカラム)で精製し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(305mg、88%収率)を得た。
LCMS: m/z=580.2(M+H); 保持時間 1.297分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２３２】
実施例20
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化４８】
2021529191.tif 000052
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.086mmol)/ジオキサン(5mL)の溶液に、Na2CO3(27.5mg、0.259mmol)およびシクロプロピルボロン酸(14.85mg、0.173mmol)を加えた。この反応混合物をN2で脱気し、PdCl2(dppf)(6.32mg、8.64μmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物から揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 15%Bで0分間溶出後、15〜85%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.7mg、16.5%収率)を得た。
LCMS: m/z=540.3(M+H); 保持時間 2.730分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ ppm 8.16-7.98 (m, 2H), 7.60-7.37 (m, 4H), 7.29-7.06 (m, 4H), 4.98 (s, 1H), 4.20 (br. s., 1H),3.81 (br. s., 1H),3.53 (s,3H),3.20-3.12 (m, 1H),3.08-2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.6Hz,3H), 1.02 (d, J=6.1Hz, 4H), 0.92-0.79 (m, 1H), 0.71 (dd, J=6.1, 2.9Hz, 1H)
【０２３３】
実施例22
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化４９】
2021529191.tif 000053
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.086mmol)/ジオキサン(4mL)の溶液に、K2CO3(35.8mg、0.259mmol)およびメチルボロン酸(7.76mg、0.130mmol)を加えた。この反応混合物を10分間N2で脱気し、PdCl2(dppf)(6.32mg、8.64μmol)を加えた。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物から揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(20mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(メソッド: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42%Bで2分間溶出後、42〜82%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15 m/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(11.0mg、24.8%)を得た。
LCMS: m/z=514.3(M+H); 保持時間 2.647分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.02 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 4H), 7.26-7.02 (m, 4H), 4.98 (s, 1H),3.99 (br. s., 1H),3.73 (br. s., 1H),3.61 (s,3H),3.12-2.86 (m, 2H), 2.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 2.21-2.00 (m, 4H), 1.17-0.92 (m, 6H)
【０２３４】
中間体12
2-シクロプロピルピラジン
【化５０】
2021529191.tif 000054
2-クロロピラジン(500mg、4.37mmol)/トルエン(20mL)および水(2mL)の溶液に、Cs2CO3(4267mg、13.10mmol)およびシクロプロピルボロン酸(750mg、8.73mmol)を加えた。この反応混合物を10分間N2で脱気し、PdCl2(dppf)(319mg、0.437mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物から揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製化合物をCombi(24gシリカゲルカラム、溶離剤:30〜50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、2-シクロプロピルピラジン(259mg、2.156mmol、49.4%収率)を得た。
LCMS: m/z=121.4(M+H); 保持時間 0.81分(LCMSメソッド: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２３５】
中間体13
2-シクロプロピルピペラジン・2HCl
【化５１】
2021529191.tif 000055
2-シクロプロピルピラジン(255mg、2.122mmol)/AcOH(10mL)の溶液に、酸化白金(IV)(24.10mg、0.106mmol)を加えた。この溶液をH2雰囲気下(風船)で3時間撹拌した。この反応混合物をセライト濾過し、酢酸およびDCMで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた固体を、HCl/ジオキサンで減圧下で洗浄し、2-シクロプロピルピペラジン二塩酸塩(385mg、91%収率)を得た。
LCMS: m/z=127.2(M+H); 保持時間 0.361分(LCMSメソッド: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２３６】
中間体14
1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シクロプロピルピペラジン
【化５２】
2021529191.tif 000056
4,4'-(クロロメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(0.528g、2.213mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、2-シクロプロピルピペラジン塩酸塩(0.3g、1.844mmol)、続いてDIPEA(1.611mL、9.22mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(10mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5〜10% メタノール/CHCl3; 24gカラム)で精製し、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シクロプロピルピペラジン(123mg、0.375mmol、20.31%収率)を得た。
LCMS: m/z=329.2(M+H); 保持時間3.645分(LCMSメソッド: カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２３７】
実施例23および24
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-2-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化５３】
2021529191.tif 000057
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(82mg、0.247mmol)/アセトニトリル(7mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.108mL、0.617mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-3-シクロプロピルピペラジン塩酸塩(75mg、0.206mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した(エナンチオマーの混合物)。各エナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。エナンチオマー混合物のキラル分離(HPLCメソッド: カラム: Cellulose-C4(250 x 21mm) 5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 検出: UV(254nm); 流速: 20mL/分)により、各エナンチオマーを得た。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、各エナンチオマーを得た。
