(57)【要約】徐放性医薬組成物であって、治療有効量のピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩、希釈剤、及びポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを含むコポリマーを含み、前記組成物はホットメルト押出によって製造される徐放性医薬組成物。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性医薬組成物であって、治療有効量のピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩、希釈剤、及びポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを３：１〜５：１の比率で含むコポリマーを含み、前記組成物はホットメルト押出によって製造される徐放性医薬組成物。
【請求項２】
ピリドスチグミンの薬学的に許容可能な塩が臭化ピリドスチグミンである、請求項１に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項３】
希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム塩、親水コロイド、多糖、又はそれらの混合物から選ばれる、請求項１又は２に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項４】
希釈剤が微結晶性セルロースである、前記請求項のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５】
組成物中のコポリマー濃度が５０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗである、前記請求項のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項６】
組成物中のコポリマー濃度が６０％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗである、請求項５に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項７】
組成物中の希釈剤濃度が５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗである、前記請求項のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項８】
組成物中の希釈剤濃度が１０％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗである、請求項７に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項９】
組成物中のピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度が５％ｗ／ｗ〜４５％ｗ／ｗである、前記請求項のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１０】
組成物中のピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度が１５％ｗ／ｗ〜３５％ｗ／ｗである、請求項９に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が、可塑剤、味覚改良剤、生物接着剤又は細孔形成物質をさらに含む、前記請求項のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を含む単位剤形。
【請求項１３】
剤形が錠剤又はカプセルから選ばれる、請求項１２に記載の単位剤形。
【請求項１４】
剤形が錠剤である、請求項１２又は１３に記載の単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む徐放性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリドスチグミンは、自己免疫疾患（重症筋無力症）に由来する、そしてまた非自己免疫関連筋無力症候群にも由来する神経筋障害の治療のために投与されるコリンエステラーゼ阻害薬である。ピリドスチグミンの化学名は、（１−メチルピリジン−１−イウム−３−イル）  Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートである。ピリドスチグミンの役割は、カルボキシル化によってアセチルコリンエステラーゼの作用を阻害することにより、アセチルコリンの水和を抑えることである（Ｋｌｕｗｅら  １９９０，Ｔａｙｌｏｒ  １９８０）。それは、重症筋無力症（ＭＧ）の治療用として１９９５年にＦＤＡからその臭化物塩の形態で医薬として承認されている（メスチノン（登録商標）錠、ＮＤＡ  ００９−８２９）。この疾患は、身体の筋肉、特に顔の筋肉（目、口及び腫脹）を冒し、骨格筋の衰弱や運動後の脱力感をもたらす。世界中で筋無力症患者の数は１００万人あたり１５０人を超え、全世界でほぼ１００万人のＭＧ患者がいると推定されている。年間発生率は１０〜１５人／１００万人／年である（Ｎｉｌｓ  Ｅｒｉｋ  Ｇｉｌｈｕｓら，重症筋無力症：利用可能な治療法の概説(Myasthenia Gravis:A Review of Available Treatment Approaches)．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１（２０１１），論文ＩＤ  ８４７３９３，全６ページ）。その短い生物学的半減期（２〜３時間）及び比較的低用量（即時放出錠あたり６０ｍｇ）のために、新規な持続放出（徐放）形を開発することが可能である。これは、投与頻度を１日あたり３回（６０ｍｇ）から１回（１８０ｍｇ）に低減するので非常に望ましく、ひいては副作用の低減及び治療効果の改良をしつつ、投与計画に対する患者のコンプライアンスをかなり改良する。臭化ピリドスチグミンを含む徐放性錠は米国ではメスチノン（登録商標）タイムスパンの名称で市販されている。
