(57)【要約】本発明は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び３）１種以上の賦形剤を含み、供給原料溶液中のイトラコナゾール対ポリソルベート８０の比（ｗｔ：ｗｔ）が１０：１より大きい、吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末配合物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
均質な吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、前記乾燥粉末は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び３）１種以上の賦形剤を含み、供給原料溶液中のイトラコナゾール対ポリソルベート８０（ｗｔ：ｗｔ）の比は、１０：１より多く、ただし、前記乾燥粉末配合物は、２０％イトラコナゾール、３９％硫酸ナトリウム、３９％マンニトール、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、２２．５％硫酸ナトリウム、２２．５％マンニトール、及び５％ポリソルベート８０；２０％イトラコナゾール、６２．４％塩化ナトリウム、１５．６％ロイシン、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３６％硫酸ナトリウム、９％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；２０％イトラコナゾール、６６．３％乳酸マグネシウム、１１．７％ロイシン、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３８．２５％乳酸マグネシウム、６．７５％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１０％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１０％ロイシン、及び５％未満のポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１３．７５％ロイシン、及び１．２５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３７％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；６０％イトラコナゾール、２６％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び６％ポリソルベート８０；７０％イトラコナゾール、１５％ナトリウム、８％ロイシン、及び７％ポリソルベート８０；７５％イトラコナゾール、９．５％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び７．５％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、４％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、１０％硫酸ナトリウム、２％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、１１％硫酸ナトリウム、１％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；または８０％イトラコナゾール、１１％硫酸ナトリウム、１％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０を含まないものとする、前記乾燥粉末。
【請求項２】
結晶性イトラコナゾールの１つ以上のサブ粒子を含み、前記サブ粒子は、約５０ｎｍ〜約５，０００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１に記載の乾燥粉末。
【請求項３】
前記サブ粒子が、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１または２に記載の乾燥粉末。
【請求項４】
前記サブ粒子が、約５０ｎｍ〜約２，５００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１または２に記載の乾燥粉末。
【請求項５】
前記サブ粒子が、約８０ｎｍ〜約１７５０ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１または２に記載の乾燥粉末。
【請求項６】
前記サブ粒子が、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項７】
前記サブ粒子が、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項８】
前記サブ粒子が、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項９】
前記イトラコナゾールが、約１〜約９５重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１０】
前記イトラコナゾールが、約４０〜約９０重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１１】
前記イトラコナゾールが、約５５〜約８５重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１２】
前記イトラコナゾールが、約５５〜約７５重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１３】
前記イトラコナゾールが、約６５〜約８５重量％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１４】
前記イトラコナゾールが、約４０〜約６０重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１５】
前記イトラコナゾールが、少なくとも５０％結晶性である、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１６】
イトラコナゾール：ポリソルベート８０（重量：重量）の比が、約１１．５：１〜１４：１である、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１７】
イトラコナゾール：ポリソルベート８０（重量：重量）の比が、約１２：１以上または約１２：１である、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１８】
イトラコナゾール：ポリソルベート８０（重量：重量）の比が、約１５：１〜１９．５：１である、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１９】
前記ポリソルベート８０が、１０％未満の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２０】
前記ポリソルベート８０が、約０．１％〜１０％重量％未満の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２１】
前記ポリソルベート８０が、約１〜約９重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２２】
前記ポリソルベート８０が、約４〜約１０重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２３】
前記１種以上の賦形剤が、約３〜約９９重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２４】
前記１種以上の賦形剤が、約５〜約５０重量％の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２５】
前記１種以上の賦形剤が、ナトリウム塩である、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２６】
前記１種以上の賦形剤が、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、アミノ酸、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２７】
前記１種以上の賦形剤が、ナトリウム塩、及びアミノ酸、炭水化物、糖アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種以上の賦形剤を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２８】
前記ナトリウム塩は、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムからなる群から選択され、前記アミノ酸はロイシンである、請求項２７に記載の乾燥粉末。
【請求項２９】
前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムであり、前記アミノ酸がロイシンである、請求項２８に記載の乾燥粉末。
【請求項３０】
前記ナトリウム塩が、硫酸ナトリウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項２８に記載の乾燥粉末。
【請求項３１】
前記１種以上の賦形剤が、マグネシウム塩及びアミノ酸を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３２】
前記マグネシウム塩が、乳酸マグネシウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項３１に記載の乾燥粉末。
【請求項３３】
前記ポリソルベート８０が、１０重量％未満の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３４】
前記ポリソルベート８０が、７重量％以下の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３５】
前記ポリソルベート８０が、３重量％以下の量で存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３６】
前記吸入性乾燥粒子が、約１０ミクロン以下の幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３７】
前記吸入性乾燥粒子が、約５ミクロン以下の幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３８】
前記吸入性乾燥粒子が、約０．２ｇ／ｃｃ以上のタップ密度を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３９】
前記吸入性乾燥粒子が、０．２ｇ／ｃｃ〜１．０ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４０】
前記吸入性乾燥粒子が、０．４ｇ／ｃｃ超〜約１．２ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４１】
前記乾燥粉末が、約１ミクロン〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４２】
前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して、１バール／４バールの分散比（１／４バール）約１．５未満を有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４３】
前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して、０．５バール／４バールの分散比（０．５／４バール）約１．５以下を有し得る、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４４】
前記乾燥粉末が、約２５％以上の、総用量に対するＦＰＦ５ミクロン未満を有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４５】
前記乾燥粉末が、カプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて患者に送達される、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４６】
前記吸入性乾燥粒子は、総質量１０ｍｇを含むサイズ３のカプセルを使用して、３秒間で吸入流量３０ＬＰＭである条件下で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出された場合、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量を有し、前記総質量は、前記吸入性乾燥粒子からなり、レーザー回折によって測定された、前記吸入器から放出された前記吸入性乾燥粒子の前記幾何学的体積中位径が５ミクロン以下である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４７】
１）結晶粒子形態のイトラコナゾールと、２）ポリソルベート８０と、３）１種以上の賦形剤と、を含む液体配合物であって、供給原料溶液中、イトラコナゾール対ポリソルベート８０の比（ｗｔ：ｗｔ）が１０：１より大きい、前記液体配合物。
【請求項４８】
結晶粒子形態の前記イトラコナゾールが、ＨＦＡ噴射剤及びＣＦＣ噴射剤からなる群から選択される噴射剤中に懸濁される、請求項４７に記載の液体配合物。
【請求項４９】
界面活性剤をさらに含む、請求項４７に記載の液体配合物。
【請求項５０】
真菌感染症を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
嚢胞性線維症患者において真菌感染症を治療するための方法であって、前記嚢胞性線維症患者の気道に、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
喘息患者において真菌感染症を治療するための方法であって、前記喘息患者の気道に、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
アスペルギルス症を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
呼吸器疾患の急性増悪を治療またはその頻度または重症度を軽減するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物を投与することを含み、前記急性増悪が真菌感染症である、前記方法。
【請求項５６】
免疫不全患者において真菌感染症を治療するための方法であって、前記免疫不全患者の気道に、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５７】
個体での真菌感染症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粒子または前記液体配合物。
【請求項５８】
嚢胞性線維症患者における真菌感染症の治療に使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記嚢胞性線維症患者における前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
【請求項５９】
喘息患者における真菌感染症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記喘息患者において前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
【請求項６０】
個体においてアスペルギルス症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記アスペルギルス症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
【請求項６１】
個体においてアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
【請求項６２】
個体において呼吸器疾患の急性増悪の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記急性増悪が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
【請求項６３】
免疫不全患者における真菌感染症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記免疫不全患者の気道に投与することを含み、前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
【請求項６４】
任意の賦形剤を含む界面活性剤により安定化された懸濁液を噴霧乾燥するステップを含むプロセスによって製造される請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末または請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の液体配合物であって、組成的に均質な乾燥粒子が製造される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年４月１８日に出願された米国特許出願第６２／６５９，４７９号の利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．による肺真菌感染症及び他の真菌は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者など、呼吸機能が低下している患者で懸念が高まっている。例えば、患者は、慢性肺真菌感染症、または典型的には、長期にわたり経口ステロイドにより治療される重度の炎症状態であるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有し得る。トリアゾール（例えば、イトラコナゾール）、ポリエン（例えば、アンホテリシンＢ）、及びエキノカンジンなど複数の抗真菌剤が知られている。抗真菌剤は、典型的には、低い水溶性を有し、経口バイオアベイラビリティが低く、抗真菌剤の安全かつ治療レベルをもたらす医薬配合物を得るのは困難であった。抗真菌剤は、典型的には、肺感染症及びＡＢＰＡなど、真菌感染症の治療として、経口または静脈内（ＩＶ）配合物として投与される。しかしながら、こうした配合物は、不十分な経口バイオアベイラビリティ、有害な副作用及び毒性、ならびに広範な薬物間相互作用によって制限される。理論的には全身の副作用を減らすことができる、吸入による気道への送達などの代替アプローチでも課題が存在する。特に、水への溶解度が低い剤では、吸入時に局所的な肺毒性（例えば、局所的な炎症、肉芽腫）が生じることは周知である。難溶性剤の局所毒性に対処する従来のアプローチは、剤を配合して、例えば非晶質配合物を使用してその溶解速度を高めることである。
【０００３】
イトラコナゾールの化学構造は、米国特許第４，９１６，１３４号に記載されている。イトラコナゾールは、治療上の利点を提供するトリアゾール抗真菌剤（例えば、真菌感染症の治療において）であり、経口または静脈内投与可能なＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（イトラコナゾール、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の有効成分である。イトラコナゾールは、当技術分野で周知の様々な方法を使用して合成することができる。
【０００４】
