(57)【要約】  対象におけるうつ、アンヘドニア、又は疲労を治療するための方法は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤、例えば、それぞれ配列番号１０６及び配列番号１１６の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み得る、抗ＩＬ−２３抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む。
2021523138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象のうつ、アンヘドニア、又は疲労を治療するための方法であって、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤を含む有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記対象が、うつ気分、アンヘドニア、又は疲労を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、乾癬を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する前記薬剤が、単離された抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、以下の相補的決定領域（ＣＤＲ）：
ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、
ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、
ｉｉｉ）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３と、
ｉｖ）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、
ｖ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、
ｖｉ）配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３と、を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ配列番号１０６及び配列番号１１６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、１００ｍｇ／ｍＬで医薬組成物中にあり、前記医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、希釈剤が、標準状態で水である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、２５〜１００ｍｇの用量で２〜８週間毎に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、１００ｍｇで２週間毎に、２５ｍｇで４週間毎に、５０ｍｇで４週間毎に、１００ｍｇで４週間毎に、２５ｍｇで８週間毎に、５０ｍｇで８週間毎に、及び１００ｍｇで８週間毎に、を含む群から選択される用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、１１ｍｇ／ｋｇで３週間毎の用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、皮下投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記単離された抗体又はその抗原結合断片が、静脈内投与される、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ、アンヘドニア、又は疲労を治療する方法に関する。より具体的には、本発明は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤を使用し、具体的には、抗ＩＬ−２３抗体を使用してうつを治療するための組成物及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン（ＩＬ）−１２は、それらのおおよその分子量のためにｐ３５及びｐ４０と表記される、２つのジスルフィド結合グリコシル化タンパク質サブユニットからなる、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ−１２は主に抗原提示細胞によって生成され、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面上に発現される２鎖受容体複合体に結合することによって細胞媒介性免疫を促進する。ＩＬ−１２受容体β−１（ＩＬ−１２Ｒβ１）鎖は、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに結合し、ＩＬ−１２とその受容体との間の主要な相互作用を提供する。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ４リン酸化）及び受容体保有細胞の活性化を付与するのは、第２のレセプター鎖ＩＬ−１２Ｒβ２のＩＬ−１２ｐ３５ライゲーションである（Ｐｒｅｓｋｙら、１９９６）。抗原提示と並行するＩＬ−１２シグナル伝達は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）生成を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向けてＴ細胞分化を引き起こすと考えられる（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ，２００３）。Ｔｈ１細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫を促進し、補体結合性抗体アイソタイプを生み出し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。したがって、ＩＬ−１２は、宿主防御免疫機構にとって重要な成分であると考えられる。
【０００３】
ＩＬ−１２のｐ４０タンパク質サブユニットはまた、ｐ１９と表記される別個のタンパク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインＩＬ−２３を形成し得ることが発見された（Ｏｐｐｍａｎら、２０００）。ＩＬ−２３もまた、２鎖受容体複合体を通してシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットはＩＬ−１２とＩＬ−２３との間で共有されるため、その結果、ＩＬ−１２Ｒβ１鎖もＩＬ−１２とＩＬ−２３との間で共有されることになる。しかしながら、ＩＬ−２３特異的細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化）、及びその後のＴ細胞によるＩＬ−１７生成を付与するのは、ＩＬ−２３受容体複合体ＩＬ−２３Ｒの第２の成分のＩＬ−２３ｐ１９ライゲーションである（Ｐａｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，２００２、Ａｇｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．２００３）。最近の研究は、ＩＬ−２３の生物学的機能とＩＬ−１２の生物学的機能とは、これら２つのサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、異なることを示した（Ｌａｎｇｒｉｓｈら、２００５）。
【０００４】
抗体によるＩＬ−１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）真性糖尿病、及びブドウ膜炎の動物モデルの治療において有効であるので、ＩＬ−１２及びＴｈ１細胞集団の異常な制御は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられている（Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，１９９５、Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，１９９９、Ｍａｌｆａｉｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９８、Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。しかしながら、これらの研究は共有ｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方がインビボで中和された。したがって、ＩＬ−１２又はＩＬ−２３が疾患を媒介していたかどうか、あるいは疾患の抑制を達成するために両方のサイトカインが阻害される必要があるかは明らかではない。最近の研究は、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウス又はＩＬ−２３の特異的抗体中和により、ＩＬ−２３阻害が抗ＩＬ−１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを確認した（Ｃｕａら、２００３、Ｍｕｒｐｈｙら、２００３、Ｂｅｎｓｏｎら、２００４）。したがって、免疫媒介性疾患におけるＩＬ−２３の特異的な役割に関する証拠が増加している。
【０００５】
蓄積されている根拠は、炎症誘発性サイトカインがうつの病態生理学において役割を果たすことを示唆している。うつ症状は、インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、及びＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカインによって媒介されるプラーク乾癬、慢性免疫媒介性皮膚疾患を有する患者に一般的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤を含む、有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象のうつ、アンヘドニア、又は疲労を治療するための方法を提供する。ＩＬ−２３抗体は、ＩＬ−２３のｐ１９ユニットに特異的な抗体、又はＩＬ−１２及びＩＬ−２３によって共有されるｐ４０サブユニットに結合する、したがってＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方に結合する抗体であり得る。別の実施形態において、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体の結合を遮断する薬剤は、単離された抗体又はその抗原結合断片を含む。
【０００７】
本発明の別の態様において、医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬで、（ｉ）配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを含むグセルクマブＣＤＲ配列を有する、単離された抗ＩＬ２３特異的抗体と、７．９％の（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、希釈剤は、標準状態で水である。
【０００８】
別の実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合断片は、１００ｍｇ／ｍＬで、それぞれ配列番号１０６及び配列番号１１６の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域と、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、希釈剤は、標準状態で水である。
【０００９】
本発明の一実施形態は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象のうつ、アンヘドニア、又は疲労を治療するための方法である。
【００１０】
別の実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合断片は、約２５〜１００ｍｇの用量で約２〜４週間毎に投与される。
【００１１】
別の実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合断片は、１００ｍｇを２週間毎に、約２５ｍｇを４週間毎に約５０ｍｇを４週間毎に、及び約１００ｍｇを４週間毎に、を含む群から選択される用量で投与される。
【００１２】
別の実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合断片は、約１１ｍｇ／ｋｇの用量で３週間毎に投与される。
【００１３】
別の実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合断片は、皮下投与される。
【００１４】
別の実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合断片は、静脈内投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】臨床試験（１８の試験、９つの化合物、７つの標的）でうつ以外の障害が治療された、高いうつ症状を有する患者における抗うつ効果を示す。
【図２】臨床試験（１８試験、９つの化合物、７標的）でうつ以外の障害が治療された、高いうつ症状を有する患者における原発疾患の重症度に対して調節された抗うつ効果を示す。
【図３】グセルクマブを伴う乾癬臨床試験のベースライン、並びに第８週、及び第１６週の患者のＨＡＤＳうつスコアを示す。
【図４Ａ】グセルクマブを伴う乾癬臨床試験の、ベースライン、並びに第８週、及び第１６週の疾患重症度に対して調節された患者のＨＡＤＳうつスコアを示す。
【図４Ｂ】グセルクマブを伴う乾癬臨床試験の、ベースライン、並びに第８週、及び第１６週の疾患重症度に対して調節された患者のＨＡＤＳうつスコアを示す。
【図５】グセルクマブを伴う乾癬臨床試験の、人口統計学的かつベースラインの患者の特徴を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での最高水準を示し、かつ／又は本発明の説明及び使用可能性を提供する。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特許公報、又は電子形式若しくは印刷形式で記録されたものを全て含む任意のメディア形式で利用可能な他の任意の情報を指す。
【００１７】
開示される内容は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される内容は、本明細書に記載及び／又は表示の内容に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、請求項に記載の内容に限定することを意図しないことを理解されたい。
【００１８】
特別な記載がない限り、動作に関する可能なメカニズム若しくは形態、又は改善の理由についてのいかなる説明も、説明のみを意図したものであり、本開示の方法は、いかなるかかる提案されている動作に関するメカニズム若しくは形態、又は改善の理由の是非によっても制限されない。
【００１９】
値の範囲が表されている場合、別の実施形態においては、ある特定の値から、及び／又は他の特定の値までが含まれる。更に、範囲で記載される値に関する言及は、その範囲内のあらゆる値を含む。範囲はいずれも包括的であり、組み合わせが可能である。値が、「約」という先行詞を使用して近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。特定の数値に関する言及は、文脈上他に明記されない限り、少なくともその特定の値を含むものとする。
【００２０】
本明細書において、明確性のために、別々の実施形態の文脈において記載される、開示された方法の複数の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔のために単一の実施形態として記載された開示される方法の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の下位の組み合わせで提供されてもよい。
【００２１】
定義
本明細書で使用するとき、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数を含むものとする。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する様々な用語が使用される。別途記載のない限り、かかる用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
【００２３】
数値範囲、カットオフ、又は特定の値に言及するときに使用される場合、「約」という用語は、列挙された値が、記載値から最大１０％変動し得ることを示すために使用される。したがって、「約」という用語は、指定された値からの±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、又は±０．１％以下の変動を包含するために使用される。
【００２４】
「治療すること」又は「治療」は、損傷、病態、又は病状の減弱又は改善における、何らかの成功又は成功の兆候を指し、これには、症状の寛解、緩解、減少、病状を患者にとってより許容できるものにすること、変性又は減退速度を遅くすること、変性による最終的な衰弱を和らげること、対象の肉体的又は精神的健康を改善すること、あるいは生存期間の長さを延ばすことなどの、何らかの客観的又は主観的パラメータを含む。治療は、身体検査、神経学的検査、又は精神医学的評価の結果等客観的又は主観的パラメータに基づいて評価されてよい。
【００２５】
「うつ」は、「単極性感情障害」とも呼ばれ、気分の低下、気力の喪失、興味の喪失、身体的疾患の感覚、集中力の欠如、食欲の変化、睡眠の変化、並びに身体的及び精神的機能の低下などの症状の組み合わせを特徴とする、絶望感、無力感、罪悪感、不安感の執拗な感情をもたらす。
【００２６】
「疲労」とは、肉体的及び／又は精神的な疲弊状態を指す。疲労は、脱力感、疲れ、疲弊、不快感、無気力、活力の欠如、又は疲労感として主観的に説明され得る。
【００２７】