【０００３】
錠剤は、一定の理由から医薬の経口投与に好適な剤形である。それは小型（小体積）の便利な剤形であるので持ち運び及び保管が容易であるため、患者のコンプライアンス、良好な重量均一性による正確な投与、そして他の剤形と比べて高生産率を可能にする高速機械が利用できることによるかなり低い製造コストの実現を支援する。直接圧縮（打錠）法が、簡素、迅速かつ費用効果が高いので、好適な錠剤化の方法である（Ｓｈａｎｇｒａｗら，１９９３，錠剤及びカプセルの製剤化及び製造における現行の工業的実施に関する調査(A survey of current industrial practices in the formulation and manufacture of tablets and capsules)．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３２−３２）。このため、多くの企業が高用量薬物の製造に高性能直接打錠グレードを導入している。中でも、多機能賦形剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，６（２），２４７−２５４（２００１））は、マトリックス型徐放性錠剤における現在のトレンドである。なぜならば、それらは、打錠性(tabletability)を改良するだけでなく、薬物放出のための徐放剤として機能できるからである（Ｓｈａｏら，２００２，新規徐放性マトリックス材料：ポリビニルアセテート−ポビドンからの薬物放出に及ぼす製剤化変数及び圧縮後硬化の影響(Effects of Formulation Variables and Post-compression Curing on Drug Release from a New Sustained-Release Matrix Material: Polyvinylacetate-Povidone) Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６（２），ｐｐ．２４７−２５４）。さらに、それらは、比較的低いガラス転移温度及び広い温度範囲での安定性などの好適な特徴も有しうる。
【０００４】
メスチノン（登録商標）タイムスパン錠の徐放作用はカルナバ・ワックス及びトウモロコシ由来タンパク質（ゼイン）を用いて得られているが、それらは合成賦形剤及び遅延剤と比べて、それらの純度のばらつき、生理的条件下での崩壊困難（Ｌｉｕ，Ｘ．Ｍ．，Ｓｕｎ，Ｑ．Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｙ．イベルメクチン薬物送達系のためのトウモロコシタンパク質、ゼインのミクロスフェア(Microspheres of Corn Protein, Zein, for an Ivermectin Drug Delivery System)，Ｂｉｏｍａｔｅｒ．，２００５：２６：１０９−１１５）及びゼインの高コストに関して批判がある（Ｐａｒｒｉｓ，Ｎ．，Ｄｉｃｋｅｙ，Ｌ．Ｃ．２００４  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２２８（１），ｐｐ．ＣＥＬＬ−９８）。
【０００５】
ピリドスチグミン及びその薬学的に許容可能な塩は高吸湿性である。例えば、臭化ピリドスチグミンは、環境湿度に極めて敏感で、３３％の相対湿度（ＲＨ）で潮解を示す。従って、ピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、環境湿度からの活性成分の保護を提供する必要がある。
【０００６】
ジェネリック医薬品の開発においては、開発製品は参照製品と生物学的に等価でなければならない。徐放性製品の場合、ジェネリック製品と参照製品の放出プロフィールは広いｐＨ範囲にわたって同様でなければならない。従って、メスチノン（登録商標）タイムスパン錠の徐放性プロフィールを示しながらも、市販品の欠点を示さないピリドスチグミン組成物を提供する必要がある。
【０００７】
ホットメルト押出は、連続的で、押出物が均一サイズのペレットに容易に切断されて複数単位（ペレット）を含む剤形を提供できるので、重要性を増しつつあると同時に大きな関心も集めている新しい製造法である。このことは、生物薬剤学的観点（消化管分布及び通過）からも、単一単位の直接圧縮錠剤と比べて好都合であると見なされている。また、強い分子間結合と粘着(coherent)マトリックスのため、持続放出は、複数単位のそれぞれから、それらのサイズが小さくて拡散経路が制限されるにもかかわらず、達成される（Ａｖｇｅｒｉｎｏｓら，２０１７，ホットメルト押出及び熱間又は周囲温度圧縮によって製造されたベンラファキシンＨＣｌ固体ミニマトリックスの機械的性質及び薬物放出(Mechanical properties and drug release of venlafaxine HCl solid mini matrices prepared by hot-melt extrusion and hot or ambient compression) Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ，２０１８  Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．２，３３８−３４８）。同じ理由から、粉末化された押出物を錠剤に加工しても持続放出が提供される。従って、ホットメルト押出は、多くの水溶性薬物の放出の遅延又は修飾のために適用されている（Ｆｏｌｌｏｎｉｅｒ  Ｎ，Ｄｏｅｌｋｅｒ  Ｅ，Ｃｏｌｅ  ＴＥ．