真菌感染症を治療するために安全に投与できる抗真菌剤の新しい配合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び３）１種以上の賦形剤を含む均質な吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末に関し、原料溶液中のイトラコナゾール対ポリソルベート８０（ｗｔ：ｗｔ）の比は、１０：１より多く、ただし、乾燥粉末配合物は、以下を含まないものとする；２０％イトラコナゾール、３９％硫酸ナトリウム、３９％マンニトール、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、２２．５％硫酸ナトリウム、２２．５％マンニトール、及び５％ポリソルベート８０；２０％イトラコナゾール、６２．４％塩化ナトリウム、１５．６％ロイシン、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３６％硫酸ナトリウム、９％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；２０％イトラコナゾール、６６．３％乳酸マグネシウム、１１．７％ロイシン、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３８．２５％乳酸マグネシウム、６．７５％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１０％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１０％ロイシン、及び５％未満のポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１３．７５％ロイシン、及び１．２５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３７％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；６０％イトラコナゾール、２６％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び６％ポリソルベート８０；７０％イトラコナゾール、１５％ナトリウム、８％ロイシン、及び７％ポリソルベート８０；７５％イトラコナゾール、９．５％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び７．５％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、４％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、１０％硫酸ナトリウム、２％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、１１％硫酸ナトリウム、１％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；または８０％イトラコナゾール、１１％硫酸ナトリウム、１％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０。
【０００６】
サブ粒子は、約５０ｎｍ〜約５，０００ｎｍ（Ｄｖ５０）、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍ（Ｄｖ５０）、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍ（Ｄｖ５０）、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）であってもよい。
【０００７】
サブ粒子は、約５０ｎｍ〜約２，５００ｎｍ（Ｄｖ５０）または約８０ｎｍ〜約１，７５０ｎｍ（Ｄｖ５０）であってもよい。
【０００８】
イトラコナゾールは、約１重量％〜約９５重量％、約４０重量％〜約９０重量％、約５５重量％〜約８５重量％、約５５重量％〜約７５重量％、約６５重量％〜約８５重量％、約４０重量％〜約６０重量％の量で存在し得る。イトラコナゾールは、少なくとも５０％の結晶性であり得る。
【０００９】
イトラコナゾール対ポリソルベート８０（ｗｔ：ｗｔ）の比は、約１１．５：１〜１４：１、１２：１以上、または約１２：１、または約１５：１〜約１９．５：１であってもよい。
【００１０】
ポリソルベート８０は、約０．０５重量％〜約４５重量％、約４％重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００１１】
１種以上の賦形剤は、約３重量％〜約９９重量％、または約５重量％〜約５０重量％の量で存在し得る。賦形剤は、ナトリウム塩であり得る。１種以上の賦形剤は、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、アミノ酸、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含み得る。１種以上の賦形剤は、ナトリウム塩及びアミノ酸を含み得る。ナトリウム塩は、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムからなる群から選択してもよく、アミノ酸はロイシンである。ナトリウム塩は、塩化ナトリウムであってよく、アミノ酸は、ロイシンであってよい。ナトリウム塩は、硫酸ナトリウムであってよく、アミノ酸は、ロイシンであってよい。
【００１２】
１種以上の賦形剤は、マグネシウム塩及びアミノ酸を含み得る。マグネシウム塩は、乳酸マグネシウムであってよく、アミノ酸は、ロイシンであってよい。
【００１３】
ポリソルベート８０は、１０ｗｔ％未満、７ｗｔ％未満、及び３ｗｔ％未満の量で存在してもよい。
【００１４】
吸入性乾燥粒子は、約１０ミクロン以下、または約５ミクロン以下の幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を有し得る。
【００１５】
吸入性乾燥粒子は、約０．２ｇ／ｃｃ以上のタップ密度、または０．２ｇ／ｃｃ〜１．０ｇ／ｃｃのタップ密度を有し得る。
【００１６】
吸入性乾燥粒子は、約０．４ｇ／ｃｃ超〜約１．２ｇ／ｃｃのタップ密度を有し得る。
【００１７】
乾燥粉末は、約１ミクロン〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有し得る。
【００１８】
乾燥粒子は、レーザー回折により測定して、１バール／４バール分散比（１／４バール）約１．５未満を有し得る。
【００１９】
乾燥粒子は、レーザー回折により測定して、０．５バール／４バール分散比（０．５／４バール）約１．５以下を有し得る。
【００２０】
乾燥粉末は、約２５％以上の、総用量に対するＦＰＦ５ミクロン未満を有し得る。
【００２１】
乾燥粉末は、カプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて患者に送達されてもよい。
【００２２】
吸入性乾燥粒子は、総質量１０ｍｇを含むサイズ３のカプセルを使用して、３秒間で吸入流量３０ＬＰＭである条件下で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出された場合、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量を有し得る。総質量は、吸入性乾燥粒子からなり、レーザー回折によって測定された、吸入器から放出された吸入性乾燥粒子の幾何学的体積中位径は、５ミクロン以下である。
【００２３】
一態様では、本発明は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び３）１種以上の賦形剤を含む液体配合物に関し、配合物中でのイトラコナゾール対ポリソルベート８０の比（ｗｔ：ｗｔ）は、１０：１より大きい。イトラコナゾール結晶粒子形態は、ＨＦＡ噴射剤及びＣＦＣ噴射剤からなる群から選択される噴射剤に懸濁され得る。液体配合物は、界面活性剤をさらに含み得る。
【００２４】
一態様では、本発明は、真菌感染症を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の本明細書に記載の乾燥粉末または液体配合物を投与することを含む方法に関する。
【００２５】
一態様では、本発明は、嚢胞性線維症患者の真菌感染症を治療するための方法であって、嚢胞性線維症患者の気道に、有効量の本明細書に記載の乾燥粉末または液体配合物を投与することを含む、方法に関する。
【００２６】
一態様では、本発明は、喘息患者の真菌感染症を治療するための方法であって、喘息患者の気道に、有効量の本明細書に記載の乾燥粉末または液体配合物を投与することを含む、方法に関する。
【００２７】
一態様では、本発明は、アスペルギルス症を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の本明細書に記載の乾燥粉末または液体配合物を投与することを含む方法に関する。
【００２８】
一態様では、本発明は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の本明細書に記載の乾燥粉末または液体配合物を投与することを含む、方法に関する。
【００２９】
一態様では、本発明は、呼吸器疾患の急性増悪を治療またはその発生率または重症度を軽減するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の乾燥粉末または液体配合物を投与することを含み、急性増悪は、真菌感染症である、方法に関する。
【００３０】
一態様では、本発明は、免疫不全状態の患者において真菌感染症を治療するための方法であって、免疫不全状態の患者の気道に、有効量の本明細書に記載の乾燥粉末または液体配合物を投与することを含む、方法に関する。
【００３１】
一態様では、本発明は、個体において真菌感染症の治療に使用するための乾燥粉末または液体配合物に関し、その使用は、有効量の乾燥粉末を個体の気道に投与することを含み、真菌感染症が治療される。
【００３２】
一態様では、本発明は、嚢胞性線維症患者において真菌感染症の治療に使用するための乾燥粉末または液体配合物に関し、その使用は、有効量の乾燥粉末を個体の気道に投与することを含み、嚢胞性線維症患者における真菌感染症が治療される。
【００３３】
一態様では、本発明は、喘息患者において真菌感染症の治療に使用するための乾燥粉末または液体配合物に関し、その使用は、有効量の乾燥粉末を個体の気道に投与することを含み、喘息患者における真菌感染症が治療される。
【００３４】
一態様では、本発明は、個体においてアスペルギルス症の治療に使用するための乾燥粉末または液体配合物に関し、その使用は、有効量の乾燥粉末を個体の気道に投与することを含み、アスペルギルス症が治療される。
【００３５】
一態様では、本発明は、個体においてアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療に使用するための乾燥粉末または液体配合物に関し、その使用は、有効量の乾燥粉末を個体の気道に投与することを含み、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）が治療される。
【００３６】
一態様では、本発明は、個体において呼吸器疾患の急性増悪の治療に使用するための乾燥粉末または液体配合物に関し、その使用は、有効量の乾燥粉末を個体の気道に投与することを含み、急性増悪が治療される。
【００３７】
一態様では、本発明は、免疫不全状態の患者において真菌感染症の治療に使用するための乾燥粉末または液体配合物に関し、その使用は、免疫不全状態の患者の気道に、有効量の乾燥粉末を投与することを含み、真菌感染症が治療される。
【００３８】
一態様では、本発明は、任意の賦形剤を含む界面活性剤により安定化された懸濁液を噴霧乾燥するステップを含むプロセスによって製造される乾燥粉末または液体配合物に関し、組成的に均一な乾燥粒子が製造される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】イトラコナゾール：ＰＳ８０配合物１２：１とイトラコナゾール：ＰＳ８０配合物１０：１のエアロゾル性能の比較を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本開示は、結晶性粒子状形態のイトラコナゾールを含む優れた吸入性乾燥粉末に関する。本発明者らは、非晶質形態のイトラコナゾールを含む特定の乾燥粉末配合物では、肺滞留時間が短くなり、肺対血漿曝露比が低下し、治療用量で吸入した場合に肺組織に対する望ましくない毒性作用を有することを発見した。特定の理論に拘束されるものではないが、イトラコナゾールの結晶形態（例えば、ナノ結晶形態）は、肺での溶解速度が遅く、投与後２４時間にわたってより継続的に曝露されることとなり、全身曝露を最小限に抑えると考えられている。加えて、非晶質投与による、肺組織における観察された局所毒性は、総投与量または曝露期間に関して、肺組織の薬物への総曝露とは関係がない。イトラコナゾールは、ヒトまたは動物の肺細胞に対する既知の活性を有さないため、局所濃度を上昇させても、局所毒性を説明するような局所薬理活性を有することはない。代わりに、非晶性形態の毒性は、イトラコナゾールの非晶質形態の溶解度の増加に関連して表われ、その結果、組織内空間での薬物の過飽和及び組織内での再結晶化により、局所的な肉芽腫性炎症が生じる。驚くべきことに、本発明者らは、結晶粒子形態のイトラコナゾールを含む乾燥粉末では、肺組織に対して毒性が低いことを発見した。結晶粒子形態のイトラコナゾールは、その非晶性形態と比較して低い水溶性を有し、非晶性形態での対応する用量のイトラコナゾールよりも長く肺に留まるため、これは驚くべきことであった。
【００４１】
イトラコナゾールの結晶化度、及びイトラコナゾール結晶粒子のサイズは、効果的な治療及び肺での毒性の低減にとって重要であると考えられる。特定の理論に拘束されるものではないが、イトラコナゾールの結晶粒子（例えば、ナノ結晶または微結晶の抗真菌剤）は、大きい結晶粒子よりも迅速に気道内層液に溶解すると考えられており、これは、一部には、表面積の総量が大きいことによる。結晶性イトラコナゾールは、非晶質イトラコナゾールよりも気道内層液での溶解が遅いと考えられており、これは、一部には、水溶性が低いためである。したがって、本明細書に記載の乾燥粉末は、乾燥粉末内に所望の結晶サイズまたはそのサイズの範囲のイトラコナゾールをもたらす結晶粒子形態のイトラコナゾールを使用して配合でき、肺内での許容できない毒性を回避しながら所望の薬物動態特性を達成するように調整できる。
【００４２】
本発明の吸入性乾燥粉末では、ポリソルベート８０に対するイトラコナゾールの比率が増加しており、エアロゾル送達及び性能において驚くべき改善を示している。１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び任意により３）１種以上の賦形剤を含む上述の吸入性乾燥粉末は、送達微粒子量が多いこと及びＶＭＧＤの商が１：４バールまたは０．５：４バールと低いことから証明されるように、所望のエアロゾル特性及び分散性を有することが知られている。本発明の吸入性乾燥粉末では、同様の流動条件下で乾燥粉末吸入器から放出される能力が向上していることを示す。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、室温及び大気圧で液体であるポリソルベート８０により、粒子の付着力及び凝集力が増大し、ならびに／または吸湿性であることが公知であるとおり、環境の湿気を吸収する粒子の傾向が増大すると考えられている。したがって、本発明者らは、配合物中のＰＳ８０の量が、性能の測定可能な変化の一因であるという驚くべきかつ予想外の発見をした。
【００４３】
本開示の吸入性乾燥粉末は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び任意により３）１種以上の賦形剤を含む均質な吸入性乾燥粒子を含み、イトラコナゾール対ポリソルベート８０の比（ｗ／ｗ）が１０：１より大きい、約１２：１、１０：１超〜１５：１、好ましくは１０：１超〜２５：１、より好ましくは１１：１〜１５：１である。したがって、乾燥粉末は、ポリソルベート８０、任意により１種以上の賦形剤、及び結晶性イトラコナゾールを含む１つ以上のサブ粒子（すなわち、吸入性乾燥粒子よりも小さい粒子）を含む吸入性乾燥粒子であることを特徴とする。こうした吸入性乾燥粒子は、結晶粒子形態のイトラコナゾールが賦形剤の水溶液に懸濁されている供給原料を調製し、その供給原料を噴霧乾燥させるなど、任意の適切な方法を使用して調製できる。こうした吸入性乾燥粒子は、懸濁液を安定化させるのに十分な量のポリソルベート８０を含む水溶液に懸濁させた、結晶粒子形態のイトラコナゾールのナノ粒子懸濁液を調製することによるなど、任意の適切な方法を使用して調製できる。次に、安定化させたナノ粒子懸濁液を別の溶媒（水、または水と混和し、水と同様に結晶性イトラコナゾールのナノ粒子が難溶性である別の溶媒）に添加し、その懸濁液を維持して、１種以上の賦形剤を可溶化して供給原料を作製する。次に、この供給原料を噴霧乾燥させて、吸入性乾燥粒子を形成することができる。
【００４４】
この開示の吸入性乾燥粉末としては、結晶性イトラコナゾール対ポリソルベート８０の比を、１０：１より大きい、１０：１超〜２５：１、１１：１〜３５：１、１０．５：１〜１４．５：１、１１：１〜３１：１、１１：１〜１５：１、１１．５：１〜１４：１、１３：１〜１６：１、１５：１〜１９．５：１、１９：１〜２５：１、２０．５：１〜２３：１、２２：１〜３２：１となるように増大させる配合物を有する均質な吸入性乾燥粒子が挙げられる。
【００４５】
乾燥粉末は、経口吸入などの吸入によって患者に投与することができる。経口吸入を達成するために、受動乾燥粉末吸入器などの乾燥粉末吸入器を使用することができる。乾燥粉末配合物は、アスペルギルス感染症などの、患者における真菌感染症を治療または防止するために使用できる。乾燥粉末の恩恵を受ける患者は、例えば、嚢胞性線維症、喘息、及び／または重度の免疫不全が原因で真菌感染症を発症するリスクが高い患者である。イトラコナゾールの吸入配合物は、これらの患者の治療における経口または静脈内（ＩＶ）配合物の欠点の多くを最小限に抑える。
【００４６】
定義
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、記載された値のプラスマイナス５％の相対範囲、例えば「約２０ｍｇ」は、２０ｍｇプラスマイナス１ｍｇとなる。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、吸入性乾燥粒子の「投与」または「投与すること」という用語は、対象の気道に吸入性乾燥粒子を導入することを指す。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「非晶質」という用語は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を介して分析した場合、有意な結晶化度が欠如していることを示す。
【００４９】
本明細書で使用される「カプセル放出粉末質量」または「ＣＥＰＭ」という用語は、吸入操作中などの乾燥粉末吸入器からの作動中にカプセルまたは用量単位容器から放出される乾燥粉末配合物の量を指す。ＣＥＰＭは、重量測定により測定し、典型的には、放出事象の前後にカプセルを秤量して、除去された粉末の質量を求める。ＣＥＰＭは、除去された粉末の質量（ミリグラム）、または放出事象前のカプセル内の最初に充填された粉末質量の割合（パーセンテージ）のいずれかとして表現できる。
【００５０】
本明細書で使用される「結晶粒子形態」という用語は、粒子（すなわち、本明細書に開示される乾燥粉末を含む吸入性乾燥粒子より小さいサブ粒子）の形態であるイトラコナゾール（塩、水和物、鏡像異性体など、それらの薬学的に許容される形態など）を指し、その中で、イトラコナゾールは、少なくとも約５０％が結晶性である。イトラコナゾールの結晶化割合（パーセント）は、サブ粒子に存在する化合物の総量に対する、結晶形態である化合物の割合（パーセンテージ）を指す。所望であれば、抗真菌剤は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％結晶性であり得る。結晶粒子形態のイトラコナゾールは、約５０ナノメートル（ｎｍ）〜約５，０００ｎｍの体積中位径（Ｄｖ５０）、好ましくは８０ｎｍ〜１７５０ｎｍ  Ｄｖ５０、または好ましくは５０ｎｍ〜８００ｎｍのＤｖ５０の粒子の形態である。
【００５１】
