(57)【要約】  多核錯体およびそれらを調製するための方法が提供される。不連続な多核錯体は、１つまたは複数の遷移金属およびこの遷移金属と同じ配位幾何構造を有する放射性同位体を含む。架橋配位子は、遷移金属および放射性同位体に配位して、遷移金属および放射性同位体を連結しており、ペンデント配位子は、遷移金属および放射性同位体のそれぞれに配位して、錯体を安定させる。多核錯体は、医療機器によって検出することができる放射性同位体または放射性元素を含んでよく、患者における疾患の療法および／または診断において用途を見出すことができる。
2021507881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遷移金属と、
前記遷移金属と同じ配位数を有する放射性同位体と、
前記遷移金属および前記放射性同位体に配位して、前記遷移金属および前記放射性同位体を連結している架橋配位子と、
前記遷移金属および前記放射性同位体のそれぞれに配位しているペンデント配位子と
を含む、多核錯体。
【請求項２】
前記放射性同位体が、遷移金属の同位体または周期表において前記遷移金属と同じ族の元素の同位体である、請求項１に記載の多核錯体。
【請求項３】
前記放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）またはレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）である、請求項１または請求項２に記載の多核錯体。
【請求項４】
前記遷移金属が、マンガン（Ｍｎ）、テクネチウム（Ｔｃ）およびレニウム（Ｒｅ）からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項５】
前記遷移金属がレニウムである場合、レニウムは、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）またはレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）から選択されるレニウムのβ−放射線放出同位体であり、前記遷移金属がテクネチウムである場合、テクネチウムは、テクネチウム−９９（９９Ｔｃ）同位体である、請求項４に記載の多核錯体。
【請求項６】
一般式［９９ｍＴｃＭ（μ２−Ｌ）２（ＣＯ）６］
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
μ２−Ｌは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子、炭素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する二座架橋配位子であり、ここで、前記二座配位子の配位原子の１つは、架橋配位原子として９９ｍＴｃおよびＭの両方に配位し、同じ二座配位子の他の配位原子は、９９ｍＴｃまたはＭの一方に配位する］
を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項７】
前記二座配位子（μ２−Ｌ）が、シッフ塩基キレート剤である、請求項６に記載の多核錯体。
【請求項８】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2021507881.tif 000024
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項６または請求項７に記載の多核錯体。
【請求項９】
一般式（ＩＩＩ）：
【化２】
2021507881.tif 000025
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１０】
前記ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される、請求項８または請求項９に記載の多核錯体。
【請求項１１】
前記多環式芳香族炭化水素が、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレンからなる群から選択される、請求項８から１０のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１２】
前記多環式芳香族炭化水素の芳香族構造上のペンデント官能基が、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリンからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１３】
１個または複数のＲａ、ＲｂおよびＲｃが、単独でまたは一緒になって、選択された受容体に対して公知の親和性の生物学的に活性な官能性基で官能基化されている、請求項８または請求項９に記載の多核錯体。
【請求項１４】
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2021507881.tif 000026
［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｒ１は、ｍ−トルエン基、シクロペンタン基またはエチルベンゼン基であり、Ｒ２は、水素またはメチル基である］
を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１５】
前記二座配位子（μ２−Ｌ）が、キノリンベースのキレート剤である、請求項６に記載の多核錯体。
【請求項１６】
一般式（ＩＶ）
【化４】
2021507881.tif 000027
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、カルボキシレート、アルデヒド、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項１５に記載の多核錯体。
【請求項１７】
一般式［９９ｍＴｃＭ２Ｏ２（μ−Ｌ）２（ＬＬ）６］
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
μ−Ｌは、オキシド（Ｏ２−）またはスルフィド（Ｓ２−）から選択される架橋配位子であり、
ＬＬは、９９ｍＴｃおよびＭのそれぞれに別個に配位し、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子、炭素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する、二座ペンデント配位子である］
を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１８】
一般式（Ｖ）：
【化５】
2021507881.tif 000028
［式中、
Ｍ１、Ｍ２またはＭ３のうちの少なくとも１つは、９９ｍＴｃであり、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３の残りの金属中心は、Ｍｎ、ＲｅもしくはＴｃまたはそれらの任意の組合せであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレン原子であり、
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、カルボキシレート、アルデヒド、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項１７に記載の多核錯体。
【請求項１９】
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａのうちの１つまたは複数が、別個にまたは一緒になって、選択された受容体に対して公知の親和性の生物学的に活性な官能性基である、請求項１６または請求項１８に記載の多核錯体。
【請求項２０】
Ｒ２ａが、アミノ基（−ＮＨ２）であり、Ｒ３ａ〜Ｒ７ａが、水素であるか；または、Ｒ２ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａが、水素であり、Ｒ５ａおよびＲ７ａが、塩素であるか；または、Ｒ２ａ〜Ｒ６ａが、水素であり、Ｒ７ａが、チオール（−ＳＨ）である、請求項１６または請求項１８に記載の多核錯体。
【請求項２１】
一般式：［９９ｍＴｃＭ３（Ｌ）４（ＣＯ）１２］［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｌは、酸素原子、硫黄原子およびセレン原子からなる群から選択される配位原子を有する架橋配位子である］を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項２２】
キュバン構造および一般式（ＶＩ）：
【化６】
2021507881.tif 000029
［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｌは、酸素原子、硫黄原子およびセレン原子からなる群から選択される配位原子を有する単座架橋配位子である］
を有する、請求項２１に記載の多核錯体。
【請求項２３】
前記架橋配位子（Ｌ）が、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択される、請求項２１または請求項２２に記載の多核錯体。
【請求項２４】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ１０チオレートおよびＣ１〜Ｃ１０セレノレートが、生物活性または標的化部分で官能基化されている、請求項２３に記載の多核錯体。
【請求項２５】
分子式［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］および構造式（ＶＩＩ）：
【化７】
2021507881.tif 000030
を有する、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項２６】
溶液中での自己集合によって多核錯体を調製する方法であって、
遷移金属の多核または単核前駆体錯体を、前記遷移金属と同じ配位数の放射性同位体を含む単核錯体と、選択された溶媒中で混合する工程
を含む、方法。
【請求項２７】
溶液中で、遷移金属の前記多核または単核前駆体錯体が、アニオン性であり、前記放射性同位体を含む単核錯体が、カチオン性であり、前記前駆体錯体および前記放射性同位体を含む錯体の両方が、八面体配位幾何構造を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）であり、前記遷移金属が、マンガン、テクネチウムおよびレニウムからなる群から選択される、請求項２６または請求項２７に記載の多核錯体。
【請求項２９】
前記単核前駆体錯体が、溶液中で一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｘ）３（ＣＯ）３］２−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、ＭがＲｅである場合、Ｘは、Ｂｒであり、ＭがＴｃである場合、Ｘは、Ｃｌである］を有し、放射性同位体を含む前記単核錯体が、溶液中で一般分子式［９９ｍＴｃ（Ｙ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｙは、水（ＯＨ２）または溶媒分子から選択される中性配位子である］を有する、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、水、アルコール、アセトニトリル、アセトンまたはジメチルスルホキシドである、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記混合する工程を、二座配位子の存在下で、好ましくは、過剰塩基の存在下、６０℃〜９０℃の間の高温で行って、請求項６から２０のいずれか一項に記載の多核錯体を形成する、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２１から２５のいずれか一項に記載の多核錯体が、一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｚは、プロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核前駆体錯体を、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、プロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核錯体の溶液に添加し、結果として生じた溶液を混合することにより、１工程で形成される、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２１から２５のいずれか一項に記載の多核錯体が、前記放射性同位体を含む錯体の配位のための頂点を残す、一般分子式［Ｍ３（μ２−Ｌ）３（μ３−Ｌ）（ＣＯ）９］−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、μ２−Ｌは、２つの金属中心に配位している、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択される単座配位子であり、μ３−Ｌは、３つの金属中心に配位している、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択される単座配位子である］を有するアニオン性三核錯体の形態の多核前駆体錯体を事前に集合させ、前記アニオン性三核錯体を、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、四核錯体のプロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核錯体の溶液に添加することおよび結果として生じた溶液が混合されることによって形成される、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋の単核錯体の溶液のｐＨが、混合する前に約５に調整される、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｚが、ＯＨ２であり、前記溶液が、水溶液である、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の多核錯体と、希釈剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年１２月２１日に出願された南アフリカ仮特許出願第２０１７／０８７２９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、多核錯体およびそのような多核錯体を調製する方法に関する。