(57)【要約】ここに開示するものには、脈絡膜または網膜灌流を増加させ、または非漏出性または最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生をそれらが必要な対象において促進させるための方法、キット、調剤物、および組成物が含まれる。有効量の脈管形成因子（例は、脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子）は対象に施すことができる。
2021533148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を増加した脈絡膜灌流が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項２】
請求項1の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は増加する。
【請求項３】
非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項４】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生は促進される、請求項3の方法。
【請求項５】
脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を増加した脈絡膜灌流が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項６】
請求項5の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は増加する。
【請求項７】
非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項８】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生は促進される、請求項7の方法。
【請求項９】
脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子である、請求項5-8のいずれか一項の方法。
【請求項１０】
脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるにあたり、以下の：
対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および
治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項10の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は増加する。
【請求項１２】
非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するにあたり、以下の：
対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および
治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項１３】
請求項12の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生は促進される。
【請求項１４】
対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止させることまたは減少させることが含まれる、請求項10-13のいずれか一項の方法。
【請求項１５】
脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一である、請求項14の方法。
【請求項１６】
第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体またはそのフラグメントが含まれる、請求項14-15のいずれか一項の方法。
【請求項１７】
対象の眼の脈絡膜における第二の脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の第二の脈管形成促進因子を対象に施与することが含まれる、請求項10-13のいずれか一項の方法。
【請求項１８】
請求項1-17のいずれか一項の方法であり、それによって斑状液流無信号化は減少し、対象の眼の外側網膜および網膜色素上皮（RPE）における低酸素は減少し、および/または対象の眼の外側網膜およびRPEにおける虚血は減少する。
【請求項１９】
請求項1-18のいずれか一項の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は増加する。
【請求項２０】
以下の：
対象における脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜脈管再生の程度を不十分であると決定すること；および
有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を対象に施し続けること
が含まれる、請求項1-19のいずれか一項の方法。
【請求項２１】
決定することには、眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することが含まれる、請求項20の方法。
【請求項２２】
逐次的な眼の検査には、視力評価、基底自家蛍光（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せが含まれる、請求項21の方法。
【請求項２３】
施与することに先立ち、対象は眼の検査による増加した脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜脈管再生を必要とすることが決定されることが含まれる、請求項1-22のいずれか一項の方法。
【請求項２４】
対象は乾性の加齢黄斑変性（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項1-23のいずれか一項の方法。
【請求項２５】
請求項24の方法であり、それによって疾患の進行は逆転、停止、または遅鈍する。
【請求項２６】
疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜脈管再生によって媒介される、請求項25の方法。
【請求項２７】
対象は湿性の加齢黄斑変性（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項1-23のいずれか一項の方法。
【請求項２８】
請求項27の方法であり、それによって疾患の進行は逆転、停止、または遅鈍する。
【請求項２９】
疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜脈管再生によって媒介される、請求項28の方法。
【請求項３０】
非漏出性または最小漏出性脈絡膜新脈管形成が発生する間脈管漏出を減少させる治療上有効な量の第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストを施与することをさらに含む、請求項27-29のいずれか一項の方法。
【請求項３１】
網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成促進因子、および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を増加した網膜灌流が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項３２】
請求項31の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は増加する。
【請求項３３】
非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項３４】
請求項33の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生は促進される。
【請求項３５】
網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を増加した網膜灌流が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項３６】
請求項35の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は増加する。
【請求項３７】
非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するにあたり、以下の：
治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生が必要な対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項３８】
請求項37の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生は促進される。
【請求項３９】
脈管形成因子には、脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる、請求項35-38のいずれか一項の方法。
【請求項４０】
網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるにあたり、以下の：
増加した網膜灌流が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および
治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項４１】
請求項40の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は増加する。
【請求項４２】
非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するにあたり、以下の：
非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および
治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項４３】
請求項42の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生は促進される。
【請求項４４】
対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止させることまたは減少させることが含まれる、請求項40-43のいずれか一項の方法。
【請求項４５】
脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一である、請求項44の方法。
【請求項４６】
第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体、またはそのフラグメントが含まれる、請求項44-45のいずれか一項の方法。
【請求項４７】
対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の脈管形成促進因子を対象に施与することが含まれる、請求項40-42のいずれか一項の方法。
【請求項４８】
請求項31-47のいずれか一項の方法であり、それによって対象の眼の網膜における低酸素は減少し、および/または対象の眼の網膜における虚血は減少する。
【請求項４９】
請求項31-48のいずれか一項の方法であり、それによって対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は増加する。
【請求項５０】
以下の：
対象における網膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜脈管再生の程度を不十分であると決定すること；および
調剤物を対象に施し続けること
を含む、請求項31-49のいずれか一項の方法。
【請求項５１】
決定することには、眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することが含まれる、請求項50の方法。
【請求項５２】
眼の検査または逐次的な眼の検査には、視力評価、基底自家蛍光（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せが含まれる、請求項51の方法。
【請求項５３】
施与することに先立ち、対象が増加した非漏出性または最小漏出性網膜灌流または非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生を必要としているかどうかを眼の検査により決定することが含まれる、請求項31-52のいずれか一項の方法。
【請求項５４】
対象は糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、糖尿病における網膜新脈管形成、糖尿病における視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項31-53のいずれか一項の方法。
【請求項５５】
請求項54の方法であり、それによって疾患の進行は停止または遅鈍する。
【請求項５６】
疾患の進行の停止または遅鈍は増加した非漏出性または最小漏出性網膜灌流および/または非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生によって媒介される、請求項55の方法。
【請求項５７】
治療上有効な量の第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストを施与することがさらに含まれる、請求項54-56のいずれか一項の方法。
【請求項５８】
対象は放射線網膜症、放射線視神経症、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項31-57のいずれか一項の方法。
【請求項５９】
請求項58の方法であり、それによって疾患の進行は逆転、停止、または遅鈍する。
【請求項６０】
疾患の進行の逆転、停止または遅鈍させることは対象の眼の視神経の増加した非漏出性または最小漏出性網膜灌流、非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生および/または非漏出性もしくは最小漏出性脈管再生によって媒介される、請求項59の方法。
【請求項６１】
対象は眼内腫瘍頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患について放射線処置を受けており、疾患の遅れた発現がもたらされる、請求項58-60のいずれか一項の方法。
【請求項６２】
施与することには、有効量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を対象が放射線処置を受けて後約1-26週間に施与することが含まれる、請求項61の方法。
【請求項６３】
眼疾患を処置するにあたり、それが必要な対象において、以下の：
対象に調剤物を施与することであり、そこで調剤物には、治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれること
を含む、方法。
【請求項６４】
請求項63の方法であり、それによって対象における斑疾患（macular disease）または眼疾患の進行は処置または遅鈍される。
【請求項６５】
眼疾患を処置するにあたり、それが必要な対象において、以下の：
対象の眼の脈絡膜または網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および
治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与すること
を含む、方法。
【請求項６６】
請求項65の方法であり、それによって対象における眼疾患の進行は処置または遅鈍される。
【請求項６７】
対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止または減少させることが含まれる、請求項65-66のいずれか一項の方法。
【請求項６８】
脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一である、請求項67の方法。
【請求項６９】
第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体、またはそのフラグメントが含まれる、請求項67-68のいずれか一項の方法。
【請求項７０】
対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の脈管形成促進因子を対象に施与することが含まれる、請求項65の方法。
【請求項７１】
眼疾患は湿性の加齢黄斑変性（AMD）、ポリープ状脈絡膜脈管障害（PCV）、変性（病理学的）近視、またはそれらの組合せである、請求項63-70のいずれか一項の方法。
【請求項７２】
眼疾患は脈絡膜低灌流、脈絡膜新脈管形成（CNV）、斑状皮膚萎縮、またはそれらの組合せに関連するか、またはそれらによって特徴付けられる、請求項63-70のいずれか一項の方法。
【請求項７３】
眼疾患は乾性の加齢黄斑変性（AMD）、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、網膜新脈管形成、視神経新脈管形成、前部の新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、放射線網膜症、放射線視神経症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せである、請求項63-70のいずれか一項の方法。
【請求項７４】
眼疾患は網膜低灌流、網膜虚血、視神経虚血、またはそれらの組合せに関連するか、またはそれらによって特徴付けられる、請求項63-70のいずれか一項の方法。
【請求項７５】
対象における眼疾患の重症度または対象における眼疾患の進行速度を決定することが含まれる、請求項1-74のいずれか一項の方法。
【請求項７６】
対象を増加した脈絡膜灌流が必要であるとして、非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生が必要であるとして、増加した網膜灌流が必要であるとして、非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生が必要であるとして、眼疾患に苦しむとして、またはそれらの組合せで識別することが含まれる、請求項1-75のいずれか一項の方法。
【請求項７７】
対象は増加した脈絡膜灌流、非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生、増加した網膜灌流、非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生が必要であり、または眼疾患を有することが知られる、請求項1-75のいずれか一項の方法。
【請求項７８】
脈管形成促進因子は組換え脈管形成促進因子、変異体の脈管形成促進因子（a mutant the pro-angiogenic factor）、またはそれらの組合せである、請求項1-77のいずれか一項の方法。
【請求項７９】
脈管形成促進因子は脈管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、またはそれらの組合せである、請求項1-78のいずれか一項の方法。
【請求項８０】
VEGFはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤増殖因子（PIGF）、またはそれらの組合せである、請求項79の方法。
【請求項８１】
脈管成熟因子は組換え脈管成熟因子、変異体脈管成熟因子（a mutation vascular maturation factor）、またはそれらの組合せである、請求項1-80のいずれか一項の方法。
【請求項８２】
脈管成熟因子は血小板由来増殖因子（PDGF）、アンジオポエチン-1（Ang-1）、またはそれらの組合せである、請求項1-81のいずれか一項の方法。
【請求項８３】
脈管成熟因子はPDGFサブユニットA、PDGFサブユニットB、PDGFサブユニットC、PDGFサブユニットD、またはそれらの組合せである、請求項1-81のいずれか一項の方法。
【請求項８４】
対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出または新脈管形成は減少する、請求項1-83のいずれか一項の方法。
【請求項８５】
対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出が減少するかどうかを光干渉断層法（OCT）を使用して決定することが含まれる、請求項84の方法。
【請求項８６】
対象の眼の脈絡膜または網膜における新脈管形成が減少するかどうかを光干渉断層法脈管造影（OCT-A）、フルオレセイン脈管造影（FA）、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影、またはそれらの組合せを使用して決定することが含まれる、請求項84-85のいずれか一項の方法。
【請求項８７】
請求項1-86のいずれか一項の方法であり、それによって非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流および/または非漏出性および/または最小漏出性網膜灌流は対象において少なくとも5%まで増加する。
【請求項８８】
請求項1-87のいずれか一項の方法であり、それによって新しい非漏出性または最小漏出性血管は対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される。
【請求項８９】
新しい血管の形成が光干渉断層法脈管造影（OCT-A）を使用して決定されることが含まれる、請求項88の方法。
【請求項９０】
新しい血管からの滲出が最小またはないことを光干渉断層法（OCT）を使用して決定することを含み、それは形成される新しい血管が非漏出性または最小漏出性であることを指し示す、請求項88-89のいずれか一項の方法。
【請求項９１】
対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性血管は眼の斑領域の少なくとも5％を覆う、請求項88-90のいずれか一項の方法。
【請求項９２】
対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性血管は対象の眼の末梢脈絡膜または末梢網膜の少なくとも5%を覆う、請求項88-91のいずれか一項の方法。
【請求項９３】
対象の視力は安定または改善する、請求項1-92のいずれか一項の方法。
【請求項９４】
脈絡膜低酸素および/または網膜低酸素は対象において軽減される、請求項1-93のいずれか一項の方法。
【請求項９５】
請求項1-94のいずれか一項の方法であり、それによって対象における低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症は軽減される。
【請求項９６】
HIF媒介視覚喪失合併症には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せが含まれる、請求項95の方法。
【請求項９７】
請求項1-96のいずれか一項の方法であり、それによって網膜浮腫、網膜下液、または双方は減少する。
【請求項９８】
請求項1-97のいずれか一項の方法であり、それによって漏出性脈絡膜新脈管形成は対象において軽減される。
【請求項９９】
請求項1-98のいずれか一項の方法であり、それによって斑状皮膚萎縮、地図状萎縮（GA）、または双方は対象において軽減される。
【請求項１００】
施与することには、調剤物を硝子体内に施与することが含まれる、請求項1-99のいずれか一項の方法。
【請求項１０１】
施与することには、調剤物を網膜下に施与することが含まれる、請求項1-99のいずれか一項の方法。
【請求項１０２】
施与することには、調剤物を対象の眼の脈絡膜外腔に施与することが含まれる、請求項1-99のいずれか一項の方法。
【請求項１０３】
施与することには、調剤物を対象の眼の斑領域に施与することが含まれる、請求項101-102のいずれか一項の方法。
【請求項１０４】
施与することには、調剤物を対象の眼の一またはそれよりも多くの網膜または脈絡膜領域に施与することが含まれ、減少した灌流を伴う、請求項101-102のいずれか一項の方法。
【請求項１０５】
