(57)【要約】  式Ｉ’〜ＩＩＩ’の化合物、ならびにその調製および使用、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに核輸送モジュレーターとしてのその使用が提供される。ヒトの一定の神経障害および疾患、ならびに一定の種類のがんの処置または予防における化合物または医薬組成物の使用も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）または式（ＩＩＩ’）の構造を有する化合物：
【化１】
2021525781.tif 000105
その立体異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ１のいずれのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、場合により独立に、重水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ２のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４はＣ１〜６アルキルから独立に選択される、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノを形成し；Ｒ３およびＲ４のいずれのアルキルまたはシクロアルキルアミノも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）。
【請求項２】
式（Ｉ’）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ’）の構造を有し、Ｒ１を有する二重結合の配置がＥまたはＺのいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ’）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ３〜６シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が置換Ｃ１〜６アルキルであり；置換基がメチル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が置換Ｃ３〜６シクロアルキルであり；置換基がメチル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、イソブチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、シクロペンテニルおよびテトラヒドロフラン、
【化２】
2021525781.tif 000106
からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４−メチル−２−ペンチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、
【化３】
2021525781.tif 000107
からなる群から選択され；
最も好ましくは、Ｒ２が、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、
【化４】
2021525781.tif 000108
からなる群から選択され；
場合により、Ｒ２が、２−メチルオキシラニル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブタニルおよび
【化５】
2021525781.tif 000109
からなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、その１個または２個の炭素原子が窒素原子で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ５〜６ヘテロアリールであり、その１個または２個の炭素原子が窒素または硫黄原子で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ６ヘテロアリールであり、その１個または２個の炭素原子が窒素原子で置換されており；１つまたは複数の置換基がＮＨ２、−ＯＨ、ハロゲンおよび−ＣＮから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、非置換または置換された
【化６】
2021525781.tif 000110
からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ１が、非置換または置換された
【化７】
2021525781.tif 000111
からなる群から選択され；
場合により、Ｒ１が、非置換または置換されたフリル、ピロリル、イミダゾリル（ｉｍｄａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が置換されたＣ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、その１個または２個の炭素原子が窒素原子で置換されており；１つまたは複数の置換基がハロゲンおよび−ＣＮから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が非置換または置換されたＣ５〜１０ヘテロアリールであり、置換されたＣ５〜１０ヘテロアリールでは、その１個または２個の炭素原子が窒素または硫黄原子で置換されており、１つまたは複数の置換基がハロゲンおよび−ＣＮから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、非置換または置換された
【化８】
2021525781.tif 000112
からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ１が非置換または置換された
【化９】
2021525781.tif 000113
であり；
場合により、Ｒ１が、非置換または置換されたフェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル（ｉｍｄａｚｏｌｙｌ）、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｄａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびフェノキサチイニルから選択される、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ’）の化合物であり；Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ’）の化合物であり；Ｒ１が、１個または２個の炭素原子および関連する水素原子が窒素原子で置き換えられている、Ｃ６ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４が独立に、Ｃ１〜４アルキルである、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノ環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノを形成し；置換基が、メチル、エチル、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ４が一緒に結合してシクロアルキルアミノを形成し、Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノが、
【化１０】
2021525781.tif 000114
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ’）の化合物であり；Ｒ３およびＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換シクロアルキルアミノを形成し、置換基がメチル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択され；１つまたは複数の置換基がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）および式（ＩＩＩ’）の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下からなる群から選択される化合物：
【表１−１】
2021525781.tif 000115
【表１−２】
2021525781.tif 000116
【表１−３】
2021525781.tif 000117
【表１−４】
2021525781.tif 000118
【表１−５】
2021525781.tif 000119
【表１−６】
2021525781.tif 000120
その立体異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体または前記のいずれかの組合せをさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
補助療法または治療上有効量の１つもしくは複数の他の補助有効成分または前記のいずれかの組合せをさらに含み、前記他の補助有効成分が神経障害または神経疾患またはがんを処置するために使用される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記治療上有効量の少なくとも１つの化合物が、神経障害または神経疾患またはがんを含む、ＸＰＯ１／ＣＲＭ１活性に関連する障害または疾患を処置するためのものである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記治療上有効量の少なくとも１つの化合物が、がんを処置するためのものであり、前記補助療法が放射線を含み、前記補助有効成分が、化学療法剤、ＴＫまたはＲＴＫ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、アポトーシス促進薬、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫チェックポイント阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ、個別化がんワクチンおよびケモカイン／サイトカインを含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記治療上有効量の少なくとも１つの化合物が、神経障害または神経疾患を処置するためのものである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
患者のＸＰＯ１／ＣＲＭ１活性を調節することによって、前記患者の障害または疾患を処置または軽減するための医薬の製造における、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
前記障害または疾患が神経障害または神経疾患またはがんである、請求項３２に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項３４】
ヒト患者のＸＰＯ１／ＣＲＭ１活性を調節することによる前記患者の障害または疾患の処置または軽減に使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記障害または疾患が神経障害または神経疾患またはがんである、請求項３４に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項３６】
前記障害または疾患が神経障害または疾患である、請求項３４に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項３７】
前記神経障害または疾患が、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスである、請求項３６に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項３８】
前記障害または疾患が、がんである、請求項３４に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項３９】
前記がんが、リンパ腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、胃がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣癌、乳がん、急性骨髄性白血病、胸腺腫、食道がん、神経膠芽腫およびその他の固形腫瘍である、請求項３８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４０】
患者のＸＰＯ１／ＣＲＭ１活性を調節することによって、前記患者の障害または疾患を処置または軽減する方法であって、治療上有効量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記障害または疾患が神経障害または疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経障害または疾患が、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記障害または疾患が、がんである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが、リンパ腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、胃がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣癌、乳がん、急性骨髄性白血病、胸腺腫、食道がん、神経膠芽腫およびその他の固形腫瘍である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術の分野、特に一定の化合物、その調製および使用、ならびにこのような化合物を含む医薬組成物に関する。例示されるように、本発明は、核輸送モジュレーターとしての一定の化合物、その調製、および対応する医薬組成物に関する。本発明の化合物および／または医薬組成物は、とりわけ、神経障害またはがんを含む、患者の一定の障害または疾患を予防、処置、改善するための医薬の製造に潜在的に使用することができる。本発明の化合物および／または医薬組成物は、とりわけ、エクスポーチン−１（ＸＰＯ１）活性を調節するように作用することによって、その治療上の利益を発揮すると考えられている。
【背景技術】
【０００２】
その最初の機能が１０年前に公開されて以来、エクスポーチン−１（ＣＲＭ−１およびＸＰＯ−１として知られている、例えば、２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＸＰＯ１）は、いくつかの重要な成長調節タンパク質および腫瘍抑制因子を真核細胞の核から細胞質に輸送するための重要な「キャリア」タンパク質であることが明らかになった。エクスポーチン−１の流出が異常に高くなると（例えば、過剰発現されたＸＰＯ−１産生により）、これらの核調節因子の枯渇は、多種多様な疾患を引き起こし得る（例えば、いくつかの広範なリストについては：国際公開第２０１７／１１７５２９号パンフレットおよび国際公開第２０１７／１１７５３５号パンフレット）。
【０００３】
例えば、ＸＰＯ１は、腫瘍抑制因子、例えばｐ５３、ｐ２７、ＦＯＸＯ１、ＩｋＢを輸送する唯一の核外輸送体であり、ＧＢＭ、卵巣がん、膵臓がんおよび子宮頸がん、ＡＭＬ、ＭＭ、ＣＬＬおよびＮＨＬなどのさまざまな固形腫瘍（ｓｏｌｄ  ｔｕｍｏｒｓ）および血液悪性腫瘍で過剰発現されている。ここで、がんについてのＸＰＯ１の主な要点は、核内の腫瘍抑制タンパク質（例えば、ｐ５３、ｐ２７、ＦＯＸＯ１、ＩｋＢ）を枯渇させる、複数の種類のがん細胞におけるＸＰＯ１タンパク質の過剰発現、および増殖した細胞周期とのその関連であり、これによりがん細胞が増殖することが可能になる（例えば、Ｍ．Ｌ．Ｃｒｏｃｈｉｅｒｅら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ｖ．７、１８６３〜１８７７頁（２０１５）；ビデオ説明については、２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｋａｒｙｏｐｈａｒｍ．ｃｏｍ／ｓｉｎｅ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／）。核エクスポーチン−１の選択的阻害剤（例えば、ＫＰＴ−３３０、ＫａｒｙｏｐｈａｒｍのＳＩＮＥ薬物候補）が臨床試験を開始し、これらのがんのいくつかを処置するための有望な臨床第２相有効性を示した（例えば、２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｋａｒｙｏｐｈａｒｍ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ）。
【０００４】
一般に、選択的核外輸送タンパク質阻害剤（ＳＩＮＥ）化合物は、エクスポーチン１（ＸＰＯ１、ＣＲＭ１、染色体維持タンパク質１とも呼ばれる）の貨物（cargo）結合ポケット中のシステイン５２８（Ｃｙｓ５２８）への共有結合を介して貨物タンパク質（cargo proteins）の核外輸送を阻害し、抗増殖効果を発揮する小分子のファミリーである。ＸＰＯ１と核内の活性化された低分子量Ｇタンパク質Ｒａｎ（Ｒａｎ−ＧＴＰ）との間の相互作用により、核外輸送シグナル（ＮＥＳ）と呼ばれる疎水性残基の短いアミノ酸配列を含有するカーゴタンパク質への結合が促進される（２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ。ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４８１１５０３／）。
【０００５】
前臨床結果に基づくと、同様の病理学が、多くの炎症性、神経変性および自己免疫疾患にも関係している。例えば、結果として、グルココルチコイドは広く使用されている抗炎症薬および免疫調節薬であり、その有効性／作用機序は主に、核内のＮＦ−κＢなどの転写因子の過剰な活性を妨げるのに十分なステロイド活性化グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の回復に基づく（例えば、２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２４３５１３０／）。動物モデルでの明確な有効性から明らかなように、ＫＰＴ−３５０は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、てんかん、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチを処置する可能性を有し得る（２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐ：／／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ．ｋａｒｙｏｐｈａｒｍ．ｃｏｍ／ｓｔａｔｉｃ−ｆｉｌｅｓ／ａ８０２ｆｃ３ｅ−５８６３−４７２ｄ−９０２５−ｄ０ｅ７５ｂ５３１ｅ１ｃ）。
【０００６】
過剰なＸＰＯ−１流出によって引き起こされる疾患を阻害する薬物は、現在、米国ＦＤＡによって臨床的に有効であるとまだ証明されていないが、多くの疾患は依然として緊急に新規な薬物処置を必要としている。例えば、米国ＦＤＡは、毎年少なくとも１７０万人のアメリカ人を苦しめている外傷性脳損傷（例えば、脳震盪）を特異的に処置するための薬物の販売をまだ承認していない（例えば、２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ｅｐｄｆ／１０．１１１１／ｃｎｓ．１２５０１）。２番目の急務として、てんかん患者の約３０％は、残念ながらＦＤＡが現在承認している薬物に耐性である／耐性となる（例えば、２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５１１４２０６／ｐｄｆ／４０２６８＿２０１６＿Ａｒｔｉｃｌｅ＿１４８．ｐｄｆを参照）。３番目の例として、まれな神経膠芽腫に苦しむ患者（調査対象のヨーロッパ諸国では、年齢調整された発生率が１０万人当たり最大約３．７人：２０１８年６月１日にアクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４０５７１４３／ｐｄｆ／ｎｏｕ０８７．ｐｄｆ）は、予後が非常に悪い（例えば、同じ調査では、相対的な５年生存率は最大約４．４％に達する）。
【発明の概要】
【０００７】
以下は、本発明のいくつかの態様の概要にすぎず、これに限定されない。本明細書の全ての引用文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の開示が引用文献と異なる場合は、本明細書の開示が優先するものとする。本発明は、エクスポーチン−１活性を調節する化合物および医薬組成物、その調製、ならびに対応する医薬組成物を提供する。本発明の化合物および／または医薬組成物は、とりわけ、一定の神経障害またはがんを含む、エクスポーチン−１活性に関連する患者の一定の障害または疾患を予防、処置、改善するための医薬の製造に潜在的に使用することができる。
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）または式（ＩＩＩ’）の構造を有する化合物：
【化１】
2021525781.tif 000002
その立体異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｒ１のいずれのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、場合により独立に、重水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；Ｒ２のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４はＣ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノを形成し；Ｒ３およびＲ４のいずれのアルキルまたはシクロアルキルアミノも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）
の提供である。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、それぞれ有効量の式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の少なくとも１つの化合物または式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはこれらの組合せをさらに含み得る。
【００１０】
別の態様では、本発明は、エクスポーチン−１活性を調節することによって、とりわけ、一定の神経障害またはがんを含む、障害または疾患を患っている対象を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の少なくとも１つの化合物もしくは式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物の薬学的に許容される塩を、このような処置を必要とする対象に投与するステップを含む、または有効量の式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の少なくとも１つの化合物もしくは式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物の薬学的に許容される塩を含む有効量の医薬組成物を、このような処置を必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む一定の神経障害または疾患を患っている対象を処置する方法に関する。
【００１２】
その上別の態様では、本発明は、リンパ腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、胃がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣癌、乳がん、急性骨髄性白血病、胸腺腫、食道がん、神経膠芽腫およびその他の固形腫瘍を含む、がんを患っている対象を処置する方法に関する。
【００１３】
本発明の一態様は、一定の神経障害またはがんの処置、予防、阻害または排除に使用される医薬を調製するための式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物の使用であって、該医薬が、放射線、または治療上有効量の１つもしくは複数の任意の補助有効成分などの補助療法をさらに含み、該補助有効成分が、化学療法剤、ＴＫまたはＲＴＫ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、アポトーシス促進薬、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫チェックポイント阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ、個別化がんワクチンおよびケモカイン／サイトカインを含む、使用に関する。
