(57)【要約】  本発明は、経口吸入のための、好ましくは経口吸引のための、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステインを含む粉末形態の組成物に関する。更に、本発明は、必要とする対象における粘液分泌過多及びそれに関連する疾患、症状又は障害の処置のための方法における使用のための前記組成物に関する。最終的に、本発明は、前記必要とする対象への経口吸引を用いた吸入経路を通した投与のための装置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口吸入のための乾燥粉末形態の組成物であって、
(i)粘液溶解薬を含む又は代替的にそれからなる混合物M、並びに任意選択で、
(ii)少なくとも1つの許容される薬学的又は食品グレードの添加剤及び/又は賦形剤を含み、前記粘液溶解薬が、N-アセチルシステイン又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩であり、前記組成物が、必要とする対象における粘液分泌過多並びに前記粘液分泌過多に関連する疾患、症状及び/又は障害の予防的及び/又は治療的処置のための方法における使用のためのものであり、前記使用のための組成物が、前記対象による吸引動作により起動される経口吸入を通して投与される、組成物。
【請求項２】
前記(i)混合物Mが、ヒアルロン酸又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩を更に含む、請求項1に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記(i)混合物Mが、ラクトース、デキストラン、マンニトール及びそれらの混合物、好ましくはラクトースを含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択される第1の支持剤を更に含む、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項４】
前記(i)混合物Mが、第2の支持剤を更に含み、前記第2の薬剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム及びそれらの混合物、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択されるステアリン酸金属塩又はその誘導体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記(i)混合物Mが、N-アセチルシステイン及びヒアルロン酸又はそれらの塩、並びに更にラクトース及び/又はステアリン酸マグネシウムを含む又は代替的にそれらからなる、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記(i)混合物Mが、前記混合物Mの総重量に対して0.1%と60%との間、好ましくは5%と50%との間、より好ましくは10%と40%との間の範囲に含まれる重量%のN-アセチルシステイン又はその塩を含む又は代替的にそれらからなる、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記(i)混合物Mが、前記混合物Mの総重量に対して0.1%と60%との間、好ましくは5%と50%との間、より好ましくは10%と40%との間の範囲に含まれる重量%のN-アセチルシステイン又はその塩;及び前記混合物Mの総重量に対して40%と90%との間、好ましくは50%と80%との間、より好ましくは60%と80%との間の範囲に含まれる重量%のヒアルロン酸又はその塩を含む又は代替的にそれからなる、請求項2に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
(i)前記混合物Mが、
前記混合物Mの総重量に対して0.1%と58%との間、好ましくは5%と50%との間、より好ましくは10%と40%との間の範囲に含まれる重量%のN-アセチルシステイン又はその塩;並びに、前記混合物Mの総重量に対して40%と90%との間、好ましくは50%と80%との間、より好ましくは60%と80%との間の範囲に含まれる重量%のヒアルロン酸又はその塩;並びに、前記混合物Mの総重量に対して2%と35%との間、好ましくは10%と30%との間、より好ましくは15%と25%との間の範囲に含まれる重量%の第1の支持剤、好ましくはラクトース、及び/又は第2の支持剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム
を含む又は代替的にそれらからなる、請求項3及び6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記粘液分泌過多に関連する前記疾患、症状及び/又は障害が、呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーである、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、百日咳、肺炎、胸膜炎、細気管支炎、感冒、副鼻腔炎、鼻炎、気管炎、咽頭炎、喉頭炎、喉頭蓋炎及び気管支拡張症を含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択される、請求項9に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
経口吸入経路を通した乾燥粉末の投与のための分配装置であって、前記装置が、
-  請求項1から8のいずれか一項に記載の乾燥粉末の形態の組成物を含む前記粉末を含有するための区画、
-  吸引チャネルであって、第1の端部が、粉末含有区画と直接又は間接的に接続され、前記対象が経口吸引動作を実行することを可能とする第2の端部、吸引チャネル、
を含み、
前記粉末含有区画が、前記組成物を含むローダーを用いて乾燥粉末の形態の前記組成物を装填され、前記装置が、前記投与を必要とする前記対象による前記経口吸引動作の後に前記組成物の用量を分配するように構築される、装置。
【請求項１２】
前記ローダーが、単用量又は複数用量型のものである、請求項11に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置が、ローダーの含有区画を更に含み、その中に、乾燥粉末の形態の前記組成物を含む前記ローダーが位置する、請求項11又は12に記載の装置。
【請求項１４】
前記ローダーが、前記装置の外側に位置する外部ローダーであり、前記装置が、単用量の前記組成物の前記外部ローダーから前記粉末含有区画への直接移動を可能とするように構築される、請求項11又は12に記載の装置。
【請求項１５】
