(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ａ、およびｎは、本明細書に定義される通りであり、これらの化合物は、アルツハイマー病などのようなニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療に有用である。【化１】2021529168.tif 000085
2021529168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2021529168.tif 000082
式中、
Ｒ１は、メチル；ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ３Ｒａ４、５員ヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の４つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上の基によって任意に置換されたフェニル；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはフェニルから選択され、後者の４つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ５Ｒａ６、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルを表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換され、
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−を表し、Ｑ１〜Ｑ３のうちの最大２つは、−Ｎ−を表し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシを表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、または直接結合を表し、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し、
Ａは、直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−２アルキレン、−Ｃ１−２アルキレンＯ−、−ＯＣ１−２アルキレン−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−２アルキレン−、または−Ｃ１−２アルキレンＮ（Ｈ）−を表し、後者の５つの基は、１つ以上のハロ、Ｃ１−２アルキル、または＝Ｏ基によって任意に置換され、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲａ９Ｒａ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１１Ｒａ１２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール基を表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換され、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているか、または
Ｒａ１およびＲａ２、Ｒａ３およびＲａ４、Ｒａ５およびＲａ６、Ｒａ７およびＲａ８、Ｒａ９およびＲａ１０、ならびにＲａ１１およびＲａ１２は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、４〜６員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有する、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上の基によって任意に置換されたフェニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびフェニルから選択され、それぞれの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから選択され、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上の基によって任意に置換されたフェニル；またはＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、およびフェニルから選択され、これらの３つの基のそれぞれが、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されてもよい、１つ以上の基によってそれぞれが任意に置換されている、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、もしくはインドリルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル；またはメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、−ＯＣＦ３、およびメチレンジオキシから選択される１つの基によって任意に置換されたフェニルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、フェニル、ｍ−トリル、またはｐ−トリルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、フェニル、またはｐ−トリルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し、各アルキル基またはアルコキシ基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシを表し、後者の２つの基が、それぞれ１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、０または１を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１を表し、Ｒ２が、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位にある、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、０を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、１を表し、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキルまたはフルオロを表し、Ｒ２が、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位にある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、１を表し、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキルを表し、Ｒ２が、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位にある、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ３が、−Ｎ−を表し、Ｑ１およびＱ２が、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシを表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ４基が、独立して、Ｈ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシを表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ４基が、Ｈを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−２アルキレン、−メチレンＯ−、−Ｏメチレン−、−Ｎ（Ｈ）メチレン−、または−メチレンＮ（Ｈ）−を表し、後者の５つの基が、１つ以上のハロまたはＣ１−２アルキル基によって任意に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、直接結合、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表し、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換された−Ｏ−またはＣ１−２アルキレンを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたメチレンを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つ以上の基によって任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール基を表し、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される５〜６員ヘテロアリール基を表し、各５〜６員ヘテロアリール基が、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）基によって任意に置換され、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはＣ１−２アルキル基によって任意に置換され、Ｃ１−２アルキル基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、または１，２，４−トリアゾール−１−イルを表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上のフルオロ、メチル、またはエチル基によって任意に置換され、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、または１，２，４−トリアゾール−１−イルを表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合を表す、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが、−Ｏ−または直接結合を表す、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し、前記Ｃ１−２アルキル基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を含む薬学的組成物。
【請求項３２】
医学における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項３１に定義される薬学的組成物。
【請求項３３】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項３１に定義される薬学的組成物。
【請求項３４】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項３１に定義される薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、または請求項３１に定義される薬学的組成物の使用。
【請求項３６】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば、多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性由来の認知症、初老性認知症、老年性認知症、ならびにパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などの関連障害を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、疼痛、うつ病、統合失調症、不安症、ならびに便秘（パーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を含む）から選択される、請求項３３〜３５のいずれか一項に定義される使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項３７】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン疾患、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン病、ピック病、肥満、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性神経障害、便秘、およびレット症候群からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項３８】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、糖尿病性神経障害、便秘、およびレット症候群からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項３９】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項３８に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項４０】
組み合わせ製品であって、
（Ｉ）請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ＩＩ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれが、任意に、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項４１】
キットオブパーツであって、
（ａ）薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化された、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と、
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化された、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤を含む薬学的組成物と、を含み、
成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれ他方と併せた投与に適した形態で提供される、キットオブパーツ。
【請求項４２】
請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の調製のためのプロセスであって、式ＩＩの化合物であって、
【化２】
2021529168.tif 000083
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ａ、およびｎが、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される通りである、化合物を、エトキシカルボニルイソシアネートと反応させるステップ、または
式ＩＸの化合物であって、
【化３】
2021529168.tif 000084
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ａ、およびｎが、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される通りである、化合物を、好適な酸の存在下で反応させるステップを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の薬学的に活性な化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそれらの薬学的使用に関する。特に、本発明は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための方法における、これらの化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは考察は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、およびニューロトロフィン−４／５は全て、ニューロトロフィンタンパク質ファミリーに属する。これらのホルモンは、トロポミオシン−受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）と呼ばれる受容体型チロシンキナーゼのクラスを介して作用する。Ｔｒｋへのリガンド結合は、キナーゼドメインの受容体二量体化および自己リン酸化を開始し、これが受容体のキナーゼ活性を活性化する。これは、ＴｒｋＡのＴｙｒ４９０、Ｔｙｒ７５１、およびＴｙｒ７８５（または他のＴｒｋ受容体におけるそれらの等価な残基）におけるさらなる受容体リン酸化をもたらす。このリン酸化は、受容体をＳＨＣアダプタータンパク質１（ＳＨＣ−１）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、およびホスホリパーゼＣγ１（ＰＬＣγ１）に結合するアダプター結合部位をもたらす。受容体へのアダプタータンパク質の結合は、いくつかの異なる細胞事象を開始し、例えば神経突起伸長および軸索伸長をもたらす。これらの受容体およびそれらのシグナル伝達経路は、例えば、脳の海馬神経発生、シナプス可塑性、および長期増強における多くの重要なプロセスにおいて極めて重要な役割を果たしており、これはシナプスレベルでの記憶形成の基礎となる提案されているメカニズムである。ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達は両方とも、ニューロンの生存および形態形成にも必要である。
【０００４】
古典的なリガンド結合によるＴｒｋ受容体の活性化に加えて、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節することができるリガンド非依存性事象がある。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼの活性とチロシンホスファターゼの活性との間のバランスは、リン酸化された受容体のレベルを複雑に調節する。したがって、ＰＴＰ−１Ｂなどのタンパク質チロシンホスファターゼまたは他のホスファターゼは、ニューロトロフィンシグナル伝達を増大させ、Ｔｒｋ受容体ならびに受容体型チロシンキナーゼの時間的および空間的活性を調節することができる。
【０００６】
また、アデノシンおよびアデノシンアゴニストは、アデノシン２Ａ（Ａ２Ａ）受容体を必要とするメカニズムを介して、Ｔｒｋ受容体のリン酸化を媒介することができる。Ｔｒｋ受容体のこのリン酸化はリガンド結合に非依存性であり、このことはＴｒｋ受容体シグナル伝達の調節がいくつかの異なるメカニズムによって達成できることを示唆している。
【０００７】
シナプス喪失および海馬体積の減少は、脳におけるアルツハイマー病の病理学的徴候であり、シナプス喪失が疾患における認知低下の最良の神経解剖学的指標であることを多くの研究が示唆している。前脳基底部コリン作動性ニューロン（ＢＦＣＮ）は、ＡＤの病状に対して特に損傷を受けやすいと思われるニューロンの亜集団である。これらのニューロンの機能障害性萎縮は、次に皮質および海馬神経支配（ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ）の重度の喪失をもたらすが、ＡＤにおけるコリン作動系の機能障害の原因となり得る（Ｂａｒｔｕｓ  ＲＴ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ２０００；１６３：４９５−５２９）。疾患における重度の皮質コリン作動性欠損には、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性の喪失も含まれる。前脳基底部コリン作動系はＮＧＦに依存し、コリン作動性前脳基底部ニューロンはＮＧＦの受容体、すなわちＴｒｋＡを発現する主要な細胞群である。コリン作動性ニューロンの生存および機能におけるＮＧＦの役割は十分に確立されているが、研究により、この系によって媒介される神経保護／神経回復効果、例えば、動物における軸索切断コリン作動性投射がＴｒｋＡ活性化によって救済され得ることが示されている（Ｌｕｃｉｄｉ−Ｐｈｉｌｌｉｐｉ  ＣＡ，Ｎｅｕｒｏｎ．，１９９６，１６（３）：６５３−６６３）。
【０００８】
ＡＤ患者の脳における初期の形態学的変化は、海馬体積の減少である。ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達は、特に海馬ニューロンの生存および形態形成に必要であることが今までに示されている。さらに、ＢＤＮＦが神経可塑性および長期増強（ＬＴＰ）において重要な役割を果たすことは広く認められている。実際、ＢＤＮＦシグナル伝達の増加がＡＤにおける認知を改善する可能性があることを示す実験的証拠が増えている。アミロイドおよびタウの病理、すなわち、ＡＤの主要な神経病理学的特徴を発現する、ＡＤのトリプルトランスジェニックマウスモデルの脳への幹細胞の移植は、認知の改善をもたらす（Ｂｌｕｒｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ  Ｍ，ＰＮＡＳ，２００９．１０６（３２）：ｐ．１３５９４−１３５９９）。この効果は、機能獲得研究が、組換えＢＤＮＦが神経幹細胞（ＮＳＣ）移植の有益な効果を模倣することを示すように、ＢＤＮＦによって媒介される。さらに、機能喪失研究によって、ＮＳＣ由来ＢＤＮＦの枯渇は認知を改善せず、または海馬シナプス密度を回復しないことが示されている。
【０００９】
ＴｒｋＡ／ＮＧＦおよびＴｒｋＢ／ＢＤＮＦ系の強力な神経保護および神経回復効果を考えると、ニューロトロフィンシグナル伝達の小分子の正の調節剤は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病、ならびに他のパーキンソン障害を含むがこれに限定されない、神経変性を伴う多くの疾患の治療に有益であり得る。調節剤はまた、多発性硬化症を含むがこれに限定されない脱髄疾患などの、神経再生の増強が有益である疾患の治療にも使用することができる。調節剤はまた、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷などの、損傷前または損傷後の神経保護にも使用し得る。さらに、シナプス可塑性におけるこれらのニューロトロフィン系の重要な役割は、学習および記憶プロセスを媒介すると考えられており、軽度認知障害、認知症障害（血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）、および統合失調症における認知機能障害を含むがこれらに限定されない、認知機能が損傷している疾患に調節剤が使用され得ることを示している。
【００１０】
最近のデータはまた、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ系がメタボトロフィンとして作用し得ること、すなわち、心臓代謝ホメオスタシス（グルコースおよび脂質代謝、ならびにエネルギーバランス、心臓保護、および創傷治癒）に関与し得ることを示した（Ｃｈａｌｄａｋｏｖ  Ｇ，Ａｒｃｈ．Ｉｔａｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１  Ｊｕｎ．１４９（２）：２５７−６３）。実際、ＢＤＮＦおよびその受容体ＴｒｋＢをコードする遺伝子の変異は、ヒトにおいて重度の肥満を引き起こすことが示されている（Ｙｅｏ，ＧＳ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，７，１１８７−１１８９）。したがって、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、および代謝症候群などの適応症もまた、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ指向型治療から利益を受け得る。
【００１１】
ニューロトロフィンシグナル伝達に関して別の関心領域は、精神神経性障害である（Ｃａｓｔｒｅｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２０１６  Ｊｕｌ  １５，３０１６９−３）。例えば、うつ病患者では血清ＢＤＮＦレベルが低下しており、このレベルが病状回復の成功後に回復することが研究によって明確に実証されている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。さらに、様々な抗うつ薬による長期治療が、大脳皮質および海馬におけるＢＤＮＦ  ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルを増加させることがいくつかの研究により実証されている（Ｃａｌａｂｒｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２１５，ｐｐ．２６７−２７５）。また、脳へのＢＤＮＦの局所投与は、うつ病様の行動を減少させ、抗うつ薬の効果を模することが示されている（Ｈｏｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００５，１０３７，ｐｐ．２０４−２０８）。特に、ＢＤＮＦの役割は、うつ病に限定されないようであり、それはまた、不安症および統合失調症などの他の障害にも関与している（Ｃａｓｔｒｅｎ  Ｅ．，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，２２０，ｐｐ．４６１−４７９）。これらのデータは、ニューロトロフィン系、例えばＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢを標的とする治療が、うつ病、統合失調症、および不安症を含むがこれらに限定されないいくつかの神経精神障害において治療効果を有し得ることを示唆している。
【００１２】
ＢＤＮＦおよびＮＴ３の両方が胃腸の運動性を刺激し、結腸通過時間を加速させ、ヒトにおける便秘を緩和することも実証されている（Ｃｏｕｌｉｅ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１９（１），４１−５０）。結腸通過時間延長型便秘を有する患者からの結腸生検におけるＢＤＮＦのレベルもまた、健康な対照と比較して低減することが見出された（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１４，２１２（３），２２６−２３８）。さらに、組換えＢＤＮＦによる治療を受けている神経障害筋萎縮性側索硬化症を有する＞１，０００人の患者での大規模な第３相臨床試験において観察された有害事象の１つは、腸運動性の増加、下痢、および便秘の緩和であった（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，５２（７），１４２７）。同様の観察は、糖尿病性神経障害を有する患者におけるＢＤＮＦの小規模な臨床試験でも行われた（Ｗｅｌｌｍｅｒ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓｔ．，２００１，６（４），２０４−２１０）。前臨床モデルはまた、ＢＤＮＦおよびＮＴ３が胃腸運動性の調節において役割を果たし得ることを示した。ＢＤＮＦ＋／−ヘテロ接合マウスは、排便頻度の減少および総胃腸通過時間の増加を示し、より低いＢＤＮＦが胃腸運動性を低減することを示す。ＢＤＮＦはまた、マウスにおけるロペラミド誘発性便秘を緩和した（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１４，２１２（３），２２６−２３８）。したがって、ニューロトロフィンおよびそれらの受容体は、正常な運動性の維持において重要な役割を果し得、したがって、ニューロトロフィンシグナル伝達の調節は、便秘に罹患している患者における腸運動性を改善するための有望な戦略を表し得ると考えられている。
【００１３】
ＮＧＦおよびＢＤＮＦがそれらの神経保護効果および神経回復効果と組み合わせて神経ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすという発見により、これらの経路が中枢神経系および末梢神経系の疾患の治療のための薬物介入の候補として非常に適したものとなる。しかしながら、ＢＤＮＦおよびＮＧＦは、それらの薬物動態学的特性、投与の困難性、およびそれらの血液脳関門を通過する能力が制限されているために、それ自体理想的な薬物候補ではない。このことは、ＮＧＦもしくはＢＤＮＦの、ペプチド、環化ペプチド、ペプチドミメティック、小分子アゴニスト、または選択的調節剤を同定するいくつかの試みをもたらした。ガンボギンアミド（ｇａｍｂｏｇｉｃ  ａｍｉｄｅ）（およびその類似体）、デオキシゲズニン（ｄｅｏｘｙｇｅｄｕｎｉｎ）、および７，８−ジヒドロキシフラボンなどのいくつかの天然物は、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストとして作用することが実証されている。さらに、三環式抑制薬アミトリプチリンもまたＴｒｋＡおよびＴｒｋＢアゴニストであることが示されている。しかしながら、現在、市場に出ている特定のＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストはない。したがって、神経性（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ）障害および非神経性障害の両方の治療のための、ＴｒｋＣ、ＦＧＦＲ１、および／またはＩＧＦ１Ｒ、ならびに任意選択で他の受容体型チロシンキナーゼと組み合わせる、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体を刺激または調節する能力を有する小分子化合物に対する当該技術分野における未だ満たされていない必要性が存在する。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体に対する改善された効力および改善された選択性を有する化合物が依然として必要とされている。
【００１４】
ＢＤＮＦ産生は、ＢＤＮＦ遺伝子（ｒｓ６２６５）内の多型により影響され得、コドン６６でのバリン（Ｖａｌ）からメチオニン（Ｍｅｔ）への置換を引き起こす（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）。この多型は、白人のおよそ３０％およびアジア人口の最大７０％に見られる。１つまたは２つのＭｅｔ対立遺伝子の存在は、対象におけるより低いＢＤＮＦ産生に関連する。このより低いＢＤＮＦ産生は、認知低下および海馬体積の減少をもたらし得る。
【００１５】
Ｂｏｏｔｓらによる研究により（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１７，８８，１−９）、ＢＤＮＦ  Ｍｅｔ対立遺伝子を保有する孤発性アルツハイマー病に罹患している対象が、非保有者よりもエピソード記憶および遂行機能においてより急激な低下を経験することが実証された。家族性アルツハイマー病を有するＶａｌ６６Ｍｅｔ患者において、記憶のより大きな低下および海馬機能の低下も観察されている（Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９（１０），２７６６−２７７７）。同じ研究により、この患者群の脳脊髄液中のタウタンパク質およびリン酸化タウタンパク質の増加も示された。前臨床的または臨床的アルツハイマー病を有する対象における記憶の低下はアミロイド斑負荷の増大によって悪化し、したがって、このことはＶａｌ６６Ｍｅｔ多型を有する患者におけるＢＤＮＦの効果を増強することにより、疾患の様々な段階でアルツハイマー病を治療することが可能であることを示唆している。そのような治療は、神経保護および認知機能の増大をもたらし得る。
