(57)【要約】  本発明は、ベンズイミダゾール系化合物及びそのＩＤＨ１変異体阻害剤としての応用に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。2021529200.tif 000125
2021529200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【化１】
2021529200.tif 000106
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及びフェニル基は、１つ、２つ又は３つのＲａで任意選択的に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、１つ、２つ又は３つのＲｂで任意選択的に置換されており、
或いは、Ｒ１とＲ２は連結して、１つ、２つ又は３つのＲｃで任意選択的に置換されているＣ４−６シクロアルケニル基を形成し、
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｃ３−６シクロアルキル基−ＣＨ２−から選ばれ、
ｎは、１、２及び３から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＭｅから選ばれる。）
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基は、１つ、２つ又は３つのＲａで任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、
【化２】
2021529200.tif 000107
、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
【化３】
2021529200.tif 000108
から選ばれる、請求項２に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基は、１つ、２つ又は３つのＲｂで任意選択的に置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３及びＣＨ３Ｏから選ばれ、前記ＣＨ３及びＣＨ３Ｏは、１つ、２つ又は３つのＲｂで任意選択的に置換されている、請求項４に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選ばれる、請求項５に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−及び
【化４】
2021529200.tif 000109
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造単位
【化５】
2021529200.tif 000110
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化６】
2021529200.tif 000111
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造単位
【化７】
2021529200.tif 000112
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化８】
2021529200.tif 000113
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化９】
2021529200.tif 000114
から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選ばれ、
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−及び
【化１０】
2021529200.tif 000115
から選ばれる。
Ｒ１は、請求項２〜３のいずれか１項で定義される通りである。
Ｒ２及びＲ３は、請求項４〜６のいずれか１項で定義される通りである。）
【請求項１３】
【化１１】
2021529200.tif 000116
2021529200.tif 000117
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｅ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１２で定義される通りである。）
【請求項１４】
【化１２】
2021529200.tif 000118
2021529200.tif 000119
2021529200.tif 000120
から選ばれる化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩、前記化合物。
【請求項１５】
【化１３】
2021529200.tif 000121
2021529200.tif 000122
2021529200.tif 000123
2021529200.tif 000124
から選ばれる、請求項１４に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の的化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の、ＩＤＨ１関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用。
【発明の詳細な説明】
【相互参照】
【０００１】
本願は、２０１８年０６月２６日に提出されたＣＮ２０１８１０６７２３９４．３に基づき優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一連のベンズイミダゾール系化合物及びそのＩＤＨ１変異体の阻害剤としての応用に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（Ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）は、クエン酸回路に関与する重要な酵素であり、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸（即ち、２−α−ケトグルタル酸、α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒する。ＩＤＨ  １という遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質及びペルオキシソームに見られるＮＡＤＰ（＋）−依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含む。オキシソームにおけるこの酵素の存在は、内部ＮＡＤＰＨ再生の役割を示唆している。
非変異、例えば、野生型ＩＤＨは、催化イソクエン酸の酸化的脱炭酸を触媒しながら、、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸エステル  ＋  ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）  →  α−ＫＧ  ＋  ＣＯ２  ＋ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）  ＋  Ｈ＋
【０００４】
神経膠腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管腫、黒色腫、前立腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む複数の腫瘍において、ＩＤＨ  １／２変異タンパク質（ＩＤＨ  １／２  ｍ）が発見されている。神経膠腫では、非原発性神経膠芽細胞腫の７０％以上はＩＤＨ１変異を持ち、ＩＤＨ１変異腫瘍の９２．７％はアルギニンがヒスチジンに置き換えられている（即ち、ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ）  （Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｃ、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  ２００９  Ｏｃｔ；１  １８（４）：４６９−７４）。
ＩＤＨ変異タンパク質は、新たなタンパク質機能を持ち、即ち、α−ＫＧを触媒還元して発癌性代謝物である２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）を生成する。２−ＨＧの産生は、癌の発症及び進展に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ  Ｌ  、Ｎａｔｕｒｅ、２００９  Ｄｅｃ  １０；４６２（７２７４）：７３９−４４）。正常な細胞は非常に低いレベルの２−ＨＧを生成するが、ＩＤＨ変異を持つ細胞は高レベルの２−ＨＧを生成することができる。ＩＤＨ変異を持つ腫瘍にも高レベルの２−ＨＧが見られている。
【０００５】
従って、ＩＤＨ変異体及びその新たな活性の阻害は、癌治療の潜在的な方法であり、ＩＤＨ変異体の阻害剤を得てそれの２−ＨＧを産生する新たな機能を抑制する必要がある。
Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２０１７、Ｖｏｌ（１３３）、Ｉｓｓｕｅ４、６２９−６４４）は、化合物ＢＡＹ１４３６０３２の具体的な構造を開示している。
【化１】
2021529200.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
2021529200.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及びフェニル基は、１つ、２つ又は３つのＲａで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、１つ、２つ又は３つのＲｂで任意選択的に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ１とＲ２は連結して、１つ、２つ又は３つのＲｃで任意選択的に置換されていてもよいＣ４−６シクロアルケニル基を形成し、
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｃ３−６シクロアルキル基−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれ、
ｎは、１、２及び３から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＭｅから選ばれる。）
本発明のいくつの実施態様において、前記Ｒ１はＣ１−３アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基は１つ、２つ又は３つのＲａで任意選択的に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、
【化３】
2021529200.tif 000005
、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
【化４】
2021529200.tif 000006
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０００７】
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基は、１つ、２つ又は３つのＲｂで任意選択的に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３及びＣＨ３Ｏから選ばれ、前記ＣＨ３及びＣＨ３Ｏは、１つ、２つ又は３つのＲｂで任意選択的に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−及び
【化５】
2021529200.tif 000007
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、上記構造単位
【化６】
2021529200.tif 000008
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、上記構造単位
【化７】
2021529200.tif 000009
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、上記構造単位
【化８】
2021529200.tif 000010
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
【０００８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構造単位
【化９】
2021529200.tif 000011
2021529200.tif 000012
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の他の幾つかの実施態様は、上記変数を任意選択的に組み合わせることによるものである。
本発明の幾つかの実施態様において、
【化１０】
2021529200.tif 000013
から選ばれる化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及びＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選ばれ、
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−及び
【化１１】
2021529200.tif 000014
から選ばれる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本発明で定義される通りである。）
【０００９】
本発明の幾つかの実施態様において、
【化１２】
2021529200.tif 000015
から選ばれる化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｅ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本発明で定義される通りである。）
本発明は、さらに、
【化１３】
2021529200.tif 000016
2021529200.tif 000017
