(57)【要約】  本発明は、新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体に関し、特にアンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症のような脱毛症状に有効であり且つ予防効果に優れた新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体及びこれを有効成分として含む脱毛症状の予防用組成物に関する。
2021522353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される化合物、その塩又は異性体：
【化１】
2021522353.tif 000218
化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキルアルコキシホスフェート、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３、−Ｎ＝ＮＲ４２（ここで、Ｒ６〜Ｒ１３及びＲ４２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。）、アリル、アリール、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたアリール、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルエステル、アルキルアミド又はアクリルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ５は、アリール、アルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアルコキシ又は−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロアルキル、アルキルエステル、−ＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルで置換され、
ここで、アルキル又はアルコキシは、Ｃ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、但し一つ以上の炭素（Ｃ）を必ず含み、
2021522353.tif 000219
は、単結合又は二重結合であり、
Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１８（ここで、Ｒ１８は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、直鎖又は分枝鎖アルキレン、シクロアルキレン、ハロアルキレン、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、アリーレンアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキレン、アルキレンエステル又はアルキレンアミドであり、ここで、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６、シクロアルキレンは、Ｃ３−Ｃ１０、アリーレンは、Ｃ６−Ｃ２０であり、ヘテロアルキレン又はヘテロアリーレンは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する２価ラジカルである。
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１３は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルキルアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロシクロアルキルはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＨ２ＮＲ８’Ｒ９’、−ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、−ＳＯ２Ｒ１２’、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３’、−Ｎ＝ＮＲ４２（ここで、Ｒ６’〜Ｒ１３’及びＲ４２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。）又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン又はハロアルキル、シクロハロアルキルであり、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６であり、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６であり、
Ｒ４は水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロハロアルキル、ハロゲン、カルボキシル、アリール又はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６であり、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６であり、アリールはＣ６−Ｃ２０であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その塩又は異性体。
【請求項３】
前記Ｒ５は、アリール；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエステル、−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）又はハロアルキルで置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その塩又は異性体。
【請求項４】
前記Ｒ５は、化学式２、化学式３及び化学式４からなる群から選ばれる１価のラジカルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物、その塩又は異性体。
【化２】
2021522353.tif 000220
化学式２において、Ｒ２１〜Ｒ２５は独立して水素原子、ヒドロキシ、アミン、アルキル、−ＮＲ４０Ｒ４１（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、エステル、ハロゲン又はハロアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリールはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルである。
【化３】
2021522353.tif 000221
化学式３において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６はそれぞれ独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は炭素（Ｃ）であり、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がそれぞれ酸素であるとき、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１はそれぞれ存在せず、Ｘ５とＸ６間の結合及びＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８間の結合
2021522353.tif 000222
は、単結合又は二重結合であり、Ｒ２６〜Ｒ３１は独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、酸素又はハロゲンである。
ただし、Ｒ２６〜Ｒ３１のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【化４】
2021522353.tif 000223
化学式４において、Ｘ７は窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、窒素であるとき、Ｒ３２は存在せず、Ｒ３２〜Ｒ３９は独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９間の結合である
2021522353.tif 000224
は、単結合又は二重結合である。
ただし、Ｒ３２〜Ｒ３９のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【請求項５】
化学式１−１のピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン、化学式１−２のピラゾール［３，４−ｂ］ピラジン及び化学式１−３のピラゾール［３，５−ｄ］ピリミジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その塩又は異性体。
【化５】
2021522353.tif 000225
化学式１−１〜１−３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３、−Ｎ＝ＮＲ４２（ここで、Ｒ６〜Ｒ１３及びＲ４２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。）、アリル、アリール、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたアリール、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルエステル、アルキルアミド又はアクリルであり、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ５は、アリール；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロアルキル、アルキルエステル、−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルで置換される。
【請求項６】
前記Ｒ５は、化学式２、化学式３及び化学式４からなる群から選ばれる１価のラジカルであることを特徴とする、請求項５に記載の化合物、その塩又は異性体。
【化６】
2021522353.tif 000226
化学式２において、Ｒ２１〜Ｒ２５は独立して水素原子、ヒドロキシ、アミン、アルキル、−ＮＲ４０Ｒ４１（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、エステル、ハロゲン又はハロアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリールは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルである。
【化７】
2021522353.tif 000227
化学式３において、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ独立して窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、Ｘ５とＸ６間の結合及びＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８間の結合
2021522353.tif 000228
は、単結合又は二重結合であり、Ｒ２６〜Ｒ３１は独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、酸素又はハロゲンである。
ただし、Ｒ２６〜Ｒ３１のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【化８】
2021522353.tif 000229
化学式４において、Ｘ７は窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、窒素であるとき、Ｒ３２は存在せず、Ｒ３２〜Ｒ３９は独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルである。ただし、Ｒ３２〜Ｒ３９のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【請求項７】
下記化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その塩又は異性体。
2021522353.tif 000230
2021522353.tif 000231
2021522353.tif 000232
2021522353.tif 000233
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その塩又は異性体を有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物。
【請求項９】
前記脱毛症状は、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、老人性脱毛症、化学療法剤性脱毛症又は放射線被爆性脱毛症から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その塩又は異性体を有効成分として含む化粧料組成物。
【請求項１１】
化粧品に許容可能な担体、賦形剤、補助剤及び希釈剤からなる群から選ばれる１種以上の添加剤をさらに含む、請求項１０に記載の化粧料組成物。
【請求項１２】
請求項１０又は請求項 １１に記載の化粧料組成物を含み、化粧水、乳液、クリーム、ゲル、美容液、ゲル、パック、シャンプー及び石鹸からなる群から選ばれる１種の剤形であることを特徴とする化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体及びこれを有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物及びこれを用いた脱毛症状の予防又は治療方法に関し、より詳細には、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症のような脱毛症状に効果的であり、予防効果にも優れた新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体、及びこれを有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物及びこれを用いた脱毛症状の予防又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
毛嚢（ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ）は、毛髪を作る身体内の皮膚器官であり、表皮（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）下真皮（ｄｅｒｍｉｓ）中の毛根（ｈａｉｒ  ｒｏｏｔ）を包んで栄養分を提供する。人間は平均約１００，０００個の極めて小さい毛嚢を有し、これらの毛嚢はそれぞれ育って１００，０００余個の髪の毛に成長する。これらの毛嚢は一つのミニ−臓器（Ｍｉｎｉ−Ｏｒｇａｎ）で、胚成長過程でのみ形成されるものと考えられてきたが、脱落した髪の毛を再生させる多くの調節因子に対する研究が発表・報告されている。（非特許文献１）
【０００３】
正常人にとっては自然的に一日平均５０〜１００個の髪の毛が脱落する現象が起きる。それぞれの髪の毛は、毛嚢に存在する毛球内で生成される。毛球内で細胞が分裂しながら相対的に古くなった細胞がはみ出され、髪の毛の形態に育つ。毛髪は一般に成長周期において、３つの主要な段階である成長期（ａｎａｇｅｎ）、退化期（ｃａｔａｇｅｎ）及び休止期（ｔｅｌｏｇｅｎ）を経ながら成長及び脱落を反復する。毛髪の約８８％は成長期であり、約１％だけが退行期であり、残りは休止期に属する（非特許文献１）。
【０００４】
脱毛症とは、上記の３つの周期のうち、毛髪の成長期比率が短く、退行期又は休止期の毛髪が多くなって、非正常に毛髪の抜ける数字が増えることを意味する。その上、毛嚢の太さも密度も非常に減少する。このように、脱毛が進行すると、まず頭の頂や額側における髪の毛が細くて弱くなりだし、脱落する毛髪の数字が増えてしまう。
【０００５】
脱毛は、年を取るにつれて男性及び女性に見られる頭皮脱毛が特徴であるアンドロゲン性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｏｐｅｃｉａ，ＡＧＡ）、微視的炎症性であって一般に復元が可能であり、局部的脱毛症と呼ばれる円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ，ＡＡ）、そして化学療法又は放射線治療と関連した脱毛症に分類される。現代人の脱毛現象において遺伝的要因が約７０〜８０％を占めるが、残りの２０〜３０％は、遺伝的要因とは関係ないストレス、現代人の食習慣変化、飲酒、喫煙、洗浄化学成分、公害、粒子状物質、紫外線などの様々な原因に晒されて起きることがある。男性ホルモン作用による毛髪周期の非正常化及び毛根の弱化、毛髪周期調節に関連した毛乳頭細胞（ｄｅｒｍａｌ  ｐａｐｉｌｌａ  ｃｅｌｌ）と毛母細胞（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｍａｔｒｉｘ  ｃｅｌｌ）の機能低下又は増殖抑制、頭皮への血流量低下による毛髪周期の異常変化、老化現象、皮膚疾患、抗癌剤、精神的ストレス、物理的刺激、栄養欠乏、病理的要因（疾病及び薬物）の作用などの様々な原因が作用しながら脱毛が発生する。
【０００６】
このうち、男性型脱毛症の代表的な脱毛関連原因としては、男性ホルモンであるテストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）が５アルファ−還元酵素（５ａ−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）によってジヒドロテストステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ：ＤＨＴ）に変わって毛嚢に作用し、毛乳頭細胞と毛母細胞を弱化させ、毛嚢を縮小させて、退化期段階を誘導する。ＤＨＴによって発現が増加する毛髪関連主要タンパク質はＴＧＦ−ｂ、ＤＫＫ−１であり、毛髪成長を妨害するものと知られており、ＴＧＦ−ｂは毛髪退行期（Ｔｅｌｏｇｅｎ）誘発タンパク質であり、ＤＫＫ−１は毛母細胞などの上皮細胞の分裂を阻害して毛髪成長を抑制することによって脱毛を招く。その他にも、近年、活発な研究結果として毛乳頭細胞における毛髪成長と新生成に関連した多くの新規ターゲットタンパク質が明らかにされている（特許文献１、非特許文献４、非特許文献５）。
【０００７】
毛髪成長促進又は脱毛防止剤として市販されている製品が毛髪に与える効果は毛髪成長期誘導効果、毛髪成長期延長効果、５α−レダクターゼ阻害効果（フィナステリド、Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、血行促進効果（ミノキシジル、Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、殺菌効果、ふけ防止効果、保湿効果、抗酸化効果などがあるが、このような既存の製剤において脱毛防止、毛髪成長促進効果は十分でない。毛髪成長と循環は、毛乳頭（Ｄｅｍａｌ  Ｐａｐｉｌｌａ）と毛母細胞（Ｇｅｒｍｉｎａｌ  Ｍａｔｒｉｘ  ｃｅｌｌ）の相互信号によってなされ、毛乳頭細胞の信号は毛母細胞の持続した分裂を可能にし、毛母細胞は毛乳頭細胞を刺激して毛髪を太くする。特に、毛乳頭細胞は毛嚢の基底部に存在し、毛嚢と毛根を構成する細胞に酸素と栄養分を供給し、毛髪成長と毛嚢の周期を調節する核心的な役割を担当する。
【０００８】
したがって、毛乳頭細胞の増殖が促進されると、毛髪が健康になり、毛髪成長が促進され、脱毛を防ぐことができる。毛髪の成長は、毛乳頭を包んでいる上皮細胞が分裂して毛幹（ｈａｉｒ  ｓｈａｆｔ）を作りながら進行されるので、毛乳頭細胞は上皮細胞の分裂を調節する重要な役割を果たす。また、男性型脱毛において男性ホルモンが毛嚢に作用する部位も毛乳頭であるので、毛乳頭細胞は発毛において非常に重要な役割を担当している（図１）。
【０００９】
先行研究によれば、毛嚢の活性は毛乳頭細胞によって起こり、特に、毛乳頭細胞の増殖及び分化が、毛髪成長周期の進行と毛髪形成に一次的に関与すると知られている（非特許文献２）。また、毛髪が成長する成長期には、毛乳頭細胞の増殖及び分化が活発に起こり、毛髪の成長が中断され、脱毛現象が起きる退行期、休止期、脱毛期には毛乳頭細胞が死滅する（非特許文献３）。したがって、発毛及び脱毛に毛乳頭細胞の増殖及び死滅が密接に関連しており、その増殖を誘導することによって成長期を延長したり、或いは細胞死を抑制して退行期、休止期を短くすることが、脱毛を改善、治療する方案になるであろう。
【００１０】
そこで、本発明者らは、新規なヘテロサイクル誘導体を合成し、前記ヘテロサイクル誘導体が毛乳頭細胞の増殖を誘導することによって脱毛を防止及び毛髪成長を促進させ、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症のような脱毛症状に非常に効果的であることを確認し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】大韓民国公開特許第１０−２０１０−０１２１２２２号公報（２０１０．１１．１７）。
【特許文献２】大韓民国公開特許第１０−２０１５−００８５９６２号公報（２０１５．０７．２７）。
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｍａｒｔｅｌ  ＪＬ，Ｂａｄｒｉ  Ｔ．，Ａｎａｔｏｍｙ，Ｈｅａｄ，Ｈａｉｒ，Ｆｏｌｌｉｃｌｅ．Ｂｏｏｋ，ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ＬＬＣ，Ｊａｎ  １０  ２０１８
【非特許文献２】Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖ  ＶＡ，Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ  Ｊ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｃｙｃｌｉｎｇ．Ｊ  Ｉｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ８，４６−５５，２００３
【非特許文献３】Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖ  Ｖ．Ａ，Ｂａｔｃｈｋａｒｅｖａ  Ｎ．Ｖ．，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｍ，Ｎｏｇｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｐｈａｓｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｓｋｉｎ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １５，２２０５−２２１４，２００１
【非特許文献４】Ｍｉｎｇｘｉｎｇ  Ｌｅｉ，Ｌｉ  ｙａｎｇ，Ｃｈｅｎｇ−Ｍｉｎｇ  Ｃｈｕｏｎｇ，Ｇｅｔｔｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｐａｐｉｌｌａ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １３７，２２５０−２２５３，２０１７
