(57)【要約】本開示は、抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）；組換え核酸を含むウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）；組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物；それらの使用方法（例えば、コードされた抗体の局在的なウイルス媒介性の送達及び発現のための方法）；ならびにそれらの製品またはキットを提供する。【選択図】図１−８
2021529531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２】
前記抗体が抗体断片である、請求項１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖ−Ｆｃ断片である、請求項２に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項４】
前記抗体が単一ドメイン抗体である、請求項１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項５】
前記抗体が完全長抗体である、請求項１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項６】
前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、モノクローナル抗体または多重特異性抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項７】
前記抗体が、ＩｇＡ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＧ抗体またはＩｇＭ抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項８】
前記抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項９】
前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体またはＩｇＧ４抗体である、請求項８に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１０】
前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項８または請求項９に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１１】
前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ４抗体である、請求項８または請求項９に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１２】
前記抗体がアゴニスト抗体である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１３】
前記抗体がアンタゴニスト抗体である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１４】
前記抗体が、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＨＶＲ−Ｈ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜５９からなる群から選択される配列を含み、
前記ＨＶＲ−Ｈ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０〜１２２からなる群から選択される配列を含み、及び／または
前記ＨＶＲ−Ｈ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３〜１８５からなる群から選択される配列を含む、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１５】
前記抗体が、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６〜２４２からなる群から選択される配列を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３〜２９４からなる群から選択される配列を含み、及び／または
前記ＨＶＲ−Ｌ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９５〜３５４からなる群から選択される配列を含む、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１６】
前記抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１７】
前記抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１８】
前記抗体が、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域、及び
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項１９】
前記抗体が、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ（ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、アブレゼキマブ（ａｂｒｅｚｅｋｉｍａｂ）、アブリルマブ、アクトクスマブ（ａｃｔｏｘｕｍａｂ）、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ（ａｆａｓｅｖｉｋｕｍａｂ）、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アンデカリキシマブ、アネツマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブ（ａｐｒｕｔｕｍａｂ）、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ、アチヌマブ（ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトリズマブ、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ、アジンツキシズマブ（ａｚｉｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベランタマブ、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベリムマブ、ベマリツマブ（ｂｅｍａｒｉｔｚｕｍａｂ）、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ（ｂｅｒｌｉｍａｔｏｘｕｍａｂ）、ベルサンリマブ（ｂｅｒｓａｎｌｉｍａｂ）、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ（ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）、ビルタミマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ（ｂｌｏｎｔｕｖｅｔｍａｂ）、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブ、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブ、セルトリズマブ、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シズツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ（ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、コフェツズマブ、コルツキシマブ（ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ）、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、クサツズマブ（ｃｕｓａｔｕｚｕｍａｂ）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ（ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ダラツムマブ、デクトレクマブ（ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ）、デムシズマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、デルロツキシマブ（ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ（ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ）、ドマグロズマブ、ドルリモマブ（ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ）、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ（ｄｕｖｏｒｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ（ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ）、エロツズマブ、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマクツヅマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、エミシズマブ、エナポタマブ、エナバツズマブ、エンホルツマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ（ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、ファノレソマブ、ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ（ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フィバツズマブ（ｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ（ｆｉｒｉｖｕｍａｂ）、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガンコタマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲジブマブ、ゲムツズマブ、ゲボキズマブ、ギルベットマブ（ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ギムシルマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、イアナルマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イラダツズマブ（ｉｌａｄａｔｕｚｕｍａｂ）、イマルマブ、イマプレリマブ（ｉｍａｐｒｅｌｉｍａｂ）、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、インデュサツマブ（ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ）、イネビリズマブ、インフレクトラ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ（ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ラディラツズマブ（ｌａｄｉｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブ（ｌａｐｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ（ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レンダリズマブ（ｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、レンベルビマブ（ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レンジルマブ、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ（ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リファスツズマブ、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブ、ロサツキシズマブ（ｌｏｓａｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、リロトマブ（ｌｉｌｏｔｏｍａｂ）、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ（ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロキベトマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ（ｌｕｌｉｚｕｍａｂ）、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブ（ｌｕｐａｒｔｕｍａｂ）、ルチキズマブ（ｌｕｔｉｋｉｚｕｍａｂ）、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ（ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミリキズマブ、ミルベツキシマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ナコロマブ（ｎａｃｏｌｏｍａｂ）、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナラツキシマブ（ｎａｒａｔｕｘｉｍａｂ）、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ（ｎａｖｉｖｕｍａｂ）、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ（ｎｅｔａｋｉｍａｂ）、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ（ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ（ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ（ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ（ｐａｎｋｏｍａｂ）、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ（ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ（ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ（ｐｏｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ポラツズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ（ｐｒｅｚａｌｉｚｕｍａｂ）、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ（ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、キリズマブ、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラルパンシズマブ（ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ（ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ）、レガビルマブ、レムトルマブ（ｒｅｍｔｏｌｕｍａｂ）、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ（ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）、リサンキズマブ、リツキシマブ、リババズマブ（ｒｉｖａｂａｚｕｍａｂ）、ロバツムマブ、ロレズマブ（ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロミルキマブ、ロモゾズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブ、サマリズマブ、サムロタマブ（ｓａｍｒｏｔａｍａｂ）、サペリズマブ（ｓａｐｅｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ（ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セトルスマブ（ｓｅｔｒｕｓｕｍａｂ）、セヴィルマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブ（ｓｉｒｔｒａｔｕｍａｂ）、シルクマブ、ソフィツズマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ（ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、スブラトクスマブ、タバルマブ、タカツズマブ、タドシズマブ、タラコツズマブ（ｔａｌａｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、タリズマブ、タムツベトマブ（ｔａｍｔｕｖｅｔｍａｂ）、タネズマブ、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、タレクスツマブ、タボリマブ、テフィバズマブ、テリモマブ（ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）、テリソツズマブ、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ（ｔｅｐｏｄｉｔａｍａｂ）、テプロツムマブ、テシドルマブ（ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ）、テツロマブ（ｔｅｔｕｌｏｍａｂ）、テゼペルマブ、チブリズマブ、チルドラキズマブ、チガツズマブ、チミグツズマブ（ｔｉｍｉｇｕｔｕｚｕｍａｂ）、チモルマブ（ｔｉｍｏｌｕｍａｂ）、チラゴツマブ（ｔｉｒａｇｏｔｕｍａｂ）、チスレリズマブ、チソツマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ（ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、トラリズマブ、トサトクスマブ（ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ）、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、
ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブ、バナリマブ（ｖａｎａｌｉｍａｂ）、バンドルツズマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ（ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バリサクマブ（ｖａｒｉｓａｃｕｍａｂ）、バルリルマブ、バテリズマブ（ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ（ｖｕｎａｋｉｚｕｍａｂ）、キセンツズマブ（ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ（ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ゼノクツズマブ（ｚｅｎｏｃｕｔｕｚｕｍａｂ）、ジラリムマブ（ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、ゾルベツキシマブ及びゾリモマブ（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ）からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２０】
前記組換えヘルペスウイルスゲノムが複製能力を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２１】
前記組換えヘルペスウイルスゲノムが複製欠損である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２２】
前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム及びそれらの任意の派生体からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２３】
前記組換えヘルペスウイルスゲノムが組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２４】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）ゲノムまたはそれらの任意の派生体である、請求項２３に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２５】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）ゲノムである、請求項２３または請求項２４に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２６】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化突然変異を含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２７】
前記不活性化突然変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、請求項２６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２８】
前記不活性化突然変異が前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である、請求項２７に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項２９】
前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１及びＵＬ５５からなる群から選択される、請求項２７または請求項２８に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３０】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む、請求項２９に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３１】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項２９または請求項３０に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３２】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３３】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３４】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３５】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記抗体をコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを一方または両方のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に含む、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３６】
前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、標的細胞に導入されたときに細胞毒性が低減している、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３７】
前記標的細胞がヒト細胞である、請求項３６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
【請求項３９】
前記ヘルペスウイルスが複製能力を有する、請求項３８に記載のヘルペスウイルス。
【請求項４０】
前記ヘルペスウイルスが複製欠損である、請求項３８に記載のヘルペスウイルス。
【請求項４１】
前記ヘルペスウイルスが、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項４２】
前記ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスからなる群から選択される、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項４３】
前記ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルスである、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項４４】
前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）またはそれらの任意の派生体である、請求項４３に記載のヘルペスウイルス。
【請求項４５】
前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）である、請求項４３または請求項４４に記載のヘルペスウイルス。
【請求項４６】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスと、
薬学的に許容され得る賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物が、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経粘膜投与、経口投与、鼻腔内投与、気管内投与、舌下投与、経鼻投与、頬側投与、直腸投与、膣内投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、心臓内投与、骨内投与、腹腔内投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、脈絡膜上投与、網膜下投与、関節内投与、関節周囲投与、局所（ｌｏｃａｌ）投与、皮膚上投与、及び／または吸入投与に適している、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記医薬組成物が局所投与に適している、請求項４６または請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
薬物として使用するための、請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
療法において使用するための、請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
疾患を処置するための薬物の製造における、請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５２】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、自己免疫疾患、喘息、甲状腺眼症、感染症及び神経疾患からなる群から選択される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
対象に抗体を投与する方法であって、
有効量の請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項５４】
対象における疾患の１つ以上の徴候または症状の予防的、姑息的及び／または治療的な緩和を提供する方法であって、
有効量の請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項５５】
前記ヘルペスウイルスまたは前記医薬組成物が、局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、経皮的に、皮下に、皮内に、経粘膜的に、経口的に、鼻腔内に、気管内に、舌下に、経鼻的に、頬側に、直腸に、膣内に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、心臓内に、骨内に、腹腔内に、眼窩内に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）、皮膚上に、または吸入により投与される、請求項５３または請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、喘息、自己免疫疾患、甲状腺眼症、感染症及び神経疾患からなる群から選択される、請求項５４または請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
対象の表皮及び／または真皮に抗体を投与する方法であって、
有効量の請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記対象に局所投与、経皮投与、または皮内投与すること
を含む、前記方法。
【請求項５８】
前記対象の皮膚が投与前に擦過されている、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
対象の粘膜に抗体を投与する方法であって、
有効量の請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記対象に局所投与、経粘膜投与、経口投与、舌下投与、経鼻投与、鼻腔内投与、吸入によって投与、または頬側投与すること
を含む、前記方法。
【請求項６０】
対象の気道または肺に抗体を投与する方法であって、
有効量の請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記対象に経口投与、舌下投与、経鼻投与、鼻腔内投与、気管内投与、吸入によって投与、または頬側投与すること
を含む、前記方法。
【請求項６１】
対象の１つ以上の関節に抗体を投与する方法であって、
有効量の請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記対象に関節内投与すること
を含む、前記方法。
【請求項６２】
対象の片眼または両眼に抗体を投与する方法であって、
有効量の請求項３８〜４５のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記対象に局所投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、網膜下投与、または脈絡膜上投与すること
を含む、前記方法。
【請求項６３】
前記対象がヒトである、請求項５３〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象が前記抗体に全身曝露されていない、請求項５３〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２９日出願の米国仮出願シリアル番号第６２／６９２，５１４号及び２０１８年８月１日出願の米国仮出願シリアル番号第６２／７１３，０６６号の優先権を主張するものであり、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７６１３４２０００８４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１９年６月２７日、サイズ：７６４ＫＢ）。
【０００３】
発明の分野
本開示は、抗体（またはその一部）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）に、組換え核酸を含むウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）に、組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物に、それらの使用方法（例えば、コードされた抗体のウイルス媒介性の局在的な送達及び発現のための方法）に、ならびにそれらの製品またはキットに、部分的に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
近年、治療用抗体は、商業的に最も成功したバイオ医薬品の部類の１つとなっている。抗体は、自己免疫疾患、心血管疾患及び感染症、がん、及び炎症を含むいくつかの主要な疾患の処置に成功しているが、治療用抗体の全身投与には、不十分な薬物動態及び組織到達性をはじめとする多くの機能上の制限がある。さらに、特定の抗体への全身曝露は、免疫系を抑制し、患者を感染症及びその他の合併症の重大なリスクに晒すことが示されている。したがって、治療用抗体を必要とする患者に治療用抗体を投与するための代替的戦略が必要とされている。
【０００５】
特許出願、特許公報、非特許文献、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書に引用されるすべての参考文献は、各個々の参考文献が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００６】
概要
いくつかの実施形態では、ウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、組成物、製剤、薬物において使用するための抗体（例えば、完全長抗体、抗体断片など）をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、ならびに／または対象の１つ以上の部位及び／もしくは組織に抗体を（例えば、局所的に、関節内に、硝子体内などに）送達するための有用な方法が、本明細書にて提供される。本発明者らは、本明細書に記載の組換え弱毒化ウイルスが、１）完全長抗体と抗体断片（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）の両方の発現、２）（様々なＩｇＧアイソタイプの）マウス抗体、キメラ抗体及び完全ヒト抗体のコード化及び送達、ならびに３）コードされた抗体のヒト細胞からの用量依存的分泌を誘導し、抗体が機能的であること（例えば、実施例２を参照されたい）が可能であることを示した。さらに、本発明者らは、本明細書に記載のウイルスを使用して、局所投与後にそれらにコードされた抗体をｉｎ  ｖｉｖｏで成功裏に発現させることができることを示した（例えば、実施例３を参照されたい）。さらに、本発明者らは、本明細書に記載のウイルスを使用して、局所投与後に炎症性皮膚状態（アトピー性皮膚炎）の１つ以上の徴候を処置するための治療用抗体を成功裏に発現させることができることを示した（例えば、実施例３を参照されたい）。理論に束縛されることを望まないが、本明細書に記載の組換え核酸（例えば、組換えウイルスゲノム）、ウイルス、医薬組成物、薬物及び／または方法は、治療用抗体を患者に送達するための新規システムを提供すると考えられる。具体的には、理論に束縛されることを望まないが、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスは、１）目的部位での抗体薬物動態の向上、２）抗体の組織到達性及び／または浸潤性の向上、３）対象に投与される抗体の総用量の減少、４）対象に抗体を投与する低侵襲的もしくは非侵襲的方法の提供、及び／または５）対象の抗体への全身曝露の低減もしくは除去（例えば、特定の抗体の全身投与後に観察される１つ以上の副作用（全体的な免疫抑制など）の回避）を目的とした、治療用抗体を対象に局所投与するための独特なシステムを提供すると考えられる。
【０００７】
したがって、本開示の特定の態様は、抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換えヘルペスウイルスゲノムに関する。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖ−Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、抗体断片は、ｓｃＦｖ−Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖ−Ｆｃは、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体またはＩｇＧ４抗体のＦｃ領域）を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖ−Ｆｃは、ＩｇＧ１抗体のＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖ−Ｆｃは、ＩｇＧ４抗体のＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、モノクローナル抗体または多重特異性抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＡ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＧ抗体またはＩｇＭ抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ４抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗体である。
【０００８】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、ＨＶＲ−Ｈ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜５９から選択される配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０〜１２２から選択される配列を含み、及び／またはＨＶＲ−Ｈ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３〜１８５から選択される配列を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、ＨＶＲ−Ｌ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６〜２４２から選択される配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３〜２９４から選択される配列を含み、及び／またはＨＶＲ−Ｌ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９５〜３５４から選択される配列を含む。
