(57)【要約】本明細書では、局所医薬組成物であるセバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）と、掻痒症、疼痛及び炎症状態を治療する組成物を用いる方法とを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）またはその薬学的に受容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む局所的に使用する非水性医薬組成物。
【請求項２】
請求項１の医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤が浸透促進剤である前記医薬組成物。
【請求項３】
請求項２の医薬組成物であって、前記浸透促進剤が、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ヒマシ油及びオレイルアルコールから選択される前記医薬組成物。
【請求項４】
請求項１の医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的に受容可能な前記賦形剤が増粘剤である前記医薬組成物。
【請求項５】
請求項４の医薬組成物であって、前記増粘剤が、ＰＥＧ４０００、軟パラフィン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びステアリン酸から選択される前記医薬組成物。
【請求項６】
請求項１の医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的に受容可能な前記賦形剤が、溶媒である前記医薬組成物。
【請求項７】
請求項６の医薬組成物であって、前記溶媒が、ＰＥＧ４００、アジピン酸ジイソプロピル、安息香酸ベンジル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル及び液体パラフィンから選択される前記医薬組成物。
【請求項８】
請求項１の医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的に受容可能な前記賦形剤が、抗酸化剤である前記医薬組成物。
【請求項９】
請求項８の医薬組成物であって、前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、αトコフェロール及びαトコフェロールアセテートから選択される前記医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１の医薬組成物であって、溶媒、増粘剤及び浸透促進剤をさらに含む前記医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０の医薬組成物であって、約０．１から約５％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約３４から約８５％（ｗ／ｗ）の溶媒、約０．８から約４０％（ｗ／ｗ）の増粘剤及び約０から約６５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を含む前記医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１の医薬組成物であって、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約４４から約７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約０から約１０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約１６％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００を含む前記医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１の医薬組成物であって、約０．１から約５．１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約１４から約６５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約１０から約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５から約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む前記医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３の医薬組成物であって、約０．１から４％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、１４．１％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む前記医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４の医薬組成物であって約４％（ｗ／ｗ）のＳＤＥを含む前記医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１の医薬組成物であって、約０．１から約３．２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約５から約２５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約０から約１０％（ｗ／ｗ）のオレイルアルコール、約０から約２０％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約５から約１５％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約０から約２５％（ｗ／ｗ）の液体パラフィン、約１０から約３０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約２６から約４５％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から約８％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む前記医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６の医薬組成物であって、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１６％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３２％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０〜８％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む前記医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１６の医薬組成物であって、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３２から３７％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から約４％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む前記医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６の医薬組成物であって、約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３３％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約４％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む前記医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１６の医薬組成物であって、約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約３７％（ｗ／ｗ）の軟パラフィンを含む前記医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１９または請求項２０の医薬組成物であって、さらに抗酸化剤を含む前記医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１の医薬組成物であって、溶媒及び浸透促進剤をさらに含む前記医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２の医薬組成物であって、約０．１から約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約７９から約９０％（ｗ／ｗ）の溶媒及び約９から約２０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を含む前記医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３の医薬組成物であって、約０．１から約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１０から約２５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約９から約２０％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約５から約１５％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約１４から約３０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約２６から４５％（ｗ／ｗ）の液体パラフィンを含む前記医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１４の医薬組成物であって、約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約３７％（ｗ／ｗ）の液体パラフィンを含む前記医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５の医薬組成物であって、さらに抗酸化剤を含む前記医薬組成物。
【請求項２７】
疾患を治療する方法であって、ＳＤＥまたはその薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、薬学的に有効な量の非水性医薬組成物を、それが必要な対象に局所的に投与することを含む前記方法。
【請求項２８】
請求項２７の方法であって、前記疾患が、掻痒症、疼痛または炎症状態から選択される前記方法。
【請求項２９】
請求項２８の方法であって、前記疾患が掻痒状態である前記方法。
【請求項３０】