「有効量」又は「治療的に有効な量」は、必要とされる用量及び期間において、所望の治療結果を達成するのに有効な量を意味する。ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤の治療的有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を引き出す抗体の能力などの要因に応じて変動し得る。治療的有効量はまた、治療的に有益な効果が、薬剤の任意の毒性又は有害効果を上回る量でもある。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤」は、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに、ＩＬ−２３のｐ４０のサブユニットに、又はその両方に特異的に結合することができるＩＬ−２３抗体を指す。いくつかの態様において、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤は、ＩＬ−２３抗体又は他の分子（例えば、小分子、アプタマー、足場分子など）であり、これは、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットへの、ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットへの、又はその両方への結合について、本発明で記載の抗体又は当該技術分野で既知の別のＩＬ−２３抗体と競合することができる。他の態様において、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合を遮断する薬剤は、小分子又は環状ペプチドＩＬ−２３受容体拮抗薬である。例示的な環状ペプチドＩＬ−２３受容体拮抗薬は、米国特許第９，６２４，２６８号に記載されている。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ−２３特異的抗体」、「抗ＩＬ−２３抗体」、「抗体部分」若しくは「抗体断片」、及び／又は「抗体バリアント」などは、本発明の抗体の中に組み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ−２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。かかる抗体は、任意選択的に、特異的リガンドに更に影響を及ぼし、限定されないが、例えば、かかる抗体は、インビトロで、その場で、かつ／又はインビボで、少なくとも１つのＩＬ−２３活性若しくは結合、又はＩＬ−２３受容体活性若しくは結合を、調節、減少、増加、中和、刺激、軽減、緩和、遮断、阻害、抑止、及び／又は干渉する。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ−２３抗体、指定された部分又はバリアントは、少なくとも１つのＩＬ−２３分子、又はその指定された部分、バリアント、若しくはドメインに結合することができる。好適な抗ＩＬ−２３抗体、指定された部分、又はバリアントはまた、任意選択的に、限定されないが、ＲＮＡ、ＤＮＡ又はタンパク質合成、ＩＬ−２３放出、ＩＬ−２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ−２３切断、ＩＬ−２３活性、ＩＬ−２３生成及び／又は合成などが挙げられる、ＩＬ−２３活性又は機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼし得る。
【００３０】
「抗体」という用語は、更に、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びその断片などといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその指定された部分若しくは一部を含む、抗体、その消化断片、指定された部分、及びバリアントを包含すること意図する。機能断片としては、哺乳動物のＩＬ−２３に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）、及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ−２３又はその部分に結合可能な抗体断片が、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照）。
【００３１】
このような断片は、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組み換え技術により生成することができる。抗体はまた、１つ若しくは２つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、種々の切断型で生成することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に結合でき、又は遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質（contiguous protein）として調製できる。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「キメラ」抗体又は「ヒト化」抗体又は「ＣＤＲグラフト化」は、非マウス、好ましくはヒトの抗体に由来する１つ若しくは２つ以上のタンパク質又はペプチドと、本明細書に記載のマウスＣＤＲの任意の組み合わせを含む。本発明に従って、キメラ又はヒト化抗体が提供され、ＣＤＲは、ヒトＩＬ−２３及び少なくとも一部に結合することができるマウスＣＬＢ−８抗体に由来するか、又は、抗体の残りの部分は、１つ若しくは２つ以上のヒト抗体に由来する。このように、抗体のヒト部分は、ヒトにおいて実質的に非免疫性であるフレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ、（ＶＬ、ＶＨ）領域を含むことができる。ヒト抗体に由来する抗体領域は、ヒト抗体と１００％の同一性を有する必要がない。好ましい実施形態において、免疫原性を無視できる量で可能な限り多くのヒトアミノ酸残基が保持されるが、ヒト残基は、抗体のヒト化を最大限にすると同時に、ＣＤＲによって形成される抗原結合部位を支持するために必要に応じて修飾されてもよい。このような変化又は変異は、任意選択的に、及び好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。
【００３３】
ヒト化抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる非ヒト動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。更に、抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見出されないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２〜約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。このようなリンカーペプチドはヒトに由来するものと見なされる。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「ヒト抗体」という用語は、少なくとも完全なヒトフレームワーク及び定常領域（ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、及びヒンジ）を有する抗体、並びに抗原結合抗体に由来するＣＤＲである。完全ヒトフレームワークは、ヒト生殖細胞系列配列及び体細胞突然変異に対応するフレームワークを含む。ＣＤＲは、任意の抗体フレームワークの文脈においてＩＬ−２３に結合する１つ若しくは２つ以上のＣＤＲに由来し得る。例えば、本発明のヒト抗体のＣＤＲは、マウス抗体フレームワークの文脈においてＩＬ−２３に結合し、次いで完全ヒトフレームワークの状況においてＩＬ−２３に結合するように遺伝子が操作されるＣＤＲに由来し得る。しばしば、ヒト抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫性である。
【００３５】
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ−２３抗体は、任意選択的に、ＩＬ−２３への高親和性結合、及び任意選択的に好ましくは、低毒性を有することを特徴とすることができる。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その指定された断片、又はバリアントが本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間患者を治療する能力をもとに、任意選択的に評価され得る。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。本明細書では「低い免疫原性」は、治療期間中に推奨される治療過程に関し、抗ＩＬ−２３抗体で治療した患者において抗ＩＬ−２３抗体に対する抗体が滴定可能なレベルになる頻度が、推奨用量で治療される患者の２５％未満、好ましくは治療される患者の１０％未満に生じるものとして定義される。
【００３６】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を意味し、全ての脊椎動物、例えば、哺乳類及び非哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、及び爬虫類を意味する。記載された方法の多くの実施形態において、対象はヒトである。
【００３７】
本発明の抗体−生成及び作製
ヒトＩＬ−２３に結合し、定義された重鎖若しくは軽鎖可変領域又はＣＤＲ領域を含む抗体は、当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３−８６８（１９９８）、又はトランスジェニック動物を利用する方法などといった好適な方法を使用して調製することができる。例えば、抗体、指定された部分、又はバリアントは、好適な宿主細胞内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現することができる。
【００３８】
好ましい抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号１０６の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号１１６の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有し、かつ配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有するグセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９とも称される）である。他の抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書に列挙される配列を有し、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。
【００３９】
上述のように、本発明は更に、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列内のアミノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。かかる抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書で指定されるように、天然の突然変異又はヒトの操作のいずれかによる、１つ若しくは２つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含むことができる。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、ＫＤが約１０−９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ−２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸を、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を有する第２のアミノ酸で置換することを指す。保存的置換は、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。
【００４０】
当然のことながら、当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上述のものを含む数多くの要因に依存する。一般的に言えば、本明細書で指定されるように、任意の所与の抗ＩＬ−２３抗体、断片、又はバリアントに対するアミノ酸の置換、挿入、又は欠失の数は、１〜３０などの、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１以下、又はその中の任意の範囲若しくは値である。
【００４１】
機能上不可欠である本発明の抗ＩＬ−２３抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異導入又はアラニンスキャニング変異導入などの、当該技術分野において既知の方法により同定することができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，上記の章８，１５、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。次いで、得られた置換変異分子は、例えば、限定されないが、少なくとも１つのＩＬ−２３中和活性などの生物活性について、試験される。抗体結合にとってきわめて重要な部位も、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ、ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）及びｄｅ  Ｖｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
【００４２】
本発明の抗ＩＬ−２３抗体としては、配列番号５、２０、４４、５０、５６、及び７３のうちの少なくとも１つの隣接するアミノ酸のうちの５個〜全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。
【００４３】
抗ＩＬ−２３抗体は、任意選択的に更に、配列番号１０６及び１１６のうち少なくとも１つの、隣接するアミノ酸の７０〜１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含んでもよい。
【００４４】
一実施形態において、免疫グロブリン鎖又はその一部（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、配列番号１０６及び１１６のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列に対して約７０〜１００（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこれらの中の任意の範囲若しくは値）％の同一性を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、配列番号１１６の配列と比較することができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を配列番号４４と比較してもよい。好ましくは、７０〜１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はその中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知の好適なコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。
【００４５】
例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列は、配列番号１０６及び１１６で提供される。本発明の抗体又はその指定されたバリアントは、本発明の抗体からの任意の数の隣接するアミノ酸残基を含み得、その数は、抗ＩＬ−２３抗体における隣接残基数の１０〜１００％からなる整数の群から選択される。任意で、隣接するアミノ酸のこの部分配列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、若しくはそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分配列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１〜２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。
【００４６】
当業者が理解するように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性のある抗体が含まれている。生物活性のある抗体は、天然（非合成）の、内因性又は関連する及び既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％〜１０００％の特異的活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量化測定の方法は、当業者には周知である。
【００４７】
別の態様において、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載される抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、増大した、インビボでの血清半減期）を持つ抗体又は抗原結合断片を生成することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態において、親水性ポリマー基は、約８００〜約１２０，０００ダルトンの分子量を有し得、かつポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（polypropylene glycol、ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、又はポリビニルピロリドンであり得、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８〜約４０個の炭素原子を含み得る。
【００４８】
本発明の修飾された抗体及び抗原結合断片は、直接的又は間接的に抗体に共有結合される、１つ若しくは２つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができ、下付き文字は、ポリマーのダルトンでの平均分子量である。親水性ポリマー基は、１〜約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、好適な方法を用いることによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。
【００４９】