ポリマー材料を用いて製造されたホットメルト押出徐放性ペレットからの塩酸ジルチアゼムの放出を調節する様々な方法(Various ways of modulating the release of diltiazem hydrochloride from hot-melt extruded sustained release pellets prepared using polymeric materials)．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．１９９５；３６：２４３−２５０；Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｄｅ−Ｐａｏｌａ  ＲＶＭ，Ｓａｎｔｏｒｏ  ＭＩＲＭ，Ｇａｉ  ＮＭ．塩酸プロプラノロールを含有する制御放出錠剤の溶出動力学評価(Dissolution kinetics evaluation of controlled-release tablets containing propranolol hydrochloride)．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．１９９９；２５：５３５−５４１．；Ｚｈｅｎｇ  Ｗ，Ｃｅｒｅａ  Ｍ，Ｓａｕｅｒ  Ｄ，ら．メタクリレートエステルコポリマーで粉末コーティングされたテオフィリン錠の性質(Properties of theophylline tablets powder-coated with methacrylate ester copolymers)．Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ．２００４；１４：３１９−３３２．；Ｆｕｋｕｄａ  Ｍ，Ｐｅｐｐａｓ  ＡＮ，ＭｃＧｉｎｉｔｙ  ＷＪ．胃保持型制御薬物放出系のための浮遊性ホットメルト押出錠剤(Floating hot-melt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release system)．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２００６；１１５：１２１−１２９．；Ｖａｒｓｈｏｓａｚ  Ｊ，Ｆａｇｈｉｈｉａｎ  Ｈ，Ｒａｓｔｇｏｏ  Ｋ．メトプロロール制御放出固体分散物の製造及び特性分析(Preparation and characterization of metoprolol controlled-release solid dispersions)．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２００６；１３：２９５−３０２．；Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ  ＵＳ，Ｂｒｕｃｅ  ＤＣ，Ｓｈａｈ  ＨＮ，ら．メルト押出マトリックス錠剤中の放出調節剤としてのクエン酸一水和物(Citric acid monohydrate as a release-modifying agent in melt extruded matrix tablets)．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２００８；３６１：１５８−１６８）。承認市販品と合わせたホットメルト押出における最新の開発（展開）が最近のレビューに報告されている（Ｌａｎｇ  Ｂ，ＭｃＧｉｎｉｔｙ  ＷＪ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＩＩＩ．ホットメ���ト押出 − 基本原理と薬学的応用(Hot-melt extrusion-basic principles and pharmaceutical applications)．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．２０１４；４０：１１３３−１１５５．；Ｔｉｗａｒｉ  ＶＲ，Ｐａｔｉｌ  Ｈ，Ｒｅｐｋａ  ＡＭ．２１世紀における薬物送達を進歩させるためのホットメルト押出技術の寄与(Contribution of hot-melt extrusion technology to advance drug delivery in the 21st century)．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１６；１３：４５１−４６４）。
【０００８】
ホットメルト押出法では、スムーズな押出を可能にするためにポリマーが可塑剤と共に使用されることにより、容認可能な製品の質感（テクスチャー）、押出機内での滞留時間の減少、ひいては分解リスクの低減をもたらす（Ｚｈｕ  Ｙ，Ｍｅｈｔａ  ＡＫ，ＭｃＧｉｎｉｔｙ  ＷＪ．徐放性フィルム被覆剤形及びホットメルト押出剤形からの薬物放出に及ぼす可塑剤レベルの影響(Influence of plasticizer level on the drug release from sustained release film coated and hot-melt extruded dosage forms)．Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００６；１１：２８５−２９４．；Ｐａｔｉｌ  Ｈ，Ｔｉｗａｒｉ  ＶＲ，Ｒｅｐｋａ  ＡＭ．ホットメルト押出：理論から医薬製剤における応用まで(Hot-melt extrusion: from theory to application in pharmaceutical formulation)．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２０１６；１７：２０−４２）。