【００１４】
本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物およびその薬学的に許容される塩が、ＸＰＯ１活性のモジュレーターとして有用である。したがって、本発明は、対象のＸＰＯ１活性を調節する方法であって、対象を有効量の式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の少なくとも１つの化合物または式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物の薬学的に許容される塩に曝露するステップを含む方法に関する。
【００１５】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
【００１６】
本発明の化合物、医薬組成物および方法の一定の実施形態では、式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物が、以下の詳細な説明に記載もしくは例示される種から選択される化合物である、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、それぞれ有効量の式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の少なくとも１つの化合物または式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を調製する方法に関する。本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはこれらの組合せをさらに含み得る。
【００１８】
固定用量として製剤化される場合、このような組合せ製品は、本明細書に記載される投与量範囲内の（または当業者に知られている）本発明の化合物とその投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤であるオロムシンは、アポトーシスの誘導において既知の細胞傷害剤と相乗的に作用することが分かっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、（１９９５）１０８、２８９７）。本発明の化合物はまた、組合せ製剤が不適切である場合、既知の抗がん剤または細胞傷害剤と共に連続的に投与され得る。任意の併用処置において、本発明は投与の順序において限定されない；式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）の化合物は、既知の抗がん剤または細胞傷害剤の投与の前または後に投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗がん剤との投与順序によって影響を受ける（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）５７、３３７５）。このような技術は、当業者ならびに主治医の技能の範囲内である。
【００１９】
前記方法のいずれも、流体（水など）、ループ利尿薬、ロイコボリンおよびフルオロウラシルなどの１つまたは複数の化学療法剤または抗腫瘍剤、ならびに補助化学療法剤（フィルグラスチムおよびエリスロポエチンなど）、または前記の任意の組合せの投与によって増強され得る。
【００２０】
さらに別の実施形態は、本発明の医薬製剤を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することによって、本発明の化合物を対象に投与する方法である。
【００２１】
さらに別の実施形態は、少なくとも１つの本発明の薬学的に許容される化合物と、場合により、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤または賦形剤を混合することによって、本発明の医薬製剤を調製する方法である。
【００２２】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固形調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、ビーズ、カシェおよび坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の有効成分で構成され得る。適切な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが当技術分野で知られている。錠剤、散剤、カシェおよびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。さまざまな組成物の薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、イーストン、Ｐａに見出すことができる。
【００２３】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。一例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味剤および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態調製物には、鼻腔内投与用の溶液も含まれ得る。
【００２４】
吸入に適したエアゾール調製物には、粉末形態の溶液および固体が含まれ、これは、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせられ得る。
【００２５】
使用直前に、経口投与または非経口投与用の液体形態調製物に変換されることを意図した固形調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳濁液の形態をとることができ、この目的のために当技術分野で慣用的な、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【００２７】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【００２８】
好ましくは、化合物は経口または静脈内投与される。
【００２９】
好ましくは、医薬調製物は単位剤形である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【００３０】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、さらにより好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇで変化し得るまたは調整され得る。
【００３１】
使用される実際の投与量は、患者の要件および処置される状態の重症度に応じて変化し得る。特定の状況のための適切な投与レジメンの決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、総１日投与量は、必要に応じて１日の間に分割して小分けで投与され得る。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される１日投与レジメンは、１〜２回の分割投与で、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であることができる。
【００３２】
本明細書に開示されるいずれの実施形態も、他の実施形態と、その実施形態が本発明の異なる態様の下で説明されているとしても、これらが互いに矛盾しない限り、組み合わせることができる。さらに、ある実施形態のいずれの技術的特徴も、他の実施形態の対応する技術的特徴に、その実施形態が本発明の異なる態様の下で説明されているとしても、これらが互いに矛盾しない限り、適用することができる。
【００３３】
前記は、本明細書に開示される一定の態様を単に要約するものであり、本質的に限定することを意図するものではない。本発明のこれらの態様および他の態様ならびにさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の詳細な説明から、および本発明の実施を通じて明らかになろう。
【００３４】
本開示の実施形態のこれらのおよび他の態様および利点は、添付のスキームおよび図面を参照してなされた以下の説明から明らかになり、より容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ＲＥＶ−ＧＦＰ  Ｕ２ＯＳアッセイにおける化合物ＩＩＩによるＸＰＯ１阻害のＥＣ５０を示す図である。
【図２】ＲＥＶカーゴ阻害におけるＥＣ５０を示し、ＥＣ５０が細胞生存率に影響を及ぼさなかったことを示す図である。
【図３】ウォッシュアウト試験におけるＬＭＢによる持続的ＸＰＯ１阻害を示す図である。
【図４】化合物ＩＩＩがＸＰＯ１阻害を示し、ＲＥＶ−ＧＦＰ  Ｕ２ＯＳアッセイにおいてウォッシュアウトの２４時間後に阻害が抑止されたことを示す図である。
【図５】脳透過のカセットＰＫにおける化合物ＩＩＩとＫＰＴ−３５０の脳挙動の比較を示す図である。
【図６】ＭＴＤ試験で化合物ＩＩＩを受けたマウスの体重変化の％を示す図である。
【図７】神経膠芽腫Ｕ８７−Ｌｕｃ同所性異種移植モデルにおける化合物ＩＩＩによる腫瘍増殖阻害を示す図である。
【図８】４週間の化合物ＩＩＩ（２０ｍｇ／ｋｇで、ｔｉｗ）処置後の、腫瘍を有するマウスのビヒクル処置群対化合物ＩＩＩ処置群の生存曲線を示す図である。
【図９】処置中および処置後（７日目〜６５日目）の体重変化を示す図である。
【図１０】Ｕ８７−ｌｕｃ同所性異種移植モデルのＰＤ試験におけるＸＰＯ１化合物ＩＩＩによるＫｉ６７およびＣＲＭ１の減少を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
簡潔にするために、特許および特許出願を含む本明細書に引用される刊行物の開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
ほとんどの化学名は、本明細書においてＩＵＰＡＣ命名法を使用して作成された。いくつかの化学名は、当技術分野で知られている異なる命名法または代替名もしくは商品名を使用して作成された。名称と構造が矛盾する場合は、構造が優先する。
【００３８】
定義および一般的な用語
ここで、本発明の一定の実施形態に詳細に言及し、その例を添付の構造および式に例示する。本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正および等価物を網羅することを意図している。当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に決して限定されない。組み込まれる文献、特許、および同様の資料の１つまたは複数が、それだけに限らないが、定義される用語、用語の使用法、説明される技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
【００３９】
明確にするために別々の実施形態の文脈で説明されている本発明の一定の特徴を、単一の実施形態で組み合わせて提供することができることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の種々の特徴を、別々にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供することができる。
【００４０】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
本書で使用される場合、特に明記されていない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク：２００７に記載される。
【００４２】
上記、および本開示全体を通して使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。定義が欠落している場合、当業者に知られている従来の定義が優先する。本明細書で提供される定義が、引用される刊行物で提供される定義と矛盾するまたは異なる場合、本明細書で提供される定義が優先する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらの開いた非限定的な意味で使用される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００４５】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に示される定量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書に示される全ての量は実際の所与の値を指すことを意図しており、このような所与の値についての実験および／または測定条件による等価物および近似値を含む、当業者が備えている技能に基づいて合理的に推論されるであろうこのような所与の値への近似も指すことを意図していることが理解される。収率が百分率として与えられるときはいつでも、このような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に対するその収率が与えられる実体の質量を指す。別段の指示がない限り、パーセントとして示される濃度は質量比を指す。
【００４６】
化学的定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。代表的なアルキル基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、およびヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が含まれる。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基の１個の水素原子が本明細書で定義されるアルキル基によって置き換えられている、本明細書で定義されるアミノ基を意味する。アミノアルキル基は、以下の一般式−ＮＨ−アルキルによって定義できる。この一般式には、以下の一般式のグループ：−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルが含まれる。アミノアルキル基の例としては、それだけに限らないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基の２個の水素原子が本明細書で定義されるアルキル基によって置き換えられている、本明細書で定義されるアミノ基を意味する。ジアミノアルキル基は、以下の一般式−Ｎ（アルキル）２（式中、アルキル基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され得る）によって定義できる。
【００４９】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルが上で定義される、−Ｏ−（アルキル）を含む。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、各「アルキル」が独立に、上で定義されるアルキル基である、−（アルキレニル）−Ｏ−（アルキル）を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００５２】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香族基を意味し、その基の全ての環が芳香族である。二環式または三環式系の場合、個々の芳香環は互いに縮合している。例示的なアリール基には、それだけに限らないが、フェニル、ナフタレンおよびアントラセンが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用される「アリールオキシ」は、アリールが上記のように定義される、−Ｏ−（アリール）基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「アリールアルキル」は、アルキレニルおよびアリールが上で定義される通りである、−（アルキレニル）−（アリール）基を指す。アリールアルキルの非限定的な例としては、低級アルキル基が挙げられる。適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」は、アルキレニルおよびアリールが上で定義される通りである、−Ｏ−（アルキレニル）−アリール基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。
【００５７】
「シアノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子がシアノ（−ＣＮ）基によって置き換えられている、上で定義されるアルキル基を意味する。シアノアルキル基のアルキル部分は、分子の残りの部分への接続点を提供する。
【００５８】
本明細書で使用される「重水素」という用語は、１個のプロトンおよび１個の中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００６０】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１個または複数、例えば１個、２個または３個が、ハロゲン原子、例えば、フルオロ、ブロモまたはクロロ、特にフルオロによって置き換えられている、上で定義されるアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、それだけに限らないが、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、またはブロモエチルまたはクロロエチルが挙げられる。同様に、「フルオロアルキル」という用語は、１個または複数、例えば、１個、２個または３個のフッ素原子で置換された上で定義されるアルキル基を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキルが上記のように定義される、−Ｏ−（ハロアルキル）基を指す。例示的なハロアルコキシ基は、ブロモエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００６２】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基、例えば、１個、２個または３個のヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、分子の残りの部分への接続点を提供する。ヒドロキシアルキル基の例としては、それだけに限らないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、１，４−ジヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【００６４】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味し、炭素原子または硫黄原子に結合し得る。「Ｎ−オキシド」という用語は、窒素原子の酸化形態を指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の環炭素原子を有する、飽和または部分飽和の、単環式、縮合多環式、架橋多環式、またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の非限定的なカテゴリーは、３〜６個の炭素原子を有する飽和または部分飽和の単環式炭素環である。シクロアルキル基の例示的な例としては、それだけに限らないが、以下の部分が挙げられる：
【化２】
2021525781.tif 000003
【００６６】
「シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−（シクロアルキル）基を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素、酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される３〜１５個の環原子を有する単環式または縮合多環式芳香族複素環を指す。適切なヘテロアリール基は、ピリリウムなどの、芳香族であるために荷電しなければならない環系は含まない。いくつかの適切な５員ヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして、または多環式ヘテロアリールの一部として）は、１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子、または１個の窒素と１個の酸素もしくは硫黄、または２個、３個もしくは４個の窒素原子を有する。いくつかの適切な６員ヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして、または多環式ヘテロアリールの一部として）は、１個、２個または３個の窒素原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、それだけに限らないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。
【００６８】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、２個の環が互いに縮合しており、環の少なくとも１個が上で定義されるヘテロアリールである、２個の構成芳香環を有する、上で定義されるヘテロアリールを指す。二環式ヘテロアリールは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基を含み、非置換である、またはアミノおよびハロからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており；前記ヘテロアリールの１個または複数のＮ環員は、場合によりＮ−オキシドである。
【００６９】
当業者であれば、上に列挙または例示されるヘテロアリールおよびシクロアルキル基の種が網羅的ではないこと、ならびにこれらの定義される用語の範囲内のさらなる種もまた選択され得ることを認識するであろう。
【００７０】
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、場合により、１個もしくは複数の置換基で、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように置換され得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定される基または部分が１個または複数の適切な置換基を有することを意味する。本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、指定される基が置換基を有さないことを意味する。本明細書で使用される場合、「場合により置換された」という用語は、指定される基が非置換であるまたは指定される数の置換基によって置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記載するために使用される場合、置換はその系上の任意の原子価許容位置で起こることを意味する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「１個または複数の置換基」という表現はその系上の任意の原子価許容位置で起こり得る１〜最大可能数の置換を意味する。一定の実施形態では、１個または複数の置換基が、１個、２個、３個、４個または５個の置換基を意味する。別の実施形態では、１個または複数の置換基が、１個、２個または３個の置換基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、結合
【化３】
2021525781.tif 000004
で結合された置換基を有する式ＩＩ’の二重結合は、Ｅ配置またはＺ配置のいずれかを表す。
【００７４】
満たされていない原子価を有する本明細書で表されるいずれの原子も、原子の原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると仮定される。
【００７５】
変数（例えば、アルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２）が本明細書で提供される式または説明の２つ以上の場所に現れる場合、各出現におけるその変数の定義は、他の全ての出現におけるその定義と独立している。
【００７６】
本明細書で使用される数値範囲は、連続する整数を含むことを意図している。例えば、「０から４」または「０〜４」として表される範囲には０、１、２、３および４が含まれ、「１０〜２０％」として表される範囲には１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％および２０％が含まれる。同様に、数値範囲はまた、連続する小数を含むことも意図している。例えば、「１〜２％」として表される範囲には、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％および２．０％が含まれる。
【００７７】
多官能性部分が示されている場合、コアへの結合点は線またはハイフンによって示される。例えば、アリールオキシ−は、酸素原子がコア分子への結合点であり、アリールが酸素原子に結合している部分を指す。
【００７８】
追加の定義