「分散性」という用語は、吸入性エアロゾルに消散される乾燥粉末または吸入性乾燥粒子の特徴を表す技術用語である。乾燥粉末または吸入性乾燥粒子の分散性は、本明細書では、一態様において、１バールの分散（すなわち、レギュレーター）圧力で測定された幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を、４バールの分散（すなわち、レギュレーター）圧力で測定されたＶＭＧＤで割った商、または、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳを用いるなど、レーザー回折により測定して、０．５バールでのＶＭＧＤを４バールでのＶＭＧＤで割った商として表される。これらの商は、本明細書では、それぞれ「１バール／４バール分散比」及び「０．５バール／４バール分散比」と表し、分散性は、低い商と相関する。例えば、１バール／４バール分散比は、ＨＥＬＯＳまたは他のレーザー回折システムにより測定されるとおり、約１バールでＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（もしくは同等の技術）の開口部から放出される乾燥粉末または吸入性乾燥粒子のＶＭＧＤを、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより４バールで測定される同じ乾燥粉末または吸入性乾燥粒子のＶＭＧＤで割ったものを指す。したがって、高分散性の乾燥粉末または吸入性乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バール分散比または０．５バール／４バール分散比を有することになる。分散性の高い粉末は、凝集する傾向、凝結する傾向、または集塊形成する傾向が低く、及び／または凝集するか、凝結するか、または集塊形成した場合には、これらの粉末は吸入器から放出されると、容易に分散または解凝集されて、対象によって吸入される。別の態様では、分散性は、流量の関数として、吸入器から放出される粒径を測定することによって評価する。吸入器を通る流量が減少すると、粉末を分散させるために利用できるエネルギーの量が減少する。高分散性粉末は、空気力学的には、その空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を特徴とするか、または幾何学的には、ヒトによる吸入の典型的な流量、例えば、約１５〜約６０リットル（ＬＰＭ）／分、約２０ＬＰＭ／分〜約６０ＬＰＭ／分、または約３０ＬＰＭ／分〜約６０ＬＰＭ／分などの範囲において実質的に増加することのないＶＭＧＤを特徴とする粒度分布を有する。高分散性粉末はまた、低い吸入流量であっても、約８０％以上の放出粉末質量もしくは用量、またはカプセル放出粉末質量もしくは用量を有する。ＶＭＧＤは、体積中位径（ＶＭＤ）、ｘ５０、またはＤｖ５０とも呼ばれ得る。
【００５２】
本明細書で使用される「乾燥粒子」という用語は、合計最大約１５％の水及び／または別の溶媒を含むことができる吸入性粒子を指す。好ましくは、乾燥粒子は、乾燥粒子の合計最大約１０重量％、合計最大約５重量％、合計最大約１重量％、合計で０．０１重量％〜１重量％の水及び／または別の溶媒を含むか、または、水及び／もしくは他の溶媒を実質的に含まなくてもよい。
【００５３】
本明細書で使用される「乾燥粉末」という用語は、吸入性乾燥粒子を含む組成物を指す。乾燥粉末は、合計で最大約１５％の水、及び／または別の溶媒を含んでもよい。好ましくは、乾燥粉末は、乾燥粉末の合計で最大約１０重量％、合計で最大約５重量％、合計で最大約１重量％、または合計で０．０１重量％〜１重量％の水及び／もしくは別の溶媒を含んでもよいか、または水及び／もしくは他の溶媒を実質的に含まなくてもよい。一態様では、乾燥粉末は、吸入性乾燥粉末である。
【００５４】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、例えば、患者、例えば嚢胞性線維症（ＣＦ）患者、喘息患者及び免疫不全状態の患者の気道における真菌感染症、例えばアスペルギルス感染症の治療、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療；及び呼吸器疾患の急性増悪の治療またはその発生または重症度の軽減など、所望の効果を達成するのに必要な剤の量を指す。特定の使用のための実際の有効量は、特定の乾燥粉末または吸入性乾燥粒子、投与方法、ならびに対象の年齢、体重、全身健康状態、及び治療される症状または状態の重症度によって変動し得る。投与される乾燥粉末及び乾燥粒子の好適な量、及び特定の患者のための投薬スケジュールは、これら及び他の考慮事項に基づいて通常の技能を有する臨床医によって決定され得る。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「放出用量」または「ＥＤ」という用語は、噴射または分散イベント後の好適な吸入器からの薬物配合物の送達の指標を指す。より具体的には、乾燥粉末配合物の場合、ＥＤは、単位用量パッケージから引き出され、吸入装置のマウスピースから出る粉末の割合（パーセンテージ）の測定値である。ＥＤは、吸入装置によって送達された薬物または粉末対公称用量（すなわち、噴射前に好適な吸入装置に入っている単位用量あたりの薬物または粉末の質量）の比として定義される。ＥＤは、実験により測定されるパラメータであり、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ、米国薬局方協会（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３th  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７）の方法を用いて決定することができる。この方法では、患者への投与を模倣するよう設定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ装置を利用する。また、マウスピースアダプタ、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）誘導ポート、及びＮＧＩ内のすべてのステージから分析したすべての薬物または粉末の合計を通じて、ＮＧＩ実験によって生じた結果から計算することもできる。ＵＳＰ  ６０１に基づくＥＤテストによって生じた結果と、ＮＧＩを介して生じた結果は、典型的には、十分に一致している。
【００５６】
本明細書で使用される「公称用量」という用語は、イトラコナゾールの個々の用量を指す。公称用量は、１つのカプセル、ブリスター、またはアンプル内のイトラコナゾールの総用量である。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、「ＦＰＦ（＜Ｘ）」、「ＦＰＦ（＜Ｘミクロン）」及び「Ｘミクロン未満の微粒子分率」（Ｘは、例えば、３．４ミクロン、４．４ミクロン、５．０ミクロンまたは５．６ミクロンに等しい）は、Ｘミクロン未満の空気力学的径を有する乾燥粒子サンプルの分率を指す。例えば、ＦＰＦ（＜Ｘ）は、２ステージ短縮型Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）のステージ２及び最終収集フィルター上に沈着した吸入性乾燥粒子の質量を、秤量して機器への送達用のカプセルに入れた吸入性乾燥粒子の質量で割ることにより求めることができる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜Ｘ）」として識別することができ、ここで、ＴＤは、総用量を意味する。同様の測定は、８ステージＡＣＩを使用して実施できる。８ステージＡＣＩカットオフは、標準流量６０Ｌ／分において異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（＜Ｘ）は、８ステージの完全なデータセットから外挿できる。８ステージＡＣＩ結果は、ＦＰＦを求めるためにカプセル中にあったものの代わりにＡＣＩ中に収集された用量を使用するＵＳＰ法によって計算することもできる。同様に、７ステージＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を使用できる。
【００５８】
本明細書で使用される用語「ＦＰＤ（＜Ｘ）」、「ＦＰＤ＜Ｘミクロン」、「ＦＰＤ（＜Ｘミクロン）」、及び「Ｘミクロン未満の微粒子用量」（Ｘは、例えば、３．４ミクロン、４．４ミクロン、５．０ミクロンまたは５．６ミクロンに等しい）は、Ｘマイクロメートル未満の空気力学的径を有する吸入性乾燥粒子により送達される治療剤の質量を指す。ＦＰＤ＜Ｘミクロンは、標準流量６０Ｌ／分での８ステージＡＣＩを使用して、最終収集フィルター上に沈着した質量を合計してから、ＦＰＤ値を直接計算するか、または外挿するかのいずれかにより、求めることができる。同様に、７ステージＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を使用できる。
【００５９】
本明細書で使用されるとき「吸入性」という用語は、吸入による対象の気道への送達（例えば、肺送達）に好適である乾燥粒子または乾燥粉末を指す。吸入性乾燥粉末または乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン以下の空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を有する。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「気道」という用語には、上気道（例えば、鼻道、鼻腔、喉、咽頭及び喉頭）、呼吸気道（例えば、気管、気管支、及び細気管支）ならびに肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、及び肺胞）が含まれる。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、「下気道」という用語には、呼吸気道（例えば、気管、気管支、及び細気管支）ならびに肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、及び肺胞）が含まれる。
【００６２】
吸入性乾燥粒子を記載するために本明細書で使用される「小さい」という用語は、約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下、または５ミクロン未満の幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。
【００６３】
本明細書で使用される「安定剤」という用語は、イトラコナゾールが難溶性である液体に懸濁されたときに、結晶粒子形態のイトラコナゾールの物理的安定性を改善する（例えば、凝結、凝集、オストワルド熟成及び／または微粒子の軟凝集を減少させる）化合物を指す。好適な安定剤は、界面活性剤及び両親媒性材料であり、ポリソルベート（ＰＳ；ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル）、例えば、ＰＳ２０、ＰＳ４０、ＰＳ６０及びＰＳ８０；脂肪酸、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸及びステアリン酸；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、及びＳｐａｎ８５；リン脂質、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）；ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、例えば、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ＤＳＰＧ、ＤＰＰＧ、ＰＯＰＧ、など；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）；脂肪アルコール；ベンジルアルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；グリココール酸；サーファクチン；ポロキサマー；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ＰＥＧ／ＰＰＧブロックコポリマー（プルロニック／ポロキサマー）；ポリオキシエチレンクロレステリルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｔｈｅｒｓ）；ＰＯＥアルキルエーテル；チロキサポール；レシチン；などが挙げられる。好ましい安定剤は、ポリソルベート及び脂肪酸である。特に好ましい安定剤は、ＰＳ８０である。別の好ましい安定剤は、オレイン酸である。
【００６４】
本明細書で使用される「均質乾燥粒子」という用語は、界面活性剤で安定化された懸濁液として前処理される結晶性薬物（例えば、ナノ結晶性薬物）を含む粒子を指す。均質乾燥粒子は、界面活性剤で安定化された懸濁液を（任意の）賦形剤と共に噴霧乾燥させることによって形成され、組成的に均質であるか、またはより具体的には、界面活性剤でコーティングされた結晶性薬物粒子及び任意により１種以上の賦形剤の組成において同一である乾燥粒子が得られる。
【００６５】
乾燥粉末及び乾燥粒子
本発明は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び３）１種以上の賦形剤を含む、吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末配合物に関し、結晶性イトラコナゾール対ポリソルベート８０の比が、約１０：１より大きい、１０：１超〜２５：１、１１：１〜３５：１、１０．５：１〜１４．５：１、１１：１〜３１：１、１２：１より大きい、１１：１〜１５：１、１１．５：１〜１４：１、１３：１〜１６：１、または１５：１〜１９．５：１、１９：１〜２５：１、２０．５：１〜２３：１、２２：１〜３２：１である。
【００６６】
イトラコナゾールの結晶化度及びイトラコナゾールのサブ粒子のサイズは、効果的な治療及び肺内での毒性の低下にとって重要であると考えられる。特定の理論に拘束されるものではないが、結晶形態のイトラコナゾールの小さいサブ粒子は、同じ結晶形態のイトラコナゾールの大きい粒子よりも気道内層液に迅速に溶解すると考えられている。これは、一部には、表面積が大きいことによる。また、結晶性イトラコナゾールは、非晶質イトラコナゾールよりも気道内層液への溶解が緩徐であると考えられている。したがって、本明細書に記載の乾燥粉末は、結晶粒子形態でイトラコナゾールを使用して配合でき、望ましい結晶化度及びサブ粒子サイズとなり、肺での許容できない毒性を回避しながら、所望の薬物動態特性を達成するように調整できる。
【００６７】
吸入性乾燥粒子には、約１重量％〜約９５重量％（ｗｔ％）のイトラコナゾールを含む。吸入性乾燥粒子は、１日に３回を超える大量の乾燥粉末を吸入する必要がなく、治療有効用量を投与し、維持することができる量のイトラコナゾールを含むことが好ましい。例えば、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％〜約７５重量％、約１５重量％〜７５重量％、約２５重量％〜７５重量％、約３０重量％〜７０重量％、約４０重量％〜６０重量％、約２０重量％、約５０重量％、または約７０重量％（ｗｔ％）のイトラコナゾールを含むことが好ましい。吸入性乾燥粒子は、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、または約９５重量％（ｗｔ％）のイトラコナゾールを含んでもよい。特定の実施形態では、吸入性乾燥粒子中のイトラコナゾールの範囲は、約４０重量％〜約９０重量％、約５５重量％〜約８５重量％、約５５重量％〜約７５重量％、または約６５重量％〜約８５重量％（ｗｔ％）である。吸入性乾燥粒子中に存在するイトラコナゾールの量（重量）は、「薬物負荷」とも呼ばれる。
【００６８】
イトラコナゾールは、吸入性乾燥粒子中に、結晶粒子形態（例えば、ナノ結晶性）で存在する。より具体的には、約５０ｎｍ〜約５，０００ｎｍ（Ｄｖ５０）であるサブ粒子の形態で、好ましくは、イトラコナゾールは少なくとも５０％が結晶性である。例えば、任意の所望の薬物負荷について、サブ粒子サイズは、約１００ｎｍ、約３００ｎｍ、約１５００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約１２００ｎｍ〜約１５００ｎｍ、約１５００ｎｍ〜約１７５０ｎｍ、約１２００ｎｍ〜約１４００ｎｍ、または約１２００ｎｍ〜約１３５０ｎｍ（Ｄｖ５０）であってもよい。特定の実施形態では、サブ粒子は、約５０ｎｍ〜２５００ｎｍ、約５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、約５０ｎｍ〜８００ｎｍ、約５０ｎｍ〜６００ｎｍ、約５０ｎｍ〜５００ｎｍ、約５０ｎｍ〜４００ｎｍ、約５０ｎｍ〜３００ｎｍ、約５０ｎｍ〜２００ｎｍ、または約１００ｎｍ〜３００ｎｍである。さらに、任意の望ましい薬物負荷及びサブ粒子サイズについて、イトラコナゾールの結晶化度は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の結晶であってもよい。好ましくは、イトラコナゾールは、約１００％結晶性である。
【００６９】
結晶粒子形態のイトラコナゾールは、必要に応じて、湿式粉砕、ジェット粉砕、または他の好適な方法など、好適な方法を使用して、ポリソルベート８０など、任意の所望のサブ粒子サイズで調製できる。
【００７０】
吸入性乾燥粒子は、安定剤としてポリソルベート８０を含む。ポリソルベート８０は、湿式粉砕中、噴霧乾燥供給原料中において所望のサイズのイトラコナゾールを結晶粒子形態に維持するのを助け、イトラコナゾール結晶粒子懸濁液を湿らせて、分散させ、物理的安定性を維持するのに役立つ。前述の利点を達成するのに必要とされる少量のポリソルベート８０を使用することが好ましい。ポリソルベート８０の量は、典型的には、乾燥粒子に存在するイトラコナゾールの量に対して一定の比率であり、イトラコナゾール：ポリソルベート８０が１０：１（ｗｔ：ｗｔ）より大きい、１０：１超〜２５：１、１１：１〜３５：１、１０．５：１〜１４．５：１、１１：１〜３１：１、１２：１より大きい、１１：１〜１５：１、１１．５：１〜１４：１、１３：１〜１６：１、または１５：１〜１９．５：１、１９：１〜２５：１、２０．５：１〜２３：１、２２：１〜３２：１である。あるいは、乾燥粒子中のイトラコナゾール：ポリソルベート８０の比（ｗｔ：ｗｔ）は、１１．５：１以上、１２：１以上、１４：１以上、１５：１以上、１６：１以上、１７：１以上、１８：１以上、１９：１以上、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１８：１、約１９．５：１、または約２２：１であり得る。いくつかの実施形態では、乾燥粒子中に存在するポリソルベート８０の量は、約０．１重量％〜１０重量％未満（ｗｔ％）の範囲、または約１重量％〜約９重量％の範囲であり得る。特定の実施形態では、範囲は、約１重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約８重量％（ｗｔ％）である。一般に、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％未満（ｗｔ％）、例えば、７重量％、５重量％または１重量％などのポリソルベート８０を含むことが好ましい。あるいは、吸入性乾燥粒子には、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、または約１０重量％のポリソルベート８０を含む。吸入性乾燥粒子が約８重量％未満のポリソルベート８０を含むことが特に好ましい。製造された乾燥粉末において、結晶化の開始を防止するためにポリソルベート８０を使用する従来技術とは対照的に、本発明におけるポリソルベート８０は、貧溶媒中の結晶性イトラコナゾールのコロイド懸濁液を安定化するために添加される。
【００７１】