【００１６】
したがって、一般に、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患、特にアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療および／または予防に有用な代替および／またはより効果的な化合物が依然として必要である。
【００１７】
トルトラズリル（１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン；Ｂａｙｃｏｘ（登録商標））は、イソスポリア症、トキソプラズマ症、ネオスポロラ症、およびウマ原虫性髄膜脳炎などのコクシジウム感染症を治療するために獣医学で使用されるトリアジン系の抗原虫性化合物である。
【００１８】
Ｓｕｚｕｋｉらによる最近の研究により（ＦＥＢＳ  Ｏｐｅｎ  Ｂｉｏ  ２０１６，６  ４６１−４６８）、トルトラズリルがエフリンＢ型受容体２（ＥｐｈＢ２；記憶および学習機能において役割を果たすと理解されている受容体）へのβ−アミロイドオリゴマーの結合を３０％阻害することが報告された。しかしながら、この受容体についての選択性の欠如のため、それは、アルツハイマー病の治療のための潜在的な候補化合物としてさらなる研究のために選択されなかった。
【００１９】
他のフェニル−１，３，５−トリアジン誘導体は、ＵＳ３，９３３，８１４、ＳＥ  ４０２  １０３、ＤＥ  ３  ４０８  ７６８  Ａ１、ＥＰ  ０  ０８１  １４２  Ａ２、および２７９  ２１９  Ａ１などのいくつかの古い特許文書において、獣医学における同様の使用について開示されている。これらの文書のいずれかに開示されている化合物のいずれかが、それ自体がヒト患者の治療に使用される可能性があるという示唆はなく、その化合物が、アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防において有用である可能性があることは確かではない。
【００２０】
現在、驚くべきことに、特定の４−置換フェニル−１，３，５−トリアジン誘導体は、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを含む）およびＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１などの受容体チロシンキナーゼの正の調節剤であり、したがって、アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療のためにそれらに有用性を付与する特性を有することが見出された。それらの作用様式の結果として、化合物は、アルツハイマー病などの障害、例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者での使用のための治療薬として特に適していると考えられている。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の一態様によれば、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2021529168.tif 000003
式中、
Ｒ１は、メチル；ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ３Ｒａ４、５員ヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の４つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上の基によって任意に置換されたフェニル；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはフェニルから選択され、後者の４つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ５Ｒａ６、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルを表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換され、
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−を表し、Ｑ１〜Ｑ３のうちの最大２つは、−Ｎ−を表し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲａ７Ｒａ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルを表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、または直接結合を表し、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し、
Ａは、直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−２アルキレン、−Ｃ１−２アルキレンＯ−、−ＯＣ１−２アルキレン−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−２アルキレン−、または−Ｃ１−２アルキレンＮ（Ｈ）−を表し、後者の５つの基は、１つ以上のハロ、Ｃ１−２アルキル、または＝Ｏ基によって任意に置換され、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲａ９Ｒａ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１１Ｒａ１２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール基を表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換され、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、Ｃ１−４アルキル基は、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているか、または
Ｒａ１およびＲａ２、Ｒａ３およびＲａ４、Ｒａ５およびＲａ６、Ｒａ７およびＲａ８、Ｒａ９およびＲａ１０、ならびにＲａ１１およびＲａ１２は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、４〜６員ヘテロシクリル環を形成してもよく、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有する、化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」と称され得る。
【００２２】
疑義を避けるために、当業者は、本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、すなわち、本明細書の第１の態様で定義される式Ｉの化合物を指す）への本明細書における言及が、全ての実施形態およびその特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴は組み合わせて、本発明のさらなる実施形態および特徴を形成し得ることを理解するであろう。
【００２３】
他に示さない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解される一般的な意味を有する。
【００２４】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、当該溶媒または当該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによってなどの、当業者に知られている技術を使用して、調製されてもよい。
【００２５】
言及され得る特定の酸付加塩には、対応する酸との反応によって形成されるものが含まれ、よって本発明の化合物をプロトン化して形成される、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ−安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化水素酸塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−、もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩、または１，５−ナフタレン−ジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、もしくは硝酸塩などが含まれる。
【００２６】
言及され得る特定の塩基付加塩には、対応する塩基との反応によって形成され、したがって、本発明の化合物からプロトンを除去して、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）、と形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
【００２７】
言及され得るより具体的な塩には、Ｎａ塩が含まれる。
【００２８】
疑義を避けるために、本発明の化合物は、固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶、および部分結晶形態を含み、油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶および部分結晶形態で存在する場合、そのような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含んでもよい。
【００２９】
疑義を避けるために、本発明の化合物は、溶液中（すなわち、好適な溶媒中の溶液中）にも存在し得る。例えば、本発明の化合物は水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物はその水和物の形態で存在してもよい。
【００３０】
本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性体形態およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（特にその単離を可能にするのために十分な安定性を有するもの）。
【００３１】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在する）。ジアステレオマーは、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離する）により、または適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより、得られてもよく、これらの方法およびプロセスの全ては当業者に知られた全ての条件下で行われることができる。別に特定されない限り、全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
疑義を避けるためであるが、当業者は、特定の基が本明細書において浮動結合を介して環系に結合している（すなわち、結合は、環内の特定の原子に結合しているものとして示されていない）ものとして示されている場合、関連する基は、関連する環系（つまり、浮動結合が終了する環）内の任意の適切な原子に結合できる。
【００３３】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｚアルキル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、あるいは十分な数（すなわち、必要に応じて最小２もしくは３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であり得る（したがって、Ｃ３〜ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最小４個）の炭素原子が存在するとき、そのような基はまた、部分環状であってもよい（したがって、Ｃ４〜ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。同様に、言及され得る部分環状アルキル基（「部分シクロアルキル」基とも呼ばれ得る）には、シクロプロピルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。誤解を避けるために、言及され得る特定のアルキル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルキル基が含まれる。
【００３４】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１−ｚアルコキシ基（すなわち、−ＯＣ１−ｚアルキル基）（式中、ｚは、範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、必要に応じて、最小２もしくは３つ）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状、および／もしくは環状であり得る（したがって、−ＯＣ３−ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち、最小４つ）の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、部分環状であり得る（したがって、−ＯＣ４−ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基には、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシが含まれる。同様に、言及され得る部分環状アルコキシ基（「部分シクロアルコキシ」基とも呼ばれ得る）には、シクロプロピルメトキシが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。疑義を避けるために、言及され得る特定のアルコキシ基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルコキシ基が含まれる。
【００３５】
疑義を避けるために、Ｃ１−ｚアルコキシ−Ｃ１−ｚアルキル基への言及は、メトキシメチル基などのアルコキシアルキル基（すなわち、−Ｃ１−ｚアルキル−Ｏ−Ｃ１−ｚアルキル基）を示す。アルキル基およびアルコキシ基に関しては、別段の指定がない限り、そのような基は、直鎖であり得るか、または十分な数の炭素原子が存在する場合、分岐鎖、環状、および／もしくは部分環状であり得る。
【００３６】
疑義を避けるために、本明細書に記載のアルキル基はまた、リンカー基（すなわち、記載の化合物の２つ以上の部分を結合する基）として作用し得、その場合、そのような基は、「アルキレン」基と呼ばれ得る。
【００３７】
本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルという用語は、非芳香族単環式および多環式（例えば、二環式）複素環式基（十分な数の原子を含有する場合、これらの基はまた架橋されていてもよい）を指し、環系中の少なくとも１つ（例えば、１〜４つ）の原子は、炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、環系中の原子の総数は、３〜１２個である（例えば、３〜８個などの５〜１０個であり、例えば、５〜６員ヘテロシクリル基を形成する）。さらに、そのようなヘテロシクリル基は飽和していて、ヘテロシクロアルキルを形成し得るか、あるいは不飽和であって、１以上の炭素−炭素、または可能であれば炭素−ヘテロ原子もしくはヘテロ原子−ヘテロ原子二重および／もしくは三重結合を含有して、例えばＣ２〜ｚ（例えば、Ｃ４〜ｚ）ヘテロシクロアルケニル（ここで、ｚは範囲の上限である）またはＣ７〜ｚヘテロシクロアルキニル基を形成し得る。
【００３８】
疑義を避けるために、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロシクリル基が、当業者に知られる、化学的に得られるものであることを理解するであろう。７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む），ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどのような、様々なヘテロシクリル基が当業者に周知であろう。
【００３９】
ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意選択の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環状化合物である場合、環状化合物は、ヘテロシクリル基上の単一の原子を介して結合して、スピロ環状化合物を形成してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合）さらなるヘテロ原子（窒素原子など）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を含む、環系内の任意の適切な原子を介してもよい。ヘテロシクリル基は、当業者に知られているように、Ｎ−またはＳ−酸化型であってもよい。
【００４０】
本明細書で言及される場合、各発生で、言及され得る特定のヘテロシクリル基には、４〜８員ヘテロシクリル基（例えば、５または６員ヘテロシクリル基などの４〜６員ヘテロシクリル基）が含まれる。
【００４１】
疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式または三環式）基（例えば、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基（例えば、ヘテロシクリル）の文脈で使用する場合）への言及は、そのような環を非環状鎖（すなわち、直鎖または分岐鎖）に変換するために少なくとも２つの切断が必要であろう環系を指し、そのような切断の最小の数は、定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために最小で２つの切断が必要であろうことを示し得る）。疑義を避けるために、二環式という用語は（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）、２環系の第２の環が第１の環の２つの隣接原子間に形成される基、２つの非隣接原子がアルキル（２つの部分を結合する場合、アルキレンと呼ばれ得る）によって結合される基（１つ以上のヘテロ原子を任意に含有する）であって、後者の基が架橋と呼ばれ得る、基、または第２の環が単一の原子に結合している基であって、後者の基がスピロ化合物と呼ばれ得る、基を指し得る。
【００４２】
言及され得る特定のヘテロシクリル基には、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル（例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）、アゼチジニル（例えば、アゼチジン−１−イル）、オキセタニル（例えば、オキセタン−３−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１イルもしくはピペラジン−４−イル）、アゼパニル（例えば、アゼパン−１−イル）、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−２−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１イル）、およびジアゼパニル（例えば、１，４−ジアゼパン−１−イル）．が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用され得るように、アリールという用語は、Ｃ６−１４（例えば、Ｃ６−１０）芳香族基を指し得る。そのような基は、単環式または二環式であり得、二環式であるとき、全体的芳香族または部分的芳香族のいずれかであり得る。言及され得るＣ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなど（例えば、フェニル、ナフチルなど）が含まれる。疑義を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の好適な炭素原子を介し得る。
【００４４】
疑義を避けるために、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るアリール基が、当業者に知られる、化学的に得られるものであることを理解するであろう。言及され得る特定のアリール基には、フェニルおよびナフチル、例えば、フェニルが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、ヘテロアリール（ヘテロ芳香族とも呼ばれ得る）への言及は、１つ以上のヘテロ原子（酸素、窒素、および／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子など）を含有する５〜１４（例えば、５〜１０）員ヘテロ芳香族基を指し得る。そのようなヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つの環を含み得、これらのうち少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系における任意の好適な原子上に（例えば、好適なＮ原子上に）位置してもよい。
【００４６】
ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子を介していてもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上のさらなる芳香族または非芳香族複素環に融合されたベンゼン環を含んでもよく、この場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族環もしくは複素環を含む任意の環を介していてもよい。
【００４７】
疑義を避けるために、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロアリール基が、当業者に知られているように、化学的に得られるものであることを理解するであろう。様々なヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびプリニルなどが、当業者に周知であろう。
【００４８】
疑義を避けるために、ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物も本発明の範囲内に包含される（例えば、Ｎ−オキシド）。
【００４９】
上記のように、ヘテロアリールは、一方の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。したがって、言及され得る他のヘテロアリール基には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニルなどの基が含まれる。
【００５０】
疑義を避けるために、環がその中に円を有するとして描写される場合、その存在は、関連する環が芳香族であることを示すものとする。あるいは、芳香族基は、芳香族性を可能にする好適な数の二重結合をその中に含む環状基として表すことができる。
【００５１】
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、重水素化化合物、すなわち、１つ以上の水素原子が水素同位体重水素によって置き換えられている本発明の化合物も含む。
【００５２】
疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２つ以上のＲ４基が存在する状況において、それらのＲ４基は、同じでも異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲ４基が存在し、それぞれが１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す場合、これらの基も同じでも異なっていてもよい。
【００５３】
さらに疑義を避けるために、置換基自体が１つ以上の置換基によって任意に置換されると指定される場合（例えば、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたＣ１−３アルキル）、これらの置換基は、可能な場合、同じまたは異なる原子上に位置することができる。そのような任意の置換基は、その任意の適切な数で存在してもよい（例えば、関連する基は、１つ以上のそのような置換基で、例えば、１つのそのような置換基で置換されてもよい）。
【００５４】
疑義を避けるために、基が任意に置換されていると本明細書で言及される場合、そのような任意の置換基は存在しなくてもよい（すなわち、そのような任意の置換基への言及が除去されてもよい）ことが特に意図され、その場合、任意に置換された基は、非置換として言及され得る。
【００５５】
疑義を避けるために、当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には、入手可能なもの、すなわち、安定な形態で調製され得るものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの、有用な純度までの単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
【００５６】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ３Ｒａ４、５員ヘテロアリール基（例えば、ピロリルまたはピラゾリル）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の４つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはフェニルから選択され、後者の４つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基（例えば、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリル）を表すものが含まれ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、本明細書で定義される通りである。
【００５７】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ３Ｒａ４、５員ヘテロアリール基（例えば、ピロリルまたはピラゾリル）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の４つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはフェニルから選択され、後者の４つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基（例えば、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリル）を表すものが含まれ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、本明細書で定義される通りである。
【００５８】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ３Ｒａ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の４つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはフェニルから選択され、後者の３つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基（例えば、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリル）を表すものが含まれ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、本明細書で定義される通りである。
【００５９】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ３Ｒａ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の４つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはフェニルから選択され、後者の３つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基（例えば、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリル）を表すものが含まれ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、本明細書で定義される通りである。
【００６０】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；または、好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ３Ｒａ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の４つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニルを表すものが含まれる。
【００６１】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはメチレンジオキシから選択され、後者の３つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびフェニルから選択され、それぞれの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５〜９員ヘテロアリール基を表すものが含まれる。
【００６２】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから選択され、後者の２つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、およびフェニルから選択され、それぞれが、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されてもよい、１つ以上の基によってそれぞれが任意に置換されている、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリルを表すものが含まれる。
【００６３】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから選択され、後者の２つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、およびフェニルから選択される１つ以上の基によって任意に置換されたチオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリル；それぞれが、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１つ以上の基によって任意に置換されている、ベンゾフラニルまたはインドリルを表すものが含まれる。
【００６４】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから選択され、後者の２つの基が、１つ以上のＦ（例えば、非置換）によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチル基によって任意に置換されたチオフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチルまたはフェニル基によって任意に置換されたピラゾリル；チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリルを表すものが含まれる。