特に、本発明は、同じまたは同族の元素の放射性核種または放射性元素を含む、多核遷移金属錯体またはクラスターに関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬無機化学における研究は、単核有機金属錯体または配位化合物が優位に立っている。それらの作用機序は、多くの場合、例えばシスプラチンの事例のように金属に基づく。一部の単核錯体は、配位子に基づく反応性を有するのに対し、他の単核錯体は、その３Ｄ空間占有に従った錯体構造全体の生物学的認識のために設計されている。生物学的認識のために、錯体は「化学的に無害」であり、特異的受容体と結合するように設計される。そのような単核錯体および官能基のトポロジーは、例えばフェロシフェン、フェロキン、またはスタウロスポリン型のプロテインキナーゼ阻害剤の事例のように、公知の活性の薬学的リード構造を模倣する（G. Jaouen、A. Vessieres、S. Top、Chem. Soc. Rev. 2015、44、8802-8817; E. Hillard、A. Vessieres、L. Thouin、G. Jaouen、C. Amatore、Angew. Chem. Int. Edit. 2006、45、285-290; S. Top、A. Vessieres、P. Pigeon、M. N. Rager、M. Huche、E. Salomon、C. Cabestaing、J. Vaissermann、G. Jaouen、Chembiochem 2004、5、1104-1113; D. Dive、C. Biot、Chemmedchem 2008、3、383-391; M. Navarro、W. Castro、C. Biot、Organometallics 2012、31、5715-5727; F. Dubar、C. Slomianny、J. Khalife、D. Dive、H. Kalamou、Y. Guerardel、P. Grellier、C. Biot、Angew. Chem. Int. Ed. 2013、52、7690-7693; S. Blanck、J. Maksimoska、J. Baumeister、K. Harms、R. Marmorstein、E. Meggers、Angew. Chem. Int. Edit. 2012、51、5244-5246）。
【０００４】
これらの金属含有薬物のほとんどは、第８、９または１０族元素に基づく（A. C. Komor、J. K. Barton、J. Am. Chem. Soc. 2014、136、14160-14172）。第７族遷移金属の、特に、元素Ｍｎ、ＴｃおよびＲｅを伴うマンガン三組元素の錯体が調査されることは稀である。そのような錯体の化学は、特にレニウム錯体に関して、十分な程度まで探索されていないと言われてきた（G. Gasser、N. Metzler-Nolte、Curr. Opin. Chem. Biol. 2012、16、84-91; A. Leonidova、G. Gasser、ACS Chem. Biol. 2014、9、2180-2193）。レニウムは、標的放射線療法のために医学において使用される２つのβ−放射線放出放射性核種、つまりレニウム−１８６（１８６Ｒｅ）およびレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）を有する。１８６，１８８Ｒｅで標識された放射性医薬品が公知である。ペプチドまたは抗体を１８８Ｒｅで標識し得ることも示されている。
【０００５】
レニウムおよびマンガンと同様に、テクネチウム（Ｔｃ）は、第７族元素である。テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）は、それ自体がＴｃの同位体であるテクネチウム−９９（９９Ｔｃ）の、準安定核同位体である。９９ｍＴｃは、最も一般的に使用される医療用放射性同位体である。これは、１４０ｋｅＶの光子エネルギーを持つガンマ線を主に放出することから、医療用トレーサーとして使用され、診断手順において、医療機器によって容易に検出される。テクネチウム−９９ｍは、およそ６時間の物理的半減期およびおよそ１日の生物学的半減期を有する。テクネチウム−９９ｍは、２１１，０００年の半減期を持つテクネチウム−９９に減衰する。その短い半減期により、テクネチウム−９９ｍは、病院においてその場で発生器内でモリブデン−９９の減衰により生成される。ナノモル範囲（約１０−８〜１０−６Ｍ）内の低濃度のみが生成される。
【０００６】
細胞毒性の、レニウムまたはマンガンベースの単核錯体は、分子ベースのセラノスティクスにおいて用途を見出すために、同一構造の分子イメージング剤としての９９ｍＴｃの単核錯体と組み合わせて投与され得る。例えば、セラノスティクスは、療法のための巨視的な量のレニウム錯体および診断のための微視的な量の９９ｍＴｃ同族体の使用を伴う。レニウムおよびテクネチウムはいずれも低原子価を有し、高度に強固な錯体を形成する。これは、炭酸脱水酵素阻害剤およびミトコンドリア標的化剤を伴うこれらの錯体の使用によって披露されてきた（D. Can、B. Spingler、P. Schmutz、F. Mendes、P. Raposinho、C. Fernandes、F. Carta、A. Innocenti、I. Santos、C. T. Supuran、R. Alberto、Angew. Chem. Int. Edit. 2012、51、3354-3357; S. Imstepf、V. Pierroz、R. Rubbiani、M. Felber、T. Fox、G. Gasser、R. Alberto、Angew. Chem. Int. Edit. 2016、55、2792-2795）。
【０００７】
概して、医薬無機化学における多核錯体または配位化合物の使用は、珍しい。ポリオキソメタレート（ＰＯＭ）のみが、ナノ医療におけるそれらの適用のために研究されてきた（C. Yvon、A. J. Surman、M. Hutin、J. Alex、B. O. Smith、D. L. Long、L. Cronin、Angew. Chem. Int. Ed. 2014、53、3336-3341）。
【０００８】
多核錯体への関心の欠如は、それらの複雑な合成およびインビボ挙動によるものであり得る。ＰＯＭ以外では、多核錯体は、主にＲｈ−Ｒｈ単結合を呈するＲｈ２ＩＩ種を含むもの（L. E. Joyce、J. D. Aguirre、A. M. Angeles-Boza、A. Chouai、P. K. L. Fu、K. R. Dunbar、C. Turro、Inorg. Chem. 2010、49、5371-5376; N. I. Shtemenko、H. T. Chifotides、K. V. Domasevitch、A. A. Golichenko、S. A. Babiy、Z. Y. Li、K. V. Paramonova、A. V. Shtemenko、K. R. Dunbar、J. Inorg. Biochem. 2013、129、127-134; H. T. Chifotides、K. R. Dunbar、Acc. Chem. Res. 2005、38、146-156）および超分子Ｒｕ−アレーン錯体（a）E. Orhan、A. Garci、B. Therrien、Inorg. Chim. Acta 2017、461、78-83; E. Orhan、A. Garci、T. Riedel、M. Soudani、P. J. Dyson、B. Therrien、J. Organomet. Chem. 2016、803、39-44; E. Orhan、A. Garci、T. Riedel、P. J. Dyson、B. Therrien、J. Organomet. Chem. 2016、815-816、53-58; F. F. Li、J. G. Collins、F. R. Keene、Chem. Soc. Rev. 2015、44、2529-2542）が報告されてきた。
【０００９】
本明細書において使用される場合、用語「多核錯体」は、２個以上の金属カチオンが、より大きい配位子系に属していてよい、例えば酸素等の単一配位原子によって架橋されている、不連続な多核金属錯体または配位化合物を指す。
【００１０】
発明の背景の前述の議論は、本発明の理解を容易にすることのみを意図している。この議論は、参照した資料のいずれかが、本出願の優先日の時点において当技術分野における普遍的で一般的な知識の一部であったということの承認でも了解でもないことを理解すべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、
遷移金属と、
遷移金属と同じ配位数の放射性同位体と、
遷移金属および放射性同位体に配位して、遷移金属および放射性同位体を連結している架橋配位子と、
遷移金属および放射性同位体のそれぞれに配位しているペンデント配位子と
を含む、多核錯体が提供される。
【００１３】
さらなる特徴は、遷移金属の同位体または周期表において遷移金属と同じ族の元素の同位体である放射性同位体；周期表の第７族の元素の同位体である放射性同位体；テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）またはレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）である放射性同位体；マンガン（Ｍｎ）、テクネチウム（Ｔｃ）およびレニウム（Ｒｅ）からなる群から選択される遷移金属；遷移金属がレニウムである場合、レニウム、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）またはレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）のβ−放射線放出同位体であり、遷移金属がテクネチウムである場合、テクネチウム−９９（９９Ｔｃ）同位体である、遷移金属；ならびに、多核錯体において６の配位数および八面体配位幾何構造をそれぞれ有する遷移金属および放射性同位体を提供する。
【００１４】
またさらなる特徴は、分子式［９９ｍＴｃＭ（μ２−Ｌ）２（ＣＯ）６］
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
μ２−Ｌは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子、炭素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する二座架橋配位子であり、ここで、二座配位子の配位原子の１つは、架橋配位原子として９９ｍＴｃおよびＭの両方に配位し、同じ二座配位子の他の配位原子は、９９ｍＴｃまたはＭの一方に配位する］
によって表される二核錯体である多核錯体を提供する。
【００１５】
一層さらなる特徴は、ａｎｔｉまたはｓｙｎ配位子幾何構造を有する二核錯体を提供する。
【００１６】
一層さらなる特徴は、シッフ塩基キレート剤である二座配位子（μ２−Ｌ）、および一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2021507881.tif 000003
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、二核錯体を提供する。
【００１８】
さらなる特徴は、一般式（ＩＩ）：
【００１９】
【化２】
2021507881.tif 000004