2021529200.tif 000018
から選ばれる化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物は、
【化１４】
2021529200.tif 000019
2021529200.tif 000020
2021529200.tif 000021
2021529200.tif 000022
から選ばれる。
本発明は、さらに、上記の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の、ＩＤＨ１関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用を提供する。
【００１１】
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び略語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語又は略語は、特別な定義されていない限り不確実または不明確であると見なされるべきではないが、通常の意味で理解すべきである。本明細書に商品名が示される場合には、それに対応する製品又はその有効成分を指すことを意味する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形については、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触での使用に適するが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、その他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合うことを意味する。
【００１２】
「薬学的に許容される塩」という用語とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的非毒な酸又は塩基から調製された本発明に係る化合物の塩を指す。本発明に係る化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、化合物の中性形態を、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中の十分な量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩、或いは又は類似する塩を含む。本発明に係る化合物に比較的塩基性の官能基を含む場合には、酸付加塩は、化合物の中性形態を、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似する有機酸の塩；その他、アミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、及びグルクロン酸などの機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は塩基性及び酸性の官能基が含まれているため、任意の塩基又は酸付加塩に変換されることができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸イオン又は塩基性官能基を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸または塩基形態としてのこれらの化合物を、水、有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。
【００１３】
本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体として存在することができる。本発明では、そのような化合物にシス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそれらのラセミ混合物、他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーリッチな混合物を含み、それらの混合物の全ては、本発明の範囲内に属することを想定する。アルキル基などの置換基には、他の非対称炭素原子が存在することができる。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
特に断らない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語とは、互いに鏡像である立体異性体を指す。
特に断らない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何学的異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単一結合が自由に回転できないことによるものを意味する。
【００１４】
特に断らない限り、「ジアステレオマー」という用語とは、分子に２つ又はそれ以上のキラル中心を持つとともに、分子間配置は、非鏡像関係にある立体異性体であることを意味する。
特に断らない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」とは、右旋性を示し、「（Ｌ）」又は「（−）  」とは、左旋性を示し、「（ＤＬ）」又は「（±）」とは、ラセミを示す。
特に断らない限り、くさび形実線結合（
【化１５】
2021529200.tif 000023
）及びくさび形破線結合（
【化１６】
2021529200.tif 000024
）は、立体中心の絶対配置を示し、直線形実線結合（
【化１７】
2021529200.tif 000025
）及び直線形破線結合（
【化１８】
2021529200.tif 000026
）は、立体中心の相対配置を示し、波線（
【化１９】
2021529200.tif 000027
）でくさび形実線結合（
【化２０】
2021529200.tif 000028
）又はくさび形破線結合（
【化２１】
2021529200.tif 000029
）を示すか、又は波線（
【化２２】
2021529200.tif 000030
）で直線形実線結合（
【化２３】
2021529200.tif 000031
）及び直線形破線結合（
【化２４】
2021529200.tif 000032
）を示す。
【００１５】
特に断らない限り、化合物に炭素-炭素二重結合、炭素-窒素二重結合、窒素-窒素二重結合などの二重結合構造があり、且つ二重結合の各原子がいずれも２つの異なる置換基に接続されている場合には（窒素原子含有二重結合では、窒素原子上の２つの不対電子がそれに連結されている置換基と見なされる）、該化合物中の二重結合上の原子がその置換基との間に波線（
【化２５】
2021529200.tif 000033
）で連結されると、該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は両方の異性体の混合物を意味する。例えば、下式（Ａ）は、該化合物が式（Ａ−１）又は式（Ａ−２）の単一の異性体又は以式（Ａ−１）と式（Ａ−２）の両方の異性体の混合物として存在することを示し、下式（Ｂ）は、該化合物が式（Ｂ−１）又は式（Ｂ−２）の単一の異性体又は式（Ｂ−１）と式（Ｂ−２）の両方の異性体の混合物として存在することを示す。下式（Ｃ）は、該化合物が式（Ｃ−１）又は式（Ｃ−２）の単一の異性体又は以式（Ｃ−１）と式（Ｃ−２）の両方の異性体の混合物として存在することを示す。
【化２６】
2021529200.tif 000034
本発明の化合物は、特定の形態として存在することができる。特に断らない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形式」という用語とは、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡状態にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中では）、互変異性体の化学的平衡に達することができ。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれ）は、プロトン移動による相互変換、例えば、ケトエノール異性化及びイミンエナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合電子の再結合による相互変換を含む。ここで、ケトエノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の互変異性化である。
【００１６】
特に断らない限り、用語「１つの異性体リッチな」、「異性体リッチな」、「１つのエナンチオマーリッチな」又は「エナンチオマーリッチな」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量は１００％未満であり、且つ該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
特に断らない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対的なパーセントの間の差を意味する。例えば、それらの内の１つの異性体又はエナンチオマーの含有量は、９０％であり、他の異性体又はエナンチオマーの含有量は、１０％であると、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、Ｄ及びＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーを得たい場合には、非対称合成又はキラル補助剤による誘導体化で調製することができ、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋で望ましいエナンチオマーが得られる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、次に当技術分野で知られている従来の方法によってジアステレオマーの分離を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用して任意選択で化学的誘導体化法と組み合わせるクロマトグラフィーを使用することにより達成される（例えば、アミンからカルバメートへの生成）。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ又は複数の原子において天然に存在しない割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位元素、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５  Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）で標識されることができる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素に置き換えることによって形成することができ、重水素と炭素の結合が通常の水素と炭素の結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性及び副作用を減らし、医薬品の安定性を高め、治療効果を高め、医薬品生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成のすべての変更は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
【００１７】
「任意選択的に」又は「任意選択で」とは、後に説明するイベント又は状況は、発生する可能性があるが、必ずしも発生しないことを意味し、しかも、その説明は、前記イベント又は状況が発生する場合、及び前記イベント又は状況が発生しない場合がある。
「置換されている」という用語とは、特定の原子上のいずれか１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換され、特定の原子の価数が正常であり、置換後の化合物が安定している限り、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合には、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素は芳香族基上で置換が起こらない。「任意選択的に置換されている」という用語とは、置換であってもよく、非置換であってもよく、特に断らない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能であることに基づいて任意であり得る。
変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造に複数回出現する場合、それぞれの場合の定義は独立している。従って、例えば、ある基が０〜２つのＲで置換されると、前記基は、多くとも２つのＲで任意選択で置換され、且ついずれの場合にもＲは独立した選択がある。さらに、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
【００１８】
連結基の数が０である場合には、例えば、−（ＣＲＲ）０−では、該連結基は単結合であることを意味する。
そのうちの１つの変数が単結合を選択する場合には、それに連結された２つの基は直接に連結されることを意味し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚ中のＬが単結合を示す場合には、該構造は、実際にＡ−Ｚであることを意味する。
置換基が空いている場合には、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸのＸが空いている場合には、該構造は実際にＡであることを意味する。挙げられた置換基は、どの原子を介して置換される基に連結することを示さない場合、このような置換基は、いずれの原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環のいずれか１つの炭素原子によって置換されている基に連結される。挙げられた連結基では、その連結方向を示さない場合、その連結方向は、任意であり、例えば、
【化２７】
2021529200.tif 000035
の連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は、環Ａと環Ｂを左から右への読み取り順序と同じ方向に連結して