吸入性乾燥粒子はまた、任意の好適かつ所望の量の１種以上の賦形剤を含む。乾燥粒子は、約１０重量％〜約９９重量％、より典型的には、約２５重量％〜約８５重量％、または約４０重量％〜約５５重量％である総賦形剤含有量を含むことができる。乾燥粒子は、約１重量％、約２重量％、約４重量％、約６重量％、約８重量％、または約１０重量％未満の総賦形剤含有量を含むことができる。特定の実施形態では、範囲は、約５％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、または約５％〜約１５％である。他の実施形態では、賦形剤の範囲は、約１％〜約９％、約２％〜約９％、約３％〜約９％、約４％〜約９％、約５％〜約９％、約１％〜約８％、約２％〜約８％、約３％〜約８％、約４％〜約８％、約５％〜約８％、約１％〜約７％、約２％〜約７％、約３％〜約７％、約４％〜約７％、約５％〜約７％、約１％〜約６％、約２％〜約６％、約３％〜約６％、または約１％〜約５％である。
【００７２】
多くの賦形剤が当技術分野で周知であり、本明細書に記載の乾燥粉末及び乾燥粒子に含めることができる。本明細書に記載の乾燥粉末及び乾燥粒子に特に好ましい医薬上許容される賦形剤としては、一価及び二価の金属カチオン塩、炭水化物、糖アルコール及びアミノ酸が挙げられる。
【００７３】
好適な一価金属カチオン塩としては、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。本発明の吸入性乾燥粒子に存在することができる好適なナトリウム塩としては、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００７４】
好適なカリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、重炭酸カリウム、亜硝酸カリウム、過硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、グアニル酸二カリウム、グルコン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウム及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００７５】
好適な二価金属カチオン塩としては、マグネシウム塩及びカルシウム塩が挙げられる。好適なマグネシウム塩としては、例えば、乳酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、オロチン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、ナフテン酸マグネシウム、アセチルアセトン酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヘキサフルオロケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウムまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００７６】
好適カルシウム塩としては、例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムなどが挙げられる。
【００７７】
好ましいナトリウム塩は、硫酸ナトリウムである。好ましいナトリウム塩は、塩化ナトリウムである。好ましいナトリウム塩は、クエン酸ナトリウムである。好ましいマグネシウム塩は、乳酸マグネシウムである。
【００７８】
これに関して有用な炭水化物賦形剤としては、とりわけ、単糖及び多糖、糖アルコール、デキストラン、デキストリン、及びシクロデキストリンが挙げられる。代表的な単糖としては、デキストロース（無水及び一水和物；グルコース及びグルコース一水和物とも呼ばれる）、ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどが挙げられる。代表的な二糖類としては、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどが挙げられる。代表的な三糖類としては、ラフィノースなどが挙げられる。２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのデキストラン、マルトデキストリン及びシクロデキストリンなどの他の炭水化物賦形剤は、必要に応じて使用できる。好ましい炭水化物は、マルトデキストリンである。代表的な糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好ましい糖アルコールは、マンニトールである。好ましい炭水化物は、マンニトール、ラクトース、マルトデキストリン及びトレハロースである。
【００７９】
好適なアミノ酸賦形剤は、標準的な製薬処理技術の下で粉末を形成する天然アミノ酸のいずれかを含み、ならびに非極性（疎水性）アミノ酸及び極性（非荷電、正荷電及び負荷電）アミノ酸を含み、こうしたアミノ酸は医薬品グレードであり、米国食品医薬品局によって一般に安全（ＧＲＡＳ）と見なされている。非極性アミノ酸の代表的例としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン及びバリンが挙げられる。極性非荷電アミノ酸の代表的例としては、システイン、グリシン、グルタミン、セリン、スレオニン、及びチロシンが挙げられる。極性正荷電アミノ酸の代表的例としては、アルギニン、ヒスチジン及びリジンが挙げられる。負荷電アミノ酸の代表的例として、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸は、ロイシンである。
【００８０】
一態様では、吸入性乾燥粒子は、１種以上の賦形剤のうちの１つとして、ロイシンを、約１％〜約９％、約２％〜約９％、約３％〜約９％、約４％〜約９％、約５％〜約９％、約１％〜約８％、約２％〜約８％、約３％〜約８％、約４％〜約８％、約５％〜約８％、約１％〜約７％、約２％〜約７％、約３％〜約７％、約４％〜約７％、約５％〜約７％、約１％〜約６％、約２％〜約６％、約３％〜約６％、約１％〜約５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、または約１０％の量で含む。
【００８１】
本明細書に記載の乾燥粒子は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び任意により３）１種以上の賦形剤を含む。いくつかの態様では、乾燥粒子は、一価または二価の金属カチオン塩である第１の賦形剤、及びアミノ酸、炭水化物または糖アルコールである第２の賦形剤を含む。例えば、第１の賦形剤は、ナトリウム塩またはマグネシウム塩であり得、第２の賦形剤は、アミノ酸（例えば、ロイシン）であり得る。より特定の例では、第１の賦形剤は、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは乳酸マグネシウムであり得、第２の賦形剤はロイシンであり得る。さらにより具体的には、第１の賦形剤は、硫酸ナトリウムであり得、第２の賦形剤は、ロイシンであり得る。別の例では、第１の賦形剤は、ナトリウム塩またはマグネシウム塩であり得、第２の賦形剤は糖アルコール（マンニトールなど）であり得る。より特定の例では、第１の賦形剤は、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは乳酸マグネシウムであり得、第２の賦形剤は、マンニトールであり得る。他の例では、乾燥粒子は、結晶粒子形態のイトラコナゾール、ポリソルベート８０及び１種の賦形剤、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩またはアミノ酸（例えばロイシン）を含む。この態様では、乾燥粉末配合物は、ラクトースを含まない。
【００８２】
一態様では、本発明は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾール、２）ポリソルベート８０、及び３）１種以上の賦形剤を含む吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末配合物に関し、供給原料中に使用されるナノ粒子懸濁液中のイトラコナゾール対ポリソルベート８０の比は、１０：１より大きい、１０：１超〜２５：１、１１：１〜３５：１、１０．５：１〜１４．５：１、１１：１〜３１：１、１２：１より大きい、１１：１〜１５：１、１１．５：１〜１４：１、１３：１〜１６：１、１５：１〜１９．５：１、１９：１〜２５：１、２０．５：１〜２３：１、または２２：１〜３２：１であり、ただし、乾燥粉末配合物は、以下を含まないものとする；２０％イトラコナゾール、３９％硫酸ナトリウム、３９％マンニトール、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、２２．５％硫酸ナトリウム、２２．５％マンニトール、及び５％ポリソルベート８０；２０％イトラコナゾール、６２．４％塩化ナトリウム、１５．６％ロイシン、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３６％硫酸ナトリウム、９％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；２０％イトラコナゾール、６６．３％乳酸マグネシウム、１１．７％ロイシン、及び２％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３８．２５％乳酸マグネシウム、６．７５％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１０％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１０％ロイシン、及び５％未満のポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３５％硫酸ナトリウム、１３．７５％ロイシン、及び１．２５％ポリソルベート８０；５０％イトラコナゾール、３７％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び５％ポリソルベート８０；６０％イトラコナゾール、２６％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び６％ポリソルベート８０；７０％イトラコナゾール、１５％ナトリウム、８％ロイシン、及び７％ポリソルベート８０；７５％イトラコナゾール、９．５％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び７．５％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、４％硫酸ナトリウム、８％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、１０％硫酸ナトリウム、２％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；８０％イトラコナゾール、１１％硫酸ナトリウム、１％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０；または８０％イトラコナゾール、１１％硫酸ナトリウム、１％ロイシン、及び８％ポリソルベート８０。
【００８３】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは小さく、質量密度が高く、分散性である。幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を測定するために、例えば、Ｓｐｒａｙｔｅｃシステム（粒子サイズ分析機器、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステム（ドライディスペンシングユニット付きレーザー回折センサー、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）などのレーザー回折システムを使用してもよい。吸入性乾燥粒子は、最大オリフィスリング圧力での分散圧力設定（レギュレーター圧力とも呼ばれる）１．０バールにおいて、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて、レーザー回折により測定したとき、約１０ミクロン以下、約５ミクロン以下、約４μｍ以下、約３μｍ以下、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約４μｍ、約１．５μｍ〜約３．５μｍ、約２μｍ〜約５μｍ、約２μｍ〜約４μｍ、または約２μｍ〜約３μｍのＶＭＧＤを有する。好ましくは、ＶＭＧＤは、約５ミクロン以下または約４μｍ以下である。一態様では、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、最小ＶＭＧＤ約０．５ミクロンまたは約１．０ミクロンを有する。
【００８４】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、約２．０未満（例えば、約０．９〜約２未満）、約１．７以下（例えば、約０．９〜約１．７）、約１．５以下（例えば、約０．９〜約１．５）、約１．４以下（例えば、約０．９〜約１．４）、または約１．３以下（例えば、約０．９〜約１．３）の１バール／４バール分散比及び／または０．５バール／４バール分散比を有し、好ましくは、約１．５以下（例えば、約１．０〜約１．５）の及び／または約１．４以下（例えば、約１．０〜約１．４）の１バール／４バール及び／または０．５バール／４バール分散比を有する。
【００８５】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは少なくとも約０．２ｇ／ｃｍ3、少なくとも約０．２５ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有し、少なくとも約０．３ｇ／ｃｍ3、少なくとも約０．３５ｇ／ｃｍ3のタップ密度、少なくとも０．４ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。例えば、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、０．４ｇ／ｃｍ3を超えるタップ密度（例えば、０．４ｇ／ｃｍ3超〜約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．４５ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．５ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．５５ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．６ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）または少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ3〜約１．０ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。あるいは、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、約０．０１ｇ／ｃｍ3〜約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．０５ｇ／ｃｍ3〜約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．４ｇ／ｃｍ3、または約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．４ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。あるいは、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、約０．１５ｇ／ｃｍ3〜約１．０ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。あるいは、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、約０．３ｇ／ｃｍ3〜約０．８ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。
【００８６】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、少なくとも約０．１ｇ／ｃｍ3、または少なくとも約０．８ｇ／ｃｍ3のかさ密度を有する。例えば、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．６ｇ／ｃｍ3、約０．２ｇ／ｃｍ3〜約０．７ｇ／ｃｍ3、約０．３ｇ／ｃｍ3〜約０．８ｇ／ｃｍ3のかさ密度を有する。
【００８７】
吸入性乾燥粒子、及び乾燥粉末が吸入性乾燥粉末である場合の乾燥粉末は、好ましくは１０ミクロン未満のＭＭＡＤ、好ましくは約５ミクロン以下、または約４ミクロン以下のＭＭＡＤを有する。一態様では、吸入性乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、約０．５ミクロン、または約１．０ミクロンの最小ＭＭＡＤを有する。一態様では、吸入性乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、約２．０ミクロン、約３．０ミクロン、または約４．０ミクロンの最小ＭＭＡＤを有する。
【００８８】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、少なくとも約３５％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、約４５％〜約８０％、または約６０％〜約８０％の、総用量に対するＦＰＦ約５．６ミクロン未満（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を好ましくは有する。
【００８９】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、約２５％〜約６０％、または約４０％〜約６０％の、総用量に対するＦＰＦ約３．４ミクロン未満（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を有する。
【００９０】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、最大約１５重量％、最大約１０重量％、最大約５重量％、最大約１％、または約０．０１％〜約１％の総水含有量及び／もしくは溶媒含有量を有するか、または、水もしくは他の溶媒を実質的に含まなくてもよい。
【００９１】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、低い吸入エネルギーで投与され得る。異なる吸入流量、体積、及び異なる抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を実行するために必要なエネルギーを計算してもよい。吸入エネルギーは式Ｅ＝Ｒ2Ｑ2Ｖから計算できる。ここで、Ｅは、吸入エネルギー（ジュール単位）、Ｒは、吸入抵抗（ｋＰａ1/2／ＬＰＭ単位）、Ｑは、定常流量（Ｌ／分）であり、Ｖは、吸入空気量（Ｌ）である。
【００９２】
健康な成人集団は、乾燥粉末吸入器に関するＦＤＡガイダンス資料及び様々なＤＰＩによって成人が平均２．２Ｌの吸入量を有することを発見したＴｉｄｄｅｎｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ，１９（４），ｐ．４５６−４６５，２００６）の研究の両方に基づいて、２Ｌの吸入量で、０．０２及び０．０５５ｋＰａ1/2／ＬＰＭの２つの吸入器抵抗からの流量Ｑの場合、Ｃｌａｒｋｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ，６（２），ｐ．９９−１１０，１９９３）によって測定されたピーク吸気流量（ＰＩＦＲ）の値を用いることにより、快適な吸入の２．９ジュールから最大吸入の２２ジュールまでの範囲の吸入エネルギーを達成できると予測されている。
【００９３】