［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｒ１は、ｍ−トルエン基、シクロペンタン基、エチルベンゼン基、あるいは生物活性もしくは標的化部分または特異的受容体に対して公知の親和性の生物学的活性官能性基であり、Ｒ２は、水素、メチル基、あるいは生物活性もしくは標的化部分または特異的受容体に対して公知の親和性の生物学的活性官能性基である］
を有する、二核錯体を提供する。
【００２０】
またさらなる特徴は、一般式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化３】
2021507881.tif 000005
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、二核錯体を提供する。
【００２２】
一層さらなる特徴は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン；ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレンからなる群から選択される多環式芳香族炭化水素；１個または複数のヘテロ原子を含む、多環式芳香族炭化水素の芳香族構造上のペンデント官能基；酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリンからなる群から選択されるヘテロ原子；ならびにモノ−シクロペンタジエニルまたはビス−シクロペンタジエニルエンティティの形態であるペンデント官能基を提供する。
【００２３】
さらなる特徴は、より具体的には、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃのうちの１つまたは複数が、単独でまたは一緒になって、生物活性または標的化部分、好ましくは選択された受容体に対して公知の親和性の生物学的に活性な官能性基で官能基化されている、二座配位子を提供する。
【００２４】
またさらなる特徴は、キノリンベースのキレート剤である二座配位子（μ２−Ｌ）；および一般式（ＩＶ）
【００２５】
【化４】
2021507881.tif 000006
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、カルボキシレート、アルデヒド、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
の二核錯体である、多核錯体を提供する。
【００２６】
一層さらなる特徴は、それぞれ独立して、生物活性または標的化部分、好ましくは特異的受容体に対して公知の親和性の生物学的に活性な官能性基である、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａを提供する。
【００２７】
さらなる特徴は、略直鎖状構造および一般式［９９ｍＴｃＭ２Ｏ２（μ−Ｌ）２（ＬＬ）６］
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
μ−Ｌは、オキシド（Ｏ２−）またはスルフィド（Ｓ２−）から選択される架橋配位子であり、
ＬＬは、９９ｍＴｃおよびＭのそれぞれに別個に配位し、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子、炭素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する、二座ペンダント配位子である］
を持つ、三核錯体を提供する。
【００２８】
またさらなる特徴は、一般式（Ｖ）：
【００２９】
【化５】
2021507881.tif 000007
［式中、
Ｍ１、Ｍ２またはＭ３のうちの少なくとも１つは、９９ｍＴｃであり、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３の残りの金属中心は、Ｍｎ、ＲｅもしくはＴｃまたはそれらの任意の組合せであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレン原子であり、
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、上記で定義した通りである］
を有する、三核錯体を提供する。
【００３０】
一層さらなる特徴は、アミノ基（−ＮＨ２）であるＲ２ａおよび水素であるＲ３ａ〜Ｒ７ａ；または、水素であるＲ２ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａならびに塩素であるＲ５ａおよびＲ７ａ；または、水素であるＲ２ａ〜Ｒ６ａおよびチオール基（−ＳＨ）であるＲ７ａを提供する。
【００３１】
さらなる特徴は、分子式［９９ｍＴｃＭ３（Ｌ）４（ＣＯ）１２］［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｌは、酸素原子、硫黄原子およびセレン原子からなる群から選択される配位原子を有する架橋配位子である］によって表される四核錯体である、多核錯体を提供する。
【００３２】
さらなる特徴は、キュバン構造および一般式（ＶＩ）：
【００３３】
【化６】
2021507881.tif 000008
［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｌは、酸素原子、硫黄原子およびセレン原子からなる群から選択される配位原子を有する単座架橋配位子である］
を有する、四核錯体を提供する。
【００３４】
さらなる特徴は、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択される、架橋配位子（Ｌ）；ならびに、生物活性または標的化部分で官能基化されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ１０チオレートおよびＣ１〜Ｃ１０セレノレートを提供する。
【００３５】
またさらなる特徴は、分子式［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］および構造（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化７】
2021507881.tif 000009
を有する、四核錯体を提供する。
【００３７】
第２の態様によれば、自己集合によって多核錯体を調製する方法であって、
遷移金属の多核または単核前駆体錯体を、遷移金属と同じ配位数の放射性同位体を含む単核錯体と、選択された溶媒または溶媒系中で混合する工程
を含む、方法が提供される。
【００３８】
この態様のさらなる特徴は、溶液中で、アニオン性である遷移金属の多核または単核前駆体錯体およびカチオン性である放射性同位体を含む単核錯体；八面体配位幾何構造を有する、前駆体錯体および放射性同位体を含む錯体；遷移金属の同位体または周期表において遷移金属と同じ族の元素の同位体である、放射性同位体；テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）である放射性同位体；ならびに、マンガン、テクネチウムおよびレニウムからなる群から選択される遷移金属を提供する。
【００３９】
またさらなる特徴は、溶液中で一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｘ）３（ＣＯ）３］２−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、ＭがＲｅである場合、Ｘは、Ｂｒであり、ＭがＴｃである場合、Ｘは、Ｃｌである］を有する単核前駆体錯体、および溶液中で一般分子式［９９ｍＴｃ（Ｙ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｙは、中性配位子、好ましくは水（ＯＨ２）または溶媒分子である］を有する放射性同位体を含む単核錯体；水、アルコール、アセトニトリル、アセトンまたはジメチルスルホキシド、好ましくはアセトニトリルである溶媒、および上述の二座配位子（μ２−Ｌ）の存在下で行って、上記で定義した通りの二核錯体を形成する混合；過剰塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行われる、混合工程；ならびに、高温で行われる混合工程；約６０℃〜９０℃の間、好ましくは約８０℃で３時間にわたって行われる混合工程を提供する。
【００４０】
一層さらなる特徴は、一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｚは、プロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核前駆体錯体を、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、プロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核錯体の溶液に添加し、結果として生じた溶液を混合することにより、１工程での、上記で定義した通りの四核錯体の調製；および、単核前駆体錯体をそれに添加する前に、弱酸性、好ましくは約５に調整される、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋の単核錯体の溶液のｐＨを提供する。
【００４１】
さらなる特徴は、ＯＨ２であるＺおよび水溶液である溶液を提供する。
【００４２】
さらなる特徴は、放射性同位体を含む錯体の配位のための頂点を残すアニオン性三核錯体の形態の多核前駆体錯体の事前集合による、上記で定義した通りの四核錯体の調製；一般分子式［Ｍ３（μ２−Ｌ）３（μ３−Ｌ）（ＣＯ）９］−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、μ２−Ｌは、２つの金属中心に配位している上記で定義した通りの単座配位子であり、μ３−Ｌは、３つの金属中心に配位している上記で定義した通りの単座配位子である］を有する三核錯体；一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、四核錯体のプロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核錯体の溶液に添加されるアニオン性三核錯体および混合される結果として生じた溶液；ならびに、三核前駆体錯体をそれに添加する前に、弱酸性、好ましくは約５に調整される、溶液のｐＨを提供する。
【００４３】
さらなる特徴は、ＯＨ２であるＺおよび水溶液である溶液を提供する。
【００４４】
本発明の第３の態様によれば、上述した通りの多核錯体を、希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【００４５】
ここで、本発明の実施形態を、単なる一例として、付随する図面を参照して記述する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】Ｒｅ金属中心および放射性標識として役立つ９９ｍＴｃフラグメントと多核錯体を形成するための、２つの異なる戦略、経路ＡおよびＢを示す概略図である。
【図２】５０％確率レベルで示される楕円体を持つ、９９Ｔｃ、［９９Ｔｃ２（μ２−Ｏ＾Ｎ−Ｒ１）２（ＣＯ）６］（ａ）Ｒ１＝ｍ−ｔｏｌ、Ｒ２＝Ｈ（１）；（ｂ）Ｒ１＝ｃｐｅｎｔ、Ｒ２＝Ｍｅ（２）；および（ｃ）Ｒ１＝ＥｔＰｈ、Ｒ２＝Ｍｅ（３）の二核錯体のＯＲＴＥＰ図である。
【図３】（ａ）ｓｙｎ−［９９Ｒｅ２（μ２−２Ａｏｘ）２（ＣＯ）６］および大量に取得することが困難であったため、現在はＲｅでモデル化されている、（ｂ）ｓｙｎ−［９９Ｔｃ２（μ２−ｔｏｘ）２（ＣＯ）６］、ならびに（ｃ）ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−［Ｒｅ３Ｏ２（μ−Ｏ）２（ＬＬ）６］でモデル化されている、ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−［９９ｍＴｃＲｅ２Ｏ２（μ−Ｏ）２（ＬＬ）６］のあり得る構造の、モデル二核錯体のダイヤモンドプロットである。
【図４】ラジオ高速液体クロマトグラフィー（ラジオ-HPLC）の、二核錯体のβ−−トレース、［９９Ｔｃ２（μ２−Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）２（ＣＯ）６］（１）、および二核錯体のγ−トレース、［９９Ｔｃ９９ｍＴｃ（μ２−Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）２（ＣＯ）６］を示すグラフである。
【図５】存在する大過剰のレニウムによりｆａｃ−［Ｒｅ（Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）（ＣＯ）３（Ｓｏｌ）］（４）型の単核Ｒｅ錯体をほとんど含有する［９９ｍＴｃＲｅ（μ２−Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）２（ＣＯ）６］（５）の調製のための粗反応混合物のＨＰＬＣトレース、ならびに［９９Ｔｃ２（μ２−Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）２（ＣＯ）６］（１）のＵＶ／ｖｉｓ−およびβ−−検出によるＨＰＬＣトレースを示すグラフである。