エナンチオマー1(実施例23、5.0mg、4.71%収率); LCMS: m/z=512.2(M+H); 保持時間 2.362分(LCMSメソッド: カラム: Cellulose-C4(250 x 21mm) 5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 検出: UV(254nm)流速: 20mL/分); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 4H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d, J=10.0Hz, 1H),3.66-3.57 (m, 1H),3.54 (s,3H),3.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 0.41 (dd, J=8.9, 4.5Hz, 1H), 0.30 (dd, J=7.7, 4.0Hz, 1H), -0.11 (dd, J=9.3, 4.9Hz, 1H), -0.41 (dd, J=9.3, 4.2Hz, 1H)
エナンチオマー2: (実施例24、4.4mg、4.1%収率); LCMS: m/z=512.2(M+H); 保持時間 2.362分(LCMSメソッド: カラム: Cellulose-C4(250 x 21mm) 5μm; 移動相: メタノール(0.1%DEA含有); 検出: UV(254nm)流速: 20mL/分); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 4H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d, J=9.8Hz, 1H),3.61 (dd, J=11.9, 9.2Hz, 1H),3.54 (s,3H),3.22 (d, J=12.2Hz, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.87 (d, J=4.9Hz, 1H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.34-0.26 (m, 1H), -0.11 (dd, J=9.3, 4.4Hz, 1H), -0.41 (dd, J=9.2, 4.3Hz, 1H)
【０２３８】
中間体15
tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
【化５４】
2021529191.tif 000058
4,4'-(ブロモメチレン)ビス(クロロベンゼン)(0.147g、0.467mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、tert-ブチル(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.05g、0.233mmol)、続いてDIPEA(0.122mL、0.700mmol)を加えた。この反応混合物を82℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL x 2)で逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、5〜10% EtOAc/石油エーテル; 12gカラム)で精製し、tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、86%収率)を得た。
LCMS: m/z=451.2(M+H); 保持時間 2.532分(カラム: Kinetex XB-C18(3 x 75mm) 2.6μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(98:2)、移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル(2:98)、グラジエント=20〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.6分間溶出; 温度: 27℃; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２３９】
中間体16
(2R,5S)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン・HCl
【化５５】
2021529191.tif 000059
tert-ブチル(2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.668mmol)/DCM(10mL)の溶液に、HCl(0.834mL、3.34mmol)/ジオキサン(4M)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を減圧除去し、得られた粗製物質をヘキサンでトリチュレートした。この固体を焼結漏斗で濾過し、真空乾燥し、(2R,5S)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(粗製=286mg)を得た。
LCMS: m/z=349.0(M+H); 保持時間 1.73分(カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7μm、移動相 A: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(95:5); 移動相 B: 10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(5:95)、グラジエント=20〜90%Bで1.1分かけて溶出後、次いで90%Bで0.6分間溶出; 温度: 50℃; 流速: 0.7mL/分; 検出: UV(220nm))
【０２４０】
実施例25
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化５６】
2021529191.tif 000060
6-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(0.065g、0.194mmol)/アセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に、DIPEA(0.068mL、0.39mmol)および(2R,5S)-1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン塩酸塩(0.05g、0.13mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を分取HPLC(条件: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41%Bで2分間溶出後、41〜82%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(7.3mg、10.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=532.1(M+H); 保持時間 2.636分(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.4Hz, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H),3.68 (d, J=11.7Hz, 1H),3.61-3.45 (m, 4H),3.06 (br. s., 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 1.06 (d, J=6.6Hz,3H)
【０２４１】
実施例26
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化５７】
2021529191.tif 000061
8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.075mmol)/DCM(3mL)の撹拌溶液に、NCS(20.06mg、0.150mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた粗製物質の分析LCMSにて、生成物の形成が示された。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(HPLCメソッド: カラム: Waters XBridge C18、150mm x 19mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10%Bで0分間溶出後、10〜45%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 15mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、8-((2S,5R)-4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25.2mg、52%)を得た。
LCMS: m/z=566.2(M+H); 保持時間 2.873分;(LCMSメソッド: カラム: XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm、2.5μm; 移動相 A:95%水:5%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B:5%水:95%アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有); 流速: 1.1mL/分; 温度: 50℃; 時間(分): 0〜3; %B: 0〜100%); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.27-8.07 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6Hz, 4H), 7.38 (dd, J=8.4, 5.3Hz, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.19 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.11 (br. s., 1H),3.64 (s,3H),3.22-3.05 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.27 (d, J=9.3Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz,3H), 0.97 (d, J=6.1Hz,3H)