【００６５】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチル基（例えば、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、または５−メチルチオフェン−２−イル）によって任意に置換されたチオフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチルもしくはフェニル基（例えば、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、または、特に、１−フェニルピラゾール−４−イル）によって任意に置換されたピラゾール；チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イル）；ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）；ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル）、またはインドリル（例えば、インドール−５−イルまたはインドール−４−イル）を表すものが含まれる。
【００６６】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチル基（例えば、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、または５−メチルチオフェン−２−イル）によって任意に置換されたチオフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチルもしくはフェニル基（例えば、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、または、特に、１−フェニルピラゾール−４−イル）によって任意に置換されたピラゾール；チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イル）；ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）；ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル）、またはインドリル（例えば、インドール−５−イルまたはインドール−４−イル）を表すものが含まれる。
【００６７】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル；またはメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、および−ＯＣＦ３、およびメチレンジオキシから選択される１つの基によって任意に置換されたフェニルを表すものが含まれる。
【００６８】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、および−ＯＣＦ３、およびメチレンジオキシから選択される１つの基によって任意に置換されたフェニルを表すものが含まれる。
【００６９】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ１が、メチル、フェニル、またはトリル（ｏ−トリル、ｐ−トリル、または、好ましくは、ｍ−トリル）を表すものが含まれる。
【００７０】
疑義を避けるために、ｏ−トリル、ｍ−トリル、およびｐ−トリルという用語は、それぞれ、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、および４−メチルフェニル基を指すと理解され得る。
【００７１】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ１が、メチル、フェニル、ｍ−トリル、またはｐ−トリルを表すものが含まれる。
【００７２】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ１が、メチル、フェニル、またはｐ−トリルを表すものが含まれる。
【００７３】
言及され得るさらなる化合物には、Ｒ１が、フェニルまたはトリル（例えば、ｍ−トリル）を表すものが含まれる。
【００７４】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ１が、メチルまたはフェニル（特にフェニル）を表すものが含まれる。
【００７５】
言及され得るさらなる化合物には、Ｒ１が、ｍ−トリルを表すものが含まれる。
【００７６】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２が、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し、各アルキル基またはアルコキシ基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれる。
【００７７】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシを表し、後者の２つの基が、それぞれ１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換されているものが含まれる。
【００７８】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２が、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシを表し、これらの基のそれぞれが、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換されているものが含まれる。
【００７９】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表し、これらの基のそれぞれが、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換されているものが含まれる。
【００８０】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２が、フルオロ、クロロ、またはＣ１−２アルキル（メチルまたは、特に、エチル）を表すものが含まれる。
【００８１】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２が、フルオロまたはエチルを表すものが含まれる。
【００８２】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが、０または１（特に０）を表すものが含まれる。
【００８３】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが、１を表し、Ｒ２が、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位（すなわち、４位）にあるものが含まれる。
【００８４】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが、１を表し、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルまたは、特にエチル）またはフルオロを表し、Ｒ２が、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位（すなわち、４位）にあるものが含まれる。
【００８５】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが、１を表し、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルまたは、特にエチル）を表し、Ｒ２が、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位（すなわち、４位）にあるものが含まれる。
【００８６】
言及され得る本発明の化合物には、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つが−Ｎ−を表し、他が−Ｃ（Ｒ４）−を表すものが含まれる。特に、Ｑ３は、−Ｎ−を表し、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−を表し得る。
【００８７】
言及され得る本発明の化合物には、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−を表すものが含まれる。
【００８８】
言及され得る本発明の化合物には、各Ｒ４基が、Ｈ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３−Ｏメチル、−Ｏエチル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３（特にメチルまたは−Ｏメチル））によって任意に置換されているものが含まれる。
【００８９】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、１つのＲ４基が、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシを表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３−Ｏメチル、−Ｏエチル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３（特にメチルまたは−Ｏメチル））によって任意に置換され、残りのＲ４基が、Ｈを表すものが含まれる。
【００９０】
本発明のさらなる化合物には、各Ｒ４基が、Ｈを表すもの（すなわち、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−を表し、Ｑ１〜Ｑ３のうちの最大２つ（例えば、１つ）が、−Ｎ−を表し得るもの）が含まれる。
【００９１】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、それぞれ−ＣＨ−を表すものが含まれる。
【００９２】
言及され得る本発明の化合物には、Ａが、直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−２アルキレン、−メチレンＯ−、−Ｏメチレン−、−Ｎ（Ｈ）メチレン−、または−メチレンＮ（Ｈ）−を表し、後者の５つの基が、１つ以上のハロまたはＣ１−２アルキル基によって任意に置換されているものが含まれる。
【００９３】
言及され得る本発明の化合物には、Ａが、−Ｏ−もしくはＣ１−２アルキレン、−メチレンＯ−、−Ｏメチレン−、−Ｎ（Ｈ）メチレン−、または−メチレンＮ（Ｈ）−を表し、後者の５つの基が、１つ以上のクロロ、フルオロ（例えば、フルオロ）、またはＣ１−２アルキル基（例えば、メチル）によって任意に置換されているものが含まれる。（例えば、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたＣ１−２アルキレン）。
【００９４】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ａが、−Ｏ−もしくはＣ１−２アルキレン、−メチレンＯ−、−Ｏメチレン−を表し、後者の３つの基が、Ｃ１−２アルキル基の１つ以上のフルオロ（例えば、メチル基）によって任意に置換されているものが含まれる。
【００９５】
Ａが非対称基（−Ｏメチレン−または−メチレンＮ（Ｈ）−など）を表す場合、基の左側は、Ｑ１〜Ｑ３含有環に結合し、基の右側は、Ｒ３に結合していることが理解され得る。
【００９６】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ａが、直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−２アルキレン、−Ｃ１−２アルキレンＯ−、−ＯＣ１−２アルキレン、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−２アルキレン−、または−Ｃ１−２アルキレンＮ（Ｈ）を表し、後者の５つの基が、１つ以上のハロ、Ｃ１−２アルキル、または基によって任意に置換されているものが含まれる。
【００９７】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ａが、直接結合、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表し、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、非置換）によって任意に置換されているものが含まれる。
【００９８】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ａが、直接結合、−ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、非置換）によって任意に置換されているものが含まれる。
【００９９】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ａが、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換された−Ｏ−またはＣ１−２アルキレンを表すものが含まれる。
【０１００】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ａが、１つ以上のＦ（すなわち、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、または、特に−ＣＨ２−）によって任意に置換されたメチレンを表すものが含まれる。
【０１０１】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲａ９Ｒａ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１１Ｒａ１２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５〜６員ヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾール、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリル）を表すか、または後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれ、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、本明細書で定義される通りである。
【０１０２】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲａ９Ｒａ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１１Ｒａ１２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５員ヘテロアリール基（例えば、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、またはイミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、またはテトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル））を表すか、または後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれ、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、本明細書で定義される通りである。
【０１０３】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲａ９Ｒａ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１１Ｒａ１２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された５員ヘテロアリール基（例えば、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル））を表すか、または後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれ、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、本明細書で定義される通りである。
【０１０４】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール基を表し、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１０５】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、少なくとも１つの窒素原子（例えば、１つまたは２つの窒素原子などの１〜３つの窒素原子）を含む５〜６員ヘテロアリール基を表すものが含まれる。
【０１０６】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される５〜６員ヘテロアリール基を表し、各５〜６員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル基（例えば、メチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）（例えば、−ＮＭｅ２）基によって任意に置換され、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１０７】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される５〜６員ヘテロアリール基を表し、各５〜６員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル基（例えば、メチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）（例えば、−ＮＭｅ２）基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１０８】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−２−イルまたはピリダジン−３−イル）、トリアジニル（例えば、トリアジン−２−イル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル）から選択される５〜６員ヘテロアリール基を表し、各５〜６員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル基（例えば、メチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）（例えば、−ＮＭｅ２）基によって任意に置換され、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１０９】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−２−イルまたはピリダジン−３−イル）、トリアジニル（例えば、トリアジン−２−イル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル）から選択される５〜６員ヘテロアリール基を表し、各５〜６員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル基（例えば、メチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）（例えば、−ＮＭｅ２）基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１１０】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、またはイミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル）から選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはＣ１−２アルキル基（例えば、メチル）によって任意に置換され、Ｃ１−２アルキル基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１１１】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル）から選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはＣ１−２アルキル基（例えば、メチル）によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１１２】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾール（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル）から選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、メチル、またはエチル基によって任意に置換され、各メチルまたはエチル基が、１つ以上のＦ（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、または−ＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１１３】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾール（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）から選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、メチル、またはエチル基によって任意に置換され、各メチルまたはエチル基が、１つ以上のＦ（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、または−ＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１１４】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル）から選択される５員ヘテロアリール基を表すものが含まれる。
【０１１５】
疑義を避けるために、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、およびテトラゾール−１−イルという用語は、それぞれ以下の置換基を指し、
【化２】
2021529168.tif 000004
式中、
【化３】
2021529168.tif 000005
は、分子の残部への結合点を示す。
【０１１６】
トリアゾリルという用語は、１，２，４−トリアゾール置換基または１，２，３−トリアゾール置換基（例えば、１，２，４−トリアゾール置換基）を指し得る。同様に、トリアゾール−１−イルという用語は、以下に示される、１，２，４−トリアゾール−１−イルまたは１，２，３−トリアゾール−１−イル置換基を指し得、
【化４】
2021529168.tif 000006
式中、
【化５】
2021529168.tif 000007
は、分子の残部への結合点を示す。
【０１１７】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、または１，２，４−トリアゾール−１−イルを表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上のフルオロ、メチル、またはエチル基によって任意に置換され、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、または−ＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１１８】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、４−エチルピラゾール−１−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、４−メチルイミダゾール−１−イル、５−メチルイミダゾール−４−イル、４−フルオロイミダゾール−１−イル、４−ジフルオロメチルイミダゾール−１−イル、または１，２，４−トリアゾール−１−イルを表すものが含まれる。
【０１１９】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピラゾール−１−イルまたはイミダゾール−１−イルを表し、それぞれが、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基（例えば、４−フルオロピラゾール−１−イル、４−フルオロイミダゾール−１−イル）によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１２０】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、または１，２，４−トリアゾール−１−イルを表すものが含まれる。
【０１２１】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒ３が、ピラゾール（例えば、ピラゾール−４−イルまたは、好ましくは、ピラゾール−１−イル）を表し、ピラゾール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１２２】
言及され得る本発明の化合物には、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合を表すものが含まれる。
【０１２３】
言及され得る本発明の化合物には、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または直接結合を表すものが含まれる。
【０１２４】
言及され得る本発明の化合物には、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合を表すものが含まれる。
【０１２５】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｘが、−Ｏ−または直接結合（特に−Ｏ−）を表すものが含まれる。
【０１２６】
言及され得る本発明の化合物には、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）Ｒ６−を表す場合、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表す（すなわち、Ｘが、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、または特に、−ＣＨ２−）を表す）ものが含まれる。
【０１２７】
言及され得る本発明の化合物には、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−を表す場合、Ｒ７が、メチルまたはＨを表す（すなわち、Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）−または特に−ＮＨ−を表す）ものが含まれる。
【０１２８】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２が、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルを表し、Ｃ１−２アルキル基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているか、または
Ｒａ１およびＲａ２、Ｒａ３およびＲａ４、Ｒａ５およびＲａ６、Ｒａ７およびＲａ８、Ｒａ９およびＲａ１０、ならびにＲａ１１およびＲａ１２が、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、４〜７員ヘテロシクリル環を形成してもよく、ヘテロシクリル環が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、ＮまたはＯ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有するものが含まれる。
【０１２９】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し、Ｃ１−２アルキル基が、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されているものが含まれる。
【０１３０】
言及され得る本発明の特定の化合物には、
Ｒ１が、メチル；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから選択され、後者の２つの基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されている、１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、およびフェニルから選択され、それぞれが、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ基によって任意に置換されてもよい、１つ以上の基によって任意に置換されている、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリルを表し、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシを表し、後者の２つの基が、それぞれ１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換され、
ｎが、０または１（特に０）を表し、ｎが１を表す場合、Ｒ２が、好ましくは、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位（すなわち、４位）に位置し、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−を表し、
各Ｒ４基が、Ｈ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３−Ｏメチル、−Ｏエチル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３（特にメチルまたは−Ｏメチル））によって任意に置換され、
Ａが、−Ｏ−またはＣ１−２アルキレン、−メチレンＯ−、−Ｏメチレン−を表し、後者の３つの基が、Ｃ１−２アルキル基の１つ以上のフルオロ（例えば、メチル基）によって任意に置換され、
Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル）から選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはＣ１−２アルキル基（例えば、メチル）によって任意に置換され、
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合を表すものが含まれる。
【０１３１】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、