請求項２９の方法であって、前記掻痒状態が尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎または結節性痒疹である前記方法。
【請求項３１】
請求項２７の方法であって、前記医薬組成物が、１日３回、１日２回、１日１回または２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに投与される前記方法。
【請求項３２】
請求項２７の方法であって、前記医薬組成物が２、４、６、８、１２、２４、４８または７２時間にわたってＳＤＥからナルブフィンを放出する前記方法。
【請求項３３】
請求項２７の方法であって、前記医薬組成物は、外用ジェル、外用軟膏、外用ローション、外用フォームまたは外用クリームとして投与される前記方法。
【請求項３４】
請求項２７の方法であって、投与後２４時間の真皮及び表皮中のＳＤＥ濃度が、血液循環中のＳＤＥ濃度よりも高い前記方法。
【請求項３５】
請求項２９の方法であって、前記掻痒症の症状が、緩和または部分的に緩和される前記方法。
【請求項３６】
請求項２７の方法であって、前記対象がオピオイドに関連する副作用を経験していない前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年３月２９日に出願された米国出願第６２／６５０，１０８号に対する優先権を主張するものであり、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、本明細書で開示されている組成物を局所的に投与することで、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ、ジナルブフィンセバケートとも呼ばれる）で製剤化された局所医薬組成物と、掻痒症及び関連する症状とともに疼痛及び／または炎症を治療する方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚は、人体の最大の器官である。皮膚は不均一な多層組織であり、その主な機能は、外因性分子の吸収に対する効果的なバリアとして機能することにより、外部環境から体を保護することである。概して、人間の皮膚には、外層である表皮とその下位層である真皮の２つの層がある。真皮は、皮膚の弾力性の原因となる結合層であり、主に３種の細胞である、線維芽細胞と、マクロファージと、脂肪細胞で構成されている。さらに、真皮は、コラーゲン、エラスチン及び原線維マトリックスなどの成分のマトリックスで構成されている。表皮は、主に分泌と体温を調節し、脱水と感染を防ぐように機能する。しかし、皮膚の疾患または障害によって、表皮の機能が悪化しやすく、体を保護する外層の能力が制限される場合がある。実際に、皮膚の状態と皮膚の炎症は、多くの人に共通した問題である。
【０００４】
真皮の厚さは３から５ｍｍであり、線維状蛋白質（コラーゲン及びエラスチン）の混合物と、グリコサミノグリカン、塩及び水の線維間ゲルが含まれている。Ｉ型及びＩＩ型のコラーゲンは、真皮の乾燥重量の約７５％を占める。真皮には、血管、リンパ管、自由神経終末、毛包、皮脂腺及び汗腺が、組み込まれている。毛包及び汗腺管は、皮膚表面の外側で直接開口している。
【０００５】
最外層である角質層を除いた表皮は、生体組織である。表皮は血管新生されず、栄養素が真皮表皮接合部から拡散することで、その生存能力を維持している。表皮には、細胞寿命の様々な段階を表す５つの層がある。内側から外側にある一連の層は、発芽（または基底）層、有棘層、顆粒層、淡明層及び角質層である。角質層の細胞である角質細胞は、高密度であり、機能的に死んでおり、無核であり、ケラチンで満たされている。角質層の配置は、角質細胞を取り囲むいくつかの二重層を形成する角質細胞及び細胞間脂質において高密度で充填されている。
【０００６】
掻痒症または痒みは、引っ掻きたいという欲求を引き起こす不快な皮膚感覚である。皮膚全体（全身性の掻痒）、または頭皮、背中上部、腕、鼠径部などの特定の領域のみ（限局性掻痒）で発生することがある。痒みは、例えば虫刺されによる急性である場合もあるが、慢性掻痒症は、多くの異なる原因から生じる。これは慢性的な痛みに匹敵する衰弱させる状態であり、ＱＯＬに悪影響を及ぼす。例えば、掻痒は怒り、無力感、欲求不満を引き起こす可能性があり、激しい痒みは睡眠と集中力を著しく妨げることがある。Ｂｌｕｍｅ−Ｐｅｙｔａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ，  Ｊ．  Ｅｕｒ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，  ２６：２−８，  ２０１２；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，  １３４：ｅ３９７−４０５，  ２０１４を参照のこと。
【０００７】
慢性掻痒症は、世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼしているが、充実した疫学データは非常に限定されている。特定の疾患や状態の患者は、乾癬、ホジキン病、透析患者及び真性多血症などの慢性の痒みの発症頻度が高いと報告している。Ｍｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＭＥ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  ３：３，  １２４−１４３，  ２００８を参照のこと。慢性掻痒症は、菌状息肉症及びセザリー症候群を含む疾患である皮膚Ｔ細胞リンパ腫でもよく見られる症状である。Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ，  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，  ９０：１２−１７，  ２０１０を参照のこと。掻痒症は、高齢患者で最も一般的な皮膚科学的な訴えである。Ｂｅａｕｒｅｇａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １２３：１６３８−４３，  １９８７を参照のこと。痒みは、しばしばＥＧＦ受容体拮抗薬などの特定の薬物の副作用である。Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  ５５（２）：３１７−２６，  ２００７。
【０００８】
抗ヒスタミン薬は、急性じんま疹による痒みを効果的に治療できる場合があるが、多くの慢性掻痒症は、従来のＨ１受容体拮抗薬に対する反応が乏しい。Ｔｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １６５（１）：５−７，  ２０１１。限界効能に加えて、抗ヒスタミン薬もまた耐え難い眠気を引き起こす場合がある。現在の他の治療法には、様々な制約がある。例えば、ガバペンチンなどの抗けいれん薬は、痒みの知覚における脊椎内メカニズムを阻害するが、その作用発現が遅いため、この薬の使用は制限されている。ナロキソン、ナルメフェン及びナルトレキソンなどのオピエート受容体拮抗薬は、肝臓及び腎臓疾患の患者の掻痒症状を軽減したが、中枢神経及び消化器系の顕著な副作用が発生した。Ｂｅｒｇａｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ４４（５）：１３１７−２３，  ２００６。
【０００９】
副腎皮質ステロイド外用薬は、炎症性皮膚疾患に関連する急性掻痒症の第１選択治療法である。正確な作用機序は不明だが、副腎皮質ステロイド外用薬は、サイトカインの活性化を抑制するグルココルチコイド受容体を活性化し、それにより局所炎症を軽減して、掻痒を間接的に制御すると考えられている。したがって、原因不明の掻痒を有する患者を治療するため、医療従事者は頻繁に採用するが、副腎皮質ステロイド外用薬は、非炎症性の痒みを有する患者には利益がないという制限があることを強調しなければならない。Ｅｌｍａｒｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｕｒｉｔｕｓ，  Ｓｅｍｉｎ．  Ｃｕｔａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｓｕｒｇ．  ３０（２）：１１８−１２６，  ２０１１を参照のこと。
【００１０】
皮膚透過は、掻痒症を標的とする効果的な外用剤を開発する際の重大な障害である。浸透経路には、表皮と皮膚付属器、特に無処置の表皮への代替経路を形成する毛包と汗腺を通過する輸送が含まれる。皮膚付属器は、人間の皮膚の全表面積の０．１％にすぎず、薬物の透過流束に対するこの経路の寄与は小さい。近年、皮膚付属器を通る経路は、定常状態のほとんどの薬物の皮膚吸収率にほとんど寄与しないことが提案された。ただし、この経路では、帯電した分子及び巨大な極性化合物の透過が可能になる。皮膚透過の主な経路は無傷の表皮を経由し、かつ２つの主要な通路が確認されている。それは、角質層の脂質を経由する細胞内経路と、角質細胞を経由する細胞間経路である。どちらの経路においても、薬物が細胞間脂質マトリックスに拡散しなければならず、皮膚による薬物吸収の主要な決定要素として認識されている。Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂａｒｒｉｅｒｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｒｅｖ．，  １６４（１）：２６−４０，  ２０１２；Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｒ  ｐｏｌｙａｒｇｉｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，  ３０（４）：１０３７−４９，  ２０１３を参照のこと。細胞間脂質マトリックスを介した拡散は、５００Ｄａ以下の分子量を持つより小さな分子に限定されると考えられている。Ｎａｉｋ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ’ｓ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ，  ３：３１８−２６，  ２０００。これは、治療的適用のための活性剤の大部分を占めるより大きな薬物にとって問題である。Ｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ５００  Ｄａｌｔｏｎ  ｒｕｌｅ  ｆｏｒ  ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇｓ，  Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  ９（３）：１６５−９，  ２０００。
【００１１】
