(57)【要約】  本発明は、（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンの医薬組成物、その調製プロセス、および疾患の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2021522305.tif 000009
の化合物または医薬として許容されるその塩、錯化剤および抗酸化剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
式Iの化合物の二塩酸塩、錯化剤および抗酸化剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記錯化剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ、前記抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項1または2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、経口投与のための固体剤形である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、カーネルおよびフィルムコーティングシステムを含む固体剤形である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
カーネル中に式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カーネル中に式Iの化合物の二塩酸塩を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
カーネル中に錯化剤および抗酸化剤を含み、かつ、そのカーネル中に以下の化合物：
i）  増量剤、
ii）  結合剤、および
iii）  滑沢剤、
のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
カーネル中に以下の化合物：
i）  増量剤、好ましくは85％±2％の増量剤、
ii）  結合剤、好ましくは10％±1％の結合剤、
iii）  錯化剤、好ましくは0.4％±0.1％の錯化剤、
iv）  抗酸化剤、好ましくは2％±0.5％の抗酸化剤、および
v）  滑沢剤、好ましくは2％±0.5％の滑沢剤、
を含む、請求項7または8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
i）  増量剤がマンニトールおよび微結晶性セルロースであり、好ましくは64％±2％のマンニトールおよび21％±1％の微結晶性セルロースであり、
ii）  結合剤がマルトデキストリンであり、好ましくは10％±1％のマルトデキストリンであり、
iii）  錯化剤はエデト酸二ナトリウムであり、好ましくは0.4％±0.1％のエデト酸二ナトリウムであり、
iv）  抗酸化剤がアスコルビン酸であり、好ましくは2％±0.5％のアスコルビン酸であり、および
v）  滑沢剤がポリエチレングリコール6000であり、好ましくは2％±0.5％のポリエチレングリコール6000である、
請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
フィルムコーティングシステム、好ましくは以下の：
i）  コーティング剤、
ii）  可塑剤、
iii）  固化防止剤、および
iv）  着色料、
を含むフィルムコーティングシステムを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
以下の：
i）  2±0.5mg／錠剤のコーティング剤、
ii）1±0.25mg／錠剤の可塑剤、
iii）0.75±0.25mg／錠剤の固化防止剤、および
iv）1.25±0.25mg／錠剤の着色料、
を含むフィルムコーティングシステムを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
i）  コーティング剤がポリビニールアルコールであり、
ii）  可塑剤がポリエチレングリコール3350であり、
iii）  固化防止剤がタルクであり、および
iv）  着色料が二酸化チタンである、
請求項11または12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項5〜10のいずれか一項に記載のカーネルが、カーネル重量に基づいて5％の、請求項11〜13のいずれか一項に記載のフィルムコーティングシステムを用いてコートされるフィルムである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
以下の：
a）  増量剤と、随意に1もしくは複数の部分の結合剤とを混合して、混合物を形成し、
b）  式Iの化合物もしくは医薬として許容されるその塩、錯化剤、抗酸化剤、1もしくは複数の部分の結合剤および溶媒を含む溶液を用いて、ステップa）からの混合物を湿式造粒し、それに続いて、乾燥させ、そして、随意に得られた粒状体を篩い分けし、
c）  ステップb）で得られた混合物を滑沢剤と混合して、粒状体を形成し、
d）  ステップc）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成し、そして
e）  随意に、その錠剤を、フィルムコーティングシステムを用いてコートすること、
含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項１６】
薬剤としての使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
LSD1に関係している疾患の治療における使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌の治療における使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
それを必要としている患者に、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、LSD1に関係している疾患を治療する方法。
【請求項２０】
それを必要としている患者に、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２１】
前記癌が小細胞肺癌または白血病である、請求項18に記載の使用または請求項20に記載の方法のための医薬組成物。
【請求項２２】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む即時放出錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンを含む医薬組成物、その調製プロセス、および疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
LSD1（リジン特異的デメチラーゼ1）阻害が役割を果たすか、または関係している疾患または状態の治療または予防に関して、様々な化学物質が報告された。
斯かるLSD1阻害剤のうちの1つが、（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン（CAS1431304-21-0）である。この化合物、および医薬として許容されるその塩、特にその二塩酸塩がWO2013/057322に記載され、かつ、その多形形態ならびにその合成方法がWO2016/177656に記載されている。
【０００３】
（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンは、癌を含めたLSD1に関係している疾患の治療において、特に小細胞肺癌および血液学的癌、例えば白血病など、の治療において有用である。
【０００４】
（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンはAPIとして化学的に非常に安定していると同時に、多くの賦形剤の存在下で、それが分解することが示された。
【０００５】