前記ローダーが、前記装置の内部の前記ローダーの前記含有区画中に位置する内部ローダーであり、前記装置が、前記内部ローダーの開口を引き起こす圧力を前記装置又は前記内部ローダーに対して作動させて、単用量の前記組成物の外部ローダーから前記粉末含有区画への間接的な移動を可能とするように構築される、請求項13に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口吸入(oral inhalation)のための、好ましくは経口吸引(oral aspiration)のための、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステインを含む粉末形態(乾燥粉末)の組成物に関する。更に、本発明は、必要とする対象における粘液分泌過多(又は気管支粘液)及びそれに関連する疾患、症状又は障害の処置のための方法における使用のための前記組成物に関する。最後に、本発明は、乾燥粉末形態の前記組成物の前記必要とする対象への経口吸引を用いた吸入経路を通した投与のための分配装置(dispensing device)に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道及び肺(呼吸器系)は、吸気とともに呼吸器系へと容易に侵入する細菌、ウイルス及び毒性物質により引き起こされる重篤な疾患により冒される。呼吸器系の炎症、感染又はアレルギーは、一般的に粘液分泌過多に関連する。生理学的状況では、呼吸器系の粘液(又は気管支粘液)、液体及び粘質の物質は、気道を湿らせる、並びに考えられ得る何らかの異質粒子及び微生物を捕捉する役割を果たす。呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーの場合では、粘液の産生は増大し、硬度(粘度)の増大した粘液分泌過多(又は痰の形成)となり始める。前記粘液分泌過多は、咳により、上述の炎症又は感染又はアレルギーの誘因となる病原体の微生物を捕捉及び排除する目的を有する。
【０００３】
粘液産生及び粘液線毛クリアランスの変化は、一般的に、粘液溶解/粘液調節薬(mucoregulatory drug)を去痰薬とともに使用して処置される。粘液溶解/粘液調節薬は、粘液分泌過多に対して、及び産生された粘液の特徴に対して作用し、気道に関する炎症性疾患、感染又はアレルギーを処置する場合に、対症薬及びアジュバント薬として使用される。粘液溶解/粘液調節薬は、気管支分泌物の化学的/物理的特性を修正し、その喀痰を促進し、その産生を減少させることが可能である。粘液の過剰産生及びその特性の変更(例えば粘度の増大)が、系に気道をきれいにするために咳嗽反射を用いることを余儀なくさせる閉塞性の症状を発生させ得ることを考えると、粘液の分泌物に対して作用する薬物は、咳の管理においても積極的な役割を担う。
【０００４】
粘液溶解/粘液調節薬には、それらの作用機序に依存して2つの種類が存在する。
-  既に形成された若しくは気道に存在する粘液に作用することが可能な薬物である、直接作用する又は流動化する粘液溶解/粘液調節薬、例えば粘液ポリマーを分割する化合物(例えばN-アセチルシステイン);
-  粘液分泌細胞による粘液の産生に作用することが可能な、間接的に作用する粘液溶解/粘液調節薬。これらは、粘液の分泌及び特徴を修正するか(例えばソブレロール及びカルボシステイン)、又は粘液の粘着性を修正する(例えばアンブロキソール及びブロムヘキシン)。
【０００５】
現在市場で入手可能な粘液分泌過多及びそれらに関連する疾患、症状又は障害の処置のための薬物及び他の医療は、多くの場合有効でないか、又は部分的にのみ有効である。更に、いくつかの先行技術の製品は、有害作用、例えば味覚障害、腸障害、悪心、消化不良、嘔吐、口内乾燥、腹痛、偶に蕁麻疹、皮疹、紅斑、皮膚炎、眩暈、呼吸困難、血管浮腫を引き起こすことがある。
【０００６】
更に、現在市場で入手可能な粘液分泌過多の処置のための薬物及び他の医療の大半は、溶液又は懸濁液の形態である。前記溶液又は懸濁液が吸入を通して肺へと投与される場合、ネブライザーを使用することとなる。これらの装置は、溶液及び懸濁液を希薄スプレー(thin spray)の形態で分配し、一般的に、対象が希薄スプレーを口又は鼻を通して吸入することができるように、フェイスマスクが取り付けられている。しかし、ネブライザーは大きく、一般的に据え置き型の装置である傾向を有し、したがって、本発明の事例におけるような医薬品の容易かつ簡便な投与には適していない。
【０００７】
ネブライザーの使用に関連する更なる課題には、対象に実際に分配される用量に対して正確な情報を得ることの困難さがある。医薬品を投与する場合には、精密さ、再現性及び有効性も一般的に欠けており、このことは所望の治療効果の達成を保証するために投与量を増大させる必要をもたらし、これは結果として薬物の浪費及び有害作用のより高いリスクを伴う。
【０００８】
前記薬物が吸入投与のための希薄粉末の形態である場合、これらは分配装置を使用して投与されなければならない。現在市場で入手可能な分配装置は、薬物の有効な投与を常には保証せず、これらは多くの場合、扱い及び起動が困難である。
【０００９】
加えて、乾燥粉末の形態の組成物の気道への送達は、いくつかの欠点を示すことが既知である。吸入装置は、肺の最も深い部分における有意な割合を含む、肺へと噴出される最大可能な割合の活性な粒子を提供するべきである。よって、下気道又は肺の深部に送達される、活性な粒子の割合を増大させることが可能である乾燥粉末組成物。
【００１０】
使用される乾燥粉末吸入器の種類は、活性な粒子の気道への放出の有効性に影響を与えるであろう。更に、粉末の化学的/物理的特性は、活性粒子の放出及び気道中の沈着部位に対する有効性及び再現性の両方に影響を及ぼす。
【００１１】
よって、粘液分泌過多(気管支粘液)及びそれらに関連する疾患、症状又は障害の適切な処置に対する、社会からの高い需要が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Staniforthら、J. Pharm. Pharmacol.、34巻、700〜706頁、1982年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明が対処及び解決する技術的課題は、現在解決されていない先行技術の欠点、特に無効性及び/又は有害作用の存在及び/又は投与の負荷に関して克服することが可能な、粘液分泌過多並びに前記粘液分泌過多に関連する疾患、症状及び/又は障害の有効な治療的及び非治療的処置についての妥当な解決法を提供することにある。
【００１４】
更に、本発明が対処及び解決する技術的課題は、吸入投与に好適であり、使用前に良好な流動性、活性剤の分布の良好な均一性、適切な化学的及び物理的安定性を有し、凝集する傾向を有さず、したがって扱い及び投与が容易である、活性剤として乾燥粉末の形態の粘液溶解薬を含む、新規の組成物を提供することにある。
【００１５】
加えて、本発明が対処及び解決する技術的課題には、乾燥粉末の形態の新規の組成物、並びに良好な、呼吸に適した画分を創出すること及び正確な治療的活性用量の活性成分を提供することが可能な、その吸入投与のための装置の両方を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これらの技術的課題を克服するために、本発明は、粘液溶解薬(活性剤)、好ましくはN-アセチルシステイン、及び任意選択で、経口吸引を用いた吸入経路を通した粉末、好ましくは乾燥粉末の形態の前記組成物の投与を促進する他の構成成分(第1の及び/又は第2の支持剤)を含む、経口吸引を用いた吸入投与に好適な、粉末、好ましくは乾燥粉末の形態の組成物を提供する。そのような組成物は、病的対象及び(まだ病的と定義されていない)健康な対象の両方において、粘液分泌過多及び前記粘液分泌過多に関連する疾患、症状又は障害を有効且つ速やかに処置することを可能とする。加えて、前記組成物は、先行技術の処置において存在する有害作用を有さず、吸入経路を通して投与することが容易であり、調製が容易であり、費用対効果が良い。
【００１７】
更に、本発明は、使用が容易であり、対象の治療へのアドヒアランスを改善させ、本発明の組成物、及び、よって、その中に含まれる活性成分の投与について最適な能力を有する、吸入、好ましくは経口吸引を通して作動される吸入のための、本発明による粉末形態の組成物を投与するための装置を提供する。
【００１８】