【非特許文献５】Ｋｗａｃｋ  ＭＨ，Ｓｕｎｇ  ＹＫ，Ｃｈｕｎｇ  ＥＪ，Ｉｍ  ＳＵ，Ａｈｎ  ＪＳ，Ｋｉｍ  ＭＫ，Ｋｉｍ  ＪＣ．Ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｄｉｃｋｋｏｐｆ  １  ｆｒｏｍ  ｂａｌｄｉｎｇ  ｄｅｒｍａｌ  ｐａｐｉｌｌａ  ｃｅｌｌｓ  ｃａｕｓｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２８，２６２−２６９，２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、毛髪成長に枢要な役割を担う毛乳頭細胞の増殖を促進させる新規なヘテロサイクル誘導体化合物、その塩又は異性体を提供することにある。
【００１４】
本発明の他の目的は、前記新規なサイクル誘導体化合物、その塩又は異性体を有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物及び前記組成物を含む化粧料又は脱毛症治療剤を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、前記新規なサイクル誘導体化合物、その塩又は異性体を予防又は治療を必要とする個体に投与することを特徴とする脱毛症状の予防又は治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表示される化合物、その塩又は異性体を提供する。
【化１】
2021522353.tif 000003
化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキルアルコキシホスフェート、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３、−Ｎ＝ＮＲ４２（ここで、Ｒ６〜Ｒ１３及びＲ４２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。）、アリル、アリール、ハロゲン又はハロアルキルに置換されたアリール、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルエステル、アルキルアミド又はアクリルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ５は、アリール、アルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアルコキシ又は−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）；又は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロアルキル、アルキルエステル、−ＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルに置換され、
ここで、アルキル又はアルコキシは、Ｃ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、一つ以上の炭素（Ｃ）を必ず含み、
2021522353.tif 000004
は、単結合又は二重結合であり、
Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１８（ここで、Ｒ１８は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、直鎖又は分枝鎖アルキレン、シクロアルキレン、ハロアルキレン、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、アリーレンアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキレン、アルキレンエステル又はアルキレンアミドであり、ここで、アルキレンはＣ１−Ｃ６、シクロアルキレンはＣ３−Ｃ１０、アリーレンはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアルキレン又はヘテロアリーレンは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する２価ラジカルである。
【００１７】
本発明はまた、前記化合物、その塩又は異性体を有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物及びこれを含む化粧料又は脱毛症治療剤を提供する。
【００１８】
本発明はまた、前記化合物、その塩又は異性体を有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物を予防又は治療を必要とする個体に投与することを特徴とする脱毛症状の予防又は治療方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、前記化合物、その塩又は異性体を有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物を脱毛症状の予防又は治療に使用する用途を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】毛髪の構造を図式化した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特に定義しない限り、本明細書で使われる技術的及び科学的用語はいずれも、本発明の属する技術の分野における熟練した専門家に通常理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書における命名法は、本技術分野でよく知られており、通常用いられるものである。
【００２２】
本発明では新規なヘテロサイクル誘導体を合成し、前記誘導体が毛乳頭細胞の増殖を誘導することによって脱毛を防止し且つ毛髪成長を促進させ、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症のような脱毛症状に非常に効果的であることを確認した。
【００２３】
したがって、本発明は、一観点において、下記化学式１で表示される化合物に関する。
【００２４】
本発明は、下記化学式１で表示される化合物、その塩又は異性体に関する。
【００２５】
以下、本発明をより詳細に説明すると、次の通りである。
【００２６】
【化２】
2021522353.tif 000005
化学式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキルアルコキシホスフェート、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３、−Ｎ＝ＮＲ４２（ここで、Ｒ６〜Ｒ１３及びＲ４２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はヒドロキシである。）、アリル、アリール、ハロゲン又はハロアルキルに置換されたアリール、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルエステル、アルキルアミド又はアクリルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ５は、アリール、アルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアルコキシ又は−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）；又は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロアルキル、アルキルエステル、−ＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルに置換され、
ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、一つ以上の炭素（Ｃ）を必ず含み、
2021522353.tif 000006
は、単結合又は二重結合であり、
Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１８（ここで、Ｒ１８は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、直鎖又は分枝鎖アルキレン、シクロアルキレン、ハロアルキレン、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、アリーレンアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキレン、アルキレンエステル又はアルキレンアミドであり、ここで、アルキレンはＣ１−Ｃ６、シクロアルキレンはＣ３−Ｃ１０、アリーレンはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアルキレン又はヘテロアリーレンは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する２価ラジカルである。
【００２７】
本発明は、Ｒ１は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１３は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルキルアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロシクロアルキルはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＨ２ＮＲ８’Ｒ９’、−ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、−ＳＯ２Ｒ１２’、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３’、−Ｎ＝ＮＲ４２（ここで、Ｒ６’〜Ｒ１３’及びＲ４２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。）又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン又はハロアルキル、シクロハロアルキルであり、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６であり、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６であり、
Ｒ４は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロハロアルキル、ハロゲン、カルボキシル、アリール又はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６であり、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６であり、アリールはＣ６−Ｃ２０であることが好ましい。
【００２８】
また、本発明において、前記Ｒ５はアリール；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエステル、−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）又はハロアルキルに置換されることがより好ましい。
【００２９】
また、本発明において、前記Ｒ５は、アリール；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエステル、−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）又はハロアルキルに置換されることがより好ましい。
【００３０】
本発明において、前記Ｒ５は、化学式２、化学式３及び化学式４からなる群から選ばれる１価のラジカルであることが好ましい。
【化３】
2021522353.tif 000007
化学式２において、Ｒ２１〜Ｒ２５は独立して水素原子、ヒドロキシ、アミン、アルキル、−ＮＲ４０Ｒ４１（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、エステル、ハロゲン又はハロアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリールはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルである。
【化４】
2021522353.tif 000008
化学式３において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６はそれぞれ独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は炭素（Ｃ）であり、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がそれぞれ酸素であるとき、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１はそれぞれ存在しなく、Ｘ５とＸ６間の結合及びＲ２６とＲ２８間の結合
2021522353.tif 000009
は、単結合又は二重結合であり、Ｒ２６〜Ｒ３１は独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、酸素又はハロゲンである。
ただし、Ｒ２６〜Ｒ３１のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【化５】
2021522353.tif 000010
化学式４において、Ｘ７は窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、窒素であるとき、Ｒ３２は存在せず、Ｒ３２〜Ｒ３９は独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９間の結合である
2021522353.tif 000011
は、単結合又は二重結合であり得る。
ただし、Ｒ３２〜Ｒ３９のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【００３１】
本発明の前記化学式３及び化学式４において、各結合される置換体に関係なく全ての位置でリンカー（Ｌ）に結合し得る。
【００３２】
本発明において、化学式１の化合物は、好ましくは、化学式１−１のピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン、化学式１−２のピラゾール［３，４−ｂ］ピラジン及び化学式１−３のピラゾール［３，５−ｄ］ピリミジンからなる群から選択することができる。
【化６】
2021522353.tif 000012
化学式１−１〜１−３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１３、−Ｎ＝ＮＲ４２（ここで、Ｒ６〜Ｒ１３及びＲ４２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。）、アリル、アリール、ハロゲン又はハロアルキルに置換されたアリール、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルエステル、アルキルアミド又はアクリルであり、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルであり、
Ｒ５は、アリール；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる２〜４個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロアルキル、アルキルエステル、−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルに置換される。
【００３３】
上記でＲ５は、化学式２、化学式３及び化学式４からなる群から選ばれる１価のラジカルであることが好ましい。
【化７】
2021522353.tif 000013
化学式２において、Ｒ２１〜Ｒ２５は独立して水素原子、ヒドロキシ、アミン、アルキル、−ＮＲ４０Ｒ４１（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。）、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、エステル、ハロゲン又はハロアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはＣ１−Ｃ６、シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０、アリルはＣ２−Ｃ２０、アリールはＣ６−Ｃ２０であり、ヘテロアリールはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する１価ラジカルである。
【化８】
2021522353.tif 000014
化学式３において、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ独立して窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、Ｘ５とＸ６間の結合及びＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８間の結合
2021522353.tif 000015
は、単結合又は二重結合であり、Ｒ２６〜Ｒ３１は独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、酸素又はハロゲンである。
ただし、Ｒ２６〜Ｒ３１のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【化９】
2021522353.tif 000016
化学式４において、Ｘ７は窒素（Ｎ）又は炭素（Ｃ）であり、窒素であるとき、Ｒ３２は存在せず、Ｒ３２〜Ｒ３９は独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
ただし、Ｒ３２〜Ｒ３９のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
【００３４】
本発明において、好ましい新規ヘテロサイクル誘導体は、下記化合物から選択され得るが、これに限定されるものではない。
2021522353.tif 000017
2021522353.tif 000018
2021522353.tif 000019
2021522353.tif 000020
【００３５】
本発明は、他の観点において、前記ヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体を有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物に関する。
【００３６】
本発明において、前記脱毛症状は、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、老人性脱毛症、化学療法剤性脱毛症又は放射線被爆性脱毛症から選ばれるものが好ましい。
【００３７】
本発明に係る脱毛症状の予防又は治療用組成物は、有効成分である新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体と共に、薬学的組成物の製造に通常用いられる適切な担体、賦形剤及び希釈剤をさらに含むことができる。本発明に係る新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体は、投与形態に関係なく薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に製剤化可能である。
【００３８】
このような担体、賦形剤及び希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げることができる。
【００３９】
その他にも、薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、例えば、カルシウムホスフェート及びケイ酸誘導体のような充填剤及び増量剤；澱粉、糖、マンニトール、トレハロース、デキストリン、アミロペクチン、スクロース、グルテン、アラビアガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；滑石、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、水素化ひまし油、タルカムパウダー、及び固相ポリエチレングリコールのような潤滑剤；ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤；ポリソルベート、セチル（ｃｅｔｙｌ）アルコール、及びグリセロールモノステアレートなどのような界面活性剤；及びその組合せからなる群から選ばれる成分をさらに含むことができる。
【００４０】
本発明に係る脱毛症状の予防又は治療用組成物は、有効成分として新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体を組成物全重量基準で０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７０重量％の量で含むことができるが、これに限定されるものではない。
【００４１】
本発明に係る脱毛症状の予防又は治療用組成物は、様々な経路、例えば、経口又は非経口経路を通じて有効量で患者に投与できる。本発明の脱毛症状の予防又は治療用組成物は様々な形態で剤形化されて治療剤として使用可能であり、好ましくは、カプセル、錠剤、分散液及び懸濁液のような経口投与の形態、又は注射剤の形態で製造可能であるが、これに限定されるものではない。前記カプセル又は錠剤は腸用被覆された形態であるか、又は腸用被覆された新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体のペレットを含有することができる。
【００４２】
前記新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体の通常の１日投与量は、ヒトを含むほ乳動物に対して約５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にすることができ、一日に単回投与又は分割投与の形態で投与可能である。しかし、有効成分の実際投与量は、投与経路、患者の年齢、性別及び体重、及び疾患の重症度などの様々な関連因子に照らして決めるべきであり、したがって、前記投与量は如何なる面においても本発明の範囲を限定するものではない。
【００４３】
一方、本発明に係る新規なヘテロサイクル誘導体を含む脱毛症状の予防又は治療用組成物は、様々な形態に剤形化して治療剤として用いることができる。
【００４４】
また、本発明は、さらに他の観点において、前記組成物を含む化粧料に関する。
【００４５】
本発明に係る化粧料において、化粧品に許容可能な担体、賦形剤、補助剤及び希釈剤からなる群から選ばれる１種以上の添加剤をさらに含むことが好ましい。
【００４６】
また、前記化粧料において、化粧水、乳液、クリーム、ゲル、美容液、ゲル、パック、シャンプー及び石鹸からなる群から選ばれる１種の剤形であり得る。
【００４７】
本発明のさらに他の目的は、前記新規なサイクル誘導体化合物、その塩又は異性体を予防又は治療を必要とする個体に投与することを特徴とする脱毛症状の予防又は治療方法に関する。
【００４８】
本発明に係る化合物を定義するために使われる用語は、下記のような意味を有する。
【００４９】
用語“ハロゲン”の具体的な例としては、フルオロ（Ｆ）、クロリン（Ｃｌ）、ブロム（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を挙げることができ、特に、フルオロ（Ｆ）及びクロリン（Ｃｌ）であり得る。
【００５０】
用語“シアノ”は−ＣＮで表すことができ、炭素と窒素が１原子ずつ結合した原子団であり、三重結合を有し、他の原子や官能基が炭素原子に結合してシアン化水素、金属シアン化物又はニトリルであり得る。
【００５１】
用語“Ｃ１−Ｃ６アルキル（ａｌｋｙｌ）”は、１〜６個の炭素原子を有する、単に炭素と水素原子のみからなる１価線形又は分枝形飽和された炭化水素残基を意味する。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級−ブチル、３級−ブチルなどを含むが、それらに限定されない。“分枝形アルキル”の例にはイソプロピル、イソブチル、３級−ブチルなどがある。