【０００９】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１０】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ（ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、アブレゼキマブ（ａｂｒｅｚｅｋｉｍａｂ）、アブリルマブ、アクトクスマブ（ａｃｔｏｘｕｍａｂ）、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ（ａｆａｓｅｖｉｋｕｍａｂ）、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アンデカリキシマブ、アネツマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブ（ａｐｒｕｔｕｍａｂ）、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ、アチヌマブ（ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトリズマブ、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ、アジンツキシズマブ（ａｚｉｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベランタマブ、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベリムマブ、ベマリツマブ（ｂｅｍａｒｉｔｚｕｍａｂ）、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ（ｂｅｒｌｉｍａｔｏｘｕｍａｂ）、ベルサンリマブ（ｂｅｒｓａｎｌｉｍａｂ）、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ（ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）、ビルタミマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ（ｂｌｏｎｔｕｖｅｔｍａｂ）、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブ、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブ、セルトリズマブ、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シズツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ（ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、コフェツズマブ、コルツキシマブ（ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ）、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、クサツズマブ（ｃｕｓａｔｕｚｕｍａｂ）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ（ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ダラツムマブ、デクトレクマブ（ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ）、デムシズマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、デルロツキシマブ（ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ（ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ）、ドマグロズマブ、ドルリモマブ（ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ）、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ（ｄｕｖｏｒｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ（ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ）、エロツズマブ、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマクツヅマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、エミシズマブ、エナポタマブ、エナバツズマブ、エンホルツマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ（ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、ファノレソマブ、ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ（ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フィバツズマブ（ｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ（ｆｉｒｉｖｕｍａｂ）、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガンコタマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲジブマブ、ゲムツズマブ、ゲボキズマブ、ギルベットマブ（ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ギムシルマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、イアナルマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イラダツズマブ（ｉｌａｄａｔｕｚｕｍａｂ）、イマルマブ、イマプレリマブ（ｉｍａｐｒｅｌｉｍａｂ）、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、インデュサツマブ（ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ）、イネビリズマブ、インフレクトラ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ（ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ラディラツズマブ（ｌａｄｉｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブ（ｌａｐｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ（ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レンダリズマブ（ｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、レンベルビマブ（ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レンジルマブ、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ（ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リファスツズマブ、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブ、ロサツキシズマブ（ｌｏｓａｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、リロトマブ（ｌｉｌｏｔｏｍａｂ）、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ（ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロキベトマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ（ｌｕｌｉｚｕｍａｂ）、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブ（ｌｕｐａｒｔｕｍａｂ）、ルチキズマブ（ｌｕｔｉｋｉｚｕｍａｂ）、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ（ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミリキズマブ、ミルベツキシマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ナコロマブ（ｎａｃｏｌｏｍａｂ）、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナラツキシマブ（ｎａｒａｔｕｘｉｍａｂ）、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ（ｎａｖｉｖｕｍａｂ）、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ（ｎｅｔａｋｉｍａｂ）、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ（ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ（ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ（ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ（ｐａｎｋｏｍａｂ）、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ（ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ（ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ（ｐｏｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ポラツズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ（ｐｒｅｚａｌｉｚｕｍａｂ）、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ（ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、キリズマブ、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラルパンシズマブ（ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ（ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ）、レガビルマブ、レムトルマブ（ｒｅｍｔｏｌｕｍａｂ）、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ（ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）、リサンキズマブ、リツキシマブ、リババズマブ（ｒｉｖａｂａｚｕｍａｂ）、ロバツムマブ、ロレズマブ（ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロミルキマブ、ロモゾズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブ、サマリズマブ、サムロタマブ（ｓａｍｒｏｔａｍａｂ）、サペリズマブ（ｓａｐｅｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ（ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セトルスマブ（ｓｅｔｒｕｓｕｍａｂ）、セヴィルマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブ（ｓｉｒｔｒａｔｕｍａｂ）、シルクマブ、ソフィツズマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ（ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、スブラトクスマブ、タバルマブ、タカツズマブ、タドシズマブ、タラコツズマブ（ｔａｌａｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、タリズマブ、タムツベトマブ（ｔａｍｔｕｖｅｔｍａｂ）、タネズマブ、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、タレクスツマブ、タボリマブ、テフィバズマブ、テリモマブ（ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）、テリソツズマブ、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ（ｔｅｐｏｄｉｔａｍａｂ）、テプロツムマブ、テシドルマブ（ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ）、テツロマブ（ｔｅｔｕｌｏｍａｂ）、テゼペルマブ、チブリズマブ、チルドラキズマブ、チガツズマブ、チミグツズマブ（ｔｉｍｉｇｕｔｕｚｕｍａｂ）、チモルマブ（ｔｉｍｏｌｕｍａｂ）、チラゴツマブ（ｔｉｒａｇｏｔｕｍａｂ）、チスレリズマブ、チソツマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ（ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、トラリズマブ、トサトクスマブ（ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ）、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブ、バナリマブ（ｖａｎａｌｉｍａｂ）、バンドルツズマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ（ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バリサクマブ（ｖａｒｉｓａｃｕｍａｂ）、バルリルマブ、バテリズマブ（ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ（ｖｅｐａ
ｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ（ｖｕｎａｋｉｚｕｍａｂ）、キセンツズマブ（ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ（ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ゼノクツズマブ（ｚｅｎｏｃｕｔｕｚｕｍａｂ）、ジラリムマブ（ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、ゾルベツキシマブ及びゾリモマブ（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ）から選択される。
【００１１】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製能力を有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム及びそれらの任意の派生体から選択される。
【００１２】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）ゲノムまたはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス遺伝子は、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１及び／またはＵＬ５５から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ジョイント（Ｊｏｉｎｔ）領域に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ジョイント領域の欠失を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
【００１３】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、標的細胞に導入されたときに細胞毒性が低減している。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。
【００１４】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのいずれかを含むヘルペスウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製欠損である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは弱毒化されている。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）またはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）である。
【００１５】
本開示の他の態様は、（ａ）本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのいずれか及び／または本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれかと、（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経粘膜投与、経口投与、鼻腔内投与、気管内投与、舌下投与、経鼻投与、頬側投与、直腸投与、膣内投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、心臓内投与、骨内投与、腹腔内投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、脈絡膜上投与、網膜下投与、関節内投与、関節周囲投与、局所（ｌｏｃａｌ）投与、皮膚上投与、及び／または吸入投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、吸入投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射に適している。
【００１６】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム、ヘルペスウイルス及び／または医薬組成物のいずれかの、薬物としての使用に関する。
【００１７】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム、ヘルペスウイルス及び／または医薬組成物のいずれかの、療法における使用に関する。
【００１８】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム、ヘルペスウイルス及び／または医薬組成物のいずれかの、疾患を処置するための薬物の製造における使用に関する。いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎）である。いくつかの実施形態では、疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、自己免疫疾患、喘息、甲状腺眼症、感染症及び神経疾患から選択される。
【００１９】
本開示の他の態様は、対象に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれか、及び／または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは医薬組成物は、局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、経皮的に、皮下に、皮内に、経粘膜的に、経口的に、鼻腔内に、気管内に、舌下に、経鼻的に、頬側に、直腸に、膣内に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、心臓内に、骨内に、腹腔内に、眼窩内に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）、皮膚上に、または吸入により投与される。
【００２０】
本開示の他の態様は、対象における疾患の１つ以上の徴候または症状の予防的、姑息的及び／または治療的な緩和を提供する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれか、及び／または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは医薬組成物は、局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、経皮的に、皮下に、皮内に、経粘膜的に、経口的に、鼻腔内に、気管内に、舌下に、経鼻的に、頬側に、直腸に、膣内に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、心臓内に、骨内に、腹腔内に、眼窩内に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）、皮膚上に、または吸入により投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、喘息、自己免疫疾患、甲状腺眼症、感染症及び神経疾患から選択される。
【００２１】
本開示の他の態様は、対象の表皮及び／または真皮に対する抗体の方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれか、及び／または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを、対象に局所投与、経皮投与、皮下投与、または皮内投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過されているかまたは透過性が高められている。
【００２２】
本開示の他の態様は、対象の粘膜に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれか、及び／または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを、対象に局所投与、経粘膜投与、経口投与、舌下投与、経鼻投与、鼻腔内投与、吸入によって投与、または頬側投与することを含む。
【００２３】
本開示の他の態様は、対象の気道及び／または肺に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれか、及び／または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを、対象に経口投与、舌下投与、経鼻投与、鼻腔内投与、気管内投与、吸入によって投与、または頬側投与することを含む。
【００２４】
本開示の他の態様は、対象の１つ以上の関節に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれか、及び／または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを、対象に関節内投与及び／または関節周囲投与することを含む。
【００２５】
本開示の他の態様は、対象の片眼または両眼に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれか、及び／または本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを、対象に局所投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、網膜下投与、または脈絡膜上投与することを含む。
【００２６】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない。
【００２７】
本開示の他の態様は、抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ゲノムに関する。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖ−Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体である。
【００２８】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、モノクローナル抗体または多重特異性抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＡ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＧ抗体またはＩｇＭ抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗体である。
【００２９】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、ＨＶＲ−Ｈ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜５９からなる群から選択される配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０〜１２２からなる群から選択される配列を含み、及び／またはＨＶＲ−Ｈ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３〜１８５からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９からなる群から選択される配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、ＨＶＲ−Ｌ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６〜２４２からなる群から選択される配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３〜２９４からなる群から選択される配列を含み、及び／またはＨＶＲ−Ｌ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９５〜３５４からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２から選択される配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【００３０】
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えゲノムは、組換えＨＳＶ−１ゲノム、組換えＨＳＶ−２ゲノムまたはそれらの任意の派生体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えゲノムは、単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス遺伝子は、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１及び／またはＵＬ５５からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、遺伝子（複数可）のコード配列の欠失である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えゲノムは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノムと比較して、標的細胞に導入されたときに細胞毒性が低減している。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ケラチノサイトまたは線維芽細胞である。
【００３１】
前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えゲノムは、１つ以上のウイルス遺伝子座内に１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、一方または両方のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
【００３２】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えゲノムのいずれかを含む単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に関する。いくつかの実施形態では、ＨＳＶは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ＨＳＶは複製欠損である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＨＳＶは、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＨＳＶは、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型またはそれらの任意の派生体である。
【００３３】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えゲノム及び／またはウイルスのいずれかと、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経粘膜投与、舌下投与、経鼻投与、頬側投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、脈絡膜上投与、関節内投与、及び／または吸入投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与に適している。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸塩緩衝液を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、グリセロールを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂質担体を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナノ粒子担体を含む。
【００３４】
本開示の他の態様は、対象に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のウイルスまたは医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスまたは組成物は、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、経粘膜的に、舌下に、経鼻的に、頬側に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、関節内に、または吸入によって投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない。
【００３５】
本開示の他の態様は、対象における疾患の１つ以上の徴候または症状の予防的、姑息的及び／または治療的な緩和を提供する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のウイルスまたは医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスまたは組成物は、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、経粘膜的に、舌下に、経鼻的に、頬側に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、関節内に、または吸入によって投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、自己免疫疾患、黒色腫、ぶどう膜黒色腫及び甲状腺眼症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患はがんではない。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない。
【００３６】
本開示の他の態様は、対象の表皮及び／または真皮に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のウイルスまたは医薬組成物のいずれかを対象に局所投与、経皮投与、または皮内投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過されている。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない。
【００３７】
本開示の他の態様は、対象の粘膜に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のウイルスまたは医薬組成物のいずれかを対象に局所投与、経粘膜投与、舌下投与、経鼻投与、または頬側投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない。
【００３８】
本開示の他の態様は、対象の１つ以上の関節に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のウイルスまたは医薬組成物のいずれかを対象に関節内投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない。
【００３９】
本開示の他の態様は、対象の片眼または両眼に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載のウイルスまたは医薬組成物のいずれかを、対象に局所投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、または脈絡膜上投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
本特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含む本特許または特許出願公開の複写は、要請及び必要な料金の支払により特許庁より提供されよう。
【００４１】
【図１−１】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ａは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。
【図１−２】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｂは、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された一本鎖抗体（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）のコード配列を含有する。図１Ｃは、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結されたｓｃＦｖ−Ｆｃのコード配列を含有する。
【図１−３】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｄは、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列、及び２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体軽鎖のコード配列を含有する。抗体重鎖及び抗体軽鎖の両方は、同じＤＮＡ鎖上にコードされている。図１Ｅは、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列、及び２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体軽鎖のコード配列を含有する。抗体重鎖及び抗体軽鎖の両方は、同じＤＮＡ鎖上にコードされている。
【図１−４】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｆは、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列、及び２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体軽鎖のコード配列を含有する。抗体重鎖及び抗体軽鎖は、向かい合ったＤＮＡ鎖上にコードされている。図１Ｇは、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列、及び２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された抗体軽鎖のコード配列を含有する。抗体重鎖及び抗体軽鎖は、向かい合ったＤＮＡ鎖上にコードされている。
【図１−５】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｈは、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結されたポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。ポリシストロニックｍＲＮＡは、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体重鎖及び抗体軽鎖のコード配列を含有する。図１Ｉは、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、ポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結されたポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。ポリシストロニックｍＲＮＡは、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体重鎖及び抗体軽鎖のコード配列を含有する。
【図１−６】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｊは、ＩＣＰ４（両方のコピー）、ＩＣＰ２２及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、第１のポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列を含有し、第２のポリヌクレオチドは、ＵＬ４１遺伝子座及びＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体軽鎖のコード配列を含有する。図１Ｋは、ＩＣＰ４（両方のコピー）、ＩＣＰ２２及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、第１のポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体軽鎖のコード配列を含有し、第２のポリヌクレオチドは、ＵＬ４１遺伝子座及びＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列を含有する。
【図１−７】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｌは、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、第１のポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列を含有し、第２のポリヌクレオチドは、ＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結されたポリシストロニックｍＲＮＡのコード配列を含有する。ポリシストロニックｍＲＮＡは、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体軽鎖のコード配列の２つのコピーを含有する。図１Ｍは、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、第１のポリヌクレオチドは、各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列を含有し、第２のポリヌクレオチドは、ＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結されたポリシストロニックｍＲＮＡのコード配列を含有する。ポリシストロニックｍＲＮＡは、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体軽鎖のコード配列の２つのコピーを含有する。
【図１−８】図１Ａ〜Ｎは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び改変単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｎは、ＩＣＰ４（両方のコピー）、ＩＣＰ２２及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む改変単純ヘルペスウイルスゲノムを示しており、第１のポリヌクレオチドは、ＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体重鎖のコード配列を含有し、第２のポリヌクレオチドは、ＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターに作動可能に連結された抗体軽鎖のコード配列を含有する。
【図２】図２Ａ〜Ｂは、ＥＬＩＳＡによって評価した、偽感染させた（ＭＯＩ−０）不死化ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）から、または指定の抗体をコードする操作されたＨＳＶベクターで指定の多重感染度（ＭＯＩ）で感染させたＨａＣａＴから採取した細胞上清中の抗体濃度を示す。図２Ａは、ヒト（Ａｂ１Ｆｃ１もしくはＡｂ１Ｆｃ２）一本鎖抗体またはキメラ（Ａｂ２Ｆｃ２）一本鎖抗体をコードするＨＳＶで感染させたＨａＣａＴ細胞から採取した細胞上清中の抗体濃度を示す。図２Ｂは、マウス（Ａｂ６６Ｆｃ１またはＡｂ６６Ｆｃ２）一本鎖抗体をコードするＨＳＶで感染させたＨａＣａＴ細胞から採取した細胞上清中の抗体濃度を示す。各条件につき、データは２回の反復試験±ＳＥＭを示す。
【図３】ＥＬＩＳＡによって評価した、偽感染させた（ＭＯＩ  ０）不死化ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）から、または抗ＴＮＦαヒト一本鎖抗体（Ａｂ１Ｆｃ１）をコードする操作されたＨＳＶベクターで指定の多重感染度（ＭＯＩ）で感染させたＨａＣａＴから採取した細胞上清に添加した組換えヒトＴＮＦαの、検出可能レベルを示す。各条件につき、データは２回の反復試験±ＳＥＭを示す。
【図４】図４Ａ〜Ｂは、ｑＲＴ−ＰＣＲ分析で評価した、ビタミンＤ３合成類似体カルシポトリオール（ＭＣ９０３）で５日間局所的に処置したマウスの耳及び背部皮膚におけるアトピー性皮膚炎様病変の特定のマーカーの転写レベルの、エタノール（ＥｔＯＨ）対照に対する相対的な変化倍率を示す。図４Ａは、１〜５日目にＭＣ９０３で局所的に処置したマウスの耳及び背部皮膚における、ＥｔＯＨ対照に対するＴＳＬＰ転写産物の相対的な変化倍率を示しており、組織は５日目または７日目に採取した。図４Ｂは、１〜５日目にＭＣ９０３で局所的に処置したマウスの耳及び背部皮膚における、ＥｔＯＨ対照に対するＩＬ−４転写産物の相対的な変化倍率を示しており、組織は５日目、７日目または９日目に採取した。
【図５】ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色によって評価した、ＭＣ９０３またはＥｔＯＨ対照で処置した代表的なマウスの耳の皮膚の組織学的検査を示す。
【図６Ａ】図６Ａ〜Ｂは、ＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１または陰性対照（溶媒）のいずれかで局所的に処置した、ＭＣ９０３に曝露されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスから採取した耳及び背部皮膚生検材料における、ヒト一本鎖抗体（Ａｂ１Ｆｃ１）発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。ＤＡＰＩ染色を使用して核を可視化した。図６Ａは、１〜５日目にＭＣ９０３で、及び５日目に局所的にＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１（または溶媒対照）で処置したマウスの耳及び背部皮膚におけるＡｂ１Ｆｃ１発現を示しており、組織は７日目に採取した。
【図６Ｂ】図６Ａ〜Ｂは、ＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１または陰性対照（溶媒）のいずれかで局所的に処置した、ＭＣ９０３に曝露されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスから採取した耳及び背部皮膚生検材料における、ヒト一本鎖抗体（Ａｂ１Ｆｃ１）発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。ＤＡＰＩ染色を使用して核を可視化した。図６Ｂは、１〜５日目にＭＣ９０３で、及び７日目に局所的にＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１（または溶媒対照）で処置したマウスの耳及び背部皮膚におけるＡｂ１Ｆｃ１発現を示しており、組織は９日目に採取した。
【図７】図７Ａ〜Ｃは、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１への感染後の、ＭＣ９０３で誘発したアトピー性皮膚炎モデルにおける耳及び背部皮膚の、マウス抗マウスＩＬ−４Ｒａ抗体（Ａｂ６６Ｆｃ１）核酸分析を示す。図７Ａは、ｑＰＣＲ分析によって測定した、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照の反復局所適用後の、ＭＣ９０３処置動物またはエタノール（ＥｔＯＨ）処置動物から採取した耳組織生検材料に存在する、Ａｂ６６Ｆｃ１のＤＮＡのレベルを示す。図７Ｂは、ｑＰＣＲ分析によって測定した、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照の反復局所適用後の、ＭＣ９０３処置動物またはエタノール（ＥｔＯＨ）処置動物から採取した背部皮膚組織生検材料に存在する、Ａｂ６６Ｆｃ１のＤＮＡのレベルを示す。図７Ｃは、ｑＲＴ−ＰＣＲ分析によって測定した、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照の反復局所適用後の、ＭＣ９０３処置動物またはエタノール（ＥｔＯＨ）処置動物から採取した耳組織生検材料に存在する、Ａｂ６６Ｆｃ１転写産物のレベルを示す。ｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ−ＰＣＲ分析の各条件につき、データは２回の反復試験±ＳＥＭを示す。