【図６】それぞれのトレースが、１０についてはＵＶ／Ｖｉｓ検出および９についてはγ−検出で測定された、経路Ａによって三核前駆体錯体を介して形成された［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］（９）および［Ｒｅ４（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］（１０）のＨＰＬＣトレースを示すグラフである。
【図７】それぞれのトレースが、１０についてはＵＶ／Ｖｉｓ検出および９についてはγ−検出で測定された、経路Ｂによって単核前駆体の自己集合を介して１工程で形成された［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］（９）および［Ｒｅ４（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］（１０）のＨＰＬＣトレースを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
遷移金属の少なくとも１つの遷移金属中心および遷移金属と同じ配位幾何構造を持つ少なくとも１つの放射性同位体金属中心を含む、多核有機金属錯体またはクラスターが提供される。錯体は、マンガン、テクネチウムおよびレニウム等の周期表における第７族の遷移金属を含んでよい。遷移金属中心および放射性同位体金属中心は、八面体配位幾何構造を有してよく、好適な架橋配位子によって接続される。遷移金属中心および放射性同位体金属中心を囲む残りの配位部位は、ペンデント配位子を安定させることによって占有される。系を安定させる配位子は、不活性配位子、およびカルボニル（ＣＯ）配位子、オキソ（Ｏ２−）配位子または他の好適なキレート配位子等の簡単に置換されない配位子である。より不安定なペンデント基が構造に含まれる場合、これは、不連続の錯体よりもむしろポリマー構造の形成を誘発するであろう。
【００４８】
本明細書において記述されている多核錯体の種々の異性体を調製することができる。これらは、配位子がａｎｔｉまたはｓｙｎ幾何構造を有する錯体等の構造異性体、配位子ベースの立体化学を持つ溶媒和物および立体異性体等の構成異性体であってよい。
【００４９】
多核錯体は、溶液中での自己集合によって調製される。多核錯体は、遷移金属の多核クラスターまたは単核前駆体錯体を、遷移金属と同じ配位幾何構造を有するように同じ配位数の放射性同位体を含む単核錯体と、好適な溶媒系中、選択された配位子の存在下で混合することによって形成する。多核または単核前駆体錯体および放射性同位体を含む錯体は、八面体配位幾何構造を有してよい。選択された数の金属中心および選択された構造を有する多核錯体を形成するために、好適な架橋配位子が、溶液に添加されてよく、または、前駆体遷移錯体および放射性同位体含有錯体に既に配位していてよい。溶液は、架橋配位子の配位を確実にするため、ならびに、溶液中で、例えば、アニオン性であってよい前駆体遷移錯体および次いでカチオン性であってよい放射性同位体含有錯体を接続するまたは自己集合させるために、選択されたｐＨでなくてはならない。溶液中での遷移金属の過剰の多核または単核前駆体錯体は、放射性同位体を含む多核錯体が、放射性同位体を含まない錯体と一緒になって比較的急速に形成するように、反応を推進する。反応速度は、二次反応速度論に従い、遷移金属の過剰前駆体錯体の濃度の二乗（conc2）に比例する。
【００５０】
放射性同位体は、遷移金属元素、放射性元素の同位体、または周期表において多核錯体における遷移金属と同じ族内の元素の同位体であってよい。ある特定の実施形態において、遷移金属は、ＲｅまたはＴｃであってよく、放射性同位体は、９９ｍＴｃであってよい。金属がＲｅである場合、これは、同じ錯体中における放射線治療薬１８８Ｒｅもしくは１８６Ｒｅまたはそれらの組合せであってよい。金属がＴｃである事象において、これは、安定同位体９９Ｔｃであってよい。しかし、この同位体は、トレーサーとしても療法においても用途を見出すわけではない。それにもかかわらず、多核錯体は、９９Ｔｃに加えて、１８８Ｒｅおよび１８６Ｒｅの一方または両方を含むことができる。錯体が１８８Ｒｅまたは１８６Ｒｅの一方または両方を含み、かつ放射性同位体が９９ｍＴｃである場合、単一多核錯体は、治療的および診断的可能性の両方を有し、故に、セラノスティクスにおいて適用され得る。
【００５１】
多核錯体は、分子式［９９ｍＴｃＭ（μ２−Ｌ）２（ＣＯ）６］［式中、Ｍは、マンガン（Ｍｎ）、レニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）およびそれらの任意の同位体（ただし、９９ｍＴｃではない）であり、μ２−Ｌは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する二座架橋配位子である］によって表される二核錯体であってよい。二座配位子の配位原子の１つ、好ましくは、酸素、硫黄またはセレン原子は、架橋配位原子として９９ｍＴｃおよびＭの両方に配位し、同じ二座配位子の他の配位原子、好ましくは窒素またはリン原子は、９９ｍＴｃまたはＭの一方に配位する。
【００５２】
二座配位子は、生物活性または標的化部分を含むマクロ配位子として特異的に設計されてよい。生物活性部分は、放射線治療薬金属中心に加えてさらなる療法を提供するための治療薬であってよい。代替として、生物活性、治療的部分は、具体的には金属中心自体が治療薬ではない場合、多核錯体に含まれてよい。二座配位子は、診断または標的療法のために、診断的または生物学的認識部分も含んでよい。
【００５３】
二座配位子は、シッフ塩基キレート剤であってよく、二核錯体は、一般式（Ｉ）：
【００５４】
【化８】
2021507881.tif 000010
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレン等の任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレン、またはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレン等の任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレン等の任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有してよい。
【００５５】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、一緒になってまたは独立して、芳香族環を含有する事象において、芳香族構造またはペンデント官能基は、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリンからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでよい。ペンデント官能基は、例えば、［ＣｒＣｐ（ＣＯ）３）］等の、ピアノ椅子型幾何構造を持つモノシクロペンタジエニル、または、［ＺｒＣｐ２Ｃｌ２］等の湾曲した幾何構造、もしくはフェロセン（［ＦｅＣｐ２］、ビス（η５−シクロペンタジエニル）鉄）等のサンドイッチ型幾何構造のいずれかを持つビス−シクロペンタジエニルの形態であってもよい。
【００５６】
二核シッフ塩基錯体のためのキレート剤は、下記の一般式（Ｉａ）：
【００５７】
【化９】
2021507881.tif 000011
［式中、Ｒ１もしくはＲ２またはＲ１およびＲ２の両方は、生物活性または標的化部分、好ましくは選択された生物学的受容体に対して公知の親和性を持つ生物学的に活性な官能性基である］
のものであってよい。
【００５８】
概念の証明として、Ｒ１が、ｍ−トルエン基、シクロペンタン基またはエチルベンゼン基であり、Ｒ２が、水素またはメチル基である、シッフ塩基キレート剤を持つ多核錯体が調製されてきた。
【００５９】
特に、二核錯体は、一般式（ＩＩ）：
【００６０】
【化１０】
2021507881.tif 000012
［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉａ）を参照して定義された通りである］
を有してよい。
【００６１】
代替として、二核錯体は、一般式（ＩＩＩ）を有してよく、配位子（μ２−Ｌ）は、９９ｍＴＣ−Ａ−Ａ−Ｍ平面に対するｓｙｎ（式（ＩＩＩ）において例証されている）またはａｎｔｉ対称性
【００６２】
【化１１】
2021507881.tif 000013
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレン等の任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレン、またはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレン等の任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレン等の任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
のいずれかを有してよい。
【００６３】
多環式芳香族炭化水素の芳香族構造上のペンデント官能基は、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリンから選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでよい。代替として、ペンデント官能基は、モノ−シクロペンタジエニルまたはビス−シクロペンタジエニルエンティティの形態であってよい。
【００６４】
二核錯体は、式（ＩＩＩ）において示されている通り、２個の架橋配位子（μ２−Ｌ）が９９ｍＴｃ−Ａ−Ａ−Ｍ平面に対してシスであるｓｙｎ錯体、または２個の架橋配位子（μ２−Ｌ）が９９ｍＴｃ−Ａ−Ａ−Ｍ平面に対してトランスであるａｎｔｉ錯体であってよい。
【００６５】
二核キノリン錯体のためのキレート剤（Hquin）は、下記の一般式（ＩＩＩａ）：
【００６６】
【化１２】
2021507881.tif 000014
［式中、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、カルボキシレート、アルデヒド、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
のものであってよい。
【００６７】
例えば、Ｒ２ａは、アミノ基（−ＮＨ２）であってよく、Ｒ３ａ〜Ｒ７ａは、水素であってよい。代替として、Ｒ２ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａは、水素であってよく、Ｒ５ａおよびＲ７ａは、塩素原子であってよい。他の実施形態において、Ｒ２ａ〜Ｒ６ａは、水素であり、Ｒ７ａは、チオール基（−ＳＨ）である。好ましい実施形態において、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、生物活性または標的化部分であってよいか、またはＲ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、特異的受容体に対して公知の親和性の生物学的活性官能性基であってよい。
【００６８】
二核キノリンベースの錯体は、一般式（ＩＶ）
【００６９】
【化１３】
2021507881.tif 000015
［式中、Ｍ、ＡおよびＲ２ａ〜Ｒ７ａは、キノリンベースのキレート剤の一般式（ＩＩＩａ）を参照して上記で定義した通りである］
を有してよい。
【００７０】
二核錯体（ＩＶ）の配位幾何構造は、ｓｙｎであってよく、ここで、２個の二座架橋配位子（μ２−Ｌ）は、一般式（ＩＶ）において示されている通り、９９ｍＴｃ−Ａ−Ａ−Ｍ平面に対してシスである。代替として、配位幾何構造は、ａｎｔｉであってよく、ここで、２個の架橋配位子（μ２−Ｌ）は、９９ｍＴｃ−Ａ−Ａ−Ｍ平面に対してトランスである。
【００７１】
二核錯体は、アニオン性、単核金属錯体、カチオン性単核９９ｍＴｃ錯体、およびシッフ塩基キレート剤（Ｉａ）またはキノリンベースのキレート剤（ＩＩＩａ）等の二座配位子（μ２−Ｌ）を、溶液中、好ましくは極性溶媒、より好ましくはアセトニトリル等の媒体極性の非プロトン性溶媒中で、一緒に混合することによって調製することができる。前駆体金属錯体および二座配位子の絶対濃度が、反応を支配する。典型的には約０．０１〜０．０３ｍｏｌ／ｄｍ３の濃度範囲で存在する前駆体金属錯体および二座配位子を、典型的には１０−８ｍｏｌ／ｄｍ３の濃度を有する９９ｍＴｃ錯体と混合する。二座配位子の配位基の１つを脱プロトン化するため、すなわち、一価配位Ｏ原子、Ｓ原子またはＳｅ原子を形成するために、トリエチルアミン等の強塩基を溶液に添加した後、これを混合する。混合は、６０℃〜９０℃の間の高温で選択された期間にわたって、好ましくは約８０℃で３時間にわたって行われてよい。
【００７２】