【００５２】
用語“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）”は、化学式−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、３級−ブトキシなどを含むが、それらに限定されない。
【００５３】
用語“Ｃ３−Ｃ１０環式アルキル（ｃｙｃｌｉｃ  ａｌｋｙｌ）”は、３〜１０個の炭素原子を有する、単に炭素と水素原子のみからなる環状の飽和された炭化水素残基を意味する。このような環式アルキル基の例としてはシクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。
【００５４】
用語“Ｃ２−Ｃ２０、アリル（ａｌｌｙｌ）”は、２〜２０個の炭素原子を有する、１価の不飽和原子団ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−を含む線形又は分枝形飽和された炭化水素残基を意味する。このようなアリル基の例としては２−プロフェニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどを含むが、それらに限定されない。
【００５５】
用語“Ｃ６−Ｃ２０アリール（ａｒｙｌ）”は、共有パイ電子系を有する少なくとも一つの環を含み、例えば、単環式又は融合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接した対を分け持つリング）基を含む。すなわち、本明細書において、アリールは、別に断りのない限り、フェニル、ナフチルなどとビアリールを含むことができる。本発明の一実施例において、アリールは、炭素数６〜２００の芳香族環を指す。
【００５６】
用語“ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）”は、別に断りのない限り、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む環原子の数５又は６の芳香族環であるか、又は前記ヘテロアリール環がベンゼン環又は他のヘテロアリール環に融合された２環式の環を指す。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれと類似の基を挙げることができるが、それらに制限されるものではない。非環式ヘテロアリールの例には、インドリル、アザインドリル、インドリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル，キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル及びこれと類似の基を挙げることができるが、それらに制限されるものではない。
【００５７】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む環原子の数５〜９の飽和されたり或いは部分的に不飽和されたカルボサイクリック環のことを指す。例えば、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、又はベンゾジオキサニルである。
【００５８】
本発明において、前記化合物を含む組成物に含み得る担体、賦形剤、補助剤及び希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げることができる。
【００５９】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのもので、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものと解釈されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
【００６０】
実施例
実施例１：６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ａｍｉｎｅの製造
【００６１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１０】
2021522353.tif 000021
２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の化合物１と２１ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）０．５２ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）６８ｕＬ（０．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、６時間撹拌した。
【００６２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（０．０２６ｇ、６５．７％）を淡褐色の固体として得た。
【００６３】
段階２
【化１１】
2021522353.tif 000022
２０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）過量（ｅｘｃｅｓｓ）（１．４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【００６４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物４（８ｍｇ、４２．８％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ = 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H).
【００６５】
実施例２：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−５−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【００６６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２】
2021522353.tif 000023
２０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の化合物１と２１ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）０．４２ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）５４．４ｕＬ（０．３１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、６時間撹拌した。
【００６７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（０．０２０ｇ、６０％）を淡褐色の固体として得た。
【００６８】
段階２
【化１３】
2021522353.tif 000024
２０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）過量（ｅｘｃｅｓｓ）（１．４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【００６９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物４（５ｍｇ、２５．５％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ = 7.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 4H), 2.10 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
【００７０】
実施例３：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【００７１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４】
2021522353.tif 000025
２ｇ（１０．４７ｍｍｏｌ）の化合物１と１．５３ｇ（１１．５２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）４１．９ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）５．４９ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、６時間撹拌した。
【００７２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（２．４ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。
【００７３】
段階２
【化１５】
2021522353.tif 000026
２．４ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）４１．７ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）８．０９ｍＬ（１６７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【００７４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物４（２．０２ｇ、８５％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6)  δ = 11.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.89 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (quin, J=7.5 Hz, 2H).
【００７５】
実施例４：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【００７６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６】
2021522353.tif 000027
１００ｍｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）の化合物１と１１５ｍｇ（０．８６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．３１２ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．３０３ｍＬ（１．７３４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【００７７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１４０ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【００７８】
段階２
【化１７】
2021522353.tif 000028
１４０ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．５９５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．５０４ｍＬ（１０．３８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【００７９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１０１ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6)  δ = 11.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.89 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (quin, J=7.5 Hz, 2H).
【００８０】
実施例５：Ｎ６−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【００８１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８】
2021522353.tif 000029
５０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の化合物１と５０．８ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．０４７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１３７ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【００８２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（８０．５ｍｇ、１０１％）をオレンジ色の固体として得た。
【００８３】
段階２
【化１９】
2021522353.tif 000030
８０．５ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．３２５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２５７ｍＬ（５．３０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【００８４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（５３．５ｍｇ、６７％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6)  δ = 11.53 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).
【００８５】
実施例６：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【００８６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２０】
2021522353.tif 000031
５０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の化合物１と４９．８ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．３０９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１３７ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【００８７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（７５．５．ｍｇ、９６％）を褐色の固体として得た。
【００８８】
段階２
【化２１】
2021522353.tif 000032
７５．５ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．２５５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２４４ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【００８９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（４２．２ｍｇ、５７％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6)  δ = 11.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (S, 3H).
【００９０】
実施例７：Ｎ６−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【００９１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２２】
2021522353.tif 000033
５０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の化合物１と４６．７ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．３０９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１３７ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、マイクロウエーブ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）で２時間撹拌した。
【００９２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（５２．５ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。
【００９３】
段階２
【化２３】
2021522353.tif 000034
５２．５ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１７５ｍＬ（３．６０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【００９４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（２６ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.22 (s, 2H).
【００９５】
実施例８：３−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【００９６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２４】
2021522353.tif 000035
化合物１  １００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム７２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＨＣｌ（５２．５ｕＬ、１．７５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル５ｍｌを入れた。０℃から徐々に温度を５０℃に上げた後、１２時間反応した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物２（２０ｍｇ、２１％）を得た。
【００９７】
段階２
【化２５】
2021522353.tif 000036
化合物２  １０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２，５−ｄｉｏｎｅ）７．５ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）ＣＣｌ４  ３ｍＬを入れた。温度１００℃で１．５時間撹拌した。白色の固体目的化合物（１２ｍｇ、５３．１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ = 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=11.1Hz, 1H),  7.60 (d, J=7.9Hz,1H), 7.14 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H).
【００９８】
実施例９：Ｎ６−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【００９９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２６】
2021522353.tif 000037
５０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の化合物１と４６ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．０４７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１３７ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１００】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（６３．４ｍｇ、８４％）をアイボリー色の固体として得た。
【０１０１】
段階２
【化２７】
2021522353.tif 000038
５３．４ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の目的化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．９２２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１７９ｍＬ（３．６９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１０２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（３１．７ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.47 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H).
【０１０３】
実施例１０：Ｎ６−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１０４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２８】
2021522353.tif 000039
５０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の化合物１と４５．３ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．０４７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１３７ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１０５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（５９．５ｍｇ、７９％）をアイボリー色の固体として得た。
【０１０６】
段階２
【化２９】
2021522353.tif 000040
５９．５ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の目的化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．０３４ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２０１ｍＬ（４．１４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１０７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（２０．８ｍｇ、３６％）をアイボリー色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.24 (s, 2H).