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、哺乳動物クラスの任意のメンバー；チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物；ならびにラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられる。非哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本発明の一実施形態では、哺乳動物がヒトである。
【００７９】
「患者」には、ヒトと動物の両方が含まれる。
【００８０】
「阻害剤」という用語は、特定の生物学的活性を遮断する、または妨害する、化合物、薬物、酵素活性化因子またはホルモンなどの分子を指す。
【００８１】
「モジュレーター」という用語は、所与のタンパク質、受容体および／またはイオンチャネルの活性を増加もしくは減少させる、またはこれに影響を及ぼす、本発明の化合物などの分子を指す。
【００８２】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患または医学的状態の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいは生物系の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、病状、症状または医学的状態の臨床的に関連する変化を提供するために必要とされる化合物または化合物を含む組成物の量である。個々の場合における適切な「有効」量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。したがって、「有効量」という表現は、一般に、活性物質が治療上望ましい効果を有する量を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、「予防的」処置と「治療的」処置の両方を包含する。「予防的」処置は、疾患の発症、疾患の症状もしくは医学的状態の延期、出現する可能性のある症状の抑制、または疾患もしくは症状の発症もしくは再発のリスクの低減を示すことを意図している。「治療的」処置は、既存の疾患、症状または状態の重症度の軽減、または悪化の抑制を含む。よって、処置は、既存の疾患症状の悪化を改善もしくは防止すること、追加の症状が生じるのを防止すること、症状の根本的な代謝原因を改善もしくは防止すること、障害もしくは疾患を抑制すること、例えば障害もしくは疾患の発症を阻止すること、障害もしくは疾患を軽減すること、障害もしくは疾患の後退を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされた状態を軽減すること、または疾患もしくは障害の症状を停止することを含む。
【００８４】
本明細書で使用される場合、化合物「の投与」および「を投与する」という用語は、本発明の化合物、化合物を含む医薬組成物、または本発明の化合物のプロドラッグを、それを必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。非限定的な技術分野の当業者は、有効量の本発明の化合物で、現在神経障害および精神障害に苦しんでいる患者を処置することができる、または障害に苦しんでいる患者を予防的に処置することができると認識される。
【００８５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定される量の指定される成分を含む製品、ならびに指定される量の指定される成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の製品を包含することを意図している。医薬組成物に関するこのような用語は、有効成分（１または複数）および担体を構成する不活性成分（１または複数）を含む製品、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または成分の１種もしくは複数の解離を引き起こすような他の種類の反応または相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体を混合することによって調整される任意の組成物を包含する。
【００８６】
追加の化学的説明
本明細書に示されるいずれの式も、構造式によって描かれる構造ならびに一定の変形または形態を有する化合物を表すことを意図している。例えば、本明細書に示されるいずれの式の化合物も、不斉中心またはキラル中心を有し得、したがって、異なる立体異性体の形態で存在し得る。一般式の化合物の光学異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこれらの混合物を含む全ての立体異性体が、式の範囲内にあると見なされる。さらに、一定の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。このような全ての異性体形態およびこれらの混合物が、本発明の一部として本明細書で企図される。したがって、本明細書に示されるいずれの式も、ラセミ体、１つまたは複数のエナンチオマー形態、１つまたは複数のジアステレオマー形態、１つまたは複数の互変異性体またはアトロプ異性体形態、およびこれらの混合物を表すことを意図している。
【００８７】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等が含まれる。
【００８８】
「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００８９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００９０】
「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を有する立体異性体を指し、このような分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動などの高分解能分析手順およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーの下で分離することができる。
【００９１】
本明細書で使用される立体化学的定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４に従う。
【００９２】
多くの有機化合物は光学活性形態で存在する、すなわち、これらは偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する場合、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで始まる化合物は、右旋性である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることがあり、このような立体異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスで立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。
【００９３】
本明細書に開示される化合物のいずれの不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミまたはエナンチオマー的に濃縮されていることができる、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置であることができる。一定の実施形態では、各不斉原子が、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰率を有する。
【００９４】
出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な立体異性体の１つの形態で、またはこれらの混合物、例えばラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として存在することができる。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、同じシクロアルキルフレームの別の置換基に対してシスまたはトランス配置を有し得る。
【００９５】
得られた立体異性体の混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離することができる。得られた最終生成物または中間体のラセミ体は、当業者に知られている方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。好ましいエナンチオマーは、不斉合成によって調製することもできる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１）；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｅ．Ｇａｗｌｅｙ、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａｕｂｅ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、オックスフォード、英国、２０１２）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、ノートルダム、ＩＮ  １９７２）；Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ、ヴァインハイム、ドイツ、２００７）を参照されたい。
【００９６】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの、当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物との反応（例えば、キラルアルコールもしくはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤、またはジアステレオマー塩の混合物の形成）によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解または脱塩）することによって分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離され得る。
【００９７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。「薬学的に許容される塩」は、非毒性で、生理学的に許容され、それが製剤化される医薬組成物と適合性であり、製剤化および／または対象への投与に適している式（Ｉ’）の化合物の遊離酸または塩基の塩を指す。本明細書における化合物への言及は、特に明記されていない限り、前記化合物の薬学的に許容される塩への言及を含むと理解される。
【００９８】
化合物塩には、無機および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成された塩基性塩が含まれる。さらに、所与の化合物が、それだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけに限らないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、当業者であれば、化合物が双性イオン（「内塩」）として存在し得ることを認識し；このような塩は本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体中または水性媒体中で、化合物を当量などの一定量の適切な酸または塩基と反応させることによって調製し、引き続いて凍結乾燥することができる。
【００９９】
例示的な塩には、それだけに限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。
【０１００】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが含まれる。
【０１０１】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンによる塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンによる塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルならびにブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で四級化され得る。
【０１０２】
さらに、医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般的に適切であると考えられる酸および塩基は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）チューリッヒ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＭＤ、ＦＤＡから入手可能）に論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
さらに、本明細書に記載されるいずれの化合物も、このような形態が明示的に列挙されていない場合でも、このような化合物の任意の非溶媒和形態、または水和物、溶媒和物、または多形、およびこれらの混合物を指すことを意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含むさまざまな程度のイオン結合および共有結合を伴う。一定の例では、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相と分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物には、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で形成されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒が水であり、溶媒和物が水和物である。
【０１０４】
本発明の１つまたは複数の化合物は、場合により溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製方法は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１（２００４）は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を適切な量の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に周囲温度よりも高い温度で溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、赤外分光法などの分析技術は、結晶中の溶媒（または水）が溶媒和物（または水和物）として存在することを示す。
【０１０５】
本明細書に示されるいずれの式も、非標識形態ならびに同位体標識形態の化合物を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示される式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む代謝研究（例えば１４Ｃを使用）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを使用）、検出もしくはイメージング技術［陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］において、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に適し得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期または減少した投与量要件から生じる一定の治療上の利点を与え得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、スキームまたは下記の例および調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物に関する「塩」、「溶媒和物」、「多形」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体およびラセミ体の塩、溶媒和物および多形形態に等しく適用することを意図している。
【０１０７】
化学命名ツールは、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １６．０のソフトウェアである。
【０１０８】
本発明の化合物の説明
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩または異性体に関する。本発明はさらに、機能障害ＸＰＯ１活性を調節するのに有用な分子、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関する。
【０１０９】
本発明は、本明細書に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体、ならびに本明細書に記載される１つまたは複数の化合物およびその薬学的に許容される塩または異性体を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
本発明の一態様は、式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）または式（ＩＩＩ’）の構造を有する化合物：
【化４】
2021525781.tif 000005
その立体異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｒ１のいずれのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、場合により独立に、重水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；Ｒ２のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４はＣ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノを形成し；Ｒ３およびＲ４のいずれのアルキル（ａｌｋｙ）またはシクロアルキルアミノも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシおよびＣ１〜１２アルキルスルファニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）
を有する、哺乳動物のＸＰＯ１活性を調節するための化合物、組成物、キットおよび解毒剤の提供である。
【０１１１】
本発明の一実施形態では、化合物が式（Ｉ’）の構造を有する。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、化合物が式（ＩＩ’）の構造を有し、Ｒ１を有する二重結合の配置がＥまたはＺのいずれかである。
【０１１３】
本発明のその上別の実施形態では、化合物が式（ＩＩＩ’）の構造を有する。
【０１１４】
その上別の実施形態では、化合物が式（Ｉ’）の構造を有し；Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である。
【０１１５】
さらに別の実施形態では、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである。
【０１１６】
さらに別の実施形態では、Ｒ２がＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２が置換Ｃ１〜６アルキルであり；置換基がメチル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、Ｒ２が置換Ｃ３〜６シクロアルキルであり；置換基がメチル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される。
【０１１９】
その上別の実施形態では、Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、イソブチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、シクロペンテニルおよびテトラヒドロフラン、
【化５】
2021525781.tif 000006
からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４−メチル−２−ペンチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、
【化６】
2021525781.tif 000007
からなる群から選択され；
最も好ましくは、Ｒ２が、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、
【化７】
2021525781.tif 000008
からなる群から選択され；
場合により、Ｒ２が、２−メチルオキシラニル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブタニルおよび
【化８】
2021525781.tif 000009
からなる群から選択される。
【０１２０】
その上別の実施形態では、Ｒ１がＣ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、その１個または２個の炭素原子が窒素原子で置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ５〜６ヘテロアリールであり、その１個または２個の炭素原子が窒素または硫黄原子で置換されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ６ヘテロアリールであり、その１個または２個の炭素原子が窒素原子で置換されており；１つまたは複数の置換基がＮＨ２、−ＯＨ、ハロゲンおよび−ＣＮから選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、非置換または置換された
【化９】
2021525781.tif 000010
からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ１が、非置換または置換された
【化１０】
2021525781.tif 000011
からなる群から選択され；
場合により、Ｒ１が、非置換または置換されたフリル、ピロリル、イミダゾリル（ｉｍｄａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、その１個または２個の炭素原子が窒素原子で置換されており；１つまたは複数の置換基がハロゲンおよび−ＣＮから選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換または置換されたＣ５〜１０ヘテロアリールであり、その１個または２個の炭素原子が窒素原子で置換されており；１つまたは複数の置換基がハロゲンおよび−ＣＮから選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、非置換または置換された
【化１１】
2021525781.tif 000012
からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ１が非置換または置換された
【化１２】
2021525781.tif 000013
であり；
場合により、Ｒ１が、非置換または置換されたフェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル（ｉｍｄａｚｏｌｙｌ）、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｄａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびフェノキサチイニルから選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、化合物が式（Ｉ’）の化合物であり；Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、化合物が式（Ｉ’）の化合物であり；Ｒ１が、１個または２個の炭素原子および関連する水素原子が窒素原子で置き換えられている、Ｃ６ヘテロアリールである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が独立に、Ｃ１〜４アルキルである、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノ環を形成する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノを形成し；置換基が、メチル、エチル、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が一緒に結合してシクロアルキルアミノを形成し、Ｃ４〜１０シクロアルキルアミノが、
【化１３】
2021525781.tif 000014