可塑剤は、ポリマー鎖に沿った部位を占め、ポリマー−ポリマー鎖の二次結合を弱めて、より大きい可動性を巨大分子に提供する結果、より柔軟な素材構造(mass structure)をもたらすので、これがそのレオロジー特性にも反映される（Ｊｏｎｅｓ  ＳＤ，Ｍａｒｇｅｔｓｏｎ  ＮＤ，ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ  ＳＭ，ら．キャピラリー・レオメトリーによる医薬ポリマー及びそれらのブレンドの熱レオロジー特性の特徴付け及びモデル化：剤形のホットメルト加工にとっての意味(Characterization and modelling of the thermorheological properties of pharmaceutical polymers and their blends using capillary rheometry: implications for hot melt processing of dosage forms)．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２０１５；４９３：２５１−２５９）。
【０００９】
一般に、異なる方法で製造された固体マトリックスからの薬物放出の差は、水和時の薬物輸送に影響を及ぼすマトリックス形成の構造又は機序が異なることによる。ホットメルト押出の場合、放出の差は、分子間相互作用や冷却後に溶融ポリマーによって形成される広範な固体架橋ネットワーク（これは成形体の屈曲度(compact tortuosity)を増大させる）のほか、加熱中のポリマーの自由体積の増大にもよる。これによって冷却後、マトリックス構造内に薬物を緊密に詰め込むことが可能になる（Ｃｒｏｗｌｅｙら，２００４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋｌｕｗｅら  １９９０
【非特許文献２】Ｔａｙｌｏｒ  １９８０
【非特許文献３】Ｎｉｌｓ  Ｅｒｉｋ  Ｇｉｌｈｕｓら，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１（２０１１），論文ＩＤ  ８４７３９３，全６ページ
【非特許文献４】Ｓｈａｎｇｒａｗら，１９９３，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３２−３２
【非特許文献５】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，６（２），２４７−２５４（２００１）
【非特許文献６】Ｓｈａｏら，２００２，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６（２），ｐｐ．２４７−２５４
【非特許文献７】Ｌｉｕ，Ｘ．Ｍ．，Ｓｕｎ，Ｑ．Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｙ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．，２００５：２６：１０９−１１５
【非特許文献８】Ｐａｒｒｉｓ，Ｎ．，Ｄｉｃｋｅｙ，Ｌ．Ｃ．２００４ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２２８（１），ｐｐ．ＣＥＬＬ−９８
【非特許文献９】Ａｖｇｅｒｉｎｏｓら，２０１７， Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ，２０１８  Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．２，３３８−３４８
【非特許文献１０】Ｆｏｌｌｏｎｉｅｒ  Ｎ，Ｄｏｅｌｋｅｒ  Ｅ，Ｃｏｌｅ  ＴＥ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．１９９５；３６：２４３−２５０
【非特許文献１１】Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｄｅ−Ｐａｏｌａ  ＲＶＭ，Ｓａｎｔｏｒｏ  ＭＩＲＭ，Ｇａｉ  ＮＭ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．１９９９；２５：５３５−５４１
【非特許文献１２】Ｚｈｅｎｇ  Ｗ，Ｃｅｒｅａ  Ｍ，Ｓａｕｅｒ  Ｄ，ら．Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ．２００４；１４：３１９−３３２
【非特許文献１３】Ｆｕｋｕｄａ  Ｍ，Ｐｅｐｐａｓ  ＡＮ，ＭｃＧｉｎｉｔｙ  ＷＪ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２００６；１１５：１２１−１２９
【非特許文献１４】Ｖａｒｓｈｏｓａｚ  Ｊ，Ｆａｇｈｉｈｉａｎ  Ｈ，Ｒａｓｔｇｏｏ  Ｋ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２００６；１３：２９５−３０２
【非特許文献１５】Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ  ＵＳ，Ｂｒｕｃｅ  ＤＣ，Ｓｈａｈ  ＨＮ，ら．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２００８；３６１：１５８−１６８
【非特許文献１６】Ｌａｎｇ  Ｂ，ＭｃＧｉｎｉｔｙ  ＷＪ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＩＩＩ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．２０１４；４０：１１３３−１１５５