軽度、中等度、重度の成人のＣＯＰＤ患者は、それぞれ５．１〜２１ジュール、５．２〜１９ジュール、２．３〜１８ジュールの最大吸入エネルギーを達成できると予測されている。これも、吸入エネルギーの方程式の流量Ｑについて測定されたＰＩＦＲ値を使用することに基づいている。各群について達成可能なＰＩＦＲは、吸入が行われる吸入器抵抗の関数である。Ｂｒｏｅｄｅｒｓらの論文（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ，１８，ｐ．７８０−７８３，２００１）を用いて、抵抗が各々０．０２１及び０．０３２ｋＰａ1/2／ＬＰＭの２つの乾燥粉末吸入器からの最大及び最小達成可能ＰＩＦＲを予測した。
【００９４】
同様に、成人喘息患者は、ＣＯＰＤ集団及びＢｒｏｅｄｅｒｓらのＰＩＦＲデータと同じ仮定に基づき、７．４〜２１ジュールの最大吸入エネルギーを達成することができると予測される。
【００９５】
健常な成人及び小児、ＣＯＰＤ患者、５歳以上の喘息患者、及びＣＦ患者は、例えば、本発明の乾燥粉末配合物を空にして、分散するのに十分な吸入エネルギーを供給することができる。
【００９６】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、乾燥粉末吸入器に加えられる約５ジュール、約３．５ジュール、約２．４ジュール、約２ジュール、約１ジュール、約０．８ジュール、約０．５ジュール、または約０．３ジュールの総吸入エネルギーを受ける受動乾燥粉末吸入器からの高い放出量、好ましくは、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のＣＥＰＭなどを特徴とする。乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子を保持する容器は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約３０ｍｇを含有し得る。一態様では、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、下記の条件で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤを特徴とする：空気流量３０ＬＰＭ、総質量１０ｍｇを含有するサイズ３カプセルを用いて３秒間実施。別の態様では、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、下記の条件で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤを特徴とする：空気流量２０ＬＰＭ、総質量１０ｍｇを含有するサイズ３カプセルを用いて３秒間実施。別の態様では、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、下記の条件で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤを特徴とする：空気流量１５ＬＰＭ、総質量１０ｍｇを含有するサイズ３カプセルを用いて４秒間実施。
【００９７】
乾燥粉末は、単位用量容器を充填することができ、または単位用量容器は、少なくとも２％充填、少なくとも５％充填、少なくとも１０％充填、少なくとも２０％充填、少なくとも３０％充填、少なくとも４０％充填、少なくとも５０％充填、少なくとも６０％充填、少なくとも７０％充填、少なくとも８０％充填、または少なくとも９０％充填されていてよい。単位用量容器は、カプセル（例えば、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、及び４で、それぞれ、１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、及び２００μｌの容積を有する）であってよい。カプセルは、少なくとも約２％充填、少なくとも約５％充填、少なくとも約１０％充填、少なくとも約２０％充填、少なくとも約３０％充填、少なくとも約４０％充填、または少なくとも約５０％充填であってよい。単位用量容器は、ブリスターであり得る。ブリスターは、単一ブリスター、または複数のブリスター、例えば、７ブリスター、１４ブリスター、２８ブリスターもしくは３０ブリスターの１セットの一部としてパッケージすることができる。１つ以上のブリスターは、好ましくは、少なくとも３０％充填、少なくとも５０％充填または少なくとも７０％充填であってよい。
【００９８】
本発明の利点は、広範囲の流量において十分に分散し、比較的流量に依存しない粉末が生成されることである。本発明の乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子では、広範な患者集団のために、単純な、受動ＤＰＩの使用が可能になる。
【００９９】
特定の態様では、本発明は、結晶粒子形態のイトラコナゾール（例えば、約８０ｎｍ〜約１７５０ｎｍの体積中位径（Ｄｖ５０）、例えば、約６０ｎｍ〜約１７５ｎｍ  Ｄｖ５０、約１５０ｎｍ〜約４００ｎｍ  Ｄｖ５０または１２００ｎｍ〜約１７５０ｎｍ  Ｄｖ５０、あるいは５０ｎｍ〜８００ｎｍ  Ｄｖ５０などの粒子）と、安定剤と、任意により１種以上の賦形剤と、を含む乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子に関する。特定の乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子は、表１に示す以下の配合を有する。本明細書に記載する乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、以下：１）１バールのＶＭＧＤが、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて測定して、約１０ミクロン以下、または好ましくは約５ミクロン以下であり；２）１バール／４バール分散比及び／または０．５バール／４バール分散比が、約１．５以下、約１．４以下もしくは約１．３以下であり；３）ＭＭＡＤが、約１０ミクロン以下、好ましくは５ミクロン以下であり；４）総用量に対するＦＰＦ＜５．６μｍが、少なくとも約４５％もしくは少なくとも約６０％であり；及び／または５）総用量に対するＦＰＦ＜３．４μｍが、少なくとも約２５％もしくは少なくとも約４０％であることを特徴とする。所望であれば、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、さらに、タップ密度が、約０．２ｇ／ｃｍ3以上、約０．３ｇ／ｃｍ3以上、約０．４ｇ／ｃｍ3以上、０．４ｇ／ｃｍ3超、約０．４５ｇ／ｃｍ3以上、または約０．５ｇ／ｃｍ3以上であることを特徴とする。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【０１００】
別の態様では、本発明は、約５０％〜約８０％のイトラコナゾール、９％以下のロイシン、約２０％〜約４０％の硫酸ナトリウム、及びポリソルベート８０（イトラコナゾール：ポリソルベート８０が１０：１を超える比率）を含む乾燥粉末配合物に関する。乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは小さく、質量密度が高く、分散性である。幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）を測定するために、例えば、Ｓｐｒａｙｔｅｃシステム（粒子サイズ分析機器、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステム（ドライディスペンシングユニット付きレーザー回折センサー、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）などのレーザー回折システムを使用してもよい。吸入性乾燥粒子は、最大オリフィスリング圧力での分散圧力設定（レギュレーター圧力とも呼ばれる）１．０バールにおいて、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて、レーザー回折により測定したとき、約１０ミクロン以下、約５ミクロン以下、約４μｍ以下、約３μｍ以下、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約４μｍ、約１．５μｍ〜約３．５μｍ、約２μｍ〜約５μｍ、約２μｍ〜約４μｍ、または約２μｍ〜約３μｍのＶＭＧＤを有する。好ましくは、ＶＭＧＤは、約５ミクロン以下または約４μｍ以下である。一態様では、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、最小ＶＭＧＤ約０．５ミクロンまたは約１．０ミクロンを有する。
【０１０１】
前の段落で特性を決定した、範囲のいずれかまたは具体的に開示された配合物によって記載された乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、容器、例えばカプセルまたはブリスターに充填され得る。容器がカプセルであるとき、カプセルは、例えば、サイズ２またはサイズ３カプセルであり、好ましくは、サイズ３カプセルである。カプセル材料は、例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）であってよく、好ましくは、ＨＰＭＣである。
【０１０２】
上記に記載され、特性を決定した乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）内に含有させてもよい。ＤＰＩは、カプセルベースのＤＰＩまたはブリスターベースのＤＰＩであってよく、好ましくは、カプセルベースのＤＰＩである。より好ましくは、乾燥粉末吸入器は、乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｉｔａｌｙ）のＲＳ０１ファミリーから選択される。さらに好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１  ＨＲまたはＲＳ０１  ＵＨＲ２から選択される。最も好ましくは、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１  ＨＲである。
【０１０３】
乾燥粉末及び乾燥粒子を調製する方法
吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製することができるが、ここで、乾燥粉末配合物は、即時分散物となり得ないものとする。乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子を調製するための多くの好適な方法は、当技術分野においてごく一般的であり、シングル及びダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧−凍結乾燥、粉砕（例えば、ジェットミル）、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、シンプル及び複合コアセルベーション、界面重合のほか、超臨界二酸化炭素（ＣＯ2）、超音波結晶化、ナノ粒子凝集体形成の使用を伴う好適な方法、ならびにこれらの組み合わせを含む他の好適な方法が挙げられる。吸入性乾燥粒子は、当分野では公知のマイクロスフィアまたはマイクロカプセルを製造するための方法を用いて製造することができる。これらの方法は、所望の空気力学特性（例えば、空気力学粒径及び幾何粒径）を備えた吸入性乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。所望であれば、サイズ及び密度などの所望の特性を備えた吸入性乾燥粒子は、篩い分けなどの好適な方法を用いて、選択することができる。
【０１０４】
サイズ及び密度などの所望の特性を備えた吸入性乾燥粒子を選択する好適な方法としては、湿式篩い分け、乾式篩い分け、及び空気力学分類器（例えば、サイクロン）が挙げられる。
【０１０５】
吸入性乾燥粒子は、好ましくは噴霧乾燥される。好適な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓによる“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されている。一般に、噴霧乾燥中、加熱空気または窒素などの高温ガスの熱を用いて、連続的な液体供給物を噴霧することにより形成される液滴から溶媒を蒸発させる。高温空気を使用する場合には、その使用前に、空気中の水分を少なくとも部分的に除去する。窒素を使用する場合には、窒素ガスは、「乾燥」状態で実施でき、これは、さらなる水蒸気がガスと結合することはないことを意味する。所望であれば、噴霧乾燥の実施を開始する前に、「乾燥」窒素を超える固定値に窒素または空気の水分レベルを設定することができる。所望であれば、乾燥粒子を調製するのに用いられる噴霧乾燥または他の機器（例えば、ジェットミル機器）は、吸入性乾燥粒子の生成中にその幾何粒径を決定するインライン幾何粒度計、及び／または吸入性乾燥粒子の生成中にその空気力学粒径を決定するインライン空気力学粒度計を含んでもよい。
【０１０６】
噴霧乾燥の場合、好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性−有機混合物またはエマルジョン）中に生成しようとする乾燥粒子の成分を含有する溶液、エマルジョンまたは懸濁液を噴霧装置により乾燥容器に分布させる。例えば、ノズルまたは回転噴霧器を用いて、溶液または懸濁液を乾燥容器に分布させることができる。ノズルは、二流体ノズルであってよく、これは、内部混合セットアップまたは外部混合セットアップであってもよい。あるいは、４または２４羽根車を備える回転噴霧器を用いてもよい。好適な噴霧乾燥器は、回転噴霧器及び／またはノズルを装備してもよく、例として、複数の他の噴霧乾燥器の選択肢の中でも、Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  ＤｒｙｅｒまたはＭｏｄｅｌ  ＰＳＤ−１（いずれも、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｍａｒｋ）製）、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ  Ｒ＆Ｄ噴霧乾燥器（ＰｒｏＣｅｐＴ  ｎｖ，  Ｚｅｌｚａｔｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）が挙げられる。実際の噴霧乾燥条件は、部分的に、噴霧乾燥溶液または懸濁液の組成及び材料の流量に応じて変動し得る。当業者であれば、噴霧乾燥しようとする溶液、エマルジョンまたは懸濁液の組成、所望の粒子特性及び他の要因に基づいて、適切な条件を決定することができよう。一般に、噴霧乾燥器の入口温度は、約９０℃〜約３００℃である。噴霧乾燥器の出口温度は、供給温度及び乾燥する材料の特性などの要因に応じて変動し得る。一般に、出口温度は、約５０℃〜約１５０℃である。所望であれば、生成される吸入性乾燥粒子は、例えば、篩を用いて、体積サイズ別に分別するか、またはサイクロンを用いて、空気力学サイズ別に分別する、及び／または当業者には周知の技術を用いて、密度に応じてさらに分離することができる。
【０１０７】
本発明の吸入性乾燥粒子を調製するためには、概して、乾燥粉末の所望の成分を含有するエマルジョンまたは懸濁液（すなわち、供給原料）を調製し、好適な条件下で噴霧乾燥する。好ましくは、供給原料中の溶解または懸濁固形物濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、または少なくとも約１００ｇ／Ｌである。供給原料は、好適な溶媒中に好適な成分（例えば、塩、賦形剤、他の活性成分）を溶解、懸濁、または乳化させることによって単一溶液、懸濁液またはエマルジョンを調製することにより、得ることができる。溶液、エマルジョンまたは懸濁液は、乾燥及び／もしくは液体成分のバルク混合または液体成分の静的混合などの任意の好適な方法を用いて調製して、複合物を形成することができる。例えば、静的ミキサーを用いて、親水性成分（例えば、水溶液）と疎水性成分（例えば、有機溶液）とを組み合わせることにより、複合物を形成することができる。次に、この複合物を噴霧して、液滴を生成することができ、これを乾燥させて、吸入性乾燥粒子を形成する。好ましくは、静的ミキサー中でこれらの成分を組み合わせた直後に噴霧ステップを実施する。あるいは、噴霧ステップは、バルク混合した溶液で実施する。
【０１０８】
供給原料は、粒子形態のイトラコナゾールが低溶解性を有する任意の溶媒、例えば、有機溶媒、水性溶媒またはそれらの混合物を用いて調製することができる。使用できる好適な有機溶媒として、限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコールが挙げられる。他の有機溶媒として、限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。使用できる共溶媒として、水性溶媒及び有機溶媒、例えば、限定されないが、前述の有機溶媒が挙げられる。水性溶媒としては、水及び緩衝液が挙げられる。好ましい溶媒は、水である。
【０１０９】
供給原料を調製するための溶質及び溶媒を混合するために、様々な方法（例えば、静的混合、バルク混合）を用いることができ、これらは当技術分野で公知である。所望であれば、他の好適な混合方法を用いてもよい。例えば、混合をもたらすかまたは促進させる追加成分を供給原料に含有させてもよい。例えば、二酸化炭素は、泡立ちまたは発泡を起こすため、溶質及び溶媒の物理的混合を促進する上で役立ち得る。
【０１１０】
供給原料または供給原料の成分は、任意の所望のｐＨ、粘度または他の特性を有してもよい。所望であれば、溶媒もしくは共溶媒または形成された混合物に、ｐＨ緩衝剤を添加することができる。概して、混合物のｐＨは、約３〜約８の範囲である。
【０１１１】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子を製造し、次いで、例えば、サイクロンを用いた濾過または遠心分離により分離して、予め選択された粒度分布を有する粒子サンプルを提供することができる。例えば、サンプル中の吸入性乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超が、選択された範囲内の粒径を有し得る。特定の割合（パーセンテージ）の吸入性乾燥粒子が含まれる選択範囲は、例えば、約０．１〜約３ミクロンＶＭＧＤなど、本明細書に記載のサイズ範囲のいずれであってもよい。
【０１１２】
懸濁液は、ナノ結晶性薬物を含有する乾燥粉末を製造する場合の中間体と類似しているナノ懸濁液であってもよい。
【０１１３】
乾燥粉末は、硫酸ナトリウム及びロイシンなどのマトリックス材料に埋め込まれた薬物であってもよい。任意により、乾燥粒子が微小、高密度、かつ分散性となるように、乾燥粉末を噴霧乾燥してもよい。
【０１１４】
乾燥粉末は、他の担体または賦形剤粒子を含まず、本明細書に記載の吸入性乾燥粒子単独で構成することもできる（「純粉末（ｎｅａｔ  ｐｏｗｄｅｒ）」と呼ばれる）。
【０１１５】
好ましい実施形態では、乾燥粉末は、担体粒子を含まない。一態様では、結晶性イトラコナゾール粒子は、賦形剤及び／または安定剤を含むマトリックスに埋め込まれる。乾燥粉末は、均一な含有量の吸入性乾燥粉末を含んでもよく、各粒子は、結晶性イトラコナゾールを含有する。したがって、本明細書で使用されるとき、「均一含有量」とは、すべての吸入性粒子が、ある量の結晶粒子形態のイトラコナゾール、ポリソルベート８０、及び賦形剤を含有することを意味する。
【０１１６】
乾燥粉末は、吸入性乾燥粒子を含むことができ、ここで、粒子の（重量基準で）少なくとも９８％、少なくとも９９％、または実質的に全部が、イトラコナゾールを含有する。
【０１１７】
乾燥粉末は、１種以上の賦形剤を含むマトリックス全体に分布している結晶性イトラコナゾール粒子を含み得る。賦形剤は、製薬用途に好適な任意の数の塩、糖、脂質、アミノ酸、界面活性剤、ポリマー、または他の成分を含んでもよい。好ましい賦形剤として、硫酸ナトリウム及びロイシンが挙げられる。乾燥粉末は、典型的には、最初に、当業者には周知の任意の数の技法（例えば、湿式粉砕、ジェットミル）を用いて、粒径を調節するために、結晶性イトラコナゾールを加工することによって製造される。結晶性イトラコナゾールは、ポリソルベート８０を用いて貧溶媒中で処理することにより、懸濁液を形成する。次に、結晶性イトラコナゾールの安定化させた懸濁液を１種以上の追加賦形剤と一緒に噴霧乾燥させる。得られた乾燥粒子は、賦形剤マトリックス全体にわたって分布した結晶性イトラコナゾールを含み、各乾燥粒子が均質な組成を有する。