Ｒ１が、メチル；フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上（例えば、１つ）の基によって任意に置換されたフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチル基（例えば、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、または５−メチルチオフェン−２−イル）によって任意に置換されたチオフェニル；１つ以上（例えば、１つ）のメチルもしくはフェニル基（例えば、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、または、特に、１−フェニルピラゾール−４−イル）によって任意に置換されたピラゾール；チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イル）；ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）；ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル）、またはインドリル（例えば、インドール−５−イルまたはインドール−４−イル）を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表し、これらの基のそれぞれが、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換され、
ｎが、０または１（特に０）を表し、ｎが１を表す場合、Ｒ２が、好ましくは、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位（すなわち、４位）に位置し、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つが−Ｎ−を表し、他が−Ｃ（Ｒ４）−を表すか、またはＱ１、Ｑ２、およびＱ３がそれぞれ−Ｃ（Ｒ４）−を表し、
１つのＲ４基が、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、もしくはＣ１−２アルコキシを表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３−Ｏメチル、−Ｏエチル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３（特にメチルまたは−Ｏメチル））によって任意に置換され、残りのＲ４基が、Ｈを表すか、または全てのＲ４基が、Ｈを表し、
Ａが、直接結合、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表し、後者の３つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、非置換）によって任意に置換され、
Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾール（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）から選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、メチル、またはエチル基によって任意に置換され、各メチルまたはエチル基が、１つ以上のＦ（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、または−ＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換され、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合を表すものが含まれる。
【０１３２】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、
Ｒ１が、メチル；または、好ましくは、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、および−ＯＣＦ３、およびメチレンジオキシから選択される１つの基によって任意に置換されたフェニルを表し、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、またはＣ１−２アルキル（メチルまたは、特に、エチル）を表し、
ｎが、０または１（特に０）を表し、ｎが１を表す場合、Ｒ２が、好ましくは、フェニル環のＸ基への結合点に対してパラ位（すなわち、４位）に位置し、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、それぞれ−Ｃ（Ｒ４）−を表し、
１つのＲ４基が、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシを表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３−Ｏメチル、−Ｏエチル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３（特にメチルまたは−Ｏメチル））によって任意に置換され、残りのＲ４基が、Ｈを表すか、または、好ましくは、全てのＲ４基が、Ｈを表し、
Ａが、直接結合、−ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基（例えば、非置換）によって任意に置換され、
Ｒ３が、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾール（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）（好ましくは、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル）、またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル）、より好ましくは、ピラゾール（例えば、ピラゾール−１−イル））から選択される５員ヘテロアリール基を表し、各５員ヘテロアリール基が、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、メチル、またはエチル基によって任意に置換され、各メチルまたはエチル基が、１つ以上のＦ（例えば、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、または−ＣＨ２ＣＦ３）によって任意に置換され、
Ｘが、−Ｏ−または直接結合（特に−Ｏ−）を表すものが含まれる。
【０１３３】
医療用途
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、薬剤として有用である。
【０１３４】
本発明の化合物はそれ自体で薬理学的活性を有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し、または調製され得、それらはそのような活性を有さない場合があり得るが、非経口または経口投与された後に体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、プロドラッグへの言及は、経腸（例えば、経口）または非経口投与の後に、所定の時間内に、実験的に検出可能な量で、本発明の化合物を形成する化合物を含むであろう。本発明の化合物の全てのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３６】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体では薬理学的活性を全く有さないかまたは最小の薬理学的活性を有し得るが、非経口または経口投与された後に、体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を有する本発明の他の化合物を形成し得る。そのような化合物（いくらかの薬理学的活性を有し得るが、そのような活性は、該化合物が代謝される本発明の活性化合物の活性よりもかなり低い）はまた、「プロドラッグ」として記載され得る。
【０１３７】
疑義を避けるために、本発明の化合物は、したがって、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。
【０１３８】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療において特に有用であり得る。それらの作用様式のために、本発明の化合物は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるそのような疾患の治療において特定の有用性を有し得る。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、ＢＤＮＦ遺伝子に直接または間接的に影響する、欠失を含む他の遺伝的変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療において特定の有用性を有し得る。例えば、本発明の化合物は、より低いＢＤＮＦ発現に関連することが知られているｒｓ１２２９１０６３マイナーＣ対立遺伝子を有する患者、および／または１１番染色体の欠失などのＷＡＧＲ症候群に関連する欠失を有する患者における疾患の治療において特定の有用性を有し得る。
【０１４０】
したがって、本発明の特定の実施形態において、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者、および／またはｒｓ１２２９１０６３マイナーＣ対立遺伝子を有する患者、および／またはＷＡＧＲ症候群に関連する遺伝子欠失を有する患者における、本明細書に記載の疾患の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。
【０１４１】
当業者は、栄養因子が細胞組織の成長および維持を促進する分子クラスを指すことを理解するであろう。ニューロトロフィンは、神経栄養因子とも呼ばれるニューロンの成長および生存の促進に関連する分子のクラスを指すと理解され得る。ニューロトロフィンの例には、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３およびＮＴ４／５が含まれる。他の栄養因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、およびグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などのグリア細胞株由来神経栄養因子、ニュールツリン（ＮＲＴＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、ならびにペルセフィン（ＰＳＰＮ）が含まれる。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、ニューロトロフィンおよび他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患との語句は、上記で列挙したものなどの栄養因子のシグナル伝達の減少を伴う疾患および障害を示すと理解され得る。そのような障害は、ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、およびＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の正の調節、および／または他の栄養因子受容体の正の調節によって治療し得る。
【０１４３】
ＢＤＮＦ遺伝子におけるＶａｌ６６Ｍｅｔ変異とは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子における多く見られる一塩基多型を指し、コドン６６のバリン（Ｖａｌ）（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）に代えてメチオニン（Ｍｅｔ）の置換をもたらす。
【０１４４】
当業者は、特定の状態の「治療」（同様に、その状態を「治療する」）についての言及は、医学分野における通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度および／または発生頻度の軽減を達成することを指し、そのような症状を有するかまたはかかりやすい患者を看る医師によって判断される。例えば、アルツハイマー病の場合、この用語は治療を受けている患者の認知改善を達成することを指し得る。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（および同様に、予防する）という用語は、疾患または障害の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及（およびその逆）を含む。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態（該状態は、患者が、医師により、関連する疾患または障害を有する、例えば、それらの治療が必要であると診断されるような患者の状態の変化を意味すると理解され得る）を発症する可能性の低下（例えば少なくとも１０％の低下、例えば少なくとも２０％、３０％、または４０％の低下、例えば少なくとも５０％の低下）を達成することを指し得る。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、患者への言及は、哺乳動物（例えばヒト）患者を含む、治療される生きた対象を指す。
【０１４７】
疑念を避けるために、当業者は、そのような治療または予防がそれを必要とする患者（または対象）で行われることを理解するであろう。患者（または対象）がそのような治療または予防を必要とすることは、日常的な技術を用いて当業者によって評価され得る。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、疾患および障害の用語（および同様に、状態、病気、医学的問題などの用語）は互換的に使用され得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の調節剤である。この化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の調節について改善された効力を有すると考えられる。本発明の化合物は、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢに対する従来のアゴニストに関連した副作用の可能性が低いと考えられる。
【０１５０】
別の適応には、リハビリテーションまたは新たに習得した身体的もしくは知的スキルの習得の際などに神経系の可塑性を促進することの目標がある状況設定が含まれる。さらに、これには、ＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１受容体などの受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する、直接的または間接的のいずれかでの調節効果と任意選択で組み合わせて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ受容体によって媒介されるシグナル伝達に対して、直接的または直接的のいずれかで正の調節効果を有する能力を有する本発明の化合物で神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞を治療することによる、神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞の生存の促進または神経機能の促進も含まれる。
【０１５１】
本発明は、医学（例えば、ヒト医学）における使用のための、上記で定義される、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。上記で定義される化合物の作用機序に関する理論に縛られることなく、化合物は、本明細書で言及される疾患の治療および／または予防のために使用することができると考えられている。
【０１５２】
特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療され得る疾患には、アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病、他のパーキンソン障害および／または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳卒中、他の認知症障害、運動ニューロン疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血損傷、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、代謝症候群、糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、組織再生、運動機能、神経損傷、難聴、失明、後眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安症、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全身性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードライヒ運動失調症、閉塞性睡眠時無呼吸−低呼吸症候群、ならびに便秘（パーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を含む）が含まれる。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療され得る疾患には、アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病、他のパーキンソン障害および／または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳卒中、他の認知症障害、運動ニューロン疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血損傷、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、代謝症候群、糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症（糖尿病誘発性骨粗鬆症）、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、組織再生、運動機能、神経損傷、難聴（遺伝性または後天性難聴を含む）、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、プラダー・ウィリー症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安症、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全身性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードライヒ運動失調症、閉塞性睡眠時無呼吸−低呼吸症候群、ならびに便秘（パーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を含む）が含まれる。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療され得る疾患には、アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病、他のパーキンソン障害および／または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳卒中、他の認知症障害、運動ニューロン疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血損傷、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、代謝症候群、糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、組織再生、運動機能、神経損傷、難聴、失明、後眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安症、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全身性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードライヒ運動失調症、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸−低呼吸症候群が含まれる。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、「他のパーキンソン障害」との語句は、運動緩慢、震え、および姿勢保持反射障害などのパーキンソン病に類似した症状を有する障害を指すと理解され得る。そのような障害の例には、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、および大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）が含まれる。
【０１５６】
「他のタウオパチー」との語句は、脳内のタウタンパク質の病理学的ミスフォールディングに関連するアルツハイマー病以外の神経変性疾患を指すことを理解され得る。そのような障害の例には、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および脳炎後パーキンソン症候群が含まれる。当業者は、進行性核上性麻痺などのある特定の障害がパーキンソン障害およびタウオパチーの両方として記載され得ることを理解するであろう。
【０１５７】
「他の認知症障害」という語句は、血管性認知症、混合型血管性認知症、偶発性認知症、術後認知症、初老期認知症、パーキンソン病に関連する認知症、およびＨＩＶ感染による認知症を含むと理解され得る。進行性核上性麻痺および大脳皮質基底核変性症はまた、認知症障害として分類され得る。
【０１５８】
運動ニューロン疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、および偽球麻痺が含まれる。
【０１５９】
認知機能障害は、学習、記憶の喪失、理解、および問題解決の能力の低下を含む、患者の認知能力の低下を指すと理解され得る。認知機能障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、および統合失調症などの広範な状態と関連している。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、または統合失調症の認知機能障害の治療において使用され得る。認知機能障害にはまた、術後認知機能障害および早産に関連する認識障害が含まれる。
【０１６０】
同様に、他の特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、または統合失調症を有する患者における認知の改善において使用され得る。本明細書で使用する場合、「認知を改善する」との語句は、患者の学習、記憶、理解、および／または問題解決の能力を向上させることを示すと理解され得る。認知を改善することはまた、（例えば上記の障害に関連する）認知機能障害を患っている患者における認知の低下の速度を遅らせるまたは認知の低下を止めることを指し得る。
【０１６１】
認知機能は、当業者に既知の標準的な検査を用いて評価し得る。そのような検査の例には、アルツハイマー病評価尺度−認知サブスケール検査（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）、臨床的認知症尺度−合計点数（ＣＤＲ−ＳＢ）、アルツハイマー病共同研究−前臨床アルツハイマー認知複合指数（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）（ＡＤＣＳ−ＰＡＣＣ）、および神経心理状態反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）が含まれる。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、過食症、神経性無食欲症、制限型神経性無食欲症、および神経性過食症を含むと理解され得る。
【０１６３】
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば、多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性由来の認知症、初老性認知症、老年性認知症、ならびにパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病、および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などの関連障害を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、疼痛、うつ病、統合失調症、不安症、ならびに便秘、特にパーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を含むかまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば、多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性由来の認知症、初老性認知症、老年性認知症、ならびにパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病、および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などの関連障害を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、前眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、疼痛、うつ病、統合失調症、不安症、ならびに便秘、特にパーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を含むかまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６５】
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば、多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性由来の認知症、初老性認知症、老年性認知症、ならびにパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病、および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などの関連障害を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性、後天性、または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、疼痛、うつ病、統合失調症、ならびに不安症を含むかまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６６】
より具体的な実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン疾患、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン病、ピック病、肥満、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性神経障害、便秘、およびレット症候群からなる群から選択される。
【０１６７】
より具体的な実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン疾患、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン病、ピック病、肥満、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性神経障害、およびレット症候群からなる群から選択される。
【０１６８】
より具体的な実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン疾患、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン病、ピック病、肥満、代謝症候群、糖尿病、およびレット症候群からなる群から選択される。この群の障害の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者に特に有効であり得る。
【０１６９】
さらにより具体的な実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、眼障害である。
【０１７０】
さらにより具体的な実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧、および網膜色素変性症からなる群から選択される眼障害である。より具体的には、眼障害は、ドライアイ疾患、神経栄養性角膜炎、および緑内障からなる群から選択される。
【０１７１】
さらにより具体的な実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、糖尿病性神経障害、便秘、およびレット症候群からなる群から選択される。
【０１７２】
さらにより具体的な実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、糖尿病性神経障害、およびレット症候群からなる群から選択される。
【０１７３】
さらに特定の実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、およびレット症候群からなる群から選択される。
【０１７４】
本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および／または他のパーキンソン障害の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７５】
本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知機能障害、レット症候群、および／またはうつ病の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７６】
本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７７】
本発明のさらなる実施形態は、うつ病の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７８】
本発明のさらなる実施形態は、脱髄疾患などの神経再生の増強が有益である疾患の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７９】
本発明のさらなる実施形態は、多発性硬化症の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８０】
本発明のさらなる実施形態は、レット症候群の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８１】
本発明のさらなる実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８２】
本発明のさらなる実施形態は、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性由来の認知症、初老性認知症、老年性認知症、ならびにパーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、術後認知症に関連する認知症を含む）、および／または統合失調症における認知機能障害の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８３】