【図８】図８Ａ〜Ｂは、ＭＣ９０３で誘発したアトピー性皮膚炎モデルにおける、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照の、特定の耳の表現型の発生に対する影響を示す。図８Ａは、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照の反復局所適用後の、ＭＣ９０３処置動物またはエタノール処置動物における１〜１０日目の平均耳厚を示す。アスタリスクは、各時点でのＭＣ９０３／溶媒群とＭＣ９０３／Ａｂ６６群との間の統計学的有意差を示す。図８Ｂは、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照の反復局所適用後の、ＭＣ９０３処置動物またはエタノール処置動物における１０日目の平均耳重量を示す。各時点につき、データは４つの耳の平均±ＳＥＭを示す。統計は、対応のないスチューデントのｔ検定を使用して算出した：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００５。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
詳細な説明
以下の説明では、例示的な方法、パラメータなどを述べる。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲を制限することを意図するものではなく、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。
【００４３】
Ｉ．一般的技術
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、概して、当業者によってよく理解され、従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている広く利用されている方法論などを使用して一般的に利用されている。
【００４４】
ＩＩ．定義
本開示を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物または生体系に限定されず、言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定を意図するものではないことも理解されたい。
【００４５】
本明細書で使用する場合、文脈上明らかに別段に示されていない限り、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のそのような分子の組み合わせなどを任意に含む。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「及び／または」という用語は、関連する列挙した項目の１つ以上のあらゆるすべての組み合わせを含み得る。例えば、「ａ及び／またはｂ」という用語は、「ａのみ」、「ｂのみ」、「ａまたはｂ」、または「ａ及びｂ」を指すことができ、「ａ、ｂ及び／またはｃ」という用語は、「ａのみ」、「ｂのみ」、「ｃのみ」、「ａまたはｂ」、「ａまたはｃ」、「ｂまたはｃ」、「ａ、ｂまたはｃ」、「ａ及びｂ」、「ａ及びｃ」、「ｂ及びｃ」、または「ａ、ｂ及びｃ」などを指すことができる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【００４８】
本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「ポリヌクレオチド」、「核酸配列」、「核酸」という用語、及びそれらの変化形は、ポリデオキシリボヌクレオチド（２−デオキシ−Ｄ−リボースを含有する）、ポリリボヌクレオチド（Ｄ−リボースを含有する）、プリン塩基またはピリミジン塩基のＮ−グリコシドである任意の他のタイプのポリヌクレオチド、ならびに非ヌクレオチド骨格を含有する他のポリマー（ただし、ＤＮＡ及びＲＮＡで見られるような塩基対形成及び塩基スタッキングが可能な構成中で核酸塩基を含有するポリマーに限る）の総称であるものとする。したがって、これらの用語には、既知のタイプの核酸配列改変、例えば、類似体による１つ以上の天然ヌクレオチドの置換、及びヌクレオチド間改変が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、核酸は、それが別の核酸配列と機能的な関係に置かれるとき、「作動可能に連結（ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ  ｌｉｎｋｅｄ）」または「作動可能に連結（ｏｐｅｒａｂｌｙ  ｌｉｎｋｅｄ）」されている。例えば、プロモーターもしくはエンハンサーは、それが配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結されており、またはリボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように配置されている場合、コード配列に作動可能に連結されている。一般に、「作動可能に連結された（ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ  ｌｉｎｋｅｄ）」または「作動可能に連結された（ｏｐｅｒａｂｌｙ  ｌｉｎｋｅｄ）」は、連結されているＤＮＡ配列またはＲＮＡ配列が隣接していることを意味する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「ベクター」という用語は、異種核酸を、それらの発現または複製のいずれかのために細胞に導入するために使用される個々の要素を指す。発現ベクターは、プロモーター領域などの調節配列と作動可能に連結された核酸を発現することができるベクターを含み、調節配列は、そのような核酸の発現をもたらすことができる。したがって、発現ベクターは、プラスミド、ファージ、組換えウイルス、または適切な宿主細胞に導入されると核酸の発現をもたらす他のベクターなどのＤＮＡコンストラクトまたはＲＮＡコンストラクトを指し得る。適切な発現ベクターは当業者に周知であり、真核細胞中で複製可能なもの、及びエピソームのままであるもの、または宿主細胞ゲノムに組み込まれるものが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」は、タンパク質またはポリペプチドをコードする、ＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかの核酸の連続区間を指す。通常、核酸は、ＡＴＧまたはＡＵＧなどの翻訳開始シグナルまたは開始コドン、及び終止コドンを含む。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「非翻訳領域」または「ＵＴＲ」は、オープンリーディングフレームの５’末端及び／または３’末端にある非翻訳核酸を指す。ポリヌクレオチドに１つ以上のＵＴＲを含有させると、ポリヌクレオチドの転写後調節、ｍＲＮＡ安定性及び／または翻訳に影響を及ぼす場合がある。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「導入遺伝子」という用語は、細胞に導入された後、適切な条件下でＲＮＡに転写され、翻訳及び／または発現されることができるポリヌクレオチドを指す。いくつかの態様では、導入遺伝子は、それが導入された細胞に所望の特性を付与するか、またはさもなければ所望の治療結果または診断結果をもたらす。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」、「タンパク質」及び「ペプチド」という用語は互換的に使用され、２つ以上のアミノ酸のポリマーを指し得る。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は最も広義に使用され、それらが所望の生物活性を示す限り、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体など）、及び抗体断片を含む種々の抗体構造を包含する。「抗体」という用語はまた、ハイブリッド抗体、改変抗体、キメラ抗体及びヒト化抗体を包含する。抗体という用語には、ハイブリッド（キメラ）抗体分子（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：２９３−２９９、及び米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）；Ｆ（ａｂ’）２及びＦ（ａｂ）断片；Ｆｖ分子（非共有結合性ヘテロ二量体、例えば、Ｉｎｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ６９：２６５９−２６６２、及びＥｈｒｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９８０）Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９：４０９１−４０９６を参照されたい）；一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３を参照されたい）；ナノボディまたはシングルドメイン抗体（ｓｄＡｂ）（例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：３２８７−３３０３、Ｖｉｎｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ９１１：１５−２６を参照されたい）；二量体抗体断片コンストラクト及び三量体抗体断片コンストラクト；ミニボディ（例えば、Ｐａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３１：１５７９−１５８４、Ｃｕｍｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４９Ｂ：１２０−１２６を参照されたい）；ヒト化抗体分子（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７、Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６、及び１９９４年９月２１日公開の英国特許公報第ＧＢ２，２７６，１６９号を参照されたい）、ならびにそのような分子から得た任意の機能的断片であって、親抗体分子の特異的結合特性を保持している断片が含まれる。
【００５７】
基本的な４鎖抗体ユニットは、２本の同一の軽鎖及び２本の同一の重鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。可変重（ＶＨ）領域及び可変軽（ＶＬ）領域の対合は、１つの抗原結合部位を共に形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ  Ｔｅｒｒ，ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１ページ及び第６章を参照されたい。
【００５８】
任意の脊椎動物種由来の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（「κ」）（例示的なヒトカッパ定常ドメイン配列については、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０１を参照されたい）及びラムダ（「λ」）（例示的なヒトラムダ定常ドメイン配列については、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０２を参照されたい）と呼ばれる２つの明確に異なるタイプの１つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭの５つのクラスの免疫グロブリンが存在し、それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）及びミュー（「μ」）と表される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいてさらにサブクラス（アイソタイプ）に分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を発現する。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置は周知であり、概して、例えば、Ａｂｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，２０００）に記載されている。
【００５９】
本明細書で使用する場合、抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。これらのドメインは一般に、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、抗体間で配列が大幅に異なるという事実を指す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体にわたり均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変性であり、及び／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨにあり（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３）、３つがＶＬにある（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３）。天然抗体において、ＨＶＲ−Ｈ３及びＨＶＲ−Ｌ３は、これらの６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を呈し、特にＨＶＲ−Ｈ３が、抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている（例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）、及びＪｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ  ＮＪ，２００３）を参照されたい）。実際に、重鎖のみからなる天然ラクダ抗体は、軽鎖の不在下で機能的かつ安定である（例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）、及びＳｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい）。
【００６２】
いくつかのＨＶＲの記述が本明細書で使用され、本明細書に包含される。ＥＵまたはＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＨＶＲは、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている。一方、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの位置を参照する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＥＵ  ＣＤＲまたはＫａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷案を示し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用される。「接触（ｃｏｎｔａｃｔ）」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。
【００６３】
ＨＶＲは、以下の通りの「拡張（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）ＨＶＲ」、すなわち、ＶＬ中の２４−３６または２４−２４（ＨＶＲ−Ｌ１）、４６−５６または５０−４６（ＨＶＲ−Ｌ２）、及び８９−９７または８９−９６（ＨＶＲ−Ｌ３）、ならびにＶＨ中の２６−３５（ＨＶＲ−Ｈ１）、５０−６５または４９−６５（ＨＶＲ−Ｈ２）、及び９３−２０１、９４−１０２または９５−１０２（ＨＶＲ−Ｈ３）を含み得る。可変ドメイン残基は、これらの拡張ＨＶＲ定義の各々について、ＥＵまたはＫａｂａｔらに従って付番される。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「フレームワーク」または「ＦＲ」という用語は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、可変ドメインのＨＶＲ配列及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列：ＦＲ１−ＨＶＲ−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−ＨＶＲ−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−ＨＶＲ−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４で現れる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「完全長抗体」、「インタクト抗体」または「全抗体」という用語は、天然抗体の構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように、互換的に使用される。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。いくつかの実施形態では、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有する。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列のＦｃ領域及びバリアントのＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位、またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端に及ぶと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端のリシン（ＥＵ付番システムまたはＫａｂａｔ付番システムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することにより、除去され得る。したがって、インタクト抗体の組成物は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、除去されたＫ４４７残基がない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合を有する抗体集団を含み得る。
【００６７】
抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントのＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体のアイソタイプによって異なる。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「天然抗体」という用語は、通常、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である抗体を指す。各軽鎖は１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖と結合しているが、ジスルフィド結合の数は免疫グロブリンのアイソタイプが異なる重鎖の間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的な間隔をおいた鎖間ジスルフィドブリッジも有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いて、いくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す。すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る自然に発生する可能性のある突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異性が高く、１つ以上の抗原部位を対象としている。いくつかの実施形態では、本開示のモノクローナル抗体は、多重特異性であり得る（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体）。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、１つ以上の抗原部位の単一の決定基を対象としている。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「キメラ」抗体は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、その一方で重鎖及び／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体、ならびにそのような抗体の断片（ただしそれらが所望の生物活性を示す場合に限る）を指す。本明細書で使用する場合、「ヒト化」抗体は、「キメラ」抗体のサブセットとして使用される。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基と、ヒトＦＲ由来のアミノ酸残基とを含むキメラ抗体を指す。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインを実質的にすべて含み、ここで、すべてまたは実質的にすべてのＨＶＲが非ヒト抗体のＨＶＲに対応し、すべてまたは実質的にすべてのＦＲがヒト抗体のＦＲに対応する。ヒト化抗体は任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化された抗体を指す。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｐｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、ＵＳ６，９８２，３２１及びＵＳ７，０８７，４０９を参照されたい。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「ヒト」抗体は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するか、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト供給源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有する抗体を指す。この定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特異的に除外する。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬフレームワーク配列またはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を代表するフレームワークを指す。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ配列またはＶＨ配列は、可変ドメイン配列のサブグループから選択される。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ  ａｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ，ｖｏｌｓ．１−３にあるようなサブグループである。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「抗体断片」という用語は、インタクト抗体の一部、好ましくはインタクト抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む、インタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ｄｉ−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ナノボディ（登録商標）（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００７５】
抗体のパパイン消化により、Ｆａｂ断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、（容易に結晶化する能力を反映して表記される）残りのＦｃ断片１つとが産生される。Ｆａｂ断片は、軽鎖全体、ならびに重鎖の可変領域及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は抗原結合に関して一価であり、すなわち、各Ｆａｂ断片は、単一の抗原結合部位を有する。Ｆｃ断片は、ジスルフィド結合によって一緒に保持された両方の重鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定のタイプの細胞に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
【００７６】
抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂ断片がジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、いくつかの追加の残基を有することから、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を担持するＦａｂ’の表記である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、当初、Ｆａｂ’断片の対であって、それらの間にヒンジシステインを有する対として産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
【００７７】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗体に抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し抗原結合特異性を付与する、６つの超可変ループ（重鎖及び軽鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【００７８】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されたＶＨ抗体ドメイン及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。ｓｃＦｖポリペプチドがＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能となることが好ましい。ｓｃＦｖの概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）、ＵＳ６，２４８，５１６を参照されたい。
【００７９】
「ナノボディ」は、抗原に選択的に結合することができる単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を指す。ナノボディは、重鎖可変ドメインを含みかつ軽鎖可変ドメインを含まない場合があり、またはその逆の場合もある。ナノボディは、ラクダ科動物（ＶＨＨ抗体）または軟骨魚類（ＶＮＡＲ抗体）に由来し得る。あるいは、ナノボディは、抗体、例えば、ＩｇＧ抗体からの二量体可変ドメインをモノマーに分割することにより得ることができる。
【００８０】
ダイアボディは、二価性または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間のＶドメイン対合を達成し、それによって二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５〜１０個の残基）を用いてｓｃＦｖ断片を構築することによって調製された小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓｃＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４０９７、ＷＯ９３／１１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４、及びＨｏｏｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９０：６４４４−４８（１９９３）にさらに詳細に記載されている。トリアボディ及びテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４に記載されている。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、生体分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する、標的と抗体との間の引力または結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、ある標的またはエピトープに特異的にまたは優先的に結合する抗体は、他の標的またはこの標的の他のエピトープに結合するよりも高い親和性、結合活性で、より容易に、及び／またはより長い持続時間でこの標的またはエピトープに結合する抗体である。例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）は、第２の標的に特異的または優先的に結合する場合もしない場合もあることも理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、（排他的結合を含むことはできるが）必ずしも排他的結合を必要としない。
【００８２】
「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、抗体が抗原へ結合した後に、抗原の１つ以上の活性もしくは機能を誘導する（例えば、増加させる）、及び／または抗体が抗原へ結合した後に、１つ以上のリガンドへの抗原結合を誘導する（例えば、増加させる）抗体である。
【００８３】
「ブロッキング」抗体、「アンタゴニスト」抗体または「阻害性」抗体は、抗体が抗原へ結合した後に、１つ以上のリガンドへの抗原結合を阻害または減少させる（例えば、低下させる）、及び／または抗体が抗原へ結合した後に、抗原の１つ以上の活性もしくは機能を阻害または減少させる（例えば、低下させる）抗体である。いくつかの実施形態では、ブロッキング抗体、アンタゴニスト抗体または阻害性抗体は、１つ以上のリガンドへの抗原結合を実質的にもしくは完全に阻害し、及び／または抗原の１つ以上の活性もしくは機能を実質的にもしくは完全に阻害する。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「対象」、「宿主」または「個体」は、ヒト、飼育動物及び家畜を含む哺乳動物、ならびにイヌ、ウマ、ネコ、雌ウシなどの動物園の動物、競技用動物または愛玩動物、加えて、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ及び非ヒト霊長類などの研究で使用される動物などに分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「医薬製剤」または「医薬組成物」という用語は、活性成分（複数可）の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ組成物または製剤を投与される対象が許容できない毒性を有する追加の成分を含まない調製物を指す。「薬学的に許容され得る」賦形剤（例えば、ビヒクル、添加物）は、対象に適度に投与され、用いられる有効用量の活性成分（複数可）を提供することができるものである。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「皮膚投与」または「皮膚的に投与すること」は、組成物を含む製剤を患者の皮膚の全体（「全身」）または一部（「局所」）に、直接または他の方法で接触させることによる対象への組成物の送達を指す。この用語は、局所及び経皮を含むがこれらに限定されない、いくつかの投与経路を包含する。局所投与は、対象の表皮もしくは真皮、またはそれらの特定の層に組成物を送達するための手段として使用され得る。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、特定の障害の１つ以上の症状の測定可能な改善または予防をもたらすために必要な少なくとも最小の量である。「有効量」は、患者の病態、年齢、性別及び体重などの要因によって異なり得る。有効量は、治療上の有益な効果が処置の任意の毒性作用または有害作用を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患、その合併症及び疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型の発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の症状の処置に使用される他の薬物療法の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／または生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本開示の目的に関して、組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接または間接的のいずれかで達成するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、有効量の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併せて達成される場合もあれば、達成されない場合もある。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与の状況において考慮される場合があり、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せると望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられるとみなすことができる。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「処置」は、臨床病態の経過中に処置されている個体または細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果には、疾患／障害／異常の進行速度の減速、疾患／障害／異常状態の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。
【００８９】
本明細書で使用する場合、疾患／障害／異常「の進行を遅延させる」という用語は、疾患／障害／異常の発症の延期、妨害、減速、抑制、安定化及び／または遅発を指す。この遅延は、疾患／障害／異常の病歴及び／または処置されている個体に応じて異なる長さまたは期間であり得る。当業者に明らかであるように、十分な、または大幅な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含し得る。
【００９０】
ＩＩＩ．組換え核酸
本開示の特定の態様は、抗体をコードする１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０以上など）のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、単離された組換え核酸）に関する。抗体は、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の（任意の形態の）任意の抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗体である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）ゲノムである。
【００９２】
抗体をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、抗体をコードする１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０以上など）のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）に関する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドの少なくとも１つは一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃなど）をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドの少なくとも１つは、抗体をコードする複数の発現カセット（例えば、抗体重鎖をコードする第１の発現カセット及び抗体軽鎖をコードする第２の発現カセットなど）を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドの少なくとも１つは、抗体をコードするポリシストロニックｍＲＮＡ（例えば、ＩＲＥＳによって分離された抗体重鎖をコードするＯＲＦと抗体軽鎖をコードするＯＲＦとを含むポリシストロニックｍＲＮＡなど）をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドの少なくとも１つは、キメラポリペプチド（例えば、切断可能なリンカーによって分離された抗体重鎖と抗体軽鎖とを含むポリペプチドなど）をコードする。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、抗体をコードする１つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換えゲノムは、抗体をコードする２つ以上のポリヌクレオチド（例えば、抗体重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド及び抗体軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドなど）を含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本開示の第１の組換え核酸は、抗体の一部（例えば、抗体重鎖）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、抗体の相補的部分（例えば、抗体軽鎖）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む第２の組換え核酸と併せて使用される。いくつかの実施形態では、第１及び第２の組換え核酸は、単一の組成物中に存在する（例えば、単一の医薬組成物として製剤化された別個の単純ヘルペスウイルス中に含まれる）。いくつかの実施形態では、第１及び第２の組換え核酸は、異なる組成物中に存在する（例えば、２つの別々の単一の医薬組成物として製剤化された別個の単純ヘルペスウイルス中に含まれる）。いくつかの実施形態では、第１の組換え核酸は、（例えば、対象の１つ以上の細胞中で単一の完全長抗体を産生させるために）第２の組換え核酸の標的細胞への送達前に、送達とともに、または送達後に標的細胞に送達される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上など）の抗体をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗体は同一である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗体は異なっている。
【００９５】
抗体
本開示のポリヌクレオチドの１つ以上によってコードされる抗体は、例えば、ヒト抗体、マウス抗体、ラット抗体、ウサギ抗体、ラクダ抗体、ニワトリ抗体、ロバ抗体、ネコ抗体、ヤギ抗体、ヒツジ抗体、ウマ抗体、ハムスター抗体、モルモット抗体、サメ抗体、及びそれらの任意のキメラ抗体を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種に由来し得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体（例えば、ヒト−マウスキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００９６】
本開示のポリヌクレオチドの１つ以上によってコードされる抗体は、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なアイソタイプのものであり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体（例示的なヒトＩｇＧ１定常領域配列については、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９６またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９７を参照されたい）、ＩｇＧ２抗体（例示的なヒトＩｇＧ２定常領域配列については、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９８を参照されたい）、ＩｇＧ３抗体（例示的なヒトＩｇＧ３定常領域配列については、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９９を参照されたい）、ＩｇＧ４抗体（例示的なヒトＩｇＧ４定常領域配列については、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６００を参照されたい）及びそれらの任意のキメラＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドによってコードされる抗体は、抗体断片である。例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’−ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｓｃＦｖ−Ｆｃ断片を含む、当該技術分野において既知である任意のタイプまたは形態の抗体断片、及び本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知である任意の他のタイプまたは形態の抗体断片が、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ断片である。いくつかの実施形態では、抗体断片は、ｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、抗体断片は、ｓｃＦｖ−Ｆｃである。特定の抗体断片の概説については、例えば、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｖｏｌ．１１３、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）、ＷＯ９３／１６１８５、ＵＳ５，５７１，８９４、ＵＳ５，５８７，４５８及びＵＳ５，８６９，０４６を参照されたい。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドによってコードされる抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、ＵＳ４，８１６，５６７、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５に記載されている。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、非ヒト霊長類などに由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、マウス−ヒトキメラ抗体である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドによってコードされる抗体は、ヒト化抗体である。通常、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはそれらの一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの一部）がヒト抗体配列に由来する、１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性及び／または親和性を回復させるか、または改善させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０１００】
ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３、ＵＳ５，８２１，３３７、ＵＳ７，５２７，７９１、ＵＳ  ６，９８２，３２１、ＵＳ７，０８７，４０９、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフティングを記載している）、Ｐａｄｌａｍ（１９９１）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２８：４８９−４９８（「リサーフェイシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」を記載している）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０（「ＦＲ  シャフリング」を記載している）、Ｏｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８、及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８３：２５２−２６０（ＦＲシャフリングへの「ガイド選択」アプローチを記載している）に概説されている。
【０１０１】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、例えば、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５１：２２９６を参照されたい）、軽鎖可変領域または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８９：４２８５を参照されたい。また、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５１：２６２３も参照されたい）、ヒト成熟（体細胞突然変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞株フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ（２００８）Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ  １３：１６１９−１６３３を参照されたい）、及びＦＲライブラリーのスクリーニングによって得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：１０６７８−１０６８４を参照されたい。また、Ｒｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：２２６１１−２２６１８も参照されたい）が含まれる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドによってコードされる抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ（２００１）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５：３６８−７４及びＬｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０：４５０−４５９に記載されている。ヒト抗体に関するある特定の詳細は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１（１９９１）、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６−９５（１９９１）、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）、ＵＳ６，０７５，１８１、ＵＳ６，１５０，５８４、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １０３：３５５７−３５６２（２００６）に見ることができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドによってコードされる抗体は、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体など）である。多重特異性抗体を作製するための技術には、例えば、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７（１９８３）、ＷＯ９３／０８８２９、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、及び「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号に記載のもの）を参照されたい）が含まれる。多重特異性抗体はまた、静電的ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ）効果を操作して抗体Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を作製すること（例えば、ＷＯ２００９／０８９００４を参照されたい）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４８（５）：１５４７−５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９０：６４４４−８（１９９３）を参照されたい）、一本鎖Ｆｖ二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、二重作用Ｆａｂを使用すること（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）、及び三重特異性抗体または三価抗体を調製すること（例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４７：６０（１９９１）、ＷＯ２０１７／０７４８７８を参照されたい）によって、作製することができる。
【０１０４】
本開示の１つ以上のポリヌクレオチドによってコードされる抗体（もしくはその抗原結合断片）は、（１）本明細書に記載のもしくは当該技術分野において既知の任意の抗体のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、（２）本明細書に記載のもしくは当該技術分野において既知の任意の抗体の重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域、及び／または（３）本明細書に記載のもしくは当該技術分野において既知の任意の抗体の完全長重鎖及び／または完全長軽鎖を含み得る。本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る好適な抗体の例には、例えば、アバゴボマブ、アブシキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６９）、アビツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７０）、アブレゼキマブ、アブリルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７１）、アクトクスマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７２）、アダリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０）、アデカツムマブ、アデュカヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７３）、アファセビクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７４）、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８１）、アレムツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４７）、アリロクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５７）、アルツモマブ、アマツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７５）、アナツモマブ、アンデカリキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７６）、アネツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７７）、アニフロルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５２）、アンルキンズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７８）、アポリズマブ、アプルツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７９）、アルシツモマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８０）、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３９）、アチヌマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アベルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８２）、アジンツキシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８３）、バピネオズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８４）、バシリキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５４）、バビツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８５）、ベクツモマブ、ベゲロマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８６）、ベランタマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３５、ＶＬ���ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８７）、ベリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５３）、ベマリツズマブ、ベリムマブ、ベマリツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８８）、ベンラリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８９）、ベルリマトクスマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９０）、ベルサンリマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９１）、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２２）、ベズロトクスマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９２）、ビシロマブ、ビマグルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７８）、ビメキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９３）、ビルタミマブ  （ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９４）、ビバツズマブ、ブレセルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９５）、ブリナツモマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９６）、ブロンツベトマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９７）、ブロソズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９８）、ボコシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９９）、ブラジクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９００）、ブレンツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０１）、ブリアキヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０２）、ブロダルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２６）、ブロルシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０３）、ブロンチクツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０４）、ブロスマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０５）、カビラリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０６）、カミダンルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０７）、カムレリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０８）、カナキヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４３）、カンツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０９）、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１０）、カロツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１１）、カツマキソマブ、セデリズマブ、セミプリマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５９）、セルグツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１２）、セルトリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３５）、���トレリマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１３）、セツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１４）、シビサタマブ（二重特異性：ＶＨ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６０、ＶＬ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１５、ＶＨ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６０、ＶＬ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１２）、シタツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１６）、シズツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１７）、クラザキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１８）、クレノリキシマブ、クリバツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１９）、コドリツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２０）、コフェツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２１）、コルツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２２）、コナツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２３）、コンシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２４）、コスフロビキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２５）、クレネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２６）、クリザンリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２７）、クロテデュマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２８）、クサツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２９）、ダセツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３０）、ダクリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５５）、ダロツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３１）、ダピロリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３２）、ダラツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３３）、デクトレクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３４）、デムシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３５）、デニンツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３６）、デノスマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３７）、デパツキシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３８）、デルロツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３９）、デツモマブ、デザミズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４０）、ジヌツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４１）、ジリダブマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４２）、ドマグロズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４３）、ドルリモマブ
、ドロジツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４４）、デュリゴツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４５）、デュピルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５６）、デュルバルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４０）、デュシギツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４６）、デュボルツキシズマブ（二重特異性：ＶＨ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９４、ＶＬ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４７、ＶＨ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９５、ＶＬ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４８）、エクロメキシマブ、エクリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５０）、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４９）、エファングマブ、エルデルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５０）、エレザヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５１）、エルゲムツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５２）、エロツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７００、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５３）、エルシリモマブ、エマクツヅマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５４）、エマパルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５５）、エミベツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５６）、エミシズマブ（二重特異性：ＶＨ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０４、ＶＬ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５７、ＶＨ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０５、ＶＬ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５７）、エナポタマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５８）、エナバツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５９）、エンホルツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６０）、エンリモマブ、エノブリツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３６）、エノキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６１）、エノチクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６２）、エンシツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６３）、エピツモマブ、エプラツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６４）、エプチネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６５）、エレヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７７）、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６６）、エチギリマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６７）、エトロリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６８）、エビナクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７０）、エボロクマブ（ＶＨ−���ＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６９）、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７０）、ファシヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７１）、フェルビズマブ、フェザキヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７１）、フィバツズマブ、フィクラツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７２）、フィギツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７３）、フィリブマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７４）、フランボツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７５）、フレチクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７６）、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７７）、フォラビルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７８）、フレマネズマブ、フレソリムマブ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６１）、フルネベトマブ、フルラヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７６）、フツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７９）、ガルカネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８０）、ガリキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８１）、ガンコタマブ、ガニツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８２）、ガンテネルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８３）、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８４）、ゲボキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８５）、ギルベットマブ、ギムシルマブ、ギレンツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８６）、グレムバツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８７）、ゴリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３４）、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２７）、イアナルマブ、イバリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８８）、イブリツモマブ、イクルクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８９）、イダルシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９０）、イファボツズマブ、イゴボマブ、イラダツズマブ、イマルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９１）、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９２）、インクラクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４２、ＶＬ−ＳＥＱ Ｉ�� ＮＯ：９９３）、インダツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９４）、インデュサツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９５）、イネビリズマブ、インフレクトラ、インフリキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３０）、インテツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９６）、イノリモマブ、イノツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９７）、イピリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３７）、イラツムマブ、イサツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５８）、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９８）、イキセキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２５）、ケリキシマブ、ラベツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９９）、ラクノツズマブ、ラディラツズマブ、ランパリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０００）、ラナデルマブ、ランドグロズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１）、ラプリツキシマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２）、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３）、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４）、リゲリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８０）、ロンカスツキシマブ、ロサツキシズマブ、リロトマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５）、リンツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００６）、リリルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００７）、ロデルシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００８）、ロキベトマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９）、ロルボツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１０）、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルミリキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１１）、ルムレツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１２）、ルパルツマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルジェツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１３）、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３１）、マツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１４）、メポリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：７６４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１５）、メテリムマブ、ミラツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１６）、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１７）、ミツモマブ、モドツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１８）、モガムリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１９）、モナリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２０）、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２１）、モキセツモマブ、ムロモナブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２２）、ナコロマブ、ナミルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２３）、ナプツモマブ、ナラツキシマブ、ナルナツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２４）、ナタリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４９）、ナビシキシズマブ、ナビブマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２５）、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２６）、ネモリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２７）、ネレリモマブ、ネスバクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２８）、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４１）、ノフェツモマブ、オビルトキサキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２９）、オビヌツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３０）、オカラツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３１）、オクレリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４４）、オズリモマブ、オファツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４５）、オララツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３２）、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３３）、オマリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８１）、オナルツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３４）、オンツキシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３８）、オンバチリマブ、オピシヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４８）、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３５）、オテリキシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３６）、オチリマブ、オトレルツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８６、Ｖ���−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３７）、オキセルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８）、オザネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３９）、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４０）、パムレブルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４１）、パニツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４２）、パンコマブ、パノバクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４３）、パルサツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４４）、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４５）、パトリツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４６）、ペムブロリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４２）、ペムツモマブ、ペラキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４７）、ペルツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４８）、パキセリズマブ、ピディリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４９）、ピナツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５０）、ピンツモマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８００、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１）、ポガリズマブ、ポラツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５２）、ポネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５３）、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５４）、プリツムマブ、キリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５５）、ラコツモマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５６）、ラドレツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５７）、ラフィビルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５８）、ラルパンシズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５９）、ラムシルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６０）、ラネベトマブ、ラニビズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７９）、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６１）、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６２）、リロツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６３）、リヌクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６４）、リサンキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２８）、リツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２１）、リババズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６５）、ロバツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６６）、ロレズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６７）、ロミルキマブ、ロモゾズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６８）、ロンタリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６９）、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７０）、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７１）、サマリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７２）、サムロタマブ、サペリズマブ、サリルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３３）、サトラリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５１）、サツモマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７３）、セクキヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２４）、セリクレルマブ、セリバンツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７４）、セトキサキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７５）、セトルスマブ、セヴィルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７６）、シルツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７７）、シムツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７８）、シプリズマブ、シルトラツマブ、シルクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７９）、ソフィツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８０）、ソラネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８１）、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８２）、スブラトクスマブ、タバルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８３）、タカツズマブ、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８４）、タプリツモマブ、タレクスツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８５）、タボリマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソツズマブ、テナツモマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８６）、テネリキシマブ、テプリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８７）、テポ��タマブ、テプロツムマブ（ＶＨ