この様式で、一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｘ）３（ＣＯ）３］２−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、ＭがＲｅである場合、Ｘは、Ｂｒであり、ＭがＴｃである場合、Ｘは、Ｃｌである］の過剰前駆体金属錯体を、一般分子式［９９ｍＴｃ（Ｙ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｙは、中性配位子、好ましくは（ＯＨ２）である］の放射性同位体を含む単核錯体と、上述した前駆体二座配位子（μ２−Ｌ）および塩基の存在下で混合することによって、一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）の二核錯体を自己集合させる。Ｙは、メタノールならびに他のアルコール、アセトニトリル、アセトンおよびジメチルスルホキシド等の配位溶媒分子であってもよく、ただし、反応物質および生成物は、そのような溶媒に可溶性である。反応物質および生成物が溶解されると、中性配位子としてのＹは、これらの溶媒分子と迅速に交換する。
【００７３】
多核錯体は、３つの金属中心および略直鎖状構造を持つ三核錯体であってよい。三核錯体は、一般式［９９ｍＴｃＭ２Ｏ２（μ−Ｌ）２（ＬＬ）６］［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり；μ−Ｌは、オキシド（Ｏ２−）およびスルフィド（Ｓ２−）からなる群から選択される架橋配位子であり；ＬＬは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子、炭素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する二座ペンデント配位子であり、ここで、二座配位子の配位原子の両方は、９９ｍＴｃまたはＭのいずれかに配位する］を有してよい。
【００７４】
三核錯体は、一般式および構造（Ｖ）：
【００７５】
【化１４】
2021507881.tif 000016
［式中、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３のうちの少なくとも１つは、９９ｍＴｃであり、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３の残りの金属中心は、Ｍｎ、ＲｅもしくはＴｃまたはそれらの任意の組合せであり；Ａは、酸素、硫黄またはセレン原子であり；Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、キノリンベースの配位子（ＩＩＩａ）の一般式を参照して上記で定義した通りである］
を有してよい。
【００７６】
多核錯体は、分子式［９９ｍＴｃＭ３（Ｌ）４（ＣＯ）１２］［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｌは、単座配位子である］によって表される四核錯体であってもよい。四核錯体は、３つの金属中心（Ｍ）または２つの金属中心および９９ｍＴｃを架橋して、一般式（ＶＩ）：
【００７７】
【化１５】
2021507881.tif 000017
のキュバン構造を形成する、単座配位子（Ｌ）を有してよい。
【００７８】
単座配位子（Ｌ）は、酸素原子、硫黄原子およびセレン原子からなる群から選択される配位原子を有してよい。したがって、単座配位子は、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択されてよい。Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ１０チオレートおよびＣ１〜Ｃ１０セレノレートは、二核錯体の二座配位子を参照して前述した通りの生物活性または標的化部分で官能基化されていてもよい。
【００７９】
四核錯体は、分子式［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］および下記の構造（ＶＩＩ）：
【００８０】
【化１６】
2021507881.tif 000018
を有してよい。
【００８１】
２つを超える金属中心を持つ多核錯体は、図１において概略的に例証されている２つの主要経路のうちの１つによって調製することができる：
Ａ）最終、多核錯体の不完全なフラグメントの調製、続いて、第２の工程における放射性同位体錯体（放射性標識）の導入（事前集合戦略、図１における経路Ａ）；または
Ｂ）１工程で多核錯体を調製するための成分のすべての組合せ（自己集合戦略、図１における経路Ｂ）。
【００８２】
経路Ａを介する四核錯体：
四核錯体は、例えば、放射性同位体を含む錯体の配位に利用可能な頂点を有するアニオン性三核錯体等、経路Ａに従う多核前駆体錯体の事前集合によって調製することができる。三核錯体は、アニオン性であり、一般分子式［Ｍ３（μ２−Ｌ）３（μ３−Ｌ）（ＣＯ）９］−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、μ２−Ｌは、２つの金属中心に配位している単座配位子であり、μ３−Ｌは、３つの金属中心に配位している単座配位子である］を有してよい。単座配位子、μ２−Ｌおよびμ３−Ｌは、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートであってよく、これらは、三核錯体が段階的に構築される、前駆体単核錯体（フラグメント）中に存在する。
【００８３】
過剰のアニオン性三核錯体、典型的には約０．００５〜０．０２ｍｏｌ／ｄｍ３を、前駆体放射性標識錯体、すなわち、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、結果として生じた四核錯体のプロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］のカチオン性、単核錯体の溶液に添加してよい。溶媒は、好ましくは極性溶媒である。ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋は溶液中にあるが、Ｚは、配位溶媒分子であってもよく、ただし、錯体および形成された最終的な生成物は、溶媒に可溶性であることに留意すべきである。メタノールならびに他のアルコール、アセトニトリル、アセトンおよびジメチルスルホキシド等の溶媒を使用してよく、これは、関連溶媒分子によるＺの迅速な置きかえをもたらす。
【００８４】
一般分子式［９９ｍＴｃＭ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、架橋配位子（Ｌ）は、ヒドロキシドである］と錯体を形成するためには、「脱離」配位子、Ｚは、酸素原子を介して配位した水（ＯＨ２）であり、放射性標識錯体（放射性同位体含有錯体）の溶液は、好ましくは水溶液である。前駆体放射性標識錯体ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋の水溶液のｐＨは、それへの三核錯体の添加の前に、弱酸性、好ましくは約５に調整する。Ｎ２パージしたアニオン性三核錯体をカチオン性放射性標識錯体の水溶液に添加した後、四核錯体の自己集合は、とりわけ溶液を１００℃の高温で例えば約１０分間にわたって撹拌した場合に、非常に急速に生じる。
【００８５】
経路Ｂを介する四核錯体：
四核錯体は、一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｚは、プロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核前駆体錯体を、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、単核前駆体錯体中のものと同じであるか、または、好ましくは極性溶媒中の配位溶媒分子である］の単核錯体の溶液に添加し、得られた溶液を混合することにより、１工程で形成することもできる。錯体ｆａｃ−［Ｍ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋を、ナノモル濃度範囲でのみ利用可能な過剰の放射性標識錯体ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋中に添加する。錯体ｆａｃ−［Ｍ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋を、典型的には、約０．０１〜０．０３ｍｏｌ／ｄｍ３の量で溶液に添加する。
【００８６】
四核錯体［９９ｍＴｃＭ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、架橋配位子は、ヒドロキシドである］を形成するために、放射性標識錯体を水溶液に溶解し、水溶液中で混合および自己集合が生じるようにＺをＯＨ２とする。一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋の単核錯体の水溶液のｐＨを、単核前駆体錯体をそれに添加しそれを混合する前に、弱酸性、好ましくは約５に調整してよい。
【００８７】
本明細書において記述されている多核錯体は、疾患を治療すること、疾患を診断すること、または疾患を治療および診断することの両方において、特定の用途を見出すことができる。したがって、多核錯体は、好適な希釈剤、賦形剤または担体と一緒に、医薬組成物に含まれてよい。
【実施例】
【００８８】
１．二核錯体の自己集合
二核錯体は、シッフ塩基およびキノリンベースのキレート剤をアンカー配位子として用いて調製した。
【００８９】
シッフ塩基は、概して、形態ＲｃＮ＝ＣＲａＲｂ、Ｒｃ≠Ｈ）のものであり、２つの金属錯体フラグメントを架橋することができる芳香族ヒドロキシル基を含んでよい。そのようなシッフ塩基配位子のイミン部分が、今度は、それぞれの金属中心に配位し、Ｒｃの性質に関して柔軟性を提供する。Ｒｃは、例えば、標的化部分または細胞毒性フラグメントを表してよい。
【００９０】
ａ）二核９９Ｔｃ錯体の調製
以下のスキーム１に示す、シッフ塩基、（Ｅ）−２−（（ｍ−トリルイミノ）メチル）フェノール（以後、Ｈｓａｌ−ｍ−ｔｏｌと称する）、（Ｅ）−２−（（シクロペンチルイミノ）メチル）フェノール（以後、Ｈ（５−Ｍｅ）ｓａｌ−ｃｐｅｎｔと称する）および（Ｅ）−５−メチル−２−（（フェネチルイミノ）メチルフェノール（以後、Ｈ（５−Ｍｅ）ｓａｌ−ＥｔＰｈｓａｌ−ｈｅｘと称する）を、ｆａｃ−［９９ＴｃＣｌ３（ＣＯ）３］２−と、アセトニトリル中、高温で反応させると、二核錯体［９９Ｔｃ２（μ２−Ｏ＾Ｎ−Ｒ１）２（ＣＯ）６］（Ｒ１＝ｍ−トルエン１、＝シクロペンタン２、＝エチルフェニル３;Ｒ２＝Ｈ１、またはメチル２,３）の迅速かつ実質的に定量的な形成があった。
【００９１】
キノリンキレート剤、８−ヒドロキシキノリン、２−アミノ−８−ヒドロキシキノリン、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンおよび８−チオキノリンを使用して、シッフ塩基を用いるものと同じ戦略を使用し、ＲｅおよびＴｃ二核錯体を形成した。Ｔｃ−９９を用いる初期実験は、シッフ塩基と同じ挙動を示す。
【００９２】
【化１７】
2021507881.tif 000019
【００９３】
スキーム１。（Ｉ）１〜３の自己集合研究において利用される３つの官能基化されたシッフ塩基キレート剤。（ＩＩ）これらのシッフ塩基キレート剤のいずれかについての反応シーケンス。典型的な反応では、［ＮＥｔ４］２［９９ＴｃＣｌ３（ＣＯ）３］、シッフ塩基配位子およびＥｔ３Ｎをアセトニトリルに溶解し、８０℃に３時間にわたって加熱する。（ＩＩＩ）Ｔｃ錯体の調製において使用される、Ｈ（ｏｘ）＝８−ヒドロキシキノリン、Ｈ（２Ａｏｘ）＝２−アミノ−８−ヒドロキシキノリン、Ｈ（５７Ｃｉｏｘ）＝５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンおよびＨ（ｔｏｘ）＝８−チオキノリンを伴う４つの官能基化されたキノリンキレート剤（Hquin）（１ａ）。（ＩＶ）キノリンキレート剤のいずれかについての反応シーケンス。
【００９４】
実験の項
１〜３（Ｈｓａｌ−ｍ−ｔｏｌに適応される）の合成：
［ＮＥｔ４］２［９９Ｔｃ（ＣＯ）３Ｃｌ３］（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した。アセトニトリル（２ｍｌ）中のＨｓａｌ−ｍ−ｔｏｌ（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。過剰のＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）を添加した。８０℃で３時間にわたって撹拌した後、溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。［Ｅｔ４Ｎ］Ｃｌを、ＴＨＦによる抽出によって除去した。黄色生成物１を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液から結晶化させた（収率：７０％）。