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ若しくは２つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂肪酸としては、例えば、ｎ−ドデカン酸塩（Ｃ１２、ラウリン酸塩）、ｎ−テトラデカン酸塩（Ｃ１４、ミリスチン酸塩）、ｎ−オクタデカン酸塩（Ｃ１８、ステアリン酸塩）、ｎ−エイコサン酸塩（Ｃ２０、アラキジン酸塩）、ｎ−ドコサン酸塩（Ｃ２２、ベヘン酸）、ｎ−トリアコンタン酸塩（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタン酸塩（Ｃ４０）、シス−Δ９−オクタデカン酸塩（Ｃ１８、オレイン酸塩）、全てのシス−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸塩（Ｃ２０、アラキドン酸塩）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１〜約１２個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含み得る。
【００５０】
修飾ヒト抗体及び抗原結合断片は、１つ若しくは２つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、「修飾剤」という用語は、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基は、トシル酸塩、メシル酸塩、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子性基、Ｎ−ヒドロキシスクシニミジルエステル（ＮＨＳ）などを含む。チオール類と反応し得る活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン−又はヒドラジド−含有分子と連結することができ、また、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分、例えば、二価のＣ１〜Ｃ１２基（ここで、１つ若しくは２つ以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る）を介して、結合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えば、モノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノヘキサン）を脂肪酸と反応させて、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間にアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）処理により生成物から除去して、記載されているように別のカルボン酸塩に連結し得る一級アミンを露出させることができ、あるいは、これを無水マレイン酸と反応させ、結果として得られた生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、参照によりその教示全体が本明細書に組み込まれるＴｈｏｍｐｓｏｎらの国際公開第９２／１６２２１号を参照されたい。）
【００５１】
本発明の修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合断片を修飾剤と反応させることによって生成することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。次いで、還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を生成することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，３：１４７−１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，５：４１１−４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３−２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９−６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）、４５６−４６３（１９９７））、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載の方法などの好適な方法を使用して調製することができる。
【００５２】
本発明の抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）を有するヒトＩＬ−２３に結合することができる。好ましい実施形態において、本発明の少なくとも１つのヒトｍＡｂは、任意選択的にヒトＩＬ−２３に高い親和性で結合することができる。例えば、ｍＡｂは、約１０−７Ｍ以下、限定されないが、０．１〜９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）×１０−７、１０−８、１０−９，１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫＤでヒトＩＬ−２３に結合することができる。
【００５３】
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を使用して実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい。）特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準化溶液、及び本明細書で記載される緩衝剤などの標準化緩衝剤を使用して行われる。
【００５４】
また、少なくとも２つの抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル、ヒト化抗体である、二重特異的、異種特異的、異種結合性又は類似の抗体を使用してもよい。この場合、結合特異性のうち一方は少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。二重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異的抗体の組み換え体生成は、２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の共発現に基づくが、ここで２本の重鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ、３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の組み合わせはランダムであることから、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０個の異なる抗体分子の混合物を生成する可能性があり、当該分子のうち１つのみが正しい二重特異的構造を有する。正確な分子の精製（通常アフィニティクロマトグラフィ工程により行われる）はかなり面倒であり、生成物の収率は低い。同様の手順が、例えば、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第９３／０８８２９号、米国特許第６２１０６６８号、同第６１９３９６７号、同第６１３２９９２号、同第６１０６８３３号、同第６０６０２８５号、同第６０３７４５３号、同第６０１０９０２号、同第５９８９５３０号、同第５９５９０８４号、同第５９５９０８３号、同第５９３２４４８号、同第５８３３９８５号、同第５８２１３３３号、同第５８０７７０６号、同第５６４３７５９号、同第５６０１８１９号、同第５５８２９９６号、同第５４９６５４９号、同第４６７６９８０号、国際公開第９１／００３６０号、同第９２／００３７３号、欧州特許第０３０８９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）に開示されている。
【００５５】
ヒトモノクローナル抗体
本発明の一態様において、治療的有効量のＩＬ−２３抗原結合タンパク質又はその断片を、これを必要とする患者に投与することを含む、うつ及び／又は疲労などのＩＬ−２３媒介性障害の治療又は予防するための方法が提供される。
【００５６】
本明細書に記載される本発明のかかる一態様において、抗原結合タンパク質又はその断片は、ＩＬ−２３に特異的に結合し、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する。
【００５７】
本発明の一態様において、うつ及び／又は疲労などのＩＬ−２３媒介性障害を治療又は予防するための方法が提供され、治療的有効量のＩＬ−２３抗原結合タンパク質又はその断片を、これを必要とする患者に投与することを含み、抗原結合タンパク質又はその断片は、以下のＣＤＲのうちの１つ以上を含む：
ｉ）配列番号５として記載されているＣＤＲＨ１、又は
ｉｉ）配列番号２０として記載されているＣＤＲＨ２、又は
ｉｉｉ）配列番号４４として記載されているＣＤＲＨ３、又は
ｉｖ）配列番号５０として記載されているＣＤＲＬ１、又は
ｖ）配列番号５６として記載されているＣＤＲＬ２、又は
ｖｉ）配列番号７３として記載されているＣＤＲＬ３。
【００５８】
本発明の抗原結合タンパク質は、天然抗体又はその機能性断片若しくは同等の構造にフォーマットされ得る、本発明の重鎖可変領域と、軽鎖可変領域とを含むことができる。本発明の抗原結合タンパク質は、したがって、適切な軽鎖と対にした場合に、全長抗体、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、又はその同等物（ｓｃＦＶ、ビトリ又はテトラ体、Ｔａｎｄａｂｓなど）にフォーマットされる本発明のＶＨ領域を含むことができる。
【００５９】
本明細書に記載される本発明のかかる一態様において、抗原結合タンパク質は、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体、及びミニボディからなる群から選択される。
【００６０】
本発明の一態様において、配列番号１０６の単離された重鎖可変ドメインを含む抗原結合タンパク質が提供される。
【００６１】
本発明の別の態様において、配列番号１１６の単離された軽鎖可変ドメインを含む抗原結合タンパク質が提供される。例えば、かかる一態様において、ＩＬ−２３抗原結合タンパク質（ＩＬ−２３抗体）又はその断片は、グセルクマブとしても知られるＣＮＴＯ１９５９である。
【００６２】
ある特定の実施形態において、抗体は、改変された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクタ機能を低減又は増強するために改変されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。
【００６３】
代替的に又は付加的に、アミノ酸修飾と、ＩＬ−２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）機能を変更する１つ若しくは２つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特定目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであってよく、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に更にＣＤＣを媒介する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が強化されるように、修飾されてもよい。Ｃ１ｑを改変する、かつ／又はその補体依存性細胞毒性機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第００４２０７２号に記載される。
【００６４】
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それによって、ＣＤＣ活性及び／又はＡＤＣＣ活性を変化させることによって、改変されたエフェクタ機能を有する、本発明のヒトＩＬ−２３抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクタ機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクタ機能の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞障害性（ＡＤＣＣ）、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクタ機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、また多種多様なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。
【００６５】
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒトＩＬ−２３抗体のバリアントＦｃ領域を生み出すことができる。代替的に、エフェクタ機能を低減又は除去することが所望される場合、Ｆｃ領域のバリアントは、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減されてもよい（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域バリアント、及びこの逆のＦｃ領域バリアントを生み出すため）。
【００６６】
Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合が改善されたヒトＦｃバリアントの収集は説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００１）。Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ１  ｆｏｒ  ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ，ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ  ＦｃＲｎ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＩｇＧ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＦｃγＲ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４）。
【００６７】
別のタイプのアミノ酸置換は、ヒトＩＬ−２３抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変更するように機能する。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を言う。Ｏ結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに対する（但し、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンが使用される場合もある）、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースなどの糖類のうちの１つの付加を指す。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列は、アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニンであり、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、グリコシル化が生じ得る部位がもたらされる。
【００６８】
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ若しくは２つ以上のグリコシル化部位を除去すること、及び／又はポリペプチドに存在しない１つ若しくは２つ以上のグリコシル化部位を付加することによって、改変されてもよい。ヒトＩＬ−２３抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ若しくは２つ以上を含有するようにアミノ酸配列を変更することによって首尾よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化バリアントは、重鎖の残基Ａｓｎ  ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元々のポリペプチド配列への１つ若しくは２つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によって行われてもよい（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。付加的に、Ａｓｎ  ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。
【００６９】
ある特定の実施形態において、本発明のヒトＩＬ−２３抗体は、ベータ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ  ＩＩＩ）がＧｌｃＮＡｃをヒトＩＬ−２３抗体に付加するように、ＧｎＴ  ＩＩＩを発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を生成する方法は、国際公開第９９５４３４２号、同第０３０１１８７８号、特許公開第２００３０００３０９７（Ａ１）号、及びＵｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６−１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されている。
【００７０】
ヒト抗ＩＬ−２３抗体は、任意選択的に、本明細書に記載及び／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ヒト以外の霊長類など）の免疫によって生み出すことができる。ヒト抗ＩＬ−２３抗体を生成する細胞は、本明細書に記載の方法のような好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化することもできる。
【００７１】