からなる群から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物が式（ＩＩＩ’）の化合物であり；Ｒ３およびＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換シクロアルキルアミノを形成し、置換基がメチル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択され；１つまたは複数の置換基がハロゲンである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、化合物が式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）および式（ＩＩＩ’）の化合物から選択される。
【０１３４】
以下では、化学命名法がＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １６．０に基づく。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルアクリロヒドラジドである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミドである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミドである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（チアゾール−２−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパンカルボヒドラジドである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−イソブチリル−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ブチロヒドラジドである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロブタンカルボヒドラジドである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−１−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジドである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ブタンヒドラジドである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−アセチル−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルアクリロヒドラジドである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロペンタンカルボヒドラジドである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（２−メチル−２−（メチル−ｄ３）プロパノイル−３，３，３−ｄ３）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−（ペンタフルオロ−スルファネイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−（ペンタフルオロ−スルファネイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−（ペンタフルオロ−スルファネイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルアクリロヒドラジドである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピリダジン−３−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−１−ヒドロキシ−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジドである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、化合物が、（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）テトラヒドロフラン−３−カルボヒドラジドである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）テトラヒドロフラン−２−カルボヒドラジドである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−３−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）オキセタン−３−カルボヒドラジドである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｚ）−１−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−カルボヒドラジドである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｅ）−２−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリルアミドである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｅ）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリルアミドである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｅ）−２−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリルアミドである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（キノリン−３−イル）アクリルアミドである。
【０１６７】
本発明のその上別の態様は、哺乳動物のＸＰＯ１活性を調節するための化合物、組成物、キットおよび解毒剤の提供であり、このような化合物は、以下からなる群から選択される：
【表１−１】
2021525781.tif 000015
【表１−２】
2021525781.tif 000016
【表１−３】
2021525781.tif 000017
【表１−４】
2021525781.tif 000018
【表１−５】
2021525781.tif 000019
【表１−６】
2021525781.tif 000020
【０１６８】
本発明の一態様は、本明細書に開示される化合物に関する。
【０１６９】
本発明の一態様は、本明細書に開示される化合物の調製方法に関する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、一般式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）を有する一定の化合物または上に示される一定の化合物（Ｉ〜ＸＸＶＩＩ）の調製方法であって、
（ａ）式Ａの化合物：
【化１４】
2021525781.tif 000021
（式中、ＰＧはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルケン−アリールである）
を用意するステップと、
（ｂ）前記式Ａの化合物を適切な試薬と反応させて式Ｂの化合物：
【化１５】
2021525781.tif 000022
を形成するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）による反応生成物を式Ｃの化合物と反応させて、式Ｄの化合物：
【化１６】
2021525781.tif 000023
（式中、Ｒ１は式（Ｉ’）、（ＩＩ’）または（ＩＩＩ’）の化合物について上で定義される）
を形成するステップと
を含む調製方法を提供する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物を調製する調製方法であって、
（ａ）式Ｍの化合物：
【化１７】
2021525781.tif 000024
を用意するステップと、
（ｂ）前記式Ｍの化合物を適切な試薬と反応させて、式Ｎの化合物：
【化１８】
2021525781.tif 000025
を形成するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）による反応生成物を適切な試薬と反応させて、式Ｊの化合物：
【化１９】
2021525781.tif 000026
を形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）による反応生成物を適切な試薬と反応させて、式Ｋの化合物
を形成するステップと
を含む調製方法を提供する。
【化２０】
2021525781.tif 000027
【０１７２】
本発明の一態様は、機能障害ＸＰＯ１活性のモジュレーターである、またはあり得る化合物に関する。
【０１７３】
本発明の一態様は、腫瘍の処置、予防、阻害または排除に使用される医薬を調製するための機能障害ＸＰＯ１活性のモジュレーターの使用に関する。
【０１７４】
本発明の一態様は、患者の機能障害ＸＰＯ１活性を調節することによる、前記患者の障害または疾患または医学的状態の処置、予防、阻害または排除に使用される医薬を調製するための機能障害ＸＰＯ１活性のモジュレーターの使用に関する。
【０１７５】
本発明はまた、本発明の化合物を合成する１つまたは複数の方法を記載する。
【０１７６】
本発明はまた、本発明の化合物の１つまたは複数の使用を記載する。
【０１７７】
本発明はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）または他の化学療法剤との使用などの、補助剤との本発明の化合物の１つまたは複数の使用を記載する。
【０１７８】
本発明はまた、本発明の化合物を含むさまざまな医薬組成物を調製する１つまたは複数の方法を記載する。
【０１７９】
本発明はまた、患者の機能障害ＸＰＯ１活性を調節することによる、前記患者の障害または疾患または医学的状態の処置、予防、阻害または排除に使用される医薬を調製するための本発明のさまざまな医薬組成物の１つまたは複数の使用を記載する。
【０１８０】
発明の化合物の医薬組成物ならびに調製および投与
本発明は、本発明の化合物、例えば、例化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の具体的な例によると、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒およびこれらの組合せをさらに含むことができる。
【０１８１】
本発明は、疾患または障害を処置、予防または改善する方法であって、安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する薬物と１つまたは複数の治療活性剤の組合せを投与するステップを含む方法を提供する。その中でも、薬物の組合せは、がんを処置するための１つまたは複数の追加の薬物を含む。
【０１８２】
本明細書に開示される医薬組成物の化合物の量は、生物学試料のおよび患者における機能障害ＸＰＯ１活性を調節することが有効に検出され得る量を指す。有効成分は、このような処置を必要とする対象に、所望の治療効果、投与経路、および処置期間に限定されない最適な医薬有効性を提供する投与量で投与され得る。投与量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、その後に患者が従う特別な食事、同時投薬、および当業者が認識する他の因子に応じて、患者ごとに異なる。調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、さらにより好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇで変化し得るまたは調整され得る。
【０１８３】
使用される実際の投与量は、患者の要件および処置される状態の重症度に応じて変化し得る。特定の状況のための適切な投与レジメンの決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、総１日投与量は、必要に応じて１日の間に分割して小分けで投与され得る。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される１日投与レジメンは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲であり得、これらは単回または複数回投与で投与され得る。さらに別の実施形態では、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／患者／日である。
【０１８４】
本発明の化合物の一定のものは、処置のために遊離形態で、または適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグとして、存在することができることが理解されよう。薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、またはそれを必要とする患者への投与時に、本明細書に記載される化合物、またはその治療上有効な代謝産物もしくは残渣を直接的または間接的に提供する任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれる。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本明細書に開示される式（Ｉ〜Ｖ）の化合物を抽出し、次いで、粉末またはシロップなどで患者に与えることができるバルク形態で調製および包装され得る。一般に、機能障害ＸＰＯ１活性の有効な調節を得るために、毎日０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルが患者に投与される。あるいは、本発明の医薬組成物は、各物理的に別個の単位が安全かつ有効量の本明細書に開示される式（ＸＰＯ１活性）の化合物を含有する単位剤形で調製および包装され得る。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、一般に、約０．５ｍｇ〜１ｇ、または１ｍｇ〜７００ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇ、またはより好ましくは２５ｍｇ〜６０ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１８６】
本発明の医薬組成物が、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数の他の有効成分も含有する場合、本発明の化合物と第２の有効成分の重量比は、変化し、各成分の有効用量に依存し得る。したがって、例えば、本発明の化合物が他の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、例えば、約２００：１〜１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の有効成分の組合せもまた、一般に前記範囲内であるが、各場合で、組合せにおける各有効成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１８７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与された場合に、本発明の化合物の有効性を実質的に低下させ、薬学的に許容されない組成物をもたらす相互作用がなくなるように、混合された場合に医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。さらに、各賦形剤は当然、薬学的に許容されるようになるために十分に高純度でなければならない。
【０１８８】
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化するだろう。さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物において働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、一定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力のために選択され得る。一定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にするそれらの能力のために選択され得る。一定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与されると、本発明の化合物を、ある器官または体の一部から別の器官または体の一部に運搬または輸送することを容易にするそれらの能力のために選択され得る。一定の薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増強するそれらの能力のために選択され得る。
【０１８９】
適切な薬学的に許容される賦形剤には、以下の種類の賦形剤が含まれる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者であれば、一定の薬学的に許容される賦形剤が２つ以上の機能を果たし得、どれくらいの賦形剤が製剤中に存在するか、およびどの他の成分が製剤中に存在するかに応じて代替機能を果たし得ることを理解するだろう。
【０１９０】
当業者は、本発明で使用するのに適した量の適切な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能にする当技術分野の知識および技能を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤を説明し、適切な薬学的に許容される賦形剤を選択するのに有用となり得る、当業者が利用可能な資源がある。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）
【０１９１】
Ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５、編者Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、編者Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８〜１９９９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨークが挙げられ、これらの各々の内容が参照により本明細書に組み込まれ、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用されるさまざまな担体およびその調製のための既知の技術が開示されている。従来の担体媒体が、例えば、望ましくない生物学的効果を生み出す、または薬学的に許容される組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することによって、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用が本発明の範囲内で企図される。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して調製される。当技術分野で一般的に使用されている方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１９３】
したがって、本発明の別の態様は、医薬組成物を調製する方法に関する。医薬組成物は、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、ビヒクルまたはこれらの組合せとを含有し、該方法は、さまざまな成分を混合するステップを含む。本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、例えば、通常の周囲温度および圧力で調製することができる。
【０１９４】
本発明の化合物は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化されるだろう。例えば、剤形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、乳濁液、サシェおよびカシェなどの経口投与；（２）無菌溶液、懸濁液および再構成のための粉末などの非経口投与；（３）経皮パッチなどの経皮投与；（４）坐剤などの直腸投与；（５）エアゾール、溶液および乾燥粉末などの吸入；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
【０１９５】
本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ、急速溶解錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶性コーティング錠剤、糖コーティングもしくはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解または崩壊し、したがって、胃の酸性環境から有効成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングには、それだけに限らないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖コーティング錠剤は、不快な味または臭いを覆い、錠剤を酸化から保護するのに有益となり得る糖コーティングで囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、それだけに限らないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的な特性を与える。多重圧縮錠剤は、層状錠剤、およびプレスコーティングまたはドライコーティング錠剤を含む、２つ以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮錠剤である。
【０１９６】
錠剤剤形は、単独で、あるいは結合剤、崩壊剤、徐放性ポリマー、潤滑剤、希釈剤および／または着色剤を含む、本明細書に記載される１つまたは複数の担体または賦形剤と組み合わせて、粉末状、結晶または顆粒形態の有効成分から調製され得る。香味剤および甘味剤は、チュアブル錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０１９７】
本明細書で提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプンまたはアルギン酸カルシウムから調製することができる軟質また硬質カプセルとして提供され得る。ドライフィルドカプセル（ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）（ＤＦＣ）としても知られている硬質ゼラチンカプセルは、２つのセクションからなり、一方が他方の上にかぶることで、有効成分を完全に囲んでいる。軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトールまたは同様のポリオールを添加することによって可塑化されるゼラチンシェルなどの柔らかい球状のシェルである。ソフトゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有し得る。適切な保存剤は、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにアスコルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書で提供される液体、半固体および固体剤形は、カプセルにカプセル化され得る。適切な液体および半固体剤形は、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中に溶液および懸濁液を含む。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号明細書；同第４，４０９，２３９号明細書；および同第４，４１０，５４５号明細書に記載されるように調製することができる。カプセルはまた、有効成分の溶解を改変または維持するために、当業者によって知られているようにコーティングされ得る。
【０１９８】
本明細書で提供される医薬組成物は、乳濁液、溶液、懸濁液、エリキシルおよびシロップを含む、液体および半固体剤形で提供され得る。乳濁液は、１つの液体が別の液体全体に小さな小球の形態で分散されている二相系であり、水中油型または油中水型であり得る。乳濁液は、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を含み得る。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容されるアセタール；ならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの１つまたは複数のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシルは、透明な加糖水性アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含有する場合もある。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中溶液が、投与に都合よく測定されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０１９９】