−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８８）、テシドルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８９）、テツロマブ、テゼペルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９０）、チブリズマブ、チルドラキズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２９）、チガツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９１）、チミグツズマブ、チモルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９２）、チラゴツマブ、チスレリズマブ、チソツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９３）、トシリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３２）、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９４）、トシツモマブ、トベツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９５）、トラロキヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９６）、トラスツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９７）、トレガリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９８）、トレメリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９９）、トレボグルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１００）、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６）、ウロクプルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０１）、ウレルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０２）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２３）、ウトミルマブ、バダスツキシマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０３）、バナリマブ、バンドルツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０４）、バンチクツマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０５）、バヌシズマブ（二重特異性：ＶＨ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５５、ＶＬ１−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０６、ＶＨ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５７、ＶＬ２−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２２）、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５６、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０７）、バテリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５７、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０８）、ベドリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５８、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０９）、ベルツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５９、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１０）、ベパリモマブ、ベセンクマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６０、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１１）、ビジリズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６１、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１２）、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６２、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１３）、ボツムマブ、ブナキズマブ、キセンツズマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６３、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１４）、ザルツムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６４、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１５）、ザノリムマブ（ＶＨ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６５、ＶＬ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１６）、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ、及びゾリモマブが含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗体は、上述の抗体のいずれか１つ以上ではない（例えば、上述の抗体のいずれか１つ以上の重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含まない）。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体ではない。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかの軽鎖可変領域の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む（例えば、本開示の抗体は、先の段落に開示されている軽鎖可変領域のいずれかの配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む）。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかの重鎖可変領域の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む（例えば、本開示の抗体は、先の段落に開示されている重鎖可変領域のいずれかの配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む）。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む（例えば、本開示の抗体は、先の段落に開示されている軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のいずれかの配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性をそれぞれ有する軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む）。
【０１０６】
例示的な抗体配列
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及び／またはＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体（例えば、完全長抗体、抗体断片など）をコードする。所与の重鎖可変領域中のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及び／またはＨＶＲ−Ｈ３を同定する方法は、当業者に一般的に知られている（例えば、ａｂｙｓｉｓ．ｏｒｇ、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８、Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．Ｃ．Ｒ．（１９９６）Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ２５（１）：１３０−３などで用いられている方法を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜５９から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０〜１２２から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ２及び／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３〜１８５から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表１に示す抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表２に示されているか、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５に記載されている重鎖可変領域のいずれかのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及び／またはＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。所与の軽鎖可変領域中のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及び／またはＨＶＲ−Ｌ３を同定する方法は、当業者に一般的に知られている（例えば、ａｂｙｓｉｓ．ｏｒｇ、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８、Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．Ｃ．Ｒ．（１９９６）Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ２５（１）：１３０−３などで用いられている方法を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６〜２４２から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３〜２９４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及び／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９５〜３５４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表１に示す抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表２に示されているか、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６に記載されている軽鎖可変領域のいずれかのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及び／またはＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域、ならびに本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及び／またはＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜５９から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０〜１２２から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ２及び／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３〜１８５から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６〜２４２から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３〜２９４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及び／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９５〜３５４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表１に示す抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表２に示されているか、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６〜１１１６に記載されている重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のいずれかのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体をコードする。
【０１０９】
（表１）例示的な抗体のＨＶＲ
2021529531.tif 000003
2021529531.tif 000004
2021529531.tif 000005
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９５の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４４の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９６の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４５の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２９７の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９５の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４４の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９６の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４５の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９７の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体をコードする。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかの重鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表２に示す抗体のいずれかの重鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかの軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表２に示す抗体のいずれかの軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野において既知の抗体のいずれかの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１４〜８６５から選択される配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６６〜１１１６から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表２に示す抗体のいずれかの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を各々独立して有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、表２に示す抗体のいずれかの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１１６】
（表２）例示的な抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域
2021529531.tif 000006
2021529531.tif 000007
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2021529531.tif 000010
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５の配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６の配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２１の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５７の配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体をコードする。
【０１１８】
抗体をコードする本開示のポリヌクレオチドは、追加のコード配列及び非コード配列をさらにコードし得る。追加のコード配列及び非コード配列の例には、追加のポリペプチドタグ（例えば、融合タンパク質を産生するために抗体にインフレームでコードされたポリペプチドタグ）、イントロン（例えば、天然イントロン、改変イントロンまたは異種イントロン）、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ（例えば、天然、改変、または異種の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ）などをコードする配列が含まれ得るが、これらに限定されない。好適なポリペプチドタグの例には、精製タグ（例えば、ｈｉｓタグ、ｆｌａｇタグ、マルトース結合タンパク質及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼタグ）、測光的に検出され得るタグなどの検出タグ（例えば、緑色蛍光タンパク質または赤色蛍光タンパク質など）、ならびに検出可能な酵素活性を有するタグ（例えば、アルカリホスファターゼなど）、分泌配列、シグナル配列、リーダー配列及び／または安定化配列を含有するタグ、プロテアーゼ切断部位（例えば、フーリン切断部位、ＴＥＶ切断部位、トロンビン切断部位など）などの任意の組み合わせなどが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、ポリヌクレオチドの安定性、局在化及び／または翻訳効率を向上させる。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、タンパク質発現のレベル及び／または持続時間を改善させる。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、オフターゲット発現を阻止または低減させ得る（例えば、細胞周期の特定の時期、特定の発生段階などで、特定の細胞タイプ（例えば、神経細胞）における発現を阻害する）エレメント（例えば、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位など）を含む。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、特定の細胞タイプにおける抗体発現を増強させ得るエレメント（例えば、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位など）を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コードされた抗体のＮ末端において、リーダー配列、シグナル配列及び／または分泌配列を（インフレームで）コードする。当該技術分野において既知の任意のリーダー配列、シグナル配列及び／または分泌配列を、本開示のポリヌクレオチドによってコードすることができ、それらとしては、例えば、天然抗体シグナル配列（例えば、Ｒｅｔｔｅｒ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．ＶＢＡＳＥ２，ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｖ  ｇｅｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００５  Ｊａｎ  １；３３：Ｄ６７１−４に記載されている抗体リーダー配列のいずれか）、または異種シグナル配列もしくは合成シグナル配列（例えば、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ  Ｇ．（１９８３）Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｎｅａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｓｉｔｅｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １３３（１）１７−２１、Ｍａｒｔｏｇｌｉｏ  Ｂ．ａｎｄ  Ｄｏｂｂｅｒｓｔｅｉｎ  Ｂ．（１９９８）Ｓｉｇｎａｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ：Ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｊｕｓｔ  ｇｒｅａｓｙ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８（１０），４１０−５、Ｈｅｇｄｅ  Ｒ．Ｓ．ａｎｄ  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ｈ．Ｄ．（２００６）Ｔｈｅ  ｓｕｒｐｒｉｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ３１（１０），５６３−７１、Ｋａｐｐ  Ｋ．，Ｓｃｈｒｅｍｐｆ  Ｓ．，Ｌｅｍｂｅｒｇ  Ｍ．Ｋ．ａｎｄ  Ｄｏｂｂｅｒｓｔｅｉｎ  Ｂ．（２００９）Ｐｏｓｔ−Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ｉｎ：Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、及びｗｗｗ．ｓｉｇｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ．ｄｅに開示されている配列を参照されたい）が含まれる。例示的な分泌配列には、ヒトＣＤ３３リーダー配列
2021529531.tif 000011
、ヒトＩＬ２リーダー配列
2021529531.tif 000012
、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子リーダー配列
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、ヒト抗体リーダー配列（表３Ａ〜表３Ｃ）及び合成セクレコン（ｓｅｃｒｅｃｏｎ）リーダー配列
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が含まれる。
【０１２０】
（表３Ａ）ヒト抗体重鎖リーダー配列
2021529531.tif 000015
【０１２１】
（表３Ｂ）ヒト抗体軽鎖（カッパ）リーダー配列
2021529531.tif 000016
【０１２２】
（表３Ｃ）ヒト抗体軽鎖（ラムダ）リーダー配列
2021529531.tif 000017
【０１２３】
いくつかの実施形態では、抗体をコードする本開示のポリヌクレオチドは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０以上など）の調節配列に作動可能に連結されている。「調節配列」という用語は、エンハンサー、インシュレーター、プロモーター及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含み得る。当該技術分野において既知の任意の好適なエンハンサー（複数可）を使用することができ、それらとしては、例えば、哺乳動物遺伝子（例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、インスリンなど）由来のエンハンサー配列、真核細胞ウイルス由来のエンハンサー配列（例えば、複製起点の後側にある（ｂｐ１００〜２７０）ＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後側にあるポリオーマエンハンサー、アデノウイルスエンハンサーなど）及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。当該技術分野において既知の任意の好適なインシュレーター（複数可）を使用することができ、それらとしては、例えば、ＨＳＶクロマチン境界（ＣＴＲＬ／ＣＴＣＦ結合／インシュレーター）エレメントＣＴＲＬ１及び／またはＣＴＲＬ２、ニワトリ高感受性部位４インシュレーター（ｃＨＳ４）、ヒトＨＮＲＰＡ２Ｂ１−ＣＢＸ３ユビキタスクロマチンオープニングエレメント（ＵＣＯＥ）、ヒトインターフェロンベータ遺伝子（ＩＦＮＢ１）由来のスキャフォールド／マトリックス結合領域（Ｓ／ＭＡＲ）ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。当該技術分野において既知の任意の好適なプロモーター（例えば、哺乳動物宿主細胞における転写に好適なプロモーター）を使用することができ、それらとしては、例えば、ウイルス（例えば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２など）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）など）のゲノムから得られたプロモーター、異種の哺乳動物遺伝子由来のプロモーター（例えば、アクチンプロモーター（例えば、β−アクチンプロモーター）、ユビキチンプロモーター（例えば、ユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーター）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧ）プロモーター、免疫グロブリンプロモーター、熱ショックプロモーター由来など）、同種の哺乳動物遺伝子由来のプロモーター（例えば、天然ヒト免疫グロブリンプロモーター）、合成プロモーター（ＣＡＧＧプロモーターなど）、及びそれらの任意の組み合わせ（ただし、そのようなプロモーターが宿主細胞と適合する場合に限る）が含まれる。調節配列は、核酸の構成的発現を指示するもの、ならびに組織特異的な調節配列及び／または誘導性配列もしくは抑制性配列を含み得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、１つ以上の異種プロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態では、１つ以上の異種プロモーターは、構成的プロモーター、組織特異的プロモーター、時間的プロモーター、空間的プロモーター、誘導性プロモーター及び抑制性プロモーターのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、１つ以上の異種プロモーターは、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）前初期プロモーター、ヒト伸長因子−１（ＥＦ１）プロモーター、ヒトβ−アクチンプロモーター、ヒトＵｂＣプロモーター、ヒトＰＧＫプロモーター、ヒト免疫グロブリンプロモーター、合成ＣＡＧＧプロモーター及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、抗体をコードする本開示のポリヌクレオチドは、ＨＣＭＶプロモーターに作動可能に連結されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）のコード配列（例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列）を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド（ＬＨ３）のコード配列（例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列）を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド（ＫＲＴ１７）のコード配列（例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列）を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）ポリペプチド（例えば、ヒトＴＧＭ１ポリペプチドなどのヒトトランスグルタミナーゼポリペプチド）のコード配列（例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列）を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、化粧用タンパク質（例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン、付加的な皮膚細胞外マトリックスタンパク質など）のコード配列（例えば、それらをコードする導入遺伝子のコード配列）を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド及び／またはそれらの任意のキメラポリペプチドのコード配列（例えば、それらをコードする導入遺伝子のコード配列）を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）ポリペプチド（例えば、ヒトＴＧＭ１ポリペプチドなどのヒトトランスグルタミナーゼポリペプチド）、化粧用タンパク質及び／またはそれらの任意のキメラポリペプチドのコード配列（例えば、それらをコードする導入遺伝子のコード配列）を含まない。
【０１２６】
一本鎖抗体をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）は、抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、その抗体は、一本鎖抗体である。当該技術分野において既知の任意の形態の一本鎖抗体が、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、一本鎖抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、一本鎖抗体は、リンカーポリペプチドによって分離された重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、一本鎖抗体は、Ｎ末端からＣ末端へ、１）重鎖可変領域、２）リンカーポリペプチド、及び３）軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、一本鎖抗体は、Ｎ末端からＣ末端へ、１）軽鎖可変領域、２）リンカーポリペプチド、及び３）重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、一本鎖抗体は、抗体ヒンジ領域（例えば、ＩｇＧ１ヒンジ領域）をさらに含む。例示的なＩｇＧ１ヒンジ領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０３として示されている。いくつかの実施形態では、一本鎖抗体は、抗体Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域）をさらに含む。例示的なヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０４として示されている。いくつかの実施形態では、一本鎖抗体は、ｓｃＦｖ−Ｆｃ抗体（例えば、ＩｇＧ１抗体重鎖のヒンジ領域及びＦｃ領域に融合したｓｃＦｖ）である。
【０１２７】
当該技術分野において既知の任意の好適なリンカーポリペプチドを、本開示の一本鎖抗体に使用することができ、それらとしては、例えば、
2021529531.tif 000018
が含まれる。
【０１２８】
リーダー配列、抗体重鎖可変領域、リンカーポリペプチド、抗体軽鎖可変領域、ならびに抗体ヒンジ領域及びＦｃ領域を含む一本鎖抗体をコードする例示的なポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７８〜５８３として示されている。
【０１２９】
複数の発現カセットを含むポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）は、抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、そのポリヌクレオチドの少なくとも１つは、２つ以上の発現カセットを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、５’から３’へ、抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体重鎖）をコードする第１の発現カセット、及び抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体軽鎖）をコードする第２の発現カセットを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、５’から３’へ、抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体軽鎖）をコードする第１の発現カセット、及び抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体重鎖）をコードする第２の発現カセットを含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２の発現カセットは、別々の調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナルなど）を有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、第１及び第２の発現カセットは、ＤＮＡ中に同じ方向で存在する。いくつかの実施形態では、第１及び第２の発現カセットは、ＤＮＡ中に互いに向かい合う方向で存在する。理論に束縛されることを望まないが、アンチセンス方向（向かい合ったＤＮＡ鎖）に２つの発現カセットを組み込むことは、リードスルーを回避し、確実に各カセットを適切に発現させるのに役立ち得る。
【０１３１】
ポリシストロニックｍＲＮＡをコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）は、抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、そのポリヌクレオチドの少なくとも１つは、ポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、１）抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、抗体重鎖）をコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、及び２）抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、抗体軽鎖）をコードする第２のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、１）抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、抗体軽鎖）をコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、及び２）抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、抗体重鎖）をコードする第２のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、第１のＯＲＦと第２のＯＲＦとを分離する内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、５’から３’へ、抗体重鎖可変領域を含むポリペプチドをコードする第１のＯＲＦ−ＩＲＥＳ−抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチドをコードする第２のＯＲＦを含む。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、５’から３’へ、抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチドをコードする第１のＯＲＦ−ＩＲＥＳ−抗体重鎖可変領域を含むポリペプチドをコードする第２のＯＲＦを含む。
【０１３２】