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって生成することができる（例えば、限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許第０４６３  １５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許第０７１０  ７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許第０４３８  ４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許第０８１４  ２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．英国特許第２  ２７２  ４４０（Ａ）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９−５９１（１９９４）、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４）、Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６（１９９７）、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２３）：６２８７−６２９５（１９９２）、Ｔｕａｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０（８）３７２０−３７２４（１９９３）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３（１）：６５−９３（１９９５）、及びＦｉｓｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １４（７）：８４５−８５１（１９９６、これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。このようなマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコードされている抗体の生成能を除去することができる。
【００７２】
類似のタンパク質又は断片への特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造を持つ個々の構成要素についてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチド表示ライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされるペプチド配列は、アミノ酸３〜５０００個又はそれ以上の長さ、しばしばアミノ酸５〜１００個の長さ、更にしばしばアミノ酸約８〜２５個の長さであり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組み換えＤＮＡ方法も記載されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。このような方法は、国際出願第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
【００７３】
ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの化学合成法及び組み換え法の両方の態様を有する。国際出願第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター及びスクリーニングキットはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ、Ａｕｓｕｂｅｌ（上記）、又はＳａｍｂｒｏｏｋ（上記）を参照されたい。
【００７４】
本発明の抗体はまた、かかる抗体を乳中に生成するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコードする少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００７５】
本発明の抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、指定された部分又はバリアントを生成するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体をコードする核酸を使用して付加的に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモータを使用して、組み換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組み換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組み換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体断片を含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に生成されてきた。例えば、ＣｏｎｒａｄらのＰｌａｎｔ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して生成することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５）；Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０−９４４（１９９４）、及びその中で引用される文献も参照されたい。
【００７６】
本発明の抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ−２３に結合することができる。好ましい実施形態において、本発明の少なくとも１つのヒトｍＡｂは、任意選択的にヒトＩＬ−２３に高い親和性で結合することができる。例えば、ヒト又はヒトｍＡｂは、当業者によって実施される表面プラズモン共鳴法又はＫｉｎｅｘａ法によって決定して、限定されないが、０．１〜９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）×１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、１０−１４、１０−１５、又はその中の任意の範囲若しくは値などの、約１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＩＬ−２３に結合することができる。
【００７７】
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を使用して実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい。）特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和力及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ）の測定は、抗体と抗原の標準化溶液、及び本明細書で記載した緩衝液のような、標準化緩衝液を使用して行われることが好ましい。
【００７８】
本発明の好ましい抗ＩＬ−２３抗体は、以下の配列表に示される配列を有する。
【００７９】
本発明の単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチド、又は任意の単離若しくは調製された抗体によってコードされる、本明細書に開示された抗体アミノ酸配列を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ−２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質又は断片の少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する、抗体、又はその指定された部分若しくはバリアントは、当該タンパク質又は断片に結合することにより、ＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を介して媒介される活性、又は他のＩＬ−２３依存性若しくは媒介性の機序を介する活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて、ＩＬ−２３依存的な活性を約２０〜１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％、若しくはそれ以上阻害することができる抗体を指す。抗ＩＬ−２３抗体がＩＬ−２３依存的な活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ−２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。本発明のヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤなど）又はアイソタイプのものであってもよく、κ又はλ軽鎖を含み得る。一実施形態において、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は定義された断片、例えば、アイソタイプ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４（例えばγ１、γ２、γ３、又はγ４）のうちの少なくとも１つを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）トランス遺伝子を含むトランスジェニックマウス又は他のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を用いることによって調製することができる。別の実施形態において、抗ヒトＩＬ−２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖及びＩｇＧ１軽鎖を含む。
【００８０】
本発明の少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加のアミノ酸領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中の、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９〜１７．４２章、及び第１８．１〜１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６章、第１７章、及び第１８章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
【００８１】
抗体、その指定された部分又はバリアントの生成に有用な細胞培養物の一例は、哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクタも使用可能である。無傷のグリコシル化タンパク質を発現することが可能な多くの好適な宿主細胞株が当該技術分野で開発されており、これとしては、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手可能であるＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６１０）、及びＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６）細胞株、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ  Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられる。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８０）及びＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１８５１）である。特に好ましい実施形態において、組み換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。
【００８２】
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモータ（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモータ、ＣＭＶプロモータ（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ  ｔｋプロモータ、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモータ、ＥＦ−１アルファプロモータ（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモータ、エンハンサ、並びに／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ  Ａｇポリ付加部位）、及び転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ若しくは２つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用な他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又は他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
【００８３】
抗体の精製
抗ＩＬ−２３抗体は、限定されないが、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられる、周知の方法により、組み換え細胞培養物から回収して精製することができる。高速液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７〜２００１年）の、例えば第１章、第４章、第６章、第８章、第９章、第１０章を参照されたい。
【００８４】
本発明の抗体には、天然に精製された生成物、化学合成処置の生成物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫及び哺乳類細胞を含む、真核宿主から組み換え技法により生成された生成物が含まれる。組み換え生成処置に用いられる宿主に応じて、本発明の抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、段落１７．３７〜１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０章、第１２章、第１３章、第１６章、第１８章、及び第２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２〜第１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８５】
ＣＨＯ細胞におけるクローニング及び発現
ベクターｐＣ４は、ＩＬ−２３抗体の発現に使用され得る。プラスミドｐＣ４は、プラスミドｐＳＶ２−ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ受託番号３７１４６）の誘導体である。このプラスミドは、ＳＶ４０初期プロモータの制御下でマウスＤＨＦＲ遺伝子を含有する。これらのプラスミドでトランスフェクトされる、ジヒドロ葉酸活性を欠くチャイニーズハムスター卵巣細胞又は他の細胞は、化学療法剤メトトレキサートを補充した選択的培地（例えば、アルファ−ＭＥＭ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中で細胞を成長させることによって選択することができる。メトトレキサート（ＭＴＸ）に耐性の細胞におけるＤＨＦＲ遺伝子の増幅は、十分に文書化されている（例えば、Ｆ．Ｗ．Ａｌｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：１３５７−１３７０（１９７８）、Ｊ．Ｌ．Ｈａｍｌｉｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｍａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １０９７：１０７−１４３（１９９０）、及びＭ．Ｊ．Ｐａｇｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ａ．Ｓｙｄｅｎｈａｍ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：６４−６８（１９９１）を参照されたい）。ＭＴＸ濃度が上昇する（increasing concentrations）中で成長した細胞は、ＤＨＦＲ遺伝子が増幅される結果として、標的酵素であるＤＨＦＲを過剰生成することにより、薬物に対する耐性を発達させる。第２の遺伝子がＤＨＦＲ遺伝子に連結されている場合、通常、共増幅され、過剰発現される。このアプローチを使用して、増幅遺伝子（複数可）の１，０００を超えるコピーを担持する細胞株を開発することができることが、当該技術分野において知られている。続いて、メトトレキサートを取り除いたときに、宿主細胞の１つ若しくは２つ以上の染色体に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞株が得られる。
【００８６】
プラスミドｐＣ４は、目的の遺伝子を発現するために、ラウス肉腫ウイルスの長末端反復（ＬＴＲ）の強いプロモータ（Ｃｕｌｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４３８−４４７（１９８５）に加え、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の即初期遺伝子のエンハンサから単離された断片（Ｂｏｓｈａｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ４１：５２１−５３０（１９８５）を含有する。プロモータの下流は、遺伝子の組み込みを可能にするＢａｍＨＩ、ＸｂａＩ及びＡｓｐ７１８制限酵素切断部位である。これらのクローニング部位の後ろに、プラスミドは、ラットのプレプロインスリン遺伝子の３’イントロン及びポリアデニル化部位を含有する。他の高効率のプロモータ、例えば、ヒトｂアクチンプロモータ、ＳＶ４０初期若しくは後期プロモータ、又は他のレトロウイルス、例えばＨＩＶ及びＨＴＬＶＩからの長末端反復も発現のために使用することができる。ＣｌｏｎｔｅｃｈのＴｅｔ−Ｏｆｆ及びＴｅｔ−Ｏｎ遺伝子発現系、並びに類似の系を使用して、哺乳動物細胞において調節された方式で、ＩＬ−２３を発現させることができる（Ｍ．Ｇｏｓｓｅｎ，ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｊａｒｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：５５４７−５５５１（１９９２））。ｍＲＮＡのポリアデニル化のために、例えば、ヒト成長ホルモン遺伝子又はグロビン遺伝子からの他のシグナルも使用することができる。染色体に組み込まれた目的の遺伝子を担持する安定した細胞株はまた、ｇｐｔ、Ｇ４１８又はハイグロマイシンなどの選択マーカーとの共トランスフェクションにより選択することもできる。最初に２つ以上の選択マーカー、例えばＧ４１８、に加えてメトトレキサートを使用するのが有利である。