【０１０８】
実施例１１：５−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１０９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化３０】
2021522353.tif 000041
５０ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）の化合物１と４１．７ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）０．９６４ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１２６ｍＬ（０．７２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１１０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（６９．２ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０１１１】
段階２
【化３１】
2021522353.tif 000042
６９．２ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．１３８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２２１ｍＬ（４．５５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１１２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（３２．５ｍｇ、４８％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
【０１１３】
実施例１２：Ｎ６−（２，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１１４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化３２】
2021522353.tif 000043
５０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の化合物１と４１．２ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．０４７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１３７ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１１５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（６６．６ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
【０１１６】
段階２
【化３３】
2021522353.tif 000044
６６．６ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．２０８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２３４ｍＬ（４．８３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１１７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（３４．７ｍｇ、５３％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.33 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０１１８】
実施例１３：６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌの製造
【０１１９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化３４】
2021522353.tif 000045
６０ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）の化合物１と４３．６ｍｇ（０．３２８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．００８ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１３２ｍＬ（０．７５６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１２０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（５７ｍｇ、６８％）を淡い黄色の固体として得た。
【０１２１】
段階２
【化３５】
2021522353.tif 000046
５７ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．８５１ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１６５ｍＬ（３．４１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１２２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（５．７ｍｇ、１２％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.24 - 11.02 (m, 1H), 10.55 - 10.33 (m, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
【０１２３】
実施例１４：ｅｔｈｙｌ  ３−ａｍｉｎｏ−６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの製造
【０１２４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化３６】
2021522353.tif 000047
２４０ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ）の化合物１と１７０ｍｇ（１．２７３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）３．９１７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．５１３ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１２５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１６８ｍｇ、５０％）と化合物４（９７．７ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
【０１２６】
段階２
【化３７】
2021522353.tif 000048
１６８ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．４５８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４７７ｍＬ（９．８３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１２７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（８９．２ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１２８】
実施例１５：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１２９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化３８】
2021522353.tif 000049
１００ｍｇ（０．５７５ｍｍｏｌ）の化合物１と１００ｍｇ（０．７４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．２９９ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．３０１ｍＬ（１．７２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。反応溶液は室温で１２時間撹拌した。
【０１３０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（９８．７ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。
【０１３１】
段階２
【化３９】
2021522353.tif 000050
９８．７ｍｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．８２３ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３５４ｍＬ（７．２９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１３２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（６５．２ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１３３】
実施例１６：３−ａｍｉｎｏ−６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄの製造
【０１３４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化４０】
2021522353.tif 000051
２４０ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ）の化合物１と１７０ｍｇ（１．２７３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）３．９１７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．５１３ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１３５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１６８ｍｇ、５０％）と化合物４（９７．７ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
【０１３６】
段階２
【化４１】
2021522353.tif 000052
１６８ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．４５８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４７７ｍＬ（９．８３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１３７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（８９．２ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。
【０１３８】
段階３
【化４２】
2021522353.tif 000053
３０ｍｇ（０．０８９ｍｏｌ）の化合物５をエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）０．８８９ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ  ＮａＯＨ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）０．４４５ｍＬ（０．４４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴加した。温度を８０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０１３９】
反応が終了したことを確認した後、エタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）を減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物６（５．９ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.34 - 13.17 (m, 1H), 12.23 - 12.02 (m, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H).
【０１４０】
実施例１７：５−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１４１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化４３】
2021522353.tif 000054
８０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）の化合物１と６２．５ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．４４５ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１８９ｍＬ（１．０８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、３時間撹拌した。
【０１４２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（３７．３ｍｇ、３３％）をアイボリー色の固体として得た。
【０１４３】
段階２
【化４４】
2021522353.tif 000055
３７．３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．５８６ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１１４ｍＬ（２．３４４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を８０℃に上げた後、６時間撹拌した。
【０１４４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１６．５ｍｇ、４５％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H).
【０１４５】
実施例１８：Ｎ６−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１４６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化４５】
2021522353.tif 000056
６０ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）の化合物１と４９．５ｍｇ（０．４０８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．２５７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１６５ｍＬ（０．９４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０１４７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（８７ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
【０１４８】
段階２
【化４６】
2021522353.tif 000057
８７ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．５７８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３０６ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１４９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（５３．２ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 8.7 Hz, 6H.
【０１５０】
実施例１９：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１５１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化４７】
2021522353.tif 000058
７０ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）の化合物１と７０．１ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．４６６ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１９２ｍＬ（１．１００ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１５２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（６８ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。
【０１５３】
段階２
【化４８】
2021522353.tif 000059
５９．１ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．９７９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１９ｍＬ（３．９２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、５時間撹拌した。
【０１５４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（４０ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 4H).
【０１５５】
実施例２０：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１５６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化４９】
2021522353.tif 000060
７０ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）の化合物１と８３ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．４６６ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１９２ｍＬ（１．１００ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０１５７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物３（８２ｍｇ、７７％）を淡い褐色の固体として得た。
【０１５８】
段階２
【化５０】
2021522353.tif 000061
７０．３ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．２０５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２３４ｍＬ（４．８２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、３時間撹拌した。
【０１５９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（５８．９ｍｇ、８５％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (br d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.77 (br d, J = 5.9 Hz, 2H).
【０１６０】
実施例２１：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１６１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化５１】
2021522353.tif 000062
６０ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の化合物１と４８．３ｍｇ（０．３６３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．１１６ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１４６ｍＬ（０．８３７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１０日間撹拌した。
【０１６２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（４６．３ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。
【０１６３】
段階２
【化５２】
2021522353.tif 000063
４６ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．７３８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１４３ｍＬ（２．９５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、６時間撹拌した。
【０１６４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１０．５ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 7.4, 11.8 Hz, 4H), 1.98 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (sxt, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０１６５】
実施例２２：５−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−４−ｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１６６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化５３】
2021522353.tif 000064
７０ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）の化合物１と４４．８ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．１２２ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１４７ｍＬ（０．８４２ｍＬ，３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１６７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（６７ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。
【０１６８】
段階２
【化５４】
2021522353.tif 000065
６５ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．９３９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１８２ｍＬ（３．７５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１６９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１６．８ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sxt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０１７０】
実施例２３：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１７１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化５５】
2021522353.tif 000066
６０ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）の化合物１と４１．７ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）０．９６３ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．１２６ｍＬ（０．７２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を１２０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１７２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（４１ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。
【０１７３】
段階２
【化５６】
2021522353.tif 000067
４１ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．５９３ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１１５ｍＬ（２．３７１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１７４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（４．１ｍｇ、１０％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (br s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (br d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (br dd, J = 2.4, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.97 (s, 2H).
【０１７５】
実施例２４：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１７６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化５７】
2021522353.tif 000068
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−カルボニトリルピリジン（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１−ナフタルアミン（１−ｎａｐｈｔｈａｌａｍｉｎｅ）（０．７８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をＮＭＰに入れて溶かした。その後、ＤＩＰＥＡ（１．３６９ｍｌ、１０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を入れ、１００〜１１０℃で１５時間撹拌した。その後、ＮＨ２ＮＨ２（１．２７１ｍｌ、２５．３９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を追加し、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液の温度を２５〜３０℃に冷却させた後、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬを滴加した。固体が析出された反応液にＥＡ  １０ｍＬを投入し、層分離した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水処理して濃縮した。濃縮残渣にＴＨＦ  ４ｍＬとＭＣ  ４ｍＬを追加し、結晶化した。得られた結晶をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９８．８８％の目的化合物２０１ｍｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 5.20 (s, 2H).
【０１７７】
実施例２５：Ｎ６−（１−ｎａｐｈｔｈｙｌ）−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１７８】
下記化学式の化合物を製造した。
【化５８】
2021522353.tif 000069
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１−ナフタルアミン（１−ｎａｐｈｔｈａｌａｍｉｎｅ）（０．６２４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をＮＭＰに入れて溶かした。その後、ＤＩＰＥＡ（１．３６９ｍｌ、１０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を入れ、１００〜１１０℃で１５時間撹拌した。その後、ＮＨ２ＮＨ２（１．２７１ｍｌ、２５．３９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を追加し、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液の温度を２５〜３０℃に冷却させた後、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬを滴加した。固体が析出された反応液にＥＡ  １０ｍＬを投入し、層分離した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水処理して濃縮した。濃縮残渣にＴＨＦ  ４ｍＬとＭＣ  ４ｍＬを追加し、結晶化した。得られた結晶をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９８．９８％の目的化合物１９８ｍｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 4H), 2.02 - 1.99 (m, 2H).
【０１７９】
実施例２６：Ｎ６−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１８０】
下記化学式の化合物を製造した。
【化５９】
2021522353.tif 000070
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と４−アミノインダン（４−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎｅ）（０．５８１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をＮＭＰに入れて溶かした。その後、ＤＩＰＥＡ（１．３６９ｍｌ、１０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を入れ、１００〜１１０℃で１５時間撹拌した。その後、ＮＨ２ＮＨ２（１．２７１ｍｌ、２５．３９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を追加し、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液の温度を２５〜３０℃に冷却させた後、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬを滴加した。固体が析出された反応液にＥＡ  １０ｍＬを投入し、層分離した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水処理して濃縮した。濃縮残渣にＴＨＦ  ４ｍＬとＭＣ  ４ｍＬを追加し、結晶化した。得られた結晶をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９９．６６％の目的化合物１．３４ｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.72 (s, 2H).
【０１８１】
実施例２７：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（６−ｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１８２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化６０】
2021522353.tif 000071
８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）の化合物１と６７．８ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．６７５ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２１９ｍＬ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、３時間撹拌した。
【０１８３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（８６ｍｇ、６８％）を淡い黄色の固体として得た。
【０１８４】
段階２
【化６１】
2021522353.tif 000072
７６ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．２５９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２４４ｍＬ（５．０４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ，）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１８５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物４（３９ｍｇ、５２％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
【０１８６】
実施例２８：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１８７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化６２】
2021522353.tif 000073
１００ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）の化合物３をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１．１５９ｍＬ（０．３Ｍ）に溶かした後、温度を０℃に下げる。水素化ナトリウム（ＮａＨ）１８．０７ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を徐々に滴加し、同温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（ＭｅＩ）３２．６μＬ（０．５２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を同温度で徐々に滴加した後、室温に上げて３時間撹拌した。
【０１８８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏとジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物３（１０１ｍｇ、９６％）は、別の精製無しで次の反応に用いた。
【０１８９】
段階２
【化６３】
2021522353.tif 000074
９０ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の化合物４を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．４９１ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２８９ｍＬ（５．９７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０１９０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（８５．１ｍｇ、９６％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.98 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
【０１９１】
実施例２９：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（１，２，３，５，６，７−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｓ−ｉｎｄａｃｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１９２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化６４】
2021522353.tif 000075
９５ｍｇ（０．４９７ｍｍｏｌ）の化合物１と９５ｍｇ（０．５４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）４．９７ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６１ｍＬ（１．４９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１９３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１６０ｍｇ、９８％）を濃い赤色の固体として得た。
【０１９４】
段階２
【化６５】
2021522353.tif 000076
１６０ｍｇ（０．４８８ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）４．８８ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４７４ｍＬ（９．７６ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０１９５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（７９ｍｇ、５０％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.85 (br t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (br t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.89 (m, 4H).
【０１９６】
実施例３０：ｍｅｔｈｙｌ  ３−［（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｏａｔｅの製造
【０１９７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化６６】
2021522353.tif 000077
メチル−３−アミノ−２−安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ−３−ａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３カルボニトリルピリジン（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３  ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で表題の目的化合物を白色の固体（１４．７ｍｇ、５２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.38 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０１９８】
実施例３１：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（７−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｎａｐｈｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０１９９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化６７】
2021522353.tif 000078
７−メチルナフタレン−１−アミン（７−ｍｅｔｈｙｌｎａｐｔｈａｌｅｎ−１−ａｍｉｎｅ）（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−５−ｆフルオロ−３カルボニトリルピリジン（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で表題の目的化合物を白色の固体（３２．４ｍｇ、６５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.32 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【０２００】
実施例３２：Ｎ６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２０１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化６８】
2021522353.tif 000079
９５ｍｇ（０．４９７ｍｍｏｌ）の化合物１と８１ｍｇ（０．５４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）４．９７ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６１ｍＬ（１．４９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２０２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１５０ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
【０２０３】
段階２
【化６９】
2021522353.tif 000080
１５０ｍｇ（０．４９７ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）４．９７ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４８２ｍＬ（９．９４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２０４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物４（１４８ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 4.55 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (td, J = 7.5, 15.4 Hz, 4H), 2.04 (quin, J = 7.3 Hz, 2H).