オピエートは、アヘン由来の薬物であり、モルヒネ、コデイン及び多種多様な半合成のオピオイド同類物が含まれる。オピオイドには、オピエートと、モルヒネ様の活性を有する全ての刺激薬及び拮抗薬と、自然に存在する内因性及び合成オピオイドペプチドとが含まれる。モルヒネ及び他のモルヒネ様オピオイド刺激薬は、鎮痛作用をもたらすために一般的に使用されるが、重症度と、副作用の高い発症頻度のために使用が制限される。オピオイド投与の一般的な副作用には、鎮静、めまい、嘔気、嘔吐、便秘及び呼吸抑制が含まれる。身体的依存、耐性及び依存症も臨床上の懸念である。オピオイドの使用による最も一般的な副作用は、便秘及び嘔気であり、これは、管理が難しい場合があり、さらに耐性はしばしば発生しない。Ｂｅｎｙａｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｐｉｏｉｄ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ，  Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  １１（２  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１０５−２０，  ２００８を参照のこと。
【００１２】
オピエート効果のメディエーターとして検討されているオピオイド受容体の３つの古典的な種類がある。これらのオピオイド受容体は、ミュー（「μ）、カッパ（「κ」）、デルタ（「δ」）に分類される。ナルブフィンは１４−ヒドロキシモルフィンの誘導体であり、構造的にはオピオイドμ受容体刺激薬であるオキシモルフォン及びオピオイドμ受容体拮抗薬のナロキソンに関連している。Ｇｕｓｔｅｉｎら（Ｃｈａｐｔｅｒ  ２３：  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １０ｔｈ  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  ２００１，  ｐｐ．  ５６９−６１９）は、ナルブフィンが、オピオイドμ受容体を競合的に拮抗し、さらにオピオイドκ−受容体で刺激薬として同時に作用することで、その臨床薬理的作用を発揮し、だからこの２つの薬学的工程を介してメカニズム的に働く薬物の「オピオイド刺激薬−拮抗薬」の一員であると報告している。ナルブフィンは、急性、慢性及び術後痛の治療に使用されている。
【００１３】
セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）は、ジナルブフィンセバケートとも呼ばれ、分子量８８１Ｄａのナルブフィンのプロドラッグである。プロドラッグ、特にＳＤＥの利点は、それらの長期的な有効性と放出制御であり、単回投与の有効時間を延長する。ＳＤＥ分子には、セバシン酸のリンカーを介してエステル化された２つのナルブフィン分子が含まれる。プロドラッグのエステル結合は、内因性エステラーゼが広く利用できるため、効率的に加水分解される傾向があり、活性薬物の連続放出を可能にする。
【発明の概要】
【００１４】
Ｓｕｎｇと同僚らは、ナルブフィン及び親油性が増加した特定の低分子ナルブフィンプロドラッグ（ピバル酸ナルブフィン、エナント酸ナルブフィン及びデカン酸ナルブフィン）が皮膚を通って拡散できることを報告している。Ｓｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｃｒｏｓｓ  ｓｋｉｎ  ｂｙ  ｐａｓｓｉｖｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ６７：１−８，  ２０００を参照のこと。対照的に、その後その研究者らは、ＳＤＥが「皮膚を介した受動透過のカットオフポイントを超えた」ため、経皮送達には適切ではないと報告した。Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕ．，  ２９７：１６２−１７１，  ２００５。このような所見と一致して、ナルブフィン及び他の低分子オピエート類似体の製剤が、ＳＤＥの製剤ではなく、掻痒症の治療として提案されている。米国特許第９，６２４，２３３号、米国出願第２０１４／０１７９７２７号を参照のこと。しかし、掻痒症を治療するために有効な用量でナルブフィンを全身投与すると、嘔気、嘔吐及び傾眠などの副作用が生じる。（Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１７；４６：４５０−４５８の表４を参照のこと。）本明細書に開示されている実施形態は、特定の製剤中のＳＤＥが皮膚に拡散することができ、それとは反対の早期の報告があるにも関わらず、局所投与に好適であるという驚くべき発見に基づいている。
【００１５】
種々の実施形態において、局所使用のための非水性医薬組成物は、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）またはその医薬上受容可能な塩及び少なくとも１つの医薬上受容可能な賦形剤を含む。
【００１６】
種々の実施形態において、掻痒状態、疼痛及び／または炎症状態を治療する方法は、本発明で開示する医薬的有効量の医薬組成物を、それが必要な対象に投与することを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）またはその薬学的に受容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む、局所的に使用する非水性医薬組成物を含む。
【００１８】
種々の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、浸透促進剤である。種々の実施形態において、浸透促進剤は、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ヒマシ油及びオレイルアルコールから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、増粘剤である。種々の実施形態において、増粘剤は、ＰＥＧ４０００、軟パラフィン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びステアリン酸から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は、ＰＥＧ４００、アジピン酸ジイソプロピル、安息香酸ベンジル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル及び液体パラフィンから選択される。
【００２１】
種々の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、抗酸化剤である。一部の実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、αトコフェロール及びαトコフェロールアセテートから選択される。
【００２２】
本開示の特定の医薬組成物は、溶媒、増粘剤及び浸透促進剤を含む。
【００２３】
本開示の特定の医薬組成物は、約０．１から約５％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約３４から約８５％（ｗ／ｗ）の溶媒、約０．８から約４０％（ｗ／ｗ）の増粘剤及び約０から約６５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を含む。
【００２４】
本開示の他の医薬組成物は、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約４４から約７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約０から１０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約１６％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００を含む。
【００２５】
本開示の様々な医薬組成物は、約０．１から約５．１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約１４から約６５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約１０から約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５から約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００２６】
本開示の特定の医薬組成物は、約０．１から４％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、１４．１％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００２７】
本開示のいくつかの医薬組成物は、約４％（ｗ／ｗ）のＳＤＥを含む。
【００２８】
本開示の様々な医薬組成物は約０．１から約３．２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約５から約２５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約０から約１０％（ｗ／ｗ）のオレイルアルコール、約０から約２０％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約５から約１５％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約０から約２５％（ｗ／ｗ）の液体パラフィン、約１０から約３０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約２６から約４５％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から約８％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む。
【００２９】
本開示のいくつかの医薬組成物は、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１６％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３２％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から８％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む。
【００３０】
特定の実施形態において、本開示は、疾患を治療する方法を提供し、ＳＤＥまたはその薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、医薬的に有効な量の医薬組成物を、それが必要な対象に局所的に投与することを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本開示は、掻痒症、疼痛または炎症状態から選択される疾患を治療する方法を提供する。
【００３２】
種々の実施形態において、掻痒状態は、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎または結節性掻痒症である。
【００３３】
開示されている方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、１日３回、１日２回、１日１回または２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに投与される。
【００３４】