【化２８】
2021529200.tif 000036
を構成することができるし、環Ａと環Ｂを左から右への読み取り順序と反対の方向に連結して
【化２９】
2021529200.tif 000037
を構成することができる。前記連結基、置換基及び／又はそのバリアントは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
【００１９】
特に断らない限り、「Ｃ１−６アルキル基」という用語は、１〜６個の炭素原子で構成される直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１−６アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「Ｃ１−３アルキル基」という用語は、１〜３個の炭素原子で構成される直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ１−２及びＣ２−３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）を含む。Ｃ１−３アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」という用語とは、１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結する１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１−６アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基を含む）、ペントキシ基（ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む）、ヘキソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「Ｃ１−３アルコキシ基」という用語とは、１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結する１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１−３アルコキシ基は、Ｃ１−２、Ｃ２−３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１−３アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
特に断らない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、３〜６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、単環式環系および二環式環系であり、前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ３−５、Ｃ４−５及びＣ５−６シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「Ｃ４−６シクロアルケニル基」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む４〜６個の炭素原子からなる部分不飽和環状炭化水素基を意味し、単環式系および二環式環系を含み、中でも、二環式環系は、スピロリング、縮合環及び架橋環を含み、この環系のいずれの環も非芳香族である。前記Ｃ４−６シクロアルケニル基は、Ｃ４−５又はＣ５−６シクロアルケニル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ４−６シクロアルケニル基の実例は、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、本発明の「Ｃ６−１２芳香環」及び「Ｃ６−１２アリール基」という用語は、交換可能に使用することができ、「Ｃ６−１２芳香環」又は「Ｃ６−１２アリール基」という用語とは、６〜１２個の炭素原子からなる共役π電子系の環状炭化水素基を意味し、単環式、縮合二環式、または縮合三環式であってもよく、そのうちの各環は芳香族である。それは、一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ６−１２アリール基は、Ｃ６−１０、Ｃ６−９、Ｃ６−８、Ｃ１２、Ｃ１０及びＣ６アリール基などを含む。Ｃ６−１２アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフチル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍは、ｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素のいずれか１つの具体的な場合を含み、例えば、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのいずれか１つの範囲も含み、例えば、Ｃ１−１２は、Ｃ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、及びＣ９−１２などを含み、同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを意味し、例えば、３〜１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍ個のいずれか１つの範囲も含み、例えば３〜１２員環は、３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、及び６〜１０員環などを含む。
【００２１】
「脱離基」という用語とは、置換反応（親和性置換反応など）によって別の官能基または原子に置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、p-ブロモベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートなどのスルホネート基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基を含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素原子上の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル）などのアシル基；例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメチルオキシカルボニル；例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基を含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語とは、ヒドロキシ基の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、例えば、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル基；例えば、アルカノイル基（アセチルなど）などのアシル基；例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者に周知の同等の代替物を含み、好ましい実施態様は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明で使用される溶媒は、市販として取得されることができる。本発明では、以下の略語を使用する。即ち、ａｑは、水を表し、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは、当量、等量を表し、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、ＣＢｚは、アミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し、ＢＯＣは、アミン保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、ＨＯＡｃは、酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３は、シアノボロ水素化ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は、室温を表し、Ｏ／Ｎは、一晩を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は、チオニルクロリドを表し、ＣＳ２は、二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨは、p-トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルフルオリドアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表し、ｍｐは、融点を表し、ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。
化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）ソフトウェアによって名前が付けられ、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の化合物は、酵素学的なレベルでは、変異体ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対して良好な阻害効果を有するとともに、野生型ＩＤＨタンパク質に対して阻害効果を有しなく、細胞レベルでは、本発明の化合物は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ  変異があるＵ８７ＭＧ神経膠腫細胞に対して良好な２−ＨＧ阻害効果を有し、本発明の化合物は、有意なＩＤＨ１変異体阻害効果及び良好な選択性を有するとともに、脳腫瘍および傍脳組織においてより良好な分布比を有し、正常な脳組織への潜在的な副作用を低減させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明への不利な限定があることを意図するものではない。本明細書では、本発明を詳しく説明しているが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改良を加えることは、自明である。
【化３０】
2021529200.tif 000038
ここで、官能基の定義は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に記載されるようになる。
【化３１】
2021529200.tif 000039
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（２ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１．１８ｇ，９．７７ｍｍｏｌ，１．２６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．４６ｇ，１７．７６ｍｍｏｌ）を加えた混合溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を水５０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。１５℃で、粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（１１ｍＬ）中で３０分間撹拌し、ろ過し、固体を減圧下で濃縮して実施例１Ａを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６５（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０  −  ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２  −  ７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化３２】
2021529200.tif 000040
【００２５】
窒素ガスの保護下で、実施例１Ａ（１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に塩化ニッケル（１．９９ｇ，１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６９５．５７ｍｇ，１８．３９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合溶液を１５℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬを加えて１５分間撹拌して反応をクエンチした。酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して実施例１Ｂを得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【化３３】
2021529200.tif 000041
実施例１Ｂ（１．１ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にイソチオシアン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（８８８．８４ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ，）を加え、４０℃で３０分間撹拌し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４１ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１６時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて精製して実施例１Ｃを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝７．４３  −  ７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２１  −  ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９  −  ６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０  −  ３．４８（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化３４】