本発明のさらなる実施形態は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、糖尿病誘発性骨粗鬆症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、ＷＡＧＲ症候群、プラダー・ウィリー症候群、ならびに／または疼痛の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８４】
本発明のさらなる実施形態は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、ならびに／または疼痛の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８５】
本発明のさらなる実施形態は、うつ病、統合失調症、および／または不安症の治療および／または予防における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８６】
別の実施形態は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の調節剤が有益である疾患の治療および／または予防のための、例えば、前述の状態の１つ以上を含む、非神経性および神経性疾患の両方の治療および／または予防のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８７】
本発明はさらに、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の調節剤が有益である疾患を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における、例えば、非神経性および神経性疾患の両方の治療および／または予防における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１８８】
一実施形態は、前述の１つ以上の疾患を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における使用のための（例えば、医薬品の製造における）本発明の化合物の使用に関し、これは、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトなどの哺乳動物に投与することを含む。
【０１８９】
別の実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病、ならびに／または他のパーキンソン障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９０】
さらなる実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知機能障害、レット症候群、および／またはうつ病を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９１】
さらなる実施形態は、多発性硬化症などの脱髄疾患などの神経再生の増強が有益である疾患を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９２】
さらなる実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９３】
さらなる実施形態は、便秘、特にパーキンソン病における便秘、結腸通過時間延長型便秘、およびオピオイド誘発性便秘を治療または予防する方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９４】
別の実施形態は、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性由来の認知症、初老性認知症、老年性認知症、ならびにパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）、および／または統合失調症における認知機能障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９５】
さらなる実施形態は、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、糖尿病誘発性骨粗鬆症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、ならびに／または疼痛を治療する方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９６】
さらなる実施形態は、肥満、糖尿病および代謝症候群、糖尿病性神経障害（骨粗鬆症、痛みを伴う結合組織障害、および腱断裂などのその合併症を含む）、シャルコー・マリー・トゥース病およびその異型、神経移植およびその合併症、運動ニューロン病、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、うつ病、肥満、代謝症候群、ならびに／または疼痛を治療する方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９７】
さらに別の実施形態は、うつ病、統合失調症、および／または不安症を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９８】
上記のように、本発明の化合物による本明細書に記載の障害の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者において特に有効であり得る。したがって、特定の実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または本明細書で定義される他の栄養因子（本明細書に記載の様々な実施形態を含む）のシグナル伝達障害を特徴とする障害の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるものである。
【０１９９】
薬学的組成物
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、薬剤として有用である。このような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
【０２００】
本発明のさらなる態様において、任意にＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患（本明細書に記載される様々な疾患および障害を含む）の治療における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、例えば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
【０２０１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤などへの言及が含まれる。特に、そのような賦形剤は、アジュバント、希釈剤、または担体を含み得る。
【０２０２】
当業者は、本発明の化合物が全身的におよび／または局所的に（すなわち特定の部位で）作用し得、したがって当業者に既知の適切な技術を用いて投与され得ることを理解する。
【０２０３】
当業者は、本明細書で記載されるような化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所（眼への局所投与を含む）的に、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与されることを理解するであろう。
【０２０４】
好適な薬学的製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８．に記載されている。本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。
【０２０５】
本明細書に記載の薬学的組成物には、経口投与のための錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、直腸投与のための坐剤、非経口もしくは筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物が含まれる。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物は局所投与用に製剤化され得る。特に、化合物は、例えば人工脳脊髄液（ＣＳＦ）の形態で、ＣＮＳへの局所送達用に製剤化され得る。
【０２０６】
したがって、特定の実施形態において、薬学的組成物は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０２０７】
したがって、本発明の化合物、およびそれを含む組成物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、吹送、舌下、筋肉内、皮下、局所（眼への局所投与を含む）、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、脳室内、および関節への注射により、投与され得る。
【０２０８】
投与様式に応じて、薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量パーセント（％ｗｔ）、より好ましくは０．０５〜８０重量パーセント、さらにより好ましくは０．１０〜７０重量パーセント、さらにより好ましくは０．１０〜５０重量パーセントの本発明の化合物（非塩形態として計算）を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【０２０９】
本発明の化合物（すなわち活性成分）の効力および物理的特性に応じて、言及し得る薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（もしくは少なくとも１０％、少なくとも３０重量％、または少なくとも５０重量％）である量で存在するものが含まれる。すなわち、薬学的組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤、および担体の添加）に対する活性成分の比は少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、もしくは少なくとも５０：５０）である。
【０２１０】
投与される化合物の量は治療される患者によって異なり、１日当たり約１００ｎｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇまで変化するであろう。例えば、投与量は、この開示および当該技術分野における知識から当業者によって容易に確かめることができる。したがって、当業者は、組成物中のおよび本発明の使用または方法において投与される化合物および任意選択での添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。
【０２１１】
より特定的には、当業者は、本発明の化合物を様々な用量で（例えば上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的、および局所的投与量（ならびに皮下投与量、但し、これらの投与量は、相対的により低くてもよい）は、１日体重１ｋｇ当たり約０．０１μｇ（μｇ／ｋｇ／日）〜約１４ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与される場合、そのような化合物での治療は、約０．０１μｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ、または１μｇ〜約１００ｍｇ（例えば約２０μｇ〜約８０ｍｇ）の有効成分（複数可）を典型的に収容する製剤の投与を含んでいてもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１〜約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、このような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含んでいてもよく、または１日総投与量を、１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で（例えば、本明細書で記載の用量に関連して、１日２回、例えば、１日２回、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量で）投与してもよい。
【０２１２】
疑義を避けるために、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定することができ、これは、投与経路、製剤の種類、治療されるべき状態の種類および重篤度、患者が摂取し得る他の医薬品、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、サイズ、性別、食事、腎機能、肝機能、一般的な身体状態、一般的な因子、および応答によって様々である可能性が高い。上記の投与量は、平均の場合の例であるが、当然に、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、そのような用量も本発明の範囲内に含まれる。
【０２１３】
よって、本発明のさらなる態様において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の療法における、または治療および／もしくは予防のための、上記で定義される、薬学的組成物の使用が提供される。
【０２１４】
組み合わせおよびキットオブパーツ
本明細書で定義される神経系の疾患および関連する病理の治療および／または予防は、単独療法として本発明の化合物の投与を含んでもよく、または本発明の化合物に加えて、本明細書で言及される１つ以上の疾患の治療において価値のある従来の療法との併用治療を含んでもよい。そのような従来の治療には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知および／もしくは記憶増強剤、非定型抗精神病剤、ドーパミンアゴニスト、ならびに／またはＬ−ＤＯＰＡなどの１つ以上の薬剤を含まれ得る。
【０２１５】
そのような併用治療および／または予防は、本発明の個々の化合物または治療および／もしくは予防の追加の薬剤の同時、逐次、または別々の投与によって達成することができる。そのような組み合わせ製品は、本発明の、化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用する。
【０２１６】
したがって、当業者は、本発明の化合物による治療が、同じ症状に対するさらなる治療または予防方法をさらに含む（すなわち組み合わせる）ことができることを理解するであろう。特に、本発明の化合物による治療は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患（本明細書に記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、およびうつ病、例えばアルツハイマー病など）の治療手段、例えば、本明細書に記載のニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする様々な疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬による治療、および／または当業者に既知である、治療に使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と組み合せてもよい。
【０２１７】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物はまた、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防に有用な１つ以上の他の（すなわち異なる）治療薬（すなわち本発明の化合物ではない薬剤）と組み合せてもよい。１種以上の他の治療薬と共に本発明の化合物を投与するそのような組み合わせ製品は、別々の製剤として提示され得るか（ここでそれらの製剤うちの少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療薬を含む）、または組み合わせ調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、本発明の化合物および１種以上の他の治療薬を含む単一製剤として提示され得る）。
【０２１８】
よって、本発明のさらなる態様によれば、
（Ｉ）本明細書において上記で定義される本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ＩＩ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれが、任意に、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と、混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
【０２１９】
本発明のさらなる態様によれば、任意に、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と、混合して製剤化された、本明細書において上記で定義される本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０２２０】
本発明のさらなる態様によれば、
（ａ）任意に、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と、混合して製剤化された、本明細書において上記で定義される本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物と、
（ｂ）任意に、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と、混合して製剤化された、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防において有用な１つ以上の他の治療剤を含む、薬学的組成物と、を含み、
成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれ他方と併せた投与に適した形態で提供される、キットオブパーツが提供される。
【０２２１】
本明細書に記載のキットオブパーツに関して、「と合わせて投与」（および同様に、「と合わせて投与する」）には、それぞれの製剤が、関連する状態の治療に対する医療介入の一部として、逐次、別々に、または同時に投与されることを含む。
【０２２２】
したがって、本発明に関連して、「と合わせて投与」（同様に「と合わせて投与する」）との用語は、２つの活性成分が、関連する状態の治療および予防の過程にわたって、一緒にまたは時間的に十分に近接して（任意選択で繰り返して）投与され、いずれかの薬剤が、同じ過程の治療および予防にわたって、他の構成要素の不存在下で単独で（任意選択で繰り返して）投与される場合よりも患者のためのより大きな有益な効果を可能とすることを含む。組み合わせが、特定の状態の治療または予防に関しておよびその過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかどうかの決定は治療または予防される状態に依存するであろうが、当業者によって日常的に行い得る。
【０２２３】
さらに、本発明の文脈において、「と一緒に」という用語は、２つの製剤のうちの一方が、他方の構成要素の投与の前、後、および／または同時に投与され得る（任意で繰り返して）ことを含む。この文脈で使用する場合、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与する」および「同時に（ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ  ａｓ）投与する」との用語は、本発明の化合物、ならびにニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療するための追加の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の個々の用量を、互いに４８時間以内に（例えば２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、または１０分以内に）投与する場合を含む。
【０２２４】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な他の治療薬は当業者に周知であろう。例えば、そのような他の治療剤には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知増強剤、記憶増強剤、および非定型抗精神病剤、抗うつ剤、抗アルツハイマー剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ調節剤、タウ機能調節剤、アミロイド−ベータ産生阻害剤、アミロイド−ベータに対する抗体、タウに対する抗体、アルファ−シヌクレインに対する抗体、抗パーキンソン剤、抗糖尿病剤、抗多発性硬化症剤、抗肥満剤、聴覚機能障害の治療に使用される薬剤、眼疾患の治療に使用される薬剤、嗅覚機能障害の治療に使用される薬剤、味覚機能障害の治療に使用される薬剤、抗ハンチントン剤、抗レット症候群剤、抗脳卒中剤が含まれ得る。言及され得る特定の治療剤には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗アルツハイマー剤、抗パーキンソン剤、認知増強剤、アミロイド−ベータに対する抗体、タウに対する抗体、アルファ−シヌクレインに対する抗体、ベータ−セクレターゼ阻害剤およびガンマ−セクレターゼ調節剤、抗便秘剤（下剤、セロトニンアゴニスト、および塩素イオンチャネル活性化剤など）が含まれる。
【０２２５】
組成物の調製
本明細書で定義される薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製することができる。
【０２２６】
よって、本発明のさらなる態様において、本明細書において上記で定義される薬学的組成物／製剤の調製のためのプロセスであって、本明細書において上記で定義される本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを含む、プロセスが提供される。
【０２２７】
本発明のさらなる態様において、本明細書において上記で定義される組み合わせ製品またはキットオブパーツの調製のためのプロセスであって、本明細書において上記で定義される本発明の化合物を、関連する疾患または障害の治療において有用な他の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを含む、プロセスが提供される。
【０２２８】
本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
【０２２９】
よって、本明細書において上記で定義されるキットオブパーツの調製のためのプロセスに関して、２つの構成要素を互いに「組み合わせる」ことによって、我々は、キットオブパーツの２つの構成要素が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後、併用療法において互いに併せて使用するために組み合わされるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「併用パック」の別個の構成要素として一緒に包装および提示されてもよいことを含む。
【０２３０】
本発明の化合物の調製
本明細書に記載される本発明の化合物は、以下に提供される例に記載されるものなどの当業者に周知の技法に従って、遊離塩基または薬学的に許容される塩のいずれかとして調製され得る。
【０２３１】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物の調製のためのプロセスが提供され、これは、式ＩＩの化合物であって、
【化６】
2021529168.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｘ、およびｎは、上記で定義される通りである、化合物の、エトキシカルボニルイソシアネートとの反応のステップを含む。
【０２３２】
この反応は、例えば、
ａ．密封されたマイクロ波バイアル中、好適な溶媒（トルエンまたはブロモベンゼンなど）中、好適な反応温度（例えば、室温〜還流温度）で、または
ｂ．最初にＤＭＦなどの好適な溶媒中、約１〜約６０分間、好適な反応温度（例えば、０℃〜室温）で、式ＩＩの化合物を水素化ナトリウムなどの好適な塩基で処理し、続いて、約１〜約６０分間などの好適な時間、撹拌しながら、ほぼ同じにエトキシカルボニルイソシアネートを添加することによって、実施され得る。
【０２３３】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化７】
2021529168.tif 000009
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｘ、およびｎは、上記で定義される通りである、化合物を、
ａ．式ＩＶの化合物であって、
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ  （ＩＶ）
式中、Ｒ１は、上記で定義される通りである、化合物、または
ｂ．式Ｖの化合物であって、
Ｒ１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ  （Ｖ）
式中、Ｒ１は、上記で定義される通りである、化合物のいずれかと、例えば、（両方の場合において）ＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはピリジンなどの好適な溶媒中、好適な反応温度（例えば、室温〜還流温度）で反応させることによって得ることができる。
【０２３４】
あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物であって、
【化８】
2021529168.tif 000010
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ａ、およびｎは、上記で定義される通りである、化合物を、式ＶＩＩのアミンであって、
Ｒ１−ＮＨ２  （ＶＩＩ）
式中、Ｒ１は、上記で定義される通りである、アミンと、例えば、ＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、好適な反応温度（例えば、室温〜還流温度）で反応させることによって得ることができる。
【０２３５】
あるいは、式ＩＩの化合物は、上記で定義された式ＩＩＩの化合物を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＮａＨＣＯ３またはＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、好適な反応温度（例えば、０℃〜室温）で、トリホスゲンまたはホスゲンと反応させることによって調製されてもよい。約１〜約６時間などの好適な時間後、式ＶＩＩの化合物を、追加量の好適な（例えば、上記の）塩基と一緒に加えてもよく、次いで、反応混合物を、室温などの好適な温度で、約１〜約２４時間などの好適な時間反応させる。あるいは、この反応の順序は、最初に式ＩＶの化合物をトリホスゲンまたはホスゲンと反応させ、続いて上記と実質的に同じ反応条件下で式ＶＩＩの化合物を添加することによって変更することができる。
【０２３６】
式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物であって、
【化９】
2021529168.tif 000011
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ａ、およびｎは、上記で定義される通りである、化合物を、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏなどの好適な還元剤の存在下、例えば、ＨＣｌの存在下、またはＨ２（ｇ）の存在下でＰｄ／Ｃを用いて、還元することによって得ることができる。この反応は、エタノールなどの好適な溶媒中、好適な温度（例えば、室温〜還流温度）で行うことができる。
【０２３７】
本発明のさらなる実施形態では、式ＩＸの化合物であって、
【化１０】
2021529168.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ａ、およびｎは、上記で定義される通りであり、特にＲ１は、本明細書で定義されるフェニルまたはヘテロアリール基を表す（より具体的には、Ｒ１は、フェニルまたはトリルを表す）、化合物から、好適な酸（ＨＣｌ（例えば、２Ｍ  ＨＣｌ）など）および任意に有機共溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）の存在下、好適な温度（例えば、室温〜還流温度）での、本発明の化合物の調製のためのプロセスが提供される。
【０２３８】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物であって、
【化１１】
2021529168.tif 000013
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ａ、およびｎは、上記で定義される通りであり、特に、Ｒ１は、本明細書で定義されるフェニルまたはヘテロアリール基を表す（より具体的には、Ｒ１は、フェニルまたはトリルを表す）、化合物を、過剰な（例えば、２当量の）式ＸＩの化合物であって、
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ  （ＸＩ）
式中、Ｒ１は、上記で定義される通りであり、特にＲ１は、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール基を表す（より具体的には、Ｒ１は、フェニルを表す）、化合物と、好適な塩基（例えば、アセトニトリル）好適な試薬（例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））の存在下、好適な温度（例えば、室温）で反応させることによって得ることができる。
【０２３９】
式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩの化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、または本明細書に記載のプロセスによって類推するか、もしくは従来の合成手順によるかのいずれかで、標準的な技法に従って、適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発物質から得ることができる。これに関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。使用され得るさらなる参考文献は、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ｂｙ  Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ”  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、および“Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６を含む。
【０２４０】