開示されている方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、２、４、６、８、１２、２４、４８または７２時間にわたってＳＤＥからナルブフィンを放出する。
【００３５】
開示されている方法の特定の実施形態において、医薬組成物は、外用ジェル、外用軟膏、外用ローション、外用フォームまたは外用クリームとして投与される。
【００３６】
開示されている方法のいくつかの実施形態において、投与後２４時間の真皮及び表皮中のＳＤＥ濃度は、血液循環中のＳＤＥ濃度よりも高い。
【００３７】
開示されている方法の種々の実施形態において、掻痒症の症状は、緩和または部分的に緩和される。
【００３８】
開示されている方法のいくつかの実施形態において、対象はオピオイドに関連する副作用を経験していない。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】表皮、真皮及びレシーバー溶液でのＳＤＥの蓄積。
【図１Ｂ】表皮、真皮及びレシーバー溶液でのナルブフィンの蓄積。
【図２Ａ】表皮におけるＳＤＥ及びナルブフィンの蓄積の比較。
【図２Ｂ】真皮におけるＳＤＥ及びナルブフィンの蓄積の比較。
【図２Ｃ】レシーバー溶液中のＳＤＥ及びナルブフィンの蓄積の比較。
【図３】ＳＤＥの皮下投与による掻痒抑制効果。
【図４】ＳＤＥの局所投与による掻痒抑制効果−非水性ゲル製剤。
【図５】ＳＤＥの局所投与後のナルブフィンの血中濃度−非水性ゲル製剤。
【図６Ａ】表皮、真皮及びレシーバー溶液におけるＳＤＥの蓄積。
【図６Ｂ】表皮、真皮及びレシーバー溶液でのナルブフィンの蓄積。
【図７】ＳＤＥの局所投与による掻痒抑制効果−非水性軟膏製剤。
【図８】ＳＤＥの局所投与後のナルブフィンの血中濃度−非水性ゲル製剤。
【図９Ａ】４及び２５℃で２週間後の製剤Ｐ１からＰ８の外観。図９Ａは、２５℃で２週間後の製剤Ｐ１からＰ８を示す。
【図９Ｂ】４及び２５℃で２週間後の製剤Ｐ１からＰ８の外観。図９Ｂは、４℃で２週間後の製剤Ｐ１からＰ８を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書で用いる、単数形を表す「ａ  １つの」「ａｎ  １つの」及び「ｔｈｅ  その」は、また、文脈が明確に別の意味を示すことがない限り、複数形をも含むと意図される。さらに、用語「ｈａｖｉｎｇ（有し）」、「ｈａｓ（有する）」またはそれらの異形が、詳細な説明及び／または特許請求の範囲のいずれかで使用されるように、上記用語は、用語「含む」と同様の方式で包括的であるように意図される。
【００４１】
本明細書に使用する用語、「ａｂｏｕｔ（約）」または「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」という用語は、通常の当業者によって決定されるような特定の値について許容可能な誤差範囲内であることを意味し、値を測定または決定する方法、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。いくつかの実施形態において、「約」は、記載した値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を意味する。別段の記載がない限り、本出願及び特許請求の範囲に特定の値が記載されている場合、「約」という用語は、特定の値について許容可能な誤差範囲内にあることを意味すると想定されるべきである。また、本明細書に記載されている全ての範囲には、エンドポイントとその間にある全てのポイントが含まれる。「または」という用語は、別段の明確な指示がない限り、「及び／または」を意味するように理解されるであろう。
【００４２】
「薬学的に受容可能な」という用語は、動物またはヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでの使用に生物学的または薬理学的に適合することを意味する。いくつかの実施形態において、「薬学的に受容可能な」は、連邦政府または州政府の規制機関によって承認、あるいは米国薬局方または動物、より詳細にはヒトでの使用のために承認された他の薬局方に示されていることを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される用語「組成物」は、既定量または比率の特定の成分を含む製品、さらには特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関するこのような用語は、１種または複数種の活性成分を含む生成物と、任意の薬学的に受容可能な担体と、さらには任意の２つまたはそれ以上の成分の組み合わせ、複合体または凝集あるいは１種または複数種の成分の解離あるいは１種または複数種の成分の別の種類の反応または相互作用から直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。概して、医薬組成物は、液体担体または微細固体担体あるいはそれらの両方との会合に活性成分を均一かつ本質的に混合、その上必要に応じて、所望の製剤にその生成物を成形することで調製する。医薬組成物において、活性のある目的化合物は、疾患の過程または状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体とともに活性成分の０．１から７５％混合することで作成した任意の組成物を包含する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体の活性成分の０．１から５０％を混合することによって作成される任意の組成物を包含する。さらに別の実施形態においては、本発明の医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体の活性成分の０．１から２５％を混合することによって作成される任意の組成物を包含する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体の活性成分の０．１から１０％を混合することによって作成される任意の組成物を包含する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体の活性成分の０．１から５％を混合することによって作成される任意の組成物を包含する。
【００４４】
本明細書で使用する用語「非水性」は、製剤の１０重量％以下の含水率を有することを意図する。「非水性」という用語は、製剤中の任意の１種または複数種の成分に由来する微量の残留水量を除外しない。いくつかの実施形態において、非水性製剤は、約５重量％未満の水、約３重量％未満の水、約２重量％未満の水、約１重量％未満の水または約０．５重量％未満の水を含む。
【００４５】
「溶媒」という用語は、物質、通常液体を意味し、そこにおいて溶質が溶解して溶液を形成する。本明細書で使用される場合、溶媒には、蒸発を低減する皮膚コンディショナーまたは皮膚軟化剤を含むため、皮膚の含水量を増加させる。溶媒の例には、中でもポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、アジピン酸ジイソプロピル、安息香酸ベンジル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（中鎖トリグリセリド）及び液体パラフィン（ミネラルオイル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
「浸透促進剤」という用語は、皮膚への薬物の浸透を促進する薬剤を意味する。このような薬剤は、皮膚バリアを通過する他の分子を助ける脂質二重層の抽出または流動化を介して皮膚バリアを乱す。例としては、中でもジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ヒマシ油及びオレイルアルコールなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４７】
「増粘剤」という用語は、他の特性を実質的に変えることなく液体の粘度を増加させることができる物質、または表皮をより柔らかくかつ柔軟にするよう特異的に設計された物質を意味する。また増粘剤は、混合物の安定性を増加させる他の成分またはエマルジョンの懸濁も改善し得る。例としては、中でもポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００、軟パラフィン（ワセリン）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びステアリン酸などが挙げられるがそれらに限定されない。
【００４８】
「抗酸化剤」という用語は、製剤を安定化する、または酸化などの分解に対して保護する薬学的に受容可能な賦形剤を意味する。例としては、中でもブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、αトコフェロール及びαトコフェロールアセテートなどが挙げられるがそれらに限定されない。
【００４９】
本開示で用いる用語「対象」には、ヒトまたは動物を含むが限定されない。模範的な動物には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルなどの哺乳動物を含むがこれらに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用される「治療」という用語は、治療をしていない症状と比較して、単独または別の治療薬との組み合わせのどちらかで、その状態の１種または複数種の症状を治療、治癒、緩和、軽減、変化、改善、寛解、改善または影響する目的で、掻痒、疼痛、炎症、または関連する状態、掻痒、疼痛、炎症の症状を有する、あるいは掻痒症、疼痛、炎症または関連する症状になりやすい対象に、治療薬を適用または投与することとして定義される。この結果は、疾患の全ての症状またはいくつかの症状のみが、治療、治癒、緩和、軽減、変化、改善、寛解、改善または影響するかどうかに関わらず、基礎疾患の治療と見なされるべきである。
【００５１】
本明細書で使用される「掻痒症」という用語は、引っ掻く衝動を駆り立てられる感覚であり、急性または慢性であり得ると定義される。種々の実施形態において、掻痒状態とは、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、痒疹、神経性皮膚炎、水原性掻痒症、アトピー性皮膚炎、光線過敏性皮膚炎、特発性掻痒、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、乾癬、胆汁うっ滞性掻痒症、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自家感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、湿疹、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒症、刺虫症、疥癬、じんま疹、疱疹、膿痂疹、白癬症、苔癬、尋常性ざ瘡または、内臓疾患の合併症である掻痒症、腕橈骨の掻痒症、火傷で誘発される掻痒症、がんで誘発される掻痒症、神経障害性掻痒症、モルヒネで誘発される掻痒症、多発性硬化症に関連する掻痒症、ヘルペス後掻痒症、水疱性類天疱瘡、ネザートン症候群あるいは、毒物または任意の他の刺激による掻痒であり得る。