他の有用な液体および半固体剤形は、それだけに限らないが、本明細書で提供される有効成分を含有するもの、ならびに１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（式中、３５０、５５０および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す）を含む、ジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコールを含む。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバマートなどの１つまたは複数の抗酸化剤をさらに含み得る。
【０２００】
適切であれば、経口投与用の投与単位製剤をマイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどに粒子状物質をコーティングまたは包埋することによって、放出を延長または持続するように調製することもできる。
【０２０１】
経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェアまたはナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号明細書に記載されているように調製することができる。
【０２０２】
本明細書で提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成される、非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として提供され得る。非発泡性顆粒または粉末で使用される薬学的に許容される担体および賦形剤には、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が含まれ得る。発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤には、有機酸および二酸化炭素源が含まれ得る。
【０２０３】
着色剤および香味剤は、上記の全ての剤形で使用することができる。
【０２０４】
本明細書に開示される化合物はまた、標的化医薬担体として可溶性ポリマーに結合することができる。このようなポリマーは、パルミトイル基によって置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０２０５】
本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出形態を含む、即時または修飾放出剤形として製剤化され得る。
【０２０６】
本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の有効成分、または所望の作用を補足する物質と共製剤化され得る。
【０２０７】
本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入または移植によって非経口的に投与され得る。本明細書で使用される非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内および皮下投与が含まれる。
【０２０８】
本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前の液体中溶液または懸濁液に適した固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形に製剤化され得る。このような剤形は、製薬科学の当業者に知られている従来の方法に従って調製することができる（上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ参照）。
【０２０９】
非経口投与を意図した医薬組成物は、それだけに限らないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、封鎖剤またはキレート剤、凍結防止剤、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスを含む１つまたは複数の薬学的に許容される担体および賦形剤を含み得る。
【０２１０】
適切な水性ビヒクルには、それだけに限らないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム液、リンガー液、等張デキストロース液、滅菌水液、デキストロースおよび乳酸加リンガー液が含まれる。非水性ビヒクルには、それだけに限らないが、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が含まれる。水混和性ビヒクルには、それだけに限らないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれる。
【０２１１】
適切な抗菌剤または保存剤には、それだけに限らないが、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸が含まれる。適切な等張剤には、それだけに限らないが、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが含まれる。適切な緩衝剤には、それだけに限らないが、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。適切な抗酸化剤は、重亜硫酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤には、それだけに限らないが、塩酸プロカインが含まれる。適切な懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０およびトリエタノールアミンオレアートを含む、本明細書に記載されるものが含まれる。適切な封鎖剤またはキレート剤には、それだけに限らないが、ＥＤＴＡが含まれる。適切なｐＨ調整剤には、それだけに限らないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸が含まれる。適切な錯化剤には、それだけに限らないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、レネックサ、カンザス州）を含むシクロデキストリンが含まれる。
【０２１２】
本明細書で提供される医薬組成物は、単回または複数回投与用に製剤化され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアルまたは注射器に包装される。複数回投与非経口製剤は、静菌または静真菌濃度の抗菌剤を含有しなければならない。全ての非経口製剤は、当技術分野で知られており、実践されているように、無菌でなければならない。
【０２１３】
一実施形態では、医薬組成物が、即時使用可能な無菌溶液として提供される。別の実施形態では、医薬組成物が、使用前に無菌のビヒクルで再構成される凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む無菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物が、即時使用可能な無菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物が、使用前にビヒクルで再構成される無菌乾燥不溶性製品として提供される。その上別の実施形態では、医薬組成物が、即時使用可能な無菌乳濁液として提供される。
【０２１４】
医薬組成物は、移植デポーとして投与するために、懸濁液、固体、半固体またはチキソトロピー性液体として製剤化され得る。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、体液に不溶性であるが医薬組成物中の有効成分が拡散することを可能にする外側高分子膜によって囲まれている固体内部マトリックス内に分散される。
【０２１５】
適切な内部マトリックスには、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが含まれる。
【０２１６】
適切な外側高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリラートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが含まれる。
【０２１７】
他の態様では、本発明の医薬組成物が、例えば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液または溶液組成物として、吸入による患者への投与に適合した剤形に調製される。一実施形態では、本発明は、乾燥粉末としての吸入による患者への投与に適合された剤形に関する。一実施形態では、本発明は、乾燥粉末としての吸入による患者への投与に適合された剤形に関する。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微細粉末としての１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に、微細粉末としての本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。乾燥粉末での使用に特に適した薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類を含む。微細粉末は、例えば、微粒子化および粉砕によって調製され得る。一般に、サイズが縮小された（例えば、微粒子化された）化合物は、（例えば、レーザー回折を使用して測定される）約１〜約１０ミクロンのＤ５０値によって定義することができる。
【０２１８】
エアゾールは、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を液化噴射剤に懸濁または溶解することによって形成され得る。適切な噴射剤には、ハロカーボン、炭化水素および他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤には、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが含まれる。式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むエアゾールは、典型的には、定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与されるだろう。このような装置は、当業者に知られている。
【０２１９】
エアゾールは、製剤の物理的安定性を改善する、弁性能を改善する、溶解度を改善する、または味を改善するための、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒および他の賦形剤などのＭＤＩで典型的に使用される追加の薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。
【０２２０】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたり患者の表皮と緊密に接触したままであることを意図された別個のパッチとして提供され得る。例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般的に記載されているように、イオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。
【０２２１】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして製剤化することができる。軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性ベースで製剤化することができる。したがって、このようなベースには、例えば、水および／または油、例えば流動パラフィン、または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒が含まれ得る。ベースの性質に応じて使用され得る増粘剤およびゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が含まれる。
【０２２２】
ローションは、水性または油性ベースで製剤化することができ、一般に、１つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有する。
【０２２３】
外用の粉末は、任意の適切な粉末ベース、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンの助けを借りて形成され得る。滴剤は、１つまたは複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または保存剤も含む水性または非水性のベースで製剤化され得る。
【０２２４】
局所調製物は、患部への１日１回または複数回の施用を介して投与することができ；皮膚領域上に密封包帯を有利に使用することができる。連続的または長期の送達は、接着リザーバーシステムを介して達成され得る。
【０２２５】
発明の化合物および組成物の使用
本明細書に開示される本発明の化合物または医薬組成物は、対象の障害または疾患またはがんを処置、予防、改善または軽減するための医薬、ならびに機能障害ＸＰＯ１活性を調節する（例えば、遮断する）ための他の医薬の製造に使用することができ、本発明の化合物は、優れた薬物動態学的および薬力学的特性を有し、毒性副作用が少ない。
【０２２６】
具体的には、本発明の組成物の化合物の量は、機能障害ＸＰＯ１活性を有効かつ検出可能に調節することができる。本発明の化合物または医薬組成物は、機能障害ＸＰＯ１活性に関連する疾患を予防、処置または軽減するために使用され得る。
【０２２７】
治療法
一実施形態では、本明細書に開示される治療法が、安全かつ有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む。本明細書に開示される各例は、安全かつ有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む、上記の疾患を処置する方法を含む。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物が、全身投与と局所投与の両方を含む、任意の適切な投与経路によって投与され得る。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸投与が含まれる。非経口投与は、経腸または経皮以外の投与経路を指し、典型的には、注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。局所投与には、皮膚への施用、ならびに眼内、膣内、吸入および鼻腔内投与が含まれる。一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物が経口投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物が吸入によって投与され得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物が鼻腔内投与され得る。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物が、１回、または複数回用量を所与の期間にわたってさまざまな時間間隔で投与する投与レジメンに従って投与され得る。例えば、用量が１日１回、２回、３回または４回投与され得る。一実施形態では、用量が１日１回投与される。さらなる実施形態では、用量が１日２回投与される。所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に用量を投与することができる。本発明の化合物またはその医薬組成物に適した投薬レジメンは、その吸収、分布、ならびに代謝および排出の半減期などの、その化合物の薬物動態特性に依存し、これは当業者によって決定され得る。さらに、本発明の化合物またはその医薬組成物についての、このようなレジメンが投与される期間を含む適切な投与レジメンは、処置される障害、処置される障害の重症度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、同時治療の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子に依存する。適切な投与レジメンは、投与レジメンに対する個々の患者の耐性を考慮して、または個々の患者の必要性が変化するにつれて、調整を必要とし得ることがこのような当業者によってさらに理解されるだろう。
【０２３０】
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じもしくは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与され得る。
【０２３１】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの有効成分、好ましくは約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇまたは約１〜５０ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、その医薬組成物または組合せの治療上有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。当業者の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するために必要な有効成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
【０２３２】
上記の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、非ヒト霊長類、例えば、サルまたは単離された器官、組織およびそれらの調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験と相関し得る。本発明の化合物は、溶液、例えば好ましくは、水溶液の形態でインビトロで、および局所的、吸入的、経腸的または非経口的に、有利には静脈内で、例えば、懸濁液としてまたは水溶液でインビボで施用することができる。
【０２３３】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物の治療上有効投与量が、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日である。医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの化合物の投与量を提供すべきである。特別な実施形態では、医薬投与単位形態が、投与単位形態当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの有効成分または必須成分の組合せを提供するように調製される。特別な実施形態では、医薬投与単位形態が、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇの有効成分を提供するように調製される。
【０２３４】
発明の好ましい実施形態
一般的合成手順
以下の例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。しかしながら、これらの実施形態は、単に本発明を実施する方法を提供するものであり、本発明はこれらの実施形態に限定されないことが理解されるべきである。
【０２３５】
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法によって調製することができ、置換基は、さらに記載がない限り、上記の式（Ｉ’〜ＩＩＩ’）について定義される通りである。以下の非限定的なスキームおよび例は、本発明をさらに例示するために提示される。
【０２３６】
当業者であれば、記載される化学反応が、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合され得、本明細書に開示される化合物を調製する代替方法が、本明細書に開示される範囲内であると見なされることを認識するだろう。当業者であれば、以下の例によって実証されるように、出発物質を変えることができ、本発明に包含される化合物を生成するために追加のステップを使用することができることを認識するだろう。場合によっては、上記の変換のいくつかを達成するために、一定の反応性官能基の保護が必要となり得る。一般に、保護基のこのような必要性、ならびにこのような基を付着および除去するために必要な条件は、有機合成の当業者には明らかであろう。例えば、本発明による非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野で既知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、首尾よく実施され得る。あるいは、既知の反応条件または本発明に開示される反応は、本明細書に開示される他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識されるだろう。
【０２３７】
以下に記載される例では、特に明記しない限り、全ての温度が摂氏度で示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＡｌｆａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの商業的供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。
【０２３８】
化合物の調製
その塩、エステル、水和物または溶媒和物を含む本発明の化合物は、任意の既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０２３９】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の分野の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及び得る温度で、出発物質（反応物質）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を当業者が選択することができる。
【０２４０】
反応は、当技術分野で既知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えばＵＶ−可視）、質量分析法などの分光手段または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって、生成物形成を監視することができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」  Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４、６（６）、８７４〜８８３）および順相
シリカクロマトグラフィーを含むさまざまな方法によって、当業者によって精製され得る。
【０２４１】
本発明の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成方法、または当業者によって理解されるその変形と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、それだけに限らないが、以下に記載される方法が含まれる。具体的には、式（Ａ）の本発明の化合物は、以下に列挙される例示的な一般的合成スキームに概説されるステップに従って合成することができ、合成スキームに含まれる反応物質または反応物質の化学基についての略語は、例で定義される。
【０２４２】
スキーム１：以下の反応順序を使用して構造Ａ１の化合物を合成する
【化２１】
2021525781.tif 000028
構造Ａ１に向けた合成は、参考文献（１、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１２、１８、１０２３４〜１０２３８；２、国際公開第２０１３／１９５４８号パンフレット；３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、１６、９４８７〜９４９７；４、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ、２０１４、１６、４２６８〜４２７１）に開示される関連手順に従って行うことができるが、これらの開示される手順に限定されない。式中、ＰＧは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルケン−アリールから独立に選択される。ニトロ化合物１−１をＮＢＳで臭素化し、次いで、鉄で還元して中間体１−２を得て、これをさらにシアン化およびヨウ素化して化合物１−３を得た。次いで、トリフルオロメチル基をアリール環に付加して、重要な中間化合物Ａ１を得た。