施与することには、調剤物を対象に毎週に約一回ないし毎年に約一回施与することが含まれる、請求項1-104のいずれか一項の方法。
【請求項１０６】
施与することには、調剤物を約三か月ないし約12か月にわたって施与することが含まれる、請求項1-105のいずれか一項の方法。
【請求項１０７】
以下の：
対象において脈絡膜または網膜脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）および光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および
適切な場合、調剤物が対象に施されることが一時的または恒久的に休止されること
をさらに含む、請求項1-105のいずれか一項の方法。
【請求項１０８】
以下の：
対象において脈絡膜または網膜脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）および光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および
不十分な場合、調剤物を対象に施し続けること
をさらに含む、請求項1-105のいずれか一項の方法。
【請求項１０９】
以下の：
対象において脈絡膜または網膜脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）および光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および
過剰な場合、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストを対象に施与すること
をさらに含む、請求項1-105のいずれか一項の方法。
【請求項１１０】
第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体が含まれる、請求項109の方法。
【請求項１１１】
決定することには、眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することが含まれる、請求項107-110のいずれか一項の方法。
【請求項１１２】
逐次的な眼の検査には、視力評価、基底自家蛍光（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せが含まれる、請求項111の方法。
【請求項１１３】
以下の：
対象において脈管成熟を光干渉断層法脈管造影（OCT）、フルオレセイン脈管造影（FA）、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影、またはそれらの組合せを使用して決定すること；および
不十分な場合、脈管成熟因子を対象に施与すること
をさらに含む、請求項1-112のいずれか一項の方法。
【請求項１１４】
決定することには、脈管成熟の程度を光干渉断層法（OCT）またはフルオレセインおよびインドシアニングリーン（ICG）脈管造影を使用して決定することが含まれる、請求項113の方法。
【請求項１１５】
対象における脈絡膜脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）を使用することをさらに含む、請求項113-114のいずれか一項の方法。
【請求項１１６】
脈管形成促進因子の治療上有効な量は施与あたり約0.01mgないし約100mgである、請求項1-115のいずれか一項の方法。
【請求項１１７】
脈管成熟因子の治療上有効な量は施与あたり約0.01mgないし約100mgの脈管成熟因子である、請求項1-116のいずれか一項の方法。
【請求項１１８】
調剤物には、約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管形成促進因子が含まれる、請求項1-117のいずれか一項の方法。
【請求項１１９】
調剤物には、約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管成熟因子が含まれる、請求項1-118のいずれか一項の方法。
【請求項１２０】
調剤物には、脈管形成促進因子および脈管成熟因子の徐放性調剤物が含まれる、請求項1-119のいずれか一項の方法。
【請求項１２１】
非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜灌流をそれらが必要な対象において増加させることにおける使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる、組成物。
【請求項１２２】
脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連する、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患のそれらが必要な対象においての処置における使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる、組成物。
【請求項１２３】
非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜灌流をそれらが必要な対象において増加させることにおける使用のための脈管形成因子が含まれる、組成物。
【請求項１２４】
脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連する、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患のそれらが必要な対象においての処置における使用のための脈管形成が含まれる、組成物。
【請求項１２５】
脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子である、請求項123-124のいずれか一項の組成物。
【請求項１２６】
脈管形成促進因子は組換え脈管形成促進因子、変異体脈管形成促進因子（mutation pro-angiogenic factor）、またはそれらの組合せである、請求項121-125のいずれか一項の組成物。
【請求項１２７】
脈管形成促進因子は脈管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、またはそれらの組合せである、請求項121-126のいずれか一項の組成物。
【請求項１２８】
VEGFはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤増殖因子（PIGF）、またはそれらの組合せである、請求項127の組成物。
【請求項１２９】
脈管成熟因子は組換え脈管成熟因子、変異脈管成熟因子、またはそれらの組合せである、請求項121-128のいずれか一項の組成物。
【請求項１３０】
脈管成熟因子は血小板由来増殖因子（PDGF）、アンジオポエチン-1（Ang-1）、またはそれらの組合せである、請求項121-129のいずれか一項の組成物。
【請求項１３１】
脈管成熟因子はPDGFサブユニットA、PDGFサブユニットB、PDGFサブユニットC、PDGFサブユニットD、またはそれらの組合せである、請求項121-130のいずれか一項の組成物。
【請求項１３２】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は組成物が対象に施与されて後増加する、請求項121-131のいずれか一項の組成物。
【請求項１３３】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生は組成物が対象に施与されて後促進される、請求項121-132のいずれか一項の組成物。
【請求項１３４】
斑状液流無信号化は減少し、対象の眼の外側網膜および網膜色素上皮（RPE）における低酸素は減少し、および/または対象の眼の外側網膜およびRPEにおける虚血は組成物が対象に施与されて後減少する、請求項121-133のいずれか一項の組成物。
【請求項１３５】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は組成物が対象に施与されて後増加する、請求項121-134のいずれか一項の組成物。
【請求項１３６】
対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は組成物が対象に施与されて後増加する、請求項121-135のいずれか一項の組成物。
【請求項１３７】
対象における非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生は組成物が対象に施与されて後促進される、請求項121-136のいずれか一項の組成物。
【請求項１３８】
対象の眼の網膜における低酸素は減少し、および/または対象の眼の網膜における虚血は組成物が対象に施与されて後減少する、請求項121-137のいずれか一項の組成物。
【請求項１３９】
対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は組成物が対象に施与されて後増加する、請求項121-138のいずれか一項の組成物。
【請求項１４０】
対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出または新脈管形成は組成物が対象に施与されて後減少する、請求項121-139のいずれか一項の組成物。
【請求項１４１】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流および/または非漏出性および/または最小漏出性網膜灌流は組成物が対象に施与されて後少なくとも5%まで増加する、請求項121-140のいずれか一項の組成物。
【請求項１４２】
新しい非漏出性または最小漏出性血管は組成物が対象に施与されて後対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される、請求項121-141のいずれか一項の組成物。
【請求項１４３】
対象の網膜浮腫、網膜下液、または双方は組成物が対象に施与されて後減少する、請求項121-142のいずれか一項の組成物。
【請求項１４４】
対象における漏出性脈絡膜新脈管形成は組成物が対象に施与されて後軽減される、請求項121-143のいずれか一項の組成物。
【請求項１４５】
対象における斑状皮膚萎縮、地図状萎縮（GA）、または双方は組成物が対象に施与されて後軽減される、請求項121-144のいずれか一項の組成物。
【請求項１４６】
対象は乾性の加齢黄斑変性（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項121-145のいずれか一項の組成物。
【請求項１４７】
組成物は対象に施与されて後対象における疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらす、請求項146の組成物。
【請求項１４８】
疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生によって媒介される、請求項147の組成物。
【請求項１４９】
対象は湿性の加齢黄斑変性（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、巨細胞動脈炎、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項121-145のいずれか一項の組成物。
【請求項１５０】
組成物は対象に施与されて後対象における疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらす、請求項149の組成物。
【請求項１５１】
疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性脈絡膜脈管再生によって媒介される、請求項150の組成物。
【請求項１５２】
対象は糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、網膜脈管形成、糖尿病における網膜新脈管形成、糖尿病における視神経新脈管形成、前部の新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項121-145のいずれか一項の組成物。
【請求項１５３】
組成物は対象に施与されて後対象における疾患の進行が停止または遅鈍することをもたらす、請求項152の組成物。
【請求項１５４】
疾患の進行の停止または遅鈍は増加した非漏出性または最小漏出性網膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性網膜脈管再生によって媒介される、請求項153の組成物。
【請求項１５５】
対象は放射線網膜症、放射線視神経症、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する、請求項121-145のいずれか一項の組成物。
【請求項１５６】
組成物は対象に施与されて後対象における疾患の進行が逆転、停止、または遅鈍することをもたらす、請求項155の組成物。
【請求項１５７】
疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍は増加した非漏出性または最小漏出性網膜灌流、非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生および/または対象の眼の視神経の非漏出性または最小漏出性脈管再生によって媒介される、請求項156の組成物。
【請求項１５８】
対象は眼内腫瘍頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患について放射線処置を受けており、疾患の遅れた発現がもたらされる、請求項155-157のいずれか一項の組成物。
【請求項１５９】
組成物の対象への施与は対象が放射線処置を受けて後約1-26週間に行われる、請求項158の組成物。
【請求項１６０】
対象における眼疾患の進行は組成物が対象に施与されて後処置または遅鈍される、請求項121-145のいずれか一項の組成物。
【請求項１６１】
対象における低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症は組成物が対象に施与されて後軽減される、請求項121-145のいずれか一項の組成物。
【請求項１６２】
HIF媒介視覚喪失合併症には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せが含まれる、請求項161の組成物。
【請求項１６３】
組成物は硝子体内施与用に調剤される、請求項121-162のいずれか一項の組成物。
【請求項１６４】
網膜下施与用に調剤される、請求項121-162のいずれか一項の組成物。
【請求項１６５】
組成物は対象の眼の脈絡膜外腔への施与のために調剤される、請求項121-162のいずれか一項の組成物。
【請求項１６６】
組成物は対象の眼の斑領域への施与のために調剤される、請求項164-165のいずれか一項の組成物。
【請求項１６７】
組成物は対象の眼の一またはそれよりも多くの網膜または脈絡膜領域への施与のために調剤され、減少した灌流を伴う、請求項164-165のいずれか一項の組成物。
【請求項１６８】
組成物は週に約一回ないし年に約一回対象への施与のために調剤される、請求項121-167のいずれか一項の組成物。
【請求項１６９】
組成物は約三か月から約12か月にわたる対象への施与のために調剤される、請求項121-168のいずれか一項の組成物。
【請求項１７０】
調剤物には、約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管形成促進因子が含まれる、請求項121-169のいずれか一項の組成物。
【請求項１７１】
調剤物には、約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管成熟因子が含まれる、請求項121-170のいずれか一項の組成物。
【請求項１７２】
以下の：
脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物；および
調剤物が脈絡膜灌流または網膜灌流を増加させるためのものであることを指し示すラベル
を含む、キット。
【請求項１７３】
以下の：
脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物；および
調剤物が脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患を処置するためのものであることを指し示すラベル
を含む、キット。
【請求項１７４】
以下の：
脈管形成因子が含まれる調剤物；および
調剤物が脈絡膜灌流または網膜灌流を増加させるためのものであることを指し示すラベル
を含む、キット。
【請求項１７５】
以下の：
脈管形成因子が含まれる調剤物；および
調剤物が脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれによって特徴付けられる眼疾患を処置するためのものであることを指し示すラベル
を含む、キット。
【請求項１７６】
脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子である、請求項174-175のいずれか一項のキット。
【請求項１７７】
脈管形成促進因子は組換え脈管形成促進因子、変異脈管形成促進因子、またはそれらの組合せである、請求項172-176のいずれか一項のキット。
【請求項１７８】
脈管形成促進因子は脈管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、またはそれらの組合せである、請求項172-177のいずれか一項のキット。
【請求項１７９】
VEGFはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤増殖因子（PIGF）、またはそれらの組合せである、請求項178のキット。
【請求項１８０】
脈管成熟因子は組換え脈管成熟因子、変異脈管成熟因子、またはそれらの組合せである、請求項172-179のいずれか一項のキット。
【請求項１８１】
脈管成熟因子は血小板由来増殖因子（PDGF）、アンジオポエチン-1（Ang-1）、またはそれらの組合せである、請求項172-180のいずれか一項のキット。
【請求項１８２】
脈管成熟因子はPDGFサブユニットA、PDGFサブユニットB、PDGFサブユニットC、PDGFサブユニットD、またはそれらの組合せである、請求項172-181のいずれか一項のキット。
【請求項１８３】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加する、請求項172-182のいずれか一項のキット。
【請求項１８４】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜脈管再生は調剤物が対象に施与されて後促進される、請求項172-183のいずれか一項のキット。
【請求項１８５】
斑状液流無信号化は減少し、対象の眼の外側網膜および網膜色素上皮（RPE）における低酸素は減少し、および/または対象の眼の外側網膜およびRPEにおける虚血は調剤物が対象に施与されて後減少する、請求項172-184のいずれか一項のキット。
【請求項１８６】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加する、請求項172-185のいずれか一項のキット。
【請求項１８７】
ラベルは調剤物が乾性の加齢黄斑変性（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す、請求項172-186のいずれか一項のキット。
【請求項１８８】
ラベルは湿性の加齢黄斑変性（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、巨細胞動脈炎、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を処置するための調剤物であることを指し示す、請求項172-186のいずれか一項のキット。
【請求項１８９】
ラベルは形成が糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、糖尿病における網膜新脈管形成、糖尿病における視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す、請求項172-186のいずれか一項のキット。
【請求項１９０】
対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加する、請求項189のキット。
【請求項１９１】
対象における非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生は調剤物が対象に施与されて後促進される、請求項189-190のいずれか一項のキット。
【請求項１９２】
対象の眼の網膜における低酸素は減少し、および/または対象の眼の網膜における虚血は調剤物が対象に施与されて後減少する、請求項189-191のいずれか一項のキット。
【請求項１９３】
対象における非漏出性または最小漏出性網膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加する、請求項189-192のいずれか一項のキット。
【請求項１９４】
ラベルは調剤物が放射線網膜症、放射線視神経症、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す、請求項172-186のいずれか一項のキット。
【請求項１９５】
ラベルは調剤物が眼内腫瘍頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患についての放射線処置を対象が受けて後対象を処置するためのものであることを指し示し、疾患の遅れた発現がもたらされる、請求項194のキット。
【請求項１９６】
ラベルは対象が放射線治療を受けて後約1-26週間に対象への調剤物の施与が行われることを指し示す、請求項195のキット。
【請求項１９７】
ラベルは調剤物が低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症を処置するためのものであることを指し示す、請求項172-186のいずれか一項のキット。
【請求項１９８】
HIF媒介視覚喪失合併症には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せが含まれる、請求項197のキット。
【請求項１９９】
対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出または新脈管形成は調剤物が対象に施与されて後減少する、請求項172-198のいずれか一項のキット。
【請求項２００】
対象における非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流および/または非漏出性および/または最小漏出性網膜灌流は調剤物が対象に施与されて後少なくとも５%まで増加する、請求項172-199のいずれか一項のキット。
【請求項２０１】
新しい非漏出性または最小漏出性血管は調剤物が対象に施与されて後対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される、請求項172-200のいずれか一項のキット。
【請求項２０２】
対象における網膜浮腫、網膜下液、または双方は調剤物が対象に施与されて後減少する、請求項172-201のいずれか一項のキット。
【請求項２０３】
対象における漏出性脈絡膜新脈管形成は調剤物が対象に施与されて後軽減される、請求項172-202のいずれか一項のキット。
【請求項２０４】
対象における斑状皮膚萎縮、地図状萎縮（GA）、または双方は調剤物が対象に施与されて後軽減される、請求項172-203のいずれか一項のキット。
【請求項２０５】
組成物は硝子体内施与用に調剤される、請求項172-204のいずれか一項のキット。
【請求項２０６】
組成物は網膜下施与用に調剤される、請求項172-204のいずれか一項のキット。
【請求項２０７】
組成物は対象の眼の脈絡膜外腔への施与のために調剤される、請求項172-204のいずれか一項のキット。
【請求項２０８】
組成物は対象の眼の斑領域への施与のために調剤される、請求項164-165のいずれか一項のキット。
【請求項２０９】
組成物は対象の眼の一またはそれよりも多くの網膜または脈絡膜領域への施与のために調剤され、減少した灌流を伴う、請求項164-165のいずれか一項のキット。
【請求項２１０】