当該技術分野において既知の任意の好適なＩＲＥＳを本開示のポリシストロニックｍＲＮＡで使用することができ、これらとしては、例えば、ウイルス由来のＩＲＥＳ（例えば、ポリオウイルス、ライノウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）、口蹄疫ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、豚熱ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、コオロギ麻痺ウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスなどに由来するＩＲＥＳ）、細胞ｍＲＮＡ由来のＩＲＥＳ（例えば、線維芽細胞増殖因子２、血小板由来増殖因子Ｂ及び血管内皮増殖因子などの増殖因子ｍＲＮＡに由来するＩＲＥＳ；アンテナペディア、ウルトラバイソラックス及びＮＦ−κＢ抑制因子などの転写因子ｍＲＮＡに由来するＩＲＥＳ；ｃ−ｍｙｃ、ｐｉｍ−１及びプロテインキナーゼｐ５８ＰＩＴＳＬＲＥなどのがん遺伝子ｍＲＮＡに由来するＩＲＥＳなど）、合成ＩＲＥＳ（例えば、ＣＰ１４８  ＩＲＥＳ）、ならびにその他のもの（例えば、Ｍｏｋｒｅｊｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ａ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒｉｂｏｓｏｍｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｉｔｅｓ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｆ  ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｎｅｗ  Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ：Ｎｏｖａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；ｐｐ．１３３−１６６を参照されたい。また、Ｍｏｋｒｅｊｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  １；３４（Ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｓｓｕｅ）：Ｄ１２５−３０も参照されたい）が含まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳは、ＣＰ１４８  ＩＲＥＳである。ＣＰ１４８  ＩＲＥＳをコードする例示的な核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４として示されている。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳは、ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳである。ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳをコードする例示的な核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５として示されている。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５から選択される核酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５の配列を有する。
【０１３５】
１）リーダー配列と抗体軽鎖（カッパ）とをコードする第１のＯＲＦ、２）ＩＲＥＳ、及び３）リーダー配列と抗体重鎖（ＩｇＧ１）とをコードする第２のＯＲＦを含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする例示的なポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８６〜５８８として示されている。
【０１３６】
キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）は、切断可能なリンカーポリペプチドによって分離された、抗体重鎖可変領域及び抗体軽鎖可変領域を含むキメラポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドによって分離された、抗体重鎖を含む第１のアミノ酸配列及び抗体軽鎖を含む第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端へ、１）抗体軽鎖可変領域（例えば、抗体軽鎖）を含む第１のアミノ酸配列、２）切断可能なリンカー、及び３）抗体重鎖可変領域（例えば、抗体重鎖）を含む第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端へ、１）抗体重鎖可変領域（例えば、抗体重鎖）を含む第１のアミノ酸配列、２）切断可能なリンカー、及び３）抗体軽鎖可変領域（例えば、抗体軽鎖）を含む第２のアミノ酸配列を含む。
【０１３７】
当該技術分野において既知の任意の切断可能なリンカーポリペプチドを本開示のキメラポリペプチドに使用することができ、それらとしては、例えば、
2021529531.tif 000019
が含まれる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８９〜５９２から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８９〜５９２から選択される配列を含む。
【０１３９】
リーダー配列、抗体軽鎖、リンカーポリペプチド、リーダー配列及び抗体重鎖を含むキメラポリペプチドをコードする例示的なポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９３〜５９５として示されている。
【０１４０】
２つ以上のポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）は、抗体をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体重鎖）をコードする第１のポリヌクレオチド、及び抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体軽鎖）をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体重鎖）をコードする第１のポリヌクレオチドの２つのコピー、及び抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体軽鎖）をコードする第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体重鎖）をコードする第１のポリヌクレオチドの２つのコピー、ならびにＩＲＥＳ（例えば、本明細書に記載のＩＲＥＳのいずれか）によって分離された抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体軽鎖）をそれぞれコードする第１及び第２のＯＲＦを含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする第２のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ＩＲＥＳ（例えば、本明細書に記載のＩＲＥＳのいずれか）によって分離された抗体重鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体重鎖）をそれぞれコードする第１及び第２のＯＲＦを含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする第１のポリヌクレオチドの１つのコピー、ならびに抗体軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、完全長抗体軽鎖）をコードする第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１の抗体をコードする第１のポリヌクレオチド及び第２の抗体をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗体は同一である。いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗体は異なる。
【０１４２】
組換え核酸
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのいずれか１つ以上を含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクター（例えば、発現ベクター、ディスプレイベクターなど）である。いくつかの実施形態では、ベクターはＤＮＡベクターまたはＲＮＡベクターである。一般に、対象において１つ以上のポリペプチドを産生させるために、ポリヌクレオチドを維持、増殖及び／または発現させるのに適したベクターを使用することができる。適切なベクターの例には、例えば、プラスミド、コスミド、エピソーム、トランスポゾン及びウイルスベクター（例えば、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、麻疹ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクターなど）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができない。いくつかの実施形態では、ベクターを宿主ＤＮＡに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ベクターを宿主ＤＮＡに組み込むことができない（例えば、エピソームである）。１つ以上の目的のポリヌクレオチドを含有するベクターを作製する方法は当業者に周知であり、例えば、化学合成による、または核酸の単離されたセグメントの人為的操作による（例えば、遺伝子工学技術による）方法が含まれる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）アンプリコンである。ヘルペスウイルスアンプリコンは、構造的特徴及びその作製方法を含めて、当業者に一般的に知られている（例えば、ｄｅ  Ｓｉｌｖａ  Ｓ．ａｎｄ  Ｂｏｗｅｒｓ  Ｗ．“Ｈｅｒｐｅｓ  Ｖｉｒｕｓ  Ａｍｐｌｉｃｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ”．Ｖｉｒｕｓｅｓ  ２００９，１，５９４−６２９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、ＨＳＶ−１アンプリコンである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、ＨＳＶ−１ハイブリッドアンプリコンである。ＨＳＶ−１ハイブリッドアンプリコンの例としては、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶ／ＲＶハイブリッドアンプリコン及び／またはＨＳＶ／Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｂｅａｕｔｙハイブリッドアンプリコンを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、ＨＳＶ／Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｂｅａｕｔｙハイブリッドアンプリコンである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。組換えヘルペスウイルスゲノムは、当該技術分野において既知のヘルペスウイルス科ファミリーのＤＮＡウイルスの任意のメンバーに由来する組換えゲノムであり得、それらとしては、例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム及びそれらの任意の組み合わせまたはそれらの任意の派生体が含まれる。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、より多くの（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上など）の不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性化突然変異は、１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上など）のヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、（例えば、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して）弱毒化されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製能力を有する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）ゲノムまたはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換えＨＳＶ−１ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製能力を有する。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上など）の不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性化突然変異は、１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上など）の単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。本明細書で使用する場合、「不活性化突然変異」は、（例えば、不活性化突然変異を欠く対応する配列と比較して）量及び／または機能が減少、検出不能、または排除された遺伝子産物（ＲＮＡまたはタンパク質）をもたらす任意の突然変異を指し得る。不活性化突然変異の例には、転写制御配列（プロモーター、エンハンサー、インシュレーターなど）及び／または所与の遺伝子またはレギュロンのコード配列における欠失、挿入、点突然変異及び再配列が含まれ得るが、これらに限定されない。当該技術分野で既知の遺伝子産物またはレギュロン産物の量を測定する任意の好適な方法を使用することができ、それらとしては、例えば、ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、ＲＮＡｓｅｑ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡなどが含まれる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、感染細胞タンパク質（または感染細胞ポリペプチド）（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１及び／またはＵＬ５５単純ヘルペスウイルス遺伝子の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つまたは８つすべてに不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、（例えば、免疫刺激ウイルスの産生を回避するための）ＩＣＰ３４．５単純ヘルペスウイルス遺伝子（一方もしくは両方のコピー）及び／またはＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子における不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５単純ヘルペスウイルス遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５単純ヘルペスウイルス遺伝子（一方または両方のコピー）及びＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは腫瘍溶解性ではない。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）に不活性化突然変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子、ＵＬ４１遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に開始突然変異（ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、及びＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、及びＩＣＰ２２遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、及びＵＬ４１遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、及びＩＣＰ２２遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、及びＵＬ４１遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、ＩＣＰ２２遺伝子における不活性化突然変異、及びＵＬ４１遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、ＩＣＰ２２遺伝子における不活性化突然変異、及びＵＬ４１遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え複合ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）に不活性化突然変異を含み、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子、ＵＬ４１遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、及びＩＣＰ２２遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、及びＵＬ４１遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）における不活性化突然変異、ＩＣＰ２２遺伝子における不活性化突然変異、及びＵＬ４１遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化突然変異を含み、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子、ＵＬ４１遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子における不活性化突然変異、及びＵＬ４１遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ＩＣＰ２２遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含み、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子、ＵＬ４１遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ＩＣＰ２７遺伝子のコード配列の欠失である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子に不活性化突然変異を含み、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子、ＵＬ４１遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ＩＣＰ４７遺伝子のコード配列の欠失である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異を含み、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異を含み、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、内部リピートロング（ＩＲＬ）領域及び内部リピートショート（ＩＲＳ）領域を含む内部リピート（ジョイント）領域に、不活性化突然変異（例えば、それらの欠失）を含む。いくつかの実施形態では、ジョイント領域の不活性化（例えば、欠失）は、ＩＣＰ４遺伝子及びＩＣＰ０遺伝子の各々１つのコピーを除去する。いくつかの実施形態では、ジョイント領域の不活性化（例えば、欠失）は、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーターをさらに不活性化する（例えば、欠失させる）。必要に応じて、これらの遺伝子の一方または両方の発現は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムに前初期プロモーターを挿入することによって回復させることができる（例えば、Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）．Ｎａｔｕｒｅ  ３７５（６５３０）：４１１−４１５；Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８７（３）：３４１−３４８を参照されたい）。理論に束縛されることを望まないが、ジョイント領域を不活性化する（例えば、欠失させる）ことは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムの安定性に寄与し、及び／または組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、より多く及び／またはより大きな導入遺伝子を収容することを可能にし得ると考えられる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７遺伝子及びＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子、ＩＣＰ４７遺伝子及びＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子における不活性化突然変異は、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ２７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子における不活性化突然変異は、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーター領域の欠失である（例えば、ＩＣＰ２２及びＩＣＰ４７のコード配列はインタクトであるが、転写的に活性ではない）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７遺伝子及びＵＬ５５遺伝子のコード配列における欠失、ならびにＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーター領域における欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）及びＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）及びＩＣＰ２２遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子及びＵＬ５５遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子における不活性化突然変異は、ＩＣＰ０遺伝子（一方もしくは両方のコピー）、ＩＣＰ４遺伝子（一方もしくは両方のコピー）ＩＣＰ２２遺伝子、ＩＣＰ２７遺伝子及び／またはＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上のウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む。好適なウイルス遺伝子座の例には、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ｔｋ、ＵＬ４１及びＵＬ５５単純ヘルペスウイルス遺伝子座が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、一方または両方のＩＣＰ４遺伝子座に、抗体（またはその一部）をコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ２２遺伝子座に、抗体（またはその一部）をコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＵＬ４１遺伝子座に、抗体（またはその一部）をコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４７遺伝子座に、抗体（またはその一部）をコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチド、及びＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、一方または両方のＩＣＰ４遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＩＣＰ２２遺伝子座に抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルス；一方または両方のＩＣＰ４遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＩＣＰ２２遺伝子座に抗体軽鎖の２つのコピーをコードするポリシストロニックｍＲＮＡをコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチド、及びＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、一方または両方のＩＣＰ４遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＵＬ４１遺伝子座に抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルス；一方または両方のＩＣＰ４遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＵＬ４１遺伝子座に抗体軽鎖の２つのコピーをコードするポリシストロニックｍＲＮＡをコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチド、及びＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＵＬ４１遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＩＣＰ２２遺伝子座に抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルス；ＵＬ４１遺伝子座に抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＩＣＰ２２遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一つ以上のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチド、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチド、及びＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、一方または両方のＩＣＰ４遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＩＣＰ２２遺伝子座に抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＵＬ４１遺伝子座に抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルス；一方または両方のＩＣＰ４遺伝子座に抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＩＣＰ２２遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、ＵＬ４１遺伝子座に抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど）。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、１つ以上の毒性ヘルペスウイルス遺伝子（ＨＳＶ  ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピー、ＩＣＰ２２遺伝子、ＵＬ４１遺伝子及び／またはＩＣＰ２７遺伝子など）の発現を減少または除去するように操作されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム（例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム）と比較して、（例えば、標的細胞に導入されたときに）組換えゲノムの細胞毒性を低減させるように操作されている。いくつかの実施形態では、組換えウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）の（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞における）細胞毒性は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％低減される（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定；ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定など）。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）の（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞における）細胞毒性は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、少なくとも約１０００倍、またはそれ以上低減される（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定；ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定など）。細胞毒性の測定方法は当業者に���知であり、例えば、生体染色色素の使用（ホルマザン色素）、プロテアーゼバイオマーカー、ＭＴＴアッセイ（または、ＸＴＴ、ＭＴＳ、水溶性テトラゾリウム塩などの関連するテトラゾリウム塩を使用するアッセイ）、ＡＴＰ含有量の測定などによるものが含まれる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム（例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム）と比較して、標的細胞の組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖に対する影響を低減させるように操作されている。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮及び／または真皮の細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、眼の細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、関節の細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、肺の細胞である。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞の）宿主細胞増殖は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％速い（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定；ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定など）。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞の）宿主細胞増殖は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍または少なくとも約１０００倍速い（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定；ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定など）。細胞増殖の測定方法は当業者に既知であり、例えば、Ｋｉ６７細胞増殖アッセイ、ＢｒｄＵ細胞増殖アッセイなどの使用によるものが含まれる。
【０１６０】
ベクター（例えば、ヘルペスウイルスベクター）は、宿主細胞でのポリヌクレオチドの発現に適した形態で、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み得る。ベクターは、発現されるポリヌクレオチドに（例えば、前述の通りに）作動可能に連結された１つ以上の調節配列を含み得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、組換え核酸に任意の方向で挿入された本明細書に記載のポリヌクレオチドの１つ以上を含む。組換え核酸が本明細書に記載の２つ以上のポリヌクレオチド（例えば、２つ以上、３つ以上など）を含む場合、ポリヌクレオチドは、互いに同じ方向または向かい合う方向で挿入され得る。理論に束縛されることを望まないが、２つのポリヌクレオチド（例えば、２つの導入遺伝子）を組換え核酸（例えば、ベクター）にアンチセンス方向で組み込むことは、リードスルーを回避し、確実に各ポリヌクレオチドを適切に発現させるのに役立ち得る。
【０１６２】
ＩＶ．ウイルス
本開示の特定の態様は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／または組換え核酸のいずれかを含むウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対象（例えば、ヒト）の１つ以上の標的細胞に感染することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポリヌクレオチド及び／または組換え核酸を対象（例えば、ヒト対象）の１つ以上の標的細胞に送達するのに適している。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、粘膜または皮膚の１つ以上の細胞（例えば、表皮、真皮及び／または皮下組織の１つ以上の細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、マスト細胞、線維芽細胞及び／または脂肪細胞から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ケラチノサイトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層及び／または基底膜に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の表皮細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の真皮細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、関節の１つ以上の細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、眼の１つ以上の細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、気道及び／または肺の１つ以上の細胞である。
【０１６３】
当該技術分野において既知の任意の好適なウイルスを使用することができ、それらとしては、例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス）、ワクシニアウイルス及び／またはそれらの任意のハイブリッドウイルスもしくは派生ウイルスが含まれる。いくつかの実施形態では、ウイルスは弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは複製欠損である。いくつかの実施形態では、ウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対応する未改変の野生型ウイルスの組織向性と比較して、その組織向性を変化させるように改変されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対応する野生型ウイルスと比較して細胞毒性が低減している。組換え核酸を含むウイルスを産生する方法は、当業者に周知である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ウイルスは、例えば、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスなどを含む、ヘルペスウイルス科ファミリーのＤＮＡウイルスのメンバーである。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製欠損である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは腫瘍溶解性ではない。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ウイルスは単純ヘルペスウイルスである。組換え核酸を含む単純ヘルペスウイルスは、例えば、ＷＯ２０１５／００９９５２及び／またはＷＯ２０１７／１７６３３６に開示されているプロセスによって産生され得る。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは弱毒化されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは複製欠損である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）またはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）である。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−１は弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−１は複製欠損である。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−１は複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−１は、対応する野生型ＨＳＶ−１と比較して細胞毒性が低減している。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−１は腫瘍溶解性ではない。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、未改変の野生型単純ヘルペスウイルスの組織向性と比較して、その組織向性を変化させるように改変されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは改変されたエンベロープを含む。いくつかの実施形態では、改変されたエンベロープは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上など）の突然変異した単純ヘルペスウイルス糖タンパク質を含む。単純ヘルペスウイルス糖タンパク質の例には、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、ｇＨ及びｇＬが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、改変されたエンベロープは、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して、単純ヘルペスウイルスの組織向性を変化させる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対する本開示のウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス）の形質導入効率（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏ）は、少なくとも約２５％である。例えば、１つ以上の標的細胞に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは単純ヘルペスウイルスであり、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対するウイルスの形質導入効率は、約８５％〜約１００％である。いくつかの実施形態では、ウイルスは単純ヘルペスウイルスであり、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでウイルス形質導入効率を測定する方法は当業者に周知であり、例えば、ｑＰＣＲ分析、ディープシーケンシング、ウェスタンブロッティング、蛍光分析（例えば、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、蛍光レポーター遺伝子発現、免疫蛍光法、ＦＡＣＳ）などが含まれる。
【０１６８】
Ｖ．医薬組成物及び製剤
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）及び／またはウイルス（例えば、組換えゲノムを含むヘルペスウイルス）のいずれかと、薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体とを含む医薬組成物及び製剤に関する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、本明細書に記載のウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）のいずれか１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、約１０４〜約１０１２プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬのウイルスを含む。例えば、医薬組成物または製剤は、約１０４〜約１０１２、約１０５〜約１０１２、約１０６〜約１０１２、約１０７〜約１０１２、約１０８〜約１０１２、約１０９〜約１０１２、約１０１０〜約１０１２、約１０１１〜約１０１２、約１０４〜約１０１１、約１０５〜約１０１１、約１０６〜約１０１１、約１０７〜約１０１１、約１０８〜約１０１１、約１０９〜約１０１１、約１０１０〜約１０１１、約１０４〜約１０１０、約１０５〜約１０１０、約１０６〜約１０１０、約１０７〜約１０１０、約１０８〜約１０１０、約１０９〜約１０１０、約１０４〜約１０９、約１０５〜約１０９、約１０６〜約１０９、約１０７〜約１０９、約１０８〜約１０９、約１０４〜約１０８、約１０５〜約１０８、約１０６〜約１０８、約１０７〜約１０８、約１０４〜約１０７、約１０５〜約１０７、約１０６〜約１０７、約１０４〜約１０６、約１０５〜約１０６または約１０４〜約１０５ＰＦＵ／ｍＬのウイルスを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、約１０４、約１０５、約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、約１０１０、約１０１１または約１０１２ＰＦＵ／ｍＬのウイルスを含む。
【０１７０】