【０２４３】
スキーム２：以下の反応順序を使用して構造Ａ２の化合物を合成する
【化２２】
2021525781.tif 000029
化合物Ａ２を合成する代替方法が存在する。構造Ａ２に向けた合成は、参考文献（１、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１２、１８、１０２３４〜１０２３８；２、国際公開第２０１３／１９５４８号パンフレット；３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、１６、９４８７〜９４９７；４、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ、２０１４、１６、４２６８〜４２７１）に開示される関連手順に従って行うことができるが、これらの開示される手順に限定されない。ニトロ化合物２−１をＮＢＳで臭素化し、次いで、鉄で還元して中間体２−２を得て、これをさらにシアン化およびヨウ素化して化合物１−３を得た。化合物３を酸性条件下で環化してトリアゾール化合物２−４を形成し、トリフェニルメチルクロリド（ＴｒｔＣｌ）を使用してトリアゾールアミン基を保護して安定な化合物２−５を形成した。銅触媒トリフルオロメチル化法を使用して、トリフルオロメチル基を化合物２−６に導入した。その後、化合物２−６をオレフィンおよびアミンまたは誘導体と結合させて、最終生成物Ａ２を得た。
【０２４４】
スキーム３：以下の反応順序を使用して構造Ａ３の化合物を合成する
【化２３】
2021525781.tif 000030
構造Ａ３に向けた合成は、参考文献（１、国際公開第２０１４２０５３９３号パンフレット；２、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１２、１８、１９１４〜１９１７；３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５、３８、３２８７〜３２９６）に開示される関連手順に従って行うことができるが、これらの開示される手順に限定されない。化合物３−１を一連のステップに従ってスキーム１から合成して二臭化物化合物３−２を得て、次いで、１個の臭素を除去してオレフィン化合物３−３を得た。鈴木反応条件下で、さまざまな化合物を合成およびアミド化して、最終生成物Ａ３を得ることができる。
【０２４５】
例示的な化合物の調製および特性評価
本開示に包含される化合物は、さまざまなスキームを介して調製され得る。さまざまなスキームを介した１０個の例示的な化合物の詳細な調製方法を以下に記載し、特性評価の結果も列挙する。
【０２４６】
特に明記しない限り、全ての試薬はさらに精製することなく商業的供給業者から購入した。必要に応じて、標準的な方法による溶媒乾燥を使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用したプレートは、アルミニウムプレートにプレコーティングされたＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４（厚さ０．２４ｎｍ）で、次いで、ＵＶ光（３６５ｎｍおよび２５４ｎｍ）下で、またはエタノール中５％ドデカモリブドリン酸での染色およびその後の加熱を通して可視化した。カラムクロマトグラフィーは、商業的供給業者からのシリカゲル（２００〜４００メッシュ）を使用して実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ４００−ＭＲ  ＮＭＲ分光計（１Ｈについて４００．００ＭＨｚ）で室温で記録した。溶媒シグナルを
【数１】
2021525781.tif 000031
の参照として使用した。多重度を説明するために、以下の略語を使用した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ．ｓ．＝ブロードシングレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｍ＝マルチプレット。実験の詳細で使用される他の略語は以下の通りである：δ＝テトラメチルシランから低磁場側の化学シフト（ｐｐｍ）、Ａｒ＝アリール、Ａｃ＝アシル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｎ＝ベンジル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｈｚ＝ヘルツ、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｊ＝カップリング定数（ＮＭＲ）、ｍｉｎ＝分、ｈ＝時間、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｐｒｅｐ＝分取、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｔｅｒｔ＝三級、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０２４７】
例
以下に詳細に記載される本発明の実施形態は、本発明を単に説明するために例示的であり、本発明を限定するものとして解釈されないことに留意すべきである。具体的な技術も条件もない例は、当技術分野の文書の技術もしくは条件に従って、または製品説明書に従って実施することができる。製造業者なしの試薬または機器は、従来の購入を通して入手可能である。当業者であれば、以下の例によって実証されるように、出発物質を変えることができ、本発明に包含される化合物を生成するために追加のステップを使用することができることを認識するだろう。
【化２４】
2021525781.tif 000032
【０２４８】
例１：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）アクリロヒドラジド（Ｉ）
【化２５】
2021525781.tif 000033
ステップ１：プロピオール酸イソプロピル（２）の合成
イソプロパノール（１００ｍＬ）中のプロピオール酸１（３０ｇ、０．４３モル）の混合物に、２５℃でＢＦ３エーテラート（１２２．１ｇ、０．８６モル）を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を２５〜３０℃に下げ、砕氷でクエンチし、引き続いてジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、プロピオール酸イソプロピル（３５．２ｇ、収率７３％）を得た。
【０２４９】
ステップ２：イソプロピル（Ｚ）−３−ヨードアクリラート（３）の合成
プロピオール酸イソプロピル２（３５．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２５℃で酢酸（２００ｍＬ）に添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（７０．０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した（暗褐色が観察された）。温度を１１０℃に上げ、反応物をその温度で２時間維持した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、さらに３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＳＯ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下３５℃で濃縮して、（Ｚ）−イソプロピル３−ヨードアクリラート（４８．５ｇ、収率６１％）を淡黄色油として得た。
【数２】
2021525781.tif 000034
【０２５０】
ステップ３：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）ペンタフルオロスルファン（５）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物４（９．２５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を激しく撹拌し、ＮＢＳ（９．９２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって小分けで添加し、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝２５：１で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物５（１２．０４ｇ、収率９９％）を淡黄色油として得た。
【数３】
2021525781.tif 000035
【０２５１】
ステップ４：３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（６）の合成
化合物５（５．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＦｅ（５．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去した。残渣にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物６（５．１ｇ、収率９６％）を淡黄色油として得た。
【数４】
2021525781.tif 000036
【０２５２】
ステップ５：３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾニトリル（７）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６（８．６８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、ＣｕＣＮ（５．２６ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２雰囲気下１８０℃で６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液にＥＡ（２００ｍＬ）を添加し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でシリカゲルカラムで精製して、標記化合物７（３．３ｇ、収率４６％）を淡黄色固体として得た。
【０２５３】
ステップ６：３−ヨード−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾニトリル（８）の合成
化合物７（４．２３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（８．７ｍＬ）と水（１７．３ｍＬ）の混合物に懸濁し、を０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（１．２３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中溶液を１時間にわたって添加し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＣｕＩ（１７３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３．０５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴加し、次いで、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒ＰＥ：ＥＡ＝５：１でシリカゲルカラムで精製して、標記化合物８（３．６５ｇ、収率５９％）を淡黄色固体として得た。
【数５】
2021525781.tif 000037
【０２５４】
ステップ７：３−ヨード−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾチオアミド（９）の合成
化合物８（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＳ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物９（３．８ｇ、収率９８％）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
【数６】
2021525781.tif 000038
【０２５５】
ステップ８：３−（３−ヨード−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０）の合成
化合物９（３．３２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８５３ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、ギ酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物１０（３．３６ｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【数７】
2021525781.tif 000039
【０２５６】
ステップ９：３−（３−ヨード−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１）の合成
化合物１０（３．３７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（１．２９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＴｒｔＣｌ（３．５７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１でシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１１（５．３６ｇ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。
【数８】
2021525781.tif 000040
【０２５７】
ステップ１０：３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２）の合成
１００ｍＬの３つ口フラスコに、化合物１１（５．３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．４６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を装入し、次いで、フラスコ内の粗物質をＮ２雰囲気下で３回真空にした。次いで、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＴＭＳＣＦ３（４．７６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＢ（ＯＭｅ）３（２．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合溶液を上記の反応溶液に添加し、次いで、反応物をＮ２雰囲気下７０℃で２４時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物１２（４．８８ｇ、収率９９％）を黒色固体として得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
【数９】
2021525781.tif 000041
【０２５８】
ステップ１１：３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３）の合成
化合物１２（４．８８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１．６７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１．９５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して有機溶液を除去した。残渣にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１３（２．１ｇ、収率７４％）を淡黄色固体として得た。
【数１０】
2021525781.tif 000042
【０２５９】
ステップ１２：イソプロピル（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリラート（１４）の合成
化合物１３（２．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＢＣＯ（１．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および化合物３（２．０８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１４（２．０９ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【数１１】
2021525781.tif 000043
【０２６０】
ステップ１３：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（１５）の合成
化合物１４（２．０９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ  ５６ｍＬ中３．３４ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物１５（１．８９ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
【数１２】
2021525781.tif 000044
【０２６１】
ステップ１４：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）アクリロヒドラジド（Ｉ）の合成
化合物１５（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１６（８２６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ、ｖ／ｖ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（６．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加した。混合物を−４０℃で３時間撹拌し、次いで、有機溶液を真空下で濃縮した。残渣にＥＡ（１００ｍｌ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝１５：１：０．１）によって精製して、標記化合物Ｉ（５９４ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
【数１３】
2021525781.tif 000045
【０２６２】
例２：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）アクリロヒドラジド（ＩＩ）
【化２６】
2021525781.tif 000046
ステップ１：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）アクリロヒドラジド（ＩＩ）
化合物１５（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニルピリジン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥＡ：ＤＣＭ（１ｍＬ：１ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加した。混合物を−４０℃で３時間撹拌し、次いで、有機溶液を真空下で濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝１５：１：０．１）によって精製して、標記化合物ＩＩ（２３ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。その後、生成物をＨＣｌ／ジオキサン溶液で形成して、固体生成物を得た。
【数１４】
2021525781.tif 000047
【０２６３】
例３：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルアクリロヒドラジド（ＩＩＩ）
【化２７】
2021525781.tif 000048
ステップ１：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（１５）
化合物１６（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ溶液（２．６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物をｐＨ＝２〜３になるまでＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物１７（１２５ｍｇ、収率９２％）をより白色の固体として得た。
【数１５】
2021525781.tif 000049
【０２６４】
ステップ２：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルアクリロヒドラジド（ＩＩＩ）
化合物１７（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（５ｍＬ：５ｍＬ、ｖ／ｖ）中撹拌溶液を−７８℃に冷却し、０℃でピバロヒドラジド（５４．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０重量％）を添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗白色固体を得た。固体をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に添加し、２５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄して、標記生成物ＩＩＩ（１１０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
【数１６】
2021525781.tif 000050
【０２６５】
例４：（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミド（ＩＶ）
【化２８】
2021525781.tif 000051
ステップ１：イソプロピル２，３−ジブロモ−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノアート（２０）の合成
化合物１６（９．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢｒ２（６．３１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３×６０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２０  １２．２ｇ（収率９９％）を黄色固体として得た。
【数１７】
2021525781.tif 000052
【０２６６】
ステップ２：イソプロピル（Ｚ）−２−ブロモ−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリラート（２１）の合成
化合物２０（１２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、−２０℃で水酸化リチウム水和物溶液（１３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３Ｍ）を滴加した。反応物を−２０℃で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物をｐＨ＝４になるまでＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２１の粗生成物１０．６ｇ（収率９９％）を黄色固体として得た。
【数１８】
2021525781.tif 000053
【０２６７】
ステップ３：イソプロピル（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリラート（２２）の合成
化合物２１（１．０６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（３９７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下２５℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下８５℃で４時間撹拌した。２５℃に冷却し、有機溶液を濃縮した。残渣にＥＡ（２００ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物２２  ６０３ｍｇ（収率５７％）を白色固体として得た。