組成物は毎週約一回ないし毎年約一回対象への施与のために調剤される、請求項172-167のいずれか一項のキット。
【請求項２１１】
組成物は約三か月ないし約12か月にわたる対象への施与のために調剤される、請求項172-168のいずれか一項のキット。
【請求項２１２】
調剤物には、約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管形成促進因子が含まれる、請求項172-182のいずれか一項のキット。
【請求項２１３】
調剤物には、約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管成熟因子が含まれる、請求項172-212のいずれか一項のキット。
【発明の詳細な説明】
【優先権主張】
【０００１】
本出願は35U.S.C. §119（e）の下で2018年8月21日付け出願の米国出願第62/720,441号に対し優先権を主張する。関連する出願の内容をその全体において参照によってここに組み込む。
バックグラウンド
フィールド
【０００２】
本開示は概して、例えば、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生を増加させることによって、眼疾患を処置する分野に関する。
関連技術の説明
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
加齢黄斑変性（AMD）は発達した世界における中枢性視覚喪失の主な原因である。疾患の「乾性」形態は黄色の沈着物（ドルーゼン）によって特徴付けられ、それは網膜色素上皮（RPE）の下に蓄積する。乾性AMDのいくらかのケースにおいて、RPEの進行性萎縮が、光受容体の上に横たわり、および脈絡毛細管板の下にある。この「地図状萎縮」（GA）は黄斑中心（中心窩）の周りに徐々に広がることが多く、それはそれが最終的に中心窩を巻き込み、および不可逆的な中心視覚喪失を引き起こすまでである。他のケースでは、乾性AMDを有するペイシェントは脈絡膜新脈管形成（CNV）を発症し、それはRPEの下で優先的に増殖する。これらの異常な脈管は流体および血液を漏らし、それは瘢痕組織、または円盤状の瘢痕を正常な黄斑組織が置き換わるように引き起こす。湿性AMDにおける正常な黄斑組織の喪失もまた不可逆的な視覚喪失を引き起こす。
概略
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれらが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施形態において、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を増加した脈絡膜灌流が必要な対象に施与することが含まれる。いくらかの実施形態において、方法は対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流を増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施形態では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生が必要な対象に施与することが含まれる。いくらかの実施形態では、方法は対象において非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を促進することをもたらす。
【０００５】
ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくつかの実施形態では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を増加した脈絡膜灌流が必要な対象に施与することが含まれる。いくつかの実施形態では、方法は非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流を対象において増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生が必要な対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を対象において促進することをもたらす。脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子を包含することができ、またはそれらであることができる。
【０００６】
ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流を対象において増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法は次の：対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を対象において促進することをもたらす。対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止または減少させることを包含することができる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一、または異なることができる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は異なることができる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体、またはそのフラグメントを包含することができる。対象の眼の脈絡膜における第二の脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の第二の脈管形成促進因子を対象に施与することを包含することができる。
【０００７】
いくつかの実施形態では、斑状液流無信号化は減少し、対象の眼の外側網膜および網膜色素上皮（RPE）の低酸素は減少し、および/または対象の眼の外側網膜およびRPEの虚血は減少する。いくらかの実施態様では。いくらかの実施態様では、方法は脈絡膜灌流を対象において増加させることをもたらす。
【０００８】
いくつかの実施形態では、方法には次の：脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜脈管再生の程度が対象において不十分であると決定すること；および有効量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を対象に施与し続けることが含まれる。決定には、眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することを包含することができる。逐次的な眼の検査には、視力評価、基底自家蛍光（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せを包含することができる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、方法には、施与するのに先立ち、対象が増加した脈絡膜灌流または非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を必要としているかどうかを眼の検査により決定することが含まれる。いくらかの実施態様では、対象は乾性の加齢黄斑変性（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せである疾患を有する。方法はそれによって、疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の逆転、停止または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生によって媒介されることができる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、対象は湿性の加齢黄斑変性（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、またはそれらの組合せである疾患を有する。方法はそれによって、疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生によって媒介されることができる。いくらかの実施態様では、方法には、治療上有効な量の第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストを施与することが含まれ、それは脈管漏出性を減少させ、一方で非漏出性または最小漏出性の脈絡膜新脈管形成が発生する。
【００１１】
ここに開示するものには、網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を増加した網膜灌流が必要な対象に施与することが含まれる。いくつかの実施形態では、方法は非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を対象において増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を対象において促進することをもたらす。
【００１２】
ここに開示するものには、網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を増加した網膜灌流が必要な対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を対象において増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を対象において促進することをもたらす。脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子を包含することができ、またはそれらであることができる。
【００１３】
ここに開示するものには、網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：増加した網膜灌流が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を対象において増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を対象において促進することをもたらす。いくつかの実施形態では、対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加させることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止または減少させることが含まれる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一、または異なることができる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体、またはそのフラグメントを包含することができる。いくらかの実施態様では、対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の脈管形成促進因子を対象に施与することが含まれる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、方法は対象の眼の網膜における低酸素が減少すること、および/または対象の眼の網膜における虚血が減少することをもたらす。いくらかの実施態様では、方法はそれによって、非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を対象において増加することをもたらす。
【００１５】
いくつかの実施形態では、方法には次の：対象における網膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜脈管再生の程度を不十分であると決定すること；および調剤物を対象に施し続けることが含まれる。決定には、眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することを包含することができる。眼の検査または逐次的な眼の検査には、視力評価、基底自家蛍光（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せを包含することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、方法には、施与するのに先立ち、対象が増加した非漏出性または最小漏出性の網膜灌流または非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を必要としていることを眼の検査により決定することが含まれる。いくつかの実施形態において、対象は糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、糖尿病における網膜新脈管形成、糖尿病における視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せである疾患を有する。方法はそれによって、疾患の進行を停止または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の停止または遅鈍させることは増加した非漏出性または最小漏出性の網膜灌流および/または非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生によって媒介されることができる。方法には、治療上有効な量の第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストを施与することを包含することができる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、対象は放射線網膜症、放射線視神経症、またはそれらの組合せである疾患を有する。方法はそれによって、疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の逆転、停止または遅鈍させることは増加した非漏出性または最小漏出性の網膜灌流、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生、および/または対象の目の視神経の非漏出性または最小漏出性の脈管再生によって媒介されることができる。対象は眼内腫瘍頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せである疾患の放射線処置を受けていることができ、疾患の遅らせた発現がもたらされる。施与には、有効量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を対象が放射線処置を受けて後約1-26週間に施与することを包含することができる。
【００１８】
ここに開示するものには、眼疾患を処置するためのそれが必要な対象における方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：調剤物を対象に施与することを含み、そこで調剤物には、治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における眼疾患の進行を処置または遅鈍させることをもたらす。ここに開示するものには、眼疾患を処置するためのそれが必要な対象における方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜または網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施与すること、対象における眼疾患の進行を処置または遅鈍することが含まれる。いくつかの実施形態において、対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止または減少させることが含まれる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一であることができる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体、またはそのフラグメントを包含することができる。いくらかの実施態様では、対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の脈管形成促進因子を対象に施与することが含まれる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、眼疾患は湿性の加齢黄斑変性（AMD）、ポリープ状脈絡膜脈管障害（PCV）、変性（病理学的）近視、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、眼疾患は脈絡膜低灌流、脈絡膜新脈管形成（CNV）、斑状皮膚萎縮、またはそれらの組合せに関連し、またはそれらによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、眼疾患は乾性の加齢黄斑変性（AMD）、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、糖尿病における網膜新脈管形成、糖尿病における視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、放射線網膜症、放射線視神経症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、眼疾患は網膜低灌流、網膜虚血、視神経虚血、またはそれらの組合せに関連し、またはそれらによって特徴付けられる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、方法には、対象における眼疾患の重症度または対象における眼疾患の進行速度を決定することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法には、対象を増加した脈絡膜灌流が必要であるとして、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生が必要であるとして、増加した網膜灌流が必要であるとして、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要であるとして、眼疾患に苦しむとして、またはそれらの組合せで識別することが含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、増加した脈絡膜灌流、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生、増加した網膜灌流、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要であること、または眼疾患を有することが知られる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、脈管形成促進因子は組換え脈管形成促進因子、変異脈管形成促進因子、脈管形成促進因子のフラグメント、またはそれらの組合せであり、またはそれらを含む。脈管形成促進因子は脈管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。VEGFはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤増殖因子（PIGF）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。いくらかの実施態様では、脈管成熟因子は組換え脈管成熟因子、変異脈管成熟因子、脈管成熟因子のフラグメント、またはそれらの組合せであり、またはそれらを含む。脈管成熟因子は血小板由来増殖因子（PDGF）、アンジオポエチン-1（Ang-1）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。脈管成熟因子はPDGFサブユニットA、PDGFサブユニットB、PDGFサブユニットC、PDGFサブユニットD、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出または新脈管形成はそれらによって減少する。方法には、対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出が減少することが光干渉断層法（OCT）を使用して決定されることを包含することができる。方法には、対象の眼の脈絡膜または網膜における新脈管形成が減少することが光干渉断層法脈管造影（OCT-A）、フルオレセイン脈管造影（FA）、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影、またはそれらの組合せを使用して決定されることを包含することができる。いくらかの実施態様では、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流、および/または非漏出性および/または最小漏出性の網膜灌流はそれらによって対象において少なくとも5%まで増加する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、新しい非漏出性または最小漏出性血管はそれらによって対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される。方法には、新しい血管の形成が光干渉断層法脈管造影（OCT-A）を使用して決定されることを包含することができる。方法には、新しい血管からの滲出が最小またはないかを光干渉断層法（OCT）を使用して決定されることを包含することができ、それは形成された新しい血管が非漏出性または最小漏出性であることを指し示す。対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性血管は対象の眼の斑領域の少なくとも5％を覆うことができる。対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性の血管は対象の眼の末梢脈絡膜または末梢網膜の少なくとも5%を覆うことができる。対象の視力は安定または改善することができる。脈絡膜低酸素および/または網膜低酸素は対象において軽減されることができる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症はそれらによって軽減される。HIF媒介視覚喪失合併症には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せが含まれる。いくらかの実施態様では、網膜浮腫、網膜下液、または双方はそれらによって減少する。いくらかの実施態様では、漏出性脈絡膜新脈管形成はそれらによって対象において軽減される。いくらかの実施態様では、斑状皮膚萎縮、地図状萎縮（GA）、または双方は対象において軽減される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、施与には、調剤物を硝子体内に施与することが含まれる。施与は網膜下に調剤物を施与することを包含することができる。施与は調剤物を対象の眼の脈絡膜外腔に施与することを包含することができる。施与は対象の眼の斑領域に調剤物を施与することを包含することができる。施与には、対象の眼の一またはそれよりも多くの網膜または脈絡膜領域に調剤物を施与することを包含することができ、減少した灌流を伴う。施与には、調剤物を対象に毎週に約一回ないし毎年に約一回施与することを包含することができる。施与には、調剤物を約三か月ないし約12か月にわたり施与することを包含することができる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、方法には次の：対象における脈絡膜または網膜の脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）および光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および適切な場合、調剤物を対象に施与することを一時的または恒久的に休止することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象における脈絡膜または網膜の脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）および光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および不十分な場合、調剤物を対象に施与し続けることが含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象における脈絡膜または網膜の脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）および光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および過剰な場合、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストを対象に施与することが含まれる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストには、第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体を包含することができる。決定には、眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することを包含することができる。逐次的な眼の検査には、視力評価、基底自家蛍光（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せを包含することができる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象における脈管成熟を光干渉断層法脈管造影（OCT）、フルオレセイン脈管造影（FA）、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影、またはそれらの組合せを使用して決定すること；および不十分な場合、脈管成熟因子を対象に施与することが含まれる。決定することには、脈管成熟の程度を光干渉断層法（OCT）またはフルオレセインおよびインドシアニングリーン（ICG）脈管造影を使用して決定することを包含することができる。方法は次の：対象における脈絡膜脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）を使用することを包含することができる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、脈管形成促進因子の治療上有効な量は施与することあたり約0.01mgないし約100mgである。脈管成熟因子の治療上有効な量は施与することあたり約0.01mgないし約200mgであることができる。調剤物には、約0.001mg/mlないし約200mg/mlの脈管形成促進因子を包含することができる。調剤物は約0.001mg/mlないし約200mg/mlの脈管成熟因子を包含することができる。調剤物は脈管形成促進因子および脈管成熟因子の徐放性調剤物を包含することができる。