【０２０５】
実施例３３：Ｎ６−（３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２０６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７０】
2021522353.tif 000081
８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）の化合物１と６９．２ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．６７５ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２１９ｍＬ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、８時間撹拌した。
【０２０７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（７６ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
【０２０８】
段階２
【化７１】
2021522353.tif 000082
６４．３ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．０５５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２０５ｍＬ（４．２２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、３時間撹拌した。
【０２０９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（３６．５ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.35 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.70 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.91 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
【０２１０】
実施例３４：５−ｆｌｕｏｒｏ−６−［（ｉｎｄａｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ａｍｉｎｅの製造
【０２１１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７２】
2021522353.tif 000083
４−アミノインダン（２１ｕｌ、０．１７ｍｍｏｌ）と６−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（６−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（１１．５ｍｇ、４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H).
【０２１２】
実施例３５：Ｎ６−（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２１３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７３】
2021522353.tif 000084
２，６−ジクロロ−３−シアンピリジン１７３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフタルアミン１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で白色の固体（５２ｍｇ、９０％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.31 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.92 (ddd, J = 15.6, 7.2, 2.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
【０２１４】
実施例３６：Ｎ６−（１−ｎａｐｈｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２１５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７４】
2021522353.tif 000085
１−ナフタルアミン（１８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と３−５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（１３ｍｇ、５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 5.30 (s, 2H)
【０２１６】
実施例３７：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２１７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７５】
2021522353.tif 000086
２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン１８７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と４−アミノインダン１４６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で白色の固体（６５ｍｇ、７５％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H).
【０２１８】
実施例３８：Ｎ６−（５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２１９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７６】
2021522353.tif 000087
２，６−ジクロロ−３−シアノピリジン１７３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−アミン１６２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で白色の固体（４９ｍｇ、８４％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.49 (p, J = 1.9 Hz, 7H), 1.68 (q, J = 3.4 Hz, 4H).
【０２２０】
実施例３９：Ｎ６−［３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２２１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７７】
2021522353.tif 000088
２−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−アニリン（２０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と３−５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（１１．５ｍｇ、１５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.80 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).
【０２２２】
実施例４０：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（ｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−７−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２２３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７８】
2021522353.tif 000089
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とスピロ［４，５］デカン−７−アミンＨＣｌ  １９０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で白色の固体（１３０ｍｇ、７８％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.26 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 11.4, 0.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.92 (dt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.27 (m, 15H).
【０２２４】
実施例４１：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−１−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２２５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化７９】
2021522353.tif 000090
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−アミノインダン１４７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で白色の固体（８３ｍｇ、８４％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.34 (s, 1H), 7.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.66 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H).
【０２２６】
実施例４２：４，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２２７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８０】
2021522353.tif 000091
２５０ｍｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）の化合物１と１６５ｍｇ（１．２４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）５．１６８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．５４２ｍＬ（３．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を８０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０２２８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物３（２２７ｍｇ、６５％）を淡い黄色の固体として得た。
【０２２９】
段階２
【化８１】
2021522353.tif 000092
１９０ｍｇ（０．５６１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．８０６ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．５４４ｍＬ（１１．２２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。反応溶液は、室温で１時間撹拌した後、温度を４０℃に上げて２時間３０分撹拌した。
【０２３０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（７０．３ｍｇ、３８％）と目的化合物５（２６．４ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
【０２３１】
実施例４３：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２３２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８２】
2021522353.tif 000093
５００ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の化合物１と０．４１０ｍＬ（３．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１２．６ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）１．３７２ｍＬ（７．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を６０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０２３３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（６８８ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【０２３４】
段階２
【化８３】
2021522353.tif 000094
６７５ｍｇ（２．３１４ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１１．６ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）２．２４５ｍＬ（４６．３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２０時間撹拌した。
【０２３５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物４（４９０ｍｇ、７４％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.27 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
【０２３６】
実施例４４：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−ｎｏｒｂｏｒｎａｎ−２−ｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２３７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８４】
2021522353.tif 000095
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−アミノノルボルナン１４８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法で黄色の固体（３９ｍｇ、９０％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 2H).
【０２３８】
実施例４５：Ｎ６−ｔｅｔｒａｌｉｎ−５−ｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２３９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８５】
2021522353.tif 000096
３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボニトリル１８８ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）と５，６，７，８−ヒドロナフチルアミン１６０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３と同じ方法でベージュ色の固体（１４９ｍｇ、９２．７％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 4H).
【０２４０】
実施例４６：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−ｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２４１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８６】
2021522353.tif 000097
インドリン−４−アミン（７６．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３カルボニトリルピリジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３における反応式の段階１、段階２と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（３４．８ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
【０２４２】
実施例４７：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２４３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８７】
2021522353.tif 000098
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン５７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）と７−アミノインドールｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で褐色の固体（５０ｍｇ、５８％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 5.16 (s, 2H).
【０２４４】
実施例４８：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−７−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２４５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８８】
2021522353.tif 000099
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン６０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）と７−１Ｈ−インダン−７−アミン４３．３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で褐色の固体（５ｍｇ、３３％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 7.82 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.62-6.58 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H).
【０２４６】
実施例４９：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２４７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化８９】
2021522353.tif 000100
９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１と８９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２４８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１４０ｍｇ、８９％）を橙色の固体として得た。
【０２４９】
段階２
【化９０】
2021522353.tif 000101
１３０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．０５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４０ｍＬ（８．１８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２５０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（８２ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.16 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.90 (br t, J = 6.5 Hz, 2H)
【０２５１】
実施例５０：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２５２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化９１】
2021522353.tif 000102
９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１と８９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２５３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１３０ｍｇ、８２％）を橙色の固体として得た。
【０２５４】
段階２
【化９２】
2021522353.tif 000103
１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．８９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３７ｍＬ（７．５５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２５５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１１０ｍｇ、９３％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.25 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 6.99 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.62 (br s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.61 (br s, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H)
【０２５６】
実施例５１：Ｎ６−（１，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２５７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化９３】
2021522353.tif 000104
９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１と８８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２５８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１５０ｍｇ、９６％）を橙色の固体として得た。
【０２５９】
段階２
【化９４】
2021522353.tif 000105
１４０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．２２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４３ｍＬ（８．８７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２６０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１２０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H)
【０２６１】
実施例５２：Ｎ６−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２６２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化９５】
2021522353.tif 000106
９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１と８８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２６３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１５０ｍｇ、９６％）を橙色の固体として得た。
【０２６４】
段階２
【化９６】
2021522353.tif 000107
１４０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．２２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４３ｍＬ（８．８７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２６５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１３０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 (br s, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 3H), 1.01 (s, 6H)
【０２６６】
実施例５３：４−（（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−１−ｏｎｅの製造
【０２６７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化９７】
2021522353.tif 000108
９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１と８１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２６８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（４７ｍｇ、３２％）を淡い黄色の固体として得た。
【０２６９】
段階２
【化９８】
2021522353.tif 000109
４６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．７６ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１５ｍＬ（３．０４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２７０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（１７ｍｇ、３８％）を淡いアイボリー色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 5.22 (br s, 2H), 4.27 (s, 2H)
【０２７１】
実施例５４：４−（（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｏｎｅの製造
【０２７２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化９９】
2021522353.tif 000110
９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１と８１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２７３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１２０ｍｇ、８０％）を褐色の固体として得た。
【０２７４】
段階２
【化１００】
2021522353.tif 000111
１１０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．８２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３５ｍＬ（７．２７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２７５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（２８ｍｇ、２６％）を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.42 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 2.9, 5.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 2H)
【０２７６】
実施例５５：４−（（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｏｎｅの製造
【０２７７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１０１】
2021522353.tif 000112
９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１と８２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の化合物２をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）０．２６ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２７８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（９６ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た。
【０２７９】
段階２
【化１０２】
2021522353.tif 000113
９５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．５６ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３０ｍＬ（４６．３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０２８０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物４（４８ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.64 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (br s, 2H)
【０２８１】
実施例５６：７−［（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｉｎｄａｎ−５−ｏｌの製造
【０２８２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１０３】
2021522353.tif 000114
３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物４（実施例４９）をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かした後、１Ｍ濃度のＢＢｒ３ジクロロ溶液２７０ｕｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。温度を常温に上げた後、５時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、溶媒を減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（１１．５ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
【０２８３】
実施例５７：４−［（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｉｎｄａｎ−５−ｏｌの製造
【０２８４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１０４】
2021522353.tif 000115
３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物４（実施例５０）をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かした後、１Ｍ濃度のＢＢｒ３ジクロロ溶液２７０ｕｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。温度を常温に上げた後、５時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、溶媒を減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（５．２ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H).
【０２８５】
実施例５８：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２８６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１０５】
2021522353.tif 000116
化合物１  ８０ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）、化合物２  ６８．９ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）４６ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）３８９ｍｇ（１．１９４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．９９ｍＬ（０．２Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３６．４ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を９０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０２８７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物３（５１．３ｍｇ、４３％）を得た。
【０２８８】
段階２
【化１０６】
2021522353.tif 000117
５１．３ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．８６１ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１６７ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を１００℃に上げた後、６時間撹拌した。
【０２８９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物４（１１．５ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.24-7.19 (m, 3H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, H = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (quin, J = 7.4 Hz,, 2H).
【０２９０】
実施例５９：Ｎ６−（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２９１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１０７】
2021522353.tif 000118
化合物１  ８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、化合物２  ７１．３ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、キサントホス４８．５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）２．０９４ｍＬ（０．２Ｍ）を入れた。ここに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ３８．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を６０℃に上げた後、３時間撹拌した。
【０２９２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物３（１３９ｍｇ、１０５％）を得た。
【０２９３】
段階２
【化１０８】
2021522353.tif 000119
１３３ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．１０１ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４０８ｍＬ（８．４０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０２９４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、白色の固体である目的化合物４（６０．５ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.28 (s, 2H).
【０２９５】
実施例６０：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（ｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０２９６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１０９】
2021522353.tif 000120
化合物１  ８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、化合物２  ６３．４ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、キサントホス４８．５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）２．０９４ｍＬ（０．２Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を６０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０２９７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物３（１５１ｍｇ、１２１％）は、別の精製無しで次の反応に用いた。
【０２９８】
段階２
【化１１０】
2021522353.tif 000121
１５１ｍｇ（ｃｒｕｄｅ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）２．０９２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４０６ｍＬ（８．３７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０２９９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物４（１７．８ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.35 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
【０３００】
実施例６１：Ｎ６−（３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３０１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１１１】
2021522353.tif 000122
化合物１  ８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、化合物２  ７０．９ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、キサントホス４８．５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）２．０９４ｍＬ（０．２Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を６０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０３０２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い褐色の固体である目的化合物３（１０３ｍｇ、７８％）を得た。
【０３０３】
段階２
【化１１２】
2021522353.tif 000123
９２ｍｇ（０．２９１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．４５７ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２８３ｍＬ（５．８３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０３０４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（５２．５ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 - 9.05 (m, 1H), 7.88 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 1H).