【０１１８】
特定の実施形態では、本発明の乾燥粉末は、結晶性イトラコナゾールから出発することによって製造され、これは、通常、微結晶サイズの範囲で得ることができる。当業者には周知の複数の技法のいずれかを用いて、微結晶性イトラコナゾールの粒径を縮小してナノ結晶粒径にする。そうした技法としては、限定しないが、高圧均質化、高せん断力均質化、ジェットミル、ピンミル、マイクロ流動化、または湿式粉砕（ボールミル、パールミルもしくはビーズミルとしても知られる）が挙げられる。多くの場合、幅広い粒度分布、例えば、ナノメートル（＜１μｍ）サイズドメインを含むものなどを得ることができるため、湿式粉砕が好ましい。サブミクロンサイズドメインで特に重要になることは、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０とも呼ばれる））などの表面安定化成分の使用である。ポリソルベート８０は、粉砕工程中に生成される多くの高エネルギー表面を封鎖して、凝集及び沈殿を防ぐので、粉砕工程中のサブミクロン粒子の生成、ならびに物理的に安定な懸濁液の形成が可能になる。したがって、ポリソルベート８０により、粒子全体における組成が確実に均質となる均質かつ安定な懸濁液の形成が可能になることから、均質なミクロ粒子を噴霧乾燥する上で、ポリソルベート８０の存在は重要である。ポリソルベート８０の使用により、ミクロ懸濁液またはナノ懸濁液の形成が可能になる。ポリソルベート８０を用いて、ナノ結晶性イトラコナゾール粒子を貧溶媒中の安定なコロイド懸濁液に懸濁させる。イトラコナゾール用の貧溶媒には、コロイド懸濁液の連続貧溶媒相として、水、または水とアルコールもしくはケトンなどの他の混和性溶媒との組み合わせを使用することができる。噴霧乾燥用の供給原料は、所望の溶媒（複数可）に可溶性成分を溶解させた後、混合しながら、得られた供給原料中にポリソルベート８０により安定化させた結晶性イトラコナゾールナノ懸濁液を分散させることによって製造され得るが、プロセスは、この具体的な操作順序に限定するものではない。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の乾燥粉末の変形は、イトラコナゾールの量を維持しながら、界面活性剤を減少させることによって作製する。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の乾燥粉末の変形は、イトラコナゾールの量を増加させながら、界面活性剤の元の量を維持することによって作製する。
【０１２０】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子を分析する方法を以下の実施例のセクションに記載する。
【０１２１】
治療用途及び方法
本発明の乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、気道、例えば、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器（例えば、肺）疾患の治療のためにそれを必要とする対象への投与に好適である。この治療は、アスペルギルス感染症の治療に特に有用である。この治療はまた、イトラコナゾールに対して感受性である真菌感染症の治療にも有用である。本発明の別の態様は、例えば、喘息または嚢胞性線維症などの肺疾患を有する患者において、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療することである。
【０１２２】
他の態様では、本発明は、アスペルギルス感染症など、気道内の真菌感染症により引き起こされる、急性増悪の治療、その頻度もしくは重症度の軽減、またはその防止のための方法である。別の態様では、本発明は、アスペルギルス感染症など、気道内の真菌感染症により引き起こされる、増悪の治療、その頻度もしくは重症度の軽減、またはその防止のための方法である。別の態様では、本発明は、例えば、喘息または嚢胞性線維症などの肺疾患を有する患者において、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）により引き起こされる、増悪の治療、その頻度もしくは重症度の軽減、またはその防止のための方法である。
【０１２３】
他の態様では、本発明は、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器疾患及び／または慢性肺疾患の症状を軽減するための方法である。別の態様では、本発明は、これらの患者集団におけるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の症状を軽減するための方法である。さらに別の態様では、本発明は、炎症を軽減する、ステロイドの使用を控える、またはステロイド治療の必要性を低減するための方法である。
【０１２４】
他の態様では、本発明は、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器疾患及び／または慢性肺疾患を有する患者の肺機能を改善するための方法である。別の態様では、本発明は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する患者の肺機能を改善するための方法である。さらなる態様では、本発明は、免疫不全患者集団における侵襲性真菌感染症の防止または治療のための方法である。
【０１２５】
乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、任意の好適な方法、例えば、点滴技術、及び／または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）もしくは定量吸入器（ＭＤＩ）などの吸入装置を用いて、それを必要とする対象の気道に投与することができる。いくつかのＤＰＩが利用可能であり、例えば、米国特許第４，９９５，３８５号及び同第４，０６９，８１９号に開示されている吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）及びＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、高抵抗性、超高抵抗性、及び低抵抗性ＲＳ０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）ならびに当業者には周知の他のものである。
【０１２６】
次の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）構成：１）単回用量カプセルＤＰＩ、２）複数回用量ブリスターＤＰＩ、及び３）複数回用量レザバーＤＰＩの概説全体について、下記の学術雑誌の記事を参照により組み込む。Ｎ．Ｉｓｌａｍ，Ｅ．Ｇｌａｄｋｉ，“Ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ（ＤＰＩｓ）−Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｅｖｉｃｅ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３６０（２００８）：１−１１。Ｈ．Ｃｈｙｓｔｙｎ，“Ｄｉｓｋｕｓ  Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｕｎｅ  ２００７，６１，６，１０２２−１０３６。Ｈ．Ｓｔｅｃｋｅｌ，Ｂ．Ｍｕｌｌｅｒ，“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ  Ｉ：ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１５４（１９９７）：１９−２９。いくつかの代表的なカプセルベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）（ＰＨ＆Ｔ，Ｉｔａｌｙ）、Ｂｒｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＩＲ（登録商標）（Ｃｉｖｉｔａｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ（登録商標）（Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ，Ｍａｉｎｅ）、及びＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）。いくつかの代表的な単位用量ＤＰＩを以下に挙げる：Ｃｏｎｉｘ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｃｒｉｃｋｅｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｄｒｅａｍｂｏａｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｏｃｃｏｒｉｓ（登録商標）（Ｔｅａｍ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、Ｓｏｌｉｓ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ）、Ｔｒｉｖａｉｒ（登録商標）（Ｔｒｉｍｅｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｃａｎａｄａ）、Ｔｗｉｎｃａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）。いくつかの代表的なブリスターベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ），ＵＫ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔａｐｅｒ  Ｄｒｙ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔｗｉｎｃｅｒ（登録商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ａｃｕ−Ｂｒｅａｔｈｅ（登録商標）（Ｒｅｐｉｒｉｃｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）、Ｅｘｕｂｒａ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ，ＵＳＡ）、Ｍｕｌｔｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｃｉｐｌａ，Ｉｎｄｉａ）Ｐｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｐｔａｒ）、Ｔｅｃｈｎｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、及びＸｃｅｌｏｖａｉｒ（登録商標）（Ｍｙｌａｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。いくつかの代表的なレザバーベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｎｅｘｔ  ＤＰＩ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄａ）、Ｐｕｌｍｏｊｅｔ（登録商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｓｋｙｅｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）、Ｄｕｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｔａｉｆｕｎ（登録商標）（Ａｋｅｌａ）、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、及びＴｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに当業者には周知の他のユニット。
【０１２７】
一般に、吸入装置（例えば、ＤＰＩ）は、単回吸入で最大量の乾燥粉末または乾燥粒子を送達することができ、これは、ブリスター、カプセル（例えば、１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、及び２００μｌのそれぞれの容積に対して、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、及び４）または乾燥粉末及び／もしくは吸入性乾燥粒子を吸入器内に収容するその他の手段の容積に関連する。好ましくは、ブリスターは、約３６０マイクロリットル以下、約２７０マイクロリットル以下の容積を有し、またはさらに好ましくは、約２００マイクロリットル以下、約１５０マイクロリットル以下、または約１００マイクロリットル以下の容積を有する。好ましくは、カプセルは、サイズ２カプセル、またはサイズ４カプセルである。より好ましくは、カプセルは、サイズ３カプセルである。したがって、所望の用量または有効量の送達は、２回以上の吸入を必要とし得る。好ましくは、それを必要とする対象に投与される各用量は、有効量の吸入性乾燥粒子または乾燥粉末を含有し、約４回以下の吸入を用いて投与される。例えば、各用量の乾燥粉末または吸入性乾燥粒子は、単回吸入、または２、３、もしくは４回の吸入で投与することができる。乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、受動ＤＰＩを用いて、１回の吸込みで作動するステップで投与される。このタイプの装置を用いる場合、対象の吸入のエネルギーにより、吸入性乾燥粒子が分散すると共に、粒子が気道に引き込まれる。
【０１２８】
本発明の方法において使用するのに好適な乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、上気道（すなわち、中咽頭及び喉頭）、下気道（気管、それに続く気管支及び細気管支への分岐部）、ならびに終末細気管支（これは、呼吸細気管支に分かれた後、最終呼吸域である気胞または肺深部に到達する）を通過することができる。本発明の一実施形態では、吸入性乾燥粒子の質量の大部分は、肺深部に沈着する。本発明の別の実施形態では、送達は、主に中央気道に向かうものである。別の実施形態では、送達は、上気道に向かうものである。好ましい実施形態では、吸入性乾燥粒子の質量の大部分は、誘導気管支内に沈着する。
【０１２９】
所望である場合または指示される場合、本明細書に記載の乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子は、１種以上の他の治療剤と共に投与することができる。他の治療剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下注射）、局所投与、吸入（例えば、気管支内、鼻内または口腔吸入、点鼻剤）により、直腸、膣などの任意の好適な経路により投与することができる。吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、他の治療剤の投与前、投与と実質的に同時、または投与後に投与することができる。好ましくは、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子ならびに他の治療剤は、それらの薬理学的活性の実質的な重複がもたらされるように投与する。
【０１３０】
本明細書に記載の乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子は、そのまま吸入されることが意図され、本発明は、即時分散物の製造における乾燥粉末配合物の使用を除外する。即時分散物は、使用直前（患者に対する薬物の投与直前を意味する）に完成される調製物として当業者に知られている。本発明で使用されるとき、用語「即時分散物」は、溶液または懸濁液が製薬業により直接製造されず、すぐに使用できる形態で市販されているが、乾燥固体組成物の調製の直後、通常、患者への投与の直前に調製されるすべての場合を指す。
【０１３１】
液体配合物
加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）またはソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）を使用して送達するための液体配合物は、任意の好適な方法を使用して調製できる。例えば、ｐＭＤＩを用いて使用する場合、結晶粒子形態のイトラコナゾールがＨＦＡ噴射剤またはＣＦＣ噴射剤などの噴射剤に懸濁され、任意によりポリソルベート８０などの安定剤により安定化されている加圧キャニスター内で供給原料を調製できる。次に、ｐＭＤＩを作動させることにより、加圧された懸濁液を患者の気道に送達させることができる。表２は、ｐＭＤＩの使用による結晶粒子形態のイトラコナゾールを送達させるための様々な実施形態を含む。ナノ粒子の固形分濃度は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約５０％から変動し得る。ｐＭＤＩの投与量は、約２０ｕＬから約１１０ｕＬまで変動し得る。投与量内のイトラコナゾールの量は、約１５％、２０％、２５％、３０％または４０％であり得る。残りの容積には、噴射剤及び任意により界面活性剤を含んでもよい。ｐＭＤＩの送達効率は、約１５％、２０％、２５％、３０％または４０％であり得る。ｐＭＤＩ内のイトラコナゾールの公称用量は、約０．５０ｍｇ〜約１２ｍｇまで変動し得る。例えば、公称用量は、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇまたは約１２ｍｇであり得る。計算された送達用量は、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であり得る。
【表２−１】
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【表２−２】
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【０１３２】
ＳＭＩを用いた使用のために、例えば、結晶粒子形態のイトラコナゾールが水などの溶媒に懸濁され、その中でイトラコナゾールが難溶性であり、ポリソルベート８０などの安定剤で安定化された供給原料を調製することができる。懸濁液は、装置内に装填されたカートリッジ内の折りたたみ式バッグに保管することができる。強制的に計量された量の懸濁液は、毛細管を通ってマイクロポンプに進む。ＳＭＩが作動すると、ある用量が患者に送達され得る。表３は、ＳＭＩの使用により、結晶粒子形態のイトラコナゾールを送達するための様々な実施形態を含む。ナノ粒子の固形分濃度は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約５０％から変動する。ＳＭＩの投与量は、約１０ｕＬから約２５ｕＬまで変動し得る。配合物は、結晶粒子形態のイトラコナゾール及び界面活性剤を含み得る。ＳＭＩの送達効率は、約６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％であり得る。ｐＭＤＩ内でのイトラコナゾールの公称用量は、約１．０ｍｇ〜約８ｍｇまで変動し得る。例えば、公称用量は、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、または約８ｍｇであり得る。計算された送達用量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であり得る。
【表３】
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【実施例】
【０１３３】