【非特許文献１７】Ｔｉｗａｒｉ  ＶＲ，Ｐａｔｉｌ  Ｈ，Ｒｅｐｋａ  ＡＭ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１６；１３：４５１−４６４
【非特許文献１８】Ｚｈｕ  Ｙ，Ｍｅｈｔａ  ＡＫ，ＭｃＧｉｎｉｔｙ  ＷＪ．Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００６；１１：２８５−２９４
【非特許文献１９】Ｐａｔｉｌ  Ｈ，Ｔｉｗａｒｉ  ＶＲ，Ｒｅｐｋａ  ＡＭ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２０１６；１７：２０−４２
【非特許文献２０】Ｊｏｎｅｓ  ＳＤ，Ｍａｒｇｅｔｓｏｎ  ＮＤ，ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ  ＳＭ，ら．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２０１５；４９３：２５１−２５９
【非特許文献２１】Ｃｒｏｗｌｅｙら，２００４
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、治療有効量のピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩、希釈剤、及びポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを含むコポリマーを含む徐放性医薬組成物を提供する。ここで、前記組成物はホットメルト押出によって製造される。
【００１２】
本発明はまた、上記組成物を含む徐放性経口医薬剤形も提供する。
本発明の組成物は、ｐＨ非依存性の持続放出を示す。これは、ポリマーマトリックス担体として作用するポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを含むコポリマーの存在によって達成される。ピリドスチグミン、又はその薬学的に許容可能な塩は、ホットメルト押出中、ポリマー担体とともに固体分散物を形成する。押出生成物の冷却及び粉末への粉砕後、活性成分は、胃液又は腸液と接触してｐＨ非依存性の放出を提供するポリマーマトリックス内部に効果的に包埋される。本発明の組成物の放出プロフィールは、市販のメスチノン（登録商標）タイムスパン錠の放出プロフィールと同様である。
【００１３】
本発明の組成物は、流動性及び打錠性などの優れた物理的特性を示し、環境湿度からの活性成分の保護を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、環境相対湿度が、臭化ピリドスチグミンによる水蒸気の吸着に及ぼす影響を示す。
【図２】図２は、ホットメルト押出粉末の直接圧縮（直接打錠、直打）によって製造された錠剤及び参照製品から、ｐＨ１．２のときに放出される臭化ピリドスチグミンの量の比較プロットを示す。
【図３】図３は、ホットメルト押出粉末の直接圧縮によって製造された錠剤及び参照製品から、ｐＨ４．５のときに放出される臭化ピリドスチグミンの量の比較プロットを示す。
【図４】図４は、ホットメルト押出粉末の直接圧縮によって製造された錠剤及び参照製品から、ｐＨ６．８のときに放出される臭化ピリドスチグミンの量の比較プロットを示す。
【図５】図５は、ホットメルト押出粉末の直接圧縮によって製造された錠剤及び参照製品から、ｐＨ７．４のときに放出される臭化ピリドスチグミンの量の比較プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、環境湿度に極めて敏感で、３３％の相対湿度（ＲＨ）で潮解を示す活性医薬成分（医薬品有効成分）の徐放性医薬組成物を提供する。図１に、相対湿度が臭化ピリドスチグミンへの水蒸気の吸着に及ぼす影響を示す。
【００１６】
そこで、本発明は、治療有効量のピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩、希釈剤、及びポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを３：１〜５：１の比率で含むコポリマーを含む徐放性医薬組成物を提供する。ここで、前記組成物はホットメルト押出によって製造される。
【００１７】
好ましくは、ピリドスチグミンの薬学的に許容可能な塩は臭化ピリドスチグミンである。
本発明の組成物に使用できる希釈剤の例は、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム塩、親水コロイド、多糖又はそれらの混合物などである。好ましくは、希釈剤は微結晶性セルロースである。
【００１８】
好ましくは、本発明の組成物中のコポリマーの濃度は５０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗである。さらに好ましくは、本発明の組成物中のコポリマーの濃度は６０％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗである。
【００１９】
好ましくは、本発明の組成物中の希釈剤濃度は５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗである。さらに好ましくは、本発明の組成物中の希釈剤濃度は１０％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗである。
好ましくは、本発明の組成物中のピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は５％ｗ／ｗ〜４５％ｗ／ｗである。さらに好ましくは、ピリドスチグミン又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は１５％ｗ／ｗ〜３５％ｗ／ｗである。
【００２０】
用語％ｗ／ｗは、組成物１００ｍｇあたりの特定成分のｍｇを表す。
ポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを含むコポリマーは当該技術分野で周知である。コポリマーのポリビニルアセテート成分は、非常に可塑性の材料で、低い圧縮力下でも粘着マトリックスを生じる。組成物が胃液又は腸液内に導入されると、水溶性のポリビニルピロリドン（ポビドン）部分が浸出して細孔を形成し、そこから活性成分が徐々に外部に拡散する。さらに、コポリマーはイオン基を含有していないので活性成分に対しては不活性である。本発明によるポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンの市販コポリマーの例はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲである。
【００２１】
本発明の組成物は、任意に、可塑剤、味覚改良剤、生物接着剤及び細孔形成物質(porogenic substances)などの追加の賦形剤を含んでいてもよい。
本発明の組成物はホットメルト押出によって製造される。この方法は当業者には周知である。例えば、本発明の組成物は以下の方法によって製造できる。活性成分、コポリマー及び希釈剤を混合して均一な粉末混合物にする。次に前記混合物を押出機に供給する。押出機内では、９０℃（供給ゾーン１）から１１５℃（混合及び圧縮ゾーン２）、そして１２０℃（押出ゾーン３）へと温度が次第に上昇する中、前記混合物は薬物の固体分散物の均一溶融物（メルト）に変換される。押出経路の終端にはダイが取り付けられており、ゾーン３と同じ温度に維持されている。押出物は、直径１〜２ｍｍのオリフィスを通って紐状の形態でダイから吐出される。これはその後カッターミル（ペレタイザー）の助けを借りてペレットに切断される。これらのペレットは、当業者に周知の方法に従って、そのまま単位医薬剤形、例えば錠剤又はカプセルの製造に使用されても、又は粉砕後粉末に変換されてから単位医薬剤形の製造に使用されてもよい。
【００２２】
本発明の組成物は、ｐＨ非依存性の持続放出（徐放）を示す。これは、活性成分がポリマーマトリックスの内部に包埋され、そのマトリックスが胃液又は腸液と接触してｐＨ非依存的に活性成分を放出させることによる。これは、ホットメルト押出中に、活性成分／ポリマー／可塑剤混合物の加熱及び強力機械的剪断の結果、ポリマーマトリックス中に均一に分散した活性成分の溶融物（メルト）が得られることによって達成される。冷却後、溶融物は固化して良好な機械的強度のマトリックスを生ずる。このマトリックスは、組成物が胃液と接触した場合に保護シールドとして作用し、活性成分を拡散によって制御される持続放出様式で放出する（Ｓｐｒｏｅｃｋｅｌら，１９９７，マトリックス薬物送達系を製造するためのメルト押出法(A melt-extrusion process for manufacturing matrix drug delivery systems) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １５５  １９１−１９９）。さらに重要なことに、マトリックスの構造及び機能性は、ホットメルト押出ペレットをホットメルト押出粉末に粉砕し、錠剤又はカプセルなどの医薬剤形に加工後も失われない。さらに、本発明の組成物の徐放性プロフィールは、広範なｐＨ範囲でメスチノン（登録商標）タイムスパンの徐放性プロフィールと同様であるので、メスチノン（登録商標）タイムスパンと生物学的に等価な経口剤形の製造が可能になる。
【００２３】
本発明の組成物は環境湿度からの活性成分の優れた保護を提供する。驚くべきことに、本発明による錠剤によって提供される保護は、同じ成分を含有するが、ホットメルト押出に付されていない同一組成の粉末混合物の直接圧縮法によって製造された錠剤によって提供される保護よりもはるかに良好である。
【００２４】
さらに、ホットメルト押出組成物から製造された本発明の錠剤は、高い機械的強度及び低摩損性の引張強さといった優れた機械的特性を示す。これらの特性は、同じ成分を含有するが、ホットメルト押出に付されていない成分の混合物から製造された錠剤の対応特性よりも優れている。
【００２５】
ホットメルト押出組成物から製造された錠剤が優れた機械的特性を示すという事実は予期せぬものであった。というのも、異なるホットメルト押出ポリマーを用いた以前の研究で、粉末化されたホットメルト押出生成物の機械的強度の低下と、それが最終剤形へのその更なる加工に悪影響を及ぼす可能性が指摘されていたからである。特に、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）とコポビドンに関するＩｙｅｒらの研究（ホットメルト押出及びスプレー乾燥が医薬品開発に使用される材料の機械的特性及び錠剤化指数に及ぼす影響(The Impact of Hot Melt Extrusion and Spray Drying on Mechanical Properties and Tableting Indices of Materials Used in Pharmaceutical Development)，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１０２，３６０４−３６１３（２０１３））は、ホットメルト押出は、スクリュー押出機内での加熱及び剪断応力のために、材料の変形を減少させ、密度も増加させて、引張強さの低減をもたらすことにより、リワーク性に影響を及ぼしうると結論付けている。また、Ｇｒｙｍｏｎｐｒｅらの研究（ホットメルト押出がポリビニルアルコールの錠剤化挙動に及ぼす影響(The impact of hot-melt extrusion on the tableting behaviour of polyvinyl alcohol)，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  第４９８巻，第１−２号，２０１６年２月１０日，２５４−２６２１ページ）も、ホットメルト押出粉末から製造された錠剤の機械的強度の低下は、製剤中の高いアモルファス含有量（ホットメルト押出の結果）が、結合強度を低下させ、弾性変形及び錠剤の弾性回復を増大させるためであるという事実を指摘している。従って、粒子間結合面積の少なさ（高い弾性回復のため）と単位結合面積あたりの結合強度の弱さ（アモルファス含有量からなる粒子間）との複合効果から、低い引張強さが予想された。