以降の詳細な説明から明らかになるであろうこれらの及び他の目的は、添付の特許請求の範囲において主張されている技術的特徴に起因して、本発明の組成物により達成される。
【００１９】
集中的な調査及び開発の結果、出願人は、経口吸引を用いた吸入経路を通した本発明による組成物の投与が、粘液分泌過多並びに前記粘液分泌過多に関連する疾患、症状及び/又は障害を有効且つ速やかに処置することが可能であることを見出した。
【００２０】
更に、集中的な調査及び開発の結果、出願人は、好ましくは経口吸引を用いた経口吸入を通した、粉末形態の本発明の組成物の投与のための、本発明の分配装置の使用が、本発明の組成物、及び、よって、その中に含まれる活性成分の投与を改善することを見出した。
【００２１】
更に、前記装置は使用が容易であり、したがって、対象の治療へのアドヒアランスを改善する。
【００２２】
組成物の前記治療的及び非治療的な薬物学的処置活性は、組成物中に存在する粘液溶解薬、例えばN-アセチルシステイン、粘液溶解薬の他に組成物中に存在する場合、吸入経路を通したその投与のための最適な粉末を得ることを可能とする更なる構成成分、及び粉末形態の本発明の組成物が経口吸引を通し呼吸器系へ投与されることを用いた分配装置に起因する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】嚢胞性繊維症に罹患している対象から、生理食塩水溶液を使用した又は本発明による組成物1〜4を使用した粘液の処置の前後に回収した粘液の粘度平均値(ETA:37℃でmPa.sで測定した粘度平均値)を示すグラフである。
【図２】嚢胞性繊維症に罹患している対象から、生理食塩水溶液を使用した又は本発明による組成物5〜12を使用した粘液の処置の前後に回収した粘液の粘度平均値(ETA:37℃でmPa.sで測定した粘度平均値)を示すグラフである。
【図３】本発明の単用量再充填可能装置を示す図である。
【図４】ローダーがカプセルの形態である、本発明の単用量再充填可能装置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の目的を構成するものは、(i)粘液溶解薬(本発明の組成物の活性成分)を含む又は代替的にそれからなる混合物M(手短には、本発明の混合物又は混合物)、並びに任意選択で(ii)少なくとも1つの許容される薬学的又は食品グレードの添加剤及び/又は賦形剤を含む、経口吸入を通した投与に好適な粉末(乾燥粉末)の形態の組成物(手短には、本発明の組成物又は組成物)である。
【００２５】
好ましい一実施形態では、前記粘液溶解薬は、N-アセチルシステイン又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩、例えばN-アセチルシステインのL-リジン塩(NAL)である。
【００２６】
N-アセチルシステイン(IUPAC名  2R-アセトアミド-3-スルファニルプロパン酸、CAS 616-91-1)は、酸化防止活性及び粘液溶解活性を有する、システインアミノ酸のN-アセチレートの誘導体である。酸化防止剤は、他の物質の酸化を遅らせる又は予防する物質である。粘液溶解薬は、呼吸器系により分泌された粘液をより流動性にし、気管支及び気管による粘液の排出作用を促進する物質である。呼吸器系の分泌物の粘度及び弾性の主要な決定要素は、フコムチン及びIgG免疫グロブリンであることが既知である。N-アセチルシステインは、特にタンパク質中の硫黄架橋を分割する能力を特徴とし、粘液の場合、N-アセチルシステインはムコタンパク質複合体(糖タンパク質凝集体)をより小さな単位へと解重合し、より低い粘度をもたらし、粘液の及び粘膿性の分泌作用に対する重要な粘液溶解及び流動化作用を働かせる。
【００２７】
一実施形態では、前記(i)混合物Mは、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩(例えばNAL)の他に、ラクトース、デキストラン、マンニトール及びそれらの混合物、好ましくはラクトースを含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択される第1の支持剤も含む。
【００２８】
好ましくは、前記(i)混合物Mは、N-アセチルシステイン及びラクトースを含む。
【００２９】
ラクトース(IUPAC名  β-D-ガラクトピラノシル(1→4)D-グルコピラノース、CAS 63-42-3)は、二糖であり、右旋性の還元糖である。ラクトース分子は、グリコシド結合(アセタール)β(1-4)により連結するD-ガラクトース及びD-グルコース分子からなる。グルコース単位のアルデヒド基は、ラクトースの還元特性の原因となる。ラクトースは、呼吸活性化、乱流及び小気道中の薬物の分散後にブリスターが空になった際の有効性を改善するために、本発明の吸入粉末に添加される。ラクトース粒子は、それらが呼吸器系の深部へと侵入できないような粒子径(>50μm)を有し、したがって、ラクトースの大半は、嚥下された後に胃へと移動する前に中咽頭に定着する。
【００３０】
一実施形態では、前記(i)混合物Mは、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩、及び任意選択でラクトース、デキストラン、マンニトール、及びそれらの混合物を含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択される前記第1の支持剤の他に、第2の支持剤も含み、前記第2の薬剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム(sodium stearoyl lactylate)及びそれらの混合物、より好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択されるステアリン酸金属塩(stearate metal)又はその誘導体である。
【００３１】
よって、(i)混合物Mは、前記第2の支持剤を、前記第1の支持剤に対する代替物として、又は前記第1の支持剤の存在下で含んでもよい。
【００３２】
一実施形態では、前記(i)混合物Mは、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩、及びラクトースの他に、ステアリン酸マグネシウムも含む。
【００３３】
好ましくは、前記(i)混合物Mは、N-アセチルシステイン、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３４】
或いは、前記(i)混合物Mは、ラクトースの非存在下で、N-アセチルシステイン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】
ステアリン酸マグネシウム(IUPAC名  オクタデカン酸マグネシウム、CAS 557-04-0)は、製薬業において、粉末又は顆粒と加工設備の金属壁との間の脱離を促進するために、組成物の固体、好ましくは錠剤の調製における滑沢剤として使用される。
【００３６】
好ましい一実施形態では、前記(i)混合物Mは、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩の他に、ヒアルロン酸又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩も含む。
【００３７】
一実施形態では、前記(i)混合物Mは、前記粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩、ヒアルロン酸又はその塩及び前記第1の支持剤、好ましくはラクトースを含む。