これにより、（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンの安定した医薬製剤が必要とされている。さらに、その製剤は、簡単かつ再現性のよい様式で製造することができなければならない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、改善された安定性を有する、医薬組成物、特に（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン（すなわち、以下に示した式Iの化合物）または医薬として許容されるその塩の、経口使用のための固体剤形での医薬組成物に関する。特に、発明者らは、驚いたことに、エデト酸二ナトリウムなどの錯化剤、およびアスコルビン酸などの抗酸化剤の包含が、高度に改善された安定性を有する医薬組成物をもたらすことを見出した。従って、本発明は、（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン、または医薬として許容されるその塩、特にその二塩酸塩、錯化剤および抗酸化剤を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
定義
「増量剤」という用語は、容積を増加することによって錠剤のサイズを補充する賦形剤を指す。増量剤は、最終生成物が患者の取り扱いにとって適切な体積を有することを可能にする。増量剤の例としては、セルロース、ラクトース、デンプン、マンニトールなどが挙げられる。具体例は、デンプン（STA-RX1500、CAS No.9057-07-2など）、トウモロコシデンプン、マンニトール（Parteck（登録商標）M100、Parteck（登録商標）M200など）、イソマルト（GalenIQ（商標）721など）および微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102など）である。具体例は、マンニトールや微結晶性セルロースである。
【０００８】
「結合剤」という用語は、錠剤中の成分をまとめる賦形剤を指す。結合剤は、錠剤や顆粒剤を必要な機械的強度で形成できることを確実にして、低活性用量錠剤に体積を付与する。結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン（PVP、例えばコポビドン（PVP/VA64）、ポビドンK30など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、マルトデキストリン（Maltodextrin DE15-18など）およびゼラチンなどのタンパク質などのポリマーが挙げられる。具体例はマルトデキストリンである。
【０００９】
「滑沢剤」という用語は、成分が凝集すること、および打錠機またはカプセル充填機に付着することを防ぐ賦形剤を指す。また、滑沢剤は、有効成分と壁との間の低摩擦で錠剤の形成および射出を起こすことができることも確実にする。滑沢剤の例は、タルクまたはシリカのような無機物およびステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのような脂質である。具体例はポリエチレングリコールPEG6000である。
【００１０】
「錯化剤」または「錯形成剤」という用語は、アルカリ土類や重金属イオンと錯体（特にキレート）を形成する賦形剤を指す。キレート化形態には、自由イオンの特性がわずかしかないので、この理由で、キレート剤はイオン「除去」と記述されることが多い。例としては、エデト酸二ナトリウム（または、EDTAの他の好適な形態、例えば、エデト酸カルシウム二ナトリウムなどの他のエデト酸塩）およびガリウムテトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸が挙げられる。具体例はエデト酸二ナトリウムである。
【００１１】
「抗酸化剤」という用語は、他の分子の酸化を阻害し、活性薬剤成分が酸化分解するのを防ぐ賦形剤を指す。例としては、アスコルビン酸およびクエン酸が挙げられる。具体例はアスコルビン酸である。
【００１２】
「フィルムコーティングシステム」という用語は、カーネルをコーティングするシステムに指す。フィルムコーティングシステムの例としては、Opadry（登録商標）基材などが挙げられる。「Opadry（登録商標）基材」という用語は、Opadry（登録商標） II 31F265002ブラウン、Opadry（登録商標） 32F265006ブラウン、Opadry（登録商標） II 31K28690ホワイト、Opadry（登録商標） QX 321A265005ブラウン、Opadry（登録商標） II 85F26792ブラウン、Opadry（登録商標） II 85F18422ホワイト、Opadry（登録商標） II 85F205106ブルー、Opadry（登録商標） 85F220063イエローなどといった「フィルムコーティングシステム」を指す。
【００１３】
「コーティング剤」という用語は、錠剤のような固体剤形に適用される薄いコートとして好適な材料を指す。例はポリビニールアルコールである。
「着色料」という用語は、白色顔料のような色改変剤（color changing agent）を指す。例は二酸化チタンである。
【００１４】
「可塑剤」という用語は、材料の塑性または粘性を低減する添加剤を指す。例はMacrogol/PEG3350である。
「固化防止剤」という用語は、製造プロセス中に剤形の粘着性を抑えるコーティングシステムの構成要素である。例は、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素などである。具体例はタルクである。
【００１５】
「コーティングビヒクル」または「処理液」という用語は、カーネルにコーティングを加えることを助ける材料を指す。コーティングビヒクルは、基本的に処理中に取り除かれる。例は、有機溶媒、水などである。具体例は精製水である。
x±y％といった用語は、x％−y％〜x％＋y％までの範囲を意味する。例は5±1％であり、そしてそれは、4％（含む）から6％（含む）までの範囲を意味する。
【００１６】
任意の増量剤、結合剤、錯化剤、抗酸化剤、滑沢剤、および／または式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩との関連において、「x±y％」またはx％〜y％といった用語は、場合によって、カーネルの全重の「x±y％」またはx％〜y％を指す。例えば、200mgの錠剤カーネル中の10mgの式Iの化合物は、5％の式Iの化合物である。非コーティング固体剤形（例えば、非コート錠剤）の場合、カーネルに対するあらゆる参照が非コーティング固体剤形全体に関することは理解される。
【００１７】
任意のコーティング剤、着色料、可塑剤、および／または固化防止剤との関連において、「x±y％」といった用語も、フィルムコーティングの全重量の「x±y％」を指す。例えば、6mgの錠剤のコーティング中の1.5mgの二酸化チタンは25％である。
「カーネル中に式Iの化合物を含む」という用語は、式Iの化合物がカーネル中にのみ存在することを意味する。
【００１８】
酸を伴った式Iの化合物の対応する医薬的に許容される塩は、例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶剤中に式Iの化合物を溶解し、そして、適切な量の対応する酸を加えることによる、当業者に知られている標準的な方法によって得られる。通常、生成物は、濾過によるか、またはクロマトグラフィーによって単離される。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。具体例は、塩酸塩、特に二塩酸塩である。
【００１９】
「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、製剤の他の成分に適合する希釈剤、増量剤、流動促進剤、滑沢剤などの担体および補助剤を指す。ヒト対象への投与に使用できる対応する無毒の成分の例は、当該技術分野で周知である。
「即時放出錠剤」という用語は、経口投与直後に活性薬物を放出するように処方された錠剤またはカプセル剤（対応するカプセル剤は、例えば、カーネルをカプセル化するゼラチン殻を有し得る）である。
【００２０】
「LSD1に関係している疾患」という用語は、LSD1が役割を果たしている疾患もしくは状態、またはその疾患もしくは状態がLSD1の発現もしくは活性に関係しているか、あるいは、LSD1活性を阻害することによって治療または予防できる任意の疾患もしくは状態を指す。LSD1に関係している疾患の例としては、癌、β−グロビン異常症（例えば、鎌状赤血球貧血）、ウイルス感染およびLSD1活性に関連した他の疾患が挙げられる。