【００９５】
結果
ラジオＨＰＬＣは、化合物１〜３の合成後に１つの単一ピーク、および微量の副生成物を示した。化合物を単離し、Ｘ線構造解析によって特徴付けた。錯体１〜３のＯＲＴＥＰ図を図２に示す。
【００９６】
１、２および３の結晶構造から決定された重要な幾何学的パラメーターは、それぞれ、次の通りである：結合距離（Å）：Ｔｃ−Ｃ０１：１．８９９（４）、１．８９２（４）、１．９０４（４）；Ｔｃ−Ｃ０２  １．９２２（４）、１．９１４（４）、１．９１９（４）；Ｔｃ−Ｃ０３  １．８８９（４）、１．８９９（４）、１．８９６（４）；Ｔｃ−Ｏ１  ２．１５７（２）、２．１５８（２）、２．１５０（２）；Ｔｃ−Ｎ１  ２．１８８（３）、２．１７２（３）、２．１９５（３）；Ｔｃ−Ｏ１’  ２．１８９（２）、２．１９５（２）、２．１９２（２）；Ｔｃ−Ｔｃ’  ２．４２１０（５）、３．４３３５（３）、３．４２３５（５）；Ｏ１−Ｏ１’  ２．６８２１（３）、２．６７７（３）、２．６７１（３）。結合角（°）：９つの角度についてＯＣ−Ｔｃ−ＣＯ：８５．７（１）〜８８．１（２）；Ｃ０２−Ｔｃ−Ｎ１  １７９．３１（１３）、１７６．１８（１２）、１７６．１３（１３）；Ｏ１−Ｔｃ−Ｎ１  ８１．０８（９）、８２．０１（９）、８２．３７（１０）；Ｏ１−Ｔｃ−Ｏ１  ７６．１６（９）、７５．８７（８）、７５．９４（９）；Ｔｃ−Ｏ１−Ｔｃ’１０３．８１（９）、１０４．１２（８）、１０４．１（１）。
【００９７】
３つすべての結晶構造は、平面二核フレーム構造の剛性を裏付け、それによって誘発される安定性を例証するものである。平面エンティティにおいて、Ｔｃ−Ｔｃ’およびＯ１−Ｏ１’結合距離、Ｏ１−Ｔｃ−Ｏ１’およびＯ１−Ｔｃ−Ｏ１’角、ならびにねじれ角Ｔｃ−Ｏ１−Ｔｃ’−Ｏ１’等、内部幾何学的パラメーターの合意がある。結晶構造は、変動する唯一の相対原子位置が、二核化合物の周辺の外圏上の置換基であることを裏付ける。この変動は、インビボ分布に有意に影響を与えることが予期される。シッフ塩基キレート剤のＲ基のサイズに応じて、ナノメートル範囲内の分子エンティティは、この様式で調製することができる。錯体１〜３に関しては、Ｒ１−Ｒ１’およびＲ２−Ｒ２’の外側水素原子から測定した場合、二核種の寸法は、それぞれ１．７および１．３ｎｍである。
【００９８】
単核中間体は、錯体１〜３の合成中には検出されなかった。しかしながら、これは、反応過程中の何らかの段階において、存在しているはずである。故に、そのような中間体の二量化は、これらの反応条件下で急速に、１個のシッフ塩基の１つの［９９Ｔｃ（ＣＯ）３］＋部分への初期配位よりもはるかに速く、生じると結論付けることができる。
【００９９】
［９９Ｔｃ２（μ２−ｏｘ／ｔｏｘ）２（ＣＯ）６］および［９９ｍＴｃＲｅ（μ２−ｏｘ／ｔｏｘ）２（ＣＯ）６］［ｏｘ＝ヒドロキシキノリネート；ｔｏｘ＝チオキノリネート；それぞれ、スキーム１、シーケンスＩＩ、（ｂ）および（ｊ）］の構造は、対応するレニウム錯体上でモデル化されている。予備Ｘ線データは、Ｔｃ−９９およびＲｅ錯体が、図３に示すもののような構造的仮定を可能にする同形（同構造）であることを裏付けるものである。典型的には、［９９Ｔｃ２（μ２−ｏｘ）２（ＣＯ）６］におけるμＯ−μＯ距離は、［９９Ｔｃ２（μ２−ｔｏｘ）２（ＣＯ）６］のμＳ−μＳ距離の３．１３Åと比較して、わずか２．６７Åである。対応するＭ−Ｍ距離は、それぞれ３．４１および３．７７Åである。これは、構造内で明確に観察可能な、［９９Ｔｃ２（μ２−ｔｏｘ）２（ＣＯ）６］におけるわずか３°と比較して、［９９Ｔｃ２（μ２−ｏｘ）２（ＣＯ）６］において１９°のＭ−Ａ２μ２−Ｍ（Ａ＝Ｏ，Ｓ）における有意な立体ゆがみをもたらす。このゆがみおよび立体ひずみは、ｔｏｘエンティティと比較して、ｏｘ錯体の相対的不安定において現れる。
【０１００】
図３（ｃ）における構造は、［Ｒｅ２（μ２−ｔｏｘ）２（ＣＯ）６］合成から取得されるオリゴマー副産物における配位を例証するものである。図３（ｃ）に示す三核錯体は、合成時間を増大させると、約３０〜４０％の合理的な収率で取得することができる。したがって、対応する［９９Ｔｃ３Ｏ２（μ−Ｏ）２（ＬＬ）６］および［９９ｍＴｃＲｅ２Ｏ２（μ−Ｏ）２（ＬＬ）６］三量体は、アクセス可能である。
【０１０１】
ｂ）二核９９Ｔｃ９９ｍＴｃ錯体の調製
上記の９９Ｔｃ二量体を形成するために使用したのと同じ反応を、アセトニトリル中、ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋の存在下で行った。
【０１０２】
実験の項
二核９９ｍＴｃ９９Ｔｃ錯体（Ｈｓａｌ−ｍ−ｔｏｌに適応される）の調製：
１０−８ｍｏｌ／ｄｍ３の典型的な濃度を持つｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋（０．５ｍｌ）の溶液を、窒素流下で乾燥させ、アセトニトリル（１ｍｌ）に溶かし、アセトニトリル（３ｍｌ）中の［ＮＥｔ４］２［９９Ｔｃ（ＣＯ）３Ｃｌ３］（４０．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。アセトニトリル（２ｍｌ）中のＨｓａｌ−ｍ−ｔｏｌ（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および過剰のＮＥｔ３（０．１ｍｌ滴）を添加し、溶液を８０℃で３時間にわたって撹拌した。
【０１０３】
結果
９９ｍＴｃを含む錯体は、γ−トレースで観察され、β−トレースで観察される９９Ｔｃのみを含む錯体の保持時間と等しい保持時間を有していた。９９Ｔｃ２および９９Ｔｃ９９ｍＴｃ化合物の同一性を明白に決定するために、これらをＨＰＬＣに同時注入し、保持時間を図４に示す通りに比較した。等しい保持時間は、［９９Ｔｃ９９ｍＴｃ（μ２−Ｏ＾Ｎ−Ｒ１）２（ＣＯ）６］の形成を裏付けるものであった。
【０１０４】
ｃ）二核９９ｍＴｃ−Ｒｅ錯体の調製
二核錯体１〜３と同族であるが、１つの９９ｍＴｃ金属中心および１つのＲｅ金属中心を大量のＲｅ２同族体と一緒に含む、錯体を調製した。
【０１０５】
ｆａｃ−［９９ＴｃＣｌ３（ＣＯ）３］２−の二量化反応は、有機溶媒または水／ＭｅＯＨ混合物中で行われる場合、スキーム１のシッフ塩基の存在下で、ｆａｃ−［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］２−では起こらないことが分かった。シッフ配位子Ｈｓａｌ−ｍ−ｔｏｌの存在下での反応は、以下のスキーム２において、反応ａ）に従い、ｆａｃ−［Ｒｅ（Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）（ＣＯ）３（Ｓｏｌ）］（４）型の単核錯体を排他的に産出した。
【０１０６】
【化１８】
2021507881.tif 000020
【０１０７】
スキーム２。二核９９ｍＴｃＲｅ錯体の自己集合。反応ａ）レニウムは、単核錯体（４）を産出するのみである。反応ｂ）９９Ｔｃは、二核錯体（１〜３）を産出するのみであり、反応ｃ）９９ｍＴｃおよびＲｅの混合により、単核レニウム錯体（４）および混合９９ｍＴｃＲｅ錯体（５）を得る。ｃ）についての反応条件：［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］およびｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋を、アセトニトリルに溶解した。Ｈｓａｌ−ｍ−ｔｏｌおよびＮＥｔ３を添加し、混合物を８０℃に３時間にわたって加熱した。
【０１０８】
ＲｅおよびＴｃ同族体の異なる挙動は、熱力学的特徴によるものよりもむしろ、低酸化状態における実質的に異なる反応速度論によるものであると考えられる。
【０１０９】
ｆａｃ−［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］２−およびｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋の混合物が、上述した９９Ｔｃ反応と同様に、アセトニトリル中、シッフ塩基の存在下で、どのように挙動するかも試験した。スキーム２における反応ｃ）は、反応ａ）と同じ条件下で行った。
【０１１０】
実験の項
二核９９ｍＴｃＲｅ錯体（５）の調製：
１０−８ｍｏｌ／ｄｍ３の典型的な濃度を持つｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋（０．５ｍｌ）の溶液を、窒素流下で乾燥させ、アセトニトリル（１ｍｌ）に溶かし、アセトニトリル（１ｍｌ）中の［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。アセトニトリル（１ｍｌ）中のＨｓａｌ−ｍ−ｔｏｌ（６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および過剰のＮＥｔ３（８滴）を添加し、溶液を８０℃で３時間にわたって撹拌した。
【０１１１】
結果
Ｈｓａｌ−ｍ−ｔｏｌとの反応により、定量的収率の単核レニウム錯体（４）、および混合金属二核錯体［９９ｍＴｃＲｅ（μ２−Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）２（ＣＯ）６］（５）を得た。９９ｍＴｃ前駆体錯体はナノモル範囲内の非常に低い濃度で存在するため、１の９９ｍＴｃ類似体を産出するための二量化は、速度論上の理由から予期されていない。単核Ｒｅ錯体４が最も安定な形態であれば、９９ｍＴｃフラグメントおよび追加の配位子による二量化も予期されない。したがって、二核錯体５は、混合元素二核錯体の形成を可能にする単量体４よりも熱力学的に有利である。粗反応混合物のＨＰＬＣトレースを図４に示す。
【０１１２】
［９９ｍＴｃＲｅ（μ２−Ｏ＾Ｎ−ｍ−ｔｏｌ）２（ＣＯ）６］（５）と同様であるが、上記のスキーム１に従いシッフ塩基キレート剤がＨ（５−Ｍｅ）ｓａｌ−ｃｐｅｎｔまたはＨ（５−Ｍｅ）ｓａｌ−ＥｔＰｈｓａｌ−ｈｅｘである二核錯体も調製し、キレート剤Ｈｓａｌ−ｍ−ｔｏｌを参照して上述したのと同様の結果が取得された。
【０１１３】
スキーム３に従い、対応するキノリンベースの二核錯体のための同様の合成手順を観察し、さらに想定した。
【０１１４】
【化１９】
2021507881.tif 000021
【０１１５】
スキーム３。キノリンキレート剤による二核９９ｍＴｃＲｅ錯体の自己集合のための戦略。反応ａ）により、単核錯体（４ａ）を産出するが、３〜５時間にわたって加熱して、二核Ｒｅ２二量体（４ｂ）を取得する。シッフ塩基系についてのスキーム２において上述したものと同様の合成プロトコールが、二核種１ａおよび５ａを取得するために例証および想定される。長時間加熱すると、図３（ｃ）の一般式ＶＩＩの三量体錯体が合理的な収率で取得される。
【０１１６】
二座架橋キレート剤の存在下での自己集合プロセスは、明確に定義された９９ｍＴｃ−Ｒｅ錯体の形成につながる。１つの同じ化合物中における２つの元素、９９ｍＴｃおよびＲｅの組合せは、セラノスティクスにおける研究への新たな道を拓くことができる。９９ｍＴｃを含む二核錯体は、それらのインビボ薬理学に潜在的に準拠するように、トレースされ得る。シッフ塩基骨格は、いかなる種類または構造のものでもあり得ること、および標的化分子または細胞毒性剤を含んでもよいことが予見される。
【０１１７】
９９ｍＴｃで標識された二核錯体は、単一の工程で調製することができる。二官能性配位子および単一の９９ｍＴｃ原子を用いる古典的な標識手順とは対照的に、金属は、「配位子」として作用する遷移金属前駆体錯体として、二核クラスターに自己集合する。この例において記述されている化合物は、可変部分、つまり、シッフ塩基配位子においてはＲ１およびＲ２ならびにキノリンベースの配位子においてはＲ２ａ〜Ｒ７ａを含み、これらは、生物活性または診断的性質となるように選択または官能基化されてよい。さらに、金属中心は、治療または診断機能を発揮してよい。
【０１１８】
９９ｍＴｃを組み込んだ二核錯体は、その濃度がナノモル範囲内であることから、単核９９ｍＴｃ錯体の排他的な存在下で形成する可能性は低い。非常に低濃度のこれらの同位体は、９９Ｍｏから一度に発生することができ、したがって、二次反応速度論は低速である。９９ｍＴｃを含む上記の二核錯体の調製は、同族金属錯体が放射性医薬品を調製するためのビルディングブロックとして使用される、独自のアプローチを提供する。その上、これは、官能性およびサイズによって変動し得る予め設計されたナノ材料分子エンティティを取得する、便利で簡単な手法を提示することができる。
【０１１９】
２．四核錯体の自己集合
前駆体遷移金属錯体として単核Ｒｅ錯体を用いて、図１の概念的な経路ＡおよびＢの両方のためのモデル反応を行って、９９ｍＴｃで標識された多核錯体を調製する実現可能性をさらに実証した。
ａ）三核前駆体錯体を介する四核９９ｍＴｃ−Ｒｅ錯体の調製（経路Ａ）