【０２４２】
中間体17
エチル3-アミノピコリネート
【化５８】
2021529191.tif 000062
3-アミノピコリン酸(150g、1086mmol)/エタノール(1500mL)の撹拌した懸濁液に、0〜5℃でH2SO4(463mL、8688mmol)を滴下漏斗(1L)を介して60分かけて加えた。添加完了後、この反応混合物は透明褐色溶液に変化した。これを90℃で24時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、オーバーヘッドを撹拌しながらビーカー(10L)中の粒状の氷に注ぎ、NH4OH溶液(〜2L必要)を用いてpH〜9に塩基性化し、室温で60分間撹拌した。ビーカー中に固形物質が見られ、これをブフナー漏斗で濾過し、水(1L)で洗浄し、真空ラインで乾燥し、生成物(60g)を帯黄色固体として得た。生成物を含む母液をDCM(3 x 1000mL)を用いて3回抽出し、有機層を合わせて食塩水(1 x 1.5L)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮して、最初の化合物(60g)を含むエチル3-アミノピコリネート(116g、691mmol、63.6%収率)を得た。
LCMS: m/z=167.2(M+H); RT 0.783分; メソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20〜100%Bで4分かけて溶出(流速 1.0mL/分)し、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100〜20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
【０２４３】
中間体18
エチル3-アセトアミドピコリネート
【化５９】
2021529191.tif 000063
エチル3-アミノピコリネート(115g、692mmol)/THF(1000mL)の撹拌溶液に、Ac2O(588mL、6228mmol)を室温で加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で〜7-8時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を真空ライン(水浴温度〜50℃)で濃縮し、続いて高真空下、50℃で酢酸を濃縮し、灰白色固体を得た。得られた固体を石油エーテル(500mL)でトリチュレートし、30分間室温で撹拌し、次いでブフナー漏斗で濾過し、石油エーテル(500mL)で洗浄濾過し、室温で3時間真空乾燥し、エチル3-アセトアミドピコリネート(139g、641mmol、93%収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/z=209.3(M+H); 保持時間 0.76分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20〜100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100〜20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
【０２４４】
中間体19
エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
【化６０】
2021529191.tif 000064
エチル3-アセトアミドピコリネート(75g、360mmol)および炭酸セシウム(176g、540mmol)/DMF(750mL)の撹拌した薄褐色懸濁液に、ヨウ化メチル(36.0mL、576mmol)を室温で加えた(僅かな発熱が観測された)。得られた褐色混合物の一部を室温で〜8時間撹拌した。この反応液を水(1500mL)でクエンチし(僅かな発熱が観測された)、DCM(3 x 1000mL)で抽出した。分離した有機層を水(2 x 1000mL)で洗浄し、水層をDCM(2 x 500mL)で再抽出した。有機層を合わせて食塩水(2 x 1000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、〜50℃で濃縮し、次いで〜60℃で真空乾燥し、(DMFを少量含む)褐色溶液を得た。この物質を高真空下58℃で25分間乾燥してDMFを除去し、褐色固体を得た。これを石油エーテル(1000mL)に溶解し、30分間室温で撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、石油エーテル(500mL)で洗浄濾過し、真空ラインで8時間乾燥し、エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(70g、302mmol、84%収率)を褐色固体として得た。
LCMS: m/z=223.2(M+H); 保持時間 0.641分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm, 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20〜100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100〜20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
【０２４５】
中間体20
2-(エトキシカルボニル)-3-(N-メチルアセトアミド)ピリジン1-オキシド
【化６１】
2021529191.tif 000065
エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(70g、315mmol)/DCM(700mL)の撹拌した透明褐色溶液に、0〜5℃で過酸化水素尿素(44.4g、472mmol)、続いてトリフルオロ無水酢酸(66.7mL、472mmol)をゆっくりと40分かけて滴下漏斗(100ｍL)を介して加えた。この反応混合物をトリフルオロ無水酢酸を加えて凝固させた。添加完了後、反応混合物を室温で〜2時間撹拌した。得られた反応液を10%NaHCO3溶液(700mL)でクエンチした。この反応混合物をDCM(3 x 500mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(2 x 500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、2-(エトキシカルボニル)-3-(N-メチルアセトアミド)ピリジン1-オキシド(70g、285mmol、90%収率)を薄黄色固体として得た。
LCMS: m/z=239.0(M+H); 保持時間 0.482分; LC-MSメソッド: カラム: KINETEX-XB-C18(75 X 3mm; 2.6μm); 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル(98:2); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(2:98); グラジエント: 20〜100%Bで4分かけて溶出し(流速 1.0mL/分)、次いで100%Bで0.6分間溶出(流速 1.5mL/分); その後のグラジエント: 100〜20%Bで0.1分かけて溶出(流速 1.5mL/分)
【０２４６】
中間体21
エチル6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
【化６２】
2021529191.tif 000066
エチル3-(N-メチルアセトアミド)-1-(l1-オキシダニル)-1l4-ピリジン-2-カルボキシレート(50g、210mmol)/DCM(500mL)の撹拌した淡黄色溶液に、室温でトリメチルシリルシアニド(39.4mL、294mmol)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、この混合物を-10℃に冷却した。次に、ベンゾイルクロライド(34.1mL、294mmol)を滴下漏斗(50mL)を介して15分かけて加え、続いてTEA(41.0mL、294mmol)を滴下漏斗(50mL)を介してゆっくりと20分かけて加えた。TEA添加の間に発熱反応が見られた。この反応混合物は不透明な混合物(TEA塩)に変化した。これを2.5時間同温度で撹拌した。得られた反応液を10%NaHCO3溶液(500mL)でクエンチし、DCM(3 x300mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(2 x 250mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮して薄黄色粗製物質を得た。得られた粗製物質を順相RediSepシリカカラム(ISCO(登録商標)、溶離剤: EA/石油エーテル)で精製した。この生成物を65〜70%のEA/石油エーテルで単離し、フラクションを濃縮して、エチル6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(43g、83%収率)を薄褐色液体として得た。