【００２６】
本発明の組成物は、例えば、患者による単位剤形の経口摂取を改良するために、コーティング層を含んでいてもよい。コーティング剤ならびにコーティング層の導入法は当業者には周知である。
【実施例】
【００２７】
実施例１．ホットメルト押出によって製造された徐放性ペレット
本実施例において、活性成分として臭化ピリドスチグミンを含有する本発明によるペレットの製造を示す。該ペレットは、表１に示されているように、ポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを３：１〜５：１の比率で含むコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ  １０２）も含有する。
【００２８】
【表１】
2021522319.tif 000003
【００２９】
ペレットの製造については、下記工程を適用した。
ａ）成分をＴｕｒｂｕｌａミキサー中で混合し、均一混合物を得た。
ｂ）混合物を卓上型の竪型一軸スクリュー押出機（Ｍｏｄｅｌ  ＲＣＰ−０２５０  Ｍｉｃｒｏｔｒｕｄｅｒ，Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社，米国ニュージャージー州シダーグルーブ）に供給した。
ｄ）ホットメルト押出された棒状生成物を次に回転ブレードを供えたペレタイザー（Ｍｉｃｒｏｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ，Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社，米国ニュージャージー州シダーグルーブ）に送り、ホットメルト押出ペレットを得た。
【００３０】
押出条件：
押出機バレルのゾーンの温度：
ゾーン１  １２０℃、ゾーン２  １３５℃、ゾーン３  １３５℃、ゾーン４  １３５℃
スクリューの回転速度：６０ｒｐｍ
【００３１】
実施例２．ホットメルト押出粉末の直接圧縮によって製造された徐放性錠剤
本実施例において、実施例１の組成物の直接圧縮によって製造された臭化ピリドスチグミンの徐放性錠剤の製造と放出特性を示す。
【００３２】
実施例１のホットメルト押出ペレットは、カッティングミルで粉砕後、粉末形に変換された。この粉末は、良好なレオロジー的挙動と打錠性を有しており、錠剤は自動打錠機Ｅｒｗｅｋａ−Ｋｏｒｓｃｈを用いて製造され、打錠用補助剤を何ら使用せずとも（滑沢剤以外）良好な品質と良好な機械的強度を有していた。
【００３３】
打錠機：Ｅｒｗｅｋａ−Ｋｏｒｓｃｈ
ダイ（臼）及びパンチ（杵）：１２ｍｍ
打錠のための圧縮圧力：１５００ｐｓｉ
錠剤重量：７２０ｍｇ
表２に、ｐＨ１．２のときに本発明の錠剤から放出される臭化ピリドスチグミン（ＰＢ）の量を、メスチノン（登録商標）タイムスパン錠（参照製品）からの対応放出と比較して示す。表２中のｆ２値は類似係数(similarity factor)である。５０〜１００間のｆ２値は二つの溶出プロフィール間の類似性を示す。表２の結果のグラフ表示を図２に示す。
【００３４】
【表２】
2021522319.tif 000004
【００３５】
表３及び図３はｐＨ４．５のときの比較放出を示す。
【００３６】
【表３】
2021522319.tif 000005
【００３７】
表４及び図４はｐＨ６．８のときの比較放出を示す。
【００３８】
【表４】
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【００３９】
表５及び図５はｐＨ７．４のときの比較放出を示す。
【００４０】
【表５】
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【００４１】
上記の結果は、本発明の錠剤が広いｐＨ範囲にわたってメスチノン（登録商標）タイムスパン錠と類似した溶出プロフィールを示すことを示している。
【００４２】
実施例３．吸湿性
本実施例において、ホットメルト押出法が本発明の組成物を含む錠剤の吸湿性に及ぼす影響を示す。
【００４３】
下記錠剤の吸湿性を試験した：
１．Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ  ＨＭＥの錠剤：これらの錠剤は、ホットメルト押出（ＨＭＥ）されたポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを３：１〜５：１の比率で含むコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）からなる。これらの錠剤は活性成分もその他の賦形剤も含有していない。
【００４４】
２．未加工Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲの錠剤：これらの錠剤は、ホットメルト押出に付されていないポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを３：１〜５：１の比率で含むコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）からなる。これらの錠剤は活性成分もその他の賦形剤も含有していない。
【００４５】