【００８７】
このプラスミドｐＣ４を制限酵素で消化し、次いで当該技術分野において既知の手順により、子ウシ腸ホスファターゼを使用して脱リン酸化する。次いで、ベクターは１％アガロースゲルから単離される。
【００８８】
完全なＩＬ−２３抗体をコードするＤＮＡ配列は、既知の方法工程に従って使用される。この構築において、好適なヒト定常領域をコードする単離された核酸（すなわち、ＨＣ及びＬＣ領域）もまた使用される。
【００８９】
次いで、単離された可変及び定常領域コードＤＮＡ及び脱リン酸化ベクターをＴ４  ＤＮＡリガーゼで連結する。次いで、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＨＢ１０１又はＸＬ−１  Ｂｌｕｅ細胞を形質転換し、例えば、制限酵素分析を使用して、プラスミドｐＣ４に挿入された断片を含有する細菌を同定する。
【００９０】
トランスフェクションには、活性ＤＨＦＲ遺伝子が欠損しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が使用される。５μｇの発現プラスミドｐＣ４は、リポフェクチンを使用して、０．５μｇのプラスミドｐＳＶ２−ｎｅｏと共に共トランスフェクトされる。プラスミドｐＳＶ２−ｎｅｏは、優性の選択マーカーである、Ｇ４１８を含む抗生物質の群に対して耐性を付与する酵素をコードするＴｎ５からのｎｅｏ遺伝子を含有する。１μｇ／ｍｌのＧ４１８で補充したアルファマイナスＭＥＭに細胞を播種する。２日後、細胞をトリプシン処理し、ハイブリドーマクローニングプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中の、１０、２５、又は５０ｎｇ／ｍｌのメトトレキサートに加えて１μｇ／ｍｌのＧ４１８で補充したアルファマイナスＭＥＭに播種する。約１０〜１４日後、単一クローンをトリプシン処理し、次いで異なる濃度のメトトレキサート（５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、８００ｎＭ）を使用して、６ウェルペトリ皿又は１０ｍＬフラスコに播種する。次いで、最高濃度のメトトレキサートで成長させているクローンを、更に高い濃度のメトトレキサート（１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ）を含有する新しい６ウェルプレートに移す。１００〜２００ｍＭの濃度で成長するクローンが得られるまで同じ手順を繰り返す。所望の遺伝子生成物の発現は、例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロットによって、又は逆相ＨＰＬＣ分析によって分析される。
【００９１】
アミノ酸コード
本発明の抗ＩＬ−２３抗体を構成するアミノ酸は、しばしば略される。アミノ酸表記は、当該技術分野においてよく認識されているとおり、その１文字表記、その３文字表記、名称、又は３ヌクレオチドのコドン（複数可）によりアミノ酸を表記することにより示すことができる（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，らのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい）。
【００９２】
本発明の抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書で指定されるように、天然の突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ若しくは２つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。機能上不可欠である本発明の抗ＩＬ−２３抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異導入又はアラニンスキャニング変異導入などの、当該技術分野において既知の方法により同定することができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，上記の章８，１５、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。次いで、得られた置換変異分子は、例えば、限定されるものではないが、少なくとも１つのＩＬ−２３中和活性などの生物活性について、試験される。抗体結合にとってきわめて重要な部位も、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ、ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）及びＶｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，のＳｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
【００９３】
列挙された活性のうちの少なくとも１つを増進又は維持することができる非限定的なバリアントは、これに限定されないが、開示されるバリアントアミノ酸配列の間で変更された残基中の少なくとも１つの置換に対応する少なくとも１つの変異を更に含む、上記のポリペプチドのうちのいずれかを含む。
【００９４】
別の態様において、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、増大した、インビボでの血清半減期）を持つ抗体又は抗原結合断片を生成することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態において、親水性ポリマー基は、約８００〜約１２０，０００ダルトンの分子量を有し得、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、脂肪酸又は脂肪酸エステル基は、約８〜約４０の炭素原子を含み得る。
【００９５】
本発明の修飾された抗体及び抗原結合断片は、直接的又は間接的に抗体に共有結合される、１つ若しくは２つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾するために好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができ、下付き文字は、ポリマーのダルトンでの平均分子量である。親水性ポリマー基は、１〜約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、好適な方法を用いることによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。
【００９６】
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ若しくは２つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸としては、例えば、ｎ−ドデカン酸塩（Ｃ１２、ラウリン酸塩）、ｎ−テトラデカン酸塩（Ｃ１４、ミリスチン酸塩）、ｎ−オクタデカン酸塩（Ｃ１８、ステアリン酸塩）、ｎ−エイコサン酸塩（Ｃ２０、アラキジン酸塩）、ｎ−ドコサン酸塩（Ｃ２２、ベヘン酸）、ｎ−トリアコンタン酸塩（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタン酸塩（Ｃ４０）、シス−Δ９−オクタデカン酸塩（Ｃ１８、オレイン酸塩）、全てのシス−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸塩（Ｃ２０、アラキドン酸塩）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１〜約１２個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含んでよい。
【００９７】
修飾ヒト抗体及び抗原結合断片は、１つ若しくは２つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、「修飾剤」という用語は、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ−ヒドロキシスクシニミジルエステル（ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応し得る活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン−又はヒドラジド−含有分子と連結することができ、また、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分、例えば二価のＣ１〜Ｃ１２基（ここで、１つ若しくは２つ以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る）を介して、結合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えば、モノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノヘキサン）を脂肪酸と反応させて、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間にアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、参照によりその教示全体が本明細書に組み込まれるＴｈｏｍｐｓｏｎらの国際公開第９２／１６２２１号を参照されたい。）
【００９８】
本発明の修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合断片を修飾剤と反応させることによって生成することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を生成することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，３：１４７−１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，５：４１１−４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３−２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９−６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）、４５６−４６３（１９９７））、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載の方法などの好適な方法を使用して調製することができる。
【００９９】
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明はまた、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、天然に発生しない組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又はそれ以上のその抗ＩＬ−２３抗体を含む、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体組成物も提供する。かかる組成物は、本明細書に開示の抗体配列のうちのいずれかの隣接するアミノ酸の７０〜１００％からなる群から選択される抗ＩＬ−２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長の、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失バリアント、ドメイン、断片、又は指定されたバリアントを含む、天然に発生したものではない組成物を含む。好ましい抗ＩＬ−２３抗体組成物は、７０〜１００％の、抗ＩＬ−２３抗体配列、又はその指定された断片、ドメイン、若しくはバリアントの、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＲ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、断片、ドメイン、又はバリアントを含む。このような組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、体積、濃度、容量モル濃度、あるいは液体若しくは乾燥溶液、混合物、懸濁液、エマルション、又はコロイドとしての重量モル濃度によるものである。
【０１００】
本発明の抗体組成物は、任意選択的に更に、抗感染症薬、心臓血管（ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示される各々の配合、適応症、用量、及び投与を含めて当該技術分野では周知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、それぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０１】
ＣＮＳ薬は、非麻薬性鎮痛薬から選択される少なくとも１つ、又は解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性若しくは少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬、鎮静睡眠薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、中枢神経系刺激薬、抗パーキンソン病薬、及び種々の中枢神経系薬から選択される少なくとも１つであり得る。ＡＮＳ薬は、コリン作動薬（副交感神経刺激薬）、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬（交感神経刺激薬）、アドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）、骨格筋弛緩薬、及び神経筋遮断薬から選択される少なくとも１つであり得る。呼吸器薬は、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、去痰薬又は少なくとも１つの鎮咳薬、及び種々の呼吸器薬から選択される少なくとも１つであり得る。ＧＩ管作用薬は、制酸剤、又は少なくとも１つの吸着剤、又は少なくとも１つの抗鼓腸薬、消化酵素、又は少なくとも１つの胆石溶解剤、止瀉薬、緩下剤、制吐剤、及び抗潰瘍薬から選択される少なくとも１つであり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１つのアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１つのプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１つのグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１つであり得る。免疫調節薬は、免疫抑制薬、ワクチン又は少なくとも１つのトキソイド、抗毒素、又は少なくとも１つの抗蛇毒、免疫血清、及び生物学的応答調節物質から選択される少なくとも１つであり得る。眼、耳、及び鼻用薬は、眼の抗感染薬、眼の抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、眼血管収縮薬、種々の眼、耳、及び鼻用薬から選択される少なくとも１つであり得る。例えば、上記Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの内容を参照されたい。
【０１０２】
少なくとも１つのセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１つであり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの２４〜２１４ページを参照されたい。）
【０１０３】
少なくとも１つの非麻薬性鎮痛薬又は解熱薬は、アセトアミノフェン、アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル、及びサリチル酸マグネシウムから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬は、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、及びスリンダクから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの麻薬性若しくはオピオイド鎮痛薬は、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニル、フェンタニル経皮系、フェンタニル経粘膜、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メペリジン、塩酸メサドン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、塩酸ナルブフィン、塩酸オキシコドン、ペクチン酸オキシコドン、塩酸オキシモルホン、塩酸ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシン及び塩酸ナロキソン、乳酸ペンタゾシン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸レミフェンタニル、クエン酸スフェンタニル、及び塩酸トラマドールから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの鎮静睡眠薬は、抱水クロラール、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、及び酒石酸ゾルピデムから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの抗痙攣薬は、アセタゾラミドナトリウム、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ジバルプロエクスナトリウム、エトスクシムド、ホスフェニトインナトリウム、ギャバペンチン、ラモトリジン、硫酸マグネシウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、フェニトインナトリウム（徐放性）、プリミドン、塩酸タイアガビン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウム、及びバルプロ酸から選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの抗うつ薬は、塩酸アミトリプチリン、パモ酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸ブプロピオン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸ドキセピン、塩酸フルオキセチン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ミルタザピン、塩酸ネファゾドン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、硫酸フェネルジン、塩酸セルトラリン、硫酸トラニルシプロミン、マレイン酸トリミプラミン、及び塩酸ベンラファキシンから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの抗不安薬は、アルプラゾラム、塩酸ブスピロン、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、塩酸ドキセピン、エンボン酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、メフロバメート、塩酸ミダゾラム、及びオキサゼパムから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの抗精神病薬は、塩酸クロルプロマジン、クロザピン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルエフェナジン、塩酸フルフェナジン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ベシル酸メソリダジン、塩酸モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、フマル酸ケチアピン、リスペリドン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、及び塩酸トリフルオペラジンから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの中枢神経系刺激薬は、硫酸アンフェタミン、カフェイン、硫酸デキストロアンフェタミン、塩酸ドキサプラム、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデダート、モダフィニル、ペモリン、及び塩酸フェンテルミンから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの抗パーキンソン病薬は、塩酸アマンタジン、メシル酸ベンズトロピン、塩酸ビペリデン、乳酸ビペリデン、メシル酸ブロモクリプチン、カルビドパ−レボドパ、エンタカポン、レボドパ、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、塩酸ロピニロール、塩酸セレギリン、トルカポン、及び塩酸トリヘキシフェニジルから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの種々の中枢神経系薬は、塩酸ブプロピオン、塩酸ドネペジル、ドロペリドール、マレイン酸フルボキサミン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、塩酸ナラトリプタン、ニコチンポラクリレックス、ニコチン経皮系、プロポフォール、安息香酸リザトリプタン、塩酸シブトラミン一水和物、コハク酸スマトリプタン、塩酸タクリン、及びゾルミトリプタンから選択される少なくとも１つであり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの３３７〜５３０ページを参照されたい。）
【０１０４】
少なくとも１つのコリン作動薬（例えば、副交感神経刺激薬）は、塩化ベタネコール、塩化エドロホニウム、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、サリチル酸フィゾスチグミン、及び臭化ピリドスチグミンから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの抗コリン作動薬は、硫酸アトロピン、塩酸ジシクロミン、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化プロパンテリン、スコポラミン、ブチル臭化スコポラミン、及び臭化水素酸スコポラミンから選択される少なくとも１であり得る。少なくとも１つのアドレナリン作動薬（交感神経作動薬）は、塩酸ドブタミン、塩酸ドーパミン、酒石酸水素メタラミノール、酒石酸水素ノルエピネフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸偽エフェドリン、及び硫酸偽エフェドリンから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つのアドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）は、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、及び塩酸プロプラノロールから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの骨格筋弛緩薬は、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メトカルバモール、及び塩酸チザニジンから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの神経筋遮断薬は、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シサトラクリウム、塩化ドキサクリウム、塩化ミバクリウム、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ラパクロニウム、臭化ロクロニウム、塩化スクシニルコリン、塩化ツボクラリン、及び臭化ベクロニウムから選択される少なくとも１つであり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの５３１〜８４ページを参照されたい。）
【０１０５】
少なくとも１つのコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１つであり得る。
【０１０６】
少なくとも１つの免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される少なくとも１つであり得る。少なくとも１つの生物学的応答調節物質は、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、注射用酢酸グラチラマー、インターフェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ−２ａ（組み換え）、インターフェロンアルファ−２ｂ（組み換え）、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ（組み換え）、インターフェロンガンマ−１ｂ、塩酸レバミソール、オプレルベキン、及びサルグラモスチムから選択される少なくとも１つであり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの９６４〜１０４０ページを参照されたい。）
【０１０７】
少なくとも１つの鼻用薬は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、硫酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリアムシノロンアセトニド、及び塩酸キシロメタゾリンから選択される少なくとも１つであり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０４１〜９７ページを参照されたい。）
【０１０８】
例えば、少なくとも１つの局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１つであり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８〜１１３６ページを参照されたい。）
【０１０９】
本発明の抗ＩＬ−２３抗体組成物は、かかる調節薬、治療、又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物、又は患者に接触するか又は投与され、任意選択的に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）若しくはその断片、融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ−１又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを含む、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む、任意の好適な有効量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１つを更に含み得る。かかるサイトカインの非限定的な例としては、限定されないが、ＩＬ−１〜ＩＬ−３９（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２など）のいずれかが挙げられる。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
本発明の抗ＩＬ−２３抗体化合物、組成物又は混合物は更に、限定されないが、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどである、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。医薬的に許容できる助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定な実施例及び方法は当該技術分野においてよく知られており、限定されないが、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）１９９０などである。当該技術分野において周知される、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ−２３抗体、断片、又はバリアント組成物の投与、溶解性、及び／又は安定性に好適な、医薬的に許容できる担体は、慣習的に選択することができる。
【０１１１】
本組成物において有用な医薬的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、並びに炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してよく、単独で又は組み合わせて１〜９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組み換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
【０１１２】
本発明において使用に好適な炭水化物賦形剤として、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
【０１１３】
抗ＩＬ−２３抗体組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤も含むことができ、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に適した緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
【０１１４】
付加的に、本発明の抗ＩＬ−２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
【０１１５】
本発明による抗ＩＬ−２３抗体、部分又はバリアント組成物における使用に好適なこれら及び追加の既知の医薬賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ  ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。
【０１１６】
製剤
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸塩緩衝剤である安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに医薬的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ２３抗体を含む医薬的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち任意選択的にフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール、ポリマー、又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、任意の好適な濃度又は混合物、例えば約０．００１５％、又は所望の範囲、値、又はこのうちの一部を使用することができる。非限定的な例としては、保存剤無添加、約０．１〜２％のｍ−クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、約０．１〜３％のベンジルアルコール（例えば０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、約０．００１〜０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、約０．００１〜２．０％のフェノール（例えば０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
【０１１７】
上述したように、本発明は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を提供し、上記の包装材は、かかる溶液が１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間、若しくはそれ以上にわたり保持され得ることを示すラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に含み、当該包装材は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
【０１１８】
本発明に従って使用される少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知の、哺乳動物細胞又はトランスジェニック調製物から生成することを含む組み換え手段により生成してもよいか、又は他の生物源から精製してもよい。
【０１１９】
本発明の製品中の少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、再構成すると約１．０μｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度が得られる量を含むが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、これは意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤と、経皮パッチ、経肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ法とでは異なる。
【０１２０】
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、医薬的に許容できる保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
【０１２１】
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に忍容性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０〜約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象にすることができる。好ましくは、本発明の製剤は、約６．８〜約７．８のｐＨを有する。好ましい緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。
【０１２２】
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、医薬的に許容できる可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオールなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。医薬的に許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
【０１２３】
本発明の製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体と、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝液中で、所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１２４】
特許請求される製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
【０１２５】
特許請求される本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、任意選択的に、約２℃〜約４０℃の温度で安全に保管し、タンパク質の生物学的活性を長期間保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上の期間にわたって保持及び／又は使用することができることを示すことができる。保存希釈剤を使用する場合には、このようなラベルは、最大１〜１２か月、半年、１年半、及び／又は２年の使用を含むことができる。
【０１２６】
本発明の少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１２７】
特許請求される製品は、透明溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【０１２８】
特許請求される製品は、透明溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又は他のかかる機関及び施設に提供することによって、間接的に患者に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は患者に提供できる。
【０１２９】