医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する有効成分（複数可）（組換え核酸及び／またはウイルスなど）を１つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と混合することによって調製することができる。薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、一般に、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、限定されないが、緩衝液（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及び他の有機酸）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸及びメチオニン）；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール及びｍ−クレゾール）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン）；ポリオール（例えば、グリセロール（例えば、１０％グリセロールを含む製剤））；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；及び／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。薬学的に許容され得る担体の完全な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）にて入手可能である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、１つ以上の脂質（例えば、カチオン性脂質）担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、１つ以上のナノ粒子担体を含む。ナノ粒子は、カプセル化された薬物（合成小分子、タンパク質、ペプチド、細胞、ウイルス及び核酸ベースの生物学的製剤など）を迅速放出または制御放出のために運搬することができる、サブミクロン（約１０００ｎｍ未満）サイズのドラッグデリバリービヒクルである。様々な分子（例えば、タンパク質、ペプチド、組換え核酸など）を、当該技術分野で周知のプロセスを使用して、ナノ粒子中に効率的にカプセル化することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中に「カプセル化された」分子は、ナノ粒子内に含有されるか、またはナノ粒子の表面に付着及び／または会合するか、あるいはそれらの任意の組み合わせである分子（ウイルスなど）を指し得る。本明細書に記載の組成物または製剤で使用するためのナノ粒子は、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡを含むナノ粒子及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野において既知の任意のタイプの生体適合性ナノ粒子であり得る（例えば、Ｖａｕｔｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ  Ｒｅｖ．（２００３）５５：５１９−４８、ＵＳ２００７／０１４８０７４、ＵＳ２００７／００９２５７５、ＵＳ２００６／０２４６１３９、ＵＳ５７５３２３４、ＵＳ７０８１４８３及びＷＯ２００６／０５２２８５を参照されたい）。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮膚投与、経口投与、気管内投与、舌下投与、頬側投与、局所投与、経皮投与、皮内投与、腹腔内投与、眼窩内投与、硝子体内投与、網膜下投与、経粘膜投与、関節内投与、移植による投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与及び／または鼻腔内投与を含む、当該技術分野において既知の任意の投与経路に適合するか、または適し得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、局所投与、経皮投与、皮下投与及び／または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、局所投与、経皮投与、皮下投与及び／または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、局所投与、経皮投与及び／または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、局所投与、経皮投与及び／または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、経口投与、舌下投与、経鼻投与、鼻腔内投与、気管内投与もしくは頬側投与、または吸入による投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、経口投与、舌下投与、経鼻投与、鼻腔内投与、気管内投与もしくは頬側投与、または吸入による投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、局所（眼への）投与、硝子体内投与、網膜下投与及び／または眼窩内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、局所（眼への）投与、硝子体内投与、網膜下投与及び／または眼窩内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、関節内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、関節内投与に適合するか、または適している。
【０１７３】
本開示の医薬組成物または製剤での使用に適合するか、または適している担体または賦形剤の例には、軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、エマルション、脂肪性軟膏、ゲル、粉剤、液剤、ローション剤、溶液、スプレー剤、パッチ（例えば、経皮パッチもしくはマイクロニードルパッチ）、粘着性ストリップ、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ及び吸入剤が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、担体または賦形剤（例えば、薬学的に許容され得る担体または賦形剤）は、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上など）の軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、エマルション、脂肪性軟膏、ゲル、粉剤、液剤、ローション剤、溶液、スプレー剤、粘着性ストリップ及び吸入剤を含む。いくつかの実施形態では、担体は、経皮パッチまたはマイクロニードルパッチなどのパッチ（例えば、皮膚に接着するパッチ）を含む。いくつかの実施形態では、担体は、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを含む。組成物送達に適したマイクロニードルアレイを作製及び使用するための方法は、当該技術分野で一般に知られている（Ｋｉｍ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．“Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１２，６４（１４）：１５４７−６８）。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、１つ以上の追加の成分をさらに含む。追加の成分の例には、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース及び他の糖類、結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、硬化植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、塩類溶液、アルコール類、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、甘味剤、香味剤、芳香剤、着色剤、保湿剤、日焼け止め剤、抗菌剤、ポリヌクレオチドを安定化させるか、またはその分解を防止することのできる薬剤などが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、リン酸塩緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、グリセロールを（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％などで）含む。
【０１７５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用される組成物及び製剤（例えば、医薬組成物及び製剤）は、一般に無菌である。無菌状態は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に実現することができる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、抗体（例えば、治療用抗体）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞に送達するために、及び／または対象の１つ以上の組織において抗体（例えば、治療用抗体）を発現させるために、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、療法に使用することができる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、抗体（例えば、治療用抗体）の投与から利益を得られるであろう疾患または状態の処置に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、乾癬（例えば、慢性尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん（例えば、皮膚癌、乳癌、リンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌など）、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アジソン病、グレーブス病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、血管炎、悪性貧血、セリアック病など）、喘息、ぶどう膜黒色腫、甲状腺眼症、感染症、移植片／組織／臓器拒絶反応、及び／または神経疾患（例えば、アルツハイマー病）のうちの１つ以上の処置に使用することができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、薬物の調製または製造に使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体（例えば、治療用抗体）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞へ送達するのに有用な薬物の調製または製造において、及び／または対象の１つ以上の組織において抗体（例えば、治療用抗体）を発現させるのに有用な薬物の調製または製造において、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、抗体（例えば、治療用抗体）の投与から利益を得られるであろう疾患または状態の処置に有用な薬物の調製または製造に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、乾癬（例えば、慢性尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん（例えば、皮膚癌、乳癌、リンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌など）、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アジソン病、グレーブス病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、血管炎、悪性貧血、セリアック病など）、喘息、ぶどう膜黒色腫、甲状腺眼症、感染症、移植片／組織／臓器拒絶反応、及び／または神経疾患（例えば、アルツハイマー病）のうちの１つ以上の処置に有用な薬物の調製または製造に使用することができる。
【０１７８】
ＶＩ．方法
本開示の特定の態様は、対象に抗体を送達する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、抗体を対象内の１つ以上の特定の目的組織（例えば、眼の組織、関節の組織、皮膚の組織、肺の組織など）に局所的に送達する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤を使用した抗体の局所送達は、例えば、従来の抗体投与経路（静脈内投与または皮下投与など）を介して送達された精製抗体による処置を受けた対象と比較して、対象における抗体への全身曝露を低減させるか、または除去する。抗体への全身曝露を測定する方法は当業者に周知であり、例えば、ＥＬＩＳＡによって対象の血液または血清中に存在する抗体の量を測定することによるものが含まれる。いくつかの実施形態では、抗体を対象に局所送達するための本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤の使用は、対象の同じ抗体への全身曝露後に観察された副作用と比較して（例えば、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤の（例えば、局所、関節内、硝子体内などへの）送達後の対象における抗体発現の１つ以上の副作用と、精製抗体の全身（例えば、静脈内または皮下）投与後の副作用との比較）、抗体の１つ以上の副作用を低減させるか、または除去する。治療用抗体への全身曝露に起因する副作用の例には、例えば、アレルギー反応、悪寒、脱力感、下痢、悪心、嘔吐、発疹、かゆみ、高血糖値、咳嗽、便秘、息切れ、末梢性浮腫、頭痛、発熱、筋肉の疼痛及び痛み、食欲減退、トリグリセリドレベルの上昇、不眠症、腹痛、背痛、めまい、低血圧、アナフィラキシー、感染症、がん、血清病、自己免疫性甲状腺炎、動静脈血栓、うっ血性心不全、出血、間質性肺疾患、肝炎、消化管穿孔、腸炎、粘膜炎、口内炎、貧血、白血球数の減少及び／または甲状腺機能低下症が含まれる。抗体の副作用を評価する方法は、当業者に周知である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、抗体を対象に局所送達するための本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤の使用は、目的部位（例えば、皮膚内、関節内、眼内など）における抗体の１つ以上の薬物動態特性を、精製抗体の全身（例えば、静脈内）投与後の目的部位における抗体の薬物動態特性と比較して向上させる。抗体の薬物動態特性の概説については、例えば、Ｒｙｍａｎ  ａｎｄ  Ｍｅｉｂｏｈｍ  “Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”，ＣＰＴ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７  Ｓｅｐ；６（９）：５７６−５８８を参照されたい。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、抗体を対象に局所送達するための本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤の使用は、目的部位（例えば、皮膚内、関節内、眼内、気道内または肺内など）での抗体の組織到達性及び／または浸潤性を、精製抗体の全身（例えば、静脈内または皮下）投与後の目的部位の抗体の組織到達性及び／または浸潤性と比較して向上させる。いくつかの実施形態では、抗体を対象に局所送達するための本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤の使用は、目的部位（例えば、皮膚内、関節内、眼内、気道内または肺内など）での抗体濃度を、精製抗体の全身（例えば、静脈内または皮下）投与後の目的部位の抗体濃度と比較して上昇させる。例えば、いくつかの実施形態では、抗体の局所送達のための本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤の使用は、目的部位（例えば、皮膚内、関節内、眼内、気道内または肺内など）での抗体濃度を、精製抗体の全身（例えば、静脈内または皮下）投与後の目的部位の抗体濃度と比較して、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、またはそれ以上上昇させる。いくつかの実施形態では、抗体の局所送達のための本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤の使用は、目的部位（例えば、皮膚内、関節内、眼内、気道内または肺内など）での抗体濃度を、精製抗体の全身（例えば、静脈内または皮下）投与後の目的部位の抗体濃度と比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍または少なくとも約１０００倍上昇させる。組織試料中の抗体濃度を測定する方法は当業者に容易に利用可能であり、例えば、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫蛍光法、質量分析などによるものが含まれる。
【０１８２】
本開示の他の態様は、対象における疾患の１つ以上の徴候または症状の予防的、姑息的及び／または治療的な緩和を提供する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。疾患は、治療用抗体による処置から利益を得ることができる当該技術分野において既知の任意の疾患であり得、これらとしては、例えば、乾癬（例えば、慢性尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん（例えば、皮膚癌、乳癌、リンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌など）、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アジソン病、グレーブス病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、血管炎、悪性貧血、セリアック病など）、喘息、ぶどう膜黒色腫、甲状腺眼症、感染症、移植片／組織／臓器拒絶反応、神経疾患（例えば、アルツハイマー病）などが含まれる。いくつかの実施形態では、疾患はがんではない。
【０１８３】
本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、限定されないが、経口投与、舌下投与、頬側投与、鼻腔内投与、気管内投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、直腸投与、吸入によるもの、経皮投与、皮下注射、皮内注射、静脈内（ＩＶ）注射、動脈内注射、筋肉内注射、心臓内注射、骨内注射、腹腔内注射、経粘膜投与、膣内投与、硝子体内投与、眼窩内投与、結膜下投与（例えば、結膜下デポーの使用）、脈絡膜上投与、網膜下投与、関節内投与、関節周囲投与、局所（ｌｏｃａｌ）投与、皮膚上投与、またはそれらの任意の組み合わせによるものを含む、当該技術分野において既知の任意の好適な方法または経路で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、個体（またはその特定の部位もしくは組織）に送達する方法を包含する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、皮膚的に、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、経粘膜的に、舌下に、経鼻的に、頬側に、鼻腔内に、気管内に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、網膜下に、関節内に、または吸入によって、対象に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象に皮内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、経口的に、舌下に、頬側に、経鼻的に、鼻腔内に、気管内に、または吸入によって、対象に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象に関節内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象の眼窩内に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、網膜下にまたは局所に（眼に）投与される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象に少なくとも２回（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも１０回など）投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１時間（例えば、少なくとも約１時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約１５日、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日、少なくとも約６０日、少なくとも約７０日、少なくとも約８０日、少なくとも約９０日、少なくとも約１００日、少なくとも約１２０日など）が、投与と投与の間（例えば、第１の投与と第２の投与の間、第２の投与と第３の投与の間など）に経過する。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象に１日１回、２回、３回、４回、５回またはそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、対象の１つ以上の罹患領域または非罹患領域に投与される。
【０１８６】
本開示の他の態様は、対象の表皮及び／または真皮に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、対象に局所投与、経皮投与及び／または皮内投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない（例えば、抗体が血清中で検出可能ではない）。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、局所投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、皮内投与される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、皮膚の疾患または障害に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、皮膚癌及び／または化膿性汗腺炎のうちの１つ以上に罹患している。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんではない（例えば、皮膚癌ではない）。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤で処置する前に、擦過されているかまたは透過性が高められている。当該技術分野において既知の、皮膚を擦過するかまたは皮膚透過性を向上させる任意の好適な方法を使用することができ、それらとしては、例えば、皮膚ローラーの使用、皮膚細胞の層を除去するための粘着性ストリップの反復使用（テープストリッピング）、小刀またはブレードで擦ること、紙やすりの使用、化学的透過促進剤（例えば、細胞透過性ポリペプチド）または電気エネルギーの使用、音波または超音波エネルギーの使用、光（例えば、レーザー）エネルギーの使用、突き刺すのに適しているが表皮を完全には通過しない長さであるミクロンサイズの針またはブレードの使用などが含まれる。
【０１８８】
本開示の他の態様は、対象の粘膜に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、対象に局所的に、経粘膜的に、経口的に、舌下に、経鼻的に、鼻腔内に、気管内に、吸入によって、または頬側に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない（例えば、抗体が血清中で検出可能ではない）。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または組成物は、舌下投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、局所投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、頬側投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０１８９】
本開示の他の態様は、対象の気道または肺に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、対象に経口的に、舌下に、経鼻的に、鼻腔内に、気管内に、吸入によって、または頬側に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない（例えば、抗体が血清中で検出可能ではない）。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または組成物は、舌下投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、頬側投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤は、吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、気道または肺の疾患または障害（例えば、喘息、肺癌、呼吸器感染症、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症などの呼吸器疾患）に罹患している。
【０１９０】
本開示の他の態様は、対象の１つ以上の関節に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、対象に関節内投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない（例えば、抗体が血清中で検出可能ではない）。いくつかの実施形態では、対象は、関節の疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎及び／または腸炎性関節炎のうちの１つ以上に罹患している。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０１９１】
本開示の他の態様は、対象の片眼または両眼に抗体を投与する方法に関し、方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、対象に局所投与、硝子体内投与、眼窩内投与、結膜下投与、網膜下投与、または脈絡膜上投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗体に全身曝露されていない（例えば、抗体が血清中で検出可能ではない）。いくつかの実施形態では、対象は、眼の疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、眼に影響を与える自己免疫疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、ぶどう膜黒色腫または甲状腺眼症に罹患している。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０１９２】
ＶＩＩ．宿主細胞
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のいずれかを含む１つ以上の宿主細胞に関する。当該技術分野において既知の任意の好適な宿主細胞（原核細胞または真核細胞）を使用することができ、それらとしては、例えば、グラム陰性微生物またはグラム陽性微生物などの真正細菌、例えば、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エルミニア属（Ｅｒｍｉｎｉａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（例えば、Ｓ．チフィリウム（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（例えば、Ｓ．マルセセンス（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ））及び赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）などの腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ならびにＢ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）及びＢ．リケニフォルミス（Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）などの桿菌（Ｂａｃｉｌｌｉ）を含む原核細胞；真菌細胞（例えば、Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））；昆虫細胞（例えば、Ｓ２細胞など）；ならびに、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）、ヒト胚性腎臓株（２９３細胞または懸濁培養における増殖のためにサブクローニングされた２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １０）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４）、サル腎臓細胞（ＣＶ１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７０）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５８７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ２）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ３４）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ  ３Ａ、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７５）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２、ＨＢ  ８０６５）、マウス乳癌（ＭＭＴ  ０６０５６２、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ５１）、ＴＲＩ細胞、ＭＲＣ  ５細胞、ＦＳ４細胞、ヒト肝癌株（Ｈｅｐ  Ｇ２）、ＤＨＦＲ”ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株を含む哺乳動物細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒト細胞または非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株由来の細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例には、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞、ＳＨ−Ｓｙ５ｙ細胞、Ｈｅｐ  Ｇ２細胞、ＣＡＣＯ−２細胞、Ａ５４９細胞、Ｌ９２９細胞、３Ｔ３細胞、Ｋ５６２細胞、ＣＨＯ−Ｋ１細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＨＵＶＥＣ細胞、Ｖｅｒｏ細胞、Ｎ２０細胞、ＣＯＳ−７細胞、ＰＳＮ１細胞、ＶＣａＰ細胞、ＣＨＯ細胞などが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ＨＳＶ−１アンプリコンまたはＨＳＶ−１ハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、ヘルパーウイルスを含む宿主細胞を本明細書に記載のＨＳＶ−１アンプリコンまたはＨＳＶ−１ハイブリッドアンプリコンと接触させることにより、本明細書に記載の１つ以上の組換え核酸を含むウイルスが産生される。いくつかの実施形態では、ウイルスを、接触させた宿主細胞の上清から回収する。ヘルパーウイルスを含む宿主細胞をＨＳＶ−１アンプリコンまたはＨＳＶ−１ハイブリッドアンプリコンと接触させることによってウイルスを産生する方法は、当該技術分野において既知である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、補完宿主細胞である。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞は、本明細書に記載のウイルスベクターのいずれかにおいて不活性化される１つ以上の遺伝子を発現する。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）と接触させる。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を組換えヘルペスウイルスゲノムと接触させることにより、本明細書に記載の１つ以上の組換え核酸を含むヘルペスウイルスが産生される。いくつかの実施形態では、ウイルスを、接触させた宿主細胞の上清から回収する。補完宿主細胞を組換え単純ヘルペスウイルスと接触させることによってウイルスを産生する方法は、概して、ＷＯ２０１５／００９９５２及び／またはＷＯ２０１７／１７６３３６に記載されている。
【０１９５】
ＶＩＩＩ．製品またはキット
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを含む製品またはキットに関する。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、（例えば、組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤を投与することにより、それを必要とする対象の組織（対象の表皮及び／または真皮など）の１つ以上に抗体を局所的に送達する方法を提供するために）組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤を投与するための説明書を含む添付文書を含む。
【０１９６】
組換え核酸、ウイルス、薬物及び／または医薬組成物もしくは製剤のための好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、チューブ及びシリンジが含まれ得る。容器は、様々な材料、例えば、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィンなど）、または合金（ステンレス鋼もしくはハステロイなど）から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、容器上のまたは容器に付属のラベルを含み、ラベルは使用方法を示している。製品またはキットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ、添付文書などを含む、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料をさらに含み得る。
【０１９７】
ＩＸ．列挙された実施形態
実施形態１：抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換え単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ゲノム。
【０１９８】
実施形態２：前記抗体が抗体断片である、実施形態１の組換えゲノム。
【０１９９】
実施形態３：前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＦ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖ−Ｆｃ断片である、実施形態２の組換えゲノム。
【０２００】
実施形態４：前記抗体が完全長抗体である、実施形態１の組換えゲノム。
【０２０１】
実施形態５：前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、モノクローナル抗体または多重特異性抗体である、実施形態１〜４のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２０２】
実施形態６：前記抗体が、ＩｇＡ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＧ抗体またはＩｇＭ抗体である、実施形態１〜５のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２０３】
実施形態７：前記抗体がＩｇＧ抗体である、実施形態１〜６のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２０４】
実施形態８：前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体またはＩｇＧ４抗体である、実施形態７の組換えゲノム。
【０２０５】
実施形態９：前記抗体がアゴニスト抗体である、実施形態１〜８のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２０６】
実施形態１０：前記抗体がアンタゴニスト抗体である、実施形態１〜８のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２０７】
実施形態１１：前記抗体が、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜５９からなる群から選択される配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０〜１２２からなる群から選択される配列を含み、及び／または前記ＨＶＲ−Ｈ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３〜１８５からなる群から選択される配列を含む、実施形態１〜１０のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２０８】
実施形態１２：前記重鎖可変領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５〜４１９からなる群から選択される配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１１の組換えゲノム。
【０２０９】
実施形態１３：前記抗体が、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６〜２４２からなる群から選択される配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３〜２９４からなる群から選択される配列を含み、及び／または前記ＨＶＲ−Ｌ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９５〜３５４からなる群から選択される配列を含む、実施形態１〜１２のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２１０】
実施形態１４：前記軽鎖可変領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２０〜４８２から選択される配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１３の組換えゲノム。
【０２１１】
実施形態１５：前記組換えゲノムが、組換えＨＳＶ−１ゲノム、組換えＨＳＶ−２ゲノムまたはそれらの任意の派生体である、実施形態１〜１４のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２１２】
実施形態１６：前記組換えゲノムが、単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化突然変異を含む、実施形態１〜１５のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２１３】
実施形態１７：前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１及びＵＬ５５からなる群から選択される、実施形態１６の組換えゲノム。
【０２１４】
実施形態１８：前記組換えゲノムが、前記ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む、実施形態１７の組換えゲノム。
【０２１５】
実施形態１９：前記組換えゲノムが、前記ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化突然変異を含む、実施形態１７または１８の組換えゲノム。
【０２１６】
実施形態２０：前記組換えゲノムが、前記ＵＬ４１遺伝子に不活性化突然変異を含む、実施形態１７〜１９のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２１７】
実施形態２１：前記組換えゲノムが、前記ＩＣＰ０遺伝子に不活性化突然変異を含む、実施形態１７〜２０のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２１８】
実施形態２２：前記組換えゲノムが、前記ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化突然変異を含む、実施形態１７〜２１のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２１９】
実施形態２３：前記不活性化突然変異が、前記遺伝子（複数可）のコード配列の欠失である、実施形態１６〜２２のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２２０】
実施形態２４：前記組換えゲノムが、野生型単純ヘルペスウイルスゲノムと比較して、標的細胞に導入されたときに細胞毒性が低減している、実施形態１〜２３のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２２１】
実施形態２５：前記標的細胞がヒト細胞である、実施形態２４の組換えゲノム。
【０２２２】
実施形態２６：前記標的細胞がケラチノサイトまたは線維芽細胞である、実施形態２４または２５の組換えゲノム。
【０２２３】
実施形態２７：前記組換えゲノムが、１つ以上のウイルス遺伝子座内に前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１〜２のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２２４】
実施形態２８：前記組換えゲノムが、一方または両方のＩＣＰ４ウイルス遺伝子座内に１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態２７の組換えゲノム。
【０２２５】
実施形態２９：前記組換えゲノムが、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態２７または２８の組換えゲノム。