【００２８】
ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜灌流をそれらが必要な対象において増加させることにおける使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患の処置においてのそれらが必要な対象における使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜灌流をそれらが必要な対象において増加させることにおける使用のための脈管形成因子が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患の処置においてのそれらが必要な対象における使用のための脈管形成が含まれる組成物の実施形態が含まれる。脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子であることができる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、脈管形成促進因子は組換え脈管形成促進因子、変異脈管形成促進因子、脈管形成促進因子のフラグメント、またはそれらの組合せであり、またはそれらが含まれる。脈管形成促進因子は脈管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。VEGFはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤増殖因子（PIGF）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。いくらかの実施態様では、脈管成熟因子は組換え脈管成熟因子、変異脈管成熟因子、脈管成熟因子のフラグメント、またはそれらの組合せであり、またはそれらを含む。脈管成熟因子は血小板由来増殖因子（PDGF）、アンジオポエチン-1（Ang-1）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを包含することができる。脈管成熟因子はPDGFサブユニットA、PDGFサブユニットB、PDGFサブユニットC、PDGFサブユニットD、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流は組成物が対象に施されて後増加する。対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生は組成物が対象に施されて後促進されることができる。斑状液流無信号化は減少することができ、対象の眼の外側網膜および網膜色素上皮（RPE）の低酸素は減少することができ、および/または対象の眼の外側網膜およびRPEの虚血は組成物が対象に施されて後減少することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流は組成物が対象に施与されて後増加することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流は組成物が対象に施されて後増加することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生は組成物が対象に施されて後促進されることができる。対象の眼の網膜における低酸素は減少することができ、および/または対象の眼の網膜における虚血は組成物が対象に施されて後減少することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流は組成物が対象に施されて後増加することができる。対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出または新脈管形成は組成物が対象に施与されて後減少することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流および/または非漏出性および/または最小漏出性の網膜灌流は組成物が対象に施されて後少なくとも5%まで増加することができる。新しい非漏出性または最小漏出性脈管は組成物が対象に施されて後対象の脈絡膜および/または網膜において形成されることができる。対象における網膜浮腫、網膜下液、または双方は組成物が対象に施与されて後減少することができる。対象における漏出性脈絡膜新脈管形成は組成物が対象に施されて後軽減されることができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、対象は乾性の加齢黄斑変性（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せである疾患を有する。組成物は対象に施与されて後対象の疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることができる。疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生によって媒介されることができる。対象における斑状皮膚萎縮、地図状萎縮（GA）、または双方は組成物が対象に施与されて後軽減されることができる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、対象は湿性の加齢黄斑変性（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、またはそれらの組合せである疾患を有する。組成物は対象に施与されて後対象の疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜脈管再生によって媒介されることができる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、対象は糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、網膜新脈管形成、視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せである疾患を有する。組成物は対象に施与されて後対象において疾患の進行を停止または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の停止または遅鈍させることは増加した非漏出性または最小漏出性の網膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜脈管再生によって媒介されることができる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、対象は放射線網膜症、放射線視神経障害、またはそれらの組合せである疾患を有する。組成物は対象に施与されて後対象の疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した非漏出性または最小漏出性の網膜灌流、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生、および/または対象の目の視神経の非漏出性または最小漏出性の脈管再生によって媒介されることができる。対象は眼内腫瘍頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せである疾患について放射線処置を受けていてよく、疾患の遅れた発現がもたらされる。対象への組成物の施与は対象が放射線治療を受けて後約1-26週間で行われる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、対象における眼疾患の進行は組成物が対象に施与されて後処置または遅鈍される。いくつかの実施形態において、対象における低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症は組成物が対象に施与されて後軽減される。HIF媒介視覚喪失合併症には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せを包含することができる。
【００３６】
いくつかの実施形態では、組成物は硝子体内施与用である。いくらかの実施態様では、組成物は網膜下施与用である。いくらかの実施態様では、組成物は対象の眼の脈絡膜外腔への施与用である。組成物は対象の眼の斑領域への施与用であることができる。組成物は対象の眼の一またはそれよりも多くの網膜または脈絡膜領域への施与用であることができ、減少した灌流を伴う。組成物は対象への毎週に約一回ないし毎年に約一回の施与用であることができる。組成物は対象への約一日ないし約10年にわたる施与用であることができる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、調剤物には、約0.001mg/mlないし約200mg/mlの脈管形成促進因子が包含される。調剤物カン（formulation cans）は約0.001mg/mlないし約200mg/mlの脈管成熟因子が包含される。
【００３８】
ここに開示するものは次の：脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜灌流および/または網膜灌流を増加させるためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態を含む。ここに開示するものは次の：脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患を処置するためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態を含む。ここに開示するものは次の：脈管形成因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜灌流および/または網膜灌流を増加させるためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態を含む。ここに開示するものは次の：脈管形成因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜低灌流および/または網膜低灌流に関連し、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患を処置するためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態を含む。脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子であることができ、またはそれらを含むことができる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、脈管形成促進因子は組換え脈管形成促進因子、変異脈管形成促進因子、脈管形成促進因子のフラグメント、またはそれらの組合せであり、またはそれらを含む。脈管形成促進因子は脈管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。VEGFはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤増殖因子（PIGF）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。いくらかの実施態様では、脈管成熟因子は組換え脈管成熟因子、変異脈管成熟因子、脈管成熟因子のフラグメント、またはそれらの組合せであり、またはそれらを含む。脈管成熟因子は血小板由来増殖因子（PDGF）、アンジオポエチン-1（Ang-1）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを包含することができる。脈管成熟因子はPDGFサブユニットA、PDGFサブユニットB、PDGFサブユニットC、PDGFサブユニットD、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加する。対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生は調剤物が対象に施与されて後促進されることができる。斑状液流無信号化は減少することができ、対象の眼の外側網膜および網膜色素上皮（RPE）における低酸素は減少することができ、および/または対象の眼の外側網膜およびRPEにおける虚血は調剤物が対象に施与されて後減少することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ラベルは調剤物が乾性の加齢黄斑変性（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す。いくつかの実施形態において、ラベルは調剤物が湿性の加齢黄斑変性（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す。いくつかの実施形態において、ラベルは形成が糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、網膜新脈管形成、視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生は調剤物が対象に施与されて後促進されることができる。対象の眼の網膜における低酸素は減少することができ、および/または対象の眼の網膜における虚血は調剤物が対象に施与されて後減少することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加することができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ラベルは調剤物が放射線網膜症、放射線視神経障害、またはそれらの組合せである疾患を処置するためのものであることを指し示す。ラベルは対象が眼内腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せである疾患についての放射線処置を受けて後対象を処置するための調剤物であることを指し示すことができ、疾患の遅らせた発現がもたらされる。ラベルは対象への調剤物（例えば、ここに開示する薬学的調剤物のいずれか）の施与が対象に放射線処置を受けさせて後約1-26週間に起こることができることは指し示すことができる。いくらかの実施態様では、ラベルは調剤物が低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症を処置するためのものであることを指し示す。HIF媒介視覚喪失合併症には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せが含まれる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出または新脈管形成は調剤物が対象に施与されて後減少する。対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流および/または非漏出性および/または最小漏出性の網膜灌流は調剤物が対象に施与されて後少なくとも5%まで増加することができる。新しい非漏出性または最小漏出性血管は調剤物が対象に施与されて後対象の脈絡膜および/または網膜において形成されることができる。対象における網膜浮腫、網膜下液、または双方は調剤物が対象に施与されて後減少することができる。対象における漏出性脈絡膜新脈管形成は調剤物が対象に施与されて後軽減されることができる。対象における斑状皮膚萎縮、地図状萎縮（GA）、または双方は調剤物が対象に施与されて後軽減されることができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、組成物は硝子体内施与用である。組成物は網膜下への施与のために調剤することができる。組成物は対象の眼の脈絡膜外腔への施与のために調剤することができる。組成物は対象の眼の斑領域への施与のために調剤することができる。組成物は対象の眼の一またはそれよりも多くの網膜または脈絡膜領域への施与のために調剤することができ、減少した灌流を伴う。組成物は対象への毎週に約一回ないし毎年に約一回での施与のために調剤することができる。組成物は対象への約1日ないし約10年にわたる施与のために調剤することができる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、調剤物には、約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管形成促進因子が含まれる。調剤物は随意に約0.001mg/mlないし約10mg/mlの脈管成熟因子を包含することができる。
【００４６】
この明細において記載する主題の一またはそれよりも多くの履行の詳細は添付の図面および以下の説明において記載する。他の特長、態様、および利益は本説明、図面、および請求の範囲から明らかになるであろう。この概略も以下の詳細な説明も、創意に富む主題の範囲を定義または制限することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図1Aは描かれた右眼において地図状萎縮（GA）を有するa Fundus photograph（基底写真）である。図1Bはより一層高倍率のビューのOCT脈管造影図であり、GAの境界（青）および隣接領域または描かれた脈絡毛細管板（choriocapillaris）低灌流（赤）を示す。
【図２】OCT脈管造影図であり、CNVが脈絡毛細管板低灌流のゾーンによって囲まれることを示す（概要）。
【図３】ODにおける抗VEGF注射の休止後12か月のペイシェントからのOCT脈管造影図（Zeiss Angioplex（ツァィス・アンギオプレックス））である。周囲の脈絡毛細管板低灌流を伴う中心窩の下にある成熟したCNVが存在した。視力は良好である。
【図４】未熟仔モデルの酸素誘発性網膜症についての動物研究プロトコルを示す概略図である。
【図５】脈管再生因子による酸素誘発性未熟仔網膜症モデルの処置のための別の動物研究プロトコルを示す概略図である。
【００４８】
詳細な記載
以下の詳細な記載では、添付の図面を参照し、それらはその一部を形成する。図面では、文脈上別なふうに規定しない限り、似た記号は典型的に似た構成要素を明らかにする。詳細な記載、図面、および請求の範囲において記載する例示的な実施形態は制限することを意味するものではない。ここに提示する主題の精神または範囲から離れることなく、他の実施形態を利用してよく、および他の変化を行い得る。本開示の態様が概してここに記載し、および図において例示するように、多種多様な異なる構成で配置、置換、組み合わせ、分離、および設計することができ、それらのすべてはここに明示的に企図され、およびここでの開示の一部となることが難なく理解されるであろう。
【００４９】
ここで参照するすべての特許、公表された特許出願、他の出版物、およびGenBank（ジェンバンク）からの配列、および他のデータベースは、参照によって関連技術に関してそれらの全体において組み込まれる。
【００５０】
網膜への二つの血液供給がある。網膜中心動脈およびその分枝は網膜の内側半分を供給し；脈絡膜は網膜の外側半分を供給する。脈絡膜の最内層は脈絡毛細管板であり、それは黄斑において網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）および光受容体に供給する。西欧諸国における視覚喪失の主な原因、糖尿病性網膜症（diabetic retinopathy）および加齢黄斑変性（age-related macular degeneration）は網膜毛細脈管および脈絡毛細管板にそれぞれ損傷をもたらす。これらの毛細血管床への損傷は毛細血管の非灌流および虚血をもたらす。毛細血管虚血の成り行きは内側または外側網膜（outer retina）にかかわらず視力に壊滅的であることができる。
【００５１】
網膜毛細血管の非灌流の場合、結果として生じる低酸素は脈管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor）（VEGF）の分泌を誘発し、それは毛細血管漏出性および黄斑浮腫、糖尿病性網膜症における視覚喪失の最も一般的な原因を促進する。糖尿病性網膜症における広範な毛細血管非灌流およびVEGF分泌の増加したレベルは網膜および視神経の新脈管形成の発生を促進し、それは硝子体腔中に出血させ、および/または網膜剥離を引き起こすことができる。抗VEGF療法（例は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト）で、それは年あたりに複数回で硝子体腔中に注入され、VEGFを不活性化し、およびこれらのペイシェント（人間で言う患者）において視覚機能を改善することが多い。下にある（underlying）虚血（毛細血管の非灌流）は持続することが多いため、これらの糖尿病ペイシェントについて、継続的なモニタリングおよび抗VEGF療法の頻繁な眼内注入が依然として必要である。他のたくさんの網膜脈管（retinovascular）疾患も同様に網膜毛細血管の非灌流を引き起こし、黄斑浮腫および/または新脈管形成がもたらされる。これらの疾患には、制限されないが、次の：網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）、未熟仔網膜症（retinopathy of prematurity）、眼虚血症候群、放射線網膜症、放射線視神経症（radiation optic neuropathy）、鎌状血球網膜症、およびEale's disease（イールズ病）が含まれる。これらの他の網膜脈管疾患における黄斑浮腫または新脈管形成は同様に抗VEGF療法を用いて処置することができる。
【００５２】
放射線網膜症および視神経障害は眼または頭部および頸部の照射後数か月ないし数年に観察される。放射線網膜症は糖尿病性網膜症、次の：毛細血管閉鎖（capillary closure）、出血（hemorrhages）、綿花様白斑（cotton wool spots）、黄斑浮腫、および新脈管形成と非常によく似た臨床症状を有する。放射線視神経障害は初期に乳頭腫脹（disc swelling）、乳頭周囲出血（peripapillary hemorrhages）および滲出を生成する。時間とともに、これは通常、視神経萎縮を伴う重度の視覚喪失に進行する。放射線網膜症と同様に、毛細血管内皮は主に損傷を受ける。網膜起源の表在性視神経（superficial optic nerve）毛細血管は特に影響を受けやすい。