【００２１】
明細書と請求項を通じて、式Iの化合物の特定の塩の形態への明示参照によって別段示されない限り、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩に関連して示されるすべての量および％は、場合によって、遊離塩基形態についての、量または％を表す。
【００２２】
本発明の詳細な説明
本発明は、改善された安定性を有する、医薬組成物、特に（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン（すなわち、以下に示した式Iの化合物）または医薬として許容されるその塩の、経口使用のための固体剤形での医薬組成物に関する。特に、発明者らは、驚いたことに、エデト酸ナトリウム（特にエデト酸二ナトリウム）などの錯化剤、およびアスコルビン酸などの抗酸化剤の包含が、実施例3でより詳細に説明するとおり、高度に改善された安定性を有する医薬組成物をもたらすことを見出した。従って、本発明は、（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン、または医薬として許容されるその塩、特にその二塩酸塩、錯化剤および抗酸化剤を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
以下でさらに記載されるあらゆる特定の実施形態を含めた、本発明のすべての実施形態を組み合わせることができる。
【００２４】
本発明は、以下の式I：
【化１】
2021522305.tif 000002
の化合物または医薬として許容されるその塩、錯化剤および抗酸化剤を含む医薬組成物に関する。これには、式Iの化合物の分解を予防するのに利点がある。
【００２５】
E1：本発明の具体的な実施形態は、式Iの化合物の二塩酸塩、錯化剤および抗酸化剤を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
E2：本発明の具体的な実施形態は、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩、錯化剤、特に（すなわち、好ましくは）エデト酸二ナトリウムおよび抗酸化剤、特に（すなわち、好ましくは）アスコルビン酸またはクエン酸、より特に（すなわち、より好ましくは）アスコルビン酸を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
E3：本発明の具体的な実施形態は、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩、錯化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム、ならびにアスコルビン酸およびクエン酸から選択される抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
E4：本発明の具体的な実施形態は、式Iの化合物の二塩酸塩、錯化剤、特にエデト酸二ナトリウム、ならびにアスコルビン酸およびクエン酸から選択される抗酸化剤、特にアスコルビン酸を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
E5：本発明の具体的な実施形態は、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩、エデト酸二ナトリウムおよびアスコルビン酸を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
E6：本発明の具体的な実施形態は、式Iの化合物の二塩酸塩、エデト酸二ナトリウムおよびアスコルビン酸を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
E7：本発明の具体的な実施形態は、0.1％〜2％、特に0.2％〜1.6％、より特に0.3％〜0.5％の錯化剤、特にエデト酸二ナトリウムを含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３２】
E8：本発明の具体的な実施形態は、0.2％〜1.6％、特に0.3％〜0.5％の錯化剤、特にエデト酸二ナトリウムを含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３３】
E9：本発明の具体的な実施形態は、0.5％〜10％、特に1％〜8％、より特に1.5％〜4％、最も特に1.5％〜2.5％の抗酸化剤、特にアスコルビン酸を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３４】
E10：本発明の具体的な実施形態は、1％〜8％、特に1.5％〜4％、より特に1.5％〜2.5％の抗酸化剤、特にアスコルビン酸を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３５】
E11：本発明の具体的な実施形態は、0.1％〜2％の錯化剤、および0.5％〜10％の抗酸化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３６】
E12：本発明の具体的な実施形態は、0.1％〜2％のエデト酸二ナトリウム、および0.5％〜10％の、アスコルビン酸およびクエン酸から選択される抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３７】
E13：本発明の具体的な実施形態は、0.2％〜1.6％、特に0.3％〜0.5％の錯化剤、および1％〜8％、特に1.5％〜4％、より特に1.5％〜2.5％の抗酸化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３８】
E14：本発明の具体的な実施形態は、0.2％〜1.6％、特に0.3％〜0.5％のエデト酸二ナトリウム、および1％〜8％、特に1.5％〜4％、より特に1.5％〜2.5％の、アスコルビン酸およびクエン酸から選択される抗酸化剤、より特にアスコルビン酸を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００３９】
E15：本発明の具体的な実施形態は、固体剤形での本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４０】
E16：本発明の具体的な実施形態は、経口投与のための固体剤形での本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４１】
E17：本発明の具体的な実施形態は、カーネルおよびフィルムコーティングシステムを含む固体剤形での本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４２】
E18：本発明の具体的な実施形態は、カーネルおよびフィルムコーティングシステムを含む経口投与のための固体剤形での本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４３】
E19：本発明の具体的な実施形態は、カーネルおよびコーティングを含む固体剤形での本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４４】
E20：本発明の具体的な実施形態は、カーネルおよびコーティングを含む経口投与のための固体剤形での本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４５】
E21：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４６】
E22：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に≦1％、特に≦0.5％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含み、それにより、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩が前記カーネル中に存在する、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４７】