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＢＤ  Ｐｅｎｓ、ＢＤ  Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）、Ｂ−Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登録商標）、Ｊ−ｔｉｐ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｆｒｅｅ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ（登録商標）などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ  Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。併用バイアルシステムを含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、溶解した溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を溶解させるためのペン型注射器システムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、ＳｅｌｆＤｏｓｅ（商標）（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ））及び他の患者によって制御される注射器、オートインジェクタ、針のない注射器、及び針のないＩＶ注入セットが挙げられる。
【０１３０】
ここで特許請求される製品は、包装材を含む。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用できる条件を提供する。本発明の包装材は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を水性希釈剤中で再構成して溶液を形成し、２〜２４時間以上にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品の場合、ラベルは、この溶液が２〜２４時間又はそれ以上にわたって使用できることを示す。ここで特許請求される製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
【０１３１】
本発明の製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤を混合することを含むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１３２】
特許請求される安定又は保存製剤は、透明溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【０１３３】
抗ＩＬ−２３抗体を安定化する他の製剤又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む製剤があり、当該の微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ−２３抗体を含有する組成物である。活性剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子製剤は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示されるとおり、活性剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の癒合を生じさせることにより形成することができる。多孔性マイクロ粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示されるように、連続溶媒中に分散された活性剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈−抽出−沈殿により懸濁液から上記の溶媒を除去することで調製することができる。かかる調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（polylactic aced）、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、及びポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに上記の第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。
【０１３４】
乾燥粉末製剤は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は非水性溶媒を除去するための１つ若しくは２つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得られ得る。噴霧乾燥抗体調製物の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号で教示されている。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生成され得る。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した製剤は、国際公開第９９１６４１９号中で教示される、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔マイクロ構造体の分散体である。安定化された分散物は、定量吸入器を使用して患者の肺に投与することができる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．により製造されている。
【０１３５】
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により患者に投与することができる。
【０１３６】
代替的投与
本発明による少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の医薬的に有効な量を投与するために、本発明に従い、多くの既知の及び開発された方法を使用することができる。以下の記載では経肺投与が使用されているが、好適な結果を伴う本発明に従って、他の投与方式を使用することができる。本発明のＩＬ−２３抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方法による投与に好適な様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。
【０１３７】
非経口製剤及び投与
非経口投与用製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、これとしては、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されるガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されるレーザー穿孔機デバイスが挙げられるがこれらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の投与に関する。少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態での使用のために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を使用して（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ、ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ「Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ；」Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用を可能にする酸化剤を使用して（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬物の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を使用して、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１３９】
経肺／鼻腔内投与
経肺投与のためには、好ましくは、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体組成物は、肺の下気道又は洞に達するのに有効な粒径で送達される。本発明により、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体は、吸入により治療薬を投与するための、当該技術分野において既知の様々な吸入又は鼻腔内デバイスのいずれかにより送達することができる。患者の洞腔又は肺胞内にエアロゾル化した製剤を被着させることができるこれらのデバイスとしては、定量吸入器、ネブライザー、乾燥粉末発生器、噴霧器などが挙げられる。抗体の経肺又は鼻腔内投与を目的とするのに好適な他のデバイスも、当該技術分野において既知である。かかるデバイスは全てエアロゾル中の抗体を分配するための投与に好適な製剤を使用することができる。このようなエアロゾルは、溶液（水性及び非水性の両方）又は固体粒子のいずれかで構成されることができる。
【０１４０】
Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器のような定量吸入器は典型的には噴射ガスを使用し、吸息中の作動を必要とする（例えば、国際公開第９４／１６９７０号、同第９８／３５８８８を参照されたい）。Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（商標）（Ａｓｔｒａ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｓｐｉｒｏｓ（商標）吸入器（Ｄｕｒａ）、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより市販されているデバイス、及びＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）パウダー吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）などの乾燥粉末吸入器は、混合粉末の呼気作動を使用する（米国特許第４６６８２１８号（Ａｓｔｒａ）、欧州特許第２３７５０７号（Ａｓｔｒａ）、国際公開第９７／２５０８６号（Ｇｌａｘｏ）、同第９４／０８５５２号（Ｄｕｒａ）、米国特許第５４５８１３５号（Ｉｎｈａｌｅ）、国際公開第９４／０６４９８号（Ｆｉｓｏｎｓ）、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる）。ＡＥＲｘ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）ネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、及びＡｃｏｒｎ  ＩＩ（登録商標）ネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）などのネブライザー（米国特許第５４０４８７１号（Ａｒａｄｉｇｍ）、国際公開第９７／２２３７６号）（以上の参考文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる）は溶液からエアロゾルを生成させるのに対し、定量吸入器、乾燥粉末吸入器などは小粒子エアロゾルを生み出させる。市販の吸入デバイスのこれらの具体例は、本発明の実施に好適な特定のデバイスを代表するものとして意図されており、本発明の範囲を制限するものとして意図されているものではない。
【０１４１】
好ましくは、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む組成物は、乾燥粉末吸入器又は噴霧器によって送達される。本発明の少なくとも１つの抗体を投与するための吸入デバイスには、複数の望ましい特徴が存在する。例えば、吸入デバイスによる送達は、有利に信頼性が高く、再現可能であり、かつ正確である。吸入デバイスは、良好に呼吸できるために、例えば、約１０μｍ未満、好ましくは約１〜５μｍの小さな乾燥粒子を任意選択的に送達することができる。
【０１４２】
スプレーとしてのＩＬ−２３抗体組成物の投与
ＩＬ−２３抗体組成物を含むスプレーは、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の懸濁液又は溶液に加圧下でノズルを通過させることにより生じさせることができる。ノズルの大きさ及び構成、適用される圧力並びに液体供給速度は、所望の出力及び粒径を達成するように選定することができる。例えば、キャピラリー又はノズルフィードと共に電界により電気スプレーを作製することができる。有利なことに、噴霧器により送達される少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体組成物の粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍ〜約５μｍ、最も好ましくは約２μｍ〜約３μｍの範囲の粒径を有する。
【０１４３】
噴霧器で使用するために好適な少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体組成物の製剤は、典型的には、溶液ｍｌ又はｍｇ／ｇｍあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体組成物濃度で、又はその任意の範囲、値、若しくは割合で、水性溶液中に抗体組成物を含む。この製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤及び好ましくは亜鉛のような剤を包含してよい。製剤は、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質又は炭水化物などの抗体組成物を安定化させるための賦形剤又は薬剤も含み得る。抗体組成物の製剤化において有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンなどが挙げられる。抗体組成物の製剤化において有用な典型的な炭水化物として、ショ糖、マンニトール、乳糖、トレハロース、グルコースなどが挙げられる。抗体組成物製剤はまた、エアロゾル形成時の溶液の霧化により引き起こされる抗体組成物の表面誘発性の凝集を低減又は阻止することができる界面活性剤も含み得る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びアルコール、並びにポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルのような様々な従来の界面活性剤を使用することができる。量は一般に、製剤の０．００１〜１４重量％の範囲である。本発明の目的上とりわけ好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。ＩＬ−２３抗体又は指定された部分若しくはバリアントなどのタンパク質の製剤には、当該技術分野において既知の更なる薬剤もまた製剤中に含むことができる。
【０１４４】
経口製剤及び投与
経口投与のための製剤は、腸壁の浸透性を人工的に増大させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノール、並びにポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性界面活性剤）の同時投与、並びに酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロリン酸（ＤＦＦ）及びトラシロール）の同時投与による。経口、口腔内、粘膜、鼻、肺、膣経膜、又は直腸投与を意図する、タンパク質及び抗体並びに少なくとも２つの界面活性剤の組み合わせを含む親水性剤の送達のための製剤が、米国特許第６，３０９，６６３号に教示されている。経口投与のための固体型剤形の活性成分化合物は、ショ糖、乳糖、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成ポリマー、及びグリセリドなどの、少なくとも１つの添加物と混合することができる。これらの剤形はまた、他の種類（複数可）の添加剤、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、香料なども含有し得る。
【０１４５】
錠剤及び丸剤は腸溶コーティング調製物に更に加工することができる。経口投与のための液体調製物には、医学的用途に許容できるエマルション、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤及び溶液調製物が挙げられる。これらの調製物は、その分野で通例に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有することができる。リポソームはインスリン及びヘパリンの薬物送達系としても記載されている（米国特許第４，２３９，７５４号）。より最近では、混合アミノ酸の人工的ポリマーのミクロスフェア（プロテイノイド）が、医薬品を送達するために使用されている（米国特許第４，９２５，６７３号）。更に、米国特許第５，８７９，６８１号及び米国特許第５，５，８７１，７５３号に記載されており、生物活性のある成分を経口で送達するのに使用される担体化合物が、当該技術分野において既知である。
【０１４６】
粘膜製剤及び投与
生じるマイクロカプセルの大きさが適正であるために、消化管を通過した後にも有効性を損なうことなく、集合リンパ小節（動物の「パイエル板」又は別名「ＧＡＬＴ」として知られる）に達し、かつ取り込まれるような剤をもたらすマイクロカプセルを提供する、１つ若しくは２つ以上の生体適合性ポリマー又はコポリマー賦形剤、好ましくは生物分解性ポリマー又はコポリマー中に、生物活性薬剤を封入して経口投与するための製剤。類似の集合リンパ小節は、気管支（ＢＡＬＴ）及び大腸に見ることができる。上述の組織は、一般に粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）と称される。粘膜表面を通る吸収のため、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を投与するための組成物及び方法は、複数のサブミクロン粒子と、粘膜付着性巨大分子と、生物活性ペプチドと、エマルション粒子の粘膜付着を達成することにより粘膜表面を通る吸収を促進する水性連続相と、を含む、エマルションを含む（米国特許第５，５１４，６７０号）。本発明のエマルションの適用に好適な粘膜表面には、角膜、結膜、口腔内、舌下、鼻、膣、肺、胃、腸及び直腸投与経路を挙げることができる。膣又は直腸投与のための製剤、例えば、坐剤は、賦形剤として、例えば、ポリアルキレングリコール、ワセリン、カカオバターなどを含有してよい。鼻内投与のための製剤は、固体であってよく、賦形剤として、例えば、乳糖を含有することができ、又は水性若しくは油性溶液の点鼻薬であることができる。口腔内投与のための賦形剤としては、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、前ゼラチン化デンプンなどが挙げられる（米国特許第５，８４９，６９５号）。