【０２２６】
実施形態３０：前記組換えゲノムが、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態２７〜２９のいずれか１つの組換えゲノム。
【０２２７】
実施形態３１：実施形態１〜３０のいずれか１つの組換えゲノムを含む、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）。
【０２２８】
実施形態３２：前記ＨＳＶが複製能力を有する、実施形態３１のウイルス。
【０２２９】
実施形態３３：前記ＨＳＶが複製欠損である、実施形態３１のウイルス。
【０２３０】
実施形態３４：前記ＨＳＶが、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している、実施形態３１〜３３のいずれか１つのウイルス。
【０２３１】
実施形態３５：前記ＨＳＶが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型またはそれらの任意の派生体である、実施形態３１〜３４のいずれか１つのウイルス。
【０２３２】
実施形態３６：実施形態１〜３０のいずれか１つの組換えゲノムまたは実施形態３１〜３５のいずれか１つのウイルスと、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０２３３】
実施形態３７：前記薬学的に許容され得る賦形剤が、局所投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経粘膜投与、舌下投与、経鼻投与、頬側投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、脈絡膜上投与、関節内投与、及び／または吸入投与に適している、実施形態３６の医薬組成物。
【０２３４】
実施形態３８：前記薬学的に許容され得る賦形剤が局所投与に適している、実施形態３６または３７の医薬組成物。
【０２３５】
実施形態３９：前記薬学的に許容され得る賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む、実施形態３６〜３８のいずれか１つの医薬組成物。
【０２３６】
実施形態４０：前記薬学的に許容され得る賦形剤がリン酸塩緩衝液を含む、実施形態３６〜３９のいずれか１つの医薬組成物。
【０２３７】
実施形態４１：前記薬学的に許容され得る賦形剤がグリセロールを含む、実施形態３６〜４０のいずれか１つの医薬組成物。
【０２３８】
実施形態４２：前記薬学的に許容され得る賦形剤が脂質担体を含む、実施形態３６〜４１のいずれか１つの医薬組成物。
【０２３９】
実施形態４３：前記薬学的に許容され得る賦形剤がナノ粒子担体を含む、実施形態３６〜４２のいずれか１つの医薬組成物。
【０２４０】
実施形態４４：対象に抗体を投与する方法であって、有効量の実施形態３１〜３５のいずれか１つのウイルスまたは実施形態３６〜４３のいずれか１つの医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【０２４１】
実施形態４５：対象における疾患の１つ以上の徴候または症状の予防的、姑息的及び／または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の実施形態３１〜３５のいずれか１つのウイルスまたは実施形態３６〜４３のいずれか１つの医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【０２４２】
実施形態４６：前記ウイルスまたは前記組成物が、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、経粘膜的に、舌下に、経鼻的に、頬側に、硝子体内に、結膜下に、脈絡膜上に、関節内に、または吸入によって投与される、実施形態４４または４５の方法。
【０２４３】
実施形態４７：前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、水疱症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、自己免疫性水疱性皮膚障害、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、がん、化膿性汗腺炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、自己免疫疾患、黒色腫、ぶどう膜黒色腫及び甲状腺眼症からなる群から選択される、実施形態４５または４６の方法。
【０２４４】
実施形態４８：対象の表皮及び／または真皮に抗体を投与する方法であって、有効量の実施形態３１〜３５のいずれか１つのウイルスまたは実施形態３６〜４３のいずれか１つの医薬組成物を、前記対象に局所投与、経皮投与、または皮内投与することを含む、前記方法。
【０２４５】
実施形態４９：前記対象の皮膚が投与前に擦過されている、実施形態４８の方法。
【０２４６】
実施形態５０：対象の粘膜に抗体を投与する方法であって、有効量の実施形態３１〜３５のいずれか１つのウイルスまたは実施形態３６〜４３のいずれか１つの医薬組成物を、前記対象に局所投与、経粘膜投与、舌下投与、経鼻投与、または頬側投与することを含む、前記方法。
【０２４７】
実施形態５１：対象の１つ以上の関節に抗体を投与する方法であって、有効量の実施形態３１〜３５のいずれか１つのウイルスまたは実施形態３６〜４３のいずれか１つの医薬組成物を、前記対象に関節内投与することを含む、前記方法。
【０２４８】
実施形態５２：対象の片眼または両眼に抗体を投与する方法であって、有効量の実施形態３１〜３５のいずれか１つのウイルスまたは実施形態３６〜４３のいずれか１つの医薬組成物を、前記対象に局所投与、眼窩内投与、硝子体内投与、結膜下投与、または脈絡膜上投与することを含む、前記方法。
【０２４９】
実施形態５３：前記対象がヒトである、実施形態４４〜５２のいずれか１つの方法。
【０２５０】
実施形態５４：前記対象が前記抗体に全身曝露されていない、実施形態４４〜５３のいずれか１つの方法。
【０２５１】
本明細書は、当業者が本開示を実施することを可能にするのに十分なものであるとみなされる。本明細書に示され、説明される改変に加えて、本開示の様々な改変が前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入るであろう。
【実施例】
【０２５２】
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、それらは本出願の趣旨及び範囲内に、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。
【０２５３】
実施例１：抗体をコードする改変単純ヘルペスウイルスベクター
標的哺乳動物細胞（ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞など）中で抗体を発現することができる改変単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを作製するために、まず、単純ヘルペスウイルスゲノム（図１Ａ）を、１つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子を不活性化するように改変する。このような改変は、哺乳動物細胞におけるゲノムの毒性を低減させ得る。次に、これらの改変／弱毒化組換えウイルスコンストラクトのバリアントを、それらが所望の抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを保有するように作製する。これらのバリアントには、（１）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ−Ｆｃ）のコード配列を含有する発現カセットを含む、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｂ）、（２）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ−Ｆｃ）のコード配列を含有する発現カセットを含む、組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｃ）、（３）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、同じＤＮＡ鎖上の第１の異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列と、第２の異種プロモーターの制御下の抗体軽鎖のコード配列とを含有する発現カセットを含む、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｄ）、（４）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、同じＤＮＡ鎖上の第１の異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列と、第２の異種プロモーターの制御下の抗体軽鎖のコード配列とを含有する発現カセットを含む、組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｅ）、（５）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、向かい合ったＤＮＡ鎖上の第１の異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列と、第２の異種プロモーターの制御下の抗体軽鎖のコード配列とを含有する発現カセットを含む、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｆ）、（６）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた、向かい合ったＤＮＡ鎖上の第１の異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列と、第２の異種プロモーターの制御下の抗体軽鎖のコード配列とを含有する発現カセットを含む、組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｇ）、（７）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡをコードする発現カセットを含み、ここで、ポリシストロニックｍＲＮＡが内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体重鎖及び軽鎖のコード配列を含有する、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｈ）、（８）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡをコードする発現カセットを含み、ここで、ポリシストロニックｍＲＮＡが内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体重鎖及び軽鎖のコード配列を含有する、組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｉ）、（９）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列を含有する発現カセットと、ＵＬ４１遺伝子座及びＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体軽鎖のコード配列を含有する発現カセットとを含む、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｊ）、（１０）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体軽鎖のコード配列を含有する発現カセットと、ＵＬ４１遺伝子座及びＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列を含有する発現カセットとを含む、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｋ）、（１１）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列を含有する発現カセットと、ＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡのコード配列を含有する発現カセットとを含み、ポリシストロニックｍＲＮＡが、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体軽鎖のコード配列の２つのコピーを含有する、組換えΔＩＣＰ４／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｌ）、（１２）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列を含有する発現カセットと、ＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡのコード配列を含有する発現カセットとを含み、ポリシストロニックｍＲＮＡが、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により分離された抗体軽鎖のコード配列の２つのコピーを含有する、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｍ）、ならびに（１４）ＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体軽鎖のコード配列を含有する発現カセットと、ＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の抗体重鎖のコード配列を含有する発現カセットとを含む、組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ−１ゲノム（図１Ｎ）が含まれる。改変単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスがＦａｂ断片を産生するように、完全長抗体重鎖のコード配列を抗体重鎖可変領域及び定常領域１（ＣＨ１）のコード配列で置き換えることを除いて、上述の通りに操作することができる。
【０２５４】
これらの改変単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを、１つ以上のヘルペスウイルス遺伝子を発現するように改変された、操作されたＶｅｒｏ細胞にトランスフェクトする。これらの操作されたＶｅｒｏ細胞は、改変されたゲノムが内部にパッケージングされた複製欠損単純ヘルペスウイルスを、細胞培養物の上清に分泌する。次に、上清を回収して濃縮し、５μｍのフィルターに通して滅菌濾過する。
【０２５５】
実施例２：抗体をコードする組換えヘルペスウイルスの構築及び検証
最初に、完全長抗体を発現するように、組換え弱毒化ＨＳＶベクターを設計した。５’から３’へ、抗体軽鎖（リーダー配列を含む）をコードする第１のＯＲＦ、合成ＩＲＥＳ、及び抗体重鎖（リーダー配列を含む）をコードする第２のＯＲＦをコードしたポリヌクレオチドコンストラクトを、（例えば、図１Ｈ及び図１Ｉに示すように）作製した。次に、ＩＲＥＳベースのコンストラクト（異種プロモーター及びポリＡ配列をさらに含む発現カセットにコードされている）を、ＨＳＶ１  ＩＣＰ４遺伝子座の両方のコピーに挿入した。この第１のウイルスコンストラクト（ＨＳＶ−ｆｌＡｂ２）を、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含有する抗ヒトＣＤ２０  ＩｇＧ１キメラ抗体を発現するように操作した。
【０２５６】
トランスジェニック細胞のローンにおいて同定した複数のプラークを採取し、スクリーニングして、ＩＲＥＳコンストラクトが正しく挿入されたベクターを同定した。簡潔に述べると、Ｖｅｒｏ細胞を推定上のＩＲＥＳウイルス分離株に感染させ、感染を５日間進行させ、細胞上清を採取し、分泌された完全長抗体の存在について、製造業者の指示（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１９５２１５）に従ってＥＬＩＳＡによって試験した。試験したすべての分離株は、コードされた抗体を発現し、細胞上清に分泌したが、しかしながら、抗体は比較的低レベルで産生された。ＨＳＶ−ｆｌＡｂ２の最も生産的な分離株は、感染Ｖｅｒｏ細胞の上清に０．８４４ｎｇ／ｍＬのコードされた完全長キメラ抗体を分泌した。
【０２５７】
抗体軽鎖及び重鎖をコードする複数のＯＲＦの使用を必要とする操作されたベクターから完全長抗体を発現させる代わりに、単一のＯＲＦから一本鎖抗体を発現するように組換えＨＳＶ１ベクターを構築した（例えば、図１Ｂ及び図１Ｃを参照されたい）。ここで、一本鎖抗体を、リーダー配列、重鎖可変領域配列、軽鎖可変領域配列、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを連結するリンカーポリペプチド、ならびにＦｃ領域を含むように構築した（すなわち、ｓｃＦｖ−Ｆｃ抗体）。各一本鎖抗体の２つの異なるバリアントを、軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列の両方の可能な相対的方向を含むように設計した：各抗体の「Ｆｃ１」バリアントは、ｎ末端からｃ末端へ、リーダー配列−重鎖可変領域−リンカー配列−軽鎖可変領域−及びＦｃ領域を含有しており、各抗体の「Ｆｃ２」バリアントは、ｎ末端からｃ末端へ、リーダー配列−軽鎖可変領域−リンカー配列−重鎖可変領域−及びＦｃ領域を含有していた。次に、これらの一本鎖抗体コンストラクト（異種プロモーター及びポリＡ配列をさらに含む発現カセットにコードされている）を、ＨＳＶ１  ＩＣＰ４遺伝子座の両方のコピーに挿入した。試験した各ｓｃＦｖ−Ｆｃ抗体に用いた配列の概要を、以下の表４に示す。
【０２５８】
（表４）ＨＳＶにコードされたｓｃＦｖ−Ｆｃ抗体
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【０２５９】
ウイルスプラークを同定し、操作された細胞のローンから採取し、分離株をＶｅｒｏ細胞において個別にスクリーニングして、前述の通りにコードされた抗体を産生するベクターを同定した。細胞上清を感染Ｖｅｒｏ細胞から採取し、分泌された抗体の存在について、製造業者の指示（ヒトＦｃ配列を含有する一本鎖抗体についてはＡｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１９５２１５；マウスＦｃ配列を含有する一本鎖抗体についてはＡｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１５１２７６）に従ってＥＬＩＳＡによって試験した。以下の表５は、感染細胞から上清に分泌された各抗体の平均計算濃度を示す。
【０２６０】
（表５）ＨＳＶ感染細胞から分泌された一本鎖抗体の濃度
2021529531.tif 000021
【０２６１】
意外にも、すべての一本鎖抗体は、完全長のＨＳＶ−ｆｌＡｂ２抗体よりもはるかに高い濃度（少なくとも８００倍超）で細胞上清に分泌された。直接的な比較として、ＨＳＶ−Ａｂ２のＦｃ２一本鎖バリアントは、ＨＳＶ−Ａｂ２の完全長バリアントよりも１９，１１４倍高い濃度で検出された。
【０２６２】
次に、一本鎖抗体をコードする操作されたＨＳＶ１ベクターに感染したヒト細胞からの抗体分泌を測定するために、用量設定試験を実施した。不死化ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）を、４８時間、偽感染させるか（ＭＯＩ  ０）、またはＨＳＶベクターに様々な多重感染度（ＭＯＩ）で感染させた。この実験で使用した、抗体をコードするベクターは、ＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１（一本鎖ヒト抗ヒトＴＮＦα抗体）、ＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ２（一本鎖ヒト抗ヒトＴＮＦα抗体）、ＨＳＶ−Ａｂ２Ｆｃ２（一本鎖抗ヒトＣＤ２０キメラ抗体）、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１（一本鎖マウス抗マウスＩＬ−４Ｒａ抗体）及びＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ２（一本鎖マウス抗マウスＩＬ−４Ｒａ抗体）であった。感染の成立後、感染細胞から上清を採取し、１１，０００×ｇで５分間遠心分離した。次に、清澄化した上清に分泌された抗体を、抗ヒトＩｇＧ（図２Ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１９５２１５）または抗マウスＩｇＧ（図２Ｂ）ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１５１２７６）を使用して定量化した。偽感染細胞からはほとんどまたは全く抗体が検出されなかったが、感染したヒトケラチノサイトからは、分泌されたヒト抗体及びキメラ抗体が用量依存的に確実に検出された（図２Ａ）。一本鎖マウス抗体も分泌されたヒトケラチノサイトから検出されたが、それらの分泌は用量依存的でないように思われた（図２Ｂ）。
【０２６３】
最後に、ＨＳＶにコードされた抗体が機能することを確認するために、一本鎖ヒト抗ヒトＴＮＦαアンタゴニスト抗体であるＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１がＥＬＩＳＡベースのＴＮＦα検出を阻害する能力を調査した。不死化ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）を、感染させずにおくか、または０．３、１及び３のＭＯＩで４８時間ＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１に感染させた。感染の成立後、細胞上清を採取し、１１，０００で６回、５分間遠心分離することにより清澄化した。清澄化した細胞上清に組換えヒトＴＮＦα（１０００ｐｇ／ｍＬ）を添加して、３７℃で２時間インキュベートした。次に、抗ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡを実施して（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１８１４２１）、操作されたウイルスによって産生された一本鎖Ａｂ１Ｆｃ１がＴＮＦα検出の抑制を媒介することができるかどうかを判定した。ＴＮＦαの検出可能なレベルは、偽感染細胞と比較して、感染ヒト細胞から採取した細胞上清において大幅に低下し（図３）、分泌された一本鎖抗体が実際に機能することが確認された。
【０２６４】
総合すると、この実施例で示されたデータは、（１）組換えＨＳＶ−１ベクターは、完全長抗体及び抗体断片をコードするように正常に構築されたこと、（２）操作されたベクターは、完全長抗体と比較して、数百から数千倍高いレベルの一本鎖抗体を発現／分泌したこと、（３）ベクターは、完全ヒト抗体、キメラ抗体及びマウス抗体を同等のレベルで確実に発現することができたこと（複数のＩｇＧアイソタイプに由来するＦｃ領域を含有する）、（４）ヒト細胞からのＨＳＶ媒介性の抗体分泌は用量依存的であったこと、ならびに（５）分泌された抗体は機能的であったことを示す。理論に束縛されることを望まないが、操作されたヘルペスウイルスベクターは、ヒトに複数のタイプの抗体を投与する新規方法を提供すると考えられる。
【０２６５】
実施例３：マウスアトピー性皮膚炎（ＡＤ）モデルにおけるヘルペスウイルスにコードされた抗体
アトピー性皮膚炎は、慢性、再発性であり、しばしば強烈に掻痒性である皮膚の炎症性障害である。この疾患の主な原因は、遺伝的素因、免疫系の機能及び環境要因の組み合わせに起因する上皮バリアの欠陥であると思われる。中等度から重度のＡＤに対する処置は何十年もほとんど変化がなく、広範囲に作用する免疫抑制剤に依存しているが、近年、アトピー性皮膚炎の複雑な免疫活性化の様々な局面を標的とする抗体の全身投与を用いる複数の治療法（例えば、ＩＬ−４経路を標的とする抗体（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ−１２／２３ｐ４０経路を標的とする抗体（例えば、ウステキヌマブ）、ＩＬ−１３経路を標的とする抗体（例えば、トラロキヌマブ、レブリキズマブ）、ＩＬ−１７経路を標的とする抗体（例えば、セクキヌマブ）、及びＩＬ−３１経路を標的とする抗体（例えば、ネモリズマブ））が臨床現場で探索されている。実際、モノクローナル抗体デュピルマブ（抗ＩＬ−４Ｒａ）を使用した全身療法（隔週の皮下注射）は、最近、アトピー性皮膚炎の処置用としてＦＤＡによって承認された。しかしながら、免疫経路を標的とする治療用抗体の全身投与は、免疫系を抑制し、患者を感染症及びその他の合併症の重大なリスクに晒すことが示されている。
【０２６６】
ビタミンＤ３またはその合成類似体の局所適用は、マウスの皮膚においてＡＤ様の炎症を誘発する。ビタミンＤ類似体カルシポトリオール（ＭＣ９０３）によって誘発される皮膚炎症モデルは、ＭＣ９０３の局所適用が、高レベルのＴＳＬＰ及びグループ２（ＩＬ−５＋及びＩＬ−１３＋）自然リンパ球の皮膚への浸潤を誘発し、それにより、ＡＤを有するヒトの皮膚病変で観察されるある種の免疫撹乱に類似していることから、近年注目を集めている。ＭＣ９０３の局所投与は、処置された動物においてＩＬ−４シグナル伝達の増加を誘発することも示されている（Ｍａｒｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｌｅ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ（２０１７））。
【０２６７】
ここに説明するｉｎ  ｖｉｖｏ実験の目標は、（１）アトピー性皮膚炎のマウスＭＣ９０３誘発モデルを確立し、これらの動物においてウイルスがＡＤ様皮膚に局所投与された場合の、ＨＳＶにコードされた抗体が発現する可能性を実証すること、及び（２）デュピルマブのマウス代替一本鎖抗体（抗ＩＬ−４Ｒａ）が、この動物モデルにおいて１つ以上のＡＤ症状を緩和させるかどうかを評価することであった。
【０２６８】
材料及び方法
核酸分析のために、皮膚生検材料を、ＱＳＯＮＩＣＡ超音波発生装置（１２５Ｗ、２０Ｈｚ）による２５％振幅での超音波処理を用いて、ＤＴＴ（Ｇ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４８３−１２−３）を含む緩衝液ＲＬＴ（ＡｌｌＰｒｅｐ  ＤＮＡ／ＲＮＡ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ、Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号８０２０４）中に溶解した。超音波処理後、高速遠心分離を使用してあらゆる不溶性物質をペレット化した。ＡｌｌＰｒｅｐ  ＤＮＡ／ＲＮＡ  Ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、ＤＮＡ及びＲＮＡを単離した。ｑＰＣＲ／ｑＲＴ−ＰＣＲ分析では、２５μＬの総反応量中、１反応あたり５０ｎｇのＤＮＡまたはＲＮＡを使用した。ＤＮＡ定量を、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してｑＰＣＲ分析によって測定し、ＲＮＡ定量を、Ｑｕａｎｔａｂｉｏ  １−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ｑＰＣＲ  ＴｏｕｇｈＭｉｘを使用してｑＲＴ−ＰＣＲ分析によって測定した。すべての試料を、二連または三連で実施した。
【０２６９】
免疫蛍光法では、ＯＣＴ凍結組織から５μｍの切片を採取し、スライドにマウントして、最長で１時間風乾させた。次に、スライドを１００％メタノール（ＭｅＯＨ）に−２０℃で１０分間浸漬し、風乾させた。メタノール固定切片を、室温でＰＢＳで３回（各５分）洗浄し、次に室温で３％Ｈ２Ｏ２中で１０分間インキュベートし、続いてＰＢＳで３回洗浄することにより再水和させた。次に、ブロッキング溶液（Ｐｏｗｅｒ  Ｂｌｏｃｋ）とともに、試料を加湿チャンバ内で室温で１時間インキュベートした。過剰なブロッキング溶液を除去し、抗体希釈緩衝液中で調製した微量の一次抗体（Ａｂ）溶液（３０〜５０μＬの一次Ａｂ溶液／切片）で切片を染色した。切片を一次抗体（マウス抗ヒトＩｇＧ抗体；Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ２００６９９）とともに４°Ｃで１６時間、または室温で１時間インキュベートし、室温で５分間、ＴＢＳＴ（ＴＢＳ＋０．０２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で３回洗浄して、二次Ａｂ（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８コンジュゲートヤギ抗マウス抗体；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ａ−１１０２９）を、加湿チャンバ内で室温で３０分間、抗体希釈緩衝液中に１：２００の希釈度でアプライした。スライドを再度ＴＢＳＴで３回洗浄し、染色した切片を封入剤（ＰｒｏＬｏｎｇ（商標）Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ  Ｍｏｕｎｔａｎｔ  ｗｉｔｈ  ＤＡＰＩ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｐ３６９３１）でマウントし、カバーガラスで蓋をした。脱水（およそ２４時間）後、切片をＥＣＨＯ蛍光顕微鏡を使用してイメージングした。
【０２７０】
ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色では、凍結保存組織から５μｍの切片を採取し、スライドにマウントして、最長で１時間風乾させた。乾燥したスライドを、再蒸留水に室温で２分間浸漬することにより再水和させた。次に、切片を室温で２分間、２倍のＧｉｌｌヘマトキシリン（ＶＷＲ）中でインキュベートし、次いで酸性アルコールに２〜３回浸漬し、アンモニア水中のＢｌｕｅに３〜４回浸漬して、エオシン（エオシンＹ溶液１％、ＶＷＲ）で２分間インキュベートした。各ステップの間に、試料を水道水で３〜４回すすいだ。染色してすすいだ切片を、エタノール（ＥｔＯＨ）を用いて、まず９５％ＥｔＯＨで２分間ずつ２回、次いで１００％ＥｔＯＨで２分間ずつ２回すすぐことにより徐々に脱水した。次に、Ｈｉｓｔｏ−Ｃｌｅａｒで２分間ずつ３回すすぐことにより切片を透徹し、封入剤（Ｐｅｒｍｏｕｎｔ（商標）Ｍｏｕｎｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ、＠Ｐ１５−１００）でマウントし、カバーガラスで蓋をした。脱水のおよそ２４時間後、切片を明視野顕微鏡を使用してイメージングした。
【０２７１】
結果
ＡＤ動物モデルの確立
ＭＣ９０３が処置動物においてアトピー性皮膚炎様症状を誘発することを立証するために、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験を開始した。この試験では、１４匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した（１群あたり２匹のマウス）。ＭＣ９０３を、エタノール（ＥｔＯＨ）中に１００μＭの濃度で調製した。１日目に、マウスをイソフルランで麻酔し、マウスの背部を剃毛して化学脱毛剤で処理し、２５μＬのＥｔＯＨまたはＭＣ９０３／ＥｔＯＨを左右の耳（両側）及び印を付した４箇所の背側部位（各々約２ｃｍ２）に塗布した。次に、２日目、３日目、４日目及び５日目に、同じ部位にて、ＥｔＯＨまたはＭＣ９０３／ＥｔＯＨでマウスを再処置した。次に、５日目または７日目に、選択した動物のコホートに対して、左右の耳及びＭＣ９０３処置の２箇所の背側部位にゲル担体中に配合されたＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１（または溶媒対照）による局所処置を施し、ＭＣ９０３処置の残りの２箇所の背側部位にＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１（または溶媒対照）の皮内注射を施した。次に、これらのマウスをそれぞれ７日目及び９日目に安楽死させた。ＨＳＶ−ＡｂＦｃ１ベクター（完全ヒト抗ＴＮＦα一本鎖抗体）を、このウイルスが試験開始時に適切に精製及び特性評価されたことから、ＡＤ様病変における抗体発現を評価するための概念実証としてこの実験で使用した。実験デザインの概要を表６に示す。
【０２７２】
（表６）ＭＣ９０３モデルを確立する試験デザインの概要
2021529531.tif 000022
【０２７３】
指定の終了日に、動物を安楽死させ、８ｍｍのパンチ生検を使用して背側処置部位を採取し、同時に耳全体を切除した。各生検材料／耳の半分を核酸分析用に液体窒素で急速冷凍し、同時に残りの半分を免疫蛍光分析用に（前述の通り）処理した。
【０２７４】
ＭＣ９０３の局所処置（１〜５日目）後のマウス皮膚におけるアトピー性皮膚炎様病変の出現を確認するために、採取した組織に対してｑＲＴ−ＰＣＲ分析を実施し、以前、他者によってＭＣ９０３に曝露された皮膚において上方制御されることが示されたアトピー性皮膚炎の特定のマーカーの発現の変化を定量化した。具体的には、ＭＣ９０３で処置した耳または背側組織におけるＧＡＰＤＨ補正マウスのＴＳＬＰ転写産物またはＩＬ−４転写産物の平均変化倍率を、デルタ−デルタＣｔ法を使用して、対応するＥｔＯＨ処置した耳または背側組織と比較して算出した。他のグループによって以前観察されたように、ＭＣ９０３の反復した局所曝露は、処置されたマウス皮膚においてＴＳＬＰ（図４Ａ）及びＩＬ−４（図４Ｂ）の発現を著しく誘導し、ＡＤ様マウスモデルの確立が確認された。興味深いことに、ＴＳＬＰ及びＩＬ−４の発現の動態は異なっており、ＴＳＬＰレベルは耳と背部皮膚の両方で５日目にピークに達したが、これに対して、ＩＬ−４の発現はより遅延した動態を有し、背部皮膚では７日目に、耳の皮膚では９日目に最も高いレベルの転写産物の発現を示した。
【０２７５】
ＴＳＬＰ及びＩＬ−４の発現増加と並行して、エタノール対照処置の部位と比較した、ＭＣ９０３処置部位における耳の皮膚の肥厚が同時に観察され（図５）、ＭＣ９０３がこのマウスにおいてアトピー性皮膚炎様症状を誘発したことがさらに確認された。
【０２７６】
次に、アトピー性皮膚炎様病変への局所投与後にＨＳＶにコードされた抗体が発現する可能性を、例示的な完全ヒト一本鎖抗体（Ａｂ１Ｆｃ１）をコードする操作されたウイルス（ＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１）を使用して調査した。免疫蛍光分析用に、１〜５日目にＭＣ９０３に曝露させ、５日目または７日目にＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１（メチルセルロースゲル担体中に配合）または溶媒対照（メチルセルロースゲル担体中に配合）で局所処置した動物から、耳及び背部皮膚組織切片を調製した。図６Ａは、５日目にＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１または溶媒対照で局所処置した後に、７日目に採取した耳及び背部皮膚の代表的な免疫蛍光画像を示す。図６Ｂは、７日目にＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１または溶媒対照で局所処置した後に、９日目に採取した耳及び背部皮膚の代表的な免疫蛍光画像を示す。強力なヒトＩｇＧタンパク質の発現が、ＨＳＶ−Ａｂ１Ｆｃ１に感染した耳及び背側組織の両方で検出されたが溶媒対照では検出されず、これは、局所曝露後にウイルスが、ウイルスにコードされた抗体カーゴをアトピー性皮膚炎様病変に送達することができたことを示唆している。
【０２７７】
総合すると、このデータにより、ＭＣ９０３処置後のＡＤ様表現型の確立の成功、及びＨＳＶ局所投与後の、ウイルスにコードされた抗体のＡＤ様病変への強力な局所送達の実現可能性が示された。
【０２７８】
ヘルペスウイルス局所送達後の抗体有効性の評価
ＭＣ９０３療法によって誘発された病変のアトピー性皮膚炎様の性質が確認されたため（例えば、図４を参照されたい）、次に、アトピー性皮膚炎の１つ以上の徴候または症状を低減させる、ＨＳＶにコードされた局所的な抗体の有効性を、この動物モデルにおいて試験した。上述のように、デュピルマブ（抗ヒトＩＬ−４Ｒａ抗体）は、現在、アトピー性皮膚炎用の唯一のＦＤＡ承認済抗体であり、隔週の皮下注射によって全身投与される。ここでは、組換えヘルペスウイルス（ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１）を、マウスＩＬ−４Ｒａを標的とするデュピルマブ代替抗体（Ａｂ６６Ｆｃ１、マウス抗マウスＩＬ−４Ｒａ一本鎖抗体）を発現するように操作して、ＭＣ９０３媒介性の耳の肥厚を減少させる抗体の能力について試験した。さらに、ＭＣ９０３がＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにおいてＩＬ−４シグナル伝達を著しく誘導したという観察結果（図４Ｂ）にある程度起因して、ＩＬ−４経路を標的とする抗体を使用することを選択した。
【０２７９】
この試験では、８匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した（１群あたり２匹のマウス）。ＭＣ９０３を、エタノール（ＥｔＯＨ）中に１００μＭの濃度で調製した。マウスの背部を電気バリカンで剃毛し、−２日目に化学的脱毛化合物で処理した。１日目に、マウスをイソフルランで麻酔し、２５μＬのＥｔＯＨまたはＭＣ９０３／ＥｔＯＨを左右の耳（両側）及び印を付した４箇所の背側部位（各々約２ｃｍ２）に塗布した。試験２日目、３日目、４日目及び５日目に、同じ部位にて、ＥｔＯＨまたはＭＣ９０３／ＥｔＯＨでマウスを再処置した。次に試験スケジュールごとに、選択した動物のコホートに対して、左右の耳及びＥｔＯＨまたはＭＣ９０３／ＥｔＯＨ処置の２箇所の背側部位に、ゲル担体中に配合されたＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照による合計５回の局所処置を施し、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／ＭＣ９０３処置の残りの２箇所の背側部位に、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１または溶媒対照の合計５回の皮内注射を施した。実験デザインの概要を表６に示す。
【０２８０】
（表６）ＨＳＶにコードされた抗体の有効性を評価する試験デザインの概要
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ＴＯＰ＝局所処置；ＩＤ＝皮内注射
【０２８１】
１０日目に、８ｍｍのパンチ生検材料を背部皮膚から採取し、同時に耳全体を切除して、組織を核酸分析のために処理した。組織採取物からのｑＰＣＲデータは、Ａｂ６６Ｆｃ１導入遺伝子をコードする操作されたＨＳＶゲノムが、免疫適格動物のＭＣ９０３で処置した耳の皮膚（図７Ａ）、及び程度はより低いが、ＭＣ９０３で処置した背部皮膚（図７Ｂ）を効率的に形質導入させたことを示した。エタノール処置した耳の皮膚においても著しいウイルス形質導入が観察され、これは、この組織タイプの薄さ及び脆さに起因する可能性が高いと考えられる。ウイルスゲノムが耳の皮膚に効率的に形質導入しただけでなく、ｑＲＴ−ＰＣＲ分析によって評価されるように、マウス抗ＩＬ−４Ｒａ一本鎖抗体も感染後に強く発現した（図７Ｃ）。最も低いＡｂ６６Ｆｃ１転写産物がＭＣ９０３で処置した背部皮膚で検出され、このことは、この組織で観察された著しく低い形質導入効率に一致しており、潜在的に、この組織タイプにおけるＭＣ９０３により誘発された皮膚の損傷がより少ないことに起因する。溶媒対照で処置した組織ではＡｂ６６Ｆｃ１のＤＮＡまたはＲＮＡは検出されず、これは、一本鎖抗体のアッセイの特異性を示している。あいにく、一本鎖抗体がマウスＩｇＧ  Ｆｃを含むことから、これらの試料における発現タンパク質の特異的な免疫蛍光検出は、内因性マウスＩｇＧに起因して不可能であった。
【０２８２】
局所療法の有効性を評価するために、デジタルノギスを使用して、１日目から１０日目まで毎日、各マウスの両耳の耳厚を測定した（図８Ａ）。予想通り、ＭＣ９０３の曝露は、エタノールの曝露と比較して、処置したマウスにおける著しい耳の肥厚を誘発した。エタノール／溶媒処置動物の１０日目の平均耳厚は０．１９ｍｍであったが、ＭＣ９０３／溶媒処置動物のこの同じ時点での平均厚さは０．６１２５ｍｍであった。しかしながら、ＭＣ９０３／Ａｂ６６Ｆｃ１で処置した耳では、５日目までに、ＭＣ９０３／溶媒で処置した耳と比較して耳の肥厚の有意な減少（２２％を超える菲薄化）が観察され、これは、実験の最後まで一貫して保持された。抗体はエタノールに曝露された耳の耳厚に明らかな変化を引き起こさず（図８ＡのＥｔＯＨ／溶媒のＥｔＯＨ／Ａｂ６６との比較）、このアトピー性皮膚炎様表現型を減少させるための抗体の特異性が確認された。
【０２８３】
興味深いことに、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１による局所処置によって媒介された、５日目のＭＣ９０３により誘発された耳の肥厚の改善は、以前に発表された（ＷＯ２０１７０６０２８９の図５を参照されたい）、抗ＩＬ１７ｃ抗体（現在ヒト臨床試験中のＡＤ抗体（例えば、セクキヌマブ）が標的とする経路）の投与後の類似ＭＣ９０３マウスモデルで５日目に観察された改善と同等であった。しかしながら、本試験で観察された耳の厚さに関する肯定的な結果とＷＯ２０１７０６０２８９に記載された結果は類似していたが、治療的アプローチの違いは明確であった。ＷＯ２０１７０６０２８９に記載されている試験では、高用量の腹腔内注射による治療用抗体の全身投与が必要であり、かつ、ＭＣ９０３処置を開始する３日前に抗体の初回投与が施される抗体前処置ステップが含まれていた。本実施例は、製剤の（全身的ではなく）局所的な投与を使用し、いかなる抗体前処置も用いなかった（最初のＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１の適用は、最初のＭＣ９０３の適用後に行われた）。
【０２８４】
１０日目に、組織を操作する前に、各マウスから採取した耳を秤量した。耳厚の測定結果に一致して、ＭＣ９０３処置は、エタノール対照と比較して平均耳重量を有意に増加させ、この増加は、ＨＳＶ−Ａｂ６６Ｆｃ１療法によって部分的に回復した（図８Ｂ）。１０日目の採取時に、ＭＣ９０３／溶媒で処置した耳は、ＭＣ９０３／Ａｂ６６で処置した耳よりもはるかに固く／柔軟性に乏しく感じられ、治療効果の定性的尺度をもたらしたことも認められた。
【０２８５】
総合すると、このデータにより、局所処置後のアトピー性皮膚炎様病変において、操作された組換えヘルペスウイルスが、それらにコードされたカーゴを成功裏に発現でき、さらに、ヒトＡＤ疾患において役割を果たすことが知られている経路を標的とするアンタゴニスト抗体の発現が、疾患の表現型の定量的及び定性的な改善をもたらすことが示された。理論に束縛されることを望まないが、抗体をコードするヘルペスウイルスベクターの局所投与は、抗体への全身曝露を制限しながら、（例えば、アトピー性皮膚炎のような炎症性疾患／状態を処置するための）効果的な免疫療法を送達する新規で独特な方法を提供すると考えられる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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