【００５２】
本明細書で使用される「ＳＤＥ」は、セバコイルジナルブフィンエステル（ジナルブフィンセバケートとも呼ばれる）及び／またはその薬学的に受容可能な塩を意味する。
【００５３】
組成物
本明細書では、掻痒症、疼痛及び炎症状態を治療するために有用な局所医薬組成物を記載する。組成物及び方法は、特定のＳＤＥの製剤が、真皮及び表皮に浸透することができるという驚くべき発見に基づくものである。ＳＤＥは、通常、表皮及び真皮の浸透特性を有すると考えられている分子よりも大きい。例えば、通常医薬化合物は、皮膚浸透を可能にするため、５００Ｄａ以下の分子量を有しなければならない。Ｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ’ｓ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ，  ３：３１８−２６，  ２０００を参照のこと。ＳＤＥは８８１Ｄａの分子量を有するが、本明細書で開示されるＳＤＥ製剤は、皮膚に浸透かつ蓄積する驚くべき能力を有している。
【００５４】
種々の実施形態において、局所使用のための非水性医薬組成物は、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）またはその医薬上受容可能な塩及び少なくとも１つの医薬上受容可能な賦形剤を含む。賦形剤は、潤滑性、流動性、生物学的利用能及び分解を助けるものであり、何らかの形の抗菌機能を付与する場合がある。
【００５５】
種々の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、浸透促進剤であり、例えばジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ヒマシ油及びオレイルアルコールである。当業者に知られている他の表皮浸透促進剤には、アルコール、アルカノール、ベンジルアルコール、デカノール、エタノール、オクタノール及びプロパノールなどのアルカノン、ブタンジオール、エチレングリコール、グリセロール、１，２，６ヘキサントリオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールモノカプリル酸、ラウリン酸プロピレングリコール及びプロピレングリコールなどのそれらのポリオール及びエステル、ラウリン酸、オレイン酸及び吉草酸などの脂肪酸、エチルオレエート、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピオン酸メチルなどの脂肪酸エステル、ジエタノールアミン、ジメチルアセトアミド、ジメチルフォルムアミド、エタノールアミン、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、トリエタノールアミン及び尿素などのアミド及びその他の窒素化合物、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル、クエン酸、サリチル酸、サリチル酸塩及びコハク酸などの有機酸、２−ピロリドン、１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム）などの１置換アザシクロヘプタン−２−オンなどのピロリドン、メチルデシルスルホキシド及びジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、オレイルアルコール、ヒマシ油が含まれるが、限定されない。
【００５６】
種々の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、増粘剤であり、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００、軟パラフィン、ステアリン酸、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び当業者に既知の他のものである。例えば、増粘剤は、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボポール（カルボマー）、ヒアルロン酸ナトリウム（ヒアルロン酸）、アカシア、デキストリン、ポリエチレングリコール８００から８０００、多糖（デキストレート、グアーガム、キサンタンガムなど）、Ｃ１２からＣ２２の飽和脂肪酸及びポリエーテルであってもよい。
【００５７】
種々の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、溶媒である。溶媒は、例えば、ＰＥＧ４００、アジピン酸ジイソプロピル、安息香酸ベンジル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（中鎖トリグリセリド）、液体パラフィン及び当業者に知られている他のものであってもよい。例えば、溶媒はアルコール、ヒマシ油、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホナート、コレステロールＮＦ、コール酸、クエン酸、３−シクロヘキセン−１−メタノール、脱水アルコール、デオキシコール酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロパノールアミン（１：９）、ａ４−ジメチル−ａ−（４−メチル−３−ペンテニル）、エトキシジグリコール、アルコールエトキシル化物、エチルアルコール、エチレングリコール、クエン酸脂肪アルコール、グリセリン、１−ヘキサデカノール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、レシチン、ミネラルオイル、２−メチル−１，３−プロパンジオール、オレイルアルコール、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００から６００、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ポリソルベート、ポリソルベート２０／４０／６０／８０、水酸化カリウム、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピルエチレングリコール４、ネオペンチルアルコール、ＳＤアルコール４０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンステアレート、タウロデオキシコール酸、トリアセチン、トリエチレングリコール、トリメチレングリコール、ジメチコーン、ワセリン、ジ（カプリル／カプリン酸）プロピレングリコール、植物油及びフェノキシエタノールであってもよい。
【００５８】
種々の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤は、抗酸化剤である。特定の実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。別の実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、αトコフェロール、αトコフェロールアセテート及び当業者に知られている他のものである。例えば、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、ピロ亜硫酸カリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、没食子酸プロピルアスコルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、（アスコルビル／コレステリル）リン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、トコフェロールニコチン酸エステル及び３，４−ジヒドロキシ安息香酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、溶媒、増粘剤及び浸透促進剤を含む。
【００６０】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約５％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約３４から約８５％（ｗ／ｗ）の溶媒、約０．８から約４０％（ｗ／ｗ）の増粘剤及び約０から約６５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を含む。
【００６１】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約４４から約７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約０から約１０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約１６％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００を含む。
【００６２】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約５．１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約１４から約６５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約１０から約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５から約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００６３】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約４．１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約１４．１％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００６４】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約４％（ｗ／ｗ）ＳＤＥを含む。
【００６５】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約３．２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約５から約２５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約０から約１０％（ｗ／ｗ）のオレイルアルコール、約０から約２０％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約５から約１５％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約０から約２５％（ｗ／ｗ）の液体パラフィン、約１０から約３０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約２６から約４５％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から約８％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む。