以下の実施例で使用される材料及びそれらの供給源は、以下に列挙する。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、水酸化アンモニウム、マンニトール、乳酸マグネシウム、及びＬ−ロイシンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ（Ｍａｒｙｌａｎｄ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、Ｃｒｏｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｅａｓｔ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）またはＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。イトラコナゾールは、Ｎｅｕｌａｎｄ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）またはＳＭＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｌｔｄ（Ｔｅｌｅｎｇａｎａ  Ｓｔａｔｅ，Ｉｎｄｉａ）から入手した。超純（タイプＩＩ  ＡＳＴＭ）水は、浄水システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）または同等のものからのものであった。
【０１３４】
方法：
懸濁液の幾何学的体積径。活性剤懸濁液の体積中位径（ｘ５０またはＤｖ５０）は、幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）とも呼ばれ、レーザー回折技術を使用して決定した。装置は、サンプルの取り扱い及び除去のための自動再循環システムを備えたＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９５０機器、または固定容量のサンプルキュベットで構成されていた。分散媒へのサンプルは、脱イオン水、またはポリソルベート８０もしくはドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤が０．５％未満の脱イオン水のいずれかで構成されている。超音波エネルギーを加えて、懸濁液の分散を補助できる。レーザー透過率が正しい範囲内にある場合、サンプルを５の設定で６０秒間超音波処理した。次にサンプルを測定し、粒度分布が報告された。
【０１３５】
乾燥粉末の幾何学的または体積径。乾燥粉末配合物の体積中位径（ｘ５０またはＤｖ５０）は、幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）とも呼ばれ、レーザー回折技術を使用して決定した。本装置は、ＨＥＬＯＳ回折計及びＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）で構成されていた。ＲＯＤＯＳ分散器は、流入する圧縮乾燥空気のレギュレーター圧力（典型的には、最大オリフィスリング圧力で１．０バールに設定）によって制御されて、粒子サンプルにせん断力を加える。圧力設定を変動させて、粉末の分散に使用されるエネルギーの量を変動させてもよい。例えば、レギュレーターの圧力を０．２バールから４．０バールに変更することにより、分散エネルギーを調整できる。粉末サンプルは、マイクロスパチュラからＲＯＤＯＳ漏斗に分注される。分散した粒子は、レーザービームを通過し、そこで生成された回折光パターンが、典型的にはＲ１レンズを使用して、一連の検出器によって収集される。次いで、アンサンブル回折パターンは、小さい粒子が大きい角度で光を回折することに基づくフラウンホーファー回折モデルを使用して、体積ベースの粒度分布に変換される。この方法を使用して、分布のスパンも式
【数１】
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にしたがって決定した。スパン値から、粒度分布の多分散性の相対的な指標を得る。
【０１３６】
Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒによる空気力学的性能。吸入装置から分散された粉末の空気力学的特性は、Ｍｋ−ＩＩ  １  ＡＣＦＭ  Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）（ＡＣＩ）により評価した。ＡＣＩ機器は、１８〜２５℃、相対湿度（ＲＨ）２５％〜３５％の制御された環境条件で実施した。この機器は、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する８つのステージで構成されている。各ステージで、エアロゾルの流れが一連のノズルを通過し、対応する衝突プレートに衝突する。十分に小さい慣性を有する粒子は、エアロゾルの流れと共に次のステージに進み、残りの粒子はプレートに衝突する。連続する各ステージにおいて、エアロゾルは、より高速でノズルを通過し、空気力学的に小さい粒子がプレート上に収集される。エアロゾルが最終ステージを通過した後、「最終収集フィルター」と呼ばれるフィルターが、残っている最小の粒子を収集する。次に、重量測定分析及び／または化学分析を実行して、粒度分布を決定できる。短縮型カスケードインパクターとも呼ばれるショートスタックカスケードインパクターは、２つの空気力学的粒子サイズカットポイントを評価するための作業時間の短縮を可能にするためにも使用される。この短縮型カスケードインパクターを使用することで、細かい粒子と粗い粒子との分画を確立するために必要なステージを除いて、複数のステージが不要になる。利用された衝突技術は、２つまたは８つの別々の粉末分画の収集が可能であった。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）には、特定の重量まで粉末が充填され、手持ち式の吸込作動型乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）デバイス、高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩまたは超高抵抗ＵＨＲ２  ＤＰＩ（両方ともＰｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）に入れた。カプセルに穴を開け、粉末を流量６０．０Ｌ／分で２．０秒間操作するカスケードインパクターを通して吸引した。この流量では、８ステージの較正済みカットオフ直径は、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５、及び０．３ミクロンであり、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒをベースとしたショートスタックカスケードインパクターで使用される２ステージの場合、カットオフ直径は５．６ミクロン及び３．４ミクロンである。装置内にフィルターを設置して、分画を収集し、ＨＰＬＣでの重量測定または化学測定によって、そのフィルターに衝突した粉末の量を決定した。
【０１３７】
Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒによる空気力学的性能。吸入装置から分散された粉末の空気力学的特性は、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）（ＮＧＩ）で評価した。ＮＧＩを利用した測定では、ＮＧＩ機器は、１８〜２５℃、相対湿度（ＲＨ）２５％〜３５％の制御された環境条件で実施した。この機器は、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する７つのステージで構成されており、様々な空気流量で操作できる。各ステージで、エアロゾルの流れが一連のノズルを通過し、対応する衝撃面に衝突する。十分に小さい慣性を有する粒子は、エアロゾルストリームと共に次のステージに進み、残りの粒子は表面に衝突する。連続する各ステージにおいて、エアロゾルは、より高速でノズルを通過し、空気力学的に小さい粒子がプレート上に収集される。エアロゾルが最終ステージを通過後、マイクロオリフィスコレクターが残っている最小の粒子を収集する。次に、重量測定分析及び／または化学分析を実行して、粒度分布を決定できる。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）には、特定の重量まで粉末が充填され、手持ち式の吸込作動型乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）デバイス、高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩまたは超高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ（両方ともＰｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）に入れた。カプセルに穴を開け、２．０リットルの吸入空気に対して指定された流量で作動するカスケードインパクターを通して粉末を吸引した。指定された流量で、ステージのカットオフ直径を計算した。湿ったフィルターを装置に配置し、ＨＰＬＣでの化学測定によってそれらに衝突した粉末の量を決定することにより、分画を収集した。
【０１３８】
微粒子用量。微粒子用量は、特定のサイズ範囲内の１つ以上の治療薬の質量を示し、気道内の特定の領域に到達する質量を予測するために使用できる。微粒子用量は、ＡＣＩまたはＮＧＩのいずれかを介して重量測定によりまたは化学的に測定できる。重量測定により測定した場合、乾燥粒子は均質であると見なされるため、各ステージ上及び収集フィルター上の粉末の質量に、配合物中の治療剤の分率を掛けることにより、治療剤の質量を決定できる。化学的に測定する場合、各ステージまたはフィルターからの粉末を収集し、分離し、例えばＨＰＬＣで分析して、治療薬の含有量を決定する。指定された流量においてステージの各々に沈着した累積質量が計算され、直径５．０マイクロメートルの粒子に対応する累積質量を内挿する。１つ以上のカプセルに含まれ、作動して、インパクターに入る粉末の単回用量に対するこの累積質量は、５．０ミクロン未満の微粒子用量（ＦＰＤ＜５．０ミクロン）に等しい。
【０１３９】
空気力学的質量中位径。Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）によって得た情報を使用して、空気力学的質量中位値（ＭＭＡＤ）を決定した。ステージのカットオフ直径下の各ステージでの累積質量が計算され、回収された粉末の用量によって正規化する。次に、粉末のＭＭＡＤは、５０パーセンタイルを囲む、ステージカットオフ直径の線形内挿によって計算する。ＭＭＡＤを測定する代替的方法は、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を使用することである。ＡＣＩと同様に、ＭＭＡＤは、ステージのカットオフ直径下の累積質量を使用して計算され、各ステージで計算され、回収された粉末の用量によって正規化する。次に、粉末のＭＭＡＤは、５０パーセンタイルを囲む、ステージカットオフ直径の線形内挿によって計算する。
【０１４０】
放出された幾何学的または体積径。乾燥粉末吸入器から放出された後の粉末の体積中位径（Ｄｖ５０）（幾何学的体積中位径（ＶＭＧＤ）とも呼ばれ得る）は、Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｉｎｃ．）によるレーザー回折技術を使用して決定した。粉末をサイズ３のカプセル（Ｖ−Ｃａｐｓ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ）に充填し、カプセルベースの乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ  ７高抵抗、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）またはＤＰＩに入れ、ＤＰＩをシリンダー内に密封した。シリンダーは、正圧空気源に接続し、システム内を通る安定した空気の流れは、質量流量計で測定し、その継続時間は、タイマー制御ソレノイドバルブにより制御した。乾燥粉末吸入器の出口を室内圧力に曝し、得られたエアロゾルジェットを、オープンベンチ構成の回折粒子サイザー（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）のレーザーを通過させた後、真空抽出器で捕獲した。システムを通る安定した空気流量は、ソレノイドバルブを使用して開始させた。安定した空気流量は、典型的には、６０Ｌ／分で、設定された期間（典型的には、２秒）、ＤＰＩを介して引き込んだ。あるいは、ＤＰＩ内を介して引き込まれる空気流量が、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、または３０Ｌ／分で作動させた。結果として得られたエアロゾルの幾何学的粒度分布は、吸入の間、典型的には１０００Ｈｚで採取したサンプルを使用して、光検出器で測定した散乱パターンに基づいてソフトウェアから計算した。次いで、吸入の持続時間にわたり、測定したＤｖ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを平均化した。
【０１４１】
放出用量（ＥＤ）は、噴射または分散イベント後に好適な吸入デバイスから出る治療薬の量を指す。ＥＤは、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７）に基づく方法を使用して決定する。カプセルの内容物は、ＲＳ０１  ＨＲ吸入器を使用して、４ｋＰａの圧力降下、６０ＬＰＭの典型的な流量で分散させるか、ＵＨＲ２  ＲＳ０１を使用して、４ｋＰａの圧力降下、３９ＬＰＭの典型的な流量で分散させる。放出された粉末は、フィルターホルダーサンプリング装置内のフィルターに収集される。サンプリング装置は、水などの好適な溶媒ですすぎ洗浄し、ＨＰＬＣ法を使用して分析する。重量分析では、長さの短いフィルターホルダーサンプリング装置を使用して装置内の沈着を減少させ、フィルターをその前後に秤量して、ＤＰＩからフィルターに送達される粉末の質量を決定する。次に、放出された治療剤の用量は、送達された粉末中の治療薬の含有量に基づいて計算する。放出された用量は、ＤＰＩから送達された治療薬の質量として、または充填された用量の割合（パーセンテージ）として報告できる。また、ＥＤは、マウスピースアダプタ、ＮＧＩ誘導ポート、及びＮＧＩ内のすべてのステージから分析したすべての薬物または粉末の合計を通じて、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）実験によって生じた結果から計算することもできる。ＵＳＰ  ６０１に基づくＥＤテストによって生じた結果と、ＮＧＩを介して生じた結果は、典型的には、十分に一致している。
【０１４２】
熱重量分析：熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｑ５００モデルまたはＤｉｓｃｏｖｅｒｙモデル熱重量分析器（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）のいずれかを使用して実行した。サンプルは、オープンアルミニウムＤＳＣパンまたは密封アルミニウムＤＳＣパンのいずれかに配置され、試験前に自動的にパンチで穴を開けた。風袋重量は、事前に機器によって記録した。以下の方法を採用した：温度上昇５．００℃／分で周囲温度（約３５℃）〜２００℃。重量損失は、最高１４０℃の温度に対応させて報告した。ＴＧＡでは、乾燥粉末内の揮発性化合物の含有量を計算できる。水のみのプロセス、または水を揮発性溶媒と組み合わせて使用するプロセスを用いる場合、ＴＧＡによる重量損失は、含水量の適切な推定値である。
【０１４３】
Ｘ線粉末回折：配合物の結晶特性は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって評価した。材料の２０〜３０ｍｇのサンプルは、１．５４１８Ａ、スキャン範囲２θ５〜４５°及びステップサイズ２θ０．０２°でデータ蓄積時間１．２秒／ステップにおいて、ＣｕＸ線管を使用する粉末Ｘ線回折計（Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ｗｉｔｈ  ＬＩＮＸＥＹＥ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ；Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡまたは同等物）において分析する。
【０１４４】
ＨＰＬＣを使用したイトラコナゾール含有量／純度。逆相Ｃ１８カラムを使用し、紫外（ＵＶ）検出器と組み合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法は、イトラコナゾール配合物の同定、バルク含有、アッセイ、ＣＵＰＭＤ、及び不純物分析用に開発された。逆相カラムは３０℃に平衡化させ、オートサンプラーは５℃に設定している。１９．５分の分析時間にわたる、５９：４１（Ａ：Ｂ）〜５：９５（Ａ：Ｂ）の比のグラジエント溶出において、移動相（ｐＨ２．０での２０ｍＭリン酸一塩基性ナトリウム（移動相Ａ）とアセトニトリル（移動相Ｂ））を使用する。検出は、２５８ｎｍのＵＶで行い、注入量は１０μＬである。粉末中のイトラコナゾール含有量は、標準曲線と比較して定量化される。
【０１４５】
既知の不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ（モノグラフＰｈ．Ｅｕｒ．０１／２０１１：１３３５に示される）の同定は、イトラコナゾール配合物サンプル内での不純物ピークの保持時間を、不純物ＡをスパイクしたイトラコナゾールＵＳＰ不純物混合参照標準の保持時間と比較することにより確認する。未知の不純物は、イトラコナゾールの主要ピークの保持時間との相対保持時間及び検出限界（ＬＯＤ）を超える面積によって同定し、定量化する。すべての不純物は、イトラコナゾールのピークに対する面積パーセントにより測定する。
【０１４６】
粒子サイズの減少。結晶性活性剤の粒度分布は、限定しないが、高圧均質化、高せん断力均質化、ジェットミル、ピンミル、マイクロ流動化、または湿式粉砕（ボールミル粉砕、パールミルもしくはビーズミルとしても知られる）など、当業者に周知である複数の技術を使用して調節できる。多くの場合、幅広い粒度分布、例えば、ナノメートル（＜１μｍ）サイズドメインを含むものなどを得ることができるため、湿式粉砕が好ましい。
【０１４７】
低エネルギー湿式粉砕を使用した粒子サイズの縮小。活性剤の粒子サイズを縮小するための１つの方法は、低エネルギーの湿式粉砕（ローラー粉砕またはジャー粉砕としても公知である）によるものであった。活性剤の懸濁液は、貧溶媒（水であってもよい）、または活性剤がそれほど溶解しない任意の溶媒中で調製した。次に、安定剤（限定されないが、非イオン性界面活性剤または両親媒性ポリマーであり得る）を、粉砕媒体（限定されないが、高耐摩耗性であり、かつ直径が０．０３〜０．７０ミリメートルのサイズの範囲である球状であり得る）と共に懸濁液に添加する。次に、懸濁液を入れた容器をジャーミル（ＵＳ  Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ，Ｅａｓｔ  Ｐａｌｅｓｔｉｎｅ，ＯＨ  ＵＳＡ）を使用して回転させ、定期的にサンプルを採取して粒子サイズを評価する（ＬＡ−９５０，ＨＯＲＩＢＡ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）。粒子サイズが十分に縮小したとき、または粒子サイズの最小値に達したとき、懸濁液を篩で濾して粉砕媒体を除去し、生成物を回収する。
【０１４８】