E23：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.05％〜1％、特に0.05％〜0.5％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４８】
E24：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に、特に0.3％±0.25％、より特に0.2％±0.15％、より特に0.1％または0.3％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００４９】
E25：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に、特に0.2％±0.15％、より特に0.1％または0.3％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５０】
E26：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.2％±0.15％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５１】
E27：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.1％または0.3％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５２】
E28：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.1％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５３】
E29：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.3％の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５４】
E30：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５５】
E31：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に≦1％、特に≦0.5％の式Iの化合物の二塩酸塩を含み、それにより、式Iの化合物の二塩酸塩が前記カーネル中に存在する、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５６】
E32：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.05％〜1％、特に0.05％〜0.5％の式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５７】
E33：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に、特に0.3％±0.25％、特に0.25％±0.15％、より特に0.132％または0.395％の式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５８】
E34：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に、特に0.25％±0.15％、より特に0.132％または0.395％の式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００５９】
E35：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.25％±0.15％の式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６０】
E36：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.132％または0.395％の式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６１】
E37：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.132％の式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６２】
E38：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.395％の式Iの化合物の二塩酸塩を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６３】
E39：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  増量剤、特に85％±5％の増量剤、より特に85％±2％の増量剤、
ii）  結合剤、特に10％±3％の結合剤、より特に10％±1％の結合剤、
iii）  錯化剤、特に0.4％±0.3％の錯化剤、より特に0.4％±0.1％の錯化剤、
iv）  抗酸化剤、特に2％±1％の抗酸化剤、より特に2％±0.5％の抗酸化剤、および
v）  滑沢剤、特に2％±1％の滑沢剤、より特に2％±0.5％の滑沢剤、
のうちの少なくとも1つ（好ましくはすべて）をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６４】
E40：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  増量剤、特に85％±2％の増量剤、より特に85.205％または85.468％の増量剤、
ii）  結合剤、特に10％±1％の結合剤、より特に10％の結合剤、
iii）  錯化剤、特に0.4％±0.1％の錯化剤、より特に0.4％の錯化剤、
iv）  抗酸化剤、特に2％±0.5％の抗酸化剤、より特に2％の抗酸化剤、および
v）  滑沢剤、特に2％±0.5％の滑沢剤、より特に2％の滑沢剤、
のうちの少なくとも1つ（好ましくはすべて）をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６５】
E41：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に錯化剤および抗酸化剤を含み、かつ、カーネル中に以下の化合物：
i）  増量剤、
ii）  結合剤、および
iii）  滑沢剤、
のうちの少なくとも1つ（好ましくはすべて）をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６６】
E42：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  増量剤、好ましくは85％±5％の増量剤、より好ましくは85％±2％の増量剤、
ii）  結合剤、好ましくは10％±3％の結合剤、より好ましくは10％±1％の結合剤、
iii）  錯化剤、好ましくは0.4％±0.3％、より好ましくは0.4％±0.1％の錯化剤、
iv）  抗酸化剤、好ましくは2％±1％の抗酸化剤、より好ましくは2％±0.5％の抗酸化剤、および
v）  滑沢剤、好ましくは2％±1％の滑沢剤、より好ましくは2％±0.5％の滑沢剤、
を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６７】
E43：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの増量剤、特に85％±14％の増量剤、より特に85％±10％の増量剤、より特に85％±5％の増量剤、より特に85％±2％の増量剤、最も特に85.205％または85.468％の増量剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６８】
E44：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの増量剤、特に85％±2％の増量剤、より特に85.205％または85.468％の増量剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００６９】