当業者は、本明細書で定義された置換基および該置換上の置換基が、当業者に周知の方法により、本発明の化合物の調製について上記の方法の後またはその間に１回以上修飾されてもよいことを理解するであろう。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
【０２４１】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要な場合には当業者に既知のものなどの従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意選択での精製を含んでもよい。
【０２４２】
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
【０２４３】
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技術に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４４】
特定の値（量など）に関して本明細書で使用する場合、「約」との用語（または「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％（特に、最大５％、例えば、最大１％）変動し得ることを示すと理解される。各場合において、そのような用語は、表記「±１０％」などと（または関連する値に基づいて計算された特定量の変動を示すことによって）置き換えてもよいことが企図される。各場合において、そのような用語は削除してもよいこともまた企図される。
【０２４５】
本発明の化合物は、上記の適応症での使用のためであろうと他での使用のためであろうと、先行技術で既知の化合物よりも、より効果的であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効力があり、より副作用が少なく、より吸収されやすく、および／もしくははより優れた薬物動態プロフィール（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、および／または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有し得るという利点を有し得る。特に、本発明の化合物は、インビボでより有効でありおよび／または有利な特性を示すという利点を有し得る。
【実施例】
【０２４６】
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによってさらに説明される。
【０２４７】
実験手順
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質および中間体は、市販されているか、または本明細書に記載の方法もしくは当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。
【０２４８】
実験は一般的に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体が使用された場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）の下で行われた。
【０２４９】
質量分析データは、エレクトロスプレーイオン化を使用した液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）から報告される。ＮＭＲデータの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを参照して、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。
【０２５０】
一般的な手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さまたは温度など）が異なる場合がある。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィーまたはＬＣ−ＭＳを行い、必要に応じて後処理を行った。精製は実験間で異なる場合がある。一般的に、溶離液／勾配に使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆおよび／または保持時間を提供するために選択された。
【０２５１】
一般的な方法
全ての溶媒は分析用グレードのものであり、市販の無水溶媒を反応に日常的に使用した。使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製され、室温は、２０〜２５℃を指す。溶媒混合物組成は、体積百分率または体積比として与えられる。
【０２５２】
ＭＷ加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生成する標準的なＭＷ反応器中で行った。ＭＷは反応混合物の加熱に使用できることが理解される。典型的には、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波合成装置３００がマイクロ波合成装置として使用された。
【０２５３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋＴＬＣプレート（シリカゲル６０Ｆ２５４）で行い、スポットを紫外線で可視化した。ＴＬＣは一般に反応進行をモニタリングするために使用され、使用した溶媒は、例えば１〜１０％のＭｅＯＨを含む酢酸エチルもしくはアセトニトリルもしくはＤＣＭ、０〜９５％のヘキサンを含む酢酸エチルであった。直相フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」／「カラムクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）もしくは塩基性酸化アルミニウムもしくは中性酸化アルミニウムで手動で、または指示された溶媒系を用いるＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラム（「Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ」）を用いるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動で行った。
【０２５４】
ＮＭＲスペクトルは、好適な構成のプローブを備えた４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ）で記録した。特記しない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学領域（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｉｅｌｄ）は、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで示した。（別段の指示がない限り）以下の基準シグナルを１Ｈ−ＮＭＲに使用した：ＴＭＳ∂０．００、またはＤＭＳＯ−ｄ６  δ  ２．４９、ＣＤＣｌ３  δ  ７．２５の残留溶媒シグナル。共鳴多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、二重項の二重項、三重項の三重項、三重項の二重項、多重項、広幅、および見かけに対して、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｄｄ、ｔｔ、ｄｔ、ｂｒ、およびａｐｐと表される。いくつかの場合には、診断シグナルのみが報告される。
【０２５５】
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を逆相（ＲＰ）カラムで行った。例えば、移動相Ａ（水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）、もしくはＡ（水中の０．１％ＮＨ３）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％ＮＨ３）、またはＡ（水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）およびＢ（アセトニトリル）を用いて勾配を適用した。
【０２５６】
使用した逆相カラムは、例えば、ＢＥＨ  Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．７μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０＊４．６ｍｍ）３．５μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ／ＹＭＣＣ１８（１５０＊４．６ｍｍ）、５μｍ；ＢＥＨ  Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．７μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（２５０＊１９）ｍｍ、５μｍであった。使用した流速は、例えば０．５５ｍｌ／分または１．００ｍｌ／分であった。
質量分析（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）を用いて陽および／または陰イオンモードで行った。
【０２５７】
分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５分離モジュール、またはＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰで実行された。カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８、１５０＊４．６ｍｍ、５μｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０＊１９ｍｍ）５μｍまたはＧＥＭＩＮＩ  Ｃ１８（２５０＊２１．２ｍｍ）５μｍまたはｓｕｎｆｉｒｅ  ｃ１８（１５０＊１９）ｍｍ、５ミクロンまたはｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ｃ１８（１５０＊１９）ｍｍ、５ミクロンまたはｙｍｃ  ａｃｔｕｓ  ｔｒｉａｒｔ  ｃ１８（１５０＊２０）ｍｍ、５ミクロンまたはｋｒｏｍａｓｉｌ  ｅｔｅｒｎｉｔｙ  ｃ１８（２５０＊２１．２）ｍｍ、５ミクロン。使用した流速は、例えば、１０〜１５ｍｌ／分であった。ＵＶスペクトルは、典型的には、２０２ｎｍおよび２１４〜２６０ｎｍラムダ最大で記録された。
【０２５８】
例えば、ＬＣ分離のために、流速１ｍｌ／分で、移動相Ａ（水中の０．１％ＮＨ３）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％ＮＨ３）、Ａ（水中の０．１％ＴＦＡ）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．０５％アンモニア）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）およびＢ（アセトニトリル）を用いて勾配を適用した。
【０２５９】
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、直相カラムで行った。例えば相Ａ（ヘキサン）および相Ｂ（ＸＸ）を使用して線形（ｌｉｎｅａｒ）勾配またはアイソクラティックフローを適用した。
【０２６０】
化合物は、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｉｎｃ．Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ  ＣＡ、ＵＳＡからのＣＤＤ  ｖａｕｌｔ、またはｉＣｈｅｍＬａｂｓ  ＬＬＣ、ＵＳＡからのＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅ  ８．１．０／９．０２、またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＡＣＤ／ｌａｂｓ）Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣａｎａｄａからのＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２（１４．０１）を使用して命名されている。化合物の名称と同じ化合物の構造式との間に矛盾がある場合、構造式が化合物の分子構造について決め手となる。
【０２６１】
命名法と図で描写されている任意の化合物との間に不一致がある場合、（与えられ得る任意の実験上の詳細と相反しない限り、または文脈から明らかでない限り）後者が優先される。
【０２６２】
中間体１
１−（５−ニトロ−２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２】
2021529168.tif 000014
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ピラゾール（０．２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリルを入れた。得られた溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（市販、０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の７％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４０ｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体２
４−フェノキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アニリン
【化１３】
2021529168.tif 000015
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、１−（５−ニトロ−２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体１、０．２５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（０．０５ｇ）を、Ｎ２雰囲気下で撹拌された溶液に加えた。混合物をＨ２（ｇ）下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、０．２１０ｇ（９３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５−６．２２（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体３
１−［４−フェノキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−フェニル尿素
【化１４】
2021529168.tif 000016
磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−フェノキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アニリン（中間体２、０．２１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２ｍｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。混合物に、フェニルイソシアネート（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍｌ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の１２％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１６ｇ（５２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体４
１−（５−ニトロ−２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１５】
2021529168.tif 000017
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、イミダゾール（０．０９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１２ｍｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（市販、０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の８０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１９ｇ（９９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
中間体５
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェノキシアニリン
【化１６】
2021529168.tif 000018
磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、エタノール（１．７ｍｌ）中の１−（５−ニトロ−２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体４、０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。３５％水性ＨＣｌ（０．１７ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、アンモニアで塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを介した濾過によって除去し、ベッドを酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、０．１５ｇ（９８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体６
１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル尿素
【化１７】
2021529168.tif 000019
磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェノキシアニリン（中間体５、０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。フェニルイソシアネート（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍｌ）の混合物でクエンチした。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の９０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２ｇ（９２％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
中間体７
１−（５−ニトロ−２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１８】
2021529168.tif 000020
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の１，２，４−トリアゾール（０．５３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（９５％、０．１８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（市販、１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルによって精製して、０．５７０ｇ（４９％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
中間体８
４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）アニリン
【化１９】
2021529168.tif 000021
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、エタノール（５．４ｍｌ）中の１−（５−ニトロ−２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体７、０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．６４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。３５％水性ＨＣｌ（０．５４ｍｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水性アンモニアで塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過し、ベッドを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×２５ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、０．４３０ｇ（８８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
中間体９
１−［４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−フェニル尿素
【化２０】
2021529168.tif 000022
磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、ＤＣＭ（２．８ｍｌ）中の４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）アニリン（中間体８、０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。フェニルイソシアネート（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、ｎ−ペンタン（３０ｍｌ）で洗浄して、０．３００ｇ（７４％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
中間体１０
１−［２−（４−エチルフェノキシ）−５−ニトロベンジル］−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
2021529168.tif 000023
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（６ｍｌ）中のピラゾール（０．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、０．１９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−１−（４−エチルフェノキシ）−４−ニトロベンゼン（市販、０．９０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下して、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび溶離液としてヘキサン中の８％酢酸エチルによって精製して、０．７１０ｇ（８２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
中間体１１
４−（４−エチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アニリン
【化２２】
2021529168.tif 000024
磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、エタノール（７．０ｍｌ）中の１−［２−（４−エチルフェノキシ）−５−ニトロベンジル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体１０、０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。３５％水性ＨＣｌ（０．７０ｍｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、アンモニアで塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。混合物を、セライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（３×２０ｍｌ）、続いてブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、０．５５ｇ（８６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
中間体１２
１−［４−（４−エチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−メチル尿素
【化２３】
2021529168.tif 000025
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた２５ｍｌＲＢＦに、ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の４−（４−エチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アニリン（中間体１１、０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。塩化メチルアミノホルミル（０．２５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび溶離液としてヘキサン中の３５％酢酸エチルによって精製して、０．３００ｇ（５０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
中間体１３
１−［（４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
【化２４】
2021529168.tif 000026
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた５０ｍｌＲＢＦに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のピラゾール（０．６０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、０．３２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−４−ニトロビフェニル（Ｉｉｈａｍａ，Ｔ．、Ｆｕ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ，Ｍ．、Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８９），３，１８４−８）（１．３０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇ（８８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、７Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）。
【０２７５】
中間体１４
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ビフェニル−４−アミン
【化２５】
2021529168.tif 000027
エタノール（１１．０ｍｌ）中の１−［（４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体８、１．１０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．５５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに加え、混合物を０℃に冷却した。得られた懸濁液に、３５％水性ＨＣｌ（１．１０ｍｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水性アンモニアで塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。混合物を、セライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（３×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
中間体１５
１−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］尿素
【化２６】
2021529168.tif 000028
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（中間体９、０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。塩化メチルアミノホルミル（０．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２５０ｇ（４０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
中間体１６
５−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−フェノキシ安息香酸メチル
【化２７】
2021529168.tif 000029
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、３−メチルアニリン（１．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３．１７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１７ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。５−アミノ−２−フェノキシ安息香酸メチル（市販、３．０８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．１７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．５ｇ（９４％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
中間体１７
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素
【化２８】
2021529168.tif 000030
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の５−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−フェノキシ安息香酸メチル（中間体１６、４．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＬｉＢＨ４（１．５６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に到達させ、４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）によって粉砕し、固体生成物を濾過によって収集して、３．９ｇ（９３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ、４Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