2021529200.tif 000042
【００２６】
実施例１Ｃ（１．３５ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム（３３４．３５ｍｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間撹拌し、反応液を１Ｍ塩酸でｐＨが６になるように調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、それに石油エーテル２０ｍＬを加え、白色固体が析出し、ろ過し、減圧下で濃縮して、さらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬで希釈し、１０分間撹拌し、ろ過し、固体を減圧下で濃縮して実施例１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ＝７．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３  −  ７．２１（ｍ，８Ｈ），６．９０  −  ６．６３（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２  −  ２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．０３  −  １．９２（ｍ，３Ｈ）．
【化３５】
2021529200.tif 000043
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（２ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１．０８ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．４６ｇ，１７．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を水５０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を１５℃で石油エーテルと酢酸エチルの混合液１１ｍＬ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）に３０分間撹拌し、ろ過し、固体を減圧下で濃縮して実施例２Ａを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝８．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  −  ７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化３６】
2021529200.tif 000044
【００２７】
窒素ガスの保護下で、実施例２Ａ（１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に塩化ニッケル（１．９９ｇ，１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６９５．５７ｍｇ，１８．３９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合溶液を１５℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬを加えて１５分間撹拌して反応をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して実施例２Ｂを得、次のステップに直接使用した。
【化３７】
2021529200.tif 000045
実施例２Ｂ（９５０．００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にイソチオシアン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（７６７．６４ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（１．２２ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにかけて精製して実施例２Ｃを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝７．４３  −  ７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２３  −  ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７  −  ６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９５  −  ６．８６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化３８】
2021529200.tif 000046
【００２８】
実施例２Ｃ（１．３３ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液に水酸化リチウム（３２９．４２ｍｇ，１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間撹拌し、反応液を１Ｍ塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、それに石油エーテル２０ｍＬを加え、白色固体が析出し、ろ過し、減圧下で濃縮して、さらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬで希釈し、１０分間撹拌し、ろ過し、固体を減圧下で濃縮して実施例２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ＝７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２  −  ７．２２（ｍ，８Ｈ），６．８６  −  ６．７１（ｍ，２Ｈ），６．０３  −  ５．８８（ｍ，１Ｈ），２．９８  −  ２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３  −  ２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０５  −  １．９２（ｍ，３Ｈ）．
【化３９】
2021529200.tif 000047
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（８００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９８２．０４ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（５５２．９１ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて精製して実施例３Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝８．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化４０】
2021529200.tif 000048
【００２９】
実施例３Ａ（１．０１ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）との溶液に塩化ニッケル（３．３３ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ，３６．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を滴下し、内部温度を１０℃を超えないように制御し、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物に水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えてセライトのパッドを通してろ過し、ケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、実施例３Ｂを得、次のステップに直接使用した。
【化４１】
2021529200.tif 000049
実施例３Ｂ（７１１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５１５．０６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，３８１．５２μＬ）を加え、混合物を４５℃で１時間撹拌し、その後、ＥＤＣＩ（４０９．５３ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えて混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、カラムクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０至１０：１）精製し、実施例３Ｃを得、次のステップに直接使用した。
【化４２】
2021529200.tif 000050
【００３０】
実施例３Ｃ（７１３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との溶液に水酸化リチウム（２８８．８４ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝６になるように酸性化し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を高速液体クロマトグラフィーにかけて（ＴＦＡ条件）精製し、実施例３Ｄを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ＝７．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１４−６．０３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）。
【化４３】
2021529200.tif 000051
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（８００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９８２．０４ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（４９４．４５ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０至５：１）にかけて精製し、実施例４Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝８．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化４４】
2021529200.tif 000052
【００３１】
実施例４Ａ（１．０１ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）との溶液に塩化ニッケル（３．４９ｇ，１４．６７ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下し、１０℃を超えないように内部温度を制御し、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ、セライトのパッドを通してろ過し、ケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、酢酸エチル１５０ｍＬで混合物を抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、実施例４Ｂを得、次のステップに直接使用した。
【化４５】
2021529200.tif 000053
実施例４Ｂ（４１１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３１３．２２ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１時間撹拌し、その後、ＥＤＣＩ（２４９．０４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水溶液（５０ｍＬ×２）１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて精製して実施例４Ｃを得、次のステップに直接使用した。
【化４６】
2021529200.tif 000054
【００３２】
実施例４Ｃ（３３３ｍｇ，６６４．０５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との溶液に水酸化リチウム（１３９．３３ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｎ、６ｍＬ）でｐＨ＝６になるように酸性化し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＴＦＡ条件）により精製し、実施例４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ＝７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化４７】
2021529200.tif 000055