経路Ａに従う錯体フラグメントの不完全な多核クラスターへの導入は、前駆体の最終生成物への順次構築を必要とする。例えば、キュバン様構造を持つ四核錯体［Ｒｅ４（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］の段階的構築を行った。不完全なアニオン性三核錯体は、以下のスキーム４に示す通りの弱塩基性条件下、前駆体ｆａｃ−［Ｒｅ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋（６）から［Ｒｅ２（μ２−ＯＨ）３（ＣＯ）６］−（７）および［Ｒｅ３（μ２−ＯＨ）３（μ３−ＯＨ）（ＣＯ）９］−（８）を介して段階的に形成する。６、７および８の９９Ｔｃ同族体も調製した。アルコラートまたはチオラート架橋を持つ、同様の多核錯体も調製した。
【０１２０】
【化２０】
2021507881.tif 000022
【０１２１】
スキーム４。三核クラスター［Ｒｅ３（μ２−ＯＨ）３（μ３−ＯＨ）（ＣＯ）９］−（８）の段階的構築。事前集合は、９９ｍＴｃへの配位のための頂点を残す。「Ｒｅ」は、８において示されている通り、ｆａｃ−［Ｒｅ（ＣＯ）３］＋フラグメントと命名する。
【０１２２】
金属は、潜在的にさらなる有機機能に結合している、配位しているまたは懸垂しているだけの、単一原子によって架橋される。ｆａｃ−［Ｒｅ（ＣＯ）３］＋フラグメントについて、これは、アルコラート基（アルコキシ配位子）由来の酸素、またはチオレート由来、すなわちμ２−もしくはμ３−Ｏ／ＳＲモチーフ由来の硫黄であるかもしれない。酸素、硫黄またはセレンは、末端ドナーとして弱く配位し、さらなる金属中心と架橋して単一原子架橋を持つ多核クラスターを形成する傾向を呈することから、配位原子となり得る。したがって、［Ｒｅ３（μ２−ＯＨ）３（μ３−ＯＨ）（ＣＯ）９］−（８）等の不完全なクラスターは、さらなる金属中心または錯体フラグメントに配位しやすく、したがって、９９ｍＴｃで標識され得る。
【０１２３】
スキーム１における経路Ａの事前集合アプローチに従う、不完全な、別個に調製されたＲｅ３クラスター８の９９ｍＴｃ前駆体ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋との反応は、９９ｍＴｃを組み込んだ立方体様クラスターにつながる。Ｒｅ３クラスターの失われた頂点をｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３］＋フラグメントまたは別の金属で満たして、立方体を完成させる。ｆａｃ−［Ｒｅ（ＣＯ）３］＋部分で立方体を完成させることにより、極めて安定なキュバン錯体［Ｒｅ４（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］を産出する。
【０１２４】
実験の項
８からの四核９９ｍＴｃＲｅ３クラスター９の調製（経路Ａ）：
１０−８ｍｏｌ／ｄｍ３の典型的な濃度を持つｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋−水溶液（０．９ｍｌ）のｐＨを、ＨＣｌおよび酢酸緩衝液（０．２Ｍ、０．２ｍｌ）で５に調整した。この溶液（０．５ｍｌ）を、８（３．０ｍｇ、２．９７μｍｏｌ）を含有するＮ２パージしたマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波中、１００℃で１０分間にわたって加熱した。ＨＰＬＣ分析は、９の９４％収率を証拠立てる。ＨＰＬＣ：２１．２分。
【０１２５】
結果
三核錯体［Ｒｅ３（μ２−ＯＨ）３（μ３−ＯＨ）（ＣＯ）９］−（８）をｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋と反応させると、混合金属四核クラスター［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］（９）が定量的収率で形成される。同族体［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］（９）および［Ｒｅ４（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］（１０）のＨＰＬＣ同時注入ならびにＵＶ／ｖｉｓおよびガンマトレース保持時間を比較することにより、２つの化合物の同一性が裏付けられ、９および１０のこれらのＨＰＬＣトレースを図６に示す。
【０１２６】
レニウムクラスター８は、典型的にはナノモル濃度範囲内で存在する９９ｍＴｃ錯体に対して大過剰で存在することから、およびさらに９９ｍＴｃの６時間の半減期を考慮すると、標識反応後、生成物の大部分は、四核Ｒｅ錯体である。
【０１２７】
ｂ）単核前駆体錯体の自己集合による四核９９ｍＴｃ−Ｒｅ錯体の調製（経路Ｂ）
６およびｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋のわずかに酸性の混合物から四核９９ｍＴｃＲｅ−錯体９を形成するための１工程、ワンポット反応を伴う自己集合戦略を行い、反応を以下のスキーム５に示す。
【０１２８】
【化２１】
2021507881.tif 000023
スキーム５。単核前駆体６とその９９ｍＴｃ同族体との間の弱酸性条件下での自己集合反応により、四核キュバン型クラスター９および１０を産出する。９および１０における「Ｒｅ」は、ｆａｃ−［Ｒｅ（ＣＯ）３］＋フラグメントを表す（明瞭にするためにＣＯ配位子は示されていない）。
【０１２９】
実験の項
６からの四核９９ｍＴｃＲｅ３クラスター９の調製（スキーム４、経路Ｂ）：
１０−８ｍｏｌ／ｄｍ３の典型的な濃度を持つｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋（０．５ｍｌ）の水溶液のｐＨを、前述した通りに５に調整し、［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（３．１ｍｇ、４．０２μｍｏｌ）を含有するＮ２パージしたマイクロ波バイアルに移した。２０℃で１０分間にわたる撹拌およびその後のマイクロ波オーブン内１００℃で１０分間にわたる加熱により、ＨＰＬＣ分析によれば９０％収率の９を生じさせた。
【０１３０】
結果
スキーム４に示す１工程反応では、反応において使用した過剰の６による大量の１０の他に、定量的収率の９を得た。１０との同時注入のない粗反応混合物のＨＰＬＣトレースを図７に示す。これは、１０のＵＶ−トレースおよび四核９９ｍＴｃＲｅ錯体（９）のγ−トレースを示すものである。
【０１３１】
自己集合戦略は、異なる元素であるが同様の化学的および物理的特性を有する周期表において同じ族の金属を組み込んだ同族前駆体金属錯体が、多目的な多核およびヘテロ核錯体を形成するためのビルディングブロックとしてどのように使用され得るかを実証する。低濃度でのみ利用可能な医療用放射性同位体を含む多核錯体を調製することができる。このアプローチは、極めて低濃度の放射性同位体の存在にもかかわらず、多核錯体への放射性同位体の組み込みを可能にし、幅広い応用を見出すことができる。その使用は、医療セラノスティクスの分野を超えて、特定の放射性同位体を含む多核錯体が必要とされるが、放射性同位体が希少資源である場合または他の理由から少量でのみ利用可能である場合、任意の他の潜在的応用まで拡大することができる。
【０１３２】
生命科学におけるそれらの応用の観点から、多核錯体は、１つを超える標的化または生物活性部分を潜在的に送達することができる。例えば、１つを超える治療的金属中心または他の治療的部分は、対応する生物学的標的受容体に結合すると、錯体の配位周辺から生物学的標的へ特定の時間で送達され得る。明確に定義された組成物を調製することおよび標的化／生物活性エンティティの統合における困難は、自己集合によって多核錯体を調製する上述した方法によって、少なくとも部分的に軽減され得る。
【０１３３】
医療機器によって検出され得る放射性同位体または放射性元素を含む多核錯体は、セラノスティクスにおいて用途を見出すことができる。例えば、多核クラスター中の１つの金属がγ−放出体であれば、錯体は、全体として、セラノスティックポテンシャルを有する。放射性同位体または放射性元素は、多核錯体の生物学的挙動に準拠するための非侵襲的方法を提供する。同族前駆体錯体は、自己集合によって形成する多核金属錯体が単一の錯体において複数の標的化および／または細胞毒性剤を含むようなものが選択され得る。これは、生物学的標的発見および／または薬物送達におけるそれらの作用機序に関して、それらの多目的性を潜在的に増大させる。
【０１３４】
好都合なことに、多核錯体またはクラスターは、自己集合経路に沿って、単核前駆体から、または事前集合したクラスターフラグメント、すなわち配位子として役立つフラグメントを完成させることによってのいずれかで、調製することができる。例えば、不完全な別個に調製されたＭ３（Ｍ＝Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃ）クラスターは、ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３］＋部分を組み込んで、立方体を完成させることができる。この例の架橋配位子はヒドロキシドであるが、当業者ならば、これらを、数ある中でも、チオール、官能基化されたアルコキシド、官能基化されたチオレートおよび官能基化されたセレノレートで置きかえてよいことが分かるであろう。単核前駆体とのワンポット反応は、１工程で生成物をもたらす。第二に、シッフ塩基またはキノリンベースのキレート剤等の二座架橋配位子を用いて、二核錯体を単一の工程で調製することができる。二座架橋配位子は、そのような多核錯体の選択された応用のためにさらに官能基化されてよい。多核錯体および本明細書において記述されているそれらを調製するためのプロセスは、単核錯体に可能である上に、異なる様相を組み込むことができるさらなる誘導体化のための足場として、より多目的な錯体を提供する。
【０１３５】
明細書全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語「を含む（comprise）」または「を含む（comprises）」もしくは「を含む（comprising）」等の変化形は、記載されている整数または整数の群の包含を示唆するものであり、任意の他の整数または整数の群の除外を示唆するものではないことが理解されるであろう。
【図１】
2021507881.tif 000031
【図２】
2021507881.tif 000032
【図３】
2021507881.tif 000033
【図４】
2021507881.tif 000034
【図５】
2021507881.tif 000035
【図６】
2021507881.tif 000036
【図７】
2021507881.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月8日(2020.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遷移金属と、
前記遷移金属と同じ配位数を有する放射性同位体であって、前記放射性同位体が、遷移金属の同位体または周期表において前記遷移金属と同じ族の元素の同位体である、放射性同位体と、
前記遷移金属および前記放射性同位体に配位して、前記遷移金属および前記放射性同位体を連結している架橋配位子と、
前記遷移金属および前記放射性同位体のそれぞれに配位しているペンデント配位子と
を含む、多核錯体。
【請求項２】
前記放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）またはレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）である、請求項１に記載の多核錯体。
【請求項３】
前記遷移金属が、マンガン（Ｍｎ）、テクネチウム（Ｔｃ）およびレニウム（Ｒｅ）からなる群から選択される、請求項１から２のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項４】
前記遷移金属がレニウムである場合、レニウムは、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）またはレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）から選択されるレニウムのβ−放射線放出同位体であり、前記遷移金属がテクネチウムである場合、テクネチウムは、テクネチウム−９９（９９Ｔｃ）同位体である、請求項３に記載の多核錯体。
【請求項５】
一般式［９９ｍＴｃＭ（μ２−Ｌ）２（ＣＯ）６］
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
μ２−Ｌは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子、炭素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する二座架橋配位子であり、ここで、前記二座配位子の配位原子の１つは、架橋配位原子として９９ｍＴｃおよびＭの両方に配位し、同じ二座配位子の他の配位原子は、９９ｍＴｃまたはＭの一方に配位する］
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項６】