【数１９】
2021525781.tif 000054
【０２６８】
ステップ４：（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリル酸（２３）の合成
化合物２２（１．１６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＡｌＣｌ３（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌し、次いで、３０℃に加温し、この温度で０．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）およびＨＣｌ溶液（３０ｍＬ、１Ｎ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１０：１：０．１、ｖ／ｖ）で精製して、化合物２３  ６８４ｍｇ（収率６４％）を白色固体として得た。
【数２０】
2021525781.tif 000055
【０２６９】
ステップ５：（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミド（ＩＶ）の合成
化合物２３（６８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＭＭ（２８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルカルボノクロリダート（３４６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。その後、ＮＨ４ＯＨ溶液（２９４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに５分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥＡで溶出するシリカゲルカラムで精製して、ＩＶ  ４８０ｍｇ（収率７１％）を白色固体として得た。
【数２１】
2021525781.tif 000056
【０２７０】
例５：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミド（Ｖ）
【化２９】
2021525781.tif 000057
ステップ１：イソプロピル（Ｅ）−２，３−ジヨードアクリラート（２６）の合成
化合物２５（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２５℃でＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で８時間撹拌した。その後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、化合物２６  ４５３ｍｇ（収率４１％）を淡黄色油として得た。
【数２２】
2021525781.tif 000058
【０２７１】
ステップ２：イソプロピル（Ｅ）−２−ヨード−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリラート（２７）およびイソプロピル（Ｚ）−２−ヨード−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリラート（２８）の合成
化合物１３（７８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＢＣＯ（５１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および化合物２６（１．６８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、白色固体としての標記化合物２７（１．１ｇ、８３％）
【数２３】
2021525781.tif 000059
および白色固体としての化合物２８（２１０ｍｇ、収率１６％）を得た。
【数２４】
2021525781.tif 000060
【０２７２】
ステップ３：イソプロピル（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリラート（２９）およびイソプロピル（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリラート（３０）の合成
化合物２７（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：１ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下２５℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却し、有機溶液を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、白色固体としての標記化合物２９（２４ｍｇ、収率４６％）
【数２５】
2021525781.tif 000061
および白色固体としての化合物３０（１２ｍｇ、収率２３％）を得た。
【数２６】
2021525781.tif 000062
【０２７３】
ステップ４：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリル酸（３１）の合成
化合物２８（２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＡｌＣｌ３（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３５℃で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）およびＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１０：１：０．１、ｖ／ｖ）で精製して、化合物３１  １０ｍｇ（収率５６％）を白色固体として得た。
【数２７】
2021525781.tif 000063
【０２７４】
ステップ５：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミド（Ｖ）の合成
化合物３１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＭＭ（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルカルボノロクロリダート（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。その後、ＮＨ４ＯＨ溶液（２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、混合物を０℃でさらに５分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥＡで溶出するシリカゲルカラムで精製して、Ｖ  ５ｍｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
【数２８】
2021525781.tif 000064
【０２７５】
例６：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（チアゾール−２−イル）アクリロヒドラジド（ＶＩ）
【化３０】
2021525781.tif 000065
ステップ１：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（チアゾール−２−イル）アクリロヒドラジド（ＶＩ）の合成
化合物１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニルチアゾール塩酸塩（３４）（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：ＥＡ（４ｍＬ：２ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＶＩ  ８ｍｇ（収率７％）を灰色固体として得た。
【数２９】
2021525781.tif 000066
【０２７６】
例７：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパンカルボヒドラジド（ＶＩＩ）
【化３１】
2021525781.tif 000067
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパンカルボヒドラジド（ＶＩＩ）の合成
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボヒドラジド（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＶＩＩ  ４０ｍｇ（収率６８％）を白色固体として得た。
【数３０】
2021525781.tif 000068
【０２７７】
例８：（Ｚ）−Ｎ’−イソブチリル−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＶＩＩＩ）
【化３２】
2021525781.tif 000069
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ’−イソブチリル−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＶＩＩＩ）
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、イソブチロヒドラジド（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＶＩＩＩ  ４０ｍｇ（収率６８％）を白色固体として得た。
【数３１】
2021525781.tif 000070
【０２７８】
例９：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ブチロヒドラジド（ＩＸ）
【化３３】
2021525781.tif 000071
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ブチロヒドラジド（ＩＸ）
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ブチロヒドラジド（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＩＸ  ４０ｍｇ（収率６８％）を白色固体として得た。
【数３２】
2021525781.tif 000072
【０２７９】
例１０：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロブタンカルボヒドラジド（Ｘ）
【化３４】
2021525781.tif 000073
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロブタンカルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（４３）の合成
化合物４１（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、化合物４２（７２６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物４３  １ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
【数３３】
2021525781.tif 000074
【０２８０】
ステップ２：シクロブタンカルボヒドラジド塩酸塩（４４）の合成
化合物４３（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物４４  ０．７ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
【数３４】
2021525781.tif 000075
【０２８１】
ステップ３：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロブタンカルボヒドラジド（Ｘ）の合成
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物４（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物Ｘ  １１ｍｇ（収率１８％）を白色固体として得た。
【数３５】
2021525781.tif 000076
【０２８２】
例１１：（Ｚ）−１−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジド（ＸＩ）
【化３５】
2021525781.tif 000077
ステップ１：（Ｚ）−１−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジド（ＸＩ）
化合物１５（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物４（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＸＩ  ２１ｍｇ（収率４１％）を白色固体として得た。
【数３６】
2021525781.tif 000078
【０２８３】
例１２：（Ｚ）−Ｎ’−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＸＩＩ）
【化３６】
2021525781.tif 000079
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（４７）の合成
化合物４６（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物４２（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１．２７ｇ、２ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物４７  ２３０ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
【数３７】
2021525781.tif 000080
【０２８４】
ステップ２：３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンヒドラジド塩酸塩（４８）の合成
化合物４３（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物４８  ２００ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
【数３８】
2021525781.tif 000081
【０２８５】
ステップ３：（Ｚ）−Ｎ’−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＸＩＩ）の合成
化合物１５（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物４８（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＸＩＩ  １０ｍｇ（収率１３％）を白色固体として得た。
【数３９】
2021525781.tif 000082
【０２８６】
例１３：（Ｚ）−３−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ブタンヒドラジド（ＸＩＩＩ）の一般的合成
【化３７】
2021525781.tif 000083
ステップ１：（Ｚ）−３−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ブタンヒドラジド（ＸＩＩＩ）の合成
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−メチルブタンヒドラジド（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＸＩＩＩ  ３７ｍｇ（収率６１％）を白色固体として得た。
【数４０】
2021525781.tif 000084
【０２８７】
例１４：（Ｚ）−Ｎ’−アセチル−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＸＩＶ）の一般的合成
【化３８】
2021525781.tif 000085
ステップ１：アセトヒドラジド（５２）の合成
化合物５１（２．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１．０３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物５２  １．３ｇ（収率８６％）を白色固体として得た。
【０２８８】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ’−アセチル−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＸＩＶ）の合成
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物２（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＸＩＶ  ２０ｍｇ（収率３６％）を白色固体として得た。
【数４１】
2021525781.tif 000086
【０２８９】
例１５：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルアクリロヒドラジド（ＸＶ）
【化３９】
2021525781.tif 000087
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−プロピオニルヒドラジン−１−カルボキシラート（５７）の合成
化合物５６（７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物４２（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１．２７ｇ、２ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物５７  １９０ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
【数４２】
2021525781.tif 000088
【０２９０】
ステップ２：プロピオノヒドラジド塩酸塩（５８）の合成
化合物３（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物５８  １２０ｍｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
【０２９１】
ステップ３：（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルアクリロヒドラジド（ＸＶ）の合成
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物４（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＸＶ  ２４ｍｇ（収率４２％）を白色固体として得た。
【数４３】
2021525781.tif 000089
【０２９２】
例１６：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロペンタンカルボヒドラジド（ＸＶＩ）
【化４０】
2021525781.tif 000090
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロペンタンカルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（６２）の合成
化合物６１（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物２（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１．２７ｇ、２ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物６２  ２２０ｍｇ（収率９６％）を白色固体として得た。
【数４４】
2021525781.tif 000091
【０２９３】
ステップ２：シクロペンタンカルボヒドラジド塩酸塩（６３）の合成
化合物６２（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物６３  １６０ｍｇ（収率９７％）を白色固体として得た。
【数４５】
2021525781.tif 000092
【０２９４】
ステップ３：（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロペンタンカルボヒドラジド（ＸＶＩ）の合成
化合物１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物４（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＥＡ（３ｍＬ：３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、化合物ＸＶＩ  ３０ｍｇ（収率４８％）を白色固体として得た。
【数４６】
2021525781.tif 000093
【０２９５】
例１７：（Ｚ）−Ｎ’−（２−メチル−２−（メチル−ｄ３）プロパノイル−３，３，３−ｄ３）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＸＶＩＩ）
【化４１】
2021525781.tif 000094
ステップ１：２−メチルプロパン−３，３，３−ｄ３酸（６６）の合成
ＬＤＡ（５０ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃で化合物６５（２．２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却し、ＣＤ３Ｉ（４．８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、８０℃で１０時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。無機層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物６６  １．６８ｇ（収率６２％）を淡黄色油として得た。
【数４７】
2021525781.tif 000095
【０２９６】
ステップ２：２−メチル−２−（メチル−ｄ３）プロパン−３，３，３−ｄ３酸（６７）の合成
ＬＤＡ（３１ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃で化合物６６（１．６８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却し、ＣＤ３Ｉ（３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、８０℃で１０時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。無機層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物６７  １．１７ｇ（収率５９％）を黄色油として得た。
【数４８】
2021525781.tif 000096
【０２９７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−２−（メチル−ｄ３）プロパノイル−３，３，３−ｄ３）ヒドラジン−１−カルボキシラート（６８）の合成
化合物６７（５４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（６６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７４０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ（５：１〜３：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、化合物６８  ４１２ｍｇ（収率３７％）を白色固体として得た。
【数４９】
2021525781.tif 000097
【０２９８】
ステップ４：２−メチル−２−（メチル−ｄ３）プロパンヒドラジド−３，３，３−ｄ３塩酸塩（６９）の合成
一口フラスコに、化合物６８（４１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物６９  ３００ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
【数５０】
2021525781.tif 000098
【０２９９】
ステップ５：（Ｚ）−Ｎ’−（２−メチル−２−（メチル−ｄ３）プロパノイル−３，３，３−ｄ３）−３−（３−（３−（ペンタフルオロスルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＸＶＩＩ）の合成