【００６６】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１６％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３２％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から約８％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む。
【００６７】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．５から約１．４％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約４４から約７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約０から約１０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約１６％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００を含む。
【００６８】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約１．３から約４．１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、約１４から約６５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約１０から約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５から約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０から約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約５から１５％の（ｗ／ｗ）安息香酸ベンジルをさらに含む。他の実施形態において、医薬組成物は、約１５％の（ｗ／ｗ）ＮＭＰをさらに含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、非水性医薬組成物は、約４．１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１５％（ｗ／ｗ）のジメチルイソソルビド、１４．１％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、約５０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約０．８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００７０】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．４から約１．５％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約５から約２０％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約０から約１５％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約０から約１０％（ｗ／ｗ）のオレイルアルコール、約９．９％のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約０から約２５％（ｗ／ｗ）の液体パラフィン、約１０から約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３２％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から約８％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、約１０％の（ｗ／ｗ）安息香酸ベンジルをさらに含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約２％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３２から３７％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約０から約４％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、非水性医薬組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約３３％（ｗ／ｗ）の軟パラフィン及び約４％（ｗ／ｗ）のステアリン酸を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、非水性医薬組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約３７％（ｗ／ｗ）の軟パラフィンを含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される非水性医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、非水性医薬組成物は、溶媒及び／または浸透促進剤を含む。
【００７６】
種々の実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約７９から約９０％（ｗ／ｗ）の溶媒、約９から約２０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、非水性医薬組成物は、約０．１から約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１０から約２５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約９から約２０％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約５から約１５％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約１４から約３０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル、約２６から４５％（ｗ／ｗ）の液体パラフィンを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、非水性医薬組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のＳＤＥ、約１８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約１４％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、約１０％（ｗ／ｗ）のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、約２０％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル及び約３７％（ｗ／ｗ）の軟パラフィンを含む。
【００７９】
方法
本明細書の開示では、局所的に投与されたＳＤＥが、特定の製剤から表皮及び真皮に浸透できるという発見に一部焦点を当てている。理論に拘束されるものではないが、局所的なＳＤＥは、表皮及び真皮に浸透し、そこに蓄積し、さらにそこで脱エステル化されて、皮膚におけるナルブフィンの局所的放出が長期にわたるようになる。また、本明細書の開示は、局所的ＳＤＥ製剤の治療的適用、特に局所的ＳＤＥ投与の抗掻痒活性にも焦点を合わせている。
【００８０】
種々の実施形態において、疾患を治療する方法は、ＳＤＥまたはその薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、薬学的に有効な量の医薬組成物を、それが必要な対象に局所的に投与することを含む。
【００８１】
種々の実施形態において、この疾患とは、掻痒状態、疼痛または炎症状態から選択される。
【００８２】
種々の実施形態において、この疾患とは、掻痒状態である。種々の実施形態において、掻痒状態とは、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、痒疹、神経性皮膚炎、水原性掻痒症、アトピー性皮膚炎、光線過敏性皮膚炎、特発性掻痒、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、乾癬、胆汁うっ滞性掻痒症、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自家感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、湿疹、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒症、刺虫症、疥癬、じんま疹、疱疹、膿痂疹、白癬症、苔癬、尋常性ざ瘡または、内臓疾患の合併症である掻痒症、腕橈骨の掻痒症、火傷で誘発される掻痒症、がんで誘発される掻痒症、神経障害性掻痒症、モルヒネで誘発される掻痒症、多発性硬化症に関連する掻痒症、ヘルペス後掻痒症、水疱性類天疱瘡、ネザートン症候群あるいは、毒物または任意の他の刺激による掻痒であり得る。別の実施形態において、掻痒状態とは、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎または結節性痒疹であり得る。別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、上昇したサブスタンスＰ濃度に関連する掻痒状態を患っている対象の治療に使用することができる。
【００８３】
特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、１日８回、１日６回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、または２、３、４、５、６、７日またはそれ以上の日にちごとに投与され得る。また、医薬組成物は、当業者によって決定されるような適切なスケジュールで投与され得る。
【００８４】
種々の実施形態において、投与される医薬組成物は、外用ジェル、外用軟膏、外用ローションまたは外用クリームを含む。
【００８５】
種々の実施形態において、本方法は、２、４、６、８、１２、２４、４８、７２時間またはそれ以上にわたってＳＤＥからナルブフィンを放出する医薬組成物を含む。
【００８６】
種々の実施形態において、投与後２４時間の真皮及び表皮中のＳＤＥ濃度は、血液循環中のＳＤＥ濃度よりも高い。
【００８７】
種々の実施形態において、本明細書で開示される方法は、掻痒症の少なくとも１つの症状を緩和または部分的に緩和する。
【００８８】