【００３８】
一実施形態では、前記(i)混合物Mは、前記粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩、ヒアルロン酸又はその塩及び前記第2の支持剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３９】
一実施形態では、前記(i)混合物Mは、前記粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩、ヒアルロン酸又はその塩及び前記第1の支持剤、好ましくはラクトース、及び前記第2の支持剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４０】
好ましい一実施形態では、前記(i)混合物Mは、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩、ラクトース及び/又はステアリン酸マグネシウムの他に、ヒアルロン酸又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩も含む。
【００４１】
前記粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステインと合わせた本発明の組成物中のヒアルロン酸の存在は、粘液溶解薬の粘液溶解の有効性(粘液の過剰産生に罹患している対象についての粘液の粘度の減少及び粘液の喀痰/排除の容易さ)を高める。よって、本発明の組成物では、低い%の粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステインを使用することが可能である。
【００４２】
本発明の文脈において、ヒアルロン酸塩という表現は、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの塩を示すために使用され、好ましくは、ヒアルロン酸塩はナトリウム塩(ヒアルロン酸ナトリウム)である。
【００４３】
ヒアルロン酸(CAS 9004-61-9)は、非硫酸化グリコサミノグリカンであり、タンパク質コアを有しない。ヒアルロン酸及びその塩は、高分子である。特に、ヒアルロン酸及びその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムは、本発明の文脈において、好ましくは20kDaと4000kDaとの間に含まれ、好ましくは50kDaと1500kDaとの間に含まれ、なおより好ましくは150kDaと1000kDaとの間に含まれる、平均分子量を有する。
【００４４】
一実施形態では、本発明の組成物は、混合物Mの総重量に対して50%と95%との間、好ましくは55%と90%との間、より好ましくは60%と85%との間の範囲に含まれる重量による濃度(%)の粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩;及び存在する場合、混合物Mの総重量に対して5%(又はステアリン酸マグネシウムが存在する場合4,9%)と40%との間、好ましくは10%と35%との間、より好ましくは15%と30%との間の範囲に含まれる重量による濃度(%)のラクトース;及び存在する場合、混合物Mの総重量に対して0.1%と20%との間、好ましくは0.5%と15%との間、より好ましくは1%と10%との間の範囲に含まれる重量による濃度(%)のステアリン酸マグネシウムを含む又は代替的にそれらからなる、前記(i)混合物Mを含む。
【００４５】
代わりの一実施形態では、本発明の組成物は、混合物Mの総重量に対して0.1%と60%との間、好ましくは5%と50%との間、より好ましくは10%と40%との間の範囲に含まれる重量%のN-アセチルシステイン(それ自体又は塩の形態で存在する)を含む又は代替的にそれからなる前記(i)混合物Mを含む。
【００４６】
代わりの一実施形態では、本発明の組成物は、混合物Mの総重量に対して0.1%と60%との間、好ましくは5%と50%との間、より好ましくは10%と40%との間の範囲に含まれる重量%のN-アセチルシステイン(それ自体又は塩の形態で存在する);及び混合物Mの総重量に対して40%と90%との間、好ましくは50%と80%との間、より好ましくは60%と80%との間の範囲に含まれる重量%のヒアルロン酸(それ自体又は塩の形態で存在する)を含む又は代替的にそれからなる前記(i)混合物Mを含む。
【００４７】
更に好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、混合物Mの総重量に対して0.1%と58%との間、好ましくは5%と50%との間、より好ましくは10%と40%との間の範囲に含まれる重量%のN-アセチルシステイン(それ自体又は塩の形態で存在する);及び混合物Mの総重量に対して40%と90%との間、好ましくは50%と80%との間、より好ましくは60%と80%との間の範囲に含まれる重量%のヒアルロン酸(それ自体又は塩の形態で存在する);及び存在する場合、混合物Mの総重量に対して2%と35%との間、好ましくは10%と30%との間、より好ましくは15%と25%との間の範囲に含まれる重量%の第1の支持剤、好ましくはラクトース、又は第2の支持剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む又は代替的にそれらからなる、前記(i)混合物Mを含む。
【００４８】
更に好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、混合物Mの総重量に対して0.1%と50%との間、好ましくは5%と50%との間、より好ましくは10%と40%との間の範囲に含まれる重量%のN-アセチルシステイン(それ自体又は塩の形態で存在する);及び混合物Mの総重量に対して40%と90%との間、好ましくは50%と80%との間、より好ましくは60%と80%との間の範囲に含まれる重量%のヒアルロン酸(それ自体又は塩の形態で存在する);並びに存在する場合、混合物Mの総重量に対して10%と40%との間、好ましくは15%と35%との間、より好ましくは20%と30%との間の範囲に含まれる重量%の第1の支持剤、好ましくはラクトース、及び第2の支持剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む又は代替的にそれらからなる、前記(i)混合物Mを含む。
【００４９】
本発明の混合物Mの重量%の例を、Table 1(表1)及びTable 4(表4)に示す。
【００５０】
本発明の組成物は、前記組成物を粉末、好ましくは乾燥粉末の形態で有し、組成物を経口吸入経路を通して投与するのに好適なものとするような粒子径(平均粒子径)を有する、粉末、好ましくは乾燥粉末の形態である。好ましくは、粉末形態(乾燥粉末)の本発明の組成物は、1μmと200μmとの間、好ましくは1μmと100μmとの間、より好ましくは1μmと50μmとの間の範囲に含まれる粒子径(平均粒子径)を有する。
【００５１】
好ましい一実施形態では、粉末形態の本発明の組成物は、NAC、並びに任意選択で、前記第1の支持剤及び第2の支持剤及び/又はヒアルロン酸若しくはその塩、0.1μmと10μmとの間、好ましくは0,5μmと5μmとの間、より好ましくは1μmと5μmとの間の範囲に含まれる平均粒子径を含む、粉末形態の本発明の組成物。
【００５２】
本発明の文脈において、「平均粒子径」という表現は、組成物の全ての構成成分を含む粒子、例えば実施形態によれば、NAC、又はNAC及びHA、又はNAC及びHA及びラクトース、又はNAC及びHA及びステアリン酸マグネシウムを含む粒子の径を指す。