【００５３】
放射線網膜症を有するペイシェントのOCTA研究は中心窩無血管ゾーン（foveal avascular zone）の拡大ならびに表在性および深部の網膜毛細血管網（deep retinal capillary plexuses）の双方への損傷を明らかにする。OCTAは放射線視神経障害を有するペイシェントにおいて放射状の乳頭周囲毛細血管の喪失を実証する。
【００５４】
放射線網膜症の処置は滲出性合併症に主に向けられる。糖尿病性黄斑浮腫（diabetic macular edema）の処置でのように、放射線関連の黄斑浮腫は抗VEGF療法に応答することができる。中心窩周囲（perifoveal）毛細血管床の侵食からの視覚喪失を有するペイシェントにとって、毛細血管の完全性を回復するための効果的な療法はない。同様に、毛細血管閉鎖に続発する（secondary to）放射線視神経障害の処置のための確立された効果的な療法はない。
【００５５】
外側網膜の血液供給、脈絡毛細管板もまた、損傷および減少した毛細血管灌流の発生を受ける。加齢黄斑変性（AMD）では、組織学的分析および光干渉断層法脈管造影（OCTA）の双方の研究により、減少した脈絡毛細管板灌流が明らかになる。結果として生じる低酸素はVEGF分泌および脈絡膜新脈管形成（choroidal neovascularization）（「湿性AMD」）の発生を促進することができる。糖尿病性網膜症における低酸素由来VEGF分泌のケースでのように、脈絡膜新脈管形成は新脈管形成を抑えるために抗VEGF療法の硝子体内注入を繰り返すことで管理される。
【００５６】
したがって、糖尿病性網膜症（および網膜毛細血管非灌流を引き起こす同様の疾患）および加齢黄斑変性の双方において、抗VEGF療法は毛細血管非灌流によって誘発される網膜虚血の結果を処置するために使用される。抗VEGF療法はこれらの状態において効果的である一方、それは毛細血管の脱落（capillary drop-out）に起因する根底にある（underlying）虚血を処置しない。それゆえ、抗VEGF剤の繰り返された硝子体内注入は進行中の網膜虚血を管理するために必要である。
【００５７】
代替療法はこれらの損傷した毛細血管床を血管再生することによって網膜および/または脈絡毛細管板における根底にある毛細血管の脱落を矯正（correct）することであろう。言い換えれば、VEGFの効果を抑える一時的なアプローチ、即ち、抗脈管形成療法に依存することよりはむしろ、好ましいアプローチは脈管形成促進因子（群）（pro-angiogenic factor(s)、（群）は複数もあり得ることを示す）を使用して網膜および/または脈絡毛細管板の脈管再生（脈管形成）を実際に促進することかもしれない。このアプローチを使用すると、毛細血管脱落の領域を血管再生することができ、それはVEGFのレベルおよびそれらの視覚的障害の成り行き、すなわち、斑状滲出（macular exudation）および新脈管形成を減少させるであろう。斑状滲出は視力にそのように有害であるため、網膜または脈絡膜毛細血管床の任意の脈管再生は視覚喪失を防ぐために最小または非漏出性（即ち、成熟）であるしかないであろう。
【００５８】
脈管形成促進および脈管成熟増殖因子の眼へのデリバリーは非常に反直感的である。上記のように、脈管形成疾患、例えば、AMD、変性性（degenerative）近視、および糖尿病性網膜症などのようなものを処置するための目下の療法は抗VEGF（抗脈管形成）指向療法を使用する。我々の発明は脈管形成をブロックすることによってではなく；代わりに、網膜または脈絡膜を脈管再生するために脈管形成促進因子（群）を使用することによって新脈管形成と戦うことを目指し、VEGF分泌についての低酸素刺激が除去される。それゆえ、抗VEGF療法はもはや必要とされないか、または最悪の場合、そのような療法についての必要性は著しく減少する。
【００５９】
進行した（advanced）AMDでは、地図状萎縮（geographic atrophy）（GA）は斑において発生し、および重度の中心視覚喪失を発生させることができる。GAにより、斑においてRPE、光受容体、脈絡毛細管板が徐々に失われる。研究によると、GAの増殖性マージン（growing margin）は脈絡毛細管板灌流障害を表示し、およびこれらの灌流障害はRPEまたは上にある光受容体の喪失よりも前から存在する（pre-date）ことができることが示された。GAを有するペイシェントにおいて観察される脈絡毛細管板低灌流の存在を考えると、斑領域（macular region）において、特にGAの増殖性端（growing edge）での脈絡膜脈管再生（choroidal revascularization）もまた、この目下治療不可能な形態の進行したAMDの増悪を緩和し得る。
【００６０】
GA進行を防ぐ手段として脈管再生について臨床的サポートがある。脈絡膜新脈管形成およびGAの双方を発生するAMDペイシェントが存在する。これらのペイシェントにおける脈絡膜新脈管形成が成熟している（最小-または非-漏出性）場合、上に横たわる（overlying）網膜はGAの発生に対して「免疫性」であると考えられる。OCT脈管造影は黄斑の下にある成熟したサブRPEの脈絡膜新脈管形成（CNV）を有するペイシェントが新脈管形成の上に横たわる網膜に対して偏心した（eccentric to）GAを発生させるが、CNVそれ自体にわたってはそうでないことが示された。これらのケースでは、成熟CNVは低灌流の脈絡毛細管板に反応して増殖し、およびそれらの代わりになる。このことは成熟した（最小-または非-漏出性）CNVが上に横たわる黄斑組織（macular tissue）の生存能力を維持し、およびGAの発生からそれを保護することを示唆する。このことはかなり珍しい自然現象であるため、およびほとんどのGAペイシェントがCNVを発生させないため、GAに対して保護する湿性AMDにおけるCNVの現象は治療上の脈管再生を支援するが、確実にそれを代替することはできない。CNVが成熟し、およびGAの進行を防ぐために上に横たわる黄斑に対して十分な代謝サポートを提供することを期待するよりはむしろ、脈管形成促進療法による脈管再生は予想されたとおりGAの進行を防ぐために十分な脈絡毛細管板灌流を達成することができる。
【００６１】
進行したAMDにおける脈絡毛細管板の非灌流の役割は上記で説明される一方、脈絡毛細管板の脈管再生はまた、変性性近視およびポリープ状脈絡膜脈管障害（polypoidal choroidal vasculopathy）の進行を軽減することもでき、それらの双方は脈絡膜低灌流、脈絡膜新脈管形成、および地図状萎縮に関連する。
加齢黄斑変性および光干渉断層法
【００６２】
過去10年間、湿性AMDのケースは抗脈管内皮増殖因子（抗VEGF）剤の硝子体内注入を使用して管理された。臨床検査に基づいて湿性AMDを診断し、および典型的に光干渉断層法（OCT）および/またはフルオレセイン脈管造影（FA）を使用した画像診断によって補足されて後、一連の抗VEGF注入が開始される。通常、装薬の一連の注入（a loading series of injections）（通常は二か月にわたり与える三回の注入）が施され、その後ペイシェントはさらに注入を指示するときを定めるために臨床検査およびOCTを使用して綿密に追跡される。いくらかの外科医は臨床およびOCT所見に関係なく毎月の注入を使用してペイシェントを管理し；他のものはプロレナタ（pro re nata）（PRN）または「処置および延長」レジメンにて注入する。これらの抗VEGF注入は湿性AMDを有するペイシェントにおいて視力を安定させ、および多くの場合それを改善するのに非常に効果的であることができる。
【００６３】
OCT脈管造影法（OCT-A）の最近の開発は、初めて、脈絡毛細管板（CC）、黄斑RPEへの血液供給、および上に横たわる光受容体の視覚化を可能にした。乾性AMDにおける地図状萎縮の領域を取り巻くCC灌流欠陥が実証され（図1Aおよび1B）；CC低灌流の似た領域は湿性AMDのCNVのマージンにて観察される（図2）。GAおよびCNVを取り巻くCC低灌流のこれらのゾーンはAMDの事後免疫組織化学的研究と一致し、それは乾性および湿性AMDにおいてCC低灌流を同様に実証する。GAの始まり領域（incipient regions）においておよびCNVの最前部（leading edge）周辺にCC灌流障害が存在することは低酸素がAMDの進行において役割を演じ得ることを示唆する。
【００６４】
湿性AMDを処置する主な焦点は、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、およびVEGF受容体のVEGF結合部分の組換え融合タンパク質（「VEGFトラップ」）によるVEGFの中和に向けられた。VEGF分泌についての刺激に向けられた眼の療法は臨床的に履行されていない。
【００６５】
VEGF分泌についての主な刺激は、低酸素誘導因子（HIF）である。HIFsは低酸素に応答して分泌される転写因子のグループである。一旦活性化されると、HIFはVEGF、VEGFR-1、PDGF-B、SDF-1、Ang-2、およびEPOが含まれる複数の脈管形成促進因子の転写を誘導する。眼の新脈管形成を抑制するための手段としてのVEGFの代替の治療上の標的はHIFを抑制することであろう。HIFは酸素濃度に激しく（exquisitely）敏感であるため、および乾性および湿性AMDの双方においてCC低灌流があるため、外側網膜酸素レベルを増加することはHIFを抑圧し、およびそれによって新脈管形成が抑制されることができるであろう。
【００６６】
外側網膜に対する局所酸素レベルを選択的に増加させる手段は利用可能ではない。鼻カニューレを介した、または高圧酸素チャンバーによっての全身酸素施与は糖尿病性黄斑浮腫および網膜静脈閉塞に続発する黄斑浮腫におけるVEGF媒介効果を減少させるために実証された。事例効果（anecdotal efficacy）にもかかわらず、局所的な低酸素網膜を処置するための酸素の全身施与は厄介である。
酸素レベルを増加させること
【００６７】
網膜における酸素レベルを局所的に増加させる代わりの手段は網膜の低酸素を軽減し、およびHIF媒介失明合併症、例えば、CNV、網膜NV、および黄斑浮腫などのようなものを減少させることができるであろう。そのような方法の一つは脈管形成促進増殖因子により局所的に眼を処置することによって脈絡膜を血管再生することであろう。血管再生された脈絡膜は求められる酸素を外側網膜に供給するであろうし、それはVEGFおよび他の脈管形成促進増殖因子の分泌を減少させるであろう。
【００６８】
心臓における脈管再生は虚血性心疾患を処置するために使用することができる。新脈管形成を促進するために多様な増殖因子を心臓中に注入することができる。これらには次の：脈管内皮増殖因子（VEGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、間質由来因子1-α（SDF1-α）、インスリン増殖因子-1（IGF-1）、肝細胞増殖因子（HGF）、アンギオポイエチン-2（Ang-2）、およびアンギオポイエチン-1（Ang-1）が含まれる。VEGFは新脈管形成の促進に効果的である一方、AMDによる病的な脈絡膜新脈管形成において我々が観察する脈管と同様に、新しい脈管は未成熟および高透過性（hyper-permeable）である。追加的な成長因子、例えば、Ang-1およびPDGFなどのようなものを提供することで、それらは新脈管形成の成熟を促進し、より一層成熟した新脈管ネットワークの形成を促進することができる。PDGFは未熟な新脈管形成を安定化させるために周皮細胞および平滑筋細胞を動員する。Ang-1は同様に血管内皮（vascular endothelial）-周皮細胞の相互作用を安定化させる。これらの増殖因子「カクテル」は一度にまたは様々な徐放性（sustained release）調剤物を使用して逐次にデリバリーすることができる。フィブリンゲルにおけるVEGFおよびヘパリンベースのコアセルベートにおけるPDGFはこれらの増殖因子の逐次的な放出を遂げるために使用することができる（例は、急性心筋梗塞のラットモデルにおいて）。そのようなポリマー放出システムは増殖因子の放出にわたる時空的なコントロールを提供することができ；それらはまた、成熟した脈管ネットワークを維持するために長期間にわたる放出を可能にする。脈管形成促進増殖因子（VEGF、Ang-2）の逐次施与に次いで脈管成熟増殖因子（PDGF、Ang-1）の施与が続き、動物モデルにおいて成熟した新脈管ネットワークの発達をもたらすことができる。
【００６９】
新たに形成される脈絡膜管は濃縮された増殖因子の領域に向かって増殖するので、脈管再生調剤物は斑領域の下にある脈絡膜外腔（suprachoroidal space）に送ることができるであろう。そこでは、脈管形成促進および脈管成熟の因子は脈絡膜に向かって拡散し、および脈管再生を促進する。
【００７０】
脈管形成促進および脈管成熟の因子はまた、硝子体においておよび/または網膜の下に眼内注入することができるであろう。脈管再生は光干渉断層法脈管造影（OCT-A）を使用して非侵襲的に監視することができるであろう。脈管再生が不十分な場合、追加的な増殖因子を注入することができるであろう。脈管再生が過剰な場合、抗VEGF療法を始めることができるであろう。さらに、湿性AMDの場合における外側網膜への改善した血液供給は網膜色素上皮細胞によって分泌されるVEGFのレベルを減少させるであろう。これは硝子体内抗VEGF剤を注入するのと同じ効果；すなわち、網膜浮腫および網膜下液（subretinal fluid）における減少を有するであろう。脈絡膜の脈管再生によって引き起こされる網膜滲出におけるこの減少は、慣習的なOCTイメージングを使用して測定可能であろう。未熟な新脈管形成がOCT-Aによって画像化されたが、管は黄斑浮腫および網膜下液を伴って漏出性なままであった場合のケースでは、追加的な脈管成熟因子（例は、PDGF、Ang-1）を施すことができるであろう。滲出に対する脈管成熟の影響はOCTを使用して難なく監視することができるであろう。OCTおよびOCT-Aの組合せは増殖因子療法後の脈管再生された脈絡膜ネットワークの範囲および成熟度の双方の検出を可能にする。
【００７１】
ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を増加した脈絡膜灌流が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流を増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象において非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を促進することをもたらす。ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子または薬剤が含まれる調剤物を増加した脈絡膜灌流が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流を増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子または薬剤が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象において非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を促進することをもたらす。脈管形成または脈管形成因子または薬剤は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子を包含することができ、またはそれらであることができる。ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流を増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象において非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を促進することをもたらす。
【００７２】
ここに開示するものには、網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を網膜灌流の増加が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象において非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を促進することをもたらす。ここに開示するものには、網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子または薬剤が含まれる調剤物を増加した網膜灌流が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子または薬剤が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象において非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を促進することをもたらす。脈管形成または脈管形成因子または薬剤は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子を包含することができ、またはそれらであることができる。ここに開示するものには、網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：増加した網膜灌流が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を増加させることをもたらす。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象において非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を促進することをもたらす。
【００７３】
ここに開示するものには、眼疾患（ocular disease）を処置するためのそれが必要な対象における方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：調剤物を対象に施すことが含まれ、そこで調剤物には、治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる。いくらかの実施態様では、方法は対象における眼疾患の進行を処置または遅鈍させることをもたらす。ここに開示するものには、眼疾患を処置するためのそれが必要な対象における方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜または網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれ、対象において眼疾患の進行が処置または遅鈍される。
【００７４】
ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜灌流をそれらが必要な対象において増加させることにおける使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれによって特徴付けられる眼疾患の処置においてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜灌流を増加させることにおいてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成または脈管形成因子または薬剤が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれによって特徴付けられる眼疾患の処置においてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成（an angiogenesis for use）が含まれる組成物の実施形態が含まれる。脈管形成または脈管形成因子または薬剤は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子であることができ、またはそれらを含むことができる。
【００７５】
ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜灌流を増加させることにおいてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれにおいて特徴付けられる眼疾患の処置においてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜灌流を増加させることにおいてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤が含まれる組成物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれによって特徴付けられる眼疾患の処置においてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成が含まれる組成物の実施形態が含まれる。
非漏出性または最小漏出性脈絡膜灌流を増加させること
【００７６】
ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれらが必要な対象において増加させることのための方法の実施形態が含まれる。いくつかの実施形態では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を増加した脈絡膜灌流が必要な対象に対して施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流が対象において増加する。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の脈絡膜血管再生が必要な対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管形成が対象において促進される。
【００７７】
ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれらが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤が含まれる調剤物を脈絡膜灌流の増加が必要な対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流が対象において増加する。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜血管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生が必要な対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管形成が対象において促進される。脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子を包含することができ、またはそれらであることができる。
【００７８】
ここに開示するものには、脈絡膜灌流をそれらが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流が対象において増加する。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜血管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生が対象において促進される。対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることは、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度（administration frequency）を休止（discontinuing）または減少させること（reducing）を包含することができる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一または異なることができる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は異なることができる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストは第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体またはそのフラグメントを包含することができる。対象の眼の脈絡膜における第二の脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることは治療上有効な量の第二の脈管形成促進因子を対象に施すことを包含することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、それらによって斑状液流無信号化（macular flow voids）は減少し、対象の眼の外側網膜および網膜色素上皮（RPE）における低酸素は減少し、および/または対象の眼の外側網膜およびRPEにおける虚血は減少する。いくらかの実施態様では、それらによって脈絡膜灌流は対象において増加する。