E45：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に85％±2％の増量剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７０】
E46：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に85.205％または85.468％の増量剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７１】
E47：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に85.205％の増量剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７２】
E48：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に85.468％の増量剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７３】
E49：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの結合剤、特に10％±5％、より特に10％±3％の結合剤、より特に10％±1％の結合剤、より特に10％の結合剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７４】
E50：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に10％±1％の結合剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７５】
E51：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に10％の結合剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７６】
E52：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの錯化剤、特に0.4％±0.3％の錯化剤、より特に0.4％±0.2％の錯化剤、より特に0.4％±0.1％と、最も特に0.4％の錯化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７７】
E53：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの錯化剤、特に0.4％±0.2％の錯化剤、より特に0.4％±0.1％の錯化剤、より特に0.4％の錯化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７８】
E54：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの錯化剤、特に0.4％±0.1％の錯化剤、より特に0.4％の錯化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００７９】
E55：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.4％±0.1％の錯化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８０】
E56：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に0.4％の錯化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８１】
E57：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの抗酸化剤、特に2％±1％の抗酸化剤、より特に2％±0.8％の抗酸化剤、より特に2％±0.5％の抗酸化剤、より特に2％の抗酸化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８２】
E58：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの抗酸化剤、特に2％±0.8％の抗酸化剤、より特に2％±0.5％の抗酸化剤、より特に2％の抗酸化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８３】
E59：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの抗酸化剤、特に2％±0.5％の抗酸化剤、より特に2％の抗酸化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８４】
E60：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に2％±0.5％の抗酸化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８５】
E61：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に2％の抗酸化剤を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８６】
E62：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの滑沢剤、特に2％±1％の滑沢剤、より特に2％±0.7％、より特に2％±0.5％、より特に2％の滑沢剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８７】
E63：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの滑沢剤、特に2％±0.7％の滑沢剤、より特に2％±0.5％、より特に2％の滑沢剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８８】
E64：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に少なくとも1つの滑沢剤、特に2％±0.5％の滑沢剤、より特に2％の滑沢剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００８９】
E65：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に2％±0.5％の滑沢剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００９０】
E66：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に2％の滑沢剤をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００９１】
E67：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  85％±2％の増量剤、
ii）  10％±1％の結合剤、
iii）  0.4％±0.1％の錯化剤、
iv）  2％±0.5％の抗酸化剤、および
v）  2％±0.5％の滑沢剤、
のうちの少なくとも1つ（好ましくはすべて）をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００９２】
E68：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  85％±2％の増量剤、
ii）  10％±1％の結合剤、
iii）  0.4％±0.1％の錯化剤、
iv）  2％±0.5％の抗酸化剤、および
v）  2％±0.5％の滑沢剤、
を含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００９３】
E69：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  85.205％または85.468％の増量剤、
ii）  10％の結合剤、