【０３０５】
実施例６２：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３０６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１１３】
2021522353.tif 000124
化合物１  ８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、化合物２  ７５ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．３９６ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で１２時間撹拌した。
【０３０７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、褐色の固体である目的化合物３（８４．５ｍｇ、６１％）を得た。
【０３０８】
段階２
【化１１４】
2021522353.tif 000125
７３ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．８７５ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２１２ｍＬ（４．３８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０３０９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（５４．８ｍｇ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H).
【０３１０】
実施例６３：２−［（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
【０３１１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１１５】
2021522353.tif 000126
２−アミノ−６−メトキシベンゾニトリル（１８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３カルボニトリルピリジン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８における反応式の段階１、段階２と同じ方法で表題の目的化合物として黄色の固体（６．５ｍｇ、６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.56 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
【０３１２】
実施例６４：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３１３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１１６】
2021522353.tif 000127
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン（１６０ｕｌ、１．２４ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３カルボニトリルピリジン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８における反応式の段階１、段階２と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（４２．９ｍｇ、３３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.53 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
【０３１４】
実施例６５：Ｎ６−［２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３１５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１１７】
2021522353.tif 000128
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン（８９ｕｌ、０．６９ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−３シアノ−ピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８における反応式の段階１、段階２と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（６７．６ｍｇ、３７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
【０３１６】
実施例６６：Ｎ６−［２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３１７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１１８】
2021522353.tif 000129
３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アラニン９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８の方法で白色の固体（１６ｍｇ、４３％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 5.40 (s, 2H).
【０３１８】
実施例６７：Ｎ６−（３−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３１９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１１９】
2021522353.tif 000130
化合物１  ８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、化合物２  ６５．２ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．３９６ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で６時間撹拌した。
【０３２０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、黄色の固体である目的化合物３（１２１ｍｇ、９８％）を得た。
【０３２１】
段階２
【化１２０】
2021522353.tif 000131
１０５ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．７７３ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３４４ｍＬ（７．０９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０３２２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（７５．２ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 - 12.04 (m, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０３２３】
実施例６８：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３２４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２１】
2021522353.tif 000132
化合物１  ８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、化合物２  ８３ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．３９６ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で６時間撹拌した。
【０３２５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（１２８ｍｇ、９２％）を得た。
【０３２６】
段階２
【化１２２】
2021522353.tif 000133
１１０ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．６４８ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３２０ｍＬ（６．５９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０３２７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（６７ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (br s, 1H), 8.07 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H).
【０３２８】
実施例６９：Ｎ６−（３，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３２９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２３】
2021522353.tif 000134
化合物１  ８０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、化合物２  ９１ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．３９６ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で６時間撹拌した。
【０３３０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、褐色の固体である目的化合物３（１３５ｍｇ、９２％）を得た。
【０３３１】
段階２
【化１２４】
2021522353.tif 000135
１２０ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．７０６ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３３１ｍＬ（６．８３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０３３２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（１０８ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (br s, 1H), 8.53 (ddd, J = 2.4, 7.1, 13.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
【０３３３】
実施例７０：Ｎ６−［３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３３４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２５】
2021522353.tif 000136
２，６−ジクロロ−３−シアノピリジン１７３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン１６１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８の方法で黄色の固体（３４ｍｇ、５８％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.49 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
【０３３５】
実施例７１：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−［３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３３６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２６】
2021522353.tif 000137
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピラジン１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）アニリン１６１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８の方法で白色の固体（５５ｍｇ、８８％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.69 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H).
【０３３７】
実施例７２：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−［３−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３３８】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２７】
2021522353.tif 000138
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン１７９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８の方法で白色の固体（５４ｍｇ、８２％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).
【０３３９】
実施例７３：Ｎ６−［２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３４０】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２８】
2021522353.tif 000139
２，５−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン（１７０．３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３カルボニトリルピリジン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８における反応式の段階１、段階２と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（１０７ｍｇ、６４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.17 (ddd, J = 9.8, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.87(d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).
【０３４１】
実施例７４：Ｎ６−（３−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３４２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１２９】
2021522353.tif 000140
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−フルオロアニリン１４６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８の方法で白色の固体（４９ｍｇ、８３％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
【０３４３】
実施例７５：Ｎ６−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３４４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１３０】
2021522353.tif 000141
化合物１  ８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、化合物２  ８２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、キサントホス４６ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．４０ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で６時間撹拌した。
【０３４５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、白色の固体である目的化合物３（１１５ｍｇ、８３％）を得た。
【０３４６】
段階２
【化１３１】
2021522353.tif 000142
１２０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）３．６１ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３５ｍＬ（７．２３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０３４７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（１１０ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H)
【０３４８】
実施例７６：Ｎ６−（６−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３４９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１３２】
2021522353.tif 000143
化合物１  ８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、化合物２  ７４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、キサントホス４６ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．４０ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で２０時間撹拌した。
【０３５０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、淡い黄色の固体である目的化合物３（４５ｍｇ、３５％）を得た。
【０３５１】
段階２
【化１３３】
2021522353.tif 000144
４４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．４０ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１４ｍＬ（２．８０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０３５２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（４２ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 3H)
【０３５３】
実施例７７：Ｎ６−（２−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３５４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１３４】
2021522353.tif 000145
化合物１  ８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、化合物２  ９０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、キサントホス４６ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．４０ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で６時間撹拌した。
【０３５５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、淡い褐色の固体である目的化合物３（１０１ｍｇ、６９％）を得た。
【０３５６】
段階２
【化１３５】
2021522353.tif 000146
９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．２９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２５ｍＬ（５．１４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０３５７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（８２ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 - 8.97 (m, 1H), 8.06 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H)
【０３５８】
実施例７８：Ｎ６−（２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３５９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１３６】
2021522353.tif 000147
化合物１  ８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、化合物２  ９１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、キサントホス４６ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４０９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１．４０ｍＬ（０．３Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ３８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で６時間撹拌した。
【０３６０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１２４ｍｇ、８４％）を淡い褐色の固体として得た。
【０３６１】
段階２
【化１３７】
2021522353.tif 000148
１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．４２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．０６９ｍＬ（１．４２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、３時間撹拌した。
【０３６２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物４（４３ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 - 9.09 (m, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H)
【０３６３】
実施例７９：３−［（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
【０３６４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１３８】
2021522353.tif 000149
２−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３カルボニトリルピリジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８における反応式の段階１、段階２と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体（１２ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
【０３６５】
実施例８０：Ｎ６−（２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３６６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１３９】
2021522353.tif 000150
化合物１  ９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、化合物２  １０８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、キサントホス５８ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４８６ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）４．９７ｍＬ（０．１Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ４６ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液は、室温で１２時間撹拌した。
【０３６７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１２０ｍｇ、６９％）を淡い褐色の固体として得た。
【０３６８】
段階２
【化１４０】
2021522353.tif 000151
１１０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）３．１３ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３０ｍＬ（６．２６ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０３６９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡いアイボリー色の固体である目的化合物４（７３ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1H), 7.96 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.9 Hz, 1H)
【０３７０】
実施例８１：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３７１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４１】
2021522353.tif 000152
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１３０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）と１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン１２８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で褐色の固体（２ｍｇ、３％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.28 (s, 1H), 7.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 5.06(s, 2H), 2.82-2.68 (m, 4H), 1.95-1.91 (m, 2H).
【０３７２】
実施例８２：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３７３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４２】
2021522353.tif 000153
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−２−メチルアニリン８．８ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で褐色の固体（５ｍｇ、４６％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ = 11.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
【０３７４】
実施例８３：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３７５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４３】
2021522353.tif 000154
３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニトリル１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン７７．６ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で白色の固体１（５ｍｇ、５０．５％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.02 (d, J=7.4Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).
【０３７６】
実施例８４：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３７７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４４】
2021522353.tif 000155
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン４．４ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３の方法で黄色の固体（５ｍｇ、ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.58 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).
【０３７８】
実施例８５：Ｎ６−（１，１−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３７９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４５】
2021522353.tif 000156
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１，１−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン１６９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８の方法で白色の固体（１４０ｍｇ、８８％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.55 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 3H).
【０３８０】
実施例８６：７−（（３−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−１−ｏｎｅの製造
【０３８１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４６】
2021522353.tif 000157
化合物１  ９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、化合物２  ８１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、キサントホス５８ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４８６ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ４６ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０３８２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（２７ｍｇ、１８％）を淡い黄色の固体として得た。
【０３８３】
段階２
【化１４７】
2021522353.tif 000158
２６ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．４３ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．０８３ｍＬ（１．７２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０３８４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡いアイボリー色の固体である目的化合物４（９ｍｇ、３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (br s, 1H), 8.01 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.65 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (br s, 2H), 5.53 (br s, 2H), 4.88 (br s, 2H)
【０３８５】
実施例８７：１−（３−ａｍｉｎｏ−６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅの製造
【０３８６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１４８】
2021522353.tif 000159
化合物１  ９５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、化合物２  ７４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、キサントホス５８ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）４８６ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）２．４９ｍＬ（０．２Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ４６ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０３８７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物３（１２０ｍｇ、８３％）を淡い黄色の固体として得た。
【０３８８】
段階２
【化１４９】
2021522353.tif 000160
１１０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．９０ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．３７ｍＬ（７．５９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０３８９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡いアイボリー色の固体である目的化合物４（２４ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.79 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.93 (quin, J = 7.6 Hz, 2H)
【０３９０】
実施例８８：１−（３−ａｍｉｎｏ−６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅの製造
【０３９１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１５０】
2021522353.tif 000161
５０ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）の化合物１をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．８８２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）３３．９ｕＬ（０．１９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴加した。温度を０℃に下げた後、塩化アセチル（Ａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１２．５５μＬ（０．１７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．２ｍＬに希釈して徐々に滴加した後、同温度で３０分間撹拌した。
【０３９２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物２（１６．１ｍｇ、２８％）と白色の固体である目的化合物３（２．０ｍｇ、３％）を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6)  δ = 8.68 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.98 (quin, J=7.4 Hz 2H).
【０３９３】
実施例８９：Ｎ−（６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅの製造
【０３９４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１５１】
2021522353.tif 000162
６０ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）の化合物１をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１．０５９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）４０．７ｕＬ（０．２３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴加した。温度を０℃に下げた後、シクロペンタンカルボン酸クロリド（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２８．３μＬ（０．２３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．２ｍＬに希釈して徐々に滴加した後、同温度で１時間撹拌した。
【０３９５】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、アイボリー色の固体である目的化合物３（１０．６ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6)  δ = 12.55 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.97 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.57-1.54 (m, 2H).
【０３９６】
実施例９０：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０３９７】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１５２】
2021522353.tif 000163
７０ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の化合物１をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）１．２３５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、温度を０℃に下げる。水素化ナトリウム（ＮａＨ）１０．８７ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を徐々に滴加し、同温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（ＭｅＩ）１６．９９μｌ（０．２７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）１．２３５ｍＬに希釈して０℃で徐々に滴加した後、同温度で１２時間撹拌した。
【０３９８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）と逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物２（１３．５ｍｇ、１８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 3H).
【０３９９】
実施例９１：Ｎ−（６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅの製造
【０４００】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１５３】
2021522353.tif 000164
５００ｍｇ（１．７６５ｍｍｏｌ）の化合物１をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）１７．６ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、４−ジメチルアミノピラジン（４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）２１．５６ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。ここに二炭酸ジ−ＴＥＲＴーブチル（Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）０．４１ｍＬ（１．７６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴加した後、室温で２時間撹拌した。
【０４０１】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏとジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化後に濾過し、黄色の固体である目的化合物２（２９０ｍｇ、４３％）を得た。
【０４０２】
段階２
【化１５４】
2021522353.tif 000165
５０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の化合物２と３４．８ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の化合物３をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．６５２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）６８．３μＬ（０．３９１ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。反応溶液は、室温で２時間撹拌した。
【０４０３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（１６．２ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.83 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
【０４０４】
実施例９２：Ｎ−（６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅの製造
【０４０５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１５５】
2021522353.tif 000166
５０ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）の化合物１をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．８８２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）３３．９ｕＬ（０．１９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴加した。温度を０℃に下げた後、塩化アセチル（Ａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１２．５５μＬ（０．１７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．２ｍＬに希釈して徐々に滴加した後、同温度で３０分間撹拌した。
【０４０６】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物２（１６．１ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H).