【０１４７】
経皮製剤及び投与
経皮投与のために、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体は、リポソーム若しくはポリマーナノ粒子、微小粒子、マイクロカプセル又はミクロスフェア（特に記載されない限り、集合的に微小粒子と称する）などの送達デバイス中にカプセル化される。ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマーなどのポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物及びポリホスファゼンなどの合成ポリマー、並びにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミン及び他のタンパク質、アルギン酸塩及び他の多糖類などの天然ポリマー、並びにそれらの組み合わせから作製される微小粒子を包含する多くの好適なデバイスが既知である（米国特許第５，８１４，５９９号）。
【０１４８】
長時間投与及び製剤
本発明の化合物を、単回投与により、長期間にわたり、例えば、１週〜１年間、対象に送達することが望ましい場合がある。様々な徐放、デポー又は埋め込み剤形を利用することができる。例えば、剤形は、体液において溶解度が低い化合物の医薬的に許容できる非毒性塩、例えば、（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−又はジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの多塩基酸との酸付加塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどの多価金属カチオン、又は例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン若しくはエチレンジアミンから形成された有機カチオンを有する塩、あるいは（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組み合わせ、例えば、タンニン酸亜鉛塩を含有し得る。付加的に、本発明の化合物、又は好ましくは前述したものなどの比較的不溶性の塩を、注射に好適な、例えば、ゴマ油と共に、例えば、モノステアリン酸アルミニウムゲルなどのゲル中で製剤化することができる。とりわけ好ましい塩は、亜鉛塩、亜鉛タンニン酸塩、パモ酸塩などである。別の種類の注射用徐放デポー製剤は、例えば米国特許第３，７７３，９１９号に記載のポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーなどのゆっくりと分解する非毒性の非抗原性ポリマー中へのカプセル化のために分散された化合物又は塩を含有する。化合物、又は好ましくは上述したものなどの比較的不溶性の塩は、特に動物での使用のためコレステロールマトリックスのシラスティックペレット中でもまた製剤化することができる。更なる徐放デポー又は注入製剤、例えば、気体又は液体リポソームは、文献（米国特許第５，７７０，２２２号、及び「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．，１９７８）で既知である。
【０１４９】
抗ＩＬ−２３薬剤を用いる臨床経験
ＩＬ−２３に対するモノクローナル抗体を使用するいくつかの臨床試験は、乾癬、乾癬性関節炎、及びクローン病を含む複数の疾患で行われてきた。
【０１５０】
本発明はまた、限定されないが、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除修復術、アレルギー性／アトピー性疾患、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少性発熱、尿性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線曝露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血症、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、ぜんそく、じん麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の臓器又は組織の移植片拒絶反応、腎移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（bone marrow transplant、ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の臓器又は組織の異種移植拒絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体過剰反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、ぜんそく、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害、ＩＩＩ型過剰反応、全身性エリテマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、及び皮膚症状症候群）、多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚症状症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、ＭＩ後心臓切開術症候群、ＩＶ型免疫過剰、接触性皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内生物による肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎系評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚科学的状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質などが挙げられるがこれらに限定されない）、慢性サリチル酸塩中毒、睡眠時無呼吸、肥満、心不全、副鼻腔炎、炎症性腸疾患などのうちの少なくとも１つが挙げられる、細胞、組織、臓器、動物又は患者における少なくとも１つのＩＬ−２３媒介���疫関連疾患を調節又は治療するための方法も提供する。例えば、各々参照により全体が組み込まれる、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１２ｔｈ〜１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９７２、１９７７、１９８２、１９８７、１９９２、１９９９），Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（１９９８、２０００）を参照されたい。
【０１５１】
本発明はまた、急性又は慢性細菌感染、細菌、ウイルス及び真菌感染を含む急性及び慢性寄生又は感染プロセス、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ又はＣなど）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌０１５７：ｈ７、溶血性尿毒症性症候群／塞栓性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、中毒性ショック症候群、連鎖球菌筋炎、ガス壊疽、結核菌、マイコバクテリウム−アビウム−イントラセルラーレ、ニューモシスティスカリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、ａ型インフルエンザ、エプスタイン−バーウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎などのうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、細胞、組織、臓器、動物又は患者において少なくとも１つの感染症を調節又は治療するための方法も提供する。
【０１５２】
かかる方法のうちのいずれかは、任意選択的に、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む有効量の少なくとも１つの組成物又は医薬組成物を、かかる調節、治療又は療法を必要としている細胞、組織、臓器、動物又は患者に投与することを含み得る。
【０１５３】
本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、臓器、動物、又は患者に、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む有効量の組成物又は医薬組成物を投与することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる免疫疾患又は悪性疾患の治療のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、当該少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体、その指定された部分又はバリアントの投与は、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（限定されないが、例えば、ＴＮＦ抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体若しくは断片、その融合タンパク質、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬である）、ＩＬ−１８抗体又は断片、低分子ＩＬ−１８拮抗薬若しくはＩＬ−１８受容体結合タンパク、ＩＬ−１抗体（ＩＬ−１アルファ及びＩＬ−１ベータの両方を含む）若しくは断片、可溶性ＩＬ−１受容体拮抗薬、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン、放射線療法、血管新生阻害剤、化学療法剤、サリドマイド、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌薬）、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、エリスロポエチン（例えば、エポエチンα）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経作動薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく薬、β作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼα（パルモザイム）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つの前に、同時に、及び／又は後に投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５４】
以下の例は、本発明を例示する。これらの例は本発明の範囲を制限するとして解釈されてはならない。例は図示の目的のために含まれ、本発明は請求項によってのみ限定される。
【０１５５】
実施例１：臨床試験
Ｊａｎｓｓｅｎ及びＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ臨床試験（１８の試験、９つの化合物、７つの標的）のメガ分析を行って、高いうつ症状を有する患者における抗うつ効果を評価した。ＩＬ−６に対するモノクローナル抗体（シルクマブ及びシルツキシマブ）及びＩＬ−１２／２３に対するモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）は、プラシーボに比べて有意な抗うつ効果を示した。研究における原発疾患の改善のために調節した後に、ＩＬ−１２／２３の効果は有意なままであった。疾患症状の重症度に対する調節を含む、うつ症状スコアを示す図１及び２を参照されたい。
【０１５６】
研究データ：中程度から重度のプラーク乾癬を有する患者におけるグセルクマブの有効性及び安全性を評価する、ＰＳＯ３００２：第３相、ランダム化、プラシーボ、及び活性比較物−（ＴＮＦ−α阻害剤アダリムマブを用いる）制御された試験。
【０１５７】
対象：９９２人のうちの９９０人の無作為化された対象を、グセルクマブ、アダリムマブ、又はプラシーボで治療した。従来の抗うつ剤を受けている７０人の患者及びＨＤＳのデータのない３人の患者を除外した。
【０１５８】
評価器具及び応答基準：
ＰＡＳＩ  乾癬の面積及び重症度の指標
ＰＡＳＩ９０：ＰＡＳＩスコアでベースラインと比べて≧９０％の改善を有する対象
応答のない患者：１６週目までにＰＡＳＩ９０応答に達成しなかった対象（ＬＯＣＦ）。
ＨＤＳ：病院不安うつ尺度−うつスコア
ベースラインＨＤＳ≧１１：「高いうつ症状コホート」
８≦ベースラインＨＤＳ＜１１：「中程度うつ症状との境界）
【０１５９】
統計モデル：乾癬疾患の重症度の調節の有無にかかわらず、反復測定（ＭＭＲＭ）アプローチのための混合モデルを使用して、各治療群の経時的なＨＤＳの軌跡を推定した。治療、訪問（第０／８／１６週）及び治療＊訪問の相互作用を、固定効果としてモデルに含めた。場所的にプールした部位を共変数として含めた。疾患重症度に対して調節されたモデルでは、総ＰＡＳＩスコア、ＰＡＳＩ７５応答（ＰＡＳＩにおける≧７５％の改善の有無）、総ＰＡＳＩスコア＊訪問相互作用、及び総ＰＡＳＩスコア＊ＰＡＳＩ７５応答は、追加の共変数として含めた。
【０１６０】
うつ症状に対する有効性：
グセルクマブ群とプラシーボ群との間のＨＤＳの最小二乗平均推定値におけるベースラインからの変化を、第８週及び第１６週で比較した。第１６週までにＰＡＳＩ９０に達成できなかったこと（ＬＯＣＦ）によって定義される、応答のなかった乾癬患者について分析を繰り返した。図５は、人口統計学的かつベースラインの患者の特徴を示す。うつ（ＨＤＳ）スコアは、乾癬の重症度が高い患者では有意に高かった。
【０１６１】
患者のうちの１２．１％（１１１人）は、ベースラインでＨＤＳ≧１１有し、乾癬における臨床的なうつの有病率推定値（１２．１％）と一致する。図３に示されるように、グセルクマブは、第８週及び第１６週に、プラシーボと比較して、ベースラインで高いうつ症状を有する対象において、うつ症状を有意に改善した。アダリムマブでは同様の結果が第１６週に観察されたが、第８週には観察されなかった。グセルクマブもまた、この同じ期間にわたって乾癬を改善した。したがって、うつ症状の改善は、乾癬の改善の間接的な結果であり得る。
【０１６２】
乾癬の改善に起因するものを超えるうつ症状の改善について試験するために、研究チーム（ｉ）は、疾患重症度に対してうつ総スコアを統計的に調節し、（ｉｉ）応答のない乾癬患者間の気分改善を分析した。図４Ａ及び４Ｂに示されるように、乾癬疾患の重症度を調節すると、第１６週のうつ症状に対するグセルクマブの効果は有意なままであった。応答のないプラーク乾癬患者として指定した患者間では、第８週及び第１６週の両方とも、効果は有意なままであった。
【０１６３】
重要所見：グセルクマブ治療は、乾癬の改善の調節後であっても、中程度から重度のうつ症状を有するプラーク乾癬患者におけるうつ症状の改善に関連する。とりわけ、ＩＬ−２３は、前臨床モデルにおいて神経炎症を媒介する主要な役割を果たすことが示されている。
【０１６４】
制限：ＰＳＯ３００２試験は、この事後解析のために設計又は注力されなかった。更に、気分及び乾癬症状を完全に解離させることは不可能であり得る。
【０１６５】
主要な含意：これらの結果は、うつにおけるＩＬ−２３の役割の更なる考察を裏付ける。更に、ＩＬ−２３阻害は、免疫異常調節を有する大部分のうつ障害患者に有効であり得る。
【０１６６】
参考文献：
１．Ｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｃａｌｅ  ｃｕｔｏｆｆ  ｓｃｏｒｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｃａｒｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．
２．Ｓｕｎ，Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（２０１７）．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｏｎ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｍｏｏｄ  ａｎｄ  ａｎｈｅｄｏｎｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ  Ｃａｓｔｌｅｍａｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．
３．Ｄｏｗｌａｔｓｈａｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．Ｔｈｅ  Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｏｄｄｓ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１４．
４．Ｗａｎｇ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ｄａｍａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）−２３  ｏｎ  ｏｘｙｇｅｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｕｎｉｔ  ｖｉａ  ＩＬ−２３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．
５．Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ．
【図１】
2021523138.tif 000003
【図２】
2021523138.tif 000004
【図３】
2021523138.tif 000005
【図４Ａ】
2021523138.tif 000006
【図４Ｂ】
2021523138.tif 000007
【図５】
2021523138.tif 000008
【配列表】
2021523138000001.app
【国際調査報告】
2021523138.tif 000009