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）アクリル酸メチル（５００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９２０．６７ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（３３０．２５ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ，３５０．５８μＬ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、実施例５Ａを得、精製せずに次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，６Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ）
【化４８】
2021529200.tif 000056
【００３３】
実施例５Ａ（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に塩化ニッケル(II)六水和物（１．１２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（８８．９２ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、１０℃を超えないように内部温度を制御し、反応混合物を１０℃で２時間撹拌し、次に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７７．８４ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）をバッチで追加し、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してから、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、実施例５Ｂを得、さらに精製せずに、次のステップに直接使用した。
【化４９】
2021529200.tif 000057
実施例５Ｂ（３５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオイソシアナート（２７０．１２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に該混合物にＥＤＣＩ（４２９．５４ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、実施例５Ｃを得、さらに精製せずに、次のステップに直接使用した。
【化５０】
2021529200.tif 000058
【００３４】
実施例５Ｃ（５００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１２６．５２ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが６〜７になるように調整し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、高速液体クロマトグラフィーにより（ＴＦＡ条件）分離して精製し、実施例５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化５１】
2021529200.tif 000059
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（８００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（５２３．０４ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９８２．０４ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、実施例６Ａを得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【化５２】
2021529200.tif 000060
【００３５】
実施例６Ａ（１．３１ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に塩化ニッケル（４．４２ｇ，１８．５９ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１．９７ｇ，５２．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた溶液を徐々に滴下し、１０℃を超えないように内部温度を制御し、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌し、混合物を水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）に注ぎ、セライトのパッドを通してろ過し、ケーキを酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で洗浄し、混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、実施例６Ｂを得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【化５３】
2021529200.tif 000061
実施例６Ｂ（１．０９ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にイソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（７２０．９７ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌し、次にＥＤＣＩ（５７３．２５ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１２：１）精製し、実施例６Ｃを得た。
【化５４】
2021529200.tif 000062
【００３６】
実施例６Ｃ（１．３６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）との溶液に水酸化リチウム（５５４．４４ｍｇ，１３．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｎ，４ｍｌ）でｐＨ＝６になるように酸性化し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、混合物をろ過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、実施例６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ＝７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１  Ｈｚ，１Ｈ）．
【化５５】
2021529200.tif 000063
【００３７】
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（０．５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミン（３８０．１２ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６１３．７８ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて精製して黄色油状物として実施例７Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化５６】
2021529200.tif 000064
窒素ガスの保護下で、実施例７Ａ（０．７９ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に塩化ニッケル（１．４２ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）を加え。０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８２８．４０ｍｇ，２１．９０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合溶液を１５℃で０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬを加えて１５分間撹拌して反応をクエンチした。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油状物として実施例７Ｂを得、さらに精製せずに、次のステップに直接使用した。
【化５７】
2021529200.tif 000065
【００３８】
実施例７Ｂ（０．６１５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にイソチオシアン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（４８６．０２ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ，３６０．０１μＬ）を加え、４０℃で３０分間撹拌し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０８．４６ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で５時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて精製して黄色固体として実施例７Ｃを得た。
【化５８】
2021529200.tif 000066
実施例７Ｃ（０．５８ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶液に水酸化リチウム（２３４．９６ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌し、反応液を１Ｍ塩酸でｐＨが６になるように調整し、次に水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、実施例７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化５９】
2021529200.tif 000067
【００３９】
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（５００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（９２０．６７ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−インダン−１−アミン（３２５．３３ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ，３１２．８１μＬ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、実施例８Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【化６０】
2021529200.tif 000068
実施例８Ａ（７２０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との溶液にＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．０２ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（５６３．５４ｍｇ，１４．９０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として実施例８Ｂを得た。残留物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
【化６１】
2021529200.tif 000069
【００４０】
実施例８Ｂ（８００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にイソチオシアン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（６７７．９１ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ，５０２．１６μＬ）を加えた。混合物を３０℃で１ｈ撹拌した。次いで、ＥＤＣＩ（９８８．１９ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、用硫酸ナトリウム乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、褐色油状物として実施例８Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｑｄ，Ｊ＝８．８，１３．４  Ｈｚ，１Ｈ）．  
【化６２】
2021529200.tif 000070
実施例８Ｃ（４５０ｍｇ，９０８．１９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１４．３３ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨが７になるように調整し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、実施例８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ＝７．７３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．２２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１６．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ）．
【化６３】
2021529200.tif 000071
【００４１】