【００５３】
粉末粒子は、主に吸入可能及び呼吸可能なものに分類することができる。吸入性画分(inhalable fraction)は、その寸法がヒトの呼吸器系との相互作用を決定するものである様々な径(一般的に10ミクロンと100ミクロンとの間に含まれる)の粒子の懸濁液により示される。
【００５４】
吸入性画分は、呼吸動作に起因して、肺の非線毛性部(肺胞領域)に到達するような顆粒径クラス(一般的に<4ミクロン)を有する粒子の懸濁液により示される。
【００５５】
本発明の文脈において、「乾燥粉末」という表現は、低い水分含有量(水)を有する粉末、例えば粉末の総重量に対して0.01重量%と10重量%との間、好ましくは0.1%と5%との間、より好ましくは0.1%と3%との間の範囲に含まれる含有量を有する粉末を示すために使用される。
【００５６】
本発明の組成物は、任意選択で前記第1の支持剤、好ましくはラクトースに加えて、並びに存在する場合、前記第2の支持剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、及び/又はヒアルロン酸若しくはその塩に加えて、更なる(ii)薬学的又は食品グレードの添加剤及び/又は賦形剤、すなわち、治療的活性を有しない薬学的又は食品用途に好適な物質。本発明の文脈において、薬学的又は食品用途に許容される成分は、当業者に既知の全ての補助物質、例えば非限定的な例として、希釈剤、溶剤(水、グリセリン、エチルアルコールを含む)、可溶化剤、増粘剤、甘味剤、香味料、染料、滑沢剤、界面活性剤、抗菌剤、酸化防止剤、保存剤、pH安定化緩衝剤(pH stabilisation buffer)及びそれらの混合物を含む。
【００５７】
本発明による組成物は、上述の(i)混合物Mの構成成分(例えば粘液溶解薬(NAC又はその塩、並びに任意選択で、第1の及び第2の支持剤、及び/又はヒアルロン酸若しくはその塩)、及び任意選択で、更なる(ii)添加剤及び/又は賦形剤の他に、更なる活性成分、例えば方法又は非限定的な例により、抗炎症剤、酸化防止剤、抗菌剤、消毒剤、血管収縮薬、プロバイオティクス、薬用植物の抽出物、ビタミン、無機塩、更なる粘液溶解薬及び呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーの処置のための一般的な製品も含み得る。
【００５８】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、単一の構成成分の機械的混合のための方法を使用して調製される。
【００５９】
代わりの一実施形態では、本発明の組成物は、噴霧乾燥法を使用して調製される。本発明の組成物は、医薬組成物、栄養補給組成物、特別な医療目的のための栄養補助製品若しくは食品、又は医療デバイス組成物とすることができる。
【００６０】
「医療デバイス」という表現は、本発明の文脈において、1997年2月24日付のイタリア政令第46号で定められた又は新しい医療デバイス規則(UE)2017/745(MDR)に従った意味に従って使用され、すなわち、ヒトにおける疾患の診断、予防、管理、治療又は減弱のために使用されると製造者により指定された、単独で又は組み合わされて使用される物質又は他の製品であり、薬学的又は免疫学的方法を使用しても、代謝処理を使用しても、医療デバイスが指定されたヒトの身体における主な作用を果たさないが、その機能をそのような方法により共補助することができる、製品を示す。
【００６１】
本発明の目的を構成するものは、医薬としての使用のための、上記で定義されたような本発明の組成物(例えば、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩、並びに任意選択で、第1の及び/若しくは第2の支持剤、例えばラクトース及びステアリン酸マグネシウム、及び/又はヒアルロン酸若しくはその塩を含む)である。
【００６２】
更に、本発明の目的を構成するものは、必要とする対象における粘液分泌過多並びに前記粘液分泌過多に関連する疾患、症状及び/又は障害の予防的及び/又は治療的処置のための方法における使用のための、上記で定義されたような本発明の組成物(例えば、粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩、並びに任意選択で、第1の及び/若しくは第2の支持剤、例えばラクトース及びステアリン酸マグネシウム、及び/又はヒアルロン酸若しくはその塩を含む)であり、好ましくは使用のための前記組成物は、対象による吸引動作により起動される経口吸入を通して投与される。
【００６３】
一実施形態では、本発明の組成物は、粘液分泌過多に関連する呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーの処置のための方法における使用のためのものである。好ましくは、呼吸器系の前記炎症又は感染又はアレルギーは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、百日咳、肺炎、胸膜炎、細気管支炎、感冒(cold)、副鼻腔炎、鼻炎、気管炎、咽頭炎、喉頭炎、喉頭蓋炎及び気管支拡張症を含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択される。
【００６４】
更に、本発明の目的を構成するものは、必要とする対象への、粉末形態、好ましくは乾燥粉末の本発明の組成物の、経口吸入経路を通した投与のための分配装置(手短には、本発明の装置又は単純に装置)であって、対象により経口吸引を通して作動された場合に有効量(事前に決定された有効量)の本発明の組成物を放出する、前記分配装置(手短には、本発明の装置又は本発明の分配装置)である。
【００６５】
本発明の分配装置は、対象により経口吸引を通して作動された場合に有効量の本発明の組成物を放出する、噴射剤を有しない最新式の吸入器である。
【００６６】
本発明の文脈において、「経口吸引」又は「経口吸引動作」という表現は、本発明の装置が事前に決定された用量の粉末形態の本発明の組成物を本分配装置中に分配することを可能とするような力の強度で、対象が口を使用して単一の動作で吸入又は吐出すること(1回の吸引動作)を示すために使用される。
【００６７】
対象による経口吸引動作を用いて本発明の装置により分配することができる、前記事前に決定された用量の本発明の組成物は、対象の年齢、対処の身体サイズ(Kgの数値)及び処置されている疾患又は障害の種類に従って変動し得る。
【００６８】
好ましくは、本発明の装置は、1回のみの経口吸引動作を用いて、10mgと70mgとの間、好ましくは20mgと50mgとの間、より好ましくは35mgと40mgとの間の範囲に含まれる乾燥粉末形態の本発明の組成物の用量の分配を可能とする。
【００６９】
或いは、10mgと70mgとの間、好ましくは20mgの間、50mg、より好ましくは35mgと40mgとの間の範囲に含まれる乾燥粉末形態の本発明の組成物の前記用量は、本発明の装置により、nの数の経口吸引を用いて分配することができ、nは2と4との間の変数、好ましくは2である。
【００７０】
更に、前記対象に必要とされる本発明の組成物の1日摂取量を達成する目的で、本発明の装置により対象の1回又は複数回の経口吸引動作を通して分配される前記事前に決定された用量の投与は、1日1回のみで実行することができ、又は1日あたり2回又は3回又は4回又は5回又は6回繰り返すことができる。
【００７１】
本発明の分配装置は、使い捨て可能又は再充填可能型とすることができる。好ましい一実施形態では、本発明の装置は、単用量又は複数用量を有する可能性を有する、再充填可能なものである。