iii）  0.4％の錯化剤、
iv）  2％の抗酸化剤、および
v）  2％の滑沢剤、
のうちの少なくとも1つ（好ましくはすべて）をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００９４】
E70：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  85.205％の増量剤、
ii）  10％の結合剤、
iii）  0.4％の錯化剤、
iv）  2％の抗酸化剤、および
v）  2％の滑沢剤、
のうちの少なくとも1つ（好ましくはすべて）をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００９５】
E71：本発明の具体的な実施形態は、カーネル中に以下の化合物：
i）  85.468％の増量剤、
ii）  10％の結合剤、
iii）  0.4％の錯化剤、
iv）  2％の抗酸化剤、および
v）  2％の滑沢剤、
のうちの少なくとも1つ（好ましくはすべて）をさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【００９６】
E72：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで：
i）  増量剤はマンニトールおよび微結晶性セルロースであり、好ましくは64％±2％のマンニトールおよび21％±1％の微結晶性セルロースであり、
ii）  結合剤はマルトデキストリンであり、好ましくは10％±1％のマルトデキストリンであり、
iii）  錯化剤はエデト酸二ナトリウムであり、好ましくは0.4％±0.1％のエデト酸二ナトリウムであり、
iv）  抗酸化剤はアスコルビン酸であり、好ましくは2％±0.5％のアスコルビン酸であり、および
v）  滑沢剤はポリエチレングリコール6000であり、好ましくは2％±0.5％のポリエチレングリコール6000である、
医薬組成物に関する。
【００９７】
E73：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  増量剤はマンニトールおよび微結晶性セルロース、特に64％±2％のマンニトールおよび21％±1％の微結晶性セルロース、より特に64.098％のマンニトールおよび21.370％の微結晶性セルロースまたは63.965％のマンニトールおよび21.240％の微結晶性セルロースであり。
ii）  結合剤はマルトデキストリン、特に10％のマルトデキストリンであり、
iii）  錯化剤はエデト酸二ナトリウム、特に0.4％のエデト酸二ナトリウムであり、
iv）  抗酸化剤はアスコルビン酸、特に2％のアスコルビン酸であり、および
v）  滑沢剤はポリエチレングリコール6000、特に2％のポリエチレングリコール6000である、
医薬組成物に関する。
【００９８】
E74：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  増量剤は、64％±2％のマンニトールおよび21％±1％の微結晶性セルロースであり、
ii）  結合剤は10％のマルトデキストリンであり、
iii）  錯化剤は0.4％のエデト酸二ナトリウムであり、
iv）  抗酸化剤は2％のアスコルビン酸であり、および
v）  滑沢剤は2％のポリエチレングリコール6000である、
医薬組成物に関する。
【００９９】
E75：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  増量剤は、64.098％のマンニトールおよび21.370％の微結晶性セルロース、または63.965％のマンニトールおよび21.240％の微結晶性セルロースであり、
ii）  結合剤は10％のマルトデキストリンであり、
iii）  錯化剤は0.4％のエデト酸二ナトリウムであり、
iv）  抗酸化剤は2％のアスコルビン酸であり、および
v）  滑沢剤は2％のポリエチレングリコール6000である、
医薬組成物に関する。
【０１００】
E76：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  増量剤は、64.098％のマンニトールおよび21.370％の微結晶性セルロースであり、
ii）  結合剤は10％のマルトデキストリンであり、
iii）  錯化剤は0.4％のエデト酸二ナトリウムであり、
iv）  抗酸化剤は2％のアスコルビン酸であり、および
v）  滑沢剤は2％のポリエチレングリコール6000である、
医薬組成物に関する。
【０１０１】
E77：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  増量剤は、63.965％のマンニトールおよび21.240％の微結晶性セルロースであり、
ii）  結合剤は10％のマルトデキストリンであり、
iii）  錯化剤は0.4％のエデト酸二ナトリウムであり、
iv）  抗酸化剤は2％のアスコルビン酸であり、および
v）  滑沢剤は2％のポリエチレングリコール6000である、
医薬組成物に関する。
【０１０２】
E78：本発明の具体的な実施形態は、フィルムコーティングシステム、特に、コーティング剤（例えば、ポリビニールアルコール）を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１０３】
E79：本発明の具体的な実施形態は、フィルムコーティングシステム、特に、
i）  コーティング剤、
ii）  可塑剤、
iii）  固化防止剤、および
iv）  着色料、
を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１０４】
E80：本発明の具体的な実施形態は、フィルムコーティングシステム、特に、
i）  コーティング剤、特に2±0.5mg／錠剤のコーティング剤、より特に2mg／錠剤のコーティング剤、
ii）  可塑剤、特に1±0.25mg／錠剤の可塑剤、より特に1.01mg／錠剤の可塑剤、
iii）  固化防止剤、特に0.75±0.25mg／錠剤の固化防止剤、より特に0.74mg／錠剤の固化防止剤、および
iv）  着色料、特に1.25±0.25mg／錠剤の着色料、より特に1.25mg／錠剤の着色料、
を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１０５】
E81：本発明の具体的な実施形態は、フィルムコーティングシステム、特に
i）  2±0.5mg／錠剤のコーティング剤、
ii）  1±0.25mg／錠剤の可塑剤、
iii）  0.75±0.25mg／錠剤の固化防止剤、および
iv）  1.25±0.25mg／錠剤の着色料、
を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１０６】
E82：本発明の具体的な実施形態は、フィルムコーティングシステム、特に
i）  2mg／錠剤のコーティング剤、
ii）  1.01mg／錠剤の可塑剤、
iii）  0.74mg／錠剤の固化防止剤、および
iv）  1.25mg／錠剤の着色料、
を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１０７】
E83：本発明の具体的な実施形態は、コーティング剤、特に2±0.5mg／錠剤のコーティング剤、より特に2mg／錠剤のコーティング剤を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１０８】
E84：本発明の具体的な実施形態は、可塑剤、特に1±0.25mg／錠剤の可塑剤、より特に1.01mg／錠剤の可塑剤を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１０９】
E85：本発明の具体的な実施形態は、固化防止剤、特に0.75±0.25mg／錠剤の固化防止剤、より特に0.74mg／錠剤の固化防止剤を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１１０】
E86：本発明の具体的な実施形態は、着色料、特に1.25±0.25mg／錠剤の着色料、より特に1.25mg／錠剤の着色料を含むフィルムコーティングシステムをさらに含む、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１１１】