種々の実施形態において、この方法は、本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含み、その対象は、オピオイド関連の副作用を経験しない、または有効用量のオピエートが全身投与される対象と比較した場合に、そのような副作用が軽減する。
【００８９】
本明細書では、例示的な実施形態を記述しているが、本発明の範囲には、本開示に基づく同等の要素、変更、省略、組み合わせ（例えば、実施形態全体の態様の）、翻案または改変を有するあらゆる全ての実施形態が含まれる。請求項の要素は、請求項で使用される言語に基づいて解釈されるべきであり、明細書中または出願の審査中に記載された例に限定されず、これらの例は非排他的であると解釈されるべきである。このため、本明細書及び実施例は、例示的なものにすぎないと見なされ、真の範囲及び精神は、特許請求の範囲及びその均等物の全範囲によって示されることが意図される。
【実施例】
【００９０】
実施例１  賦形剤適合性試験
個々の賦形剤を調査して、局所製剤での使用の可能性に対するＳＤＥ（５０℃で２週間及び４週間）との適合性を測定した。結果を表１に示す。
【００９１】
ＳＤＥ純度の大幅な低下が、脱イオン水（ｐＨ４と５の両方）及びトランスクトールＰで観察された。ＳＤＥ純度のこの低下は、薬物の加水分解及び／または酸化によって引き起こされた可能性があった。ＢＨＴとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐの組み合わせは、トランスクトールＰ単独と比較すると、ＳＤＥ分解の程度を低減することが観察された。
【００９２】
【表１】
2021525225.tif 000002
【００９３】
実施例２  製剤前の実験
これらの溶媒系におけるＳＤＥの短期的な安定性を調査するために、様々な予備溶媒系の範囲（組成物の詳細は表２に記載する）を調製した。結果を表３に示す。
【００９４】
ＳＳ１、ＳＳ１１及びＳＳ１２では、５０℃で２週間及び４週間保管すると、ＳＤＥ純度の大幅な低下が確認された。結果から、ＳＤＥが水性溶媒系で分解しやすいため、ＳＤＥを含む製剤には非水性溶媒系が好ましいことが実証されている。
【００９５】
１５％のトランスクトールＰの存在下であるにも関わらず、Ｔ＝０と比較して、５０℃で続いて２週間保管した後にも安定したＳＤＥ純度の結果が、ＳＳ６で確認された（４週間でわずかに減少）。
【００９６】
【表２】
2021525225.tif 000003
【００９７】
【表３】
2021525225.tif 000004
【００９８】
実施例３  非水性ポリエチレングリコール軟膏製剤
表４に示した３つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）軟膏製剤は、以下のように調製した。液体賦形剤である、高度に精製したジメチルイソソルビド（ＳＲ  ＤＭＩ）、ＰＥＧ４００、トランスクトールＰ及びアジピン酸ジイソプロピルを、添加する前に、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を容器に量り入れた。ＢＨＴが溶解し、内容物が明らかに均質になるまで、内容物を撹拌した。次に、ＳＤＥをその混合物に加え、目に見える程度に溶解するまで撹拌した。固体の賦形剤であるＰＥＧ４０００を別の容器に量り入れ、７０℃の水槽で加熱して、明らかに溶解していることが認められるまで撹拌した。この明らかに溶解したものを、７０℃に加熱しておいた液相の混合物に加えて、この混合物を目に見えて混合されるまで撹拌した。この製剤を水槽から除去して、室温に冷却するまで撹拌した。各製剤に対して、活性製剤（ＳＤＥあり）及びプラセボ製剤（ＳＤＥなし）の両方を調製し、各活性製剤のＳＤＥ％を表４に示す。各製剤のＳＤＥの飽和溶解度も測定した。飽和溶解度を測定する際、増粘剤及び抗酸化剤、ＰＥＧ４０００及びＢＨＴは、製剤に含まれていなかった。
【００９９】
【表４】
2021525225.tif 000005
【０１００】
＊エチレングリコールジメチルエーテル
【０１０１】
実施例４  非水性ゲル製剤
表５に示した７つの非水性ゲル製剤は、以下の通り調製した。液体賦形剤であるＳＲ  ＤＭＩ、ＰＥＧ４００、トランスクトールＰ、アジピン酸ジイソプロピル、安息香酸ベンジル及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を添加する前に、ＢＨＴを容器に量り入れた。ＢＨＴが溶解するまで内容物を撹拌し、その内容物が目に見えて均質になった。次に、ＳＤＥを混合物に加え、目に見える程度に溶解するまで撹拌した。次に、増粘剤であるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  ＨＦ）を液相に加えて、目に見えて溶媒和されるまで撹拌した。各製剤に対して、活性製剤（ＳＤＥあり）及びプラセボ製剤（ＳＤＥなし）の両方を調製し、各活性製剤のＳＤＥ％を表５に示している。各製剤のＳＤＥの飽和溶解度も測定し、表５に示す。飽和溶解度を測定する際には、増粘剤及び抗酸化剤、ＨＰＣ  ＨＦ及びＢＨＴはその製剤の中に含まれていない。
【０１０２】
ＮＡ８製剤におけるＳＤＥの飽和溶解度は、５．１２％（ｗ／ｗ）であり、これは７つの非水性ゲル製剤の中で最も高い。
【０１０３】
【表５】
2021525225.tif 000006
【０１０４】
実施例５  非水性軟膏製剤
表６に示した５つの軟膏製剤は、以下の通り調製した。液体賦形剤であるヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オレイルアルコール、ミグリオール８１０、液体パラフィン、アジピン酸ジイソプロピル、安息香酸ベンジルを添加する前に、ＢＨＴを容器に量り入れた。ＢＨＴが溶解し、内容物が明らかに均質になるまで、内容物を撹拌した。そして、ＳＤＥをこの混合物に加えて、目に見えて溶解するまで撹拌することで、液相の混合物を形成した。固体の賦形剤、軟パラフィン及びステアリン酸を、別の容器に加えて、７０℃の水槽で加熱して、明らかに溶解していることが認められるまで撹拌した。この明らかに溶解したものを、７０℃に加熱しておいた液相の混合物に加えて、この混合物を目に見えて混合されるまで撹拌した。この製剤を水槽から除去して、室温に冷却するまで撹拌した。各製剤に対して、活性製剤（ＳＤＥあり）及びプラセボ製剤（ＳＤＥなし）の両方を調製し、各活性製剤のＳＤＥ％を表６に示す。各製剤のＳＤＥの飽和溶解度も測定し、表６に示す。飽和溶解度を測定する際には、増粘剤及び抗酸化剤、軟パラフィン、ステアリン酸及びＢＨＴはその製剤の中に含まれていない。
【０１０５】
【表６】
2021525225.tif 000007
【０１０６】
実施例６  特定の製剤の肉眼的外観
表７に示した１０の製剤は、実施例３から５に従い調製した。各製剤に対して、活性製剤（ＳＤＥあり）及びプラセボ製剤（ＳＤＥなし）の両方を調製し、各活性製剤のＳＤＥ％を、表７に示している。
【０１０７】
【表７】
2021525225.tif 000008
【０１０８】
時間０（ｔ＝０）での１０つの選択した製剤の肉眼による観察について、表８Ａ及び８Ｂに要約した。ＳＤＥの結晶は、いずれの製剤でも観察されず、２から８℃及び２５℃で２週間または４週間保存した後の活性製剤とプラセボ製剤の間に、違いは確認されなかった（表８Ａ）。偏光または非偏光の光で、いずれの製剤のあらゆる時分において、顕微鏡下ではＳＤＥの結晶は確認されなかった。２から８℃及び２５℃で２週間または４週間保管した後にも、違いは確認されなかった（表８Ｂ）。
【０１０９】
【表８Ａ】
2021525225.tif 000009
【０１１０】
Ｐ  プラセボ製剤、Ａ  活性製剤
【０１１１】
【表８Ｂ】
2021525225.tif 000010
【０１１２】
Ｘ＝偏光及び非偏光の下では、ＳＤＥ結晶が確認されなかった。
【０１１３】
Ｐ  プラセボ製剤、Ａ  活性製剤
【０１１４】
実施例７  非水性軟膏製剤ＩＩ
表９に示した８つの軟膏製剤は、実施例５に従って調製した。各製剤に対して、活性製剤（ＳＤＥあり）及びプラセボ製剤（ＳＤＥなし）の両方を調製し、各活性製剤のＳＤＥ％を、表９に示す。これらの製剤は、４℃及び２５℃で２週間ガラスバイアルで保存した。
【０１１５】
【表９】
2021525225.tif 000011
【０１１６】
２週間後の８つの製剤の視覚的または顕微鏡的所見を表１０にまとめている。製剤Ｐ１からＰ４について、製剤の外観は、それぞれ図９Ａ及び図９Ｂに示すように、２５℃及び４℃で２週間保存した後も透明を維持していた。ＳＤＥの沈殿物または結晶は、確認されなかった。製剤Ｐ５からＰ８については、製剤の外観は透明性のない白色軟膏であった。非偏光の光では、顕微鏡下でＳＤＥの結晶は確認されなかった。
【０１１７】
【表１０】
2021525225.tif 000012
【０１１８】
＊透明性のない白色軟膏
＃非偏光下では、ＳＤＥ結晶は確認されなかった。
【０１１９】
実施例８  Ｅｘ  Ｖｉｖｏの皮膚の薬物の浸透及び透過
表７に示されている１０つの製剤を使用して、ＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ（商標）拡散セルシステムを用いた人間の皮膚への薬物の透過を評価した。本研究では、約５００±５０μｍの厚さの人間の皮膚をＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ拡散セルシステムに固定した。約１０ｍｇの試験製剤を人間の皮膚の表皮側に適用し、その皮膚の反対側にレシーバー溶液を流し続けた。ＳＤＥは、生物学的環境でエステラーゼによって急速にナルブフィンに変換されるため、ナルブフィンとＳＤＥの両方の濃度を測定して、薬物透過の状態を評価した。レシーバー溶液中のナルブフィン及びＳＤＥの濃度は、人間の皮膚に浸透した薬物の量を示している。
【０１２０】
真皮及び表皮におけるＳＤＥ及びナルブフィンの組織濃度及び２４時間にわたるレシーバー溶液中のＳＤＥ及びナルブフィンの量を測定し、図１Ａ及び図１Ｂに示す。ＳＤＥ及びナルブフィンが、レシーバー溶液、真皮及び表皮でともに検出された。２４時間で回収したレシーバー溶液中のＳＤＥ及びナルブフィンの累積量はそれぞれ８９〜１９７８ｎｇ／ｃｍ２及び１６９〜９７８ｎｇ／ｃｍ２であった。これらの結果は、分子量８８１．１ＤａのＳＤＥが、皮膚透過の一般的に既知である許容できる分子サイズを大幅に超えており、（Ｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ，２０００；３：３１８−２６）、試験した１０つの製剤それぞれを投与する際に、皮膚を浸透することができることを示している。
【０１２１】
傾向として、ＮＡ８及び３つの全ての軟膏製剤（ＯＯ３、ＯＯ４及びＯＯ５）は、レシーバー溶液及び真皮で最も高い濃度のＳＤＥを有し、真皮で最も高い濃度のナルブフィンを有していた。非水性ゲル及び非水性軟膏製剤は両方とも、掻痒症を治療するための好適な製剤であり得る。
【０１２２】
実施例９  皮膚分布の分析
表皮、真皮及びレシーバー溶液中のＳＤＥ及びナルブフィンの蓄積量の比較を、それぞれ図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃに示す。
【０１２３】
真皮及び表皮におけるＳＤＥ濃度は、ナルブフィンの濃度よりもはるかに高かった。１０倍の違いが確認された。（図２Ａ及び２Ｂ）。一方、レシーバー溶液中のＳＤＥ濃度は、ナルブフィン濃度と同等であった（図２Ｃ）。図１Ｂのデータによって、レシーバー溶液のナルブフィン濃度が、表皮及び真皮中の濃度よりも高いことが示され、この傾向は、全製剤で確認された。