【０４０７】
実施例９３：１−ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４０８】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１５６】
2021522353.tif 000167
３３ｍｇ（ｃｒｕｄｅ）の化合物２をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）０．２３５ｍＬ（０．３Ｍ）に溶かした後、化合物５  １２．５９μＬ（０．１０６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）２９．３ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０４０９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物６（４１ｍｇ、１１４％）は、別の精製無しで次の反応に用いた。
【０４１０】
段階２
【化１５７】
2021522353.tif 000168
４１ｍｇ（ｃｒｕｄｅ）の化合物６をエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）０．２３５ｍＬ（０．３Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）６８．５μＬ（１．４１２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、３０分撹拌した。
【０４１１】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物７（１３．２ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
【０４１２】
実施例９４：１−（３−ａｍｉｎｏ−６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｎｅの製造
【０４１３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１５８】
2021522353.tif 000169
７０ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の化合物２をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）０．５４１ｍＬ（０．３Ｍ）に溶かした後、化合物５３８．８μＬ（０．４８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）１１２ｍｇ（０．８１１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加した。温度を９０℃に上げた後、５時間撹拌した。
【０４１４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物６（９１ｍｇ、１１５％）は、別の精製無しで次の反応に用いた。
【０４１５】
段階２
【化１５９】
2021522353.tif 000170
７９ｍｇ（ｃｒｕｄｅ）の化合物６をエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）０．８１０ｍＬ（０．３Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１５７ｍＬ（３．２４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を８０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０４１６】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏとジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物７（１９．３ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
【０４１７】
実施例９５：２−（６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅの製造
【０４１８】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６０】
2021522353.tif 000171
１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の化合物１を１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）１７．６５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、無水フタル酸（Ｐｈｔｈａｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）１．５８６ｇ（１０．５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を上げて反応溶液を８時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液はエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）でスラリーした後にろ過し、黄色の固体である目的化合物２（１．３９ｇ、９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.38 (s, 1H), 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
【０４１９】
実施例９６：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４２０】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６１】
2021522353.tif 000172
２００ｍｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）の化合物２をジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）３．２２５ｍＬ（０．１５Ｍ）に溶かした後、化合物５  ３３８ｍｇ（１．４５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）と水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）４０６ｍｇ（９．６８ｍｍｏ，２０ｅｑ．）を添加した。温度を１００℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０４２１】
反応が終了したことを確認した後、反応溶液にＨ２Ｏ  １０ｍＬを添加して逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物６（１２４ｍｇ、５１％）を得た。
【０４２２】
段階２
【化１６２】
2021522353.tif 000173
１２０ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）の化合物６をエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）２．３８８ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２３２ｍＬ（４．７８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０４２３】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物７（１２．２ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 2H).
【０４２４】
実施例９７：２−（６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅの製造
【０４２５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６３】
2021522353.tif 000174
２００ｍｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）の化合物２（実施例９５）を１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）２．４１９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン８８μＬ（０．９６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）９．２０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏ，０．１ｅｑ．）を滴加した。温度を７０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０４２６】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（２３９ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 3.97 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.34 (br s, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.88 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.54 (br d, J = 7.8 Hz, 2H).
【０４２７】
実施例９８：ｅｔｈｙｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ（２−（３−ａｍｉｎｏ−６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅの製造
【０４２８】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６４】
2021522353.tif 000175
９０ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）の化合物２をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）１．４５１ｍＬ（０．１５Ｍ）に溶かした後、化合物５  １０７ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）１５０ｍｇ（１．０８９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、４−ジメチルアミノピラジン（４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）２．６６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を７０℃に上げた後、５時間撹拌した。
【０４２９】
反応が終了したことを確認した後、反応溶液にジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）２ｍＬを添加して逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物６（９３ｍｇ、７２％）を得た。
【０４３０】
段階２
【化１６５】
2021522353.tif 000176
９３ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の化合物６を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．５６２ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１５１ｍＬ（３．１２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０４３１】
反応が終了したことを確認した後、反応溶液にジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）２ｍＬを添加して逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物７（３６．５ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４３２】
実施例９９：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４３３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６６】
2021522353.tif 000177
２１５ｍｇ（０．４３２ｍｍｏ）の化合物３（実施例９７）をエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）４．３２１ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．４１９ｍＬ（８．６４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０４３４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏとジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（１３０ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.34 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 3H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.73 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.61 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.47 (br s, 2H).
【０４３５】
実施例１００：２−（３−ａｍｉｎｏ−６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅの製造
【０４３６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６７】
2021522353.tif 000178
１２０ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）の化合物２をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）１．９３５ｍＬ（０．１５Ｍ）に溶かした後、化合物５１１６ｍｇ（０．５８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）２０１ｍｇ（１．４５１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、ジメチルアミノピラジン（４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）３．５５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。温度を７０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０４３７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、褐色の固体である目的化合物６（８１ｍｇ、５３％）を得た。
【０４３８】
段階２
【化１６８】
2021522353.tif 000179
８１ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）の化合物６をエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）１．５２４ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．１４８ｍＬ（３．０５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）０．１ｍＬを滴加して１２時間撹拌した。
【０４３９】
反応が終了したことを確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）と酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物７（１１．５ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).
【０４４０】
実施例１０１：ｍｅｔｈｙｌ（６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｇｌｙｃｉｎａｔｅの製造
【０４４１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１６９】
2021522353.tif 000180
８０ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）の化合物４をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）１．０８９ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、化合物８ １０３μＬ（１．０８９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）９０ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、ジメチルアミノピラジン（４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）５．３２ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加した。温度を７０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０４４２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物９（７０．５ｍｇ、７４％）を得た。
【０４４３】
段階２
【化１７０】
2021522353.tif 000181
７０．５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の化合物９をメタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）１．６０４ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ジオキサン４８．７μＬ中の 塩化水素溶液（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）４Ｍ（１．６０４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を滴加した。温度を５０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０４４４】
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）と酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物１０（３９．１ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 - 8.44 (m, 1H), 7.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (br t, J = 7.3 Hz, 2H).
【０４４５】
実施例１０２：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ６−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−Ｎ３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４４６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１７１】
2021522353.tif 000182
１．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の化合物２をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）５ｍＬに溶かした後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄｉ−ｔｅｒｔ  ｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）ＤＭＡＰ  ３７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を入れて常温で３時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（１．６ｇ、８３％）を得た。
【０４４７】
段階２
【化１７２】
2021522353.tif 000183
９００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の化合物３をジオキサン／水１：１（Ｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ）５ｍＬに溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）５７１ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ、９ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０４４８】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物４（７００ｍｇ、９９％）を得た。
【０４４９】
段階３
【化１７３】
2021522353.tif 000184
５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物４をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）１ｍＬに溶かした後、水素化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ヨードメタン（Ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）６．１８ｕｌ（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。温度を８０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０４５０】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物５（２０ｍｇ、５５％）を得た。
【０４５１】
段階４
【化１７４】
2021522353.tif 000185
２２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）の化合物５に５０％トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）／ジクロロメタン３ｍｌを徐々に滴加した。常温で２時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物６（８．６ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H).
【０４５２】
実施例１０３：Ｎ−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｉｏｄｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０４５３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１７５】
2021522353.tif 000186
１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の化合物１をアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）１４．１２ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、温度を０℃に下げて亜硝酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｉｔｅ）６０９ｍｇ（８．８２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ  ０．５３６ｍＬ（１７．６５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴加した。１０分撹拌後、反応溶液にヨウ化カリウム（Ｐｏｔａｓｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）１．４６５ｇ（８．８２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加した。温度を５０℃に上げて１２時間撹拌した。
【０４５４】
反応が終了したことを確認した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）と酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物２（７２０ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.55 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H).
【０４５５】
実施例１０４：Ｎ−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０４５６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１７６】
2021522353.tif 000187
５０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の化合物３、ＭｅＯＨ  ０．１０５ｍＬ中のジメチルアミン２．０Ｍ（０．２０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、キサントホス１２．１０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）１０２ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）０．５２３ｍＬ（０．２Ｍ）を入れた。ここにＰｄ２（ｄｂａ）３  ９．５７ｍｇ（１０．４５μｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を添加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。反応の副産物として、脱ヨード化（ｄｅｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ）した化合物４が生成された。
【０４５７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物４（２３．５ｍｇ、６４％）を得た。
【０４５８】
段階２
【化１７７】
2021522353.tif 000188
２３．５０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌの化合物４をメタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）０．６６７ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ジオキサン２０．２６μＬ中の塩化水素溶液４Ｍ（０．６６７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を滴加した。温度を５０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０４５９】
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）とジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（１５．２ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.3 Hz, 2H).
【０４６０】
実施例１０５：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ３，Ｎ３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４６１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１７８】
2021522353.tif 000189
６３．５ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）の化合物２（実施例１０３）を１，４−ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）０．８０５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２９．４μＬ（０．３２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）３．０６ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を滴加した。反応溶液は、室温で１２時間撹拌した。
【０４６２】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（６３．１ｍｇ、８２％）を得た。
【０４６３】
段階２
【化１７９】
2021522353.tif 000190
１２０ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）の化合物３、ＭｅＯＨ  ０．５０２ｍＬ中のジメチルアミン２．０Ｍ（１．００４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）２０８ｍｇ（１．５０５ｍｇ、６ｅｑ．）、ＤＬ−プロリン（ＤＬ−Ｐｒｏｌｉｎｅ）１４．４４ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）をジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）１．００４ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かす。反応溶液にヨウ化銅（Ｉ）（Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）  ｉｏｄｉｄｅ）９．５６ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加した。温度を１００℃に上げて２時間撹拌した。
【０４６４】
反応が終了したことを確認した後、塩化アンモニウム水溶液（ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ）と酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物４（６７ｍｇ、６８％）を得た。
【０４６５】
段階３
【化１８０】
2021522353.tif 000191
６６ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の化合物４をメタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）１．６６９ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ジオキサン５０．７μＬ中の塩化水素溶液４Ｍ（１．６６９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を滴加した。温度を５０℃に上げた後、１時間撹拌した。
【０４６６】
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）とジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（１７．３ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
【０４６７】
実施例１０６：Ｎ−（６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅの製造
【０４６８】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８１】
2021522353.tif 000192
１２０ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）の化合物３、メタンスルホンアミド（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）９５ｍｇ（１．００４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）２０８ｍｇ（１．５０５ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）、ＤＬ−プロリン（ＤＬ−Ｐｒｏｌｉｎｅ）４．４４ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）をジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）１．００４ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かす。反応溶液にヨウ化銅（Ｉ）９．５６ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加した。温度を１００℃に上げて３０時間撹拌した
【０４６９】
反応が終了したことを確認した後、塩化アンモニウム水溶液（ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ）と酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物４（８５．１ｍｇ、７６％）を得た。
【０４７０】
段階２
【化１８２】
2021522353.tif 000193
７５ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の化合物４をメタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）１．６８３ｍＬ（０．１Ｍ）に溶かした後、ジオキサン５１．２μＬ中の塩化水素溶液４Ｍ（１．６８３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を滴加した。温度を５０℃に上げた後、２時間撹拌した。
【０４７１】
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）とジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、目的化合物５（３９．７ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.73 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
【０４７２】
実施例１０７：６−（（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
【０４７３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８３】
2021522353.tif 000194
１５０ｍｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）の化合物２をジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）１．９０３ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、シアン化銅（Ｉ）（Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）  ｃｙａｎｉｄｅ）１０２ｍｇ（１．１４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１２時間撹拌した。
【０４７４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（７５ｍｇ、６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
【０４７５】
実施例１０８：３−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０４７６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８４】
2021522353.tif 000195
５０ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の化合物３（実施例１０７）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．８５２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、温度を０℃に下げてＴＨＦ  ０．２０５ｍＬ中の水素化リチウムアルミニウム１．０Ｍ（０．２０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を徐々に滴加した。反応溶液は同温度で１時間撹拌した。
【０４７７】
酒石酸カリウムナトリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓｏｄｉｕｍ  ｔａｒｔｒａｔｅ）水溶液を添加して反応を終結した後、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（７．５ｍｇ、１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.89 - 12.80 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H).