【００７２】
本発明の装置は、再充填可能である場合、単用量又は複数用量型とすることができ、分配装置は、複数用量である場合、投薬指示器(dosing indicator)を含有し得る。好ましい一実施形態では、本発明の分配装置は、使い捨て可能な単用量型である。
【００７３】
経口吸入経路を通した乾燥粉末の投与のための本発明の分配装置であって、
-  本発明の実施形態のいずれか1つによる乾燥粉末の形態の組成物を含む粉末を含有するための区画、
-  第1の端部が粉末含有区画と直接又は間接的に接続され、第2の端部が、対象が経口吸引動作を実行することを可能とする、吸引チャネル、及び任意選択で、
-  単用量又は複数用量で、粉末形態の本発明の組成物を含有する、ローダーを含有するための区画
を含み、
前記投与を必要とする対象による経口吸引動作に続き、前記組成物の用量を分配するように構築されている、装置。
【００７４】
本発明の装置が再充填可能である場合、本発明の組成物は、本発明の組成物を含むローダーを使用して粉末含有区画へと装填され、前記ローダーは、単用量ローダー(例えばカプセル若しくはサシェ)又は複数用量ローダー、好ましくは単用量ローダーとすることができる。更に、ローダーは、本発明の装置の内側(内部ローダー)又は本発明の装置の外側(外部ローダー)とすることができる。
【００７５】
再充填可能装置の一実施形態では、前記ローダーは、装置中に収容されていない外部ローダーであり、装置は、単用量の前記組成物の外部ローダー(単用量又は複数用量)から粉末含有区画への直接移動を可能とするように構築される(直接装填再充填可能装置(direct loading refillable device))。例えば、前記単用量の外部ローダーは、乾燥粉末の形態の本発明の組成物を含有するサシェである。
【００７６】
再充填可能装置の代わりの一実施形態では、前記ローダーは、装置中のローダー含有区画中に収容されている内部ローダーであり、装置は、内部ローダーの開口を引き起こす圧力を装置に対して作動させることによるか(間接装填再充填可能装置(indirect loading refillable device))、又は、代替的には、圧力を内部ローダーに対して作動させることにより、単用量の前記組成物の内部ローダー(単用量又は複数用量)から粉末含有区画への間接的な移動を可能とするように構築される。例えば、単用量の前記内部ローダーは、乾燥粉末の形態の本発明の組成物を含有するカプセル、例えば可撓性の材料で作製されたカプセル、例えばアルミニウムカプセルである。
【００７７】
「単用量」「再充填可能」分配装置という表現は、本発明の文脈において、単用量の本発明の組成物が、分配装置から分離された又は分離可能な単用量容器(例えばサシェ又はカプセル)中に含有されることを示すために使用される。前記単用量の本発明の組成物は、分配装置中の単用量容器から粉末含有区画中に移され、最終的に、前記単用量の本発明の組成物は、分配装置により対象へと、対象による経口吸引を通して(例えば1回又は複数回の吸引動作を用いて)分配される。「単用量」分配装置の利点は、対象が1回量を超えて服用する危険を冒すことがなく、よって最大の安全性を保証するという事実にある。
【００７８】
「複数用量」「再充填可能」分配装置という表現は、本発明の文脈において、複数用量の粉末形態の本発明の組成物が、分配装置から分離された又は分離可能な複数用量容器中に含有されることを示すために使用される。そのような複数用量容器は、定義された数の本発明の組成物の用量を含有し、前記定義された数の用量を分配する前に本発明の分配装置中(ローダー含有区画中)へと挿入される。続いて、単用量の本発明の組成物は、例えば装置に対する又は装置中へと挿入された複数用量容器に対する対象による圧力(例えば、対象の手により装置の一部に対して又は複数用量容器に対してかけられ、分配される単用量の組成物を特別な粉末含有区画中へと装填する圧力)を用いて、前記複数用量容器から粉末含有区画中の分配装置中へと移される(間接複数用量再充填可能分配装置)。最終的に、分配装置中(ローダー含有区画中)へと装填された単用量の本発明の組成物は、分配装置により対象へと、対象による経口吸引を通して(例えば1回又は複数回の吸引動作を用いて)分配される。
【００７９】
本発明の分配装置は、単用量再充填可能型である場合、(外部ローダーを有する)「直接装填」型とするか、又は(内部ローダーを有する)「間接装填型」とすることができる。
【００８０】
一実施形態では、本発明の分配装置は、粉末(乾燥粉末)が装置(内部容器)中に含有され、対象により押された際に分配装置中(粉末含有区画中)へと放出される、間接装填単用量再充填可能型である。
【００８１】
代わりの一実施形態では、本発明の分配装置は、直接装填単用量再充填可能型である。
【００８２】
「直接装填」「単用量」「再充填可能」装置という表現は、本発明の文脈において、単用量の本発明の組成物が、装置から分離された単用量容器(外部容器)、例えばサシェ中に含有されることを示すために使用される。単用量の本発明の組成物は、分配前に、例えば対象による単用量容器(例えばサシェ)の開口及び粉末形態の本発明の組成物の単用量容器から分配装置、より正確には粉末含有区画への直接移動を用いて、単用量容器から本発明の分配装置(粉末含有区画中)へと直接移動される。最終的に、本発明の組成物は、分配装置により対象へと、対象による経口吸引を通して(例えば1回又は複数回の吸引動作を用いて)分配される。
【００８３】
「間接装填」「単用量」「再充填可能」装置という表現は、本発明の文脈において、単用量の本発明の組成物が、装置から分離された単用量容器、例えばカプセル中に含有されることを示すために使用される。本発明の組成物を含有するそのような容器は、分配前に、分配装置中(ローダー含有区画中)へと挿入される。開口は、続いて、組成物が分配装置中へと、より正確には粉末含有区画中へと放出されるように、例えば圧力を対象により分配装置に対してかけることにより、前記単用量容器中に創出される。最終的に、単用量の本発明の組成物は、分配装置により対象へと、対象による経口吸引を通して(例えば1回又は複数回の吸引動作を用いて)分配される。
【００８４】
本発明の分配装置は、経時的に耐久性である粉末雲(powder cloud)の形態の本発明の組成物の分配を可能とし、より有効な吸入並びに呼吸器系中の組成物中に含まれる活性成分の均一且つ最適な分布を保証し、治療的効果に関して利益をもたらす。
【００８５】
本発明の目的を構成するものは、必要とする対象における粘液分泌過多及び前記粘液分泌過多に関連する障害、例えば呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーの処置のための方法であって、吸入経路を通した、対象による本発明の分配装置を使用した経口吸引を用いた、上記で定義されたような本発明の組成物の投与を提供する、方法である。
【００８６】
本発明の目的を構成するものは、必要とする対象における粘液分泌過多及び前記粘液分泌過多に関連する障害の非治療的処置のための、上記で定義されたような本発明の組成物の非治療的使用であって、吸入経路を通した、本発明の分配装置を使用した経口吸引を用いた、上記で定義されたような前記組成物の投与を提供する、非治療的使用である。
【００８７】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物の非治療的使用は、前記粘液分泌過多に関連する障害、例えば呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーの非治療的処置のためのものである。