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（０．５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）とジフェニルメチルアミン（４４７．６０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ，４２２．２６μＬ）とのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６１３．７８ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を５０℃で１２時間撹拌した。さらに、ジフェニルメチルアミン（８１．３８ｍｇ，４４４．１０μｍｏｌ，７６．７７μＬ）を加え、溶液を５５℃で１２時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて精製して黄色固体として実施例９Ａを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，１０Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
【化６４】
2021529200.tif 000072
窒素ガスの保護下で、実施例９Ａ（０．６６ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に塩化ニッケル（１．１０ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６４２．８６ｍｇ，１６．９９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬを加えて１５分間撹拌して反応をクエンチした。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油状物として実施例９Ｂを得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【化６５】
2021529200.tif 000073
【００４２】
実施例９Ｂ（０．４１ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にイソチオシアン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（２７８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，２０５．９３μＬ）を加え、４０℃で１時間撹拌し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４３６．１１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬで希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて精製して黄色固体として実施例９Ｃを得た。
【化６６】
2021529200.tif 000074
実施例９Ｃ（０．４６ｇ，８４３．１８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１７６．９２ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１２時間撹拌し、反応液を１Ｍ塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液１０ｍＬ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で希釈し、３０分間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮して実施例９を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，４Ｈ），６．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【化６７】
2021529200.tif 000075
【００４３】
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（７５０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９２０．６７ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチルアミン（５０３．５２ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１５：１）精製し、実施例１０Ａを得た。
【化６８】
2021529200.tif 000076
実施例１０Ａ（１．１９ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）の溶液に塩化ニッケル（３．９７ｇ，１６．７０ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ，３６．７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、１０℃を超えないように内部温度を制御し、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）に注ぎ、セライトのパッドを通してろ過し、ケーキを酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、実施例１０Ｂを得た。
【化６９】
2021529200.tif 000077
【００４４】
実施例１０Ｂ（１．１１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（７３４．２７ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ，５４３．９０μＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌し、次にＥＤＣＩ（６４２．１１ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、カラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜６：１）精製し、実施例１０Ｃを得た。
【化７０】
2021529200.tif 000078
実施例１０Ｃ（１．３２ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）との溶液に水酸化リチウム一水和物（５２３．１２ｍｇ，１２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｎ、４ｍｌ）でｐＨ＝６になるように酸性化し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した残留物を酢酸エチル（４ｍＬ）と石油エーテル（８ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、２５℃で６０分間撹拌し、次に混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１ｍＬ）と石油エーテル（２ｍＬ）の混合溶液で洗浄し、実施例１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【化７１】
2021529200.tif 000079
【００４５】
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（２２０ｍｇ，９７７．０３ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６７５．１５ｍｇ，２．９３１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−フェニル−プロパン−１−アミン塩酸塩（１９５．１３ｍｇ，９７７．０３ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、カラムクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１２：１）精製し、実施例１１Ａを得た。
【化７２】
2021529200.tif 000080
実施例１１Ａ（４２０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）の溶液に塩化ニッケル（１．３５ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（（４７４．４２ｍｇ，１２．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた溶液を徐々に滴下し、１０℃を超えないように内部温度を制御し、反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ、セライトのパッドを通してろ過し、ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、混合物を酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、実施例１１Ｂを得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【化７３】
2021529200.tif 000081
【００４６】
実施例１１Ｂ（２７０ｍｇ，７９３．０５ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１７３．８２ｍｇ，７９３．０５μｍｏｌ，１２８．７６μＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌し、次にＥＤＣＩ（１６７．２３ｍｇ，８７２．３５μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水溶液２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得、カラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０：１）精製し、実施例１１Ｃを得た。
【化７４】
2021529200.tif 000082
実施例１１Ｃ（３７３ｍｇ，６９５．５２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との溶液に水酸化リチウム（１４５．９３ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｎ、３ｍｌ）でｐＨ＝６になるように酸性化し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル２０ｍＬで洗浄し、残留物を得た。ケーキをメタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に、ろ過し、生成物であるケーキを取得した。実施例１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【化７５】
2021529200.tif 000083
【００４７】
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（０．２６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５５８．５５ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−シクロプロピル（フェニル）メチルアミン塩酸塩（２３３．３０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×１）５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄油状物として実施例１２Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝０．３４−０．５６（ｍ，２  Ｈ），０．６０−０．８０（ｍ，２  Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１  Ｈ），３．７８（ｓ，３  Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，５．３８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１５．８９  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５２−６．６２（ｍ，１  Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，６  Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．８９  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０１  Ｈｚ，１  Ｈ）．
【化７６】
2021529200.tif 000084
実施例１２Ａ（３８８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル(II)六水和物（１．３１ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）を加え、５℃で水素化ホウ素ナトリウム（４１６．５４ｍｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、５℃で０．５時間撹拌した。１００ｍＬ水を加えて反応混合物をクエンチし、その後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、実施例１２Ｂを得た。
【化７７】
2021529200.tif 000085
【００４８】