【０４７８】
実施例１０９：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０４７９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８５】
2021522353.tif 000196
６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物３、 フェニルボロン酸（Ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（Ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）１１７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（Ｈ２Ｏ）４：１溶液２ｍＬを入れた。ここにＰｄ（ＰＰｈ３）４  １３ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液を電子レンジ反応器（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）に入れ、温度を１００℃に上げて３０分間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物４（１１ｍｇ、２０％）を得た。
【０４８０】
段階２
【化１８６】
2021522353.tif 000197
１１ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の化合物４に５０％トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）／ジクロロメタン１ｍｌを徐々に滴加した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物５（４．５ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
【０４８１】
実施例１１０：３−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０４８２】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８７】
2021522353.tif 000198
３０ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）の化合物１、シクロプロピル臭化マグネシウム１Ｍ  ＴＨＦ溶液９３ｕｌ（０．０９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、塩化亜鉛８．４ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍＬを入れた。ここにＰｄ（ＰＰｈ３）４  ７．１ｍｇ（０．００６２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液を電子レンジ反応器に入れ、温度を１００℃に上げて１時間３０分間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を、５０％  ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液２ｍｌを入れて常温で４時間撹拌した。反応後に溶媒を減圧乾燥した後、ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物２（１２．８ｍｇ、６７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.01 (m, 4H).
【０４８３】
実施例１１１：５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０４８４】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８８】
2021522353.tif 000199
３０ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）の化合物１、メチル臭化マグネシウム１Ｍ  ＴＨＦ溶液９３ｕｌ（０．０９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、塩化亜鉛８．４ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍＬを入れた。ここにＰｄ（ＰＰｈ３）４  ７．１ｍｇ（０．００６２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応溶液を電子レンジ反応器に入れ、温度を１００℃に上げて１時間３０分間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を、５０％  ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液２ｍｌを入れて常温で２時間撹拌した。反応後に溶媒を減圧乾燥した後、ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物２（２．４ｍｇ、１５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
【０４８５】
実施例１１２：Ｎ６−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４８６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１８９】
2021522353.tif 000200
１２０ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）の化合物１をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）３．２３２ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ｍＣＰＢＡ（７７％、メタクロロ過安息香酸（ｍ−Ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ））３１９ｍｇ（１．４２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴加した。室温で３０分間撹拌後に、化合物２  ８６ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で２０分間撹拌した。
【０４８７】
反応が終了したことを確認した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）とジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（１５３ｍｇ、８７％）を得た
【０４８８】
段階２
【化１９０】
2021522353.tif 000201
７０ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．０３４ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２５１ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、５時間撹拌した。
【０４８９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物４（３８．１ｍｇ、５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
【０４９０】
実施例１１３：Ｎ６−（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４９１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１９１】
2021522353.tif 000202
７０ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）の化合物１をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）１．８８５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ｍＣＰＢＡ（７７％、メタクロロ過安息香酸）１４３ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴加した。室温で３０分間撹拌後に、化合物２  ５４ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で１時間撹拌した。
【０４９２】
反応が終了したことを確認した後１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）とジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物３（８６ｍｇ、８１％）を得た。
【０４９３】
段階２
【化１９２】
2021522353.tif 000203
７５ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．０６９ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２５９ｍＬ（５．３４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、４時間撹拌した。
【０４９４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物４（２３．５ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H).
【０４９５】
実施例１１４：Ｎ６−（５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０４９６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１９３】
2021522353.tif 000204
７０ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）の化合物１をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）１．８８５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ｍＣＰＢＡ（７７％、メタクロロ過安息香酸）１４３ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴加した。室温で３０分間撹拌後に、化合物２  ５５．５ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で１時間撹拌した。
【０４９７】
反応が終了したことを確認した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）とジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（９３．２ｍｇ、８７％）を得た。
【０４９８】
段階２
【化１９４】
2021522353.tif 000205
８０ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）１．１１７ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２７１ｍＬ（５．５８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、１５時間撹拌した。
【０４９９】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物４（２３．７ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.61 (br s, 2H), 1.71 (br t, J = 3.1 Hz, 4H).
【０５００】
実施例１１５：Ｎ６−（３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０５０１】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１９５】
2021522353.tif 000206
７０ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）の化合物１をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）１．８８５ｍＬ（０．２Ｍ）に溶かした後、ｍＣＰＢＡ（７７％、メタクロロ過安息香酸）１４３ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴加した。室温で３０分間撹拌後に、化合物２  ６０．８ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で１５時間撹拌した。
【０５０２】
反応が終了したことを確認した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）とジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（８６ｍｇ、７６％）を得た。
【０５０３】
段階２
【化１９６】
2021522353.tif 000207
７２ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）の化合物３を２−メトキシエタノール（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）０．９６４ｍＬ（０．２５Ｍ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）０．２３４ｍＬ（４．８２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を滴加した。温度を９０℃に上げた後、６時間撹拌した。
【０５０４】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物４（３３．１ｍｇ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.32 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.10 (m, 1H).
【０５０５】
実施例１１６：４−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−３ａ，４−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０５０６】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１９７】
2021522353.tif 000208
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５カルボニトリル２００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）と４−アミノインダン（０．９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１２の方法で白色の固体（１４ｍｇ、２９％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H).
【０５０７】
実施例１１７：Ｎ６−［２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉａｍｉｎｅの製造
【０５０８】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１９８】
2021522353.tif 000209
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル７０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アラニンを使用し、実施例１１２の方法で白色の固体（８ｍｇ、２３％）を目的化合物として得た
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H)
【０５０９】
実施例１１８：３−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（７−ｂｒｏｍｏｉｎｄａｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０５１０】
下記化学式の化合物を製造した。
【化１９９】
2021522353.tif 000210
化合物１  ２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２  １８９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）にアセトニトリル５ｍｌを入れた。０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ）１５８ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を徐々に入れ、温度を６０℃に上げた後、１２時間反応した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物２（１０．７ｍｇ、３．５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 2H).
【０５１１】
実施例１１９：３−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（５，７−ｄｉｂｒｏｍｏｉｎｄａｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【化２００】
2021522353.tif 000211
化合物１  ２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２  １８９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）にアセトニトリル５ｍｌを入れた。０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１５８ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を徐々に入れ、温度を６０℃に上げた後、１２時間反応した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物３（４．６ｍｇ、１．８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.07 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
【０５１２】
実施例１２０：３−ｂｒｏｍｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−ｉｎｄａｎ−４−ｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０５１３】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２０１】
2021522353.tif 000212
化合物１  １００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２  １１７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）にアセトニトリル５ｍｌを入れた。０℃でｎ−ａｍｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ  １２４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を徐々に入れ、温度を常温に上げた後、１２時間反応した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、白色の固体である目的化合物２（３ｍｇ、２．４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H)
【０５１４】
実施例１２１：Ｎ−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０５１５】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２０２】
2021522353.tif 000213
化合物１  ５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム３１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＨＣｌ（２７ｕＬ、０．９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル５ｍｌを入れた。０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１５８ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を徐々に入れ、温度を５０℃に上げた後、１２時間反応した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体である目的化合物２（１８ｍｇ、３３％）を得た。
【０５１６】
段階２
【化２０３】
2021522353.tif 000214
化合物２  ５ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）、ＫＦ２．６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）、アセトニトリル５ｍＬを入れた。温度１００℃で電子レンジで２時間撹拌した。
【０５１７】
反応が終了したことを確認した後、Ｈ２Ｏと酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、黄色の固体目的化合物（１．８ｍｇ、３６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 8.68 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J=10.5Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.54 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H)
【０５１８】
実施例１２２：（Ｚ）−Ｎ−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−４−ｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｈｙｄｒｏｘｙｄｉａｚｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−６−ａｍｉｎｅの製造
【０５１９】
下記化学式の化合物を製造した。
【化２０４】
2021522353.tif 000215
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と亜硝酸ナトリウム３１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１２１における段階１の方法で黄色の固体（１８ｍｇ、３３％）を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=10Hz, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (d, J=5Hz, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.04 (m, 2H).
【０５２０】
実験例
本発明に係るヒト毛乳頭細胞の増殖促進効果検定結果を、表１に示す。
【０５２１】
ヒト毛乳頭細胞（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ，２４９９）を用いて薬物の細胞増殖促進効果分析を行った。間葉系幹細胞用培地（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｄｉｕｍ）（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ，７５０１）を用いて培養したヒト毛乳頭細胞を、９６ウェルプレートに、ウェル当たりに３ｘ１０３個、１００μL体積で入れ、３７゜Ｃ及び５％ＣＯ２において一晩培養した後、薬物を１００μL体積で濃度別処理し、０〜３０μＭ範囲の濃度で４８時間３７゜Ｃ及び５％  ＣＯ２において培養した。細胞増殖の確認のためにメーカーのプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７３）にしたがってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ(R)細胞生存アッセイを行った。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０２  ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄ  ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）装備を用いて発光を読み取り、細胞増殖率確認は、薬物の溶媒であるＤＭＳＯ処理群（対照群）対比薬物処理群の活性によって分析した。結果は下記表１に示す。
【０５２２】
【表１】
2021522353.tif 000216
2021522353.tif 000217
【０５２３】
表１に示すように、実施例１〜実施例１２２の新規なヘテロサイクル誘導体は、対照群に比べて毛乳頭細胞（ＨＦＤＰＣ）の分化促進効果に優れることが分かった。したがって、本発明の化学式１の化合物、その塩及び異性体は毛乳頭細胞（ＨＦＤＰＣ）の分化促進効果を示し、これに関連した脱毛症状に対して脱毛症状の予防用組成物及びこれを含む脱毛症状の予防又は治療剤、及び化粧料として使用できる。
【産業上の利用可能性】
【０５２４】
本発明に係る化合物、その塩又は異性体は、毛髪成長に枢要な役割を担う毛乳頭細胞（ＨＦＤＰＣ）の分化、増殖を促進させる効果があるので、脱毛抑制を目的とする機能性化粧品だけでなく、脱毛症状の予防又は治療剤として使用可能である。
【０５２５】
以上、本発明内容の特定の部分を詳細に記述したが、当業界における通常の知識を有する者にとって、このような具体的記述は好ましい実施様態であるだけで、これによって本発明の範囲が制限されない点は明らかであろう。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項及びそれらの等価物によって定義されるといえよう。
【図１】
2021522353.tif 000234
【国際調査報告】
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2021522353.tif 000236
2021522353.tif 000237
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