中間体１８
３−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素
【化２９】
2021529168.tif 000031
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ジクロロメタン（３８ｍｌ）中の３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素（中間体１７、３．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、１０分間０℃で撹拌した。塩化チオニル（２．５９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてニートヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇ（７４％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
中間体１９
１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化３０】
2021529168.tif 000032
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（１０ｍｌ）中の３−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素（中間体１８、１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．５３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａｒマイクロ波合成装置−３００において１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、コンビフラッシュクロマトグラフィーおよび溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルによって精製して、０．５３ｇの粗表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ−Ｈ］−
【０２８１】
中間体２０
（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）メタノール
【化３１】
2021529168.tif 000033
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、メタノール（５０ｍｌ）中の（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタノール（市販、５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。炭素上パラジウム（１０％（５０％湿潤）、１．０ｇ）をＮ２雰囲気下で加え、混合物をＨ２（ガス）下で４．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、４．１ｇ（９３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２７（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．４０、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．９８（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
中間体２１
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）尿素
【化３２】
2021529168.tif 000034
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）メタノール（中間体２０、１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１７ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（０．４１３ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。４−メトキシ−アニリン（０．５７２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１７ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ペンタンで粉砕して、２．１ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
中間体２２
３−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）尿素
【化３３】
2021529168.tif 000035
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ジクロロメタン（２１ｍｌ）中の３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）尿素（中間体２１、２．１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。塩化チオニル（０．８３ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の９％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇの粗表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
中間体２３
１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化３４】
2021529168.tif 000036
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（５ｍｌ）中の３−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−（４−メチルフェニル）尿素（中間体２２、０．５００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。エトキシカルボニルイソシアネート（０．６０３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＡｎｔｏｎ  ｐａｒマイクロ波合成装置−３００において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の７５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１ｇの粗表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ−Ｈ］−
【０２８５】
中間体２４
１−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【化３５】
2021529168.tif 000037
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＡＣＮ（３３ｍｌ）中のイミダゾール（０．５０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン（市販、１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を室温に到達させ、３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の８％ＭｅＯＨを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．８１０ｇ（７６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．８０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
中間体２５
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］アニリン
【化３６】
2021529168.tif 000038
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、メタノール（８．１ｍｌ）中の１−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（中間体２４、０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、（５０％湿潤）、０．０８ｇ）をＮ２雰囲気下で加え、混合物をＨ２（ガス）バブリング下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、０．７３ｇ（９９％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８７−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．４０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
中間体２６
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素
【化３７】
2021529168.tif 000039
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、４−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］アニリン（中間体２５、０．７３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（７．３ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。３−メチル−アニリン（０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、３時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４３ｇ（４０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、２Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
中間体２７
３−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１−（３−メチルフェニル）尿素
【化３８】
2021529168.tif 000040
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−アミノ−２−フェノキシフェノール（市販、２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３（２．４９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。３−メチル−フェニルイソシアネート（１．３２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタンおよびヘキサンで粉砕して、３．５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
中間体２８
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素
【化３９】
2021529168.tif 000041
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の３−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１−（３−メチルフェニル）尿素（中間体２７、３．５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。臭化ベンジル（２．１５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．８ｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
中間体２９
１−［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化４０】
2021529168.tif 000042
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、クロロベンゼン（１０ｍｌ）中の３−［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素（中間体２８、１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。エトキシカルボニルイソシアネート（１．０８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ−Ｈ］−
【０２９１】
中間体３０
１−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化４１】
2021529168.tif 000043
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、メタノール（１２ｍｌ）中の１−［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体２９、１．２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％（５０％湿潤）、０．２４ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物をＨ２（ガス）下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、０．２７１ｇ（２７％収率）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
中間体３１
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化４２】
2021529168.tif 000044
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ギ酸（４６．０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。酢酸無水物（１２．４２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた別のＲＢＦで、２−フルオロ−５−ニトロアニリン（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。この混合物に、上記ギ酸／酢酸無水物反応混合物を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温に到達させ、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、９．０１ｇの粗２−フルオロ−１−（ホルミルアミノ）−５−ニトロベンゼンを得た。この粗２−フルオロ−１−（ホルミルアミノ）−５−ニトロベンゼン（８．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（８２ｍｌ）中の１−クロロ−２−プロパノン（１０．３ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．５５ｇ、１５５．８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．７０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と一緒に室温で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、６．２ｇの粗Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドを得た。この粗Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（６．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、酢酸（６０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（９．６ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）と一緒に加え、混合物を１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ｐＨが塩基性になるまで水性５０％ＮａＯＨ溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の４５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．０ｇ（２８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．８０、６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０２９３】
中間体３２
４−メチル−１−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化４３】
2021529168.tif 000045
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のフェノール（０．８５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間室温で撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体３１、２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６４ｇ（６１％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
中間体３３
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシアニリン
【化４４】
2021529168.tif 000046
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた１００ｍｌＲＢＦに、メタノール（６０ｍｌ）中の４−メチル−１−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体３２、１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ／Ｃ（１０％（５０％湿潤）、０．６ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液をＨ２（ガス）バブリング下で撹拌した。反応の完了を、移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を使用するＴＬＣによって確認した。ＴＬＣを、ＵＶ光を使用して視覚化した。反応の完了後、反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１．０３４ｇ（７１％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
中間体３４
Ｎ−シアノ−Ｎ’−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］（メチルスルファニル）メタンイミダミド
【化４５】
2021529168.tif 000047
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、エタノール（６ｍｌ）中の３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシアニリン（中間体３３、０．４ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、［ビス（メチルスルファニル）メチリデン］（シアノ）アミン（０．２２、１．５０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に２日間加熱した。反応の完了を、移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を使用するＴＬＣによって確認した。ＴＬＣを、ＵＶ光を使用して視覚化した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．２ｇ（３６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
中間体３５
３−［５−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イリデン］−１−（３−メチルフェニル）尿素
【化４６】
2021529168.tif 000048
磁気スターラー窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＣＭ（６．０ｍｌ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］（メチルスルファニル）メタンイミダミド（中間体３４、０．１８０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３−メチル−フェニルイソシアネート（０．１３１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、トリエチルアミン（０．５０１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール、０．４００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応の完了を、移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９．５：０．５）を使用するＴＬＣによって確認した。ＴＬＣを、ＵＶ光を使用して視覚化した。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、０．１４０ｇの粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
中間体３６
２−フェノキシ−５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］安息香酸メチル
【化４７】
2021529168.tif 000049
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、５−アミノ−２−フェノキシ安息香酸メチル（市販、９ｇ、３７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．６５ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、それにフェニルイソシアネート（４．０５ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、９ｇ（６７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
中間体３７
３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−フェニル尿素
【化４８】
2021529168.tif 000050
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の２−フェノキシ−５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］安息香酸メチル（中間体３６、９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、ＬｉＢＨ４（４．３３ｇ、１９８．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ（４回）加えた。反応混合物を室温に戻し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で粉砕し、固体を濾過によって収集して、８．１ｇ（９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、）、７．３４−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
中間体３８
３−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−フェニル尿素
【化４９】
2021529168.tif 000051
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−フェニル尿素（中間体３７、７．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を入れた。触媒量のＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、混合物を１０分間０℃で撹拌した。塩化チオニル（３ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍｌ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、得られた材料を、ヘキサンを使用する粉砕によって精製して、７ｇの粗表題化合物を生成して、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
中間体３９
１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化５０】
2021529168.tif 000052
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密封バイアルに、ブロモベンゼン（３０ｍｌ）中の３−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−１−フェニル尿素（中間体３８、３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を入れた。エトキシカルボニルイソシアネート（２．９３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．６ｇの粗表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０１】
中間体４０
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタノール
【化５１】
2021529168.tif 000053
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（２．１５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を−７８℃で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２２．４ｍｌ、１３．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、これを同じ温度で２時間撹拌した。５−ニトロ−２−フェノキシベンズアルデヒド（市販、３．０ｇ  １２．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃で反応混合物に滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に到達させ、１２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２ｇの表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
中間体４１
１−エチル−４−［（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５２】
2021529168.tif 000054
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタノール（中間体４０、２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリエチルシラン（４．６５７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ１８．１５ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に到達させ、３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．８０、９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
中間体４２
３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−フェノキシアニリン
【化５３】
2021529168.tif 000055
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、メタノール（１０ｍｌ）中の１−エチル−４−［（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体４１、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．２ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物をＨ２（ガス）バブリング下で５時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ベッドをメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、０．９ｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
中間体４３
３−｛３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−１−フェニル尿素
【化５４】
2021529168.tif 000056
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−フェノキシアニリン（中間体４２、０．４０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．３４３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、イソシアン酸フェニル（０．１６２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサン中の２０％ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で粉砕し、固体を濾過によって収集して、０．３ｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