【０１２４】
検出されたＳＤＥ／ナルブフィンの蓄積量を濃度に変換することで、皮膚とレシーバー溶液中のＳＤＥ及びナルブフィンの相対濃度を算出し、表１１に示す。皮膚とレシーバー溶液の間のＳＤＥ濃度の比は、ナルブフィンのそれよりも顕著に高く、皮膚から血液循環へのＳＤＥの受動拡散率が低いことを示している。
【０１２５】
血中のナルブフィンの濃度が高いため、鎮静、めまい、嘔気及び嘔吐などの副作用を引き起こされる。結果によって、ＳＤＥが皮膚中のエステラーゼによって加水分解されると、ナルブフィンが皮膚に浸透し、比較的迅速に血液循環に入ることが示唆される。対照的に、ＳＤＥは皮膚に浸透して、ナルブフィンよりも遅い速度で血液循環に入る。ナルブフィンプロドラッグとしてのＳＤＥは、ナルブフィンと比較して真皮及び表皮中にさらに長期間保持される可能性があり、ナルブフィンの血液循環への急速な浸透を回避する可能性もある。したがって、全身性のナルブフィンによる副作用は回避され得る。これらの特性によって、ＳＤＥの局所適用により、オピエートの投与に通常関連する多くの副作用を回避し得ることが示唆される。
【０１２６】
【表１１】
2021525225.tif 000013
【０１２７】
＊（表皮及び真皮中のＳＤＥ／ナルブフィンの総量）／皮膚の重量
【０１２８】
実施例９  候補製剤の安定性
製剤の安定性を理解するために、ＮＡ８及びＯＯ５を実施例４及び５に従って調製した。試験したサンプルを４０℃／７５％ＲＨの安定チャンバーに１８日間置き、超高性能液体クロマトグラフィ（ＵＰＬＣ）で分析した。安定性を測定する際に、抗酸化剤であるＢＨＴは、製剤に含まれていなかった。
【０１２９】
ＵＰＬＣ分析は、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍカラムを次の条件下で用いて実施した
【化１】
2021525225.tif 000014
【０１３０】
＊バッファＡ  酢酸バッファ
【０１３１】
表１２に、各製剤の不純物プロファイルを示す。データでは、軟膏系の製剤におけるＳＤＥの安定性が、商業的使用に適していることが示されている。
【０１３２】
【表１２】
2021525225.tif 000015
【０１３３】
実施例１０  皮下注射によるＳＤＥの掻痒抑制活性
皮下（ＳＣ）注射によるＳＤＥの時間経過及び鎮痒効果を、マウスのサブスタンスＰ誘発掻痒モデルで試験し、ＳＤＥの鎮痒効果の効力を評価した。本研究では、ＳＤＥを７５ｍｇ／ｍＬの濃度で油性製剤に溶解した。
【０１３４】
ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体の内因性リガンドであるサブスタンスＰは、掻痒症の重要なメディエーターである。Ａｎｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２８６：１１４０−５，  １９９８を参照のこと。サブスタンスＰの皮内注射によって、人間の対象に掻痒感、マウスに関連するそう痒反応が誘発される。Ａｍａｔｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２３：１３３−１３８，  ２０１０を参照のこと。
【０１３５】
サブスタンスＰの皮内注射によって、プラセボ対照のＳＣ注射と比較して、３０分間の観察時間にわたって、平均７８．７±１２．９の掻痒行動の誘発に成功した。プラセボ対照群と比較して、ＳＤＥ（ＳＣを１０ｍＬ／ｋｇで投与した）は、処置後４時間（１８．８±１１．８掻痒行動）と１２時間（２４．５±４．１掻痒行動）で、サブスタンスＰ誘発掻痒行動の顕著な減少に関与した。続く３６時間にわたり、掻痒対応の減弱が減少し、これは、２４時間で４５％の抑制効果及び４８時間での活性の消失により証明された（図３）。さらに、うつ病、震え及び低体温の兆候のみならず２４時間後及び４８時間後には、死亡及び瀕死の動物が確認され、その死亡率はそれぞれ７．７％及び３５．７％であった（データは示さず）。まとめると、ＳＣ投与後４〜２４時間にわたってＳＤＥによる鎮痒作用が実証された。しかし、ＳＤＥのＳＣ投与によって、血液循環中のナルブフィンが高濃度になり、重篤な副作用が誘発された。
【０１３６】
実施例１１  局所投与によるＳＤＥの掻痒抑制作用−非水性ゲル製剤
局所適用によるＮＡ８製剤の時間経過及び鎮痒効果を、マウスのサブスタンスＰ誘発掻痒モデルで調査した。体重が２３±３グラムの１０匹または２０匹のオスのＩＣＲマウスのグループを用いた。試験前のある日に、サブスタンスＰの注射部位の毛を除去した。試験日に、サブスタンスＰ接種の２または４時間前に、ＮＡ８活性製剤及びＮＡ８プラセボ製剤（ＮＡ８溶媒）を背中の吻側部分（２ｘ２ｃｍ領域）に局所適用した。サブスタンスＰ（２５０ｎｍｏｌ／部位）を背中の吻側部分（試験化合物の適用と同じ領域）に５０μＬ／部位の量で皮内注射（ＩＤ）した。リファレンスとして、塩酸ナルブフィンを背中下部の領域に皮下注射した（サブスタンスＰ摂取とは異なる部位）。掻痒行動は、サブスタンスＰ注入直後の目視観察により３０分間記録された。
【０１３７】
生理食塩水及び２つのＮＡ８溶媒グループは、サブスタンスＰ摂取後の３０分間の観察時間中に約５６〜６５回の掻痒行動をした（図４）。各対照と比較すると、ナルブフィンＨＣｌ（３０ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）によって、処理後０．５時間でサブスタンスＰ誘発掻痒行動が有意に減少した。さらに、各ＮＡ８溶媒対照と比較すると、ＮＡ８の局所適用によって、処置後２時間と４時間の両方のタイムポイントで掻痒行動が４６％〜４７％抑制されたことが著しく実証され、ＳＤＥ製剤の局所適用によるサブスタンスＰ接種に対する鎮痒作用が示された。
【０１３８】
実施例１２  局所適用の非全身性掻痒抑制効果−非水性ゲル製剤
実施例１１の掻痒の観察直後に、大静脈を介して各マウスから全血を採取して、各サンプル中のナルブフィン濃度を測定した。各条件のナルブフィンの平均全血濃度を図５に示す。
【０１３９】
０．５時間のＳＣ、３０ｍｇ／ｋｇの塩酸ナルブフィンのＳＣ注射は、全身投与による掻痒治療の有効量であることが知られている（Ｈａｗｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｉｔｃｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−Ｐ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ、２０１３、９３：６３４）。実施例１０及び実施例１１のデータでは、この用量が投与された場合のナルブフィンの有効な全身濃度が約２０６．８４ｎｇ／ｍＬであったことが示されている。
【０１４０】
ＮＡ８の局所投与後２時間及び４時間のナルブフィンの全血濃度は、それぞれ１６．９６ｎｇ／ｍＬ及び２６．５５ｎｇ／ｍＬであった。ＮＡ８の局所投与後のナルブフィンの全血濃度は、ナルブフィンの掻痒抑制効果の有効な全身濃度よりも統計的に低かった。これらの結果は、ＮＡ８製剤の掻痒抑制効果が非全身性であり、局所製剤が真皮及び表皮に存在する末梢性オピオイド受容体システムを標的とすることで機能することを示している。
【０１４１】
実施例１３  Ｅｘ  Ｖｉｖｏの皮膚の薬物の浸透及び透過−非水性軟膏製剤
表１３に示した４つの軟膏製剤は、実施例５に記載された方法に従って調製した。各製剤におけるＳＤＥの飽和溶解度も測定し、表１３に示す。飽和溶解度を測定する際、増粘剤及び抗酸化剤、軟パラフィン、ステアリン酸及びＢＨＴは、製剤に含まれていなかった。
【０１４２】
これらの製剤を使用して、実施例８に従いＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ（商標）拡散セルシステムを用いた人間の皮膚への薬物の透過を評価した。
【０１４３】
【表１３】
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【０１４４】
真皮及び表皮におけるＳＤＥ及びナルブフィンの組織濃度及び２４時間にわたるレシーバー溶液中のＳＤＥ及びナルブフィンの量を測定し、図６Ａ及び図６Ｂに示す。ＳＤＥ及びナルブフィンが、レシーバー溶液、真皮及び表皮でともに検出された。２４時間で回収したレシーバー溶液中のＳＤＥ及びナルブフィンの累積量は、それぞれ３４５〜４４８０ｎｇ／ｃｍ２及び１３１〜３４３２ｎｇ／ｃｍ２であった。これらの結果は、試験した４つの製剤のそれぞれで投与する場合、ＳＤＥは、皮膚に浸透することが可能であることを示している。
【０１４５】
真皮及び表皮におけるＳＤＥ濃度は、ナルブフィンの濃度よりもはるかに高かった。一方、レシーバー溶液中のＳＤＥ濃度は、ナルブフィン濃度と同等であった。実施例９で観察されたこの傾向は、試験した４つの製剤のそれぞれでも確認された。
【０１４６】
実施例１４  局所投与によるＳＤＥの掻痒抑制効果−非水性軟膏製剤
局所適用による軟膏製剤の時間経過及び鎮痒効果を、実施例１１に従い、マウスのサブスタンスＰ誘発掻痒モデルで調査した。試験日に、サブスタンスＰ接種の４時間前に、試験をする製剤（ＴＡ−１、ＴＡ−２、ＴＡ−３及びＴＡ−４）を背中の吻側部分（２ｘ２ｃｍ領域）に局所適用した。１５のオスのＩＣＲマウスを各群に用いた。リファレンスとして、塩酸ナルブフィンを背中下部の領域（サブスタンスＰ摂取とは異なる部位）に皮下注射した。掻痒行動は、サブスタンスＰ注入直後の目視観察により３０分間記録された。
【０１４７】
生理食塩水では、サブスタンスＰ接種後３０分の観察時間の間に、約１００掻痒行動を起こしていた（図７）。各対照と比較すると、ナルブフィンＨＣｌ（３０ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）によって、処理後０．５時間でサブスタンスＰ誘発掻痒行動が有意に減少した。さらに、生理食塩水の対照と比較すると、ＴＡ−１、ＴＡ−２、ＴＡ−３及びＴＡ−４の局所適用によって、処置後４時間のタイムポイントで掻痒行動が約２０％抑制されたことが著しく実証され、試験をする製剤の局所適用によるサブスタンスＰ接種に対する鎮痒作用が示された。
【０１４８】
実施例１５  局所適用の非全身性掻痒抑制効果−非水性軟膏製剤
実施例１４の掻痒の観察直後に、大静脈を介して各マウスから全血を採取して、各サンプル中のナルブフィン濃度を測定した。各条件のナルブフィンの平均全血濃度を図８に示す。
【０１４９】
ＴＡ−１、ＴＡ−２、ＴＡ−３及びＴＡ−４の局所投与後４時間のナルブフィンの全血濃度は、約３．５５ｎｇ／ｍＬから１１．０９ｎｇ／ｍＬであった。ＴＡ−１、ＴＡ−２、ＴＡ−３及びＴＡ−４の局所投与後のナルブフィンの全血濃度は、ナルブフィンの掻痒抑制効果の有効な全身濃度よりも統計的に低かった。これらの結果は、非水性軟膏製剤の掻痒抑制効果が非全身性であり、これらの局所製剤が真皮及び表皮に存在する末梢性オピオイド受容体システムを標的とすることで機能することを示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【国際調査報告】
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