E87：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  コーティング剤はポリビニールアルコールであり、
ii）  可塑剤はポリエチレングリコール3350であり、
iii）  固化防止剤はタルクであり、および
iv）  着色料は二酸化チタンである、
医薬組成物に関する。
【０１１２】
E88：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  コーティング剤はポリビニールアルコール、特に2mg／錠剤のポリビニールアルコールであり、
ii）  可塑剤はポリエチレングリコール3350、特に1.01mg／錠剤のポリエチレングリコール3350であり、
iii）  固化防止剤はタルク、特に0.74mg／錠剤のタルクであり、および
iv）  着色料は二酸化チタン、特に1.25mg／錠剤の二酸化チタンである、
医薬組成物に関する。
【０１１３】
E89：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、
i）  コーティング剤は2mg／錠剤のポリビニールアルコールであり、
ii）  可塑剤は1.01mg／錠剤のポリエチレングリコール3350であり、
iii）  固化防止剤は0.74mg／錠剤のタルクであり、および
iv）  着色料は1.25mg／錠剤の二酸化チタンである、
医薬組成物に関する。
【０１１４】
E90：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物であって、
ここで、本明細書に記載するカーネルは、カーネル重量に基づいて5％の、本明細書に記載するフィルムコーティングシステムでコートされるフィルムである、医薬組成物に関する。
【０１１５】
E91：本発明の具体的な実施形態は、以下に記載する医薬組成物に関する：
【表１】
2021522305.tif 000003
【０１１６】
E92：本発明の具体的な実施形態は、以下に記載する医薬組成物に関する：
【表２】
2021522305.tif 000004
【０１１７】
E93：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物を製造するプロセス、特に図1に記載のステップを含むプロセスに関する。
【０１１８】
E94：本発明の具体的な実施形態は、以下の：
a）  増量剤と、随意に1もしくは複数の部分の結合剤とを混合して、混合物を形成し、
b）  式Iの化合物もしくは医薬として許容されるその塩、錯化剤、抗酸化剤、1もしくは複数の部分の結合剤および溶媒を含む溶液を用いて、ステップa）からの混合物を湿式造粒し、それに続いて、乾燥させ、そして、随意に得られた粒状体を篩い分けし、
c）  ステップb）から得られた混合物を滑沢剤と混合して、粒状体を形成し、
d）  ステップc）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成し、そして
e）  随意に、その錠剤を、フィルムコーティングシステムを用いてコートすること、
を含む、本発明による医薬組成物を調製するプロセスに関する。いくつかの実施形態において、増量剤は、マンニトールおよび微結晶性セルロースであり、結合剤はマルトデキストリンであり、錯化剤はエデト酸二ナトリウムであり、抗酸化剤はアスコルビン酸であり、溶媒は水（好ましくは、精製水）であり、滑沢剤はポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態において、ステップd）で得られた錠剤は、ステップe）でコートされ、そして、フィルムコーティングシステムはOpadry II ホワイトである。錠剤と異なる固体剤形が調製された場合、ステップd）およびe）が、以下の：
d）  ステップc）で得られた混合物を加工して、固体剤形を形成すること、
によって置き換えられる。
【０１１９】
E95：本発明の具体的な実施形態は、薬剤としての使用のための本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１２０】
E96：本発明の具体的な実施形態は、LSD1に関係している疾患の治療における使用のための本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１２１】
E97：本発明の具体的な実施形態は、癌、例えば、小細胞肺癌または血液学的癌（より特に急性骨髄性白血病（AML）などの白血病）などの治療における使用のための本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１２２】
E98：本発明の具体的な実施形態は、それを必要としている患者に本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含む、LSD1に関係している疾患を治療する方法に関する。
【０１２３】
E99：本発明の具体的な実施形態は、それを必要としている患者に本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含む、小細胞肺癌または血液学的癌（例えば、AMLなどの白血病）などの癌を治療する方法に関する。
【０１２４】
E100：本発明の具体的な実施形態は、小細胞肺癌または血液学的癌（例えば、AMLなどの白血病）などの癌の治療薬の製造のための本明細書に記載する医薬組成物の使用に関する。
【０１２５】
E101：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物の即時放出錠剤に関する。
【０１２６】
E102：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物を含み、かつ、「リーフレット」としても知られている情報を規定するキットに関する。
【０１２７】
E103：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物を含む錠剤に関する。
【０１２８】
E104：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物から成る錠剤に関する。
【０１２９】
E105：本発明の具体的な実施形態は、経口投与のための、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１３０】
E106：本発明の具体的な実施形態は、カーネルがOpadryコーティングシステムを用いてコートされる、本明細書に記載する医薬組成物に関する。
【０１３１】
E107：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物を含む即時放出錠剤に関する。
【０１３２】
E108：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載する医薬組成物から成る即時放出錠剤に関する。
【０１３３】
E109：本発明の具体的な実施形態は、15〜25℃にて水を使用して3分以内に崩壊する、本明細書に記載する即時放出錠剤に関する。
【０１３４】
E110：本発明の具体的な実施形態は、15〜25℃にて0.1NのHClを使用して30〜35分以内に式Iの化合物の≧80％放出する溶解がある、本明細書に記載する錠剤に関する。
【０１３５】
E111：本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載するカーネルの流動床造粒を使用する、本明細書に記載するプロセスに関する。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】本明細書に記載する医薬組成物の製造プロセス。
【図２】抗酸化剤および錯形成剤（錯化剤）を含まないすべての錠剤組成物は、25℃／60％の相対湿度にて保存した時間と共に（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン含有量の有意な減少を示した。詳細に関して実施例3を参照のこと。