【００８０】
いくらかの実施態様では、方法には次の：対象における脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜脈管再生の程度が不十分であると決定すること；および有効量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を対象に施し続けることが含まれる。決定は眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することを包含することができる。逐次的な眼の検査には、視力評価（visual acuity assessment）、基底自家蛍光（fundus auto-fluorescence）（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せを包含することができる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、方法には、施与することに先立ち、対象が増加した脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜脈管再生を必要としているかどうかを眼の検査により決定することが含まれる。いくらかの実施態様では、対象は乾性の加齢黄斑変性（dry age-related macular degeneration）（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を有する。方法はそれによって疾患の進行を逆転（reversing）、停止（halting）、または遅鈍させること（slowing）をもたらすことができる。疾患の進行の逆転、停止または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜脈管再生によって媒介されることができる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、対象は湿性の加齢黄斑変性（wet age-related macular degeneration）（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、巨細胞動脈炎（giant cell arteritis）、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を有する。方法はそれによって疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行の逆転、停止、または遅鈍させることは増加した脈絡膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜脈管再生によって媒介されることができる。いくらかの実施態様では、方法には、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜新脈管形成が発生する間脈管漏出性を減少させる第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの治療上有効な量を施すことが含まれる。
網膜灌流を増加させること
【００８３】
ここに開示するものには、網膜灌流をそれらが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくつかの実施形態では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を増加した網膜灌流が必要な対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の網膜灌流が対象において増加する。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の網膜脈管形成が対象において促進される。
【００８４】
ここに開示するものには、網膜灌流をそれらが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤が含まれる調剤物を増加した網膜灌流が必要な対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の網膜灌流が対象において増加する。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：治療上有効な量の脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤が含まれる調剤物を非漏出性または最小漏出性網膜脈管再生が必要な対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の網膜脈管形成が対象において促進される。脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子を包含することができ、またはそれらであることができる。
【００８５】
ここに開示するものには、網膜灌流をそれが必要な対象において増加させるための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：増加した網膜灌流が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の網膜灌流が対象において増加する。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生をそれらが必要な対象において促進するための方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要な対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれ、それによって非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が対象において促進される。いくつかの実施形態では、対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止または減少させることが含まれる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一、または異なることができる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストは第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体、またはそのフラグメントを包含することができる。いくらかの実施態様では、対象の眼の網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の脈管形成促進因子を対象に施すことが含まれる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、それらによって対象の眼の網膜における低酸素は減少し、および/または対象の眼の網膜における虚血は減少する。いくらかの実施態様では、方法はそれによって非漏出性または最小漏出性の網膜灌流を対象において増加させることをもたらす。
【００８７】
いくつかの実施形態では、方法には次の：対象における網膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜脈管再生の程度が不十分であると決定すること；および調剤物を対象に施し続けることが含まれる。決定には、眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することを包含することができる。眼の検査または逐次的な眼の検査は視力評価、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せを包含することができる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、方法には、施与することに先立ち、増加した非漏出性または最小漏出性網膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性網膜脈管再生を対象が必要としていることを眼の検査により決定することが含まれる。いくつかの実施形態において、対象は糖尿病性黄斑浮腫（diabetic macular edema）、網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症（diabetic retinopathy）、網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）、未熟仔網膜症（retinopathy of prematurity）、糖尿病における網膜新脈管形成（retinal neovascularization）、糖尿病における視神経新脈管形成（optic nerve neovascularization）、家族性滲出性硝子体網膜症（familial exudative vitreoretinopathy）、鎌状血球疾患（sickle cell disease）、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる疾患を有する。方法はそれによって疾患の進行を停止または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行を停止または遅鈍させることは増加した非漏出性または最小漏出性の網膜灌流および/または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜脈管再生によって媒介されることができる。方法には、第二の脈管形成促進因子の治療上有効な量のアンタゴニストを施すことを包含することができる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、対象は放射線網膜症、放射線視神経症、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を有する。方法はそれによって疾患の進行を逆転、停止、または遅鈍させることをもたらすことができる。疾患の進行を逆転、停止または遅鈍させることは増加した非漏出性または最小漏出性の網膜灌流、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生および/または対象の目の視神経の非漏出性または最小漏出性の脈管再生によって媒介されることができる。対象は眼内腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患について放射線処置を受けていた（have received）ことができ、放射線網膜症および/または放射線視神経障害の遅れた発現がもたらされる。施与することは対象が放射線処置を受けて後約1-26週間に有効量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物を施すことを包含することができる。
眼疾患を処置すること
【００９０】
ここに開示するものには、眼疾患を処置するためのそれが必要な対象における方法の実施形態が含まれる。いくつかの実施形態では、方法には次の：調剤物を対象に施すことが含まれ、そこで調剤物には、治療上有効な量の脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれ、それによって眼疾患の進行が対象において処置または遅鈍される。ここに開示するものには、眼疾患を処置するためのそれが必要な対象における方法の実施形態が含まれる。いくらかの実施態様では、方法には次の：対象の眼の脈絡膜または網膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせること；および治療上有効な量の脈管成熟因子を対象に施すことが含まれ、眼疾患の進行が対象において処置または遅鈍される。いくらかの実施態様では、対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストの施与頻度を休止または減少させることが含まれる。脈管形成促進因子および第二の脈管形成促進因子は同一であることができる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストは第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体、またはそのフラグメントを包含することができる。いくらかの実施態様では、対象の眼の脈絡膜における脈管形成促進因子のレベルを増加するようにさせることには、治療上有効な量の脈管形成促進因子を対象に施すことが含まれる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、眼疾患は湿性の加齢黄斑変性（AMD）、ポリープ状脈絡膜脈管障害（PCV）、変性（degenerate）（病理学的）近視、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、眼疾患は脈絡膜低灌流、脈絡膜新脈管形成（CNV）、斑状皮膚萎縮（macular atrophy）、またはそれらの組合せに関連し、またはそれらによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、眼疾患は乾性の加齢黄斑変性（AMD）、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟仔網膜症、糖尿病における網膜新脈管形成、糖尿病における視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、放射線網膜症、放射線視神経症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、眼疾患は網膜低灌流、網膜虚血、視神経虚血、またはそれらの組合せに関連し、またはそれらによって特徴付けられる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、方法には、対象における眼疾患の重症度または対象における眼疾患の進行速度を決定することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法には、対象が増加した脈絡膜灌流を必要とするとして、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を必要とするとして識別することが含まれる。いくらかの実施態様では、方法には、対象が増加した網膜灌流、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を必要とし、眼疾患に苦しむ（suffering from、患うとも言う）ペイシェントとして、またはそれらの組合せ識別することが含まれる。いくつかの実施形態において、対象は増加した脈絡膜灌流、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生、増加した網膜灌流、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生が必要なことが知られている。いくらかの実施態様では、対象は眼疾患を有することが知られる。
因子
【００９３】
いくつかの実施形態において、脈管形成促進因子は、組換え脈管形成促進因子、変異脈管形成促進因子（mutant pro-angiogenic factor）、脈管形成促進因子のフラグメント、またはそれらの組合せであるか、またはそれらが含まれる。脈管形成促進因子は、脈管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。VEGFはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤増殖因子（PIGF）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。いくらかの実施態様では、脈管成熟因子は組換え脈管成熟因子、変異脈管成熟因子（mutant vascular maturation factor）、脈管成熟因子のフラグメント、またはそれらの組合せであり、またはそれらが含まれる。脈管成熟因子は血小板由来増殖因子（PDGF）、アンジオポエチン-1（Ang-1）、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。脈管成熟因子はPDGFサブユニットA、PDGFサブユニットB、PDGFサブユニットC、PDGFサブユニットD、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、一またはそれよりも多くの因子は対象に対して脈絡膜灌流を増加させ、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜脈管再生を促進し、網膜灌流を増加させ、非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生を促進し、および/または眼疾患を処置するためにそれらを必要とする対象において施される。因子はアドレノメデュリン（AM）、アンジオポエチン（Ang、ANGPT）（例は、ANG-1、ANG-2、ANG-3、およびANG-4）、Angiopoietin-related protein（アンジオポエチン関連タンパク質）（ANGPTL）（例は、ANGPTL1、ANGPTL2、ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL5、ANGPTL6、ANGPTL7、およびANGPTL8）、自己分泌型細胞運動刺激因子（autocrine motility factor）（AMF）（またグルコース-6-ホスファートイソメラーゼ（GPI）、ホスホグルコースイソメラーゼ/ホスホグルコイソメラーゼ（PGI）またはホスホヘキソースイソメラーゼ（PHI）としても知られる）、骨形成タンパク質（BMP）（例は、BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP10、BMP11、およびBMP15）、毛様体神経栄養因子ファミリータンパク質（ciliary neurotrophic factor family protein）（例は、毛様体神経栄養因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、およびインターロイキン-6（IL-6））、コロニー刺激因子（例は、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）/CSF1、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）/CSF2、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）/CSF3）、上皮増殖因子（EGF）、EGFファミリータンパク質（例は、EGF、ヘパリン結合EGF様増殖因子（HB-EGF）、形質転換増殖因子-α（TGF-α）、アンフィレグリン（AR）、エピレギュリン（epiregulin）（EPR）、エピジェン（epigen）、ベータセルリン（BTC）、ニューレグリン（neuregulin）-1（NRG1）、ニューレグリン-2（NRG2）、ニューレグリン-3（NRG3）、およびニューレグリン-4（NRG4））、エフリン（例は、エフリンA1、エフリンA2、エフリンA3、エフリンA4、エフリンA5、エフリンB1、エフリンB2、およびエフリンB3）、エリスロポエチン（EPO）、線維芽細胞増殖因子（FGF）（例は、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、FGF15、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、およびFGF23）、胎仔ウシソマトトロフィン（foetal bovine somatotrophin）（FBS）、リガンドのGDNFファミリー（例は、グリア細胞株由来神経栄養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor）（GDNF）、ニュールツリン、パーセフィン（persephin）、およびアルテミン（artemin））、増殖分化因子-9（GDF9）、肝細胞増殖因子（HGF）、肝細胞腫由来増殖因子（hepatoma-derived growth factor）（HDGF）、インスリン、インスリン様増殖因子（例は、インスリン様増殖因子-1（IGF-1）、およびインスリン様増殖因子-2（IGF-2））、インターロイキン（IL）（例は、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、およびIL-7）、ケラチノサイト増殖因子（KGF）、遊走刺激因子（migration-stimulating factor）（MSF）、マクロファージ刺激タンパク質（MSP）（また肝細胞増殖因子様タンパク質（HGFLP）としても知られる）、ミオスタチン（GDF-8）、ニューレグリン（NRG）（例は、NRG1、NRG2、NRG3、およびNRG4）、ニューロトロフィン（例は、脳由来神経栄養因子（BDNF）、神経成長因子（NGF）、ニューロトロフィン-3（NT-3）、およびニューロトロフィン-4（NT-4））、胎盤増殖因子（PGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、レナラーゼ（RNLS）、T細胞増殖因子（TCGF��、トロンボポエチン（TPO）、形質転換増殖因子（例は、形質転換増殖因子アルファ（TGF-α））、および形質転換増殖因子ベータ（TGF-β））、腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-α）、脈管内皮増殖因子（VEGF）（例は、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PIGF）、Wntシグナル経路（Wnt Signaling Pathway）（WNT）タンパク質（例は、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16）またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、施される一またはそれよりも多く（一以上とも言う）の因子は脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤であることができる。脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤は線維芽細胞増殖因子（FGF）、脈管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor）（VEGF）、VEGF受容体（VEGFR）（例は、VEGFR-1、VEGFR-2、およびVEGFR-3）、ニューロピリン1（NRP-1）、アンギオポイエチン1（Ang1）、アンギオポイエチン2（Ang2）、血小板由来増殖因子（PDGF）（例は、BB-ホモダイマー）、PDGF受容体（PDGFR）、形質転換増殖因子ベータ（TGF- b）、エンドグリンおよびTGF-b受容体、ケモカイン（CCモチーフ）リガンド2（CCL2）（また単球走化性タンパク質（monocyte chemoattractant protein）1（MCP1）および小誘導性サイトカイン（small inducible cytokine）A2としても知られる）、インテグリンαVβ3、インテグリンαVβ5、インテグリンα5β1、脈管内皮カドヘリン（VE-カドヘリン）（またカドヘリン5、タイプ2、および（Cluster of Differentiation（表面抗原分類）144（CD144））、表面抗原分類31（CD31）（また血小板内皮細胞接着分子（PECAM-1）としても知られる）、エフリン、プラスミノーゲン活性化因子（例は、Factor（ファクター）XIa、およびファクターXIIa）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1、内皮型一酸化窒素合成酵素（endothelial nitric oxide synthases）（eNOS）、およびシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）（またプロスタグランジン-エンドペルオキシドシンターゼ2としても知られる）、CD133抗原（またプロミニン-1、およびAC133としても知られる）、DNA結合タンパク質インヒビターID-1、DNA結合タンパク質インヒビターID3、クラス3セマフォリン、またはそれらの組合せであることができ、またはそれらを含むことができる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、施される因子は組換え因子、因子の変異体、因子のフラグメント、またはそれらの組合せであることができる。ここで使用するように「フラグメント」は自然に生じるタンパク質の一部分であることができる。フラグメントは自然に生じるタンパク質と同じまたは実質同じアミノ酸配列を有することができる。「実質同じ」はアミノ酸配列が完全に同じではないが大部分は同じであるが、それが関連する配列の少なくとも一の機能的活性を保持していることを意味することができる。大抵二つのアミノ酸配列はそれらが少なくとも約85％同一である場合、「実質同一」または「実質相同」である。自然に生じるタンパク質とは異なる三次元構造を有するフラグメントもまた含まれる。この例は「プロフォーム」分子、例えば、著しく高い活性を有する成熟酵素を生成するために開裂によって修飾されることができる低活性プロタンパク質などのようなものである。