【００８８】
好ましくは、呼吸器系の前記炎症又は感染又はアレルギーは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、百日咳、肺炎、胸膜炎、細気管支炎、感冒、副鼻腔炎、鼻炎、気管炎、咽頭炎、喉頭炎、喉頭蓋炎及び気管支拡張症を含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択される。
【００８９】
更に、本発明の目的を構成するものは、必要とする対象への、粉末形態、好ましくは乾燥粉末の本発明の組成物の、経口吸入経路を通した投与のための前記分配装置(手短には、単純に装置の本発明の装置)の使用であって、前記分配装置(手短には、本発明の装置又は本発明の分配装置)が対象により経口吸引を通して作動された場合に有効量(事前に決定された有効量)の本発明の組成物を放出する、使用である。
【００９０】
最終的に、本発明の目的を構成するものは、(a)本発明の実施形態のいずれか1つによる本発明の組成物、(b)必要とする対象へ本発明の組成物を投与するための本発明による分配装置、(c)(b)分配装置を用いた本発明の組成物を投与するための指示、並びに任意選択で、(d)本発明の組成物と同一及び/又は異なる摂取形態であり得る更なる活性成分を含む、キットである。
【００９１】
「処置方法」という表現は、本発明の文脈において、病理又は疾患及びその症状若しくは障害を排除、減少/低減又は予防する目的での、物質若しくは物質の混合物又はそれらの組合せの投与を含む動作を示すために使用される。
【００９２】
別段の定めがない限り、組成物が1つ又は複数の構成成分又は物質を「含む」という指示は、特に示されているものの他に、他の構成成分又は物質が存在し得ることを意味する。
【００９３】
以下に概説される実験部において例示されているように、N-アセチルシステインを、単独で、又はヒアルロン酸及び/若しくはラクトース及び/若しくはステアリン酸マグネシウムと組み合わせて含む、粉末形態、好ましくは乾燥粉末の、経口吸引を用いた吸入のための本発明の組成物は、粘液分泌過多(又は気管支粘液)及び前記気管支粘液分泌過多に関連する呼吸器系の様々な疾患、症状又は障害の治療的及び非治療的処置に有効である。
【００９４】
加えて、投与を受ける対象の吸引により作動される本発明の分配装置を用いた本発明の組成物の投与は、有効量の投与及び本発明の組成物の最大の本来備わっている有効性を起動するようなものである。
【００９５】
本発明において定義された実施形態のいずれか1つによる本発明の組成物は、使用前に良好な流動性、活性成分(粘液溶解薬、N-アセチルシステイン)の分布の良好な均一性、並びに適切な化学的及び物理的安定性を示す。
【００９６】
更に、本発明の組成物は、組成物が投与される対象による単一の吸引動作を用いて作動される本発明の吸入装置を使用して吸入される場合、良好な吸入性画分及び正確な治療的活性用量の活性成分(粘液溶解薬、N-アセチルシステイン又はその塩)を創出する。
【００９７】
「良好な流動性」という表現は、調製方法中に容易に扱うことができ、本発明の装置を使用して対象の吸引動作を用いて投与される場合、治療的有効量の正確且つ再現性のある投与を保証することが可能である組成物を指す。流動特性は、Carrの指数を測定することにより評価することができ、25未満のCarrの指数は、通常、良好な流動特性を示すために使用される。
【００９８】
「分布均一性」という表現は、混合する場合、標準偏差(RSD)として表される活性成分の含有量の均一性が5%未満である組成物を指す。
【００９９】
「化学的に安定な」という表現は、「安定性試験ガイドライン(Stability testing of new active substances(and medicinal products))」と称されるICH Q1Aガイドラインに適合する製剤を指す。
【０１００】
「物理的に安定な」という表現は、本発明の組成物の乾燥粉末粒子のいくつかの構成成分が存在する場合、これらの構成成分が乾燥粉末を調製するための方法中及び/又は組成物の調製と使用との間に含まれる時間にわたり実質的に分離しない製剤を指す。
【０１０１】
分離の傾向は、全体的に参照として本明細書に組み込まれるStaniforthら、J. Pharm. Pharmacol.、34巻、700〜706頁、1982年に従って評価することができ、標準偏差(RSD)として表される試験後の乾燥粉末組成物中の活性成分の分布が試験前の組成物のものに対して有意に変化しない場合、許容されると考えられる。
【０１０２】
「吸入性画分」という表現は、対象における肺(深い領域)に到達する、活性成分(粘液溶解薬、N-アセチルシステイン又はその塩)の粒子のパーセンテージの指数を示す。吸入性画分は、細粒分(FPF)とも称され、適切なインビトロの器具、例えばマルチステージカスケードインパクター又はマルチステージリキッドインピンジャー(MLSI)を一般的な薬局方に示されている手順に従って使用して評価される。FPFは、分配された用量と微粒子の質量(微粒子用量、手短にはFPD)との比から算出される。30%を超える吸入性画分は、良好な吸入性能の指標である。
【０１０３】
「正確な治療的活性用量の活性成分」という表現は、平均の分配された1日摂取量と平均の吐き出された用量との間の変動が15%と等しいか又はそれ未満である、好ましくは10%未満である組成物を指す。
【０１０４】
本発明の文脈において、「活性剤」及び「活性成分」という表現は同義語であり、これらは粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン及び許容される薬学的又は食品グレードを指す。
【０１０５】
本発明の実施形態(Frnr)を以下に示す。
【０１０６】
FR1.経口吸入のための、好ましくは経口吸引のための乾燥粉末形態の組成物であって、
(i)粘液溶解薬を含む又は代替的にそれからなる混合物M、並びに任意選択で
(ii)少なくとも1つの許容される薬学的又は食品グレードの添加剤及び/又は賦形剤
を含む、組成物。
【０１０７】
FR2.前記粘液溶解薬が、N-アセチルシステイン又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩である、FR1に記載の組成物。
【０１０８】
FR3.前記(i)混合物Mがラクトースを更に含む、FR1又はFR2に記載の組成物。
【０１０９】
FR4.前記(i)混合物Mがステアリン酸マグネシウムを更に含む、FR1からFR3のいずれか1つに記載の組成物。
【０１１０】
FR5.前記(i)混合物Mが、ヒアルロン酸又は許容される薬学的若しくは食品グレードのその塩を更に含む、FR1からFR4のいずれか1つに記載の組成物。
【０１１１】
FR6.(i)混合物Mが、混合物Mの総重量に対して50%と95%との間、好ましくは55%と90%との間、より好ましくは60%と85%との間の範囲に含まれる重量による濃度の粘液溶解薬、好ましくはN-アセチルシステイン又はその塩;混合物の総重量に対して5%と40%との間、好ましくは10%と35%との間、より好ましくは15%と30%との間の範囲に含まれる重量による濃度のラクトース;及び存在する場合、混合物の総重量に対して0.1%と20%との間、好ましくは0.5%と15%との間、より好ましくは1%と10%との間の範囲に含まれる重量による濃度のステアリン酸マグネシウムを含む又は代替的にそれらからなる、FR1からFR5のいずれか1つに記載の組成物。
【０１１２】