実施例１２Ｂ（２８０ｍｇ，８６３．０９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にイソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２２７．０１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１６８．１６μＬ）を加えた。その後、混合物を４０℃で１時間撹拌し、次にＥＤＣＩ（３３０．９１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、水８０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、无色油状物として実施例１２Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝０．４７−０．７０（ｍ，３  Ｈ），０．９５−１．０７（ｍ，１  Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１  Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．８９  Ｈｚ，２  Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．９５  Ｈｚ，２  Ｈ），３．６９（ｓ，３  Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．３４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，３  Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，６  Ｈ）．
【化７８】
2021529200.tif 000086
実施例１２Ｃ（０．２９ｇ，５６９．１６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）との溶液に水酸化リチウム一水和物（１１９．４１ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４になるように徐々に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、真空下で乾燥させ、実施例１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝４．３８（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４．７９−４．９７（ｍ，１  Ｈ），６．５１−６．６２（ｍ，２  Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１  Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１  Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，５  Ｈ）．
【化７９】
2021529200.tif 000087
【００４９】
３，３−ジメチルインデン−１−オン（３ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、さらに、チタンテトライソプロポキシド（１０．６４ｇ，３７．４６ｍｍｏｌ，１１．０５ｍＬ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７２ｇ，２２．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌し、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７２ｇ，２２．４８ｍｍｏｌ）及びチタンテトライソプロポキシド（５．３２ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ，５．５３ｍＬ）を追加し、１１０℃で１６時間撹拌した。水２００ｍＬを加えて反応混合物をクエンチし、その後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル１６０ｍｌ（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水８０ｍＬ（８０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状の化合物として実施例１３Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝１．２９−１．４３（ｍ，１５  Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１９．０７  Ｈｚ，１  Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝１９．２０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ，２  Ｈ）７．４８−７．５８（ｍ，１  Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）．
【化８０】
2021529200.tif 000088
実施例１３Ａ（１．４ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５７４．６７ｍｇ，３１．８９ｍｍｏｌ，５７４．６７μＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ，２６．５８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間撹拌し。１００ｍＬ水を加えて反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液５０ｍＬで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の化合物として実施例１３Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝１．２１−１．２８（ｍ，１２  Ｈ）１．３８（ｓ，３  Ｈ）１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，７．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，７．２１  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６０  Ｈｚ，１  Ｈ）４．８８−４．９９（ｍ，１  Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，１  Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，２  Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ，１  Ｈ）．
【化８１】
2021529200.tif 000089
【００５０】
実施例１３Ｂ（８１０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、２５℃で３０分間撹拌し、ろ過し、真空で乾燥させ、白色固体として実施例１３Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ＝１．１５−１．３０（ｍ，３  Ｈ）１．４０−１．５０（ｍ，３  Ｈ）１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０２，８．１３  Ｈｚ，１  Ｈ）２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，７．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）３．３１（ｄｔ，Ｊ＝３．３０，１．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２１−７．５９（ｍ，４  Ｈ）．
【化８２】
2021529200.tif 000090
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（４００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９８２．０４ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）及び実施例１３Ｃ（４９１．６９ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１６時間撹拌し、水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル１２０ｍＬ（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、黄色油状物として実施例１３Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝１．３３（ｓ，３  Ｈ）１．４３（ｓ，３  Ｈ）１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，７．３４  Ｈｚ，１  Ｈ）２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６５，７．１５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．８２（ｓ，３  Ｈ）５．２５（ｑ，Ｊ＝７．２１  Ｈｚ，１  Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２５−７．２７（ｍ，１  Ｈ）７．２７−７．２９（ｍ，１  Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，２  Ｈ）７．５７−７．７３（ｍ，２  Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，１  Ｈ）８．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，１  Ｈ）．
【化８３】
2021529200.tif 000091
実施例１３Ｄ（３００ｍｇ，８１８．７５μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ，１０％）を加え、水素ガスで３回置き換え、２５℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。ろ過したろ液を減圧下で濃縮して、褐色油状物として実施例１３Ｅを得た。
【化８４】
2021529200.tif 000092
【００５１】
実施例１３Ｅ（２５５ｍｇ，７５３．４５ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１９８．１７ｍｇ，９０４．１４μｍｏｌ，１４６．７９μＬ）を加え、４０℃で１時間撹拌し、次いでＥＤＣＩ（２８８．８７ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、水８０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、次にキラル分離により白色固体化合物として実施例１３Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝１．２８−１．５５（ｍ，６  Ｈ）２．１４−２．７２（ｍ，４  Ｈ）３．０６（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）３．６９（ｓ，３  Ｈ）５．５０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）６．０６（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）６．９２−７．６０（ｍ，１１  Ｈ）．
【化８５】
2021529200.tif 000093
実施例１３Ｆ（１８０ｍｇ，３４３．８１ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｍｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（４３．２８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４になるように徐々に調整し、その後、ろ過し、沈殿を収集し、真空下で乾燥させ、実施例１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ＝１．３４（ｓ，３  Ｈ）１．５４（ｓ，３  Ｈ）２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６５，９．４８  Ｈｚ，１  Ｈ）２．４８−２．６３（ｍ，３  Ｈ）２．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，２  Ｈ）６．０５−６．３７（ｍ，２  Ｈ）６．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０７  Ｈｚ，１  Ｈ）６．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１４−７．３２（ｍ，４  Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，２  Ｈ）７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，２  Ｈ）．
【化８６】
2021529200.tif 000094
【００５２】
乾燥されたボトルに１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール−３−オン（３．２８ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（１２３．９６ｍｇ，８６４．１５ｕｍｏｌ、２６．３２μＬ）を入れた。ボトルを排気して窒素ガスで３回置換し繰り返した。次いで、ＡＣＮ（４０ｍＬ）に溶解されたアジドトリメチルシラン（２．４９ｇ，２１．６０ｍｍｏｌ，２．８４ｍＬ）及びスチレン（９００ｍｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を上記ボトルに入れた。反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、无色油状化合物として実施例１４Ａを得た．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．４５（ｍ，２Ｈ）．