疾患、疾患症状、および臨床アウトカム
【００９７】
いくつかの実施形態では、それらによって対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出または新脈管形成は減少する。方法は、対象の眼の脈絡膜または網膜における滲出が減少することを光干渉断層法（OCT）および/またはフルオレセイン脈管造影法を使用して決定することを包含することができる。方法は、対象の眼の脈絡膜または網膜における新脈管形成が減少することを光干渉断層法脈管造影（OCT-A）、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影法、またはそれらの組合せを使用して決定することを包含することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流および/または非漏出性および/または最小漏出性の網膜灌流の増加は異なることができる。いくらかの実施態様では、それらによって非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流および/または非漏出性および/または最小漏出性の網膜灌流は対象において、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％、またはこれらの数の二つの間の数または範囲まで、約それらまで、少なくとも約それらまで、最大それらまで、または最大約それらまで増加する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、それらによって新しい非漏出性または最小漏出性血管（blood vessels）は対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される。方法には、新しい血管の形成が光干渉断層法脈管造影（OCT-A）を使用して決定されることを包含することができる。方法には、新しい血管からの滲出が最小またはないことが光干渉断層法（OCT）および/またはフルオレセイン脈管造影法を使用して決定されることを包含することができ、それは形成される新しい血管が非漏出性または最小漏出性であることを指し示す。対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性血管は対象の眼の斑領域の異なるパーセンテージをカバーすることができる。いくつかの実施形態では、対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性血管は対象の眼の斑領域の、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％、またはこれらの数の二つの間の数または範囲を覆い、約それらで覆い、少なくともそれらで覆い、少なくとも約それらで覆い、最大それらで覆い、または最大約それらで覆う。対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性血管は対象の眼の末梢脈絡膜または末梢網膜の異なるパーセンテージをカバーすることができる。いくらかの実施態様では、対象の眼の脈絡膜または網膜において形成される新しい非漏出性または最小漏出性血管は対象の眼の末梢脈絡膜または末梢網膜の、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25%、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％、またはこれらの値の二つの間の数または範囲を覆い、約それらで覆い、少なくともそれらで覆い、少なくとも約それらで覆い、最大それらで覆い、または最大約それらで覆う。対象の視力は安定化または改善することができる。脈絡膜低酸素および/または網膜低酸素は対象において軽減されることができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、それらによって低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症（hypoxia inducible factor (HIF)-mediated blinding complication）は軽減される。HIF媒介視覚喪失合併症（The HIP-mediated visual loss complication）には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せが含まれる。いくらかの実施態様では、それらによって網膜浮腫、網膜下液、または双方は減少する。いくらかの実施態様では、それらによって漏出性脈絡膜新脈管形成は対象において軽減される。いくらかの実施態様では、斑状皮膚萎縮、地図状萎縮（GA）、または双方は対象において軽減される。
施与の経路
【０１００】
いくつかの実施形態では、施与することには、調剤物を硝子体内に施すことが含まれる。施与することは網膜下に調剤物を施すことを包含することができる。施与することは調剤物を対象の眼の脈絡膜外腔に施すことを包含することができる。施与することは対象の眼の斑領域に調剤物を施すことを包含することができる。施与することは対象の眼の一またはそれよりも多くの網膜または脈絡膜領域に調剤物を施すことを包含することができ、減少した灌流を伴う。施与することは毎週に約一回ないし毎年に約一回調剤物を対象に施すことを包含することができる。
【０１０１】
ここに開示するように、ペイシェントは、例えば、調剤物の施与を受けることによって処置することができる。施与は、例えば、1日1回、2日1回、3日1回、1週間に1回10日に1回、15日に1回、1か月に1回、2か月に1回、3か月に1回、6か月に1回、1年に1回、2年に1回、またはこれらの値のいずれか二つの間の頻度または頻度の範囲であることができる。ペイシェントを処置することができる期間は変動することができる。例えば、処置の期間は、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、13か月、14か月、15か月、16か月、17か月、18か月、19か月、20か月、21か月、22か月、23か月、24か月、25か月、26か月、27か月、28か月、29か月、30か月、31か月、32か月、33か月、34か月、35か月、36か月、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、またはこれらの値のいずれか二つの間の数または範囲であることができる。
【０１０２】
施与することは異なる数の合計施与を包含することができる。いくらかの実施態様では、施与することには、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、または、これらの値のいずれか二つの間の数または範囲が含まれ、約それらで含まれ、少なくともそれらで含まれ、少なくとも約それらで含まれ、最大それらで含まれ、または最大約それらで含まれることができる。
【０１０３】
施与することは異なる数の処置コースを包含することができる。いくつかの実施形態では、施与することには、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲の処置コースが含まれ、約それらで含まれ、少なくともそれらで含まれ、少なくとも約それらで含まれ、最大それらで含まれ、または最大約それらで含まれることができる。
【０１０４】
処置コースには、様々な履行において異なる数の施与を含めることができる。いくつかの実施形態では、処置コースは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲の施与が含まれ、約それらで含まれ、少なくともそれらで含まれ、少なくとも約それらで含まれ、最大それらで含まれ、または最大それらで含まれることができる。
モニタリング
【０１０５】
いくつかの実施形態では、方法には次の：対象における脈絡膜もしくは網膜の脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）および光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および適切な場合、調剤物を対象へ施すことを一時的または恒久的に休止することが含まれる。いくつかの実施形態では、方法には次の：対象における脈絡膜もしくは網膜の脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）、フルオレセイン脈管造影および/または光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および不十分な場合、調剤物を対象に施し続けることが含まれる。いくつかの実施形態では、方法には次の：対象における脈絡膜または網膜の脈管再生または非漏出性もしくは最小漏出性の脈絡膜または網膜の脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）、フルオレセイン脈管造影および/または光干渉断層法（OCT）をそれぞれ使用すること；および過剰な場合、第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストを対象に施すことが含まれる。第二の脈管形成促進因子のアンタゴニストは第二の脈管形成促進因子を標的とする抗体を包含することができる。決定は眼の検査または逐次的な眼の検査を実行することを包含することができる。逐次的な眼の検査は視力評価、基底自家蛍光（FAF）検査、光干渉断層法（OCT）検査、光干渉断層法脈管造影（OCT-A）検査、フルオレセイン脈管造影（FA）検査、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影検査、またはそれらの組合せを包含することができる。いくつかの実施形態では、方法には次の：対象における脈管成熟を光干渉断層法脈管造影（OCT）、フルオレセイン脈管造影（FA）、インドシアニングリーン（ICG）脈管造影、またはそれらの組合せを使用して決定すること；および不十分な場合、脈管成熟因子を対象に施すことが含まれる。決定は脈管成熟の程度を光干渉断層法（OCT）またはフルオレセインおよびインドシアニングリーン（ICG）脈管造影を使用して決定することを包含することができる。方法には次の：対象における脈絡膜脈管再生を決定するために光干渉断層法脈管造影（OCT-A）を使用することを包含することができる。
有効量
【０１０６】
脈管形成促進因子の治療上有効な量は様々な履行において異なることができる。いくつかの実施形態において、調剤物の治療上有効な量は0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、8 8mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲の施与あたりの脈管形成促進因子であり、約それらであり、少なくともそれらであり、少なくとも約それらであり、最大それらであり、または最大約それらである。
【０１０７】
施与あたりの脈管成熟因子の治療上有効な量は様々な履行において異なることができる。いくつかの実施形態において、調剤物の治療上有効な量は0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、8 8mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲の施与あたりの脈管成熟因子であり、約それらであり、少なくともそれらであり、少なくとも約それらであり、最大それらであり、または最大約それらである。
【０１０８】
施与あたりの因子（例は、脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤、または増殖因子）の治療上有効な量は様々な履行において異なることができる。いくつかの実施形態において、因子の治療上有効な量は0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲の施与あたりの因子であり、約それらであり、少なくともそれらであり、少なくとも約それらであり、最大それらであり、または最大約それらである。
組成および調剤
【０１０９】
ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜灌流を増加させることにおけるそれらが必要な対象における使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物または調剤物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれによって特徴付けられる眼疾患の処置においてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる組成物または調剤物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、非漏出性または最小漏出性の脈絡膜灌流または非漏出性もしくは最小漏出性の網膜灌流を増加させることにおいてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤が含まれる組成物または調剤物の実施形態が含まれる。ここに開示するものには、脈絡膜低灌流または網膜低灌流に関連し、またはそれによって特徴付けられる眼疾患の処置においてそれらが必要な対象における使用のための脈管形成因子が含まれる組成物または調剤物の実施形態が含まれる。脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子であることができ、またはそれらを含むことができる。組成物または調剤物は脈管形成促進因子および脈管成熟因子の徐放性組成物または調剤物を包含することができる。
【０１１０】
調剤物または組成物は様々な履行において異なる濃度の脈管形成促進因子を包含することができる。いくつかの実施形態において、調剤物または組成物における脈管形成促進因子の濃度は0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.003mg/ml、0.004mg/ml、0.005mg/ml、0.006mg/ml、0.007mg/ml、0.008mg/ml、0.009mg/ml、0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、310mg/ml、320mg/ml、330mg/ml、340mg/ml、350mg/ml、360mg/ml、370mg/ml、380mg/ml、390mg/ml、400mg/ml、410mg/ml、420mg/ml、430mg/ml、440mg/ml、450mg/ml、460mg/ml、470mg/ml、480mg/ml、490mg/ml、500mg/ml、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲であり、約それらであり、少なくともそれらであり、少なくとも約それらであり、最大それらであり、または最大約それらである。
【０１１１】
調剤物または組成物は様々な履行において異なる濃度の脈管成熟因子を包含することができる。いくらかの実施態様では、調剤物または組成物における脈管成熟因子の濃度は0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.003mg/ml、0.004mg/ml、0.005mg/ml、0.006mg/ml、0.007mg/ml、0.008mg/ml、0.009mg/ml、0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、310mg/ml、320mg/ml、330mg/ml、340mg/ml、350mg/ml、360mg/ml、370mg/ml、380mg/ml、390mg/ml、400mg/ml、410mg/ml、420mg/ml、430mg/ml、440mg/ml、450mg/ml、460mg/ml、470mg/ml、480mg/ml、490mg/ml、500mg/ml、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲であり、約それらであり、少なくともそれらであり、少なくとも約それらであり、最大それらであり、または最大約それらである。
【０１１２】
調剤物または組成物は様々な履行において異なる濃度の因子（例は、脈管形成または脈管形成因子もしくは薬剤、または増殖因子）を包含することができる。いくらかの実施態様では、調剤物または組成物における因子の濃度は0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.003mg/ml、0.004mg/ml、0.005mg/ml、0.006mg/ml、0.007mg/ml、0.008mg/ml、0.009mg/ml、0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、310mg/ml、320mg/ml、330mg/ml、340mg/ml、350mg/ml、360mg/ml、370mg/ml、380mg/ml、390mg/ml、400mg/ml、410mg/ml、420mg/ml、430mg/ml、440mg/ml、450mg/ml、460mg/ml、470mg/ml、480mg/ml、490mg/ml、500mg/ml、またはこれらの値の任意の二つの間の数または範囲であり、約それらであり、少なくともそれらであり、少なくとも約それらであり、最大それらであり、または最大約それらである。
【０１１３】
いくらかの実施態様では、ここに開示する組成物または調剤物を施すことから生じる脈管再生はAMDにおけるGAおよびCNVの軽減のために使用することができる。いくつかの実施形態では、ここに開示する組成物または調剤物を施すことから生じる脈管再生は脈絡膜新脈管形成および斑状皮膚萎縮の他の原因、例えば、変性性近視において見られるようなものなどを処置するために使用することができる。
キット
【０１１４】
ここに開示するものには、次の：脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜灌流または網膜灌流を増加させるためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態が含まれる。ここに開示するものには、次の：脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜低灌流および/または網膜低灌流に関連し、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患を処置するためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態が含まれる。ここに開示するものには、次の：脈管形成因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜灌流および/または網膜灌流を増加させるためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態が含まれる。ここに開示するものには、次の：脈管形成因子が含まれる調剤物；および調剤物が脈絡膜低灌流および/または網膜低灌流に関連し、またはそれらによって特徴付けられる眼疾患を処置するためのものであることを指し示すラベルが含まれるキットの実施形態が含まれる。脈管形成因子は脈管形成促進因子および/または脈管成熟因子であることができ、またはそれらを含むことができる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ラベルは調剤物が乾性の加齢黄斑変性（AMD）および/または地図状萎縮（GA）、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す。いくらかの実施態様では、ラベルは調剤物が湿性の加齢黄斑変性（AMD）、脈絡膜新脈管形成（CNV）、ポリープ状脈絡膜脈管障害、変性性（病理学的）近視、巨細胞動脈炎、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す。いくつかの実施形態において、ラベルは形成（formation）が糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、未熟仔網膜症、網膜静脈閉塞、糖尿病における網膜新脈管形成、糖尿病における視神経新脈管形成、家族性滲出性硝子体網膜症、鎌状血球疾患、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流は調剤物が対象に施されて後増加することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜脈管再生は調剤物が対象に施されて後促進されることができる。対象の眼の網膜における低酸素は減少することができ、および/または対象の眼の網膜における虚血は調剤物が対象に施されて後減少することができる。対象における非漏出性または最小漏出性の網膜灌流は調剤物が対象に施与されて後増加することができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ラベルは調剤物が放射線網膜症、放射線視神経症、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患を処置するためのものであることを指し示す。ラベルは調剤物について対象が眼内腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、またはそれらの組合せが含まれる群より選ばれる疾患のための放射線処置を受けて後に対象が処置されるためのものであり、疾患の遅れた発現がもたらされるものであることを指し示すことができる。ラベルは対象への調剤物の施与が対象の放射線処置の受け入れ後約1-26週間で行われることを指し示すことができる。いくらかの実施態様では、ラベルは調剤物が低酸素誘導因子（HIF）媒介失明合併症を処置するためのものであることを指し示す。HIF媒介視覚喪失合併症には、脈絡膜新脈管形成（CNV）、網膜新脈管形成、黄斑浮腫、またはそれらの組合せが含まれる。
【実施例】
【０１１７】
上記に議論する実施形態のいくつかの態様は以下の例においてさらに詳細に開示し、それらは決して本開示の範囲を制限することを意図するものではない。