FR7.前記組成物が、必要とする対象における粘液分泌過多並びに前記粘液分泌過多に関連する疾患、症状及び/又は障害の予防的及び/又は治療的処置のための方法における使用のためのものである、FR1からFR6のいずれか1つに記載の組成物。
【０１１３】
FR8.記粘液分泌過多に関連する前記疾患、症状及び/又は障害が、呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーであり、好ましくは前記呼吸器系の炎症又は感染又はアレルギーが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、百日咳、肺炎、胸膜炎、細気管支炎、感冒、副鼻腔炎、鼻炎、気管炎、咽頭炎、喉頭炎、喉頭蓋炎及び気管支拡張症を含む又は代替的にそれらからなる群の中から選択される、FR7に記載の使用のための組成物。
【０１１４】
FR9.必要とする対象への、FR1からFR6のいずれか1つに記載の粉末形態の組成物の、経口吸入経路を通した投与のための分配装置であって、対象により経口吸引を用いて作動された場合に有効量の前記組成物を放出する、分配装置。
【０１１５】
FR10.(a)好ましくは容器中に含有される、FR1からFR6のいずれか1つに記載の組成物;
(B)FR9に記載の装置、及び
(c)前記(a)組成物及び前記(b)装置の使用方法についての指示
を含む、キット。
【０１１６】
FR11.FR1からFR6のいずれか1つに記載の組成物の非治療的使用であって、必要とする対象における粘液分泌過多及び前記粘液分泌過多に関連する障害の非治療的処置のための前記使用であり、吸入経路を通した、請求項9に記載の分配装置を使用した経口吸引を用いた、上記で定義されたような前記組成物の投与を提供する、非治療的使用。
【実施例】
【０１１７】
(実験部(I))
粘液が特に粘弾性特性に変化した、嚢胞性線維症に罹患している患者由来の粘液の粘度を、本発明による組成物(Table 1(表1)に示す組成物を有する組成物1〜4)のインビトロの評価の目的で測定した。37℃で測定した4.000mPa.s.と10.000mPa.s.との間(ミリパスカル×秒又はPI:ポアズイユ)に含まれる粘度を有する粘液の試料のみを、本評価の目的として考えた。
【０１１８】
ベースラインの状態での粘度(測定A、インキュベーション前)を、各粘液試料について測定した(750μl)。続いて、各粘液試料を、それぞれ、生理食塩水溶液(50μl)(生理食塩水、対照として使用)及び以下の製剤:組成物1(70μg)(NAC 71)、組成物2(70μg)(NAC71+LM)、組成物3(70μg)(NAC75+L)、組成物4(70μg)(NAC80+L)のうち1つに由来するNAC(生理食塩水溶液中のNAC)とともに37℃で30分間インキュベートし、そのようにして、粘度測定を各試料に対して実行した(測定B、インキュベーション後)(Table 1(表2)及び図1)。前記粘度(測定A及びB)を37℃で測定し、mPa.s.での粘度平均値(ETA)として図1に示す。
【０１１９】
粘度を測定するために使用した機器は、正弦波振動法に適用する同心円筒回転式レオメーター(concentric cylinder rotational rheometer)(Mucorheometer ESLAB社、Milan)であり、これは500mPa.sと最大80.000mPa.sとの間の範囲にある粘液に対する測定を得ることを可能とする。
【０１２０】
【表１】
2021533156.tif 000002
【０１２１】
結果
Table 2(表2)は、インキュベーション前後(測定A及びB)粘度測定の現象分析的な分析(mPa.s.、37℃)を示し、図1は、Table 2(表2)に示す粘度平均値(ETA、37℃での粘度平均値)をヒストグラム図表で示している。
【０１２２】
Table 3(表3)は差異の統計学的分析を示し、分散分折を、反復測定についてはクラスカル-ウォリス検定を使用し、事後解析についてはダネットの検定を使用して実行し(有意値、P<0.05)、差異は処置前と処置後との間で有意であったが、一方でN-アセチルシステインの処置後の様々な組成物(組成物1〜4)の間では有意ではなかった。
【０１２３】
【表２】
2021533156.tif 000003
【０１２４】
【表３】
2021533156.tif 000004
【０１２５】
結論
得られた結果(Table(表2)、Table 3(表3)及び図1)は、N-アセチルシステインを単独で又はラクトース及び/若しくはステアリン酸マグネシウムと組み合わせて含む、経口吸引を用いた吸入のための粉末形態の本発明による組成物1〜4が、嚢胞性線維症に罹患している患者由来の気管支粘液の粘度を減少させるのに有効であることを示す。
【０１２６】
よって、本発明の組成物は、呼吸器系の様々な疾患における気管支粘液分泌過多の処置に大いに有効である。
【０１２７】
(実験部(II))
実験部(I)において記載した状態及び方法による患者由来の粘液の粘度を、本発明による組成物(Table 4(表4)に示す組成物を有する組成物5〜12)のインビトロの評価の目的で測定した。
【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
結果
Table 5a(表5)及びTable 5b(表6)は、Table 4(表4)の組成物5〜12のインキュベーション前後(測定A及びB)粘度測定の現象分析的な分析(mPa.s.、37℃)を示し、図2は、Table 4(表4)の組成物5〜15の粘度平均値(ETA、37℃での粘度平均値)をヒストグラム図で示し、組成物5〜12についてはTable 6(表7)に示す。
【０１３０】
Table 6(表7)は組成物5〜12についての差異の統計学的分析を示し、分散分折を、反復測定についてはクラスカル-ウォリス検定を使用し、事後解析についてはダネットの検定を使用して実行し(有意値、P<0.05)、差異は、統計学的な観点から、10%及び20%濃度のNACを使用した処置前と処置後との間で有意であった。(図2)
【０１３１】
【表５】
2021533156.tif 000006
【０１３２】
【表６】
2021533156.tif 000007
【０１３３】
【表７Ａ】
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【表７Ｂ】
2021533156.tif 000009
【表７Ｃ】
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【表７Ｄ】
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【０１３４】
結論
得られた結果は、アセチルシステイン(NAC)の単独及びヒアルロン酸(HA)との併用の両方が、気管支粘液の粘度を減少させるのに有効であることが明らかになったことを示す。NACは、糖タンパク質構造を化学的に破壊することにより糖タンパク質凝集体のジスルフィド結合を破壊し、粘度のより低い構成成分とする。
【０１３５】
低い濃度のNACでは、例えば5重量%のNACを含む組成物5については、有意な効果は認められない。しかし、HAの添加はNACの効果の増大を示し、したがって、NACを10%又は20%で含む組成物は有効である。
【０１３６】
よって、経口吸引を用いた吸入のための乾燥粉末の形態のNAC及びHAを提供する医療デバイスは、様々な呼吸器系疾患における気管支分泌過多の処置に非常に有用で有り得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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