前記二座配位子（μ２−Ｌ）が、シッフ塩基キレート剤である、請求項５に記載の多核錯体。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2021507881.tif 000038
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項５または請求項６に記載の多核錯体。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）：
【化２】
2021507881.tif 000039
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、任意選択により置換されている環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている環式もしくは多環式炭化水素または任意選択により置換されている複素環もしくは多複素環であるか、
あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項９】
前記ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される、請求項７または請求項８に記載の多核錯体。
【請求項１０】
前記多環式芳香族炭化水素が、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンおよびフェナントレンからなる群から選択される、請求項７から９のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１１】
前記多環式芳香族炭化水素の芳香族構造上のペンデント官能基が、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリンからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、請求項７から１０のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１２】
１個または複数のＲａ、ＲｂおよびＲｃが、単独でまたは一緒になって、選択された受容体に対して公知の親和性の生物学的に活性な官能性基で官能基化されている、請求項７または請求項８に記載の多核錯体。
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2021507881.tif 000040
［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｒ１は、ｍ−トルエン基、シクロペンタン基またはエチルベンゼン基であり、Ｒ２は、水素またはメチル基である］
を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１４】
前記二座配位子（μ２−Ｌ）が、キノリンベースのキレート剤である、請求項５に記載の多核錯体。
【請求項１５】
一般式（ＩＶ）
【化４】
2021507881.tif 000041
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり、
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、カルボキシレート、アルデヒド、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項１４に記載の多核錯体。
【請求項１６】
一般式［９９ｍＴｃＭ２Ｏ２（μ−Ｌ）２（ＬＬ）６］
［式中、
Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、
μ−Ｌは、オキシド（Ｏ２−）またはスルフィド（Ｓ２−）から選択される架橋配位子であり、
ＬＬは、９９ｍＴｃおよびＭのそれぞれに別個に配位し、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、窒素原子、炭素原子およびリン原子からなる群から独立して選択される少なくとも２個の配位原子を有する、二座ペンデント配位子である］
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項１７】
一般式（Ｖ）：
【化５】
2021507881.tif 000042
［式中、
Ｍ１、Ｍ２またはＭ３のうちの少なくとも１つは、９９ｍＴｃであり、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３の残りの金属中心は、Ｍｎ、ＲｅもしくはＴｃまたはそれらの任意の組合せであり、
Ａは、酸素、硫黄またはセレン原子であり、
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、カルボキシレート、アルデヒド、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているポリ（アリール）、任意選択により置換されているポリ（ヘテロアリール）、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０カルボシクリルまたは任意選択により置換されているヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、酸素、窒素、硫黄、セレンまたはハロゲン原子からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子をそれぞれ任意選択により含むか、
あるいは、Ｒ２ａ〜Ｒ７ａは、一緒になって、任意選択により置換されている多環式芳香族炭化水素、任意選択により置換されている多環式芳香族複素環、任意選択により置換されている多環式炭化水素または任意選択により置換されている多複素環である］
を有する、請求項１６に記載の多核錯体。
【請求項１８】
Ｒ２ａ〜Ｒ７ａのうちの１つまたは複数が、別個にまたは一緒になって、選択された受容体に対して公知の親和性の生物学的に活性な官能性基である、請求項１５または請求項１７に記載の多核錯体。
【請求項１９】
Ｒ２ａが、アミノ基（−ＮＨ２）であり、Ｒ３ａ〜Ｒ７ａが、水素であるか；または、Ｒ２ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａが、水素であり、Ｒ５ａおよびＲ７ａが、塩素であるか；または、Ｒ２ａ〜Ｒ６ａが、水素であり、Ｒ７ａが、チオール（−ＳＨ）である、請求項１５または請求項１７に記載の多核錯体。
【請求項２０】
一般式：［９９ｍＴｃＭ３（Ｌ）４（ＣＯ）１２］［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｌは、酸素原子、硫黄原子およびセレン原子からなる群から選択される配位原子を有する架橋配位子である］を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項２１】
キュバン構造および一般式（ＶＩ）：
【化６】
2021507881.tif 000043
［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｌは、酸素原子、硫黄原子およびセレン原子からなる群から選択される配位原子を有する単座架橋配位子である］
を有する、請求項２０に記載の多核錯体。
【請求項２２】
前記架橋配位子（Ｌ）が、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択される、請求項２０または請求項２１に記載の多核錯体。
【請求項２３】
前記Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ１０チオレートおよびＣ１〜Ｃ１０セレノレートが、生物活性または標的化部分で官能基化されている、請求項２２に記載の多核錯体。
【請求項２４】
分子式［９９ｍＴｃＲｅ３（μ３−ＯＨ）４（ＣＯ）１２］および構造式（ＶＩＩ）：
【化７】
2021507881.tif 000044
を有する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の多核錯体。
【請求項２５】
溶液中での自己集合によって多核錯体を調製する方法であって、
遷移金属の多核または単核前駆体錯体を、前記遷移金属と同じ配位数の放射性同位体を含む単核錯体と、選択された溶媒中で混合する工程
を含む、方法。
【請求項２６】
溶液中で、遷移金属の前記多核または単核前駆体錯体が、アニオン性であり、前記放射性同位体を含む単核錯体が、カチオン性であり、前記前駆体錯体および前記放射性同位体を含む錯体の両方が、八面体配位幾何構造を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）であり、前記遷移金属が、マンガン、テクネチウムおよびレニウムからなる群から選択される、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記単核前駆体錯体が、溶液中で一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｘ）３（ＣＯ）３］２−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、ＭがＲｅである場合、Ｘは、Ｂｒであり、ＭがＴｃである場合、Ｘは、Ｃｌである］を有し、放射性同位体を含む前記単核錯体が、溶液中で一般分子式［９９ｍＴｃ（Ｙ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｙは、水（ＯＨ２）または溶媒分子から選択される中性配位子である］を有する、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、水、アルコール、アセトニトリル、アセトンまたはジメチルスルホキシドである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記混合する工程を、二座配位子の存在下で、好ましくは、過剰塩基の存在下、６０℃〜９０℃の間の高温で行って、請求項５から１９のいずれか一項に記載の多核錯体を形成する、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２０から２４のいずれか一項に記載の多核錯体が、一般分子式ｆａｃ−［Ｍ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、Ｚは、プロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核前駆体錯体を、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、プロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核錯体の溶液に添加し、結果として生じた溶液を混合することにより、１工程で形成される、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２０から２４のいずれか一項に記載の多核錯体が、前記放射性同位体を含む錯体の配位のための頂点を残す、一般分子式［Ｍ３（μ２−Ｌ）３（μ３−Ｌ）（ＣＯ）９］−［式中、Ｍは、Ｍｎ、ＲｅまたはＴｃであり、μ２−Ｌは、２つの金属中心に配位している、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択される単座配位子であり、μ３−Ｌは、３つの金属中心に配位している、ヒドロキシド（ＯＨ−）、チオール（ＳＨ−）、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシド、任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０チオレートおよび任意選択により官能基化されたＣ１〜Ｃ１０セレノレートからなる群から選択される単座配位子である］を有するアニオン性三核錯体の形態の多核前駆体錯体を事前に集合させ、前記アニオン性三核錯体を、一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋［式中、Ｚは、四核錯体のプロトン化された単座架橋配位子（Ｈ−Ｌ）である］の単核錯体の溶液に添加することおよび結果として生じた溶液が混合されることによって形成される、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
一般分子式ｆａｃ−［９９ｍＴｃ（Ｚ）３（ＣＯ）３］＋の単核錯体の溶液のｐＨが、混合する前に約５に調整される、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｚが、ＯＨ２であり、前記溶液が、水溶液である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の多核錯体と、希釈剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2021507881.tif 000045
2021507881.tif 000046