例1
非漏出性脈絡膜新脈管形成は上に横たわる組織を発達性地図状萎縮から保護する：
【０１１８】
中心窩の下にある成熟脈管新生ネットワークが正常な中心窩の構築を支持し、および地図状萎縮の発達を防ぐことができるという仮説に対する臨床的支持が存在する。OCT血管造影は中心窩の下にある1型CNV（sub-RPE）を有するペイシェントが新脈管形成の上に横たわる網膜に対して偏心したGAを発達させることを示しており、CNVが上に横たわる黄斑組織の生存能力を維持していることが示唆される。
【０１１９】
この点での例は円盤状の瘢痕OSを有する88年齢の対象において以下に示される。対象は図3に示すOCT血管造影研究の1年前に彼が注入後眼内炎を発症するまで、ODにおいて非常に多くの注入を受けた。OCTおよびOCT血管造影図は非漏出性である中心窩下CNVを明らかにする（OCTの写真もまた見せよう；それを有しない）。次に、彼はそれ以上の注入を受けたくなかった。彼は1年以上の間中心窩への滲出も萎縮の進行もなかった。視覚20/25-OD。
例2
徐々に拡大する中心窩外地図状萎縮（GA）を伴うAMD
【０１２０】
AMD、良好な中心視力（central visual acuity）（≧20/40）および固定を使わない早期GA（early GA that spares fixation）を有するペイシェントは脈管形成促進療法による処置と考えられる。OCTA検査は減少した脈絡毛細管板灌流を指し示す斑状液流無信号化を明らかにする。脈管形成促進化合物（群）は硝子体内に投与される（is/are administered）。あるいはまた、脈管形成促進療法は脈絡膜上経路によって施し、または斑状領域の網膜下腔（subretinal space）に注入することができる。脈管形成促進療法に続いて、ペイシェントは視力評価、眼底自家蛍光（FAF）、OCTおよびOCTA検査が含まれる逐次的な眼の検査が続く。フォローアップでは、連続FAFおよびOCT検査によって実証されるように、GAの進行は停止または遅鈍される。OCTAは既存のGA病変（群）のマージンが含まれる斑状液流無信号化において減少を実証する。フォローアップ中に既存のGA病変の進行または新しい病変の発生を伴う進行性脈絡毛細管板の消耗（attrition）がある場合、脈管形成促進療法を上記のように再び施す。
例3
CNVを伴うAMD
【０１２１】
CNVを有するペイシェントにおけるOCTAは新生血管膜を取り巻く増加した液流無信号化（脈絡毛細管板灌流障害）を示す。結果として生じる低酸素はそれに続くCNVの発生を有するRPEによってVEGF分泌をもたらす。抗VEGF剤による処置後、CNVは通例は透過性においての低下を示す。滲出および視覚喪失を最小化するために繰り返された抗VEGF注入が要求される。代わりの方法として、非漏出性脈絡膜新脈管形成を促進する脈管形成因子は虚血および結果としての頻繁なVEGF注入の必要性を減少させる。脈管形成促進性脈絡膜脈管再生療法は脈絡毛細管板を再構成し、およびVEGF分泌についての虚血性ドライブ（ischemic drive）を排除する。湿性AMDを有するペイシェントは初期に脈絡膜新脈管形成からの漏出を止める抗VEGF剤により処置される。同時にまたはその後すぐに、脈管形成促進因子は硝子体内または網膜下に、または脈絡膜外腔において投与され、それは非漏出性脈絡毛細管板脈管形成を促進する。これらの新しい管の増殖はVEGF分泌についての虚血性ドライブを排除または最小化する。CNVはそれゆえに重大な虚血の不存在においてVEGF分泌が減少するためさらに漏出するのを防がれる。
例4
糖尿病性黄斑浮腫の処置
【０１２２】
糖尿病性黄斑浮腫を有するペイシェントはVEGFによって誘発される網膜毛細血管の減少した脈管透過性に対する抗VEGF剤により処置される。糖尿病性黄斑浮腫におけるVEGF分泌は毛細血管の非灌流およびその結果としての低酸素によって媒介される。糖尿病性黄斑浮腫の制御は滲出を減らし、および視力を最大化するために、初期には抗VEGF剤の毎月の注入が要求される。抗VEGF剤の繰り返す注入の代わりとして、虚血性黄斑の網膜毛細血管を脈管再生するために脈管形成促進因子（群）を注入する（is/are injected）。非漏出性毛細血管を有する網膜毛細血管床を脈管再生することによって、低酸素が逆転し、VEGF分泌が減り、および黄斑浮腫が解消する。湿性AMDのケースでのように、脈管再生療法は新しい網膜毛細血管が増殖しているときに時間中の脈管漏出を最小にするために抗VEGF剤の使用によって補完されることがある。非漏出性毛細血管による網膜脈管再生の同じ原則は網膜静脈閉塞からの黄斑浮腫の場合にも当てはまるであろう（would hold in cases of）。
例5
後部および前部の新脈管形成
【０１２３】
糖尿病性網膜症においてまたは網膜静脈閉塞の後に重度の網膜虚血が発生するとき、網膜または前部の新脈管形成（anterior segment neovascularization）が結果として生じることがある。未処置の、これらの形態の新脈管形成は硝子体出血、網膜剥離、または脈管形成緑内障による重度の視覚喪失を引き起こすことができる。網膜または前部の新脈管形成の処置は抗VEGF剤および/またはレーザー凝固に依存する。代案として、増殖性糖尿病性網膜症を有するペイシェントは虚血性網膜を脈管形成する脈管形成促進因子（群）により処置される。このことは低酸素、VEGF分泌、および結果として生じる新脈管形成を減少させる。一定の場合、脈管形成促進療法は網膜を安定させるために抗VEGF剤またはレーザー凝固と組合せて使用することができ、その一方で脈管形成促進因子（群）により非-または最小-漏出性の脈管形成が起こる。脈管形成促進因子（群）を硝子体内に注入する。脈管形成促進因子（群）はフルオレセイン血管造影またはOCTAによって決定されるようにより一層重度の虚血の領域にわたり優先的に注入することができる。硝子体内脈管形成促進剤はまた明白な新脈管形成の不存在において網膜毛細血管の大幅な喪失があるときにも予防的に使用することができる。この場合、脈管形成促進因子（群）の使用は虚血性網膜を脈管再生し、および新脈管形成の発生を防ぐことができる。
例6
放射線網膜症および放射線視神経障害
【０１２４】
眼内腫瘍、最も普通には脈絡膜黒色腫の放射線処置は放射線網膜症および視神経障害の遅らせた発現を引き起こすことができる。毛細血管内皮に対する放射線損傷は網膜脈管構造の閉鎖および結果として生じる虚血を引き起こす。同様に、前層状（pre-laminar）およびより一層深い視神経毛細血管に対する損傷は視神経に不可逆的な虚血性損傷を引き起こすことがある。眼が放射線を受ける眼内または頭部および頸部腫瘍の放射線処置を被るペイシェントでは、脈管形成促進因子（群）は網膜および視神経が放射線療法を完了して後脈管再生するために使用される。概して、脈管再生療法は放射線療法後1-26週に投与され、その理由は放射線網膜症および視神経症の発現が放射線療法後に遅れるためである。損傷した毛細血管を脈管再生し、および交換することによって、この療法は虚血性網膜および視神経損傷を防ぎ、および視覚喪失が軽減される。
例7
酸素誘発性未熟仔網膜症についての動物研究プロトコル
【０１２５】
プロトコルタイトル：酸素誘発性未熟仔網膜症モデル（Oxygen-induced Retinopathy of Prematurity Model）における脈管形成剤の評価。
【０１２６】
未熟児網膜症（muROP）のネズミモデルのイントロダクション：
【０１２７】
マウスにおける網膜新脈管形成および未熟仔網膜症の増殖期の再現し得るおよび定量化可能なモデルの開発を記載した。このモデルは未熟仔網膜症（ROP）を発生することができるヒト未熟児の状態に近い。
【０１２８】
このモデルでは、図4Aに例示され、新生仔マウス（C57BL/6j）およびそれらの雌親は生後7日目（P7）で始まる5日間の高酸素（インキュベーターおよび酸素ブレンダーによって制御される75％酸素）に曝される。生後12日目に新生仔および雌親は部屋の空気に戻される。75％の酸素に5日間曝露されたP7マウスは、肥大または硝子体管の拡張を伴わずに、再現性があり、および定量化可能な網膜新脈管形成をもたらした。最大の脈管再生反応はP17-P21から起こり、次いで新しい血管のゆっくりした退縮が続き（followed by slow regression）、より一層正常な分枝脈管パターンの再確立を伴い、P24までに網膜フラットマウントにおいて見られる。高酸素症がVEGFの減少、網膜毛細血管の非灌流の発生をもたらすこと；および、部屋の空気の再導入は網膜新脈管形成を推進するVEGFの過増殖性過剰産生と関連することが示された。
【０１２９】
ROPを有する新生仔では、抗VEGFによる処置は新脈管形成を減少させるが、網膜症が再発することがある。高酸素期間の開始時、最中、または後に脈管形成剤を単独で、またはVEGFと組合せて処置することは非漏出性管による脈管再生および網膜症の軽減をもたらすことができる。
【０１３０】
目的：1）生後7、10または12日目（P7、10または12）に開始する脈管形成剤による処置の網膜血管に及ぼす影響を酸素誘発性未熟仔網膜症のネズミモデルにおいて評価する（光干渉断層法血管造影（OCTA）によって評価する）ことである。
【０１３１】
方法論：この研究は2-3のパイロット研究、次いでC57B/6新生仔マウスでのPOC研究から構成される。P7マウスおよびそれらの授乳期雌親は3-4の処置グループにランダム化され（パイロットサブスタディに応じて）、および75％O2で5日間処置する。脈管形成剤単独、脈管形成剤プラスVEGF、VEGF（コントロール）またはNS（コントロール）をP7、P10、P12、またはP14での各マウスの片方の眼中に硝子体内（IVT）注入によって施す（図5）。もう片方の眼（companion eye）は処置しない。P12日目に、雌親および仔は部屋の空気に戻される。動物はP7、P12（最大血管脱落）、およびP17（最大新脈管形成）にてOCTAによって評価する。
【０１３２】
この研究についての動物の数：66匹の新生仔マウス
【０１３３】
診断および包含（Inclusion）についての主な基準（ヒト臨床段階について）：
【０１３４】
処置の数：1
【０１３５】
各処置についての投薬：脈管形成剤の3つの用量レベル（パイロットサブスタディにおけるTBD）
【０１３６】
各処置の期間：単一処置
【０１３７】
評価についての基準：OCTAによって決定される脈管非灌流のパーセント
【０１３８】
糖尿病性網膜症（Diabetic Retinopathy）（DR）を伴わない眼、中等度の非増殖性DRを伴うものおよび増殖性DRを伴うものにおいて観察される違い、少なくとも40％での管の非灌流における減少に基づく統計的方法（Statistical Methods Based）は合理的な予想である（Silva（シルバ）、2015年）。パイロット研究は酸素誘発性網膜症を有するマウスにおける脈管形成処置対非処置間の違いを決定するために使用する。その後の有効性研究はこの情報に基づいてサイズを決定する。
【０１３９】
手段：OCTA、フルオレセイン血管造影（Fluorescein Angiography）（FA）、周皮細胞についての網膜全組織標本（retinal whole mounts）。
【０１４０】
安全性：有害事象、例えば、POC有効性研究の試験薬物（study drug）による眼内炎症などのようなものはなく、および血管の異常もない。
【０１４１】
有効性：
【０１４２】
a．ビヒクルで処理したコントロールと比較して網膜血流での統計学的に有意な改善を実証する：
i．公表されたプロトコルを使用し、OCTAを使用する網膜血流における改善を実証し、
ii．網膜血管ホールマウント（retinal vessel wholemounts）を使用してOCT-Aの結果を確証する。
【０１４３】
b．脈管形成剤によって生成される新しい血管が漏れないことを実証する：
i．蛍光血管造影法を使用し、ビヒクルで処理したコントロールと比較してフルオレセイン漏出性の少なくとも50％までの減少、
ii．周皮細胞についての網膜ホールマウントの共染色を使用する漏れの欠如を確証する。
【０１４４】
薬物動態：なし
例8
ヨウ素酸ナトリウム誘発性網膜症についての動物研究プロトコル
【０１４５】
プロトコルタイトル：ヨウ素酸ナトリウム（Sodium-Iodate）（SI、NaIO3）誘発性網膜症（Retinopathy）モデルにおける脈管形成剤の評価
【０１４６】
SI誘発性網膜症のネズミモデルの導入：
【０１４７】
マウスにおけるSI誘発性網膜変性の経過を記載した。このモデルはヒト成人黄斑変性（AMD）および他の外側網膜変性において発生する網膜変性に近似する。
【０１４８】
このモデルでは、SI 10-50mg/mlの単回用量が7ないし8週齢のBALB/c（アルビノ）およびC57Bl/6j（色素性）マウスへの腹腔内（IP）注入によって与えられ、および再現性のある用量依存性網膜色素上皮（RPE）傷害、次いで視覚損傷、機能障害、および双方のマウス株における光受容体の喪失をもたらす。SIは主にRPEに影響を与える化学的酸化剤であり、その後光受容体および脈絡毛細管板に損傷が引き起こされる。
【０１４９】
IPを与えるSIの50mg/ml用量は全身毒性なしに再現可能なRPE傷害を誘発する。網膜機能および形態における時間依存性の悪化は網膜電図（ERG）応答、光干渉断層法（OCT）での網膜層の薄化、組織学、およびRPE核の喪失によって測定されるように、SI注入後1ないし4週の間で一貫して発生する。様々な種における代替モデルを説明したが、そこでSIは腹腔内、静脈内、網膜下によって、または球後注射によって投与され、同様の結果を伴う。
【０１５０】
目的：1）SI誘発性網膜損傷のネズミモデルにおける脈絡毛細管板灌流に対する脈管形成剤による処置の効果を評価する（光干渉断層法血管造影、OCTAによって評価する）こと。
【０１５１】
方法論：この研究は、2-3のパイロット研究、次いでC57B/6jまたはBALB/cマウスでのPOC有効性研究から構成される。C57BL/6jまたはBALB/cマウス（7-8週齢）を3または4のグループにランダム化し、およびSI 10-50mg/ml IPおよび/または1マイクロリットルの5mg/ccを網膜下に注入する（パイロット研究によって決定される経路）。次いで、1週間、2週間および4週間で、マウスを脈管形成剤単独で、またはVEGFと組合せて、VEGF（コントロール）で、または生理的塩類溶液（saline）（コントロール）で処置する。もう片方の眼は処理しない。眼はベースラインおよび第1、2、3、4、および6週目にてOCTA、およびベースライン、Week 4（第4週）、およびWeek 6（第6週）にてFluorescein Angiography（フルオレセイン血管造影）（FA）によって評価し、およびすべての眼の網膜ホールマウントを研究の終了時に取得する。
【０１５２】
この研究についての動物の数：およそ100匹のマウス
【０１５３】
[0158]処置の数：1ないし3（パイロット研究におけるTBD）
【０１５４】
各処置についての投薬：脈管形成剤の3つの用量レベル（パイロット研究におけるTBD）
【０１５５】
各処置の期間：単一処置または複数処置がパイロット研究において決定される。
【０１５６】
評価についての基準：
【０１５７】
a．事前に承認されたOCTAプロトコルを使用しOCTAによって決定されたパーセント脈絡毛細管板液流無信号化。
【０１５８】
b．蛍光血管造影法を使用するビヒクル処理コントロールと比較したフルオレセイン漏出性のパーセント
【０１５９】
統計的方法：
【０１６０】
a．脈絡毛細管板液流無信号化の少なくとも40％減少は、事前に承認されたOCTAプロトコルを使用し、地図状萎縮の2度以内で、SI投与によって生成した。パイロット研究は、SIモデルでの脈絡毛細管板液流無信号化を評価するためのOCTAの変動性を決定するために使用され、およびこの情報は有効性研究のサンプルサイズの決定のために使用する。
【０１６１】
b．フルオレセイン血管造影を使用する生理的塩類溶液コントロールと比較したフルオレセイン漏出性における少なくとも50％減少
【０１６２】
c．周皮細胞についての網膜ホールマウントの共染色を使用する漏出性の欠如について説明する
【０１６３】
手段：OCTA、フルオレセイン血管造影（FA）、周皮細胞についての網膜全組織標本。
【０１６４】
安全性：POC有効性研究における試験薬物による有害事象（即ち、炎症、血管の閉鎖、および異常な血管）はない。
【０１６５】
有効性：
【０１６６】
a．ビヒクルで処理したコントロールと比較して脈絡膜血流における統計的に有意な改善を実証する：
i．OCTAの事前承認されたプロトコルを使用してヨウ素酸ナトリウムの投与によって生成された地図状萎縮の2度以内の脈絡毛細管板（CC）液流無信号化の少なくとも40％までの減少。
ii．内皮細胞で染色された脈絡膜血管ホールマウントの定量化を使用して脈絡毛細管板における増加を確証する
【０１６７】
b．脈管形成剤によって生成した新しい血管が漏出性でないことを実証する：
i．フルオレセイン血管造影を使用してビヒクルで処理し、コントロールと比較したフルオレセイン漏出性の少なくとも50%までの減少
ii．周皮細胞についての網膜ホールマウントの共染色を使用して漏出性の欠如を確証する
【０１６８】
薬物動態：なし
用語
【０１６９】
前述の実施形態の少なくともいくつかでは、実施形態において使用される一またはそれよりも多くの要素は、そのような置換が技術的に実現可能でない場合を除いて別の実施形態において交換可能に使用することができる。本技術において熟練する者（当業者とも言う）は請求する主題の範囲から離れることなく上記の方法および構造に対して他の様々な省略、追加および修飾を行い得ることが認められるであろう。そのようなすべての修飾および変化は添付の請求の範囲によって規定されるように、主題の範囲内に入ることが意図される。
【０１７０】
ここにおける実質任意の複数形および/または単数形の用語の使用に関して、本技術において熟練を有する者は文脈および/または用途に適切であるように、複数形から単数形へ、および/または単数形から複数形へと解釈することができる。種々の単数形/複数形の並べ替えは、明確にするために、ここに明示的に記載し得る。この明細および添付の請求の範囲において使用するように、単数形「a（ある一つの）」、「an（ある一つの）」、および「the（その）」は文脈が明確に別なふうに指示しない限り複数形の参照を含む。ここにおける「または」への任意の言及は別なふうに示さない限り「および/または」を包含することを意図する。
【０１７１】
概して、ここで、および特に添付の請求の範囲（例は、添付の請求の範囲の本文）において使用する用語は大体「オープン」な用語（例は、「含んでいる」という用語は「含んでいるがそれに制限されない」と解釈されるべきであり、「有する」という用語は「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は「含むがそれに制限されない」と解釈されるべきである、など）として意図されることが本技術内の者によって理解されるであろう。特定の数の導入される請求項の列挙が意図される場合、そのような意図はクレームにおいて明示的に列挙され、およびそのような列挙の不存在において、そのような意図は存在しないことが本技術内の者によってさらに理解されるであろう。例えば、理解するための助けとして、以下の添付の請求の範囲はクレームの列挙を導入するために導入句「少なくとも一つ」および「一またはそれよりも多く」の語法を含み得る。しかしながら、そのような語句の使用は不定冠詞「a」または「an」によってのクレーム列挙の導入がそのような導入されたクレーム列挙が含まれる任意の特定のクレームをそのような列挙が一つだけ含まれる実施形態に制限することを暗示すると解釈されてはならず、同じクレームが導入句「一またはそれよりも多く」または「少なくとも一つ」および不定冠詞、例えば、「a」または「an」などのようなものが含まれ（例は、「a」および/または「an」は「少なくとも一」または「一またはそれよりも多く」を意味すると解釈するべきである）ときでさえであり；同じことがクレーム列挙を導入するために使用される定冠詞の使用にも当てはまる。加えて、導入されるクレーム列挙の特定の数が明示的に列挙される場合でも、本技術において熟練する者はそのような列挙が少なくとも列挙される数を意味すると解釈されるべきであることを認識するであろう（例は、「二つの列挙」のありのままの列挙（bare recitation）、他の修飾子を伴わず、少なくとも二つの列挙、または二もしくはそれよりも多くの列挙を意味する）。さらにまた、「A、B、Cなどの少なくとも一つ」に似た慣習を用いるような場合、概して、そのような構成は本技術において熟練を有するものが慣習を理解するであろうという意味において意図される（例は、「A、B、およびCの少なくとも一つを有するシステム」には、制限されないがA単独、B単独、C単独、AおよびBを一緒に、AおよびCを一緒に、BおよびCを一緒に、および/またはA、B、およびCを一緒になどを有するシステムが含まれるであろう）。「A、B、またはCなどの少なくとも一つ」に似た慣習を用いるような場合、概して、そのような構成は本技術において熟練を有するものが慣習を理解するであろうという意味で意図される（例は、「A、B、またはCの少なくとも一つを有するシステム」には、制限されないがA単独、B単独、C単独、AおよびBを一緒に、AおよびCを一緒に、BおよびCを一緒に、および/またはA、B、およびCを一緒になどを有するシステムが含まれるであろう）。二またはそれよりも多くの代替用語を提示する事実上いかなる離接語（disjunctive word）および/または語句は説明、請求の範囲、または図面のいずれにおいても、用語、いずれかの用語、または双方の用語の一が含まれる可能性を企図すると理解されるべきで���ることが本技術内の者によってさらに理解される。例えば、「AまたはB」という語句は「A」もしくは「B」または「AおよびB」の可能性が含まれると理解されるであろう。
【０１７２】
追加的に、開示の特長または態様がマーカッシュ（Markush）グループに関して説明される場合、本技術において熟練する者は、開示がそれらによってマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても説明されることを認識するであろう。
【０１７３】
本技術において熟練するものによって理解されるように、ありとあらゆる目的、例えば、書面による説明を提供することに関してなどのようなもののために、ここに開示するすべての範囲はまた、ありとあらゆる可能なサブ範囲およびそれらのサブ範囲の組合せを包含する。リストされている任意の範囲は、同じ範囲を十分に説明し、および少なくとも等しく半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1、などに分解されることが可能にされるものとして難なく認識することができる。非制限的な例として、ここに論じる各範囲は下部3分の1（lower third）、中部3分の1（middle third）および上部3分の1（upper third）、などにたやすく分解することができる。本技術において熟練する者によっても理解されるように、例えば、「まで」、「少なくとも」、「より一層大きい」、「より一層小さい」、およびその他同種類のものなどのすべての言語は、列挙された数を含み、およびその後上記のようにサブ範囲に分解することができる範囲に言及する。最後に、本技術において熟練するものによって理解されるように、範囲には、個々の各メンバーが含まれる。それゆえに、例えば、1-3の事柄（articles）を有するグループは1、2、または3つの事柄を有するグループに言及する。同様に、1-5の事柄を有するグループは1、2、3、4、または5の事柄を有するグループ、その他に言及する。
【０１７４】
様々な態様および実施形態をここに開示する一方で、他の態様および実施形態は本技術において熟練する者には明らかであろう。ここに開示する様々な態様および実施形態は例示を目的とするものであり、および制限することを意図するものではなく、正しい範囲および精神は以下の請求の範囲によって指し示される。
【図１Ａ】
2021533148.tif 000003
【図１Ｂ】
2021533148.tif 000004
【図２】
2021533148.tif 000005
【図３】
2021533148.tif 000006
【図４】
2021533148.tif 000007
【図５】
2021533148.tif 000008
【国際調査報告】
2021533148.tif 000009
2021533148.tif 000010
2021533148.tif 000011
2021533148.tif 000012