高エネルギー湿式粉砕を使用した粒子サイズの縮小。活性剤の粒子サイズを縮小させる別の方法は、ローターステーターを使用した高エネルギー湿式粉砕、または撹拌式媒体粉砕によるものであった。活性剤の懸濁液は、貧溶媒（水であってもよい）、または活性剤がそれほど溶解しない任意の溶媒中で調製した。次に、安定剤（限定されないが、非イオン性界面活性剤または両親媒性ポリマーであり得る）を、粉砕媒体（限定されないが、高耐摩耗性及び直径が０．０３〜０．７０ミリメートルのサイズの範囲である球状であり得る）と共に懸濁液に添加する。次に、懸濁液はミルに投入され、バッチまたは再循環モードのいずれかで操作され得る。このプロセスは、粉砕チャンバー内で撹拌される懸濁液及び粉砕媒体で構成されており、これにより、システムへのエネルギー入力が増加し、粒子サイズの縮小プロセスが加速する。粉砕チャンバー及び再循環容器をジャケットで覆い、生成物内の温度上昇を回避するために積極的に冷却させる。懸濁液の撹拌速度及び再循環速度は、プロセス中に制御する。定期的にサンプルを採取して、粒子サイズを評価する（ＬＡ−９５０，ＨＯＲＩＢＡ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）。粒子サイズが十分に減少したとき、または粒子サイズの最小値に達したとき、懸濁液はミルから排出される。
【０１４９】
マイクロ流動化を使用した粒子サイズの縮小。活性剤の粒度分布を減少させるための別の技術は、マイクロ流動化によるものであった。マイクロフルイダイザーを使用するプロセスは、液体及び固体の粒子サイズの縮小に利用される高せん断湿式処理ユニット操作である。このユニットは、様々な相互作用チャンバーで構成され得る。これらは、せん断速度を制御するために流体が高圧で通過する特定のオリフィス及びチャネル設計を備えた円筒形モジュールである。生成物は、入口リザーバーを介してユニットに入り、高圧ポンプによって最大４００ｍ／秒の速度で固定形状の相互作用チャンバーに押し込まれる。その後、必要に応じて効果的に冷却させ、出力リザーバーに収集される。粒子サイズの目標を達成するために、必要に応じてプロセスを繰り返すことができる（例えば、複数「パス」）。活性剤の粒子サイズは、レーザー回折を介して定期的に監視する（ＬＡ−９５０，ＨＯＲＩＢＡ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）。粒子サイズが十分に縮小したとき、または粒子サイズの最小値に達したとき、懸濁液はユニットから回収される。
【０１５０】
ジェットミルを使用した粒子サイズの縮小。活性剤の粒度分布を減少させるための別の技術は、ジェットミルを介したものであった。ジェットミルは、流体エネルギー（圧縮空気またはガス）を利用して、可動部品のない単一のチャンバーで粉砕及び分類を行う。高圧空気によって活性化させた粒子は、浅い粉砕チャンバー内で加速して、高速回転される。粒子が互いに衝突すると、そのサイズが縮小される。遠心力により、所望の微粒子サイズが得られるまで、粉砕回転領域において大きい粒子が保持される。求心力により、所望の粒子が静的分類子に向かって引きずられ、正しい粒子サイズに達したときに粒子が出て行くことができるようになる。最終粒子サイズは、供給速度及び噴射剤圧力を変動させることによって制御される。
【０１５１】
噴霧乾燥のための液体供給原料の調製。均質な粒子を噴霧乾燥するには、目的の成分を溶液に溶解するか、均一で安定した懸濁液に懸濁する必要がある。供給原料は、水、または水とアルコールまたはケトンなどの他の混和性溶媒との組み合わせを、溶液の場合は溶媒として、または懸濁液の場合は連続相として利用できる。様々な配合物の供給原料は、所望の溶媒（複数可）に可溶性成分を溶解させた後、混合しながら、得られた溶液中に界面活性剤で安定化させた活性剤含有懸濁液を分散させることによって調製したが、プロセスは、この具体的な操作順序に限定するものではない。
【０１５２】
Ｎｉｒｏ噴霧乾燥機を使用した噴霧乾燥。乾燥粉末は、Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を利用した噴霧乾燥により、サイクロン、製品フィルター、またはその両方から粉末を回収して製造した。液体供給物の噴霧化は、Ｎｉｒｏ（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）またはＳｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｏｌ  Ｓｔｒｅａｍ，ＩＬ）１／４Ｊ  二流体ノズル（ガスキャップ６７１４７及び流体キャップ２８５０ＳＳ付き）の並流二流体ノズルを使用して実施したが、他の二流体ノズルのセットアップも可能である。いくつかの実施形態では、二流体ノズルは、内部混合セットアップまたは外部混合セットアップであり得る。追加の噴霧技術としては、回転噴霧または圧力ノズルが挙げられる。液体供給物は、ギアポンプ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）を用いて、二流体ノズルへの導入直前に、二流体ノズルまたは静的ミキサー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ＆Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）に直接供給した。追加の液体供給技術としては、加圧容器からの供給が挙げられる。使用前に空気中の水分が少なくとも部分的に除去された場合には、窒素または空気を乾燥ガスとして使用してもよい。二流体ノズルへ噴霧ガスを供給するときに、加圧窒素または空気を使用することができる。乾燥ガスの入口温度は７０℃〜３００℃、出口温度は３０℃〜１２０℃の範囲であり得、液体供給原料の速度は１０ｍＬ／分〜１００ｍＬ／分である。二流体噴霧器に供給するガスは、ノズルの選択によって変動し得、Ｎｉｒｏ並流二流体ノズルの場合、５ｋｇ／時〜５０ｋｇ／時であり、噴霧システム１／４Ｊ  二流体ノズルの場合、３０ｇ／分〜１５０ｇ／分の範囲であり得る。噴霧化ガスの速度は、特定のガスと液体との質量比を達成するように設定でき、これは、作製される液滴サイズに直接影響を及ぼす。乾燥ドラム内部の圧力は、＋３“ＷＣ〜−６“ＷＣの範囲であってよい。噴霧乾燥粉末は、サイクロンの出口で容器内に、カートリッジもしくはバグハウスフィルター上に、またはサイクロン及びカートリッジもしくはバグハウスフィルターの両方から収集できる。
【０１５３】
Ｂｕｃｈｉ噴霧乾燥器を用いた噴霧乾燥。乾燥粉末は、標準または高性能サイクロンのいずれかからの粉末収集を備えるＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により調製した。開放ループ（単一パス）モードでの乾燥及び噴霧ガスとして空気または窒素のいずれかを用いて、システムを作動させた。空気を用いて作動させる場合、本システムでは、噴霧乾燥に用いる空気を確実に安定した温度及び湿度にするために、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿器を使用した。さらに、室内の相対湿度が３０％ＲＨを超えた場合には、外部ＬＧ除湿器（モデル４９００７９０３、ＬＧ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ）を常に作動させた。窒素を用いて作動させる場合、加圧窒素源を使用した。さらに、システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。液体供給物の噴霧には、直径１．５ｍｍのＢｕｃｈｉ二流体ノズルまたは０．５ｍｍ液体インサートを備えるＳｃｈｌｉｃｋ  ９７０−０噴霧器（Ｄｕｓｅｎ−Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ，Ｃｏｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。プロセスガスの入口温度は、１００℃〜２２０℃の範囲、また出口温度は、３０℃〜１２０℃の範囲であってよく、液体供給原料の流量は、３ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分である。二流体噴霧ガスは、Ｂｕｃｈｉ二流体ノズル及びＳｃｈｌｉｃｋ噴霧器の場合、２５ｍｍ〜４５ｍｍ（３００ＬＰＨ〜５３０ＬＰＨ）の範囲であり、上方の噴霧空気圧は０．３バールである。吸引器速度は、５０％〜１００％の範囲である。
【０１５４】
安定性評価：選択配合物の物理化学的安定性及びエアロゾル性能を２〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、ならびに材料量的に可能であれば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｑ１ガイダンスに詳述されているように、４０℃／７５％ＲＨで評価した。安定性サンプルは、較正チャンバー（Ｄａｒｗｉｎ  Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｍｏｄｅｌｓ  ＰＨ０２４及びＰＨ０７４，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）内に保存した。バルク粉末サンプルを秤量してアンバーガラスバイアル中に入れ、３０％ＲＨで密封し、シリカ乾燥剤（２．０ｇ、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）と一緒にアルミニウムポーチ（Ｄｒｉｓｈｉｅｌｄ  ３０００，３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）内に誘導密封した（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ−ｓｅａｌｅｄ）。さらに、カプセル中の配合物の安定性を評価するために、目標質量の粉末を手で秤量して、３０％ＲＨ以下で、サイズ３、ＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に入れた。次に、充填したカプセルを等分して高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに入れ、シリカ乾燥剤と一緒にアルミニウムポーチ内に誘導密封した。
【０１５５】
Ａ．実施例１。様々な薬物負荷での結晶粒子形態のイトラコナゾール乾燥粉末配合物の調製。粉末調製。
配合物ＸＩ〜ＸＶＩ用のナノ結晶性イトラコナゾールは、３５．０重量％のイトラコナゾール（ＳＭＳ  ＰｈａｒｍａロットＩＴＺ−０７１５００５）及び２．９２重量％のポリソルベート８０を含み、１２：１の比（重量：重量）でイトラコナゾール対ポリソルベート８０を含む懸濁液として調製した。ポリソルベート８０を磁気撹拌子により６２．１％脱イオン水に溶解し、次いでイトラコナゾールを添加し、磁気撹拌子で撹拌することにより懸濁させた。すべてのイトラコナゾールが懸濁したら、チャンバーの９０％を充填させている０．２ｍｍの粉砕媒体（ＴＯＳＯＨ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＭｉｎｉＣｅｒで配合物を処理した。イトラコナゾール懸濁液を製造するために、以下の条件を使用した。ミル速度は３０００ＲＰＭ、入口ポンプ流量は２２０ｍＬ／分であり、再循環冷却装置は１０℃であり、作動時間は３７分であった。粉砕懸濁液の最終中位粒径（Ｄｖ（５０））は、１４１ｎｍであった。
【０１５６】
供給原料懸濁液を調製し、結晶粒子形態のイトラコナゾール及び追加の賦形剤を含む乾燥粉末の製造に使用した。乾燥重量換算で、５０重量％、６０重量％、７０重量％、及び８０重量％のイトラコナゾールの薬物負荷を標的とした。乾燥粒子を噴霧するために使用した供給原料懸濁液は、以下のように作製した。必要な量の水を秤量して、好適なサイズのガラス容器に入れた。賦形剤を水に加え、視覚的に透明になるまで溶液を撹拌した。次に、イトラコナゾール含有ナノ懸濁液を賦形剤溶液に加え、視覚的に均質になるまで撹拌した。次に、供給原料を噴霧乾燥させた。噴霧乾燥させながら供給原料を撹拌した。表４に、乾燥粉末の調製に使用した供給原料の成分を示す。
【表４】
2021522161.tif 000011
【０１５７】
配合物ＸＩ〜ＸＶＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、表４の対応する供給原料から製造した。本システムは、乾燥ガス及び噴霧ガスとして窒素を使用して、開放ループ（単一パス）モードで作動させた。液体供給物の噴霧には、Ｓｃｈｌｉｃｋ  ９７０−１ノズルを利用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１５８】
以下の噴霧乾燥条件にしたがって、乾燥粉末を製造した。液体供給原料固形分濃度は、３０ｇ／ｋｇであり、乾燥ガス流量は１７．０ｋｇ／時であり、噴霧ガス流量は、１９．６ｇ／分であり、液体供給原料流量は、３．０ｍＬ／分であった。プロセスガス入口温度は、出口温度を６５℃に一定に維持するために変動させた。得られた乾燥粉末配合物を表５に報告する。
【表５】
2021522161.tif 000012
【０１５９】
Ｂ．粉末の特性決定
６つの配合物のバルク粒子サイズ特性を表６に示す。配合物ＸＩ〜ＸＶＩの１バール／４バール分散比が、１．１未満であり、０．５バール／４バール分散比が、１．２５未満であることから、それらが分散エネルギーから比較的独立していることが示唆され、これは、様々な分散エネルギーで同様の粒子分散が可能になる望ましい特性である。
【表６】
2021522161.tif 000013
【０１６０】
配合物ＸＩ〜ＸＶＩの重量損失は、ＴＧＡにより測定し、表７に詳述する。
【表７−１】
2021522161.tif 000014
【表７−２】
2021522161.tif 000015
【０１６１】
Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）で測定した及び／または計算した配合物ＸＩ、ＸＩＶ、及びＸＶＩの空気力学的粒子サイズ、微粒子の分率、及び微粒子用量を表８に報告する。すべての配合物の微粒子用量は、カプセルに充填された公称用量が高い割合（パーセンテージ）（＞４５％）でインパクターのステージに到達することを示し、このため、肺に送達されることが予測される。すべての配合物のＭＭＡＤは、３．５μｍミクロン未満であり、中央及び伝導気道において沈着していることを示す。
【表８】
2021522161.tif 000016
【０１６２】
実施例２。改善されたエアロゾル性能：イトラコナゾール：ＰＳ８０比１２：１の配合物対１０：１の配合物
Ａ．粉末の調製。
配合物ＸＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩと同じイトラコナゾール負荷対賦形剤の比を有するが、イトラコナゾール：ＰＳ８０比が１０：１である３つの配合物（ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ）は、イトラコナゾール：ＰＳ８０比と対応させて、あらゆる性能の差を評価するために製造した。イトラコナゾール：ＰＳ８０が１０：１である組成の配合物を１２：１と対応させて、表９に示す。
【表９−１】
2021522161.tif 000017
【表９−２】
2021522161.tif 000018
【０１６３】
配合物ＸＸＶＩＩＩ〜ＸＸＸ用のナノ結晶イトラコナゾールは、３５．０ｗｔ％のイトラコナゾール（ＳＭＳ  ＰｈａｒｍａロットＩＴＺ−０７１５００５）及び３．５０ｗｔ％のポリソルベート８０を含む懸濁液として調製され、イトラコナゾール対ポリソルベート８０が１０：１の比で（ｗｔ：ｗｔ）含まれる。ポリソルベート８０を磁気撹拌子により脱イオン水に溶解し、次にイトラコナゾールを添加し、磁気撹拌子で撹拌することにより懸濁させた。すべてのイトラコナゾールが懸濁したら、チャンバーの９０％を充填させている０．２ｍｍの粉砕媒体（ＴＯＳＯＨ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＭｉｎｉＣｅｒで配合物を処理した。イトラコナゾール懸濁液を製造するために、以下の条件を使用した。ミル速度は３０００ＲＰＭ、入口ポンプ流量は２１６ｍＬ／分であり、再循環冷却装置は１０℃であり、作動時間は３７分であった。粉砕懸濁液の最終中位粒径（Ｄｖ（５０））は、１３５ｎｍであった。
【０１６４】
供給原料懸濁液を調製し、結晶粒子形態のイトラコナゾール及び追加の賦形剤を含む乾燥粉末の製造に使用した。乾燥重量換算で、５０重量％及び８０重量％のイトラコナゾールの薬物負荷を標的とした。乾燥粒子を噴霧するために使用した供給原料懸濁液は、以下のように作製した。必要な量の水を秤量して、好適なサイズのガラス容器に入れた。賦形剤を水に加え、視覚的に透明になるまで溶液を撹拌した。次に、イトラコナゾール含有ナノ懸濁液を賦形剤溶液に加え、視覚的に均質になるまで撹拌した。次に、供給原料を噴霧乾燥させた。噴霧乾燥させながら供給原料を撹拌した。表１０に、乾燥粉末の調製に使用した供給原料の成分を示す。
【表１０】
2021522161.tif 000019
【０１６５】
配合物ＸＸＶＩＩＩ〜ＸＸＸの乾燥粉末は、表１０の対応する供給原料から、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により、噴霧乾燥して、サイクロンで粉末を収集することにより製造した。本システムは、乾燥ガス及び噴霧ガスとして窒素を使用して、開放ループ（単一パス）モードで作動させた。液体供給物の噴霧には、Ｓｃｈｌｉｃｋ  ９７０−１ノズルを利用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１６６】
以下の噴霧乾燥条件を使用して、乾燥粉末を製造した。液体供給原料固形分濃度は、３０ｇ／ｋｇであり、乾燥ガス流量は１７．０ｋｇ／時であり、噴霧ガス流量は、１９．６ｇ／分であり、液体供給原料流量は、３．０ｍＬ／分であった。プロセスガス入口温度は、出口温度を６５℃に一定に維持するために変動させた。得られた乾燥粉末配合物を表９に示す。
【０１６７】
Ｂ．粉末の特性決定
３つの配合物のバルク粒径特性は表１１に見られる。配合物ＸＸＶＩＩＩ〜ＸＸＸの１バール／４バール分散比が、１．１未満であり、０．５バール／４バール分散比が、１．２５未満であることから、それらが分散エネルギーから比較的独立していることが示唆され、これは、様々な分散エネルギーで同様の粒子分散が可能になる望ましい特性である。
【表１１】
2021522161.tif 000020
【０１６８】
配合物ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＸの重量損失は、ＴＧＡにより測定し、表１２に詳述する。
【表１２】
2021522161.tif 000021
【０１６９】
Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）で測定した及び／または計算した配合物ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ及びＸＸＸの空気力学的粒子サイズ、微粒子分率、及び微粒子用量を表１３に報告する。すべての配合物の微粒子用量は、カプセルに充填された公称用量が高い割合（パーセンテージ）でインパクターのステージに到達することを示しているため、肺へ送達されることが予測される。すべての配合物のＭＭＡＤは、３．２３μｍ〜３．４７μｍであり、これは、中央気道及び伝導気道における沈着を示している。
【表１３−１】
2021522161.tif 000022
【表１３−２】
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【０１７０】
Ｃ．１２：１のイトラコナゾール：ＰＳ８０の配合物と１０：１のイトラコナゾール：ＰＳ８０の配合物との比較
１２：１のイトラコナゾール：ＰＳ８０の配合物と１０：１のイトラコナゾール：ＰＳ８０の配合物のエアロゾル性能の比較を表１４に示し、図１に例解する。１２：１のイトラコナゾール：ＰＳ８０の比は、５０％及び８０％の両方のイトラコナゾール負荷、及び様々な賦形剤比（３．５：１〜１：３．５）における５．０μｍ未満の微粒子用量が増加していることを示す。配合物ＸＸＶＩＩＩから配合物ＸＩへの増加は、６．０％であった。配合物ＸＸＩＸから配合物ＸＩＶへの増加は、６．４％であった。配合物ＸＸＸから配合物ＸＶＩへの増加は、４．２％であった。
【表１４】
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【図１】
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【国際調査報告】
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