【図３Ａ】抗酸化剤および錯形成剤を含有する、25℃／周囲湿度にて保存された粒状体は、抗酸化剤および錯形成剤を含まない保護されていない組成物と比較して、高度に改善された安定性を示し、そしてそれは、時間と共に強力な（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンの減少を示した。図3A：組成物7対8。詳細に関して実施例3を参照のこと。
【図３Ｂ】抗酸化剤および錯形成剤を含有する、25℃／周囲湿度にて保存された粒状体は、抗酸化剤および錯形成剤を含まない保護されていない組成物と比較して、高度に改善された安定性を示し、そしてそれは、時間と共に強力な（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンの減少を示した。図3B：組成物5対6。詳細に関して実施例3を参照のこと。
【図４Ａ】抗酸化剤および錯形成剤を含有する、50℃／周囲湿度にて保存された粒状体は、抗酸化剤および錯形成剤を含まない保護されていない組成物と比較して、高度に改善された安定性を示し、そしてそれは、時間と共に強力な（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンの減少を示した。図4A：組成物7対8。詳細に関して実施例3を参照のこと。
【図４Ｂ】抗酸化剤および錯形成剤を含有する、50℃／周囲湿度にて保存された粒状体は、抗酸化剤および錯形成剤を含まない保護されていない組成物と比較して、高度に改善された安定性を示し、そしてそれは、時間と共に強力な（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンの減少を示した。図4B：組成物5対6。詳細に関して実施例3を参照のこと。
【図５】実施例1および2に記載の、抗酸化剤および錯形成剤を含有する錠剤は、18か月の試験期間にわたって25℃／60％の相対湿度にて、および6か月の試験期間にわたって40℃／75％の相対湿度にて安定していた。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１３７】
実験編
【０１３８】
実施例1：100μgの錠剤
【表３】
2021522305.tif 000005
【０１３９】
実施例2：300μgの錠剤
【表４】
2021522305.tif 000006
【０１４０】
実施例3：安定性
賦形剤の選択／組成物の開発を、その化学分解を予防するように最終的な医薬品製剤中の（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンを安定させるために実施した。（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンは、錠剤組成物を形成するために使用される賦形剤の存在下、非常に不安定である。これは、保存時の経時的な（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン含有量の減少（アッセイ）に反映される。その効果は、高い保存温度にてより明白である。
【０１４１】
0.1および0.3％の（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンを含有する錠剤を開発し、そして、安定性評価を実施した。他の賦形剤は、マンニトール（増量剤）トウモロコシデンプン（増量剤）、微結晶性セルロース（増量剤）、コーンスターチ（増量剤）、マルトデキストリンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（結合剤）、クロスポビドン（崩壊剤）、ステアリルフマル酸ナトリウム（流動促進剤）および市販のOpadry（登録商標）ホワイト（コーティング剤）であった。それらの組成物を以下の表に示す：
【０１４２】
【表５】
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【０１４３】
すべての錠剤組成物が、25℃／60％の相対湿度にて保存された時間と共に（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン含有量の有意な減少を示した（図2）。
【０１４４】
（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン含有量の減少は、金属イオン誘発型酸化的分解反応によって潜在的に引き起こされた。そのため、金属−錯形成賦形剤ならびに抗酸化剤を、分解を抑える組成物に導入した。これらの構成要素はここでは、液体または半固体組成物ではない。様々な組成を有する多くの粒状体を、抗酸化剤（アスコルビン酸）や錯化剤（エデト酸二ナトリウム）を用いて、およびそれらを用いることなく製造し、そして、安定性評価を実施した。それらの組成物を以下の表に示す：
【０１４５】
【表６】
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【０１４６】
抗酸化剤としてアスコルビン酸および錯化剤としてエデト酸二ナトリウムを含有し、25℃／60％の相対湿度にて保存された粒状体（組成物6および8）は、良好な安定性を示したが、その一方で、保護されていない組成物（組成物5および7）は、経時的に強力な（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン減少を示した（図3A：組成物7対8の安定性の比較、および図3B：組成物5対6の安定性の比較）。その効果は、高温（50℃）にてより一層明白であった（図4A：組成物7対8；図4B：組成物5対6）。
【０１４７】
図3および4のデータによって示されるように、抗酸化剤と錯化剤の組み合わせは、潜在する製剤組成から独立してAPIの安定性を明確に改善した。
【０１４８】
抗酸化剤および錯化剤の利益が明確に示されたので、そのため、実施例1および2に適用され、そしてそれらを、抗酸化剤としてアスコルビン酸、および錯化剤としてエデト酸二ナトリウムを使用して調製した。安定性を、あらゆる試験保存条件にて18か月の試験期間にわたり、明細書の範疇で確認およびアッセイした。実施例として、18か月の試験期間にわたる25℃／60％の相対湿度での、および6か月の試験期間にわたる40℃／75％の相対湿度での実施例1および2の錠剤に関して試験した安定性の結果を図5に提供し、そして、抗酸化剤（アスコルビン酸）および錯化剤（エデト酸二ナトリウム）を含有するこれらの錠剤が安定していることを示した。
【０１４９】
実施例4：プロセス
実施例1および2を、流動床造粒プロセスを使用して製造する。標準的な流動床造粒を、結合剤溶液と共に造粒される、APIおよび賦形剤を含有する粉末混合物を用いて実施する。
【０１５０】
（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミンに関する標的薬物投入量がそれぞれ0.1％（実施例1）および0.3％（実施例2）にすぎない場合、最終的な医薬品製剤中の所望の薬物均一性を達成するために、そのプロセスを適用した。（トランス）−N1−（（1R,2S）−2−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−1,4−ジアミン、アスコルビン酸およびエデト酸二ナトリウムを、マルトデキストリン溶液で溶解し、そして、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含有する移動粉体床に慎重にスプレーした。含量均一性を達成した。
【０１５１】
あるいは、pHシフトのためアスコルビン酸がエデト酸二ナトリウムの沈殿を引き起こすことを予防するために、造粒液体を、2つの相；一方はマルトデキストリンとNa2−EDTAを含有し、およびもう片方はマルトデキストリンとアスコルビン酸を含有する、に分割した。その2種類の溶液を、流動床乾燥機に別々に送り込み、そして、二流体ノズルに入る直前のペリスターポンプを通過した後にY継手を経由して合わせた。
【０１５２】
2種類の分割された造粒液体および単独の造粒液体を用いて製造した実施例1および2の組成物を伴うバッチの安定性の結果は、25℃／60％の相対湿度にて12か月の試験期間にわたる、および40℃／75％の相対湿度にて6か月の試験期間にわたる明細書の範疇のアッセイを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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