化合物１５（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、化合物６９（３００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＩＥＡ（８７７ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（４．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を真空下３５℃で濃縮した。残渣にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で１２時間粉砕し、濾過した。濾過ケークを回収し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で１２時間粉砕し、濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、回収し、真空下で５時間乾燥させて、化合物ＸＶＩＩ  ６７０ｍｇ（収率７７％）を白色固体として得た。
【数５１】
2021525781.tif 000099
【０３００】
例１８：細胞増殖アッセイの阻害
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏキットを使用）を使用して、試験化合物による増殖阻害を試験した。化合物をＤＭＳＯに再懸濁して２５ｍＭストックを調製した。がん細胞株または正常組織の細胞を、９６ウェルプレートに１．５〜５ｋ細胞／ウェルで一晩播種した。化合物を２倍または３倍に段階希釈して、１０種の濃度を得た。次いで、Ｂｒａｖｏ（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって薬物を細胞ウェルに添加し、７２時間インキュベートした。（製造業者の指示に従って）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加して細胞を溶解し、その後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して発光を読み取った。
【０３０１】
％増殖を以下の通り計算した、
ＤＭＳＯ処理細胞をビヒクル対照（高対照、ＨＣ）として使用し、培養培地単独をバックグラウンド（低対照、ＬＣ）として使用した
％増殖＝１００ｘ（Ｌｕｍ試料−Ｌｕｍ  ＬＣ）／（Ｌｕｍ  ＨＣ−Ｌｕｍ  ＬＣ）。
【０３０２】
ＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用した濃度−応答曲線当てはめによって計算した。
【０３０３】
試験した血液がん細胞株には、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＭＶ−４−１１、ＫＧ−１、Ｋａｓｕｍｉ−１、Ｋ５６２、ＴＨＰ−１が含まれていた；試験した固形がん細胞株には、Ｕ８７ＭＧ、Ｕ２５１、Ｔ９８Ｇ、ＬＮ２２９、Ａ１７２、Ｈ４６０、Ｈ２００９、Ａ５４９が含まれていた；試験した正常細胞株には、ＨＣＮ２、３Ｔ３Ｌ１が含まれていた。結果を表１に示し、ここでは、試験化合物が、脳、肺および血液のがん細胞株で増殖阻害を示した。しかしながら、これらはインビトロで培養された正常細胞に対して毒性ではなかった。
【表２】
2021525781.tif 000100
【０３０４】
例１９：ＲＥＶ−ＧＦＰ移行アッセイ
以前の研究により、ＲＥＶカーゴの核内蓄積がＣＲＭ１阻害のマーカーであることが示唆されている。ＳＩＮＥ（選択的核外輸送タンパク質阻害剤）処置は、ＲＥＶの細胞質局在から核への明確かつ迅速なシフトを用量依存的に誘導した。試験化合物によるＸＰＯ１阻害を評価するために、ＲＥＶ−ＧＦＰ  Ｕ２ＯＳクローンを中国のＨＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏ．ＬＴＤによって作製し、細胞を増殖培地で培養した。次いで、細胞を、９６ウェルプレートに、７，０００個細胞／ウェルで、１００μｌの増殖培地中３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩播種した。最高レプトマイシンＢ（ＬＭＢ）濃度を５０ｎＭに設定し、陽性対照として段階希釈し、他の化合物の最高濃度を１０μＭに設定した。さまざまな薬物またはＤＭＳＯで処理した細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。次いで、細胞を４％ホルムアルデヒドで、室温で１５分間固定した。
【０３０５】
細胞を洗浄し、１００μｌのＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２作業溶液で。室温、暗所で１０分間染色し、その後、細胞蛍光を、２０倍対物レンズを使用してＨｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｉｍａｇｅ  Ｘｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で画像化した。フィルターを、Ｈｏｅｃｈｓｔ（３５０／４６１ｎｍ）およびＧＦＰ／ＦＩＴＣ（４８８／５０９ｎｍ）（励起および発光極大についての波長）に設定した。％ＲＥＶ核移行の効果を以下の式で計算した：
％効果＝（ＩＴＥＳＴ−ＩＣＴＲＬ）／（ＩＬＭＢ−ＩＣＴＲＬ）×１００
ＩＴＥＳＴ−試験化合物からのシグナル；ＩＬＭＢ−５０ｎＭ  ＬＭＢ群のシグナル；ＩＣＴＲＬ−ビヒクル対照群のシグナル。
【０３０６】
ＬＭＢおよび化合物ＩＩＩでそれぞれ１時間処理した後、ＲＥＶの核再分布は用量依存的であった。また、試験した全ての濃度で化合物ＩＩＩによる細胞生存率の低下はなかった。データは、化合物ＩＩＩが、細胞生存率に対する効果なしに、ＣＲＭ１を阻害することによってＲＥＶ核蓄積を増加させることを示している。結果を図１および図２に示す。ここで、図１は、Ｒｅｖ−ＧＦＰ−Ｕ２ＯＳ細胞におけるＲｅｖ再分布に対するＬＭＢの効果を示している。（Ａ．１時間のＬＭＢの用量反応効果の代表的な画像、緑色はＲｅｖ結合ＥＧＦＰを示した。Ｂ．ＬＭＢ処理によるＲｅｖ再分布における用量反応曲線。ビヒクル群をゼロに設定し、５０ｎＭ  ＬＭＢ群を使用して１００％効果を表した。示される値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝２）を意味する。ＥＣ５０＝０．１１ｎＭ。Ｃ．細胞数に対するＬＭＢの効果。各群の分析された相対比を、ビヒクル群に対して正規化した。示される全ての値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝２）を意味する）。ここで、図２は、化合物ＩＩＩによるＲＥＶカーゴ阻害におけるＥＣ５０を示し、これは細胞生存率に影響を及ぼさなかった。表２に示されるように、Ｒｅｖ−ＧＦＰを使用して他の試験化合物を評価した。
【表３】
2021525781.tif 000101
【０３０７】
例２０：持続的であるが可逆的なＸＰＯ１阻害を示すための化合物ウォッシュアウトアッセイ
ウォッシュアウト後のＸＰＯ１タンパク質に対する試験化合物によるＸＰＯ１阻害の持続時間を評価するために、ＲＥＶ−ＧＦＰ細胞を使用してウォッシュアウトアッセイを実施した。試験化合物および陽性対照を細胞ウェルに添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。薬物含有培地を除去し、細胞を洗浄し、新鮮な培地を添加した。細胞を、ＲＥＶ核外輸送の阻害を評価するために、指定された時点０、４、２４、４８、７２および９６時間で画像化した。５０ｎＭ  ＬＭＢでは、ウォッシュアウトの最大２４時間後まで、核内にＲＥＶタンパク質が持続的に保持されていた。また、この効果は７２時間で３０％まで徐々に減少した。しかしながら、ＬＭＢは、対照と比較して、細胞数の減少によって示されるように、毒性を示した。ＥＣ９０の化合物ＩＩＩも、ＲＥＶの核外輸送を阻害した。ウォッシュアウトの４時間後に開始し、効果は徐々に減少し、２４時間で失われた。細胞は化合物ＩＩＩ処理に忍容性が良好であり、細胞数の減少は観察されなかった。結論として、陽性対照ＬＭＢと比較して、ＸＰＯ１タンパク質に共有結合もした化合物ＩＩＩは、２４時間での細胞増殖に対するいかなる副作用もなく、核内のＲｅｖ再分布の増加に対して有意かつ可逆的な効果を示した。結果を図３および図４に示す。ここで、図３は、ウォッシュアウト試験におけるＬＭＢによる持続的なＸＰＯ１阻害を示している（Ａ．ウォッシュアウト後のＲｅｖ再分布に対するＬＭＢ効果の代表的な画像。Ｂ．ウォッシュアウト後のＲｅｖ再分布に対するＬＭＢ効果の概要。Ｃ．細胞生存率に対するＬＭＢの効果。各群の分析された相対比を、０時間の各群に対して正規化した。示される全ての値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）であった）。図４は、Ｒｅｖ−ＥＧＦＰ−Ｕ２ＯＳ細胞におけるＲｅｖ再分布に対する化合物ＩＩＩのウォッシュアウト効果を示している。ＥＣ９０およびＥＣ５０（４００ｎＭおよび１２０ｎＭ）の化合物ＩＩＩを、このウォッシュアウトＲＥＶ−ＥＧＦＰ移行試験で評価した。ＥＣ５０の化合物ＩＩＩは、１時間の処理後、ＲＥＶの核内保持に対して約４０％の効果を示した。この効果は、ウォッシュアウト後４時間で２０％まで徐々に減少し、２４時間で完全に失われた。ところが、４００ｎＭでは、化合物ＩＩＩは４時間で持続的なＸＰＯ１阻害を示し、２４時間で徐々に減少した。細胞生存率に対する有意な効果は観察されなかった。結論として、化合物ＩＩＩはＸＰＯ１タンパク質の時間および用量依存的な阻害を示し、この効果は４時間持続し、可逆的であった。Ａ．ウォッシュアウト後のＲｅｖ再分布に対する化合物ＩＩＩの影響の代表的な画像。Ｂ．ウォッシュアウト後のＲｅｖ再分布に対する化合物ＩＩＩ効果の要約。Ｃ．細胞生存率に対する化合物ＩＩＩの効果。
【０３０８】
例２１：薬物動態（ＰＫ）および脳：血漿の比
ＡＵＣ血液をマウス（ｎ＝３、または５）から回収して、合計１０の時点（投与前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間）に与えた。指定された時点で、動物をイソフルラン下で麻酔し、後眼窩穿刺を介して、予冷Ｋ２ＥＤＴＡチューブに１時点当たりおよそ１１０μＬの血液を採取した。血液試料を湿った氷の上に置き、遠心分離（２０００ｇ、４℃で５分）して、試料回収から３０分以内に血漿を得た。全ての試料を分析までおよそ−８０℃で冷凍保存した。分析の前に、試料をアセトニトリル中内部標準と混合し、ボルテックスし、遠心分離し、分析のために上清を注射した。血漿中の化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ機器（ＡＰＩ  ４０００、トリプル四重極ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計）を使用して決定した。ＡＵＣ値を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｗｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウェアパッケージ、ＰＯ−非コンパートメントモデル２００（血管外入力）を使用して計算した。結果を表３に示す。
【表４】
2021525781.tif 000102
【０３０９】
脳と血漿の比（Ｂ：Ｐ）
マウスまたはラットの別の群（ｎ＝３、または５）に投与し（１０ｍｇ／ｋｇでＰＯ）、次いで、最大血漿濃度の時点（投与後１時間のＴｍａｘ）に屠殺し、この時点で、最終血漿および脳組織を回収した。回収後、脳組織を冷食塩水ですすぎ、濾紙上で乾燥させ、秤量し、ドライアイス上に置いて急速凍結した。全ての試料を分析までおよそ−８０℃で冷凍保存した。分析時に、脳組織をホモジナイズし（ホモジナイズ溶液ＰＢＳ、ｐＨ７．４）、アセトニトリル中内部標準と混合し、ボルテックスし、遠心分離し、分析のために上清を注射した。血漿中の化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ機器（ＡＰＩ  ４０００、トリプル四重極ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計）を使用して決定した。血漿試料を同じ方法（ホモジナイゼーションステップを除く）で処理し、作成された標準曲線に基づいて各マトリックス中の化合物の濃度を計算した。ＰＫアッセイおよびＢ：Ｐ比の決定の結果を表４および図５に示した。ここで、図５は、脳透過のカセットＰＫにおける化合物ＩＩＩとＫＰＴ３５０の脳挙動の比較を示している。
【表５】
2021525781.tif 000103
【０３１０】
例２２：ＭＴＤ（最大耐量）試験
雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＡｎｉＫｅｅｐｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．提供、６〜８週齢／１８〜２２ｇ）を、試験前に７日間隔離した。動物の健康全般を獣医師によって評価した。異常のある動物は試験前に除外した。動物の世話および使用の一般的手順は、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ，Ｉｎｃ．の標準操作手順書（ＳＯＰ）に準拠した。
【表６】
2021525781.tif 000104
【０３１１】
全ての動物の体重を毎日測定した。移動性などの一般的挙動、餌および水の消費量（ケージ側のチェックのみによる）、目／毛のマット感、ならびにその他の異常な効果を日常的に監視した。死亡率および／または異常な臨床徴候を記録した。重度の苦痛および／または疼痛の明らかな徴候を示している動物は、死を確実にするために二酸化炭素とそれに続く頸椎脱臼によって人道的に屠殺した。以下の状況、２０％超の明らかな体重減少、または動物が十分な餌も水も摂取できなくなった場合に、動物を安楽死させた。結果を図６に示す。ここで、図６は、ＭＴＤ試験におけるマウスの体重変化％を示している（ＫＰＴ−３３０群では、１週間の投与後、全てのマウスが死亡した、または体重が最大２０％減少したため麻酔をかけたが；化合物Ｉ群（２５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、２週間、隔日で週３回）の全てのマウスは生存した。投与製剤：１０％ＮＭＰ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％（０．５％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８＋０．５％ＰＶＰ））
【０３１２】
例２３：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ−ｌｕｃヒト神経膠芽腫同所性モデルに対する化合物ＩＩＩの抗腫瘍効果の評価
２３．１．試験設計
動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＡｎｉＫｅｅｐｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．提供、６〜８週齢／１８〜２２ｇ）を使用した。動物の世話および使用の一般的手順は、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ，Ｉｎｃ．の標準操作手順書（ＳＯＰ）に準拠した。
【０３１３】
グループ分けおよび処置：グループ分けおよび処置を、腫瘍細胞接種後７日目に開始した。マウスを画像化して腫瘍増殖を監視し、次いで、マウスを、コンピュータで作成された無作為化手順を使用してそれぞれの群に無作為に割り当てた。全ての試験品を、腫瘍移植後４週間、３回／週、２０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ｎ＝１２／群）。
【０３１４】
２３．２．実験方法および測定パラメータ
細胞培養：ヒト神経膠芽腫Ｕ８７−ｌｕｃ腫瘍細胞株を、単層培養としてインビトロで維持し、腫瘍接種に使用した。
【０３１５】
腫瘍接種および無作為化：２μＬのＭＥＭ培地に懸濁した２．５×１０５個のルシフェラーゼ発現Ｕ８７ＭＧ−ｌｕｃ腫瘍細胞を、針をブレグマからＡＰ：２．０ｍｍ、ＭＬ：０．５〜１．０ｍｍ、ＤＶ：３．０ｍｍに配置することによって右前脳に注射した。注射は１分間にわたってゆっくり進行していた。注射が完了したら、針をさらに１分間保持した。測定パラメータ：腫瘍増殖（画像分析によって監視）、体重および生存日数を記録した。
【０３１６】
終了基準：体重減少が２０％を超え、動物が十分な餌も水も摂取できなくなったら、個々の動物を二酸化炭素によって人道的に屠殺した。
【０３１７】
統計分析：データを、試験が設計した全ての測定パラメータの平均±平均の標準誤差として記録した。全ての統計検定を、ＳＰＳＳ  １７．０統計ソフトウェアによって実施し、有意水準はｐ＜０．０５に設定する。
【０３１８】
２３．３．結果
全体として、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＩＩは、処置期間の終わりに、ビヒクル対照群と比較して生物発光シグナルの９９％の減少を伴う顕著な抗腫瘍活性を示した（ｐ値＜０．０５）。化合物ＩＩＩで処置した群の４７日と比較して、ビヒクル群の動物の生存期間中央値（ＭＳＴ）は３９．５日であり、ｐ値は０．０００７未満であった。
【０３１９】
安全性プロファイルに関しては、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＩＩはほとんどの動物で忍容性が良好であったが、個々の動物は１０％未満の体重減少を有し、投与をスキップする必要があった。処置期間中、他の肉眼的臨床異常は観察されなかった。結論として、化合物ＩＩＩは、４週間、３回／週、２０ｍｇ／ｋｇで経口投与されると、ＧＢＭ腫瘍保有マウスの生存を有意に延長することができた。まとめると、化合物ＩＩＩは、ＧＢＭ腫瘍増殖を阻害し、Ｕ８７ＭＧ−ｌｕｃ同所性腫瘍を有する群の動物の生存を延長することによって、ＢＢＢ透過能を実証した。
【０３２０】
結果を図７〜図９に示す。ここで、図７は、Ｕ８７ＭＧ−Ｌｕｃ同所性モデルにおける化合物ＩＩＩによる腫瘍増殖阻害を示している（Ｙ軸の対数目盛、＊ｐ＜０．０５）。ここで、図８は、４週間の２０ｍｇ／ｋｇ、ｔｉｗでの処置後の、ビヒクル対化合物ＩＩＩ処置群の生存曲線を示している。ここで、図９は、処置中および処置後（７日目〜６５日目）の体重変化を示している。
【０３２１】
例２４：ＩＨＣによるＵ８７ＭＧ−ｌｕｃ同所性マウスモデルにおける化合物ＩＩＩのＰＤ効果の評価
腫瘍の生物発光シグナルに基づいて、マウスを、コンピュータで作成された無作為化手順を使用して、それぞれ５匹の動物／群のビヒクル処置群および化合物ＩＩＩ処置群を含む、それぞれの群に無作為に割り当てた。化合物ＩＩＩ（２０ｍｇ／ｋｇ）を、２週間、週３回（１、３、５日目）経口投与した。ＩＨＣ試験用の動物は、最後の投与から６時間後に安楽死させ、通常の食塩水で灌流し、引き続いて４％パラホルムアルデヒドで固定した。腫瘍を含有する脳全体を回収し、パラフィンブロックに進む前に２４時間固定液に維持した。
【０３２２】
ＩＨＣ定量化のデータを図９に示した。ビヒクル対照群と比較して（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１）、２週間、３回経口投与された化合物ＩＩＩまたは陽性対照（ＫＰＴ−３３０）は、腫瘍におけるＣＲＭ１およびＫｉ６７の発現を有意に減少させ、化合物ＩＩＩがＣＲＭ１の発現を阻害することによって抗腫瘍効果を発揮したことを示している。腫瘍におけるＫｉ６７レベルの低下によって示されるように、化合物ＩＩＩは腫瘍増殖を阻害した。
【０３２３】
結果を図１０に示す。ここで、図１０は、ＸＰＯ１化合物ＩＩＩによるＫｉ６７およびＣＲＭ１の減少を示している。
【図１】
2021525781.tif 000121
【図２】
2021525781.tif 000122
【図３】
2021525781.tif 000123
【図４】
2021525781.tif 000124
【図５】
2021525781.tif 000125
【図６】
2021525781.tif 000126
【図７】
2021525781.tif 000127
【図８】
2021525781.tif 000128
【図９】
2021525781.tif 000129
【図１０】
2021525781.tif 000130
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月4日(2021.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される化合物：
【化１−１】
2021525781.tif 000131
【化１−２】
2021525781.tif 000132
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）アクリロヒドラジド（Ｉ）、
（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）アクリロヒドラジド（ＩＩ）、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルアクリロヒドラジド（ＩＩＩ）、
（Ｅ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミド（ＩＶ）、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）アクリルアミド（Ｖ）、
（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパンカルボヒドラジド（ＶＩＩ）、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｚ）−Ｎ’−イソブチリル−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＶＩＩＩ）、
（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）ブチロヒドラジド（ＩＸ）、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｚ）−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロブタンカルボヒドラジド（Ｘ）、
（Ｚ）−１−メチル−Ｎ’−（３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジド（ＸＩ）、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｚ）−Ｎ’−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（ＸＩＩ）、
（Ｚ）−３−（３−（３−（ペンタフルオロ−スルファネイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ’−（チアゾール−２−イル）アクリロヒドラジド（ＶＩ）、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下からなる群から選択される化合物：
【化２−１】
2021525781.tif 000133
【化２−２】
2021525781.tif 000134
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
経口投与製剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＸＰＯ１活性に関連する障害または疾患を処置するための、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
神経障害または疾患を処置するための、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記神経障害または疾患が、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
がんを処置するための請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記がんが、固形腫瘍である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記がんが、リンパ腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、胃がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣癌、乳がん、急性骨髄性白血病、胸腺腫、食道がんおよび神経膠芽腫から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021525781.tif 000135
2021525781.tif 000136
2021525781.tif 000137
2021525781.tif 000138
2021525781.tif 000139
2021525781.tif 000140