中間体４４
２−（５−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−フェノキシフェノキシ）酢酸エチル
【化５５】
2021529168.tif 000057
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１−（３−メチルフェニル）尿素（中間体２７、３．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、ＢｒＣＨ２ＣＯＯＥｔ（２．２４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
中間体４５
２−｛５−［３−（３−メチルフェニル）−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジナン−１−イル］−２−フェノキシフェノキシ｝酢酸エチル
【化５６】
2021529168.tif 000058
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密封管に、クロロベンゼン（３５ｍｌ）中の２−（５−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−フェノキシフェノキシ）酢酸エチル（中間体４４、３．５０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（３．８３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を室温に到達させ、１５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中の７０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０７１ｇの粗表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０７】
中間体４６
２−｛５−［３−（３−メチルフェニル）−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジナン−１−イル］−２−フェノキシフェノキシ｝酢酸
【化５７】
2021529168.tif 000059
磁気スターラーを予め備えたＲＢＦに、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８ｍｌ：２ｍｌ）中の２−｛５−［３−（３−メチルフェニル）−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジナン−１−イル］−２−フェノキシフェノキシ｝酢酸エチル（中間体４５、１．０ｇ）を入れた。ＬｉＯＨ（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を、１Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ−３〜４に維持し、次いで再びＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭおよびヘキサンで粉砕して、０．８ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０８】
実施例１
１−｛４−フェノキシ−３−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化５８】
2021529168.tif 000060
磁気スターラーを備えたマイクロ波管に、１−［４−フェノキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体３、０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１．５ｍｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波合成装置において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（移動相として水中４０〜１００％アセトニトリル［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０１５ｇ（８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０９】
実施例２
１−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化５９】
2021529168.tif 000061
磁気スターラーを予め備えたマイクロ波バイアルに、１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル尿素（中間体６、０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１．８ｍｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波合成装置において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（移動相として水中０〜１００％アセトニトリル［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０３８ｇ（１７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１０】
実施例３
１−｛４−フェノキシ−３−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６０】
2021529168.tif 000062
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波管に、ブロモベンゼン（６．０ｍｌ）中の１−［４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体９、０．３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波合成装置において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（移動相として水中２５〜１００％アセトニトリル［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０２２ｇ（８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８，１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１１】
実施例４
１−［４−（４−エチルフェノキシ）−３−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル］−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６１】
2021529168.tif 000063
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波管に、ブロモベンゼン（３．０ｍｌ）中の１−［４−（４−エチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−メチル尿素（中間体１２、０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．３９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波合成装置において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として水中４０〜１００％アセトニトリル［０．１％ギ酸］を使用）によって精製して、０．１３５ｇ（３７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１２】
実施例５
１−メチル−３−｛２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６２】
2021529168.tif 000064
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波管に、ブロモベンゼン中の１−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］尿素（中間体１０、０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．３７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波合成装置において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル２５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０８ｇ（２６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ、７Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ−Ｈ］−
【０３１３】
実施例６
１−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６３】
2021529168.tif 000065
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（２ｍｌ）中のイミダゾール（０．０４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．０８９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体１９、０．１３０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで５０℃に６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．００６ｇ（４％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ−Ｈ］−
【０３１４】
実施例７
１−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６４】
2021529168.tif 000066
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（１ｍｌ）中のイミダゾール（０．０３３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体２３、０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０１１ｇ（１０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ−Ｈ］−
【０３１５】
実施例８
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６５】
2021529168.tif 000067
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（４．３ｍｌ）中の３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−１−（３−メチルフェニル）尿素（中間体２６、０．４３、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、次いでＡｎｔｏｎ  ｐａｒマイクロ波合成装置−３００において１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０６ｇ（１．２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ−Ｈ］−
【０３１６】
実施例９
１−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６６】
2021529168.tif 000068
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の１−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体３０、０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩（０．０３３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３５〜１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３］）によって精製して、０．００５ｇ（５％）の表題化合物を得て、粗生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９２（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．９２−６．８１（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
実施例１０
１−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６７】
2021529168.tif 000069
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の１−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体３０、０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。５−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０２６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．００４ｇ（４％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９７（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．９３−６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
実施例１１
１−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン＋１−｛３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６８】
2021529168.tif 000070
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（１．０ｍｌ）中の４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体１９、０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで５０℃で加熱し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９：１）（２×１ｍｌ）によって粉砕し、得られた固体を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．００３５ｇ（３％収率）の２つの表題化合物の約２：１の比率の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１．３Ｈ）、５．２３（ｓ．０．７Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ−Ｈ］−
【０３１９】
実施例１２
１−｛３−［（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化６９】
2021529168.tif 000071
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（１ｍｌ）中の４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール（０．０３２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．０６５３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体１９、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、次いで５０℃で加熱し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．００３ｇ（２．７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８，Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４，Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
実施例１３
１−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７０】
2021529168.tif 000072
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたＲＢＦに、１，４−ジオキサン（３．１２ｍｌ）中の３−［５−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イリデン］−１−（３−メチルフェニル）尿素（中間体３５、０．１３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２Ｍ水性ＨＣｌ（２．４ｍｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了を、移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を使用するＴＬＣによって確認した。ＴＬＣを、ＵＶ光を使用して視覚化した。反応の完了後、反応混合物を室温に到達させ、氷冷水（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２５〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０３３ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １２．１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３４３（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．０６（ｍ、８Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ−Ｈ］−
【０３２１】
実施例１４
１−｛３−［（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７１】
2021529168.tif 000073
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密閉管に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．０４８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、０．０２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体３９、０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に戻した。次いでそれを５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（２ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０２５ｇ（１１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ−Ｈ］−
【０３２２】
実施例１５
１−｛３−［（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７２】
2021529168.tif 000074
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密閉管に、ＡＣＮ中の１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体１９、０．２４０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、これを０℃に冷却した。これにＫ２ＣＯ３（０．１５２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．０５６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０１４ｇ（５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ−Ｈ］−
【０３２３】
実施例１６
１−｛３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７３】
2021529168.tif 000075
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたマイクロ波バイアルに、ブロモベンゼン（２．５ｍｌ）中の３−｛３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−１−フェニル尿素（中間体４３、０．２５０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．２７９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波合成装置−３００において１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０〜１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３］）によって精製して、０．０３０ｇ（１０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３４（ｍ、８Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ−Ｈ］−
【０３２４】
実施例１７
１−（３−メチルフェニル）−３−｛３−［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−４−フェノキシフェニル｝−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７４】
2021529168.tif 000076
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えたバイアルに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体４６、０．１０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．０１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０６５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応の完了を、移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を使用するＴＬＣによって確認した。ＴＬＣを、ＵＶ光を使用して視覚化した。反応の完了後、反応混合物を冷却条件下に保持し、分取ＨＰＬＣ精製（水中のアセトニトリル３０〜１００％［０．１％ギ酸］）によって精製して、０．０２２ｇ（１９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ−Ｈ］−
【０３２５】
実施例１８
１−（３−メチルフェニル）−３−｛４−フェノキシ−３−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７５】
2021529168.tif 000077
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密閉管に、ＡＣＮ（５．０ｍｌ）中のピラゾール（０．０９３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．３１７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体１９、０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで撹拌しながら５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（（水中のアセトニトリル１５〜１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３］）を使用して精製して、０．０２２ｇ（４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−４２（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ−Ｈ］−
【０３２６】
実施例１９
１−｛３−［（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７６】
2021529168.tif 000078
磁気スターラーおよび窒素バルーンを予め備えた密閉管に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−エチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０８１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を入れ、これを０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、０．０２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。１−［３−（クロロメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（中間体３９、０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（２ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（（水中のアセトニトリル１０−１００％［５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３］）によって精製して、０．０１５ｇ（４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．３３−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ−Ｈ］−
【０３２７】
以下の化合物は、上記のものと類似の手順に従って調製される。
【０３２８】
実施例２０
１−｛３−［（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７７】
2021529168.tif 000079
【０３２９】
実施例２１
１−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−フェノキシフェニル）−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化７８】
2021529168.tif 000080
【０３３０】
生物学的実施例
インビトロアッセイ
細胞ベースのハイスループットスクリーニングは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの正の調節剤を同定するために使用されている。このスクリーニングは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣを過剰発現する細胞ベースのアッセイの使用を含む。アッセイの目的は、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節する化合物を同定することである（Ｆｏｒｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。アッセイは、高濃度のリガンドを使用する阻害剤モード、中濃度を使用する調節剤モード、および低濃度のリガンドを使用するアゴニストモードで使用することができる。
【０３３１】
アッセイは、近接ベース（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ−ｂａｓｅｄ）アッセイである酵素断片相補（ＥＦＣ）技術を使用する。簡潔に、このアッセイで使用される細胞は、２つの融合タンパク質、すなわち、ベータ−ガラクトシダーゼの小さなペプチドに融合したＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのうちの１つであり得る受容体、およびベータ−ガラクトシダーゼの主要部分に融合したアダプタータンパク質、すなわち、ＳＨＣ１（または任意の他のＴｒｋ−アダプタータンパク質）を過剰発現する。受容体へのリガンド結合は、細胞内ドメインのリン酸化およびそれ故の受容体へのアダプタータンパク質の動員を含む。受容体の小さな活性化ペプチドとアダプタータンパク質のベータ−ガラクトシダーゼの主要部分との間の近接は、活性型ベータ−ガラクトシダーゼ酵素をもたらす。受容体の活性化は、非発光基質の発光産物へのその変換によって活性型ベータ−ガラクトシダーゼの量を測定することによって定量化される。
【０３３２】
ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢまたはＴｒｋＣを過剰発現しているＵ２ＯＳ細胞を、９６または３８４ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。翌日、試験化合物をリガンド（ＮＧＦ）と予め混合し、次いでリガンド−化合物の混合物を細胞に加えて、１０ｎｇ／ｍＬの最終リガンド濃度をもたらした。室温で３時間のインキュベーション後、洗浄剤を含有するベータ−ガラクトシダーゼ基質混合物の添加によって、インキュベーションを停止する。基質混合物を周囲温度で６０分間インキュベートする。その後、発光をプレートリーダーを用いて読み取る。
【０３３３】
結果
代表的な化合物に対してのこれらのアッセイのデータを以下の表に示す。効力は、個々の受容体のＥＣ５０（μＭ）として表される。データは、本発明の化合物が有用な治療特性を有するものと期待されることを示している。
【表１】
2021529168.tif 000081
【国際調査報告】
2021529168.tif 000086
2021529168.tif 000087