【化８７】
2021529200.tif 000095
実施例１４Ａ（１．１ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＣｕＳＯ４（８１．５９ｍｇ，５１１．２１ｕｍｏｌ、７８．４６μＬ）及びＮａＢＨ４（２９０．１１ｍｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次に２０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として実施例１４Ｂを得、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【化８８】
2021529200.tif 000096
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（６００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）及び実施例１４Ｂ（７２０ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を７０℃で３２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状粗生成物として実施例１４Ｃを得、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【化８９】
2021529200.tif 000097
【００５３】
実施例１４Ｃ（１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液にＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．４１ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、０℃でＮａＢＨ４（９５９．３８ｍｇ，２５．３６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、混合物を０℃で１時間保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、棕色油状の残留物として実施例１４Ｄを得、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【化９０】
2021529200.tif 000098
実施例１４Ｄ（７７０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５５２．７８ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，４０９．４７μＬ）を加えた。混合物を４０℃で１ｈ撹拌した。次いでＥＤＣＩ（８０５．７９ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、残留物を得た。残留物をＳＦＣ（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  ＩＤ、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ含有）；勾配：メタノール５％〜４０％；流速：３ｍＬ／分間；波長：２２０ｎｍ）により分離し、実施例１４Ｅ（保持時間ＲＴ＝１．５４６分間）及び実施例１４Ｆ（保持時間ＲＴ＝１．９４１分間）を得た。
【化９１】
2021529200.tif 000099
【００５４】
実施例１４Ｅ（２２０ｍｇ，３９８．９３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）との溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０．２２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を３０℃で３時間さらに撹拌した。該混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液でｐＨが５〜６になるように調整し、固体が析出し、ろ過し、乾燥させて実施例１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝０．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４Ｆ（３００ｍｇ，５４３．９９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）との溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８．４８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。該混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液でｐＨが５〜６になるように調整し、固体が析出し、ろ過し、乾燥させて実施例１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）°δ  ＝７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５５】
実験例１：ＩＤＨ１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素活性試験
ＩＤＨ１変異体は、ＮＡＤＰＨに依存したα−ＫＧ（α−ケトグルタル酸）から２−ＨＧ（２−ヒドロキシグルタル酸）への還元を触媒し、消費されたＮＡＤＰＨは蛍光で読み取られることができる。
試薬：
ベース反応バッファー：５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％  グリセリン、１５０  ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、２  ｍＭ  ｂ−ＭＥ（２−メルカプトエタノール）、０．００３％  Ｂｒｉｊ３５（オキシエチレンラウリルエーテル）
基質及び補因子：
ＩＤＨ１  ｗｔ（野生型）：  ６５  μＭ  イソクエン酸  ＋  ５０μＭ  ＮＡＤＰ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）：  １５００  μＭ  α−ＫＧ  ＋  １５μＭ  ＮＡＤＰＨ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｃ）：  ５００μＭ  α−ＫＧ  ＋  １５μＭ  ＮＡＤＰＨ
反応プロセス：
反応プレートのウェルに１．３３Ｘ酵素（コントロールウェルに加えない）、バッファー及びＮＡＤＰ又はＮＡＤＰＨ（コントロールウェル）を加え、被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて酵素混合物（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットルレベル）に加え、簡単に遠心分離した後、６０分間インキュベートし、４Ｘ基質と補因子の混合物を加えて反応を開始し、簡単に遠心分離してから振とうし、室温で４５分間インキュベートした。３Ｘリポアミドデヒドロゲナーゼ（ｌｉｐｏａｍｉｄｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）とレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）の混合物を調製し、反応液に加えて生成又は残留するＮＡＤＰＨの量を測定し、簡単に遠心分離した後、室温で１０分間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎを使用して測定した（Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍ）。
実験結果は、表１及び２に示した。
【００５６】
【表１】
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2021529200.tif 000101
2021529200.tif 000102
【００５７】
【表２】
2021529200.tif 000103
【００５８】
実験例２：ＩＤＨ１細胞学的活性の検出
本研究は、化合物をＩＤＨ１変異体細胞株とインキュベートした後、細胞培養上清中の２ＨＧ含有量をＬＣ−ＭＳで検出し、ＩＤＨ１変異体に対する化合物の阻害活性を判定した。ＩＤＨ１は、生物体内のイソクエン酸からα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への還元を触媒するが、ＩＤＨ１変異体は、α−ＫＧから２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）への還元をさらに触媒する。
Ｕ８７ＭＧ−ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ細胞株は、Ｕ８７ＭＧ細胞にＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈをトランスフェクションした後にスクリーニングして得られた、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ変異体を安定して発現できる安定発現細胞株であり、ＨＴ１０８０細胞株は、内因性ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ変異体を含む。
実験プロセスは、以下の通りである。
１）化合物をＤＭＳＯにて３倍の希釈勾配で希釈した後、合計１０つの濃度で細胞培養用プレートに加え、各濃度あたりｄｕｐｌｉｃａｔｅで施した。陰性コントロールウェルにはＤＭＳＯのみが含まれ、陽性コントロールウェルには最終濃度５μＭのＢＡＹ１４３６０３２が含まれている。全てのウェル中でのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。
２）ＩＤＨ１変異体細胞株は、４００００ｃeｌｌｓ／ウェルの密度で化合物が含まれている細胞培養用プレートに播種された。細胞と化合物を３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーターで同時に３日インキュベーションした。
３）３日後、細胞培養上清１０μｌを採取し、ｄｄＨ２Ｏ水２００μｌで２１０μｌに２１倍希釈して均一に混合し、それから希釈液５０μｌを採取して沈殿剤２００μｌ（０．４μｇ／ｍｌ  Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸（１３Ｃ５）を含有するアセトニトリル）を加えた。４０００  ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上清１００μｌを採取してＬＣ−ＭＳにより２−ＨＧの含有量を検出した。
４）同時に、ＡＴＰｌｉｔｅ  １Ｓｔｅｐキットを並行して使用し、説明書に係る方法に従ってＩＤＨ１変異体細胞株の細胞生存率に対する化合物の影響を検出した。
５）２ＨＧ含有量のデータからＩＤＨ１変異体に対する各濃度の化合物の阻害率（阻害率％）を算出し、計算式は、以下の通りである。
阻害率％＝（ＣＰＤ−ＺＰＥ）／（ＨＰＥ−ＺＰＥ）×１００％
細胞生存率のデータからＩＤＨ１変異体細胞株に対する化合物の細胞毒性（細胞毒性％）を算出し、計算式は、以下の通りである。
細胞毒性％＝（１−ＣＰＤ／ＺＰＥ）×１００％
ＣＰＤ：化合物ウェルのシグナル値
ＺＰＥ：陰性コントロールウェルのシグナルの平均値、化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯを使用した
ＨＰＥ：陽性コントロールウェルのシグナルの平均値
６）阻害率％及び細胞毒性％は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍフトウェアを使用して用量−反応曲線をカーブフィッティングし、被験化合物のＩＣ５０値を得た。
実験結果は、表３に示した。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
実験例３  マウスのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的評価
実験目的：
マウスにおける本発明に係る化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的パラメータを検出した。
実験方案
１）実験薬物：実施例６
２）実験動物：７−１０週齡の雄性ＣＤ−１マウス８匹を２群に分けし、各群あたり４匹である。
３）医薬品の調製：尾静脈内投与群は、適量の医薬品を秤量し、ＤＭＳＯ：２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）＝１０：９０の混合溶媒に溶解させ、０．５ｍｇ／ｍＬの溶液として調製し、胃内投与群は、適量の医薬品を秤量し、ＤＭＳＯ：ポリオキシエチレンヒマシ油ＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）：５％スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）＝５：１０：８５の混合溶媒に溶解させ、懸濁液を調製した。
実験操作：
第１群の動物は、尾静脈内投与で用量１ｍｇ／ｋｇ、濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの医薬品を単回注射し、第２群の動物は、用量２０ｍｇ／ｋｇ、濃度が２ｍｇ／ｍＬの化合物を胃内投与した。動物は、投与後０．０８３３（尾静脈投与群のみ）、０．２５、０．５、１、２，４、６、８及び２４時間で血漿サンプルをクロスサンプリングした。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により血漿サンプル中の医薬品濃度を測定し、被験医薬品の薬物動態学的パラメータは表４に示した。
【００６１】
【表４】
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【国際調査報告】
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