３．圧縮ＨＭＥ粉末からの錠剤（本発明の錠剤）：これらの錠剤は、２５％ｗ／ｗの臭化ピリドスチグミン、６０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを３：１〜５：１の比率で含むコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）及び１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含有する。
【００４６】
４．物理的混合物の圧縮粉末からの錠剤：これらの錠剤は、２５％ｗ／ｗの臭化ピリドスチグミン、６０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンを３：１〜５：１の比率で含むコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）及び１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含有する。
【００４７】
錠剤の水分含量（moisture content，ＭＣ）は、錠剤を制御湿度キャビネット（ノルウェー、Ｔｅｒｍａｋｓ社、超音波による湿度発生）内で４０％及び６０％の相対湿度（ＲＨ）で保管することによる重量増加（乾燥ベースでのＭＣ％）から推定した。試験した二つのＲＨのそれぞれについて異なる錠剤セットを使用した。試験前、錠剤を約１週間、恒量になるまでシリカゲル入りデシケーター（２０〜２３％のＲＨに相当）内に保持した後、高いＲＨ環境に移した。
【００４８】
水分含量は、式：
１００×（特定ＲＨにおける重量−乾燥サンプルの重量）／乾燥サンプルの重量
からのパーセンテージとして計算した。
【００４９】
吸湿試験の結果（平均値±標準偏差）を表６に示す。
【００５０】
【表６】
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【００５１】
結果は、試験された低及び高ＲＨレベルの両方で、圧縮ＨＭＥ粉末からの錠剤（本発明の錠剤）の水分含量（ＭＣ％）は、同じ組成を有する未加工粉末の物理的混合物から製造された錠剤のそれよりも少なかったことを示している（低ＲＨレベルで２．２４％対３．６７％、及び高ＲＨレベルで５．７８％対６．６３％）。表２から、ホットメルト押出処理がＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲポリマーのＭＣ％に違いを生じなかったことも分かる（表２の最初の２つのカラム）。従って、物理的混合物から製造された錠剤と比較して本発明の錠剤の低いＭＣ％は、錠剤中の活性成分による水蒸気の取込みが少ないためと見るべきである。このことは、本発明の錠剤が、物理的混合物の錠剤よりも、活性成分を環境湿度からより良好に保護していることを意味する。
【００５２】
実施例４．吸湿性
本実施例において、本発明の錠剤とメスチノン（登録商標）タイムスパン錠との間の吸湿性の比較を示す。
【００５３】
水分含量は、２０〜２２℃で、二つの相対湿度４０％及び６０％で測定した。
約１グラムの正確に秤量されたプラスチックディスク中サンプル、すなわち実施例２の錠剤（本発明の錠剤）とメスチノン（登録商標）タイムスパン錠を、五酸化リン入りのデシケーター中に恒量になるまで１週間入れておいた。次にサンプルを４０％及び２０℃に設定された湿度キャビネット（ノルウェー、Ｔｅｒｍａｋｓ社、超音波による湿度発生）に移し、２日間の平衡後の重量差を記録した。その後、キャビネットを６０％ＲＨ及び２０℃に設定し、２日間の平衡後の重量差を記録した。水分含量は実施例３と同様に計算した。
【００５４】
これらの試験の結果を表７に示す。
【００５５】
【表７】
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【００５６】
結果は、本発明の錠剤の水分吸収は、市販のメスチノン（登録商標）タイムスパン錠の水分吸収よりも少ないことを示している。
【００５７】
実施例５．錠剤の物理的性質
本実施例において、ホットメルト押出粉末から製造された臭化ピリドスチグミン錠（ＨＭＥ錠剤）又は同じ成分を含有するがホットメルト押出に付されていない粉末から製造された錠剤（物理的混合物からの錠剤）の物理的性質を示す。
【００５８】
臭化ピリドスチグミン、３：１〜５：１の比率のポリビニルアセテートとポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ  １０２）を含む錠剤の組成を表８に示す。
【００５９】
【表８】
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【００６０】
マトリックスの機械的性質は、それらの寸法の測定後、破壊するまでの直径方向の荷重−変形プロフィールを記録することにより決定した。５００ｋｇのロードセルを取り付けたＣＴ−５試験機（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ社，英国ノッティンガム）を使用した。
【００６１】
引張強さ（Ｔ）は、錠剤寸法の何らかの相違を考慮に入れるために破壊荷重を正規化するために使用されるが、下記等式（Ｆｅｌｌ及びＮｅｗｔｏｎ  １９７１）：
Ｔ＝２Ｆπ／Φｔ
から計算された。式中、Ｆは破壊荷重、Φは成形体の直径、そしてｔはその厚さである。
【００６２】
表９に、錠剤の物理的寸法（直径及び厚さ）、重量及び機械的性質を示す。
【００６３】
【表９】
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【００６４】
表９の結果は、ホットメルト押出粉末の方が、同じ成分を含有するがホットメルト押出に付されていない粉末よりも高強度の錠剤を生み出すことを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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